КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ МЕСТНОГО НАНЕСЕНИЯ, СОДЕРЖАЩИЕ БИМАТОПРОСТ, И СПОСОБЫ СТИМУЛЯЦИИ РОСТА ВОЛОС С ИХ ПОМОЩЬЮ
COMPOSITIONS FOR LOCAL APPLICATION CONTAINING BIMATOPROST, AND METHODS FOR HAIR GROWTH STIMULATION WITH HELP THEREOF

[0001] В этой заявке заявлен приоритет по предварительной заявке на патент США с серийным номером 61/783962, поданной 14 марта 2013 года, и эта заявка также представляет собой частичное продолжение заявки на патент США с серийным номером 14/163954, поданной 24 января 2014 года, которая является продолжением заявки на патент США с серийным номером 12/940711, поданной 5 ноября 2010 года, в которой заявлен приоритет по предварительной заявке США с серийным номером 61/259368, поданной 9 ноября 2009 года, описания которых включены в данный документ посредством ссылки.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
[0002] В данном документе предлагаются композиции для местного нанесения, а также способы стимуляции роста волос и лечения нарушений, приводящих к выпадению волос, при этом указанные композиции содержат соединение циклопентан гептановой кислоты, 2-циклоалкила или арилалкила, представленное формулой I:
1
2
где пунктирные связи отображают наличие или отсутствие двойной связи, которая 20 может быть в цис- или транс-конфигурации, а А, В, Z, X, R и R являются такими, как определено в описании, и вещество, способствующее проникновению. Такие композиции используют в стимуляции роста волос человека или не относящихся к человеку животных.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
[0003] Дерматологи признают многие различные виды выпадения волос, наиболее распространенными из которых являются «алопеция» или «облысение», при этом люди (в основном мужчины) начинают лысеть в области волосистой части кожи головы на висках и на темени головы. Тем не менее, выпадение волос может быть связано со многими другими расстройствами.
[0004] Выпадение волос зачастую сопровождается изменением цикла роста волос. Волосы всех млекопитающих проходят через жизненный цикл, который включает фазу анагена, фазу катагена и фазу телогена. Фаза анагена представляет собой период активного роста волос. В волосистой части кожи головы эта фаза длится от 3 до 5 лет. Фаза катагена представляет собой короткую 1-2 недельную промежуточную фазу между фазой анагена и фазой телогена. Последняя фаза телогена считается «фазой покоя», на которой весь рост прекращается. Эта фаза также является относительно непродолжительной, длясь около 3-4 месяцев, перед тем как волосы выпадают и начинают расти новые. С началом облысения все большая часть волос находится в фазе телогена, при этом соответственно меньшая часть находится в анагенной фазе активного роста.
[0005] Кроме того, существуют различные типы волос, в том числе терминальные волосы, пушковые волосы и модифицированные терминальные волосы. Терминальные волосы представляют собой жесткие, пигментированные, длинные волосы, в которых луковица волосяного фолликула расположена глубоко в слое дермы. С другой стороны, пушковые волосы представляют собой тонкие, редкие, непигментированные короткие волосы, в которых волосяная луковица расположена неглубоко в слое дермы. Модифицированные терминальные волосы встречаются на ресницах и бровях. По мере прогрессирования алопеции происходит переход, при котором волосы сами по себе меняются с терминального типа на пушковый. Соответственно, алопеция (облысение) также включает отсутствие терминальных волос.
[0006] Одним из методов немедикаментозного лечения алопеции является трансплантация волос. Графт кожи, содержащий волосы, пересаживают из областей кожи головы, на которых растут волосы, в области без волосяного покрова. Этот подход может быть достаточно успешным, тем не менее, он является дорогостоящим, занимающим много времени и болезненным. Другие немедикаментозные подходы к лечению алопеции включают ультрафиолетовое излучение, массаж, психиатрическое лечение и лечебную физкультуру. Тем не менее, ни один из этих подходов не был общепризнан как эффективный. Даже такие методы, как реваскуляризационная хирургия или иглоукалывание показали незначительный, в случае наступления такового, эффект.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0007] В данном документе предлагаются композиции и способы для местного нанесения эффективного количества по меньшей мере одного вещества, способствующего проникновению, и соединения циклопентан гептановой кислоты, 2-циклоалкила или арилалкила, представленного формулой I:
4
2
4
где пунктирные связи отображают наличие или отсутствие двойной связи, которая может быть в цис- или транс-конфигурации, А представляет собой алкиленовый или алкениленовый радикал, имеющий от двух до шести атомов углерода, при этом радикал может быть прерван одним или более оксорадикалами и замещен одной или более гидрокси-, оксо-, алкилокси- или алкилкарбоксильными группами, при этом алкильный радикал содержит от одного до шести атомов углерода; В представляет собой циклоалкильный радикал, имеющий от трех до семи атомов углерода, или арильный радикал, выбранный из группы, состоящей из водорода, низшего алкильного радикала, имеющего от четырех до десяти атомов углерода, при этом гетероатом выбирают из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы; Х представляет собой —N(R), при этом R выбирают из группы, состоящей из водорода, низшего алкильного радикала, имеющего от одного до шести атомов углерода,
и
5
1
2
6
6
1
2
6
где R представляет собой низший алкильный радикал, имеющий от одного до шести атомов-углерода; Z представляет собой =O; один из R и R представляет собой =O, --ОН или --O(СО)R группу, а другой представляет собой --ОН или --O(СО)R, или R представляет собой =O и R представляет собой Н, при этом R представляет собой насыщенную или ненасыщенную ациклическую углеводородную группу, имеющую от 1 до около 20 атомов углерода, или
2
7
7
--(CH)mR, где m равен 0 или целому числу от 1 до 10, и R представляет собой циклоалкильный радикал, имеющий от трех до семи атомов углерода, или гидрокарбиларильный или гетероарильный радикал, как определено выше, в свободной форме или в форме его фармацевтически приемлемой соли, в сочетании с веществом, способствующим проникновению, в определенных композициях, адаптированных к местному нанесению на кожу млекопитающих.
[0008] В одном варианте реализации изобретения соединение циклопентан гептановой кислоты, 2-циклоалкила или арилалкила, представленное формулой I, представляет собой соединение биматопрост.
[0009] Другой вариант реализации изобретения включает композицию, содержащую биматопрост в концентрации, составляющей около 0,001-1,5% масс., от 0,01-1,0% масс., от 0,02-1,0% масс., от 0,03 до около 1,0% масс., от 0,03 до 0,9% масс., от 0,04 до 0,8% масс., 0,05-0,7% масс., 0,06%-0,6% масс., 0,07%-0,5% масс., 0,08-0,4% масс., 0,09-0,3% масс., 0,03-5% масс., 0,3-3% масс., 1-3% масс., 0,1% масс., 0,15% масс., 0,2% масс., 0,3% масс., 0,4% масс., 0,5% масс., 0,6 % масс., 0,7% масс., 0,8% масс., 0,9% масс., 1,0% масс., 1,5% масс., 2% масс., 3% масс., 3,5% масс., 4% масс., 5% масс., 5,5% масс., 6% масс., 6,5% масс., 7% масс., 8% масс., 9% масс. и 10% масс. Предпочтительный интервал концентрации биматопроста составляет около 2-4% масс., более предпочтительно - около 2,5-3,5% масс. Эти предпочтительные интервалы концентрации биматопроста обеспечивают возможность достижения на удивление хорошего баланса между желаемыми фармакологическими эффектами композиции и любыми нежелательными побочными эффектами. Ранее считалось, что композиции биматопроста для стимуляции роста волос должны иметь гораздо меньшую концентрацию биматопроста; но неожиданно было установлено, что это не так.
[0010] Также могут содержаться следующие вспомогательные вещества: карбомер в концентрации, составляющей около 0,05-1,0% масс.; основание в концентрации, составляющей от около 0,01 до около 2,0% масс.; этанол в концентрации, составляющей от около 10 до около 90% масс.; глицерин в концентрации, составляющей от около 1,0 до около 20% масс.; простой моноэтиловый эфир диэтиленгликоля в концентрации, составляющей от около 1,0 до около 50% масс.; полисорбат 20 в концентрации, составляющей от около 0,1 до около 5,0% масс.; полисорбат 40 в концентрации, составляющей от около 0,1 до около 5,0% масс.; полисорбат 60 в концентрации, составляющей от около 0,1 до около 5,0% масс.; полисорбат 80 в концентрации, составляющей от около 0,1 до около 5,0% масс.; ППГ-5-цетет-20 в концентрации, составляющей от около 0,1 до около 5,0% масс.; олеиновая кислота в концентрации, составляющей от около 0,1 до около 5,0% масс.; изостеарилизостеарат в концентрации, составляющей от около 0,1 до около 10% масс.; изопропилмиристат в концентрации, составляющей от около 0,1 до около 10% масс.; простой диметиловый эфир дипропиленгликоля в концентрации, составляющей от около 1 до около 50% масс.; диэтиленгликоль в концентрации, составляющей от около 1 до около 50% масс.; дипропиленгликоль в концентрации, составляющей от около 1 до около 50% масс.; каприловые/каприновые триглицериды в концентрации, составляющей от около 0,1 до около 10% масс.; бензиловый спирт в концентрации, составляющей от около 0,1 до около 2,0% масс.; силикон в концентрации, составляющей от около 0,1 до около 10% масс.; ПЭГ 40 касторовое масло в концентрации, составляющей от около 0,1 до 20% масс.; ПЭГ 35 касторовое масло в концентрации, составляющей от около 0,1 до 20% масс.; олеиловый спирт в концентрации, составляющей от около 0,1 до 10% масс.; глицерилмоноолеат в концентрации, составляющей от около 0,1 до 10% масс.; и/или вода в концентрации, составляющей от около 0 до около 90% масс.
[0011] Другой вариант реализации изобретения включает композицию, содержащую около 0,1% масс. биматопроста; около 0,10% масс. карбомера; около 0,035% масс. NaOH; около 15,0% масс. этанола; около 10,0% масс. простого моноэтилового эфира диэтиленгликоля; и около 74,8% масс. воды.
[0012] Другой вариант реализации изобретения включает композицию, содержащую около 0,1% масс. биматопроста; около 0,15% масс. карбомера; около 0,22% масс. триэтиламина (ТЭА); около 15,0% масс. этанола; около 10,0% масс. простого моноэтилового эфира диэтиленгликоля; около 4,0% масс. полисорбата 20; и около 70,5% масс. воды.
[0013] Другой вариант реализации изобретения включает композицию, содержащую около 0,1% масс. биматопроста; около 0,125% масс. карбомера; около 0,18% масс. ТЭА; около 30,0% масс. этанола; около 20,0% масс. простого моноэтилового эфира диэтиленгликоля; и около 49,59% масс. воды.
[0014] Другой вариант реализации изобретения включает композицию, содержащую около 0,1% масс. биматопроста; около 0,10% масс. карбомера; около 0,15% масс. ТЭА; около 30,0% масс. этанола; около 20% масс. пропиленгликоля; и около 49,7% масс. воды.
[0015] Другой вариант реализации изобретения включает композицию, содержащую около 0,1% масс. биматопроста; около 0,20% масс. карбомера; около 0,22% масс. ТЭА; около 60,0% масс. этанола; около 5,0% масс. глицерина; и около 34,48% масс. воды.
[0016] Другой вариант реализации изобретения включает композицию, содержащую около 0,1% масс. биматопроста; около 0,25% масс. карбомера; около 0,38% масс. ТЭА; около 60,0% масс. этанола; около 4,0% масс. полисорбата 20; и около 35,27% масс. воды.
[0017] Другой вариант реализации изобретения включает композицию, содержащую около 0,1% масс. биматопроста; около 0,25% масс. карбомера; около 0,38% масс. ТЭА; около 50,0% масс. этанола; около 10% масс. простого моноэтилового эфира диэтиленгликоля; около 4,0% масс. полисорбата 20; и около 35,27% масс. воды.
[0018] В некоторых вариантах реализации изобретения композиция содержит воду, биматопрост в концентрации, составляющей от около 1% масс. до около 4% масс., предпочтительно - около 2-4% масс. и наиболее предпочтительно - 2,5-3,5% масс., и один или более компонентов, выбранных из группы, состоящей из: цетостеарилового спирта в концентрации, составляющей от около 0,5% масс. до около 1% масс., глицерилмоноолеата в концентрации, составляющей от около 1% масс. до около 3% масс., предпочтительно - около 2% масс., олеилового спирта в концентрации, составляющей от около 1% масс. до около 3% масс., предпочтительно - около 2% масс., этанола в концентрации, составляющей от около 30% масс. до около 75% масс., пропиленгликоля в концентрации, составляющей от около 10% масс. до около 25% масс., бензилового спирта в концентрации, составляющей от около 0,5% масс. до около 2% масс., предпочтительно - около 1% масс., ultrez в концентрации, составляющей около 0,15% масс., троламина в концентрации, составляющей около 0,16% масс. и глицерина в концентрации, составляющей от около 0,5% масс. до около 10% масс., предпочтительно - 2% масс.
[0019] В некоторых вариантах реализации изобретения композиция содержит воду, биматопрост в концентрации, составляющей около 1-5% масс., предпочтительно - около 2-4% масс., более предпочтительно - около 2,5-3,5% масс., наиболее предпочтительно - значение, составляющее 3% масс., и один или более компонентов, выбранных из группы, состоящей из: transcutol в концентрации, составляющей от около 1% масс. до около 25% масс., предпочтительно - около 10% масс., пропиленгликоля в концентрации, составляющей от около 1% масс. до около 25% масс., глицеролмоноолеата в концентрации, составляющей от около 1% масс. до около 3% масс., предпочтительно - около 2% масс., олеилового спирта в концентрации, составляющей от около 1% масс. до около 3% масс., предпочтительно - около 2% масс., этанола в концентрации, составляющей от около 30% масс. до около 75% масс., пропиленгликоля в концентрации, составляющей от около 10% масс. до около 25% масс., бензилового спирта в концентрации, составляющей от около 0,5% масс. до около 2% масс., предпочтительно - около 1% масс., карбомера ultrez в концентрации, составляющей от около 0,15% масс. до около 0,2% масс., триэтаноламина в концентрации, составляющей около 0,16% масс. и глицерина в концентрации, составляющей от около 0,5% масс. до около 10% масс., предпочтительно - 2% масс.
[0020] Некоторые варианты реализации изобретения могут также включать один или более дополнительных компонентов в дополнение к тем, которые указаны в предыдущем абзаце, при этом этот один или более компонентов выбирают из группы, состоящей из линолевой кислоты в концентрации, составляющей от около 1% масс. до около 5% масс., предпочтительно - 2% масс., лаурилсульфата натрия в концентрации, составляющей от 0,1% масс. до около 0,5% масс., предпочтительно - 0,2% масс., и докузата натрия в концентрации, составляющей от 0,1% масс. до около 0,5% масс., предпочтительно - 0,2% масс.
[0021] В некоторых вариантах реализации изобретения композиция содержит воду, биматопрост в концентрации, составляющей около 1-5% масс., предпочтительно -около 2-4% масс., более предпочтительно - около 2,5-3,5% масс., наиболее предпочтительно - значение, составляющее 3% масс., и один или более компонентов, выбранных из группы, состоящей из: transcutol в концентрации, составляющей от около 1% масс. до около 25% масс., предпочтительно - около 10% масс., пропиленгликоля в концентрации, составляющей от около 1% масс. до около 25% масс., глицеролмоноолеата в концентрации, составляющей от около 1% масс. до около 3% масс., предпочтительно — около 2% масс., олеиновой кислоты в концентрации, составляющей от около 1% масс. до около 3% масс., предпочтительно - около 2% масс., линолевой кислоты в концентрации, составляющей от около 1% масс. до около 3% масс., предпочтительно - около 2% масс., этанола в концентрации, составляющей от около 30% масс. до около 75% масс., пропиленгликоля в концентрации, составляющей от около 10% масс. до около 25% масс., бензилового спирта в концентрации, составляющей от около 0,5% масс. до около 2% масс., предпочтительно - около 1% масс., карбомера ultrez в концентрации, составляющей от около 0,15% масс. до около 0,2% масс., триэтаноламина в концентрации, составляющей около 0,16% масс., глицерина в концентрации, составляющей от около 0,5% масс. до около 10% масс., предпочтительно - около 2% масс., терпинолена в концентрации, составляющей от около 0,5% масс. до около 5% масс., предпочтительно - около 2% масс., лимонена в концентрации, составляющей от около 0,5% масс. до около 5% масс., предпочтительно - около 2% масс., нерола в концентрации, составляющей от около 0,5% масс. до около 5% масс., предпочтительно - около 2% масс., цинеола в концентрации, составляющей от около 0,5% масс. до около 5% масс., предпочтительно - около 2% масс., октилсалицилата в концентрации, составляющей от около 0,5% масс. до около 5% масс., предпочтительно - около 2% масс., ДМСО в концентрации, составляющей от около 0,5% масс. до около 5% масс., предпочтительно - около 2% масс., ДДАБ (DDAB) в концентрации, составляющей от около 0,01% масс. до около 1% масс., предпочтительно — около 0,2% масс., тауродезоксихолата натрия в концентрации, составляющей от около 0,01% масс. до около 5% масс., предпочтительно - около 2% масс., докузата натрия в концентрации, составляющей от около 0,01% масс. до около 1% масс., предпочтительно - около 0,2% масс., Crodamol MM в концентрации, составляющей от около 1% масс. до около 30% масс., предпочтительно - около 25% масс., полисорбата 80 в концентрации, составляющей от около 1% масс. до около 5% масс., предпочтительно - около 2% масс., Dow ST-Elastomer 10 в концентрации, составляющей от около 40% масс. до около 80% масс., предпочтительно - около 73,5% масс., Dow Silky Wax 10 в концентрации, составляющей от около 1% масс. до около 20% масс., предпочтительно - около 8% масс., изопропилмиристата в концентрации, составляющей от около 1% масс. до около 20% масс., предпочтительно - около 8% масс.
8
28
8
28
[0022] В некоторых вариантах реализации изобретения композиция содержит воду; биматопрост, например, в концентрации, составляющей от около 0,3% масс. до около 5% масс., предпочтительно - около 1-5% масс. или около 2-4% масс., более предпочтительно - около 2,5-3,5% масс., наиболее предпочтительно — значение, составляющее 3% масс.; и один или более компонентов, выбранных из следующего: этанола, например, в концентрации, составляющей от 0% масс. до около 89% масс.; пропиленгликоля, например, в концентрации, составляющей от 0% масс. до около 89% масс.; простого моноэтилового эфира диэтиленгликоля, например, в концентрации, составляющей от 0% масс. до около 89% масс.; бензилового спирта, например, в концентрации, составляющей от 0% масс. до около 89% масс.; и одного или более вспомогательных веществ в виде жирных кислот и/или сложных эфиров жирных кислот, например, в концентрации, составляющей от 0% масс. до около 10% масс. В некоторых вариантах реализации изобретения жирные кислоты могут включать одну или более жирных кислот с числом атомов углерода от 8 до 28 (С-С), и могут быть насыщенными, мононенасыщенными или полиненасыщенными. В некоторых вариантах реализации изобретения насыщенная жирная кислота может представлять собой. стеариновую кислоту. В некоторых вариантах реализации изобретения мононенасыщенная жирная кислота может представлять собой олеиновую кислоту. В некоторых вариантах реализации изобретения полиненасыщенная жирная кислота может представлять собой линолевую кислоту. В некоторых вариантах реализации изобретения сложные эфиры жирных кислот могут включать одну или более C-C жирных кислот, и могут быть насыщенными, мононенасыщенными или полиненасыщенными. В некоторых вариантах реализации изобретения насыщенный сложный эфир жирной кислоты может представлять собой глицерилмоностеарат. В некоторых вариантах реализации изобретения мононенасыщенный сложный эфир жирной кислоты может представлять собой глицерилмоноолеат. В некоторых вариантах реализации изобретения полиненасыщенный сложный эфир жирной кислоты может представлять собой этиловый эфир линолевой кислоты.
[0023] Предпочтительная композиция содержит биматопрост, олеиловый спирт, этанол и пропиленгликоль. Биматопрост содержится в количестве, составляющем около 1-5% масс., предпочтительно - около 2-4% масс., более предпочтительно — около 2,5-3,5% масс., наиболее предпочтительно - значение, составляющее 3% масс. Олеиловый спирт содержится в количестве, составляющем около 1-10% масс. Этанол содержится в количестве, составляющем около 50-80% масс. Пропиленгликоль содержится в количестве, составляющем 15-15% масс.
[0024] Примеры особенно предпочтительных композиций для роста волос при местном нанесении включают биматопрост в свободной форме или в форме его фармацевтически приемлемой соли, при этом биматопрост содержится в количестве, составляющем от около 0,3% масс. до около 4% масс.; по меньшей мере одно первое соединение выбирают из жирной кислоты, спирта жирной кислоты и сложного эфира жирной кислоты, при этом указанную композицию изготавливают для местного нанесения на кожу.
[0025] В некоторых вариантах реализации изобретения первое соединение представляет собой жирную кислоту. Жирная кислота может быть насыщенной или ненасыщенной. В некоторых вариантах реализации изобретения жирную кислоту выбирают из группы, состоящей из стеариновой кислоты, олеиновой кислоты, линолевой кислоты и их смесей. В некоторых вариантах реализации изобретения первое соединение представляет собой сложный эфир жирной кислоты. Сложный эфир жирной кислоты может быть насыщенным или ненасыщенным. Сложный эфир жирной кислоты может быть выбран из группы, состоящей из глицерилмоностеарата, глицерилмоноолеата и сложного этилового эфира линолевой кислоты. В некоторых вариантах реализации изобретения композиция содержит по меньшей мере два первых соединения. Композиция может содержать смесь по меньшей мере одной жирной кислоты и по меньшей мере одного сложного эфира жирной кислоты. Первое соединение может иметь 12-24 атомов углерода. Композиция может дополнительно содержать по меньшей мере одно второе соединение, выбранное из группы, состоящей из этанола, пропиленгликоля, простого моноэтилового эфира диэтиленгликоля и бензилового спирта. Композиция может дополнительно содержать по меньшей мере одно третье соединение, выбранное из группы, состоящей из терпенов, окклюзионных веществ, поверхностно-активных веществ, сульфоксидов, циклических простых эфиров, амидов, аминов и производных диметиламинопропионовой кислоты. В некоторых вариантах реализации изобретения терпен выбирают из группы, состоящей из терпинолена, лимонена, нерола и цинеола. В некоторых вариантах реализации изобретения окклюзионное вещество выбирают из группы, состоящей из силиконов, минеральных масел и нерастворимых в воде полимеров. В некоторых вариантах реализации изобретения поверхностно-активное вещество выбирают из группы, состоящей из полисорбата 20, полисорбата 40, полисорбата 60, полисорбата 80, додецилсульфата натрия, лаурилсульфата натрия, ДМСО и докузата натрия. В некоторых вариантах реализации изобретения производное диметиламинопропионовой кислоты представляет собой сложный додециловый эфир 2-диметиламинопропионовой кислоты. Композиция может содержать биматопрост в количестве, составляющем от около 1% масс. до около 4% масс. Более предпочтительно композиция может содержать биматопрост в количестве, составляющем от около 2,5% масс. до около 3,5% масс. Наиболее предпочтительно композиция может содержать биматопрост в количестве, составляющем около 3% масс. В некоторых вариантах реализации изобретения композиция находится в одной из форм, выбранных из группы, состоящей из растворов, гелей, мазей, пен, пленок, линиментов, кремов, шампуней, лосьонов, паст, желе, спреев и аэрозолей. В некоторых вариантах реализации изобретения композиция упакована в набор с аппликатором для нанесения на кожу.
[0026] В некоторых предпочтительных вариантах реализации изобретения способ стимуляции роста волос включает введение в кожу пациента эффективного количества композиции биматопроста по любому из описанных выше вариантов реализации, при этом введение приводит к повышенному росту волос. Композиция может быть нанесена на волосистую часть кожи головы. Композиция может быть нанесена по меньшей мере один раз в день. В некоторых вариантах реализации изобретения композицию наносят на волосистую часть кожи головы для лечения состояния, выбранного из группы, состоящей из очаговой алопеции, телогеновой алопеции, анагеновой алопеции, рубцовой алопеции, шрамовой алопеции; нарушений волосяного стержня, узловатого трихорексиса, синдрома ослабленных анагенных волос, трихотилломании, тракционной алопеции; инфекционных поражений волос, стригущего лишая, себорейного дерматита, фолликулита волосистой части кожи головы и андрогенной алопеции. В некоторых вариантах реализации изобретения композицию наносят на одно или оба из волосистой части кожи головы и бровей у пациентов, страдающих от выпадения волос вследствие химиотерапии, гормонального дисбаланса, грибковой инфекции волосистой части кожи головы, приема антикоагулянтов, препаратов для лечения подагры, депрессии, высокого артериального давления и заболеваний сердечно-сосудистой системы.
[0027] В одном варианте реализации изобретения композиция для стимуляции роста волос содержит: по меньшей мере одно вещество, способствующее проникновению; и биматопрост в свободной форме или в форме его фармацевтически приемлемой соли, при этом биматопрост содержится в количестве, составляющем около 1-4% масс.; при этом указанную композицию изготавливают для местного нанесения на кожу. В некоторых вариантах реализации изобретения вещество, способствующее проникновению, выбирают из одного или более из группы, состоящей из спиртов, гликолей, жирных кислот, сложных эфиров жирных кислот, простых эфиров жирных кислот, окклюзионных веществ, поверхностно-активных веществ, производных диметиламинопропионовой кислоты, терпенов, сульфоксидов, циклических простых эфиров, амидов и аминов.
[0028] Конечно, следует понимать, что интервалы, описанные выше и по тексту данного документа, также предназначены для охвата отдельных значений, содержащихся в этих интервалах. Например, для композиции, содержащей определенный компонент в интервале между 1-50%, также подразумевается раскрытие процентного содержания, составляющего 5% или 49%.
[0029] Композиции изготавливали с применением следующей общей процедуры. Неводные компоненты (например, биматопрост, этанол, гликоли) объединяли в химическом стакане и перемешивали с помощью вертикальной пропеллерной мешалки до тех пор, пока раствор не стал прозрачным. К неводной смеси добавляли воду с последующим добавлением загустителя. После диспергирования загустителя добавляли основание для того, чтобы нейтрализовать полимер и загустить раствор в гель другой желаемой композиции. Например, этанол и биматопрост объединяли в химическом стакане и перемешивали с помощью вертикальной пропеллерной мешалки до тех пор, пока раствор не стал прозрачным. Затем эту смесь добавляли к неводным компонентам с образованием неводной смеси. В отдельном сосуде загуститель диспергировали в воде с образованием водной смеси, которую затем добавляли к неводной смеси. После перемешивания неводных и водных смесей добавляли основание для того, чтобы нейтрализовать полимер и загустить раствор в гель.
[0030] В еще одном варианте реализации изобретения композиция для роста волос для местного нанесения содержит
по меньшей мере одно вещество, способствующее проникновению, включающее олеиловый спирт; и
биматопрост в свободной форме или в форме его фармацевтически приемлемой соли;
при этом указанную композицию изготавливают для местного нанесения на кожу.
[0031] В некоторых вариантах реализации изобретения композиция содержит от около 0,3% до около 10% по весу биматопроста, предпочтительно - около 1-5% масс. или около 2-4% масс., более предпочтительно - около 2,5-3,5% масс., наиболее предпочтительно - значение, составляющее 3% масс. В некоторых вариантах реализации изобретения композиция содержит около 1% по весу биматопроста. В некоторых вариантах реализации изобретения композиция содержит около 3% по весу биматопроста. Композиция может содержать около 3% по весу биматопроста, около 5% по весу олеилового спирта, около 66% по весу этанола и около 22% по весу пропиленгликоля. Композиция может быть в одной из форм, выбранных из группы, состоящей из растворов, гелей, мазей, пен, пленок, линиментов, кремов, шампуней, лосьонов, паст, желе, спреев и аэрозолей. Композиция может быть упакована в набор с аппликатором для нанесения на кожу.
[0032] В другом варианте реализации изобретения способ стимуляции роста волос включает введение в кожу пациента эффективного количества композиции биматопроста, описанной в данном документе, при этом введение приводит к повышенному росту волос.
[0033] В некоторых вариантах реализации изобретения композицию наносят на волосистую часть кожи головы. В некоторых вариантах реализации изобретения композицию наносят по меньшей мере один раз в день. Композиция может быть нанесена на волосистую часть кожи головы для лечения состояний, выбранных из группы, состоящей из очаговой алопеции, телогеновой алопеции, анагеновой алопеции, рубцовой алопеции, шрамовой алопеции; нарушений волосяного стержня, узловатого трихорексиса, синдрома ослабленных анагенных волос, трихотилломании, тракционной алопеции; инфекционных поражений волос, стригущего лишая, себорейного дерматита, фолликулита волосистой части кожи головы и андрогенной алопеции. Композиция может быть нанесена на одно или оба из волосистой части кожи головы и бровей у пациентов, страдающих от выпадения волос вследствие химиотерапии, гормонального дисбаланса, грибковой инфекции волосистой части кожи головы, приема антикоагулянтов, препаратов для лечения подагры, депрессии, высокого артериального давления и заболеваний сердечно-сосудистой системы.
[0034] В некоторых вариантах реализации изобретения подходящая композиция для местного нанесения биматопроста может содержать один или более из следующих компонентов, перечисленных в приведенной ниже таблице:
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0035] Биматопрост представляет собой умеренно растворимое соединение, предназначенное для доставки при местном нанесении на кожу, для стимуляции роста волос. Рост волос включает, без ограничения этим, стимуляцию трансформации пушковых волос к росту в качестве терминальных волос, а также увеличение темпов роста терминальных волос. Раскрытые в данном документе варианты реализации изобретения предлагают комбинации биматопроста и подобных соединений с веществами, способствующими проникновению. Эти вещества, способствующие проникновению, способствуют проникновению активного компонента и/или сохранению на месте их действия в коже. Композиции, описанные в данном документе, могут быть самоконсервирующимися или содержать противомикробное вещество, такое как бензиновый спирт.
[0036] В соответствии с описанными в данном документе вариантами реализации изобретения активные компоненты представлены
[0037] Активные компоненты приведены в определенных композициях, которые содержат вещества, способствующие проникновению. Некоторые примеры типичных соединений, применяемых в практике описанных в данном документе вариантов реализации изобретения, включают соединения, представленные в Таблице 1:
[0038] В одном варианте реализации изобретения соединение представляет собой циклопентан гептановую кислоту, 2-(фенилалкил или фенилоксиалкил) и представлено формулой II:
3
6
6
где у равен 0 или 1, х равен 0 или 1 и оба х и y не равны 1, Y выбирают из группы, состоящей из алкила, галогена, например, фтора, хлора и т.д., нитро, амино, тиола, гидрокси, алкокси, алкилкарбокси, галоген замещенного алкила, при этом указанный алкильный радикал содержит от одного до шести атомов углерода и т.д., и n равен 0 или целому числу от 1 до 3, и R представляет собой =O, --ОН или --O(СО)R, где R является таким, как определено выше, или его фармацевтически приемлемой солью.
[0039] В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение формулы III:
1
2
3
где пунктирные линии обозначают α конфигурацию, закрашенные треугольники используют для обозначения β конфигурации. В другом варианте реализации изобретения у равен 1 и х равен 0, a R, R и R представляют собой гидрокси.
α
β
α
α
[0040] Одно типовое активное соединение представляет собой циклопентан N-этил гептанамид-5-цис-2-(3α-гидрокси-5-фенил-1-транс-пентенил)-3,5-дигидрокси, [1,2,3,5], также известный как биматопрост и реализуемый под названием LUMIGAN компанией Allergan, Inc., штат Калифорния, США. Это соединение имеет следующую структуру:
[0041] Синтез указанных выше соединений был описан в патенте США №5607978, который включен посредством ссылки в полном объеме.
-7
[0042] Соединение, как правило, будет находиться в интервале от около 1×10 до около 50% масс, композиции, в одном варианте реализации изобретения - от около 0,001 до около 50% масс, композиции, и в другом варианте реализации изобретения - от около 0,1 до около 30% масс, композиции. В некоторых вариантах реализации изобретения предпочтительный интервал активного соединения может составлять от около 0,03% масс, до около 5% масс, более предпочтительно - от около 0,3% масс, до около 3% масс, и еще более предпочтительно - от около 1% масс, до около 3% масс. Также включены интервалы и процентные содержания в пределах около 0,3% масс, 0,5% масс, 1% масс, 1,5% масс, 2% масс, 3% масс, 3,5% масс, 4% масс, 5% масс, 5,5% масс, 6% масс, 6,5% масс, 7% масс, 8% масс, 9% масс, 10% масс; 10-50% масс; около 20-50% масс; около 30-40% масс, и около 35% масс.
[0043] Описанные в данном документе фармацевтические композиции могут содержать одно или более веществ, способствующих проникновению. Определение «вещества, способствующие проникновению» включает любое вещество, которое облегчает передачу или доставку активных компонентов в место их действия и/или сохраняет активный компонент в месте его действия. Неограничивающие примеры классов подходящих веществ, способствующих проникновению, включают спирты, гликоли, жирные кислоты, простые эфиры, сложные эфиры, окклюзионные вещества и поверхностно-активные вещества. Типовые и неограничивающие примеры этих классов приведены ниже. Конечно, следует понимать, что одно или более веществ, способствующих проникновению, или их классы можно комбинировать в различных описанных в данном документе вариантах реализации изобретения.
8
28
[0044] Спирты включают, без ограничения ими, алифатические и ароматические спирты, в том числе этанол, пропанол, н-пропанол, изопропанол, бутиловый спирт, октанол, бензиловый спирт и цетиловый спирт, в одном варианте реализации изобретения, как описано в патенте США №5789244, полное содержание которого включено в данный документ посредством ссылки. Жирные спирты включают, например, насыщенные и ненасыщенные жирные спирты, в том числе, например, жирные спирты с длиной цепью, составляющей C-C, стеариновый спирт, олеиловый спирт, пальмитиновый спирт и лауриловый спирт, а также их комбинации. В некоторых вариантах реализации изобретения олеиловый спирт может применяться в интервале от около 0,5% масс, до около 50% масс, предпочтительно - от около 1% масс, и до около 10% масс, и еще более предпочтительно - от около 3% масс, и до около 6% масс. Также рассматриваются процентные содержания, составляющие 1% масс, 1,5% масс, 2% масс, 3% масс, 3,5% масс, 4% масс, 5% масс, 5,5% масс, 6% масс, 7% масс, 8% масс, 9% масс и 10% масс. Наиболее предпочтительно олеиновый спирт может присутствовать в количестве, составляющем около 5% масс.
[0045] Гликоли включают, без ограничения ими, пропиленгликоль, полиэтиленгликоли (в том числе, например, полиэтиленгликоли с молекулярной массой, составляющей около 300-8000 дальтон), производные гликолей и другие низкомолекулярные гликоли, такие как глицерол и тиоглицерол.
8
28
4
20
2
4
[0046] Жирные кислоты, сложные и простые эфиры включают, без ограничения ими, насыщенные, мононенасыщенные и полиненасыщенные С-С жирные кислоты и сложные эфиры жирных кислот, такие как С-С насыщенные монокарбоновые и дикарбоновые кислоты, неразветвленные жирные кислоты, стеариновую кислоту, олеиновую кислоту, линолевую кислоту, пальмитолеиновую кислоту, октановую и декановую кислоты, метиллаурат, этилолеат, полиэтиленгликольмонолаурат, пропиденгликольмонолаурат, пропиленглицеролдилаурат, глицеролмонолаурат, глицерилмоноолеат, глицерилмоностеарат, сложные этиловые эфиры линолевой кислоты, изопропил н-деканоат, октилдодецилмиристат, простой моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, простой монометиловый эфир диэтиленгликоля, Crodamol ММ, изопропилмиристат и соединения, в которых С-С алкандиол или триол замещен одним или двумя заместителями простых эфиров жирных кислот.
[0047] Окклюзионные вещества включают, без ограничения ими, силиконы (в том числе Dow ST-Elastomer 10, Dow Silky Wax 10), минеральные масла и консистентные смазки, длинноцепочечные кислоты, животные жиры и консистентные смазки, растительные жиры и консистентные смазки, нерастворимые в воде полимеры, парафин, парафиновое масло, жидкий парафин, вазелин, жидкий вазелин, белый вазелин, желтый вазелин, микрокристаллический воск и церезин.
[0048] Поверхностно-активные вещества включают, без ограничения ими, неионные, анионные и катионные вещества, а также их комбинации, такие как полисорбат 20, 40, 60 и 80, TWEEN (20, 40, 60, 80) и необязательно соответствующее серии SPAN (20, 40, 60, 80), POLOXAMER (231, 182, 184), додецилсульфат натрия (SDS), макрогол 15 гидроксистеарат, привитой сополимер поливинилкапролактам - поливинилацетат -полиэтиленгликоль, лецитин, лизолецитин, нонилфеноксиполиоксиэтилен, лизофосфатидилхолин, полиэтиленгликоль 400, простые эфиры полиоксизтилена, поверхностно-активные вещества на основе простых полигликолевых эфиров, лаурат натрия, лаурилсульфат натрия, бромид цетилтриметиламмония, докузат натрия и хлорид бензалкония.
[0049] Другие вещества, способствующие проникновению, которые могут применяться, включают производные диметиламинопропионовой кислоты, такие как сложный додециловый эфир 2-диметиламинопропионовой кислоты (DDAIP); терпены, в том числе терпинолен, лимонен, нерол, цинеол; сульфоксиды, такие как ДМСО; циклические простые эфиры; амиды и амины, такие как дидецилдиметиламмоний бромид (ДЦАБ), тауродезоксихолат натрия, триэтиламин; октилсалицилат, а также их комбинации.
[0050] Дополнительные вещества, способствующие проникновению, будут известны специалистам обычной квалификации в области доставки лекарственных средств при местном нанесении и/или описаны в текстах и литературе, касающихся предшествующего уровня техники.
[0051] Описанные в данном документе варианты реализации изобретения могут также включать загустители. Подходящие вещества включают, без ограничения ими, метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, сополимер акриламид/акрилоилдиметилтаурат натрия, полиакриловую кислоту, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, гиалуроновую кислоту и хондроитинсульфат.
[0052] Некоторые описанные в данном документе варианты реализации изобретения могут включать консерванты, в том числе, без ограничения ими, феноксиэтанол, бензиновый спирт, хлорид бензалкония, хлоргексидин, хлорбутанол, метил-, пропил- или бутил- парагидроксибензойные кислоты, соли фенилртути, в том числе, без ограничения ими, нитрат, хлорид, ацетат и борат, а также бетаин.
[0053] В композиции по настоящему изобретению могут быть включены различные другие добавки в дополнение к тем, которые определены выше. Они включают, без ограничения ими, антиоксиданты, вяжущие вещества, отдушки, смягчители, пигменты, красители, увлажнители, пропелленты и солнцезащитные вещества, а также другие классы материалов, присутствие которых может быть желательным в косметических, медицинских или других целях. Композиции и препараты также можно принимать в сочетании с миноксидилом и пропецией (Propecia).
[0054] Композиции также могут быть приготовлены в виде композиций «пролонгированного действия», так что активность активных компонентов между обработками поддерживается в течение более длительного периода времени.
[0055] Хотя в определенных описанных в данном документе вариантах реализации изобретения может содержаться каждый из описанных выше компонентов, может потребоваться, чтобы другие определенные варианты реализации были «по сути свободными» от одного или более из этих компонентов в различных комбинациях. «По сути свободный», при использовании по тексту данного документа, означает, что компонент не добавляется в композицию и не может присутствовать в любом количестве, превышающем около 1% масс.
[0056] Одновременно не ограничивая объем четкого исключения в предыдущем абзаце, в определенных описанных в данном документе вариантах реализации изобретения могут по сути не содержаться один или более компонентов из биматопроста, карбомера, NaOH, ТЭА, этанола, глицерина, диэтиленгликоля, простого моноэтилового эфира, пропиленгликоля, полисорбата 20, полисорбата 40, полисорбата 60, полисорбата 80, ППГ-5-цетета-20, олеиновой кислоты, изостеарилизостеарата, изопропилмиристата, простого диметилового эфира дипропиленгликоля, диэтиленгликоля, дипропиленгликоля, каприловых/каприновых триглицеридов, бензинового спирта, силикона и воды.
[0057] Все описанные в данном документе компоненты композиции будут содержаться в количествах, которые являются дерматологически приемлемыми. При использовании по тексту данного документа, «дерматологически приемлемый» означает, что композиции или их компоненты подходят для применения в контакте с кожей человека без чрезмерной токсичности, несовместимости, нестабильности, аллергической реакции и тому подобного. При использовании по тексту данного документа применительно к активным веществам и вспомогательным веществам, термин «около» относится к изменениям в концентрациях, которые считаются биоэквивалентными.
[0058] Описанные в данном документе варианты реализации изобретения находят применение у млекопитающих, в том числе у человека и животных. У человека соединения по описанным в данном документе вариантам реализации изобретения могут без ограничения наноситься на волосистую часть кожи головы, лицо, бороду, голову, лобковую область, верхнюю губу, брови и веки. Композиции по настоящему изобретению могут применяться для лечения различных нарушений, приводящих к выпадению волос, в том числе, без ограничения ими, очаговой алопеции, телогеновой алопеции, анагеновой алопеции, рубцовой алопеции и шрамовой алопеции; нарушений волосяного стержня, таких как узловатый трихорексис, синдром ослабленных анагенных волос, трихотилломания и тракционная алопеция; инфекционных поражений волос, таких как стригущий лишай, себорейный дерматит и фолликулит волосистой части кожи головы; наследственных заболеваний, таких как андрогенная алопеция, и состояний пациентов, перенесших выпадение волос вследствие химиотерапии, гормонального дисбаланса (например, заболеваний щитовидной железы, таких как гипотиреоз и гипертиреоз, беременность, рождение ребенка, прекращение приема противозачаточных таблеток и изменения в менструальном цикле), грибковой инфекции волосистой части кожи головы, такой как дерматомикоз, приема лекарственных препаратов, которые вызывают выпадение волос, таких как антикоагулянты, препараты для лечения подагры, депрессии, высокого артериального давления и заболеваний сердечно-сосудистой системы. Композиции по настоящему изобретению могут применяться для лечения выпадения волос, связанного с другим заболеванием, таким как диабет, волчанка, а также неполноценное питание, нервно-психическое и физическое напряжение, например, вследствие перенесения операции, болезни и высокой температуры. Факторы влияния окружающей среды и химических веществ, применяемых для ухода за волосами (окрашивание, изменение оттенка и осветление).
[0059] У животных, выращенных ради их шкурок, например, норки, композиции могут наноситься по всей поверхности тела для улучшения всей шкурки в коммерческих целях. У животных этот способ также может применяться в косметических целях, например, для нанесения на кожу собак и кошек, имеющих плешь вследствие чесотки или других заболеваний, вызывающих степень алопеции.
[0060] Композиции и способы по настоящему изобретению могут применяться у пациентов, страдающих от выпадения волос, или здоровых пациентов, желающих просто увеличить рост волос на любой части тела.
[0061] Описанные в данном документе композиции изготавливают для местного нанесения. Термин «местное нанесение», при использовании по тексту данного документа, включает нанесение описанной в данном документе композиции на эпидермис или волосы. Нанесение, как правило, происходит в области желаемого роста волос или вблизи нее.
[0062] Соответственно, подходящие формы препарата или композиции включают, без ограничения ими, растворы, гели, мази, пены, пленки, линименты, кремы, шампуни, лосьоны, пасты, желе, спреи и аэрозоли. Такие типы препаратов могут применяться в виде полос, пластырей, аппликаторов или посредством применения пропитанных повязок, в зависимости от ситуации и части тела, подлежащей обработке.
[0063] Как правило, описанные в данном документе композиции будут наноситься несколько раз в течение продолжительного периода времени на часть тела, подлежащую обработке, В конкретных вариантах реализации изобретения описанные в данном документе композиции могут предусматривать одно или более нанесений в день, одно или более нанесений в неделю, одно или более нанесений в месяц или одно или более нанесений в год при периоде лечения, составляющем по меньшей мере один день, по меньшей мере одну неделю, по меньшей мере один месяц, по меньшей один год или до достижения излечения или достижения и сохранения желаемого результата.
[0064] Описанные в данном документе композиции могут наноситься в безопасных и эффективных количествах. При использовании по тексту данного документа, термин «безопасные и эффективные количества» включает количество, достаточное для того, чтобы композиция обеспечила желаемый эффект стимуляции роста волос при приемлемом соотношении польза/риск, присущем любому медицинскому лечению. В рамках медицинской оценки количество применяемых активных компонентов может варьироваться в зависимости от определенного состояния, подлежащего лечению, тяжести состояния, причины состояния, продолжительности лечения, конкретного применяемого активного компонента, его концентрации, конкретной применяемой несущей среды, общего состояния здоровья пациента, толерантности пациента к различным эффектам введения, других вводимых пациенту лекарственных средств и подобных факторов в пределах конкретных знаний и опыта пациента или лечащего врача.
[0065] Для ежедневного нанесения соответствующая доза может включать, без ограничения этим, от около 0,1 нг до около 100 мг, от около 1 нг до 10 мг в день или в другом варианте реализации изобретения - от около 10 нг до около 1 мг в день.
[0066] Неограничивающие примеры некоторых компонентов и подходящие интервалы их концентраций и функция приведены ниже в Таблицах 1А и Б. Конкретные примеры неограничивающих препаратов или композиций приведены в Таблице 2.
ПРИМЕР 1: Получение гелевых композиций биматопроста для роста волос в волосистой части кожи головы
[0067] Этиловый спирт дозируют в подходящий оборудованный для смешивания сосуд для среды, затем к этиловому спирту добавляют биматопрост и перемешивают при умеренной скорости до тех пор, пока биматопрост не растворится. В отдельный смесительный бак добавляют глицерин, простой моноэтиловый эфир диэтиленгликоля и пропиленгликоль, и смешивают до тех пор, пока растворители не диспергируют. Затем добавляют раствор этиловый спирт/биматопрост в неводный раствор и перемешивают до тех пор, пока компоненты не достигнут однородного состояния (около 5 минут перемешивания). К указанной выше смеси добавляют загуститель карбомер, предварительно диспергированный в воде, и перемешивают до тех пор, пока не произойдет хорошее диспергирование, после диспергирования в гель добавляют основание для загущения раствора. Типичные композиции, изготовленные в соответствии с указанным выше способом, приведены ниже в Таблице 3.
ПРИМЕР 2: Лечение in vivo
[0068] Исследование инициировано для систематической оценки внешнего вида волос на волосистой части кожи головы и бровей, на которые наносят гелевые композиции биматопроста, приведенные в Таблице 3. Исследование предполагает задействование 10 субъектов, 5 мужчин, 5 женщин, средний возраст которых составляет 70 лет (в диапазоне 50-94 лет). Каждого субъекта ежедневно обрабатывают посредством местного нанесения 0,3% масс. композиции биматопроста, приведенной в Таблице 3.
[0069] Исследование ограничивается субъектами, которым наносили биматопрост в течение периода времени, превышающего 3 месяца. Средняя продолжительность воздействия 0,3% масс. гелевой композиции биматопроста до оценки параметра роста волос или бровей между контрольным и исследуемым глазом составляет 129 дней (интервал 90-254 дня). Наблюдения выполняют при большом увеличении во время биомикроскопии при помощи щелевой лампы. Документирование различий между контрольной областью и областью лечения выполняют с помощью камеры, специально приспособленной для применения в биомикроскопии при помощи щелевой лампы.
[0070] Результаты наблюдений будут следующими:
[0071] Длина волос и бровей: В обеих группах наблюдалось регулярное увеличение длины волос. Различие в длине составляет от около 10% до целых 30%.
[0072] Число волос и бровей: Увеличение числа волос наблюдается на волосистой части кожи головы и бровях каждого пациента. Различие в числе волос и бровей составляет от около 5% до целых 30%. Независимо от того, является ли это статистически значимым или нет, биматопрост с веществом, способствующим проникновению, обеспечит возможность лучших и/или более быстрых результатов, чем биматопрост без вещества, способствующего проникновению.
[0073] Указанные выше наблюдения будут подтверждать, что 0,03% масс, композиция биматопроста проникает в кожу и вызывает рост волос.
ПРИМЕР 3: Крем для местного нанесения
[0074] Крем 0,2% масс, биматопроста для местного нанесения получают следующим образом: Tegacid и спермацет плавят вместе при температуре, составляющей 70-80°С. Метилпарабен растворяют в около 500 г воды и поочередно добавляют пропиленгликоль, полисорбат 80, биматопрост и вещество, способствующее проникновению, поддерживая температуру на уровне 75-80°С. Смесь метилпарабена медленно добавляют к расплавленным Tegacid и спермацету, при постоянном перемешивании. Добавление продолжают в течение по меньшей мере 30 минут при дополнительном перемешивании до тех пор, пока температура не упадет до 40-45°С. В конце добавляют достаточное количество воды для доведения конечной массы до 1000 г и композицию перемешивают для сохранения однородности до охлаждения и застывания.
ПРИМЕР 4: Крем для местного нанесения
[0075] 0,1% масс. биматопроста в виде крема для местного нанесения получают следующим образом: Tegacid и спермацет плавят вместе при температуре, составляющей 70-80°С. Метилпарабен растворяют в воде и поочередно добавляют пропиленгликоль, полисорбат 80, биматопрост и вещество, способствующее проникновению, поддерживая температуру на уровне 75-80°С. Смесь метилпарабена медленно добавляют к расплавленным Tegacid и спермацету, при постоянном перемешивании. Добавление продолжают в течение по меньшей мере 30 минут при дополнительном перемешивании до тех пор, пока температура не упадет до 40-45°С. В конце добавляют достаточное количество воды для доведения конечной массы до 1000 г и композицию перемешивают для сохранения однородности до охлаждения и застывания.
ПРИМЕР 5: Мазь для местного нанесения
[0076] Мазь, содержащую 2,0% масс. биматопроста, получают следующим образом:
[0077] Белый вазелин и ланолин плавят, фильтруют и добавляют к ним жидкий вазелин. Добавляют биматопрост, вещество, способствующее проникновению, оксид цинка и каламин к оставшемуся жидкому вазелину и смесь измельчают до тех пор, пока порошки не будут мелко измельчены и равномерно распределены. Смесь вмешивают в белый вазелин, плавят и охлаждают при перемешивании до тех пор, пока мазь не застынет. В других вариантах оксид цинка и/или каламин может быть исключен, так чтобы композиция по сути не содержала оксид цинка или каламин.
ПРИМЕР 6: Мазь
[0078] Мазь, содержащую 5% масс. биматопроста и вещество, способствующее проникновению, получают добавлением активного соединения в светлый жидкий вазелин. Белый вазелин плавят вместе с ланолином, фильтруют и устанавливают температуру на уровне 45-50°С. Добавляют суспензию жидкого вазелина и перемешивают мазь до застывания. Мазь может быть упакована в 30 г тюбики.
ПРИМЕР 7: Композиция в виде спрея
[0079] Водную композицию в виде спрея, содержащую 0,03% масс. биматопроста и вещество, способствующее проникновению, получают следующим образом. Биматопрост и вещество, способствующее проникновению, растворяют в воде и полученный раствор стерилизуют посредством фильтрации. Раствор в асептических условиях разливают в стерильные контейнеры с распылительным наконечником для нанесения на теменную часть головы. Композиция представлена ниже в Таблице 4А. Также в Таблице 4Б указан альтернативный вариант композиции.
ПРИМЕР 8: Лосьон
[0080] Образец биматопроста и вещество, способствующее проникновению, растворяют в несущей среде N-метилпирролидона и пропиленгликоля с получением 0,5% масс, биматопроста в виде лосьона для нанесения на волосистую часть кожи головы или другие части тела для роста волос.
ПРИМЕР 9: Аэрозоль
[0081] Аэрозоль, содержащий около 0,1% масс, биматопроста и вещество, способствующее проникновению, получают посредством растворения биматопроста и вещества, способствующего проникновению, в абсолютном спирте. Полученный раствор фильтруют с удалением частиц и волокон. Раствор охлаждают до температуры, составляющей около -30°С. Затем охлажденную смесь дихлордифторметана и дихлортетрафторэтана добавляют к раствору. Тринадцатимиллилитровые бутылки из желтого стекла с полимерным покрытием могут быть заполнены методом холодного розлива по 11,5 г каждого полученного раствора и закрыты крышкой. Аэрозоль может быть распылен на волосистую часть кожи головы или другие части тела для роста волос.
ПРИМЕР 10: Композиции в виде пены для местного нанесения
[0082] Композицию 0,1% масс, биматопроста в виде пены для местного нанесения получают следующим образом: Метилпарабен растворяют в около 500 г воды и поочередно добавляют пропиленгликоль, полисорбат 80, биматопрост и вещество, способствующее проникновению, поддерживая температуру на уровне 75-80°С. Смесь метилпарабена медленно добавляют к Tegacid и спермацету, при постоянном перемешивании. Добавление продолжают в течение по меньшей мере 30 минут при дополнительном перемешивании до тех пор, пока температура не упадет до 40-45°С. В конце добавляют достаточное количество воды для доведения конечной массы до 1000 г и композицию перемешивают для сохранения однородности до охлаждения и застывания.
[0083] Альтернативные варианты композиций в виде пены, полученные способом, подобным тому, который указан в Примере 10, описаны ниже в Таблицах 5А-Б.
ПРИМЕР 11: Присыпка
[0084] Порошок соединения биматопроста и вещества, способствующего проникновению, получают посредством перемешивания в сухом виде с порошком талька в соотношении вес/вес, составляющем 1:1:10.
ПРИМЕР 12: Родственные соединения
[0085] Следуя методикам предыдущих Примеров, композиции получают аналогично с заменой эквимолярного количества соединения Таблицы 1А на биматопрост, описанный в предыдущих Примерах.
[0086] Если не указано иное, все числа, выражающие количества компонентов, свойства, такие как молекулярная масса, условия реакции и т.д., используемые в описании и формуле изобретения, следует понимать как модифицированные во всех случаях термином «около». «Около» относится к вариантам концентраций вспомогательных веществ и видов вспомогательных веществ, которые считаются биоэквивалентными согласно FDA и другим контролирующим органам.
ПРИМЕР 13
[0087] 44-летний мужчина европеоидной расы, перенесший выпадение волос вследствие очаговой алопеции, в течение 6 месяцев наносит один раз в день перед сном 0,1% масс, композицию биматопроста, приведенную в Таблице 3. После 3 месяцев нанесения субъект заметит рост новых волос там, где их ранее не было, и потемнение фолликулов старых волос. Наблюдение роста новых волос выполняют при большом увеличении во время биомикроскопии при помощи щелевой лампы и посредством компьютеризированного анализа изображений. Документирование различий между контрольной областью и областью лечения выполняют с помощью камеры, специально приспособленной для применения в биомикроскопии при помощи щелевой лампы.
ПРИМЕР 14
[0088] 37-летний испаноязычный мужчина, страдающий облысением по мужскому типу вследствие андрогенной алопеции, дважды в день наносит 0,2% масс. композицию биматопроста, приведенную в Таблице 3, на области, в которых волосы заметно истончены. Спустя 63 дня применения при большом увеличении во время биомикроскопии при помощи щелевой лампы и посредством компьютеризированного анализа изображений станет заметным увеличение роста волос в виде роста новых волос. После наблюдения удовлетворительных уровней роста волос пациент наносит 0,2% масс. композицию биматопроста только дважды в неделю.
ПРИМЕР 15
[0089] 29-летняя здоровая женщина европеоидной расы хочет иметь более объемные волосы и более сильный рост волос, несмотря на то, что врачи не диагностировали никакого заболевания или состояния, связанного с выпадением волос. Пациентка будет один раз в день наносить 0,3% масс. композицию биматопроста, приведенную в Таблице 3, до тех пор пока не станет наблюдаться более сильный рост волос после почти трех месяцев применения. Пациентка продолжает наносить композицию один раз в неделю для поддержания повышенного роста волос.
ПРИМЕР 16
[0090] 35-летний афроамериканский мужчина, у которого диагностирован синдром фолликулярной дегенерации и связанное с ним выпадение волос, будет применять 0,03% масс. композицию биматопроста, приведенную в Таблице 3. Композиция будет наноситься дважды в день, один раз утром после душа и один раз вечером. Спустя 46 дней применения станет заметным увеличение роста волос и ослабление симптомов синдрома фолликулярной дегенерации. Пациент продолжает применение в течение еще 6 месяцев.
[0091] Также возможны и могут применяться для дополнительной стимуляции роста волос дополнительные примеры композиций, содержащих биматопрост. В некоторых вариантах реализации изобретения некоторые композиции могут быть особенно полезными для стимуляции роста волос на волосистой части кожи головы.
ПРИМЕР 17: Композиция раствора биматопроста с олеиловым спиртом
[0092] Композиция раствора биматопроста, содержащего 0,3% масс. биматопроста и вещество, способствующее проникновению, которая содержит олеиловый спирт, может быть получена следующим образом. Компоненты, приведенные в Таблице 7 ниже, дозируют и распределяют в подходящий оборудованный для смешивания сосуд для среды. Предпочтительно биматопрост растворяют в этаноле, а затем объединяют с олеиловым спиртом, пропиленгликолем и водой. Разные компоненты смешивают до достижения однородного состояния. Следует понимать, что композиция, приведенная в Таблице 7, не является ограничивающей и что, конечно, возможны и предусмотрены другие композиции. Приведенный ниже раствор биматопроста имел соотношение биматопроста к олеиновому спирту, составляющее 0,06, соотношение биматопроста к этанолу, составляющее 0,005, и соотношение олеилового спирта к этанолу, составляющее 0,083.
ПРИМЕР 18: Композиция раствора биматопроста без олеилового спирта
[0093] Конечно, хотя приведенный выше пример содержит олеиловый спирт, который, как полагают, выполняет функцию вещества, способствующего проникновению, тем не менее, некоторые композиции могут не содержать этого соединения. Приведенная ниже Таблица 8 иллюстрирует дополнительные неограничивающие примеры таких композиций. Приведенные ниже растворы биматопроста 8А и 8Б имели соотношение биматопроста к этанолу, составляющее 0,005.
Выше и по тексту данного документа Transcutol относится к коммерческому продукту, реализуемому компанией Gattefosse, и содержащему простой моноэтиловый эфир диэтиленгликоля.
ПРИМЕР 19: Гелевая композиция биматопроста без олеилового спирта
[0094] В дополнение к гелевой композиции, приведенной выше в Примере 1, гелевая композиция, содержащая 0,3% масс, биматопроста, также может быть изготовлена с применением компонентов, перечисленных ниже в Таблице 9.
[0095] Компоненты в Таблице 9 составляют в гель в соответствии со следующей процедурой. Сначала аскорбиновую кислоту и ЭДТК растворяют в части от общего количества воды. Затем карбопол 974Р добавляют к этому раствору, чтобы диспергировать и смочить карбопол. Далее poloxamer 407 добавляют к другой части общего количества воды в отдельном контейнере и перемешивают, чтобы диспергировать. Затем часть карбопола добавляют к этой части и перемешивают. Далее Полисорбат 80, гексиленгликоль и ПЭГ 400 объединяют в другом контейнере и перемешивают до достижения однородного состояния. ВНА, ВНТ и биматопрост дозируют в другой контейнер с последующим добавлением бензилового спирта. Компоненты смешивают до достижения однородного состояния. Впоследствии эту часть добавляют к части Полисорбата 80 и перемешивают. Все части смешивают с последующим перемешиванием в оставшейся части воды и трометамина (которые смешали ранее) для нейтрализации геля.
ПРИМЕР 20: Испытания in vitro
2
[0096] Композиции, описанные выше в таблицах 7, 8 и 9, испытывали с помощью системы in vitro, включающей диффузионную камеру с 1,0 см диффузионной ячейкой Франца. Во время этого испытания диффузионная ячейка Франца содержит полученный ex-vivo с помощью дерматома образец лоскута кожи трупа человека с задней части туловища, покрывающий диффузионную ячейку, заполненную рецепторным раствором, выполненным с возможностью имитации биологической жидкости.
[0097] Испытуемые композиции наносили на образцы кожи, покрывающие диффузионную ячейку. Использовали два трупа-донора, первый - 43-летней чернокожий мужчина, а второй - 59-летний белый мужчина. Испытание выполняли в трех повторностях для каждого донора и испытуемой композиции. На квадратный сантиметр кожи наносили десять мкл испытуемого раствора. С 2, 4, 7, 24 и 48-часовыми интервалами рецепторный раствор собирали в каждый момент времени, и выполняли количественный анализ биматопроста. Для получения общей концентрации рецепторного раствора суммировали количество биматопроста, определенное на каждом указанном выше временном интервале. Анализ и количественную оценку биматопроста для рогового слоя кожи и дермы выполняли при конечной точке, составляющей 48 часов.
[0098] Как показано выше в Таблице 10, описанную в Таблице 3 0,3% композицию биматопроста сравнивали с новыми композициями, приведенными в Таблицах 7, 8 и 9. Все новые композиции (все содержащие 0,3% биматопрост) продемонстрировали более высокие общие количества биматопроста, проникающие через образец кожи, и в рецепторном растворе, за исключением гелевой композиции, которая продемонстрировала минимальное проникновение через кожу. Неожиданно, приведенная в Таблице 7 композиция, которая содержала олеиловый спирт в качестве проникающего через кожу вещества, продемонстрировала удивительно более высокое проникновение через кожу (концентрация в роговом слое/эпидермисе и слое дермы) и более высокую общую концентрацию рецепторного раствора по сравнению с другими испытуемыми композициями.
ПРИМЕР 21: Дополнительные 1% и 3% композиции биматопроста
[0099] Дополнительные композиции получали способом, подобным тому, который уже был описан. Таблица 11 иллюстрирует примеры таких композиций, иллюстрируя то, что композиции не обязательно должны содержать олеиловый спирт. Приведенный ниже раствор биматопроста А имел соотношение биматопроста к этанолу, составляющее 0,03. Раствор биматопроста Б имел соотношение биматопроста к этанолу, составляющее 0,01. Раствор биматопроста В имел соотношение биматопроста к этанолу, составляющее 0,005. Раствор биматопроста Г имел соотношение биматопроста к этанолу, составляющее 0,0167. Раствор биматопроста Д имел соотношение биматопроста к этанолу, составляющее 0,05.
ПРИМЕР 22: Испытания in vitro
[00100] Приведенные в Таблице 11 композиции сравнивали с приведенной в Таблице 3 композицией 0,3% раствора биматопроста. Испытание выполняли с применением тех же устройств и общих настроек, что и в приведенном выше Примере 20. Тем не менее, в данном случае образцы кожи трупа брали у 44-летней белой женщины и 60-летней белой женщины.
[00101] Приведенные выше результаты показывают, что композиции биматопроста с более высоким относительным содержанием этанола и пропиленгликоля, то есть растворы В, Г и Д из Таблицы 10, продемонстрировали более высокую концентрацию рецепторного раствора и концентрацию в слое дермы по сравнению с другими композициями.
ПРИМЕР 23: Дополнительные композиции биматопроста
[00102] Также получали дополнительные композиции с применением методов производства, подобных тем, которые были описаны ранее. В данном случае композиции, описанные в приведенной ниже Таблице 13, изготавливали с включением олеилового спирта в качестве вещества, проникающего через кожу. В Таблице 13 раствор биматопроста А имел соотношение биматопроста к олеиновому спирту, составляющее 0,6, соотношение биматопроста к этанолу, составляющее 0,045, и соотношение олеилового спирта к этанолу, составляющее 0,076. Раствор биматопроста Б имел соотношение биматопроста к олеиновому спирту, составляющее 0,6, соотношение биматопроста к этанолу, составляющее 0,05, и соотношение олеилового спирта к этанолу, составляющее 0,083. Раствор биматопроста В имел соотношение биматопроста к олеиловому спирту, составляющее 0,6, соотношение биматопроста к этанолу, составляющее 0,05, и соотношение олеилового спирта к этанолу, составляющее 0,083.
ПРИМЕР 24: Дополнительная гелевая композиция биматопроста
[00103] Также получали дополнительную гелевую композицию, содержащую 10% масс. биматопроста, с применением методов производства, подобных тем, которые были описаны ранее. Приведенная ниже гелевая композиция биматопроста имела соотношение биматопроста к этанолу, составляющее 0,33. Приведенная ниже Таблица 14 описывает конкретные компоненты, содержащиеся в этой композиции.
ПРИМЕР 25: Испытания in vitro
[00104] Приведенные в Таблицах 13 и 14 композиции сравнивали с приведенной в Таблице 3 композицией 0,03% раствора биматопроста. Испытание выполняли с применением тех же устройств и общих настроек, что и в приведенных выше Примерах 20 и 22. В данном случае образцы кожи трупа были от трех трупов-доноров - 54-летнего белого мужчины, 42-летнего чернокожего мужчины и 26-летнего белого мужчины.
[00105] По сравнению с приведенной в Таблице 3 контрольной композицией 3% растворы биматопроста, содержащие олеиловый спирт, продемонстрировали высокое чрезкожное проникновение и проникновение в рецепторный раствор. Раствор А продемонстрировал особенно высокую концентрацию рецепторной жидкости по сравнению с другими композициями олеилового спирта.
[00106] Кроме того, приведенная в Таблице 14 10% масс. гелевая композиция биматопроста, которая совсем не содержала олеиловый спирт, продемонстрировала высокую концентрацию в коже, но не продемонстрировала такого же проникновения врецепторный раствор, как 3% масс. растворы биматопроста. Тем не менее, испытанные характеристики всех четырех новых композиций были выше по сравнению с первоначальной контрольной композицией.
ПРИМЕР 26: Дополнительные композиции биматопроста
[00107] Примеры композиций, содержащих биматопрост и одно или более веществ, способствующих проникновению, можно найти в приведенной ниже Таблице 16, и были изготовлены в соответствии с описанными ранее методами.
ПРИМЕР 27: Дополнительные испытания in vitro
[00108] Композиции из приведенной выше Таблицы 16 испытывали с помощью способа испытаний проникновения через кожу in vitro. Испытание выполняли с применением тех же устройств и общих настроек, что и в приведенных выше Примерах 20 и 22.
[00109] Было обнаружено, что по сравнению с композицией F-7 композиции F-2-F-6 продемонстрировали сопоставимое или более высокое проникновение биматопроста в рецепторную жидкость. Также композиции F-2-F-6 продемонстрировали, что имеют более высокое количество биматопроста в слое дермы. Композиция F-6, которая содержит олеиловый спирт, имела более высокую концентрацию биматопроста в слое дермы и рецепторном растворе, соответственно.
ПРИМЕР 28: Дополнительные композиции биматопроста
[00110] Примеры композиций, содержащих биматопрост и одно или более веществ, способствующих проникновению, можно найти в приведенной ниже Таблице 18, и были изготовлены в соответствии с описанными ранее методами. Следует отметить, что композиции F-1 и F-2 являются такими же, как композиции, приведенные в Таблице 11.
ПРИМЕР 29: Дополнительные испытания in vitro
[00111] Композиции из приведенной выше Таблицы 18 испытывали с помощью метода испытаний проникновения через кожу in vitro. Испытание выполняли с применением тех же устройств и общих настроек, что и в приведенных выше Примерах 20 и 22.
[00112] По сравнению с композицией F-1 (концентрация биматопроста в которой составляет 3%) композиции F-3-F-10 имеют сопоставимое или более высокое проникновение биматопроста в рецепторную жидкость, несмотря на то, что содержат биматопрост в концентрации, составляющей 1%. Кроме того, композиции F-3 и F-5-F-10 демонстрируют более высокое количество биматопроста в слое дермы по сравнению с композицией F-1. Это исследование показывает, что глицеролмоноолеат и олеиновую кислоту, соответственно, можно применять для улучшения проникновения биматопроста в кожу и через нее в исследовании in vitro по сравнению с композициями F-1 и F-2.
ПРИМЕР 30: Дополнительные композиции биматопроста
[00113] Примеры композиций, содержащих биматопрост и одно или более веществ, способствующих проникновению, можно найти в приведенной ниже Таблице 20, и были изготовлены в соответствии с описанными ранее методами. Следует отметить, что композиции F-1 и F-2 являются такими же, как композиции, приведенные в Таблице 11.
ПРИМЕР 31: Дополнительные испытания in vitro
[00114] Композиции из приведенной выше Таблицы 20 испытывали с помощью способа испытаний проникновения через кожу in vitro. Испытание выполняли с применением тех же устройств и общих настроек, что и в приведенных выше Примерах 20 и 22.
[00115] По сравнению с композицией F-1 композиции F-3-F-9 имеют сопоставимое или более высокое проникновение биматопроста в рецепторную жидкость, несмотря на то, что используют сравнительно более низкое процентное содержание биматопроста (1% по сравнению с 3%). Комбинация ГМО и олеиновой кислоты (композиция F-4), и линолевой кислоты (композиция F-9) продемонстрировали самое высокое проникновение биматопроста в рецепторный раствор.
ПРИМЕР 32: Дополнительные композиции биматопроста
[00116] Примеры композиций, содержащих биматопрост и одно или более веществ, способствующих проникновению, можно найти в приведенной ниже Таблице 22, и были изготовлены в соответствии с описанными ранее методами. Следует отметить, что композиция F-1 является такой же, как композиция, приведенная в Таблице 11.
ПРИМЕР 33: Дополнительные испытания in vitro
[00117] Композиции из приведенной выше Таблицы 22 испытывали с помощью способа испытаний проникновения через кожу in vitro. Испытание выполняли с применением тех же устройств и общих настроек, что и в приведенных выше Примерах 20 и 22.
[00118] По сравнению с композицией F-1 композиции F-2 - F-9 продемонстрировали сопоставимое или более высокое проникновение биматопроста в рецепторную жидкость и в слой дермы даже при более низкой общей концентрации биматопроста.
ПРИМЕР 34: Дополнительные композиции биматопроста
[00119] Примеры композиций, содержащих биматопрост и одно или более веществ, способствующих проникновению, можно найти в приведенной ниже Таблице 24, и были изготовлены в соответствии с описанными ранее методами. Следует отметить, что композиция F-1 является такой же, как композиция, приведенная в Таблице 11.
ПРИМЕР 35: Дополнительные композиции биматопроста
[00120] В некоторых вариантах реализации изобретения может быть изготовлено несколько возможных композиций, способных превосходить проникновение через кожу, приведенных в следующих двух таблицах. Используя приведенную в Таблице 25 базовую композицию можно добавить в нее смесь одной или более жирных кислот или сложных эфиров жирных кислот (приведенных в Таблице 26). Предпочтительно приведенную в Таблице 25 базовую композицию следует объединять по меньшей мере с двумя приведенными в Таблице 26 компонентами. Еще более предпочтительно, если по меньшей мере два из приведенных в Таблице 26 компонента представляют собой одну жирную кислоту и один сложный эфир жирной кислоты. Конечно, следует понимать, что эти композиции не предполагают никакого определенного порядка изготовления, и, таким образом, представлены только для простоты понимания. Несмотря на то, что базовые композиции могут быть получены с любой подходящей концентрацией биматопроста, эта концентрация предпочтительно составляет от около 0,3% масс, до около 5% масс, более предпочтительно - от около 1% масс, до около 3% масс, и еще более предпочтительно - около 3% масс.
ПРИМЕР 35: Клинические испытания для оценки эффективности и безопасности местного нанесения раствора биматопроста один раз в день для увеличения роста волос в области волосистой части кожи головы у мужчин с андрогенной алопецией
[00121] В многоцентровом исследовании 2 фазы мужчин в возрасте 18-49 лет с от легкой до умеренной андрогенной алопецией (АГА) случайным образом распределяли в соотношении 1:1:1:1:1 с получением двойным слепым образом следующих групп: биматопрост (BIM) 0,3%, 0,1%, 0,03% или наносимая один раз в день несущая среда, или открытое применение безрецептурного 5% раствора миноксидила (MIN), наносимого дважды в день на теменную область волосистой части кожи головы в течение 6 месяцев. Субъектов исследовали каждые 2 месяца во время лечения и через 2 месяца после завершения лечения. Применяемые в данном исследовании композиции BIM являлись такими, как описано в приведенной выше Таблице 3.
2
2
2
[00122] Следующие оценки выполняли с помощью цифрового анализа изображений (DIA; макрофотоснимков предварительно заданной 1-см круговой области на передней кромке истончающейся теменной области волосистой части кожи головы, обозначенной микроточечной татуировкой) с применением специального утвержденного программного обеспечения: Подсчет волос в целевой области (ТАНС), измеряемый в терминальных волос/см; Толщина волос в целевой области (TAHW), измеряемая в мм/см; и Темнота волос в целевой области (TAHD), измеряемая в единицах насыщенности цвета;
[00123] Другие оценки включали Субъективную оценку (SSA), Общую оценку исследователем (ЮА) и Общий панельный анализ (GPR), производимые независимой группой из 3 дерматологов во время просмотра стандартизированных общих фотоснимков волосистой части кожи головы на исходном уровне (1 день) и во время текущего визита (или непосредственной оценки во время текущего визита в случае IGA). Изменение роста волос в области волосистой части кожи головы измеряли по 7-балльной порядковой шкале от -3 (значительно уменьшенный) до +3 (значительно увеличенный).
[00124] Измеренные комбинированные первичные конечные точки оценки эффективности включали изменение относительно исходных значений в ТАНС и SSA изменения в росте волос в области волосистой части кожи головы. Вторичные конечные точки оценки эффективности включали изменение относительно исходных значений в TAHW и TAHD, а также IGA/GPR изменений в росте волос в области волосистой части кожи головы.
[00125] Меры безопасности включали мониторинг нежелательных явлений, оценку местной переносимости, клинические лабораторные испытания, исследование основных показателей состояния организма, электрокардиограмм в 12-ти отведениях (ЭКГ) и физических показателей.
[00126] Анализ статистической эффективности выполняли на модифицированной популяции ITT (популяция, сформированная в соответствии с исходно назначенным лечением), которая включала всех рандомизированных субъектов, получивших лечение в рамках исследования и прошедших измерение на исходном уровне. Анализы комбинированной первичной эффективности выполняли на 6 месяц. С помощью критерия суммы рангов Уилкоксона анализировали процентные изменения относительно исходных значений в ТАНС, TAHW и TAHD. Частотные распределения показателей SSA, IGA и GPR анализировали с помощью критерия Кохрана-Мантеля-Гензеля, стратифицированного по возрастной группе (18-34 в сравнении с 35-49 лет), а недостающие данные замещали на 6 месяц с применением метода переноса данных последнего наблюдения вперед. Меры безопасности оценивали у всех субъектов, получивших исследуемый препарат; межгрупповые и попарные сравнения частоты случаев нежелательных явлений выполняли с помощью критерия хи-квадрат или точного критерия Фишера.
Результаты
[00127] В общей сложности 307 мужчин с АГА получили лечение в рамках исследования и были включены в анализы эффективности и безопасности. Группы лечения, как правило, были хорошо сбалансированы по демографическим и исходным характеристикам.
[00128] Цифровой анализ изображений (DIA) продемонстрировал, что 0,3% биматопрост вызвал значительно большее среднее процентное изменение относительно исходных значений к 6 месяцу в ТАНС по сравнению с несущей средой (11,1% по сравнению с 3,3%; Р=0,008). DIA также показал значительное улучшение в TAHW, но не в TAHD,.при применении 0,3% биматопроста по сравнению с несущей средой на 6 месяц; также значительные улучшения были замечены на 4 месяц в отношении TAHW. Спустя два месяца после прекращения лечения изменения в ТАНС и TAHW при применении биматопроста уже не существенно отличались от результатов несущей среды.
[00129] На 6 месяц различий между биматопростом и несущей средой в распределении показателей SSA не было. Оценки GPR на 6 месяц, но не оценки IGA, показали, что процент субъектов с≥1-балльным улучшением (то есть, показатели, составляющие +3, +2 или +1) был значительно большим при применении 0,3% биматопроста по сравнению с несущей средой (21,1% по сравнению с 8,9%; Р=0,030). Улучшение в оценке GPR при применении 0,3% биматопроста сохранялось через 2 месяца после лечения (16,4% по сравнению с 0%; Р=0,017).
[00130] В группе лечения с открытым применением 5% миноксидила дважды в день лечение привело к увеличению ТАНС, составляющему 18,4%, от исходного уровня на 6 месяц. Это выше, чем опубликованные отчеты о -13% увеличении ТАНС через 4 и 12 месяцев лечения. Большинство субъектов (67,3%), принимающих 5% миноксидил, продемонстрировали ≥1-балльное улучшение роста волос. При испытуемых дозах эффективность любой группы биматопроста была меньше, чем эффективность группы MIN.
[00131] Со ссылкой на приведенную ниже Таблицу 27 частота случаев связанных с лечением нежелательных явлений при применении биматопроста была немного выше по сравнению с несущей средой, но ниже, чем этот параметр при применении миноксидила.
[00132] Со ссылкой на приведенную ниже Таблицу 28 наиболее распространенными симптомами кожной переносимости были зуд согласно отчету субъекта и сухость/шелушение согласно отчету дерматолога; оба менее часто встречались при применении 0,3% биматопроста по сравнению с миноксидилом. Тем не менее, по отчету дерматолога фолликулит чаще встречался при применении 0,3% биматопроста, чем при применении миноксидила.
[00133] При применении биматопроста не было клинически значимых или дозозависимых изменений в клинических лабораторных параметрах, основных показателях состояния организма, ЭКГ или исследовании физических показателей.
Выводы
[00134], Исследование показало, что 0,3% биматопрост для местного нанесения, применяемый один раз в день, значительно увеличил рост волос в области волосистой части кожи головы по сравнению с несущей средой у субъектов с от легкой до умеренной АГА. 5% миноксидил для местного нанесения, открыто применяемый дважды в день, продемонстрировал более высокую эффективность, чем любая из испытуемых доз биматопроста. Биматопрост для местного нанесения продемонстрировал профиль безопасности и переносимости, сопоставимый с профилем устоявшегося местного лечения для роста волос в области волосистой части кожи головы.
[00135] Хотя приведенное выше подробное описание показало, описало и отметило новые признаки, применяемые к различным вариантам реализации изобретения, следует понимать, что различные пропуски, замены и изменения в форме и деталях показанного устройства или способа могут быть сделаны без отхода от сущности этого описания. Кроме того, различные признаки и способы, описанные выше, могут применяться независимо друг от друга или могут комбинироваться различным образом. Все возможные комбинации и подкомбинации предполагают попадание в объем этого описания. Многие из описанных выше вариантов реализации изобретения включают подобные компоненты, и, соответственно, эти подобные компоненты могут быть взаимозаменяемыми в различных вариантах реализации. Хотя изобретение было описано в контексте некоторых вариантов реализации и примеров, специалистам в данной области техники следует понимать, что изобретение выходит за рамки специфически раскрытых вариантов реализации с распространением на другие альтернативные варианты реализации и/или применения, а также их очевидные модификации и эквиваленты. Соответственно, изобретение не должно быть ограничено конкретными описаниями предпочтительных вариантов реализации в данном документе.