Способ снижения токсических и инфекционных осложнений при лечении больных с множественной миеломой
METHOD FOR REDUCING TOXIC AND INFECTIOUS COMPLICATIONS IN THE TREATMENT OF PATIENTS WITH MULTIPLE MYELOMA

Заявляемое изобретение относится к медицине, а именно к методам лечения злокачественных новообразований кроветворной, лимфоидной и родственных им тканей и, в частности, к лечению пациентов с множественной миеломой (ММ).
ММ - неизлечимое заболевание, при котором периоды снижения активности патологического процесса чередуются с периодами прогрессирования. Оно требует клинико-лабораторного мониторинга и длительного лечения с эпизодами госпитализаций для внутривенных инфузий лекарственных препаратов, проведения сопутствующей терапии, введения обезболивающих препаратов. Неблагоприятным следствием ММ является глубокая инвалидизация пациентов со снижением социальной и физической активности.
В последние годы достигнуто существенное улучшение выживаемости больных ММ, что является результатом внедрения в клиническую практику новых лекарственных препаратов, а именно ингибиторов протеасом, иммуномодуляторов и моноклональных антител. Другая, не менее важная, причина - включение в алгоритм лечения пациентов этапа высокодозной химиотерапии с поддержкой гемопоэтическими стволовыми клетками, т.е. аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК) [Бессмельцев С.С., Абдулкадыров К.М. Множественная миелома: руководство для врачей. М.: МК, 2016; Менделеева Л.П., Вотякова О.М., Покровская О.С. и др. Гематология и трансфузиология. 2016;61 (1, Прил.2):1-24]. Принципиальной составляющей аутоТГСК является агрессивное цитостатическое воздействие на клетки патологического клона, обеспечивающее дополнительный к стандартно назначаемым препаратам противоопухолевый эффект, который существенно удлиняет период ремиссии и нередко трансформируется в улучшение общей выживаемости.
К осложнениям высокодозной химиотерапии относятся постцитостатическая панцитопения с соответствующими последствиями и снижение функциональной активности жизненно важных органов. Помимо непосредственного воздействия лекарственных препаратов, входящих в состав режима предтрансплантационной подготовки, немаловажное значение в развитии нежелательных событий, нередко являющихся угрожающими жизни, имеет и усиление свободнорадикального окисления (СРО) с избыточной продукцией токсических продуктов.
Указанные «токсические» осложнения являются причиной ухудшения качества жизни (КЖ) пациентов в посттрансплантационном периоде. Эти осложнения проявляются в виде слабости и снижения физического функционирования, которые нередко персистируют до одного года [Royle K.L., Gregory W.M., Cairns D.A. et al. Br J Haematol. 2018;182(6):816-829.]. Накопление продуктов СРО сопровождается целым рядом крайне неблагоприятных последствий. Одно из них - синдром приживления, который проявляется лихорадкой без признаков инфекции, кожной сыпью, диареей и инфильтратами в легких. Другое - органотоксичность, проявление которой часто достигает тяжелой степени с выраженным поражением печени, кишечника, почек и миокарда, с увеличением частоты инфекционных осложнений и непосредственной угрозой для жизни больного.
Неблагоприятные проявления накопления продуктов СРО могут повлиять на качество жизни пациентов в сторону его снижения, что замедляет проведение дальнейшего лечения, а также увеличивает сроки госпитализации. Увеличение сроков госпитализации ведет к увеличению материальных и финансовых затрат на больного, затрудняет социальную адаптацию пациента и повышает вероятность инвалидизации больного трудоспособного возраста. Следственно, нормализация показателей функционирования внутренних органов пациента необходима, прежде всего, для благоприятного разрешения целого ряда проблем в посттрансплантационном периоде.
Известно дезинтоксикационное воздействие инфузионной терапии в сочетании с инъекциями витамина С [Програмное лечение заболеваний системы крови: Сборник алгоритмов диагностики и протоколов лечения заболеваний системы крови/под ред. В.Г.Савченко. М.: «Практика», 2012 - 1056 с.], однако для нормализации состояния больного и достижения показателей, позволяющих продолжать лечение по принятой схеме, этих мер недостаточно: по нашим собственным данным, несмотря на указанную терапию, в период до 2-х недель после аутоТГСК накапливаются и появляются новые токсические и инфекционные осложнения, сохраняются множественные жалобы больных на неудовлетворительное самочувствие и низкую физическую активность на фоне высоких показателей продуктов избыточного СРО.
Результат, на достижение которого направлено заявляемое изобретение, заключается в снижении частоты и тяжести токсических и инфекционных осложнений, связанных с высокодозной химиотерапией и последующей аутоТГСК, и улучшении показателей КЖ пациентов.
Указанный результат достигается тем, что в способе снижения токсических и инфекционных осложнений, вызванных проведением высокодозной химиотерапии с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (АутоТГСК) при лечении больных множественной миеломой осуществляют внутривенное капельное введение препарата Рексод за три дня перед началом химиотерапии в дозировке 9,6 млн единиц, а также в первый, седьмой и четырнадцатый дни после АутоТГСК в дозировке 12,8 млн единиц.
При этом следят за состоянием про- и антиоксидантного статуса больного, получающего высокодозную химиотерапию с последующей аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (АутоТГСК).
В качестве показателей про- и антиоксидантного статуса крови в заявляемом способе выбраны следующие маркеры окислительного стресса:
- активность супероксиддисмутазы (СОД) в цельной крови, которую определяли спектрофотометрическим методом [Костюк В.А., Потапович А.И., Ковалёва З.В.//Вопр. Мед. Химии. - 1990. - т. 36, №2. - С. 88-91]; активность супероксиддисмутазы является ключевым моментом антиоксиданьной защиты;
- содержание общих тиоловых (SH)-rpynn в плазме крови как оценка неферментативной антиоксидантной защиты; содержание тиоловых групп определяли спектрофотометрически [Ellman G.L. Arch. Biochem. Biophys. - 1959. - Vol/82. - P.70- 71];
- уровень активных форм кислорода в цельной крови, отражающий вовлеченность макрофагов, главным образом нейтрофилов, в неспецифическую воспалительную реакцию в ответ на стресс; этот показатель (РМА) определяли методом люминол зависимой хемилюминисценции, индуцированной форбол- миристатацетатом [Гаврилов В.Б., Гаврилов А.Р., Мажуль Л.М.//Вопр. Мед. Химии. - 1987.-№ 1,- С. 118-122];
- содержание продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ), которое оценивали по содержанию малонового диальдегида (МДА) в плазме крови; его определяли спектрофотометрически по реакции с тиобарбитуровой кислотой [Fasman C.S., Cole P.J., Williams A.J, et al.//Immunology. - 1980. - Vol.41. - P.67-74].
В случае значительных отклонений от нормальных величин основных маркеров оксидативного стресса и антиоксидантной защиты препарат можно ввести дополнительно на двадцать первый день после аутоТГСК в разовой дозе 9,6 млн ЕД.
Супероксиддисмутаза человека рекомбинантная - металлопротеин, состоящий из двух субъединиц, каждая из которых содержит по одному иону меди и цинка. Супероксиддисмутаза является эндогенным акцептором свободных кислородных радикалов; она выпускается под наименование Рексод и была разработана для профилактики развития интраоперационных осложнений при эндопротезировании крупных суставов в составе комплексной терапии совместно с препаратами фумарата натрия. [Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Рексод].
Известно применение Рексод совместно с препаратом дексаметазон в онкологии при лечении лучевых повреждений органов малого таза [RU 2647423, МПК А61КЗ1/573, 2018]. В указанном способе трансвагинально или трансректально вводят ультразвуковой датчик с адаптером, через канал которого проводят инъекционную иглу для введения в область лучевого поражения смеси Рексод с дексаметазоном в дозировке 6,0 - 10,0 мг при соотношении рексод:дексаметазон, равным 1:2.
Также известно применение Рексод в неврологии для лечения цереброваскулярных нарушений головного мозга [RU 2659674, МПК А61К38/20, 2018]. В этом способе на фоне общепринятой терапии дополнительно внутривенно вводят 10 - 20 мг/кг препарата Ралейкин в сочетании с 0,1 - 0,2 мг/кг препарата Рексод, что обеспечивает защиту головного мозга при цереброваскулярных нарушениях за счет блокирования окислительного стресса.
Таким образом, при известности факта, что Рексод - эндогенный акцептор свободных кислородных радикалов, его назначение при разработке и известные примеры медицинского применения не могли указать специалисту, в какой момент противомиеломной терапии (высокодозной химиотерапии с последующей аутоГТСК) и в каких количествах необходимо вводить Рексод для достижения указанного выше результата, а именно снижения частоты и тяжести токсических и инфекционных осложнений, связанные с высокодозной химиотерапией и последующей аутоТГСК.
2
Высокодозная химиотерапия при ММ заключается во внутривенном введении мелфалана или мелфалана в комбинации с другими лекарственными препаратами, например, таким как карфилзомиб. Мелфалан - цитотоксический противоопухолевый препарат, фенилаланиновое производное мехлорэтамина, применяемый в сочетании с преднизолоном и талидомидом. Он вызывает тяжелые побочные явления, такие как рвота, диарея, стоматит, лейкопения, тромбоцитопения, аллопеция и др., особенно при дозе 70-200 мг/м поверхности кожи [Vidal, 2018]. Карфилзомиб -тетрапептидэпоксикетонный ингибитор протеасомы, - также вызывает достаточно тяжелые побочные реакции организма [О.М. Вотякова. Клиническая онкогематология. 2017;10(4);425-434]. Однако оба эти препарата эффективны при лечении ММ.
Далее способ иллюстрируется примерами конкретного воплощения, но не ограничен ими.
Пример 1
Больная В. 60 лет, диагноз множественная миелома, диагностированная в 2018 г.
Сопутствующие заболевания: хронический гастрит, артрит правого коленного сустава.
2
После достижения очень хорошего частичного ответа больной проведена химиотерапия по схеме Mel 200 с последующей инфузией размороженных и ранее заготовленных собственных гемопоэтических стволовых клеток, т.е. выполнена аутоТГСК. Суммарная доза мелфалана составила 200 мг/м Химиотерапия была проведена в два приема (за 2 и 3 суток до аутоТГСК) в равных объемах.
Лечение проводилось следующим образом.
За 3 суток до химиотерапии определены показатели антиоксидантной защиты крови, представленные в таблице (пример 1, строка «исходные данные»).
2
По результатам анализа внутривенно капельно в течение 20-30 мин введено 9,6 млн единиц Рексод, разведенного в 100 мл физиологического раствора; на второй день после введения супероксиддисмутазы был проведен первый сеанс химиотерапии -введено 100 мг/м мелфалана вместе с 3 л многосолевого раствора с добавлением соды и калия хлорида, ондансетроном и адеметионином омепразолом. На следующий день проведено повторное введение химиопрепарата, после чего через 2 суток проведена аутоТГСК: - инфузия размороженных ранее заготовленных и криоконсрвированных ГСК в объеме 150 мл. На первый, седьмой и четырнадцатый дни после аутоГТСК, после определения показателей антиоксидантной защиты, представленных в таблице, вводили супероксиддисмутазу рекомбинантную в количестве 12,8 млн единиц.
Состояние больной после аутоГТСК удовлетворительное: не отмечено ни мукозита, ни инфекционных осложнений; отмечен обычно наблюдаемый подъем температуры тела, обусловленный фебрильной нейтропенией на фоне агранулоцитоза, на 7 и 8 дни после трансплантации; в связи с тромбоцитопенией и риском развития кровотечений, перелиты две дозы донорских тромбоцитов, что составляет минимально необходимое количество. В целом, серьезных осложнений не наблюдалось.
Восстановление показателей крови после аутоГТСК на 12 день по абсолютному числу нейтрофилов и на 15 день по тромбоцитам.
Пример 2
Больная И. 54 лет, диагноз множественная миелома.
За 3 суток до химиотерапии определены показатели антиоксидантной защиты крови, представленные в таблице (пример 2, строка «исходные данные»).
2
По результатам анализа введено 9,6 млн единиц Рексод; на второй день после введения супероксиддисмутазы был проведен первый сеанс химиотерапии - введено 100 мг/м мелфалана вместе с 3 л многосолевого раствора с добавлением соды и калия хлорида, ондансетроном и адеметионином омепразолом. На следующий день проведено повторное введение химиопрепарата, после чего через 2 суток проведена аутоТГСК: - инфузия размороженных ранее заготовленных и криоконсрвированных ГСК в объеме 150 мл. На первый, седьмой и четырнадцатый дни после аутоГТСК, после определения показателей антиоксидантной защиты (см. таблицу) вводили супероксиддисмутазу в количестве 12,8 млн единиц.
Состояние больной после ТГСК удовлетворительное; отмечен однократный подъем температуры тела на фоне агранулоцитоза; в связи с тромбоцитопенией и опасностью кровотечений перелиты две дозы донорских тромбоцитов. Не наблюдалось ни инфекционных осложнений, ни мукозита.
Восстановление показателей крови после аутоГТСК на 11 день по тромбоцитам и на 13 день по абсолютному числу нейтрофилов.
Пример 3 (контрольный)
Больная А. 49 лет, диагноз множественная миелома.
Лечение проводилось, как в примерах 1 и 2, но Рексод не вводили.
После курса химиотерапии и аутоГТСК наблюдались геморрагические проявления на коже и слизистых оболочках, мукозит 1 степени, выраженная слабость и тошнота все время пребывания в стационаре и (со слов пациентки) в течение недели после выписки.
В связи с анемическим синдромом больной перелита доза фильтрованных эритроцитов, а также две дозы тромбоцитов в связи с тромбоцитопенией.
Восстановление показателей крови после аутоГТСК по абсолютному числу нейтрофилов и по тромбоцитам на 15 день.
Как видно из таблицы, показатели СОД и РМА у больных множественной миеломой еще до химиотерапии и аутоГТСК значительно отличались от нормы, показатели МДА и SH-групп находились в пределах допустимых значений. Проведение аутоТГСК приводило к дальнейшему дисбалансу про- и антиоксидантных показателей. На фоне применения Рексод наблюдали увеличение уровня активности СОД и нормализацию функций нейтрофилов.
РМА - уровень активных форм кислорода в цельной крови; МДА - содержание малонового диальдегида;
SH-группы - содержание общих тиоловых (SH)-rpynn в плазме крови; СОД - активность супероксиддисмутазы в крови.
В гематологической клинике ФГБУ РосНИИГТ ФМБА России заявляемым способом было пролечено 9 пациентов с множественной миеломой. Во всех девяти случаях отмечено отсутствие серьезных осложнений и удовлетворительное состояние пациентов после курса химиотерапии и аутоГТСК, проведенных на фоне введения препарата Рексод.
Таким образом, вводимые количества рекомбинантной супероксиддисмутазы человека (препарата Рексод) и порядок ее введения при проведении лечения множественной миеломы снижает тяжесть и частоту токсических и инфекционных осложнений, связанных с высокодозной химиотерапией и последующей аутоТГСК, и улучшает показатели качество жизни пациентов.