СПОСОБ ДЛЯ ОЦЕНКИ И ЛЕЧЕНИЯ ИЛИ ПРОФИЛАКТИКИ НАРУШЕННЫХ УРОВНЕЙ ПОЛЯРНЫХ ЛИПИДОВ В ПЛАЗМЕ
METHOD FOR ASSESSING AND TREATING OR PREVENTING DISTURBED LEVELS OF POLAR LIPIDS IN PLASMA

Область изобретения
Изобретение относится к области медицинского питания и, более конкретно, относится к композиции для применения для профилактики или лечения нарушенных уровней полярных липидов в плазме, предпочтительно уровней конкретных фосфатидилхолинов (PC) у индивидуума с болезнью Альцгеймера [БА] или с умеренными когнитивными нарушениями [УКН] на доклинической стадии или у индивидуума с высокой вероятностью развития БА или УКН.
Описание уровня техники
et al.
Toward defining the preclinical stages of Alzheimerʹs disease: Recommendations from the National Institute on Aging - Alzheimerʹs Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimerʹs disease
В данной области существует необходимость выявления нейродегенеративных нарушений и, в частности, БА, еще на доклинических стадиях, до того как будут диагностированы симптомы БА, такие как когнитивная дисфункция. Амилоидные бляшки и нейрофибриллярные клубки, которые являются нейропатологическими признаками БА, встречаются не только у индивидуумов с деменцией. Индивидуумы без клинических симптомов также включают тех, у кого нет амилоидных бляшек или нейрофибриллярных клубков. Патологические изменения могут также присутствовать в мозге когнитивно нормальных пожилых людей - состояние, которое обычно определяют как БА на доклинической стадии. Аналогичные определения имеют силу по отношению к УКН без клинических симптомов. Ссылка дана на Sperling  «» Alzheimerʹs & Dementia 9 (2011) 280-292; содержание которой полностью включено в виде ссылки. Таким образом, такие индивидуумы могут быть специфически выявлены на гораздо более ранних стадиях. Область техники нацелена на поиск способов для выявления и лечения таких индивидуумов на доклинической стадии как можно раньше.
Индивидуумы, в том числе индивидуумы на доклинической стадии БА или УКН, с нарушенными уровнями полярных липидов в плазме, предпочтительно, уровнями PC, имеют чрезвычайно высокую вероятность развития умеренного когнитивного нарушения и болезни Альцгеймера. Для некоторых фосфолипидов нарушенные уровни могут быть ассоциированы с 90% вероятностью развития таких патологических состояний, задолго до того как могут быть диагностированы симптомы, такие как когнитивная дисфункция.
Преимущество в том, что мониторинг изменений уровней фосфолипидов в плазме, предпочтительно, уровней PC, не требует никаких трудоемких способов томографии головного мозга, таких как электроэнцефалография (ЭЭГ).
Сущность изобретения
Путем клинических исследований авторы изобретения создали набор биомаркеров из классов полярных липидов плазмы, предпочтительно, классов фосфатидилхолинов [PC], которые помогают выявлять индивидуумов, страдающих от нарушенных уровней этих плазменных фосфолипидов, и на основании этих нарушенных уровней фосфолипидов можно идентифицировать индивидуума, который имеет чрезвычайно высокую вероятность развития УКН и БА. Эти биомаркеры, таким образом, надежно предсказывают переход индивидуума к УКН и БА, и помогают выявлять и лечить индивидуумов с УКН и БА на доклинической стадии.
Кроме того, авторы изобретения обнаружили, что нарушенные уровни фосфолипидов в плазме можно привести в норму с использованием всего лишь витаминов группы B. Также, витамины группы B помогли в профилактике изменений плазменных уровней набора полярных липидов, предпочтительно, набора фосфолипидов. В дополнительном 24-недельном интервенционном исследовании, которое включало введение продукта, содержащего витамины группы B, индивидууму с умеренной БА, было выявлено, что нарушенные уровни фосфолипидов в плазме можно нормализовать.
В одной ветви экспериментов, исследованная панель биомаркеров из фосфолипидов включала нарушенные плазменные уровни фосфатидилхолина с суммой диацильных остатков C36:6 [PC aa C36:6], фосфатидилхолина с суммой диацильных остатков C38:0 [PC aa C38:0], фосфатидилхолина с суммой диацильных остатков C38:6 [PC aa C38:6], фосфатидилхолина с суммой диацильных остатков C40:6 [PC aa C40:6] и фосфатидилхолина с суммой ацил-алкильных остатков C40:6 [PC ae C40:6]. Повышение уровней этих фосфолипидов в плазме было наиболее сильным. В одном из аспектов предпочтительные целевые полярные липиды плазмы включают один или несколько липидов, выбранных из классов фосфатидилхолина с несколькими двойными связями, предпочтительно выбранных из группы, состоящей из 36:6, 38:6, 40:6, более предпочтительно, по меньшей мере, двух из этих классов полиненасыщенных PC. Изобретение, в частности, предназначено для лечения или профилактики нарушенных уровней в плазме, по меньшей мере, PC aa 40:6 и/или PC ae 40:6, наиболее предпочтительно, по меньшей мере, PC aa 40:6.
Во второй ветви экспериментов исследованная панель биомаркеров из фосфолипидов включала расширенный набор полярных липидов плазмы, также содержащих классы фосфатидилхолинов (PC), и уровни этих классов полярных липидов в плазме значительно изменились при введении витаминов группы В. Для некоторых эти эффекты были также подтверждены с использованием витаминов группы В в комбинации с дополнительными компонентами.
На основе всех этих экспериментальных наблюдений, полагают, что терапия питанием полезна для лечения индивидуумов на доклинической стадии с профилями липидных биомаркеров плазмы, которые предсказывают переход в доклиническую стадию УКН или БА. Исследования подтвердили, что уровни конкретного набора фосфолипидов в плазме, как указано в заявке, являются показателем изменений, происходящих в мозге когнитивно нормальных пожилых людей и индивидуумов с продромальными симптомами БА или УКН. Авторы изобретения наблюдали, что введение композиции, содержащей терапевтически эффективные количества витамина/витаминов группы B, помогло вылечить или восстановить эти нарушенные уровни полярных липидов плазмы, и также помогло предупредить нежелательные изменения этих уровней полярных липидов плазмы у индивидуумов, склонных к развитию БА или УКН, в частности, у индивидуумов на доклинической стадии. Определение индивидуумов с доклинической стадией УКН и БА в данной области представлено у Sperling Alzheimerʹs & Dementia 9 (2011) 280-292, включенной посредством ссылки. Как видно из фигуры 3 в указанном документе, индивидуум на доклинических стадиях может быть выявлен при помощи всех типов биомаркеров, но демонстрирует незначительную когнитивную дисфункцию. Эти индивидуумы имеют повышенную вероятность развития УКН и БА, сопровождающихся усилением когнитивной дисфункции.
На основе экспериментальных результатов, представленных в настоящем документе, был сделан вывод, что изменение плазменных концентраций каждого из отдельных классов полярных липидов, в частности, классов PC, уже свидетельствует об улучшенном профиле биомаркеров. Считается, что нет необходимости контролировать уровни в плазме каждого из классов этих полярных липидов, в частности, классов PC, для того чтобы делать какие-либо выводы о степени улучшения и лечения.
Список предпочтительных вариантов осуществления I
1. Применение препарата для производства композиции для профилактики или лечения нарушенных уровней одного или нескольких фосфатидилхолинов [PC] в плазме, выбранных из группы, состоящей из фосфатидилхолина с суммой диацильных остатков C36:6 [PC aa C36:6], фосфатидилхолина с суммой диацильных остатков C38:0 [PC aa C38:0], фосфатидилхолина с суммой диацильных остатков C38:6 [PC aa C38:6], фосфатидилхолина с суммой диацильных остатков C40:6 [PC aa C40:6] и фосфатидилхолина с суммой ацил-алкильных остатков C40:6 [PC ae C40:6] у индивидуума с БА или УКН на доклинической стадии или индивидуума с высокой вероятностью развития БА или УКН, и где указанному индивидууму вводят композицию, включающую, по меньшей мере один, предпочтительно, по меньшей мере два, наиболее предпочтительно все витамины группы В, выбранные из группы, состоящей из витамина B6, витамина B12 и витамина B9.
2. Применение по варианту осуществления 1 указанной композиции, содержащей в суточной дозе или в 100 мл, по меньшей мере один, предпочтительно по меньшей мере два, наиболее предпочтительно все из:
0,5-10000 мкг, предпочтительно 0,5-1000 мкг витамина B12;
0,5-100 мг, предпочтительно 0,7-20 мг витамина B6; и
100-5000 мкг, предпочтительно 150-1000 мкг фолиевой кислоты.
3. Применение по варианту осуществления 1 или 2 указанной композиции, содержащей в суточной дозе или в 100 мл, 0,5-100 мг, предпочтительно, 0,7-20 мг витамина B6 и 100-5000 мкг, предпочтительно, 150-1000 мкг фолиевой кислоты.
4. Применение по одному из предшествующих вариантов осуществления, где указанные один или несколько фосфатидилхолинов включают, по меньшей мере, два, более предпочтительно, по меньшей мере, три класса фосфатидилхолинов, выбранных из группы, состоящей из фосфатидилхолина с суммой диацильных остатков C36:6 [PC aa C36:6], фосфатидилхолина с суммой диацильных остатков C38:0 [PC aa C38:0], фосфатидилхолина с суммой диацильных остатков C38:6 [PC aa C38:6], фосфатидилхолина с суммой диацильных остатков C40:6 [PC aa C40:6] и фосфатидилхолина с суммой ацил-алкильных остатков C40:6 [PC ae C40:6].
5. Применение по любому из предшествующих вариантов осуществления, где указанный один или несколько классов фосфатидилхолинов выбран из группы, состоящей из фосфатидилхолина с суммой диацильных остатков C36:6 [PC aa C36:6], фосфатидилхолина с суммой диацильных остатков C38:6 [PC aa C38:6], фосфатидилхолина с суммой диацильных остатков C40:6 [PC aa C40:6] и фосфатидилхолина с суммой ацил-алкильных остатков C40:6 [PC ae C40:6], предпочтительно, по меньшей мере, фосфатидилхолина с суммой диацильных остатков C40:6 [PC aa C40:6] и/или фосфатидилхолина с суммой ацил-алкильных остатков C40:6 [PC ae C40:6].
6. Применение по любому из предшествующих вариантов осуществления, где указанные уровни PC в плазме контролируют у указанного индивидуума до и/или после введения.
7. Применение по любому из предшествующих вариантов осуществления, где указанная композиция дополнительно содержит один или несколько из уридина и цитидина, или их солей, фосфатов, ацильных производных или сложных эфиров.
8. Способ для профилактики или лечения нарушенных уровней фосфатидилхолинов [PC] в плазме у индивидуума с БА или УКН на доклинической стадии или индивидуума с высокой вероятностью развития БА или УКН, включающий:
a) анализ уровней в плазме, по меньшей мере, одного фосфолипида у индивидуума;
b) выбор индивидуума с нарушенным уровнем в плазме одного или нескольких классов PC, выбранных из группы, состоящей из фосфатидилхолина с суммой диацильных остатков C36:6 [PC aa C36:6], PC aa C38:0, PC aa C38:6, PC aa C40:6 и PC с суммой ацил-алкильных остатков C40:6 [PC ae C40:6];
c) введение указанному выбранному индивидууму композиции, содержащей, по меньшей мере, один, предпочтительно, по меньшей мере, два, наиболее предпочтительно все витамины группы В, выбранные из группы, состоящей из витамина B6, витамина B12 и витамина B9, и необязательно, один или несколько из уридина и цитидина, или их солей, фосфатов, ацильных производных или сложных эфиров.
9. Способ по варианту осуществления 8, где указанные уровни PC в плазме контролируют после введения указанной композиции.
10. Способ по варианту осуществления 8 или 9, где указанный индивидуум выбран с нарушенными уровнями в плазме одного или нескольких классов фосфатидилхолинов, выбранных из группы, состоящей из фосфатидилхолина с суммой диацильных остатков C36:6 [PC aa C36:6], фосфатидилхолина с суммой диацильных остатков C38:6 [PC aa C38:6], фосфатидилхолина с суммой диацильных остатков C40:6 [PC aa C40:6] и фосфатидилхолина с суммой ацил-алкильных остатков C40:6 [PC ae C40:6], предпочтительно, по меньшей мере, фосфатидилхолина с суммой диацильных остатков C40:6 [PC aa C40:6] и/или фосфатидилхолина с суммой ацил-алкильных остатков C40:6 [PC ae C40:6].
11. Применение или способ по любому из предшествующих вариантов осуществления, где указанная композиция дополнительно содержит липидную фракцию, содержащую, по меньшей мере, одну из докозагексаеновой кислоты (22:6; ДГК), эйкозапентаеновой кислоты (20:5; ЭПК) и докозапентаеновой кислоты (22:5; ДПК) или их сложных эфиров.
12. Применение или способ по любому из предшествующих вариантов осуществления, где указанная композиция дополнительно содержит в суточной дозе или предпочтительно в 100 мл композиции, по меньшей мере, 500 мг ДГК, предпочтительно, по меньшей мере, 600 мг ДГК, и, по меньшей мере, 50 мг уридина, предпочтительно, по меньшей мере, 100 мг уридина.
13. Применение или способ по любому из предшествующих вариантов осуществления, где композиция содержит в суточной дозе или предпочтительно в 100 мл композиции:
0,5-10000 мкг, предпочтительно 0,5-1000 мкг витамина B12;
0,5-100 мг, предпочтительно 0,7-20 мг витамина B6;
100-5000 мкг, предпочтительно 150-1000 мкг фолиевой кислоты;
100-500 мг, предпочтительно 200-400 мг ЭПК,
1000-1500 мг, предпочтительно 1100-1300 мг ДГК,
50-600 мг, предпочтительно 60-200 мг фосфолипидов,
200-600 мг, предпочтительно 300-500 мг холина,
400-800 мг, предпочтительно 500-700 мг УМФ (уридина монофосфата),
20-60 мг, предпочтительно 30-50 мг витамина E (альфа-TE),
60-100 мг, предпочтительно 70-90 мг витамина C, и
40-80 мкг, предпочтительно 50-70 мкг селена.
14. Применение или способ по любому из предшествующих вариантов осуществления, где индивидуум является пожилым человеком в возрасте, по меньшей мере, 50 лет, и не страдает от каких-либо когнитивных нарушений.
15. Композиция для применения для профилактики или лечения нарушенных уровней одного или нескольких фосфатидилхолинов [PC] в плазме, выбранных из группы, состоящей из фосфатидилхолина с суммой диацильных остатков C36:6 [PC aa C36:6], фосфатидилхолина с суммой диацильных остатков C38:0 [PC aa C38:0], фосфатидилхолина с суммой диацильных остатков C38:6 [PC aa C38:6], фосфатидилхолина с суммой диацильных остатков C40:6 [PC aa C40:6] и фосфатидилхолина с суммой ацил-алкильных остатков C40:6 [PC ae C40:6] у индивидуума с БА или УКН на доклинической стадии или индивидуума с высокой вероятностью развития БА или УКН, и где указанному индивидууму вводят композицию, включающую, по меньшей мере один, предпочтительно, по меньшей мере, два, наиболее предпочтительно все витамины группы В, выбранные из группы, состоящей из витамина B6, витамина B12 и витамина B9.
16. Композиция для применения по варианту осуществления 15, дополнительно включающая один или несколько из уридина и цитидина, или их солей, фосфатов, ацильных производных или сложных эфиров.
17. Композиция для применения по варианту осуществления 15 или 16, где указанные один или несколько фосфатидилхолинов включают, по меньшей мере, два, более предпочтительно, по меньшей мере, три класса фосфатидилхолина, выбранных из группы, состоящей из фосфатидилхолина с суммой диацильных остатков C36:6 [PC aa C36:6], фосфатидилхолина с суммой диацильных остатков C38:0 [PC aa C38:0], фосфатидилхолина с суммой диацильных остатков C38:6 [PC aa C38:6], фосфатидилхолина с суммой диацильных остатков C40:6 [PC aa C40:6] и фосфатидилхолина с суммой ацил-алкильных остатков C40:6 [PC ae C40:6].
18. Композиция для применения по любому из вариантов осуществления 15-17, где указанные нарушенные уровни полярных липидов в плазме включают нарушенные уровни в плазме, по меньшей мере, одного из классов фосфатидилхолинов, выбранного из группы, состоящей из PC aa C36:6, PC aa C38:6, PC aa C40:6 и PC ae C40:6, предпочтительно, по меньшей мере, PC aa C40:6 и/или PC ae C40:6.
Список предпочтительных вариантов осуществления II
1. Применение препарата для производства композиции для профилактики или лечения нарушенных уровней в плазме одного или нескольких полярных липидов, выбранных из группы, состоящей из C16:1 CE; C18:3 CE; C20:4 CE; PI(34:1); PI(38:2); PI(38:4); C16:0 CE; C18:2 CE; PA(34:3); PE(36:0); PE(38:0); aePC(36:0); aePC(38:0); aePC(38:4); aePC(40:4); lPC(18:0); lPC(18:3); lPC(20:4); PC(36:1); PC(38:0); PC(38:4); PC(40:4); DSM(18:0); aePC(32:1); aePC(32:2); aePC(34:0); PC(44:2); SM(16:0); SM(18:0); SM(22:0); SM(24:0); SM(24:1); aePC(36:5); aePC(38:5); aePC(40:5); lPC(20:5); lPC(22:5); PC(36:5); PC(38:5); PC(40:5); PI(38:5); PI(40:5); C20:5 CE; C22:6 CE; aePC(38:6); aePC(40:6); aePE(40:6); PC(36:6); PC(38:6); PC(40:6); PC(42:6); PI(40:6); C22:5 CE; aePE(38:6); lPE(22:6); PE(38:6); PE(40:6); PI(38:6); PC(40:7); PC(40:8); PC(42:10); PC(42:7); PC(42:8); PC(42:9); PE(40:7); lPC(22:6); C19:0 CE; C19:1 CE; C20:0 CE; C20:1 CE; C20:3 CE; PE(34:1); PE(34:2); PE(36:1); PE(36:2); PE(36:3); PE(36:4); PE(38:3); PE(38:4); PE(40:4); PI(36:3); PI(38:3); PS(38:4); aePC(36:1); aePC(38:1); aePC(38:2); aePC(38:3); aePC(40:2); aePC(40:3); lPC(20:3); PC(34:3); PC(36:3); PC(38:1); PC(38:2); PC(40:3); и PE(40:5) у индивидуума с БА или УКН на доклинической стадии или индивидуума с высокой вероятностью развития БА или УКН, где указанная композиция содержит, по меньшей мере один, предпочтительно, по меньшей мере два, наиболее предпочтительно все витамины группы В, выбранные из группы, состоящей из витамина B6, витамина B12 и витамина B9.
2. Применение препарата для производства композиции для профилактики или лечения нарушенных уровней одного или нескольких фосфатидилхолинов [PC] в плазме, выбранных из группы, состоящей из фосфатидилхолина с суммой диацильных остатков C36:6 [PC aa C36:6], фосфатидилхолина с суммой диацильных остатков C38:0 [PC aa C38:0], фосфатидилхолина с суммой диацильных остатков C38:6 [PC aa C38:6], фосфатидилхолина с суммой диацильных остатков C40:6 [PC aa C40:6] и фосфатидилхолина с суммой ацил-алкильных остатков C40:6 [PC ae C40:6] у индивидуума с БА или УКН на доклинической стадии или индивидуума с высокой вероятностью развития БА или УКН, и где указанному индивидууму вводят композицию, включающую, по меньшей мере один, предпочтительно, по меньшей мере два, наиболее предпочтительно все витамины группы В, выбранные из группы, состоящей из витамина B6, витамина B12 и витамина B9.
3. Применение по варианту осуществления 1 или 2 указанной композиции, содержащей в суточной дозе или в 100 мл, по меньшей мере, один, предпочтительно, по меньшей мере, два, наиболее предпочтительно все из:
0,5-10000 мкг, предпочтительно 0,5-1000 мкг витамина B12;
0,5-100 мг, предпочтительно 0,7-20 мг витамина B6; и
100-5000 мкг, предпочтительно 150-1000 мкг фолиевой кислоты.
4. Применение по варианту осуществления 1-3, указанной композиции, содержащей в суточной дозе или в 100 мл, 0,5-100 мг, предпочтительно, 0,7-20 мг витамина B6 и 100-5000 мкг, предпочтительно, 150-1000 мкг фолиевой кислоты.
5. Применение по варианту осуществления 1 или 2, где полярные липиды в плазме представляют собой lPC 22:6 и/или PC 40:6, предпочтительно, по меньшей мере, lPC 22:6.
6. Применение по любому из предшествующих вариантов осуществления, где указанный один или несколько фосфатидилхолинов включают, по меньшей мере, два, более предпочтительно, по меньшей мере, три класса фосфатидилхолинов, выбранных из группы, состоящей из фосфатидилхолина с суммой диацильных остатков C36:6 [PC aa C36:6], фосфатидилхолина с суммой диацильных остатков C38:0 [PC aa C38:0], фосфатидилхолина с суммой диацильных остатков C38:6 [PC aa C38:6], фосфатидилхолина с суммой диацильных остатков C40:6 [PC aa C40:6] и фосфатидилхолина с суммой ацил-алкильных остатков C40:6 [PC ae C40:6].
7. Применение по любому из предшествующих вариантов осуществления, где указанный один или несколько классов фосфатидилхолинов выбраны из группы, состоящей из фосфатидилхолина с суммой диацильных остатков C36:6 [PC aa C36:6], фосфатидилхолина с суммой диацильных остатков C38:6 [PC aa C38:6], фосфатидилхолина с суммой диацильных остатков C40:6 [PC aa C40:6] и фосфатидилхолина с суммой ацил-алкильных остатков C40:6 [PC ae C40:6], предпочтительно, по меньшей мере, фосфатидилхолина с суммой диацильных остатков C40:6 [PC aa C40:6] и/или фосфатидилхолина с суммой ацил-алкильных остатков C40:6 [PC ae C40:6].
8. Применение по любому из предшествующих вариантов осуществления, где указанные уровни PC в плазме контролируют у указанного индивидуума до и/или после введения.
9. Применение по любому из предшествующих вариантов осуществления, где указанная композиция дополнительно содержит один или несколько из уридина и цитидина, или их солей, фосфатов, ацильных производных или сложных эфиров.
10. Способ для профилактики или лечения нарушенных уровней PC в плазме у индивидуума с БА или УКН на доклинической стадии или индивидуума с высокой вероятностью развития БА или УКН, включающий:
a) анализ уровней в плазме, по меньшей мере, одного фосфолипида у индивидуума;
b) выбор индивидуума с нарушенным уровнем в плазме одного или нескольких классов PC, выбранных из группы, состоящей из фосфатидилхолина с суммой диацильных остатков C36:6 [PC aa C36:6], PC aa C38:0, PC aa C38:6, PC aa C40:6 и PC с суммой ацил-алкильных остатков C40:6 [PC ae C40:6];
c) введение указанному выбранному индивидууму композиции, содержащей, по меньшей мере, один, предпочтительно, по меньшей мере, два, наиболее предпочтительно все витамины группы В, выбранные из группы, состоящей из витамина B6, витамина B12 и витамина B9, и необязательно, один или несколько из уридина и цитидина, или их солей, фосфатов, ацильных производных или сложных эфиров.
11. Способ по варианту осуществления 10, где указанные уровни PC в плазме контролируют после введения указанной композиции.
12. Способ по варианту осуществления 10 или 11, где указанный индивидуум выбран с нарушенными уровнями в плазме одного или нескольких классов фосфатидилхолина, выбранных из группы, состоящей из фосфатидилхолина с суммой диацильных остатков C36:6 [PC aa C36:6], фосфатидилхолина с суммой диацильных остатков C38:6 [PC aa C38:6], фосфатидилхолина с суммой диацильных остатков C40:6 [PC aa C40:6] и фосфатидилхолина с суммой ацил-алкильных остатков C40:6 [PC ae C40:6], предпочтительно, по меньшей мере, фосфатидилхолина с суммой диацильных остатков C40:6 [PC aa C40:6] и/или фосфатидилхолина с суммой ацил-алкильных остатков C40:6 [PC ae C40:6].
13. Применение или способ по любому из предшествующих вариантов осуществления, где указанная композиция дополнительно содержит липидную фракцию, содержащую, по меньшей мере, одну из докозагексаеновой кислоты (22:6; ДГК), эйкозапентаеновой кислоты (20:5; ЭПК) и докозапентаеновой кислоты (22:5; ДПК) или их сложных эфиров.
14. Применение или способ по любому из предшествующих вариантов осуществления, где указанная композиция дополнительно содержит в суточной дозе или предпочтительно в 100 мл композиции, по меньшей мере, 500 мг ДГК, предпочтительно, по меньшей мере, 600 мг ДГК, и, по меньшей мере, 50 мг уридина, предпочтительно, по меньшей мере, 100 мг уридина.
15. Применение или способ по любому из предшествующих вариантов осуществления, где композиция содержит в суточной дозе или предпочтительно в 100 мл композиции:
0,5-10000 мкг, предпочтительно 0,5-1000 мкг витамина B12;
0,5-100 мг, предпочтительно 0,7-20 мг витамина B6;
100-5000 мкг, предпочтительно 150-1000 мкг фолиевой кислоты;
100-500 мг, предпочтительно 200-400 мг ЭПК,
1000-1500 мг, предпочтительно 1100-1300 мг ДГК,
50-600 мг, предпочтительно 60-200 мг фосфолипидов,
200-600 мг, предпочтительно 300-500 мг холина,
400-800 мг, предпочтительно 500-700 мг УМФ (уридина монофосфата),
20-60 мг, предпочтительно 30-50 мг витамина E (альфа-TE),
60-100 мг, предпочтительно 70-90 мг витамина C, и
40-80 мкг, предпочтительно 50-70 мкг селена.
16. Применение или способ по любому из предшествующих вариантов осуществления, где индивидуум является пожилым человеком в возрасте, по меньшей мере, 50 лет, и не страдает от каких-либо когнитивных нарушений.
17. Композиция для применения для профилактики или лечения нарушенных уровней в плазме одного или нескольких полярных липидов, выбранных из группы, состоящей из C16:1 CE; C18:3 CE; C20:4 CE; PI(34:1); PI(38:2); PI(38:4); C16:0 CE; C18:2 CE; PA(34:3); PE(36:0); PE(38:0); aePC(36:0); aePC(38:0); aePC(38:4); aePC(40:4); lPC(18:0); lPC(18:3); lPC(20:4); PC(36:1); PC(38:0); PC(38:4); PC(40:4); DSM(18:0); aePC(32:1); aePC(32:2); aePC(34:0); PC(44:2); SM(16:0); SM(18:0); SM(22:0); SM(24:0); SM(24:1); aePC(36:5); aePC(38:5); aePC(40:5); lPC(20:5); lPC(22:5); PC(36:5); PC(38:5); PC(40:5); PI(38:5); PI(40:5); C20:5 CE; C22:6 CE; aePC(38:6); aePC(40:6); aePE(40:6); PC(36:6); PC(38:6); PC(40:6); PC(42:6); PI(40:6); C22:5 CE; aePE(38:6); lPE(22:6); PE(38:6); PE(40:6); PI(38:6); PC(40:7); PC(40:8); PC(42:10); PC(42:7); PC(42:8); PC(42:9); PE(40:7); lPC(22:6); C19:0 CE; C19:1 CE; C20:0 CE; C20:1 CE; C20:3 CE; PE(34:1); PE(34:2); PE(36:1); PE(36:2); PE(36:3); PE(36:4); PE(38:3); PE(38:4); PE(40:4); PI(36:3); PI(38:3); PS(38:4); aePC(36:1); aePC(38:1); aePC(38:2); aePC(38:3); aePC(40:2); aePC(40:3); lPC(20:3); PC(34:3); PC(36:3); PC(38:1); PC(38:2); PC(40:3); и PE(40:5), у индивидуума с БА или УКН на доклинической стадии или индивидуума с высокой вероятностью развития БА или УКН, и где указанному индивидууму вводят композицию, содержащую, по меньшей мере один, предпочтительно, по меньшей мере, два, наиболее предпочтительно все витамины группы В, выбранные из группы, состоящей из витамина B6, витамина B12 и витамина B9.
18. Композиция для применения для профилактики или лечения нарушенных уровней одного или нескольких фосфатидилхолинов [PC] в плазме, выбранных из группы, состоящей из фосфатидилхолина с суммой диацильных остатков C36:6 [PC aa C36:6], фосфатидилхолина с суммой диацильных остатков C38:0 [PC aa C38:0], фосфатидилхолина с суммой диацильных остатков C38:6 [PC aa C38:6], фосфатидилхолина с суммой диацильных остатков C40:6 [PC aa C40:6] и фосфатидилхолина с суммой ацил-алкильных остатков C40:6 [PC ae C40:6], у индивидуума с БА или УКН на доклинической стадии или индивидуума с высокой вероятностью развития БА или УКН, и где указанному индивидууму вводят композицию, включающую, по меньшей мере один, предпочтительно, по меньшей мере два, наиболее предпочтительно все витамины группы В, выбранные из группы, состоящей из витамина B6, витамина B12 и витамина B9.
19. Композиция для применения по варианту осуществления 17 или 18, дополнительно включающая один или несколько из уридина и цитидина, или их солей, фосфатов, ацильных производных или сложных эфиров.
20. Композиция для применения по варианту осуществления 17-19, где полярные липиды в плазме представляют собой lPC 22:6 и/или PC 40:6, предпочтительно, по меньшей мере, lPC 22:6.
21. Композиция для применения по варианту осуществления 17-20, где указанные один или несколько фосфатидилхолинов включают, по меньшей мере, два, более предпочтительно, по меньшей мере, три класса фосфатидилхолина, выбранных из группы, состоящей из фосфатидилхолина с суммой диацильных остатков C36:6 [PC aa C36:6], фосфатидилхолина с суммой диацильных остатков C38:0 [PC aa C38:0], фосфатидилхолина с суммой диацильных остатков C38:6 [PC aa C38:6], фосфатидилхолина с суммой диацильных остатков C40:6 [PC aa C40:6] и фосфатидилхолина с суммой ацил-алкильных остатков C40:6 [PC ae C40:6].
22. Композиция для применения по любому из вариантов осуществления 17-21, где указанные нарушенные уровни полярных липидов в плазме включают нарушенные уровни в плазме, по меньшей мере, одного из классов фосфатидилхолинов, выбранного из группы, состоящей из PC aa C36:6, PC aa C38:6, PC aa C40:6 и PC ae C40:6, предпочтительно, по меньшей мере, PC aa C40:6 и/или PC ae C40:6.
23. Способ для профилактики или лечения нарушенных уровней полярных липидов в плазме у индивидуума с БА или УКН на доклинической стадии или индивидуума с высокой вероятностью развития БА или УКН, включающий:
a) анализ уровней в плазме, по меньшей мере, одного полярного липида в плазме у индивидуума, где указанный полярный липид в плазме выбран из группы, состоящей из C16:1 CE; C18:3 CE; C20:4 CE; PI(34:1); PI(38:2); PI(38:4); C16:0 CE; C18:2 CE; PA(34:3); PE(36:0); PE(38:0); aePC(36:0); aePC(38:0); aePC(38:4); aePC(40:4); lPC(18:0); lPC(18:3); lPC(20:4); PC(36:1); PC(38:0); PC(38:4); PC(40:4); DSM(18:0); aePC(32:1); aePC(32:2); aePC(34:0); PC(44:2); SM(16:0); SM(18:0); SM(22:0); SM(24:0); SM(24:1); aePC(36:5); aePC(38:5); aePC(40:5); lPC(20:5); lPC(22:5); PC(36:5); PC(38:5); PC(40:5); PI(38:5); PI(40:5); C20:5 CE; C22:6 CE; aePC(38:6); aePC(40:6); aePE(40:6); PC(36:6); PC(38:6); PC(40:6); PC(42:6); PI(40:6); C22:5 CE; aePE(38:6); lPE(22:6); PE(38:6); PE(40:6); PI(38:6); PC(40:7); PC(40:8); PC(42:10); PC(42:7); PC(42:8); PC(42:9); PE(40:7); lPC(22:6); C19:0 CE; C19:1 CE; C20:0 CE; C20:1 CE; C20:3 CE; PE(34:1); PE(34:2); PE(36:1); PE(36:2); PE(36:3); PE(36:4); PE(38:3); PE(38:4); PE(40:4); PI(36:3); PI(38:3); PS(38:4); aePC(36:1); aePC(38:1); aePC(38:2); aePC(38:3); aePC(40:2); aePC(40:3); lPC(20:3); PC(34:3); PC(36:3); PC(38:1); PC(38:2); PC(40:3); и PE(40:5);
b) выбор индивидуума с нарушенным уровнем в плазме одного или нескольких указанных полярных липидов плазмы;
c) введение указанному выбранному индивидууму композиции, содержащей, по меньшей мере, один, предпочтительно, по меньшей мере, два, наиболее предпочтительно, все витамины группы В, выбранные из группы, состоящей из витамина B6, витамина B12 и витамина B9, и необязательно, один или несколько из уридина и цитидина, или их солей, фосфатов, ацильных производных или сложных эфиров.
Подробное описание изобретения
В одном из аспектов изобретение относится к применению препарата для получения композиции для лечения (предпочтительно улучшения или нормализации состояния) или профилактики нарушенных уровней полярных липидов в плазме, предпочтительно уровней фосфолипидов у индивидуума с БА или УКН на доклинической стадии или индивидуума с высокой вероятностью развития БА или УКН, где указанному индивидууму вводят композицию, содержащую, по меньшей мере, один, предпочтительно, по меньшей мере два, наиболее предпочтительно, все витамины группы В, выбранные из группы, состоящей из витамина B6, витамина B12 и витамина B9. Композиция предпочтительно дополнительно содержит один или несколько из уридина и цитидина, или их солей, фосфатов, ацильных производных или сложных эфиров.
Во втором аспекте изобретение относится к способу лечения (предпочтительно, к улучшению состояния или нормализации) или профилактике нарушенных уровней полярных липидов в плазме, предпочтительно, уровней фосфолипидов у индивидуума с БА или УКН на доклинической стадии или индивидуума с высокой вероятностью развития БА или УКН, включающему:
а) анализ уровней в плазме, по меньшей мере, одного фосфолипида у индивидуума;
b) выбор индивидуума с нарушенными уровнями фосфолипидов в плазме, предпочтительно, с нарушенным уровнем фосфатидилхолинов в плазме, предпочтительно, с нарушенным уровнем в плазме одного или нескольких классов фосфатидилхолинов, выбранных из группы, состоящей из фосфатидилхолина с суммой диацильных остатков C36:6 [PC aa C36:6], PC aa C38:0, PC aa C38:6, PC aa C40:6 и PC с суммой ацил-алкильных остатков C40:6 [PC ae C40:6];
c) введение указанному выбранному индивидууму композиции, содержащей, по меньшей мере, один, предпочтительно, по меньшей мере, два, наиболее предпочтительно все витамины группы В, выбранные из группы, состоящей из витамина B6, витамина B12 и витамина B9, и необязательно одного или нескольких из уридина и цитидина, или его солей, фосфатов, ацильных производных или сложных эфиров.
Лечение нарушенных уровней полярных липидов предпочтительно включает улучшение состояния или нормализацию указанных уровней. Под улучшением состояния или нормализацией нарушенного метаболизма фосфолипидов предпочтительно понимают, что (нарушенные) уровни в плазме, по меньшей мере, одного, предпочтительно, по меньшей мере, двух, более предпочтительно, по меньшей мере, трех полярных липидов, предпочтительно классов фосфатидилхолинов, даже более предпочтительно, по меньшей мере, четырех полярных липидов, предпочтительно классов фосфатидилхолинов, при наблюдении у указанного индивидуума во время вмешательства значительно изменяются, предпочтительно, по меньшей мере, на 2%, более предпочтительно, по меньшей мере, на 4%, даже более предпочтительно, по меньшей мере, на 6%, в частности, по меньшей мере, на 8%, особенно, по меньшей мере, на 10%, более предпочтительно, по меньшей мере, на 15%, наиболее предпочтительно, по меньшей мере, на 20% по сравнению с нарушенными уровнями перед вмешательством. Также, профилактика нарушенных уровней фосфолипидов в плазме предпочтительно означает, что уровни фосфолипидов в плазме поддерживаются в нормальном диапазоне, предпочтительно, включая изменения, менее чем на 20%, предпочтительно, менее чем на 15%, предпочтительно, менее чем на 10%, более предпочтительно, менее чем на 8%, даже более предпочтительно, менее чем на 5%, наиболее предпочтительно, менее чем на 5% от нормальных значений. Профилактика или лечение нарушенных уровней в плазме предпочтительно относится, по меньшей мере, к уровням полярных липидов, предпочтительно классов PC, конкретно упомянутых в заявке. Изобретение, в частности, относится к лечению нарушенных уровней полярных липидов в плазме. Нарушения уровней этих полярных липидов в плазме, предпочтительно уровней PC, можно оценивать, используя в качестве эталона средние значения для этих плазменных уровней, определенных соответствующим образом у здорового индивидуума (аналогичного возраста) (таким образом, сопоставимого, например, по возрасту; у которого не диагностировано какое-либо неврологическое нарушение или БА или УКН на доклинической стадии), и сравнивая состояние индивидуума с эталонной ситуацией.
В предпочтительном варианте осуществления лечение вызывает повышение уровней этих полярных липидов, предпочтительно уровней PC, таким образом, обеспечивая решение для сниженных уровней в плазме. Термины «сниженные уровни в плазме» и «уменьшенные уровни в плазме» рассматривают взаимозаменяемо, и их легко оценит специалист в данной области.
В частности, в контексте изобретения нехватка или аномальность классов указанных полярных липидов в плазме, предпочтительно уровней PC, означает изменение в уровнях в плазме предпочтительно, по меньшей мере, на 2%, более предпочтительно, по меньшей мере, на 4%, даже более предпочтительно, по меньшей мере, на 6%, в частности, по меньшей мере, на 8%, особенно, по меньшей мере, на 10%, более предпочтительно, по меньшей мере, на 15%, наиболее предпочтительно, по меньшей мере, на 20% по сравнению со значением, соответственно определенным у здорового индивидуума (аналогичного возраста). В одном из вариантов осуществления вышеуказанное изменение предпочтительно является снижением. Значение x для определения этих уровней в плазме предпочтительно изменяется, по меньшей мере, на 2%, более предпочтительно, по меньшей мере, на 4%, даже более предпочтительно, по меньшей мере, на 6%, в частности, по меньшей мере, на 8%, особенно, по меньшей мере, на 10%, более предпочтительно, по меньшей мере, на 15%, наиболее предпочтительно, по меньшей мере, на 20% при определении при стандартизованных условиях в отношении питания и упражнений. В одном из вариантов осуществления показатели предпочтительно применяются к уменьшению.
В контексте изобретения полярные липиды определяют как соединения, выбранные из группы фосфатидилхолинов, фосфатидилэтаноламинов, фосфатидилсеринов, фосфатидилинозитолов, плазмалогенов, или замещенных ацильной и/или алкильной группами, гликозилированных липидов, гликозилированных жирных кислот, сфинголипидов, сфингомиелинов и холестериновых эфиров жирных кислот. Полярные липиды предпочтительно являются соединениями, выбранными из группы фосфатидилхолинов, фосфатидилэтаноламинов, фосфатидилсеринов, фосфатидилинозитолов, наиболее предпочтительно, соединений PC.
В одном из аспектов изобретение в частности предназначено для конкретного набора соединений полярных липидов, в частности, соединений фосфатидилхолина. В предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к лечению или профилактике нарушенных уровней в плазме, по меньшей мере, одного, предпочтительно, по меньшей мере, двух, более предпочтительно, по меньшей мере, трех классов полярных липидов, более предпочтительно, классов фосфатидилхолинов, выбранных из группы, состоящей из фосфатидилхолина с суммой диацильных остатков C36:6 [PC aa C36:6], фосфатидилхолина с суммой диацильных остатков C38:0 [PC aa C38:0], фосфатидилхолина с суммой диацильных остатков C38:6 [PC aa C38:6], фосфатидилхолина с суммой диацильных остатков C40:6 [PC aa C40:6] и фосфатидилхолина с суммой ацил-алкильных остатков C40:6 [PC ae C40:6]. Изобретение в частности относится к лечению или профилактике нарушенных уровней в плазме, по меньшей мере, одного класса полярных липидов, более предпочтительно, по меньшей мере, одного из классов PC, выбранного из группы, состоящей из 36:6, 38:6 и 40:6, более предпочтительно, по меньшей мере, двух из этих классов полиненасыщенных PC. Изобретение, в частности, предназначено для лечения или профилактики нарушенных уровней в плазме, по меньшей мере, PC aa 40:6 и/или PC ae 40:6, наиболее предпочтительно, по меньшей мере, PC aa 40:6.
В другом аспекте изобретение в частности предназначено для конкретного набора соединений полярных липидов, выбранных из группы фосфатидилхолинов, фосфатидилэтаноламинов, фосфатидилсеринов, фосфатидилинозитолов, плазмалогенов, или замещенных ацильной и/или алкильной группами, гликозилированных липидов, гликозилированных жирных кислот, сфинголипидов, сфингомиелинов и холестериновых эфиров жирных кислот. Полярные липиды предпочтительно представляют собой соединения, выбранные из группы фосфатидилхолинов, фосфатидилэтаноламинов, фосфатидилсеринов, фосфатидилинозитолов.
На всем протяжении документа, при ссылках на предпочтительные полярные липиды в плазме, на которые нацелено изобретение,
PC=фосфатидилхолин;
PE=фосфатидилэтаноламин;
PI=фосфатидилинозитол;
PS=фосфатидилсерин,
CE=сложный эфир холестерина;
«ae» (как в случае aePC, aePS, aePE и aePI)=ацил-алкил;
SM=сфингомиелин;
DSM=дигидросфингомиелин;
«l» (как в случае lPC, lPS, lPE и lPI)=лизо;
PA=фосфатидная кислота.
В качестве примера, «C16:1 CE» означает сложный эфир холестерина с углеродной цепью с шестнадцатью атомами C и одной двойной или ненасыщенной связью.
В одном из вариантов осуществления полярные липиды выбраны из группы, состоящей из C16:1 CE; C18:3 CE; C20:4 CE; PI(34:1); PI(38:2); PI(38:4); C16:0 CE; C18:2 CE; PA(34:3); PE(36:0); PE(38:0); aePC(36:0); aePC(38:0); aePC(38:4); aePC(40:4); lPC(18:0); lPC(18:3); lPC(20:4); PC(36:1); PC(38:0); PC(38:4); PC(40:4); DSM(18:0); aePC(32:1); aePC(32:2); aePC(34:0); PC(44:2); SM(16:0); SM(18:0); SM(22:0); SM(24:0); SM(24:1); aePC(36:5); aePC(38:5); aePC(40:5); lPC(20:5); lPC(22:5); PC(36:5); PC(38:5); PC(40:5); PI(38:5); PI(40:5); C20:5 CE; C22:6 CE; aePC(38:6); aePC(40:6); aePE(40:6); PC(36:6); PC(38:6); PC(40:6); PC(42:6); PI(40:6); C22:5 CE; aePE(38:6); lPE(22:6); PE(38:6); PE(40:6); PI(38:6); PC(40:7); PC(40:8); PC(42:10); PC(42:7); PC(42:8); PC(42:9); PE(40:7); и lPC(22:6), для которых выявлено, что их уровни в плазме можно повысить при помощи композиции по изобретению, и полярные липиды выбраны из группы, состоящей из C19:0 CE; C19:1 CE; C20:0 CE; C20:1 CE; C20:3 CE; PE(34:1); PE(34:2); PE(36:1); PE(36:2); PE(36:3); PE(36:4); PE(38:3); PE(38:4); PE(40:4); PI(36:3); PI(38:3); PS(38:4); aePC(36:1); aePC(38:1); aePC(38:2); aePC(38:3); aePC(40:2); aePC(40:3); lPC(20:3); PC(34:3); PC(36:3); PC(38:1); PC(38:2); PC(40:3); и PE(40:5), для которых выявлено, что их уровни в плазме можно снизить при помощи композиции по изобретению.
Более предпочтительно, полярные липиды в плазме, уровни которых в плазме повышаются при помощи композиции по изобретению, выбраны из группы, состоящей из C16:1 CE; C18:3 CE; C20:4 CE; PI(34:1); PI(38:2); PI(38:4); C16:0 CE; C18:2 CE; PA(34:3); PE(36:0); PE(38:0); aePC(36:0); aePC(38:0); aePC(38:4); aePC(40:4); lPC(18:0); lPC(18:3); lPC(20:4); PC(36:1); PC(38:0); PC(38:4); PC(40:4); DSM(18:0); aePC(32:1); aePC(32:2); aePC(34:0); PC(44:2); SM(16:0); SM(18:0); SM(22:0); SM(24:0); SM(24:1); aePC(36:5); aePC(38:5); aePC(40:5); lPC(20:5); lPC(22:5); PC(36:5); PC(38:5); PC(40:5); PI(38:5); PI(40:5); C20:5 CE; C22:6 CE; aePC(38:6); aePC(40:6); aePE(40:6); PC(36:6); PC(38:6); PC(40:6); PC(42:6); PI(40:6); C22:5 CE; aePE(38:6); lPE(22:6); PE(38:6); PE(40:6); PI(38:6); PC(40:7); PC(40:8); PC(42:10); PC(42:7); PC(42:8); PC(42:9); PE(40:7); и lPC(22:6), более предпочтительно, выбраны из группы, состоящей из PC(38:0); aePC(40:6); PC(36:6); PC(38:6); и PC(40:6).
В одном из вариантов осуществления полярные липиды выбраны из группы, состоящей из C16:1 CE; C18:3 CE; C20:4 CE; PI(34:1); PI(38:2); PI(38:4); C16:0 CE; C18:2 CE; PA(34:3); PE(36:0); PE(38:0); aePC(36:0); aePC(38:0); aePC(38:4); aePC(40:4); lPC(18:0); lPC(18:3); lPC(20:4); PC(36:1); PC(38:0); PC(38:4); PC(40:4); DSM(18:0); aePC(32:1); aePC(32:2); aePC(34:0); PC(44:2); SM(16:0); SM(18:0); SM(22:0); SM(24:0); SM(24:1); aePC(36:5); aePC(38:5); aePC(40:5); lPC(20:5); lPC(22:5); PC(36:5); PC(38:5); PC(40:5); PI(38:5); PI(40:5); C20:5 CE; C22:6 CE; aePC(38:6); aePC(40:6); aePE(40:6); PC(36:6); PC(38:6); PC(40:6); PC(42:6); PI(40:6); C22:5 CE; aePE(38:6); lPE(22:6); PE(38:6); PE(40:6); PI(38:6); PC(40:7); PC(40:8); PC(42:10); PC(42:7); PC(42:8); PC(42:9); PE(40:7); и lPC(22:6), для которых выявлено, что их уровни в плазме можно повысить при помощи композиции по изобретению, и полярные липиды выбраны из группы, состоящей из C19:0 CE; C19:1 CE; C20:0 CE; C20:1 CE; C20:3 CE; PE(34:1); PE(34:2); PE(36:1); PE(36:2); PE(36:3); PE(36:4); PE(38:3); PE(38:4); PE(40:4); PI(36:3); PI(38:3); PS(38:4); aePC(36:1); aePC(38:1); aePC(38:2); aePC(38:3); aePC(40:2); aePC(40:3); LPC(20:3); PC(34:3); PC(36:3); PC(38:1); PC(38:2); PC(40:3); и PE(40:5), для которых выявлено, что их уровни в плазме можно снизить при помощи композиции по изобретению.
Более предпочтительно, полярные липиды в плазме, которые повышаются при помощи композиции по изобретению, выбраны из группы, состоящей из C16:1 CE; C18:3 CE; C20:4 CE; PI(34:1); PI(38:2); PI(38:4); C16:0 CE; C18:2 CE; PA(34:3); PE(36:0); PE(38:0); aePC(36:0); aePC(38:0); aePC(38:4); aePC(40:4); lPC(18:0); lPC(18:3); lPC(20:4); PC(36:1); PC(38:4); PC(40:4); DSM(18:0); aePC(32:1); aePC(32:2); aePC(34:0); PC(44:2); SM(16:0); SM(18:0); SM(22:0); SM(24:0); SM(24:1); aePC(36:5); aePC(38:5); aePC(40:5); lPC(20:5); lPC(22:5); PC(36:5); PC(38:5); PC(40:5); PI(38:5); PI(40:5); C20:5 CE; C22:6 CE; aePC(38:6); aePE(40:6); PC(42:6); PI(40:6); C22:5 CE; aePE(38:6); lPE(22:6); PE(38:6); PE(40:6); PI(38:6); PC(40:7); PC(40:8); PC(42:10); PC(42:7); PC(42:8); PC(42:9); PE(40:7); и lPC(22:6), и полярные липиды в плазме, уровни которых в плазме снижаются при помощи композиции по изобретению, выбраны из группы, состоящей из C19:0 CE; C19:1 CE; C20:0 CE; C20:1 CE; C20:3 CE; PE(34:1); PE(34:2); PE(36:1); PE(36:2); PE(36:3); PE(36:4); PE(38:3); PE(38:4); PE(40:4); PI(36:3); PI(38:3); PS(38:4); aePC(36:1);aePC(38:1); aePC(38:2); aePC(38:3); aePC(40:2); aePC(40:3); LPC(20:3); PC(34:3); PC(36:3); PC(38:1); PC(38:2); PC(40:3); и PE(40:5).
Наиболее предпочтительно, полярные липиды в плазме, которые повышаются при помощи композиции по изобретению, выбраны из группы, состоящей из lPC(18:0); lPC(20:5); lPC(22:6); PC(36:5); PC(38:4); PC(38:5); PE(38:6); PE(40:6); PE(40:7); aePC(38:5); aePC(38:6); и aePE(38:6) и полярные липиды плазмы, уровни которых в плазме снижаются при помощи композиции по изобретению, являются предпочтительно PC(34:3) и/или PC(36:3).
В одном из вариантов осуществления полярные липиды выбраны из группы, состоящей из C16:1 CE; C18:3 CE; C20:4 CE; PI(34:1); PI(38:2); PI(38:4); C16:0 CE; C18:2 CE; PA(34:3); PE(36:0); PE(38:0); aePC(36:0); aePC(38:0); aePC(38:4); aePC(40:4); lPC(18:0); lPC(18:3); lPC(20:4); PC(36:1); PC(38:0); PC(38:4); PC(40:4); DSM(18:0); aePC(32:1); aePC(32:2); aePC(34:0); PC(44:2); SM(16:0); SM(18:0); SM(22:0); SM(24:0); SM(24:1); aePC(36:5); aePC(38:5); aePC(40:5); lPC(20:5); lPC(22:5); PC(36:5); PC(38:5); PC(40:5); PI(38:5); PI(40:5); C20:5 CE; C22:6 CE; aePC(38:6); aePC(40:6); aePE(40:6); PC(36:6); PC(38:6); PC(40:6); PC(42:6); PI(40:6); C22:5 CE; aePE(38:6); lPE(22:6); PE(38:6); PE(40:6); PI(38:6); PC(40:7); PC(40:8); PC(42:10); PC(42:7); PC(42:8); PC(42:9); PE(40:7); и lPC(22:6), для которых выявлено, что их уровни в плазме можно повысить при помощи композиции по изобретению, и полярные липиды выбраны из группы, состоящей из C19:0 CE; C19:1 CE; C20:0 CE; C20:1 CE; C20:3 CE; PE(34:1); PE(34:2); PE(36:1); PE(36:2); PE(36:3); PE(36:4); PE(38:3); PE(38:4); PE(40:4); PI(36:3); PI(38:3); PS(38:4); aePC(36:1); aePC(38:1); aePC(38:2); aePC(38:3); aePC(40:2); aePC(40:3); lPC(20:3); PC(34:3); PC(36:3); PC(38:1); PC(38:2); PC(40:3); и PE(40:5).
Более предпочтительно, полярные липиды в плазме, уровни которых повышаются при помощи композиции по изобретению, выбраны из группы, состоящей из C16:1 CE; C18:3 CE; C20:4 CE; PI(34:1); PI(38:2); PI(38:4); C16:0 CE; C18:2 CE; PA(34:3); PE(36:0); PE(38:0); aePC(36:0); aePC(38:0); aePC(38:4); aePC(40:4); lPC(18:0); lPC(18:3); lPC(20:4); PC(36:1); PC(38:0); PC(38:4); PC(40:4); DSM(18:0); aePC(32:1); aePC(32:2); aePC(34:0); PC(44:2); SM(16:0); SM(18:0); SM(22:0); SM(24:0); SM(24:1); aePC(36:5); aePC(38:5); aePC(40:5); lPC(20:5); lPC(22:5); PC(36:5); PC(38:5); PC(40:5); PI(38:5); PI(40:5); C20:5 CE; C22:6 CE; aePC(38:6); aePC(40:6); aePE(40:6); PC(36:6); PC(38:6); PC(40:6); PC(42:6); PI(40:6); C22:5 CE; aePE(38:6); lPE(22:6); PE(38:6); PE(40:6); PI(38:6); PC(40:7); PC(40:8); PC(42:10); PC(42:7); PC(42:8); PC(42:9); PE(40:7); и lPC(22:6).
Наиболее предпочтительно, полярные липиды в плазме, уровни которых повышаются при помощи композиции по изобретению, выбраны из группы, состоящей из PC(36:5); C(38:6); PC(40:6), в частности, PC(36:5).
В одном из вариантов осуществления полярные липиды выбраны из группы, состоящей из C16:1 CE; C18:3 CE; C20:4 CE; PI(34:1); PI(38:2); PI(38:4); C16:0 CE; C18:2 CE; PA(34:3); PE(36:0); PE(38:0); aePC(36:0); aePC(38:0); aePC(38:4); aePC(40:4); lPC(18:0); lPC(18:3); lPC(20:4); PC(36:1); PC(38:0); PC(38:4); PC(40:4); DSM(18:0); aePC(32:1); aePC(32:2); aePC(34:0); PC(44:2); SM(16:0); SM(18:0); SM(22:0); SM(24:0); SM(24:1); aePC(36:5); aePC(38:5); aePC(40:5); lPC(20:5); lPC(22:5); PC(36:5); PC(38:5); PC(40:5); PI(38:5); PI(40:5); C20:5 CE; C22:6 CE; aePC(38:6); aePC(40:6); aePE(40:6); PC(36:6); PC(38:6); PC(40:6); PC(42:6); PI(40:6); C22:5 CE; aePE(38:6); lPE(22:6); PE(38:6); PE(40:6); PI(38:6); PC(40:7); PC(40:8); PC(42:10); PC(42:7); PC(42:8); PC(42:9); PE(40:7); и lPC(22:6), для которых выявлено, что их уровни в плазме можно повысить при помощи композиции по изобретению, и полярные липиды выбраны из группы, состоящей из C19:0 CE; C19:1 CE; C20:0 CE; C20:1 CE; C20:3 CE; PE(34:1); PE(34:2); PE(36:1); PE(36:2); PE(36:3); PE(36:4); PE(38:3); PE(38:4); PE(40:4); PI(36:3); PI(38:3); PS(38:4); aePC(36:1); aePC(38:1); aePC(38:2); aePC(38:3); aePC(40:2); aePC(40:3); lPC(20:3); PC(34:3); PC(36:3); PC(38:1); PC(38:2); PC(40:3); и PE(40:5), для которых выявлено, что их уровни в плазме можно снизить при помощи композиции по изобретению.
Более предпочтительно, полярные липиды в плазме, уровни которых повышаются при помощи композиции по изобретению, выбраны из группы, состоящей из C16:1 CE; C18:3 CE; C20:4 CE; PI(34:1); PI(38:2); PI(38:4); C16:0 CE; C18:2 CE; PA(34:3); PE(36:0); PE(38:0); aePC(36:0); aePC(38:0); aePC(38:4); aePC(40:4); lPC(18:0); lPC(18:3); lPC(20:4); PC(36:1); PC(38:0); PC(38:4); PC(40:4); DSM(18:0); aePC(32:1); aePC(32:2); aePC(34:0); PC(44:2); SM(16:0); SM(18:0); SM(22:0); SM(24:0); SM(24:1); aePC(36:5); aePC(38:5); aePC(40:5); lPC(20:5); lPC(22:5); PC(36:5); PC(38:5); PC(40:5); PI(38:5); PI(40:5); C20:5 CE; C22:6 CE; aePC(38:6); aePC(40:6); aePE(40:6); PC(36:6); PC(38:6); PC(40:6); PC(42:6); PI(40:6); C22:5 CE; aePE(38:6); lPE(22:6); PE(38:6); PE(40:6); PI(38:6); PC(40:7); PC(40:8); PC(42:10); PC(42:7); PC(42:8); PC(42:9); PE(40:7); и LPC(22:6).
Наиболее предпочтительно, полярные липиды в плазме, уровни которых повышаются при помощи композиции по изобретению, выбраны из группы, состоящей из C16:1 CE; C18:3 CE; C20:4 CE; PI(34:1); PI(38:2); PI(38:4); C16:0 CE; C18:2 CE; PA(34:3); PE(36:0); PE(38:0); aePC(36:0); aePC(38:0); aePC(38:4); aePC(40:4); lPC(18:0); lPC(18:3); lPC(20:4); PC(36:1); PC(38:4); PC(40:4); DSM(18:0); aePC(32:1); aePC(32:2); aePC(34:0); PC(44:2); SM(16:0); SM(18:0); SM(22:0); SM(24:0); SM(24:1); aePC(36:5); aePC(38:5); aePC(40:5); lPC(20:5); lPC(22:5); PC(36:5); PC(38:5); PC(40:5); PI(38:5); PI(40:5); C20:5 CE; C22:6 CE; aePC(38:6); aePE(40:6); PC(42:6); PI(40:6); C22:5 CE; aePE(38:6); lPE(22:6); PE(38:6); PE(40:6); PI(38:6); PC(40:7); PC(40:8); PC(42:10); PC(42:7); PC(42:8); PC(42:9); PE(40:7); и lPC(22:6), в частности, PC(38:4); PI(38:4); SM(24:1).
В одном из вариантов осуществления полярные липиды в плазме, уровни которых повышаются при помощи композиции по изобретению, выбраны из группы, состоящей из C16:1 CE; C18:3 CE; C20:4 CE; PI(34:1); PI(38:2); PI(38:4); C16:0 CE; C18:2 CE; PA(34:3); PE(36:0); PE(38:0); aePC(36:0); aePC(38:0); aePC(38:4); aePC(40:4); lPC(18:0); lPC(18:3); lPC(20:4); PC(36:1); PC(38:0); PC(38:4); PC(40:4); DSM(18:0); aePC(32:1); aePC(32:2); aePC(34:0); PC(44:2); SM(16:0); SM(18:0); SM(22:0); SM(24:0); SM(24:1); aePC(36:5); aePC(38:5); aePC(40:5); lPC(20:5); lPC(22:5); PC(36:5); PC(38:5); PC(40:5); PI(38:5); PI(40:5); C20:5 CE; C22:6 CE; aePC(38:6); aePC(40:6); aePE(40:6); PC(36:6); PC(38:6); PC(40:6); PC(42:6); PI(40:6); C22:5 CE; aePE(38:6); lPE(22:6); PE(38:6); PE(40:6); PI(38:6); PC(40:7); PC(40:8); PC(42:10); PC(42:7); PC(42:8); PC(42:9); PE(40:7); и lPC(22:6).
Более предпочтительно, полярный липид содержит холин и/или имеет более чем четыре двойные связи, и выбран из группы, состоящей из aePC(36:0); aePC(38:0); aePC(38:4); aePC(40:4); LPC(18:0); LPC(18:3); LPC(20:4); PC(36:1); PC(38:0); PC(38:4); PC(40:4); DSM(18:0); aePC(32:1); aePC(32:2); aePC(34:0); PC(44:2); SM(16:0); SM(18:0); SM(22:0); SM(24:0); SM(24:1); aePC(36:5); aePC(38:5); aePC(40:5); lPC(20:5); lPC(22:5); PC(36:5); PC(38:5); PC(40:5); PI(38:5); PI(40:5); C20:5 CE; C22:6 CE; aePC(38:6); aePC(40:6); aePE(40:6); PC(36:6); PC(38:6); PC(40:6); PC(42:6); PI(40:6); C22:5 CE; aePE(38:6); lPE(22:6); PE(38:6); PE(40:6); PI(38:6); PC(40:7); PC(40:8); PC(42:10); PC(42:7); PC(42:8); PC(42:9); PE(40:7); и lPC(22:6).
Более предпочтительно, полярный липид имеет более чем четыре двойные связи, и выбран из группы, состоящей из aePC(36:5); aePC(38:5); aePC(40:5); lPC(20:5); lPC(22:5); PC(36:5); PC(38:5); PC(40:5); PI(38:5); PI(40:5); C20:5 CE; C22:6 CE; aePC(38:6); aePC(40:6); aePE(40:6); PC(36:6); PC(38:6); PC(40:6); PC(42:6); PI(40:6); C22:5 CE; aePE(38:6); lPE(22:6); PE(38:6); PE(40:6); PI(38:6); PC(40:7); PC(40:8); PC(42:10); PC(42:7); PC(42:8); PC(42:9); PE(40:7); LPC(22:6), более предпочтительно полярный липид имеет более чем пять двойных связей и выбран из группы, состоящей из C22:6 CE; aePC(38:6); aePC(40:6); aePE(40:6); PC(36:6); PC(38:6); PC(40:6); PC(42:6); PI(40:6); C22:5 CE; aePE(38:6); lPE(22:6); PE(38:6); PE(40:6); PI(38:6); PC(40:7); PC(40:8); PC(42:10); PC(42:7); PC(42:8); PC(42:9); PE(40:7); lPC(22:6), даже более предпочтительно полярный липид имеет более чем шесть двойных связей и выбран из группы, состоящей из PC(40:7); PC(40:8); PC(42:10); PC(42:7); PC(42:8); PC(42:9); PE(40:7); и LPC(22:6), в частности, lPC(22:6).
В одном из вариантов осуществления полярные липиды в плазме, уровни которых повышаются при помощи композиции по изобретению, выбраны из группы, состоящей из C16:1 CE; C18:3 CE; C20:4 CE; PI(34:1); PI(38:2); PI(38:4); C16:0 CE; C18:2 CE; PA(34:3); PE(36:0); PE(38:0); aePC(36:0); aePC(38:0); aePC(38:4); aePC(40:4); lPC(18:0); lPC(18:3); lPC(20:4); PC(36:1); PC(38:4); PC(40:4); DSM(18:0); aePC(32:1); aePC(32:2); aePC(34:0); PC(44:2); SM(16:0); SM(18:0); SM(22:0); SM(24:0); SM(24:1); ePC(36:5); ePC(38:5); aePC(40:5); lPC(20:5); lPC(22:5); PC(36:5); PC(38:5); PC(40:5); PI(38:5); PI(40:5); C20:5 CE; C22:6 CE; aePC(38:6); aePE(40:6); PC(42:6); PI(40:6); C22:5 CE; aePE(38:6); lPE(22:6); PE(38:6); PE(40:6); PI(38:6); PC(40:7); PC(40:8); PC(42:10); PC(42:7); PC(42:8); PC(42:9); PE(40:7); lPC(22:6).
Более предпочтительно, полярный липид содержит холин и/или имеет более чем четыре двойные связи, и выбран из группы, состоящей из aePC(36:0); aePC(38:0); aePC(38:4); aePC(40:4); lPC(18:0); lPC(18:3); lPC(20:4); PC(36:1); PC(38:4); PC(40:4); DSM(18:0); aePC(32:1); aePC(32:2); aePC(34:0); PC(44:2); SM(16:0); SM(18:0); SM(22:0); SM(24:0); SM(24:1); aePC(36:5); aePC(38:5); aePC(40:5); lPC(20:5); lPC(22:5); PC(36:5); PC(38:5); PC(40:5); PI(38:5); PI(40:5); C20:5 CE; C22:6 CE; ePC(38:6); ePE(40:6); PC(42:6); PI(40:6); C22:5 CE; aePE(38:6); lPE(22:6); PE(38:6); PE(40:6); PI(38:6); PC(40:7); PC(40:8); PC(42:10); PC(42:7); PC(42:8); PC(42:9); PE(40:7); LPC(22:6).
Более предпочтительно, полярный липид имеет более чем четыре двойные связи, и выбран из группы, состоящей из aePC(36:5); aePC(38:5); aePC(40:5); lPC(20:5); lPC(22:5); PC(36:5); PC(38:5); PC(40:5); PI(38:5); PI(40:5); C20:5 CE; C22:6 CE; aePC(38:6); aePE(40:6); PC(42:6); PI(40:6); C22:5 CE; aePE(38:6); lPE(22:6); PE(38:6); PE(40:6); PI(38:6); PC(40:7); PC(40:8); PC(42:10); PC(42:7); PC(42:8); PC(42:9); PE(40:7); lPC(22:6), даже более предпочтительно полярный липид имеет более чем шесть двойных связей, и выбран из группы, состоящей из C22:6 CE; aePC(38:6); aePE(40:6); PC(42:6); PI(40:6); C22:5 CE; aePE(38:6); lPE(22:6); PE(38:6); PE(40:6); PI(38:6); PC(40:7); PC(40:8); PC(42:10); PC(42:7); PC(42:8); PC(42:9); PE(40:7); lPC(22:6), в частности, lPC(22:6).
В одном из вариантов осуществления полярные липиды выбраны из группы, состоящей из C19:0 CE; C19:1 CE; C20:0 CE; C20:1 CE; C20:3 CE; PE(34:1); PE(34:2); PE(36:1); PE(36:2); PE(36:3); PE(36:4); PE(38:3); PE(38:4); PE(40:4); PI(36:3); PI(38:3); PS(38:4); aePC(36:1); aePC(38:1); aePC(38:2); aePC(38:3); aePC(40:2); aePC(40:3); lPC(20:3); PC(34:3); PC(36:3); PC(38:1); PC(38:2); PC(40:3); PE(40:5), для которых выявлено, что их уровни в плазме можно снизить при помощи композиции по изобретению.
Более предпочтительно, полярные липиды в плазме, которые можно снизить при помощи композиции по изобретению, содержат холин и/или более чем четыре двойные связи и выбраны из группы, состоящей из aePC(36:1); aePC(38:1); aePC(38:2); aePC(38:3); aePC(40:2); aePC(40:3); lPC(20:3); PC(34:3); PC(36:3); PC(38:1); PC(38:2); PC(40:3); PE(40:5), в частности, полярные липиды плазмы более чем с четырьмя двойными связями PE(40:5).
В одном из вариантов осуществления полярные липиды в плазме имеют более чем три двойные связи и выбраны из группы, состоящей из C22:5 CE; lPC(22:5); C20:4 CE; aePC(38:4); aePC(40:4); lPC(20:4); PC(38:4); PI(38:4); PC(40:4); C20:5 CE; aePC(36:5); aePC(40:5); lPC(20:5); PC(36:5); PC(36:6); PC(38:5); PI(40:5); ePC(38:5); PC(40:5); PI(38:5); PC(42:8); PC(42:6); PC(40:8); PC(42:10); PC(42:7); PC(42:9); C22:6 CE; aePC(38:6); aePC(40:6); aePE(38:6); aePE(40:6); lPE(22:6); PC(38:6); PC(40:6); PC(40:7); PE(38:6); PE(40:6); PE(40:7); PI(38:6); PI(40:6); lPC(22:6), для которых выявлено, что их уровни в плазме можно повысить при помощи композиции по изобретению, и полярные липиды, имеющие более чем три двойные связи.
Более предпочтительно, полярные липиды в плазме, имеющие более чем три двойные связи, и которые повышаются при помощи композиции по изобретению, выбраны из группы, состоящей из C22:5 CE; lPC(22:5); C20:4 CE; aePC(38:4); aePC(40:4); lPC(20:4); PC(38:4); PI(38:4); PC(40:4); C20:5 CE; aePC(36:5); aePC(40:5); lPC(20:5); PC(36:5); PC(38:5); PI(40:5); aePC(38:5); PC(40:5); PI(38:5); PC(42:8); PC(42:6); PC(40:8); PC(42:10); PC(42:7); PC(42:9); C22:6 CE; aePC(38:6); aePE(38:6); aePE(40:6); LPE(22:6); PC(40:7); PE(38:6); PE(40:6); PE(40:7); PI(38:6); PI(40:6); lPC(22:6).
В одном из вариантов осуществления полярные липиды в плазме, которые имеют более чем 3 двойных связи, содержат ДГК, ЭПК или AA и повышаются при помощи композиции по изобретению, выбраны из группы, состоящей из C20:4 CE; aePC(38:4); aePC(40:4); lPC(20:4); PC(38:4); PI(38:4); PC(40:4); C20:5 CE; aePC(36:5); aePC(40:5); lPC(20:5); PC(36:5); PC(36:6); PC(38:5); PI(40:5); aePC(38:5); PC(40:5); PI(38:5); PC(42:8); PC(42:6); PC(40:8); PC(42:10); PC(42:7); PC(42:9); C22:6 CE; aePC(38:6); aePC(40:6); aePE(38:6); aePE(40:6); lPE(22:6); PC(38:6); PC(40:6); PC(40:7); PE(38:6); PE(40:6); PE(40:7); PI(38:6); PI(40:6); lPC(22:6), предпочтительно, выбраны из группы, состоящей из C20:4 CE; aePC(38:4); aePC(40:4); lPC(20:4); PC(38:4); PI(38:4); PC(40:4); C20:5 CE; aePC(36:5); aePC(40:5); lPC(20:5); PC(36:5); PC(38:5); PI(40:5); aePC(38:5); PC(40:5); PI(38:5); PC(42:8); PC(42:6); PC(40:8); PC(42:10); PC(42:7); PC(42:9); C22:6 CE; aePC(38:6); aePE(38:6); aePE(40:6); LPE(22:6); PC(40:7); PE(38:6); PE(40:6); PE(40:7); PI(38:6); PI(40:6); lPC(22:6), более предпочтительно, выбраны из группы, состоящей из C20:5 CE; aePC(36:5); aePC(40:5); lPC(20:5); PC(36:5); PC(36:6); PC(38:5); PI(40:5); aePC(38:5); PC(40:5); PI(38:5); PC(42:8); PC(42:6); PC(40:8); PC(42:10); PC(42:7); PC(42:9); C22:6 CE; aePC(38:6); aePC(40:6); aePE(38:6); aePE(40:6); lPE(22:6); PC(38:6); PC(40:6); PC(40:7); PE(38:6); PE(40:6); PE(40:7); PI(38:6); PI(40:6); lPC(22:6), наиболее предпочтительно, выбраны из группы, состоящей из C20:5 CE; aePC(36:5); aePC(40:5); lPC(20:5); PC(36:5); PC(38:5); PI(40:5); aePC(38:5); PC(40:5); PI(38:5); PC(42:8); PC(42:6); PC(40:8); PC(42:10); PC(42:7); PC(42:9); C22:6 CE; aePC(38:6); aePE(38:6); aePE(40:6); lPE(22:6); PC(40:7); PE(38:6); PE(40:6); PE(40:7); PI(38:6); PI(40:6); lPC(22:6), в частности, lPC(22:6) и/или PC(40:6), особенно lPC(22:6).
Альтернативно, полярные липиды в плазме, выбранные по содержанию более чем трех двойных связей, не содержащие ДГК, и уровни которых снижаются при помощи композиции по изобретению, в этом случае предпочтительно выбраны из группы, состоящей из PE(36:4), PE(38:4), PE(40:4), PS(38:4) и PE(40:5).
В одном из вариантов осуществления полярные липиды в плазме имеют более чем 24 атома C и выбраны из группы, состоящей из aePC(32:1); aePC(32:2); aePC(34:0); PA(34:3); PI(34:1); aePC(36:5); aePC(38:0); aePC(38:4); aePC(38:6); aePE(38:6); PC(36:5); PC(36:6); PC(38:0); PC(38:4); PC(38:5); PC(38:6); PE(36:0); PE(38:0); PE(38:6); PI(38:6); aePC(36:0); aePC(38:5); PC(36:1); PI(38:2); PI(38:4); PI(38:5); aePC(40:4); aePC(40:5); aePC(40:6); aePE(40:6); PC(40:6); PC(40:7); PC(42:8); PC(44:2); PE(40:6); PE(40:7); PI(40:5); PI(40:6); PC(40:4); PC(40:5); PC(40:8); PC(42:10); PC(42:6); PC(42:7); PC(42:9), уровни которых повышаются при помощи композиции по изобретению, и/или полярный липид в плазме имеет более чем 24 атома C и выбран из группы, состоящей из PC(34:3); PE(34:1); PE(34:2); aePC(36:1); aePC(38:1); aePC(38:2); aePC(38:3); PC(36:3); PC(38:1); PC(38:2); PE(36:1); PE(36:2); PE(36:3); PE(36:4); PE(38:3); PE(38:4); PI(36:3); PI(38:3); PS(38:4); aePC(40:2); aePC(40:3); PC(40:3); PE(40:4); PE(40:5), уровни которых повышаются при помощи композиции по изобретению.
В пределах вышеуказанных групп, предпочтительными полярными липидами в плазме являются aePC(32:1); aePC(32:2); aePC(34:0); PA(34:3); PI(34:1); aePC(36:5); aePC(38:0); aePC(38:4); aePC(38:6); aePE(38:6); PC(36:5); PC(38:4); PC(38:5); PE(36:0); PE(38:0); PE(38:6); PI(38:6); aePC(36:0); aePC(38:5); PC(36:1); PI(38:2); PI(38:4); PI(38:5); aePC(40:4); aePC(40:5); aePE(40:6); PC(40:7); PC(42:8); PC(44:2); PE(40:6); PE(40:7); PI(40:5); PI(40:6); PC(40:4); PC(40:5); PC(40:8); PC(42:10); PC(42:6); PC(42:7); PC(42:9), и PC(34:3); PE(34:1); PE(34:2); aePC(36:1); aePC(38:1); aePC(38:2); aePC(38:3); PC(36:3); PC(38:1); PC(38:2); PE(36:1); PE(36:2); PE(36:3); PE(36:4); PE(38:3); PE(38:4); PI(36:3); PI(38:3); PS(38:4); aePC(40:2); aePC(40:3); PC(40:3); PE(40:4); PE(40:5).
В пределах вышеуказанных групп, даже более предпочтительными являются aePC(36:5); aePC(38:0); aePC(38:4); aePC(38:6); aePE(38:6); PC(36:5); PC(36:6); PC(38:0); PC(38:4); PC(38:5); PC(38:6); PE(36:0); PE(38:0); PE(38:6); PI(38:6); aePC(36:0); aePC(38:5); PC(36:1); PI(38:2); PI(38:4); PI(38:5); aePC(40:4); aePC(40:5); aePC(40:6); aePE(40:6); PC(40:6); PC(40:7); PC(42:8); PC(44:2); PE(40:6); PE(40:7); PI(40:5); PI(40:6); PC(40:4); PC(40:5); PC(40:8); PC(42:10); PC(42:6); PC(42:7); PC(42:9), и aePC(36:1); aePC(38:1); aePC(38:2); aePC(38:3); PC(36:3); PC(38:1); PC(38:2); PE(36:1); PE(36:2); PE(36:3); PE(36:4); PE(38:3); PE(38:4); PI(36:3); PI(38:3); PS(38:4); aePC(40:2); aePC(40:3); PC(40:3); PE(40:4); PE(40:5)
Особенно предпочтительными являются aePC(36:5); aePC(38:0); aePC(38:4); aePC(38:6); aePE(38:6); PC(36:5); PC(38:4); PC(38:5); PE(36:0); PE(38:0); PE(38:6); PI(38:6); aePC(36:0); aePC(38:5); PC(36:1); PI(38:2); PI(38:4); PI(38:5); aePC(40:4); aePC(40:5); aePE(40:6); PC(40:7); PC(42:8); PC(44:2); PE(40:6); PE(40:7); PI(40:5); PI(40:6); PC(40:4); PC(40:5); PC(40:8); PC(42:10); PC(42:6); PC(42:7); PC(42:9), и aePC(36:1); aePC(38:1); aePC(38:2); aePC(38:3); PC(36:3); PC(38:1); PC(38:2); PE(36:1); PE(36:2); PE(36:3); PE(36:4); PE(38:3); PE(38:4); PI(36:3); PI(38:3); PS(38:4); aePC(40:2); aePC(40:3); PC(40:3); PE(40:4); PE(40:5).
Наиболее предпочтительными являются такие полярные липиды, которые имеют более чем 38 атомов C и выбраны из группы, состоящей из aePC(40:4); aePC(40:5); aePC(40:6); aePE(40:6); PC(40:6); PC(40:7); PC(42:8); PC(44:2); PE(40:6); PE(40:7); PI(40:5); PI(40:6); PC(40:4); PC(40:5); PC(40:8); PC(42:10); PC(42:6); PC(42:7); PC(42:9), и aePC(40:2); aePC(40:3); PC(40:3); PE(40:4); PE(40:5) предпочтительно aePC(40:4); aePC(40:5); aePE(40:6); PC(40:7); PC(42:8); PC(44:2); PE(40:6); PE(40:7); PI(40:5); PI(40:6).
Особенно предпочтительными являются PC(40:4); PC(40:5); PC(40:8); PC(42:10); PC(42:6); PC(42:7); PC(42:9) [уровни которых в плазме повышаются под воздействием композиция по изобретению] и aePC(40:2); aePC(40:3); PC(40:3); PE(40:4); PE(40:5) [уровни которых в плазме повышаются под воздействием композиции по изобретению].
В одном из вариантов осуществления полярные липиды в плазме содержат холин, и выбраны из группы, состоящей из DSM(18:0); aePC(32:1); aePC(32:2); aePC(34:0); aePC(36:5); aePC(38:0); aePC(38:4); aePC(38:6); aePC(40:4); aePC(40:5); aePC(40:6); LPC(18:3); LPC(20:4); LPC(20:5); LPC(22:6); PC(36:5); PC(36:6); PC(38:0); PC(38:4); PC(38:5); PC(38:6); PC(40:6); PC(40:7); PC(42:8); PC(44:2); SM(16:0); SM(18:0); SM(22:0); SM(24:0); SM(24:1); aePC(36:0); aePC(38:5); LPC(18:0); LPC(22:5); PC(36:1); PC(40:4); PC(40:5); PC(40:8); PC(42:10); PC(42:6); PC(42:7); PC(42:9) предпочтительно DSM(18:0); aePC(32:1); aePC(32:2); aePC(34:0); aePC(36:5); aePC(38:0); aePC(38:4); aePC(38:6); aePC(40:4); aePC(40:5); LPC(18:3); LPC(20:4); LPC(20:5); LPC(22:6); PC(36:5); PC(38:4); PC(38:5); PC(40:7); PC(42:8); PC(44:2); SM(16:0); SM(18:0); SM(22:0); SM(24:0); SM(24:1); aePC(36:0); aePC(38:5); LPC(18:0); LPC(22:5); PC(36:1); PC(40:4); PC(40:5); PC(40:8); PC(42:10); PC(42:6); PC(42:7); PC(42:9). Уровни в плазме этих холин-содержащих полярных липидов повышаются под воздействием композиции по изобретению.
В одном из аспектов наиболее предпочтительными полярными липидами в плазме являются lPC 22:6 и/или PC 40:6, предпочтительно, по меньшей мере, lPC 22:6.
В способе или применении по изобретению витамины группы В вводят в терапевтически эффективных количествах для улучшения уровней полярных липидов в плазме.
Индивидуум
В частности, индивидуум представляет собой человека, который страдает от нарушенных концентраций в плазме, по меньшей мере, одного из вышеописанных классов, и этот индивидуум имеет повышенный риск развития доклинической стадии БА или УКН, или является индивидуумом с доклинической стадией БА или УКН.
Индивидуум может быть взрослым, предпочтительно пожилого возраста, у которого не диагностировано какое-либо когнитивное или неврологическое нарушение, и предпочтительно является индивидуумом, которому необходимо повысить концентрацию в плазме конкретных полярных липидов, упомянутых выше в настоящем документе. Нуждающегося в этом индивидуума предпочтительно определяют как индивидуума в возрасте, по меньшей мере, 50 лет, мужчину и/или женщину, индивидуума, имеющего нарушенный профиль полярных липидов в плазме, как определено ранее в тексте. Индивидуум может иметь доклиническую стадию УКН и/или БА, или индивидуум может иметь диагноз УКН и/или БА.
В одном из вариантов осуществления индивидуум, который может быть целью композиции по изобретению, страдает от нарушенных концентраций полярных липидов в плазме, предпочтительно, от нарушенных концентраций фосфатидилхолинов в плазме по сравнению с контрольным индивидуумом, предпочтительно демонстрируя уровни в плазме, по меньшей мере, одного, предпочтительно, по меньшей мере, двух, более предпочтительно, по меньшей мере, трех из указанных классов полярных липидов, предпочтительно, классов фосфатидилхолина, как определено выше, которые значительно изменены, предпочтительно, по меньшей мере, на 2%, более предпочтительно, по меньшей мере, на 4%, даже более предпочтительно, по меньшей мере, на 6%, в частности, по меньшей мере, на 8%, особенно, по меньшей мере, на 10%, более предпочтительно, по меньшей мере, на 15%, наиболее предпочтительно, по меньшей мере, на 20%. Фосфолипиды плазмы включают конкретные классы полярных липидов, предпочтительно классы фосфатидилхолинов, выбранные из группы, состоящей из PC aa C36:6, PC aa C38:0, PC aa C38:6, PC aa C40:6 и PC ae C40:6, более предпочтительно, один или несколько классов PC, выбранных из группы, состоящей из PC aa C36:6, PC aa C38:6, PC aa C40:6 и PC ae C40:6, наиболее предпочтительно, один или несколько классов PC, выбранных из группы, состоящей из PC aa C40:6 и PC ae C40:6, наиболее предпочтительно, по меньшей мере, PC aa 40:6.
В одном из вариантов осуществления полярные липиды, предпочтительно фосфатидилхолин, имеют глицериновую часть, и глицериновая часть связана с двумя жирными кислотами. Количество углеродов в жирных кислотах составляет предпочтительно приблизительно от 16 до 40 атомов углерода, предпочтительно 16, 36, 38 или 40 атомов углерода, наиболее предпочтительно, по меньшей мере, 36 атомов углерода. Жирные кислоты предпочтительно имеют приблизительно 0-6 двойных связей, предпочтительно 1-6 двойных связей, более предпочтительно 2 двойных связи.
Индивидуум предпочтительно является человеком, предпочтительно пожилым человеком, «пожилым» означает предпочтительно, по меньшей мере, в возрасте пятидесяти лет. Предпочтительно у пожилого индивидуума нет когнитивных нарушений.
В одном из вариантов осуществления индивидуум предпочтительно является индивидуумом, не получавшим медикаменточного лечения, которому предпочтительно не вводили какого-либо лекарственного средства для улучшения памяти и/или для БА, по меньшей мере, в течение 4 недель до введения композиции по изобретению. Предпочтительно, термин «не получавший медикаментозного лечения», как применяют в настоящем изобретении, относится к индивидуумам, которые не принимали внутрь один или несколько из ингибиторов холинэстеразы, антагонистов N-метил-D-аспартата (NMDA) и гингко билоба во время лечения композицией по изобретению, и предпочтительно не принимали никаких лекарственных средств, влияющих на когнитивную функцию, в течение 4 недель до лечения.
Продукт
На всем протяжении заявки, термины «продукт» и «композиция» используются взаимозаменяемо и относятся к комбинации ингредиентов, которую вводят нуждающемуся в этом индивидууму.
В одном из аспектов настоящего изобретения композицию по изобретению можно использовать в качестве фармацевтического препарата, содержащего один или несколько фармацевтически приемлемых носителей. В другом предпочтительном аспекте настоящего изобретения композицию по изобретению можно использовать в качестве пищевого продукта, например, в качестве пищевой добавки, например, в виде добавки к нормальному рациону, в качестве обогатителя для добавления к нормальному рациону, или в качестве сбалансированного питания.
Фармацевтический препарат, предпочтительно для энтерального применения, может представлять собой твердый или жидкий галенов состав. Примеры твердых галеновых составов представляют собой таблетки, капсулы (например, желатиновые капсулы с твердой или мягкой оболочкой), пилюли, саше, порошки, гранулы и т.п., которые содержат активный ингредиент вместе с общепринятыми галеновыми носителями. Можно использовать любой общепринятый носитель. Носитель может представлять собой органический или неорганический инертный носитель, подходящий для перорального введения. Подходящие носители включают воду, желатин, гуммиарабик, лактозу, крахмал, стеарат магния, тальк, растительные масла и т.п. Кроме того, можно добавлять добавки, такие как ароматизаторы, консерванты, стабилизаторы, эмульгаторы, буферы и т.п. в соответствии с общепринятой практикой соединения фармацевтических веществ. Хотя отдельные активные ингредиенты удобно вводить в единой композиции, их также можно вводить в отдельных единицах дозирования. Если композиция представляет собой фармацевтический препарат, такой продукт может содержать суточную дозу в одной или нескольких единицах дозирования. Единица дозирования может быть в жидкой форме или в твердой форме, где для твердой формы суточное дозирование может быть предоставлено в виде одной или нескольких твердых единиц дозирования, например, в виде одной или нескольких капсул или таблеток.
В другом аспекте настоящего изобретения композицию по изобретению можно использовать в пищевом продукте, содержащем, по меньшей мере, один компонент, выбранный из группы жиров, белков и углеводов. Следует понимать, что пищевой продукт отличается от фармацевтического препарата наличием питательных веществ, обеспечивающих питание индивидууму, которому вводят композицию, в частности, наличием белка, жира, усваиваемых углеводов и пищевых волокон. Он может дополнительно содержать ингредиенты, такие как минералы, витамины, органические кислоты и ароматизаторы. Хотя термин "нутрицевтический продукт" часто используют в литературе, он означает пищевой продукт с фармацевтическим компонентом или для фармацевтических целей. Таким образом, пищевую композицию по изобретению также можно использовать в нутрицевтическом продукте.
Продукт по изобретению содержит, по меньшей мере, один витамин группы В, предпочтительно, витамин группы B, выбранный из группы, состоящей из витамина B6 (пиридоксина, пиридоксаля, или пиридоксамина, или пиридоксина гидрохлорида), витамина B9 (фолиевой кислоты или фолата), и витамина B12 (различные кобаламины). На всем протяжении заявки, функциональные эквиваленты включены в эти термины.
Предпочтительно настоящая композиция содержит, по меньшей мере, два витамина, выбранных из группы, состоящей из витамина B6, витамина B12 и витамина B9. В частности, хорошие результаты были получены для комбинации, содержащей витамин B6 и витамин B9. В одном из вариантов осуществления композиция содержит витамины B6, B9 и B12. Еще раз, функциональные эквиваленты включены в эти термины.
Витамин группы B следует вводить в эффективной дозе, которая зависит от используемого типа витамина группы B. В виде общего правила, подходящую минимальную или максимальную дозу можно выбирать на основании известных пищевых рекомендаций, например, как рекомендовано Институтом Медицины (IOM) Национальной академии наук США или Научным комитетом по продуктам питания (научный комитет ЕС), информации, описываемой в настоящем документе, и необязательно на ограниченном количестве стандартных тестов. Минимальная доза может базироваться на ожидаемой средней потребности (EAR), хотя более низкая доза уже может быть эффективной. Максимальная доза предпочтительно не превышает верхний допустимый уровень потребления (UL), рекомендованный IOM.
При наличии в пищевой композиции или лекарственном средстве, витамин B12 предпочтительно присутствует в количестве, обеспечивающем суточную дозу в диапазоне от 0,5 до 100 мг, в частности в диапазоне от 0,7 до 20 мг, более конкретно в диапазоне от 0,8 до 10 мг. Настоящая композиция предпочтительно содержит от 0,5 до 100 мг витамина B6 на 100 г (жидкого) продукта, более предпочтительно, от 0,7 до 20 мг витамина B6 на 100 г (жидкого) продукта, более предпочтительно, от 0,8 до 10 мг витамин B6 на 100 г (жидкого) продукта.
При наличии в пищевой композиции или лекарственном средстве, витамин B12 предпочтительно присутствует в количестве, обеспечивающем суточную дозу в диапазоне от 0,5 до 10000 мкг, более предпочтительно, от 0,5 до 1000 мкг, в частности в диапазоне от 0,8 до 500 мкг, более конкретно, в диапазоне от 1 до 5 мкг. Настоящая композиция предпочтительно содержит 0,5-10000 мкг, более предпочтительно, 0,5-1000 мкг витамина B12 на 100 г (жидкого) продукта, более предпочтительно, от 0,8 до 500 мкг витамина B12 на 100 г (жидкого) продукта, более предпочтительно, от 1 до 5 мкг витамина B12 на 100 г (жидкого) продукта. Термин «витамин B12» включает все эквиваленты кобаламина, известные в данной области.
На всем протяжении заявки термины «фолиевая кислота», «фолат» и «B9» используют взаимозаменяемо. При наличии в пищевой композиции или лекарственном средстве, витамин B9 предпочтительно присутствует в количестве, обеспечивающем суточную дозу в диапазоне от 100 до 5000 мкг, в частности, в диапазоне от 150 до 1000 мкг, более конкретно в диапазоне от 200 до 600 мкг. Настоящая композиция предпочтительно содержит от 100 до 5000 мкг фолиевой кислоты на 100 г (жидкого) продукта, более предпочтительно, от 150 до 1000 мкг фолиевой кислоты на 100 г (жидкого) продукта, более предпочтительно, от 200 до 600 мкг фолиевой кислоты на 100 г (жидкого) продукта. Фолаты включают фолиевую кислоту, фолиновую кислоту, метилированные, метенилированные и формилированные формы фолатов, их соли или сложные эфиры, а также их производные с одной или несколькими глутаминовыми кислотами, и все они или в восстановленной, или в окисленной форме.
Продукт по изобретению представляет собой энтеральную композицию, предназначенную для перорального введения. Ее вводят предпочтительно в жидкой форме. В одном из вариантов осуществления продукт содержит липидную фракцию и, по меньшей мере, один из углеводов и белков, где липидная композиция обеспечивает от 20 до 50 энергетической ценности пищевого продукта. В одном из вариантов осуществления пищевой продукт представляет собой жидкую композицию, содержащую от 0,8 до 1,4 ккал на мл.
Предпочтительно, композиция, содержащая витамин (-ы) группы B, дополнительно содержит источник уридина.
Уридин, УМФ
Настоящая композиция предпочтительно содержит уридин, цитидин и/или их эквивалент, включая соли, фосфаты, ацильные производные и/или сложные эфиры. В отношении уридина, композиция предпочтительно содержит, по меньшей мере, один уридин или его эквивалент, выбранный из группы, состоящей из уридина (т.е. рибозилурацила), дезоксиуридина (дезоксирибозилурацила), уридинфосфатов (УМФ, дУМФ, УДФ, УТФ), нуклеотидного основания урацила и ацилированных производных уридина. В одном из вариантов осуществления также можно применять цитидин, ЦМФ, цитиколин (ЦДФ-холин). Предпочтительно, композиция, которую вводят по настоящему изобретению, содержит источник уридина, выбранный из группы, состоящей из уридина, дезоксиуридина, уридинфосфатов, урацила, и ацилированного уридина, и цитидина, более предпочтительно, выбранный из группы, состоящей из уридина, дезоксиуридина, уридинфосфатов, урацила, и ацилированного уридина.
Предпочтительно настоящая композиция содержит уридинфосфат, выбранный из группы, состоящей из уридинмонофосфата (УМФ), уридиндифосфата (УДФ) и уридинтрифосфата (УТФ); и/или цитидинфосфат (ЦМФ, ЦДФ, ЦТФ, предпочтительно ЦМФ). Наиболее предпочтительно настоящая композиция содержит УМФ, поскольку УМФ наиболее эффективно захватывается организмом. Предпочтительно, по меньшей мере, 50% массы уридина в настоящей композиции обеспечивается за счет УМФ, более предпочтительно, по меньшей мере, 75% массы, наиболее предпочтительно, по меньшей мере, 95% массы. Дозы, которые нужно вводить, приведены в виде УМФ. Количество источников урацила можно рассчитать, используя молярный эквиалент для количества УМФ (молекулярная масса 324 Дальтон).
Настоящий способ предпочтительно включает введение уридина (совокупного количества уридина, дезоксиуридина, уридинфосфатов, нуклеотидного основания урацила и ацилированных производных уридина) в количестве 0,08-3 г в сутки, предпочтительно, 0,1-2 г в сутки, более предпочтительно, 0,2-1 г в сутки. Настоящий способ предпочтительно включает введение композиции, содержащей уридин в количестве 0,08-3 г УМФ на 100 мл жидкого продукта, предпочтительно 0,1-2 г УМФ на 100 мл жидкого продукта, более предпочтительно 0,2-1 г на 100 мл жидкого продукта. Предпочтительно вводят 1-37,5 мг УМФ на килограмм массы тела в сутки. Вышеуказанные количества также рассматриваются для любых количеств цитидина, цитидинфосфатов и цитиколина, включенных в композицию или способ.
Предпочтительно, настоящая композиция содержит уридинфосфат, предпочтительно уридинмонофосфат (УМФ). УМФ очень эффективно захватывается организмом. Таким образом, включение УМФ в настоящую композицию обеспечивает высокую эффективность при самой низкой дозе и/или дает возможность введения малого объема индивидууму.
Холин
В предпочтительном варианте осуществления настоящая композиция содержит холин, соль холина и/или сложный эфир холина. До конца абазца термин «холин» рассматривается как включающий все эти эквиваленты. Соль холина предпочтительно выбрана из хлорида холина, холиновой кислой соли винной кислоты, или стеарата холина. Сложный эфир холина предпочтительно выбран из фосфатидилхолина и лизофосфатидилхолина. Настоящий способ предпочтительно включает введение более чем 50 мг холина в сутки, предпочтительно от 80 до 2000 мг холина в сутки, более предпочтительно от 120 до 1000 мг холина в сутки, наиболее предпочтительно от 150 до 600 мг холина в сутки. Настоящая композиция предпочтительно содержит от 50 мг до 3000 мг холина на 100 мл жидкой композиции, предпочтительно от 200 мг до 1000 мг холина на 100 мл. Цифры выше приведены на основании холина, количества эквивалентов или источников холина можно рассчитать, принимая во внимание молярный эквивалент по отношению к холину.
ДГК/ЭПК
В одном из вариантов осуществления композиция предпочтительно дополнительно содержит, в дополнение к компоненту/компонентам витаминов из группы В и предпочтительно соединению/соединениям уридина, липидную фракцию, включающую, по меньшей мере, одну из докозагексаеновой кислоты (22:6; ДГК), эйкозапентаеновой кислоты (20:5; ЭПК) и докозапентаеновой кислоты (22:5; ДПК) или их сложных эфиров. В контексте изобретения, «ДПК» понимают, как включающую только омега-3 (22:5) ДПК.
in vivo
Композиция предпочтительно содержит, по меньшей мере, одну ω-3 полиненасыщенную жирную кислоту (полиненасыщенную жирную кислоту с длинной цепью (LC PUFA); с длиной цепи от 18 и более атомов углерода), выбранную из группы, состоящей из докозагексаеновой кислоты (22:6; ДГК), эйкозапентаеновой кислоты (20:5; ЭПК) и докозапентаеновой кислоты (22:5 ω-3; ДПК), предпочтительно, по меньшей мере, одну из ДГК и ЭПК. Предпочтительно настоящая композиция содержит, по меньшей мере, ДГК, более предпочтительно, ДГК и ЭПК. ЭПК превращается в ДПК (ω-3), увеличивая последующее превращение ДПК в ДГК в головном мозге. Таким образом, настоящая композиция предпочтительно содержит значительное количество ЭПК, для того чтобы в дальнейшем стимулировать образование ДГК .
ДГК, ЭПК и/или ДПК предпочтительно представлены в виде триглицеридов, диглицеридов, моноглицеридов, свободных жирных кислот или их солей или сложных эфиров, фосфолипидов, лизофосфолипидов, эфиров глицерина, липопротеинов, церамидов, гликолипидов или их сочетаний. Предпочтительно, настоящая композиция содержит по меньшей мере, ДГК в форме триглицерида.
В отношении суточной дозы, настоящий способ предпочтительно включает введение от 400 до 5000 мг ДГК+ЭПК+ДПК (предпочтительно ДГК+ЭПК) в сутки, более предпочтительно от 500 до 3000 мг (предпочтительно ДГК+ЭПК) в сутки, наиболее предпочтительно от 1000 до 2500 мг (предпочтительно ДГК+ЭПК) в сутки. ДГК предпочтительно вводят в количестве от 300 до 4000 мг в сутки, более предпочтительно от 500 до 2500 мг в сутки.
Настоящая композиция предпочтительно содержит 1-40% масс. ДГК, на основании общего содержания жирных кислот, предпочтительно 3-36% масс. ДГК на основании общего содержания жирных кислот, более предпочтительно 10-30% масс. ДГК на основании общего содержания жирных кислот. Настоящая композиция предпочтительно содержит 0,5-20% масс. на основании общего содержания жирных кислот, предпочтительно 2-10% масс. ЭПК на основании общего содержания жирных кислот, более предпочтительно 5-10% масс. ЭПК на основании общего содержания жирных кислот. Указанные выше количества учитывают и оптимизируют несколько аспектов, включая вкус (например, слишком высокие уровни длинноцепочечных полиненасыщенных жирных кислот (LCP) вызывают ослабление вкуса, приводя к снижению соблюдения режима терапии).
Настоящая композиция предпочтительно содержит, по меньшей мере, одно масло, выбранное из рыбьего жира, масла морских водорослей и яичных липидов. Предпочтительно настоящая композиция содержит рыбий жир, включающий ДГК и ЭПК.
Соотношение по массе ДГК к ЭПК предпочтительно больше 1, более предпочтительно, от 2:1 до 10:1, более предпочтительно, от 3:1 до 8:1. Указанные выше соотношения и количества учитывают и оптимизируют несколько аспектов, включая вкус (например, слишком высокие уровни LCP вызывают ослабление вкуса, приводя к снижению соблюдения режима терапии), баланс между ДГК и ее предшественниками для обеспечения максимальной эффективности при сохранении малого объема составов.
Возможные источники ДГК: тунцовый жир, жиры (других) рыб, богатые ДГК алкильные сложные эфиры, масло морских водорослей, яичный желток, или фосфолипиды, обогащенные ω-3 LCPUFA, например, фосфатидилсерин-ДГК.
Настоящая композиция предпочтительно содержит очень малое количество арахидоновой кислоты (АК). Предпочтительно, соотношение по массе ДГК/АК в настоящей композиции, составляет, по меньшей мере, 5, предпочтительно, по меньшей мере, 10, более предпочтительно, по меньшей мере, 15, предпочтительно, вплоть до, например, 30 или даже вплоть до 60. Настоящий способ предпочтительно включает введение композиции, содержащей менее чем 5% масс. арахидоновой кислоты на основании общего содержания жирных кислот, более предпочтительно, менее 2,5% масс., например, вплоть до 0,5% масс.
Соотношение по массе омега-6/омега-3-жирных кислот в настоящем продукте предпочтительно ниже 0,5, более предпочтительно ниже 0,2, например, вплоть до 0,05 или до 0,01. Соотношение ω-6/ω-3 жирных кислот (C20 и выше) в настоящем продукте предпочтительно ниже 0,3, более предпочтительно ниже 0,15, например, вплоть до 0,06 или до 0,03.
Насыщенные и мононенасыщенные жирные кислоты
Настоящая композиция предпочтительно содержит насыщенные и/или мононенасыщенные жирные кислоты. Количество насыщенных жирных кислот предпочтительно составляет 6-60% масс. на основании общего содержания жирных кислот, предпочтительно 12-40% масс., более предпочтительно 20-40% масс. на основании общего содержания жирных кислот. В частности, количество C14:0 (миристиновой кислоты)+C16:0 (пальмитиновой кислоты) составляет предпочтительно 5-50% масс., предпочтительно 8-36% масс., более предпочтительно 15-30% масс., на основании общего содержания жирных кислот. Общее количество мононенасыщенных жирных кислот, таких как олеиновая кислота и пальмитолеиновая кислота, предпочтительно составляет от 5 до 40% масс., более предпочтительно, от 15 до 30% масс. Было обнаружено, что композиция с этими предпочтительными количествами является очень эффективной.
Фосфолипиды
Предпочтительно, настоящая композиция предпочтительно содержит фосфолипиды, предпочтительно 0,1-50% масс. фосфолипидов на основании общей массы липидов, более предпочтительно 0,5-20% масс., более предпочтительно от 1 до 10% масс.%, наиболее предпочтительно от 1 до 5% масс. на основании общей массы липидов. Общее количество липидов предпочтительно составляет от 10 до 30% масс. по сухому веществу, и/или от 2 до 10 г липида на 100 мл для жидкой композиции. Композиция предпочтительно содержит от 0,01 до 1 грамма лецитина на 100 мл, более предпочтительно от 0,05 до 0,5 грамм лецитина на 100 мл. Было обнаружено, что композиция с этими предпочтительными количествами является очень эффективной. В одном из вариантов осуществления фосфолипиды включают, по меньшей мере, два фосфолипида, выбранных из группы, состоящей из фосфатидилхолина, фосфатидилэтаноламина, фосфатидилинозитола и фосфатидилсерина, предпочтительно, по меньшей мере, PC и PE. В предпочтительном варианте осуществления фосфолипиды необязательно присутствующие в композиции содержат незначительные количества (т.е. в основном в следовых количествах, предпочтительно за пределами детекции) любого из вышеуказанных PC.
Витамины C, E
Витамин C, или его функциональный эквивалент, может присутствовать в количестве, обеспечивающем суточную дозу в диапазоне от 20 до 2000 мг, в частности, в диапазоне от 30 до 500 мг, более конкретно, в диапазоне от 75 до 150 мг. В одном из вариантов осуществления витамин C, или его функциональный эквивалент, присутствует в количестве в диапазоне от 20 до 2000 мг, в частности, в диапазоне от 30 до 500 мг, более конкретно, в диапазоне от 75 до 150 мг на 100 мл композиции.
Токоферол и/или его эквивалент (т.е. соединение, имеющее активность витамина E) может присутствовать в количестве обеспечивающем суточную дозу в диапазоне от 10 до 300 мг, в частности, в диапазоне от 30 до 200 мг, более конкретно в диапазоне от 35 до 100 мг, для профилактики окислительного повреждения, вызыванного пищевой полиненасыщенной жирной кислотой (PUFA). В одном из вариантов осуществления токоферол и/или эквивалент присутствует в количестве в диапазоне от 10 до 300 мг, в частности, в диапазоне от 30 до 200 мг, более конкретно в диапазоне от 35 до 100 мг на 100 мл композиции. Термин «токоферол и/или его эквивалент», и «альфа-TE», как применяют в настоящем описании, содержит токоферолы, токотриенолы, их фармацевтически и/или питательно приемлемые производные и любое их сочетание. Вышеуказанные количества основаны на эквивалентах токоферола, общепризнанных в данной области.
Селен
Настоящая композиция предпочтительно содержит селен, в связи с его антиоксидантной активностью. Предпочтительно настоящий способ относится к введению композиции, содержащей от 0,01 до 5 мг селена на 100 мл жидкого продукта, предпочтительно от 0,02 до 0,1 мг селена на 100 мл жидкого продукта. Количество селена, вводимого в сутки, составляет предпочтительно более чем 0,01 мг, более предпочтительно, от 0,01 до 0,5 мг.
Белок
Хотя композиция может дополнительно содержать белковый материал, выявлено, что такой компонент не считается необходимым. Фактически, таким образом, возможно сконцентрировать активные компоненты в композиции с малым объемом. Если будет включена белковая фракция, она содержит интактные белки, пептиды, которые можно получать при гидролизе интактных белков и путем синтеза, производные пептидов, содержащие более чем 80% аминокислот по массе. Азот из нуклеозидного материала и холин не будут рассчитываться как белок.
В одном из вариантов осуществления предпочтительно, чтобы количество таурина (включая соли таурина) составляло менее чем 0,1 г, предпочтительно, менее чем 0,05 г на суточную дозу. Дополнительно или альтернативно, предпочтительно, чтобы количество таурина (включая соли таурина) составляло менее чем 5 мг, более предпочтительно, менее чем 2,5 г на 100 г композиции.
В одном из вариантов осуществления композиция содержит менее чем 25 мг, более предпочтительно, менее чем 20 мг, наиболее предпочтительно, менее чем 15 мг цистеина и таурина на 100 мл (жидкой) композиции. В одном из вариантов осуществления композиция содержит менее чем 25 мг, более предпочтительно, менее чем 20 мг, наиболее предпочтительно, менее чем 15 мг цистеина на 100 мл (жидкой) композиции. Предпочтительно, чтобы белковая фракция содержала более чем 70% казеина по массе или казеинатов, или их гидролизатов, и более предпочтительно, 80% по массе или больше, поскольку казеины содержат относительно низкие количества цистеина по сравнению с другими источниками белка. Далее предпочтительно нагреть жидкую композицию для того чтобы окислить молекулы цистеина, присутствующие в белке. Это ухудшит биологическую доступность любого остаточного цистеина, присутствующего в формуле. Предпочтительная тепловая обработка включает стерилизацию. Предпочтительно поддерживать температуру ниже 135°C, предпочтительно, менее чем 132°C, в сочетании с достаточно долгим временем для того чтобы окислился цистеин, т.е. более чем 30 секунд, предпочтительно, более чем 40 секунд.
В одном из вариантов осуществления предпочтительно, чтобы композиция имела содержание белка, менее чем 15% калорийности, более предпочтительно, менее чем 10% калорийности, наиболее предпочтительно, менее чем 5% калорийности от общей калорийности композиций. Энергетические проценты компонентов рассчитыват с использованием коэффициентов пересчета 9 ккал на грамм липида, 4 ккал на грамм белка или грамм усваиваемых углеводов, 2 ккал на грамм пищевых волокон и ноль ккал для остальных компонентов в композиции. В одном из вариантов осуществления предпочтительно, чтобы композиция содержала, менее чем от 0,5 до 10 г белок на 100 мл, более предпочтительно, менее чем от 1 до 6 грамм белка на 100 мл, наиболее предпочтительно, от 2 до 6 грамм белка/100 мл.
Предпочтительно композиция, включающая витамин/витамины группы В, дополнительно содержит один или несколько из ДГК, ЭПК, источника уридина (предпочтительно, УМФ), фосфолипидов, холина, витамина E, витамина C, селена. Более предпочтительно композиция содержит витамин B12, витамин B6 и фолиевую кислоту, источник уридина (предпочтительно, УМФ), и, более предпочтительно, также ДГК, ЭПК, фосфолипиды, холин, витамин E, витамин C, селен.
Предпочтительная композиция по изобретению содержит в суточной дозе или в 100 мл композиции:
0,5-10000 мкг, предпочтительно 0,5-1000 мкг витамина B12,
0,5-100 мг, предпочтительно 0,7-20 мг витамина B6,
100-5000 мкг, предпочтительно 150-1000 мкг фолиевой кислоты,
100-500 мг, предпочтительно 200-400 мг ЭПК,
900-1500 мг, предпочтительно 950-1300 мг ДГК,
50-600 мг, предпочтительно 60-200 мг фосфолипидов,
200-600 мг, предпочтительно 300-500 мг холина,
400-800 мг, предпочтительно 500-700 мг УМФ (уридина монофосфата),
20-60 мг, предпочтительно 30-50 мг витамина E (альфа-TE),
60-100 мг, предпочтительно 60-90 мг витамина C, и
40-80 мкг, предпочтительно 45-65 мкг селена.
Более предпочтительно, композиция по изобретению содержит в 100 мл композиции:
0,5-10000 мкг, предпочтительно 0,5-1000 мкг витами B12,
0,5-100 мг, предпочтительно 0,7-20 мг витамина B6,
100-5000 мкг, предпочтительно 150-1000 мкг фолиевой кислоты,
100-500 мг, предпочтительно 200-400 мг ЭПК,
900-1500 мг, предпочтительно 950-1300 мг ДГК,
50-600 мг, предпочтительно 60-200 мг фосфолипидов,
200-600 мг, предпочтительно 300-500 мг холина,
400-800 мг, предпочтительно 500-700 мг УМФ (уридина монофосфата),
20-60 мг, предпочтительно 30-50 мг витамина E (альфа-TE),
60-100 мг, предпочтительно 60-90 мг витамина C, и
40-80 мкг, предпочтительно 45-65 мкг селена.
Композиции, описанные выше, можно использовать в качестве лечебного питания, дополнительного питания, в качестве лечебного продукта, в качестве пищи для конкретных медицинских целей или в качестве пищевой добавки. Такой продукт можно употреблять в виде одной, двух или трех порций от 75 до 200 мл в сутки или на единицу, наиболее предпочтительно, от 90 до 150 мл/сутки, наиболее предпочтительно, приблизительно 125 мл в сутки в вышеуказанных применениях.
Индивидуумы, которые могут получить пользу от способа и композиции по изобретению, часто испытывают проблемы с едой. Их сенсорные способности и/или мышечный контроль могут нарушиться, так же как и, в некоторых случаях, их стремление применять правильные пищевые привычки. Глотание и/или жевание могут быть проблематичными. Таким образом, настоящая композиция предпочтительно предлагается в форме напитка, который можно глотать через соломинку.
-1
-1
В связи с этим, композиция по изобретению предпочтительно имеет низкую вязкость, предпочтительно, вязкость от 1 до 2000 мПз, измеренную при скорости сдвига 100 сек при 20°C, более предпочтительно, вязкость от 1 до 100 мПз, измеренную при скорости сдвига 100 сек при 20°C. В предпочтительном варианте осуществления настоящая композиция имеет вязкость 1-80 мПз при скорости сдвига 100 в секунду при 20°C, более предпочтительно, 1-40 мПз при скорости сдвига 100 в секунду при 20°C. Эти измерения вязкости можно проводить, например, с использованием плоскостной и конической геометрии.
Для оптимального приема индивидуумом настоящая композиция предпочтительно имеет осмоляльность от 300 до 800 мОсм/кг. Однако, энергетическая ценность продукта предпочтительно не настолько высока, что она мешает нормальному рациону. Для жидкой формы, настоящий продукт предпочтительно содержит от 0,2 до 3 ккал/мл, более предпочтительно от 0,5 до 2, от 0,7 до 1,5 ккал/мл.
В одном из аспектов изобретение относится к способу для профилактики или лечения нарушенных уровней полярных липидов в плазме, предпочтительно уровней фосфолипидов, у индивидуума с БА или УКН на доклинической стадии или индивидуума с высокой вероятностью развития БА или УКН, включающий:
a) анализ уровней в плазме, по меньшей мере, одного фофолипида у индивидуума;
b) выбор индивидуума с нарушенным уровнем фосфолипида в плазме, предпочтительно с нарушенным уровнем полярного липида в плазме, предпочтительно с нарушенным уровнем фосфатидилхолина в плазме, предпочтительно с нарушенным уровнем в плазме одного или нескольких классов PC, выбранных из группы, состоящей из фосфатидилхолина с суммой диацильных остатков C36:6 [PC aa C36:6], PC aa C38:0, PC aa C38:6, PC aa C40:6 и PC с суммой ацил-алкильных остатков C40:6 [PC ae C40:6];
c) введение указанному выбранному индивидууму композиции, содержащей, по меньшей мере, один, предпочтительно, по меньшей мере, два, наиболее предпочтительно все витамины группы В, выбранные из группы, состоящей из витамина B6, витамина B12 и витамина B9, и необязательно, один или несколько из уридина и цитидина, или их солей, фосфатов, ацильных производных или сложных эфиров.
В дополнительном аспекте, изобретение относится к композиции для применения для профилактики или лечения нарушенных уровней полярных липидов в плазме, предпочтительно уровней фосфолипидов, более предпочтительно уровней в плазме одного или нескольких вышеуказанных классов полярных липидов, более предпочтительно одного или нескольких вышеуказанных классов PC, у индивидуума с БА или УКН на доклинической стадии или индивидуума с высокой вероятностью развития БА или УКН, где указанному индивидууму вводят композицию, содержащую, по меньшей мере, один, предпочтительно, по меньшей мере, два, наиболее предпочтительно, все витамины группы В, выбранные из группы, состоящей из витамина B6, витамина B12 и витамина B9.
ПРИМЕРЫ
Пример 1a: Состав жидкого продукта на порцию 125 мл:
<i>Жир, г, 4,9</i>
<i>Витамин E (альфа-TE), мг, 40</i>
<i>ЭПК, мг, 300</i>
<i>Витамин C, мг, 80</i>
<i>ДГК, мг, 1200</i>
<i>Селен, мкг, 60</i>
Фосфолипиды, мг, 106*
<i>Витамин B12, мкг, 3</i>
Холин, мг 400
<i>Витамин B6, мг, 1</i>
УМФ (уридина монофосфат), мг, 625
<i>Фолиевая кислота, мкг, 400</i>
Сокращения: ЭПК, эйкозапентаеновая кислота; ДГК, докозагексаеновая кислота;
TE, эквиваленты токоферола;
*Источник: Лецитин. Не содержит значительное количество фосфатидилхолина с суммой диацильных остатков C36:6 [PC aa C36:6], PC aa C38:0, PC aa C38:6, PC aa C40:6 и PC с суммой ацил-алкильных остатков C40:6 [PC ae C40:6].
Пример 1b: Состав жидкого продукта на порцию 125 мл:
Калорийность, ккал 125
Кальций, мг, 100
Белок, г, 3,8
Фосфор, мг, 87,5
Углевод, г, 16,5
Магний, мг, 25,0
Жир, г, 4,9
Железо, мг, 2
ЭПК, мг, 300
Цинк, мг, 1,5
ДГК, мг, 1200
Йод, мкг, 16,3
Фосфолипиды, мг, 106*
Марганец, мг, 0,41
Холин, мг, 400
Медь, мкг, 225
УМФ (уридина монофосфат), мг, 625
Молибден, мкг, 12,5
Витамин E (альфа-TE), мг, 40
Хром, мкг, 8,4
Витамин C, мг, 80
Витамин A, мкг, 200
Селен, мкг, 60
Тиамин (B1), мг, 0,19
Витамин B12, мкг, 3
Рибофлавин (B2), мг, 0,20
Витамин B6, мг, 1
Ниацин (B3), мг, NE 2,25
Фолиевая кислота, мкг, 400
Пантотеновая кислота (B5), мг, 0,66
Натрий, мг, 125
Витамин D, мкг, 0,88
Калий, мг, 187,5
Биотин, мкг, 5,0
Хлорид, мг, 156,3
Витамин K, мкг, 6,6
Сокращения: ЭПК, эйкозапентаеновая кислота; ДГК, докозагексаеновая кислота;
TE, эквиваленты токоферола;
*Источник: Лецитин. Не содержит значительное количество фосфатидилхолина с суммой диацильных остатков C36:6 [PC aa C36:6], PC aa C38:0, PC aa C38:6, PC aa C40:6 и PC с суммой ацил-алкильных остатков C40:6 [PC ae C40:6].
Пример 2. Комбинированное потребление пищевого фолата, витамина B12 и витамина B6 повышает уровни в плазме конкретных классов полярных липидов
Способы
Животные
Самцов крыс Спрэг-Доули (Crl:CD(SD)), общим числом 24, получали от Charles River, Сульцфельд, Германия. Животных, которые поступали в возрасте 6-8 недель, содержали группами в комнате с контролем света и температуры в условиях 12-часовых циклов свет/темнота. У крыс был свободный доступ к еде и воде. Массу тела регистрировали раз в неделю. Все экспериментальные протоколы с животными проводились в соответствии с международными и национальными законами и ведомственными рекомендациями и были одобрены локальным этическим комитетом, т.е. DEC Consult, Билтховен, Нидерланды.
Рационы
Использовали два различных рациона с повышенным содержанием фолата, витамина B12 и витамина B6: 1) с недостаточным содержанием витаминов группы В; и 2) с нормальным содержанием витаминов группы В. Рационы были на основе AIN-93M [1], изоэнергетические и одинаковые в отношении содержания белка, углевода, жира, волокон и минералов. Все рационы были лишены каких-либо измеримых количеств ДГК. Смесь витаминов (AIN-93-VX) [1] получали без фолиевой кислоты, цианокобаламина и пиридоксина; эти витамины добавляли потом. Рационы составляли с казеином, который был осажден спиртом и свободен от витаминов (Harlan Teklad, Madison, WI, USA) и производили у Ssniff Spezialdiäten, Soest, Germany.
Рацион с недостаточным содержанием витаминов группы В содержал малые количества фолата (<0,1 мг/кг), витамина B12 (<1,0 мкг/кг) и витамина B6 (<0,6 мг/кг). К рациону не добавляли никаких лекарств с сульфотиазолом, и, таким образом, ожидали, что ограниченное количество фолата обеспечит кишечная флора. Дефицит витамина B12 у крысы труднодостижим из-за значительного эндогенного запаса этого витамина. Для того чтобы достичь умеренного снижения эндогенного витамина B12, рацион с недостаточным содержанием витаминов группы В был дополнен 50 г/кг пектина (полигалактуроновая кислота, с высоким содержанием метоксила, Obipektin, NF/USP Citrus; TEFCO FoodIngredients, Bodegraven, The Netherlands), который связывает витамин B12 в кишечнике, делая его менее биодоступным [2]. Пектин, таким образом, способствует истощению эндогенного витамина B12 через энтеропатическую циркуляцию витамина. Поскольку пектин может влиять на потребление пищи [3], два рациона были дополнены пектином для поддержания однородного потребления рационов. Пектин оказывает минимальные воздействия на состояние витамина B12, когда рацион содержит адекватные количества этого витамина [2].
Рацион с нормальным содержанием витаминов группы В обеспечивал 100% потребности для каждого из трех витаминов согласно докладу Национального исследовательского совета по пищевым потребностям лабораторных животных [4]. Точные пищевые уровни трех витаминов группы В в каждом экспериментальном рационе указаны в таблице 1.
Таблица 1. Содержание фолата, витамина B12 и витамина B6 в экспериментальных рационах
Описание рациона
Рассчитанные пищевые уровни
Фолат (фолиевая кислота)
Витамин B12 (цианокобаламин)
Витамин B6 (пиридоксин-HCL)
% <i>от рекомендованных уровней</i> [4]
<i>мг/кг рациона</i>
С недостаточным содержанием витаминов группы В
~0%
<0,1
<0,001
<0,6
С нормальным содержанием витаминов группы В
100%
1,0
0,05
6,0
Схема эксперимента
Животных случайным образом помещали в две экспериментальных группы согласно их массе тела в начале экспериментального периода. Затем крыс кормили одним из двух экспериментальных рационов в течение 4 недель.
Получение ткани
После периода подкормки, животных, которые голодали в течение 3-4 часов, убивали ингаляцией изофлурана, распыленного в медицинском воздухе, с последующей декапитацией при помощи гильотины. Кровь, сливаемую из туловища, собирали через воронку в пробирки, содержащие ЭДТА. После центрифугирования при 1750×g в течение 10 минут, отбирали плазму для последующего анализа.
Классы полярных липидов в плазме
Анализировали липидные профили образцов плазмы в исследовательском центре липидомики Канзаса с использованием тандемной масс-спектрометрии с ионизацией распылением в электрическом поле (ESI-MS/MS).
Результаты
Таблица 2. Концентрации в плазме конкретных классов полярных липидов (мкМ)
<b>Параметр</b>
С недостаточным содержанием витаминов группы В
С нормальным содержанием витаминов группы В
<b>C20:4 CE</b>
3150,15
4379,83
<b>C22:6 CE</b>
59,62
85,53
<b>ePC(36:5)</b>
2,72
3,34
<b>ePC(38:0)</b>
2,12
3,39
<b>ePC(38:6)</b>
2,57
3,19
<b>ePC(40:5)</b>
2,08
2,61
<b>ePC(40:6)</b>
2,29
2,82
<b>ePE(40:6)</b>
0,65
0,68
<b>LPC(20:5)</b>
0,78
1,18
<b>LPC(22:6)</b>
10,15
13,40
<b>PC(36:5)</b>
14,15
20,45
<b>PC(36:6)</b>
1,08
1,51
<b>PC(38:0)</b>
1,32
1,68
<b>PC(38:5)</b>
108,78
167,22
<b>PC(38:6)</b>
82,80
108,05
<b>PC(40:6)</b>
42,26
61,08
<b>PC(40:7)</b>
10,18
15,93
<b>PI(40:5)</b>
2,90
3,89
<b>PI(40:6)</b>
2,75
3,48
<b>C18:3 CE</b>
33,48
73,39
<b>ePC(38:4)</b>
12,10
15,18
<b>ePC(40:4)</b>
3,96
5,09
<b>LPC(18:3)</b>
1,55
2,22
<b>LPC(20:4)</b>
121,37
166,64
<b>PC(38:4)</b>
338,00
497,76
<b>PC(42:8)</b>
1,05
1,51
<b>C16:1 CE</b>
113,17
232,96
<b>ePC(36:0)</b>
0,43
0,51
<b>ePC(38:5)</b>
7,79
9,50
<b>LPC(18:0)</b>
122,02
150,90
<b>LPC(22:5)</b>
3,60
4,64
<b>PC(36:1)</b>
26,42
35,94
<b>PC(40:4)</b>
4,92
6,75
<b>PC(40:5)</b>
18,06
24,29
<b>PC(40:8)</b>
7,99
13,63
<b>PC(42:10)</b>
1,06
1,91
<b>PC(42:6)</b>
0,76
1,01
<b>PC(42:7)</b>
0,87
1,23
<b>PC(42:9)</b>
0,88
1,29
<b>PI(34:1)</b>
0,96
2,02
<b>PI(38:4)</b>
77,68
94,58
<b>PI(38:5)</b>
4,50
6,23
Концентрации в плазме этих конкретных контролируемых классов полярных липидовмогут быть значительно повышены при использовании повышенных количеств витаминов группы В.
Пример 3. Комбинированное потребление пищевого фолата, витамина B12 и витамина B6 повышает уровни в плазме конкретных классов полярных липидов
Способы
Животные
Самцов крыс Спрэг-Доули (Crl:CD(SD)), общим числом 24, получали от Charles River, Сульцфельд, Германия. Животных, которые поступали в возрасте 6-8 недель, содержали группами в комнате с контролем света и температуры в условиях 12-часовых циклов свет/темнота. У крыс был свободный доступ к еде и воде. Массу тела регистрировали раз в неделю. Все экспериментальные протоколы с животными проводились в соответствии с международными и национальными законами и ведомственными рекомендациями и были одобрены локальным этическим комитетом, т.е. DEC Consult, Билтховен, Нидерланды.
Рационы
Использовали два различных рациона с повышенным содержанием фолата, витамина B12 и витамина B6: 1) с недостаточным содержанием витаминов группы В; и 2) обогащенный витаминами группы В. Рационы были на основе AIN-93M [1], изоэнергетические и одинаковые в отношении содержания белка, углевода, жира, волокон и минералов. Все рационы были лишены каких-либо измеримых количеств ДГК. Смесь витаминов (AIN-93-VX) [1] получали без фолиевой кислоты, цианокобаламина и пиридоксина; эти витамины добавляли потом. Рационы составляли с казеином, который был осажден спиртом и свободен от витаминов (Harlan Teklad, Madison, WI, USA) и производили у Ssniff Spezialdiäten, Soest, Germany.
Рацион с недостаточным содержанием витаминов группы В содержал малые количества фолата (<0,1 мг/кг), витамина B12 (<1,0 мкг/кг) и витамина B6 (<0,6 мг/кг). К рациону не добавляли никаких лекарств с сульфотиазолом, и, таким образом, ожидали, что ограниченное количество фолата обеспечит кишечная флора. Дефицит витамина B12 у крысы труднодостижим из-за значительного эндогенного запаса этого витамина. Для того чтобы достичь умеренного снижения эндогенного витамина B12, рацион с недостаточным содержанием витаминов группы В был дополнен 50 г/кг пектина (полигалактуроновая кислота, с высоким содержанием метоксила, Obipektin, NF/USP Citrus; TEFCO FoodIngredients, Bodegraven, The Netherlands), который связывает витамин B12 в кишечнике, делая его менее биодоступным [2]. Пектин, таким образом, способствует истощению эндогенного витамина B12 через энтеропатическую циркуляцию витамина. Поскольку пектин может влиять на потребление пищи [3], два рациона были дополнены пектином для поддержания однородного потребления рационов. Пектин оказывает минимальные воздействия на состояние витамина B12, когда рацион содержит адекватные количества этого витамина [2].
Рацион, обогащенный витаминами группы В, обеспечивал 400% потребности для каждого из трех витаминов согласно докладу Национального исследовательского совета по пищевым потребностям лабораторных животных [4]. Точные пищевые уровни трех витаминов группы В в каждом экспериментальном рационе указаны в таблице 3.
Таблица 3
Содержание фолата, витамина B12 и витамина B6 в экспериментальных рационах
.
Описание рациона
Рассчитанные пищевые уровни
Фолат (фолиевая кислота)
Витамин B12 (цианокобаламин)
Витамин B6 (пиридоксин-HCL)
% <i>от рекомендованных уровней</i>[4]
<i>мг/кг рациона</i>
С недостаточным содержанием витаминов группы В
~0%
<0,1
<0,001
<0,6
Обогащенный витаминами группы В
400%
4,0
0,20
24,0
Схема эксперимента
Животных случайным образом помещали в две экспериментальных группы согласно их массе тела в начале экспериментального периода. Затем, крыс кормили одним из двух экспериментальных рационов в течение 4 недель.
Получение ткани
После периода подкормки животных, которые голодали в течение 3-4 часов, убивали ингаляцией изофлурана, распыленного в медицинском воздухе, с последующей декапитацией при помощи гильотины. Кровь, сливаемую из туловища, собирали через воронку в пробирки, содержащие ЭДТА. После центрифугирования при 1750×g в течение 10 минут, отбирали плазму для последующего анализа.
Классы полярных липидов в плазме
Анализировали липидные профили образцов плазмы в исследовательском центре липидомики Канзаса с использованием тандемной масс-спектрометрии с ионизацией распылением в электрическом поле (ESI-MS/MS).
Результаты
Таблица 4. Концентрации в плазме конкретных классов полярных липидов (мкМ)
<b>Параметр</b>
<b>С недостаточным содержанием витаминов группы В</b>
<b>Обогащенный витаминами группы В</b>
<b>C20:4 CE</b>
3150,15
4826,03
<b>C22:6 CE</b>
59,62
108,71
<b>ePC(36:5)</b>
2,72
3,38
<b>ePC(38:0)</b>
2,12
3,29
<b>ePC(38:6)</b>
2,57
3,63
<b>ePC(40:5)</b>
2,08
2,91
<b>ePC(40:6)</b>
2,29
3,09
<b>ePE(40:6)</b>
0,65
0,74
<b>LPC(20:5)</b>
0,78
0,95
<b>LPC(22:6)</b>
10,15
14,46
<b>PC(36:5)</b>
14,15
18,46
<b>PC(36:6)</b>
1,08
1,60
<b>PC(38:0)</b>
1,32
1,77
<b>PC(38:5)</b>
108,78
166,63
<b>PC(38:6)</b>
82,80
115,60
<b>PC(40:6)</b>
42,26
63,91
<b>PC(40:7)</b>
10,18
16,91
<b>PI(40:5)</b>
2,90
4,41
<b>PI(40:6)</b>
2,75
4,46
<b>C18:3 CE</b>
33,48
58,44
<b>ePC(38:4)</b>
12,10
15,95
<b>ePC(40:4)</b>
3,96
5,22
<b>LPC(18:3)</b>
1,55
1,91
<b>LPC(20:4)</b>
121,37
162,49
<b>PC(38:4)</b>
338,00
490,03
<b>PC(42:8)</b>
1,05
1,63
<b>C16:1 CE</b>
113,17
206,93
<b>ePC(36:0)</b>
0,43
0,52
<b>ePC(38:5)</b>
7,79
10,13
<b>LPC(18:0)</b>
122,02
142,51
<b>LPC(22:5)</b>
3,60
5,26
<b>PC(36:1)</b>
26,42
32,92
<b>PC(40:4)</b>
4,92
6,46
<b>PC(40:5)</b>
18,06
25,97
<b>PC(40:8)</b>
7,99
12,89
<b>PC(42:10)</b>
1,06
2,09
<b>PC(42:6)</b>
0,76
1,08
<b>PC(42:7)</b>
0,87
1,36
<b>PC(42:9)</b>
0,88
1,35
<b>PI(34:1)</b>
0,96
1,44
<b>PI(38:4)</b>
77,68
99,89
<b>PI(38:5)</b>
4,50
6,20
Концентрации в плазме этих конкретных контролируемых классов полярных липидовмогут быть значительно повышены при использовании повышенных количеств витаминов группы В.
Пример 4. Комбинированное потребление пищевого фолата, витамина B12 и витамина B6 повышает уровни в плазме конкретных классов полярных липидов
Способы
Животные
Самцов крыс Спрэг-Доули (Crl:CD(SD)) общим числом 24 получали от Charles River, Сульцфельд, Германия. Животных, которые поступали в возрасте 6-8 недель, содержали группами в комнате с контролем света и температуры в условиях 12-часовых циклов свет/темнота. У крыс был свободный доступ к еде и воде. Массу тела регистрировали раз в неделю. Все экспериментальные протоколы с животными проводились в соответствии с международными и национальными законами и ведомственными рекомендациями и были одобрены локальным этическим комитетом, т.е. DEC Consult, Билтховен, Нидерланды.
Рационы
Использовали два различных рациона с повышенным содержанием фолата, витамина B12 и витамина B6: 1) с недостаточным содержанием витаминов группы В и 2) с высоким содержанием витаминов группы В. Рационы были на основе AIN-93M [1], изоэнергетические и одинаковые в отношении содержания белка, углевода, жира, волокон и минералов. Все рационы были лишены каких-либо измеримых количеств ДГК. Смесь витаминов (AIN-93-VX) [1] получали без фолиевой кислоты, цианокобаламина и пиридоксина; эти витамины добавляли потом. Рационы составляли с казеином, который был осажден спиртом и свободен от витаминов (Harlan Teklad, Madison, WI, USA) и производили у Ssniff Spezialdiäten, Soest, Germany.
Рацион с недостаточным содержанием витаминов группы В содержал малые количества фолата (<0,1 мг/кг), витамина B12 (<1,0 мкг/кг) и витамина B6 (<0,6 мг/кг). К рациону не добавляли никаких лекарств с сульфотиазолом, и, таким образом, ожидали, что ограниченное количество фолата обеспечит кишечная флора. Дефицит витамина B12 у крысы труднодостижим из-за значительного эндогенного запаса этого витамина. Для того чтобы достичь умеренного снижения эндогенного витамина B12, рацион с недостаточным содержанием витаминов группы В был дополнен 50 г/кг пектина (полигалактуроновая кислота, с высоким содержанием метоксила, Obipektin, NF/USP Citrus; TEFCO FoodIngredients, Bodegraven, The Netherlands), который связывает витамин B12 в кишечнике, делая его менее биодоступным [2]. Пектин, таким образом, способствует истощению эндогенного витамина B12 через энтеропатическую циркуляцию витамина. Поскольку пектин может влиять на потребление пищи [3], два рациона были дополнены пектином для поддержания однородного потребления рационов. Пектин оказывает минимальные воздействия на состояние витамина B12, когда рацион содержит адекватные количества этого витамина [2].
Рацион с высоким содержанием витаминов группы В обеспечивал 1600%, соответственно, потребности для каждого из трех витаминов согласно докладу Национального исследовательского совета по пищевым потребностям лабораторных животных [4]. Точные пищевые уровни трех витаминов группы В в каждом экспериментальном рационе указаны в таблице 5.
Таблица 5
Содержание фолата, витамина B12 и витамина B6 в экспериментальных рационах
.
Описание рациона
Рассчитанные пищевые уровни
Фолат (фолиевая кислота)
Витамин B12 (цианокобаламин)
Витамин B6 (пиридоксин-HCL)
% <i>от рекомендованных уровней </i>[4]
<i>мг/кг рациона</i>
С недостаточным содержанием витаминов группы В
~0%
<0,1
<0,001
<0,6
С высоким содержанием витаминов группы В
1600%
16,0
0,80
96,0
Схема эксперимента
Животных случайным образом помещали в две экспериментальных группы согласно их массе тела в начале экспериментального периода. Затем крыс кормили одним из двух экспериментальных рационов в течение 4 недель.
Получение ткани
После периода подкормки животных, которые голодали в течение 3-4 часов, убивали ингаляцией изофлурана, распыленного в медицинском воздухе, с последующей декапитацией при помощи гильотины. Кровь, сливаемую из туловища, собирали через воронку в пробирки, содержащие ЭДТА. После центрифугирования при 1750×g в течение 10 минут, отбирали плазму для последующего анализа.
Классы полярных липидов в плазме
Анализировали липидные профили образцов плазмы в исследовательском центре липидомики Канзаса с использованием тандемной масс-спектрометрии с ионизацией распылением в электрическом поле (ESI-MS/MS).
Результаты
Таблица 6. Концентрации в плазме конкретных классов полярных липидов (мкМ)
<b>Параметр</b>
<b>С недостаточным содержанием витаминов группы В</b>
<b>С высоким содержанием витаминов группы В</b>
<b>C20:4 CE</b>
3150,15
5727,49
<b>C22:6 CE</b>
59,62
132,26
<b>ePC(36:5)</b>
2,72
3,85
<b>ePC(38:0)</b>
2,12
3,53
<b>ePC(38:6)</b>
2,57
3,83
<b>ePC(40:5)</b>
2,08
3,17
<b>ePC(40:6)</b>
2,29
3,71
<b>ePE(40:6)</b>
0,65
0,97
<b>LPC(20:5)</b>
0,78
1,08
<b>LPC(22:6)</b>
10,15
17,81
<b>PC(36:5)</b>
14,15
18,27
<b>PC(36:6)</b>
1,08
1,66
<b>PC(38:0)</b>
1,32
2,01
<b>PC(38:5)</b>
108,78
174,86
<b>PC(38:6)</b>
82,80
131,48
<b>PC(40:6)</b>
42,26
78,73
<b>PC(40:7)</b>
10,18
17,80
<b>PI(40:5)</b>
2,90
5,13
<b>PI(40:6)</b>
2,75
4,58
<b>C18:3 CE</b>
33,48
59,77
<b>ePC(38:4)</b>
12,10
18,68
<b>ePC(40:4)</b>
3,96
5,81
<b>LPC(18:3)</b>
1,55
2,12
<b>LPC(20:4)</b>
121,37
182,45
<b>PC(38:4)</b>
338,00
588,56
<b>PC(42:8)</b>
1,05
1,73
<b>C16:1 CE</b>
113,17
181,77
<b>ePC(36:0)</b>
0,43
0,67
<b>ePC(38:5)</b>
7,79
11,48
<b>LPC(18:0)</b>
122,02
172,13
<b>LPC(22:5)</b>
3,60
6,62
<b>PC(36:1)</b>
26,42
37,50
<b>PC(40:4)</b>
4,92
7,52
<b>PC(40:5)</b>
18,06
32,10
<b>PC(40:8)</b>
7,99
15,16
<b>PC(42:10)</b>
1,06
2,56
<b>PC(42:6)</b>
0,76
1,29
<b>PC(42:7)</b>
0,87
1,43
<b>PC(42:9)</b>
0,88
1,65
<b>PI(34:1)</b>
0,96
1,64
<b>PI(38:4)</b>
77,68
107,27
<b>PI(38:5)</b>
4,50
6,20
Концентрации в плазме этих конкретных контролируемых классов полярных липидов могут быть значительно повышены при использовании повышенных количеств витаминов группы В.
Ссылки
ʺAIN-93 purified diets for laboratory rodents: final report of the American Institute of Nutrition ad hoc writing committee on the reformulation of the AIN-76A rodent dietʺ. J Nutr
:
1. Reeves PG, Nielsen FH, Fahey GC Jr: 1993, 1231939-1951.
Dietary pectin shortens the biologic half-life of vitamin B12 in rats by increasing fecal and urinary lossesʺ J Nutr
:
2. Cullen RW, Oace SM: ʺ1989, 1191121-1127.
ʺEffects of pectin and cellulose on growth, feed efficiency, and protein utilization, and their contribution to energy requirement and cecal VFA in ratsʺ J Nutr
3. Hove EL, King S: 1979, 109:1274-1278.
Nutrient requirements of laboratory animals, Fourth Revised Edition edn
4. National Research Council: . Washington: National Academic Press; 1995.
Пример 5. Клиническое исследование
В настоящем исследовании контролировали концентрации в плазме выбранного диапазона классов фосфатидилхолина [PC]. Исследование представляло собой 24-недельное, рандомизированное, контролируемое, двойное слепое исследование, которое проводили в 27 научных центрах. Пациенты, не получавшие медикаментозного лечения, с легкой БА (значения краткой шкалы оценки психического статуса (MMSE) ≥20) и диагнозом возможной БА согласно критерию шкалы нейропсихологических критериев Национального института неврологических и коммуникативных нарушений и инсульта и Ассоциации болезни Альцгеймера и родственных нарушений (NINCDS-ADRDA), были случайным образом приписаны (1:1) к композиции, включающей компоненты, в соответствии с таблицей 3, или к изокалорийному контрольному продукту. Длительность исследования составила 24 недели.
Таблица 7. Пищевая композиция, использованная в клиническом исследовании в примере 5
Компонент
Количество в суточной дозе*
ЭПКДГКФосфолипиды**ХолинУМФВитамин E (альфа-TE)Витамин CСеленВитамин B12Витамин B6Фолиев кислота
300 мг1200 мг106 мг400 мг625 мг40 мг80 мг60 мкг3 мкг1 мг400 мкг
*125 мл, суточная доза. TE=эквиваленты токоферола.
**Источник: Лецитин. Не содержит значительное количество фосфатидилхолина с суммой диацильных остатков C36:6 [PC aa C36:6], PC aa C38:0, PC aa C38:6, PC aa C40:6 и PC с суммой ацил-алкильных остатков C40:6 [PC ae C40:6].
Анализировали профили полярных липидов в плазме в образцах плазмы индивидуумов, получавших экспериментальный продукт, в начале исследования и через 24 недели, в исследовательском центре липидомики Канзаса с использованием тандемной масс-спектрометрии с ионизацией распылением в электрическом поле (ESI-MS/MS). Концентрации фосфолипидов в начале исследования и через 24 недели сравнивали с использованием T-критерия. Указаны только классы полярных липидов, показавших значимое повышение или значимое понижение от начального уровня.
Результаты
Концентрации полярных липидов в плазме
Концентрации полярных липидов в плазме в начале исследования и через 24 недели приведены в таблице 8.
Таблица 8.
Концентрация полярных липидов в плазме (нМ; среднее±s.d.) у индивидуумов, получавших экспериментальный продукт, (n=47) в начале исследования и через 24 недели исследования.
<b>Экспериментальный продукт</b>
<b>Полярный липид</b>
<b>Исходный уровень</b>
<b>Через 24 недели</b>
<b>Воздействие</b>
C20:4 CE
1094,03
1208,72
Повышение
C22:6 CE
116,16
280,76
Повышение
ePC(36:5)
10,11
11,52
Повышение
ePC(38:0)
2,86
4,57
Повышение
ePC(38:6)
6,61
10,54
Повышение
ePC(40:5)
8,26
9,08
Повышение
ePC(40:6)
4,67
7,94
Повышение
ePE(40:6)
0,58
0,99
Повышение
LPC(20:5)
0,77
1,39
Повышение
LPC(22:6)
1,37
2,65
Повышение
PC(36:5)
28,64
49,32
Повышение
PC(36:6)
1,62
2,28
Повышение
PC(38:0)
4,89
6,32
Повышение
PC(38:5)
50,43
59,98
Повышение
PC(38:6)
70,71
151,85
Повышение
PC(40:6)
26,84
60,42
Повышение
PC(40:7)
5,74
8,67
Повышение
PI(40:5)
0,83
1,03
Повышение
PI(40:6)
1,17
2,81
Повышение
C16:0 CE
466,57
528,01
Повышение
C18:2 CE
6298,16
6782,25
Повышение
C20:5 CE
233,35
557,18
Повышение
C22:5 CE
9,75
11,24
Повышение
DSM(18:0)
1,79
2,52
Повышение
ePC(32:1)
4,43
4,67
Повышение
ePC(32:2)
0,78
0,90
Повышение
ePC(34:0)
1,58
1,80
Повышение
ePE(38:6)
0,95
1,44
Повышение
LPE(22:6)
0,62
1,11
Повышение
PA(34:3)
0,33
0,36
Повышение
PC(44:2)
0,33
0,39
Повышение
PE(36:0)
0,34
0,49
Повышение
PE(38:0)
0,40
0,78
Повышение
PE(38:6)
5,02
8,09
Повышение
PE(40:6)
3,22
5,56
Повышение
PE(40:7)
0,84
1,24
Повышение
PI(38:6)
0,55
1,18
Повышение
SM(16:0)
270,43
290,29
Повышение
SM(18:0)
57,27
60,67
Повышение
SM(22:0)
3,09
5,06
Повышение
SM(24:0)
58,11
63,47
Повышение
SM(24:1)
151,66
168,89
Повышение
C19:0 CE
12,29
9,31
Снижение
C19:1 CE
121,39
76,09
Снижение
C20:0 CE
90,66
49,23
Снижение
C20:1 CE
48,22
28,72
Снижение
C20:3 CE
136,94
124,01
Снижение
ePC(36:1)
14,03
11,42
Снижение
ePC(38:1)
8,83
8,36
Снижение
ePC(38:2)
9,50
8,19
Снижение
ePC(38:3)
11,70
6,78
Снижение
ePC(40:2)
3,48
3,00
Снижение
ePC(40:3)
5,59
3,35
Снижение
LPC(20:3)
1,84
1,41
Снижение
PC(34:3)
17,58
14,23
Снижение
PC(36:3)
133,07
110,74
Снижение
PC(38:1)
1,51
1,02
Снижение
PC(38:2)
3,94
1,83
Снижение
PC(40:3)
1,89
1,31
Снижение
PE(34:1)
1,53
1,10
Снижение
PE(34:2)
2,45
1,75
Снижение
PE(36:1)
1,23
1,04
Снижение
PE(36:2)
7,23
5,57
Снижение
PE(36:3)
2,20
1,47
Снижение
PE(36:4)
3,56
2,64
Снижение
PE(38:3)
0,74
0,49
Снижение
PE(38:4)
8,96
6,56
Снижение
PE(40:4)
0,39
0,33
Снижение
PE(40:5)
0,69
0,52
Снижение
PI(36:3)
1,97
1,57
Снижение
PI(38:3)
4,77
4,00
Снижение
PS(38:4)
0,95
0,55
Снижение
Выводы
В целом, концентрации в плазме конкретных полярных липидов, которые контролировали в течение периода исследования, продемонстрировали значительное повышение после приема экспериментального продукта в течение 24 недель (см. таблицу 8). Концентрации других конкретных полярных липидов снизились за счет экспериментального продукта. Эти результаты указывают на то, что конкретные полярные липиды могут быть повышены, а другие конкретные полярные липиды могут быть снижены за счет экспериментального продукта, как заявлено в изобретении.