КОНЪЮГАТЫ ГИДРОКОДОНА С БЕНЗОЙНОЙ КИСЛОТОЙ, ПРОИЗВОДНЫМИ БЕНЗОЙНОЙ КИСЛОТЫ И ГЕТЕРОАРИЛКАРБОНОВОЙ КИСЛОТОЙ, ПРОЛЕКАРСТВА, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ

1. Композиция, содержащая по меньшей мере один конъюгат, при этом конъюгат содержит гидрокодон и по меньшей мере одну бензойную кислоту, ее производное, ее соль или их комбинацию.
2. Композиция по п.1, где по меньшей мере одна бензойная кислота или производное бензойной кислоты имеет следующую формулу I:
2
X
где X, Y и Z независимо выбраны из группы, включающей H, O, S, NH и -(CH)-;
1
2
3
R, R и R независимо выбраны из группы, включающей Н, алкил, алкокси, арил, алкенил, алкинил, атом галогена, галогензамещенный алкил, алкиларил, арилалкил, гетероцикл, арилалкокси, циклоалкил, циклоалкенил и циклоалкинил;
o, p, q независимо выбраны из 0 или 1; и
x обозначает целое число в диапазоне от 1 до 10.
3. Композиция по п.1, где по меньшей мере одной бензойной кислотой или производным бензойной кислоты является аминобензоат, гидроксибензоат, аминогидроксибензоат, их производное или их комбинация.
4. Композиция по п.3, где аминобензоат выбран из группы, включающей антраниловую кислоту, 3-аминобензойную кислоту, 4,5-диметилантраниловую кислоту, N-метилантраниловую кислоту, N-ацетилантраниловую кислоту, фенамовые кислоты (например толфенамовую кислоту, мефенамовую кислоту, флуфенамовую кислоту), 2,4-диаминобензойную кислоту (2,4-DABA), 2-ацетиламино-4-аминобензойную кислоту, 4-ацетиламино-2-аминобензойную кислоту, 2,4-диацетиламинобензойную кислоту, их производные и их комбинации.
5. Композиция по п.3, где гидроксибензоат выбран из группы, включающей салициловую кислоту, ацетилсалициловую кислоту (аспирин), 3-гидроксибензойную кислоту, 4-гидроксибензойную кислоту, 6-метилсалициловую кислоту, o,м,п-крезотиновую кислоту, анакардиновые кислоты, 4,5-диметилсалициловую кислоту, o,м,п-окси-парацимолкарбоновую кислоту, дифлузинал, o,м,п-анисовую кислоту, 2,3-дигидробензойную кислоту (2,3-DHB), α,β,γ-резорциновую кислоту, протокатеховую кислоту, гентизиновую кислоту, пиперониловую кислоту, 3-метоксисалициловую кислоту, 4-метоксисалициловую кислоту, 5-метоксисалициловую кислоту, 6-метоксисалициловую кислоту, 3-гидрокси-2-метоксибензойную кислоту, 4-гидрокси-2-метоксибензойную кислоту, 5-гидрокси-2-метоксибензойную кислоту, ванилиновую кислоту, изованилиновую кислоту, 5-гидрокси-3-метоксибензойную кислоту, 2,3-диметоксибензойную кислоту, 2,4-диметоксибензойную кислоту, 2,5-диметоксибензойную кислоту, 2,6-диметоксибензойную кислоту, вератровую кислоту (3,4-диметоксибензойную кислоту), 3,5-диметоксибензойную кислоту, галловую кислоту, 2,3,4-тригидроксибензойную кислоту, 2,3,6-тригидроксибензойную кислоту, 2,4,5-тригидроксибензойную кислоту, 3-O-метилгалловую кислоту (3-OMGA), 4-O-метилгалловую кислоту (4-OMGA), 3,4-O-диметилгалловую кислоту, сиреневую кислоту, 3,4,5-триметоксибензойную кислоту, их производные и их комбинации.
6. Композиция по п.3, где аминогидроксибензоат выбран из группы, включающей 4-аминосалициловую кислоту, 3-гидроксиантраниловую кислоту и 3-метоксиантраниловую кислоту, их производные и их комбинации.
7. Композиция по п.1 или 2, где по меньшей мере один конъюгат применяют для лечения от злоупотребления наркотиками или опиоидами; для предотвращения синдрома отмены наркотика или опиоида; для купирования умеренной или жестокой боли; для уменьшения или предотвращения злоупотребления лекарственными средствами, которые назначают перорально, интраназально или внутривенно; или для придания стойкости к злоупотреблению лекарственными средствами, которые назначают перорально, интраназально или парентерально.
8. Композиция по п.1 или 2, где по меньшей мере один конъюгат дает улучшенное значение AUC и лучшую скорость высвобождения с течением времени по сравнению с неконъюгированным гидрокодоном за тот же самый период времени; показывает меньшую изменчивость перорального фармакокинетического профиля по сравнению с неконъюгированным гидрокодоном; или дает меньше побочных эффектов по сравнению с неконъюгированным гидрокодоном.
9. Композиция по п.1 или 2, где по меньшей мере один конъюгат готовят в виде лекарственной формы, выбранной из группы, включающей: таблетку, капсулу, таблетку в форме капсулы, суппозиторий, пастилку, лепешку, назначаемый перорально порошок, раствор, тонкопленочную пероральную форму, пластинку, суспензию и взвесь.
10. Композиция по п.1 или 2, где по меньшей мере один конъюгат назначают в количестве, достаточном для того, чтобы получить терапевтически биоэквивалентное значение AUC, по сравнению с неконъюгированным гидрокодоном.
max
11. Композиция по п.1 или 2, где по меньшей мере один конъюгат назначают в количестве, достаточном для того, чтобы получить терапевтически биоэквивалентное значение AUC и величину C, по сравнению с эквивалентным молярным количеством неконъюгированного гидрокодона.
max
12. Композиция по п.1 или 2, где по меньшей мере один конъюгат назначают в количестве, достаточном для того, чтобы получить терапевтически биоэквивалентное значение AUC и меньшую величину C, по сравнению с эквивалентным молярным количеством неконъюгированного гидрокодона.
13. Способ лечения пациента, имеющего заболевание, расстройство или состояние, опосредуемое связыванием опиоида с рецепторами опиоида пациента, включающий пероральное введение указанному пациенту фармацевтически эффективного количества композиции по п.1 или 2.
14. Способ по п.13, где по меньшей мере один конъюгат обратимо связывается с рецепторами опиоида указанного пациента.
15. Способ по п.13, где по меньшей мере один конъюгат обратимо связывается с рецепторами опиоида указанного пациента, не оказывая при этом угнетающего воздействия на ЦНС.
16. Пролекарство, содержащее по меньшей мере один конъюгат, где конъюгат содержит гидрокодон и по меньшей мере одну гетероарилкарбоновую кислоту, ее производное или их комбинации.
17. Пролекарство по п.16, где гетероарилкарбоновая кислота выбрана из формулы II, формулы III и формулы IV, где формула II, формула III или формула IV имеют следующие структуры:
2
X
где X, Y и Z независимо выбраны из группы, включающей H, O, S, NH и -(CH)-;
1
2
3
R, R и R независимо выбраны из группы, включающей Н, алкил, алкокси, арил, алкенил, алкинил, атом галогена, галогензамещенный алкил, алкиларил, арилалкил, гетероцикл, арилалкокси, циклоалкил, циклоалкенил и циклоалкинил;
o, p, q независимо выбраны из 0 или 1; и
x обозначает целое число в диапазоне от 1 до 10.