ЛИПОСОМАЛЬНЫЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ КОМПОЗИЦИИ

1. Фармацевтическая композиция, содержащая липосому, содержащую слабоосновное противоопухолевое соединение и кислоту или соль указанного соединения, при этом указанная кислота представляет собой щавелевую кислоту или винную кислоту.
2. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что указанное слабоосновное противоопухолевое соединение представляет собой доксорубицин, иринотекан, митоксантрон или их комбинацию.
3. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что указанная липосома содержит полоксамер.
4. Фармацевтическая композиция по п. 3, отличающаяся тем, что указанный полоксамер представляет собой полоксамер 188.
5. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что указанная липосома содержит множество липидов, и массовое соотношение указанных липидов к указанному слабоосновному противоопухолевому соединению и кислоте или соли указанного соединения составляет по меньшей мере 10:1.
6. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что указанная липосома содержит множество липидов, и массовое соотношение указанных липидов к указанному слабоосновному противоопухолевому соединению и кислоте или соли указанного соединения составляет от примерно 10:1 до примерно 100:1.
7. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что указанная липосома содержит множество липидов, и массовое соотношение указанных липидов к указанному слабоосновному противоопухолевому соединению и кислоте или соли указанного соединения составляет от 20:1 до примерно 50:1.
8. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что указанная липосома содержит множество свободных холестеринов.
9. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что указанная липосома содержит множество фосфолипидов.
10. Фармацевтическая композиция по п. 9, содержащая фосфолипиды, и молярное соотношение указанных фосфолипидов к указанным свободным холестеринам составляет по меньшей мере 0,5:1.
11. Фармацевтическая композиция по п. 9, содержащая фосфолипиды, и молярное соотношение указанных фосфолипидов к указанным свободным холестеринам составляет от по меньшей мере 0,5:1 до примерно 4:1.
12. Фармацевтическая композиция по п. 9, содержащая фосфолипиды, и молярное соотношение указанных фосфолипидов к указанным свободным холестеринам находится в диапазоне от примерно 0,86:1 до примерно 3,68:1.
13. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что указанное слабоосновное противоопухолевое соединение по существу высвобождается из указанной липосомы при рН < 7,4.
14. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что по меньшей мере 40% указанного слабоосновного противоопухолевого соединения высвобождается из указанной липосомы при рН 5 в стандартных условиях анализа.
15. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что менее 5% указанного слабоосновного противоопухолевого соединения высвобождается из указанной липосомы при рН 7,4 в стандартных условиях анализа.
16. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что по меньшей мере 80% указанного слабоосновного противоопухолевого соединения высвобождается из указанной липосомы при рН 5 в стандартных условиях анализа.
17. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что по меньшей мере 10% указанного слабоосновного противоопухолевого соединения высвобождается из указанной липосомы при рН примерно 6,0 в стандартных условиях анализа.
18. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что по меньшей мере 50% указанного слабоосновного противоопухолевого соединения высвобождается из указанной липосомы при рН 6,0 в стандартных условиях анализа.
19. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что по меньшей мере 7% указанного слабоосновного противоопухолевого соединения высвобождается из указанной липосомы при рН 6,7 в стандартных условиях анализа.
20. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что по меньшей мере 30% указанного слабоосновного противоопухолевого соединения высвобождается из указанной липосомы при рН 6,7 в стандартных условиях анализа.
21. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что указанная липосома содержит множество слабоосновных противоопухолевых соединений и сохраняет более чем 35-50% от указанного множества слабоосновных противоопухолевых соединений в течение до примерно 8 часов инкубации в сыворотке крови или крови при тестировании в стандартных условиях анализа.
22. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 14-21, отличающаяся тем, что указанные стандартные условия анализа включают 20-кратное или 50-кратное разведение указанных липосом в буфере PBS.
23. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 14-21, отличающаяся тем, что указанные стандартные условия анализа включают инкубацию при рН 7,4, рН 6,7, рН 6,0 или рН 5,0.
24. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 14-21, отличающаяся тем, что указанные стандартные условия анализа включают инкубацию при температуре примерно 25°C или примерно 37°C.
25. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 14-21, отличающаяся тем, что указанные стандартные условия анализа включают инкубацию в течение примерно 2, примерно 4 или примерно 8 часов.
26. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 14-21, отличающаяся тем, что указанные стандартные условия анализа включают 50-кратное разведение указанных липосом в сыворотке крови или крови и инкубацию при температуре 37°С в течение 2, 4 или 8 часов при физиологическом рН (рН 7,4).
27. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что указанная липосома является по существу сферической.
28. Фармацевтическая композиция по п. 1, содержащая множество указанных липосом со средним наибольшим размером примерно 60-80 нм, определяемым как усредненные по интенсивности диаметры частиц (Z-среднее) при измерении с помощью динамического рассеяния света.
29. Фармацевтическая композиция по п. 1, содержащая множество указанных липосом со средним наибольшим размером примерно 10-30 нм, определяемым по количественным диаметрам частиц при измерении с помощью динамического рассеяния света.
30. Фармацевтическая композиция по п. 1, содержащая множество указанных липосом со средним наибольшим размером 10-30 нм, определенным с помощью криотрансмиссионной электронной микроскопии.
31. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что указанная липосома содержит примерно 500-1000 мкг/мл указанного слабоосновного противоопухолевого соединения и кислоты или соли указанного соединения.
32. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что указанная липосома содержит примерно 700-850 мкг/мл указанного слабоосновного противоопухолевого соединения и кислоты или соли указанного соединения.
33. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что указанная липосома содержит множество указанного слабоосновного противоопухолевого соединения, образующего неупорядоченный некристаллический агрегат.
34. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что указанная липосома содержит множество указанного слабоосновного противоопухолевого соединения и сохраняет более 90% от указанного множества слабоосновного противоопухолевого соединения после 40 дней при хранении при температуре 2-8°C в стандартных условиях хранения.
35. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что указанная липосома не содержит холестерин или полоксамер 188.
36. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что указанная липосома не содержит кислое органическое соединение, отличное от щавелевой кислоты, винной кислоты или их солей.
37. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что указанная липосома не содержит указанное слабоосновное противоопухолевое соединение и кислоту или соль указанного соединения, отличные от щавелевой кислоты, винной кислоты или их солей.
38. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что указанная липосома, содержащая указанное слабоосновное противоопухолевое соединение и кислоту или соль указанного соединения, получена путем загрузки указанного слабоосновного противоопухолевого соединения в незагруженную липосому, содержащую инкапсулированную кислоту или соль указанного соединения, с последующей инкубацией при комнатной температуре.
39. Фармацевтическая композиция по п. 38, отличающаяся тем, что указанная незагруженная липосома после 180 и/или 540 дней хранения при температуре 2-8°С в стандартных условиях хранения сохраняет более 90% указанного слабоосновного противоопухолевого соединения и кислоты или соли указанного соединения после загрузки.
40. Фармацевтическая композиция по п. 39, отличающаяся тем, что примерно 40-80% указанного загруженного слабоосновного противоопухолевого соединения и кислоты или соли указанного соединения высвобождается из указанной липосомы при рН 5,0 в стандартных условиях анализа.
41. Фармацевтическая композиция по п. 39, отличающаяся тем, что примерно 20-60% указанного загруженного слабоосновного противоопухолевого соединения и кислоты или соли указанного соединения высвобождается из указанной липосомы при рН 6,0 в стандартных условиях анализа.
42. Фармацевтическая композиция по п. 39, отличающаяся тем, что примерно 7-30% указанного загруженного слабоосновного противоопухолевого соединения и кислоты или соли указанного соединения высвобождается из указанной липосомы при рН 6,7 в стандартных условиях анализа.
43. Фармацевтическая композиция по п. 39, отличающаяся тем, что менее 5% указанного слабоосновного противоопухолевого соединения и кислоты или соли указанного соединения высвобождается из указанной липосомы при рН 7,4 в стандартных условиях анализа.
44. Фармацевтическая композиция по п. 1, дополнительно содержащая соединение, выбранное из группы, состоящей из аскорбиновой кислоты (AA), N-ацетилцистеина (NAC), аскорбилпальмитата (AP), убихинона (CoQ10) и этилендиаминтетрауксусной кислоты (ЭДТА).
45. Способ получения липосомы, содержащей слабоосновное противоопухолевое соединение и кислоту или соль указанного соединения, при этом указанная кислота представляет собой щавелевую кислоту или винную кислоту, где указанный способ включает
смешивание раствора, содержащего слабоосновное противоопухолевое соединение, с суспензией, содержащей множество липосом, где каждая из указанных липосом содержит щавелевую кислоту или винную кислоту или их соли.
46. Способ по п. 45, дополнительно включающий инкубацию указанного раствора и указанной суспензии.
47. Способ по п. 45, отличающийся тем, что примерно 85-100% указанного слабоосновного противоопухолевого соединения инкорпорировано в указанное множество липосом после указанного смешивания.
48. Способ по п. 45, отличающийся тем, что примерно 95-100% указанного слабоосновного противоопухолевого соединения инкорпорировано в указанное множество липосом после указанного смешивания.
49. Способ по п. 46, отличающийся тем, что указанную стадию инкубации проводят при комнатной температуре (к.т.).
50. Способ по п. 49, отличающийся тем, что указанная стадия инкубации длится примерно 10-30 минут.
51. Способ по п. 49, отличающийся тем, что указанная стадия инкубации длится примерно 5-25 минут.
52. Способ по п. 46, отличающийся тем, что указанную стадию инкубации проводят при комнатной температуре (к.т.), а затем проводят инкубацию при температуре 2-8°C.
53. Способ по п. 52, отличающийся тем, что указанная стадия инкубации при комнатной температуре длится примерно 10-30 минут.
54. Способ по п. 52, отличающийся тем, что указанная стадия инкубации при температуре 2-8°C длится примерно 60-960 минут.
55. Способ по п. 46, отличающийся тем, что указанную стадию инкубации проводят при температуре 70°C.
56. Способ по п. 55, отличающийся тем, что указанная стадия инкубации длится примерно 10-30 минут.
57. Набор, содержащий первый контейнер, содержащий слабоосновное противоопухолевое соединение, и второй контейнер, содержащий суспензию, содержащую множество липосом, где каждая из указанного множества липосом содержит кислоту или соль указанного слабоосновного противоопухолевого соединения, где указанная кислота представляет собой щавелевую кислоту или винную кислоту.
58. Набор по п. 57, отличающийся тем, что указанное слабоосновное противоопухолевое соединение представляет собой лиофилизированное слабоосновное противоопухолевое соединение.
59. Набор по п. 57, отличающийся тем, что указанная суспензия представляет собой водную суспензию.
60. Способ применения набора по п. 57, включающий смешивание содержимого указанного первого контейнера с содержимым указанного второго контейнера.
61. Способ по п. 60, отличающийся тем, что указанное смешивание проводят при комнатной температуре.
62. Способ получения липосомы, содержащей слабоосновное противоопухолевое соединение и кислоту или соль указанного соединения, при этом указанная кислота представляет собой лимонную кислоту, при этом указанный способ включает
смешивание раствора, содержащего указанное слабоосновное противоопухолевое соединение, с суспензией, содержащей множество липосом, где каждая из указанного множества липосом содержит кислоту или соль указанного соединения.
63. Способ по п. 62, дополнительно включающий инкубацию указанного раствора с указанной суспензией.
64. Способ по п. 63, отличающийся тем, что указанную стадию инкубации проводят при комнатной температуре (к.т.).
65. Способ по п. 64, отличающийся тем, что указанная стадия инкубации длится примерно 10-30 минут.
66. Способ по п. 64, отличающийся тем, что указанная стадия инкубации длится примерно 5-25 минут.
67. Способ по п. 63, отличающийся тем, что указанную стадию инкубации проводят при комнатной температуре (к.т.), а затем проводят инкубацию при температуре 2-8 °C.
68. Способ по п. 67, отличающийся тем, что указанная стадия инкубации при комнатной температуре длится примерно 10-30 минут.
69. Способ по п. 67, отличающийся тем, что указанная стадия инкубации при температуре 2-8°C длится примерно 60-960 минут.
70. Способ по п. 63, отличающийся тем, что указанную стадию инкубации проводят при температуре 70°C.
71. Способ по п. 70, отличающийся тем, что указанная стадия инкубации длится примерно 10-30 минут.
72. Фармацевтическая композиция, содержащая липосому, содержащую слабоосновное противоопухолевое соединение и кислоту или соль указанного соединения, при этом указанная кислота представляет собой лимонную кислоту.
73. Фармацевтическая композиция по п. 72, отличающаяся тем, что указанная липосома содержит множество липидов, и массовое соотношение указанного множества липидов к указанному слабоосновному противоопухолевому соединению и кислоте или соли указанного соединения составляет по меньшей мере 10:1.
74. Фармацевтическая композиция по п. 72, отличающаяся тем, что указанная липосома содержит множество свободных холестеринов.
75. Фармацевтическая композиция по п. 74, отличающаяся тем, что указанная липосома содержит фосфолипиды, при этом молярное соотношение указанных фосфолипидов к указанным свободным холестеринам составляет по меньшей мере 1:1.
76. Фармацевтическая композиция по п. 72, дополнительно содержащая соединение, выбранное из группы, состоящей из аскорбиновой кислоты (AA), N-ацетилцистеина (NAC), аскорбилпальмитата (AP), убихинона (CoQ10) и этилендиаминтетрауксусной кислоты (ЭДТА).
77. Способ лечения рака у субъекта, включающий:
введение эффективного количества фармацевтической композиции по п.1 субъекту, нуждающемуся в указанном лечении.
78. Способ по п. 77, отличающийся тем, что указанное слабоосновное противоопухолевое соединение представляет собой доксорубицин, иринотекан, митоксантрон или их комбинацию.
79. Способ по п. 77, отличающийся тем, что указанная липосома содержит полоксамер.
80. Способ по п. 77, отличающийся тем, что указанный полоксамер представляет собой полоксамер 188.
81. Способ по п. 77, отличающийся тем, что указанная липосома содержит липиды, и массовое соотношение указанных липидов к указанному слабоосновному противоопухолевому соединению составляет по меньшей мере 10:1.
82. Способ по п. 77, отличающийся тем, что указанная липосома содержит липиды, и массовое соотношение указанных липидов к указанному слабоосновному противоопухолевому соединению составляет от примерно 10:1 до примерно 100:1.
83. Способ по п. 77, отличающийся тем, что указанная липосома содержит множество липидов, и массовое соотношение указанных липидов к указанному слабоосновному противоопухолевому соединению составляет от примерно 20:1 до примерно 50:1.
84. Способ по п. 77, отличающийся тем, что указанная липосома содержит множество свободных холестеринов.
85. Способ по п. 77, отличающийся тем, что указанная липосома содержит множество фосфолипидов.
86. Способ по п. 84, отличающийся тем, что указанная липосома содержит фосфолипиды, и молярное соотношение указанных фосфолипидов к указанным свободным холестеринам составляет по меньшей мере 0,5:1.
87. Способ по п. 84, отличающийся тем, что указанная липосома содержит фосфолипиды, и молярное соотношение указанных фосфолипидов к указанным свободным холестеринам составляет по меньшей мере от 0,5:1 до примерно 4:1.
88. Способ по п. 84, отличающийся тем, что указанная липосома содержит фосфолипиды, и молярное соотношение указанных фосфолипидов к указанным свободным холестеринам находится в диапазоне от примерно 0,86:1 до примерно 3,68:1.
89. Способ по п. 77, отличающийся тем, что указанное слабоосновное противоопухолевое соединение по существу высвобождается из указанной липосомы при рН < 7,4.
90. Способ по п. 77, отличающийся тем, что по меньшей мере 40% указанного слабоосновного противоопухолевого соединения высвобождается из указанной липосомы при рН 5 в стандартных условиях анализа.
91. Способ по п. 77, отличающийся тем, что менее 5% указанного слабоосновного противоопухолевого соединения высвобождается из указанной липосомы при рН 7,4 в стандартных условиях анализа.
92. Способ по п. 77, отличающийся тем, что по меньшей мере 80% указанного слабоосновного противоопухолевого соединения высвобождается из указанной липосомы при рН 5 в стандартных условиях анализа.
93. Способ по п. 77, отличающийся тем, что по меньшей мере 10% указанного слабоосновного противоопухолевого соединения высвобождается из указанной липосомы при рН примерно 6,0 в стандартных условиях анализа.
94. Способ по п. 77, отличающийся тем, что по меньшей мере 50% указанного слабоосновного противоопухолевого соединения высвобождается из указанной липосомы при рН 6,0 в стандартных условиях анализа.
95. Способ по п. 77, отличающийся тем, что по меньшей мере 7% указанного слабоосновного противоопухолевого соединения высвобождается из указанной липосомы при рН 6,7 в стандартных условиях анализа.
96. Способ по п. 77, отличающийся тем, что по меньшей мере 30% указанного слабоосновного противоопухолевого соединения высвобождается из указанной липосомы при рН 6,7 в стандартных условиях анализа.
97. Способ по п. 77, отличающийся тем, что указанная липосома содержит множество слабоосновных противоопухолевых соединений и сохраняет более 35-50% от указанного множества слабоосновных противоопухолевых соединений в течение примерно до 8 часов инкубации в сыворотке крови или крови при тестировании в стандартных условиях анализа.
98. Способ по любому из пп. 90-97, отличающийся тем, что указанные стандартные условия анализа включают 20-кратное или 50-кратное разведение указанных липосом в буфере PBS.
99. Способ по любому из пп. 90-97, отличающийся тем, что указанные стандартные условия анализа включают инкубацию при рН 7,4, рН 6,7, рН 6,0 или рН 5,0.
100. Способ по любому из пп. 90-97, отличающийся тем, что указанные стандартные условия анализа включают инкубацию при температуре примерно 25°C или примерно 37°C.
101. Способ по любому из пп. 90-97, отличающийся тем, что указанные стандартные условия анализа включают инкубацию в течение примерно 2, примерно 4 или примерно 8 часов.
102. Способ по любому из пп. 90-97, отличающийся тем, что указанные стандартные условия анализа включают 50-кратное разведение указанных липосом в сыворотке крови или крови и инкубацию при температуре 37°С в течение 2, 4 или 8 часов при физиологическом рН (рН 7,4).
103. Способ по п. 77, отличающийся тем, что указанная липосома является по существу сферической.
104. Способ по п. 77, отличающийся тем, что указанная липосома содержит примерно 500-1000 мкг/мл указанного слабоосновного противоопухолевого соединения и кислоты или соли указанного соединения.
105. Способ по п. 77, отличающийся тем, что указанная липосома содержит примерно 700-850 мкг/мл указанного слабоосновного противоопухолевого соединения и кислоты или соли указанного соединения.
106. Способ по п. 77, отличающийся тем, что указанная липосома содержит множество указанного слабоосновного противоопухолевого соединения, образующего неупорядоченный некристаллический агрегат.
107. Способ по п. 77, отличающийся тем, что указанная липосома не содержит холестерин или полоксамер 188.
108. Способ по п. 77, отличающийся тем, что указанная липосома не содержит кислое органическое соединение, отличное от щавелевой кислоты, винной кислоты или их солей.
109. Способ по п. 77, отличающийся тем, что указанная липосома не содержит указанное слабоосновное противоопухолевое соединение и кислоту или соль указанного соединения, отличные от щавелевой кислоты, винной кислоты или их солей.