КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ МОДУЛЯЦИИ ЭКСПРЕССИИ C90RF72

1. Соединение, содержащее модифицированный олигонуклеотид, состоящий из 12-30 связанных нуклеозидов и имеющий последовательность нуклеиновых оснований, содержащую по меньшей мере 12 последовательных нуклеиновых оснований любой из последовательностей нуклеиновых оснований SEQ ID NO: 844, 20-401, 441-843 и 845-1545.
2. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид представляет собой одноцепочечный модифицированный олигонуклеотид.
3. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что по меньшей мере одна межнуклеозидная связь модифицированного олигонуклеотида представляет собой модифицированную межнуклеозидную связью.
4. Соединение по п. 3, отличающееся тем, что модифицированная межнуклеозидная связь представляет собой тиофосфатную межнуклеозидную связь.
5. Соединение по п. 3, отличающееся тем, что каждая межнуклеозидная модифицированного олигонуклеотида связь представляет собой модифицированную межнуклеозидную связь.
6. Соединение по п. 5, отличающееся тем, что модифицированная межнуклеозидная связь представляет собой тиофосфатную связь.
7. Соединение по п. 3, отличающееся тем, что по меньшей мере одна межнуклеозидная связь модифицированного олигонуклеотида представляет собой фосфодиэфирную межнуклеозидную связь.
8. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что по меньшей мере одно нуклеиновое основание модифицированного олигонуклеотида содержит модифицированное нуклеиновое основание.
9. Соединение по п. 8, отличающееся тем, что модифицированное нуклеиновое основание представляет собой 5-метилцитозин.
10. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что по меньшей мере один нуклеозид модифицированного олигонуклеотида содержит модифицированный сахар.
11. Соединение по п. 10, отличающееся тем, что каждый нуклеозид модифицированного олигонуклеотида содержит модифицированный сахар.
12. Соединение по п. 10, отличающееся тем, что по меньшей мере один модифицированный сахар представляет собой бициклический сахар.
2
2
1
6
1
6
13. Соединение по п. 12, отличающееся тем, что каждый бициклический сахар содержит химический мостик между 4' и 2' позициями сахара, при этом каждый химический мостик независимо выбран из: 4'-CH(R)-O-2' и 4'-(СН)-O-2', где R независимо выбран из Н, C-С алкила и C-С алкокси.
14. Соединение по п. 13, отличающееся тем, что по меньшей мере один химический мостик представляет собой 4'-CH(R)-O-2' и при этом R представляет собой метил.
15. Соединение по п. 13, отличающееся тем, что по меньшей мере один химический мостик представляет собой 4'-CH(R)-O-2' и при этом R представляет собой Н.
2
3
16. Соединение по п. 13, отличающееся тем, что по меньшей мере один химический мостик представляет собой 4'-CH(R)-O-2' и при этом R представляет собой -СН-О-СН.
17. Соединение по п. 10, отличающееся тем, что по меньшей мере один модифицированный сахар содержит 2'-O-метоксиэтильную группу.
18. Соединение по п. 10, отличающееся тем, что меньшей мере один модифицированный сахар содержит 2'-O-метильную группу.
19. Соединение по п. 11, отличающееся тем, что каждый модифицированный сахар содержит 2'-O-метоксиэтильную группу или 2'-O-метильную группу.
20. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид представляет собой гэпмер.
21. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид содержит:
гэп, состоящий из 10 связанных дезоксинуклеозидов;
сегмент 5'-крыла, состоящий из 5 связанных нуклеозидов; и
сегмент 3'-крыла, состоящий из 5 связанных нуклеозидов;
при этом гэп расположен между сегментом 5'-крыла и сегментом 3'-крыла и, при этом каждый нуклеозид каждого сегмента крыла содержит модифицированный сахар.
22. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид содержит:
гэп, состоящий из 8 связанных дезоксинуклеозидов;
сегмент 5'-крыла, состоящий из 5 связанных нуклеозидов; и
сегмент 3'-крыла, состоящий из 5 связанных нуклеозидов;
при этом гэп расположен между сегментом 5'-крыла и сегментом 3'-крыла, и при этом каждый нуклеозид каждого сегмента крыла содержит модифицированный сахар.
23. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид содержит модификации сахара в любой из следующих схем: eeekkdddddddkkeee, eekkddddddddkkeee, ekddddddddekekeee, kekeddddddddekeke, и ekekddddddddkekee; где
e = модифицированный 2'-O-метоксиэтильный нуклеозид;
d=2'-дезоксинуклеозид; и
k=cEt нуклеозид.
24. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид содержит межнуклеозидные связи в любой из следующих схем: soooossssssssssooss, sooosssssssssooss, soosssssssssooss, и sosssssssssoooss; причем
s = тиофосфатная связь; и
о = фосфодиэфирная связь.
25. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид состоит из 20 связанных нуклеозидов.
26. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид состоит из 19 связанных нуклеозидов.
27. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид состоит из 18 связанных нуклеозидов.
28. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид состоит из 17 связанных нуклеозидов.
29. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид имеет последовательность нуклеиновых оснований, комплементраную участку C90RF72, отличному от удлинения гексануклеотидного повтора, при этом удлинение гексануклеотидного повтора содержит любой из GGGGCC, GGGGGG, GGGGGC, или GGGGCG.
30. Конъюгированное антисмысловое соединение, содержащее соединение по п. 1.
31. Конъюгированное антисмысловое соединение, содержащее соединение по п. 20.
32. Соединение по п. 1, состоящее из модифицированного олигонуклеотида.
33. Соединение по п. 20, состоящее из модифицированного олигонуклеотида.
34. Двухцепочечное соединение, содержащее соединение по п. 1.
35. Конъюгированное антисмысловое соединение, содержащее двухцепочечное соединение по п. 34.
36. Композиция, содержащая соединение по любому из пп. 1-29, 32 и 33 или конъюгированное антисмысловое соединение по любому из пп. 30, 31 и 35, или двухцепочечное соединение по п. 34, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель, при этом необязательно фармацевтически приемлемый разбавитель представляет собой фосфатно-солевой буферный раствор (PBS).
37. Композиция по п. 36, отличающаяся тем, что модифицированный олигонуклеотид соединения представляет собой соль, при этом необязательно соль представляет собой соль натрия.
38. Применение соединения по любому из пп. 1-29, 32 и 33, или конъюгированного антисмыслового соединения по любому из пп. 30, 31 и 35, или двухцепочечного соединения по п. 34 для лечения нейродегенеративного расстройства.
39. Применение композиции по п. 36 для лечения нейродегенеративного расстройства.
40. Применение композиции по п. 37 для лечения нейродегенеративного расстройства.
41. Применение соединения по любому из пп. 1-29, 32 и 33 или конъюгированного антисмыслового соединения по любому из пп. 30, 31 и 35, или двухцепочечного соединения по п. 34 для производства лекарственного средства для лечения нейродегенеративного расстройства.