ГЛАЗНОЕ УСТРОЙСТВО, ОБЛАДАЮЩЕЕ СПОСОБНОСТЬЮ ДОСТАВКИ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОГО СРЕДСТВА И СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТАКОВОГО
EYE DEVICE, CAPABLE OF DELIVERING THERAPEUTIC PREPARATION AND METHOD OF OBTAINING THEREOF

Перекрестная ссылка на связанные заявки
Настоящая заявка заявляет приоритет предварительной патентной заявки США № 61/082352, поданной 21 июля 2008 года, согласно 35 U.S.C. §119 полное содержание которой включено в настоящее описание в виде ссылки.
Область техники изобретения
Настоящее изобретение относится к глазному устройству, которое нагружено терапевтическим средством. В частности, настоящее изобретение относится к глазному устройству (например, внутриглазной линзе (IOL)), которое нагружено терапевтическим средством (например, противовоспалительным средством, антипролиферативным средством, иммунодепрессантом или любой их комбинацией), так что устройство может обеспечивать доставку терапевтического средства в глаз в течение длительного периода времени после того, как устройство вводят в глаз.
Предшествующий уровень техники изобретения
В последние годы стойко увеличивается количество глазных операций, таких как операции по поводу катаракты, где внутриглазную линзу (ИОЛ) (IOL)) вводят внутрь глаза пациента. ИОЛ разрабатывают и вводят в различные области глаза, и они могут быть использованы для дополнения или коррекции зрения, обеспечиваемого натуральным хрусталиком глаза, или могут заменять натуральный хрусталик глаза. Линзы, которые дополняют или корректируют зрение без замены натурального хрусталика глаза, обычно называют факичными линзами, тогда как линзы, которые заменяют натуральный хрусталик, обычно называют афакичными линзами. Факичные линзы могут быть расположены в передней камере (ПК (AC)) глаза (факичные линзы ПК) или задней камере (ЗК (PC)) глаза (факичные линзы ЗК).
Тогда как ИОЛ обеспечивают миллионы пациентов улучшенным зрением, ИОЛ также могут иметь недостатки. В частности, ИОЛ могут быть причинами глазных болезней, таких как вторичная катаракта или помутнение задней капсулы (ПЗК (PCO)).
Для содействия предотвращению ПЗК терапевтические средства, такие как противовоспалительные средства или антипролиферативные средства, могут вводиться в глаз после введения в него ИОЛ. Такие терапевтические средства обычно вводят посредством методов местной доставки, таких как мази и глазные капли. Такие методы, однако, имеют, по меньшей мере, два существенных недостатка. Во-первых, для таких местно вводимых терапевтических средств может быть трудно достигать целевых областей глаза, т.к. области глаза могут вести себя как существенные физиологические барьеры, которые ингибируют проникновение терапевтических средств в заднюю область глаза. Во-вторых, эффективность таких местных методов доставки обычно зависит от приверженности пациента к лечению предписанной схемой нанесения в глаз мази или капель.
В свете указанных недостатков очень желательно обеспечить глазное устройство, которое вставляют в глаз и которое доставляет желаемые количества терапевтического средства в течение периода времени после операции по поводу катаракты. Такое устройство может быть использовано для доставки средств, которые помогают избежать ПЗК. Более того, введение такого устройства в глаз после операции или в другое время может дополнительно или альтернативно использоваться для доставки терапевтических средств, которые ингибируют другие глазные заболевания или расстройства, такие как глаукома, макулярный отек, ретинопатия, макулярная дегенерация, хроническое воспаление, инфекция или подобные.
Для эффективной разработки такого устройства необходим механизм, посредством которого терапевтическое средство непрерывно или периодически высвобождается из устройства в течение желаемого периода времени. Однако в течение длительных периодов высвобождения контроль над высвобождением терапевтических средств может быть чрезвычайно трудным. Преимущественно, была обнаружена связь между определенными офтальмическими материалами и высвобождением терапевтических средств из таких материалов и такая связь может использоваться для обеспечения желаемых периодов высвобождения.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение направлено на глазное устройство, которое является, по меньшей мере, частично изготовленным из офтальмического материала. Офтальмический материал обычно является акриловым, гидрофобным или и тем, и другим. Глазное устройство обычно нагружено терапевтическим средством. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения терапевтическое средство и офтальмический материал являются гидрофобными для содействия наполнению материала средством или для помощи в удлинении высвобождения другого терапевтического средства из офтальмического материала.
Глазное устройство может быть подходящим для расположения в глазу или расположения на наружной поверхности глаза. В предпочтительном варианте осуществления изобретения глазное устройство, которое будет частично или полностью образовано из офтальмического материала, представляет собой ИОЛ или устройство, подходящее для расположения в глазу вместе с ИОЛ.
Краткое описание фигур
Характеристики и изобретательские аспекты настоящего изобретения будут более очевидны при чтении следующего подробного описания, формулы изобретения и фигур, для которых следующее является кратким описанием:
Фиг.1 представляет собой график высвобождения примерного лекарственного средства с течением времени для глазного устройства в соответствии с одним аспектом настоящего изобретения.
Фиг.2 представляет собой другой график высвобождения примерного лекарственного средства с течением времени для глазного устройства в соответствии с одним аспектом настоящего изобретения.
Фиг.3 представляет собой другой график высвобождения примерного лекарственного средства с течением времени для глазного устройства в соответствии с одним аспектом настоящего изобретения.
Фиг.4 представляет собой график высвобождения примерного лекарственного средства с течением времени для множества глазных устройств в соответствии с одним аспектом настоящего изобретения.
Фиг.5 представляет собой другой график высвобождения примерного лекарственного средства с течением времени для множества глазных устройств в соответствии с одним аспектом настоящего изобретения.
Фиг.6 представляет собой график интенсивности флуоресценции с течением времени, как показателя высвобождения лекарственного средства в соответствии с одним аспектом настоящего изобретения.
Фиг.7 представляет собой сравнительный график высвобождения лекарственного средства различных препаратов в соответствии с одним аспектом настоящего изобретения.
Фиг.8 представляет собой изображение примерного глазного устройства в соответствии с одним аспектом настоящего изобретения.
Фиг.9 представляет собой изображение другого примерного глазного устройства в соответствии с одним аспектом настоящего изобретения.
Фиг.10 представляет собой изображение другого примерного глазного устройства в соответствии с одним аспектом настоящего изобретения.
Фиг.11 и 12 представляют собой графики высвобождения примерных лекарственных средств с течением времени для покрытых оболочкой глазных устройств в соответствии с одним аспектом настоящего изобретения.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение основано на обеспечении глазного устройства, которое является, по меньшей мере, частично образованным из офтальмического материала, который является подходящим для расположения на, но более предпочтительно внутри глаза пациента. Устройство может также быть расположено на или внутри областей человеческого организма, однако, устройство является особенно желательным для глазного применения.
Офтальмический материал устройства подходит для нагрузки терапевтическим средством, которое необходимо доставлять в глаз. Офтальмический материал также может быть подходящим для применения во внутриглазных линзах (ИОЛ), хотя, как обсуждается дополнительно ниже, материал может быть представлен в виде ИОЛ или в другой конфигурации. Материал или один, или более компонентов материала является, как правило, относительно гидрофобным и предпочтительно терапевтическое средство также проявляет некоторую степень гидрофобности. В одном предпочтительном варианте осуществления изобретения материал обеспечивают в виде афакичных ИОЛ, и терапевтическое средство включает существенное количество противовоспалительного средства для уменьшения воспаления, которое может иметь место после операции по поводу катаракты.
Офтальмический материал является предпочтительно полимерным материалом, который состоит из гидрофобного компонента, гидрофильного компонента или обоих. Офтальмический материал также является, как правило, акриловым, что, как используется в настоящем описании, обозначает, что материал включает, по меньшей мере, один акрилат. Офтальмический материал также может включать другие ингредиенты, как дополнительно объясняется ниже.
Гидрофобный компонент может состоять из единичного мономера или множества различных мономеров, и такие мономеры могут образовывать полимеры, которые могут быть гомополимерами или сополимерами. Каждый из мономеров, включенных в гидрофобный компонент, может быть гидрофобным или обеспечивать гидрофобность глазному материалу при формировании. Предпочтительно значительная часть (например, по меньшей мере, 60, 80 или 95 масс.% или все) гидрофобного компонента образована из акрилата. Подходящие мономеры для гидрофобного компонента включают, но не ограничиваются: 2-этилфеноксиметакрилат; 2-этилфеноксиакрилат; 2-этилтиофенилметакрилат; 2-этилтиофенилакрилат; 2-этиламинофенилетакрилат; 2-этиламинофенилакрилат; фенилметакрилат; фенилакрилат; бензилметакрилат; бензилакрилат; 2-фенилэтилметакрилат; 2-фенилэтилакрилат; 3-фенилпропилметакрилат; 3-фенилпропилакрилат; 4-фенилбутилметарилат; 4-фенилбутилакрилат; 4-метилфенилметакрилат; 4-метилфенилакрилат; 4-метилбензилметарилат; 4-метилбензилакрилат; 2-2-метилфенилэтилметакрилат; 2-2-метилфенилэтилакрилат; 2-3-метилфенилэтилметакрилат; 2-3-метилфенилэтилакрилат; 2-4-метилфенилэтилметарилат; 2-4-метилфенилэтилакрилат; 2-(4-пропилфенил)этилметакрилат; 2-(4-пропилфенил)этилакрилат; 2-(4-(1-метилэтил)фенил)этилметакрилат; 2-(4-(1-метилэтил)фенил)этилакрилат; 2-(4-метоксифенил)этилметакрилат; 2-(4-метоксифенил)этилакрилат; 2-(4-циклогексилфенил)этилметакрилат; 2-(4-циклогексилфенил)этилакрилат; 2-(2-хлорфенил)этилметакрилат; 2-(2-хлорфенил)этилакрилат; 2-(3-хлолрфенил)этилметакрилат; 2-(3-хлорфенил)этилакрилат; 2-(4-хлорфенил)этилметакрилат; 2-(4-хлорфенил)этилакрилат; 2-(4-бромфенил)этилметакрилат; 2-(4-бромфенил)этилакрилат; 2-(3-фенилфенил)этилметакрилат; 2-(3-фенилфенил)этилакрилат; 2-(4-фенилфенил)этилметакрилат; 2-(4-фенилфенил)этилакрилат; 2-(4-бензилфенил)этилметакрилат; 2-(4-бензилфенил)этилакрилат; их комбинации или подобное. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения гидрофобный компонент включает или по существу полностью образован из (т.е. по меньшей мере на 90 масс.%) одного или более материалов, которые представляют собой фенилакрилаты или метакрилаты, особенно таковые, выбираемые из группы, состоящей из 2-фенилэтилакрилата (PEA), 2-фенилэтилметакрилата (PEMA).
Гидрофобность гидрофобного компонента может обычно быть измерена в соответствии с методикой лежачей капли. Для измерения гидрофобности ингредиенты гидрофобного компонента и только гидрофобный компонент могут быть преобразованы в соответствии с протоколом затвердевания для глазного устройства для получения твердого плоского субстрата. Конечно, для такой обработки количество отверждающего средства при необходимости может быть отрегулировано. В частности, гидрофобный компонент обычно представляет собой процентное содержание от всего отверждаемого материала в глазном устройстве и количество отверждающего средства может быть отрегулировано до такого же процента от всего отверждающего средства, которое образует глазное устройство. Затем в соответствии с методикой лежачей капли, каплю воды помещают (или позволяют падать с определенного расстояния) на поверхность субстрата. Когда жидкость осаждается, с помощью гониометра измеряют контактный угол. Для целей настоящего изобретения ингредиенты, особенно мономеры, которые способствуют получению такого контакта, угол более чем 50° расценивают частью гидрофобного компонента и предпочтительно, чтобы контактный угол, измеряемый таким образом, был более чем 50°, как правило, более чем 55° и еще вероятно более чем 60°.
Гидрофильный компонент, при включении, может состоять из единственного мономера или множества различных мономеров, и такие мономеры могут образовывать полимеры, которые могут быть гомополимерами или сополимерами. Каждый из мономеров гидрофильного компонента должен быть гидрофильным или обеспечивать гидрофильность глазному материалу при его образовании. Как гидрофобный компонент, для существенной части (например, по меньшей мере, 60, 80 или 95% по массе или полностью) гидрофильного компонента предпочтительно состоит из акрилата. Подходящие мономеры для гидрофильного компонента включают, но не ограничиваются: 2-гидроксиэтилметакрилат; 2-гидроксиэтилакрилат; N-винилапирролидон; глицерилметакрилат; глицерилакрилат; моно- и диметакрилаты полиэтиленоксида; и моно- и диакрилаты полиэтиленоксида. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения гидрофильный компонент включает или по существу полностью образован из (т.е. по меньшей мере, 90 масс.%) одного или более мономеров, которые представляют собой гидроксиалкилакрилаты или метакрилаты, такие как гидроксиэтилметакрилат (HEMA).
Гидрофильность гидрофильного компонента может быть измерена таким же образом, который описан для гидрофобного компонента. Для целей настоящего изобретения ингредиенты, особенно мономеры, которые способствуют продвижению контактного угла для гидрофильных веществ до ниже 40°, расцениваются частью гидрофобного компонента и предпочтительно, чтобы контактный угол, измеренный таким образом, был менее чем 40°, как правило, менее чем 35 и возможно менее чем 30°.
Глазное устройство по настоящему изобретению может дополнительно включать множество дополнительных ингредиентов, которые могут быть или могут не быть гидрофобными или гидрофильными ингредиентами, как дополнительно описано ниже. Такие ингредиенты могут включать без ограничения, пластификаторы, поглотители УФ, полимеризующиеся средства, отвердители и/или сшивающие средства, их комбинации и подобные.
Предусматривается, что множество различных соединений могут быть использованы, как полимеризующие, отверждающие и/или сшивающие средства для полимеризации и сшивки глазного устройства, как необходимо для получения полимерной матрицы. В качестве примеров, перекиси, такие как перекись бензофенона или пероксикарбонат (например, бис-(4-трет-бутилциклогексил)пероксидикарбонат) или азонитрил, такой как азобисизобутиронитрил и подобные, могут быть использованы для инициации полимеризации и/или сшивки гидрофобного компонента, гидрофильного компонента или обоих. Подходящие сшивающие средства также могут включать, например: диметакрилат этиленгликоля, диметакрилат диэтиленгликоля, аллилметакрилат, диметакрилат 1,3-пропандиола, аллилметакрилат, диметакрилат 1,6-гександиола, диметакрилат 1,4-бутандиола и подобные. Предпочтительными сшивающими средствами являются диметакрилат этиленгликоля (EGDMA) и диакрилат 1,4-бутандиола (BDDA). В общем, количество любого из используемых инициаторов полимеризации, сшивающего средства или обоих будет около 10% (масс/масс) или менее офтальмического материала по настоящему изобретению.
Любой материал, абсорбирующий ультрафиолет, включаемый в офтальмический материал, обычно представляет собой соединение, которое абсорбирует ультрафиолетовый свет (т.е. свет, имеющий длину волны короче, чем около 400 нм), но не абсорбирует существенного количества видимого света. Соединение, абсорбирующее ультрафиолет, может быть включено в смесь мономеров и захвачено в полимерную матрицу, когда смесь мономеров полимеризуется. Подходящие соединения, абсорбирующие ультрафиолет, включают замещенные бензофеноны, такие как 2-гидроксибензофенон и 2-(2-гидроксифенил)бензотриазолы и соединения олова, такие как О-метил тинувин Р. Поглотитель УФ может захватываться в полимерную матрицу только посредством физического захвата или также может реагировать с матрицей.
В добавление к материалам, абсорбирующим ультрафиолет, глазные устройства, сделанные из офтальмического материала по настоящему изобретению, могут включать цветные красители, такие как желтые красители, описанные в патенте США № 5470932, который включен в настоящее описание для любых целей.
Глазное устройство обычно образовано посредством полимеризации и/или сшивки. В частности, ингредиенты офтальмического материала комбинируют, и компоненты, образующие полимер, особенно гидрофобный компонент, гидрофильный компонент или оба, полимеризуются и предпочтительно сшиваются для получения полимерной матрицы. Предпочтительно, хотя не необходимо, во время процесса полимеризации и/или сшивки используется нагревание. Тогда как обычно предусматривается, что офтальмический материал по настоящему изобретению может быть термопластичным, обычно предпочтительно, чтобы такой материал был термореактивным.
Дополнительные ингредиенты могут быть или могут не быть частью гидрофобного компонента или гидрофильного компонента офтальмического материала. Для ясности, такие ингредиенты, особенно поглотители ультрафиолета, а также средства для полимеризации и/или сшивки должны расцениваться только как часть гидрофобных или гидрофильных компонентов, если они приходят в реакцию (т.е. реагируют химически) в полимерную матрицу с такими компонентами и они проявляют необходимые гидрофобные или гидрофильные характеристики при образовании глазного устройства. Следовательно, например, сшивающее средство диакрилат 1,4-бутандиола будет расцениваться как часть гидрофобного компонента, так как он обычно реагирует в полимерной матрице и проявляет необходимые гидрофобные характеристики. Наоборот, поглотитель УФ на основе олова, который только физически захватывается (не реагирует в) полимерной матрицей, не будет расцениваться частью или любым из гидрофобных или гидрофильных компонентов.
В некоторой точке перед и/или во время полимеризации и сшивки, офтальмический материал обычно располагается в заливочной форме для формования материала в глазное устройство. Обычно предусматривается, что офтальмический материал может быть сформован в любую желаемую конфигурацию, которая является подходящей для местного расположения на глазу или расположения в стекловидном теле или депо инъекции в стекловидное тело в глазу. Глазное устройство и/или офтальмический материал может быть расположено частично в глазу (например, как пробка) или по существу полностью в глазу (например, в виде внутриглазной линзы или компонента, ассоциированного с линзой). В наиболее предпочтительном варианте осуществления изобретения офтальмический материал формован в ИОЛ, у которой одна или более конвексных поверхностей и рефрактивный индекс, подходящий для содействия или обеспечения зрения человеческого глаза. ИОЛ может быть факичной ПК, факичной ЗК или афакичной. Также предусматривается, что устройство может быть сформовано как склеральная ИОЛ. Для целей иллюстрации на фиг.8 показана внутриглазная линза устройства 10, имеющая внутриглазную линзу 12 и склеральную 14, каждая или обе из которых могут быть глазными устройствами, образованными из офтальмического материала по настоящему изобретению. Предусматривается, что глазное устройство по настоящему изобретению может быть частью ИОЛ или склеральной линзы или может быть массой (например, диском) материала, отдельного от ИОЛ, который может быть вставлен в глаз с или без ИОЛ. Также для целей иллюстрации на фиг.9 показан диск в 18 в форме кольца, который может быть расположен в глазу с ИОЛ.
В одном предпочтительном варианте осуществления изобретения, которое проиллюстрировано на фиг.10, офтальмический материал может быть сформован, как капсульное натяжное кольцо 24. В таком варианте осуществления изобретения натяжное кольцо 24 располагается в капсульной сумке 26 глаза для поддержания натяжения на и/или пространства в капсульной сумке 26. Такое кольцо 24 может по существу охватывать ИОЛ 28, которая располагается в капсульной сумке 26 и, преимущественно, обычно не имеет обструкции зрения через ИОЛ 28.
Необходимо понимать, что офтальмический материал по настоящему изобретению может быть биоразлагаемым или небиоразлагаемым в глазу. Однако обычно предпочтительно, чтобы офтальмический материал был частью структуры, которая долговечна в глазу и является, следовательно, обычно небиоразлагаемой в глазу.
Когда глазное устройство создают, терапевтическое средство связывается с глазным устройством, так что при нанесении устройства на глаз оно может обеспечивать высвобождение терапевтического средства в течение длительного периода времени. Преимущественно было обнаружено, что гидрофобный компонент по настоящему изобретению, особенно когда компонент является акриловым, обеспечивает афинность для гидрофобных терапевтических средств, где средства имеют тенденцию к диссоциации из гидрофобного компонента в водном окружении со скоростью, существенно более медленной, чем у средств, диссоциирующих из других материалов. Как таковой гидрофобный компонент может быть использован для доставки терапевтических средств в глаз или другое водное окружение в течение длительного периода времени.
Гидрофобные терапевтические средства определяют в настоящем описании как любое средство, которое является умеренно растворимым в водной среде (например, не полностью растворяется в среде в концентрации, в которой его вводят в водной композиции), особенно при погружении в такую водную среду без средств для содействия растворению средства. Обычно предусматривается, что терапевтическое средство может включать одно или более средств. Предпочтительный класс терапевтических средств включает глазные лекарственные препараты, особенно гидрофобные и/или низкорастворимые глазные лекарственные препараты. Неограничивающие примеры включают: средства от глаукомы; антиангиогенные средства; противоинфекционные средства; противовоспалительные средства; антипролиферативные средства; факторы роста и ингибиторы факторов роста; иммунодепрессанты; и антиаллергические средства. Средства от глаукомы включают бета-блокаторы, такие как тимолол, бетаксолол, левобетаксолол и картеолол; миотики, такие как пилокарпин; ингибиторы карбоангидразы, такие как бринзоламид и дорзоламид; простагландины, такие как травопрост, биматопрост и латанопрост; серотонинергические средства; мускариновые средства; допаминергические агонисты; и адренергические агонисты, такие как апраклонидин и бримонидин. Антиангиогенные препараты включают ацетат анекортава (RETAANE.TM., Alcon.TM Laboratories, Inc. Of Fort Worth, Tex.) и ингибиторы рецепторов тирозинкиназ. Противоинфекционные средства включают хинолоны, такие как ципрофлоксацин, моксифлоксацин и гатифлоксацин, и аминогликозиды, такие как тобрамицин и гентамицин. Противовоспалительные средства включают нестероидные и стероидные противовоспалительные средства, такие как супрофен, диклофенак, бромфенак, кеторолак, непафенак, римексолон и тетрагидрокортизол. Антипролиферативные средства включают, без ограничения, колхицин, митомицин-С, метотрексат, дайномицин, даунорубицин и 5-фторурацил. Факторы роста включают, без ограничения, эпидермальный фактор роста (EGF), фактор роста фибробластов (FGF), фактор роста гепатоцитов (HGF), фактор роста нервов (NGF), тромбоцитарный фактор роста (PDGF) и трансформирующий фактор роста бета (TGF-β). Иммунодепрессанты включают, без ограничения, ингибиторы кальциневрина (например, циклоспорин) и ингибиторы мишени рапамицина в клетках млекопитающих (MTOR) (например, сиролимус, затаролимус, эверолимус, темсиролимус); антиаллергические средства включают олоратадин и эпинастин. Глазное лекарственное средство может присутствовать в форме фармацевтически приемлемой соли, такой как малеат тимолола, тартрат бримонидина или диклофенак натрия. Как понимает специалист в области техники, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), такие как непафенак, являются особенно желательными для содействия профилактике вторичной катаракты.
Терапевтическое средство можно наносить на офтальмический материал и/или устройство в частицах или другой форме. Если терапевтическое средство или его часть находится в форме частиц, в одном варианте осуществления изобретения оно может быть, желательно, перемолото или частицы иным образом обработаны до очень мелкого размера. Даже может быть желательно обработать частицы до субмикронного размера или даже до наночастиц.
Обычно предпочтительно, чтобы терапевтическое средство проявляло степень гидрофобности, такую, чтобы терапевтическое средство обладало относительно высоким log P коэффициента распределения (PC Log P), что может быть определено в соответствии с Sangster, James (1997) Octanol-Water Partition Coefficients, Fundamentals and Physical Chemistry, vol.2 of Wiley Series in Solution Chemistry, Chichester, John Wiley &Son Ltd. [ISBN 978-0471973973]. Обычно терапевтическое средство имеет РС Log P составляющий, по меньшей мере, 1,0, как правило, по меньшей мере, 1,6, еще более типично, по меньшей мере, 2,0 или даже вероятно, по меньшей мере, 2,5. Для терапевтического средства, состоящего из двух или более гидрофобных средств, является предпочтительным, чтобы оба средства имели PC Log P больше, чем такие значения.
Множество различных протоколов могут быть использованы для нанесения терапевтического средства на глазное устройство. Обычно предусматривается, что терапевтическое средство может реагировать с образованием связи с офтальмическим материалом глазного устройства. Альтернативно или дополнительно терапевтическое средство может быть ассоциировано с офтальмическим материалом иными силами, имеющими тенденцию поддерживать терапевтическое средство в контакте с или непосредственно вблизи офтальмического материала. Без связи с теорией считают, что такие силы являются гидрофобными взаимодействиями, силами Ван дер Ваальса, физическим захватом, водородными связями, силами электрических зарядов или любой их комбинацией.
В одном предпочтительном варианте осуществления изобретения терапевтическое средство растворяют в растворителе, таком как ацетон, метанол, бензол, толуол, спирт, их комбинация или подобные с получением раствора терапевтического средства. Офтальмический материал, глазное устройство или оба окунают и пропитывают раствором в течение некоторого периода времени. После этого офтальмический материал, глазное устройство или оба вынимают из раствора и сушат, например, в условиях тепла и/или вакуума, так что некоторое количество терапевтического средства остается на офтальмическом материале. Средство при нанесении на устройство обычно располагается на смотрящих наружу периферических поверхностях, образованных из офтальмического материала, хотя средство может быть расположено также на внутренних поверхностях.
Количество терапевтического средства, расположенное на офтальмическом материале, может широко варьироваться в зависимости от самого терапевтического средства и желаемой дозировки средства. Обычно общая масса терапевтического средства, расположенного на офтальмическом материале, составляет, по меньшей мере, около 0,01 микрограмма и обычно составляет менее чем около 1 миллиграмма. В особо предпочтительном варианте осуществления изобретения, где терапевтическое средство является полностью или по существу полностью НПВС, таким как непафенак, глазное устройство представляет собой ИОЛ (например, афакичную ИОЛ) или кольцо для размещения в капсулярной сумке (например, капсульное натяжное кольцо), количество терапевтического средства составляет обычно, по меньшей мере, около 5 нанограммов и, как правило, по меньшей мере, около 10 микрограммов и составляет обычно менее чем около 10 миллиграммов и чаще менее чем около 500 микрограммов.
Тогда как гидрофобный компонент офтальмического материала имеет тенденцию притягивать гидрофобное терапевтическое средство, гидрофильный компонент, при включении, не обеспечивает такого же притяжения. По существу было обнаружено, что включение гидрофильного компонента имеет тенденцию к ускорению высвобождения терапевтического средства офтальмическим материалом и/или устройством. Следовательно, в предпочтительном варианте осуществления изобретения глазное устройство или офтальмический материал могут включать баланс гидрофобного и гидрофильного акрилата для достижения желаемого выхода или профиля высвобождения терапевтического средства. Путем включения больших количеств гидрофильного компонента высвобождение терапевтического средства может быть ускорено.
2
2
2
2
2
3
2
2
6
5
3
7
2
Скорость высвобождения терапевтического средства может широко варьироваться в зависимости от используемого терапевтического средства и свойств офтальмического материала. Более того, скорость высвобождения терапевтического средства может, по меньшей мере, до некоторой степени, варьироваться в зависимости от пациента, у которого применяют глазное устройство. Однако постоянная мера скорости высвобождения может быть разработана путем погружения глазного устройства в сбалансированный солевой раствор (BSS) и измерения высвобождения в различные интервалы времени. Специфика такого измерения обсуждается в примерах и сравнительных данных ниже. Для настоящего изобретения BSS представляет собой стерильный физиологический сбалансированный солевой раствор хлорида натрия (NaCl), хлорида калия (KCl), хлорида кальция (CaCl-HO), хлорида магния (MgCl-OHO), ацетата натрия (CHNaO-3HO) и дигидрата цитрата натрия (CHNaO-2HO). BSS является изотоническим к тканям глаза. Каждый миллилитр содержит следующее: хлорид натрия 0,64%, хлорид калия 0,075%, хлорид кальция 0,048%, хлорид магния 0,03%, ацетат натрия 0,39%, цитрат натрия 0,17%, гидроксид натрия и/или соляная кислота (для регуляции рН) и остальное вода.
Обычно для настоящего изобретения желательно, чтобы менее чем 80% или даже менее чем 50 масс.% терапевтического средства высвобождалось из глазного устройства в BSS в течение периода, который составляет, по меньшей мере, три дня, обычно, по меньшей мере, одну неделю, еще типичнее, по меньшей мере, две недели, возможно, по меньшей мере, 30 дней и даже возможно, по меньшей мере, 90 или 180 дней и желательно более чем 50% или даже более чем 80 масс.% терапевтического средства высвобождалось в BSS в течение периода времени, который составляет менее чем 730 дней, как правило, менее чем 365 дней, еще чаще менее чем 180 дней и даже возможно менее чем 90 дней. В предпочтительном варианте осуществления изобретения, где терапевтическое средство является полностью или по существу полностью (т.е., по меньшей мере, 90 масс.%) нестероидного противовоспалительного средства, такого как непафенак, желательно, чтобы менее чем 80% или даже менее чем 50 масс.% терапевтического средства высвобождалось в BSS в течение периода времени, который составляет, по меньшей мере, 2 дня, чаще, по меньшей мере, одну неделю и еще типичнее, по меньшей мере, 10 дней и желательно, чтобы более чем 50% или даже более чем 80 масс.% терапевтического средства высвобождалось в BSS в течение периода времени, который составляет менее чем 180 дней, типичнее менее чем 45 дней, еще типичнее менее чем 25 дней и еще возможно менее чем 15 дней.
В добавление к или в качестве альтернативы к использованию притяжения между офтальмическим материалом и терапевтическим средством могут быть использованы оболочки для содействия нагрузки терапевтического средства на глазное устройство. Такие оболочки могут увеличивать или уменьшать нагрузку терапевтического средства на определенный офтальмический материал и/или увеличивать или уменьшать скорость высвобождения терапевтического средства из офтальмического материала. Такие оболочки также могут быть использованы для нанесения терапевтического средства на глазное устройство, где существует небольшое или совершенно не существует притяжения между офтальмическим материалом, который образует устройство, и терапевтическим средством.
В одном варианте осуществления изобретения терапевтическое средство смешивают в оболочке и затем оболочку наносят на (например, нанесение оболочки окунанием) офтальмический материал и/или устройство. В альтернативном варианте осуществления изобретения оболочку наносят на (например, путем нанесения оболочки окунанием) офтальмический материал и/или устройство и затем терапевтическое средство может быть нанесено на оболочку с использованием методик растворителя/терапевтического средства, описанных выше, или других методик.
Оболочка может быть получена из множества материалов, но предпочтительно включает один или более полимеров. В одном варианте осуществления изобретения оболочка представляет собой оболочку на водной основе, которая включает один или более полимеров, которые обычно являются биосовместимыми. Предпочтительно один или более полимеров могут образовывать матрицу, которая захватывает терапевтическое средство только для высвобождения средства в течение периода времени нахождения глазного устройства на глазе. Такая матрица может быть образована путем нагревания оболочки и/или глазного устройства, на которое наносят оболочку. Примеры потенциально подходящих оболочек описаны в патентах США № 6238799 и 6866936, оба из которых включены в настоящее описание в виде ссылки для любых целей. Одна подходящая оболочка продается под торговым наименованием LubrilAST и является коммерчески доступной от AST (Advanced Surface Technology) Products, Inc., 9 Linnell Circle, Billerica, MA, 01821. В одном варианте осуществления изобретения применение оболочки с полимерной матрицей может обеспечивать путь введения гидрофильных лекарственных средств (например, диклофенак натрия: log P=1,1, колхицин: Log P=1,3 и митомицин С: Log P=0,44) из гидрофобного внутриглазного импланта (например, акриловой ИОЛ или кольца).
Также предусматривается, что длительное высвобождение терапевтического средства из глазного устройства может быть достигнуто путем непосредственной нагрузки наносферами микросферами или липосомами, нагруженными лекарственным средством, где капсулы делают из акрилата или других гидрофобных полимеров. Дополнительно или альтернативно терапевтическое средство может быть заранее обработано для получения по существу однородных по размеру/форме нано- или микрочастиц, которые затем будут нагружены в глазное устройство для обеспечения контролируемого длительного высвобождения лекарственного средства.
Еще дополнительно предусматривается, что лазерная или другая энергия могут быть сфокусированы на офтальмическом материале с целью нагревания материала для изменения кинетики высвобождения и/или открытия дополнительной пористости для высвобождения терапевтического средства глазным устройством. Кроме того, предусматривается, что в процессе получения глазного устройства, соответствующие условия обработки могут применяться для получения микро- или нанокарманов или вакуолей внутри материала устройства. Карманы или вакуоли затем могут действовать как дополнительные резервуары для увеличения нагрузки лекарственным средством. Размер и плотность микро- или нанокарманов/вакуолей могут контролироваться, так что они не будут влиять на оптические характеристики имплантата.
Преимущественно, глазное устройство по настоящему изобретению может, при использовании или с оболочкой или без оболочки, обеспечивать вполне желаемые профили высвобождения для терапевтического средства, высвобождаемого в течение периода времени. Более того, особенно когда глазные устройства располагаются внутри глаза (например, как ИОЛ или капсульное натяжное кольцо), глазное устройство по настоящему изобретению может очень эффективно обеспечивать терапевтические средства во внутриглазных участках глаза. Дополнительно, было обнаружено, что нагрузка терапевтическим средством нагруженных глазных устройств по настоящему изобретению проявляет очень незначительную, если есть, потерю оптических и/или механических характеристик.
ПРИМЕРЫ И СРАВНИТЕЛЬНЫЕ ДАННЫЕ
2
2
Цельные гидрофобные мягкие акриловые ИОЛ получали из 65% 2-фенилэтилакрилата (РЕА), 30% 2-фенилэтилметакрилата (РЕМА), 3,2% 1,4-бутандиолдиакрилата (BDDA) и 1,8% О-метилтинувина Р (OMTP, поглотитель УФ) и называли А1 ИОЛ. Цельные гидрофобные мягкие акриловые ИОЛ получали из 80% РЕА, 15% гидроксиэтилметакрилата (НЕМА), 3,2% BDDA и 1,8% OMTP и называли А2 ИОЛ. Эквивалентное содержание воды при 37°С определяли как 0,25% и 1,4% для ИОЛ А1 и А2, соответственно. Диски с диаметром 6 мм и толщиной 1 мм также получали в соответствии с вышеуказанными рецептурами и их называли подобным образом дисками А1 и А2. Площадь поверхности дисков составляла 75,36 мм. 9 мм внутриглазной кольцевидный имплантат, образованный из материала А1, также получали и его называли внутриглазной имплантат А1. Площадь поверхности кольцевого имплантата составила 121,62 мм.
Пример 1
10 мг/мл лекарственного раствора непафенака получали в растворе ацетона/метанола 5:1. А1 ИОЛ погружали в раствор лекарственного средства в течение 48 часов при комнатной температуре (КТ ~23°С) для поглощения лекарственного средства. ИОЛ, нагруженные лекарственным средством, затем вынимали из раствора лекарственного средства, промывали чистым метаноловым растворителем для отмывки поверхностного лекарственного средства с последующей сушкой в вакууме при 50°С в течение 4 часов для удаления остаточного растворителя. Для исследования высвобождения лекарственного средства каждую ИОЛ, нагруженную лекарственным средством, помещали индивидуально в 0,5 мл BSS и инкубировали при 37°С. Общее количество высвобождаемого лекарственного средства через 1, 12, 30 и 75 дней оценивали высокоэффективной жидкостной хроматографией (ВЭЖХ), и результаты показаны графически на фиг.1.
Пример 2
10,23 мг/мл непафенака получали в растворе ацетона/метанола 5:1. А1 внутриглазной имплантат погружали в раствор в течение 48 часов при КТ для поглощения лекарственного средства. Диск, нагруженный лекарственным средством, затем вынимали из раствора, промывали дочиста с помощью раствора ацетона/метанола 5:1 (без лекарственного средства) для отмывки поверхностного лекарственного средства с последующей сушкой в вакууме при 50°С в течение 4 часов для удаления остаточных растворителей. Для исследования высвобождения лекарственного средства каждый диск, нагруженный лекарственным средством, помещали индивидуально в 0,5 мл BSS и инкубировали при 37°С. BSS заменяли ежедневно в течение 26 дней. Ежедневное выделение лекарственного средства оценивали посредством ВЭЖХ и результаты показаны графически на фиг.2.
Пример 3
10,23 мг/мл непафенака получали в растворе ацетона/метанола 5:1. Диски А1 и диски А2 погружали в раствор в течение 48 часов при КТ для поглощения лекарственного средства. Диск, нагруженный лекарственным средством, затем вынимали из раствора, промывали дочиста с помощью раствора ацетона/метанола 5:1 (без лекарственного средства) для отмывки поверхностного лекарственного средства с последующей сушкой в вакууме при 50°С в течение 4 часов для удаления остаточных растворителей. Для исследования высвобождения лекарственного средства каждый диск, нагруженный лекарственным средством, помещали индивидуально в 0,5 мл BSS и инкубировали при 37°С. BSS заменяли ежедневно в течение недели. Ежедневное выделение лекарственного средства из дисков А1 и А2 оценивали посредством ВЭЖХ и результаты показаны графически на фиг.3.
Пример 4
Для оценки других акриловых ИОЛ в отношении поглощения и высвобождения лекарственного средства, в композиции А2 варьировали соотношение РЕА и НЕМА для получения дисков из акрилового сополимера с широким спектром материальных свойств от более гидрофобных до более ригидных, гидрофильных материалов ИОЛ, подробности которых показаны в таблице А ниже. Исследование поглощения проводили путем окунания образцов дисков в 2,5 мг/мл непафенака в раствор ацетона/метанола 5:1 в течение 48 часов при КТ, с последующей чисткой смесью ацетона/метанола 1:1 (без лекарственного средства) для удаления поверхностного лекарственного средства. Исследование высвобождения лекарственного средства проводили путем инкубации образца отдельно в 0,5 мл BSS при 37°С. BSS заменяли ежедневно в течение 10 дней. Ежедневное высвобождение лекарственного средства оценивали путем ВЭЖХ и результаты показаны графически на фиг.4.
<b>Таблица А</b>
<b>Наименование группы</b>
<b>Состав композиции</b>
<b>Количество нагрузки лекарственного средства (мкг)</b>
G1
80% РЕА/15% НЕМА
52,52
G2
75% РЕА/20% НЕМА
52,10
G3
70% РЕА/25% НЕМА
49,60
G4
60% РЕА/35% НЕМА
35,28
Как может быть видно, более гидрофобные акрилатные материалы приводят к более высокому поглощению лекарственного средства, чем более гидрофильный акрилатный материал, но приводят к более медленному высвобождению материалом лекарственного средства.
Пример 5
Для сравнения нагрузки лекарственным средством и высвобождения из различных ИОЛ и контактных линз проводили исследование с использованием коммерчески доступных линз, включая акриловые ИОЛ, силиконовые ИОЛ и гидрофильные контактные линзы. Составляющие раствора смешивали с целью максимального увеличения способности нагрузки лекарственным средством каждого материала линз. Тем не менее, концентрация и время нагрузки лекарственного раствора были одинаковыми, вне зависимости от материала линз. Условия нагрузки лекарственным средством показаны в таблице В ниже. Исследование высвобождения лекарственного средства проводили до 2 недель, и результаты показаны на фиг.5.
<b>Таблица А2</b>
<b>Группа</b>
<b>Раствор непафенака</b>
<b>Время погружения</b>
<b>Способ промывки</b>
Акриловые (А)
0,5 мг/мл 5:1 ацетон:метанол
4 часа
Промывка метанолом
Силиконовые (S)
0,5 мг/мл 5:1 ТГФ:метанол
4 часа
Промывка метанолом
Контактные линзы (С)
0,5 мг/мл 5:1 Н<sub>2</sub>О:метанол
4 часа
Промывка метанолом
Как может быть видно, способность нагрузки лекарственным средством силиконовых ИОЛ и гидрогелевых контактных линз была существенно меньше, чем таковая акриловых ИОЛ. Кроме того, нагруженное лекарственное средство быстро высвобождалось из силиконовых и гидрогелевых линз в течение первых пяти дней. Наоборот акриловые линзы были способны удерживать больше лекарственного средства и высвобождать его постепенно в течение длительного периода времени.
Пример 6
ИОЛ А1 нагружали лекарственным средством путем погружения ИОЛ в 5 мг/мл лекарственного средства куркумина в ацетоне в течение 12 часов. После чистки поверхности с помощью ацетона и BSS ИОЛ имплантировали как афакичные ИОЛ в один из двух глаз Новозеландского белого кролика. Перед имплантацией натуральные хрусталики кролика удаляли посредством стандартной методики удаления катаракты путем факоэмульсификации. 2-й глаз без имплантата служил контролем. Кроликов умерщвляли в различные временные периоды и глаза удаляли. Флуоресценцию светового излучения молекулы лекарственного средства куркумина в каждом исследуемом глазу визуализировали сканирующей микроскопией с лазером с конфокальными зеркалами (CLSM) для получения изображения распределения лекарственного средства высокого разрешения. Результаты показаны графически на фиг.6 и специфически показаны для участков А и С (латеральные участки склеры) глаз, участка В (область роговицы и передней камеры) глаз и участка D (области центральной ямки и желтого пятна) глаз.
Пример 7
Получали и 2,5 мг/мл непафенака (РС logP=2,1) и 2,5 мг/мл раствора диклофенака (РС logP=1,1). Диски А1 и А2 окунали для поглощения лекарственного средства в каждый раствор в течение 4 часов. Исследование ежедневного высвобождения лекарственного средства в BSS проводили в течение 2 недель. Количество нагрузки и высвобождения лекарственного средства проиллюстрировано на фиг.7. Как может быть видно, более гидрофобный материал А1 захватывает больше лекарственного средства, и непафенака, и диклофенака натрия, чем менее гидрофобный материал А2. Оба материала захватывали большое количество гидрофобного лекарственного средства непафенака, но только ограниченно меньше гидрофобного лекарственного средства диклофенака натрия.
Посредством экспериментов с различными концентрациями лекарственного средства в растворе и различной продолжительностью времени окунания в такие растворы было обнаружено, что количество терапевтического средства, нагруженного в глазные устройства, может быть изменено. Однако гидрофобность офтальмического материала и/или гидрофобность терапевтического средства обычно являются важнейшими факторами, которые определяют способность захватывать количество средства в устройства.
Пример 8
ИОЛ покрывали оболочкой с помощью раствора оболочки/лекарственного средства LubrilAST. Диклофенак перемешивали непосредственно с раствором оболочки и на ИОЛ наносили покрытие окунанием в раствор оболочки/лекарственного средства. Композицию оболочки модифицировали так, что концентрации PVP в растворе оболочки/лекарственного средства составляли 20%, 14%, 5% и 2 масс.%. Концентрацию диклофенака поддерживали постоянной на 31 мг/мл. Линзы покрывали одним слоем оболочки окунанием и сушили при 65°С в печи в течение 4 часов. Линзы тестировали в BSS таким же образом, как описано ранее, и измеряли с использованием спектрофотометра.
Было обнаружено, что скорость высвобождения лекарственного средства снижалась при снижении содержания PVP, как может быть видно на фиг.11. С содержанием PVP 20%, 98,2% лекарственного средства высвобождалось в среднем в течение 5 дней (n=3). Однако для 2% PVP только 71,9% всего лекарственного средства высвобождалось в среднем в течение 5 дней (n=3) (фиг.2С). Более того, на количество высвободившегося диклофенака на ежедневной основе существенно влияло содержание PVP. Как может быть видно на фиг.12, оболочка с 2% PVP высвобождала диклофенак с постоянной скоростью в течение 4 дней, тогда как другие концентрации существенно уменьшались после 1 дня высвобождения. Следовательно, снижение содержания PVP существенно удлиняет продолжительность высвобождения лекарственного средства в течение 5 дней.
Пример 9
Раствор для покрытия оболочкой с диклофенаком варьировали с целью определения скорости высвобождения для различных концентраций лекарственного средства, включенного в оболочку. Диапазон концентраций включал 5,2, 14,9, 42,8 и 80,1 мг/мл диклофенака на раствор оболочки. Рассчитанная общая нагрузка лекарственного средства для каждой концентрации составляла 0,5453, 1,636, 4,699 и 8,795 мг соответственно. Диклофенак является растворимым в воде до 50 мг/мл. Одну концентрацию выбрали вне этого диапазона с целью определения эффектов концентрации на стабильность оболочки и эффектов на скорость высвобождения. Другие легко растворялись в растворе оболочки, тогда как высокие концентрации нет, на что указывало присутствие нерастворенных кристаллов в растворе оболочки. Содержание сшивающего агента было 1,5% для всех оболочек. Линзы покрывали 7 слоями каждой оболочки. Толщина оболочки существенно не отличалась, что показано по измерению сухой массы линз, покрытых оболочкой.
Линзы исследовали в BSS таким же образом, как описано ранее, и измеряли с использованием спектрофотометра. Скорости высвобождения для каждой оболочки в течение первых 3 дней существенно различались. Со дня 4 по день 10 скорость высвобождения лекарственного средства снижалась и оставалась почти постоянной на всем протяжении этого периода времени. Уровень лекарственного средства к концу периода 10 дней для других концентраций также снижался ниже предела определения предложенного способа исследования.
Пример 10
Скорость высвобождения колхицина получали для оболочек с диапазоном концентраций, включая 2,6, 10,5, 30,3 и 61,2 мг/мл. Количество лекарственного средства, содержащегося в оболочке для каждой линзы, рассчитывали на основании увеличения массы линзы после покрытия оболочкой и известной усушки и изменений массы оболочки после сушки. Линзы, покрытые оболочкой с помощью 2,6 мг/мл раствора для покрытия оболочкой, содержали приблизительно 0,0316 мг колхицина. Линзы, покрытые оболочкой с помощью раствора, содержащего 10,5 мг/мл лекарственного средства, содержали приблизительно 0,116 мг колхицина. Линзы, покрытые оболочкой с помощью раствора, содержащего 30,3 мг/мл лекарственного средства, содержали приблизительно 0,336 мг колхицина. Линзы, покрытые оболочкой с помощью раствора, содержащего 61,2 мг/мл лекарственного средства, содержали приблизительно 0,694 мг колхицина. На основании исследований in vitro целевая концентрация колхицина составила 0,0005 мг/мл на основании результатов, которые показали, что миграция и пролиферация LEC ингибировалась в концентрациях, настолько низких, как 0,0005 мг/мл. Предел определения для колхицина с использованием такой аналитической методики составил 0,0083 мг/мл. Концентрации лекарственных средства получали для каждого образца в течение 8 дней. Однако через 8 дней все концентрации снижались ниже предела определения. В этот момент исследуемый раствор заменяли и линзам позволяли пропитываться в течение дополнительных 18 дней (всего 28 дней) с целью получения измеряемых концентраций лекарственного средства. Данные высвобождения лекарственного средства in vitro показывают, что линзы, покрытые оболочкой с помощью 2,6 мг/мл раствора для покрытия оболочкой, высвобождали такие количества в течение 8 дней и затем снижали ниже предела определения. Линзы, покрытые оболочкой с помощью 10,5 мг/мл раствора для покрытия оболочкой, а также растворы для покрытия оболочкой с более высокой концентрацией высвобождали количества более 0,0083 мг/мл в течение, по меньшей мере, 8 дней. Высвобождение колхицина определяли после 28 дней в BSS при 37°С (n=3) для оболочек, нагруженных различными концентрациями лекарственных средств.
Пример 11
Количество лекарственного средства, содержащегося в оболочке для каждой линзы, рассчитывали посредством ранее описанных методов. Линзы, покрытые раствором для покрытия оболочкой, содержащим 2 мг/мл, содержали приблизительно 0,138 мг Митомицина-С (ММС). На основании исследований in vitro целевая концентрация для ММС составила 0,0005 мг/мл на основании результатов, которые показывают, что миграция и пролиферация LEC ингибировалась в концентрациях, настолько низких, как 0,0005 мг/мл. Предел определения ММС с использованием такой аналитической методики был 0,010 мг/мл. Через 11 дней ММС продолжал высвобождаться из оболочки на уровне выше предела определения. После первых 2 дней высвобождения лекарственного средства скорость высвобождения лекарственного средства существенно не варьировалась. Приблизительно 20% всего ММС, нагруженного на линзы, оставались после 11 дней пропитывания в BSS при 37°С. ММС высвобождался из оболочки до около 11 дней после гидратирования в BSS при 37°С (n=3). Уровни через 11 дней были ниже предела определения для ММС для такого метода.
Пример 12
Акрилатные линзы (линзы ACRYSOFT II) нагружали отдельно шестью различными терапевтическими средствами: аскорбиновой кислотой, аспирином, колхицином, непафенаком, кеторолаком и лидокаином. Высвобождение каждого из терапевтических средств из линз определяли в течение периода 7 дней с использованием ВЭЖХ. Концентрации высвободившихся лекарственных средств измеряли с использованием модулей разделения A Waters 2695 с детектором Waters 2699 PDA и колонки Symmetry C18 (4,6×75 мм). Калибровочные кривые создавали для каждого лекарственного средства с использованием различных концентраций (10, 50, 100, 500, 1000 мкг/мл).
Линзы нагружали с использованием раствора терапевтического средства, сделанного из ацетона и терапевтического средства в концентрации 3 мг/мл. Линзы окунали в такой раствор в течение 90 минут. Растворы выливали через сито для задерживания линз и линзы сушили на воздухе в течение ночи в закрытой камере. На следующий день линзы окунали в раствор ацетона:метанола (1:1) в течение 5 минут и слегка перемешивали с помощью вортекса. Затем линзы вынимали и позволяли высохнуть на воздухе в течение около 2 часов. Затем линзы сушили в вакууме при 50°С в течение ночи. Линзы, нагруженные терапевтическим средством (1 линза для каждого лекарственного средства), помещали в пробирку эппендорф, к которой добавляли 0,5 мл воды качества ВЭЖХ. Диск инкубировали при 37°С, 5% CCh и среду высвобождения заменяли каждые 24 часа в течение периода 7 дней. Количество лекарственного средства в среде для высвобождения анализировали с использованием ВЭЖХ.
Использовали различные условия и метод ВЭЖХ оптимизировали для каждого терапевтического средства.
Непафенак исследовали в соответствии со способами ВЭЖХ, как по существу описано выше.
Для аскорбиновой кислоты подвижная фаза включала дистиллированную воду и 2 мМ натриевой соли 1-октансульфоновой кислоты, метанол и ледяную уксусную кислоту [55:44,5:0,5 (об/об)]. Стандарты делали в подвижной фазе. Объем введения составил 25 мкл и скорость тока была 0,5 мл/мин. Длину волны определения фиксировали на 263 нм.
Для аспирина подвижная фаза включала метанол, ледяную уксусную кислоту, дистиллированную воду [30:2:68 (об/об)]. Стандарты делали в воде и объем введения составил 25 мкл. Скорость тока образца поддерживали как 1 мл/мин и определение проводили при 254 нм.
Для колхицина подвижная фаза включала ацетонитрил и 3% уксусную кислоту [60:40 (об/об)] и стандарты делали в подвижной фазе. Скорость тока ВЭЖХ поддерживали как 1 мл/мин с объемом введения 25 мкл. Определение проводили при 245 нм.
Для кеторолака подвижная фаза включала ацетонитрил и 0,2% об/об ледяной уксусной кислоты [40:60 (об/об)]. Стандарты делали в метаноле и объем введения составил 20 мкл. Скорость тока поддерживали как 1 мл/мин с длиной волны определения, установленной на 313 нм.
Для лидокаина подвижная фаза включала смесь 350 мл метанола, 150 мл дистиллированной воды, 10 мл ледяной уксусной кислоты и 1,6 г додецилсульфата натрия. Подвижную фазу фильтровали через фильтр 0,22 мкм. Стандарты лидокаина делали в подвижной фазе. Объем введения устанавливали как 25 мкл и скорость тока 1 мл/мин. Определение проводили при 250 нм.
Общее высвобождение терапевтического средства из линз через 7 дней суммировано в таблице 1 ниже.
<b>Таблица 1</b>
<b>Высвобождение 7 дней (мкг)</b>
<b>ММ</b>
<b>ТП (</b>°<b>С)</b>
<b>Exp. Log P/гидрофобность</b>
<b>Предсказанный Log S</b>
<b>Растворимость в воде</b>
Аскорбиновая кислота
0,0
176
191
-0,5
0,16
40 г/л
Аспирин
0,0
180
135
1,4
-2,09
4,6 мг/мл
Колхицин
0,1
399
156
1,3
-4,16
45 мг/мл
Лидокаин
2,5
234
68,5
2,1
-2,60
4100 мг/мл
Непафенак
5,9
254
184-185
2,11*
-3,81
0,014* мг/мл
Кеторолак
0,3
255
165-167
2,1
-2,70
25 мг/мл
Бромфенак
н.о.
334
н.о.
3,4
-4,42
0,0126 мг/мл
Как показано в вышеуказанной таблице, более высокие значения Log P терапевтического средства (т.е. показывающие большую липофильность или гидрофобность) показали желаемое высвобождение лекарственного средства из линз.
Заявители специально включили полное содержание всех указанных ссылок в настоящее описание. Более того, когда количество, концентрация или другое значение или параметр даны в виде или диапазона, или предпочтительного диапазона или списка высших предпочтительных значений и низших предпочтительных значений, необходимо понимать, что специфически описаны все диапазоны, образованные из любой пары любого диапазона верхнего предела или предпочтительного значения и любого предела нижнего диапазона или предпочтительного значения, вне зависимости от того, описаны ли диапазоны отдельно. Когда диапазон численных значений указан в настоящем описании, если не указано иначе, диапазон предназначен включать его конечные точки и все целые числа и фракции в рамках диапазона. Не предназначено, чтобы диапазон изобретения был ограничен специфическими значениями, указанными при определении диапазона.
Другие варианты осуществления настоящего изобретения будут очевидны специалисту в области техники из рассмотрения настоящего описания и осуществления настоящего изобретения, описанного здесь. Предназначено, чтобы настоящее описание и примеры расценивались только как примерные с рамками и сущностью изобретения, указанными в следующей формуле изобретения и ее эквивалентах.