Влияние медикаментознойтерапии и тиреоидэктомии на функцию эндотелия и гуанилатциклазную активность гладкомышечных клетокплечевой артерии у пациентов с токсическим зобом

оригинальные исследования

© ИЛЬИЧЕВА Е.А., ТАРНУЕВА И.Ф., ПИВОВАРОВ Ю.И., КОРЯКИНА Л.Б., ТЮРЮМИНА Е.Э. - 2018 УДК 616.441-089.87-06:616.134.2:615.03

влияние медикаментозной терапии и тиреоидэктомии на функцию эндотелия и гуанилатциклазную активность гладкомышечных клеток плечевой артерии

у пациентов с токсическим зобом

Ильичева Е.А.1, Тарнуева И.Ф.1, Пивоваров Ю.И.1, Корякина Л.Б.2,3, Тюрюмина Е.Э.1

Резюме. Введение. Механизмы изменения сосудистой реактивности и синтетической функции эндотелия остаются спорными при тиреоидной патологии. Контролируемый гемостаз в местах сосудистого повреждения является одной из важных функций эндотелия. Несогласованность синтетической и вазомоторной функций эндотелия может быть возможной причиной повышенной кровоточивости тканей при хирургическом лечении токсического зоба. Методы. Изучена функция эндотелия и гуанилатциклазная активность гладкомышечных клеток плечевой артерии (ГЦАМ) в проспективном наблюдательном исследовании у 49 женщин в возрасте 44 (33; 50) лет. Измерена вазомоторная функция плечевой артерии в ответ на кратковременную ишемию и пероральный прием нитроглицерина, поток-индуцированная продукция эндотелина-1, простациклина и оксида азота. Параметры были оценены при декомпенсации тиреотоксикоза, перед тиреоидэктомией и на 4-5-е сутки после тиреоидэктомии. Результаты. Установлена согласованность поток-индуцированной продукции оксида азота и эндотелина-1 (г = 0,78; p = 0,01) при токсическом зобе. Парадоксальная вазоконстрикция в ответ на введение нитроглицерина или кратковременную ишемию оказалась связана с избыточным уровнем эндотелина-1 (> 0,36 фмоль/мл; p = 0,05) и супрессией ТТГ < 0,03 мМЕ/л (p = 0,003). Величина эндотелий-зависимой вазодилатации изменялась в зависимости от величины эндотелий-независимой вазодилатации и поток-индуцированного синтеза простациклина (R = 0,87; RI = 0,75; p = 0,00001). Удаление щитовидной железы привело к снижению эндотелий-зависимой вазодилатации и увеличению гуанилатциклазной активности миоцитов. Зависимость между величинами изменчивости этих параметров имела линейный характер (R = 0,66; р = 0,02). Выводы. Супрессия ТТГ ниже 0,03 мМЕ/л при токсическом зобе сопровождается избыточной синтетической функцией эндотелия, которая реализуется в парадоксальную вазоконстрик-цию. Повышение способности эндотелия к синтезу простациклина является возможной причиной повышенной кровоточивости тканей при удалении токсического зоба.

Ключевые слова: эндотелий-зависимая вазодилатация; эндотелий-независимая вазодилатация; парадоксальная вазоконстрикция; тиреоидэктомия, эндотелин; оксид азота; простациклин; тиреотоксикоз; послеоперационный гипотиреоз.

effects of drug therapy and thyroidectomy on endothelial function and guanylate cyclase activity of smooth muscle cells of the brachial artery

in patients with toxic goiter

Ilicheva E.A.1, Tarnueva I.F.1, Pivovarov Yu.I.1, Koryakina L.B.2,3, Tyuryumina

(Irkutsk Scientific Centre of Surgery and Traumatology, Irkutsk, Russia; 2Irkutsk Regional Clinical Hospital, Irkutsk,

Russia; 3Irkutsk State Medical University, Irkutsk, Russia)

Summary. Introduction. Mechanisms of change in vascular reactivity and synthetic endothelial function remain controversial in thyroid pathology. Controlled hemostasis in areas of vascular injury is one of the important functions of the endothelium. Lack of coordination between synthetic and vasomotor endothelial function may be a possible cause of increased tissue bleeding in the surgical treatment of toxic goiter. Methods. Endothelial function and guanylate cyclase activity of smooth muscle cells of the brachial artery (GCAM) were studied in a prospective observational study. 49 women aged 44 (33; 50) years were examined. Vasomotor function of the brachial artery in response to short-term ischemia (EDVD) and oral administration of nitroglycerin (ENVD), flow-induced production of endothelin-1, prostacyclin and nitric oxide were measured. The parameters were evaluated in hyperthyroidism, drug-treated hyperthyroidism and on the 4-5 day after thyroidectomy in postoperative hypothyroidism. Results. We have established the consistency of flow-induced production of nitric oxide and endothelin-1 (r = 0.78; p = 0.01) in toxic goiter. Paradoxical vasoconstriction in response to sublingual glyceryl trinitrate administration or short-term ischemia was associated with excessive level of endothelin-1 (> 0.36 fmol/ml; p = 0,05) and TSH suppression < 0.03 mIU/L (p = 0.003). The magnitude of the EDVD varied depending on the ENVD and flow-induced production of prostacyclin (R = 0.87; RI = 0.75; p = 0.00001). Deleting of the thyroid gland led to a decrease of EDVD and increase of GCAM. The relationship between the magnitude of variability of these parameters had a linear character (r = 0.66; p = 0.02). Findings. TSH suppression below 0.03 mIU/L in toxic goiter is accompanied with excessive synthetic endothelial function, which is implemented in a paradoxical vasoconstriction. Increased ability of the endothelium to synthesize prostacyclin may be a possible cause of increased tissue bleeding while removing toxic goiter.

Key words: endothelium-dependent vasodilatation; endothelium-independent vasodilatation; paradoxical vasoconstriction; thyroidectomy; endothelin, nitric oxide; prostacyclin; hyperthyroidism; postoperative hypothyroidism.

Восстановление локального баланса гемостаза становится наиболее актуальным при хирургическом лечении диффузного токсического зоба, когда избыточная кровоточивость тканей существенно затрудняет действия хирурга. Контролируемый гемостаз в местах

сосудистого повреждения является одной из важных функций эндотелия.

Известно, что кратковременное повышение сдвига на эндотелий сопровождается индукцией эндотелиаль-ной ЫО-синтазы, превращающей Ъ-аргинин в оксид

азота (N0). N0 является основным стимулятором образования цГМФ, который активирует цГМФ-зависимую протеиназу, что создает условия для открытия многочисленных калиевых и кальциевых каналов и приводит к расслаблению гладких мышц. Поэтому конечный эффект N0 - вазодилататорный. [14]. Одним из способов изучения сохранности гуанилатциклазного механизма вазодилятации считают оценку прироста диаметра плечевой артерии в ответ на сублингвальное введение нитроглицерина. Этот показатель отражает величину эндотелий-независимой вазодилатации (ЭНВД).

Имеются сообщения об увеличении эндотелий-зависимой вазодилатации (ЭЗВД) при декомпенсиро-ванном тиреотоксикозе и снижении этого показателя после достижения медикаментозной компенсации, а также после субтотальной резекции щитовидной железы. Изменений эндотелий независимой вазодилатации (ЭНВД) у больных токсическим зобом (ТЗ) большинство авторов не выявляют [9]. В то же время, установлено изменение величины ЭНВД после тиреоидэктомии при ТЗ [1]. В экспериментальных исследованиях показано согласованное изменение синтетической функции эндотелия и экспрессии цГМФ при тиреотоксикозе и гипотиреозе. [13]. Известно, что непрерывное воздействие увеличенного напряжения сдвига на клетки эндотелия в течение 24 часов сопровождается повышенной экспрессией N0, эндотелина-1 и простациклина (в опытах т vitro) [20]. Кроме того, при экспериментальном тиреотоксикозе показано увеличение вазоконстрикции на фенилэфрин и вазодилятации в ответ на ацетил-холин и нитропруссид [5]. В то же время сосудистый гомеостаз может поддерживаться за счет увеличения производства простациклина, когда синтез N0 нарушается в эндотелиальных клетках [15]. Известно также об увеличении частоты выявления токсического зоба при приеме эпопростенола по поводу первичной легочной гипертензии, лечение заболевания антагонистами эндо-телина сопровождается значимым снижением частоты выявления тиреотоксикоза [17].

Сообщения о взаимосвязи ЭЗВД, ЭНВД, синтетической функции эндотелия и функции щитовидной железы весьма противоречивы по данным экспериментальных и клинических исследований. Механизмы изменения сосудистой реактивности и синтетической функции эндотелия остаются спорными при тирео-идной патологии [8,10]. Выявление закономерностей изменения сосудистой реактивности на фоне хирургического лечения токсического зоба позволит уточнить функциональное состояние эндотелия в различные периоды болезни и выявить ключевые точки для проведения периоперационной его коррекции.

Цель исследования: изучение согласованности изменения функции щитовидной железы, сосудистой реактивности и продукции факторов сосудистого эндотелия до и после тиреоидэктомии при токсическом зобе.

Материалы и методы

Критерием включения в исследование было определено наличие показаний к хирургическому лечению токсического зоба (декомпенсированная функциональная автономия, рецидив тиреотоксикоза, синдром компрессии органов шеи). Критериями исключения из исследования больных было определено наличие ишемической болезни сердца, гипертонической болезни, нарушения ритма сердца, обострения интеркурентных заболеваний.

В общей сложности было обследовано 49 женщин. Медиана возраста составила 44 (33; 50) года. Длительность декомпенсации тиреотоксикоза составила 60 (30; 90) дней. Длительность заболевания щитовидной железы была 5 (2; 8,5) лет. Больные обследованы в состоянии декомпенсации тиреотоксикоза (ДКТТ) и послеоперационного гипотиреоза (ПОГТ) на 5-6-е сутки после тиреоидэктомии до назначения заместительной терапии.

Исследование выполнено с соблюдением этических принципов медицинских исследований с участием человека, изложенных в Хельсинкской Декларации Всемирной Медицинской Ассоциации.

Состояние гуанилатциклазной активности миоци-тов (ГЦАМ) было оценено по приросту диаметра плечевой артерии в ответ на нитроглицериновую пробу. Нитроглицериновая проба была выполнена путём су-блингвального введения нитропруссида натрия и измерения диаметра плечевой артерии (D) с помощью дуплексного сканирования плечевой артерии на границе интима - медиа. Измерение диаметра артерии производили дважды - до и после приёма препарата. Расчёт отклонения диаметра сосуда проводили в сравнении с исходной величиной в относительных единицах (ADNO). Поток-индуцированную вазодилатацию исследовали путём сравнения D и др. изучаемых показателей до и после локальной ишемии, которая вызывалась накладыванием манжеты сфигмоманометра на плечо пациента и создания в ней давления, превышающего систолическое на 50 мм рт.ст. в течение 5 минут. Для этого был использован мультичастотный линейный датчик 5-10 МГц на ультразвуковом сканере «GE» LOGIC-700pro (США).

Пиковая систолическая скорость (PSV), конечная диастолическая скорость (EVD) и индекс сопротивления (RI) были измерены до проведения ишемической и нитроглицериновой проб.

Объемная скорость кровотока (Q) рассчитывалась по формуле Q = n-r2-TAV, где TAV - средняя интегральная скорость, r - радиус сосуда.

Напряжение сдвига (т) в плечевой артерии была рассчитана по формуле: т = (32- r| -Q)/(n-D3), где D - диаметр сосуда, п - вязкость крови в микроциркуляторном русле [2].

Исследование уровня тиреотропного гормона (ТТГ) и свободного тироксина (свТ4) в сыворотке крови производили методом иммуноферментного анализа («Stat Fax-2600» «Labsystems» (США). Клинико-инструментальное обследование включало ультразвуковое исследование щитовидной железы, гамма-сцинтиграфию с использованием Тс99т (74 МБк), электрокардиографию и эхокар-диографию, оценку систолического и диастолического артериального давления.

Кроме того, забор венозной крови проводили непосредственно перед исследованием поток - индуцированной вазодилатации и через 1 минуту после снятия окклюзии. Концентрацию нитритов в плазме крови оценивали с помощью реактива Грисса по интенсивности окраски при длине волны 540 нм на фотометре V-50 (Германия). Уровень нитритов использовался как косвенный показатель продукции оксида азота (NO). Содержание эндотелина-1 в плазме определяли с помощью иммуноферментного набора эндотелин (1-21) «Biomedica Gruppe» (№ 442-0052) на иммунофермент-ном анализаторе «Stat Fax-2600» «Labsystems» (США). Простациклиновая активность плазмы крови оценивалась косвенно по степени снижения агрегации тромбоцитов, индуцированной АДФ в образце обогащенной тромбоцитами плазмы с добавлением к нему бедной тромбоцитами плазмы того же больного на анализаторе агрегации тромбоцитов «Биола» (Россия). Повторный забор крови для определения концентрации эндотелий-зависимых факторов после кратковременной ишемии проводили через 1 минуту после снятия окклюзии. Расчёт отклонения концентрации эндотелий-зависимых факторов проводили в сравнении с исходной величиной (АЭ, NO, АПЦ) в относительных единицах.

Группу сравнения (ГС) составили 10 женщин, не имеющих патологии щитовидной железы, артериальной гипертензии, не курящих, в возрасте от 24 до 53 лет.

Анализ полученных данных проводили методами описательной, непараметрической и параметрической (после проведения оценки нормальности распределения) статистики с использованием программного обеспечения «Statistica 6.0».

Результаты и обсуждение

Величина напряжения сдвига была 13 (8; 21) в группе сравнения. Величина напряжения сдвига оказалась выше у больных в сравнении с группой контроля. Величина напряжения сдвига составила 34 (14; 42) (р << 0,01) в группе декомпенсации тиреотоксикоза, 23 (13; 39) (р = 0,056) в группе компенсации, и 25 (12; 32) (р = 0,26) в группе после операции.

Непараметрическая зависимость выявлена между дБиш и НС (Я = 0,66; р = 0,04) в ГС. Зависимости между дОЫО и НС,

была выявлена парадоксальная вазоконстрикция (сужение сосуда в ответ на одну из проб или обе пробы). Однако частота этой парадоксальной вазоконстрикции

Таблица 3

Показатели сосудистой реактивности в зависимости от тиреоидной функции, напряжения сдвига на эндотелий и направленности вазомоторной реакции

дБ1™ не выявлено

дБЬо и дв ГС.

Согласованность исследованных показателей у больных токсическим зобом представлена в таблице 1.

При ТЗ выявлена умеренная положительная корреляция Пирсона между НС и ДЫО (г = 0,48; р = 0,028).

Установлена отрицательная

Вазодилятация в ответ на проведение обеих проб

Показатель (ед. изм.) Тиреоидная функция

ДКТТ МКТТ " ПОГТЛА ГС*-

n Me

Пиш % 18 15

DNO % 20 16 (9; 25) 22 22 (10; 32)"" 9 21 (18; 23) 6 14 (8; 31)-

НС (Па) 20 36 (13; 45)л 26 24 (15; 39) 9 24 (13; 31) 6 17 (12; 31)-

EVD

PSV

RI 20 0,92

Парадоксальная реакция

Пиш % 6 -6

DNO % 5 10

НС 6 33

EVD 6 12

PSV 6 93

RI 6 0,9

Примечания: непарный тест Манна-Уитни * - р < 0,1; ** - р < 0,05;  - р > 0,95(в сравнении с группой контроля); ° - р > 0,95 (в сравнении с группой компенсации); Д - р < 0,1; ДД - р < 0,05;  - р > 0,95 (в сравнении с группой после операции); • - р < 0,1; •• - р < 0,05; ••• - р < 0,01; •••• -р << 0,01 (в сравнении с показателем той же группы при парадоксальной вазоконстрикции).

Характер зависимости между исследованными показателями у больных токсическим зобом

VЩЖ Возраст iD D^ Т4 ТТГ PSV EVD НС «NO

«DN° - -0,37** - - - -

D^ - - o0,58 - - - - - - -

ТТГ - - - 0,29* -0,54 - - - - -

PSV - -0,29* - - - - - - - -

EVD - - - - 0,44 - 0,29* - - -

НС - -0,28* - - 0,37** -0,40** 0,60 0,60 - -

RI - - - - -0,42** - - -0,91 -0,61 -

- - -0,47* - - - - - - -

- - - - - - - - - 0,75*

ППЦ 0,69** - - - - - - - - -

Примечания: коэффициенты корреляции Спирмена * - p < 0,05; : p < 0,001.

зависимость между ÄDNO и ÄNO. Эта зависимость основана на том, что величина .DNO составила 19 (15; 25)% и 11 (5; 14)% (Mann-Whitney U-Test; p = 0,027) при üNO < 50% и > 50% соответственно (Mann-Whitney U-Test, p = 0,027). Кроме того, когда выявлялось снижение ÄDNO < 15%, зависимость между .DNO и ÄNO становилась линейной (г = -0,72; p = 0,02). Была также выявлена тесная положительная линейная зависимость между ÄNO и дЭ (г = 0,78; p = 0,01).

При ТЗ выявлена непараметрическая зависимость между р™ и DNO (R = 0,58; p = 0,0000). Согласованности изменения ^NO и НС, НС и при ТЗ не выявлено (p > 0,1). Выявленная зависимость подтверждена в сравнительном анализе (табл. 2).

Таблица 2

ЭЗВД при различных показателях ^NO в зависимости от тиреоидного статуса

не была статистически значимо связана с Таблица 1 тиреоидной функцией (р > 0,1).

Основные показатели сосудистой реактивности в зависимости от тирео-идной функции, напряжения сдвига на эндотелий и направленности вазомоторной реакции представлены в таблице 3.

При токсическом зобе парадоксальная вазоконстрикция оказалась связана с более высоким уровнем эндотелина-1, определяемым в крови до проведения проб. При парадоксальной вазокон-стрикции он составил 0,48 (0,37; 0,41), при дилатации 0,29 (0,16; 0,36) (р = 0,05) (рис. 1).

Фактором, имеющим статистически значимые различия при наличии парадоксальной реакции при токсическом

- p < 0,01; o -

1,0

0.9

4- 0,7

Л

о

Си

с о et

I к с а>

0

et

1

Тиреоидная функция „DNO > 15 % „DNO < 15 %

D^ D^ p*

n Me

ДКТТ 11 17 (14; 23) 12 2 (-3; 6) 0,005

ККТТ 14 21 (11; 29) 14 5 (1; 8) 0,002

ПОГТ 9 6 (6; 12) 3 0 (-17; 1) 0,052

ГС 4 10 (5; 12) 6 4 (3; 14) 0,91

0,6

0,5

0,4

0,3

0,2

0,1

Примечание: * - критерий Манна-Уитни; ° сравнении с контролем).

p < 0,05 (в

Как при токсическом зобе, так и в группе сравнения,

нет да

Вазоконстрикция ПА

Рис. 1. Характер вазомоторной реакция в зависимости от уровня эндотелина-1 в крови больных ТЗ.

зобе, оказался уровень ТТГ. Так при парадоксальной реакции его значение составило 0,01 (0,007; 0,02), в то время как при вазодилятации 0,08 (0,03; 0,53) (р = 0,003;

критерий Манна-Уитни).

При ТТГ < 0,03 парадоксальная вазоконстрикция выявлена у 9 из 17 (53%) больных, при ТТГ > 0,03 - у

2 из 34 (6 %) (р = 0,0003; точный тест Фишера). При ТТГ > 0,03 выявление парадоксальной реакции было статистически значимо реже, чем в контрольной группе (р = 0,02; точный критерий Фишера).

При исследовании динамики сосудистой реактивности на фоне лечения установлено, что после тиреоидэктомии у 6 больных характер реакции не изменился. Выявлена вазодилятация в ответ на проведение обеих проб как до, так и после операции. В

3 наблюдениях вазодилятация изменилась на вазо-констрикцию, в 3 - вазоконстрикция изменилась ПриМеЧаНие: р на вазодилатацию. Направленность изменения со- контролем). судистой реактивности оказалась связана с уровнем св. Т4 и дБиш (рис. 2).

сле операции в сравнении с дооперационным уровнем отмечено при более низких в дооперационном периоде значениях ТТГ, дБиш, р™ и Ш (табл. 4).

Таблица 4

Значение показателей ТТГ, дЭ"ш, ^^ и Шл при различной динамике Оиш после тиреоидэктомии

Дооперационный показатель (ПОд D1™ - ДОдйиш) > 0 (ПОР1™ - ДОдриш) < 0 Р

n Me

ТТГ 4 0,01 (0,01; 0,04) 8 0,2 (0,12; 1,25) 0,016

D иш 5 -1 (-3;1) 8 16 (11; 29) 0,003

4 2 (0; 8) 8 23 (15; 37) 0,008

Ri до 5 0,89 (0,78; 0,89) 8 1 (0,9; 1) 0,045

критерий Манна-Уитни; ° - p < 0,05 (в сравнении с

26 24 22 20 18 16 14 12 10 8 6 4

Медиана I I 2 5%-75% ~Г Min-Max

0,40 0,35 0,30 0.25 0,20 0,15 0,10 0,05 0,00 -0,05 0,10 -0.15 -0,20

о Медиана I 125%-75% ~Г Min-Max

не возникала

вазоконстрикция после тареоидэктомии

Рис. 2. Характер вазомоторной реакция в зависимости от уровня свободного Т4 ~ 1 после тиреоидэктомии.

и 4D"

После тиреоидэктомии выявлено как увеличение ДDN0 в сравнении с дооперационным уровнем, так и снижение. Увеличение показателя отмечено в 8 наблюдениях при величине показателя до операции 11 (2; 15) % (р > 0,5 в сравнении с контролем). Снижение - у 4 больных при величине показателя до операции 15 (28; 48)% (р < 0,05, критерий Манна-Уитни, в сравнении с контролем) (рис. 3). Увеличение после операции оказалось статистически значимым (р = 0,02, "Мкохоп, в сравнении с дооперационным уровнем).

Величина периферического сопротивления в бассейне плечевой артерии до операции согласовывалась с уровнем св Т4, величиной EVD и НС (табл. 1).

Влияние показателей синтетической функции эндотелия и состояния ГЦАМ на величину ЭЗВД тестировано в многофакторном анализе (табл. 5). Устойчивая модель получена при включении в нее и

Дактивности простациклина.

Взаимосвязи между изменением содержания других эндотелий-зависимых факторов в крови в ответ на ишемическую пробу и величиной прироста артерии в ответ на ишемическую

Таблица 5

Характер множественной регрессионной связи между ЭЗВД, ЭНВД и способностью эндотелия к синтезу простациклина в ответ на кратковременную ишемию

ие возникала

появилась

вазоконстрикция после тиреоидэктомии

диаметра плечевой

D1IL _ -0 24 + 0 74*V DNO + 0 006*10 агс1ап

Описательная статистика

Признак (n _ 19) С СОТ Р*

D^ 8 15 0,18

pNO (кв. корень) 18 14 0,7

дактивности простациклина (арктангенс) 185 492 0,3

Описание модели СО Р

Коэффициент множественной регрессии 0,87 0,08 0,00001

Коэффициент детерминации 0,75

Константа -0,08 0,03 0,02

Признаки В СО Р

д0№ 0,78 0,13 0,00002

„активности простациклина 0,01 0,004 0,003

Пара признаков r Р

П|\ю _ Риш 0,78 0,0001

„активности простациклина - „йиш 0,29 0,33

„активности простациклина - „Р1*1 0,15 0,54

ние „D1

Л

Рис. 3. Характер изменения ЭНВД ^DNO) после тиреоидэктомии.

После тиреоидэктомии выявлено как увеличе-в сравнении с дооперационным уровнем, так и снижение. Снижение ^D1™ после операции (nO^D1™ - ДО^иш) выявлено у 8 больных и составило -13 (-23; -б)%. Снижение ^иш после операции оказалось статистически значимым, в сравнении с дооперационным уровнем (p = 0,02, Wilcoxon Matched Pairs Test). Увеличение ^иш после операции установлено у 5 больных и составило 11 (7-27%). Увеличение ^иш по-

Примечания: С - средняя; СО - стандартная ошибка; СОТ -стандартное отклонение; В - регрессионные коэффициенты; г - корреляционные коэффициенты (Пирсона); р - уровень значимости; р* - тест на нормальность распределения Шапиро-Уилкса после нелинейного преобразования.

или нитроглицериновую пробу не установлено.

Выявленные зависимости систематизированы в виде схемы (рис. 4).

Повышение напряжения сдвига (НС) на эндотелий при тиреотоксическом зобе (ТЗ), которое согласуется с увеличением линейных скоростей кровотока (Р^) и снижением периферического сопротивления (Ш1 ПА), сопровождается увеличением синтетической функции эндотелия. Вазомоторная функция эндотелия реализуется пропорционально его способности к синтезу про-стациклина и состоянию ГЦАМ. Состояние ГЦАМ, ассоциированное с возрастом, изменяется под влиянием продукции эндотелий-зависимых факторов: избыточ-

Рис. 4. Роль различных эндогенных факторов при токсическом зобе и после тиреоэктомии, обусловливающих характер сосудистой реакции.

ный синтез эндотелина-1 сопровождается снижением ГЦАМ. Избыточный уровень эндотелина-1 и супрессия ТТГ реализуется в виде парадоксальной ВК. Удаление щитовидной железы (ТЭ) сопровождается пропорциональным снижением ЭЗВД и увеличением ГЦАМ, что свидетельствует о снижении синтетической функции эндотелия в раннем послеоперационном периоде. Сплошная линия - положительная связь, прерывистая - отрицательная связь.

В нашем исследовании напряжение сдвига на эндотелий до проведения проб при токсическом зобе было выше аналогичных показателей группы контроля. Изменение напряжения сдвига согласовывалось с изменением скорости кровотока, периферического сопротивления и уровня тиреоидных гормонов. Полученные данные объясняются гипердинамическим типом кровообращения, характерным для повышения функции щитовидной железы. [12]. Кроме того, прямое сосудорасширяющее действие тиреоидных гормонов установлено в опытах in vitro: вазодилатирующий эффект тиреоидных гормонов сохранялся при блокаде NO-синтазы и циклооксигеназы [16].

При отсутствии патологии ЩЖ увеличение напряжения сдвига на эндотелий было тесно связано с увеличением ЭЗВД. При токсическом зобе зависимости между напряжением сдвига на эндотелий и ЭЗВД не выявлено.

В то же время, нами установлено наличие отрицательной непараметрической зависимости между приростом маркеров NO и реактивностью сосуда в ответ на нитроглицериновую пробу. Полученные данные согласуются с экспериментальными исследованиями. Ранее было показано, что синтез оксида азота снижен при гипотиреозе и повышен при тиреотоксикозе в условиях соответствующих изменению активности эндо-телиальной и нейрональной изоформ NO-синтетазы. Потенциал для ответа на NO (чувствительность артериальной стенки к действию NO) снижался при тиреотоксикозе и повышался при гипотиреозе. Кроме того гуа-нилатциклазная активность, оцененная по концентрации цГМФ в ответ на введение нитропруссида натрия, зависела от тиреоидного статуса. Она повышалась при гипотиреозе и снижалась при тиреотоксикозе [13].

В нескольких клинических исследованиях выявлена связь между повышением уровня эндотелина 1 в периферической крови и заболеваниями щитовидной железы. Повышение уровня эндотелина 1 установлено при токсическом зобе, аутоиммунном тиреоидите и болезни Грейвса [4]. Те же явления были обнаружены при аде-

номатозном и коллоидном зобе [7]. В плазме венозной крови щитовидной железы концентрация эндотелина-1 выше, чем в плазме венозной периферической крови. По результатам одних исследований, не выявляется зависимость между уровнем эндотелина-1 в периферической крови и другими параметрами заболевания, такими как концентрация тирео-тропного гормона и тироксина в крови, объемом щитовидной железы [19]. Другие авторы сообщают о повышении уровня эндотелина-1 при тиреотоксикозе и наличии положительной корреляции между уровнем эн-дотелина-1 и тиреоидными гормонами в сыворотке крови [4].

Результаты наших исследований выявили тесную положительную корреляцию между величиной прироста маркеров NO и эндотелина-1 в ответ на кратковременную ишемию. Эта зависимость даёт основание связать угнетение гуани-латциклазного механизма вазодилятации с эндотелий-зависимым увеличением синтеза эндотелина-1, который рассматривается в качестве блокирующего ГЦАМ фактора [11]. Вклад эндотелина в сосудистую реактивность подтверждается выявлением статистически достоверного повышения его уровня в венозной крови до проведения пробы при парадоксальной реакции плечевой артерии. Установленная связь парадоксальной вазоконстрикции с супрессией ТТГ ниже 0,03 мМЕ/л согласуется с результатами, полученными в опытах in vitro, продемонстрировавшими, что воздействие ТТГ на клетки эндотелия аорты человека вызывает уменьшение продукции эндотелина и увеличение оксида азота [6]. Значение повышенного уровня эндотелина для величины ЭЗВД согласуется с опубликованными данными [3].

Выявленные зависимости показывают угнетение цГМФ-зависимой вазодилятации под действием избыточного синтеза эндотелина-1: при супрессии ТТГ ниже 0,03 мМЕ/л вазоконстрикция была более выраженной, чем в группе сравнения.

Нами было установлено, что величина ЭЗВД при токсическом зобе определялась состоянием ГЦАМ и синтетической функции эндотелия, оцененной по изменению активности простациклина в ответ на кратковременную ишемию. Полученные данные не противоречат сообщению Osanai T. о том, что NO оказывает тормозящее влияние на производство простациклина, которое увеличивается под напряжением сдвига. В связи с этим сосудистый гомеостаз может поддерживаться за счет увеличения производства простациклина, когда синтез NO нарушается в эндотелиальных клетках [15].

По нашим данным поток-индуцированная активность простациклина согласовывалась с объемом щитовидной железы, что подтверждает мнение ряда авторов о важной роли простагландинов в патологии щитовидной железы [17,18].

После тиреоидэктомии установлены противоположные изменения реактивности плечевой артерии: исчезновение и возникновение парадоксальной вазо-констрикции, уменьшение и увеличение ADNO и дБиш. Анализ согласованности дооперационных и послеоперационных параметров показал, что изменение вазомоторной реактивности эндотелия после тиреоидэктомии происходит пропорционально изменению ^NO. Мы считаем, что увеличение вазомоторной реакдтивности эндотелия после тиреоидэктомии связано с восстанов-

лением ГЦАМ на фоне снижения избыточной синтетической функции эндотелия и уменьшения блокирующего влияния эндотелий-зависимого синтеза эндотелина. Эта точка зрения основана на полученных данных о том, что такие изменения происходят при более низких значениях ДОЫО (что согласуется с избыточным синтезом эндотелина и N0).

Снижение вазомоторной реактивности эндотелия объясняется резким снижением ГЦАМ в результате падения напряжения сдвига после тиреоидэктомии на фоне сохраненной синтетической функции эндотелия. Эта точка зрения основана на полученных данных, где подобная реакция выявлялась на фоне избыточной ва-зодилатации, связанной с более низкой активностью ЫО-синтазы в дооперационном периоде. Такая сосудистая реакция свидетельствует о сохраненной синтетической функции эндотелия, в то время как парадоксальная вазоконстрикция - о чрезмерной синтетической функции эндотелия.

После тиреоидэктомии разнонаправленные изменения ЭЗВД отражают восстановление вазомоторной регуляции, которая согласуется с тиреоидным статусом, синтетической функцией эндотелия и характером гемо-динамических изменений.

Саногенный эффект тиреоидэктомии проявляется в раннем послеоперационном периоде снижением напряжения сдвига на эндотелий и пропорциональным восстановлением ГЦАМ и вазомоторной функции эндотелия.

Таким образом, установлены разнонаправленные изменения сосудистой реактивности ПА, которые согласуются с тиреоидной функцией, синтетической функцией эндотелия и состоянием ГЦАМ. Синтетическая функция эндотелия изменяется в зависимости от тиреоидно-го статуса - увеличивается при тиреотоксикозе и снижается при ПОГТ. Парадоксальная вазоконстрикция при тиреотоксикозе является следствием избыточной синтетической функции эндотелия. Удаление щитовидной железы приводит к снижению синтетической функции эндотелия в раннем послеоперационном периоде.

Супрессия ТТГ ниже 0,03 сопровождается избыточной синтетической функцией эндотелия. Возможной причиной повышенной кровоточивости тканей при токсическом зобе является избыточный синтез проста-циклина.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Прозрачность исследования. Исследование не имело спонсорской поддержки. Исследователи несут полную ответственность за предоставление окончательной версии рукописи в печать.

Декларация о финансовых и иных взаимодействиях. Все авторы принимали участие в разработке концепции и дизайна исследования и в написании рукописи. Окончательная версия рукописи была одобрена всеми авторами. Авторы не получали гонорар за исследование.

Работа поступила в редакцию: 16.07.2018 г.

ЛИТЕРАТУРА

1. Ильичева Е.А., Тарнуева И.Ф., Пивоваров Ю.И. и др. Состояние гуанилатциклазного механизма вазодилатации до и после тиреоидэктомии при токсическом зобе // Проблемы эндокринологии. 2014. Т. 60. №3. С.15-22. DOI: 10.14341/ probl201460315-22.

2. Мелькумянц А.М., Балашов С.А. Механочувстви-тельность артериального эндотелия. М.: Триада, 2005. 208 с.

3. Bossard M., Pumpol K., van der Lely S., et al. Plasma endothelin-1 and cardiovascular risk among young and healthy adults // Atherosclerosis. 2015. Vol. 239. №1. P.186-191. DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2014.12.061.

4. Chu C.H., Lee J.K., Keng H.M., et al. Hyperthyroidism is associated with higher plasma endothelin-1 concentrations // Exp. Biol. Med. (Maywood). 2006. Vol. 231. №6. P.1040-1043.

5. Deng J., Zhao R., Zhang Z., Wang J. Changes in vasoreactivity of rat large- and medium-sized arteries induced by hyperthyroidism // Exp. Toxicol. Pathol. 2010. Vol. 62. №3. P.317-322. DOI: 10.1016/j.etp.2009.04.007.

6. Donnini D., Ambesi-Impiombato F.S., Curcio F. Thyrotropin stimulates production of procoagulant and vasodilatative factors in human aortic endothelial cells // Thyroid. 2003. Vol. 13. P.517-521.

7. Gasinska T., Dec R., Stomian U., Starzewski J. Endothelin ET-1 in patients with non-toxic nodular goiter // Pol. Arch. Med. Wewn. 2004. Vol. 112. №4. P.1167-1171.

8. Hashemi M.M., Kosari E., Mansourian A.R., Marjani A. Serum levels of nitrite/nitrate, lipid profile, and fasting plasma glucose and their associationsin subclinical hypothyroid women before and after a two month treatment by levothyroxine // Rom. J. Intern. Med. 2017. Vol. 55. №4. P.205-211. DOI: 10.1515/rjim-2017-0022.

9. Ho W.J., Chen S.T., Tsay P.K., et al. Enhancement of endothelium-dependent flow-mediated vasodilation in hyperthyroidism // Clin. Endocrinol. (Oxf.) 2007. Vol. 67. №4. P.505-511.

10. Ichiki T. Thyroid hormone and vascular remodeling // J. Atheroscler. Thromb. 2016. Vol. 23. №3. P.266-275. DOI: 10.5551/ jat.32755.

11. Iwatani Y., Numa H., Atagi S., et al. Mechanisms underlying enhanced vasodilator responses to various vasodilator agents following endothelium removal in rat mesenteric resistance arteries // Yakugaku Zasshi. 2007. Vol. 127. №4. P.729-733.

12. Mazza A., Beltramello G., Armigliato M., et al. Arterial hypertension and thyroid disorders: what is important to know in clinical practice? // Ann. Endocrinol. (Paris). 2011. Vol. 72. №4. P.296-303. DOI: 10.1016/j.ando.2011.05.004.

13. McAllister R.M., Albarracin I., Price E.M., et al. Thyroid status and nitric oxide in rat arterial vessels // J. Endocrinol. 2005. Vol. 185. №1. P.111-119.

14. Moncada S. Adventures in vascular biology: a tale of two mediators // Philos. Trans. R. Soc. Lond. B. Biol. Sci. 2006. Vol. 361. №1469. P.735-759.

15. Osanai T., Fujita N., Fujiwara N., et al. Cross talk of shear-induced production of prostacyclin and nitric oxide in endothelial cells // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2000. Vol. 278. №1. P.H233-H238.

16. Park K.W., Dai H.B., Ojamaa K., et al. The direct vasomotor effect of thyroid hormones on rat skeletal muscle resistance arteries // Anesth. Analg. 1997. Vol. 85. №4. P.734-738.

17. Satoh M., Aso K., Nakayama T., Saji T. Effect of treatment with epoprostenol and endothelin receptor antagonists on the development of thyrotoxicosis in patients with pulmonary arterial hypertension // Endocr. J. 2017. Vol. 64. №12. P.1173-1180. DOI: 10.1507/endocrj.EJ17-0155.

18. Silva D.R., Gazzana M.B., John A.B., et al. Pulmonary arterial hypertension and thyroid disease // J. Bras. Pneumol. 2009. Vol. 35. №2. P.179-185.

19. Tilly N., Schneider J.G., Leidig-Bruckner G., et al. Endothelin levels in patients with disorders of the thyroid gland // Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. 2003. Vol. 111. №2. P.80-84.

20. Walshe T.E., Ferguson G., Connell P., et al. Pulsatile flow increases the expression of eNOS, ET-1, and prostacyclin in a novel in vitro coculture model of the retinal vasculature // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2005. Vol. 46. №1. P.375-382.

REFERENCES

1. Ilyicheva E.A., Tarnueva I.F., Pivovarov Yu.I., et al. State of 60. №3. P.15-22. DOI: 10.14341/probl201460315-22. (in Russian) guanylate cyclase mechanism of vasodilation before and after 2. Melkumyants A.M., Balashov S.A. Mechanosensitivity of

thyroidectomy at toxic goiter // Problemy endokrinologii. 2014. Vol. arterial endothelium. Moscow: Triada, 2005. 208 p.

3. Bossard M., Pumpol K., van der Lely S., et al. Plasma endothelin-1 and cardiovascular risk among young and healthy adults // Atherosclerosis. 2015. Vol. 239. №1. P.186-191. DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2014.12.061.

4. Chu C.H., Lee J.K., Keng H.M., et al. Hyperthyroidism is associated with higher plasma endothelin-1 concentrations // Exp. Biol. Med. (Maywood). 2006. Vol. 231. №6. P.1040-1043.

5. Deng J., Zhao R., Zhang Z., Wang J. Changes in vasoreactivity of rat large- and medium-sized arteries induced by hyperthyroidism // Exp. Toxicol. Pathol. 2010. Vol. 62. №3. P.317-322. DOI: 10.1016/j.etp.2009.04.007.

6. Donnini D., Ambesi-Impiombato F.S., Curcio F. Thyrotropin stimulates production of procoagulant and vasodilatative factors in human aortic endothelial cells // Thyroid. 2003. Vol. 13. P.517-521.

7. Gasinska T., Dec R., Stomian U., Starzewski J. Endothelin ET-1 in patients with non-toxic nodular goiter // Pol. Arch. Med. Wewn. 2004. Vol. 112. №4. P.1167-1171.

8. Hashemi M.M., Kosari E., Mansourian A.R., Marjani A. Serum levels of nitrite/nitrate, lipid profile, and fasting plasma glucose and their associationsin subclinical hypothyroid women before and after a two month treatment by levothyroxine // Rom. J. Intern. Med. 2017. Vol. 55. №4. P.205-211. DOI: 10.1515/rjim-2017-0022.

9. Ho W.J., Chen S.T., Tsay P.K., et al. Enhancement of endothelium-dependent flow-mediated vasodilation in hyperthyroidism // Clin. Endocrinol. (Oxf.) 2007. Vol. 67. №4. P.505-511.

10. Ichiki T. Thyroid hormone and vascular remodeling // J. Atheroscler. Thromb. 2016. Vol. 23. №3. P.266-275. DOI: 10.5551/ jat.32755.

11. Iwatani Y., Numa H., Atagi S., et al. Mechanisms underlying enhanced vasodilator responses to various vasodilator agents following endothelium removal in rat mesenteric resistance

arteries // Yakugaku Zasshi. 2007. Vol. 127. №4. P.729-733.

12. Mazza A., Beltramello G., Armigliato M., et al. Arterial hypertension and thyroid disorders: what is important to know in clinical practice? // Ann. Endocrinol. (Paris). 2011. Vol. 72. №4. P.296-303. DOI: 10.1016/j.ando.2011.05.004.

13. McAllister R.M., Albarracin I., Price E.M., et al. Thyroid status and nitric oxide in rat arterial vessels // J. Endocrinol. 2005. Vol. 185. №1. P. 111-119.

14. Moncada S. Adventures in vascular biology: a tale of two mediators // Philos. Trans. R. Soc. Lond. B. Biol. Sci. 2006. Vol. 361. №1469. P.735-759.

15. Osanai T., Fujita N., Fujiwara N., et al. Cross talk of shear-induced production of prostacyclin and nitric oxide in endothelial cells // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2000. Vol. 278. №1. P.H233-H238.

16. Park K.W., Dai H.B., Ojamaa K., et al. The direct vasomotor effect of thyroid hormones on rat skeletal muscle resistance arteries // Anesth. Analg. 1997. Vol. 85. №4. P.734-738.

17. Satoh M., Aso K., Nakayama T., Saji T. Effect of treatment with epoprostenol and endothelin receptor antagonists on the development of thyrotoxicosis in patients with pulmonary arterial hypertension // Endocr. J. 2017. Vol. 64. №12. P.1173-1180. DOI: 10.1507/endocrj.EJ17-0155.

18. Silva D.R., Gazzana M.B., John A.B., et al. Pulmonary arterial hypertension and thyroid disease // J. Bras. Pneumol. 2009. Vol. 35. №2. P.179-185.

19. Tilly N., Schneider J.G., Leidig-Bruckner G., et al. Endothelin levels in patients with disorders of the thyroid gland // Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. 2003. Vol. 111. №2. P.80-84.

20. Walshe T.E., Ferguson G., Connell P., et al. Pulsatile flow increases the expression of eNOS, ET-1, and prostacyclin in a novel in vitro coculture model of the retinal vasculature // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2005. Vol. 46. №1. P.375-382.

информация об авторах:

Ильичева Елена Алексеевна - д.м.н., профессор, заведующая научным отделом клинической хирургии ИНЦХТ, врач-хирург торакального хирургического отделения ГБУЗ ИОКБ, тел. 8(3952)407828, e-mail: lena-isi@mail.ru, ORCID: 0000-0002-2081-8665; Тарнуева Ирина Филипповна - аспирант, ФГБНУ «Иркутский научный центр хирургии и травматологии»; Пивоваров Юрий Иванович - д.м.н., профессор, ведущий научный сотрудник лаборатории клеточной патофизиологии и биохимии ФГБНУ «Иркутский научный центр хирургии и травматологии», ORCID: 0000-0002-6094-3583; Корякина Лариса Борисовна - к.м.н., зав. центром лабораторных исследований ГБУЗ «Иркутская областная клиническая больница» (664049, Иркутск, мкр. Юбилейный, 100), ORCID: 0000-0002-4545-2049; Тюрюмина Елена Эдуардовна - к.м.н., старший научный сотрудник лаборатории лучевой диагностики научно-клинического отдела нейрохирургии, ФГБНУ «Иркутский научный цент хирургии и травматологии» (664003, г. Иркутск, ул. Борцов Революции, 1;

e-mail: helena5552005@yandex.ru).

Information About the Authors:

Il'icheva Elena A. - Doctor of Medical Sciences, Professor, Head of Scientific Department of Clinical Surgery of Irkutsk Scientific Center of Surgery and Traumatology; doctor surgeon of Thoracic surgical department of Irkutsk Regional Clinical Hospital; Tarnueva Irina F. - Postgraduate, Irkutsk Scientific Centre of Surgery and Traumatology; Pivovarov Yuri I. - PhD, MD (Medicine), Professor, Leading Research Officerat the Laboratory of Cell Pathophysiology and Biochemistry of Irkutsk Scientific Centre of Surgery and Traumatology.ORCID: 0000-0002-6094-3583; Koryakina Larisa B. - PhD, head. laboratory research center; Tyuryumina Elena E. - Candidate of Medical Sciences, Senior Research Officer at the Laboratory of X-ray diagnostics of Scientific Clinical Department of Neurosurgery, Irkutsk Scientific Centre of Surgery and Traumatology (664003, Irkutsk, ul. Bortsov Revolyutsii, 1; e-mail: helena5552005@yandex.ru).