Остеопороз - от редкого симптома эндокринных болезней до безмолвной эпидемии XX-XXI века

Остеопороз — от редкого симптома эндокринных болезней до безмолвной эпидемии XX—XXI века

Акад. И.И. ДЕДОВ, член корр. Г.А. МЕЛЬНИЧЕНКО, к.м.н. Ж.Е. БЕЛАЯ1, д.м.н. Л.Я. РОЖИНСКАЯ

Osteoporosis: from a rare symptom of endocrine diseases to the tacit epidemic of XX—XXI centuries

I.I. DEDOV, G.A. MELNICHENKO, ZH.E. BELAYA, L.YA. ROZHINSKAYA

ФГУ ЭНЦ Минздравсоцразвития Российской Федерации, Москва

Обсуждается история развития знаний о первичном и вторичном остеопорозе, эпидемиология, этиология и особенности диагностики разных форм остеопороза. Отдельное внимание уделяется вопросам лечения заболевания, с точки зрения доказательной медицины, выбору оптимального препарата при первичном остеопорозе на основании данных многоцентровых рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, а также исследованиям эффективности различных препаратов при вторичных формах остеопороза и смешанном характере заболевания, проводимых в том числе на базе ФГУ ЭНЦ. Уделяется внимание особенностям анализа результатов исследований и сравнительным характеристикам эффективности препаратов.

Ключевые слова: первичный остеопороз, вторичный остеопороз, абсолютный риск переломов, относительный риск переломов, бисфосфонаты.

This article describes the history of knowledge management with special reference to primary and secondary osteoporosis, its epidemiology and diagnostics of different forms of this disease. The discussion is focused on therapeutic modalities for the treatment of osteoporosis based on the principles of evidence-based medicine. Special attention is given to the choice of optimal medicinal preparations for the management of primary osteoporosis taking into account results of multicenter randomized placebo-controlled clinical studies and the results of evaluation of the efficacy of various pharmaceutical for the treatment of secondary osteoporosis and its mixed forms. Some of these studies are carried out based at the Endocrinological Research Centre. Peculiarities of analysis of their results are discussed along with comparative characteristics of selected pharmaceuticals.

Key words: primary and secondary osteoporosis, absolute risk of fracture, relative risk of fracture, biophosphonates.

Термин «остеопороз» появился во Франции в начале 1820-х гг. как общее описание патологии кости. Его возникновение традиционно связывают с французским патологоанатомом Jean George Chretien Frederic Martin Lobstein, открывшим миру несовершенный остеогенез. Для описания поврежденной кости человека J. Lobstein использовал греческое слово «osteon», к которому добавил «poros» (маленькая дыра). Термин очень быстро прижился в медицинских словарях Франции и Германии и уже в 1885 г. был четко отделен от понятия остеомаляция, однако в англоязычных медицинских справочниках появился лишь в начале XX века [1]. В 1891 г. немецкий патологоанатом Frederic von Reklinghausen описал поражения скелета сразу при двух эндокринных заболеваниях: характерные изменения костной ткани — «фиброзный остеит» — при повышенной функции околощитовидных желез и множественные переломы у женщины с длительно нелеченым тиреотоксикозом [2]. Позднее, в 1932 г., нейрохирург Harvey Cushing обобщил данные 8 пациентов с центральным ожирением, нарушением углеводного обмена, аменореей, эмоциональной лабильностью,

гипертензией и остеопорозом [3]. Так, впервые появилось описание глюкокортикоидного (ГК) остеопороза как одного из типичных признаков эндогенного гиперкортицизма, ставшего в наши дни в связи с широким распространением ГК-терапии одной из самых частых причин вторичного остеопороза.

Классический постменопаузальный остеопороз был описан в 1941 г. американским эндокринологом Fuller Albright [1]. Он предположил, что состояние связано с дефицитом эстрогенов и сумел привлечь внимание общественности к этой проблеме. Социальное значение этой патологии увеличивается с ростом продолжительности жизни населения.

Эпидемиология и социальная значимость

низкотравматичных переломов

По данным статистики [4, 5], низкотравматичный перелом угрожает каждой третьей женщине и каждому пятому мужчине старше 50 лет. Распространенность переломов позвонков увеличивается с возрастом — от 11,5% среди женщин 50—54 лет до 34,8% у женщин 75—79 лет [6]. Наличие перелома позвонка увеличивает риск последующих деформаций в 2—3

© Коллектив авторов, 2011 ПРОБЛЕМЫ ЭНДОКРИНОЛОГИИ, 1, 2011

1e-mail: jannabelaya@gmail.com

молочные железы желудок лимфомаУмиелома лейкемия пожделудочная

-1-1-

1000 2000

DALY'S

-г~

3000

-1

4000

Рис. 1. Последствия множественных переломов позвонков.

Пациенты страдают от постоянной хронической боли в спине, обусловленной перерастяжением связок, перенапряжением мышц и избыточной нагрузкой на тазобедренные суставы и кости таза. Кроме того, деформация грудной клетки влечет за собой нарушение функции дыхания (сдавление легких) и сердечно-сосудистой системы. Из-за выпячивания живота вперед нарушается работа ЖКТ и мочевого пузыря. Такие пациенты получают малоэффективное симптоматическое лечение у широкого спектра врачей.

раза, а множественные компрессионные переломы позвонков влекут за собой снижение роста, хронический болевой синдром, а также нарушение функции внутренних органов из-за деформации грудной клетки (рис. 1). По данным разных исследователей [7, 8], переломы позвонков снижают ожидаемую 5-летнюю выживаемость на 16%, увеличивают риск летального исхода в течение первых 5 лет после перелома в 2,26 (1,78—2,98) раза, а в возрастной категории 60—74 лет — в 4,19 (2,42—7,27) раза. Переломы проксимального отдела бедра приводят к еще более драматическим последствиям: 20% пациентов умирают в течение 1-го года после перелома, даже при своевременно проведенном хирургическом лечении (в течение первых 24 ч); до 80% пациентов имеют ограничение двигательной функции (например, уже не могут самостоятельно ходить в магазин), а 30—40% становятся глубокими инвалидами [9]. По сравнению с популяцией риск летального исхода у пациентов, перенесших перелом проксимального отдела бедра, в течение 5 лет после перелома возрастает в 3,52 (2,58—4,80) раза [7, 9]. Другие низкотравматичные переломы (кости таза, дистальный отдел бедра, голень, плечевая кость, переломы более 3 ребер) также увеличивают риск смерти в течение 5 лет в 2,01 раза

Рис. 2. DALY's вклад низкотравматичных переломов по сравнению с онкологическими заболеваниями [10].

Последствия низкотравматичных переломов при остеопорозе отнимают больше DALY's, чем любое онкологическое заболевание, за исключением рака легких. 1 DALY=потеря 1 года здоровой жизни вследствие инвалидности или преждевременной смерти. Эти данные подчеркивают социальную значимость остеопороза. Раннее выявление групп риска низкотравматичных переломов и своевременное лечение остеопороза, направленное на предупреждение переломов, безусловно, экономически оправданно.

(1,38—2,92) в любом возрасте. Остальные остеопоре-тические переломы могут повышать риск летального исхода лишь среди пациентов старше 75 лет [8].

В целом остеопоретические переломы из-за своей высокой распространенности и тяжелых последствий приводят к большей потере продолжительности жизни из-за смертности и инвалидности (DALY), чем любое онкологическое заболевание, за исключением рака легких, а среди эндокринных заболеваний по этому показателю уступают лишь сахарному диабету 2-го типа [10] (рис. 2).

Почти все заболевания в практике эндокринолога могут осложняться вторичным остеопорозом, нередко — сочетанием первичного и вторичного остеопороза, также традиционно высока обращаемость к эндокринологам пациентов с первичным остеопорозом. При тщательном обследовании 1015 женщин в Китае, обратившихся по поводу болевого синдрома в спине, остеопороз, по данным двухэнер-гетической рентгеновской абсорбциометрии (DXA) (Т-критерий <—2,5), был обнаружен у 384 (38%) пациенток, из них 33 (8,6%) имели вторичный остеопороз: у 10 был обнаружен тиреотоксикоз, у 10 удалось диагностировать первичный гиперпаратиреоз и 8 получали ГК-терапию [11].

Остеопороз и эндокринные заболевания

Первичный гиперпаратиреоз. Тиреотоксикоз

При первичном гиперпаратиреозе наблюдается преимущественное поражение кортикальной кости (проксимальный отдел бедра и лучевая кость). Как правило, при достижении ремиссии заболевания наблюдается хорошая динамика восстановления минеральной плотности костей (МПК). Некоторые исследователи [12, 13] выделяют первичный гипер-паратиреоз из подгруппы вторичного остеопороза в самостоятельное заболевание с преимущественным поражением костной ткани. Заболевание подробно обсуждается в других обзорах.

Степень снижения МПК при нелеченом манифестном тиреотоксикозе варьирует в разных исследованиях, но в среднем составляет 12—15% в поясничном отделе позвоночника, 13—17% в проксимальном отделе бедра, 15—20% в лучевой кости и более 25% в пяточной кости за цикл костного ремо-делирования [14—18]. Мета-анализ 20 исследований (902 пациента с клинически явным тиреотоксикозом) показал достоверное снижение МПК у нелеченых пациентов, тогда как на фоне лечения наблюдалось статистически значимое увеличение МПК с достижением нормального уровня [19]. Мета-анализ 5 исследований, посвященных влиянию тиреотоксикоза на риск переломов, с общим количеством больных и пациентов группы контроля 62 830 человек показал достоверное увеличение риска переломов бедра у пациентов, перенесших тиреотоксикоз, по сравнению с группой контроля, в том числе среди пожилых женщин [20]. В целом риск переломов возрастал с увеличением возраста больных на момент установления диагноза тиреотоксикоз [19].

Интересно, что субклинический тиреотоксикоз тоже неблагоприятен для костной ткани. Хотя данные по влиянию субклинического тиреотоксикоза на МПК противоречивы [21—23], большинство крупных проспективных исследований показало увеличение риска низкотравматичных переломов у женщин в постменопаузе [21—25]. Поскольку при субклиническом тиреотоксикозе уровень тиреоид-ных гормонов сохраняется в пределах нормальных значений, можно предположить влияние тиреотроп-ного гормона (ТТГ) на костную ткань. ТТГ-рецептор (ТТГ-Р) был обнаружен на клетках остеобластов и остеокластов человека [24, 26—28]. Анализ Роттердамского исследования, включившего 1600 пожилых (68,5±7,4 года) европейцев, показал, что носители аллеля ASP727GLU ТТГ-Р, фенотип которых проявляется в увеличенном цАМФ-ответе ТТГ-Р на стимуляцию ТТГ, ассоциируется со статистически значимо большими показателями МПК [29]. В экспериментальной работе E. Abe и соавт. [30] у грызунов (мышей), гомозиготных по отсутствию ТТГ-Р (ТТГ-Р-/-), на фоне достижения эутиреоза нормализовалась масса тела, но не масса и толщина ко-

стей, за исключением бедренных. У гетерозиготных особей уменьшение экспрессии даже 50% ТТГ-Р при нормальном содержании тиреоидных гормонов привело к выраженному остеопорозу, который сочетался с остеосклерозом. При постменопаузальном остеопорозе наблюдается увеличение костеобразо-вания и в большей степени костной резорбции, что приводит к остеопорозу без фокального остеосклероза [31]. Наличие фокального склероза совместно с остеопорозом предполагает автономную активность остеобластов и остеокластов и как минимум пространственную диссоциацию формирования и резорбции, т.е. возможность повышения активности остеобластов и образование новой кости на участке, который не подвергался предварительной резорбции. Теоретически подобное разобщение костного обмена может значительно ухудшить качество костной ткани при невыраженном снижении МПК, однако гистологический материал костной ткани у пациентов с субклиническим тиреотоксикозом не исследовался.

В ФГУ ЭНЦ проводился анализ костного обмена и МПК у женщин с субклиническим тиреотоксикозом в зависимости от этиологии заболевания [32]. В исследование были включены женщины в постменопаузе с эндогенным субклиническим тиреотоксикозом (20 пациенток с функциональной автономией щитовидной железы и 21 пациентка с болезнью Грейвса на тиреостатической терапии) и экзогенным субклиническим тиреотоксикозом (25 женщин после операции по поводу высокодиффе-ренцированного рака щитовидной железы). Контрольную группу составили 22 женщины без нарушения функции щитовидной железы. Низкий уровень ТТГ и нормальные уровни свободного Т3 и свободного Т4 были подтверждены двумя измерениями. Уровень маркеров костного обмена был статистически значимо выше у всех женщин со сниженным уровнем ТТГ по сравнению с контролем. Однако статистически значимое по сравнению с контролем снижение МПК, преимущественно в кортикальных отделах (лучевая кость, проксимальный отдел бедра) наблюдалось только у пациенток с эндогенным субклиническим тиреотоксикозом, но не у больных на супрессивной терапии Т4 [32]. C одной стороны, это может быть обусловлено недостаточно высокой комплаентностью пациентов в отношении приема супрессивных доз Т4. С другой стороны, в эксперименте было показано, что в культурах костных клеток ТТГ увеличивал концентрацию мРНК дейоди-назы 2-го типа (D2) и повышал уровень активности D2. Таким образом, ТТГ-Р вовлечен в регуляцию внутриклеточной концентрации Т3 в костной ткани через регуляцию экспрессии D2 [33]. В нормальных физиологических концентрациях Т4 не оказывает влияния на кость, так как он обладает в 100 раз меньшей, чем Т3, аффинностью к ядерному рецеп-

тору и не вызывает активацию транскрипции [34]. Таким образом, внутриклеточная концентрация Т3 и его биологическая активность зависит не только от функции щитовидной железы, но и от относительной активности дейодиназ [34]. У пациентов, прооперированных по поводу рака щитовидной железы, может наблюдаться относительный дефицит Т3 в клетках костной ткани из-за отсутствия его эндогенной продукции и снижения трансформации Т4 в Т3 на фоне низкого уровня ТТГ, соответственно, более низкой активности дейодиназ. У больных с эндогенным субклиническим тиреотоксикозом, напротив, может наблюдаться относительная гиперпродукция Т3 и, следовательно, снижение МПК, которое более характерно для больных с манифестным тиреотоксикозом. В ряде других наблюдений также не было выявлено снижения МПК у пациентов, получающих супрессивную терапию Т4 [29, 35—38]. Однако большинство исследований показало увеличение риска переломов у женщин в постменопаузе со сниженным уровнем ТТГ [21—25]. Основываясь на эпидемиологические данные, можно предположить, что большая часть этих пациентов получала высокие дозы Т4 в силу разных причин, что подчеркивает неполное соответствие степени снижения МПК и риска переломов.

Сахарный диабет

Сахарный диабет 1-го типа традиционно относится к заболеваниям, приводящим к вторичному остеопорозу, и увеличивает риск переломов бедра в 6 раз по сравнению с контролем [39]. Данные по сахарному диабету 2-го типа длительное время оставались спорными главным образом из-за установленного ВОЗ критерия диагностики остеопо-роза, базирующегося только на измерении МПК методом DXA. Однако при анализе 124 655 случаев переломов было выявлено увеличение риска перелома бедра у больных сахарным диабетом 2-го типа в 1,38 (1,25—1,53) раза по сравнению с контрольной группой (373 962 пациента), несмотря на высокие показатели МПК по данным DXA [40]. Интересно, что диабетическая нейропатия, кардиологические осложнения, ретинопатия самостоятельно не увеличивали риск переломов у больных сахарным диабетом, хотя логично было бы предположить увеличение риска падений у таких больных [41]. Вместе с тем факт гипергликемии (возможно, из-за глики-рования коллагена костной ткани и ухудшения ее качества) приводил к увеличению риска переломов, что создает предпосылки для выделения еще одного осложнения сахарного диабета [41]. Однако ранняя диагностика поражения костной ткани при сахарном диабете пока затруднительна, так как МПК у пациентов с сахарным диабетом 1-го типа и особенно 2-го типа, измеренная при DXA, не отражает истинный риск переломов [41].

Гиперкортицизм

Несоответствие степени снижения МПК (DXA) и риска низкотравматичных переломов наблюдается также при ГК-остеопорозе. В ФГУ ЭНЦ в течение многих лет ведется изучение патологии костной ткани у больных эндогенным гиперкор-тицизмом. Оценка рентгенограмм 85 пациентов в активной фазе болезни Иценко—Кушинга (БИК), лечившихся в ФГУ ЭНЦ в 80-х гг., показала наличие компрессионных переломов тел позвонков в 40% случаев, переломов ребер в 52%. Компрессионные переломы тел грудных позвонков как при болезни Иценко—Кушинга, так и при экзогенном гиперкортицизме встречаются в 3,8 раза чаще, чем поясничных. При этом снижение МПК по данным DXA не отличается у женщин репродуктивного возраста и постменопаузального периода [42]. При обследовании 83 пациентов (61 женщина и 22 мужчины) с активной формой заболевания, лечившихся в ФГУ ЭНЦ в период 2009—2010 гг., в возрасте 31 года [25; 45] медиана уровня кортизола в моче составила 2767 нмоль/л [892; 3558]. У 35 (42%) пациентов были выявлены низкотравматичные переломы: 31 (37%) — переломы позвонков (у 26 (31%) больных множественные переломы позвонков), у 13 (16%) — зарегистрированы внепозвоночные переломы, в том числе переломы ребер у 11 пациентов, переломы плюсневых костей у 2 больных; перелом лучевой кости (у 1), перелом бедра (у 1) и перелом голени (у 1) при минимальной травме. При этом степень потери костной ткани у пациентов с эндогенным гиперкортицизмом была не резко выраженной и соответствовала легкой остеопении по критериям ВОЗ 1994: МПК в шейке бедра Z-критерий Ме -0,9 (-0,5—1,5); Total hip -0,6 (-0,30—1,5); L1—L4 -1,6 (-0,8—2,5). Клиническая картина сочеталась с выраженным подавлением маркера костеобразо-вания остеокальцина (ОК) до 6,4 (3,9—10,8) нг/мл, в то время как уровень маркера костного разрушения (С-концевой телопептид 1-го типа — СТх) не снижался и его медиана составила 0,43 [0,27—0,65]. Наблюдалась корреляционная зависимость уровня свободного кортизола в суточной моче и ОК r= -0,72 (p<0,05), но не с СТх Д=0,22 (p>0,05) [43].

По-видимому, при эндогенном гиперкорти-цизме наблюдается преимущественное подавление костеобразования или даже «разобщение» костного обмена, что сочетается с крайне высоким риском переломов у молодых пациентов. Степень снижения МПК не соответствует тяжести остеопороза. По-прежнему, спорным вопросом остается значение Т- или Z-критерия, при котором необходимо начинать лечение у пациентов с ГК-остеопорозом без переломов в анамнезе. Поскольку до 30% больных ГК-остеопорозом имеют низкотравматичные переломы при нормальной МПК, по данным DXA [42], терапия, безусловно, должна начинаться рань-

ше. В Российских клинических рекомендациях для начала терапии у пациентов с ГК-остеопорозом без переломов в анамнезе принято значение —1,5 стандартных отклонения (Z-критерий для молодых женщин и мужчин; Т-критерий для женщин в постменопаузе и мужчин старше 50 лет) [44]. Изучаются процессы восстановления костной ткани после успешного лечения эндогенного гиперкортицизма. По данным ФГУ ЭНЦ [42], в группах пациентов с ремиссией БИК отмечено достоверное повышение МПК как в телах позвонков (максимально на 15— 18%), так и в проксимальных отделах бедренной кости (до 8—14%). При этом у мужчин в ремиссии гиперкортицизма МПК достоверно повышалась, однако не достигала нормальных величин. У женщин после достижения ремиссии гиперкортицизма показатели МПК в шейке бедра, большом вертеле и проксимальном отделе бедра в целом (Total hip) не отличались от таковых в контрольной группе, но МПК в позвонках оставалась несколько сниженной, что свидетельствует о более выраженном поражении губчатой кости при гиперкортицизме [14, 42].

В Венгрии по наблюдениям за 41 пациентом, достигшим ремиссии эндогенного гиперкорти-цизма, полное восстановление МПК наблюдалось

через 1—2 года в участках аксиального скелета (позвонки, бедро). Однако отмечалась небольшая потеря МПК в лучевой кости, что было расценено авторами как перераспределение костного минерала от периферии к центральным участкам скелета [45]. Вместе с тем при анализе данных 37 женщин, перенесших эндогенный гиперкортицизм 11±6 лет назад, выявлено снижение МПК у пациенток с сохраненной менструальной функцией по сравнению с 85 женщинами контрольной группы. Показатели женщин в менопаузе не отличались от контрольных. Регрессионный анализ показал ключевое значение продолжительности гиперкортицизма и главным образом заместительной ГК-терапии для снижения МПК у женщин репродуктивного возраста [46]. Кроме того, независимо от динамики МПК безусловного внимания заслуживают последствия ГК-остеопороза — переломы позвонков и связанные с ними деформации скелета, которые сохраняются в течение всей жизни пациента [47].

Первичный остеопороз. Особенности

диагностики

Возможности рентгеновской остеоденсито-метрии за последние годы были пересмотрены не

Рис. 3. Показания для начала терапии остеопороза у женщин в постменопаузе [44, 49].

только при вторичном, но и при постменопаузаль-ном остеопорозе. Если раньше по рекомендации ВОЗ (1994), лечение постменопаузального остео-пороза начиналось с установленной потери МПК по Т-критерию -2,5 и меньше [48], то сейчас разработан алгоритм начала терапии, основанный на абсолютном индивидуальном риске низкотравматичного перелома [49]. Риск перелома зависит от наличия низкотравматичных переломов в анамнезе, возраста пациентки, а также переломов бедра у родителей, системного применения ГК-гормонов, в том числе в анамнезе [50], наличия у больной вторичного остеопороза, курения и злоупотребления алкоголем. Современный алгоритм начала терапии постменопаузального остеопороза, принятый в Европейских клинических рекомендациях и в Российских клинических рекомендациях по остеопорозу [44, 49], приведен на схеме (рис. 3).

Лечение остеопороза

По своему влиянию на костный обмен препараты для лечения остеопороза можно разделить на следующие группы: преимущественно увеличивающих костеобразование (терипаратид) и подавляющие костное разрушение (селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов — ралоксифен; кальцито-нины: кальцитонин лосося; бисфосфонаты: алендро-нат, ризендронат, ибандронат, золедронат; заместительная гормональная терапия женскими половыми гормонами) [44]. Кроме того, в большей степени для профилактики остеопороза применяются препараты витамина D (эргокальциферол, колекальциферол) и активные метаболиты витамина D (альфакальци-дол, кальцитриол). Препараты витамина D, являясь предшественниками D-гормона, оказывают плейо-тропные эффекты на организм человека, способствуют улучшению не только состояния костной ткани, но и функциональных возможностей, снижая риск падений (в большей степени активные метаболиты витамина D) [51, 52]. Однако эти препараты не рекомендуется применять как монотерапию у пациентов с большой потерей костной массы. Вместе с тем на-тивный витамин D, а в некоторых случаях и активные метаболиты являются обязательной составляющей при назначении любого препарата для лечения остеопороза [44]. В России также зарегистрирован стронция ранелат (2 г/сут), механизм действия которого продолжает обсуждаться. Предполагалось, что стронций разобщает костный обмен, однако колебания маркеров костного метаболизма составили лишь 8—20% [53, 54], а в независимом исследовании в США какого-либо повышения маркера костеобра-зования выявлено не было [55]. Наиболее вероятно, стронций способствует уплотнению кости, встраиваясь в кристаллическую решетку вместо кальция [55— 57]. Наличие атомов стронция в костной ткани также объясняет высокую прибавку МПК [58].

Все указанные препараты для лечения остеопо-роза испытывались в многоцентровых (ФГУ ЭНЦ является одним из центров в России), двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях у женщин в постменопаузе и доказали свою эффективность для снижения риска переломов. Детальное описание особенностей различных препаратов для лечения остеопороза, а также результатов клинических исследований было опубликовано ранее [51, 58—62]. Отдельно следует упомянуть исследование эффективности золедроновой кислоты, доказавшее не только снижение риска новых переломов, но и лучшую выживаемость пациентов за 3 года лечения после перелома проксимального отдела бедра [63]. Зарегистрирована также профилактическая доза золедроновой кислоты — 5 мг 1 раз в 2 года, позволившая улучшить МПК у женщин в постменопаузе с остеопенией без переломов в анамнезе [64].

Для практического врача достаточно важно обращать внимание не только на результаты исследований, но и на характеристики пациентов, включенных в клиническое исследование. Критерии включения и результаты плацебо-контролируемых клинических исследований препаратов, доступных в России, представлены в таблице.

Нередко у исследователей и врачей может возникать желание сравнить эффективность препаратов для лечения остеопороза. Однако критерии включения в клинические исследования (факторы риска переломов, страны и центры) отличаются (см. таблицу), поэтому прямое сравнение эффективности не всегда корректно. Вместе с тем показатель «снижение относительного риска переломов» позволяет в меньшей степени зависеть от абсолютного риска переломов (тяжести течения остеопороза) в группе плацебо, поэтому относительные величины публикуются в результатах исследований [65] и метаана-лизов (где важно получить как можно более однородную популяцию). Некоторые исследователи дополнительно представляют результаты в виде числа больных, которых нужно пролечить, чтобы избежать 1 перелом (ЧБНЛ=1/снижение абсолютного риска) [65]. Этот показатель отражает, насколько экономически оправданно лечение конкретной популяции пациентов конкретным препаратом, может применяться в сравнении с числом больных, при лечении которых разовьется нежелательное явление (оценка безопасности лечения), а также, возможно, для сравнения эффективности препаратов с одинаковым абсолютным риском в группе плацебо (настолько похожие исследования почти не встречаются). Однако ЧБНЛ не может использоваться для сравнения эффективности препаратов, которые исследовались на популяциях с разным абсолютным риском в группе плацебо [65]. Действительно, чем больше риск перелома, тем экономически выгоднее лечить

э

О §

UJ

S

0

X

1

§

о

2 X

К) о

Основные характеристики и результаты исследований препаратов для лечения остеопороза

Исследование /Критерия включения

FIT I [79]

FIT II [80]

BONE [66]

Horizon PFT [81]

SOTI [53]

TROPOS [54]

N,возраст

Тяжесть остеопороза

2027 женщин 71 (54-81) 50% плацебо

100% имели >1 перелома тел позвонков; 53% Т-критерий Neck <-2,5 SD

4432 женщины 68 (54-81) 50% плацебо

100% без переломов позвонков, Т-критерий Neck -2,5 SD и хуже

2946 женщин 69 (55-80) 30% плацебо

93% — 1 перелом

позвонка; 43% — 2 перелома

позвонка. В целом средний Т-критерий Neck -2,0 SD

7765 женщин 73 (65-89) 50% плацебо

35,8% без переломов позвонков Т-критерий

в Neck —2,5 и ниже; 64,2% >1 перелома позвонка; 70% Т-критерий Neck -2,5 SD и хуже

1649 женщин

69,4+7 50% плацебо

100% перелом позвонков (в среднем 2). Средний Т-критерий Neck -2,8

5091 женщина

76,7+5 50% плацебо

Более 50% переломов в анамнезе. Средний Т-критерий Neck -3,13 SD

Популяция

США

США

Северная Америка, Европа

Северная Америка, Южная Америка, Европа, Азия

11 стран Европы и Австралия

11 стран Европы и Австралия

Результаты: Снижение относительного риска

Снижение О Р на 47%

Снижение ОР на 44%

Снижение ОР на 62%

Снижение ОР на 70%

Снижение ОР на 41%

Исследование не анализировало снижение риска переломов позвонков

Результаты: Снижение относительного риска

Анализ в субпопуляции Fitl+Fit2 -51% ОР переломы бедра

Анализ в субпопуляции Первичный анализ дан- Исследование не ана-

(Т-критерий в шейке бедра <—3,0) —69% ОР внепозвоноч-ные переломы

ных:

-41% ОР переломы бедра

лизировало снижение риска внепозвоночных переломов

Первичный анализ данных: — 16% внепозвоночные переломы

(11,2% У8 12,4%) Анализ в субпопуляции старше 74 лет:

Т-критерий в шейке бедра < — 3 (ср. возраст 79,9, ср. Т в шейке бедра -3,55) -36% ОР переломов бедра

пациентов. Например, самый высокий риск переломов был в группе плацебо в исследовании SOTI (32,8%) [53], самый низкий в исследовании ВОКЕ (9,6%) [66] (см. таблицу). Снижение абсолютного риска будет тем больше, чем выше риск в группе плацебо (32,8-20,9=11,9, ЧБНЛ 1/0,119=9 по сравнению с 9,6-4,9=4,7%, ЧБНЛ 1/0,047=21). Однако в первом случае ^ОТ1) [53] лекарство позволило предупредить переломы примерно у '/3 больных, а во втором (ВОКЕ) [66] у половины. Таким образом, в популяции пациентов с абсолютным риском 9,6% невозможно добиться ЧБНЛ=9 даже у лекарства со 100% эффективностью (9,6-10=9,6, ЧБНЛ=11).

В целом рандомизированные плацебо -контролируемые исследования имеют ограничения этического комитета по включению пациентов с крайне высоким риском переломов. Оценка эффективности препарата у пациентов с очень тяжелым остеопорозом возможна в рандомизированных плацебо-неконтролируемых исследованиях. Например, исследования эффективности новых дозировок ибандроновой кислоты (150 мг 1 раз в месяц и 3 мг внутривенно 1 раз в 3 мес) проводились в сравнении с уже доказано эффективной дозировкой 2,5 мг ежедневно на популяции с высоким риском переломов (Т-критерий —5 и ниже) [67, 68]. Используемые дозировки ибандроновой кислоты доказали свою эффективность у этой категории пациентов по приросту МПК (по данным DXA лучше, чем ранее доказанная доза 2,5 мг), снижению маркеров костного метаболизма, однако сложно увидеть разницу по переломам среди пациентов, получающих одинаковое активное вещество в обеих группах.

Сходный механизм действия позволил объединить данные клинических исследований различных бисфосфонатов в мета-анализ, показавший снижение относительного риска переломов позвонков на 59% (ОР 0,413; 95% ДИ 0,279-0,612), внепозвоноч-ных переломов на 21% (ОР 0,796; 95% ДИ 0,739— 0,858), переломов бедра на 29% (ОР 0,711; 95% ДИ 0,616—0,820) и всех переломов на 24% (ОР 0,762; 95% ДИ 0,680—0,855) [69].

Кохрановский мета-анализ 4 исследований стронция ранелата также подтвердил его эффективность в отношении снижения риска переломов позвонков на 37% (ОР 0,63; 95%ДИ 0,56—0,71) и внепозвоночных переломов на 14% (ОР 0,86; 95% ДИ 0,75—0,98) [70]. Интересно, что кальцитриол и альфакальцидол, по данным метаанализа, доказали свою эффективность для снижения риска внепозво-ночных переломов на 49% (6 исследований ОР 0,51; 95% ДИ 0,30—0,88) [71] скорее всего из-за положительного влияния на функциональные возможности пациентов [51, 52].

Однако для более весомых доказательств преимущества одного препарата по отношению к другому необходимо двойное слепое рандомизированное

исследование сравнительной эффективности препаратов с конечной точкой «низкотравматичный перелом».

Значительно менее изучены возможности терапии вторичного остеопороза. Для лечения ГК-остеопороза, а также остеопороза у мужчин зарегистрированы альфакальцидол, кальцитонин лосося, алендронат, золедронат, терипаратид [44]. Ибан-дроновая кислота испытывалась у пациентов с ГК-остеопорозом [72] и у мужчин [73] с положительным эффектом на МПК, а при ГК-остеопорозе — с лучшим эффектом для предупреждения переломов позвонков, чем альфакальцидол, однако этих показаний у препарата не зарегистрировано.

Исследование эффективности алендроновой кислоты в профилактической дозе (35 мг) проводилось в ФГУ ЭНЦ у женщин с остеопорозом и субклиническим тиреотоксикозом различной этиологии. На фоне достижения эутиреоидного состояния и назначения профилактической дозы алендроната удалось добиться прибавки МПК, сопоставимой с применением терапевтической дозы алендроната у женщин с постменопаузальным остеопорозом [74] (рис. 4). Назначение добавок кальция (1000 мг/сут) и витамина D (800 МЕ/сут) позволило остановить дальнейшую потерю МПК у женщин в постменопаузе с остеопенией, получающих супрессивную терапию левотироксином [75].

Кроме того, в ФГУ ЭНЦ проводится исследование эффективности золедроновой кислоты для лечения костной формы первичного гиперпаратирео-за (ПГ). По первым результатам (10 больных с ПГ и 28 — с остеопорозом) золедроновая кислота облада-

МПК, г/см

1.1

1,0 '

0,9 '

0,8 '

0,7 '

0,6 '

0,5

0,4

0,3 '

1-1—1.4 +7,5% 1 р<0,001

Той! Шр +3,3% р=0,012

- ГгЗк

Меск +2,8% р=0,013

Г*ас*шз То1а1 +3,2% . р=0,047

1-1-1-Г

2005 год 2006 год

Динамика за год приема алендроната

Рис. 4. Эффективность алендроната (35 мг в нед) для повышения МПК у пациенток с субклиническим тиреотоксикозом на фоне достижения эутиреоза [74].

Применение профилактической дозы алендроната на фоне достижения эутиреоза позволило добиться статистически значимой прибавки МПК во всех отделах скелета, сопоставимой с лечебной дозой препарата у женщин в постменопаузе. Повышение МПК в поясничных позвонках было статистически значимо большим по сравнению с группой контроля (достижение эутиреоза и добавка кальция и витамина D).

ет гипокальциемическим и антирезорбтивными эффектами у женщин в постменопаузе с костной формой ПГ. Уровень Ca снижался у пациентов с ПГ с 2,71ммоль/л (2,58-2,82) до 2,50 ммоль/л (2,39-2,73) (р=0,02) уже через 7—10 дней после введения препарата и оставался ниже исходного значения через 3 и 6 мес, однако вновь повышался через 12 мес до 2,75 ммоль/л (2,57—2,84). Корреляция между паратирео-идным гормоном (ПТГ) и Ca (/=0,52, p=0,006) наблюдаемая исходно, отсутствовала через 7—10 дней после введения препарата (r=0,28; р=0,18) у больных с ПГ. У пациентов с постменопаузальным остеопо-розом (ПМО) уровень Ca снижался на 7—10-й день (р=0,01), однако затем возвращался к нормальным значениям. Изменения уровня фосфора, креатини-на и ПТГ были статистически незначимы. Снижение СТх было выявлено в обеих группах пациентов через 7—10 дней (р=0,01), однако у пациенток с ПГ СТх хотя и не достигал исходных значений, но статистически значимо повышается до 0,20 (0,1—0,39) по сравнению с пациентами с ПМО (0,05 (0,03—0,2: p=0,04) уже через 3 мес после инфузии, и его уровень сохраняется в течение 6 мес (0,29 (0,1—0,31). Уровень ОК снижается на 40% (р=0,002) только через 3 мес после инфузии [76].

За 70 лет, прошедшие с тех пор, как Fuller Albright предложил лечить постменопаузальный осте-опороз эстрогенами, был сделан большой шаг вперед в возможностях диагностики и терапии данного заболевания. А изменился ли остеопороз за долгую историю человечества? Раскопки захоронений в

Древнем Египте (2687—2191 год до н.э.) обнаружили снижение МПК у пожилых египтян, соответствующее остеопорозу [77]. У женщин по сравнению с мужчинами ситуация обстояла хуже; в свою очередь у женщин-работниц показатели были лучше, чем у женщин, принадлежащих к высшему сословию. Мужчины, принадлежавшие высшему сословию, напротив, имели более высокую МПК по сравнению с чернорабочими, что, возможно, было связано с лучшим питанием [77].

В настоящее время мы можем эффективно бороться с этим недугом. Выбирая оптимальный препарат для лечения постменопаузального и вторичного остеопороза важно обращать внимание на критерии включения в клиническое исследование, а также создавать комфортные условия для пациента, повышая приверженность к лечению. В практическом здравоохранении были получены статистически значимые различия по риску низкотравматичных переломов у пациентов, получивших 80% и более препаратов, назначенных врачом и менее 80% [69]. Возможность более редкого приема препарата может увеличить приверженность пациентов к лечению [78] и, таким образом, повысить эффективность лечения. С другой стороны, появление генерических форм алендроновой кислоты делает лечение этими препаратами более доступным. При вторичном остеопорозе важно своевременно компенсировать основное заболевание, однако для предупреждения низкотравматичных переломов этой меры не всегда достаточно.

ЛИТЕРАТУРА

1. Schapira D, Schapira C. Osteoporosis: the evolution of a scientific term. Osteoporos Int 1992;2:4:164—167.

2. Recklinghausen F.D. Die fibrose oder deformierende ositis, die osteomalazie und die osteoplastische carzinose in ihren gegenseitigen beziehungen. Festchrift Rudolf Virchow. George Reimer. Berlin 1891;1.

3. CushingH. The basophil adenomas of the pituitary body and their clinical manifestations (pituitary basophilism). Bull Johns Hopkins Hosp 1932;50:137—195.

4. Kanis J.A., Johnell O., Oden A. et al. Long-term risk of osteoporotic fracture in Malmo. Osteoporos Int 2000;11:8:669—674.

5. Rizzoli R. Atlas of postmenopausal osteoporosis. 3-rd Ed. Curr Med Group 2010;33—60.

6. O'Neill T. W., FelsenbergD., Varlow J. et al. The prevalence of vertebral deformity in european men and women: the European Vertebral Osteoporosis Study. J Bone Miner Res 1996;11:7:1010—1018.

7. Cooper C., Atkinson E.J., Jacobsen S.J. et al. Population-based study of survival after osteoporotic fractures. Am J Epidemiol 1993;137:9:1001—1005.

8. Bliuc D., Nguyen N.D., Milch V.E. et al. Mortality risk associated with low-trauma osteoporotic fracture and subsequent fracture in men and women. JAMA 2009;301:5:513—521.

9. Cooper C. The crippling consequences of fractures and their consequences impact on quality of life. Am J Med 1997;103:2A:12S— 17S.

10. Johnell O., Kanis J.A. An estimate of the worldwide prevalence and disability associated with osteoporotic fractures. Osteoporos Int 2006;17:12:1726—1733.

11. Cakir B., Odabasi E., Turan M. et al. Secondary osteoporosis in women. Arch Gynecol Obstet 2002;266:4:214—217.

12. Дедов И.И., Рожинская Л.Я. Мокрышева Н.Г., Васильева Т.О. Этиология, патогенез, клиническая картина, диагностика и лечение первичного гиперпаратиреоза. Остеопороз и остеопатии 2010;1:13—18.

13. Рожинская Л.Я. Современные представления об этиологии, клинической картине, диагностике и лечении первичного гиперпаратиреоза. Лечащий врач 2009;3:15—20.

14. Рожинская Л.Я. Остеопенический синдром при заболеваниях эндокринной системы и постменопаузальный остеопороз (патогенетические аспекты, диагностика и лечение): Авто-реф. дис. ... д-ра мед. наук. М 2001.

15. Сипина Л.В. Оценка минаральной плотности костной ткани и показателей костного метаболизма у женщин с диффузным токсическим зобом: Автореф. дис. . канд. мед. наук. М 2003.

16. Ben-Shlomo A., Hagag P., Evans S., Weiss M. Early postmenopausal bone loss in hyperthyroidism. Maturitas 2001;39:1:19—27.

17. Harvey C.B., O'Shea P.J., Scott A.J. et al. Molecular mechanisms of thyroid hormone effects on bone growth and function. Mol Genet Metab 2002;75:1:17—30.

18. Jódar E., Muñoz-Torres M., Escobar-Jiménez F. et al. Bone loss in hyperthyroid patients and in former hyperthyroid patients controlled on medical therapy: influence of aetiology and menopause. Clin Endocrinol (Oxford) 1997;47:3:279—285.

19. Vestergaard P., Mosekilde L. Hyperthyroidism, bone mineral, and fracture risk — a meta-analysis. Thyroid 2003;13:6:585—593.

20. Cummings S.R., Nevitt M.C., Browner W.S. et al. Risk factors for hip fracture in white women. Study of Osteoporotic Fractures Research Group. N Engl J Med 1995;332:12:767—773.

21. BauerD.C., NevittM.C., EttingerB., StoneK. Low thyrotropin levels are not associated with bone loss in older women: a prospective study. J Clin Endocrinol Metab 1997;82:9:2931—2936.

22. Kim D.J., Khang Y.H., Koh J.M. et al. Low normal TSH levels are associated with low bone mineral density in healthy postmeno-pausal women. Clin Endocrinol (Oxford) 2006;64:1:86—90.

23. Morris M.S. The association between serum thyroid-stimulating hormone in its reference range and bone status in postmenopausal American women. Bone 2007;40:4:1128—1134.

24. Jamal S.A., Leiter R.E., Bayoumi A.M. et al. Clinical utility of laboratory testing in women with osteoporosis. Osteoporos Int 2005;16:5:534—540.

25. Lee W.Y., Oh K.W., Rhee E.J. et al. Relationship between subclini-cal thyroid dysfunction and femoral neck bone mineral density in women. Arch Med Res 2006;37:4:511—516.

26. Novack D.V. TSH, the bone suppressing hormone. Cell 2003;115:2:129—130.

27. Sun L, Davies T.F., Blair H.C. et al. TSH and bone loss. Ann N Y Acad Sci 2006;1068:309—318.

28. Tsai J.A., Janson A., Bucht E. et al. Weak evidence of thyrotropin receptors in primary cultures of human osteoblast-like cells. Calcif Tissue Int 2004;74:5:486—491.

29. Deure V.W.M., Uitterlinden A.G., Pols H.A.P. et al. The TSH receptor ASP727GLU polymorphism is associated with higher bone mineral density and bone mineral content. Thyroid 2005;15:20— 21.

30. Abe E, Marians R.C., Yu W. et al. TSH is a negative regulator of skeletal remodeling. Cell 2003;115:2:151—162.

31. Riggs B.L., Khosla S., Melton L.J. 3rd. Sex steroids and the construction and conservation of the adult skeleton. Endocr Rev 2002;23:3:279—302.

32. Белая Ж.Е., Мельниченко Г.А., Рожинская Л.Я. и др. Минеральная плотность костной ткани и показатели костного метаболизма у женщин в менопаузе с субклиническим тиреотоксикозом различного генеза. Остеопороз и остеопатии 2006;1:13—17.

33. Morimura T., Tsunekawa K., Kasahara T. et al. Expression of type 2 iodothyronine deiodinase in human osteoblast is stimulated by thyrotropin. Endocrinology 2005;146:4:2077—2084.

34. Bianco A.C., Salvatore D, Gereben B. et al. Biochemistry, cellular and molecular biology, and physiological roles of the iodothyro-nine selenodeiodinases. Endocr Rev 2002;23:1:38—89.

35. Baldini M, Gallazzi M, Orsatti A. et al. Treatment of benign nodular goitre with mildly suppressive doses of L-thyroxine: effects on bone mineral density and on nodule size. J Int Med 2002;251:5:407—414.

36. Quan M.L., Pasieka J.L., Rorstad O. Bone mineral density in well-differentiated thyroid cancer patients treated with suppressive thyroxine: a systematic overview of the literature. J Surg Oncol 2002;79:1:62—69.

37. Schneider R, Reiners C. The effect of levothyroxine therapy on bone mineral density: a systematic review of the literature. Exp Clin Endocrinol Diabet 2003;111:8:455—470.

38. Zelmanovitz F., Genro S., Gross J.L. Suppressive therapy with levothyroxine for solitary thyroid nodules: a double-blind con-

trolled clinical study and cumulative meta-analyses. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:11:3881—3885.

39. Janghorbani M., Van Dam R.M., Willett W.C., Hu F.B. Systematic review of type 1 and type 2 diabetes mellitus and risk of fracture. Am J Epidemiol 2007;166:5:495—505.

40. Vestergaard P. Discrepancies in bone mineral density and fracture risk in patients with type 1 and type 2 diabetes — a meta-analysis Osteoporos. Int 2007;18:4:427—444.

41. Vestergaard P., Rejnmark L., Mosekilde L. Diabetes and its complications and their relationship with risk of fractures in type 1 and 2 diabetes. Calcif Tissue Int 2009;84:1:45—55.

42. Рожинская Л.Я. Нарушения минерального обмена, костного метаболизма и их коррекция при болезни Иценко— Кушинга: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М 1991.

43. Belaya Z., Sosunova N., Rozhinskaya L. et al. Fractures and bone remodeling in patients with endogenous hypercorticism. Abstract book of European Neuroendocrine Association 22—25 September 2010. Liege (Belgium) 2010;117.

44. Лесняк О.М., Беневоленская Л.И. Российские клинические рекомендации: Остеопороз. Диагностика, профилактика и лечение. М 2009;225—251.

45. Futo L., Toke J., Patocs A. et al. Skeletal differences in bone mineral area and content before and after cure of endogenous Cush-ing's syndrome. Osteoporos Int 2008;19:7:941—949.

46. Barahona M.J., Sucunza N., Resmini E. et al. Deleterious effects of glucocorticoid replacement on bone in women after long-term remission of Cushing's syndrome. J Bone Miner Res 2009;24:11:1841 —1846.

47. Pivonello R., De Martino M.C., De Leo M. et al. Cushing's syndrome: aftermath of the cure. Arq Bras Endocrinol Metab 2007;51:8:1381 —1391.

48. Assessment of fracture risk and its application to screening for postmenopausal osteoporosis. Report of a WHO Study Group. World Health Organization technical report series. WHO 1994;843:1— 129.

49. Kanis J.A., Burlet N., Cooper C. et al. European guidance for the diagnosis and management of osteoporosis in postmenopausal women. Osteoporos Int 2008;19:4:399—428.

50. Kanis J.A., Johansson H., Oden A. et al. A meta-analysis of prior corticosteroid use and fracture risk. J Bone Miner Res 2004;19:6:893—899.

51. Белая Ж.Е., Рожинская Л.Я., Сосунова Н.В. Альфакальцидол (Альфа Д3-Тева) — препарат с многокомпонентным действием на снижение риска переломов. Остеопороз и остеопатии 2008;1:22—28.

52. Белая Ж.Е., Рожинская Л.Я. Падения — важная социальная проблема пожилых людей. Основные механизмы развития и пути предупреждения. Рус мед журн 2009;17:1614—1619.

53. Meunier P.J., Roux C., Seeman E. et al. The effects of strontium ranelate on the risk of vertebral fracture in women with postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med 2004;350:5:459—468.

54. Reginster J.Y., Seeman E., De Vernejoul M.C. et al. Strontium ranelate reduces the risk of nonvertebral fractures in post-menopausal women with osteoporosis: Treatment of Peripheral Osteoporosis (TROPOS) study. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:5:2816—2822.

55. Recker R.R., Marin F., Ish-Shalom S. et al. Comparative effects of teriparatide and strontium ranelate on bone biopsies and biochemical markers of bone turnover in postmenopausal women with osteoporosis. J Bone Miner Res 2009;24:8:1358—1368.

56. Blake G.M., Compston J.E., Fogelman I. Could strontium ranelate have a synergistic role in the treatment of osteoporosis? J Bone Miner Res 2009;24:8:1354—1357.

57. Li C., Paris O., Siegel S. et al. Strontium is incorporated into mineral crystals only in newly formed bone during strontium ranelate treatment. J Bone Miner Res 2010;25:5:968—975.

58. Белая Ж.Е., Рожинская Л.Я., Беляева А.В., Мельниченко Г.А. Новые возможности лечения постменопаузального остео-пороза: стронция ранелат (бивалос). Пробл эндокринол 2006;52:5:47—55.

59. БелаяЖ.Е., Рожинская Л.Я. Возможности применения пара-тиреоидного гормона для лечения остеопороза. Остеопороз и остеопатии 2004;3:26—33.

60. Белая Ж.Е., Рожинская Л.Я. Сосунова Н.В. Роль факторов риска в диагностике остеопороза и принятии решения о назначении терапии. Эффективность бисфосфонатов в лечении остеопороза. Рус мед журн 2009;17:706—711.

61. Белая Ж.Е., Рожинская Л.Я., Мельниченко Г.А. Ибандронат (Бонвива) — новое направление в лечении бисфосфоната-ми. Лучшая приверженность к лечению — лучший результат. Остеопороз и остеопатии 2006;3:23—29.

62. Дедов И.И., Рожинская Л.Я., Белая Ж.Е. Роль и место бис-фосфонатов в профилактике и лечении остеопороза 10-летний опыт применения алендроната. Остеопороз и остеопатии 2005;1:20—30.

63. Lyles K.W., Colon-Emeric C.S., Magaziner J.S. et al. Zoledronic acid and clinical fractures and mortality after hip fracture. N Engl J Med 2007;357:18:1799—1809.

64. McClung M., Miller P., Recknor C. et al. Zoledronic acid for the prevention of bone loss in postmenopausal women with low bone mass: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol 2009;114:5:999—1007.

65. Barratt A., Wyer P.C., Hatala R. et al. Tips for learners of evidence-based medicine: 1. Relative risk reduction, absolute risk reduction and number needed to treat. CMAJ 2004;171:4:353—358.

66. Chesnut C.H. III, Skag A., Christiansen C. et al. Effects of oral ibandronate administered daily or intermittently on fracture risk in postmenopausal osteoporosis. J Bone Miner Res 2004;19:8:1241— 1249.

67. Eisman J.A., Civitelli R., Adami S. et al. Efficacy and tolerabil-ity of intravenous ibandronate injections in postmenopausal osteoporosis: 2-year results from the DIVA study. J Rheumatol 2008;35:3:488—497.

68. Reginster J.Y., Adami S., Lakatos P. et al. Efficacy and tolerabil-ity of once-monthly oral ibandronate in postmenopausal osteoporosis: 2 year results from the MOBILE study. Ann Rheum Dis 2006;65:5:654—661.

69. Wilkes M.M., Navickis R.J., Chan W.W., Lewiecki E.M. Bispho-sphonates and osteoporotic fractures: a cross-design synthesis of results among compliant/persistent postmenopausal women in clinical practice versus randomized controlled trials. Osteoporos Int 2010;21:4:679—688.

70. O'Donnell S., Moher D., Thomas K. et al. Strontium ranelate for preventing and treating osteoporosis. The Cochrane Library 2008; Issue 4:CD005326. DOI: 10.1002/14651858.CD005326.pub3.

71. O'Donnell S., Moher D., Thomas K. et al. Systematic review of the benefits and harms of calcitriol and alfacalcidol for fractures and falls. J Bone Miner Metab 2008;26:6:531—542.

72. Ringe J.D., Dorst A., Faber H. et al. Intermittent intravenous ibandronate injections reduce vertebral fracture risk in corticosteroid-induced osteoporosis: results from a long-term comparative study. Osteoporos Int 2003;14:10:801—807.

73. Fahrleitner-Pammer A., Piswanger-Soelkner J.C., Pieber T.R. et al. Ibandronate prevents bone loss and reduces vertebral fracture risk in male cardiac transplant patients: a randomized double-blind, placebo-controlled trial. J Bone Miner Res 2009;24:7:1335— 1344.

74. Белая Ж.Е., Рожинская Л.Я., Колесникова Г.С. и др. Опыт применения профилактической дозы алендроната (фосамакс 35 мг) для лечения остеопороза у женщин в постменопаузе с субклиническим тиреотоксикозом. Остеопороз и остеопатии 2007;1:12—19.

75. Белая Ж.Е., Рожинская Л.Я., Ильин А.В. и др. Эффективность профилактики остеопении препаратами кальция и витамина D (Кальций D3 Никомед форте) у женщин в постменопаузе с субклиническим тиреотоксикозом. Остеопороз и остеопатии 2007;2:13—18.

76. Sosunova N.V., Belaya Z.E., Dzeranova L.K. et al. The comparative response of biochemical parameters concerning treatment with zoledronic acid 5mg a year in patients with primary hyperparathyroidism and postmenopausal osteoporosis. Osteoporos Int 2010;21:Suppl 1:158—159.

77. ZakiM.E., Hussien F.H., Banna R.A. Osteoporosis among ancient Egyptians. Int J Osteoarvhaeol 2009;19:78—89.

78. Cooper A., Drake J., Brankin E.; PERSIST Investigators. Treatment persistence with once-monthly ibandronate and patient support vs. once-weekly alendronate: results from the PERSIST study. Int J Clin Pract 2006;60:8:896—905.

79. Black D.M., Cummings S.R., Karpf D.B. et al. Randomised trial of effect of alendronate on risk of fracture in women with existing vertebral fractures. Fracture Intervention Trial Research Group. Lancet 1996;348:9041:1535—1541.

80. Cummings S.R., Black D.M., Thompson D.E. et al. Effect of alen-dronate on risk of fracture in women with low bone density but without vertebral fractures: results from the Fracture Intervention Trial. JAMA 1998;280:24:2077—2082.

81. Black D.M., Delmas P.D., Eastell R. et al. Once-yearly zoledronic acid for treatment of postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med 2007;356:18:1809—1822.