ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ

1. Ионный комплекс, содержащий катионный полипептид и анионный наполнитель, выбранный из: PEG-карбоновой кислоты; жирной кислоты, содержащей 10 или более атомов углерода; фосфолипида; и их сочетания.
2. Ионный комплекс по п.1, где молярное отношение катионного пептида к анионному наполнителю находится в диапазоне примерно от 1:1 до 1:10.
3. Ионный комплекс по любому из пп.1, 2, где анионный наполнитель представляет собой жирную кислоту, выбранную из группы, состоящей из: лауриновой кислота, миристиновой кислоты, пальмитиновой кислоты, стеариновой кислоты, арахидоновой кислоты, миристолеиновой кислоты, пальмитолеиновой кислоты, сапиеновой кислоты, олеиновой кислоты, элаидиновой кислоты, вакценовой кислоты, линолевой кислоты, линоэлаидиновой кислоты, α-линоленовой кислоты, арахидоновой кислоты, эйкозапентаеновой кислоты и фитановой кислоты.
4. Ионный комплекс п.3, где жирная кислота представляет собой стеариновую кислоту.
5. Ионный комплекс любому из пп.1, 2, где анионный наполнитель представляет собой фосфолипид.
6. Ионный комплекс по п.5, где фосфолипид выбран из группы, включающей такие соединения, как: L-α-фосфатидная кислота, 1-олеоил лизофосфатидная кислота, L-α-фосфатидилглицерин, 1,2-ди-О-тетрадецил-sn-глицеро-3-фосфо-(1'-rac-глицерин), 1,2-димиристоил-sn-глицеро-3-фосфо-(1'-rac-глицерин), 1,2-димиристоил-sn-глицеро-3-фосфо-L-серин, 1,2-дипальмитоил-sn-глицеро-3-фосфатидная кислота, 1,2-дистеароил-sn-глицеро-3-фосфатидная кислота, mPEG-2000-DSPE, mPEG-5000 DSPE, 1-(1,2-дигексадеканоилфосфатидил)инозитол-4,5-бисфосфат, тринатриевая соль, и 1-(1,2-дигексадеканоилфосфатидил)инозитол-3,4,5-трифосфат, тетранатриевая соль, 1-пальмитоил-2-олеоилфосфатидилглицерин, 1-пальмитоил-2-арахидоноил-sn-глицеро-3-фосфоглицерин, DSPG, DPPG, DEPG, DOPG, DEPA, DOPA, DSPS, DPPS, DEPS, DOPS, L-α-лизофосфатидилсерин, L-α-лизофосфатидилинозитол, тетрадецилфосфоновая кислота, L-α-фосфатидилинозитол-4-фосфат, L-α-фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат, 1,2-дифитаноил-sn-глицеро-3-фосфат, 1,2-ди-O-тетрадецил-sn-глицеро-3-фосфо-(1'-rac-глицерин), mPEG-2000-DSPE, mPEG-5000 DSPE и их смеси.
7. Ионный комплекс по п.5, где фосфолипид выбран из таких соединений, как: L-α-фосфатидная кислота, 1-олеоил лизофосфатидная кислота, тетрадецилфосфоновая кислота, L-α-фосфатидилглицерин, L-α-фосфатидилинозитол, L-α-фосфатидилсерин, 1,2-ди-O-тетрадецил-sn-глицеро-3-фосфо-(1'-rac-глицерин), 1,2-димиристоил-sn-глицеро-3-фосфо-(1'-rac-глицерин), 1,2-димиристоил-sn-глицеро-3-фосфо-L-серин, 1,2-дистеароил-sn-глицеро-3-фосфо-L-серин, дистеароил фосфатидилглицерин, дипалмитоил фосфатидилглицерин, 1,2-дипальмитоил-sn-глицеро-3-фосфатидная кислота (DPPA), 1,2-дистеароил-sn-глицеро-3-фосфатидная кислота, mPEG-2000-DSPE, mPEG-5000-DSPE, 1-(1,2-дигексадеканоилфосфатидил)инозитол-4,5-бисфосфат, тринатриевая соль, и 1-(1,2-дигексадеканоилфосфатидил)инозитол-3,4,5-трифосфат, тетранатриевая соль, и их смеси.
8. Ионный комплекс по п.5, где анионный липид представляет собой 1,2-дипальмитоил-sn-глицеро-3-фосфатидную кислоту.
9. Ионный комплекс по п.5, где анионный липид представляет собой mPEG-2000-DSPE, где DSPE обозначает 1,2-дистеароил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламин.
10. Ионный комплекс по любому из пп.1, 2, где анионный наполнитель представляет собой PEG-карбоновую кислоту.
11. Ионный комплекс по п.10, где PEG-карбоновая кислота выбрана из таких соединений, как: PEG-10000-монокарбоксилат, PEG-20000-монокарбоксилат, mPEG-1000-монокарбоксилат, mPEG-2000-монокарбоксилат, mPEG-5000-монокарбоксилат, mPEG-10000-монокарбоксилат, mPEG-20000-монокарбоксилат, mPEG-30000-монокарбоксилат, mPEG-40000-монокарбоксилат, PEG-1000-дикарбоксилат, PEG-2000 дикарбоксилат, PEG-3500-дикарбоксилат, PEG-5000-дикарбоксилат, PEG-7500-дикарбоксилат, PEG-10000-дикарбоксилат и Y-образный PEG-40000-монокарбоксилат.
12. Ионный комплекс по п.11, где PEG-карбоновая кислота выбрана из таких соединений, как: PEG-5000-монокарбоксилат, PEG-10000-монокарбоксилат, PEG-20000-монокарбоксилат, mPEG-5000-монокарбоксилат, mPEG-10000-монокарбоксилат, mPEG-20000-монокарбоксилат, PEG-5000-дикарбоксилат и PEG-10000-дикарбоксилат.
13. Ионный комплекс по п.1, содержащий сочетание анионных наполнителей.
14. Ионный комплекс по п.13, где сочетание анионных наполнителей выбрано из стеариновой кислоты и mPEG-2000-DSPE; DPPA и PEG-10000-дикарбоксилата; ДФФА и mPEG-2000-DSPE; mPEG-2000-DSPE и CMC; и mPEG-2000-DSPE.
15. Ионный комплекс по п.1, где катионный полипептид содержит 1, 2, 3, 4, 5, 6 или более положительных зарядов.
16. Ионный комплекс по п.1, где катионный полипептид представляет собой соединение структурной формулы (I):
или его фармацевтически приемлемую соль,
где:
1
R обозначает Н или С1-С6 ацил;
2
3
4
5
3
4
5
R обозначает -NRR, или -OR, где каждый из R, R и R независимо обозначает Н или C1-С6 алкил;
1
А обозначает аминокислотный остаток, выбранный из Arg, Lys, Orn, His, Nle, Phe, Val, Leu, Trp, Tyr, Ala, Ser, Thr, Gln, Asn, Asp, Glu или TzAla; или
1
А отсутствует; или
1
А обозначает фрагмент, выбранный из необязательно замещенного С1-С12 алкила, необязательно замещенного С6-С18 арила, необязательно замещенного C5-С18 гетероарила, аралкила, в котором арильная часть представляет собой необязательно замещенный С6-С18 арил, а алкильная часть представляет собой необязательно замещенный С1-С12 алкил, или гетероаралкила, где гетероарильная часть представляет собой необязательно замещенный С5-С18 гетероарил, а алкильная часть представляет собой необязательно замещенный С1-С12 алкил;
2
8
2
8
каждый из А и А независимо обозначает остаток аминокислоты, выбранный из Cys, hCys, Pen, Asp, Glu, Lys, Orn, Dbu или Dpr, где пары А и А выбирают таким образом, чтобы обеспечить возможность образования ковалентной связи между их соответствующими боковыми цепями;
3
А обозначает аминокислотный остаток, выбранный из Ala, Tle, Val, Leu, Ile, Cha, Pro, Ser, Thr, Lys, Arg, His, Phe, Gln, Sar, Gly, Asn или Aib, или отсутствует;
4
А отсутствует или обозначает аминокислотный остаток, выбранный из необязательно замещенного His, Atc, Ala, QAla, Aib, Sar, Ser, Thr, Pro, Hyp, Asn, Gln, Trp, Tyr, Lys, Arg, sChp, или остаток Х, где Х обозначает аминокислоту, представленную следующей структурной формулой
5
А обозначает необязательно замещенный Phe, необязательно замещенный 1-Nal, или необязательно замещенный 2-Nal;
6
А обозначает Arg; и
7
А обозначает Trp,
3
4
где любой аминокислотный остаток может находиться в L- или в D-конфигурации, при условии, что А и А не отсутствуют одновременно.
3
17. Ионный комплекс по п.16, где А обозначает D-аминокислоту.
4
18. Ионный комплекс по п.16, где А обозначает L-аминокислоту.
4
19. Ионный комплекс по п.16, где А отсутствует.
5
20. Ионный комплекс по любому из пп.16-19, где А
представляет собой необязательно замещенный D-Phe.
5
21. Комплекс любому из пп.16-20, где А обозначает остаток D-аминокислоты, выбранный из:
3
3
3
2
3
3
3
2
3
3
3
2
3
3
3
3
3
3
Phe, Phe(2’-F), Phe(2’-Cl), Phe(2’-Br), Phe(2’-I), Phe(2’-CN), Phe(2’-CH), Phe(2’-OCH), Phe(2’-CF), Phe(2’-NO), Phe(3’-F), Phe(3’-Cl), Phe(3’-Br), Phe(3’-I), Phe(3’-CN), Phe(3’-CH), Phe(3’-OCH), Phe(3’-CF), Phe(3’-NO), Phe(4’-F), Phe(4’-Cl), Phe(4’-Br), Phe(4’-I), Phe(4’-CN), Phe(4’-CH), Phe(4’-OCH), Phe(4’-CF), Phe(4’-NO), Phe(4’-t-Bu), Phe(2’,4’-диF), Phe(2’,4’-диCl), Phe(2’,4’-диBr), Phe(2’,4’-диI), Phe(2’,4’-ди-CN), Phe(2’,4’-ди-CH), Phe(2’,4’-ди-OCH), Phe(3’,4’-диF), Phe(3’,4’-диCl), Phe(3’,4’-диBr), Phe(3’,4’-диI), Phe(3’,4’-ди-CN), Phe(3’,4’-ди-CH), Phe(3’,4’-ди-OCH), Phe(3’,5’-диF), Phe(3’,5’-диCl), Phe(3’,5’-диBr), Phe(3’,5’-диI), Phe(3’, 5’-ди-CN), Phe(3’,5’-диCH), Phe(3’,5’-ди-OCH), или Phe(3’,4’,5’-триF).
22. Ионный комплекс по п.16, где катионный полипептид представлен следующими структурными формулами:
или его фармацевтически приемлемую соль.
23. Ионный комплекс по п.16, где катионный полипептид представлен следующими структурными формулами:
или его фармацевтически приемлемую соль.
24. Ионный комплекс по п.16, где катионный полипептид представлен следующими структурными формулами:
или его фармацевтически приемлемую соль.
25. Ионный комплекс по п.16, где катионный полипептид представлен следующими структурными формулами:
или его фармацевтически приемлемую соль.
26. Ионный комплекс по п.16, где катионный полипептид представлен одной из следующих структурных формул:
или его фармацевтически приемлемую соль.
27. Ионный комплекс по п.16, где катионный полипептид представлен одним из следующих структурных формул:
или его фармацевтически приемлемую соль.
28. Ионный комплекс по п.16, где:
3
А обозначает аминокислотный остаток, выбранный из Tle, Val, Leu, Ile, Cha, Pro, Ser, Thr, Lys, Arg, His, Phe, Gln, Sar, Gly, Asn или Aib; а
4
А обозначает аминокислотный остаток, выбранный из Atc, Ala, QAla, Aib, Sar, Ser, Thr, Pro, Hyp, Asn, Gln, замещенного His, Trp, Tyr, Lys, Arg, sChp, или остаток X.
29. Ионный комплекс по п.16, где катионный полипептид представлен одним из следующих структурных формул:
или его фармацевтически приемлемую соль.
30. Фармацевтическая композиция, содержащая ионный комплекс по любому из пп.1-29 и фармацевтически приемлемый носитель.
31. Фармацевтическая композиция по п.30, где фармацевтически приемлемый носитель выбран из группы, включающей PEG, полиол, этанол, ДМСО, NMP, ДМФА, бензиловый спирт, воду, рН-стабилизирующие буферные растворы и их смеси.
32. Фармацевтическая композиция по п.31, где фармацевтически приемлемый носитель представляет собой PEG со средней молекулярной массой от 100 до 5000.
33. Фармацевтическая композиция по п.31, где полиол выбран из пропиленгликоля, трипропиленгликоля, глицерина и их смесей.
34. Фармацевтическая композиция по п.30, где концентрация катионного полипептида находится в диапазоне примерно от 0,01 мг/мл до 100 мг/мл.
35. Фармацевтическая композиция по любому из пп.30-34, где молярное отношение, приведенное с учетом отношения заряда катионного полипептида к заряду анионного наполнителя, выбрано из примерно 1:1, примерно 1:2, примерно 1:3, примерно 1:4, примерно 1:5, примерно 1:6, примерно 1:7, примерно 1:8, примерно 1:9 или примерно 1:10.
36. Фармацевтическая композиция по любому из пп.30-35, где ионный комплекс выпадает в осадок в физиологической среде, образуя депо лекарственного средства.
37. Фармацевтическая композиция по любому из пп.30-36, где композиция содержит, по меньшей мере, один другой наполнитель.
38. Фармацевтическая композиция по п.37, где другой наполнитель выбран из группы, включающей: рН-стабилизирующие буферы, консерванты, поверхностно-активные вещества, стабилизаторы, антиоксиданты, средства, регулирующие тоничность, неионные полимеры и ионные полимеры.
39. Способ лечения индивидуума, страдающего от заболевания или расстройства, чувствительного к фармакологической активности катионного полипептида, входящего в состав ионного комплекса по любому из пп.1-29, включающий введение индивидууму терапевтически эффективного количества ионного комплекса по пп.1-38.
40. Способ по п.39, где заболевание или расстройство является чувствительным к модуляции рецептора MCR.
41. Способ по п.40, где заболевание или расстройство выбрано из: леченого диабета типа 1, диабета типа 2, ожирения, резистентности к инсулину и метаболического синдрома.
42. Способ получения ионного комплекса, содержащего катионный полипептид и анионный наполнитель, выбранный из: PEG-карбоновой кислоты; жирной кислоты, содержащей 10 или более атомов углерода; фосфолипида; или их сочетания, который включает:
получение смеси анионного наполнителя и водного наполнителя-разбавителя;
автоклавирование смеси в условиях, достаточных для стерилизации наполнителя;
добавление к смеси наполнителей стерильного раствора, содержащего катионный полипептид и водный разбавитель для пептида.
43. Способ по п.42, где смесь наполнителей представляет собой суспензию.
44. Способ по п.42, где смесь наполнителей представляет собой раствор.
45. Способ получения ионного комплекса, содержащего катионный полипептид и анионный наполнитель, выбранный из: PEG-карбоновой кислоты; жирной кислоты, содержащей 10 или более атомов углерода; фосфолипида; и их сочетания, который включает:
получение раствора анионного наполнителя и водного наполнителя-разбавителя;
фильтрацию раствора, полученного на стадии а, через фильтр 0,2 микрон;
добавление к раствору наполнителей, полученному на стадии b, стерильного раствора, содержащего катионный полипептид и водный разбавитель для пептида.
46. Способ получения ионного комплекса, содержащего катионный полипептид и анионный наполнитель, выбранный из: PEG-карбоновой кислоты; жирной кислоты, содержащей 10 или более атомов углерода; фосфолипида; или их сочетания, который включает:
получение раствора, содержащего анионный наполнитель, представляющий собой водный наполнитель-разбавитель, и катионный полипептид;
стерилизация полученного раствора путем фильтрации через фильтр 0,2 микрон.
47. Ионный комплекс, содержащий:
катионный полипептид, представленный следующей структурной формулой:
ii) метокси(полиэтиленгликоль 2,000)- 1,2-дистеароил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламин (mPEG-2,000-DSPE), и
iii) карбоксиметилцеллюлоза (CMC),
где молярное соотношение катионного пептида с mPEG-2,000-DSPE составляет от 1:3 до 1:6, и ионный комплекс получают способом, содержащим:
получение смеси mPEG-2,000-DSPE и CMC в водном растворе; и
добавление катионного полипептида в смесь, полученную на стадии a);
таким образом, получая ионный комплекс.
48. Ионный комплекс, содержащий:
катионный полипептид, представленный следующей структурной формулой:
ii) метокси(полиэтиленгликоль 2,000)- 1,2-дистеароил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламин (mPEG-2,000-DSPE), и
iii) карбоксиметилцеллюлоза (CMC),
где молярное соотношение катионного пептида с mPEG-2,000-DSPE составляет от 1:3 до 1:6, и где ионный комплекс, характеризуется способностью образовывать депо в физиологической среде или при подкожном введении.