Современные представления о диагностике и лечении нефропатии, сопровождающей болезнь Андерсона-Фабри

ДЕТСКАЯ НЕФРОУРОЛОГИЯ

©Соболева М.К., 2016

М.К. Соболева

СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИИ НЕФРОПАТИИ, СОПРОВОЖДАЮЩЕЙ БОЛЕЗНЬ АНДЕРСОНА-ФАБРИ

ГБОУ ВПО Новосибирский государственный медицинский университет МЗ РФ, г. Новосибирск, РФ

В статье приводятся современные представления о болезни Андерсона—Фабри (БАФ) — исторические аспекты изучения этой редкой наследственной патологии, генетическая расшифровка различных вариантов БАФ, клиническая картина заболевания в разных стадиях, современные возможности диагностики и лечения, вопросы дифференциального диагноза. Акцент сделан на нефропатии, сопровождающей течение БАФ.

Ключевые слова: болезнь Андерсона-Фабри, нефропатия, диагностика, лечение.

M.K. Soboleva

MODERN VIEWS ON THE DIAGNOSIS AND TREATMENT OF NEPHROPATHY ACCOMPANYING ANDERSON-FABRY DISEASE

Novosibirsk State Medical University, Novosibirsk, Russia

The article presents the current understanding of Anderson-Fabry disease (AFD) - historical aspects of this rare hereditary disease study, genetic decoding of various AFD variants, clinical picture of the disease in different stages, modern diagnosis and treatment possibilities, differential diagnosis issues. The article is focused on nephropathy accompanying AFD. Keywords: Anderson-Fabry disease, nephropathy, diagnosis, treatment.

В последнее время достигнут значительный прогресс в диагностике и лечении редких, или орфанных болезней, наиболее ярким представителем которых для нефролога является болезнь Андерсона-Фабри (БАФ), или болезнь Фабри - «диффузная ангиокератома», angiokeratoma corporis diffusum. Это заболевание относится к классу наследственно-обусловленных лизосом-ных болезней накопления, патология сцеплена с X-хромосомой, причем основным проявлением БАФ, определяющим качество и продолжительность жизни, является поражение почек [1-3].

Первые сообщения о болезни были опубликованы в апреле 1898 г. одновременно и независимо друг от друга в разных журналах немец-

ким дерматологом Johannes Fabry и английским дерматологом William Anderson [3, 4]. Патогенетическая сущность болезни связана с дефектным, возникающим из-за недостаточности а-галактозидазы А (a-GLA), обменом нейтральных сфинголипидов, накопление которых (в частности, церамид-тригексозида (Gb-3) и церамид-дигалактозида) происходит в эндотелии, перителии и гладкомышечных клетках сосудов, приводя к их облитерации вплоть до полной окклюзии, что неминуемо ведет к нарушению функции клеток и органов [5-7]. Как известно, болезни свойственны, в первую очередь, поражение сосудов кожи (что проявляется ангиокератомой), почек, сердца и нервной систе-

160

Контактная информация:

Соболева Мария Константиновна - д.м.н.,

проф., заслуженный врач РФ, зав. каф. педиатрии

лечебного факультета ГБОУ ВПО НГМУ

Адрес: Россия, 630048, г. Новосибирск,

ул. Вертковского, 3

Тел.: (383) 344-49-66,

E-mail: m.k.soboleva@gmail.com

Статья поступила 16.05.16,

принята к печати 15.07.16.

Contact Information:

Soboleva Maria Konstantinovna - MD., prof.,

Honored Doctor of the Russian Federation,

Head of Pediatrics Department,

Novosibirsk State Medical University

Address: Russia, 630048, Novosibirsk,

Vertkovskogo str., 3

Tel.: (383) 344-49-66,

E-mail: m.k.soboleva@gmail.com

Received on May 16, 2016,

submitted for publication on Jul. 15, 2016

мы, однако нередко в процесс могут вовлекаться поджелудочная железа, лимфатические узлы, простата, печень [4, 8]. Заболевание встречается во всех этнических группах, в общей популяции ее распространенность не столь велика - от 1:117 000 до 1:40 000, по данным различных авторов [1, 8, 9]. Среди пациентов с криптоген-ными инсультами, больных диализных центров и у пациентов с концентрической гипертрофической кардиомиопатией левого желудочка заболевание встречается с частотой от 0,5 до 4:100 [5, 10-12]. По результатам пилотного неонаталь-ного скрининга частота БАФ оказалась высокой и составила 1: 3100 живых новорожденных, независимо от их пола [13]. В настоящее время в России заболевание остается чрезвычайно редким и консолидированные опубликованные данные о количестве пациентов отсутствуют.

Ген фермента локализован на длинном плече хромосомы Х (локус Xq22.1), количество известных мутаций в настоящее время насчитывает более 450, по данным Human Gene Mutation Database [4, 14, 15]. Касаясь генетических аспектов, которые в настоящее время хорошо изучены, необходимо остановиться на следующем: мать-носитель гена БАФ имеет 50% шансы передать его своим потомкам, независимо от их пола. Мальчики-гемизиготы по гену БАФ неизбежно будут больными, а девочки, гетерозиготные по гену БАФ, передадут его своему потомству с вероятностью 50% и сами могут развить спектр проявлений болезни от едва уловимых до явных [2-4]. Лица мужского пола с БАФ не передадут аномальный ген своим сыновьям, но его наследование потомками женского пола является 100%. Хотя при впервые диагностированной БАФ, как правило, обнаруживаются кровные родственники с аналогичной мутацией гена, описаны спорадические случаи болезни, обусловленные спонтанными мутациями гена de novo [4, 8]. Выявление мутаций у лиц с низкой или отсутствующей активностью фермента является важным атрибутом диагностики болезни - именно в этом случае генетическое обследование, которое относится к дорогостоящим, является оправданным с позиций современных рекомендаций [16, 17]. Описаны типичные мутации в гене фермента - это мутации миссенс и нонсенс, дефекты процессинга РНК, малые или большие делеции, дупликации или комплексные мутации гена [19, 20]. Особое значение сейчас придается поиску мутаций у женщин с остаточной активностью фермента, т.е. там, где клинические проявления болезни не выражены и трудно найти объяснения хронической почечной недостаточности (ХПН), инсультам, гипертрофии левых отделов сердца в отсутствии обструкции выходного тракта или артериальной гипертензии [4, 21]. «Отрицательная семейная история» не должна быть веским аргументом в пользу отсутствия БАФ на этапе ее диагностики и у пациента с прогредиентным течением заболевания почек,

веским аргументом в пользу нефропатии БАФ будут указания на выкидыши и аборты на ранних сроках беременности как у матери больного, так и у ее сестер [4, 5, 20].

Клиническая картина заболевания чрезвычайно полиморфна, однако необходимо помнить, что болезнь протекает тяжело и ее проявления встречаются гораздо раньше у мужчин-гемизи-гот по гену БАФ, чем у гетерозиготных женщин, которые в большинстве своем имеют стертую клиническую симптоматику или не имеют ее вообще, доживая до преклонного возраста [4, 9, 20, 21].

На основании доминирования поражения той или иной системы в клинической картине болезни принято выделять несколько ее вариантов: почечный (встречается у подавляющего числа пациентов с заболеванием), кардиальный, неврологический и смешанный [22, 23]. Следует отметить, что симптомы поражения сердечнососудистой и нервной систем всегда присутствуют при почечном варианте заболевания, так же как симптомы поражения почек обнаруживаются при кардиальном и неврологическом вариантах болезни, причем выраженность симптомов коррелирует со стадиями развития болезни (табл. 1 и 2) [2-4, 12].

Первые симптомы БАФ отнюдь «не почечные», они развиваются, как правило, в возрасте 10,5 лет, однако описаны и более ранние (второй год жизни) дебюты болезни. Начальные проявления БАФ у детей, как правило, связаны с вовлечением в патологический процесс ганглиев и периферических клеток автономной нервной системы [2, 5, 6]. Появление жгучих болей в кончиках пальцев стоп и кистей и ангиокерато-ма относятся к наиболее ранним проявлениям болезни, постепенно появляются эпизоды лихорадки, гипогидроза, симптомы плохой переносимости жары [2, 4].

Во второй декаде жизни у некоторых детей на первый план в клинической картине выходят симптомы поражения желудочно-кишечного тракта: болевой и диарейный синдромы, чувство дискомфорта в области живота, сменяющееся яркой клиникой «острого живота», имитирующего картину острого аппендицита и в редких случаях кишечной непроходимости. Появление ангиокератомы может несколько как отставать от описанной клинической симптоматики, так и являться первым проявлением болезни, на десятилетия опережая другие ее проявления [2, 5]. Типичным для расположения ангиокерато-мы является пупочная область, боковые поверхности живота, паховые и поясничные области, появление присущих для БАФ очагов ангиокера-томы наблюдается на слизистой оболочке полости рта, губ. Ангиокератома представляет собой темно-красные или бордово-синюшные точки и пятна, которые бледнеют при надавливании и кровоточат при травме, на их поверхности могут располагаться очаги гиперкератоза [2, 6, 24, 25].

161

Таблица 1

Стадии основных клинических вариантов БАФ [2, 3, 17, 24, 28]

Стадия болезни Почки Сердце Мозг

Первичная ОЬ-3 депозиты в васкулярном эндотелии и структурах нефрона ОЬ-3 депозиты в васкулярном эндотелии и кардиомиоцитах GL-3 депозиты в васкулярном эндотелии, клетках гладких мышц и нейронах автономной нервной системы

Вторичная Протеинурия Гипертрофия подоцитов Гломерулосклероз Атрофия канальцев Ремоделирование (фиброзно-кистозное) почечной ткани Дисфункция синусового узла и проводящей системы, концентрическое ремоделирование и гипертрофия левого желудочка Эндокардиальный фиброз, клапанная недостаточность Последствия церебральной ишемии Потеря нейронов Появление на МРТ белых очагов отложения депозитов GL-3

Третичная Болезнь почек, ХПН, терминальная уремия Инфаркты миокарда Сердечная недостаточность Возобновляющиеся ишемические атаки Ранние ишемические инсульты, мозговые катастрофы, кровоизлияния в мозг из-за разрыва аневризматически измененных сосудов

Таблица 2

Симптомы БАФ [1, 2, 4]

Общие признаки Снижены качество жизни и ее продолжительность

Кожа Ангеокератома, гипогидроз, агидроз

Нервная система Акропарестезии, болевые кризы, эпизоды лихорадки, ранние инсульты, гемиплегия, гемианестезия, эпизоды нарушения мозгового кровообращения ишемического генеза, геморрагические инсульты, снижение слуха, гиперакузия, нистагм Психиатрические проблемы - депрессия

Глаза Васкулопатия сосудов конъюнктивы и роговицы, временные расстройства зрения, катаракта, редко слепота

Желудочно-кишечный тракт Тошнота, рвота, появление крови и болезненность после дефекации, запоры, снижение активности перистальтики, поносы, дилатация и дивертикулы кишечника, недостаточная масса тела

Почки Микроальбуминурия, протеинурия, гематурия, снижение концентрационной способности канальцев и другие расстройства их функции, вначале повышение, а затем снижение СКФ, уремия, гипертензия, терминальная фаза ХПН

Сердечно-сосудистая система Аритмия, концентрическая гипертрофическая кардиомиопатия левого желудочка, артериальная гипертензия, недостаточность клапанов (чаще митрального), инфаркты миокарда

Легкие Снижение толерантности к физическим нагрузкам, кашель, свистящее дыхание, бронхиальная обструкция

Скелет Остеопения, остеопороз, остеоартропатии, асептические некрозы головки бедренной кости и тел позвонков

Система крови Микроцитарная нормохромная анемия, феномен гипервязкости и гиперкоагуляции, гиперфибриногенемия

Важный, иногда определяющий, вклад в клиническую картину БАФ вносят «кризы Фабри»: лихорадка, жгучие боли в пальцах рук и ног (иногда это сопровождается отеком стоп и кистей и трактуется как «артрит»), боли в животе, увеличение СОЭ (до 40-60 мм/ч). Собственное наблюдение пациента, мальчика 9 лет, свидетельствует о том, что гематурия (до 40-50 эритроцитов в поле зрения) впервые может быть выявлена в

162

период криза. Именно наличие последней в совокупности с артериальной гипертензией, болями в животе, конечностях и высокой гуморальной активностью послужило основанием для первоначального диагноз «системный васкулит» [26].

В третьей декаде жизни в зависимости от варианта болезни довольно бурно развиваются ХПН и/или гипертрофическая кардиомиопатия, инсульты. При отсутствии специального лече-

ния продолжительность жизни при БАФ у мужчин с типичной клинической картиной болезни обычно редко превышает 40 лет [4, 10, 12].

Как уже упоминалось, вовлечение в патологический процесс почек и его неуклонное про-грессирование во многом предопределяют продолжительность жизни пациентов с БАФ. Дело в том, что при данной патологии эпителиальные клетки почечных канальцев и гломерул наряду с сосудами миокарда, ганглиев и периневраль-ных клеток, являются местами излюбленного отложения депозитов сфинголипидов и, в основном, глобоцереброзида-3 (ОЪ-3). Несмотря на то, что отложение сфинголипидов начинается еще внутриутробно и может быть обнаружено у 15-18-недельных эмбрионов, довольно длительное время (иногда 15-20 лет после рождения) пациенты даже с почечным вариантом течения болезни (где закономерно ожидать более раннее и тяжелое вовлечение в процесс этого органа) могут иметь нормальный мочевой осадок и удовлетворительные пробы, характеризующие состояние почечных функций [7, 14]. Результаты нефробиопсий подтверждают это положение и свидетельствуют о том, что включение депозитов ОЪ-3 в клеточные структуры почки могут быть обнаружены у детей в младшем школьном возрасте с нормальными показателями скорости клубочковой фильтрации (СКФ) с микроальбуминурией или без нее [2, 5, 15].

Ранние маркеры нефропатии при БАФ могут быть обнаружены при использовании поляризационной микроскопии: можно выявить десква-мированные клетки тубулярного эпителия, дво-якопреломляющиеся гранулы липидов в виде «мальтийского креста» [25], кроме того, для ранней диагностики поражения почек полезно определение в мочевом осадке слущенных подо-цитов. Микроальбуминурия и повышение экскреции ОЪ-3 с мочой являются более поздними маркерами нефропатии, во всех случаях исследование мочевого осадка имеет важное значение, так как это относительно недорогой и неинвазив-ный метод, позволяющий не только заподозрить БАФ, но и судить о ее стадиях [26-28]. Следует отметить, что параметры креатинина, мочевины, СКФ довольно длительное время (иногда более 15 лет) могут находиться в нормальных пределах, что приводит к неверному суждению о том, что «почки интактны». Мы наблюдали пациента, у которого на этой стадии болезни СКФ длительно была даже повышенной [27-29].

Нефробиопсия как на доклинической стадии поражения почек, так и при появлении незначительных и нестойких изменений в общем анализе мочи позволяет обнаружить типичные для БАФ изменения: отложение сфинголипидов варьирует от единичных включений до тотального заполнения клетки почечных структур, что придает скоплениям пенистых клеток вид «луковой шелухи», иногда эти изменения за счет чередования белых и черных колец называют «зеброй». При электронно-микроскопическом исследовании,

как правило, подоцитывыглядят гипертрофированными [12, 29, 30]. Впечатляет несоответствие симптоматики поражения почек (непостоянный мочевой синдром, его слабая выраженность) и результаты нефробиопсий, которые сразу могут ориентировать на лизосомую болезнь накопления и тяжелое, далеко зашедшее поражение органа [4, 12]. Столь важный вопрос о том, что поражается первично, канальцы или гломеру-лы, продолжает интенсивно изучаться. У части больных находят преимущественное накопление Gb-3 в эндотелиальных клетках перитубу-лярного пространства, у других - в мезангии, у третьих - в большей степени, чем где-либо, Gb-3 скапливаются в мышечном слое почечной артериолы, у четвертых - массивное скопление Gb-3 в эндотелиальных клетках капилляров гло-мерул, в других случаях плацдармом наиболее массивного отложения Gb-3 являются подоциты [12, 30]. Результаты последних исследований молодых пациентов с БАФ (в исследование были включены лица от 4 до 19 лет с нормальной СКФ) свидетельствуют о том, что имеется корреляция между массой депонированных Gb-3 в подоци-тах и возрастом, а также между массой Gb-3 в подоцитах и протеинурией [26, 30]. Результаты специальных исследований, посвященных этому вопросу, показали, что поражение подоцитов наблюдалось у всех без исключения пациентов с БАФ, причем часть из них имела нормальный альбуминурический профиль (ниже 30 mg/ day). Авторы пришли к выводу, что альбуминурия, даже в «нормальных пределах», должна быть сигналом поражения почек при БАФ. Важнейший параметр при нефропатии БАФ -уровень протеинурии, так как именно он коррелирует со снижением почечных функций, причем доказано, что лица с уровнем белка в моче >1 g в сутки имеют поражение почек такого уровня, которое в ближайшее время станет мало-курабельным, наиболее важным является также соотношение UP/Cr (urinary protein to urinary creatinine ratio), позволяющее ориентироваться на прогрессирование нефропатии [12, 29]. Большинство взрослых с хронической болезнью почек (ХБП) 3-5 стадий имеют значительную протеинурию, тем не менее, даже в этой группе больных только у 18% она имеет профиль нефро-тического [12].

Течение нефропатии БАФ всегда прогреди-ентное. Как правило, уже в подростковом возрасте или второй декаде жизни изменения мочевого осадка становятся стабильными, прогрессируют, в зависимости от фенотипа и генотипических особенностей болезни позднее (после 30 лет, иногда после 55 лет) или после 24-26 лет развивается типичная картина ХПН, в это время почка сморщивается и в ней определяется значительное количество довольно больших кист. Стойкими становятся артериальная гипертензия, анемия, поражение нервной системы в виде нарушений мозгового кровообращения, инсультов [4, 31, 32]. К особенностям ХПН при БАФ относит-

163

ся ее довольно быстрое прогрессирование - от момента обнаружения первых признаков ХПН до настоятельной потребности в диализе иногда достаточно 6-12 месяцев [12, 32]. Конечная стадия ХБП обычно развивается после 30 лет, в основном к 38 годам и это касается мужчин. В то же время сообщают и о более раннем (к 16 годам) наступлении этой стадии болезни и потребности в заместительной терапии. Необходимо иметь в виду, что у пациентов диализных центров соотношение полов составляет 9М: 1Ж [12, 33].

Выявление элементов ангиокератомы весьма полезно для установления диагноза нефропатии при БАФ, однако важно знать, что в редких случаях наблюдали пациентов с ХПН без единого элемента ангиокератомы, описаны и мужчины с тяжелым прогредиентным течением болезни почек с едва уловимыми элементами ангиокера-томы в паховой области [2, 3].

Диагностический поиск при БАФ чаще длительный и трудный, клиническая гетерогенность самой БАФ и ее относительная редкость, как правило, откладывают диагностику этого страдания на несколько лет и даже десятилетий в странах с развитой медициной [3, 4]. Обнаружение характерных признаков может ориентировать на диагноз БАФ, подтвердить который необходимо, исследуя активность фермента а-ОЛЬ в плазме или лейкоцитах, выявлением характерной для болезни мутации методом генетического секвенирования, а также важным для диагностики является определение состояния тканей, перегруженных ОЪ-3, эксклюзивным является исследование активности фермента в слезной жидкости или культуре фибробластов [17, 18].

В норме уровень а-ОЛЬ в плазме колеблется в пределах 30-60 nmol/h/mg белка. При классическом варианте БАФ уровень активности фермента составляет иногда менее 1% от нормы, у гетерозигот активность фермента может быть и в пределах нормативных значений, при кардиологическом варианте БАФ уровень а-ОЛЬ может колебаться в пределах 1-35% от нормы [21]. Генетический анализ на выявление мутаций, типичных для БАФ, является следующим этапом для подтверждения диагноза БАФ и, согласно рекомендациям ЕКЛ-ЕБТЛ, опубликованным в декабре 2012 г., у женщин генетическое обследование является даже более важным, чем у мужчин, так как они редко демонстрируют такую же низкую активность фермента, как мужчины. Считается, что генетический анализ выявления мутаций должен быть обязательно выполнен у женщин с неясной причиной снижения почечных функций [12].

Морфологический субстрат при БАФ весьма типичен: просвет сосудов облитерируетсявплоть до полной окклюзии, наблюдаются замедление, прекращение кровотока, аневризматиче-ское изменение мелких сосудов [34]. Отложение сфинголипидов, обнаруживаемое микроскопически в эндотелии и перителии сосудов в виде телец в цитоплазме с концентрической слои-

стой структурой, варьирует от единичных включений до тотального заполнения клетки. Концентрическая слоистость клеток придает их скоплениям вид «пенистых», «луковой шелухи» или «зебры», что связано с чередованием черных и белых слоев [2, 6]. При нефробиопсии осмо-фильные овоидные тельца имеют диаметр 1-3 дт в клетках гломерулярного аппарата почек, подоцитах (где они имеют наибольшие размеры) и приводят к гиперплазии подоцитов, а также в тубулярных эпителиальных и эндотелиальных клетках. Гипертрофия подоцитов, склероз гло-мерул весьма характерны [2, 3, 6]. Электронная микроскопия биопсийного материала желательна, однако и при обычной световой микроскопии обнаруживают липидные включения, что заставляет задуматься о лизосомальной болезни накопления. Весьма полезна микроскопия кожного лоскута, позволяющая обнаружить типичные для болезни изменения сосудов, отложения липидных комплексов в их структурах, атрофию потовых желез [34]. В специализированных центрах возможно определение концентраций ОЪ-3 в моче как для диагностики БАФ, так и для контроля за эффективностью ее терапии [24, 25].

Заболевание дифференцируют от ревматоидного артрита, васкулитов, острой ревматической лихорадки, синдрома хронической усталости, полиневритов, полимиозита, рассеянного склероза, димиелинизирующей полинейропатии, кардиомиопатии, кардита, системной красной волчанки, острого аппендицита, гломеруло- и тубулопатий [1-3].

Кроме того, саму БАФ необходимо дифференцировать от других лизосомных болезней накопления, которые характеризуются ангиоке-ратомой: фукозидоз, сиалидоз, ОМ-ганглиозидоз (его взрослые формы), болезнь Шиндлера. В круг дифференциального диагноза должны быть включены и другие виды ангиокера-том: ангиокератома Фордайса, ангиокератома Мибелли (связанная с обморожением), ангиоке-ратомы паеу1Гогтив/81геитег1р1ит [2, 3, 6, 30]. Весьма сходную картину поражения роговицы при БАФ могут демонстрировать и пациенты, длительно получающие хлороквин и амиодарон: эти препараты могут накапливаться в лизосо-мах, блокируя а-Б-галактозидазу [4]. У взрослых поражение почек, фенотипически схожее с БАФ, можно наблюдать при силикозе [6].

Значительный прогресс в последние десятилетия не только в диагностике, но и в лечении БАФ был достигнут, благодаря развитию и внедрению именно молекулярной генетики. В частности, с помощью генно-инженерных методов был воспроизведен рекомбинантый фермент и пожизненная фермент-заместительная терапия у пациентов с БАФ стала широко применяться в США, Англии, европейских странах, Японии и др. Основной задачей такой терапии является предотвращение необратимых изменений в почках, миокарде, клетках нервной системы. В процессе фермент-заместительной

164

терапии было показано, что она существенно улучшает качество жизни пациентов, нивелируя «кризы», уменьшая болевой синдром и гастро-интестинальные проявления [2, 3, 5, 6]. Что касается нефропатии, то лечение должно быть начато до появления протеинурии и симптомов ХПН, поэтому так важна ранняя диагностика болезни в детском возрасте и у подростков [5]. Обнаружено, что только в этом случае, т.е. при раннем начале, фермент-заместительная терапия предотвратит развитие ХПН или отодвинет ее на десятки лет [2]. Опыт длительного использования фермент-заместительной терапии и проводимые с периодичностью 1 раз в год или реже нефробиопсии позволяют убедиться в том, что под влиянием такой терапии существенно уменьшается количество депозитов сфинголипидов во всех структурах почки, что совпадает с улучшением ее функций [34, 35]. Тем не менее, длительно существовавший оптимистический взгляд на фермент-заместительную терапию, выдвигавший ее в ранг «безальтернативной» практически на любом этапе болезни, в последнее время был подвергнут ревизии. В 2012 г. рабочей группой по ведению пациентов с нефропатией БАФ были впервые сформулированы ограничения к назначению фермент-заместительной терапии. В частности, такая терапия считается нецелесообразной у лиц, имеющих протеин/креатинин соотношение >1 g/g или 0,1 gram/mol или при снижении СКФ менее 60 mL/min, в том случае, если нет к ней других, т.е. экстраренальных, показаний [12].

В России зарегистрированы и используются в лечении БАФ два препарата рекомбинант-ного фермента а-галактозидазы: Фабразим -препарат агалсидазы в, Реплагал - препарат агалсидазы а. Оба препарата характеризуются высокой терапевтической активностью, однако вследствие некоторых принципиальных различий имеют разную способность вызывать синтез аутоантител к препарату. Оба препарата вводятся внутривенно медленно, как правило, 2 раза в месяц [34, 36, 37].

Диализ существенно удлинил продолжительность жизни пациентов с БАФ, несмотря на то, что 5-летняя выживаемость на диализе у пациентов с БАФ оказалась наименьшей, чем у других пациентов, попавших на диализ (41 против 65%). Исследователи обращают внимание на то обстоятельство, что у большинства пациентов с БАФ диагностика болезни в додиализном периоде отсутствовала [12, 33].

Около 50 лет тому назад первая трансплантация почки пациенту с БАФ была выполнена во Франции (в 1966 г.), а затем через год (в 1967 г.) в Швейцарии. Именно в это время предполагалось, что пересадка почек может исправить метаболический дефект у пациентов с БАФ [33]. Эта гипотеза была выдвинута J.T. Clarke и др., кто предполагал, что снижение отложение Gb-3 как в пересаженной почке, так и других органах

может отражать скорее сниженную продукцию ОЪ-3, чем повышенный их клиренс трансплантированной почкой [3]. Однако в последующем результаты длительных проспективных исследований показали, что активность ОЬЛ не возрастает после успешной трансплантации почки. Веским аргументом противников трансплантации при БАФ были впечатления о том, что эти пациенты имеют серьезные осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы, и они более других подвержены частым эпизодам инфекций [31, 32, 38]. Однако по истечении десятилетия после первой трансплантации почки пациенту с БАФ стало ясно, что при данном заболевании не должно быть ограничений для трансплантации, что риск отторжения трансплантата и других осложнений при этом заболевании примерно такой же, как у пациентов с ХПН недиабетического генеза [31, 33, 39]. Важнейший вопрос -следует ли продолжать заместительную терапию ферментом у пациента с БАФ и трансплантированной почкой, после долгих дискуссий вначале был решен положительно: терапия должна быть продолжена, так как она улучшает качество жизни таких пациентов и препятствует накоплению ОЪ-3 в других органах [31, 33]. Однако в последних рекомендациях по ведению нефропа-тии при БАФ четко формулируется следующее положение: пациенты с пересаженной почкой не нуждаются в заместительной терапии ферментом, если нет других экстраренальных показаний к ее применению [12]. Пересадка почки от живых родственников из семей с БАФ - одна из самых сложных проблем и самое сложное - подбор донора [39, 40].

Паллиативная терапия БАФ является в основном симптоматической. Назначение антидепрессантов и карбомазепина способствует «сглаживанию» тяжелых и мучительных акро-парестезий. Ингибиторы ангиотензин-превра-щающего фермента (АПФ) уменьшают протеину-рию и по аналогии с хроническими гломерулопа-тиями должны несколько «откладывать» сроки наступления ХПН. В последних рекомендациях по ведению нефропатии при БАФ обращается внимание на то, нефропротективный эффект ингибиторов АПФ в сочетании с витамином Б усиливается [41, 42]. Пока мало доказательств, но предполагается, что витамин Б непосредственно влияет на рецепцию ОЪ-3 подоцитами, поэтому ликвидации дефицита витамина Б у пациентов с нефропатией БАФ должно быть уделено достаточное внимание [12, 43].

Таким образом, представления о БАФ и нефропатии, ее сопровождающей, продолжают расширяться, пока незыблемым остается следующее положение: именно раннее выявление этого редкого, генетически-детерминированного заболевания, дебютирующего в детстве, и своевременно начатое лечение улучшают качество жизни и отодвигают сроки органных, в т.ч. и ренальных, поражений.

165

Литература

1. Краснопольская К.Д. Наследственные болезни обмена веществ. М.: РОО Центр социальной адаптации и реабилитации детей «Фоха», 2005: 364.

2. Desnick RJ, Brady R, Barrander J, et al. Fabry disease, an under recognized multisystemic disorder: expert recommendation for diagnosis, management, and enzyme replacement therapy. Ann. Intern. Med. 2003; 138 (2): 338347.

3. Clarke JT. Narrative review: Fabry disease. Ann. Intern. Med. 2007; 146 (2): 425-433.

4. Germain DP. Fabry disease. Orphanet J. Rare Dis. 2010; 5: 30.

5. Desnick RJ, Brady RO. Fabry disease in childhood. J. Pediatr. 2004; 144 (1): 20-26.

6. Eng CM, German DP, Bonikazemi M, et al. Fabry disease: guidelines for the evaluation and management of multiorgan system involvement. Genet. Med. 2006; 8 (9): 539-548.

7. Zoccali C, Abramowicz D, Cannata-Andia JB, et al. European best practice quo vadis? From European Best Practice Guidelines (EBPG) to European Renal Best Practice (ERBP). Nephrol. Dial. Transplant. 2008; 23: 2162-2166.

8. ScriverCR. The Metabolic & Molecular Bases of Inherited Disease. 8th ed. McGraw-Hill, New York, 2001.

9. Mechtler TP, Stary S, Metz TF, et al. Neonatal screening for lysosomal storage disorders: feasibility and incidence from a nationwide study in Austria. Lancet. 2012; 379: 335-341.

10. Linhart A, Golan L, Dostalova G. Fourth in a series on Fabry disease: Treatment of Fabry diasease and assoraated cardiomyopathies. Eur. Journal of Cardiology Pratice. 2016; 14 (10).

11. Linthorst GE, Bouwman MG, Wijburg FA, et al. Screening for Fabry disease in high-risk populations: a systematic review. J. Med. Genet. 2010; 47: 217-222.

12. Terryn W, Cochat P, Froissart R, Ortiz A, et al. Fabry nephropathy: indications for screening and guidance for diagnosis and treatment by the European Renal Best Practice. Nephrol. Dial. Transplant. 2013; 28 (3): 505-517.

13. Spada M, Pagliardini S, Yasuda M, et al. High incidence of later onset Fabry disease revealed by newborn screening. Am. J. Hum. Genet. 2006; 79: 31-40.

14. Ortiz A, Oliveira JP, Waldek S, et al. Nephropathy in males and females with Fabry disease: cross-sectional description of patients before treatment with enzyme replacement therapy. Nephrol. Dial. Transplant. 2008; 23: 1600-1607.

15. T0ndel C, Bostad L, Hirt h A, et al. Renal biopsy findings in children and adolescents with Fabry disease and minimal albuminuria. Am. J. Kidney Dis. 2008; 51: 767-776.

16. Linthorst GE, Vedder AC, Aerts JMFG, et al. Screening for Fabry disease using whole blood spots fails to identify one-third of female carriers. Clin. Chim. Acta. 2005; 353: 201-203.

17. Eng CM, Desnick RJ. Molecular basis of Fabry disease: mutations and polymorphisms in the human alpha-galactosidase A gene. Hum. Mutat. 1994; 3: 103-111.

18. Gal A, Hughes DA, Winchester B. Toward a consensus in the laboratory diagnostics of Fabry disease - recommendations of a European expert group. J. Inherit. Metab. Dis. 2011; 34: 509-514.

19. Eng CM, Desnick RJ. Molecular basis of Fabry disease: mutations and polymorphisms in the human alpha-galactosidase A gene. Hum. Mutat. 1994; 3: 103-111.

20. Dobrovolny R, Dvorakowa L, Ledvinova J, et al. Relationship between X-inactivation and clinical involvement in Fabry heterozygotes. Eleven novel mutation in alfa-galactosidase A gene in Czech and Slovak population. J. Mol. Med. 2005; 83 (8): 647-654.

21. Altarescu GM, Goldfarb LG, Park KY, et al. Identification of fifteen novel mutations and genotype-phenotype relationship in Fabry disease. Clin. Genet. 2001; 60: 46-51.

22. Hwu W-L, Chien Y-H, Lee N-C, et al. Newborn screening for Fabry disease in Taiwan reveals a high incidence of the later-onset GLA mutation c.936+919G>A (IVS4+919G>A). Hum. Mutat. 2009; 30: 1397-1405.

23. Wanner C, Oliveira JP, Ortiz A, et al. Prognostic

indicators of renal disease progression in adults with Fabry disease: natural history data from the Fabry registry. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2010; 5: 2220-2228.

24. Branton M, Schiffmann R, Kopp JB. Natural history and treatment of renal involvement in Fabry disease. J. Am. Soc. Nephrol. 2002; 13 (Suppl. 2): 139-143.

25. Mehta A, Beck M, Elliott P, et al. Enzyme replacement therapy with agalsidase alfa in patients with Fabry's disease: an analysis of registry data. Lancet. 2009; 374: 1986-1996.

26. Соболева М.К., Соболева Е.Г., Непомнящих Г.И. и др. Болезнь Фабри в практике врача-педиатра. Педиатрия. 2002; 1: 78-83.

27. Paschke E, Fauler G, Winkler H, et al. Urinary total globotriaosylceramide and isoforms to identify women with Fabry disease: a diagnostic test study. Am. J. Kidney Dis. 2011; 57: 673-681.

28. Selvarajah M, Nicholls K, Hewitson TD, et al. Targeted urine microscopy in Anderson-Fabry disease: a cheap, sensitive and specific diagnostic technique. Nephrol. Dial. Transplant. 2011; 26: 3195-3202.

29. Rombach SM, Dekker N, Bouwman MG, et al. Plasma globotriaosylsphingosine: diagnostic value and relation to clinical manifestations of Fabry disease. Biochim. Biophys. Acta. 2010; 1802: 741-748.

30. Najafian B, Svarstad E, Bostad L, et al. Progressive podocyte injury and globotriaosylceramide (GL-3) accumulation in young patients with Fabry disease. Kidney Int. 2010; 79: 663-670.

31. Thadhani R, Wolf M, West ML, et al. Patients with Fabry disease on dialysis in the United States. Kidney Int. 2002; 61: 249-255.

32. Sanchez-Nino MD, Sanz AB, Carrasco S, et al. Globotriaosylsphingosine actions on human glomerular podocytes: implications for Fabry nephropathy. Nephrol. Dial. Transplant. 2011; 26: 1797-1802.

33. Sunder-Plassmann G. Renal manifestation of Fabry Disease. In: Fabry Disease. Perspective from 5 years of FOS. Methta A., Beck M., Sunder-Plassmann G., eds. Pub. Oxford Pharme Genesis, 2006: 203-215.

34. Непомнящих Г.И., Соболева М.К., Айдагуллова С.В. Патогистологическое и ультраструктурное исследование системной васкулопатии (болезни Фабри). Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2003; 135 (2): 231-234.

35. Vedder AC, Breunig F, Donker-Koopman WE, et al. Treatment of Fabry disease with different dosing regimens of agalsidase: effects on antibody formation and GL-3. Mol. Genet. Metab. 2008; 94: 319-325.

36. Baehner F, Kampmann C, Whybra C, et al. Enzyme replacement therapy in heterozygous females with Fabry disease: results of a phase IIIB study. J. Inherit. Metab. Dis. 2003; 26: 617-627.

37. Schellekens H. The immunogenicity of therapeutic proteins and the Fabry antibody standardization initiative. Clin. Ther. 2008; 30 (Suppl. B): 50-51.

38. Mehta A, Beck M, Elliott P, et al. Enzyme replacement therapy with agalsidase alfa in patients with Fabry's disease: an analysis of registry data. Lancet. 2009; 374: 1986-1996.

39. Sessa A, Meroni M, Battini G, et al. Renal transplantation in patients with Fabry Disease. Nephron. 2002; 91: 348-351.

40. Ramos EL, Tisher CC. Reccurent disease in kidney transplant. Am. J. Kidney Dis. 1994; 24: 142-152.

41. Tahir H, Jackson LL, Warnock DG. Antiproteinuric therapy and Fabry nephropathy: sustained reduction of proteinuria in patients receiving enzyme replacement therapy with agalsidase-beta. J. Am. Soc. Nephrol. 2007; 18: 26092617.

42. Agarwal R. Vitamin D, proteinuria, diabetic nephropathy, and progression of CKD. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2009; 4: 1523-1528.

43. de Zeeuw D, Agarwal R, Amdahl M, et al. Selective vitamin D receptor activation with paricalcitol for reduction of albuminuria in patients with type 2 diabetes (VITAL study): a randomised controlled trial. Lancet. 2010; 376: 1543-1551.

166