Нарушения механики дыхания и легочного газообмена у больных легочным лангергансоклеточным гистиоцитозом

Нарушения механики дыхания и легочного газообмена у больных легочным лангергансоклеточным гистиоцитозом

М.Ю. Каменева, О.П. Баранова, А.В. Тишков, И.В. Двораковская, В.И. Трофимов

Легочный лангергансоклеточный гистиоцитоз (ЛЛГ) - это орфанное заболевание легких, поражающее преимущественно лиц молодого возраста и приводящее к ранней инвалидизации и смертности. В статье представлены результаты комплексного функционального исследования внешнего дыхания, выполненного у 79 больных ЛЛГ. Снижение диффузионной способности легких было выявлено у большинства больных (у 86%). Нарушения механики дыхания отсутствовали только у 22 больных (28%). Среди выявленных отклонений преобладал об-структивный синдром нарушений, значительно реже диагностировался рестриктивный тип вентиляционных расстройств и лишь в единичных случаях - смешанный. В процессе динамического наблюдения 51 больного ЛЛГ наряду с увеличением количества случаев обструктивного и смешанного вариантов вентиляционных нарушений было отмечено уменьшение числа больных с рестриктивным типом вентиляционных расстройств и нормальными показателями механики дыхания.

Ключевые слова: легочный лангергансоклеточный гистиоцитоз, спирометрия, бодиплетизмография, интерсти-циальные заболевания легких.

Введение

Лангергансоклеточный гистиоцитоз относится к группе редких заболеваний, общей чертой которых является накопление в различных тканях и органах макрофагов, дендритных клеток или клеток, происходящих из моноцитов [1]. При локализации патологического процесса в легочной ткани принято выделять легочную форму заболевания - легочный лангергансоклеточный гистиоцитоз (ЛЛГ). Как правило, поражение легких является изолированным, но в ряде случаев оно может сочетаться с изменения-

ФГБОУ ВО "Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова" МЗ РФ.

Марина Юрьевна Каменева - докт. мед. наук, вед. науч. сотр. Научно-исследовательского центра. Ольга Петровна Баранова - канд. мед. наук, ст. науч. сотр. НИИ интерстициальных и орфанных заболеваний легких Научно-клинического исследовательского центра.

Артем Валерьевич Тишков - канд. физ.-мат. наук, доцент, зав. кафедрой физики, математики и информатики.

Иветта Владиславовна Двораковская - докт. мед. наук, вед. науч. сотр. НИИ пульмонологии Научно-клинического исследовательского центра.

Василий Иванович Трофимов - докт. мед. наук, профессор, зав. кафедрой госпитальной терапии. Контактная информация: Каменева Марина Юрьевна, kmju@mail.ru

ми других органов, что указывает на системный характер заболевания.

В названии болезни отражена роль немецкого исследователя П. Лангерганса, впервые в 1868 г. описавшего новую клетку в эпидермисе кожи человека. Клетки Лангерганса представляют собой субпопуляцию дендритных клеток, основной задачей которых служит презентация антигенов Т-лимфоцитам.

В легких человека клетки Лангерганса обычно находятся среди эпителия бронхиального дерева, но при ЛЛГ они вместе с макрофагами, лимфоцитами и эозинофилами образуют типичные инфильтраты, локализующиеся преимущественно вокруг мелких дыхательных путей. Природа таких изменений остается неясной. Клетки Лангерганса в легочных гранулемах содержат цитоплазматические тельца Бирбека (Birbeck granules), экспрессируют белок S100, CD1 и лангерин (CD207) [2, 3]. Согласно классификации опухолей легких, принятой Всемирной организацией здравоохранения в 2015 г., ЛЛГ относят к неопластическим процессам - лимфо-гистиоцитарным опухолям [4]. Это обусловлено не только сходной с опухолевым ростом пролиферацией клеток Лангерганса, но и выявлением у половины больных ЛЛГ мутации гена BRAF V600E [5, 6].

Поражение мелких бронхов и бронхиол служит важным звеном патологического процесса, поскольку гистиоцитарные пролифераты об-турируют их просвет, что приводит к вздутию мелких бронхов и формированию тонкостенных воздухосодержащих кист [7, 8]. Диаметр и количество кист имеют прогностическое значение. Неблагоприятным течением отличаются процессы с множественными кистами, кистами больших размеров и с увеличением кист в объеме при динамическом наблюдении [9]. Конечной стадией патологического процесса является развитие грубых фиброзных изменений с формированием иррегулярной эмфиземы, слиянием кист и их разрывом с развитием спонтанного пневмоторакса [10, 11].

Для ЛЛГ характерно первоначальное поражение верхних отделов легких с последующим распространением патологического процесса от верхушек к основанию легких. По мере прогрес-сирования заболевания в легких формируются изменения мозаичного характера: свежие очаги активной клеточной пролиферации соседствуют с участками фиброзных изменений или кистоз-ной трансформации.

По мнению зарубежных авторов, ЛЛГ развивается преимущественно у молодых курильщиков. Начало заболевания может протекать бессимптомно, и нередко дебютом болезни является спонтанно возникающий пневмоторакс [12, 13]. Функциональные проявления ЛЛГ крайне разнообразны - у больных обнаруживаются нарушения вентиляции любого типа (обструктивно-го, рестриктивного или смешанного). В то же время у части больных сохраняются нормальные показатели механики дыхания при наличии выраженных изменений в легких. Чаще всего при ЛЛГ отмечается снижение диффузионной способности легких (ДСЛ) [13, 14].

Следует отметить, что функциональные характеристики легких при ЛЛГ крайне важны для определения характера патологического процесса, темпов его прогрессирования и эффективности проводимого лечения. Данные относительно частоты и характера функциональных изменений в системе внешнего дыхания, полученные разными исследователями, существенно различаются, что послужило основанием для проведения собственного исследования, цель которого состояла в оценке нарушений механики дыхания и легочного газообмена у больных ЛЛГ.

Материал и методы

Проведен ретроспективный анализ результатов обследования 55 мужчин (70%) и 24 женщин

(30%) в возрасте от 16 до 61 года с первично-хронической формой ЛЛГ, наблюдавшихся в клинике пульмонологии Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова. У мужчин средний возраст составил 30,6 ± 9,6 года, индекс массы тела -22,6 ± 3,2 кг/м2, у женщин - 32,8 ± 12,6 года и 21,9 ± 2,6 кг/м2 соответственно. Большинство мужчин (46 (84% )) и большинство женщин (20 (83%)) были курильщиками с небольшой разницей в интенсивности курения: индекс курильщика у мужчин составил 12,3 ± 10,5 пачек-лет, у женщин - 10,1 ± 10,4 пачек-лет.

Диагноз ЛЛГ был установлен на основании результатов комплексного клинико-лучевого и функционального обследования и в 52% случаев подтвержден гистологически. Материал для морфологического исследования у 17 больных был получен при проведении видеоторакоскопии, у 23 пациентов в этих целях выполнялась открытая биопсия легких и у 1 - биопсия кожи.

Всем пациентам проводилось комплексное функциональное исследование внешнего дыхания, включавшее спирометрию, бодиплетиз-мографию, определение эластических свойств легких с пищеводным зондом, определение ДСЛ методом одиночного вдоха по угарному газу на установке MasterScreen (JAEGER, Германия), а также газового состава крови на аппарате Compact 2 (AVL, Австрия). Все исследования выполнялись по стандартным методикам [15-18].

Анализировали следующие показатели: жизненную емкость легких вдоха (ЖЕЛ), объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1), индекс Тиффно (ОФВ1/ЖЕЛ), общую емкость легких (ОЕЛ), остаточный объем легких (ООЛ), ООЛ/ОЕЛ, функциональную остаточную емкость (ФОЕ), ДСЛ, альвеолярный объем (АО), ДСЛ/АО, индекс ретракции легких (coefficient of retraction, CR), напряжение кислорода (РаО2) и углекислого газа (РаСО2) в артериализиро-ванной капиллярной крови. Расчет CR производили по формуле CR = P100% оел/ОЕЛ, где P100% ОЕЛ - транспульмональное давление, регистрируемое при помощи пищеводного зонда на уровне ОЕЛ [19].

Результаты функционального обследования оценивали в значениях от должных величин Европейского объединения угля и стали [20]. Типы (синдромы) вентиляционных нарушений определяли при помощи нового алгоритма, учитывающего величины ЖЕЛ, ОФВ1/ЖЕЛ, ОЕЛ, ООЛ, ООЛ/ОЕЛ и CR [21].

Статистическая значимость различий для выборок значений измеряемых величин проверялась при помощи параметрического критерия

Уэлча (модификация критерия Стьюдента для выборок с разными дисперсиями), если выборки согласовывались с нормальным распределением, и при помощи критерия Манна-Уитни в противном случае. Согласованность выборочных распределений с распределением Гаусса оценивалась по критерию Шапиро-Уилка. Для дискретных (подсчитываемых) величин применялся точный критерий Фишера. Для всех критериев нулевая гипотеза отвергалась при р < 0,05. В случае множественных сравнений для доказательства различий между группами применялась поправка Бонферрони. Данные представлены как среднее значение (М) ± стандартное отклонение (SD) и 95% доверительный интервал (ДИ). Вычисления проводились в программе IBM SPSS Statistics 20.

Результаты и обсуждение

Клинические проявления ЛЛГ

Клиническая симптоматика ЛЛГ характеризовалась многообразием проявлений - от бессимптомного течения до системного поражения, что зависело от активности, стадии и распространенности патологического процесса.

У 28 больных (35%) изменения в легких были выявлены случайно при профилактическом флюорографическом исследовании. Первым проявлением ЛЛГ у 20 пациентов (25%) был спонтанный пневмоторакс. Почти в половине случаев причинами обращения больных ЛЛГ к врачу послужили медленно прогрессирующая одышка и непостоянный сухой кашель. Реже заболевание начиналось с проявлений несахарного диабета (жажда, полиурия), возникновения симптомов интоксикации (повышение температуры тела, слабость, снижение массы тела), поражения кожи или патологических переломов ребер и костей челюсти. По мере про-грессирования заболевания возрастала частота пневмотораксов - рецидивирующие одно- или двусторонние пневмотораксы наблюдались у 39 больных (49%).

Изменения кожи были выявлены у 7 больных (9%), их характер зависел от локализации. На коже лба и висков по границе роста волос определялись тесно расположенные узелки, покрытые корками серовато-коричневого цвета, а также узелково-пустулезные элементы и мелкие рубчики. В пахово-бедренных складках кожные изменения характеризовались болезненными экссу-дативно-инфильтративными очагами синюшно-красного цвета и эрозированной поверхностью до 10 см в диаметре. У больной с поражением кожи в подмышечных впадинах имелись конгломераты глубоко расположенных скрофулоподобных

флюктуирующих узлов со свищевыми отверстиями на поверхности, из которых выделялась сукровично-гнойная жидкость. За исключением одного случая, изменения на коже были вторичны по отношению к изменениям в легких.

Поражение плоских костей было выявлено у 9 больных (11%): изменения локализовались в нижней и верхней челюсти (3 случая), в костях мозгового черепа (3 случая), в ребрах (2 случая) и только у 1 больного - в лопатке. При рентгенологическом исследовании в костях визуализировались различной величины очаги деструкции костной ткани округлой или овальной формы. Поражения костей лицевого черепа сопровождались неприятными ощущениями в зубах, быстро прогрессирующей подвижностью зубов - симптом "плавающих зубов", их выпадением, кровоточивостью десен, что ошибочно принималось за симптомы пародонтоза. При поражении костей мозгового черепа больные жалоб не предъявляли. Патологические переломы в основном были связаны с поражением ребер, и только у 1 больного в анамнезе был патологический перелом восходящей ветви нижней челюсти.

Поражение гипофиза проявлялось признаками несахарного диабета - жаждой (больные выпивали до 10-12 л жидкости в сутки), сопровождавшейся полиурией со снижением относительной плотности мочи до 1001-1003 (19 больных (24%)), и стойкой аменореей, возникшей у 2 молодых женщин (3%). Триада признаков в виде деструктивного остеолизиса, экзофтальма, связанного с гистиоцитарной инфильтрацией орбиты, и несахарного диабета определялась у 6 больных (8%).

У одной пациентки было выявлено поражение подчелюстной железы, у другой - щитовидной железы. Поражение почек с выраженной протеинурией и прогрессирующей почечной недостаточностью было диагностировано в 2 случаях (3%), гепатоспленомегалия и пограничная лимфаденопатия средостения - в 10 (13%).

Акроцианоз, симптом "барабанных палочек" и "часовых стекол" (пальцы Гиппократа) имели место у 10 больных (13%) с проявлениями дыхательной недостаточности. При аускультации практически в половине случаев (в 51%) отмечалось ослабление везикулярного дыхания, реже (в 24% случаев) - сухие хрипы и у единичных больных - крепитация.

В клинической картине ЛЛГ можно было выделить 3 группы признаков: признаки, характеризующие поражение органов дыхания, признаки интоксикации и признаки, обусловленные поражением других органов. Специфичность

Таблица 1. Показатели механики дыхания и легочного газообмена у больных ЛЛГ в зависимости от статуса курения

Показатель Границы нормы Некурящие

ЖЕЛ, % от должной >80 84 ± 19

ОФВ1, % от должного >80 75 ± 27

ОФВ1/ЖЕЛ >0,70 0,72 ± 0,18

ОЕЛ, % от должной 80-125 95 ± 17

ФОЕ, % от должной 85-140 119 ± 32

ООЛ, % от должного 85-150 133 ± 54

ООЛ/ОЕЛ, % от должного <140 133 ± 39

И4о4, кПа с/л <0,30 0,25 ± 0,14

СИ, кПа/л 0,30-0,60 0,55 ± 0,28

ДСЛ, % от должной >80 65 ± 28

РаО2, мм рт. ст. >80 85±9

РаСО2, мм рт. ст. 35-45 41,3 ± 3,6

Обозначения здесь и в табл. 2: И4о4 - общее сопротивление дыхательных путей.

клинической картины ЛЛГ определяли признаки последней группы - изменения гипофиза, костей или кожи.

Нарушения вентиляции

и легочного газообмена при ЛЛГ

Средние по группе значения большинства показателей механики дыхания и легочного газообмена у больных ЛЛГ не выходили за границы физиологической нормы. Наблюдалось только значительное снижение ДСЛ (59 ± 20% от должной) и умеренное снижение ОФВХ (78 ± 23% от должного), которое при значениях индекса Тиффно, близких к нижней границе нормы (0,72 ± 0,18), соответствовало обструктивным нарушениям легкой степени выраженности.

При индивидуальном анализе у большинства пациентов (у 86%) было выявлено снижение ДСЛ. Нарушения вентиляции отсутствовали только у 22 больных (28%). Среди выявленных отклонений преобладал обструктивный синдром нарушений (38 больных (48%)), значительно реже диагностировался рестриктивный (16 больных (20%)) и лишь в единичных случаях - смешанный (3 больных (4%)) паттерн. Эти данные в целом соответствуют результатам исследования А. Tazi а1. [14]. Однако в исследовании И. Vassa11o а1. у больных ЛЛГ чаще всего диагностировался рестриктивный вариант вентиляционных расстройств (46%), тогда как обструкция дыхательных путей определялась лишь в 27% случаев [22].

При сравнительном анализе частоты встречаемости различных вариантов нарушений механики дыхания между группами курильщиков и некурящих больных ЛЛГ не было обнаружено

существенных различий. Обструктивный паттерн преобладал в обеих группах и встречался практически с одинаковой частотой как в группе курильщиков (48%), так и у никогда не куривших пациентов (46%). Курение не влияло и на формирование нарушений рестриктивного типа - частота их выявления у курильщиков и некурящих различалась мало (20 и 23% соответственно). Различие между группами было отмечено лишь при диагностике смешанного синдрома вентиляционных расстройств, единичные случаи которого наблюдались исключительно у курящих больных. Нарушения механики дыхания отсутствовали у 31% некурящих больных ЛЛГ и у 27% курильщиков.

Статистически значимых различий в интенсивности курения у больных с разными вариантами вентиляционных нарушений не было выявлено, однако номинально средняя интенсивность курения была несколько ниже в группе с рестриктивным паттерном (8,8 ± 6,6 пачек-лет) по сравнению с нормой (12,3 ± 10,0 пачек-лет), обструктивным (12,7 ± 12,4 пачек-лет) и смешанным (10,5 ± 7,8 пачек-лет) вариантами нарушений. При сопоставлении средних значений показателей механики дыхания и легочного газообмена в группах курящих и некурящих больных ЛЛГ также не было выявлено каких-либо статистически значимых различий (табл. 1).

Полученные результаты свидетельствовали об отсутствии у больных ЛЛГ взаимосвязи между курением и формированием определенного синдрома нарушений механики дыхания, а также об отсутствии зависимости между выраженностью изменений и фактором курения. При корреляционном анализе зависимости

Таблица 2. Показатели механики дыхания и легочного газообмена у больных ЛЛГ в зависимости от синдрома нарушений механики дыхания

Показатель Синдром нарушений механики дыхания Достоверность различий

обструктивный

1 2 3 4

ЖЕЛ, % от должной 91 ± 22 (84-98) 77 ± 11 (71-82) 68±19(47-90) 98 ± 11 (94-103) р2-4 < 0,001

ОФВр % от должного 70±23(63-78) 76 ± 15 (69-84) 48 ± 15 (31-65) 97 ± 14 (92-103) р 1-4 < 0,001 р2-4 < 0,001

ОФВ1/ЖЕЛ 0,63 ± 0,14 (0,59-0,68) 0,82 ± 0,06 (0,79-0,86) 0,56 ± 0,09 (0,47-0,66) 0,82 ± 0,08 (0,79-0,86) р12 < 0,001 р1-2 < 0,001

И , кПа с/л 0,22 ± 0,10 (0,18-0,25) 0,20 ± 0,07 (0,17-0,24) 0,31 ± 0,06 (0,24-0,37) 0,16 ± 0,05 (0,14-0,18) -

И , кПа с/л ех' ' 0,34 ± 0,18 (0,28-0,40) 0,27 ± 0,08 (0,23-0,31) 0,47 ± 0,17 (0,28-0,66) 0,24 ± 0,08 (0,20-0,27) -

И4о4, кПа с/л 0,29 ± 0,14 (0,24-0,33) 0,23 ± 0,08 (0,19-0,27) 0,39 ± 0,12 (0,25-0,53) 0,20 ± 0,06 (0,18-0,23) -

ОЕЛ, % от должной 106±15(101-111) 77±8 (74-81) 83 ± 19 (62-104) 100 ± 9 (96-104) р12 < 0,001 р2-2 < 0,001

ФОЕ, % от должной 131±24 (124-139) 88 ± 15 (81-96) 105±19 (83-127) 110±19 (102-118) р12 < 0,001 р--4 < 0,01 р2-4 < 0,01

ООЛ, % от должного 153 ± 42 (140-166) 85 ± 15 (78-93) 128±34(90-166) 106±14(100-112) р12 < 0,001 рЬ2 < 0,001 И2-4 < 0,01

ООЛ/ОЕЛ, % от должного 142 ± 36 (130-154) 108±19 (98-117) 148±30 (114-182) 106±15 (100-112) р1-2 < 0,01 р1-4< 0,001

СИ, кПа/л 0,38 ± 0,14 (0,33-0,44) 0,79 ± 0,25 (0,63-0,95) 1,03 ± 0,35 (0,63-1,42) 0,45 ± 0,18 (0,36-0,54) р1-2 < 0,01 р1-2 < 0,05

ДСЛ, % от должной 54±20(48-60) 57 ± 15 (49-64) 37 ± 8 (27-47) 71 ± 19 (63-79) р1-4 < 0,05

АО, % от должного 92 ± 18 (85-99) 75 ± 13 (67-82) 77±11 (62-91) 94±13(88-100) р1-2 < 0,01 рм < 0,01

ДСЛ/АО, % от должного 56 ± 16 (51-62) 74 ± 16 (66-82) 56±20(33-78) 74±16(67-80) р1-2 < 0,05 р^2 < 0,01

РаО2, мм рт. ст. 83 ± 10 (78-87) 84±9(79-89) 76±1(74-78) 86 ± 8 (81-92) -

РаСО2, мм рт. ст. 40,8 ± 4,1 (39,1-42,6) 39,7 ± 2,9 (38,1-41,2) 36,9 ± 3,7 (31,8-42,0) 40,8 ± 4,8 (37,7-44,0) -

Обозначения: И1п, Иех - сопротивление дыхательных путей на вдохе и выдохе соответственно.

изучаемых параметров от интенсивности курения также не было выявлено значимых связей. Небольшая численность группы пациентов со смешанным синдромом вентиляционных нарушений, определявшимся исключительно у курильщиков, не позволяла сделать обоснованного заключения о связи этого патологического паттерна с курением.

У больных ЛЛГ с обструктивным синдромом вентиляционных нарушений снижение индекса Тиффно (0,63 ± 0,14) и ОФВ1 (70 ± 23% от должного) соответствовали умеренным нарушениям проходимости дыхательных путей (табл. 2). Нормальные значения общего сопротивления дыхательных путей (И4о4) (0,29 ± 0,14 кПа с/л) свидетельствовали об отсутствии нарушений проходимости центральных отделов дыхатель-

ных путей и формировании обструкции за счет патологических изменений в периферических отделах легких. На преимущественную вовлеченность в патологический процесс именно дис-тальных отделов дыхательных путей, причем с образованием в легких зон патологической задержки воздуха - "воздушных ловушек", указывало умеренное повышение ООЛ (153 ± 42% от должного) и ООЛ/ОЕЛ (142 ± 36% от должного), определявшееся при нормальных величинах ОЕЛ (106 ± 15% от должной) и ЖЕЛ (91 ± 22% от должной).

Снижения СИ, характерного для эмфиземы легких, не наблюдалось (0,38 ± 0,14 кПа/л), что можно объяснить балансом деструктивных процессов в легких, связанных с их кистозной трансформацией и снижением упругости легоч-

Таблица 3. Изменение ДСЛ у больных ЛЛГ в зависимости от синдрома нарушений механики дыхания

Синдром нарушений механики дыхания ДСЛ норма (П = 11) ДСЛ снижена

умеренно

Обструктивный (п = 38) 3(8,0)* 11 (29,0)* 6 (16,0)* 18 (47,0)*

Рестриктивный (п = 16) - 8(50,0)* 2 (12,0)* 6(38,0)*

Смешанный

Норма

* р < 0,05 по сравнению с нормой.

ной ткани, и пролиферативных процессов, повышающих эластичность легких за счет формирования гистиоцитарных инфильтратов и интер-стициального фиброза.

Интерстициальные повреждения и изменение вентиляции альвеол, обусловленное сужением дыхательных путей с образованием "воздушных ловушек", значительно снижали ДСЛ (54 ± 20% от должной) у больных с обструктивным паттерном, но на показатели газового состава крови не влияли.

Вентиляционные нарушения рестриктив-ного типа проявлялись умеренным снижением ОЕЛ (77 ± 8% от должной) за счет аналогичного по выраженности уменьшения ЖЕЛ (77 ± 11% от должной), тогда как средние величины ООЛ (85 ± 15% от должного) и ООЛ/ОЕЛ (108 ± 19% от должного) оставались в границах нормы. Умеренное повышение СИ (0,79 ± 0,25 кПа/л) свидетельствовало о том, что возникновение ре-стриктивных нарушений было обусловлено патологическим процессом в легких, существенно изменившим их упругие свойства. Причиной умеренного снижения ОФВХ (76 ± 15% от должного) при рестриктивном паттерне послужило уменьшение ЖЕЛ, что подтверждалось нормальными значениями индекса Тиффно (0,82 ± 0,06). Показатель И4о4 (0,23 ± 0,08 кПа с/л), преимущественно характеризующий проходимость центральных отделов дыхательных путей, оставался в норме. Снижение ДСЛ, как и в случае обструктивных нарушений, было значительным (57 ± 15% от должной) и также не сопровождалось изменениями РаО2 и РаСО2. Умеренное снижение АО (75 ± 13% от должного) при рестрик-тивных изменениях позволяло считать, что основной причиной диффузионных нарушений в этой группе было сокращение суммарной поверхности газообмена за счет развития интерсти-циального фиброза, рентгенологически проявляющегося в виде участков тяжистой деформации

легочного рисунка с утолщением стенок кист и перибронховаскулярным фиброзом [23].

При смешанном синдроме сочетались функцио нальные признаки обструктивного и рестриктивного типов вентиляционных нарушений. Резкое снижение ОФВХ (48 ± 15% от должного), индекса Тиффно (0,56 ± 0,09) и умеренное повышение И4о4 (0,39 ± 0,12 кПа с/л) указывали на вовлеченность в патологический процесс всех отделов дыхательных путей - как центральных, так и периферических. Еще одним функциональным маркером сужения дыхательных путей было относительное увеличение ООЛ (ООЛ/ОЕЛ 148 ± 30% от должного) в структуре нормальной по величине ОЕЛ (83 ± 19% от должной). Основным признаком рестриктивных нарушений было резкое увеличение СИ (1,03 ± 0,35 кПа/л), вызванное распространенными фиброзными изменениями. Умеренное снижение ЖЕЛ (68 ± 19% от должной) у больных этой группы могло быть связано не только с рестриктивны-ми нарушениями, но и с резко выраженной обструкцией дыхательных путей. Сочетание всех основных причин ухудшения диффузии газов из альвеолярного пространства в кровь легочных капилляров привело к резкому снижению ДСЛ (37 ± 8% от должной) у больных со смешанным синдромом нарушений механики дыхания.

Выраженность диффузионных нарушений у больных ЛЛГ с различными паттернами вентиляционных расстройств статистически значимо не различалась. Достоверные различия были обнаружены только между средними величинами ДСЛ в группе с нормальными показателями вентиляции и более низкими значениями этого параметра у больных с нарушениями обструктивного типа (р < 0,01). При индивидуальном анализе взаимосвязей между выраженностью снижения ДСЛ и формированием определенного синдрома нарушений механики дыхания не было выявлено статистически значимых различий (табл. 3). Однако с точки зрения влияния на легочный газообмен к самым неблагоприятным типам нарушений механики дыхания при ЛЛГ следует отнести рестриктивный и смешанный, поскольку они во всех случаях сопровождались снижением ДСЛ.

Динамика функциональных нарушений

Динамика изменения синдромов нарушений механики дыхания была прослежена у 51 больного ЛЛГ, средний срок наблюдения составил 4,2 ± 3,8 года. При первичном обследовании соотношение количества больных с различными синдромами нарушений в этой подгруппе соответствовало таковому в общей группе больных ЛЛГ: больше всего больных было с обструктивными

Гистологическая картина ЛЛГ: а - образование кистозной полости в легком; б - фиброзирование стенки кисты; в - инфильтраты звездчатой формы, располагающиеся вдоль альвеолярных септ с образованием перибронхиальных инфильтрационных муфт; развитие участков фиброза и эмфиземы. Окраска гематоксилином и эозином.

нарушениями (23 (45%)), вторую по численности группу составляли больные с нормальными показателями механики дыхания (13 (25%)), с меньшей частотой встречался рестриктивный вариант изменений (12 больных (24%)) и наиболее редко отмечался смешанный синдром (3 больных (6%)).

К концу наблюдения увеличилось количество больных с обструктивными (30 (59%)) и смешанными (6 (12%)) нарушениями, а количество больных с рестриктивным синдромом (7 (14%)) и нормальными показателями механики дыхания (8 (15%)) сократилось. Изменение численного состава групп не повлияло на распределение синдромов по частоте их встречаемости: преобладающим типом нарушений оставался обструктивный, второй по численности была группа больных с нормальными показателями вентиляции, а смешанный вариант нарушений по-прежнему определялся реже всего.

Многообразие функциональных нарушений, выявленных нами при ЛЛГ, объясняется особенностями морфологических изменений на разных этапах развития болезни. Начальная стадия заболевания, ассоциированная с активной пролиферацией атипичных гистиоцитов, микроскопически характеризуется скоплением гистиоцитов, пигментированных макрофагов, эозинофилов и лимфоцитов в интерстициальной ткани вокруг бронхиол и мелких бронхов с образованием перибронхиальных инфильтраци-онных муфт. Прогрессирование ЛЛГ сопровождается постепенным уменьшением продукции атипичных гистиоцитов, замещением фиброзной тканью мест их скопления и формированием специфических кист (рисунок, а). Конечной стадией патологического процесса является развитие грубых фиброзных изменений с формированием иррегулярной эмфиземы, слиянием и разрывом кист.

Тип формирующихся при ЛЛГ вентиляционных нарушений зависит от степени выражен-

ности какого-либо из этапов морфогенеза заболевания. Появление обструктивных нарушений на стадии активной пролиферации гистиоцитов обусловлено сужением бронхиол и мелких бронхов за счет клеточной инфильтрации периброн-хиального пространства, а на поздних стадиях -кистозной трансформацией легких. Возникновение рестриктивных нарушений связано с этапом затухания пролиферативной фазы и развитием интерстициального фиброза (рисунок, б), про-грессирование которого приводит к формированию изменений по типу кистозного легкого (рисунок, в) и характеризуется в основном нарушениями смешанного типа. Именно поэтому при динамическом наблюдении отмечалось уменьшение количества случаев рестриктивного синдрома и увеличение числа больных со смешанным типом вентиляционных расстройств.

Заключение

Для большинства случаев ЛЛГ характерно снижение ДСЛ, которое в отсутствие нарушений механики дыхания может быть единственным, а значит, и самым ранним функциональным признаком поражения легких. Среди вариантов нарушений механики дыхания преобладает об-структивный тип вентиляционных расстройств, существенно реже встречаются рестриктивный и смешанный паттерны. В проведенном исследовании не удалось выявить значимого влияния курения ни на формирование определенного типа вентиляционных нарушений, ни на степень их выраженности.

Список литературы

1. Emile JF, Abla O, Fraitag S, Horne A, Haroche J, Donadieu J, Requena-Caballero L, Jordan MB, Abdel-Wahab O, Allen CE, Charlotte F, Diamond EL, Egeler RM, Fischer A, Herrera JG, Henter JI, Janku F, Merad M, Picarsic J, Rodriguez-Galin-do C, Rollins BJ, Tazi A, Vassallo R, Weiss LM; Histiocyte Society. Revised classification of histiocytoses and neoplasms of the macrophage-dendritic cell lineages. Blood 2016 Jun;127(22):2672-81.

2. Suri HS, Yi ES, Nowakowski GS, Vassallo R. Pulmonary langerhans cell histiocytosis. Orphanet Journal of Rare Diseases 2012 Mar;7:16.

3. Roden AC, Yi ES. Pulmonary Langerhans cell histiocytosis: an update from the pathologists' perspective. Archives of Pathology & Laboratory Medicine 2016 Mar;140(3):230-40.

4. Travis WD, Brambilla E, Nicholson AG, Yatabe Y, Austin JHM, Beasley MB, Chirieac LR, Dacic S, Duhig E, Flieder DB, Geisinger K, Hirsch FR, Ishikawa Y, Kerr KM, Nogu-chi M, Pelosi G, Powell CA, Tsao MS, Wistuba I; WHO Panel. The 2015 World Health Organization classification of lung tumors: impact of genetic, clinical and radiologic advances since the 2004 classification. Journal of Thoracic Oncology 2015 Sep;10(9):1243-60.

5. Girschikofsky M, Arico M, Castillo D, Chu A, Doberauer C, Fichter J, Haroche J, Kaltsas GA, Makras P, Marzano AV, de Menthon M, Micke O, Passoni E, Seegenschmiedt HM, Tazi A, McClain KL. Management of adult patients with Langerhans cell histiocytosis: recommendations from an expert panel on behalf of Euro-Histio-Net. Orphanet Journal of Rare Diseases 2013 May;8:72.

6. Hutter C, Minkov M. Insights into the pathogenesis of Langerhans cell histiocytosis: the development of targeted therapies. ImmunoTargets and Therapy 2016 Oct;5:81-91.

7. Vassallo R, Jensen EA, Colby TV, Ryu JH, Douglas WW, Hartman TE, Limper AH. The overlap between respiratory bronchiolitis and desquamative interstitial pneumonia in pulmonary Langerhans cell histiocytosis: high-resolution CT, histologic, and functional correlations. Chest 2003 Oct;124(4):1199-205.

8. Abbott GF, Rosado-de-Christenson ML, Franks TJ, Fra-zier AA, Galvin JR. From the archives of the AFIP: pulmonary Langerhans cell histiocytosis. RadioGraphics 2004 May-Jun;24(3):821-41.

9. Сперанская А.А. МСКТ-ангиография и ОФЭКТ в оценке причин неблагоприятного течения редких интерстициаль-ных заболеваний легких (лимфангиолейомиоматоз, гистио-цитоз Х). Регионарное кровообращение и микроциркуляция 2013:12(1):58-64.

10. Tazi А. Adult pulmonary Langerhans' cell histiocytosis. The European Respiratory Journal 2006;27(6):1272-85.

11. Attili AK, Kazerooni EA, Gross BH, Flaherty KR, Myers JL, Martinez FJ. Smoking-related interstitial lung disease: radio-logic-clinical-pathologic correlation. RadioGraphics 2008 Sep-Oct;28(5):1383-96.

12. Илькович М.М. Интерстициальные и орфанные заболевания легких. М.: Гэотар-Медиа; 2016. 560 c.

13. Kumar A, Cherian SV, Vassallo R, Yi ES, Ryu JH. Current concepts in pathogenesis, diagnosis, and management of smo-king-related interstitial lung diseases. Chest 2017 Dec 5. pii: S0012-3692(17)33197-5. doi: 10.1016/j.chest.2017.11.023. [Epub ahead of print].

14. Tazi A, de Margerie C, Naccache JM, Fry S, Dominique S, Jou-neau S, Lorillon G, Bugnet E, Chiron R, Wallaert B, Valeyre D, Chevret S. The natural history of adult pulmonary Langerhans cell histiocytosis: a prospective multicentre study. Orphanet Journal of Rare Diseases 2015 Mar;10:30.

15. Miller MR, Hankinson J, Brusasco V, Burgos F, Casaburi R, Coates A, Crapo R, Enright P, van der Grinten CP, Gustafs-son P, Jensen R, Johnson DC, MacIntyre N, McKay R, Navajas D, Pedersen OF, Pellegrino R, Viegi G, Wanger J; ATS/ERS Task Force. Standardisation of spirometry. The European Respiratory Journal 2005 Aug;26(2):319-38.

16. Wanger J, Clausen JL, Coates A, Pedersen OF, Brusasco V, Burgos F, Casaburi R, Crapo R, Enright P, van der Grin-ten CP, Gustafsson P, Hankinson J, Jensen R, Johnson D, Macintyre N, McKay R, Miller MR, Navajas D, Pellegrino R, Viegi G. Standardisation of the measurement of lung volumes. The European Respiratory Journal 2005 Sep;26(3):511-22.

17. Macintyre N, Crapo RO, Viegi G, Johnson DC, van der Grinten CP, Brusasco V, Burgos F, Casaburi R, Coates A, Enright P, Gustafsson P, Hankinson J, Jensen R, McKay R, Miller MR, Navajas D, Pedersen OF, Pellegrino R, Wanger J. Standardisation of the single-breath determination of carbon monoxide uptake in the lung. The European Respiratory Journal 2005 Oct;26(4):720-35.

18. Graham BL, Brusasco V, Burgos F, Cooper BG, Jensen R, Kendrick A, MacIntyre NR, Thompson BR, Wanger J. 2017 ERS/ATS standards for single-breath carbon monoxide uptake in the lung. The European Respiratory Journal 2017;49(1). pii: 1600016. doi: 10.1183/13993003.00016-2016. Print 2017 Jan.

19. Каменева М.Ю. Исследование эластических свойств легких в клинической практике. Практическая пульмонология 2017;1:58-63.

20. Quanjer PH, Tammeling GJ, Cotes JE, Pedersen OF, Peslin R, Yernault JC. Lung volumes and forced ventilatory flows. Report Working Party Standardization of Lung Function Tests, European Community for Steel and Coal. Official Statement of the European Respiratory Society. The European Respiratory Journal 1993 Mar;16:5-40.

21. Каменева М.Ю., Тишков А.В., Трофимов В.И. Новые подходы к дифференциальной диагностике синдромов вентиляционных нарушений. Бюллетень физиологии и патологии дыхания 2017;65:8-15.

22. Vassallo R, Ryu JH, Schroeder DR, Decker PA, Limper AH. Clinical outcomes of pulmonary Langerhans'-cell histiocy-tosis in adults. The New England Journal of Medicine 2002 Feb;346(7):484-90.

23. Сперанская А.А., Каменева М.Ю., Новикова Л.Н., Амосов В.В., Васильева М.А. Компьютерная томография в оценке причин рестриктивных нарушений у пациентов с гистиоцитозом Х легких. Вестник рентгенологии и радиологии 2013;6:012-5.

Disorders of Breathing Mechanics and Pulmonary Gas Exchange in Patients with Pulmonary Langerhans Cell Histiocytosis

M.Yu. Kameneva, O.P. Baranova, A.V. Tishkov, I.V. Dvorakovskaya, and V.I. Trofimov

Pulmonary langerhans cell histiocytosis (PLCH) is an orphan lung disease that affects mainly young people and leads to early disability and mortality. The article presents the results of complex lung function test performed in 79 patients with PLCH. Diffusing capacity was reduced in the majority of patients (86%). Normal breathing mechanics had only 22 patients (28%). Among ventilation disorders obstructive variant prevailed, restrictive variant was diagnosed less often and only few patients had mixed variant. Dynamic observation of 51 patients with PLCH revealed increase in the number of patients with obstructive and mixed variants of ventilation disorders and decrease in the number of patients with restrictive variant and normal breathing mechanics.

Key words: pulmonary langerhans cell histiocytosis, spirometry, body plethysmography, interstitial lung diseases.