Научно-исследовательский институт канцерогенеза (к 40-летию ОНЦ амн России)

Поиски новых путей лечения злокачественных опухолей у детей являются крайне актуальными, а проведение исследовательской работы по использованию сверхвысо-кодозной химиотерапии с последующей трансплантацией костного мозга имеет также и большое практическое значение.

В этой области детской онкологии имеется существенное отставание отечественной науки по сравнению с зарубежной. Этой проблемой отделение детской онкологии начало заниматься с 1982 г. и к настоящему времени накоплен опыт более чем 30 трансплантаций костного мозга (в основном больные с солидными опухолями). Серьезные исследования стали возможны после открытия в Институте детской онкологии отделения трансплантации костного мозга на 5 стерильных палат, построенных германской фирмой "Steag".

В 1990 г. в Институте детской онкологии было открыто отделение реабилитации. Это, пожалуй, первое отделение, специально созданное для детей с онкологическими заболеваниями. До сих пор существовали общие реабилитационные отделения, в которых были места для детей с опухолями, или временные летние лагеря для детей. Это большое достижение и связано оно с тем, что все больше детей выздоравливают. Вместе с тем пока нет достаточного опыта в восстановлении детей после перенесенных таких тяжелых заболеваний, как злокачественные опухоли. Небольшой опыт в этом отношении имеется у детских онкологов в США. Этим опытом мы пользуемся, приглашая специалистов в этой области, и это большое поле для сотрудничества. Отделение реабилитации Института детской онкологии открыло свои двери для всех детей, перенесших онкологическое заболевание.

© Д.Г.Заридзе, 1992 УДК 616-006:061.6

Д.Г.Заридзе

Научно-исследовательский институт канцерогенеза

НИИ канцерогенеза ОНЦ РАМН

Развитие экспериментальной онкологии в нашей стране, в частности ее фундаментальных разделов, тесно связано с историей становления Онкологического научного центра, одного из крупнейших в мире. Работы 50-х годов акад. АМН Л.А.Зильбера (вирусология рака), акад. АМН Л.М.Шабада (химический канцерогенез) послужили основой для целых научных направлений 60-х и 70-х годов в изучении природы опухолевого роста, обеспечивших научный авторитет Центра у нас в стране и в международном онкологическом научном мире. Это исследования в области вирусного канцерогенеза (Н.П.Мазуренко), биохимии опухолей (В.С.Шапот); работы по цитогенетике (Е.Е.По-госянц), по эндогенным канцерогенам (М.О. Рау-шенбах), онкоиммунологии (Г.Я. Свет-Молдавский),

D.G.Zaridze

Research Institute of Carcinogenesis

Research Institute of Carcinogenesis

The progress of experimental oncology in Russia, in particular of its fundamental fields, is closely connected with the history of the Cancer Research Center, one of the world largest centers for research of cancer. Investigations of Academician L.A.Zilber (cancer virology) of the fifties and of Academician L.M.Shabad (chemical carcinogenesis) were the basis of the research of the sixties and seventies in the nature of tumor growth that ensured recognition of the Center both in this country and in the international oncological society. They are investigations in viral carcinogenesis (N.P.Mazurenko), biochemistry of tumors (V.S.Shapot), cytogenetics (E.E.Pogosyants), endogenous carcinogens (M.O.Raushenbach), oncoimmunology (G.Ya.Svet-Moldavsky), immunology

иммунологии онкогенных ретровирусов (И.Н.Крюкова), иммунохимии (Г.И.Абелев), клеточной биологии (Ю. М. Васильев), противоопухолевого иммунитета (Г.И.Дейчман), химического канцерогенеза (В.С.Турусов) . На базе этих научных направлений силами основанных этими учеными школ и коллективов стала возможна организация комплексного изучения молекулярных и клеточных механизмов канцерогенеза, природы фундаментальных биологических, морфологических, биохимических и генетических особенностей опухолей, что и привело к созданию в 1981 г. Научно-исследовательского института канцерогенеза как структурного подразделения ОНЦ.

Основными задачами института являются осуществление исследований в области изучения природы опухолевого роста, этиологии и механизмов развития злокачественных новообразований, выявления путей целенаправленной и эффективной профилактики опухолей. В настоящее время в состав института входит 19 экспериментальных лабораторий (6 из которых объединены в 2 отдела) , возглавляемых ведущими учеными Центра: лаборатория иммунохимии (руководитель — член-корр. РАН Г.И.Абелев), механизмов регуляции иммунитета (руководитель — проф. БД.Брондз), иммунологии онкогенных вирусов (руководитель — доктор биол.наук К.В.Иль-ин), молекулярной генетики (руководитель — доктор биол.наук А.В.Гудков), вирусного канцерогенеза (руководитель — доктор мед.наук В.Э.Гурцевич), противоопухолевого иммунитета (руководитель — доктор мед.наук Г.И.Дейчман), механизмов канцерогенеза (руководитель

— член-корр. РАН Ю.М.Васильев), цитогенетики (руководитель — доктор биол.наук Б.П.Копнин), генетики опухолевых клеток (руководитель — доктор мед.наук

А.А.Ставровская), биохимии опухолей (руководитель — доктор биол.наук А.ВЛихтенштейн), канцерогенных веществ (руководитель — член-корр. РАЕН В.С.Турусов), природных канцерогенов (руководитель — проф. Л.Н.Пылев), эндогенных модифицирующих факторов (руководитель — проф. Н.В.Мясшцева); отдел трансформирующих генов опухоли (руководитель — проф. ФЛ.Киселев), в составе которого 2 лаборатории — молекулярной биологии вирусов (руководитель — проф. ФЛ.Киселев) и регуляции клеточных и вирусных онкогенов (руководитель — доктор биол.наук А.Г.Татосян); отдел эпидемиологии и профилактики опухолей (руководитель — акад. РАЕН Д.Г.Заридзе), в составе которого 4 лаборатории — отделение эпидемиологии (руководитель — акад. РАЕН Д.Г.Заридзе), отделение по внедрению и оценке эффективности методов профилактики опухолей (руководитель — доктор мед.наук В.ФЛев-шин), лаборатория методов скрининга канцерогенов (руководитель — проф. Г.А.Белицкий), лаборатория ингибиторов канцерогенеза (руководитель — доктор биол.наук Ю.В.Букин). Представленная структура института—яркое свидетельство того, что в НИИ канцерогенеза разрабатываются практически все современные направления фундаментальной онкологии. Проводи-

of oncogenic retroviruses (I.N.Kryukova), • immuno-chemistry (G.I.Abelev), cell biology (Yu.M.Vasiliev), antitumor immunity (G.I.Deutchman), chemical carcinogenesis (V.S.Turusov). These scientific investigations carried out by followers of famous scientists made possible organization of complex study of molecular and cellular mechanisms of carcinogenesis, the nature of fundamental biologic, morphologic, biochemical and genetic features of tumors which necessitated establishment of the Research Institute of Carcinogenesis in 1981 incorporated in the Cancer Research Center.

The main fields of the Institute’s research include nature of tumor growth, etiology and mechanisms of malignancy development, ways of purposeful and efficient cancer prevention. At present the Institute incorporates 19 experimental laboratories (6 of them are united in 2 departments) headed by leading scientists of the Center, i.e. the laboratory of immunochemistry (Associated Member of the RAS G.I.Abelev), the laboratory of immunity regulation mechanisms (Professor

B.D.Brondz), the laboratory of immunology of oncogenic viruses (K.V.Ilyin), the laboratory of molecular genetics (A.V.Gudkov), the laboratory of viral carcinogenesis (V.E.Gurtsevich), the laboratory of antitumor immunity (G. I. Deutchman), the laboratory of mechanisms of carcinogenesis (Associate Member of the RAS M.R.Vasiliev), the laboratory of cytogenetics (B.P.Kopnin), the laboratory of tumor cell genetics (A.A.Stavrovskaya), the laboratory of biochemistry of tumors (A.V.Lichtenstein), the laboratory of carcinogenic substances (Associated Member of the RANS V.S.Turusov), the laboratory of natural carcinogens (Professor L.N.Pylev), the laboratory of endogenous modifiers (Professor N.V.Myasischeva), the department of transforming tumor genes (Professor F.L.Kise-lev) consisting of 2 laboratories, i.e. the laboratory of molecular biology of viruses (Professor F.L.Kiselev) and the laboratory of regulation of cellular and viral oncogenes (A.G.Tatosyan), the department of epidemiology and prophylaxis of tumors (Academician D.G.Za-ridze) incorporating 4 laboratories, i.e. of epidemiology (Academician D.G.Zaridze), of implementation and evaluation of tumor prevention methods (V.F.Levshin), of carcinogen screening (Professor G.A.Belitsky), of carcinogenesis inhibitors (Yu.V.Bukin). The structure of the Institute shows that practically all modern fields of fundamental oncology are explored at the Research Institute of Carcinogenesis. The research carried out is joint investigation in biochemistry, cytogenetics, molecular biology, virology, cell biology, immunochemistry, morphology, epidemiology. As a rule it is performed together with other Russian or foreign institutions. Solution of complicated problems of experimental oncology requires complex approaches, sometimes incorporating hardly demarkatable fields of the study. Such complex approaches are characteristic of the research in the most important and promising areas and yield results of a first

мые в его подразделениях исследования основаны на взаимодействии биохимии, цитогенетики, молекулярной биологии, вирусологии, клеточной биологии, иммунохимии, морфологии, эпидемиологии. Выполнение работ, как правило, комплексируется с различными отечественными и зарубежными учреждениями. Совершенно очевидно, что для решения сложных проблем экспериментальной онкологии необходимы именно такие комплексные подходы, в которых порой бывает трудно провести границы между той или иной областью исследований, и именно такие подходы определяют актуальность и перспективность разрабатываемых направлений, а также приоритетный уровень получаемых результатов. Научный авторитет подразделений НИИ канцерогенеза позволил институту занять достойное место в среде научной общественности у нас в стране и за рубежом и принять активное участие в работе Международного противоракового союза, в Международном агентстве по изучению рака и во Всемирной организации здравоохранения. Таким образом, фундаментальные исследования в области экспериментальной онкологии в ОНЦ в настоящее время представлены всеми основными направлениями экспериментальных исследований рака, осуществляемых на современном уровне и имеющих хорошо оснащенную техническую базу.

Наиболее важными результатами этих лет явились: получение нескольких моноклональных антител к антигенам, ассоциированным с опухолями (что послужило основой для создания отечественных иммунодиагност ику-мов), а также к компонентам цитоскелета и матрикса (что послужило началом работ по улучшению иммуно-морфологической диагностики опухолей); установление генетической гетерогенности популяции опухолевых клеток и их способности к взаимодействию с помощью выделения факторов роста, а также обнаружение гетерогенности популяций трансформированных клеток по способности подавлять естественную резистентность (что показывает возможность высокой эффективности подавления метастазов высокозлокачественных опухолей, позволяющих проведение клинических исследований); обнаружение ряда специфических изменений кариотипа в новообразованиях человека, что позволило использовать показатели хромосомных аномалий, характерных для редко встречающихся вариантов острого лейкоза с прогностической целью, а также миелоидного лейкоза при переходе его в терминальную фазу; попытка диагностики отдельных опухолей человека путем использования продуктов генов некоторых онковирусов, а также разработка методических приемов, позволивших подойти вплотную к изучению экспрессии онкогенов в опухолях человека; организация комплексной системы эпидемиологических исследований (дескрептивные, аналитические эпидемиологические, проспективные когортные), позволившей проводить анализ статистики заболеваемости и смертности от злокачественных опухолей, изучать этиологические факторы опухолей человека, тем самым создавая возможность для разработки первичной профилактики злокачественных опухолей.

priority. The scientific authority of the Institute of Carcinogenesis is recognized in the scientific public both in this country and abroad. The Institute participates in activities of the International Union Against Cancer, International Agency for Research of Cancer and World Health Organization. So, the fundamental experimental research in the CRC is carried out in all basic trends of exploration of cancer with employment of high-grade modern equipment.

The most significant findings of these years are as follows. Synthesis of several monoclonal antibodies to tumor-associated antigens to be used in diagnosticums of Russian production and to components of the cytoskeleton and matrix (that gave rise to investigations aimed to improve immunomorphologic diagnosis of tumors), discovery of genetic heterogeneity of tumor cellular populations and their ability to interact by excretion of growth factors, discovery of heterogeneity of populations of transformed cells by the ability to suppress natural resistance that suggests efficient suppression of métastasés of highly malignant tumors which is to be checked in clinical trial, detection of some specific karyotypic changes in human neoplasms that allows prognostic employment of chromosomal anomalies characteristic of rare forms of leukemia or myeloid leukemia in the terminal phase, attempts to diagnose some human tumors by using products of oncoviral genes and development of approaches to study of oncogene expression in human tumors, organization of a complex system of epidemiologic (descriptive, analytical, prospective cohor-tic) investigations for analysis of malignant morbidity and mortality and study of etiologic factors of human tumors as a basis for primary prevention of malignant tumors.

Below I should' like to outline the main areas of the research in units of the Research Institute of Carcinogenesis and present some of our important findings.

Laboratory of Immunochemistry. For several years the laboratory carries out research in four main areas, as follows. Regulation of a-fetoprotein (AFP) synthesis; immunodiagnosis of chronic lymphoblastic leukemia (CLL) and non-Hodgkin’s lymphoma (NHL); search for new immunologic markers of neoplastic and normal cells; development of new highly sensitive methods of immunochemical analysis.

Immunochemical investigations of AFP in normal ontogenesis, in liver regeneration and in hepatocytic culture have shown that AFP synthesis in hepatocytes of adult animals is repressed reversibly and can be induced irrespective of their maturity. Intercellular relations in the liver coat are a critical factor of AFP repression in hepatocytes. Entrance of a hepatocyte into the coat leads to reversible repression of AFP synthesis, while isolation of a hepatocyte — to its suppression. The reversible repression of AFP synthesis can be reproduced in vitro in an adequate matrix. So, AFP in hepatomas is most likely a marker of tissue desorganization.

Ниже представлены направления основных научных исследований подразделений НИИ канцерогенеза и наиболее важные полученные результаты.

Лаборатория иммунохимии. Лаборатория в течение ряда лет разрабатывает четыре основных направления: 1) регуляция синтеза а-фетопротеина (АФП); 2) иммунодиагностика хронического лимфолейкоза (ХЛЛ) и неходжкинских лимфом (НХЛ); 3) поиск новых иммунологических маркеров опухолевых и нормальных клеток; 4) разработка высокочувствительных методов им-мунохимического анализа.

Иммунохимические исследования АФП в нормальном онтогенезе, при регенерации печени и в культуре гепатоцитов показали, что синтез АФП в гепатоцитах взрослых животных репрессируется обратимо и может быть индуцирован в них независимо от степени их зрелости. Критическим фактором репрессии АФП в гепатоцитах являются межклеточные отношения в печеночной балке. Вхождение гепатоцита в балку ведет к обратимой репрессии синтеза АФП, изоляция гепатоцита — к его репрессии. Обратимая репрессия синтеза АФП может быть воспроизведена in vitro в адекватном матриксе. Таким образом, АФП в гепатомах скорее всего является маркером тканевой дезорганизации.

Ранее в лаборатории был разработан высокочувствительный метод иммуноизотахофореза на пористых мембранах (ИТФ-М), который позволил проводить электрофоретический анализ белков мочи при отсутствии протеинурии. С помощью ИТФ-М в моче больных ХЛЛ и НХЛ в половине случаев были обнаружены моноклональные легкие цепи — белок Бенс-Джонса (ББД). Динамика ББД при химиотерапии отражает динамику роста опухоли. В период ремиссии при отсутствии клинических симптомов сохранение следов ББД в моче свидетельствует о персистировании злокачественного клона клеток. Рост уровня ББД, как правило, опережает появление клинических признаков рецидива.

Получена панель моноклональных антител к АФП человека и мыши. Антитела к различным эпитопам АФП использованы для создания иммунодиагностиче-ских (радиоизотопных и энзимоиммунологических) наборов для определения АФП. Получены моноклональные антитела к специфическому антигену эрит-робластов человека и мыши. На их основе приготовлен иммунотоксин, содержащий токсическую цепь рицина. Иммунотоксин специфически поражает in vitro клетки, содержащие антиген эритробластов. Получены моноклональные антитела к специфическому антигену мембраны макрофагов человека, а также к клеткам эпителия желчных протоков мыши. Антитела специфически реагируют с клетками этого ряда и с так называемыми овальными клетками — предшественниками холангио-и гепатоцитов. Получен набор моноклональных антител к специфическим антигенам мелкоклеточного рака легких человека, которые используются для выявления опухолевых клеток в костном мозге больных.

В лаборатории был разработан метод противоточного

A highly sensitive method of immunotachophoresis on porous membranes (ITP-M) was previously developed at the laboratory. The method allows electrophoretic analysis of urinary proteins in the absence of proteinuria. Monoclonal light chains, i.e. Bence-Jones protein (BJP), are found in half of CLL and NHL cases by ITP-M. Changes in BJP content reflect tumor growth dynamics. On remission without clinical symptoms traces of BJP in urine are evidence of persistence of the malignant cell clone. Increase in BJP is as a rule observed prior to clinical symptoms of relapse.

We have made up a panel of monoclonal antibodies to human and murine AFP. Antibodies to different AFP epitopes are used for immunodiagnostic (radioisotopic and enzymoimmunologic) sets for determination of AFP. Monoclonal antibodies to the specific antigen of human and murine erythroblasts are synthesized. An immunotoxin with a ricin toxic chain is prepared on their basis. The immunotoxin in vitro specifically affects cells with the erythroblastic antigen. Monoclonal antibodies are produced to the specific antigen of human macrophage membranes as well as to epithelial cells of murine bile ducts. The antibodies react specifically with cells of this kind and with so-called oval cells, i.e. progenitors of cholangio- and hepatocytes. A set of monoclonal antibodies to specific antigens of human small cell lung carcinoma is developed to be used for detection of tumor cells in the patient’s bone marrow.

The method of reverse flow isotachophoresis on cellulose acetate membranes (ITP-CAM) developed at the laboratory allows simultaneous concentration and distinction by electrophoretic mobility of native macromolecules in highly diluted solutions. The method is used to analyze urinal proteins in CLL and NHL patients. The same principle is employed to set up auto-mised multi-stage immunochemical reactions on cellulose nitrate (ITP-CNM). The technique allows rapid automatic development of immunoblasts and comparative epitopic analysis of monoclonal antibodies [2, 12, 38-41,56, 59-61,74, 88 ].

The Laboratory of Immunology of Oncogenic Viruses. The laboratory is engaged in (1) study of retroviral markers in carcinogenesis and in immunodeficiency (study of association of type D, C viruses with lymphadenopathy, study of type B retrovirus contribution to carcinogenesis in the human breast) and (2) study of cellular antigen markers in carcinogenesis.

Type D retroviruses are discovered to circulate in the human population. Of healthy people examined antibodies to viruses D are encountered with most frequently in Guinea-Bissau (49%). Antibodies to these viruses are detected in children with lymphadenopathy (15%) and non-Hodgkin’s lymphoma, as well as in patients with AIDS. Two non-structural glycosilated proteins of retroviruses D have been discovered that are products of the gene gag (gPr 78; gPr 90). They are N-glycanes on the protein basis with molecular weight of 65 kD lo-

изотахофореза на ацетатцеллюлозных мембранах (ИТФ-АЦМ), позволяющий одновременно концентрировать и разделять по электрофоретической подвижности нативные макромолекулы из высокоразведенных растворов. Метод был применен для анализа белков мочи при ХЛЛ и НХЛ, о чем было сказано выше. Тот же принцип был использован для автоматического проведения многостадийных иммунохимических реакций на нитроцеллюлозе (ИТФ-НЦМ). Это дало возможность быстрого автоматического проявления иммуноблотов и проведения сравнительного эпитопного анализа моноклональных антител [2, 12, 38—41, 56, 59—61, 74, 88 ].

Лаборатория иммунологии онкогенных вирусов. Лаборатория разрабатывает два основных направления: 1) изучение ретровирусных маркеров в канцерогенезе и при иммунодефицитах (исследование ассоциации ретровирусов типа Б, С с лимфоаденопатиями, изучение значения ретровирусов типа В в канцерогенезе молочной железы человека); 2) изучение клеточных антигенных маркеров в канцерогенезе.

Установлено, что ретровирусы типа Б циркулируют в человеческой популяции. Из обследованных групп здоровых людей антитела к вирусам О встречаются наиболее часто у жителей Гвинеи-Биссау (49%). Антитела к этим вирусам обнаружены у детей с лимфоаденопатиями (15%) и лимфосаркомой, а также у больных СПИДом. Обнаружены два неструктурных гликозили-рованных белка ретровирусов типа Б, являющихся продуктами гена gag(gPr78; gPr90). Они не расщепляются до структурных белков, локализованы на поверхности клетки, представляют собой Ы-гликаны и имеют белковую основу с мол.массой 65 кД.

Выделены и охарактеризованы варианты НТЬУ-1 из клеток больных с тропическим спастическим парапарезом (ТСП). Показано отличие епу кодируемых белков-пред-шественников этих изолятов от соответствующих белков НТЬУ-1 от больных с Т-клеточным лейкозом взрослых.

Установлено, что антитела к ММТУ выявляются у 72% больных раком молочной железы (РМЖ) и у 4% здоровых женщин, причем появление антител к gp52 связано с заболеванием РМЖ, а также с неблагоприятной наследственностью по этому заболеванию. У 30% больных обнаружены циркулирующие иммунные комплексы, содержащие антигены, родственные ММТУ. Выделены и охарактеризованы антигены человека, антигенно родственные белкам ММТУ — р60 и gp68.

Выделены и изучены 4 антигена слизистой оболочки желудка человека, иммунологически родственные антигенам клеток НеЬа. Два обнаружены в аденокарциномах желудка и их метастазах в лимфатические узлы, что может быть использовано в диагностике микрометастазов. Альбуминподобный антиген и иммуноглобу-линподобный антиген обнаруживаются в сыворотках больных раком яичника, молочной железы, лимфопролиферативных заболеваниях в больших количествах, чем у здоровых людей [26, 64, 65, 76 ].

Лаборатория вирусного канцерогенеза. Поскольку этиологическая роль Т-лимфотропного вируса человека

calized on the cellular surface and are not broken up to structural proteins.

HTLV-I variants are isolated from cells of patients with tropic spastic paraparesis (TSP) and characterized. The env-coded protein progenitors of these isolates are shown to differ from the corresponding HTLV-I proteins of patients with adult T-cell leukemia.

It is found out that antibodies to MMTV are isolated in 72% of breast cancer (BC) patients and in 4% of normal women, the presence of antibobies to gpS2 is associated with BC or with BC in the family history. 30% of patients presented circulatory immune complexes containing MMTV-related antigens. Human antigens are isolated and characterized that relate to the MMTV proteins ¿>60 and gp6 8.

We have isolated and studied 4 antigens of human gastral mucosa that immunologically relate to HeLa-cell antigens. Two of them are found in gastric adenocarcinoma and their lymph node metastases which can be used in diagnosis of micrometastases. The albumin-like and immunoglobulin-like antigens are detected in sera of patients with ovary and breast carcinoma, lympho-proliferative diseases in a greater amount than in healthy people [26, 64, 65, 76 ].

Laboratory of Viral Carcinogenesis. Since the etio-logic role of type I human T-lymphotropic virus (HTLV-I) in occurrence of adult T-cell leukemia (ATL) is commonly recognized the laboratory has mainly been engaged for the last years in study of virological, se-roepidemiological and molecular biological aspects of the HTLV-I problem in Russia and other states of the Community. The investigations resulted in detection of HTLV-I circulation on the territory of the former USSR. The mean percentage of the infected population (0.1-0.4%) in different regions appears to surpass the HTLV-I infection rate in non-endemic zones. A high level of infectious affection is found in the people of nivhs in the Sakhalin island. The study of HTLV-I relation with hemoblastosis has resulted in detection of the first HTLV-I positive case of ATL both in the former USSR and among white population of Europe. From the ATL patient and some seropositive donors we have isolated stable virus producing T-cell lines of especial value for comparative study of viral isolates and cellular markers. The in vitro study of mechanisms of viral carcinogenesis has shown that long-term combined infection of Epstein-Barr virus and HTLV-I induces changes in the EBV genome functional status in B-cells, i.e. alteration of expression of its nuclear antigens, namely an increase in the EBNA-2 molecular weight and expression of two additional proteins belonging to EBNA-5. The in vitro investigations have also shown that the virus of measles enhances reproduction of HTLV-I.

As there are no highly sensitive and highly specific screening test systems for antibodies to HTLV-I available the laboratory carries out research in synthesis of

первого типа (HTLV-I) в возникновении Т-клеточного лейкоза взрослых (ТЛВ) считается общепризнанной, основные исследования, выполняемые в последние годы лабораторией вирусного канцерогенеза, состояли в вирусологическом, сероэпидемиологическом и молекулярно-биологическом изучении проблемы HTLV-I в России и других странах Содружества. Этими исследованиями впервые установлен факт циркуляции HTLV-I на территории бывшего СССР. При этом средний уровень инфицированности населения в различных регионах (0,1—0,4%) оказался несколько выше известных значений инфицированности HTLV-I для неэпидемич-ных зон. Высокий уровень инфицированности обнаружен лишь среди нивхов в одном из населенных пунктов на о.Сахалин. Изучение связи HTLV-I с гемобластоза-ми позволило выявить первый HTLV-I — позитивный случай ТЛВ не только в бывшем СССР, но и среди представителей белого населения Европы. От больного ТЛВ и некоторых серопозитивных лиц получены стабильные вируспродуцирующие Т-клеточные линии, которые представляют особую ценность для сравнительного изучения вирусных изолятов и клеточных маркеров.

Изучение in vitro механизмов вирусного канцерогенеза показало, что при длительной совместной инфекции вирусом Эпштейна—Барр и HTLV-I в В-клетках происходят изменения функционального состояния генома EBV. Последнее выражалось в измененной экспрессии его ядерных антигенов, а именно в некотором увеличении молекулярной массы EBNA-2 и в экспрессии двух дополнительных белков группы EBNA-5. В опытах in vitro выявлено также, что вирус кори усиливает репродукцию HTLV-I.

Отсутствие в настоящее время высокочувствительных и высокоспецифичных скринирующих тест-систем на антитела к HTLV-I стимулирует проведение в лаборатории исследований, направленных на создание рекомбинантных белков, обладающих высокой антиген-ностью и вирусной специфичностью. В будущем последние могут стать основой при создании скринирующих тест-систем нового поколения. В настоящее время получена коллекция плазмидных клонов на основе триптофанрегулируемого вектора рАТН, способных экспрессировать слитные белки, содержащие бактериальную антранилатсинтетазу и различные участки наружного большого гликопротеина (gp46) HTLV-I. Некоторые из полученных клонов представляют определенную диагностическую ценность и уже используются в лаборатории для верификации HTLV-I позитивных сывороток, а также для получения гипериммунных антисывороток [13, 31, 32, 34, 36, 791.

Лаборатория механизмов регуляции иммунитета. Основным направлением работ лаборатории является изучение популяций Т-лимфоцитов (и их рецепторов), ответственных за узнавание чужеродных антигенов, регуляцию и реализацию функций, приводящих к противоопухолевому иммунитету. В частности, выясняются эпитопы молекулы гистосовместимости, которые

recombinant proteins of high antigenicity and viral specificity.These proteins may further be a basis for screening test systems of the next generation. We possess a collection of plasmid clones based on the tryptophan-regulated pATH vector able to express fused proteins containing bacterial anthranilatesynthetase and different regions of external large glycoprotein (#/?46) of HTLV-I. Some of these clones are of certain diagnostic value and are already used for verification of HTLV-I-positive serum assays, as well as for production of hyperimmune antisera [13, 31, 32, 34, 36, 79 ].

Laboratory of Immunity Regulation Mechanisms. The main object of the laboratory’s research is populations of lymphocytes (and their receptors) responsible for recognition of foreign antibodies, regulation and realization of functions resulting in antitumor immunity. In particular, we determine epitopes of the histocompatibility molecule that are recognized by receptors of each of the T-cell subclasses separately, study mechanisms of immunodeficiency caused by HIV, in allogeneic transplantation and tumor growth in order to eliminate the immunodeficiency. We also study effector cytotoxic T-lymphocytes and their memory cells (differentiation factors, receptors), possibility of selective inactivation of specific T-suppressors for enhancement of antitumor immunity.

Receptors of effector cytotoxic T-lymphocytes, memory cells and T-suppressors specific of the class I and II histocompatibility molecule are found to recognize different determinants inside the histocompatibility molecule. Allospecific cytotoxic T-lymphocytes are divided by adsorption-elution into two fractions completely different in receptor affinity. The proliferation inhibitor (oxyurea at low dose) arrests maturation of effector cytotoxic T-lymphocytes, but takes no effect on memory cell maturation. A technique is developed of in vivo induction of T-suppressors specific to the syngeneic tumor in inbred mice that arrest maturation of antitumor syngeneic cytotoxic T-lymphocytes in monoculture. It is found out that 75% of HIV-infected individuals have antibodies cross-reacting with peptides homologous to HIV and the class II human histocompatibility molecule [27, 43-45 ].

Laboratory of Antitumor Immunity. The laboratory was formally established in 1971, but prior to that in 1959-1960 the first in the USSR museum of oncogenic viruses was set up that contained all oncoviruses known by that time received from the USA, as well as their isolates of home production. The progress of oncoviral research in the USSR necessitated investigations in oncological safety of live virus vaccines; the laboratory initiated these activities in the USSR.

The main fields of the research are as follows. 1) Mechanisms of specific and non-specific (natural) antitumor immunity and their role in tumor progression; 2) mechanisms of tumor cell resistance to cytotoxic effectors of antitumor immunity.

распознаются рецепторами каждого из субклассов Т-клеток в отдельности, механизмы иммунодефицита в ходе инфекции ВИЧ, аллогенной трансплантации и роста опухоли для последующей отмены иммунодефицита. Изучаются эффекторные цитотоксические Т-лим-фоциты и клетки их памяти (факторы дифференциров-ки, рецепторы), возможность избирательной инактивации функции специфических Т-супрессоров для усиления противоопухолевого иммунитета.

Установлено, что рецепторы эффекторных цитоток-сических Т-лимфоцитов, клеток их памяти и Т-супрес-соров, специфичные к молекуле гистосовместимости класса I или II, распознают принципиально разные детерминанты внутри молекулы гистосовместимости. Ал-лоспецифичные цитотоксические Т-лимфоциты разделены с помощью адсорбции—элюции на две фракции, которые полностью различаются по аффинитету рецепторов. Ингибитор пролиферации (оксимочевина в низкой дозе) отменяет созревание эффекторных цитоток-сических Т-лимфоцитов, но не влияет на созревание клеток их памяти. Отработана система индукции специфических Т-супрессоров in vivo, специфичных к син-генной опухоли у мышей инбредных линий, которые подавляют в монокультуре созревание противоопухолевых сингенных цитотоксических Т-лимфоцитов. Установлено, что 75% ВИЧ-инфицированных лиц содержат антитела, которые реагируют перекрестно с пептидами, гомологичными ВИЧ и молекуле гистосовместимости класса II человека [27, 43—45 ].

Лаборатория противоопухолевого иммунитета. Формально лаборатория была создана в 1971 г., однако ее организации предшествовало создание в 1959—1960 гг. первого в СССР музея опухолеродных вирусов, включавшего полученные из США все известные к этому времени опухолеродные вирусы, а также отечественные их изсшя-ты. В связи с расширением онковирусологических исследований в СССР возникла необходимость рассмотрения и решения проблемы онкологической безопасности живых вирусных вакцин; лаборатория была инициатором постановки этой проблемы в СССР.

Основными направлениями работы являются: 1) механизмы специфического и неспецифического (естественного) противоопухолевого иммунитета и их роль в прогрессии опухоли; 2) механизмы резистентности опухолевых клеток к цитотоксическим эффекторам противоопухолевого иммунитета.

В серии работ 1962—1965 гг. на модели опухолей, индуцированных вирусом SV40, в лаборатории были исследованы иммунологические аспекты этого типа канцерогенеза. На основе этих исследований в 1964 г. была впервые показана возможность предотвращения первичных опухолей (SV40) у животных, подвергнутых специфической иммунизации во время латентного периода канцерогенеза. Результаты всех этих исследований были опубликованы в СССР и в ведущих международных журналах [14, 49—51 ].

К концу 70-х годов основными изучаемыми эффек-

The purpose of a series of investigations carried out in 1962-1965 was to study immunologic aspects of carcinogenesis on model tumors induced with SV40 virus. These investigations proved possible (1964) prevention of primary tumors (SV40) in animals exposed to specific immunization during carcinogenesis latency. The results of the investigations were published in the USSR and major international journals [14, 49-51 ].

By the end of the seventies the main effectors under study were macrophages, neutrophils and NK-cells. Two unique collections of transformed and tumor cell lines different by malignancy grade were compiled to be used as target cells for these effectors [6 ]. Employment of these new models and techniques yielded new information about natural resistance of the body to the tumor. Principal differences of this system from the specific antitumor immunity were first formulated in 1984-1988.

In the early eighties we carried out a series of experimental investigations that showed for the first time possibility and high efficacy of suppression of métastasés of malignant tumors in animals by transfusion of normal bone marrow cells (source of effector progenitors of the host natural resistance system) [53 ]. Based on these findings a clinical study is currently conducted at the CRC aimed at suppression of métastasés of osteogenic sarcoma; there are first positive results achieved.

The available data on resistance of malignant cells to cytotoxic action of macrophages and NK, and lack of data on mechanisms of the resistance necessitated a study of the tumor cell defense system against these effectors. A series of investigations of this problem carried out in 1985-1992 discovered that the resistance of tumor cells to macrophages and NK-cells was associated with survival of tumor cells of a special phenotype after in vivo screening. Contrary to their parents such cells are highly resistant to hydrogen peroxide produced by macrophages and are able to excrete prostaglandines E (taking a strong immuno-depressive effect) in the contact with macrophages and NK. We were the first to prove that the expression of these two biochemically different discrete features of tumor cells were of cluster character and correlated with a 10-100-fold increase in the cellular tumorigenic activity [52-54]. The investigations of 1990-1992 carried out in the laboratory together with molecular biologists were aimed to determine the contribution of src- and ras-oncogenes and their protein products to expression of the phenotypic signs and their relation to tumor cell metastasizing [6, 14-16, 49-55 ].

Laboratory of Molecular Genetics. The laboratory was organized in 1989 by a team of young scientists from the laboratory of oncogenic virus immunity. During 1989-1992 the laboratory continued the research of changeability of the eukaryotic genome in evolution and carcinogenesis.

торными клетками в лаборатории стали макрофаги, нейтрофилы и НК-клетки. В качестве клеток-мишеней для этих эффекторов были созданы две уникальные коллекции трансформированных и опухолевых клеточных линий, различающихся по уровню злокачественности [6 ]. Использование этих новых моделей и методов позволило получить новые данные, характеризующие систему естественной резистентности организма к опухоли. Основные отличия этой системы от специфического противоопухолевого иммунитета были впервые сформулированы в 1984—1988 гг.

В начале 80-х годов в лаборатории была проведена большая серия экспериментальных исследований, впервые показавших возможность и высокую эффективность подавления метастазов высокозлокачественных опухолей у животных с помощью трансфузии нормальных клеток костного мозга (источника предшественников всех эффекторов системы естественной резистентности хозяина) [53 ]. В настоящее время на основе этих оригинальных данных в ОНЦ России проводятся клинические исследования возможности подавления метастазов остеогенной саркомы у онкологических больных; получены первые положительные результаты.

Известные данные о резистентности злокачественных опухолевых клеток к цитотоксическому действию макрофагов и НК-клеток и отсутствие данных о механизмах такой резистентности привели к необходимости исследования системы защиты опухолевых клеток против этих эффекторов. В серии работ 1985—1992 гг., посвященных этой проблеме, в лаборатории противоопухолевого иммунитета было впервые установлено, что резистентность опухолевых клеток к макрофагам и НК-клеткам связана с тем, что при отборе in vivo выживают опухолевые клетки, обладающие особым фенотипом. В отличие от родительских такие клетки высокорезистентны к перекиси водорода, секретируемой макрофагами, и способны при контакте с ними и НК-клетками выбрасывать в среду простагландины типа Е (обладающие сильным иммунодепрессивным действием). Впервые показано, что экспрессия этих двух биохимически различных дискретных признаков опухолевых клеток носит кластерный характер и коррелирует с 10—100-кратным усилением туморогенной активности клеток [52—54]. Исследования лаборатории 1990—1992 гг., проводимые в сотрудничестве с молекулярными биологами, направлены на выяснение возможной роли src- и ras-онкогенов и их белковых продуктов в экспрессии признаков этого фенотипа и их связи с метастазированием опухолевых клеток [6, 14—16, 49—55].

Лаборатория молекулярной генетики. Лаборатория была сформирована в 1989 г. из группы молодых ученых, которая существовала в рамках лаборатории иммунологии онкогенных вирусов. Исследования, которые проводились в лаборатории с 1989 по 1992 г., являлись естественным продолжением работ группы по изучению изменчивости генома эукариот в эволюции и канцерогенезе.

The main results of the research are as follows. Pathogenic effect is studied of different strains of the Rous sarcoma virus on chicken embryos. The expression of exogeneous viruses belonging to avian sarcoma and the leukemia complex in infected embryos is tissue specific and individual for each viral strain under study. The tissue specificity of expression of the viral RNA is determined by different efficacy of transcription in different tissues rather than by uneven infection distribution.

By using the method of polymerase chain reaction and the technique of in vivo transfection of infection retroviral DNA (devepoled at the laboratory) we compiled a collection of LTR-characterized avian retroviruses (RAV-1, RAV-2, RAV-50, B-77, NEF, Pr-td, MAV-1) that was used for production of recombinant retroviruses different in transcription regulatory regions. The study of biologic activity of the recombinants showed that the differences in the nucleotide sequence of LTR, ASLV were sufficient for modification of the level and expression specificity of the retroviral genome.

We have determined the primary nucleotide sequence of a new avian endogeneous virus (ART-CH). The ART-CH is shown to contribute to production of highly oncogenic viral variants.

We have performed cloning, sequencing and expression analysis of a new class of endogeneous proviruses of man and the jungar hamster relative to murine mammary carcinoma, discovered phylogenetic links between this element and oncogenic viruses of mammals and other organisms. The MRS elements are shown to belong to medium frequency ancient elements of retroviral origin without pronounced functional activity.

A study of expression of genes of multiple drug resistance (MDR) MDR-1 and MDR-2 has been performed in normal tissue of the head and neck organs (from bioptic and operative materials), as well as quantitative evaluation of PCR products of these genes. The expression of the upper promotor of human MDR-1 is shown to predominate [20, 62, 63, 83, 84 ].

Department of Transforming Tumor Genes. The main objective of the department is analysis of genetic changes in tumor cells. We have obtained new data about switching on of genes belonging to the oncogene family in tumor cells, new model cell systems and antibodies for experimental study of the genes’ activity. Some of the genes have been isolated and analyzed. Another field of the department activities is study of the etiologic role of the papilloma virus in cancer of male and female genitals. Genetic material of viruses from this group is found in the overwhelming majority of cervical cancers. We have obtained new data about interaction of tumor genes of papilloma viruses and so-called suppressor genes that may be of value for comprehension of mechanisms of transformation of normal cells into neoplastic [35, 66, 68, 73, 81 ].

В лаборатории получены следующие наиболее существенные результаты: изучено патогенное воздействие различных штаммов вируса саркомы Рауса на организм куриных эмбрионов. Показано, что экспрессия экзогенных вирусов группы саркомно-лейкозного комплекса птиц в зараженных эмбрионах носит тканеспецифический характер, индивидуальный для каждого из изученных штаммов вируса. При этом тканевая специфичность экспрессии вирусной РНК является следствием различной эффективности транскрипции в разных тканях, а не результатом неравномерного распространения инфекции.

С помощью методов полимеразной цепной реакции и разработанного в лаборатории метода трансфекции инфекционной ретровирусной ДНК in vivo создана коллекция охарактеризованных LTR различных птичьих ретровирусов (RAV-I, RAV-2, RAV-50, В-77, NEF, Рг-td, MAV-1), которая использована для создания рекомбинантных ретровирусов, отличающихся регуляторными областями транскрипции. При изучении биологической активности рекомбинантов показано, что различия в нуклеотидной последовательности LTR, ASLV достаточны для модификации уровня и специфичности экспрессии ретровирусного генома.

Определена первичная нуклеотидная последовательность нового эндогенного вируса, обнаруженного у кур (ART-CH); показана возможная роль ART-CH в возникновении высокоонкогенных вирусных вариантов.

Проведены молекулярное клонирование, секвениро-вание и анализ экспрессии нового класса эндогенных провирусов человека и джунгарского хомячка, родственного вирусу РМЖ мышей, выявлены филогенетические связи этого элемента с онкогенными вирусами млекопитающих и других организмов. Показано, что MRS-элементы — класс среднеповторяющихся древних элементов ретровирусного происхождения, не обладающих выраженной функциональной активностью.

Получены данные об экспрессии генов множественной лекарственной устойчивости (МЛУ) МДР-1 и МДР-2 в нормальных тканях органов головы и шеи (из биопсийного и операционного материала) ; проведена количественная оценка PCR продуктов этих генов; выяснена преимущественная экспрессия верхнего промотора МДР-1 человека [20, 62, 63, 83, 84 ].

Отдел трансформирующих генов опухолей. Основная задача отдела — анализ изменений генетического материала, происходящих в опухолевых клетках. В отделе получены новые данные о включении работы генов из семейства онкогенов в опухолевых клетках, новые модельные клеточные системы и антитела, позволяющие изучать работу этих генов в экспериментальных условиях, некоторые из этих генов выделены и проанализированы. Другой аспект работы отдела связан с изучением этиологической роли вируса папиллом при раке половых органов мужчин и женщин. В подавляющем большинстве случаев в клетках рака шейки матки содержится генетический материал вирусов этой

Laboratory of Biochemistry of Tumors. The question of how potential cellular oncogenes turn into transforming ones is the key problem of modern experimental oncology. The aim of up-to-date investigations is study of the genome of normal and tumor cells at the level of chromatin and the chromatin-matrix complex (structure, functional regulation of individal genes) rather than at the level of primary DNA structure (point mutations, chromosomal recombinations, gene amplification) . The to-day study of carcinogenesis should incorporate analysis of both the intact gene itself and its changes induced by carcinogens, chemotherapeuticals, hormones. The novel approaches developed at the laboratory allow an non-traditional outlook on the problems posed. In particular, a previously unknown type of extrachromosomal elements was discovered, the method of differential extraction of DNA from immobilized cellular nucleoproteids developed at the laboratory enabled discovery of a heterogeneous population of DNA molecules that were not physically connected with the chromosomal DNA and interacted with nuclear proteins in a different way. These minor components are detected both in cell cultures and in animal tissues, and their metabolic turnover (quickness of switching on of the radioactive label, sensitivity of synthesis to some inhibitors) does not depend on the turnover of the chromosomal DNA. Renewal of these fractions takes place even in non-proliferative tissues (rat brain); some of them exhibit transcriptional activity. By DNA-DNA molecular hybridization and the polymerase chain reaction (PCR) technique we have found selective concentration of some structural genes in the fractions indicated and their impoverishment by repeated sequences. The detected minor DNA differ considerably in their properties from extrachromosomal elements already known [18,19,71,72 ].

Laboratory of Cytogenetics. The laboratory carries out the research in two basic directions, i.e. 1) search for non-accidental (repeated) genomal changes in some human neoplasms; investigation of molecular consequences, biologic role and generating mechanisms of the changes as well as their relation to clinical and morphological implications of diseases; 2) study of mechanisms of gene amplification in tumor cells and regularities of localization of amplified genes in the genome. The most significant results obtained are as follows. The range of non-accidental karyotypic changes is determined in non-Hodgkin’s lymphoma and colonic adenocarcinoma. We have studied anomalies of the chromosome 17 short arm and the gene of oncoprotein p53 localized in the arm. Deletion of 17p and allelic losses or point mutations of the p53 gene are found to be characteristic of most (80—90%) neoplasms. The transcription of the residual unchanged allele is shown to remain in all cases of mutations or allelic deletion of the p53 gene under study. These findings may be evidence of existence of another suppressor gene, besides that of p53 in the short

группы. Получены новые данные о взаимодействии опухолевых генов вирусов папиллом и так называемых генов-супрессоров, которые могут иметь значение для понимания механизмов, приводящих к превращению нормальных клеток в опухолевые [35, 66, 68, 73, 81 ].

Лаборатория биохимии опухолей. Вопрос о том, как потенциальные клеточные онкогены превращаются в трансформирующие, стал основным для современной экспериментальной онкологии. Актуальными являются исследования, когда геном нормальных и опухолевых клеток изучается не на уровне первичной структуры ДНК (точечные мутации, хромосомные перестройки, амплификация генов), а на уровне хроматина и комплекса хроматин—матрикс (структура, регуляция функций определенных генов). Кроме того, для изучения канцерогенеза сегодня представляется совершенно необходимым объединение в рамках одного исследования анализ как самого "интактного” генома, так и изменений, индуцированных в нем канцерогенными агентами, химиопрепаратами, гормонами. Разработанные в лаборатории подходы позволяют по-новому, с неизученной ранее стороны рассмотреть поставленные вопросы. В частности, обнаружен неизвестный ранее тип экстрахромосомных элементов, посредством разработанного в лаборатории метода дифференциальной экстракции ДНК из иммобилизованных клеточных нукле-опротеидов выявлена гетерогенная популяция молекул ДНК, физически не связанных с хромосомной ДНК и по-иному, чем последняя, взаимодействующих с ядер-ными белками. Эти минорные компоненты обнаруживаются как в культивируемых клетках, так и в тканях животных, причем их метаболический оборот (скорость включения радиоактивной метки, чувствительность синтеза к некоторым ингибиторам) не зависит от такового хромосомной ДНК. Обновление этих фракций происходит даже в непролиферирующих тканях (головной мозг крысы); некоторые из них транскрипционно активны. Посредством молекулярной гибридизации ДНК-ДНК и методом PCR (полимеразная цепная реакция) установлено избирательное сосредоточение в указанных фракциях ряда структурных генов и их обеднение повторяющимися последовательностями. По своим свойствам обнаруженные минорные ДНК существенно отличаются от известных экстрахромосомных элементов [18, 19, 71, 72].

Лаборатория цитогенетики. В последние годы в лаборатории проводились исследования по двум основным направлениям: 1) поиск неслучайных (повторяющихся) изменений генома при некоторых формах новообразований человека; исследование молекулярных последствий, биологической роли, механизмов возникновения таких изменений, а также их связи с клиникоморфологическими особенностями заболеваний; 2) исследование механизмов генной амплификации в опухолевых клетках и закономерностей локализации в геноме амплифицированных генов. Получены следующие наиболее существенные результаты. Охарактеризован

arm of the chromosome, as in BC. A combination of chromosome analysis and investigation of polymorphism of lengths of DNA restriction fragments has allowed detection of chromosome 11 long arm deletion in 40% of colorectal cancer cases. Tumors with the deletion 1 lq 22-23 are shown to be localized mainly in the rectum. It is found out that in normal cells (lymphocytes) of patients with skin melanoma there are regions in the short arm of chromosome 1 and in some other genomal regions that exhibit increased breakability as compared to chromosomes of healthy donors, the elevated expression may result in increased probability of deletion of the potential suppressor gene MEL associated with skin melanoma. Localization of amplified copies of the genes mdrl dhfr and CAD are investigated in MDR, metho-trexate- and PAL A-resistance in cells of jungar hamsters and mice, respectively. Our findings prove that different genes in different types of cells can be amplified due to different mechanisms, i.e. extrachromoso-mal and unequal sister chromatid exchanges [48, 57, 69, 80].

Laboratory of Tumor Cell Genetics. For several years the laboratory has been carrying out original research aimed to discover regularities that determine abnormalities of tumor cell proliferation, genotypic changes and are the basis of transformation signs. In particular, we have studied regularities of phenotypic changes in tumor cells in multiple drug resistance (MDR). MDR is a phenomenon well known in oncology, i.e. monochemotherapy brings about generation of tumor cell populations with resistance to a broad range of chemotherapeuticals. We have gathered a large collection of cell cultures of different tissues from man and other mammals exhibiting MDR. As a result of investigations on these cell lines we have found out that already at the first stages of MDR development cells with a more differentiated phenotype are selected, their tissue-specific differentiation markers are more expressed, while the embryospecific proteins are suppressed. This phenomenon is observed in cells of different tissues; more differentiated drug resistant variants of tumor cells exhibit increased sensitivity to differentiation inducers. These findings suggest new approaches to MDR.

Degree of cell differentiation increases with MDR development. High MDR is accompanied with a considerable decrease in cellular tumorigenicity and pronounced normalization of the cellular morphology including restoration of actin filament arrangements characteristic of normal cells. Besides, complicated multiple changes occur at the same time in the cellular protein spectrum which allows association of MDR with activity of some unknown suppressor genes of the malignized cell phenotype and suggests ways of search for these genes [1, 17, 33, 82 ].

спектр неслучайных изменений кариотипа при лимфо-саркомах и при аденокарциномах толстой кишки. В опухолях толстой кишки исследованы аномалии короткого плеча хромосомы 17 и локализующегося в нем гена онкобелка р53. Обнаружено, что делеция 17р и аллельные утраты или точечные мутации гена р53 характерны для большинства (80-90%) новообразований. Показано, что во всех проанализированных случаях, характеризовавшихся либо мутациями, либо аллельными утратами гена р53, сохранилась транскрипция оставшегося неизменного аллеля. Эти результаты могут указывать на существование в коротком плече хромосомы 17, помимо гена р53, другого гена-супрессора, как это постулировано для РМЖ. С помощью комбинации хромосомного анализа и исследования полиморфизма длин рестрикционных фрагментов ДНК примерно в 40% случаев колоректального рака обнаружены делеции участка длинного плеча хромосомы 11. Показано, что опухоли с делециями 11 q 22—23 локализуются преимущественно в прямой кишке. Обнаружено, что в нормальных клетках (лимфоцитах) больных с меланомами кожи определенные участки хромосом, локализованные в коротком плече хромосомы 1 и ряде других участков генома, обладают повышенной ломкостью по сравнению с хромосомами здоровых доноров, его повышенная экспрессия может увеличивать вероятность делеций потенциального гена-супрессора MEL, ассоциированного с развитием меланом кожи. Изучен характер локализации амплифицированных копий генов mdrl dhfr и CAD при развитии МЛУ, метотрексату стой-чивости или резистентности к PAL А в клетках джунгарского хомячка и мыши соответственно. Полученные результаты указывают на то, что разные гены в различных типах клеток могут амплифицироваться за счет разных механизмов: внехромосомного или неравных сестринских хроматидных обменов [48, 57, 69, 80].

Лаборатория генетики опухолевых клеток. В лаборатории в течение ряда лет проводятся оригинальные исследования, ставящие своей целью выяснение закономерностей, определяющих нарушения пролиферации опухолевых клеток и характер генотипических изменений, лежащих в основе признаков трансформации. В частности, изучены закономерности изменений фенотипа опухолевых клеток при возникновении и развитии МЛУ. МЛУ — хорошо известный онкологам феномен, заключающийся в том, что при применении монохимиотерапии появляются популяции опухолевых клеток, характеризующиеся резистентностью к широкому кругу химиопрепаратов. В лаборатории получена большая коллекция культивируемых клеточных линий человека и других видов млекопитающих разной тканевой принадлежности с МЛУ. Использование этих линий позволило получить принципиальные данные, показывающие, что уже на самых первых этапах развития МЛУ с высокой частотой отбираются клетки, обладающие более дифференцированным фенотипом: в них более выражены тканеспецифические маркеры диффе-ренцировки и подавлены эмбриоспецифические белки. Это наблюдается в клетках разной тканевой принад-

Laboratory of Mechanisms of Carcinogenesis. Genetic changes in interaction of the cytoskeleton and the extracellular matrix cause disorder in morphogenetic reactions that determine main peculiarities of malignant neoplasms, i.e. invasion, metastasizing and uncontrolled growth. The main area of the laboratory’s research is cellular and molecular mechanisms of regulation of the cytoskeleton—matrix system and abnormalities in this mechanism that determine pathologic behavior of tumor cells.

We have discovered a number of new regularities in arrangement and regulation of cytoskeleton systems, such as actin microfilaments, intermediate filaments, microtubes. Synthesis of actin — the main component of the cellular cortex — depends upon polymerization level of the protein in the cell, i.e. is determined by the structural organization of the cortex. The microtubes regulate formation of actin network in pseudopods by maximization of pseudopodic activity at the leading edge of the moving cell. This observation is important for understanding of mechanisms of directed migration of cells in invasion. Tumor promotors, i.e. proteinkinase C activators, are shown to induce specific reorganization of the actin and tubulin cytoskeleton components, as well as to destroy interaction of intermediate filaments and the actin system which leads to characteristic phenotypic changes in the cells. These findings may be used in primary screening of agents with presumptive promotive activity. Motion of intracellular organelles related with the cytoskeletal microtube system is an important process of cell vital activity. A study by computed videomicroscopy has shown that activation of proteinkinase C induced by treatment of the cells with tetradecanoyl phorbolacetate leads to increase in the movement velocity of intracellular particles; hyperexpression of protooncogene N-ras in cells takes a similar effect. The enhanced movement of intracellular organelles seems to be a significant link in the reaction chain induced by tumor promotors and N-ras. New data have been obtained about the structure and selfarrangement of the intracellular matrix. Distribution of basal membrane components (heparanesulphate proteo-glycane and entactin) has been studied in different mammal tissues. The interaction of culture cells with matrix proteins adsorded on the substrate is proven to stimulate expression in the cells of matrix proteins of their own. We have obtained and cleansed antibodies to peptides of the cellular receptor laminin that is a component of the basal membrane. We have also performed screening of cDNA of libraries to isolate a number of clones coding the laminin receptor. This laminin-binding protein may make a considerable contribution to invasive ability of tumor cells. In order to simulate in vitro processes of contact interaction of cells with the substrate under conditions close to the real in vivo ones (characteristic of invasion and metastasizing) we have studied different types of cells cultured on specially prepared substrates with

лежности, более дифференцированные лекарственноустойчивые варианты опухолевых клеток обладают повышенной чувствительностью к агентам, индуцирующим дифференцировку. Представленные данные позволяют обдумать новые пути борьбы с МЛУ.

С нарастанием МЛУ степень дифференцировки клеток увеличивается. Высокие уровни МЛУ сопровождаются значительным снижением опухолеродности клеток и выраженной нормализацией их морфологии, включая восстановление организации пучков актино-вых филаментов, характерной для нормальных клеток. Кроме того, в этот момент происходят сложные многокомпонентные изменения спектра клеточных белков, что позволяет полагать о связи с МЛУ активности ка-ких-то пока неизвестных генов-супрессоров малигни-зированного фенотипа клеток и открывает пути для поисков этих генов [1, 17, 33, 82 ].

Лаборатория механизмов канцерогенеза. Генетически обусловленные изменения во взаимодействии цитоскелета и внеклеточного матрикса являются причиной нарушения морфогенетических реакций, определяющих главные черты злокачественных новообразований

— инвазию, метастазирование и неконтролируемый рост. Основным направлением исследований лаборатории является анализ клеточных и молекулярных механизмов регуляции системы цитоскелет—матрикс и нарушений этих механизмов, лежащих в основе патологического поведения опухолевых клеток.

Обнаружен ряд новых закономерностей в организации и регуляции цитоскелетных систем: актиновых микрофиламентов, промежуточных филаментов и микротрубочек. Синтез основного компонента клеточного кортекса — актина зависит от уровня полимеризации этого белка в клетке, т.е. определяется структурной организацией кортекса. Микротрубочки регулируют процессы формирования актиновой сети в псевдоподиях, максимизируя псевдоподийную активность на ведущем крае движущейся клетки. Эти данные важны для понимания механизмов направленной миграции клеток при инвазии. Обнаружено, что опухолевые промоторы — активаторы протеинкиназы С вызывают специфическую реорганизацию актинового и тубулинового компонентов цитоскелета, а также нарушение взаимодействия промежуточных филаментов и актиновой системы, что приводит к характерным фенотипическим изменениям клеток. Эти данные могут быть использованы для первичного скрининга агентов с предполагаемой промоторной активностью. Одним из важнейших процессов, обеспечивающих жизнедеятельность клетки, является связанное с цитоскелетной системой микротрубочек движение внутриклеточных органелл. Исследования, выполненные с помощью компьютерной видеомикроскопии, показали, что активация протеинкиназы С, вызванная обработкой клеток тетрадеканоилфор-болацетатом, приводит к возрастанию скорости внутриклеточных частиц; такое же действие оказывает гиперэкспрессия в клетках протоонкогена И-гав. Вероят-

a set geometrical configuration of the surface. Morphometry has revealed considerable difference in cell reaction to the curvature of the cylindric surface of the substrate that seems to be determined by peculiarities of the actin cytoskeleton organization in different types of the cells. A comparative study by scanning electron microscopy of cellular suspensions of normal, immortalized or morphologically transformed fibroblastic monolayer cultures has discovered specific distinctions in percentage of cells with different surface microrelief. Thus we have obtained a morphologic marker that identifies the initial transformation stage, i.e. immortalization, at the time when all the rest signs of cell transformation including morphologic alterations in the monolayer culture are still absent.

Together with fundamental research we carry out investigations of clinical employment of the obtained monoclonal antibobies to various compounds of the cytoskeleton and extracellular matrix in differential pa-thomorphologic diagnosis of human tumors. An immu-nomorphologic method is elaborated that allows distinction of benign and malignant breast lesions with similar morphologic patterns in urgent breast biopsy, as well as detection of invasion (including microinvasion). The developed procedure of immunomorphologic analysis of breast smears is also of great clinical value. Immunomorphologic study of bioptic material from bladder tumors provides objective evaluation of the tumor progression stage and is of prognostic significance for the clinical practice [7, 42, 58, 78, 85, 86 ].

Laboratory of Carcinogenic Substances. The laboratory of carcinogenic substances carries out research in perinatal effect of steroid hormones. Diethylstilbestrol (DES) is known to induce vaginal cancer in young women whose mothers received DES when pregnant. We have shown in experiments on mice that administration of DES during pregnancy results in occurrence of tumors both in daughter mice exposed to direct transplacental action of DES and in the second generation, i.e. in granddaughter mice having no direct contact with DES which means that the carcinogenic effect is transmitted through the sex cell. The transmission is effected through the sex cell of a male mouse of the first generation affected by DES in mother’s womb.

Another effect of DES that has not been studied until recently is a sharp change in the body sensitivity to future action of other carcinogens. Animals exposed to DES prenatally demonstrate a different rate of ovarian, renal and colonic tumors induced by carcinogens of corresponding tropicity. A similar effect is observed in animals treated with the estrogen postnatally. We may speak therefore of three perinatal effects of steroid hormones, i.e. direct carcinogenic effect; trans-generational effect (occurrence of tumors in distant generations as a result of carcinogenic impulse transmission through the sex cell); stable, presumably life-long, alteration in the body hormonal status leading to a

но, усиление движения внутриклеточных органелл — важное звено в цепи реакций, индуцируемых опухолевыми промоторами и N-ras. Получены новые данные о структуре и самоорганизации внеклеточного матрикса. Изучено распределение компонентов базальной мембраны (гепарансульфат-протеогликана и энтактина) в различных тканях млекопитающих. Установлено, что взаимодействие культивируемых клеток с матриксны-ми белками, адсорбированными на субстрате, стимулирует у клеток экспрессию их собственных матриксных белков. Получены и очищены антитела к пептидам клеточного рецептора ламинина — одного из компонентов базальной мембраны. Проведен иммуноскрининг кДНК библиотек и выделен ряд клонов, кодирующих рецептор ламинина. Роль этого ламининсвязыва-ющего белка в проявлении инвазивной способности опухолевых клеток может оказаться значительной. С целью моделирования in vitro процессов контактного взаимодействия клеток с субстратом в условиях, приближенных к реально наблюдаемым in vivo (характерных для процессов инвазии и метастазирования), исследовались разные типы клеток в условиях культивирования на специально разработанных субстратах с заданной геометрической конфигурацией поверхности. Морфометрический анализ показал значительные различия в реакции клеток на кривизну цилиндрической поверхности субстрата, предположительно связанные с особенностями организации актинового цитоскелета у разных типов клеток. Сравнительное изучение с помощью растровой электронной микроскопии клеточных суспензий, полученных из монослойных культур нормальных, иммортализованных или морфологически трансформированных фибробластов, выявило специфические различия в процентном содержании клеток с разными типами микрорельефа поверхности. Таким образом, получен морфологический маркер, позволяющий идентифицировать начальную стадию трансформации — иммортализацию, когда все остальные признаки трансформации клеток, в том числе морфологические изменения в монослойной культуре, еще отсутствуют.

Наряду с фундаментальными исследованиями ведется работа в области клинического применения полученных в лаборатории моноклональных антител к различным компонентам цитоскелета и внеклеточного матрикса для дифференциальной патоморфологической диагностики опухолей человека. Разработан иммуно-морфологический метод, позволяющий на срочных биопсиях молочных желез различать доброкачественные и злокачественные формы поражений молочной железы при сходстве морфологической картины, а также выявлять инвазию (включая микроинвазию). Разработана методика иммуноморфологического анализа мазков молочной железы, что также имеет клиническое значение. Иммуноморфологическое изучение биопсийного материала из опухолей мочевого пузыря дает возможность объективно оценить стадию опухолевой прогрессии и имеет прогностическое значение для клиники [7, 42, 58, 78, 85, 86 ].

Лаборатория канцерогенных веществ. В лаборатории канцерогенных веществ среди других исследований

dramatic change in the sensitivity to chemical carcinogens.

Administration of the carcinogen 1,2-dimethylhydra-zine (DMH) to mice resulted in great linear differences in frequency of the induced tumors of the womb (ranging from absence of the tumors in resistant lines to a 50-60% rate in lines sensitive to the induction). The sensitivity of mice to uterine tumor induction is to a certain extent related to peculiarities of receptors of estrogens, i.e. a high level in sensitive lines and a low level in resistant lines. The carcinogen causes persistent estrus in sensitive murine lines which is not observed under the same conditions in resistant lines [67, 70, 87 ].

Laboratory of Endogenous Modifiers of Carcinogenesis. The main objective of the laboratory’s research is mechanisms of action of endogenous modulators of different classes modifying proliferation and differentiation of cells, promotion and metastasizing of tumors. A dependence is established of growth modifying action of polyunsaturated fatty acids and their main cyclooxygenase metabolites prostaglandines E-2 and F-2a, as well as inhibitors of their synthesis on histogenesis of transplanted murine tumors. Study of metabolism of the main eikosanoid progenitor arachidonic acid in different human and animal tumors has resulted in discovery of peculiarities of eikosanoid synthesis in organs with high and low frequency of development of spontaneous tumors. A positive correlation is established between synthesis of some metabolites and inhibition of reimplanted tumor growth by the cyclooxygenase inhibitor indometacin. New data about the modifying role of cobolamin (Cbl) and folic coenzymes in chemical carcinogenesis are obtained as a result of study of molecular and cellular mechanisms of methylcobalamin (MeCbl) effect on proliferation of normal and neoplastic cells. The MeCbl stimulation of proliferation is effected by induction of methioninesynthetase and key enzymes of polyamine synthesis (ornithine- and SAM-decarboxylase) in cells. We are the first to discover transplacental growth stimulation effect of methylcobalamin, folinic acid and their modifying influence on carcinogenic activity of N-nitrosocompounds in organic cultures of murine embryonic kidney. On the contrary methylmalonyl-CoA-mutase coenzyme adenosylcobalamin exhibiting slight growth stimulating effect fails to enhance carcinogenic activity of N-nitrosocompounds. These findings are of great practical value for prevention of prenatally induced human tumors. A study of plasmatic transport proteins and surface membrane receptors of hemopoietic cells responsible for supply of Cbl coenzyme progenitors necessary for normal hemo- and lymphopoiesis has been performed in children with acute leukemia (AL). The developed method of quantitative analysis of leukemic membrane receptors to blood plasmatic transcobalamin-II (TC-II) allows detection of the damaged link in the system of Cbl transport to hemopoietic cells in c hildren with AL An ambiguous

проводятся работы по изучению перинатального эффекта стероидных гормонов. Известно, что диэтил-стилъбэстрол (ДЭС) вызывает рак влагалища у молодых женщин, матери которых во время беременности получали ДЭС. В опытах на мышах показано, что введение ДЭС в период беременности ведет к развитию опухолей не только у мышей-дочерей, которые подверглись прямому трансплацентарному действию ДЭС, но и во втором поколении — у мышей-внучек, у которых прямого контакта с ДЭС не было, т.е. имела место передача канцерогенного эффекта через половую клетку. Эта передача произошла через половую клетку мыши-самца первого поколения, имевшего контакт с ДЭС в утробе матери.

Другим эффектом ДЭС, который до последнего времени не был исследован, является происходящее под его влиянием резкое изменение чувствительности организма к последующему действию других канцерогенов. У животных, подвергшихся пренатальному действию ДЭС, отмечено изменение частоты опухолей яичников, почек, толстой кишки, вызываемых тропным к этим органам канцерогеном. Аналогичный эффект отмечен у животных, подвергшихся постнатальному воздействию андрогена. Таким образом, следует говорить о трех видах эффектов перинатального воздействия стероидных гормонов: прямой канцерогенный эффект; трансгенерационный эффект, т.е. возникновение опухолей в отдаленных поколениях вследствие передачи канцерогенного импульса через половую клетку: стойкое, по-видимо-му, на всю жизнь, изменение гормонального статуса организма, ведущее к резкому изменению чувствительности организма к действию химических канцерогенов.

При действии на мышей канцерогена 1,2-диметил-гидразина (ДМГ) отмечены резкие линейные различия в частоте индуцируемых им опухолей матки (от отсутствия этих опухолей у резистентных линий до 50—60% у линий, чувствительных к индукции). Было найдено, что чувствительность мышей к индукции опухолей матки в определенной степени связана с линейными особенностями рецепторов к эстрогенам: высокий уровень у чувствительных линий и низкий — у резистентных. У мышей чувствительных линий канцероген вызывает персистирующий эструс, чего не происходит при тех же условиях у резистентных линий [60, 70, 87 ].

Лаборатория эндогенных модифицирующих факторов канцерогенеза. Основным направлением работ лаборатории является изучение механизма действия эндогенных модуляторов разного класса, модифицирующих процессы пролиферации и дифференцировки клеток, стадии промоции и метастазирования опухолей. Установлена зависимость ростмодифицирующего действия полиненасыщенных жирных кислот и их основных циклооксигеназных метаболитов — простаглан-динов Е-2 и Р-2а, а также ингибиторов их синтеза от гистогенеза перевиваемых опухолей мышей. При изучении метаболизма основного предшественника эйко-заноидов — арахидоновой кислоты в разных опухолях человека и животных выявлены особенности синтеза

expression of blastic TC-II receptors that are proliferation markers is discovered in lymphoblastic leukemia. The investigations of molecular regulation mechanisms of TC-II receptor synthesis of cells with different immunologic phenotypes are necessary for adequate correction of abnormal Cbl metabolism in children with AL and more efficient treatment for the disease.

Study of mediators of glycosaminoglycan (GAG) intercellular interaction in hemopoietic cells is a new field of the research in human AL. Changes in the GAG structure and metabolic activity are associated with leukemic transformation and metastasizing. This determines the significance of the investigations carried out in the structure and functional activity of GAG of human blood leukemic cells in regulation of proliferation and differentiation of hemopoietic progenitor cells [8-11,21-23,28,29, 77].

Laboratory of Natural Carcinogens. The main object of the laboratory’s research is various aspects of carcinogenesis induced by minerals with fibrous structure. Experimental study of carcinogenic activity of a large number of natural, synthetic and artificial minerals, industrial products of these minerals and influence of different experimental conditions on asbestos-induced carcinogenesis has established relation between the carcinogenesis and the structure of the mineral particles, as well as dependence of its intensity upon some modifying factors. They include properties of the mineral (chemical composition, size and adsorption activity of fibres), composition of dust getting into the organism, dose and rate of the influence, the state of the organism, effect of other carcinogens and non-carcinogenic substances. The modifying effect of vitamins A, C, selenium, glutaminic acid, polyoxydonium immunomodula-tor and zirconium complexes with citric acid is investigated on a model of asbestos-induced and spontaneous carcinogenesis. A study of the mesothelial layer after treatment with asbestos has discovered structural abnormalities, pathologic regeneration leading to preneoplastic diffuse and focal changes and tumors (mesotheliomas) . Findings of investigations of dose dependence in asbestos-induced carcinogenesis were used for determination of oncologically safe maximum allowance concentration (MAC) of asbestos-containing dust in the working zone. Based on the results of investigations of carcinogenic and mutagenic activity of dyes and their semiproducts, asbestos- and zeolite- containing tuffs, synthetic and artificial fibrous minerals and their products we have made recommendations concerning their use and safety measures to be taken in their mining, production and use. These data are employed in safety standards and determination of the MAC [4, 5, 30].

Department of Epidemiology and Prophylaxis of Tumors. The basic fields of the research include cancer morbidity in different populational groups and on different territorial units of the CIS, etiologic factors of human tumors as studied by epidemiological methods,

эйкозаноидов в органах с высокой и низкой частотой развития спонтанных опухолей, отмечена позитивная корреляция между синтезом отдельных метаболитов и торможением роста перевиваемых опухолей ингибитором циклооксигеназы — индометацином. Новые данные о модифицирующей роли кобаламиновых (СЫ) и фолиевых коферментов в химическом канцерогенезе получены в результате исследования молекулярных и клеточных механизмов действия метилкобаламина (МеСЫ) на пролиферацию нормальных и опухолевых клеток. Стимулирующее действие МеСЫ на пролиферацию реализуется путем индукции в клетках метио-нинсинтетазы и ключевых ферментов биосинтеза полиаминов (орнитин- и БАМ-декарбоксилаз). Впервые обнаружены трансплацентарный ростстимулирующий эффект метилкобаламина, фолиевой кислоты и их модифицирующее влияние на канцерогенную активность И-нитрозосоединений в органных культурах эмбриональных почек мышей. В отличие от этого кофермент метилмалонил-КоА-мутазы — аденозилкобаламин с незначительным ростстимулирующим эффектом не усиливал канцерогенной активности N-нитрозосоеди-нений. Эти данные практически важны для разработки проблемы профилактики пренатально индуцированных опухолей человека. При изучении у детей с острым лейкозом (ОЛ) транспортных белков плазмы крови и рецепторов поверхностной мембраны кроветворных клеток, ответственных за поступление в них предшественников СЫ коферментов, с помощью разработанного метода количественного анализа рецепторов к транскобаламину-Н (ТС-П) крови, обоснована возможность выявления звена повреждения системы транспорта СЫ в кроветворные клетки у детей с ОЛ. При остром лимфобластном лейкозе выявлена неоднозначная экспрессия ТС-Н рецепторов бласт-ных клеток, которые являются маркером пролиферации. Проводимые исследования молекулярных механизмов регуляции синтеза ТС-Н рецепторов клеток разного иммунологического фенотипа необходимы для адекватной коррекции нарушенного метаболизма СЫ у детей с ОЛ и повышения эффективности их терапии. Новое направление в изучении ОЛ человека составляют исследования медиаторов межклеточного взаимодействия гликозаминогликанов (ГАГ) кроветворных клеток. Изменения содержания структуры и метаболической активности ГАГ ассоциированы с лейкемической трансформацией и метастазиро-ванием. Это определяет актуальность проводимых исследований структуры и функциональной активности ГАГ лейкемических клеток крови человека в регуляции пролиферации и дифференцировки клеток предшественников гемопоэза [8—11, 21—23, 28, 29, 77].

Лаборатория природных канцерогенов. Основным направлением исследований лаборатории являются различные аспекты канцерогенеза, вызываемого минералами, имеющими волокнистое строение. Экспериментальное изучение канцерогенной активности большого числа природных, синтетических и искусственных минералов и включающих их промышлен-

techniques of control of environmental pollution with carcinogens and genotoxic substances, primary and secondary prevention of malignant lesions.

Together with the Oncology Department of the Kharkov Medical Institute we studied malignant morbidity in small peoples <A Far East. The rates of lung and gastric cancer incidence in these peoples are of the world highest. Esophageal cancer morbidity is also very high, while the rates of colonic and breast cancer are lower than the average Russian figures. We plan to study risk factors of malignant lesions in these groups of population. Preliminary data show a high level of smoking, as well as peculiar ways of food storage most likely resulting in generation of some carcinogenic agents.

Cancer morbidity in children is studied in 5 regions of Kazakhstan, the Semipalatinsk region and 4 abjacent areas. The risk of leukemia, lymphoma and brain tumors is shown to increase with approaching the Semipalatinsk nuclear weapon test site.

We have nearly completed compilation of malignant morbidity maps of the former USSR and the Russian Federation.

The complex investigations of etiologic factors of some human tumors have resulted in the following.

Nutrition exerts great influence on BC etiology. Increased content of /¡-carotene, vitamin C, cellulose in meals decreases the risk of BC occurrence. There is a tendency to higher values of the relative risk with increase in consumption of fatty acids and proteins.

Colonic cancer etiology is also related with nutrition. There is a correlation between rise in the risk and consumption of foods of animal origin; the risk decreases with rising content of polyunsaturated fatty acids, cellulose, vitamin C, /3-carotene; fatty acids of sea products (or so-called co-3 fatty acids) exhibit protective action.

Smoking makes the greatest contribution to development of bladder cancer. Nutrition is of importance, vitamin C and /3-carotene take a protective effect. Hereditary and social, including occupational, factors influence the morbidity.

In skin melanoma etiology endogeneous constitutional factors predominate among the risk factors, such as skin color, freckles and birthmarks. Besides, the risk of melanoma is increased in persons exposed to frequent insolations in their youth.

We have completed a 15-year cohortic study of cancer incidence in people working with amine carcinogens, some measures of primary and secondary cancer prevention are proposed.

A study of occupational cancer is nearly completed in workers exposed to chloroprene, in printing industrial workers, in people exposed to nitrogen oxides (N-nitro-socompounds progenitors).

Cohortic epidemiological studies are under way of cancer incidence in people engaged in coce chemical, petroleum, rubber industries, mercury ore mining and

ных продуктов и влияния на асбестовый канцерогенез различных условий эксперимента показало, что этот вид канцерогенеза обусловлен строением частиц минералов, а интенсивность его зависит от ряда модифицирующих факторов. К ним относятся свойства самого минерала (химический состав волокон, их размеры, адсорбционная активность), состав пыли, поступающей в организм, доза и режим воздействия, состояние организма, влияние канцерогенов других классов и неканцерогенных веществ. На модели асбестового и спонтанного канцерогенеза, а также на перевивных опухолях изучено модифицирующее действие витаминов А и С, селена, глутаминовой кислоты, иммуномодулятора по-лиоксидония и циркониевого комплекса с лимонной кислотой. Изучение состояния мезотелиального пласта после воздействия асбеста выявило отсутствие нормализации в его строении, патологический характер регенерации, на фоне которой развивались предопухолевые диффузные и очаговые изменения и опухоли (мезоте-лиомы). Материалы по изучению дозовой зависимости в асбестовом канцерогенезе были использованы для разработки онкобезопасной ПДК асбестосодержащей пыли в воздухе рабочей зоны. На основании исследования канцерогенной и мутагенной активности красителей и полупродуктов для их получения, асбестов и цеолитсодержащих туфов различных месторождений, синтетических и искусственных волокнистых минералов и продуктов, их содержащих, даны рекомендации о возможности их использования и мерах безопасности при их получении и применении. В ряде случаев эти данные использованы при создании нормативно-технической документации и разработке ПДК [4, 5, 30 ].

Отдел эпидемиологии и профилактики опухолей. Основными направлениями исследований отдела являются: изучение заболеваемости раком среди отдельных групп населения и на отдельных территориях страны; изучение этиологических факторов опухолей человека с использованием эпидемиологических методов; разработка методов контроля степени загрязнения окружающей среды канцерогенными и генотоксическими веществами; изучение вопросов первичной и вторичной профилактики злокачественных новообразований.

Совместно с сотрудниками кафедры онкологии Хабаровского медицинского института изучена заболеваемость злокачественными опухолями среди малочисленных народов, проживающих на Дальнем Востоке. Выявленные показатели заболеваемости раком легкого и желудка — одни из самых высоких в мире. Высока также заболеваемость раком пищевода. Ниже среднероссийских показатели заболеваемости раком толстой кишки и молочной железы. Планируется изучение факторов риска злокачественных опухолей среди этих групп населения. Однако предварительные данные указывают на очень высокую частоту курения, а также особенности хранения пищи, в результате которых скорее всего образуется ряд канцерогенных веществ.

Изучается заболеваемость детей злокачественными опухолями в пяти областях Казахстана: Семипалатинской и четырех других, непосредственно прилегающих

processing, pesticide technologies, in shoe making industry, etc.

Preliminary findings of investigations of lung cancer among non-smokers prove the significant role of air pollution with radon and carcinogenic agents.

Development of methods of control over environmental pollution with carcinogens and genotoxic agents, as well as complex measures of restraining and lowering their discharge are effective ways of decreasing cancer risk. The laboratory of carcinogen screening has developed procedures and scientific grounds for carcinogen screening with a set of short-term tests. A number of fine, highly sensitive, selective methods are developed for quantitative evaluation of a group of carcinogenic agents dangerous for man widely employed at various industrial enterprises of the CIS to be used in prophylactic arrangements.

The laboratory of carcinogenesis inhibitors is engaged in working out methods of chemical prevention of malignant lesions, in particular with vitamins and other inhibitors of carcinogenesis. Vitamins Вб and PP are experimentally found to decrease considerably incidence of lung cancer, vitamin E and ^-carotene take a preventive effect against gastric cancer.

The section of evaluation of efficacy and implementation of tumor prevention measures mainly carries out applied investigations in primary and secondary prophylaxis of malignant neoplasms. As concerns the primary prophylaxis the rate of risk factors is studied, such as smoking, heavy alcohol drinking, hereditary deviations, some factors of the reproductive function, etc. In the field of the secondary prophylaxis we have studied factors influencing terms of gastric and breast cancer detection, as well as efficacy of preventive examinations for early detection of malignant diseases. The existing forms of check examinations of patients with chronic gastritis are shown to take no effect on terms of gastric cancer detection. As for breast cancer, examinations in specialized woman inspection rooms are the most effective, though about 50% of women fail to undergo a proper investigation.

The findings of the department presented and the approaches developed allow complex large-scale practical activities, such as compilation of maps of morbidity and mortality in the CIS and Russia; control and restraint of air pollution; possible prophylaxis with vitamins; implementation of effective measures of primary prophylaxis; antismoking programs in schools [3, 24, 25, 37, 46, 47, 75, 89, 90, 91 ].

Литература/References

1. Абдряшитов P.И., Бершадский А.Д., Какпакова E.C. И

Экспер.онкол. — 1989. Т. 13, №3. — С. 26—30.

2. Боброва Т.С., Чуев Ю.В. II Там же. — 1991. Т. 13, № 5. —

С.61—64.

3. Бульбулян М.А. // Вопр.онкол. — 1991. — № 3. — С. 275—279.

к ней. Показано, что риск заболеваемости лейкозами, лимфомами и опухолями мозга повышается по мере приближения места проживания ребенка к Семипалатинскому полигону.

Завершается работа по созданию Атласа заболеваемости злокачественными опухолями населения бывшего СССР и Российской Федерации.

Комплексная программа исследований этиологических факторов некоторых опухолей человека выявила следующие закономерности.

Питание имеет большое значение в этиологии РМЖ. Повышение содержания в рационе /3-каротина, витамина

С, клетчатки снижает риск РМЖ. Показана тенденция к увеличению показателей относительного риска с ростом потребления насыщенных жирных кислот и белка.

Этиология рака толстой кишки также тесно связана с питанием. Повышение риска увеличивается с потреблением пищи животного происхождения; риск снижался с увеличением потребления полиненасьпценных жирных кислот, клетчатки, витамина С и /3-каротина; протектив-ным эффектом обладают также жирные кислоты, источником которые являются морские продукты (или так называемые ш-З жирные кислоты).

В этиологии рака мочевого пузыря ведущее место принадлежит курению. Выявлена важная роль питания, защитная роль витамина С и /3-каротина. Показано влияние на заболеваемость наследственных и социальных, в том числе профессиональных, факторов; подтверждена роль курения.

В этиологии меланомы кожи главенствующая роль среди факторов риска принадлежит эндогенным конституционным факторам, таким как цвет кожи, наличие веснушек и родимых пятен. Кроме того, риск меланомы был повышен у лиц, подвергавшихся частой инсоляции в молодом возрасте.

Завершено 15-летнее когортное исследование эпидемиологии рака среди работающих с канцерогенными аминосоединениями, предложен комплекс мероприятий по обеспечению первичной и вторичной профилактики рака.

Приближаются к завершению исследования профессионального рака в группе работающих с хлоропреном, среди работников полиграфических производств, среди подвергавшихся воздействию предшественников 1Ч-нитрозо-соединений — оксидов азота в условиях производства.

В настоящее время ведутся когортные эпидемиологические исследования рака в профессиональных группах, работающих в коксохимических, нефтеперерабатывающих, резино-технических производствах, добыче и переработке ртутной руды, применении пестицидов, в обувной промышленности и др.

Предварительные данные изучения возникновения рака легкого среди некурящих указывают на высокую роль загрязнения воздуха помещения радоном, а также загрязнения атмосферного воздуха канцерогенными веществами.

Разработка методов контроля степени загрязнения

4. Васильева Л.А., Пыже Л.H., Плисс Г.В. и др. // Гиг.труда. — 1985. — № 8. — С. 16—19.

5. Васильева Л.А., Пылев Л.И., Пивоварова Л.Н. и др. // Экспер.онкол. — 1991. — Т. 13, № 6. — С. 12—15.

6. Вендров Е.Л., Дейчман Г.И. II Бюл.экспер.биол. — 1986. — № 5. — С. 607—609.

7. Гельштейн В.И., Чипышева Т.А., Ермилова В.Д., Трояновский С.М. II Арх.пат. — 1992. — Т.54, вып. 2. — С. 21—25.

8. Голенко О.Д., Рыжова Н.И., Мясищева Н.В. II Экспер.онкол.

— 1986. — Т. 8, № 4. — С. 23—27.

9. Голенко О.Д., Рыжова Н.И., Мясищева Н.В. II Там же. — 1989. —Т. 11, № 3. — С. 11—19.

10. Голенко О.Д., Рыжова Н.И., Биринберг Е.М., Мясищева Н.В. II Там же. — 1991. — Т.13, № 1. — С. 15—19.

11. Голенко О. Д., Рыжова H.H., Мясищева Н.В. II Бюл.экспер.онкол. — 1991. — Т. 111, № 3. — С. 222—294.

12. Гончарская М.А., Руткевич Н.М., Тоневицкий А.Г. и др. // Бюл.экспер.биол. — 1991. — № 9. — С. 282—285.

13. Гурцевич В.Э., СенютаН.Б., ПивникА.В. идр. // Вопр.онкол.

— 1991. — Т. 37, № 5. — С. 563—567.

14. Дейчман Г.И., Ключарева Т.Е. II Вирусы, рак, иммунитет. — М., 1965.

15. Дейчман Г.И. // Опухолевый рост как проблема биологии развития. — М., 1979.

16. Дейчман Г.Н. II ВИНИТИ. Серия Онкология. — 1984. — Т. 13.— С. 46—97.

17. Джураева Ф.Х., Ставровская A.A., Стромская Т.П. II Вестн.ВОНЦ. — 1991. — № 4. — С. 7—12.

18. Забойкин М.М., Алехина Р.Л., Лихтенштейн А.В. II Докл. АН СССР. — 1990. — № 4. — С. 1000—1002.

19. Забойкин М.М., Алехина Р.П., Лихтенштейн А.В. II Вопр.мед.химии. — 1991. — № 6 — 85—89.

20. Зайцевская Г.И. и др. II Докл. АН СССР. — 1990. — Т. 313.

— С. 983—986.

21. Кудрявцев H.A., Алексеев С.А., Аширова В.В. и др. II Бюл.экспер.биол. — 1988. — № 4. — С. 471—474.

22. Кудрявцев H.A., Тараненко Н.П., Алексеев С.М. и др. // Экспер.онкол. — 1991. — Т. 13, № 3. — С. 61—65.

23. Кудрявцев H.A. // Метаболические нарушения и их коррекция вонкологии. — М., 1991.

24. Левишн В.Ф., Заридзе Д.Г. II Вопр.онкол. — 1990. — Т. 36, №

3. — С. 286—290.

25. Левишн В.Ф. II Вестн.ВОНЦ. — 1991. — № 2. — С. 3—6.

26. Литвинов С.В., Маливанова Т.Ф., Чуев Ю.В., Крюкова H.H. II Бюл.экспер.биол. — 1988. — № 4. — С. 475—477.

27. Лупатов А.Ю., Брондз Б. Д. II Там же — 1992. — № 2. — С. 186—187.

28. Мясищева Н.В., Голенко О.Д., Павлова О.М. и др. // Гематол. и трансфузиол. — 1987. — № 6. — С. 17—21.

29. Орешкин А.Е., Мясищева Н.В. II Экспер.онкол. — 1989. — Т.

11, №2, — С. 45—48.

30. Пылев Л.Н., Васильева Л.А., Кулагина Т.Ф. II Там же. — 1982. — Т. 4, № 4. — С. 3—9.

31. Сенюта Н.Б., Яковлева Л.С., Степина В.Н. и др. //

Вопр.вирусол. — 1990. — № 4. — С. 309—312.

32. Сенюта Н.Б., Яковлева Л.С., Степина В.Н. и др. // Там же.

— 1991. — N9 4. — С. 328—331.

33. Ставровская А.А., Стромская Т.П., Чернова О.Б., Джураева

Ф.Х. II Молекул.генетика. — 1990. — № 5. — С. 3—7.

34. Степина В.Н., Сенюта Н.Б., Павлиш O.A. и др. //

Вопр.вирусол. — 1991/ — № 2. — С. 159—162.

35. Тополь Л.З., Татосян А.Г., Блейер Д., Киселев Ф.Л. II Молекул.биология. — 1991. — Т. 25, № 2. — С. 541—551.

36. Хаитов P.M., Трубчанинова Л.П., Яковлева Л.С. и др. // Вопр.вирусол. — 1991. — № 5. — С. 364—366.

37. Хесина А.Я. // Руководство по контролю загрязнений атмосферы. — М., 1991.

38. Abelev G.I., Karamova E.R. 11 Analyt. Biochem. — 1984. — Vol. 142.— P. 437—444.

39. Abelev G.I., Karamova E.R. II Molec Immunol. — 1989. — Vol.

окружающей среды канцерогенными и генотоксическими веществами, а также проведение комплексных мероприятий по ограничению и снижению их выбросов являются эффективными путями снижения онкологического риска. В лаборатории методов скрининга канцерогенов разработана методология и научная основа скрининга канцерогенов на основе батареи краткосрочных тестов; разработаны точные, высокочувствительные и селективные методы количественного определения группы соединений, канцерогенно опасных для человека, которые широко используются различными промышленными предприятиями бывшего Союза, на основе которых проводятся профилактические мероприятия.

Разработка путей химиопрофилактики онкологических заболеваний, в частности с помощью витаминов и других ингибиторов канцерогенеза, ведется в другой лаборатории отдела — в лаборатории ингибиторов канцерогенеза. Найдено, что витамины Вб и РР резко снижают в эксперименте частоту опухолей легких, а витамин Е и /3-каротин обладают химиопрофилактической активностью в отношении рака желудка.

В отделении оценки эффективности и внедрения методов профилактики опухолей работы имеют в основном прикладной характер и касаются вопросов первичной и вторичной профилактики злокачественных новообразований. В области первичной профилактики изучена распространенность факторов риска раковых заболеваний в популяции: курение, определенные диетические отклонения, злоупотребление алкоголем, наследственная отягощен-ность, определенные факторы репродуктивного анамнеза и др. В области вторичной профилактики проведено изучение факторов, влияющих на сроки выявления рака желудка и РМЖ, а также эффективности в плане ранней диагностики раковых заболеваний используемых в практическом здравоохранении форм профилактических осмотров. Установлено, в частности, что существующие формы диспансерного контроля бальных хроническими гастритами не влияют на сроки диагностики рака желудка, а из существующих форк профилактических осмотров молочных желез наиболее эффективны осмотры, проводимые в женских смотровых кабинетах, хотя и в них около 50% женщин не получают должного обследования.

В заключение следует отметить, что представленные результаты некоторых направлений исследований отдела, разработанные в ходе этих исследований подходы и методы, кроме того, в настоящее время дали возможность проводить комплексные широкомасштабные с практической направленностью работы, начиная от создания Атласа заболеваемости и смертности населения бывшего СССР и России от злокачественных новообразований, проведения работ по контролю и лимитированию выбросов и загрязнений атмосферного воздуха, выяснения возможностей проведения витаминопрофилактики и заканчивая внедрением эффективных мер первичной профилактики в быт населения, программой курса антитабач-ного воспитания школьников [3, 24, 25, 37, 46, 75, 89— 91].

266, № 1, —Р. 41—47.

40. Abelev G.I., Karamova E.R., Yasova А.К., Goussev A.I. II Ibid.

— P. 49—52.

41. Abelev G.I., Karamova E.R., Bragina E.G., Andreeva N.E. П Int.J.Cancer. — 1990. — Vol. 46. — P. 351—355.

42. Bershadsky A.D., Vaisberg E.A., VasilievI.M. II Cell motil.cytos-keleton. — 1991.—Vol. 19.— P. 152—158.

43. Bobrova T.S., Krynkova I.N., ChuevJ.V., Rotenberg V.I. II Neoplasma. — 1991. — Vol. 38, N9 3. — P. 313—322.

44. Brondz B.D., Osipova T.V., Apticaeva G.E., Kronin V.V. II Res. Immunology. — 1990. — Vol. 14, № 2. — P. 43—57.

45. Brondz B.D., Balashov КЕ. II Biomed.Science. — 1991. — Vol.

2.— P. 1—9.

46. Budanova I., Mittelman L., Margolis L. II Febs.Lett. — 1991. — Vol. 279. — P. 52—54.

47. Bukin Y.V., Zaridze D.G., Draudin-Krylenko V.A. et al. II International congress on "Vitamins and Biofactors in life science". Japon: Abstracts. — 1991. Vol. 16, № 20. — P. 70.

48. Chumakov V.P. et al. // J.Cell Biochem. — 1990. — Vol. 14C. —

P. 269.

49. Deichman G.I., Kluchareva T.E. 11 Nature. — 1964. — Vol. 204.

— N9 4937.— P. 1126—1128.

50. Deichman G.I., Kluchareva T.E. 11 Virology. — 1964. — Vol. 24.

— P. 131 — 137.

51. Deichman G.I. II Adv.Cancer.Research. — 1969. — Vol. 12. — P. 101—136.

52. Deichman G.I., Koshkina L.M., Kluchareva T.E., et al. // Int.J.Cancer. — 1983. — Vol. 31. — P. 609—615.

53. Deichman G.I. 11 Cancer Surv. — 1988. — Vol. 7, № 4. — P.

675—690.

54. Deihman G.I., Kashleva N.A., Kluchareva T.E. et al. II IntJ.Cancer. — 1989. — Vol. 44. — P. 904—910.

55. Demidova N.P. et al. // Somat.Cell Molec.Genet. — 1991. — Vol.

17. —P. 581—590.

56. Engelhardt N.V., Factor V.M., Yasova A.K, Lasareva M.N. II Differentiation. — 1990. — Vol. 45, NS 1. — P. 29—37.

57. Fleichman E.V. et al. II Human Genet. — 1989. — Vol. 82. — P. 343—348.

58. Gel/and V.I., Bershadsky A.D. II Ann. Rev.Cell Biol. — 1991. — Vol. 7. —P. 93—116.

59. Gleiberman A.S., Abelev G.I. II Int.Rev.Cytol. — 1985. — Vol. 95. — P. 229—266.

60. Gleiberman A.S. et al. // Exp. Cell Res. — 1989. — Vol. 18, № 4.

— P. 228—234.

61. Gleiberman AS. et al. // Molec. Biol.Med. — 1989. — Vol. 6. — P. 95—107.

62. Gudkov A.V. et al. // J.Cancer Res.Clin.Oncol. — 1991. — Vol. 117. —P. 95.

63. Gudkov A. V. et al. // J.Virol. — 1992. — Vol. 66. — P. 1726— 1736.

64. Ilyin K.V., Morozov V.A., Ilyinski P.O. II J.Tumor.Market Oncol.

— 1990. — Vol. 5, № 3. — P. 261.

65. Ilyinski P.O., Morozov V.A., Ilyin KV. II Arch.Virol. — 1990. — Vol. 110.— P. 295—299.

66. Kisseljova N.P., Sabova L., Weismanova E. // Neoplasma. — 1991. — Vol. 38, N9 3. — P. 293—301.

67. Kobliakov V., Popova N., Rossi L. 11 Europ. J. Biochem. — 1991.

— Vol. 195.—P. 585—591.

68. Komissarova E.V., Spitkovsky D.D., Kisseljov F.L. II Bomed.Science. — 1991. — Vol. 2, № 3. — P. 305—308.

69. Konstantinova E.P. et al. // Human Genet. — 1991. — Vol. 86.

— P. 491—496.

70. Knarkovskaya N.A., Svinolupova S.L., Khrustalev S.A. et al // Exp. Path. — 1990. — Vol. 40, N9 4. — P. 283.

71. Lichtenstein A. V., ZaboikinM.M., AlechinaR.P. 11 Nuclear structure and function interior. — London, 1990. — P. 313—316.

72. Lichtenstein A. V., ZaboikinM.M., Sjakste N.I., AlechinaR.P. II J.Cell Science. — 1991. — Vol. 99. — P. 503—513.

73. Mazurenko N.N., Kogan E.A., Zborovskaya 1.В., Kisseljov F.L. // Europ. J. Cancer. — 1992. — Vol. 28, № 213. — P. 372—377.

74. Mechetner E.B., Shipova L.Y., Baranov V.N., Agranovich I.M. II Oncodevelop.proteins and clinical applications. — Moskou, 1990.

75. Moravia A., Levskin Y. // Prevent medicine. — 1992. — Vol. 21. — P. 151 — 161.

76. Morozov V.A., Saal F., Yessain A. et al. Intervir. — 1991. — Vol. 32.

— P. 253—257.

77. Myasisheva N. V. II Biomical and Physiology of vitamin B12. — London, 1990. — P. 193—198.

78. Rovensky Y.A., Bershadsky A.D., Vasiliev J.M. et al. // Exp.Cell Res.

— 1991, —Vol. 197.— P. 107—112.

79. SenjutaN., Pavlish O., Gurtsevich V. II Lancet. — 1991. — Vol. 338.

— P. 1394.

80. Sokova O.P. et al. // Cancer Genet.Cytogenet. — 1992. — Vol. 58.

— P. 24—28.

81. Spitkovsky D.D., Royer-Pokora D., Delins H. et al. // Nucleic Acids Res. — 1991. — Vol. 20, № 4. — P. 797—803.

82. Stavrovskaya A.A., Djuraeva F.N., Stromskaya T.P. II J. Cancer Res.Clin.Oncol. — 1990. — Vol. 117. — P. 95—96.

83. Tichonencko F.T. et al. // Virus.Genes. — 1990. — Vol. 3. — P.267—269.

© А.Б.Сыркин, 1992 УДК 616-006:061.6

А.Б.Сыркин

Научно-исследовательский институт экспериментальной диагностики и терапии опухолей

НИИ экспериментальной диагностики и терапии опухолей

В 1981 г. организован Научно-исследовательский институт экспериментальной диагностики и терапии опухолей (НИИ ЭДиТО), первым директором которого был проф. Л.В.Мороз. Институт входит в состав Онкологического научного центра РАМН.

Основными направлениями фундаментальных и прикладных исследований института являются поиск, изучение и создание новых противоопухолевых препаратов, усовершенствование других видов терапии, разработка новых подходов к диагностике и профилактике опухолей.

В институте имеется весь комплекс подразделений, необходимых для создания и исследования новых противоопухолевых препаратов. Синтез и выделение новых соединений ведутся в лаборатории химии противоопухолевых соединений (С.Я.Мельник) и группах химии природных соединений (Ф.Ф.Бланко) и пептидов (Л.И.Смирнова). Противоопухолевая активность новых соединений определяется в отделе экспериментальной химиотерапии (Г.К.Герасимова), в группах первичного отбора in vitro (О.С.Жукова), in vivo (Н.Я.Юрченко), изучения противоопухолевых веществ (А. Л .Коновалова) , природных веществ (Е.М.Трещалина), гормональных веществ (З.С. Смирнова), экспериментальной терапии метастазов (А.М.Козлов). Перспективные соединения передаются в лабораторию разработки лекарственных форм (Н.А.Оборотова) и лабораторию химикофармацевтического анализа (Б.С.Кикоть).

Переносимость и биодоступность соединений с выявленной противоопухолевой активностью в виде лекарственной формы изучаются в отделе фармакологии и токсикологии (А.Б.Сыркин), в лаборатории токси-

84. Tichonenko А.Т. et al. // Virology. — 1991. — Vol. 181. — P.367—370.

85. Tint I.S., Bershadsky A.D., Vasiliev I.M. 11 Proc.Nat.Acad.Sci. USA. — 1991. — Vol. 88. — P. 6318—6322.

86. Tint I.S., Hollenbeck P.I., Verkhovsky A.B. et al. // J.Cell Sci. — 1991. — Vol. 98. — P. 375—384.

87. Turusov К5., Truchanova L.S., Parfenov V.D. II Cancer Lett. — 1991. — Vol. 56. — P. 29—36.

88. Yasova A.K., Goussev A.I., Poltoranina V.S., Yakimenko E.F. II Immun.Lett. — 1990. — Vol. 25. — P.325—330.

89. Zaridze D.G. II Recent progress in research on nutrition and cancer. — Nagaya, 1991. — P. 203—207.

90. Zaridze D.G., Safaev R.D., Belitsky G.A. et al. // IARC Scientific Publications. — 1991. — Vol. 105. — P. 485—488.

91. Zaitseva M.B., Moshnikov S.A., Kozhich A.T. et al. // Scand.J.Immunol. — 1992. — Vol. 35 — P. 267—274.

Поступила 02.06.92. / Submitted 02.06.92.

A.B.Syrkin

The Research Institute of Experimental Diagnostics and Therapy of Tumors

Research Institute of Experimental Diagnostics and Therapy of Tumors

The Research Institute of Experimental Diagnostics and Therapy of Tumors (RIEDTT) was established in 1981 under the head of Professor L.V.Moroz. The Institute is a division of the Cancer Research Center of the RAMS.

The main trends of fundamental and applied research at the Institute include search for, study and development of new antitumor drugs, improvement of therapeutic modalities, working out of new approaches to diagnosis and prevention of tumors.

The Institute incorporates a complex of units necessary for development and study of new antitumor drugs. Synthesis and isolation of new compounds are carried out at the Laboratory of Antitumor Compounds Chemistry (S.Ya.Melnik) and groups of natural compound (F.F.Blanko) and peptide (L.I.Smimova) chemistry. Antitumor activity of new compounds is assessed at the Experimental Chemotherapy Unit (G.K.Gerasimova) and groups of primary screening in vitro (O.S.Zhukova), in vivo (N.Ya.Yurchenko), study of antitumor compounds (A.L.Konovalova), natural compounds (E.M.Treschalina), hormonal substance (Z.S.Smirnova) and experimental metastasis therapy (A.M.Kozlov). Promising compounds are passed over to the Drug Development Laboratory (N.A.Oborotova) and the Laboratory of Chemical and Pharmaceutical Analysis (B.S.Kikot).

Tolerance and bioavailability of compounds with antitumor activity as pharmaceutical forms are studied at the Pharmacology and Toxicology Laboratory (A.B.Syrkin), the Drug Toxicology Laboratory (LM. Mikhailova),

41