ПАРЕНТЕРАЛЬНЫЕ КОМПОЗИЦИИ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ
PARENTERAL COMPOSITIONS AND THEIR APPLICATION

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к парентеральной композиции с содержанием антибиотика и нестероидного противовоспалительного средства в растворе отдельного растворителя. Композиция предназначена, в частности, для инъекции не относящемуся к человеку млекопитающему, в частности, выращиваемому животному. Оно относится также к способу лечения нарушений, вызванных микробной инфекцией, у не относящихся к человеку млекопитающих путём инъекции указанной композиции.
Уровень техники
Парентеральный (как и подкожный, внутримышечный или внутривенный) способ применяется предпочтительно для введения веществ внутрь не относящегося к человеку млекопитающего, в частности выращиваемого животного, как, например, крупный рогатый скот.
Для внутримышечных введений применяются медикаменты (антибиотики, противовоспалительные средства и т.д.), некоторые антипаразитарные средства, общие тонизирующие средства, некоторые витамины или микроэлементы, гормоны, анестезирующие средства, анальгетики и вакцины. Они вводятся преимущественно в мышечную массу шеи, где наиболее слабо выражена опасность абсцесса, при этом происходит лучшее всасывание ввиду постоянных движения шеи. Вещества всасываются на участке кровеносных сосудов соединительной ткани, покрывающей мышечные волокна. Также возможно укалывать в мышцы плоского участка задней части туловища или в мышцы задней части бедра. Максимальный объём одной инъекции колеблется, как правило, от 25 до 30 мл для взрослой особи крупного рогатого скота, от 10 до 20 мл для молодняка крупного рогатого скота и от 5 до 10 мл для телёнка. Если вводимое количество превышает указанные объёмы, то точки инъекции являются множественными, например, они располагаются с обеих сторон шеи с тем, чтобы достигалось быстрое и полное всасывание вещества. Внутримышечная инъекция должна проводиться с контролируемой скоростью для предупреждения разрыва мышц.
Подкожные инъекции (sc) осуществляются для введения сывороток (например, противостолбнячных), вакцин, некоторых средств против внутренних паразитов, антибиотиков и противовоспалительных средств. Подкожные инъекции выполняются в переднюю часть лопатки или в плоскую часть шеи. Продукт остаётся в подкожной соединительной ткани, откуда он постепенно распределяется. Его всасывание обеспечивается кровеносными сосудами. Количество вводимой подкожно жидкости составляет, как правило, не более 50 мл для взрослой особи крупного рогатого скота, 20 мл для молодняка и 10 мл для телят. Если впрыскиваемый объём более значителен, то инъекции выполняются в нескольких точках.
Внутривенные инъекции (IV) проводятся, как правило, в ярёмную вену шеи, реже в грудную вену. При малых впрыскиваемых количествах (менее 20 мл) и при наличии крупных животных (весом более 300 кг) возможно впрыскивать в вену или медиальную копчиковую артерию под хвостом или на участке третьего копчикового позвонка. Внутривенная инъекция должна проходить всегда медленно, в идеале вводимые вещества должны быть подогреты до температуры 20-30ºС. При появлении признаков непереносимости (дрожь, слюноотделение, скрежетание зубами и пр.) инъекцию необходимо прервать или продолжить более медленно.
Инъекция веществ не относящимся к людям животным, например, представителю крупного рогатого скота, должно осуществляться правильно с тем, чтобы исключалось любое ранение животного. Как правило, оно проводится животноводом и/или ветеринаром. Кроме того парентеральная инъекция может вызвать местные воспалительные реакции в одной точке или вокруг места инъекции, которые могут проявляться в виде болей и страданий, способных привести к частичной или полной физической немощи животного.
Небрежно или не полно проведённые парентеральные инъекции сопровождаются плохим всасыванием веществ, создавая проблемы с соблюдением лечения или присутствием остатков медикаментов у обработанного животного, последствием чего может стать отсрочка или непригодность для потребления мяса или молока.
Трудность создания таких парентеральных композиций заключается главным образом в отсутствии знаний об общих механизмах проникновения веществ через эпидермис и нижележащие слои кожи. Следовательно особенно трудно предсказать, какие соединения могут вводиться парентеральным путём и какие растворители пригодны для такого способа введения.
Кроме того свойствами кожи не относящихся к человеку млекопитающих объясняется, почему очень малое количество продуктов для чрескожного введения - даже ни одно из них -, предназначенных для использования для людей и присутствующих на рынке, не является эффективным.
Следовательно сегодня отмечается в отношении здоровья животных, в частности, в области предназначенных для инъекции медикаментов потребность в новых стойких жидких композициях и в способе их парентерального введения, которые обеспечили бы пользователя удобным и надёжным средством введения медикамента при сведении к минимуму их остатков и при существенном уменьшении страданий и стресса животных.
Применительно к крупному рогатому скоту общий термин «респираторные заболевания» означает совокупность респираторных нарушений, поражающих нижние дыхательные пути, т. е. лёгкие (пневмония), или верхние дыхательные пути (ринит, трахеит, бронхит). Эти болезни вызываются, как правило, разными патогенными факторами, в частности, Грамотрицательными бактериями, такими, как Pasteurella multocida, Mannheimia haemolytica, Histophilus somni, Mycoplasma bovis. Эти факторы взаимодействуют между собой или совместно вызывают воспалительный процесс или аллергическую реакцию и, собственно говоря, причиняют болезнь. Наблюдаемыми при этом основными клиническими признаками являются повышение температуры, летаргия, отсутствие аппетита и депрессия, сопровождаемая более или менее выраженными респираторными признаками (быстрое и поверхностное дыхание, лёгкий кашель, выделения водянистого типа из носа и глаз, а также значительное слюноотделение). Такие болезни способны вызвать существенные экономические потери в поражённых хозяйствах, обусловленные главным образом снижением веса животных, повышением их падёжа и затратами в связи с дополнительной работой (отделение инфицированных животных, их лечение). При лечении необходимо определить причину заболевания и клинические признаки. Для этого обычно назначаются при проводимых последовательно или побочно разных специфических лечениях антибиотики, антипаразитарные средства, нестероидные противовоспалительные средства, бронхорасширяющие средства и растворяющие слизь средства (муколитики).
Воспаление вымени является воспалительной реакцией молочной железы преимущественно бактериального происхождения. Её распространённость повышена среди молочных коров и оно является одной из наиболее серьёзных заболеваний в молочной промышленности. Главными патогенными факторами, ответственными за воспаления вымени, являются грамположительные бактерии, такие, как Staphylococcus aureus, Streptococcus uberis, и грамотрицательные бактерии, такие, как Escherichia coli и Chlamidia, а также микоплазмы. Как только вымя окажется инфицированным бактериями, необходимо срочно и эффективно их удалить путём лечения антибиотиками обычным способом, принятым в клиническом случае, и снизить воспаление с помощью противовоспалительного средства.
У других не относящихся к человеку млекопитающих отмечаются (такие как крупный рогатый скот) патологии бактериального происхождения, сопровождающиеся воспалительными клиническими признаками, которые требуют назначения последовательного или побочного лечения антибиотиками и противовоспалительными средствами, в частности, нестероидными противовоспалительными средствами.
Сегодня допущено на ранок приблизительно 50 антибиотиков. Они разбиты на 11 семейств, которыми являются: аминогликозиды, бета-лактамины (пенициллины / цефалоспорины), фениколы, тетрациклины, макролиды (и родственные вещества), полипептиды, сульфамиды, хинолоны, нитроимидазолы, производные нитрофуранов и производные ядра бензилпиримидина. Обычно антибиотики являются бактерицидными или бактериостатическими агентами, направленными против грамположительных бактерий, таких, как Staphylococcus и Streptococcus, против грамотрицательных бактерий, как, например, E. Coli, Salmonella, Chlamidia, Citrobacter, Enterobacter, Serratias, Morganella, Proteus, Klebsielle, Shigella, Pasteurella, Mannheimia, Haemophilus, Moraxella, Pseudomonas, Brucella) и против микоплазм, например, mycoplasma.
Противовоспалительные средства служат для лечения воспалительных реакций и вызываемых ими болезней. В принципе существует два крупных семейства противовоспалительных средств: глюкокортикоиды и нестероидные противовоспалительные средства. Нестероидные противовоспалительные средства представляют собой медикаменты со свойствами анальгетика, жаропонижающего средства и/или противовоспалительного средства.
На рынке присутствует большое количество антибиотиков в виде жидких (для чрескожного введения) парентеральных композиций. Можно указать, например, на антибиотик феникол, такой, как флорфенол, выпущенный на рынок фирмой Schering-Plough под товарным знаком Nuflor и раскрытый в описании изобретения к патенту US 5,082,863, или впрыскиваемые внутримышечно формы, описанные в международной заявке WO 2004/014340 и заявке US 2003/0068339.
В заявке на патент WO 2009/156369 описаны жидкие композиции для чрескожного введения, содержащие нестероидное противовоспалительное средство и фармацевтически приемлемый носитель, содержащий растворитель и, по меньшей мере, один активирующий агент для кожного проникания. В этой заявке описаны композиции с содержанием мелоксикама, кетопрофена и толфенаминовой кислоты вместе с системой растворителя, отличающейся активатором для кожного проникновения, представляющим собой смесь из L-ментола, миглиола 840 и растворителя, которым является либо простой эфир диэтиленгликольмоноэтила (DEGMEE), либо смесь из изопропилового спирта и 2-пиролидона или N-метилпиролидона. Такая жидкая композиция нестероидного противовоспалительного средства для чрескожного введения может содержать при необходимости антибиотик.
Однако ни один из приведённых в этой заявке результатов не позволяет решить проблемы, связанные с фармакокинетическими взаимодействиями, всасыванием, распределением, биотрансформацией и/или выделением, хорошо известными специалисту, которые протекают после введения нестероидного противовоспалительного средства и антибиотика, такого, как описан в Benet L. and al. 1996: Pharmacological Basis of Therapeutics, pp. 3 – 28, и в Chaudary and al. 1999: Buffalo Bull. 18, 27 – 30 и Sharma et al. 2012 : Vet. Archiv, 82, 555 – 565.
Раскрытие изобретения
Именно для решения проблем, вызываемых взаимодействием при ассоциации нестероидных противовоспалительных средств и антибиотиков, для предложения концентрированных композиций, позволяющих снизить объём расхода, для улучшения состояния не относящегося к человеку млекопитающего за счёт уменьшения количества мест инъекции при обеспечении хорошей стойкости при хранении и главным образом для предупреждения образования кристаллов заявителем была создана композиция, являющаяся предметом настоящего изобретения. Целью изобретения является, в частности, создание продукта для профилактики и лечения бактериальных инфекций путём одновременного воздействия на причину заболевания и клинические признаки.
Другой целью изобретения является создание композиций, которые легко вводились бы в одном месте инъекции независимо от вида животного и его размера.
Ещё одной целью изобретения является создание смеси из антибиотика и нестероидного противовоспалительного средства в виде жидкой парентеральной композиции с исключением проблем биофармацевтического взаимодействия между этими веществами.
При этом заявитель обнаружил, что растворимость нестероидного противовоспалительного средства и антибиотика, в частности, антибиотика феникол и оксикам, более предпочтительно флорфеникол и мелоксикам, при использовании в достаточном количестве растворителя диметилсульфооксид позволяет эффективно решать проблемы, присущие уровню техники. Действительно неожиданно было установлено, что композиция из не стеродного противовоспалительного средства и антибиотика, в частности, антибиотика феникол и оксикам, в присутствии не менее 35% диметилсульфооксида позволяет растворять активаторы с более высокой концентрацией без риска рекристаллизации. Добавка диметилсульфооксида обеспечивает также то преимущество, что не требуется создавать специальные условия хранения, например, склады с умеренной температурой, превышающей точку замерзания. Это особенно удивительно, поскольку диметилсульфооксид, как правило, не выбирается в качестве растворителя для жидких композиций из-за своей повышенной точки замерзания, близкой к 18ºС.
Настоящим изобретением предусмотрена ветеринарная композиция с содержанием, по меньшей мере, одного антибиотика, одного нестероидного противовоспалительного средства и одного специального растворителя, предназначенная для парентерального применения для не относящихся к человеку млекопитающих, в частности, для выращиваемых и/или домашних животных.
Парентеральная композиция согласно настоящему изобретению обладает превосходной стойкостью. Она также практична для назначений, при этом минимизируются остатки активаторов и/или снижаются боли и/или уменьшается стресс у животных.
Также изобретение относится к способу лечения нарушений, вызванных микробной инфекцией, у не относящихся к человеку млекопитающих, в частности, у выращиваемого скота, путём инъекции указанной композиции.
Кроме того изобретение относится к применению диметилсульфооксида, по меньшей мере, одного антибиотика, по меньшей мере, одного нестероидного противовоспалительного средства для приготовления подлежащей введению ветеринарной композиции, предназначенной для лечения нарушений, вызванных микробными инфекциями, в частности, бактериальной инфекцией, у не относящихся к человеку млекопитающих.
Осуществление изобретения
Объектом настоящего изобретения является парентеральная композиция с содержанием антибиотика, нестероидного противовоспалительного средства и, по меньшей мере, 35% диметилсульфооксида.
Композиция согласно изобретению имеет предпочтительно жидкую форму.
В данном описании процентное содержание выражено в весе (г) на объём (100 мл) композиции, если не указано иначе. Следовательно, 35% указывают на то, что диметилсульфооксид присутствует в количестве 35 г на 100 мл композиции.
Композиция содержит предпочтительно не менее 40% или 45% или 50% или 55% или 60% диметилсульфооксида.
Из антибиотиков можно привести антибиотики из следующих семейств: аминогликозиды, бета-лактамины (пенициллины/цефалоспорины), фениколы, тетрациклины, макролиды, полипептиды, сульфамиды, хинолоны, нитроимидазолы, производные нитрофуранов и производные ядра бензилпиримидина.
Семейство бета-лактаминов содержит в себе разные виды пенициллина, среди которых можно указать на группу G, называемую также бензилпенициллином (пенициллин G), содержащую, в частности, бензатин пенициллина, бенетациллин- иогидрат или бенетациллин-пенетамат (сложный эфир пенициллина); на группу А, содержащую, в частности, ампициллины, амоксициллин; и на группу М, содержащую, в частности, клоксациллин, диклоксациллин, оксациллин и нафциллин. Цефалоспорины образованы преимущественно цефалексином, цефалономом, цефапириненом, цефазолином, цефтиофуром, цефоперазоном, цефовецином или дополнительно цефхиномом. Семейство аминозидов содержит, в частности, дигидрострептомицин, неомицин, апрамицин, гентамицин, канамицин, спектиномицин и фрамицетин. Семейство фениколов содержит, в частности, хлорамфеникол, тиамфеникол и флорфеникол. Семейство тетрациклинов содержит, в частности, тетрациклин, окситетрациклин, хлортетрациклин и доксициклин. Семейство макролидов и родственных веществ содержит, в частности, эритромицин, спирамицин, тилозин, йозамицин, тилмикозин, тулатромицин, гамитромицин, тильдипирозин, клиндамицин, линкомицин, пирлимицин, тиамулин и вальнемулин. Семейство полипептидов содержит, в частности, колистин (полимиксин Е), колистиметат, полимиксин В и бацитрацин. Семейство хинолонов содержит, в частности, оксолиновую кислоту, флумекин, энрофлоксацин, данофлоксацин, ибафлоксацин, марбофлоксацин, дифлоксацин, орбифлоксаксин, рифампицин, рифаксимин и прадофлоксацин. Семейство сульфамидов содержит, в частности, сульфаметизол, сульфатиазол, сульфадимизин (сульфадимеразин), сульфаметоксазол, сульфадиазин, сульфадиметоксин и сульфаметоксипиридазин. Семейство производных ядра бензилпиримидина содержит, в частности, триметоприм и бахилоприм. Семейство нитрофуранов содержит, в частности, нитрофурантоин, фуразолидон и фуралтадон. Семейство нитроимидазолов содержит, например, метронидазол, диметридазол и ронидазол.
Нестероидные противовоспалительные средства образованы, в частности, ацетилсалициловой кислотой и ацетилсалицилатом лизина, салицилами, в частности, салицилатом метила, арилуксусными или арилалкановыми производными, как, например, диклофенак, ацеклофенак, сулиндак или кетеролак (трометамол), 2-арилпропионовыми кислотами (профенами), как, например, ибупрофен, кетопрофен, декскетопрофен, напроксен, оксапрозин и флурбипрофен, индоликовыми производными, как, например, индометацин или проглуметицин, оксикамами, как, например, мелоксикам, пироксикам и теноксикам, ингибиторами цикло-оксигеназы, донорами моноксида азота (ингибиторы Cox), как, например, напроксцинод, сульфонанилидами, избирательными ингибиторами цикло-оксигеназы 2, как, например, целококсиб, эторикоксиб, парекоксиб, рофекоксиб и вальдекоксиб, фенилбутазонами, нифлуминовой кислотой и N-арилантрниловыми кислотами (фенаминовыми кислотами).
Из комбинаций ассоциаций, состоящих из антибиотиков и нестероидных противовоспалительных средств согласно изобретению можно указать, в частности, на ассоциацию из антибиотика из семейства фениколов (например, флорфеникол) и производного 2-арилпропионовых кислот (например, кетопрофен); на ассоциацию из антибиотика из семейства фениколов (например, флорфеникол) и нестероидного противовоспалительного средства из семейства оксикамов (например, пироксикам или мелоксикам); или на ассоциацию из антибиотика из семейства макролидов (например, тизолин) и производного 2-арилпропионовых кислот (например, кетопрофен).
Предпочтительно предметом настоящего изобретения является парентеральная композиция, содержащая антибиотик из семейства фениколов, нестероидное противовоспалительное средство из семейства оксикамов и, по меньшей мере, 35 % диметилсульфооксида.
Предпочтительно антибиотик выбирается из антибиотиков фениколы, в частности, из хлорамфеникола, тиамфеникола и флорфеникола. В данном изобретении антибиотиком является, в частности, флорфеникол.
Из нестероидных противовоспалительных средств из семейства оксикамов можно указать, в частности, на мелоксикам, пироксикам или теноксикам. Согласно отдельному варианту выполнения нестероидным противовоспалительным средством из семейства оксикамов является мелоксикам.
Более предпочтительно предметом настоящего изобретения является парентеральная композиция с содержанием флорфеникола, мелоксикама и, по меньшей мере, 35% диметилсульфооксида.
При необходимости композиция согласно изобретению может содержать другие апротонные полярные растворители. В качестве примера можно указать на апротонные полярные растворители, выбранные из спиртов, кетонов, таких, как ацетон и бутанон, из двузамещённых аминов N, N, таких, как диметилформамид, N-метил-2-пирролидон, из нитрилов, таких, как ацетонитрил, из сложных эфиров, таких, как этилацетат, пропилацетат или амилацетат, из третичных аминов, таких, как триэтиламин, из азотсодержащих гетероциклов, таких, как пиридин, или из диоксоланов, таких, как глицеринформаль.
Согласно отдельному варианту выполнения изобретения композиция содержит, по меньшей мере, другой растворитель, в частности, по меньшей мере, другой апротонный полярный растворитель, предпочтительно глицеринформаль.
Согласно отдельному варианту выполнения композиция по изобретению содержит два растворителя, в частности, диметилсульфооксид и глицеринформаль.
Предпочтительно антибиотик (в частности, флорфеникол) содержится в композиции согласно изобретению в количестве от 20 до 60%, преимущественно от 30 до 50% или от 35 до 45%, более предпочтительно 40%.
Нестероидное противовоспалительное средство (в частности, мелоксикам) присутствует, как правило, в композиции согласно изобретению в количестве, колеблющемся от 0,1 до 1%, предпочтительно от 0,2 до 0,8%, более предпочтительно от 0,4 до 0,6%.
Как правило, композиции согласно изобретению называются также медикаментами или ветеринарными композициями или антибиотическими фармацевтическими композициями.
Слово «содержит» в данном изобретении может истолковываться более строго; оно может быть заменено согласно отдельным вариантам выполнения выражением «состоит преимущественно из» или же «состоит из».
Такие ветеринарные композиции могут содержать в себе дополнительно физиологически приемлемый растворитель и/или также физиологически приемлемое индифферентное вещество. Под выражением «физиологически приемлемый» понимается такой растворитель или такое индифферентное вещество, которые не приносят вред животным, которым вводится композиция согласно изобретению. Таким образом, как описано выше, в композициях согласно изобретению могут содержаться растворитель, регулятор рН, буферный агент, агент для перевода в суспензию, агент солюбилизации, стабилизатор, агент для поддержания тонуса, антиоксидант и/или консервант.
В качестве иного растворителя можно указать на масляные растворители, такие, как триглицериды со средней цепочкой атомов углерода в количестве 8 – 10, или на смесь из каприновой кислоты, каприловой кислоты и триглицеридов, таких, как имеющиеся на рынке под обозначением Mygliol 812, на кунжутное масло, дикаприлокапрат пропиленгликоля, этилолеат.
Примерами на агенты для перевода в суспензию служат метилцеллюлоза, полисорбат 80, сложные эфиры сорбитана, гидроксиэтилцеллюлоза, ксантановая камедь, содистая карбоксиметилцеллюлоза и монолаурат полиэтоксилированного сорбитана. Примерами на агент солюбилизации служат касторовое, отверждённое полиоксиэтиленом масло, полисорбат 80, никотинамид, монолаурат полиэтоксилированного сорбитана, макроголь и этиловый сложный эфир жирной кислоты касторового масла. Кроме того, в стабилизатор входят сульфит натрия, металсульфит натрия и простой эфир, тетрауксусный этилендиамин; консервант содержит п-гидроксибензоат метила, п-гидроксибензоат этила, сорбиновую кислоту, бензиловый спирт, фенол, крезол и хлоркрезол. Из антиоксидантов можно указать в качестве не ограничивающего примера на бутиловый гидрокситолуол, бутиловый гидроксианизол, витамин Е, трет- бутилгидрохинон и лимонную кислоту. Примером на агент для поддержания тонуса служит маннитол.
Во время приготовления растворов или суспензий для инъекций желательно следить за тем, чтобы они изотонически соответствовали крови.
Количества разных элементов в составе ветеринарных композиций согласно изобретению определяются на основании стандартной практики, которая хорошо знакома специалисту в области галеновых ветеринарных и фармацевтических продуктов.
Предпочтительно ветеринарные композиции согласно изобретению вводятся посредством инъекции, в частности, внутримышечной или чрескожной. Они имеют, как правило, форму жидких растворов или суспензий. Такие антибиотические композиции могут храниться в течение нескольких месяцев, а именно от 1, 2, 3 до 6 месяцев при комнатной температуре или при более высокой температуре, достигающей 40ºС, сохраняют прозрачный и светлый вид без следов разложения и без образования осадка основного или основных активных веществ, в частности, флорфеникола и мелоксикама.
Предпочтительно ветеринарные композиции вводятся в виде одной или нескольких впрыскиваемых доз.
Впрыскиваемые (инъецируемые) композиции приготавливаются простым смешиванием приведённых вышке компонентов.
Также объектом настоящего изобретения является набор ветеринарного назначения, в частности, предназначенный для проведения инъекций не относящимся к человеку млекопитающим, в частности, выращиваемому скоту, против нарушений, вызванных микробной инфекцией. Наборы согласно данному изобретению содержат, по меньшей мере, одно отделение для при необходимости стерильной упаковки, содержащее композицию согласно изобретению. Также в набор входят средства для введения композиций путём инъекции, в частности, внутримышечной или чрескожной , такие, как, по меньшей мере, один шприц и, по меньшей мере, одна игла, а также при необходимости инструкции по применению ветеринарных композиций согласно изобретению.
Композиция согласно изобретению предназначена, в частности, для впрыскивания не относящемуся к человеку млекопитающему, в частности, выращиваемому или домашнему животному.
Эта композиция пригодна, в частности, для лечения нарушений у не относящихся к человеку млекопитающих, вызванных микробными инфекциями, в частности, у выращиваемых или домашних животных, путём инъекции указанной композиции.
Выращиваемыми или домашними животными являются, в частности, крупный рогатый скот, свиньи, овцы, семейства псовых или кошачьих, в частности, крупный рогатый скот.
Выращиваемые животные предназначены, в частности, для потребления (мясо, субпродукты или молоко). Ими являются, в частности, крупный рогатый скот, свиньи и овцы. Согласно отдельному варианту выполнения выращиваемыми животными являются быки, коровы (предназначенные для получения молока или не предназначенные) и свиньи.
Домашними животными являются, в частности, например, представители псовых и кошачьих семейств.
Нарушения, вызванные микробными, в частности, бактериальными инфекциями, могут быть, в частности, болезнями респираторного характера, поражающими нижние дыхательные пути, т. е. лёгкие (пневмония), или верхние дыхательные пути (ринит, трахеит, бронхит), которым подвержены не относящиеся к человеку млекопитающие, в частности, выращиваемые животные, например, крупный рогатый скот и овцы.
Для крупного рогатого скота, в частности, общий термин «болезни респираторного характера» означает комплекс респираторных нарушений.
Лечение микробных инфекций обеспечивает профилактику или излечение от респираторных заболеваний, в частности, у крупного рогатого скота или от воспаления вымени, в частности, у крупного рогатого скота, в частности, у дойных коров.
В целом, при лечении животных ветеринар или животновод может назначать дозировку, которая по его мнению является наиболее показанной с учётом профилактического или исцеляющего лечения, возраста, веса животного и других факторов, присущих лечению. Дозы устанавливаются благодаря системам выдачи и дозировки, известным среднему специалисту.
Наконец изобретение относится также к лечению нарушений, вызванных микробными инфекциями, в частности, бактериальными, у не относящихся к человеку млекопитающих, в частности, у выращиваемых или домашних животных путём инъекции композиции по изобретению.
Ниже изобретение поясняется примерами, не ограничивающими его объём.
ПРИМЕРЫ
Пример 1: Стойкость композиций, содержащих нестероидное
противовоспалительное средство и антибиотик
Композиция 1: жидкий раствор с содержанием флорфеникола и мелоксикама.
40 г флорфенола и 0,5 г мелоксикама растворили в 45 г диметилсульфооксида. Для доведения конечного объёма до 100 мл добавили глицеринформаль. Полученный при этом раствор обладал стойкостью с физико-химической точки зрения в течение не менее 3 месяцев при температуре от 4 до 40ºС.
Композиция 2 : жидкий раствор с содержанием фторфенола и кетопрофена.
40 г флорфенола и 3 г кетопрофена растворили в 45 г диметилсульфооксида. Для доведения конечного объёма до 100 мл добавили глицеринформаль. При этом был получен прозрачный бесцветный раствор, обладавший стойкостью с физико-химической точки зрения в течение не менее 3 месяцев при температуре от 4 до 40ºС.
Композиция 3: жидкий раствор с содержанием флорфеникола и пироксикама.
40 г флорфеникола и 2,5 г пироксикама растворили в 45 г диметилсульфооксида. Для доведения конечного объёма до 100 мл добавили глицеринформаль. При этом получили прозрачный, слегка окрашенный в жёлтый цвет раствор, обладавший стойкостью с физико-химической точки зрения в течение 3 месяцев при температуре от 4 до 40ºС.
Композиция 4: жидкий раствор с содержанием тилозина и кетопрофена
8 г тилозинтартрата и 2,4 г кетопрофена растворили в 60 г диметилсульфооксида. Для доведения конечного объёма до 100 мл добавили глицеринформаль. При этом получили прозрачный, слегка окрашенный в жёлтый цвет раствор, обладавший стойкостью с физико-химической точки зрения в течение 3 месяцев при температуре от 4 до 40ºС.
Композиция 5: жидкий раствор с содержанием тилозина и кетопрофена
8 г тилозинтартрата и 2,4 г кетопрофена растворили в 60 г диметилсульфооксида. Для доведения конечного объёма до 100 мл добавили этилацетат. При этом получили прозрачный, слегка окрашенный в жёлтый цвет раствор, обладавший стойкостью с физико-химической точки зрения в течение не менее 3 месяцев при температуре от 4 до 40ºС.
ПРИМЕР 2: испытания на эквивалентность биологической эффективности
24 головы молодняка, бычки и тёлки, в возрасти 11 месяцев весом в среднем 220 кг индивидуально обработали посредством одной инъекции подкожно, содержавшей 40 мг/кг флорфеникола (Nuflor 450-Мerck, 450 мг флорфеникола/мл). В течение последующих семи суток регулярно отбирались пробы крови. Затем последовал период лаважа (wasch out), длившийся 20 суток. Животные получили подкожную инъекцию из 0,5 мг/кг мелоксикама (Metacam, Bocheringer Ingelheim, 5 мл мелоксикама/мл). В течение 7 суток после инъекции регулярно отбирались пробы крови. Затем снова последовал период лаважа, длившийся 20 суток. Животные получили подкожную инъекцию в количестве 1 мл/кг композиции 1 (флорфеникол и мелоксикам). В течение 7 суток после инъекции регулярно отбирались пробы крови.
0-t
Пробы крови, отбиравшиеся в течение этого периода обработки, позволяют оценить фармакокинетические (Cmax и AUC) и фармакологические (эффективное время действия антибиотика) параметры традиционными, известными среднему специалисту методами.
Таблица 1
max
Определение C и плазматического AUC флорфеникола
Флорфенол
Композиция 1
C<sub>max</sub>, мкг/л
3500 ± 1035
4647 ± 1597
AUC<sub>0-t</sub>, ч*мкг/л
196289 ± 44987
228139 ± 48084
(AUC = площадь под кривой концентрации плазмы в зависимости от времени).
Таблица 2
max
Определение C и плазматического AUC мелоксикама
Мелоксикам
Композиция 1
C<sub>max</sub>, мкг/л
2239 ± 357
2011 ± 338
AUC<sub>0-t</sub>, ч*мкг/л
40569 ± 7122
34605 ± 5860
Фармакологические параметры
90
90
Эффективное время действия антибиотика – это продолжительность ( в часах), при которой концентрация плазмы данного антибиотика превышает СМI для трёх представительных микробов Mannheimia haemolytica, Histophilus somni, Pasteurella multocida. Эталонными показателями CMI для флорфеникола на 3 эталонных штаммах являются: 1мкг/мл для Mannheimia haemolytica, 0,2 мкг/мл для Histophilus somni и 0,5 мкг/мл для Pasteurella multocida.
Таблица 3
Расчётное время действия антибиотика (в ч.)
Композиция 1
Флорфеникол
Mannheimia haemolytica
72.08 ± 18.23
66.44 ± 20.65
Histophilus somni
160.48 ± 14.72
167.78 ± 0.13
Pasteurella multocida
120.40 ± 24.78
132.03 ± 27.22
Основные фармакокинетические и фармакологические параметры флорфенола сопоставимы и следовательно этим подтверждаются сопоставимые экспозиция и эффективность антибиотика между формулой с содержанием флорфеникола или только мелоксикама и композициями согласно изобретению.