ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЯ
HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND USES THEREOF

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
[0001] Настоящая заявка испрашивает приоритет согласно §119(е) раздела 35 Свода законов США (U.S.C.) на основании предварительной заявки на патент США №61/798856, поданной 15 марта 2013 г., и 61/872347, поданной 30 августа 2013 г., содержание которых включено в настоящую заявку посредством ссылки.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
[0002] Настоящее описание относится к белкам с бромодоменом и соединениям, которые модулируют бромодомены, а также к их применению. Согласно конкретным вариантам реализации рассмотрены показания для лечения заболеваний, которые поддаются лечению модулированием бромодоменов соединениями согласно настоящему описанию. Приведенная информация служит только для облегчения понимания читателем. Ни приведенная информация, ни приведенные ссылки не должны рассматриваться как уровень техники для настоящего описания. Каждая из приведенных ссылок включена в настоящее описания во всей полноте для всех целей.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
[0003] В одном из аспектов в настоящем описании предложено соединение формулы (I):
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, таутомер, изомер или дейтерированный аналог, где:
2
3
(i) Y представляет собой N и Y представляет собой С; или
2
3
(ii) Y представляет собой С и Y представляет собой N;
1
Y представляет собой СН или N;
1-6
1-6
2
2
2
2
1-4
1-4
2
2
2-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-4
1-4
6
7
9
9
9
9
9
9
9
9
9
a
b
c
c
6
7
a
b
b
1
c
9
L представляет собой связь, необязательно замещенный Салкилен, необязательно замещенный дейтерированный Салкилен, -C(RR)-, -C(O)NR-, -CHN(R)-, -SON(R)-, -N(R)C(O)N(R)-, -N(R)SO-, -N(R)CH-, -ОСалкилен-, -Салкилен-O-, -NRC(O)-, -N(R)SO-, -C(O)-, -S(O)-, -SO-, -O-, -S-, -P(O)(R)-, необязательно замещенный Салкенилен, необязательно замещенный -CH=C(R)- или необязательно замещенный -Si(R)(R); или R и R совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенное 3-6-членное кольцо, содержащее 0-2 гетероатома, выбранных из О, N или S или оксо; R представляет собой необязательно замещенный Cалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил; R представляет собой Н или Салкил; или R и R совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенное 3-6-членное карбоциклическое кольцо или необязательно замещенное 4-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома в качестве членов кольца, выбранных из О, N или S, где кольцевые атомы азота или серы необязательно могут быть окислены; каждый R независимо представляет собой Салкил или Cалкокси; R представляет собой Н, Салкил или Сгалогеналкил;
1
2
4
6
7
c
c
13
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
h
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
p
q
q
q
q
q
q
q
q
q
q
q
q
q
q
q
q
1-6
1-6
1-6
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1-6
1-6
1-6
2
2
2
2
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1-6
1-2
3-6
3-6
1-4
1-4
1-4
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
каждый R, R, R, R и R независимо представляет собой Н, необязательно замещенный Салкил, необязательно замещенный C алкенил, необязательно замещенный C алкинил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкенил, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкилалкил, необязательно замещенный циклоалкилалкил, необязательно замещенный арилалкил, необязательно замещенный гетероарилалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкилалкил, необязательно замещенный -Si(R)(R) или R, выбранный из галогена, -CN, -ОН, -NH, -NO, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH, -C(S)NH, -S(O)NH, -NHC(O)NH, -NHC(S)NH, -NHS(O)NH, -C(NH)NH, -CH=C(R)(R), -OR, -SR, -ОС(O)R, -ОС(S)R, -P(=O)HR, -P(=O)RR, -PH(=O)OR, -P(=O)(OR), -OP(=O)(OR), -C(O)H, -O(CO)OR, -C(O)R, -С(S)R, -С(O)OR, -C(S)OR, -S(O)R, -S(O)R, -C(O)NHR, -C(S)NHR, -C(O)NRR, -С(S)NRR, -S(O)NHR, -S(O)NRR, -С(NH)NHR, -C(NH)NRR, -NHC(O)R, -NHC(S)R, -NRC(O)R, -NRC(S)R, -NHS(O)R, -NRS(O)R, -NHC(O)NHR, -NHC(S)NHR, -NRC(O)NH, -NRC(S)NH, -NRC(O)NHR, -NRC(S)NHR, -NHC(O)NRR, -NHC(S)NRR, -NRC(O)NRR, -NRC(S)NRR, -NHS(O)NHR, -NRS(O)NH, -NRS(O)NHR, -NHS(O)NRR, -NRS(O)NRR, -NHR или -NRR, где каждый R независимо представляет собой Н, необязательно замещенный Cалкил, необязательно замещенный C алкенил, необязательно замещенный C алкинил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкилалкил, необязательно замещенный циклоалкилалкил, необязательно замещенный арилалкил, необязательно замещенный гетероарилалкил или необязательно замещенный гетероциклоалкилалкил; или две группы R, когда присоединены к одному и тому же атому углерода или азота, совместно образуют 3-6-членное карбоциклическое кольцо или 3-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома в качестве членов кольца, выбранных из О, N или S, где кольцевые атомы азота или серы необязательно окислены; где алифатическая или ароматическая часть R необязательно замещена 1-3 заместителями R, независимо выбранными из галогена, -CN, -ОН, -NH, -NO, -CH=C(R)(R), -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH, -C(S)NH, -B(OH), -Si(R), -S(O)NH, -NHC(O)NH, -NHC(S)NH, -NHS(O)NH, -C(NH)NH, -OR, -SR, -OC(O)R, -OC(S)R, -P(=O)HR, -P(=O)RR, -PH(=O)OR, -P(=O)(OR), -OP(=O)(OR), -C(O)H, -O(CO)OR, -C(O)R, -C(S)R, -C(O)OR, -C(S)OR, -S(O)R, -S(O)R, -C(O)NHR, -C(S)NHR, -C(O)NRR, -C(S)NRR, -S(O)NHR, -S(O)NRR, -C(NH)NHR, -C(NH)NRR, -NHC(O)R, -NHC(S)R, -NRC(O)R, -NRC(S)R, -NHS(O)R, -NRS(O)R, -NHC(O)NHR, -NHC(S)NHR, -NRC(O)NH, -NRC(S)NH, -NRC(O)NHR, -NRC(S)NHR, -NHC(O)NRR, -NHC(S)NRR, -NRC(O)NRR, -NRC(S)NRR, -NHS(O)NHR, -NRS(O)NH, -NRS(O)NHR, -NHS(O)NRR, -NRS(O)NRR, R, -NHR или -NRR, где каждый R независимо представляет собой Салкил, арил, арил-Салкил, Сциклоалкил, Сциклоалкил-Салкил, гетероарил, гетероарил-Салкил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкил-Салкил, где каждый R дополнительно необязательно замещен 1-3 группами R, независимо выбранными из галогена, CN, -ОН, -NH, -N(R)(R), -NO, -С(O)ОН, - C(O)NH, -S(O)NH, -NHC(O)NH, -C(NH)NH, -P(=O)HR, -P(=O)RR, -PH(=O)OR, -Р(=O)(OR), -OP(=O)(OR), -OC(O)R, -OC(S)R, -C(O)R, -C(S)R, -C(O)OR, -S(O)R, -C(O)NHR, Салкил, Салкокси, галоген, Сгалогеналкил или Cгалогеналкокси, где R представляет собой Cалкил;
3
j
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
h
1-6
1-6
1-4
1-4
3-8
3-8
3-8
1-4
2-6
1-4
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1-6
R представляет собой Н, галоген, -CN, необязательно замещенный Салкил, необязательно замещенный дейтерированный Салкил необязательно замещенный арил, необязательно замещенный арил-Салкил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероарил-Салкил, необязательно замещенный С циклоалкил, необязательно замещенный С циклоалкенил, необязательно замещенный С циклоалкил-Салкил, необязательно замещенный С алкинил, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил-Салкил или R, выбранный из галогена, -CN, -ОН, -NH, -NO, -С(O)ОН, -C(S)OH, -C(O)NH, -C(S)NH, -S(O)NH, -NHC(O)NH, -NHC(S)NH, -NHS(O)NH, -C(NH)NH, -СН=С(R)(R), -OR, -SR, -OC(O)R, -OC(S)R, -P(=O)HR, -P(=O)RR, -PH(=O)OR, -P(=O)(OR), -OP(=O)(OR), -C(O)H, -O(CO)OR, -C(O)R, -C(S)R, -C(O)OR, -C(S)OR, -S(O)R, -S(O)R, -C(O)NHR, -C(S)NHR, -C(O)NRR, -C(S)NRR, -S(O)NHR, -S(O)NRR, -C(NH)NHR, -C(NH)NRR, -NHC(O)R, -NHC(S)R, --NRC(O)R, -NRC(S)R, -NHS(O)R, -NRS(O)R, -NHC(O)NHR, -NHC(S)NHR, -NRC(O)NH, -NRC(S)NH, -NRC(O)NHR, -NRC(S)NHR, -NHC(O)NRR, -NHC(S)NRR, -NRC(O)NRR, -NRC(S)NRR, -NHS(O)NHR, -NRS(O)NH, -NRS(O)NHR, -NHS(O)NRR, -NRS(O)NRR, -NHR или -NRR; или две группы R, когда присоединены к одному и тому же атому углерода или азота, совместно образуют 3-6-членное карбоциклическое кольцо или 3-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома в качестве членов кольца, выбранных из О, N или S, где кольцевые атомы азота или серы необязательно окислены; где каждый R независимо представляет собой Н, Салкил или арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкилалкил, циклоалкил или циклоалкилалкил, где R необязательно замещена 1-3 заместителями R;
5
R представляет собой необязательно замещенный 5- или 6-членный гетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов в качестве членов кольца, выбранных из О, N или S, или необязательно замещенный гетероциклоалкил; и
3
1
представляет собой одинарную связь или двойную связь, необязательно, кольцо А является ароматическим, при условии, что соединение не представляет собой 3,5-диметил-4-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)изоксазол; или R и -L-R одновременно не представляют собой водород.
[0004] Согласно другому аспекту в настоящем описании предложено соединение, имеющее формулу (I'):
20
1
2
3
4
5
1
2
3
1-4
1-4
1-4
1-4
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, таутомер, изомер или дейтерированный аналог, где: R представляет собой галоген, Салкил, Салкокси, Сгалогеналкил, Cгалогеналкокси, -ОН или CN. Переменные R, R, R, R, R, Y, Y, Y и L являются таким, как определено в любом из вариантов реализации формулы (I).
[0005] Согласно другому аспекту в настоящем описании предложена композиция. Указанная композиция содержит соединение любой из формул (I), (I'), (II), (III), (IV), (V), (Va) или (Vb), или любой из формул и подформул, описанных в настоящем документе, или соединение, указанное в любом из пунктов формулы описания и описанное в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, таутомер или изомеры, и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество или носитель. В настоящем изобретении предложена также композиция, которая содержит соединение, указанное в формуле изобретения и описанное в настоящем документе, и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество или носитель, и другой терапевтический агент.
[0006] Согласно другому аспекту в настоящем описании предложен способ модулирования белка с бромодоменом. Указанный способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, соединения любой из формул (I), (I') (II), (III), (IV), (V), (Va) или (Vb) или любой из формул и подформул, описанных в настоящем документе, или соединения, указанного в любом из пунктов формулы изобретения и описанного в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, таутомера или изомеров, или фармацевтической композиции, описанной в настоящем документе.
[0007] Согласно еще одному аспекту в настоящем описании предложен способ лечения субъекта, страдающего или подверженного риску заболеваний или состояний, опосредованных или модулируемых белком с бромодоменом. Указанный способ включает введение указанному субъекту эффективного количества соединения любой из формул (I), (I'), (II), (III), (IV), (V), (Va) или (Vb), или любой из подформул, или соединения, указанного в любом из пунктов формулы изобретения и описанного в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, таутомера или изомера, или композиции, содержащей или включающей соединение любой из формул (I), (I'), (II), (III), (IV), (V), (Va) или (Vb), или любой из подформул, описанных в настоящем документе, или соединение, указанное в любом из пунктов формулы изобретения или описанное в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, таутомер или изомер.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ
I. Определения
[0008] В настоящем документе приняты следующие определения, если специально не указано иное:
[0009] Следует отметить, что при использовании в настоящем описании и приложенной формуле изобретения единственное число включает ссылку на множественное число, если из контекста очевидно не следует обратное.
[0010] Термины «галоген» или «гало» относится ко всем галогенам, то есть к хлору (Cl), фтору (F), брому (Br) или йоду (I).
[0011] Термины «гидроксил» или «гидрокси» относится к группе -ОН.
[0012] Термин «тиол» относится к группе -SH.
[0013] Подразумевается, что термин «гетероатом» включает кислород (О), азот (N) и серу (S). Термин «оксо» относится к кислороду, присоединенному через двойную связь к другому атому, т.е. углероду.
1-6
1-6
1-2
1-4
2-6
2-4
1-6
2-8
1-7
2-7
3-6
1-6
1-6
3
3
2
3
2
3
2
3
2
[0014] Термин «алкил», самостоятельно или как часть другого заместителя, означает, если не указано иное, линейный или разветвленный углеводород, имеющий указанное количество атомов углерода (т.е., C означает от одного до шести атомов углерода). Иллюстративные алкильные группы включают линейные и разветвленные алкильные группы, имеющие 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 атомов углерода. Дополнительные иллюстративные алкильные группы включают линейные и разветвленные алкильные группы, имеющие 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода. Примеры алкильных групп включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, изобутил, втор-бутил, н-пентил, н-гексил, н-гептил, н-октил и т.п. Для каждого из представленных в настоящем документе определений (например, алкил, алкокси, алкиламино, алкилтио, алкилен, галогеналкил, арилалкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкилалкил, гетероарилалкил) при отсутствии приставки для обозначения количества атомов углерода в алкильной части, алкильный фрагмент или его часть содержит 12 или менее атомов углерода в главной цепи или 8 или менее углеродных атомов в главной цепи, или 6 или менее атомов углерода в главной цепи. Например, C алкил относится к линейному или разветвленному углеводороду, имеющему 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, и включает, но не ограничивается ими, C алкил, С алкил, С алкил, C алкил, C алкил, С алкил, C алкил, С алкил и С алкил. «Фторзамещенный алкил» означает алкильную группу, замещенную одним или более атомами фтора, такую как перфторалкил, в которой предпочтительно низший алкил замещен 1, 2, 3, 4 или 5 атомами фтора, а также 1, 2 или 3 атомами фтора. Хотя понятно, что заместители присоединены к любому доступному атому с образованием устойчивого соединения, но если необязательно замещенный алкил представляет собой группу R такого фрагмента, как -OR (например, алкокси), -SR (например, тиоалкил), -NHR (например, алкиламино), -C(O)NHR и т.п., то замещение алкильной группы R является таким, что замещение алкильного атома углерода, связанного с любым из О, S или N указанного фрагмента (за исключением случаев, в которых N представляет собой кольцевой атом гетероарила), исключает заместители, которые приводят к связыванию любого из О, S или N заместителя (за исключением случаев, в которых N представляет собой кольцевой атом гетероарила) с алкильным атомом углерода, связанным с любым из О, S или N указанного фрагмента. При использовании в настоящем документе подразумевается, что «дейтерированный С, алкил» включает частично дейтерированные или пердейтерированные C алкильные группы. Неограничивающие примеры включают -CD, CDCH-, CDCD-, -CD(CD), -CD(СН) и т.п.
1-6
1-6
1-4
2
2
2
2
2
2
3
2
2
3
2
2
2
2
2
3
2
2
3
2
2
2
3
[0015] Термин «алкилен», самостоятельно или как часть другого заместителя, означает линейный или разветвленный двухвалентный углеводородный фрагмент, полученный из алкана, имеющего количество атомов углерода, указанное в приставке. Например, C означает от одного до шести атомов углерода; подразумевается, что C алкилен включает метилен, этилен, пропилен, 2-метилпропилен, пентилен, гексилен и т.п. С алкилен включает метилен -CH-, этилен -CHCH-, пропилен -CHCHCH- и изопропилен -СН(СН)CH-, -CHCH(СН)-, -CH-(СН)CH-, -CH-СН(СН)CH-, -CH-С(СН)-, -CH-CHCH(СН)-. Как правило, алкильная (или алкиленовая) группа имеет от 1 до 24 атомов углерода, при этом в настоящем описании предпочтительны группы, имеющие 10 или менее, 8 или менее или 6 или менее атомов углерода. Если приставка для обозначения количества атомов углерода в алкиленовой части не включена, то алкиленовый фрагмент или его часть имеет 12 или менее атомов углерода в главной цепи или 8 или менее атомов углерода в главной цепи, 6 или менее атомов углерода в главной цепи или 4 или менее атомов углерода в главной цепи.
2
6
[0016] Термин «алкенил» относится к линейному одновалентному углеводородному радикалу или разветвленному одновалентному углеводородному радикалу, имеющему количество атомов углерода, указанное в приставке, и содержащему по меньшей мере одну двойную связь. Например, подразумевается, что (С-С)алкенил включает этенил, пропенил. Точно так же, термин «алкинил» относится к линейному одновалентному углеводородному радикалу или разветвленному одновалентному углеводородному радикалу, содержащему по меньшей мере одну тройную связь и имеющему количество атомов углерода, указанное в приставке. Примеры таких ненасыщенных алкильных групп включают винил, 2-пропенил, кротил, 2-изопентенил, 2-(бутадиенил), 2,4-пентадиенил, 3-(1,4-пентадиенил), этинил, 1- и 3-пропинил, 3-бутинил, а также высшие гомологи и изомеры. Если приставка для обозначения количества атомов углерода в алкенильной или алкинильной части не включена, то алкенильный или алкинильный фрагмент или его часть имеет 12 или менее атомов углерода в главной цепи или 8 или менее атомов углерода в главной цепи, или 6 или менее атомов углерода в главной цепи, или 4 или менее атомов углерода в главной цепи.
2-6
2-6
2
2
3
2-6
2-6
2
2
2
3
[0017] Термин «алкенилен» относится к линейному двухвалентному углеводородному радикальному фрагменту или разветвленному двухвалентному углеводородному радикальному фрагменту, имеющему количество атомов углерода, указанное в приставке, и содержащему по меньшей мере одну двойную связь. Например, С означает от двух до шести атомов углерода; подразумевается, что С алкенилен включает, но не ограничивается ими, -СН=СН-, -CH-СН=СН-, -CH-СН=С(СН)-, -СН=СН-СН=СН- и т.п. Точно так же, термин «алкинилен» относится к линейному двухвалентному углеводородному радикальному фрагменту радикалу или разветвленному двухвалентному углеводородному радикальному фрагменту, содержащему по меньшей мере одну тройную связь и имеющему количество атомов углерода, указанное в приставке. Например, С означает от двух до шести атомов углерода; подразумевается, что С алкинилен включает, но не ограничивается ими, -С≡С-, -С≡CCH-, -CH-С≡ССН-, -С≡ССН(СН)-и т.п. Если приставка для обозначения количества атомов углерода в алкениленовой или алкиниленовой части не включена, то алкениленовый фрагмент или его часть или алкиниленовый фрагмент или его часть имеет 12 или менее атомов углерода в главной цепи или 8 или менее атомов углерода в главной цепи, или 6 или менее атомов углерода в главной цепи, или 4 или менее атомов углерода в главной цепи.
3-8
[0018] Термины «циклоалкил», «карбоциклический» или «карбоцикл», самостоятельно или как часть другого заместителя, относится к насыщенным или ненасыщенным, неароматическим моноциклическим, бициклическим или трициклическим углеродным кольцевым системам, имеющим количество углеродных атомов, указанное в приставке, или, если оно не указано - к имеющим 3-10, также предпочтительно 3-8, более предпочтительно 3-6 кольцевых элементов на кольцо, таким как циплопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, 1-циклогексенил, циклогептил, циклооктил, адамантил, бицикло[3.1.0]гексан-3-ил, спиро[3.3]гептан-2-ил и т.п., в которых один или два кольцевых атома углерода могут быть необязательно заменены на карбонил. циклоалкил относится к углеводородным кольцам, имеющим указанное количество кольцевых атомов (например, С циклоалкил означает от трех до восьми кольцевых атомов углерода). «Циклоалкил» или «карбоцикл» относится к моно-, бициклическим или полициклическим группам, таким как, например, бицикло[2.2.1]гептан, бицикло[2.2.2]октан спиро[3.3]гептан, бицикло[3.1.0]гексан и т.д. При использовании в связи с циклоалкильными заместителями, термин «полициклические» относится в настоящем документе к конденсированным и неконденсированным алкильным циклическим структурам. «Циклоалкил» или «карбоцикл» может образовывать мостиковое кольцо или спирокольцо. Циклоалкильная группа может иметь одну или более двойных или тройных связей.
[0019] Термин «циклоалкилен», самостоятельно или как часть другого заместителя, относится к двухвалентной насыщенной или ненасыщенной неароматической моноциклической, бициклической или трициклической углеродной кольцевой системе, имеющей количество атомов углерода, указанное в приставке или, если количество не указано, имеющей 3-10, также 3-8, более предпочтительно 3-6 кольцевых атомов на кольцо. «Циклоалкилен» также относится к двухвалентному циклоалкилу, где указанный циклоалкил, как описано выше, имеет 3-10, также 3-8, более предпочтительно 3-6 кольцевых членов на кольцо. Иллюстративные циклоалкилены включают, например, 1,2-, 1,3- или 1,4- цис- или транс-циклогексилен, 2-метил-1,4-циклогексилен, 2,2-диметил-1,4-циклогексилен и т.п.
3-8
1-2
[0020] Термин «циклоалкилалкил» относится к -(алкилен)- циклоалкильной группе, где алкилен, как описано в настоящем документе, имеет указанное количество атомов углерода или, если количество не указано, имеет шесть или менее, предпочтительно четыре или менее атомов углерода в главной цепи; а циклоалкил, как описано в настоящем документе, имеет указанное количество атомов углерода или, если количество не указано, имеет 3-10, также 3-8, более предпочтительно 3-6 кольцевых атомов на кольцо. Подразумевается, что С циклоалкил-С алкил имеет от 3 до 8 кольцевых атомов углерода и от 1 до 2 атомов углерода в алкиленовой цепи. Иллюстративные циклоалкилалкилы включают, например, циклопропилметилен, циклобутилэтилен, циклобутилметилен и т.п.
3-8
2-4
[0021] Термин «циклоалкилалкенил» относится к -(алкенилен)- циклоалкильной группе, где алкенилен, как описано в настоящем документе, имеет указанное количество атомов углерода или, если количество не указано, имеет шесть или менее, предпочтительно четыре или менее атомов углерода в главной цепи; а циклоалкил, как описано в настоящем документе, имеет указанное количество атомов углерода или, если количество не указано, имеет 3-10, также 3-8, более предпочтительно 3-6 кольцевых атомов на кольцо Подразумевается, что С циклоалкил-С алкенил имеет от 3 до 8 кольцевых атомов углерода и от 2 до 4 атомов углерода в алкениленовой цепи. Иллюстративные циклоалкилалкенилы включают, например, 2-циклопропилвинил, 2-циклопентилвинил и т.п.
3-8
2-4
[0022] Термин «циклоалкилалкинил» относится к -(алкинилен)- циклоалкильной группе, где алкинилен, как описано в настоящем документе, имеет указанное количество атомов углерода или, если количество не указано, имеет шесть или менее, предпочтительно четыре или менее атомов углерода в главной цепи; а циклоалкил, как описано в настоящем документе, имеет указанное количество атомов углерода или, если количество не указано, имеет 3-10, также 3-8, более предпочтительно 3-6 кольцевых атомов на кольцо Подразумевается, что С циклоалкил-С алкинил имеет от 3 до 8 кольцевых атомов углерода и от 2 до 4 атомов углерода в алкиниленовой цепи. Иллюстративные циклоалкилалкинилы включают, например, 2-циклопропилэтинил, 2-циклобутилэтинил, 2-циклопентилэтинил и т.п.
[0023] Термин «циклоалкенил», самостоятельно или как часть другого заместителя, относится к неароматической моноциклической, бициклической или трициклической кольцевой системе, имеющей количество атомов углерода, указанное в приставке или, если количество не указано, имеющей 3-10, также 3-8, более предпочтительно 3-6 кольцевых атомов на кольцо, которая содержит по меньшей мере одну двойную углерод-углеродную связь. Иллюстративные циклоалкенилы включают, например, 1-циклогексенил, 4-циклогексенил, 1-циклопентенил, 2-циклопентенил и т.п.
[0024] Термин «циклоалкенилен», самостоятельно или как часть другого заместителя, относится к двухвалентной, ненасыщенной неароматической моноциклической, бициклической или трициклической углеродной кольцевой системе, имеющей количество атомов углерода, указанное в приставке или, если количество не указано, имеющей 3-10, также 3-8, более предпочтительно 3-6 кольцевых атомов на кольцо. «Циклоалкенилен» также относится к двухвалентному циклоалкенильному фрагменту, где указанный циклоалкенил, как описано в настоящем документе, имеет 3-10, также 3-8, более предпочтительно 3-6 кольцевых атомов на кольцо. Иллюстративные циклоалкенилены включают, например, циклогексен-1,4-диил, 2-метилциклогексен-1,4-диил, 3-метилциклогексен-1,4-диил, 3,3-диметилциклогексен-1,4-диил, циклогексен-1,2-диил, циклогексен-1,3-диил и т.п.
1
6
[0025] Подразумевается, что термин «галогеналкил» включает алкил, замещенный от одного до семи атомами галогена. Галогеналкил включает моногалогеналкил и полигалогеналкил. Например, подразумевается, что термин «C- галогеналкил» включает трифторметил, дифторметил, фторметил, 2,2,2-трифторэтил, 4-хлорбутил, 3-бромпропил и т.п.
[0026] Термин «галогеналкокси» относится к -O-галогеналкильной группе, где галогеналкил является таким, как описано в настоящем документе, например, трифторметокси, 2,2,2-трифторэтокси, дифторметокси, фторметокси и т.п.
[0027] Термин «алкокси» относится к -O-алкильной группе, где алкил является таким, как описано в настоящем документе. Термин «циклоалкокси» относится к -О- циклоалкильной группе, где циклоалкил является таким, как описано в настоящем документе. Термин «фторзамещенный алкокси» означает алкокси, где алкил замещен одним или более атомами фтора, в которой алкокси предпочтительно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 атомами фтора, а также 1, 2 или 3 атомами фтора. Хотя понятно, что заместители у алкокси присоединены к любому доступному атому с образованием устойчивого соединения, замещение алкокси является таким, что О, S или N (за исключением случаев, в которых N представляет собой кольцевой атом гетероарила) не связаны с алкильным атомов углерода, который связан с алкоксильным атомом О. Кроме того, если алкокси описан как заместитель другого фрагмента, то алкоксильный атом кислорода не связан с атомом углерода, который связан с О, S или N другого фрагмента (за исключением случаев, в которых N представляет собой кольцевой атом гетероарила), или с алкеновым или алкиновым атомом углерода другого фрагмента.
2
[0028] Термины «амино» или «амин» означает группу -NH.
3
[0029] Термин «алкиламино» относится к -NH-алкильной группе, где алкил является таким, как описано в настоящем документе. Иллюстративные алкиламиногруппы включают CHNH-, этиламино и т.п.
[0030] Термин «диалкиламино» относится к группе -N(алкил)(алкил), где каждый алкил независимо является таким, как описано в настоящем документе. Иллюстративные диалкиламиногруппы включают диметиламино, диэтиламино, этилметиламино и т.п.
dd
ee
dd
ee
[0031] Термин «циклоалкиламино» означает группу -NRR, где R и R связаны с атомом азота с образованием 5-7-членного гетероциклоалкильного кольца, где указанный гетероциклоалкил может содержать дополнительный гетероатом в кольце, такой как О, N или S, и также может быть дополнительно замещен алкилом. Альтернативно, термин «циклоалкиламино» относится к -NH- циклоалкильной группе, где циклоалкил является таким, как описано в настоящем документе.
3
[0032] Термин «алкилтио» относится к -S-алкильной группе, где алкил является таким, как описано в настоящем документе. Иллюстративные алкилтиогруппы включают CHS-, этилтио и т.п. Термин «тиоалкокси» относится к -O-алкилтио группе, где указанная алкилтио группа является такой, как описано в настоящем документе, например, тиометокси, тиоэтоксми и т.п.
[0033] Термин «арил», самостоятельно или как часть другого заместителя, относится к моноциклическому, бициклическому или полициклическому полиненасыщенному ароматическому углеводородному радикалу, содержащему от 6 до 14 атомов углерода, который может представлять собой одно кольцо или несколько колец (до трех колец), которые конденсированы друг с другом или связаны ковалентно. Неограничивающие примеры незамещенных арильных групп включают фенил, 1-нафтил, 2-нафтил и 4-бифенил. Иллюстративные арильные группы, такие как фенил или нафтил, могут быть необязательно конденсированы с циклоалкилом, состоящим, предпочтительно, из 5-7, более предпочтительно, 5-б кольцевых членов.
[0034] Термин «арилен», самостоятельно или как часть другого заместителя, относится к двухвалентному моноциклическому, бициклическому или полициклическому полиненасыщенному ароматическому углеводородному радикалу, содержащему от 6 до 14 атомов углерода, который может представлять собой одно кольцо или несколько колец (до трех колец), которые конденсированы друг с другом или связаны ковалентно. Арилен также может представлять собой двухвалентный радикал арильной группы, где арил является таким, как описано в настоящем документе. Иллюстративные арилены включают, например, фенилен, бифенилен и т.п.
[0035] Термин «арилалкил» относится к -(алкилен)-арилу, где алкиленовая группа является такой, как описано в настоящем документе, и имеет указанное количество атомов углерода или, если количество не указано, имеет шесть или менее атомов углерода в главной цепи или четыре или менее атомов углерода в главной цепи; и арил является таким, как описано в настоящем документе. Примеры арилалкила включают бензил, фенэтил, 1-метилбензил и т.п.
[0036] Термин «арилалкокси» относится к -O-(алкилен)-арилу, где алкиленовая группа является такой, как описано в настоящем документе, и имеет указанное количество атомов углерода или, если количество не указано, имеет шесть или менее атомов углерода в главной цепи или четыре или менее атомов углерода в главной цепи; и арил является таким, как описано в настоящем документе. Примеры арилалкокси включают бензилокси, фенэтилокси и т.п.
[0037] Термин «арилокси» относится к -O-арилу, где арильная группа является такой, как описано в настоящем документе. Иллюстративные арилокси включают, например, фенокси.
[0038] Термин «арилтио» относится к -S-арилу, где арильная группа является такой, как описано в настоящем документе. Иллюстративные арилтио включают, например, фенилтио.
[0039] Термин «гетероарил», самостоятельно или как часть другого заместителя, относится к моноциклическому ароматическому кольцевому радикалу, содержащему 5 или 6 кольцевых атомов, или к бициклическому ароматическому радикалу, имеющему от 8 до 10 атомов, содержащему один или более, предпочтительно 1-4, более предпочтительно 1-3, еще более предпочтительно 1-2 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из О, S и N. Гетероарил также включает окисленный S или N, такой как сульфинил, сульфонил и N-оксид или четвертичный кольцевой атом азота. Атом углерода или азота представляет собой точку присоединения гетероарильной кольцевой структуры, так чтобы можно было получить устойчивое соединение. Примеры гетероарильных групп включают, но не ограничиваются ими, пиридинил, пиридазинил, пиразинил, индолизинил, бензо[b]тиенил, хиназолинил, пуринил, индолил, хинолинил, пиримидинил, пирролил, пиразолил, оксазолил, тиазолил, тиенил, изоксазолил, оксатиадиазолил, изотиазолил, тетразолил, имидазолил, триазолил, фуранил, бензофурил, индолил, триазинил, хиноксалинил, циннолинил, фталазинил, бензотриазинил, бензимидазолил, бензопиразолил, бензотриазолил, бензизоксазолил, изобензофурил, изоиндолил, индолизинил, бензотриазинил, тиенопиридинил, тиенопиримидинил, пиразолопиримидинил, имидазопиридинил, бензотиазолил, бензотиенил, хинолил, изохинолил, индазолил, птеридинил и тиадиазолил. «Азотсодержащий гетероарил» относится к гетероарилу, в котором любой из гетероатомов представляет собой N. При использовании в настоящем документе подразумевается, что «гетероциклическое ароматическое кольцо» представляет собой гетероарильное кольцо.
[0040] Термин «гетероарилен», самостоятельно или как часть другого заместителя, относится к двухвалентному моноциклическому ароматическому кольцевому радикалу, содержащему 5 или 6 кольцевых атомов, или к бициклическому ароматическому радикалу, имеющему от 8 до 10 атомов, содержащему один или более, предпочтительно 1-4, более предпочтительно 1-3, еще более предпочтительно 1-2 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из О, S и N. Гетероарилен может также представлять собой двухвалентный радикал гетероарильной группы, где гетероарил является таким, как описано в настоящем документе. Иллюстративные гетероарилены включают, например, пиридин-2,5-диил, пиримидин-2,5-диил, пиридазин-3,5-диил, пиразин-2,5-диил и т.п.
[0041] Термин «гетероарилалкил» относится к -(алкилен)-гетероарилу, где алкиленовая группа является такой, как описано в настоящем документе, и имеет указанное количество атомов углерода или, если количество не указано, имеет шесть или менее атомов углерода в главной цепи или четыре или менее атомов углерода в главной цепи; и гетероарил является таким, как описано в настоящем документе. Неограничивающие примеры гетероарилалкила включают 2-пиридилметил, 4-пиридилметил, 2-тиазолилэтил и т.п.
2
[0042] Термин «гетероциклоалкил», самостоятельно или как часть другого заместителя, относится к насыщенной или ненасыщенной неароматической циклоалкильной группе, которая содержит от одного до пяти кольцевых гетероатомов, выбранных из N, О, и S, где атомы азота и серы необязательно окислены, и атом(ы) азота необязательно кватернизованы, и остальные атомы кольца представляют собой С, где один или два атома С могут быть заменены на карбонил. Гетероциклоалкил может представлять собой моноциклическую, бициклическую или полициклическую кольцевую систему, содержащую от 3 до 12, предпочтительно от 4 до 10 атомов в кольце, более предпочтительно от 5 до 8 атомов в кольце, где от одного до пяти кольцевых атомов представляют собой гетероатомы, выбранные из -N=, -N-, -O-, -S-, -S(O)- или -S(O)- и дополнительно, где один или два кольцевых атома необязательно заменены на группу -С(O)-. Гетероциклоалкил может также представлять собой гетероциклическое алкильное кольцо, конденсированное с циклоалкильным, арильным или гетероарильным кольцом. При наличии нескольких колец они могут быть конденсированы друг с другом или связаны ковалентно. Каждый гетероцикл, как правило, содержит 1, 2, 3, 4 или 5 независимо выбранных гетероатомов. Предпочтительно, указанные группы содержат 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 10 атомов углерода, 0, 1, 2, 3, 4 или 5 атомов азота, 0, 1 или 2 атома серы и 0, 1 или 2 атома кислорода. Более предпочтительно, указанные группы содержат 1, 2 или 3 атома азота, 0-1 атом серы и 0-1 атом кислорода. Неограничивающие примеры гетероциклоалкильных групп включают оксетанил, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, фрагмент бутиролактама, фрагмент валеролактама, фрагмент имидазолидинона, гидантоин, фрагмент диоксолана, фрагмент фталимида, пиперидин, фрагмент 1,4-диоксана, морфолинил, тиоморфолинил, тиоморфолинил-S-оксид, тиоморфолинил-S,S-оксид, пиперазинил, пиранил, фрагмент пиридина, 3-пирролинил, тиопиранил, фрагмент пирона, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, хинуклидинил, фрагмент 1-метилпиридин-2-она, 1-метил-2-оксо-3-пиридил, 1-метил-2-оксо-4-пиридил, 1-метил-2-оксо-5-пиридил, 1-метил-2-оксо-6-пиридил, 1,3-диметилпиридин-2-он-4-ил, 1,3-диметилпиридин-2-он-5-ил, 1-метилпиридин-2-он-4-ил, 1-метилпиридин-2-он-5-ил, 1-изопропилпиридин-2-он-5-ил, 3-метил-1Н-пиридин-2-он-5-ил, 2-пиридон-5-ил и т.п. Гетероциклоалкильная группа может быть присоединена к остальной молекуле через атом углерода кольца или гетероатом. В настоящем документе термин «гетероциклоалкилен» самостоятельно или как часть другого заместителя, относится к двухвалентному гетероциклоалкилу, где Гетероциклоалкил является таким, как описано в настоящем документе. Неограничивающие примеры гетероциклоалкиленильный включают пиперазин-1,4-диил, пиперидин-1,4-диил, 1,2,3,6-тетрагидропиридин-1,4-диил, 1,2,3,6-тетрагидропиридин-1,5-диил, 2,3,6,7-тетрагидро-1Н-азепин-1,4-диил, 2,3,6,7-тетрагидро-1H-азепин-1,5-диил, 2,5-дигидро-1Н-пиррол-1,3-диил, азабицикло[3.2.1]октан-3,8-диил, 3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3,8-диил, 8-азабицикло[3.2.1]октан-3,8-диил, 2-азабицикло[2.2.2]октан-2,5-диил, 2,5-диазабицикло[2.2.2]октан-2,5-диил, 3-оксоморфолин-2-ил, 3-оксоморфолин-4-ил, 3-оксоморфолин-5-ил, 3-оксоморфолин-6-ил, 2-оксопиперазин-3-ил, 2-оксопиперазин-4-ил, 2-оксопиперазин-5-ил, 2-оксопиперазин-6-ил, 2-оксопиперазин-7-ил, пиперазин-1-оксид-2-ил, пиперазин-1-оксид-3-ил, пиперазин-1-оксид-4-ил, пиридин-2-он-3-ил, пиридин-2-он-4-ил, пиридин-2-он-5-ил, пиридин-2-он-6-ил, пиридин-2-он-7-ил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, изоксазолинил, пиразолинил, имидазолинил, пиразол-5-он-3-ил, пиразол-5-он-4-ил, пирролидин-2,5-дион-1-ил, пирролидин-2,5-дион-3-ил, пирролидин-2,5-дион-4-ил, имидазолидин-2,4-дион-1-ил, имидазолидин-2,4-дион-3-ил, имидазолидин-2,4-дион-5-ил, пирролидинил, тетрагидрохинолинил, декагидрохинолинил, тетрагидробензооксазепинил, дигидродибензооксепинил и т.п.
[0043] Термины «гетероцикл» или «гетероциклический», самостоятельно или как часть другого заместителя, относится к гетероарильному или гетероциклоалкильному кольцу или фрагменту, где гетероарил и гетероциклоалкил являются такими, как описано в настоящем документе.
[0044] Термин «гетероциклоалкилен», самостоятельно или как часть другого заместителя, относится к двухвалентному гетероциклоалкилу, где гетероциклоалкил является таким, как описано в настоящем документе. Иллюстративный гетероциклоалкил включает, например, пиперазин-1,4-диил, пиперидин-1,4-диил, 1,2,3,6-тетрагидропиридин-1,4-диил, 3-азабицикло[3.2.1]октан-3,8-диил, 3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3,8-диил, 8-азабицикло[3.2.1]октан-3,8-диил, 2-азабицикло[2.2.2]октан-2,5-диил, 2,5-диазабицикло[2.2.2]октан-2,5-диил, 2,3,6,7-тетрагидро-1Н-азепин-1,4-диил, 2,3,6,7-тетрагидро-1Н-азепин-1,5-диил, 2,5-дигидро-1Н-пиррол-1,3-диил и т.п.
[0045] Термин «гетероциклоалкилалкил» относится к -(алкилен)-гетероциклоалкилу, где алкиленовая группа является такой, как описано в настоящем документе, и имеет указанное количество атомов углерода или, если количество не указано, имеет шесть или менее атомов углерода в главной цепи или четыре или менее атомов углерода в главной цепи; и гетероциклоалкил является таким, как описано в настоящем документе. Неограничивающие примеры гетероциклоалкилалкила включают 2-пиридилметил, 4-тиазолилэтил, пирролидин-1-илметил, 2-пиперидинилметил и т.п.
2
2
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1-8
1
8
1
8
1-4
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1-8
1
8
1
8
1-4
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
b1
2
2
2
2
2
2
1-8
1
8
1
8
1-4
'
'
'
'
'
'
'
'
'
'
'
'
''
'
''
'
''
'
'
''
'
'
''
'
'
''
'
'
''
'
'
'
'
'
''
'
''
'
''
'
''
'
''
'''
'''
'
''
'
'
'
''
'
''
'
''
'''
'
'
''
a1
a1
a1
a1
a1
a1
a1
a1
a1
a1
a1
a1
a1
a1
a2
a1
a2
a1
a1
a2
a1
a1
a2
a1
a1
a2
a1
a1
a2
a1
a1
a2
a1
a1
a1
a1
a1
a2
a1
a2
a1
a2
a1
a2
a1
a2
a3
a1
a1
a2
a1
a1
a1
a2
a1
a2
a1
a2
a3
a1
a1
a2
a1
a2
a3
a1
a2
a3
b1
b1
b1
b1
b1
b1
b1
b1
b1
b1
b1
b1
b1
b1
b2
b1
b2
b1
b1
b2
b1
b1
b2
b1
b1
b2
b1
b1
b2
b1
b1
b2
b1
b1
b1
b1
b2
b1
b2
b1
b2
b1
b2
b1
b2
b3
b3
b1
b2
b1
b1
b1
b2
b1
b2
b1
b2
b3
b1
b1
b2
b1
b2
b3
[0046] Заместители для алкила, алкенила, алкинила, алкокси, галогеналкила, галогеналкокси, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероциклоалкила, гетероциклоалкилалкила, гетероциклоалкенила, алкилена, алкенилена или алкинилена включают, но не ограничиваются ими, R', галоген, -ОН, -NH, -NO, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -B(OH), -Si(Ме), -C(O)NH, -C(S)NH, -S(O)NH, -NHC(O)NH, -NHC(S)NH, -NHS(O)NH, -C(NH)NH, -OR, , -Si(R')-SR, -OC(O)R, -OC(S)R, -C(O)R, -C(S)R, -C(O)OR, -C(S)OR, -S(O)R, -S(O)R, -C(O)NHR, -C(S)NHR', -C(O)NRR, -C(S)NRR, -S(O)NHR', -S(O)NRR, -C(NH)NHR, -C(NH)NRR, -NHC(O)R, -NHC(S)R, -NRC(O)R, -NRC(S)R, -NHS(O)R, -NRS(O)R, -NHC(O)NHR, -NHC(S)NHR, -NRC(O)NH, -NRC(S)NH, -NRC(O)NHR, -NRC(S)NHR, -NHC(O)NRR, -NHC(S)NRR, -NRC(O)NRR, -NRC(S)NRR, -NHS(O)NHR, -NRS(O)NH, -NRS(O)NHR, -NHS(O)NRR, -NRS(O)NRR, -NHR и -NRR в количестве, варьирующемся от нуля до (2m'+1), где m' представляет собой общее количество атомов углерода в указанной группе. R', R'' и R''', каждый независимо, относятся к водороду, C алкилу, гетероциклоалкилу, арилу, гетероарилу, арилалкилу, гетероарилалкилу, арилу, замещенному 1-3 атомами галогена, C- алкокси, галогеналкилу, галогеналкокси или C- тиоалкокси-группам или к незамещенным арил-C алкильным группам. Если R' и R'' присоединены к одному атому азота, они могут объединяться с указанным атомом азота с образованием 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членного кольца. Например, подразумевается, что -NR'R'' включает 1-пирролидинил и 4-морфолинил. R', R'' и R''' могут быть дополнительно замещены R, галогеном, -ОН, -NH, -NO, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH, -C(S)NH, -S(O)NH, -NHC(O)NH, -NHC(S)NH, -NHS(O)NH, -C(NH)NH, -OR, -SR, -OC(O)R, -OC(S)R, -C(O)R, -C(S)R, -C(O)OR, -C(S)OR, -S(O)R, -S(O)R, -C(O)NHR, -C(S)NHR, -C(O)NRR, -C(S)NRR, -S(O)NHR, -S(O)NRR, -C(NH)NHR, -C(NH)NRR, -NHC(O)R, -NHC(S)R, -NRC(O)R, -NRC(S)R, -NHS(O)R, -NRS(O)R, -NHC(O)NHR, -NHC(S)NHR, -NRC(O)NH, -NRC(S)NH, -NRC(O)NHR, -NRC(S)NHR, -NHC(O)NRR, -NHC(S)NRR, -NRC(O)NRR, -NRC(S)NRR, -NHS(O)NHR, -NRS(O)NH, -NRS(O)NHR, -NHS(O)NRR, -NRS(O)NRR, -NHR и -NRR в количестве, варьирующемся от нуля до (2n'+1), где n' представляет собой общее количество атомов углерода в указанной группе. Каждый R, R и R независимо относятся к водороду, C алкилу, гетероциклоалкилу, арилу, гетероарилу, арилалкилу, гетероарилалкилу, арилу, замещенному 1-3 атомами галогена, C- алкокси, галогеналкилу, галогеналкокси или C- тиоалкокси-группам или к незамещенным арил-С алкильным группам. R, R и R могут быть дополнительно замещены R, галогеном, -ОН, -NH, -NO, -CN, -С(O)ОН, -C(S)OH, -C(O)NH, -C(S)NH, -S(O)NH, -NHC(O)NH, -NHC(S)NH, -NHS(O)NH, -C(NH)NH, -OR, -SR, -OC(O)R, -OC(S)R, -C(O)R, -C(S)R, -C(O)OR, -C(S)OR, -S(O)R, -S(O)R, -C(O)NHR, -C(S)NHR, -C(O)NRR, -C(S)NRR, -S(O)NHR, -S(O)NRR, -C(NH)NHR, -C(NH)NRR, -NHC(O)R, -NHC(S)R, -NRC(O)R, -NRC(S)R, -NHS(O)R, -NRS(O)R, -NHC(O)NHR, -NHC(S)NHR, -NRC(O)NH, -NRC(S)NH, -NRC(O)NHR, -NRC(S)NHR, -NHC(O)NRR, -NHC(S)NRR, -NRC(O)NRR, -NRC(S)NRR, -NHS(O)NHR, -NRS(O)NH, -NRS(O)NHR, -NHS(O)NRR, -NRS(O)NRR, -NHR и -NRR в количестве, варьирующемся от нуля до (2р'+1), где р' представляет собой общее количество атомов углерода в указанной группе, каждый R, R и R независимо относятся к водороду, C алкилу, гетеро циклоалкилу, арилу, гетероарилу, арилалкилу, гетероарилалкилу, арилу, замещенному 1-3 атомами галогена, C- алкокси, галогеналкилу, галогеналкокси или C- тиоалкокси-группам или к незамещенным арил-С алкильным группам.
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
1
4
1
4
1-8
3-6
2-8
2-8
1
4
1
4
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
1
4
1
4
1-8
3-6
2-8
2-8
1
4
1
4
'
'
'
'
'
'
'
'
'
'
'
'
''
'
''
'
''
'
'
''
'
'
''
'
'
''
'
'
''
'
'
'
'
'
''
'
''
'
''
'
''
'
''
'''
'''
'
''
'
'
''
'
''
''
'''
'
'
''
a1
a1
a1
a1
a1
a1
a1
a1
a1
a1
a1
a1
a1
a1
a2
a1
a2
a1
a1
a2
a1
a1
a2
a1
a1
a2
a1
a1
a2
a1
a1
a2
a1
a1
a1
a1
a1
a2
a1
a2
a1
a2
a1
a2
a1
a2
a3
a3
a1
a2
a1
a1
a1
a2
a1
a2
a1
a2
a3
a1
a1
a2
a1
a2
a3
[0047] Заместители для арильных и гетероарильных групп варьируются и, как правило, выбраны из: R', галогена, -ОН, -NH, -NO, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH, -C(S)NH, -S(O)NH, -NHC(O)NH, -NHC(S)NH, -NHS(O)NH, -C(NH)NH, -OR, -SR, -OC(O)R, -OC(S)R, -C(O)R, -C(S)R, -C(O)OR, -C(S)OR, -S(O)R, -S(O)R, -C(O)NHR, -C(S)NHR', -C(O)NRR, -C(S)NRR, -S(O)NHR', -S(O)NRR, -C(NH)NHR, -C(NH)NRR, -NHC(O)R, -NHC(S)R, -NRC(O)R, -NRC(S)R, -NHS(O)R, -NRS(O)R, -NHC(O)NHR, -NHC(S)NHR, -NRC(O)NH, -NRC(S)NH, -NRC(O)NHR, -NRC(S)NHR, -NHC(O)NRR, -NHC(S)NRR, -NRC(O)NRR, -NRC(S)NRR, -NHS(O)NHR, -NR'S(O)NH, -NRS(O)NHR, -NHS(O)NRR, -NR'S(O)NRR, -NHR, -NRR, -N, перфтор(С-С)алкокси и перфтор(С-С)алкила, в количестве, варьирующемся о нуля до общего количества открытых валентностей в ароматической кольцевой системе; и где R', R'' и R''' независимо выбраны из водорода, галогеналкила, галогеналкокси, C алкила, С циклоалкила, циклоалкилалкила, С алкенила, С алкинила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, арил-С- алкила и арилокси-C- алкила. Другие подходящие заместители включают каждый из вышеперечисленных заместителей для арила, присоединенный к кольцевому атому посредством алкиленовой связки из 1-4 атомов углерода. R', R'' и R''' могут быть дополнительно замещены R, галогеном, -ОН, -NH, -NO, -CN, -С(O)ОН, -C(S)OH, -C(O)NH, -C(S)NH, -S(O)NH, -NHC(O)NH, -NHC(S)NH, -NHS(O)NH, -C(NH)NH, -OR, -SR, -OC(O)R, -OC(S)R, -C(O)R, -C(S)R, -C(O)OR, -С(S)OR, -S(O)R, -S(O)R, -C(O)NHR, -C(S)NHR, -C(O)NRR, -C(S)NRR, -S(O)NHR, -S(O)NRR, -C(NH)NHR, -C(NH)NRR, -NHC(O)R, -NHC(S)R, -NRC(O)R, -NRC(S)R, -NHS(O)R, -NRS(O)R, -NHC(O)NHR, -NHC(S)NHR, -NRC(O)NH, -NRC(S)NH, -NRC(O)NHR, -NRC(S)NHR, -NHC(O)NRR, -NHC(S)NRR, -NRC(O)NRR, -NRC(S)NRR, -NHS(O)NHR, -NRS(O)NH, -NRS(O)NHR, -NHS(O)NRR, -NRS(O)NRR, -NHR,-NRR, -N, перфтор(С-С)алкокси и перфтор(С-С)алкилом в количестве, варьирующемся от нуля до общего количество открытых валентностей в ароматической кольцевой системе; и где R, R и R, каждый независимо, выбраны из водорода, галогеналкила, галогеналкокси, C алкила, С циклоалкила, циклоалкилалкила, C алкенила, C алкинила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, арил-С- алкила или арилокси-С- алкила. Другие подходящие заместители включают каждый из вышеперечисленных заместителей для арила, присоединенный к кольцевому атому посредством алкиленовой связки из 1-4 атомов углерода.
2
q
2
2
r
2
2
2
2
s
2
t
2
2
2
1
6
[0048] При наличии двух заместителей у соседних атомов замещенного арильного или замещенного гетероарильного кольца, такие заместители могут быть необязательно замещены заместителем формулы -T-C(O)-(CH)-U-, где Т и U независимо представляют собой -NH-, -O-, -СН- или одинарную связь, и q представляет собой целое число от 0 до 2. Альтернативно, при наличии двух заместителей у соседних атомов замещенного арильного или замещенного гетероарильного кольца, такие заместители могут быть необязательно замещены заместителем формулы -А-(CH)-В-, где А и В независимо представляют собой -CH-, -O-, -NH-, -S-, -S(O)-, -S(O)-, -S(O)NR'- или одинарную связь, и г представляет собой целое число от 1 до 3. Одна из одинарных связей образованного, таким образом, нового кольца может быть необязательно заменена двойной связью. Альтернативно, при наличии двух заместителей у соседних атомов замещенного арильного или замещенного гетероарильного кольца, такие заместители могут быть необязательно замещены заместителем формулы -(CH)-X-(CH)-, где s и t независимо представляют собой целые числа от 0 до 3, а Х представляет собой -O-, -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)-или -S(O)NR'-. Заместитель R' в -NR'- и -S(O)NR'- выбран из водорода или незамещенного C- алкила.
2
2
2
[0049] Термин «защитная группа» относится к группе атомов, которая при присоединении к реакционноспособной группе в молекуле маскирует, снижает или предотвращает указанную реакционноспособность. Примеры защитных групп представлены в публикациях T.W. Greene and P.O. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, (Wiley, 4th ed. 2006), Beaucage and iyer, Tetrahedron 48: 2223-2311 (1992), and Harrison and Harrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8 (John Wiley and Sons. 1971-1996). Иллюстративные аминозащитные группы включают формил, ацетил, трифторацетил, бензил, бензилоксикарбонил CBZ), трет-бутоксикарбонил (Boc), триметилсилил (TMS), 2-триметилсилилэтансульфонил (SES), тритил и замещенные тритильные группы, аллилоксикарбонил, 9-флуоренилметилоксикарбонил (FMOC), нитровератрилоксикарбонил (NVOC), триизопропилсилил (TIPS), фенилсульфонил и т.п. (см. также Boyle, A.L. (ред.), карбаматы, амиды, N-сульфонильные производные, группы формулы -C(O)OR, где R представляет собой, например, метил, этил, трет-бутил, бензил, фенилэтил, СН=СНСН- и т.п., группы формулы -C(O)R', где R' представляет собой, например, метил, фенил, трифторметил и т.п., группы формулы -SOR'', где R'' представляет собой, например, толил, фенил, трифторметил, 2,2,5,7,8-пентаметилхроман-6-ил, 2,3,6-триметил-4-метоксифенил и т.п., и силанилсодержащие группы, такие как 2-триметилсилилэтоксиметил, трет-бутилдиметилсилил, триизопропилсилил и т.п., Current Protocols in Nucleic Acid Chemistry, John Wiley and Sons, New York, Volume 1, 2000).
[0050] «Необязательный» или «необязательно», при использовании в тексте описания, означает, что описанное далее событие или обстоятельство может иметь или не иметь место, и что описание включает случаи, когда событие или обстоятельство имеет место и случаи, когда их нет. Например, выражение «ароматическая группа необязательно замещена одним или двумя алкильными заместителями» означает, что указанный алкил может, но не обязательно должен присутствовать, и что указанное описание включает случаи, когда ароматическая группа замещена алкильной группой, и случаи, когда ароматическая группа не замещена алкильной группой.
[0051] При использовании в настоящем документе термин «композиция» относится к составу, подходящему для введения предполагаемому животному субъекту в терапевтических целях, который содержит по меньшей мере одно фармацевтически активное соединение и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель или вспомогательное вещество.
[0052] Термин «фармацевтически приемлемый» означает, что указанный материал не обладает свойствами, которые могут стать причиной разумного отказа практикующего врача от введения указанного материала пациенту, с учетом заболевания или состояния, подлежащего лечению, и соответствующего способа введения. Например, обычно необходимо, чтобы указанный материал был, по существу, стерильным, например, для инъекций.
[0053] Термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к соли, которая приемлема для введения пациенту, такому как млекопитающее (например, соли, имеющие приемлемую безопасность для животного в данном режиме дозирования). Указанные соли могут быть получены из фармацевтически приемлемых неорганических или органических оснований и из фармацевтически приемлемых неорганических или органических кислот, в зависимости от конкретных заместителей, находящихся в соединениях, описанных в настоящем документе. Если соединения согласно настоящему изобретению содержат относительно кислотные функциональные группы, то соли присоединения оснований могут быть получены посредством приведения в контакт нейтральной формы указанных соединений с достаточным количеством требуемого основания, неразбавленного или в подходящем инертном растворителе. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых неорганических оснований, включают соли алюминия, аммония, кальция, меди, железа (III), железа (II), лития, магния, марганца (III), марганца (II), калия, натрия, цинка и т.п. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых органических оснований, включают соли первичных, вторичных, третичных и четвертичных аминов, включая замещенные амины, циклические амины, природные амины и т.п., такие как аргинин, бетаин, кофеин, холин, N,N'-дибензилэтилендиамин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, N-этилморфолин, N-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминные смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин, N,N'-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, меглюмин (N-метилглюкамин) и т.п. Если соединения согласно настоящему изобретению содержат относительно основные функциональные группы, то соли присоединения кислот могут быть получены посредством приведения в контакт нейтральной формы указанных соединений с достаточным количеством требуемой кислоты, неразбавленной или в подходящем инертном растворителе. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых кислот, включают соли уксусной, трифторуксусной, пропионовой, аскорбиновой, бензолсульфоновой, бензойной, камфорсульфоновой, лимонной, этансульфоновой, фумаровой, гликолевой, глюконовой, глюкуроновой, глутаминовой, гиппуровой, бромистоводородной, хлористоводородной, изетионовой, молочной, лактобионовой, малеиновой, яблочной, миндальной, метансульфоновой, муциновой, нафталинсульфоновой, никотиновой, азотной, памоевой, пантотеновой, фосфорной, янтарной, серной, йодистоводородной, угольной, винной, п-толуолсульфоновой, пировиноградной, аспарагиновой, бензойной, антраниловой, мезиловой, салициловой, п-гидроксибензойной, фенилуксусной, эмбоновой (памоевой), этансульфоновой, бензолсульфоновой, 2-гидроксиэтансульфоновой, сульфаниловой, стеариновой, циклогексиламиносульфоновой, альгиновой, гидроксимасляной, галактаровой и галактуроновой кислоты, и т.п.
[0054] Включены также соли аминокислот, такие как аргинат и т.п., а также соли органических кислот типа глюкуроновой или галактуроновой кислот и т.п. (см., например, Berge, S.M. et al, "Pharmaceutical Salts", J. Pharmaceutical Science, 1977, 66: 1-19). Некоторые конкретные соединения согласно настоящему изобретению содержат и основную, и кислотную функциональную группу, что позволяет этим соединениям превращаться либо в соли присоединения оснований, либо в соли присоединения кислот.
[0055] Нейтральные формы указанных соединений могут быть восстановлены посредством приведения в контакт указанной соли с основанием или кислотой и выделения исходного соединения обычным образом. Исходная форма соединения отличается от различных солевых форм некоторыми физическими свойствами, такими как растворимость в полярных растворителях, но в остальном указанные соли равноценны исходной форме соединения в целях настоящего описания.
[0056] В контексте настоящего описания термин «терапевтически эффективное» или «эффективное количество» означает, что соединение или количество соединения при его введении является достаточным или эффективным для предотвращения, облегчения или улучшения одного или более симптомов заболевания, расстройства или медицинского состояния, подлежащего лечению, и/или для увеличения продолжительности жизни субъекта, проходящего лечение. Терапевтически эффективное количество варьируется в зависимости от соединения, заболевания, расстройства или состояния, а также от его тяжести и возраста, массы и т.д. млекопитающего, подлежащего лечению. Как правило, показано, что удовлетворительные результаты у субъектов могут быть получены в суточной дозе от примерно 0,1 до примерно 10 г/кг массы тела субъекта. Согласно некоторым вариантам реализации описания суточная доза варьируется от примерно 0,10 до 10,0 мг/кг массы тела, от примерно 1,0 до 3,0 мг/кг массы тела, от примерно 3 до 10 мг/кг массы тела, от примерно 3 до 150 мг/кг массы тела, от примерно 3 до 100 мг/кг массы тела, от примерно 10 до 100 мг/кг массы тела, от примерно 10 до 150 мг/кг массы тела или от примерно 150 до 1000 мг/кг массы тела. Для удобства доза может быть введена, например, до четырех раз в сутки дробными дозами или в форме замедленного высвобождения.
[0057] Бромодомены представляют собой семейство из (~ 110 аминокислоты) структурно и эволюционно сохраненных модулей взаимодействия белков, которые специфически распознают ацетилированные лизины, присутствующие в субстратных белках, в частности, гистонов. Бромодомены существуют в качестве компонентов больших многодоменных ядерных белков, которые связаны с ремоделированием хроматина, клеточной сигнализацией и транскрипционным контролем. Существуют в общей сложности 61 бромодомен человека, обнаруженных в 46 белках человека. Примеры белков, содержащих бромодомен с известными функциями, включают: (I) гистонацетилтрансферазы (HAT), в том числе CREBBP, GCN5, PCAF и TAFII250; (II) метилтрансферазы, такие как ASH1L и MLL; (III) комплексы ремоделирования хроматина, таких как Swi2/Snf2; и (IV) некоторые регуляторы транскрипции (Florence et al. Front. Biosci. 2001, 6, D1008-1018).
[0058] В настоящем документе термины «опосредованные бромодоменом», «ВЕТ-опосредованные», «BRD2-опосредованные», «BRD3-опосредованное», «BRD4-опосредованные» и/или «BRDT-опосредованные» нарушения или состояния означают любое заболевание или другое неблагоприятное состояние, для которого известна важная роль одного или более из белков, содержащих бромодомен, таких как белки BET, таких как BRD2, BRD3, BRD4 и/или BRDT или их мутантов. Соответственно, один из вариантов реализации настоящего описания относится к лечению или снижению тяжести одного или более заболеваний, для которых известна важная роль одного или более из белков, содержащих бромодомен, таких как белки BET, таких как BRD2, BRD3, BRD4 и/или BRDT или их мутантов. Например, заболевание или состояние, в котором биологическая функция бромодомена влияет на развитие и/или течение заболевания или состояния, и/или в которых модуляция бромодомена позволяет изменить развитие, течение и/или симптомы. Заболевания или состояния, опосредованные бромодоменом включают заболевания или состояния, для которых ингибирование бромодомена обеспечивает терапевтический эффект, например когда лечение ингибиторами бромодомена, в том числе соединениями, описанными в настоящем документе, обеспечивает терапевтический эффект у субъекта, страдающего от или подверженного риску заболевания или состояния. Термин «ингибирование бромодомена» или «ингибитор бромодомена» означает соединение, которое ингибирует связывание бромодомен с его распознаваемыми ацетилированными белками, например, ингибитор бромодомена представляет собой соединение, которое ингибирует связывание бромодомена с ацетилированными остаткам лизина.
[0059] В контексте настоящего описания термины «синергетически эффективные» или «синергетический эффект» означают, что два или более соединений, которые являются терапевтически эффективными, при использовании в комбинации обеспечивают улучшенный терапевтический эффект, превышающий аддитивный эффект, ожидаемый на основании эффекта каждого соединения, используемого в отдельности.
[0060] Термин «анализ» означает создание экспериментальных условий и сбор данных, относящихся к конкретному результату воздействия конкретных экспериментальных условий. Например, ферменты могут быть анализированы на основании их способности воздействовать на обнаруживаемый субстрат. Соединение может быть анализировано на основании его способности связываться с конкретной целевой молекулой или молекулами.
[0061] При использовании в настоящем документе термины «лиганд» и «модулятор» использованы эквивалентно для обозначения соединения, которое изменяет (т.е. увеличивает или уменьшает) активность целевой биомолекулы, например, белка, такого как бромодомен. Как правило, лиганд или модулятор представляет собой малую молекулу, где «малая молекула» относится к соединению с молекулярной массой 1500 дальтон или менее, или предпочтительно 1000 дальтон или менее, 800 дальтон или менее, или 600 дальтон или менее. Следовательно, «улучшенный лиганд» представляет собой лиганд, который обладает лучшими фармакологическими и/или фармакокинетическими свойствами, чем эталонное соединение, где «лучшие» могут быть определены специалистами в релевантной области техники для конкретной биологической системы или терапевтического применения.
D
[0062] Термин «связывается» в отношении взаимодействия между мишенью и потенциальным связывающим соединением означает, что потенциальное связывающее соединение ассоциирует с мишенью до статистически значимой степени, по сравнению с обычной ассоциацией с белками (т.е. неспецифическим связыванием). Так, термин «связывающее соединение» относится к соединению, которое имеет статистически значимую ассоциацию с целевой молекулой. Предпочтительно, связывающее соединение взаимодействует с указанной мишенью с константой диссоциации (K) 1 мМ или менее, 1 мкМ или менее, 100 нМ или менее, 10 нМ или менее, или 1 нМ или менее.
[0063] В контексте соединений, связывающихся с мишенью, термины «более высокая аффинность» и «селективность» означает, что указанное соединение связывается более прочно, чем эталонное соединение, или чем такое же соединение в эталонных условиях, т.е. с более низкой константой диссоциации. Согласно некоторым вариантам реализации описания более высокая аффинность представляет собой аффинность, которая выше по меньшей мере в 2, 3, 4, 5, 8, 10, 50, 100, 200, 400, 500, 1000 или 10000 раз.
[0064] При использовании в настоящем документе в отношении соединений согласно настоящему изобретению термин «синтез» и подобные термины означают химический синтез из одного или более веществ-предшественников.
[0065] При использовании в настоящем документе термин «неподеленная пара» или «неподеленная пара электронов» относится к паре электронов во внешней оболочке атома, в частности, атома азота, которые не участвуют в связывании.
50
50
[0066] При использовании в настоящем документе термин «модулирование» или «модулировать» относится к эффекту изменения биологической активности, особенно биологической активности, связанной с конкретной биомолекулой, такой как белок с бромодоменом. Например, агонист или антагонист конкретной биомолекулы модулирует активность указанной биомолекулы, например, фермента, либо повышая (например, агонист, активатор), либо снижая (например, антагонист, ингибитор) активность биомолекулы, такой как фермент. Указанная активность, как правило, указана в единицах ингибирующей концентрации (IC) или возбуждающей концентрации (EC) соединения для ингибитора или активатора, соответственно, в отношении, например, фермента.
[0067] Термин «пролекарство» означает любое соединение, которое высвобождает активное исходное лекарство согласно Формуле I in vivo при введении указанного пролекарства млекопитающему субъекту. Пролекарства соединения Формулы I получают путем модификации функциональных групп, присутствующих в соединении Формулы I, таким образом, чтобы указанные модификации могли расщепляться in vivo с высвобождением исходного соединения. Пролекарства могут быть получены путем модификации функциональных групп, присутствующих в соединениях, таким образом, чтобы указанные модификации расщеплялись либо при обычных действиях, либо in vivo до исходных соединений. Пролекарства включают соединения Формулы I, в которых гидроксильная, амино, карбоксильная или сульфгидрильная группа в соединении Формулы I связана с любой группой, которая может быть расщеплена in vivo с восстановлением свободной гидроксильной, амино или сульфгидрильной группы, соответственно. Примеры пролекарств включают, но не ограничиваются ими, сложные эфиры (например, ацетатные, формиатные и бензоатные производные), амиды, гуанидины, карбаматы (например, N,N-диметиламинокарбонил) гидроксильных функциональных групп в соединения Формулы I и т.п. Получение, выбор и применение пролекарств рассмотрено в публикациях Т. Higuchi and V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series; "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985; and in Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, каждая из которых включена в настоящий документ посредством ссылки в полном объеме.
[0068] Термин «таутомер» означает соединения, образованные в результате явления, в котором протон одного атома молекулы переходит к другому атому. См. Jerry March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structures, Fourth Edition, John Wiley & Sons, pages 69-74 (1992). Таутомеры относятся также к одному из двух или более структурных изомеров, которые находятся в равновесии и легко превращаются из одной изомерной формы в другую. Примеры включают кето-енольные таутомеры, такие как ацетон/пропен-2-ол, имин-енаминные таутомеры и т.п., цикло-цепные таутомеры, такие как глюкоза/2,3,4,5,6-пентагидроксигексаналь и т.п., таутомерные формы гетероарильных групп, содержащих группировку кольцевых атомов -N=C(H)-NH-, такие как пиразолы, имидазолы, бензимидазолы, триазолы и тетразолы. Если соединение содержит, например, кетонную или оксимную группу или ароматический фрагмент, то может возникать изомерия («таутомерия»). Соединения, описанные в настоящем документе, могут иметь один или более таутомеров, и, следовательно, содержат различные изомеры. Специалистам в данной области техники понятно, что возможны другие таутомерные перегруппировки кольцевых атомов. Все указанные изомерные формы указанных соединений в явной форме включены в настоящее описание.
[0069] Термин «изомеры» означает соединения, имеющие одинаковую молекулярную формулу, но отличающиеся по природе или по последовательности связывания их атомов, или по расположению их атомов в пространстве. Изомеры, которые отличаются расположением атомов в пространстве, называют «стереоизомерами». «Стереоизомер» и «стереоизомеры» относятся к соединениям, которые существуют в различных стереоизомерных формах, если у них есть один или более центров асимметрии или двойная связь с асимметричным заместителем и, таким образом, они могут быть получены в виде индивидуальных стереоизомеров или смесей. Стереоизомеры включают энантиомеры и диастереомеры. Стереоизомеры, которые не являются зеркальным отображением друг друга, называют «диастереомерами», а те, которые являются несовместимыми зеркальными отображениями друг друга, называют «энантиомерами». Если соединение имеет асимметричный центр, например, он связан с четырьмя различными группами, то возможна пара энантиомеров. Энантиомер может быть охарактеризован по абсолютной конфигурации его асимметричного центра и описан по R- и S-пошаговым правилам Кана и Прелога, или может быть охарактеризован по направлению вращения молекулой плоскополяризованного света и обозначен как правовращающий или лево вращающий (т.е. как (+)-или (-)-изомеры, соответственно). Хиральное соединение может существовать либо в виде отдельного энантиомера, либо их смеси. Смесь, содержащая равные количества энантиомеров, называют «рацемической смесью». Если не указано иное, настоящее описание включает индивидуальные стереоизомеры и смеси. Способы определения стереохимии и разделения стереоизомеров хорошо известны в данной области (см. обсуждение в главе 4 Advanced Organic Chemistry, 6th edition J. March, John Wiley and Sons, New York, 2007).
[0070] Некоторые соединения согласно настоящему изобретению могут существовать в несольватированных формах, а также в сольватированных формах, включая гидратированные формы. Термин «гидрат» относится к комплексу, образованному комбинацией молекул воды с молекулами или ионами растворенного вещества. Термин «сольват» относится к комплексу, образованному комбинацией молекул растворителя с молекулами или ионами растворенного вещества. Растворитель может быть органическим соединением, неорганическим соединением или их смесью. Подразумевается, что сольваты включают гидраты. Некоторые примеры растворителей включают, но не ограничиваются ими, метанол, N,N-диметилформамид, тетрагидрофуран, диметилсульфоксид и воду. Как правило, сольватированные формы эквивалентны несольватированным формам и входят в границы объема настоящего описания. Некоторые соединения согласно настоящему изобретению могут существовать в различных кристаллических или аморфных формах. Как правило, все физические формы эквиваленты для применения, предполагаемого настоящим описанием и подразумеваются входящими в границы объема настоящего описания.
[0071] В контексте применения, испытания или скрининга соединений, которые представляют собой или могут быть модуляторами, термин «приведение в контакт» означает, что соединение(-ия) находятся достаточно близко к конкретной молекуле, комплексу, клетке, ткани, организму или другому указанному материалу, чтобы могли возникать потенциальные связывающие взаимодействия и/или химическая реакция между указанным соединением и другим указанным материалом.
[0072] При использовании в настоящем документе термин «субъект» относится к живому организму, который лечат соединениями, описанными в настоящем документе, включая, но не ограничиваясь ими, любых млекопитающих, таких как люди, другие приматы, спортивные животные, животные, представляющие собой коммерческий интерес, такие как крупный рогатый скот, сельскохозяйственные животные, такие как лошади, или домашние животные, такие как собаки и кошки.
[0073] Термин «введение» относится к пероральному введению, введению в виде суппозитория, местному контакту, внутривенному, внутрибрюшинному, внутримышечному, внутриочаговому, интраназальному или подкожному введению или к имплантации субъекту устройства для медленного высвобождения, например, миниосмотического насоса. Введение может быть осуществлено любым способом, включая парентеральное и трансмукозальное (например, буккальное, сублингвальное, палатальное, гингивальное, назальное, вагинальное, ректальное или трансдермальное). Парентеральное введение включает, например, внутривенное, внутримышечное, внутриартериальное, интрадермальное, подкожное, внутрибрюшинное, интравентрикулярное и интракраниальное. Другие способы доставки включают, но не ограничиваются ими, применение липосомных композиций, внутривенной инфузии, трансдермальных пластырей и т.д.
[0074] Термин «твердая форма» относится к твердому препарату (т.е. препарату, который не является газом или жидкостью) фармацевтически активного соединения, который подходит для введения предполагаемому животному субъекту в терапевтических целях. Твердая форма содержит любой комплекс, такой как соль, совместный кристаллический или аморфный комплекс, а также любые полиморфы указанного соединения. Твердая форма может быть, по существу, кристаллической, полукристаллической или, по существу, аморфной. Твердая форма может быть введена непосредственно или может быть использована при получении подходящей композиции, обладающей улучшенными фармацевтическими свойствами. Например, твердая форма может быть использована в композиции, содержащей по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель или вспомогательное вещество.
[0075] Термины «предотвращать», «предотвращающий», «предотвращение» и их грамматические вариации при использовании в настоящем документе относятся к способу частичной или полной отсрочки или предотвращения возникновения или рецидива заболевания, расстройства или состояния и/или одного или более из его сопутствующих симптомов, или защиты субъекта от приобретения или повторного приобретения расстройства или состояния, или снижения риска субъекта к приобретению или повторному приобретению расстройства или состояния или одного или более из его сопутствующих симптомов.
[0076] «Боль» или «болевое состояние» может представлять собой острую и/или хроническую боль, включая, без ограничения, арахноидит; артрит (например, остеоартрит, ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит, подагра); боль в спине (например, ишиалгия, разорвавшийся диск, спондилолистез, радикулопатия); ожоговую боль; раковую боль; дисменорею; головные боли (например, мигрень, кластерные головные боли, тензионные головные боли); головную или лицевую боль (например, невралгия черепных нервов, невралгия тройничного нерва); гипералгезию; гиперпатию; воспалительную боль (например, боль, связанная с синдромом раздраженного кишечника, воспалительной болезнью кишечника, неспецифическим язвенным колитом, болезнью Крона, циститом, боль из-за бактериальной, грибковой или вирусной инфекции); образование келоидной или рубцовой ткани; боль при родах или родоразрешении; мышечную боль (например, в результате полимиозита, дерматомиозита, миозита с включенными тельцами, синдрома многократного сдавления (например, писчего спазма, туннельного синдрома запястья, тендонита, теносиновита)); миофасциальные болевые синдромы (например, фибромиалгия); невропатическую боль (например, диабетическая невропатия, каузалгия, компрессионная невропатия, авульсия плечевого сцепления, затылочная невралгия, подагра, синдром симпатической рефлекторной дистрофии, фантомная боль в ампутированной конечности или боль после ампутации, постгерпетическая невралгия, таламический синдром или нервная боль в результате травмы (например, повреждения нерва), болезни (например, диабета, рассеянного склероза, синдрома Гийена-Барре, тяжелой миастении, нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, амиотрофический латеральный склероз или лечение рака); боль, связанную с кожными расстройствами (например, опоясывающий лишай, простой герпес, опухоли кожи, кисты, нейрофиброматоз); спортивные повреждения (например, порезы, вывихи, растяжения, ушибы, смещения, переломы, травмы спинного мозга, головы); спинальный стеноз; операционную боль; тактильную аллодинию; височно-нижнечелюстные нарушения; сосудистые заболевания или повреждения (например, васкулит, болезнь коронарных артерий, реперфузионное повреждение (например, после ишемии, инсульта или инфаркта миокарда)); боль других конкретных органов или тканей (например, глазная боль, роговичная боль, костная боль, сердечная боль, висцеральная боль (например, почек, желчного пузыря, желудочно-кишечного тракта), боль в суставах, зубную боль, гиперчувствительность тазовой области, почечные колики, недержание мочи); другую боль, связанную заболеваниями (например, серповидноклеточная анемия, СПИД, опоясывающий герпес, псориаз, эндометриоз, астма, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), силикоз, легочный саркоидоз, эзофагит, изжога, расстройство гастроэзофагеального рефлюкса, язва желудка и двенадцатиперстной кишки, функциональная диспепсия, расстройство костной резорбции, остеопороз, церебральная малярия, бактериальный менингит); или боль из-за реакции трансплантата против хозяина или отторжения аллотрансплантата.
[0077] Термин «единичная лекарственная форма» относится к композиции, предназначенной для однократного введения для лечения субъекта, страдающего от заболевания или медицинского состояния. Каждая единичная лекарственная форма, как правило, содержит каждый из активных ингредиентов согласно настоящему изобретению плюс фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества. Примеры единичных лекарственных форм представляют собой отдельные таблетки, отдельные капсулы, нерасфасованные порошки, жидкие растворы, мази, кремы, глазные капли, суппозитории, эмульсии или суспензии. Для лечения заболевания или состояние может потребоваться периодическое введение единичных лекарственных форм, например: по одной единичной лекарственной форме два или более раз в сутки, по одной с каждым приемом пищи, по одной каждые четыре часа или с другим интервалом, или только одна в сутки. Выражение «пероральная единичная лекарственная форма» означает единичную лекарственную форму, предназначенную для перорального применения.
3
125
14
11
18
[0078] Соединения согласно настоящему изобретению могут также содержать неприродные пропорции атомных изотопов у одного или более атомов, образующих указанные соединения. Например, соединения могут быть помечены радиоактивными изотопами, такими как, например, тритий (Н), йод-125 (I), углерод-14 (С), углерод-11 (С) или фтор-18 (F). Все изотопные варианты соединений согласно настоящему изобретению, радиоактивные или не радиоактивные, входят в границы объема настоящего описания.
[0079] Термин «дейтерированный», используемый в настоящем документе самостоятельно или как часть группы, означает замещенный атомами дейтерия. Если указано, что в конкретном положении находится дейтерий (обозначенный как «D» или «дейтерий»), то следует понимать, что содержание дейтерия в указанном положении значительно больше, чем природное содержание дейтерия, которое составляет 0,015% (т.е. содержание дейтерия составляет по меньшей мере 50,1%).
3
2
3
2
2
3
3
2
2
2
2
3
2
3
2
6
5
2
2
3
[0080] Термин «дейтерированный аналог», используемый в настоящем документе самостоятельно или как часть группы, означает замещенный атомами дейтерия вместо водорода. Дейтерированный аналог согласно настоящему описанию может быть производным, полностью или частично замещенным дейтерием. Предпочтительно, замещенное дейтерием соединение согласно настоящему описанию имеет полностью или частично замещенную дейтерием алкильную, арильную или гетероарильную группу. В одном из вариантов реализации замещенное дейтерием соединение согласно настоящему описанию содержит полностью или частично замещенную дейтерием алкильную группу, например, -CD, CDCD, -CDCDCD (н-пропил-D7), -CD(CD) (изо-пропил-D7), -CDCDCDCD (н-бутил-D9), -CD-CD(CD) (изо-бутил-D9) и т.п. В другом варианте реализации замещенное дейтерием соединение согласно настоящему изобретению содержит полностью или частично замещенный дейтерием арил, такой как фенил, например, CD, или полностью или частично замещенный дейтерием гетероарил, например, пиразолил-d, тиазолил-d, пиридил-d и т.п.
[0081] При использовании в настоящем документе в отношении последовательности аминокислот или нуклеиновых кислот термин «изолят» означает, что указанная последовательность отделена от по меньшей мере части последовательностей аминокислот и/или нуклеиновых кислот, с которыми она обычно связана.
[0082] В отношении последовательностей аминокислот или нуклеиновых кислот термин «очищенная» означает, что рассматриваемая молекула имеет значительно более высокое содержание биомолекул, по сравнению с содержанием, наблюдаемым в предшествующей композиции, например, в клеточной культуре. Более высокое содержание может быть в 2 раза, в 5 раз, в 10 раз или более чем в 10 раз больше, чем содержание в предшествующей композиции.
2
3
11
13
14
15
18
31
32
35
36
125
3
3
14
3
14
18
2
[0083] Настоящее описание включает также меченные изотопами соединения согласно настоящему изобретению, которые идентичны описанным в настоящем документе, за исключением того, что один или более атомов замещены атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличное от атомной массы или массового числа, обычно встречающегося в природе. Примеры изотопов, которые могут быть внедрены в соединения согласно н настоящему описанию, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, такие как, но не ограничиваясь ими, H (дейтерий, D), H (тритий), С, С, С, N, F, Р, Р, S, Cl и I. Если не указано иное, то если положение конкретно обозначено как «Н» или «водород», то это положение следует понимать как содержащее водород в природном соотношении его изотопов, таких как дейтерии (D) или тритий (H), или в природной распространенности изотопного состава. Некоторые описанные соединения с изотопной меткой согласно настоящему изобретению (например, соединения, меченные H и С) применимы в анализах распределения соединения и/или субстрата в тканях. Изотопы трития (то есть H) и углерода-14 (то есть С), а также фтора-18 (F) пригодны благодаря простоте их получения и обнаружения. Кроме того, замена на более тяжелые изотопы, такие как дейтерий (то есть Н), может давать определенное терапевтическое преимущество из-за более высокой метаболической устойчивости (например, увеличенного периода полувыведения in vivo или снижения необходимых доз), и поэтому может быть предпочтительна при некоторых обстоятельствах. Соединения согласно настоящему изобретению с изотопной меткой могут быть получены, в основном, при помощи таких же способов, как описаны, например, на Схемах и в Примерах, представленных ниже в настоящем документе, путем замены реагента без изотопной метки на реагент с изотопной меткой.
II. Общая информация
[0084] Настоящее описание относится к соединениям Формул (I), (I'), (II), (III), (IV), (V), (Va) или (Vb), и всех субродовых формул, к соединениям, указанным в формуле изобретения и к соединениям, описанным в настоящем документе, которые представляют собой модуляторы бромодоменов, а также к применению указанных соединений при лечении заболеваний или состояний.
III. Соединения
[0085] В одном из аспектов в настоящем описании предложены соединения формулы (I):
1
2
3
4
5
1
2
3
или их фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, сольват, таутомер, изомер или дейтерированный аналог; где переменные R, R, R, R, R, L, Y, Y, Y и символ  являются такими, как определено в кратком описании. Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы (I), символ  представляет собой одинарную связь или двойную связь для сохранения 5-членного кольца А ароматическим. Согласно одному из вариантов реализации соединений формулы (I), символ  представляет собой одинарную связь.
[0086] Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы (I),
2
3
(i) Y представляет собой N и Y представляет собой С; или
2
3
(ii) Y представляет собой С и Y представляет собой N;
1
Y представляет собой СН или N;
1-6
1-6
2
2
2
2
1-4
1-4
2
2
2-6
1-6
1-6
2-6
2-6
1-4
1-6
3-6
3-6
1-4
1-4
1-6
1-6
2
2
2
1-6
1-6
2
3-6
1-6
1-6
2
2
2
1-4
1-4
1-6
1-6
3-6
3-6
1-4
1-6
1-6
1-6
1-6
6
7
9
9
9
9
9
9
9
9
5
a
b
c
c
6
7
j
d
d
d
d
d
d
d
d
d
d
d
d
d
d
6
7
6
7
h
e
f
f
f
f
f
f
f
f
f
f
f
9
a
d
f
b
b
1
c
L представляет собой связь, необязательно замещенный Салкилен, необязательно замещенный дейтерированный Cалкилен необязательно замещенный -C(RR)-, -C(O)NR-, -CHN(R)-, -SON(R)-, -N(R)C(O)N(R)-, -N(R)SO-, -N(R)CH-, -ОСалкилен-, -Салкилен-О-, -NRC(O)-, -N(R)SO-, -C(O)-, -S(O)-, -SO-, -O-, -S-, -P(O)(R)-, необязательно замещенный Cалкенилен, необязательно замещенный -CH=C(R)- или -Si(R)(R), где каждый R и R независимо представляет собой Н, D, галоген, -ОН, Салкил, дейтерированный Салкил, С-алкенил, Салкинил, арил, арил-С алкил, Салкокси, Сциклоалкил, Сциклоалкил-Салкил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкил-Салкил, гетероарил, гетероарилалкил, Cгалогеналкил, Сгалогеналкокси, R, -OR, -NRR, -C(O)OR, -OC(O)R, -ОС(O)OR, -C(O)R, -NHC(O)R, -C(O)NRR, -SOR, -NHSOR или -SONRR; или R и R совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенное 3-6-членное кольцо, содержащее 0-2 гетероатома, выбранных из О, N или S или оксо; где в каждом случае, R или R дополнительно необязательно замещены 1-3 группами независимо выбранными заместителями R; где алифатическая или ароматическая часть L необязательно замещена 1-3 заместителями R, независимо выбранными из Салкила, Салкокси, галогена, -ОН, -CN, -NH, винила, этинила, Сциклоалкила, арила, Cгалогеналкила, Сгалогеналкокси, -C(O)OR, -OC(O)R, -OC(O)OR, -С(O)R, -NHC(O)R, -C(O)NRR, -SOR, -NHSOR или -SONRR; R представляет собой Н, Cалкил или С галогеналкил; R представляет собой необязательно замещенный Салкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил; каждый R независимо выбран из Н, Салкила, Сциклоалкила, Сциклоалкил-Салкила или арила, каждый из которых необязательно замещен; каждый R независимо представляет собой Н или Cалкил; R представляет собой Н или Cалкил; или R и R совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенное 3-6-членное карбоциклическое кольцо или необязательно замещенное 4-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома в качестве членов кольца, выбранных из О, N или S, где кольцевые атомы азота или серы могут быть окислены; каждый R независимо представляет собой Cалкил или Cалкокси;
1
2
4
13
13
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
h
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
p
q
q
q
q
q
q
q
q
q
q
q
q
q
q
q
q
1-6
1-6
1-6
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1-6
1-6
1-6
2
2
2
2
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1-6
1-2
3-6
3-6
1-4
1-4
1-4
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
Каждый R, R и R независимо представляет собой Н, необязательно замещенный Cалкил, необязательно замещенный С алкенил, необязательно замещенный C алкинил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкенил, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкилалкил, необязательно замещенный циклоалкилалкил, необязательно замещенный арилалкил, необязательно замещенный гетероарилалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкилалкил или R, где R выбран из галогена, -CN, -ОН, -NH, -NO, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH, -C(S)NH, -S(O)NH, -NHC(O)NH, -NHC(S)NH, -NHS(O)NH, -C(NH)NH, -CH=C(R)(R), -OR, -SR, -OC(O)R, -OC(S)R, -P(=O)HR, -P(=O)RR, -PH(=O)OR, -P(=O)(OR), -OP(=O)(OR), -C(O)H, -O(CO)OR, -С(O)R, -C(S)R, -С(O)OR, -С(S)OR, -S(O)R, -S(O)R, -C(O)NHR, -С(S)NHR, -C(O)NRR, -C(S)NRR, -S(O)NHR, -S(O)NRR, -C(NH)NHR, -C(NH)NRR, -NHC(O)R, -NHC(S)R, -NRC(O)R, -NRC(S)R, -NHS(O)R, -NRS(O)R, -NHC(O)NHR, -NHC(S)NHR, -NRC(O)NH, -NRC(S)NH, -NRC(O)NHR, -NRC(S)NHR, -NHC(O)NRR, -NHC(S)NRR, -NRC(O)NRR, -NRC(S)NRR, -NHS(O)NHR, -NRS(O)NH, -NRS(O)NHR, -NHS(O)NRR, -NRS(O)NRR, -NHR или -NRR, где каждый R независимо представляет собой Н, необязательно замещенный Cалкил, необязательно замещенный C алкенил, необязательно замещенный C алкинил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкилалкил, необязательно замещенный циклоалкилалкил, необязательно замещенный арилалкил, необязательно замещенный гетероарилалкил или необязательно замещенный гетероциклоалкилалкил; или две группы R, когда присоединены к одному и тому же атому углерода или азота, совместно образуют 3-6-членное карбоциклическое кольцо или 3-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома в качестве членов кольца, выбранных из О, N или S, где кольцевые атомы азота или серы необязательно окислены; где алифатическая или ароматическая часть R необязательно замещена 1-3 заместителями R, независимо выбранными из галогена, -CN, -ОН, -NH, -NO, -CH=C(R)(R), -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH, -C(S)NH, -B(OH), -Si(R), -S(O)NH, -NHC(O)NH, -NHC(S)NH, -NHS(O)NH, -C(NH)NH, -OR, -SR, -OC(O)R, -OC(S)R, -P(=O)HR, -P(=O)RR, -PH(=O)OR, -P(=O)(OR), -OP(=O)(OR), -C(O)H, -O(CO)OR, -C(O)R, -C(S)R, -C(O)OR, -C(S)OR, -S(O)R, -S(O)R, -C(O)NHR, -C(S)NHR, -C(O)NRR, -C(S)NRR, -S(O)NHR, -S(O)NRR, -C(NH)NHR, -C(NH)NRR, -NHC(O)R, -NHC(S)R, -NRC(O)R, -NRC(S)R, -NHS(O)R, -NRS(O)R, -NHC(O)NHR, -NHC(S)NHR, -NRC(O)NH, -NRC(S)NH, -NRC(O)NHR, -NRC(S)NHR, -NHC(O)NRR, -NHC(S)NRR, -NRC(O)NRR, -NRC(S)NRR, -NHS(O)NHR, -NRS(O)NH, -NRS(O)NHR, -NHS(O)NRR, -NRS(O)NRR, R, -NHR или -NRR, где каждый R независимо представляет собой Cалкил, арил, арил-Салкил, Сциклоалкил, Сциклоалкил-Салкил, гетероарил, гетероарил-Салкил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкил-Салкил, где каждый R дополнительно необязательно замещен 1-3 группами R, независимо выбранными из галогена, CN, -ОН, -NH, -N(R)(R), -NO, -C(O)OH, - C(O)NH, -S(O)NH, -NHC(O)NH, -C(NH)NH, -Р(=O)HR, -P(=O)RR, -РН(=O)OR, -Р(=O)(OR), -OP(=O)(OR), -ОС(O)R, -OC(S)R, -C(O)R, -C(S)R, -C(O)OR, -S(O)R, -C(O)NHR, Cалкил, Cалкокси, галоген, C галогеналкил или C галогеналкокси, где R представляет собой Салкил;
3
j
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
h
1-6
1-6
1-4
1-4
3-8
3-8
3-8
1-4
2-6
1-4
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1-6
R представляет собой Н, галоген, -CN, необязательно замещенный Cалкил, необязательно замещенный де итерированный Салкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный арил-Салкил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероарил-Салкил, необязательно замещенный С циклоалкил, необязательно замещенный C циклоалкенил, необязательно замещенный С циклоалкил-Салкил, необязательно замещенный С алкинил, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил-Салкил или R выбран из галогена, -CN, -ОН, -NH, -NO, -С(O)ОН, -C(S)OH, -C(O)NH, -C(S)NH, -S(O)NH, -NHC(O)NH, -NHC(S)NH, -NHS(O)NH, -C(NH)NH, -СН=C(R)(R), -OR, -SR, -ОС(O)R, -ОС(S)R, -P(=O)HR, -P(=O)RR, -РН(=O)OR, -Р(=O)(OR), -OP(=O)(OR), -C(O)H, -O(СО)OR, -С(O)R, -C(S)R, -С(O)OR, -С(S)OR, -S(O)R, -S(O)R, -C(O)NHR, -C(S)NHR, -С(O)NRR, -С(S)NRR, -S(O)NHR, -S(O)NRR, -C(NH)NHR, -C(NH)NRR, -NHC(O)R, -NHC(S)R, -NRC(O)R, -NRC(S)R, -NHS(O)R, -NRS(O)R, -NHC(O)NHR, -NHC(S)NHR, -NRC(O)NH, -NRC(S)NH, -NRC(O)NHR, -NRC(S)NHR, -NHC(O)NRR, -NHC(S)NRR, -NRC(O)NRR, -NRC(S)NRR, -NHS(O)NHR, -NRS(O)NH, -NRS(O)NHR, -NHS(O)NRR, -NRS(O)NRR, -NHR или -NRR; или две группы R, когда присоединены к одному и тому же атому углерода или азота, совместно образуют 3-6-членное карбоциклическое кольцо или 3-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома в качестве членов кольца, выбранных из О, N или S, где кольцевые атомы азота или серы необязательно окислены; где каждый R независимо представляет собой Н, Cалкил или арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкилалкил, циклоалкил или циклоалкилалкил, где алифатическая или ароматическая часть R необязательно замещена 1-3 заместителями R;
5
R представляет собой необязательно замещенный 5- или 6-членный гетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов в качестве членов кольца, выбранных из О, N или S; или необязательно замещенный гетероциклоалкил; и
3
3
3
5
5
представляет собой одинарную связь или двойную связь для сохранения 5-членного кольца А ароматическим, при условии, что соединение не представляет собой 3,5-диметил-4-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)изоксазол. Согласно некоторым вариантам реализации если Y представляет собой N, Y и L не образуют связь азот-азот, например, связь между Y и L не является связью азот-азот. Согласно некоторым вариантам реализации R представляет собой необязательно замещенный 5- или 6-членный гетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов в качестве членов кольца, выбранных из О, N или S. Согласно другому варианту реализации R представляет собой необязательно замещенный гетероциклоалкил.
2
3
2
3
2
3
2
3
2
3
2
3
1
3
1
3
1
1
1
2
3
3
1
1
2
3
3
1
2
1
3
3
1
3
1
2
4
1
2
4
3
1
3
3
1
1
2
3
1
1
2
3
1
1
2
5
3
1
1
2
3
3
j
1
2
3
3
k
k
2
2
2
[0087] Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы (I) или любым подформулам фурмулы (I) или любым вариантам реализации, описанным в настоящем документе, R и/или R не представляют собой водород. Согласно некоторым вариантам реализации, если L представляет собой -С(O)- или -CH-, R и/или R не представляют собой водород. Согласно одному из вариантов реализации R не представляет собой водород. Согласно другому варианту реализации R не представляет собой водород. Согласно другому варианту реализации R и R не представляют собой водород. Согласно другому варианту реализации R представляет собой водород и R не представляет собой водород. Согласно некоторым вариантам реализации R, R и -L-R одновременно не представляют собой водород. Согласно некоторым вариантам реализации R и -L-R одновременно не представляют собой водород. Согласно предпочтительным вариантам реализации R не представляет собой водород и -L-R не представляет собой водород. Согласно другим предпочтительным вариантам реализации -L-R не представляет собой водород. Согласно некоторым вариантам реализации, если Y и Y представляют собой N и Y представляет собой С, R и -L-R одновременно не представляют собой водород. Согласно некоторым вариантам реализации, если Y и Y представляют собой N и Y представляет собой С, R и -L-R не представляют собой водород. Согласно другому варианту реализации R представляет собой водород, -L-R не представляет собой водород и R не представляет собой водород. Согласно некоторым вариантам реализации, если L представляет собой связь, R и R одновременно не представляют собой водород. Согласно некоторым вариантам реализации, если L представляет собой связь, R и R не представляют собой водород. Согласно некоторым вариантам реализации, если R и R представляют собой водород, заместитель -L-R не представляет собой водород. Согласно другим вариантам реализации, если R и R представляют собой водород, R не представляет собой водород. Согласно другим вариантам реализации, если заместитель -L-R представляет собой водород, R представляет собой заместитель, отличный от водорода. Согласно другим вариантам реализации, если R представляет собой водород, группа -L-R не представляет собой водород. Согласно некоторым вариантам реализации, если Y и Y представляют собой N и R представляет собой Н, тогда R не представляет собой Н или необязательно замещенный арил или гетероарил. Согласно некоторым вариантам реализации, если Y представляет собой N, Y представляет собой N, L представляет собой -С(O)-, -S-, -СН(ОН)- или -СН- и R представляет собой Н, тогда R не представляет собой необязательно замещенный арил или гетероарил. Согласно некоторым вариантам реализации, если Y и Y представляют собой N, R представляет собой необязательно замещенный пиразолил, необязательно замещенный пиридил, необязательно замещенный тиофенил, необязательно замещенный фуранил, необязательно замещенный пирролил, необязательно замещенный имидазолил или необязательно замещенный 4-морфолино и R представляет собой Н, тогда R не представляет собой необязательно замещенный арил или гетероарил. Согласно некоторым вариантам реализации, если Y представляет собой СН, Y представляет собой N и Y представляет собой С, тогда R не представляет собой Н или R. Согласно некоторым вариантам реализации, если Y представляет собой СН, Y представляет собой N и Y представляет собой С, тогда R не представляет собой Н или -S(O)R или -C(O)R.
[0088] Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы (I),
1
2
3
(i) Y представляет собой N; Y представляет собой N и Y представляет собой СН; или
1
2
3
(ii) Y представляет собой N; Y представляет собой С и Y представляет собой N;
1-6
1-6
2
2
2
2
1-4
1-4
2
2
2-6
1-6
1-6
2-6
2-6
1-4
1-6
3-6
3-6
1-4
1-4
1-6
1-6
2
2
2
1-6
1-6
2
3-6
1-6
1-6
2
2
2
1-4
1-4
1-6
1-6
3-6
3-6
1-4
1-6
1-6
1-6
1-6
6
7
9
9
9
9
9
9
9
9
5
a
b
c
c
6
7
j
d
d
d
d
d
d
d
d
d
d
d
d
d
d
6
7
6
7
h
e
f
f
f
f
f
f
f
f
f
f
f
9
a
d
f
b
b
1
c
L представляет собой необязательно замещенный Салкилен, необязательно замещенный дейтерированный Салкилен, необязательно замещенный -C(RR)-, -C(O)NR-, -CHN(R)-, -SON(R)-, -N(R)C(O)N(R)-, -N(R)SO-, -N(R)CH-, -ОСалкилен-, -Салкилен-О-, -NRC(O)-, -N(R)SO-, -C(O)-, -S(O)-, -SO-, -O-, -S-, -P(O)(R)-, необязательно замещенный Салкенилен, необязательно замещенный -CH=C(R)- или -Si(R)(R), где каждый R и R независимо представляет собой Н, D, галоген, -ОН, Cалкил, дейтерированный Салкил, Салкенил, Cалкинил, арил, арил-С алкил, Cалкокси, Сциклоалкил, Сциклоалкил-Салкил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкил-Салкил, гетероарил, гетероарилалкил, Cгалогеналкил, Сгалогеналкокси, R, -OR, -NRR, -С(O)OR, -OC(O)R, -OC(O)OR, -C(O)R, -NHC(O)R, -C(O)NRR, -SOR, -NHSOR или -SONRR; или R и R совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенное 3-6-членное кольцо, содержащее 0-2 гетероатома, выбранных из О, N или S или оксо; где в каждом случае R или R дополнительно необязательно замещены 1-3 группами независимо выбранными заместителями R; где алифатическая или ароматическая часть L необязательно замещена 1-3 заместителями R, независимо выбранными из Салкила, Cалкокси, галогена, -ОН, -CN, -NH, винила, этинила, Сциклоалкила, арила, Cгалогеналкила, Cгалогеналкокси, -C(O)OR, -OC(O)R, -ОС(O)OR, -C(O)R, -NHC(O)R, -C(O)NRR, -SOR, -NHSOR или -SONRR; R представляет собой Н, Салкил или Сгалогеналкил; R представляет собой необязательно замещенный Cалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил; каждый R независимо выбран из Н, Салкила, Сциклоалкила, Сциклоалкил-Салкила или арила, каждый из которых необязательно замещен; каждый R независимо представляет собой Н или Cалкил; R представляет собой Н или Cалкил; или R и R совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенное 3-6-членное карбоциклическое кольцо или необязательно замещенное 4-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома в качестве членов кольца, выбранных из О, N или S, где кольцевые атомы азота или серы могут быть окислены; каждый R независимо представляет собой Cалкил или Cалкокси;
2
4
R и R представляют собой Н;
3
j
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
1-6
1-6
1-4
1-4
3-8
3-8
3-8
1-4
2-6
1-4
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1-6
R представляет собой галоген, -CN, необязательно замещенный Cалкил, необязательно замещенный дейтерированный Салкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный арил-Салкил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероарил-Салкил, необязательно замещенный С циклоалкил, необязательно замещенный С циклоалкенил, необязательно замещенный С циклоалкил-Салкил, необязательно замещенный С алкинил, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил-Салкил или R выбран из галогена, -CN, -ОН, -NH, -NO, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH, -C(S)NH, -S(O)NH, -NHC(O)NH, -NHC(S)NH, -NHS(O)NH, -C(NH)NH, -CH=C(R)(R), -OR, -SR, -ОС(O)R, -OC(S)R, -P(=O)HR, -Р(=O)RR, -PH(=O)OR, -Р(=O)(OR), -ОР(=O)(OR), -С(O)Н, -O(СО)OR, -С(O)R, -C(S)R, -C(O)OR, -С(S)OR, -S(O)R, -S(O)R, -C(O)NHR, -C(S)NHR, -С(O)NRR, -С(S)NRR, -S(O)NHR, -S(O)NRR, -C(NH)NHR, -С(NH)NRR, -NHC(O)R, -NHC(S)R, -NRC(O)R, -NRC(S)R, -NHS(O)R, -NRS(O)R, -NHC(O)NHR, -NHC(S)NHR, -NRC(O)NH, -NRC(S)NH, -NRC(O)NHR, -NRC(S)NHR, -NHC(O)NRR, -NHC(S)NRR, -NRC(O)NRR, -NRC(S)NRR, -NHS(O)NHR, -NRS(O)NH, -NRS(O)NHR, -NHS(O)NRR, -NRS(O)NRR, -NHR или -NRR; или две группы R когда присоединены к одному и тому же атому углерода или азота, совместно образуют 3-6-членное карбоциклическое кольцо или 3-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома в качестве членов кольца, выбранных из О, N или S, где кольцевые атомы азота или серы необязательно окислены; где каждый R независимо представляет собой Н, Cалкил или арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкилалкил, циклоалкил или циклоалкилалкил, где алифатическая или ароматическая часть R необязательно замещена 1-3 заместителями R;
5
R представляет собой необязательно замещенный 5- или 6-членный гетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов в качестве членов кольца, выбранных из О, N или S; или необязательно замещенный гетероциклоалкил; и
3
1
5
5
1-4
2
представляет собой одинарную связь или двойную связь для сохранения 5-членного кольца А ароматическим, при условии, что соединение не представляет собой 3,5-диметил-4-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)изоксазол; или R и -L-R одновременно не представляют собой водород. Согласно предпочтительным вариантам реализации R представляет собой необязательно замещенный 5-членный гетероарил. Согласно другим вариантам реализации R представляет собой гетероциклоалкил, содержащий 1-2 кольцевых гетероатома, выбранных из О, N или S, где один или два атомов углерода в кольце необязательно заменены на -С(О)-, где гетероциклоалкил представляет собой необязательно замещенный 1-2 заместителями, выбранными из Салкила, ОН или NH.
[0089] Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы (I), соединения имеют молекулярные массы менее 600. Согласно предпочтительным вариантам реализации соединения имеют молекулярные массы менее 550. Согласно другим предпочтительным вариантам реализации соединения имеют молекулярные массы менее 500. Согласно другим предпочтительным вариантам реализации соединения имеют молекулярные массы менее 450. Согласно другим предпочтительным вариантам реализации соединения имеют молекулярные массы менее 400. Согласно другим предпочтительным вариантам реализации соединения имеют молекулярные массы менее 300.
1
1
2
3
2
3
1
1
2
3
1
2
3
[0090] Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы (1), Y представляет собой N. согласно другим вариантам реализации соединений формулы (I) Y представляет собой СН. согласно другим вариантам реализации соединений формулы (I) Y представляет собой С и Y представляет собой N. Согласно другим вариантам реализации соединений формулы (I) Y представляет собой N и Y представляет собой С. Согласно предпочтительным вариантам реализации Y представляет собой N. Согласно другим предпочтительным вариантам реализации Y представляет собой N, Y представляет собой N и Y представляет собой С. Согласно другим предпочтительным вариантам реализации Y представляет собой N, Y представляет собой С и Y представляет собой N. Все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I) или любых подродовых формулах формулы (I) (например, формулах (II), (III), (IV) или (V)) или в любых вариантах реализации соединений формулы (I), описанных в настоящем документе.
1-6
1-6
2
2-6
1-6
1-4
1-6
3-6
3-6
1-4
1-4
1-6
1-6
2
2
2
6
7
a
b
c
c
6
7
a
b
6
7
d
d
d
d
d
d
d
d
d
d
d
d
d
d
6
7
d
b
1
6
7
[0091] Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы (I), L представляет собой связь, Салкилен, дейтерированный Cалкилен, -C(RR)-, -С(O)-, -S(O)-, -SO-, -O-, -S-, -P(O)(R)-, Салкенилен, -CH=C(R)- или -Si(R)(R). заместители R, R, R и R являются такими как определено в формуле (I) или любых подродовых формулах формулы (I) (например, формулах (II), (III), (IV) или (V)) или в любых вариантах реализации соединений формулы (I), описанных в настоящем документе. В некоторых случаях каждый R и R независимо представляет собой Н, галоген, -ОН, Салкил, арил, арил-С алкил, Cалкокси, Сциклоалкил, Сциклоалкил-Cалкил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкил-Салкил, гетероарил, гетероарилалкил, Cгалогеналкил, Cгалогеналкокси, -OR, -NRR, -C(O)OR, -ОС(O)R, -OC(O)OR, -С(O)R, -NHC(O)R, -C(O)NRR, -SOR, -NHSOR или -SONRR; или R и R совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-6-членное кольцо, содержащее 0-2 гетероатома, выбранных из О, N или S. R являются таким, как определено в формуле (I) или любых подродовых формулах формулы (I) (например, формулах (II), (III), (IV) или (V)) или в любых вариантах реализации соединений формулы (I), описанных в настоящем документе. В других случаях R и R совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенное 3-6-членное карбоциклическое кольцо или необязательно замещенное 3-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома в качестве членов кольца, выбранных из О, N или S, где кольцевые атомы азота или серы могут быть окислены. В одном случае L представляет собой связь. В другом случае L представляет собой -C(RR)-. Все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I) или любых подродовых формулах формулы (I) (например, формулах (II), (III), (IV) или (V)) или в любых вариантах реализации соединений формулы (I), описанных в настоящем документе.
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
2
2
2
2
1-4
1-4
2
1-4
1-4
[0092] Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы (I) L представляет собой связь -C(O)NR-, -CHN(R)-, -SON(R)-, -N(R)C(О)N(R)-, -N(R)SO-, -N(R)CH-, -ОСалкилен-, -Салкилен-О-, -NRC(O)- или -N(R)SO-, где R представляет собой Н, Салкил или Сгалогеналкил. Все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I) или любых подродовых формулах формулы (I) (например, формулах (II), (III), (IV) или (V)) или в любых вариантах реализации соединений формулы (I), описанных в настоящем документе.
2
1-6
2
2-6
6
7
a
b
c
c
6
7
a
b
c
[0093] Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы (I) L представляет собой связь, -CD, Cалкилен, -C(RR)-, -C(O)-, -S(O)-, -SO, -O-, -S-, -P(O)(R)-, Салкенилен, -CH=C(R)- или -Si(R)(R), где R, R, R, R и R являются такими, как определено в любом из вариантов реализации формулы (I) или любых подродовых формулах формулы (I), или в любых вариантах реализации соединений формулы (I), описанных в настоящем документе.
2
1-6
2
1-6
2
1-6
1-6
1-6
2
3-6
3-6
2
2-6
1-6
1-6
2
2
2
1-6
1-6
2
3-6
1-6
1-6
2
2
1-6
1-6
1-6
2
2
1-6
6
5
3-6
3-6
2
1-6
1-6
2
2
8
8
b
c
c
8
d
d
d
d
d
d
d
d
d
d
d
d
d
d
d
e
8
10
b
e
[0094] Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы (I) L представляет собой связь, -CD-, Салкилен, -С(O)-, -S(O)-, -SO-, -O-, -S-, -Р(O)(Салкил)-, -Р(O)(арил)-, -СН(ОН)-, -CHF-, -CF-, -СН(Салкил)-, -С(ОСалкил)-, -С(Салкил)-, -СН(Сциклоалкил)-, -СН(галогеналкил)-, -С(Сциклоалкил)-, Салкенилен, -CH(R)-, -С(Салкил)(R)-, CHCH=C(R)- или -Si(R)(R), каждый R независимо выбран из Салкила, галогеналкила, галогеналкокси, R, -OR, -NRR, -C(O)OR, -OC(O)R, -OC(O)OR, -C(O)R, -NHC(O)R, -C(O)NRR, -SOR, -NHSOR или -SONRR; где алифатическая или ароматическая часть L необязательно дополнительно замещена 1-3 заместителями R. В некоторых случаях R дополнительно замещен 1-3 R, независимо выбранными из Cалкила, Cалкокси, галогена, -ОН, -CN, -NH, Сциклоалкила, арила, Cгалогеналкила или Cгалогеналкокси. Согласно некоторым вариантам реализации L представляет собой связь, -СН-, -CD-, -C(O)-, -C(OCалкил)-, -СН(Салкил)-, -С(Салкил)-, -СН(ОН)-, -CHF-, -S(O)-, -SO-, -O-, -S-, -Р(O)(Салкил)-, -Р(O)(СН)-, -СН(Сциклоалкил)-, -С(Сциклоалкил)-, -С(ОН)(Салкил)-, -СН(СООН)-, -CH(CONR)-, -Si(Cалкил)- или -CH(CDOH)-, каждый из которых необязательно замещен 1-3 группами R. Все другие переменные являются такими, как определено в любом из вариантов реализации формулы (I) или любых подродовых формулах формулы (I) или в любых вариантах реализации соединений формулы (I), описанных в настоящем документе.
b
b
1
j
h
e
b
1
j
h
e
[0095] Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы (I) L представляет собой -CH=C(R)-, где R и R совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-6-членное карбоциклическое кольцо, выбранное из циклопропана, циклобутана, циклопентана, циклогексана, циклопентена или циклогексена, каждое из которых необязательно замещено 1-3 заместителями R, или 1-3 R; или группами 1-3 R. Согласно некоторым вариантам реализации -CH=C(R)(R) представляет собой циклопропилиденметил, циклобутилиденметил, циклопентилиденметил, циклогексилиденметил, (Е)-циклопент-2-ен-1-илиденметил, циклопент-3-ен-1-илиденметил, циклогекс-2-ен-1-илиденметил, циклогекс-3-ен-1-илиденметил, каждый из которых необязательно замещен 1-3 заместителями R; или 1-3 R; или 1-3 группами R.
b
b
1
j
h
e
b
1
j
h
[0096] Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы (I) L представляет собой -CH=C(R)-, где R и R совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 4-8-членное гетероциклоалкильное кольцо, выбранное из изоксетана, азетидина, пирролидина, тетрагидрофурана, тетрагидропирана, пиперидина, пиперазина, тетрагидротиопирана, тетрагидротиопиран-S-оксида или тетрагидротиопиран-S,S-оксида, каждое из которых необязательно замещено 1-3 заместителями R; или 1-3 R; или группами 1-3 R. Согласно некоторым вариантам реализации -CH=C(R)(R) представляет собой оксетан-3-илиденметил, тетрагидропиран-4-илиденметил, тетрагидропиран-3-илиденметил, азетидин-3-илиденметил, пирролидин-3-илиденметил, тетрагидрофуран-3-илиденметил, тетрагидротиопиран-4-илиденметил, тетрагидротиопиран-3-илиденметил, тетрагидротиопиран-8-оксид-4-илиденметил или тетрагидротиопиран-8,8-оксид-4-илиденметил, каждый из которых необязательно замещен 1-3 заместителями R; или 1-3 группами R.
2
2
3
3
2
2
1-6
3
2
3
6
5
3-6
3-6
2
1-6
1-6
2
2
2
2
2
2
2
3
3
2
b
j
h
e
10
g
1
5
1
3
[0097] Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы (I) L представляет собой связь, -CH-, -CD-, -С(O)-, -СН(ОН)-, -СН(ОСН)-, -С(СН)-, -СН(циклопропил)-, -С(циклопропил)г-, -СН(циклобутил)-, -СН(циклопентил)-, -СН(циклогексил)-, -СН(-СН=CH)-, -СН(-С≡СН)-, -С(Салкил)(ОН)-, -СН(бутил)-, -СН(бутил)(ОН)-, -СН(пропил)-, -СН(СН)-, -CHF-, -S(O)-, -SO-, -O-, -S-, -Р(O)(СН)-, -Р(O)(СН)-, -СН(Сциклоалкил)-, -С(Сциклоалкил)-, -С(ОН)(Салкил)-, -СН(СООН)-, -CH(CONR)-, -Si(Cалкил)- или -CH(CDOH)-, -CH(C(O)OEt)-, -CH(CHF)-, -СН(CHOH)-, -CH(CHCN)-, -СН(СООН)-, -СН(CONH-циклопропил)-, -Si(i-пропил)-, -СН(CHCH)-, -CH(Ph)-, -СН(CD)-, -СН(пиридил)-, -СН(пиридил)(ОН)-, -СН(2-пиридил)-, -СН(2-пиридил)(ОН)-, или -CH(CDOH)-, каждый из которых необязательно замещен 1-3 заместителями R; или 1-3 R; или 1-3 R; или 1-3 R; или 1-3 заместителями R. Все другие переменные R-R и Y-Y являются такими, как определено в любом из вариантов реализации формулы (I) или любых подродовых формулах формулы (I) или в любых вариантах реализации соединений формулы (I), описанных в настоящем документе.
2
2
3
3
2
2
2
1-6
3
2
3
6
5
3-6
3-6
2
1-6
1-6
2
2
2
2
2
2
2
3
3
2
b
j
h
e
10
g
1
5
1
3
[0098] Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы (I) L представляет собой -CH-, -CD-, -С(O)-, -СН(ОН)-, -СН(ОСН)-, -С(СН)-, -СН(циклопропил)-, -С(циклопропил)-, -СН(циклобутил)-, -СН(циклопентил)-, -СН(циклогексил)-, -СН(-СН=CH)-, -СН(-С≡СН)-, -С(Салкил)(ОН)-, -СН(бутил)-, -СН(бутил)(ОН)-, -СН(пропил)-, -СН(СН)-, -CHF-, -S(O)-, -SO-, -O-, -S-, -Р(O)(СН)-, -Р(O)(СН)-, -СН(Сциклоалкил)-, -С(Сциклоалкил)-, -С(ОН)(Салкил)-, -СН(СООН)-, -CH(CONR)-, -Si(Салкил)- или -CH(CDOH)-, -CH(C(O)OEt)-, -CH(CHF)-, -CH(СНОН)-, -CH(CHCN)-, -СН(СООН)-, -СН(CONH-циклопропил)-, -Si(изопропил)-, -CH(СНСН)-, -CH(Ph)-, -СН(CD)-, -СН(пиридил)-, -СН(пиридил)(ОН)-, -СН(2-пиридил)-, -СН(2-пиридил)(ОН)-, или -CH(CDOH)-, каждый из которых необязательно замещена 1-3 заместителями R; или 1-3 R; или 1-3 R; или 1-3 R; или 1-3 заместителями R. Все другие переменные R-R и Y-Y являются такими, как определено в любом из вариантов реализации формулы (I) или любых подродовых формулах формулы (I) или в любых вариантах реализации соединений формулы (I), описанных в настоящем документе.
2
2
3
2
2
2
3
3
2
2
3
2
3
j
h
e
10
g
1
5
1
3
[0099] Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы (I) L представляет собой -СН-, -CD-, -С(O)-, -С(СН)-, -СН(циклопропил)-, -SO-, -СН(СНСН)-, -CH(Ph)-, -СН(CD)-, -СН(пиридил)-, -СН(пиридил)(ОН)-, -СН(2-пиридил)-, -СН(2-пиридил)(ОН)-, или -CH(CDOH)-, каждый из которых необязательно замещена 1-3 заместителями R; или 1-3 R; или 1-3 R; или 1-3 R; или 1-3 заместителями R Согласно предпочтительным вариантам реализации L представляет собой СН, -СН(СН)-, -CH(СНСН)- или -CH(Ph)-. Все другие переменные R-R и Y-Y являются такими, как определено в любом из вариантов реализации формулы (I) или любых подродовых формулах формулы (I) или в любых вариантах реализации соединений формулы (I), описанных в настоящем документе.
6
7
6
p
6
7
6
7
h
i
p
14
15
16
17
h
i
p
14
15
16
17
18
7
7
7
1
5
1
3
1-6
3-6
1-4
1-4
2
2
[0100] Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы (I), субродовым формулам и любым вариантам реализации, описанным в настоящем документе, L представляет собой -C(RR)-. В некоторых случаях R представляет собой Салкил или Сциклоалкил, каждый из которых необязательно замещен 1-2 независимо выбранными группами R. Согласно предпочтительным вариантам реализации L представляет собой -C(R)(R)-, где R представляет собой Н или D и R представляет собой Н, D, Салкил, дейтерированный Салкил, арил или гетероарил, где алкил, арил или гетероарил необязательно замещен (i) 1-3 заместителями R; или (ii) 1-3 заместителями R; или (iii) 1-3 заместителями R; или (iv) 1-3 заместителями R; или (v) 1-3 заместителями R; или (vi) 1-3 заместителями R; или (vii) 1-3 заместителями R, где каждый заместитель R, R, R, R, R, R или R дополнительно необязательно замещен 1-3 заместителями R. Согласно другим предпочтительным вариантам реализации L представляет собой -CH-, -CD-, -CH(R)- или -CD(R)-, где R определен в настоящем документе. Все другие переменные R-R и Y-Y являются такими, как определено в любом из вариантов реализации формулы (I) или любых подродовых формулах формулы (I) или в любых вариантах реализации соединений формулы (I), описанных в настоящем документе.
[0101] Согласно любому из вариантов реализации соединений формул (I) или любым подродовым формулам формулы (I) (например, формулам (II), (III), (IV) или (V)) или в любых вариантах реализации соединений формулы (I), описанных в настоящем документе, атомы водорода в L необязательно заменены на 1-12, или 1-8, или 1-6, или 1-3 или 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 и 12 атомов дейтерия с по меньшей мере 52,5%, 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 99%, 99,5% или 99,9% включением дейтерия для каждого дейтерия. Согласно некоторым вариантам реализации каждый атом водорода в G необязательно заменен на атом дейтерия с по меньшей мере 52,5%, 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 99%, 99,5% или 99,9% включением дейтерия для каждого дейтерия.
5
5
11
p
11
11
5
12
5
5
1
4
1
3
1-6
1-4
2
1-4
1-6
1-4
1-4
1-6
1-6
3
3
3
2
2
2
3
3
[0102] Согласно любому из вариантов реализации соединений формул (I) R представляет собой необязательно замещенный 5-членный гетероарил, содержащий от 2 до 4 гетероатомов в качестве членов кольца, выбранных из О, N или S. В некоторых случаях R необязательно замещен 1-2 группами R, независимо выбранными из D, галогена, Cалкила, Сгалогеналкила, ОН, NH, Сгалогеналкокси, CN или R, где водород необязательно заменен на 1-6 атомов дейтерия. В некоторых случаях R представляет собой D, галоген, Салкил, Сгалогеналкил, Cгалогеналкокси или CN, где водород необязательно заменен на 1-6 атомов дейтерия. В некоторых случаях R представляет собой Cалкил или дейтерированный Cалкил. В некоторых случаях R необязательно замещен 1-2 заместителями R, независимо выбранными из D, галогена, СН, CD, -CF, -CHF, CHF, CHCl или CN. Согласно предпочтительным вариантам реализации R представляет собой 5-членный гетероарил, замещенный 1-2 группами метила или CD. Согласно другим предпочтительным вариантам реализации R представляет собой 5-членный гетероарил, замещенный двумя группами метила или CD. Все другие переменные R-R, Y-Y и L являются такими, как определено в любом из вариантов реализации формулы (I) или любых подродовых формулах формулы (I) или в любых вариантах реализации соединений формулы (I), описанных в настоящем документе.
5
11
12
[0103] Согласно любому из вариантов реализации соединений формул (I), R представляет собой 5-членный гетероарил, выбранный из:  каждый из которых необязательно замещен, например, 1-2 R; или 1-2 группами R, где волнистая линия указывает на место присоединения к остальной молекуле.
5
11
12
5
5
11
12
5
5
11
12
5
5
11
12
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
1
4
1
3
1-6
1-4
3
3
3
3
1-4
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
Согласно некоторым вариантам реализации R представляет собой 5-членный гетероарил, выбранный из:  каждый из которых необязательно замещен, например, 1-2 R; или 1-2 группами R, где волнистая линия указывает на место присоединения к остальной молекуле. Согласно некоторым вариантам реализации R представляет собой необязательно замещенный 4-изоксазолил, 2-изоксазолил или 3-изоксазолил, каждый из которых необязательно замещен 1-2 Cалкилами. В некоторых случаях R выбран из:  или  каждый из которых необязательно замещен 1-2 R; или 1-2 группами R, где волнистая линия указывает на место присоединения к остальной молекуле. Согласно некоторым вариантам реализации R выбран из:  где волнистая линия указывает на место присоединения к остальной молекуле. Согласно некоторым вариантам реализации R выбран из:  каждый из которых необязательно замещен 1-2 независимо выбранными R; или 1-2 независимо выбранными группами R; или 1-2 заместителями, независимо выбранными из Салкила; или 1-2 заместителями, независимо выбранными из D, СН или CD; или 2 заместителями, независимо выбранными из СН или CD, где волнистая линия указывает на место присоединения к остальной молекуле. Согласно некоторым вариантам реализации R выбран из:  каждый из которых необязательно замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из Салкила; или 1-2 заместителями, независимо выбранными из D, СН или CD; или 2 заместителями, независимо выбранными из СН или CD, где волнистая линия указывает на место присоединения к остальной молекуле. Согласно одному из вариантов реализации R представляет собой 4-изоксазолил, необязательно замещенный 1-2 R; или 1-2 группами R. В одном случае R представляет собой 4-изоксазолил, необязательно замещенный 1-2 заместителями, независимо выбранными из D, СН или CD. В другом случае R представляет собой 4-изоксазолил, замещенный 1-2 заместителями, независимо выбранными из D, СН или CD. В другом случае R представляет собой 4-изоксазолил, замещенный 2 заместителями, независимо выбранными из СН или CD. В другом случае R представляет собой 3,5-диметил-4-изоксазолил. Согласно одному из вариантов реализации R представляет собой 1Н-1,2,3-триазол-4-ил, замещенный 1-2 заместителями, независимо выбранными из СН или CD. Согласно другому варианту реализации R представляет собой 1Н-1,2,3-триазол-4-ил, замещенный 2 заместителями, независимо выбранными из СН или CD. Согласно другому варианту реализации R представляет собой 3,5-диметил-1,2,3-триазол-4-ил. Согласно некоторым вариантам реализации R представляет собой 1Н-пиразол-5-ил или 1H-пиразол-4-ил, каждый из которых замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из СН или CD. Согласно другим вариантам реализации R представляет собой 1Н-пиразол-5-ил или 1H-пиразол-4-ил, каждый из которых замещен 2 заместителями, независимо выбранными из СН или CD. Согласно одному из вариантов реализации R представляет собой 2,4-диметилпиразол-3-ил. Все другие переменные R-R, Y-Y и L являются такими, как определено в любом из вариантов реализации формулы (I) или любых подродовых формулах формулы (I) или в любых вариантах реализации соединений формулы (I), описанных в настоящем документе.
5
5
11
12
5
11
12
1
4
1
3
[0104] Согласно любому из вариантов реализации соединений формул (I) R представляет собой необязательно замещенный 6-членный гетероарил, содержащий от 1 до 2 атомов азота в качестве членов кольца. Согласно некоторым вариантам реализации R необязательно замещен 1-3 R; или 1-3 группами R. Согласно некоторым вариантам реализации R необязательно замещен 1-2 R; или 1-2 группами R. Все другие переменные R-R, Y-Y и L являются такими, как определено в любом из вариантов реализации формулы (I) или любых подродовых формулах формулы (I) или в любых вариантах реализации соединений формулы (I), описанных в настоящем документе.
5
11
12
5
11
12
1
4
1
3
[0105] Согласно любому из вариантов реализации соединений формул (I), R представляет собой необязательно замещенный 6-членный гетероарил, выбранный из 2-пиридила, 3-пиридила, 4-пиридила, 2-пиримидинила, 4-пиримидинила, 5-пиримидинила, 2-пиразинила, 2-пиридазинила или 3-пиридазинила, каждый из которых необязательно замещен 1-2 R; или 1-2 группами R. Согласно некоторым вариантам реализации R представляет собой 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил или 5-пиримидинил, каждый из которых необязательно замещен 1-2 R; или 1-2 группами R. Все другие переменные R-R, Y-Y и L являются такими, как определено в любом из вариантов реализации формулы (I) или любых подродовых формулах формулы (I) или в любых вариантах реализации соединений формулы (1), описанных в настоящем документе.
5
5
11
12
5
5
5
5
1-4
3
3
3
[0106] Согласно любому из вариантов реализации соединений формул (I), R представляет собой необязательно замещенный гетероциклоалкил. Согласно некоторым вариантам реализации R представляет собой 1Н-пиридин-2-он-5-ил, 1Н-пиридин-2-он-4-ил или 1Н-пиридин-2-он-6-ил, каждый из которых необязательно замещен 1-2 R; или 1-2 группами R. В некоторых случаях R представляет собой 1Н-пиридин-2-он-5-ил, 1Н-пиридин-2-он-4-ил или 1Н-пиридин-2-он-6-ил, каждый из которых необязательно замещен 1-2 Салкилами. В некоторых случаях R представляет собой 1Н-пиридин-2-он-5-ил, 1Н-пиридин-2-он-4-ил или 1Н-пиридин-2-он-6-ил, каждый из которых замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из метила, CD, этила или изопропила. В некоторых случаях R представляет собой 1Н-пиридин-2-он-5-ил, 1Н-пиридин-2-он-4-ил или 1Н-пиридин-2-он-6-ил, каждый из которых замещен 2 заместителями, независимо выбранными из CD или СН. В некоторых случаях R представляет собой 1,3-диметил-пиридин-2-он-5-ил, 1,3-диметил-пиридин-2-он-4-ил или 1,3-диметил-пиридин-2-он-6-ил.
1
6
7
2
3
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
r
1
1
6
7
2
3
h
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
p
q
q
q
q
q
q
q
q
q
q
q
q
q
q
q
q
1
1
h
s
g
s
h
s
g
i
h
p
2
6
7
g
h
i
11
12
1
3
2
6
7
g
h
i
11
12
1
3
1
2
3
4
5
1-6
1-6
1-6
2-6
2-6
1-4
1-4
3-8
3-6
3-6
3-6
1-4
1-4
2
3-6
2-4
3-6
2-4
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1-6
1-6
1-6
1-6
3
2
3
3
2
2
2
3
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1-6
1-2
3-6
3-6
1-4
1-4
1-4
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3
3
2
3
3
2
2
2
3
3
2
2
3
3
2
1-4
1-4
2
1-4
2
1-6
2
3
3
2
3
3
2
2
2
3
3
2
2
1-6
1-6
1-6
1-4
1-6
1-6
3
2
3
3
2
2
2
3
3
2
2
1-6
1-6
1-6
1-4
1-4
[0107] Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы (I) каждый R, R, R, R и R независимо выбран из Cалкила, дейтерированного Cалкила, Салкокси, Салкенил-Х-, Салкинил-Х-, -Х-арила, арил-Салкил-Х-, гетероарил-Х-, гетероарил-С алкил-Х-, Сциклоалкил-Х-, Сциклоалкил-Х-, Сциклоалкенил-Х-, Сциклоалкил-Cалкил-Х-, гетероциклил-Х-, гетероциклил-Салкил-Х-, CH=СН-Х, Сциклоалкил-Салкенил-Х, Сциклоалкил-Салкинил-Х, галогена, -CN, -ОН, -NH, -NO, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH, -C(S)NH, -S(O)NH, -NHC(O)NH, -NHC(S)NH, -NHS(O)NH, -C(NH)NH, -СН=С(R)(R), -OR, -SR, -OC(O)R, -OC(S)R, -P(=O)HR, -Р(=O)RR, -PH(=O)OR, -P(=O)(OR), -OP(=O)(OR), -C(O)H, -O(CO)OR, -C(O)R, -C(S)R, -C(O)OR, -C(S)OR, -S(O)R, -S(O)R, -C(O)NHR, -C(S)NHR, -C(O)NRR, -C(S)NRR, -S(O)NHR, -S(O)NRR, -C(NH)NHR, -C(NH)NRR, -NHC(O)R, -NHC(S)R, -NRC(O)R, -NRC(S)R, -NHS(O)R, -NRS(O)R, -NHC(O)NHR, -NHC(S)NHR, -NRC(O)NH, -NRC(S)NH, -NRC(O)NHR, -NRC(S)NHR, -NHC(O)NRR, -NHC(S)NRR, -NRC(O)NRR, -NRC(S)NRR, -NHS(O)NHR, -NRS(O)NH, -NRS(O)NHR, -NHS(O)NRR, -NRS(O)NRR, -NHR или -NRR, где каждый R независимо представляет собой Н, Cалкил, C алкенил, C алкинил, арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкилалкил, циклоалкилалкил, арилалкил, гетероарилалкил или гетероциклоалкилалкил; или две группы R, когда присоединены к одному и тому же атому углерода или азота, совместно образуют 3-6-членное карбоциклическое кольцо или 3-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома в качестве членов кольца, выбранных из О, N или S, где кольцевые атомы азота или серы необязательно окислены; где каждый R дополнительно необязательно замещен 1-3 заместителями R, независимо выбранными из Cалкил, -ОСН, -OCHCH, -O-СН(СН), -Cl, -F, -CHF, -CHF, CF, -OCF, -OCHF или -OCHF; где X представляет собой связь или -С(O)- и где алифатическая или ароматическая часть R, R, R, R или R необязательно замещена 1-5 заместителями R, независимо выбранными из галогена, -CN, -ОН, -NH, -NO, -CH=C(R)(R), -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH, -C(S)NH, -S(O)NH, -NHC(O)NH, -NHC(S)NH, -NHS(O)NH, -C(NH)NH, -OR, -SR, -OC(O)R, -OC(S)R, -P(=O)HR, -P(=O)RR, -PH(=O)OR, -P(=O)(OR), -OP(=O)(OR), -C(O)H, -O(CO)OR, -C(O)R, -C(S)R, -C(O)OR, -C(S)OR, -S(O)R, -S(O)R, -C(O)NHR, -C(S)NHR, -C(O)NRR, -C(S)NRR, -S(O)NHR, -S(O)NRR, -C(NH)NHR, -C(NH)NRR, -NHC(O)R, -NHC(S)R, -NRC(O)R, -NRC(S)R, -NHS(O)R, -NRS(O)R, -NHC(O)NHR, -NHC(S)NHR, -NRC(O)NH, -NRC(S)NH, -NRC(O)NHR, -NRC(S)NHR, -NHC(O)NRR, -NHC(S)NRR, -NRC(O)NRR, -NRC(S)NRR, -NHS(O)NHR, -NRS(O)NH, -NRS(O)NHR, -NHS(O)NRR, -NRS(O)NRR, R, -NHR или NRR, где каждый R независимо представляет собой Салкил, арил, арил-Салкил, Сциклоалкил, Сциклоалкил-Салкил, гетероарил, гетероарил-Салкил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкил-Салкил, где каждый R дополнительно необязательно замещен 1-3 группами R, независимо выбранными из галогена, CN, -ОН, -NH, -N(R)(R), -NO, -С(O)ОН, - C(O)NH, -S(O)NH, -NHC(O)NH, -C(NH)NH, -P(=O)HR, -Р(=O)RR, -РН(=O)OR, -Р(=O)(OR), -OP(=O)(OR), -ОС(O)R, -OC(S)R, -C(O)R, -C(S)R, -C(O)OR, -S(O)R, -C(O)NHR, Cалкила, Салкокси, галогена, C галогеналкила или C галогеналкокси, где R представляет собой Cалкил; В некоторых случаях X представляет собой связь. В других случаях X представляет собой -С(O)-. В некоторых случаях R представляет собой CN, -СН, -ОСН, -ОСНСН, -O-СН(СН), -Cl, -F, -CHF, -CHF, CF, -OCF, -OCHF или -OCHF, -Р(=O)СН, -Р(=O)(СН), -РН(=O)O(Салкил), -Р(=O)(ОСалкил), -ОР(=O)(ОСалкил), Cалкил, фенил, пердейтерированный фенил, бензил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклопропилметил, циклобутил метил, циклопентилметил, циклогексилметил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил, 3-пиразолил, 4-пиразолил, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил, 2-оксазолил, 5-оксазолил, 4-оксазолил, 2-тиофенил, 3-тиофенил, 1-пиперидинил, 4-пиперидинил или 4-морфолинил, 4-морфолинилкарбонил, циклопропилкарбонил, 1-пиперазинил, 4-метил-1-пиперазинил, 1-пирролидинил, 1-пиперазинилкарбонил, 1-пиперидинилкарбонил, 1-пирролидинилкарбонил, диметиламино, 2-(4-морфолинил)этокси, 3-метоксипропокси, диметилкарбамоил, ацетамидо, пропаноил, тиоморфолино, 1, пирролидинил, метилсофониламино, метилсульфонил, пропаноиламино, 1-циклопентенил, 1-циклогексенил, 1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил, 1,2,3,6-тетрагидропиридин-5-ил, 2,5-дигидро-1Н-пиррол-3-ил, 2,5-дигидропиррол-1-ил, каждый из которых необязательно замещен 1-3 группами R, независимо выбранными из ОН, NH, CN, -СН, -ОСН, -OCHCH, -O-СН(СН), -Cl, -F, -CHF, -CHF, CF, -OCF, -OCHF, -OCHF, Салкила, 4-морфолинила, 4-морфолинилкарбонила, циклопропила, циклопропилметила, циклопропилкарбонила, 1-пиперазинила, 4-метил-1-пиперазинила, 1-пирролидинила, 1-пиперазинилкарбонила, 1-пиперидинилкарбонила, 1-пирролидинилкарбонила, диметиламино, 2-(4-морфолинил)этокси, 3-метоксипропокси, ацетамидо, пропаноила, метилсофониламино, метилсульфонила, пропаноиламино, диметилкарбамоил или этоксикарбониламино. В других случаях R представляет собой галоген, Cалкил, фенил, пердейтерированный фенил, бензил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил, циклогексилметил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил, 3-пиразолил, 4-пиразолил, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил, 2-оксазолил, 5-оксазолил, 4-оксазолил, 2-тиофенил, 3-тиофенил, 1-пиперидинил, 4-пиперидинил или 4-морфолинил, 4-морфолинилкарбонил, циклопропилкарбонил, 1-пиперазинил, 4-метил-1-пиперазинил, 1-пирролидинил, 1-пиперазинилкарбонил, 1-пиперидинилкарбонил, 1-пирролидинилкарбонил, диметиламино, 2-(4-морфолинил)этокси, 3-метоксипропокси, диметилкарбамоил, ацетамидо, пропаноил, 4-тиоморфолино, 4-тиоморфолино-S,S-оксид, 1-пирролидинил, метилсульфониламино, метилсульфонил, пропаноиламино, 1-циклопентенил, 1-циклогексенил, 1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил, 1,2,3,6-тетрагидропиридин-5-ил, 2,5-дигидро-1H-пиррол-3-ил, 2,5-дигидропиррол-1-ил, 2-норборнил, каждый из которых необязательно замещен 1-3 группами R; или две соседних группы R на ароматическом кольце, взятые вместе, образуют 5-или 6-членное кольцо, содержащее 0-2 гетероатома в качестве членов кольца, выбранных из О, N или S, где указанное 5- или 6-членное кольцо необязательно замещено 1-2 группами R. В других случаях каждый R, R или R независимо представляет собой Салкил или Салкокси, каждый из которых необязательно замещен заместителем, выбранным из Салкила, метокси, фенила, циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, 2-пиридила, 3-пиридила, 4-пиридила, 2-тиазолила, 4-тиазолила, 5-тиазолила, 3-пиразолила, 4-пиразолила, 2-пиримидинила, 4-пиримидинила, 5-пиримидинила, 2-оксазолила, 5-оксазолила, 4-оксазолила, 2-тиофенила, 3-тиофенила, 1-пиперидинила, 4-пиперидинила или 4-морфолинила. В других случаях R выбран из Cалкила, -CN, -ОСН, -OCHCH, -O-СН(СН), -Cl, -F, -CHF, -CHF, CF, -OCF, -OCHF, -OCHF, -NH-Салкила, -N(Салкил)(Салкил). Согласно предпочтительным вариантам реализации R представляет собой Н; каждый R и R независимо представляет собой Н, D, C алкил, арил или гетероарил, каждый из которых необязательно замещен 1-2 R; или 1-2 R; или 1-2 R; или 1-2 R или 1-2 группами R; и R и R являются такими, как описано в настоящем документе. Согласно некоторым вариантам реализации R представляет собой Н; каждый R и R независимо представляет собой Н, D, C алкил, арил или гетероарил, каждый из которых необязательно замещен 1-2 R; или 1-2 R; или 1-2 R; или 1-2 R или 1-2 группами R; и R и R являются такими, как описано в настоящем документе. Все другие переменные Y, Y, Y, R, R и L являются такими, как определено в любом из вариантов реализации формулы (I), описанной в настоящем документе.
1
6
7
2
3
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
1
6
7
2
3
h
h
13
1
6
7
2
3
h
2
6
7
g
h
j
11
12
1
3
1
2
3
4
5
1-6
1-6
2-6
3-6
3-6
3-6
1-4
3-6
2-4
1-4
1-4
1-4
2
2
2
2
2
2
1-6
1-6
1-6
1-6
3-6
3-6
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
[0108] Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы (I) каждый R, R, R, R и R независимо выбран из галогена, -CN, винил-Х, Салкил-Х, Салкокси-Х, С алкинил-Х, С циклоалкил-Х, Сциклоалкенил-Х-, С циклоалкил-Салкил-Х, С циклоалкил-Салкинил-Х, арил-Х, арил-Салкил-Х, гетероарил-Х, гетероарил-С алкил-Х, гетероциклил-X, гетероциклил-Салкила, -C(O)-R, -C(O)NHR, -C(O)NRR, -NHC(O)R, -NHC(O)OR, -NHC(O)NHR, -NHC(O)NRR, -NRR, -NHR, -C(O)OR, -ОС(O)R, -SOR, -NHSOR, -NHSONHR, -NHSONRR, -SONHR или -SONRR, где в каждом случае R, R, R, R или R необязательно замещен 1-4 заместителями R. В некоторых случаях каждый R независимо выбран из галогена, -CN, Салкила, Салкокси, C галогеналкила, C галогеналкокси, Сциклоалкила, С циклоалкил-Салкила, арила, арил-Салкила, гетероарила, гетероарил-С алкила, гетероциклила или гетероциклил-Салкила или R. В одном случае R, R, R, R или R представляет собой Н. В других случаях два соседних заместителя R на ароматическом кольце, взятые вместе, образуют 5 или 6-членное кольцо, содержащее 0-2 гетероатома, выбранных из О, N или S. Согласно некоторым вариантам реализации R представляет собой Н; каждый R и R независимо представляет собой Н, D, С алкил, арил или гетероарил, каждый из которых необязательно замещен 1-2 R; или 1-2 R; или 1-2 R; или 1-2 R или 1-2 группами R; и R и R являются такими, как описано в настоящем документе. Все другие переменные Y, Y, Y, R, R и L являются такими, как определено в любом из вариантов реализации формулы (I), описанной в настоящем документе.
1
6
7
2
3
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
h
i
p
14
c
c
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
15
i
2
6
7
g
h
i
11
12
1
3
1
2
3
4
5
1-6
1-6
2-6
3-8
3-6
3-6
3-6
1-4
3-6
2-4
1-4
1-4
1-4
2
2
2
2
2
2
1-6
1-6
1-6
1-6
3-6
3-6
1-4
1-4
2
2
2
2
2
2
1-6
2
2
3
3
2
3
2
3
3
2
2
2
3
3
2
2
3-6
3-6
1-4
1-4
1-4
[0109] Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы (I) каждый R, R, R, R и R независимо выбран из галогена, CN, винила, Cалкила, Cалкокси, С алкинила, С циклоалкила, С циклоалкила, Сциклоалкенила, С циклоалкил-Салкила, С циклоалкил-Салкинила, арила, арил-Салкила, гетероарила, гетероарил-С алкила, гетероциклоалкила, гетероциклоалкил-Салкила, -C(O)-R, -С(O)NHR, -C(O)NRR, -NHC(O)R, -NHC(O)OR, -NHC(O)NHR, -NHC(O)NRR, -NRR, -NHR, -С(O)OR, -ОС(O)R, -SOR, -NHSOR, -NHSONHR, -NHSONRR, -SONHR или -SONRR, каждый из которых необязательно независимо замещен 1-4 заместителями R; или необязательно независимо замещен 1-4 заместителями R; или необязательно независимо замещен 1-4 заместителями R; или необязательно замещен 1-4 заместителями R, выбранными из галогена, -CN, Салкила, Cалкокси, C галогеналкила, C галогеналкокси, Сциклоалкила, Сциклоалкил-Салкила, гетероциклоалкил-Салкила, -C(O)-R, -C(O)NHR, -C(O)NRR, -NHC(O)R, -P(=O)HR, -P(=O)RR, -PH(=O)OR, -P(=O)(OR), -OP(=O)(OR), -NHC(O)OR, -NHC(O)NHR, -NRR, -NHR, -C(O)OR, -OC(O)R, -OC(O)NHR, -SOR, -NHSOR, -SONHR или -SONRR; или необязательно независимо замещен 1-4 заместителями R, выбранными из Cалкила, -ОН, -CN, -NO, -NH, -NHCH, -N(CH), -ОСН, -ОСНСН, -O-СН(СН), -Cl, -F, -CHF, -CHF, CF, -OCF, -OCHF, -OCHF, 4-морфолинила, циклопропила, циклопропокси, циклопропилметила, 1-пирролидинила, 1-пирролидинилкарбонила, 1-пиперидинилкарбонила, ацетила, метоксикарбонила, ацетамидо, диметилкарбамоила, метилкарбамоила, метилсульфонила или метилсульфониламино. В некоторых случаях R представляет собой Сциклоалкил, Сциклоалкил-Салкил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкил-Салкил. Согласно некоторым вариантам реализации R представляет собой Н; каждый R и R независимо представляет собой Н, D, C алкил, арил или гетероарил, каждый из которых необязательно замещен 1-2 R; или 1-2 R; или 1-2 R; или 1-2 R или 1-2 группами R; и R и R являются такими, как описано в настоящем документе. Все другие переменные Y, Y, Y, R, R и L являются такими, как определено в любом из вариантов реализации формулы (I), описанной в настоящем документе.
1
6
7
2
3
g
g
g
g
g
g
g
g
h
i
p
14
i
i
c
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
15
16
t
t
t
t
t
t
t
t
t
t
t
t
t
t
t
t
t
t
t
t
t
p
q
s
17
17
2
6
7
g
h
i
11
12
1
3
1
2
3
4
5
2-6
3-6
2
2
1-6
1-6
1-6
1-6
3-6
3-6
1-4
1-4
2
2
2
2
2
2
1-6
2
2
3
3
2
3
2
3
3
2
2
2
3
3
2
2
1-2
2
2
2
2
2
2
1-6
3-6
3
3
2
3
3
2
2
2
3
3
2
2
2
3
3
2
2
2
1-6
1-6
2
1-6
1-6
2
1-6
2
2
1-6
2
1-6
1-6
1-6
2
1-6
1-6
1-6
1-6
2
2
1-6
2
3
2
3
2
2
3
2
3
2
3
3
2
1-4
3
2
2
2
2
2
2
3
1-6
2
3
3
2
2
2
3
3
2
2
3
3
3
3
3
3
2
3
2
2
3
2
2
3
2
1-4
[0110] Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы (I) каждый R, R, R, R и R независимо выбран из арила, гетероарила, С алкинила, Сциклоалкенила, гетероциклоалкила, -C(O)-R, -C(O)NHR, -C(O)NRR, -C(O)OR, -SONHR или -SONRR, каждый из которых необязательно замещен (i) 1-4 заместителями R; или (ii) 1-4 заместителями R; или (iii) 1-4 заместителями R; или (iv) 1-4 R заместителями, выбранными из галогена, -CN, Cалкила, Салкокси, C галогеналкила, C галогеналкокси, Сциклоалкила, Сциклоалкил-Cалкила, гетероциклоалкил-Салкила, -C(O)-R, -C(O)NHR, -C(O)NRR, -NHC(O)R, -NHC(O)OR, -NHC(O)NHR, -NRR, -NHR, -C(O)OR, -P(=O)HR, -P(=O)RR, -PH(=O)OR, -P(=O)(OR), -OP(=O)(OR), -OC(O)R, -OC(O)NHR, -SOR, -NHSOR, -SONHR или -SONRR; или (v) 1-4 группами R; или (vi) 1-4 заместителями R, независимо выбранными из Cалкила, -ОН, -CN, -NO, -NH, -NHCH, -N(СН), -ОСН, -OCHCH, -O-СН(СН), -Cl, -F, -CHF, -CHF, CF, -OCF, -OCHF, -OCHF, 4-морфолинила, тиоморфолино, 1-пиперидинила, циклопропила, 1-цианоциклопропила, циклопропокси, циклопропилметила, 1-пирролидинила, 1-пиперазинила, 1-пиперазинилкарбонила, 1-пирролидинилкарбонила, 1-пиперидинилкарбонила, ацетила, метоксикарбонила, ацетамидо, диметилкарбамоила, метилкарбамоила, метилсульфонила, метилсульфониламино, -Салкил-R, -С(O)-R, -C(O)NHR, -С(O)NRR, -NHC(O)R, -P(=O)HR, -Р(=O)RR, -PH(=O)OR, -P(=O)(OR), -OP(=O)(OR), -С(O)OR, -OC(O)R, -SOR, -NHSOR, -SONHR, -SONRR, где каждый R независимо представляет собой Cалкил, Сциклоалкил, фенил или гетероциклоалкил, где R дополнительно необязательно замещена 1-3 R, группой R или R; или (vii) 1-4 заместителями R, выбранными из F, Cl, I, -СН, -ОСН, ОСНСН, -O-СН(СН), -ОН, -CN, -NO, -NH, -NHCH, -N(СН), -CHF, -CHF, CF, -OCF, -OCHF, -OCHF, циклопропила, циклопропилметила, 1-цианоциклопропила, 1-карбоксициклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, -Р(O)(ОН), -РН(=O)-Салкила, -Р(=O)(Салкил), -РН(=O)O(Салкил), -Р(=O)(ОСалкил), -ОР(=O)(ОСалкил), -NHSO-Салкил, -SONH-Cалкил, -NHC(O)-Салкил, -C(O)NH-Cалкил, -NH-C(O)-NH, -NHC(O)NH-Cалкил, NHC(O)O-Салкил, -С(O)-Салкил, -С(O)O-Салкил, -СООН, -CHCOOH, -CFCOOH, -ОС(O)-Салкил, -NHSOCH, NHC(O)-, CHNHC(O)-, NHSO-, CHSO-, (CH)NC(O)-, СНС(O)NH-, CHSONH-, бензила, бензил-С(О), (Салкил)ОС(O)-, циклопропил-С(О)-, циклопропилэтил-С(О)-, циклобутил-С(О)-, циклобутилметил-С(О)-, Ph-NH-C(O)-, 4-морфолинила, 4-морфолинилметила, 4-морфолинилэтила, тиоморфолино, 4-тиоморфолинил-С(O)-, 4-морфолинил-С(O)-, 1-пиперидинила, 1-пиперидинил-С(O)-, p-CH-Ph-SONH-, Ph-SONH-, пропил-SONH-, циклопроптл-SONH-, циклобутил-SONH-, бутил-SONH-, этоксикарбонил-NH-, метоксикарбонил-NH-, циклопропокси, циклопропилметила, 1-пирролидинила, 1-пиперазинила, 1-пиперазинилкарбонила, 4-метил-1-пиперазинилкарбонила, 1-пирролидинилкарбонила, 1-пиперидинилкарбонила, ацетила, метоксикарбонила, ацетамидо, диметилкарбамоила, метилкарбамоила, этоксикарбониламино, 4-пиразолила, 1,2,3,4-тетразол-5-ила, 1-азетидинила, 2-азетидинила, 3-азетидинила, 2-оксетанила, 3-оксетанила, 1-морфолинилэтила, 3-метоксипропокси, 2-(4-морфолинил)этокси, 4-морфолинилметилкарбонила или 4-морфолинилэтилкарбонила, где в каждом случае R дополнительно необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из -CN, F, Cl, I, -ОСН, Cалкила, циклопропила, 1-азетидинила, 2-азетидинила, 3-азетидинила, 2-оксетанила, 3-оксетанила, -ОН, -NH, -NHCH, -N(СН), -CHF, -CHF, CF, -OCF, -OCHF, -OCHF, СНС(О)-, -СООН, СНС(O)O-, СНОС(О)-, CHNHC(O)-, CHC(O)NH-, (СН)NC(O)-, (СН)NS(O)-, (СН)S(O)NH- или CHSO. Согласно некоторым вариантам реализации R представляет собой Н; каждый R и R независимо представляет собой Н, D, C алкил, арил или гетероарил, каждый из которых необязательно замещен 1-2 R; или 1-2 R; или 1-2 R; или 1-2 R или 1-2 группами R; и R и R являются такими, как описано в настоящем документе. Все другие переменные Y, Y, Y, R, R и L являются такими, как определено в любых вариантах реализации соединений формулы (I), описанных в настоящем документе.
1
6
7
2
3
h
i
p
14
15
16
17
2
6
7
g
h
i
11
12
1
3
1
2
3
4
5
2-6
3-6
1-4
[0111] Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы (I) каждый R, R, R, R и R независимо выбран из арила, гетероарила, C алкинила, Сциклоалкенила или гетероциклоалкила, каждый из которых необязательно замещен (i) 1-4 заместителями R; или (ii) 1-4 заместителями R; или (iii) 1-4 заместителями R; или (iv) 1-4 заместителями R; или (v) 1-4 группами R; или (vi) 1-4 заместителями R; или (vii) заместителями R. Согласно предпочтительным вариантам реализации R представляет собой Н; каждый R и R независимо представляет собой Н, D, C алкил, арил или гетероарил, каждый из которых необязательно замещен 1-2 R; или 1-2 R; или 1-2 R; или 1-2 R или 1-2 группами R; и R и R являются такими, как описано в настоящем документе. Все другие переменные Все другие переменные Y, Y, Y, R, R и L являются такими, как определено в любых вариантах реализации соединений формулы (1), описанных в настоящем документе.
1
6
7
2
3
h
i
p
14
15
16
17
1
6
7
2
3
1
6
7
2
3
2
6
7
g
h
i
11
12
1
3
1
2
3
4
5
1-6
1-6
1-4
[0112] Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы (I) каждый R, R, R, R и R независимо выбран из галогена, -CN, Cалкила, Cалкокси, 2-пиридила, 3-пиридила, 4-пиридила, пердейтерированного пиридила, фенила, пердейтерированного фенила, 1-пиразолила, 3-1H-пиразолила, 4-1Н-пиразолила, винила, этинила, пропинила, 3-фторпропинила, циклопропил-этинила, циклобутил-этинила, циклопентил-этинила, циклогексил-этинила, 1-циклопентенил-этинила, 2-тиазолила, 4-тиазолила, 5-тиазолила, циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, циклопропилметила, циклобутилметила, циклопентилметила, циклогексилметила, 1-пиперазинила, 1-пиперидинила, морфолинила, 1,2,5,6-тетрагидропиридин-4-ила, 1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-ила, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ила, 1,3-бензодиоксол-4-ила, 1,3-бензодиоксол-5-ила, инданила, 1,2-бензоксазолила, 1,3-бензоксазолила, 1-циклогексенила, 1-циклопентенила, 1-циклооктенила, 2-пиримидинила, 4-пиримидинила, 5-пиримидинила, 2-пиразинила, 3-пиридазинила, 4-пиридазинила, 5,6-дигидро-2Н-пиран-4-ила, 5,6-дигидро-2Н-пиран-3-ила, 1-пирролила, 2-пирролила, 3-пирролила, 2-имидазолила, 4-имидазолила, 1-пиразолила, 2-пиразолила, 3-пиразолила, 2-оксазолила, 4-оксазолила, 5-оксазолила, 3-изоксазолила, 4-изоксазолила, 5-изоксазолила, 3-изотиазолила, 4-изотиазолила, 5-изотиазолила, 1,2,3-триазол-1-ила, 1,2,3-триазол-2-ила, 1,2,3-триазол-3-ила, 1,2,3-триазол-4-ила, 1,2,3-триазол-5-ила, 1,2,4-триазол-1-ила, 1,2,4-триазол-2-ила, 1,2,4-триазол-3-ила, 1,2,4-триазол-4-ила, 1,2,4-триазол-5-ила, 1-окса-2,3-диазол-4-ила, 1-окса-2,3-диазол-5-ила, 1-окса-2,4-диазол-3-ила, 1-окса-2,4-диазол-5-ила, 1-окса-2,5-диазол-3-ила, 1-окса-2,5-диазол-4-ила, 1-тиа-2,3-диазол-4-ила, 1-тиа-2,3-диазол-5-ила, 1-тиа-2,4-диазол-3-ила, 1-тиа-2,4-диазол-5-ила, 1-тиа-2,5-диазол-3-ила, 1-тиа-2,5-диазол-4-ила, 1-тетразолила, 3-тетразолила, 1H-5-тетразолила, 3Н-5-тетразолила, 2-фуранила, 3-фуранила, 2-тиофенил или 3-тиофенила, каждый из которых необязательно замещен (i) 1-4 заместителями R; или (ii) 1-4 заместителями R; или (iii) 1-4 заместителями R; или (iv) 1-4 заместителями R; или (v) 1-4 группами R; или (vi) 1-4 заместителями R; или (vii) заместителями R. Согласно некоторым вариантам реализации атомы водорода в R, R, R, R или R необязательно заменены на 1-12, или 1-8, или 1-6, или 1-3 или 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 и 12 атомов дейтерия с по меньшей мере 52,5%, 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 99%, 99,5% или 99,9% включением дейтерия для каждого дейтерия. Согласно некоторым вариантам реализации каждый атом водорода в R, R, R, R или R необязательно заменен на атом дейтерия с по меньшей мере 52,5%, 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 99%, 99,5% или 99,9% включением дейтерия для каждого дейтерия. Согласно некоторым вариантам реализации R представляет собой Н; каждый R и R независимо представляет собой Н, D, C алкил, арил или гетероарил, каждый из которых необязательно замещен 1-2 R; или 1-2 R; или 1-2 R; или 1-2 R или 1-2 группами R; и R и R являются такими, как описано в настоящем документе. Все другие переменные Y, Y, Y, R, R и L являются такими, как определено в любых вариантах реализации соединений формулы (I), описанных в настоящем документе.
1
6
7
2
3
15
16
17
17
18
t
2
6
7
g
h
i
11
12
1
3
1
2
3
4
5
1-6
1-6
3
1-6
2
3
3
2
2
2
3
3
2
2
3
3
3
3
3
3
2
3
2
2
3
2
2
3
2
1-6
3-6
3-6
1-2
3
3
3
2
2
3
3
2
3
1-4
[0113] Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы (I) каждый R, R, R, R и R независимо выбран из галогена, -CN, Cалкила, Cалкокси, 2-пиридила, 3-пиридила, 4-пиридила, 2-метокси-4-пиридила, фенила, 1-пиразолила, 3-1Н-пиразолила, 4-1Н-пиразолила, 1-метил-4-пиразолила, 1,3-диметил-5-пиразолила, винила, этинила, пропинила, 3-фторпропинила, циклопропил-этинила, циклобутил-этинила, циклопентил-этинила, циклогексил-этинила, 1-циклопентенил-этинила, 2-тиазолила, 4-тиазолила, 5-тиазолила, циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, циклопропилметила, циклобутилметила, циклопентилметила, циклогексилметила, 2-циклопропилэтила, 2-циклобутилэтила, 1-метил-1-циклопропила, 1-циклопропилэтила, 1-метил-1-циклобутила, 1-циклобутилэтила, метоксиметокси, 4-морфолинилметокси, 1-пиперидинилметокси, 4,4-дифторпиперидинила, 4-этоксикарбонил-1-пиперазинила, 1-пиперазинила, 1-пиперидинила, 4-морфолинила, 1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ила, 1,2,3,6-тетрагидропиридин-5-ила, 1-циклопропилкарбонил-2,3,6-тригидропиридин-4-ила, 2,2,6,6-тетраметил-1,5-дигидропиридин-4-ила, 2,2,6,6-тетраметил-1,5-дигидропиридин-3-ила, 1-циклопропилкарбонил-2,3,6-тригидропиридин-5-ила, 1-метилсульфонил-2,3,6-тригидропиридин-4-ила, 1-метилсульфонил-2,3,6-тригидропиридин-5-ила, 1-(4-морфолинилкарбонил)-2,3,6-тригидропиридин-4-ила, 1-(4-морфолинилкарбонил)-2,3,6-тригидропиридин-5-ила, 1-трет-бутоксикарбонил-2,3,6-тригидропиридин-4-ила, 1-трет-бутоксикарбонил-2,3,6-тригидропиридин-5-ила, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ила, 1,3-бензодиоксол-4-ила, 1,3-бензодиоксол-5-ила, инданила, 1,2-бензоксазолила, 1,3-бензоксазолила, 1-циклогексенила, 1-циклопентенила, 1-циклооктенила, 2-пиримидинила, 4-пиримидинила, 5-пиримидинила, 2-циклопропил-5-пиримидинила, 2-циклопропил-пиримидин-5-ила, 2-пиразинила, 3-лиридазинила, 4-пиридазинила, 5,6-дигидро-2Н-пиран-4-ила, 5,б-дигидро-2Н-пиран-3-ила, 1-пирролила, 2-пирролила, 3-пирролила, 2-имидазолила, 4-имидазолила, 1-пиразолила, 2-пиразолила, 3-пиразолила, 2-оксазолила, 4-оксазолила, 5-оксазолила, 3-изоксазолила, 4-изоксазолила, 5-изоксазолила, 3-изотиазолила, 4-изотиазолила, 5-изотиазолила, 1,2,3-триазол-1-ила, 1,2,3-триазол-2-ила, 1,2,3-триазол-3-ила, 1,2,3-триазол-4-ила, 1,2,3-триазол-5-ила, 1,2,4-триазол-1-ила, 1,2,4-триазол-2-ила, 1,2,4-триазол-3-ила, 1,2,4-триазол-4-ила, 1,2,4-триазол-5-ила, 1-окса-2,3-диазол-4-ила, 1-окса-2,3-диазол-5-ила, 1-окса-2,4-диазол-3-ила, 1-окса-2,4-диазол-5-ила, 1-окса-2,5-диазол-3-ила, 1-окса-2,5-диазол-4-ила, 1-тиа-2,3-диазол-4-ила, 1-тиа-2,3-диазол-5-ила, 1-тиа-2,4-диазол-3-ила, 1-тиа-2,4-диазол-5-ила, 1-тиа-2,5-диазол-3-ила, 1-тиа-2,5-диазол-4-ила, 1-тетразолила, 3-тетразолила, 1Н-5-тетразолила, 3Н-5-тетразолила, 2-фуранила, 3-фуранила, 2-тиофенила, 3-тиофенила, 3-хлор-5-тиофенила или 1-циклопропилкарбонил-пиперидин-4-ила, каждый из которых необязательно замещен 1-4 заместителями R или R; или 1-4 заместителями R, где в каждом случае, R дополнительно необязательно замещен 1-3 заместителями R, выбранными из CN, F, Cl, I, -ОСН, Салкила, циклопропила, -ОН, -NH, -NHCH-, -N(CH), -CHF, -CHF, CF, -OCF, -OCHF, -OCHF, СНС(О)-, СНС(O)O-, СНОС(О)-, CHNHC(O)-, СНС(O)NH-, (CH)NC(O)-, (CH)NS(O)-, (CH)S(O)NH- или CHSO-. В некоторых случаях R представляет собой Салкил, Сциклоалкил, Сциклоалкил-Салкил, 4-морфолинил, 1-пирролидинил, 2-пирролидинил, 3-пирролидинил, 1-азетидинил, 2-азетидинил, 3-азетидинил, 2-оксатанил, 3-оксатанил, 2-оксо-1-пирролидинил, 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 4-пиперидинил, пиперазинил, фенил или бензил, каждый из которых необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из -СН, -ОСН, F, Cl, CN, CF, CHF, CHF, -OCF, -N(CH), -NHCH. Согласно некоторым вариантам реализации R представляет собой Н; каждый R и R независимо представляет собой Н, D, С алкил, арил или гетероарил, каждый из которых необязательно замещен 1-2 R; или 1-2 R; или 1-2 R; или 1-2 R или 1-2 группами R; и R и R являются такими, как описано в настоящем документе. Все другие переменные Y, Y, Y, R, R и L являются такими, как определено в любых вариантах реализации соединений формулы (I), описанных в настоящем документе.
1
6
7
2
3
15
16
17
17
18
t
2
6
7
g
h
i
11
12
1
3
1
2
3
4
5
3
1-6
2
3
3
2
2
2
3
3
2
2
3
3
3
3
3
3
2
3
2
2
3
2
2
3
2
1-6
3-6
3-6
1-2
3
3
3
2
2
3
3
2
3
1-4
[0114] Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы (I) каждый R, R, R, R и R независимо выбран из 3-фторпропинила, 2-пиридила, 3-пиридила, 4-пиридила, 2-метокси-4-пиридила, фенила, 1-пиразолила, 3-1Н-пиразолила, 4-1Н-пиразолила, 1-метил-4-пиразолила, 1,3-диметил-5-пиразолила, 4-морфолинила, 3-изоксазолила, 4-изоксазолила, 5-изоксазолила, 2,5-диметил-4-изоксазолила, 2-тиазолила, 4-тиазолила, 5-тиазолила, 2-метил-5-тиазолила, 1-изопропил-пиразол-4-ила, 1-циклогексенила, 1-циклопентенила, 1-циклооктенила, 1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ила, 1,2,3,6-тетрагидропиридин-5-ила, циклопропила, 2,5-дигидро-1H-пиррол-3-ила, 2,5-дигидро-1Н-пиррол-2-ил или 2,5-дигидропиррол-1-ила, каждый из которых необязательно замещен 1-4 заместителями R или R; или 1-4 заместителями R, где в каждом случае R дополнительно необязательно замещен 1-3 заместителями R, выбранными из CN, F, Cl, I, -ОСН, Салкила, циклопропила, -ОН, -NH, -NHCH, -N(CH), -CHF, -CHF, CF, -OCF, -OCHF, -OCHF, СНС(О)-, СНС(O)O-, СНОС(О)-, CHNHC(O)-, СНС(O)NH-, (CH)NC(O)-, (CH)NS(O)-, (CH)S(O)NH- или CHSO-. В некоторых случаях R представляет собой Cалкил, Сциклоалкил, Сциклоалкил-Салкил, 4-морфолинил, 1-пирролидинил, 2-пирролидинил, 3-пирролидинил, 1-азетидинил, 2-азетидинил, 3-азетидинил, 2-оксатанил, 3-оксатанил, 2-оксо-1-пирролидинил, 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 4-пиперидинил, пиперазинил, фенил или бензил, каждый из которых необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из -СН, -ОСН, F, Cl, CN, CF, CHF, CHF, -OCF, -Н(СН), -NHCH. Согласно некоторым вариантам реализации R представляет собой Н; каждый R и R независимо представляет собой Н, D, C алкил, арил или гетероарил, каждый из которых необязательно замещен 1-2 R; или 1-2 R; или 1-2 R; или 1-2 R или 1-2 группами R; и R и R являются такими, как описано в настоящем документе. Все другие переменные Y, Y, Y, R, R и L являются такими, как определено в любых вариантах реализации соединений формулы (I), описанных в настоящем документе.
1
6
7
2
3
2
6
7
g
h
i
11
12
1
3
1
2
3
4
5
1-6
1-6
1-6
1-6
3
3
3
3
3
2
2
3
2
3
3
2
3
3
2
3
2
2
2
3
6
4
2
2
2
3
2
3
2
2
1-4
[0115] Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы (I) каждый R, R, R, R и R независимо представляет собой Н, CN, винил, Cалкил, дейтерированный Салкил, пердейтерированный Cалкил, галоген, Cалкокси, 2-циклопропилэтинил, пиридил, фенил, бензил, пиразолил, оксазолил, тиозолил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, циклопропил, циклопропилметил, циклопропилкарбонил, циклобутил, циклобутилметил, циклопентил, циклопентилметил, циклогексил, циклогексилметил, бензоил, фенилкарбамоил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, циклопентенил, циклогексенил, 1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил, 1,3-бензодиоксол-4-ил, 1,3-бензодиоксол-5-ил, инданил, 1,2-бензоксазолил, 1,3-бензоксазолил, каждый из которых необязательно замещен 1-4 заместителями, независимо выбранными из галогена, -СН, CD, -ОСН, CN, CF, CFO-, -CFH, CHFO-, -N(СН), -NHCH, CHCONH-, NHC(O)-, CHNHC(О)-, (СН)NC(O)-, циклопропила, 1-цианоциклопропила, CHSONH-, циклопропил-SONH-, бутил-SONH-, р-CHCHSONH-, NHSO-, CHNHSO-, (CH)NSO-, 4-морфолинила, пиперидинила, 4-метил-1-пиперазинила, циклопропилкарбонила, циклобутилкарбонила, циклопентилкарбонила, циклогексилкарбонила, 4-морфолинилкарбонила, пиперидинилкарбонила, пиперазинилкарбонила, трет-бутоксикарбонила или 2-(4-морфолинил)-этила. Согласно некоторым вариантам реализации R представляет собой Н; каждый R и R независимо представляет собой Н, D, C алкил, арил или гетероарил, каждый из которых необязательно замещен 1-2 R; или 1-2 R; или 1-2 R; или 1-2 R или 1-2 группами R; и R и R являются такими, как описано в настоящем документе. Все другие переменные Y, Y, Y, R, R и L являются такими, как определено в любых вариантах реализации соединений формулы (I), описанных в настоящем документе.
1
6
7
2
3
19
2
6
7
g
h
i
11
12
1
3
1
2
3
4
5
3
3
3
2
2
3
3
2
2
2
3
2
3
3
2
3
3
2
1-4
1-4
2
3
3
2
2
1-4
2
2
3
6
4
2
2
2
1-4
2
1-4
2
2
1-4
1-4
1-4
2
1-4
1-4
1-4
[0116] Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы (I) каждый R, R, R, R и R независимо выбран из Cl, Br, фенила, 4-фторфенила, 2-фторфенила, 3-фторфенила, 2-пиридила, 3-пиридила, 4-пиридила, 1-циклопропилкарбонил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ила, 1-морфолинокарбонила, 1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ила, 1,2,3,6-тетрагидропиридин-5-ила, 1,3-диметилпиразол-4-ила или 1-(4-пиперидинил)пиразол-4-ила, 3,4-диметил-1Н-пиразол-5-ила, 1-(циклопропилкарбонил)-2,5-дигидро-пиррол-3-ила, 3-фтор-пропинила, 3,5-диметилизоксазол-4-ила, 5-тиазолила, каждый из которых необязательно замещен 1-3 заместителями R, независимо выбранными из F, Cl, -СН, -Et, пропила, изопропила, 2-метилпропила, CD, -ОСН, CN, CHF, -CFH, CF, CFO-, CHFO-, CHFO-, NH, -N(СН), -NHCH, CHCONH-, NHC(О)-, CHNHC(O)-, (СН)NC(O)-, -РН(=O)(Салкил), -Р(=O)(Салкил), -РН=O)СН, -Р(=O)(СН), циклопропила, 1-цианоциклопропила, 4-морфолинила, 4-морфолинилметила, 4-тиоморфолинила, 4-морфолинилкарбонила, 4-тиоморфолинилкарбонила, 4-морфолинилметилкарбонила, 4-тиоморфолинилметилкарбонила, циклопропилкарбонила, циклобутилкарбонила, циклопентилкарбонила, циклогексилкарбонила, 4-пиперидинила, 4-пиперидинилкарбонила, 1-пиперидинилкарбонила, 1-пиперазинилкарбонила, трет-бутоксикарбонила, 2-(4-морфолинил)-этила, 2-(4-морфолинил)-этокси, 1,2-дигидроксиэтилкарбонила, 3-метоксипропокси, 1-пирролидинила, PhSONH-, Салкил-SONH-, циклопропил-SONH-, р-CHCHSONH-, NHSO-, Салкил-NHSO-, (Cалкил)NSO-, Cалкил-NHC(O)-, Салкил-С(О)-, Салкил-SO-, 4-морфолинил-Салкокси или 1-пирролидинилкарбонила, каждый из которых необязательно замещен 1-2 Салкильными группами. Согласно некоторым вариантам реализации R представляет собой Н; каждый R и R независимо представляет собой Н, D, С алкил, арил или гетероарил, каждый из которых необязательно замещен 1-2 R; или 1-2 R; или 1-2 R; или 1-2 R или 1-2 группами R; и R и R являются такими, как описано в настоящем документе. Все другие переменные Y, Y, Y, R, R и L являются такими, как определено в любых вариантах реализации соединений формулы (I), описанных в настоящем документе.
1
6
7
2
3
h
h
p
i
p
15
15
16
17
1
6
7
2
3
h
i
p
15
16
17
18
1
6
7
2
3
15
16
17
15
16
17
18
1
6
7
2
3
1
6
7
2
3
15
16
17
15
16
17
18
1
6
7
2
3
1
6
7
2
3
2
6
7
g
h
i
11
12
1
3
1
2
3
4
5
3
1-6
2
3
3
2
2
2
3
3
2
2
3
3
3
3
3
3
2
3
2
2
3
2
2
3
2
6
5
3
3
3
3
2
2
2
2
3
3
2
3
2
3
2
3
3
2
1-6
1-4
1-4
[0117] Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы (I) каждый R, R, R, R и R независимо представляет собой арил необязательно замещенный: (i) 1-3 заместителями R; или два соседних заместителя R на арильном кольце, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5- или 6-членное кольцо, содержащее 0-2 дополнительных гетероатома выбранных из О, N или S и необязательно замещенное 1-3 заместителями R; или (ii) 1-3 заместителями R; или (iii) 1-3 заместителями R; или (iv) 1-3 заместителями R; или (v) 1-3 заместителями R или R; или (vi) 1-3 заместителями R, где каждый заместитель R, R, R, R, R, R, R, R, R, R или R дополнительно необязательно замещен 1-3 заместителями R, независимо выбранными из -CN, F, Cl, I, -ОСН, Салкила, циклопропила, 1-азетидинила, 2-азетидинила, 3-азетидинила, 2-оксетанила, 3-оксетанила, -ОН, -NH, -NHCH, -N(СН), -CHF, -CHF, CF, -OCF, -OCHF, -OCHF, СНС(О)-, СНС(O)O-, СНОС(О)-, CHNHC(O)-, СНС(O)NH-, (СН)NC(O)-, (CH)NS(O)-, (CH)S(O)NH- или CHSO. В некоторых случаях R, R, R, R или R представляет собой фенил или пердейтерированный фенил (CD), каждый из которых необязательно замещен 1-3 заместителями R или R; или 1-3 заместителями R, где каждый R, R и R дополнительно необязательно замещены 1-3 группами R. В других случаях R, R, R, R или R представляет собой фенил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из F, Cl, СН, -ОСН, CF, CFO-, -CFH, -CFH, CHFO-, CHFO-, -NHCH, -N(СН), -CN, 4-морфолинила, 4-морфолинилметила, 1-пиперидинила, 4-метил-1-пиперазинила, 1-пирролидинила, 1-пирролидинилкарбонила, 4-морфолинилкарбонила, 1-пиперидинилкарбонила, 4-метил-1-пиперазинилкарбонила, 1-пирролидинилкарбонила, циклопропила, циклопропилкарбонила, 4-морфолинилэтила, CHSO, CHSONH-, СНС(О)-, 4-морфолинилметилкарбонила, 1,2-дигидроксипропаноила, (CH)NC(O)- или метоксикарбониламино, каждый из которых необязательно замещен 1-2 группами, независимо выбранными из Cалкила, Салкокси, 4-морфолинила или 4-морфолинилметила. В других случаях R, R, R, R или R представляет собой 1-нафтил или 2-нафтил, каждый из которых необязательно замещен 1-3 заместителями R или R; или 1-3 заместителями R, где каждый R, R и R дополнительно необязательно замещен 1-3 группами R. Согласно некоторым вариантам реализации атомы водорода в R, R, R, R или R необязательно заменены на 1-12, или 1-8, или 1-6, или 1-3 или 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 и 12 атомов дейтерия с по меньшей мере 52,5%, 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 99%, 99,5% или 99,9% включением дейтерия для каждого дейтерия. Согласно некоторым вариантам реализации каждый атом водорода в R, R, R, R или R необязательно заменен на атом дейтерия с по меньшей мере 52,5%, 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 99%, 99,5% или 99,9% включением дейтерия для каждого дейтерия. Согласно некоторым вариантам реализации R представляет собой Н; каждый R и R независимо представляет собой Н, D, C алкил, арил или гетероарил, каждый из которых необязательно замещен 1-2 R; или 1-2 R; или 1-2 R; или 1-2 R или 1-2 группами R; и R и R являются такими, как описано в настоящем документе. Все другие переменные Y, Y, Y, R, R и L являются такими, как определено в любых вариантах реализации соединений формулы (I), описанных в настоящем документе.
1
6
7
2
3
h
i
p
14
15
16
17
h
i
p
14
15
16
17
18
2
6
7
g
h
i
11
12
1
3
1
2
3
4
5
3
1-6
2
3
3
3
2
3
3
2
3
2
3
2
2
2
3
3
2
2
3
3
3
3
3
3
2
3
2
2
3
2
2
3
2
1-4
[0118] Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы (I) каждый R, R, R, R и R независимо представляет собой 1Н-4-бензотриазолил, 1H-5-бензотриазолил, 1Н-4-бензимидазолил, 1H-5-бензимидазолил, 1H-4-индазолил, 1H-5-индазолил, 1H-6-индазолил, 1Н-7-индазолил, 1H-4-индолил, 1H-5-индолил, 1H-6-индолил, 1H-7-индолил, 2-оксо-6-индолинил, 2-оксо-4-индолинил, 2-оксо-5-индолинил, 2-оксо-7-индолинил, 1,2-бензоксазол-4-ил, 1,2-бензоксазол-5-ил, 1,2-бензоксазол-6-ил, 1,2-бензоксазол-7-ил, 1,3-бензоксазол-4-ил, 1,3-бензоксазол-5-ил, 1,3-бензоксазол-6-ил, 1,3-бензоксазол-7-ил, 1,2-бензотиазол-4-ил, 1,2-бензотиазол-5-ил, 1,2-бензотиазол-6-ил, 1,2-бензотиазол-7-ил, 5-хинолинил, 6-хинолинил, 7-хинолинил, 8-хинолинил, 5-изохинолинил, 6-изохинолинил, 7-изохинолинил, 8-изохинолинил, 5-циннолинил, 6-циннолинил, 7-циннолинил, 8-циннолинил, 5-хиназолинил, 6-хиназолинил, 7-хиназолинил, 8-хиназолинил, 5-хиноксалинил, 6-хиноксалинил, 7-хиноксалинил, 8-хиноксалинил, 4-инданил, 5-инданил, 5-тетралинил, 6-тетралинил, 1,3-дигидроизобензофуран-4-ил, 1,3-дигидроизобензофуран-5-ил, 2,3-дигидробензофуран-4-ил, 2,3-дигидробензофуран-5-ил, 2,3-дигидробензофуран-6-ил, 2,3-дигидробензофуран-7-ил, 1,3-дигидроизобензотиофен-4-ил, 1,3-дигидроизобензотиофен-5-ил, 2,3-дигидробензотиофен-4-ил, 2,3-дигидробензотиофен-5-ил, 2,3-дигидробензотиофен-6-ил, 2,3-дигидробензотиофен-7-ил, 4-индолинил, 5-индолинил, 6-индолинил, 7-индолинил, 5-изохроманил, 6-изохроманил, 7-изохроманил, 8-изохроманил, 5-хроманил, 6-хроманил, 7-хроманил, 8-хроманил, 2,3-дигидро-1,3-бензотиазо-4-ил, 2,3-дигидро-1,3-бензотиазо-5-ил, 2,3-дигидро-1,3-бензотиазо-6-ил, 2,3-дигидро-1,3-бензотиазо-7-ил, 2,3-дигидро-1,2-бензотиазо-4-ил, 2,3-дигидро-1,2-бензотиазо-5-ил, 2,3-дигидро-1,2-бензотиазо-6-ил, 2,3-дигидро-1,2-бензотиазо-7-ил, 2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-4-ил, 2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-5-ил, 2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-6-ил, 2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-7-ил, 2,3-дигидро-1,2-бензоксазол-4-ил, 2,3-дигидро-1,2-бензоксазол-5-ил, 2,3-дигидро-1,2-бензоксазол-6-ил, 2,3-дигидро-1,2-бензоксазол-7-ил, 4-бензофуранил, 5-бензофуранил, 6-бензофуранил, 7-бензофуранил, 4-бензо[b]тиофенил, 5-бензо[b]тиофенил, 6-бензо[b]тиофенил, 7-бензо[b]тиофенил, 4-бензо[с]тиофенил, 5-бензо[с]тиофенил 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил, 1,3-бензодиоксол-4-ил, 1,3-бензодиоксол-5-ил, инданил, 1,2-бензоксазол-4-ил, 1,2-бензоксазол-5-ил, 1,2-бензоксазол-6-ил, 1,2-бензоксазол-7-ил, 1,3-бензоксазол-4-ил, 1,3-бензоксазол-5-ил, 1,3-бензоксазол-6-ил или 1,3-бензоксазол-7-ил, каждый из которых необязательно замещен: (i) 1-3 заместителями R; или (ii) 1-3 заместителями R; или (iii) 1-3 заместителями R; или (iv) 1-3 заместителями R; или (v) 1-3 заместителями R; или (vi) 1-3 заместителями R; или (vii) 1-3 заместителями R, где каждый заместитель R, R, R, R, R, R или R дополнительно необязательно замещен 1-заместителями 3 R, независимо выбранными из -CN, F, Cl, I, -ОСН, Cалкила, циклопропила, 1-азетидинила, 2-азетидинила, 3-азетидинила, 2-оксетанила, 3-оксетанила, -ОН, -NH, -NHCH, -РН(=O)СН, -Р(=O)(СН), -РН(=O)ОСН, -Р(=O)(ОСН), -ОР(=O)(ОСН), -N(CH), -CHF, -CHF, CF, -OCF, -OCHF, -OCHF, СНС(О)-, СНС(O)O-, СНОС(О)-, CHNHC(O)-, СНС(O)NH-, (СН)NC(O)-, (СН)NS(O)-, (СН)S(O)NH- или CHSO. Согласно некоторым вариантам реализации R представляет собой Н; каждый R и R независимо представляет собой Н, D, C алкил, арил или гетероарил, каждый из которых необязательно замещен 1-2 R; или 1-2 R; или 1-2 R; или 1-2 R или 1-2 группами R; и R и R являются такими, как описано в настоящем документе. Все другие переменные Y, Y, Y, R, R и L являются такими, как определено в любых вариантах реализации соединений формулы (I), описанных в настоящем документе.
1
6
7
2
3
h
h
p
i
p
14
15
16
17
h
i
p
14
15
16
17
18
1
6
7
2
3
2
6
7
g
h
i
11
12
1
3
1
2
3
4
5
3
1-6
2
3
3
2
3
3
2
3
3
2
3
2
2
2
3
3
2
2
3
3
3
3
3
3
2
3
2
2
3
2
2
3
2
1-4
[0119] Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы (I) каждый R, R, R, R и R независимо представляет собой гетероарил, необязательно замещенный: (i) 1-3 заместителями R; или два соседних заместителями R на гетероариле вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5- или 6-членное кольцо, содержащее 0-2 дополнительных гетероатома выбранных из О, N или S, и необязательно замещенный 1-3 заместителями R; или (ii) 1-3 заместителями R; или (iii) 1-3 заместителями R; или (iv) 1-3 заместителями R; или (v) 1-3 заместителями R; или (vi) 1-3 заместителями R; или (vii) 1-3 заместителями R, где каждый заместитель R, R, R, R, R, R или R дополнительно необязательно замещен 1-3 заместителями R, независимо выбранными из -CN, F, Cl, I, -ОСН, Cалкила, циклопропила, 1-азетидинила, 2-азетидинила, 3-азетидинила, 2-оксетанила, 3-оксетанила, -ОН, -NH, -NHCH, -N(CH), -РН(=O)СН, -Р(=O)(СН), -РН(=O)ОСН, -Р(=O)(ОСН), -ОР(=O)(ОСН), -CHF, -CHF, CF, -OCF, -OCHF, -OCHF, СНС(О)-, СНС(O)O-, СНОС(О)-, CHNHC(О)-, СНС(O)NH-, (CH)NC(O)-, (CH)NS(O)-, (CH)S(O)NH- или CHSO. В некоторых случаях R, R, R, R или R представляет собой необязательно замещенный 5- или 6-членный гетероарил. Согласно некоторым вариантам реализации R представляет собой Н; каждый R и R независимо представляет собой Н, D, C алкил, арил или гетероарил, каждый из которых необязательно замещен 1-2 R; или 1-2 R; или 1-2 R; или 1-2 R или 1-2 группами R; и R и R являются такими, как описано в настоящем документе. Все другие переменные Y, Y, Y, R, R и L являются такими, как определено в любых вариантах реализации соединений формулы (I), описанных в настоящем документе.
1
6
7
2
3
h
i
p
14
15
16
17
h
i
p
14
15
16
17
18
2
6
7
g
h
i
11
12
1
3
1
2
3
4
5
3
1-6
2
3
3
2
2
2
3
3
3
2
3
3
2
3
2
3
2
2
3
3
3
3
3
3
2
3
2
2
3
2
2
3
2
1-4
[0120] Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы (I) каждый R, R, R, R и R независимо представляет собой 5-пиримидинил, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиразинил, 2-пиридазинил, 3-пиридазинил, 1-пирролил, 2-пирролил, 3-пирролил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, 1-пиразолил, 2-пиразолил, 3-пиразолил, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 5-оксазолил, 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил, 3-изоксазолил, 4-изоксазолил, 5-изоксазолил, 3-изотиазолил, 4-изотиазолил, 5-изотиазолил, 1,2,3-триазол-1-ил, 1,2,3-триазол-2-ил, 1.2.3-триазол-3-ил, 1,2,3-триазол-4-ил, 1,2,3-триазол-5-ил, 1,2,4-триазол-1-ил, 1,2,4-триазол-2-ил, 1,2,4-триазол-3-ил, 1,2,4-триазол-4-ил, 1,2,4-триазол-5-ил, 1-окса-2,3-диазол-4-ил, 1-окса-2,3-диазол-5-ил, 1-окса-2,4-диазол-3-ил, 1-окса-2,4-диазол-5-ил, 1-окса-2,5-диазол-3-ил, 1-окса-2,5-диазол-4-ил, 1-тиа-2,3-диазол-4-ил, 1-тиа-2,3-диазол-5-ил, 1-тиа-2,4-диазол-3-ил, 1-тиа-2,4-диазол-5-ил, 1-тиа-2,5-диазол-3-ил, 1-тиа-2,5-диазол-4-ил, 1-тетразолил, 3-тетразолил, 1H-5-тетразолил, 3Н-5-тетразолил, 2-фуранил, 3-фуранил, 2-тиофенил или 3-тиофенил, каждый из которых необязательно замещен: (i) 1-3 заместителями R; или (ii) 1-3 заместителями R; или (iii) 1-3 заместителями R; или (iv) 1-3 заместителями R; или (v) 1-3 заместителями R; или (vi) 1-3 заместителями R; или (vii) 1-3 заместителями R заместителями, где каждый заместитель R, R, R, R, R, R или R дополнительно необязательно замещен 1-3 заместителями R, независимо выбранными из -CN, F, Cl, I, -ОСН, Салкила, циклопропила, 1-азетидинила, 2-азетидинила, 3-азетидинила, 2-оксетанила, 3-оксетанила, -ОН, -NH, -NHCH, -N(СН), -CHF, -CHF, CF, -РН(=O)СН, -Р(=O)(СН), -РН(=O)ОСН, -Р(O)(ОСН), -ОР(=O)(ОСН), -OCF, -OCHF, -OCHF, СНС(О)-, СНС(O)O-, СНОС(О)-, CHNHC(О)-, СНС(O)NH-, (СН)NC(O)-, (CH)NS(O)-, (CH)S(O)NH- или CHSO. Согласно некоторым вариантам реализации R представляет собой Н; каждый R и R независимо представляет собой Н, D, С алкил, арил или гетероарил, каждый из которых необязательно замещен 1-2 R; или 1-2 R; или 1-2 R; или 1-2 R или 1-2 группами R; и R и R являются такими, как описано в настоящем документе. Все другие переменные Y, Y, Y, R, R и L являются такими, как определено в любых вариантах реализации соединений формулы (I), описанных в настоящем документе.
1
6
7
2
3
h
i
p
14
15
16
17
h
i
p
14
15
16
17
18
2
6
7
g
h
i
11
12
1
3
1
2
3
4
5
1-4
[0121] Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы (I) каждый R, R, R, R и R независимо выбран из 1-бензотриазолила, 1-бензимидазолила, 1 Н-2-бензимидазолила, 1-индазолила, 1H-3-индазолила, 1-индолила, 1H-2-индолила, 1H-3-индолила, 1,2-бензоксазол-3-ила, 1,3-бензоксазол-2-ила, 1,2-бензотиазол-3-ила, 1,3-бензотиазол-2-ила, 2-хинолинила, 3-хинолинила, 4-хинолинила, 1-изохинолинила, 3-изохинолинила, 4-изохинолинила, 3-циннолинила, 4-циннолинила, 2-хиназолинила, 4-хиназолинила, 2-хиноксалинила, 2-бензофуранила, 3-бензофуранила, 2-бензо[b]тиофенила, 3-бензо[b]тиофенила или 1-бензо[с]тиофенила, каждый из которых необязательно замещен: (i) 1-3 заместителями R; или (ii) 1-3 заместителями R; или (iii) 1-3 заместителями R; или (iv) 1-3 заместителями R; или (v) 1-3 заместителями R; или (vi) 1-3 заместителями R; или (vii) 1-3 заместителями R, где каждый заместитель R, R, R, R, R, R или R дополнительно необязательно замещен 1-3 заместителями R. Согласно некоторым вариантам реализации R представляет собой Н; каждый R и R независимо представляет собой Н, D, C алкил, арил или гетероарил, каждый из которых необязательно замещен 1-2 R; или 1-2 R; или 1-2 R; или 1-2 R или 1-2 группами R; и R и R являются такими, как описано в настоящем документе. Все другие переменные Y, Y, Y, R, R и L являются такими, как определено в любых вариантах реализации соединений формулы (1), описанных в настоящем документе.
1
6
7
2
3
[0122] Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы (I) каждый R, R, R, R и R независимо выбран из:
h
i
p
14
15
16
17
h
i
p
14
15
16
17
18
1
6
7
2
3
1
6
7
2
3
2
6
7
g
h
i
11
12
1
3
1
2
3
4
5
3
1-6
3
3
2
2
3
3
2
1-6
1-6
2
1-6
2
2
3
3
2
2
3
3
3
3
3
3
2
3
2
2
3
2
2
3
2
1-4
каждый из которых необязательно замещен (i) 1-3 заместителями R; или (ii) 1-3 заместителями R; или (iii) 1-3 заместителями R; или (iv) 1-3 заместителями R; или (v) 1-3 заместителями R; или (vi) 1-3 заместителями R; или (vii) 1-3 заместителями R, где каждый заместитель R, R, R, R, R, R или R дополнительно необязательно замещен 1-3 заместителями R, независимо выбранными из -CN, F, Cl, I, -ОСН, Cалкила, циклопропила, 1-азетидинила, 2-азетидинила, 3-азетидинила, 2-оксетанила, 3-оксетанила, -ОН, -NH;, -NHCH, -N(СН), -CHF, -РН(=O)СН, -Р(=O)(СН), -РН(=O)(ОСалкил), -Р(=O)(ОСалкил), -ОР(=O)(ОСалкил), -CHF, CF, -OCF, -OCHF, -OCHF, СНС(О)-, СНС(O)O-, СНОС(О)-, CHNHC(O)-, СНС(O)NH-, (CH)NC(O)-, (CH)NS(O)-, (CH)S(O)NH- или CHSO, где волнистая линия указывает на место присоединения к остальной молекуле. Обозначение  означает, что R, R, R, R или R может быть присоединен к остальной молекуле по любому из возможным положений групп R, R, R, R и R, указанных выше. Например,  включает 1-индолизинил, 2-индолизинил, 3-индолизинил, 4-индолизинил, 5-индолизинил, 6-индолизинил, 7-индолизинил, и 8-индолизинил (т.е., заместители могут быть в 1, 2, 3, 5, 6, 7 или 8 положениях индолизинового кольца). Согласно некоторым вариантам реализации R представляет собой Н; каждый R и R независимо представляет собой Н, D, C алкил, арил или гетероарил, каждый из которых необязательно замещен 1-2 R; или 1-2 R; или 1-2 R; или 1-2 R или 1-2 группами R; и R и R являются такими, как описано в настоящем документе. Все другие переменные Y, Y, Y, R, R и L являются такими, как определено в любых вариантах реализации соединений формулы (I), описанных в настоящем документе.
1
6
7
2
3
[0123] Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы (I) каждый R, R, R, R и R независимо выбран из:
h
i
p
14
15
16
17
h
i
p
14
15
16
17
18
1
6
7
2
3
1
6
7
2
3
2
6
7
g
h
i
11
12
1
3
1
2
3
4
5
3
1-6
2
3
3
2
2
2
3
2
2
2
3
3
3
3
2
1-6
1-6
2
1-6
2
3
3
3
3
2
3
2
2
3
2
2
3
2
1-4
каждый из которых необязательно замещен (i) 1-3 заместителями R; или (ii) 1-3 заместителями R; или (iii) 1-3 заместителями R; или (iv) 1-3 заместителями R; или (v) 1-3 заместителями R; или (vi) 1-3 заместителями R; или (vii) 1-3 заместителями R, где каждый заместитель R, R, R, R, R, R или R дополнительно необязательно замещен 1-3 заместителями R, независимо выбранными из -CN, F, Cl, I, -ОСН, Cалкила, циклопропила, 1-азетидинила, 2-азетидинила, 3-азетидинила, 2-оксетанила, 3-оксетанила, -ОН, -NH, -NHCH, -N(СН), -CHF, -CHF, CF, -OCF, -OCHF, -OCHF, СНС(О)-, СНС(O)O-, -РН(=O)СН, -Р(=O)(СН), -РН(=O)(ОСалкил), -Р(=O)(ОСалкил), -ОР(=O)(ОСалкил), СНОС(О)-, CHNHC(О)-, CHC(O)NH-, (СН)NC(O)-, (СН)NS(O)-, (СН)S(O)NH- или CHSO, где волнистая линия указывает на место присоединения к остальной молекуле. Обозначение  означает, что R, R, R, R или R может быть присоединен к остальной молекуле по любому из возможным положений групп R, R, R, R или R, указанных выше. Например,  включает 1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-1-ил, 1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-2-ил, 1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-3-ил, 1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил, 1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-6-ил и 1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-7-ил (т.е., заместители могут быть в 1, 2, 3, 5, 6, или 7 положениях пирроло[3,2-b]пиридинового кольца). Согласно некоторым вариантам реализации R представляет собой Н; каждый R и R независимо представляет собой Н, D, C алкил, арил или гетероарил, каждый из которых необязательно замещен 1-2 R; или 1-2 R; или 1-2 R; или 1-2 R или 1-2 группами R; и R и R являются такими, как описано в настоящем документе. Все другие переменные Y, Y, Y, R, R и L являются такими, как определено в любых вариантах реализации соединений формулы (1), описанных в настоящем документе.
1
6
7
2
3
[0124] Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы (I) каждый R, R, R, R и R независимо выбран из:
h
i
p
14
15
16
17
h
i
p
14
15
16
17
18
1
6
7
2
3
1
6
7
2
3
2
6
7
g
h
i
11
12
1
3
1
2
3
4
5
3
1-6
3
3
2
1-6
1-6
2
1-6
2
2
3
3
2
2
2
3
3
2
2
3
3
3
3
3
3
2
3
2
2
3
2
2
3
2
1-4
, каждый из которых необязательно замещен (i) 1-3 заместителями R; или (ii) 1-3 заместителями R; или (iii) 1-3 заместителями R; или (iv) 1-3 заместителями R; или (v) 1-3 заместителями R; или (vi) 1-3 заместителями R; или (vii) 1-3 заместителями R, где каждый заместитель R, R, R, R, R, R или R дополнительно необязательно замещен 1-3 заместителями R, независимо выбранными из -CN, F, Cl, I, -ОСН, Cалкила, циклопропила, 1-азетидинила, 2-азетидинила, 3-азетидинила, 2-оксетанила, 3-оксетанила, -РН(=O)СН, -Р(=O)(СН), -РН(=O)(ОСалкил), -Р(=O)(ОСалкил), -ОР(=O)(ОСалкил), -ОН, -NH, -NHCH, -N(CH), -CHF, -CHF, CF, -OCF, -OCHF, -OCHF, СНС(О)-, СНС(O)O-, СНОС(О)-, CHNHC(О)-, СНС(O)NH-, (CH)NC(O)-, (CH)NS(O)-, (CH)S(O)NH- или CHSO, где волнистая линия указывает на место присоединения к остальной молекуле. Обозначение  означает, что R, R, R, R или R может быть присоединен к остальной молекуле по любому из возможным положений групп R, R, R, R или R, указанных выше. Например,  включает 5Н-пирроло[3,2-с]пиридазин-3-ил, 5Н-пирроло[3,2-с]пиридазин-4-ил, 5Н-пирроло[3,2-с]пиридазин-5-ил, 5Н-пирроло[3,2-с]пиридазин-6-ил, 5Н-пирроло[3,2-с]пиридазин-7-ил (т.е., заместители могут быть в 3, 4, 5, 6, или 7 положениях 5Н-пирроло[3,2-с]пиридазинового кольца). Согласно некоторым вариантам реализации R представляет собой Н; каждый R и R независимо представляет собой Н, D, С алкил, арил или гетероарил, каждый из которых необязательно замещен 1-2 R; или 1-2 R; или 1-2 R; или 1-2 R или 1-2 группами R; и R и R являются такими, как описано в настоящем документе. Все другие переменные Y, Y, Y, R, R и L являются такими, как определено в любых вариантах реализации соединений формулы (I), описанных в настоящем документе.
1
6
7
2
3
[0125] Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы (I) каждый R, R, R, R или R независимо выбран из:
h
i
p
14
15
16
17
h
i
p
14
15
16
17
18
1
6
7
2
3
1
6
7
2
3
2
6
7
g
h
i
11
12
1
3
1
2
3
4
5
3
1-6
2
3
3
2
2
2
3
3
3
2
3
3
3
3
2
1-6
1-6
2
1-6
2
3
3
3
3
2
3
2
2
3
2
2
3
2
1-4
каждый из которых необязательно замещен (i) 1-3 заместителями R; или (ii) 1-3 заместителями R; или (iii) 1-3 заместителями R, или (iv) 1-3 заместителями R; или (v) 1-3 заместителями R; или (vi) 1-3 заместителями R; или (vii) 1-3 заместителями R, где каждый заместитель R, R, R, R, R, R или R дополнительно необязательно замещен 1-3 заместителями R, независимо выбранными из -CN, F, Cl, I, -ОСН, Cалкила, циклопропила, 1-азетидинила, 2-азетидинила, 3-азетидинила, 2-оксетанила, 3-оксетанила, -ОН, -NH, -NHCH, -N(CH), -CHF, -CHF, CF, -OCF, -OCHF, -OCHF, СНС(О)-, СНС(O)O-,-РН(=O)СН, -Р(=O)(СН), -РН(=O)(ОСалкил), -Р(=O)(ОСалкил), -ОР(=O)(ОСалкил), СНОС(О)-, CHNHC(О)-, CHC(O)NH-, (СН)NC(O)-, (CH)NS(O)-, (CH)S(O)NH- или CHSO, где волнистая линия указывает на место присоединения к остальной молекуле. Обозначение  означает, что R, R, R, R или R может быть присоединен к остальной молекуле по любому из возможным положений групп R, R, R, R или R, указанных выше. Например,  включает 5Н-пирроло[3,2-с]пиримидин-2-ил, 5Н-пирроло[3,2-с]пиримидин-4-ил, 5Н-пирроло[3,2-с]пиримидин-5-ил, 5Н-пирроло[3,2-с]пиримидин-6-ил и 5Н-пирроло[3,2-с]пиримидин-7-ил (т.е., заместители могут быть в 2, 4, 5, 6, или 7 положениях 5Н-пирроло[3,2-с]пиримидинового кольца). Согласно некоторым вариантам реализации R представляет собой Н; каждый R и R независимо представляет собой Н, D, С алкил, арил или гетероарил, каждый из которых необязательно замещен 1-2 R; или 1-2 R; или 1-2 R; или 1-2 R или 1-2 группами R; и R и R являются такими, как описано в настоящем документе. Все другие переменные Y, Y, Y, R, R и L являются такими, как определено в любых вариантах реализации соединений формулы (I), описанных в настоящем документе.
1
6
7
2
3
[0126] Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы (I) каждый R, R, R, R и R независимо выбран из:
h
i
p
14
15
16
17
h
i
p
14
15
16
17
18
1
6
7
2
3
1
6
7
2
3
2
6
7
g
h
i
11
12
1
3
1
2
3
4
5
3
1-6
2
3
3
2
2
2
3
3
2
2
3
3
3
2
1-6
1-6
2
1-6
2
3
3
3
3
3
2
3
2
2
3
2
2
3
2
1-4
каждый из которых необязательно замещен (i) 1-3 заместителями R; или (ii) 1-3 заместителями R; или (in) 1-3 заместителями R; или (iv) 1-3 заместителями R; или (v) 1-3 заместителями R; или (vi) 1-3 заместителями R; или (vii) 1-3 заместителями R, где каждый заместитель R, R, R, R, R, R или R дополнительно необязательно замещен 1-3 заместителями R, независимо выбранными из -CN, F, Cl, I, -ОСН, Cалкила, циклопропила, 1-азетидинила, 2-азетидинила, 3-азетидинила, 2-оксетанила, 3-оксетанила, -ОН, -NH, -NHCH, -N(СН), -CHF, -CHF, CF, -OCF, -OCHF, -OCHF, СНС(О)-, -РН(=O)СН, -Р(=O)(СН), -РН(=O)(ОСалкил), -Р(=O)(ОСалкил), -ОР(=O)(ОСалкил), СНС(O)O-, СНОС(О)-, CHNHC(О)-, CHC(O)NH-, (СН)NC(O)-, (CH)NS(O)-, (CH)S(O)NH- или CHSO, где волнистая линия указывает на место присоединения к остальной молекуле. Обозначение  означает, что R, R, R, R или R может быть присоединен к остальной молекуле по любому из возможным положений групп R, R, R, R или R, указанных выше. Например,  включает 5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил, 5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил, 5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-5-ил, 5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-6-ил, 5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-7-ил, (т.е., заместители могут быть в 2, 3, 5, 6, или 7 положениях 5Н-пирроло[2,3-b]пиразинового кольца). Согласно некоторым вариантам реализации R представляет собой Н; каждый R и R независимо представляет собой Н, D, С алкил, арил или гетероарил, каждый из которых необязательно замещен 1-2 R; или 1-2 R; или 1-2 R; или 1-2 R или 1-2 группами R; и R и R являются такими, как описано в настоящем документе. Все другие переменные Y, Y, Y, R, R и L являются такими, как определено в любых вариантах реализации соединений формулы (I), описанных в настоящем документе.
1
6
7
2
3
h
i
p
14
15
16
17
h
i
p
14
15
16
17
18
2
6
7
g
h
i
11
12
1
3
1
2
3
4
5
1-4
[0127] Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы (I) каждый R, R, R, R или R независимо представляет собой циклоалкил или циклоалкенил, каждый из которых необязательно замещен: (i) 1-3 заместителями R; или (ii) 1-3 заместителями R; или (iii) 1-3 заместителями R; или (iv) 1-3 заместителями R; или (v) 1-3 заместителями R; или (vi) 1-3 заместителями R; или (vii) 1-3 заместителями R, где каждый заместитель R, R, R, R, R, R или R дополнительно необязательно замещен 1-3 заместителями R. Согласно некоторым вариантам реализации R представляет собой Н; каждый R и R независимо представляет собой Н, D, С алкил, арил или гетероарил, каждый из которых необязательно замещен 1-2 R; или 1-2 R; или 1-2 R; или 1-2 R или 1-2 группами R; и R и R являются такими, как описано в настоящем документе. Все другие переменные Y, Y, Y, R, R и L являются такими, как определено в любых вариантах реализации соединений формулы (I), описанных в настоящем документе.
1
6
7
2
3
h
i
p
14
15
16
17
h
i
p
14
15
16
17
18
1
6
7
2
3
h
i
p
14
15
16
17
h
i
p
14
15
16
17
18
2
6
7
g
h
i
11
12
1
3
1
2
3
4
5
1-4
[0128] Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы (I) каждый R, R, R, R и R независимо представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, 1-циклопентенил, 3-циклопентенил, 4-циклопентенил, 1-циклогексенил, 3-циклогексенил, 4-циклогексенил, 1-циклогексенил, 1-октенил, 1,4-циклогексадиенил, 1,4-циклогексадиен-3-ил или циклооктатетраен, каждый из которых необязательно замещен: (i) 1-3 заместителями R; или (ii) 1-3 заместителями R; или (iii) 1-3 заместителями R; или (iv) 1-3 заместителями R; или (v) 1-3 заместителями R; или (vi) 1-3 заместителями R; или (vii) 1-3 заместителями R, где каждый заместитель R, R, R, R, R, R или R дополнительно необязательно замещен 1-3 заместителями R. В некоторых случаях каждый R, R, R, R и R независимо представляет собой циклопентенил, циклогексенил или циклопропил, каждый из которых необязательно замещен (i) 1-3 заместителями R; или (ii) 1-3 заместителями R; или (iii) 1-3 заместителями R; или (iv) 1-3 заместителями R; или (v) 1-3 заместителями R; или (vi) 1-3 заместителями R; или (vii) 1-3 заместителями R, где каждый заместитель R, R, R, R, R, R или R дополнительно необязательно замещен 1-3 заместителями R. Согласно некоторым вариантам реализации R представляет собой Н; каждый R и R независимо представляет собой Н, D, С алкил, арил или гетероарил, каждый из которых необязательно замещен 1-2 R; или 1-2 R; или 1-2 R; или 1-2 R или 1-2 группами R; и R и R являются такими, как описано в настоящем документе. Все другие переменные Y, Y, Y, R, R и L являются такими, как определено в любых вариантах реализации соединений формулы (I), описанных в настоящем документе.
1
6
7
2
3
h
i
p
14
15
16
17
h
i
p
14
15
16
17
18
2
6
7
g
h
i
11
12
1
3
1
2
3
4
5
1-4
[0129] Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы (I) каждый R, R, R, R и R независимо представляет собой гетероциклоалкил, необязательно замещенный: (i) 1-3 заместителями R; или (ii) 1-3 заместителями R; или (iii) 1-3 заместителями R; или (iv) 1-3 заместителями R; или (v) 1-3 заместителями R; или (vi) 1-3 заместителями R; или (vii) 1-3 заместителями R, где каждый заместитель R, R, R, R, R, R или R дополнительно необязательно замещен 1-3 заместителями R. Согласно некоторым вариантам реализации R представляет собой Н; каждый R и R независимо представляет собой Н, D, С алкил, арил или гетероарил, каждый из которых необязательно замещен 1-2 R; или 1-2 R; или 1-2 R; или 1-2 R или 1-2 группами R; и R и R являются такими, как описано в настоящем документе. Все другие переменные Y, Y, Y, R, R и L являются такими, как определено в любых вариантах реализации соединений формулы (I), описанных в настоящем документе.
1
6
7
2
3
h
i
p
14
15
16
17
h
i
p
14
15
16
17
18
1
6
7
2
3
h
i
p
14
15
16
17
h
i
p
14
15
16
17
18
1
6
7
2
3
h
i
p
14
15
16
17
h
i
p
14
15
16
17
18
1
h
i
p
14
15
16
17
h
i
p
14
15
16
17
18
3
h
i
p
14
15
16
17
h
i
p
14
15
16
17
18
2
6
7
g
h
i
11
12
1
3
1
2
3
4
5
1-4
[0130] Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы (I) каждый R, R, R, R и R независимо представляет собой 1-азиридинил, 2-азиридинил, 1-1-азетидинил, 2-азетидинил, 3-азетидинил, 1-пирролидинил, 2-пирролидинил, 3-пирролидинил, 2,3-дигидро-1Н-пиррол-1-ил, 2,3-дигидро-1Н-пиррол-2-ил, 2,3-дигидро-1Н-пиррол-3-ил, 2,3-дигидро-1Н-пиррол-4-ил, 2,3-дигидро-1Н-пиррол-5-ил, 2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил, 2,5-дигидро-1Н-пиррол-2-ил, 2,5-дигидро-1H-пиррол-3-ил, 2,3-дигидро-1Н-имидазол-1-ил, 2,3-дигидро-1Н-имидазол-2-ил, 2,3-дигидро-1Н-имидазол-4-ил, 2,3-дигидротиазол-2-ил, 2,3-дигидротиазол-4-ил, 2,3-дигидротиазол-5-ил, 2,3-дигидрофуран-2-ил, 2,3-дигидрофуран-3-ил, 2,3-дигидрофуран-4-ил, 2,3-дигидрофуран-5-ил, 2,5-дигидрофуран-2-ил, 2,5-дигидрофуран-3-ил, 2,3-дигидропиран-2-ил, 2,3-дигидропиран-3-ил, 2,3-дигидропиран-4-ил, 2,3-дигидропиран-5-ил, 2,3-дигидропиран-6-ил, 3,6-дигидро-2Н-пиран-2-ил, 3,6-дигидро-2Н-пиран-3-ил, 3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил, 3,6-дигидро-2Н-пиран-5-ил, 3,6-дигидро-2Н-пиран-6-ил, 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 4-пиперидинил, 1-пиперазинил, 2-пиперазинил, 2-морфолинил, 3-морфолинил, 4-морфолинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил, 1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил, 1,2,3,6-тетрагидропиридин-2-ил, 1,2,3,6-тетрагидропиридин-3-ил, 1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил, 1,2,3,6-тетрагидропиридин-5-ил, или 1,2,3,6-тетрагидропиридин-6-ил, каждый из которых необязательно замещен: (i) 1-3 заместителями R; или (ii) 1-3 заместителями R; или (iii) 1-3 заместителями R; или (iv) 1-3 заместителями R; или (v) 1-3 заместителями R; или (vi) 1-3 заместителями R; или (vii) 1-3 заместителями R, где каждый заместитель R, R, R, R, R, R или R дополнительно необязательно замещен 1-3 заместителями R. В некоторых случаях каждый R, R, R, R или R независимо представляет собой 1-азиридинил, 2-азиридинил, 2,3-дигидро-1Н-пиррол-5-ил, 2,5-дигидро-1Н-пиррол-3-ил, 2,3-дигидро-1Н-имидазол-4-ил, 2,3-дигидрофуран-4-ил, 2,3-дигидрофуран-5-ил, 2,3-дигидрофуран-4-ил, 2,3-дигидрофуран-5-ил, 2,5-дигидрофуран-3-ил, 2,3-дигидропиран-5-ил, 2,3-дигидропиран-6-ил, 3,б-дигидро-2Н-пиран-4-ил, 3,6-дигидро-2Н-пиран-5-ил, 1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил или 1,2,3,6-тетрагидропиридин-5-ил, каждый из которых необязательно замещен (i) 1-3 заместителями R; или (ii) 1-3 заместителями R; или (iii) 1-3 заместителями R; или (iv) 1-3 заместителями R; или (v) 1-3 заместителями R; или (vi) 1-3 заместителями R; или (vii) 1-3 заместителями R, где каждый заместитель R, R, R, R, R, R или R дополнительно необязательно замещен 1-3 заместителями R. В других случаях каждый R, R, R, R и R независимо представляет собой 1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил или 1,2,3,6-тетрагидропиридин-5-ил, 2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил, 2,5-дигидро-1Н-пиррол-2-ил или 2,5-дигидро-1Н-пиррол-3-ил, каждый из которых необязательно замещен (i) 1-3 заместителями R; или (ii) 1-3 заместителями R; или (iii) 1-3 заместителями R; или (iv) 1-3 заместителями R; или (v) 1-3 заместителями R; или (vi) 1-3 заместителями R; или (vii) 1-3 заместителями R, где каждый заместитель R, R, R, R, R, R или R дополнительно необязательно замещен 1-3 заместителями R. Согласно одному из вариантов реализации R представляет собой гетероциклоалкил, необязательно замещенный: (i) 1-3 независимо выбранными заместителями R; или (ii) 1-3 независимо выбранными заместителями R; или (iii) 1-3 независимо выбранными заместителями R; или (iv) 1-3 независимо выбранными заместителями R; или (v) 1-3 независимо выбранными заместителями R; или (vi) 1-3 независимо выбранными заместителями R; или (vii) 1-3 независимо выбранными заместителями R, где каждый заместитель R, R, R, R, R, R или R дополнительно необязательно замещен 1-3 заместителями R. Согласно другому варианту реализации R представляет собой гетероциклоалкил, необязательно замещенный: (i) 1-3 независимо выбранными заместителями R; или (ii) 1-3 независимо выбранными заместителями R; или (iii) 1-3 независимо выбранными заместителями R; или (iv) 1-3 независимо выбранными заместителями R; или (v) 1-3 независимо выбранными заместителями R; или (vi) 1-3 независимо выбранными заместителями R; или (vii) 1-3 независимо выбранными заместителями R, где каждый заместитель R, R, R, R, R, R или R дополнительно необязательно замещен 1-3 заместителями R. Согласно некоторым вариантам реализации R представляет собой Н; каждый R и R независимо представляет собой Н, D, C алкил, арил или гетероарил, каждый из которых необязательно замещен 1-2 R; или 1-2 R; или 1-2 R; или 1-2 R или 1-2 группами R; и R и R являются такими, как описано в настоящем документе. Все другие переменные Y, Y, Y, R, R и L являются такими, как определено в любых вариантах реализации соединений формулы (I), описанных в настоящем документе.
1
6
7
2
3
h
i
p
14
15
16
17
h
i
p
14
15
16
17
18
2
6
7
g
h
p
11
12
1
3
1
2
3
4
5
2-4
2-4
1-4
[0131] Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы (I) каждый R, R, R, R и R независимо представляет собой Салкенил или Салкинил, каждый из которых необязательно замещен: каждый из которых необязательно замещен (i) 1-3 заместителями R; или (ii) 1-3 заместителями R; или (iii) 1-3 заместителями R; или (iv) 1-3 заместителями R; или (v) 1-3 заместителями R; или (vi) 1-3 заместителями R; или (vii) 1-3 заместителями R, где каждый заместитель R, R, R, R, R, R или R дополнительно необязательно замещен 1-3 заместителями R. Согласно некоторым вариантам реализации R представляет собой H; каждый R и R независимо представляет собой Н, D, С алкил, арил или гетероарил, каждый из которых необязательно замещен 1-2 R; или 1-2 R; или 1-2 R; или 1-2 R или 1-2 группами R; и R и R являются такими, как описано в настоящем документе. Все другие переменные Y, Y, Y, R, R и L являются такими, как определено в любых вариантах реализации соединений формулы (I), описанных в настоящем документе.
1
6
7
2
3
h
i
p
14
15
16
17
h
i
p
14
15
16
17
18
1
6
7
2
3
h
i
p
14
15
16
17
h
i
p
14
15
16
17
18
2
6
7
h
i
p
11
12
1
3
1
2
3
4
5
1-4
[0132] Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы (I) каждый R, R, R, R и R независимо представляет собой винил, этинил, 1-пропинил, 3-фтор-пропинил или циклопропилэтинил, каждый из которых необязательно замещен: (i) 1-3 заместителями R; или (ii) 1-3 заместителями R; или (iii) 1-3 заместителями R; или (iv) 1-3 заместителями R; или (v) 1-3 заместителями R; или (vi) 1-3 заместителями R; или (vii) 1-3 заместителями R, где каждый заместитель R, R, R, R, R, R или R дополнительно необязательно замещен 1-3 заместителями R. В некоторых случаях каждый R, R, R, R или R независимо представляет собой этинил, 1-пропинил, 3-фторпропинил или циклопропилэтинил, каждый из которых необязательно замещен: (i) 1-3 заместителями R; или (ii) 1-3 заместителями R; или (iii) 1-3 заместителями R; или (iv) 1-3 заместителями R; или (v) 1-3 заместителями R; или (vi) 1-3 заместителями R; или (vii) 1-3 заместителями R, где каждый заместитель R, R, R, R, R, R или R дополнительно необязательно замещен 1-3 заместителями R. Согласно некоторым вариантам реализации R представляет собой Н; каждый R и R независимо представляет собой Н, D, С алкил, арил или гетероарил, каждый из которых необязательно замещен 1-2 R; или 1-2 R; или 1-2 R; или 1-2 R или 1-2 группами R; и R и R являются такими, как описано в настоящем документе. Все другие переменные Y, Y, Y, R, R и L являются такими, как определено в любых вариантах реализации соединений формулы (I), описанных в настоящем документе.
1
6
7
2
3
t
t
t
t
t
t
t
t
t
t
t
t
t
t
k
p
t
t
p
2
6
7
g
h
i
11
12
1
3
1
2
3
4
5
1-6
1-2
2
2
2
2
1-6
3-6
1-6
3-6
1-4
[0133] Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы (I) каждый R, R, R, R и R независимо представляет собой галоген, Салкил, CN, -C алкил-R, -C(O)-R, -C(O)NHR, -C(O)NRR, -NHC(O)R, -C(O)OR, -OC(O)R, -SOR, -NHSOR, -SONHR, -SONRR, где каждый R независимо представляет собой Салкил, Сциклоалкил, фенил или гетероциклоалкил, где R дополнительно необязательно замещен 1-3 группами R. В некоторых случаях R представляет собой Салкил, Сциклоалкил, фенил, 4-морфолинил, 1-пиперидинил, 3-пиперидинил, 4-пиперидинил, 1-пиперазинил или 2-пиперазинил, где R дополнительно необязательно замещен 1-3 группами R. Согласно некоторым вариантам реализации R представляет собой Н; каждый R и R независимо представляет собой Н, D, С алкил, арил или гетероарил, каждый из которых необязательно замещен 1-2 R; или 1-2 R; или 1-2 R; или 1-2 R или 1-2 группами R; и R и R являются такими, как описано в настоящем документе. Все другие переменные Y, Y, Y, R, R и L являются такими, как определено в любых вариантах реализации соединений формулы (I), описанных в настоящем документе.
6
7
h
i
p
14
15
16
17
h
i
p
14
15
16
17
18
15
16
17
15
16
17
18
1
2
3
4
5
[0134] Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы (I) заместители R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5- или 6-членное кольцо, содержащее 0-2 гетероатома, выбранных из N, О или S, где кольцо необязательно замещено (i) 1-3 заместителями R; или (ii) 1-3 заместителями R; или (iii) 1-3 заместителями R; или (iv) 1-3 заместителями R; или (v) 1-3 заместителями R; или (vi) 1-3 заместителями R; или (vii) 1-3 заместителями R, где каждый заместитель R, R, R, R, R, R или R дополнительно необязательно замещен 1-3 заместителями R. Согласно некоторым вариантам реализации 5- или 6-членное кольцо выбрана из кольцевых систем циклопентана, циклогексана, пирролидина, пиррола, пиразола, имидазола, оксазола, изоксазола, тиазола, изотиазола, тетрагидрофурана, тетрагидропирана, 1,4-диоксана, пиридина, пиразина, пиперидина, пиперазина, пиримидина или пиридазина, каждое из которых необязательно замещено 1-3 заместителями R; или 1-3 заместителями R; или 1-3 заместителями R, где R, R или R дополнительно необязательно замещены 1-3 заместителями R. Все другие переменные Y, Y, Y, R, R и L являются такими, как определено в любых вариантах реализации соединений формулы (I), описанных в настоящем документе.
1
h
i
p
14
15
16
17
h
i
p
14
15
16
17
18
[0135] Согласно любому из вариантов реализации соединений формул (I) R представляет собой циклоалкил или гетероциклоалкил, каждый из которых необязательно замещен (i) 1-4 заместителями R; или (ii) 1-4 заместителями R; или (iii) 1-4 заместителями R; или (iv) 1-4 заместителями R; или (v) 1-4 заместителями R; или (vi) 1-4 заместителями R; или (vii) 1-4 заместителями R, где каждый заместитель R, R, R, R, R, R или R дополнительно необязательно замещен 1-3 заместителями R.
1
h
i
p
14
15
16
17
h
i
p
14
15
16
17
18
[0136] Согласно любому из вариантов реализации соединений формул (I) R представляет собой арил или гетероарил, каждый из которых необязательно замещен (i) 1-4 заместителями R; или (ii) 1-4 заместителями R; или (iii) 1-4 заместителями R; или (iv) 1-4 заместителями R; или (v) 1-4 заместителями R; или (vi) 1-4 заместителями R; или (vii) 1-4 заместителями R, где каждый заместитель R, R, R, R, R, R или R дополнительно необязательно замещен 1-3 заместителями R.
1
h
i
p
14
15
16
17
h
i
p
14
15
16
17
18
h
p
s
1
1
2
3
2
3
4
5
6
7
1
1-6
[0137] Согласно любому из вариантов реализации соединений формул (I) R представляет собой Н, галоген, фенил, Cалкил, 4-пиразолил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил,1,1-дифтор-4-циклогексил, 4,4-дифторциклогексил, 1-фторциклогексил, 1,4,4-трифторциклогексил, 3,3-дифторциклобутил, циклогептил, циклооктил, 1-пиперидинил, 4-пиперидинил, 1-пиперазинил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 3-пиридазинил, 4-пиридазинил 1-циклогексенил, 1-пентенил, 4-тиоморфолинил, 1,1-диоксотиан-4-ил, 1,1-диоксотиоморфолин-4-ил, морфолинил, 2-норборнил, бицикло[4.1.0]гептан-3-ил, спиро[5.2]октан-3-ил, спиро[3.3]гептан-2-ил, тетрагидропиран-4-ил, тетрагидропиран-2-ил, тетрагидропиран-3-ил, 4-метилтетрагидропиран-4-ил, тетрагидрофуран-3-ил, оксетан-2-ил, каждый из которых необязательно замещен (i) 1-4 заместителями R; или (ii) 1-4 заместителями R; или (iii) 1-4 заместителями R; или (iv) 1-4 заместителями R; или (v) 1-4 заместителями R; или (vi) 1-4 заместителями R; или (vii) 1-4 заместителями R, где каждый заместитель R, R, R, R, R, R или R дополнительно необязательно замещен 1-3 заместителями R; или два соседних заместителя R на арильном или гетероарильном кольце, взятые вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5- или 6-членное кольцо, содержащее 0-2 дополнительных гетероатома выбранных из О, N или S и необязательно замещенное 1-3 заместителями R; или 1-3 заместителями R. Согласно некоторым вариантам реализации R представляет собой заместитель, отличный от водорода. Все другие переменные Y, Y, Y, R, R, R, R, R, R и L являются такими, как определено в любых вариантах реализации соединений формулы (I), описанных в настоящем документе. Согласно некоторым вариантам реализации, если L представляет собой связь, R не представляет собой водород.
1
g
g
g
h
i
p
14
15
16
17
h
i
p
14
15
16
17
18
1
h
i
p
14
15
16
17
h
i
p
14
15
16
17
18
1
h
i
p
14
15
16
17
h
i
p
14
15
16
17
18
1
2
3
2
3
4
5
6
7
[0138] Согласно любому из вариантов реализации соединений формул (I) R представляет собой -CH=C(R)(R), где две группы R совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 4-6-членное кольцо, содержащее 0-2 гетероатома в качестве членов кольца, выбранных из N, О или S, где атомы N или S необязательно окислены; атом углерода кольце необязательно заменен на группу -С(O)- и 4-6-членное кольцо необязательно замещено (i) 1-4 заместителями R; или (ii) 1-4 заместителями R; или (in) 1-4 заместителями R; или (iv) 1-4 заместителями R; или (v) 1-4 заместителями R; или (vi) 1-4 заместителями R; или (vii) 1-4 заместителями R, где каждый заместитель R, R, R, R, R, R или R дополнительно необязательно замещен 1-3 заместителями R. Согласно некоторым вариантам реализации R представляет собой циклопропилиденметил, циклобутилиденметил, циклопентилиденметил, циклогексилиденметил, (Е)-циклопент-2-ен-1-илиденметил, циклопент-3-ен-1-илиденметил, циклогекс-2-ен-1-илиденметил, циклогекс-3-ен-1-илиденметил, каждый из которых необязательно замещен (i) 1-2 заместителями R; или (ii) 1-4 заместителями R; или (iii) 1-2 заместителями R; или (iv) 1-2 заместителями R; или (v) 1-2 заместителями R; или (vi) 1-2 заместителями R; или (vii) 1-2 заместителями R, где каждый заместитель R, R, R, R, R, R или R дополнительно необязательно замещен 1-3 заместителями R. Согласно другим вариантам реализации R представляет собой оксетан-3-илиденметил, тетрагидропиран-4-илиденметил, тетрагидропиран-3-илиденметил, азетидин-3-илиденметил, пирролидин-3-илиденметил, тетрагидрофуран-3-илиденметил, тетрагидротиопиран-4-илиденметил, тетрагидротиопиран-3-илиденметил, тетрагидротиопиран-S-оксид-4-илиденметил или тетрагидротиопиран-S,S-оксид-4-илиденметил, каждый из которых необязательно замещен (i) 1-2 заместителями R; или (ii) 1-4 заместителями R; или (iii) 1-2 заместителями R; или (iv) 1-2 заместителями R; или (v) 1-2 заместителями R; или (vi) 1-2 заместителями R; или (vii) 1-2 заместителями R, где каждый заместитель R, R, R, R, R, R или R дополнительно необязательно замещен 1-3 заместителями R. Все другие переменные Y, Y, Y, R, R, R, R, R, R и L являются такими, как определено в любых вариантах реализации соединений формулы (I), описанных в настоящем документе.
1
j
h
j
h
j
h
h
1
h
i
p
14
15
16
17
h
i
p
14
15
16
17
18
1-6
1-6
1-4
3-6
3-6
2-6
2-6
1-6
1-6
1-6
1-6
2
1-6
1-6
2
[0139] Согласно любому из вариантов реализации соединений формул (I) R представляет собой Н, галоген, дейтерированный Cалкил, Салкил, арил, арил-Салкил, С-циклоалкил, С-циклоалкилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкилалкил, Cалкенил или Салкинил, каждый из которых необязательно замещен 1-3 группами R; или 1-3 группами R, где два группы заместителя R, когда присоединены к соседним атомам арильного, гетероарильного, циклоалкильного или гетероциклоалкильного кольца, необязательно совместно образуют 5- или 6-членное кольцо, содержащее 0-2 гетероатома, выбранных из О, N или S, где указанное 5- или 6-членное кольцо необязательно замещено 1-3 группами R; или две группы R, когда присоединены к одному и тому же атому углерода или азота, необязательно совместно образуют 3-6-членное карбоциклическое кольцо или 3-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома в качестве членов кольца, выбранных из О, N или S, где кольцевые атомы азота или серы необязательно окислены. Согласно некоторым вариантам реализации два заместителя R, когда присоединены к соседним атомам арильного, гетероарильного, циклоалкильного или гетероциклоалкильного кольца, необязательно совместно образуют 5- или 6-членное кольцо, содержащее 0-2 гетероатома, выбранных из О, N или S, где указанное 5- или 6-членное кольцо необязательно замещено 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, Cалкила, -ОН, Салкокси, Cгалогеналкила, Cгалогеналкокси, -CN, -NH, -NH(Салкил) или -N(Салкил); или две группы R, когда присоединены к одному и тому же атому углерода или азота, необязательно совместно образуют 3-6-членное карбоциклическое кольцо или 3-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома в качестве членов кольца, выбранных из О, N или S, где кольцевые атомы азота или серы необязательно окислены. Согласно предпочтительным вариантам реализации R представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, каждый из которых необязательно замещен 1-3 заместителями R; или 1-3 заместителями R; или 1-3 заместителями R; или 1-3 заместителями R; или 1-3 заместителями R; или 1-3 заместителями R; или 1-3 заместителями R, где каждый заместитель R, R, R, R, R, R или R дополнительно необязательно замещен 1-3 заместителями R.
2
j
2
h
i
p
14
15
16
17
h
i
p
14
15
16
17
18
2
2
2
2
2
1
2
3
1
3
4
5
6
7
1-6
3-6
1-6
3-6
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
3
3
3
3
2
2
3
2
2
[0140] Согласно любому из вариантов реализации соединений формул (I) R представляет собой Н, Салкил, арил, Сциклоалкил, гетероарил, гетероциклоалкил, каждый из которых необязательно замещен 1-3 группами R. Согласно некоторым вариантам реализации R представляет собой Н, фенил, Салкил или Салкил, каждый из которых необязательно замещен (i) 1-3 заместителями R; или (ii) 1-3 заместителями R; или (iii) 1-3 заместителями R; или (iv) 1-3 заместителями R; или (v) 1-3 заместителями R; или (vi) 1-3 заместителями R; или (vii) 1-3 заместителями R, где каждый заместитель R, R, R, R, R, R или R дополнительно необязательно замещен 1-3 заместителями R. В одном случае R представляет собой Н. В некоторых случаях R представляет собой Н, галоген, Салкил, Салкокси, Сгалогеналкил, Cгалогеналкокси, -ОН или CN. В других случаях R представляет собой галоген, Салкил, Cалкокси, Сгалогеналкил, Сгалогеналкокси, -ОН или CN. В других случаях R представляет собой Н, галоген, СН, CD, СНО, CF, CHF, CHF, CFO, CHFO CHFO, ОН или CN. В предпочтительном варианте реализации R представляет собой Н. Все другие переменные Y, Y, Y, R, R, R, R, R, R и L являются такими, как определено в любых вариантах реализации соединений формулы (I), описанных в настоящем документе.
4
4
4
4
4
1
2
3
1
3
2
5
6
7
1-6
1-6
1-4
1-4
1-4
3
3
2
2
3
2
2
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
3
3
3
3
2
2
3
2
2
[0141] Согласно любому из вариантов реализации соединений формул (I) R представляет собой Н, галоген, Cалкил, C алкокси, CN, Сгалогеналкил, Сгалогеналкокси, ОН, CN, винил или этинил, каждый из которых необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, Салкила, СНО, CN, CF, CHF, CHF-, CFO CHFO- или CHFO-. Согласно одному из вариантов реализации R представляет собой Н. В некоторых случаях R представляет собой Н, галоген, Салкил, Салкокси, Сгалогеналкил, Сгалогеналкокси, -ОН или CN. В других случаях R представляет собой галоген, Салкил, Салкокси, Сгалогеналкил, Cгалогеналкокси, -ОН или CN. В других случаях R представляет собой Н, галоген, СН, CD, СНО, CF, CHF, CHF, CFO, CHFO CHFO, ОН или CN. Все другие переменные Y, Y, Y, R, R, R, R, R, R и L являются такими, как определено в любых вариантах реализации соединений формулы (I), описанных в настоящем документе.
3
2
2
2
2
2
j
2
3
h
i
p
14
15
16
17
h
i
p
14
15
16
17
18
3
h
i
p
14
15
16
17
h
i
p
14
15
16
17
18
2
3
h
i
p
14
15
16
17
h
i
p
14
15
16
17
18
3
3
h
i
p
14
15
16
17
h
i
p
14
15
16
17
18
1
2
3
1
4
2
5
6
7
1-6
1-6
3-6
1-6
1-4
3-6
2
3
3
1-6
3
2
2
2
3
2-6
2-6
[0142] Согласно любому из вариантов реализации соединений формул (I) R представляет собой Н, галоген, CN, Cалкил, дейтерированный Салкил, арил-Х-, гетероарил-Х-, гетероциклоалкил-Х, Сциклоалкил-Х-, алкинил-Х-, Сгалогеналкил или R, X представляет собой связь, Салкилен или -С(O)-, где R необязательно замещен (i) 1-3 заместителями R; или (ii) 1-3 заместителями R; или (iii) 1-3 заместителями R; или (iv) 1-3 заместителями R; или (v) 1-3 заместителями R; или (vi) 1-3 заместителями R; или (vii) 1-3 заместителями R, где каждый заместитель R, R, R, R, R, R или R дополнительно необязательно замещен 1-3 заместителями R. Согласно некоторым вариантам реализации R представляет собой арил, гетероарил, гетероциклоалкил или Салкинил, каждый из которых необязательно замещен (i) 1-3 заместителями R; или (ii) 1-3 заместителями R; или (iii) 1-3 заместителями R; или (iv) 1-3 заместителями R; или (v) 1-3 заместителями R; или (vi) 1-3 заместителями R; или (vii) 1-3 заместителями R, где каждый заместитель R, R, R, R, R, R или R дополнительно необязательно замещен 1-3 заместителями R; или два соседних заместителя на ароматическом кольце, взятые вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5- или 6-членное кольцо, содержащее 0-2 гетероатома, выбранных из О, N или S. В некоторых случаях X представляет собой связь, -С(O) или -СН-. Согласно некоторым вариантам реализации R представляет собой Н, CN, СН, CD, фенил, бензил, 2-гидроксиэтинил, 2-гидроксиметилэтинил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиридилметил, 3-пиридилметил, 4-пиридилметил, 2-пиридилкарбонил, 3-пиридилкарбонил, 4-пиридилкарбонил, 5-пиримидинил, 4-пиримидинил, 3-тиофенил, 2-тиофенил, 5-оксазолил, 2-оксазолил, 4-оксазолил, фенилсульфонил, Cсульфонил, 1-пиразолил, 3-пиразолил, 4-пиразолил, 1-пропинил, карбоксил, 3-тетрафуранил, циклопропил, циклопропилметил, циклобутил, циклобутилметил, циклопентил, циклопентилметил, циклогексилметил, циклогексил, 4-тетрафуранил, 2-оксетанил, 2-азетидинил, 3-азетидинил, 3-оксетанил, -CF, -CFH, -CHF или CHCF, (i) 1-3 заместителями R; или (ii) 1-3 заместителями R; или (iii) 1-3 заместителями R; или (iv) 1-3 заместителями R; или (v) 1-3 заместителями R; или (vi) 1-3 заместителями R; или (vii) 1-3 заместителями R, где каждый заместитель R, R, R, R, R, R или R дополнительно необязательно замещен 1-3 заместителями R. Согласно некоторым вариантам реализации R представляет собой заместитель, отличный от водорода. Согласно предпочтительным вариантам реализации R представляет собой галоген, арил, гетероарил или Салкинил, где арил, гетероарил или Салкинил необязательно замещен (i) 1-3 заместителями R; или (ii) 1-3 заместителями R; или (iii) 1-3 заместителями R; или (iv) 1-3 заместителями R; или (v) 1-3 заместителями R; или (vi) 1-3 заместителями R; или (vii) 1-3 заместителями R, где каждый заместитель R, R, R, R, R, R или R дополнительно необязательно замещен 1-3 заместителями R. Все другие переменные Y, Y, Y, R, R, R, R, R, R и L являются такими, как определено в любых вариантах реализации соединений формулы (I), описанных в настоящем документе.
3
j
3
m
n
n
n
n
n
n
n
n
n
n
n
n
n
n
n
n
n
n
n
n
n
n
n
n
n
n
n
n
n
n
n
n
n
n
n
n
n
n
n
n
n
n
n
n
n
n
n
n
n
n
n
n
n
n
n
n
n
n
n
n
n
n
n
n
n
n
n
n
n
n
n
n
n
n
h
3
j
3
o
o
h
3
m
o
1
2
3
1
4
2
5
6
7
3
1-6
1-6
1-4
1-4
3-8
3-8
3-8
1-4
2-6
1-4
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1-6
3
1-6
1-6
1-4
1-4
3-8
3-8
3-8
1-4
2-6
1-4
1-6
1-6
1-6
1-6
2
1-6
1-6
2
3-6
2-6
[0143] Согласно любому из вариантов реализации соединений формул (I), R представляет собой Н, галоген, -CN, -CD, дейтерированный, Салкил, Cалкил, арил, арил-Cалкил, гетероарил, гетероарил-Салкил, С циклоалкил, С циклоалкенил, С циклоалкил-Cалкил, С алкинил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкил-Салкил или R, где каждый R необязательно замещен 1-3 группами R, независимо выбранными из CN, -ОН, -NH, -NO, -С(O)ОН, -C(S)OH, -C(O)NH, -C(S)NH, -S(O)NH, -NHC(O)NH, -NHC(S)NH, -NHS(O)NH, -C(NH)NH, -CH=C(R)(R), -OR, -SR, -OC(O)R, -OC(S)R, -P(=O)HR, -P(=O)RR, -PH(=O)OR, -P(=O)(OR), -OP(=O)(OR), -C(O)H, -O(CO)OR, -C(O)R, -C(S)R, -C(O)OR, -C(S)OR, -S(O)R, -S(O)R, -C(O)NHR, -C(S)NHR, -C(O)NRR, -C(S)NRR, -S(O)NHR, -S(O)NRR, -C(NH)NHR, -C(NH)NRR, -NHC(O)R, -NHC(S)R, -NRC(O)R, -NRC(S)R, -NHS(O)R, -NRS(O)R, -NHC(O)NHR, -NHC(S)NHR, -NRC(O)NH, -NRC(S)NH, -NRC(O)NHR, -NRC(S)NHR, -NHC(O)NRR, -NHC(S)NRR, -NRC(O)NRR, -NRC(S)NRR, -NHS(O)NHR, -NRS(O)NH, -NRS(O)NHR, -NHS(O)NRR, -NRS(O)NRR, -NHR, R или -NRR, где каждый R независимо выбран из Н, Салкила или арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, гетероциклоалкила, гетероциклоалкилалкила, циклоалкила или циклоалкилалкила; или две группы R, когда присоединены к одному и тому же атому углерода или азота, совместно образуют 3-6-членное карбоциклическое кольцо или 3-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома в качестве членов кольца, выбранных из О, N или S, где кольцевые атомы азота или серы необязательно окислены, где алифатическая или ароматическая часть R дополнительно необязательно замещена 1-3 заместителями R. Согласно любому из вариантов реализации соединений формул (I) R представляет собой галоген, -CN, -CD, дейтерированный Cалкил, Cалкил, арил, арил-Салкил, гетероарил, гетероарил-Cалкил, С циклоалкил, С циклоалкенил, С циклоалкил-Салкил, С алкинил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкил-Салкил или R, где каждый R необязательно замещен 1-3 заместителями R, независимо выбранными из галогена, винила, Cалкила, -ОН, Салкокси, Cгалогеналкила, Cгалогеналкокси, -CN, -NH, -NH(Салкил), -N(Салкил), Сциклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, где каждый R дополнительно независимо необязательно замещен 1-3 заместителями R. Согласно любому из вариантов реализации соединений формул (I), R представляет собой арил, гетероарил или С алкинил, каждый из которых необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными R; или 1-3 независимо выбранными R. Все другие переменные Y, Y, Y, R, R, R, R, R, R и L являются такими, как определено в любых вариантах реализации соединений формулы (I), описанных в настоящем документе.
3
h
i
p
14
15
16
17
h
i
p
14
15
16
17
18
[0144] Согласно любому из вариантов реализации соединений формул (I) R представляет собой галоген, фенил, 4-пиридил, 3-пиридил, 5-пиримидинил, этинил, 2-гидроксиметилэтинил, 2-триметилсилилэтинил, 5-оксазолил, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 2-пиразинил, 4-пиразолил, 1Н-4-пиразолил, 1-метил-2-оксо-3-пиридил, 1-метил-2-оксо-4-пиридил, 1-метил-2-оксо-5-пиридил или 1-метил-2-оксо-6-пиридил, каждый из которых необязательно замещен (i) 1-3 заместителями R; или (ii) 1-3 заместителями R; или (iii) 1-3 заместителями R; или (iv) 1-3 заместителями R; или (v) 1-3 заместителями R; или (vi) 1-3 заместителями R; или (vii) 1-3 заместителями R, где каждый заместитель R, R, R, R, R, R или R дополнительно необязательно замещен 1-3 заместителями R.
3
21
h
i
p
14
15
16
17
18
h
i
p
14
15
16
17
18
21
21
3
3
2
3
2
2
3
2
2
2
2
2
2
[0145] Согласно любому из вариантов реализации соединений формул (1), R представляет собой  где R представляет собой R; или R; или R; или R; или R; или R; или R; или R и где волнистая линия указывает на место присоединения к остальной молекуле, где каждый заместитель R, R, R, R, R, R или R дополнительно необязательно замещен 1-3 заместителями R. Согласно одному из вариантов реализации R представляет собой Н. Согласно некоторым вариантам реализации R представляет собой -СН, CD, -СНСН, -CHF, -CHCF, -CHCHF, изобутил, 2-морфолиноэтил, 3-оксетанил, -CHCN, 2-цианоэтил, бензил, фенэтил, -СНСООН, -СНСНСООН или трет-бутоксикарбонил.
3
22
22
3
22
23
22
23
22
23
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
3
3
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
3
3
[0146] Согласно любому из вариантов реализации соединений формул (I), R представляет собой  где R представляет собой Салкил, необязательно замещенный 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена, Салкила, Салкокси, C галогеналкила, С галогеналкокси, -ОН или CN или их дейтерированного аналога. Согласно некоторым вариантам реализации R представляет собой СН или CD. Согласно некоторым вариантам реализации соединения формулы (I) или (I') R представляет собой  или  где каждый R и R независимо представляет собой Салкил, необязательно замещенный 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена, Салкила, Салкокси, Cгалогеналкила, Сгалогеналкокси, -ОН или CN или их дейтерированного аналога. Согласно некоторым вариантам реализации R и R представляют собой СН. Согласно другим вариантам реализации R и R представляют собой CD.
[0147] Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем описании предложено соединение, имеющее формулу (I'):
20
1
2
3
4
5
1
2
3
20
20
20
4
2
1-4
1-4
1-4
1-4
1-2
1-2
1-2
1-2
3
3
3
3
2
2
3
2
2
1-4
1-4
1-4
1-4
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, таутомер, изомер или дейтерированный аналог, где R представляет собой галоген, Салкил, Салкокси, Сгалогеналкил, Сгалогеналкокси, -ОН или CN, или их дейтерированный аналог. Другие переменные R, R, R, R, R, Y, Y, Y и L являются таким, как определено в любом из вариантов реализации формулы (I). В некоторых случаях R представляет собой галоген, Салкил, Салкокси, Сгалогеналкил, Сгалогеналкокси, -ОН или CN. В других случаях R представляет собой галоген, СН, CD, СНО, CF, CHF, CHF, OCF, OCHF, OCHF, ОН или CN. В некоторых случаях каждый R, R и R независимо представляет собой галоген, Салкил, Салкокси, Сгалогеналкил, Cгалогеналкокси, -ОН или CN, или их дейтерированный аналог.
1
6
7
2
3
1
6
7
2
3
[0148] Согласно любому из вариантов реализации соединений формул (I) или (I') атомы водорода в R, R, R, R или R необязательно заменены на 1-12, или 1-8, или 1-6, или 1-3 или 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 и 12 атомов дейтерия с по меньшей мере 52,5%, 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 99%, 99,5% или 99,9% включением дейтерия для каждого дейтерия. Согласно некоторым вариантам реализации каждый атом водорода в R, R, R, R или R необязательно заменен на атом дейтерия с по меньшей мере 52,5%, 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 99%, 99,5% или 99,9% включением дейтерия для каждого дейтерия.
Подформулы формул (I) или (I')
[0149] Согласно некоторым вариантам реализации соединения формулы (I) или (I') имеют подформулу (II):
1
4
2
5
1
2
3
4
5
1
Согласно одному из вариантов реализации Y представляет собой N. Согласно другому варианту реализации R представляет собой Н. Согласно другому варианту реализации R представляет собой Н. Согласно некоторым вариантам реализации R представляет собой необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероциклоалкил. Переменные и заместители R, R, R, R, R, L и Y являются такими, как определено в любом из вариантов реализации соединений формулы (I) или любом из вариантов реализации, описанных в настоящем документе.
[0150] Согласно некоторым вариантам реализации соединения формулы (I) или (I') имеют подформулу (III):
1
4
2
1
2
3
4
5
1
Согласно одному из вариантов реализации Y представляет собой N. Согласно другому варианту реализации R представляет собой Н. Согласно другому варианту реализации R представляет собой Н. Переменные и заместители R, R, R, R, R, L и Y являются такими, как определено в любом из вариантов реализации соединений формулы (I) или любом из вариантов реализации, описанных в настоящем документе.
[0151] Согласно некоторым вариантам реализации соединения формулы (I) или (I') имеют подформулу (IV):
1
2
3
2
3
4
2
1
2
3
4
5
6
7
1
2
3
Согласно одному из вариантов реализации Y представляет собой N. Согласно другому варианту реализации Y представляет собой N и Y представляет собой С. Согласно другому варианту реализации Y представляет собой С и Y представляет собой N. Согласно другому варианту реализации R представляет собой Н. Согласно другому варианту реализации R представляет собой Н. Переменные и заместители R, R, R, R, R, R, R, Y, Y и Y являются такими, как определено в любом из вариантов реализации соединений формулы (I) или любом из вариантов реализации, описанных в настоящем документе.
[0152] Согласно некоторым вариантам реализации соединения формулы (I) или (I') имеют подформулу (V):
1
4
2
1
2
3
4
5
6
7
1
5
5
5
5
5
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
3
3
2
3
3
3
3
3
Согласно одному из вариантов реализации Y представляет собой N. Согласно другому варианту реализации R представляет собой Н. Согласно другому варианту реализации R представляет собой Н. Переменные и заместители R, R, R, R, R, R, R, и Y являются такими, как определено в любом из вариантов реализации соединений формулы (I) или любом из вариантов реализации, описанных в настоящем документе. Согласно некоторым вариантам реализации R представляет собой 5- или 6-членный гетероарил или гетероциклоалкил, каждый из которых замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из Салкила, Салкокси, Сгалогеналкила или С галогеналкокси или дейтерированных аналогов. Согласно некоторым вариантам реализации R представляет собой 5- или 6-членный гетероарил или гетероциклоалкил, каждый из которых замещен 2 заместителями, выбранными из Салкила или его дейтерированных аналогов. Согласно некоторым вариантам реализации R представляет собой 5- или 6-членный гетероарил или гетероциклоалкил, каждый из которых замещен 2 заместителями, независимо выбранными из СН, CD, СНСН или изопропила. Согласно некоторым вариантам реализации R представляет собой 5- или 6-членный гетероарил или гетероциклоалкил, каждый из которых замещен 2 заместителями, независимо выбранными из СН или CD. Согласно некоторым вариантам реализации R представляет собой 5- или 6-членный гетероарил или гетероциклоалкил, каждый из которых замещен 2 заместителями, выбранными из СН или CD.
[0153] Согласно некоторым вариантам реализации соединения формул (I), (I') или (V) имеют подформулы (Va) или (Vb):
4
2
1
2
3
4
5
6
7
1
2
3
Согласно одному из вариантов реализации R представляет собой Н. Согласно другому варианту реализации R представляет собой Н. Переменные и заместители R, R, R, R, R, R, R, Y, Y и Y являются такими, как определено в любом из вариантов реализации соединений формулы (I) или любом из вариантов реализации, описанных в настоящем документе.
[0154] Согласно некоторым вариантам реализации соединения формул (I), (I'), (V) или (Va) имеют подформулу (Va-1):
24
25
1
3
6
7
24
25
24
25
24
25
24
25
6
7
12
13
18
6
7
12
13
18
1
3
6
7
1-2
1-2
3
2
3
3
2
3
3
3
1-4
1-4
Каждый R и R независимо представляет собой Салкил или дейтерированный Салкил, каждый из которых необязательно замещен 1-2 галогенами. Переменные и заместители R, R, R и R являются такими, как определено в любом из вариантов реализации соединений формулы (I) или любом из вариантов реализации, описанных в настоящем документе. В некоторых случаях каждый R и R независимо представляет собой метил, этил, CD или CDCD. В некоторых случаях R и R представляют собой метил, этил, CD или CDCD. В других случаях R и R представляют собой СН. В одном случае R и R представляют собой CD. Согласно некоторым вариантам реализации каждый R и R независимо выбран из Н, D, Салкила, фенила или 2-пиридила, каждый из которых необязательно замещен 1-2 независимо выбранными R; или 1-2 независимо выбранными R или 1-2 независимо выбранными группами R; или 1-2 заместителями, независимо выбранными из Салкила CN или ОН; или R и R совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-6-членное карбоциклическое кольцо, которое необязательно замещено 1-2 независимо выбранными R; 1-2 независимо выбранными R или 1-2 независимо выбранными группами R. Переменные и заместители R, R, R и R являются такими, как определено в любом из вариантов реализации соединений формулы (I) или любом из вариантов реализации, описанных в настоящем документе.
[0155] Согласно некоторым вариантам реализации соединения формул (I), (I'), (V) или (Va) имеют подформулу (Va-2):
24
25
1
3
6
7
R и R являются такими, как определено в формуле (Va-1). Переменные и заместители R, R, R и R являются такими, как определено в любом из вариантов реализации соединений формулы (I) или любом из вариантов реализации, описанных в настоящем документе.
[0156] Согласно некоторым вариантам реализации соединения формул (I), (I'), (V) или (Va) имеют подформулу (Va-3):
26
27
26
27
26
27
26
27
1
3
6
7
1-4
1-4
1-4
1-4
3
R и R каждый независимо представляет собой Н, D, Салкил или дейтерированный Салкил. Согласно одному из вариантов реализации R представляет собой Салкил и R представляет собой Н или Салкил. Согласно другому варианту реализации R и R представляют собой H. Согласно другому варианту реализации R и R представляют собой метил или CD. Переменные и заместители R, R, R и R являются такими, как определено в любом из вариантов реализации соединений формулы (I) или любом из вариантов реализации, описанных в настоящем документе.
[0157] Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем описании предложено любое из соединений, указанных в Таблицах 1-30, или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, гидраты, таутомеры или изомеры. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем описании предложены выбранные выше соединения и их фармацевтически приемлемые соли. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем описании предложено любое из соединений Р-0001-Р-0106, Р-0108-Р-0245, Р-0250-0372, Р-0373-Р-0420, Р-0424, Р-0427-Р-0438, Р-0440-Р-0443, Р-0448, и Р-0451-Р-0622, и Р-700-Р-814, описанных в настоящем документе или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, гидраты, таутомеры или изомеры. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем описании предложено любое из соединений, описанных в формулах (I), (I'), (II), (III), (IV), (V), (Va), (Va-1), (Va-2) или (Va-3), или любой из подформул, описанных в настоящем документе, любое из соединений, описанных в примерах и любое из соединений, описанных в настоящем документе, или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, гидраты, таутомеры или изомеры.
[0158] Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем описании предложено соединение, выбранное из соединений, приведенных в Таблицах 27, 28, 29 и 30 или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, гидраты, таутомеры или изомеры.
[0159] Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем описании предложено любое из соединений, выбранное из соединений, приведенных в Таблицах 1-27, 28 и 29, например, соединения Р-0001-Р-0106, Р-0108-Р-0245, Р-0250-0372, и Р-0373-Р-0420, Р-0424, Р-0427-Р-0438, Р-0440-Р-0443, Р-0448, и Р-0451-Р-0622, например, соединения Р-0001, Р-0002, Р-0003, Р-0004, Р-0005, Р-0006, Р-0007, Р-0008, Р-0009, Р-0010, Р-0011, Р-0012, Р-0013, Р-0014, Р-0015, Р-0016, Р-0017, Р-0018, Р-0019, Р-0020, Р-0021, Р-0022, Р-0023, Р-0024, Р-0025, Р-0026, Р-0027, Р-0028, Р-0029, Р-0030, Р-0031, Р-0032, Р-0033, Р-0034, Р-0035, Р-0036, Р-0037, Р-0038, Р-0039, Р-0040, Р-0041, Р-0042, Р-0043, Р-0044, Р-0045, Р-0046, Р-0047, Р-0048, Р-0049, Р-0050, Р-0051, Р-0052, Р-0053, Р-0054, Р-0055, Р-0056, Р-0057, Р-0058, Р-0059, Р-0060, Р-0061, Р-0062, Р-0063, Р-0064, Р-0065, Р-0066, Р-0067, Р-0068, Р-0069, Р-0070, Р-0071, Р-0072, Р-0073, Р-0074, Р-0075, Р-0076, Р-0077, Р-0078, Р-0079, Р-0080, Р-0081, Р-0082, Р-0083, Р-0084, Р-0085, Р-0086, Р-0087, Р-0088, Р-0089, Р-0090, Р-0091, Р-0092, Р-0093, Р-0094, Р-0095, Р-0096, Р-0097, Р-0098, Р-0099, Р-0100, Р-0101, Р-0102, Р-0103, Р-0104, Р-0105, Р-0106, Р-0108, Р-0109, Р-0110, Р-0111, Р-0112, Р-0113, Р-0114, Р-0115, Р-0116, Р-0117, Р-0118, Р-0119, Р-0120, Р-0121, Р-0122, Р-0123, Р-0125, Р-0126, Р-0127, Р-0128, Р-0129, Р-0130, Р-0131, Р-0132, Р-0134, Р-0135, Р-0136, Р-0137, Р-0138, Р-0139, Р-0140, Р-0141, Р-0142, Р-0143, Р-0144, Р-0145, Р-0146, Р-0147, Р-0148, Р-0149, Р-0150, Р-0151, Р-0152, Р-0153, Р-0154, Р-0156, Р-0157, Р-0158, Р-0159, Р-0160, Р-0161, Р-0163, Р-0164, Р-0165, Р-0167, Р-0168, Р-0169, Р-0170, Р-0171, Р-0172, Р-0173, Р-0174, Р-0175, Р-0176, Р-0179, Р-0180, Р-0181, Р-0182, Р-0183, Р-0185, Р-0186, Р-0187, Р-0188, Р-0189, Р-0190, Р-0191, Р-0192, Р-0193, Р-0194, Р-0195, Р-0196, Р-0197. Р-0198, Р-0199, Р-0200, Р-0201, Р-0202, Р-0203, Р-0204, Р-0205, Р-0206, Р-0207, Р-0208, Р-0209, Р-0210, Р-0211, Р-0212, Р-0213, Р-0214, Р-0215, Р-0216, Р-0217, Р-0218, Р-0219, Р-0220, Р-0221, Р-0222, Р-0223, Р-0224, Р-0225, Р-0226, Р-0227, Р-0228, Р-0229, Р-0230, Р-0231, Р-0232, Р-0233, Р-0234, Р-0235, Р-0236, Р-0237, Р-0238, Р-0239, Р-0240, Р-0241, Р-0242, Р-0243, Р-0244, Р-0245, Р-0250, Р-0251, Р-0252, Р-0253, Р-0254, Р-0255, Р-0256, Р-0257, Р-0258, Р-0259, Р-0260, Р-0261, Р-0262, Р-0263, Р-0264, Р-0265, Р-0266, Р-0267, Р-0268, Р-0269, Р-0270, Р-0271, Р-0272, Р-0273, Р-0274, Р-0275, Р-0276, Р-0277, Р-0278, Р-0279, Р-0280, Р-0281, Р-0282, Р-0283, Р-0284, Р-0285, Р-0286, Р-0287, Р-0288, Р-0289, Р-0290, Р-0291, Р-0292, Р-0293, Р-0294, Р-0295, Р-0296, Р-0297, Р-0298, Р-0299, Р-0300, Р-0301, Р-0302, Р-0303, Р-0304, Р-0305, Р-0306, Р-0307, Р-0308, Р-0309, Р-0310, Р-0311, Р-0312, Р-0313, Р-0314, Р-0315, Р-0316, Р-0317, Р-0318, Р-0319, Р-0320, Р-0321, Р-0322, Р-0323, Р-0324, Р-0325, Р-0326, Р-0327, Р-0328, Р-0329, Р-0330, Р-0331, Р-0332, Р-0333, Р-0334, Р-0335, Р-0336, Р-0337, Р-0338, Р-0339, Р-0340, Р-0341, Р-0342, Р-0343, Р-0344, Р-0345, Р-0346, Р-0347, Р-0348, Р-0349, Р-0350, Р-0351, Р-0352, Р-0353, Р-0354, Р-0355, Р-0356, Р-0357, Р-0358, Р-0359, Р-0360, Р-0361, Р-0362, Р-0363, Р-0364, Р-0365, Р-0366, Р-0367, Р-0368, Р-0369, Р-0370, Р-0371, Р-0372, Р-0373, Р-0374, Р-0375, Р-0376, Р-0377, Р-0378, Р-0378, Р-0379, Р-0381, Р-0382, Р-0383, Р-0384, Р-0385, Р-0386, Р-0387, Р-0388, Р-0389, Р-0390, Р-0391, Р-0392, Р-0393, Р-0394, Р-0395, Р-0396, Р-0397, Р-0399, Р-0400, Р-0401, Р-0402, Р-0403, Р-0404, Р-0405, Р-0406, Р-0407, Р-0408, Р-0409, Р-0410, Р-0411, Р-0412, Р-0413, Р-0414, Р-0415, Р-0416, Р-0417, Р-0418, Р-0419, Р-0420, Р-0424, Р-0427, Р-0428, Р-0429, Р-0430, Р-0431, Р-0432, Р-0433, Р-0434, Р-0435, Р-0436, Р-0437, Р-0438, Р-0440, Р-0441, Р-0442, Р-0443, Р-0448, Р-0451, Р-0452, Р-0453, Р-0454, Р-0455, Р-0456, Р-0457, Р-0458, Р-0459, Р-0460, Р-0461, Р-0462, Р-0463, Р-0464, Р-0465, Р-0466, Р-0467, Р-0468, Р-0469, Р-0470, Р-0471, Р-0472, Р-0473, Р-0474, Р-0475, Р-0476, Р-0477, Р-0478, Р-0479, Р-0480, Р-0481, Р-0482, Р-0483, Р-0484, Р-0485, Р-0486, Р-0487, Р-0488, Р-0489, Р-0490, Р-0491, Р-0492, Р-0493, Р-0494, Р-0495, Р-0496, Р-0497, Р-0498, Р-0499, Р-0500, Р-0501, Р-0502, Р-0503, Р-0504, Р-0505, Р-0506, Р-0507, Р-0508, Р-0509, Р-0510, Р-0511, Р-0512, Р-0513, Р-0514, Р-0515, Р-0516, Р-0517, Р-0518, Р-0519, Р-0520, Р-0521, Р-0522, Р-0523, Р-0524, Р-0525, Р-0526, Р-0527, Р-0528, Р-0529, Р-0530, Р-0531, Р-0532, Р-0533, Р-0534, Р-0535, Р-0536, Р-0537, Р-0538, Р-0539, Р-0540, Р-0541, Р-0542, Р-0543, Р-0544, Р-0545, Р-0546, Р-0547, Р-0548, Р-0549, Р-0550, Р-0551, Р-0552, Р-0553, Р-0554, Р-0555, Р-0556, Р-0557, Р-0558, Р-0559, Р-0560, Р-0561, Р-0562, Р-0563, Р-0564, Р-0565, Р-0566, Р-0567, Р-0568, Р-0569, Р-0570, Р-0571, Р-0572, Р-0573, Р-0574, Р-0575, Р-0576, Р-0577, Р-0578, Р-0579, Р-0580, Р-0581, Р-0582, Р-0583, Р-0584, Р-0585, Р-0586, Р-0587, Р-0588, Р-0589, Р-0590, Р-0591, Р-0592, Р-0593, Р-0594, Р-0595, Р-0596, Р-0597, Р-0598, Р-0599, Р-0600, Р-0601, Р-0602, Р-0603, Р-0604, Р-0605, Р-0606, Р-0607, Р-0608, Р-0609, Р-0610, Р-0611, Р-0612, Р-0613, Р-0614, Р-0615, Р-0616, Р-0617, Р-0618, Р-0619, Р-0620, Р-0621 или Р-0622, или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, гидраты, таутомеры или изомеры.
[0160] Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем описании предложено любое из соединений, выбранной из соединений, приведенных в Таблице 30, например, соединения Р-0700-Р-0822, например, соединения Р-0700, Р-0701, Р-0702, Р-0703, Р-0704, Р-0705, Р-0706, Р-0707, Р-0708, Р-0709, Р-0710, Р-0711, Р-0712, Р-0713, Р-0714, Р-0715, Р-0716, Р-0717, Р-0718, Р-0719, Р-0720, Р-0721, Р-0722, Р-0723, Р-0724, Р-0725, Р-0726, Р-0727, Р-0728, Р-0729, Р-0730, Р-0731, Р-0732, Р-0733, Р-0734, Р-0735, Р-0736, Р-0737, Р-0738, Р-0739, Р-0740, Р-0741, Р-0742, Р-0743, Р-0744, Р-0745, Р-0746, Р-0747, Р-0748, Р-0749, Р-0750, Р-0751, Р-0752, Р-0753, Р-0754, Р-0755, Р-0756, Р-0757, Р-0758, Р-0759, Р-0760, Р-0761, Р-0762, Р-0763, Р-0764, Р-0765, Р-0766, Р-0767, Р-0768, Р-0769, Р-0770, Р-0771, Р-0772, Р-0773, Р-0774, Р-0775, Р-0776, Р-0777, Р-0778, Р-0779, Р-0780, Р-0781, Р-0782, Р-0783, Р-0784, Р-0785, Р-0786, Р-0787, Р-0788, Р-0789, Р-0790, Р-0791, Р-0792, Р-0793, Р-0794, Р-0795, Р-0796, Р-0797, Р-0798, Р-0799, Р-0800, Р-0801, Р-0802, Р-0803, Р-0804, Р-0805, Р-0806, Р-807, Р-0808, Р-0809, Р-0810, Р-0811, Р-0812, Р-0813, Р-0814, Р-0815, Р-0816, Р-0817, Р-0818, Р-0819, Р-0820, Р-0821 или Р-0822, или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, гидраты, таутомеры или изомеры.
Промежуточные соединения
[0161] Согласно другому аспекту в настоящем описании предложено промежуточные соединения, подходящие для получения соединений, описанных в формулах (I), (I'), (II), (III), (IV), (V), (Va), (Va-1), (Va-2) или (Va-3), или любой из подформул, описанных в настоящем документе, любых соединений, описанных в примерах, и любых соединений, описанных в настоящем документе. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем описании предложен промежуточное соединение формулы (VI):
28
28
28
28
29
30
29
30
29
30
29
30
29
30
29
30
29
30
1
1
6
7
6
7
1
6
7
6
7
h
11
12
13
6
7
1
1
h
i
p
14
15
16
17
h
i
p
14
15
16
17
18
3
3
3
3
1-4
1-4
1-4
1-4
1-2
1-2
3
2
3
3
2
3
3
3
1-4
1-4
3-6
4-8
4-8
R представляет собой галоген, тозил, CHSO- или CFSO. Согласно некоторым вариантам реализации R представляет собой галоген. Согласно одному из вариантов реализации R представляет собой Br или I. Согласно одному из вариантов реализации R представляет собой 1. Каждый R и R независимо выбран из Салкила, Салкокси, Сгалогеналкила или Cгалогеналкокси. Согласно некоторым вариантам реализации каждый R и R независимо представляет собой Cалкил или дейтерированный Салкил, каждый из которых необязательно замещен 1-2 галогенами. Согласно некоторым вариантам реализации каждый R и R независимо представляет собой метил, этил, CD или CDCD. Согласно некоторым вариантам реализации R и R представляют собой метил, этил, CD или CDCD. Согласно некоторым вариантам реализации R и R представляют собой метил или CD. Согласно одному из вариантов реализации R и R представляют собой метил. Согласно другому варианту реализации R и R представляют собой CD. L и R являются такими, как определено в любых вариантах реализации соединений формулы (I), или субродовых формулах формулы (I), или любых вариантов реализации, описанных в настоящем документе. Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы (VI), L представляет собой связь и R представляет собой Н. Согласно другим вариантам реализации соединений формулы (VI) L представляет собой -C(RR)-, где R, R и R являются такими, как определено в любых вариантах реализации соединений формулы (I), или субродовых формулах формулы (I), или любых вариантах реализации, описанных в настоящем документе. В некоторых случаях R и R представляют собой Н, Салкил, циклоалкил, арил или гетероарил, где алифатическая или ароматическая часть R и R необязательно замещена 1-3 независимо выбранными группами R; или 1-3 независимо выбранными группами R или 1-3 независимо выбранными группами R; или 1-3 независимо выбранными группами R. В некоторых случаях R представляет собой Н и R представляет собой Салкил, Сциклоалкил, арил или гетероарил. В некоторых случаях R представляет собой C циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, каждый из которых необязательно замещен. В некоторых случаях R представляет собой C циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, каждый из которых необязательно замещен (i) 1-3 заместителями R; или (ii) 1-3 заместителями R; или (iii) 1-3 заместителями R; или (iv) 1-3 заместителями R; или (v) 1-3 заместителями R; или (vi) 1-3 заместителями R; или (vii) 1-3 заместителями R, где каждый заместитель R, R, R, R, R, R или R дополнительно необязательно замещен 1-3 заместителями R.
Технологии органического синтеза
[0162] В данной области техники существует множество технологий органического синтеза для облегчения создания потенциальных модуляторов. Многие из указанных способов органического синтеза подробно описаны в стандартных литературных источниках, используемых специалистами в данной области техники. Одним из примеров указанных источников является публикация March. 1994, Advanced Organic Chemistry; Reactions, Mechanisms and Structure, New York, McGraw Hill. Следовательно, технологии, подходящие для синтеза потенциального модулятора функции бромодомена, общедоступны для специалистов в области органического синтеза.
Альтернативные формы соединений или их производные
[0163] Соединения, рассматриваемые в настоящем документе, описаны со ссылкой на общие формулы и конкретные соединения. Кроме того, описанные в настоящем документе соединения могут существовать во многих различных формах или в виде производных, которые входят в объем настоящего описания. Альтернативные формы или производные включают, например, (а) пролекарства и активные метаболиты, (b) таутомеры, изомеры (включая стереоизомеры и региоизомеры) и рацемические смеси, (с) фармацевтически приемлемые соли и (d) твердые формы, включая различные кристаллические формы, полиморфные или аморфные вещества, в том числе их гидраты и сольваты, а также другие формы.
(а) Пролекарства и метаболиты
[0164] Помимо представленных формул и соединений, описанных в настоящем документе, настоящее описание включает также их Пролекарства (обычно фармацевтически приемлемые Пролекарства), активные метаболические производные (активные метаболиты) и фармацевтически приемлемые соли.
[0165] Пролекарства представляют собой соединения или их фармацевтически приемлемые соли, которые при метаболизме в физиологических условиях или при сольволизе превращаются в требуемое активное соединение. Пролекарства включают, без ограничения, сложные эфиры, амиды, карбаматы, карбонаты, уреиды, сольваты или гидраты активного соединения. Как правило, пролекарство является неактивным или менее активным, чем активное соединение, но может обеспечивать одно или более преимуществ при работе с ним, введении и/или метаболических свойств. Например, некоторые Пролекарства представляют собой сложные эфиры активного соединения; при метаболизме сложноэфирная группа расщепляется с образованием активного лекарства. Сложные эфиры включают, например, сложные эфиры карбоксильной группы или S-ацильные, или O-ацильные производные тиоловых, спиртовых или фенольных групп. В данном контексте обычным примером является алкильный эфир карбоновой кислоты. Пролекарства также могут включать варианты, в которых -NH группа соединения подвергается ацилированию, например, в 1-положении 1Н-пирроло[2,3-b]пиридинового кольца, или по атому азота сульфонамидной группы соединений, описанных в настоящем документе, причем расщепление ацильной группы приводит к образованию свободной -NH группы активного лекарства. Некоторые Пролекарства активируются ферментативно с образованием активного соединения, или соединение может подвергаться дополнительной химической реакции с образованием активного соединения. Пролекарства могут быть преобразованы из формы Пролекарства в активную форму за одну стадию, или могут иметь одну или более промежуточных форм, которые сами по себе обладают активностью или могут быть неактивными.
[0166] Как описано в публикации The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32 (Ed. Wermulh, Academic Press, San Diego, CA, 2001), Пролекарства могут быть принципиально разделены на две неисключительные категории, пролекарства-биопредшественники и пролекарства-носители. Как правило, пролекарства-биопредшественники представляют собой соединения, которые являются неактивными или обладают низкой активностью по сравнению с соответствующим активным лекарственным соединением, которые содержат одну или более защитных групп и превращаются в активную форму посредством метаболизма или сольволиза. И активная лекарственная форма, и любые выделенные метаболические продукты, должны обладать приемлемо низкой токсичностью. Как правило, образование активного лекарственного соединения включает метаболический процесс или реакцию, которая относится к одному из следующих типов:
[0167] Окислительные реакции: Примеры окислительных реакций, без ограничения, представлены такими реакциями, как окисление спиртовой, карбонильной и кислотной функциональных групп, гидроксилирование алифатических атомов углерода, гидроксилирование алициклических атомов углерода, окисление ароматических атомов углерода, окисление двойных углерод-углеродных связей, окисление азотсодержащих функциональных групп, окисление кремния, фосфора, мышьяка и серы, окислительное N-дезалкилирование, окислительное О- и S-дезалкилирование, окислительное дезаминирование, а также другие окислительные реакции.
[0168] Восстановительные реакции: Примеры восстановительных реакций, без ограничения, представлены такими реакциями, как восстановление карбонильных функциональных групп, восстановление спиртовых функциональных групп и двойных углерод-углеродных связей, восстановление азотсодержащих функциональных групп и другие реакции восстановления.
[0169] Реакции без изменения степени окисления: Реакции без изменения степени окисления представлены, без ограничения, на примере таких реакций, как гидролиз сложных и простых эфиров, гидролитическое расщепление одинарных углерод-азотных связей, гидролитическое расщепление неароматических гетероциклов, гидратация и дегидратация у кратных связей, новые атомные связи в результате реакций дегидратации, гидролитическое дегалогенирование, удаление молекулы галогеноводорода и других таких реакций.
[0170] Пролекарства-носители представляют собой лекарственные соединения, которые содержат транспортный фрагмент, например, которые улучшают поглощение и/или локализованную доставку к месту(-ам) действия. Для такого пролекарства-носителя требуется, чтобы связь между лекарственным фрагментом и транспортным фрагментом представляла собой ковалентную связь, пролекарство было неактивным или менее активным, чем лекарственное соединение, пролекарство и любые выделяемые транспортные фрагменты являлись приемлемо нетоксичными. Для пролекарств, в которых транспортный фрагмент предназначен для усиления поглощения, как правило, высвобождение транспортного фрагмента должно быть быстрым. В других случаях необходимо использовать фрагмент, который обеспечивает медленное высвобождение, например, некоторые полимеры или другие фрагменты, такие как циклодекстрины. (см., например, Cheng et al., публикация патента США №20040077595, № заявки 10/656838, включены в настоящий документ посредством ссылки). Указанные Пролекарства-носители зачастую выгодны для перорально вводимых лекарств. В некоторых случаях транспортный фрагмент обеспечивает целевую доставку лекарства, например, лекарство может быть конъюгировано с антителом или фрагментом антитела. Пролекарства-носители, например, могут быть использованы для улучшения одного или более свойств: улучшенной липофильности, увеличенной продолжительности фармакологического эффекта, повышенной сайт-специфичности, сниженной токсичности и неблагоприятных реакций и/или для улучшения лекарственной композиции (например, стабильности, растворимости в воде, подавления нежелательного органолептического или физиохимического свойства). Например, липофильность может быть повышена эстерификацией гидроксильных групп липофильными карбоновыми кислотами или группами карбоновых кислот со спиртами, например, алифатическими спиртами. Wermuth, supra.
[0171] Метаболиты, например, активные метаболиты, пересекаются с пролекарствами, описанными выше, например, пролекарствами-биопредшественниками. Поэтому указанные метаболиты представляют собой фармакологически активные соединения или соединения, которые дополнительно метаболизируются до фармакологически активных соединений, которые являются производными, образующимися в результате метаболических процессов в организме субъекта. Следовательно, активные метаболиты представляют собой фармакологически активные производные соединения. Что касается пролекарств, то пролекарственное соединение обычно является неактивным или менее активным, чем метаболический продукт. Что касается активных метаболитов, то исходное соединение может быть либо активным соединением, либо может быть неактивным пролекарством. Например, в некоторых соединениях одна или более алкокси-групп может метаболизироваться до гидроксильных групп, сохраняя фармакологическую активность, и/или карбоксильные группы могут быть эстерифицированы, например, посредством глюкуронирования. В некоторых случаях может существовать более одного метаболита, где промежуточный метаболит(-ы) дополнительно метабол изируется с образованием активного метаболита. Например, в некоторых случаях производное соединение, образующееся в результате метаболического глюкуронирования, может быть неактивным или низко активным, и может быть дополнительно метаболизировано с образованием активного метаболита.
[0172] Метаболиты соединения могут быть идентифицированы при помощи стандартных технологий, известных в данной области техники, а их активности могут быть определены при помощи таких испытаний, как описаны в настоящем документе. См., например, Bertolini et al., 1997, J. Med. Chem., 40: 2011-2016; Shan et al., 1997, J Pharm Sci 86(7): 756-757; Bagshawe, 1995, Drug Dev. Res., 34: 220-230; Wermuth, supra.
(b) Таутомеры, стервоизомеры и региоизомеры
[0173] Следует понимать, что некоторые соединения могут демонстрировать таутомерию. В таких случаях формулы, представленные в настоящем документе, в явном виде изображают только одну из возможных таутомерных форм. Поэтому следует понимать, что формулы, представленные в настоящем документе, предназначены для иллюстрации любых таутомерных форм изображенных соединения, и они не ограничены лишь конкретной таутомерией формой, изображенной на схемах формул.
[0174] Точно так же, некоторые соединения согласно настоящему изобретению могут существовать в виде стереоизомеров, т.е. имеющих одинаковую последовательность ковалентно связанных атомов, но различную пространственную ориентацию атомов. Например, соединения могут быть оптическими стереоизомерами, которые содержат один или более хиральных центров, и поэтому могут существовать в виде двух или более стереоизомерных форм (например, энантиомеров или диастереомеров). Следовательно, такие соединения могут существовать в виде одного стереоизомера (т.е., по существу, не содержать других стереоизомеров), рацематов и/или смесей энантиомеров и/или диастереомеров. В качестве другого примера, стереоизомеры включают геометрические изомеры, такие как цис- или транс-ориентации заместителей у атомов углерода, расположенных у двойной связи. Все такие отдельные стереоизомеры, рацематы и их смеси предполагаются входящими в границы объема настоящего описания. Если специально не указано обратное, то все такие стереоизомерные формы включены в формулы, представленные в настоящем документе.
[0175] Согласно некоторым вариантам реализации хиральное соединение согласно настоящему описанию находится в форме, которая содержит по меньшей мере 80% одного изомера (энантиомерный избыток («э.и.» или диастереомерный избыток («д.и.») 60%) или по меньшей мере 85% (э.и. или д.и. 70%), 90% (э.и. или д.и. 80%), 95% (э.и. или д.и. 90%), 97,5% (э.и. или д.и. 95%) или 99% (э.и. или д.и. 98%). Как правило, специалистам в данной области техники понятно, что оптически чистое соединение, имеющее один хиральный центр, представляет собой соединение, которое состоит, по существу, из одного из двух возможных энантиомеров (т.е. является энантиомерно чистым), а оптически чистое соединение, имеющее более одного хирального центра, представляет собой соединение, которое является одновременно диастереомерно чистым и энантиомерно чистым. Согласно некоторым вариантам реализации соединение находится в оптически чистой форме, такой как оптически чистая форма, полученная и/или выделенная посредством способов, известных в данной области техники (например, технологии перекристаллизации, технологии хирального синтеза (включая синтез из оптически чистых исходных материалов) и хроматографического разделения с применением хиральной колонки.
(с) Фармацевтически приемлемые соли
[0176] Если не указано иное, то описание соединения в настоящем документе включает фармацевтически приемлемые соли указанного соединения. Так, соединения, описанные в настоящем документе и указанные в любом пункте формулы описания, могут быть в форме фармацевтически приемлемых солей или могут быть составлены в композицию фармацевтически приемлемых солей. Предполагаемые фармацевтически приемлемые соли включают, без ограничения, моно, бис, трис, тетракис и т.д. Фармацевтически приемлемые соли являются нетоксичными в количествах и концентрациях, в которых их вводят. Получение таких солей может облегчать фармакологическое применение за счет изменения физических характеристик соединения, не нарушая его физиологического эффекта. Подходящие изменения физических свойств включают понижение температуры плавления для облегчения трансмукозального введения и повышение растворимости для облегчения введения более высоких концентраций лекарства. Соединение согласно настоящему описанию может обладать достаточно кислотной, достаточно основной или обеими функциональными группами и, соответственно, может взаимодействовать с любым количеством неорганических или органических оснований, а также неорганических или органических кислот с образованием фармацевтически приемлемой соли.
[0177] Фармацевтически приемлемые соли включают соли присоединения кислот, такие как соли, содержащие хлорид, бромид, йодид, гидрохлорид, ацетат, фенилацетат, акрилат, аскорбат, аспартат, бензоат, 2-феноксибензоат, 2-ацетоксибензоат, динитробензоат, гидроксибензоат, метоксибензоат, метилбензоат, бикарбонат, бутин-1,4-диоат, гексин-1,6-диоат, капроат, каприлат, хлорбензоат, циннамат, цитрат, деканоат, формиат, фумарат, гликолят, глюконат, глюкарат, глюкуронат, глюкоза-6-фосфат, глутамат, гепаноат, гексаноат, изетионат, изобутират, гамма-гидроксибутират, фенилбутират, лактат, малат, малеат, гидроксималеат, метилмалеат, малонат, манделат, никотинат, нитрат, изоникотинат, октаноат, олеат, оксалат, памоат, фосфат, моногидрофосфат, дигидрофосфат, ортофосфат, метафосфат, пирофосфат, 2-фосфоглицерат, 3-фосфоглицерат, фталат, пропионат, фенилпропионат, пропиолат, пируват, хинат, салицилат, 4-аминосалицилат, себацинат, стеарат, суберат, сукцинат, сульфат, пиросульфат, бисульфат, сульфит, бисульфит, сульфамат, сульфонат, бензолсульфонат (т.е. безилат), этансульфонат (т.е. эзилат), этан-1,2-дисульфонат, 2-гидроксиэтансульфонат (т.е. изетионат), метансульфонат (т.е. мезилат), нафталин-1-сульфонат, нафталин-2-сульфонат (т.е. напзилат), пропансульфонат, n-толуолсульфонат (т.е. тозилат), ксилолсульфонаты, циклогексилсульфамат, тартрат и трифторацетат. Указанные фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот могут быть получены с использованием подходящих соответствующих кислот.
th
[0178] При наличии кислотных функциональных групп, таких как карбоксил или фенол, фармацевтически приемлемые соли включают также соли присоединения оснований, таких как те, которые содержат бензатин, хлорпрокаин, холин, этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, трет-бутиламин, дициклогексиламин, этилендиамин, N,N'-дибензилэтилендиамин, меглюмин, гидроксиэтилпирролидин, пиперидин, морфолин, пиперазин, прокаин, алюминий, кальций, медь, железо, литий, магний, марганец, калий, натрий, цинк, аммоний и моно-, ди- или три-алкиламины (например, диэтиламин), или соли, полученные из аминокислот, таких как L-гистидин, L-глицин, L-лизин и L-аргинин. Например, см., Remington's Pharmaceutical Sciences, 19 ed., Mack Publishing Co., Easton. PA, Vol. 2, p. 1457, 1995. Указанные фармацевтически приемлемые соли присоединения оснований могут быть получены с использованием подходящих соответствующих оснований.
[0179] Фармацевтически приемлемые соли могут быть получены при помощи стандартных методик. Например, не содержащая основания форма соединения может быть растворена в подходящем растворителе, таком как водный или водно-спиртовый раствор, содержащий подходящую кислоту, а затем выделена посредством выпаривания раствора. В другом примере соль может быть получена взаимодействием свободного основания и кислоты в органическом растворителе. Если конкретное соединение представляет собой кислоту, то требуемая фармацевтически приемлемая соль может быть получена любым подходящим способом, например, обработкой свободной кислоты подходящим неорганическим или органическим основанием.
(d) Другие формы соединений
[0180] В случае твердых агентов специалистам в данной области техники будет понятно, что соли могут существовать в различных кристаллических или полиморфных формах, или могут быть составлены в композицию в виде совместных кристаллов, или могут быть в аморфной форме, или могут быть в любой их комбинации (например, частично кристаллической, частично аморфной форме или в смеси полиморфов), которые предполагаются входящими в границы объема настоящего описания и указанных формул. Если соли образованы присоединением кислоты/основания, т.е. свободное основание или свободная кислота рассматриваемого соединения дает реакцию кислоты/основания с соответствующим аддитивным основанием или аддитивной кислотой, соответственно, что приводит к взаимодействию ионных зарядов, то совместные кристаллы представляют собой новые химические частицы, образованные между нейтральными соединениями, в результате чего указанное соединение и дополнительные молекулярные частицы находятся в одной кристаллической структуре.
[0181] В некоторых случаях соединения согласно настоящему описанию образуют комплекс с кислотой или основанием, включая соли присоединения оснований, таких как аммоний, диэтиламин, этаноламин, этилендиамин, диэтаноламин, трет-бутиламин, пиперазин, меглюмин; соли присоединения кислот, такие как ацетат, ацетилсалицилат, безилат, камзилат, цитрат, формиат, фумарат, глутарат, гидрохлорат, малеат, мезилат, нитрат, оксалат, фосфат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат и тозилат; и аминокислоты, такие как аланин, аргинин, аспарагин, аспарагиновая кислота, цистеин, глутамин, глутаминовая кислота, глицин, гистидин, изолейцин, лейцин, лизин, метионин, фенилаланин, пролин, серин, треонин, триптофан, тирозин или валин. При соединении соединения согласно настоящему описанию с кислотой или основанием предпочтительно образуется аморфный комплекс, а не кристаллический материал, такой как типичная соль или совместный кристалл. В некоторых случаях образованию аморфной формы комплекса способствует дополнительная переработка, такая как распылительная сушка, механохимические методы, такие как вальцевание или микроволновое излучение, исходного соединения, смешанного с кислотой или основанием. Указанные методы также могут включать добавление ионной и/или неионогенной полимерной системы, включая, но не ограничиваясь ими, гидроксипропилметилцеллюлозы ацетат-сукцинат (HPMCAS) и сополимер метакриловой кислоты (например, Eudragit L100-55), которая дополнительно стабилизирует аморфную природу комплекса. Указанные аморфные комплексы обеспечивают несколько преимуществ. Например, понижение температуры плавления относительно свободного основания облегчает дополнительную переработку, такую как экструзия из расплава, для дополнительного улучшения биофармацевтических свойств соединения. Так же, аморфный комплекс легко порошкуется, что обеспечивает улучшенное прессование для наполнения твердым веществом капсульной или таблеточной формы.
[0182] Кроме того, указанные формулы охватывают гидратированные или сольватированные, а также негидратированные или несольватированные формы указанных структур. Например, указанные соединения включают и гидратированные, и негидратированные формы. Другие примеры сольватов включают указанные структуры в комбинации с подходящим растворителем, таким как изопропанол, этанол, метанол, диметилсульфоксид, этилацетат, уксусная кислота или этаноламин.
IV. Композиции и введение
[0183] В другом аспекте в настоящем описании предложены фармацевтические композиции, содержащие/включающие фармацевтически приемлемый носитель, вспомогательное вещество и/или разбавитель и соединение согласно настоящему описанию, описанное в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват. В иллюстративном варианте реализации в настоящем описании предложен фармацевтический состав, содержащий/включающий соединение, описанное в настоящем документе. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем описании предложена фармацевтическая композиция, содержащая/включающая соединение, которое имеет любую из формул (I), (I'), (II), (III), (IV), (V), (Va) или (Vb), и любую из субродовых формул, описанных в настоящем документе, соединение, описанное в настоящем документе, и фармацевтически приемлемый носитель, вспомогательное вещество и/или разбавители.
st
[0184] Способы и соединения согласно настоящему изобретению обычно предназначены для применения в терапии субъектов, являющихся людьми. Однако они также могут быть использованы для лечения схожих или идентичных показаний у других животных субъектов. Соединения, описанные в настоящем документе, могут быть введены различными способами, включая инъекции (т.е. парентерально, включая внутривенно, внутрибрюшинно, подкожно и внутримышечно), пероральное, трансдермальное, трансмукозальное, ректальное введение или ингаляции. Указанные лекарственные формы должны обеспечивать достижение соединением клеток-мишеней. Другие факторы общеизвестны в данной области техники и включают такие факторы, как токсичность и лекарственные формы, замедляющие начало действия соединения или композиции. Описание технологий и композиций представлено в публикации Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21 edition, Lippincott, Williams and Wilkins, Philadelphia, PA, 2005 (включена в настоящий документ посредством ссылки).
[0185] Согласно некоторым вариантам реализации композиции содержат фармацевтически приемлемые носители или вспомогательные вещества, такие как наполнители, связующие вещества, разрыхлители, скользящие вещества, смазывающие вещества, комплексообразователи, солюбилизаторы и поверхностно-активные вещества, которые могут быть выбраны для облегчения введения соединения конкретным способом. Примеры носителей включают карбонат кальция, фосфат кальция, различные сахара, такие как лактоза, глюкоза или сахароза, различные типы крахмала, производные целлюлозы, желатин, липиды, липосомы, наночастицы и т.п. Носители включают также физиологически совместимые жидкости в качестве растворителей или для получения суспензий, включая, например, стерильные растворы воды для инъекций (WF1), солевой раствор, раствор декстрозы, раствор Хэнкса, раствор Рингера, растительные масла, минеральные масла, животные жиры, полиэтиленгликоли, жидкий парафин и т.д. Вспомогательные вещества могут включать, например, коллоидный диоксид кремния, силикагель, тальк, силикат магния, силикат кальция, алюмосиликат натрия, трисиликат магния, порошковую целлюлозу, макрокристаллическую целлюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, поперечно-сшитую карбоксиметилцеллюлозу натрия, бензоат натрия, карбонат кальция, карбонат магния, стеариновую кислоту, стеарат алюминия, стеарат кальция, стеарат магния, стеарат цинка, стеарилфумарат натрия, силоид, стеаровет С, оксид магния, крахмал, крахмалгликолят натрия, глицерилмоностеарат, глицерилдибегенат, глицерилпальмитостеарат, гидрогенированное растительное масло, гидрогенированное масло семян хлопка, касторовое масло, минеральное масло, полиэтиленгликоль (например, ПЭГ 4000-8000), полиоксиэтиленгликоль, полоксамеры, повидон, кросповидон, кроскармеллозу натрия, альгиновую кислоту, казеин, сополимер метакриловой кислоты и дивинилбензола, докузат натрия, циклодекстрины (например, 2-гидроксипропил-.дельта.-циклодекстрин), полисорбаты (например, полисорбат 80), цетримид, TPGS (d-альфат-токоферилполиэтиленгликоля 1000 сукцинат), лаурилсульфат магния, лаурилсульфат натрия, простые эфиры полиэтиленгликоля, сложные эфиры двухосновных жирных кислот и полиэтиленгликолей или сложные эфиры жирных кислот и полиоксиалкиленсорбитана (например, полиоксиэтиленсорбитановый эфир Tween), сложные эфиры полиоксиэтиленсорбитана и жирных кислот, сложные эфиры сорбитана и жирных кислот, например, сложный эфир сорбитана и жирной кислоты, такой как олеиновая, стеариновая или пальмитиновая кислота, маннит, ксилит, сорбит, мальтозу, лактозу, моногидрат лактозы или высушенную распылением лактозу, сахарозу, фруктозу, фосфат кальция, двухосновной фосфат кальция, трехосновной фосфат кальция, сульфат кальция, декстраты, декстран, декстрин, декстрозу, ацетат целлюлозы, мальтодекстрин, симетикон, полидекстрозем, хитозан, желатин, НРМС (гидроксипропилметилцеллюлоза), НРС (гидроксипропилцеллюлоза), гидроксиэтилцеллюлозу и т.п.
[0186] Фармацевтические композиции могут быть представлены в единичных лекарственных формах, содержащих определенное количество активного ингредиента на единичную дозу. Указанная единица может содержать, например, от 0,5 мг до 1 г, предпочтительно от 1 мг до 700 мг, более предпочтительно от 5 мг до 100 мг соединения согласно настоящему описанию (в виде свободного основания, сольвата (включая гидрат) или соли, в любой форме), в зависимости от состояния, подлежащего лечению, способа введения и возраста, массы и состояния пациента. Предпочтительные единичные лекарственные композиции представляют собой те, которые содержат суточную дозу, недельную дозу, месячную дозу, субдозу или ее соответствующую часть активного ингредиента. Более того, указанные фармацевтические композиции могут быть получены любым способом, известным в области фармации.
[0187] Фармацевтические композиции могут быть получены с возможностью введения соответствующим способом, например, пероральным (включая капсулы, таблетки, наполненные жидкостью капсулы, распадающиеся таблетки, таблетки с незамедлительным, отсроченным и контролируемым высвобождением, пероральные стрипы, растворы, сиропы, буккальные и сублингвальные), ректальным, назальным, ингаляцией, местным (включая трансдермально), вагинальным или парентеральным (включая подкожным, внутримышечным, внутривенным или интрадермальным) путем. Указанные композиции могут быть получены любым способом, известным в области фармации, например, приведением в контакт активного ингредиента с носителем(-ями), вспомогательным веществом(-ами) или разбавителем. Как правило, носитель, вспомогательное вещество или разбавитель, используемый в фармацевтической композиции, является «нетоксичным», что означает, что он/они считаются безопасными для применения в количестве, доставляемом в фармацевтической композиции, и «инертным», что означает, что он/они практически не взаимодействуют или не приводят к нежелательному изменению терапевтической активности активного ингредиента.
[0188] Согласно некоторым вариантам реализации может быть использовано пероральное введение. Фармацевтические препараты для перорального введения могут быть составлены в удобные пероральные лекарственные формы, такие как отдельные единичные капсулы, таблетки, а также жидкие препараты, такие как сиропы, эликсиры и концентрированные капли. Соединения, описанные в настоящем документе, могут быть смешаны с твердыми вспомогательными веществами с необязательным измельчением полученной смеси и переработкой указанной смеси в гранулы после добавления, при необходимости подходящих добавок с получением, например, таблеток, таблеток с покрытием, твердых капсул, мягких капсул, растворов (например, водных, спиртовых или масляных растворов) и т.д. Подходящие вспомогательные вещества представляют собой, в частности, наполнители, такие как сахара, включая лактозу, глюкозу, сахарозу, маннит или сорбит; препараты целлюлозы, например, кукурузный крахмал, пшеничный крахмал, рисовый крахмал, картофельный крахмал, желатин, трагакантовая камедь, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия (CMC) и/или поливинилпирролидон (PVP: повидон) масляные вспомогательные вещества, включая растительные и животные масла, такие как масло подсолнечника, оливковое масло и жир печени трески. Пероральные лекарственные композиции также могут содержать разрыхлители, такие как поперечно-сшитый поливинилпирролидон, агар или альгиновая кислота, или ее соль, такая как альгинат натрия; смазывающее вещество, такое как тальк или стеарат магния; пластификатор, такой как глицерин или сорбит; подсластитель, такой как сахароза, фруктоза, лактоза или аспартам; природный или искусственный ароматизатор, такой как перечная мята или винтергреновое масло, или вишневый аромат; или красители или пигменты, которые могут быть использованы для идентификации или характеристики различных доз или комбинаций, таких как единичные дозы. Сердцевины драже покрывают также подходящими покрытиями. Для этого могут быть использованы концентрированные растворы сахара, которые могут необязательно содержать, например, гуммиарабик, тальк, поливинилпирролидон, карбопол-гель, полиэтиленгликоль и/или диоксид титана, лаковые растворы и подходящие органические растворители или смеси растворителей. Пероральные жидкости, такие как растворы, сиропы и эликсиры, могут быть получены в единичной лекарственной форме, так чтобы данная форма содержала определенное количество соединения.
[0189] Фармацевтические препараты, которые могут применяться перорально, включают плотно набитые капсулы из желатина («желатиновые капсулы»), а также мягкие, герметичные капсулы из желатина и пластификатора, такого как глицерин или сорбит. Плотно набитые капсулы могут содержать активные ингредиенты в смеси с наполнителем, таким как лактоза, связующими веществами, такими как крахмалы, и/или смазывающими веществами, такими как тальк или стеарат магния, и необязательно со стабилизаторами. В мягких капсулах активные соединения могут быть растворены или суспендированы в подходящих жидкостях, таких как жирные масла, жидкий парафин или жидкие полиэтиленгликоли.
[0190] Согласно некоторым вариантам реализации может быть использована инъекция (парентеральное введение), например, внутримышечная, внутривенная, внутрибрюшинная и/или подкожная. Соединения, описанные в настоящем документе для инъекций, могут быть составлены в композиции в стерильных водных растворах, предпочтительно в физиологически совместимых буферах или растворах, таких как солевой раствор, раствор Хэнкса или раствор Рингера. Также могут быть получены в неводных растворах, таких как глицерин, пропиленгликоль, этанол, жидкие полиэтиленгликоли, триацетин и растительные масла. Растворы могут содержать консервант, такой как метилпарабен, пропилпарабен, хлорбутанол, фенол, сорбиновая кислота, тимеросал и т.п. Кроме того, соединения могут быть составлены в композицию в виде твердой формы, включая, например, лиофилизированные формы и повторно растворимые или суспендируемые перед применением. Указанные композиции могут быть представлены в форме разовой дозы или в упаковках для многократного приема, например, запаянных ампулах и пробирках, и могут храниться в высушенном замораживанием (лиофилизированном) состоянии, требующем лишь добавления стерильного жидкого носителя, например, воды для инъекций, непосредственно перед применением.
12
[0191] Согласно некоторым вариантам реализации может быть использовано трансмукозальное, локальное или трансдермальное введение. В таких композициях соединений, описанных в настоящем документе, используют пенетранты, соответствующие барьеру, через которое должно пройти лекарство. Такие пенетранты общеизвестны в данной области техники и включают, например, для трансмукозального введения, соли желчной кислоты и производные фусидовой кислоты. Кроме того, для облегчения проникновения могут быть использованы детергенты. Трансмукозальное введение, например, может быть осуществлено посредством назальных спреев или суппозиториев (ректальных или вагинальных). Композиции соединений, описанных в настоящем документе, для локального введения могут быть составлены в виде масел, кремов, лосьонов, мазей и т.п. путем выбора подходящих носителей, известных в данной области техники. Подходящие носители включают растительные или минеральные масла, белый петролатум (белый мягкий парафин), разветвленные жиры или масла, животные жиры и высшие спирты (более C). Согласно некоторым вариантам реализации носители выбраны так, чтобы активный ингредиент был растворимым. Могут быть использованы также эмульгаторы, стабилизаторы, увлажнители и антиоксиданты, а также, при необходимости, агенты, влияющие на цвет или запах. Кремы для локального нанесения, предпочтительно, составлены из смеси минерального масла, самоэмульгирующегося пчелиного воска и воды, в которую добавляют активный ингредиент, растворенный в небольшом количестве растворителя (например, масла). Кроме того, введение трансдермальным способом может включать трансдермальный пластырь или перевязку, такую как бандаж, пропитанный активным ингредиентом и необязательно одним или более носителями или разбавителями, известными в данной области техники. При введении в форме трансдермальной системы доставки введение дозы является непрерывным, а не периодическим введением по схеме.
[0192] Согласно некоторым вариантам реализации соединения вводят ингаляцией. Соединения, описанные в настоящем документе, могут быть составлены в композицию в форме сухого порошка или подходящего раствора, суспензии или аэрозоля. Порошки и растворы могут быть составлены в композиции с подходящими добавками, известными в данной области техники. Например, порошки могут содержать подходящую порошковую основу, такую как лактоза или крахмал, а растворы могут содержать пропиленгликоль, стерильную воду, этанол, хлорид натрия и другие добавки, такие как кислоты, щелочи и буферные соли. Указанные растворы или суспензии могут быть введены ингаляцией спрея, при помощи насоса, распылителя или ингалятора и т.п. Соединения, описанные в настоящем документе, также могут быть использованы в комбинации с другими ингаляционными лекарствами, например, кортикостероидами, такими как флутиказона пропионат, беклометазона дипропионат, триамцинолона ацетонид, будесонид и мометазона фуроат; бета-агонистами, такими как альбутерол, сальметерол и формотерол; антихолинергическими агентами, такими как ипратроприя бромид или тиотропий; сосудорасширяющими агентами, такими как трепростинал и илопрост; ферментами, такими как ДНКаза; терапевтическими белками; иммуноглобулиновыми антителами; олигонуклеотидами, такими как одноцепочечные или двухцепочечные ДКН или РНК, миРНК; антибиотиками, такими как тобрамицин; антагонистами мускаринового рецептора; антагонистами лейкотриен; антагонистами цитокина; ингибиторами протеазы; кромолином натрия; недокрилом натрия; и кромогли катом натрия.
50
[0193] Количество различных соединений, подлежащих введению, может быть определено при помощи стандартных методик, с учетом таких факторов, как активность соединения (in vitro, например, IC соединения в отношении мишени, или in vivo активность в моделях эффективности на животных), фармакокинетические результаты в животных моделях (например, биологический период полувыведения или биодоступность), возраст, размер и масса субъекта, а также расстройство, которым страдает субъект. Важность этих и других факторов хорошо известна специалистам в данной области техники. Как правило, доза находится в диапазоне от примерно 0,01 до 50 мг/кг, также от примерно 0,1 до 20 мг/кг массы субъекта, подлежащего лечению. Может быть использовано несколько доз.
[0194] Соединения, описанные в настоящем документе, также могут быть использованы в комбинации с другими терапиями для лечения того же заболевания. Применение указанной комбинации включает введение соединений согласно настоящему изобретению и одного или более терапевтических средств в разное время или совместное введение указанного соединения и одной или более других терапий. Согласно некоторым вариантам реализации доза для одного или более соединений согласно настоящему описанию или других терапевтических средств, используемых в комбинации, может быть изменена, например, может быть уменьшен размер дозы по сравнению с соединением или терапией, используемой в отдельности, при помощи способов, общеизвестных специалистам в данной области техники.
[0195] Следует понимать, что применение в комбинации включает применение других терапий, лекарств, медицинских процедур и т.д., где другая терапия или процедура может быть введена в другое время (например, в пределах короткого интервала, такого как несколько часов (например, 1, 2, 3, 4-24 часа), или в пределах более продолжительного времени (например, 1-2 дня, 2-4 дня, 4-7 дней, 1-4 недели)), чем соединение, описанное в настоящем документе, или в то же время, что и соединение, описанное в настоящем документе. Применение в комбинации включает также применение с терапией или медицинской процедурой, которую осуществляют однократно или редко, например, хирургической операцией, вместе с соединением, описанным в настоящем документе, которое вводят в течение непродолжительного или более продолжительного времени до или после другой терапии или процедуры. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего описания представлена доставка соединения, описанного в настоящем документе, и одного или более других лекарственных средств, доставляемых другим способом введения или таким же способом введения. Применение в комбинации для любого способа введения включает доставку соединения, описанного в настоящем документе, и одного или более других лекарственных средств, доставляемых таким же способом введения вместе с любой композицией, включая композиции, в которых два соединения являются химически связанными так, что при введении они могут сохранять свою терапевтическую активность. В одном аспекте другое лекарственное средство может быть введено совместно с соединением, описанным в настоящем документе. Применение в комбинации посредством совместного введения включает введение совместных композиций или композиций химически связанных соединений, или введение двух или более соединений в отдельных композициях в пределах короткого периода времени (например, в пределах часа, 2 часов, 3 часов, до 24 часов) относительно друг друга, которые вводят одинаковым или разными способами. Совместное введение отдельных композиций включает совместное введение посредством доставки при помощи одного устройства, например, того же ингалятора, того же шприца и т.д., или введение из разных устройств в пределах короткого времени относительно друг друга. Совместные композиции соединения, описанного в настоящем документе, и одного или более дополнительных лекарственных средств, доставляемых одним способом, включает совместное приготовление материалов, в том числе смешивание отдельных соединений в одной композиции, чтобы их можно было ввести при помощи одного устройства или чтобы соединения, модифицированные так, что они являются химически связанными, все еще сохраняли свою биологическую активность. Указанные химически связанные соединения могут иметь связь, которая, по существу, сохраняется in vivo, или связь, которая может разрушаться in vivo с выделением двух активных компонентов.
V. Показания для заболеваний и модулирование бромодоменов
Иллюстративные заболевания, связанные бромодоменами
[0196] Была обнаружена связь членов семейства BET (бромодомен и экстратерминальный домен) белков с бромодоменами (BRD2, BRD3, BRD4 и BRDT) с различными нарушениями, включая неврологические заболевания, аутоиммунные и воспалительные заболевания, метаболические заболевания (Muller et al. Expert Rev. Mol. Med. 2011, Sep 13; 13: e29; Prinjha et al. Trends Pharmacol. Sci. 2012, 33, 146-153; Belkina et al. J. Immunol. 2013, 190, 3670-3678; и Belkina et al. Nature Rev. Cancer 2012, 12, 465-477) и раковые заболевания (Alsarraj et al. International Journal of Breast Cancer 2012, 1-7; Barbieri et al. Briefings in Functional Genomics 2013, 1-12; Blobel et al. Cancer Cell 2011, 20, 287-288; Dang Cell 2012, 149, 22-35). Кроме того, некоторые вирусы используют указанные белки для связывания их геномов с хроматином клеток хозяина, как часть процесса репликация вируса (You et al Cell, 2004 117, 349-60).
[0197] Соединения формул (I), (I'), (II), (III), (IV), (V), (Va) или (Vb), или любых подформул или соединения, описанные в настоящем документе, подходят для лечения нарушений, связанных с одним или более белками, вовлеченными в эпигенетическую регуляцию, такими как белки, содержащие мотивы распознавания ацетил-лизина, т.е. бромодомены (например, белки BET, такие как BRD2, BRD3, BRD4, и/или BRDT), и например, заболеваний, связанных с аномальной экспрессией бромодоменов, в том числе нарушения клеточной пролиферации, раковые заболевания, хронические аутоиммунные, воспалительных состояния, среди прочих.
[0198] Присутствие бромодоменов связывали с множеством различных типов раковых заболеваний, и другими заболеваниями и состояниями, описанными ниже. Ингибиторы бромодоменов подходят для лечения системного воспаления или воспаление тканей, воспалительных реакций на инфекцию или гипоксию, активации клеток и пролиферации, липидного обмена, фиброза и для предотвращения и лечения вирусных инфекций.
[0199] Ингибиторы бромодоменов, такие как соединения формул (I), (I'), (II), (III), (IV), (V), (Va) или (Vb), или любых подформул или соединения, описанные в настоящем документе, подходят для предотвращения и лечения хронических аутоиммунных и воспалительных состояний, таких как ревматоидный артрит, остеоартрит, острая подагра, псориаз, системная красная волчанка, рассеянный склероз, воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона и язвенный колит), астма, хроническая обструктивная болезнь дыхательных путей, пневмония, миокардит, перикардит, миозит, экзема, дерматит, алопеция, витилиго, буллезные кожные заболевания, нефрит, васкулит, атеросклероз, болезнь Альцгеймера, депрессия, ретинит, увеит, склерит, гепатит, панкреатит, первичный билиарный цирроз печени, склерозирующий холангит, болезнь Аддисона, гипофизит, тиреоидит, сахарный диабет I типа и острое отторжение трансплантированных органов.
[0200] Ингибиторы бромодоменов, такие как соединения формул (I), (I'), (II), (III), (IV), (V), (Va) или (Vb), или любых подформул или соединения, описанные в настоящем документе, подходят для предотвращения и лечения острых воспалительных состояний, в том числе, но не ограничиваясь, таких как острая подагра, гигантоклеточный артериит, нефрит, включая волчаночный нефрит, васкулит с поражением органов, таких как гломерулонефрит, васкулит, включая гигантоклеточный артериит, гранулематоз Вегенера, узелковый полиартрит, болезнь Бехчета, болезнь Кавасаки, артериит Такаясу, васкулит с поражением органов и острое отторжение трансплантированных органов.
[0201] Ингибиторы бромодоменов, такие как соединения формул (I), (I'), (II), (III), (IV), (V), (Va) или (Vb), или любых подформул или соединения, описанные в настоящем документе, подходят для предотвращения и лечения аутоиммунных и воспалительных заболеваний или состояний, с которыми связаны воспалительные реакции на инфекции бактериями, вирусами, такими как вирус герпеса, вирус папилломы человека, аденовирус и поксвирус и других ДНК вирусов; грибы, паразиты или их токсины, такие как сепсис, синдром сепсиса, септический шок, эндотоксемия, синдром системной воспалительной реакции (SIRS), синдром полиорганной дисфункции, синдром токсического шока, острое повреждение легких, РДСВ (респираторный дистресс-синдром взрослых), острая почечная недостаточность, молниеносный гепатит, ожоги, острый панкреатит, послеоперационные синдромы, саркоидоз, реакции Херксхеймера, энцефалит, миелит, менингит, малярия и SIRS (синдром системной воспалительной реакции), связанный с вирусными инфекциями, такими как грипп, опоясывающий лишай, простой герпес и коронавирус.
[0202] Ингибиторы бромодоменов, такие как соединения формул (I), (I'), (II), (III), (IV), (V), (Va) или (Vb), или любых подформул или соединения, описанные в настоящем документе, подходят для предотвращения и лечения заболеваний или состояний, связанных с ишемически-реперфузионным повреждением, в том числе, но не ограничиваясь ими, инфаркт миокарда, сосудисто-мозговая ишемия (инсульт), острый коронарный синдром, почечное реперфузионное повреждение, трансплантация органов, аортокоронарное шунтирование, сердечно-легочное искусственное кровообращение, эмболия легких, почек, печени, желудочно-кишечного тракта или периферической артерии.
[0203] Ингибиторы бромодоменов, такие как соединения формул (I), (I'), (II), (III), (IV), (V), (Va) или (Vb), или любых подформул или соединения, описанные в настоящем документе, подходят для предотвращения и лечения гиперхолестеринемии, атеросклероза и болезни Альцгеймера.
[0204] Ингибиторы бромодоменов, такие как соединения формул (I), (I'), (II), (III), (IV), (V), (Va) или (Vb), или любых подформул или соединения, описанные в настоящем документе, подходят для предотвращения и лечение раковых заболеваний, включая такие как, но не ограничиваясь ими, гематологические, эпителиальные, включая карциномы легких, молочной железы и толстой кишки, срединные карциномы, мезенхимальная опухоль, рак печени, почек, неврологические опухоли, рака надпочечников, ацинарная аденокарцинома, невринома слухового нерва, акральная лентигинозная меланома, акроспирома, острый эозинофильный лейкоз, острый эритроидный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, острый мегакариобластный лейкоз, острый моноцитарный лейкоз, острый промиелоцитарный лейкоз, аденокарцинома, аденокистозная карцинома, аденома, аденоматоидная одонтогенная опухоль, аденосквамозная карцинома, новообразования жировой ткани, карцинома коры надпочечников, Т-клеточный лейкоз/лимфома взрослых, агрессивный NK-клеточный лейкоз, связанные со СПИД ом лимфомы, альвеолярная рабдомиосаркома, альвеолярная саркома мягких тканей, амелобластическая фиброма, анапластическая крупноклеточная лимфома, анапластический рак щитовидной железы, ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома, ангиомиолипома, ангиосаркома, астроцитома, атипичная тератоидная рабдоидная опухоль, В-клеточный хронический лимфоцитарный лейкоз, В-клеточный пролимфоцитарный лейкоз, В-клеточная лимфома, базально-клеточная карцинома, рак желчных путей, рака мочевого пузыря, бластома, рак костей, опухоль Бреннера, опухоль Брауна, лимфома Беркитта, рак молочной железы, рак мозга, карцинома, карцинома in situ, карциносаркома, опухоли хряща, цементома, миелоидная саркома, хондрома, хордома, хориокарцинома, хориоидпапиллома, саркома паренхиматозных клеток почки, краниофарингиома, кожная Т-клеточная лимфома, рак шейки матки, колоректальный рак, болезнь Дегоса, десмопластическая мелкокруглоклеточная опухоль, диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома, дизэмбриопластическая нейроэпителиальная опухоль, дисгерминома, эмбриональный рак, новообразования эндокринных желез, опухоль эндодермального синуса, ассоциированная с энтеропатией Т-клеточная лимфома, рак пищевода, плод в плоде, фиброма, фибросаркома, фолликулярная лимфома, фолликулярный рак щитовидной железы, ганглионеврома, рак желудочно-кишечного тракта, опухоль зародышевых клеток, гестационная хориокарцинома, гигантоклеточная фибробластома, гигантоклеточные опухоли костей, глиальные опухоли, мультиформная глиобластома, глиома, сосудистый глиоматоз, глюкагонома, дисгерминома, гранулезоклеточная опухоль, арренобластома, рак желчного пузыря, рак желудка, лейкоз ворсистых клеток, гемангиобластома, рак головы и шеи, гемангиоперицитома, гематологические злокачественные новообразования, гепатобластома, гепатолиенальная Т-клеточная лимфома, лимфома Ходжкина, неходжкинская лимфома, инвазивная лобулярная карцинома, рака кишечника, рака почки, гортани рак, злокачественное лентиго, смертельная срединная гранулема, лейкоз, опухоли клеток Лейдига, липосаркома, рак легких, лимфангиома, лимфангиосаркома, лимфоэпителиома, лимфома, острый лимфоцитарный лейкоз, острый миелоидный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз, рак печени, мелкоклеточный рак легкого, немелкоклеточный рак легкого, лимфома MALT-типа, злокачественная фиброзная гистиоцитома, злокачественная опухоль оболочек периферических нервов, злокачественная опухоль тритона, лимфома клеток мантийной зоны, В-клеточная лимфомы маргинальной зоны, лейкоз тучных клеток, медиастинальная герминогенная опухоль, медуллярный рак молочной железы, медуллярный рак щитовидной железы, медуллобластома, меланома, менингиома, рак клеток Меркеля, мезотелиома, метастатическая уротелиальная карцинома, смешанная опухоль Мюллера, слизеобразующая опухоль, множественная миелома, новообразования мышечной ткани, грибовидный микоз, миксоидная липосаркома, миксома, миксосаркома, карцинома носоглотки, невринома, нейробластома, нейрофиброма, неврома, узловая меланома, рак глаз, олигоастроцитома, олигодендроглиома, онкоцитома, менингиомы оболочки зрительного нерва, опухоли зрительного нерва, рак полости рта, остеосаркома, рак яичников, опухоль Панкоста, папиллярный рак щитовидной железы, параган глиома, пинеалобластома, пинеоцитома, питуицитома, аденома гипофиза, опухоль гипофиза, плазмоцитома, полиэмбриома, предшествующая Т-лимфобластная лимфома, первичная лимфома ЦНС, первичная выпотная лимфома, первичный перитонеальный рак, рак предстательной железы, рак поджелудочной железы, рак глотки, псевдомиксома брюшной полости, почечно-клеточный рак, почечная медуллярная карцинома, ретинобластома, рабдомиома, рабдомиосаркома, преобразование Рихтера, рак прямой кишки, саркома, шванноз, семинома, опухоль клеток Сертоли, опухоль стромы полового тяжа яичников, перстневидно-клеточный рак, рак кожи, опухоли из мелких круглых синих клеток, мелкоклеточная карцинома, саркома мягких тканей, соматостатинома, рак трубочистов, опухоли спинного мозга, лимфома маргинальной зоны селезенки, плоскоклеточная карцинома, синовиальная саркома, болезнь Сезари, рак тонкой кишки, плоскоклеточная карцинома, рак желудка, Т-клеточная лимфома, рак яичка, текома, рак щитовидной железы, карцинома переходных клеток, рак горла, рак киста мочевого протока, урогенитальный рак, уротелиальная карцинома, увеальная меланома, рак матки, бородавчатый рак, глиомы зрительных нервов, рак вульвы, рак влагалища, макроглобулинемия Вальденстрема, опухоль Вартина и опухоль Вильмса.
Анализы активности бромодомена
[0205] Для оценки активных модуляторов и/или определения специфичности модулятора к конкретному бромодомену или группе бромодоменов может быть использовано множество различных анализов активности бромодомена. Помимо анализа, упомянутого ниже в разделе «Примеры», специалистам в данной области техники известные другие анализы, которые могут быть использованы, а также они могут модифицировать любые анализы для конкретного применения.
50
[0206] Согласно некоторым вариантам реализации соединения формул (I), (I'), (II), (III), (IV), (V), (Va) или (Vb), или любых подформул, или соединение, указанное в Таблицах 1-30, или соединения, описанные в настоящем документе, являются активными в анализе измерения активности белка с бромодоменон. Согласно некоторым вариантам реализации соединение формул (I), (I'), (II), (III), (IV), (V), (Va) или (Vb), или любых подформул или соединение, описанное в настоящем документе, имеет IC менее 10,000 нМ, 1,000 нМ, менее 500 нМ, менее 100 нМ, менее 50 нМ, менее 20 нМ, менее 10 нМ, менее 5 нМ, или менее 1 нМ, как определено в общепринятом анализе активности бромодомена или анализе активности бромодомена, описанном в настоящем документе. Согласно некоторым вариантам реализации анализ измерения активности бромодомена включает анализ (например, биохимический или клеточный анализ), такой как, например, анализ, описанный в Примере 57 или анализ, известный в данной области техники.
50
50
[0207] Согласно некоторым вариантам реализации соединения формул (I), (I'), (II), (III), (IV), (V), (Va) или (Vb), или любых подформул описанных в настоящем документе, или соединение, указанное в Таблицах 1-27, или соединение, описанное в настоящем документе, являются активными в анализе измерения активности бромодомена. Согласно некоторым вариантам реализации соединение, описанное в настоящем документе, имеет IC менее 10,000 нМ, 1,000 нМ, менее 500 нМ, менее 100 нМ, менее 50 нМ, менее 20 нМ, менее 10 нМ, менее 5 нМ, или менее 1 нМ, как определено в общепринятом анализе активности бромодомена. Согласно некоторым вариантам реализации соединение, описанное в настоящем документе, имеет IC менее 100 нМ, менее 10 нМ, или менее 1 нМ в анализе активности бромодомена.
Модулирование бромодомена
[0208] Согласно другому аспекту в настоящем описании предложен способ модулирования или ингибирования белка с бромодоменом. Способ включает введение субъекту эффективного количества соединения любой из формул (I), (I'), (II), (III), (IV), (V), (Va) или (Vb), и любой из подродовых формул, описанных в настоящем документе, или соединения, указанного в Таблицах 1-30, или соединения, описанного в настоящем документе, или их фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата, таутомера или изомера, или композиции, содержащей соединение любой из формул, описанных в настоящем документе, с модулированием или ингибированием бромодомена. Согласно некоторым вариантам реализации способ включает приведение в контакт клетки in vivo или in vitro с соединением формул (I), (I'), (II), (III), (IV), (V), (Va) или (Vb), или любых подформул, описанных в настоящем документе, или соединением, указанны в Таблицах 1-27, или соединением, описанным в настоящем документе, или их фармацевтически приемлемой солью, гидратом, сольватом, таутомером или изомером, или композицией, содержащей соединение любой из формул, описанных в настоящем документе.
VI. Способы лечения состояний, опосредованных бромодоменом
[0209] Согласно другому аспекту в настоящем описании предложен способ лечения субъекта, страдающего от или подверженного риску заболеваний или состояний, опосредованных бромодоменом, где ингибирование бромодомена играет роль или обеспечивает преимущество. Способ включает введение субъекту эффективного количества соединения любой из формул (I), (I'), (II), (III), (IV), (V), (Va) или (Vb), или соединения, описанного в Примерах, соединения, указанного в Таблицах 1-30, или соединения, описанного в настоящем документе, или их фармацевтически приемлемой соли, гидратов, сольватов, таутомеров или изомеров, или композиции, содержащей соединение любой из формул, описанных в настоящем документе. Согласно некоторым вариантам реализации способ включает введение субъекту эффективного количества любого одного или более соединения (соединений), описанных в настоящем документе, в комбинации с одним или более другими видами терапии или терапевтическими агентами для заболевания или состояния. Согласно некоторым вариантам реализации способ включает введение субъекту эффективного количества любого одного или более соединения (соединений), описанных в настоящем документе, в комбинации с одним или более другими терапевтическими агентами для заболевания или состояния.
[0210] Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем описании предложен способ подавления нежелательной пролиферации опухолевых клеток, опосредованной бромодоменом. Способ включает приведение опухолевых клеток в контакт с эффективным количеством соединения любой из формул (I), (I'), (II), (III), (IV), (V), (Va) или (Vb), или любых подформул, описанных в настоящем документе, или любого соединения, описанного в настоящем документе, или их фармацевтически приемлемой соли, гидратов, сольватов, таутомеров или изомеров, или композиции, содержащей соединение, описанное в настоящем документе. В некоторых случаях опухолевые клетки опосредуются белком BET, белком BRD4 или их мутантом.
[0211] Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем описании предложен способ лечения пациента, где ингибирование бромодомена (например, белка BET или белка BRD4) обеспечивает эффект. Способ включает введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения любой из формул (I), (I'), (II), (III), (IV), (V), (Va) или (Vb), или любых подформул описанных в настоящем документе, или любого соединения, описанного в настоящем документе, или их фармацевтически приемлемой соли, гидратов, сольватов, таутомеров или изомеров, или композиции, содержащей соединение, описанное в настоящем документе.
[0212] Согласно некоторым вариантам реализации заболевания или состояния, которые можно лечить с помощью соединений согласно настоящему описанию включают, но не ограничиваются ими, раковые заболевания, такие как гематологические, эпителиальные, включая карциномы легких, молочной железы и толстой кишки, срединные карциномы, мезенхимальная опухоль, рак печени, почек, неврологические опухоли, рак надпочечников, ацинарная аденокарцинома, невринома слухового нерва, акральная лентигинозная меланома, акроспирома, острый эозинофильный лейкоз, острый эритроидный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, острый мегакариобластный лейкоз, острый моноцитарный лейкоз, острый промиелоцитарный лейкоз, аденокарцинома, аденокистозная карцинома, аденома, аденоматоидная одонтогенная опухоль, аденосквамозная карцинома, новообразования жировой ткани, карцинома коры надпочечников, Т-клеточный лейкоз/лимфома взрослых, агрессивный NK-клеточный лейкоз, связанные со СПИДом лимфомы, альвеолярная рабдомиосаркома, альвеолярная саркома мягких тканей, амелобластическая фиброма, анапластическая крупноклеточная лимфома, анапластический рак щитовидной железы, ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома, ангиомиолипома, ангиосаркома, астроцитома, атипичная тератоидная рабдоидная опухоль, В-клеточный хронический лимфоцитарный лейкоз, В-клеточный пролимфоцитарный лейкоз, В-клеточная лимфома, базально-клеточная карцинома, рак желчных путей, рака мочевого пузыря, бластома, рак костей, опухоль Бреннера, опухоль Брауна, лимфома Беркитта, рак молочной железы, рак мозга, карцинома, карцинома in situ, карциносаркома, опухоли хряща, цементома, миелоидная саркома, хондрома, хордома, хориокарцинома, хориоидпапиллома, саркома паренхиматозных клеток почки, краниофарингиома, кожная Т-клеточная лимфома, рак шейки матки, колоректальный рак, болезнь Дегоса, десмопластическая мелкокруглоклеточная опухоль, диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома, дизэмбриопластическая нейроэпителиальная опухоль, дисгерминома, эмбриональный рак, новообразования эндокринных желез, опухоль эндодермального синуса, ассоциированная с энтеропатией Т-клеточная лимфома, рак пищевода, плод в плоде, фиброма, фибросаркома, фолликулярная лимфома, фолликулярный рак щитовидной железы, ганглионеврома, рак желудочно-кишечного тракта, опухоль зародышевых клеток, гестационная хориокарцинома, гигантоклеточная фибробластома, гигантоклеточные опухоли костей, глиальные опухоли, мультиформная глиобластома, глиома, сосудистый глиоматоз, глюкагонома, дисгерминома, гранулезоклеточная опухоль, арренобластома, рак желчного пузыря, рак желудка, лейкоз ворсистых клеток, гемангиобластома, рак головы и шеи, гемангиоперицитома, гематологические злокачественные новообразования, гепатобластома, гепатолиенальная Т-клеточная лимфома, лимфома Ходжкина, неходжкинская лимфома, инвазивная лобулярная карцинома, рака кишечника, рака почки, гортани рак, злокачественное лентиго, смертельная срединная гранулема, лейкоз, опухоли клеток Лейдига, липосаркома, рак легких, лимфангиома, лимфангиосаркома, лимфоэпителиома, лимфома, острый лимфоцитарный лейкоз, острый миелоидный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз, рак печени, мелкоклеточный рак легкого, немелкоклеточный рак легкого, лимфома MALT-типа, злокачественная фиброзная гистиоцитома, злокачественная опухоль оболочек периферических нервов, злокачественная опухоль тритона, лимфома клеток мантийной зоны, В-клеточная лимфомы маргинальной зоны, лейкоз тучных клеток, медиастинальная герминогенная опухоль, медуллярный рак молочной железы, медуллярный рак щитовидной железы, медуллобластома, меланома, менингиома, рак клеток Меркеля, мезотелиома, метастатическая уротелиальная карцинома, смешанная опухоль Мюллера, слизеобразующая опухоль, множественная миелома, новообразования мышечной ткани, грибовидный микоз, миксоидная липосаркома, миксома, миксосаркома, карцинома носоглотки, невринома, нейробластома, нейрофиброма, неврома, узловая меланома, рак глаз, олигоастроцитома, олигодендроглиома, онкоцитома, менингиомы оболочки зрительного нерва, опухоли зрительного нерва, рак полости рта, остеосаркома, рак яичников, опухоль Панкоста, папиллярный рак щитовидной железы, параганглиома, пинеалобластома, пинеоцитома, питуицитома, аденома гипофиза, опухоль гипофиза, плазмоцитома, полиэмбриома, предшествующая Т-лимфобластная лимфома, первичная лимфома ЦНС, первичная выпотная лимфома, первичный перитонеальный рак, рак предстательной железы, рак поджелудочной железы, рак глотки, псевдомиксома брюшной полости, почечно-клеточный рак, почечная медуллярная карцинома, ретин областома, рабдомиома, рабдомиосаркома, преобразование Рихтера, рак прямой кишки, саркома, шванноз, семинома, опухоль клеток Сертоли, опухоль стромы полового тяжа яичников, перстневидно-клеточный рак, рак кожи, опухоли из мелких круглых синих клеток, мелкоклеточная карцинома, саркома мягких тканей, соматостатинома, рак трубочистов, опухоли спинного мозга, лимфома маргинальной зоны селезенки, плоскоклеточная карцинома, синовиальная саркома, болезнь Сезари, рак тонкой кишки, плоскоклеточная карцинома, рак желудка, Т-клеточная лимфома, рак яичка, текома, рак щитовидной железы, карцинома переходных клеток, рак горла, рак киста мочевого протока, урогенитальный рак, уротелиальная карцинома, увеальная меланома, рак матки, бородавчатый рак, глиомы зрительных нервов, рак вульвы, рак влагалища, макроглобулинемия Вальденстрема, опухоль Вартина и опухоль Вильмса. Согласно некоторым вариантам реализации раковое заболевание, подвергаемое лечению соединениями согласно настоящему описанию, выбрано из аденокарциномы, Т-клеточного лейкоза/лимфомы взрослых, рака мочевого пузыря, бластомы, рака костей, рака молочной железы, рак мозга, карциномы, миелобластной саркомы, рака шейки матки, колоректального рака, рака пищевода, рака желудочно-кишечного тракта, мультиформной глиобластомы, глиомы, рака желчного пузыря, рака желудка, рака головы и шеи, лимфомы Ходжкина, неходжкинской лимфомы, рака кишечника, рак почки, рак гортани, лейкоза, рака легких, лимфомы, рака печени, мелкоклеточного рака легкого, немелкоклеточного рака легкого, мезотелиомы, множественной миеломы, рака глаз, опухоли зрительного нерва, рака полости рта, рака яичника, опухоли гипофиза, первичной лимфомы ЦНС, рака предстательной железы, рака поджелудочной железы, рака глотки, почечно-клеточной карциномы, рака прямой кишки, саркомы, рака кожи, рака спинного мозга, рак тонкой кишки, рака желудка, Т-клеточной лимфомы, рака яичка, рака щитовидной железы, рака горла, мочеполового рака, уротелиальной карциномы, рака матки, рак влагалища или опухоли Вильмса. Согласно некоторым вариантам реализации раковые заболевания или опухоли, подвергаемые лечению соединениями согласно настоящему описанию, включают доброкачественные опухоли мягких тканей, опухоли костей, опухоли головного и спинного мозга, опухоли глазниц и века, гранулемы, липомы, менингиомы, множественную эндокринную неоплазию, носовые полипы, опухоли гипофиза, пролактиному, идиопатическую внутричерепную гипертензию, себорейный кератоз, полипы желудка, узлы щитовидной железы, кистозные новообразования поджелудочной железы, гемангиомы, вокальные узелки мозга, полипы и кисты, болезнь Каслмана, хронический пилонидальную болезнь, фиброму кожи, волосяную кисту, гнойную гранулему и синдром юношеского полипоза.
[0213] Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем описании предложены способы лечения аутоиммунного и воспалительного заболевания или состояния у субъекта путем введения эффективного количества соединения формул (I), (I'), (II), (III), (IV), (V), (Va) или (Vb) или соединения, описанного в настоящем документе. Заболевания или состояния, которые можно лечить с помощью соединений согласно настоящему описанию включают, но не ограничиваются ими, воспалительное тазовое заболевание, уретрит, солнечный ожог кожи, синусит, пневмонию, энцефалит, менингит, миокардит, нефрит, остеомиелит, миозит, гепатит, гастрит, энтерит, дерматит, гингивит, аппендицит, панкреатит, холецистит, агаммаглобулинемию, псориаз, аллергию, болезнь Крона, синдром раздраженного кишечника, язвенный колит, болезнь Шегрена, отторжение тканей трансплантата, сверхострое отторжение трансплантированных органов, астму, аллергический ринит, хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ), аутоиммунное плюригландулярное заболевание (также известное как аутоиммунный плюригландулярный синдром), аутоиммунное облысение, пернициозную анемию, гломерулонефрит, дерм атом иозит, рассеянный склероз, склеродермию, заскулит, аутоиммунное гемолитическое и тромбоцитопеническое состояние, синдром Гудпасчера, атеросклероз, болезнь Аддисона, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, диабет I типа, септический шок, системную красную волчанку (СКВ), ревматоидный артрит, псориатический артрит, ювенильный артрит, остеоартрит, хроническую идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, макроглобулинемию Вальденстрема, миастению гравис, тиреоидит Хашимото, атопический дерматит, дегенеративное заболевание суставов, витилиго, аутоиммунный гипопитуитаризм, синдром Гийена-Барре, болезнь Бехчета, склеродермию, грибовидный микоз, острые воспалительные реакции (такие как острый респираторный дистресс-синдром и ишемия/реперфузия) и болезнь Грейвса. Согласно некоторым вариантам реализации заболевания и состояния, которые можно лечить с помощью соединений согласно настоящему изобретению, включают системное воспаление или воспаление тканей, воспалительные реакции на инфекции или гипоксию, активации клеток и пролиферацию, липидный обмен, фиброз и вирусные инфекции.
[0214] Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем описании предложены способы лечения субъекта, страдающего или подверженного риску хронического аутоиммунного и воспалительного состояния путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения формул (I), (I'), (II), (III), (IV), (V), (Va) или (Vb) или соединения, описанного в настоящем документе. Хронические аутоиммунные и воспалительные состояния, которые можно лечить с помощью соединений согласно настоящему изобретению включают, но не ограничиваются ими, ревматоидный артрит, остеоартрит, острую подагру, псориаз, системную красную волчанку, рассеянный склероз, воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона и язвенный колит), астму, хроническую обструктивную болезнь дыхательных путей, пневмонию, миокардит, перикардит, миозит, экзему, дерматит, алопецию, витилиго, буллезные кожные заболевания, нефрит, васкулит, атеросклероз, болезнь Альцгеймера, депрессию, ретинит, увеит, склерит, гепатит, панкреатит, первичный билиарный цирроз печени, склерозирующий холангит, болезнь Аддисона, гипофизит, тиреоидит, диабет I типа и острое отторжение трансплантированных органов. Согласно одному из вариантов реализации заболевание или состояние представляет собой сепсис, ожоги, панкреатит, обширную травму, кровоизлияние или ишемию. Солгано другим вариантам реализации заболевание или состояние, которое можно лечить с помощью соединений согласно настоящему описанию, включает сепсис, синдром сепсиса, септический шок или эндотоксемию. Согласно другому варианту реализации заболевание или состояние, которое можно лечить с помощью соединений согласно настоящему описанию, включает острый или хронический панкреатит. Согласно другому варианту реализации заболевание или состояние, которое можно лечить с помощью соединений согласно настоящему описанию, включает ожоги.
[0215] Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем описании предложены способы лечения субъекта, страдающего или подверженного риску острого воспалительного состояния, путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения формул (I), (I'), (II), (III), (IV), (V), (Va) или (Vb) или соединения, описанного в настоящем документе. Острые воспалительные состояния, включают, но не ограничиваются ими, острую подагру, гигантоклеточный артериит, нефрит, включая волчаночный нефрит, васкулит с поражением органов, такой как гломерулонефрит, васкулит, включая гигантоклеточный артериит, гранулематоз Вегенера, узелковый полиартериит, болезнь Бехчета, болезнь Кавасаки, артериит Такаясу, васкулит с поражением органов и острое отторжение трансплантированных органов.
[0216] Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем описании предложены способы лечения субъекта, страдающего или подверженного риску аутоиммунных и воспалительных заболеваний или состояний, путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения формул (I), (I'), (II), (III), (IV), (V), (Va) или (Vb) или соединения, описанного в настоящем документе. Аутоиммунные и воспалительные заболевания или состояния, которые можно лечить с помощью соединений согласно настоящему описанию, включают воспалительные реакции на инфекции бактериями, вирусами, такими как вирус герпеса, вирус папилломы человека, аденовирус и поксвирус и другие ДНК вирусы; грибами, паразитами или их токсинами, такие как сепсис, синдром сепсиса, септический шок, эндотоксемию, синдром системной воспалительной реакции (SIRS), синдром мультиорганной дисфункции, синдром токсического шока, острое повреждение легких, РДСВ (респираторный дистресс-синдром взрослых), острую почечную недостаточность, молниеносный гепатит, ожоги, острый панкреатит, послеоперационные синдромы, саркоидоз, реакции Херксхеймера, энцефалит, миелит, менингит, малярию и SIRS, связанный с вирусными инфекциями, такими как грипп, опоясывающий лишай, простой герпес и коронавирус.
[0217] Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем описании предложены способы лечения субъекта, страдающего или подверженного риску ишемически-реперфузионного повреждения, путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения формул (I), (I'), (II), (III), (IV), (V), (Va) или (Vb) или соединения, описанного в настоящем документе. Ишемически-реперфузионное повреждение, включает, но не ограничиваются ими, инфаркт миокарда, сосудисто-мозговая ишемия (инсульт), острый коронарный синдром, почечное реперфузионное повреждение, трансплантация органов, аортокоронарное шунтирование, сердечно-легочное искусственное кровообращение, эмболия легких, почек, печени, желудочно-кишечного тракта или периферической артерии.
[0218] Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем описании предложены способы лечения субъекта, страдающего или имеющего риск гиперхолестеринемии, атеросклероза или болезни Альцгеймера, путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения формул (I), (I'), (II), (III), (IV), (V), (Va) или (Vb) или соединения, описанного в настоящем документе.
[0219] Согласно некоторым вариантам реализации настоящего описания предложены способы лечения любого заболевания или состояния, опосредованного бромодоменом, включая заболевание или состояние, опосредованные любым мутантом бромодомена, у субъекта, представляющего собой животное, нуждающегося в этом, где указанный способ включает введение субъекту эффективного количества любого одного или более соединений, описанных в настоящем документе. Согласно некоторым вариантам реализации указанный способ включает введение субъекту эффективного количества любого одного или более соединений, описанных в настоящем документе, в комбинации с одной или более другими терапиями, для лечения заболевания или состояния.
50
50
[0220] Согласно некоторым вариантам реализации соединение любой из формул (I), (I'), (II), (III), (IV), (V), (Va) или (Vb), или любых подформул, описанных в настоящем документе, или соединения, описанного в настоящем документе, или их фармацевтически приемлемой соли, гидратов, сольватов, таутомеров или изомеров, или композиции, содержащей соединение, описанное в настоящем документе, представляет собой ингибитор бромодомена и имеет IC менее 500 нМ, менее 100 нМ, менее 50 нМ, менее 20 нМ, менее 10 нМ, менее 5 нМ, или менее 1 нМ, как определено в общепринятом анализе активности бромодомена. Согласно некоторым вариантам реализации соединение, описанное в настоящем документе, будет иметь IC менее 500 нМ, менее 100 нМ, менее 50 нМ, менее 20 нМ, менее 10 нМ, менее 5 нМ или менее 1 нМ по отношению к бромодомену, например, белку BET, белкам BRD2, BRD3 или BRD4. Согласно некоторым вариантам реализации соединение, описанное в настоящем документе, будет селективно ингибировать один или более бромодоменов по отношению к одному или более другим белкам.
[0221] Согласно некоторым вариантам реализации настоящего описания предложен способ ингибирования бромодомен или мутанта бромодомена. Указанный способ включает приведение в контакт соединения любой из формул (I), (I'), (II) или любой из подформул, описанных в настоящем документе, или соединения, описанного в настоящем документе, или композиции, содержащей соединение, описанное в настоящем документе, или их фармацевтически приемлемых солей, гидратов, сольватов, таутомеров или изомеров с клеткой или белком с бромодоменом либо in vitro, либо in vivo.
[0222] Согласно некоторым вариантам реализации настоящего описания предложено применение соединения любой из формул (I), (I'), (II), (III), (IV), (V), (Va) или (Vb) или любой из подформул, описанных в настоящем документе, или соединения, описанного в настоящем документе, или композиции, содержащей соединение, описанное в настоящем документе, или их фармацевтически приемлемых солей, гидратов, сольватов, таутомеров или изомеров в производстве лекарственного средства для лечения заболевания или состояния, описанного в настоящем документе. Согласно другим вариантам реализации настоящего описания предложено соединение любой из формул (I), (I'), (II), (III), (IV), (V), (Va) или (Vb) или любой из подформул, описанных в настоящем документе, или соединение, описанное в настоящем документе, или композиция, содержащая соединение, описанное в настоящем документе, или их фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, таутомеры или изомеры для применения для лечения заболевания или состояния, описанного в настоящем документе.
Комбинированная терапия
[0223] Модуляторы бромодомена могут быть подходящим образом комбинированы с другим фармакологически активным соединением или с двумя или более другими фармакологически активными соединениями, в частности, при лечении раковых заболеваний и других заболеваний и показаний, описанных в настоящем документе. Согласно одному из вариантов реализации указанная композиция содержит любое одно или более соединений, описанных в настоящем документе, вместе с одним или более соединениями, которые являются терапевтически эффективными для того же показания заболевания, где указанные соединения обладают синергетическим эффектом на данное показание заболевания. Согласно одному из вариантов реализации композиция содержит любое одно или более соединений, описанных в настоящем документе, эффективных при лечении рака, и одно или более других соединений, которые эффективны при лечении того же рака, при этом указанные соединения дополнительно синергетически эффективны при лечении рака.
[0224] Согласно некоторым вариантам реализации настоящего описания предложены способы лечения заболевания или состояния, опосредованного бромодоменом или мутантом бромодомена, у животного субъекта, нуждающегося в этом, где указанный способ включает введение субъекту эффективного количества любого одного или более соединений, описанных в настоящем документе, или одного или более соединений любой из формул (I), (I'), (II), (III), (IV), (V), (Va) или (Vb) или любой из подформул, описанных в настоящем документе, или их фармацевтически приемлемых солей, сольватов, таутомеров или изомеров, или композиции, содержащей соединение, описанное в настоящем документе, в комбинации с одним или более другими терапевтическими агентами, описанными в настоящем документе. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего описания предложены способы лечения заболевания или состояния, опосредованного бромодоменом или мутантом бромодомена, у животного субъекта, нуждающегося в этом, где указанный способ включает введение субъекту эффективного количества любого одного или более соединений любой из формул (I), (I'), (II), (III), (IV), (V), (Va) или (Vb) или любой из подформул, описанных в настоящем документе, или их фармацевтически приемлемых солей, сольватов, таутомеров или изомеров, или композиции, содержащей соединение, описанное в настоящем документе, в комбинации с одной или более другими терапиями для указанного заболевания или состояния.
[0225] Согласно некоторым вариантам реализации настоящего описания предложена композиция, например, фармацевтическая композиция, содержащая соединение любой из формул (I), (I'), (II), (III), (IV), (V), (Va) или (Vb), или соединение, описанное в Примерах, соединение, указанное в Таблицах 1-30, или соединение, описанное в настоящем документе, или их фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, таутомеры или изомеры и один или более других терапевтических агентов. Согласно некоторым вариантам реализации указанный один или более других терапевтических агентов выбраны из алкилирующего агента, включая, но не ограничиваясь ими, адозелезин, алтретамин, бендамустин, бизелезин, бусульфан, карбоплатин, карбоквон, кармофур, кармустин, хлорамбуцил, цисплатин, циклофосфамид, дакарбазин, эстрамустин, этоглюцид, фотемустин, гепсульфам, ифосфамид, импросульфан, ирофульвен, ломустин, манносульфан, мехлоретамин, мелфалан, митобронитол, недаплатин, нимустин, оксалиплатин, пипосульфан, преднимустин, прокарбазин, ранимустин, сатраплатин, семустин, стрептозоцин, темозоломид, тиотепа, треосульфан, триазиквон, триэтиленмеламин, триплатин тетранитрат, трофосфамид и урамустин; антибиотиков, включая, но не ограничиваясь ими, акларубицин, амрубицин, блеомицин, дактиномицин, даунорубицин, доксорубицин, элсамитруцин, эпирубицин, идарубицин, меногарил, митомицин, неокарзиностатин, пентостатин, пирарубицин, пликамицин, валрубицин и зорубицин; антиметаболита, включая, но не ограничиваясь ими, аминоптерин, азацитидин, азатиоприн, капецитабин, кладрибин, клофарабин, цитарабин, децитарабин, флоксуридин, флударабин, 5-фторурацил, гемцитабин, гидроксимочевину, меркаптомочевину, метотрексат, неларабин, пеметрексед, ралтитрексед, тегафур-урацил, тиогуанин, триметоприм, триметрексат и видарабин; иммунотерапии, терапии антителами, включая, но не ограничиваясь ими, алемтузумаб, бевацизумаб, цетуксимаб, галиксимаб, гемтузумаб, панитумумаб, пертузумаб, ритуксимаб, брентуксимаб, тозитумомаб, трастузумаб, 90 Y ибритумомаба тиуксетан, ипилимумаб, тремелимумаб и анти-CTLA-4 антитела; гормона или антагониста гормона, включая, но не ограничиваясь ими, анастрозол, андрогены, бусерелин, диэтилстильбэстрол, эксеместан, флутамид, фулвестрант, гозерелин, идоксифен, летрозол, лейпролид, магестрол, ралоксифен, тамоксифен и торемифен; таксана, включая, но не ограничиваясь ими, DJ-927, доцетаксел, TPI 287, ларотаксел, отратаксел, паклитаксел, ДГК-паклитаксел и тезетаксел; ретиноида, включая, но не ограничиваясь ими, алитретиноин, бексаротен, фунретинид, изотретиноин и третиноин; алкалоида, включая, но не ограничиваясь ими, демеколцин, гомохаррингтонин, винбластин, винкристин, виндезин, винфлунин и винорелбин; и антиангиогенного агента, включая, но не ограничиваясь ими, АЕ-941 (GW786034, Neovastat), ABT-510, 2-метоксиэстрадиол, леналидомид и талидомид; ингибитора топоизомеразы, включая, но не ограничиваясь ими, амсакрин, белотекан, эдотекарин, этопозид, этопозид фосфат, экзатекан, иринотекан (и активный метаболит SN-38 (7-этил-10-гидрокси-камптотецин)), лукантон, митоксантрон, пиксантрон, рубитекан, тенипозид, топотекан и 9-аминокамптотецин; ингибитора киназы, включая, но не ограничиваясь ими, акситиниб (AG 013736), дазатиниб (BMS 354825), эрлотиниб, гефитиниб, флавопиридол, иматиниб мезилат, лапатиниб, мотесаниба дифосфат (AMG 706), нилотиниб (AMN107), селициклиб, сорафениб, сунитиниба малат, АЕЕ-788, BMS-599626, UCN-01 (7-гидроксистауроспорин), вемурафениб, дабрафениб, селуметиниб LGX818, BGB-283, PLX3397 и ваталаниб; направленного ингибитора передачи сигналов, включая, но не ограничиваясь ими, бортезомиб, гелданамицин и рапамицин; модификатора биологического ответа, включая, но не ограничиваясь ими, имиквимод, интерферон-⁪ и интерлейкин-2; и других химиотерапевтических агентов, включая, но не ограничиваясь ими, 3-АР (3-амино-2-карбоксиальдегида тиосемикарбазон), альтразентан, аминоглутетимид, анагрелид, аспарагиназу, бриостатин-1, циленгитид, элескломол, эрибулина мезилат (Е7389), иксабепилон, лонидамин, масопрокол, митогуаназон, облимерсен, сулиндак, тестолактон, тиазофурин, ингибиторы mTOR (например, сиролимус, темсиролимус, эверолимус, дефоролимус), ингибиторы PI3K (например, BEZ235, GDC-0941, XL147, XL765), ингибиторы Cdk4 (например, PD-332991), ингибиторы Akt, ингибиторы Hsp90 (например, гелданамицин, радицикол, танеспимицин), ингибиторы фарнезилтрансферазы (например, типифарниб) и ингибиторы ароматазы (анастрозол, летрозол, эксеместан). Согласно одному из вариантов реализации способ лечения рака включает введение субъекту эффективного количества композиции, содержащей любое одно или более соединений Формул (I'), (II), (III), (IV), (V), (Va) или (Vb или любой из подформул, описанных в настоящем документе, или соединения, описанного в настоящем документе, в комбинации с химиотерапевтическим агентом, выбранным из капецитабина, 5-фторурацила, карбоплатина, дакарбазина, гефитиниба, оксалиплатина, паклитаксела, SN-38, темозоломида, винбластина, бевацизумаба, цетуксимаба, интерферона-α, интерлейкина-2 или эрлотиниба. В другом варианте реализации химиотерапевтический агент представляет собой ингибитор Mek. Иллюстративные ингибиторы Mek включают, но не ограничиваются ими, AS703026, AZD6244 (селуметиниб), AZD8330, BIX 02188, CI-1040 (PD184352), GSK1120212 (JTP-74057), PD0325901, PD318088, PD98059, RDEA119 (BAY 869766), TAK-733 и U0126-EtOH. В другом варианте реализации химиотерапевтический агент представляет собой ингибитор тирозинкиназы. Иллюстративные ингибиторы тирозинкиназы включают, но не ограничиваются ими, АЕЕ788, АО-1478 (тирфостин AG-1478), AG-490, апатиниб (YN968D1), AV-412, AV-951 (тивозаниб), акситиниб, AZD8931, BIBF1120 (варгатеф), BIBW2992 (афатиниб), BMS794833, BMS-599626, бриваниб (BMS-540215), бриваниба аланинат (BMS-582664), цедираниб (AZD2171), хризофановую кислоту (хризофанол), креноланиб (СР-868569), CUDC-101, CYC116, довитиниб димолочную кислоту (димолочная кислота TKI258), Е7080, эрлотиниба гидрохлорид (тарцева, СР-358774, OSI-774, NSC-718781), форетиниб (GSK1363089, XL880), гефитиниб (ZD-1839 или иресса), иматиниб (гливек), иматиниба мезилат, Ki8751, KRN 633, лапатиниб (тикерб), линифаниб (АВТ-869), мазитиниб (мазивет, АВ1010), MGCD-265, мотезаниб (AMG-706), МР-470, мубритиниб (TAK 165), нератиниб (HKI-272), NVP-BHG712, OS1-420 (дезметилэрлотиниб, СР-473420), OSI-930, пазопаниб HCl, PD-153035 HCl, PD173074, пелитиниб (EKB-569), PF299804, понатиниб (АР24534), РР121, RAF265 (CHIR-265), производное Raf265, регорафениб (BAY 73-4506), сорафениба тозилат (нексавар), сунитиниба малат (сутент), телатиниб (BAY 57-9352), TSU-68 (SU6668), вандетаниб (зактима), ваталаниба дигидрохлорид (PTK787), WZ3146, WZ4002, WZ8040, свободное основание XL-184 (карбозатиниб), XL647, миРНК EGFR, миРНК FLT4, миРНК KDR, антидиабетические агенты, такие как метформин, агонисты PPAR (розиглитазон, пиоглитазон, безафибрат, ципрофибрат, клофибрат, гемфиброзил, фенофибрат, индеглитазар) и ингибиторы DPP4 (ситаглиптин, вилдаглиптин, саксаглиптин, дутоглиптин, гемиглиптин, алоглиптин). В другом варианте реализации указанный агент представляет собой ингибитор EGFR. Иллюстративные ингибиторы EGFR включают, но не ограничиваются ими, АЕЕ-788, АР-26113, BIBW-2992 (товок), CI-1033, GW-572016, иресса, LY2874455, RO-5323441, тарцева (эрлотиниб, OSI-774), CUDC-101 и WZ4002. Согласно другому варианту реализации терапевтический агент для комбинации представляет собой ингибитор c-Fms и/или c-Kit, описанный в заявках на патент США 2009/0076046 и 2011/0112127, которые включены в настоящее описание посредством ссылки во всей своей полноте и для всех целей. Согласно одному из вариантов реализации способ лечения рака включает введение субъекту эффективного количества композиции, содержащей любое одно или более соединений, описанных в настоящем документе, в комбинации с химиотерапевтическим агентом, выбранным из капецитабина, 5-фторурацила, карбоплатина, дакарбазина, гефитиниба, оксалиплатина, паклитаксела, SN-38, темозоломида, винбластина, бевацизумаба, цетоксимаба, интерферона-α, интерлейкина-2 или эрлотиниба. Согласно некоторым вариантам реализации модулятор бромодомена, в частности, соединение любой из формул (I), (I'), (II), (III), (IV), (V), (Va) или (Vb) или любой из подформул, описанных в настоящем документе, или соединение, описанное в настоящем документе, или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, таутомеры или изомеры, могут быть введены одновременно, последовательно или по отдельности в комбинации с одним или более агентами, описанными выше.
[0226] Согласно некоторым вариантам реализации настоящего описания представлены способы лечения заболевания или состояния, опосредованного бромодоменом, включая любые его мутации, путем введения субъекту эффективного количества композиции, описанной в настоящем документе, которая содержит любое одно или более соединений, описанных в настоящем документе, в комбинации с одним или более другими терапевтическими агентами, описанными в настоящем документе. Согласно другим вариантам реализации настоящего описания предложены способы лечения заболевания или состояния, опосредованного белком с бромодоменом или мутантом бромодомена, путем введения субъекту эффективного количества композиции, описанной в настоящем документе, которая содержит любое одно или более соединений, описанных в настоящем документе, в комбинации с одной или более другими подходящими терапиями для лечения указанного заболевания или состояния.
[0227] Согласно некоторым вариантам реализации предложены композиции, которые содержат терапевтически эффективное количество любого одного или более соединений, описанных в настоящем документе, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемые носитель, вспомогательное вещество и/или разбавитель, включая комбинации любых двух или более соединений, описанных в настоящем документе. Композиция может дополнительно содержать множество различных фармакологически активных соединений, которые могут содержать множество соединений, описанных в настоящем документе. Согласно некоторым вариантам реализации композиция может содержать любое одно или более соединений, описанных в настоящем документе, вместе с одним или более соединениями, которые являются терапевтически эффективными для того же показания заболевания. В одном аспекте композиция содержит любое одно или более соединений, описанных в настоящем документе, вместе с одним или более соединениями, которые являются терапевтически эффективными для того же показания заболевания, где указанные соединения обладают синергетическим эффектом на данное показание заболевания. Согласно одному из вариантов реализации композиция содержит любое одно или более соединений, описанных в настоящем документе, эффективных при лечении рака, и одно или более других соединений, которые являются эффективными при лечении того же рака, при этом указанные соединения являются синергетически эффективными при лечении рака. Указанные соединения могут быть введены одновременно или последовательно.
[0228] Согласно одному из вариантов реализации в настоящем описании предложены способы лечения заболевания или состояния, опосредованного бромодоменом или мутантным белком с бромодоменом, путем введения субъекту эффективного количества композиции, содержащей любое одно или более соединений, описанных в настоящем документе, в комбинации с одной или более подходящими терапиями, описанными в настоящем документе, для лечения указанного заболевания. Согласно одному из вариантов реализации в настоящем описании предложены способы лечения рака, опосредованного бромодоменом или мутантным бромодоменом. путем введения субъекту эффективного количества композиции, содержащей любое одно или более соединений, описанных в настоящем документе. Согласно одному из вариантов реализации в настоящем описании предложены способы лечения рака, опосредованного бромодоменом, путем введения субъекту эффективного количества композиции, содержащей любое одно или более соединений, описанных в настоящем документе, в комбинации с одной или более подходящими противораковыми терапиями, такими как одно или более химиотерапевтических лекарств или агентов, описанных в настоящем документе.
[0229] Согласно некоторым вариантам реализации настоящего описания предложен способ лечения рака, как описано в настоящем документе, у субъекта, нуждающегося в этом, путем введения субъекту эффективного количества соединения или композиции, содержащей любое одно или более соединений, описанных в настоящем документе, в комбинации с одной или более другими терапиями или медицинскими процедурами, эффективными при лечении рака. Другие терапии или медицинские процедуры включают подходящую противораковую терапию (например, лекарственную терапию, вакцинотерапию, генную терапию, фотодинамическую терапию) или медицинскую процедуру (например, хирургическую операцию, радиационное облучение, гипертермическое нагревание, трансплантация костного мозга или стволовых клеток). Согласно одному из вариантов реализации одна или более подходящих противораковых терапий или медицинских процедур выбраны из лечения химиотерапевтическим агентом (например, химиотерапевтическим лекарством), радиационного облучения (например, рентгеновскими лучами, γ-лучами или пучком электронов, протонов, нейтронов или α-частиц), гипертермического нагревания (например, микроволновая, ультразвуковая, радиочастотная абляция), вакцинотерапии (например, вакциной гена AFP гепатоцеллюлярной карциномы, вакциной аденовирусного вектора AFP, AG-858, вакциной рака молочной железы с аллогенной секрецией GM-CSF, вакциной пептидов дендритных клеток), генной терапии (например, вектором Ad5CMV-p53, аденовектором, кодирующим MDA7, фактором некроза опухоли альфа 5 аденовируса), фотодинамической терапии (например, аминолевуленовой кислотой, мотексафином лютеция), онколитической вирусной или бактериальной терапии, хирургии или трансплантации костного мозга или стволовых клеток. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего описания предложен способ лечения рака у субъекта, нуждающегося в этом, путем введения субъекту эффективного количества соединения, описанного в настоящем документе, и применения радиационного облучения, как описано в настоящем документе, по отдельности или одновременно. Согласно одному из вариантов реализации настоящего описания предложен способ лечения рака у субъекта, нуждающегося в этом, путем введения субъекту эффективного количества соединения, описанного в настоящем документе, с последующим радиационным лечением (например, рентгеновскими лучами, γ-лучами или пучком электронов, протонов, нейтронов или α-частиц). В другом варианте реализации настоящего описания предложен способ лечения рака у субъекта, нуждающегося в этом, путем радиационного облучения (например, рентгеновскими лучами, γ-лучами или пучком электронов, протонов, нейтронов или α-частиц) субъекта с последующим введением субъекту эффективного количества соединения, описанного в настоящем документе. В другом варианте реализации настоящего описания предложен способ лечения рака у субъекта, нуждающегося в этом, путем введения субъекту соединения, описанного в настоящем документе, и одновременного радиационного облучения (например, рентгеновскими лучами, γ-лучами или пучком электронов, протонов, нейтронов или α-частиц) субъекта.
[0230] В другом аспекте настоящего описания представлены наборы или контейнеры, содержащие соединение любой из формул (I), (I'), (II), (III), (IV), (V), (Va) или (Vb) или любой из подформул, описанных в настоящем документе, или их фармацевтически приемлемые соли, соединение, описанное в настоящем документе, или композицию, описанную в настоящем документе. Согласно некоторым вариантам реализации соединение или композиция упакована, например, в ампулу, бутылку, флакон, которые могут быть дополнительно упакованы, например, в коробку, чехол или сумку; соединение или композиция одобрены управлением по контролю пищевых продуктов и лекарственных средств США или аналогичным регулирующим органом для введения млекопитающему, например, человеку; соединение или композиция одобрены для введения млекопитающему, например, человеку, для лечения заболевания или состояния, опосредованного белком с бромодоменом; набор или контейнер согласно настоящему изобретению может содержать письменные инструкции по применению и/или другие указания от том, что соединение или композиция пригодны или одобрены для введения животному, например, человеку, для лечения заболевания или состояния, опосредованного белком с бромодоменом; и соединение или композиция могут быть упакованы в единичные лекарственные формы или разовые лекарственные формы, например, в пилюли, капсулы для однократного приема или т.п.
VII. Примеры
[0231] Следующие примеры представлены для иллюстрации, а не ограничения настоящего описания.
[0232] Соединения, входящие в объем настоящего описания, могут быть синтезированы так, как описано ниже, с применением различных реакций, известных специалистам в данной области техники. Специалистам в данной области техники понятно также, что для синтеза целевых соединений согласно настоящему изобретению могут быть использованы альтернативные способы, и что подходы, описанные в тексте настоящего документа, не являются исчерпывающими, но обеспечивают широко применимые и практические способы получения рассматриваемых соединений. В некоторых примерах результаты масс-спектрометрии, указанные для соединения, могут иметь более одного значения из-за изотопного распределения атома в молекуле, например, в соединении, имеющем атом брома или хлора в качестве заместителя.
[0233] Некоторые молекулы, заявленные в настоящем патенте, могут существовать в различных энантиомерных и диастереомерных формах, или один или более атомов водорода в молекулах могут быть заменены одним или более атомами дейтерия, включая пердейтерированные аналоги, и все такие варианты указанных соединений входят в границы объема настоящего описания. Кроме того, следует отметить, что термин «дейтерированный аналог» относится к соединениям, в которых по меньшей мере один атом водорода заменен на атом дейтерия.
[0234] Специалистам в данной области техники понятно также, что при выполнении стандартных процедур выделения веществ в области органической химии зачастую используют кислоты и основания. Иногда в ходе экспериментальных процедур, описанных в настоящем патенте, образуются соли исходных соединений, если они обладают необходимой свойственной кислотностью или основностью.
Пример 1
+
+
[0235] Стадия 1 - Получение 3,5-диметил-4-(1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-6-ил)изоксазола (Р-0246): К 6-бром-2-метил-1Н-пирроло[3,2-b]пиридину (1, 2,12 г, 10,76 ммоль) в тетрагидрофуране (120 мл) в атмосфере азота добавляли 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(II)дихлорид дихлорметан (0,1 г, 0,12 ммоль), 3,5-диметилизоксазол-4-илбороновую кислоту (1,9 г, 13,48 ммоль) и 1М карбонат калия в воде (60 мл). Реакционную смесь нагревали при 85°С в течение 3 дней. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя от 2% до 15% метанолом в метиленхлориде, с получением продукта (Р-0246, 1,2 г, 52,3%). MS (ESI) [М+Н]=214,2.
Пример 2
+
+
+
+
[0236] Стадия 1 - Получение (2-хлорфенил)-[5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил]метанола Р-0019 и 4-[3-[(2-хлорфенил)-метоксиметил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,5-диметилизоксазола Р-0020: К 3,5-диметил-4-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)изоксазолу (Р-0246, 0,08 г, 0,35 ммоль) в метаноле (10 мл) добавляли 2-хлорбензальдегид (0,07 г, 0,5 ммоль) и гидроксид калия (0,3 г, 0,01 моль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду, экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, и органический слой сушили над сульфатом натрия, концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя от 2% до 20% метанолом в метиленхлориде, с получением продукта (Р-0019, 0,090 г, 72,3%), MS (ESI) [М+Н]=354,1; и продукта (Р-0020, 4,4 мг, 4,4%), MS (ESI) [M+H]=367,8.
Пример 3
[0237] Стадия 1- Получение [5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил]-(3-пиридил)метанола 2: К 3,5-диметил-4-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)изоксазолу (Р-0246), 0,6 г, 2,81 ммоль) в метаноле (20 мл) добавляли пиридин-3-карбальдегид (0,31 г, 2,87 ммоль) и гидроксид калия (0,3 г, 0,01 моль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду, экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, и органический слой сушили над сульфатом натрия, концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя от 2% до 20% метанолом в метиленхлориде, с получением продукта (2, 0,35 г, 38,8%).
+
+
+
+
[0238] Стадия 2 - Получение 3,5-диметил-4-(3-(3-пиридилметил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]изоксазола Р-0003 и [5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил]-(3-пиридил)метанона (Р-0004): К [5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил]-(3-пиридил)метанолу (2, 180 мг, 0,56 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляли триэтилсилан (1,5 мл, 9,39 ммоль) и три фторуксусную кислоту (0,8 мл, 8,07 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 4 часов в атмосфере воздуха. Реакционную смесь выливали в водный карбонат калия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя от 2% до 20% метанолом в метиленхлориде, с получением продукта в виде смеси, которую затем дополнительно очищали с помощью преп-ВЭЖХ с получением продукта (Р-0003, 1,5 мг, 0,76%), MS (ESI) [M+H]=305,3; и продукта (Р-0004, 64 мг, 36%), MS (ESI) [M+H]=318,8.
Пример 4
[0239] Стадия 1 - Получение [5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил]-(3-пиридил)метанола 3: К 3,5-диметил-4-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)изоксазолу (Р-0246, 0,6 г, 2,81 ммоль) в метаноле (20 мл) добавляли пиридин-3-карбальдегид (0,31 г, 2,87 ммоль) и гидроксид калия (0,3 г, 0,01 моль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду, экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, и органический слой сушили над сульфатом натрия, концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя от 2% до 20% метанолом в метиленхлориде, с получением продукта примерно (3, 0,35 г, 38,8%)
Стадия 2 - Получение [5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил]-(3-пиридил)метанона Р-0004.
+
+
[0240] К [5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил]-(3-пиридил)метанолу (3, 0,15 г, 0,47 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли периодинан Десса-Мартина (0,24 г, 0,56 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут. Реакционную смесь концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя от 2% до 25% метанолом в метиленхлориде, с получением неочищенного продукта, который затем дополнительно очищали с помощью преп-ВЭЖХ с получением (Р-0004, 2,2 мг, 1,5%). MS(ESI) [M+H]=318,8.
Пример 5
+
+
[0241] Получение 4-[1-(4-метоксифенил)сульфонилпирроло[3,2-b]пиридин-6-ил]-3,5-диметилизоксазола Р-0032: К 3,5-диметил-4-(1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-6-ил)изоксазолу (Р-0018, 0,06 г, 0,28 ммоль) в тетрагидрофуране ("ТГФ") (10 мл) добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 0,02 г, 0,5 ммоль). Через 10 минут к реакционной смеси добавляли 4-метоксибензолсульфонилхлорид (0,1 г, 0,48 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь выливали в воду, экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, и органический слой сушили над сульфатом натрия, концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя от 20% до 100% этилацетатом в гексане, с получением продукта (Р-0032, 0,09 г, 83,4%). MS (ESI) [M+H]=383,9.
Пример 6
Получение 4-[3-[циклопропил-(4-фторфенил)метил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,5-диметилизоксазола Р-0064
+
+
[0242] К циклопропил-(4-фторфенил)метанолу (0,33 г, 1,99 ммоль) в метиленхлориде (10,0 мл) добавляли 3,5-диметил-4-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)изоксазол (Р-0246, 0,3 г, 1,41 ммоль) и трифторуксусную кислоту (2 г, 17,54 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливали в водный карбонат калия, экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя от 20% до 100% этилацетатом в гексане с получением неочищенного продукта, который затем дополнительно очищали с помощью перп-ВЭЖХ с получением продукта (Р-0064, 5,3 мг, 1,0%) в виде белого твердого вещества. MS (ESI) [М+Н]=362,4.
Пример 7
Получение 4-(3-йод-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-6-ил)-3,5-диметилизоксазола Р-0072
+
+
[0243] К 3,5-диметил-4-(1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-6-ил)изоксазолу (Р-0018, 1 г, 4,69 ммоль) в дихлорметане (50 мл) добавляли N-йодсукцинимид (1,11 г, 4,92 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь выливали в водный карбонат калия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя от 20% до 100% этилацетатом в гексане, с получением продукта (Р-0072, 0,9 г, 56,6%). MS (ESI) [M+H]=339,6.
Пример 8
Получение 4-[1-(бензолсульфонил)-3-(3-пиридил)пирроло[3,2-b]пиридин-6-ил]-3,5-диметилизоксазола Р-0084 и 3,5-диметил-4-[3-(3-пиридил)-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-6-ил]изоксазола Р-0083.
+
+
+
+
[0244] К 4-[1-(бензолсульфонил)-3-йодпирроло[3,2-b]пиридин-6-ил]-3,5-диметилизоксазолу (Р-0076, 0,05 г, 0,09 ммоль) в ацетонитриле (4 мл) в атмосфере азота добавляли 3-пиридилбороновую кислоту (0,03 г, 0,24 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (0,02 г, 0,03 ммоль) и 1М карбонат калия в воде (1,3 мл). Реакционную смесь нагревали в условия микроволнового излучения при 160°С в течение 10 минут. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя от 2% до 15% метанолом в метиленхлориде, с получением неочищенного продукта, который затем дополнительно очищали с помощью преп-ВЭЖХ с получением продукта (Р-0084, 2,0 мг, 4,9%), MS(ESI) [M+H]=431,1; и продукта (Р-0083, 3,8 мг, 12,1%), MS (ESI) [M+H]=290,8.
Пример 9
Получение 4-[3-(1-этилпиразол-4-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-6-ил]-3,5-диметилизоксазола 4.
[0245] К 4-(3-йод-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-6-ил)-3,5-диметилизоксазолу (Р-0072, 0,8 г, 2,36 ммоль) в ацетонитриле (12 мл) в атмосфере азота добавляли 1-этил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиразол (0,6 г, 2,7 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (0,1 г, 0,131 ммоль) и 1М карбонат калия в воде (5 мл). Реакционную смесь нагревали в условия микроволнового излучения при 170°С в течение 10 минут. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя от 2% до 15% метанолом в метиленхлориде, с получением продукта (4, 0,066 г, 9,1%).
Пример 10
Получение 4-[3-[(4,4-дифторциклогексил)-метоксиметил]-1-(тридейтерометил)пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,5-диметилизоксазола Р-0080
+
+
[0246] К 4-[3-[(4,4-дифторциклогексил)-метоксиметил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,5-диметилизоксазолу (Р-0073, 0,03 г, 0,08 ммоль) в ТГФ (8 мл) добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 4 мг, 0,1 ммоль). Через 10 минут к реакционной смеси добавляли тридейтеро(йод)метан (0,01 г, 0,08 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду, экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, и органический слой сушили над сульфатом натрия, концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя от 20% до 100% этилацетатом в гексане, с получением продукта, который дополнительно очищали с помощью преп-ВЭЖХ с получением продукта (Р-0080, 15 мг, 8,9%). MS (ESI) [M+H]=393,4.
Пример 11
Получение 4-[3-[(4,4-дифторциклогексил)метил]-1-(тридейтерометил)пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,5-диметилизоксазола Р-0079
+
+
[0247] К 4-[3-[(4,4-дифторциклогексил)-метоксиметил]-1-(тридейтерометил)пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,5-диметилизоксазолу (Р-0080, 15 мг, 0,04 ммоль в дихлорметане (10 мл) в атмосфере азота добавляли триэтилсилан (1 мл, 6,26 ммоль) и трифторуксусную кислоту (0,5 мл, 5,04 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 4 часов. Реакционную смесь выливали в водный карбонат калия, экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, и органический слой сушили над сульфатом натрия, концентрировали с получением неочищенного продукта, который затем дополнительно очищали с помощью преп-ВЭЖХ с получением продукта (Р-0079, 5 мг, 36,1%). MS (ESI) [M+H]=363,4.
Пример 12
Получение 1-(бензолсульфонил)-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбонитрила Р-0081 и 6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбонитрила Р-0082
+
+
+
+
[0248] К 4-[1-(бензолсульфонил)-3-йодпирроло[3,2-b]пиридин-6-ил]-3,5-диметилизоксазолу (Р-0076, 105 мг, 0,22 ммоль) добавляли Трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0) (5 мг, 0,005 ммоль), 1,1'-Бис(дифенилфосфино)ферроцен (5 мг, 0,01 ммоль), цинк (5 мг, 0,076 ммоль), цианид цинка (30 мг, 0,255 ммоль) и N,N'-диметилацетамид (10 мл). Реакционную смесь наполняли азотом. Реакционную смесь нагревали до 120°С в течение ночи. Реакционную смесь выливали в водный карбонат калия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя от 20% до 100% этилацетатом в гексане, с получением продукта (Р-0081, 0,0199 г, 24,0%), MS (ESI) [M+H]=379,0; и продукта (Р-0082, 17,5 мг, 33,5%), MS (ESI) [M+H]=239,0.
Пример 13
[0249] Стадия 1 - Получение 4-[3-[метокси(тетрагидротиопиран-4-ил)метил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,5-диметилизоксазола 5: К 3,5-диметил-4-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)изоксазолу (Р-0246, 0,2 г, 0,94 ммоль) в метаноле (10 мл) добавляли тетрагидротиопиран-4-карбальдегид (0,15 г, 1,13 ммоль) и гидроксид калия (0,3 г, 0,01 моль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь обрабатывали путем выливания в воду и экстрагировали этилацетатом и солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя от 5% до 100% этилацетатом в гексане, с получением продукта (5, 0,1 г, 30%).
+
+
[0250] Стадия 2 - Получение 4-[[5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил]-метоксиметил]тиан-1,1-диоксида Р-0089 и 4-[[5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил]-метоксиметил]тиан-1-оксида (6): К 4-[3-[метокси(тетрагидротиопиран-4-ил)метил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,5-диметилизоксазолу (5, 0,1 г, 0,28 ммоль) в метиленхлориде (10 мл) добавляли 3-хлорбензолкарбопероксовую кислоту (77%, 0,1 г, 0,45 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь концентрировали, выливали в водный карбонат калия и экстрагировали этилацетатом и солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя от 5% до 100% этилацетатом в гексане, с получением продукта (Р-0089, 16 мг, 14,7%), MS (ESI) [M+H]=390,2; и продукта (6, 20 мг, 19,1%).
Пример 14
Получение [1-(бензолсульфонил)-5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил]-тетрагидротиопиран-4-ил-метанола Р-0090 и [6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-3-ил]-тетрагидротиопиран-4-ил-метанола Р-0091
+
+
+
+
[0251] К раствору 4-[1-(бензолсульфонил)-3-йодпирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,5-диметилизоксазола (Р-0087, 0,7 г, 1,46 ммоль) в тетрагидрофуране (8,0 мл) при -50°С в атмосфере азота медленно добавляли 2М хлорид изопропилмагния (0,8 мл). Реакционную смесь оставляли нагреваться до 5°С в течение 70 минут. Затем реакционную смесь охлаждали до -45°С, с последующим добавлением тетрагидротиопиран-4-карбальдегида (0,21 г, 1,61 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя от 20% до 100% этилацетатом в гексане, с получением продукта (Р-0090, 0,33 г, 46,7%), MS (ESI) [М+Н]=483,9; и продукта (Р-0091, 3,5 мг, 0,5%), MS (ESI) [M+Н]=341,8.
Пример 15
Получение - (1-(бензолсульфонил)-5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил]-(1,1-диоксотиан-4-ил)метанола Р-0094
+
+
[0252] К [1-(бензолсульфонил)-5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил]-тетрагидротиопиран-4-ил-метанолу (Р-0090, 0,32 г, 0,66 ммоль) в метиленхлориде (20 мл) добавляли 3-хлорбензолкарбопероксовую кислоту (77%, 0,3 г, 1,32 ммоль) при -40°С. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали, выливали в водный карбонат калия и экстрагировали этилацетатом и солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя от 5% до 100% этилацетатом в гексане, с получением продукта (Р-0094, 0,270 г, 79,4%). MS (ESI) [M+H]=515,9.
Пример 16
Получение - 4-[(1-(бензолсульфонил)-5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)пирроло(2,3-b]пиридин-3-ил]-фторметил]тиан-1,1-диоксида Р-0095
+
+
[0253] К раствору [1-(бензолсульфонил)-5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил]-(1,1-диоксотиан-4-ил)метанола (Р-0094, 0,07 г, 0,14 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли 2-метокси-N-(2-метоксиэтил)-N-(трифтор-l{4}-сульфанил)этанамин (0,08 мл, 0,45 ммоль) при -50°С. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 1 часа. Реакционную смесь выливали в водный карбонат калия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя от 2% до 20% метанолом в метиленхлориде, с получением продукта (Р-0095, 0,05 г, 71,2%). MS (ESI) [M+H]=517,9.
Пример 17
[0254] Стадия 1 - Получение [5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1-метилпирроло[2,3-b]пиридин-3-ил]-норборнан-2-ил-метанола 8: К раствору 4-(3-йод-1-метилпирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-3,5-диметилизоксазола (7, 0,4 г, 1,13 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) при -50°С в атмосфере азота медленно добавляли 2М изопропилмагния хлорид (0,64 мл). Реакционную смесь оставляли нагреваться до 5°С в течение 70 минут. Затем реакционную смесь охлаждали до -45°С, с последующим добавлением норборнан-2-карбальдегид (0,11 г, 0,91 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 1 часа. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя от 20% до 100% этилацетатом в гексане, с получением продукта (8, 0,172 г, 43,4%)
+
+
[0255] Стадия 2 - Получение 3,5-диметил-4-[1-метил-3-(норборнан-2-илметил)пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]изоксазола Р-0100: К [5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1-метилпирроло[2,3-b]пиридин-3-ил]-норборнан-2-ил-метанолу (8, 172,8 мг, 0,49 ммоль) в дихлорметане (20 мл) в атмосфере азота добавляли триэтилсилан (1 мл, 6,26 ммоль) и трифторуксусную кислоту (0,5 мл, 5,04 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливали в водный карбонат калия, экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, и органический слой сушили над сульфатом натрия, концентрировали, с получением неочищенного продукта, который затем дополнительно очищали с помощью преп-ВЭЖХ с получением чистого продукта (Р-0100, 2,4 мг, 1,4%) в виде белого твердого вещества. MS (ESI) [М+H]=336,4.
Пример 18
Получение 4-[[5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил]метил]тиан-1,1-диоксида Р-0098
+
+
[0256] К 4-[[1-(бензолсульфонил)-5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил]метил]тиан-1,1-диоксиду (Р-0096, 0,05 г, 0,1 ммоль) в метаноле (10 мл) добавляли гидроксид калия (0,33 г, 5,94 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя от 20% до 100% этилацетатом в гексане, с получением продукта (Р-0098, 6,9 мг, 19,2%). MS (ES1) [М+Н]=360,4.
Пример 19
+
+
[0257] Стадия 1 - Получение 1-(4,4-дифторциклогексил)-1-[5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1-метилпирроло[2,3-b]пиридин-3-ил]пентан-1-ола Р-0108: К (4,4-дифторциклогексил)-[5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1-метилпирроло[2,3-b]пиридин-3-ил]метанону (9, 0,2 г, 0,54 ммоль) в ТГФ (10 мл) в атмосфере азота при -78°С добавляли 1,6М бутиллития в ТГФ (0,37 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 часа. Реакционную смесь выливали в воду, экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, и органический слой сушили над сульфатом натрия, концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя от 20% до 100% этилацетатом в гексане, с получением продукта (Р-0108, 0,15 г, 64,9%). MS (ESI) [М+Н]=432,0.
[0258] Стадия 2 - Получение 4-[3-[1-(4,4-дифторциклогексил)пентил]-1-метилпирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,5-диметилизоксазола Р-0109: К 1-(4,4-дифторциклогексил)-1-[5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1-метилпирроло[2,3-b]пиридин-3-ил]пентан-1-олу (Р-0108, 80 мг, 0,19 ммоль) в дихлорметане (15 мл) в атмосфере воздуха добавляли триэтилсилан (1 мл, 6,26 ммоль) и трифторуксусную кислоту (0,7 мл, 7,06 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 4 часов. Реакционную смесь выливали в водный карбонат калия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя от 20% до 100% этилацетатом в гексане, с получением продукта (Р-0109, 0,0323 г, 41,9%).
Пример 20
Получение 4-[3-(3-фторфеиил)сульфанил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,5-диметилизоксазола Р-0141
+
+
[0259] К 3,5-диметил-4-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)изоксазол (Р-0246, 0,3 г, 1,41 ммоль) в диметилформамиде ("ДМФА") (5 мл) в атмосфере азота добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 0,2 г, 5 ммоль) при комнатной температуре. Через 10 минут добавляли 1-фтор-3-[(3-фторфенил)дисульфанил]бензол (0,4 мл, 1,43 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя от 20% до 100% этилацетатом в гексане, с получением продукта (Р-0141, 0,21 г, 44,0%). MS (ESI) [M+H]=339,8.
Пример 21
Получение 4-[3-(3-фторфеиил)сульфинил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,5-диметилизоксазола Р-0142 и 4-[3-(3-фторфенил)сульфонил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,5-диметилизоксазола Р-0143
+
+
+
+
[0260] К 4-[3-(3-фторфенил)сульфанил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,5-диметилизоксазолу (Р-0141, 0,11 г, 0,32 ммоль) в метиленхлориде (5 мл) при -30°С добавляли 3-хлорбензолкарбопероксовую кислоту (77%, 0,12 мл, 0,49 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 1 часа. Реакционную смесь непосредственно очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя от 20% до 100% этилацетатом в гексане, с получением продукта (Р-0142, 10,3 мг, 8,9%), MS (ESI) [M+H]=356,1; и продукта (Р-0143, 31,4 мг, 26,1%), MS (ESI) [М+Н]=371,9.
Пример 22
Получение - 3-11-(бензолсульфонил)-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)пирроло[3,2-b]пиридин-3-ил]проп-2-ин-1-ола Р-0155
+
+
[0261] К 4-[1-(бензолсульфонил)-3-йодпирроло[3,2-b]пиридин-6-ил]-3,5-диметилизоксазолу (Р-0076, 200 мг, 0,42 ммоль) в диэтиламине (8 мл) добавляли пропаргиловый спирт (0,21 мл, 3,57 ммоль), йодид меди (I) (10 мг, 0,05 ммоль), ацетат палладия(II) (10 мг, 0,04 ммоль) и трифенилфосфин (25 мг, 0,1 ммоль). Реакционную смесь наполняли азотом и нагревали до 60°С в течение 3 часов. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя от 20% до 100% этилацетатом в гексане, с получением продукта (Р-0155, 80 мг, 47,1%). MS (ESI) [M+H]=408,4.
Пример 23
Получение 3-[1-(бензолсульфонил)-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)пирроло[3,2-b]пиридин-3-ил]проп-2-ии-1-ола Р-0157
+
+
[0262] К раствору 3-[1-(бензолсульфонил)-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)пирроло[3,2-b]пиридин-3-ил]проп-2-ин-1-ола (Р-0155, 0,06 г, 0,15 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли 2-метокси-N-(2-метоксиэтил)-N-(трифтор-l{4}-сульфанил)этанамин (0,06 мл, 0,31 ммоль) при -50°С. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 1 часа. Реакционную смесь выливали в водный карбонат калия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя от 10% до 100% этилацетатом в гексане, и затем дополнительно очищали с помощью преп-ВЭЖХ с получением продукта (Р-0157, 1,3 мг, 2,2%). MS (ESI) [M+H]=410,2.
Пример 24
Получение 3,5-диметил-4-[1-(1-фенилэтил)пирроло[3,2-b]пиридин-6-ил]изоксазола Р-0159
+
+
[0263] К 3,5-диметил-4-(1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-6-ил)изоксазолу (Р-0018, 0,05 г, 0,23 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляли гидрид натрия (60%, 0,01 г, 0,27 ммоль) при комнатной температуре. Через 10 минут добавляли 1-хлорэтилбензол (0,11 мл, 0,71 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя от 20% до 100% этилацетатом в гексане, с получением продукта (Р-0159, 16,2 мг, 21,8%). MS (ESI) [М+Н]=318,3.
Пример 25
Получение 1,1-дидейтеро-2-[6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-3-(1-метилпиразол-4-ил)пирроло[3,2-b]пиридин-1-ил]-2-фенилэтанола Р-0218
+
+
[0264] К этил-2-[6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-3-(1-метилпиразол-4-ил)пирроло[3,2-b]пиридин-1-ил]-2-фенилацетату (Р-0186, 0,2 г, 0,44 ммоль) при комнатной температуре добавляли тетрадейтероалюмогидрид лития (0,07 г, 1,67 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов и затем добавляли декагидрат сульфат натрия. После перемешивания при комнатной температуре в течение 40 минут реакционную смесь фильтровали, концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя от 20% до 100% этилацетатом в гексане, с получением продукта. (Р-0218, 0,17 г, 93%) MS (ESI) [M+H]=415,9.
Пример 26
[0265] Стадия 1 - Получение 4-[1-(бензолсульфонил)-3-[метил(фенил)фосфорил]пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,5-диметилизоксазола 10: К 4-[1-(бензолсульфонил)-3-йодпирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,5-диметилизоксазолу (Р-0087, 0,16 г, 0,33 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) при -40°С в атмосфере азота медленно добавляли 2М хлорид изопропилмагния (0,2 мл). Реакционную смесь оставляли нагреваться до 5°С в течение 50 минут. Затем реакционную смесь охлаждали до при -40°С, с последующим добавлением [хлор(метил)фосфорил]бензола (0,1 г, 0,57 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя от 20% до 100% этилацетатом в гексане, с получением продукта (10, 0,040 г, 24,4%).
+
+
[0266] Стадия 2 - 3,5-диметил-4-[3-(метил(фенил)фосфорил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]изоксазола Р-0165: К 4-[1-(бензолсульфонил)-3-[метил(фенил)фосфорил]пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,5-диметилизоксазолу (10, 0,03 г, 0,06 ммоль) в метаноле (5 мл) добавляли гидроксид калия (100 мг, 1,78 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя от 1% до 15% метанолом в метиленхлориде, с получением продукта (Р-0165, 8,0 мг, 37,3%). MS (ESI) [М+Н]=351,8.
Пример 27
Получение 1-(бензолсульфонил)-5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбоновой кислоты Р-0169
+
+
[0267] К 4-[1-(бензолсульфонил)-3-йодпирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,5-диметилизоксазолу (Р-0076, 0,24 г, 0,5 ммоль) в ТГФ (5 мл) в атмосфере азота при - 40°С добавляли 2М хлор(изопропил)магния в ТГФ (0,28 мл). Реакционную смесь оставляли нагреваться до 5°С в течение 50 минут. Реакционную смесь охлаждали до - 40°С, с последующим добавлением большого куска сухого льда. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 1 часа. Реакционную смесь выливали в воду, подкисляли с помощью 1N HCl до рН примерно 7 и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и промывали этилацетатом и гексаном, с получением продукта (Р-0169, 0,070 г, 35,2%). MS (ESI) [M+H]=397,8.
Пример 28
+
+
[0268] Стадия 1 - Получение бензил-(Е)-3-(1-(бензолсульфонил)-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)пирроло[3,2-b]пиридин-3-ил]проп-2-еноата 11: К 4-[1-(бензолсульфонил)-3-йодпирроло[3,2-b]пиридин-6-ил]-3,5-диметилизоксазолу (Р-0076, 0,4 г, 0,83 ммоль) в толуоле (15 мл) в атмосфере азота добавляли карбонат серебра (0,14 г, 0,51 ммоль), ацетат палладия (II) (0,02 г, 0,09 ммоль) и бензилпроп-2-еноат (0,3 г, 1,85 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до 85°С в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду, подкисляли с помощью 1N HCl до рН примерно 7 и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и промывали этилацетатом и гексаном с получением продукта (11, 0,30 г, 70,0%). MS (ESI) [M+H]=514,0.
Стадия 2 - Получение 3-[1-(бензолсульфонил)-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)пирроло[3,2-b]пиридин-3-ил]пропановой кислоты Р-0174 и 3-[1-(бензолсульфонил)-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2,3-дигидропирроло[3,2-b]пиридин-3-ил]пропановой кислоты Р-0175
2
+
+
+
+
[0269] К бензил-(Е)-3-[1-(бензолсульфонил)-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)пирроло[3,2-b]пиридин-3-ил]проп-2-еноату (11, 0,15 г, 0,29 ммоль) в ТГФ (25 мл) добавляли примерно 100 мг 20% Pd(OH) на угле. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 15 минут. Реакционную смесь фильтровали, концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя от 2% до 20% метанолом в метиленхлориде, с получением смеси продуктов, которые затем дополнительно очищали с помощью преп-ВЭЖХ с получением чистого продукта (Р-0174, 12,5 мг, 10,1%), MS (ESI) [М+Н]=425,9; и продукта (Р-0175, 2,5 мг, 2,0%). MS (ESI) [M+H]=428,3.
Пример 29
Получение 3,5-диметил-4-[1-(1-метилпиразол-4-ил)-3-фенилсульфанил-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]изоксазола Р-0184
+
+
[0270] К 3,5-диметил-4-(3-фенилсульфанил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)изоксазолу (Р-0144, 0,5 г, 1,56 ммоль) в толуоле (10 мл), добавляли 4-бром-1-метилпиразол (0,33 г, 2,05 ммоль), йодид меди (I) (0,1 г, 0,53 ммоль), N,N'-диметилэтилендиамин (0,05 мл, 0,45 ммоль) и ортофосфат калия (0,31 мл, 3,77 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 120°С в атмосфере азота в течение ночи. Реакционную смесь выливали в водный карбонат калия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя от 2% до 20% метанолом в метиленхлориде, с получением неочищенного продукта, который затем дополнительно очищали с помощью преп-ВЭЖХ с получением чистого продукта (Р-0184, 20 мг, 3,2%). MS (ESI) [M+H]=401,9.
Пример 30
Получение 2-[6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-3-(1-метилпиразол-4-ил)пирроло[3,2-b]пиридин-1-ил]-2-фенилэтанола Р-0192
+
+
[0271] К этил-2-[6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-3-(1-метилпиразол-4-ил)пирроло[3,2-b]пиридин-1-ил]-2-фенилацетату (Р-0186, 0,36 г, 0,079 ммоль) в ТГФ (50,0 мл) при - 30°С добавляли 1М раствор алюмогидрида лития в ТГФ (0,79 мл). Реакционную смесь оставляли нагреваться до 10°С в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли декагидрат сульфат натрия. После перемешивания при комнатной температуре в течение 40 минут реакционную смесь фильтровали, концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя от 20% до 100% этилацетатом в гексане, с получением продукта (Р-0192, 0,20 г, 61,2%). MS (ESI) [M+H]=414,3.
Пример 31
Получение 3-циклопентил-3-[6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-3-(1-метилпиразол-4-ил)пирроло[3,2-b]пиридин-1-ил]пропаннитрила Р-0197
+
+
[0272] К 3,5-диметил-4-[3-(1-метилпиразол-4-ил)-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-6-ил]изоксазолу (12, 0,08 г, 0,27 ммоль) в диметилсульфоксиде ("ДМСО") (2 мл) добавляли (Е)-3-циклопентилпроп-2-еннитрил (0,1 г, 0,83 ммоль) и карбонат калия (0,1 г, 0,72 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 дней. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя от 2% до 15% метанолом в метиленхлориде, с получением неочищенного продукта, который затем дополнительно очищали с помощью преп-ВЭЖХ с получением продукта (Р-0197, 20,4 мг, 18,1%). MS (ESI) [М+Н]=415,4.
Пример 32
+
+
[0273] Стадия 1 - Получение 2-[6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-3-(1-метилпиразол-4-ил)пирроло[3,2-b]пиридин-1-ил]-2-фенил-уксусной кислоты Р-0206: К этил-2-[6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-3-(1-метилпиразол-4-ил)пирроло[3,2-b]пиридин-1-ил]-2-фенилацетату (Р-0186, 0,2 г, 0,44 ммоль) в ТГФ (4,0 мл) добавляли 1 М карбонат калия в воде (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение ночи. Реакционную смесь затем нагревали в условиях микроволнового излучения при 140°С в течение 25 минут. Реакционную смесь выливали в воду, доводя рН до 4 с помощью 1 М HCl, экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, и органический слой сушили над сульфатом натрия, концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя от 2% до 20% метанолом в метиленхлориде, с получением продукта (Р-0206, 120 мг, 63,9%). MS (ESI) {M+H]=427,9.
+
+
[0274] Стадия 2 - Получение N-циклопропил-2-[6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-3-(1-метилпиразол-4-ил)пирроло[3,2-b]пиридин-1-ил]-2-фенил-ацетамида Р-0207: К 2-[6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-3-(1-метилпиразол-4-ил)пирроло[3,2-b]пиридин-1-ил]-2-фенил-уксусной кислоте (Р-0206, 0,05 г, 0,4 ммоль) в диметилацетамиде (5 мл) добавляли PYBOP (Бром-трис-пирролидинофосфонийгексафторфосфат) (0,12 г, 0,23 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 40 минут, с последующим добавлением циклопропанамина (0,03 г, 0,052 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,13 мл, 0,77 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь выливали в воду, экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором и органический слой сушили над сульфатом натрия, концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя от 2% до 20% метанолом в метиленхлориде, с получением продукта (Р-0207, 0,040 г, 73,3%). MS (ESI) [М+Н]=467,0.
Пример 33
Получение 4,4-дифторциклогексил)-[6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-3-(1-метилпиразол-4-ил)пирроло[3,2-b]пиридин-1-ил]метанона Р-0208
+
+
[0275] К 3,5-диметил-4-[3-(1-метилпиразол-4-ил)-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-6-ил]изоксазолу (12, 0,4 г, 1,36 ммоль) в ТГФ (15 мл), добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 0,12 г, 3 ммоль) при комнатной температуре. Через 10 минут добавляли 4,4-дифторциклогексанекарбонил хлорид (0,33 г, 1,81 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя от 2% до 15% метанолом в метиленхлориде, с получением продукта (Р-0208, 560 мг, 93,5%). MS (ESI) [M+H]=440,3.
Пример 34
[0276] Стадия 1 - Получение (4,4-дифторциклогексил)метил-4-нитробензолсульфоната 14: К (1-фторциклогексил)метанолу (13, 0,3 г, 2,27 ммоль) в метиленхлориде (15 мл) добавляли триэтиламин (0,42 мл, 3 ммоль) и 4-нитробензолсульфонилхлорид (0,49 г, 2,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя от 10% до 100% этилацетатом в гексане, с получением продукта (14, 0,45 г, 67,2%).
+
+
[0277] Стадия 2 - Получение 4-[1-[(4,4-дифторциклогексил)метил]-3-(1-метилпиразол-4-ил)пирроло[3,2-b]пиридин-6-ил]-3,5-диметилизоксазола Р-0209: К 3,5-диметил-4-[3-(1-метилпиразол-4-ил)-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-6-ил]изоксазолу (14, 0,04 г, 0,14 ммоль) в ДМФА (3 мл) добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 0,01 г, 0,25 ммоль) при комнатной температуре. Через 10 минут добавляли (4,4-дифторциклогексил)метил-4-нитробензолсульфонат (0,05 г, 0,16 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя от 2% до 15% метанолом в метиленхлориде, с получением неочищенного продукта, которую затем дополнительно очищали с помощью преп-ВЭЖХ с получением чистого продукта (Р-0209, 19,1 мг, 32,9%). MS (ESI) [M+H]=426,4.
Пример 35А
Получение 4-[1-[(4,4-дифторциклогексил)метил]-3-[1-(дифторметил)пиразол-4-ил]пирроло[3,2-b]пиридин-6-ил]-3,5-диметилизоксазола Р-0210
4
+
+
[0278] В три 10 мл пробирки для микроволновой печи добавляли 4-[1-[(4,4-дифторциклогексил)метил]-3-йодпирроло[3,2-b]пиридин-6-ил]-3,5-диметилизоксазол (15, 0,47 г, 1 ммоль) в ацетонитриле (15 мл) с последующим добавлением 4-[1-[(4,4-дифторциклогексил)метил]-3-йодпирроло[3,2-b]пиридин-6-ил]-3,5-диметилизоксазола (0,47 г, 1 ммоль), 1М карбоната калия в воде (7,2 мл) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) (0,08 г, 0,1 ммоль). Реакционную смесь нагревали в условиях микроволнового излучения до 120°С в течение 30 минут. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и солевым раствором. Органический слой отделяли и затем сушили над MgSO. После фильтрования летучие вещества удаляли в вакууме. Неочищенное вещество очищали с помощью хроматографии на силикагеле с этилацетатом/гексаном (0-50% градиент) с получением продукта (Р-0210, 260 мг, 57%) MS (ESI) [M+H]=462,1.
Пример 35В
[0279] Стадия 1 - Получение (1-фторциклогексил)метил трифторметансульфоната 17: К (1-фторциклогексил)метанолу (16, 0,34 г, 2,57 ммоль) в метиленхлориде (15 мл) добавляли триэтиламин (0,47 мл, 3,4 ммоль). Реакционную смесь охлаждали до -30°С с последующим медленным добавлением трифторметилсульфонилтрифторметансульфоната (0,8 г, 2,84 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 1 часа. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта (17, 0,66 г, 97,1%), который использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
+
+
[0280] Стадия 2 - Получение 4-[1-[(1-фторциклогексил)метил]-3-(1-метилпиразол-4-ил)пирроло[3,2-b]пиридин-6-ил]-3,5-диметилизоксазола Р-0212: К 3,5-диметил-4-[3-(1-метилпиразол-4-ил)-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-6-ил]изоксазолу (0,1 г, 0,34 ммоль) в ДМФА (5 мл), добавляли карбонат цезия (0,05 мл, 0,61 ммоль) при комнатной температуре. Через 10 минут добавляли (1-фторциклогексил)метилтрифторметансульфонат (17, 0,14 г, 0,53 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду, экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором и органический слой сушили над сульфатом натрия, концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя от 2% до 20% метанолом в метиленхлориде, с получением продукта (Р-0212, 60 мг, 43,2%). MS (ESI) [M+H]=408,0.
Пример 36
[0281] Стадия 1 - Получение 3,5-диметил-4-[1-(1-фенилэтил)-3-[2-тетрагидропиран-2-ил-5-(трифторметил)пиразол-3-ил]пирроло[3,2-b]пиридин-6-ил]изоксазола 18: К 4-[3-йод-1-(1-фенилэтил)пирроло[3,2-b]пиридин-6-ил]-3,5-диметилизоксазолу (Р-0224, 0,06 г, 0,13 ммоль) в ацетонитриле (3,0 мл) добавляли [2-тетрагидропиран-2-ил-5-(трифторметил)пиразол-3-ил]бороновую кислоту (0,05 г, 0,2 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (0,02 г, 0,03 ммоль) и 1М карбонат калия в воде (1,2 мл). Реакционную смесь обрабатывали в микроволновой печи при 160°С в течение 30 минут. Реакционную смесь выливали в воду, экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, и органический слой сушили над сульфатом натрия, концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя от 2% до 20% метанолом в метиленхлориде, с получением неочищенного продукта (18, 60 мг, 85,6%).
+
+
[0282] Стадия 2 - Получение 3,5-диметил-4-[1-(1-фенилэтил)-3-[3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил]пирроло[3,2-b]пиридин-6-ил]изоксазола Р-0215: К 3,5-диметил-4-[1-(1-фенилэтил)-3-[2-тетрагидропиран-2-ил-5-(трифторметил)пиразол-3-ил]пирроло[3,2-b]пиридин-6-ил]изоксазолу (18, 0,05 г, 0,09 ммоль) в диоксане (6,0 мл), добавляли 3 мл концентрированной HCl. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 40 минут. Реакционную смесь выливали в водный карбонат калия, рН примерно 9, экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, и органический слой сушили над сульфатом натрия, концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя от 2% до 20% метанолом в метиленхлориде, с получением продукта (Р-0215, 4,8 мг, 17,6%). MS (ESI) {M+H]=452,2.
Пример 37
Получение 4-[3-[(1-(бензолсульфонил)-4-пиперидил]метил]-1-метилпирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,5-диметилизоксазола Р-0113
+
+
[0283] К раствору 3,5-диметил-4-[1-метил-3-(4-пиперидилметил)пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]изоксазола (19, 100 мг, 0,31 ммоль) в пиридине (2 мл) медленно добавляли бензолсульфонилхлорид (54,44 мг, 0,31 ммоль). Реакцию оставляли протекать при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя от 20% до 100% этилацетатом в гексане, с получением продукта (Р-0113, 11,4 мг, 8,0%). MS (ESI) [M+H]=464,4.
Пример 38
Получение 4-[3-йод-1-(1-фенилэтил)-2-(трифторметил)пирроло[3,2-b]пиридин-6-ил]-3,5-диметилизоксазола Р-0245
+
+
[0284] К 4-[3-йод-1-(1-фенилэтил)пирроло[3,2-b]пиридин-6-ил]-3,5-диметилизоксазолу (Р-0224, 100 мг, 0,23 ммоль) и трифторметансульфинату цинк (149,58 мг, 0,45 ммоль) добавляли ДМСО (1 мл) с последующим добавлением воды (0,4 мл). Реакционную смесь охлаждали на ледяной бане и по каплям добавляли трет-бутилгидропероксид (0,095 мл, 0,75 ммоль) (врем добавления 1 мин). Реакционную смесь удаляли с ледяной бани и оставляли нагреваться до комнатной температуры и затем помещали на масляную баню при 50°С и оставляли перемешиваться в течение ночи. После ночи проводили второе добавление трифторметансульфината цинк (140 мг, 0,42 ммоль) с последующим добавлением трет-бутилгидропероксида (0,095 мл, 0,75 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь помещали на масляную баню при 50°С в течение дополнительных 12 часов. Реакционную смесь экстрагировали насыщенным бикарбонатом натрия и этилацетатом. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали 3 еще три раза 10 мл порциями этилацетата. Органические слои объединяли и летучие вещества удаляли с помощью ротационного испарения с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью флэщ-хроматографии (5-60% этилацетат в гексанах). Все фракции, содержащие требуемый продукт, были загрязнены, поэтому их объединяли и требуемый продукт очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ. Получали 6 мг требуемого продукта Р-0245 в виде беловатого твердого вещества после лиофилизации. MS (ESI) [М+Н]=512,1
Пример 39
+
+
[0285] Стадия 1 - Получение 4-[[3-[1-(дифторметил)пиразол-4-ил]-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)пирроло[3,2-b]пиридин-1-ил]метил]-4-фтор-циклогексанона Р-0242: К 4-[3-[1-(дифторметил)пиразол-4-ил]-1-[(8-фтор-1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-ил)метил]пирроло[3,2-b]пиридин-6-ил]-3,5-диметилизоксазолу (Р-0241, 0,38 г, 0,76 ммоль) в ТГФ (15 мл) добавляли 5 мл 4N HCl. Реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение 5 часов. Реакционную смесь выливали в водный карбонат калия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя от 2% до 15% метанолом в метиленхлориде, с получением продукта (Р-0242, 300 мг, 86,5%). MS (ESI) [M+H]=458,2.
+
+
+
+
[0286] Стадия 2 - Получение 4-[3-[1-(дифторметил)пиразол-4-ил]-1-[(1,4,4-трифторциклогексил)метил]пирроло[3,2-b]пиридин-6-ил]-3,5-диметилизоксазола Р-0243 и 4-[1-[(1,4-дифторциклогекс-3-ен-1-ил)метил]-3-(1-метилпиразол-4-ил)пирроло[3,2-b]пиридин-6-ил]-3,5-диметилизоксазола Р-0244: К 4-[[3-[1-(дифторметил)пиразол-4-ил]-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)пирроло[3,2-b]пиридин-1-ил]метил]-4-фтор-циклогексанону (Р-0242, 0,13 г, 0,28 ммоль) в дихлорметане (10 мл), охлажденному до -78°С, добавляли N-этил-N-(трифтор-l{4}-сульфанил)этанамин (0,3 г, 1,86 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя от 20% до 100% этилацетатом в гексане, с получением продукта (Р-0243, 10 мг, 7,3%), MS (ESI) [M+H]=480.0; и продукта (Р-0244, 5,1 мг, 3,9%), [M+H]=460,2.
1
[0287] Соединения, перечисленные в Таблице 27 ниже, например, соединения Р-0001 - Р-0106 и Р-0108 - Р-0245 получали согласно протоколам, приведенным Примерах 1-39. Данные Н ЯМР и масс-спектроскопии соответствовали структурам соединений.
1
[0288] Соединения, перечисленные в Таблице 28 ниже, например, соединения Р-0250-Р-0372 получали согласно протоколам, приведенным Примерах 1-39 или Примерах 40-56. Данные Н ЯМР и масс-спектроскопии соответствовали структурам соединений.
Пример 40:
[0289] Стадия 1 - Синтез этил-1,4,4-трифторциклогексанекарбоксилата (21): К раствору этил-4,4-дифторциклогексанекарбоксилата (5,00 г, 26 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) охлажденном до -78°С в атмосфере азота медленно добавляли раствор 2М диизопропиламида лития в тетрагидрофуране (19,5 мл, 1,5 экв). После перемешивания при -78°С в течение одного часа раствор N-фторбензолсульфонимида (9,84 г, 31,2 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл) медленно добавляли к реакционной смеси. Смесь оставляли перемешиваться и нагреваться до комнатной температуры и затем продолжали в течение 15 часов. Смесь гасили медленно насыщенным хлоридом аммония, затем экстрагировали этилацетатом, который промывали водой и солевым раствором. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали с помощью флэш-хроматографии элюируя 0-5% этилацетатом в гексане с получением продукта в виде бесцветного масла (21, 3,89 г, 64,1%).
[0290] Стадия 2 - Получение (1,4,4-трифторциклогексил)метанола (22): К ледяному раствору этил-1,4,4-трифторциклогексанекарбоксилата (21, 3,89 г, 16,66 ммоль) в тетрагидрофуране (80 мл) медленно добавляли раствор 1М алюмогидрида лития (18,32 мл, 1,1 экв) в тетрагидрофуране. Смесь перемешивали при 0°С в течение двух часов, затем последовательно гасили 0,600 мл воды, 1,33 мл 10% водного гидроксида натрия и 0,900 мл воды. Смесь разбавляли этилацетатом и сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии, элюируя 10% этилацетатом в гексане. Образец растирали с гексаном с получением продукта в виде белого твердого вещества (22, 1,67 г, 59,6%).
[0291] Стадия 3 - Получение (1,4,4-трифторциклогексил)метилтрифторметансульфоната (3): К ледяному раствору (1,4,4-трифторциклогексил)метанола (22, 1,51 г, 9 ммоль) и триэтиламина (1,5 мл, 10,8 ммоль, 1,2 экв) в дихлорметане (45 мл) медленно добавляли раствор ангидрида трифторметансульфокислоты (1,62 мл, 9,9 ммоль, 1,1 экв) в 10 мл дихлорметана. Смесь перемешивали при 0°С в течение трех часов, затем гасили водой. Смесь экстрагировали этилацетатом, которую промывали водой, насыщенным бикарбонатом натрия и солевым раствором. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением продукта в виде светлого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки. (23, 2,55 г, 94,4%).
Пример 41:
+
+
[0292] Стадия 1 - Синтез 6-бром-1-[(1,4,4-трифторциклогексил)метил]пирроло[3,2-b]пиридина 24: К смеси 6-бром-1Н-пирроло[3,2-b]пиридина (0,985 г, 5 ммоль, 1 экв) в N,N-диметилформамиде (25 мл) добавляли карбонат цезия (1,79 г, 5,5 ммоль, 1,1 экв), с последующим добавлением (1,4,4-трифторциклогексил)метилтрифторметансульфоната (1,50 г, 5 ммоль, 1 экв). Смесь перемешивали при 70°С в течение пяти часов. Смесь гасили водой и экстрагировали этилацетатом, который промывали водой и солевым раствором. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Образец очищали с помощью флэш-хроматографии, элюируя 40% этилацетатом в гексане, затем растирали с гексанами с получением 1,63 г (93,9%) продукта в виде твердого вещества (24, 1,63 г, 93,9%), MS (ESI) [M+H]=347,0, 349,0.
+
+
[0293] Стадия 2 - Получение 6-(3,5-диметилтриазол-4-ил)-1-[(1,4,4-трифторциклогексил)метил]пирроло[3,2-b]пиридина (25): Смесь 6-бром-1-[(1,4,4-трифторциклогексил)метил]пирроло[3,2-b]пиридина (24, 833 мг, 2,4 ммоль, 1 экв), 1,4-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)триазола (803 мг, 3,6 ммоль, 1,5 экв), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) (351 мг, 0,48 ммоль, 0,2 экв) в ацетонитриле (24 мл) продували газообразным азотом, затем добавляли 2,88 мл 2,5М водного карбоната калия (3 экв). Полученную смесь облучали в микроволновой емкости при 140°С в течение одного часа. Полученную смесь охлаждали и фильтровали через пробку из целита. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью флэш-хроматографии, элюируя 80-100% этилацетатом в дихлорметане. Очищенный образец растирали 5% дихлорметаном/гексаном с получением продукта (25, 436 мг, 50%), MS (ESI) [M+H]=364,2.
+
+
[0294] Стадия 3 - Получение 6-(3,5-диметилтриазол-4-ил)-3-йод-1-[(1,4,4-трифторциклогексил)метил]пирроло[3,2-b]пиридина 26: К ледяной смеси 6-(3,5-диметилтриазол-4-ил)-1-[(1,4,4-трифторциклогексил)метил]пирроло[3,2-b]пиридина (25, 436 мг, 1,2 ммоль, 1 экв) в ацетонитриле (12 мл) добавляли N-йодсукцинимид (0,13 мл, 1,32 ммоль, 1,1 экв). Смесь перемешивали до нагревания до комнатной температуры в течение 15 часов, затем охлаждали и гасили 1N водным карбонатом калия. Смесь экстрагировали этилацетатом, который промывали водой с последующим промыванием солевым раствором. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Образец очищали с помощью флэш-хроматографии, элюируя 30-50% этилацетатом в гексане, с получением продукта (26, 166,2 мг, 28,3%) MS (ESI) [M+H]=490,1.
+
+
[0295] Стадия 4 - Получение метил-4-[6-(3,5-диметилтриазол-4-ил)-1-[(1,4,4-трифторциклогексил)метил]пирроло[3,2-b]пиридин-3-ил]бензоата (27); Смесь 6-(3,5-диметилтриазол-4-ил)-3-йод-1-[(1,4,4-трифторциклогексил)метил]пирроло[3,2-b]пиридина (26, 166 мг, 0,34 ммоль, 1 экв), метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (133,68 мг, 0,51 ммоль, 1,5 экв) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) (24 мг, 0,034 ммоль, 0,1 экв) в ацетонитриле (5 мл) продували газообразным азотом, затем добавляли 0,48 мл 2,5М водного карбоната калия (3 экв). Полученную смесь облучали в микроволновой емкости при 100°С в течение 30 минут. Полученную смесь охлаждали и фильтровали через пробку из целита, концентрировали и очищали с помощью флэш-хроматографии, элюируя 30-40% этилацетатом в дихлорметане, с получением продукта (27, 88 мг, 52%) MS (ESI) [M+H]=498,5.
+
+
[0296] Стадия 5 - Получение 4-[6-(3,5-диметилтриазол-4-ил)-1-[(1,4,4-трифторциклогексил)метил]пирроло[3,2-b]пиридин-3-ил]бензойной кислоты (Р-0373): К смеси метил-4-[6-(3,5-диметилтриазол-4-ил)-1-[(1,4,4-трифторциклогексил)метил]пирроло[3,2-b]пиридин-3-ил]бензоата (27, 88 мг, 0,18 ммоль, 1 экв) в тетрагидрофуране (4 мл) добавляли 4.18М гидроксида лития (0,2 мл, 4 экв). Смесь перемешивали при 50°С в течение 15 часов, с последующим охлаждением и подкислением 1N соляной кислотой. Смесь экстрагировали этилацетатом, который промывали водой, с последующим промыванием солевым раствором. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный образец с помощью обращенно-фазовой хроматографии (С18) с получением продукта в виде светло желтого твердого вещества (Р-0373, 55 мг, 63,3%) MS (ESI) [М+Н]=484,0.
Пример 42:
+
+
[0297] Стадия 1- Синтез 3-бром-6-(3,5-диметилтриазол-4-ил)-1-[(1,4,4-трифторциклогексил)метил]пирроло[3,2-b]пиридина (29): К ледяной смеси 6-(3,5-диметилтриазол-4-ил)-1-[(1,4,4-трифторциклогексил) метил]пирроло[3,2-b]пиридина (25, 211 мг, 0,58 ммоль) в N,N-диметилформамиде (6 мл) добавляли раствор N-бромсукцинимида (114 мг, 0,64 ммоль) в N,N-диметилформамиде (1 мл). Смесь перемешивали при 0°С в течение 3 часов, затем гасили 1N карбонатом калия. Смесь экстрагировали этилацетатом, который промывали водой, с последующим промыванием солевым раствором. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт растирали 5% этилацетатом в гексане с получением твердого продукта (29, 179 мг, 69,6%). MS (ESI) [M+H]=442,2.
Пример 43: Получение 6-(3,5-диметилтриазол-4-ил)-1-[(1,4,4-трифторциклогексил)метил]-3-[1-(2,2,2-трифторэтил)пиразол-4-ил]пирроло[3,2-b]пиридина (Р-0372)
+
+
[0298] Стадия 1-Синтез 6-(3,5-диметилтриазол-4-ил)-1-[(1,4,4-трифторциклогексил)метил]-3-[1-(2,2,2-трифторэтил)пиразол-4-ил]пирроло[3,2-b]пиридина (Р-0372): Смесь 3-бром-6-(3,5-диметилтриазол-4-ил)-1-[(1,4,4-трифторциклогексил)метил]пирроло[3,2-b]пиридина (29, 63 мг, 0,142 ммоль), 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-(2,2,2-трифторэтил)пиразола (90 мг, 0,33 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) (16 мг, 0,021 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) продували газообразным азотом, затем добавляли 0,43 мл 1М водного дегазированного карбоната калия. Полученную смесь облучали в микроволновой емкости при 140°С в течение 25 минут. Полученную смесь охлаждали и фильтровали через пробку из целита, концентрировали и очищали с помощью флэш-хроматографии, элюируя 50-90% этилацетатом в гексане с получением продукта (Р-0372, 33 мг, 45%) MS (ESI) [M+H]=512,3.
Пример 44:
+
+
[0299] Стадия 1 - Синтез метил-4-[1-[(4,4-дифторциклогексил)метил]-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)пирроло[3,2-b]пиридин-3-ил]бензоата (Р-0330): В 10 мл микроволновую пробирку добавляли 4-[1-[(4,4-дифторциклогексил)метил]-3-йодпирроло[3,2-b]пиридин-6-ил]-3,5-диметилизоксазол (15, 0,15 г, 0,32 ммоль), ацетонитрил (4 мл), метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоат (0,13 г, 0,5 ммоль), 1М карбонат калия в воде (2 мл) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (0,02 г, 0,03 ммоль). Полученную смесь облучали в микроволновой емкости при 140°С в течение 30 минут. Реакционную смесь разбавляли 1N водной HCl, водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали с помощью флэш-хроматографии, элюируя 0-100% этилацетатом в гексане, с получением продукта в виде светло-бежевого твердого вещества (Р-0330, 65 мг, 43%). MS (ESI) [M+H]=480,1.
+
+
[0300] Стадия 2- Синтез 4-[1-[(4,4-дифторциклогексил)метил]-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)пирроло[3,2-b]пиридин-3-ил]бензойной кислоты (Р-0324): В виалу с закручивающейся крышкой добавляли раствор метил-4-[1-[(4,4-дифторциклогексил)метил]-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)пирроло[3,2-b]пиридин-3-ил]бензоата (Р-0330, 50 мг, 0,1 ммоль) в ТГФ (8 мл) с последующим добавлением 1М водного гидроксида натрия (3 мл). Смесь нагревали и перемешивали при 75°С в течение ночи. Реакционную смесь экстрагировали 1N водной HCl и этилацетатом. Органический слой промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Летучие вещества удаляли в вакууме. Неочищенное вещество очищали с помощью флэш-хроматографии, элюируя 0-15% метанолом в дихлорметане, с получением продукта в виде беловатого твердого вещества (Р-0324, 32 мг, 66%). MS (ESI) [М+Н]=466,4.
Пример 45А:
[0301] Стадия 1 - Получение фенил(2-пиридил)метанола (32): К фенил(2-пиридил)метанону (31, 5,1 г, 27,84 ммоль) в метаноле (100 мл), добавляли борогидрид натрия (1,16 г, 30,62 ммоль) поддерживая температуру ниже 0°С. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали, с последующим добавлением 1 N HCl для растворения неочищенного продукта. Неочищенный продукт выливали в водный карбонат калия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением продукта (32 4,9 г, 95,0%).
[0302] Стадия 2 - Получение [фенил(2-пиридил)метил]метансульфоната 33: К фенил(2-пиридил)метанолу (32, 1 г, 5,4 ммоль) в метиленхлориде (20 мл) добавляли триэтиламин (1,13 мл, 8,1 ммоль) и метансульфонилхлорид (0,4 мл, 5,94 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 2 часов. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта (33, 1,3 г, 91,5%), который непосредственно использовали на следующей стадия.
[0303] Стадия 3 - Получение 2-[бром(фенил)метил]пиридина 34: К [фенил(2-пиридил)метил]метансульфонату (33, 1,3 г, 4,94 ммоль) в ДМФА (25 мл) добавляли бромлитий (1,4 г, 16,12 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта (34, 1,2 г, 98%), который использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
[0304] Стадия 4 - Получение 4-[3-йод-1-[фенил(2-пиридил)метил]пирроло[3,2-b]пиридин-6-ил]-3,5-диметилизоксазола (35): К 4-(3-йод-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-6-ил)-3,5-диметилизоксазолу (Р-0072, 0,54 г, 1,59 ммоль) в ТГФ (20 мл), добавляли карбонат цезия (1,2 г, 3,68 ммоль) при комнатной температуре. Через 10 минут добавляли 2-[бром(фенил)метил]пиридин (34, 0,7 г, 2,82 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 65°С в течение 5 часов. Реакционную смесь выливали в воду, экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, и органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 10-100% этилацетатом в гексане, с получением продукта (35, 0,5 г, 62%).
[0305] Стадия 5 - Получение метил-4-[6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1-[фенил(2-пиридил)метил]пирроло[3,2-b]пиридин-3-ил]бензоата (Р-0610): К 4-[3-йод-1-[фенил(2-пиридил)метил]пирроло[3,2-b]пиридин-6-ил]-3,5-диметилизоксазолу (35, 0,45 г, 0,89 ммоль) в ТГФ (25 мл) добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (0,05 г, 0,07 ммоль), метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоат (0,38 г, 1,45 ммоль) и 1М карбонат калия в воде (10 мл). Реакционную смесь нагревали до 70°С в течение 50 минут. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью флэш-хроматографии, элюируя 20 - 100% этилацетатом в гексане, с получением продукта (Р-0610, 0,32 г, 70%).
+
+
[0306] Стадия 6 - Получение 4-[6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1-[фенил(2-пиридил)метил]пирроло[3,2-b]пиридин-3-ил]бензойная кислота (Р-0611): К метил-4-[6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1-[фенил(2-пиридил)метил]пирроло[3,2-b]пиридин-3-ил]бензоату (Р-0610. 0,32 г, 0,62 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли 2М гидроксида лития (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду, подкисляли до рН примерно 6 с помощью 1N HCl (10 мл), и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, и органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали, и промывали этилацетатом и гексаном, с получением продукта (Р-0611, 280 мг, 90%). MS (ESI) [M+H]=501,0.
Пример 45В: Получение [2-[4-[1-[(4,4-дифторциклогексил)метил]-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)пирроло[3,2-b]пиридин-3-ил]фенил]ацетил]оксинатрия (38)
+
+
[0307] Стадия 1 - Синтез [2-[4-[1-[(4,4-дифторциклогексил)метил]-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)пирроло[3,2-b]пиридин-3-ил]фенил]ацетил]оксинатрия (38) К раствору 2-[4-[1-[(4,4-дифторциклогексил)метил]-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)пирроло[3,2-b]пиридин-3-ил]фенил]уксусной кислоты (Р-0413, 0,25 г, 0,52 ммоль) в ацетоне (15 мл) добавляли 1,8М водного гидроксида натрия (0,29 мл). Реакционную смесь концентрировали до твердого состояния и сушили в течение ночи в вакуумной печи с получением продукта (38, 261 мг, 100%). ЖХМС (ESI) [М+Н]=480,5.
Пример 46: Получение 5-[1-[(4,4-дифторциклогексил)метил]-3-[1-(2,2,2-трифторэтил)пиразол-4-ил]пирроло[3,2-b]пиридин-6-ил]-1,3-диметил-пиридин-2-она (Р-0541)
+
+
[0308] Стадия 1 - Синтез 6-бром-1-[(4,4-дифторциклогексил)метил]пирроло[3,2-b]пиридина 40: К круглодонную колбу добавляли 6-бром-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин (1,78 г, 9,03 ммоль) в диметилформамиде (20 мл). Затем добавляли гидрид натрия (60%, 0,51 г, 12,65 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем добавляли (4,4-дифторциклогексил)метил-4-нитробензолсульфонат (14, 3,61 г, 10,71 ммоль) и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разделяли между этилацетатом, промывали солевым раствором, и сушили над сульфатом натрия. После удаления осушающего агента и растворителя остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (0-50% этилацетат/гексан). Требуемые фракции объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением продукта в виде белого/желтого твердого вещества (40, 2,38 г, 80%). MS (ESI) [M+H] 328,7/330,7.
+
+
[0309] Стадия 2 - Синтез 6-бром-1-[(4,4-дифторциклогексил)метил]-3-йодпирроло[3,2-b]пиридина 41: К 6-бром-1-[(4,4-дифторциклогексил)метил]пирроло[3,2-b]пиридину (40, 1 г, 3,04 ммоль) в диметилформамиде (20 мл) добавляли N-йодсукцинимид (0,75 г, 3,34 ммоль) в виде раствора в диметилформамиде и оставляли перемешиваться в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разделяли между этилацетатом и водой, промывали солевым раствором, и сушили под сульфатом натрия. После удаления осушающего агента и растворителя, остаток очищали с помощью флэш-хроматографии. Требуемые фракции концентрировали и продукт растирали с этилацетатом с получением продукта в виде желтого/бежевого твердого вещества (41, 1,35 г, 97,7%). MS (ESI) [M+H] 453,2/455,2.
+
+
[0310] Стадия 3 - Синтез 6-бром-1-[(4,4-дифторциклогексил)метил]-3-[1-(2,2,2-трифторэтил)пиразол-4-ил]пирроло[3,2-b]пиридина 42: К 6-бром-1-[(4,4-дифторциклогексил)метил]-3-йодпирроло[3,2-b]пиридину (41, 1 г, 2,2 ммоль), 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-(2,2,2-трифторэтил)пиразолу (0,64 г, 2,31 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладию(0) (0,22 г, 0,19 ммоль) в 1,4 диоксане (20 мл) добавляли 1М водный карбонат калия (4,5 мл). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при 60°С в течение 5 часов. Реакционную смесь разделяли между этилацетатом и водой, промывали солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. После удаления осушающего агента и растворителя, остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (0-30% этилацетат в гексане). Требуемые фракции собирали и концентрировали с получением продукта в виде желтого твердого вещества (42, 392 мг, 37,4%) MS (ESI) [M+Н]=478,9.
+
+
[0311] Стадия 4 - Получение 1-[(4,4-дифторциклогексил)метил]-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3-[1-(2,2,2-трифторэтил)пиразол-4-ил]пирроло[3,2-b]пиридина 43: К 6-бром-1-[(4,4-дифторциклогексил)метил]-3-[1-(2,2,2-трифторэтил)пиразол-4-ил]пирроло[3,2-b]пиридину (42, 0,39 г, 0,82 ммоль), 4,4,5,5-тетраметил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3,2-диоксаборолану (250,28 мг, 0,99 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладию(II) (0,13 г, 0,16 ммоль) добавляли ацетат калия (1,64 ммоль) в диметилформамиде (10 мл). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при 90°С в течение ночи. Реакционную смесь нейтрализовывали 1N HCl, разделяли между этилацетатом и водой, промывали солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. После удаления осушающего агента и растворителя остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (0-70% этилацетат в гексане). Требуемые фракции объединяли и концентрировали с получением продукта в виде твердого вещества (43, 80 мг, 18,6%) ЖХМС (ESI) [М(бороновая кислота)+H]=443,3.
+
+
[0312] Стадия 5 - Получение 5-[1-[(4,4-дифторциклогексил)метил]-3-[1-(2,2,2-трифторэтил)пиразол-4-ил]пирроло[3,2-b]пиридин-6-ил]-1,3-диметил-пиридин-2-она (Р-0541): В микроволновую виалу загружали 1-[(4,4-дифторциклогексил)метил]-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3-[1-(2,2,2-трифторэтил)пиразол-4-ил]пирроло[3,2-b]пиридин (43, 50 мг, 0,1 ммоль), 5-йод-1,3-диметил-пиридин-2-он (45, 0,03 г, 0,11 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (8,07 мг, 0,01 ммоль) и 1М водный карбонат калия (0,29 мл) в ацетонитриле (3 мл). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при 120°С в течение 15 минут. Реакционную смесь нейтрализовывали 1N HCl, разделяли между этилацетатом и водой, промывали солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. После удаления осушающего агента и растворителя остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (0-10% метанол в дихлорметане) с последующей ОФ-ВЭЖХ (20-70% ацетонитрил в воде, 0,1% муравьиной кислоты) с получением продукта после лиофилизации в виде светло-желтовато/белого твердого вещества (Р-0541, 18 мг, 36,3%) MS (ESI) [M+H]=520,4.
[0313] Получение 5-йод-1,3-диметил-пиридин-2-он 25:
[0314] В круглодонную колбу, загруженную 5-йод-3-метил-1Н-пиридин-2-оном (44, 65 мг, 0,28 ммоль), карбонатом калия (0,06 г, 0,41 ммоль) и йодметаном (0,03 мл, 0,41 ммоль) добавляли ацетонитрил (3 мл). Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и разбавляли смесью дихлорметан/метанол. Карбонат калия удаляли путем фильтрования и фильтрат концентрировали с получением требуемого продукта 45 в виде белого твердого вещества. Этот материал используют без дополнительной очистки.
Пример 47:
+
+
[0315] Стадия 1 - Получение этил-6-(3-[(4,4-дифторциклогексил)метил]-5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил]пиридин-3-карбоксилата (Р-0429): К 4-[3-[(4,4-Дифторциклогексил)метил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,5-диметилизоксазолу (Р-0034, 0,35 г, 1,01 ммоль) в NMP (3 мл) добавляли этил-6-хлорпиридин-3-карбоксилат (0,23 г, 1,22 ммоль) с последующим добавлением карбоната цезия (0,6 г, 1,84 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 140°С в микроволновом реакторе в течение 40 минут. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя 20-100% этилацетатом в гексане, с получением продукта (Р-0429, 0,27 г, 53,9%) MS (ESI) [М+Н]=495,0.
+
+
[0316] Стадия 2 - Получение 6-[3-[(4,4-дифторциклогексил)метил]-5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил]пиридин-3-карбоновой кислоты (Р-0430): К этил-6-[3-[(4,4-дифторциклогексил)метил]-5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил]пиридин-3-карбоксилату (Р-0429), 0,23 г, 0,47 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли водный гидроксид лития (10 мл, 1060,62 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при 80°С в течение 5 часов. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором и органический слой сушили над сульфатом натрия, концентрировали и промывали этилацетатом и гексаном, с получением продукта (Р-0430, 138 мг, 63,5%) MS (ESI) [M+H]=466,9.
+
+
[0317] Стадия 3 - Получение 6-(3-((4,4-дифторциклогексил)метил]-5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил]-N-метил-пиридин-3-карбоксамида (Р-0532): К 6-[3-[(4,4-дифторциклогексил)метил]-5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил]пиридин-3-карбоновой кислоте (Р-0430, 0,06 г, 0,13 ммоль) в диметилацетамиде ("DMA") (2 мл) добавляли PYBOP (0,1 г, 0,2 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 40 минут, с последующим добавлением 2М метанамина в ТГФ (0,1 мл) и N,N-диизопропилэтиламина (0,03 мл, 0,2 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя 20-100% этилацетатом в гексане, с получением продукта (Р-0532, 36,3 мг, 58,9%) MS (ESI) [М+Н] 480,1.
Пример 48:
+
+
[0318] Получение метил-4-[3-[(4,4-дифторциклогексил)метил]-5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил]бензоата (Р-0544): К 4-[3-[(4,4-дифторциклогексил)метил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,5-диметилизоксазолу (Р-0034, 0,08 г, 0,23 ммоль) в ДМСО (3 мл), добавляли метил-4-фторбензоат (0,05 г, 0,32 ммоль), и дибензо-18-краун-6 (0,08 г, 0,23 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при 160°С в течение 1 часа и 40 минут в микроволновом реакторе при 150°С в течение двух дней, и затем при 175°С в течение дополнительных 2 часов. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя 20-100% этилацетатом в гексане, с получением продукта, который содержал некоторое количество исходного вещества. Продукт получали посредством ОФ-ВЭЖХ (Р-0544, 4,6 мг, 4%) MS (ESI) [М+Н]=480,0.
Пример 49:
[0319] Стадия 1 - Получение 4-[3-йод-1-[(1S)-1-(2-пиридил)этил]пирроло[3,2-b]пиридин-6-ил]-3,5-диметилизоксазола (46): К 4-(3-йод-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-6-ил)-3,5-диметилизоксазолу (Р-0072, 0,92 г, 2,71 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли (1R)-1-(2-пиридил)этанол (0,38 г, 3,09 ммоль) и трифенилфосфин (0,8 мл, 3,65 ммоль). Реакционную смесь охлаждали до 0°С, с последующим добавлением по каплям диизопропилазодикарбоксилата (0,47 мл, 2,38 ммоль) в течение 15 минут. Через 1 час при 0°С реакционную смесь удаляли с охлаждающей бани и оставляли перемешиваться в течение дополнительного часа, при нагревании до комнатной температуры. Реакционную смесь концентрировали и очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя 20-100% этилацетатом в гексане, с получением продукта (46, 0,91 г, 75,5%).
+
+
[0320] Стадия 2 - Получение метил-4-(6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1-[(1S)-1-(2-пиридил)этил]пирроло[3,2-b]пиридин-3-ил]бензоата (Р-0509): К 4-[3-йод-1-[(1S)-1-(2-пиридил)этил]пирроло[3,2-b]пиридин-6-ил]-3,5-диметилизоксазолу (46, 0,5 г, 1,13 ммоль) в ТГФ (16 мл) добавляли метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоат (0,38 г, 1,46 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (0,05 г, 0,07 ммоль) и 1М водный карбонат калия (8 мл). Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 2 часов при 70°С. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя 20-100% этилацетатом в гексане, с получением продукта (Р-0509, 0,37 г, 72,7%) MS (ESI) [М+Н]=453,3.
+
+
[0321] Стадия 3 - Получение 4-[6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1-[(1S)-1-(2-пиридил)этил]пирроло[3,2-b]пиридин-3-ил]бензойной кислоты (Р-0511): К метил-4-[6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1-[(1S)-1-(2-пиридил)этил]пирроло[3,2-b]пиридин-3-ил]бензоату (Р-0509, 0,32 г, 0,71 ммоль) в ТГФ (мл) добавляли 2М водный гидроксид лития (3 мл). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при 60°С в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду, подкисляли до приблизительно рН 6 с помощью 1N водного HCl (6 мл) и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, концентрировали и промывали этилацетатом и гексаном, с получением продукта (Р-0511, 261,1 мг, 84,2%) MS (ESI) [M+H]=438,9.
Пример 50:
+
+
[0322] Стадия 1 - Получение 4-[3-йод-1-[1,2,2,2-тетрадейтеро-1-(2,3,4,5,6-пентадейтерофенил)этил]пирроло[3,2-b]пиридин-6-ил]-3,5-диметилизоксазола (47); В круглодонную колбу, загруженную 1,2,2,2-тетрадейтеро-1-(2,3,4,5,6-пентадейтерофенил)этанолом (0,18 г, 1,37 ммоль), 4-(3-йод-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-6-ил)-3,5-диметилизоксазолом (Р-0072, 0,52 г, 1,53 ммоль) и трифенилфосфином (0,58 г, 2,19 ммоль) добавляли ТГФ (10 мл) и реакционную смесь охлаждали до между -20°С и -10°С на бане сухой лед/ацетон. Затем добавляли по каплям диэтилазодикарбоксилат (1 мл, 2,19 ммоль) в толуоле. Реакционную смесь оставляли перемешиваться при поддержании температуры между -20°С и -10°С в течение 6 часов и затем оставляли нагреваться до комнатной температуры. Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение дополнительного 1 часа. Реакционную смесь концентрировали и очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя 0-40% этилацетатом в гексане. Чистые фракции объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением продукта в виде слегка желтоватого твердого вещества (47, 152 мг, 24,5%) MS (ESI) [M+H]=453,1.
+
+
[0323] Стадия 2 - Получение 3,5-диметил-4-[1-[1,2,2,2-тетрадейтеро-1-(2,3,4,5,6-пентадейтерофенил)этил]-3-[1-(2,2,2-трифторэтил)пиразол-4-ил]пирроло[3,2-b]пиридин-6-ил]изоксазола (Р-0606): В 10 мл микроволновую виалу, загруженную 4-[3-йод-1-[1,2,2,2-тетрадейтеро-1-(2,3,4,5,6-пентадейтерофенил)этил]пирроло[3,2-b]пиридин-6-ил]-3,5-диметилизоксазолом (47, 0,06 г, 0,12 ммоль) в ацетонитриле (6 мл) добавляли 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-(2,2,2-трифторэтил)пиразол (0,04 г, 0,16 ммоль), 1М водный карбонат калия в воде (3 мл) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (0,01 г, 0,01 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 75°С в течение 5 часов. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя 20-100% этилацетатом в гексане. Фракции, которые содержали продукт, объединяли и дополнительно очищали с помощью ОФ-ВЭЖХ с получением чистого продукта после лиофилизации (Р-0606, 23 мг, 39,2%) MS (ESI) [M+H]=474,9.
Пример 51:
[0324] Стадия 1 - Получение 1,1,1,3,3,5,5,5-октадейтеропентан-2,4-диона (48): В реакционную колбу загружали пентан-2,4-дион (10 мл, 97,19 ммоль), карбонат калия (1 грамм, 7,24 ммоль) и оксид дейтерия (50 мл). Реакционную колбу герметизировали и оставляли перемешиваться при 120°С в течение 3 дней. Реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном (2×150 mL) и объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия. Дихлорметан удаляли при пониженном давлении (~150 мбар) с получением коричневой жидкости. Этот материал был подвергнут описанной выше процедуры второй раз с получением коричневой жидкости (48, 11,4 г, 108%), которую использовали без дополнительной очистки.
[0325] Стадия 2 - Получение 4-дейтеро-3,5-бис(тридейтерометил)изоксазол (49): В микроволновую виалу, загруженную 1,1,1,3,3,5,5,5-октадейтеропентан-2,4-дионом (48, 1500 мг, 14 ммоль) и MeOH-d4 (10 мл) добавляли гидроксиламин-D3 DCl (1200 мг, 16,3 ммоль) и трифторуксусную кислоту-D (1 мл). Реакционную смесь нагревали до 90°С на масляной бане в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали водным бикарбонатом натрия, с последующим промыванием солевым раствором и затем сушили над сульфатом натрия. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении с получением продукта в виде коричневого масла (49, 1,5 г, 104%), которое использовали без дополнительной очистки.
+
+
[0326] Стадия 3 - Получение 4-бром-3,5-бис(тридейтерометил)изоксазол (50): К раствору 4-дейтеро-3,5-бис(тридейтерометил)изоксазола (49, 0,25 г, 2,4 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли N-бромсукцинимид (0,64 г, 3,6 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при 60°С в течение 4 часов. Реакционную смесь выливали в водный карбонат калия и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали водой и солевым раствором и затем сушили над сульфатом натрия. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении с получением продукта в виде желтой жидкости (50, 0,43 г, 98,4%) MS (ESI) [М+H]=182,2 и 184,2.
+
+
[0327] Стадия 4 - Получение 4-[1-[(4,4-дифторциклогексил)метил]-3-[1-(2,2,2-трифторэтил)пиразол-4-ил]пирроло[3,2-b]пиридин-6-ил]-3,5-бис(тридейтерометил)изоксазола (Р-0615): В 10 мл микроволновую виалу, загруженную 4-бром-3,5-бис(тридейтерометил)изоксазолом (50, 0,1 г, 0,54 ммоль) и ацетонитрилом (4 мл) добавляли 1-[(4,4-дифторциклогексил)метил]-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3-[1-(2,2,2-трифторэтил)пиразол-4-ил]пирроло[3,2-b]пиридин (43, 0,09 г, 0,17 ммоль), 1М водного карбоната калия (2 мл) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (0,04 г, 0,05 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при 100°С в течение 90 мин. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой с последующим промыванием солевым раствором. Органический слой сушили над сульфатом магния и фильтровали. Летучие вещества удаляли от фильтрата при пониженном давлении и полученное неочищенное вещество очищали с помощью ОФ-ВЭЖХ с получением продукта в виде белого твердого вещества после лиофилизации (Р-0615, 7 мг, 8%) MS (ESI) [М+Н]=500,3.
Пример 52:
+
+
[0328] Стадия 1 - Получение (1-[(4,4-дифторциклогексил)метил]-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)пирроло[3,2-b]пиридин-3-ил]бороновой кислоты 31: В виалу к раствору 4-[1-[(4,4-дифторциклогексил)метил]-3-йодпирроло[3,2-b]пиридин-6-ил]-3,5-диметилизоксазола (15, 0,65 г, 1,38 ммоль) в 15 мл ТГФ при -78°С в атмосфере азота добавляли 2М хлор(изопропил)магния (1,06 мл, 2,12 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до 5°С в течение 2-3 часов. Затем реакционную смесь охлаждали до -78°С, с последующим добавлением 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (0,35 г, 2,76 ммоль) в ТГФ (1,0 мл). Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры в течение 2-3 часов. Реакционную смесь гасили метанолом. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя 0-70% этилацетатом в гексане с последующим 0-20% метанолом в дихлорметане, с получением продукта в виде слегка желтоватого твердого вещества (51, 173 мг, 32,2%) MS (ESI) [М+Н]=390,1.
+
+
[0329] Стадия 2 - Получение 4-[1-[(4,4-дифторциклогексил)метил]-3-[4-(дифторметил)фенил]пирроло[3,2-b]пиридин-6-ил]-3,5-диметилизоксазола (Р-0608): В 10 мл микроволновую виалу, загруженную [1-[(4,4-дифторциклогексил)метил]-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)пирроло[3,2-b]пиридин-3-ил]бороновой кислотой (51, 0,05 г, 0,13 ммоль) и ацетонитрилом (4 мл) добавляли 1-бром-4-(дифторметил)бензол (0,05 г, 0,24 ммоль), 1М водного карбоната калия (2 мл) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (0,01 г, 0,01 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 140°С в микроволновом реакторе в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и солевым раствором. Затем органический слой сушили над сульфатом магния и осушающий агент удаляли путем фильтрования. Летучие вещества удаляли от фильтрата при пониженном давлении и неочищенное вещество очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя 0-50% этилацетатом в гексане с получением продукта в виде бежевого твердого вещества (Р-0608, 18 мг, 28,6%) MS (ESI) [M+H]=472,0.
Пример 53:
+
+
[0330] Стадия 1 - Получение 1-[(4,4-дифторциклогексил)метил]-6-(3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-3-[1-(2,2,2-трифторэтил)пиразол-4-ил]пирроло[3,2-b]пиридина (Р-0440): К 6-бром-1-[(4,4-дифторциклогексил)метил]-3-[1-(2,2,2-трифторэтил)пиразол-4-ил]пирроло[3,2-b]пиридина (42, 0,06 г, 0,12 ммоль) в ацетонитриле (3 мл) добавляли трет-бутил-3,5-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиразол-1-карбоксилат (0,08 г, 0,25 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (0,02 г, 0,13 ммоль) и 1М водный карбонат калия (1,2 мл). Реакционную смесь нагревали при 140°С в течение 40 минут в микроволновом реакторе. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя 20-100% этилацетатом в гексане, и затем дополнительно очищали с помощью ОФ-ВЭЖХ с получением продукта (Р-0440, 25,5 мг, 44,9%) MS (ESI) [M+H]=493,3.
Пример 54:
[0331] Стадия 1 - Получение дидейтеро-(4,4-дифторциклогексил)метанол 52: К 4,4-дифторциклогексанекарбоновой кислоте (2,45 г, 14,93 ммоль) в ТГФ (160 мл) добавляли алюмодейтерид лития (0,8 г, 19,06 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли декагидрат сульфат натрия (~10 г). Через 2 часа реакционную смесь фильтровали и полученное твердое вещество промывали этилацетатом. Объединенные фильтраты концентрировали при пониженном давлении с получением продукта (52, 2,0 г, 88,1%)
[0332] Стадия 2 - Получение [дидейтеро-(4,4-дифторциклогексил)метил]4-иитробеизолсульфоиат (53): К дидейтеро-(4,4-дифторциклогексил)метанолу (52, 1 г, 6,57 ммоль) в метиленхлориде (25 мл) добавляли триэтиламин (4 мл, 28,7 ммоль) и 4-нитробензолсульфонилхлорид (1,66 г, 7,49 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя 10-100% этилацетатом в гексане, с получением чистого продукта (53, 1,0 г, 45,1%)
[0333] Стадия 3 - Получение 4-[1-[дидейтеро-(4,4-дифторциклогексил)метил]-3-йодпирроло[3,2-b]пиридин-6-ил]-3,5-диметилизоксазола (54): К 4-(3-йод-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-6-ил)-3,5-диметилизоксазолу (Р-0072, 0,35 г, 1,03 ммоль) в ДМФА (10 мл), добавляли гидрид натрия (60%, 49,54 мг, 1,24 ммоль) при комнатной температуре. Через 10 минут добавляли [дидейтеро-(4,4-дифторциклогексил)метил]-4-нитробензолсульфонат (53, 0,42 г, 1,24 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную не была завершена, поэтому добавляли дополнительное количество [дидейтеро-(4,4-дифторциклогексил)метил]-4-нитробензолсульфоната (33, 0,6 г, 1,8 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя 2-20% метанолом в метиленхлориде, с получением неочищенного продукта, который затем дополнительно очищали с помощью ОФ-ВЭЖХ с получением чистого продукта (54, 200 мг, 40,9%)
+
+
[0334] Стадия 4 - Получение 1-[дидейтеро-(4,4-дифторциклогексил)метил]-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоновой кислоты (Р-0459): К 4-[1-[дидейтеро-(4,4-дифторциклогексил)метил]-3-йодпирроло[3,2-b]пиридин-6-ил]-3,5-диметилизоксазолу (54, 0,21 г, 0,43 ммоль) в ТГФ (5 мл) в атмосфере азота и охлажденному до -40°С, добавляли 2М изо-PrMgCl в ТГФ (0,3 мл). Реакционную смесь оставляли нагреваться до 5°С в течение 1 часа. Затем реакционную смесь охлаждали до -40°С, с последующим добавлением диоксида углерода (сухой лед, 0,5 г, 11,36 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 1 часа. Реакционную смесь выливали в воду, подкисляли до рН примерно 6 и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя 20-100% этилацетатом в гексане, с получением продукта (Р-0459, 0,060 г, 35,2%) MS (ESI) [М+Н]=392,1.
Пример 55:
[0335] Стадия 1 - Получение (5-бром-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)-бис(2-пиридил)метанол (55): К 5-бром-1Н-пирроло[2,3-b]пиридину (1,15 г, 5,84 ммоль) в ДМСО (3 мл) добавляли бис(2-пиридил)метанон (1,37 г, 7,44 ммоль) и гидроксид калия (1,2 г, 21,39 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 3 дней. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и фильтровали с получением продукта (55, 1,95 г, 87,6%).
+
+
[0336] Стадия 2 - Получение (5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)ди(пиридин-2-ил)метанола (Р-0545): К (5-бром-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)-бис(2-пиридил)метанолу (55, 0,78 г, 2,05 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (0,1 г, 0,13 ммоль), 3,5-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)изоксазол (0,55 г, 2,46 ммоль) и 1М водного карбоната калия (25 мл). Реакционную смесь нагревали и перемешивали при 70°С в течение 1 часа. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя 2-15% метанолом в дихлорметане, с получением продукта (Р-0545, 0,3 г, 36,9%) MS (ESI) [M+H]=397,8.
Пример 56:
[0337] Стадия 1 - Получение 2-(2-пиридил)пропан-2-ол (56): К раствору этил-пиридин-2-карбоксилата (5 г, 33,08 ммоль) в ТГФ (50 мл), охлажденного до -78°С, медленно добавляли 1,6М метиллития в эфире (50 мл). Через 3 часа реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 10 минут. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением неочищенного продукта (56, 4,0 г, 88,2%), который использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.
[0338] Стадия 2 - Получение 4-[3-йод-1-[1-метил-1-(2-пиридил)этил]пирроло[3,2-b]пиридин-6-ил]-3,5-диметилизоксазола (57): К 4-(3-йод-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-6-ил)-3,5-диметилизоксазолу (Р-0072, 1,26 г, 3,73 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли 2-(2-пиридил)пропан-2-ол (56)(0,91 г, 6,63 ммоль) и фенокси(дифенил)фомфат (1,89 г, 6,77 ммоль). Реакционную смесь охлаждали на ледяной бане, с последующим добавлением 2,3М этил-(NE)-N-этоксикарбонилиминокарбамата в толуоле (2,94 мл) по каплям за 15 минут. Через 1 час реакционную смесь удаляли с ледяной бани и оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 1 часа. Реакционную смесь нагревали до 65°С в течение 2 часов. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя 20-100% этилацетатом в гексане, с получением нечистого продукта, который использовали без дополнительной очистки (57, 0,6 г, ~35%).
+
+
[0339] Стадия 3 - Получение метил-4-[6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1-[1-метил-1-(2-пиридил)этил]пирроло[3,2-b]пиридин-3-ил]бензоата (Р-0547): К 4-[3-йод-1-[1-метил-1-(2-пиридил)этил]пирроло[3,2-b]пиридин-6-ил]-3,5-диметилизоксазолу (57, 0,5 г, 1,09 ммоль) в ТГФ (80 мл) добавляли метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоат (0,38 г, 1,43 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (0,1 г, 0,13 ммоль) и 1М водного карбоната калия в воде (40 мл). Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 2 часов при 70°С. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя 20-100% этилацетат в гексане, с получением продукта (Р-0547, 0,05 г, 9,8%) MS (ESI) [М+Н]=466,9.
+
+
[0340] Стадия 4 - Получение 4-[6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1-[1-метил-1-(2-пиридил)этил]пирроло[3,2-b]пиридин-3-ил]бензойной кислоты (Р-0548): К метил-4-[6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1-[1-метил-1-(2-пиридил)этил]пирроло[3,2-b]пиридин-3-ил]бензоату (Р-0547) (0,04 г, 0,09 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли 2М водный гидроксид лития (2 мл). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при 60°С в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду, подкисляли до примерно рН 6 с помощью 1N водной HCl (~4 мл) и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, концентрировали и затем очищали с помощью ОФ-ВЭЖХ с получением продукта (Р-0548, 3,6 мг, 92,3%) MS (ESI) [M+H]=452,9.
1
[0341] Соединения, перечисленные в Таблице 29 ниже, например, соединения Р-0373-Р-0420, Р-0424, Р-0427-Р-0443, Р-0448 и Р-0451-Р-0622 получали согласно протоколам, приведенным Примерах 1-56. Данные Н ЯМР и масс-спектроскопии соответствовали структурам соединений
1
[0342] Соединения, перечисленные в Таблице 30 ниже, например, соединения Р-0700-Р-0822 получены согласно протоколам, приведенным в Примерах 1-56. Данные Н ЯМР и масс-спектроскопии соответствуют структурам соединений
Пример 57: Свойства соединений
[0343] Хотя ингибирующая активность соединений в отношении любого бромодомена и его мутантов важна для их активности при лечении заболеваний, соединения, описанные в настоящем документе, обладают преимущественными свойствами, которые обеспечивают преимущества в качестве фармацевтического средства.
[0344] Соединения, описанные в настоящем документе, подходят для лечения нарушений, связанных с белками с бромодоменами и их мутантами.
Анализ связывания Alphascreen
[0345] Связывание соединения формулы (I) с бромодоменом 2, 3 4 исследовали с помощью анализа связывания Alphascreen. Ингибирование взаимодействия между бромодоменом и его ацетилированным целевым белком (Filippakopoulos P et al. 2012) количесвенно измеряли с использованием рекомбинантных белков BRD, ацетилированного пептида гистона 4 и методики AlphaScreen™. При отсутствии ингибирования белок BRD, связанный с хелатированными никелем акцепторными гранулами AlphaScreen™, может взаимодействовать с ацетилированным пептидом гистона 4, который иммобилизован покрытыми стрептавидином гранулами AlphaScreen™. Это взаимодействие сближает донорные и акцепторные гранулы. Близкое расположение позволяет синглетному кислороду донорных гранул, полученному посредством лазерного возбуждения, достичь акцепторных гранул и генерировать сигнал люминесценции. Ингибиторы BRD приводят к снижению сигнала сближения посредством ингибирования взаимодействия BRD - ацетилированный пептид.
1-21
5Ac
Ac
Ac
Ac
[0346] Рекомбинантные бромодомены человека, содержащие N-концевой бромодомен (BRD2-BD1 (71-194), BRD3-BD1 (24-144) и BRD4-BD1 (44-164)) или сдвоенные бромодомены (BRD4-BD12 (1-477), BRD4-BD12 (1-472)) получали и очищали, как описано в разделе экспрессия белка и очистка. Указанный пептид представляет собой гистон Н4K5K8K12K16-биотин человека (Anaspec CA, США).
Ex
Em
[0347] Протокол для исследования BRD2, BRD3 и BRD4: Все компоненты получали в буфере, составленном из 50 мМ HEPES рН 7,5, 100 мМ NaCl, 0,01% альбумина из бычьей сыворотки ("BSA"), 0,01% Triton X-100, 2 мМ дитиотреитола ("DTT"). 7 мкл белка с бромодоменом и 7 мкл пептида добавляли в лунки, содержащие 1 мкл различных концентраций исследуемого соединения формулы (I) или носитель ДМСО в планшете Alphaplate (PerkinElmer GA, USA) и инкубировали в течение 1 часа при комнатной температуре. Затем добавляли 4 мкл донорных и акцепторных гранул с конечными концентрациями 7,5 мкг/мл. Через 30 минут после добавления гранул, Alpha сигнал считывали на спектрометре Envision (λ 680 нМ, λ 520-620 нМ). Конечные концентрации белков с бромодоменом и пептидов показаны ниже.
[0348] Все данные нормализовали к среднему от 16 контрольных луток нижнего предела и 16 контрольных луток верхнего предела в каждом планшете. Затем применяли 4-параметрическую логарифмическую логистическую кривую следующей формулы:
Y=a+(b-a)/(1+(x/c)^d)
где 'а' является минимумом, 'b' является максимумом, 'с' представляет собой pIC50 и 'd' представляет собой наклон Хилла.
Экспрессия и очистка белка
[0349] Рекомбинантные бромодомены человека, содержащие N-концевой бромодомен (BRD2-BD1 (71-194), BRD3-BD1 (24-144) и BRD4-BD1 (44-164)) или сдвоенные бромодомены (BRD4-BD12 (1-477), BRD4-BD12 (1-472)) экспрессировали в клетках Е. coli (в модифицированном векторе рЕТ) с N-концевой шесть-His меткой и очищали с использованием комбинации IMAC (Ni-сродство) и стадий эксклюзионной хроматографии.
2
4
[0350] Рекомбинантные белки BRD экспрессировали с использованием штамма Е. coli BL21-CodonPlus (DE3) (Agilent Technologies CA, USA). Клетки выращивали в среде Terrific Broth (ТВ) до значения OD600, составляющего 1,2 при 37°С, после чего температуру понизили до 25°С, белок индуцировали с помощью 1,0 мМ изопропил-β-D-тиогалактопиранозида ("IPTG") в течение 12-18 часов и собирали центрифугированием при 8000×g в течение 20 минут. Клетки повторно суспендировали в 0,1 М KPO рН 8,0, 250 мМ NaCl, 10% глицерине, 0,75% NP-40, 25 мМ имидазоле, 5 мМ бета-меркаптоэтаноле ("ВМЕ") с 0,2 мг/мл лизоцима, 2,0 мМ фенилметансульфонилфторида ("PMSF"), 25 мкг/мл DNAse I, инкубировали на льду в течение 30 минут и лизировали с помощью клеточного дезинтегратора (MicroFluidics МА, США). Лизаты осветляли центрифугированием при 20000×g в течение 2 часов. Белок захватывали смолой Ni-NTA (Life Technologies, USA). Загрязняющие белки вымывали 25 мМ Tris-HCl рН 8,3, 250 мМ NaCl, 12% глицерином и 50 мМ имидазолом. После 3х стадий промывки белок постадийно элюировали protein с использованием 50 мМ HEPES рН 7,5, 500 мМ NaCl и 400 мМ имидазола. Белок дополнительно очищали с использованием колонки для гель фильтрации 26/600 Superdex 200 (GE Biosciences NJ, USA) в 50 мМ HEPES рН 7,5, 250 мМ NaCl. Белок делили на аликвоты и подвергали флэш заморозке в жидком азоте.
Анализ роста онкоклеток
[0351] Опубликованные ингибиторы бромодоменов JQ1 и iBET 151 показали активность в отношении различных раковых клеток, таких как клеток лейкоза и лимфомы, множественной миеломы, срединной карциномы NUT и глиобластомы (Dawson МА et al. 2011; Delmore JE 2011; Chen Z et al. 2013; Filippakopoulos P et al. 2010; Mertz JA et al. 2011; Ott CJ et al. 2012). В данном исследовании мы исследовали соединения в отношении различных клеточных линий рака. MV-4-11 и MOLM-13 представляют собой клеточные линии AML, имеющие транслокации MLL-AF4 и MLL-AF9, соответственно. MM. IS представляет собой клеточную линию множественной миеломы. SK-N-AS, IMR-32 и SK-N-BE(2) представляют собой клеточные линии нейробластомы. Клеточные линии IMR-32 и SK-N-BE(2) имеют амплификации MYCN.
[0352] MV-4-11, MM.1S, IMR-32, SK-N-AS и SK-N-BE(2) получали от АТСС (IL, США) и MOLM-13 приобретали у DSMZ (Braunschweig, Германия). Клетки культивировали в соответствии с рекомендациями их источников. Для исследования ингибирования роста 3000 клеток высеивали в лунки 96 луночного планшета в 75 мкл культуральной среды. Через несколько часов в лунки добавляли среду для роста, содержащую соединения формулы (I). Соединение при максимальной концентрации 5 мМ серийно разбавляли 1:3 для всего 8 точек титрования с ДМСО в качестве контроля. 1 мкл аликвоту каждый точки разбавления добавляли в 249 мкл среды для роста и 75 мкл добавляли в каждую лунку, содержащую клетки, обеспечивая 10 мкМ соединения в максимальной точке концентрации. Конечная концентрация ДМСО во все лунках составляла 0,2%. Клетки инкубировали в течение 72 часов и в каждую лунку добавляли 25 мкл реагента CellTiter Glo Reagent (Promega GA, USA). Планшеты встряхивали приблизительно 10 минут и хемилюминесцентный сигнал считывали на микропланшет-ридере Tecan. Измеренная люминесценция прямо коррелировала с числом клеток.
[0353] Все данные нормализовали к среднему от восьми контрольных лунок нижнего предела с ДМСО в каждом планшете. Затем применяли 4-параметрическую логарифмическую логистическую кривую следующей формулы:
Y=a+(b-a)/(1+(x/c)^d)
где 'а' является минимумом, 'b' является максимумом, 'с' представляет собой pIC50 и 'd' представляет собой наклон Хилла.
Указанные данные демонстрируют, что ингибиторы бромодоменов, в анализах выше, ингибируют клеточный рост у линий онкоклеток.
Анализ Мус репортера
[0354] В клетках MV-4-11, BRD2, BRD3 и BRD4 связываются с промоторной областью МУС и регулируют его транскрипцию (Dawson MA et al. 2011). Описанные в литературе ингибитор бромодоменов iBET 151 может прерывать рекрутинг BRD4 к промотору МУС и впоследствии подавлять транскрипцию c-myc (Dawson MA et al. 2011). Белок Мус представляет собой фактор транскрипции, который гетеродимеризуются с обязательным партнером Мах и регулирует транскрипцию генов, важных для клеточной пролиферации, дифференциации и апоптоза. Данный анализ Мус репортера применяли для наблюдения ингибирующего действия соединения формулы (I) на Мус-зависимую экспрессию гена. Эффективные соединения могут обладать потенциальным терапевтическим действием Мус-зависимые опухоли.
[0355] Клеточную линию MV-4-11 Мус репортера формировали путем инфицирования MV-4-11 с помощью VSV-g псевдотипированного лентивируса, экспрессирующего ген люциферазы светлячка под контролем минимального (m) промотора CMV и тандемных повторов транскрипционных элементов ответа E-box (TRE) (Qiagen IL, USA) и выбора клеток в 2,5 мкг/мл пуромицина.
2
[0356] Клеточную линию MV-4-11 Мус репортера выдерживали в среде Дульбекко, модифицированной по способу Исков, содержащей 10% FBS, 1% PenStep и 2,5 мкг/мл пуромицина. Клетки инкубировали при 37°С в увлажненной атмосфере с 5% СО. 25000 клеток высеивали в 96-луночном планшете в 50 мкл культуральной среды. Через семь часов, среду для роста, содержащую 2Х соединения, добавляли в лунки. Соединение при максимальной концентрации 5 мМ серийно разбавляли 1:3 для всего 8 точек титрования. 1 мкл аликвоту каждой точки разбавления добавляли в 249 мкл среды для роста и 50 мкл добавляли в каждую лунку, содержащую клетки, обеспечивая 10 мкМ соединения в максимальной точке концентрации. Клетки, обработанные ДМСО, служили в качестве контроля, и клетки, обработанные 10 мкМ JQ1 служили в качестве контроля верхнего предела. Клетки инкубировали в течение дополнительных 24 часов и в каждую лунку добавляли 25 мкл реагента CellTiter Glo Reagent (Promega GA, USA). Планшеты встряхивали приблизительно 2 минуты и инкубировали при 37°С в течение 0,5 часа. Сигнал флуоресценции считывали на планшет-ридере Tecan (λex=400 нМ, λem=505 нМ). Затем в планшеты добавляли 25 мкл реагента One-Glo Reagent (Promega GA, USA). Хемилюминесцентный сигнал считывали на планшет-ридере Tecan. Значения от лунок, не содержащих клетки, вычитали от всех образцов для поправки на фон. Флуоресценция с исправленным фоном прямо коррелировала с числом клеток, и люминесценции прямо коррелировала с активностью Мус репортера.
[0357] Все данные нормализовали к среднему от 8 контрольных луток нижнего предела и 4 контрольных луток верхнего предела в каждом планшете. Затем применяли 4-параметрическую логарифмическую логистическую кривую следующей формулы:
Y=a+(b-a)/(1+(x/c)^d)
где 'а' является минимумом, 'b' является максимумом, 'с' представляет собой pIC50 и 'd' представляет собой наклон Хилла.
[0358] Следует понимать, что результаты указанных анализов могут варьироваться по мере изменения условий анализа. Степени ингибирования, определенные в условия, описанных в настоящем документе, иллюстрируют относительную активность соединений, испытанных в конкретных использованных условиях. Клеточные анализы с большой вероятностью демонстрируют вариабельность из-за сложности системы и их чувствительности к любым изменениям условий анализа. Следовательно, определенный уровень ингибирования в клеточных анализах является показателем соединений, обладающей некоторой ингибирующей активностью для указанных клеток, тогда как отсутствие ингибирования при максимальной испытанной концентрации не обязательно указывает на то, что соединения не обладают ингибирующей активностью в отношении клеток, а указывают лишь на то, что в испытанных условиях ингибирование не наблюдали. В некоторых случаях соединения не были испытаны во всех анализах или результаты анализа были недостоверными.
50
50
50
[0359] В следующей таблице представлены данные, демонстрирующие биохимическую ингибирующую активность в отношении BRD4 и ингибирующую активность в отношении роста клеток MV-4-11 иллюстративных соединений, описанных в настоящем документе. В указанной таблице ниже, активность в анализе бромодоменов представлена следующим образом: +++=IC≤1 мкМ; ++=1 мкМ<IC≤10 мкМ; +=10 мкМ<IC≤200 мкМ
50
[0360] Соединения Р-0001-Р-0106, Р-0108-Р-0246 и Р-0250-0372, например, соединения Р-0001, Р-0002, Р-0003, Р-0004, Р-0005, Р-0006, Р-0007, Р-0008, Р-0009, Р-0010, Р-0011, Р-0012, Р-0013, Р-0014, Р-0015, Р-0016, Р-0017, Р-0018, Р-0019, Р-0020, Р-0021, Р-0022, Р-0023, Р-0024, Р-0025, Р-0026, Р-0027, Р-0028, Р-0029, Р-0030, Р-0031, Р-0032, Р-0033, Р-0034, Р-0035, Р-0036, Р-0037, Р-0038, Р-0039, Р-0040, Р-0041, Р-0042, Р-0043, Р-0044, Р-0045, Р-0046, Р-0047, Р-0048, Р-0049, Р-0050, Р-0051, Р-0052, Р-0053, Р-0054, Р-0055, Р-0056, Р-0057, Р-0058, Р-0059, Р-0060, Р-0061, Р-0062, Р-0063, Р-0064, Р-0065, Р-0066, Р-0067, Р-0068, Р-0069, Р-0070, Р-0071, Р-0072, Р-0073, Р-0074, Р-0075, Р-0076, Р-0077, Р-0078, Р-0079, Р-0080, Р-0081, Р-0082, Р-0083, Р-0084, Р-0085, Р-0086, Р-0087, Р-0088, Р-0089, Р-0090, Р-0091, Р-0092, Р-0093, Р-0094, Р-0095, Р-0096, Р-0097, Р-0098, Р-0099, Р-0100, Р-0101, Р-0102, Р-0103, Р-0104, Р-0105, Р-0106, Р-0108, Р-0109, Р-0110, Р-0111, Р-0112, Р-0113, Р-0114, Р-0115, Р-0116, Р-0117, Р-0118, Р-0119, Р-0120, Р-0121, Р-0122, Р-0123, Р-0125, Р-0126, Р-0127, Р-0128, Р-0129, Р-0130, Р-0131, Р-0132, Р-0134, Р-0135, Р-0136, Р-0137, Р-0138, Р-0139, Р-0140, Р-0141, Р-0142, Р-0143, Р-0144, Р-0145, Р-0146, Р-0147, Р-0148, Р-0149, Р-0150, Р-0151, Р-0152, Р-0153, Р-0154, Р-0156, Р-0157, Р-0158, Р-0159, Р-0160, Р-0161, Р-0163, Р-0164, Р-0165, Р-0167, Р-0168, Р-0169, Р-0170, Р-0171, Р-0172, Р-0173, Р-0174, Р-0175, Р-0176, Р-0179, Р-0180, Р-0181, Р-0182, Р-0183, Р-0185, Р-0186, Р-0187, Р-0188, Р-0189, Р-0190, Р-0191, Р-0192, Р-0193, Р-0194, Р-0195, Р-0196, Р-0197, Р-0198, Р-0199, Р-0200, Р-0201, Р-0202, Р-0203, Р-0204, Р-0205, Р-0206, Р-0207, Р-0208, Р-0209, Р-0210, Р-0211, Р-0212, Р-0213, Р-0214, Р-0215, Р-0216, Р-0217, Р-0218, Р-0219, Р-0220, Р-0221, Р-0222, Р-0223, Р-0224, Р-0225, Р-0226, Р-0227, Р-0228, Р-0229, Р-0230, Р-0231, Р-0232, Р-0233, Р-0234, Р-0235, Р-0236, Р-0237, Р-0238, Р-0239, Р-0240, Р-0241, Р-0242, Р-0243, Р-0244, Р-0245, Р-0246, Р-0250, Р-0251, Р-0252, Р-0253, Р-0254, Р-0255, Р-0256, Р-0257, Р-0258, Р-0259, Р-0260, Р-0261, Р-0262, Р-0263, Р-0264, Р-0265, Р-0266, Р-0267, Р-0268, Р-0269, Р-0270, Р-0271, Р-0272, Р-0273, Р-0274, Р-0275, Р-0276, Р-0277, Р-0278, Р-0279, Р-0280, Р-0281, Р-0282, Р-0283, Р-0284, Р-0285, Р-0286, Р-0287, Р-0288, Р-0289, Р-0290, Р-0291, Р-0292, Р-0293, Р-0294, Р-0295, Р-0296, Р-0297, Р-0298, Р-0299, Р-0300, Р-0301, Р-0302, Р-0303, Р-0304, Р-0305, Р-0306, Р-0307, Р-0308, Р-0309, Р-0310, Р-0311, Р-0312, Р-0313, Р-0314, Р-0315, Р-0316, Р-0317, Р-0318, Р-0319, Р-0320, Р-0321, Р-0322, Р-0323, Р-0324, Р-0325, Р-0326, Р-0327, Р-0328, Р-0329, Р-0330, Р-0331, Р-0332, Р-0333, Р-0334, Р-0335, Р-0336, Р-0337, Р-0338, Р-0339, Р-0340, Р-0341, Р-0342, Р-0343, Р-0344, Р-0345, Р-0346, Р-0347, Р-0348, Р-0349, Р-0350, Р-0351, Р-0352, Р-0353, Р-0354, Р-0355, Р-0356, Р-0357, Р-0358, Р-0359, Р-0360, Р-0361, Р-0362, Р-0363, Р-0364, Р-0365, Р-0366, Р-0367, Р-0368, Р-0369, Р-0370, Р-0371 или Р-0372 имели IC менее 10 мкМ в по меньшей мере одном клеточном анализе бромодоменов, описанном выше в Примере 57.
50
[0361] Соединения Р-0373-Р-0420, Р-0424, Р-0427-Р-0438, Р-0440-Р-0443, Р-0448 и Р-0451-Р-0622, например, соединения Р-0373, Р-0374, Р-0375, Р-0376, Р-0377, Р-0378, Р-0378, Р-0379, Р-0381, Р-0382, Р-0383, Р-0384, Р-0385, Р-0386, Р-0387, Р-0388, Р-0389, Р-0390, Р-0391, Р-0392, Р-0393, Р-0394, Р-0395, Р-0396, Р-0397, Р-0399, Р-0400, Р-0401, Р-0402, Р-0403, Р-0404, Р-0405, Р-0406, Р-0407, Р-0408, Р-0409, Р-0410, Р-0411, Р-0412, Р-0413, Р-0414, Р-0415, Р-0416, Р-0417, Р-0418, Р-0419, Р-0420, Р-0424, Р-0427, Р-0428, Р-0429, Р-0430, Р-0431, Р-0432, Р-0433, Р-0434, Р-0435, Р-0436, Р-0437, Р-0438, Р-0440, Р-0441, Р-0442, Р-0443, Р-0448, Р-0451, Р-0452, Р-0453, Р-0454, Р-0455, Р-0456, Р-0457, Р-0458, Р-0459, Р-0460, Р-0461, Р-0462, Р-0463, Р-0464, Р-0465, Р-0466, Р-0467, Р-0468, Р-0469, Р-0470, Р-0471, Р-0472, Р-0473, Р-0474, Р-0475, Р-0476, Р-0477, Р-0478, Р-0479, Р-0480, Р-0481, Р-0482, Р-0483, Р-0484, Р-0485, Р-0486, Р-0487, Р-0488, Р-0489, Р-0490, Р-0491, Р-0492, Р-0493, Р-0494, Р-0495, Р-0496, Р-0497, Р-0498, Р-0499, Р-0500, Р-0501, Р-0502, Р-0503, Р-0504, Р-0505, Р-0506, Р-0507, Р-0508, Р-0509, Р-0510, Р-0511, Р-0512, Р-0513, Р-0514, Р-0515, Р-0516, Р-0517, Р-0518, Р-0519, Р-0520, Р-0521, Р-0522, Р-0523, Р-0524, Р-0525, Р-0526, Р-0527, Р-0528, Р-0529, Р-0530, Р-0531, Р-0532, Р-0533, Р-0534, Р-0535, Р-0536, Р-0537, Р-0538, Р-0539, Р-0540, Р-0541, Р-0542, Р-0543, Р-0544, Р-0545, Р-0546, Р-0547, Р-0548, Р-0549, Р-0550, Р-0551, Р-0552, Р-0553, Р-0554, Р-0555, Р-0556, Р-0557, Р-0558, Р-0559, Р-0560, Р-0561, Р-0562, Р-0563, Р-0564, Р-0565, Р-0566, Р-0567, Р-0568, Р-0569, Р-0570, Р-0571, Р-0572, Р-0573, Р-0574, Р-0575, Р-0576, Р-0577, Р-0578, Р-0579, Р-0580, Р-0581, Р-0582, Р-0583, Р-0584, Р-0585, Р-0586, Р-0587, Р-0588, Р-0589, Р-0590, Р-0591, Р-0592, Р-0593, Р-0594, Р-0595, Р-0596, Р-0597, Р-0598, Р-0599, Р-0600, Р-0601, Р-0602, Р-0603, Р-0604, Р-0605, Р-0606, Р-0607, Р-0608, Р-0609, Р-0610, Р-0611, Р-0612, Р-0613, Р-0614, Р-0615, Р-0616, Р-0617, Р-0618, Р-0619, Р-0620, Р-0621 или Р-0622 имели IC менее 10 мкМ в по меньшей мере одном клеточном анализе бромодоменов, описанном выше в Примере 57.
50
[0362] Соединения Р-0700-Р-0822, например, соединения Р-0700, Р-0701, Р-0702, Р-0703, Р-0704, Р-0705, Р-0706, Р-0707, Р-0708, Р-0709, Р-0710, Р-0711, Р-0712, Р-0713, Р-0714, Р-0715, Р-0716, Р-0717, Р-0718, Р-0719, Р-0720, Р-0721, Р-0722, Р-0723, Р-0724, Р-0725, Р-0726, Р-0727, Р-0728, Р-0729, Р-0730, Р-0731, Р-0732, Р-0733, Р-0734, Р-0735, Р-0736, Р-0737, Р-0738, Р-0739, Р-0740, Р-0741, Р-0742, Р-0743, Р-0744, Р-0745, Р-0746, Р-0747, Р-0748, Р-0749, Р-0750, Р-0751, Р-0752, Р-0753, Р-0754, Р-0755, Р-0756, Р-0757, Р-0758, Р-0759, Р-0760, Р-0761, Р-0762, Р-0763, Р-0764, Р-0765, Р-0766, Р-0767, Р-0768, Р-0769, Р-0770, Р-0771, Р-0772, Р-0773, Р-0774, Р-0775, Р-0776, Р-0777, Р-0778, Р-0779, Р-0780, Р-0781, Р-0782, Р-0783, Р-0784, Р-0785, Р-0786, Р-0787, Р-0788, Р-0789, Р-0790, Р-0791, Р-0792, Р-0793, Р-0794, Р-0795, Р-0796, Р-0797, Р-0798, Р-0799, Р-0800, Р-0801, Р-0802, Р-0803, Р-0804, Р-0805, Р-0806, Р-807, Р-0808, Р-0809, Р-0810, Р-0811, Р-0812, Р-0813 Р-0814, Р-0815, Р-0816, Р-0817, Р-0818, Р-0819, Р-0820, Р-0821 или Р-0822 имели IC менее 10 мкМ в по меньшей мере одном клеточном анализе бромодоменов, описанном выше в Примере 57.
[0363] Все патенты, патентные заявки и другие ссылки, цитируемые в настоящем описании, показывают уровень знаний специалистов в области техники, к которой относится настоящее описание, и они включены посредством ссылки в полном объеме, включая все таблицы и графические материалы, до такой же степени, как если бы каждая ссылка была специально включена посредством ссылки в полном объеме.
[0364] Специалистам в данной области техники понятно, что настоящее описание может быть легко адаптировано для достижения упомянутых и свойственных целей и преимуществ. Способы, варианты и композиции, описанные в настоящем документе, представленные как пример предпочтительных вариантов реализации, являются иллюстративными и не предназначены для ограничения границ объема настоящего описания. Возможность их изменения и другого применения понятна специалистам в данной области техники, и они входят в общую идею настоящего описания и описаны в границах объема формулы описания.
[0365] Несмотря на то, что настоящее описание описано со ссылкой на конкретные варианты реализации, следует понимать, что могут быть разработаны другие варианты реализации и модификации настоящего описания без отклонения от общей идеи и границ объема настоящего описания.
[0366] Кроме того, если особенности или аспекты настоящего описания описаны в терминах групп Маркуша или другой группировки переменных, то специалистам в данной области техники понятно, что настоящее описание также описано в терминах любого отдельного члена или подгруппы членов указанной группы Маркуша или другой группы.
[0367] Также, если не указано обратное, то там, где для вариантов реализации описания представлены различные числовые значения, описаны также дополнительные варианты реализации с двумя другими значениями в качестве конечных точек диапазона. Указанные диапазоны также входят в границы объема описанного описания.