СРЕДСТВО ДЛЯ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ И КОРРЕКЦИИ ДВИГАТЕЛЬНЫХ, ЭКСТРАПИРАМИДНЫХ НАРУШЕНИЙ, ВЫЗВАННЫХ НЕЙРОЛЕПТИКАМИ
AGENT FOR PREVENTION AND CORRECTION OF MOTOR, EXTRAPYRAMIDAL DISTURBANCES INDUCED BY NEUROLEPTICS

Изобретение относится к медицине, в частности к фармакологии, и касается средства для предупреждения и коррекции двигательных, экстрапирамидных нарушений, вызванных применением нейролептиков.
Большинство используемых в медицинской практике нейролептиков, помимо основного антипсихотического действия, обладают целым рядом побочных нежелательных эффектов. Так, существенным ограничением для клинического применения галоперидола, трифтазина, этаперазина, модитен-депо, пипортила и некоторых других антипсихотиков с высокой антигаллюцинаторной и антибредовой активностью является их выраженный акинето-ригидный синдром (нейролептический паркинсонизм). Для устранения именно этого типа побочных эффектов, т.е. явлений нейролептического паркинсонизма, нарушений двигательных функций, используются в качестве корректоров лекарственные препараты, относящиеся к различным классам химических соединений. В настоящее время в отечественной и зарубежной психиатрической практике для купирования и профилактики экстрапирамидных расстройств, вызванных нейролептиками, применяют в основном препараты группы пропанолдериватов, к которым относится циклодол (тригексифенидил) и акинетон. Основным недостатком этих препаратов является их центральный и периферический холинолитический эффект. Так, например, наиболее распространенный корректор экстрапирамидных нарушений, вызванных нейролептиками циклодол вызывает сухость во рту, запоры, паралитическую непроходимость кишок, задержку мочи, паралич аккомодации, учащение пульса, головокружение, бред, галлюцинации, аллергические реакции, гнойный паротит, при наличии у больного атеросклероза часто наблюдаются нарушения психики, беспокойство, тошнота, рвота.
Значительно реже для этих целей используются препараты других клинических групп: производное аминоэфиров - дифенгидрамин (димедрол), пропранолол и некоторые другие. У атипичных нейролептиков, таких как рисперидон (рисполепт), оланзапин (зипрекса) и клозапин (азалептин), которые способны устранять продуктивную симптоматику, риск развития акинето-ригидного синдрома выражен в меньшей степени, чем у галоперидола, трифтазина, модитена и пипортила. Однако такие атипичные нейролептики, как рисполепт, оланзапин, сероквель, солиан, повышая психическую активность больных, часто приводят к развитию выраженной нейролептической акатизии, для лечения которой циклодол и другие корректоры противопоказаны. Для устранения акатизии применяют бензодиазепиновые транквилизаторы. Следует отметить, что "атипичными" эти нейролептики являются, если применяются в диапазоне малых и средних доз (рисполепт - не более 6 мг в сутки, оланзапин - не более 10-15 мг, сероквель - 600-800 мг). При дальнейшем повышении доз этих препаратов могут появляться признаки акинето-ригидного синдрома, что делает их практически неотличимыми от классического галоперидола.
Таким образом, в настоящее время проблема нейролептического паркинсонизма не решена и требуется поиск способов и средств предупреждения и коррекции экстрапирамидных двигательных нарушений, возникающих при лечении шизофрении эффективными нейролептиками.
i
Известно, что механизм антипсихотического действия галоперидола и других типичных нейролептиков связан с взаимодействием (антагонизмом) с D2 рецепторами (L.T.Schwartz, A.W.Brotman, Drugs, 1992, v.44, p.981-992; J.M.Walker, W.D.Bowen, F.O.Walker et al., Pharmacol. Rev., 1990, v.42, p.355-402). Вместе с тем установлено, что взаимодействие с σ рецепторами коррелирует с выраженностью двигательных нарушений у пациентов, применявших галоперидол и другие типичные нейролептики (R.R.Matsumoto, B.Pouw, Europ.J.Pharmacol., 2000, v.401, p.155-160). В НИИ фармакологии им. В.В.Закусова РАМН создан и внедрен в медицинскую практику препарат афобазол, обладающий селективной анксиолитической активностью и нейропротективным действием (С.Б.Середенин, Ю.А.Бледнов, В.Л.Савельев и др. Патент РФ №2061686, Бюл. изобр., 1996, №16,; С.Б.Середенин, Г.Г.Незнамов, Ю.А.Бледнов и др., Вестн. РАМН, 1998, №11, с.3-9; С.Б.Середенин, В.П.Акопян, Р.И.Авдюнина и др., Патент РФ, №2288714, Бюл. изобр., 2006, №34).
1
Анализ рецепторных взаимодействий афобазола, выполненный в сотрудничестве с компанией Cerep (Франция), показал, что препарат является лигандом σ рецептора (IC50 7.1×10-6 М) (S.B.Seredenin, G.G.Neznamov, M.A.Yarkova et al., The Int. J. Neuropharmacol, 2008, v.11, supp.1, p.275.
Полученные данные явились основанием для исследования влияния афобазола на выраженность основного и побочных эффектов нейролептиков, в частности галоперидола.
00
00
Опыты проведены на самцах белых беспородных мышей массой 20-24 г и крыс массой 210-240 г, полученных из питомника «Столбовая» РАМН. Животных содержали в условиях вивария НИИ фармакологии им. В.В.Закусова РАМН на стандартной диете, при 12-часовом режиме, мышей по 10, крыс по 10 особей в клетке в течение двух недель до начала эксперимента. Исследования проводили с 10 до 14 в осенний период.
Пример 1. Влияние афобазола на каталепсию, вызванную галоперидолом в опытах на мышах.
2
Для оценки экстрапирамидных нарушений, вызванных введением галоперидола, использовали метод удерживания мышей на параллельных стенках (К.С.Раевский и др. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. - М.: Медицина, (2005), с.230-244; С.Morpurgo, Arch. Int. Pharmacodyn., 1962, v.137 (1-2), p.92-96). Каталепсию вызывали внутрибрюшинным введением галоперидола (Sigma) в дозе 0,05 мг/кг. Эффект регистрировали каждые 30 минут в течение трех часов. Критерием наличия каталептогенного действия считалось удерживание мыши на параллельных стенках в течение 2-х минут. Афобазол (ГУ НИИ фармакологии им. В.В.Закусова РАМН) вводили животным внутрибрюшинно дважды через 3 и 90 минут после галоперидола. Каждая группа состояла из 10 животных. Статистическую обработку результатов проводили с использованием t критерия Стьюдента, критерия Х с помощью пакета программ Pharm/pcs, версия 4 (R.J.Tallarida and R.B.Murray, Manuel of Pharmacological calculation, N.Y.Springer-Verlag, 1986, version 4). В опытах на мышах установлено, что при введении галоперидола в дозе 0,05 мг/кг, вызывающей каталепсию у 50% мышей, пик эффекта наблюдается через 90-120 минут, а через 150 минут он исчезает (табл.1). При совместном применении препаратов, когда афобазол вводили в дозе 5 мг/кг через 3 и 90 минут после галоперидола, каталептогенное действие галоперидола выявлялось лишь у 20% мышей через 90 и 120 минут. Т.е. наблюдалось статистически достоверное уменьшение каталептогенного действия галоперидола.
При субхроническом в течение 5 дней совместном введении препаратов по описанной выше схеме эффект афобазола как корректора экстрапирамидных нарушений, вызванных галоперидолом, сохранятся практически без изменения (табл.2).
Таким образом, афобазол как при однократном, так и при субхроническом введении совместно с галоперидолом, достоверно ослабляет вызванную последним каталепсию в тесте удерживания на параллельных стенках.
Таблица 1
Влияние афобазола (5 мг/кг/2 раза в день) на каталепсию, вызванную галоперидолом, по показателю удерживания на параллельных стенках в опытах на мышах
Препарат
Доза (мг/кг)
Кол-во животных с каталепсией (в %) через:
30 мин
60 мин
90 мин
120 мин
150 мин
Галоперидол
0,05
0
10
40
50
20
Галоперидол + Афобазол
0,05 5×2
0
0
20*
20*
0
Достоверность отличий по критерию X<sup>2</sup>: * - p<0,05
Таблица 2
Влияние афобазола (5 мг/кг 2 раза/день 5 дней, в/б) на каталепсию, вызванную галоперидолом, по показателю удерживания на параллельных стенках в в опытах на мышах
Препарат
Доза (мг/кг)
Кол-во животных с каталепсией (в %) через:
30 мин
60 мин
90 мин
120 мин
150 мин
Галоперидол
0,05
0
10
50
10
0
Галоперидол + Афобазол
0,05 5×2
0
0
10*
30
10
Достоверность отличий по критерию X<sup>2</sup>: * - p<0,05
Пример 2. Влияние афобазола на эффект галоперидола в тесте апоморфиновой вертикализации
2
Для оценки нейролептической активности препаратов использовали тест апоморфиновой вертикализации (P.Protais, J.Costentin, J.-С.Schwartz, Arch. Pharmacol., 1976, v.50, p.1-6). Эксперименты проводились на белых беспородных мышах массой 22-25 г. Апоморфин гидрохлорид (Sigma) вводили мышам в дозе 3 мг/кг подкожно за 10 минут до тестирования в цилиндрических проволочных клетках диаметром 13 см и высотой 16 см. Интенсивность вертикальной активности (climbing) оценивали по 4-х бальной системе в течение часа. Галоперидол и афобазол вводили животным по описанной в примере 1 схеме. Каждая группа состояла из 10 мышей. Статистическую обработку результатов проводили с использованием t-критерия Стьюдента и критерия X.
Установлено, что галоперидол в дозе 0,05 мг/кг более чем в 2 раза снижает апоморфиновую вертикализацию у мышей. Афобазол в дозах 2, 4, 10 мг/кг неэффективен в этом тесте (Табл. 3). Вместе с тем, при совместном введении галоперидола в дозе 0,05 мг/кг и афобазола в дозах 0,5, 1,0, 5 и 10 мг/кг нейролептическое действие галоперидола в тесте апоморфиновой вертикализации усиливалось (табл.3). В сравнении с контролем-апоморфином при совместном введении препаратов вертикальная активность статистически достоверно уменьшалась больше чем при введении только галоперидола. При субхроническом 5 - дневном совместном применении галоперидола в дозе 0,05 мг/кг и афобазола в дозе 5 мг/кг два раза в день эффект галоперидола в тесте апоморфиновой вертикализации полностью сохранялся (табл.4).
Таким образом, в опытах на мышах при совместном как однократном, так и субхроническом в течение 5-ти дней введении галоперидола в дозе 0,05 мг/кг и афобазола в дозе 10 мг/кг основное нейролептическое действие галоперидола в тесте апоморфиновой вертикализации усиливалось, в то время как нежелательное побочное каталептогенное действие препарата в тесте удерживания на параллельных стенках ослаблялось.
Таблица 3
Эффект афобазола, галоперидола и их сочетанного применения в тесте апоморфиновой (3 мг/кг, п/к) вертикализации в опытах на беспородных мышах при однократном применении
Вещества
Доза в мг/кг, внб
Интенсивность вертикальной активности
Контроль (физ. р-р + апоморфин)
Опыт (препарат(ы)+ апоморфин)
В %, относительно контроля принятого за 100%
Галоперидол
0,05
67,71±6,41
30,14±3,99***
44,51;***
Галоперидол + Афобазол
0,05+0,5
53,89±4,449
19,22±3,37***
35,67<sup>;</sup>***
Галоперидол + Афобазол
0,05+1,0
51,22±4,35
14,44±5,64***
28,19***
Галоперидол
0,05
57,78±4,35
29,33±4,16*
50,76*
Галоперидол + Афобазол
0,05+2
57,78±4,35
29,22±2,73*
50,57*
Галоперидол + Афобазол
0,05+4
51,67±2,21
17,89±2,74***
34,62<sup>;###</sup>
Галоперидол
0,05
53,56±7,63
20,56±6,45***
38,39<sup>;##</sup>*
Галоперидол + Афобазол
0,05+10
52,22±5,73
15,11±5,24***
28,94<sup>;##</sup>*
Афобазол
2
54,56±6,26
48,67±7,29
91,45
Афобазол
5
54,56±6,26
48,22±3,55
88,37
Афобазол
10
56,89±6,39
52,11±4,72
91,59
Достоверность отличий от контроля:* - p<0,05 (t-критерий Стьюдента) *** - p<0,01 (t-критерий Стьюдента)Достоверность отличий от галоперидола:
<sup># </sup>- p<0,05<sup>; ##</sup>* - p<0,01 (X<sup>2</sup>)
Таблица 4
Эффект афобазола (5 мг/кг 2 раза/день 5 дней, в/б), галоперидола (0,05 мг/кг) и их сочетанного применения в тесте апоморфиновой (3 мг/кг, п/к) вертикализации в опытах на беспородных мышах (субхроническое введение)
Вещества
Доза в мг/кг, внб
Интенсивность вертикальной активности
Контроль (физ. р-р + апоморфин)
Опыт (препарат(ы)+ апоморфин)
В %, относительно контроля, принятого за 100%
Галоперидол
0,05
57,78±6,41
28,58±3,87***
49,34<sup>;###</sup>-
Галоперидол +
0,05+
57,78±6,41
30,89±1,97*
52,08<sup>#</sup>
Афобазол
5×2
Достоверность отличий от контроля: * - р<0,05; *** - р<0,01 (t-критерий Стьюдента)Достоверность отличий от галоперидола:
<sup># </sup>- p<0,05<sup>; ### </sup>p<0,01 (X<sup>2</sup>)
Пример 3. Влияние афобазола на каталепсию, вызванную галоперидолом в опытах на крысах в тесте удерживания на параллельных стенках.
2
Для изучения экстрапирамидных нарушений, вызванных галоперидолом у крыс использовался тест удерживания на параллельных стенках (К.С.Раевский и др. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. - М.: Медицина, 2005, с.230-244; С.Morpurgo, Arch. Int. Pharmacodyn., 1962, v.137 (1-2), p.92-96). Каталепсию вызывали внутрибрюшинным введением галоперидола (Sigma) в дозе 1,0 мг/кг, вызывающей каталепсию у 70-80% крыс. Эффект регистрировали каждые 30 минут в течение трех часов. Критерием наличия каталептогенного действия считалось удерживание животного на параллельных стенках в течение 2-х минут. Афобазол (НИИ фармакологии им. В.В.Закусова РАМН) вводили животным внутрибрюшинно в дозе 5 мг/кг дважды через 3 и 90 минут после галоперидола. Каждая группа состояла из 10 крыс. Статистическую обработку результатов проводили с использованием t критерия Стьюдента, критерия X с помощью пакета программ Pharm/pcs, версия 4 (R.J.Tallarida and R.B.Murray, Manuel of Pharmacological calculation, N.Y,Springer-Verlag, 1986, version 4).
Установлено, что галоперидол в дозе 1 мг/кг вызывает каталепсию максимально у 70% крыс через 90 минут после введения (табл.5). При совместном применении галоперидола в дозе 1 мг/кг и афобазола в дозе 5 мг/кг два раза в день каталептогенный эффект наблюдается через 90 минут только у 20% крыс. Это свидетельствует о способности афобазола ослаблять каталепсию, вызванную галоперидолом. При хроническом использовании препаратов показано, что в группе крыс получавших в течение 21 дня галоперидол выраженность его каталептогенного действия сохраняется и через 90-120 минут после введения 70% крыс удерживаются на параллельных стенках в течение 2-х минут (табл.6). Совместное применение галоперидола и афобазола в течение 21 дня вызывает каталепсию максимально лишь у 30% крыс (табл.6).
Таким образом, при совместном как однократном так и хроническом в течение 21 дня введении крысам галоперидола в дозе 1,0 мг/кг и афобазола в дозе 10 мг/кг (дважды по 5 мг/кг) нежелательное побочное каталептогенное действие галоперидола в тесте удерживания на параллельных стенках существенно статистически достоверно ослабляется.
Таблица 5
Влияние афобазола на каталепсию у крыс, вызванную галоперидолом по показателю удерживания на параллельных стенках в % (1-й день)
Количество животных с каталепсией в %
через:
Дозы в
30
60
90
120
150
180
Препараты
мг/кг, внб
мин
мин
мин
мин
мин
мин
Галопаридол
1
20
30
70
60
60
20
Галоперидол +
1
Афобазол
5×2
0
10
20***
10***
0
0
Достоверность отличий по критерию X<sup>2</sup>:* - p<0,05; *** - p<0,01
Таблица 6
Влияние афобазола на каталепсию у крыс, вызванную галоперидолом по показателю удерживания на параллельных стенках (%) при длительном совместном применении (21-й день)
Дозы в мг/кг, внб
Количество животных с каталепсией в % через:
30 мин
60 мин
90 мин
120 мин
150 мин
180 мин
Препараты
Галопаридол
1
30
50
70
70
40
30
Галоперидол +
1
Афобазол
5×2
10*
20*
30*
20***
10*
10
Достоверность отличий по критерию X<sup>2</sup>: *** - p<0,01
Пример 4. Влияние афобазола на каталепсию, вызванную галоперидолом, в тесте удерживания крысы в позе «лектора».
2
Для изучения экстрапирамидных нарушений, вызванных галоперидолом у крысах использовался тест удерживания в позе «лектора» (К.С.Раевский и др., Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ, Медицина, Москва (2005), с.230-244; С.Morpurgo, Arch. Int. Pharmacodyn., 1962, 137 (1-2), 92-96). Каталепсию моделировали внутрибрюшинным введением галоперидола в дозе 1,0 мг/кг, вызывающей каталепсию у 80-90% крыс. Эффект регистрировали каждые 30 минут в течение трех часов. Критерием наличия каталептогенного действия считалось удерживание животным позы «лектора» (крыса стоит на задних лапах опираясь передними о бортик экспериментальной установки) не менее двух минут.Афобазол вводили животным внутрибрюшинно в дозе 5 мг/кг дважды через 3 и 90 минут после галоперидола. Каждая группа состояла из 10 крыс. Статистическую обработку результатов проводили с использованием t критерия Стьюдента, критерия X с помощью пакета программ Pharm/pcs, версия 4 (R.J.Tallarida and R.B.Murray, Manuel of Pharmacological calculation, N.Y.Springer-Verlag, 1986, version 4).
Установлено, что галоперидол в дозе 1 мг/кг вызывает каталепсию в тесте удерживания в позе «лектора» максимально у 50-80% крыс через 90-180 минут после введения (табл.7). При совместном применении галоперидола в дозе 1 мг/кг и афобазола в дозе 5 мг/кг 2 раза в день самое большое проявление эффекта наблюдается через 150 минут у 50% крыс, а к 180-й минуте этот эффект снижается до 30%. Статистическая достоверность различий наблюдается при регистрации эффекта через 90, 120, 150 и 180 минут. Это свидетельствует о способности афобазола ослаблять каталепсию, вызванную галоперидолом в тесте удержтвания позы «лектора». При хроническом использовании препаратов показано, что в группе крыс получавших в течение 21 дня галоперидол выраженность его каталептогенного действия в тесте удерживания позы «лектора» сохраняется у 90, 70 и 60% крыс соответственно через 90-120 и 180 минут после введения нейролептика (табл.8), т.е. не наблюдается привыкания к галоперидолу. Совместное применение препаратов в течение 21 дня вызывает каталепсию максимально лишь у 30-40% крыс в интервале от 90 до 150 минут после введения препаратов (табл.8). Полученные данные свидетельствуют о том, что афобазол способен ослаблять экстрапирамидные нарушения, вызванные галоперидолом в тесте удерживания позы «лектора» не только при однократном, но и после длительного 21 - дневного совместного применения препаратов.
Таблица 7
Влияние афобазола на каталепсию у крыс, вызванную галоперидолом по показателю удерживания позы «Лектора» (однократное введение)
Дозы в
Количество животных с каталепсией в % через:
Препараты
мг/кг, внб
30 мин
60 мин
90 мин
120 мин
150 мин
180 мин
Галопаридол
1
20
10
40
50
80
50
Галоперидол + Афобазол
1
20
0
0
0
50*
30*
5×2
Достоверность отличий по критерию X<sup>2</sup>: * - p<0,05
Таблица 8
Влияние афобазола на каталепсию у крыс, вызванную галоперидолом при совместном применении в течение 21 дня по показателю удерживания позы «Лектора» (длительное введение)
Дозы в
Количество животных с каталепсией в % через:
Препараты
мг/кг, внб
30
60
90
120
150
180
Галопаридол
1
30
40
90
70
60
30
Галоперидол + Афобазол
1
10
20
30***
40*
40*
30
5×2
Достоверность отличий по критерию X<sup>2</sup>: * - p<0,05; *** - p<0,01
Пример 5. Влияние афобазола на гиперактивность у крыс, вызванную кетамином в тесте открытого поля
Одна из широко используемых экспериментальных моделей шизофрении основана на применении антагонистов NMDA-подтипа глутаматных рецепторов, а именно неконкурентного блокатора этих рецепторов кетамина, в качестве вещества, воспроизводящего основные симптомы болезни в виде усиления локомоции и стереотипии (N.R.Swerdlow and M.A.Geyerl., Schizophr.Bull., 1998, v.24, p.285-301; G.E.Duncan et al., Mol.Psychiatry, 1999, v.4, p.418-428). С целью оценки основного эффекта галоперидола и влияния на него афобазола использовали тест гиперактивности у крыс, вызванной кетамином при регистрации поведения животные в открытом поле. Конструктивно установка открытое поле представляет собой камеру размером 60×60 см с прозрачной крышкой. Пол камеры разделен равномерно линиями на 9 квадратов с 16 отверстиями диаметром 4 см. Крысу помещали в центр поля и в течение 3-х минут регистрировали количество горизонтальных и вертикальных перемещений, количество обследований отверстий и эпизодов умывания. Суммировались два показателя ориентировочно-исследовательского поведения в открытом поле-горизонтальные и вертикальные перемещения. Кетамин использовали в дозе 10 мг/кг внутрибрюшинно. Регистрацию эффекта в открытом поле проводили через 30 минут после введении галоперидола и/или афобазола и через 10 минут после введения кетамина. Статистическую обработку результатов проводили с использованием t критерия Стьюдентас помощью пакета программ Pharm/pcs, версия 4 (R.J.Tallarida and R.B.Murray, Manuel of Pharmacological calculation, N.Y.Springer-Verlag, 1986, version 4).
Установлено, что в группе крыс, получавших кетамин, в сравнении с животными контрольной группы, получавшими физиологический раствор, наблюдалось значительное статистически достоверное увеличение количества горизонтальных перемещений и эпизодов умывания (табл.9). Галоперидол в дозе 1 мг/кг полностью устранял гиперактивацию, вызванную кетамином, уменьшая в 8 раз (P≤0,001) количество горизонтальных перемещений и в 7 раз эпизоды груминга (табл.9). Совместное применение галоперидола в дозе 1 мг/кг и афобазола в дозе 10 мг/кг приводит к усилению эффективности галоперидола в тесте кетаминовой гиперактивации. Наблюдается уменьшение в 15 раз в сравнении с кетамином количества горизонтальных перемещений крыс и полное исчезновение эпизодов умывания. При хроническом 21-дневном применении эффекты галоперидола и галоперидола совместно с афобазолом в тесте кетаминовой гиперактивации практически не изменяются (табл.9).
Таким образом, афобазол как при однократном, так и при длительном совметном применении с галоперидолом усиливает нейролептические свойства последнего в тесте кетаминовой гиперактивации в открытом поле.
Таблица 9
Влиние веществ на поведение крыс в тесте кетаминовой гиперактивности в открытом поле
Группы животных
Горизонтальные перемещения
Вертикальные перемещения
Обследование отверстий
Умывания
Горизонтальные и вертикальные перемещения
Однократное применение препаратов
Контроль (физ-р-р)
20,25±3,31
2,00±0,87
3,13±1,12
0,50±0,25
22,25±3,92
Контроль (кетамин)
47,63±8,08*
3,38±0,98
2,88±0,93
3,00±0,97*
51,00±8,14*
Галоперидол + Кетамин
6,86±1,98<sup>&</sup>
0,00±0,00
0,29±0,26
0,43±0,28<sup>&</sup>
6,86±1,98<sup>&</sup>
Галоперидол + Афабазол + Кетамин
2,86±0,84<sup>&</sup>
0,00±0,00
0,00±0,00
0,00±0,00
2,86±0,84<sup>&</sup>
Длительное (21 день) применение препаратов
Галоперидол + Кетамин
10,00±4,91<sup>&</sup>
0,14±0,13
0,00±0,00
0,14±0,77<sup>&</sup>
10,14±5,00<sup>&</sup>
Галоперидол + Афабазол + Кетамин
13,38±5,03<sup>&</sup>
0,63±0,17
0,63±0,25
1,00±0,50
14,00±5,10<sup>&</sup>
Достоверность отличий от группы контроля * - при P<0,05;
<sup>& </sup>- достоверность отличий от группы контроля с кетамином - при P<0,05 (t-критерий Стьюдента)
В результате проведенных исследований показано, что в опытах на мышах при однократном и особенно субхроническом в течение 5-ти дней совместном введении галоперидола в дозе 0,05 мг/кг и афобазола в дозе 10 мг/кг основное нейролептическое действие галоперидола в тесте апоморфиновой вертикализации усиливалось, а нежелательный побочный каталептогенный эффект нейролептика в тесте удерживания на параллельных стенках ослаблялся. В опытах на крысах афобазол в дозе 10 мг/кг при совместном применении с галоперидолом в дозе 1,0 мг/кг существенно ослаблял нежелательное побочное каталептогенное действие галоперидола в тестах удерживания на параллельных стенках и удерживания позы «лектора» и усиливал нейролептические свойства галоперидола в тесте кетаминовой гиперактивации в открытом поле. Этот эффект афобазола сохранялся и при хроническом 21-дневном совместном применении афобазола и галоперидола. Таким образом, афобазол как при однократном, так и при длительном совместном применении с галоперидолом в опытах на мышах и крысах вызывает ослабление побочных экстрапирамиднах нарушений галоперидола и усиливает его основной нейролептический эффект. На примере взаимодействия афобазола с галоперидолом показана способность афобазола предупреждать и корректировать побочные двигательные нарушения и акинето-ригидный синдром, которые вызывают большинство эффективных нейролептиков (трифтазин, этаперазин, модитен-депо, пипортил и другие).