АНТИПЕДИКУЛЕЗНОЕ ЛЕКАРСТВЕННОЕ И КОСМЕТИЧЕСКОЕ ИНСЕКТИЦИДНОЕ СРЕДСТВО НА ОСНОВЕ НАСТОЙКИ ЧЕМЕРИЦЫ ЛОБЕЛЯ И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ
ANTI-PEDICULAR DRUG AND COSMETIC INSECTICIDE AGENT BASED ON INFUSION OF HELLEBORE LOBEL AND ITS PRODUCTION METHOD

Область изобретения
Предлагаемое изобретение относится к области медицины, в частности, к области борьбы с эктопаразитами человека и животных, такими как головные, лобковые и платяные вши. Более конкретно, настоящее изобретение относится к лекарственным и косметическим инсектицидным средствам для наружного применения, выполненным в форме геля, содержащим в качестве активных веществ растительные масла, обладающие антипедикулезным действием, в комбинации с настойкой чемерицы Лобеля (Veratrum lobelianum) и каприновой кислотой.
Также предлагаемое изобретение относится к удобному и экономичному способу получения таких средств.
Уровень техники
Вши (Anoplura), будучи переносчиками возвратного тифа, сыпного тифа, волынской лихорадки и других важных заболеваний человека, продолжают оставаться проблемой в развитых и развивающихся странах, несмотря на существующие на сегодняшний день химические средства от насекомых, а также несмотря на проводимое санитарное просвещение и территориальные программы по искоренению вшей. Сохранение проблемы вшей обусловлено сочетанием ряда факторов. Проблемы некоторых программ по борьбе со вшами связаны с материально-техническим обеспечением, что имеет особенно большое значение в развивающихся странах. Кроме того, некоторые химические средства, применяемые для лечения педикулеза, недостаточно эффективны.
Для борьбы со вшами предложены различные методы, включающие как механическое удаление вшей и их яиц (гнид) специальными расческами, так и обработку специальными средствами – педикулицидами (педикулицидными препаратами), в частности, педикулицидными препаратами на основе линдана и различных пиретроидов. Указанные средства уничтожают как взрослых насекомых, так и их яйца, проявляя, соответственно, педикулицидное и овицидное действие, однако применение этих композиций и способов не является полностью эффективным в борьбе со вшами, потому что некоторые вши и их яйца (гниды) часто выживают после лечения. Кроме того, применение педикулицидов в последние годы осложняется тем, что вши начали развивать устойчивость к используемым педикулицидам (Burkhart C.G., Relationship of Treatment-Resistant Head Lice to the Safety and Efficacy of Pediculicides. –"Mayo Clinic proceedings", май 2004 г., том 79, выпуск 5, стр. 661-666).
Одна из наиболее перспективных групп препаратов, активных в отношении вшей и представляющих собой альтернативу педикулицидным препаратам на основе линдана и пиретроидов, – препараты растительного происхождения. Преимущество таких препаратов заключается в том, что их изготовление не требует дорогостоящего оборудования и субстанций (Adeyemi M.M.H., The potential of secondary metabolites in plant material as deterents against insect pests: A review. – "African Journal of Pure and Applied Chemistry", 2010 г., том 4, выпуск 11, стр. 243-246).
Среди таких препаратов особо следует отметить препараты на основе чемерицы (кукольника). Чемерица – многолетнее травянистое долголетнее растение, включающую два вида: чемерицу Лобеля (латинское название – Veratrum lobelianum) и чемерицу черную (латинское название – Veratrum nigrum). При применении внутрь чемерица ядовита из-за содержащихся в ее составе алкалоидов (при этом ядовитыми являются все части растения). Несмотря на это, чемерица нашла применение как в ветеринарии, так и в медицине: в ветеринарии препараты корневища и корня чемерицы используют для изготовления мази против паразитов животных – чесоточного клеща, кожного овода и власоедов, а в медицине спиртовые настойки, отвары и мази, содержащие чемерицу, применяют в качестве средств для лечения ревматизма, невралгий и артритов, а также для лечения алкоголизма и для обезболивания (Минаева В.Г. Лекарственные растения Сибири. – Сибирское отделение Академии наук СССР, Новосибирск, 1970 г., издание 4-е, исправленное и дополненное, стр. 203 – 204).
Из уровня техники известна в качестве средства для лечения педикулеза чемеричная вода – настойка корневищ с корнями чемерицы Лобеля, выпускаемая многими производителями. Согласно инструкции по медицинскому применению препарата "Чемеричная вода (Aqua Veratri)", выпускаемого закрытым акционерным обществом "Ярославская фармацевтическая фабрика" (регистрационное удостоверение № ЛП-003627, дата последнего изменения: 13.05.2016, онлайн-энциклопедия лекарств и товаров аптечного ассортимента "РЛС – Регистр лекарственных средств России", URL: https://www.rlsnet.ru/tn_index_id_5737.htm), чемеричная вода содержит настойку из корневищ чемерицы Лобеля с корнями в соотношении вода: экстрагент, составляющем 1:10 (экстрагент – этанол 70 % (об./об.)), а в качестве вспомогательного вещества – воду очищенную, и применяется для лечения педикулеза путем обработки ею пораженных вшами участков кожи и волосяного покрова.
Среди недостатков чемеричной воды необходимо отметить недостаточно высокую равномерность распределения и точность дозирования данного лекарственного средства. При этом, если у пациента, страдающего педикулезом, волосы густые, точность дозирования чемеричной воды и равномерность ее распределения по пораженной поверхности может снижаться за счет неравномерного проникновения препарата в гущу волос, и в результате эффективность лечения педикулеза также будет снижаться.
В народной медицине известны антипедикулезные средства комплексного состава, выполненные на жировой основе, содержащие в качестве одного из активных компонентов корни и/или корневища чемерицы белой. См., например: Н. Орловецкая, Р. Редькин и Е. Потапова. Фитотерапия педикулеза – "Фармацевт Практик", №9, 2015 г. Однако жировая основа указанных средств (смалец – жир, вытопленный из свиного сала) затрудняет их применение в практике, поскольку такие средства трудно смывать после применения, и в результате лояльность потребителя данным средствам снижается.
В связи с этим, возникает задача создания эффективных и удобных в применении средств для лечения педикулеза, которые можно было бы легко дозировать и равномерно распределять по пораженной области, и которые при  этом было бы легко смывать после использования.
Данная задача может быть решена за счет использования такой формы, как гидрофильные гели (гидрогели). Гели представляют собой студенистую массу, которая способна сохранять форму, обладает упругостью и пластичностью (Фармацевтическая технология: Технология лекарственных форм / И. И. Краснюк и др.: – Учебник для студентов высших учебных заведений под ред. И. И. Краснюка и Г. В. Михайловой. – М.: Издательский центр "Академия", 2006 г.). Гели представляют собой переходное состояние системы полимер-растворитель, характеризующееся резким увеличением вязкости и потерей текучести.
Среди различных гелей особенно перспективными являются гидрофильные гели (гидрогели), содержащие в своем составе гидрофильные гелеобразователи, такие как макроголы, производные целлюлозы, карбомеры, коллодий, а также воду или различные гидрофильные растворители, такие как спирт, пропиленгликоль или глицерин (Теслев А.А., "Фармацевтические технологии и упаковка", 2014 г., № 2, стр. 18–21; Новикова Л.С. и соавт., Курский научно-практический вестник "Человек и его здоровье", 2010 г., №2, стр. 125 – 131). К преимуществам данной гидрогелей относится то, что значение их pH близко к pH поверхности кожи, при этом гидрогели, в отличие от средств на липофильной основе, не закупоривают поры кожи. С технологической точки зрения, гидрогели также имеют ряд преимуществ, включая простоту изготовления и возможность включения в состав геля как гидрофильных, так и гидрофобных активных фармацевтических ингредиентов.
В связи с этим, в рамках настоящего изобретения была поставлена и решена задача разработки удобной в применении, легко дозируемой и легко смываемой после использования антипедикулезной фармацевтической композиции, выполненной в форме гидрофильного геля (гидрогеля) для наружного применения, содержащей комбинацию настойки чемерицы Лобеля и растительных масел, эффективных при педикулезе. Антипедикулезное действие такой фармацевтической композиции должно включать в себя как педикулицидное, так и овицидное действие, т.е. действие на вшей и их яйца (гниды) соответственно. Также в рамках настоящего изобретения была поставлена и решена задача разработки недорогого и технологичного способа получения такой фармацевтической композиции.
В рамках настоящего изобретения при этом неожиданно было обнаружено, что антипедикулезная (педикулицидная и овицидная) активность чемерицы Лобеля может быть дополнена и усилена включением в состав предлагаемой композиции сочетания масла гвоздичного и анисового масла.
Анисовое масло представляет собой эфирное масло, получающееся при перегонке с водяным паром растёртых плодов или высушенных зелёных частей растения аниса обыкновенного (Pimpinella anisum). В состав анисового масла входят  анетол (более 85 %), метилхавикол (около 10 %), α-фелландрен, лимонен, дипентен, α-пинен, камфен, γ-бисаболен, β-фарнезен, γ-гимахален, куркумен, анисовый альдегид, анискетон, гидрохинон и его монометиловый эфир, n-креозол, пропионовая, масляная, миристиновая и анисовая кислоты, серосодержащие соединения и другие компоненты.
Анисовое масло применяется в народной медицине в качестве антисептического средства, обезболивающего средства; обладает разжижающим мокроту действием, благодаря чему применяется для лечения бронхита и кашля при простуде; способствует нормализации работы пищеварительной системы и улучшению перистальтики желудочно-кишечного тракта; обладает мочегонным эффектом; снижает дискомфорт при метеоризме; обладает фунгицидным действием.
Гвоздичное масло — эфирное масло, которое содержится в цветочных почках, цветоножках, листьях и стеблях гвоздичного дерева (Syzygium aromaticum (L.) Merr. & Perry), произрастающего на островах Ява, Занзибар, Мадагаскар, Шри-Ланке, в Китае и других странах.
В состав гвоздичного масла входят эвгенол (более 70 %), ацетат эвгенола (до 13 %), кариофиллен, β-мирцен, α- и β-пинены, иланген, γ-селинен, β-элемен, гептанол, нонанол, бензиловый спирт, хавикол, бензальдегид, ванилин, фурфурол и фурфуриловый спирт, метилбензоат и другие компоненты.
Гвоздичное масло применяется в народной медицине в качестве антисептического средства, противовоспалительного средства, для заживления повреждений в ротовой полости, для ликвидации пульпита и пародонтоза и для восстановления тканей зуба; масло из почек гвоздики способно ослабить зубную боль. Также гвоздичное масло оказывает общеукрепляющее и тонизирующее воздействие на работу всех органов пищеварения, позволяет справиться с негативными явлениями и болезненными симптомами. Регулирующие и облегчающие симптомы свойства гвоздичного масла проявляются и в противосудорожном воздействии, улучшении кровообращения, при остром ревматизме, артрите, бронхите и астме.
Из уровня техники известно применение гвоздичного масла в качестве средства против комаров и клещей (Юдин А.М., Сучков В.Н. Химия в быту. – М., издательство "Химия", 1978 г., 208 с.). Также из уровня техники известно применение лосьона, содержащего анисовое масло и гвоздичное масло, в качестве средства для лечения головного педикулеза (Лопатина Ю.В., Еремина О.Ю. Педикулицидная активность веществ растительного происхождения и препаратов на их основе. – "Медицинская паразитология и паразитарные болезни", №2, 2014 г., стр. 37 – 42). Однако такому лосьону свойственны все недостатки жидких форм, в первую очередь, неравномерность распределения действующего вещества по пораженной поверхности. Кроме того, антипедикулезная (педикулицидная и овицидная) активность такого состава могла бы быть усилена включением в него настойки чемерицы Лобеля.
3
2
8
Еще одним компонентом, за счет которого может быть усилена антипедикулезная (педикулицидная и овицидная) активность предлагаемого состава, является каприновая кислота – одноосновная предельная карбоновая кислота формулы CH(CH)COOH, содержащаяся в коровьем масле и (в небольшом количестве) в спермацетовом жире, а также в растительных маслах, включая масло бабассу, кокосовое масло, пальмоядровое масло, масло сливовых косточек, масло пальмы мурумуру (Astrocaryum murumuru), масло пальмы тукума (Astrocaryum vulgare) и пальмовое масло.
Раскрытие изобретения
Авторам настоящего изобретения неожиданно удалось показать, что комбинация настойки чемерицы Лобеля, масла гвоздичного, анисового масла и каприновой кислоты проявляет выраженную синергическую антипедикулезную активность, при этом антипедикулезная активность такой комбинации включает в себя педикулицидную и овицидную активности, т.е. активность в отношении вшей и их яиц соответственно, в том числе, в отношении головной вши (Pediculus humanus capitis), а также лобковой (Phthirus pubis) и платяной вши (Pediculus humanus humanus). Такая комбинация и ее синергический антипедикулезный (педикулицидный и овицидный) эффект не были ранее описаны в уровне техники.
Технические результаты изобретения, таким образом, включают в себя:
(i) обеспечение удобной в применении антипедикулезной (педикулицидной и овицидной) фармацевтической композиции, выполненной в форме геля для наружного применения на основе настойки чемерицы, обеспечивающей точность дозирования и легко смываемой после применения;
(ii) обеспечение синергического действия активных веществ предлагаемой композиции в отношении вшей и гнид, т.е. синергического педикулицидного и овицидного действия
и
(iii) расширение арсенала антипедикулезных (педикулицидных и овицидных) средств.
Задача изобретения решается, а технические результаты – достигаются благодаря предложенному в настоящем изобретении антипедикулезному лекарственному и косметическому инсектицидному средству антипедикулезного действия, выполненному в форме геля для наружного применения, содержащему:
чемерицы Лобеля настойку – 35,00 – 50,00 мас. %,
гидрофильный гелеобразователь – 1,00 – 7,00 мас. %,
консервант – 0,1 – 0,2 мас. %,
эмолент – 2,50 – 5,00 мас. %,
гвоздичное масло – 0,75 – 3,00 мас. %,
анисовое масло – 0,25 – 1,00 мас. %,
каприновую кислоту 2% – 0,50 – 4,00 мас. %,
глицерин – 1,00 – 4,00 мас. %,
эмульгатор – 0,50 – 2,00 мас. %
и воду очищенную – остальное.
Предпочтительно, настойка чемерицы Лобеля характеризуется соотношением вода: экстрагент, составляющим 1:10. Наиболее предпочтительно, экстрагент представляет собой этанол 70 % (об./об.)).
Наиболее предпочтительно (без ограничения), содержание гвоздичного масла и анисового масла в предлагаемом антипедикулезном лекарственном и косметическом инсектицидном средстве составляет 0,75 мас. % и 0,25 мас. % соответственно.

Также предпочтительно (без ограничения), гидрофильный гелеобразователь выбран из одного или нескольких карбомеров или карбополов (полимеры акриловой кислоты; другое название – карбоксивиниловые полимеры), одного или нескольких производных гидроксиэтилцеллюлозы, одного или нескольких производных целлюлозы и их комбинаций. Специалисту в данной области при этом понятно, что для целей настоящего изобретения могут также использоваться и другие гидрофильные фармацевтически приемлемые гелеобразователи, известные в данной области, обладающие сходными свойствами и позволяющие получить сходный эффект, например (без ограничения), такие как агар-агар, альгинат натрия, сукрагель, ксантановая камедь или гуммиарабик, а также комбинации таких фармацевтически приемлемых гелеобразователей. Наиболее предпочтительно (без ограничения), гидрофильный гелеобразователь представляет собой фармацевтически приемлемый карбоксивиниловый полимер. Конкретными примерами таких фармацевтически приемлемых карбоксивиниловых полимеров являются полимеры Carbomer, Carbopol или Noveon. Специалисту в данной области при этом понятно, что для целей настоящего изобретения в качестве гидрофильных гелеобразователей могут использоваться и другие фармацевтически приемлемые карбоксивиниловые полимеры.
Также предпочтительно (без ограничения), консервант выбран из метилпарагидроксибензоата (метилпарабена), пропилпарагидроксибензоата (пропилпарабена) и их комбинации. Более предпочтительно (без ограничения), консервант представляет собой смесь метилпарабена и пропилпарабена при их массовом соотношении 3:1 – 4:1. Наиболее предпочтительно (без ограничения), консервант представляет собой смесь метилпарабена и пропилпарабена при их массовом соотношении 4:1. Специалисту в данной области при этом понятно, что для целей настоящего изобретения могут также использоваться и смеси с другим соотношением метилпарабена и пропилпарабена, а также другие фармацевтически приемлемые консерванты, известные в данной области, обладающие сходными свойствами и позволяющие получить сходный эффект, например (без ограничения), такие как 3-метил- 4-изопропил фенол, феноксиэтанол, цитрат серебра и сорбиновая кислота, а также комбинации таких фармацевтически приемлемых консервантов.
Также предпочтительно (без ограничения), эмолент представляет собой касторовое масло, цетиол, лаванол или скванол, либо комбинацию указанных веществ.  Специалисту в данной области при этом понятно, что для целей настоящего изобретения могут также использоваться и другие фармацевтически приемлемые эмоленты, известные в данной области, обладающие сходными свойствами и позволяющие получить сходный эффект, а также комбинации таких фармацевтически приемлемых эмолентов.
Наконец, также предпочтительно (без ограничения), эмульгатор выбран из макрогола глицерилгидроксистеарата, цетостеарилового спирта, макрогола цетостеарата и их смесей. Специалисту в данной области при этом понятно, что для целей настоящего изобретения могут также использоваться и другие фармацевтически приемлемые эмульгаторы, известные в данной области, обладающие сходными свойствами и позволяющие получить сходный эффект, например (без ограничения), такие как оливем 1000, гтицерил стеарат, ланолин или эмульсионный воск, а также комбинации таких фармацевтически приемлемых эмульгаторов.
Технические результаты настоящего изобретения также достигаются благодаря предложенному в настоящем изобретении способу получения указанного лекарственного и косметического инсектицидного средства, где указанный способ включает в себя:
а) смешивание навесок воды очищенной, глицерина и гидрофильного гелеобразователя при постоянном перемешивании с получением гелевой основы;
б) смешивание навесок чемеричной настойки и консерванта с последующим добавлением каприновой кислоты и перемешиванием до полного растворения консерванта;
в) постепенное добавление смеси, полученной на этапе (б), к гелевой основе, полученной на этапе (а), с последующим перемешиванием до полного набухания гелеобразователя с получением геля;
г) смешивание навесок эмолента, гвоздичного и анисового масла и эмульгатора, с получением масляной фазы;
д) постепенное добавление масляной фазы, полученной на этапе (г), к гелю, полученному на этапе (в);
е) перемешивание и гомогенизацию смеси, полученной на этапе (д), с получением лекарственного средства.
В предпочтительном варианте осуществления способа, предложенного в настоящем изобретении, эмульгирование смеси, полученной на этапе (д), осуществляют с помощью техники и методик, известных в данной области техники.
Нижеприведенные примеры 1 – 3 предназначены для иллюстрации настоящего изобретения, а не для ограничения объема испрашиваемой правовой охраны.
Пример 1. Получение состава по изобретению (состав 1).

В реактор загружают воду очищенную (52,1 мл), затем добавляют 2,50 г глицерина и 3,50 г гелеобразователя – карбоксивинилового полимера Carbopol. Перемешивают в течение 10 минут. Смешивают в аппарате навески 35,0 г чемеричной настойки и 0,15 г консерванта (метилпарагидроксибензоат и пропилпарагидроксибензоат в массовом соотношении 3:1) с последующим добавлением 0,5 г 2% каприновой кислоты, перемешивают до полного растворения консерванта, затем постепенно добавляют чемеричную настойку с консервантами к образующейся гелевой основе и перемешивают до полного набухания гелеобразователя с получением геля. Приготавливают масляную фазу, смешивая навески эмолента – масла касторового (3,75 г), масла анисового (1,50 г), масла гвоздичного (4,50 г) и эмульгатора – макрогола гидроксистеарата (1,50 г), затем постепенно добавляют полученную таким образом масляную фазу к образовавшемуся гелю и эмульгируют, получая таким образом антипедикулезный гель по изобретению.
Пример 2. Получение состава по изобретению (состав 2).
В реактор загружают воду очищенную (37,3 мл), затем добавляют 4,00 г глицерина и 7,00 г гелеобразователя – альгината натрия. Перемешивают в течение 10 минут. Смешивают в аппарате навески 42,50 г чемеричной настойки и 0,2 г консерванта (метилпарагидроксибензоат и пропилпарагидроксибензоат в массовом соотношении 3,5:1) с последующим добавлением 1,5 г 2% каприновой кислоты, перемешивают до полного растворения консерванта, затем постепенно добавляют чемеричную настойку с консервантами к образующейся гелевой основе и перемешивают до полного набухания гелеобразователя с получением геля. Приготавливают масляную фазу, смешивая навески эмолента – цетиола (5,00 г), масла анисового (2,00 г), масла гвоздичного (6,00 г) и эмульгатора – цетостеарилового спирта (2,00 г), затем постепенно добавляют полученную таким образом масляную фазу к образовавшемуся гелю и эмульгируют, получая таким образом антипедикулезный гель по изобретению.
Пример 3. Получение состава по изобретению (состав 3).
В реактор загружают воду очищенную (43,9 мл), затем добавляют 1,00 г глицерина и 1,00 г гелеобразователя – сукрагеля. Перемешивают в течение 10 минут. Смешивают в аппарате навески 50,00 г чемеричной настойки и 0,1 г консерванта (метилпарагидроксибензоат и пропилпарагидроксибензоат в массовом соотношении 4:1), перемешивают до полного растворения консерванта с последующим добавлением 4 г 2% каприновой кислоты, затем постепенно добавляют чемеричную настойку с консервантами к образующейся гелевой основе и перемешивают до полного набухания гелеобразователя с получением геля. Приготавливают масляную фазу, смешивая навески эмолента – масла касторового (2,50 г), масла анисового (1,00 г), масла гвоздичного (3,00 г) и эмульгатора – смеси цетостеарилового спирта и макрогола гидроксистеарата в массовом соотношении 1:1 (0,50 г), затем постепенно добавляют полученную таким образом масляную фазу к образовавшемуся гелю и эмульгируют, получая таким образом антипедикулезный гель по изобретению.
Таким образом, в рамках настоящего изобретения авторам удалось создать удобное в применении лекарственное и косметическое инсектицидное средство на основе растительных масел, обладающих антипедикулезным действием, в комбинации с настойкой чемерицы и каприновой кислотой, выполненное в форме гидрофильного геля для наружного применения и обладающее педикулицидной и овицидной активностью, легко дозируемое и легко смываемое после применения, при использовании которого достигается синергический педикулицидный и овицидный эффект. Также авторам удалось в рамках настоящего изобретения предложить недорогой и технологичный способ получения такого лекарственного и косметического инсектицидного средства.