Прижизненная оценка накопления b-амилоида в головном мозге человека

ТЕХНОЛОГИИ

Прижизненная оценка накопления р-амилоида в головном мозге человека

А.Г. Власенко, М.А. Минтон

Отделение радиологии медицинского факультета Вашингтонского университета, Сент Луис, США

Болезнь Альцгеймера (БА) является основной причиной первичной деменции, и необходимость в эффективной терапии БА чрезвычайно велика. Накопление в-амилоида (Afi) в мозге представляет собой хорошо известный специфический признак БА. Однако растущее число работ показывает, что патологическое накопление Afi может иметь место задолго до клинической манифестации БА. Сегодня доступны технологии визуализации Afi, имеющие значительный потенциал с точки зрения количественной оценки патологии Afi, ассоциированной со старением и БА. В настоящее время наиболее надежной технологией визуализации патологии Afi в мозге человека in vivo является позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) с радиофармпрепаратом [UC] PIB. Этот метод продемонстрировал значительное накопление Afi у больных БА и при умеренных когнитивных расстройствах. Наиболее серьезным наблюдением стал тот факт, что некоторые пожилые лица с сохранными когнитивными функциями имеют повышенное связывание [11C] PIB, что может указывать на преклиническую стадию БА. Требуется дальнейшее накопление данных для демонстрации врементго паттерна накопления бляшек Afi в мозге, что должно существенно улучшить наши знания о природе БА и помочь предложить более совершенные терапевтические подходы.

Ключевые слова: болезнь Альцгеймера, (в-амилоид, нейровизуализация, позитронно-эмиссионная томография.

Болезнь Альцгеймера (БА) относится к числу наиболее частых и тяжелых заболеваний пожилого возраста. Современные терапевтические мероприятия при БА носят преимущественно паллиативный характер и лишь в небольшой степени способны влиять на течение заболевания и его молекулярные основы. В связи с этим в настоящее время приоритетное значение приобретает изучение потенциальных патогенетических факторов и механизмов заболевания, таких как: повышенная выработка, неадекватное выведение и избыточное накопление в мозге патологических белков; поражение рецепторных и нейромедиаторных систем; синаптиче-ские расстройства; нарушения мозгового метаболизма, приводящие к гибели нервных клеток, атрофическим процессам и развитию полномасштабной клинической картины БА.

Наиболее значимой морфологической характеристикой БА, описанной еще Алоисом Альцгеймером в своем первом наблюдении, является внутримозговое накопление патологических белков в виде в-амилоида (Ар) и нейрофи-бриллярных включений, образованных тау-белком. В количественном отношении Ар бляшки значительно превосходят нейрофибриллярные включения практически во всех областях мозга [13]. Ар образуется из более крупного трансмембранного белка-предшественника путем протео-литического расщепления ферментами секретазами и в норме, по-видимому, обеспечивает некоторые трофические и защитные функции. Однако при достижении определенной критической концентрации и/или в определенных физиологических и биохимических условиях Ар может переходить в нерастворимую форму и накапливаться в тканях мозга и сосудистой стенке в виде так называемых невритических (сенильных) бляшек. При БА доля нерастворимого Ар увеличивается примерно в 100 раз [28]. Невритические бляшки состоят из Ар белков, преимущественно содержащих 40-42 аминокислоты, причем Ар-40 может препятствовать осаждению Ар-42, т. е. обладает

определенными защитными свойствами, в то время как Ар-42 считается наиболее ранним патологическим субстратом БА [24].

Повышенный уровень Ар может отмечаться не только в головном мозге, но и в плазме крови и цереброспинальной жидкости (ЦСЖ). И если об информативности показателей Ар в плазме крови высказывались противоречивые мнения [19], то исследования Ар в ЦСЖ привлекают все большее внимание, поскольку уровень Ар в ликворе может служить биомаркером БА на разных стадиях [4]. Как было показано, при БА уровень Ар-42 в ЦСЖ может снижаться до 50%, при этом он становится обратно пропорциональным уровню Ар в веществе мозга, который существенно повышается [11].

Установить, на каком этапе и в каких условиях возникает избыточное накопление Ар в головном мозге очень важно, поскольку это позволяет лучше понять механизмы нормального старения головного мозга, а также выявить возможные причины и оценить начальные доклинические проявления БА. Одна из ведущих теорий патогенеза БА, так называемая гипотеза амилоидного каскада, утверждает, что избыточное накопление в мозге нерастворимого Ар является основным патогенетическим фактором, запускающим серию процессов, включающих выработку и внутриклеточное накопление тау-белка, воспалительные реакции, окислительный стресс, глутаматную эксайтотоксичность, синаптические расстройства и, в конечном итоге, гибель клеток [16, 15]. Точные механизмы взаимосвязи отложения Ар и развития нейроде-генеративных расстройств, приводящих к БА, еще предстоит уточнить и изучить. Известно, что в здоровом мозге накопление нерастворимого Ар происходить не должно, и если при отсутствии каких-либо признаков деменции отмечается усиленное накопление Ар в характерных для БА участках, это свидетельствует о возникновении патофизиологических и патоморфологических нарушений, существенно повышающих риск развития БА.

Весьма вероятно, что накопление Ар бляшек может быть связано с нарушениями энергетического обмена, в частности, с хроническим непропорциональным (по отношению к митохондриальным процессам окислительного фосфо-рилирования) увеличением гликолиза. Такой гликолиз называется аэробным, поскольку он отмечается в условиях полностью адекватной доставки кислорода, в отличие от анаэробного гликолиза, возникающего в условиях недостатка кислорода, например, при гипоксии или ишемии. Примечательно, что большинство областей мозга, демонстрирующих усиленное накопление Ар бляшек, относится к специфической системе мозга ("default network" - «сеть по умолчанию»), которая предположительно находится в хронически активированном состоянии и максимально активна тогда, когда мозг пребывает в состоянии покоя [44] (рис. 1). Высокий уровень корреляции между уровнем аэробного гликолиза в головном мозге молодых здоровых людей и накоплением специфического изотопа [11C]PIB при БА указывает на наличие предрасположенности участков мозга с повышенным уровнем аэробного гликолиза к накоплению Ар бляшек [60]. Те области коры головного мозга, в которых у здоровых молодых лиц в состоянии покоя отмечается наиболее высокий уровень аэробного гликолиза, по данным ПЭТ, характеризуются наиболее высоким накоплением Ар бляшек (рис. 2). Напротив, в участках мозга с низкими значениями аэробного гликолиза отмечается наименьшее накопление Ар бляшек [60]. Возможно, что участки мозга, характеризующиеся хронически повышенным аэробным гликолизом, проводят в этом состоянии значительный период жизни человека и впоследствии подвергаются изменениям, приводящим к образованию патоморфологических субстратов БА.

Основным методом прижизненной оценки накопления Ар в головном мозге человека в настоящее время является пози-тронная эмиссионная томография (ПЭТ). Благодаря применению современных радиофармпрепаратов, обладающих высоким уровнем связывания с Ар бляшками, стало воз-

рис. 1: Области головного мозга, принадлежащие по данным ПЭТ и МРТ к «сети по умолчанию» ("default network"), обозначены синим цветом (слева) и в значительной степени совпадают по локализации с участками мозга, в которых происходит повышенное накопление Ар (красно-желтый спектр, справа).

Воспроизведено с разрешения авторов и издателей (Buckner et al., 2005).

можным не только визуализировать, но и количественно оценивать уровень накопления Ар. Идеальный маркер Ар должен эффективно отображать степень накопления Ар веществом мозга, быть доступным и отличаться высокой воспроизводимостью результатов.

Первым радиофармпрепаратом, прошедшим клинические испытания, был [18F] FDDNP [1], продемонстрировавший высокий уровень связывания Ар в гиппокампе, миндалевид-

Правое полушарие

Левое полушарие

[11C]PIB

I <\

рис. 2: Уровень аэробного гликолиза (гликолитический индекс, ГИ), по данным ПЭТ, у молодых здоровых людей (верхний ряд) и уровень накопления Ар ([||С]Р1В) при БА (нижний ряд). Области коры головного мозга, в которых у молодых людей отмечается наиболее высокий уровень аэробного гликолиза (обозначены красным цветом), характеризуются повышенным накоплением Ар при бА. Области коры головного мозга, в которых в молодом возрасте отмечается низкий уровень аэробного гликолиза (обозначены синим цветом), характеризуются незначительным накоплением Ар.

Прижизненная оценка накопления в-амилоида в головном мозге человека

ном теле и обонятельной коре при БА [51] и умеренном когнитивном расстройстве [52]. К сожалению, [18F] FDDNP обладает слишком высоким уровнем неспецифического связывания и к тому же отображает накопление не только Ар, но и тау-белка, что ограничивает его применение в дифференциальной диагностике когнитивных расстройств различного генеза [52, 38]. Другой радиофармпрепарат, [11C]SB-13, также продемонстрировал слишком высокий уровень неспецифического связывания и ряд других недостатков, ограничивающих его широкое применение [39, 58]. В настоящее время ведется разработка целого ряда новых радиофармпрепаратов как для ПЭТ, так и для однофотонной эмиссионной компьютерной томографии [62, 36, 33] .

Наиболее широко (более 40 центров в США, Канаде, Европе, Японии и Австралии) и успешно применяющимся радиофармпрепаратом для оценки накопления Ар является [11C]PIB (производное от Pittsburgh Compound-B), продемонстрировавший высокую специфичность при БА [26, 9, 47]. [11C]PIB специфически связывается с Ар-40 и в особенности с Ар-42, а также с некоторыми олигомерными фрагментами Ар (по всей вероятности с теми, которые достигли определенных критических размеров); он не связывается с растворимыми формами Ар и нейрофибриллярными включениями тау-белка [25, 30]. К настоящему времени для [11C]PIB уточнены и детально изучены основные методологические аспекты, а также проведено сопоставление данных [11C]PIB ПЭТ с результатами биопсии и патологоанатомиче-ского исследования [43, 2, 49, 18, 29]. Исследование начинается с внутривенного введения [11C]PIB и продолжается от 60 до 90 мин, после чего изображения обрабатываются и переориентируются таким образом, чтобы вновь полученные ПЭТ-срезы соответствовали срезам МРТ (для лучшей анатомической ориентации) и находились в стандартной системе координат [55]. Период полураспада 11C составляет приблизительно 20 мин, и далеко не все центры имеют возможность производить радиофармпрепараты, меченные 11C, поэтому в настоящее время активно ведутся разработки аналога PIB, который бы мог метиться более долгоживущим и гораздо более доступным изотопом 18F [32, 27, 50].

[11C]PIB применялось не только при БА, но и при других нейродегенеративных заболеваниях, таких как лобно-ви-сочная деменция [48, 10], болезни Паркинсона и диффузных телец Леви [48, 20], амилоидная ангиопатия [21], прионные болезни и атипичные деменции [5, 37], что позволило оценить высокий дифференциально-диагностический потенциал данного радиофармпрепарата.

При БА наиболее высокий уровень отложения Ар отмечается в области предклинья, передних и задних отделов поясной извилины, в значительной части прямой извилины, а также латеральных отделах височной и теменной долей, префронтальной коре и полосатом ядре [34] (рис. 3). Значительно меньше Ар отмечается в островковой доле, таламусе и ассоциативных отделах зрительной коры, минимальные изменения наблюдаются в первичной зрительной коре, средней височной доле, а также в первичных чувствительной и двигательных зонах коры головного мозга [34]. Наименьшее накопление отмечается в полушариях мозжечка, в связи с чем мозжечок используется в качестве референтной области при расчете потенциала связывания [UC]PIB [31]. Примечательно, что при клинически развернутой форме БА уровень Ар может оставаться практически неизменным в течение 2 лет [9], что свидетельствует о том, что накопление Ар происходит преимущественно на ранних этапах заболевания.

рис. 3: МРТ (нечетные ряды) и [11C]PIB ПЭТ (четные ряды) изображения в стандартной системе координат у больных с клинически подтвержденным диагнозом БА. Для усиления контрастности [11C]PIB ПЭТ-изображения были нормализованы по отношению к уровню накопления А|3 в мозжечке и представляют собой преимущественно участки с высоким уровнем связывания [11C]PIB, включая прямую извилину (Gyrus rectus), префронталь-ные отделы коры (PFC), латеральные отделы теменных долей (Temp), а также предклинье (Precun, от precuneus). Воспроизведено с разрешения авторов и издателей (Mintun et al., 2006).

Применение [11C]PIB позволило получить данные, свидетельствующие о повышенном накоплении Ар не только у больных БА, но и при легких формах когнитивных расстройств [22], а также у значительной части (10-30%) лиц пожилого возраста, у которых не имеется никаких объективных признаков когнитивных расстройств и деменции [9, 11, 34]. При этом характер повышенного накопления [11C]PIB практически полностью совпадает с таковым при БА (рис. 4). Подобные наблюдения подтверждают правомочность гипотезы о наличии доклинической стадии БА, выдвинутой ранее на основании патологоанатомических

9

« © ©

рис. 4: [11С]Р!В ПЭТ-изображения у людей пожилого возраста, у которых нет когнитивных расстройств: А - при отсутствии выраженного накопления Ар; Б - при наличии высокого уровня накопления Ар. В качестве сравнения: В - ПЭТ-изображение у больных с выраженными клиническими проявлениями БА.

данных [56, 6, 17, 59]. В связи с этим особое значение приобретает изучение динамики накопления Ар при минимально выраженных когнитивных расстройствах, поскольку легкие когнитивные расстройства могут прогрессировать до степени клинически подтвержденной БА со скоростью ухудшения когнитивных функций 10-15% в год [41] и часто рассматриваются в качестве переходного периода между физиологическим старением и БА [40]. Следует однако отметить, что до 40% случаев легких когнитивных расстройств могут не достигать развернутой клинической симптоматики БА [8].

ПЭТ-исследования с [11С]Р1В способствовали подтверждению гипотезы когнитивного резерва, согласно которой лица с высоким когнитивным резервом способны перенести более высокий уровень накопления Ар без развития признаков деменции за счет использования компенсаторных функциональных и структурных систем мозга [35, 53]. При этом более высокий уровень образования ассоциируется с сохранными когнитивными функциями в течение жизни таким образом, что для провоцирования когнитивных расстройств у лиц с более высоким уровнем образования требуется накопление большего количества Ар [3, 23, 46]. Более того, при повышенном накоплении Ар по данным [11С]Р1В-ПЭТ, сохранность когнитивных функций непосредственно связана с уровнем образования [45].

Еще больший интерес привлекает изучение особенностей накопления Лр у пожилых лиц, не имеющих никакой патологической когнитивной симптоматики, поскольку в течение длительного периода времени у них может отмечаться повышенный уровень Ар при отсутствии сколь бы то выраженных признаков когнитивных расстройств по данным стандартного нейропсихологического тестирования [14]. Доклинический этап БА является критическим в плане проведения профилактических и лечебных мероприятий, направленных на устранение повышенного уровня Ар и предотвращения развития комплекса патологических процессов, ведущих в конечном итоге к развитию БА. Для того, чтобы получить более достоверные знания о механизмах и путях развития БА и создать патогенетически ориентированные высокоэффективные методы лечения, необходимо комплексное исследование, включающее динамическую оценку степени накопления Ар, тау-белка и ферментов реакций расщепления белка-предшественника в головном мозге и ЦСЖ, а также оценку уровня метаболизма и степени атрофии различных областей головного мозга. Исследование накопления Ар с помощью [11С]Р1В и других радиофармпрепаратов на основе технологии ПЭТ занимает в этом списке очень важное место и является практически единственным на сегодняшний день методом, обеспечивающим адекватную прижизненную визуализацию и количественную оценку уровня Ар поражения головного мозга.

А

Б

В

Прижизненная оценка накопления ß-амилоида в головном мозге человека

Список литературы

1. Agdeppa E.D., Kepe V., Liu J. et al. Binding characteristics of radiofluorinated 6-dialkylamino-2-naphthylethylidene derivatives as positron emission tomography imaging probes for beta-amyloid plaques in Alzheimer's disease. J. Neurosci. 2001; 21: RC189.

2. Bacskai B.J., Frosch M.P., Freeman S.H. et al. Molecular imaging with Pittsburgh Compound B confirmed at autopsy: a case report. Arch. Neurol. 2007; 64: 431-434.

3. Bennett D.A., Wilson R.S., Schneider J.A. et al. Education modifies the relation of AD pathology to level of cognitive function in older persons. Neurology 2003; 60: 1909-1915.

4. Blennow K., Hampel H. CSF markers for incipient Alzheimer's disease. Lancet Neurol. 2003; 2: 605-613.

5. Boxer A.L., Rabinovici G.D., Kepe V. et al. Amyloid imaging in distinguishing atypical prion disease from Alzheimer disease. Neurology 2007; 69: 283-290.

6. Braak H, Braak E. Neuropathological stageing of Alzheimer-related changes. Acta Neuropathol. (Berl) 1991; 82: 239-259.

7. Buckner R.L., Snyder A.Z., Shannon B.J. et al. Molecular, structural, and functional characterization of Alzheimer's disease: evidence for a relationship between default activity, amyloid, and memory. J. Neurosci. 2005; 25: 7709-7717.

8. Busse A., AngermeyerM.C., Riedel-HellerS.G. Progression of mild cognitive impairment to dementia: a challenge to current thinking. Br. J. Psychiatry 2006; 189: 399-404.

9. Engler H, Forsberg A, Almkvist O. et al. Two-year follow-up of amyloid deposition in patients with Alzheimer's disease. Brain 2006; 129: 2856-2866.

10. Engler H, Santillo A.F., Wang S.X. et al. In vivo amyloid imaging with PET in frontotemporal dementia. Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging 2008; 35: 100-106.

11. Fagan A.M., Mintun M.A., Mach R.H. et al. Inverse relation between in vivo amyloid imaging load and cerebrospinal fluid Abeta42 in humans. Ann. Neurol. 2006; 59: 512-519.

12. Fagan A.M., Roe C.M., Xiong C. et al. Cerebrospinal fluid tau/beta-amyloid(42) ratio as a prediction of cognitive decline in nondemented older adults. Arch. Neurol. 2007; 64: 343-349.

13. Forman M.S., Mufson E.J., Leurgans S. et al. Cortical biochemistry in MCI and Alzheimer disease: lack of correlation with clinical diagnosis. Neurology 2007; 68: 757-763.

14. Goldman W.P., Price J.L., Storandt M. et al. Absence of cognitive impairment or decline in preclinical Alzheimer's disease. Neurology 2001; 56: 361-367.

15. Hardy J., Selkoe D.J. The amyloid hypothesis of Alzheimer's disease: progress and problems on the road to therapeutics. Science 2002; 297: 353-356.

16. Hardy J.A., Higgins G.A. Alzheimer's disease: the amyloid cascade hypothesis. Science 1992; 256: 184-185.

17. Hulette C.M., Welsh-Bohmer K.A., Murray M. G. et al. Neuropathological and neuropsychological changes in "normal" aging: evidence for preclinical Alzheimer disease in cognitively normal individuals. J. Neuropathol. Exp.Neurol. 1998; 57: 1168-1174.

18. Ikonomovic M.D., Klunk W.E., Abrahamson E.E. et al. Post-mortem correlates of in vivo PiB-PET amyloid imaging in a typical case of Alzheimer's disease. Brain 2008; 131: 1630-1645.

19. Irizarry M.C. Biomarkers of Alzheimer disease in plasma. NeuroRx. 2004; 1: 226-234.

20. Johansson A., Savitcheva I., Forsberg A. et al. [(11)C]-PIB imaging in patients with Parkinson's disease: preliminary results. Parkinsonism Relat. Disord. 2008; 14: 345-347.

21. Johnson K.A., Gregas M., Becker J.A. et al. Imaging of amyloid burden and distribution in cerebral amyloid angiopathy. Ann. Neurol. 2007; 62: 229-234.

22. Kemppainen N.M., Aalto S., Wilson I.A. et al. PET amyloid ligand [11C]PIB uptake is increased in mild cognitive impairment. Neurology 2007; 68: 1603-1606.

23. Kemppainen N.M., Aalto S., Karrasch M. et al. Cognitive reserve hypothesis: Pittsburgh Compound B and fluorodeoxyglucose positron emission tomography in relation to education in mild Alzheimer's disease. Ann. Neurol. 2008; 63: 112-118.

24. Kim J., Onstead L., Randle S. et al. Abeta40 inhibits amyloid deposition in vivo. J. Neurosci. 2007; 27: 627-633.

25. Klunk W.E., Wang Y, Huang G.F. et al. The binding of 2-(4'-methy-laminophenyl)benzothiazole to postmortem brain homogenates is dominated by the amyloid component. J. Neurosci. 2003; 23: 2086-2092.

26. Klunk W.E., Engler H, Nordberg A. et al. Imaging brain amyloid in Alzheimer's disease with Pittsburgh Compound-B. Ann. Neurol. 2004; 55: 306-319.

27. Klunk W.E., Mathis C.A.. The future of amyloid-beta imaging: a tale of radionuclides and tracer proliferation. Curr. Opin. Neurol. 2008; 21: 683-687.

28. Kuo Y.M., Emmerling M.R., Vigo-Pelfrey C. et al. Water-soluble Abeta (N-40, N-42) oligomers in normal and Alzheimer disease brains. J. Biol. Chem. 1996; 271: 4077-4081.

29. Leinonen V., Alafuzoff I., Aalto S. et al. Assessment of beta-amyloid in a frontal cortical brain biopsy specimen and by positron emission tomography with carbon 11-labeled Pittsburgh Compound B. Arch. Neurol. 2008; 65: 1304-1309.

30. Lockhart A., Lamb J.R., Osredkar T. et al. PIB is a non-specific imaging marker of amyloid-beta (Abeta) peptide-related cerebral amyloidosis. Brain 2007; 130: 2607-2615.

31. Lopresti B.J., Klunk W.E., Mathis C.A. et al. Simplified Quantification of Pittsburgh Compound B Amyloid Imaging PET Studies: A Comparative Analysis. J. Nucl. Med. 2005; 46: 1959-1972.

32. Mathis C., Lopresti B., Mason N. et al. Comparison of the amyloid imaging agents [F-18]3'-F-PIB and [C-11]PIB in Alzheimer's disease and control subjects. J. Nucl. Med. 2007; 48 (Suppl. 2): 56.

33. Maya Y., Ono M., Watanabe H. et al. Novel radioiodinated aurones as probes for SPECT imaging of beta-amyloid plaques in the brain. Bio-conjug. Chem. 2009; 20: 95-101.

34. Mintun M.A., Larossa G.N., Sheline Y.I. et al. [nC]PIB in a nonde-mented population: potential antecedent marker of Alzheimer disease. Neurology 2006; 67: 446-452.

35. Mortimer J.A., Borenstein A.R., Gosche K.M. et al. Very early detection of Alzheimer neuropathology and the role of brain reserve in modifying its clinical expression. J. Geriatr. Psychiatry. Neurol. 2005; 18: 218-223.

36. Newberg A.B., WinteringN.A., Plossl K. et al. Safety, biodistribution, and dosimetry of 123I-IMPY: a novel amyloid plaque-imaging agent for the diagnosis of Alzheimer's disease. J. Nucl. Med. 2006; 47: 748-754.

37. Ng S.Y., Villemagne V.L., Masters C.L. et al. Evaluating atypical dementia syndromes using positron emission tomography with carbon 11 labeled Pittsburgh Compound B. Arch. Neurol. 2007; 64: 1140-1144.

38. Noda A., Murakami Y., Nishiyama S. et al. Amyloid imaging in aged and young macaques with [11C]PIB and [18F]FDDNP. Synapse 2008; 62: 472-475.

39. Ono M., Wilson A., Nobrega J. et al. 11C-labeled stilbene derivatives as Abeta-aggregate-specific PET imaging agents for Alzheimer's disease. Nucl. Med. Biol. 2003; 30: 565-571.

40. Petersen R.C., Doody R., Kurz A. et al. Current concepts in mild cognitive impairment. Arch. Neurol. 2001; 58: 1985-1992.

41. Petersen R.C., Thomas R.G., Grundman M. et al. Vitamin E and don-epezil for the treatment of mild cognitive impairment. N. Engl. J. Med. 2005; 352: 2379-2388.

42. Pomara N., Willoughby L.M., Sidtis J.J. et al. Selective reductions in plasma Abeta 1-42 in healthy elderly subjects during longitudinal follow-up: a preliminary report. Am. J. Geriatr. Psychiatry. 2005; 13: 914-917.

43. Price J.C., Klunk W.E., LoprestiB.J. et al. Kinetic modeling of amyloid binding in humans using PET imaging and Pittsburgh Compound-B. J. Cereb. Blood Flow Metab. 2005; 25: 1528-1547.

44. Raichle M.E., MacLeod A.M., Snyder A.Z. et al. A default mode of brain function. Proc. Natl. Acad. Sci U.S.A. 2001; 98: 676-682.

45. Roe C.M., Mintun M.A., D'Angelo G. et al. Alzheimer disease and cognitive reserve: variation of education effect with carbon 11-labeled Pittsburgh Compound B uptake. Arch. Neurol. 2008a; 65: 1467-1471.

46. Roe C.M., Xiong C., Miller J.P. et al. Interaction of neuritic plaques and education predicts dementia. Alzheimer Dis. Assoc. Disord. 2008-b; 22: 188-193.

47. Rowe C., Ng S., Mulligan R. et al. First results from human studies of a novel F-18 PET ligand for brain ß-amyloid imaging. J. Nucl. Med. 2007a; 48 (Suppl. 2): 57.

48. Rowe C.C., Ng S., Ackermann U. et al. Imaging beta-amyloid burden in aging and dementia. Neurology. 2007b; 68: 1718-1725.

49. Scheinin N.M., Tolvanen T.K., Wilson I.A. et al. Biodistribution and radiation dosimetry of the amyloid imaging agent 11C-PIB in humans. J. Nucl. Med. 2007; 48: 128-133.

50. Serdons K., Verduyckt T., Vanderghinste D. et al. Synthesis of 18F-la-belled 2-(4'-fluorophenyl)-1,3-benzothiazole and evaluation as amyloid imaging agent in comparison with [11C]PIB. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009; 19: 602-605.

51. Shoghi-Jadid K.G., Small W., Agdeppa E.D. et al. Localization ofneuro-fibrillary tangles and beta-amyloid plaques in the brains of living patients with Alzheimer disease. Am. J. Geriatr. Psychiatry 2002; 10: 24-35.

52. Small G.W., Kepe V., Ercoli L.M. et al. PET of brain amyloid and tau in mild cognitive impairment. N. Engl. J. Med. 2006; 355: 2652-2663.

53. Stern Y. Cognitive reserve and Alzheimer disease. Alzheimer Dis. Assoc. Disord. 2006; 20: 112-117.

54. Strozyk D., Blennow K., White L.R. et al. CSF Abeta 42 levels correlate with amyloid-neuropathology in a population-based autopsy study. Neurology. 2003; 60: 652-656.

55. Talairach J., Tournoux P. Co-planar Stereotaxic Atlas of The Human Brain. New York: Thieme Medical, 1998.

56. Tomlinson B.E., Blessed G., Roth M. Observations on the brains of non-demented old people. J. Neurol. Sci. 1968; 7: 331-356.

57. Van Oijen M., Hofman A., Soares H.D. et al. Plasma Abeta(1-40) and Abeta(1-42) and the risk of dementia: a prospective case-cohort study. Lancet Neurol. 2006; 5: 655-660.

58. VerhoefN., Wilson A.A., Takeshita S. et al. In vivo imaging ofAlzhei-mer disease a-amyloid with [11C]SB-13 PET. Am. J. Geriatr. Psychiatry. 2004;12: 584-595.

59. Villemagne V.L., Pike K.E., Darby D. et al. Abeta deposits in older non-demented individuals with cognitive decline are indicative of preclinical Alzheimer's disease. Neuropsychologia. 2008; 46: 1688-1697.

60. Vlassenko A.G., Vaishnavi S.N., Rundle M.M. et al. Spatial correlation between aerobic glycolysis and beta-amyloid deposition. J. Neurol. 2008; 255: 38.

61. Yan Y., Wang C. Abeta40 protects non-toxic Abeta42 monomer from aggregation. J. Mol. Biol. 2007; 369: 909-916.

62. Zhuang Z.P., Kung M. P., Wilson A. et al. Structure-activity relationship of imidazo[1,2-a]pyridines as ligands for detecting beta-amyloid plaques in the brain. J. Med. Chem. 2003; 46: 237-243.

In vivo beta-amyloid imaging of the human brain

A.G. Vlassenko, M.A. Mintun

Department of Radiology, Washington University School of Medicine, St. Louis, USA Key words: Alzheimer's disease, p-amyloid, neuroimaging, positron emission tomography.

Alzheimer's disease (AD) is known to be a main cause of primary dementia, and the need in effective therapeutic tools for AD is very high. Beta-amyloid (Ap) deposition in the brain is a well-known hallmark of AD. However, an increasing number of studies demonstrate that abnormal Ap deposition may occur long before clinical manifestations of AD. Ap imaging techniques are now available and they have great potential for quantitative assessment of Ap-related alterations associated with aging and AD. Currently, [11C] PIB PET imaging has been established as the most reliable tool for the in vivo visualization

of Ap pathology in the human brain. This method demonstrated substantial Ap deposition in AD patients and in mild cognitive impairment. The most challenging observation is that some older cognitively intact subjects have increased [nC] PIB binding indicating the potential preclinical state of AD. More data are needed to demonstrate temporal pattern of Ap plaque deposition in the brain, which should substantially improve our knowledge of the nature of AD and help to suggest better therapeutic approaches.