ХИМИЧЕСКИЙ СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СПИРОИНДОЛОНОВ И ИХ ПРОМЕЖУТОЧНЫХ СОЕДИНЕНИЙ

1. Способ получения соединения формулы (II), или его соли, или сольвата, или гидрата:
включающий преобразование соединения формулы (I) в соединение формулы (II) или его соль, сольват или гидрат:
где пунктирная линия представляет собой связь или отсутствует;
8
A выбирают из C=O и C=NH; или когда пунктирная линия представляет собой двойную связь, A-R представляет собой:
a
1-6
R представляет собой C алкил;
1
3
R представляет собой H, -CH,
4
7
R и R каждый, независимо друг от друга, представляют собой H или -Cl;
5
3
3
3
R представляет собой H, -OH, -CH, -OCH, -F, -Cl, -CF или -CN;
6
3
R представляет собой H, -OH, -OCH, -F или -Cl;
8
3
2
3
2
2
2
3
2
2
3
3
R представляет собой H, -CH, -CHCH, -CHOH, -COH, -COCH, -COCHCH или -CF; и
n имеет значение 1 или 2.
5
6
8
3
2. Способ по п. 1, где R и R представляют собой фтор, когда: R представляет собой -CH, и n имеет значение 1.
5
6
8
3
3. Способ по п. 1, где R и R представляют собой фтор и хлор, когда: R представляет собой -CH, и n имеет значение 1.
5
6
8
3
4. Способ по п. 1, где R и R представляют собой водород, когда: R представляет собой -CH и n имеет значение 1.
5
6
5. Способ по п. 1, где R представляет собой фтор, когда: n имеет значение 1, и R представляет собой водород.
6. Способ по п. 1, где соединение формулы (II) представляет собой соединение формулы (IIA), или его соль, или сольват, или гидрат:
7. Способ по п. 1, где соединение формулы (II) получают из соединения формулы (I) в условиях, выбранных из ферментативного трансаминирования, химического асимметричного катализа, асимметричного восстановления и хирального разделения, или комбинации двух или более условий.
8. Способ по п. 1, где A представляет собой C=O.
9. Способ по п. 1, где соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (IA), или его соль, или гидрат, или сольват:
10. Способ получения соединения формулы (IIA), или его соли, или гидрата, или сольвата:
включающий ферментативное трансаминирование соединения формулы (IA), или его соли, или сольвата, или гидрата:
с получением соединения формулы (IIA).
11. Способ по любому одному из предшествующих пунктов, где фермент представляет собой SEQ ID NO:134.
12. Способ получения соединения формулы (IV), или его соли, или гидрата, или сольвата:
,
включающий взаимодействие соединения формулы (III), или его соли, или гидрата, или сольвата:
с соединением формулы (II), или его солью, или гидратом, или сольватом:
где соединение формулы (II), или его соль, или гидрат, или сольват получают из соединения формулы (I), или его соли, или гидрата, или сольвата:
,
где пунктирная линия представляет собой связь или отсутствует;
8
A выбирают из C=O и C=NH; или, когда пунктирная линия представляет собой двойную связь, A-R представляет собой:
a
1-6
R представляет собой C алкил;
1
1
6
1
6
1
6
1
6
R представляет собой (C-C) алкил, необязательно замещенный группой амино, (C-C)алкиламино, (C-C)алкил ди-алкиламино или (C-C)алкил C(O)NH (C1-6)алкил;
4
7
RиR каждый, независимо друг от друга, представляют собой, H или галоген;
5
6
1
6
1
1
6
R и R каждый, независимо друг от друга, представляют собой водород, галоген, гидроксил, (C-C)алкил, тригалоген(C)алкил, циано или (C-C)алкокси;
8
1
6
R представляет собой (C-C) алкил, необязательно замещенный гидроксилом;
n имеет значение 1 или 2;
1'
1
6
R представляет собой водород или (C-C)алкил; и
4'
5'
6'
7'
1
6
1
6
R, R, R и R, каждый, независимо друг от друга, представляют собой водород, галоген, гидрокси, амино, алкиламино, диалкиламино, (C-C)алкил, и (C-C)алкилокси.
5
6
8
3
13. Способ по п. 12, где R и R представляют собой фтор, когда: R представляет собой -CH, и n имеет значение 1.
5
6
8
3
14. Способ по п. 12, где R и R представляют собой фтор и хлор, когда: R представляет собой -CH, и n имеет значение 1.
5
6
8
3
15. Способ по п. 12, где R и R представляют собой водород, когда: R представляет собой -CH и n имеет значение 1.
5
6
16. Способ по п. 12, где R представляет собой фтор когда: n имеет значение 1, и R представляет собой водород.
1
3
17. Способ по п. 12, где R представляет собой H, -CH,
4
7
5
6
3
3
3
3
R и R каждый, независимо друг от друга, представляют собой, H или -Cl; R представляет собой H, -OH, -CH, -OCH, -F, -Cl, -CF или -CN; R представляет собой H, -OH, -OCH, -F или -Cl;
8
3
2
3
2
2
2
3
2
2
3
3
R представляет собой H, -CH, -CHCH, -CHOH, -COH, -COCH, -COCHCH или -CF;
и n имеет значение 1 или 2.
18. Способ по п. 12, где соединение формулы (II) представляет собой соединение формулы (IIA), или его соль, или сольват, или гидрат:
5'
19. Способ по п. 12, где R представляет собой галоген.
5'
1'
4'
6'
7'
20. Способ по п. 12, где R представляет собой хлор, и R, R, R и R, каждый, представляют собой водород.
21. Способ по п. 12, где соединение формулы (III) представляет собой соединение формулы (IIIA), или его соль, или гидрат, или сольват:
22. Способ получения соединения формулы (IVA), или его соли, или сольвата, или гидрата:
включающий взаимодействие соединения формулы (IIIA), или его соли, или сольвата, или гидрата:
с соединением формулы (II), или его солью, или сольватом, или гидратом:
с получением соединения формулы (IVA), или его соли, или сольвата, или гидрата,
где соединение формулы (IIA) получают из соединения формулы (IA), или его соли, или гидрата, или сольвата:
23. Способ по любому одному из пп. 12-22, где фермент представляет собой SEQ IS NO:134.
24. Способ по п. 22, где соединение формулы (IIA) преобразуют в соль формулы (IIB):
до реакции с соединением формулы (IIIA).
25. Способ по п. 22, где реакцию осуществляют в щелочных условиях.
26. Способ по п. 22, где реакцию осуществляют в присутствии триэтиламина.
27. Способ по п. 22, где соединение формулы (IVA) выделяют в виде соли формулы (IVB):
28. Способ по п. 22, где соль формулы (IVB) преобразуют в соединение формулы (IVA) в форме свободного основания.
29. Способ по п. 28, где преобразование осуществляют с использованием карбоната натрия.
30. Способ по п. 22, где соединение формулы (IVA) представляет собой гидрат.
31. Способ по п. 22, где соединение формулы (IVA) представляет собой полугидрат.
32. Способ по п. 22, где соединение формулы (IVA) измельчают после выделения.
33. Соединение формулы (IC):
,
1
1
6
1
6
1
6
1
6
где R представляет собой (C-C) алкил, необязательно замещенный группой амино, (C-C)алкиламино, (C-C)алкил ди-алкиламино или (C-C)алкил C(O)NH (C1-6)алкил;
5
6
1
6
1
1
6
R и R каждый, независимо друг от друга, представляют собой водород, галоген, гидроксил, (C-C) алкил, тригалоген (C) алкил, циано или (C-C) алкокси;
8
1
6
R представляет собой (C-C) алкил, необязательно замещенный гидроксилом; n имеет значение 1 или 2;
или его фармацевтически приемлемая соль или гидрат или сольват.
5
6
8
3
34. Соединение по п. 33, где R и R представляют собой фтор, когда: R представляет собой -CH, и n имеет значение 1.
5
6
8
3
35. Соединение по п. 33, где R и R представляют собой фтор и хлор, когда: R представляет собой -CH, и n имеет значение 1.
5
6
8
3
36. Соединение по п. 33, где R и R представляют собой водород, когда: R представляет собой -CH и n имеет значение 1.
5
6
37. Соединение по п. 33, где R представляет собой фтор, когда: n имеет значение 1, и R представляет собой водород.
1
3
38. Соединение по п. 33, где R представляет собой H, -CH,
5
3
3
3
R представляет собой H, -OH, -CH, -OCH, -F, -Cl, -CF или -CN;
6
3
R представляет собой H, -OH, -OCH, -F или -Cl;
8
3
2
3
2
2
2
3
2
2
3
3
R представляет собой H, -CH, -CHCH, -CHOH, -COH, -COCH, -COCHCH или -CF; и
n имеет значение 1 или 2.
39. Соединение по п. 33, где соединение представляет собой соединение формулы (IA):
или его фармацевтически приемлемую соль, или гидрат, или сольват.
40. Соединение, выбранное из:
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат.