СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ШЕСТИМЕСЯЧНОЙ ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТИ ЖИЗНИ ПАЦИЕНТА С МЕХАНИЧЕСКОЙ ЖЕЛТУХОЙ НА ФОНЕ БИЛИАРНОЙ СТРИКТУРЫ ОПУХОЛЕВОЙ ЭТИОЛОГИИ
METHOD FOR PREDICTING SIX-MONTH LIFE EXPECTANCY OF PATIENTS WITH OBSTRUCTIVE JAUNDICE ASSOCIATED WITH BILIARY STRICTURE OF TUMOR ETIOLOGY

Изобретение относится к медицине, а именно к хирургической онкологии, и может быть использовано для прогнозирования шестимесячной продолжительности жизни пациента с механической желтухой на фоне билиарной стриктуры опухолевой этиологии (БСОЭ).
Первичные опухоли гепатобилиарной области (опухоль головки поджелудочной железы, опухоли желчевыводящих протоков (ЖВП), рак большого дуоденального сосочка (БДС), метастатическое поражение гепатодуоденальной зоны) с формированием билиарной стриктуры и механической желтухи составляют примерно 80000 случаев, а также сопоставимые 58000 смертей в год в России. Лишь у 15-20% пациентов на момент постановки диагноза опухоль является операбельной. Механическая желтуха на фоне неоперабельного злокачественного поражения ЖВП, головки поджелудочной железы или метастатического поражения является сложной клинической проблемой, требующей мультидисциплинарного подхода. Паллиативная помощь направлена на разрешение синдрома механической желтухи и улучшение качества жизни больного, а, возможно, и продления жизни. По существующим на сегодняшний день клиническим рекомендациям российских и зарубежных онкологических сообществ приоритет при палиативной помощи в ситуации стриктуры ЖВП с синдромом механической желтухи отдается минимально инвазивным методам. В клинических рекомендациях по паллиативному лечению механической желтухи на фоне БСОЭ на основании исследования экономической целесообразности и оценки качества жизни предложено в ситуации ожидаемой продолжительности жизни менее 6 месяцев устанавливать пластиковый стент. Если же ожидаемая продолжительность жизни более 6 месяцев, рекомендована установка саморасширяющегося металлического стента (CMC). Однако точных прогностических критериев выживаемости для пациентов этой группы на сегодняшний день не определено.
Известен способ прогнозирования продолжительности жизни у онкологических пациентов по системе Глазго, состоящий из определения уровня С-реактивного белка (СРБ) и альбумина сыворотки крови (lino С, Shimoyama Т, Igarashi Т, Aihara Т, Ishii К, Sakamoto J, Tono Н, Fukuda S.Biliary drainage improves the predictive value of modified Glasgow Prognostic Scores in inoperable pancreatic cancer. PLoS One. 2017 Jim 23; 12(6):e0178777. doi: 10.1371/journal.pone.0178777. ECollection 2017).
Недостатком способа является то, что достоверных результатов влияния уровня С реактивного белка и альбумина на прогнозирование выживания пациентов с механической желтухой на фоне БСОЭ система Глазго не продемонстрировала.
Техническим результатом изобретения является создание способа прогнозирования шестимесячной продолжительности жизни пациента с механической желтухой на фоне БСОЭ, обладающего достаточной точностью, простотой и доступностью.
9
9
Указанный технический результат достигается в способе прогнозирования шестимесячной продолжительности жизни пациента с механической желтухой на фоне БСОЭ, в котором на момент поступления пациента выявляют наличие острого холангита и определяют уровень тромбоцитов в клиническом анализе крови и при отсутствии острого холангита и уровне тромбоцитов более 250×10/л прогнозируют продолжительность жизни более шести месяцев, а при отсутствии острого холангита и уровне тромбоцитов менее 250×10/л или при наличии холангита, независимо от уровня тромбоцитов, прогнозируют продолжительность жизни менее шести месяцев.
По результатам ретроспективного исследования были определены наиболее значимые факторы, влияющие на продолжительность жизни пациентов с механической желтухой на фоне неоперабельной БСОЭ. Ими оказались уровень тромбоцитов в стандартном клиническом анализе крови и наличие или отсутствие острого холангита на момент поступления пациента.
Известны исследования по выявлению влияния уровня тромбоцитов на прогноз выживаемости пациентов при злокачественных процессах. Во всех изученных нами работах выявлено статистически значимое влияние уровня тромбоцитов на выживаемость. Однако результаты исследований не согласуются, в большинстве работ выявлено, что отрицательным прогностическим признаком является высокий уровень тромбоцитов, тогда как другие исследования доказывают обратное (Wang Н., Gao J., Bai М., Liu R., Li H., Deng Т., et al. 2014. The pretreatment platelet and plasma fibrinogen level correlate with tumor progression and metastasis in patients with pancreatic cancer. Platelets 25:382-387; Schwarz R.E., and Keny H.. 2001. Preoperative platelet count predicts survival after resection of periampullary adenocarcinoma. Hepatogastroenterology 48:1493-1498).
Работ, посвященных определению влияния уровня тромбоцитов на шестимесячную продолжительность жизни пациентов с механической желтухой на фоне БСОЭ, не обнаружено. Не обнаружено также работ, посвященных совместному влиянию клинических и лабораторных признаков.
Определение уровня тромбоцитов производится при поступлении пациента на фоне неразрешенной механической желтухи в стандартном клиническом анализе крови. Диагноз острого холангита ставится так же на диагностическом этапе по совокупности клинической картины, лабораторно-инструментальных данных и результатов посева желчи. Все это делает заявляемый способ простым и доступным.
Способ иллюстрируется фиг 1-3, где:
на фиг. 1 представлен график распределения вероятности правильной классификации шестимесячной продолжительности жизни в зависимости от уровня тромбоцитов;
на фиг. 2 представлены кривые Каплан-Мейера шестимесячной продолжительности жизни в зависимости от уровня тромбоцитов;
на фиг. 3 представлены кривые Каплан-Мейера шестимесячной продолжительности жизни пациентов в зависимости от наличия или отсутствия острого холангита.
Способ основан на результатах ретроспективного исследования с включением 105 пациентов с механической желтухой на фоне неоперабельной БСОЭ, которым было проведено паллиативное хирургическое миниинвазивное лечение.
9
9
Из общего количества пациентов 29 пациентов были с холангитом, 76 пациентов - без холангита. При этом с низким уровнем тромбоцитов (менее 250×10/л) - 49 пациентов, с высоким уровнем тромбоцитов (более 250×10/л) - 56 пациентов.
При анализе влияния уровня тромбоцитов на выживаемость пациентов получен статистически достоверный результат, свидетельствующий об отрицательной прогностической силе снижения уровня тромбоцитов. Для определения же критических значений уровня тромбоцитов, при котором сохраняется его прогностическое значение было определено вероятностное распределение (фиг. 1).
9
9
График на фиг. 1 отражает по оси абсцисс (Tromb) уровень абсолютного числа тромбоцитов (×10/л), по оси ординат (Prob) - вероятность, определенную в процентах (×100). Из графика на фиг. 1 видно, что в качестве критического значения уровня тромбоцитов выбрано значение 250×10/л.
9
9
Таким образом, при уровне тромбоцитов более 250×10/л вероятность продолжительности жизни более шести месяцев значительно выше по сравнению с пациентами, чей уровень тромбоцитов при поступлении до выполнения операции был менее 250×10/л.
9
9
9
Кривые Каплан-Мейера на фиг 2, отражающие вероятность (ось ординат) продолжительности жизни в неделях (ось абсцисс), наглядно демонстрируют различия по уровню продолжительности жизни пациентов, разделенных на две группы по уровню тромбоцитов более и менее 250×10/л. Кривая 1 отражает группу с Tromb>250×10/л, кривая 2 отражает группу с Тromb<250×10/л.
9
Биологическая роль тромбоцитов при опухолевом процессе остается до конца не выясненной. Однако, по полученным данным, более высокий уровень тромбоцитов (более 250×10/л) статистически значимо коррелирует с уровнем шестимесячного выживания пациентов с БСОЭ.
В табл. 1 представлены средние данные о продолжительности жизни в группах пациентов с высоким и низким уровнем тромбоцитов.
Из табл. 1 видно, что средняя продолжительность жизни пациентов с механической желтухой на фоне БСОЭ выше при высоком уровне тромбоцитов.
9
Предсказательная ценность определения уровня тромбоцитов в общей группе пациентов (105 человек) на момент поступления пациента в стационар равна 84.3%. То есть при выявлении повышения уровня тромбоцитов более 250×10/л вероятность шестимесячной продолжительности пациента составляет около 84.3%. Чувствительность и специфичность способа составляет 75.4% и 83.3% соответственно
9
9
При исключении из статистической обработки пациентов с холангитом чувствительность и специфичность способа составили 88.2% и 83.7% соответственно, при этом предсказательная ценность увеличилась до 90% по сравнению с 84.3%, определенной ранее. То есть с вероятностью 90% пациент без холангита и высоким уровнем тромбоцитов (более 250×10/л) проживет более шести месяцев, а при низком уровне тромбоцитов (менее 250×10/л) проживет менее шести месяцев.
Кривые Каплан-Мейера на фиг. 3 отражают вероятность шестимесячной продолжительности жизни пациентов, где кривая Choi 0 - отсутствие холангита, кривая Choi 1 - наличие холангита, р=0.00000164.
Наличие холангита является независимым фактором неблагоприятного прогноза шестимесячной продолжительности жизни пациента в 90% случаев, а при отсутствии холангита существенную значимость имеет уровень тромбоцитов.
Способ осуществляют, например, следующим образом.
При поступлении пациента с механической желтухой на фоне БСОЭ выполняют забор крови из вены (клинический анализ крови, биохимический анализ крови, коагулограмма, онкомаркеры: СА 19.9, РЭА, и др) анализы выполняют стандартными лабораторными методами, оценку уровня тромбоцитов осуществляют при клиническом анализе крови. Диагноз острого холангита ставят по совокупности клинической картины (лихорадка, интоксикационный синдром, болевой синдром), лабораторных данных (лейкоцитоз за счет увеличения количества нейтрофилов со сдвигом влево, трансаминаземия) и визуальной и лабораторной оценке желчи, получаемой при чрескожной чреспеченочной холангиографии (ЧЧХГ) или эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографии (ЭРХПГ).
9
При отсутствии острого холангита и уровне тромбоцитов более 250×10/л прогнозируют продолжительность жизни более шести месяцев. В данной клинической ситуации целесообразна установка саморасширяющегося нитилонового металлического стента.
При выявлении острого холангита прогнозируют продолжительность жизни менее шести месяцев. В данной клинической ситуации наиболее целесообразна установка пластикового стента.
9
При отсутствии острого холангита и уровне тромбоцитов менее 250×10/л прогнозируют продолжительность жизни менее шести месяцев. В этой клинической ситуации также целесообразна установка пластикового стента.
Способ иллюстрируется следующими клиническими примерами.
9
Пример 1. Пациентка Ч., 80 лет обратилась в клинику общей хирургии с явлениями желтухи. При обследовании выявлена механическая природа желтухи, холангиокарцинома Bismuth IV ст. В клиническом анализе крови при поступлении уровень тромбоцитов 345×10/л, клинико-лабораторных признаков острого холангита не было. Первым этапом выполнено антеградное наружно-внутреннее дренирование желчных протоков с обеих сторон. Получена светло-желтая желчь без хлопьев, гноя. Вторым этапом через 7 дней выполнено антеградное билатеральное стентирование саморасширяющимся металлическим стентом. Далее при контрольных обследованиях через 3, 6 месяцев состояние больной удовлетворительное, стенты функционируют. Через 12 месяцев прогрессирование основного заболевания: канцероматоз брюшины с асцитом, метастазы в печень. Стенты функционируют, явлений билиарной гипертензии нет. Через 24 месяца выявлено прорастание опухоли в 12пк с формированием стенозирования просвета и формированием высокой субкомпенсированной кишечной непроходимости, выраженные явления белково-энергетической недостаточности. По жизненным показаниям наложен гастроэнтероанастомоз.
Пациентка скончалась через 25 месяцев от момента постановки диагноза на фоне прогрессирования основного заболевания.
9
9
Пример 2. Пациент З., 59 лет обратился в клинику общей хирургии с явлениями желтухи. При обследовании выявлена механическая природа желтухи, новообразования головки поджелудочной железы, стриктура терминального отдела холедоха. В клиническом анализе крови при поступлении уровень тромбоцитов 164×10/л, клинико-лабораторные признаки острого холангита (лейкоцитоз до 17×10/л, лихорадка, явления интоксикационного синдрома, при УЗИ признаки билиарной гипертензии и холангита, опухоль головки поджелудочной железы 3.2 см). При дообследовании выявлены признаки прорастания опухоли в воротную вену, внутрибрюшная лимфаденопатия. Первым этапом выполнено антеградное наружное дренирование желчных протоков справа. Получена мутная желчь, с хлопьями фибрина. Несмотря на проводимое лечение через 13 дней констатирована смерть пациента на фоне прогрессирования полиорганной недостаточности. На аутопсии хирургических причин смерти нет, опухоль головки поджелудочной железы больших размеров с прорастанием в воротную вену, забрюшинную клетчатку, выраженная лимфаденопатия брюшной полости. Желчные протоки санированы, гноя, фибрина нет, холангиогенных абсцессов печени не выявлено.
9
Пример 3. Пациентка С., 77 лет обратилась в клинику общей хирургии с явлениями желтухи. При обследовании выявлена механическая природа желтухи, холангиокарцинома Bismuth II ст. В клиническом анализе крови при поступлении уровень тромбоцитов 116×10/л, клинико-лабораторных признаков острого холангита не было. Первым этапом выполнено антеградное наружно-внутреннее дренирование желчных протоков справа. Получена светло-желтая желчь без хлопьев, гноя. Вторым этапом через 10 дней выполнено антеградная установка пластикового эндопротеза 14 Fr. В удовлетворительном состоянии пациентка выписана на амбулаторное лечение. Для контрольного обследования через 4 месяца не явилась. При разговоре с родственниками выяснено, что смерть наступила через 20 недель от момента постановки диагноза. На момент смерти желтухи не было.
9
Пример 4. Пациентка X., 69 лет обратилась в клинику общей хирургии с явлениями желтухи. При обследовании выявлена механическая природа желтухи, гепатоцеллюлярный рак в области ворот печени (подтверждено гистологически), билобарное поражение. Уровень стриктуры Bismuth тип IIIА ст. В клиническом анализе крови при поступлении уровень тромбоцитов 418×10/л, клинико-лабораторные признаки острого холангита (интоксикационный синдром, гнойная желчь, рост E.coli при бактериологическом исследовании). Первым этапом выполнено антеградное наружно-внутреннее дренирование желчных протоков справа. Получена мутная желчь с хлопьями фибрина. Проводилась симптоматическая и этиотропная терапия (антибактериальная терапия препаратом широкого спектра, далее по результатам посева с чувствительностью). Вторым этапом после купирования явлений острого холангита через 10 дней выполнено антеградная установка пластикового эндопротеза 12 Fr. В удовлетворительном состоянии пациентка выписана на амбулаторное лечение. Через 2 месяца повторная госпитализация с ухудшением состояния. При обследовании выявлено прогрессирование заболевания, пластиковый эндопротез функционирует, желтухи, холангита нет. Не смотря на проводимую терапию через 2 недели на фоне прогрессирования полиорганной недостаточности констатирована смерть пациентки. На аутопсии большая опухоль левой доли печени с переходом на правую (20 см), желчные протоки не расширены, признаков холангита нет.
Заявленный способ позволяет прогнозировать шестимесячную продолжительности жизни пациентов с механической желтухой на фоне БСОЭ с целью выбора тактики хирургического лечения, в том числе вида устанавливаемого стента. Способ имеет высокую точность прогноза (90%), обладает простотой и доступностью.