Иммунопрофилактика респираторно-синцитиальной вирусной инфекции: почему это важно с эпидемиологической и клинической точки зрения

АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ

Иммунопрофилактика респираторно-синцитиальной вирусной инфекции: почему это важно с эпидемиологической и клинической точки зрения

Овсянников Д.Ю., Кршеминская И.В.

ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов», Москва

Наиболее частое проявление инфекции, вызываемой респираторно-синцитиальным вирусом (РСВ), у маленьких детей - острый бронхиолит. Это заболевание, протекающее с генерализованным воспалительным поражением, характеризуется бронхиальной обструкцией и выраженной дыхательной недостаточностью у детей первых 2 лет жизни, чаще первых 6 мес. Недоношенные дети, дети с бронхолегочной дисплазией, муковисцидозом, гемодинамически значимыми врожденными пороками сердца и рядом других заболеваний относятся к группе риска тяжелого РСВ-бронхиолита, требующего госпитализации, проведения интенсивной, в том числе респираторной, терапии. РСВ-бронхиолит может развиваться как на стационарном этапе вследствие нозокомиального распространения инфекции, так и амбулаторно. Заболеваемость бронхиолитом имеет сезонный характер (осенне-весенний период). Терапевтические вмешательства, подтвердившие свою эффективность с позиций доказательной медицины, немногочисленны. Вышеперечисленными причинами объясняется актуальность иммунопрофилактики РСВ-инфекции у детей групп риска с помощью препарата моноклональных антител к F-протеину РСВ паливизумаба, подтвердившего свою эффективность и безопасность. В статье представлена характеристика этиологии, эпидемиологии, факторов риска тяжелого течения РСВ-инфекции у детей. Обоснована актуальность иммунопрофилактики РСВ-инфекции паливизумабом, приведена информация об эффективности препарата. Представлены сведения о структуре иммунизированных детей в Российской Федерации с 2010 по 2016 г.

Ключевые слова:

респираторно-синцитиальная вирусная инфекция, эпидемиология, острый бронхиолит, профилактика, дети

Неонатология: новости, мнения, обучение. 2017. № 2. С. 34-49.

Статья поступила в редакцию: 25.01.2017. Принята в печать: 02.05.2017.

Immunoprophylaxis of respiratory syncytial virus infection: why is it important from an epidemiological and clinical point of view

Ovsyannikov D.Yu., KrsheminskayaI.V. Peoples' Friendship University of Russia, Moscow

Acute bronchiolitis is the most common form of infection caused by respiratory syncytial virus (RSV) in young children. Children with bronchiolitis during the first two years of life, more often during the first 6 months, wheeze and have severe respiratory failure caused by generalized inflammation. Premature infants, children with bronchopulmonary dysplasia, cystic fibrosis, hemodynamically significant congenital heart diseases and some other diseases are at risk for severe RSV bronchiolitis requiring hospitalization, intensive therapy, including respiratory therapy. Community-acquired RSV infection and nosocomial RSV outbreaks are possible. Bronchiolitis incidence has seasonality (autumn and spring). Therapeutic intervention, which proved

their efficiency from the standpoint of evidence-based medicine, are few. Therefore immunoprophylaxis of RSV infection in children from the risk-groups with palivizumab, humanized monoclonal antibody against F-protein RSV, is relevant. The article presents description of the etiology, epidemiology, risk factors for severe RSV infection in children. Relevancy of immunoprophylaxis of RSV infection with palivizumab is proved, information on the efficiency of the drug is given. The structure of immunized children in Russian Federation in the period from 2010 to 2016 is presented.

Keywords:

respiratory syncytial virus infection, epidemiology, acute bronchiolitis, prophylaxis, children

Neonatology: News, Opinions, Training. 2017; (2): 34-49.

Received: 25.01.2017. Accepted: 02.05.2017.

Респираторно-синцитиальный вирус (РСВ) является ведущей причиной инфекций нижних дыхательных путей (ИНДП) у детей до 5 лет. У детей грудного возраста РСВ-инфекция - одна из наиболее значимых причин смертности, вызываемых вирусами. Заболеваемость РСВ-инфекцией в течение года носит сезонный характер. РСВ-инфекция у младенцев, как правило, начинается с симптомов поражения верхних дыхательных путей, приводя к поражению нижних дыхательных путей различной степени тяжести - от легкого до угрожающего жизни. Бронхиолит чаще всего развивается на 3-й день болезни на фоне таких симптомов, как заложенность носа, кашель, лихорадка, снижение аппетита. При прогрессировании заболевания, когда в процесс вовлекаются дистальные отделы респираторного тракта, появляются тахипноэ, свистящее дыхание.

Наибольший риск развития тяжелой РСВ-инфекции наблюдается у недоношенных детей, детей с хроническими заболеваниями легких, в том числе с бронхолегочной дис-плазией (БЛД) и муковисцидозом, гемодинамически значимыми и врожденными пороками сердца (ВПС), нейро-мышечными заболеваниями, иммунодефицитами. Тяжелое течение РСВ-бронхиолитов у детей групп риска характеризуется развитием дыхательной недостаточности, гипоксемии, требующими лечения в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), оксигенотерапии, искусственной вентиляции легких (ИВЛ). Именно для таких пациентов, относящихся к группе риска тяжелого течения РСВ-инфекции, предложена специфическая, высокоэффективная пассивная иммунопрофилактика.

Этиология

РСВ принадлежит роду Pneumovirus семейства Paramyxo-viridae и получил свое название в связи со специфичным цитопатическим эффектом, оказываемым на пораженные клетки, в виде образования сетевидной структуры контактирующих друг с другом клеток - синцития [1, 2]. РСВ впервые был выделен в 1956 г. J.A. Morris и соавт. у шимпанзе с симптомами ринита и был назван chimpanzee coryza agent - вирус насморка обезьян [3]. Вирион РСВ представляет собой сферические частицы неправильной формы диаметром 150-300 нм, содержащие однонитевую несег-

ментированную «-» РНК из 15 222 нуклеотидов, кодирующих синтез 11 белков (G, F, SH, NS1, NS2, N, P, M и др.), причем только F и G белки индуцируют выработку нейтрализующих антител [4]. Три из этих белков - G (attachment protein), F (fusion protein) и SH (малый гидрофобный белок) входят в состав оболочки вириона. F-белок обеспечивает проникновение вируса в клетку и распространение инфекции за счет слияния оболочки вируса с мембраной клетки, а также мембран соседних инфицированных и неинфицированных клеток, в то время как G-белок ответствен за присоединение вируса к поверхности клеток-мишеней [5, 6].

Эпидемиология

Инфекция, вызванная РСВ, встречается во всех географических широтах. Заболеваемость РСВ-инфекцией связана с температурой окружающей среды бимодально: пик заболеваемости отмечается при температуре выше 24-30 оС и при 2-6 оС. Заболеваемость данной инфекцией самая высокая при относительной влажности 45-65% и обратно пропорционально связана с ультрафиолетовым В-излучением, которое может инактивировать вирус в окружающей среде и/или изменять сопротивляемость организма-хозяина. На территориях с постоянно высокой или низкой температурой окружающей среды и высокой влажностью циркуляция РСВ непрерывна в течение года. Данные показатели, вероятно, отражают большую стабильность РСВ в аэрозолях и холодной окружающей среде. В умеренном климате активность вируса была максимальна в течение зимы, коррелируя с низкой температурой окружающей среды [7].

Установленная зависимость РСВ-инфекции от метеорологических условий объясняет, почему в странах с умеренным климатом ежегодный эпидемический подъем заболеваемости РСВ-инфекцией наблюдается поздней осенью, зимой и ранней весной [8]. В России этот период, как показали результаты проспективного мультицентрового эпидемиологического исследования распространенности РСВ у детей первых двух лет жизни, проведенного в сезон 2008-2009 гг., длился с ноября по апрель. В эти месяцы РСВ был основной причиной госпитализаций детей с ИНДП. Из 519 пациентов у 197 тест на РСВ был положительным, что составило

Таблица 1. Клиническая манифестация РСВ-инфекции у детей в зависимости от возраста, % [по 15]

Синдром Возраст

<1 года I 1-6 лет I 6-19 лет

Ринофарингит 30 43 76

Средний отит 20 24 7

Трахеобронхит 2 13 15

Круп 5 7 1

Бронхиолит и пневмония 43 13 1

13%

Вирус гриппа А  Вирус гриппаB

А ММ pdm09  Парагрипп

А H3N2  Аденовирус

РСВ

Рис. 1. Структура острой респираторной вирусной инфекции у детей от 0 до 2 лет, по данным НИИ гриппа Минздрава России [21]

38% [9]. В странах с экваториальным климатом, в частности в Гамбии, период наибольшей заболеваемости РСВ приходится на сезон дождей (июнь-октябрь). Исследование, проведенное в Гамбии с 1994 по 1996 г. и включавшее 421 ребенка в возрасте до 2 лет, показало, что наибольшее количество случаев госпитализации в связи с РСВ-инфекцией было зафиксировано в пик сезона дождей с августа по октябрь [10]. В сезон эпидемии циркулируют оба известных серотипа РСВ, причем более тяжелые формы респираторной инфекции ассоциируются с серотипом А вируса [11].

Вирус высококонтагиозен и передается при прямом контакте с секретами, незащищенном кашле и чихании воздушно-капельным путем, а также через предметы, бывшие в контакте с возбудителем, через грязные руки. Инфицированные пациенты могут выделять большое количество вируса в течение 3 нед с момента инфицирования [12]. РСВ сохраняется на гладких поверхностях (столы, кроватки) до 7 ч, на пористых поверхностях, таких как одежда - до 4 ч, на коже - в течение 1 ч [13].

Трансплацентарной передачей IgG-антител к РСВ объясняется низкая частота данной инфекции у детей первых 4-6 нед жизни, за исключением недоношенных детей, которые получили меньшее количество IgG [14]. Это один из механизмов, объясняющих отнесение детей с БЛД к группе

риска тяжелого течения РСВ-инфекции. Вместе с тем чем младше ребенок, тем РСВ-инфекция протекает тяжелее (табл. 1).

Наибольшая заболеваемость РСВ-инфекцией наблюдается у детей грудного возраста [16]. На первом году жизни инфекцию переносят 50-70% детей. К 2 годам жизни более 90% младенцев инфицируются РСВ [17], причем 50% детей переносят инфекцию 2 раза и более [18]. К частому реин-фицированию приводят нестойкость постинфекционного иммунитета в отношении РСВ и неадекватное антителоо-бразование у детей [15]. К 3 годам инфицированность РСВ составляет 100% [17].

Общий вклад РСВ-инфекции в респираторные заболевания у детей всех возрастов превышает вклад гриппа [19]. При сравнении заболеваемости РСВ-инфекцией и гриппом в период подъема активности РСВ-инфекции отмечена значимо более высокая частота острого бронхиолита по сравнению с активным периодом гриппа у детей в возрасте до 1 года [медиана различия - 2,702; 95% доверительный интервал (ДИ) 929-994]. Это сравнение было также значимым у детей в возрасте 1-4 лет (4,867; 95% ДИ 338-1747) [20]. Такая закономерность подтверждается и результатами другого, отечественного, исследования, проведенного на основании статистического анализа данных Федерального центра по гриппу по заболеваемости населения в 49 городах РФ с 2009 по 2013 г. Методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) были обследованы 4076 детей в возрасте от рождения до 2 лет. Среди ОРВИ с установленной этиологией на долю РСВ-инфекции приходилось 30% заболеваний (рис. 1), в том числе среди детей в возрасте 0-12 мес - в 34,9% случаях, среди детей в возрасте 1-2 года - в 21,45% случаев. Частота диагностированного гриппа была достоверно ниже - 18% (р<0,0001) [21].

Опубликованные в 2009 г. результаты пролонгированного популяционного исследования, проведенного в США в 20002004 гг. и включавшего более 5000 детей в возрасте до 5 лет, показывают, что РСВ-инфекция остается серьезной педиатрической проблемой. В этом исследовании РСВ-этиология методом ПЦР была подтверждена у 18% детей с симптомами острой респираторной инфекции. РСВ-инфекцией было обусловлено 20% госпитализаций в этой группе пациентов ежегодно, 18% визитов в отделения скорой медицинской помощи и 15% амбулаторных визитов к врачу [22]. Вместе с тем значимость РСВ-инфекции определяется не столько частотой, сколько тяжестью ее течения.

РСВ - частая причина ИНДП и госпитализаций у младенцев и детей раннего возраста. В разных странах получены сходные данные о большом вкладе РСВ в этиологию ИНДП у детей. По данным, полученным еще в 1960-е годы, частота поражения нижних дыхательных путей колеблется у детей разных возрастов, составляя 86-93% у детей первых месяцев жизни, 94-100% у детей до года [23-25]. По данным L.E. Weisman (2008), от 40 до 49% бронхиолитов, 44% случаев внебольничных пневмоний и 63% внутрибольничных пневмоний у детей до года связаны с РСВ-инфекцией [18]. Частота развития бронхиолита при данной инфекции среди детей в возрасте до одного года достигает 30-77%, в то время как среди детей в возрасте 1-4 лет - лишь 3-4% [23, 24]. По другим данным, РСВ является причиной

более 40% пневмоний в педиатрической практике, а также 75% всех бронхиолитов у детей (в зимние месяцы этот показатель достигает 80-100%) [26]. Пик заболеваемости РСВ-бронхиолитом приходится на возраст 2-10 мес [14]. Согласно современным данным, во втором полугодии жизни частота РСВ-бронхиолита начинает постепенно снижаться, уступая первенство риновирусу [27].

В США, по данным D.K. Shay и соавт. (2001), в период с 1979 по 1997 г. ежегодно в среднем 12 300 госпитализаций было связано с РСВ-инфекцией нижних дыхательных путей, бронхиолитом или пневмонией [28]. В США у детей грудного возраста ею обусловлено до 80% госпитализаций по поводу бронхиолитов и до 60% по поводу пневмоний [29]. Из 216 младенцев, которые находились на стационарном лечении в 17 клиниках Вестфалии (область Германии) в период с декабря 1993 г. по май 1994 г. с направительными диагнозами «бронхиолит», «обструктивный бронхит», «интерстициальная пневмония», антиген РСВ был выявлен в 61, 35 и 30% случаев соответственно [30].

Известно, что ИНДП - основная причина постнеона-тальной смертности в мире. Анализ данных по смертности из Национального центра статистики здравоохранения США, проведенный W. Thompson и соавт. (2003), показал, что у детей в возрасте до года РСВ является основной вирусной причиной летальных исходов, превышая уровень смертности от гриппа в 8,8 раза. Согласно данным эпидемиологических исследований, в США ежегодно 2700 смертей среди взрослого и детского населения связаны с РСВ-пневмонией, а во всем мире около 200 тыс. смертей в год обусловлены РСВ-инфекцией [31]. В 2010 г. около 402 тыс. случаев летальных исходов у детей в постнеонатальном периоде в мире были вызваны ИНДП [32]. Согласно данным R. Lozano и соавт. (2012), количество смертей в связи с ИНДП у детей в возрасте 28-364 сут жизни составило более 406 тыс. при анализе причин смерти 2 031 474 детей в 187 странах мира в период с 1980 по 2010 г. В структуре причин смертности у детей первого года жизни в постнеонатальном периоде данная причина была ведущей. Доля РСВ в структуре смертности составила 6-7% и была наибольшей среди всех ИНДП [33].

Факторы риска тяжелого течения РСВ-инфекции у детей

В настоящее время в педиатрии сложилась концепция модифицирующих факторов, оказывающих неблагоприятное влияние на течение и исход инфекционных заболеваний. РСВ-инфекция не является в этом отношении исключением. Острый бронхиолит по тяжести предлагается классифицировать следующим образом: при легком бронхиолите отсутствует необходимость в госпитализации; при среднетяжелом необходима госпитализация, но нет показаний к проведению ИВЛ; при тяжелом бронхиолите необходимо проводить вспомогательную вентиляцию или ИВЛ [34].

Наибольший риск развития тяжелой РСВ-инфекции наблюдается в следующих основных пяти группах: у недоношенных детей, у детей с хроническими заболеваниями легких (в том числе с муковисцидозом), патологией сердечно-сосудистой системы, нейромышечными заболеваниями и у пациентов с иммунодефицитом [35, 36]. В табл. 2 представлены данные о частоте госпитализаций в связи с РСВ-инфекцией у недоношенных детей, детей с БЛД и ВПС по сравнению с исходно здоровыми детьми.

Исследования S.R. Arnold и соавт. (1999) показали, что у детей, госпитализированных с ИНДП РСВ-этиологии и имеющих сопутствующее заболевание органов дыхания (фиброз, хроническое заболевание легких недоношенных или БЛД, рецидивируюшая аспирация), длительность пребывания в палате интенсивной терапии составляет 4-11 дней, длительность ИВЛ - 3,5-14 дней [54].

Подтверждением тяжелого течения РСВ-бронхиолита у детей групп риска (недоношенных детей с/без БЛД, детей с ВПС) могут служить результаты многоцентрового эпидемиологического исследования, проведенного в Российской Федерации в 2008-2009 гг. Во время сезона высокой заболеваемости ОРВИ этот вирус был обнаружен у 38% детей, госпитализированных с ИНДП [55]. Детальный анализ полученных данных показал, что средняя продолжительность стационарного лечения пациентов с тяжелой РСВ-инфекцией составила более 1 нед. В целом среди 197 пациентов с антиген-под-

Таблица 2. Частота госпитализаций, в том числе в отделения реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), потребности в искусственной вентиляции легких (ИВЛ), общая смертность детей с тяжелым течением РСВ-бронхиолита по сравнению с исходно здоровыми детьми

Группы детей в зависимости Частота Частота госпитали- Потребность Смертность,

от фактора риска госпитализаций, % заций в ОРИТ, % в ИВЛ, % %

Исходно здоровые дети 0,1-4,4 [37] 4-15 [38] 1-5 [38] 0,1-0,2 [39]

Недоношенные дети 10,4 [40] 10-40 [38] 8-27 [38] 1,2-5,0 [39, 50]

7,6-12,9 [41-45] 2,0-2,5 [48, 49] 0-0,2 [48, 49]

10-25 [43, 46]

9,3 [47]

Дети с бронхолегочной 1,3-56,2 [37] 27-32 [38, 52] 17-100 [38, 52] 3,5-8,6 [39, 52]

дисплазией 15 [40] 11,8 [49] 5,9 [49] 0 [49]

12,8-36,7 [41, 45, 51] 0-8 [47]

15-45 [43]

19,8 [47]

Дети с врожденными 9,7 [40] 33 [38] 19 [52] 2,5-3,4 [39]

пороками сердца 15-25 [19] 7,3 [53]

твержденной РСВ-инфекцией было 18 (9,1%) детей из групп риска тяжелого течения, в их числе 15 недоношенных детей, 2 ребенка с ВПС, один - с БЛД. Данные пациенты достоверно чаще нуждались в проведении оксигенотерапии (27,8 против 10,1%, р=0,026) и парентеральной регидратации (38,9 против 21,8%, р=0,05) по сравнению с исходно здоровыми детьми, которые также были госпитализированы с РСВ-инфекцией [56].

Собственное исследование, посвященное изучению особенностей течения и терапии РСВ-бронхиолита у 40 недоношенных детей, госпитализированных в разные стационары Москвы и Московской области в 2011-2015 гг., из которых 16 (40%) страдали БЛД различной степени тяжести, показало, что 50% данных пациентов нуждались в проведении лечения в условиях ОРИТ, 80% - в оксигенотерапии, 25% -в ИВЛ [57]. Как и в многоцентровом национальном эпидемиологическом исследовании [55, 56], летальных исходов, несмотря на тяжесть течения заболевания, зарегистрировано не было. Возможными причинами отсутствия регистрации летальных исходов в обоих исследованиях может быть небольшое количество пациентов групп риска тяжелого течения РСВ-инфекции, а также современные технологии оказания интенсивной терапии пациентам. Вместе с тем, как показывают наблюдения последних лет, данная инфекция может приводить к смерти, при этом морфологическое исследование легких демонстрирует изменения, свойственные облитерирующему бронхиолиту либо облитерирующему бронхиолиту с организующейся пневмонией [58-60].

У больных муковисцидозом (МВ) РСВ может вызывать тяжелое острое заболевание и хроническое остаточное нарушение функции легких. S.H. Abman и соавт. (1988) наблюдали 48 больных МВ грудного возраста с РСВ-инфекцией. Семи из них (14,6%) потребовалась длительная госпитализация, в том числе трем - ИВЛ. При длительном наблюдении у данных пациентов отмечались остаточные явления, низкая оценка по рентгенологической шкале М.В. Брасфилда по сравнению с 41 ребенком, лечившимся амбулаторно [61]. P.W. Hiatt и соавт. (1999) наблюдали за больными МВ грудного возраста и сравнивали их со здоровыми детьми того же возраста. У 7 из 30 детей с МВ развилась РСВ-инфекция, из них 3 были госпитализированы, в то время как в контрольной группе госпитализация не требовалась. Через 3,2 мес после перенесенной инфекции у детей, больных МВ, сохранялось снижение функции легких [62].

Возможно наличие у одного ребенка нескольких факторов риска тяжелого течения РСВ-инфекции. Так, у детей с БЛД одновременно может быть диагностирован МВ. При анализе частоты назначения паливизумаба 19 548 детям групп высокого риска РСВ-инфекции в 2000-2004 гг. 91 ребенок с МВ получил данный препарат (при этом ни один из них не был госпитализирован в связи с РСВ-бронхиолитом). Среди детей данной группы у 32 (35,2%) детей с МВ была также БЛД [63].

Тяжелое течение РСВ-бронхиолита наблюдается и у пациентов с иммунодефицитными состояниями [64-66]. В 2010-2013 гг. в Канаде проводилась программа (Canadian Paediatric Surveillance Program study), в рамках которой была оценена частота госпитализации в связи с РСВ-инфекцией у 18 пациентов, перенесших трансплантацию стволовых клеток или солидного органа, в течение 2 лет после операции. Было зарегистрировано 2 смертельных случая РСВ-инфекции, один ребенок потребовал проведения пролонгированной ИВЛ [67]. В качестве факторов риска РСВ-инфекции у иммунокомпрометированных пациентов могут рассматриваться лимфопения, ранний возраст и применение глюкокортикоидов [65]. Если у здоровых детей с РСВ-инфекцией случаи смертности не регистрируются, то у иммунокомпрометированных взрослых пациентов летальность достигает почти 70% [68]. Среди взрослых пациентов, перенесших трансплантацию различных органов и получающих иммуносупрессивную терапию, от РСВ-инфекции погибают 30-100% больных [68, 69]. У детей с ВИЧ-инфекцией РСВ-пневмонии заканчиваются фатально в 25% случаев, с заболеваниями сердца - в 37%, с легочной гипертензией - в 73%. За период с 1966 по 2009 г. смертность от РСВ-инфекции, регистрируемая среди госпитализированных детей с отягощенным анамнезом, достигала в некоторых странах 37% [70-72].

Кроме вышеперечисленных основных факторов риска РСВ-инфекции, существует целый ряд дополнительных факторов риска тяжелого течения РСВ-инфекции, которые условно можно разделить на эндогенные и экзогенные. Они представлены в табл. 3.

По данным A.F. Simoes (2003), риск тяжелого течения бронхиолита у мальчиков выше, чем у девочек, в 1,4 раза [73].

Заболевания респираторного тракта - наиболее распространенная причина госпитализаций и летального исхода

Таблица 3. Дополнительные факторы риска тяжелого течения РСВ-инфекции

Эндогенный фактор Экзогенный фактор

Мужской пол [73] Пассивное курение [82]

Многоплодная беременность [74] Перенаселенность жилища [43, 74, 77]

Масса тела менее 5 кг [75] Посещение детских учреждений дневного пребывания [83]

Рождение за 6 мес до начала РСВ-сезона [42, 76, 77] Наличие сибсов школьного возраста [76, 77]

Врожденные пороки развития легких [54] Двое и более детей, проживающих в одной спальне [74]

Задержка внутриутробного развития плода и малая масса тела Использование газа для приготовления еды [43]

при рождении (менее 2500 г) [78]

Наличие свистящих хрипов в семейном анамнезе [77] Недостаточная грамотность (образованность) лиц, осуществляющих уход за ребенком [14]

Интерстициальные заболевания легких [79] Загрязнение окружающей среды [77]

Синдром Дауна [80, 81] Раннее искусственное вскармливание - грудное вскармливание менее 2 мес в анамнезе [77]

у детей с синдромом Дауна (СД). В когорте детей с СД первых двух лет жизни заболевания легких были диагностированы у 42% [84]. В исследовании B.L.P. BLoemers и соавт. (2007) было показано, что среди пациентов с СД в возрасте до 2 лет, госпитализированных по поводу ИНДП, частота РСВ-инфекции составила 9,9% [80]. У детей с СД отмечается большая продолжительность госпитализации в связи с РСВ-инфекцией, им чаще требуется проведение ИВЛ, показатели смертности в этой группе детей также высоки [81]. Предрасполагающими факторами рецидивирующих заболеваний нижних дыхательных путей у детей с СД являются свойственные этим пациентам гастроэзофагеальный рефлюкс, иммунологическая дисфункция, наличие трахеального бронха, маляции дыхательных путей, ВПС, легочная гипертензия, легочная гипоплазия и, как показали результаты собственных исследований, интерстициальное поражение легких в виде субплевральных кист [85]. Возможные патогенетические механизмы реализации других факторов риска, модифицирующие течение РСВ-инфекции в тяжелую сторону, представлены в табл. 4.

K.M. McConnochie и соавт. (1986) показали, что пассивное курение увеличивает риск РСВ-инфекции у ребенка в 3,8 раза [82].

Грудное вскармливание можно рассматривать в качестве защитного фактора против РСВ-инфекции [77]. В грудном молоке содержатся различные иммунные факторы против РСВ - иммуноглобулины А и G, интерферон а и др. В мета-анализе, объединившем 33 исследования, оценивавших уровень госпитализации в связи с ИНДП у младенцев раннего возраста, было доказано, что дети, не получавшие грудное молоко, имели риск госпитализации в 3 раза выше в сравнении с теми, кто находился на исключительно грудном вскармливании в течение 4 мес [86].

Таким образом, существует многочисленное число факторов тяжелого течения РСВ-инфекции у детей, которые продолжают уточняться. В настоящее время акцент в ведении детей раннего возраста с бронхиолитами смещается в сторону профилактики тяжелых форм РСВ-инфекции. Это связано с проблемами терапии РСВ-бронхиолита.

Терапия острого бронхиолита

Терапия РСВ-бронхиолита носит симптоматический характер. В соответствии с отечественными федеральными клиническими рекомендациями по ведению детей с острым бронхиолитом, руководствами, опубликованными Американской академией педиатрии, Европейским респираторным обществом, эффективные для лечения острого бронхиолита с позиций доказательной медицины вмешательства немногочисленны. К ним относятся кислородотерапия, рекомендуемая разными руководствами при уровне насыщения крови кислородом - сатурации (SatO2) ниже 90-92%; поверхностная назальная аспирация и регидратация [87-89]. Обсуждается применение у больных с острым бронхиолитом ингаляций сальбутамола и гипертонического раствора натрия хлорида [87, 90]. В отношении ингаляционого адреналина, ингаляционных и системных стероидов, антибиотиков не получено данных, что их назначение имеет какие-либо пре-

Таблица 4. Факторы повышенного риска тяжелого течения РСВ-инфекции и их патофизиологические механизмы [36]

Заболевания/ Патофизиология

состояния

Недоношенность Низкий уровень материнских антител. Незрелость дыхательной системы. Анатомическая узость дыхательных путей

Бронхолегочная Легочная гипоплазия.

дисплазия Бронхиальная гиперреактивность

Врожденный порок Легочная гипертензия

сердца

Нейромышечные Снижение мышечной силы

заболевания дыхательной мускулатуры

Иммунодефициты Уменьшение защитных сил

Муковисцидоз Вязкий секрет

имущества [87-91]. Большим достижением можно считать разработку отечественных федеральных клинических рекомендаций по ведению детей с острым бронхиолитом. Основные подходы к лечению острого бронхиолита у детей, представленные в них, приведены в табл. 5.

Паливизумаб: показания и эффективность

Паливизумаб представляет собой гуманизированные моноклональные антитела IgG1, взаимодействующие с эпи-топом A белка F РСВ. Таким образом, молекула паливизумаба специфически блокирует проникновение вируса в клетку и распространение инфекции, что обеспечивает высокую эффективность препарата. Будучи полученным генно-инженерным путем, паливизумаб не является препаратом крови и не несет риска заражения другими инфекциями. Молекула паливизумаба состоит из человеческих (95%) и мышиных (5%) последовательностей. Препарат оказывает выраженное нейтрализующее и ингибирующее действие на белки слияния штаммов РСВ подтипов А и В.

Паливизумаб был лицензирован Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (Food and Drug Administration, FDA) в 1998 г. С того момента показания к применению препарата пересматривались Американской академией педиатрии (AAP) 4 раза. Согласно последней редакции рекомендаций 2014 г., иммунопрофилактика РСВ-инфекции паливизумабом должна проводиться только детям наивысшего риска тяжелого поражения нижних дыхательных путей и госпитализации, а именно:

недоношенным детям, рожденным ранее 29 нед гестации, в возрасте от 0 до 12 мес на момент начала сезона РСВ;

недоношенным детям с хроническим заболеванием легких (БЛД) в возрасте от 0 до 12 мес на момент начала сезона РСВ;

недоношенным детям с хроническим заболеванием легких (БЛД) в возрасте от 12 до 24 мес на момент начала сезона РСВ, продолжающих получать дополнительный кислород, системную терапию глюко-кортикоидами, диуретики в течение 6 мес до начала сезона РСВ;

Таблица 5. Отечественные рекомендации по терапии острого бронхиолита [87]

Вмешательство Рекомендовано

Антибиотики Нет, за исключением ситуаций, когда имеется сопутствующая бактериальная инфекция либо серьезные подозрения на нее

Противовирусная терапия Не проводится

Гидратация Да, оральная. В случае невозможности проведения оральной гидратации следует вводить жидкость через назогастральный зонд или внутривенно

Увлажненный кислород Да, при ЭаЮ2 < 92-94%

р2-Агонисты короткого действия Нет

Ингаляционная терапия может быть продолжена при получении эффекта через

20 мин (рост ЭаЮ2, уменьшение частоты дыхательных движений на 10-15 в минуту,

снижение интенсивности свистящих хрипов, уменьшение втяжений межреберий),

облегчение дыхания

Бронхоспазмолитики используют через небулайзер

3% раствор ЫаО! в виде ингаляции Да

Ингаляционные, системные глюкокортикоиды Нет

Вибрационный и/или перкуссионный массаж Нет

детям с гемодинамически значимыми врожденными пороками сердца в возрасте от 0 до 12 мес на момент начала сезона РСВ (детям с пороками бледного типа, получающим медикаментозную терапию застойной сердечной недостаточности, которым впоследствии будет проведена хирургическая коррекция порока или требующим медикаментозной терапии и после хирургической коррекции порока, детям с бледными пороками сердца, сопровождающимися умеренной или тяжелой легочной гипертензией, детям с цианотическими пороками сердца, по рекомендации кардиолога);

детям, перенесшим трансплантацию сердца, в возрасте от 0 до 24 мес на момент начала сезона РСВ;

детям с пороками развития легких и нейромышечны-ми заболеваниями, требующим проведения санации верхних дыхательных путей в связи с неэффективным кашлем, в возрасте от 0 до 12 мес на момент начала сезона РСВ;

тяжело иммунокомпрометированным детям (трансплантация органа или стволовых клеток, химиотерапия, тяжелый комбинированный иммунодефицит, хроническая гранулематозная болезнь) в возрасте от 0 до 24 мес на момент начала сезона РСВ;

детям с муковисцидозом при наличии у них БЛД или дефицита питания в возрасте от 0 до 12 мес на момент начала сезона РСВ;

детям с муковисцидозом при наличии у них БЛД или дефицита питания в возрасте от 0 до 24 мес на момент начала сезона РСВ в случае манифестации тяжелого поражения легкого или дефицита массы относительно роста ниже 10-го перцентиля [92-94].

В 2015 г. в России были приняты Федеральные клинические рекомендации по иммунопрофилактике РСВ-инфекции, согласно которым иммунопрофилактика паливизумабом должна осуществляться пациентам с высоким риском развития РСВ-инфекции тяжелого течения, к которым относятся:

дети, рожденные с 29 нед 0 дней до 32 нед 6 дней ге-стации, в первые 6 мес жизни, не менее 3 инъекций препарата в период сезона инфекции (сильная реко-

мендация, основанная на доказательствах высокого качества);

дети, рожденные до 28 нед 6 дней гестации, в первые 12 мес жизни (сильная рекомендация, основанная на доказательствах высокого качества);

пациенты с БЛД до 12 мес жизни, нуждающиеся в постоянной медикаментозной терапии и/или дополнительной оксигенации в связи с тяжелым течением заболевания в последние 6 мес, не менее 3 инъекций в период сезона инфекции (сильная рекомендация, основанная на доказательствах высокого качества);

дети, рожденные с 33 нед 0 дней до 35 нед 6 дней гестации, возраст которых на момент назначения курса иммунопрофилактики препаратом паливизумаб составляет не более 6 мес (сильная рекомендация, основанная на доказательствах высокого качества);

дети в возрасте с 12 до 24 мес жизни с установленным диагнозом БЛД, определяемой как потребность в кислороде в постконцептуальном возрасте 36 нед, которым требовалась патогенетическая терапия (диуретики, бронходилататоры, глюкокортикоиды и др.) в последние 6 мес (слабая рекомендация, основанная на доказательствах высокого качества);

дети с гемодинамически значимыми ВПС, не оперированными или частично скорректированными, независимо от гестационного возраста при рождении, до 24 мес жизни при наличии: сердечной недостаточности функционального класса П-^ по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов (^НА), 1-Ш степени по Василенко-Стражеско, требующей медикаментозного лечения; легочной гипертензии средней или тяжелой степени (давление в легочной артерии >40 мм рт.ст. по результатам эхокардиогра-фии) (слабая рекомендация, основанная на доказательствах высокого качества);

дети с ВПС после операции на сердце с использованием аппарата искусственного кровообращения (АИК) или экстракорпоральной мембранной оксигенации (ЭКМО), которым проводилась иммунопрофилактика

А СИНАГИС

ПАЛИ ВИЗУ МАБ

Позвольте ребенку расти здоровым, чтобы осуществить мечты

СИНАГИС ОБЕСПЕЧИВАЕТ НАДЕЖНУЮ ЗАЩИТУ ОТ PCB ИНФЕКЦИИ1-2:

• недоношенным детям, рожденным до 35 недели гестации в возрасте

до 6 месяцев;

• детям с бронхолегочной дисплазией в возрасте до 2-х лет;

• детям с гемодинамически значимыми врожденными пороками сердца.

1 Impact-RSV Study Group. Palivizumab, a Humanized Respiratory Syncytial Virus Monoclonal Antibody, Reduces Hospitalization from Respiratory Syncytial Virus Infection in High-risk Infants. Pediatrics. 1998; 102: 531-537.

2 Feltes T. F., Cabalka A. K., Meissner H. C.f et al. Palivizumab prophllaxls reduces hospitalization due to respiratory syncytial virus in young children with hemodynamiccaly significant congenital heart disease. J. Pedlatr. 2003; 143:532-40

ЗА ДОПОЛНИТЕЛЬНОЙ ИНФОРМАЦИЕЙ ВЫ МОЖЕТЕ ОБРАЩАТЬСЯ В ООО «ЭББВИ»:

125047, Г. МОСКВА, УЛ. ЛЕСНАЯ, Д.7 БЦ «БЕЛЫЕ САДЫ», ЗДАНИЕ «А» ТЕЛ.: +7(495) 258-42-77, ФАКС: +7(495) 258-42-87

ПОЖАЛУЙСТА, ОЗНАКОМЬТЕСЬ С ПОЛНОЙ ИНФОРМАЦИЕЙ О ПРЕПАРАТЕ В ИНСТРУКЦИИ ПО ПРИМЕНЕНИЮ. ИНФОРМАЦИЯ ТОЛЬКО ДЛЯ МЕДИЦИНСКИХ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ РАБОТНИКОВ (НЕ ДЛЯ ПАЦИЕНТОВ).

РСВ-инфекции, требуют дополнительного введения паливизумаба сразу после стабилизации состояния (следует помнить, что при использовании АИК/ЭКМО отмечается снижение концентрации препарата в плазме крови более чем на 50%) (слабая рекомендация, основанная на доказательствах высокого качества).

По индивидуальным показаниям пассивная иммунизация может быть назначена:

новорожденным, а также недоношенным с тяжелой нервно-мышечной патологией (миотония, мышечная дистрофия), затрагивающей функцию дыхательной системы; перенесшим травму ЦНС, включая внутри-желудочковые кровотечения, гипоксическую ишеми-ческую энцефалопатию, повреждения спинного мозга, болезни периферической нервной системы, нервно-мышечного соединения, пациентам с перивентрику-лярной лейкомаляцией и церебральным параличом в случаях, когда зафиксировано нарушение дыхательной функции;

пациентам с врожденными аномалиями дыхательных путей, интерстициальными заболеваниями легких, а также врожденной диафрагмальной грыжей;

детям с генетически обусловленной патологией, затрагивающей бронхолегочную систему, например с муко-висцидозом, врожденным дефицитом а1-антитрип-сина;

пациентам с врожденными иммунодефицитами, первичной или вторичной гипо- и аплазией костного мозга, различными дефектами гуморального или клеточного звеньев иммунитета.

Принятие решения о проведении пассивной иммунизации паливизумабом пациентам с перечисленными выше патологиями осуществляет консилиум специалистов на основании результатов оценки риска развития РСВ-инфекции тяжелого течения [95].

Несмотря на то что в ряде стран альтернативные основным показания (недоношенность, БЛД, ВПС) не включены в рекомендации по профилактике РСВ-инфекции, для реаль-

ВПС

БЛД

ГВ <32 нед

ГВ 32-35 нед Все

недоношенные

Госпитализация без иммунизации, %

Госпитализация на фоне иммунизации, %

Рис. 2. Снижение частоты госпитализации детей из всех групп при иммунизации паливизумабом

Здесь и на рис. 3: БЛД - бронхолегочная дисплазия, ВПС -врожденный порок сердца, ГВ - гестационный возраст.

ной оценки эффективности иммунопрофилактики у таких пациентов потребуются дальнейшие многоцентровые контролируемые исследования [81, 96, 97]. На данный момент, по мнению экспертов, применение паливизумаба целесообразно у детей первого года жизни, которые в силу своего заболевания имеют проблемы с эвакуацией секрета дыхательных путей [98].

Паливизумаб вводится внутримышечно в переднюю поверхность бедра ежемесячно из расчета 15 мг/кг с интервалом 30±5 дней в течение 3-5 мес (во время сезона повышенной заболеваемости РСВ-инфекцией) с учетом региональных данных об эпидемиологии - с октября-декабря до марта-мая. Предпочтительно, чтобы первая инъекция была проведена до начала подъема заболеваемости, в период иммунизации на стационарном этапе - за 3-5 дней до выписки. Преимущества более длительного применения препарата не установлены. Детям, которые были инфицированы РСВ во время применения паливизумаба, рекомендуется продолжить его применение ежемесячно в течение всего подъема заболеваемости, чтобы снизить риск реинфекции.

Актуальной проблемой РСВ-инфекции является ее нозо-комиальное распространение. По нашим данным, из 40 недоношенных детей, переносивших РСВ-бронхиолит, в 18 (45%) случаях РСВ-бронхиолит был расценен как нозокомиальный [57]. В настоящее время специфическая иммунопрофилактика РСВ-инфекции паливизумабом не входит в официальные рекомендации по предотвращению внутрибольничных вспышек. Однако иммунизация паливизумабом в данном случае может уменьшить степень тяжести клинических проявлений и помочь предотвратить дальнейшее распространение вируса в стационарах для новорожденных, что было продемонстрировано в ряде исследований [99, 100].

В метаанализ [40] данных о госпитализации пациентов с РСВ-инфекцией, опубликованный в 2011 г., были включены 8542 ребенка, из них 4543 получали иммунопрофилактику паливизумабом, а 3999 - нет. Отмечалось снижение частоты госпитализации на фоне проведения иммунизации в группах детей с ВПС, у пациентов с БЛД и у недоношенных детей в 1,8; 2,0 и 2,5 раза соответственно (рис. 2). Показатели общей смертности были оценены на основании данных о 13 849 детях, из них 7019 получали паливизумаб, а 6830 -плацебо. У детей групп риска также наблюдалось снижение показателя общей смертности при иммунизации паливизумабом: у детей с ВПС в 1,3 раза, при наличии БЛД - в 1,6 раза, у недоношенных детей - в 2,8 раза (рис. 3).

Опыт применения паливизумаба в Российской Федерации с 2010 по 2016 г.

С 2010 по 2016 г. в Российской Федерации иммунопрофилактика паливизумабом проведена у более чем 7160 детей из групп риска тяжелого течения РСВ-инфекции, при этом в общей структуре иммунизированных недоношенные дети составили 50,3%, дети с БЛД - 39,9%, дети с ВПС - 9,6%. В эпидемический сезон 2012-2013 гг. в Научном центре здоровья детей были иммунизированы 3 ребенка с муковисцидозом (табл. 6).

За указанный период происходило прогрессивное увеличение числа детей, получивших препарат. Так, в эпидемический сезон 2011-2012 гг. число детей увеличилось

Примечание.* В силу отсутствия регистра иммунизируемых детей единичные пациенты могли быть не включены в анализ, таким образом данные, приведенные в табл. 6, могут оказаться немного ниже фактических. БЛД - бронхолегочная дисплазия; ВПС -врожденный порок сердца.

Таблица 6. Структура иммунизированных детей в разные эпидемические сезоны*

Эпидемический | Число детей |

сезон, годы недоношенные БЛД ВПС другие итого

2010-2011 4 13 2 0 19

2011-2012 96 144 20 0 260

2012-2013 461 442 238 3 1144

2013-2014 1094 477 243 0 1814

2014-2015 999 741 115 2 1857

2015-2016 952 1042 72 0 2066

Всего 3606 2859 690 5 7160

ВПС БЛД ГВ <32 нед

ГВ 32-35 нед Все

недоношенные

0 1 2 3 4 5

Смертность без иммунизации, %

Смертность на фоне иммунизации, %

Рис. 3. Снижение общей смертности у детей групп риска при иммунизации паливизумабом

в 13,7 раза по сравнению с сезоном 2010-2011 гг., в следующий сезон рост числа иммунизированных составил 340%. В последний эпидемический сезон было иммунизировано на 10% больше по сравнению с эпидемическим сезоном 2014-2015 гг. Одновременно с этим происходило изменение структуры иммунизированных. Если в первые два сезона среди детей, получивших препарат, преобладали пациенты с БЛД (68 и 55% всех иммунизированных в сезон соответственно), что было связано с понятным стремлением защитить пациентов, имеющих респираторные проявления и вне острой респираторной инфекции, что свойственно для детей с БЛД [101], то, начиная с эпидемического сезона 20122013 гг. большинство иммунизированных детей были недоношенными. В эпидемический сезон 2012-2013 гг. доля последних составила 40%, в сезон 2013-2014 гг. - уже 60% [102]. В эпидемический сезон 2015-2016 гг. преобладали

дети с БЛД, что можно связать с увеличением включения в программы иммунизации пациентов из большого числа регионов страны, в которых иммунизация проводится впервые. Паливизумаб продемонстрировал свою эффективность в ряде исследований, проведенных в нашей стране, сопоставимую с результатами метаанализа [102-105].

Заключение

С февраля 2010 г. Россия пополнила перечень стран, в которых зарегистрирован паливизумаб, а наши дети из групп риска тяжелого течения РСВ-ассоциированных заболеваний получили возможность защиты от этой серьезной, зачастую протекающей драматически инфекции. На сегодня сложилось понимание опасности РСВ-инфекции для детей раннего возраста, в особенности относящихся к группам риска, что подтверждается и накопленным отечественным практическим опытом, и проведенными научными исследованиями. Отражением этого понимания являются приведенные статистические данные о более чем 7100 детей групп риска, иммунизированных в различных субъектах РФ, за прошедшие 6 эпидемических сезонов. Это результат большой совместной работы специалистов неонатологов, педиатров и организаторов здравоохранения, призванной помочь пациентам из особенно уязвимой категории населения и направленной на улучшение результатов их выхаживания и системы оказания медицинской помощи новорожденным. Необходимо с учетом финансирования программ иммунопрофилактики накопление дальнейшего опыта по иммунопрофилактике РСВ-инфекции у детей, не относящихся к основным группам риска, продолжение исследований по эффективности иммунизации с учетом индивидуальных факторов риска на основе создания регистров больных, как это имеет место в других странах мира.

13 29

0,34 Т0,22

0,99

_10,23

0,13 10,09

10,53 П019

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ

Овсянников Дмитрий Юрьевич - доктор медицинских наук, заведующий кафедрой педиатрии ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов», Москва ORCID: http://orcid.org/0000-0003-3452-8666 Е-таН: mdovsyannikov@yahoo.com

Кршеминская Ирина Владимировна - кандидат медицинских наук, ассистент кафедры педиатрии ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов», Москва ORCID: http://orcid.org/0000-0002-1711-4544

ЛИТЕРАТУРА

1. BeeLer J.A., Van Wyke CoeLingh K. Neutralization epitopes of the F glycoprotein of respiratory syncytial virus: effect of mutation upon fusion function // J. ViroL. 1989. VoL. 63, N 7. P. 2941-2950.

2. HiLLeman M.R. Respiratory syncytial virus // Am. Rev. Respir. Dis. 1963. VoL. 88. P. 181-197.

3. Morris J.A. Recovery of cytopathogenic agent from chimpanzees // Proc. Soc. Exp. BioL. Med. 1956. VoL. 92, N 3. P. 544-549.

4. OLmsted R.A., ELango N., Prince G.A., Murphy B.R. et aL. Expression of the F gLycoprotein of respiratory syncytiaL virus by a recombinant vaccine virus: comparison of the individuaL contributions of the F and G gLycoproteins to host immunity // Proc. N. at Acad. Sci USA. 1986. VoL. 83, N 19. P. 7462-7466.

5. CoLLins P.L., Mcintosh K., Chanock M.R. et aL. Respiratory syncytial virus // FieLds B.N. (Ed.) ViroLogy. PhiLadeLphia: Lippincott-Raven PubLishers, 1996. P. 1313-1351.

6. Levine S., KLaiber-Franco R., Paradiso P.R. Demonstration that gLycoprotein G is the attachment protein of respiratory syncytiaL virus // J. Gen ViroL. 1987. VoL. 68, Pt 9. P. 2521-2524.

7. Yusuf S., Piedimonte G., Auais A., DemmLer G.S. et aL. The reLationship of meteoroLogicaL conditions to epidemic activity of respirtory syncytiaL virus // EpidemioL. Infect. 2007. VoL. 135, N 7. P. 1077-1090.

8. HaLL C.B. Respiratory syncytiaL virus: What we know now // Con-temp. Pediatr. 1994. VoL. 10. P. 92-110.

9. Нотарио Д., Таточенко В.К., Учайкин В.Ф. и др. Эпидемиология ре-спираторно-синцитиального вируса у детей в возрасте <2 лет, госпитализированных с инфекциями нижних дыхательных путей в Российской Федерации // Europediatrics, 2009. P. 410.

10. Weber M.W., MiLLigan P., Sanneh M. et aL. An epidemioLogicaL study of RSV infections in the Gambia // BuLL. WorLd HeaLth Organ. 2002. VoL. 80, N 7. P. 562-568.

11. Куличенко Т.В. Респираторная синцитиальная вирусная инфекция у детей: новые исследования // Педиатр. фармакология. 2009. Т. 6. № 6. С. 70-76.

12. HaLL C.B., DougLas R.G. Jr., Geiman J.M. Respiratory syncytiaL virus infections in infants: quantitation and duration of shedding // J. Pediatr. 1976. VoL. 89, N 1. P. 11-15.

13. HaLL C.B., DougLas R.G. Jr., Geiman J.M. PossibLe transmission by fomites of respiratory syncytiaL virus // J. Infect. Dis. 1980. VoL. 141, N 1. P. 98-102.

14. GLezen W.P., Paredes A., ALLison J.E. et aL. Risk of respirtory syncytiaL virus infection for infants from Low-income famiLies in reLationship to age, sex, ethnic group and maternaL antibody LeveL // J. Pediatr. 1981; VoL. 98, N 5. P. 708-715.

15. HaLL C.B. Respiratory syncytiaL virus and parainfluenza virus // N. EngL. J. Med. 2001. VoL. 344, N 25. P. 1917-1928.

16. Smyth R.L., Opensaw P.J. BronchioLitis // Lancet. 2006. VoL. 368, N 9532. P. 312-322.

17. Faber T.E., Jan L., Kimpen L., Bont L. Management of respiratory syncytiaL virus infection // European Infectious Diseases. 2007. P. 55-57.

18. Weisman L.E. Respiratory syncytiaL virus: pathogenesis and disease burdenс // ConsuLtant for Pediatrics. 2008. P. 3-9.

19. Simoes E.A. Respiratory syncytiaL virus and subsequent Lower respiratory tract infections in deveLoping countries: a new twist to an oLd virus // J. Pediatr. 1999. VoL. 135, N 6. P. 657-661.

20. FLeming D.M., ELLiot A.J., Cross K.W. Morbidity profiLes of patients consuLting during infLuenza and respiratory syncytiaL virus active periods // EpidemioL. Infect. 2007. VoL. 135, N 7. P. 1099-1108.

21. Цыбалова Л.М., Смородинцева Е.А., Карпова Л.С. и др. Значение РС-вирусной инфекции в эпидемиологии и этиологии ОРВИ у детей младшего возраста // Леч. врач. 2015. № 4. С. 2-7.

22. HaLL C.B., Weinberg G.A., Iwane M.K. et aL. The burden of respirtory syncytiaL virus infection in young chiLdren // N. EngL. J. Med. 2009. VoL. 360, N 6. P. 588-598.

23. Корженкова М.П. Клиническая характеристика и некоторые вопросы патогенеза острых респираторных заболеваний у детей первого года жизни : автореф. дис. ... канд. мед. наук. М., 1969. 22 c.

24. Lewis F.A., Rae M.I., Lehmann N.I., Ferris A.A. A syncytiaL virus associated with epidemic disease of the Lower respiratory tract in infants and young chiLdren // Med. J. AustraLia. 1961. VoL. 9. P. 932-933.

25. HoLzeL A., Parker L., Patterson W., Tobin J. IsoLation of respiratory syncytiaL virus from chiLdren with acute respiratory disease // Lancet. 1963. VoL. 295-298.

26. HaLL C. B. BronchioLitis. In: MandeLL G. L., Benett J. E., DoLin R. et aL. PrincipLes and practice of infectious diseases. 5th ed. New York : ChurchiLL Livingstone, 2000. P. 710-715.

27. VaLkonen H., Waris M., RuohoLa A. et aL. Reccurent wheezing after respiratory syncytiaL virus or non- respiratory syncytiaL virus bronchioLitis in infancy: a 3-year foLLow-up // ALLergy. 2009. VoL. 64. P. 1359-1365.

28. Shay D.K., HoLman R.C., RooseveLt G.E. et aL. BronchioLitis associated mortaLity and estimates of respiratory syncytiaL virus associated deaths among US chiLdren, 1979-1997 // J. Infect. Dis. 2001. VoL. 183. P. 16-22.

29. Shay D.K., HoLmann R.C., Newman R.D. et aL. BronchioLitis associated hospitaLizations among US-chiLdren, 1980-1996 // JAMA. 1999. VoL. 282, N 15. P. 1440-1446.

30. Gross M., Brune T., Jorch G., Rabe H., HentscheL R. Significance of respiratory syncytiaL virus (RSV) infection in the 1-st year of Life // Infection. 2000. VoL. 28. P. 34-37.

31. Thompson W.W., Shay D.K., Weintraub E., Brammer L. et aL. MortaLity associated with infLuenza and respiratory syncytiaL virus in the United States // JAMA. 2003. VoL. 289, N 2. P. 179-186.

32. Kneyber M.C.J., Steyerberg E.W., De Groot R., MoLL H.A. Long-term effects of respiratory syncytiaL virus (RSV) bronchioLitis in infants and young chiLdren: a quantitative review // Acta Paediatr. 2000. VoL. 89. P. 654-660.

33. Lozano R. et aL. GLobaL and regionaL mortaLity from 235 causes of death for 20 age groups in 1990 and 2010: a systematic anaLysis for the GLobaL Burden of Disease Study 2010 // Lancet. 2012. VoL. 380. P. 2095-2128.

34. Лозано Х.М., Уанг Э. Бронхиолит // Доказательная медицина : Ежегодный международный справочник. Вып. 2: Пер. с англ. Ч. 3. Детские болезни. М. : Медиа Сфера, 2003. C. 1028-1042.

35. Овсяников Д.Ю., Антонов А.Г., Ионов О.В. и др. Проект протокола по диагностике, профилактике и лечению бронхолегочной дис-плазии // Неонатология: новости, мнения, обучение. 2014. № 1 (3). С. 161-175.

36. Овсянников Д.Ю., Дегтярева Е.А., Кузьменко Л.Г. Группы риска тяжелого течения респираторно-синцитиальной вирусной инфекции у детей: современные возможности профилактики // Дет. инфекции. 2011. Т. 10. № 2. С. 49-51.

37. Boyce T.G., MeLLen B.G., MitcheL E.F. et aL. Rates of hospitaLiza-tion for respiratory syncitiaL virus infection among chiLdren in Medicaid // J. Pediatr. 2000. VoL. 137, N 6. 865-870.

38. Greenough A., Cox S., Alexander J., Lenney W. et al. Health care utilization of infants with chronic lung disease, related to hospitalization for RSV infection // Arch. Dis. Child. 2001. Vol. 85. P. 463-468.

39. Simon A., Amman R.A., Wilkesmann A. et al. Respiratory syncytial virus infection in 406 hospitalised infants premature infants: results from a prospective German multi center database // Eur. J. Pediatr. 2007. Vol. 166. P. 1273-1283.

40. Checchia P.A., Nalysnyk L., Fernandes A.W. et al. Mortality and morbidity among infants at high risk for severe respiratory syncytial virus infection receiving prophylaxis with palivizumab: systematic literature review and meta-analysis // Pediatr. Crit Care Med. J. 2011. Vol. 12, N 5. P. 580-588.

41. Hall C.B., Weisman L.E., Groothius J.R., Pathology and pathogenicity. Contemporary diagnosis and management of respiratory syncytial virus. Newtown PA : Handbooksin Health Care Co, 2000. P. 72-93.

42. Carbonell-Estrany X. Hospitalization rates for respiratory syncytial virus infection in premature infants born during two consecutive seasons. Quero and the IRIS Study Group // Pediatr. Infect. Dis. J. 2001. Vol. 20. P. 874-879.

43. Impact RSV Study Group. Palivizumab, a humanized respiratory syncytial virus monoclonal antibody, reduces hospitalization from RSV-infection in high-risk infants // Pediatrics. 1998. Vol. 102. P. 531-537.

44. Carbonell-Estrany X., Quero J., Bustos G. et al. Rehospitalisation because of respiratory syncytial virus infection in premature infants younger than 33 weeks of gestation: a prospective study // Pediatr. Infect. Dis. J. 2000. Vol. 19. P. 592-597.

45. Stevens T.P., Sinkin R.A., Hall C.B. et al. Respiratory syncytial virus and premature infants born at 32 weeks' gestation or earlier: hospitalization and economic implications of prophylaxis // Arch. Pediatr. Adolesc. Med. 2000. Vol. 154. P. 55-61.

46. Glezen W.P. Pathogenesis of bronchiolitis-epidemiologic considerations // Pediatr. Res. 1977. Vol. 11, N 3 (Pt 2). P. 239-243.

47. Resch B., Resch E., Muller W. Should respiratory care in preterm infants include prophylaxis against respiratory syncytial virus infection? The case in favor // Paediatr. Respir. Rev. 2013. Vol. 14. P. 130-136.

48. Duppenthaler A., Amman R.A., Gorgievski-Hrisoho M. et al. Low incidence of respiratory syncytial virus hospitalisations in children with haemodynamically significant congenital heart disease // Arch. Dis. Child. J. 2004. Vol. 89. P. 961-965.

49. Eriksson M., Bennet R., Rotzen-Ostlund M. et al. Population-based rates of severe respiratory syncytial virus infection in children with without risk factors, and outcome in a tertiary care setting // Act. Paediatr. J. 2002. Vol. 91. P. 593-598.

50. Rodriguez W. Immunoprophilaxis with palivizumab, a humanized respiratoruy syncitial virus monoclonal antibody, for prevention respiratory syncitial virus infection in high risk infants: a consensus opinion // Pediatr. Infect. Dis. J.1999. Vol. 18. P. 223-231.

51. Groothius J.R., Gutierrez K.M., Lauer B.A. Respiratory syncytial virus infection in children with bronchopulmonary dysplasia // Pediatrics. 1988. Vol. 82. P. 199-203.

52. Navas L., Wang E., de Carvalho V., Robinson J. Improved outcome of respiratory syncytial virus infection in high-risk hospitalized population of Canadian children. Pediatric Investigators Collaborative Network on Infections in Canada // J. Pediatr. 1992. Vol. 121. P. 348-354.

53. Resch B., Michel-Behnke I. Respiratory syncytial virus infections in infants and children with congenital heart disease: update on the evidence of prevention with palivizumab // Curr. Opin. Cardiol. 2013. Vol. 28. P. 85-91.

54. Arnold S.R., Wang E.E., Law B.J. et aL Variable morbidity of respiratory syncytial virus infection in patients with underlying lung disease: a review of the PICNIC RSV database. Pediatric Investigators Collaborative Network on Infections in Canada // Pediatr. Infect. Dis. J. 1999. Vol. 18. P. 866-869.

55. Tatochenko V., Uchaikin V., Gorelov A. et al. Epidemiology of respiratory syncytial virus in children <2 years of age hospitalized with lower respiratory tract infections in the Russian Federation: a prospective, multicenter study // Clin. Epidemiol. 2010. Vol. 2. P. 221-227.

56. Баранов А.А., Намазова-Баранова Л.С., Куличенко Т.В. и др. Факторы, определяющие длительность госпитализации детей с тяжелой респираторной синцитиальной вирусной инфекцией в России // Педиатрическая фармакология. 2011. Т. 8. № 6. С. 61-66.

57. Кршеминская И.В., Овсянников Д.Ю., Дегтярев Д.Н., Дегтярева Е.А. Респираторно-синцитиальный вирусный бронхиолит у недоношенных детей и предикторы его тяжелого течения // Неонатология: новости, мнения, обучение. 2016. № 2 (12). С. 67-80.

58. Намазова-Баранова Л.С., Давыдова И.В., Турти Т.В. и др. Современные возможности иммунопрофилактики тяжелого течения респи-раторно-синцитиальной вирусной инфекции у детей с последствиями перинатальной патологии // Педиатр. фармакология. 2011. Т. 8. № 4. С. 92-100.

59. Овсянников Д., Гитинов Ш., Беляшова М. и др. Облитерирующий бронхиолит с организующейся пневмонией у детей // Врач. 2015. № 9. С. 2-7.

60. Бойцова Е.В., Овсянников Д.Ю. Хронические бронхиолиты у детей и подростков // Педиатрия. Журн. им. Г.Н. Сперанского. 2014. Т. 93. № 3. С. 118-124.

61. Abman C.H. et al. Role of respiratory syncytial virus in early hospitalization for respiratory distress of young infants with cystic fibrosis // Pediatrics J. 1988. Vol. 113. P. 826-830.

62. Hiatt P.W., Taber L., Raboudi S., Treece D. Respiratory viral infection and pulmonary function in infants with cystic fibrosis // Am. Rev. Respir. Dis. 1992. Vol. 145. P. 115.

63. Speer M.E. et al. Use of palivizumab for prevention of hospitalization as a result of respiratory syncytial virus in infants with cystic fibrosis // Pediatr. Inf. Dis. J. 2008. Vol. 27, N 6. P. 559-561.

64. Hall C.B., Powell K.R., MacDonald N.E. et al. Respiratory syncytial viral infection in children with compromised immune function // N. Engl. J. Med. 1986. Vol. 315, N 2. P. 77-81.

65. El Saleeby C.M., Somes G.W., De Vincenzo J.P., Gaur A.H. Risk factors for severe respiratory syncytial virus disease in children with cancer: The importance of lymphopenia and young age // Pediatrics. 2008. Vol. 121, N 2. P. 235-243.

66. Wang E.E., Law B.J., Stephens D. Pediatric Investigators Collaborative Network on Infections in Canada (PICNIC) prospective study of risk factors and outcomes in patients hospitalized with respiratory syncytial viral lower respiratory tract infection // J. Pediatr. 1995. Vol. 126. P. 212-219.

67. Robinson J.L. et al. Preventing hospitalizations for respiratory syncytial virus infection // Paediatr. Child. Health. 2015. Vol. 20, N 6. P. 321-333.

68. Whimbey E., Ghosh S. Respiratory syncytial virus infections in immunocompromised adults // Curr. Clin. Topinfect. Dis. 2000. Vol. 20. P. 232-255.

69. Walsh E.E. Respiratory syncytial virus infection in adults // Semin. Respir. Crit, Care. Med. 2011. Vol. 32, N 4. P. 423-432.

70. Simoes E.A., Carbonell-Estrany X. Impact of severe disease caused by respiratory syncytial virus in children living in developed countries // Pediatr. Infect. Dis. J. 2003. Vol. 22, Suppl. 2. P. 13-20.

71. Welliver R.C., Checchia P.A., Bauman J.H. et al. Fatality rates in published reports of RSV hospitalizations among high-risk and otherwise healthy children // Curr. Med. Res. Opin. 2010. Vol. 26, N 9. P. 21752181.

72. Hon K.L., Leung T.F., Cheng W.Y.et al. Respiratory syncytial virus morbidity, premorbid factors, seasonality, and implications for prophylaxis // J. Crit. Care. 2012. Vol. 27, N 5. P. 464-468.

73. Simoes E.A. Environmental and demographic risk factors for respiratory syncytial virus lower respiratory tract disease // J. Pediatr. 2003. Vol. 143. P. 118-126.

74. Simoes E.A., King S.J., Lehr M.V., Groothius J.R. Preterm twins and triplets. A high-risk group for severe respiratory syncytial virus infection // Am. J. Dis. Child. 1993. Vol. 147. P. 303-306.

75. Checchia P.A. Identification and management of severe respiratory syncytial virus // Am. J. Health Syst. Pharm. 2008. Vol. 65, N 23 (suppl. 8). P. 7-12.

76. Elder D.E., Hagan R., Evans S.F. et al. Recurrent wheezing in very preterm infants // Arch. Dis. Child. Fetal Neonatal Ed. 1996. Vol. 74. P. 165-171.

77. Figueras-Aloy J., Carbonell-Estrany X., Quero J. Case-control study of the risk factors linked to respiratory syncytial virus infection requiring hospitalization in premature infants born at gestational age of 32-35 weeks // Pediatr. Infect. Dis. J. 2008. Vol. 23, N 9. P. 815-820.

78. Law B.J., Langley J.M., Allen U. et al. The Pediatric Investigators Collaborative Network on Infections in Canada study of predictors of hospitalization for respiratory syncytial virus infection for infants born at 33 through 35 completed weeks of gestation // Pediatr. Infect. Dis. J. 2004. Vol. 23, N 9. P. 806-814.

79. Drummond D., Thumerelle C., Reix P. et al. Effectiveness of palivizumab in children with childhood interstitial lung disease: the French experience // Pediatric Pulmonology. 2016. Vol. 51. P. 688-695.

80. Bloemers B.L., Van Furth A.M., Weijerman M.E. et al. Down syndrome: a nowel risk factor for respiratory syncytial virus bronchiolitis -aprospective birth-cohort study // Pediatrics. 2007. Vol. 120, N 4. P. 1076-1081.

81. Megged O., Schlesinger Y. Down syndrome and respiratory syncytial virus infection // Pediatr. Infect. Dis. J. 2010. Vol. 29, N 7. P. 672-673.

82. McConnochie K.M., Roghmann K.J. Parental smoking, presence of older siblings, and family history of asthma increase risk of bronchiolitis // Am. J. Dis. Child. 1986. Vol. 140, N 8. P. 806-812.

83. Langley G.F., Anderson L.J. Epidemiology and prevention of respiratory syncytial virus infections among infants and young children // Pediatr. Infect. Dis. J. 2011. Vol. 30, N 6. P. 510-515.

84. Van Trotsenburg A.S., Heymans H.S., Tijssen J.G. et al. Comorbidity, hospitalization, and medication use and their influence on mental and motor development of young infants with Down syndrome // Pediatrics. 2006. Vol. 118. P. 1633-1639.

85. Беляшова М.А., Гитинов Ш.А., Овсянников Д.Ю. Респираторные проявления синдрома Дауна // Педиатр. 2016. Т. 7. № 2. С. 164-169.

86. Bachrach V.R., Schwarz E., Bachrach L.R. Breastfeeding and the risk of hospitalization for respiratory disease in infancy: a meta-analysis // Arch. Pediatr. Adolesc. Med. 2003. Vol. 157. P. 237-243.

87. Баранов А.А., Намазова-Баранова Л.С., Таточенко В.К. и др. Острый бронхиолит у детей. Современные подходы к диагностике и терапии // Педиатрическая фармакология. 2015. Т. 12. № 4. С. 441-446.

88. American Academy of Pediatrics. Clinical practice guideline «The diagnosis, management and prevention of bronchiolitis» // Pediatrics J. 2014. Vol. 134. P. 1474-1502.

89. Lenney W., Boner A.L., Bont L. et al. Medicines used in respiratory diseases only seen in children // Eur. Respir. J. 2009. Vol. 34: 531551.

90. Таточенко В.К. Болезни органов дыхания у детей : практ. руководство. М. : ПедиатрЪ, 2012. C. 188-196.

91. Овсянников Д. Ю. Острый бронхиолит у детей // Вопр. практической педиатрии. 2010. Т. 5. № 2. С. 75-84.

92. Updated guidance for palivizumab prophylaxis among infants and young children at increased risk of hospitalization for respiratory syncytial virus infection // Pediatrics. 2014. Vol. 134, N 2. P. e415-420.

93. Errata: RSV Policy Statement: Updated guidance for palivizumab prophylaxis among infants and young children at increased risk of hospitalization for respiratory syncytial virus infection // Pediatrics. 2014. Vol. 134, N 6. P. 1221.

94. Technical Report: Updated guidance for palivizumab prophylaxis among infants and young children at increased risk of hospitalization for respiratory syncytial virus infection // Pediatrics. 2014. Vol. 134, N 2. P. e620-638.

95. Баранов А.А., Намазова-Баранова Л.С., Давыдова И.В. и др. Иммунопрофилактика респираторно-синцитиальной вирусной инфекции у детей : федер. клинич. рекомендации; Союз педиатров России. М. : ПедиатрЪ, 2016. 28 с.

96. Giebels K., Marcotte J-E, Podoba J. et al. Prophylaxis against respiratory syncytial virus in young children with cystic fibrosis // Pediatr. Pulmonol. 2008. Vol. 43, N 2. P. 169-174.

97. Томилова А.Ю., Намазова-Баранова Л.С., Алексеева А.А. и др. Опыт применения паливизумаба у больной с муковисцидозом // XI Национальный конгресс «Муковисцидоз у детей и взрослых. Взгляд в будущее»: c6. тезисов. М., 2013. С. 82.

98. Policy statements - Modified recommendations for use of palivizumab for prevention of respiratory syncytial virus infections // Pediatrics. 2009. Vol. 124, N 6. P. 1694-1701.

99. Silva C., Dias L., Baltieri S. et al. Respiratory syncytial virus outbreak in neonatal intensive care unit: Impact of infection control measures plus palivizumab use // Antimicrob. Resist. Infect. Control. 2012. Vol. 1. P. 16.

100. O'Connell K., Boo T.W., Keady D. et al. Use of palivizumab and infection control measures to control an outbreak of respiratory syncytial virus in a neonatal intensive care unit confirmed by real-time polymerase chain reaction // J. Hosp. Infect. 2011. Vol. 77. P. 338-342.

101. Бойцова Е.В., Запевалова Е.Ю., Овсянников Д.Ю. Респираторные, неврологические и структурно-функциональные последствия бронхолегочной дисплазии у детей и взрослых // Неонатология: новости, мнения, обучение. 2014. № 1 (3). С. 71-80.

102. Баранов А.А., Иванов Д.О., Алямовская Г.А. и др. Паливизумаб: четыре сезона в России // Вестник РАМН. 2014. № 7-8. С. 54-69.

103. Корсунский А.А., Овсянников Д.Ю., Дегтярев Д.Н. и др. Иммунопрофилактика респираторно-синцитиальной вирусной инфекции у детей групп риска тяжелого течения: первые результаты реализации Московской программы // Педиатр. фармакология. 2012. Т. 9. № 3. С. 22-30.

104. Давыдова И.В., Намазова-Баранова Л.С., Яцык Г.В. др. Профилактические стратегии на этапах формирования и течения бронхолегочной дисплазии // Педиатр. фармакология. 2014. Т. 11. № 2. С. 34-40.

105. Игнатьева В.И., Авксентьева М. В., Реброва О.Ю. и др. Клинико-экономический анализ результатов программы иммунопрофилактики РСВ-инфекции в эпидемический сезон 2012/2013 гг. в Москве // Педиатр. фармакология. 2013. Т. 10. № 6. С. 17-26.

REFERENCES

1. Beeler J.A., Van Wyke Coelingh K. Neutralization epitopes of the F glycoprotein of respiratory syncytial virus: effect of mutation upon fusion function. J Virol. 1989; 63 (7): 2941-50.

2. Hilleman M.R. Respiratory syncytial virus. Am Rev Respir Dis. 1963; 88: 181-97.

3. Morris J.A. Recovery of cytopathogenic agent from chimpanzees. Proc Soc Exp Biol Med. 1956; 92 (3): 544-9.

4. Olmsted R.A., Elango N., Prince G.A., Murphy B.R., et al. Expression of the F glycoprotein of respiratory syncytial virus by a recombinant vaccine virus: comparison of the individual contributions of the F and G glycoproteins to host immunity. Proc Nat Acad Sci USA. 1986; 83 (19): 7462-6.

5. Collins P.L., Mcintosh K., Chanock M.R. et al. Respiratory syncytial virus. In: Fields B.N. (Ed.) Virology. Philadelphia: Lippincott-Raven Publishers, 1996; 1313-51.

6. Levine S., Klaiber-Franco R., Paradiso P.R. Demonstration that glycoprotein G is the attachment protein of respiratory syncytial virus. J Gen Virol. 1987; 68 (Pt 9): 2521-4.

7. Yusuf S., Piedimonte G., Auais A., Demmler G., et al. The relationship of meteorological conditions to epidemic activity of respirtory syncytial virus. Epidemiol Infect. 2007; 135: 1077-90.

8. Hall C.B. Respiratory syncytial virus: What we know now. Contemp Pediatr. 1994; 10: 92-110.

9. Notario D., Tatochenko V.K., Uchajkin V.F., et al. Epidemiology of respiratory syncytial virus in hospitalized children < 2 years old with lower respiratory tract infections in Russian Federation. Europediatrics, 2009: 410.

10. Weber M.W., Milligan P., Sanneh M., et al. An epidemiological study of RSV infections in the Gambia. Bull World Health Organ. 2002; 80 (7): 562-8.

11. Kulichenko T.V. Respiratory syncytial virus infection in children: new research. Pediatricheskaya farmakologiya [Pediatric Pharmacology]. 2009; 6

12. Hall C.B., Douglas R.G.Jr, Geiman J.M. Respiratory syncytial virus infections in infants: quantitation and duration of shedding. J Pediatr. 1976; 89 (1): 11-5.

13. Hall C.B., Douglas R.G.Jr., Geiman J.M. Possible transmission by fomites of respiratory syncytial virus. J Infect Dis. 1980; 141 (1): 98-102.

14. Glezen W.P., Paredes A., Allison J.E., et al. Risk of respirtory syncytial virus infection for infants from low-income families in relationship to age, sex, ethnic group and maternal antibody level. J Pediatr. 1981; 98 (5): 708-15.

15. Hall C.B. Respiratory syncytial virus and parainfluenza virus. N Engl J Med. 2001; 344 (25): 1917-28.

16. Smyth R.L., Opensaw P.J. Bronchiolitis. Lancet. 2006; 368 (9532): 312-22.

17. Faber T.E., Jan L., Kimpen L., Bont L. Management of respiratory syncytial virus infection. European Infectious Diseases. 2007: 55-57.

18. Weisman L.E. Respiratory syncytial virus: pathogenesis and disease burden. Consultant for Pediatrics. 2008: 3-9.

19. Simoes E.A. Respiratory syncytial virus and subsequent lower respiratory tract infections in developing countries: a new twist to an old virus. J Pediatr. 1999; 135 (6): 657-61.

20. Fleming D.M., Elliot A.J., Cross K.W. Morbidity profiles of patients consulting during influenza and respiratory syncytial virus active periods. Epidemiol Infect. 2007; 135 (7): 1099-108.

21. Cybalova L.M., Smorodinceva E.A., Karpova L.S., et al. The role of RSV disease in the epidemiology and etiology of acute respiratory viral infections in young children. Lechashhiy vrach [Physician]. 2015; 4: 2-7.

22. Hall C. B., Weinberg G.A., Iwane M.K., et al. The burden of respirtory syncytial virus infection in young children. N Engl J Med. 2009; 360 (6): 588-98.

23. Korzhenkova M.P. Clinical profile and some questions of acute respiratory diseases pathogenesis in children during their first year of life: Abstract of Diss. Moscow; 1969: 22.

24. Lewis F.A., Rae M.I., Lehmann N.I., Ferris A.A. A syncy-tial virus associated with epidemic disease of the lower respiratory tract in infants and young children. Med J Australia. 1961; 9: 932-3.

25. Holzel A., Parker L., Patterson W., Tobin J. Isolation of respiratory syncytial virus from children with acute respiratory disease. Lancet. 1963; 295-8.

26. Hall C.B. Bronchiolitis. In: Mandell G.L., Benett J.E., Dolin R., et al. Principles and practice of infectious diseases. 5th ed. New York: Churchill Livingstone; 2000: 710-5.

27. Valkonen H., Waris M., Ruohola A., et al. Reccurent wheezing after respiratory syncytial virus or non- respiratory syncytial virus bronchiolitis in infancy: a 3-year follow-up. Allergy. 2009; 64: 1359-65.

28. Shay D.K., Holman R.C., Roosevelt G.E., et al. Bronchiolitis associated mortality and estimates of respiratory syncytial virus associated deaths among US children, 1979-1997. J Infect Dis. 2001; 183: 16-22.

29. Shay D.K., Holmann R.C., Newman R.D., et al. Bronchiolitis associated hospitalizations among US-children, 1980-1996. JAMA. 1999. 282 (15): 1440-6.

30. Gross M., Brune T., Jorch G., Rabe H., Hentschel R. Significance of respiratory syncytial virus (RSV) infection in the 1-st year of life. Infection. 2000; 28: 34-7.

31. Thompson W.W., Shay D.K., Weintraub E., Brammer L., et al. Mortality associated with influenza and respiratory syncytial virus in the United States. JAMA. 2003; 289 (2): 179-86.

32. Kneyber M.C.J., Steyerberg E.W., De Groot R., Moll H.A. Long-term effects of respiratory syncytial virus (RSV) bronchiolitis in infants and young children: a quantitative review. Acta Paediatr. 2000; 89: 654-60.

33. Lozano R., et al. Global and regional mortality from 235 causes of death for 20 age groups in 1990 and 2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010. Lancet. 2012; 380: 2095-128.

34. Lozano H. M., Uang Je. Bronhiolit. In: Evidence based medicine. Annual international reference guide. Is. 2: translated from the English. Part 3. Childhood diseases. Moscow: Media Sfera; 2003: 1028-42.

35. Ovsyannikov D.Yu., Antonov A.G., Ionov O.V., et al. Draft protocol on the diagnosis, prevention and treatment of bronchopulmonary dysplasia. Neonatologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Neonatology: News, Opinions, Training]. 2014; 1

36. Ovsjannikov D.Yu., Degtjareva E.A., Kuz'menko L.G. Groups of risk for severe course of respiratory syncytial virus infection in children: contemporary opportunities of prevention. Detskie infektsii [Children's Infections]. 2011;10

37. Boyce T.G., Mellen B.G., Mitchel E.F., et al. Rates of hospitalization for respiratory syncitial virus infection among children in Medicaid. J Pe-diatr. 2000; 137 (6): 865-70.

38. Greenough A., Cox S., Alexander J., Lenney W., et al. Health care utilization of infants with chronic lung disease, related to hospitalization for RSV infection. Arch Dis Child. 2001; 85: 463-8.

39. Simon A., Amman R.A., Wilkesmann A., et al. Respiratory syncytial virus infection in 406 hospitalised infants premature infants: results from a prospective German multi center database. Eur J Pediatr. 2007; 166: 1273-83.

40. Checchia P.A., Nalysnyk L., Fernandes A.W., et al. Mortality and morbidity among infants at high risk for severe respiratory syncytial virus infection receiving prophylaxis with palivizumab: systematic literature review and meta-analysis. Pediatr Crit Care Med J. 2011; 12 (5): 580-8.

41. Hall C.B., Weisman L.E., Groothius J.R., Pathology and pathogenicity. Contemporary diagnosis and management of respiratory syncytial virus. Newtown PА: Handbooksin Health Care Co; 2000: 72-93.

42. Carbonell-Estrany X. Hospitalization rates for respiratory syncytial virus infection in premature infants born during two consecutive seasons. Quero and the IRIS Study Group. Pediatr Infect Dis J. 2001; 20: 874-9.

43. Impact RSV Study Group. Palivizumab, a humanized respiratory syncytial virus monoclonal antibody, reduces hospitalization from RSV-infection in high-risk infants. Pediatrics. 1998; 102: 531-7.

44. Carbonell-Estrany X., Quero J., Bustos G. et al. Rehospitalisation because of respiratory syncytial virus infection in premature infants younger than 33 weeks of gestation: a prospective study. Pediatr Infect Dis J. 2000; 19: 592-7.

45. Stevens T.P., Sinkin R.A., Hall C.B., et al. Respiratory syncytial virus and premature infants born at 32 weeks' gestation or earlier: hospitalization and economic implications of prophylaxis. Arch Pediatr Adolesc Med. 2000; 154: 55-61.

46. Glezen W.P. Pathogenesis of bronchiolitis-epidemiologic considerations. Pediatr Res. 1977; 11 (3 Pt 2): 239-43.

47. Resch B., Resch E., Muller W. Should respiratory care in preterm infants include prophylaxis against respiratory syncytial virus infection? The case in favor. Paediatr Respir Rev. 2013; 14: 130-6.

48. Duppenthaler A., Amman R.A., Gorgievski-Hrisoho M., et al. Low incidence of respiratory syncytial virus hospitalisations in children with haemodynamically significant congenital heart disease. Arch Dis Child J. 2004; 89: 961-5.

49. Eriksson M., Bennet R., Rotzen-Ostlund M., et al. Population-based rates of severe respiratory syncytial virus infection in children with without risk factors, and outcome in a tertiary care setting. Act Paediatr J. 2002; 91: 593-8.

50. Rodriguez W. Immunoprophilaxis with palivizumab, a humanized respiratoruy syncitial virus monoclonal antibody, for prevention respiratory syncitial virus infection in high risk infants: a consensus opinion. Pediatr Infect Dis J. 1999; 18: 223-31.

51. Groothius J.R., Gutierrez K.M., Lauer B.A. Respiratory syncytial virus infection in children with bronchopulmonary dysplasia. Pediatrics. 1988; 82: 199-203.

52. Navas L., Wang E., de Carvalho V., Robinson J. Improved outcome of respiratory syncytial virus infection in high-risk hospitalized population of Canadian children. Pediatric Investigators Collaborative Network on Infections in Canada. J. Pediatr. 1992; 121: 348-54.

53. Resch B., Michel-Behnke I. Respiratory syncytial virus infections in infants and children with congenital heart disease: update on the evidence of prevention with palivizumab. Curr Opin Cardiol. 2013; 28: 85-91.

54. Arnold S.R., Wang E.E., Law B.J., et al. Variable morbidity of respiratory syncytial virus infection in patients with underlying lung disease:

a review of the PICNIC RSV database. Pediatric Investigators Collaborative Network on Infections in Canada. Pediatr Infect Dis J. 1999; 18: 866-9.

55. Tatochenko V., Uchaikin V., Gorelov A. et al. Epidemiology of respiratory syncytial virus in children <2 years of age hospitalized with lower respiratory tract infections in the Russian Federation: a prospective, multicenter study. Clin Epidemiol. 2010; 2: 221-7.

56. Baranov A.A., Namazova-Baranova L.S., Kulichenko T.V., et al. Factors determining the hospitalisation duration of stay in children with severe respiratory syncytial virus

57. Krsheminskaja I.V., Ovsjannikov D.Ju., Degtjarev D.N., Degtja-reva E.A. Respiratory syncytial virus bronchiolitis in preterm children and its severe course predictors. Neonatologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Neonatology: News, Opinions, Training]. 2016; 2: 67-80.

58. Namazova-Baranova L.S., Davydova I.V., Turti T.V., et al. Modern potentialities of immunoprophylaxis of severe course of the respiratory syncytial viral infection in children with the consequences of perinatal pathology. Pediatricheskaya farmakologiya [Pediatric Pharmacology]. 2011; 8

59. Ovsyannikov D., Gitinov Sh., Belyashova M., et al. Bronchiolitis obliterans organizing pneumonia in children. Vrach [The Doctor]. 2015; 9: 2-7.

60. Boytsova E.V., Ovsyannikov D.Yu. Chronic bronchiolitis in children and adolescents. Pediatriya. Zhurnal imeni G.N. Speranskogo [Pediatria. Journal named after G.N. Speransky]. 2014; 93

61. Abman C.H., et al. Role of respiratory syncytial virus in early hospitalization for respiratory distress of young infants with cystic fibrosis. Pediatrics J. 1988; 113: 826-30.

62. Hiatt P.W., Taber L., Raboudi S., Treece D. Respiratory viral infection and pulmonary function in infants with cystic fibrosis. Am Rev Respir Dis. 1992; 145: 115.

63. Speer M.E., et al. Use of palivizumab for prevention of hospitalization as a result of respiratory syncytial virus in infants with cystic fibrosis. Pediatr Inf Dis J. 2008; 27 (6): 559-61.

64. Hall C.B., Powell K.R., MacDonald N.E., et al. Respiratory syncytial viral infection in children with compromised immune function. N Engl J Med. 1986; 315 (2): 77-81.

65. El Saleeby C.M., Somes G.W., De Vincenzo J.P., Gaur A.H. Risk factors for severe respiratory syncytial virus disease in children with cancer: The importance of lymphopenia and young age. Pediatrics. 2008; 121 (2): 235-43.

66. Wang E.E., Law B.J., Stephens D. Pediatric Investigators Collaborative Network on Infections in Canada (PICNIC) prospective study of risk factors and outcomes in patients hospitalized with respiratory syncytial viral lower respiratory tract infection. J Pediatr. 1995; 126: 212-9.

67. Robinson J.L., et al. Preventing hospitalizations for respiratory syncytial virus infection. Paediatr Child Health. 2015; 20 (6): 321-33.

68. Whimbey E., Ghosh S. Respiratory syncytial virus infections in immunocompromised adults. Curr Clin Topinfect Dis. 2000; 20: 232-55.

69. Walsh E.E. Respiratory syncytial virus infection in adults. Semin Respir. Crit, Care. Med. 2011; 2 (4): 423-32.

70. Simoes E.A., Carbonell-Estrany X. Impact of severe disease caused by respiratory syncytial virus in children living in developed countries. Pediatr Infect Dis J. 2003; 22 (Suppl. 2): 13-20.

71. Welliver R.C., Checchia P.A., Bauman J.H., et al. Fatality rates in published reports of RSV hospitalizations among high-risk and otherwise healthy children. Curr Med Res Opin. 2010; 26 (9): 2175-81.

72. Hon K.L., Leung T.F., Cheng W.Y., et al. Respiratory syncytial virus morbidity, premorbid factors, seasonality, and implications for prophylaxis. J Crit Care. 2012; 27 (5): 464-8.

73. Simoes E.A. Environmental and demographic risk factors for respiratory syncytial virus lower respiratory tract disease. J Pediatr. 2003; 143: 118-26.

74. Simoes E.A., King S.J., Lehr M.V., Groothius J.R. Preterm twins and triplets. A high-risk group for severe respiratory syncytial virus infection. Am J Dis Child. 1993; 147: 303-6.

75. Checchia P.A. Identification and management of severe respiratory syncytial virus. Am J Health Syst Pharm. 2008; 65 (23, suppl 8): 7-12.

76. Elder D.E., Hagan R., Evans S.F., et al. Recurrent wheezing in very preterm infants. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 1996; 74: 165-71.

77. Figueras-Aloy J., Carbonell-Estrany X., Quero J. Case-control study of the risk factors linked to respiratory syncytial virus infection requiring hospitalization in premature infants born at gestational age of 32-35 weeks. Pediatr Infect Dis J. 2008; 23 (9): 815-20.

78. Law B.J., Langley J.M., Allen U., et al. The Pediatric Investigators Collaborative Network on Infections in Canada study of predictors of hospitalization for respiratory syncytial virus infection for infants born at 33 through 35 completed weeks of gestation. Pediatr Infect Dis J. 2004; 23 (9): 806-14.

79. Drummond D., Thumerelle C., Reix P., et al. Effectiveness of palivizumab in children with childhood interstitial lung disease: the French experience. Pediatric Pulmonology. 2016; 51: 688-695.

80. Bloemers B.L., Van Furth A.M., Weijerman M.E., et al. Down syndrome: a nowel risk factor for respiratory syncytial virus bronchiolitis -aprospective birth-cohort study. Pediatrics. 2007; 120 (4): 1076-81.

81. Megged O., Schlesinger Y. Down syndrome and respiratory syncytial virus infection. Pediatr Inf Dis J. 2010; 29 (7): 672-3.

82. McConnochie K.M., Roghmann K.J. Parental smoking, presence of older siblings, and family history of asthma increase risk of bronchiolitis. Am J Dis Child. 1986; 140 (8): 806-12.

83. Langley G.F., Anderson L.J. Epidemiology and prevention of respiratory syncytial virus infections among infants and young children. Pediatr Infect Dis J. 2011; 30 (6): 510-5.

84. Van Trotsenburg A.S., Heymans H.S., Tijssen J.G., et al. Comorbidity, hospitalization, and medication use and their influence on mental and motor development of young infants with Down syndrome. Pediatrics. 2006; 118: 1633-9.

85. Belyashova M.A., Gitinov Sh.A., Ovsyannikov D.Yu. Respiratory manifestations of Down syndrome. Pediatr [Pediatr]. 2016; 7

86. Bachrach V.R., Schwarz E., Bachrach L.R. Breastfeeding and the risk of hospitalization for respiratory disease in infancy: a meta-analysis. Arch Pediatr Adolesc Med. 2003; 157: 237-43.

87. Baranov A.A., Namazova-Baranova L.S., Tatochenko V.K., et al. Acute bronchiolitis in children. Current approaches to diagnosis and therapy. Pediatricheskaya farmakologiya [Pediatric Pharmacology]. 2015; 12

88. American Academy of Pediatrics. Clinical Practice Guideline: The Diagnosis, Management and Prevention of Bronchiolitis. Pediatrics J. 2014; 134: 1474-1502.

89. Lenney W., Boner A.L., Bont L., et al. Medicines used in respiratory diseases only seen in children. Eur Respir J. 2009; 34: 531-51.

90. Tatochenko V.K. Diseases of the respiratory system in children. Pediatr, 2012; 188-96.

91. Ovsyannikov D.Yu. Acute bronchiolitis in children. Voprosy prakticheskoj pediatrii [Clinical Practice in Pediatrics]. 2010; 5

92. Updated guidance for palivizumab prophylaxis among infants and young children at increased risk of hospitalization for respiratory syncytial virus infection. Pediatrics. 2014; 134 (2): e415-20.

93. Errata: RSV Policy Statement: Updated guidance for palivizumab prophylaxis among infants and young children at increased risk of hospitalization for respiratory syncytial virus infection. American Academy of Pediatrics. Pediatrics. 2014; 134 (6): 1221.

94. Technical Report: Updated guidance for palivizumab prophylaxis among infants and young children at increased risk of hospitaliza-tion for respiratory syncytial virus infection. Pediatrics. 2014; 134 (2): e620-38.

95. Baranov A.A., Namazova-Baranova L.S., Davyidova I.V., et al. Im-munoprophylaxis of severe respiratory-syncytial viral infection in children: Federal clinical guidelines; The Union of Pediatricians of Russia. Moscow: Pediatr; 2016: 28 p.

96. Giebels K., Marcotte J-E, Podoba J., et al. Prophylaxis against respiratory syncytial virus in young children with cystic fibrosis. Pediatr Pulm-onol. 2008; 43 (2): 169-74.

97. Tomilova A.Yu., Namazova-Baranova L.S., Alekseeva A.A., et al. The experience of using palivizumab in a patient with cystic fibrosis. In: XI National Congress «Cystic fibrosis in children and adults. A look into the future»: Collection of abstracts, Moscow; 2013: 82 p.

98. From the American Academy of Pediatrics: Policy statements -Modified recommendations for use of palivizumab for prevention of respiratory syncytial virus infections. Pediatrics. 2009; 124 (6): 1694-701.

99. Silva C., Dias L., Baltieri S., et al. Respiratory syncytial virus outbreak in neonatal intensive care unit: Impact of infection control measures plus palivizumab use. Antimicrob Resist Infect Control. 2012; 1: 16.

100. O'Connell K., Boo T.W., Keady D., et al. Use of palivizumab and infection control measures to control an outbreak of respiratory syncytial virus in a neonatal intensive care unit confirmed by real-time polymerase chain reaction. J Hosp Infect. 2011; 77: 338-42.

101. Boytsova E.V., Zapevalova E.Yu., Ovsyannikov D.Yu. Respiratory, neurological and structure-functional sequellae of bronchopulmonary dysplasia in children and adults. Neonatologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Neonatology: News, Opinions, Training]. 2014; 1

102. Baranov A.A., Ivanov D.O., Alyamovskaya G.A., et al. Palivizumab: Four Seasons in Russia. Vestnik Rossijskoy akademii medicinskih nauk [Herald of the Russian Academy of Medical Sciences]. 2014; 7-8: 54-69. (in Russian).

103. Korsunskiy A.A., Ovsyannikov D.Yu., Degtyarev D.N., et al. Immunoptophylaxis of the respiratory syncytial viral infection in children under risk of heavy course of the disease: preliminary results of implementing the Moscow program. Pediatricheskaya farmakologiya [Pediatric Pharmacology]. 2012; 9

104. Davydova I.V., Namazova-Baranova L.S., Yatsyk G.V., et al. Preventive strategies in the stages of formation and course of bronchopulmonary dysplasia. Pediatricheskaya farmakologiya [Pediatric Pharmacology]. 2014; 11

105. Ignat'eva V.I., Avksent'eva M. V., Rebrova O.Yu., et al. A clinical and economical analysis of the results produced by the program of rsv-infection prophylaxis during the epidemiological season of 2012/2013 in Moscow. Pediatricheskaya farmakologiya [Pediatric Pharmacology]. 2013; 10