ОФТАЛЬМОЛОГИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ С АМФОТЕРНЫМ ПОВЕРХНОСТНО-АКТИВНЫМ ВЕЩЕСТВОМ И ГИАЛУРОНОВОЙ КИСЛОТОЙ
OPHTHALMOLOGIC COMPOSITION WITH AMPHOTERIC SURFACE-ACTIVE SUBSTANCE HYALURONIC ACID

Данное изобретение относится к офтальмологической композиции с амфотерным поверхностно-активным веществом и гиалуроновой кислотой. Это изобретение предусматривает также применение указанной офтальмологической композиции для очистки и дезинфекции контактных линз.
Предпосылки создания изобретения
Во время обычного использования контактные линзы становятся загрязненными самыми различными соединениями, которые могут ухудшить свойства линз. Например, контактные линзы загрязняются биологическими веществами, такими как белки или липиды, которые содержатся в слезной жидкости и могут прилипать к поверхности линзы. Кроме того, в процессе обращения с линзой себум (кожное сало) или косметика и другие материалы могут загрязнять контактную линзу. Эти биологические и внешние загрязняющие вещества могут влиять на остроту зрения и ощущения пациента. Соответственно, важно удалять любой осадок с поверхности линзы, чтобы можно было длительно и удобно работать с раствором для ухода за линзами, который содержит один или несколько очищающих компонентов.
Офтальмологические композиции в виде раствора для ухода за линзами должны также содержать один или несколько дезинфицирующих компонентов. В настоящее время два наиболее растворенных дезинфицирующих компонента представляют собой поли(гексаметиленбигуанид), иногда обозначаемый как РНМВ ил РАРВ, и поликватерний-1.
Как указывается, РНМВ в настоящее время применяют в растворах для ухода за линзами. Эти растворы для ухода за линзами на основе РНМВ дают значительное улучшение ощущений пациента и повышают антимикробную эффективность по сравнению с другими антимикробными компонентами. Однако, как и в случае любого антимикробного компонента, существует противоречие между концентрацией антимикробного компонента в растворе и ощущениями, испытываемыми пациентом. С учетом его широкой применимости многочисленные усилия были направлены на повышение антимикробной эффективности или улучшение ощущений пациента путем химической модификации РНМВ.
Альтернативный подход к улучшению ощущений пациента заключался во введении агентов, улучшающих зрительный комфорт, или гидратирующих агентов в составы для ухода за линзами. Например, в патенте США № 7135442 описано применение декспантенола в комбинации с сахарным спиртом, сорбитом. Отмечается, что декспантенол помогает стабилизации и сводит к минимуму разрушение водного слезного слоя поверхностно-активными веществами, содержащимися в растворах для ухода за линзами.
В патенте США № 5770628, Cantoro, описана офтальмологическая композиция искусственной слезы, которая содержит от 0,05% до 2% по весу гиалуроновой кислоты (гиалуроната натрия). Вязкоэластичные свойства гиалуроновой кислоты, то есть жесткая эластичность в статических условиях и меньшая вязкость под действием небольших сил сдвига, позволяет гиалуроновой кислоте в основном действовать как поглотитель толчков для глазных клеток и тканей. Вскоре после этого Кантори (Cantori) указал, что, если добавить поверхностно-активное вещество полоксамер к искусственной слезе, раствор гиалуроновой кислоты можно использовать как капли для повторного смачивания. Было отмечено, что поверхностно-активный полоксамер очищает или удаляет денатурированные белки слезной жидкости и другие загрязнения с контактных линз, использовавшихся в течение длительного времени, в процессе их применения. См. патент США № 6528465.

2
В заявке РСТ (публикация WO 01/057172) описан раствор для ухода за контактными линзами, который включает полисахарид с молекулярным весом 5000 Да или более в качестве неферментного удалителя белков (0,005-10 вес.%), неионное поверхностно-активное вещество (0,01-10 вес.%) и полимерный консервант (0,00001-1 вес.%). Такой раствор описан в примере № 5. Этот раствор включает 0,02 вес.% гиалуроната натрия, 1,0 вес.% полоксамина (Tetronics 1107), 0,125 вес.% NaEDTA и 1 м.д. РНМВ в среде фосфатного буфера.
Применение флуоресцеина в роговице и последующая субъективная и количественная интерпретация наблюдаемого ответа являются принятым и важным диагностическим инструментом для оценки физиологического статуса поверхности роговицы. Однако клиницистов предупреждают не экстраполировать от четкого клинического значения высокой интенсивности, окрашивания, связанного с повреждениями и заболеванием рогового слоя до значения поверхностного точечного окрашивания роговицы. Поверхностные точечные узоры флуоресцентного флуоресцеинового красителя нужно рассматривать отдельно от неповерхностного коалесцирующего связанного с повреждениями окрашивания, на основании их общих характеристик (поверхностное, неустойчивое и бессимптомное). Более подробные сведения и обзор по этому вопросу см. в Ward, K.W., "Superficial Punctate Fluorescein Staining of the Ocular Surface", Optometry and Vision Science 2008, 85(1) 1.
Начиная с 1980-х годов, когда расширилась продажа контактных линз, в научной литературе увеличилось количество публикаций об изучении поверхностного точечного окрашивания роговицы. Хотя точные механизмы, которые контролируют глубину и степень флуоресцентного сигнала, связанного с поверхностным точечным окрашиванием роговицы, остаются неясными, исследования в целом научно предполагают, что такое окрашивание не отражает повреждение или токсичность роговой оболочки. В действительности, и эпидемиологические, и опытные данные показывают отсутствие корреляции между поверхностным точечным окрашиванием роговой оболочки и инфекциями роговой оболочки. Но и в этом случае такие сообщения не предлагают научные или клинические данные, подтверждающие такое предположение. Для устранения любых таких опасений, которые могут быть на рынке продажи растворов для ухода за линзами, заявители разработали офтальмологические композиции, которые приводят к сравнительно небольшому поверхностному точечному окрашиванию, следующему за помещением гидрогелевых контактных линз, пропитанных этими композициями. В действительности, офтальмологические композиции, описанные в данной заявке, соответствуют или превышают профиль поверхностного точечного окрашивания ведущих растворов для ухода за линзами, имеющихся на рынке в настоящее время.
Сущность изобретения
Данное изобретение относится к офтальмологическим композициям, содержащим от 0,1 м.д. до 10 м.д. катионного антимикробного компонента, выбранного из группы, состоящей из бигуанидов, полимерных бигуанидов, четвертичных аммониевых соединений и любой их смеси; 0,005-0,15 вес.% гиалуроновой кислоты и 0,01-1,0 вес.% амфотерного поверхностно-активного вещества формулы I
1
2
4
4
2
n
8
16
2
8
где R обозначает R или -(CH)-NHC(O)R, где R обозначает C-Cалкил, который может быть замещен гидроксильной группой, и n равен 2, 3 или 4; R и R каждый независимо выбран из метила, этила, пропила или изопропила и R обозначает C-C алкилен, который может быть замещен гидроксильной группой. Настоящее изобретение предусматривает также применение офтальмологических композиций для очистки и дезинфекции контактных линз и, в частности, мягких силиконовых гидрогелевых контактных линз.
Краткое описание рисунков
Изобретение будет более понятно из следующего описания в сочетании с прилагаемыми фигурами. Однако следует четко понимать, что каждая из фигур прилагается для иллюстрации и описания изобретения и не ограничивает заявленное изобретение.
На Фигуре 1 приведен график, показывающий окончательные результаты клинического сравнения испытуемого раствора и контрольного раствора после ношения линз в течение нескольких часов.
Фигура 2 отражает окончательные результаты сравнения испытуемого раствора и контрольного раствора на чистоту линзы при вставлении.
На Фигуре 3 приведен график, показывающий окончательные результаты клинического сравнения испытуемого раствора и контрольного раствора в отношении комфорта при вставлении линзы.
На Фигуре 4 приведен график, показывающий окончательные результаты клинического сравнения испытуемого раствора и контрольного раствора в отношении чистоты линзы в конце дня.
На Фигуре 5 приведен график, показывающий окончательные результаты клинического сравнения испытуемого раствора и контрольного раствора в отношении комфорта в конце дня.
Подробное описание изобретения
Заявители и другие исследователи в Bausch and Lomb разработали и испытали многочисленные офтальмологические составы для применения в качестве растворов для ухода за линзами. Как указано выше, такие растворы для ухода за линзами должны удовлетворять ряду функциональных характеристик. Во-первых, растворы должны обладать чистящей способностью с целью удаления денатурированных белков слезной жидкости и липидов слезной жидкости, а также других внешних загрязняющих веществ. Во-вторых, растворы должны обладать значительной дезинфицирующей способностью против ряда различных бактерий и штаммов грибов. В-третьих, растворы должны оставаться удобными для пациента, использующего контактные линзы, с минимальным ощущением жжения, а также обеспечивать дополнительный комфорт или защиту поверхности глаза. В-четвертых, растворы не должны вызывать значительные усадку или набухание многих материалов различных контактных линз, что в свою очередь может привести к потере остроты зрения и нежелательному или выраженному смещению линз. В-пятых, для удовлетворения спроса растворы должны иметь профиль поверхностного точечного окрашивания роговой оболочки, который равен или превышает профили окрашивания растворами для ухода за линзами, продаваемыми в настоящее время.
В дополнение ко всем упомянутым характеристикам раствор должен отвечать строгим критериям испытания, который называется специалистами "строго регламентированным" испытанием. Офтальмологическая композиция для очистки и дезинфекции мягких силиконовых гидрогелевых контактных линз должна удовлетворять критериям "строго регламентированного" испытания, чтобы этот состав получил одобрение Food and Drug Administration (FDA) как раствор для очистки и дезинфекции линз, не вызывающий втирания. Многие офтальмологические композиции во время их создания не отвечают критериям "строго регламентированного" испытания при использовании каждой и любой силиконовой гидрогелевой контактной линзы на рынке линз в США. Более подробное описание строго регламентированного испытания приведено в примерах в этой заявке. Описанные и заявленные офтальмологические композиции отвечают каждому из этих функциональных требований.
Программа заявителей и исследования многочисленных офтальмологических составов привели к по меньшей мере трем важным основным выводам. Во-первых, составы, которые содержат гиалуроновую кислоту, имеют тенденцию вызывать меньшее поверхностное точечное окрашивание по сравнению с теми растворами, которые не содержат анионного биополимера. Во-вторых, оказалось, что анионные сайты гиалуроновой кислоты взаимодействуют с катионно-заряженными антимикробными компонентами, и, в частности, гиалуроновая кислота реагирует и с РНМВ, и с поликватерний-1. В-третьих, наличие амфотерного поверхностно-активного вещества формулы I препятствует реакции между анионными сайтами гиалуроновой кислоты и катионными антимикробными компонентами. Результат представляет собой раствор для ухода за линзами, который проявляет исключительную биоцидную активность и биоцидную стабильность с минимальным или небольшим воздействием на наблюдаемые преимущества, которые дает применение гиалуроновой кислоты.
Амфотерные поверхностно-активные вещества общей формулы I представляют собой поверхностно-активные соединения с кислотными и щелочными свойствами. Амфотерные поверхностно-активные вещества общей формулы I включают класс соединений, известных как бетаины. Бетаины характеризуются наличием полностью кватернизованного атома азота и не обладают анионными свойствами в щелочных растворах, что означает, что бетаины существуют только как цвиттер-ионы при почти нейтральном pH.
8
16
Все бетаины характеризуются полностью кватернизованным атомом азота. В алкилбетаинах одна из алкильных групп кватернизованного азота представляет собой алкильную цепь с 8-16 атомами углерода. Одним классом бетаинов являются сульфобетаины или гидроксисульфобетаины, в которых карбоксильная группа алкилбетаина замещена сульфонатной группой. В гидроксисульфобетаинах гидроксильная группа расположена у одного из углеродов алкилена, который присоединен к кватернизованному атому азота сульфоната. В алкиламидобетаинах амидная группа является связью между гидрофобной C-С алкильной цепью и кватернизованным атомом азота.
Соответственно, данное изобретение относится к офтальмологическим композициям, содержащим от 0,1 м.д. до 10 м.д. катионного антимикробного компонента, выбранного из группы, состоящей из бигуанидов, полимерных бигуанидов, четвертичных аммониевых соединений и любой их смеси; 0,005-0,15 вес.% гиалуроновой кислоты и 0,01-1,0 вес.% амфотерного поверхностно-активного вещества формулы I
1
2
3
4
2
n
8
16
2
8
где R обозначает R или -(CH)-NHC(O)R, где R обозначает C-С алкил, который может быть замещен гидроксильной группой, и n равен 2, 3 или 4; R и R каждый независимо выбран из метила, этила, пропила или изопропила и R обозначает C-C алкилен, который может быть замещен гидроксильной группой.
Согласно одному из вариантов гиалуроновая кислота содержится в количестве от 0,002 вес.% до 004 вес.% и катионным антимикробным компонентом является поли(гексаметиленбигуанид). Соответственно, одна из более предпочтительных композиций содержит от 0,5 м.д. до 3,0 м.д. поли(гексаметиленбигуанида); 0,002-0,04 вес.% гиалуроновой кислоты и 0,01-1 вес.% амфотерного поверхностно-активного вещества общей формулы I.

1
2
3
4

1

1

1
1
2
3
2
2
2
8
16
Некоторые сульфобетаины общей формулы I наиболее предпочтительны, чем другие. Например, Zwitergent 3-10, доступный в Calbiochem Company, является сульфобетаином общей формулы I, где R обозначает линейный насыщенный алкил с десятью (10) атомами углерода, R и R обозначают каждый метил и R обозначает -CHCHCH- (три атома углерода (3)). Другие сульфобетаины, которые могут быть применены в офтальмологических композициях, включают Zwitergent 3-08 (R1 обозначает линейный насыщенный алкил с 8 атомами углерода), Zwitergent 3-12 (R обозначает линейный насыщенный алкил с 12 атомами углерода), Zwitergent 3-14 (R обозначает линейный насыщенный алкил с 14 атомами углерода) и Zwitergent 3-16 (R обозначает линейный насыщенный алкил с 16 атомами углерода). Соответственно, некоторые из более предпочтительных офтальмологических композиций будут включать сульфобетаин общей формулы II, где R обозначает C-C алкил и R и R обозначают метил.
Согласно другому варианту амфотерное поверхностно-активное вещество формулы I представляет собой гидроксисульфобетаин общей формулы II
1
2
4
4
8
16
2
8
где R обозначает C-C алкил, замещенный по меньшей мере одной гидроксильной группой; R и R каждый независимо выбран из метила, этила, пропила или изопропила; и R обозначает C-C алкилен, замещенный по меньшей мере одной гидроксильной группой.
Согласно другому варианту амфотерное поверхностно-активное вещество представляет собой алкиламидобетаин общей формулы III
1
2
3
4
8
16
1
4
2
8
где R обозначает C-C алкил, и m и n независимо выбраны из 2, 3, 4 или 5; R и R каждый независимо выбран из C-C алкил, замещенный гидроксильной группой; и R обозначает C-C алкилен, замещенный гидроксильной группой. Наиболее распространенные алкиламидобетаины представляют собой алкиламидопропилбетаины, например кокоамидопропилдиметилбетаин и лауроиламидопропилдиметилбетаин.
Гиалуроновая кислота является линейным полисахаридом (биологическим полимером с длинными цепями), образованным повторяющимися дисахаридными единицами, состоящими из D-глюкуроновой кислоты и N-ацетил-D-глюкозамина, связанных β(1-3) и β(1-4) - глюкозидными связями. Гиалуроновая кислота отличается от других гликозамингликанов, так как она не содержит ковалентных связей с белком и сульфоновых групп. Гиалуроновая кислота встречается у животных, наибольшая концентрация обнаруживается в мягких соединительных тканях. Она играет важную роль в механических целях и в целях передачи в организме; например, она придает эластичность суставам и жесткость дискам в позвоночнике, а также служит важным компонентом стекловидного тела глаза.
Гиалуроновая кислота считается офтальмологами соединением, которое может защищать биологические ткани или клетки от сил сжатия. Соответственно, гиалуроновая кислота была предложена в качестве одного компонента вязкоэластичной офтальмологической композиции при удалении катаракты. Вязкоэластичные свойства гиалуроновой кислоты, то есть жесткая эластичность в статических условиях и меньшая вязкость под действием небольших сил сдвига, дают возможность гиалуроновой кислоте в основном действовать в качестве поглотителей толчков (ударов) для клеток и тканей. Гиалуроновая кислота обладает также сравнительно большой способностью абсорбировать и удерживать воду. Указанные свойства гиалуроновой кислоты зависят от молекулярного веса, концентрации раствора и физиологического pH. При низких концентрациях отдельные цепи переплетаются и образуют непрерывную сетку в растворе, что придает системе интересные свойства, такие как выраженная вязкоэластичность и псевдоэластичность, что является уникальным для водорастворимого полимера при низких концентрациях.
Как уже указывалось, композиции включают также антимикробный компонент, выбранный из четвертичных аммониевых соединений (включая малые молекулы) и полимеров и бигуанидов с низким и высоким молекулярным весом. Например, бигуаниды включают свободные основания или соли алексидина, хлоргексидина, гексаметиленбигуанидов и их полимеры и их комбинации. Соли алексидина и хлоргексидина могут быть или органическими, или неорганическими и включают глюконаты, нитраты, ацетаты, фосфаты, сульфаты, галоидсодержащие соли и т.п.
Согласно предпочтительному варианту композиция будет включать полимерный бигуанид, известный как поли(гексаметиленбигуанид) (РНМВ или РАРВ), коммерчески доступный в Zeneca, Wilmington, DE под товарным знаком Cosmocil™ CQ. РНМВ содержится в композициях в количестве от 0,2 м.д. до 5 м.д. или от 0,5 м.д. до 2 м.д.
Другой бигуанид представляет собой 1,1'-гексаметилен-бис-[5-(2-этилгексил)бигуанид], который называется в уровне техники "алексидином". Алексидин содержится в композициях в количестве от 0,5 м.д. до 5 м.д. или от 0,5 м.д. до 2 м.д.
Одно из наиболее распространенных четвертичных аммониевых соединений представляет собой α-[4-трис-(2-гидроксиэтил)аммоний хлорид-2-бутенил]-поли-[1-диметиламмоний хлорид-2-бутенил]-ω-трис-(2-гидроксиэтил)аммоний хлорид, называемый также в уровне техники поликватернием-1. Четвертичные аммониевые соединения обычно называюся в уровне техники "поликватерниевыми" дезинфектантами и обозначаются с применением конкретного числа, следующего за названием, например поликватерний-1, поликватерний-10 или поликватерний-42. Поликватерний-1 содержится в офтальмологических композициях в количестве от 0,5 м.д. до 3 м.д. Попытки повысить концентрацию поликватерния-1 больше 3 м.д. в композиции приводят к образованию осадка. Полагают, что осадок представляет собой продукт комплексообразования гиалуроновой кислоты с поликватернием-1.
Поликватерний-42 также является одним из более предпочтительных поликватерниевых дезинфектантов, см. патент США №5300296. Поликватерний-42 содержится в офтальмологических композициях в количестве от 5 м.д. до 50 м.д.

Специалистам нужно иметь в виду, что композиции могут включать один или более антимикробных компонентов, описанных выше. Например, в соответствии с одним вариантом офтальмологические композиции включают поликватерний-1 в комбинации с бигуанидным антимикробным компонентом, таким как поли(гексаметиленбигуанид). Поликватерний-1 содержится в сравнительно низких концентрациях, то есть от 0,5 м.д. до 3 м.д. в расчете на списанную концентрацию поликватерния-1 и в Opti-Free Express, и в Opti-Free Replenish. Заявители полагают, что поликватерний-1 и РНМВ в комбинации могут повышать биологическую эффективность офтальмологической композиции.
Композиции для ухода за контактными линзами
Растворы для ухода за контактными линзами часто включают буферную систему. Термины "буфер" или "буферная система" означают соединение, которое обычно в комбинации с по меньшей мере одним другим соединением образует в растворе буферную систему, которая обладает буферной емкостью, то есть способностью нейтрализовать в определенных пределах или кислоты, или основания (щелочи) со сравнительно небольшим изменением первоначальной величины pH или вообще без такого изменения. Обычно буферные компоненты содержатся в количестве от 0,05% до 2,5% (вес./об.) или от 0,1% до 1,5 % (вес./об.).
Термин "буферная емкость" означает количество миллимолей (мМ) сильной кислоты или основания (или, соответственно, ионов водорода или гидроокиси), требуемое для изменения величины pH на одну единицу при добавлении к одному литру (стандартная единица) буферного раствора. Буферная емкость будет зависеть от типа и концентрации буферных компонентов. Буферная емкость измеряется от начальной величины pH 6 до 8, предпочтительно от 7,4 до 8,4.
Боратные буферы включают, например, борную кислоту и ее соли, например борат натрия или борат калия. Боратные буферы включают также такие соединения, как тетраборат калия или метаборат калия, которые образуют в растворах борную кислоту или ее соль. Известно, что боратные буферы повышают эффективность некоторых полимерных бигуанидов. Например, в патенте США № 4758595, Ogunbiyi et al. описано, что раствор для обработки контактных линз, содержащий РНМВ, может проявлять повышенную эффективность при соединении с боратным буфером.
2
4
2
4
2
4
Система фосфатного буфера предпочтительно включает один или более одноосновных фосфатов, двухосновных фосфатов и т.п. Особенно полезными фосфатными буферами являются те, которые выбраны из фосфатных солей щелочных и/или щелочноземельных металлов. Примеры подходящих фосфатных буферов включают один или несколько соединений из двухосновного фосфата натрия (NaHPO), одноосновного фосфата натрия (NaHPO) и одноосновного фосфата калия (KHРO). Компоненты фосфатного буфера часто применяют в количествах от 0,01% до 0,5% (вес./об.) в расчете на ион фосфата.
Другие ингредиенты, содержащиеся в растворе, хотя и выполняют другие функции, также могут влиять на буферную емкость, например такие соединения, как пропиленгликоль или глицерин.
Предпочтительная буферная система основана на смеси борная кислота/борат, одно- и/или двухосновный фосфат/фосфорная кислота или комбинированная буферная система борная кислота/фосфат. Например, комбинированная буферная система борная кислота/фосфат может быть получена из смеси борная кислота/борат натрия и одноосновный фосфат/двухосновный фосфат. В комбинированной буферной системе борная кислота/фосфат фосфатный буфер применяется (в целом) в концентрации от 0,004 до 0,2 М (молей), предпочтительно от 0,04 до 0,1 М. Боратный буфер (в целом) применяется в концентрации от 0,2 до 0,8 М, предпочтительно от 0,07 до 0,2 М.
Растворы для обработки линз могут также включать эффективное количество поверхностно-активного вещества в дополнение к амфотерному поверхностно-активному веществу общей формулы I, компонент, увеличивающий вязкость или загуститель, хелатирующий компонент или секвестрант, или компонент, регулирующий тоничность. Дополнительный компонент или компоненты могут быть выбраны из материалов, которые являются известными как полезные ингредиенты растворов для ухода за контактными линзами, они включаются в композиции в количествах, эффективных для получения желаемых функциональных характеристик.
12
18

Подходящие поверхностно-активные вещества могут быть катионными или неионными и они обычно содержатся (в отдельности или в комбинации) в количествах до 2% вес./об. Один предпочтительный класс поверхностно-активных веществ представляет собой неионные поверхностно-активные вещества. Поверхностно-активное вещество должно быть растворимым в растворе для ухода за линзами и не раздражающим ткани глаз. Многие неионные поверхностно-активные вещества включают одну или более цепей или полимерные компоненты, содержащие оксиалкиленовые (-O-R-) повторяющиеся единицы, где R содержит от 2 до 6 атомов углерода. Предпочтительные неионные поверхностно-активные вещества включают блок-полимеры двух или более различных видов оксиалкиленовых повторяющихся единиц, это отношение различных повторяющихся единиц определяет HLB (гидрофильно-липофильный баланс) поверхностно-активного вещества. Подходящие неионные поверхностно-активные вещества включают полиэтиленгликолевые эфиры жирных кислот, например кокосового масла, полисорбат, полиоксиэтиленовые или полиоксипропиленовые эфиры высших алканов (C-C). Примеры соединений этого класса включают полисорбат 20 (доступный как Tween 20), полиоксиэтилен (23) - лауриловый эфир (Brij 35), полиоксиэтилен (40) - стеарат (Myrj 52), полиоксиэтилен (25) - пропиленгликоль стеарат (Atlas G2612). Другим предпочтительным поверхностно-активным веществом является тилоксапол (Tyloxapol).

Конкретное неионное поверхностно-активное вещество, состоящее из поли(оксипропилен) - поли(оксиэтиленового) аддукта этилендиамина с молекулярным весом от примерно 6000 до примерно 24000 Да, где по меньшей мере 40 вес.% указанного аддукта представляет собой поли(оксиэтилен), особенно предпочтительно применять для очистки и кондиционирования как мягких, так и жестких линз. Принятое в CTFA Cosmetic Ingredient Dictionary название этой группы поверхностно-активных веществ - полоксамины. Такие поверхностно-активные вещества доступны в BASF Wyandotte Corp., Wyandotte, Mich. под товарным знаком Tetronic. Особенно хорошие результаты получены с полоксамином 1107 или полоксамином 1304. Поли(оксиэтилен) - поли(оксипропиленовые) блок-сополимеры обычно содержатся в целом в количестве от 0,0 до 2% вес./об., от 0 до 1% вес./об. или от 0,2 до 0,8% вес./об.

Аналогичной группой поверхностно-активных веществ для применения в композициях для ухода за линзами являются полоксамеры, которые представляют собой поли(оксиэтилен) - поли(оксипропиленовые) блок-сополимеры, доступные под товарным знаком Pluronic (коммерчески доступны в BASF). В соответствии с одним вариантом данного изобретения поли(оксиэтилен) - поли(оксипропиленовые) блок-сополимеры, применяемые в композициях для ухода за линзами, имеют молекулярные веса от 2500 до 13000 Да или от 6000 до примерно 12000 Да.
Конкретные примеры подходящих поверхностно-активных веществ включают полоксамер 108, полоксамер 188, полоксамер 237, полоксамер 238, полоксамер 288 и полоксамер 407. Особенно хорошие результаты получаются с полоксамером 237 или полоксамером 407. Вышеуказанные поли(оксиэтилен) - поли(оксипропиленовые) блок-сополимеры обычно содержатся в количестве от 0,0 до 2% вес./об., от 0 до 1% вес./об. или от 0,2 до 0,8% вес./об.
Растворы для ухода за линзами включают также фосфоновую кислоту или ее физиологически совместимую соль, представленную следующей формулой.
1
2
3

2
где каждый из a, b, c и d независимо выбраны из целых чисел от 0 до 4, предпочтительно они равны 0 или 1; X обозначает группу фосфоновой кислоты (то есть P(OH)O), гидроксильную группу, аминогруппу или водород; и X и X независимо выбраны из группы, состоящей из галогена, гидрокси, аминогруппы, карбокси, алкилкарбонила, алкоксикарбонила или замещенного или незамещенного фенила и метила. Примерами заместителей у фенила являются галоген, гидрокси, аминогруппа, карбокси и/или алкильная группы. Особенно предпочтительны соединения, в которых a, b, c и d равны 0, конкретно тетранатриевая соль 1-гидроксиэтилиден-1,1-дифосфоновая кислота, называемая также тетранатриевой солью этидроната, она коммерчески доступна в Monsanto Company как DeQuest 2016, натриевая соль дифосфоновой кислоты или фосфонат.
Растворы для ухода за линзами могут включать декспантенол, который является спиртом на основе пантотеновой кислоты, называемый также Provitamin В5, D-пантотениловый спирт или D-пантенол. Указывалось, что декспантенол может играть роль в стабилизации слезной пленки на поверхности глаза после помещения контактной линзы в глаз. Декспантенол предпочтительно содержится в растворе в количестве от 0,2 до 5% вес./об., от 0,5 до 3 % вес./об. или от 1 до 2% вес./об.
Растворы для ухода за контактными линзами могут также включать сахарный спирт, такой как сорбит или ксилит. Обычно декспантенол применяют в комбинации с сахарным спиртом. Сахарный спирт содержится в растворах для ухода за линзами в количестве от 0,4 до 5% вес./об. или от 0,8 до 3% вес./об.
Растворы для ухода за линзами могут также включать одну или более нейтральных или основных аминокислот. Нейтральные аминокислоты включают аминокислоты, содержащие алкильные группы, такие как аланин, изолейцин, валин, лейцин и пролин; аминокислоты, содержащие гидроксильные группы, такие как серин, треонин и 4-гидроксипролин; аминокислоты, содержащие тиогруппы, такие как цистеин, метионин и аспарагин. Примеры основных аминокислот включают лизин, гистидин и аргинин. Одна или несколько нейтральных или основных аминокислот содержатся в композициях в концентрации от 0,1 до 3% вес./об.
Растворы для ухода за контактными линзами могут включать гликолевую кислоту, аспартовую кислоту или любую смесь двух кислот в общей концентрации от 0,001% до 4% (вес./об.) или от 0,01% до 2,0% (вес./об.). Кроме того, комбинированное применение одной или более аминокислот и гликолевой кислоты и/или аспартовой кислоты может привести к снижению изменения размера контактной линзы из-за набухания и усадки после помещения в раствор.
Растворы для ухода за линзами могут также включать компоненты, повышающие ощущение комфорта, и смягчающие компоненты, помимо гиалуроновой кислоты. Компонент, усиливающий ощущение комфорта, может облегчать и/или пролонгировать очистку и смачивающую способность поверхностно-активного вещества и/или состояние поверхности линзы, что делает ее более гидрофильной (менее липофильной) и/или действует как средство, уменьшающее раздражение. Полагают, что компонент, усиливающий ощущение комфорта, смягчает давление на поверхности глаза во время помещения линзы и служит также для уменьшения раздражения глаза.
Подходящие компоненты, усиливающие ощущение комфорта, включают, без ограничения, водорастворимые природные смолы, целлюлозы и т.п. Подходящие природные смолы включают гуаровую смолу, смолу трагаканта и т.п. Очень полезными компонентами на основе целлюлозы являются такие полимеры, как гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза и т.п. Очень подходит гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС). Некоторые нецеллюлозные компоненты, усиливающие ощущение комфорта, включают пропиленгликоль или глицерин. Компоненты, усиливающие ощущение комфорта, обычно содержатся в растворе в количестве от 0,01% до 1% (вес./об.).

Один предпочтительный агент, усиливающий ощущение комфорта, как полагают, поддерживает гидратированную поверхность роговой оболочки и представляет собой поливинилпирролидон (PVP). PVP представляет собой линейный гомополимер или практически линейный гомополимер, содержащий по меньшей мере 90 % повторяющихся единиц 1-винил-2-пирролидона, остальная часть может включать нейтральный мономер, например виниловый, или акрилаты. Синонимами названия PVP являются повидон, поливидон, поли-1-винил-2-пиролидинон и поли-1-этенил-2-пиролионон (номер СAS 9003-39-8). PVP предпочтительно имеет средний молекулярный вес от 10000 до 250000 или от 30000 до 100000. Такие полимеры продаются различными компаниями, включая ISP Technologies, Inc., под товарным знаком PLASDONE K-29/32, BASF под товарным знаком KOLLIDON, например KOLLIDON K-30 или K-90. Предпочтительно применять фармацевтический PVP.
2
Растворы для ухода за линзами могут также включать один или более хелатирующих компонентов для облегчения удаления осадков липида и белка с поверхности линзы после ее применения в течение дня. Обычно офтальмологические композиции включают сравнительно небольшие количества, например от 0,005% до 0,05% (вес./об.) этилендиаминтетрауксусной кислоты (EDTA) или соответствующей соли с металлами, такой как динатриевая соль NaEDTA.
2
2
Возможный альтернативой хелатирующему агенту NaEDTA или возможной комбинацией с NaEDTA является дисукцинат формулы IV, приведенной ниже, или его соль.
1

где R выбран из водорода, алкила или -C(O)алкила, при этом алкил содержит от 1 до 12 атомов углерода и, возможно, один или несколько атомов кислорода. А обозначает метиленовую группу или оксиалкиленовую группу и n равен от 2 до 8. В соответствии с одним вариантом дисукцинат представляет собой S,S-этилендиаминдисукцинат (S,S-EDDS) или его соответствующую соль. Одним коммерческим источником S,S-EDDS является Octaquest Е30, который можно приобрести в Octel. Химическая структура тринатриевой соли S,S-EDDS показана ниже. Соли также могут включать щелочноземельные металлы, такие как кальций или магний. Цинковая или серебряная соли дисукцината также могут быть использованы в офтальмологических композициях.
Еще один класс хелатирующих агентов включает алкилэтилендиаминтриацетаты, такие как нонаилэтилендиаминтриацетат. См. патент США №6995123, где приведено более полное описание таких агентов.
Растворы для ухода за линзами обычно включают эффективное количество компонента, регулирующего тоничность. Среди таких подходящих компонентов, которые могут быть использованы, находятся такие вещества, которые обычно применяются в растворах для ухода за линзами, например различные неорганические соли. Очень подходящими агентами, регулирующими тоничность, являются хлорид натрия и/или хлорид калия. Количество агента, регулирующего тоничность, должно быть эффективным для обеспечения раствору желаемой степени тоничности.
Растворы для ухода за линзами обычно имеют осмоляльность в пределах по меньшей мере примерно от 200 мОсмол/кг, примерно от 300 или примерно от 350 до примерно 400 мОсмол/кг. Растворы для ухода за линзами являются практически изотоничными или гипертоничными (например, слегка) и приемлемыми в офтальмологической практике.
Одна офтальмологическая композиция представляет собой раствор для дезинфекции контактных линз, включающий компоненты в количествах, указанных в Таблице 1.
Таблица 1
Компонент
Минимальное количество (вес.%)
Максимальное количество (вес.%)
Предпочтительное количество (вес.%)
Борная кислота
0.10
1.0
0.64
Борат натрия
0.01
0.20
0.1
Хлорид натрия
0.20
0.80
0.49
Zwitergent<sup></sup> 3-10
0.005
0.80
0.1
Гиалуроновая кислота
0.005
0.05
0.01
Tetronic<sup></sup> 1107
0.05
2.0
1.00
Na<sub>2</sub>EDTA
0.005
0.15
0.03
РНМВ
0.2 м.д.
2 м.д.
1.3 м.д.
Поликватерний-1
0.5 м.д.
5 м.д.
1 м.д.
Другой раствор для контактных линз включает следующие ингредиенты, показанные в Таблице 2.
Таблица 2
Компонент
Минимальное количество (вес.%)
Максимальное количество (вес.%)
Предпочтительное количество (вес.%)
Сорбит или ксилит
0.5
5
3
Полоксамер 407
0.05
1.0
0.10
Дигидрофосфат Na
0.10
0.8
0.46
Декспантенол
0.01
1.0
0.03
Zwitergent<sup></sup> 3-10
0.01
0.2
0.05
Гиалуроновая кислота
0.005
0.03
0.01
Na<sub>2</sub>EDTA
0.005
0.3
0.1
РНМВ
0.2 м.д.
2 м.д.
1 м.д.
Еще другие растворы для контактных линз включают следующие компоненты, приведенные в Таблицах 3-5.
Таблица 3
Компонент
Минимальное количество (вес.%)
Максимальное количество (вес.%)
Предпочтительное количество (вес.%)
NaCl/KCl
0.2
1.0
0.50
Пропиленгликоль
0.1
1.0
0.50
Полоксамер 237
0.01
0.20
0.05
Одноосновной фосфат
0.05
0.40
0.10
Двухосновной фосфат
0.05
0.4
0.12
Zwitergent 3-10
0.01
0.3
0.1
Гиалуроновая кислота
0.005
0.02
0.008
Na<sub>2</sub>EDTA
0.005
0.3
0.1
РНМВ
0.2 м.д.
2 м.д.
1.1 м.д.
Поликватерний-1
0.5 м.д.
3 м.д.
1 м.д.
Таблица 4
Компонент
Минимальное количество (вес.%)
Максимальное количество (вес.%)
Предпочтительно количество (вес.%)
NaCl/KCl
0.01
0.5
0.10
Сорбит
0.2
2.0
0.5
Пропиленгликоль
0.2
2.0
0.6
Полоксамин 1304
0.01
0.2
0.05
Борная кислота
0.1
1.0
0.60
Борат натрия
0.01
0.2
0.10
Гидроксипропил
0.01
0.5
0.05
гуаровая смола
Zwitergent<sup></sup> 3-10
0.01
0.2
0.05
Гиалуроновая кислота
0.005
0.03
0.01
Na2EDTA
0.02
0.1
0.05
РНМВ
0.2 м.д.
2 м.д.
0.3 м.д.
Поликватерний-1
0.5 м.д.
3 м.д.
1.5 м.д.
Таблица 5
Компонент
Минимальное количество (вес.%)
Максимальное количество (вес.%
Предпочтительное количество (вес.%)
NaCl/KCl
0.05
0.5
0.10
Одноосновной фосфат
0.05
0.40
0.12
Двухосновной фосфат
0.05
0.4
0.21
Сорбит
0.5
2.0
1.0
Полоксамин 904
0.02
0.5
0.10
Повидон К90
0.05
0.5
0.10
Zwitergent 3-10
0.01
0.2
0.05
Гиалуроновая кислота
0.005
0.03
0.01
Na<sub>2</sub>EDTA
0.005
0.3
0.1
РНМВ
0.2 м.д.
2 м.д.
1 м.д.
Поликватерний-1
0.5 м.д.
3 м.д.
1.5 м.д.
Как указано выше, офтальмологические композиции могут быть применены для очистки и дезинфекции контактных линз. В общем, растворы для обработки контактных линз можно использовать каждый день или каждый второй день, этот режим в уровне техники называют "режим "no-rub" (без механической очистки). Эта процедура включает удаление контактной линзы из глаза, промывку обеих сторон линзы несколькими миллиметрами раствора и помещение линзы в футляр для хранения. Затем линзу погружают в свежий раствор по меньшей мере на два часа. Линзу вынимают из футляра, возможно промывают еще одной порцией раствора и снова вставляют в глаз.
Иначе протокол с механической очисткой включает каждую из упомянутых выше стадий и стадию добавления нескольких капель раствора на каждую сторону линзы с последующим осторожным потиранием поверхности между пальцами в течение примерно 3-10 с. Затем линзу можно промыть и затем погрузить в раствор по меньшей мере на два часа. Линзы удаляют из футляра и вставляют в глаза.
Офтальмологические композиции могут быть использованы для многих различных типов контактных линз, включая: (1) твердые линзы, сформованные из материалов, полученных путем полимеризации акриловых эфиров, например, из полиметилметакрилата (РММА), (2) жесткие проницаемые для газов (RPG) линзы, сформованные и кремнийсодержащих акрилатов и фторкремнийсодержащих метакрилатов, (3) мягкие гидрогелевые линзы и (4) негидрогелевые эластомерные линзы.
Например, мягкие гидрогелевые контактные линзы изготавливают из гидрогелевого полимерного материала, при этом гидрогель представляет собой сшитую полимерную систему, содержащую воду в равновесном состоянии. В общем, гидрогели обладают прекрасной биосовместимостью, т.е. свойством быть биологически или биохимически совместимыми без продуцирования токсичного, вредного или иммунологического ответа в живой ткани. Обычные материалы гидрогелевых контактных линз получают путем полимеризации смеси мономеров, включающей по меньшей мере один гидрофильный мономер, такой как (мет)акриловая кислота, 2-гидроксиэтилметакрилат (НЕМА), глицерилметакрилат, N,N-диметакриламид и N-винилпирролидон (NVP). В случае кремнийсодержащих гидрогелей мономерная смесь, из которой получают сополимер, включает также кремнийсодержащий мономер помимо гидрофильного мономера. Обычно смесь мономеров включает также сшивающий мономер, такой как этиленгликольдиметакрилат, тетраэтилен гликольдиметакрилат и метакрилоксиэтилвинилкарбонат. Или же кремнийсодержащий мономер или гидрофильный мономер может действовать как сшивающий агент.
Офтальмологические композиции могут быть получены как раствор для увлажнения контактных линз в виде капель. Например, увлажняющие капли могут быть получены из любых составов, указанных выше в Таблицах 1-5. Или же составы могут быть модифицированы путем увеличения количества поверхностно-активного вещества; путем уменьшения количества антимикробного агента до консервирующего количества и/или путем добавления смягчителя и/или вещества, уменьшающего раздражение.
Офтальмологические композиции могут быть применены как консерванты для лечения сухости глаз у пациентов. В этом случае офтальмологическая композиция вводится в глаз пациента на веко или на участок кожи, окружающий глаз пациента. Композиции могут быть введены в глаза независимо от того, есть ли в глазах пациента контактные линзы. Например, многие люди страдают от временных или хронических заболеваний глаз, когда слезная система глаза не может обеспечить адекватный объем слез или стабильность слезной пленки, необходимые для удаления раздражающих загрязнений, таких как пыль, пыльца и т.п.
Офтальмологические композиции могут быть также использованы в качестве консерванта в фармацевтических композициях, таких как спреи для носа, ушные и глазные капли, суппозитории и составы, отпускаемые по рецепту или без него, содержащие фармацевтически активное вещество, которые применяются или вводятся со временем, такие как крем, мазь, гель или раствор.
Во многих случаях офтальмологические композиции будут включать один или более активных фармакологических агентов. В общем, активный фармакологический агент относится к одному или нескольким классам глазных фармацевтических веществ, включая, без ограничения, противовоспалительные агенты. Антибиотики, иммуносупрессивные агенты, антивирусные агенты, противогрибковые агенты, анестетики и болеутоляющие вещества, противораковые агенты, агенты для лечения глаукомы, пептиды и белки, противоаллергические агенты.
Примеры
Примеры 1-5 и сравнительные примеры 1 и 2
Композиции для обработки контактных линз по примерам 1-5 и сравнительным примерам 1-2, приведенные в Таблице 6, получают с применением следующего способа (компоненты указаны в вес.%, если не указаны м.д.). Объем очищенной воды, эквивалентный 85-90% от всей загрузки добавляют в смеситель из нержавеющей стали. Требуемые количества других компонентов добавляют в воду при перемешивании в следующем порядке: хлорид натрия, динатрийэдетат, борная кислота, борат натрия и полоксамин 1107. Раствор смешивают (перемешивают) в течение не менее 10 мин для обеспечения полного растворения каждого из компонентов. Раствор нагревают до температуры не менее 70°C и добавляют гиалуронат натрия. Нагретый раствор перемешивают в течение по меньшей мере 20 мин, пока не растворится гиалуронат натрия. Величину pH полученного раствора измеряют при комнатной температуре, и если необходимо, регулируют величину pH при помощи 1 N NaOH или 1 N HCl (цель - получение величины pH 7,5). Затем раствор стерилизуют при нагревании при температуре 121°C в течение по меньшей мере 30 мин.
Во второй сосуд из нержавеющей стали к заданному количеству очищенной воды помещают отмеренное количество Zwittergent 3-10 и раствор перемешивают в течение по меньшей мере 30 мин. Раствор Zwittergent помещают в асептических условиях через стерилизующий фильтр в основной раствор и полученный раствор перемешивают в течение по меньшей мере 10 мин.
В третий сосуд из нержавеющей стали к заданному количеству очищенной воды добавляют измеренное количество РАРВ, требуемое для получения композиции, и перемешивают раствор в течение по меньшей мере 10 мин. Раствор РАРВ помещают в асептических условиях через стерилизующий фильтр в основной раствор и полученный раствор перемешивают в течение по меньшей мере 10 мин.
В четвертый сосуд из нержавеющей стали к заданному количеству очищенной воды добавляют измеренное количество поликватерния-1 и перемешивают раствор в течение по меньшей мере 10 мин. Раствор поликватерния-1 помещают в асептических условиях через стерилизующий фильтр в основной раствор и полученный раствор перемешивают в течение по меньшей мере 10 мин. Затем к раствору добавляют очищенную воду до требуемого количества. Этот раствор перемешивают в течение по меньшей мере 15 мин.
Таблица 6
Пример
1
2
3
4
5
Сравн. пример 1
Сравн. пример 2
Борная кислота
0.60
0.55
0.55
0.64
0.64
0.64
0.64
Борат натрия
0.105
0.11
0.08
0.12
0.105
0.11
0.12
Хлорид натрия
0.50
0.45
0.45
0.50
0.50
0.50
0.50
Na<sub>2</sub>EDTA
0.11
0.11
0.08
0.06
0.025
0.11
0.11
Dequest<sup></sup> 2016
0.05
0.1
-
-
-
0.1
0.1
Tetronics<sup></sup> 1107
1.0
1.0
1.0
1.0
1.0
1.0
1.0
Гиалуронат натрия
0.015
0.008
0.01
0.015
0.01
0.02
0.01
Zwitergent<sup></sup> 3-10
0.05
0.05
0.05
0.05
0.05
-
-
РАРВ (м.д.)
1.0
1.1
1.1
1.3
1.3
1.3
1.5
Поликватерний - 1 (м.д.)
1.0
1.0
1.0
1.0
1.0
1.0
Биоцидная автономная стабильность
Для того чтобы оценить активность состава, образцы помещают во флаконы объемом 4 унции из PET и хранят при комнатной температуре, а также при повышенных температурах в течение заданного периода времени. Автономную биоцидную эффективность образцов испытают с заданными интервалами для определения стабильности состава со временем в отношении дезинфицирующей активности. "Методика автономного определения для дезинфицирующих продуктов" ("Stand-Alone Procedure for Disinfecting Products") основана на определении дезинфицирующей эффективности продуктов, утверждена 1 мая 1997 г., подготовлена US Food and Drug Administration, Division of Ophthalmic Devices. Эта методика не включает стадию механической очистки.
В процессе автономного теста дезинфицирующий продукт проверочно заражают стандартным посевным материалом репрезентативных микроорганизмов и устанавливают степень потери жизнеспособности в заданные интервалы времени, сравнимые с теми, во время которых продукт может быть использован. Первичный критерий для данного периода дезинфекции (соответствующего возможному рекомендуемому периоду дезинфекции) состоит в том, что число бактерий, выделенных в мл, должно уменьшаться на среднюю величину не менее 3,0 log в данном периоде дезинфекции. Число плесневых грибов и дрожжей, выделенных в мл, должно быть снижено на среднюю величину не менее 1,0 log в минимальном рекомендуемом периоде дезинфекции с неувеличением в четыре раза минимального рекомендуемого времени дезинфекции.
Антимикробная эффективность каждой из различной композиций для химической дезинфекции и очистки контактных линз оценивается в присутствии 10% органической почвы с использованием stand-alone (автономной методики). Микробный посевной материал готовят с применением Staphylococcus aureus (АТСС 6538), Pseudomonas aeruginosa (АТСС 9027), Serratia marcescens (АТСС 13880), Candida albicans (АТСС 10231) и Fusarium solani (АТСС 36031). Испытуемые организмы культивируют на подходящем агаре и собирают культуры с применением стерильного Dulbecco's Phosphate Buffered Saline в присутствии 0,05% вес./об. полисорбата 80 (DPBST) или подходящего разбавителя и помещают в подходящий сосуд. Суспензии спор фильтруют через стерильную стеклянную вату для удаления фрагментов гифов. Serratia marcescens фильтруется через фильтр 1,2 мкм для очистки суспензии.
7
8
5
6
После сбора суспензию центрифугируют при скорости вращения не более 5000×g в течение максимум 30 мин при температуре, равной от 20°C до 25°C. Надосадочную жидкость декантируют и вновь суспендируют в DPBST или другом подходящем разбавителе. Суспензию центрифугируют второй раз и вновь суспендируют в DPBST или другом подходящем разбавителе. Все суспензии бактериальных и грибковых клеток разбавляют DPBST или другим подходящим разбавителем до концентрации 1×10- 1×10 колониеобразующих единиц/мл (кое/мл). Соответствующая концентрация клеток может быть определена путем измерения мутности суспензии, например, с применением спектрофотометра при заданной длине волны, например, равной 490 нм. Готовят одну пробирку, содержащую минимум 10 мл испытуемого раствора на заражающий организм. Содержимое каждой пробирки инокулируют, применяя суспензию испытуемого организма, количество которой достаточно для достижения концентрации, равной 1×10- 1×10 кое/мл, при этом объем инокулята не превышает 1% от объема образца. Дисперсия посевного материала обеспечивается завихрением образца в течение по меньшей мере 15 с. Инокулированный продукт хранят при температуре от 10°C до 25°C. Аликвоты объемом 1,0 мл отбирают для определения жизнеспособных колоний после определенного времени дезинфекции.
0
-1
Суспензию тщательно перемешивают в течение по меньшей мере 5 с путем создания вортекса. Аликвоты объемом 1,0 мл, отобранные в определенные моменты времени, подвергают серии десятичных разбавлений в установлено нейтрализующей среде. Суспензии энергично перемешивают и выдерживают в течение необходимого для нейтрализации микробного агента времени. Определяется количество жизнеспособных колоний в разбавлениях путем приготовления трипликатных пластин с триптиказой соевым агаром (TSA) для бактерий и Sabouraud декстрозным агаром (SDA) для плесневых грибов и дрожжевых грибов. Пластины для выделения бактерий инкубировали при температуре от 30°C до 35°C в течение от двух до четырех дней. Пластины для выделения дрожжевых грибов инкубировали при температуре от 20°C до 30°C в течение двух-четырех дней. Пластины для выделения плесневых грибов инкубировали при температуре от 20°C до 25°C в течение трех-семи дней. Среднее число колониеобразующих единиц определяли на исчислимых (countable) пластинах. Исчислимыми пластинами считаются те, на которых наблюдается от 30 до 300 кое/пл. для бактерий и дрожжевых грибов и 8-80 кое/пл. для плесневых грибов за исключением случаев, когда колонии наблюдаются только для разбавлений 10 или 10. Затем рассчитывают уменьшение количества микробов в заданные моменты времени.
5
6
Для определения применимости среды, используемой для роста испытуемых организмов и обеспечения возможности определения начальной концентрации посевного материала, готовят контрольные образцы посевного материала путем диспергирования идентичной аликвоты инокулята в подходящем разбавителе, например DPBST, используя объем разбавителя, который использовался для суспендирования организма, как описано выше. Внесение посевного материала в выбранный нейтрализующий бульон и инкубирование в течение соответствующего периода времени обеспечивает контроль посевного материала в пределах от 1,0×10 до 1,0×10 кое/мл.
Данные, характеризующие биоцидную автономную стабильность, были получены для композиции по примеру 5.
Таблица 7
Биоцидная стабильность во флаконе из РЕЕТ при повышенных температурах для композиции по примеру 5 (4 ч)
Время
Темп., °C
Sa
Pa
Sm
Ca
Fs
t<sub>0</sub>
25
4.7
>4.7
3.8
3.3
>4.3
25
4.5
>4.7
3.5
2.9
3.4
Один месяц
40
>4.7
>4.7
3.0
2.8
3.2
50
4.3
4.4
3.2
3.4
3.2
25
>4.8
>4.5
4.2
2.1
1.7
Два месяца
30
4.8
4.5
3.7
2.5
3.3
40
>4.8
>4.5
3.9
2.9
1.9
50
>4.8
4.3
3.9
2.5
3.1
25
>4.9
4.8
4.4
2.9
4.1
Три месяца
30
4.9
>4.8
4.5
2.8
3.7
40
>4.9
>4.8
3.9
2.7
3.7
50
>4.9
>4.8
4.5
2.8
3.3
Шесть месяцев
40
>4.7
>4.6
>4.7
3.1
3.1
Девять месяцев
40
>4.8
>4.7
>4.6
2.5
2.9
t<sub>0</sub>
Opti-Free Replenish 25°C
3.9
>4.7
2.8
2.0
1.9
Таблица 8
Биоцидная стабильность (4 ч) во флаконе из РЕЕТ при повышенных температурах для композиции по сравнительному примеру 1
Время
Темп., °C
Sa
Pa
Sm
Ca
Fs
t<sub>0</sub>
25
>4.6
>4.6
>4.7
2.1
3.0
Один месяц
40
3.9
>4.6
>4.9
1.7
2.7
Два месяца
40
3.0
>4.7
>4.6
2.0
3.2
Три месяца
25
2.7
>4.7
>4.7
1.6
1.9
40
2.7
>4.7
>4.7
1.4
1.8
Пять месяцев
40
3.2
NT
NT
1.4
1.4
Шесть месяцев
25
2.8
>4.6
>4.6
2.4
3.0
40
2.4
>4.6
4.5
1.6
1.2
NT - не определяли

Схема испытаний линз PureVision
7
8
Схема определения эффективности включает вначале засев обеих сторон контактных линз 0,01 мл суспензии, содержащей 1,0×10- 1,0×10кое/мл испытуемого организма в растворе органической части почвы. Посевному материалу дают адсорбироваться на каждой линзе в течение 5-10 мин при температуре 20-25°C. После периода абсорбции каждую сторону линзы промывают в течение 5 с тест-раствором и затем оставляют пропитаться тест-раствором, хранящимся в стандартных футлярах для линз Band L, в течение 4 ч. Для выделения выживших организмов в аппарат для фильтрации помещают данный объем нужной нейтрализующей среды. Все содержимое футляра для линзы (линзу и тест-раствор) помещают в нейтрализующую среду в аппарате для фильтрации. После проведения нейтрализации в аппарате для фильтрации применяют вакуум для фильтрации раствора. Линзу помещают в асептических условиях на слой агара, подходящего для выделения испытуемого организма. Заданное количество этого же агара (при температуре 40-50°C), использованного для получения слоя, выливают на линзу. Испытуемый фильтр помещают на поверхность агаровой среды, подходящей для выделения испытуемого организма. Пластины для выделения бактерий инкубируют в течение 2-4 дн при температуре 30-35°C, пластины для выделения дрожжевых грибов инкубируют в течение 3-5 дн при температуре 20-25°C или 30-35°C, и пластины для выделения плесневых грибов инкубируют в течение 3-7 дн при температуре 20-25°C. Соответствующий контроль посевного материала, инокулята на линзе, а также нейтрализующей среды и среды для выделения проводят в каждом опыте.
Таблица 8
Схема испытаний без механической очистки (no-rub) композиции по примеру 5 (тест №1)
Среднее количество кое
Sa
Pa
Sm
Ca
Fs
Линза
AcuVue<sup></sup>2
0
0.3
1.0
1.5
0.3
AcuVue<sup></sup> Advance
0.3
0
0.5
0
0.3
PureVision<sup></sup> (HPMC)
2.8
0
3.5
7.0
0
O<sub>2</sub>Optix<sup></sup>
0.3
0.3
0
3.3
0
Таблица 9
Схема испытаний без механической очистки (no-rub) композиции по примеру 5 (тест № 2)
Среднее количество кое
Sa
Pa
Ca
Fs
Линза
AcuVue<sup></sup>2
0
0.5
0
0
AcuVue<sup></sup> Advance
0
2
0
0
Soflens 38<sup></sup>
0.8
1.0
0
0
Pure Vision<sup></sup> (HPMC)
0
0
5
0
O<sub>2</sub>Optix<sup></sup>
0
0
0.3
0
Night & Day<sup></sup>
0
1
0
0
Таблица 10
Испытание (без механической очистки) OptiFree<sup></sup> Replenish
Среднее количество кое
Ca
Линза
Soflens 38<sup></sup>
0
AcuVue<sup></sup>2
0
AcuVue<sup></sup> Advance
0
O<sub>2</sub>Optix<sup></sup>
53
PureVision<sup></sup> (HPMC)
55
Night & Day<sup></sup>
75
Таблица 11
Испытание (без механической очистки) линз PureVision<sup></sup> с композицией по сравнительному примеру 1
Среднее количество кое
Ca
Линза
PureVision<sup></sup> (НРМС)
13.7
Поверхностное точечное окрашивание роговой оболочки через 2 ч

Каждую стенку футляра для линз предварительно обрабатывают (единичное пропитывание в течение 4 ч) или тест-раствором, или контрольным раствором. В каждом случае произвольно выбирали стенку, обработанную тест-раствором, а соседнюю стенку обрабатывали контрольным раствором. Все линзы PureVision предварительно также произвольно обрабатывали (пропитывание в течение 4 ч) или тест-раствором, или контрольным раствором в предварительно обработанных футлярах. Перед помещением линзы в глаз определяли поверхностное точечное окрашивание роговой оболочки при помощи щелевой лампы. Контрольным раствором является OptiFree Replenish.
Таблица 12
Тест-раствор
Количество пациентов
Нормализованная степень окрашивания роговицы (2 ч)
Нормализованная степень окрашивания роговицы - контроль (2 ч)
Сравнительный
23
0.91±0.85
0.91±1.31
пример 1
Сравнительный
23
2.13±1.14
0.39±0.66
пример 2
Пример 5
23
1.43±1.16
0.70±0.88
Определение совместимости линз

Клиническая оценка композиции по примеру 5 в сравнении с Opti-Free Replenish

2
Было проведено многоцентровое замаскированное активно контролируемое двойное исследование с параллельными группами в течение двух недель, когда половина пациентов произвольно применяла раствор для ухода за линзами по примеру 5 (тест-раствор) и половина пациентов использовала Opti-Free Replenish (контрольный раствор) для ухода за линзами. Все пациенты получали новую пару своих обычных линз (1/3 Pure Vision, 1/3 Acuvue Oasys и 1/3 Night and Day или OOptix) или тест-раствор, или контрольный раствор для ухода за линзами в начале исследования. Все субъекты получали инструкцию по применению растворов и уходу за линзами. От них требовалось также заполнять каждый день дневник в течение первой недели и отправлять его после завершения исследования соответствующему спонсору. Исследование включало 361 субъект (347 завершили исследование) азиатского происхождения с демографией, указанной в Таблице 14.
Таблица 14
Клинические демографические данные
Демография
Испытуемые
Контроль
Возраст, n
175
175
Средний (ст. откл.)
28.3 (7.4)
27,4 (7.3)
мин., макс.
18,54
18,48
Пол, n (%)
Ж
125 (71.4)
124 (69.1)
М
50 (28.6)
54 (30.9)
Время исп. линзы в день
Средний (ст. откл.)
11.9 (2.7)
11.6 (2.6)
мин., макс.
6, 24
5,24
Сфера преломления
(диоптрии) средний
-3.79 (1.86)
-3.96 (2.05)
мин., макс.
-10.75, -0.50
-10.25, 0.75
Цилиндр преломления
(диоптрии) средний
-0.353 (0.36)
-0.40 (0.4)
мин., макс.
-1.5, 0.0
-1.75,0.0
Результаты исследования
Все субъекты оценивали свои субъективные симптомы/жалобы, используя шкалу от 0 до 100 баллов для каждого глаза. Ноль означал наименьшее благоприятное ощущение по нескольким характеристикам (например, окончание комфортного дня, жжение/горение после вставления линз, раздражение и сухость), а 100 баллов обозначали наиболее благоприятное ощущение. Во время последующего визита через 2 нед тест-раствор по примеру 5 статистически не отличался от контрольного раствора для любого симптома/жалобы. Тест-раствор показал, что он по меньшей мере был такой же эффективный, как контрольный раствор в течение первых семи дней применения для всех линз. Все результаты для всех субъектов независимо от типа линз представлены линейными графиками. На Фигуре 1 показаны результаты клинического сравнения тест-раствора и контрольного раствора в течение комфортного использования линз. Фигура 2 показывает результаты сравнения тест-раствора и контрольного раствора, применяемых для очистки линзы при ее вставлении. Фигура 3 показывает результаты сравнения тест-раствора и контрольного раствора в отношении комфорта после помещения линзы. Фигура 4 показывает результаты сравнения тест-раствора и контрольного раствора при очистке линзы в конце дня. На Фигуре 5 показаны результаты сравнения тест-раствора и контрольного раствора в отношении комфорта в конце дня.
Результаты определения сухости глаз
Были выявлены 16 пациентов, страдающих от симптомов сухости глаз для тест-раствора и контрольного раствора. Сухость глаз определяется при наличии глаза во время базисного визита, на который жаловался пациент, что этот глаз "часто" или "постоянно" был сухим и раздраженным или который был выявлен врачом как страдающий от синдрома сухого глаза. Предварительные результаты, приведенные в Таблице 15, позволяют предположить, что тест-раствор превосходил контрольный раствор у пациентов с симптомами сухого глаза. Для каждого вопроса в дневнике сравнивали баллы для тест-раствора и контрольного раствора с применением анализа. Балл "ноль" обозначает самый неблагоприятный результат, а балл "100" обозначает самый благоприятный результат.
Таблица 15
Критерий оценки
Среднее (ст.откл.)
Среднее (ст.откл.)
Ощущение комфорта после
помещения линзы
День 1
85 (33)
75 (33)
День 7
88 (31)
71 (33)
Чистота (конец дня)
День 1
77(37)
61 (37)
День 7
76(35)
61 (37)
Ощущение комфорта
(в конце дня)
День 1
73 (35)
58 (35)
День 7
74 (33)
59 (35)