Исследование уровня С-концевого телопептида коллагена i типа в зависимости от стадии и функционального класса хронической сердечной недостаточности

Comparison of the prognostic value of selected markers of the systemic inflammatory response in patients with colorectal cancer / Leitch E. [et al.] // Br. J. Cancer. 2007. № 97. P. 1266-1270.

Leitch E, et al. Comparison of the prognostic value of selected markers of the systemic inflammatory response in patients with colorectal cancer. Br. J. Cancer. 2007;97:1266-70.

УДК: 616.12-008.460036.12:615.31 DOI: 10.12737/18497

ИССЛЕДОВАНИЕ УРОВНЯ С-КОНЦЕВОГО ТЕЛОПЕПТИДА КОЛЛАГЕНА I ТИПА В ЗАВИСИМОСТИ ОТ СТАДИИ И ФУНКЦИОНАЛЬНОГО КЛАССА ХРОНИЧЕСКОЙ

СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

О.С. ПОЛУНИНА, И.В. СЕВОСТЬЯНОВА, Е.А. ПОЛУНИНА, Д.О. КЛИМЧУК, Л.П. ВОРОНИНА

ГБОУ ВПО Астраханский ГМУ Минздрава России, ул. Бакинская, д.121, г. Астрахань, 414000

Аннотация. У 112 пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) различных стадий и функциональных классов и у 30 пациентов без признаков ХСН было проведено исследование уровня С-концевого телопептида коллагена I типа в сыворотке крови. Из 112 пациентов с ХСН, включенных в исследование, I стадию ХСН имели 37 пациентов, 11А стадию ХСН - 25 пациентов, 11Б стадию ХСН - 44 пациента, III стадию ХСН - 6 пациентов. ХСН функционального класса (ФК) 1 была диагностирована у 20 пациентов, ХСН ФК 2 - у 29 пациентов, ХСН ФК 3 - у 57 пациентов и ХСН ФК 4 - у 6 пациентов. Было выявлено прогрессивное нарастание уровня С-концевого телопептида коллагена I типа в группах больных ХСН от I стадии до стадии Iffi, от ФК 1 до ФК 3, указывающее на усиление процессов деградации интерстициального коллагена I типа по мере нарастания клинических проявлений ХСН и структурно-функциональных изменений миокарда. Обращало на себя внимание снижение уровня С-концевого телопептида коллагена I типа в группах больных ХСН III стадии и ФК 4, по сравнению с больными ХСН I-Iffi стадий и ФК 3. Данное снижение уровня С-концевого телопептида коллагена I типа, возможно, указывает на снижение активных деструктурирующих процессов во внеклеточном матриксе с развитием необратимых дистрофических изменений в миокарде.

Ключевые слова: С-концевой телопептид коллагена I типа, хроническая сердечная недостаточность, внеклеточный матрикс, систолическая функция.

THE STUDY OF C-TERMINAL TELOPEPTIDE OF TYPE-I COLLAGEN LEVEL DEPENDING TO CHRONIC HEART FAILURE STAGE AND FUNCTIONAL CLASS

O.S. POLUNINA, I.V. SEVOSTYANOVA, E.A. POLUNINA, D.O. KLIMCHUK, L.P. VORONINA

Astrakhan State Medical University, 414000, Russia, Astrakhan, Bakinskaya str., 121

Abstract. C-terminal telopeptide of type-I collagen level in blood serum was studied in 112 different chronic heart failure (CHF) stages patients and in 30 patients without heart failure. In 112 included into research chronic heart failure patients there were 37 patients with stage I CHF, 25 with stage IIA CHF, 44 with stage IIB CHF, 6 with stage III CHF. Functional class (FC) - 1 CHF was diagnosed in 20 patients, FC - 2 CHF - in 29 patients, FC - 3 CHF - in 57 patients and FC - 4 CHF - in 6 patients. In groups of I-IIB CHF and FC 13 patients progressive increase of C-terminal telopeptide of type-I collagen level was revealed; that increase indicated intensification of interstitial type-I collagen degradation processes during growth of CHF clinical manifestations and structure-functional myocardial changes. It was marked, that there was decrease of C-terminal telopeptide of type-I collagen level in groups of FC - 4, stage III CHF patients compared with groups of FC - 3, stage I-IIB CHF patients. Current decrease of C-terminal telopeptide of type-I collagen level may indicate the decrease of active restructuring processes in extracellular matrix in connection with development of irreversible dystrophic myocardial changes.

Key words: C-terminal telopeptide of type-I collagen, chronic heart failure, extracellular matrix, systolic function.

В настоящее время во всех странах наблюдается неуклонно прогрессирующий рост распространенности хронической сердечной недостаточности (ХСН), как исхода многих сердечно-сосудистых заболеваний, характеризуется морфологическими и функциональными расстройствами сердца в ответ на повреждающие перегрузки и нейроэндокринные влияния [6]. При формировании ХСН ткань миокарда претерпевает существенную перестройку, сопровождающуюся изменениями функции органа [1,5,7]. Основной мишенью тканевой реконструкции являются кардиомиоциты и стромаль-ные элементы.

Прогрессирование дисфункции сердца сопровождается изменениями геометрии и архитектуры миокарда, увеличением содержания коллагена и фиброзной ткани во внеклеточном матриксе [3,8]. Установлено, что основу внеклеточного пространства составляет многокомпонентная система, включающая коллагеновую сеть и связующая в единое целое кардиомио-циты, фибробласты, нервы и сосуды. Коллаге-новая сеть как составной элемент стромы, окружая кардиомиоциты, поддерживает форму сердца, предотвращая разрыв или аневризмы полостей, а также определяет упругость миокарда во время систолы и диастолы.

Особый интерес представляет выяснение роли изменения межклеточной среды в процессах развития и формирования ХСН. В физиологических условиях существует равновесие между синтезом и распадом коллагена, предотвращающее развитие фиброза во внеклеточном матриксе. Любое изменение структуры внеклеточного матрикса означает нарушение устойчивого баланса между скоростями синтеза и деградации его белков [2,9].

Важным направлением кардиологии последних лет является поиск маркеров развития и прогрессирования структурных изменений в миокарде. Ряд авторов указывает на информативность исследования С-концевого телопепти-да коллагена I типа в качестве маркера деградации коллагена !типа и дезорганизации внеклеточного матрикса. Роль указанных процессов в патогенезе ХСН остается открытой.

Цель исследования - изучить и проанализировать уровень С-концевого телопептида коллагена I типа у пациентов с хронической сер-

дечной недостаточностью в зависимости от её стадии и функционального класса (ФК).

Работа выполнена в рамках реализации гранта Президента РФ по государственной поддержке молодых ученых-кандидатов наук за проект «Хроническая сердечная недостаточность с сохранной систолической функцией: эпидемиология, патогенез, диагностика, прогноз» (МК-4540.2014.7). Проведение данного клинического исследования одобрено Региональным Независимым Этическим комитетом (заседание РНЭК от 17 сентября 2012, протокол №4). Поправок к исходному протоколу РНЭК не было.

Материалы и методы исследования. Исходя из цели и задач исследования, в общей сложности было обследовано 142 пациента. Первую группу составили 112 пациентов с ХСН и 30 пациентов без признаков ХСН (группа сравнения). Средний возраст обследованных больных составил 56,4 [40; 60] года. Средняя длительность заболевания - 9,2 [3; 18] года.

Из 112 пациентов, включенных в исследование, ХСН I стадии имели 37 пациентов, ХСН IIA стадии - 25 пациентов, ХСН 11Б стадии -44 пациента, ХСН III стадии - 6 пациентов. Из 112 пациентов, включенных в исследование, ХСН ФК 1 была диагностирована у 20 пациентов, ХСН ФК 2 - у 29 пациентов, ХСН ФК 3 -57 пациентов, ХСН ФК 4 имели 6 пациентов.

В группу сравнения вошли 30 пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) без ХСН.

Диагноз ХСН определялся в соответствии с Национальными Рекомендациями Всероссийского Научного Общества Кардиологов и Общества Специалистов по Сердечной Недостаточности по диагностике и лечению ХСН [4].

Критериями включения в исследование были: наличие ХСН, возникшей на фоне подтвержденной ИБС: Стенокардии напряжения 23 функционального класса + Артериальная ги-пертензия 2-3 степени; возраст не старше 60 лет.

Критерии включения в группу сравнения: ИБС: Стенокардии напряжения 2-3 функционального класса + Артериальная гипертензия 23 степени без признаков ХСН.

Критериями исключения служили: недавно перенесенные инфаркт миокарда, острое нарушение мозгового кровообращения, аорто-коронарное шунтирование, ангиопластика (менее 6 мес. назад); врожденные и приобретенные по-

роки сердца; нестабильное эндокринное заболевание; злокачественные новообразования; выраженная почечная недостаточность, печеночная недостаточность; системные заболевания; психиатрические заболевания вне стадии ремиссии.

Всем пациентам проводилась оценка клинического состояния больных по шкале оценки клинического состояния (в модификации В.Ю. Мареева, 2000 год) и тест с 6-ти минутной ходьбой для определения функционального класса ХСН и переносимости физической нагрузки.

Всем пациентам было проведено ультразвуковое исследование сердца на сканерах «ALOKA-5500 Prosaund» (Япония) и «G-60» фирмы «Siemens» (Германия) электронным секторальным датчиком с частотой 3,0 Мгц в одномерном (М), двухмерном (В) режимах и в режиме допплер-эхокардиографии.

Определение уровня С-концевого телопеп-тида коллагена I типа производили с применением диагностических наборов Serum CrossLaps (определение С-концевых телопептидов, образующихся при деградации коллагена I типа в сыворотке), 96 каталожный номер AC-02F1. Производство IDS (Англия).

Статистическая обработка данных проводилась при помощи статистической программы Statistica 12.0, StatSoft, Inc. Для каждого показателя и групп наблюдений вычисляли медиану, 5 и 95 процентили. Поскольку в большинстве групп признаки имели распределение, отличное от нормального, для проверки статистических гипотез при сравнении числовых данных 2-х несвязанных групп использовали U-критерий Манна-Уитни. Оценка интенсивности корреляционной связи проводилась с помощью рангового коэффициента корреляции Спирмена. За критический уровень статистической значимости принимали 5% (р=0,05).

Результаты и их обсуждение. На первом этапе данного исследования нами была предпринята попытка изучить уровень С-концевого телопептида коллагена I типа у больных ХСН в зависимости от стадии.

Так, медиана уровня С-концевого телопеп-тида коллагена I типа у больных ХСН I ст. составила 0,967 нг/мл, что было статистически значимо (р<0,001) больше, чем в группе сравнения -0,28 нг/мл. У больных ХСН IIA ст. этот показатель составил 1,131 нг/мл, что было статистически значимо выше как по сравнению с группой

сравнения (р<0,001), так и по сравнению с группой больных ХСН I ст. (р=0,026). В группе больных ХСН Iffi ст. медиана уровня С-концевого те-лопептида коллагена I типа составила 1,511 нг/мл, что было статистически значимо выше, чем в группе сравнения (р1<0,001), в группе больных ХСН I ст. (р=0,001) и в группе больных ХСН IIA ст. (р=0,032). У больных ХСН III ст. медиана уровня С-концевого телопептида коллагена I типа составила 0,657 нг/мл, будучи статистически значимо меньше относительно групп больных ХСН I, IIA и Iffi ст. (р=0,032; р=0,001; р<0,001 соответственно), но превышая аналогичный показатель в группе сравнения (р=0,003).

Обращает на себя внимание, что минимальные значения уровня С-концевого тело-пептида коллагена I типа в группе больных ХСН I ст. и группе сравнения были сопоставимы, составляя 0,149 нг/мл и 0,154 нг/мл соответственно. В группах больных ХСН IIA и Iffi ст. минимальные значения уровня С-концевого телопептида коллагена I типа увеличились, составляя 0,373 и 0,445 нг/мл соответственно. В группе больных ХСН III ст. минимальное значение уровня С-концевого телопептида коллагена I типа уменьшалось до значений, сопоставимых с группой сравнения - 0,119 нг/мл.

Максимальные значения уровня С-концевого телопептида коллагена I типа также прогрессивно увеличивались у больных ХСН от I до IIB ст. относительно группы сравнения, составляя 1,966 нг/мл, 2,194 нг/мл и 2,3 нг/мл против 1,076 нг/мл соответственно. В группе больных ХСН III ст. максимальное значение уровня С-концевого телопептида коллагена I типа, напротив, уменьшалось до 1,766 нг/мл. Аналогичная тенденция прослеживалась в значениях нижнего и верхнего квартилей, 5 и 95 процен-тилей уровня С-концевого телопептида коллагена I типа. Так, значение нижнего и верхнего квартилей уровня С-концевого телопептида коллагена I типа в группе сравнения составили [0,202; 0,739] нг/мл. В группе больных ХСН I ст. эти показатели составили [0,624; 1,121] нг/мл, у больных ХСН IIA -[0,824; 1,432] нг/мл, у больных ХСН IIB -[0,982; 1,655] нг/мл, у больных ХСН III-[0,424; 1,111] нг/мл. В группе сравнения 5 про-центиль и 95 процентиль уровня С-концевого телопептида коллагена I типа составили [0,154; 1,076] нг/мл, у больных ХСН I- [0,297; 1,878] нг/мл, у больных ХСН IIA - [0,378; 1,982] нг/мл, у больных ХСН IIB+III [0,600; 2,074] нг/мл, у больных ХСН III [0,297; 1,172] нг/мл.

Таким образом, у пациентов с ХСН отмечалось прогрессивное увеличение уровня С-концевого телопептида коллагена I типа от I стадии до стадии 11Б, по сравнению с пациентами без признаков ХСН. В группе пациентов с ХСН III стадии уровень С-концевого телопеп-тида коллагена I типа, напротив, снижался до значений, статистически значимо более низких, чем во всех других исследуемых группах больных ХСН.

Далее нами была предпринята попытка изучить зависимость уровня С-концевого тело-пептида коллагена I типа от функционального класса ХСН.

Медиана уровня С-концевого телопептида коллагена I типа у больных ХСН ФК 1 составила 0,929 нг/мл, что было статистически значимо выше по сравнению с группой сравнения (p=0,002). У больных ХСН ФК 2 медиана уровня С-концевого телопептида коллагена I типа составила 0,971 нг/мл, что было статистически значимо выше по сравнению с группой сравнения (р<0,001), но статистически значимо не отличалось от показателей группы больных ХСН ФК 1 (p=0,238). В группе больных ХСН ФК 3 медиана составила 1,323 нг/мл, что было статистически значимо выше, чем в группе сравнения (р<0,001), в группе больных ХСН ФК 1 (р=0,001) и в группе больных ХСН ФК 2 (p<0,001). У больных ХСН ФК 4 медиана уровня С-концевого телопептида коллагена I типа составила 0,754 нг/мл, т.е. этот показатель был статистически значимо выше, чем в группе сравнения (p=0,041), статистически незначимо ниже относительно больных ХСН ФК 1 (p=0,67) и больных ХСН ФК 2 (p=0,137), но статистически значимо ниже по сравнению с группой больных ХСН ФК 3.

Минимальные значения уровня С-концевого телопептида коллагена I типа у больных ХСН ФК 1 были сопоставимы с группой сравнения: 0,149 нг/мл против 0,154 нг/мл соответственно. В группах больных ХСН 2, 3 и 4 ФК минимальные значения уровня С-концевого телопептида коллагена I типа были выше, чем в группе сравнения. Максимальные значения уровня С-концевого тело-пептида коллагена I типа, напротив, в группах больных ХСН 1, 2 и 3 ФК увеличивались против группы сравнения, составляя 2,194 нг/мл, 2, 074

Литература

нг/мл и 2,3 нг/мл против 1,076 нг/мл соответственно. В группе больных ХСН ФК 4 максимальное значение уровня С-концевого телопептида коллагена I типа уменьшалось до 1,02 нг/мл. Значение нижнего и верхнего квартилей уровня С-концевого телопептида коллагена I типа в группе больных ХСН ФК 1 составили [0,491; 1,028] нг/мл, у больных ХСН ФК 2 - [0,748; 1,121] нг/мл, у больных ХСН ФК 3 - [1,005; 1,613] нг/мл, у больных ХСН ФК 4 - [0,6; 0,982] нг/мл. Значения 5 и 95 процентилей уровня С-концевого телопептида коллагена! типа у больных ХСН ФК 1 составили [0,202;2,151] нг/мл, у больных ХСН ФК 2 - [0,474; 1,397] нг/мл, ХСН ФК 3 - [0,378; 1,982] нг/мл, ХСН ФК 4 - [0,445;1,01] нг/мл.

Таким образом, наблюдалось нарастание уровня С-концевого телопептида коллагена I типа у больных ХСН от 1 до 3 ФК. В группе больных ХСН ФК 4 уровень С-концевого тело-пептида коллагена I типа статистически значимо снижался по сравнению с группой больных ХСН ФК 3, приближался к значениям в группах с ХСН ФК1 и ФК2, оставаясь статистически значимо выше, чем в группе сравнения.

Выводы. При изучении уровень С-концевого телопептида коллагена I типа у больных ХСН в зависимости от стадии и функциональных классов было установлено:

- увеличение уровня С-концевого телопепти-да коллагена I типа во всех группах больных ХСН по сравнению с пациентами без признаков ХСН;

- прогрессивное нарастание уровня С-концевого телопептида коллагена I типа в группах больных ХСН от I стадии до стадии IIB, от ФК 1 до ФК 3, указывающее на усиление процессов деградации интерстициального коллагена I типа по мере нарастания клинических проявлений ХСН и структурно-функциональных изменений миокарда;

- снижение уровня С-концевого телопеп-тида коллагена I типа в группах больных ХСН III стадии и ФК 4 по сравнению с больными ХСН I-IIB стадий и ФК 3. Данное снижение уровня С-концевого телопептида коллагена I типа, возможно, указывает на снижение активных деструктурирующих процессов во внеклеточном матриксе с развитием необратимых дистрофических изменений в миокарде.

References

1. Бокерия Л.А., Бокерия О.Л., Ле Т.Г. Электрофизио- Bokerija LA, Bokerija OL, Le TG. Jelektrofiziologi-логическое ремоделирование миокарда при сер- cheskoe remodelirovanie miokarda pri serdechnoj ne-дечной недостаточности и различных заболеваниях dostatochnosti i razlichnyh zabolevanijah serdca [Elec-