СТАБИЛЬНЫЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ

1. Фармацевтическая композиция для лечения или предупреждения заболевания, связанного с сердечно-сосудистой системой у субъекта, нуждающегося в этом, включающая, по меньшей мере, 95% этилэйкозапентаеноата (этил-EPA), заключенного в оболочку капсулы, включающей по меньшей мере один пластификатор и пленкообразующий материал, который не включает химически модифицированный желатин, где композиция имеет исходное пероксидное число не более 5 мэкв/кг и при хранении композиции при 25°C и относительной влажности (ОВ) 60% в течение 6 месяцев, композиция имеет второе пероксидное число не более 8 мэкв/кг.
2. Фармацевтическая композиция по п. 1, содержащая менее примерно 1% любой индивидуальной жирной кислоты, которая не является этилэйкозапентаеноатом.
3. Фармацевтическая композиция по п. 1, содержащая менее примерно 0,5% любой индивидуальной жирной кислоты, которая не является этилэйкозапентаеноатом.
4. Фармацевтическая композиция по п. 1, содержащая менее чем примерно 0,3% DHA (докозагексаеноевой кислоты), если она входит в состав композиции.
5. Фармацевтическая композиция по п. 4, которая по существу не содержит DHA (докозагексаеноевой кислоты).
6. Фармацевтическая композиция по п. 1, содержащая от примерно 0,1 мас.% до примерно 1 мас.% антиоксиданта.
7. Фармацевтическая композиция по п. 6, где антиоксидант является токоферолом.
8. Фармацевтическая композиция по п. 1, где при хранении композиции при 25°C и относительной влажности 60% в течение 6 месяцев, композиция имеет вторичное пероксидное число не более 7 мэкв/кг.
9. Фармацевтическая композиция по п. 1, где при хранении композиции при 25°C и относительной влажности 60% в течение 6 месяцев, композиция имеет вторичное пероксидное число этил-EPA (этил-эйкозопентаноата) не более 6 мэкв/кг.
10. Фармацевтическая композиция по п. 1, где по меньшей мере один пластификатор является гигроскопическим пластификатором.
11. Фармацевтическая композиция по п. 10, где гигроскопический пластификатор является глицерином.
12. Фармацевтическая композиция по п. 11, где пленкообразующим материалом является желатин.
13. Фармацевтическая композиция по п. 12, где пленкообразующий материал по существу не содержит сукцинированный желатин.
14. Фармацевтическая композиция по п. 12, где оболочка капсулы имеет массовое соотношение желатина к глицерину от примерно 6:1 до примерно 6,5:1.
15. Фармацевтическая композиция по п. 12, где оболочка капсулы имеет массовое соотношение желатина к глицерину примерно 6,3:1.
16. Фармацевтическая композиция по п. 12, где оболочка капсулы дополнительно включает негигроскопичный пластификатор.
17. Фармацевтическая композиция по п. 14, где по меньшей мере один пластификатор дополнительно включает негигроскопичный пластификатор, выбранный из мальтита, лактита, ксилита, гидрогенированного гидролизата крахмала и сиропа глюкозы.
18. Фармацевтическая композиция по п. 17, где негигроскопичный пластификатор включает мальтит.
19. Фармацевтическая композиция по п. 16, где оболочка капсулы имеет массовое соотношение гигроскопичного пластификатора к негигроскопичному пластификатору от примерно 1:1 до примерно 8:1.
20. Фармацевтическая композиция по п. 16, где оболочка капсулы имеет массовое соотношение гигроскопичного пластификатора к негигроскопичному пластификатору от примерно 3:1 до примерно 5:1.
21. Фармацевтическая композиция по п. 1, где композиция имеет профиль растворения, измеренный по методике RDC (исследование растворения во вращающейся диализной ячейке), в котором: (1) по меньшей мере примерно 20% этил-EPA растворяется в течение 10 минут; (2) по меньшей мере примерно 45% этил-EPA растворяется в течение 30 минут; (3) по меньшей мере примерно 80% этил-EPA растворяется в течение 60 минут; и/или (4) по меньшей мере примерно 95% этил-EPA растворяется в течение 100 минут.
22. Фармацевтическая композиция по п. 21, где композиция имеет профиль растворения, измеренный по методике RDC, в котором: (1) по меньшей мере примерно 20% этил-EPA растворяется в течение 10 минут; (2) по меньшей мере примерно 45% этил-EPA растворяется в течение 30 минут; (3) по меньшей мере примерно 80% этил-EPA растворяется в течение 60 минут; и (4) по меньшей мере примерно 95% этил-EPA растворяется в течение 100 минут.
max
23. Фармацевтическая композиция по п. 1, где при введении указанной композиции человеку, T EPA у этого субъекта достигается в течение как минимум 5,8 часов после указанного введения.
24. Способ лечения или предупреждения заболеваний, связанных с сердечно-сосудистой системой, у субъекта нуждающегося в этом, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества композиции по п. 1.
25. Способ по п. 24, где заболевание, связанное с сердечно-сосудистой системой, выбрано из острых случаев сердечной ишемии, острого инфаркта миокарда, стенокардии, аритмии, мерцательной аритмии, атеросклероза, артериальной фибрилляции, сердечной недостаточности, сердечно-сосудистого заболевания, хронической сердечной недостаточности, стабильной хронической стенокардии, застойной сердечной недостаточности, болезней коронарных артерий, коронарной болезни сердца, тромбоза глубоких вен, диабета, сахарного диабета, диабетической невропатии, диастолической дисфункции у субъектов с сахарным диабетом, отечности, первичной артериальной гипертензии, легочной эмболии, жировой дистрофии печени, сердечного заболевания, сердечной недостаточности, гомозиготной семейной гиперхолестеринемии (HoFH), гомозиготной семейной ситостеролемии, гиперхолестеринемии, гиперлипидемии, гипертонии, гипертриглицеридемии, ишемических осложнений при нестабильной стенокардии и инфаркте миокарда, низкого кровяного давления, метаболического синдрома, смешанной дислипидемии, сердечной недостаточности от слабой до умеренной, инфаркта миокарда, агрегации тромбоцитов, первичной гиперхолестеринемии, первичной гиперлипидемии, легочной артериальной гипертензии, легочной гипертензии, рецидивирующей гемодинамически нестабильной желудочковой тахикардии (VT), рецидивирующих желудочковых аритмий, рецидивирующей фибрилляции желудочков (VF), разорвавшейся аневризмы, ситистеринемии, инсульта, суправентрикулярной тахикардии, симптоматической фибрилляции/мерцания предсердий, тахикардии, диабета II типа, сосудистых заболеваний, венозной тромбоэмболии и желудочковых аритмий.
26. Способ по п. 25, где заболевание, связанное с сердечно-сосудистой системой, представляет собой гипертриглицеридемию.
27. Фармацевтическая композиция для лечения или предупреждения сердечно-сосудистого заболевания у субъекта, нуждающегося в этом, включающая, по меньшей мере, 95% этил-EPA, заключенная в оболочку капсулы, где композиция имеет исходное пероксидное число не более 5 мэкв/кг и где при хранении композиции при 30°C и относительной влажности 65% в течение 6 месяцев, вторичное пероксидное число этил-EPA не более 12 мэкв/кг, где оболочка капсулы включает по меньшей мере один пластификатор и пленкообразующий материал, который не включает химически модифицированный желатин.
28. Фармацевтическая композиция по п. 27, где при хранении композиции при 30°C и относительной влажности 65% в течение 6 месяцев, композиция имеет вторичное пероксидное число этил-EPA не более 10 мэкв/кг.
29. Фармацевтическая композиция по п. 27, где оболочка капсулы включает пленкообразующий материал и по меньшей мере один пластификатор.
30. Фармацевтическая композиция по п. 29, где указанный по меньшей мере один пластификатор включает гигроскопичный пластификатор.
31. Фармацевтическая композиция по п. 30, где гигроскопичный пластификатор включает глицерин.
32. Фармацевтическая композиция по п. 31, где пленкообразующий материал включает желатин.
33. Фармацевтическая композиция по п. 27, где пленкообразующий материал не содержит сукцинированного желатина.
34. Фармацевтическая композиция по п. 32, где массовое соотношение желатина и глицерина в оболочке капсулы составляет от примерно 6:1 до примерно 6,5:1.
35. Фармацевтическая композиция по п. 32, где массовое соотношение желатина и глицерина в оболочке капсулы составляет примерно 6,3:1.
36. Фармацевтическая композиция по п. 32, где оболочка капсулы дополнительно включает негигроскопичный пластификатор.
37. Фармацевтическая композиция по п. 34, где по меньшей мере один пластификатор дополнительно включает негигроскопичный пластификатор, где негигроскопичный пластификатор выбран из мальтита, лактита, ксилита, гидрированного гидролизата крахмала и сиропа глюкозы.
38. Фармацевтическая композиция по п. 37, где негигроскопичным пластификатором является мальтит.
39. Фармацевтическая композиция по п. 36, где массовое соотношение гигроскопичного пластификатора и негигроскопичного пластификатора в оболочке капсулы составляет от примерно 1:1 до примерно 8:1.
40. Фармацевтическая композиция по п. 36, где массовое соотношение гигроскопичного пластификатора и негигроскопичного пластификатора в оболочке капсулы составляет от примерно 3:1 до примерно 5:1.
41. Фармацевтическая композиция для лечения или предупреждения заболевания, связанного с сердечно-сосудистой системой у субъекта, нуждающегося в этом, включающая, по меньшей мере, 95% этилэйкозапентаеноата (этил-EPA), заключенная в оболочку капсулы, включающую по меньшей мере один пластификатор и пленкообразующий материал, который не включает химически модифицированный желатин, где композиция имеет исходное пероксидное число не более 5 мэкв/кг, где при хранении композиции при 30°C и относительной влажности 65% в течение 6 месяцев, композиция имеет вторичное пероксидное число этил-EPA не более 10 мэкв/кг.
42. Фармацевтическая композиция по п. 41, где при хранении композиции при 30°C и относительной влажности 65% в течение 6 месяцев, композиция имеет вторичное пероксидное число этил-EPA не более 6 мэкв/кг.
43. Фармацевтическая композиция для лечения или предупреждения заболевания, связанного с сердечно-сосудистой системой у субъекта, нуждающегося в этом, включающая по меньшей мере примерно 95% этил-EPA, заключенная в оболочке капсулы, где исходное пероксидное число этил-EPA не более 5 мэкв/кг и при хранении композиции при 30°C и относительной влажности 65% в течение 6 месяцев, композиция имеет вторичное пероксидное число этил-EPA не более 5 мэкв/кг, причем оболочка капсулы включает по меньшей мере один пластификатор и пленкообразующий материал, который не содержит химически модифицированного желатина.
44. Фармацевтическая композиция по п. 43, где оболочка капсулы включает желатин, гигроскопичный пластификатор и негигроскопичный пластификатор.
45. Фармацевтическая композиция по п. 44, где гигроскопичный пластификатор включает глицерин.
46. Фармацевтическая композиция по п. 45, где массовое соотношение желатина и глицерина в оболочке капсулы составляет от примерно 6:1 до примерно 6,5:1.
47. Фармацевтическая композиция по п. 46, где массовое соотношение желатина и глицерина в оболочке капсулы составляет примерно 6,3:1.
48. Фармацевтическая композиция по п. 46, где негигроскопичный пластификатор выбран из мальтита, лактита, ксилита, гидрированного гидролизата крахмала, сиропа глюкозы и их смесей.
49. Фармацевтическая композиция по п. 48, где негигроскопичный пластификатор включает мальтит.
50. Фармацевтическая композиция по п. 44, где массовое соотношение гигроскопичного пластификатора и негигроскопичного пластификатора в оболочке капсулы составляет от примерно 1:1 до примерно 8:1.
51. Фармацевтическая композиция по п. 50, где массовое соотношение гигроскопичного пластификатора и негигроскопичного пластификатора в оболочке капсулы составляет от примерно 3:1 до примерно 5:1.
52. Фармацевтическая композиция для лечения или предупреждения сердечно-сосудистого заболевания у субъекта нуждающегося в этом, включающая по меньшей мере примерно 95% этил-EPA, инкапсулированную в оболочку капсулы, включающую немодифицированный химически желатин, гигроскопичный пластификатор и негигроскопичный пластификатор, где массовое соотношение желатина и гигроскопичного пластификатора в оболочке капсулы составляет от примерно 4:1 до примерно 8:1, и соотношение масс гигроскопичного пластификатора и негигроскопичного пластификатора составляет от примерно 3:1 до примерно 5:1.
53. Композиция по п. 52, где гигроскопичным пластификатором являются глицерин и сорбит, и негигроскопичным пластификатором является мальтит.
54. Фармацевтическая композиция по п. 52, где исходное пероксидное число композиции не более 5 мэкв/кг и при хранении композиции при 25°C и относительной влажности 60% в течение 6 месяцев, вторичное пероксидное число указанной композиции не более 8 мэкв/кг.
55. Фармацевтическая композиция по п. 52, где исходное пероксидное число композиции не более 5 мэкв/кг и при хранении композиции при 25°C и относительной влажности 60% в течение 6 месяцев, и композиция имеет второе пероксидное число композиции не более 5 мэкв/кг.