Приручение матричной РНК

Приручение матричной РНК

Каталин Карико и Дрю Вайсман защитили человечество от ковида

История Нобелевских премий в области физиологии и медицины началась в 1901 году с Эмиля Адольфа фон Беринга, немецкого ученого, который изобрел «сывороточную терапию и ее применение при лечении дифтерии, что открыло новые пути в медицинской науке и дало в руки врачей победоносное оружие против болезни и смерти».

Дрю Вайсман

Фото: Bastiaan Slabbers / Reuters

Таким образом, первая Нобелевская премия была присуждена за открытие, которое принесло реальную практическую пользу и спасло жизни десяткам тысяч людей.

Нобелевская премия по физиологии и медицине в 2023 году была присуждена биохимику Каталин Карико и иммунологу Дрю Вайсману за открытия, которые позволили разработать вакцины на основе матричной РНК (мРНК) против COVID-19. Карико и Вайсман разработали способ получения стабильных и не вызывающих иммунный ответ мРНК в клетках живых организмов путем замены одного компонента молекулы мРНК, уридина, в генетическом материале на аналогичный — псевдоуридин.

В отношении лауреатов 2023 года принесенную ими пользу человечеству уже сейчас можно сравнить с той, которую принесли открытие и труды Эмиля Беринга. Потому что противокоронавирусными вакцинами на основе матричных РНК были привиты миллиарды людей во всем мире, что спасло жизни миллионам. Причем это только в отношении нынешней коронавирусной пандемии. А ведь дело в том, что вакцины на основе мРНК можно делать против практически любой инфекции. Так, разработанная на этом же принципе компанией Moderna вакцина против респираторно-синцитиального вируса (РСВ) проходит сейчас клинические испытания 3-й фазы в США, причем ее эффективность будет проверяться в сравнении с субъединичными вакцинами против РСВ компаний Pfizer и GlaxoSmithKline. Между тем этот вирус по вызываемой им смертности сравним и с вирусами гриппа, и с нынешним коронавирусом.

Но начнем по порядку. Лежавшая на поверхности идея разработки вакцин на основе матричных РНК (мРНК), то есть клеточных РНК, на матрице которых синтезируются соответствующие белки, возникла еще в 1980-е годы. Но тогда же быстро выявились и большие проблемы с практическим воплощением этой идеи, которые сходу решить не удалось. Дело, во-первых, в том, что мРНК в клетке имеет небольшое время жизни. Во-вторых, известная тогда процедура ее введения в клетки работала на культуре клеток, но на организменном уровне была трудноосуществима. В-третьих, большие количества вводимых в организм мРНК вызывали весьма нежелательную иммунную реакцию организма. Поэтому от данной идеи надолго отказались, и только время от времени возвращались к ней, пробуя разные варианты преодоления этих проблем.

Каталин Карико

Фото: Steve Granitz / FilmMagic / Getty Images

Каталин Карико, венгерка по происхождению, загорелась такой идеей через несколько лет после окончания университета. Она глубоко поняла основную проблему в использовании мРНК в качестве вакцины. Как же так, в клетке мРНК, синтезированная в ядре, не вызывает никаких иммунных реакций, а введенная в организм извне вызывает, и еще какую?! Она пыталась решить эту проблему одна, но у нее ничего не получалось, а ее начальство в университете Пенсильвании сочло молодую ученую бесперспективной и уволило. Ей пришлось искать работу, и она ее нашла в никому тогда не известной немецкой компании BioNTech, которая занималась этой темой. В это же время она, молекулярный биолог, познакомилась с иммунологом Дрю Вайсманом, которому эта тема оказалась близкой.

И вот Карико и Вайсман заметили, что именно дендритные клетки иммунной системы распознают транскрибируемую мРНК in vitro как чужеродное вещество, что приводит к их активации и высвобождению воспалительных сигнальных молекул. Они задались вопросом, почему транскрибируемая in vitro мРНК была распознана как чужеродная, в то время как мРНК, образующаяся в норме в клетках млекопитающих, не вызывала такой же реакции. И тут Карико и Вайсман поняли, что разные типы мРНК должны различаться по некоторым критическим свойствам.

РНК содержит четыре азотистых основания (A, U, G и C), соответствующие A, T, G и C в ДНК, буквам генетического кода. Карико и Вайсман, как и все ученые-биологи, знали, что основания в мРНК из клеток млекопитающих часто химически модифицируются, тогда как мРНК, транскрибируемые в пробирке, не модифицируются. Они задались вопросом, может ли отсутствие измененных оснований в транскрибируемой in vitro РНК объяснить нежелательную воспалительную реакцию. Чтобы подтвердить или опровергнуть это, они получили различные варианты мРНК, каждый с уникальными химическими изменениями в основаниях, которые они доставили в дендритные клетки и проверили реакцию клеток на них.

Вариантов таких были десятки, и для некоторых результаты были удивительными: воспалительная реакция практически исчезла, когда в мРНК были включены определенные модификации оснований. Это было изменением парадигмы в понимании того, как клетки распознают различные формы мРНК и реагируют на них. Карико и Вайсман сразу поняли, что их открытие имеет огромное значение для использования мРНК в качестве главного компонента вакцины. Их многообещающие результаты были опубликованы в 2005 году, за пятнадцать лет до пандемии ковида.

В дальнейших исследованиях, опубликованных в 2008 и 2010 годах, Карико и Вайсман показали, что доставка мРНК, синтезированной с модифицированными нуклеотидами, заметно увеличивает выработку белка по сравнению с немодифицированной мРНК. Эффект был обусловлен снижением степени деградации мРНК. Благодаря открытию того, что базовые модификации одновременно уменьшают воспалительные реакции и увеличивают выработку белка, Карико и Вайсман устранили самые серьезные препятствия на пути к клиническому применению мРНК.

В связи с их публикациями интерес разработчиков к технологии мРНК-иммунизации начал возрастать, и в 2010 году несколько компаний, включая американскую компанию Moderna и германскую BioNTech, куда перешла работать Каталин Карико, начали разработку таких вакцин. Проблемы с доставкой еще оставались, да и масштабирование такой технологии потребовало незаурядных усилий, но стало ясно, как на основе работ этих ученых решать главные проблемы. В результате компания Moderna еще до 2020 года разработала кандидатные вакцины против вирусов Зика, БВРС-коронавируса, разных вариантов вирусов гриппа, респираторно-синцитиального вируса (РСВ) и других.

На основе этих прорывов после начала пандемии ковида с рекордной скоростью были разработаны две мРНК-вакцины с модифицированными основаниями, кодирующие поверхностный белок SARS-CoV-2. И в первых же клинических испытаниях 3-й фазы защитный эффект составил около 95%. Обе противокоронавирусные вакцины были одобрены для массового применения в США еще в декабре 2020 года.

Потрясающие скорость и универсальность такого подхода открывают пути к использованию новой платформенной технологии и для вакцин против других инфекционных заболеваний, что сейчас демонстрируется на вакцине против РСВ. В будущем эту технологию, помимо разработки вакцин, также можно будет использовать для доставки в организмы мРНК для терапевтических белков и, вследствие этого, для лечения по крайней мере некоторых типов рака.