Адреногенитальный синдром: прошлое, настоящее и будущее

Адреногенитальный синдром: прошлое, настоящее и будущее

К.м.н. М.А. КАРЕВА1, к.м.н. Е.М. ОРЛОВА

Adrenogenital syndrome: past, present, and future

M.A. KAREVA, E.M. ORLOVA

ФГУ Эндокринологический научный центр Минздравсоцразвития Российской Федерации, Москва

Адреногенитальный синдром — группа заболеваний с аутосомно-рецессивным типом наследования, причиной которых является дефицит одного из ферментов, участвующих в биосинтезе кортизола. Еше в XIX в. появились первые клинические описания пациентов с адреногенитальным синдромом. В начале ХХ столетия в литературе уже дана полная клиническая характеристика заболевания, появились первые попытки классификации синдрома. Затем, в середине ХХ века с развитием биохимии и фармакологии удалось объяснить патогенез данного состояния и предложить патогенетическую терапию. С наступлением эры молекулярной генетики выявлена причина врожденной дисфункции коры надпочечников. На современном этапе на основании неонатального скрининга проводятся 100% диагностика адреногенитального синдрома и профилактика смертности от сольтеряющих кризов. В настоящее время возможна не только пренатальная диагностика, но и предимплантационная профилактика заболевания. В то же время накопленные знания позволяют открывать новые формы данного синдрома, а успехи в области генетики дают основание надеяться на появление эффективных методов генотерапии и излечение этого хронического заболевания.

Ключевые слова: адреногенитальный синдром, врожденная дисфункция коры надпочечников, история детской эндокринологии, неонатальный скрининг.

Adrenogenital syndrome is a group of pathological conditions with autosomal recessive inheritance underlain by the deficit of one of the enzymes involved in cortisol biosynthesis. The first clinical reports of patients with adrenogenital syndrome date back to the XIXth century. The literature of the early XXth century offers comprehensive clinical characteristics of the disease along with the first attempts at its classification. The progress in biochemistry and pharmacology in the mid-XX century provided knowledge for the explanation of the nature of adrenogenital syndrome and the development of methods of pathogenetically-grounded therapy of this pathology. The advent of the era of breakthroughs in molecular genetics was marked by the elucidation of underlying causes of congenital adrenal dysfunction. At present, neonatal screening makes it possible to diagnose adrenogenital syndrome in 100% of the patients and thereby ensure prevention of mortality from salt-losing crisis. Modern techniques are used not only for prenatal diagnostics but also for preimplantation prophylaxis of adrenogenital syndrome. At the same time, extensive investigations bring to light new forms of the disorder. Recent progress in genetics gives hope that even more efficacious methods of genotherapeutic modalities will be proposed for the management of chronic pathology in question.

Key words: adrenogenital syndrome, congenital adrenal dysfunction, history of pediatric endocrinology, neonatal screening.

Адреногенитальный синдром, или врожденная дисфункция коры надпочечников, — это группа врожденных моногенных аутосомно-рецессивных заболеваний. Первое описание пациента с данным синдромом относится к середине XIX века. В 1865 г. итальянский анатом Luigi De Crecchio описал пациента мужского пола, который умер при явлениях «адинамии и рвоты», при вскрытии у него были обнаружены внутренние женские половые органы (L. de Crecchio: Sopra un caso di apparenze virili in una donna. Napoli, Morgagni, 1865, 7: 151.) [1]. Уже в конце XIX века была выявлена взаимосвязь женского псевдогермафродитизма с гиперплазией надпочечников. В начале XX века появились сообщения о связи преждевременного полового развития у мальчиков с гиперплазией, или объемными образованиями надпочечников. Сочетание в одной семье девочек с гермафродитизмом и мальчиков с преждевременным половым развитием позволило ряду авторов предположить единую врожденную

© М.А. Карева, Е.М. Орлова, 2011 66

причину данных состояний (J. Fibiger: Beiträge zur Kenntniss des weiblichen Scheinzwittertums. Virchows Archiv für pathologische Anatomie und Physiologie, und für klinische Medizin, Berlin, 1905, 181: 1-51. R. Debré, G. Sémélaigne: Hypertrophie considerable des capsules surrénales chez un nourrison mort a 10 mois sans avoir augmenté de poids depuis sa naissance. Bull Soc Pediat, Paris, 1925, 23: 270-271) [2]. В 1912 г. A. Gallais впервые ввел термин адреногенитальный синдром [3].

В отечественной литературе О.В. Верещинский в 1924 г. впервые обобщил 12 случаев надпочечно-полового синдрома [4]. В работах 1920—1930-х гг. одного из основателей советской педиатрии В.И. Молчанова и выдающегося патолога И.В. Давыдовского имеются попытки объяснить причину адреногенитального синдрома [5]. В 1946 г. один из основателей эндокринологии в России директор Всесоюзного института экспериментальной эндокринологии (в последующем ЭНЦ) Н.А. Шерешевский выделил мышечный тип супрарено-генитального

1e-mail: i_marusya@mail.ru

синдрома, который в современной классификации соответствует вирильной форме дефицита 21-ги-дроксилазы [6].

Единственным способом лечения как девочек с явлениями вирилизма, так и мальчиков с преждевременным половым развитием при адреногени-тальном синдроме был хирургический. Удаление одного надпочечника давало частичный и временный эффект, в то время как двусторонняя адрена-лэктомия была невозможна из-за отсутствия на тот момент заместительной терапии [6].

Развитие биохимии и фармакологии положило начало новому этапу в изучении адреногенитального синдрома. Синтез и клиническое применение кор-тикостероидных препаратов, за которое P. Hench и E. Kendall в 1949 г. получили Нобелевскую премию, позволило эндокринологам не только установить этиологию и патогенез адреногенитального синдрома, но и проводить патогенетическую терапию данного заболевания. F. Bartter и L. Wilkins первыми связали адреногенитальный синдром с дефицитом ферментов, обеспечивающих синтез кортизола [7, 8]. Начиная c 1950-х годов, сформулировано современное определение врожденной дисфункции коры надпочечников (ВДКН) как группы заболеваний с аутосомно-рецессивным типом наследования, в основе которых лежит дефект одного из ферментов или транспортных белков, принимающих участие в биосинтезе кортизола в коре надпочечников. Снижение биосинтеза кортизола, согласно классическому принципу обратной связи, приводит к повышению секреции АКТГ и, как следствие, развитию гиперплазии коры надпочечников и накоплению метаболитов, предшествующих дефектному этапу стероидогенеза. При дефиците 21-гидроксилазы не нарушен синтез надпочечниковых андрогенов, что и обусловливает клиническую картину заболевания: внутриутробную вирилизацию плодов женского пола, проявляющуюся гермафродитным строением наружных гениталий. После рождения избыток андрогенов приводит к дальнейшей вирилизации у девочек и ложному преждевременному изосексу-альному половому развитию у мальчиков. Наблюдается ускорение роста, преждевременное половое оволосение. Быстрое закрытие зон роста приводит к выраженной конечной низкоросл ости. Дефицит минералокортикоидов, встречающийся в 75% случаев, проявляется синдромом потери соли и без лечения приводит к гибели пациентов в неонатальный период.

С 1951 г. в лечении ВДКН с хорошим эффектом применяют кортикостероидные препараты. Глюко-кортикоиды позволяют не только заместить дефицит кортизола, имеющийся при данном заболевании, но и снизить уровень АКТГ, тем самым нормализуется повышенный уровень андрогенов, вызванный избыточной стимуляцией надпочечников [8, 9]. Син-

тез стероидов с минералокортикоидной активностью позволил проводить также заместительную терапию при дефиците альдостерона, что обеспечило выживаемость пациентов с сольтеряющей формой заболевания.

Развитие биохимии в 1950—1960-х гг. обеспечило новую ступень в эволюции наших представлений об адреногенитальном синдроме. Использование метода хроматографии, предложенного еще в начале XX века, успешно развивалось в 1950-х г. и нашло широкое применение для разделения стероидных соединений, выделенных из крови пациентов с ВДКН. В Институте экспериментальной эндокринологии и химии гормонов АМН СССР (в последующем ЭНЦ) под руководством директора акад. Н.А. Юдаева было создано целое подразделение, занимающееся биохимией стероидных соединений, были разработаны методы определения стероидных гормонов и их метаболитов [10]. На основании лабораторных исследований совместно с врачами-клиницистами были определены особенности секреции стероидных гормонов при различных эндокринных заболеваниях.

Количественное определение в крови пациентов различных стероидных соединений в совокупности с клиническими данными позволило описать новые варианты ферментативных дефектов, приводящих к ВДКН. Так, в 1956 г. W. Eberlein и A. Bongiovanni [11] связали описанную ранее гипертоническую форму адреногенитального синдрома с дефицитом 1Ш-гидроксилазы. При данной форме ВДКН отмечается избыток андрогенов, клинически проявляющийся так же, как и при дефиците 21-ги-дроксилазы, и избыток 11-дезоксикортикостерона, обладающего минералокортикоидной активностью и вызывающий низкорениновую артериальную ги-пертензию.

В 1957 г. A. Prader и R. Siebenmann [12] описали семью с липоидной гиперплазией надпочечников, самой тяжелой формой ВДКН, при которой тотальный дефицит всех стероидных гормонов приводит к развитию сольтеряющего синдрома, ложного мужского гермафродитизма и первичного гипогонадиз-ма как у мужчин, так и у женщин. В 1960 г. A. Bongiovanni описал пациентов с дефицитом 3Ь-гидрокси-стероиддегидрогеназы. При данной форме ВДКН помимо сольтеряющего синдрома имеет место нарушение строения наружных гениталий как при ка-риотипе 46ХХ, так и при 46XY. Это связано с повышенным уровнем дигидроэпиандростерона, являющегося слабым андрогеном [13].

И, наконец, в 1966 г. E. Biglieri [14] описал пациента с последней (по числу ферментов, участвующих в синтезе кортизола) формой ВДКН — дефицитом na-гидроксилазы, при которой имеется дефицит андрогенов и избыток минералокортикоидов. У пациентов отмечается ложный мужской гермафроди-

тизм, первичный гипогонадизм и низкорениновая артериальная гипертензия с гипокалиемией.

В СССР на базе Института экспериментальной эндокринологии и химии гормонов АМН СССР (в последующем ЭНЦ) в 1961 г. была организована детская эндокринологическая клиника под руководством проф. М.А. Жуковского. В детской клинике активно проводилась клиническая и научная работа по адреногенитальному синдрому [2, 15, 17, 18]. В 1969 г. состоялся III Всесоюзный съезд детских врачей, на котором были озвучены актуальные вопросы детской эндокринологии [16, 19]. По результатам этого съезда, детская эндокринология была выделена в отдельную специальность. Уже в июне 1970 г. в Иваново была проведена I Всесоюзная конференция педиатров-эндокринологов, на которой обсуждались наиболее актуальные проблемы диагностики и лечения эндокринных заболеваний у детей, несколько докладов были посвящены врожденной дисфункции коры надпочечников [20].

В 1977 г. впервые стал доступен простой и надежный метод скрининга 21-гидроксилазной недостаточности, основанный на исследовании 17-ги-дроксипрогестерона радиоиммунным методом [21]. Первый пилотный проект неонатального скрининга был осуществлен на Аляске в популяции эскимосов, отличающейся высокой частотой данной патологии. По результатам данного проекта, частота 21-гидрок-силазной недостаточности среди эскимосов Аляски составила 1:280 новорожденных и в настоящее время остается самой высокой частотой данной патологии в мире [22]. Внедрение неонатального скрининга позволило устанавливать диагноз и начинать лечение пациента до начала развития сольтеряющего криза, что значительно снизило летальность при данном заболевании. Кроме того, с помощью скрининга стала возможной диагностика вирильной формы заболевания у мальчиков в неонатальный период, что существенно улучшает ростовой прогноз этих пациентов. И, наконец, у девочек с выраженной вирилизацией гениталий при рождении благодаря процедуре скрининга не возникает ошибок с выбором половой принадлежности. К 1991 г. неона-тальный скрининг на адреногенитальный синдром проводился в 13 странах мира [23]. В России процедура скрининга внедрена с 2006 г. Внедрение проекта осуществлялось ФГУ Эндокринологическим научным центром (директор — акад. И.И. Дедов), как головным эндокринологическим учреждением Министерства здравоохранения и социального развития РФ.

Широкое внедрение неонатального скрининга открыло новые возможности изучения эпидемиологии ВДКН. К середине XX века в США впервые была оценена распространенность адреногени-тального синдрома как 1 случай на 67 000 новорожденных [24]. При этом подавляющее большинство

пациентов имело вирильную или неклассическую форму дефицита 21-гидроксилазы, поскольку без лечения пациенты с сольтеряющей формой умирали до постановки диагноза. В настоящее время частота встречаемости только классических форм дефицита 21-гидроксилазы, рассчитанная на основании данных неонатального скрининга в мировой популяции, составляет 1 случай на 14 199 новорожденных [23]. При этом около 75% случаев приходится на сольтеряющую форму и 25% на простую вирильную. Распространенность же неклассической формы дефицита 21-гидроксилазы еще выше, в европейской популяции достигает 1 случая на 1000.

В 1980-е гг. началась новая эра в изучении адре-ногенитального синдрома, связанная с успехами молекулярной генетики. Были клонированы гены, кодирующие ферменты стероидогенеза, и разработана методика молекулярной диагностики для всех форм ВДКН [25—28]. Неожиданностью оказалось отсутствие мутаций в гене CYP11A1 у пациентов с липоидной гиперплазией надпочечников. Дальнейшие исследования доказали, что в большинстве случаев к липоидной гиперплазии надпочечников приводит дефект STAR-протеина, обеспечивающего транспорт холестерина на внутреннюю мембрану митохондрий, где он становится доступен для воздействия фермента Ha-гидроксилазы [29].

Разработка молекулярно-генетических методов обследования пациентов позволила проводить пре-натальную диагностику адреногенитального синдрома. Вскоре французскими и американскими учеными была предложена пренатальная терапия декса-метазоном, целью которой было предотвратить внутриутробную вирилизацию плодов женского пола при дефиците 21-гидроксилазы и Hb-гидроксилазы [30, 31]. Дексаметазон не подвергается воздействию фермента Hb-гидроксистероиддегидрогеназы 2-го типа в плаценте, следовательно, поступает к плоду, по механизму отрицательной обратной связи снижает уровень АКТГ, препятствуя тем самым избыточной секреции надпочечниковых андрогенов, и предотвращает вирилизацию наружных гениталий у плода женского пола.

В 2004 г. группой Британских ученых открыта еще одна новая форма ВДКН — дефицит оксидоре-дуктазы, вызванная дефектом гена POR [32]. Пациенты с клинической картиной сочетанного дефицита P450C17 и P450C21 были описаны еще в 1985 г., но в генах этих ферментов у них не обнаруживались мутации, и механизм развития таких проявлений никто не мог объяснить до 2004 г. Цитохром-Р450-оксидоредуктаза обеспечивает электронами все ми-кросомальные ферменты Р450, включая CYP51A1, CYP17A1, CYP21A2, и CYP19A1, поэтому клиническая картина отражает сочетанный дефицит этих ферментов. Относительная недостаточность 21-ги-дроксилазы (CYP21A2) приводит к внутриутробной

вирилизации плодов с кариотипом 46ХХ; дефицит 17а-гидроксилазы (СУР17Л1) может приводить к недостаточной маскулинизации плодов с кариотипом 46XY и к развитию андрогеновой недостаточности в пубертатный период; недостаточность СУР51Л1 может приводить к формированию костных аномалий, таких как краниосиностоз, синостоз лучевой и локтевой костей и множественные контрактуры; недостаточность ароматазы (СУР19Л1) может вызывать гипогонадизм у женщин, а недостаточность плацентарной ароматазы приводит к вирилизации матери во время беременности. Описание дефицита оксидоредуктазы доказывает, что рано ставить точку в описании механизмов развития нарушений сте-роидогенеза в надпочечниках.

В последнее десятилетие основные усилия врачей были направлены на оптимизацию терапии адреногенитального синдрома, длительное катам-нестическое наблюдение выявило осложнения и недостатки стандартных схем терапии. В дополнение к глюкокортикоидной терапии было предложено использование препаратов гормона роста в сочетании с пролонгированными аналогами люлиберина с целью улучшения ростового прогноза пациентов [33]. В стадии клинической апробации находятся новые глюкокортикоидные препараты с измененными фармакодинамическими характеристиками [34].

Приведенные данные описывают эволюцию наших представлений о механизмах возникновения ВДКН и методах лечения пациентов с этой патологией надпочечников. В прошлом редкое, трудно распознаваемое заболевание стало объектом популяци-онного скрининга во многих странах, в том числе и в России. Конечно, в ближайшем будущем предстоит решить много организационных задач, связанных с проведением скрининга, обеспечением квалифицированной помощью пациентов, проживающих в отдаленных от крупных центров регионах страны. Наше ближайшее «завтра» с помощью современной организации здравоохранения и высокой квалификации эндокринологов должно избавить общество от ошибочного или пропущенного диагноза ВДКН у новорожденных, обеспечить этим пациентам полноценное физическое и психологическое развитие и возможность репродукции.

Но помимо этих административных и экономических задач, несомненно имеющих государственное значение для России, остается много вопросов, которые предстоит решать ученым и врачам всего мира. Следует отметить, что по-прежнему определенная категория пациентов не соответствует в полной мере критериям диагностики ныне известных вариантов дефектов стероидогенеза в надпочечниках. Подтверждением тому является открытие дефекта оксидоредуктазы. И эта новая форма, которая недавно была выделена в группе

ВДКН, вероятно, не является последней. Врачи-клиницисты, описывая и публикуя необычные наблюдения, постепенно формируют гипотезы о новых, еще не изученных ферментах и коферментах стероидогенеза, которые могут приводить к аналогичным нарушениям. Вопросы о схемах лечения, адаптации пациентов к мужскому или женскому полу в разных возрастных группах, вопросы репродукции, дородовой диагностики и лечения — все эти темы по-прежнему являются предметом жарких споров, а новые исследования приводят новые аргументы.

Если говорить о будущем, может быть уже о «послезавтрашнем» дне, нельзя обойти стороной тему, которая будоражит умы ученых и врачей уже не первое десятилетие — «генная терапия». Генетика — наука настоящего и будущего, на которую возлагают надежды в лечении многих заболеваний. Первая публикация, посвященная генотерапии наследственных болезней, вышла в 1972 г. в журнале Science («Gene therapy for human genetic disease?») [35]. В 1990 г. в Национальном институте здоровья США этот метод был впервые применен для лечения врожденного иммунодефицита у людей (наблюдался временный эффект). Но с тех пор метод так и не стал общедоступным и широко применяемым, поскольку его применение связано с множеством технических и этических сложностей. Дефекты генов ферментов стероидогенеза пока не стали объектом генотерапии, однако уже очень широко внедрен метод дородовой и предимплантационной диагностики ВДКН, который позволяет существенно повысить вероятность рождения здорового ребенка с помощью методов экстракорпорального оплодотворения [36].

Заключение

ВДКН — одно из многих наследственных заболеваний, которое уже не относится к разряду «редких». Всеми признано огромное социальное значение этой проблемы в здравоохранении. Значительные успехи мировой науки дают нам возможность сделать людей с этой патологией нормальными членами общества, способными к обучению, труду и деторождению. В России диагностика и лечения ВДКН осуществляется на современном уровне, имеется большой опыт в крупнейших эндокринологических центрах страны, внедрен скрининг новорожденных. Ближайшая первостепенная задача эндокринологического сообщества России — обеспечить современной квалифицированной помощью всех пациентов. Велика роль и научных исследований в этой области в России как клинических, так и экспериментальных, которые внесут свой вклад в мировую эндокринологию.

ЛИТЕРАТУРА

1. Bongiovanni A.M., Root A.W. The adrenogenital syndrome. N Engl J Med 1963;268:1283—1289,1342—1351, 1391—1399.

2. Жуковский М.А., Бурая Т.И., Кузнецова Э.С. Врожденные дисфункции коры надпочечников у детей. М 1977.

3. Gallais A. Le syndrome génitosurrénal, étude anatomo-clinique. Paris 1912; 224.

4. Верещинский А.О. Надпочечно-половой синдром с точки зрения хирургической патологии и терапии. Вестн хир 1923;4:3:207—219.

5. Молчанов В.И., Давыдовский И.В. К клинике и патогенезу гирсутизма. Рус клин 1926;6:30:454—480.

6. Шерешевский Н.А. Клиническая эндокринология. М 1946.

7. Bartter F.C., Forbes A.P., Leaf A. Congenital adrenal hyperplasia associated with the adrenogenital syndrome: an attempt to correct its disordered hormonal pattern. J Clin Inv 1950;29:6:797.

8. Wilkins L. Adrenogenital syndrome due to enzymatic defects in cortisol synthesis. Am J Clin Nutr 1961;9:661—668.

9. Bartter F.C., Albright F., Forbes A.P. et al. The effects of adreno-corticotropic hormone and cortisone in the adrenogenital syndrome associated with congenital adrenal hyperplasia: an attempt to explain and correct its disordered hormonal pattern. J Clin Inv 1951;30:3:237—251.

10. Юдаев Н.А. Химические методы определения стероидных гормонов в биологических жидкостях. М 1961.

11. Bongiovanni A.M., Eberlein W.R. Plasma and urinary corticosteroids in the hypertensive form of congenital adrenal hyperplasia. J Biol Chem 1956;223:1:85—94.

12. Prader A., Siebenmann R.E. Nebenniereninsuffizienz bei kongenitaler Lipoidhyperplasie der Nebennieren. Helv Paediat Acta 1957;12:6:569—595.

13. Bongiovanni A.M. The adrenogenital syndrome with deficiency of 3-beta-hydroxysteroid dehydrogenase. J Clin Inv 1962;41:2086— 2092.

14. Biglieri E.G., Herron M.A., Brust N. 17-Hydroxylation deficiency in man. J Clin Inv. 1966;45:12:1946—1954.

15. Васюкова Е.А., Моисеенко М.Д., Касаткина Э.П. Клиника и лечение врожденной дисфункции коры надпочечников. Гипофиз-кора надпочечников. Киев 1964;114—133.

16. Кузнецова Э.С. Отдаленные результаты лечения врожденной дисфункции коры надпочечников у детей. Всеросский съезд детских врачей, 3-й: Материалы. М 1969.

17. Раскин А.М. Врожденная вирилизирующая гиперплазия коры надпочечников. Пробл эндокринол 1962;6:88—97.

18. Старкова Н.Т. Основные этапы отечественных исследований в области изучения патогенеза, клиники и лечения заболеваний надпочечников. Пробл эндокринол 1965;5:29—38.

19. Бурая Т.И. Рост и развитие детей с врожденной дисфункцией коры надпочечников. Всеросский съезд детских врачей, 3-й: Материалы. М 1969.

20. Актуальные вопросы детской эндокринологии (труды I Всесоюзной конференции по детской эндокринологии). Под ред. Проф. М.А. Жуковского. Иваново 1972.

21. Pang S., Hotchkiss J., Drash A.L. et al. Microfilter paper method for 17 alpha-hydroxyprogesterone radioimmunoassay: its applica-

tion for rapid screening for congenital adrenal hyperplasia. J Clin Endocrinol Metab 1977;45:5:1003—1008.

22. Pang S., Spence D.A., New M.I. Newborn screening for congenital adrenal hyperplasia with special reference to screening in Alaska. Ann NY Acad Sci 1985;458:90-102.

23. Pang S.Y., Wallace M.A., Hofman L. et al. Worldwide experience in newborn screening for classical congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. Pediatrics 1988;81:6:866-874.

24. Prader A. Incidence of congenital adrenogenital syndrome. Helv. Paediatr Acta 1958;13:5:426-431.

25. Kagimoto M, Winter J.S., Kagimoto K. et al. Structural characterization of normal and mutant human steroid 17 alpha-hydroxylase genes: molecular basis of one example of combined 17 alpha-hy-droxylase/17,20 lyase deficiency. Mol Endocrinol 1988;2:6:564— 570.

26. Rheaume E, Simard J., Morel Y. et al. Congenital adrenal hyper-plasia due to point mutations in the type II 3-beta-hydroxysteroid dehydrogenase gene. Nat Genet 1992;1:4:239—245.

27. White P.C, Chaplin D.D., Weis J.H. et al. Two steroid 21-hy-droxylase genes are located in the murine S region. Nature 1984;312:5993:465—467.

28. White P.C, Dupont J., New M.I. et al. A mutation in CYP11B1 (arg448-to-his) associated with steroid 11-beta-hydroxylase deficiency in Jews of Moroccan origin. J Clin Inv 1991;87:5:1664— 1667.

29. Lin D., Sugawara T., Strauss J.F. 3rd et al. Role of steroidogenic acute regulatory protein in adrenal and gonadal steroidogenesis. Science 1995;267:5205:1828—1831.

30. Chrousos G.P., Evans M.I., Loriaux D.L. et al. Prenatal therapy in congenital adrenal hyperplasia. Attempted prevention of abnormal external genital masculinization by pharmacologic suppression of the fetal adrenal gland in utero. Ann NY Acad Sci 1985;458:156— 164.

31. David M, Forest M.G. Prenatal treatment of congenital adrenal hyperplasia resulting from 21-hydroxylase deficiency. J Pediatr 1984;105:5:799—803.

32. Arlt W., Walker E.A., Draper N. et al. Congenital adrenal hyperpla-sia caused by mutant P450 oxidoreductase and human androgen synthesis: analytical study. Lancet 2004;363:9427:2128—2135.

33. Lin-Su K., Vogiatzi M.G., Marshall I. et al. Treatment with growth hormone and luteinizing hormone releasing hormone analog improves final adult height in children with congenital adrenal hyperplasia. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:6:3318—3325.

34. Verma S, Vanryzin C., Sinaii N. et al. A pharmacokinetic and pharmacodynamic study of delayed- and extended-release hydrocortisone (Chronocort) vs. conventional hydrocortisone (Cortef) in the treatment of congenital adrenal hyperplasia. Clin Endo-crinol (Oxford) 2010;72:4:441—447.

35. Neufeld E.F., Sweeley C.C., Rogers S. et al. Gene therapy for human genetic disease? Science 1972;178:4061:648—649.

36. Van de Velde H, Sermon K, De Vos A. et al. Fluorescent PCR and automated fragment analysis in preimplantation genetic diagnosis for 21-hydroxylase deficiency in congenital adrenal hyperplasia. Mol Hum Reprod 1999;5:7:691—696.