БЕЛКИ, СВЯЗЫВАЮЩИЕ РЕЦЕПТОР ПРОЛАКТИНА, И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ

1. Связывающий белок, содержащий антигенсвязывающий домен, причем указанный связывающий белок способен связывать рецептор пролактина (PRLR), указанный антигенсвязывающий домен содержит по меньшей мере одну CDR, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 97, 98, 99, 100, 101, 102, 151 и 152.
2. Связывающий белок по п. 1, где указанная по меньшей мере одна CDR содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 40-42, 46, 47, 49-51, 56-58, 62, 63, 65-67, 71-73, 77, 79-81, 85-87, 92-94, 149 и 150.
3. Связывающий белок по п. 1, где указанный связывающий белок содержит по меньшей мере 3 CDR.
4. Связывающий белок по п. 2, где указанный связывающий белок содержит по меньшей мере 3 CDR.
5. Связывающий белок по п. 1, где указанные по меньшей мере 3 CDR представляют собой набор CDR вариабельных доменов тяжелой цепи (CDR1, CDR2 и CDR3), выбранный из группы, состоящей из SEQ ID NO: 40, 41 и 42; SEQ ID NO: 46, 47 и 42; SEQ ID NO: 56, 57 и 58; SEQ ID NO: 62, 63 и 58; SEQ ID NO: 71, 72 и 73; SEQ ID NO: 71, 77 и 73; SEQ ID NO: 85, 86 и 87; SEQ ID NO: 149, 150 и 87.
6. Связывающий белок по п. 1, где указанные по меньшей мере 3 CDR представляют собой набор CDR вариабельных доменов легкой цепи (CDR1, CDR2 и CDR3), выбранный из группы, состоящей из SEQ ID NO: 49, 50 и 51; SEQ ID NO: 65, 66 и 67; SEQ ID NO: 79, 80 и 81; и SEQ ID NO: 92, 93 и 94.
7. Связывающий белок по п. 6, дополнительно содержащий набор CDR вариабельных доменов тяжелой цепи, выбранный из группы, состоящей из SEQ ID NO: 40, 41 и 42; SEQ ID NO: 46, 47 и 42; SEQ ID NO: 56, 57 и 58; SEQ ID NO: 62, 63 и 58; SEQ ID NO: 71, 72 и 73; SEQ ID NO: 71, 77 и 73; SEQ ID NO: 85, 86 и 87; SEQ ID NO: 149, 150 и 87.
8. Связывающий белок по п. 7, где указанные по меньшей мере два набора вариабельных доменов CDR выбраны из группы, состоящей из:
(1) либо из наборов CDR вариабельных доменов тяжелой цепи SEQ ID NO: 40, 41 и 42 или SEQ ID NO: 46, 47 и 42, и набора CDR вариабельных доменов легкой цепи SEQ ID NO: 49, 50 и 51;
(2) либо из наборов CDR вариабельных доменов тяжелой цепи SEQ ID NO: 56, 57 и 58 или SEQ ID NO: 62, 63 и 58, и набора CDR вариабельных доменов легкой цепи SEQ ID NO: 65, 66 и 67;
(3) либо из наборов CDR вариабельных доменов тяжелой цепи SEQ ID NO: 71, 72 и 73 или SEQ ID NO: 71, 77 и 73, и набора CDR вариабельных доменов легкой цепи SEQ ID NO: 79, 80 и 81; и
(4) либо из набора CDR вариабельных доменов тяжелой цепи SEQ ID NO: 85, 86 и 87 или SEQ ID NO: 149, 150 и 87, и набора CDR вариабельных доменов легкой цепи SEQ ID NO: 92, 93 и 94.
9. Связывающий белок по п. 8, дополнительно содержащий акцепторную каркасную область человека.
10. Связывающий белок по п. 9, где указанная акцепторная каркасная область человека содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 14-38 или 158.
11. Связывающий белок по п. 9, где указанная акцепторная каркасная область человека содержит по меньшей мере одну аминокислотную замену каркасной области, где аминокислотная последовательность каркасной области по меньшей мере на 65% идентична последовательности указанной акцепторной каркасной области человека и содержит по меньшей мере 70 аминокислотных остатков, идентичных указанной акцепторной каркасной области человека.
12. Связывающий белок по п. 11, где указанная акцепторная каркасная область человека содержит по меньшей мере одну аминокислотную замену каркасной области в ключевом остатке, причем указанный ключевой остаток выбран из группы, состоящей из:
остатка, соседнего с CDR;
остатка участка гликозилирования;
редкого остатка;
остатка, способного взаимодействовать с PRLR человека;
остатка, способного взаимодействовать с CDR;
канонического остатка;
контактного остатка между вариабельной областью тяжелой цепи и вариабельной областью легкой цепи;
остатка в зоне Vernier; и
остатка в области, которая перекрывается между определенной по Chothia CDR1 вариабельной областью тяжелой цепи и определенной по Kabat каркасной областью первой тяжелой цепи.
13. Связывающий белок по п. 11, где указанный ключевой остаток выбран из группы, состоящей из 2L, 43L, 48L, 58L, 64L, 87L, 27Н, 48Н, 60Н, 63Н, 64Н, 65Н, 67Н, 69Н, 71Н, 73Н, 75Н, 93Н.
14. Связывающий белок по п. 13, где связывающий белок представляет собой консенсусный вариабельный домен человека.
15. Связывающий белок по п. 1, где указанный связывающий белок содержит по меньшей мере один вариабельный домен, имеющий аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 39; SEQ ID NO: 43; SEQ ID NO: 44; SEQ ID NO: 45; SEQ ID NO: 55; SEQ ID NO: 59; SEQ ID NO: 60; SEQ ID NO: 61; SEQ ID NO: 70; SEQ ID NO: 74; SEQ ID NO: 75; SEQ ID NO: 76; SEQ ID NO: 84; SEQ ID NO: 88; SEQ ID NO: 89; SEQ ID NO: 90; SEQ ID NO: 121; SEQ ID NO: 122 и SEQ ID NO: 123.
16. Связывающий белок по п. 1, где указанный связывающий белок содержит два вариабельных домена, где указанные два вариабельных домена имеют аминокислотные последовательности, выбранные из группы, состоящей из:
(1) одной из SEQ ID NO: 39; SEQ ID NO: 43; SEQ ID NO: 44 или SEQ ID NO: 45; и одной из SEQ ID NO: 48, SEQ ID NO: 52, SEQ ID NO: 53 или SEQ ID NO: 54;
(2) одной из SEQ ID NO: 55; SEQ ID NO: 59; SEQ ID NO: 60 или SEQ ID NO: 61; и одной из SEQ ID NO: 64, SEQ ID NO: 68 или SEQ ID NO: 69;
(3) одной из SEQ ID NO: 70; SEQ ID NO: 74; SEQ ID NO: 75 или SEQ ID NO: 76; и одной из SEQ ID NO: 78, SEQ ID NO: 82 или SEQ ID NO: 83; и
(4) одной из SEQ ID NO: 84; SEQ ID NO: 88; SEQ ID NO: 89; SEQ ID NO: 90; SEQ ID NO: 121; SEQ ID NO: 122 или SEQ ID NO: 123; и одной из SEQ ID NO: 91, SEQ ID NO: 95 или SEQ ID NO: 96.
17. Связывающий белок по п. 1, где указанный связывающий белок содержит по меньшей мере один вариабельный домен, имеющий аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 48; SEQ ID NO: 52; SEQ ID NO: 53; SEQ ID NO: 54; SEQ ID NO: 64; SEQ ID NO: 68; SEQ ID NO: 69; SEQ ID NO: 78; SEQ ID NO: 82; SEQ ID NO: 83; SEQ ID NO: 91; SEQ ID NO: 95 и SEQ ID NO: 96.
18. Связывающий белок по п. 1, где указанный связывающий белок содержит последовательность тяжелой цепи и последовательность легкой цепи, выбранные из группы, состоящей из:
(a) тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 124; и легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 125;
(b) тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 124; и легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 126;
(c) тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 124; и легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 127;
(d) тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 124; и легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 128;
(e) тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 129; и легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 125;
(f) тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 129; и легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 126;
(g) тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 129; и легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 127;
(h) тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 129; и легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 128;
(i) тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 130; и легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 125;
(j) тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 130; и легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 126;
(k) тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 130; и легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 127;
(l) тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 130; и легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 128;
(m) тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 131; и легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 132;
(n) тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 131; и легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 133;
(о) тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 131; и легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 134;
(p) тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 135; и легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 132;
(q) тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 135; и легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 133;
(r) тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 135; и легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 134;
(s) тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 136; и легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 132;
(t) тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 136; и легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 133;
(u) тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 136; и легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 134;
(v) тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 137; и легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 138;
(w) тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 137; и легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 139;
(x) тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 137; и легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 140;
(y) тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 141; и легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 138;
(z) тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 141; и легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 139;
(аа) тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 141; и легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 140;
(bb) тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 142; и легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 138;
(cc) тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 142; и легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 139;
(dd) тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 142; и легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 140;
(ее) тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 143; и легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 144;
(ff) тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 143; и легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 145;
(gg) тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 143; и легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 146;
(hh) тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 147; и легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 144;
(ii) тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 147; и легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 145;
(jj) тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 147; и легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 146;
(kk) тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 148; и легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 144;
(ll) тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 148; и легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 145;
(mm) тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 148; и легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 146;
(nn) тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 153; и легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 139;
(оо) тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 154; и легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 139; и
(рр) тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 155; и легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 139.
19. Связывающий белок по п. 1, где связывающий белок связывает лиганд-связывающий домен D1 PRLR.
20. Связывающий белок по п. 1, где связывающий белок ингибирует связывание пролактина с PRLR.
21. Связывающий белок по п. 1, где связывающий белок способен модулировать биологическую функцию PRLR.
22. Связывающий белок по п. 1, где связывающий белок способен нейтрализовывать PRLR.
on
2
-1
-1
3
-1
-1
4
-1
-1
5
-1
-1
6
-1
-1
23. Связывающий белок по п. 1, где указанный связывающий белок имеет константу скорости ассоциации (K) с PRLR, выбранную из группы, состоящей из: по меньшей мере приблизительно 10 Мс; по меньшей мере приблизительно 10 Мс; по меньшей мере приблизительно 10 Мс; по меньшей мере приблизительно 10 Мс; и по меньшей мере приблизительно 10 Мс; при измерении с использованием поверхностного плазмонного резонанса.
off
-3
-1
-4
-1
-5
-1
-6
-1
24. Связывающий белок по п. 1, где указанный связывающий белок имеет константу скорости диссоциации (K) в отношении PRLR, выбранную из группы, состоящей из: не более чем приблизительно 10 с; не более чем приблизительно 10 с; не более чем приблизительно 10 с; и не более чем приблизительно 10 с, при измерении с использованием поверхностного плазмонного резонанса.
D
-7
-8
-9
-10
-11
-12
-13
25. Связывающий белок по п. 1, где указанный связывающий белок имеет константу диссоциации (K) в отношении PRLR, выбранную из группы, состоящей из: не более чем приблизительно 10 М; не более чем приблизительно 10 М; не более чем приблизительно 10 М; не более чем приблизительно 10 М; не более чем приблизительно 10 М; не более чем приблизительно 10 М; и не более чем приблизительно 10 М.
26. Связывающий белок, способный связывать PRLR, который конкурирует с антителом, содержащим вариабельный домен тяжелой цепи и вариабельный домен легкой цепи, выбранные из группы, состоящей из:
(1) вариабельной области тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 39; SEQ ID NO: 43; SEQ ID NO: 44 и SEQ ID NO: 45; и вариабельной области легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 48, SEQ ID NO: 52, SEQ ID NO: 53 и SEQ ID NO: 54;
(2) вариабельной области тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 55; SEQ ID NO: 59; SEQ ID NO: 60 и SEQ ID NO: 61; и вариабельной области легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 64, SEQ ID NO: 68 и SEQ ID NO: 69;
(3) вариабельной области тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 84; SEQ ID NO: 88; SEQ ID NO: 89; SEQ ID NO: 90; SEQ ID NO: 121; SEQ ID NO: 122; и SEQ ID NO: 123; и вариабельной области легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 91, SEQ ID NO: 95 и SEQ ID NO: 96;
(4) аминокислотной последовательности вариабельной области тяжелой цепи, указанной в SEQ ID NO: 112, и аминокислотной последовательности вариабельной области легкой цепи, указанной в SEQ ID NO: 103;
(5) аминокислотной последовательности вариабельной области тяжелой цепи, указанной в SEQ ID NO: 113, и аминокислотной последовательности вариабельной области легкой цепи, указанной в SEQ ID NO: 104;
(6) аминокислотной последовательности вариабельной области тяжелой цепи, указанной в SEQ ID NO: 114, и аминокислотной последовательности вариабельной области легкой цепи, указанной в SEQ ID NO: 105;
(7) аминокислотной последовательности вариабельной области тяжелой цепи, указанной в SEQ ID NO: 116, и аминокислотной последовательности вариабельной области легкой цепи, указанной в SEQ ID NO: 107;
(8) аминокислотной последовательности вариабельной области тяжелой цепи, указанной в SEQ ID NO: 117, и аминокислотной последовательности вариабельной области легкой цепи, указанной в SEQ ID NO: 108;
(9) аминокислотной последовательности вариабельной области тяжелой цепи, указанной в SEQ ID NO: 118, и аминокислотной последовательности вариабельной области легкой цепи, указанной в SEQ ID NO: 109;
(10) аминокислотной последовательности вариабельной области тяжелой цепи, указанной в SEQ ID NO: 119, и аминокислотной последовательности вариабельной области легкой цепи, указанной в SEQ ID NO: 110; и
(11) аминокислотной последовательности вариабельной области тяжелой цепи, указанной в SEQ ID NO: 120, и аминокислотной последовательности вариабельной области легкой цепи, указанной в SEQ ID NO: 111,
где связывающий белок представляет собой моноклональное антитело.
27. Связывающий белок по п. 26, где связывающий белок конкурирует с антителом, содержащим вариабельный домен тяжелой цепи и вариабельный домен легкой цепи, выбранный из группы, состоящей из:
(1) вариабельной области тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 39; SEQ ID NO: 43; SEQ ID NO: 44 и SEQ ID NO: 45; и вариабельной области легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 48, SEQ ID NO: 52, SEQ ID NO: 53 и SEQ ID NO: 54;
(2) вариабельной области тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 55; SEQ ID NO: 59; SEQ ID NO: 60 и SEQ ID NO: 61; и вариабельной области легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 64, SEQ ID NO: 68 и SEQ ID NO: 69;
(3) вариабельной области тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 84; SEQ ID NO: 88; SEQ ID NO: 89; SEQ ID NO: 90; SEQ ID NO: 121; SEQ ID NO: 122; и SEQ ID NO: 123; и вариабельной области легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 91, SEQ ID NO: 95 и SEQ ID NO: 96;
(4) аминокислотной последовательности вариабельной области тяжелой цепи, указанной в SEQ ID NO: 112, и аминокислотной последовательности вариабельной области легкой цепи, указанной в SEQ ID NO: 103;
(5) аминокислотной последовательности вариабельной области тяжелой цепи, указанной в SEQ ID NO: 113, и аминокислотной последовательности вариабельной области легкой цепи, указанной в SEQ ID NO: 104;
(6) аминокислотной последовательности вариабельной области тяжелой цепи, указанной в SEQ ID NO: 114, и аминокислотной последовательности вариабельной области легкой цепи, указанной в SEQ ID NO: 105; и
(7) аминокислотной последовательности вариабельной области тяжелой цепи, указанной в SEQ ID NO: 120, и аминокислотной последовательности вариабельной области легкой цепи, указанной в SEQ ID NO: 111,
где связывающий белок представляет собой моноклональное антитело.
28. Связывающий белок по п. 26, где связывающий белок конкурирует с антителом, содержащим аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, указанную в SEQ ID NO: 119, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, указанную в SEQ ID NO: 110.
29. Связывающий белок по п. 26, где связывающий белок конкурирует с антителом, содержащим вариабельную область тяжелой цепи, имеющую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 39; SEQ ID NO: 43; SEQ ID NO: 44 и SEQ ID NO: 45; и вариабельную область легкой цепи, имеющую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 48, SEQ ID NO: 52, SEQ ID NO: 53 и SEQ ID NO: 54.
30. Связывающий белок по п. 26, где связывающий белок конкурирует с антителом, содержащим вариабельную область тяжелой цепи, имеющую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 84; SEQ ID NO: 88; SEQ ID NO: 89; SEQ ID NO: 90; SEQ ID NO: 121; SEQ ID NO: 122; и SEQ ID NO: 123; и вариабельную область легкой цепи, имеющую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 91, SEQ ID NO: 95 и SEQ ID NO: 96.
31. Связывающий белок, способный связывать PRLR, который конкурирует с антителом, содержащим последовательность тяжелой цепи и последовательность легкой цепи, выбранную из группы, состоящей из:
(a) тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 124; и легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 125;
(b) тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 124; и легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 126;
(c) тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 124; и легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 127;
(d) тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 124; и легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 128;
(e) тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 129; и легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 125;
(f) тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 129; и легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 126;
(g) тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 129; и легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 127;
(h) тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 129; и легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 128;
(i) тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 130; и легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 125;
(j) тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 130; и легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 126;
(k) тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 130; и легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 127;
(l) тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 130; и легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 128;
(m) тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 131; и легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 132;
(n) тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 131; и легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 133;
(о) тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 131; и легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 134;
(p) тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 135; и легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 132;
(q) тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 135; и легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 133;
(r) тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 135; и легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 134;
(s) тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 136; и легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 132;
(t) тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 136; и легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 133;
(u) тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 136; и легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 134;
(v) тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 137; и легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 138;
(w) тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 137; и легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 139;
(x) тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 137; и легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 140;
(y) тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 141; и легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 138;
(z) тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 141; и легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 139;
(аа) тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 141; и легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 140;
(bb) тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 142; и легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 138;
(сс) тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 142; и легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 139;
(dd) тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 142; и легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 140;
(ее) тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 143; и легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 144;
(ff) тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 143; и легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 145;
(gg) тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 143; и легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 146;
(hh) тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 147; и легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 144;
(ii) тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 147; и легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 145;
(jj) тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 147; и легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 146;
(kk) тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 148; и легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 144;
(ll) тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 148; и легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 145;
(mm) тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 148; и легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 146;
(nn) тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 153; и легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 139;
(оо) тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 154; и легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 139; и
(рр) тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 155; и легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 139,
где связывающий белок представляет собой моноклональное антитело.
32. Связывающий белок, способный связывать PRLR, который связывается с эпитопом в PRLR, содержащим три, четыре, пять, шесть, семь, восемь, девять или все из аминокислотных остатков Е8, F10, С12, R25, Е43, G44, I76, D91, Е92, L93, Y94, V95, D96, Y99, I100, Е145, F160, K185, D187, Н188, Y190 и W191 SEQ ID NO: 2, где связывающий белок представляет собой моноклональное антитело.
33. Связывающий белок по п. 32, где эпитоп содержит по меньшей мере пять из этих аминокислотных остатков.
34. Связывающий белок по п. 32, где эпитоп содержит все из аминокислотных остатков Е8, F10, С12, R25, Е43, G44, I76, D91, Е92, L93, Y94, V95, D96, Y99, I100, Е145, F160, K185, D187, Н188, Y190 и W191 SEQ ID NO: 2.
35. Связывающий белок по п. 32, где связывающий белок представляет собой антитело или его антигенсвязывающую часть, выбранные из группы, состоящей из Ab1, Ab6, chAb6 и Ab14-Ab25.
36. Связывающий белок, способный связывать PRLR, который связывается с эпитопом в PRLR, содержащим три, четыре, пять, шесть, семь, восемь, девять или все из аминокислотных остатков Е8, I9, F10, K11, С12, R25, Е43, G44, W72, Т74, I76, D91, Е92, L93, Y94, V95, D96, Т98, Y99, I100, W139, L143, Е145, F160, K185, D187, Н188, Y190 и W191 SEQ ID NO: 2, где связывающий белок представляет собой моноклональное антитело
37. Связывающий белок по п. 36, где эпитоп содержит по меньшей мере пять из аминокислотных остатков.
38. Связывающий белок по п. 36, где эпитоп содержит все из аминокислотных остатков Е8, I9, F10, K11, С12, R25, Е43, G44, W72, Т74, I76, D91, Е92, L93, Y94, V95, D96, Т98, Y99, I100, W139, L143, Е145, F160, K185, D187, Н188, Y190 и W191 SEQ ID NO: 2.
39. Связывающий белок по п. 36, где связывающий белок представляет собой антитело или его антигенсвязывающую часть, выбранные из группы, состоящей из Ab4, Ab7, chAb7, Ab35-Ab43 и Ab53-Ab55.
40. Связывающий белок, способный связывать PRLR, который связывается с эпитопом в PRLR, содержащим 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 или все из аминокислотных остатков R25, Т141, L143, Е145, R147, Е155, W156, Е157, I158, Н159, F160, А161, G162, Q163, Q164, F167, S171, R183, K185, D187, Н188, W191 и W194 SEQ ID NO: 2, где связывающий белок представляет собой моноклональное антитело.
41. Связывающий белок по п. 40, где эпитоп содержит по меньшей мере 15 из этих аминокислотных остатков.
42. Связывающий белок по п. 40, где эпитоп содержит все из аминокислотных остатков R25, Т141, L143, Е145, R147, Е155, W156, Е157, I158, Н159, F160, А161, G162, Q163, Q164, F167, S171, R183, K185, D187, Н188, W191 и W194 SEQ ID NO: 2.
43. Связывающий белок по п. 40, где связывающий белок представляет собой антитело или его антигенсвязывающую часть, выбранные из группы, состоящей из Ab3, Ab8, chAb8 и Ab44-Ab52.
44. Связывающий белок, способный связывать PRLR, который связывается с эпитопом в PRLR, содержащим по меньшей мере один, два, три, четыре или все из аминокислотных остатков R25, K185, D187, Н188 или W191 SEQ ID NO: 2, где связывающий белок представляет собой моноклональное антитело.
45. Связывающий белок по п. 44, где эпитоп содержит все из аминокислотных остатков R25, K185, D187, Н188 или W191 SEQ ID NO: 2.
46. Связывающий белок, способный связывать PRLR, который связывается с эпитопом в PRLR, содержащим аминокислоты 91-96 SEQ ID NO: 2, где связывающий белок представляет собой моноклональное антитело.
47. Связывающий белок по п. 46, где связывающий белок содержит антитело или его антигенсвязывающую часть, выбранные из группы, состоящей из Ab1, Ab4, Ab6, Ab7, chAb6, chAb7, Ab14-Ab25, Ab35-Ab43 и Ab53-Ab55.
48. Связывающий белок, способный связывать PRLR, который связывается с эпитопом, имеющим остатки в пределах по меньшей мере аминокислот 8-100, 185-191, 8-143 или 183-194 SEQ ID NO: 2, где связывающий белок представляет собой моноклональное антитело.
49. Связывающий белок по п. 44, где связывающий белок представляет собой антитело или его антигенсвязывающую часть, выбранные из группы, состоящей из Ab1, Ab3, Ab4, Ab6-Ab8, chAb6, chAb7, chAb8, Ab14-Ab25 и Ab35-Ab55.
50. Связывающий белок по п. 48, где связывающий белок представляет собой антитело или его антигенсвязывающую часть, выбранные из группы, состоящей из Ab1, Ab3, Ab4, Ab6-Ab8, chAb6, chAb7, chAb8, Ab14-Ab25 и Ab35-Ab55.
51. Связывающий белок, способный связывать PRLR и имеющий ту же эпитопную специфичность, что и антитело или его антигенсвязывающая часть, выбранные из группы, состоящей из Ab1, Ab2, Ab3, Ab4, Ab5, chAb5, Ab6, chAb6, Ab7, chAb7, Ab8, chAb8, Ab9, chAb9, Ab10, chAb10, Ab11, chAb11, Ab12, chAb12, Ab13, chAb13, Ab14, Ab15, Ab16, Ab17, Ab18, Ab19, Ab20, Ab21, Ab22, Ab23, Ab24, Ab25, Ab26, Ab27, Ab28, Ab29, Ab30, Ab31, Ab32, Ab33, Ab34, Ab35, Ab36, Ab37, Ab38, Ab39, Ab40, Ab41, Ab42, Ab43, Ab44, Ab45, Ab46, Ab47, Ab48, Ab49, Ab50, Ab51, Ab52, Ab53, Ab54 и Ab55, где связывающий белок представляет собой моноклональное антитело.
52. Связывающий белок по п. 26, где связывающий белок способен модулировать биологическую функцию PRLR.
53. Связывающий белок по п. 26, где связывающий белок связывает лигандсвязывающий домен D1 PRLR.
54. Связывающий белок по п. 26, где связывающий белок связывает эпитоп PRLR, который не ингибирует димеризацию PRLR.
55. Связывающий белок по п. 26, где связывающий белок не связывает домен D2 PRLR.
56. Связывающий белок по п. 26, где связывающий белок ингибирует связывание пролактина с PRLR.
57. Связывающий белок поп. 26, где связывающий белок не конкурирует с антителом LFA102 за связывание PRLR.
58. Связывающий белок по п. 32, где связывающий белок обладает свойством, выбранным из группы, состоящей из:
связывающий белок способен модулировать биологическую функцию PRLR;
связывающий белок связывает лигандсвязывающий домен D1 PRLR;
связывающий белок связывает эпитоп PRLR, который не ингибирует димеризацию PRLR;
связывающий белок не связывает домен D2 PRLR;
связывающий белок ингибирует связывание пролактина с PRLR; и
связывающий белок не конкурирует с антителом LFA102 за связывание PRLR.
59. Связывающий белок по п. 36, где связывающий белок обладает свойством, выбранным из группы, состоящей из:
связывающий белок способен модулировать биологическую функцию PRLR;
связывающий белок связывает лигандсвязывающий домен D1 PRLR;
связывающий белок связывает эпитоп PRLR, который не ингибирует димеризацию PRLR;
связывающий белок не связывает домен D2 PRLR;
связывающий белок ингибирует связывание пролактина с PRLR; и
связывающий белок не конкурирует с антителом LFA102 за связывание PRLR.
60. Связывающий белок по п. 40, где связывающий белок обладает свойством, выбранным из группы, состоящей из:
связывающий белок способен модулировать биологическую функцию PRLR;
связывающий белок связывает лигандсвязывающий домен D1 PRLR;
связывающий белок связывает эпитоп PRLR, который не ингибирует димеризацию PRLR;
связывающий белок не связывает домен D2 PRLR;
связывающий белок ингибирует связывание пролактина с PRLR; и
связывающий белок не конкурирует с антителом LFA102 за связывание PRLR.
61. Связывающий белок по п. 44, где связывающий белок обладает свойством, выбранным из группы, состоящей из:
связывающий белок способен модулировать биологическую функцию PRLR;
связывающий белок связывает лигандсвязывающий домен D1 PRLR;
связывающий белок связывает эпитоп PRLR, который не ингибирует димеризацию PRLR;
связывающий белок не связывает домен D2 PRLR;
связывающий белок ингибирует связывание пролактина с PRLR; и
связывающий белок не конкурирует с антителом LFA102 за связывание PRLR.
62. Связывающий белок по п. 46, где связывающий белок обладает свойством, выбранным из группы, состоящей из:
связывающий белок способен модулировать биологическую функцию PRLR;
связывающий белок связывает лигандсвязывающий домен D1 PRLR;
связывающий белок связывает эпитоп PRLR, который не ингибирует димеризацию PRLR;
связывающий белок не связывает домен D2 PRLR;
связывающий белок ингибирует связывание пролактина с PRLR; и
связывающий белок не конкурирует с антителом LFA102 за связывание PRLR.
63. Связывающий белок по п. 48, где связывающий белок обладает свойством, выбранным из группы, состоящей из:
связывающий белок способен модулировать биологическую функцию PRLR;
связывающий белок связывает лигандсвязывающий домен D1 PRLR;
связывающий белок связывает эпитоп PRLR, который не ингибирует димеризацию PRLR;
связывающий белок не связывает домен D2 PRLR;
связывающий белок ингибирует связывание пролактина с PRLR; и
связывающий белок не конкурирует с антителом LFA102 за связывание PRLR.
64. Связывающий белок по п. 51, где связывающий белок обладает свойством, выбранным из группы, состоящей из:
связывающий белок способен модулировать биологическую функцию PRLR;
связывающий белок связывает лигандсвязывающий домен D1 PRLR;
связывающий белок связывает эпитоп PRLR, который не ингибирует димеризацию PRLR;
связывающий белок не связывает домен D2 PRLR;
связывающий белок ингибирует связывание пролактина с PRLR; и
связывающий белок не конкурирует с антителом LFA102 за связывание PRLR.
65. Связывающий белок по п. 1, где связывающий белок представляет собой антитело.
66. Конструкция антитела, содержащая связывающий белок по любому из пп. 1, 26, 31, 32, 36, 40, 44, 46, 48 и 51, причем указанная конструкция антитела дополнительно содержит линкерный полипептид или константный домен иммуноглобулина.
67. Конструкция антитела по п. 66, где указанный связывающий белок выбран из группы, состоящей из:
молекулы иммуноглобулина,
Fv с дисульфидной связью,
моноклонального антитела,
scFv,
химерного антитела,
однодоменного антитела,
антитела с пересаженными CDR,
диантитела,
гуманизированного антитела,
полиспецифического антитела,
Fab,
антитела с двойной специфичностью, и
Fab',
биспецифического антитела.
F(ab')<sub>2</sub>,
Fv,
68. Конструкция антитела по п. 66, где указанный связывающий белок содержит константный домен тяжелой цепи иммуноглобулина, выбранный из группы, состоящей из:
константного домена IgM
константного домена IgG4
человека,
человека,
константного домена IgG1
константного домена IgE
человека,
человека,
константного домена IgG2
и
человека,
константного домена IgG3
константного домена IgA
человека,
человека.
69. Конструкция антитела по п. 66, содержащая константный домен иммуноглобулина, имеющий аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 10-13.
70. Конъюгат антитела, содержащий конструкцию антитела по п. 66, причем указанный конъюгат антитела дополнительно содержит средство, выбранное из группы, состоящей из: молекулы иммуноадгезии, средства визуализации, лекарственного средства и цитотоксического средства.
71. Конъюгат антитела по п. 70, где указанное средство представляет собой средство визуализации, выбранное из группы, состоящей из радиоактивной метки, фермента, флуоресцентной метки, люминесцентной метки, биолюминесцентной метки, магнитной метки и биотина.
3
14
35
90
99
111
125
131
177
166
153
72. Конъюгат антитела по п. 70, где указанное средство визуализации представляет собой радиоактивную метку, выбранную из группы, состоящей из: Н, С, S, Y, Тс, Ιn, I, I, Lu, Ηο и Sm.
73. Конъюгат антитела по п. 70, где указанное средство представляет собой терапевтическое или цитотоксическое средство, выбранное из группы, состоящей из: антиметаболита, алкилирующего средства, антибиотика, фактора роста, цитокина, антиангиогенного средства, антимитотического средства, антрациклина, токсина и апоптотического средства.
74. Конъюгат антитела по п. 73, где антимитотическое средство выбрано из группы, состоящей из доластатина, ауристатина, майтанзиноида, алкалоида растений, таксана и алкалоида барвинка.
75. Конструкция антитела по п. 66, где указанный связывающий белок обладает характером гликозилирования человека.
76. Связывающий белок по любому из пп. 1-65, где указанный связывающий белок представляет собой кристаллизованный связывающий белок.
77. Конструкция антитела по п. 66, где указанная конструкция антитела представляет собой кристаллизованную конструкцию антитела.
78. Конструкция антитела по п. 77, где указанная кристаллизованная конструкция антитела представляет собой не содержащую носителя кристаллизованную конструкцию антитела с контролируемым высвобождением.
79. Конструкция антитела по п. 77, где указанная конструкция антитела имеет большее время полужизни in vivo, чем растворимый аналог указанной конструкции антитела.
80. Конструкция антитела по п. 77, где указанная конструкция антитела сохраняет биологическую активность.
81. Выделенная нуклеиновая кислота, кодирующая аминокислотную последовательность связывающего белка по любому из пп. 1, 26, 31, 32, 36, 40, 44, 46, 48 и 51.
82. Выделенная нуклеиновая кислота, кодирующая аминокислотную последовательность конструкции антитела по п. 66.
83. Вектор, содержащий выделенную нуклеиновую кислоту по п. 81.
84. Вектор по п. 83, где указанный вектор выбран из группы, состоящей из pcDNA, рТТ, рТТ3, pEFBOS, pBV, pJV и pBJ.
85. Клетка-хозяин, содержащая вектор по п. 83.
86. Клетка-хозяин по п. 85, где указанная клетка-хозяин представляет собой прокариотическую клетку или эукариотическую клетку.
87. Клетка-хозяин по п. 86, где указанная прокариотическая клетка-хозяин представляет собой E.Coli.
88. Клетка-хозяин по п. 86, где указанная эукариотическая клетка выбрана из группы, состоящей из клетки простейшего, клетки животного, клетки растений и клетки гриба.
89. Клетка-хозяин по п. 88, где указанная клетка животного выбрана из группы, состоящей из клетки млекопитающего, клетки птицы и клетки насекомого.
90. Клетка-хозяин по п. 85, где указанная клетка-хозяин выбрана из группы, состоящей из клетки СНО, клетки COS, дрожжевой клетки и клетки насекомых Sf9.
91. Клетка-хозяин по п. 90, где указанная клетка дрожжей представляет собой клетку Saccharomyces cerevisiae.
92. Способ получения белка, способного связывать PRLR, включающий культивирование клетки-хозяина по п. 85 в культуральной среде в условиях, достаточных для продуцирования связывающего белка, способного связывать PRLR.
93. Белок, продуцируемый способом по п. 92.
94. Композиция для высвобождения связывающего белка, причем указанная композиция содержит:
(а) состав, где указанный состав содержит кристаллизованный связывающий белок по п. 76 и ингредиент; и
(b) по меньшей мере один полимерный носитель.
95. Композиция по п. 94, где указанный полимерный носитель представляет собой полимер, выбранный из одного или нескольких из группы, состоящей из: поли(акриловой кислоты), поли(цианоакрилатов), поли(аминокислот), поли(ангидридов), поли(депсипептида), поли(сложных эфиров), поли(молочной кислоты), сополимера молочной и гликолевой кислот или PLGA, поли(b-гидроксибутирата), поли(капролактона), поли(диоксанона); поли(этиленгликоля), поли((гидроксипропил)метакриламида, поли[(органо)фосфазена], поли(сложных ортоэфиров), поли(винилового спирта), поли(винилпирролидона), сополимеров малеиновая ангидрид-алкилвиниловый эфир, полиолов плюроника, альбумина, альгината, целлюлозы и производных целлюлозы, коллагена, фибрина, желатина, гиалуроновой кислоты, олигосахаридов, гликаминогликанов, сульфатированных полисахаридов, их смесей и их сополимеров.
96. Композиция по п. 94, где указанный ингредиент выбран из группы, состоящей из альбумина, сахарозы, трегалозы, лактита, желатина, гидроксипропил-β-циклодекстрина, метоксиполиэтиленгликоля и полиэтиленгликоля.
97. Способ лечения млекопитающего, включающий стадию введения млекопитающему эффективного количества композиции по п. 94.
98. Фармацевтическая композиция, содержащая связывающий белок по любому из пп. 1, 26, 31, 32, 36, 40, 44, 46, 48 и 51 и фармацевтически приемлемый носитель.
99. Фармацевтическая композиция по п. 98, где указанный фармацевтически приемлемый носитель функционирует в качестве адъюванта, пригодного для повышения всасывания или диспергирования указанного связывающего белка.
100. Фармацевтическая композиция по п. 99, где указанный адъювант представляет собой гиалуронидазу.
101. Фармацевтическая композиция по п. 98, дополнительно содержащая по меньшей мере одно дополнительное лекарственное средство для лечения нарушения, при котором активность PRLR является вредоносной.
102. Фармацевтическая композиция по п. 101, где указанное дополнительное средство выбрано из группы, состоящей из: лекарственного средства, средства визуализации, цитотоксического средства, ингибиторов ангиогенеза; ингибиторов киназы; блокаторов костимулирующих молекул; блокаторов молекул адгезии; антитела против цитокина или его функционального фрагмента; метотрексата; циклоспорина; рапамицина; FK506; поддающейся обнаружению метки или репортера; антагониста TNF; противоревматического вещества; мышечного релаксанта, наркотика, нестероидного противовоспалительного лекарственного средства (NSAID), аналгезирующего средства, анестетика, седативного средства, местного анестетика, нервно-мышечного блокатора, противомикробного средства, антипсориатического средства, кортикостероида, анаболического стероида, эритропоэтина, иммунизирующего средства, иммуноглобулина, иммуносупрессивного средства, гормона роста, гормон-заместительного лекарственного средства, радиофармацевтического средства, антидепрессанта, антипсихотического средства, стимулятора, лекарственного средства против астмы, бета-агониста, ингалируемого стероида, перорального стероида, адреналина или аналога, цитокина и антагониста цитокина.
103. Способ снижения активности PRLR человека, включающий контактирование PRLR человека со связывающим белком по любому из пп. 1, 26, 31, 32, 36, 40, 44, 46, 48 и 51, так чтобы активность PRLR человека снижалась.
104. Способ снижения активности PRLR человека у человека, страдающего нарушением, при котором активность PRLR является вредоносной, включающий введение человеку связывающего белка по любому из пп. 1, 26, 31, 32, 36, 40, 44, 46, 48 и 51, так чтобы активность PRLR человека у человека снижалась.
105. Способ лечения индивидуума от заболевания или нарушения, при котором активность PRLR является вредоносной, путем введения индивидууму связывающего белка по любому из пп. 1, 26, 31, 32, 36, 40, 44, 46, 48 и 51, так чтобы осуществлялось лечение.
106. Способ по п. 105, где нарушение представляет собой злокачественную опухоль.
107. Способ по п. 106, где злокачественная опухоль выбрана из группы, состоящей из меланомы, рака эндометрия, лимфомы, рака молочной железы, рака яичника, карциномы почки, желудочно-кишечного рака, рака толстого кишечника, рака легкого, рака поджелудочной железы и рака предстательной железы.
108. Способ по п. 106, где злокачественная опухоль представляет собой рак молочной железы.
109. Способ по п. 105, где указанный связывающий белок вводят индивидууму способом, выбранным из группы, состоящей из парентерального, подкожного, внутримышечного, внутривенного, внутрисуставного, интрабронхиального, интраабдоминального, внутрикапсулярного, внутрихрящевого, внутриполосного, внутрибрюшнополостного, внутримозжечкового, интрацеребровентрикулярного, внутрикишечного, внутришеечного, внутрижелудочного, внутрипеченочного, внутримиокардиального, внутрикостного, внутритазового, внутриперикардиального, внутрибрюшинного, внутриплеврального, внутрипростатического, внутрилегочного, внутриректального, внутрипочечного, интраретинального, внутрипозвоночного, интрасиновиального, внутригрудного, внутриматочного, внутрипузырного, болюсного, вагинального, ректального, буккального, сублингвального, интраназального и трансдермального способов.
110. Антитело против PRLR или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически конкурируют со связывающим PRLR белком по любому из пп. 1, 26, 31, 32, 36, 40, 44, 46, 48 и 51, где указанную конкуренцию можно обнаружить в конкурентном анализе связывания с использованием указанного антитела, полипептида PRLR человека и связывающего PRLR белка, где связывающий белок представляет собой моноклональное антитело.
111. Конъюгат антитело против PRLR-лекарственное средство (ADC), содержащий антитело против PRLR или его антигенсвязывающий фрагмент и по меньшей мере одно лекарственное средство, где антитело или его антигенсвязывающая часть содержат по меньшей мере 3 CDR.
112. Конъюгат антитело против PRLR-лекарственное средство (ADC) по п. 111, где антитело или его антигенсвязывающая часть содержат по меньшей мере 3 CDR, выбранные из набора CDR вариабельных доменов тяжелой цепи (CDR1, CDR2 и CDR3), состоящего из SEQ ID NO: 40, 41 и 42; SEQ ID NO: 46, 47 и 42; SEQ ID NO: 56, 57 и 58; SEQ ID NO: 62, 63 и 58; SEQ ID NO: 71, 72 и 73; SEQ ID NO: 71, 77 и 73; SEQ ID NO: 85, 86 и 87; SEQ ID NO: 149, 150 и 87.
113. Конъюгат антитело против PRLR-лекарственное средство (ADC) по п. 111 или 112, где антитело или его антигенсвязывающая часть содержат по меньшей мере 3 CDR, выбранных из набора CDR вариабельных доменов легкой цепи (CDR1, CDR2 и CDR3), состоящего из SEQ ID NO: 49, 50 и 51; SEQ ID NO: 65, 66 и 67; SEQ ID NO: 79, 80 и 81; и SEQ ID NO: 92, 93 и 94.
114. ADC по п. 111 или 112, где лекарственное средство выбрано из группы, состоящей из ингибитора митоза, противоопухолевого антибиотика, иммуномодулирующего средства, вектора для генной терапии, алкилирующего средства, антиангиогенного средства, антиметаболита, борсодержащего средства, хемопротективного средства, гормона, антигормонального средства, кортикостероида, фотоактивного лекарственного средства, олигонуклеотида, радионуклидного средства, ингибитора топоизомеразы, ингибитора тирозинкиназы и радиосенсибилизирующего средства.
115. ADC по п. 113, где лекарственное средство выбрано из группы, состоящей из ингибитора митоза, противоопухолевого антибиотика, иммуномодулирующего средства, вектора для генной терапии, алкилирующего средства, антиангиогенного средства, антиметаболита, борсодержащего средства, хемопротективного средства, гормона, антигормонального средства, кортикостероида, фотоактивного лекарственного средства, олигонуклеотида, радионуклидного средства, ингибитора топоизомеразы, ингибитора тирозинкиназы и радиосенсибилизирующего средства.
111
177
212
213
211
62
64
67
90
125
131
32
33
47
111
67
142
153
161
166
166
186
188
189
212
223
225
59
75
77
89
99
105
109
143
149
169
194
198
199
211
11
13
15
75
198
224
126
133
77
113m
95
97
103
105
107
203
121m
122m
125m
165
167
168
197
109
105
142
143
161
166
199
57
58
51
59
75
201
225
76
169
116. ADC по п. 111, где лекарственное средство выбрано из группы, состоящей из Икземпры, доластатина 10, доластатина 15, ауристатина Е, ауристатина РЕ, монометилауристатина D (MMAD или производного ауристатина D), монометилауристатина Ε (ММАЕ или производного ауристатина Ε), монометилауристатина F (MMAF или производного ауристатина F), ауристатина F фенилендиамина (AFP), ауристатина ЕВ (АЕВ), ауристатина EFP (AEFP), 5-бензоилвалериановой кислоты-сложного эфира АЕ (AEVB), метотрексата, даунорубицина, винкристина, майтанзина, майтанзинола, С-3 сложных эфиров майтанзинола, ансамитоцина Р1, ансамитоцина Р2, ансамитоцина Р3, ансамитоцина Р4, доцетаксела, паклитаксела, наночастиц паклитаксела, виндезина сульфата, винкристина, винбластина, винорелбина, актиномицинов, пирроло[2,1-c][1,4]бензодиазепинов, димеров пирролобензодиазепинов (PBD), актиномицина D, антрамицина, чикамицина A, DC-18, DC-81, мазетрамицина, неотрамицина А, неотрамицина В, поротрамицина, протракарцина В, SG2285, сибаномицина, сибиромицина, томаймицина, антрациклинов, даунорубицина, доксорубицина, эпирубицина, идарубицина, калихеамицинов, , , , , PSAG, , дуокармицинов, адозелезина, бизелезина и карзелезина, блеомицина, митомицина, пликамицина, бациллы Кальметта-Герена (BCG), левамизола, вакцин против злокачественной опухоли, рекомбинантной двухвалентной вакцины против вируса папилломы человека (HPV) 16 и 18 типов, рекомбинантной четырехвалентной вакцины против вируса папилломы человека (HPV) типов 6, 11, 16 и 18, сипулейцела-Т, цитокинов, паратиреоидного гормона; тироксина; инсулина; проинсулина; релаксина; прорелаксина; гликопротеиновых гормонов, таких как фолликулостимулирущий гормон (FSH), тиреостимулирующий гормон (TSH) и лютеинизирующий гормон (LH), фактор роста печени; фибробластного фактора роста, пролактина, плацентарного лактогена, фактора некроза опухоли, мюллерова ингибирующего вещества, ассоциированного с гонадотропином мыши пептида, ингибина, активина, сосудисто-эндотелиального фактора роста, интегрина, тромбопоэтина (ТРО), факторов роста нервов, таких как NGF, тромбоцитарного фактора роста, трансформирующих факторов роста (TGF), инсулиноподобного фактора роста-I и -II, эритропоэтина (ЕРО), остеоиндуктивных факторов, интерферонов, таких как интерферон α, β и γ, колониестимулирующих факторов (CSF), гранулоцитарно-макрофагального-C-SF (GM-CSF) и гранулоцитарного CSF (G-CSF), интерлейкинов (IL), таких как IL-1, IL-1α, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-11, IL-12, фактора некроза опухоли и других полипептидных факторов, включающих LIF и kit-лиганд (KL), колониестимулирующих факторов, эритропоэтина (эпоэтина), филграстима, сарграмостима, промегапоэтина, Опрелвекина, иммуномодулирующих генных терапевтических средств, нуклеиновой кислоты, кодирующей функциональный терапевтический ген, который используют для замены мутантного или иным образом нефункционального (например, укороченного) гена, ассоциированного со злокачественной опухоли, нуклеиновой кислот, которая кодирует или иным образом обеспечивает продукцию терапевтического белка для лечения злокачественной опухоли, алкилсульфонатов, бусульфана, азотистых ипритов, хлорамбуцила, циклофосфамида, эстрамустина, ифосфамида, мехлорэтамина и мелфалана, нитрозомочевины, кармустина, фотемустина, ломустина, нимустина, стрептозоцина, триазинов и гидразинов, дакарбазина, прокарбазина, темозоломида, этилениминов, тиотепы, диазиквона, митомицина С, производных метиламина, эпоксидов, алтретамина, диангидрогалактита, дибромдульцита, ангиостатина, АВХ EFG, С1-1033, PKI-166, вакцины против EGF, EKB-569, GW2016, ICR-62, EMD 55900, СР358, PD153035, AG1478, IMC-C225, OSI-774, Эрлотиниба, ангиостатина, аррестина, эндостатина, BAY 12-9566 и с фторурацилом или доксорубицином, канстатина, карбоксиамидотриозола и с паклитакселом, EMD121974, S-24, витаксина, диметилксантенон уксусной кислоты, IM862, интерлейкина-12, интерлейкина-2, NM-3, HuMV833, PTK787, RhuMab, ангиозима, IMC-1C11, Неовастата, маримастата, приномастат, BMS-275291, COL-3, ММ1270, SU101, SU6668, SU11248, SU5416, с паклитакселом, с гемцитабином и цисплатином, и с иринотеканом и цисплатином и с облучением, текогалана, темозоломида и PEG-интерферона α2b, тетратиомолибдата, TNP-470, талидомида, СС-5013 и с таксотером, тумстатина, 2-метоксиэстрадиола, ловушки VEGF, ингибиторов mTOR (дефоролимус, эверолимус и темсиролимус), ингибиторов тирозинкиназы (например, иматиниб, гефитиниб, дасатиниб, сунитиниб, нилотиниб, лапатиниб, сорафениб, фосфоинозитид 3-киназы (PI3K), антагонистов фолиевой кислоты, метотрексата, 4-аминофолиевой кислоты, лометрексола, пеметрекседа, триметрексата, антагонистов пиримидина, азацитидина, капецитабина, цитарабина, децитабина, 5-фторурацила, 5-фтор-2'-дезоксиуридина 5'-фосфата, 5-фторуридина трифосфата, гемцитабина, фоксиуридина, антагониста пуринов азатиоприна, кладрибина, меркаптопурина, флударабина, пентостатина, 6-тиогуанина, ингибиторов аденозиндезаминазы, Кладрибина, Флударабина, Неларабина, Пентостатина, борофицина, бортезомиба, хемопротективных средств, амифостина, дексразоксана, месны, андрогенов, эстрогенов, медроксипрогестерона ацетата, прогестинов, аминоглутетимида, анастрозола, бикалутамида, хлортриазинов, ципротерона ацетата, дегареликса, экземестана, флутамида, фулвестранта, гозерелина, лектрозола, леупролида, люпрона, медроксипрогестерона ацетата, Магестрола ацетата, тамоксифена, трипторелина, аспарагиназы, дакарбазина, гидроксимочевины, левамизола, митотана, прокарбазана, третиноина, глюкокортикоидов, преднизона, хромагенов, красителей, антисмысловых олигонуклеотидов, как встречающихся в природе, так и синтезированных с использованием стандартных и/или нестандартных нуклеотидов (включая PHK-интерференцию (PHK-i)), двухцепочечную PHK (дцPHK), малую интерферирующую PHK (миРНK), микроРНK (mi-PHK), аптамеров, CpG-олигонуклеотидов, рибозимов, ангиозима, In, Lu, Bi, Bi, At, Cu, Cu, Cu, Y, I, I, P, P, Sc, Ag, Ga, Pr, Sm, Tb, Dy, Ho, Re, Re, Re, Pb, Ra, Ac, Fe, Se, As, Sr, Mo, Rh, Pd, Pr, Pm, Er, Ir, Au, Au, 'Pb, Co-58, Ga-67, Br-80m, Tc-99m, Rh-103m, Pt-109, In-111 1, Sb-119, I-125, Ho-161, Os-189m, Ir-192, Dy-152, At-211, Bi-212, Ra-223, Rn-219, Po-215, Bi-21 1, Ac-225, Fr-221, At-217, Bi-213, Fm-255, C, N, O, Br, Au, Ac, I, I, Br, In, Ru, Ru, Ru, Ru, Hg, Hg, Te, Te, Te, Tm, Tm, Tm, Pt, Pd, Rh, Pr, Pr, Tb, Ho, Au, Co, Co, Cr, Fe, Se, Tl, Ac, Br, Yb, таксана, цисплатина, метронидазола, мизонидазола, десметилмизонидазола, пимонидазола, этанидозола, ниморазола, митомицина С, RSU 1069, SR 4233, Е09, RB 6145, никотинамида, 5-бромдезоксиуридина (BUdR), 5-йоддезоксиуридина (IUdR), бромдезоксицитидина, фтордезоксиуридина (FUdR), гидроксимочевины, производных гематопорфирина, фотофрина(r), производных бензопорфирина, NPe6, олово-этиопорфирина (SnET2), феоборбида а, бактериохлорофилла а, нафталоцианинов, фталоцианинов, цинк-фталоцианина, камптотецинов, иринотекана, топотекана, амсакрина, даунорубицина, доксорубицина, эпиподофиллотоксинов, эллиптицинов, эпирубицина, этопозида, разоксана, тенипозида, акситиниба, босутиниба, цедираниба, дасатиниба, эрлотиниба, гефитиниба, иматиниба, лапатиниба, лестауртиниба, нилотиниба, семаксаниба, сунитиниб, вандетаниба, абрина, A-цепи абрина, альфа-токсина, белков Aleurites fordii, аматоксина, кротина, курцина, диантиновых белков, дифтерийного токсина, A-цепи дифтерийного токсина, несвязывающих активных фрагментов дифтерийного токсина, дезоксирибонуклеазы (ДНКазы), гелонина, митогеллина, A-цепи модеццина, ингибитора momordica charantia, неомицина, онконазы, феномицина, белков Phytolaca americana (PAPI, PAPII и PAP-S), антивирусного белка лаконоса, эндотоксина Pseudomonas, экзотоксина Pseudomonas, А-цепи экзотоксина из Pseudomonas aeruginosa, рестриктоцина, рицина, А-цепи рицина, рибонуклеазы (РНКазы), ингибитора sapaonaria officinalis, сапорина, альфа-сарцина, стафилкоккового энтеротоксина А, столбнячного токсина, цисплатина, карбоплатина и оксалиплатина (Элоксатин, Sanofi Aventis), ингибиторов протеасом, PS-341, ингибиторов HDAC, вориностаста, белиностата, этиностата, моцетиностата, панобиностата, ингибиторов СОХ-2, замещенных соединений мочевины, ингибиторов белков теплового шока, Гелданамицина, адренокортикальных супрессоров, трикотеценов, А12, 19D12, Ср751-871, Н7С10, alphaIR3, ScFV/FC, ЕМ/164, Матузумаба, Эрбитукса, Вектибикса, mAb 806, Нимотуксумаба, AVEO, AMG102, 5D5 (OA-5d5), H244G11, Ab #14 (MM 121-14), Герцептина, 1 В4С3; 2D1D12, NVP-AEW541-A, BMS-536,924 (1Н-бензоимидазол-2-ил)-1Н-пиридин-2-она), BMS-554,417, Циклолигана, ТАЕ226, PQ401, Ирессы, CI-1033 (PD 183805), Лапатиниба (GW-572016), Тайкерба, Тарцевы, PKI-166, PD-158780, EKB-569, тирфостина AG 1478 (4-(3-хоранилин)-6,7-диметоксихиназолин), РНА665752, ARQ 197, Капецитабина, 5-трифторметил-2'-дезоксиуридина, Метотрексата натрия, Ралтитрекседа, Пеметрекседа, Тегафура, Цитозина арабинозида (Цитарабин), 5-азацитидина, 6-меркаптопурина (Меркаптопурин, 6-МР), азатиоприна, 6-тиогуанина, пентостатин, флударабина фосфата, Кладрибина (2-CdA, 2-хлордезоксиаденозин), ингибитора рибонуклеотидредуктазы, Циклофосфамида, Неосара, ифосфамида, Тиотепы, BCNU→ 1,3-бис(2-хлорэтил)-1-нитрозомочевины, CCNU→ 1-(2-хлорэтил)-3-циклогексил-1-нитрозомочевины (метил CCNU), нехаметилмеламина, бусульфана, Прокарбазина HCL, Дакарбазина (DTIC), хлорамбуцила, мелфалана, карбоплатина, оксалиплатина, доксорубицина HCL, даунорубицина цитрата, митоксантрона HCL, актиномицина D, этопозида, топотекана HCl, тенипозида, иринотекана HCL (CPT-11), винкристина, винбластина сульфата, винорелбина тартрата, виндезина сульфата, паклитаксела, доцетаксела, абраксана, иксабепилона, иматиниба мезилата, сунитиниба малата, сорафениба тозилата, нилотиниба гидрохлорида моногидрата, L-аспарагиназы, альфа-интерферона, авастина, IL-2, Альдеслейкина, Пролейкина, IL-12, Торемифена цитрата, фулвестранта, ралоксифена HCL, анастразола, лектрозола, Фадрозола (CGS 16949А), экземестана, леупролида ацетата, люпрона, гозерелина ацетата, трипторелина памоата, бузерелина, нафарелина, цетрореликса, бикалутамида, нилутамида, магестрола ацетата, аналогов соматостатина, преднизолона, дексаметазона, кетоконазола, сиролимуса, темсиролимуса (CCI-779), дефоролимуса (АР23573) и эверолимуса (RAD00I).
111
177
212
213
211
62
64
67
90
125
131
32
33
47
111
67
142
153
161
166
166
186
188
189
212
223
225
59
75
77
89
99
105
109
143
149
169
194
198
199
211
11
13
15
75
198
224
126
133
77
113m
95
97
103
105
107
203
121m
122m
125m
165
167
168
197
109
105
142
143
161
166
199
57
58
51
59
75
201
225
76
169
117. ADC по п. 113, где лекарственное средство выбрано из группы, состоящей из Икземпры, доластатина 10, доластатина 15, ауристатина Е, ауристатина РЕ, монометилауристатина D (MMAD или производного ауристатина D), монометилауристатина Ε (ММАЕ или производного ауристатина Ε), монометилауристатина F (MMAF или производного ауристатина F), ауристатина F фенилендиамина (AFP), ауристатина ЕВ (АЕВ), ауристатина EFP (AEFP), 5-бензоилвалериановой кислоты-сложного эфира АЕ (AEVB), метотрексата, даунорубицина, винкристина, майтанзина, майтанзинола, С-3 сложных эфиров майтанзинола, ансамитоцина Р1, ансамитоцина Р2, ансамитоцина Р3, ансамитоцина Р4, доцетаксела, паклитаксела, наночастиц паклитаксела, виндезина сульфата, винкристина, винбластина, винорелбина, актиномицинов, пирроло[2,1-с][1,4]бензодиазепинов, димеров пирролобензодиазепинов (PBD), актиномицина D, антрамицина, чикамицина A, DC-18, DC-81, мазетрамицина, неотрамицина А, неотрамицина В, поротрамицина, протракарцина В, SG2285, сибаномицина, сибиромицина, томаймицина, антрациклинов, даунорубицина, доксорубицина, эпирубицина, идарубицина, калихеамицинов, , , , , PSAG, , дуокармицинов, адозелезина, бизелезина и карзелезина, блеомицина, митомицина, пликамицина, бациллы Кальметта-Герена (BCG), левамизола, вакцин против злокачественной опухоли, рекомбинантной двухвалентной вакцины против вируса папилломы человека (HPV) 16 и 18 типов, рекомбинантной четырехвалентной вакцины против вируса папилломы человека (HPV) типов 6, 11, 16 и 18, сипулейцела-Т, цитокинов, паратиреоидного гормона; тироксина; инсулина; проинсулина; релаксина; прорелаксина; гликопротеиновых гормонов, таких как фолликулостимулирущий гормон (FSH), тиреостимулирующий гормон (TSH) и лютеинизирующий гормон (LH), фактор роста печени; фибробластного фактора роста, пролактина, плацентарного лактогена, фактора некроза опухоли, мюллерова ингибирующего вещества, ассоциированного с гонадотропином мыши пептида, ингибина, активина, сосудисто-эндотелиального фактора роста, интегрина, тромбопоэтина (ТРО), факторов роста нервов, таких как NGF, тромбоцитарного фактора роста, трансформирующих факторов роста (TGF), инсулиноподобного фактора роста-I и -II, эритропоэтина (ЕРО), остеоиндуктивных факторов, интерферонов, таких как интерферон α, β и γ, колониестимулирующих факторов (CSF), гранулоцитарно-макрофагального-C-SF (GM-CSF) и гранулоцитарного CSF (G-CSF), интерлейкинов (IL), таких как IL-1, IL-1α, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-11, IL-12, фактора некроза опухоли и других полипептидных факторов, включающих LIF и kit-лиганд (KL), колониестимулирующих факторов, эритропоэтина (эпоэтина), филграстима, сарграмостима, промегапоэтина, Опрелвекина, иммуномодулирующих генных терапевтических средств, нуклеиновой кислоты, кодирующей функциональный терапевтический ген, который используют для замены мутантного или иным образом нефункционального (например, укороченного) гена, ассоциированного со злокачественной опухоли, нуклеиновой кислот, которая кодирует или иным образом обеспечивает продукцию терапевтического белка для лечения злокачественной опухоли, алкилсульфонатов, бусульфана, азотистых ипритов, хлорамбуцила, циклофосфамида, эстрамустина, ифосфамида, мехлорэтамина и мелфалана, нитрозомочевины, кармустина, фотемустина, ломустина, нимустина, стрептозоцина, триазинов и гидразинов, дакарбазина, прокарбазина, темозоломида, этилениминов, тиотепы, диазиквона, митомицина С, производных метиламина, эпоксидов, алтретамина, диангидрогалактита, дибромдульцита, ангиостатина, АВХ EFG, С1-1033, PKI-166, вакцины против EGF, EKB-569, GW2016, ICR-62, EMD 55900, СР358, PD153035, AG1478, IMC-C225, OSI-774, Эрлотиниба, ангиостатина, аррестина, эндостатина, BAY 12-9566 и с фторурацилом или доксорубицином, канстатина, карбоксиамидотриозола и с паклитакселом, EMD121974, S-24, витаксина, диметилксантенон уксусной кислоты, IM862, интерлейкина-12, интерлейкина-2, NM-3, HuMV833, PTK787, RhuMab, ангиозима, IMC-1C11, Неовастата, маримастата, приномастат, BMS-275291, COL-3, ММ1270, SU101, SU6668, SU11248, SU5416, с паклитакселом, с гемцитабином и цисплатином, и с иринотеканом и цисплатином и с облучением, текогалана, темозоломида и PEG-интерферона α2b, тетратиомолибдата, TNP-470, талидомида, СС-5013 и с таксотером, тумстатина, 2-метоксиэстрадиола, ловушки VEGF, ингибиторов mTOR (дефоролимус, эверолимус и темсиролимус), ингибиторов тирозинкиназы (например, иматиниб, гефитиниб, дасатиниб, сунитиниб, нилотиниб, лапатиниб, сорафениб, фосфоинозитид 3-киназы (PI3K), антагонистов фолиевой кислоты, метотрексата, 4-аминофолиевой кислоты, лометрексола, пеметрекседа, триметрексата, антагонистов пиримидина, азацитидина, капецитабина, цитарабина, децитабина, 5-фторурацила, 5-фтор-2'-дезоксиуридина 5'-фосфата, 5-фторуридина трифосфата, гемцитабина, фоксиуридина, антагониста пуринов азатиоприна, кладрибина, меркаптопурина, флударабина, пентостатина, 6-тиогуанина, ингибиторов аденозиндезаминазы, Кладрибина, Флударабина, Неларабина, Пентостатина, борофицина, бортезомиба, хемопротективных средств, амифостина, дексразоксана, месны, андрогенов, эстрогенов, медроксипрогестерона ацетата, прогестинов, аминоглутетимида, анастрозола, бикалутамида, хлортриазинов, ципротерона ацетата, дегареликса, экземестана, флутамида, фулвестранта, гозерелина, лектрозола, леупролида, люпрона, медроксипрогестерона ацетата, Магестрола ацетата, тамоксифена, трипторелина, аспарагиназы, дакарбазина, гидроксимочевины, левамизола, митотана, прокарбазана, третиноина, глюкокортикоидов, преднизона, хромагенов, красителей, антисмысловых олигонуклеотидов, как встречающихся в природе, так и синтезированных с использованием стандартных и/или нестандартных нуклеотидов (включая PHK-интерференцию (PHK-i)), двухцепочечную PHK (дцPHK), малую интерферирующую PHK (миРНK), микроРНK (mi-PHK), аптамеров, CpG-олигонуклеотидов, рибозимов, ангиозима, In, Lu, Bi, Bi, At, Cu, Cu, Cu, Y, I, I, P, P, Sc, Ag, Ga, Pr, Sm, Tb, Dy, Ho, Re, Re, Re, Pb, Ra, Ac, Fe, Se, As, Sr, Mo, Rh, Pd, Pr, Pm, Er, Ir, Au, Au, 'Pb, Co-58, Ga-67, Br-80m, Tc-99m, Rh-103m, Pt-109, In-111 1, Sb-119, I-125, Ho-161, Os-189m, Ir-192, Dy-152, At-211, Bi-212, Ra-223, Rn-219, Po-215, Bi-21 1, Ac-225, Fr-221, At-217, Bi-213, Fm-255, C, N, O, Br, Au, Ac, I, I, Br, In, Ru, Ru, Ru, Ru; Hg, Hg, Te, Te, Te, Tm, Tm, Tm, Pt, Pd, Rh, Pr, Pr, Tb, Ho, Au, Co, Co, Cr, Fe, Se, Tl, Ac, Br, Yb, таксана, цисплатина, метронидазола, мизонидазола, десметилмизонидазола, пимонидазола, этанидозола, ниморазола, митомицина С, RSU 1069, SR 4233, Е09, RB 6145, никотинамида, 5-бромдезоксиуридина (BUdR), 5-йоддезоксиуридина (IUdR), бромдезоксицитидина, фтордезоксиуридина (FUdR), гидроксимочевины, производных гематопорфирина, фотофрина(r), производных бензопорфирина, NPe6, олово-этиопорфирина (SnET2), феоборбида а, бактериохлорофилла а, нафталоцианинов, фталоцианинов, цинк-фталоцианина, камптотецинов, иринотекана, топотекана, амсакрина, даунорубицина, доксорубицина, эпиподофиллотоксинов, эллиптицинов, эпирубицина, этопозида, разоксана, тенипозида, акситиниба, босутиниба, цедираниба, дасатиниба, эрлотиниба, гефитиниба, иматиниба, лапатиниба, лестауртиниба, нилотиниба, семаксаниба, сунитиниб, вандетаниба, абрина, A-цепи абрина, альфа-токсина, белков Aleurites fordii, аматоксина, кротина, курцина, диантиновых белков, дифтерийного токсина, A-цепи дифтерийного токсина, несвязывающих активных фрагментов дифтерийного токсина, дезоксирибонуклеазы (ДНКазы), гелонина, митогеллина, A-цепи модеццина, ингибитора momordica charantia, неомицина, онконазы, феномицина, белков Phytolaca americana (PAPI, PAPII и PAP-S), антивирусного белка лаконоса, эндотоксина Pseudomonas, экзотоксина Pseudomonas, А-цепи экзотоксина из Pseudomonas aeruginosa, рестриктоцина, рицина, А-цепи рицина, рибонуклеазы (РНКазы), ингибитора sapaonaria officinalis, сапорина, альфа-сарцина, стафилкоккового энтеротоксина А, столбнячного токсина, цисплатина, карбоплатина и оксалиплатина (Элоксатин, Sanofi Aventis), ингибиторов протеасом, PS-341, ингибиторов HDAC, вориностаста, белиностата, этиностата, моцетиностата, панобиностата, ингибиторов СОХ-2, замещенных соединений мочевины, ингибиторов белков теплового шока, Гелданамицина, адренокортикальных супрессоров, трикотеценов, А12, 19D12, Ср751-871, Н7С10, alphaIR3, ScFV/FC, ЕМ/164, Матузумаба, Эрбитукса, Вектибикса, mAb 806, Нимотуксумаба, AVEO, AMG102, 5D5 (OA-5d5), H244G11, Ab #14 (MM 121-14), Герцептина, 1В4С3; 2D1D12, NVP-AEW541-A, BMS-536,924 (1Н-бензоимидазол-2-ил)-1Н-пиридин-2-она), BMS-554,417, Циклолигана, ТАЕ226, PQ401, Ирессы, CI-1033 (PD 183805), Лапатиниба (GW-572016), Тайкерба, Тарцевы, PKI-166, PD-158780, EKB-569, тирфостина AG 1478 (4-(3-хоранилин)-6,7-диметоксихиназолин), РНА665752, ARQ 197, Капецитабина, 5-трифторметил-2'-дезоксиуридина, Метотрексата натрия, Ралтитрекседа, Пеметрекседа, Тегафура, Цитозина арабинозида (Цитарабин), 5-азацитидина, 6-меркаптопурина (Меркаптопурин, 6-МР), азатиоприна, 6-тиогуанина, пентостатин, флударабина фосфата, Кладрибина (2-CdA, 2-хлордезоксиаденозин), ингибитора рибонуклеотидредуктазы, Циклофосфамида, Неосара, ифосфамида, Тиотепы, BCNU→ 1,3-бис(2-хлорэтил)-1-нитрозомочевины, CCNU→ 1-(2-хлорэтил)-3-циклогексил-1-нитрозомочевины (метил CCNU), нехаметилмеламина, бусульфана, Прокарбазина HCL, Дакарбазина (DTIC), хлорамбуцила, мелфалана, карбоплатина, оксалиплатина, доксорубицина HCL, даунорубицина цитрата, митоксантрона HCL, актиномицина D, этопозида, топотекана HCl, тенипозида, иринотекана HCL(CPT-11), винкристина, винбластина сульфата, винорелбина тартрата, виндезина сульфата, паклитаксела, доцетаксела, абраксана, иксабепилона, иматиниба мезилата, сунитиниба малата, сорафениба тозилата, нилотиниба гидрохлорида моногидрата, L-аспарагиназы, альфа-интерферона, авастина, IL-2, Альдеслейкина, Пролейкина, IL-12, Торемифена цитрата, фулвестранта, ралоксифена HCL, анастразола, лектрозола, Фадрозола (CGS 16949А), экземестана, леупролида ацетата, люпрона, гозерелина ацетата, трипторелина памоата, бузерелина, нафарелина, цетрореликса, бикалутамида, нилутамида, магестрола ацетата, аналогов соматостатина, преднизолона, дексаметазона, кетоконазола, сиролимуса, темсиролимуса (CCI-779), дефоролимуса (АР23573) и эверолимуса (RAD00I).
118. Фармацевтическая композиция, содержащая ADC по любому из пп. 111 или 112.
119. Способ лечения злокачественной опухоли у индивидуума, нуждающегося в этом, причем указанный способ включает введение ADC по любому из пп. 111 или 112, чтобы осуществлялось лечение индивидуума.
120. Способ по п. 119, где злокачественная опухоль выбрана из группы, состоящей из меланомы, рака эндометрия, лимфомы, рака молочной железы, рака яичника, карциномы почки, желудочно-кишечного рака, рака толстого кишечника, рака легкого, рака поджелудочной железы и рака предстательной железы.
121. Способ по п. 119, где злокачественная опухоль представляет собой рак молочной железы.
122. Способ по п. 119, где ADC вводят индивидууму способом, выбранным из группы, состоящей из парентерального, подкожного, внутримышечного, внутривенного, внутрисуставного, внутрибронхиального, внутрибрюшного, внутрикапсулярного, внутрихрящевого, внутриполостного, внутрибрюшнополостного, внутримозжечкового, интрацеребровентрикулярного, внутрикишечного, внутришеечного, внутрижелудочного, внутрипеченочного, внутримиокардиального, внутрикостного, внутритазового, внутриперикардиального, внутрибрюшинного, внутриплеврального, внутрипростатического, внутрилегочного, внутриректального, внутрипочечного, интраретинального, внутрипозвоночного, интрасиновиального, внутригрудного, внутриматочного, внутрипузырного, болюсного, вагинального, ректального, буккального, сублингвального, интраназального и трансдермального способов.
123. Способ лечения злокачественной опухоли у индивидуума, нуждающегося в этом, причем указанный способ включает введение ADC по п. 117, чтобы осуществлялось лечение индивидуума.
124. Способ по п. 123, где злокачественная опухоль выбрана из группы, состоящей из меланомы, рака эндометрия, лимфомы, рака молочной железы, рака яичника, карциномы почки, желудочно-кишечного рака, рака толстого кишечника, рака легкого, рака поджелудочной железы и рака предстательной железы.
125. Способ по п. 123, где ADC вводят индивидууму способом, выбранным из группы, состоящей из парентерального, подкожного, внутримышечного, внутривенного, внутрисуставного, внутрибронхиального, внутрибрюшного, внутрикапсулярного, внутрихрящевого, внутриполостного, внутрибрюшнополостного, внутримозжечкового, интрацеребровентрикулярного, внутрикишечного, внутришеечного, внутрижелудочного, внутрипеченочного, внутримиокардиального, внутрикостного, внутритазового, внутриперикардиального, внутрибрюшинного, внутриплеврального, внутрипростатического, внутрилегочного, внутриректального, внутрипочечного, интраретинального, внутрипозвоночного, интрасиновиального, внутригрудного, внутриматочного, внутрипузырного, болюсного, вагинального, ректального, буккального, сублингвального, интраназального и трансдермального способов.