НОВЫЕ СУЛЬФАМИДЫ НА ОСНОВЕ 1-ИЗОПРОПИЛ-3-α-НАФТИЛ- 5-МЕТОКСИМЕТИЛ-4-АМИНОПИРАЗОЛА И УСТАНОВЛЕНИЕ ИХ СТРОЕНИЯ

Новые сульфамиды на основе 1-изопропил-3-а-нафтил-5-метоксиметил-4-аминопиразола и установление их строения

И.Г. Поварова, Н.А. Шиленкова, Е.В. Неупокоеваа, И.В. Петерсон6, Г.А. Субоча, А.В. Любяшкина, М.С. Товбиса

аСибирский государственный университет науки и технологий имени академикаМ.Ф. Решетнева Россия, 660037, Красноярск, пр. имени газеты «Красноярский рабочий», 31 бИнститут химии и химической технологии СО РАН ФИЦ «Красноярский научный центр СО РАН» Россия, 660036, Красноярск, Академгородок, 50/24

Для ранее полученного 1-изопропил-3-а-нафтил-5-метоксиметил-4-нитрозопиразола проведена реакция восстановления гидразингидратом. Впервые был синтезирован 1-изопропил-3-а-нафтил-5-метоксиметил-4-аминопиразол, который затем сульфонилировали п-ацетамидобензолсульфохлоридом и п-толуолсульфохлоридом. В результате получены ранее неизвестные сульфонилированные производные Ы-алкилированных аминопиразолов. Состав и строение подтверждены современными методами анализа, такими как ИК-, ЯМР Н-спектроскопия и масс-спектрометрия.

Ключевые слова: нитрозопиразол, восстановление, аминопиразол, сульфаниламид, ЯМР 1Н-, ИК-спектроскопия, масс-спектрометрия.

Введение

Аминопиразолы - соединения, представляющие практический интерес, поскольку производные этих веществ служат основой для большого числа лекарственных препаратов, которые имеют жаропонижающие, анальгетические и противовоспалительные свойства [1].

Введение различных заместителей усиливает свойства данных соединений. Так, например, введение простых эфирных групп способствует усилению биологической активности [2].

Однако несмотря на все достоинства производные аминопиразолов обладают существенными недостатками: плохой растворимостью, затруднением выводимости продуктов метаболизма и, как следствие, токсичностью для организма [3].

Одним из известных способов синтеза аминопиразолов выступает восстановление соответствующих нитрозопиразолов подходящими восстановителями [4, 5].

Ранее мы сообщали о синтезе сульфонилированных 4-амино-1Н-пиразолов, не замещенных по атому азота пиразольного цикла [6]. К настоящему времени известно получение неко-

торых аминопиразолов и их сульфониламидных производных [7, 8]. Сульфамидные производные - эффективные антибактериальные средства [9]. Введение алкильного заместителя при атоме азота может существенно изменить биологическую активность сульфонильного производного, в частности усилить его бактерицидное действие, что впоследствии можно будет установить экспериментальным путем на различных бактериальных культурах.

В настоящей работе поставлена цель: получить N-алкилированный аминопиразол с альфа-нафтильным и метоксиметильным заместителями с помощью восстановления нитрозогруппы и впервые провести реакции его сульфонилирования.

Экспериментальная часть

Спектры ЯМР регистрировали на приборе «Bruker Avance III 600» (Центр коллективного пользования ФИЦ КНЦ СО РАН) в ДМСО-de.

ИК-спектры получены на ИК-микроскопе SpecTRA TECH InspectIR на базе ИК-Фурье-спектрофотометра Impact 400. Пробу вещества на позолоченной пластине раскатывали роликовым ножом, помещали на столик микроскопа и снимали спектр НПВО. Детектор МСТ/А, объектив Si Caplugs, диапазон волновых чисел 4000-650 см-1, разрешение 1.928 см-1, количество сканирований 64, программное обеспечение OMNIC 5.1 E.S.P.

Запись масс-спектров проводили на приборе ShimadzuLC/MS-2020 с колонкой RAPTORARC-18 100. Образец концентрацией 0,01 мг/мл в ацетонитриле, хроматографирова-ние проводили в изократическом режиме при t=35 °С в термостатируемой колонке. Для регистрации масс-спектров использовали квадрупольный масс-спектрометр с электронапылитель-ным источником ионов (ESI) при прямом вводе образца и элюата, подаваемого хроматографом со скоростью 20 мкл/мин.

Были выбраны следующие условия масс-детектирования: положительная и отрицательная поляризации, напряжение электроспрея 6 кВ, потенциал декластеризации и потенциал ввода -60 В при давлении газа завесы 5,0 л/мин и газа распыления 5,0 л/мин, скорость 20 мкл/мин [4, 5]. Диапазон сканирования составлял 20-500 Да.

1-изопропил-3-а-нафтил-5-метоксиметил-4-аминопиразол. 0,4 г (0,13 ммоль) нитрозо-пиразола растворяли в 6 мл этилацетата при температуре 60 °С. После растворения добавляли 0,12 г катализатора (палладий на угле). Далее при непрерывном перемешивании порционно вводили расчетное количество избытка гидразингидрата - 0,13 г (0,4 ммоль). Смесь перемешивали в течение трех часов. Затем реакционную массу оставляли на сутки. Полученное соединение отфильтровывали, растворитель упаривали. Образовывалась желтая маслянистая жидкость. Очистку производили затиранием петролейным эфиром. В результате образовался бело-желтый порошок. Контроль реакции осуществляли методом ТСХ в системе толуол: эти-лацетат (1:1) . Выход составил 0,321 г (84 %). ИК-спектр, v, см-1: 3000 (NH2), 1507 (C10H7), 1092 (COC). Спектр ЯМРН, 5, м. д.: 1.18-1.23 д (6H,2 - CH3 изопропильного заместителя), 3.87-3.91м (1H, -CH-(CH3)2), 8.06c (2H, NH2), 7.49-8.05 м (7Наром.), 3.33 с (3H, -О-СН3), 4.44 с (2H, -CH2-O-). Масс-спектр m/z (I^., %): 296,20 (0,04) [M+], 265,20 (0,32), 264,20 (1,97), 252,80 (0,41), 236,80 (0,72), 222,20 (1,77), 94,20 (0,46).

1-изопропил-3-а-нафтил-5-метоксиметил-4-тозиламино-1,Н-пиразол. 0,1 г (0,39 ммоль) 1-изопропил-3-а-нафтил-5-метоксиметил-4-амино-1Н-пиразола растворяли в 6 мл воды. Затем

при температуре 30 °С прибавляли поочередно 0,025 г (0,22 ммоль) соды и 0,07 г (0,22 ммоль) и-толуолсульфохлорида, следя за тем, чтобы реакция среды оставалась нейтральной. После окончания прибавления реагентов температуру поднимали до 60 °С и перемешивали еще два часа. По окончании процесса раствор охлаждали, а далее при перемешивании прибавляли концентрированную соляную кислоту до кислой реакции по Конго. Перемешивание проводили в течение 30 мин. Затем к полученному раствору прибавляли воду. Выпавший осадок фильтровали, промывали водой до нейтральной реакции, сушили. Выход составил 0,058 г (39 %). Мелкие кристаллы светло-бежевого цвета. Тпл=142-144 °С. ИК-спектр, v, см1: 3300 (NH), 1322 (SO2). Спектр ЯМР Щ, 5, м.д.: 9.35 с (1H, NH), 6.65-7.96 м (1Шаром), 3.29 с (3H, О-СН3), 4.21 и 4.39 с (2H, CH2-O), 1.04-1.05 и 1.30-1.31 д (6Н, СН3 изопропильного заместителя). Спектр ЯМР 13С, 5, м.д.: 21.2, 21.2, 23.3, 50.7, 57.8, 62.3, 114.9, 124.9, 125.4, 125.6, 126.1, 126.2, 126.9, 124.4, 128.8, 129.3, 129.6, 131.7, 133.2, 137.9, 138.5, 141.8, 146.9. Масс-спектр m/z (1отн., %):448,15 (100) [M-], 435,15 (4,70), 434,15 (15,98), 432,10 (6,34), 311,15 (15,85), 295,10 (12,46), 20,90 (21,91).

1-изопропил-3-а-нафтил-5-метоксиметил^-(4-ацетамидобензолсульфонил)-4-амино-1Д-пиразол. 0,1 г (0,33 ммоль) 1-изопропил-3-а-нафтил-5-метоксиметил-4-амино-1Н-пиразола растворяли в 6 мл воды. Затем при температуре 30 °С прибавляли поочередно 0,025 г (0,22 ммоль) соды и 0,08 г (0,36 ммоль) 4-ацетиламинобензолсульфохлорида, следя за тем, чтобы реакция среды оставалась нейтральной. После окончания прибавления реагентов температуру поднимали до 60 °С и перемешивали еще два часа. По окончании процесса раствор охлаждали, а далее при перемешивании прибавляли концентрированную соляную кислоту до кислой реакции по Конго. Перемешивание проводили в течение 30 мин. После к полученному раствору прибавляли воду. Осадок фильтровали, промывали водой до нейтральной реакции, сушили. Выход составил 0,094 г, 56 %. Светлый порошок. Тпл=218-220 °С. ИК-спектр, v, см-1: 3300-3400 (NH), 1373 (SO2). Спектр ЯМР 'Н, 5, м.д.: 9.95 с (1H, NH ацета-мидного заместителя), 9.40 с (1H, NH амидной группы аминопиразола), 10.12 с (1H, NH), 3.78 с (6H, СОСН3), 7.38-7.56 д (4H тозильного кольца), 2.39 с (3Н, СН3тозильного кольца), 1.87 с (6Н, СН 3 аминофенольного кольца), 7.1-8.1 с (7Нар0М), 1.15 и 1.30-1.40 с (6Н, изопропильного заместителя), 3.25 с (3Н метильного заместителя). Спектр ЯМР 13С, 5, м.д.: 21.3, 23.4, 24.4, 50.7, 57.8, 65.2, 115.0, 117.9, 124.8, 125.3, 125.6, 126.2, 126.9, 127.2, 128.4, 129.3, 129.8, 131.7, 138.6, 142.4, 146.8, 168.9. Масс-спектр m/z (1отн., %): 491,20 (100) [M-], 269,90 (1,03), 267,95 (1,52), 233,95 (0,83), 231,95 (2,47).

Результаты и их обсуждение

1-Изопропил-3-а-нафтил-5-метоксиметил-4-аминопиразол (2) синтезирован из соответствующего нитрозопиразола (1) путем восстановления гидразингидратом в среде этилацетата на катализаторе Pd/C (рис. 1).

Полученный аминопиразол (2) вводили в реакцию сульфонилирования и-ацетамидобензолсульфохлоридом и и-толуолсульфохлоридом (рис. 2).

В результате были синтезированы тозилированное производное (2a) и сульфаниламидное производное (2b) с выходами от 40-60 % в виде белых либо светло-бежевых кристаллов (рис. 2). Строение полученных веществ доказывали с помощью ИК-, ЯМРЩ-, ЯМР13С-спектров. В ИК-спектрах всех соединений присутствовали валентные колебания S=O-связей сульфонамидных

Рис. 1. Схема получения 1-изопропил-3-а-нафтил-5-метоксиметил-4-анинопиразола Fig. И Scheme foothe -yeo-raiio- И Кisoprooy-O-honapeihyli--methoMymeKhyl-4-ammopyrazole

-Hb)

Рис. 2. Схема получения сульфаниламидных производных 1-изопропил-3-а-нафтил-5-метоксиметил-4-аминопиразола

Fig. 2. Scheme for the production of sulfanilamide derivatives of 1-isopropyl-3-a-naphthyl-5-methoxymethyl-4-aminopyrazole

O

группвобласти 1153-1163 колебании гЛИ и ]ЧН группы аминопиразола в об-

ласти 3300-3400 с-1.

Основные доказательства строения синтезированных соединений были получены после анализа ЯМР-спектров.

Так, в ЧЫЯМР-спектре 1еиавпропил-3-н-нафтил-5-метоксиметил-4-аминозиранвла (В>ис. Н)прпауастл7ервионалпрнранав пмипогнлмлыв иидесвлилета схим. сдвигом Ьфр м.д. В области от 7.49 до 8.05 м.д. регистрируется мультиплет, принадлежащий протонам на-фаилооого вбльца.Синговбвабласти 4.44п.д. 1^и^Е^а^оожб>1сиа г^нс^тии^м меп^лешсобг^ауопы. И1ро'бНш>1С^^Р-г^}^1^1^иа л го отаве изопропильнкмо збоебтотеми рибдстарьгеныв вхде мульаоояе-тан хим. снвааомЗ.Р7-З.Н1м.д.Синглет с рлм. ^р^^^ввм^ н.д.принарлежып птоиппводе-рода метильной группы метоксиметильного заместителя, а синглет с хим. сдвигом 3.33 м.д. -бтомбб водоибоаостильибРгруппы меторлбмовольбогообмартняеля.Протоны метоланыл грьоп в состав- изoпpoпилглбгoзомeмтпибмьпргзcтaвлeны в виде дтЦллла о ^нс.ал^иоши 1.18-1.23 м.д., причем сигналы «двоятся» из-за взаимодействия с соседней метоксиметильной группой.

33

V

CHj

HC. / ^CH

C-О-CH3

2

I

295 =

J

8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5

4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 i

Isl (sfsisi

У

Рис. 3. ЯМР Щ-спектр 1-изопропил-3-а-нафтил-5-метоксиметил-4-аминопиразола Fig. 3. NMR 'H spectrum of 1-isopropyl-3-a-naphthyl-5-methoxymethyl-4-aminopyrazole

NH

exp.Kfl, DMSO

3 Й f

3533 53 Я 5 N1 I/ 4/

J

Jli

9.5 9.0

7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0

З.О 2.5

Isl to (silsl Isl t Isl Шк\

Рис. 4. ЯМР 'Н 1-изопропил-3-а-нафтил-5-метоксиметил-4-тозиламино-1Я-пиразола Fig. 4. NMR 'H spectrum1-isopropyl-3-a-naphthyl-5-methoxymethyl-4-tosylamino-1H-pyrazole

В !Н ЯМР-спектре 1-изопропил-3-а-нафтил-5-метоксиметил-4-тозиламино-1#-пиразола (рис. 4) в слабом поле наблюдается синглет в области 9.35 м.д., принадлежащий протону суль-фониламидной группы. Сигналы протонов ароматических колец наблюдаются в области 6.657.96 м.д. В виде двух синглетов присутствует сигнал протонов метиленовой группы с хим. сдвигами 4.21 и 4.39 м.д. Сигнал протона в виде мультиплета с хим. сдвигом 3.68-3.70 м.д. - СН-группы изопропильного заместителя. Синглет с хим. сдвигом 3.29 м.д. принадлежит протонам метильной группы метоксиметильного заместителя. В области 2.09 м.д. присутствует сигнал в виде синглета, соответствующий протонам метильной группы в составе тозильного кольца. Сигнал в виде дублета с хим. сдвигами 1.04 и 1.31 м.д. соответствует протонам метильных

K—5, 1H

миш m i=) Й к) ЙЙ

Рис.5.ЯМР 'Н-сиектр амино-1Я-пиразола

Fig. 5. 1H NMR spectrum of 1-isopropyl-3-a-naphthyl-5-methoxymethyl-N- (4-acetamido-benzenesulfonyl) -4-amino-1H-pyrazole

групп. В ЯМР13С-спектре присутствуют сигналы всех атомов углерода, соответствующих приведенной формуле.

В ЯМР 1Н-спектре 1-изопропил-3-а-нафтил-5-метоксиметил-4-Ы-(4-ацетамидобензол-суиефоиис)-С-аоимо-1Ле-ппйазоза (.ис. 5) оезабом ртлетррзутсатует сингозтотим.срвигом 9.94 м.д., соответствующий амидной группе ацетамидного заместителя, синглет с хим. сдвигом 9.27 соответствует аминогруппе пиразольного кольца. В области 7.4-7.94 м.д. - мульти-итет проронов ароматмчтсктр колпц.Сиаоалыпвиде двут синглетрт с хир. идеит—ми 031 т Т.Тбм.р.т летмиеновой гр-пта, а тигоам втипззиа^.^(^1^а а бсм. сдвиттиТ.27 и.д. таиивеоствает сигналам протонов метильной группы метокисметильного заместителя. Протоны метильных группы изопропильного заместителя представлены в виде дублета с хим. сдвигом 1.05-1.06 и 1.29-1.30 м.д.

Заключение

В результате проведенной работы впервые синтезирован N-изопропил-аминопиразол. С твитльзовткипи соартфзнныхмттодов анализа: ИКС-, ЯМР 'Н-, масс-спектрометрии - установлены состав и строение исходного аминопиразола и его тозил- л снльфанилпроизводных. Полученные соединения потенциально могут проявлять высокую антибактериальную активность.

Список литературы

1. Данилов Е.А., Исляйкин М.К. Введение в химию и технологию химико-фармацевтических препаратов. Иваново, 2002. 284 с. [Danilov E.A., Islyaykin M.K. Introduction ЛаШе Chemistryand Technology of Chemical Pharmaceuticals. Ivanovo, 2002. 284 p. (In Russ.)]

2. Солдатенков А.Т. Основы органической химии лекарственных веществ. М.: Мир, 2003. 191 с. [Soldatenkov A.T. Fundamentals of Organic Chemistry of Medicinal. M., Mir, 2003. 191 p. (In Russ.)]

3. Зарецкий М.М., Черникова Н.М. Агранулоцитоз: от диагностики к выбору лечебной тактики. Therapia 2011. Т.54(1), С. 27-29 [Zaretsky M.M. Chernikova N.M. Agranulocytosis: from diagnosis to the choice of treatment tactics. Therapia 2011. Vol. 54(1), P. 27-29 (In Russ.)]

4. Вейганд К. Методы эксперимента в органической химии: в 2 т Т. 2. М.: Изд-во иностр. лит., 1952. С. 241 [K. Weigand. Experimental methods in organic chemistry in 2 vol. M.: Foreigh literature, vol. 2, 1952. P. 241 (In Russ.)]

5. Любяшкин А.В., Товбис М.С. Синтез нафтилзамещенных аминопиразолов. Изв. ВУЗов. Химия и химическая технология. 2010. Т. 4, С. 3-5 [Lyubyashkin A.V., Tovbis M.S. Synthesis of naphthyl-substitutedaminopyrazoles. Tidings of Universities. Chemistry and Chemical Technology 2010. Vol. 4, P. 3-5 (In Russ.)]

6. Povarov I. G.,Lubyashkin A. V.,Kositsyna A. S., Suboch G. A., Tovbis M.S. Synthesis of sulfonylated 4-amino-1H-pyrazoles with aryl and methoxymethyl substituents. Journal of Siberian Federal University. Chemistry 2017. Vol.10 (3), P. 298-303.

7. Castelli L.A., Nguye N.P.; Macreadie I.G. Sulfa drug screening in yeast: fifteen sulfa drugs compete with p-aminobenzoate in Saccharomyces cerevisiae. FEMS Microbiology Letters 2001. Vol. 199 (2), P.181-184.

8. B'Bhatt H., Sharma S. Synthesis and antimicrobial activity of pyrazole nucleus containing 2-thioxothiazolidin-4-one derivatives. Arabian Journal of Chemistry 2017. Vol.10 (2), P. 1590-1596.

9. Солодуновa Г.Н. Сульфаниламидные препараты. Волгоград: ВолгГМУ, 2012. 57 с. [Solоdunovа G.N. Sulfanilamide drugs. Volgograd, VolgGMU, 2012. 57 p. (In Russ.)]

Journal of Siberian Federal University. Chemistry 3 (2019 12) 413-422

УДК 541.138.3:547.1'13:546.97

Redox Properties of Mononuclear Dicarbonyl and Carbonylphosphine Rhodium (I) Complexes Containing P-diketonate Ligands

Galina V. Burmakinaa,b, Victor V. Verpekina, Dmitry V. Zimonina, Oleg S. Chudina, Tatyana S. Nedelinab and Anatoly I. Rubayloa,b

aInstitute of Chemistry and Chemical Technology SB RAS FRC "Krasnoyarsk Science Center SB RAS" 50/24 Akademgorodok, Krasnoyarsk, 660036, Russia

bSiberian Federal University 79 Svobodny, Krasnoyarsk, 660041, Russia

Received 11.06.2019, received in revised form 26.07.2019, accepted 30.08.2019

The redox properties of mononuclear dicarbonyl and carbonylphosphine rhodium (I) complexes (CO)(L)Rh(RC(O)CHC(O)R') with chelate fi-diketonate ligands (L = CO, PPh3; R, R' = Me, Ph; CF3, C4H3S) were studied by electrochemical methods at platinum, glassed carbon and dropping mercury electrodes in acetonitrile. Schemes of their redox reactions were established.

Keywords: redox properties, electrochemistry, rhodium, carbonyl, carbonylphosphine, в-diketonate ligands.

Citation: Burmakina G.V., Verpikin V.V., Zimonin D.V., Chudin O.S., Nedelina T.S., Rubaylo A.I. Redox properties of mononuclear dicarbonyl and carbonylphosphine rhodium (I) complexes containing p-diketonate ligands, J. Sib. Fed. Univ. Chem., 2019, 12(3), 413-422. DOI: 10.17516/1998-2836-0138.

© Siberian Federal University. All rights reserved

Corresponding author E-mail address: bgvicct@gmail.com, bgv@akadem.ru

*