СПОСОБЫ ПРИМЕНЕНИЯ CD40-СВЯЗЫВАЮЩИХ ВЕЩЕСТВ

1. Способ лечения или профилактики нарушения, связанного с CD40, включающий:
(a) введение пациенту при наличии такой необходимости начальной дозы CD40-связывающего средства, которое (i) иммуноспецифично связывается с CD40; и (ii) увеличивает связывание лиганда CD40 с CD40, находящимся на поверхности B-клеток, как минимум на 45%; и
(b) введение пациенту второй дозы CD40-связывающего средства;
где начальная доза меньше второй дозы, за счет чего у пациента наблюдается уменьшенное выделение цитокинов;
причем CD40-связывающее средство ингибирует рост или дифференцировку клеток, относящихся к нарушению, связанному с CD40.
2. Способ по п.1, в котором начальная доза составляет примерно 0,5 мг/кг, примерно 1 мг/кг, примерно 2 мг/кг, примерно 3 мг/кг или примерно 4 мг/кг.
3. Способ по п.2, в котором вторая доза составляет от примерно 1 мг/кг до примерно 16 мг/кг.
4. Способ по п.3, в котором вторая доза составляет от примерно 1 мг/кг до примерно 8 мг/кг.
5. Способ по п.1, в котором начальную дозу и последующую дозу вводят в дни, следующие друг за другом.
6. Способ по п.1, в котором последующую дозу вводят через два, три, четыре или семь дней после начальной дозы.
7. Способ по п.1, дополнительно включающий введение пациенту третьей дозы CD40-связывающего средства, где третья доза превышает вторую дозу или равна ей.
8. Способ по п.1 или 7, с помощью которого уменьшено возникновение нежелательных явлений, связанных с введением CD40-связывающего средства.
9. Способ по п.1, дополнительно включающий введение пациенту двух начальных доз до введения второй дозы, где начальные дозы являются одинаковыми.
10. Способ по п.9, в котором начальные дозы вводят с промежутком два, три или четыре дня.
11. Способ по п.1, дополнительно включающий введение пациенту терапевтического средства, где терапевтическое средство снижает выделение цитокинов, вызванное CD40-связывающим средством.
12. Способ по п.12, в котором терапевтическое средство представляет собой стероидное или иммуномодулирующее средство.
13. Способ по п.1, в котором CD40-связывающее средство представляет собой гуманизированное, химерное или человеческое антитело.
14. Способ по п.1, в котором CD40-связывающее средство содержит гуманизированный вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий каркасную область, имеющую аминокислотную последовательность, которая как минимум на 90% идентична аминокислотной последовательности каркасной области консенсусной аминокислотной последовательности SEQ ID NO:2 человеческого вариабельного домена тяжелой цепи подгруппы III, и содержащий как минимум одну область CDR, имеющую аминокислотную последовательность, которая как минимум на 90% идентична соответствующей области CDR тяжелой цепи SEQ ID NO:3.
15. Способ по п.1, в котором CD40-связывающее средство содержит гуманизированный вариабельный домен легкой цепи, содержащий каркасную область, имеющую аминокислотную последовательность, которая как минимум на 90% идентична каркасной области консенсусной аминокислотной последовательности SEQ ID NO:13 человеческого вариабельного домена легкой цепи подгруппы каппа I, и содержащий как минимум одну область CDR, имеющую аминокислотную последовательность, которая как минимум на 90% идентична соответствующей области CDR легкой цепи SEQ ID NO:14.
16. Способ по п.14, в котором CD40-связывающее средство дополнительно содержит гуманизированный вариабельный домен легкой цепи, содержащий каркасную область, имеющую аминокислотную последовательность, которая как минимум на 90% идентична каркасной области консенсусной аминокислотной последовательности SEQ ID NO:13 человеческого вариабельного домена легкой цепи подгруппы каппа I, и содержащий как минимум одну область CDR, имеющую аминокислотную последовательность, которая как минимум на 90% идентична соответствующей области CDR легкой цепи SEQ ID NO:14.
17. Способ по п.14, в котором каждая область CDR тяжелой цепи как минимум на 90% идентична соответствующим областям CDR тяжелой цепи SEQ ID NO:3.
18. Способ по п.17, в котором области CDR тяжелой цепи содержат аминокислотные последовательности соответствующих областей CDR тяжелой цепи SEQ ID NO:3.
19. Способ по п.15 или 16, в котором каждая область CDR легкой цепи как минимум на 90% идентична соответствующей области CDR легкой цепи SEQ ID NO:14.
20. Способ по п.19, в котором области CDR легкой цепи содержат аминокислотные последовательности областей CDR легкой цепи SEQ ID NO:14.
21. Способ по п.14, в котором вариабельный домен тяжелой цепи содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:9, SEQ ID NO:10 или SEQ ID NO:11.
22. Способ по п.15, в котором вариабельный домен легкой цепи содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO:14, SEQ ID NO:15 или SEQ ID NO:16.
23. Способ по п.16, в котором вариабельный домен тяжелой цепи содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:9, SEQ ID NO:10 или SEQ ID NO:11, и вариабельный домен легкой цепи содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO:14, SEQ ID NO:15 или SEQ ID NO:16.
24. Способ по п.13, в котором CD40-связывающее средство дополнительно содержит константную область человеческого IgG.
25. Способ по п.24, в котором изотип константной области IgG представляет собой IgG1.
26. Способ по п.15 или п.16, в котором константный домен легкой цепи представляет собой константный домен каппа.
27. Способ по п.13, в котором антитело представляет собой hu sgn-0, hu sgn-1, hu sgn-2, hu sgn-4, hu sgn-14, hu sgn-15, hu sgn-16, hu sgn-17, hu sgn-18, hu sgn-19, hu sgn-22, hu sgn-23, hu sgn-26 или hu sgn-27.
28. Способ по п.1, в котором CD40-связывающее средство представляет собой антиген-связывающий фрагмент антитела.
29. Способ по п.1, в котором нарушение, связанное с CD40, представляет собой хронический лимфоцитарный лейкоз, множественную миелому, не-Ходжкинскую лимфому, болезнь Ходжкина или макроглобулинемию Вальденстрема.
30. Способ по п.29, в котором нарушение, связанное с CD40, представляет собой не-Ходжкинскую лимфому.
31. Способ по п.30, где не-Ходжкинская лимфома является диффузной B-крупноклеточной лимфомой.
32. Способ по п.1, в котором нарушение, связанное с CD40, представляет собой аутоиммунное заболевание.
33. Способ по п.1, дополнительно включающий:
введение пациенту при наличии такой необходимости (c) терапевтического средства; где указанное терапевтическое средство оказывает цитотоксическое или цитостатическое воздействие на CD40-экспрессирующие клетки.
34. Способ по п.33, в котором терапевтическое средство не является антителом против CD20, циклогексимидом или талидомидом.
35. Способ по п.33, в котором терапевтическое средство ингибирует каскад реакций выживания Akt.
36. Способ по п.33, в котором терапевтическое средство снижает или ингибирует уровни фосфо-AKT.
37. Способ по п.33, в котором терапевтическое средство представляет собой бортезомиб, блеомицин, леналидомид, CHOP, R-CHOP, ICE или R-ICE.
38. Способ по п.37, в котором терапевтическое средство представляет собой CHOP, и в котором пациенту не вводят ритуксимаб.
39. Способ по п.33, в котором CD40-связывающее средство и терапевтическое средство демонстрируют синергитический эффект.
40. Способ по п.33, в котором CD40-связывающее средство и терапевтическое средство демонстрируют аддитивный эффект.
41. Способ по п.2, в котором начальная доза составляет как минимум 4 мг/кг и пациенту вводят терапевтическое средство, причем терапевтическое средство снижает выделение цитокинов, вызванное CD40-связывающим средством.
42. Способ по п.41, в котором терапевтическое средство вводят до введения CD40-свзяывающего средства.
43. Способ по п.1, в котором пациент получает как минимум один цикл, состоящий из как минимум четырех доз CD40-связывающего средства.
44. Способ по п.1, в котором пациент получает как минимум один цикл, состоящий из как минимум пяти доз CD40-связывающего средства.
45. Способ по п.43 или 44, в котором пациент получает как минимум два цикла CD40-связывающего средства.
46. Способ по п.43, в котором после введения начальной дозы и во время цикла поддерживается уровень CD40-связывающего средства в плазме крови пациента не менее 5 мкг/мл.
47. Способ по п.46, в котором после введения начальной дозы и во время цикла поддерживается уровень CD40-связывающего средства в плазме крови пациента не менее 10 мкг/мл.