Clinical pharmacology of the interactions between zinc and iron

Клиническая фармакология взаимодействий цинка и железа

^ О.А. Громова1, 2, И.Ю. Торшин1, 3, И.К. Томилова1, 2, Л.Э. Федотова1, 2

1РСЦ Института микроэлементов ЮНЕСКО 2 Ивановская государственная медицинская академия

3 ВЦ РАН им. А.А. Дородницына

В статье рассматриваются клинико-фармакологические характеристики двух эссенциаль-ных микроэлементов — цинка и железа, механизмы их взаимодействия в организме и данные клинических исследований. Совокупность данных позволяет предположить, что оптимальным способом восполнения физиологической потребности в железе и цинке является их раздельный прием в течение суток во время еды при молярном отношении компонентов 1 : 1.

Ключевые слова: цинк, железо, взаимодействия микроэлементов.

Клиническая фармакология цинка и железа включает в себя не только фармакокинетику и фармакодинамику каждого элемента в отдельности, но и их взаимодействия между собой. Часто пациенты нуждаются в назначении и цинка, и железа. Многочисленные эпидемиологические и клинические исследования указывают, что сочетанный дефицит цинка и железа встречается очень часто [1, 2]. В среднем по России дефицит цинка отмечается у 20% людей (у детей — до 40%), дефицит железа — у 22%. По разным оценкам, дефицит цинка и железа одновременно встречается у 6—20% людей [2].

Результаты клинико-фармакологических испытаний лекарственных форм, содержащих одновременно железо и цинк, указывают на взаимный антагонизм между ними: железо уменьшает положительные эффекты цинка и наоборот [2—6]. Поэтому при разработке витаминно-минеральных комплексов следует учитывать не только фар-

Контактная информация: Громова Ольга Алексеевна, unesco.gromova@gmail.com

макологические свойства отдельных компонентов, но также их возможные взаимодействия — антагонизм и синергизм. К сожалению, различными взаимодействиями между микроэлементами и витаминами часто пренебрегают.

Анализ более 1000 публикаций по молекулярной фармакологии и биохимии за последние 40 лет показал, что между цинком и железом существуют значительные физиологические и лекарственные взаимодействия, как синергидные, так и конкурентные. В данной статье после рассмотрения функций и фармакокинетики обоих микроэлементов обсуждаются все виды их взаимодействия, а также молекулярная фармакология цинка и железа [7, 8].

Фармакокинетика железа

Биологические функции железа заключаются в транспорте электронов, кислорода, обеспечении окислительно-восстановительных реакций и активации перекис-ного окисления, предварительно подготовленного ионами меди. Железо необходимо для нормального функционирования им------------------Лечебное дело 1.2010

Клиническая фармакология

мунной системы (Т-лимфоциты, фагоцитоз), для формирования костей и нервной системы, для работы желудочно-кишечного тракта и эндокринных желез.

В организме человека содержится от 3 до 5 г железа. Из этого количества 70—80% приходится на гемоглобин; 5—10% — на миоглобин; 1% — на дыхательные ферменты и трансферрин. Около 25% всего железа депонировано, преимущественно в печени и мышцах. Таким образом, основная масса железа содержится в гемоглобине эритроцитов, миоглобине мышц и резервных белках — ферритине и гемосидерине.

В кишечнике взрослого человека всасывается приблизительно 20% железа, содержащегося в пище. Железо абсорбируется главным образом в двенадцатиперстной кишке (90—95%) и только 5—10% — в начальных отделах тощей кишки. Чтобы быть абсорбированным, железо должно находиться в двухвалентной форме (фермент ферроредуктаза восстанавливает ионы Бе3+ до Бе2+).

Интенсивность всасывания железа зависит от многих факторов, включая запасы железа в организме, скорость образования эритроцитов в костном мозге и концентрацию гемоглобина в крови. Всасыванию железа способствуют простые углеводы (лактоза, фруктоза, сорбит), аскорбиновая кислота и аминокислоты гистидин, лизин и цистеин. Усвоение железа снижается при воспалительном процессе, трансфузионной полицитемии, дефиците меди, никеля и избытке кальция. Кофе и чай могут уменьшать всасывание железа за счет связывания его с полифенольными соединениями. Уменьшается абсорбция железа и в результате связывания с фитатами, клетчаткой и фосфатами, а также с пищевым консервантом ЭДТА.

Неорганические соединения железа (гидроксид или хлорид) усваиваются плохо (биодоступность составляет 3—5%), у сульфата железа биодоступность не превышает 15%, не достигая намного более высокой

биодоступности органических солей (сук-цинат, фумарат, глюконат).

Усвоение железа организмом не может рассматриваться в отрыве от других витаминов и микроэлементов. Дефицит витамина А уменьшает способность к усвоению железа. Лучше принимать железо вместе с антиоксидантами — витаминами С и Е. Аскорбиновая кислота повышает биодоступность железа и восстанавливает Бе3+ до необходимого Бе2+. Также для нормального усвоения и использования железа необходимо адекватное количество рибофлавина и пиридоксина в рационе.

Суточные нормы потребления железа составляют для детей в возрасте до 1 года 4—10 мг, от 1 года до 3 лет — 5 мг, а с 4 лет — 8 мг. Суточная норма потребления железа для мужчин равна 10 мг, для женщин — 18 мг (для беременных — 20 мг, кормящих грудью — 25 мг).

Белки гомеостаза железа

Железо в организме человека находится в двух физиологических состояниях: в виде запасов в ретикулоэндотелиальной системе (печени, селезенке, костном мозге) или в активном функциональном состоянии — в эритроцитах и их предшественниках. Молекулярные механизмы транспорта и гомеостаза железа достаточно сложны. В геноме человека существует не менее 230 генов, белки которых вовлечены в гомеостаз железа или необходимы для проявления его биологических функций. Тяжелые нарушения гомеостаза железа могут возникать при нарушении функций десятков различных белков, из которых наиболее известны трансферрин и ферритин — основные транспортные белки железа.

Трансферрин отличается высоким сродством к ионам железа. С трансферрином связано лишь около 0,1% всего железа в организме, но трансферрин играет важнейшую роль — доставляет железо клеткам, имеющим специфические мембранные ре-

Взаимодействия цинка и железа

цепторы (например, предшественникам эритроцитов в костном мозге, клеткам нервной системы). Молекула трансферри-на, нагруженная двумя ионами железа, взаимодействует с трансферриновым рецептором на поверхности клетки и транспортируется внутрь клетки. В ходе транспорта рН везикулы понижается особой разновидностью АТФаз, что приводит к высвобождению ионов железа. Перенос железа через трансферрин невозможен без АТФ и, таким образом, является энергозависимым, активным транспортом. Затем рецептор и молекула трансферрина высвобождаются и возвращаются на поверхность клетки для переноса новой порции ионов железа [9].

Ферритин доставляет высвободившееся из трансферрина железо в митохондрии, где оно включается в состав гема с участием феррохелатазы. Ферритин осуществляет внутриклеточное хранение железа и представляет собой “контейнер”, в полости которого может поместиться около 4500 ионов Бе3+. Концентрации ферритина максимальны в печени, селезенке, костном мозге, преимущественно в эндотелиоцитах. Запасание железа в окисленной форме препятствует его вовлечению в окислительные процессы [1].

Трансферрин и ферритин — только два компонента сложной системы гомеостаза железа. Белок НБЕ регулирует взаимодействие трансферрина с рецепторами (вариации гена НБЕ считаются одной из причин гемохроматоза). Пептид гепцидин — один из недавно найденных центральных факторов регуляции железа. Гепцидин связывает гемопортин на мембранах энтероцитов, макрофагов и гепатоцитов. Комплекс гепци-дин—гемопортин всасывается внутрь клетки, что приводит к сокращению экспорта железа и, следовательно, к более низкому уровню железа в плазме. Уровни гепцидина увеличиваются при перегрузке железом и уменьшаются при его недостатке [10].

Фармакокинетика цинка

В организме человека содержится 1,5—2,5 г цинка, из них 90% — в депо: в скелетной мускулатуре (60%) и в костях (30%). Цинк — внутриклеточный металл, его концентрации особенно высоки в печени, мышцах, предстательной и поджелудочной железе, глазном яблоке, гипофизе, гипоталамусе и обонятельных луковицах. Лишь 2% этого элемента определяется в сыворотке крови.

Суточная потребность в цинке составляет 8—15 мг у взрослых (11 мг — у мужчин, 8 мг — у женщин, 15 мг — у лиц, испытывающих повышенные физические нагрузки, 20—25 мг — у беременных и кормящих грудью женщин). Потребность в цинке у детей в возрасте до 12 мес составляет 3—4 мг, 1—6 лет — 5—10 мг, 7—17 лет — 10—15 мг.

Ключевым этапом усвоения цинка является тонкокишечная рециркуляция, заключающаяся в поддержании баланса между абсорбцией цинка и его эндогенной секрецией панкреатическими и интестинальными клетками. Всасывание цинка происходит в верхнем отделе кишечника, причем в двенадцатиперстной кишке всасывается 40—45%, а в тощей и подвздошной — 15—20%. В желудке и прямой кишке всасывается не более 2% цинка. Всего в зависимости от соединений (пиколинат, оксид и др.) всасывается от 50 до 85% цинка, поступающего с пищей и водой. Абсорбция увеличивается по мере снижения содержания этого элемента в рационе. Неорганические формы цинка имеют низкую биодоступность (менее 10%).

Улучшают всасывание цинка содержащиеся в пище миозин, глицин, глутаминовая кислота, цистеин, гистидин, лактоза, а также гонадотропин, глюкокортикостероиды, витамины А и В6. Дефицит витамина А сопровождается недостаточным синтезом транспортных белков, необходимых для всасывания и циркуляции цинка в организме. Ухудшают всасывание цинка воспалительные процессы в слизистых оболоч-

Клиническая фармакология

Рис. 1. Структура типа “цинковый палец

ках кишечника, фитиновая кислота, кальций, фосфаты, железо, медь, магний, марганец. Кадмий и свинец способны вытеснять цинк из организма. Выделение цинка осуществляется в основном с калом (в том числе со слущивающимися клетками эпителия), значительно меньше — с потом и мочой. Период полуэлиминации цинка составляет от 20 сут до 1 года [1].

Белки гомеостаза цинка

Анализ генома человека показывает, что существует не менее 1700 белков, так или иначе взаимодействующих с цинком. Значительная часть этих белков — транскрипционные факторы типа “цинковый палец” (рис. 1), необходимые для активации транскрипции многих тысяч генов [7]. Например, все рецепторы стероидов содержат взаимодействующий с ДНК домен, который не может активироваться в отсутствие цинка в их структуре. Цинк необходим для функции нескольких сотен ферментов, которые участвуют в метаболизме углеводов, жиров, белков, нуклеиновых кислот и др. Наиболее важные функции цинка: метаболизм белков и углеводов, влияние на рост и деление клеток, поддержание кислотного баланса крови, участие в иммунной защите, антиоксидантное действие, метаболизм ретинола (необходимого для образования зрительного пигмента).

Сложный гомеостаз цинка к настоящему времени изучен недостаточно подробно. В плазме 80% цинка связано с альбуминами, 18% — с а2-макроглобулином и 2% — с транспортными белками (трансферрин, церулоплазмин и металлотионеины). Альбумины и а2-макроглобулин осуществляют неспецифический транспорт ионов цинка, а трансферрин, церулоплазмин и металло-тионеины — специфический транспорт.

Металлотионеины являются плейотроп-ными низкомолекулярными белками, богатыми цистеином. У человека известны

4 класса этих белков с 16 изоформами [13]. Металлотионеины имеют молекулярную массу до 6—7 кДа и способны связывать широкий спектр металлов, в том числе токсичных (свинец и кадмий), тем самым оказывая антиоксидантный эффект. Ионы металлов индуцируют экспрессию металло-тионеинов в различных тканях (мозг, печень, миокард и т.д.).

Клинико-фармакологические взаимодействия цинка и железа

Белки, содержащие как цинк, так и железо, работают во всех физиологических системах организма и взаимодействуют на разных уровнях управления гомеостазом. На наш взгляд, наиболее фундаментальным представляется их физиологическое взаимодействие на уровне дыхания (обмен 02/С02) и регуляции pH крови.

Железо входит в состав гемоглобина — основного транспортного белка для кислорода. Гемоглобин обратимо связывается с кислородом в капиллярах легких. С кровью эритроциты доставляются ко всем органам и тканям, где необходимый для протекания окислительных процессов кислород высвобождается из связи с гемоглобином. Эритроциты также переносят углекислый газ и выделяют его в капиллярах легких.

В гемоглобине простетической группой выступает гем — комплекс протопорфири-на IX с двухвалентным ионом железа. Свя-

Взаимодействия циика и железа

зываемая гемоглобином молекула кислорода оказывается заключенной между ионом железа и аминокислотными остатками гемоглобина.

Для транспорта эритроцитами кислорода и углекислого газа абсолютно необходим цинк: большая часть цинка крови содержится именно в эритроцитах в составе цинковых металлоферментов — карбоангидраз. Карбоангидразы катализируют взаимные превращения угольной кислоты и углекислого газа (Н2С03 ^ С02 + Н20). Угольная кислота служит депо углекислоты, выделяющейся при клеточном дыхании, а также основным компонентом карбонатного буфера, поддерживающего pH крови в физиологическом диапазоне (7,25—7,35) [7].

Таким образом, железо и цинк участвуют в двух комплементарных процессах дыхания: транспорте кислорода и элиминации углекислоты. При недостатке любого из этих микроэлементов нарушается баланс 02/С02. Поскольку цинк также способствует поддержанию нормальной кислотности крови, то его недостаток будет способствовать сдвигу pH крови в сторону ацидоза.

Гомеостаз цинка и гомеостаз железа крайне сложны, и их взаимодействия могут происходить на многих уровнях. Поэтому представляется целесообразным последовательно рассмотреть все известные разновидности возможных лекарственных взаимодействий: фармацевтическое, фармакокинетическое и фармакодинамическое.

Фармацевтические взаимодействия

Фармацевтическое взаимодействие веществ подразумевает протекание химической реакции (например, реакция между щелочами и кислотами, окислительно-восстановительные реакции и др.) между компонентами лекарства до его поступления в организм. В обычных условиях химическое взаимодействие между железом и цинком в принципе невозможно, так как оба эти элемента представлены катионами, не образу-

ют окислительно-восстановительную пару и в общем случае не могут образовывать нерастворимый осадок [15].

Возможны, однако, взаимодействия между некоторыми конкретными соединениями цинка и железа. Например, совмещение в одном препарате карбоната цинка и любой водорастворимой соли железа (сульфата, нитрата, фумарата) приведет к выпадению осадка из карбоната и гидроксида железа при попадании воды в лекарственную форму. Поэтому следует избегать совместного применения любых карбонатов (карбоната цинка, карбоната кальция и др.) с любыми формами железа. Это правило хорошо известно в фармацевтике и обязательно учитывается в технологии изготовления лекарств.

Фармакокинетические взаимодействия

Экспериментальные и клинические исследования фармакокинетики железа и цинка при совместном применении показывают, что ингибирование одними ионами всасывания других зависит от их соотношения. При молярном отношении Бе : /и <2 : 1 у крыс не наблюдалось существенного влияния железа на всасывание цинка. При более высоких отношениях Бе : /и усвоение цинка достоверно уменьшалось, а при отношении

5 : 1 дозозависимое торможение всасывания цинка перестает нарастать [16].

В исследовании у 22 добровольцев, получавших 0,5 мг железа с различными дозами цинка, существенного влияния цинка на всасывание железа не было найдено при молярных отношениях /и : Бе <2 : 1 [17, 18]. При отношениях 5 : 1, 10 : 1 и 20 : 1 всасывание железа уменьшалось на 28—40%. В других исследованиях при отношении /и : Бе 1 : 1 наблюдалось очень слабое торможение всасывания цинка — менее 10% [3, 19]. Эти и другие клинические исследования показали, что высокие концентрации железа могут ингибировать абсорбцию цинка и наоборот (краткое описание этих

Клиническая фармакология

Клинические исследования у здоровых добровольцев, в которых изучались взаимодействия содержащихся в пище цинка и железа

Источник Fe, мг Zn, мг n, £ e F Носитель Уменьшение абсорбции цинка

Solomons, Jacob, 1981 [19] 25 25 1 і 1 Лимонад Да

50 25 2 і 1 Лимонад Да

75 25 З і 1 Лимонад Да

100 54 2 і 1 Устрицы Нет

Solomons et al., 198З [20] 50 25 2 і 1 Лимонад Да

Aggett et al., 198З [21] 47 25 2 і 1 Вода Да

Meadows et al., 198З [22] 100 50 2 і 1 Вода Да

Valberg et al., 1984 [б] 51 б 10 і 1 Вода Да

2б б,2 5 і 1 Вода Да

17 4 5 і 1 Индейка Нет

З4 4 10 і 1 Индейка Нет

Sandstrom et al., 1985 [2З] 2,2 2,б 1 і 1 Вода Нет

5,б 2,б З і 1 Вода Нет

5б 2,б 25 і 1 Вода Да

2,2 2,б 1 і 1 Рис и мясо Нет

5,б 2,б З і 1 Рис и мясо Нет

5б 2,б 25 і 1 Рис и мясо Да

Crofton et al., 1989 [З] 47 22 2 і 1 Вода Нет

24 27 1 і 1 Вода Да

24 б8 1 і З Вода Да

Rossander-Hulten et al., 1991 [4] З 15 1 і 5 Вода Да

З 45 1 і 15 Вода Да

З 15 1 і 5 Бутерброд Нет

Davidsson et al., 1995 [24] 10,З 0,4 2З і 1 Детское питание Нет

,З 5, 2 0,4 57 і 1 Детское питание Нет

4,5 0,5 9 і 1 Бутерброд Нет

5,5 0,5 10 і 1 Детское питание Нет

исследований приведено в таблице). Таким образом, при разработке комплексов, включающих цинк и железо, следует стремиться к молярному отношению цинка к железу 1 : 1 и по возможности разделять их прием в течение суток.

Как показывает анализ результатов приведенных исследований, угнетающее воздействие железа на всасывание цинка наблюдалось в основном при приеме обоих минералов в жидкой фазе. Если их принимали с едой, то угнетения всасывания цинка практически не происходило. Этот вы-

вод характеризуется высокой статистической достоверностью (отношение шансов 52, р < 0,0001): при приеме обоих минералов с жидкостью риск угнетения всасывания цинка выше в 52 раза. Между тем в инструкциях по применению большинства витаминно-минеральных комплексов, включающих одновременно цинк и железо, рекомендуется запивать таблетку (драже) водой или другой жидкостью. Как показывают данные исследований (см. таблицу), выполнение этой рекомендации со-

Взаимодействия циика и железа

здает условия для антагонизма между цинком и железом на уровне всасывания.

В 2006 г. были опубликованы итоги многоцентрового исследования по совместному и раздельному применению препаратов цинка и железа, в котором приняли участие около 2,5 тыс. детей [30]. В нем было показано, что прием монопрепаратов железа не влияет отрицательно на концентрацию цинка в крови у детей, однако прием монопрепаратов цинка может негативно влиять на обмен железа. Совместный прием препаратов железа и цинка менее эффективен для предотвращения развития анемии, чем их раздельный прием.

Другое исследование, проведенное в 2004 г. с участием 650 детей, показало, что при приеме цинка улучшается рост, при приеме железа — рост и психомоторное развитие, но в комбинации эти элементы не оказывают значительного эффекта ни на рост, ни на развитие ребенка [31].

Фармакодинамические взаимодействия

Фармакодинамические взаимодействия цинка и железа имеют два аспекта: синер-гидный и антагонистический. Вряд ли можно отрицать существование синергизма между цинком и железом. Помимо упомянутого ранее физиологического взаимодействия анализ функциональной взаимосвязи цинка и железа, проведенный нами по авторской методике в геноме человека, показал, что существуют по крайней мере 230 генов, белки которых вовлечены в гомеостаз железа [7, 8]. Анализ указал на существование белков, которые могут выполнять свою биологическую функцию только при адекватных уровнях и цинка, и железа. Ряд этих белков необходим для регулирования кислородного баланса, они активируются при гипоксии. Известно, что совместное применение препаратов железа и цинка существенно улучшает показатели крови [25, 26].

Особый интерес представляет синергизм между железом и цинком, обеспечивающий

реакцию клеток на гипоксию. Пролилгид-роксилаза-2 — фермент, специфичный в отношении индуцируемого гипоксией фактора (ШБ-1), является сенсором кислорода в клетке. Этот фермент, содержащий “цинковый палец”, гидроксилирует пролиновые остатки ШБ-1 и модулирует тем самым реакцию клеток на гипоксию [27].

Ферменты NO-синтазы необходимы для синтеза одной из важных сигнальных молекул — оксида азота (N0). Этот нейромедиатор и вазодилататор синтезируется N0-синтазами из аргинина. Ион железа является частью каталитического центра в составе гема, а ион цинка необходим для стабилизации пространственной структуры фермента [28].

Существует и конкурентное взаимодействие цинка и железа. Ионы этих микроэлементов могут менять носители (например, связываться с определенными белками) и вызывать изменения абсорбции. Наиболее вероятным молекулярным механизмом такого взаимодействия железа и цинка является транспортный белок /1Р14, участвующий в не связанном с трансферрином транспорте железа, а также в транспорте цинка (рис. 2). В энтероцитах и других клетках, экспрессирующих этот белок, транспорт с помощью /1Р14 происходит, по всей видимости, с участием АТФ, т.е. является активным [9]. Следует также принимать во внимание, что 60% цинка в плазме неспецифически связывается с альбумином, в то время как около 10% цинка переносится самим трансферрином. Поэтому избыток железа может тормозить абсорбцию цинка и наоборот [29].

Гипотеза о возникновении антагонизма между цинком и железом вследствие конкуренции за транспортные рецепторы подтверждается приведенными выше результатами экспериментальных и клинических исследований, показавшими, что эффекты взаимодействия наблюдаются только при высоких молярных отношениях. Если бы взаимодействие было опосредовано через

Рис. 2. Конкуренция между цинком и железом за транспортеры типа /1Р14, DMT1, /пТ и др. при разных условиях.

изменения уровней транскрипции, оно было бы заметным уже при молярных отношениях около 1 : 1.

Заключение

Взаимодействие цинка и железа — это сложный, многосторонний и быстро меняющийся во времени процесс, зависящий от множества факторов: характера пищи, фазы пищеварения, состояния пищеварительной системы, пропорции поступления этих элементов с пищей или в составе лекарственных препаратов, а также от химической природы их соединений (рис. 3). Между цинком и железом имеется как несомненный физиологический и фармако-динамический синергизм, так и определенный антагонизм.

Зачастую в клинической практике встречается сочетанный дефицит железа и цинка, что приводит к необходимости назначать совместно препараты железа и цинка или использовать комплексные препараты. При одновременном поступлении в организм в жидкой среде цинк и железо конкурируют за транспортные белки. Для предотвращения этой конкуренции следует соблюдать следующие важные правила:

• одновременный прием железа и цинка приведет к минимальному антагонизму, если отношение Бе : /п не превышает 1 : 1;

• при раздельном приеме конкуренция между цинком и железом за транспортные белки исключается, биодоступность элементов повышается;

Взаимодействия циика и железа

АНТАГОНИЗМ

СИНЕРГИЗМ

Tf

d_

&

TfR1, TfR2

Конкуренция за трансферрин и другие транспортные белки

Исследования на добровольцах, изучение взаимодействия диетарных Zn и Fe

f I

Консистенция

Оптимум

употребления

Отношение Zn : Fe ~1 : 1

Прием с твердой пищей

>' ’-ж

Zn o

обмен О2/СО2, регуляция рН

Раздельный по времени прием /п и Бе

Рис. 3. Схема антагонизма и синергизма цинка и железа.

Белки, для функционирования которых одновременно необходимы ионы цинка и железа

• при совместном приеме этих минералов не следует их запивать, а надо принимать препарат во время еды.

Таким образом, оптимальным решением является раздельный прием железа и цинка в разное время суток, поэтому следует отдавать предпочтение препаратам, учитывающим данное взаимодействие.

Список литературы

1. Ребров В.Г., Громова О.А. Витамины, макро-и микроэлементы. М.: ГэотарМед, 2008.

2. Kordas К, Stoltzfus R.J. New evidence of iron and zinc interplay at the enterocyte and neural tissues // J. Nutr. 2004. V. 134. № 6. P. 1295-1298.

3. Crofton R.W., Gvozdanovic D, Gvozdanovic S. et al. Inorganic zinc and the intestinal absorption of ferrous iron // Am. J. Clin. Nutr. 1989. V. 50. P. 141-144.

4. Rossander-Hulten L, Brune M., Sandstrom B. et al. Competitive inhibition of iron absorption by manganese and zinc in humans // Am. J. Clin. Nutr. 1991. V. 54. P. 152-156.

5. Solomons N.W., Cousins R.J. Zinc // Absorption and Malabsorption of Mineral Nutrients / Ed. by N.W. Solomons, I.H. Rosenberg. N.Y.: Alan R. Liss, 2004. P. 125-197.

6. Valberg L.S., Flanagan P.R., Chamberlain M.J. Effects of iron, tin, and copper on zinc absorption in humans // Am. J. Clin. Nutr. 1984. V. 40.

№ 3. P. 536-541.

Клиническая фармакология

7. Torshin I. Yu. Bioinformatics in the post-genomic era: sensing the change from molecular genetics to personalized medicine // Bioinformatics in the Post-Genomic Era (series) / Ed. by I.Yu. Torshin. N.Y.: Nova Biomedical Books, 2009.

8. Torshin I.Yu. Bioinformatics in the Post-Genomic Era: The Role of Biophysics / Ed. by I.Yu. Torshin. N.Y.: Nova Biomedical Books, 2006.

9. Pietrangelo A. Physiology of iron transport and the hemochromatosis gene // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2002. V. 282. № 3. P. G403-414.

10. Borch-Iohnsen B, Hagve T.A., Hauge A., Thorstensen K. Regulation of the iron metabolism // Tidsskr. Nor. Laegeforen. 2009. V. 129. № 9. P. 858-862.

11. Brooks W.A., Santosham M., Naheed A. et al. Effect of weekly zinc supplements on incidence of pneumonia and diarrhoea in children younger than 2 years in an urban, low-income population in Bangladesh: randomised controlled trial // Lancet. 2005. V. 366. № 9490. P. 999-1004.

12. Maret W. Molecular aspects of human cellular zinc homeostasis: redox control of zinc potentials and zinc signals // Biometals. 2009. V. 22. № 1. P. 149-157.

13. Thirumoorthy N, Manisenthil Kumar K.T., Shyam Sundar A. et al. Metallothionein: an overview // World J. Gastroenterol. 2007. V. 13. № 7. P. 993-996.

14. Cousins R.J., Blanchard R.K., Moore J.B. et al. Regulation of zinc metabolism and genomic outcomes // J. Nutr. 2003. V. 133. № 5. Suppl. 1. P. 1521S-1526S.

15. Некрасов Б.В. Основы общей химии. М., 1969.

16. Peres J.M., Bureau F., Neuville D. et al. Inhibition of zinc absorption by iron depends on their ratio // J. Trace Elem. Med. Biol. 2001. V. 15. № 4. P. 237-241.

17. Olivares M., Pizarro F., Ruz M. New insights about iron bioavailability inhibition by zinc // Nutrition. 2007. V. 23. № 4. P. 292-295.

18. Olivares M., Pizarro F., Ruz M. Zinc inhibits nonheme iron bioavailability in humans // Biol. Trace Elem. Res. 2007. V. 117. № 1-3. P. 7-14.

19. Solomons N.W., Jacob R.A. Studies on the bioavailability of zinc in humans: effects of heme and nonheme iron on the absorption of zinc // Am. J. Clin. Nutr. 1981. V. 34. P. 475-482.

20. Solomons N.W., Pinedea O., Viteri F., Sand-stead H. Studies on the bioavailability of zinc in humans: mechanism of the intestinal interaction of nonheme iron and zinc // J. Nutr. 1983. V. 113. P. 337-349.

21. Aggett P.J., Crofton R.W., Khin C. et al. The mutual inhibitory effect on the bioavailability of inorganic zinc and iron // Zinc Deficiency in Human Subjects / Ed. by A.S. Prasad, A.O. Cavdar, G.J. Brewer, PJ. Aggett. N.Y.: Alan R. Liss, 1983. P. 117-124.

22. Meadows N.J., Grainger S.L., Ruse W. et al. Oral iron and the bioavailability of zinc // Br. Med. J. 1983. V. 287. P. 1013-1014.

23. Sandstrom B., Davidsson L., Cederblad A., Lon-nerdal B. Oral iron, dietary ligands and zinc absorption // J. Nutr. 1985. V. 115. P. 411-414.

24. Davidsson L., Almgren A., Sandstrom B., Hurrell R.F.Zinc absorption in adult humans: the effect of iron fortification // Br. J. Nutr. 1995. V. 74. P. 417-425.

25. Berger J., Ninh N.X., Khan N.C. et al. Efficacy of combined iron and zinc supplementation on micronutrient status and growth in Vietnamese infants // Eur. J. Clin. Nutr. 2006. V. 60. № 4. P. 443-454.

26. Wasantwisut E., Winichagoon P., Chitchumroon-chokchai C. et al. Iron and zinc supplementation improved iron and zinc status, but not physical growth, of apparently healthy, breast-fed infants in rural communities of northeast Thailand // J. Nutr. 2006. V. 136. № 9. P. 2405-2411.

27. Choi K.O., Lee T., Lee N. et al. Inhibition of the catalytic activity of hypoxia-inducible factor-1 alpha-prolyl-hydroxylase 2 by a MYND-type zinc finger // Mol. Pharmacol. 2005. V. 68. № 6. P. 1803-1809.

28. Hemmens B., Goessler W., Schmidt K., Mayer B. Role of bound zinc in dimer stabilization but not enzyme activity of neuronal nitric-oxide synthase // J. Biol. Chem. 2000. V. 275. № 46. P. 35786-35791.

29. Rink L., Gabriel P. Zinc and the immune system // Proc. Nutr. Soc. 2000. V. 59. № 4. P. 541-552.

30. Wieringa F.T., Berger J., Dijkhuizen M.A. et al. Combined iron and zinc supplementation in infants improved iron and zinc status, but interactions reduced efficacy in a multicountry trial in Southeast Asia // J. Nutr. 2007. V. 137. № 2. p 466-471.

Клиническая фармакология

31. Lind T., Lonnerdal B., Stenlund H. et al. A community-based randomized controlled trial of iron and zinc supplementation in

Indonesian infants: effects on growth and development // Am. J. Clin. Nutr. 2004. V. 80. № 3. P. 729-736.

Clinical Pharmacology of the Interactions between Zinc and Iron O.A. Gromova, I.Yu. Torshin, I.K. Tomilova, and L.E. Fedotova

In this article we carried out a systematic analysis of interactions of the two essential trace elements, iron and zinc. We consider the biological functions of these micronutrients, their pharmacokinetics and pharmacodynamics, the mechanisms of interaction of these minerals in the body and the findings from clinical studies. The available data suggest that the best way of replenish the daily need for these minerals would be separate intake of the substances with meal in the 1 : 1 ratio.

Key words: zinc, iron, micronutrients interactions.

Книги Издательского холдинга “Атмосфера”

Хроническая обструктивная болезнь легких Монография / Под ред. Чучалина А.Г. (Серия монографий Российского респираторного общества;

Гл. ред. серии Чучалин А.Г.).

В первой монографии фундаментальной серии Российского респираторного общества обобщен накопленный мировой и отечественный опыт по всему кругу проблем, связанных с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ). Исчерпывающе представлены такие разделы, как эпидемиология, факторы риска, молекулярные основы развития заболевания, его системные эффекты, биологические маркеры, клинические проявления болезни, диагностика и дифференциальная диагностика, исследование респираторной функции и визуализация, эмфизема легких, легочная гипертензия, обострения, качество жизни, лечение, вакцинация, реабилитация и др. Впервые освещаются ранее не исследованные вопросы, касающиеся фенотипов заболевания, а также сопутствующих заболеваний, которые наиболее часто встречаются у больных ХОБЛ, в частности сочетание ХОБЛ с артериальной гипертонией, ишемической болезнью сердца, сахарным диабетом второго типа. Особого внимания заслуживают те разделы монографии, которые посвящены современным лечебным программам, изложенным с позиции медицины доказательств, а также предоперационной подготовке больных ХОБЛ, страдающих многочисленными сопутствующими заболеваниями. 568 с., ил.

Для пульмонологов, терапевтов, врачей общей практики, патофизиологов, клиницистов.

Информацию по вопросам приобретения книг можно получить на сайте www.atmosphere-ph.ru или по телефону (499) 973-14-16.

Л

\pntM4i скля омтгжпшмя ьалымь.шкнх