СТИМУЛЯТОРЫ sGC
sGC STIMULATORS

Перекрестная ссылка на родственные заявки
[001] По данной патентной заявке испрашивается приоритет предварительных заявок США № 61/411730, поданной 9 ноября 2010 года, и № 61/546707, поданной 13 октября 2011 года, содержание которых включено в настоящее описание во всей своей полноте посредством ссылки.
Область техники, к которой относится изобретение
[002] Настоящее изобретение относится к стимуляторам растворимой гуанилатциклазы (sGC), содержащим их фармацевтическим композициям и способам применения стимуляторов, отдельно или в комбинации с одним или более дополнительными средствами, для лечения и/или предупреждения различных заболеваний, при которых увеличение концентрации оксида азота (NO) может быть желательным.
Предпосылки создания изобретения
[003] Растворимая гуанилатциклаза (sGC) является основным рецептором оксида азота (NO) in vivo. sGC можно активировать как через NO-зависимый, так и NO-независимый механизмы. В ответ на эту активацию, sGC преобразует GTP во вторичный мессенджер циклический ГМФ (цГМФ). Повышенный уровень цГМФ, в свою очередь, модулирует активность нисходящих эффекторов, включая протеинкиназы, фосфодиэстеразы (PDE) и ионные каналы.
[004] В организме NO синтезируется из аргинина и кислорода различными ферментами-синтазами оксида азота (NOS) и посредством последовательного восстановления неорганических нитратов. Было определено три различные изоформы NOS: индуцибельная NOS (iNOS или NOS II), обнаруженная в активированных клетках макрофагов; конститутивная нейронная NOS (nNOS или NOS I), участвующая в синапсах и долгосрочном потенцировании, и конститутивная эндотелиальная NOS (eNOS или NOS III), которая регулирует расслабление гладких мышц и кровяное давление.
[005] Экспериментальные и клинические данные свидетельствуют о том, что снижение биодоступности и/или чувствительности к эндогенно продуцируемому NO вносит свой вклад в развитие сердечно-сосудистых, эндотелиальных, почечных и печеночных заболеваний, а также эректильной дисфункции. В частности, путь передачи сигнала NO изменяется при сердечно-сосудистых заболеваниях, включая, например, системную и легочную гипертензию, сердечную недостаточность, удар, тромбоз и атеросклероз.
[006] Легочная гипертензия (ЛГ) представляет собой заболевание, характеризующееся постоянным повышением давления крови в легочных сосудах (легочной артерии, легочных венах и легочных капиллярах), что приводит к гипертрофии правой части сердца и, в конечном итоге, приводит к недостаточности правого желудочка и смерти. При ЛГ биоактивность NO и других вазодилататоров, таких как простациклин, уменьшается, в то время как выработка эндогенных вазоконстрикторов, таких как эндотелин, увеличивается, что приводит к чрезмерной легочной вазоконстрикции. sGC стимуляторы были использованы для лечения ЛГ, поскольку они способствуют расслаблению гладкой мышцы, приводя к вазодилатации.
[007] Лечение с помощью NO-независимых sGC стимуляторов также способствует расслаблению гладкой мышцы в пещеристом теле здоровых кроликов, крыс и человека, что приводит к эрекции полового члена, указывая на то, что sGC стимуляторы являются полезными при лечении эректильной дисфункции.
[008] NO-независимые, гем-зависимые sGC стимуляторы, такие как описано в данном описании, имеют несколько важных отличительных характеристик, включая важнейшую зависимость активности от наличия редуцированного простерического остатка гема, сильную синергическую активацию фермента, когда он объединен с NO, и стимуляцию синтеза цГМФ путем прямой стимуляции sGC, независимо от NO. Бензилиндазольное соединение YC-1 было первым sGC стимулятором, который был идентифицирован. После этого были разработаны дополнительные sGC стимуляторы с повышенной эффективностью и специфичностью в отношении sGC. Эти соединения, как было показано, дают антиагрегационный, антипролиферативный и сосудорасширяющий эффекты.
[009] Так как соединения, которые стимулируют sGC NO-независимым способом, предлагают значительные преимущества по сравнению с другими текущими альтернативными способами лечения, существует необходимость в разработке новых стимуляторов sGC. Они будут полезны в предупреждении, регулировании и лечении расстройств, таких как легочная гипертензия, артериальная гипертензия, сердечная недостаточность, атеросклероз, воспаление, тромбоз, фиброз и отказ почек, цирроз печени, эректильная дисфункция и другие сердечно-сосудистые заболевания.
Сущность изобретения
[0010] Настоящее изобретение относится к соединениям формулы IA или IB или их фармацевтически приемлемой соли:
где
символ обведенной кругом буквы B обозначает кольцо B, и кольцо В представляет собой фенил или 6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1 или 2 атома азота в кольце;
n равно целому числу, выбранному от 0 до 3;
B
B
3
2
1-6
3-8
1-6
3-8
каждый J независимо выбран из галогена, -CN, -NO, Cалифатической группы, -OR или Сциклоалифатической группы; где каждая указанная Cалифатическая группа и каждая указанная Cциклоалифатическая группа необязательно и независимо замещены вплоть до 3 группами R;
B
3
1-6
3-8
1-6
3-8
каждый R независимо выбран из водорода, Cалифатической группы или Сциклоалифатической группы; где каждая указанная Cалифатическая группа и каждое указанное Cциклоалифатическое кольцо необязательно и независимо замещены вплоть до 3 группами R;
3
1-4
1-4
1-4
1-4
каждый R независимо выбран из галогена, -CN, Cалкила, Cгалогеналкила, -О(Cалкила) или -О(Cгалогеналкила);
Х выбран из N или С;
каждый Y независимо выбран из С, N, О или S;
m является целым числом от 0 до 3;
D
D
D
D
D
D
D
d
D
d
D
D
D
d
D
D
5
2
2
2
2
2
2
2
1-6
1-6
3-8
1-6
3-8
каждый J является заместителем на атоме углерода или азота кольца и независимо выбран из галогена, NO, -OR, -SR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)N(R), -CN, -N(R), -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, -SOR, -SON(R), -N(R)SOR, Cалифатической группы, -(Cалифатическая группа)-R, Cциклоалифатического кольца, 6-10-членного арильного кольца, 4-8-членного гетероциклического кольца или 5-10-членного гетероарильного кольца, где каждое указанное 4-8-членное гетероциклическое кольцо и каждое указанное 5-10-членное гетероарильное кольцо содержит от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из О, N или S, и где каждая указанная Салифатическая группа, каждое указанное Сциклоалифатическое кольцо, каждое указанное 6-10-членное арильное кольцо, каждое указанное 4-8-членное гетероциклическое кольцо и каждое указанное 5-10-членное гетероарильное кольцо необязательно и независимо замещены вплоть до 3 группами R;
D
f
5
1-6
1-6
3-8
1-6
3-8
каждый R независимо выбран из водорода, Cалифатической группы, -(Cалифатическая группа)-R, Cциклоалифатического кольца, 4-8-членного гетероциклического кольца, фенила или 5-6-членного гетероарильного кольца; где каждое указанное 4-8-членное гетероциклическое кольцо и каждое указанное 5-6-членное гетероарильное кольцо содержит от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из О, N или S, и где каждая указанная Cалифатическая группа, каждое указанное Сциклоалифатическое кольцо, каждое указанное 4-8-членное гетероциклическое кольцо, каждый указанный фенил и каждое указанное 5-6-членное гетероарильное кольцо, необязательно и независимо замещены вплоть до 3 группами R;
d
f
5
1-6
1-6
3-8
1-6
3-8
каждый R независимо выбран из водорода, Cалифатической группы, -(Салифатическая группа)-R, Cциклоалифатического кольца, 4-8-членного гетероциклического кольца, фенила или 5-6-членного гетероарильного кольца, где каждое указанное гетероциклическое кольцо и каждое указанное гетероарильное кольцо содержит от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из О, N или S; и где каждая указанная Cалифатическая группа, каждое указанное Сциклоалифатическое кольцо, каждое указанное 4-8-членное гетероциклическое кольцо, каждый указанный фенил и каждое указанное 5-6-членное гетероарильное кольцо, необязательно и независимо замещены вплоть до 3 группами R;
f
5
3-8
1-6
3-8
каждый R независимо выбран из Сциклоалифатического кольца, 4-8-членного гетероциклического кольца, фенила или 5-6-членного гетероарильного кольца; где каждое указанное гетероциклическое кольцо и каждое указанное гетероарильное кольцо содержит от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из О, N или S; и где каждая указанная Cалифатическая группа, каждое указанное Сциклоалифатическое кольцо, каждое указанное 4-8-членное гетероциклическое кольцо, каждый указанный фенил и каждое указанное 5-6-членное гетероарильное кольцо необязательно и независимо замещены вплоть до 3 группами R;
D
D
D
5
альтернативно, две группы R, связанные с одним и тем же атомом азота J, взятые вместе с указанным атомом азота J, образуют 4-8-членное гетероциклическое кольцо или 5-членное гетероарильное кольцо, где каждое указанное 4-8-членное гетероциклическое кольцо и каждое указанное 5-членное гетероарильное кольцо необязательно содержат до 2 дополнительных гетероатомов, независимо выбранных из N, О или S, и где каждое указанное 4-8-членное гетероциклическое кольцо и каждое указанное 5-членное гетероарильное кольцо необязательно и независимо замещены вплоть до 3 группами R; или
D
D
d
D
D
5
альтернативно, один из R, связанный с атомом углерода, кислорода или серы J, и один из R, связанный с атомом азота того же J, взятые вместе с указанным атомом углерода, кислорода или серы, и указанным атомом азота того же J образуют 4-8-членное гетероциклическое кольцо или 5-членное гетероарильное кольцо, где каждое указанное 4-8-членное гетероциклическое кольцо и каждое указанное 5-членное гетероарильное кольцо необязательно содержат до 2 дополнительных гетероатомов, независимо выбранных из N, О или S, а также где каждое указанное 4-8-членное гетероциклическое кольцо и каждый указанный 5-членный гетероарил необязательно и независимо замещены вплоть до 3 группами R;
5
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6
2
1-4
7-12
3-8
1-4
1-4
2
2
2
2
2
2
2
1-4
1-4
2
2
1-4
1-4
1-4
1-4
7-12
каждый R независимо выбран из галогена, -CN, -NO, Cалкила, Саралкила, Сциклоалкильного кольца, Cгалогеналкила, Сцианоалкила, -OR, -SR, -COR, -C(O)OR, -C(O)N(R), -N(R)C(O)R, -N(R), -SOR, -SON(R), -N(R)SOR, фенила или оксогруппы; где каждая указанная фенильная группа необязательно и независимо замещена вплоть до 3 группами галогена, -ОН, -NH, -NH(Cалкила), -N(Cалкил), -NO, -CN, Cалкила, Cгалогеналкила, -O(Cалкила) или O(Cгалогеналкила); и где каждый указанный Cаралкил и каждая указанная циклоалкильная группа необязательно и независимо замещены вплоть до 3 группами галогена;
6
1-4
7-12
3-8
1-4
7-12
каждый R независимо выбран из водорода, Cалкила, фенила, Cаралкила или Сциклоалкильного кольца; где каждый из указанного Салкила, каждый указанный фенил, каждый указанный Cаралкил и каждая указанная циклоалкильная группа необязательно и независимо замещены вплоть до 3 группами галогена;
6
5
5
альтернативно, две группы R, связанные с одним и тем же атомом азота из R, взятые вместе с указанным атомом азота R образуют 5-8-членное гетероциклическое кольцо или 5-членное гетероарильное кольцо, где каждое указанное 5-8-членное гетероциклическое кольцо и каждое указанное 5-членное гетероарильное кольцо необязательно содержат до 2 дополнительных гетероатомов, независимо выбранных из N, О или S; или
6
5
6
5
5
альтернативно, одна группа R, связанная с атомом азота R, и одна группа R, связанная с атомом углерода или атомом серы одного и того же R, взятые вместе с указанным атомом азота и углерода или атомом серы одного и того же R, образуют 5-8-членное гетероциклическое кольцо или 5-членное гетероарильное кольцо, где каждое указанное 5-8-членное гетероциклическое кольцо и каждое указанное 5-членное гетероарильное кольцо необязательно содержат до 2 дополнительных гетероатомов, независимо выбранных из N, О или S; или,
D
2
1-4
1-4
2
1-4
1-4
1-4
1-4
альтернативно, две группы J, присоединенные к двум соседним атомам кольца D, взятые вместе с указанными двумя соседними атомами кольца D, образуют 5-7-членный гетероцикл, конденсированный с кольцом D, где указанный 5-7-членный гетероцикл содержит от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из N, О или S, и где указанный 5-7-членный гетероцикл необязательно и независимо замещен вплоть до 3 группами галогена, -ОН, -NH, -NH(Cалкила), -N(Салкил), -CN, Cалкила, Cгалогеналкила, -O(Cалкила), -O(Cгалогеналкила) или оксо;
c
1-6
R выбран из галогена, -CN, Салкила или кольца С;
C
кольцо С представляет собой фенильное кольцо, моноциклическое 5-6-членное гетероарильное кольцо, бициклическое 8-10-членное гетероарильное кольцо, моноциклическое 3-10-членное циклоалифатическое кольцо или моноциклический 4-10-членный гетероцикл; где указанное 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, указанное бициклическое 8-10-членное гетероарильное кольцо или указанный 4-10-членный гетероцикл содержат от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, О или S; и где указанный фенил, моноциклическое 5-6-членное гетероарильное кольцо, бициклическое 8-10-членное гетероарильное кольцо или моноциклический 4-10-членный гетероцикл необязательно и независимо замещены вплоть до 3 группами J;
C
H
H
H
7
C
2
1-6
2
3-8
1-6
3-8
каждый J независимо выбран из галогена, -CN, -NO, Cалифатической группы, -OR, -SR, -N(R), Сциклоалифатического кольца или 4-8-членного гетероциклического кольца; где указанное 4-8-членное гетероциклическое кольцо содержит 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из N, О или S, где каждая указанная Cалифатическая группа, каждое указанное Сциклоалифатическое кольцо и каждое указанное 4-8-членное гетероциклическое кольцо необязательно и независимо замещены вплоть до 3 группами R; или, альтернативно, две группы J, присоединенные к двум соседним атомам углерода кольца, взятые вместе с указанными двумя соседними атомами углерода кольца, образуют 5-7-членный гетероцикл, конденсированный с кольцом С; где указанный 5-7-членный гетероцикл содержит от 1 до 2 гетероатомов, независимо выбранных из N, О или S;
H
7
1-6
3-8
1-6
3-8
каждый R независимо выбран из водорода, Cалифатической группы, Cциклоалифатического кольца или 4-8-членного гетероциклического кольца, где каждое указанное 4-8-членное гетероциклическое кольцо содержит от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из О, N или S, и где каждая указанная Cалифатическая группа, каждое указанное Сциклоалифатическое кольцо, каждое указанное 4-8-членное гетероциклическое кольцо необязательно и независимо замещены вплоть до 3 группами R;
H
C
C
7
альтернативно, две группы R, связанные с одним и тем же атомом азота группы J, взятые вместе с указанным атомом азота группы J, образуют 4-8-членное гетероциклическое кольцо или 5-членное гетероарильное кольцо, где каждое указанное 4-8-членное гетероциклическое кольцо и каждое указанное 5-членное гетероарильное кольцо необязательно содержат до 2 дополнительных гетероатомов, независимо выбранных из N, О или S, и где каждое указанное 4-8-членное гетероциклическое кольцо и каждый указанный 5-членный гетероарил необязательно и независимо замещены вплоть до 3 группами R; или
7
8
8
8
2
1-4
1-4
3-8
2
каждый R независимо выбран из галогена, -CN, -NO, Cалкила, Cгалогеналкила, Сциклоалкильного кольца; -OR, -SR, -N(R) или оксогруппы; где каждая циклоалкильная группа необязательно и независимо замещена вплоть до 3 группами галогена;
8
1-4
1-4
3-8
каждый R независимо выбран из водорода, Cалкила, Cгалогеналкила или Cциклоалкильного кольца, где каждая циклоалкильная группа необязательно и независимо замещена вплоть до 3 группами галогена;
8
7
7
альтернативно, две группы R, связанные с одним и тем же атомом азота R, взятые вместе с указанным атомом азота R, образуют 5-8-членное гетероциклическое кольцо или 5-членное гетероарильное кольцо, где каждое указанное 5-8-членное гетероциклическое кольцо и каждое указанное 5-членное гетероарильное кольцо необязательно содержат до 2 дополнительных гетероатомов, независимо выбранных из N, О или S;
A
1-4
1-4
R выбран из водорода, галогена, Cалкила или Cгалогеналкила, при условии, что соединение не является одним из соединений, представленных ниже:
[0011] Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение формулы IA или формулы IB или его фармацевтически приемлемую соль.
[0012] Настоящее изобретение также относится к способу лечения или предупреждения заболевания, состояния здоровья или расстройства у субъекта, нуждающегося в этом, включающему введение, отдельно или в комбинированной терапии, терапевтически или профилактически эффективного количества соединения формулы IA или формулы IB, или его фармацевтически приемлемой соли субъекту; где заболевание, состояние здоровья или расстройство представляет собой периферическое или сердечно-сосудистые расстройства/состояния или расстройства мочеполовой системы, для которых может оказаться полезной стимуляция sGC.
Подробное описание изобретения
[0013] Далее будет приведено подробное описание определенных вариантов осуществления настоящего изобретения, примеры которых проиллюстрированы на прилагаемых структурах и формулах. В то время как изобретение будет описано в сочетании с перечисленными вариантами осуществления, следует понимать, что изобретение не ограничивается указанными вариантами осуществления. Напротив, изобретение охватывает все альтернативы, модификации и эквиваленты, которые могут быть включены в объем настоящего изобретения, как это определено формулой изобретения. Настоящее изобретение не ограничивается способами и веществами, описанными в настоящем описании, но включает любые способы и вещества, подобные или эквивалентные описанным в данном описании, которые могут быть использованы в практике настоящего изобретения. В случае если один или более из включенных литературных, патентных или аналогичных материалов отличаются от или противоречат данному описанию, включая, но без ограничения, определенные термины, сроки использования, описанные способы и т.п., настоящее описание имеет приоритет.
Определения и общая терминология
[0014] Для целей настоящего изобретения химические элементы идентифицируются в соответствии с периодической таблицей элементов, CAS версией и Справочником по химии и физике, 75-я ред. 1994 год. Кроме того, общие принципы органической химии описаны в "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, и "March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Smith, M. B. and March, J., eds. John Wiley & Sons, New York: 2001, которые включены в настоящее описание во всей своей полноте посредством ссылки.
2
2
3
[0015] Как описано в настоящем описании, соединения формулы IA или формулы IB могут быть необязательно замещены одним или более заместителями, как проиллюстрировано, в общем, ниже или на примере конкретных классов, подклассов и видов согласно изобретению. Термин "необязательно замещенный" используют взаимозаменяемо с фразой "замещенный или незамещенный". Обычно, термин "замещенный" относится к замене одного или нескольких водородных радикалов в данной структуре радикалом конкретного заместителя. Если не указано иное, необязательно замещенная группа может иметь заместитель в каждом замещаемом положении группы. Когда более чем одно положение в данной структуре может быть замещено более чем одним заместителем, выбранным из указанной группы, заместитель может быть или одинаковым, или различным в каждом положении. Если заместитель, радикал или структура, не определены или определены как "необязательно замещенный", замещающий радикал или структура не являются замещенными. Как будет очевидно специалисту в данной области техники, такие группы, как -Н, галоген, -NO, -CN, -ОН, -NH или -OCF не будут замещаемыми группами.
[0016] Фраза "вплоть до", используемая в настоящем описании, относится к нулю или любому целому числу, которое равно или меньше числа после этой фразы. Например, "вплоть до 3" означает любое из 0, 1, 2 или 3. Как описано в настоящем описании, указанный диапазон количества атомов включает любое целое число в нем. Например, группа, имеющая 1-4 атома, может иметь 1, 2, 3 или 4 атома. Когда любая переменная встречается более чем один раз в любом положении, его определение в каждом случае не зависит от любого другого случая.
[0017] Выбранные заместители и комбинации, предусмотренные в данном описании, являются только такими, которые приводят к образованию стабильных или химически возможных соединений. Такие варианты и комбинации будут очевидны специалистам в данной области и могут быть определены без излишнего экспериментирования. Термин "стабильный", используемый в данном описании, относится к соединениям, которые по существу не изменяются при воздействии условий при их получении, обнаружении и в некоторых вариантах осуществления изобретения выделения, очистки и использования для одной или более представленных в данном описании целей. В некоторых вариантах осуществления стабильным соединением или химически возможным соединением является соединение, которое по существу не изменяется при хранении при температуре 25°C или ниже, в отсутствие влаги или других химически реактивных условий, в течение по меньшей мере недели.
[0018] Соединение, такое как соединения формулы IA или формулы IB, или другие соединения, описанные в данном описании, может присутствовать в свободной форме или в виде части коформы. Соединение может присутствовать в твердой форме (например, аморфной форме или в кристаллической форме или в форме полиморфа). При определенных условиях соединения могут также образовывать соли. Когда один из компонентов в коформе непосредственно передает протон другому компоненту, полученная коформа называется «солью». Образование соли определяется тем, насколько большая разница в pKa между партнерами, которые образуют смесь.
[0019] В случае если изображен и соответствующим образом указан только один изомер, считается, что указанные в данном описании структуры также включают все стереоизомеры (например, энантиомеры, диастереомеры, атропоизомеры и цис-транс-изомеры) структуры, например, R- и S-конфигурации для каждого асимметричного центра, Ra- и Sa-конфигурации для каждой асимметричной оси, (Z)- и (E)-конфигурации двойной связи, и цис- и транс-конформационные изомеры. Следовательно, отдельные стереохимические изомеры, а также рацематы и смеси энантиомеров, диастереомеров и цис-транс-изомеров (по двойной связи или конформационные) соединений по настоящему изобретению входят в объем настоящего изобретения. Если не указано иное, все таутомерные формы соединений настоящего изобретения входят в объем настоящего изобретения.
2
3
11
13
14
13
15
15
17
18
32
33
35
18
36
123
125
3
14
3
14
2
15
13
11
18
[0020] Настоящее изобретение также включает меченные изотопами соединения, которые идентичны тем, что приведены в настоящем описании, при этом один или более атомов заменены атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличное от атомной массы или массового числа, обычно встречающегося в природе. Все изотопы любого конкретного атома или элемента предусмотрены соединениями в объеме настоящего изобретения и их применениями. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения по изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора, хлора и йода, такие как H, H, С, C, C, N, N, O, O, O, P, P, S, F, C1, I и I, соответственно. Некоторые меченные изотопами соединения по настоящему изобретению (например, меченные H и C) используют в анализах соединения и/или распределения в тканевом субстрате. Меченные тритием (т.е. H) и углеродом-14 (т.е. C) изотопы могут быть использованы для облегчения их получения и обнаружения. Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий (например, H), может давать определенные терапевтические преимущества в результате большей метаболической стабильности (например, увеличение в естественных условиях периода полураспада или снижение требований к дозированию) и, следовательно, может быть предпочтительным в некоторых обстоятельствах. Позитрон-излучающие изотопы, такие как O, N, C и F, используют при анализах позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) для исследования занятости рецепторов. Меченные изотопами соединения по настоящему изобретению могут быть получены по представленным ниже способам, аналогично описанным на схемах и/или примерах ниже, заменяя не меченный изотопом реагент меченным изотопом реагентом.
[0021] Термин "алифатический" или "алифатическая группа", используемый в данном описании, означает прямую цепь (т.е. неразветвленную) или разветвленную, замещенную или незамещенную углеводородную цепь, которая является полностью насыщенной или которая содержит одну или несколько единиц ненасыщенности. Если не указано иное, алифатические группы содержат 1-20 алифатических атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления алифатические группы содержат 1-10 алифатических атомов углерода. В других вариантах осуществления алифатические группы содержат 1-8 алифатических атомов углерода. В других вариантах осуществления алифатические группы содержат 1-6 алифатических атомов углерода. В других вариантах осуществления алифатические группы содержат 1-4 алифатических атома углерода, и в других вариантах осуществления алифатические группы содержат 1-3 алифатических атома углерода. Подходящие алифатические группы включают, но не ограничиваются ими, линейные или разветвленные, замещенные или незамещенные алкильные, алкенильные или алкинильные группы. Конкретные примеры алифатических групп включают, но не ограничиваются ими, метил, этил, пропил, бутил, изопропил, изобутил, винил, втор-бутил, трет-бутил, бутенил, пропаргил, ацетилен и т.п.
[0022] Термин "алкил", используемый в настоящем описании, относится к насыщенной линейной или разветвленной цепи одновалентного углеводородного радикала. Если не указано иное, алкильные группы содержат 1-20 атомов углерода (например, 1-20 атомов углерода, 1-10 атомов углерода, 1-8 атомов углерода, 1-6 атомов углерода, 1-4 атома углерода или 1-3 атома углерода). Примеры алкильных групп включают, но не ограничиваются ими, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил, гептил, октил и т.п.
2
[0023] Термин "алкенил" относится к линейной или разветвленной цепи одновалентного углеводородного радикала, содержащей по меньшей мере один сайт ненасыщенности, т.е. углерод-углерод, sp двойную связь, где алкенильный радикал включает радикалы, имеющие "цис"- и " транс"-ориентации или, альтернативно, "Е"- и "Z"-ориентации. Если не указано иное, алкенильные группы содержат 2-20 атомов углерода (например, 2-20 атомов углерода, 2-10 атомов углерода, 2-8 атомов углерода, 2-6 атомов углерода, 2-4 атома углерода и 2-3 углеродных атома). Примеры включают, но не ограничиваются этим, винил, аллил и т.п.
[0024] Термин "алкинил" означает линейный или разветвленный одновалентный углеводородный радикал, содержащий по меньшей мере один сайт ненасыщенности, т.е. углерод-углеродную тройную связь sp. Если не указано иное, алкинильная группа содержит 2-20 атомов углерода (например, 2-20 атомов углерода, 2-10 атомов углерода, 2-8 атомов углерода, 2-6 атомов углерода, 2-4 атома углерода и 2-3 углеродных атома). Примеры включают, но не ограничиваются ими, этинил, пропинил и т.п.
[0025] Термин "карбоциклический" относится к кольцевой системе, образованной только атомами углерода и водорода. Если не указано иное, в данном описании карбоцикл используется как синоним терминам "неароматический карбоцикл" или "циклоалифатический". В некоторых случаях, термин может быть использован в выражении "ароматический карбоцикл", и в этом случае он относится к "арильной группе", как определено ниже.
3
12
7
12
[0026] Термин "циклоалифатический" (или "неароматический карбоцикл", "неароматический карбоциклил", "неароматический карбоциклический") относится к циклическому углеводороду, который является полностью насыщенным или который содержит одно или более единиц ненасыщенности, но который не является ароматическим и который имеет одну точку присоединения к остальной части молекулы. Если не указано иное, циклоалифатическая группа может быть моноциклической, бициклической, трициклической, конденсированной, спиро- или мостиковой. В одном варианте осуществления термин "циклоалифатический" относится к моноциклическому С-С углеводороду или бициклическому C-C углеводороду. В некоторых вариантах осуществления любое отдельное кольцо в бициклической или трициклической кольцевой системе имеет 3-7 членов. Подходящие циклоалифатические группы включают, но не ограничиваются ими, циклоалкил, циклоалкенил и циклоалкинил. Примеры алифатических групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексенил, циклогептил, циклогептенил, норборнил, циклооктил, циклононил, циклодецил, циклоундецил, циклододецил, и т.п.
[0027] Термин "циклоалифатический" также включает полициклические кольцевые системы, в которых неароматическое карбоциклическое кольцо, может быть "конденсировано" с одним или несколькими ароматическими или неароматическое карбоциклическими или гетероциклическими кольцами, или их комбинации, если радикал или точка присоединения находится в неароматическом карбоциклическом кольце.
[0028] "Гетероцикл" (или "гетероциклил", или "гетероциклический), как используется в настоящем описании, относится к кольцевой системе, в которой один или несколько членов кольца представляют собой независимо выбранный гетероатом, которое является полностью насыщенным или содержит одну или более единиц ненасыщенности, при этом оно не является ароматическим и имеет одну точку присоединения к остальной части молекулы. Если не указано иное, в настоящем описании гетероцикл используется как синоним термина "неароматический гетероцикл". В некоторых случаях, термин может быть использован в выражении "ароматический гетероцикл", и в этом случае он относится к "гетероарильной группе", как определено ниже. Термин "гетероцикл" также включает конденсированные, спиро или мостиковые гетероциклические кольцевые системы. Если не указано иное, гетероцикл может быть моноциклическим, бициклическим или трициклическим. В некоторых вариантах осуществления гетероцикл имеет 3-18 членов в кольце, где один или несколько членов кольца представляют собой гетероатом, независимо выбранный из кислорода, серы или азота, и каждое кольцо в системе содержит от 3 до 7 членов кольца. В других вариантах осуществления гетероцикл может быть моноциклом, имеющим 3-7 членов кольца (2-6 атомов углерода и 1-4 гетероатома) или бициклом, имеющим 7-10 членов в кольце (4-9 атомов углерода и 1-6 гетероатомов). Примеры бициклических гетероциклических кольцевых систем включают, но не ограничиваются ими: адамантанил, 2-оксабицикло[2.2.2]октил, 1-азабицикло[2.2.2]октил.
[0029] Как использовано в данном описании, термин "гетероцикл" также включает полициклические кольцевые системы, в которых гетероциклическое кольцо конденсировано с одним или несколькими ароматическими или неароматическими карбоциклическими или гетероциклическими кольцами, или их комбинации, если радикал или точка присоединения находится в гетероциклическом кольце.
[0030] Примеры гетероциклических колец включают, но не ограничиваются ими, следующие моноциклы: 2-тетрагидрофуранил, 3-тетрагидрофуранил, 2-тетрагидротиофенил, 3-тетрагидротиофенил, 2-морфолино, 3-морфолино, 4-морфолино, 2-тиоморфолино, 3-тиоморфолино, 4-тиоморфолино, 1-пирролидинил, 2-пирролидинил, 3-пирролидинил, 1-тетрагидропиперазинил, 2-тетрагидропиперазинил, 3-тетрагидропиперазинил, 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 1-пиразолинил, 3-пиразолинил, 4-пиразолинил, 5-пиразолинил, 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 4-пиперидинил, 2-тиазолидинил, 3-тиазолидинил, 4-тиазолидинил, 1-имидазолидинил, 2-имидазолидинил, 4-имидазолидинил, 5-имидазолидинил и следующие бициклы: 3-1H-бензимидазол-2-он, 3-(1-алкил)бензимидазол-2-он, индолинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, бензотиолан, бензодитиан и 1,3-дигидроимидазол-2-он.
[0031] Как используется в настоящем описании, термин "арил" (как в терминах "арильное кольцо" или "арильная группа"), используемый отдельно или как часть более крупного фрагмента, как "аралкил", "аралкокси", "арилоксиалкил", означает карбоциклическую кольцевую систему, в которой по меньшей мере одно кольцо в системе является ароматическим и имеет одну точку присоединения к остальной части молекулы. Если не указано иное, арильная группа может быть моноциклической, бициклической или трициклической и содержать 6-18 членов в кольце. Этот термин также включает полициклические кольцевые системы, в которых арильное кольцо конденсировано с одним или несколькими ароматическими или неароматическими карбоциклическими или гетероциклическими кольцами, или их комбинации, если радикал или точка присоединения находится в арильном кольце. Примеры арильных колец включают, но не ограничиваются ими, фенил, нафтил, инданил, инденил, тетралин, флуоренил и антраценил.
7-12
1-6
1-2
[0032] Термин "аралкил" означает радикал, имеющий арильное кольцо, замещенное алкиленовой группой, в которой открытый конец алкиленовой группы позволяет аралкильному радикалу соединяться с другой частью соединения формулы IA или формулы IB. Алкиленовая группа означает двухвалентную неразветвленную или разветвленную насыщенную углеводородную группу. Как используется в настоящем описании, термин «Cаралкил" означает аралкильный радикал, где общее число атомов углерода в комбинированном арильном кольце и алкиленовой группе составляет от 7 до 12. Примеры "аралкила" включают, но не ограничиваются ими, фенильное кольцо, замещенное Cалкиленовой группой, например, бензил и фенилэтил, и нафтильную группу, замещенную Cалкиленовой группой.
[0033] Термин "гетероарил" (или "гетероароматический", или "гетероарильная группа", или "ароматический гетероцикл"), используемый отдельно или как часть более крупного фрагмента, как в "гетероаралкиле" или "гетероарилалкокси", относится к кольцевой системе, в которой по меньшей мере одно кольцо в системе является ароматическим и содержит один или более гетероатомов, где каждое кольцо в системе имеет 3-7 членов кольца и имеет одну точку присоединения к остальной части молекулы. Если не указано иное, гетероарильная кольцевая система может быть моноциклической, бициклической или трициклической и в общей сложности иметь от пяти до четырнадцати членов кольца. В одном варианте осуществления все кольца в гетероарильной системе являются ароматическими. Также в это определение включены гетероарильные радикалы, где гетероарильное кольцо конденсировано с одним или несколькими ароматическими или неароматическими карбоциклическими или гетероциклическими кольцами, или их комбинациями, где радикал или точка присоединения находится на гетероарильном кольце. Бициклическая 6,5-гетероароматическая система в контексте данного изобретения, например, является шестичленным гетероароматическим кольцом, конденсированным со вторым пятичленным кольцом, где радикал или точка присоединения находится на шестичленном кольце.
[0034] Гетероарильные кольца включают, но не ограничиваются ими, следующие моноциклы: 2-фуранил, 3-фуранил, N-имидазолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, 5-имидазолил, 3-изоксазолил, 4-изоксазолил, 5-изоксазолил, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 5-оксазолил, N-пирролил, 2-пирролил, 3-пирролил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил, пиридазинил (например, 3-пиридазинил), 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил, тетразолил (например, 5-тетразолил), триазолил (например, 2-тиазолил и 5-триазолил), 2-тиенил, 3-тиенил, пиразолил (например, 2-пиразолил), изотиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, пиразинил, 1,3,5-триазинил, и следующие бициклы: бензимидазолил, бензофурил, бензотиофенил, бензопиразинил, бензопиранонил, индолил (например, 2-индолил), пуринил, хинолинил (например, 2-хинолинил, 3-хинолинил, 4-хинолинил) и изохинолинил (например, 1-изохинолинил, 3-изохинолинил или 4-изохинолинил).
[0035] Как используется в настоящем описании, "цикло" (или "циклический" или "циклический фрагмент») включает моно-, би- и трициклические кольцевые системы, включая циклоалифатические, гетероциклические, арильные или гетероарильные, определение каждого из которых дано выше.
[0036] "Конденсированные" системы бициклического кольца состоят из двух колец, которые имеют два общих прилегающих атома кольца.
[0037] "Мостиковые" бициклические кольцевые системы состоят из двух колец, которые имеют три или четыре общих прилегающих атома кольца. Как используется в настоящем описании, термин "мостик" относится к атому или цепи атомов, соединяющих две различные части молекулы. Два атома, которые связаны через мостик (как правило, но не всегда, два третичных атома углерода), называют «мостиковой связью». В дополнение к мостику, две мостиковые связи соединены по меньшей мере двумя отдельными атомами или цепью атомов. Примеры мостиковых бициклических кольцевых систем включают, но не ограничиваются ими, адамантил, норборнанил, бицикло[3.2.1]октил, бицикло[2.2.2]октил, бицикло[3.3.1]нонил, бицикло[3.2.3]нонил, 2-оксабицикло[2.2.2]октил, 1-азабицикло[2.2.2]октил, 3-азабицикло[3.2.1]октил и 2,6-диоксатрицикло[3.3.1.03,7]нонил. "Спиро" системы бициклического кольца делят только один атом кольца (обычно четвертичный атом углерода) между двумя кольцами.
[0038] Термин "атом кольца" относится к атому, такому как С, N, О или S, который является частью кольца ароматической группы, циклоалифатической группы или гетероарильного кольца. "Замещаемый атом кольца" означает углерод в кольце или атом азота, присоединенный по меньшей мере к одному атому водорода. Водород может быть заменен подходящей группой заместителя. Таким образом, термин "замещаемый атом кольца" не включает азот в кольце или атомы углерода, которые являются общими, когда два кольца конденсированы. Кроме того, "замещаемый атом кольца" не включает атом углерода или атом азота, когда структура изображает, что они уже прикреплены к одной или нескольким молекулам, отличным от водорода, и отсутствуют атомы водорода, доступные для замещения.
+
[0039] «Гетероатом» относится к одному или нескольким атомам кислорода, серы, азота, фосфора или кремния, включая любую окисленную форму азота, серы, фосфора или кремния, кватернизированную форму любого основного азота или замещаемый азот гетероциклического или гетероарильного кольца, например, N (как в 3,4-дигидро-2Н-пирролиле), NH (как в пирролидиниле) или NR (как в N-замещенном пирролидиниле).
1
[0040] В некоторых вариантах осуществления две независимых переменных могут быть взяты вместе с атомом(ами), с которым каждая переменная связана, образуя 5-8-членный гетероциклил, арильное или гетероарильное кольцо или 3-8-членное циклоалкильное кольцо. Примеры образующихся колец, в которых два независимых заместителя взяты вместе с атомом(ами), с которым(и) связана каждая переменная, включают, но без ограничения, следующие: а) два независимых заместителя, которые связаны с одним и тем же атомом и взяты вместе с этим атомом с образованием кольца, при этом оба заместителя, взятые вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют гетероциклильное, гетероарильное, карбоциклильное или арильное кольцо, в котором группа присоединена к остальной части молекулы через одну точку присоединения, и b) два независимых заместителя, которые связаны с различными атомами и взяты вместе с обоими такими атомами образуют гетероциклильное, гетероарильное, карбоциклильное или арильное кольцо, где образованное кольцо имеет две точки присоединения с остальной частью молекулы. Например, если фенильная группа замещена двумя R°, как в формуле D:
o
2
[0041] такие два R, взятые вместе с атомами кислорода, к которым они присоединены, образуют конденсированное 6-членное кислородсодержащее кольцо, как в формуле D:
[0042] Следует иметь в виду, что различные другие кольца могут быть образованы, когда два независимых заместителя взяты вместе с атомом(ами), с которым каждый заместитель связан, и указанные выше примеры не являются ограничивающими.
2
2
3
2
3
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
[0043] В некоторых вариантах осуществления алкильные или алифатические цепи могут быть необязательно прерваны другим атомом или группой. Это означает, что метиленовая группа из алкильной или алифатической цепи может быть необязательно заменена указанным другим атомом или группой. Если не указано иное, дополнительная замена образует химически стабильное соединение. Дополнительное прерывание может происходить внутри цепи и/или на обоих концах цепи, т.е. в точке присоединения(й) к остальной части молекулы и/или в конце. Две дополнительные замены могут располагаться рядом друг с другом в цепи с образованием химически стабильного соединения. Если не указано иное, если замена или прерывание происходит на концевой части цепи, заменяемый атом связан с Н на конце. Например, если -CHCHCH был необязательно прерван -O-, полученным соединением может быть -OCHCH, -CHOCH или -CHCHOH. В другом примере, если двухвалентный линкер -CHCHCH- был необязательно прерван -O-, полученным соединением может быть -OCHCH-, -CHOCH- или -CHCHO-. Необязательные замены также могут полностью заменить все атомы углерода в цепи. Так, например, Салифатическая группа может быть необязательно заменена на -N(R')-, -C(O)- и -N(R')- с образованием -N(R')C(О)N(R')-(мочевина).
[0044] Как правило, термин "соседний" относится к размещению заместителей на группе, которая включает два или более атомов углерода, где заместители присоединены к соседним атомам углерода.
[0045] Как правило, термин "геминальный" относится к размещению заместителей на группе, которая включает два или более атомов углерода, где заместители присоединены к одному и тому же атому углерода.
X
[0046] Термины "концевой" и "внутренний" относятся к расположению группы заместителя. Группа является концевой, если она присутствует на конце заместителя, который дополнительно не связан с остальной частью химической структуры. Карбоксиалкил, т.е. RO(O)C-алкил, является примером карбоксильной группы, находящейся на конце. Группа является внутренней, если она присутствует в середине заместителя в конце заместителя, связанного с остальной частью химической структуры. Алкилкарбокси (например, алкил-С(O)O- или алкил-O(CO)-) и алкилкарбоксиарил (например, алкил-С(O)О-арил- или -алкил-O(CO)-арил-) являются примерами карбоксильных групп, внутренне использованных.
3
4
[0047] Как описано в настоящем описании, связь, указываемая от заместителей к центру одного кольца в пределах мультикольцевой системы (как показано ниже), представляет замещение заместителя в любом замещаемом положении в любом из колец в мультикольцевой системе. Например, формула D представляет возможное замещение в любом из положений, показанных в формуле D:
5
[0048] Это также относится к мультикольцевым системам, конденсированным с дополнительными кольцевыми системами (которые будут обозначены пунктирными линиями). Например, в формуле D X является необязательным заместителем для обоих колец А и B:
6
[0049] Однако, если два кольца в системе с множеством колец имеют разные заместители, отображаемые из центра каждого кольца, и если не указано иное, каждый заместитель представляет только замещение на кольце, к которому он прикреплен. Например, в формуле D Y является необязательным заместителем только на кольце А, и X является необязательным заместителем только на кольце B:
[0050] Как использовано в данном описании, термины "алкокси" или "алкилтио" относятся к алкильной группе, как определено выше, присоединенной к молекуле либо к другой цепи или кольцу через атом кислорода ("алкокси", т.е. -O-алкил) или серы ("алкилтио", т.е. -S-алкил).
n-m
n-m
n-m
n-m
4-6
2
2
2
3
2
2
2
3
2
2
2
3
[0051] Термины C "алкоксиалкил", C «алкоксиалкенил», C «алкоксиалифатический» и C "алкоксиалкокси" означают алкил, алкенил, алифатическую группу или алкокси, который в зависимости от обстоятельств может быть замещен одной или несколькими алкоксигруппами, где объединенное общее число атомов углерода в алкильной и алкоксигруппах, алкенильной и алкоксигруппах, алифатических и алкоксигруппах или алкоксигруппах и алкоксигруппах, объединенных в зависимости от обстоятельств, могут находиться между значениями n и m. Например, Салкоксиалкил имеет в общей сложности 4-6 атомов углерода, разделенных между алкилом и алкокси, например, это может быть представлено как -CHOCHCHCH, -CHCHOCHCH или -CHCHCHOCH.
4
2
2
2
3
2
2
2
3
5
2
2
3
2
2
3
[0052] Когда фрагменты, описанные в предыдущем абзаце, являются необязательно замещенными, они могут быть замещены в одной или нескольких частях по обе стороны от кислорода или серы. Например, необязательно замещенный Салкоксиалкил может быть, например, -CHCHOCH(Me)CH или -CH(OH)ОСНСНСН; C-алкоксиалкенил может быть представлен, например, -CH=CHOCHCHCH или -CH=CHCHOCHCH.
2
2
1-4
1-4
1-4
[0053] Термин "арилокси", "арилтио", "бензилокси" или "бензилтио" относится к арильной или бензильной группе, присоединенной к молекуле либо к другой цепи или кольцу через атом кислорода ("арилокси", бензилокси, например, -O-Ph, -OCHPh) или серы ("арилтио", например, -S-Ph, -S-CHPh). Кроме того, термины "арилоксиалкильная", "бензилоксиалкильная", "арилоксиалкенильная" и "арилоксиалифатическая группа" означают алкильную, алкенильную или алифатическую группу, в зависимости от обстоятельств, замещенную одной или более арилокси или бензилоксигруппами, в зависимости от обстоятельств. В этом случае, число атомов каждой арильной, арилокси, алкильной, алкенильной или алифатической группы будет указано отдельно. Таким образом, 5-6-членный арилокси(Cалкил) представляет собой 5-6-членное арильное кольцо, присоединенное через атом кислорода к Салкильной цепи, которая, в свою очередь, присоединена к остальной части молекулы через концевой углерод из Cалкильной цепи.
[0054] Как использовано в данном описании, термины "галоген" или "гало" означают F, Cl, Br или I.
1-3
2
2
1-2
2
3
2
3
[0055] Термины "галогеналкил", "галогеналкенил", "галогеналифатическая группа" и "галогеналкокси" означают алкил, алкенил, алифатическую группу или алкокси, который в зависимости от обстоятельств может быть замещен одним или несколькими атомами галогена. Например, Cгалогеналкил может быть представлен -CFHCHCHF, и Cгалогеналкокси может быть представлен -OC(Br)HCHF. Этот термин включает перфторированные алкильные группы, такие как -CF и -CFCF.
[0056] Как используется в настоящем описании, термин "циано" означает -CN или -C≡N.
1-3
2
2
3
1-2
2
[0057] Термины "цианоалкил", "цианоалкенил", "цианоалифатическая группа" и "цианоалкокси" означают алкил, алкенил, алифатическую группу или алкокси, который в зависимости от обстоятельств может быть замещен одной или более цианогруппами. Например, Cцианоалкил может быть представлен -C(CN)CHCH, и Cцианоалкенил может быть представлен =CHC(CN)H.
2
[0058] Как используется в настоящем описании, термин "амино" относится к группе -NH.
1-3
2
2
2
2
1-2
2
2
2
[0059] Термины "аминоалкил", "аминоалкенил", "аминоалифатическая группа" и "аминоалкокси" означают алкил, алкенил, алифатическую группу или алкокси, который в зависимости от обстоятельств может быть замещен одной или более аминогруппами. Например, Cаминоалкил может быть представлен -CH(NH)CHCHNH, и Cаминоалкокси может быть представлен -OCHCHNH.
[0060] Термин "гидроксил" или "гидрокси" означает группу -ОН.
1-3
2
2
3
4
2
3
3
[0061] Термины "гидроксиалкил", "гидроксиалкенил", "гидроксиалифатическая группа" и "гидроксиалкокси" означают алкил, алкенил, алифатическую группу или алкокси, который в зависимости от обстоятельств может быть замещен одной или несколькими группами -ОН. Например, Cгидроксиалкил может быть представлен -СН(СНОН)СН, и Сгидроксиалкокси может быть представлен -OCHC(CH)(OH)CH.
[0062] В данном описании "карбонил", используемый отдельно или в связи с другой группой, относится к группе -C(O)- или -C(О)H. Например, как использовано в настоящем описании, "алкоксикарбонил" означает группу, такую как -С(O)О(алкил).
2
3
[0063] В данном описании "оксо" означает =О, где оксо, как правило, но не всегда, присоединен к атому углерода (например, он также может быть присоединен к атому серы). Алифатическая цепь может быть необязательно прервана карбонильной группой или необязательно может быть замещена оксогруппой, и оба выражения означают одно и то же: например, -CH-C(О)-СН.
[0064] Как использовано в данном описании, в контексте химии смолы (например, с использованием твердых смол или растворимых смол или гранул), термин "линкер" означает бифункциональную химическую молекулу, присоединенную к соединению с твердой основой или растворимой основой.
1
2
2
2
2
2
1-6
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
[0065] Во всех других случаях, "линкер" в контексте данного изобретения означает двухвалентную группу, в которой две свободные валентности находятся на разных атомах (например, углероде или гетероатоме) или находятся на одном атоме, но могут быть замещены двумя различными заместителями. Так, например, метиленовая группа может быть представлена Салкильным линкером (-CH-), который может быть замещен двумя различными группами, по одной для каждой свободной валентности (например, как в Ph-CH-Ph, где метилен действует в качестве линкера между двумя фенильными кольцами). Этилен может быть представлен линкером Салкил (-СНСН-), в котором две свободные валентности находятся на разных атомах. Амидная группа, например, может действовать в качестве линкера при размещении во внутреннем положении цепи (например, -CONH-). Линкер может быть результатом прерывания алифатической цепи определенными функциональными группами или замены метиленовых единиц в указанной цепи указанными функциональными группами. Например, линкер может быть представлен Cалифатической цепью, в которой до двух метиленовых звеньев замещены -C(O)- или -NH- (как в -CH-NH-CH-C(О)-СН- или -CH-NH-C(О)-CH-). Альтернативный путь определения одних и тех же групп -CH-NH-CH-C(О)-СН- и -CH-NH-C(О)-CH- представлен цепью Салкила, необязательно прерванной группами -С(О)- или -NH- в количестве до двух. Циклические группы могут также образовывать линкеры: например, 1,6-циклогександиил может быть линкером между двумя группами R, как в . Кроме того, линкер может быть необязательно замещен в любой части или положении.
2
2
3
[0066] Двухвалентные группы типа R-CH= или RC=, где обе свободные валентности находятся на одном и том же атоме и присоединены к одним и тем же заместителям, также возможны. В этом случае, они будут указаны в соответствии с принятыми в ИЮПАК названиями. Например, алкилиден (такой как, например, метилиден (=CH) или этилиден (=СН-СН)) не будет включен в определение линкера в данном описании.
[0067] Термин «защитная группа», используемый в настоящем описании, относится к агенту, используемому для временной блокировки одного или нескольких требуемых активных центров в многофункциональном соединении. В некоторых вариантах осуществления защитная группа имеет один или более, или предпочтительно все из следующих характеристик: а) взаимодействует избирательно с хорошим выходом, с получением защищенного субстрата, который стабилен при реакциях на одном или нескольких других реакционноспособных участках; и b) избирательно удаляется с хорошим выходом реагентами, которые не могут атаковать восстановленную функциональную группу. Примеры защитных групп описаны в Greene, T.W. et al., "Protective Groups in Organic Synthesis", Third Edition, John Wiley & Sons, New York: 1999, полное содержание которой включено в данное описание посредством ссылки. Термин "защитные группы азота", используемый в данном описании, относится к агенту, используемому для временной блокировки одного или нескольких требуемых атомов азота реакционноспособных участков в многофункциональном соединении. Предпочтительные защитные группы азота также обладают характеристиками, примеры которых приведены выше, и некоторые примеры защитных групп азота подробно описаны в Главе 7 в Greene, T.W., Wuts, P.G в "Protective Groups in Organic Synthesis", Third Edition, John Wiley & Sons, New York: 1999, полное содержание которой включено в настоящее описание посредством ссылки.
[0068] Как описано в настоящем описании, термин «замещаемый фрагмент» или "уходящая группа" относится к группе, которая связана с алифатической или ароматической группой, как определено в данном описании, и может вытесняться при нуклеофильной атаке нуклеофилом.
[0069] В данном описании "агент сочетания амидов" или "реагент амидного сочетания" означает соединение, которое взаимодействует с гидроксильной группой карбоксильного фрагмента, тем самым делая его восприимчивым к нуклеофильной атаке. Примеры агентов сочетания амидов включают DIC (диизопропилкарбодиимид), EDCI (1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид), DCC (дициклогексилкарбодиимид), BOP (гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония), pyВОР (гексафторфосфат (бензотриазол-1-илокси)трипирролидинофосфония) и т.д.
[0070] Один из аспектов настоящего изобретения относится к соединению формулы IA или IB, или его фармацевтически приемлемой соли:
где
символ обведенной кругом буквы B обозначает кольцо B, и кольцо В представляет собой фенил или 6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1 или 2 атома азота в кольце,
n является целым числом от 0 до 3;
B
B
3
2
1-6
3-8
1-6
3-8
каждый J независимо выбран из галогена, -CN, -NO, Cалифатической группы, -OR или Cциклоалифатической группы; где каждая указанная Cалифатическая группа и каждая указанная Cциклоалифатическая группа необязательно и независимо замещена вплоть до 3 группами R;
B
3
1-6
3-8
1-6
3-8
каждый R независимо выбран из водорода, Cалифатической группы или Сциклоалифатической группы; где каждая указанная Cалифатическая группа и каждое указанное Сциклоалифатическое кольцо необязательно и независимо замещены вплоть до 3 группами R;
3
1-4
1-4
1-4
1-4
каждый R независимо выбран из галогена, -CN, Cалкила, Cгалогеналкила, -O(Cалкила) или -O(Сгалогеналкила);
Х выбран из N или С;
каждый Y независимо выбран из С, N, О или S;
m является целым числом от 0 до 3;
D
D
D
D
D
D
D
d
D
d
D
D
D
d
D
D
5
2
2
2
2
2
2
2
1-6
1-6
3-8
1-6
3-8
каждый J является заместителем на атоме углерода или азота кольца и независимо выбран из галогена, NO, -OR, -SR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)N(R), -CN, -N(R), -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, -SOR, -SON(R), -N(R)SOR, Салифатической группы, -(Cалифатическая группа)-R, Cциклоалифатического кольца, 6-10-членного арильного кольца, 4-8-членного гетероциклического кольца или 5-10-членного гетероарильного кольца; где каждое указанное 4-8-членное гетероциклическое кольцо и каждое указанное 5-10-членное гетероарильное кольцо содержит от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из О, N или S, и где каждая указанная Салифатическая группа, каждое указанное Сциклоалифатическое кольцо, каждое указанное 6-10-членное арильное кольцо, каждое указанное 4-8-членное гетероциклическое кольцо и каждое указанное 5-10-членное гетероарильное кольцо необязательно и независимо замещены вплоть до 3 группами R;
D
f
5
1-6
1-6
3-8
1-6
3-8
каждый R независимо выбран из водорода, Cалифатической группы, -(Cалифатическая группа)-R, Сциклоалифатического кольца, 4-8-членного гетероциклического кольца, фенила или 5-6-членного гетероарильного кольца; где каждое указанное 4-8-членное гетероциклическое кольцо и каждое указанное 5-6-членное гетероарильное кольцо содержит от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из О, N или S; и где каждая указанная Cалифатическая группа, каждое указанное Сциклоалифатическое кольцо, каждое указанное 4-8-членное гетероциклическое кольцо, каждый указанный фенил и каждое указанное 5-6-членное гетероарильное кольцо необязательно и независимо замещены вплоть до 3 группами R;
d
f
5
1-6
1-6
3-8
1-6
3-8
каждый R независимо выбирают из водорода, Cалифатической группы, -(Салифатическая группа)-R, Сциклоалифатического кольца, 4-8-членного гетероциклического кольца, фенила или 5-6-членного гетероарильного кольца, где каждое указанное гетероциклическое кольцо и каждое указанное гетероарильное кольцо содержит от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из О, N или S; где каждая указанная Cалифатическая группа, каждое указанное Сциклоалифатическое кольцо, каждое указанное 4-8-членное гетероциклическое кольцо, каждый указанный фенил и каждое указанное 5-6-членное гетероарильное кольцо необязательно и независимо замещены вплоть до 3 группами R;
f
5
3-8
1-6
3-8
каждый R независимо выбран из Сциклоалифатического кольца, 4-8-членного гетероциклического кольца, фенила или 5-6-членного гетероарильного кольца, где каждое указанное гетероциклическое кольцо и каждое указанное гетероарильное кольцо содержит от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из О, N или S, и где каждая указанная Cалифатическая группа, каждое указанное Сциклоалифатическое кольцо, каждое указанное 4-8-членное гетероциклическое кольцо, каждый указанный фенил и каждое указанное 5-6-членное гетероарильное кольцо необязательно и независимо замещены вплоть до 3 группами R;
D
D
D
5
альтернативно, две группы R, связанные с одним и тем же атомом азота группы J, взятые вместе с указанным атомом азота группы J, образуют 4-8-членное гетероциклическое кольцо или 5-членное гетероарильное кольцо, где каждое указанное 4-8-членное гетероциклическое кольцо и каждое указанное 5-членное гетероарильное кольцо необязательно содержит до 2 дополнительных гетероатомов, независимо выбранных из N, О или S, и где каждое указанное 4-8-членное гетероциклическое кольцо и каждый указанный 5-членный гетероарил необязательно и независимо замещены вплоть до 3 группами R, либо
D
D
d
D
D
5
альтернативно, одна группа R, связанная с атомом углерода, кислорода или атомом серы J, и одна группа R, связанная с атомом азота того же J, взятые вместе с указанным атомом углерода, кислорода или серы, и атомом азота того же J, образуют 4-8-членное гетероциклическое кольцо или 5-членное гетероарильное кольцо, где каждое указанное 4-8-членное гетероциклическое кольцо и каждое указанное 5-членное гетероарильное кольцо необязательно содержат до 2 дополнительных гетероатомов, независимо выбранных из N, О или S, и где каждое указанное 4-8-членное гетероциклическое кольцо и каждый указанный 5-членный гетероарил необязательно и независимо замещены вплоть до 3 группами R;
5
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6
2
1-4
7-12
3-8
1-4
1-4
2
2
2
2
2
2
2
1-4
1-4
2
2
1-4
1-4
1-4
1-4
7-12
каждый R независимо выбран из галогена, -CN, -NO, Cалкила, Cаралкила, Сциклоалкильного кольца, Cгалогеналкила, Сцианоалкила, -OR, -SR, -COR, -C(O)OR, -C(O)N(R), -N(R)C(O)R, -N(R), -SOR, -SON(R), -N(R)SOR, фенила или оксогруппы; где каждая указанная фенильная группа необязательно и независимо замещена вплоть до 3 группами галогена, -ОН, -NH, -NH(Cалкила), -N(Cалкила), -NO, -CN, Cалкила, Cгалогеналкила, -O(Cалкила) или O(Cгалогеналкила), и где каждая указанная Cаралкильная группа и каждая указанная циклоалкильная группа необязательно и независимо замещены вплоть до 3 группами галогена;
6
1-4
7-12
3-8
1-4
7-12
каждый R независимо выбран из водорода, Cалкила, фенила, Cаралкила или Сциклоалкильного кольца; где каждый из указанных Cалкила, каждый указанный фенил, каждый указанный Саралкил и каждая указанная циклоалкильная группа необязательно и независимо замещены вплоть до 3 группами галогена;
6
5
5
альтернативно, две группы R, связанные с одним и тем же атомом азота группы R, взятые вместе с указанным атомом азота R, образуют 5-8-членное гетероциклическое кольцо или 5-членное гетероарильное кольцо; где каждое указанное 5-8-членное гетероциклическое кольцо и каждое указанное 5-членное гетероарильное кольцо необязательно содержат до 2 дополнительных гетероатомов, независимо выбранных из N, О или S; или
6
5
6
5
5
альтернативно, одна группа R, связанная с атомом азота R, и одна группа R, связанная с атомом углерода или атомом серы одного и того же R, взятые вместе с указанным атомом азота и углерода или атомом серы одного и того же R, образуют 5-8-членное гетероциклическое кольцо или 5-членное гетероарильное кольцо; где каждое указанное 5-8-членное гетероциклическое кольцо и каждое указанное 5-членное гетероарильное кольцо необязательно содержат до 2 дополнительных гетероатомов, независимо выбранных из N, О или S;
D
2
1-4
1-4
2
1-4
1-4
1-4
1-4
или, альтернативно, две группы J, присоединенные к двум соседним атомам кольца D, взятые вместе с указанными двумя соседними атомами кольца D, образуют 5-7-членный гетероцикл, конденсированный с кольцом D, где указанный 5-7-членный гетероцикл содержит от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из N, О или S; и где указанный 5-7-членный гетероцикл необязательно и независимо замещен вплоть до 3 группами галогена, -ОН, -NH, -NH(Cалкила), -N(Cалкила), -CN, Cалкила, Cгалогеналкила, -O(Cалкила), -O(Cгалогеналкила) или оксо;
C
1-6
R выбран из галогена, -CN, Cалкила или кольца С;
C
кольцо С представляет собой фенильное кольцо, моноциклическое 5-6-членное гетероарильное кольцо, бициклическое 8-10-членное гетероарильное кольцо, моноциклическое 3-10-членное циклоалифатические кольцо или моноциклический 4-10-членный гетероцикл; где указанное моноциклическое 5-6-членное гетероарильное кольцо, указанное бициклическое 8-10-членное гетероарильное кольцо или указанный моноциклический 4-10-членный гетероцикл, содержат от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, О или S; и где указанные фенил, моноциклическое 5-6-членное гетероарильное кольцо, бициклическое 8-10-членное гетероарильное кольцо или моноциклический 4-10-членный гетероцикл необязательно и независимо замещены вплоть до 3 группами J;
C
H
H
H
7
C
2
1-6
2
3-8
1-6
3-8
каждый J независимо выбран из галогена, -CN, -NO, Cалифатической группы, -OR, -SR, -N(R), Сциклоалифатического кольца или 4-8-членного гетероциклического кольца; где указанное 4-8-членное гетероциклическое кольцо содержит 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из N, О или S; где каждая указанная Cалифатическая группа, каждое указанное Сциклоалифатическое кольцо и каждое указанное 4-8-членное гетероциклическое кольцо необязательно и независимо замещены вплоть до 3 группами R; или, альтернативно, две группы J, присоединенные к двум соседним атомам углерода кольца, взятые вместе с указанными двумя соседними атомами углерода кольца, образуют 5-7-членный гетероцикл, конденсированный с кольцом С; где указанный 5-7-членный гетероцикл содержит от 1 до 2 гетероатомов, независимо выбранных из N, О или S;
H
7
1-6
3-8
1-6
3-8
каждый R независимо выбран из водорода, Cалифатической группы, Сциклоалифатического кольца или 4-8-членного гетероциклического кольца; где каждое указанное 4-8-членное гетероциклическое кольцо содержит от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из О, N или S; и где каждая указанная Cалифатическая группа, каждое указанное Сциклоалифатическое кольцо, каждое указанное 4-8-членное гетероциклическое кольцо необязательно и независимо замещены вплоть до 3 группами R;
H
C
C
7
альтернативно, две группы R, связанные с одним и тем же атомом азота группы J, взятые вместе с указанным атомом азота группы J, образуют 4-8-членное гетероциклическое кольцо или 5-членное гетероарильное кольцо, где каждое указанное 4-8-членное гетероциклическое кольцо и каждое указанное 5-членное гетероарильное кольцо необязательно содержат до 2 дополнительных гетероатомов, независимо выбранных из N, О или S, и где каждое указанное 4-8-членное гетероциклическое кольцо и каждое указанное 5-членное гетероарильное кольцо необязательно и независимо замещены вплоть до 3 группами R; или
7
8
8
8
2
1-4
1-4
3-8
2
каждый R независимо выбран из галогена, -CN, -NO, Cалкила, Cгалогеналкила, Сциклоалкильного кольца, -OR, -SR, -N(R) или оксогруппы; где каждая указанная циклоалкильная группа необязательно и независимо замещена вплоть до 3 группами галогена;
8
1-4
1-4
3-8
каждый R независимо выбран из водорода, Cалкила, Cгалогеналкила или Cциклоалкильного кольца; где каждая указанная циклоалкильная группа необязательно и независимо замещена вплоть до 3 группами галогена;
8
7
7
альтернативно, две группы R, связанные с одним и тем же атомом азота R, взятые вместе с указанным атомом азота R, образуют 5-8-членное гетероциклическое кольцо или 5-членное гетероарильное кольцо, где каждое указанное 5-8-членное гетероциклическое кольцо и каждое указанное 5-членное гетероарильное кольцо необязательно содержат до 2 дополнительных гетероатомов, независимо выбранных из N, О или S; и
A
1-4
1-4
R выбран из водорода, галогена, Cалкила или Cгалогеналкила, при условии, что соединение не является одним из соединений, представленных ниже:
[0071] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы IA или IB или его фармацевтически приемлемой соли кольцом В является фенил.
B
B
B
B
B
1-6
[0072] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы IA или IB или его фармацевтически приемлемой соли n является целым числом от 1 до 3, где каждый J независимо выбран из галогена, Cалифатической группы или -OR. В других вариантах осуществления каждый J независимо выбран из атомов галогена. В других вариантах осуществления каждый J независимо выбран из фтора или хлора. В других вариантах осуществления каждый J является фтором.
B
B
1-6
[0073] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы IA или IB или его фармацевтически приемлемой соли n является целым числом от 1 до 3, и каждый J представляет собой Cалифатическую группу. В других вариантах осуществления каждый J представляет собой метил или этил.
B
B
B
[0074] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы IA или IB или его фармацевтически приемлемой соли n равно 1. В других вариантах осуществления J выбирают из атомов галогена. В других вариантах осуществления J представляет собой фтор или хлор. В других вариантах осуществления J является фтором.
B
B
B
B
B
B
1-6
[0075] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы IA или IB или его фармацевтически приемлемой соли n является целым числом от 1 до 3, и каждый J независимо выбран из галогена, Cалифатической группы или -OR. В других вариантах осуществления по меньшей мере один J находится в орто-положении относительно метиленового линкера между кольцом В и триазолильным кольцом. В других вариантах осуществления каждый J независимо выбран из атомов галогена. В других вариантах осуществления каждый J независимо выбран из фтора или хлора. В еще других вариантах осуществления изобретения каждый J представляет собой фтор.
B
B
B
1-6
[0076] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы IA или IB или его фармацевтически приемлемой соли n равно 1, и каждый J независимо выбран из галогена, Cалифатической группы или -OR, где по меньшей мере один из радикалов J находится в орто-положении относительно метиленового линкера между кольцом В и триазолильным кольцом и представляет собой фтор.
[0077] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы IA или IB или его фармацевтически приемлемой соли кольцо В представляет собой 6-членное гетероарильное кольцо.
[0078] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы IA или IB или его фармацевтически приемлемой соли кольцом В является пиридильное или пиримидинильное кольцо.
[0079] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы IA или его фармацевтически приемлемой соли X в кольце D формулы AI представляет собой атом углерода кольца и является необязательно замещенным. В других вариантах осуществления кольцо B представляет собой фенильное кольцо или 6-членное гетероарильное кольцо. В других вариантах осуществления кольцом В является фенил. Кроме того, в некоторых вариантах осуществления кольцо В представляет собой пиридильное или пиримидинильное кольцо.
[0080] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы IA или его фармацевтически приемлемой соли X в кольце D формулы AI представляет собой атома азота кольца.
[0081] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы IB или его фармацевтически приемлемой соли один из 4 Y в кольце D выбирают из N, О или S, и остальные три Y в кольце D означают атомы углерода, где указанные атомы углерода являются необязательно замещенными.
C
[0082] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы IB или его фармацевтически приемлемой соли кольцом D является тиазолильное или оксазолильное кольцо, такое как тиазол-2-ил, тиазол-4-ил, оксазол-2-ил или оксазол-4-ил. В других вариантах осуществления соединений формулы IB R представляет собой кольцо С, и кольцо С представляет собой пиридильное, пиримидинильное, оксазолильное или тиазольное кольцо.
[0083] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы IA или IB или его фармацевтически приемлемой соли m равен 0.
D
D
d
d
D
D
D
d
D
D
D
D
D
1-6
2
D
2
2
2
2
3-8
[0084] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы IA или IB или его фармацевтически приемлемой соли m равно целому числу, выбранному из 1, 2 или 3, и каждый J независимо выбран из галогена, Cалифатической группы, -N(R), -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, -SOR, -SON(R), -N(R)SOR, -SR, -OR или необязательно замещенного Cциклоалифатического кольца. В других вариантах осуществления каждый J независимо выбран из атомов галогена. В других вариантах осуществления каждый J независимо выбран из хлора или фтора.
D
D
D
1-6
3-8
[0085] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы IA или IB или его фармацевтически приемлемой соли m равно целому числу, выбранному из 1, 2 или 3, и каждый J независимо выбран из Cалифатической группы или Сциклоалифатического кольца. В других вариантах осуществления каждый J независимо представляет собой метил, этил, пропил, циклобутил, циклопропил или изопропил. В некоторых других вариантах каждый J независимо представляет собой метил, этил или циклопропил.
D
D
d
D
d
D
D
D
d
D
D
d
D
d
D
d
D
2
2
2
2
2
1-4
1-4
[0086] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы IA или IB или его фармацевтически приемлемой соли m равно целому числу, выбранному из 1, 2 или 3, и каждый J независимо выбран из -N(R), -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, -SOR, -SON(R), -N(R)SOR или -OR. В других вариантах осуществления каждый R независимо выбран из Cалкила или водорода, и каждый R независимо выбирают из водорода или Cалкила. В других вариантах осуществления каждый R независимо выбирают из водорода или метила, и каждый R независимо выбирают из водорода, метила, этила, пропила или изопропила. В других вариантах осуществления каждый R и каждый R независимо выбирают из водорода или метила.
D
D
d
D
d
D
D
D
d
D
d
D
C
C
C
C
C
2
2
2
2
2
1-6
[0087] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы IA или IB или его фармацевтически приемлемой соли m равно целому числу, выбранному из 1, 2 или 3, и каждый J независимо выбран из метила, фтора, -N(R), -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, -SOR, -SON(R) или -N(R)SOR; где каждый R и каждый R независимо выбран из водорода или метила. В других вариантах осуществления R является -CN или галогеном. Кроме того, R представляет собой Cалкил. В других альтернативных вариантах осуществления R представляет собой кольцо С. В некоторых альтернативных вариантах осуществления R представляет собой кольцо С, где кольцо С является фенильным кольцом, моноциклическим 5- или 6-членным гетероарильным кольцом, моноциклическим 3-10-членным циклоалифатическим кольцом или моноциклическим 4-10-членным гетероциклом; где каждое фенильное кольцо, моноциклическое 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, моноциклическое 3-10-членное циклоалифатическое кольцо или моноциклический 4-10-членный гетероцикл необязательно и независимо замещены вплоть до 6 группами J.
C
[0088] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы IA или IB или его фармацевтически приемлемой соли R представляет собой -CN или галоген.
C
C
1-6
[0089] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы IA или IB или его фармацевтически приемлемой соли R представляет собой Cалкил. В других вариантах осуществления R выбирают из метила, этила, пропила, изопропила или бутила.
C
C
C
[0090] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы IA или IB или его фармацевтически приемлемой соли R представляет собой кольцо С. В других вариантах осуществления кольцо С является фенильным кольцом, моноциклическим 5- или 6-членным гетероарильным кольцом, моноциклическим 3-10-членным циклоалифатическим кольцом или моноциклическим 4-10-членным гетероциклом; где каждое фенильное кольцо, моноциклическое 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, моноциклическое 3-10-членное циклоалифатическое кольцо или моноциклический 4-10-членный гетероцикл необязательно и независимо замещены вплоть до 6 группами J. В других вариантах осуществления кольцо С представляет собой фенил, моноциклическое 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, моноциклическое 3-6-членное циклоалифатическое кольцо или моноциклический 4-6-членный гетероцикл; каждый из которых необязательно и независимо замещен вплоть до 3 группами J.
C
C
[0091] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы IA или IB или его фармацевтически приемлемой соли R представляет собой кольцо С, где кольцом С является моноциклическое 3-6-членное циклоалифатическое кольцо, необязательно замещенное вплоть до 2 группами J. В других вариантах осуществления кольцо C представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.
C
C
C
C
C
1-6
[0092] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы IA или IB или его фармацевтически приемлемой соли R представляет собой кольцо С, где кольцом С является 4-членное циклоалифатическое кольцо, замещенное 1-3 группами J, 5-членное циклоалифатическое кольцо, замещенное 1-4 группами J, или 6-членное циклоалифатическое кольцо, замещенное 1-5 группами J, и где J независимо выбран из галогена или Cалифатической группы.
C
C
C
[0093] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы IA или IB или его фармацевтически приемлемой соли R является кольцом С, где кольцо С представляет собой фенил, необязательно и независимо замещенный вплоть до 5 группами J. В других вариантах осуществления R представляет собой кольцом С, и кольцом C является незамещенный фенил.
C
C
C
C
C
C
1-6
2
1-6
1-4
1-4
2
3
[0094] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы IA или IB или его фармацевтически приемлемой соли R представляет собой кольцом С, и кольцом C является замещенный фенил. В других вариантах осуществления кольцо С замещено 1-3 группами J,где каждый J независимо выбран из галогена, Cалифатической группы, -NH, -CN или -O(Cалифатической группы). В других вариантах осуществления каждый J независимо выбран из галогена, Cалкила, -O(Cалкила), -CN или -NH. В других вариантах осуществления кольцо С представляет собой фенил, замещенный 1-2 группами J. В еще других вариантах каждый J независимо выбран из фтора, метила, -CN или -OCH.
C
C
[0095] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы IA или IB или его фармацевтически приемлемой соли R представляет собой кольцо С, где кольцом С является 5-6-членное гетероарильное кольцо, необязательно замещенное до 5 группами J.
C
[0096] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы IA или IB или его фармацевтически приемлемой соли R представляет собой кольцо С, где кольцом С является незамещенное 5-6-членное гетероарильное кольцо. В других вариантах осуществления 5-6-членное гетероарильное кольцо, такое как кольцо С, выбрано из тиенила, тиазолила, оксадиазолила, оксазолила, изоксазолила, тетразолила, пирролила, тиазолила, фуранила, пиридинила, пиримидинила, пиразинила или пиридазинила. В еще одном варианте осуществления 5-6-членное гетероарильное кольцо, такое как кольцо С, выбрано из фуранила, тиенила, тиазолила, оксазолила, 1,3,4-оксадиазолила, пиридинила, пиримидинила или пиразин-3-ила. В других вариантах осуществления 5-6-членное гетероарильное кольцо, такое как кольцо С, выбрано из тиенила, тиазолила, оксазолила, 1,3,4-оксадиазолила или пиридинила. В еще других вариантах осуществления 5-6-членное гетероарильное кольцо, такое как кольцо С, выбрано из фуран-2-ила, фуран-3-ила, тиен-3-ила, тиен-2-ила, тиазол-2-ила, тиазол-4-ила, оксазол-2-ила, оксазол-4-ила, пиридин-2-ила, пиридин-3-ила, пиридин-4-ила, пиримидин-2-ила или пиримидин-4-ила.
C
C
C
C
1-6
2
1-6
[0097] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы IA или IB или его фармацевтически приемлемой соли R представляет собой кольцо С, где кольцом С является 5-6-членное гетероарильное кольцо, замещенное вплоть до 5 группами J. В других вариантах осуществления 5-6-членное гетероарильное кольцо, такое как кольцо С, выбрано из тиенила, тиазолила, оксадиазолила, оксазолила, изоксазолила, тетразолила, пирролила, тиазолила, фуранила, пиридинила, пиримидинила, пиразинила или пиридазинила. В других вариантах осуществления 5-6-членное гетероарильное кольцо, такое как кольцо С, выбрано из фуранила, тиенила, тиазолила, оксазолила, 1,3,4-оксадиазолила, пиридинила, пиримидинила или пиразин-3-ила. В других осуществлениях 5-6-членное гетероарильное кольцо, такое как кольцо С, выбрано из тиенила, тиазолила, оксазолила, 1,3,4-оксадиазолила или пиридинила. В еще других вариантах осуществления 5-6-членное гетероарильное кольцо, такое как кольцо С, выбрано из фуран-2-ила, фуран-3-ила, тиен-3-ила, тиен-2-ила, тиазол-2-ила, тиазол-4-ила, оксазол-2-ила, оксазол-4-ила, пиридин-2-ила, пиридин-3-ила, пиридин-4-ила, пиримидин-2-ила или пиримидин-4-ила; и независимо замещено до 2 группами J. В некоторых вариантах осуществления каждый J независимо выбран из галогена, Cалифатической группы, -CN, -NH или -O(Cалифатической группы).
C
C
C
C
C
c
1-6
2
1-6
1-6
2
3
[0098] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы IA или IB или его фармацевтически приемлемой соли R представляет собой кольцо С, где кольцом С является тиенил или пиридинил, замещенный 1-3 группами J, и каждый J независимо выбран из галогена, Cалифатической группы, -NH или -O(Cалифатической группы). В других вариантах осуществления каждый J независимо выбран из Cалифатической группы. В других вариантах осуществления каждый J независимо выбран из метила, этила, пропила или изопропила. В других вариантах осуществления каждый J независимо выбран из атома галогена, метила, -NH или -OCH.
C
[0099] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы IA или IB или его фармацевтически приемлемой соли R представляет собой кольцо С, где кольцом С является бициклическое 7-10-членное гетероарильное кольцо. В других вариантах осуществления кольцо С представляет собой бензофуран-2-ил, фуро[3,2-b]пиридинил, фуро[2,3-b]пиридинил, бензотиенил или индолил. В других вариантах осуществления кольцом С является бензофуран-2-ил, фуро[3,2-b]пиридинил или бензотиенил.
[00100] В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к соединению формулы IA или его фармацевтически приемлемой соли.
[00101] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы IA или его фармацевтически приемлемой соли соединение имеет формулу IIA:
[00102] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы IA или его фармацевтически приемлемой соли соединение имеет формулу III или формулу IV:
В других вариантах осуществления соединение имеет одну из формул VA, VC, VD и VF:
[00103] В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к соединению формулы IB или его фармацевтически приемлемой соли. В других вариантах осуществления соединение имеет формулу IIB:
C
1-6
[00104] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы IIB R представляет собой галоген, -CN или -Cалкил.
C
[00105] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы IIB R представляет собой -CN, и соединение представлено формулой VI:
C
[00106] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы IIB R представляет собой кольцо С, и соединение представлено формулой VII:
C
где символ обведенной кругом буквы C обозначает кольцо С. В других вариантах осуществления кольцо С выбрано из фенильного кольца, моноциклического 5- или 6-членного гетероарильного кольца, моноциклической 3-10-членной циклоалифатической кольцевой группы или моноциклического 4-, 5- или 6-членного гетероцикла, где каждый из указанного фенильного кольца, моноциклического 5-6-членного гетероарильного кольца, моноциклического 3-8-членного циклоалифатического кольца или моноциклического 4-, 5- или 6-членного гетероцикла, необязательно и независимо замещен вплоть до 3 группами J. В других вариантах осуществления кольцо С выбрано из фенильного кольца, циклопропильного кольца, циклобутильного кольца, азетидинильного кольца, тиазолильного или оксазолильного кольца. В других вариантах осуществления кольцо С представляет собой тиазолильное или оксазолильное кольцо, например, тиазол-2-ильное кольцо, тиазол-4-ильное кольцо, оксазол-2-ильное кольцо и оксазол-4-ильное кольцо. В еще других вариантах осуществления кольцо С представляет собой тиазол-2-ильное или тиазол-4-ильное кольцо.
[00107] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы IA и формулы IB выбраны из перечисленных в таблицах, 1а и 1b в данном описании.
Таблица 1a
Таблица 1b
Способы получения соединений
[00108] Соединения формулы IA или формулы IB могут быть получены в соответствии со схемами и примерами, изображенными и описанными ниже. Если не указано иное, исходные вещества и различные промежуточные продукты могут быть получены из коммерческих источников, получены из коммерчески доступных соединений или получены с применением хорошо известных способов синтеза. Другим аспектом настоящего изобретения является способ получения соединений формулы IA или формулы IB, как описано в настоящем описании.
[00109] Общие способы синтеза соединений по данному изобретению описаны ниже. Схемы синтеза представлены в качестве примеров и не ограничивают объем изобретения каким-либо образом.
Общая методика А
[00110] Стадия 1: Образование триазола: Смесь гидразида (1,0 экв.) и амидина B (1,0 экв.) в EtOH (0,05-0,3М в зависимости от растворимости) в герметичном сосуде нагревают, например, примерно до 100-110°C (температура бани) и контролируют при помощи ЖХ/МС анализа. После завершения (время реакции обычно 24 ч) реакционную смесь концентрируют, подвергают азеотропной перегонке с толуолом и сушат в вакууме, с получением триазола C в виде гидрохлорида. Это осуществляют на стадии алкилирования без какой-либо дополнительной очистки.
4
2
4
2
1
[00111] Стадия 2: Алкилирование: Триазол С растворяют в ДМФА и обрабатывают гидридом натрия (например, примерно 60% масс./масс. в минеральном масле, примерно 2,0 экв.) и соответствующим бензилбромидом (например, примерно 1,5 экв.) Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре и контролируют при помощи ЖХ/МС анализа. После завершения (время реакции обычно 30 мин) реакционную смесь разбавляют этилацетатом и промывают водой (например, 4 раза) и насыщенным раствором соли. Органический слой сушат, например, над MgSO или NaSO, фильтруют и концентрируют. Неочищенное вещество очищают с использованием хроматографии на SiO и соответствующего градиента растворителя (этилацетат/гексаны или ДХМ/метанол), с получением продуктов D и Е. В любом случае, два изомера легко отделимы. Структурные данные основаны на анализе Н ЯМР и подтверждаются наблюдаемой активностью в биологических исследованиях.
Общая методика В
[00112] Образование амидина: Нитрил F обрабатывают метоксидом натрия (например, примерно 0,5 М в метаноле, примерно 0,5 экв.) при комнатной температуре и контролируют ЖХ/МС анализом. Когда исходный нитрил прореагирует (время реакции обычно 2-7 ч), добавляют хлорид аммония (например, примерно 1,1 экв.) и реакционную смесь перемешивают в течение примерно 16-24 ч. Реакционную смесь концентрируют и сушат в вакууме. В некоторых случаях неочищенный амидин собирают фильтрованием.
[00113] Неочищенный амидин затем используют в качестве одного из исходных соединений в общей методике А, как описано выше, без какой-либо дальнейшей очистки, с получением соединений D и E.
Общая методика С
4
2
4
2
3
2
2
[00114] Раствор 2-(5-бром-1-(2-фторбензил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридина (I-16) в ДМА обрабатывают большим избытком азетидина (например, ~30 экв.). Полученный раствор нагревают до 100°С и перемешивают при этой температуре в течение примерно 18 ч. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, выливают в 1н. NaOH раствор гидроксида натрия и затем экстрагируют этилацетатом. Органические фазы сушат, например, над MgSO или NaSO, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают с использованием хроматографии на SiO и соответствующего градиента (MeOH-CHCN (1:7)/CHCl), с получением 2-(5-(азетидин-1-ил)-1-(2-фторбензил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридина (I-23) в виде твердого вещества.
Общая методика D
[00115] Раствор пиразола (1,1 экв.) в ДМФА обрабатывают гидридом натрия (например, примерно 60% масс./масс. в минеральном масле, примерно 1,2 экв.) и перемешивают в течение 10 мин при комнатной температуре. Затем добавляют 2-(5-бром-1-(2-фторбензил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин (I-16, например, 1,0 экв.). Полученную смесь нагревают до 50°С и перемешивают при данной температуре в течение примерно 1 ч. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, выливают в воду и фильтруют, с получением 2-(1-(2-фторбензил)-5-(1H-пиразол-1-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридина (I-10) в виде твердого вещества.
Общая методика E
[00116] К раствору 2-(5-бром-1-(2-фторбензил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридина (I-16, например, примерно 0,95 г, 2,9 ммоль) в N,N-диметилформамиде (например, 9,5 мл) добавляют цианид калия (например, примерно 0,928 г, 14,3 ммоль). После нагревания полученного раствора при 100°С в течение примерно 22 ч раствор разбавляют этилацетатом (например, примерно 125 мл) и водой (например, примерно 100 мл). Слои разделяют, и водный слой экстрагируют этилацетатом (например, примерно 2×50 мл). Органические слои объединяют, промывают водой (например, примерно 50 мл) и насыщенным раствором соли (например, примерно 50 мл), сушат, например, над сульфатом натрия или сульфатом магния, фильтруют и растворитель удаляют в вакууме, с получением неочищенного продукта I-33. Очистка хроматографией на силикагеле (0-15% этилацетат в дихлорметане) дает 1-(2-фторбензил)-3-(пиридин-2-ил)-1H-1,2,4-триазол-5-карбонитрил (I-33) в виде твердого вещества.
[00117] К раствору 1-(2-фторбензил)-3-(пиридин-2-ил)-1H-1,2,4-триазол-5-карбонитрила (I-33, например, примерно 100 мг, 0,358 ммоль) и карбоната калия (например, примерно 198 мг, 1,43 ммоль) в метаноле (например, примерно 3,6 мл) добавляют гидрохлорид гидроксиламина (например, примерно 75 мг, 1,1 ммоль). Раствор нагревают до 70°С в течение 1,25 ч, затем раствор разбавляют этилацетатом (например, примерно 20 мл), и твердое вещество отфильтровывают через плотный слой ваты. Растворитель удаляют в вакууме и неочищенный остаток разбавляют водой (например, примерно 50 мл) и смесью дихлорметана и 2-пропанола, например, в смеси 5:1 дихлорметана и 2-пропанола (например, примерно 50 мл). Слои разделяют, и органический слой промывают водой (например, примерно 50 мл), сушат, например, над сульфатом натрия или сульфатом магния, и растворитель удаляют в вакууме. К полученному неочищенному 1-(2-фторбензил)-N'-гидрокси-3-(пиридин-2-ил)-1H-1,2,4-триазол-5-карбоксимидамиду добавляют триметилортоформиат (например, примерно 4,5 мл, 41 ммоль) и каталитическое количество моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (например, примерно 3,4 мг, 0,018 ммоль). Раствор нагревают до 100°С в течение 1,5 ч и избыток ортоформиата удаляют в вакууме, с получением неочищенного продукта I-34. Очистка хроматографией на силикагеле (например, 20-80% этилацетат в гексане) дает 3-(1-(2-фторбензил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-1,2,4-оксадиазол I-34 в виде твердого вещества.
Общая методика F
D
D
C
C
D
D
2
2
2
[00118] В соединениях формулы IA или IB любой бромзаместитель в кольце D, т.е. когда J представляет собой Br, может быть преобразован в аминозаместитель описанным ниже способом, чтобы получить соответствующее соединение, имеющее -NH как J. Аналогично, любые бромзаместители в кольце С, т.е. когда J представляет собой Br, в соединении формулы IA или IB могут быть преобразованы в аминозаместитель описанным ниже способом, чтобы получить соответствующее соединение, имеющее -NH как J. На схеме реакций, описанных ниже, соединение I-19 используют в качестве примера для демонстрации преобразования бромзаместителя в кольце, например, Br как J, в аминозаместитель кольца, например, -NH, как J, в соединении формулы IA или IB.
2
4
4
2
[00119] К суспензии 2-(3-(6-бромпиридин-2-ил)-1-(2-фторбензил)-1H-1,2,4-триазол-5-ил)тиазола (I-19) и оксида меди(I) (например, примерно 0,2 экв.) в смеси этиленгликоль-диоксан (например, примерно 4:1) в герметично закрытой пробирке добавляют раствор гидроксида аммония (например, ~29% в воде, ~30 экв.). Полученную смесь нагревают примерно до 100°С и перемешивают при этой температуре в течение примерно 24 ч. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, выливают в 1н. раствор NaOH и затем экстрагируют этилацетатом. Органические фазы сушат, например, над NaSO или MgSO, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают с использованием хроматографии на SiO и соответствующего градиента (EtOAc/гексаны), с получением 6-(1-(2-фторбензил)-5-(тиазол-2-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-2-амина (I-14) в виде твердого вещества.
Фармацевтически приемлемые соли
[00120] Выражение "фармацевтически приемлемая соль", используемое в настоящем описании, относится к фармацевтически приемлемым органическим или неорганическим солям соединения формулы IA или формулы IB. При использовании в медицине соли соединений формулы IA или формулы IB будут фармацевтически приемлемыми солями. Другие соли, однако, могут быть полезны при получении соединений формулы IA или формулы IB или их фармацевтически приемлемых солей. Фармацевтически приемлемые соли могут включать другие молекулы, такие как ацетатный ион, сукцинатный ион или другой противоион. Противоион может быть любым органическим или неорганическим фрагментом, который стабилизирует заряд на исходном соединении. Кроме того, его фармацевтически приемлемая соль может иметь более чем один заряженный атом в своей структуре. Случай, когда несколько заряженных атомов являются частью фармацевтически приемлемой соли, может иметь несколько противоионов. Таким образом, его фармацевтически приемлемая соль может иметь один или более заряженных атомов, и/или один или более противоионов.
[00121] Фармацевтически приемлемые соли соединений, описанных в настоящем описании, включают соли, полученные из подходящих неорганических и органических кислот и оснований. В некоторых вариантах осуществления соли могут быть получены на месте во время конечного выделения и очистки соединений. В других вариантах осуществления соли могут быть получены из свободной формы соединения на отдельной стадии синтеза.
[00122] Когда соединение формулы IA или формулы IB является кислотным или содержит по существу кислотный биоизостер, термин пригодные "фармацевтически приемлемые соли" относится к солям, полученным из фармацевтически приемлемых нетоксичных оснований, включающих неорганические основания и органические основания. Соли, полученные из неорганических оснований, включают соли алюминия, аммония, кальция, меди, железа, железа двухвалентного, лития, магния, марганца, солей марганца, калия, натрия, цинка и т.п. Конкретные варианты осуществления включают соли аммония, кальция, магния, калия и натрия. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых органических нетоксичных оснований, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая природные замещенные амины, циклические амины и основные ионообменные смолы, такие как аргинин, бетаин, кофеин, холин, N,N.sup.1-дибензилэтилендиамин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, N-этилморфолин, N-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминовые смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин и подобные.
[00123] Когда соединение формулы IA или формулы IB основное или содержит по существу основный биоизостер, соли могут быть получены из фармацевтически приемлемых нетоксичных кислот, включая неорганические и органические кислоты. Такие кислоты включают уксусную, бензолсульфоновую, бензойную, камфорсульфоновую, лимонную, этансульфоновую, фумаровую, глюконовую, глутаминовую, бромистоводородную, хлористоводородную, изетионовую, молочную, малеиновую, яблочную, миндальную, метансульфоновую, муциновую, азотную, памоевую, пантотеновую, фосфорную, янтарную, серную, винную, п-толуолсульфоновую кислоту и т.п. Конкретные варианты осуществления включают лимонную, бромистоводородную, хлористоводородную, малеиновую, фосфорную, серную и винную кислоты. Другие примеры солей включают, но без ограничения, сульфат, цитрат, ацетат, оксалат, хлорид, бромид, иодид, нитрат, бисульфат, фосфат, кислый фосфат, изоникотинат, лактат, салицилат, кислый цитрат, тартрат, олеат, таннат, пантотенат, битартрат, аскорбат, сукцинат, малеат, гентизинат, фумарат, глюконат, глюкуронат, сахарат, формиат, бензоат, глутамат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат и пальмоат (т.е. 1,1'-метилен-бис-(2-гидрокси-3-нафтоат)) соли.
[00124] Получение фармацевтически приемлемых солей, описанных выше, и других конкретных фармацевтически приемлемых солей более полно описана Berg et al., в "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977: 66: 1-19, включенном в настоящее описание посредством ссылки во всей его полноте.
Фармацевтические композиции и способы введения
[00125] Соединения, описанные в настоящем описании, и их фармацевтически приемлемые соли могут быть получены в виде фармацевтических композиций или "составов".
[00126] Обычный препарат получают путем смешивания соединения формулы IA или формулы IB или его фармацевтически приемлемой соли и носителя, разбавителя или эксципиента. Подходящие носители, разбавители и эксципиенты хорошо известны специалистам в данной области техники и включают вещества, такие как углеводы, воски, растворимые в воде и/или набухающие в воде полимеры, гидрофильные или гидрофобные вещества, желатин, масла, растворители, вода и т.п. Конкретный носитель, разбавитель или эксципиент для использования будет зависеть от средств и цели, для которой соединение формулы IA или формулы IB разработано. Растворители, как правило, выбирают на основе растворителей, признанных специалистами в данной области техники как безопасные (GRAS, в целом считаются безопасными) для введения млекопитающим. Как правило, безопасные растворители представляют собой нетоксичные водные растворители, такие как вода и другие нетоксичные растворители, которые растворяются или смешиваются с водой. Подходящие водные растворители включают воду, этанол, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль (например, ПЭГ 400, ПЭГ 300), и т.д. и их смеси. Композиции могут также содержать другие типы эксципиентов, такие как один или более буферов, стабилизирующие агенты, антиадгезивы, поверхностно-активные вещества, смачивающие агенты, лубриканты, эмульгаторы, связующие вещества, суспендирующие агенты, дезинтегранты, наполнители, сорбенты, покрытия (например, для кишечного или медленного высвобождения), консерванты, антиоксиданты, покрывающие агенты, глиданты, технологические добавки, красители, подсластители, отдушки, ароматизаторы и другие известные добавки, обеспечивающие элегантную презентацию лекарственного средства (т.е. соединения формулы IA или формулы IB или его фармацевтической композиции), либо помогающие в изготовлении фармацевтического продукта (т.е. лекарственного средства).
[00127] Композиции могут быть получены с использованием обычных способов растворения и смешивания. Например, основную часть лекарственного средства (т.е. соединение формулы IA или формулы IB, его фармацевтически приемлемая соль, где соединение формулы IA или IB или его фармацевтически приемлемая соль могут быть в стабилизированной форме, такой как комплекс с производным циклодекстрина или другим известным комплексообразующим агентом) растворяют в подходящем растворителе в присутствии одного или более эксципиентов, описанных выше. Соединение, имеющее желаемую степень чистоты, необязательно, смешивают с фармацевтически приемлемым разбавителем, носителем, эксципиентом или стабилизатором, в виде лиофилизированного препарата, измельченного порошка либо водного раствора. Композиция может быть получена путем смешивания при температуре окружающей среды при соответствующих рН и в нужной степени чистоты, с физиологически приемлемыми носителями. рН композиции в основном зависит от конкретного применения и концентрации соединения, но может варьироваться примерно от 3 примерно до 8. Когда агент, описанный в данном описании, представляет собой твердую аморфную дисперсию, образованную в процессе растворения, добавки могут быть добавлены непосредственно в раствор для сушки распылением при образовании смеси, таким образом, добавки растворяются или суспендируются в растворе в виде суспензии, которая затем может быть высушена распылением. Кроме того, добавки могут быть добавлены после процесса сушки распылением, чтобы помочь в формировании конечного составленного продукта.
[00128] Соединение формулы IA или формулы IB или его фармацевтически приемлемую соль, как правило, преобразовывают в фармацевтические дозированные формы, для обеспечения легко контролируемой дозировки препарата и обеспечения соблюдения пациентом предписанного режима. Фармацевтические композиции соединений формулы IA или формулы IB или их фармацевтически приемлемая соль могут быть получены для различных путей и типов введения. Для одного и того же соединения могут существовать различные дозированные формы, так как различные заболевания могут потребовать различных путей введения.
[00129] Количество активного ингредиента, которое можно комбинировать с материалом-носителем для получения единичной дозированной формы, будет варьировать в зависимости от подлежащего лечению субъекта и конкретного способа введения. Например, высвобождающаяся во времени композиция, предназначенная для перорального введения человеку, может содержать примерно 1-1000 мг активного вещества, смешанного с соответствующим и удобным количеством материала носителя, которое может варьировать примерно от 5 примерно до 95% масс. от общей композиции (масс.:масс.). Фармацевтическая композиция может быть получена для обеспечения введения легко измеримых количеств. Например, водный раствор, предназначенный для внутривенной инфузии, может содержать примерно от 3 до 500 мкг активного ингредиента на миллилитр раствора для того, чтобы можно было провести инфузию в подходящем объеме со скоростью примерно 30 мл/ч. В качестве общего предложения, начальное фармацевтически эффективное количество ингибитора, вводимого в диапазоне примерно 0,01-100 мг/кг на дозу, а именно, примерно от 0,1 до 20 мг/кг массы тела пациента в день, с обычным начальным диапазоном используемого соединения от 0,3 до 15 мг/кг/день.
[00130] Термин "терапевтически эффективное количество", используемый в настоящем описании, означает такое количество активного соединения или фармацевтического агента, которое вызывает биологический или медицинский ответ в ткани, системе, у животного или человека, которого добивается исследователь, ветеринар, врач или другой специалист. Терапевтически или фармацевтически эффективное количество соединения для введения будет определяться такими соображениями, и является минимальным количеством, необходимым для улучшения, лечения или терапии заболевания или расстройства или одного или более его симптомов.
[00131] Фармацевтические композиции формулы IA или формулы IB будут составлены, дозированы и введены таким образом, чтобы количество, концентрация, графики, курс, носители и пути введения соответствовали надлежащей медицинской практике. Факторы для рассмотрения в данном контексте включают конкретное заболевание, подлежащее лечению, конкретное млекопитающее, подвергаемое лечению, клиническое состояние конкретного пациента, причину расстройства, место доставки агента, способ введения, схему введения, а также другие факторы, известные практикующим врачам, например, возраст, масса и реакции конкретного пациента.
[00132] Термин "профилактически эффективное количество" относится к количеству, эффективному для предотвращения или существенного уменьшения шанса получить заболевание или расстройство или уменьшения тяжести заболевания или расстройства, прежде чем оно приобретено, или уменьшения тяжести одного или более из его симптомов до развития симптомов. Короче говоря, профилактические меры разделены между первичной профилактикой (для предотвращения развития заболевания) и вторичной профилактикой (когда болезнь уже развилась, и пациент защищен от ухудшения этого процесса).
st
[00133] Приемлемые разбавители, эксципиенты, носители, стабилизаторы являются нетоксичными для реципиентов в используемых дозах и концентрациях и включают буферы, такие как фосфат, цитрат и другие органические кислоты; антиоксиданты, включая аскорбиновую кислоту и метионин; консерванты (такие как октадецилдиметилбензиламмонийхлорид; гексаметонийхлорид; бензетонийхлорид; фенол, бутиловый или бензиловый спирт; алкилпарабены, такие как метил- или пропилпарабен, катехол; резорцин; циклогексанол; 3-пентанол и м-крезол); белки, такие как сывороточный альбумин, желатин или иммуноглобулины; гидрофильные полимеры, такие как поливинилпирролидон; аминокислоты, такие как глицин, глутамин, аспарагин, гистидин, аргинин или лизин; моносахариды, дисахариды и другие углеводы, включая глюкозу, маннозу или декстрины; хелатирующие агенты, такие как EDTA; сахара, такие как сахароза, маннит, тритралоза или сорбит; солеобразующие противоионы, такие как натрий; комплексы металлов (например, комплексы Zn-белок); и/или неионные поверхностно-активные вещества, такие как TWEEN™, PLURONICS™ или полиэтиленгликоль (ПЭГ). Активные фармацевтические ингредиенты могут быть также заключены в микрокапсулы, полученные, например, способами коацервации или путем межфазной полимеризации, например гидроксиметилцеллюлозные или желатиновые микрокапсулы и микрокапсулы поли(метилметакрилата), соответственно, в коллоидные системы доставки лекарственных средств (например, липосомы, микросферы альбумина, микроэмульсии, наночастицы и нанокапсулы) или в макроэмульсии. Такие способы описаны в Remington's: The Science and Practice of Pharmacy, 21 Edition, University of the Sciences in Philadelphia, Eds., 2005 (далее «Remington's»).
[00134] "Контролируемые системы доставки лекарственных средств" поставляют препарат в орган для точного контроля соответствия препарата и состояний, подвергаемых лечению. Основной целью является достижение терапевтической концентрации препарата в месте действия в течение желаемого периода времени. Термин "контролируемое высвобождение" часто используется для обозначения различных способов, которые изменяют высвобождение лекарственного средства из лекарственной формы. Этот термин включает препараты, помеченные как "пролонгированного", "замедленного высвобождения», «модифицированного высвобождения" или "длительного высвобождения". Как правило, можно обеспечить контролируемое высвобождение агентов, описанных в данном описании, с использованием широкого спектра полимерных носителей и систем контролируемого высвобождения, включая разрушаемые и неэродируемые матрицы, осмотические контрольные устройства, различные устройства, резервуары, энтерические покрытия и множество других контролируемых устройств.
[00135] "Препараты с длительным высвобождением" являются наиболее распространенным применением для контролируемого высвобождения. Подходящие примеры препаратов с длительным высвобождением включают полупроницаемые матрицы из твердых гидрофобных полимеров, содержащие соединение, где матрицы находятся в виде формованных изделий, например пленок или микрокапсул. Примеры матриц с длительным высвобождением включают сложные полиэфиры, гидрогели (например, поли(2-гидроксиэтилметакрилат) или поли(виниловый спирт)), полилактиды (США 3773919), сополимеры L-глутаминовой кислоты и гамма-этил-L-глутамата, неразрушаемый этилен-винилацетат, разрушаемые сополимеры молочной кислоты-гликолевой кислоты и поли-D-(-)-3-гидроксимасляную кислоту.
[00136] "Препараты немедленного высвобождения" также могут быть получены. Целью этих композиций является доставка препарата в кровоток и к месту действия как можно быстрее. Например, для быстрого растворения, большинство предназначенных таблеток подвергаются быстрому распаду на гранулы и последующей дезагрегации до мелких частиц. Это обеспечивает большую площадь поверхности, подвергнутую воздействию среды для растворения, приводя к ускоренной скорости растворения.
[00137] Агенты, описанные в настоящем описании, могут быть включены в разрушаемую или неэродируемую полимерную матрицу устройства для контролируемого высвобождения. Под разрушаемой матрицей понимают эродируемые водой или набухающие в воде или водорастворимые матрицы в смысле быть эродируемыми или набухающими или растворяющимися в чистой воде, или требующие присутствия кислоты или основания для ионизации полимерной матрицы, достаточной для вызова эрозии или растворения. При контакте с водной средой применения разрушаемая полимерная матрица впитывает воду и образует водно-набухший гель или матрицу, которая захватывает агент, описанный в данном описании. Набухшая в воде матрица постепенно разрушается, рассеивается, распадается или растворяется в среде применения, тем самым контролируя высвобождение соединений, описанных в данном описании для среды применения. Один ингредиент этой набухшей в воде матрицы представлен набухающим в воде, эродируемым или водорастворимым полимером, который может быть описан как осмополимер, гидрогель или набухающий в воде полимер. Такие полимеры могут быть линейными, разветвленными или сшитыми. Полимеры могут быть гомо- или сополимерами. В некоторых вариантах осуществления они могут быть синтетическими полимерами, полученными из винила, акрилата, метакрилата, уретана, сложного эфира и оксида мономеров. В других вариантах осуществления они могут быть производными встречающихся в природе полимеров, таких как полисахариды (например, хитин, хитозан, декстран и пуллулан, камедь агар, гуммиарабик, камедь карайи, камедь бобов рожкового дерева, камедь трагакант, каррагенан, камедь гатти, гуаровая камедь, ксантановая камедь и склероглюкан), крахмалы (например, декстрин и мальтодекстрин), гидрофильные коллоиды (например, пектин), фосфатиды (например, лецитин), альгинаты (например, альгинат аммония, альгинат натрия, калия или кальция, альгинат пропиленгликоля), желатин, коллаген и целлюлозы. Целлюлозные полимеры представляют собой полимер целлюлозы, который был модифицирован путем взаимодействия по меньшей мере части гидроксильных групп на сахаридных повторяющихся единицах с соединением с образованием сложноэфирной связи или простого эфира связанного заместителя. Так, например, целлюлозный полимер этилцеллюлозы имеет связанный этиловый эфир в качестве заместителя, присоединенного к сахаридному повторяющемуся звену, и целлюлозный полимер ацетата целлюлозы имеет сложный эфир, связанный с ацетатным заместителем. В некоторых вариантах осуществления целлюлозные полимеры для разрушаемой матрицы включают растворимые в воде и эродируемые в воде целлюлозы и могут включать, например, этилцеллюлозу (EC), метилэтилцеллюлозу (MEC), карбоксиметилцеллюлозу (CMC), CMEC, гидроксиэтилцеллюлозу (НЕС), гидроксипропилцеллюлозу (HPC), ацетат целлюлозы (СА), пропионат целлюлозы (CP), бутират целлюлозы (СВ), ацетат бутират целлюлозы (CAB), САР, CAT, гидроксипропилметилцеллюлозу (HPMC), HPMCP, HPMCAS, ацетаттримеллитат гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMCAT) и этилгидроксиэтилцеллюлозу (EHEC). В некоторых вариантах осуществления целлюлозные полимеры включают различные степени низкой вязкости (МВ меньше или равен 50000 дальтон, например, Dow Methocel™ серии E5, E15LV, E50LV и K100LY) и высокой вязкости (МВ больше 50000 дальтон, например, E4MCR, E10MCR, K4M, и К15М K100M и Methocel™ серии К) НРМС. Другие коммерчески доступные типы НРМС включают Shin Etsu Metolose 90SH серии.
[00138] Другие вещества, используемые в качестве эродируемого материала для матрицы, включают, но не ограничиваются ими, пуллулан, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, поливинилацетат, глицериновые эфиры жирных кислот, полиакриламид, полиакриловую кислоту, сополимеры этакриловой кислоты или метакриловой кислоты (EUDRAGIT, Rohm America, Inc., Piscataway, Нью-Джерси) и другие производные акриловой кислоты, такие как гомополимеры и сополимеры бутилметакрилата, метилметакрилата, этилметакрилата, этилакрилата, (2-диметиламиноэтил)метакрилата и хлорида (тримметиламиноэтил)метакрилата.
[00139] Альтернативно, агенты по настоящему изобретению могут быть введены или включены в неэродируемые матричные устройства. В таких устройствах агент, описанный в данном описании, распределен в инертной матрице. Средство высвобождается путем диффузии через инертную матрицу. Примеры материалов, подходящих для инертной матрицы, включают нерастворимые пластики (например, сополимеры метилакрилат-метилметакрилат, поливинилхлорид, полиэтилен), гидрофильные полимеры (например, этилцеллюлоза, ацетат целлюлозы, сшитый поливинилпирролидон (также известный как кросповидон)) и жирные соединения (например, карнаубский воск, микрокристаллический воск и триглицериды). Такие устройства описаны подробно в Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th edition (2000).
[00140] Как отмечалось выше, агенты, описанные в настоящем описании, могут быть также включены в осмотическое контролируемое устройство. Такие устройства обычно включают сердцевину, содержащую один или более агентов, как описано в настоящем описании, и водопроницаемое, устойчивое к воде и неэродируемое покрытие, окружающее сердцевину, которая регулирует приток воды в сердцевину из водной среды применения таким образом, чтобы вызывать высвобождение препарата путем экструзии некоторых или всех агентов из сердцевины в среду применения. В определенных вариантах осуществления покрытия полимерны, водопроницаемы и имеют по меньшей мере один порт доставки. Ядро осмотического устройства необязательно включает осмотический агент, который действует для впитывания воды из окружающей среды через такую полупроницаемую мембрану. Осмотический агент содержится в основе данного устройства и может быть набухающим в воде гидрофильным полимером, или он может быть представлен осмогеном, также известным как осмотический агент. Давление создается внутри устройства, которое заставляет агент(ы) выделяться из устройства через отверстие (размером призвано свести к минимуму диффузию растворенного вещества, предотвращая наращивание гидростатического давления столба жидкости). Неограничивающие примеры осмотических устройств управления описаны в заявке US 09/495061.
[00141] Количество набухающего в воде гидрофильного полимера, присутствующего в ядре, может варьировать примерно от 5 примерно до 80% масс. (включая, например, от 10 до 50% масс.). Неограничивающие примеры основных материалов включают гидрофильные виниловые и акриловые полимеры, полисахариды, такие как альгинат кальция, полиэтиленоксид (РЕО), полиэтиленгликоль (ПЭГ), полипропиленгликоль (PPG), поли(2-гидроксиэтилметакрилат), поли(акриловые)кислоты, поли(метакриловую)кислота, поливинилпирролидон (PVP) и сшитый PVP, поливиниловый спирт (PVA), PVA/PVP и сополимеры PVA/PVP сополимеры с гидрофобными мономерами, такими как метилметакрилат, винилацетат и т.п., гидрофильные полиуретаны, содержащие большие PEO блоки, кроскармеллозу натрия, каррагенан, гидроксиэтилцеллюлозу (HEC), гидроксипропилцеллюлозу (HPC), гидроксипропилметилцеллюлозу (HPMC), карбоксиметилцеллюлозу (CVC) и карбоксиэтилцеллюлозу (CEC), альгинат натрия, поликарбофил, желатин, ксантановую камедь, а также натрийкрахмалгликолят. Другие вещества включают гидрогели, содержащие взаимопроникающие полимеры, которые могут быть образованы путем добавления или путем конденсационной полимеризации, компоненты, которые могут включать гидрофильные и гидрофобные мономеры, такие как указано выше. Набухающие в воде гидрофильные полимеры включают, но без ограничения, PEO, ПЭГ, PVP, натрийкроскармеллозу, НРМС, натрийкрахмалгликолят, полиакриловую кислоту и поперечно-сшитые версии или их смеси.
[00142] Ядро может также включать осмоген (или осмотический агент). Количество осмогена, присутствующего в ядре, может варьировать примерно от 2 примерно до 70% масс. (включая, например, от 10 до 50% масс.). Обычные классы подходящих осмогенов представлены водорастворимыми органическими кислотами, солями и сахарами, которые способны впитывать воду, в результате чего возникает осмотический градиент давления через барьер окружающего покрытия. Конкретные полезные осмогены включают, но, не ограничиваясь ими, сульфат магния, хлорид магния, хлорид кальция, хлорид натрия, хлорид лития, сульфат калия, карбонат натрия, сульфит натрия, сульфат лития, хлорид калия, сульфат натрия, маннит, ксилит, мочевину, сорбит, инозит, раффинозу, сахарозу, глюкозу, фруктозу, лактозу, лимонную кислоту, янтарную кислоту, винную кислоту и их смеси. В некоторых вариантах осуществления осмогеном является глюкоза, лактоза, сахароза, маннит, ксилит, хлорид натрия, включая их комбинации.
[00143] Скорость доставки лекарственного средства контролируется такими факторами, как проницаемость и толщина покрытия, осмотическое давление, содержащий лекарственное средство слой, степень гидрофильности слоя гидрогеля и площадь поверхности устройства. Специалистам в данной области техники будет понятно, что увеличение толщины покрытия снизит скорость высвобождения, и любой из следующих способов увеличит скорость высвобождения: повышение проницаемости покрытия, увеличение гидрофильности слоя гидрогеля, повышение осмотического давления содержащего лекарственное средство слоя или увеличение площади поверхности устройства.
[00144] В некоторых вариантах осуществления захват частиц агентов, описанных в данном описании, в экструдированную жидкость в процессе работы такого осмотического устройства является желательным. Для частиц, которые хорошо захватываются, форму лекарственного средства диспергируют в жидкости перед тем, как частицы будут иметь возможность разместиться в ядре таблетки. Одним из способов достижения этого является добавление дезинтегранта, который предназначен для разрушения сформованного ядра на составляющие частицы. Неограничивающие примеры дезинтегрантов включают стандартные вещества, такие как натрийкрахмалгликолят (например, Explotab™ CLV), микрокристаллическая целлюлоза (например, Avicel™), микрокристаллическая окварцованная целлюлоза (например, ProSoIv™) и натрийкроскармеллоза (например, Ac-Di-Sol™), а также другие дезинтегранты, известные специалистам в данной области. В зависимости от конкретной композиции некоторые дезинтегранты работают лучше, чем другие. Несколько дезинтегрантов, как правило, образуют гели, когда они набухают от воды, что препятствует доставке лекарственного средства из устройства. Негелеобразующие ненабухающие дезинтегранты обеспечивают более быстрое диспергирование частиц лекарственного средства в ядре, когда вода проникает в сердцевину. В некоторых вариантах осуществления не образующим гель, ненабухающим дезинтегрантом являются смолы, например, ионообменные смолы. В одном варианте осуществления смола представлена Amberlite™ IRP 88 (доступный от Rohm и Haas, Philadelphia, PA). При использовании дезинтегрант присутствует в количестве примерно 1-25% от основного агента.
[00145] Другим примером осмотического устройства является осмотическая капсула. Оболочка капсулы или часть оболочки капсулы может быть полупроницаемой. Капсула может быть заполнена либо порошком, либо жидкостью, состоящими из агентов, описанных в настоящем описании, наполнителей, которые впитывают воду, чтобы обеспечить осмотический потенциал, и/или набухающего в воде полимера или необязательно солюбилизирующих эксципиентов. Ядро капсулы также может быть сделано таким образом, что оно имеет двухслойный или многослойный агент, аналогично двухслойной, трехслойной или концентрической геометрии, описанной выше.
[00146] Другой класс осмотического устройства, используемого в данном изобретении, включает покрытые набухающие таблетки, например, как описано в EP378404. Покрытые набухающие таблетки включают ядро, содержащее агент, описанный в настоящем описании, и набухающий материал, предпочтительно гидрофильный полимер, покрытый мембраной, которая содержит отверстия или поры, через которые в водную среду гидрофильный полимер может экструдировать и выделять агент. С другой стороны, мембрана может содержать полимерные или низкомолекулярные водорастворимые порогены. Порогены растворяются в водной среде, образуя поры, через которые гидрофильный полимер и агент могут экструдировать. Примерами порогенов являются водорастворимые полимеры, такие как НРМС, ПЭГ, и низкомолекулярные соединения, такие как глицерин, сахароза, глюкоза и хлорид натрия. Кроме того, поры могут быть образованы в покрытии сверлением отверстий в покрытии с помощью лазера или других механических средств. В этом классе осмотических устройств материал мембраны может включать любой пленкообразующий полимер, включая полимеры, которые являются водопроницаемыми или водонепроницаемыми, при условии, что мембрана, нанесенная на ядро таблетки, является пористой или содержит водорастворимые порогены, или имеет макроскопические отверстия для попадания воды и высвобождения лекарственного средства. Варианты осуществления с данным классом устройств непрерывного высвобождения также могут быть многослойными, как описано, например, в EP378404.
[00147] Когда агент, описанный в настоящем описании, представляет собой жидкость или масло, такое как композиция с липидным носителем, например, как описано в WO 05/011634, устройство для осмотического контролируемого высвобождения может содержать мягкие гелевые или желатиновые капсулы, имеющие композитные стенки и содержащие жидкую композицию, при этом стенка содержит барьерный слой, образованный на внешней поверхности капсулы, расширяемый слой, образованный поверх барьерного слоя, и полупроницаемый слой, сформированный на расширяемом слое. Порт доставки соединяет жидкую композицию с водной средой применения. Такие устройства описаны, например, в US 6419952, US 6342249, US 5324280, US 4672850, US 4627850, US 4203440 и US 3995631.
[00148] Как указано выше, агенты, описанные в настоящем описании, могут быть представлены в виде микрочастиц, обычно размером примерно от 10 мкм примерно до 2 мм (включая, например, примерно от 100 мкм до 1 мм в диаметре). Такие мультичастицы могут быть упакованы, например, в капсулу, такую как желатиновая капсула или капсула, образованная из растворимого в воде полимера, такого как HPMCAS, HPMC или крахмал; дозированы в виде суспензии или эмульсии в жидкости; или они могут быть сформованы в таблетку, драже или пилюлю прессовкой или другими способами, известными в данной области. Такие мультичастицы могут быть получены любым известным способом, таким как мокрое и сухое гранулирование, экструзия/сферонизация, роликовое уплотнение, расплав вымораживанием или путем нанесения распылением на ядро. Например, в процессе мокрой и сухой грануляции описанный в данном описании агент и, необязательно, эксципиенты могут быть гранулированы с образованием множества частиц нужного размера.
[00149] Агенты могут быть включены в микроэмульсии, которые обычно являются термодинамически стабильными, изотропно чистыми дисперсиями двух несмешивающихся жидкостей, таких как масло и вода, стабилизированных межфазной пленкой молекул ПАВ (Энциклопедия Pharmaceutical Technology, New York: Marcel Dekker, 1992, том 9). Для приготовления микроэмульсии необходимы поверхностно-активное вещество (эмульгатор), со-поверхностно-активное вещество (соэмульгатор), масляная фаза и водная фаза. Подходящие поверхностно-активные вещества включают любые поверхностно-активные вещества, которые являются полезными в изготовлении эмульсий, например, эмульгаторы, которые обычно используются в изготовлении кремов. Со-поверхностно-активное вещество (или "соэмульгатор") обычно выбирают из группы производных полиглицерина, производных глицерина и жирных спиртов. Предпочтительные комбинации эмульгатор/соэмульгатор, как правило, но необязательно, выбраны из группы, состоящей из моностеарата глицерина и полиоксиэтиленстеарата; полиэтиленгликоля и пальмитостеарата этиленгликоля; и каприловой кислоты и каприновых триглицеридов и олеиновой кислоты макроголглицеридов. Водная фаза включает не только воду, но и, обычно, буферы, глюкозу, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, предпочтительно более низкой молекулярной массы полиэтиленгликоли (например, ПЭГ 300 и ПЭГ 400), и/или глицерин и т.п., в то время как масляная фаза обычно содержит, например, сложные эфиры жирных кислот, модифицированные растительные масла, силиконовые масла, смеси моно-, ди- и триглицеридов, сложных моно- и диэфиров ПЭГ (например, глицериды олеоилмакрогола) и т.д.
[00150] Соединения, описанные в настоящем описании, могут быть включены в композиции фармацевтически приемлемых наночастиц, наносфер и нанокапсул (Дели и Бланко-Прието, 2005, Молекула 10: 65-80). Нанокапсулы, как правило, могут захватывать соединения стабильным и воспроизводимым образом. Во избежание побочных эффектов, связанных с внутриклеточной полимерной перегрузкой, ультрадисперсные частицы (размером примерно 0,1 мкм) могут быть разработаны с использованием полимеров, которые в состоянии распадаться in vivo (например, биоразлагаемые полиалкил-цианоакрилатные наночастицы). Такие частицы описаны в предшествующем уровне техники.
[00151] Имплантируемые покрытые устройства с соединением по данному изобретению являются еще одним вариантом осуществления настоящего изобретения. Соединения также могут быть нанесены на имплантируемые медицинские устройства, такие как гранулы, или находиться в композиции с полимером или другой молекулой для обеспечения «депо лекарственного средства», таким образом, обеспечивая высвобождение лекарственного средства в течение более длительного периода времени, чем введение водного раствора лекарственного средства. Подходящие покрытия и общие способы получения покрытых имплантируемых устройств описаны в US  6099562; 5886026 и 5304121. Покрытия обычно представляют собой биосовместимые полимерные вещества, такие как полимер гидрогеля, полиметилдисилоксан, поликапролактон, полиэтиленгликоль, полимолочная кислота, этиленвинилацетат и их смеси. Покрытия могут быть необязательно дополнительно покрыты подходящим верхним слоем фторсиликона, полисахаридов, полиэтиленгликоля, фосфолипидов или их комбинации для придания контролируемого высвобождения препарата в композиции.
[00152] Композиции включают такие, которые пригодны для способов введения, описанных в данном описании. Композиции могут быть удобно предоставлены в виде единичной дозы и могут быть изготовлены любым из способов, хорошо известных в области фармации. Способы и композиции в целом описаны в Remington's. Такие способы включают стадию ассоциации активного ингредиента с носителем, который состоит из одного или более вспомогательных ингредиентов. Как правило, композиции получают путем равномерного и тщательного смешивания активного ингредиента с жидкими носителями или тонко измельченными твердыми носителями или обоими, а затем, если необходимо, формованием продукта.
[00153] Термины "вводить", "введение" или "вводимый" в контексте соединения, композиции или препарата по изобретению означают введение соединения в организм животного, нуждающегося в лечении. Когда соединение по изобретению предложено в сочетании с одним или несколькими другими активными агентами, термин «введение» и его варианты подразумевает одновременное и/или последовательное введение соединения и других активных агентов.
[00154] Композиции, описанные в данном описании, могут быть введены системно или местно, например, перорально (например, с помощью капсул, порошков, растворов, суспензий, таблеток, подъязычных таблеток и т.п.), путем ингаляции (например, с аэрозолем, газом, ингалятором, распылителем или т.п.), в ухо (например, с помощью ушных капель), местно (например, с помощью кремов, гелей, составов для растираний, лосьонов, мазей, паст, пластырей и т.п.), офтальмологически (например, глазные капли, глазные гели, глазные мази), ректально (например, с помощью клизмы или суппозитория), назально, буккально, вагинально (например, используя спринцевание, внутриматочные устройства, вагинальные суппозитории, вагинальные кольца или таблетки, и т.д.), через имплантированный резервуар и т.п., или парентерально, в зависимости от типа и степени тяжести болезни, подвергаемой лечению. Термин "парентеральный", используемый в настоящем описании, включает, но без ограничения, подкожный, внутривенный, внутримышечный, внутрисуставной, интрасиновиальный, интрастернальный, интратекальный, внутрипеченочный, внутрязвенный и внутричерепной способ инъекции или инфузии. Предпочтительно, композиции вводят перорально, внутрибрюшинно или внутривенно.
[00155] Фармацевтические композиции, описанные в настоящем описании, могут быть введены перорально в любой перорально приемлемой лекарственной форме, включая, но, не ограничиваясь ими, капсулы, таблетки, водные суспензии или растворы. Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают, но не ограничиваются ими, фармацевтически приемлемые эмульсии, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. В дополнение к активным соединениям жидкие дозированные формы могут содержать инертные разбавители, обычно используемые в данной области, такие как, например, вода или другие растворители, солюбилизаторы и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, масла (в частности, хлопковое, арахисовое, кукурузное, зародышей пшеницы, оливковое, касторовое и кунжутное масла), глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли и сложные эфиры жирных кислот и сорбитана и их смеси. Кроме инертных разбавителей, пероральные композиции могут также содержать адъюванты, такие как смачивающие агенты, эмульгаторы и суспендирующие агенты, подсластители, вкусовые и ароматизирующие агенты.
[00156] Твердые лекарственные формы для перорального введения включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых дозированных формах активное соединение смешивают по меньшей мере с одним инертным фармацевтически приемлемым эксципиентом или носителем, таким как цитрат натрия или дикальцийфосфат, и/или а) наполнителями или разбавителями, такими как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и производные кремниевой кислоты, b) связующими агентами, такими как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидинон, сахароза и аравийская камедь, c) увлажнителями, такими как глицерин, d) дезинтегрирующими агентами, такими как агар-агар, карбонат кальция, картофельный крахмал или крахмал тапиоки, альгиновая кислота, некоторые силикаты и карбонат натрия, e) агентами, замедляющими растворение, такими как парафин, f) ускорителями абсорбции, такими как четвертичные аммониевые соединения, g) смачивающими агентами, такими как, например, цетиловый спирт и моностеарат глицерина, h) абсорбентами, такими как каолин и бентонитовая глина, и i) лубрикантами, такими как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия и их смеси. Таблетки могут быть непокрытыми или могут быть покрыты известными способами, включая микрокапсулирование, чтобы замаскировать неприятный вкус или задержать дезинтеграцию и адсорбцию в желудочно-кишечном тракте и тем самым обеспечить пролонгированное действие в течение более длительного периода. Например, материал для временной задержки, такой как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат, один или вместе с воском, может быть использован. Водорастворимые вещества, маскирующие вкус, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза или гидроксипропилцеллюлоза, могут быть использованы.
[00157] Композиции соединения формулы IA или формулы IB, которые пригодны для перорального введения, могут быть изготовлены в виде дискретных единиц, таких как таблетки, драже, пастилки, леденцы, водные или масляные суспензии, диспергируемые порошки или гранулы, эмульсии, твердые или мягкие капсулы, например, желатиновые капсулы, сиропы или эликсиры. Композиции соединения, предназначенные для перорального применения, могут быть изготовлены согласно любому способу, известному в данной области для производства фармацевтических композиций.
[00158] Прессованные таблетки могут быть получены прессованием в соответствующей машине активного ингредиента в свободно-текучей форме, такой как порошок или гранулы, необязательно смешанного со связующим, лубрикантом, инертным разбавителем, консервантом, поверхностно-активным или диспергирующим агентом. Формованные таблетки могут быть изготовлены формованием в соответствующем аппарате смеси порошкообразного активного ингредиента, увлажненного инертным жидким разбавителем.
[00159] Композиции для перорального применения могут быть также представлены в виде твердых желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, например, карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или в виде мягких желатиновых капсул, где активный ингредиент смешан с водорастворимым носителем, таким как полиэтиленгликоль, или масляной средой, например, арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом.
[00160] Активные соединения могут быть также в микрокапсулированной форме с одним или несколькими эксципиентами, как указано выше.
[00161] Когда требуются водные суспензии для перорального применения, активный ингредиент комбинируют с эмульгирующими и суспендирующими агентами. При необходимости могут быть добавлены некоторые подслащивающие и/или ароматизирующие агенты. Сиропы и эликсиры могут быть приготовлены с подсластителями, например глицерином, пропиленгликолем, сорбитом или сахарозой. Такие составы могут также содержать средство, уменьшающее раздражение, консервант, вкусовые добавки и красители, и антиоксидант.
[00162] Стерильные инъекционные формы композиций, описанных в настоящем описании (например, для парентерального введения), могут быть водной или масляной суспензией. Эти суспензии могут быть получены в соответствии со способами, известными в данной области с использованием подходящих диспергирующих или смачивающих агентов и суспендирующих агентов. Стерильный инъецируемый препарат может также представлять собой стерильный инъецируемый раствор или суспензию в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, таком как раствор в 1,3-бутандиоле. Среди приемлемых носителей и растворителей, которые можно использовать, можно указать воду, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, стерильные нелетучие масла обычно используют в качестве растворителя или суспендирующей среды. Для этой цели может быть использовано любое мягкое нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Жирные кислоты, такие как олеиновая кислота и ее глицеридные производные, полезны при получении инъецируемых препаратов, как и природные фармацевтически приемлемые масла, такие как оливковое масло или касторовое масло, особенно их полиоксиэтилированные версии. Эти масляные растворы или суспензии могут также содержать длинноцепочечный спиртовой разбавитель или диспергатор, такие как карбоксиметилцеллюлоза или аналогичные диспергирующие агенты, которые обычно используют в составе фармацевтически приемлемых лекарственных форм, включая эмульсии и суспензии. Другие обычно используемые поверхностно-активные вещества, такие как Tweens, Spans и другие эмульгаторы или усилители биодоступности, которые обычно используют при изготовлении фармацевтически приемлемых твердых, жидких или других лекарственных форм, могут также использоваться для целей инъекционных препаратов.
[00163] Масляные суспензии могут быть приготовлены суспендированием соединения формулы IA или формулы IB в растительном масле, например, арахисовом масле, оливковом масле, кунжутном масле или кокосовом масле, или в минеральном масле, таком как жидкий парафин. Масляные суспензии могут содержать загуститель, например, пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Подсластители, такие как указано выше, и ароматизирующие агенты могут быть добавлены, чтобы обеспечить вкус перорального препарата. Эти композиции могут быть сохранены добавлением антиоксиданта, такого как бутилированный гидроксианизол или альфа-токоферол.
[00164] Водные суспензии для соединений формулы IA или формулы IB содержат активные вещества в смеси с эксципиентами, подходящими для получения водных суспензий. Такие эксципиенты включают суспендирующий агент, такой как натрийкарбоксиметилцеллюлоза, кроскармеллоза, повидон, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакантовая камедь и аравийская камедь, и диспергирующие или смачивающие агенты, такие как природные фосфатиды (например, лецитин), продукт конденсации алкиленоксида с жирной кислотой (например, полиоксиэтиленстеарат), продукты конденсации этиленоксида с длинноцепочечным алифатическим спиртом (например, гептадекаэтиленоксицетанол), продукты конденсации этиленоксида с неполным сложным эфиром жирной кислоты и гекситовый ангидрид (например, моноолеат полиоксиэтиленсорбитана). Водные суспензии могут также содержать один или более консервантов, таких как этил- или н-пропил, п-гидроксибензоат, один или более красителей, один или более ароматизирующих агентов и один или более подсластителей, таких как сахароза или сахарин.
[00165] Инъекционные составы могут быть стерилизованы, например, фильтрованием через удерживающий бактерии фильтр или включением стерилизующих агентов в форме стерильных твердых композиций, которые могут быть растворены или диспергированы в стерильной воде или другой стерильной инъецируемой среде перед применением.
[00166] Для того, чтобы продлить действие соединений, описанных в настоящем описании, часто желательно замедлить абсорбцию соединения из подкожной или внутримышечной инъекции. Это может быть достигнуто путем использования жидкой суспензии кристаллического или аморфного материала с плохой растворимостью в воде. Скорость поглощения соединения затем зависит от скорости его растворения, что, в свою очередь, может зависеть от размера кристаллов и кристаллической формы. С другой стороны, замедленное всасывание парентерально вводимого соединения достигается путем растворения или суспендирования соединения в масляном носителе. Инъекционные депо-формы получают путем формирования микроинкапсулированных матриц соединения в биоразлагаемых полимерах, таких как полилактид-полигликолид. В зависимости от соотношения соединения и полимера и природы конкретного используемого полимера, скоростью высвобождения соединения можно управлять. Примеры других биоразлагаемых полимеров включают поли(ортоэфиры) и поли(ангидриды). Инъекционные депо-формы также получают путем включения соединения в липосомы или микроэмульсии, которые совместимы с тканями организма.
[00167] Инъекционные растворы или микроэмульсии могут быть введены в кровоток пациента путем местной инъекции болюса. С другой стороны, может быть выгодно вводить раствор или микроэмульсию таким образом, чтобы поддерживать постоянную циркулирующую концентрацию соединения настоящего изобретения. Для того чтобы поддерживать такую постоянную концентрацию, могут быть использованы устройства непрерывной внутривенной доставки. Примером такого устройства является внутривенный насос Deltec CADD-PLUS™ модель 5400.
[00168] Композициями для ректального или вагинального введения являются предпочтительно суппозитории, которые могут быть получены смешиванием соединений, описанных в настоящем описании, с подходящими нераздражающими эксципиентами или носителями, такими как масло какао, пчелиный воск, полиэтиленгликоль или воск для суппозиториев, которые являются твердыми при температуре окружающей среды, но жидкими при температуре тела и, следовательно, расплавляются в ректальной или вагинальной полости и высвобождают активное соединение. Другие композиции, пригодные для вагинального введения, могут быть представлены в виде вагинальных суппозиториев, тампонов, кремов, гелей, паст, пен или спреев.
[00169] Фармацевтические композиции, описанные в настоящем описании, можно также вводить местно, особенно когда цель лечения включает участки или органы, легко доступные для местного применения, включая заболевания глаза, уха, кожи или нижнего отдела кишечника. Подходящие композиции для местного применения могут быть легко получены для каждой из этих областей или органов.
[00170] Лекарственные формы для местного или чрескожного введения соединения, описанные в настоящем описании, включают мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, порошки, растворы, спреи, ингаляторы или пластыри. Активный компонент смешивают в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и любыми необходимыми консервантами или буферами, которые могут потребоваться. Офтальмологические составы, ушные капли и глазные капли также рассматриваются как входящие в объем настоящего изобретения. Кроме того, настоящее изобретение предусматривает применение чрескожных пластырей, которые имеют дополнительное преимущество в обеспечении контролируемой доставки соединения в организм. Такие лекарственные формы могут быть получены путем растворения или диспергирования соединения в соответствующей среде. Соответствующие агенты также могут быть использованы для увеличения потока соединения через кожу. Скорость может регулироваться либо с помощью мембраны, регулирующей скорость, или диспергированием соединения в полимерной матрице или геле. Местное применение для нижних отделов кишечного тракта может быть осуществлено ректальными суппозиториями (см. выше), либо подходящим видом клизмы. Могут быть также использованы местные трансдермальные пластыри.
[00171] Для местного применения фармацевтические композиции могут быть изготовлены в виде подходящей мази, содержащей активный компонент, суспендированный или растворенный в одном или нескольких носителях. Носители для местного введения соединений по настоящему изобретению включают, но не ограничиваются ими, минеральное масло, жидкий вазелин, белый вазелин, пропиленгликоль, полиоксиэтилен, полиоксипропилен, эмульгирующий воск и воду. С другой стороны, фармацевтические композиции могут быть изготовлены в виде подходящего лосьона или крема, содержащего активные компоненты, суспендированные или растворенные в одном или нескольких фармацевтически приемлемых носителях. Подходящие носители включают, но не ограничиваются ими, минеральное масло, моностеарат сорбитана, полисорбат 60, цетиловые эфиры воски, цетеариловый спирт, 2-октилдодеканол, бензиловый спирт и воду.
[00172] Для офтальмологического применения фармацевтические композиции могут быть изготовлены в виде микронизированных суспензий в изотоническом, рН стерильном физиологическом растворе или, предпочтительно, в виде растворов в изотоническом, рН стерильном физиологическом растворе с или без консерванта, такого как бензилалконийхлорид. Кроме того, для офтальмологического применения фармацевтические композиции могут быть изготовлены в виде мази, такой как вазелин. Для лечения глаз или других наружных тканей, например, рта и кожи, композиции могут быть применены в виде местной мази или крема, содержащих активный ингредиент(ы) в количестве, например, от 0,075 до 20% масс./масс. При изготовлении в виде мази активные ингредиенты могут быть использованы с или на основе масла, парафиновой или смешивающейся с водой мазевой основы.
[00173] Альтернативно, активные ингредиенты могут быть изготовлены в виде кремовой основы масло-в-воде. При желании водная фаза кремовой основы может включать многоатомный спирт, т.е. спирт, имеющий две или более гидроксильные группы, такой как пропиленгликоль, бутан 1,3-диол, маннит, сорбит, глицерин и полиэтиленгликоль (включая ПЭГ 400), а также их смеси. Составы для местного применения могут при желании включать соединение, которое увеличивает поглощение или проникновение активного ингредиента через кожу или другие пораженные участки. Примеры таких усилителей проникновения через кожу включают диметилсульфоксид и родственные аналоги.
[00174] Масляная фаза эмульсий, изготовленных с использованием соединений формулы IA или формулы IB, может состоять из известных ингредиентов известным способом. В то время как фаза может содержать только эмульгатор (иначе известный как эмульгент), он, желательно, содержит смесь по меньшей мере одного эмульгатора с жиром или маслом, или как с жиром, так и с маслом. Гидрофильный эмульгатор может быть включен вместе с липофильным эмульгатором, который действует в качестве стабилизатора. В некоторых вариантах осуществления эмульгатор включает как масло, так и жир. Эмульгатор(ы) с или без стабилизатора(ов) образует(ют) так называемый эмульгирующий воск, и воск вместе с маслом и жиром образуют так называемую эмульгирующую основу мази, которая образует масляную дисперсную фазу кремовых составов. Эмульгаторы и стабилизаторы эмульсии, пригодные для использования в композиции соединений формулы IA или формулы IB включают Tween™-60, Span™-80, цетостеариловый спирт, бензиловый спирт, миристиловый спирт, глицерилмоностеарат и лаурилсульфат натрия.
[00175] Фармацевтические композиции могут быть также введены в виде назального аэрозоля или путем ингаляции. Такие композиции получают в соответствии со способами, хорошо известными в области фармацевтических препаратов, и могут быть приготовлены в виде растворов в физиологическом растворе с использованием бензилового спирта или других подходящих консервантов, промоторов абсорбции для повышения биодоступности, фторуглеродов и/или других традиционных солюбилизирующих или диспергирующих агентов. Композиции, пригодные для внутрилегочного или назального введения, имеют размер частиц, например, в диапазоне от 0,1 до 500 мкм (включая частицы в диапазоне от 0,1 до 500 мкм с шагом микрон 0,5, 1, 30, 35 микрон, и т.д.), которые вводятся путем быстрой ингаляции через носовой ход или путем ингаляции через рот так, чтобы достигать альвеолярных мешков.
[00176] Фармацевтическая композиция (или препарат) для использования могут быть упакованы различным образом, в зависимости от способа, используемого для введения препарата. Как правило, коммерческий препарат включает контейнер, включающий фармацевтический препарат в соответствующей форме. Подходящие контейнеры хорошо известны специалистам в данной области техники и включают материалы, такие как бутылки (пластик и стекло), саше, ампулы, пластиковые мешки, металлические цилиндры и т.п. Контейнер может также включать герметичные элементы для предотвращения случайного доступа к содержимому пакета. Кроме того, контейнер содержит этикетку, которая описывает содержимое контейнера. Этикетка может также включать соответствующие предупреждения.
[00177] Композиции могут быть упакованы в контейнерах с однократной или многократной дозой, например ампулах и флаконах, и могут храниться в высушенном замораживанием (лиофилизированном) состоянии, требующем только добавления стерильного жидкого носителя, например, воды, для инъекций непосредственно перед применением. Растворы и суспензии для инъекций получают из стерильных порошков, гранул и таблеток описанного выше типа. Предпочтительные составы с единичной дозировкой содержат дневную дозу или единичную дневную субдозу, как описано выше, или соответствующую ее часть, активного ингредиента.
[00178] В другом аспекте соединения формулы IA или формулы IB или его фармацевтически приемлемая соль могут быть представлены ветеринарной композицией, содержащей ветеринарный носитель. Ветеринарными носителями являются вещества, используемые для введения композиции, и могут быть твердыми, жидкими или газообразными веществами, которые в противном случае инертны или приемлемы в ветеринарии и совместимы с активным ингредиентом. Эти ветеринарные композиции могут быть введены парентерально, перорально или любым другим желаемым способом.
Терапевтические способы
[00179] Настоящее изобретение описывает стимуляторы растворимой гуанилатциклазы (sGC), фармацевтические композиции из них и их применение, по отдельности или в комбинации с одним или более дополнительными средствами, для лечения и/или предупреждения различных заболеваний, при которых увеличение концентрации оксида азота может быть желательным, например, легочной гипертензии, артериальной гипертензии, сердечной недостаточности, атеросклероза, воспаления, тромбоза, фиброза почек и недостаточности, цирроза печени, эректильной дисфункции и других заболеваний, связанных с сердечно-сосудистыми расстройствами.
[00180] В одном варианте осуществления описанные в настоящем описании соединения являются NO-независимыми, гем-зависимыми sGC стимуляторами, которые могут быть использованы для предупреждения и/или лечения состояний, заболеваний или расстройств, при которых считается желательным увеличить концентрацию цГМФ. Увеличение концентрации цГМФ приводит к расширению сосудов, ингибированию агрегации тромбоцитов и адгезии, гипотензивному действию, эффектам антиремоделирования, антиапоптотическим эффектам, противовоспалительным эффектам и эффектам на нейроны для передачи сигнала. Таким образом, sGC стимуляторы могут быть использованы для лечения и/или предупреждения ряда заболеваний и расстройств, включая, но без ограничения, сердечно-сосудистые, эндотелиальные, легочные заболевания, болезни почек, печени и половые заболевания и расстройства.
[00181] В других вариантах осуществления соединения, которые раскрываются в настоящем описании, представляют собой sGC стимуляторы, которые могут быть полезны при предупреждении и/или лечении заболеваний и расстройств, характеризующихся нежелательным понижением биодоступности и/или чувствительности к NO, таким как связанные с условиями окислительного стресса или нитрозативного стресса.
[00182] Конкретные болезни и расстройства, которые можно лечить и/или предупреждать путем введения стимулятора sGC, включают, но не ограничиваются ими, следующие: артериальная гипертензия, легочная гипертензия, сердечная недостаточность, удар, септический шок, атеросклероз, тромбоз, почечный фиброз, ишемическая болезнь почек и почечная недостаточность, цирроз печени, эректильная дисфункция, мужские и женские половые дисфункции, серповидно-клеточная анемия, бронхиальная астма, хроническая обструктивная болезнь легких и нервно-воспалительные заболевания или нарушения.
[00183] Легочная гипертензия (ЛГ) представляет собой заболевание, характеризующееся постоянным высоким давлением крови в легочных сосудах (легочная артерия, легочные вены и легочные капилляры), что приводит к гипертрофии правого отделения сердца, в конечном итоге, приводит к правожелудочковой недостаточности и смерти. Общие симптомы ЛГ включают одышку, головокружение и обмороки, которые усугубляются нагрузками. Без лечения средняя ожидаемая продолжительность жизни после диагноза составляет 2,8 года. ЛГ существует во многих различных формах, которые классифицируются в соответствии с их этиологией. Категории включают легочную артериальную гипертензию (ЛАГ), ЛГ с болезнью левой части сердца, ЛГ, связанную с заболеваниями легких и/или гипоксией, ЛГ вследствие хронического, тромботического и/или эмболического заболевания и прочие ЛГ. ЛАГ является редким заболеванием среди населения в целом, но распространенность увеличивается в связи с некоторыми общими условиями, такими как ВИЧ-инфекция, склеродермия и серповидно-клеточная болезнь. Другие формы ЛГ, встречаются, как правило, чаще, чем ЛАГ, и, например, ассоциация ЛГ с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) представляет особый интерес. Текущее лечение легочной гипертензии зависит от стадии и механизма заболевания.
[00184] Соединения формулы IA или формулы IB по настоящему изобретению, а также их фармацевтически приемлемые соли, в качестве стимуляторов sGC, являются полезными для предупреждения и/или лечения следующих типов заболеваний, состояний и расстройств, которые могут извлечь выгоду из sGC стимуляции:
(1) периферических или сердечно-сосудистых нарушений/состояний:
легочная гипертензия, легочная артериальная гипертензия и ассоциированное ремоделирование легочных сосудов (например, локализованные тромбозы и гипертрофия правого сердца); легочная гипертензия; первичная легочная гипертензия, вторичная легочная гипертензия, наследственная легочная гипертензия, спорадическая легочная гипертензия, прекапиллярная легочная гипертензия, идиопатическая легочная гипертензия, тромботическая легочная артериопатия, плексогенная легочная артериопатия; легочная гипертензия, связанная с или в связи со следующими заболеваниями: дисфункция левого желудочка, гипоксемия, заболевание митрального клапана, констриктивный перикардит, аортальный стеноз, кардиомиопатия, фиброз средостения, фиброз легких, аномальный дренаж легочных вен, легочное венооклюзивное заболевание, легочный васкулит, коллагенные сосудистые заболевания, врожденные пороки сердца, легочная венозная гипертензия, интерстициальные заболевания легких, нарушения сна, дыхания, апноэ, нарушения альвеолярной гиповентиляции, хроническое воздействие большой высоты, неонатальные заболевания легких, альвеолярно-капиллярная дисплазия, серповидно-клеточная анемия, другие нарушения коагуляции, хроническая тромбоэмболия, эмболия легочной артерии (из-за опухоли, паразитов или посторонних материалов), заболевания соединительной ткани, волчанка, шитозомиаз, саркоидоз, хроническое обструктивное заболевание легких, эмфизема, хронический бронхит, легочный капиллярный гемангиоматоз; гистиоцитоз Х, лимфангиоматоз и компрессия легочных сосудов (например, в связи с лимфаденопатией, опухолью или фиброзирующим медиастинитом);
нарушения, связанные с высоким кровяным давлением и снижением коронарного кровотока, такие как увеличение острого и хронического коронарного кровяного давления, артериальная гипертензия и сосудистые расстройства в результате сердечных и почечных осложнений (например, болезни сердца, удар, ишемия головного мозга, почечная недостаточность); застойная сердечная недостаточность; тромбоэмболические расстройства и ишемии, такие как инфаркт миокарда, удар, транзиторная ишемическая атака; стабильная или нестабильная стенокардия, аритмия; диастолическая дисфункция; коронарная недостаточность;
атеросклероз (например, связанный с эндотелиальной травмой, тромбоцитов и моноцитов адгезии и агрегации, пролиферацией гладких мышц и миграцией); рестеноз (например, развившийся после тромболизисной терапии, чрескожной ангиопластики (PTA), чрескожной коронарной ангиопластики (PTCA) и шунтирование); воспаление;
цирроз печени, связанный с хроническим заболеванием печени, фиброз печени, активация звездчатых клеток, волокнистость коллагена печени и общее накопление коллагена; заболевания печени некровоспалительного и/или иммунологического происхождения, и
(2) мочеполовой системы, таких как фиброз почек и почечная недостаточность в результате хронического заболевания почек или недостаточности (например, вследствие накопления/осаждения и повреждение ткани, прогрессивный склероз, гломерунефрит), гипертрофии простаты, эректильной дисфункции, женской половой дисфункции и недержания.
[00185] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы IA или формулы IB, а также их фармацевтически приемлемые соли также могут быть использованы для предупреждения и/или лечения следующих типов заболеваний, состояний и расстройств, которые могут извлечь выгоду из sGC стимуляции:
(а) периферических или сердечно-сосудистых нарушений/состояний:
легочная гипертензия, легочная артериальная гипертензия и ассоциированное ремоделирование легочных сосудов, локализованные легочные тромбозы и гипертрофия правой части сердца; легочная гипертензия, первичная легочная гипертензия, вторичная легочная гипертензия, наследственная легочная гипертензия, спорадическая легочная гипертензия, прекапиллярная легочная гипертензия, идиопатическая легочная гипертензия, тромботическая легочная артериопатия, плексогенная легочная артериопатия; легочная гипертензия, связанная с или в связи со следующими заболеваниями: дисфункция левого желудочка, гипоксемия, заболевание митрального клапана, констриктивный перикардит, аортальный стеноз, кардиомиопатия, фиброз средостения, фиброз легких, аномальный дренаж легочных вен, легочное венооклюзивное заболевание, легочный васкулит, коллагенные сосудистые заболевания, врожденные пороки сердца, легочная венозная гипертензия, интерстициальные заболевания легких, нарушения сна, дыхания, апноэ, нарушения альвеолярной гиповентиляции, хроническое воздействие большой высоты, неонатальные заболевания легких, альвеолярно-капиллярная дисплазия, серповидно-клеточная анемия, другие нарушения коагуляции, хроническая тромбоэмболия, эмболия легочной артерии, заболевания соединительной ткани, волчанка, шитозомиаз, саркоидоз, хроническая обструктивная болезнь легких, эмфизема, хронический бронхит, легочный капиллярный гемангиоматоз; гистиоцитоз X, лимфангиоматоз или компрессия легочных сосудов;
(b) цирроз печени, или
(c) заболевание мочеполовой системы, выбранное из фиброза почек, почечной недостаточности, в результате хронического заболевания почек или недостаточности, эректильной дисфункции или женской сексуальной дисфункции.
[00186] В других вариантах осуществления соединения формулы IA или формулы IB, а также их фармацевтически приемлемые соли являются полезными при предупреждении и/или лечении следующих типов заболеваний, состояний и расстройств, которые могут извлечь выгоду из sGC стимуляции:
легочная гипертензия, легочная артериальная гипертензия, связанное ремоделирование легочных сосудов, тромбоз легочных сосудов, гипертрофия правого сердца, легочная гипертензия, первичная легочная гипертензия, вторичная легочная гипертензия, наследственная легочная гипертензия, спорадическая легочная гипертензия, прекапиллярная легочная гипертензия, идиопатическая легочная гипертензия, тромботическая легочная артериопатия, плексогенная легочная артериопатия или хроническая обструктивная болезнь легких, цирроз печени, фиброз почек, почечная недостаточность в результате хронического заболевания почек или недостаточности, эректильная дисфункция или женская сексуальная дисфункция.
[00187] В других вариантах осуществления соединения формулы IA или формулы IB, а также их фармацевтически приемлемые соли являются полезными при предупреждении и/или лечении следующих типов заболеваний, состояний и расстройств, которые могут извлечь выгоду из sGC стимуляции:
легочная гипертензия, легочная артериальная гипертензия и связанное с ними ремоделирование легочных сосудов, легочная гипертензия, первичная легочная гипертензия, вторичная легочная гипертензия, наследственная легочная гипертензия, спорадическая легочная гипертензия, прекапиллярная легочная гипертензия или идиопатическая легочная гипертензия.
[00188] Термины "заболевание", "расстройство" и "состояние" могут быть использованы взаимозаменяемо в настоящем описании для обозначения sGC, цГМФ и/или опосредованного NO медицинского или патологического состояния.
[00189] Как используется в настоящем описании, термины «субъект» и «пациент» используются взаимозаменяемо. Термины «субъект» и «пациент» относятся к животным (например, птицам, таким как куриные, перепелиные или индейки, или млекопитающим), в частности, термину "млекопитающее", включая неприматов (например, коров, свиней, лошадей, овец, кроликов, морских свинок, крыс, кошек, собак и мышей) и приматов (например, обезьяну, шимпанзе и человека), в частности, человека. В некоторых вариантах осуществления субъектом является животное, кроме человека, такое как сельскохозяйственные животные (например, лошади, коровы, свиньи и овцы) или домашние животные (например, собака, кошка, морская свинка или кролик). В некоторых вариантах осуществления субъектом является человек.
[00190] Настоящее изобретение также относится к способу лечения одного из указанных заболеваний, состояний и расстройств у пациента, включающему введение терапевтически эффективного количества соединения формулы IA или формулы IB или его фармацевтически приемлемой соли субъекту, нуждающемуся в лечении. Кроме того, изобретение относится к применению соединения формулы IA или формулы IB или его фармацевтически приемлемой соли при лечении одного из указанных заболеваний, состояний и расстройств у субъекта, нуждающегося в лечении. Кроме того, изобретение обеспечивает способ получения лекарственного средства, полезного при лечении одного из указанных заболеваний, состояний и расстройств, включающий применение соединения формулы IA или формулы IB или его фармацевтически приемлемой соли.
[00191] Термин "биологический образец", используемый в настоящем описании, относится к in vitro или ex vivo образцу и включает, но без ограничения, клеточные культуры или их экстракты; материал биопсии, полученный от млекопитающего, или его экстракты; кровь, слюну, мочу, фекалии, сперму, слезы, лимфатическую жидкость, глазные жидкости, жидкость стекловидного тела или другие жидкости организма, или их экстракты.
[00192] Термины "лечить", "обработка" или "лечение" в связи с нарушением или заболеванием относятся к смягчению или удалению причины и/или последствия нарушения или заболевания. Как используется в настоящем описании, термины "лечить", "обработка" и "лечение" относятся к снижению или облегчению прогрессирования, тяжести и/или продолжительности sGC, цГМФ и/или NO опосредованного состояния или улучшению состояния одного или более симптомов (предпочтительно одного или нескольких различных симптомов) указанного состояния (т.е. «ведение» состояния без «лечения») в результате проведения одной или более терапий (например, введения одного или нескольких терапевтических агентов, таких как соединения или композиции изобретения). В конкретных осуществлениях термины "лечить", "обработка" и "лечение" относятся к улучшению по меньшей мере одного измеримого физического параметра sGC, цГМФ и/или NO опосредованного состояния. В других вариантах термины "лечить", "обработка" и "лечение" относятся к ингибированию прогрессирования sGC, цГМФ и/или NO опосредованного состояния, либо физически, например, путем стабилизации заметных симптомов или физиологически, например, путем стабилизации физического параметра, или обоих.
[00193] Термин "предупреждение", используемый в настоящем описании, относится к введению лекарственного средства заранее в целях профилактики или предотвращения проявления одного или более симптомов заболевания или нарушения. Специалисту в области медицины известно, что термин "предотвращение" не является абсолютным в перспективе. В области медицины это следует понимать как относящееся к профилактическому введение лекарственного средства для снижения по существу вероятности или серьезности состояния, или симптома состояния в контексте данного изобретения. В стандартном медицинском контексте термин "предотвращение" используют неоднократно. Как используется в настоящем описании, термины "предотвращать", "предотвращение" и "предупреждение" в отношении нарушения или заболевания относятся к предотвращению причин, эффектов, симптомов или прогрессирования заболевания или расстройства перед полным проявлением заболевания или расстройства.
[00194] В одном варианте осуществления способы по настоящему изобретению являются профилактическими или "презумптивными" относительно пациента, в частности, относительно человека, имеющего предрасположенность (например, генетическую предрасположенность) к развитию sGC, цГМФ и/или NO заболеваний, связанных с расстройством или симптомом.
[00195] В других вариантах осуществления способы по настоящему изобретению являются профилактическими или "презумптивными" относительно пациента, в частности, относительно человека, страдающего заболеванием, расстройством или состоянием, что подвергает его риску развития sGC, cGM или NO-зависимого заболевания, расстройства или симптома.
[00196] Соединения и фармацевтические композиции, описанные в настоящем описании, могут быть использованы отдельно или в комбинированной терапии для лечения или предупреждения заболевания или расстройства, возникающего под влиянием sGC, цГМФ и/или NO.
[00197] Соединения и композиции, описанные в настоящем описании, могут быть также использованы в ветеринарии для лечения домашних животных, экзотических животных и животных фермы, включая, но без ограничения, собак, кошек, мышей, крыс, хомяков, песчанок, морских свинок, кроликов, лошадей, свиней и крупного рогатого скота.
[00198] В других вариантах осуществления изобретение обеспечивает способ стимуляции sGC в биологическом образце, включающий контакт указанного биологического образца с соединением или композицией по изобретению. Использование sGC стимулятора в биологическом образце является полезным для различных целей, известных специалистам в данной области. Примеры таких целей включают, но без ограничения, биологические анализы и хранение биологических образцов.
Комбинированная терапия
[00199] Соединения и фармацевтические композиции, описанные в настоящем описании, могут быть использованы в комбинированной терапии с одним или несколькими дополнительными терапевтическими агентами. Для комбинированного лечения с более чем одним активным агентом, когда активные агенты находятся в раздельных дозированных формах, активные агенты можно вводить по отдельности или в сочетании. Кроме того, введение одного элемента может быть осуществлено до, одновременно с или после введения другого агента.
[00200] При одновременном применении с другими средствами, например, при совместном введении с другим обезболивающим, "эффективное количество" второго агента зависит от типа используемого лекарственного средства. Подходящие дозировки известны для утвержденных агентов и могут быть скорректированы специалистом в данной области в зависимости от состояния субъекта, типа состояния(й), которое подвергается лечению, и количеством описанного и используемого в настоящем изобретении соединения. В случаях, когда значение указано не точно, эффективное количество следует рассчитать. Например, соединения, описанные в настоящем описании, могут быть введены субъекту в диапазоне доз примерно от 0,01 примерно до 10000 мг/кг массы тела/день, примерно от 0,01 примерно до 5000 мг/кг массы тела/день, примерно от 0,01 примерно до 3000 мг/кг массы тела/день, примерно от 0,01 примерно до 1000 мг/кг массы тела/день, примерно от 0,01 примерно до 500 мг/кг массы тела/день, примерно от 0,01 примерно до 300 мг/кг массы тела/день, примерно от 0,01 примерно до 100 мг/кг массы тела/день.
[00201] При использовании "комбинированной терапии», эффективное количество может быть достигнуто с использованием первого количества соединения формулы IA или формулы IB или его фармацевтически приемлемой соли и второго количества дополнительного подходящего терапевтического агента.
[00202] В одном варианте осуществления настоящего изобретения соединения формулы IA или формулы IB и дополнительный терапевтический агент вводят в эффективном количестве (т.е. каждый в количестве, которое будет терапевтически эффективным, если вводить отдельно). В другом варианте осуществления соединение структурной формулы IA или формулы IB и дополнительный терапевтический агент вводят в количестве, которое само по себе не обеспечивает терапевтический эффект (субтерапевтические дозы). В еще одном варианте осуществления соединения структурной формулы IA или формулы IB могут быть введены в эффективном количестве, в то время как дополнительный терапевтический агент вводят в субтерапевтической дозе. В еще одном варианте осуществления соединение структурной формулы IA или формулы IB может быть введено в субтерапевтической дозе, в то время как дополнительный терапевтический агент, например подходящий противораковый терапевтический агент, вводят в эффективном количестве.
[00203] Как используется в настоящем описании, термины "в сочетании" или "совместное введение" могут использоваться взаимозаменяемо, указывая на использование более чем одного вида терапии (например, одно или более профилактических и/или терапевтических средств). Использование терминов не ограничивает порядок, в котором лечение (например, профилактическим и/или терапевтическим средством) вводят субъекту.
[00204] Совместное введение включает введение первого и второго количества соединений, по существу, одновременным образом, например, в одной фармацевтической композиции, например, капсулы или таблетки, имеющей фиксированное соотношение первого и второго количества, или в нескольких отдельных капсулах или таблетках для каждого. Кроме того, такое введение включает также совместное использование каждого соединения последовательно в любом порядке. При совместном введении предусмотрено раздельное введение первого количества соединения структурной формулы I и второго количества дополнительного терапевтического агента, соединения вводят достаточно близко по времени, чтобы иметь желаемый терапевтический эффект. Например, промежуток времени между каждым введением для получения желаемого терапевтического эффекта может варьировать от нескольких минут до часа и может быть определен с учетом свойств каждого из соединений, таких как активность, растворимость, биодоступность, период полураспада в плазме и кинетический профиль. Например, соединение формулы IA или формулы IB и второй терапевтический агент можно вводить в любом порядке в течение примерно 24 ч друг от друга, в течение примерно 16 ч друг от друга, в течение примерно 8 ч друг от друга, в течение примерно 4 ч друг от друга, в течение примерно 1 ч друг от друга или в течение примерно 30 минут друг от друга.
[00205] Более того, в частности, первая терапия (например, профилактическое или терапевтическое средство, такое как соединение, описанное в настоящем описании) может быть введена до (например, за 5 минут, 15 минут, 30 минут, 45 минут, 1 час, 2 ч, 4 ч, 6 ч, 12 ч, 24 ч, 48 ч, 72 ч, 96 ч, 1 неделю, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель, 8 недель или 12 недель раньше), одновременно с или после (например, через 5 минут, 15 минут, 30 минут, 45 минут, 1 час, 2 ч, 4 ч, 6 ч, 12 ч, 24 ч, 48 ч, 72 ч, 96 ч, 1 неделю, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель, 8 недель или 12 недель после) введения второй терапии (например, профилактическое или терапевтическое средство, такое как противораковый агент) субъекту.
[00206] Примеры других терапевтических агентов, которые могут быть объединены с соединением по данному изобретению или вводиться отдельно или в той же фармацевтической композиции, включают, но не ограничиваются ими:
(1) эндотелия рилизинг-фактор (EDRF);
(2) NO доноры, такие как нитрозотиолы, нитриты, сиднонимин, NONOат, N-нитрозоамин, N-гидроксильные нитросамины, нитрозимин, нитротирозин, диазетин диоксид, оксатриазол 5-имин, оксим, гидроксиламин, N-гидроксигуанидин, гидроксимочевина или фуроксан. Некоторые примеры этих типов соединений включают глицерилтринитрат (также известный как GTN, нитроглицерин, нитроглицерин и тринитроглицерин), нитратный сложный эфир глицерина; нитропруссид натрия (SNP), в котором молекула оксида азота координирована с металлическим железом, формируя площадь бипирамидального комплекса; 3-морфолиносиднонимин (SIN-1), цвиттерионное соединение, полученное сочетанием морфолина и сиднонимина, S-нитрозо-N-ацетилпеницилламин (SNAP), N-ацетилированное производное аминокислоты с нитрозотиоловой функциональной группой; диэтилентриамин/NO (DETA/NO), соединение оксида азота, нековалентно связанное с диэтилентриамином; и NCX4016, м-нитроксиметил фенилового сложного эфира ацетилсалициловой кислоты. Более конкретные примеры некоторых из этих классов NO доноров, включают: классические нитровазодилататоры, такие как органические нитраты и нитриты, сложные эфиры, включая нитроглицерин, амилнитрит, изосорбида динитрат, изосорбид-5-мононитрата и никорандил; изосорбид (Dilatrate-SR, Imdur, Ismo, Isordil, Isordil, Titradose, Monoket), FK 409 (NOR-3); FR 144420 (NOR-4); 3-морфолиносиднонимин; линсидомина хлоргидрат ("SIN-1"), S-нитрозо-N-ацетилпеницилламин ("SNAP"); AZD3582 (CINOD соединение свинца), NCX 4016, NCX 701, NCX 1022, HCT 1026, NCX 1015, NCX 950, NCX 1000, NCX 1020, AZD 4717, NCX 1510/NCX 1512, NCX 2216 и NCX 4040 (все доступны от NicOx SA), S-нитрозоглутатион (GSNO), S-нитрозоглутатиона моноэтилэфир (GSNO-эфир), 6-(2-гидрокси-1-метилнитрозогидразино)-N-метил-1-гексамин (NOC-9) или диэтиламина NONOate. Доноры оксида азота, как раскрыто в США 5155137, 5366997, 5405919, 5650442, 5700830, 5632981, 6290981, 5691423, 5721365, 5714511, 6511911 и 5814666, Chrysselis at al. (2002) J. Med. Chem. 45: 5406-9 (например, отсутствие доноров 14 и 17), и Nitric Oxide Donors for Pharmaceutical and Biological Research, Eds: Peng George Wang, Tingwei Bill Cai, Naoyuki Taniguchi, Wiley, 2005;
(3) другие вещества, которые повышают концентрацию цГМФ, такие как протопорфирин IX, арахидоновая кислота и фенильные производные гидразина;
(4) синтазы оксида азота субстратов, например, аналоги на основе н-гидроксигуанидина, такие как N[G]-гидрокси-L-аргинин (NOHA), 1-(3,4-диметокси-2-хлорбензилиденамино)-3-гидроксигуанидин и PR5 (1-(3,4-диметокси-2-хлорбензилиденамино)-3-гидроксигуанидин); производные L-аргинина (такие как гомо-Arg, гомо-NOHA, N-трет-бутилокси- и N-(3-метил-2-бутенил)окси-L-аргинин, канаванин, эпсилон гуанидин капроевая кислота, агматин, гидроксилагматин и L-тирозил-L-аргинин), N-алкил-N'- гидроксигуанидины (такие как N-циклопропил-N'-гидроксигуанидин и N-бутил-N'-гидроксигуанидин), N-арил-N'-гидроксигуанидины (такие как N-фенил-N'-гидроксигуанидин и пара-замещенные производные, которые несут заместители -F, -Cl, -метил, -OH, соответственно); производные гуанидина, такие как 3-(трифторметил)пропилгуанидин; и другие описанные в Cali et al. (2005, Current Topics в Medicinal Chemistry 5: 721-736) и раскрытые в приведенных в данном описании ссылках;
(5) соединения, которые повышают eNOS транскрипцию: например, описанные в WO 02/064146, WO 02/064545, WO 02/064546 и WO 02/064565 и соответствующих патентных документах, таких как US 2003/0008915, US 2003/0022935, US 2003/0022939 и US 2003/0055093. Другие eNOS транскрипционные энхансеры, включая описанные в US 20050101599 (например, индан-2-иламид 2,2-дифторбензо[1,3]диоксол-5-карбоновой кислоты и 4-фтор-N-(индан-2-ил)бензамид) и соединений Sanofi-Aventis AVE3085 и AVE9488 (CA реестровый № 916514-70-0; Schäfer et al., Journal of Thrombosis and Homeostasis 2005; Volume 3, Supplement 1: abstract number P1487);
(6) NO независимые гем-независимые sGC активаторы, включая, но, не ограничиваясь ими:
BAY 58-2667 (см. публикацию патента DE19943635)
HMR-1766 (атацигуат натрия, см. патентную публикацию WO2000002851)
S 3448 (2-(4-хлорфенилсульфониламино)-4,5-диметокси-N-(4-(тиоморфолин-4-сульфонил)фенил)бензамид (см. патентные публикации DE 19830430 и WO 2000002851)
HMR-1069 (Sanofi-Aventis).
(7) Гем-зависимые sGC стимуляторы, включая, но, не ограничиваясь ими: YC-1 (см. патентные публикации EP667345 и DE19744026)
BAY 41-2272 (см. патентные публикации DE19834047 и DE19942809)
BAY 41-8543 (см. патентную публикацию DE19834044)
BAY 63-2521 (см. патентную публикацию DE19834044)
CFM-1571 (см. патентную публикацию WO2000027394)
и другие соединения, описанные в Tetrahedron Letters, (2003), 44 (48): 8661-8663.
(8) Соединения, которые ингибируют деградацию цГМФ, такие как
ингибиторы PDE5, такие как, например, силденафил (Viagra) и другие соответствующие средства, такие как аванафил, лоденафил, мироденафил, силденафила цитрат, тадалафил (Cialis), варденафил (Levitra) и уденафил; алпростадил, а также дипиридамол;
(9) блокаторы кальциевых каналов, такие как
дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов: амлодипин (Norvasc), аранидипин (Sapresta), азелнидипин (Calblock), барнидипин (HypoCa), бенидипин (Coniel), килнидипин (Atelec, Cinalong, Siscard), клевидипин (Cleviprex), эфонидипин (Landel), фелодипин (Plendil), лацидипин (Motens, Lacipil), лерканидипин (Zanidip), манидипин (Calslot, Madipine), никардипин (Cardene, Карден SR), нифедипин (Procardia, Адалат), нилвадипин (Nivadil), нимодипин (Nimotop), нисолдипин (Baymycard, Sular, Syscor), нитрендипин (Кардиф, Nitrepin, Baylotensin), пранидипин (Acalas);
фенилалкиламинные блокаторы кальциевых каналов: верапамил (Калан, Isoptin)
галлопамил (прокорум, D600);
бензотиазепины: дилтиазем (Кардизем);
неселективные ингибиторы кальциевых каналов, такие как мибефрадил, бепридил и флуспирилен, фендилин;
А
В
(10) антагонисты рецептора эндотелина (ERA): например, двойной (ЕТ и ЕТ) антагонист рецепторов эндотелина бозентан (продается как Tracleer); ситаксентан, продается под названием Thelin; амбрисентан продается как Letairis в США;
двойной/неселективный антагонист эндотелина актелион-1, который вступил в клинические испытания в 2008 году;
2
(11) производные простациклина: например, простациклин (простагландин I), эпопростенол (синтетический простациклин, который реализуется как Flolan); трепростинил (Remodulin), илопрост (Ilomedin), илопрост (продается как Ventavis); оральные и ингаляционные формы Remodulin, которые находятся на стадии разработки; берапрост, оральный простаноид доступен в Японии и Южной Корее;
(12) антигиперлипидемики, такие как холестирамин, колестипол и колесевелам; статины, такие как аторвастатин, симвастатин, ловастатин и правастатин; розувастатин; также комбинации статинов, ниацин, добавки, ингибирующие кишечную абсорбцию холестерина (эзетимиб и другие, и в гораздо меньшей степени фибраты);
(13) антикоагулянты, например, следующие типы:
кумарины (антагонисты витамина К): Warfarin (кумадин) в основном используется в США и Великобритании; Acenocoumarol и Phenprocoumon, в основном используются в других странах; Phenindion;
гепарин и производные вещества, такие как гепарин; гепарин с низкой молекулярной массой, фондапаринукс и идрапаринукс;
прямые ингибиторы тромбина, такие как аргатробан, лепирудин, бивалирудин и дабигатран; ксимелагатран (Exanta), не одобренные в США;
тканевые активаторы плазминогена, используются для растворения тромбов и разблокирования артерий, такие как алтеплейс;
(14) антиагреганты: например, такие как тиенопиридины лопидогрел и тиклопидин; дипиридамол; аспирин;
(15) ингибиторы АПФ, например, следующие типы:
сульфгидрилсодержащие вещества, такие как каптоприл (торговое название Capoten), первый ингибитор АПФ и зофеноприл;
дикарбоксилатсодержащие вещества, такие как эналаприл (Vasotec/Renitec); рамиприл (Altace/Tritace/Ramace/Ramiwin); кинаприл (Accupril), периндоприл (Coversyl/Aceon); лизиноприл (Lisodur/Lopril/Novatec/Prinivil/Zestril) и беназеприл (Lotensin);
фосфонатсодержащие вещества, такие как фозиноприл;
встречающиеся в природе ингибиторы АПФ, такие как казокинины и лактокинины, которые являются продуктами распада казеина и сыворотки, которые встречаются в природе после приема молочных продуктов, особенно кисломолочных; лактотрипептиды Val-Pro-Pro и Ile-Pro-Pro производства пробиотика Lactobacillus helveticus или полученные из казеина, а также имеющие АПФ-ингибирующие и антигипертензивные функции;
(16) дополнительная терапия кислородом;
(17) бета-блокаторы, например, следующие типы:
неселективные агенты: Alprenolol, Bucindolol, Carteolol, Carvedilol (обладает дополнительной α-блокирующей активностью), Labetalol (обладает дополнительной α-блокирующей активностью), Nadolol, Penbutolol (обладает внутренней симпатомиметической активностью), Pindolol (обладает внутренней симпатомиметическей активность.), Propranolol и Timolol;
1
β-селективные агенты: Acebutolol (обладает внутренней симпатомиметической активностью), Atenolol, Betaxolol, Bisoprolol, Celiptolol, Esmolol, Metoprolol и Nebivolol;
2
β-селективные агенты: Butaxamine (слабая активность α-адренергических агонистов);
(18) антиаритмические агенты, такие как следующие типы:
тип I (блокаторы натриевых каналов): хинидин, лидокаин, фенитоин, пропафенон;
тип III (блокаторы калиевых каналов): амиодарон, дофетилид, соталол;
тип V: аденозин, дигоксин;
(19) диуретики, такие как тиазидные диуретики, например, хлортиазид, хлорталидон и гидрохлоротиазид; петлевые диуретики, такие как фуросемид, калийсберегающие диуретики, такие как амилорид, спиронолактон и триамтерен; комбинации этих средств;
(20) экзогенные вазодилататоры, такие как
Adenocard, агонист аденозина, в основном используется в качестве антиаритмического средства;
альфа-блокаторы (которые блокируют сосудосуживающий эффект адреналина);
предсердный натрийуретический пептид (ANP);
этанол;
гистамин-индукторы, которые дополняют белки C3a, C4a и C5a работу, вызывая высвобождение гистамина из тучных клеток и базофильных гранулоцитов;
тетрагидроканнабинол (THC), основное активное химическое вещество в марихуане, которая имеет незначительные сосудорасширяющие эффекты;
папаверин, алкалоид, содержащийся в опийном маке Papaver Somniferum;
2
(21) бронхорасширители: есть два основных типа бронхорасширителей, β агонисты и антихолинергические средства, примеры которых приведены ниже:
2
2
2
β агонисты: Salbutamol или альбутерол (общее название бренда: Ventolin) и Terbutaline являются антагонистами β короткого действия для быстрого облегчения симптомов ХОБЛ. Антагонисты β длительного действия (LABA), такие как Salmeterol и Formoterol;
антихолинергические средства: Ipratropium является наиболее широко предписанным антихолинергическим лекарственным средством короткого действия. Ipratropium является наиболее часто назначаемым антихолинергическим лекарственным средством длительного действия при ХОБЛ;
Theopheline, бронхолитическое средство и ингибитор фосфодиэстеразы;
(22) кортикостероиды: такие как беклометазон, метилпреднизолон, бетаметазон, преднизон, преднизолон, триамцинолон, дексаметазон, флутиказон, флунизолид и гидрокортизон, и аналоги кортикостероида, такие как будесонид;
(23) пищевые добавки, такие как, например, омега-3 масла; фолиевая кислота, ниацин, цинк, медь, корейский красный корень женьшеня, гинкго, сосновая кора, Tribulus Terrestris, аргинин, Avena Sativa, горянка, мака корень, Muira Puama, пальметто и шведская пыльца цветочная, витамин С, витамин Е, витамин K2, тестостерон добавки, Zoraxel, налтрексон, Bremelanotide (ранее PT-141), Melanotan II, hMaxi-K; Prelox; собственные смеси/сочетание естественных компонентов, L-аргинин, аспартат и пикногенол;
(24) PGD2 антагонисты рецепторов, включая, но, не ограничиваясь ими, соединения, описанные как обладающие PGD2 антагонистической активностью в опубликованных в США заявках US 20020022218, US 20010051624 и US 20030055077, опубликованных заявках РСТ W0 09700853, W0 09825919, WO 03066046, WO 03066047, WO 03101961, WO 03101981, WO 04007451, WO 0178697, WO 04032848, WO 03097042, WO 03097598, WO 03022814, WO 03022813 и WO 04058164, опубликованных европейских патентах EP 945450 и EP 944614 и в Torisu et al. 2004 Bioorg. Med. Chem. Lett. 14: 4557, Torisu et al. 2004 Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004 14: 4891, Torisu et al. 2004 Bioorg & Med. Chem. 2004 12: 4685;
(25) иммунодепрессанты, такие как циклоспорин (циклоспорин, Sandimmune Neoral), такролимус (FK-506, Prograf), рапамицин (сиролимус, Rapamune) и другие иммунодепрессанты типа FK-506, и микофенолат, например, микофенолата мофетил (CellCept);
2
2
(26) нестероидные противоастматические средства, такие как β-агонисты (например, тербуталин, метапротеренол, фенотерол, изоэтарин, альбутерол, сальметерол, битолтерол и пирбутерол) и комбинации β-агонист-кортикостероид (например, сальметерол-флутиказон (Advair), формотерол-будесонид (Symbicort)), теофиллин, кромолин, кромолин-натрий, недокромил, атропин, ипратропий, бромид ипратропия, ингибиторы биосинтеза лейкотриенов (зилеутон BAY 1005);
(27) нестероидные противовоспалительные средства (NSAID), такие как производные пропионовой кислоты (например, алминопрофен, беноксапрофен, буклоксовая кислота, карпрофен, фенбуфен, фенопрофен, флупрофен, флурбипрофен, ибупрофен, индопрофен, кетопрофен, миропрофен, напроксен, оксапрозин, пирпрофен, пранопрофен, супрофен, тиапрофеновая кислота и тиоксапрофен), уксусной кислоты (например, индометацин, ацеметацин, альклофенак, клиданак, диклофенак, фенклофенак, фенклозовая кислота, фентиазак, фурофенак, ибуфенак, изоксепак, окспинак, сулиндак, тиопинак, толметин, зидометацин и зомепирак), фенамовой кислоты (например, флуфенамовая кислота, меклофенамовая кислота, мефенамовая кислота, нифлумовая кислота и толфенамовая кислота), производные бифенилкарбоновой кислоты (например, дифлунизал и флуфенизал), оксикамы (например, изоксикам, пироксикам, судоксикам и теноксикам), салицилаты (например, ацетилсалициловая кислота и сульфасалазин) и пиразолоны (например, апазон, бензпиперилон, фепразон, мофебутазон, оксифенбутазон и фенилбутазон);
(28) циклооксигеназы-2 (СОХ-2) ингибиторы, такие как целекоксиб (Celebrex), рофекоксиб (Vioxx), валдекоксиб, эторикоксиб, парекоксиб и лумиракоксиб; (опиоидные анальгетики, такие как кодеин, фентанил, гидроморфон, леворфанол, меперидин, метадон, морфин, оксикодон, оксиморфон, пропоксифен, бупренорфин, буторфанол, дезоцин, нальбуфин и пентазоцин; и
(29) противодиабетические средства, такие как инсулин и миметики инсулина, сульфонилмочевины (например, глибурид, меглинатид), бигуаниды, например, метформин (Glucophage), ингибиторы α-глюкозидазы (акарбоза), соединения тиазолидинона, например, розиглитазон (Avandia), троглитазон (Rezulin), циглитазон, пиоглитазон (Actos) и энглитазон.
Наборы
[00207] Соединения и фармацевтические композиции, описанные в данном описании, могут быть включены в набор. Набор может включать одну или несколько доз двух или более агентов, каждый упакованный или составленный в отдельности, или одной или несколькими дозами двух или более агентов, которые упакованы или составлены в комбинации. Таким образом, один или несколько агентов могут присутствовать в первом контейнере, и набор может дополнительно включать один или более агентов во втором контейнере. Контейнер или контейнеры помещают в пакет, и пакет может дополнительно включать инструкции для введения или дозировки. Набор может содержать дополнительные компоненты, такие как шприцы или другие средства для введения агентов, а также в качестве разбавителей или другие средства для приготовления композиции. Таким образом, наборы могут включать а) фармацевтическую композицию, содержащую соединение, описанное в настоящем описании, и фармацевтически приемлемый носитель, эксципиент или разбавитель, и b) контейнер или упаковку. Наборы могут необязательно содержать инструкции, описывающие способ применения фармацевтической композиции в одном или более из описанных в настоящем описании способов (например, для предупреждения или лечения одного или более заболеваний и расстройств, описанных в настоящем описании). Набор может содержать вторую фармацевтическую композицию, содержащую один или более дополнительных агентов, описанных в настоящем описании для использования в совместной терапии, фармацевтически приемлемый носитель, эксципиент или разбавитель. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение, описанное в настоящем описании, и вторая фармацевтическая композиция, содержащиеся в наборе, могут быть необязательно объединены в одной фармацевтической композиции.
[00208] Набор включает контейнер или упаковку для содержащихся фармацевтических композиций, а также может включать разделенные контейнеры, такие как разделенный флакон или разделенный пакет из фольги. Контейнер может быть, например, из бумаги или картонной коробки, стеклянных или пластиковых бутылок или банок, закрываемых мешков (например, чтобы провести "заправку" таблеток для размещения в другом контейнере) или в виде блистерной упаковки с индивидуальными дозами для выдавливания из упаковки в соответствии с терапевтическим графиком. Предусмотрено включение более чем одного контейнера в одной упаковке для продажи единичной дозированной формы. Например, таблетки могут содержаться во флаконе, который, в свою очередь, содержится в коробке.
[00209] Примером набора является так называемая блистерная упаковка. Блистерные упаковки хорошо известны в упаковочной промышленности и широко используются для упаковки фармацевтических единичных дозированных форм (таблетки, капсулы и т.п.). Блистерные упаковки обычно состоят из листа относительно жесткого материала, покрытого пленкой из предпочтительно прозрачного пластикового материала. В процессе упаковки выемки выполнены в пластиковой пленке. Углубления имеют размер и форму отдельных таблеток или капсул, которые должны быть упакованы или могут иметь размер и форму для размещения нескольких таблеток и/или капсул, которые можно упаковывать. Затем таблетки или капсулы помещают в углубления соответствующим образом, и лист относительно жесткого материала герметически наносится на пластиковую фольгу со стороны, противоположной углублениям. В результате таблетки или капсулы индивидуально запечатаны или коллективно запечатаны, по желанию, в углублениях между пластиковой пленкой и листом. Предпочтительно прочность листа такова, что таблетки или капсулы могут быть удалены из блистерной упаковки вручную, применяя давление на углубления, посредством чего образуется отверстие в листе в месте углубления. Таблетки или капсулы могут быть удалены через указанное отверстие.
[00210] Желательным может оказаться предоставление письменной памятки, содержащей информацию и/или инструкции для врача, фармацевта или субъекта относительно времени применения препарата. "Суточная доза" может быть в одной таблетке или капсуле, или в нескольких таблетках или капсулах, которые должны быть приняты в данный день. Если набор содержит отдельные композиции, суточная доза одной или более композиций набора может состоять из одной таблетки или капсулы, в то время как суточная доза другой или нескольких композиций набора может состоять из нескольких таблеток или капсул. Набор может иметь форму дозатора, предназначенного для выдачи суточных доз по одной в порядке их предполагаемого применения. Дозатор может быть оснащен памяткой, с тем, чтобы дополнительно облегчить соблюдение режима. Примером такой памятки является механический счетчик, который указывает количество суточных доз, которые были выданы. Другим примером такой памятки является микросхема памяти на батарейках, соединенная с жидким кристаллом считывания или звуковым сигналом напоминания, которая, например, считывает дату последней суточной дозы, которая была принята, и/или напоминает, когда очередная доза должна быть принята.
ПРИМЕРЫ
nd
[00211] Все ссылки, представленные в примерах, включены посредством ссылки во всей своей полноте. Как используется в настоящем описании, все сокращения, символы и обозначения соответствуют тем, которые используются в современной научной литературе. См., например, Janet S. Dodd, ed., The ACS Style Guide: A Manual for Authors and Editors, 2 Ed., Washington, D.C.: American Chemical Society, 1997, включены в настоящее описание посредством ссылки во всей своей полноте.
[00212] Продукты примеров 1-3 получали с использованием общих методик, описанных выше, содержащих следующие две стадии.
[00213] Стадия 1: Образование триазола: Смесь гидразида А (1,0 экв.) и амидина B (1,0 экв.) в этаноле (от 0,05 до 0,3 М в зависимости от растворимости) в герметичном сосуде нагревают при 100-110°С (температура бани) и контролируют ЖХ/МС анализом. После завершения (время реакции обычно 24 ч) реакционную смесь концентрируют, подвергают азеотропной перегонке с толуолом и сушат в вакууме, с получением триазола C в виде гидрохлорида. Триазол C используют на стадии алкилирования без какой-либо дополнительной очистки.
2
4
2
1
[00212] Стадия 2: Алкилирование: Триазол C растворяют в ДМФА и обрабатывают гидридом натрия (60% масс./масс. в минеральном масле, 2,0 экв.) и соответствующим бензилбромидом (1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре и контролируют ЖХ/МС анализом. После завершения (время реакции обычно 30 мин) реакционную смесь разбавляют этилацетатом и промывают водой (4 раза) и насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над NaSO, фильтруют и концентрируют. Неочищенное вещество очищают с использованием хроматографии на SiO и соответствующего градиента растворителя (этилацетат/гексаны или смеси ДХМ/метанол), с получением продуктов D и Е. В любом случае два изомера легко разделяются. Структурные характеристики были основаны на анализе Н ЯМР и подтверждаются наблюдаемой активностью в биологических анализах.
Пример 1 Соединение 1-8 и 1-9
Стадия 1
[00215] В пробирку загружали гидрохлорид пиримидин-2-карбоксимидамида (250 мг, 1,576 ммоль) и оксазол-2-карбоксамид (200 мг, 1,576 ммоль), этанол (12 мл). Пробирку герметично закрывали и нагревали при 100°С в течение 23 ч. Два исходных вещества переходили в раствор почти сразу. Желтый раствор охлаждали (формировался осадок) и концентрировали. Образец подвергали азеотропной перегонке дважды с толуолом. ЖХ-МС из основных пиков: m/z 215,15 (М+1). Неочищенный продукт использовали без дополнительной очистки или характеризации. Полученный продукт представлял собой желтое твердое вещество.
Стадия 2
4
3
[00216] В пробирку загружали гидрохлорид 2-(3-(пиримидин-2-ил)-1H-1,2,4-триазол-5-ил)оксазола (395 мг, 1,575 ммоль) добавляли гидрид натрия (157 мг, 3,94 ммоль), затем ДМФА (8 мл). После выделения газа, реакционная смесь становилась желтой, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ~30 мин. Затем добавляли 1-(бромметил)-2-фторбензол (0,310 мл, 2,52 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали EtOAc (дважды). Органические слои промывали водой и сушили над MgSO. Неочищенный продукт загружали на 80 г ISCO колонку с силикагелем и очищали с градиентом от 0% до 20% (CHCN/MeOH [7:1])/ДХМ.
[00217] Обследование обоих продуктов, 1-8 и 1-9, способом масс-спектрометрии привело к следующим пикам: ЖХМС m/z 323,3 (M+1).
[0000218]
1
3
Соединение I-8: H ЯМР (CDCl/400 МГц) δ 8,88 (д, 2H), 7,76 (с, 1H), 7,35 (т, 1H), 7,29 (с, 1H), 7,22-7,15 (м, 1H), 7,10 (тд, 1H), 7,00-6,94 (м, 2H), 6,21 (с, 2H); МС m/z: 323,3 (M+1).
1
3
Соединение I-9: H ЯМР (CDCl/400 МГц) δ 8,90 (д, 2H), 7,83 (д, 1H), 7,35-7,33 (м, 2H), 7,26-7,20 (м, 1H), 7,09 (тд, 1H), 7,05-6,98 (м, 2H), 6,19 (с, 2H); МС m/z: 323,3 (M+1).
Пример 2: Соединения 1-12 и 1-13
[00219] К раствору оксазол-4-карбогидразида (228 мг, 1,794 ммоль) в этаноле (8,9 мл) добавляли гидрохлорид пиколинимидамида (283 мг, 1,79 ммоль). После нагревания оранжевого раствора при 100°С в течение 50 ч, растворитель удаляли в вакууме и остаток подвергали азеотропной перегонке с толуолом (2×4 мл), с получением 514 мг неочищенного продукта. 187 мг неочищенного продукта (0,75 ммоль) растворяли в ДМФА (3,7 мл) и обрабатывали гидридом натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 75 мг, 1,9 ммоль) одной порцией при комнатной температуре. После перемешивания в течение 20 мин, добавляли 1-(бромметил)-2-фторбензол (0,136 мл, 1,12 ммоль). Раствор перемешивали в течение дополнительных 45 мин, затем раствор выливали в воду (75 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Органические слои объединяли, промывали водой (2×50 мл) и насыщенным раствором соли (1×50 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворитель удаляли в вакууме, с получением неочищенного продукта в виде оранжевого масла. Очистка хроматографией на силикагеле (10-100% этилацетат в гексане) давала 4-(1-(2-фторбензил)-3-(пиридин-2-ил)-1H-1,2,4-триазол-5-ил)оксазол I-12 (58 мг, 0,18 ммоль, выход 24% за две стадии) в виде рыжевато-коричневого твердого вещества и 4-(1-(2-фторбензил)-5-(пиридин-2-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)оксазол I-13 (21 мг, 0,06 ммоль, 8,7%-й выход за две стадии) в виде коричневого твердого продукта.
1
3
Соединение I-12: H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,75-8,53 (м, 1H), 8,50 (с, 1H), 8,17-8,15 (м, 1H), 7,97 (с, 1H), 7,77 (дт, 1H), 7,32-7,29 (м, 1H), 7,26-7,21 (м, 1H), 7,07-6,99 (м, 3H), 6,10 (с, 2H).
1
3
Соединение I-13: H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,63-8,61 (м, 1H), 8,32-8,30 (м, 1H), 8,27 (c, 1H), 7,99 (c, 1H), 7,84-7,80 (м, 1H), 7,34-7,31 (м, 1H), 7,23-7,17 (м, 1H), 7,10-6,97 (м, 3H), 6,23 (c, 2H).
Пример 3: Соединения I-1, I-2, I-3, I-4, I-5, I-6, I-7, I-11, I-16, I-20, I-21, I-24, I-25, I-26, I-27, I-28, I-29, I-30, I-31, I-32, I-58, I-59, I-51, I-52, I-45, I-46 и I-54 и промежуточное соединение-1
[00220] Соединения I-1, I-2, I-3, I-4, I-5, I-6, I-7, I-11, I-16, I-20, I-21, I-24, I-25, I-26, I-27, I-28, I-29, I-30, I-31, I-32, I-58, I-59, I-51, I-52, I-45, I-46 и I-54 и промежуточное соединение-1 получали аналогично с использованием условий, приведенных на общей схеме А и примерах 1 и 2.
Соединение I-1
[00221] Соединение I-1 получали в виде белого твердого вещества (9,4%-й выход за 2 стадии), следуя общей методике А и используя пиколиногидразид и пиколинимидамид на стадии 1 и 2-фторбензилбромид на стадии 2.
1
3
I-1: H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,76 (д, 1H), 8,62 (д, 1H), 8,41 (д, 1H), 8,22 (д, 1H), 7,82 (ддд, 1H), 7,79 (ддд, 1H), 7,33-7,30 (м, 2H), 7,22-7,16 (м, 1H), 7,09-7,00 (м, 2H), 6,97 (т, 1H), 6,29 (с, 2H) м.д.
Соединение I-2
[00222] Соединение I-2 получали в виде прозрачного масла (20%) за 2 стадии, следуя общей методике А и используя гидразид бензойной кислоты и гидрохлорид 2-амидинопиридина на стадии 1 и 2-фторбензилбромид на стадии 2.
1
3
I-2: H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,76 (м, 1H), 8,22 (д, 1H), 7,80 (видимый тд, 1H), 7,65 (м, 2H), 7,52-7,42 (м, 3H), 7,32-7,26 (м, 2H), 7,16 (видимый т, 1H), 7,12-7,04 (м, 2H), 5,59 (с, 2H) м.д. МС: [M+H]=331.
Соединения I-3 и I-20
1
3
I-3: H ЯМР (CDCl/400 МГц) δ 8,92 (д, 2H), 8,85 (дд, 1H), 8,48 (дд, 1H), 7,33 (тд, 1H), 7,22-7,16 (м, 1H), 7,03-6,94 (м, 3H), 6,26 (с, 2H); МС m/z: 339,3 (M+1).
1
3
I-20: H ЯМР (CDCl/400 МГц) δ 8,91 (дд, 2H), 8,72 (ушир.д, 1H), 8,27 (д, 1H), 7,36 (т, 1H), 7,23-7,17 (м, 1H), 7,11 (тд, 1H), 7,04-6,95 (м, 2H), 6,24 (с, 2H); МС m/z: 339,3 (M+1).
Соединения I-4 и I-5
1
3
I-4: Н ЯМР (CDCl/400 МГц) 8,86 (дд, 1H), 8,77-8,75 (м, 1H), 8,39 (дд, 1H), 8,21-8,18 (м, 1H), 7,81-7,76 (м, 1H), 7,33-7,30 (м, 1H), 7,25-7,18 (м, 1H), 7,06-6,97 (м, 3H), 6,20 (с, 2H); МС m/z: 338,3 (M+1).
1
3
I-5: H ЯМР (CDCl/400 МГц) 8,92 (д, 1H), 8,64-8,62 (м, 1H), 8,36 (дт, 1H), 8,05 (д, 1H), 7,83 (тд, 1H), 7,35-7,31 (м, 1H), 7,23-7,17 (м, 1H), 7,09 (тд, 1H), 7,05-6,96 (м, 2H), 6,26 (с, 2H); МС m/z: 338,3 (M+1).
Соединения I-6 и I-7
3
Соединение I-6: Первый элюирующийся продукт: (Rf 0,51 в 15% (CHCN/MeOH [7/1])/DCM) (I-6) получали в виде белого твердого вещества (124,3 мг, 24%).
1
3
H ЯМР (CDCl/400 МГц) δ 8,74-8,73 (м, 1H), 8,23 (д, 1H), 7,84 (д, 1H), 7,78 (тд, 1H), 7,33-7,30 (м, 2H), 7,25-7,20 (м, 1H), 7,11 (тд, 1H), 7,06-7,00 (м, 2H), 6,15 (с, 2H); МС m/z: 322,3 (M+1).
3
Соединение I-7: Второй элюирующийся продукт: (Rf 0,40 в 15% (CHCN/MeOH [7/1])/DCM) (I-7) получали в виде белого твердого вещества (132,7 мг, 26%).
1
3
H ЯМР (CDCl/400 МГц) δ 8,64-8,62 (м, 1H), 8,40-8,37 (м, 1H), 7,85-7,80 (м, 1H), 7,78 (т, 1H), 7,36-7,32 (м, 1H), 7,32 (т, 1H), 7,23-7,17 (м, 1H), 7,12-7,08 (м, 1H), 7,05-6,97 (м, 2H), 6,29 (с, 2H); МС m/z: 322,3 (M+1).
Соединение I-11
1
3
I-11: H ЯМР (CDCl/400 МГц) δ 8,90 (д, 2H), 7,53 (дд, 1H), 7,35 (т, 1H), 7,24-7,18 (м, 2H), 7,08-6,98 (м, 3H), 6,52 (дд, 1H), 6,21 (с, 2H); МС m/z: 322,3 (M+1).
Соединение I-16 и промежуточное соединение 1
[00223] Соединение I-16 и промежуточное соединение 1 синтезировали в виде белого твердого вещества (49%) и не совсем белого твердого вещества (39%), соответственно, следуя общей методике (стадия 2 только) и используя коммерчески доступный 2-(5-бром-1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин и 2-фторбензилбромид.
1
3
Соединение I-16: H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,73 (м, 1H), 8,11 (д, 1H), 7,79 (м, 1H), 7,35-7,29 (м, 2H), 7,22 (видимый т, 1H), 7,13-7,08 (м, 2H), 5,54 (с, 2H) м.д. МС: [M+H]=333, 335 (изотопы брома).
Промежуточное соединение 1
1
3
Промежуточное соединение 1: H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,64 (м, 1H), 8,21 (д, 1H), 7,84 (видимый тд, 1H), 7,36 (м, 1H), 7,25 (м, 1H), 7,14 (м, 1H), 7,06-7,01 (м, 2H), 6,18 (с, 2H) м.д.
МС: [M+H]=333, 335 (изотопы брома).
Соединение I-21
[00224] Соединение I-21 получали в виде твердого вещества белого цвета (16%) на 2 стадии, следуя общей методике А и используя циклопропанкарбогидразид и гидрохлорид 2-амидинопиридина на стадии 1 и 2-фторбензилбромид на стадии 2.
1
3
I-21: Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,60 (ушир.д, 1H), 8,07 (д, 1H), 7,73 (видимый тд, 1H), 7,32-7,24 (м, 2H), 7,18 (видимый т, 1H), 7,11-7,05 (м, 2H), 5,55 (с, 2H), 1,89 (м, 1H), 1,20 (м, 2H), 1,04 (м, 2H) м.д. МС: [M+H]=295.
Соединение I-24
[00225] Соединение I-24 получали в виде прозрачного масла (17% за 2 стадии), следуя общей методике А и используя циклобутанкарбогидразид и гидрохлорид 2-амидинопиридина на стадии 1 и 2-фторбензилбромид на стадии 2. Другой изомер не выделяли в данном эксперименте.
1
3
I-24: H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,72 (м, 1H), 8,14 (д, 1H), 7,75 (видимый тд, 1H), 7,29-7,23 (м, 2H), 7,10-7,02 (м, 3H), 5,38 (с, 2H), 3,59 (видимый пент., 1H), 2,54 (м, 2H), 2,27 (м, 2H), 2,07-1,93 (м, 2H) м.д. МС: [M+H]=309.
Соединения I-25 и I-26
[00226] Соединения I-25 и I-26, синтезировали в виде белого твердого вещества (26% и 16%, соответственно, за 2 стадии) следуя общей методике А и используя тиазол-2-карбоновую кислоту и гидрохлорид 2-амидинопиридина на стадии 1 и 2-фторбензилбромид на стадии 2.
1
3
I-25: H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,64 (м, 1H), 8,39 (д, 1H), 7,96 (м, 1H), 7,84 (м, 1H), 7,43 (м, 1H), 7,35 (м, 1H), 7,22 (м, 1H), 7,12 (видимый т, 1H), 7,05-6,98 (м, 2H), 6,28 (с, 2H) м.д. МС: [M+H]=338.
1
3
I-26: H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,77 (м, 1H), 8,21 (д, 1H), 7,95 (д, 1H), 7,80 (видимый тд, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,33 (м, 1H), 7,24 (м, 1H), 7,14-7,00 (м, 3H), 6,24 (с, 2H) м.д. МС: [M+H]=338.
Соединение I-27
[00227] Соединение I-27 получали в виде белого твердого вещества (48% за 2 стадии), следуя общей методике А и используя гидразид бензойной кислоты и гидрохлорид 2-амидинопиримидина на стадии 1 и 2-фторбензилбромид на стадии 2.
1
3
I-27: H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,93 (д, 2H), 7,69 (м, 2H), 7,52-7,43 (м, 3H), 7,34 (видимый т, 1H), 7,30 (м, 1H), 7,15-7,04 (м, 3H), 5,65 (с, 2H) м.д. МС: [M+H]=332.
Соединение I-28
[00228] Соединение I-28 получали в виде прозрачного масла (48% за 2 стадии), следуя общей методике А и используя гидразид уксусной кислоты и гидрохлорид 2-амидинопиримидина на стадии 1 и 2-фторбензилбромид на стадии 2.
1
3
I-28: H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,88 (д, 2H), 7,32-7,29 (м, 1H), 7,31 (видимый т, 1H), 7,23-7,19 (м, 1H), 7,10-7,07 (м, 2H), 5,48 (с, 2H), 2,54 (с, 3H) м.д. МС: [M+H]=270.
Соединения I-29 и I-30
[00229] Два региоизомера I-29 и I-30 синтезировали в виде белого твердого вещества (20%, I-30) и светло-желтого твердого вещества (26%, I-29) на 2 стадии, следуя общей методике А и используя гидразид тиазол-2-карбоновой кислоты и гидрохлорид 2-амидинопиримидина на стадии 1 и 2-фторбензилбромид на стадии 2.
1
3
I-29: H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,92 (д, 2H), 7,96 (д, 1H), 7,45 (д, 1H), 7,37 (видимый т, 1H), 7,22-7,13 (м, 2H), 7,03-6,98 (м, 2H), 6,23 (с, 2H) м.д. МС: [M+H]=339.
1
3
I-30: H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,94 (д, 2H), 7,95 (д, 1H), 7,55 (д, 1H), 7,36 (видимый т, 1H), 7,22 (м, 1H), 7,09-6,98 (м, 3H), 6,29 (с, 2H) м.д. МС: [M+H]=339.
Соединения I-31 и I-32
[00230] Региоизомеры I-31 и I-32 синтезировали в виде белого твердого вещества (29% и 23% для соединения I-31 и соединения I-32, соответственно, за 2 стадии), следуя общей методике А и используя пиколиногидразид и гидрохлорид 2-амидинопиримидина на стадии 1 и 2-фторбензилбромид на стадии 2.
1
3
I-31: H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,90 (д, 2H), 8,74 (м, 1H), 8,40 (д, 1H), 7,81 (видимый тд, 1H), 7,34 (видимый т, 1H), 7,33 (м, 1H), 7,18 (м, 1H), 7,08 (видимый ушир.т, 1H), 7,03-6,95 (м, 2H), 6,27 (с, 2H) м.д. МС: [M+H]=333.
1
3
I-32: H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,94 (д, 2H), 8,62 (м, 1H), 8,48 (д, 1H), 7,82 (видимый тд, 1H), 7,35 (видимый т, 1H), 7,33 (м, 1H), 7,18 (м, 1H), 7,06-6,94 (м, 3H), 6,35 (с, 2H) м.д.
МС: [M+H]=333.
Соединения I-58 и I-59
2
Стадия 2: К перемешиваемому раствору гидрохлорида 3-(3-(пиридин-2-ил)-1H-1,2,4-триазол-5-ил)изоксазола (1 экв.) в ДМФА добавляли гидрид натрия (2,1 экв.). Через 10 минут добавляли 1-(бромметил)-2-фторбензол (1,1 экв.) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Насыщенный раствор соли использовали для гашения реакции. Метиленхлорид использовали для экстракции водного слоя. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. SiO хроматография давала 3-(1-(2-фторбензил)-3-(пиридин-2-ил)-1H-1,2,4-триазол-5-ил)изоксазол с 13,5% выходом в виде твердого вещества и 3-(1-(2-фторбензил)-3-(пиримидин-2-ил)-1H-1,2,4-триазол-5-ил)изоксазол с 15,7% выходом в виде твердого вещества.
1
3
I-58: Н ЯМР (400 МГц, CDCl) 8,72-8,74 (м, 1H), 8,51 (д, 1H), 8,14 (тд, 1H), 7,75 (дт, 1H), 7,28-7,31 (м, 1H), 7,19-7,24 (м, 1H), 7,13 (д, 1H), 6,97-7,09 (м, 3H), 6,02 (с, 2H).
1
3
I-59: H ЯМР (400 МГц, CDCl) 8,90-8,92 (м, 2H), 8,49-8,50 (м, 1H), 7,36 (т, 1H), 7,17-7,24 (м, 1H), 7,08-7,12 (м, 1H), 7,06-7,07 (м, 1H), 6,97-7,04 (м, 2H), 6,23 (с, 2H).
Соединения I-51 и 52
2
Стадия 2: К перемешиваемому раствору 4-(3-(4-бромпиридин-2-ил)-1H-1,2,4-триазол-5-ил)тиазола (1 экв.) в ДМФА добавляли гидрид натрия (2,1 экв.). Через 10 минут добавляли 1-(бромметил)-2-фторбензол (1,1 экв.) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Насыщенный раствор соли использовали для гашения реакции. Метиленхлорид использовали для экстракции водного слоя. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. SiO хроматография давала 4-(3-(4-бромпиридин-2-ил)-1-(2-фторбензил)-1H-1,2,4-триазол-5-ил)тиазол с 1%-м выходом в виде твердого вещества и 4-(5-(4-бромпиридин-2-ил)-1-(2-фторбензил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)тиазол с 1%-м выходом в виде твердого вещества.
1
3
I-51: H ЯМР (400 МГц, CDCl) 8,88 (д, 1H), 8,56 (д, 1H), 8,39-8,40 (м, 2H), 7,48-7,50 (м, 1H), 7,21-7,25 (м, 1H), 6,99-7,07 (м, 3H), 6,21 (с, 2H).
1
3
I-52: H ЯМР (400 МГц, CDCl) 8,92 (д, 1H), 8,43 (д, 1H), 8,27 (д, 1H), 8,24 (с, 1H), 7,97 (дд, 1H), 7,27-7,28 (м, 1H), 7,03-7,11 (м, 3H), 6,15 (с, 2H).
Соединение I-54
2
Стадия 2: К перемешиваемому раствору 4-(3-(4-бромпиридин-2-ил)-1H-1,2,4-триазол-5-ил)оксазола (1 экв.) в ДМФА добавляли гидрид натрия (2,1 экв.). Через 10 минут добавляли 1-(бромметил)-2-фторбензол (1,1 экв.) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Насыщенный раствор соли использовали для гашения реакции. Метиленхлорид использовали для экстракции водного слоя. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. SiO хроматография давала 4-(3-(4-бромпиридин-2-ил)-1-(2-фторбензил)-1H-1,2,4-триазол-5-ил)оксазол в виде твердого вещества с выходом 1%.
1
3
I-54: H ЯМР (400 МГц, CDCl) 8,55 (дд, 1H), 8,50 (д, 1H), 8,36 (дд, 1H), 7,98 (д, 1H), 7,48 (дд, 1H), 7,22-7,28 (м, 1H), 7,00-7,14 (м, 3H), 6,10 (с, 2H).
Соединения I-45 и I-46
Соединения синтезировали (белые твердые вещества, 1,5% и 2,7% соответственно по сравнению с 2 этапами) следуя общей методике А и используя гидрохлорид пиримидин-2-карбоксимидамида и оксазол-4-карбогидразида на стадии 1.
1
3
I-45: H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,90 (д, 2H), 8,42 (с, 1H), 7,98 (с, 1H), 7,34 (т, 1H), 7,22-7,17 (м, 1H), 7,11-7,07 (м, 1H), 7,02-6,95 (м, 2H), 6,21 (с, 2H).
1
3
I-46: H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,89 (д, 2H), 8,57 (с, 1H), 7,95 (с, 1H), 7,32 (т, 1H), 7,23-7,17 (м, 1H), 7,03-6,95 (м, 3H), 6,16 (с, 2H).
Пример 4: Соединения I-15, I-18, I-19, I-36, I-37, I-38, I-39, I-40, I-41, I-55, I-56, I-62 и I-63
[00231] Соединения I-15, I-18, I-19, I-36, I-37, I-38, I-39, I-40, I-41, I-55, I-56, I-62, I-63 синтезировали, следуя общей методике В, описанной выше, в соответствии со следующими условиями.
Стадия 1: Образование амидина: Нитрил F обрабатывали метоксидом натрия (0,5М в метаноле, 0,5 экв.) при комнатной температуре, и реакцию контролировали анализом ЖХ/МС. Как только исходный нитрил расходовался (время реакции составляет обычно 2-7 ч), добавляли хлорид аммония (1,1 экв.) и реакционную смесь перемешивали в течение 16-24 ч. Реакционную смесь концентрировали и сушили в вакууме, с получением амидина B. В некоторых случаях, неочищенный амидин собирали фильтрованием. Неочищенный амидин использовали, как описано в общей методике А без какой-либо дополнительной очистки для получения продуктов D и E.
Соединение I-15
[00232] Соединение I-15 получали в виде светло-желтого твердого вещества (33% за 3 стадии), следуя по общей методике А и используя 2-цианотиазол на стадии 1. Последующие стадии проводили, как описано, следуя общей методике А и используя гидразид тиазол-2-карбоновой кислоты и 2-фторбензилбромид на соответствующих стадиях.
1
3
I-15: H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,97 (д, 2H), 7,56 (д, 1H), 7,44 (д, 1H), 7,26 (м, 1H), 7,16 (видимый т, 1H), 7,09-7,02 (м, 2H), 6,22 (с, 2H) м.д. МС: [M+H]=344.
Соединения I-18 и I-19
[00233] Соединения I-19 и I-18, синтезировали в виде белого твердого вещества (13% и 8%, соответственно, за 3 стадии), следуя общей методике В и используя 6-бромпиколинонитрил на стадии 1. Последующие стадии проводили, как описано, следуя общей методике А и используя гидразид тиазол-2-карбоновой кислоты и 2-фторбензилбромид на соответствующих стадиях.
1
3
Соединение I-18: H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,35 (д, 1H), 7,97 (д, 1H), 7,70 (видимый т, 1H), 7,53 (д, 1H), 7,44 (д, 1H), 7,24 (м, 1H), 7,16 (видимый т, 1H), 7,08-7,00 (м, 2H), 6,20 (с, 2H) м.д. МС: [M+H]=416, 418 (изотопы брома).
1
3
I-19: H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,16 (д, 1H), 7,95 (м, 1H), 7,65 (видимый т, 1H), 7,54 (м, 2H), 7,25 (м, 1H), 7,11-7,00 (м, 3H), 6,24 (с, 2H) м.д. МС: [M+H]=416, 418 (изотопы брома).
Соединения I-36 и I-37
Данные соединения синтезировали (белые твердые вещества, 33% и 24% выход, соответственно, за 3 этапа), следуя общей методике В и используя 4-бромпиколинонитрил на стадии 1. Последующие стадии проводили, как описано, следуя общей методике А и используя гидразида тиазол-2-карбоновой кислоты и 2-фторбензилбромида на соответствующих стадиях.
1
3
I-36: H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,57 (д, 1H), 8,40 (д, 1H), 7,96 (д, 1H), 7,55 (д, 1H), 7,51 (дд, 1H), 7,26 (м, 1H), 7,14-7,01 (м, 3H), 6,24 (с, 2H) м.д. МС: [M+H]=416, 418 (изотопы брома).
1
3
Соединение I-37: H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,64 (д, 1H), 8,45 (д, 1H), 7,98 (д, 1H), 7,52 (дд, 1H), 7,45 (д, 1H), 7,23 (м, 1H), 7,12-6,99 (м, 3H), 6,25 (с, 2H) м.д. МС: [M+H]=416, 418 (изотопы брома).
Соединения I-38 и I-39
Эти соединения синтезировали (белые твердые вещества, 22% и 20% соответственно за 3 стадии), следуя общей методике В и используя 5-фторпиколинонитрил на стадии 1. Последующие стадии проводили, как описано, следуя общей методике А и используя гидразид тиазол-2-карбоновой кислоты и 2-фторбензилбромид на соответствующих стадиях.
1
3
Соединение I-38: H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,61 (д, 1H), 8,23 (дд, 1H), 7,96 (д, 1H), 7,54 (д, 1H), (видимый тд, 1H), 7,25 (м, 1H), 7,14-7,00 (м, 3H), 6,23 (с, 2H) м.д. МС: [M+H]=356.
1
3
I-39: H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,49 (д, 1H), 8,45 (дд, 1H), 7,97 (д, 1H), 7,55 (видимый тд, 1H), 7,44 (д, 1H), 7,23 (м, 1H), 7,12-6,98 (м, 3H), 6,21 (с, 2H) м.д. МС: [M+H]=356.
Соединения I-40 и I-41
Данные соединения синтезировали (не совсем белые твердые вещества, 11% и 30% соответственно за 3 стадии), следуя общей методике В и используя 2-цианотиазол на стадии 1. Последующие стадии проводили, как описано, следуя общей методике А и используя гидразид тиазол-4-карбоновой кислоты и 2-фторбензилбромид на соответствующих стадиях.
1
3
I-40: H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,92 (д, 1H), 8,07 (д, 1H), 7,95 (д, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,24 (м, 1H), 7,13 (видимый т, 1H), 7,08-7,00 (м, 2H), 6,21 (с, 2H) м.д. МС: [M+H]=344.
1
3
I-41: H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,89 (д, 1H), 8,39 (д, 1H), 7,96 (д, 1H), 7,43 (д, 1H), 7,24 (м, 1H), 7,12-6,89 (м, 3H), 6,19 (с, 2H) м.д. МС: [M+H]=344.
Соединения I-55 и I-56
Эти соединения синтезировали (не совсем белые твердые вещества, 14% и 38% соответственно за 3 стадии), следуя общей методике В и используя пиразин-2-карбонитрил на стадии 1. Последующие стадии проводили, как описано, следуя общей методике А и используя гидразид тиазол-4-карбоновой кислоты и 2-фторбензилбромид на соответствующих стадиях.
1
3
1-55: H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 9,61 (д, 1H), 8,95 (д, 1H), 8,64 (д, 1H), 8,60 (дд, 1H), 8,10 (д, 1H), 7,23 (м, 1H), 7,12-6,98 (м, 3H), 6,19 (с, 2H) м.д. МС: [M+H]=339.
1
3
I-56: H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 9,44 (д, 1H), 8,90 (д, 1H), 8,70 (дд, 1H), 8,61 (д, 1H), 8,41 (д, 1H), 7,25 (м, 1H), 7,11-7,00 (м, 3H), 6,23 (с, 2H) м.д. МС: [M+H]=339.
Соединения I-62 и I-63
Эти соединения синтезировали (рыжевато-коричневое твердое вещество 3% и белое твердое вещество 5%, соответственно за 3 стадии), следуя общей методике В и используя оксазол-4-карбонитрил на стадии 1. Последующие стадии проводили, как описано следуя общей методике А используя гидразид тиазол-2-карбоновой кислоты и 2-фторбензилбромид на соответствующих стадиях.
1
3
I-62: H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,28 (с, 1H), 7,99 (с, 1H), 7,95 (д, 1H), 7,53 (д, 1H), 7,24 (м, 1H), 7,12 (видимый т, 1H), 7,08-7,00 (м, 2H), 6,19 (с, 2H) м.д. МС: [M+H]=328.
1
3
I-63: H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,49 (с, 1H), 7,99 (с, 1H), 7,95 (д, 1H), 7,42 (д, 1H), 7,24 (м, 1H), 7,13-7,02 (м, 3H), 6,09 (с, 2H) м.д. МС: [M+H]=328.
Пример 5: Соединение I-23
Данное соединение получали, следуя общей методике С.
2
4
2
3
2
2
[00234] Раствор 2-(5-бром-1-(2-фторбензил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридина (I-16), в DMA обрабатывали большим избытком азетидина (~30 экв.). Полученный раствор нагревали до 100°С и перемешивали при этой температуре в течение 18 ч. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, выливали в 1н раствор гидроксида натрия и затем экстрагировали этилацетатом. Органические фазы сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали, используя SiO хроматографию и соответствующий градиент (MeOH-CHCN (1:7)/CHCl), с получением 2-(5-(азетидин-1-ил)-1-(2-фторбензил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридина I-23 в виде белого твердого вещества (выход 88%).
1
3
I-23: H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,70 (м, 1H), 8,06 (м, 1H), 7,73 (м, 1H), 7,29-7,23 (м, 2H), 7,16-7,03 (м, 3H), 5,26 (с, 2H), 4,13 (т, 4H), 2,34 (пент., 2H) м.д. МС: [M+H]=310.
Пример 6: Соединения I-10, I-17, I-67, I-49 и I-50
[00235] Соединения I-10, I-17, I-67, I-49 и I-50 получали по общей методике D.
Соединение I-10.
[00236] Раствор пиразола (1,1 экв.) в ДМФА обрабатывали гидридом натрия (60% в/в минеральном масле, 1,2 экв.) и перемешивали в течение 10 мин при комнатной температуре. Затем добавляли 2-(5-бром-1-(2-фторбензил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин (I-16, 1,0 экв.). Полученную смесь нагревали до 50°С и перемешивали при этой температуре в течение 1 ч. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, выливали в воду и фильтровали, с получением 2-(1-(2-фторбензил)-5-(1H-пиразол-1-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридина I-10 в виде белого твердого вещества (выход 84%).
1
3
I-10: H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,76 (ушир.д, 1H), 8,43 (д, 1H), 8,15 (д, 1H), 7,79 (видимый тд, 1H), 7,77 (ушир.с, 1H), 7,33 (м, 1H), 7,24 (м, 1H), 7,14 (видимый т, 1H), 7,06-7,01 (м, 2H), 6,50 (м, 1H), 6,07 (с, 2H) м.д. МС: [M+H]=321.
Соединение I-17
[00237] Соединение I-17 синтезировали в виде не совсем белого твердого вещества (выход 12%) из 2-(3-бром-1-(2-фторбензил)-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)пиридина (промежуточное соединение 1). В данном эксперименте температуру повышали до 140°С и дополнительные эквиваленты пиразола и гидрида натрия в ходе реакции.
1
3
I-17: H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,65 (ушир.д, 1H), 8,34 (д, 1H), 8,28 (д, 1H), 7,85 (видимый тд, 1H), 7,78 (м, 1H), 7,36 (м, 1H), 7,23 (м, 1H), 7,17 (видимый т, 1H), 7,06-7,00 (м, 2H), 6,46 (м, 1H), 6,23 (с, 2H) м.д. МС: [M+H]=321.
Соединение I-67 (A+B смесь)
2
1,2,3-триазол (1,8 экв.) перемешивали в пробирке в ДМФА. Гидрид натрия (2,5 экв.) добавляли и полученную смесь перемешивали в течение 20 минут. Добавляли 2-(5-бром-1-(2-фторбензил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин (I-16), и реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 12 ч. Насыщенный раствор соли выливали в реакционную смесь. Водный слой экстрагировали этилацетатом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Получали два изомера, которые очищали вместе SiO хроматографией. Оба изомера характеризовали как 2-(1-(2-фторбензил)-5-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин и 2-(1-(2-фторбензил)-5-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин с 47,1%-м выходом. Они присутствуют в смеси в соотношении 3:1, хотя трудно определить, какие соединения находятся в большинстве.
1
3
I-67 (A+B): H ЯМР (400 МГц, CDCl) 8,75-8,78 (м, 1H), 8,5 (д, 0,3H), 8,26-8,28 (м, 1H), 8,14-8,16 (м, 0,3H), 7,88 (д, 0,3H), 7,8-7,84 (м, 1,3H), 7,34-7,39 (м, 1,3H), 7,15-7,24 (м, 2H), 6,99-7,08 (м, 2,5H), 6,02 (с, 1H), 5,97 (с, 2H).
Соединение I-49
2
К перемешиваемой суспензии имидазола (1,2 экв.) в ДМФА добавляли гидрид натрия (2 экв.). Реакция генерировала газ, и смесь перемешивали в течение 10 минут. Затем добавляли 2-(5-бром-1-(2-фторбензил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин (I-16). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 12 ч. Реакцию гасили насыщенным раствором соли, экстрагировали метиленхлоридом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Смесь очищали SiO хроматографией, с получением 2-(1-(2-фторбензил)-5-(1H-имидазол-1-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридина в виде твердого вещества с выходом 26,7%.
1
3
I-49: H ЯМР (400 МГц, CDCl) 8,75-8,77 (м, 1H), 8,13-8,16 (м, 1H), 7,90 (с, 1H), 7,82 (дт, 1H), 7,31-7,38 (м, 2H), 7,28-7,29 (м, 1H), 7,23-7,24 (м, 1H), 7,18-7,20 (м, 1H), 7,07-7,15 (м, 2H), 5,50 (с, 2H).
Соединение I-50
2
К перемешиваемой суспензии 1,2,3-триазола (1,8 экв.) в ДМФА добавляли гидрид натрия (2,5 экв.). Реакция генерировала газ, и смесь перемешивали в течение 10 минут. Затем добавляли 2-(5-бром-1-(2-фторбензил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин (I-16). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 12 ч. Реакцию гасили насыщенным раствором соли, экстрагировали метиленхлоридом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Смесь очищали хроматографией на SiO, с получением 2'-(2-фторбензил)-5'-(пиридин-2-ил)-2'H-1,3'-би(1',2',4-триазола) с выходом 17,3%.
1
3
1-50: H ЯМР (400 МГц, CDCl) 9,05 (с, 1H), 8,76 (д, 1H), 8,17 (с, 1H), 8,14 (д, 1H), 7,81 (дт, 1H), 7,34-7,37 (м, 1H), 7,24-7,30 (м, 1H), 7,16-7,20 (м, 1H), 7,02-7,07 (м, 2H), 5,98 (с, 2H).
Пример 7: Соединения I-33 и I-34
[00238] Соединения I-33 и I-34 получали, следуя общей методике Е.
Соединение I-33
[00239] К раствору 2-(5-бром-1-(2-фторбензил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридина (I-16, 0,95 г, 2,9 ммоль) в N,N-диметилформамиде (9,5 мл) добавляли цианид калия (0,928 г, 14,3 ммоль). После нагревания полученного раствора при 100°С в течение 22 ч, раствор разбавляли этилацетатом (125 мл) и водой (100 мл). Слои разделяли, и водный слой экстрагировали этилацетатом (2×50 мл). Органические слои объединяли, промывали водой (50 мл) и насыщенным раствором соли (50 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворитель удаляли в вакууме, с получением неочищенного продукта в виде оранжевого масла. Очисткой хроматографией на силикагеле (0-15% этилацетата в дихлорметане) получали 1-(2-фторбензил)-3-(пиридин-2-ил)-1H-1,2,4-триазол-5-карбонитрил I-33 (250 мг, 0,90 ммоль, 31% выход) в виде белого твердого вещества.
1
3
I-33: H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,67-8,65 (м, 1H), 8,06-8,03 (м, 1H), 7,73 (дт, 1H), 7,37-7,27 (м, 3H), 7,12-7,02 (м, 2H), 5,60 (с, 2H).
Соединение I-34
[00240] К раствору 1-(2-фторбензил)-3-(пиридин-2-ил)-1H-1,2,4-триазол-5-карбонитрила (I-33, 100 мг, 0,358 ммоль) и карбоната калия (198 мг, 1,43 ммоль) в метаноле (3,6 мл) добавляли гидрохлорид гидроксиламина (75 мг, 1,1 ммоль). Раствор нагревали при 70°С в течение 1,25 ч, затем раствор разбавляли этилацетатом (20 мл), и твердые вещества отфильтровывали через плотный слой ваты. Растворитель удаляли в вакууме, и неочищенный остаток разбавляли водой (50 мл) и смесью 5:1 дихлорметана и 2-пропанола (50 мл). Слои разделяли, и органический слой промывали водой (50 мл), сушили над сульфатом магния и растворитель удаляли в вакууме. К полученному неочищенному 1-(2-фторбензил)-N'-гидрокси-3-(пиридин-2-ил)-1H-1,2,4-триазол-5-карбоксимидамиду добавляли триметилортоформиат (4,5 мл, 41 ммоль) и каталитическое количество моногидрата п-толуолсульфокислоты (3,4 мг, 0,018 ммоль). Раствор нагревали при 100°С в течение 1,5 ч и избыток ортоформиата удаляли в вакууме, с получением неочищенного продукта в виде бледно-желтого твердого вещества. Очисткой хроматографией на силикагеле (20-80% этилацетата в гексанах) получали 3-(1-(2-фторбензил)-3-(пиридин-2-ил)-1H-1,2,4-триазол-5-ил)-1,2,4-оксадиазол I-34 (52 мг, 0,16 ммоль, 46%-й выход за 2 стадии) в виде белого твердого вещества.
1
3
I-34: H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,98 (с, 1H), 8,73-8,72 (м, 1H), 8,29-8,27 (м, 1H), 7,79 (дт, 1H), 7,34-7,31 (м, 1H), 7,26-7,20 (м, 1H), 7,12-7,08 (м, 1H), 7,03-6,99 (м, 2H), 6,05 (с, 2H).
Пример 8: Соединения I-14, I-22, I-44, I-47, I-64, I-65, I-66, I-53, I-68
[00241] Соединения I-14, I-22, I-44, I-47, I-64, I-65, I-66, I-53, I-68 получали по общей методике F.
Соединение 1-14
2
4
2
[00242] К суспензии 2-(3-(6-бромпиридин-2-ил)-1-(2-фторбензил)-1H-1,2,4-триазол-5-ил)тиазола (I-19) и оксида меди(I) (0,2 экв.) в смеси этиленгликоль-диоксан (4:1) в герметично закрытой пробирке добавляли раствор гидроксида аммония (~29% в воде, ~30 экв.). Полученную смесь нагревали до 100°С и перемешивали при этой температуре в течение 24 ч. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, выливали в 1н. раствор NaOH и затем экстрагировали этилацетатом. Органические фазы сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с использованием SiO хроматографии и соответствующего градиента (EtOAc/гексаны), с получением 6-(1-(2-фторбензил)-5-(тиазол-2-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-2-амина в виде белого твердого вещества (I-14, 69% выход).
1
3
I-14: H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,92 (д, 1H), 7,59 (д, 1H), 7,55 (видимый т, 1H), 7,14 (д, 1H), 7,22 (м, 1H), 7,07-6,98 (м, 3H), 6,56 (д, 1H), 6,22 (с, 2H), 4,74 (ушир.с, 2H) м.д.
МС: [M+H]=353.
Соединение I-22
[00243] Соединение I-22 синтезировали по общей методике F в виде белого твердого вещества (выход 81%) из 2-(5-(6-бромпиридин-2-ил)-1-(2-фторбензил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)тиазола (I-18).
1
3
I-22: H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,96 (д, 1H), 7,73 (д, 1H), 7,54 (видимый т, 1H), 7,43 (д, 1H), 7,22 (м, 1H), 7,14 (м, 1H), 7,09-6,99 (м, 2H), 6,52 (д, 1H), 6,19 (с, 2H), 4,50 (ушир.с, 2H) м.д. МС: [M+H]=353.
Соединение I-44
Данное соединение синтезировали в виде бледно-зеленого твердого вещества (выход 73%) из 2-(3-(4-бромпиридин-2-ил)-1-(2-фторбензил)-1H-1,2,4-триазол-5-ил)тиазола (I-36).
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,37 (м, 1H), 7,93 (д, 1H), 7,52 (д, 1H), 7,47 (м, 1H), 7,23 (м, 1H), 7,13-6,98 (м, 3H), 6,56 (м, 1H), 6,22 (с, 2H), 4,24 (ушир.с, 2H) м.д. МС: [M+H]=353.
Соединение I-47
Данное соединение синтезировали в виде белого твердого вещества (выход 81%) из 2-(5-(4-бромпиридин-2-ил)-1-(2-фторбензил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)тиазола (I-37).
1
3
1-47: H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,24 (д, 1H), 7,95 (д, 1H), 7,65 (д, 1H), 7,41 (д, 1H), 7,21 (м, 1H), 7,11 (видимый т, 1H), 7,06-6,98 (м, 2H), 6,56 (дд, 1H), 6,29 (с, 2H), 4,28 (ушир.с, 2H) м.д. МС: [M+H]=353.
Соединение 1-64
2
К перемешиваемой суспензии 2-(3-(4-бромпиридин-2-ил)-1-(2-фторбензил)-1H-1,2,4-триазол-5-ил)тиазола (I-36, 1 экв.) в смеси этиленгликоль-диоксан (приблизительно 4:1) в герметично закрытой пробирке добавляли цианид меди(I) (3 экв.). Полученную реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 24 ч и затем охлаждали до комнатной температуры, обрабатывали насыщенным раствором соли и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, концентрировали и очищали SiO хроматографией (этилацетат/гексаны), с получением 2-(1-(2-фторбензил)-5-(тиазол-2-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)изоникотинамида в виде твердого вещества с выходом 11%.
1
3
I-64: H ЯМР (400 МГц, CDCl) 8,91 (д, 1H), 8,44 (с, 1H), 7,96 (д, 1H), 7,56 (д, 1H), 7,53-7,55 (м, 1H), 7,03-7,13 (м, 3H), 6,23 (с, 2H).
Соединение I-65
2
К перемешиваемой суспензии 2-(3-(4-бромпиридин-2-ил)-1-(2-фторбензил)-1H-1,2,4-триазол-5-ил)тиазола (I-36, экв.) и оксида меди(I) (1 экв.) в смеси этиленгликоль-диоксан (приблизительно 4:1) в герметично закрытой пробирке добавляли морфолин (30 экв.). Полученную реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, обрабатывали насыщенным раствором соли и затем экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, концентрировали и очищали хроматографией на SiO (метиленхлорид/ацетонитрил/метанол), с получением 4-(2-(1-(2-фторбензил)-5-(тиазол-2-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-4-ил)морфолина в виде твердого вещества с выходом 79%.
1
3
I-65: H ЯМР (400 МГц, CDCl) 8,42 (д, 1H), 7,90 (д, 1H), 7,59 (д, 1H), 7,49 (д, 1H), 7,17-7,23 (м, 1H), 6,95-7,05 (м, 3H), 6,66-6,69 (м, 1H), 6,19 (с, 2H), 3,82-3,85 (м, 4H), 3,36-3,39 (м, 4H).
Соединение I-66
2
К перемешиваемой суспензии 4-(3-(4-бромпиридин-2-ил)-1-(2-фторбензил)-1H-1,2,4-триазол-5-ил)оксазола (I-54, 1 экв.) и оксида меди(I) (0,2 экв.) в смеси этиленгликоль-диоксан (приблизительно 4:1) в герметично закрытой пробирке добавляли гидроксид аммония (30 экв.). Полученную реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, обрабатывали насыщенным раствором соли и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, концентрировали и очищали SiO хроматографией (ДХМ/CAN/метанол), с получением 2-(1-(2-фторбензил)-5-(оксазол-4-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-4-амина с выходом 41,2%.
1
3
I-66: H ЯМР (400 МГц, CDCl) 8,47 (д, 1H), 8,34 (д, 1H), 7,96 (д, 1H), 7,42 (д, 1H), 7,20-7,24 (м, 1H), 6,98-7,10 (м, 3H), 6,55 (дд, 1H), 6,06 (с, 2H).
Соединение I-68
2
К перемешиваемой суспензии 4-(3-(4-бромпиридин-2-ил)-1-(2-фторбензил)-1H-1,2,4-триазол-5-ил)оксазола (I-54, 1 экв.) и оксида меди(I) (1 экв.) в смеси этиленгликоль-диоксан (приблизительно 4:1) в герметично закрытой пробирке добавляли морфолин (30 экв.). Полученную реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 12 ч и затем охлаждали до комнатной температуры, обрабатывали насыщенным раствором соли и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, концентрировали и очищали SiO хроматографией (метиленхлорид/ацетонитрил/метанол), с получением 4-(2-(1-(2-фторбензил)-5-(оксазол-4-ил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-4-ил)морфолина с выходом 10,3%.
1
3
I-68: H ЯМР (400 МГц, CDCl) 8,51 (д, 1H), 8,47 (д, 1H), 7,96 (д, 1H), 7,58 (д, 1H), 7,21-7,25 (м, 1H), 7,00-7,07 (м, 3H), 6,71-6,74 (м, 1H), 6,08 (с, 2H), 3,85-3,87 (м, 4H), 3,42-3,45 (м, 4H).
Соединение I-53
2
К перемешиваемой суспензии 4-(3-(4-бромпиридин-2-ил)-1-(2-фторбензил)-1H-1,2,4-триазол-5-ил)тиазола (I-51, 1 экв.) и оксида меди(I) (1 экв.) в смеси этиленгликоль-диоксан (приблизительно 4:1) в запаянной трубке добавляли гидроксид аммония. Полученную реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 12 ч и затем охлаждали до комнатной температуры, обрабатывали насыщенным раствором соли и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, концентрировали и очищали хроматографией на SiO (метиленхлорид/ацетонитрил/метанол), с получением 2-(1-(2-фторбензил)-5-(тиазол-4-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-4-амина в виде твердого вещества с выходом 59,6%.
1
3
I-53: H ЯМР (400 МГц, CDCl) 8,87 (с, 1H), 8,38 (с, 1H), 8,34 (д, 1H), 7,46 (с, 1H), 7,23-7,25 (м, 1H), 7,01-7,06 (м, 3H), 6,63 (д, 1H), 6,18 (с, 2H), 4,69 (ушир.с, 2H).
Пример 9: Следующие соединения получали, как описано в каждом случае.
Соединения I-43 и I-48 и промежуточные соединения 2, 3, 4, 5 и 6
Стадия 1:
Промежуточное соединение 2
2
4
2
3
2
2
Суспензию тиазол-2-карбогидразида (4,2 ммоль), этил-2-амино-2-тиоксоацетата (1 экв.) и хлорида аммония (6 экв.) в этаноле (150 мл) помещали в герметично закрытую пробирку, и полученную смесь нагревали до 110°С и перемешивали при этой температуре в течение 11 дней. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Добавляли насыщенный раствор соли и смесь доводили до рН~6, и экстрагировали этилацетатом. Органические фазы сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с использованием SiO хроматографии и соответствующего градиента растворителей (CHCN/MeOH/CHCl), с получением этил 3-(тиазол-2-ил)-1H-1,2,4-триазол-5-карбоксилата в виде не совсем белого твердого вещества (промежуточное соединение 2, 37% выход).
Стадия 2
2
4
2
К раствору этил 3-(тиазол-2-ил)-1H-1,2,4-триазол-5-карбоксилата (промежуточное соединение 2, 1,7 ммоль) в ДМФА (8 мл) добавляли гидрид натрия (1,2 экв.). Через 10 мин добавляли 1-(бромметил)-2-фторбензол (1,2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 35 мин. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органические фазы промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали, используя SiO хроматографию и соответствующий градиент растворителей (этилацетат/гексаны), с получением этил 1-(2-фторбензил)-5-(тиазол-2-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксилата (48%) и этил 1-(2-фторбензил)-3-(тиазол-2-ил)-1H-1,2,4-триазол-5-карбоксилата в виде белого твердого вещества (44% выход).
Промежуточное соединение 3: Этил 1-(2-фторбензил)-5-(тиазол-2-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксилат
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,96 (д, 1Н), 7,57 (д, 1Н), 7,25 (м, 1H), 7,10-7,00 (м, 3H), 6,22 (с, 2Н), 4,51 (кв., 2H), 1,45 (т, 3Н) м.д. МС (масс-спектр): [M+H]=333.
Соединение I-43: Этил 1-(2-фторбензил)-3-(тиазол-2-ил)-1H-1,2,4-триазол-5-карбоксилат
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,96 (д, 1Н), 7,46 (д, 1Н), 7,29 (м, 1H), 7,19 (видимый т, 1Н), 7,11-7,05 (м, 2Н), 5,97 (с, 2H), 4,49 (кв., 2H), 1,43 (т, 3Н) м.д. Масс-спектр: [M+H]=333.
Стадия 3
Раствор этил 1-(2-фторбензил)-5-(тиазол-2-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксилата (промежуточное соединение 3, 0,78 ммоль) и цианид натрия (0,1 экв.) в смеси аммиак/MeOH (7Н, 30 экв., 3,4 мл) в герметично закрытой пробирке нагревали при 90°С в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали и сушили в вакууме, с получением 1-(2-фторбензил)-5-(тиазол-2-ил)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамида в виде рыжевато-коричневого твердого вещества (>99% выход).
Стадия 4
3
2
2
4
2
Раствор 1-(2-фторбензил)-5-(тиазол-2-ил)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (промежуточное соединение 4, 0,86 ммоль) в пиридине (3,0 мл) при 0°С по каплям обрабатывали ангидридом трифторуксусной кислоты (2 экв.) в течение 5 мин. Затем реакционную смесь нагревали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в насыщенный раствор NaHCO и экстрагировали CHCl. Органические фазы сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с использованием SiO хроматографии и соответствующего градиента растворителей (EtOAc/гексаны), с получением 1-(2-фторбензил)-5-(тиазол-2-ил)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбонитрила в виде белого твердого вещества (выход 88%).
Стадия 5
3
2
4
К раствору 1-(2-фторбензил)-5-(тиазол-2-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбонитрила (промежуточное соединение 5, 0,74 ммоль) добавляли смесь метоксид натрия/метанол (0,5М, 4 экв., 5,9 мл). После перемешивания при температуре окружающей среды в течение 3 ч, добавляли дополнительную порцию смеси метоксид натрия/MeOH (1 экв.). Через 2 ч добавляли хлорид аммония (10 экв.) и полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 17 ч. Реакционную смесь концентрировали. Добавляли половину насыщенного NaHCO/1н. NaOH раствора (10:1), и водную смесь экстрагировали этилацетатом. Органические фазы сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали, с получением 1-(2-фторбензил)-5-(тиазол-2-ил)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксимидамида в виде белого твердого вещества (>99% выход).
Стадия 6
2
3
2
2
К раствору 1-(2-фторбензил)-5-(тиазол-2-ил)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксимидамида (промежуточное соединение 6, 0,33 ммоль) добавляли раствор 3-этоксиакрилонитрила (3 экв.) и DBU (1 экв.) в пиридине (3 мл). Реакционную смесь нагревали до 110°С и перемешивали в течение 46 ч. Реакционную смесь концентрировали и очищали с использованием SiO хроматографии и соответствующего градиента (CHCN/MeOH/CHCl), с получением 2-(1-(2-фторбензил)-5-(тиазол-2-ил)-1H/-1,2,4-триазол-3-ил)пиримидин-4-амина (I-48) в виде светло-коричневого твердого вещества (78% выход).
1
6
I-48: H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 8,15 (д, 1H), 8,13 (д, 1H), 8,08 (д, 1H), 7,38 (м, 1H), 7,27-7,14 (м, 3H), 7,13 (ушир.с, 2H), 6,44 (д, 1H), 6,16 (с, 2H) м.д. МС: [M+H]=354.
Соединение I-57 и промежуточное соединение 7
Стадия 1
Суспензию 1-(2-фторбензил)-5-(тиазол-2-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксимидамида (промежуточное соединение 6, 0,38 ммоль) и 2-(фенилдиазенил)малононитрила (1 экв.) в этаноле (6 мл) в герметично закрытой пробирке нагревали при 110°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали, с получением 2-(1-(2-фторбензил)-5-(тиазол-2-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)-5-(фенилдиазенил)пиримидин-4,6-диамина в виде оранжевого твердого вещества (>99% выход).
Стадия 2
2
2
2
3
2
2
К раствору 2-(1-(2-фторбензил)-5-(тиазол-2-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)-5-(фенилдиазенил)пиримидин-4,6-диамина (промежуточное соединение 7, 0,38 ммоль) в ДМФА (2,5 мл) добавляли раствор гидроксида натрия (2н., 3 экв.) и дитионита натрия (5,5 экв.). Реакционную смесь нагревали до 150°С и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли CHCl и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с использованием SiO хроматографии и соответствующего градиента (CHCN/MeOH/CHCl), с получением 2-(1-(2-фторбензил)-5-(тиазол-2-ил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиримидин-4,5,6-триамина в виде желтовато-коричневого твердого вещества (выход 89%).
1
6
I-57: H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 8,10 (д, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,36 (м, 1H), 7,23 (м, 1H), 7,16 (м, 2H), 6,11 (с, 2H), 5,83 (ушир.с, 4H), 4,10 (ушир.с, 2H) м.д. МС: [M+H]=384.
Соединение I-60
К суспензии 2-(1-(2-фторбензил)-5-(тиазол-2-ил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиримидин-4,5,6-триамина (I-57, 0,31 ммоль) в пиридине (2,0 мл) при 0°С обрабатывали метиловым эфиром хлормуравьиной кислоты (1 экв.). Через 30 мин добавляли дополнительные порции метилхлорформиата (3 экв.), и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч. Реакционную смесь выливали в воду, и полученное в результате желтовато-коричневое твердое вещество собирали фильтрования, с получением метил 4,6-диамино-2-(1-(2-фторбензил)-5-(тиазол-2-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиримидин-5-илкарбамата (74% выход).
1
6
I-60: H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 8,11 (д, 1H), 8,06 (д, 1H), 7,98 (ушир.с, 1H), 7,37 (м, 1H), 7,23 (м, 1H), 7,16 (м, 2H), 6,22 (ушир.с, 4H), 6,14 (с, 2H), 3,60 (с, 3H) м.д. МС: [M+H]=442.
Соединение 1-61
2
2
2
4
2
3
2
2
Суспензию метил 4,6-диамино-2-(1-(2-фторбензил-5-(тиазол-2-ил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиримидин-5-илкарбамата (I-60, 0,16 ммоль) в ДМФА (3,0 мл) при 0°С обрабатывали гидридом натрия (1,1 экв.). Через 15 мин реакционную смесь нагревали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 15 мин. Реакционную смесь охлаждали до 0°C и добавляли йодистый метил (1,1 экв.). Полученную смесь доводили до температуры окружающей среды и перемешивали течение 20 мин. Добавляли воду и водную смесь экстрагировали этилацетатом и iPrOH/CHCl (1:4). Органические фазы сушили над NaSO, фильтровали, концентрировали и очищали с использованием SiO хроматографии и соответствующего градиента (CHCN/MeOH/CHCl), с получением метил 4,6-диамино-2-(1-(2-фторбензил)-5-(тиазол-2-ил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиримидин-5-ил(метил)карбамата в виде не совсем белого твердого вещества (выход 81%).
1
6
I-61: H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 8,11 (д, 1H), 8,05 (д, 1H), 7,37 (м, 1H), 7,23 (м, 1H), 7,15 (м, 2H), 6,43 (ушир.с, 4H), 6,14 (с, 2H), 3,64 (с, 0,3 3H, ротамер), 3,52 (с, 0,7 3H, ротамер), 2,97 (с, 3H) м.д. МС: [M+H]=456.
Соединение I-35
К раствору 1-(2-фторбензил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-1,2,4-триазол-5-карбонитрила (I-33, 120 мг, 0,430 ммоль) в метаноле (2,0 мл) добавляли карбонат цезия (280 мг, 0,859 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 3,75 ч, добавляли водную 0,1н. хлористоводородную кислоту (10 мл) с последующим добавлением водной 1н. хлористоводородной кислоты (~1 мл) до рН ~3. После перемешивания в течение 45 мин метанол удаляли в вакууме, и неочищенный остаток разбавляли в этилацетате (75 мл) и насыщенном водном раствором бикарбоната натрия (50 мл). Слои разделяли, и водный слой экстрагировали этилацетатом (2×50 мл). Органический слой промывали насыщенным раствором соли (50 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали, и растворитель удаляли в вакууме, с получением неочищенного продукта в виде белого твердого вещества. Очистка хроматографией на силикагеле (20-80% этилацетата в гексанах) давала метил 1-(2-фторбензил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-1,2,4-триазол-5-карбоксилат (99% выход) в виде белого твердого вещества.
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,76-8,74 (м, 1H), 8,22 (д, 1H), 7,80 (дт, 1H), 7,36-7,33 (м, 1H), 7,31-7,25 (м, 1H), 7,16-7,05 (м, 3H), 6,00 (с, 2H), 4,02 (с, 3H).
Соединение I-42
4
К раствору метил 1-(2-фторбензил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-1,2,4-триазол-5-карбоксилата I-35 (115 мг, 0,368 ммоль) в метаноле (2 мл) добавляли гидрат гидразина (72 мкл, 1,5 ммоль). Раствор нагревали до 70°С в течение 3,5 ч, затем растворитель удаляли в вакууме, с получением 1-(2-фторбензил)-3-(пиридин-2-ил)-1H-1,2,4-триазол-5-карбогидразида С в виде белого твердого вещества. Неочищенное твердое вещество (17 мг, 0,054 ммоль) суспендировали в этилацетате (600 мкл) и добавляли уксусный ангидрид муравьиной кислоты (0,03 мл, взятых в молярном соотношении 2:1 муравьиной кислоты к уксусному ангидриду, приготовленных за 2 ч до добавления). После перемешивания в течение 1,25 ч раствор разбавляли этилацетатом (50 мл) и водой (50 мл). Слои разделяли, и водный слой экстрагировали этилацетатом (2×50 мл). Органический слой сушили над MgSO, фильтровали и растворитель удаляли в вакууме, с получением неочищенного промежуточного соединения D, которое использовали без дальнейшей очистки. К неочищенному твердому веществу добавляли фосфорилхлорид (237 мкл, 2,54 ммоль) и раствор нагревали до 60°С в течение 6,5 ч. Раствор разбавляли этилацетатом (75 мл) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (75 мл). Слои разделяли, и водный слой экстрагировали этилацетатом (2×50 мл). Органический слой промывали насыщенным раствором соли (50 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и удаляли растворитель в вакууме. Очистка хроматографией на силикагеле (20-95% этилацетата в гексанах) давала 2-(1-(2-фторбензил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-1,3,4-оксадиазол I-42 (7,5 мг, 0,023 ммоль, выход 42% для трех стадий) в виде белого твердого вещества.
1
3
I-42: H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,78-8,76 (м, 1H), 8,64 (с, 1H), 8,21 (д, 1H), 7,82 (дт, 1H), 7,38-7,35 (м, 1H), 7,32-7,21 (м, 2H), 7,09-7,04 (м, 2H), 6,17 (с, 2H).
Пример 10: Анализ биологического измерения активности sGC-НЕК-цГМФ
5
[00244] Человеческие эмбриональные клетки почки (НЕК 293), эндогенно экспрессирующие растворимую гуанилатциклазу (sGC), использовали для оценки активности тестируемых соединений. Стимулирование соединениями sGC рецептора должно привести к увеличению внутриклеточной концентрации цГМФ. НЕК 293 клетки высевали в модифицированной Дульбекко среде Игла с добавлением фетальной телячьей сыворотки (10% конечный) и L-глутамина (2 мМ конечный) в 200 мкл объем при плотности 1×10 клеток/лунка с покрытием поли-D-лизина в 96-луночный плоский планшет и выращивали в течение ночи при 37°С. Среду отсасывали и клетки однократно промывали раствором солевого буфера Хэнка (200 мкл). Затем клетки инкубировали в течение 15 минут при 37°С с 0,5 мМ 3-изобутил-1-метилксантина (200 мкл). Тестируемые образцы затем добавляли к смеси для анализа (2 мкл) и инкубировали в присутствии 10 мкМ нитропруссида натрия (SNP) при 37°С в течение 10 минут. После 10-минутной инкубации смесь для анализа отсасывали и добавляли 0,1М HCl (200 мкл) к клеткам. Планшет инкубировали при 4°С в течение 30 минут в 0,1М HCl, чтобы остановить реакцию, и лизировали клетки. Затем планшеты центрифугировали при 1200 g в течение 5 минут при комнатной температуре. Супернатанты собирали и переносили в новый плоский 96-луночный планшет для анализа. Контроль по носителю проводили с использованием ДМСО (1%). Известный sGC стимулятор, BAY 41-2272, использовали в качестве положительного контроля.
50
Пробы разводили равным объемом 1М ацетата аммония (рН 7), чтобы нейтрализовать образцы для лучшей хроматографии. 2× цГМФ стандартную кривую получали в 0,1М HCl, и затем разбавляли равным объемом 1М ацетата аммония, с учетом следующих конечных концентраций в нМ: 1024, 512, 256, 128, 64, 32, 16, 8, 4, 2, 1. cGMP концентрации определяли из каждого образца с помощью ЖХ/МС (таблица 2 ниже) и расчета стандартной кривой. ЕС рассчитывали из концентрации полученной кривой реакции, которая генерируется с помощью программного обеспечения GraphPad Prism.
Таблица 2
(ЖХ/МС экспериментальные условия)
МС:
Thermo Quantum или Waters ЖХМС
Ион режим:
ESI<sup>+</sup>
Тип сканирования:
MRM
Соединение:
Переход
Время задержки (мс)
Энергия столкно-вения(V)
Объектив
Время сохранения (мин)
цГМФ:
346>152
100
28
139
1,0
ВЭЖХ:
Agilent Technologies 1200 Series с CTC Analytics HTS PAL
Колонка:
Thermo Hypersil Gold 2,1×50 мм 5 мкм размер частиц
Скорость потока:
400 мкл/мин
Температура колонки:
КТ
Атмосферная температура:
6°С
Объем впрыска:
20 мкл
Подвижные фазы:Градиент:
А=98:2 вода:ацетонитрил+0,1% муравьиной кислоты B=2:98 вода:ацетонитрил+0,1% муравьиной кислоты
Время (мин)
% А
% B
0
100
0
0,3
30
70
2,00
30
70
2,01
100
0
4
100
0
[00245] Биологическая активность некоторых соединений формулы IA или формулы IB определена с помощью sGC НЕК-анализа, и значения суммированы в таблице 3 ниже.
Таблица 3
Тестируемое соединение
HEK анализ(% E<sub>max</sub> при 10 мкм)*
HEK анализ(% E<sub>max</sub> при 30 мкм)*
I-1
B
D
I-2
B
B
I-3
A
D
I-4
D
E
I-5
B
C
I-6
D
D
I-7
A
B
I-8
A
A
I-9
A
B
I-11
C
C
I-12
D
E
I-13
A
A
I-14
B
C
I-16
A
B
I-18
A
A
I-19
C
A
данные составляют:A=0 до <5%B=5 до <10%C=10 до <20%D=20 до <40%E=40 до <60%
Пример 11: Анализ биологического измерения активности очищенного человеческого фермента sGC
2
[00246] Человеческий фермент растворимой гуанилатциклазы (hsGC), полученный из Энцо Инк (P/N: ALX-201-177), использовали для оценки активности тестируемых соединений. Анализ реакции содержал 0,1 М Трис (рН 8,0), 0,5 мг/мл BSA (рН 8,0), 2 мМ ДТТ, 2 мМ MgCl, 300 мкМ GTP, 1 мМ 3-изобутил-1-метилксантина (IBMX) и 5 нг человеческого растворимого фермента гуанилатциклазы. Тестируемые соединения в ДМСО затем добавляли (2 мкл, 10 или 30 мкМ конечной концентрации) и инкубировали (200 мкл 96-луночного планшета) при 37°С в течение 30 минут. Контроль осуществляли с использованием 2 мкл ДМСО. После 30-минутной инкубации реакцию останавливали добавлением 200 мкл холодного метанола. Затем планшеты центрифугировали при 3200 оборотах в минуту в течение 10 минут при комнатной температуре. Супернатанты (200 мкл) собирали и переносили в новый 96-луночный планшет для анализа.
[00247] 8-точечную стандартную кривую цГМФ (Sigma-Aldrich P/N: G6129) получали в буфере для анализа в диапазоне 0,156-20 мкм. Образцы для цГМФ стандартной кривой затем разводили равным объемом метанола в конечных концентрациях цГМФ 0,078-10 нМ.
[00248] Концентрации цГМФ во всех образцах определяли с помощью ЖХ/МС/МС-анализа с использованием условий, перечисленных в таблице 4 ниже. ЦГМФ стандартная кривая была создана с использованием программного обеспечения GraphPad Prism.
[00249] Расчеты: удельную активность определяли по количеству образуемого цГМФ (нмоль) на мг sGC в мин. Активность фермента "раскрытие-изменение" рассчитывали делением удельной активности для тестируемого соединения по контролю удельной активности ДМСО.
Таблица 4
ЖХ/МС/МС способ обнаружения цГМФ
Впускной метод:
ВЭЖХ:
Waters Acquity
Колонка:
Thermo Hypersile Gold PFP, 2,1×30 мм, 3 мкм
Корпус колонки:
Thermo Hypersile Gold, 2,1×10 мм
Температура колонки:
25°C
Скорость потока:
0,4 мл/мин
Автоматический пробоотборник:
Acquity; 6°C
Объем впрыска:
10 мкл
Подвижные фазы:
А=0,1% уксусная кислота (об./об.) в воде 100%
B=0,1% уксусной кислоты (об./об.) в 100 метаноле
Градиент:
Время (мин)
% A
% B
Кривая
0
95
5
6
0,5
95
5
6
0,6
10
90
6
2,0
10
90
6
2,1
95
5
6
4
(конец)
МС файл: cGMP.exp
Масс-спектр:
Waters Quattro micro
Ионизация:
ES<sup>+</sup>
Источник, десольватации:
150°С, 450°С
МС функция:
MRM
Соединение
Переход
Задержки (сек)
Конус (V)
Энергия столкновения (эв)
цГМФ
346>152
0,1
35
20
[00250] Ферментативная активность выявленного измененного очищенного человеческого sGC фермента определяли в присутствии каждого из тестируемых соединений в отдельности при 10 или 30 мкм без добавления нитропруссида натрия (SNP), донора оксида азота, как это представлено в таблице 5.
[00251] Анализы фермента проводили, как описано выше, но в присутствии 1 мкМ нитропруссида натрия (SNP). Результаты анализа активности фермента полученные в присутствии SNP, также представлены в таблице 5. Ферментативная активность раскрытого-измененного фермента сообщается для выбранных тестируемых соединений в присутствии SNP и тестируемого соединения. Их рассчитывали делением удельной активности (повышение активности) для тестируемого соединения, растворенного в ДМСО и SNP, по удельной активности для смеси ДМСО и SNP.
I-24
N
C
N
C
I-25
N
D
N
E
I-26
N
C
N
D
I-27
N
B
N
B
I-28
N
B
N
B
I-29
N
B
N
C
I-30
N
B
N
C
I-31
N
B
N
C
I-32
N
C
N
C
I-35
N
B
N
C
I-36
N
B
N
B
I-37
N
C
N
D
I-38
N
C
N
E
I-39
N
B
N
C
I-40
N
B
N
D
I-41
N
C
N
E
I-42
N
B
N
C
I-43
N
B
N
B
I-44
N
D
N
F
I-45
N
B
N
B
I-46
N
B
N
C
I-47
N
B
N
B
I-48
N
C
N
D
I-49
N
B
N
B
I-50
N
B
N
C
I-51
N
C
N
E
I-52
N
B
N
B
I-53
N
D
N
F
I-54
N
C
N
D
I-55
N
B
N
C
I-56
N
B
N
D
I-57
N
B
N
C
I-58
N
C
N
D
I-59
N
A
N
A
I-60
N
B
N
D
I-61
N
C
N
D
I-62
N
A
N
C
I-63
N
B
N
D
I-65
N
D
N
E
I-68
N
C
N
E
*Код для увеличения активности sGC фермента в присутствии тестируемого соединения с использованием или без SNP:А=отсутствие увеличения до <1-кратного увеличенияB=1 до <2-кратного увеличенияC=2 до <5-кратного увеличенияD=5 до <10-кратного увеличенияE=10 до <20-кратного увеличенияF=20 до <50-кратного увеличенияN=не определена
Пример 12: Биологические измерения активности по анализу торакальных колец аорты
2
2
2
2
2
2
2
2
50
[00252] Торакальные кольца аорты иссекают под наркозом (изофлуран) у самцов крыс Sprague-Dawley массой 275-299 г. Ткани немедленно помещали в ледяной раствор Кребса-Хенселейта, который был аэрирован газовой смесью 95% O и 5% CO в течение 30 минут. После удаления соединительной ткани аорты срезы разрезали на четыре кольца (~2 мм каждый) и суспендировали на 2 L-образных крючках, с одним крючком, закрепленным в нижней части ванны для ткани (Schuler Organ Bath, Harvard Apparatus), и другим подключенным к датчику силы (F30 датчик силы, Harvard Apparatus). Ванны, содержащие раствор Кребса-Хенселейта (10 мл), нагревали до 37°С и аэрировали газовой смесью 95% O и 5% CO. Кольца возвращали в начальное натяжение 0,3-0,5 г, которое постепенно повышали до напряжения покоя 1,0 г в течение 60 минут. Кольца промывали раствором Кребса-Хенселейта (нагревали до 37°С и аэрировали газовой смесью 95% O и 5% CO) с 15-минутными интервалами, пока не была получена стабильная базовая линия. Кольца считались стабильными, когда после напряжения покоя поддерживалась масса 1,0 г (в течение примерно 10 минут) без необходимости регулировки. Кольца затем приводили в контакт с 100 нг/мл фенилэфрина с добавлением 100 мкл 10 мкг/мл маточного раствора фенилэфрина. Ткани достигали стабильного сжатия, затем их обрабатывали кумулятивным, зависимым от дозы образом тестируемыми соединениями, полученными в диметилсульфоксиде (ДМСО). В некоторых случаях, ткани промывали три раза в течение 5-минутного периода раствором Кребса-Хенселейта (нагревали до 37°C и аэрировали газовой смесью 95% O и 5% CO), давая возможность стабилизироваться в исходном состоянии, и затем использовали для определения характеристик других тестируемых образцов или воздействия ДМСО. Все данные были собраны с помощью программного обеспечения HSE-ACAD, предоставленного Harvard Apparatus. Процент эффектов релаксации рассчитывали в Microsoft Excel с использованием записанного значения напряженности с использованием 100 нг/мл фенилэфрина в качестве 0% ингибирования, и после промывки ткани буфером оригинальное значение натяжения ткани использовали в качестве 100%-го ингибирования. ЕС рассчитывали из концентрации кривых реакции, которые получали с помощью программного обеспечения GraphPad Prism.
[00253] Биологические данные для некоторых соединений формулы IA и формулы IB, в сравнении с известным соединением BAY 41-2272 в качестве эталонного соединения, определенные анализом колец грудной аорты, представлены в таблице 6 ниже.
I-48
D
F
G
B
I-50
B
C
E
N
I-53
C
F
G
B
I-61
E
F
N
A
* Каждое соединение тестировали при концентрации 1, 3 или 10 мкМ для получения данных по способу, описанному в примере 11. Код процента релаксации аортального кольца:A=0 до <10%B=10 до <20%C=20 до <40%D=40 до <60%E=60 до <80%F=80 до <100%G=100 до <120%N=не определялось.**Код для полученного значения EC50:А=0 до <1 мкМB=1 до <2 мкМC=2 до <3 мкМN=не определено
[00254] Были описаны различные варианты осуществления. Тем не менее, следует понимать, что различные модификации могут быть сделаны без отступления от сущности и объема изобретения.