СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-ЭТИЛ-6-МЕТИЛ-3-ГИДРОКСИПИРИДИНА
METHOD OF PRODUCING 2-ETHYL-6-METHYL-3-HYDROXYPYRIDINE

Предлагаемое изобретение относится к усовершенствованному способу получения химического соединения - 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина, которое используется в качестве промежуточного продукта для синтеза фармацевтических препаратов, в частности сукцината (мексидола) и гидрохлорида 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина.
Известные способы получения 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина основаны на перегруппировке Ледичке [1], в результате которой ацилфураны под действием аммиака или солей аммония в водной или спиртовой среде при высокой температуре и давлении до 4,0-5,0 МПа образуют соответствующие 3-алкилпридины. Для синтеза 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина в качестве ацилфурана используют 5-метил-2- пропионилфуран и процесс ведут в автоклаве в присутствии различных катализаторов: солей аммония [2], солей фосфорной, полифосфорной, пирофосфорной, гексаметафосфорной, алкил- и арилсульфоновых кислот [3], карбоната гуанидина, алкилмочевины или аргинина [4].
После охлаждения реакционной массы технический 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридин в способах [2, 3, 4] выделялся в виде осадка темного цвета с большим содержанием смолистых веществ, минеральных солей и побочных продуктов синтеза. Из-за сложности количественного определения целевого продукта выход на этой стадии в упомянутых способах не приводится.
Для получения 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина, пригодного для дальнейшей переработки в фармацевтические субстанции (мексидол или эмоксипин), технический продукт очищают путем перекристаллизации в ацетоне или изопропаноле [2, 4], или путем переосаждения через калиевую соль [2].
Основным недостатком перечисленных выше способов является сложность процесса очистки выделенного после автоклавирования технического продукта и низкий выход очищенного продукта, необходимость использования больших количеств органических растворителей, а также недостаточно высокое качество целевого продукта.
2
Наиболее близким по технической сущности к заявляемому способу является «Способ получения 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина» по патенту RU 2211833 [2]. В соответствии с RU 2211833 способ осуществляется следующим образом: в автоклаве при температуре 150-200°C и давлении 25-50 кгс/см 5-метил-2-пропионилфуран взаимодействует с 5-25% аммиаком в присутствии солей аммония. После выдержки и охлаждения реакционной массы осадок технического 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина отфильтровывают, промывают на фильтре охлажденным ацетоном, отжимают и направляют на очистку методом переосаждения.
Переосаждение в способе по прототипу осуществляют путем растворения технического 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина в избытке щелочи (в 20% растворе КОН), обработки полученного раствора активированным углем и осаждения целевого продукта из полученного раствора действием соляной кислоты.
Существенным недостатком способа по прототипу является низкий выход продукта (46-47,8%) и недостаточно высокое его качество. В описании способа по патенту RU 2211833 отсутствуют сведения о качестве полученного после очистки 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина.
Заявленный способ направлен на увеличение выхода продукта и улучшение его качества.
Поставленная задача решается взаимодействием 5-метил-2-пропионилфурана с водным раствором аммиака в присутствии катализатора при повышенных давлении и температуре, очистки полученного технического 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина переводом его в водный раствор при добавлении соляной кислоты до величины водородного показателя не более 3,0 pH, последующим высаливанием гидрохлорида 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина из водного раствора действием хлорида натрия, отделением образовавшегося осадка, растворением его в воде, осаждением основания 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина из водного раствора при добавлении в него щелочного агента до величины водородного показателя среды не менее 8,0 pH, отделением осадка и сушки.
Применение в заявляемом способе метода высаливания в форме гидрохлорида 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина принципиально отличает его от всех других известных способов получения продукта и обеспечивает максимально полную его очистку от побочных продуктов реакции с минимальными потерями. Кроме того, предлагаемый способ исключает необходимость использования органических растворителей в качестве среды. Заявленный способ обеспечивает выход очищенного 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина не менее 88,0% от содержащегося в техническом продукте основного вещества.
Переход основания 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина в форму гидрохлорида происходит при достижении водородного показателя величины не более 3,0 pH, а обратный переход гидрохлорида в форму основания при величине водородного показателя более 8,0 pH.
Нижеприведенные примеры иллюстрируют варианты использования изобретения.
Пример 1.
2
20 кг (19,8 кг 100% вещества, 0,143 кг-моль) 5-метил-2-пропионилфурана, 16 л 25% водного раствора аммиака и 800 г толуолсульфокислоты загружают в автоклав. Герметизируют автоклав, включают нагрев и перемешивание. Выдерживают реакционную массу при температуре 180-200°C и давлении 35-40 кгс/см в течение 100 -120 минут, после чего реакционную массу в автоклаве охлаждают до температуры не более 75°C и сливают в реактор для дальнейшего охлаждения до 5-10°C. Выпавший в осадок технический 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридин отфильтровывают и промывают на фильтре 5 л метиленхлорида и отжимают. Получают 18,1 кг влажного осадка с содержанием основного вещества 84,5% (15,29 кг в пересчете на 100% вещество, 0,111 кг-моль). Выход на стадии синтеза составляет 74,5% от теории в пересчете на загруженный 5-метил-2-пропионилфуран.
Полученный технический продукт очищают следующим образом:
К суспензии 18, 1 кг технического 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина и 25 л воды в при перемешивании добавляют от 9,5 до 9,7 л 36% соляной кислоты до достижения полной растворимости осадка при величине водородного показателя среды 2,5-3,0 pH. К полученному раствору добавляют 0,5 кг активированного угля и 5 г дитионита натрия. Раствор перемешивают в течение 30 минут и фильтруют. Отфильтрованный раствор нагревают до 40-45°C и при перемешивании загружают 7,5 кг хлорида натрия. После полного растворения загруженного хлорида натрия раствор фильтруют от механических примесей и при перемешивании охлаждают до 30°C. При этой температуре вносят затравку 20 г гидрохлорида 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина и продолжают охлаждение при перемешивании до 5-10°C. При этой температуре суспензию выпавшего в осадок гидрохлорида 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина выдерживают при эпизодическом перемешивании 3-4 часа, продукт отфильтровывают, промывают 50 л 25% раствора хлорида натрия, отжимают и используют для получения 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина основания.
Получают 20,88 кг гидрохлорида 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина с влажностью 35% и содержанием 98% в пересчете на сухое вещество (0,0766 кг-моль).
Полученный гидрохлорид 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина растворяют в 80 л воды, к раствору добавляют 300 г активированного угля, перемешивают 30 минут и фильтруют. В отфильтрованный раствор при перемешивании небольшой струйкой вводят 30% раствор едкого натра до достижения величины водородного показателя среды 8,0-8,5 pH.
Суспензию перемешивают 60-90 минут, после чего осадок отфильтровывают, тщательно отжимают от маточного раствора и дважды по 10 л промывают водой и дважды по 5 л охлажденным раствором изопропилового спирта. Осадок отжимают, выгружают, высушивают под вакуумом.
Получают 10,03 кг 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина с содержанием 99,5% основного вещества (0,0728 кг-моль). Качество полученного продукта соответствует всем требованиям к промежуточному продукту для синтеза мексидола.
Из маточного раствора после отделения осадка гидрохлорида 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина выделяют растворенный 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридин путем перевода его в основание, для чего при перемешивании небольшой струйкой вводят 30% раствор едкого натра до достижения величины водородного показателя среды 8,0-8,5 pH.
Суспензию перемешивают 60-90 минут, после чего осадок отфильтровывают, тщательно отжимают от маточного раствора и дважды по 10 л промывают водой. Осадок отжимают, выгружают и используют в последующих операциях получения гидрохлорида 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина. Получают 7.88 кг основания 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридин с влагой 45% и содержанием основного вещества 92,0% в пересчете на сухой вес.(0,029 кг-моль).
Таким образом, с учетом регенерированного основания 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина выход продукта на стадии очистки составляет 89,9%, а общий выход 67,0% в пересчете на загруженный 5-метил-2-пропионилфуран.
Пример 2.
Синтез технического 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина осуществляют согласно примеру 1.
Полученный технический продукт очищают следующим образом:
К суспензии 18, 1 кг технического 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина и 25 л воды при перемешивании добавляют от 9,5 до 9,7 л 36% соляной кислоты до достижения полной растворимости осадка при величине водородного показателя среды 2,5-3,0 pH. К полученному раствору добавляют 0,5 кг активированного угля и 5 г дитионита натрия. Раствор перемешивают в течение 30 минут и фильтруют. Отфильтрованный раствор нагревают до 40-45°C и при перемешивании загружают 7,0 кг хлорида натрия. После полного растворения загруженного хлорида натрия раствор фильтруют от механических примесей и при перемешивании охлаждают до 30°C. При этой температуре вносят затравку 20 г гидрохлорида 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина и продолжают охлаждение при перемешивании до 5-10°C. При этой температуре суспензию выпавшего в осадок 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина гидрохлорида выдерживают при эпизодическом перемешивании 3-4 часа, продукт отфильтровывают, промывают 50 л 25% раствора хлорида натрия, затем дважды по 10 л охлажденным раствором изопропилового спирта, отжимают, высушивают под вакуумом и используют для приготовления лекарственной формы эмоксипина. Получают 12,5 кг гидрохлорида 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина с содержанием 99,8% основного вещества в пересчете на сухое вещество и влагой 0,5%, что соответствует выходу 64,5% в пересчете на техническое основание.
Из маточного раствора в соответствии с описанием примера 1 получают 8,5 кг основания 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридин с влагой 48% и содержанием основного вещества 94,0% в пересчете на сухой вес (0,030 кг-моль).
Таким образом, с учетом регенерированного основания 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина выход продукта на стадии очистки составляет 88,8%, а общий выход 66,2% в пересчете на загруженный 5-метил-2-пропионилфуран.
Источники информации
1. Leditschke Н. Chem. Ber., 1952, 85 (3), s.202-204.
2. Способ получения 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина. RU 2211833.
3. Способ получения производных 3-гидроксипиридина. RU 2296123.
4. Способ получения производных 3-гидроксипиридина. RU 2319694.