Результаты терапии симвастатином женщин в климактерическом периоде с атерогенными ДИСЛИПОПРОТЕИДЕМИЯМИ

РЕЗУЛЬТАТЫ ТЕРАПИИ СИМВАСТАТИНОМ ЖЕНЩИН В КЛИМАКТЕРИЧЕСКОМ ПЕРИОДЕ С АТЕРОГЕННЫМИ ДИСЛИПОПРОТЕИДЕМИЯМИ

Изможерова Н.В., Попов А.А.

Уральская государственная медицинская академия Росздрава, Екатеринбург

Резюме

Исследование предпринято с целью оценки эффективности и безопасности терапии симвастатином женщин в климактерии в условиях реальной клинической практики.

В проспективное когортное исследование были включены 82 пациентки в постменопаузе, имевшие показания к липидснижающей терапии. Медиана возраста — 56,5 (52,0 - 60,0) лет. Терапия симвастатином проводилась в течение года.

Уровень ОХС за счет ХС ЛПНП статистически значимо снижался через 3 месяца приема симвастатина и сопровождался существенным уменьшением индекса атерогенности и приростом соотношения липопротеидов высокой и низкой плотности. Уровень ТГ И ЛПВП значимо не менялся. За время наблюдения не зарегистрировано повышение активности трансаминаз. Отмечено снижение интенсивности нейровегетативных проявлений КС в течение исследования.

Длительная терапия симвастатином женщин в климактерическом периоде позволяла эффективно и безопасно контролировать нарушения липидного обмена.

Ключевые слова: климактерический период, симвастатин, женщины, нарушения липидного обмена.

Для женщин в климактерическом периоде характерно увеличение кардиоваскулярного риска. Нарушения липидного обмена относятся к наиболее распространенным и значимым факторам риска заболеваний сердечно-сосудистой системы у женщин [11]. Их своевременная коррекция может существенно повлиять на частоту сердечно-сосудистых катастроф.

Целью исследования явилась оценка эффективности и безопасности терапии симвастатином женщин в климактерии в условиях реальной клинической практики.

Материал и методы

В проспективное когортное исследование были включены 82 пациентки в постменопаузе, имевшие показания к липидснижающей терапии согласно “Рекомендациям по диагностике и коррекции нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза 2004 года” [2]. Медиана возраста составила 56,5 (52,0 - 60,0) лет. Медиана длительности постменопаузы — 6,0 (2,75 - 11,0) года. Терапия проводилась ингибитором фермента ГМК-КоА редуктазы симвастатином в течение года. Стартовая доза симвастатина составила от 10 до 20 мг с последующим титрованием дозы для достижения целевых уровней ХС ЛПНП.

Наряду с проведением гиполипидемической терапии женщинам рекомендовали ограничение жиров животного происхождения до 10 % от общей калорийности, употребление большего количества свежих овощей и фруктов, расширение физической актив-

ности в зависимости от возраста и сопутствующей патологии, прекращение курения.

Обследование включало клинический осмотр, измерение артериального давления (АД), массы тела, роста, окружности талии (ОТ), с последующим вычислением индекса массы тела (ИМТ). Тяжесть ней-ро-вегетативных, обменно-эндокринных и психоэмоциональных расстройств, ассоциированных с дефицитом эстрогенов, оценивали с помощью модифицированного менопаузального индекса (ММИ).

Диагностика артериальной гипертензии (АГ) и стабильной стенокардии проводилась согласно Российским рекомендациям Комитета экспертов ВНОК 2004 г. Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) диагностировалась на основании “Национальных рекомендаций по диагностике и лечению ХСН”.

Содержание общего холестерина (ОХС), холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) и триглицеридов (ТГ) определяли ферментативным способом на анализаторе “Cobas Integra”, Roche: ОХС — тест-системой “Roche Chol-2”, ЛПВП — тест-системой “Roche HDL-C plus 2 gen”, ТГ тест — тест-системой “Roche”. Коэффициент атерогенности (КА) рассчитывали по формуле КА = ОХС/ЛПВП. Уровень холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), холестерина липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) рассчитывали по формуле Фридвальда. Кровь для исследования брали натощак в 8 часов из локтевой вены после 14-ти часового голодания.

Статистическая обработка проводилась с помощью пакета программ “Statistica for Windows 5.0” с ис-

Изможерова Н.В. — Результаты терапии симвастатином женщин в климактерическом периоде

пользованием критерия Вилкоксона, данные приведены в виде медиан, 25-го и 75-го процентилей.

Проведение исследования одобрено Этическим комитетом Центральной городской больницы № 6 г. Екатеринбурга.

Результаты

Обращают на себя внимание высокая частота АГ, ИБС, нарушений углеводного обмена (табл.1), что и послужило, в большинстве случаев, показаниями для назначения статинов. Кроме того, отмечена высокая частота тяжелого КС. Заместительную гормональную терапию (ЗГТ) в течение 12 месяцев и более получали 23 пациентки, причем 9 из них продолжали получать ЗГТ на фоне терапии симвастатином, который назначался в связи с высоким уровнем ЛПНП, который сохранялся, несмотря на длительную ЗГТ. На момент включения в исследование 8 человек имели группу инвалидности, преимущественно после перенесенных сердечно-сосудистых катастроф. Также выявлена высокая частота диастолической ХСН.

В табл.це 2 приведены результаты терапии в течение года. Оценивалась динамика ОХС, ХС ЛПВП, ХС ЛПНП, ТГ, индекса атерогенности, соотношения липопротеидов высокой и низкой плотности, а также показатели тяжести КС и антропометрические данные через 3 и 12 месяцев лечения.

Уровень ОХС за счет ХС ЛПНП статистически значимо снижался через 3 месяца приема симваста-тина и сопровождался существенным уменьшением индекса атерогенности и приростом соотношения липопротеидов высокой и низкой плотности, хотя ХС ЛПВП значимо не изменились. Уровень ТГ в процессе лечения значимо не менялся. За время наблюдения не зарегистрировано повышение активности трансаминаз. Отмечено существенное снижение интенсивности нейровегетативных проявлений КС в те-

Таблица 1

Частота важнейших соматических заболеваний и стойкой утраты трудоспособности у женщин, получавших терапию симвастатином

Заболевание Частота

АГ 63

ИБС 27

ХСН 48

ИМ в анамнезе 4

ОНМК в анамнезе 4

СД 2 типа 10

НТГ 9

ВГН 8

Тяжелый КС 46

ЖКБ 16

Стойкая утрата трудоспособности 8

чение исследования; ИМТ и ОТ значимо не изменились.

Обсуждение

Эффективность и безопасность ингибиторов 3-гидрокси-3-метил-глутарил кофермента А-редукта-зы, катализирующего начальные и промежуточные стадии биосинтеза холестерина, в первичной и вторичной профилактике ИБС доказана однозначно [2, 4, 8]. На фоне их приема отмечается снижение уровня ХС ЛПНП и триглицеридов, повышается уровень ХС ЛПВП, т.е. они способны корректировать изменения, возникающие на фоне снижения уровня эстрогенов в постменопаузе.

Потребность в более широком назначении стати-нов в постменопаузе обусловлена высокой частотой сахарного диабета и появлением клинических проявлений ИБС [2, 4, 8]. В то же время выраженные симптомы КС требуют назначения ЗГТ [3]. В связи с

Таблица 2

Динамика показателей тяжести климактерического синдрома, антропометрии, липидного спектра и трансаминаз на фоне терапии симвастатином

Показатель Исходно 3 месяца 12 месяцев Р

ОХС, ммоль/л 6,9 (6,1- 7,9) 5,6 (4,7 6,4) 5,3 (4,6 5,8) <0,001

ХС ЛПВП, ммоль/л 1,4 (1,2 1,7) 1,5 (1,2 1,8) 1,6 (1,3 1,8) 0,214

ТГ, ммоль/л 1,5 (1,1- 2,2) 1,4 (1,0 2,0) 1,6 (1,1- 1,9) 0,481

ХС ЛПНП, ммоль/л 4,7 (3,8 5,5) 3,2 (2,5 4,1) 2,7 (2,1- 3,7) <0,001

КА 5,0 (3,8 6,1) 3,7 (3,0 4,4) 3,2 (2,7 4,6) <0,001

ЛПВП/ЛПНП 0,3 (0,2 0,4) 0,5 (0,4 0,6) 0,6 (0,3 0,7) <0,001

АСТ, МЕ/мл 22,5 (17,0 - 31,0) 25,0 (19,5 - 31,5) 28,0 (23,0 - 37,0) 0,549

АЛТ, МЕ/мл 23,0 (18,0 - 32,5) 25,0 (18,5 - 34,5) 32,0 (19,5 - 31,5) 0,926

Нейровегетативные проявления, баллы 16,0 (12,0 - 19,0) 15,5 (10,0 - 21,5) 15,0 (10,0 - 18,0) 0,014

Обменно-эндокринные проявления, баллы 6,0 (4,0 - 8,0) 6,0 (4,0 - 8,0) 6,0 (5,0 - 7,0) 0,273

Психоэмоциональные проявления, баллы 9,0 (7,0 - 13,5) 10,5 (6,0 - 14,0) 9,0 (5,0 - 13,0) 0,481

ММИ, баллы 32,0 (26,0 - 40,0) 33,5 (22,0 - 43,0) 31,0 (19,0 - 37,5) 0,060

ИМТ, кг/м2 28,5 (25,1-- 31,8) 28,40 (25,0 - 31,0) 27,9 (24,8 - 33,5) 0,192

ОТ, см 89,5 (81,0 - 95,0) 88,0 (81,0 - 94,5) 90,0 (81,0 - 95,5) 0,986

этим в последние годы изучается возможность совместного применения препаратов класса статинов и ЗГТ. Безопасность и хорошая переносимость такого сочетания была продемонстрирована в ряде рандомизированных клинических испытаний [5, 6, 7, 9]. Отмечено позитивное влияние статинов на уровень триглицеридов, который может увеличиваться на фоне ЗГТ [5, 12]. Однако ни в одном из этих исследований не изучалось влияние сочетания статинов и ЗГТ на смертность от ССЗ.

Вероятно, ЗГТ могла бы оказаться эффективной в первичной профилактике ССЗ в группе женщин, у которых дислипидемия прямо обусловлена дефицитом эстрогенов. Гетерогенность нарушений липидного обмена в постменопаузе могла обусловить негативные результаты завершившихся исследований [5, 12].

В последнее время большое значение придается так называемым плеотропным (нелипидным) эффектам статинов, в частности для женщин в климактерии наиболее актуально влияние на функцию эндотелия,

Литература

1. Агеев Ф.Т., Нуралиев Э.Ю., Чернина Г.В. и др. Контролируемое применение симвастатина и “обычная” терапия гиперли-пидемии у больных с ишемической болезнью сердца в амбулаторных условиях: сравнительное исследование двух стратегий (СИГНАЛ - КОНТРОЛЬ)// Кардиология 2006; 6: 10 - 15.

2. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза: российские рекомендации// Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2004 (приложение): 8 — 18.

3. Сметник В.П., Кулаков В.И. (ред.). Руководство по климактерию. М.: Медицинское информационное агентство, 2001. 685.

4. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20,536 high—risk individuals: a randomised placebo—controlled trial// Lancet 2002; 360 (9): 7—22.

5. Hully S., Grady D., Bush T., et al. Randomized trial of estrogen plus

progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women: Heart and Estrogen/progestin

Replacement Study (HERS) Research Group// JAMA 1998; 280: 605—613.

6. Lemay A., Dodin S., Turcot L., et al. Estrogen/progesterone replacement versus pravastatin and the sequentional association in hypercholesterolemiс postmenopausal women// Maturitas 2001; 40: 247—257.

а также снижение частоты переломов на фоне приема препаратов этой группы [8, 10].

Приверженность терапии статинами в условиях реальной клинической практики остается достаточно низкой. Причинами этого является высокая стоимость препаратов и отсутствие активного врачебного контроля за достижением целевого уровня основных параметров липидного обмена. В связи с этим должны быть шире изучены возможности применения и клиническая эффективность доступных и качественных генерических препаратов — таких как симгал [1]. С позиций активного контроля женщины в климактерии имеют хорошую приверженность к лечебным мероприятиям. Одним из аспектов приверженности может быть регресс на фоне проводимой терапии нейровегетативных проявлений климактерического синдрома.

Таким образом, длительная терапия симвастати-ном у женщин в климактерическом периоде позволяла эффективно и безопасно контролировать нарушения липидного обмена.

7. Ozsener S., Sendag F., Koc T., et al. A comparison of continuous combined hormone replacement therapy, HMG CoA reductase inhibitor and combined treatment for the management of hypercholesterolemia in postmenopausal women// J Obstet Gynaecol Res 2001; 27: 353-358.

8. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomized trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S)// Lancet 1994; 344: 1383-1389.

9. Shepherd J., Packard C., Littlejohn T.W., et al. Lipid-modifying effects of rosuvastatin in postmenopausal women with hypercholesterolemia who are receiving hormone replacement therapy// Curr Med Res Opin 2004; 20 (1): 1571-1578.

10. Silverman S.L., Delmas P.D., Kulkarni P.M., et al. Comparison of fracture, cardiovascular event, and breast cancer rates at 3 years in postmenopausal women with osteoporosis// J Am Geriatr Soc 2004; 52,(9): 1543-1548.

11. Tremollieres FA, Pouilles J-M, Cauneille C. et al. Coronary heart disease risk factors and menopause: a study in 1684 French women//Atherosclerosis 1999; 142: 415-423.

12. Writing Group for the Women’s Health Initiative Investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Women’s Health Initiative randomized controlled trial// JAMA 2002; 288: 321-333.

Abstract

The study aimed to assess real-world clinical practice effectiveness and safety of simvastatin therapy in climacteric women.

A prospective cohort study included 82post-menopausal women with lipid-lowering therapy indications; median age 56,5 (52,0-60,0) years. Simvastatin therapy lasted for one year.

After three months of the treatment, total cholesterol (TCH) level significantly reduced, due to decreased low-density lipoprotein (LDL) CH, atherogenicity index decreased, and high to low-density lipoprotein CH ratio increased. Levels of triglycerides and high-density lipoprotein CH remained the same, as well as liver enzyme activity. Neuro-vegetative symptoms of climacteric syndrome become less manifested.

In climacteric women, long-term simvastatin therapy controlled lipid metabolism effectively and safely.

Keywords: Climacteric period, simvastatin, women, lipid metabolism disturbances.

Поступила 04/01-2008