Нейтрофильные гранулоциты как регуляторы иммунитета

reviews

ОБЗОР

© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2016 УДК 612.017.1:612.112.91

Беляева А.С., Ванько Л.В., Матвеева Н.К., Кречетова Л.В.

НЕЙТРОФИЛЬНЫЕ ГРАНУЛОЦИТЫ КАК РЕГУЛЯТОРЫ ИММУНИТЕТА

ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Минздрава России, 117997, Москва, Россия

Результаты многих исследований подтверждают ключевую роль нейтрофильных гранулоцитов в инактивации вне-и внутриклеточных бактерий, вирусов, грибов. Наряду с эффекторной функцией, данные клетки обладают широким спектром механизмов, способствующих привлечению клеток адаптивного иммунитета к очагу воспаления, индукции их созревания, дифференцировки, пролиферации и активации, играют важную роль в формировании микроокружения и моделировании специфического антигензависимого ответа. В обзоре рассматривают значение субпопуляций нейтрофильных гранулоцитов в поддержании гомеостаза клеток адаптивного иммунитета, представлены данные об иммунорегуляторном воздействии продуктов активации нейтрофилов на дендритные клетки, Т- и В-лимфоциты.

Ключевые слова: нейтрофильные гранулоциты; иммунорегуляторная роль; миелоидные супрессорные клетки; Т-независимый иммунный ответ.

Для цитирования: Беляева А.С., Ванько Л.В., Матвеева Н.К., Кречетова Л.В. Нейтрофильные гранулоциты как регуляторы иммунитета. Иммунология. 2016; 37 (2): 129-133. DOI: 10.18821/0206-4952-2016-37-2-129-133

Belyaeva A.S., Van'ko L.V., Matveeva N.K., Krechetova L.V. NEUTROPHIL GRANULOCYTES AS A REGULATORS OF IMMUNITY

Research Center of Obstetrics, Gynecology and Perinatology, Ministry of Health of Russian Federation, 117997, Moscow, Russia

Many studies confirm a key role of neutrophils in the inactivation of extra- and intracellular bacteria, viruses, fungi. Along with their effector function, neutrophils have a wide spectrum of mechanisms that provide signals for the attraction, activation, maturation and differentiation of cells of adaptive immunity. Neutrophil granulocytes play an important role in the regulation of specific antigen-dependent response and in the microenvironment formation. The present review demonstrates a value of neutrophils in the maintenance of homeostasis of dendritic cells, T- and B-cells.

Keywords: neutrophil granulocytes, immunoregulatory role; myeloid-derived suppressor cells; T-independent immune response.

For citation: Belyaeva A.S., Van'ko L.V., Matveeva N.K., Krechetova L.V. Neutrophil granulocytes as a regulators of immunity. Immunologiya. 2016; 37 (2): 129-133. DOI: 10.18821/0206-4952-2016-37-2-129-133

For correspondence: Belyaeva Anastasiya Sergeevna, junior researcher of laboratory of clinical immunology, E-mail: anastasia.s.belyaeva@gmail.com.

conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.

Funding. The study had no sponsorship.

Received 04.03.15 Accepted 18.06.15

К настоящему времени значительно изменилось традиционное представление о нейтрофильных гранулоцитах (НГ). Данная гетерогенная популяция клеток является одним из главных эффекторов врожденного иммунитета. Обладая способностью быстро мигрировать к месту инвазии микроорганизмов и располагая обширным спектром механизмов их инактивации, НГ выступают в роли первой линии иммунной защиты. Наличие сегментированного ядра у зрелых форм позволяет НГ проникать через мелкие поры диаметром 3-5 мкм, купировать инфекционный процесс в месте инвазии патогенов, препятствуя их распространению [1]. Результаты многих исследований свидетельствуют о ключевой роли НГ

Для корреспонденции: Беляева Анастасия Сергеевна, мл. науч. сотр. лаб. клинической иммунологии, E-mail: anastasia.s.belyaeva@gmail.com

в инактивации вне- и внутриклеточных бактерий, вирусов, грибов. Конститутивно и при стимуляции патогенами фагоциты выделяют антимикробные белки, ядерный хроматин и широкий спектр растворимых медиаторов, индуцирующих воспаление и поддерживающих прогрессию воспалительной реакции [2].

Возрождение интереса исследователей к НГ обусловлено тем, что наряду с эффекторной функцией, данные клетки обладают мощным иммунорегуляторным потенциалом. В зависимости от степени зрелости и фенотипических особенностей, НГ могут способствовать развитию врожденного и адаптивного иммунного ответа или приводить к формированию толерантности к специфическому антигену [3, 4]. НГ воздействуют на другие клетки иммунной системы как путем прямых межклеточных взаимодействий, реализующихся во вторичных лимфоидных органах [5], так и дистанционно, посредством растворимых медиаторов [6]. Секретируемые

обзоры

в большом количестве активированными нейтрофилами медиаторы способствуют созреванию, дифференцировке, активации клеток врожденного и, в особенности, адаптивного иммунитета. Хемокины, выделяемые НГ при попадании в организм чужеродных структур, взаимодействуют с рецепторами на поверхности других клеток иммунной системы, инициируя миграцию последних к месту инвазии патогенов. В последние годы внимание исследователей привлекают сетчатые структуры, состоящие из ядерного хроматина и гранул антимикробных протеинов, названные нейтрофильными внеклеточными ловушками (NET - neutrophil extracellular traps). Они высвобождаются в результате особой формы клеточной смерти (нетоза) и служат для иммобилизации и деградации микробных патогенов, препятствуя их распространению [7, 8]. Помимо эффекторной функции, NET способны оказывать иммунорегуляторное воздействие на другие клетки иммунной системы: поддерживают пролиферацию, снижают порог активации клеток адаптивного иммунитета, усиливают секрецию цитокинов [9, 10].

Большой интерес для исследователей представляет реализация иммунорегуляторной функции НГ не только у здоровых индивидуумов, но и при развитии заболеваний.

Взаимодействие нейтрофильных гранулоцитов с дендритными клетками

Дендритные клетки (ДК) занимают пограничное положение между врожденным и адаптивным иммунитетом: с одной стороны, они имеют много общего с клетками врожденного иммунитета предшественника, сходный с макрофагами фенотип, обладают способностью к фагоцитозу, с другой - пре-зентируют антиген в составе молекул MHC II Т-лимфоцитам, что во многом определяет тип и интенсивность специфического антигензависимого ответа. Существенный вклад в регуляцию Т-зависимого ответа вносит степень зрелости ДК, вид и количество синтезируемых ими активационных молекул, соотношение плазмацитоидных и миелоидных ДК [11].

Созревание и активация ДК происходят при воздействии на них антигенов бактерий и вирусов, механического стресса, Т-лимфоцитарных стимулов. Большое значение НГ в развитии ДК подтверждается в исследованиях in vitro: широкий спектр цитокинов и ростовых факторов, секретируемых НГ конститутивно и при активации, необходим на всех этапах развития ДК [12].

Важную роль в созревании и активации ДК, привлечении незрелых форм к месту инвазии патогенов имеют бактерицидные факторы гранул нейтрофилов: а-дефензины, катели-цидины, лактоферрин и амфотерин (HMGB1) [13]. Данные белки способны воздействовать на ДК самостоятельно и в составе NET, образуя комплекс с ДНК нейтрофилов. Действие некоторых из них осуществляется посредством связывания с рецепторами на поверхности ДК. Показано, что при отсутствии на ДК TLR4 или при блокировании сигнала антителами к данному рецептору значительно снижается степень активации ДК при их инкубации с лактоферрином [14]. Степень воздействия амфотерина на клетки также определяется интенсивностью экспрессии на их поверхности рецепторов TLR2, TLR4, TLR9 и рецепторов для конечных продуктов гликирования [15]. Бактерицидные пептиды азурофильных гранул (а-дефензины) могут выступать в роли адъювантов, усиливая иммунный ответ на антигены [16].

Помимо активирующего влияния бактерицидных пептидов, в экспериментах in vitro и in vivo доказано ингибирую-щее воздействие на ДК миелопероксидазы (МРО) - одного из главных ферментов, содержащихся в лизосомах НГ. При активации клеток бактериальными и провоспалительными стимулами, МРО секретируется во внеклеточную среду и вступает в контакт с ДК, что приводит к достоверному снижению секреции ими ГЬ-12р70 и уменьшению экспрессии поверхностного маркера CD86 [17].

В процессе созревания ДК после поглощения антигена

изменяется набор их поверхностных рецепторов, в том числе хемокиновых. Наивные ДК экспрессируют CCR1, CCR2, CCR5, CCR6, CXCR1, CXCR2, а более зрелые несут на своей поверхности CCR7 и CCR9, поэтому секреция заданного спектра хемокинов нейтрофилами инициирует миграцию ДК определенной степени дифференцировки [18].

Кроме дистанционного воздействия цитокинов и продуктов секреции гранул, НГ способны активировать ДК путем непосредственного взаимодействия с рецепторами на их поверхности, приводящего к экспрессии молекул CD40, CD80, CD86, HLA-Dr на ДК. Важным участником этого процесса является С-лектин DC-SIGN на ДК, взаимодействующий с молекулами адгезии на поверхности нейтрофилов [19].

Активация ДК сопровождается более интенсивным про-цессингом антигена, экспрессией ко-стимуляторных поверхностных молекул, секрецией цитокинов, необходимых для поддержания гомеостаза популяции Т-лимфоцитов и их дифференцировки. Таким образом, посредством активации ДК нейтрофильные гранулоциты способны оказывать иммунорегулирующее влияние на антиген-специфический Т-зависимый иммунный ответ.

взаимодействие нейтрофильных гранулоцитов с Т-клетками

Т-лимфоциты признаны главными эффекторами адаптивного антигензависимого иммунного ответа. Их участие в иммунном ответе необходимо для эффективной защиты организма при вирусных инфекциях, опухолевых процессах, аутоиммунных заболеваниях, а также при формировании материнской толерантности к плоду [20]. Соотношение субпопуляций цитотоксических, хелперных (Th1, Th2, Th17) и регуляторных (Tre ) Т-лимфоцитов определяет тип иммунного ответа: клеточный, гуморальный, иммунологическая толерантность. При развитии первичного иммунного ответа небольшая часть Т-лимфоцитов трансформируется в Т-клетки памяти, обладающие большим пролиферативным потенциалом и способные быстро отвечать на повторный антигенный стимул [1]. Под воздействием хемоаттрактантов, большая часть которых секретируется активированными НГ, происходит миграция Т-лимфоцитов. Спектр хемокиновых рецепторов специфичен для каждой субпопуляции Т-клеток. Так, для Thl-клеток характерна экспрессия CXCR3, CCR1, CCR2, CCR5, для Th2 - CCR3 и CCR4, для ТЫ7-клеток - CCR6. Treg несут на своей поверхности молекулы

CCR8, а CD8+ клетки памяти - CCR5. В зависимости от типа продуцируемых хемокинов, нейтрофилы способны избирательно инициировать миграцию Т-клеток той или иной субпопуляции [21].

Современные исследования доказывают способность НГ мигрировать во вторичные лимфоидные органы и презенти-ровать антиген Т-клеткам, что является одним из путей имму-норегулирующего воздействия НГ на антигенспецифический иммунный ответ [5]. В экспериментах in vitro показано, что культивирование полиморфноядерных нейтрофилов с IFNy и GM-CSF приводит к экспрессии на их поверхности MHC II и ко-стимуляторных молекул CD80 (B7.1) и CD86 (B7.2), усиливающих пролиферацию Т-клеток. Наибольшим эффектом обладают аутологичные нейтрофилы [22].

В процессе системного воспаления и при других патологиях НГ могут оказывать ингибиторное воздействие на Т-клеточное звено иммунитета. В настоящее время большое внимание уделяется супрессорным клеткам миелоидного происхождения (MDSC). У здоровых взрослых незрелые мие-лоидные клетки дифференцируются в макрофаги, дендритные клетки и гранулоциты в костном мозге, и MDSC редко обнаруживаются в периферической крови. Однако при некоторых патологических состояниях дифференцировка этих клеток изменяется, приводя к накоплению циркулирующих супрессорных миелоидных клеток. Эта регуляторная популяция недифференцированных клеток способна подавлять

врожденный и адаптивный иммунный ответ, оказывая значительное ингибирующее воздействие на NK- и Т-клетки. Популяция MDSC гетерогенна, представлена фенотипически неоднородными клетками, экспрессирующими ряд цитоки-нов и хемокинов. Главными субпопуляциями являются гра-нулоцитарная (PMN-MDSC) и моноцитарная (Mo-MDSC). Они несут на своей поверхности различный набор рецепторов и реализуют свое ингибиторное воздействие на Т-клетки при участии различных механизмов [23]. Баланс между этими субпопуляциями определяет направление дифференци-ровки наивных CD4+ Т-лимфоцитов и может влиять на тип иммунного ответа: развитие воспаления или индукция толерантности [24].

Супрессорная функция MDSC может быть реализована напрямую или через индукцию FOXP3+ Т-регуляторных клеток в присутствии IFNy и IL-10 [23]. Основными механизмами прямой иммуносупрессии Т-клеточного ответа PMN-MDSC являются высокий уровень генерации активных форм кислорода (АФК) и удаление из микроокружения аминокислот, необходимых для пролиферации Т-лимфоцитов. Усиление генерации АФК PMN-MDSC приводит к подавлению поверхностной экспрессии дзета-цепи рецептора Т-клеток (TCRQ, блокированию Nf-кВ пути активации, индукции гибели Т-лимфоцитов за счет снижения экспрессии ими антиапоптотического фактора Bcl-2 [25]. Способность PMN-MDSC секретировать аргиназу-1 является вторым важным механизмом ингибирования Т-клеточного звена иммунитета. Данный фермент катализирует расщепление аргинина, недостаток которого во внеклеточной среде приводит к нарушению пролиферации Т-лимфоцитов и снижению экспрессии TCRZ на их поверхности [26]. Предполагают, что ингибиторы аргиназы могут быть перспективными фармакологическими веществами для лечения нежелательного подавления иммунного ответа [27].

Изменение активности аргиназы и метаболизма L-аргинина считается механизмом, вносящим вклад в супрессию материнской иммунной системы во время беременности [28]. В периферической крови женщин с нормально протекающей беременностью отмечено повышенное содержание MDSC, однако после родоразрешения содержание клеток данной популяции в циркуляторном русле женщины резко сокращается [29]. В пуповинной крови новорожденных детей в большом количестве обнаруживаются супрессорные клетки гранулоцитарной природы. Вероятно, эмбриональные MDSC вносят вклад в поддержание толерантности матери к плоду, способствуют развитию Тге -клеток, ингибируют воспалительный иммунный ответ [26]. В течение первых месяцев жизни содержание MDSC в периферической детской крови стремительно убывает. Отмечен потенциальный вклад данных клеток в подавление иммунного ответа новорожденных детей на многие инфекции, характерные для раннего периода постнатальной жизни. Понимание их роли в формировании иммунитета новорожденных важно для улучшения схем вакцинации и снижения уровня детской смертности, обусловленной инфекционными заболеваниями [30].

Большое значение придается MDSC в подавлении иммунного ответа при трансплантациях, онкологических, инфекционно-воспалительных заболеваниях [31, 32]. При аутоиммунных патологиях супрессорное воздействие популяции MDSC распространяется не только на Т-клетки, но и на В-клеточное звено иммунитета [33].

взаимодействие нейтрофильных гранулоцитов с в-клетками

В-клетки, происходящие из костного мозга, заселяют вторичные лимфоидные органы, где под влиянием микроокружения происходит их созревание. Конечным этапом дифференцировки В-лимфоцитов является их трансформация в антителопродуцирующие плазматические клетки после взаимодействия с антигеном. В зависимости от природы ан-

reviews

тигенов, их подразделяют на Т-зависимые и Т-независимые. Иммунный ответ на Т-зависимые белковые антигены развивается при участии фолликулярных В2-клеток, которые распознают антиген, поглощают его, расщепляют и презен-тируют Th-лимфоцитам. В результате такого ответа образуются В-клетки памяти и долгоживущие плазматические клетки, секретирующие высокоафинные, строго специфичные к антигену иммуноглобулины. Напротив, В-лимфоциты маргинальной зоны селезенки и В1-клетки пролиферируют и секретируют иммуноглобулины в ответ на Т-независимые бактериальные полисахаридные и липополисахаридные антигены. Данный тип иммунного ответа характеризуется быстрым началом секреции низкоафинных полиреактивных иммуноглобулинов [1]. Нейтрофильные гранулоциты могут служить индукторами для продукции этих антител благодаря способности перекрестно взаимодействовать с субпопуляцией B-лимфоцитов, расположенных в маргинальной зоне селезенки [34]. Главной функцией популяции НГ, присутствующих в этой области, является поддержание гомеостаза В-лимфоцитов. Данная популяция НГ отличается от циркулирующих нейтрофилов фенотипически и функционально. Для них характерна высокая интенсивность экспрессии поверхностных молекул CD40L, CD86, CD95 и секреция иммуноре-гуляторных цитокинов, наиболее значимыми среди которых являются фактор, активирующий В-клетки (BAFF/BLyS) и лиганд, индуцирующий пролиферацию (APRIL). Цитоки-ны BAFF и APRIL относятся к семейству факторов некроза опухоли, основными их продуцентами являются клетки мие-лоидного ряда: макрофаги и ДК. Нейтрофилы при действии IFNa и G-CSF способны de novo синтезировать BAFF/BLyS и APRIL. Накопление и хранение данных молекул осуществляется в резервуарах комплекса Гольджи, высвобождение их из внутриклеточных хранилищ реализуется при действии про-воспалительных стимулов [35]. BAFF/BLyS и APRIL могут находиться в свободной и мембраносвязанной формах. Их действие на клетку-мишень реализуется посредством связывания со специфическими поверхностными рецепторами TACI, BCMA и BAFF-R; последний в отличие от двух предыдущих, связывает только BAFF/BLyS. Тип поверхностных рецепторов на В-лимфоцитах зависит от степени их диффе-ренцировки: экспрессия BAFF-R характерна для наивных и В-клеток памяти, TACI и BCMA - для плазматических клеток. Взаимодействие данных рецепторов с лигандами приводит к усилению поверхностной экспрессии В-клеточного рецептора (BCR), пролиферации В-лимфоцитов, снижению их гибели за счет усиления экспрессии антиапоптотических факторов Bcl-2 и Bcl-XL [34]. Показано участие BAFF/BLyS и APRIL в формировании Т-независимого иммунного ответа на небелковые антигены, в том числе на компоненты бактериальной стенки инкапсулированных микроорганизмов. При таком типе иммунного ответа формируются внефол-ликулярные герминальные центры и образуются В-клетки памяти. Они фенотипически отличаются от В-клеток памяти, образующихся при Т-зависимом ответе, имеют сходную с наивными В-лимфоцитами продолжительность жизни и чувствительность к полисахаридному антигену при его повторном введении [36]. Под действием BAFF/BLyS и APRIL происходит Т-независимая дифференцировка В-лимфоцитов в плазматические клетки и переключение синтеза секрети-руемых ими иммуноглобулинов с IgM на IgG и IgA [37].

Несмотря на большое значение BAFF/BLyS и APRIL в формировании иммунного ответа, содержание их в сыворотке крови здоровых доноров невелико. Усиление секреции данных иммунорегуляторных цитокинов НГ может приводить к нарушению толерантности иммунной системы и развитию системных и органоспецифических аутоиммунных заболеваний: системная красная волчанка, ревматоидный артрит, синдром Шегрена, системный склероз, аутоиммунный гепатит [38]. Однако дефицит данных иммунорегуляторных

обзоры

цитокинов или рецепторов, ответственных за их связывание, приводит к В-лимфопении, патологическому снижению циркулирующих иммуноглобулинов классов G и M в сыворотке крови, неадекватному иммунному ответу на инфицирование и вакцинацию [39].

Таким образом, нейтрофильные гранулоциты в последнее время признаются важной составляющей эффекторных и регуляторных цепей, контролирующих величину и качество иммунного ответа. Они обладают широким спектром механизмов, способствующих привлечению эффекторов адаптивного иммунитета к очагу воспаления, индукции их созревания, дифференцировки, пролиферации и активации. Поскольку нейтрофилы являются преобладающим типом клеток в поврежденных и воспаленных тканях, растворимые медиаторы, выделяемые ими, играют ключевую роль в формировании микроокружения и моделировании специфического антигензависимого ответа. Нейтрофилы опосредуют разнообразные иммунные функции, высвобождая широкий спектр преформированных и вновь синтезируемых медиаторов, включая цитокины и хемокины. НГ оказывают иммуно-регуляторное воздействие на дендритные клетки, NK- и Т- и В-лимфоциты, поддерживая их гомеостаз за счет секреции широкого спектра цитокинов. Нарушение функции НГ может приводить к неадекватной активации эффекторов адаптивного иммунного ответа и развитию патологических состояний, угрожающих жизни и здоровью пациентов.

Исследование не имело спонсорской поддержки. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

литература

1. Черешнев В.А., Шмагель К.В. Иммунология. М.: МАГИСТР-ПРЕСС; 2013.

2. Nauseef W.M., Borregaard N. Neutrophils at work. Nat. Immunol. 2014; 15 (7): 602-11.

3. Mantovani A., Cassatella M.A., Costantini C. Jaillon S. Neutrophils in the activation and regulation of innate and adaptive immunity. Nat. Rev. Immunol. 2011; (11): 519-31.

4. Rieber N., Gille C., Köstlin N., Schäfer I., Spring B., Ost M. et al. Neutrophilic myeloid-derived suppressor cells in cord blood modulate innate and adaptive immune responses. Clin. Exper. Immunol. 2013; 174 (1): 45-52.

5. Chtanova T., Shaeffer M., Han S.-J., van Dooren G.G., Nollman M., Herzmark P. et al. Dynamics of neutrophil migration in lymph nodes during infection. Immunity. 2008; 29 (3): 487-96.

6. Tecchio C., Micheletti A., Cassatella M.A. Neutrophil-derived cytokines: facts beyond expression. Frontiers in immunology. 2014; 5: 508. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/ PMC4204637/pdf/fimmu-05-00508.pdf

7. Долгушин И.И., Андреева Ю.С., Савочкина А.Ю. Нейтрофильные внеклеточные ловушки и методы оценки функционального статуса нейтрофилов. М.: Издательство РАМН; 2009.

8. Kaplan M.J., Radic M. Neutrophil extracellular traps: double-edged swords of innate immunity. J. Immunol. 2012; (189): 2689-95.

9. Tillack K., Breiden P., Martin R., Sospedra M.T lymphocyte priming by neutrophil extracellular traps links innate and adaptive immune responses. J. Immunol. 2012; 188 (7): 3150-9.

10. Barrientos L., Bignon A., Gueguen C., de Chaisemartin L., Gorges R., Sandré C. et al. Neutrophil extracellular traps downregulate li-popolysaccharide-induced activation of monocyte-derived dendritic cells. J. Immunol. 2014; 193 (11): 5689-98.

11. Adams S., O'Neill D.W., Bhardwaj N. Recent advances in dendritic cell biology. J. Clin. Immunol. 2005; 25 (2): 87-98.

12. Zou G.M., Tam Y.K. Cytokines in the generation and maturation of dendritic cells: recent advances. Eur. Cytokine Network. 2002; 13 (2): 186-99.

13. Пинегин Б.В., Карсонова М.И. Алармины - эндогенные активаторы воспаления и врожденного иммунитета. Иммунология. 2010; 31 (5): 246-55.

14. Spadaro M., Cristiana C., Ceruti P., Varadhachary A., Forni G., Per-icle F. et al. Lactoferrin, a major defense protein of innate immu-

nity, is a novel maturation factor for human dendritic cells. FASEB J. 2008; 22: 2747-57.

15. Kumar V., Sharma A. Neutrophils: Cinderella of innate immune system. Intern. Immunopharmacol. 2010; 10: 1325-34.

16. Presicce P., Gianelli S., Taddeo A., Villa M.L., Bella S.D. Human de-fensins activate monocyte-derived dendritic cells, promote the production of proinflammatory cytokines, and up-regulate the surface expression of CD91. J. Leukocyte Biol. 2009; 86: 941-8.

17. Odobasic D., Kitching A.R., Yang Y., O'Sullivan K.M., Muljadi R.C.M., Edgtton K.L. et al. Neutrophil myeloperoxidase regulates T-cell-driven tissue inflammation in mice by inhibiting dendritic cell function. Blood. 2013; 121 (20): 4195-04.

18. Bachmann M., Kopf M., Marsland B.J. Chemokines: more than just road signs. Nat. Rev. Immunol. 2006; 6: 159-64.

19. Van Gisbergen K.P.J.M., Ludwig I.S., Geijtenbeek T.B.H., van Kooyk Y. Interactions of DC-SIGN with Mac-1 and CEACAM1 regulate contact between dendritic cells and neutrophils. FEBS Letters. 2005; 579: 6159-68.

20. Müller I., Munder M., Kropf P., Hänsch G.M. Polymorphonuclear neutrophils and T lymphocytes: strange bedfellows or brothers in arms? Trend. Immunol. 2009; 30 (11): 522-30.

21. Pelletier M., Maggi L., Micheletti A., Lazzeri E., Tamassia N., Costantini C. et al. Evidence for a cross-talk between human neutrophils and Th17 cells. Blood. 2010; 115 (2): 335-43.

22. Abi Abdallah D., Egan C.E., Butcher B.A., Denkers E.Y. Mouse neutrophils are professional antigen-presenting cells programmed to instruct Th1 and Th17 T-cell differentiation. Intern. Immunol. 2011; 23 (5): 317-26.

23. Movahedi K., Guilliams M., Van den Bossche J., Van den Bergh R., Gysemans C., Beschin A. et al. Identification of discrete tumor-induced myeloid-derived suppressor cell subpopulations with distinct T cell-suppressive activity. Blood. 2008; 111 (8): 4233-44.

24. Hoechst B., Gamrekelashvili J., Manns M.P., Greten T.F., Korangy F. Plasticity of human Th17 cells and iTregs is orchestrated by different subsets of myeloid cells. Blood. 2011; 117 (24): 6532-41.

25. Pillay J., Tak T., Kamp V.M., Koenderman L. Immune suppression by neutrophils and granulocytic myeloid-derived suppressor cells: similarities and differences. Cell. Molec. Life Sci. 2013; (70): 381327.

26. Gantt S., Gervassi A., Jaspan H., Horton H. The role of myeloid-derived suppressor cells in immune ontogeny. Frontiers in immunology. 2014; (5): 387. Available at http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/ articles/PMC4131407/pdffimmu-05-00387.pdf

27. Oberlies J., Watzl C., Giese T., Luckner C., Kropf P., Müller I. et al. Regulation of NK cell function by human granulocyte arginase. J. Immunol. 2009; 182 (9): 5259-67.

28. Kropf P., Baud D., Marshall S.E., Munder M., Mosley A., Fuentes J.M. et al. Arginase activity mediates reversible T cell hyporespon-siveness in human pregnancy. Eur. J. Immunol. 2007; 37 (4): 93545.

29. Köstlin N., Kugel H., Spring B., Leiber A., Marme A., Henes M. et al. Granulocytic myeloid derived suppressor cells expand in human pregnancy and modulate T-cell responses. Eur. J. Immunol. 2014; 44: 2582-91.

30. Gervassi A., Lejarcegui N., Dross S., Jacobson A., Itaya G., Kidzeru E. et al. Myeloid derived suppressor cells are present at high frequency in neonates and suppress in vitro T cell responses. PLOS ONE. 2014; 9 (9): e107816. Available at http://journals.plos.org/plosone/ article?id=10.1371/journal.pone.0107816

31. Wu T., Zhao Y., Zhao Y. The roles of myeloid-derived suppressor cells in transplantation. Exp. Rev. Clin. Immunol. 2014; 10 (10): 1385-94.

32. Serafini P. Myeloid derived suppressor cells in physiological and pathological conditions: the good, the bad, and the ugly. Immunologic Research. 2013; 57 (1-3): 172-84.

33. Crook K.R., Jin M., Weeks M.F., Rampersad R.R., Baldi R.M., Glekas A.S. et al. Myeloid-derived suppressor cells regulate T cell and B cell responses during autoimmune disease. J. Leukocyte Biol. 2015; 97 (3): 573-82.

34. Puga I., Cols M., Barra C.M., He B., Cassis L., Gentile M. et al. B cell-helper neutrophils stimulate the diversification and production of immunoglobulin in the marginal zone of the spleen. Nat. Immunol. 2011; 13 (2): 170-80.

35. Scapini P., Carletto A., Nardelli B., Calzetti F., Roschke V., Merigo F. et al. Proinflammatory mediators elicit secretion of the intracellular

B-lymphocyte stimulator pool (BLyS) that is stored in activated neutrophils: implications for inflammatory diseases. Blood. 2005;

105 (2): 830-937.

36. Defrance T., Taillardet M., Genestier L. T cell-independent B cell memory. Curr. Opin. Immunol. 2011; 23: 330-6.

37. Castigli E., Wilson S.A., Scott S., Dedeoglu F., Xu S., Lam K.-P. et al. TACI and BAFF-R mediate isotype switching in B cells. J. Exper. Med. 2005; 201 (1): 35-9.

38. Moisini I., Davidson A. BAFF: a local and systemic target in autoimmune diseases. Clin. Exper. Immunol. 2009; 158: 155-63.

39. Warnatz K., Salzer U., Rizzi M., Fischer B., Gutenberger S., Böhm J. et al. B-cell activating factor receptor deficiency is associated with an adult-onset antibody deficiency syndrome in humans. PNAS. 2009;

106 (33): 13 945-50.

references

1. Chereshnev V.A., Shmagel' K.V. Immunology. [Immunologiya]. Moscow: MAGISTR-PRESS; 2013.

2. Nauseef W.M., Borregaard N. Neutrophils at work. Nat. Immunol. 2014; 15 (7): 602-11.

3. Mantovani A., Cassatella M.A., Costantini C. Jaillon S. Neutrophils in the activation and regulation of innate and adaptive immunity. Nat. Rev. Immunol. 2011; (11): 519-31.

4. Rieber N., Gille C., Köstlin N., Schäfer I., Spring B., Ost M. et al. Neutrophilic myeloid-derived suppressor cells in cord blood modulate innate and adaptive immune responses. Clin. Exper. Immunol. 2013; 174 (1): 45-52.

5. Chtanova T., Shaeffer M., Han S.-J., van Dooren G.G., Nollman M., Herzmark P. et al. Dynamics of neutrophil migration in lymph nodes during infection. Immunity. 2008; 29 (3): 487-96.

6. Tecchio C., Micheletti A., Cassatella M.A. Neutrophil-derived cytokines: facts beyond expression. Frontiers in immunology. 2014; 5: 508. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/ PMC4204637/pdf/fimmu-05-00508.pdf

7. Dolgushin I.I., Andreeva Yu.S., Savochkina A.Yu. Neutrophil extracellular traps and methods for assessing of functional status of neutrophils. [Neytrofil'nye vnekletochnye lovushki i metody otsenki funktsional'nogo statusa neytrofilov]. Moscow: Izdatel'stvo RAMN; 2009.

8. Kaplan M.J., Radic M. Neutrophil extracellular traps: double-edged swords of innate immunity. J. Immunol. 2012; (189): 2689-95.

9. Tillack K., Breiden P., Martin R., Sospedra M.T lymphocyte priming by neutrophil extracellular traps links innate and adaptive immune responses. J. Immunol. 2012; 188 (7): 3150-9.

10. Barrientos L., Bignon A., Gueguen C., de Chaisemartin L., Gorges R., Sandré C. et al. Neutrophil extracellular traps downregulate li-popolysaccharide-induced activation of monocyte-derived dendritic cells. J. Immunol. 2014; 193 (11): 5689-98.

11. Adams S., O'Neill D.W., Bhardwaj N. Recent advances in dendritic cell biology. J. Clin. Immunol. 2005; 25 (2): 87-98.

12. Zou G.M., Tam Y.K. Cytokines in the generation and maturation of dendritic cells: recent advances. Eur. Cytokine Network. 2002; 13 (2): 186-99.

13. Pinegin B.V., Karsonova M.I. Alarmins - endogenous activators of inflammation and innate immunity. Immonologiya. 2010; 31

14. Spadaro M., Cristiana C., Ceruti P., Varadhachary A., Forni G., Per-icle F. et al. Lactoferrin, a major defense protein of innate immunity, is a novel maturation factor for human dendritic cells. FASEB J. 2008; 22: 2747-57.

15. Kumar V., Sharma A. Neutrophils: Cinderella of innate immune system. Intern. Immunopharmacol. 2010; 10: 1325-34.

16. Presicce P., Gianelli S., Taddeo A., Villa M.L., Bella S.D. Human de-fensins activate monocyte-derived dendritic cells, promote the production of proinflammatory cytokines, and up-regulate the surface expression of CD91. J. Leukocyte Biol. 2009; 86: 941-8.

17. Odobasic D., Kitching A.R., Yang Y., O'Sullivan K.M., Muljadi R.C.M., Edgtton K.L. et al. Neutrophil myeloperoxidase regulates T-cell-driven tissue inflammation in mice by inhibiting dendritic cell function. Blood. 2013; 121 (20): 4195-04.

18. Bachmann M., Kopf M., Marsland B.J. Chemokines: more than just road signs. Nat. Rev. Immunol. 2006; 6: 159-64.

19. Van Gisbergen K.P.J.M., Ludwig I.S., Geijtenbeek T.B.H., van Kooyk Y. Interactions of DC-SIGN with Mac-1 and CEACAM1 reg-

reviews

ulate contact between dendritic cells and neutrophils. FEBS Letters. 2005; 579: 6159-68.

20. Müller I., Munder M., Kropf P., Hänsch G.M. Polymorphonuclear neutrophils and T lymphocytes: strange bedfellows or brothers in arms? Trend. Immunol. 2009; 30 (11): 522-30.

21. Pelletier M., Maggi L., Micheletti A., Lazzeri E., Tamassia N., Costantini C. et al. Evidence for a cross-talk between human neutrophils and Th17 cells. Blood. 2010; 115 (2): 335-43.

22. Abi Abdallah D., Egan C.E., Butcher B.A., Denkers E.Y. Mouse neutrophils are professional antigen-presenting cells programmed to instruct Th1 and Th17 T-cell differentiation. Intern. Immunol. 2011; 23 (5): 317-26.

23. Movahedi K., Guilliams M., Van den Bossche J., Van den Bergh R., Gysemans C., Beschin A. et al. Identification of discrete tumor-induced myeloid-derived suppressor cell subpopulations with distinct T cell-suppressive activity. Blood. 2008; 111 (8): 4233-44.

24. Hoechst B., Gamrekelashvili J., Manns M.P., Greten T.F., Korangy F. Plasticity of human Th17 cells and iTregs is orchestrated by different subsets of myeloid cells. Blood. 2011; 117 (24): 6532-41.

25. Pillay J., Tak T., Kamp V.M., Koenderman L. Immune suppression by neutrophils and granulocytic myeloid-derived suppressor cells: similarities and differences. Cell. Molec. Life Sci. 2013; (70): 381327.

26. Gantt S., Gervassi A., Jaspan H., Horton H. The role of myeloid-derived suppressor cells in immune ontogeny. Frontiers in immunology. 2014; (5): 387. Available at http://www.ncbi.nlm.nih. gov/pmc/articles/PMC4131407/pdf/fimmu-05-00387.pdf

27. Oberlies J., Watzl C., Giese T., Luckner C., Kropf P., Müller I. et al. Regulation of NK cell function by human granulocyte arginase. J. Immunol. 2009; 182 (9): 5259-67.

28. Kropf P., Baud D., Marshall S.E., Munder M., Mosley A., Fuentes J.M. et al. Arginase activity mediates reversible T cell hyporespon-siveness in human pregnancy. Eur. J. Immunol. 2007; 37 (4): 93545.

29. Köstlin N., Kugel H., Spring B., Leiber A., Marme A., Henes M. et al. Granulocytic myeloid derived suppressor cells expand in human pregnancy and modulate T-cell responses. Eur. J. Immunol. 2014; 44: 2582-91.

30. Gervassi A., Lejarcegui N., Dross S., Jacobson A., Itaya G., Kidzeru E. et al. Myeloid derived suppressor cells are present at high frequency in neonates and suppress in vitro T cell responses. PLOS ONE. 2014; 9 (9): e107816. Available at http://journals.plos.org/plosone/ article?id=10.1371/journal.pone.0107816

31. Wu T., Zhao Y., Zhao Y. The roles of myeloid-derived suppressor cells in transplantation. Exp. Rev. Clin. Immunol. 2014; 10 (10): 1385-94.

32. Serafini P. Myeloid derived suppressor cells in physiological and pathological conditions: the good, the bad, and the ugly. Immunologic Research. 2013; 57 (1-3): 172-84.

33. Crook K.R., Jin M., Weeks M.F., Rampersad R.R., Baldi R.M., Gle-kas A.S. et al. Myeloid-derived suppressor cells regulate T cell and B cell responses during autoimmune disease. J. Leukocyte Biol. 2015; 97 (3): 573-82.

34. Puga I., Cols M., Barra C.M., He B., Cassis L., Gentile M. et al. B cell-helper neutrophils stimulate the diversification and production of immunoglobulin in the marginal zone of the spleen. Nat. Immunol. 2011; 13 (2): 170-80.

35. Scapini P., Carletto A., Nardelli B., Calzetti F., Roschke V., Merigo F. et al. Proinflammatory mediators elicit secretion of the intracellular B-lymphocyte stimulator pool (BLyS) that is stored in activated neutrophils: implications for inflammatory diseases. Blood. 2005;

105 (2): 830-937.

36. Defrance T., Taillardet M., Genestier L. T cell-independent B cell memory. Curr. Opin. Immunol. 2011; 23: 330-6.

37. Castigli E., Wilson S.A., Scott S., Dedeoglu F., Xu S., Lam K.-P. et al. TACI and BAFF-R mediate isotype switching in B cells. J. Exper. Med. 2005; 201 (1): 35-9.

38. Moisini I., Davidson A. BAFF: a local and systemic target in autoimmune diseases. Clin. Exper. Immunol. 2009; 158: 155-63.

39. Warnatz K., Salzer U., Rizzi M., Fischer B., Gutenberger S., Böhm J. et al. B-cell activating factor receptor deficiency is associated with an adult-onset antibody deficiency syndrome in humans. PNAS. 2009;

106 (33): 13 945-50.

Поступила 04.03.15 Принята к печати 18.06.15