ПРИНЦИПЫ ФОРМИРОВАНИЯ ПРЕМЕТАСТАТИЧЕСКОЙ НИШИ

https://doi.org/10.26442/18151434.2019.4.190715

Обзор

Принципы формирования преметастатической ниши

Ю.С. Корневан, Р.В. Украинец

ФГБОУ ВО «Смоленский государственный медицинский университет» Минздрава России, Смоленск, Россия;

ОГБУЗ «Смоленский областной институт патологии», Смоленск, Россия

нк8и1546@уа1^ех.ш

Аннотация

Данная работа посвящена преметастатической нише как комплексному понятию, объединяющему стромальные клетки, сосуды, экстрацеллюлярный матрикс и их изменения при взаимодействии с первичной опухолью. На примере различных злокачественных новообразований показано, как первичный очаг посредством опухолевых экзосом подготавливает конкретные органы-реципиенты к имплантации метастатического клона. В области преметастатической ниши также под действием опухолевых экзосом происходит поляризация тканевых макрофагов в сторону М2. Данные клетки - одни из основополагающих звеньев, обеспечивающие как выживание опухолевых клеток, так и их миграцию. Также, воздействуя на экстрацеллюлярный матрикс ткани преметастатической ниши, макрофаги влияют на проницаемость микроциркуляторного русла. Данный механизм направлен на повышение его проницаемости для последующего проникновения клеток метастатического клона из кровеносного русла в область преметастатической ниши. Помимо макрофагов происходит перепрограммирование фибробластов и полипотентных прогениторных клеток костного мозга, результатом чего является изменение метаболизма, а также местного иммунитета в области будущей инвазии. В итоге, когда ткань органа-реципиента будет подготовлена для встречи с метастатическим клоном, происходит их взаимодействие и формирование вторичного опухолевого очага - метастатической ниши. Таким образом, данный обзор раскрывает патогенез метастазирования, отличный от его более раннего понимания как распространение метастатических эмболов с током крови и лимфы либо непосредственной имплантацией опухолевых клеток в рядом расположенные ткани.

Данные особенности в будущем могут найти свое практическое применение в медицине. Блокирование передачи сигнала от первичной опухоли посредством экзосом является одним из наиболее перспективных направлений в области патогенетической терапии злокачественных образований. Пристальное внимание и изучение принципов формирования (преметастатической ниши также может стать теоретической основой для профилактики метастатического поражения и ингибирования трансформации микрометастазов в макрометастазы.

Ключевые слова: метастазирование, опухолевые экзосомы, М2-макрофаги, (пре)метастатическая ниша, микроокружение. Для цитирования: Корнева Ю.С., Украинец Р.В. Принципы формирования преметастатической ниши. Современная Онкология. 2019; 21 (4): 6-9. Р0!: 10.26442/18151434.2019.4.190715

Review

Principles of premetastatic niche formation

Yulia S. KornevaH, Roman V. Ukrainets

Smolensk State Medical University, Smolensk, Russia; Smolensk Regional Institute of Pathology, Smolensk, Russia Hksu1546@yandex.ru

Abstract

The article is devoted to premetastatic niche as a complex term, including stromal cells, vessels, extracellular matrix and their changes during interaction with the primary tumor. On example of different malignant tumors authors describe as primary tumor through tumor exosomes prepares certain organs-recipients to metastatic clone implantation. In the area of premetastatic niche under the influence of tumorous exosomes polarization of macrophages towards M2 type takes place. The cells are the main agents, providing survival as well as migration of tumorous cells. Affecting extracellular matrix, macrophages change the microcirculatory bed permeability. This mechanism is directed towards increase of its permeability to entrance of metastatic clone cells form vessels into premetastatic niche. Besides macrophages fibroblasts and polypotent bone marrow stem cells are also reprogrammed, that results in metabolism and local immunity changes at the place of future implantation. As a result, only when tissue of recipient-organ is prepared for contact with metastatic clone, their interaction take place with consequent formation of secondary tumor - metastatic niche. Thus, this review describes pathogenesis of metastasis, different from its early understanding as spread of metastatic clone with lymph and blood.

These peculiarities may in future have significant impact in practical medicine, Blockage of signal spread from primary tumor through exosomes is one of the promising directions in pathogenetic therapy of malignant tumors. Investigation of principles of premetastatic niche formation may become a theoretical substantiation for prophylaxis of metastatic disease and inhibition of micrometastasis to mac-rometastasis transformation.

Key words: metastasis, tumor exosomes, M2 macrophages, (pre)metastatic niche, microenvironment.

For citation: Korneva Yu.S., Ukrainets R.V. Principles of premetastatic niche formation. Journal of Modern Oncology. 2019; 21 (4): 6-9. DOI: 10.26442/18151434.2019.4.190715

Злокачественные опухоли являются причиной около 9,6 млн смертей ежегодно, причем 90% из них связано с распространением метастазов [1-3]. Несмотря на высо-

кие показатели летальности, связанные с метастатическим поражением органов и тканей, распространение опухолевых клеток по организму - крайне неэффективный процесс,

поскольку лишь 0,01% из них даст начало новому опухолевому очагу [4]. Большинство клеток метастатического пула будет уничтожено иммунной системой; а те единицы, которые смогут выжить и закрепиться в каком-либо определенном органе-реципиенте, могут довольно долгое время находиться в неактивном состоянии, пока дополнительные триггеры их не активизируют [5]. Это вполне оправдано, ведь в норме здоровые ткани не предназначены для поддержания жизнедеятельности клеток метастатического пула и имеют многоуровневые системы защиты от них, которые должны быть уничтожены. Во-первых, данная область должна обладать дефектом сосудистой проницаемости для выхода опухолевой клетки из микроциркуляторного русла и проникновения в экстрацеллюлярный матрикс; во-вторых, в данной области должны быть ослаблены механизмы иммунной защиты, способные уничтожить единичную опухолевую клетку; в-третьих, необходимо доступное и количественно адекватное потребностям будущего опухолевого очага наличие питательных веществ, что обеспечивается местным микро-циркуляторным руслом [6]. Первоначально метастазирова-ние объясняли исключительно с анатомо-физиологической точки зрения путем распространения метастатических эм-болов с током крови и лимфы либо непосредственной имплантацией опухолевых клеток в рядом расположенные ткани [7]. Однако в 1889 г. С. Педжет впервые опубликовал свою теорию под названием «seed and soil» (от англ. - семена и почва), согласно которой процесс метастазирования строго упорядочен за счет кооперации и взаимодействия между клетками первичной опухоли («семена») и органом, принимающим метастаз («почва») [8]. В дальнейшем последователи данной теории смогли предоставить большое количество доказательств ее достоверности, что позволило, основываясь на исследованиях последних лет, сформулировать термин «(пре)метастатическая ниша» как комплексное понятие, объединяющее стромальные клетки, сосуды, другие поддерживающие клетки, экстрацеллюлярный мактрикс и их изменения при взаимодействии с первичной опухолью (премета-статическая ниша) [9] и непосредственное взаимодействие с опухолевыми клетками при достижении ими пункта назначения для формирования вторичной опухоли (метастатическая ниша), т.е. характерные изменения в органе-реципиенте должны произойти еще до метастазирования.

Неслучайность локализации преметастатической ниши

Активно делящиеся опухолевые клетки метастатического пула нуждаются в особых питательных веществах. Например, клетки рака молочной железы (РМЖ), колонизировав легкие, катаболизируют пролин для поддержания своих потребностей в энергии [10] и полагаются на пируват для формирования метастатической ниши [11]; микроИКЛ122 изменяет метаболизм клеток легких и головного мозга, увеличивая доступность глюкозы для преметастатической ниши, чтобы обеспечить метаболизм прибывающих клеток РМЖ [12]. Рак яичника имеет тенденцию метастазировать в сальник, поскольку клетки метастаза обеспечивают свою жизнедеятельность за счет липидов адипоцитов [13]. Таким образом, преметастатическая ниша заранее представляет собой среду, адаптированную под потребности тех или других опухолевых клеток.

Опухолевые экзосомы как посредники между первичной опухолью и органом-реципиентом

Учеными продемонстрировано, что первичная опухоль играет главную роль в формировании преметастатической ниши за счет выделения различных растворимых факторов (цитокинов и хемокинов), которые способны мобилизовать полипотентные прогениторные клетки костного мозга (ПКкм) для ее формирования [14], а также перепрограммировать клетки органов-реципиентов [15]. Но каким образом первичная опухоль способна влиять на расстоянии на будущую преметастатическую нишу? Доказано, что координатором данного процесса выступают опухолевые экзосомы -мембранные пузырьки размером 30-100 нм, формирующие-

ся из эндосом путем их соединения с клеточной мембраной с последующим отсоединением, содержащие цитокины, транскрипционные факторы, факторы роста и другие биологически активные молекулы, такие как фрагменты ДНК, микроРНК, мРНК, LncPHK и т.д. [3, 6, 15, 16]. Также они способны передавать в область метастазирования такие свойства первичной опухоли, как приобретенная устойчивость к химиотерапии и повышенная инвазивность [17-19]. Следует отметить, что количество выделяемых опухолью экзосом увеличивается при воздействии гипоксии, которая возникает при прогрессии первичной опухоли, когда рост сосудов не успевает за активным делением клеток, и связана с НШ-1а-пу-тем [20]. Следовательно, чем крупнее первичный очаг, тем больше экзосом он способен подготовить и выделить и тем быстрее формируются новые преметастатические ниши.

Таким образом, экзосомы являются ключевыми фигурами, обеспечивающими доставку необходимых сигналов от первичной опухоли к тканям будущей преметастатической ниши.

Подготовка к формированию преметастатической ниши

Итак, опухоль посредством экзосом начала воздействовать на ткани органа-реципиента для обеспечения будущего метастатического поражения. Во-первых, в месте проникновения метастатического клона отмечается нарушение сосудистой проницаемости для облегчения его внедрения. Экспериментальное введение опухолевых экзосом, содержащих miR-105, приводило к нарушению плотных контактов между эндотелиоцитами в органах, наиболее часто подверженных метастатическому поражению [21]. Неясной для подготовки преметастатической ниши остается роль перицитов, однако продемонстрировано, что экспериментальная инактивация в них KLF4 тормозила метастазирование в легкие [22]. Во-вторых, для движения метастатического клона из сосуда в ткани необходимы изменения экстрацеллю-лярного матрикса органа-реципиента, поскольку в норме он непригоден для прикрепления и миграции опухолевых клеток [23]. Последние исследования показывают, что ПККМ, экспрессирующие сосудистый фактор роста (VEGF)-R1 и VLA-4, под влиянием опухолевых экзосом создают в органе-реципиенте среду, богатую фибронектином, за счет секре-тирования матриксной металлопротеиназы-9, облегчающую метастазирование [24]. Также опухолевые экзосомы активно «вербуют» макрофаги, заставляя их экспрессировать провоспалительные маркеры интерлейкин-6, фактор некроза опухоли а, G-CSF и CCL2 за счет активации сигнального пути NF-kB [25], поскольку наличие хронического воспаления считается необходимым изменением в тканях органов-реципиентов [26, 27]. Они обнаруживаются и в первичной опухоли, и в преметастатической, и метастатических нишах и регулируют процесс метастазирования сразу в нескольких направлениях [28], а ингибирование макрофагов приводит к подавлению процесса метастазирования [29]. Похожие эффекты обнаружены в отношении РМЖ: клетки первичной опухоли выделяют фермент лизин окси-дазу, которая обеспечивает рекрутирование миелоидных клеток для формирования преметастатической ниши [30]; аналогичные изменения (за счет активации остеокластов) готовят ниши для формирования метастазов в костях [31]. Экзосомы СТ26 колоректального рака еще до метастатического поражения сторожевого лимфатического узла запускают рост лимфатических сосудов через VEGF-C, выделяемый макрофагами, фагоцитировавшими данные экзосомы [32]. Воздействие на купферовские клетки печени экзосом протоковой аденокарциномы поджелудочной железы заставляет их секретировать трансформирующий ростовой фактор р, что индуцирует звездчатые клетки печени секре-тировать фибронектин, делая строму органа более фиброзной и создавая необходимые физические характеристики для роста и распространения опухолевых клеток [33]. Но самая неожиданная функция рекрутированных макрофагов обнаружена в 2019 г. Н. Kim и соавт.: клетки метастатического клона двигаются в тканях органа-реципиента по «микротрекам» в экстрацеллюлярном матриксе, проложенном заранее макрофагами [34].

современная онкология 2019 | том 21 | №4

journal of modern oncology 2019 | vol. 21 | no. 4 7

Изменения местного иммунитета в преметастатической нише

Проопухолевые иммунные клетки являются важным компонентом микроокружения преметастатической ниши, обладая двусторонним влиянием на опухолевые клетки. С одной стороны, это сдерживающие рост метастазы CD8 Т-лимфоциты и NK-клетки (причем количество лимфоцитов вокруг метастазов всегда меньше, чем в первичной опухоли [35]), а с другой промоторы опухолевого роста: макрофаги типа М2 и определенные клетки миелоидного ряда (myeloid-derived suppressor cells MDSCs), в которые трансформируются ПККМ под действием опухолевых экзосом [36]; они создают в органе-реципиенте необходимую для метастазирования провоспалительную среду и состояние иммуносупрессии за счет экспрессии Cox2, интерлей-кина-6, VEGF и аргиназы-1 [37].

В эксперименте показано, что нейтрофилы также появляются в легких еще до формирования метастазов, привлекаемые факторами, секретируемыми первичной опухолью, и даже способны активировать «спящие» опухолевые клетки, уже находящиеся там [38]. Подавление эффективности противоопухолевой защиты Т-лимфоцитов и NK-кле-ток происходит в том числе из-за изменения метаболизма в метастатической нише: уменьшение количества основных метаболитов, таких как глюкоза, аргинин и триптофан или накопление нежелательных продуктов, таких как лактат [39], в выделении которого задействованы перепрограммированные на отдалении опухоль-ассоциированные фибро-бласты [40]. Данные изменения гомеостаза также активируют MDSCs и поляризуют макрофаги в М2-тип [41]. Причем экзосомы метастазирующей меланомы способны воздействовать на MDSCs мышей без опухолей, трансформируя их в прометастатический и проваскулогенный фенотип [42], а опухолевые макрофаги сами начинают выделять экзосомы, действие которых потенцирует уже имеющиеся эффекты [19]. Y. Yang и соавт. показали наличие на экзосомах РМЖ лигандов запрограммированной гибели клеток-1 (PD-L1), подавляющих функциональные возможности Т-лимфоци-тов [43]. Помимо этого опухолевые экзосомы запускают их

апоптоз, сдвигая равновесие в сторону уклонения опухолевых клеток от иммунного надзора [44].

Клинические подходы воздействия на преметастатическую нишу

Высокая смертность при возникновении отдаленных метастазов связана с отсутствием в настоящее время эффективной стратегии лечения [2], поскольку в большинстве случаев метастазы резистентны к химиотерапии (как сказано ранее, данное свойство также передается от первичной опухоли через экзосомы). Однако проведенные исследования показали, что воздействие на метаболизм метастатических клеток может стать ключом к решению проблемы. Так, диета с низким содержанием фруктозы подавляет прогресси-рование метастазов в печени эффективнее, чем химиотера-певтические препараты 1-й линии [45]. Активация местного иммунитета путем лечения ингибиторами контрольных точек иммунитета также дала многообещающие результаты при метастазирующей меланоме [46, 47] и РМЖ, при этом количество PD-Ll-рецепторов на экзосомах является предиктором ответа на анти-PD-L1-терапию [48]. Конечно, идеальным вариантом было бы блокирование передачи сигнала от первичной опухоли через экзосомы. Еще в XVI в. в классической китайской медицине использовали Dahuang Zhechong Pill (DZP) для лечения новообразований брюшной полости, а в XXI в. доказано, что данный эффект достигается путем блокирования опухолевых экзосом и цепи событий, связанной с запуском ими изменения опухолевого микроокружения [49].

Таким образом, пристальное внимание и изучение принципов формирования (пре)метастатической ниши может стать теоретической основой для профилактики метастатического поражения и ингибирования трансформации микрометастазов в макрометастазы.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Conflict of interests. The authors declare that there is not conflict of interests.

Литература/References

1. Doglioni G, Parik S, Fendt SM. Interactions in the (Pre)metastatic Niche Support Metastasis Formation. Front Oncol 2019; 9: 219. DOI: 10.3389/fonc.2019.00219

2. Medeiros B, Allan AL. Molecular Mechanisms of Breast Cancer Metastasis to the Lung: Clinical and Experimental Perspectives. Int J Mol Sci 2019; 20 (9):pii:E2272. DOI: 10.3390/jms20092272

3. Wortzel I, Dror S, Kenific CM, Lyden D. Exosome-MediatedMetastasis: Communication from a Distance. Dev Cell 2019; 49 (3): 347-60. DOI: 10.1016/j.devcel.2019.04.011

4. Cheung KJ, Ewald AJ. A collective route to metastasis: seeding by tumor cell clusters. Science 2016;352:167. DOI: 10.1126/science.aaj6546

5. Peinado H, Zhang H, Matei IR et al. Pre-metastatic niches: Organ-specific homes for metastases. Nat Rev Cancer 2017; 17:302-17.

6. Yousefi M, Nosrati R, Salmaninejad A et al. Organ-specific metastasis of breast cancer: molecular and cellular mechanisms underlying lung metastasis. Cell Oncol (Dordr) 2018; 41 (2): 123-40. DOI: 101007/s13402-018-0376-6

7. Ewing J. Neoplastic Diseases: A Textbook on Tumors. Philadelphia, WB.Saunders, London, 1919.

8. Paget S. The distribution of secondary growths in cancer of the breast. Lancet 1889; 1:571-39. AkhtarM, HaiderA, Rashid S, Al-Nabet ADMH. Paget's "Seed and Soil"

Theory of Cancer Metastasis: An Idea Whose Time has Come. Adv Anat Pathol 2019; 26 (1): 69-74. DOI: 10.1097/PAP. 0000000000000219

10. Elia I, Broekaert D, Christen S et al. Proline metabolism supports metastasis formation and could be inhibited to selectively target metastasizing cancer cells. Nat Commun 2017; 8: 15267. DOI: 10.1038/ncomms15267

11. Elia I, Rossi M, Stegen S et al. Breast cancer cells rely on environmental pyruvate to shape the metastatic niche. Nature 2019; 568 (7750): 117-21. DOI: 10.1038/s41586-019-0977-x

12. Fong MY, Zhou W, Liu L et al. Breast-cancer-secreted miR-122 re-programs glucose metabolism in premetastatic niche to promote metastasis. Nat Cell Biol 2015; 17: 183-94. DOI: 10.1038/ncb3094

13. Nieman KM, Kenny HA, Penicka CV et al. Adipocytes promote ovarian cancer metastasis and provide energy for rapid tumor growth. Nat Med 2011; 17: 1498-503. DOI: 10.1038/nm.2492

14. Perelmuter VM, Manskikh VN. Preniche as missing link of the meta-static niche concept explaining organ-preferential metastasis of malignant tumors and the type of metastatic disease. Biochemistry (Mosc) 2012; 77 (1): 111-8. DOI: 10.1134/S000 6297912010142

15. Tung KH, Ernstoff MS, Allen C, Shu S. A Review of Exosomes and their Role in The Tumor Microenvironment and Host-Tumor "Macroenvironment". J Immunol Sci 2019; 3 (1): 4-8. DOI: 10.29245/25783009/2019/1.1165

16. Wang HX, Gires O. Tumor-derived extracellular vesicles in breast cancer: From bench to bedside. Cancer Lett 2019; 460:54-64. DOI: 10.1016/j.canlet.2019.06.012

17. Santos JC, Lima NDS, Sarian LO et al. Exosome-mediated breast cancer chemoresistance via miR-155 transfer. Sci Rep 2018; 8: 829.

18. PengJ, Wang W, Hua S, Liu L. Roles of Extracellular Vesicles in Metastatic Breast Cancer. Breast Cancer (Auckl) 2018; 12: 1178223418767666. DOI: 101177/1178223418767666

19. Wu J, Li H, Xie H et al. The malignant role of exosomes in the communication among colorectal cancer cell, macrophage and microbiome. Carcinogenesis 2019; 40 (5): 601-10. DOI: 10.1093/carcin/bgy138

20. Shao C, YangF,Miao S et al. Role of hypoxia-induced exosomes in tumor biology. Mol Cancer Res 2018; 17:120.

21. Zhou W, Fong MY, Min Y et al. Cancer-secreted miR-105 destroys vascular endothelial barriers to promote metastasis. Cancer Cell 2014; 25:501-15-

22. Paiva AE, Lousado L, Guerra DAP et al. Pericytes in the Premetastatic Niche. Cancer Res 2018; 78 (11): 2779-86. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-17-3883

23. Kai F, Drain AAP, Weaver VM. The Extracellular Matrix Modulates the Metastatic Journey. Dev Cell 2019; 49 (3): 332-46. DOI: 10.1016/ j.devcel.2019.03.026

24. Kaplan RN, Riba RD, Zacharoulis S et al. VEGFR1-positive haematopoietic bone marrow progenitors initiate the pre-metastatic niche. Nat Cell Biol 2005; 438: 820-7.

25. Chow A, Zhou W, Liu L et al. Macrophage immunomodulation by breast cancer-derived exosomes requires Toll-like receptor 2-mediated activation of NF-KB. Sci Rep 2014; 4: 5750. DOI: 10.1038/ srep05750

26. Wang D, Dubois RN. Immunosuppression associated with chronic inflammation in the tumor microenvironment. CAARCIN 2015; 36: 1085-93.

27. Perelmuter VM, Manskikh VN. The Concept of a Preniche for Localization of Future Metastases. In Tumors of the Central Nervous System; Hayat M, Ed.; Springer Science & Business Media: Berlin/Heidelberg, Germany, 2013; 13, Chapter 11; p. 93-106. https://doi.org/10.1007/978-94-007-7602-9_11

28. Doglioni G, Parik S, Fendt SM. Interactions in the (Pre)metastatic Niche Support Metastasis Formation. Front Oncol 2019; 9: 219. DOI: 10.3389/fonc.2019.00219

29. Nielsen SR, Schmid MC. Macrophages as key drivers of cancer progression and metastasis. Mediators Inflamm 2017:9624760. DOI: 10.1155/2017/9624760

30. Wu S, ZhengQ, XingX et al. Matrix stiffness-upregulatedLOXL2promotes fibronectin production, MMP9 and CXCL12 expression and BMDCs recruitment to assist pre-metastatic niche formation. J Exp Clin Cancer Res 2018; 37:99- DOI: 101186/s13046-018-0761-z

31. Reynaud C, Ferreras L, Di Mauro P et al. Lysyl oxidase is a strong determinant of tumor cell colonization in bone. Cancer Res 2017; 77: 268. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-15-2621

32. Sun B, Zhou Y, Fang Y et al. Colorectal cancer exosomes induce lymphatic network remodeling in lymph nodes. Int J Cancer 2019; 145 (6): 1648-59 DOI: 10.1002/ijc.32196

33. Costa-Silva B, Aiello NM, Ocean AJ et al. Pancreatic cancer exosomes initiate pre-metastatic niche formation in the liver. Nat Cell Biol 2015; 17: 816-26. DOI: 101 038/ncb3169

34. Kim H, Chung H, Kim J et al. Macrophages-Triggered Sequential Remodeling of Endothelium-Interstitial Matrix to Form Pre-Metastatic Niche in Microfluidic Tumor Microenvironment. Adv Sci

2019; 6 (11): 1900195- DOI: 10.1002/advs.201900195

35. Ogiya R, Niikura N, Kumaki N et al. Comparison of tumor-infiltrating lymphocytes between primary and metastatic tumors in breast cancer patients. Cancer Sci 2016; 107: 1730-5. DOI: 10.1111/cas.13101

Информация об авторах / Information about the authors

Корнева Юлия Сергеевна - канд. мед. наук, доц. каф. патологической анатомии ФГБОУ ВО СГМУ, врач-патологоанатом отд-ния клинической патологии №2 ОГБУЗ СОИП. E-mail: ksu1546@yandex.ru; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-8080-904X Украинец Роман Вадимович - ассистент каф. патологической анатомии ФГБОУ ВО СГМУ, врач-патологоанатом отд-ния клинической патологии №2 ОГБУЗ СОИП. E-mail: ukrainets.roman@yandex.ru; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-0590-1399

Статья поступила в редакцию / The article received: 17.10.2019 Статья принята к печати / The article approved for publication: 12.12.2019

36. Domenis R, Cesselli D, Toffoletto B et al. Systemic T Cells Immunosuppression of Glioma Stem Cell-Derived Exosomes Is Mediated by Monocytic Myeloid-Derived Suppressor Cells. PLoS ONE 2017; 12 (1): e0l69932.

37. XiangX, Poliakov A, Liu C et al. Induction of myeloid-derived suppressor cells by tumor exosomes. IntJ Cancer 2009; 124:2621-33.

38. Wculek SK, Malanchi I. Neutrophils support lung colonization of metastasis-initiating breast cancer cells. Nature 2015; 528: 413-7. DOI: 10.1038/nature16140

39. Lunt SY, Fendt S-M. Metabolism - A cornerstone of cancer initiation, progression, immune evasion and treatment response. Curr Opin Syst Biol2018; 8: 67-72. DOI: 10.1016/j.coisb.2017.12.006

40. Shu S, Yang Y, Allen CL et al. Metabolic reprogramming of stromal fibroblasts by melanoma exosome microRNA favours a pre-metastatic microenvironment. Sci Rep 2018; 8 (1): 12905. DOI: 101 038/s41598-018-31323-7

41. Morrot A, da Fonseca LM, Salustiano EJ et al. Metabolic symbiosis and immunomodulation: how tumor cell-derived lactate may disturb innate and adaptive immune responses. Front Oncol 2018; 8:81. DOI: 10.3389/fonc.2018.00081

42. Peinado H, Aleckovic M, Lavotshkin S et al. Melanoma exosomes educate bone marrow progenitor cells toward a pro-metastatic phenoty-pe through MET. Nature Medicine 2012; 18 (6): 883-91.

43. Yang Y, Li CW, Chan LC et al. Exosomal PD-L1 harbors active defense function to suppress T cell killing of breast cancer cells and promote tumor growth Cell Res 2018; 28: 862-444. Nan X, Wang J, Liu HN et al. Epithelial-Mesenchymal Plasticity in Organotropism Metastasis and Tumor Immune Escape. J Clin Med 2019; 8 (5).pii: E747. DOI: 10.3390/jcm8050747

45. Bu P, Chen KY, Xiang K et al. Aldolase B-mediated fructose metabolism drives metabolic reprogramming of colon cancer liver metastasis. Cell Metab 2018; 27: 1249-1262.e4. DOI: 10.1016/j.cmet.2018.04.003

46. Chen G, HuangAC, Zhang Wet al. ExosomalPD-L1 contributes to im-munosuppression and is associated with anti-PD-1 response. Nature 2018; 560 (7718): 382-6.

47. Lee JHJ, Lyle M, Menzies AM et al. Metastasis specific patterns of response and progression with anti-PD-1 treatment in metastatic melanoma. Pigment Cell Melanoma Res 2018; 31: 404-10. DOI: 10.1111/pcmr.12675

48. Chen G, HuangAC,Zhang Wet al.ExosomalPD-L1 Contributes toIm-munosuppression and is Associated with anti-PD-1 Response. Nat Cell Biol 2018; 560:382-6.

49. Chen C, Yao X, Xu Y et al. Dahuang Zhechong Pill suppresses colorec-tal cancer liver metastasis via ameliorating exosomal CCL2 primed pre-metastatic niche. JEthnopharmacol 2019; 238: 111878. DOI: 10.1016/j.jep.2019.111878

Yulia S. Komeva - Cand. Sci. (Med.), Smolensk State Medical University, Smolensk Regional Institute of Pathology. E-mail: ksu1546@yandex.ru; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-8080-904X

Roman V. Ukrainets - Assistant, Smolensk State Medical University, Smolensk Regional Institute of Pathology. E-mail: ukrainets.roman@yandex.ru; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-0590-1399

современная онкология 2019 i том 21 i №4

journal of modern oncology 2019 i vol. 21 i no. 4 9