Сочетанная лучевая терапия, как альтернатива хирургическому лечению при местнораспространенном раке предстательной железы.

Перейти в содержание Вестника РНЦРР МЗ РФ N8.

Текущий раздел: Урология

Сочетанная лучевая терапия, как альтернатива хирургическому лечению при местнораспространенном раке предстательной железы.

Каприн А.Д., Хмелевский Е.В., Семин А.В., ФГУ «РНЦРР Росмедтехнологий», г. Москва.

Адрес документа для ссылки: http://vestnik.mcrr.ru/vestnik/v8/papers/kaprin_v8.htm

Резюме

В настоящее время нет единого мнения о тактике лечения местно-распространенного рака предстательной железы. Эффективность стандартных методов лечения значительно уступает аналогичным показателям в группе локализованного рака предстательной железы. В данной работе собраны данные современных подходов лечения этой группы пациентов. Сочетанная лучевая терапия является методом выбора у больных этой группы. Применение последней, позволяет достичь высоких результатов и добиться полного контроля над опухолью, в независимости от степени местного распространения.

Ключевые слова: местнораспространенный рак предстательной железы, брахитеапия, лучевая терапия, сочетанная лучевая терапия

Combination external beam radiotherapy and brachytherapy as an alternative to surgical treatment of the locally advanced prostate cancer

A.D. Kaprin, E.V. Hmelevskiy, A.V. Semin.

Russian Research Radiology Center of the Ministry of Health of the Russian Federation,

Moscow

Abstract.

There is currently no consensus on the tactics of the treatment of locally- advanced prostate cancer. The effectiveness of standard treatments significantly inferior to those in the group of localized prostate cancer. In collects the work of the contemporary treatment approaches in this group of patients. Combination external beam radiotherapy and brachytherapy is a method of choice in patients in this group. The use of the latter, to achieve high results and achieve total control of the tumor, regardless of the degree of local spread.

Keywords: locally- advanced prostate cancer, brachytherapy, radiotherapy, combination external beam radiotherapy and brachytherapy

Одной из основных проблем современной онкоурологии остается лечение местно-распространенного рака предстательной железы. РПЖ характеризуется непредсказуемостью клинического течения. Некоторые опухоли остаются латентными

многие годы, а некоторые быстро прогрессируют в некурабельные метастатические заболевания[2]. Лечение пациентов с локализованным РПЖ остается центральным, но вполне разрешенным вопросом для практикующих урологов. За последние 10 лет увеличилась не только частота РПЖ, но и возросли возможности различных способов лечения. В настоящее время пациент и его врач могут выбирать между хирургическим лечением - радикальной простатэктомией (РПЭ), наружной лучевой терапией, брахитерапией, криоаблацией, андрогенной блокадой и комбинацией этих методов[1]. Радикальная простатэктомия за годы применения зарекомендовала себя «золотым стандартом» лечения локализованных форм РПЖ и заключается в удалении предстательной железы вместе с капсулой, семенными пузырьками, простатической частью уретры, шейкой мочевого пузыря, а также регионарными лимфатическими узлами. В многоцентровых исследованиях было показано, что общая 10 и 15-летняя выживаемость после радикальной простатэктомии составляет 75 и 60% соответственно^]. Следует отметить, что все методы, традиционно применяемые для радикального лечения локализованного РПЖ, весьма схожи по эффективности, однако, имеют различные показания и существенно отличаются по характеру и частоте осложнений, обуславливающих уровень качества жизни пациентов. Высокие показатели выживаемости свидетельствуют об эффективности применяемых методов лечения локализованного рака предстательной железы, что дает определенную ясность в выборе лечебных подходов.

Гораздо хуже обстоит дело с местнораспространенным раком предстательной железы. Результаты лечения здесь не такие обнадеживающие, как при локализованных формах, дискуссия о выборе метода лечения продолжается и по сей день. Какой же метод лечения является наиболее подходящим для местнораспространенного рака предстательной железы?

Для начала необходимо определиться с понятием местнораспространенный рак. Традиционно под местнораспространенным раком предстательной железы понимают заболевание в стадии Т3, то есть при наличии инвазии в капсулу предстательной железы либо в семенные пузырьки. По данным Brewster et al. примерно половина мужчин, подвергшихся РПЭ при клинически локализованном РПЖ, имели экстракапсулярную экстензию при патоморфологическом изучении. При этом 5,9% имели позитивные л/узлы, 7,8% - метастазы, 15,6% вовлечение семенных

пузырьков[4]. При этом достоверно известно, что такие показатели, как ПСА и индекс Глисона, являются прогностическими факторами, на основании которых пациентов разделяют на группы риска. Такое разделение связано с тем, что доля случаев РПЖ с

экстракапсулярной экстензией повышается с 30,7% при ПСА менее 4 нг/мл до 72,8% при уровне > 20нг/мл. Пациенты с ПСА > 20 нг/мл имеют более чем 5-кратный риск экстракапсулярной экстензии в сравнении с ПСА < 4нг/мл. Еще одно важное обстоятельство - вовлечение лимфатических узлов. До внедрения ПСА 25-50% пациентов имели позитивные лимфатические узлы. В эру ПСА частота позитивных лимфатических узлов снизилась до 2-3%. Исходя из этого, не стоит ли относить пациентов с локализованным раком и позитивными лимфоузлами или пациентов группы неблагоприятного прогноза (начальный уровень ПСА> 20 нг/мл, сумма балов по шкале Глисона>7) к местнораспространенному раку? Возможно, расширение этого понятия позволит более четко определить место каждого вида лечения.

Наиболее частым выбором радикального лечения у мужчин с локализованным РПЖ являются РПЭ или лучевая терапия. РПЭ выбирают 30-60% пациентов с клинически локализованным РПЖ, что дает высокий шанс полного излечения. К сожалению, от 29 до 59% клинически локализованных опухолей, удаляемых посредством РПЭ, имеют экстрапростатическое распространение при послеоперационном изучении, и не могут быть излечены полностью одной лишь РПЭ. Необнаруженная экстракапсулярная опухолевая экстензия может привести к ее неполному иссечению и повышает риск рецидивирования[5]. По данным 21е1тап е! а1. примерно у 50% больных локализованным РПЖ при операции выявляется экстракапсулярное поражение (рТ3), а у 25-68% из них в последующем возникает местный рецидив заболевания[6].

Безрецидивная выживаемость у пациентов с положительным краем резекции составляет от 42 до 64% в течение 5 лет, в отличие от пациентов с негативными хирургическими краями, где пятилетняя выживаемость составляет 80%[7]. Целесообразность выполнения этой операции в стадии Т3 является предметом дискуссии. Это связано с тем, что значительно снижается радикализм операции, велика вероятность локального рецидива заболевания, и у 20-30% больных выявляются метастазы в регионарных лимфоузлах после выполнения срочного гистологического исследования. Некоторые авторы убеждены, что современная хирургическая техника дает возможность полностью удалять экстракапсулярные формы РПЖ у пациентов в стадии Т3К0М0, а также выделять пациентов группы риска, которым при необходимости может назначаться адъювантная терапия[8]. Однако вероятнее всего, адъювантная терапия в данном случае будет необходима всем пациентам. Стадия Т3 довольно обширное понятие, которое может варьировать от незначительной капсулярной пенетрации, до обширного прорастания клетчатки, но без инвазии в

окружающие органы. Очевидно, что это существенно меняет, как технические возможности хирургического лечения, так и показатели общей и специфической выживаемости и напрямую влияет на качество жизни у данной группы пациентов. Реальной альтернативой хирургическому лечению является лучевая терапия. В лечении местно-распространенных стадий РПЖ лучевая терапия играет доминирующую роль. Использование новых методов лучевой терапии позволило увеличить процент полных регрессий опухоли с 60-65% до 80-92% и достигнуть 5-летней выживаемости у 70-90% больных. На сегодняшний день накоплен значительный опыт по использованию данного метода у больных с локальными формами заболевания. Основными требованиями, предъявляемыми к лучевой терапии, является конформность, высокодозность и минимальная нагрузка на критические органы. Для проведения ДЛТ используются гамматерапевтические аппараты с радиоактивными источниками Со60, линейные ускорители электронов с энергией пучков 6-25 МэВ [9,10]. Современные технологии дозиметрической и топометрической подготовки позволяют подвести на область предстательной железы суммарную очаговую дозу 70-74 Гр за 35-37 фракций, по 4-6-польной программе облучения, что, в настоящее время, является общепринятой методикой лечения данного заболевания. По данным БгасЬтап Б. от 2000г. 5-летняя выживаемость без биохимического рецидива пациентов с локализованным РПЖ составляет 69% [11].

Путем совершенствования предлучевой топометрии и прецизионности облучения самой предстательной железы удается снизить количество побочных явлений со стороны смежных органов. Тем не менее, количество и спектр осложнений остается довольно значительным. Принцип эскалации дозы и минимизация осложнений является движущей силой развития лучевой терапии.

Еще на заре развития лучевых методов, в рандомизированном исследовании ЯТОО, где сравнивались результаты фотонного облучения с фотоно-нейтронным облучением местнораспространенного рака предстательной железы, было показано преимущество последнего не только по таким показателям, как локальный контроль над опухолью, но и общая выживаемость[12].

Наиболее вероятно, что различия в показателях выживаемости связаны с разницей в результатах местного лечения, из-за различных радиобиологических свойств комбинированного и фотонного пучков, применявшихся для лечения[13].

В настоящее время развитие комбинированных методик идет по двум направлениям. Первое это усовершенствование методик дистанционной лучевой терапии, в том числе, в направлении все более активного применения высокоэнергетических пучков

протонов[14]. Например, в нашем центре данный метод подразумевает реализацию локального этапа облучения предстательной железы пучком протонов 220-23 0МэВ: 22,4 Гр за 8 ежедневных фракций по 2,8 Гр, что позволяет повысить суммарную очаговую дозу до 72,4 Гр-экв. Методика осуществляется с использованием ректального эндомаркера, объем облучения планируется на компьютерном томографе в трехмерном режиме, изготавливаются индивидуальные устройства, формирующие пучок протонов. Да и сами физические свойства адронной терапии - наличие выраженного пика Брэгга - обеспечивает высокую прецизионность лучевой терапии. Это способствует снижению частоты и выраженности ранних и поздних лучевых реакций и осложнений. В среднем, при сравнении со стандартной методикой отмечено снижение частоты поздних лучевых ректитов 1 ст. в 2 раза, а 2 ст. в 6 раз. Наибольший опыт применения протонных пучков накоплен учеными из групп Slater и Zietman. По данным последнего наблюдения Zietman актуриальная выживаемость без биохимического рецидива у 393 пациентов составила 80,4%, при медиане наблюдения 5,5 лет. У Slater тот же показатель составил 70 % у 643 пациентов со средним сроком наблюдения 4,5 года[15,16,17].

Другое направление облучения это комбинация дистанционной и внутритканевой лучевой терапии. При таком сочетании внутритканевая терапия используется для увеличения дозы облучения предстательной железы. Дистанционный этап позволяет повысить радикальность, воздействуя, как на предстательную железу, так и на пути регионарного лимфооттока. Такая комбинация позволяет значительно повышать дозу облучения, тем самым, обеспечивая лучший локальный контроль и снижая осложнения со стороны соседних органов. Выполняется контактное облучение либо путем постоянного введения источников радиоактивного йода-125 либо временного внутритканевого внедрения по принципу автоматизированного введения источников излучения цезия-137 с низкой мощностью дозы, или иридия-192 с высокой мощностью дозы.

В настоящее время накоплен большой опыт применения брахитерапии в качестве самостоятельного метода лечения локальных форм рака предстательной железы. Но для местнораспространенного и для локализованного рака с неблагоприятным прогнозом, как было показано Stokes S.H., дистанционная или контактная лучевая терапия в самостоятельном плане не могут быть методами выбора в данной группе из-за худших, по сравнению с хирургическим лечением, показателей выживаемости[18]. Брахитерапия или интерстициальная терапия является, пожалуй, самым старым

методом лечения рака предстательной железы. Первые публикации появились еще в 1911 г. Pasteau писал об использовании радия для лечения рака предстательной железы, путем введения его через уретральный катетер[19]. И в 1922 г Denning опубликовал результаты наблюдения 100 пациентов, перенесших такое лечение[20]. Первые попытки применения брахитерапии сопровождались серьезными осложнениями, они составляли порядка 15 %-20 %. Кроме того, не удавалось достичь равномерного распределения дозы на объем предстательной железы. Вскоре после этого произошло несколько событий, которые изменили отношение к брахитерапии предстательной железы. Введение Янгом радикальной простатэктомии и андрогенной депривации методом орхидэктомии, снизили интерес к брахитерапии [21]. Хотя некоторые исследователи продолжали использовать внутритканевые методы лечения рака простаты. Flocks и другие использовали коллоидное золото для

интерстициального лечения опухолей предстательной железы и к 1969, наблюдали 1000 таких пациентов [22]. Тогда же возникли первые предпосылки к дополнению лечения дистанционным облучением.

Крупное исследование проводилось с 19B3-19B7 г в клиники Мейо совместно с несколькими другими клиниками. Согласно протоколу исследования на первом этапе пациентам проводилась дистанционная лучевая терапия СОД 5 Гр с боковых полей на предоперационном этапе. Затем выполнялась билатеральная тазовая лимфаденэктомия для уточнения стадии процесса. Затем проводилась интерстициальная лучевая терапия с использование I-192. Сначала применялось ручное внедрения, в последствии перешли на использование шланговых аппаратов типа «Selectron» в режиме afterloading с предварительным введением в простату интрастатов, согласно принятому дозиметрическому плану. Такой способ имплантации стал применяться для расширения объема облучения, места экстракапсулярного роста метились во время операции золотыми зернами. Дозу между 32 Гр и 35 Гр подводили к опухоли иридием 192. Обычно планировалась доза между 75 оГр/ч и 90 оГр/ч. Затем, спустя приблизительно три недели после внедрения, дальнейшую СОД 30 Гр фракцими по 1,B Гр подводили, используя четырехпольную и ротационную методики. Облучение проводилось на ускорителях с энергией пучков 6 МэВ и 10 МэВ. Через 1B месяцев пациентам, у которых не было признаков метастазирования, выполнялась трансректальная либо трансперинеальная биопсия под контролем ТРУЗИ. Результаты были следующими: 29 (54%) пациентов из 54 имели положительные лимфатические узлы, после тазовой лимфаденэктомии. Из них у 14 был один положительный узел и 15 имели два и более. 35 пациентам была проведена биопсия через 1B месяцев. Биопсия

не проводилась пациентам с признаками метастазирования и 5 отказавшимся пациентам. Положительный результат лечения наблюдался в 80 % (28 из 35 пациентов). Двум пациентам с положительным результатом биопсии была выполнена орхидэктомия. Один из них подвергся повторной биопсии через 24 месяца и признаки рака у него отсутствовали. Все пациенты в течение 18 месяцев не получали никакой адъювантной терапии. Общая актуриальная 7-летняя выживаемость составила 72 % и безрецидивная 76 %. Среднее время наблюдения было 48 месяцев с диапазоном 12-70 месяцев. Ранних осложнений было крайне не много. Среди поздних лучевых осложнений язва прямой кишки наблюдалась у 12 пациентов (13%). Импотенция в первый год после лечения развилась у 17(34%) из 50 пациентов сексуально активных до лечения [23].

Многие исследователи сообщают о местном излечении в56 % - 85 %, используя изолированно дистанционные и внутритканевые методики. Однако при местнораспространенном раке процент местного излечения составляет 26% по данным Freiha et al [24]. В данном контексте локальный контроль в 80% (28 из 35 пациентов) через 18 месяцев и высокая семилетняя выживаемость выглядит внушительно. Клинические исследования возможностей сочетанной низкомощностной контактной и фотонной лучевой терапии проводились Radge H., 1998г, Singh A., 2004г. По их данным 5 летняя безрецидивная выживаемость составила 86% при сочетанной и 72% при дистанционной лучевой терапии [25,26].

Лучевые реакции в виде циститов достоверно не отличались в обеих группах, а количество поздних лучевых ректитов снизилось до 15% при СЛТ (необходимо отметить, что брахитерапия проводилась источниками Pd103). В другой работе пациенты были разделены на группы в зависимости от индекса Глисона, начального уровня ПСА и стадии Т. Брахитерапия (I-125) проводилась больным с индексом Глисона до 5, ПСА до 11 и стадией не выше Т2Ь. Пациенты промежуточной и высокой групп риска лечились с помощью СЛТ. Десятилетняя безрецидивная выживаемость составила 64% в обеих группах, при этом статистическая достоверность отличий факторов риска была достаточно высокая (р = 0,01).

Stone и Stock сообщили о 301 пациенте перенесших комбинированное лечение, включающее андрогенную аблацию в течение 9 месяцев (3 месяца до лечения и 6 месяцев после), дистанционную 3Б-конформную дистанционную лучевую терапию и брахитерапию источниками Pd-103. 40 пациентов относились к группе высокого риска: Уровень ПСА 15 нг/мл и выше, индекс Глисона 8 и выше, клиническая стадия Т2с или

Т3. Период наблюдения составил от 6 до 42 месяцев с медианой 13 месяцев. Трехлетняя безрецидивная выживаемость составила 71% [27].

В другом исследовании этих авторов исследовалась роль непосредственно гормонотерапии в лечении пациентов промежуточного и высокого риска. Медиана наблюдения для 201 включенного пациента составила 42 месяца. Биохимический рецидив расценивался, как повышение уровня ПСА более чем на 1.0 нг/мл. Пятилетняя актуриальная безрецидивная выживаемость у больных получавших гормональную терапию составила 79% против 54% без гормональной терапии [28]. Sathya и др. проводили рандомизированное исследование с целью определения эффективности сочетания имплантации иридия и наружной лучевой терапии, в сравнении со стандартной схемой дистанционной лучевой терапии, в лечении местнораспространенного рака предстательной железы. 104 пациента были рандомизированы в две группы (группа 1- Имплантация иридия + ДЛТ, группа 2 - ДЛТ изолированно). Все пациенты на первом этапе подвергались тазовой лимфаденэктомии, и если обнаруживались положительные лимфатические узлы, пациенты исключались из исследования. Пациенты начинали ДЛТ спустя 3-4 недели после тазовой лимфаденэктомии. Пациентам, рандомизированым в группу брахитерапии, введение катетеров производилось во время лимфаденэктомии сразу, после того как результат секции лимфоузлов становился известен. Эти катетеры загружались иридием в автоматическом режиме, и общая длительность достигала 48 часов, после чего их удаляли. Пациенты возвращались через 2 недели для проведения дистанционной лучевой терапии. Биохимический или клинический рецидив расценивался как рост ПСА, клинический рецидив или смерть в результате рака предстательной железы. Исследователи отмечают, что биохимический рецидив наиболее раннее проявление прогрессирования и встречалось у 28 пациентов (12 ВЛТ+ДЛТ и 16 ДЛТ). По истечении 24 месяцев всем пациентам была предложена биопсия, однако свое согласие дали только 87 (84%) из 104 пациентов. В группе с имплантацией 10 (24%) из 42 пациентов имели положительный результат биопсии, тогда как в группе изолированной ДЛТ 23 (51%) из 45 пациентов были с положительной биопсией. Патоморфолог, проводивший исследование, не имел доступа к данным этого протокола. За время проведения исследования 17 пациентов умерло: 10 в группе с имплантацией и ДЛТ и 7 в группе ДЛТ. Через 5 лет общая выживаемость составляла 94% в группе с имплантацией и ДЛТ и 92%в группе ДЛТ. Медиана наблюдения составила 8.2 года, при этом исследователи не отметили достоверных различий в общей выживаемости в обеих группах. Однако было отмечено, что наилучший результат был при

комбинированной терапии, доказательством чего послужили результаты контрольных биопсий [29].

Potters et al. (2005) представил данные 12 летней специфической выживаемости, как результат 8-летнего исследования (1992-2000) 1449 пациентов лечившихся по поводу клинически локализованного рака предстательной железы. Пациенты с уровнем ПСА более 10 нг/мл, индексом Глисона 7-10 или стадией Т2Ь были определены в группу высокого риска и получали комбинацию дистанционной лучевой терапии и брахитерапии. Медиана наблюдения составила 82 месяца с общей и специфической выживаемостью за 12 лет 81% и 93% соответственно. Исследователи отметили: 1. что только 20 % пациентов получали комбинированную лучевую терапию, 2. Добавление дистанционной лучевой терапии позволяет скрыть дефекты дозиметрического планирования имплантации источников, повышает токсичность и стоимость лечения[30].

Комбинированное лечение, включающее андрогенную депривацию и брахитерапию с последующей дистанционной лучевой терапией, было проведено Sylvester et al. (2007). 15-летний безрецидивный период составил 88%, 80% и 53% для групп низкого, промежуточного и высокого риска соответственно. Лечение, основанное на стадии заболевания и степени Глисона, дает превосходный биохимический контроль над опухолью [31].

Метаанализ литературных данных показал высокую эффективность комбинированных методов лучевой терапии. Разработка таких подходов позволяет добиться полного контроля над опухолью в случаях распространенного процесса или гистологически агрессивной опухоли.

В настоящее время нет единого мнения о тактике лечения местно-распространенного рака предстательной железы. Чаще всего лечение ограничивается методами той материальной базы, которой располагает клиника. Отсутствие объединяющего

исследования различных методик с одинаковым объемом вмешательства и уровнем материальных затрат не позволяет вывести четкие рекомендации по лечению данной группы пациентов. Несомненно, что место хирургического метода в самостоятельном плане для лечения местно-распространенного рака ограничено. Учитывая широту понятия местно-распространенный процесс, для радикальной простатэктомии подходят стадии с незначительным вовлечением капсулы, что достаточно сложно диагностировать на дооперационном этапе, или пациенты с локализованным процессом и высоким риском, т.е. ПСА более 20 нг/мл, индексом Глисона более 7. Адъювантная лучевая терапия существенно улучшает результаты лечения, но увеличивает спектр и

количество осложнений и ухудшает качество жизни пациентов. Применение методов сочетанной лучевой терапии позволяет достичь высоких результатов и добиться полного контроля над опухолью в независимости от степени местного распространения. При этом, что не маловажно, лечение может быть проведено пациентам с отягощенным соматическим анамнезом и не сопряжено с риском хирургических осложнений.

Широкие исследования с участием специалистов урологов, онкологов, радиологов позволят определить место каждого метода в алгоритме лечения пациентов местнораспространенным раком предстательной железы.

Список литературы

1. Велиев Е.И. Петров В.Б. Рак предстательной железы: диагностика и результаты хирургического лечения локализованных и местнораспространенных форм.// Русский медицинский журнал./ 2001. - т.9., №13-14. - С.564-568

2. Walsh P.С. Detectable PSA after surgery for prostate cancer: what I tell my patients. // AUA NEWS - September / October 1999. - Р. 25.

3. Zincke H., Osterling J.E., Blute M.L. et al. Long-term (15 years) results after radical prostatectomy for clinically localized (stage T2c or lower) prostate cancer.// J Urol.- 1994.152.-18.-50-57

4. Brewster S.F., Oxley J.D., Trivella M., Abbott C.D. Preoperative p53, bcl - 2, CD44 and e-cadherin immunohistochemistry as predictors of biochemical relapse after radical prostatectomy. // J.Urol. - 1999. - Vol. 161, №4. - Р.1238-1243.

5. Editorial: new methods for predicting extracapsular extension before surgery for prostate cancer // J. Urol. - 1999. - Vol. 162, №4. - Р. 1359 - 1360.

6. Zietman A.L., Dallow K.C., McManus P.L., Heney N.M., Shipley W.U. Time to second prostate-specific antigen failure is a surrogate endpoint for prostate cancer death in a prospective trial of therapy for localized disease. Urology 1996; 47: 236-239.

7. Epstein J.I., CarMichael M., Walsh P.S. Adenocarcinoma of the prostate invading the seminal vesicle: definition and relation of tumor volume, grade and margins of resection to prognosis// J.Urol.- 1993.- Vol. 149.- P.1040-1046

8. Gilliland F.D., Hoffman R.M., Hamilton A., Albertsen P., Eley J.W., Harlan L., Stanford J.L., Hunt W.C., Potosky A. Predicting extracapsular extension of prostate cancer in men treated with radical prostatectomy: results from the population based prostate cancer outcomes study // J. Urol. - 1999. - Vol. 162, №4. - Р. 1341 - 1345.

9. Bagshaw M.A. et al. Linear accelerator supervoltage YII. Carcinoma of the prostate.// Radiology.-1965.-85.

10. Bagshaw M.A. et al. Radiotherapy of prostatic carcinoma: long- or short-term efficacy.// Urology (Suppl.).-1985.-25.-17.

11. Brachman D.G., Thomas T., Hilbe J., Beyer D.C. Failure-free survival following brachytherapy alone or external beam irradiation alone for T1-2 prostate tumors in 2222 patients: results from a single practice.// Int J Radiat Oncol Biol Phys.-2000 Aug.- 1.-48(1).-111-7.

12. Griffin TW, Krall JM & Russell KJ, Fast neutron irradiation of locally advanced prostate cancer. Seminars in Oncology. 1988;15(4): 359-365.

13. Barendsen GW, Koot CJ & VanKersen GR, The effect of oxygen on impairment of the proliferative capacity of human cells in culture by ionizing radiation of different LET. Int. J. Radiation Biology. 1966;10: 317-327.

14. Yonemoto L.T., Slater J.D., Rossi C.J. Jr et al. Combined proton and photon conformal radiation therapy for locally advanced carcinoma of the prostate: preliminary results of a phase I/II study.// Int J Radiat Oncol Biol Phys.-1997 Jan.-1.-37(1).-21-9.

15. Zietman A.L., DeSilvio M.L., Slater J.D. et al. Comparison of conventional-dose vs highdose conformal radiation therapy in clinically localized adenocarcinoma of the prostate: a randomized controlled trial.// JAMA.-2005 Sep.-14.-294(10).-127.-4-6.

16. Nihei K., Ogino T., Ishikura S. et al. Phase II Feasibility Study of High-Dose Radiotherapy for Prostate Cancer Using Proton Boost Therapy: First Clinical Trial of Proton Beam Therapy for Prostate Cancer in Japan.// Jpn J Clin Oncol.-2005 Dec.-35(12).-745-52.

17. Slater J.D., Yonemoto L.T., Rossi C.J. Jr et al. Conformal proton therapy for prostate carcinoma// Int J Radiat Oncol Biol Phys.-1998 Sep.-1.-42(2)-299-304.

18. Stokes S.H. Comparison of biochemical disease-free survival of patients with localized carcinoma of the prostate undergoing radical prostatectomy, transperineal ultrasound-guided radioactive seed implantation, or definitive external beam irradiation.// Int J Radiat Oncol Biol Phys.- 2000 Apr.-1.-47(1).-129-36.

19. Pasteau O, Traitement du cancer de la prostate par le radium. Review du Maladies et Nutrition. 1911; 363-367

20. Denning CL, Carcinoma of the prostate seminal vesicles treated with radium. Surgery Gynaecology Obstetrics. 1922;34:99.

21. Young HH, Technique of radium treatment of cancer of prostate in seminal vesicles. Surgery Gynaecology Obstetrics. 1922;34:93.

22. Flocks RH, Kerr HD, Elkins HB & Culp DA, The treatment of carcinoma of the prostate by interstitial radiation with radioactive gold: a follow-up report. J. Urology. 1959; 71: 628.

23. Martinez A, Benson RC, Edmundson EK & Brindle J, Pelvic lymphadenectomy combined with transperineal interstitial implantation of iridium-192 and external beam radiotherapy for locally advanced prostate carcinoma: technical description. Int. J. Radiation Oncology Biology & Physics. 19B5;11: B41-B47.

24. Freiha FS & Bagshaw MA, Carcinoma of the prostate: results of post-irradiation biopsy. Prostate. 19B4; 5: 19-25.

25. Ragde H., Elgamal A.A., Snow P.B. et al. Ten-year disease free survival after transperineal sonography-guided iodine-125 brachytherapy with or without 45-gray external beam irradiation in the treatment of patients with clinically localized, low to high Gleason grade prostate carcinoma.// Cancer.-199B Sep.-1.-B3(5).-9B9-1001.

26. Singh A.M., Gagnon G., Collins B. et al. Combined external beam radiotherapy and Pd-103 brachytherapy boost improves biochemical failure free survival in patients with clinically localized prostate cancer: results of a matched pair analysis.// Prostate.- 2005 Jan.-1.-62(1).-54-60.

27. Stone N.N., Stock R.G. Prostate Brachytherapy; Treatment Strategies // J Urol.- 1999-Vol 162: 421-426.

2B. Lee LN, Stock RG, Stone NN. Role of hormonal therapy in the management of intermediate- to high-risk prostate cancer treated with permanent radioactive seed implantation.//Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2002 Feb 1; 52(2):444-52.

29. Sathya JR, Davis IR, Julian JA, Guo Q, Daya D, Dayes IS, et al. Randomized trial comparing Iridium implant plus external-beam radiation therapy with external-beam radiation therapy alone in node-negative locally advanced cancer of the prostate. J Clin Oncol. 2005; 23(6): 1192-9.

30. Potters L, Morgenstern C, Calugaru E, Fearn P, Jassal A, Presser J, et al. 12-year outcomes following permanent prostate brachytherapy in patients with clinically localized prostate cancer. J Urol. 2005 May; 173(5):1562-6.

31. Sylvester J, Grimm PD, Blasko JC, Millar J, Orio RF, Skoglund S, et al. 15-Year Biochemical Relapse Free Survival in Clinical Stage T1-T3 Prostate Cancer following Combined External Beam Radiotherapy and Brachytherapy; Seattle Experience. Int J Radiation Oncology Biol Phys.2007; 67(1):57-64.

© Вестник РНЦРР Минздрава России © Российский научный центр рентгенорадиологии Минздрава России