Анализ функционально значимых структурных фрагментов веществ с гистаминергической активностью

свертывание крови: автореф. дис. канд. мед. наук. — М., 1986.— 24 с.

6. Любимов Б. И., Яворский А. Н., Сорокина А. В. и др. // Фармакология и токсикология. — 1983. — Т. 46, № 2. — С. 98—102.

7. Меерсон Ф. З. Патогенез и предупреждение стрессорных ишемических повреждений сердца. — М.: Медицина, 1984. — 272 с.

8. Перфилова В. Н. и др. // Регионарноое кровообращение и микроциркуляция. — 2006. — № 2 (18). — С. 78—81.

9. Тюренков И. Н., Перфилова В. Н. Кардиоваскулярные и кардиопротекторные свойства ГАМК и ее аналогов. — Волгоград: Изд-во ВолГМУ, 2008. — 204 с.

10. Цыпленкова В. Г. Алкогольная кардиомиопатия и внезапная сердечная смерть: дис. докт. мед. наук. — М., 1988.— 45 с.

11. Яковченко В. Я., Грудцын Г. В., Галкин А. В. // Сов. медицина. — 1987. — № 4. — С. 62—65.

М. В. Черников, А. А. Спасов, П. М. Васильев

Кафедра биологии и кафедра фармакологии ВолГМУ, лаборатория экспериментальной фармакологии ВНЦ РАМН

АНАЛИЗ ФУНКЦИОНАЛЬНО ЗНАЧИМЫХ СТРУКТУРНЫХ ФРАГМЕНТОВ ВЕЩЕСТВ С ГИСТАМИНЕРГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ

УДК 615.1:54

Представлены результаты сравнения химической структуры новых трициклических производных бензимидазола с Н1-, Н2-антагонистической и Н3-агонистической активностью и известных фармакологических агентов с соответствующей рецепторной активностью. Описаны структурные соответствия, выявленные в результате проведенного анализа.

Ключевые слова: рецепторы, гистамин, бензимидазолы.

M. V. Chernikov, A. A. Spasov, P. M. Vassiliev

ANALYSIS OF FUNCTIONAL STRUCTURAL FRAGMENTS FOR HISTAMINERGIC SUBSTANCES

Chemical structures of new tricyclic benzimidazoles and common agents with H1-, H2-antagonist and H3-agonist activities were compared. Structural similarities of these compounds were described.

Key words: receptors, histamine, benzimidazoles.

В ранее проведенных исследованиях [2, 3] рядов химических веществ, относящихся к №-за-мещенным имидазо[1,2-а]бензимидазола (29 соединений), ^-замещенным имидазо[1,2-а]бензимидазола (10 соединений), ^-замещенным 2,3-дигидроимидазо[1,2-а]бензимидазола (4 соединения), ^-замещенным 1,2,4-триазоло[1,5-а]бензимидазола (3 соединения) и ^-замещенным 2-аминобензимидазола (5 соединений), было обнаружено, что некоторым соединениям присуща выраженная антагонистическая активность по отношению к гистаминовым Н1- и Н2-рецепторам, а также агонистическая — к Н3-рецепторам.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ

Выявление функционально значимых фрагментов веществ, демонстрирующих различные виды гистаминергической активности, в частности Н1-, Н2-антагонистическую и Н3-агонистическую.

МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ

Для проведения фармакофорного анализа в рамках данного исследования использована Ин-

формационная технология (ИТ) прогноза биологической активности химических соединений «Микрокосм» (версия 4.1 от 03.2006 г.).

Основой методики [1] являются полученные методами теории распознавания образов QSAR-зависимости, связывающие полуколичественные градации биологической активности и структуру соединений, представленную в виде матрицы структурных дескрипторов. Информационным наполнением системы служат базы данных по структуре известных химических веществ с соответствующими видами биологической активности. В частности, в данном исследовании в качестве обучающих выборок использовались созданные с помощью стандартных компьютерных химических программ наборы структур соединений, антагонистов гистаминовых H1-, H2- и агонис-тов гистаминовых Н3-рецепторов: как известных, описанных в литературе, так и новых — конденсированных и неконденсированных производных бензимидазола. Данные по известным веществам с рецепторной активностью взяты из справочника Organic-Chemical Drugs and Their Synonyms / Ed.:

Negwer M., Scharnow H.-G. — 8th Edit. — New-York: Wiley-Intersciense, 2001 и дополнены данными из более поздних литературных источников; в качестве неактивных добавлены достоверно неактивные структуры из этого же справочника. Данные по гистаминергическим свойствам новых производных бензимидазола получены в результате собственных исследований.

Теоретические концепции ИТ «Микрокосм» не включают «фармакофор» как базовое понятие, рассматривая его только как частный случай реализации обобщенного образа класса соединений с заданной биологической активностью, однако данная ИТ позволяет формировать новый класс QSAR-объектов — фармакофоры-образы, которые объединяют в одной общей формуле множество «традиционных» фармакофоров, представляющих собой фиксированные фрагменты химической структуры.

Построение фармакофоров-образов для конкретного вида рецепторной активности производилось по матрице QL-дескрипторов, содержащей информацию о числе дескрипторов различного вида и типа в структуре каждого активного или неактивного соединения данной обучающей выборки.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

При сравнении полученных для исследованных производных бензимидазола QSAR-зависимо-стей, определяющих ^-антагонистическую активность, с фармакофорными фрагментами у известных «классических» Н1-гистаминоблокаторов был обнаружен ряд структурных соответствий.

Во-первых, это третичный атом азота. При этом он может быть соединен углеродной цепочкой длиной до 2 одинарных связей с алифатическим углеродом:

\ , L /

N-( с ) п—с— n = 0-1

или с ароматической системой:

тг—( CAr ) ,

-( C ) п-

п,т >0

Во-вторых, само наличие ароматических фрагментов является весьма характерным как для типичных ^-антагонистов, так и для исследованных производных бензимидазола.

И, наконец, третьим ярким соответствием являются фрагменты, состоящие из атома хлора (или брома), соединенного с ароматической системой, частично проходящей через эту ароматическую систему сопряженной углеродной цепоч-

кой, или атом хлора, непосредственно присоединенный к шестичленному карбо- или гетероциклу.

-( CAr ) m

Cl-

-( C ) п

n, m >= 1

или

где • — любой неводородный атом; X — один или несколько гетероатомов.

При сравнении QSAR-зависимостей, полученных для исследованных производных бензимидазола и для известных антагонистов Н2-рецепторов, также были обнаружены структурные соответствия.

Так же как и в случае с ^-антагонистической активностью, одним из наиболее важных структурных фрагментов типичных Н2-антагонистов является третичная аминогруппа, соединенная с алифатическим углеродом несопряженной углеродной цепочкой, длиной до 2 одинарных связей, или с присоединенной к ней проходящей через ароматическую систему несопряженной углеродной цепочкой, длиной от 3 до 4 связей:

\

"( C ) п-T^Z ( CAr ) m-( C ) k"

1 /:' 1

п = 1-2; т = 1-2; к = 0-1; п+т+к = 1-2

У активных по отношению к данному рецеп-торному типу производных бензимидазола третичная аминогруппа представлена соединенной сопряженной углеродной цепочкой с ароматической системой, а также в сочетании с иммонием:

\

N-

/

-C-

=N -H+

или соединенная произвольной углеродной цепочкой с иминогруппой:

\

N-( С ) п-М =

' п >= 0 '

при этом вышеуказанное сочетание содержит еще один очень характерный как для типичных Н2-гис-таминоблокаторов, так и для исследованных бен-зимидазолов фрагмент — иминогруппу.

Вторичная иминогруппа также может встречаться как компонент пятичленного гетероарома-тического, в том числе и имидазольного цикла:

N

N

N

Анализ химической структуры известных аго-нистов гистаминовых Н3-рецепторов и производных бензимидазола, проявивших данный вид активности, позволил обнаружить лишь одно достоверное структурное соответствие, а именно наличие ими-ногруппы в составе ароматической системы:

N — ( pAr ) n

Д n >= 1

QSAR-анализ веществ, проявляющих ^-антагонистическую активность, выявил в качестве наиболее значимых фрагментов углеродную цепочку с третичной аминогруппой, ароматические фрагменты и атомы хлора или брома, также соединенные с ароматическими фрагментами. Все эти фар-макофорные дескрипторы полностью согласуются с данными литературы.

Так, сочетание третичной аминогруппы с несопряженной цепочкой и ароматических фрагментов является ничем иным как «классическим» фар-макофором Н1-антигистаминной активности [4]:

А\ / X— СН2 — СН2 — N

а/ ч'

Предположительно, наиболее существенную роль при связывании молекул с ^-рецептором играют л-взаимодействие, электростатическое взаимодействие и информационные эффекты: основное взаимодействие с рецептором осуществляется за счет л-электронов достаточно больших по размеру ароматических систем, дополнительные взаимодействия обеспечиваются за счет частичного отрицательного заряда таких фрагментов, как галогены, третичная аминогруппа, расположенных на концах длинных гибких несопряженных углеродных цепочек, с одновременной информационной адаптацией этих цепочек к молекулярному полю рецептора.

Роль л-взаимодействий при связывании антагонистов с Н1-гистаминовым рецептором подтверждается данными других исследователей. Так, отмечено, что в ТМ V Н1-рецептора остаток треонина 203 взаимодействует с имидазольным ароматическим кольцом гистамина; лизин 200 связывается с ^-атомом, а аспарагин 207 с ^-атомом [8, 9] гистамина и других Н1-лигандов.

Гидрофобные взаимодействия Н1-антагонис-тов с треонином 161 в ТМ IV и остатками 433 и 436 фенилаланина в ТМ VI Н1-гистаминового рецептора могут играть решающую роль в формировании

функционально активной конформации этого G-протеин сопряженного рецептора [9]. Остатки ас-парагина 107 и 116 в TM III также взаимодействуют с электроотрицательной группой, расположенной на конце гибкой углеродной цепи [8, 9].

QSAR-анализ веществ, проявляющих ^-антагонизм, так же как и в случае ^-антагонистических свойств, выявил в качестве наиболее значимых фрагментов углеродную цепочку с третичной аминогруппой и, кроме того, иминогруппу в сочетании с ароматическими структурами, в том числе и как компонент пятичленного гетероарома-тического, в том числе и имидазольного цикла.

Согласно литературным данным, специфичность Н2-рецепторов обусловлена аминокислотными остатками аспарагина в 186 положении и треонина — в 190, которые взаимодействуют с имидазольным кольцом, а аминокислотный остаток аспарагина 98 связывается с аминогруппой боковой Н2-лигандов [5, 8].

Анализ Н3-агонистов выявил наличие лишь одного достоверного структурного соответствия — иминогруппы в составе ароматической системы, в том числе и в составе имидазольного цикла, что, в принципе, согласуется с данными других исследователей: 4- или 5-замещенный имидазольный цикл и боковая алкиламинная цепь являются важнейшими составляющими Н3-агонистов [6], при этом ими-дазольное кольцо гистамина взаимодействует с аминокислотным остатком глутамата 206 [8].

ЛИТЕРАТУРА

1. Васильев П. M., Спасов А. А. II Вестник ВолГМУ. — 2005. — № 13. — С. 23—30.

2. Спасов А. А., Черников M. В., Анисимова В. А. II Архив клинической и экспериментальной медицины. — 2000. — Т. 9, №1. — С. 126—128.

3. Спасов А. А., Черников M. В., Анисимова В. А. и др. II Хим.- Фарм. журнал. — 2000. — Т. 34, № 2. — С. 6—10.

4. Brown N. J., Roberts L. J. 10th ed. I Editet by J. G. Hardman, L. E. Limbird and A. Goodman Gilman., McGraw-Hill Companies, Inc., 2001.

5. Del Valle J., Gantz I. II Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. — 1997. — Vol. 273, № 5. — P. 987—996.

6. Leurs R., Vollinga R. S., Timmerman H. II Prog. Drug. Research. — 1995. — Vol. 45. — P. 107—165.

7. Moguilevsky N., Differding E., Gillard M., Bollen A. II In Animal Cell Technology: basic and applied aspects (Wachi M. ed.), pp. 65—69, Kluwer Academic Publishers, Dordrecht, The Nether-lands, 1998.

8. Uveges A. J., Kowal D., Zhang Y., et al. II J. Pharmacol. Exp. Ther. — 2002. — Vol. 301, № 2. — P. 451—458.

9. Wieland K., Ter Laak A. M., Smit M. J., et al. II J. Biol. Chem. — 1999. — Vol. 274, № 42. — P. 29994—30000.