Оценка риска рецидивирования в органосберегательном лечении рака молочной железы в соответствии с биологическими подтипами опухоли

ДЕМИДОВ С. М., САЗОНОВ С. В., ДЕМИДОВ Д. А., СУНЦОВА А. Ю., ИРИХ Т. О. DEMIDOV S. M., SAZONOV S.V., DEMIDOV D.A., SUNTSOVA A.Y., IRIKH T. O.

Оценка риска рецидивирования

в органосберегательном лечении рака молочной железы в соответствии с биологическими подтипами опухоли

Evaluation of recurrence risk after organ-sparing treatment of breast cancer depending on biological subtype of the tumor

Цитирование: Demidov S.M., Sazonov S.V., Demidov D.A., Suntsova A.Y., Irikh T.O. Evaluation of recurrence risk after organ-sparing treatment of breast cancer depending on biological subtype of the tumor. Malignant Tumours 2015; 3:34-38

DOI: 10.18027/2224-5057-2015-3-34-38

В данном исследовании на основании результатов ИГХ исследования группы пациенток с выявленным рецидивом произведен анализ наиболее часто встречающихся молекулярных подтипов РМЖ и оценка их роли в развитии местных рецидивов. Анализ риска рецидивирования РМЖ проводился в соответствии с молекулярными особенностями опухоли, которые включают экспрессию рецепторов к эстрогену, прогестерону и экспрессию гена рецептора человеческого эпидермального фактора роста - HER2/ neu и индекс пролиферативной активности Ki 67. В ходе исследования выяснилось, что большинство первичных опухолей с последующим рецидивом трипл-негативного типа (42%). Также удалось проследить изменение морфологических параметров рецидивирующей опухоли. Так, в большинстве случаев рецидива индекс пролиферативной активности возрастает в среднем на 12%, около 30% опухолей изменили свой морфологический статус.

Summary

In this study, based on the results of IHC of patients with recurrence of breast cancer, the most often found molecular subtypes were analyzed and assessed their role in the development of local recurrence. Analysis of risk of recurrence of breast cancer was conducted in accordance with the molecular features of the tumor, which include the expression of estrogen receptor, progesterone receptor gene and the expression of human epidermal growth factor - HER2 / neu and proliferation activity index Ki 67. The study found that the majority of primary tumors, followed by recurrence are triple negative type (42%). Also we found the change in morphological parameters of recurrent tumor. Thus, in most cases of recurrence proliferative activity index increases by an average of 12%, about 30% of tumors have changed their morphological status.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА

локальный рецидив рака молочной железы, эпидермальный фактор роста - ИЕЯ2/пеи, экспрессия рецепторов к эстрогену и прогестерону, фактор скорости пролиферации опухоли К1 67

KEY WORDS

local recurrence of breast cancer, epidermal growth factor - HER2/neu, estrogen receptor expression and progesterone, tumor proliferation rate factor KI 67

КОНТАКТНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Демидов Сергей Михайлович - д.м.н., профессор, руководитель городского маммологического центра, заведующий кафедрой онкологии и медицинской

CONTACT INFORMATION

Demidov Sergei Mikhailovich - doctor of medical sciences, professor, Head of Ekaterinburg Mammology Center, Chair of the Department of oncology and medical radiology in

радиологии Уральского Государственного Медицинского Университета, МАУ ГКБ № 40, г. Екатеринбург, e-mail: demidov@gkb40.ur.ru

Сазонов Сергей Владимирович - д.м.н., профессор, заведующий кафедрой гистологии Уральского Государственного Медицинского Университета, заведующий лабораторией патоморфологии ГБУЗ СО «Института медицинских клеточных технологий, г. Екатеринбург, e-mail: Prof-SSazonov@yandex.ru

Демидов Денис Александрович - к.м.н., доцент кафедры онкологии и медицинской радиологии Уральского Государственного Медицинского Университета, врач-хирург-онкомаммолог высшей категории, МАУ ГКБ № 40, г. Екатеринбург, e-mail: p18193@gmail.com

Сунцова Анна Юрьевна - студентка 5 курса лечебно-профилактического факультета Уральского Государственного Медицинского Университета, Екатеринбург, e-mail: suntsova_anna@mail.ru

Ирих Тимур Османович - врач-хирург-онкомаммолог МАУ ГКБ № 40, г. Екатеринбург, e-mail: timur-irikh@yandex.ru

Ural State Medical University, City Hospital No. 40 in Ekaterinburg; e-mail: demidov@gkb40.ur.ru.

Sazonov Sergei Vladimirovich - doctor of medical sciences, professor, Chair of the Department of histology in Ural State Medical University, head of pathomorphologcal laboratory in Institute of medical cellular technologies in Ekaterinburg; Prof-SSazonov@yandex.ru

Demidov Denis Alexandrovich - candidate of medical sciences, associate professor of Department of oncology and medical radiology in Ural State Medical University, surgeon in City Hospital No. 40 in Ekaterinburg; e-mail: p18193@gmail.com

Suntsova Anna Yurievna - 5th year student of Ural State Medical University; e-mail: suntsova_anna@mail.ru

Irikh Timur Osmanovich - surgeon in City Hospital No. 40 in Ekaterinburg; e-mail: timur-irikh@yandex.ru

ВВЕДЕНИЕ

В Российской Федерации рак молочной железы (РМЖ) составляет в настоящее время 18,1% от общей заболеваемости злокачественными новообразованиями и занимает первое место в её структуре [4]. РМЖ является основной причиной смертности женщин репродуктивного возраста, представляя огромную медицинскую и социальную проблему. Сейчас весьма актуальна проблема рецидивов рака молочной железы, по различным данным частота возникновения локальных рецидивов колеблется от 4 до 22% [8]. Решение о тактике лечения и прогнозирование рецидивов зависят от таких клинико-па-томорфологических факторов, как стадирование по системе TNM, статус хирургического края резекции, гистологическая степень злокачественности опухоли, возраст и гормональный статус пациентки. В настоящее время очевидно, что оптимальный терапевтический подход и оценка риска рецидива могут быть различными для разных молекулярных подтипов опухолей. РМЖ -одно из первых злокачественных новообразований, для которых молекулярные особенности, такие как экспрессия рецепторов к эстрогену (РЭ) и прогестерону (РП), а также рецептора эпидермального фактора роста 2-го типа

(НЕН2), и индекс пролиферативной активности Ю 67 были введены в рутинную клиническую практику, поскольку эти факторы имеют значимую прогностическую и предсказательную ценность, в том числе при оценке риска развития рецидивов. Однако в клинической практике для оценки риска рециди-вирования данные факторы используют не всегда. Для исследования морфологических параметров опухоли широко используется иммуногистохими-ческоий анализ (ИГХ), степень достоверности которого, по данным литературы, колеблется между 75% и 91,8% [1].

Цель исследования - оценить риск развития рецидивов РМЖ в соответствии с молекулярным фенотипом опухоли и проследить динамику изменений иммунофенотипа первичной опухоли в случаях рецидива.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследование проводилось на базе МАУ «Городская клиническая больница № 40», ГАУЗ СО Институт медицинских клеточных технологий г. Екатеринбурга. В исследовании участвовало 9259 пациенток с впервые выявленным РМЖ, направ-

ленных на ИГХ исследование после операции в период с августа 2008 г. по октябрь 2014 г. ИГХ исследование проводилось в одной лаборатории, сертифицированной Nordic, одним методом на автостейнере. Всем пациентам было проведено лечение согласно стадии заболевания, первым этапом хирургическое лечение в объеме радикальной резекции или мастэктомии по мадден. Радикальная резекция выполнялась с широкими краями резекции по одной методике с гистологически интактной линией резекции. Отступ от края опухоли 0.5-1 см. Из общего количества было отобрано 144 пациентки с последующим рецидивом РМЖ, исключая синхронный и метахронный рак, из них 89 было проведено полное ИГХ исследование. Полное повторное ИГХ исследование в случаях рецидива РМЖ было проведено 29 пациенткам, на основании которого оценена динамика изменения морфологических параметров опухоли.

На основании первично проведенного ИГХ исследования группы больных с последующим рецидивом РМЖ, включающего степень экспрессии РЭ и РП, HER2 и маркера пролиферативной активности опухоли Ki 67, произведен анализ наиболее часто встречающихся молекулярных подтипов РМЖ и оценка их роли в развитии местных рецидивов.

Для определения биологических подтипов были использованы критерии RUSSCO: люминальный тип А: РЭ, РП положительные, HER2 отрицательный, Ki 67<20%; люминаль-ный тип В HER2 отрицательный: HER2 отрицательный, РЭ положительный и наличие, по крайней мере, одного из следующих факторов: Ki 67 > 20%, РП низ-

is %

24%

0 Трипл-негативный

Ламинальный тип B HER2 отрицателный

ф Ламинальный тип А

HER2 положительный

нелюминальныи

Ламинальный тип B HER2 положительный

Рис. 1. Выявленные молекулярные подтипы РМЖ среди случаев рецидивирования

100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0%

статус изменился

статус без изменений

ЭР

ПР

HER2

Ki 67

Рис. 2. Динамика изменений иммунофенотипа первичной опухоли РМЖ

45% 40% 35% 30% 25% 20% 15% 10% 5% 0%

фенотип рецидива

фенотип первичной опухоли

Рис. 3. Распределение пациентов с первичной опухолью и рецидивами по молекулярно-генетическим подтипам

Трипл-негативный

Ламинальный тип B HER2 отрицателный

Ламинальный тип А

HER2

положительный нелюминальный

Ламинальный тип B HER2 положительный

30%

30% 25% 20% 15% 10% 5% 0%

первое ИГХ

повторное ИГХ рецедива

среднее значение

первое ИГХ

повторное ИГХ рецедива

Рис. 4. Увеличение пролиферативной активности опухоли по значению Ki 67

70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0%

Ki 67 > 20%

Ki 67 < 20%

первичное ИГХ исследование

повторное ИГХ исследование

Рис. 5. Динамика изменения пролиферативной активности опухоли

кий или отрицательный; люминальный тип В НЕН2 положительный: НЕН2 и РЭ положительные, любой К 67 и любые РП; НЕН2 положительный нелюми-нальный: гиперэкспрессия НЕН2 или амплификация гена НЕН2, РЭ и РП отрицательные; базаль-ноподобный (трипл-негативный): НЕН2, РЭ и РП отрицательные [5].

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Среди выявленных случаев рецидивирования преобладает трипл-негативный тип - 37 случаев, на втором месте люминальный тип В НЕН2 отрицательный -21 случай, за ним люминальный тип А -16 случаев, на четвертом месте НЕН2 положительный нелюминальный -12 случаев, на последнем месте люминальный тип В НЕН2 положительный - 3 случая (рис. 1).

При изучении результатов повторного ИГХ исследования, проведенного при выявлении рецидивов, обнаружилось принципиальное изменение статуса молекулярных параметров опухоли: РЭ -в 34,5% случаев, РП в 24,1% случаев, НЕН2 - в 27,5% случаев, К 67 в 31% случаев (рис. 2). Распределение

пациентов с первичной опухолью и рецидивом по молекулярно-ге-нетическим подтипам представлено на диаграмме (рис. 3).

При ИГХ исследовании первичных опухолей индекс про-лиферативной активности

К 67<20% в 58% случаев, К 67>20% в 42% случаев (рис.4). При повторном ИГХ исследовании, проведенном при выявлении рецидива, отмечается увеличение пролиферативной активности опухоли в среднем на 12% (рис.5). Так, К 67<20% наблюдается в 34% случаев, а К 67>20% - в 66%.

ВЫВОДЫ

По полученным данным за пятилетний промежуток времени рецидив рака молочной железы встречается в 1,6% случаев.

Рецидивы РМЖ чаще встречались у пациентов с трипл-нега-тивным раком, выявленным в 42% случаев, на втором месте люминальный тип В НЕН2 отрицательный, составляющий 24% случаев, за ним люминальный тип А - 18% случаев, на четвертом месте НЕН2 положительный нелюминальный -13% случаев, на последнем месте люминальный тип В НЕН2 положительный -3% всех случаев рециди-вирования.

В результате ИГХ исследования рецидивов опухолей удалось выявить тенденцию к изменению таких молекулярных параметров опухоли как: РЭ -в 34,5% случаев, РП в 24,1% случаев, НЕН2 -в 27,5% случаев, К 67 в 31% случаев.

В 65,6% случаев повторное ИГХ исследование показывает увеличение пролиферативной активности опухоли в среднем на 12%.

ЛИТЕРАТУРА • REFERENCES

1. Ермилова В. Д. Роль современной патоморфологии в характеристике рака молочной железы. Журнал Практическая онкология, Т. 3, № 1-2002.

Ermilova V. D. The role of modern pathomorphology in breast cancer characteristics. Practical Oncology, vol.3, № 1-2002.

2. Иванцов А. О., Мацко Д. Е. Возможности иммуногистохимического исследования

в диагностике опухолей. Журнал Практическая онкология, Т. 12, № 4-2011 г.

Ivantsov A. O., Matsko D. E. Capabilities of immunehistochemical investigation in tumors diagnostics. Practical Oncology, vol.12, № 4-2011.

3. Иммуногистохимические методы, руководство (пер. с англ. под ред. Г. А. Франка и П. Г. Малькова) // М., 2011-224 с.

Immunehistochemical methods. The guideline. M., 2011- p224.

4. Петрова Г. В., Старинский В. И.,

Чиссов В. В. Состояние онкологической помощи населению России в 2013 г.: М.: Изд-во ФИАН, 2014 г.

Petrova G. V., Starinskiy V. I., Chissov V. V. Current status of oncologic healthcare in Russia in 2013. M.-2014.

5. Практические рекомендации по лечению злокачественных опухолей Российского общества

клинической онкологии, 2014 г.

Practical recommendations in treatment of malignant tumors. Russian Society of Clinical Oncology. 2014.

6. Almasri N. M., Al Hamad M. Immunohistochemical evaluation of human epidermal growth factor receptor 2 and estrogen and progesterone receptors in breast carcinoma//Breast Cancer Res.-2005.- Vol.7 (5).-

P.598-604.

7. Jones R. L., Salter J., A'Hern R. et al. The prognostic significance of Ki67 before and after neoadjuvant chemotherapy in breast cancer // Breast Cancer Res Treat. 2009. Vol. 116 (1). Р. 53-68.

8. Katz A., Strom E., Bucholz T. et.al. Locoregional Reccurence Patterns After Mastectomy and Doxorubicin-based Chemotherapy: Implications for Postoperative Irradiation. // J. Clin. Oncol.- 2000, 18:2817-2827.

9. Dendukuri N., PhD, Research Scientist, Technology Assessment Unit, Brophy J., Divisions of Cardiology and Clinical Epidemiology, Department of Medicine, MUHC Testing for HER2 positive breast cancer: a cost effectiveness analysys, report 23, 2006.

10. Penault-Llorca F., Cayre A., Bouchet Mishellany F. et al. Induction chemotherapy for breast carcinoma: predictive markers and relation with outcome. Int J Oncol 2003; 22 (6): 1319-25.

11. http://netoncology.ru/press/articles/561/630/