Клинические фенотипы тяжелой астмы (по результатам кластерного анализа)

УДК 616.248:311-2

Вестник СПбГУ. Сер. 11. 2015. Вып. 2

О. Н. Харевич1, И. М. Лаптева1, Е. А. Лаптева2, Е. Г. Королева1

КЛИНИЧЕСКИЕ ФЕНОТИПЫ ТЯЖЕЛОЙ АСТМЫ

1 Республиканский научно-практический центр пульмонологии и фтизиатрии, Республика Беларусь, 220035, г. Минск, Долгиновский тракт, 157

2 Белорусская медицинская академия последипломного образования, Республика Беларусь, 220013, г. Минск, ул. П. Бровки, 3, корп. 3

В статье представлены результаты исследования, целью которого было выделение клинических фенотипов тяжелой астмы. В исследование было включено 46 пациентов с тяжелой астмой. С помощью кластерного анализа пациенты были разделены на 3 подгруппы (фенотипа), которые отличались по клинико-анамнестическим и функциональным показателям. Пациенты кластера 1 характеризовались более молодым возрастом и более ранним началом астмы, менее выраженным снижением функциональных показателей, но высокой суточной вариабельностью ПСВ и частыми обострениями (фенотип лабильной астмы с вариабельной ПСВ). Кластер 2 включал пациентов более старшего возраста с более поздно установленным диагнозом астмы, у которых выявлялись значительные функциональные нарушения, развитие гиперинфляции легких и снижение ДСЛ (фенотип сочетания астмы и ХОБЛ). Пациенты кластера 3 также характеризовались более поздним началом астмы и наличием стойких обструктивных нарушений вентиляции, однако признаки гиперинфляции и снижение ДСЛ были выражены в меньшей степени (фенотип тяжелой астмы с необратимой обструкцией). На основании полученных результатов и анализа данных литературы показано, что наличие различных фенотипов тяжелой астмы связано с гетерогенностью патофизиологических процессов при данном заболевании, что может обусловливать различный ответ на терапию. С помощью метода построения деревьев классификации удалось создать простой алгоритм для отнесения пациента к одному из выделенных кластеров, что демонстрирует практическую значимость применения многомерных статистических методов. Библиогр. 20 назв. Ил. 4. Табл. 2.

Ключевые слова: тяжелая астма, клинико-патофизиологическая гетерогенность, фенотипы, кластерный анализ, деревья классификации.

CLINICAL PHENOTYPES OF SEVERE ASTHMA

O. N. Kharevich1,1. M. Lapteva1, E. A. Lapteva2, E. G. Koroleva1

1 Republican Scientific and Practical Centre of Pulmonology and Tuberculosis, 157, Dolginovsky tract, Minsk, 220035, Republic of Belarus

2 Belarusian Medical Academy of Post-Graduate Education, 3, Brovki str., build. 3, Minsk, 220013, Republic of Belarus

The article presents the results of a study aimed to identify clinical phenotypes of severe asthma. The study involved 46 patients with severe asthma who were divided into 3 subgroups (phenotypes) using cluster analysis. Patients in cluster 1 were characterized by younger age and earlier asthma onset, less pronounced decline of functional parameters, but high daily variability of PEF and frequent exacerbations (phenotype of labile asthma with variable PEF). Cluster 2 included older patients with late-onset asthma, characterized by significant impairments in lung function, development of lung hyperinflation and reduced DLCO (phenotype of asthma and COPD overlap). Patients in cluster 3 also had late-onset asthma and persistent obstructive disorders of ventilation, however, signs of hyperinflation and reduced DLCO were less pronounced (phenotype of severe asthma with irreversible obstruction). Results of the study and analysis of literature data show that the presence of different phenotypes of severe asthma is associated with the heterogeneity of pathophysiological processes in this disease, which might result in a different response to therapy. Simple and easy-to-use algorithm for differentiation of phenotypes was created by using the method of classification trees, which demonstrates practical importance of the use of multivariate statistical methods. Refs 20. Figs 4. Tables 2.

Keywords: severe asthma, clinical and pathophysiological heterogeneity, phenotypes, cluster analysis, classification trees.

По данным Всемирной организации здравоохранения, в мире насчитывается около 300 млн человек, страдающих астмой [1]. Несмотря на то что большинство пациентов с астмой хорошо отвечают на стандартную терапию, значительная часть пациентов страдает тяжелой астмой (трудно поддающейся лечению или терапевтически резистентной) [2]. Тяжелое течение заболевания сопровождается персисти-рующими симптомами, частыми обострениями болезни, низким качеством жизни пациентов, инвалидизацией, требует назначения высоких доз препаратов базисной терапии и приводит к существенным затратам ресурсов здравоохранения на лечение таких пациентов [2]. Имеются данные о клинико-патогенетической гетерогенности тяжелой астмы и наличии нескольких отдельных фенотипов заболевания [36]. Предполагается, что формирование фенотипов астмы связано с гетерогенностью патофизиологических процессов, лежащих в основе клинических проявлений; это приводит к тому, что пациенты с разными фенотипами могут по-разному отвечать на стандартную терапию [7]. Фенотипирование пациентов с тяжелой астмой может стать перспективным подходом при ведении данной группы пациентов, поскольку позволит индивидуализировать терапию. В настоящее время для выявления гетерогенности тяжелой астмы все чаще применяются многомерные статистические методы (например, кластерный анализ), с помощью которых становится возможным комплексный анализ клинико-патофизиологических параметров. Однако в связи с разнообразием применяющихся методов и используемых критериев для выделения фенотипов общепринятых подходов к фенотипированию пациентов с астмой до настоящего времени нет, поэтому дальнейшее изучение возможностей выделения фенотипов тяжелой астмы остается актуальным.

Цель исследования — выделение клинических фенотипов тяжелой астмы с помощью кластерного анализа.

Материалы и методы. В исследование было включено 46 пациентов с тяжелой астмой. Критерием тяжелой астмы было отсутствие контроля астмы на фоне терапии высокими дозами ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС, >1000 мкг/сут. флутиказона или эквивалент) в сочетании с длительно действующими р2-агонистами (ДДБА), теофиллином замедленного высвобождения и/или системными глюкокор-тикостероидами (ГКС) [2]. Объем диагностических мероприятий включал сбор жалоб и анамнеза, общеклиническое исследование, комплексное исследование функции внешнего дыхания, которое включало спирометрию с бронходилатационной пробой, бодиплетизмографию, исследование диффузионной способности легких и пикфлоу-метрию.

Статистическая обработка результатов проведена с использованием программы 81аИ8Иса 6.0. Для разделения пациентов из группы тяжелой астмы на три подгруппы (фенотипы) применяли кластерный анализ [8]. Перед проведением процедуры кластеризации проводилась стандартизация количественных переменных (г-преобразование). Для определения числа возможных кластеров предварительно проводили иерархический кластерный анализ по методу Варда с построением и анализом древовидной диаграммы (дендрограммы), затем использовали метод ^-средних. Отбор признаков для осуществления кластеризации проводился пошаговым исключением переменных для получения приемлемого с практической точки зрения и интерпретируемого результата. Для оценки вклада переменных в процесс кластеризации и адекватности модели при проведении анализа методом ^-средних

оценивали графики средних и результаты дисперсионного анализа в полученных кластерах. Выбирали модель с меньшими значениями р и большими значениями критерия Фишера (F).

Количественные переменные представлены в виде медианы и интерквартиль-ного размаха (Me (25-75%)), качественные — в виде абсолютных чисел и относительных частот (%). Для сравнения трех независимых групп по количественным переменным использовался критерий Краскела—Уоллиса, при выявлении статистически значимых различий (p < 0,05) проводилось попарное сравнение групп с использованием критерия Манна—Уитни с учетом поправки Бонферрони. Критическим уровнем значимости при попарном сравнении трех групп считали 0,017 (поправка Бонферрони). Сравнительный анализ качественных переменных в трех группах проводился с помощью критерия хи-квадрат.

Для предсказания принадлежности объектов к тому или иному кластеру в зависимости от соответствующих значений переменных, т. е. для создания алгоритма классификации, использовалось построение бинарных деревьев классификации одномерным ветвлением по алгоритму C&RT с применением правила прямой остановки по методу FACT [8]. «Подходящим» вариантом дерева классификации считался результат, при котором максимально учитывалась имеющаяся информация, но в то же время дерево было простым для интерпретации результатов. Кроме того, при подборе «подходящего» варианта дерева стремились к минимизации ошибки классификации, которая определялась ценой глобальной кросс-проверки (доля неправильно классифицированных объектов).

Результаты. Для идентификации фенотипов астмы использовали кластерный анализ. Для определения числа возможных кластеров на первом этапе был использован иерархический (древовидный) кластерный анализ. Для проведения кластерного анализа с помощью пошагового исключения были отобраны следующие параметры: число обострений за прошедший год (обостр/год), постбронходилатационный объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1 постБД), отношение остаточного объема к общей емкости легких (ООЛ/ОЕЛ), показатель диффузионной способности легких (ДСЛ) и суточная вариабельность пиковой скорости выдоха (сут. вариаб. ПСВ). Последовательность объединения кластеров представлена в виде древовидной диаграммы (рис. 1). Визуальный анализ дендрограммы свидетельствует о том, что наиболее оптимальным является выделение трех кластеров.

Затем был проведен анализ методом ^-средних с заданным числом кластеров, равным трем. Использовались те же переменные, которые оказались наиболее значимыми при проведении иерархического кластерного анализа. На рисунке 2 представлены графики средних, которые демонстрируют основные различия между выделенными кластерами.

Для выявления фенотипических особенностей, характерных для пациентов каждого кластера, далее был проведен сравнительный анализ полученных групп (табл. 1).

Наиболее значимые различия между выделенными кластерами (фенотипами), а также результаты попарного сравнения кластеров между собой представлены на рисунке 3.

Tree Diagram for 46 Cases Ward's method Euclidean distances

D S 10 IS 20

Linkage Distance

Рис. 1. Древовидная диаграмма объединения пациентов в кластеры

Рис. 2. Графики средних для каждого кластера

Таблица 1. Характеристика пациентов выделенных кластеров

Показатели Вся группа, п = 46 Кластер 1, п = 10 Кластер 2, п = 15 Кластер 3, п = 21 Р*

Возраст, лет 52 (45-59) 42,5 (40-51) 57(49-62) 52 (45-59) 0,028

Пол: Женщины, п (%) Мужчины, п (%) 27 (59%) 19 (41%) 9 (90%) 1 (10%) 8 (53%) 7 (47%) 10 (48%) 11 (52%) 0,071

Длительность астмы, лет 10 (5-20) 20 (3-35) 10 (6-18) 10 (5-17) 0,629

Возраст начала астмы, лет 39 (30-50) 20,5 (5-39) 42 (35-56) 40 (33-50) 0,040

Аллергологический анамнез (отягощен), п (%) 24 (52%) 6 (60%) 5 (33%) 13 (62%) 0,204

Курение, п (%) 4 (9%) 0 2 (13%) 2 (10%) 0,502

Проф. вредности, п (%) 5 (11%) 0 4 (27%) 1 (5%) 0,053

Курение + проф. вредности, п (%) 8 (17%) 0 6 (40%) 2 (10%) 0,015

Число обострений/последний год 3 (2-3) 4,5 (3-5) 3 (2-3) 2 (2-3) 0,002

ОФВ1 постБД, % от долж. 66(50-82) 83,5 (67-105) 52 (32-59) 70 (57-83) <0,001

ООЛ/ОЕЛ, % от долж. 131,9 (118,0-150,1) 120,5 (117,9-127,8) 161,6 (149,6-182,6) 127,7 (115,7-135,1) <0,001

ДСЛ, % от долж. 79,9 (61,9-87,3) 78,0 (70,0-83,5) 59,5 (35,7-63,9) 85,2 (80,9-94,2) <0,001

Суточная вариабельность ПСВ, % 15,9 (12,7-24,0) 26,9 (24,0-31,6) 14,5 (11,3-18,2) 14,4 (12,1-16,9) <0,001

Примечание: р* — уровень значимости различий между кластерами (критерий Краскела—Уоллиса при сравнении групп по количественным признакам, критерий х-квадрат при сравнении групп по качественным признакам). Данные представлены в виде Ме (25-75%) или п (%).

Анализ клинико-анамнестических данных и результатов комплексного функционального исследования в выделенных кластерах показал, что пациенты кластера 1 характеризуются более молодым возрастом и более ранним началом астмы, менее выраженным снижением функциональных показателей, но высокой суточной вариабельностью ПСВ и частыми обострениями. Кластер 2 включает пациентов более старшего возраста с более поздно установленным диагнозом астмы, у которых выявляются значительные функциональные нарушения, развитие гиперинфляции легких и снижение ДСЛ. Пациенты кластера 3 также характеризуются более поздним началом астмы и наличием стойких обструктивных нарушений вентиляции, однако признаки гиперинфляции и снижение ДСЛ выражены в меньшей степени.

Таким образом, кластер 1 включает преимущественно пациентов с лабильным течением астмы, кластеры 2 и 3 включают пациентов со стойкими обструктивными нарушениями, но отличаются степенью выраженности гиперинфляции и снижения ДСЛ. Кроме того, 40% пациентов кластера 2 имели такие факторы риска, как курение и/или воздействие профессиональных факторов, что в сочетании с наличием у них гиперинфляции и сниженной ДСЛ позволяет говорить о том, что в данном случае, вероятно, имеет место сочетание астмы и хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ).

Рис. 3. Количество обострений за прошедший год и функциональные показатели в сравниваемых кластерах.

Попарное сравнение проводилось с использованием критерия Манна—Уитни; с учетом множественных сравнений критический уровень значимости равен 0,017 (поправка Бонферрони).

Практическую значимость имеет создание алгоритма классификации для отнесения пациента к тому или иному кластеру. Это возможно путем построения деревьев классификации. Для построения дерева классификации были отобраны параметры, по которым имелись статистически значимые различия между кластерами. Проводилось пошаговое исключение переменных для получения оптимального дерева с минимальным количеством ошибок классификации. Предварительно непре-

рывные переменные были преобразованы в категориальные. В итоговый алгоритм были включены следующие переменные: обостр/год > 3 или < 3, ОФВ1 < 65% или > 65%, ООЛ/ОЕЛ > 150% или < 150%, ДСЛ < 65% или > 65%, сут. вариаб. ПСВ > 25% или < 25%. Оптимальное дерево классификации получено при 7 ветвлениях дерева на 8 терминальных узлах (рис. 4).

Рис. 4. Дерево классификации для распределения пациентов в полученные кластеры

Для анализа успешности классификации определялась цена глобальной кросс-проверки, которая была равна 0,087 (4 ошибки классификации, или 8,7%), т. е. 91,3% объектов были классифицированы верно (табл. 2).

Таблица 2. Результаты глобальной кросс-проверки

Матрица ошибок классификации Предсказанные (строки) и наблюдаемые (столбцы) классы Цена глобальной кросс-проверки = 0,08696; станд. откл. цены = 0,04154

Класс Класс 1 Класс 2 Класс 3

1 0 2

2 0 0

3 1 1

Таким образом, с помощью метода построения деревьев классификации был создан алгоритм для дифференциации пациентов в зависимости от фенотипа, который не требует сложных расчетов и удобен в применении.

Обсуждение. Возможности идентификации фенотипов астмы активно изучаются в последнее десятилетие. Интерес к фенотипированию астмы возник в связи с наличием клинико-патофизиологической гетерогенности заболевания [3-6], кроме того, предполагается, что от фенотипа заболевания может зависеть ответ на терапию [7]. С практической точки зрения, наиболее важно проводить фенотипи-рование пациентов с тяжелой астмой, поскольку именно эта популяция пациентов нуждается в дифференцированном, индивидуализированном подходе к выбору базисной терапии. В настоящее время для выделения фенотипов заболевания все шире стали применять многомерные статистические методы, которые позволяют анализировать совокупность различных параметров, влияющих на течение астмы. В нашем исследовании с помощью кластерного анализа были выделены 3 кластера (фенотипа) тяжелой астмы, которые отличались по клинико-анамнестическим и функциональным показателям.

Возможности фенотипирования пациентов с тяжелой астмой изучали и другие ученые. В исследовании бразильских ученых [3] с помощью факторного анализа идентифицировано четыре фенотипа тяжелой астмы: фенотип 1 (n = 28) включал терапевтически-резистентных пациентов с частыми ночными симптомами и обострениями, а также частым использованием быстродействующих препаратов, фенотип 2 (n = 48) включал лиц более старшего возраста с большей длительностью симптомов, персистирующей бронхиальной обструкцией, низким ОФВ1/ФЖЕЛ, к фенотипу 3 (n = 42) были отнесены некурящие пациенты с аллергическим риносинуситом и преимущественно обратимой обструкцией, группу фенотипа 4 (n = 15) составили пациенты с анамнезом непереносимости аспирина и эпизодами жизнеугрожающих обострений в прошлом.

Опубликованы результаты анализа данных исследования SARP (The Severe Asthma Research Program) с использованием кластерного анализа для идентификации фенотипов астмы [4]. Исследователи выявили 5 групп (кластеров) пациентов. Пациенты кластера 1 (n = 110) имели атопическую астму с ранним началом, нормальные легочные показатели, получали лечение двумя или менее базисными препаратами, что требовало минимального расходования ресурсов здравоохранения. Кластер 2 (n = 321) включал лиц с ранней атопической астмой и сохраненной легочной функцией, но с повышенной потребностью в лекарствах и ресурсах здравоохранения. Кластер 3 (n = 59) представлял собой группу преимущественно женщин старшего возраста с повышенной массой тела и поздно начавшейся неатопической астмой, умеренным снижением ОФВ1 и частым использованием пероральных ГКС для купирования обострений. Пациенты кластеров 4 (n = 120) и 5 (n = 116) имели выраженную обструкцию дыхательных путей, но отличались степенью ее обратимости, а также возрастом манифестации астмы, атопическим статусом и частотой использования пероральных ГКС.

P. Haldar и соавт. [5] изучали возможность выделения фенотипов астмы с помощью кластерного анализа в нескольких независимых популяциях пациентов с астмой. Наряду с клиническими признаками для идентификации фенотипов астмы авторы изучали характер воспаления в дыхательных путях. В первой группе па-

циентов с легкой и среднетяжелой астмой (n = 184), наблюдающихся в первичном звене здравоохранения, было выделено 3 фенотипа: 1 — группа пациентов с рано начавшейся атопической астмой и эозинофильным воспалением в дыхательных путях; 2 — группа преимущественно женщин с повышенной массой тела и минимальным эозинофильным воспалением; 3 — пациенты с легким течением болезни и минимальным воспалением в дыхательных путях. В популяции пациентов с рефрактерной астмой (n = 187), наблюдающихся у специалистов пульмонологического профиля, были идентифицированы 4 фенотипа. Два из них (кластер 1 и 2) были аналогичны двум первым фенотипам, описанным выше в популяции пациентов с более легкими формами заболевания. Третий фенотип этой группы составляли пациенты с рано начавшейся атопической астмой с выраженными симптомами и минимальным эозинофильным воспалением; четвертый фенотип представлял собой группу с преобладанием мужчин с поздним началом астмы, персистирующим эозинофильным воспалением и небольшой выраженностью симптомов.

В недавнем исследовании C. Newbay и соавт., в которое было включено 349 пациентов из британского регистра тяжелой астмы, было идентифицировано 5 фенотипов тяжелой астмы: 1 — аллергическая астма с ранним началом и частыми обострениями, 2 — астма с поздним началом у пациентов с ожирением, 3 — неаллергическая астма с нормальной функцией легких и нечастыми обострениями, 4 — поздно возникшая астма с повышенным уровнем эозинофилов в крови и частыми обострениями, 5 — астма с выраженными обструктивными нарушениями и нечастыми обострениями [6]. Важным аспектом данного исследования было изучение стабильности выделенных фенотипов при наблюдении пациентов в динамике. Было установлено, что только 52% пациентов продемонстрировали стабильность фенотипа через как минимум 1 год наблюдения, при этом наиболее стабильным оказался кластер 2 (71%), а наименее стабильным — кластер 4 (25%).

Идентифицированные в нашем исследовании фенотипы тяжелой астмы отличались по возрасту начала заболевания, длительности, функциональным показателям и частоте обострений. При сравнении с кластерами в описанных выше исследованиях кластер 1 в нашем исследовании может соответствовать фенотипу 1 в исследовании R. S. A. Alves [3], фенотипу 1 в работе C. Newbay [6] и, возможно, фенотипу 2 из исследования W. C. Moore [4], а кластеры 2 и 3 — фенотипу 2 из исследования R. S. A. Alves [3], фенотипам 4 и 5 из исследования W. C. Moore [4] и фенотипу 5 в исследовании C. Newbay [6]. Таким образом, результаты нашего исследования в некоторой мере согласуются с результатами других исследователей, хотя параметры, используемые для выделения фенотипов астмы, во многом разнятся.

Как уже было отмечено, имеются основания полагать, что в основе формирования разных фенотипов лежат разные патофизиологические процессы, от которых может зависеть ответ пациента на стандартную терапию [7]. Воздействие на эти отличительные патогенетические механизмы может стать основой дифференцированной лечебной тактики при тяжелой астме.

Лабильное течение астмы в нашем исследовании (кластер 1) характеризовалось высокой вариабельностью показателей ПСВ, частыми обострениями и наблюдалось у пациентов с более ранним началом астмы. Кроме того, среди лиц с данным фенотипом 90% были женского пола, а аллергологический анамнез был отягощен у 60% пациентов. С учетом представленной характеристики данный фенотип соотносится

с описанным в литературе фенотипом «brittle»-acTMbi («хрупкая», «нестабильная» астма), а точнее, с его 1-м типом, главной характеристикой которого является вариабельность ПСВ [9]. Важную роль в патофизиологии данного фенотипа, вероятно, играет эозинофильный характер воспаления в дыхательных путях, что подтверждается исследованием J. C. Veen и соавт., в котором был выявлен более высокий уровень эозинофилов в мокроте пациентов с тяжелой «Ьпй1е»-астмой по сравнению с пациентами с тяжелой стабильной астмой [10]. Выявление эозинофильного характера воспаления в бронхах у пациентов с лабильной астмой может иметь прогностическое значение, поскольку эозинофилия мокроты тесно связана с риском тяжелого обострения астмы [11]. С учетом вероятной эозинофилии мокроты стандартная терапия пациентов с лабильной астмой комбинацией ИГКС и ДДБА может быть дополнена антилейкотриеновым препаратом, хотя для подтверждения эффективности антилейкотриеновых препаратов при тяжелой астме необходимы дальнейшие исследования. Дополнительным преимуществом у пациентов с лабильной астмой может быть назначение комбинированных препаратов ИГКС и ДДБА, включающих пролонгированный, но быстродействующий р2-агонист (формотерол), в режиме единого ингалятора как для базисной терапии, так и для купирования симптомов (режим гибкого дозирования). Показано, что такой подход снижает риск тяжелых обострений астмы в сравнении со стандартной базисной терапией фиксированными дозами ИГКС (в том числе в составе комбинированных препаратов с ДДБА) и отдельным препаратом для купирования симптомов [12].

Пациенты кластера 3 в нашем исследовании характеризовались более поздним началом астмы и наличием стойких обструктивных нарушений вентиляции, однако гиперинфляция и снижение ДСЛ были выражены незначительно. Данную группу в основном составляли пациенты с необратимой бронхиальной обструкцией, поэтому данный фенотип можно считать фенотипом тяжелой астмы с необратимой обструкцией. Необратимая обструкция при астме может возникать в связи с ускоренным ежегодным снижением функции легких, связанным с длительностью и тяжестью заболевания [13] и обусловленным ремоделированием дыхательных путей [14]. При тяжелой астме с необратимой обструкцией эффективными могут быть антихолинергические препараты (АХП) длительного действия (тиотропия бромид) в качестве терапии, дополняющей лечение ИГКС и ДДБА. В нескольких исследованиях были продемонстрированы улучшение функции легких и увеличение времени до первого обострения у пациентов с тяжелой астмой при назначении такой «тройной» терапии, при этом наибольший эффект достигался у пациентов с меньшими исходными функциональными показателями и неэозинофильным характером воспаления в бронхах [15, 16]. Эффективность АХП может быть обусловлена тем, что тиотропиум бромид не только является эффективным бронходилататором, но и обладает длительным бронхопротективным эффектом, уменьшает активность воспаления в дыхательных путях и предупреждает их ремоделирование [17].

Кластер 2 в нашем исследовании также включал пациентов более старшего возраста с более поздно установленным диагнозом астмы, у которых выявлялись значительные функциональные нарушения. С учетом развития гиперинфляции легких и снижения ДСЛ, а также наличия факторов риска (курение, профессиональные вредности) можно говорить о сочетании астмы и ХОБЛ у пациентов данного кластера. Выраженные нарушения со стороны функциональных показателей являются

отражением процессов ремоделирования бронхов [14], а развитие гиперинфляции может свидетельствовать о роли малых дыхательных путей в патофизиологии заболевания у этой группы пациентов [18]. Снижение показателя ДСЛ у пациентов данного кластера может быть связано с формированием структурных изменений в легочной паренхиме и развитием эмфиземы, что приводит к нарушению диффузии газов через альвеолокапиллярную мембрану и является процессом, характерным для ХОБЛ [19]. С учетом приведенных патофизиологических характеристик обоснованным при лечении данной группы пациентов является использование препаратов в виде экстрамелкодисперсных частиц с диаметром 1,1-1,4 мкм (беклометазон/фор-мотерол, циклесонид), способных достигать дистальных отделов респираторного тракта [18]. У пациентов данной группы полезным может быть также дополнительное назначение АХП длительного действия, что усиливает бронхорасширяющий эффект, оказывает бронхопротективное действие и может замедлить прогрессиро-вание структурных изменений бронхов [17]. Клиническая значимость фенотипа тяжелой астмы в сочетании с ХОБЛ очень высока, поскольку такое сочетание всегда имеет худший прогноз по сравнению с изолированной астмой или ХОБЛ [20].

Для подтверждения стабильности и клинической значимости выделенных фенотипов необходимы дальнейшие исследования, однако представленные данные свидетельствуют о том, что уже к настоящему времени накоплены сведения об эффективности подхода к лечению пациентов с тяжелой астмой с учетом индивидуальных фенотипических и патофизиологических характеристик заболевания.

Кроме того, в нашем исследовании с помощью метода построения деревьев классификации удалось создать достаточно простой алгоритм для отнесения пациента к одному из выделенных нами фенотипов, что демонстрирует практическую значимость применения многомерных статистических методов.

Проведенное исследование продемонстрировало возможность выделения трех фенотипов тяжелой астмы, которые отличаются по клинико-анамнестическим и функциональным параметрам. Показано, что наличие различных фенотипов тяжелой астмы связано с гетерогенностью патофизиологических процессов при данном заболевании, что может обусловливать различный ответ на терапию. Кроме того, с помощью метода построения деревьев классификации удалось создать простой алгоритм для отнесения пациента к одному из выделенных кластеров, что демонстрирует практическую значимость применения многомерных статистических методов.

Дальнейшие исследования по поиску критериев для идентификации клинически значимых фенотипов тяжелой астмы, изучению патофизиологических процессов, лежащих в основе формирования фенотипов, а также по выяснению прогностической значимости и стабильности фенотипов будут способствовать индивидуализации лечебной тактики у пациентов с тяжелой астмой и повышению эффективности их лечения.

Литература

1. Bousquet J., Khaltaev N. Global surveillance, prevention and control of chronic respiratory diseases: a comprehensive approach. Global Alliance against Chronic Respiratory Diseases. Geneva: World Health Organization. 2007. 146 р.

2. International ERS/ATS guidelines on definition, evaluation and treatment of severe asthma / Chung K. F. [et al.] // Eur. Respir. J. 2014. Vol. 43. P. 343-373.

3. Clinical phenotypes of severe asthma / Alves R. S. A. [et al.] // J. Bras. Pneumol. 2008. Vol. 34(9). P. 646-653.

4. Identification of asthma phenotypes using cluster analysis in the Severe Asthma Research Program / Moore W. C. [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2010. Vol. 181(4). P. 315-323.

5. Cluster analysis and clinical asthma phenotypes / Haldar P. [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2008. Vol. 178. P. 218-224.

6. Statistical Cluster Analysis ofthe British Thoracic Society Severe Refractory Asthma Registry: Clinical Outcomes and Phenotype Stability / Newbay C. [et al.] // PLoS ONE. 2014. Vol. 9 (7). P. e102987. doi:10.1371/ journal.pone.0102987. URL: http://www.plosone.org/article/fetch0bject.action?uri=info%3Adoi%2F10.137 1%2Fjournal.pone.0102987&representation=PDF

7. Evidence for phenotype-driven treatment in asthmatic patients / GonemS. [et al.] // Current Opinion in Allergy and Clinical Immunology. 2011. Vol. 11. P. 381-385.

8. Халафян A.A. STATISTICA 6. Математическая статистика с элементами теории вероятностей. М.: Бином, 2010. 496 с.

9. Graziani E., Petroianni A., Terzano C. Brittle asthma // Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2004. Vol. 8(4). P. 135-138.

10. Impaired perception of dyspnea in patients with severe asthma. Relation to sputum eosinophils / Veen J. C. [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998. Vol. 158(4). P. 1134-1141.

11. Determining asthma treatment by monitoring sputum cell counts: effect on exacerbations / Jayaram L. [et al.] // Eur. Respir. J. 2006. Vol. 27. P. 483-494.

12. Efficacy and safety of maintenance and reliever combination budesonide-formoterol inhaler in patients with asthma at risk of severe exacerbations: a randomised controlled trial / Patel M. [et al.] // The Lancet Respiratory Medicine. 2013. Vol. 1 (1). P. 32-42.

13. Lung function decline in bronchial asthma / Cibella F. [et al.] // Chest. 2002. Vol. 122. P. 1944-1948.

14. James A. L., Wenzel S. Clinical relevance of airway remodelling in airway diseases. Series «Airway Remodelling: From Basic Science To Clinical Practice». Number 4 in this Series / eds L.-P. Boulet, P. J. Sterk // Eur. Respir. J. 2007. Vol. 30. P. 134-155.

15. Tiotropium improves lung function in patients with severe uncontrolled asthma: a randomized controlled trial / Kerstjens H. A. [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. 2011. Vol. 128. P. 308-314.

16. Tiotropium bromide is effective for severe asthma with noneosinophilic phenotype / Iwamoto H. [et al.] // Eur. Respir. J. 2008. Vol. 31. P. 1379-1380.

17. Effect of tiotropium bromide on airway inflammation and remodelling in a mouse model of asthma / Ohta S. [et al.] // Clin. Exp. Allergy. 2010. Vol. 40 (8). P. 1266-1275.

18. Согласованные рекомендации по обоснованию выбора терапии бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких с учетом фенотипа заболевания и роли малых дыхательных путей / Авдеев С. Н. [и др.] // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. 2013. № 2. C. 15-26.

19. Dewar M., Curry R. W. Jr. Chronic Obstructive Pulmonary Disease: Diagnostic Considerations // Am. Fam. Physician. 2006. Vol. 73(4). P. 669-676.

20. Asthma-chronic obstructive pulmonary disease overlap syndrome (ACOS): current literature review / PapaiwannouA. [et al.] // J. Thorac. Dis. 2014. Vol. 6. Suppl 1. P. S146-S151.

Статья поступила в редакцию 24 ноября 2014 г.

Контактная информация

Харевич Ольга Николаевна — научный сотрудник; аспирант; o_harevich@tut.by

Лаптева Ирина Михайловна — кандидат медицинских наук, доцент, руководитель отдела;

irinalapteva@mail.ru

Лаптева Елена Анатольевна — доктор медицинских наук, доцент, зав. кафедрой; e.lapteva@tut.by Королева Елена Геннадьевна — заведующая отделением; o_harevich@tut.by

Kharevich Olga N. — researcher, post graduate student; o_harevich@tut.by

Lapteva Irina M. — Candidate of Medicine, Associate Professor, Head of Department;

irinalapteva@mail.ru

Lapteva Elena A. — Doctor of Medicine, Associate Professor, Head of Department; e.lapteva@tut.by Koroleva Elena G. — Head of Department; o_harevich@tut.by