ПРЕДОТВРАЩЕНИЕ ВЕРТИКАЛЬНЫХ ИНФЕКЦИЙ, ВЫЗЫВАЕМЫХ ЭНДОПАРАЗИТАМИ
PREVENTION OF VERTICAL INFECTIONS, WHICH ARE CAUSED BY ENDOPARASITES

Данное изобретение относится к применению депсипептидов, действующих против эндопаразитов, для получения лекарственных средств для предотвращения вертикальной инфекции, вызываемой эндопаразитами.
Циклический депсипептид PF1022 и его действие против эндопаразитов известны из европейской заявки на патент ЕР-А 382173. Следующие циклические депсипептиды и их действие против эндопаразитов являются объектом заявок на европейский патент ЕР-А 626376; ЕР-А 626375; ЕР-А 644883.
Средства, действующие против эндопаразитов, содержащие празиквантел или эпсипрантел и циклические депсипептиды описывают в европейской заявке на патент ЕР 662326.
Известно, что эти средства действуют против эндопаразитов у пораженных животных после орального, парентерального или трансдермального применения. Однако до настоящего времени не было известно, что данные активные вещества могут предотвращать также вертикальные инфекции у потомства данных животных.
Поэтому данное изобретение относится к применению депсипептидов, действующих против эндопаразитов, при получении лекарственных средств для предотвращения вертикальной инфекции, вызываемой эндопаразитами.
Депсипептидами являются пептиды, похожие и отличающиеся от них тем, что один или несколько элементов α-аминокислоты замещены элементами α-гидроксикарбоновой кислоты. Согласно изобретению предпочтительно используют циклические депсипептиды, имеющие от 18 до 24 кольцевых атомов, в частности имеющие 24 кольцевых атома.
К депсипептидам, имеющим 18 кольцевых атомов, относятся соединения общей формулы (I):
в которой
1
3
5
R, R и R независимо друг от друга означают водород, неразветвленный или разветвленный алкил, имеющий до 8 атомов углерода, гидроксиалкил, алканоилоксиалкил, алкоксиалкил, арилоксиалкил, меркаптоалкил, алкилтиоалкил, алкилсульфинилалкил, алкилсульфонилалкил, карбоксиалкил, алкоксикарбонилалкил, арилалкоксикарбонилалкил, карбамоилалкил, аминоалкил, алкиламиноалкил, диалкиламиноалкил, гуанидиноалкил, который при необходимости может быть замещен одним или двумя остатками бензилоксикарбонила или одним, двумя, тремя или четырьмя остатками алкила; алкоксикарбониламиноалкил, фторенилметоксикарбонил(Fmoc)-аминоалкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкилалкил, а также, при необходимости, замещенный арилалкил, причем в качестве заместителей называют галоген, гидрокси, алкил и алкокси,
2
4
6
R, R и R независимо друг от друга означают водород, неразветвленный или разветвленный алкил, имеющий до 8 атомов углерода, гидроксиалкил, меркаптоалкил, алканоилоксиалкил, алкоксиалкил, арилоксиалкил, алкилтиоалкил, алкилсульфинилалкил, алкилсульфонилалкил, карбоксиалкил, алкоксикарбонилалкил, арилалкоксикарбонилалкил, карбамоилалкил, аминоалкил, алкиламиноалкил, диалкиламиноалкил, алкоксикарбониламиноалкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкилалкил, при необходимости, замещенный арил или арилалкил, причем в качестве заместителей называют галоген, гидрокси, алкил, алкокси, а также их оптические изомеры и рацематы.
Предпочтительными являются соединения формулы (I),
в которой
1
3
5
2
4
6
R, R и R независимо друг от друга означают неразветвленный или разветвленный алкил, имеющий от 1 до 8 атомов углерода, в частности метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, втор-пентил, гексил, изогексил, втор-гексил, гептил, изогептил, втор-гептил, трет-гептил, октил, изооктил, втор-октил, гидрокси-алкил, имющий от 1 до 6 атомов углерода в части алкила, в частности гидроксиметил, 1-гидроксиэтил, алканоилокси-алкил, имеющий от 1 до 4 атомов углерода в части алканоилокси и от 1 до 6 атомов углерода в части алкила, в частности ацетоксиметил, 1-ацетоксиэтил, алкокси-алкил, имеющий от 1 до 4 атомов углерода в части алкокси и от 1 до 6 атомов углерода в части алкила, в частности метоксиметил, 1-метокисэтил, арил-алкокси-алкил, имеющий от 1 до 4 атомов углерода в части алкокси и от 1 до 6 атомов углерода в части алкила, в частности бензилоксиметил, 1-бензилокси-этил, меркапто-алкил, имеющий от 1 до 6 атомов углерода в части алкила, в частности меркаптометил, алкилтио-алкил, имеющий от 1 до 4 атомов углерода в части алкилтио и от 1 до 6 атомов углерода в части алкила, в частности метилтиоэтил, алкил-сульфинил-алкил, имеющий от 1 до 4 атомов углерода в части алкилсульфинила и от 1 до 6 атомов углерода в части алкила, в частности метилсульфинилэтил, алкилсульфонил-алкил, имеющий от 1 до 4 атомов углерода в части алкилсульфонила и от 1 до 6 атомов углерода в части алкила, в частности метилсульфонилэтил, карбокси-алкил, имеющий от 1 до 6 атомов углерода в части алкила, в частности карбоксиметил, карбоксиэтил, алкоксикарбонил-алкил, имеющий от 1 до 4 атомов углерода в части алкоксикарбонила и от 1 до 6 атомов углерода в части алкила, в частности метоксикарбонилметил, этоксикарбонилэтил, арилалкоксикарбонил-алкил, имеющий от 1 до 4 атомов углерода в части арилалкоксикарбонила и от 1 до 6 атомов углерода в части алкила, в частности бензилоксикарбонилметил, карбамоил-алкил, имеющий от 1 до 6 атомов углерода в части алкила, в частности карбамоилметил, карбамоилэтил, амино-алкил, имеющий от 1 до 6 атомов углерода в части алкила, в частности аминопропил, аминобутил, алкиламино-алкил, имеющий от 1 до 4 атомов углерода в части алкиламино и от 1 до 6 атомов углерода в части алкила, в частности метиламинопропил, метиламинобутил, диалкиламино-алкил, имеющий от 1 до 4 атомов углерода в части диалкиламино и от 1 до 6 атомов углерода в части алкила, в частности диметиламинопропил, диметиламинобутил, гуанидо-алкил, имеющий от 1 до 6 атомов углерода в части алкила, в частности гуанидопропил, алкоксикарбониламино-алкил, имеющий от 1 до 4 атомов углерода в части алкоксикарбониламино и от 1 до 6 атомов углерода в части алкила, в частности трет-бутоксикарбониламинопропил, трет-бутоксикарбониламинобутил, 9-фторенилметоксикарбонил(Fmoc)амино-алкил, имеющий от 1 до 6 атомов углерода в части алкила, в частности 9-фторенилметоксикарбонил(Fmoc)аминопропил, 9-фторенилметоксикарбонил(Fmoc)аминобутил, алкенил, имеющий от 2 до 8 атомов углерода, в частности винил, аллил, бутенил, циклоалкил, имеющий от 3 до 7 атомов углерода, в частности циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклоалкил-алкил, имеющий от 3 до 7 атомов углерода в части циклоалкила и от 1 до 4 атомов углерода в части алкила, в частности циклопентилметил, циклогексилметил, циклогептилметил, фенил-алкил, имеющий от 1 до 4 атомов углерода в части алкила, в частности фенилметил, который при необходимости, может быть замещен остатками из ряда галогена, в частности фтором, хлором, бромом или йодом, гидрокси, алкокси, имеющим от 1 до 4 атомов углерода, в частности метокси или этокси, алкилом, имеющим от 1 до 4 атомов углерода, в частности метилом, R, R и R независимо друг от друга означают неразветвленный или разветвленный алкил, имеющий от 1 до 8 атомов углерода, в частности метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, втор-пентил, гексил, изогексил, втор-гексил, гептил, изогептил, втор-гептил, трет-гептил, октил, изооктил, втор-октил, гидрокси-алкил, имеющий от 1 до 6 атомов углерода в части алкила, в частности гидроксиметил, 1-гидроксиэтил, алканоилокси-алкил, имеющий от 1 до 4 атомов углерода в части алканоилокси и от 1 до 6 атомов углерода в части алкила, в частности ацетоксиметил, 1-ацетоксиэтил, алкокси-алкил, имеющий от 1 до 4 атомов углерода в части алкокси и от 1 до 6 атомов углерода в части алкила, в частности метоксиметил, 1-метокисэтил, арил-алкокси-алкил, имеющий от 1 до 4 атомов углерода в части алкокси и от 1 до 6 атомов углерода в части алкила, в частности бензилоксиметил, 1-бензилокси-этил, меркаптоалкил, имеющий от 1 до 6 атомов углерода в части алкила, в частности меркаптометил, алкилтио-алкил, имеющий от 1 до 4 атомов углерода в части алкилтио и от 1 до 6 атомов углерода в части алкила, в частности метилтиоэтил, алкил-сульфинил-алкил, имеющий от 1 до 4 атомов углерода в части алкилсульфинила и от 1 до 6 атомов углерода в части алкила, в частности метилсульфинилэтил, алкилсульфонил-алкил, имеющий от 1 до 4 атомов углерода в части алкилсульфонила и от 1 до 6 атомов углерода в части алкила, в частности метилсульфонилэтил, карбокси-алкил, имеющий от 1 до 6 атомов углерода в части алкила, в частности карбоксиметил, карбоксиэтил, алкоксикарбонил-алкил, имеющий от 1 до 4 атомов углерода в части алкоксикарбонила и от 1 до 6 атомов углерода в части алкила, в частности метоксикарбонилметил, этоксикарбонилэтил, арилалкоксикарбонил-алкил, имеющий от 1 до 4 атомов углерода в части арилалкоксикарбонила и от 1 до 6 атомов углерода в части алкила, в частности бензилоксикарбонилметил, карбамоил-алкил, имеющий от 1 до 6 атомов углерода в части алкила, в частности карбамоилметил, карбамоилэтил, амино-алкил, имеющий от 1 до 6 атомов углерода в части алкила, в частности аминопропил, аминобутил, алкиламино-алкил, имеющий от 1 до 4 атомов углерода в части алкиламино и от 1 до 6 атомов углерода в части алкила, в частности метиламинопропил, метиламинобутил, диалкиламино-алкил, имеющий от 1 до 4 атомов углерода в части диалкиламино и от 1 до 6 атомов углерода в части алкила, в частности диметиламинопропил, диметиламинобутил, алкенил, имеющий от 2 до 8 атомов углерода, в частности винил, аллил, бутенил, циклоалкил, имеющий от 3 до 7 атомов углерода, в частности циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклоалкил-алкил, имеющий от 3 до 7 атомов углерода в части циклоалкила и от 1 до 4 атомов углерода в части алкила, в частности циклопен-тилметил, циклогексилметил, циклогептилметил, фенил, фенил-алкил, имеющий от 1 до 4 атомов углерода в части алкила, в частности фенилметил, который, при необходимости, может быть замещен остатками из ряда галогена, в частности, фтором, хлором, бромом или йодом, гидрокси, алкокси, имеющим от 1 до 4 атомов углерода, в частности метокси или этокси, алкилом, имеющим от 1 до 4 атомов углерода, в частности метилом, а также их оптические изомеры и рацематы.
Особенно предпочтительными являются соединения формулы (I), в которой
1
3
5
R, R и R независимо друг от друга означают неразветвленный или разветвленный алкил, имеющий от 1 до 8 атомов углерода, в частности метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, втор-пентил, гексил, изогексил, втор-гексил, гептил, изогептил, втор-гептил, трет-гептил, октил, изооктил, втор-октил, гидрокси-алкил, имеющий от 1 до 6 атомов углерода в части алкила, в частности гидроксиметил, 1-гидроксиэтил, алканоилокси-алкил, имеющий от 1 до 4 атомов углерода в части алканоилокси и от 1 до 6 атомов углерода в части алкила, в частности ацетоксиметил, 1-ацетоксиэтил, алкокси-алкил, имеющий от 1 до 4 атомов углерода в части алкокси и от 1 до 6 атомов углерода в части алкила, в частности метоксиметил, 1-метоксиэтил, арил-алкокси-алкил, имеющий от 1 до 4 атомов углерода в части алкокси и от 1 до 6 атомов углерода в части алкила, в частности бензилоксиметил, 1-бензилокси-этил, алкоксикарбониламино-алкил, имеющий от 1 до 4 атомов углерода в части алкоксикарбониламино и от 1 до 6 атомов углерода в части алкила, в частности трет-бутоксикарбонил-аминопропил, трет-бутоксикарбониламинобутил, алкенил, имеющий от 2 до 8 атомов углерода, в частности винил, аллил, бутенил, циклоалкил, имеющий от 3 до 7 атомов углерода, в частности циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклоалкил-алкил, имеющий от 3 до 7 атомов углерода в части циклоалкила и от 1 до 4 атомов углерода в части алкила, в частности циклопентилметил, циклогексилметил, циклогептилметил, фенил-алкил, имеющий от 1 до 4 атомов углерода в части алкила, в частности фенилметил, который, при необходимости, может быть замещен одним или несколькими одинаковыми или различными вышеуказанными остатками,
2
4
6
R, R и R независимо друг от друга означают неразветвленный или разветвленный алкил, имеющий от 1 до 8 атомов углерода, в частности метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, втор-пентил, гексил, изогексил, втор-гексил, гептил, изогептил, втор-гептил, трет-гептил, октил, изооктил, втор-октил, гидрокси-алкил, имеющий от 1 до 6 атомов углерода в части алкила, в частности гидроксиметил, арил-алкокси-алкил, имеющий от 1 до 4 атомов углерода в части алкокси и от 1 до 6 атомов углерода в части алкила, в частности бензилоксиметил, 1-бензилоксиэтил, карбокси-алкил, имеющий от 1 до 6 атомов углерода в части алкила, в частности карбоксиметил, карбоксиэтил, алкоксикарбонил-алкил, имеющий от 1 до 4 атомов углерода в части алкоксикарбонила и от 1 до 6 атомов углерода в части алкила, в частности метоксикарбонилметил, этоксикарбонилэтил, арилалкоксикарбонил-алкил, имеющий от 1 до 4 атомов углерода в части арилалкоксикарбонила и от 1 до 6 атомов углерода в части алкила, в частности бензилоксикарбонилметил, алкиламино-алкил, имеющий от 1 до 4 атомов углерода в части алкиламино и от 1 до 6 атомов углерода в части алкила, в частности метиламинопропил, метила-минобутил, диалкиламино-алкил, имеющий от 1 до 4 атомов углерода в части диалкиламино и от 1 до 6 атомов углерода в части алкила, в частности диметиламинопропил, диметиламинобутил, алкенил, имеющий от 2 до 8 атомов углерода, в частности винил, аллил, бутенил, циклоалкил, имеющий от 3 до 7 атомов углерода, в частности циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклоалкил-алкил, имеющий от 3 до 7 атомов углерода в части циклоалкила и от 1 до 4 атомов углерода в части алкила, в частности цикпопентилметил, циклогексилметил, циклогептилметил, фенил, фенил-алкил, имеющий от 1 до 4 атомов углерода в части алкила, в частности фенилметил, который, при необходимости, может быть замещен одним или несколькими одинаковыми или различными вышеуказанными остатками, а также их оптические изомеры и рацематы.
Совершенно предпочтительными являются соединения формулы (I), в которой
1
3
5
R, R и R независимо друг от друга означают неразветвленный или разветвленный алкил, имеющий от 1 до 8 атомов углерода, в частности метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, пентил, изопентил, втор-пентил, гексил, изогексил, втор-гексил, гептил, изогептил, втор-гептил, октил, изооктил, втор-октил, алкенил, имеющий от 2 до 8 атомов углерода, в частности аллил, циклоалкил-алкил, имеющий от 3 до 7 атомов углерода в части циклоалкила и от 1 до 4 атомов углерода в части алкила, в частности циклогексилметил, фенил-алкил, имеющий от 1 до 4 атомов углерода в части алкила, в частности фенилметил,
2
4
6
R, R и R независимо друг от друга означают неразветвленный или разветвленный алкил, имеющий от 1 до 8 атомов углерода, в частности метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, пентил, изопентил, втор-пентил, гексил, изогексил, втор-гексил, геп-тил, изогептил, втор-гептил, октил, изооктил, втор-октил, алкенил, имеющий от 2 до 8 атомов углерода, в частности винил, аллил, циклоалкил-алкил, имеющий от 3 до 7 атомов углерода в части циклоалкила и от 1 до 4 атомов углерода в части алкила, в частности циклогексилметил, фенил-алкил, имеющий от 1 до 4 атомов углерода в части алкила, в частности фенилметил, который, при необходимости, может быть замещен одним или несколькими одинаковыми или различными вышеуказанными остатками, а также их оптические изомеры и рацематы.
1
6
В частности, называют следующие соединения общей формулы (I), в которой остатки R-R имеют следующее значение:
Кроме того, в качестве депсипептида называют соединение PF 1022, известное из европейской заявки на патент ЕР 382173, следующей формулы (IIa):
Кроме того, в качестве депсипептидов называют соединения, известные из международной заявки WO 93/19053.
В частности, называют соединения из международной заявки WO 93/19053 следующей формулы (IIb):
в которой
Z означает N-морфолинил, амино, монометиламино или диметиламино.
Кроме того, называют соединения следующей формулы (IIc):
в которой
1
2
3
4
R, R, R, R независимо друг от друга означают водород, алкил, имеющий от 1 до 10 атомов углерода, или арил, в частности фенил, которые, при необходимости, замещены гидрокси, алкокси, имеющим от 1 до 10 атомов углерода, или галогеном.
Соединения общей формулы (I) известны и могут быть получены способами, описанными в европейской заявке на патент ЕР-А 382173, немецких заявках на патент DE-A 4317432, DE-A 4317457, DE-A 4317458, европейских заявках на патент ЕР-А 634408, ЕР-А 718293, ЕР-А 872481, ЕР-А 685469, ЕР-А 626375, ЕР-А 664297, ЕР-А 669343, ЕР-А 787141, ЕР-А 865498, ЕР-А 903347.
К циклическим депсипептидам, имеющим 24 кольцевых атома, относятся также соединения общей формулы (IId):
в которой
1a
2a
11a
12a
R, R, R и R независимо друг от друга означают алкил, имеющий от 1 до 8 атомов углерода, галогеналкил, имеющий от 1 до 8 атомов углерода, циклоалкил, имеющий от 3 до 6 атомов углерода, аралкил, арил,
3a
5a
7a
9a
R, R, R и R независимо друг от друга означают водород или неразветвленный или разветвленный алкил, имеющий от 1 до 8 атомов углерода, который, при необходимости, может быть замещен гидрокси, алкокси, имеющим от 1 до 4 атомов углерода, карбокси,  карбоксамидом,  имидазолилом, индолилом, гуанидино, -SH или алкилтио, имеющим от 1 до 4 атомов углерода, и кроме того, означает арил или аралкил, которые могут быть замещены галогеном, гидрокси, алкилом, имеющим от 1 до 4 атомов углерода, алкокси, имеющим от 1 до 4 атомов углерода,
4a
6a
8a
10a
R, R, R, R независимо друг от друга означают водород, неразветвленный алкил, имеющий от 1 до 5 атомов углерода, алкенил, имеющий от 2 до 6 атомов углерода, циклоалкил, имеющий от 3 до 7 атомов углерода, который, при необходимости, замещен гидрокси, алкокси, имеющим от 1 до 4 атомов углерода, карбокси, карбоксамидом, имидазолмилом, индолилом, гуанидино, SH или алкилтио, имеющим от 1 до 4 атомов углерода, а также означают арил или аралкил, которые могут быть замещены галогеном, гидрокси, алкилом, имеющим от 1 до 4 атомов углерода, алкокси, имеющим от 1 до 4 атомов углерода,
а также их оптические изомеры и рацематы.
Предпочтительно используют соединения формулы (IId), в которой
1a
2a
11a
12a
R, R, R и R независимо друг от друга означают метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил или фенил, который, при необходимости, замещен галогеном, алкилом, имеющим от 1 до 4 атомов углерода, гидрокси, алкокси, имеющим от 1 до 4 атомов углерода, а также означают бензил или фенилэтил, которые, при необходимости, могут быть замещены остатками, указанными для фенила;
3a
10a
значение R и R такое, как указано выше.
Особенно предпочтительными являются соединения формулы (IId), в которой
1a
2a
11a
12a
R, R, R и R независимо друг от друга означают метил, этил, пропил, изопропил или н-бутил, втор-бутил, трет-бутил,
3a
5a
7a
9a
R, R, R и R означают водород или неразветвленный или разветвленный алкил, имеющий от 1 до 8 атомов углерода, в частности метил, этил, пропил, изо-пропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, которые, при необходимости, замещены алкокси, имеющим от 1 до 4 атомов углерода, в частности метокси, этокси, имидазолилом, индолилом или алкилтио, имеющим от 1 до 4 атомов углерода, в частности метилтио, этилтио, кроме того, означает фенил, бензил или фенилэтил, которые, при необходимости, могут быть замещены галогеном, в частности хлором.
4a
6a
8a
10a
R, R, R, R независимо друг от друга означают водород, метил, этил, н-пропил, н-бутил, винил, циклогексил, которые, при необходимости, могут быть замещены метокси, этокси, имидазолилом, индолилом, метилтио, этилтио, а также означают изопропил, втор-бутил, а, кроме того, означают, при необходимости, замещенный фенил, бензил или фенилэтил.
Соединения формулы (IId) также могут быть получены способами, описанными в европейской заявке на патент ЕР-А 382173, немецких заявках на патент DE-A 4317432, DE-A 4317457, DE-A 4317458, европейских заявках на патент ЕР-А 634408, ЕР-А 718293, ЕР-А 872481, ЕР-А 685469, ЕР-А 626375, ЕР-А 664297, ЕР-А 669343, ЕР-А 787141, ЕР-А 865498, ЕР-А 903347.
Согласно изобретению совершенно предпочтительными депсипептидами являются PF 1022 А (см. формулу (IIa) и эмодепсиды (PF 1022-221, соединение формулы (IIb), в которой оба остатка Z означают остаток морфолинила). INN эмодепсиды означают соединение с систематическим названием: цикло-[(R)-лактоил-N-метил-L-леуцил-(R)-3-(п-морфолинофенил)-лактоил-N-метил-L-леуцил-(R)-лактоил-N-метил-L-леуцил-(R)-3-(п-морфо-линофенил)-лактоил-N-метил-L-леуцил.
В зависимости от структуры активные вещества могут быть представлены в стереоизомерных формах или в виде стереоизомерных смесей, например, в виде энантиомеров или рацематов. Согласно изобретению могут применяться как стереоизомерные смеси, так и чистые стереоизомеры.
Кроме того, при необходимости, могут применяться соли активных веществ с фармацевтически приемлемыми кислотами или основаниями и также сольваты, в частности гидраты, активные вещества или их соли.
Согласно изобретению можно бороться с патогенными эндопаразитами, которые встречаются у людей и при содержании животных, и в животноводстве у пользовательных животных, племенных животных, зоопарковых животных, лабораторных животных, подопытных животных и декоративных животных. При этом они эффективны против вредителей на всех или отдельных стадиях развития, а также против стойких видов и видов с нормальной чувствительностью. В результате уничтожения патогенных эндопаразитов предотвращаются заболевания, смертные случаи и снижение продуктивности (например, при производстве мяса, молока, шерсти, шкур, яиц и т.д.), так что путем использования активных веществ возможно более экономичное и более простое содержание животных. К патогенным эндопаразитам относятся в общем цестоды, трематоды, нематоды, акан-тоцефалы. Предпочтительно с помощью депсипептидов можно бороться с инфекциями, вызываемыми нематодами; в частности, называют следующие эндопаразиты.
Из порядка Enoplida, например: Trichuris spp., Capillaria spp., Trichomosoides spp., Trichinella spp..
Из порядка Rhabditia, например: Micronema spp., Strongyloides spp..
Из порядка Strongylida, например: Stronylus spp., Triodontophorus spp., Oesophagodontus spp., Trichonema spp., Gyalocephalus spp., Cylindropharynx spp., Poteriostomum spp., Cyclocercus spp., Cylicostephanus spp., Oesophagostomum spp., Chabertia spp., Stephanurus spp., Ancylostoma spp., Uncinaria spp., Bunostomum spp.,
Globocephalus spp., Syngamus spp., Cyathostoma spp., Metastrongylus spp., Dictyocaulus spp., Muellerius spp., Protostrongylus spp., Neostrongylus spp., Cystocaulus spp., Pneumostrongylus spp., Spicocaulus spp., Elaphostrongylus spp., Parelaphostrongylus spp., Crenosoma spp., Papacrenosoma spp., Angiostrongylus spp., Aelurostrongylus spp., Filaroides spp., Parafilaroides spp., Trichostrongylus spp., Haemonchus spp., Ostertagia spp,, Marshallagia spp., Cooperia spp., Nematodirus spp., Hyostrongylus spp., Obeliscoides spp., Amidostomum spp., Ollulanus spp.
Из порядка Oxyurida, например: Oxyuris spp., Enterobius spp., Passalurus spp., Syphacia spp., Aspiculuris spp., Heterakis spp.
Из порядка Ascaridia, например: Ascaris spp., Toxascaris spp., Toxocara spp., Parascaris spp., Anisakis spp., Ascaridia spp., Baylisascaris spp..
Из порядка Spirurida, например: Gnathostoma spp., Physaloptera spp., Thelazia spp., Gongylonema spp., Habronema spp., Parabronema spp., Draschia spp., Dracunculus spp.
Из порядка Filariida, например: Stephanofilaria spp., Parafilaria spp., Setaria spp., Loa spp., Dirofilaria spp., Litomosoides spp., Brugia spp., Wuchereria spp., Onchocerca spp.
Из порядка Gigantorhynchida, например: Filicollis spp., Moniliformis spp., Macracanthorhynchus spp., Prostenorchis spp.
Согласно изобретению предпочтительным является применение против инфекций, вызываемых гельминтами из порядка Rhabditia, например Strongyloides spp., из порядка Strongylida, например Ancylostoma spp., a также против инфекций, вызываемых гельминтами, вышеназванными в порядке Ascaridia. Особенно предпочтительным является применение против Тохосага spp., например, Toxocara canis.
К пользовательным и племенным животным относятся млекопитающие животные, такие как, например, крупный рогатый скот, лошади, овцы, свиньи, козы, верблюды, индийские буйволы водяные, ослы, кролики, лани, северные олени, пушные звери, такие как, например, норки, шиншиллы, еноты.
К лабораторным и подопытным животным относятся мыши, крысы, морские свинки, золотистые хомяки, собаки и кошки.
К декоративным животным относятся собаки и кошки.
Применение может быть как профилактическим, так и терапевтическим. Особенно предпочтительным является применение на собаках.
При предложенном согласно изобретению применении депсипептиды оказываются хорошо приемлемыми и как в отношении маток, так и в отношении потомства.
Вертикальная инфекция означает, что происходит заражение от матки к потомству, а именно дородовое, то есть уже в теле матери, и/или галактогенное, через молоко. Особенное значение имеет предотвращение дородовой инфекции.
«Предотвращение дородовой или галактогенной инфекции» означает не только полное предотвращение инфекции, а также неполное предотвращение, при котором исключительно снижается риск инфекции и/или инфекция ослабевает. Необходимо стремиться к эффективности, по меньшей мере, 90%.
Применение активных веществ происходит у маток непосредственно или в форме подходящих композиций, предпочтительно энтерально, перантерально или дермально (трансдермально).
Энтеральное применение активных веществ происходит, например, орально в форме порошков, суппозиториев, таблеток, капсул, паст, напитков, гранулятов, киселей, пилюль, кормов или питьевой воды, содержащих лекарственное средство. Дермальное применение происходит, например, в форме окунания (погружения), опрыскивания (распыления), купания, мытья, облива (полностью или местами) и опудривания. Парентеральное применение происходит, например, в форме инъекций (внутримышечных, подкожных, внутривенных, внутриперитонеальных) или через имплантаты.
Подходящими композициями являются следующие:
растворы, такие как инъекционные растворы, оральные растворы, концентраты для орального применения после разбавления, растворы для применения на коже или в полостях тела, составы настоев, гели;
эмульсии и суспензии для орального или дермального применения, а также для инъекций; полутвердые композиции;
составы, в которых активное вещество переработано в мазевую основу или эмульсионную основу масло-в-воде или вода-в-масле;
твердые композиции, такие как порошки, премиксы или концентраты, грануляты, гранулы, таблетки, пилюли, капсулы; аэрозоли и ингаляты, формованные изделия, содержащие активное вещество.
Инъекционные растворы применяются внутривенно, внутримышечно и подкожно.
Инъекционные растворы получают посредством того, что активное вещество растворяют в пригодном растворителе и добавляют возможные добавки, такие как вещества, способствующие растворению, кислоты, основания, буферные соли, антиоксиданты, консерванты. Растворы стерильно фильтруют и дозируют.
В качестве растворителей называют физиологически приемлемые растворители, как вода, спирты, как этанол, бутанол, бензиловый спирт, глицерин, углеводороды, пропиленгликоль, полиэтиленликоль, N-метилпирролидон, а также их смеси.
Активные вещества также могут растворяться, при необходимости, в физиологически приемлемых растительных или синтетических маслах, которые подходят для инъекций.
В качестве веществ, способствующих растворению, называют растворители, которые способствуют растворению активного вещества в основном растворителе или снижают его выпадение в осадок. Примерами являются поливинилпирролидон, полиоксиэтилированное касторовое масло, полиоксиэтилированный сорбитановый эфир.
Консервантами являются бензиловый спирт, трихлорбутанол, сложные эфиры п-гидроксибензойной кислоты, н-бутанол.
Оральные растворы применяются непосредственно. Концентраты применяются орально после предшествующего разбавления до применяемой концентрации. Оральные растворы и концентраты получают, как описано выше для инъекционных растворов, причем можно отказаться от работ по стерилизации.
Растворы для применения на коже накапывают, намазывают, втирают, распыляют, разбрызгивают или наносят посредством окунания (погружения, купания или мытья). Данные растворы получают, как описано выше для инъекционных растворов.
При получении может быть предпочтительно добавление загустителя.
Загустителями являются неорганические загустители, такие как бентониты, коллоидальные кремниевые кислоты, моностеарат алюминия, органические загустители, такие как производные целлюлозы, поливиниловые спирты и их сополимеры, акрилаты и метакрилаты.
Гели наносят или намазывают на кожу или вносят в полости тела. Гели получают посредством того, что растворы, которые были получены, как описано для инъекционных растворов, смешивают с таким количеством загустителя, что возникает прозрачная масса с консистенцией, подобной мази. В качестве загустителей применяются выше указанные загустители.
Составы настоев выливают или разбрызгивают на ограниченные области кожи, причем активное вещество или проникает и системно воздействует в коже или распределяется на поверхности тела.
Составы настоев получают посредством того, что активное вещество растворяют, суспендируют или эмульгируют в пригодных, приемлемых для кожи растворителях или смесях растворителей. При необходимости, добавляют следующие вспомогательные вещества, такие как красители, вещества, стимулирующие поглощение, антиоксиданты, светостабилизаторы, вещества, улучшающие адгезию.
В качестве растворителей названы вода, алканолы, гликоли, полиэтиленгликоли, полипропиленгликоли, глицерин, ароматические спирты, такие как бензиловый спирт, фенилэтанол, феноксиэтанол, сложные эфиры, такие как сложные эфиры уксусной кислоты, бутилацетат, бензилбензоат, простые эфиры, такие как алкиленгликольалкиловый эфир, как дипропиленгликоль-монометиловый эфир, диэтиленгликольмонобутиловый эфир, кетоны, такие как ацетон, метилэтилкетон, ароматические и/или алифатические углеводороды, растительные или синтетические масла, ДМФ, диметил-ацетамид, N-метилпирролидон, 2-диметил-4-окси-метилен-1,3-диоксолан.
Красителями являются все красители, разрешенные к применению на животных, которые могут растворяться или суспендироваться.
Веществами, стимулирующими поглощение, являются, например, ДМСО, растекающиеся масла, такие как изопропилмиристат, дипропиленгликоль-пеларгонат, силиконовые масла, сложные эфиры жирных кислот, триглицериды, жирные спирты.
Антиоксидантами являются сульфиты или метабисульфиты, такие как метабисульфат калия, аскорбиновая кислота, бутилгидрокситолуол, бутилгидроксианизол, токоферол.
Светостабилизаторами являются, например, вещества из класса бензофенонов или новантизолевая кислота.
Веществами, улучшающими адгезию, являются, например, производные целлюлозы, производные крахмалов, полиакрилаты, натуральные полимеры, такие как альгинаты, желатин.
Эмульсии могут применяться орально, дермально или в виде инъекций. Эмульсии могут быть типа вода-в-масле или типа масло-в-воде.
Эмульсии получают посредством того, что активное вещество растворяют или в гидрофобной, или в гидрофильной фазе и затем при использовании пригодных эмульгаторов и, при необходимости, следующих вспомогательных веществ, таких как красители, веществ, стимулирующих поглощение, консервантов, антиоксидантов, светостабилизаторов, веществ, повышающих вязкость, гомогенизируют с растворителем из другой фазы.
В качестве гидрофобной фазы (масел) называют парафиновые масла, силиконовые масла, натуральные растительные масла, такие как кунжутное масло, миндальное масло, касторовое масло, синтетические триглицериды, такие как биглицерид каприл/карпиновой кислоты, смесь триглицерида с кислотой на основе растительного жира, имеющую длину цепей от 8 до 12 атомов углерода, или других специально выбираемых натуральных жирных кислот, смеси частичных глицеридов насыщенных или ненасыщенных, возможно также содержащих гидроксильные группы, жирных кислот, моноглицериды и диглицериды жирных кислот, имеющих от 8 до 10 атомов углерода.
Сложные эфиры жирных кислот, такие как этилстеарат, ди-н-бутирил-адипат, сложный гексиловый эфир лауриновой кислоты, дипропилен-гликольпеларгонат, сложные эфиры разветвленных жирных кислот, имеющих среднюю длину цепей с насыщенными жирными спиртами, имеющими длину цепей от 16 до 18 атомов углерода, изопропилмиристат, изопропил-пальмитат, сложные эфиры каприл/карпиновой кислоты на основе насыщенных жирных спиртов, имеющих длину цепей от 12 до 18 атомов углерода, изопропилстеарат, сложный олеиловый эфир масляной кислоты, сложный дециловый эфир масляной кислоты, этилолеат, сложный этиловый эфир молочной кислоты, воскоподобные сложные эфиры жирных кислот, такие как искусственный жир копчиковой железы утки, дибутилфталат, сложный диизопропиловый эфир адипиновой кислоты, смесь последних из двух родственных сложных эфиров, и прочее.
Жирные спирты, такие как изотридециловый спирт, 2-октилдодеканол, цетилстеариловый спирт, олеиловый спирт.
Жирные кислоты, такие как, например, масляная кислота и ее смеси.
В качестве гидрофильной фазы названы
вода, спирты, такие как, например, пропиленгликоль, глицерин, сорбитол и их смеси.
В качестве эмульгаторов названы неионогенные поверхностно-активные вещества, например полиоксиэтилированное касторовое масло, полиоксиэтилированный сорбитан-моноолеат, сорбитан-моностеарат, глицерин-моностеарат, полиоксиэтилстеарат, простой алкилфенолполигликолевый эфир;
амфолитические поверхностно-активные вещества, такие как ди-натрий-N-лаурил-β-иминодипропионат или лецитин;
анионные поверхностно-активные вещества, такие как лаурилсульфат натрия, эфирсульфаты жирных спиртов, простой моно/диалкилполигликолевый эфир-моноэтаноламиновая соль сложного эфира ортофосфорной кислоты;
катионные поверхностно-активные вещества, такие как цетилтриметиламмоний хлорид.
В качестве следующих вспомогательных веществ названы вещества, повышающие вязкость и стабилизирующие эмульсию, такие как карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза и другие производные целлюлозы и крахмалов, полиакрилаты, альгинаты, желатин, гуммиарабик, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, сополимеры на основе простого метилвинилового эфира и ангидрида малеиновой кислоты, полиэтиленгликоли, воски, коллоидальная кремниевая кислота или смеси вышеуказанных веществ.
Суспензии могут применяться орально, дермально или в виде инъекций. Они могут быть получены посредством того, что активное вещество суспендируют в жидкости-носителе, при необходимости, при добавлении следующих вспомогательных веществ, таких как смачиватели, красители, вещества, стимулирующие поглощение, консерванты, антиоксиданты, светостабилизаторы.
В качестве жидкостей-носителей названы все гомогенные растворители или смеси растворителей.
В качестве смачивателей (диспергаторов) названы приведенные выше поверхностно-активные вещества.
В качестве следующих вспомогательных веществ названы вышеуказанные вспомогательные вещества.
Полутвердые композиции могут применяться орально или дермально. Они отличаются от вышеописанных суспензий и эмульсий только своей более высокой вязкостью.
Для получения твердых композиций активное вещество смешивают с пригодными носителями, при необходимости, при добавлении вспомогательных веществ и приводят в желаемую форму.
В качестве носителей названы все физиологически приемлемые твердые инертные вещества. Такими веществами являются неорганические и органические вещества. Неорганическим веществами являются, например, хлористый натрий, карбонаты, такие как карбонат кальция, гидрокарбонаты, оксиды алюминия, кремниевые кислоты, глины, осажденный или коллоидальный диоксид кремния, фосфаты.
Органическими веществами являются, например, сахар, целлюлоза, кормовые продукты и кормовые средства, такие как молочный порошок, животная мука, зерновая мука и зерновая крупа, крахмалы.
Вспомогательными веществами являются консерванты, антиоксиданты, красители, которые уже были приведены выше.
Следующими подходящими вспомогательными веществами являются внутренняя смазка и внешняя смазка, такие как, например, стеарат магния, стеариновая кислота, тальк, бентониты, вещества, способствующие распаду, такие как крахмалы или поперечно-сшитый поливинилпирролидон, связующие вещества, такие как, например, крахмалы, желатин или линейный поливинилпирролидон, а также сухие связующие вещества, такие как микрокристаллическая целлюлоза.
Предпочтительными формами применения является оральная, например через подходящие таблетки, или трансдермальная, например через подходящие составы для местного применения.
Предложенные согласно изобретению средства могут дополнительно содержать синергисты или следующие активные вещества, например такие, которые действуют против патогенных эндопаразитов. Такими веществами являются, например, L-2,3,5,6-тетрагидро-6-фенил-имидазотиазол, бензи-мидазолкарбаматы, такие как фебантел, кроме того, пирантел, эпсипрантел или макроциклические лактоны, такие как, например, авермектин, ивермектин или селамектин. Особенно предпочтительным является празиквантел в качестве комбинационного партнера, в частности, вместе с эмодепсидом.
Празиквантел давно известен в качестве активного вещества против эндопаразитов (см., например, патент США US 4001411). Предпочтительная комбинация депсипептидов с празикуантелем или эпсипрантелем описана в европейской заявке на патент ЕР-А 662326, которая приведена здесь в качестве ссылки.
Комбинации депсипептидов с пиперазинами описаны в европейской заявке на патент Е-А 1189615, которая приведена здесь в качестве ссылки.
Трансдермально применяемые средства, содержащие циклические депсипептиды, для уничтожения эндопаразитов описаны в также находящейся на рассмотрении немецкой заявке на патент DE 10358525.7.
Готовые к применению композиции содержат активные вещества в концентрациях соответственно от 0,01 до 25% мас., предпочтительно от 0,1 до 20% мас.
Циклические депсипептиды применяют, как правило, в количествах от 0,1 до 8% мас., предпочтительно от 1 до 6% мас.
Празикуантел применяют, как правило, в количествах от 1 до 25% мас., предпочтительно от 5 до 15% мас., особенно предпочтительно от 6 до 14% мас.
Средства получают путем смешивания компонентов в соответствующих количествах в подходящей аппаратуре. При этом предпочтительно поступают таким образом, что смешивают жидкие компоненты, затем добавляют твердые компоненты и получают гомогенный раствор.
В общем, для достижения эффективных результатов оказалось выгодно применение количеств предложенной согласно изобретению смеси от приблизительно 0,1 до приблизительно 20 мг активного вещества на 1 кг массы тела в день. Предпочтительными являются от 0,5 до 10 мг активного вещества на 1 кг массы тела.
Следующие примеры поясняют данное изобретение, но не ограничивают его.
Биологический пример
Исследования проводят на 18 экспериментально инфицированных Toxocara canis суках биглей. Из них шесть животных используют как необрабатываемую контрольную группу. Применяют две различные схемы обработки. В обрабатываемой группе 1 (В1) шести сукам от 42 дня беременности ежедневно до родов и в обрабатываемой группе 2 (В2) шести сукам от 42 дня беременности все 3 дня вплоть до рождения щенков вводят соответственно 1 мг эмодепсида / кг массы тела орально в виде таблеток. Анализ эффективности обработки происходит через определение целевой величины у щенков: число соматических личинок Т. canis в пищеварительных пробах из печени, легкого, почки, желудочно-кишечного тракта, включая содержимое и мускулатуру (эвтаназия щенков непосредственно после рождения), число выделенных яиц на грамм кала и число кишечных стадий Т. canis после промывания кишечника (эвтаназия щенков на 35 день жизни).
Процентная эффективность эмодепсида в В1 для целевой величины число выделенных яиц на грамм кала составляет 99,9%, для целевой величины число соматических личинок в органах пищеварения 96,4% и для целевой величины число кишечных стадий в кишечнике 99,9%. В В2 для целевой величины число выделенных яиц на грамм кала эффективность также достигает 99,9%. Для целевой величины число соматических личинок со схемой обработки 2 процентная эффективность депсипептида достигает 93,8% и для целевой величины число кишечных стадий в кишечнике 98,7. В обеих схемах обработки процентная эффективность эмодепсида для отдельных целевых величин, а также среднее значение из этих целевых величин в каждой обрабатываемой группе (В1=98,7%, В2=97,5%) находятся отчетливо выше процентной минимальной эффективности 90% для противогельминтных веществ, требуемой руководством 7 International Cooperation on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Veterinary Medicinal Products (VICH). При применении обеих схем обработки достигают отчетливого сокращения пренатальной Т. canis инфекции у щенков.
Явления несовместимости не наблюдались ни у матери, ни у щенков.
Пример 1
5 мг эмодепсид
66,5 мг изопропилиденглицерина
28,5 мг бензилового спирта.
Пример 2
10,00 мг эмодепсид
19,20 мг безводного гидрофосфата кальция
45,80 мг микрокристаллической целлюлозы
31,50 мг искусственного ароматизатора говядины марки PC 0125
(производитель: Pharma Chemie Inc., Syracuse/USA)
36,00 мг повидон 90 (поливинилпирролидон с фактором К 90)
12,90 мг повидон 25 (поливинилпирролидон с фактором К 25)
0,90 мг безводного коллоидного диоксида кремния
1,20 мг сшитая карбоксиметилцеллюлоза натрия (кроскармелоза натрия)
1,50 мг стеарата магния
Пример 3
10,00 мг PF1022A
90,00 мг безводного гидрофосфата кальция
150,00 мг микрокристаллической целлюлозы
105,00 мг искусственного ароматизатора говядины марки PC 0125
120,00 мг повидон 90 (поливинилпирролидон с фактором К 90)
43,00 мг повидон 25 (поливинилпирролидон с фактором К 25)
3,00 мг безводного коллоидного диоксида кремния
4,00 мг сшитая карбоксиметилцеллюлоза натрия (кроскармелоза натрия)
5,00 мг стеарата магния
Пример 4
10,00 мг эмодепсид
90,00 мг безводного гидрофосфата кальция
150,00 мг микрокристаллической целлюлозы
37,50 мг искусственного ароматизатора говядины марки PC 0125
40,00 мг повидон 90 (поливинилпирролидон с фактором К 90)
42,00 мг повидон 25 (поливинилпирролидон с фактором К 25)
2,00 мг безводного коллоидного диоксида кремния
4,00 мг сшитая карбоксиметилцеллюлоза натрия (кроскармелоза натрия)
3,75 мг стеарата магния
Пример 5
10,00 мг PF1022A
90,00 мг безводного гидрофосфата кальция
150,00 мг микрокристаллической целлюлозы
105,00 мг искусственного ароматизатора говядины марки PC 0125
90,00 мг повидон 90 (поливинилпирролидон с фактором К 90)
30,00 мг коповидон 64 (Kollidon VA 64 фирмы BASF, DE, сополимер винилпирролидона и винилацетата в соотношении 6:4)
2,00 мг безводного коллоидного диоксида кремния
4,00 мг сшитая карбоксиметилцеллюлоза натрия (кроскармелоза натрия)
3,75 мг стеарата магния
Согласно результатам дополнительных экспериментов соединение PF 1022 А проявляет активность на уровне активности эмодепсида, т.е. PF 1022 А уступает эмодепсиду примерно на 5%.