Клиническое и генетическое разнообразие наследственных дисплазий соединительной ткани

ФУНДАМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

КЛИНИЧЕСКОЕ И ГЕНЕТИЧЕСКОЕ РАЗНООБРАЗИЕ НАСЛЕДСТВЕННЫХ ДИСПЛАЗИЙ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ

В.А. Румянцева, Е.В. Заклязьминская

ФГБНУ «Российский научный центр хирургии им. акад. Б.В. Петровского», Москва

Дисплазия соединительной ткани - это клинический симптомокомплекс, часто наблюдаемый в популяции. Большинство форм имеют наследственную природу и характеризуются одновременным вовлечение в патологический процесс нескольких систем организма, где представлена соединительная ткань. Эти заболевания клинически и генетически гетерогенны, так как обусловленны мутациями в генах коллагенов, белков внеклеточного матрикса, а также регуляторов морфогенеза соединительной ткани - транскрипционных факторов, трансформирующих факторов роста. Существование большого количества фенокопий требует тонкой дифференциальной диагностики. В настоящей статье обсуждаются современные представления о генетическом разнообразии наследственных дисплазий соединительной ткани, об основных классах наследственных форм, возможностях ДНК-диагностики и использовании этих результатов в клинической практике. Клин. и эксперимент. хир. Журн. им. акад. Б.В. Петровского. 2015. № 2. С. 5-17.

ДЛЯ КОРРЕСПОНДЕНЦИИ

Румянцева Виктория Алексеевна -кандидат медицинских наук, врач-генетик лаборатории медицинской генетики ФГБНУ «Российский научный центр хирургии им. акад. Б.В. Петровского»

E-mail: vicrumyan@gmail.com

Ключевые слова:

наследственные дисплазии

соединительной ткани, коллаген, фибриллин, синдром Марфана, синдром Элерса-Данло, ДНК-диагностика

Clinical and genetic diversity of hereditary connective tissue dysplasia

V.A. Rumyantseve, E.V. Zaklyazminskaya

Petrovsky Russian Research Centre of Surgery, Moscow

Dysplasia of connective tissue is a clinical symptom complex, often observed in the population. Most forms have a hereditary nature and are characterized by the simultaneous involvement in the pathological process of multiple systems of the body where the connective tissue is presented. These diseases are clinically and genetically heterogeneous. These diseases are clinically and genetically heterogeneous, as caused by mutations in genes of collagens, proteins of the territorial matrix, and morphogenesis regulators of connective tissue (transcription factors and transforming growth factors). The existence of a large number of phenocopies requires fine differential diagnostics. This article discusses the modern concepts of the genetic diversity of hereditary dysplasia of connective tissue, about basic categories of inherited patterns, possibilities of DNA diagnostics, and use of the results in clinical practice.

Clin. Experiment. Surg. Petrovsky J. 2015. N 2. P. 5-17.

CORRESPONDENCE

Rumyantseva Victoriya A. -MD, Clinical Geneticist, Laboratory of Medical Genetics Petrovsky Russian Research Centre of Surgery (Moscow) E-mail: vicrumyan@gmail.com

Keywords:

hereditary connective tissue dysplasia, collagene, fibrillin , Marfan Syndrome, Ehlers-Danlos syndrome, DNA-diagnostics

Наследственные дисплазии соединительной ткани (НДСТ) - гетерогенная группа заболеваний, обусловленных мутациями генов, кодирующих белки внеклеточного матрикса или ферментов их биосинтеза, а также белки, участвующие в

морфогенезе соединительной ткани. Согласно базе данных наследственных болезней ORPHANET, известно более 250 моногенных наследственных синдромов с изменением структуры соединительной ткани (СТ) [1].

Использовать термин «дисплазия» (греч. dys -отклонение от нормы, plasis - формирование, образование) применительно к соединительной ткани предложил P. Beighton в 1983 г., тем самым констатировав клинические проявления как следствие нарушений синтеза и функционирования коллагеновых и эластических белков. Широкая распространенность СТ в организме (до 50%), ее разнообразные функции и участие практически во всех физиологических и патологических реакциях объясняют одновременное вовлечение в патологический процесс нескольких систем организма, расстройства гомеостаза на тканевом и/или органном уровне, различные морфофунк-циональные нарушения с прогредиентным течением [2].

Клинические проявления НДСТ крайне неоднородны - от доброкачественного течения с нормальной продолжительностью жизни до неблагоприятных, приводящих к ранней инвалидизации и даже гибели больных [3, 4]. Так, синдром гипермобильности суставов (ГМС) (OMIM 147900) широко распространен в популяции (от 7 до 45%) и может проявляться только субъективными болезненными ощущениями при неизмененной суставной ткани, а может быть частью симптомокомплекса других НДСТ [5]. Несмотря на доброкачественность течения, синдром ГМС является наследственной патологией с аутосомно-доминантным типом наследования. Противоположный полюс проявления ДСТ - внезапная смерть вследствие разрывов крупных сосудов при сосудистом типе синдрома Элерса-Данло (OMIM 130050).

Пациенты, имеющие клинические проявления дисплазии СТ (кардиоваскулярные заболевания, патология глаз, деформации грудной клетки, позвоночника, грыжи и т.п.), в течение жизни неоднократно могут нуждаться в разных типах хирургических вмешательств, и их динамическое наблюдение требует мультидисциплинарной команды специалистов. Особенности измененной соединительной ткани приводят к более частым интра- и постоперативным осложнениям, таким, как относительно большая кровопотеря, склонность к повышенной травматизации кожи и подкожной клетчатки, плохой заживляемости послеоперационных ран, формированию атрофических или келоидных рубцов, частое формирование послеоперационных грыж,

Список сокращений:

ГВМ1 - ген, кодирующий белок фибриллин-1

NGS - секвенирование нового поколения

БЭ - буллезный эпидермолиз

ВПС - врожденные пороки сердца

ВСС - внезапная сердечная смерть

ГМС - синдром гипермобильности суставов

склонность к вывихам, заболеваниям дыхательной и выделительной систем.

Клиническая дифференциальная диагностика НДСТ чрезвычайно трудна вследствие сходства симптоматики. Эта задача имеет важное практическое значение, так как при внешнем сходстве различные заболевания из этой группы различаются по прогнозу, риску осложнений, типу наследования и риску передачи заболевания потомкам. Особенно актуальна постановка точного нозологического диагноза для формирования групп пациентов высокого риска, потенциально нуждающихся в хирургической помощи. Но, несмотря на многочисленные исследования, так и не были найдены уникальные биохимические изменения и другие морфологические характеристики коллагеновых волокон, которые могли бы стать специфическим биомаркером в дополнение к анализу клинической картины заболевания.

Определенные надежды на появление надежного дифференциально-диагностического инструмента связаны с развитием молекулярно-генети-ческих методов исследования. Классификация НДСТ и постановка диагноза в настоящее время опираются на выявление молекулярных изменений количественных и качественных характеристик белков СТ. Результаты ДНК-диагностики (расположение мутации, тип генетического повреждения) позволяют адекватно ориентировать врача на этапе планирования лечебных мероприятий, разрабатывать новые персонализированные методы патогенетической терапии. Генетики считают, что синдромы наследственной патологии СТ встречаются значительно чаще, чем принято думать, так как многие стертые формы болезни остаются нераспознанными [6]. Нет клинициста, не имеющего хотя бы общего представления о синдроме Марфана (СМ), но M. Murphy-Ryan и соавт. напоминают, что марфаноидная внешность может встречаться еще при 36 моногенных синдромах, обусловленных мутациями в 40 генах, и для ряда из них имеются различия в долгосрочном прогнозе жизни [7].

Генетическое нарушение может проявляться в разные возрастные периоды, и чем раньше возникают клинические симптомы такого нарушения, тем более выражена клиническая картина заболевания и тяжелее прогноз. Время появления кли-

НДСТ - наследственные дисплазии соединительной ткани

ПМК - пролапс митрального клапана

СМ - синдром Марфана

СЭД - синдром Элерса-Данло

СТ - соединительная ткань

TGF-p - трансформирующий фактор роста-р

нических признаков различных НДСТ зависит от временнЫх закономерностей генной экспрессии, пенетрантности генов и влияния факторов внешней среды.

Понимание генетических причин возникновения НДСТ имеет решающее значение для определения патогенеза болезни и медико-генетического консультирования семьи.

Классификация

Отсутствие единой общепринятой классификации дисплазий СТ отражает многообразие мнений исследователей по данной проблеме в целом. НДСТ могут классифицироваться с учетом генетического дефекта на этапах синтеза, созревания или распада коллагена. Это перспективный классификационный подход, который позволяет обосновать генетически дифференцированную диагностику дисплазий СТ [8].

В НДСТ выделяют 3 группы нарушений метаболизма соединительной ткани:

1. Наследственные коллагенопатии - заболевания, обусловленные мутациями в генах коллагенов и в генах, кодирующих ферменты внутри- и внеклеточного созревания (процессинга) и распада коллагена. К этой группе относятся несовершенный остеогенез, синдром Элерса-Данло, синдром Сти-клера, синдром Альпорта, буллезный эпидермолиз, хондродисплазии, остеоартроз и др.

2. Наследственные фибриллинопатии - заболевания, обусловленные дефектами синтеза фи-бриллина. К этой группе относятся синдром Мар-фана, МАSS-фенотип, эктопия хрусталика, синдром Шпринтцена-Голденберга, синдром Вейла-Марче-зани и др.

3. НДСТ, обусловленные нарушениями морфогенеза соединительной ткани. К этой группе относятся синдром Льюса-Дитца, семейная аневризма аорты, синдром Марфана II типа, болезнь Ослера-Рандю-Вебера, миксоматозная дегенерация митрального клапана и др.

Наследственные коллагенопатии

Более 70 заболеваний, выделяемых клиницистами в самостоятельные нозологические формы, ассоциированы с присутствием мутаций в коллагеновых генах.

Коллагены - семейство структурных белков внеклеточного матрикса соединительной ткани. Каждый из них состоит из трех равномерно скрученных полипептидных а-цепей, образующих структуру, подобную трехгранному шнуру. Разные типы коллагенов могут быть образованы либо тремя одинаковыми а-цепями, либо двумя или тремя различными полипептидами в соотношении 2:1 или 1:1:1 соответственно [9]. Каждая а-цепь кодируется собственным геном, так что разнообразие коллагеновых генов больше, чем разнообразие соответствующих белков.

Они преобладают во внеклеточном матрик-се кожи, сухожилий, костной и хрящевой ткани, стромы всех паренхиматозных органов, в базаль-ных мембранах, в стенках кровеносных сосудов и кишечника, где обеспечивают их структурную целостность.

На сегодняшний день описано 28 типов коллагенов с различной структурой и тканеспеци-фичными функциями (табл. 1). Анализ генома человека выявил более 40 полноценных колла-

Таблица 1. Основные органы-мишени для разных типов коллагена

Тип коллагена Общее число генов Число заболеваний Основные органы-мишени

I 2 14 Кожа, кости, сухожилия, зубы, склеры, органы слуха, строма внутренних органов

II 1 13 Хрящ, межпозвонковые диски, стекловидное тело

III 1 5 Сосуды, кожа, легкие, кишечник, печень, мочевой пузырь, почки, строма внутренних органов

IV 6 5 Почки, органы слуха, органы зрения

V 3 2 Кожа, кости, хрящ, сосуды, митральный клапан, хорион, амнион

VI 3 2 Кровеносные сосуды, мочевой пузырь, почки, легкие, скелетные мышцы, связки

VII 1 9 Кожа, ногти, полость рта, органы зрения, хорион, амнион, пищевод

VIII 2 2 Роговица глаза, эндотелий

IX 3 4 Хрящ, суставы, межпозвоночные диски, стекловидное тело

X 1 2 Хрящ, кости

XI 3 8 Хрящ, стекловидное тело, орган слуха, межпозвононковые диски

XVII 1 2 Кожа, ногти, зубы

XVIII 1 1 Органы зрения

В с е г о 28 69 Костная, сердечно-сосудистая, мочевыделительная, мышечная, бронхолегочная системы, ротовая полость, зубы, желудочно-кишечный тракт, кожа, суставы, ногти, органы зрения и слуха

Таблица 2. Наследственные заболевания, обусловленные мутациями в гене коллагена II

Нозологическая форма OMIM Основные клинические критерии диагностики

Спондилоэпифизарная дисплазия 183900 Нанизм, укорочение туловища, расширение зон эпифизов, задержка окостенения тел позвонков, бедренных костей, врожденный вывих бедра

Спондилометафизарная дисплазия Струдвика 184250 Нанизм, укорочение туловища, расширение зон эпифизов, метафизов, сколиоз, килевидная деформация грудины

Спондилопериферическая дисплазия 271700 Платиспондилия, дистальный дизостоз, нанизм, косолапость, брахидактилия, гипоплазия средней части лица, миопия, тугоухость

Ахондрогенез II типа, гипохондрогенез 200610 Укорочение конечностей, туловища, шеи, макроцефалия, внутриутробная гибель плода

Дисплазия Книста, метатропная карликовость, тип II 156550 Выраженный нанизм, короткое туловище, ризомелия, тугоподвижность суставов, расширение и остеопороз метафизов, миопия, плоское лицо

Платиспондилическая скелетная дисплазия, тип Торранца 151210 Нанизм, микромелия, брахидактилия, узкая грудная клетка, платиспондилия, короткие и широкие кости таза, макроцефалия, мышечная гипотония, арефлек-сия, ранняя гибель

Аваскулярный некроз головки бедра 608805 Прогрессирующие боли в паховой области, нарушение субхондрального окостенения, дегенеративные изменения тазобедренного сустава

Остеоартроз 604864 Остеоартроз, невыраженная хондродисплазия или спондилоэпифизарная дисплазия

Эпифизарная дисплазия, множественная, с миопией и кондуктивной тугоухостью 132450 Нанизм, расширение эпифизов, миопия, кондуктив-ная тугоухость

Синдром Стиклера, тип I, артрооф-тальмопатия 108840 Дегенеративные изменения в суставах, прогрессирующая миопия, пролапс митрального клапана, череп-но-лицевые аномалии

Самопроизвольная отслойка сетчатки, атипичный синдром Стиклера 609508 Миопия высокой степени, дегенерация стекловидного тела, сетчатки, слепота

Витреоретинопатия с эпифизальной фаланговой дисплазией 120140 Дегенерация стекловидного тела и сетчатки, эпифи-зарная дисплазия фаланг

Витреоретинальная дегенерация, Вагнера синдром I типа 143200 Дегенерация стекловидного тела, решетчатая дегенерация сетчатки, ранняя катаракта

геновых генов и еще примерно такое же количество генов, содержащих характерные для кол-лагеновых генов последовательности различной протяженности.

Коллагены I, II и III типов доминируют и составляют более 90% всех коллагеновых белков. Они способны формировать крупные высокоорганизованные фибриллы, в которых отдельные молекулы коллагена располагаются четырехступенчатыми уступами. Остальные коллагеновые белки относятся к классу нефибриллярных коллагенов, формирующих мелкие фибриллы либо листовидные мембранные образования.

Для коллагенопатий характерно существование аллельных серий, когда разные мутации в одном и том же гене могут приводить к клинически различающимся заболеваниям: несовершенный остеогенез, синдром Элерса-Данло (СЭД), синдром Альпорта, синдром Стиклера, буллезный эпидер-молиз, хондродисплазии, остеоартроз, различная патология глаз.

Наследственные заболевания, обусловленные мутациями в гене коллагена I

В гене коллагена I до 90% мутаций приводят к развитию несовершенного остеогенеза (ОМ1М 166200, 166210, 259420, 166220) [10]. Частота этого заболевания составляет 1:10 000 новорожденных и 1:1000 среди ортопедических больных. Клиническая картина несовершенного остеогене-за характеризуется повышенной ломкостью костей и патологическими изменениями ряда других тканей, богатых коллагеном I типа: кожи, связок, хрящей, фасций, склер, зубов, тканей среднего и внутреннего уха. В соответствии с современной классификацией выделяют 4 клинические формы заболевания, причем наиболее тяжелая из них -форма II - заканчивается летальным исходом в период внутриутробного развития плода или в первые дни после рождения. Более мягко протекает форма I, при которой множественные переломы костей дебютируют в 4-6-й декаде жизни,

хотя в 50% случаев они сопровождаются потерей слуха. Из других признаков несостоятельности СТ отмечают тонкую гиперэластичную кожу, ГМС, ки-фосколиоз, грыжи, пролапс митрального клапана (ПМК), дилатационную кардиомиопатию.

Наследственные заболевания, обусловленные мутациями в гене коллагена II

Коллаген II типа является мажорным хрящевым коллагеном, а также составляет основу стекловидного тела, поэтому заболевания этой группы относятся к хондродисплазиям и офталь-мопатиям или сочетаниям поражения двух систем

Рис. 1. А - родословная семьи С; Б - МРТ ребенка С (1 год) с множественными аневризмами

45 лет. Внезапная смерть

28 лет.

Признаки дисплазии СТ:

много «папиросных» рубцов, стрии. Выраженная сосудистая сеть на грудной клетке, большое количество экхимозов и кровоподтеков, варикозно измененные сосуды на ногах

(табл. 2) [9].

Наследственные заболевания, обусловленные мутациями в гене коллагена III

Мутации в гене COL3A1 эмбрионального коллагена III типа, обильно представленного в стенках сосудов и кишечника, присутствуют у больных с сосудистым типом СЭД. Сосудистый тип СЭД является жизнеугрожающим заболеванием вследствие риска разрыва стенок сосудов среднего и крупного калибра и стенок полых органов (кишечник, мочевой пузырь), встречается довольно редко - с частотой около 1:100 000 населения [11]. Максимальный риск спонтанных артериальных разрывов приходится на 3-4-ю декады жизни, чаще всего в процесс вовлечены артерии среднего калибра. При анализе данных семейного анамнеза важно обращать внимание на случаи внезапной смерти среди родственников (рис. 1А). У больных с этим типом СЭД нередко отмечается характерный фенотип (информативен у взрослых пациентов, у детей не выражен): узкий нос, тонкие губы, натянутая кожа, впавшие щеки и экзофтальм, обусловленный снижением подкожно-жирового слоя. Среди дополнительных диагностических критериев - артериовенозные каротидно-кавернозные фистулы, аневризмы сосудов (рис. 1Б), пневмоторакс/пневмогидрото-ракс, атрофия краев десен.

При этом типе СЭД сравнительно хорошо изучены изменения на уровне ДНК и белка. Этиологическим фактором являются мутации в гене а1-цепи коллагена III типа - COL3A1. Эти мутации приводят к нарушению секреции и посттрансляционной модификации коллагена. Кроме сосудистого типа СЭД, мутации в данном гене описаны также при семейных артериальных аневризмах (OMIM 100070) и аортальной расслаивающейся аневризме, связанной с генерализованной фиброзно-мышечной дис-плазией (OMIM 135580) [12].

/ /

.О

Обратившийся пациент (мужчина, женщина) возраст, рядом надпись с жалобами

Умерший пациент

Наследственные заболевания, обусловленные мутациями в гене коллагена IV

Генетические дефекты базального коллагена IV типа приводят к синдрому Альпорта, для которого характерно поражение мочевыделительной системы, проявляющееся гематурией (100%), про-теинурией (70-80%), умеренной лейкоцитоурией. Различные варианты этого синдрома наследуются по Х-сцепленному (0М1М 301050) или аутосом-но-рецессивному типу (0М1М 203780). У мужчин

А

Б

Рис. 2. А - гиперэластичность кожи у пациента с СЭД; Б - заживление кожи по типу «папиросных» рубцов у пациента с СЭД; В - гипермобильность суставов кисти у пациента с СЭД

с Х-сцепленной формой этого заболевания часто наблюдается хроническая почечная недостаточность, у женщин-носительниц функция почек снижена незначительно. У 50% больных отмечается двусторонняя сенсоневральная тугоухость. Часто пациенты с синдромом Альпорта имеют патологию зрения: миопия, сферофакия, лентиноконус, врожденная катаракта. Аутосомно-доминантные формы синдрома Альпорта ассоциированы с синдромами Эпштейна (0М1М 153650) и Фехтнера (0М1М 153640) [13].

Наследственные заболевания, обусловленные мутациями в гене коллагена V

Коллаген V типа (COLV) - количественно малый компонент соединительной ткани, присутствующий в коже, сухожилиях и связках, костях, кровеносных сосудах и роговице глаза [14]. В большинстве этих тканей COLV составляет не более 1-3% от общего содержания коллагеновых волокон, и только в роговице глаза его относительное содержание значительно выше (до 20-25%). Этот коллаген участвует в формировании гетеротипичных фибрилл вместе с коллагенами I и III типов. Наличие очень тонких (5-10 нм в диаметре) фибрилл COLV также описано непосредственно возле базальных мембран с их распространением в подлежащий интерстициаль-ный матрикс.

Существует несколько изоформ COLV, отличающихся по составу цепей. Наиболее распространен гетеротример a1(V)2-a2(V). На сегодняшний день большинство мутаций при классическом типе СЭД локализованы в генах, кодирующих a1- и а2-цепи коллагена V типа (соответственно гены COL5A1 и COL5A2).

Синдром Элерса-Данло (СЭД) - одно из часто встречающихся наследственных заболеваний в практике врачей кардиологов, ортопедов, неврологов. СЭД объединяет гетерогенную группу наследственных соединительнотканных заболеваний на основе некоторых общих клинических проявлений, прежде всего сочетания патологии сердечно-сосудистой системы, кожи и суставов. К основным диагностическим критериям относятся повышенная растяжимость кожи, характерные атрофичные рубцы и гипермобильность суставов (рис. 2А-В).

В настоящее время выделяют 6 типов СЭД (классический, гипермобильный, васкулярный, кифоско-лиотический, артрохалазию и дерматоспараксис), имеющих различную этиологию, тип наследования и клиническую симптоматику (табл. 3). Распространенность вариантов этого состояния составляет около 1:5000 человек во всех этнических группах. Наиболее распространены классический и гипермо-

А

Б

В

Таблица 3. Классификация синдрома Элерса-Данло

Заболевание Основные диагностические критерии Тип наследования ДНК-диагностика

1.Классический тип Гиперрастяжимость кожи, гипермобильность суставов, атрофичные рубцы АД Выявление мутаций в генах С015А1 и С015А2

1А. Синдром, напоминающий классический тип, связанный с дефицитом тенасцина Х То же, что и при классическом типе СЭД, но без атрофичных рубцов АР Выявление мутаций в гене ГМХВ

1В. Классический тип с тяжелым поражением сердечных клапанов То же, что и при классическом типе СЭД, но с тяжелым поражением сердечных клапанов АР Выявление мутаций в генах С0ИА1 и С011А2

II. Гипермобильный Гипермобильность крупных и мелких суставов, хронические артралгии АД Выявление мутаций в гене ГМХВ

III. Кифосколиотический тип Мышечная гипотония, кифосколиоз, глазная патология АР Выявление мутаций в гене РШ01

IV. Сосудистый (васкулярный) тип Обширные кровоизлияния, разрывы стенок сосудов и полых органов, характерный фенотип АД Выявление мутаций в гене Ш3А1

V. Артрохалазия Тяжелая генерализованная гипермобильность суставов, врожденный вывих бедра АД Выявление мутаций в генах С0ИА1и С011А2

VI. Дерматоспараксис Отслаивающаяся, рвущаяся кожа, кровоизлияния АР Выявление мутаций в гене А0АМГ52

Примечание. Здесь и в табл. 4: АД - аутосомно-доминантный, АР - аутосомно-рецессивный.

бильный типы. Их частота составляет не менее 1 на 10 000 человек. Классический тип СЭД описал еще А.Н. Черногубов, впоследствии оно стало основой для описаний других вариантов и типов синдрома. Наследуется по аутосомно-доминантному типу.

Наследственные заболевания, обусловленные мутациями в гене коллагена VI

Мутации в каждом из трех генов коллагена VI описаны у больных с врожденными формами мио-патии Бетлема (0М1М 158810) и миодистрофии Уль-риха (0М1М 254090) [9]. Клинически у пациентов с этими формами миопатий с рождения отмечаются множественные контрактуры суставов на фоне дислокации других суставов, мышечной гипотонии. Уровень креатинфосфокиназы не повышен, нервная проводимость не нарушена. Миопатия Бетлема наследуется по аутосомно-доминантному типу, при миопатии Ульриха чаще встречаются аутосомно-рецессивные формы.

Наследственные заболевания, обусловленные мутациями в гене коллагена VII

Не менее 8 форм буллезного эпидермолиза (БЭ) развиваются вследствие мутаций в гене коллагена VII типа [15]. БЭ - представляет собой группу невоспалительных генодерматозов, характеризующихся образованием пузырей и эрозий на коже и слизистых оболочках в результате незначительной механической травмы. Заболевание возникает

в результате генетических дефектов, приводящих к недостаточному количеству или качеству некоторых белков кожи и впоследствии к нестабильному соединению слоев кожи.

Основным клиническими проявлениями БЭ являются пузыри на коже, появляющиеся сразу после рождения или в первые сутки жизни, реже в первые месяцы. Как правило, они располагаются на конечностях, теле, лице, но могут возникать и на слизистых оболочках в любом органе, чаще всего поражается слизистая оболочка полости рта, пищевода, кишечника, мочеполовой системы, слизистой глаз. Часто отмечаются дистрофические изменения ногтей и волос. Одним из серьезных осложнений является кардиомиопатия. Могут встречаться и другие признаки дисплазии СТ: сгибательные контрактуры (ограничение подвижности) плечевого, бедренного суставов, остеопороз, подвывихи суставов на стопах, задержка роста, гипоплазия и дефекты эмали и неправильный рост зубов.

Заболевание генетически и клинически гете-рогенно, наследуется как по аутосомно-рецессив-ному, так и по аутосомно-доминантному типу. Учитывая тяжесть течения заболевания, особенно при летальном и дистрофическом БЭ, важно рассматривать возможность профилактики повторного рождения больного ребенка в таких семьях - возможно проведение пренатальной и доимплантационной диагностики на основе предварительно проведенной ДНК-диагностики. Благодаря совместному научно-исследовательскому проекту лаборатории медицинской генетики Российского научного центра хирургии им. акад. Б.В. Петровского РАМН и благотворительного фонда «Дети БЭЛА» в Рос-

сии стала возможна ДНК-диагностика большинства форм БЭ.

Два аллельных варианта дистрофии роговицы глаза (одна из них с прогрессирующим течением сопровождается эндотелиальным отеком, а другая носит название полиморфной задней дистрофии) ассоциированы с мутациями в гене С01.8Л1, кодирующем коллаген VIII типа. Рецессивные мутации в гене коллагена XVIII типа найдены у пациентов с синдромом Кноблоха - витреоретинальной дегенерацией с отслоением сетчатки.

Сходный спектр клинических проявлений заболеваний, обусловленных мутациями в коллагене II типа, характерен для наследственных коллагено-патий, вызванных присутствием доминантных мутаций в генах минорных хрящевых коллагенов IX, X, XI типов.

Мутации в любом их трех генов коллагена IX типа найдены у больных с различными формами множественной эпифизарной дисплазии, хотя некоторые из них вызывают болезнь межпозвоночных дисков, характеризующуюся присутствием множественных межпозвоночных грыж поясничного отдела позвоночника.

Наследственные фибриллинопатии

Наследственные фибриллинопатии - заболевания, обусловленные дефектами синтеза фибрил-лина. Фибриллины - это больших размеров гли-копротеины, кодируемые генами №N1, расположенными на 15-й хромосоме (^21.1), и FBN2 -на 5-й хромосоме ^23^31) [16]. Фибриллины являются основным компонентом соединительной ткани. Они входят в состав микрофибриллярных протеинов, формирующих основу эластина.

Предполагается, что фибриллин-2 выполняет функции регулятора образования эластических волокон в раннем эмбриогенезе, в то время как фибриллин-1 обеспечивает главные структурные функции миофибрилл. Эластиновые волокна способны удлиняться при гидратировании и возвращаться к исходной длине. Они составляют значительную часть массы сухого вещества многих органов (связки - до 70-80%, легкие и крупные кровеносные сосуды, такие, как аорта, - 30-60%; кожа - 2-5%). Эластин - полимер, состоящий из мономеров тропоэластина, который содержит 850 аминокислот, преимущественно валин, про-лин, глицин и аланин. При мутациях в генах ГВМ1 и FBN2 в эмбриогенезе нарушается процесс эласто-генеза, так как микрофибриллы являются предшественниками эластина и/или регулируют процесс осаждения аморфного предшественника эластина. Дезорганизация эластиновых волокон может вызвать как основные структурные нарушения тканей сосудов и клапанов, так и уменьшение способности адаптации к гемодинамическому стрессу и, возможно, предрасполагать к развитию вторичного повреждения.

К этой группе относятся синдром Марфана, МАББ-фенотип, эктопия хрусталика, семейные аневризмы аорты, контрактурная арахнодактилия, синдром Шпринтцен-Голденберга, синдром Вейла-Марчезани (табл. 4).

Марфаноидный фенотип является ярким примером генетической гетерогенности, обусловленной возможностью развития клинически сходных заболеваний при повреждении разных генов. Так, СМ необходимо дифференцировать с сосудистым типом СЭД, синдромом Льюиса-Дитца, аневризмой брюшной аорты, синдромом артериальной

Таблица 4. Наследственные фибриллинопатии

Нозологическая форма Тип наследования Белок, ген 0М1М Основные клинические критерии

Синдром Марфана, тип I АД Фибриллин 1 ЕВН1 154700 Дилатация, расслоение аорты, вывих/подвывих хрусталика, марфаноидный фенотип (высокий рост, долихостеномелия, арахнодактилия, деформации грудины и позвоночника), дуральная эктазия

Эктопия хрусталика, семейная АД Фибриллин 1 ЕВН1 129600 Эктопия хрусталика, марфаноидный фенотип, отсутствие кардиоваскулярных проявлений

МАББ-фенотип Фибриллин 1 ЕВН1 604308 Пролапс митрального клапана, расширение корня аорты, скелетные проявления, стрии, ранняя миопия

Синдром Шпринтцен-Голденберга Фибриллин 1 ЕВН1 182212 Марфаноидный фенотип в сочетании с кра-ниосиностозом, гиперэластичностью кожи, умственной отсталостью

синдром Вейла-Марчезани АД Фибриллин 1 ЕВН1 608328 Аномалии хрусталика, низкий рост, брахи-дактилия, тугоподвижность суставов

Контрактурная арахнодактилия, врожденная, синдром Билса Фибриллин 2 ЕВН2 121050 Арахнодактилия, сгибательные контрактуры, врожденные аномалии позвоночника, деформации ушных раковин

извитости, двустворчатым аортальным клапаном с аневризмой грудной аорты, семейной аневризмой аорты, болезнью Камурати-Энгельманна, врожденной контрактурной арахнодактилией Билса. Более 36 наследственных моногенных синдромов имеют один или более признаков, используемых как диагностический критерий СМ [7]. Например, синдром Билса (врожденная контрактурная арах-нодактилия), не имеющий выраженной патологии сердечно-сосудистой системы и патологии глаз, клинически похож на неонатальную форму СМ, и только анализ последовательности гена ГВМ1 может поставить правильный диагноз. Например, описанный случай неонатальной формы СМ у пациента (рис. 3А-В) был подтвержден обнаружением замены р.И048Т в 26-м экзоне гена ГВМ1. Расположение мутации и тип генетического повреждения позволяют адекватно ориентировать врача на этапе планирования лечебных мероприятий - данная замена р.И048Т также приводит к нечувствительности к гепарину, что необходимо учитывать при проведении обязательной антикоагулянтной терапии у таких больных.

Синдром Марфана (СМ) является аутосомно-доминантным заболеванием, характеризующимся широким спектром поражения соединительной ткани в различных органах и системах (опорно-двигательной, сердечно-сосудистой, дыхательной систем, патологии глаз), встречается с частотой 2-3 на 10 000 населения. На сегодняшний день в международных базах данных зарегистрированы около 1500 мутаций в гене ГВМ1 у пациентов с СМ и при целом ряде других родственных заболеваний [17]. Подавляющее большинство мутаций

Рис. 3.

А - арахнодактилия, диспластичные ушные раковины характерны для синдрома Билса и для неонатальной формы СМ; Б - врожденные контрактуры суставов характерны для синдрома Билса и для неонатальной формы СМ; В - мутация р.И048Т, обнаруженная в 26-м экзоне гена FBN1 у пациента Ч. с неонатальной формой СМ

170

180

340 350

 в в  в н ввпвввввппвв

АААСА С С А Т Т С ССАССТТТАА Т

А

Б

А

В

Рис. 4. МСКТ пациентки . с классической формой синдрома Марфана

А ¥

f VJ

1-: J L

и Ж ш!г

/Ч -1РПЩНГ. 1

V яш

Г /ЧВг

* чг ш я

в гене FBN1 идентифицировано у больных с классическим вариантом СМ. При различных мутациях в гене FBN1 выявляется широкий спектр клинических проявлений - от изолированной эктопии хрусталика, ПМК с мягкими скелетными проявлениями марфаноидного типа до тяжелых неонаталь-ных форм СМ с продолжительностью жизни около 2 лет. До одной трети вновь выявленных пациентов не имеют семейной истории заболевания, а их состояние обусловлено результатом мутаций de novo.

Диагноз СМ ставится на основании Гентских критериев (2010), основанных на комбинации больших и малых диагностических симптомов в нескольких органах и системах организма [18].

Большие диагностические критерии включают патологию сердечно-сосудистой системы (аневризма аорты), патологию глаз (подвывих хрусталика), изменения скелета (длинные конечности, деформация позвоночника и грудины. Для постановки диагноза достаточно 1 большого и 2 малых диагностических критериев. Молодые пациенты, имеющие ПМК, но у которых не выполняются все Гентские критерии, требуют обязательного динамического наблюдения, так как размеры синусов Вальсальвы увеличиваются постепенно. Первичные нарушения соединительной ткани, приводящие к нарушению тканевого гомеостаза фибриллярных коллагенов, инициируют вторичные патологические и компенсаторные изменения митрального клапана. Не менее 10% больным, нуждающимся в хирургической коррекции корня аорты, также требуется пластика или замена митрального клапана [19].

Сбор семейного анамнеза при этой патологии обязателен, а проведение ДНК-диагностики необходимо для окончательного подтверждения диагноза СМ.

Согласно Гентским критериям патогенности мутаций [18], клинически значимыми следует считать следующие генетические варианты:

• Замены, ранее описанные для СМ.

• Мутации de novo (с доказанным отцовством и отсутствием заболевания у родителей).

• Нонсенс-мутации.

• Мутации, приводящие к сдвигу рамки считывания.

• Мутации сайта сплайсинга, влияющие на каноническую последовательность гена или для которых экспериментально установлены изменения на уровне мРНК/кДНК.

• Миссенс-замены, затрагивающие или создающие цистеин в белковой последовательности.

• Миссенс-замены, влияющие на консервативные участки в последовательности EGF-домене [(D/N)X(D/N)(E/Q)Xm(D/N)Xn(Y/F) где M и N - переменное число остатков; D - аспарагиновая кислота, N - аспарагин, E - глутаминовая кислота, Q - глутамин, Y - тирозин, F - фенилаланин].

• Другие миссенс-мутации: при сегрегации в семье (если это возможно) + отсутствие замены в 200 образцах здоровых доноров (400 контрольных хромосом). Если нет семейной истории, отсутствие данной замены в 400 контрольных хромосомах.

• Сегрегация совместно с заболеванием выявленного гаплотипа в гене FBN1 в n>6 мейозов в семье.

Современные исследования молекулярных механизмов развития СМ направлены не только на уточнение объема оперативного вмешательства, но и на поиск новых фармакологических подходов для уменьшения выраженности клинических симптомов. В мультицентровых исследованиях при мутациях в гене FBN1 наибольшая эффективность показана для лозартана, p-адреноблокаторов, док-сициклина для снижения темпов нарастания расширения аорты у взрослых [20].

Наследственные дисплазии соединительной ткани, обусловленные нарушениями морфогенеза соединительной ткани

Регуляция морфогенеза тканей осуществляется под контролем белков внеклеточного матрикса: многочисленные факторы роста, их рецепторы, специфические транскрипционные факторы [21]. В настоящее время мутации в 19 генах трансформирующих и фибробластных факторов роста ассоциированы с 52 наследственными заболеваниями. Определяющая роль в морфогенезе хрящевой и костной ткани принадлежит суперсемейству трансформирующих факторов роста-р ^Р-р). Фактор TGF-p является сильнейшим стимулятором экспрессии гена,

Примечание. TGFBR1* - рецептор 1 трансформирующего фактора роста Р; TGFBR2** - рецептор 2 трансформирующего фактора роста р.

Таблица 5. Наследственные заболевания с поражением сердечно-сосудистой системы, обусловленные нарушениями морфогенеза соединительной ткани

Нозологическая форма Тип наследования Белок, ген OMIM Основные клинические критерии

Аритмогенная дисплазия правого желудочка, тип I АД TGFB3 190230 Аритмии, аномалия Уля

Синдром Льюиса-Дитца АД TGFBR1* TGFBR2** 609192 Расслаивающаяся аневризма грудного отдела аорты, ВПС, глазной гипертело-ризм, расщепление нёбного язычка/ твердого нёба

Синдром Марфана, тип II АД TGFBR1 TGFBR2 154705 Скелетные и кардиоваскулярные проявления СМ, без патологии глаз

Семейная аневризма аорты АД TGFBR1 TGFBR2 608967 Расслаивающаяся аневризма грудного отдела аорты

Синдром извитости артерий АР TGFBR2 SLC2A10 208050 Генерализированная извитость, удлинение, стенозы артерий, лицевые диз-морфии, гипермобильность суставов

СЭД, сосудистый (васкуляр-ный) тип АД TGFBR2 COL3A1 130050 Обширные кровоизлияния, разрывы стенок сосудов и полых органов, характерный фенотип

Болезнь Ослера-Рандю-Вебе-ра, телеангиоэктазия наследственная геморрагическая, тип I АД ENG 187300 Артериовенозные мальформации, множественные телеангиоэктазии языка, лица, желудочно-кишечного тракта, мочевого пузыря,

Болезнь Ослера-Рандю-Вебера, телеангиоэктазия наследственная геморрагическая, тип II АД ACVRLK1 ALK1 600376 Артериовенозные мальформации, множественные телеангиоэктазии, отсутствие артериовенозных дефектов в легких

Первичная легочная гипер-тензия АД BMPR1B 600799 Множественные окклюзии небольших легочных артерий, легочная ги-пертензия, недостаточность правого желудка

управляющего синтезом интерстициального коллагена. Система TGF-р контролирует разнообразные клеточные процессы и играет важную роль в развитии тканей, гомеостаза и различных патологических состояниях, таких, как аутоиммунные и сосудистые заболевания, фиброз, неопластическая трансформация [22]. Нарушение системы во время эмбриогенеза при закладке органов приводит к врожденным порокам сердца. Удлинение и утолщение створок митрального клапана могут быть вызваны повышенной активацией TGF-рl,2,3,4 [23].

Поэтому неудивительно, что клинические проявления заболеваний, обусловленные нарушениями морфогенеза СТ, перекрываются с клиникой наследственных коллагенопатий. Белок FBN1 взаимодействует с TGF-р, их рецепторами и антагонистами вследствие сходства строения фибриллина со скрытыми TGF-р-связывающими белками.

Частое возникновение сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов также объясняется нарушением активации и сигнализации TGF-р, БМДО-зависимых и независимых путей (табл. 5).

Проведение ДНК-диагностики для подтверждения или исключения этой группы заболеваний жизненно необходимо, так как при них высок риск

хирургических осложнений и внезапной сердечной смерти. Например, при синдроме Льюиса-Дитца риск разрыва аорты не пропорционален ее диаметру, и очень высок риск осложнений, связанных с беременностью [24]. У пациентов с сосудистым типом СЭД имеются существенные ограничения при проведении эндоваскулярных хирургических вмешательств [25].

Заключение

Выраженный клинический полиморфизмом НДСТ и большое разнообразие мутаций в различных генах сильно затрудняют верификацию диагноза НДСТ.

Благодаря развитию молекулярной генетики теперь более детально описано влияние генетических особенностей и факторов на процессы заболеваний. Использование классических молеку-лярно-генетических методов (секвенирование по Сенгеру) для диагностики НДСТ является крайне дорогостоящим из-за протяженных генов, отсутствия частых мутаций. Появившиеся в последние годы высокопроизводительные методы секвени-рования (определения нуклеотидной последовательности) ДНК нового поколения (New Generation

Sequence) могут стать альтернативным подходом к идентификации мутаций в генах, ответственных за возникновение НДСТ [26].

Однако важно не только выявлять новые генетические варианты в генах соединительнотканных белков, но и корректно интерпретировать сделанные находки. Для всех выявленных новых генетических вариантов следует использовать клинический, популяционный и биоинформати-ческий подходы для оценки их функционального значения. Окончательное заключение о клинической значимости замен делается в соответствии с Гентскими критериями патогенности мутаций [18]

и в сочетании с результатами анализа т зШсо. Новейшие эффективные средства детекции генетических вариантов позволяют лучше понимать индивидуальные различия течения одного и того же заболевания у разных пациентов и предотвратить жизнеугрожающие осложнения. Для достижения этой цели требуется развитие мультидисциплинар-ной медицинской системы, которая объединяла бы специалистов разных направлений, а также повышала бы информированность врачей и пациентов в области индивидуального предотвращения, обнаружения и лечения заболеваний соединительной ткани.

Литература

1. ORPHANET/www.orpha.net.

2. Кадурина Т.И., Горбунова В.Н. Дисплазия соединительной ткани : руководство для врачей. СПб. : Элби-СПб, 2009. С. 704.

3. Abayazeed A., Hayman E., Moghadamfalahi M. et al. Vascular type Ehlers-Danlos Syndrome with fatal spontaneous rupture of a right common iliac artery dissection: case report and review of literature // J. Radiol. Case Rep. 2014. Vol. 8, N 2. P. 63-69.

4. Detaint D. et al. Cardiovascular manifestations in men and women carrying a FBN1 mutation // Eur. Heart J. 2010. Vol. 31. P. 2223-2229.

5. Румянцева В.А. Клинико-генетическое исследование гипермобильности суставов при наследственных формах генерализованной патологии соединительной ткани : Дис. ... канд. мед. наук. М., 2001. 149 с.

6. Проект Российских рекомендаций «Наследственные и мультифакториальные нарушения соединительной ткани у детей. Алгоритмы диагностики. Тактика ведения» // Педиатрия. 2014. Т. 93, № 5. Прил.

7. Murphy-Ryan M., Psychogios A., Lindor N.M. Hereditary disorders of connective tissue: A guide to the emerging differential diagnosis // Genet. Med. 2010. Vol. 12, N 6. P. 344-354.

8. Bonod-Bidaud Ch., Ruggiero F. Inherited connective tissue disorders of collagens: lessons from targeted mutagenesis biochemistry, genetics and molecular biology // Genetic Manipulation of DNA and Protein: Examples from Current Research / Ed. Dav'd Figurski. P. 253-269. ISBN 978-953-51-0994-5.

9. Byers P.H. Disorders of collagen biosynthesis and structure // The Online Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease (OMMBID). New York, NY: McGraw-Hill, 2015.

10. Biggin A., Munns C.F. Osteogenesis imperfecta: diagnosis and treatment // Curr. Osteoporos. Rep. 2014. Vol. 12, N 3. P. 279-288.

11. Watanabe A., Shimada T. The vascular type of Ehlers-Danlos syndrome // J. Nippon Med. Sch. 2008. Vol. 75. P. 254-261.

12. Lum Y.W., Brooke B.S., Black J.H. Contemporary management of vascular Ehlers-Danlos syndrome // Curr. Opin. Cardiol. 2011 Nov. Vol. 26, N 6. P. 494-501.

13. Miner J.H., Baigent C., Flinter F. et al. The 2014 International Workshop on Alport Syndrome // Kidney Int. 2014. Vol. 86, N 4. P. 679-684.

14. Malfait F., Wenstrup R.J., De Paepe A. Clinical and genetic aspects of Ehlers-Danlos syndrome, classic type // Genet. Med. 2010. Vol. 12, N 10. P. 597-605.

15. Bruckner-Tuderman L., Has C. Disorders of the cutaneous basement membrane zone - the paradigm of epidermolysis bullosa // Matrix Biol. 2014. Vol. 33. P. 29-34.

16. Oliv'eri J., Smaldone S., Ramirez F. Fibrillin assemblies: extracellular determinants of tissue formation and fibrosis // Fibrogen-esis Tissue Repair. 2010. Vol. 3. P. 24.

17. Marfan Universal Database. www.umd.be._

18. Loeys B.L., Dietz H.C., Braverman A.C. et al. The rev'sed Ghent nosology for the Marfan syndrome // J. Med. Genet. 2010. Vol. 47. P. 476-485.

19. Дземешкевич С.Л., Стивенсон Л.У. Дисфункция миокарда и сердечная хирургия. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2009.

20. Wang Y., Ait-Oufella H., Herbin O. et al. TGF-p acti^ty protects against inflammatory aortic aneurysm progression and complications in angiotensin II-infused mice // J. Clin. Invest. 2010. Vol. 120, N 2. P. 422-432.

21. Akhurst R.J., Hata A. Targeting the TGFp signalling pathway in disease // Nat. Rev. Drug Discov. 2012. Vol. 11. P. 790-811.

22. Gordon K.J., Blobe G.C. Role of transforming growth factor-p superfamily signaling pathways in human disease // Bio-chim. Biophys. Acta (BBA) (Molecular Basis of Disease). 2008. Vol. 1782, N 4. P. 197-228.

23. Doetschman T., Barnett J.V., Runyan R.B. et al. Transforming growth factor beta signaling in adult cardiovascular diseases and repair // Cell Tissue Res. 2012. Vol. 347. P. 203-223.

24. Williams J.A., Loeys B.L., Lois U. et al. Early surgical experience with Loeys-Dietz: A new syndrome of aggressive tho-raric aortic aneurysm disease // Ann. Thorac. Surg. 2007. Vol. 83. P. S757-S763.

25. Oderich G.S., Panneton J.M. et al. The spectrum, management and clinical outcome of Ehlers-Danlos syndrome type IV: A 30-year experience // J. Vasc. Surg. 2005. Vol. 42. P. 98-106.

26. Salam Amr, Simpson M.A., Stone K.L. et al. Next generation diagnostics of heritable connective tissue disorders // Matrix Biol. 2014. Vol. 33. P. 35-40.

References

1. O R P HAN ET/www.orp ha. net.

2. Kadurina T.I., Gorbunova V.N. Connective tissue dysplasia: Guide for physicians. Saint Petersburg: Elby-SPB, 2009: 704.

3. Abayazeed A., Hayman E., Moghadamfalahi M. et al. Vascular type Ehlers-Danlos Syndrome with fatal spontaneous rupture of a right common iliac artery dissection: case report and review of literature. J Radiol Case Rep. 2014; Vol. 8, N 2: 63-9.

4. Detaint D., et al. Cardiovascular manifestations in men and women carrying a FBN1 mutation. Eur Heart J. 2010; Vol. 31: 2223-9.

5. Rumyantseva V.A. Clinical and genetic study of joint hyper-mobility in hereditary forms of generalized disease of connective tissue. Autoabstract of diss. Moscow, 2001: 149.

6. Project of Russian Recommendations: «Hereditary and multifactorial disorders of connective tissue in children. Algorithms of diagnostics. Clinical management. Pediatriya [Pediatrics]. 2014; Vol. 93, N 5, Appendix.

7. Murphy-Ryan M., Psychogios A., Lindor N.M. Hereditary disorders of connective tissue: A guide to the emerging differential diagnosis. Genet Med. 2010; Vol. 12, N 6: 344-54.

8. Bonod-Bidaud Ch., Ruggiero F. Inherited connective tissue disorders of collagens: lessons from targeted mutagenesis biochemistry, genetics and molecular biology. Genetic Manipulation of DNA and Protein: Examples from Current Research. Ed. David Figurski: 253-69. ISBN 978-953-51-0994-5.

9. Byers P.H. Disorders of collagen biosynthesis and structure. The Online Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease (OM-MBID). New York, NY: McGraw-Hill, 2015.

10. Biggin A., Munns C.F. Osteogenesis imperfecta: diagnosis and treatment // Curr. Osteoporos. Rep. 2014. Vol. 12, N 3. P. 279-288.

11. Watanabe A., Shimada T. The vascular type of Ehlers-Danlos syndrome. J Nippon Med Sch 2008; Vol. 75: 254-61.

12. Lum Y.W., Brooke B.S., Black J.H. Contemporary management of vascular Ehlers-Danlos syndrome. Curr Opin Cardiol. 2011; Vol. 26, N 6: 494-501.

13. Miner J.H., Baigent C., Flinter F., et al. The 2014 International Workshop on Alport Syndrome. Kidney Int. 2014; Vol. 86, N 4: 679-84.

14. Malfait F., Wenstrup R.J., De Paepe A. Clinical and genetic aspects of Ehlers-Danlos syndrome, classic type. Genet Med. 2010; Vol. 12, N 10: 597-605.

15. Bruckner-Tuderman L., Has C. Disorders of the cutaneous basement membrane zone - the paradigm of epidermolysis bullosa. Matrix Biol. 2014; Vol. 33: 29-34.

16. Olivieri J., Smaldone S., Ramirez F. Fibrillin assemblies: extracellular determinants of tissue formation and fibrosis. Fibrogen-esis Tissue Repair. 2010; Vol. 3: 24.

17. Marfan Universal Database. www.umd.be.,

18. Loeys B.L., Dietz H.C., Braverman A.C., et al. The revised Ghent nosology for the Marfan syndrome. J Med Genet. 2010; Vol. 47: 476-85.

19. Dzemeshkevich S. L., Stevenson, L. W. Dysfunction of the myocardium and cardiac surgery. Moscow: GEOTAR-Media, 2 009.

20. Wang Y., Ait-Oufella H., Herbin O., et al. TGF-p activity protects against inflammatory aortic aneurysm progression and complications in angiotensin II-infused mice. J Clin Invest. 2010; Vol. 120, N 2: 422-32.

21. Akhurst R.J., Hata A. Targeting the TGFp signalling pathway in disease. Nat. Rev. Drug Discov. 2012; Vol. 11: 790-811.

22. Gordon K.J., Blobe G.C. Role of transforming growth factor-p superfamily signaling pathways in human disease. Biochim. Biophys. Acta (BBA) (Molecular Basis of Disease). 2008; Vol. 1782, N 4: 197-228.

23. Doetschman T., Barnett J.V., Runyan R.B., et al. Transforming growth factor beta signaling in adult cardiovascular diseases and repair. Cell Tissue Res. 2012; Vol. 347: 203-23.

24. Williams J.A., Loeys B.L., Lois U., et al. Early surgical experience with Loeys-Dietz: A new syndrome of aggressive thoracic aortic aneurysm disease. Ann Thorac Surg. 2007; Vol. 83: S757-63.

25. Oderich G.S., Panneton J.M. et al. The spectrum, management and clinical outcome of Ehlers-Danlos syndrome type IV: A 30-year experience. J Vasc Surg. 2005; Vol. 42: 98-106.

26. Salam Amr, Simpson M.A., Stone K.L., et al. Next generation diagnostics of heritable connective tissue disorders. Matrix Biol. 2014; Vol. 33: 35-40.