НОВАЯ ПОЛИМОРФНАЯ ФОРМА КАЛЬЦИМЕТИЧЕСКОГО СОЕДИНЕНИЯ

1. Кристаллическая форма {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-илэтиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты.
1
1
1
2. Кристаллическая форма по п.1, которая принадлежит к ромбической пространственной группе P222 и имеет следующие параметры элементарной ячейки: a=8,7299(17) Å, b=14,822(3) Å и c=16,353(3) Å.
3. Кристаллическая форма по п.1, которая имеет рентгеновскую порошковую дифрактограмму, которая демонстрирует характеристические пики, выраженные при 2θ, равном приблизительно 8,0, 11,3, 11,4, 15,0, 18,2 и/или 21,5 градусов (±0,05 градусов) (подчеркнутый является первичным), соответственно.
4. Кристаллическая форма по п.1, которая имеет рентгеновскую порошковую дифрактограмму, по существу такую же, как показано на графике 2b.
5. Кристаллическая форма по п.1, которая имеет кривую дифференциальной сканирующей калориметрии, содержащей событие, начинающееся примерно при 255°C (±2°C).
6. Кристаллическая форма по п.1, которая имеет кривую дифференциальной сканирующей калориметрии, по существу такую же, как показано на графике 4b.
7. Кристаллическая форма по п.1, которая имеет ЯМР-спектр в твердой фазе, по существу такой же, как показано на графике 8b.
8. Кристаллическая форма по п.1, которая не претерпевает никакой трансформации твердого состояния в течение 4-недельного испытания стабильности в условиях стресса при 60°C, при 60°C и 75%-ной относительной влажности и при 80°С и 75%-ной относительной влажности.
9. Кристаллическая форма по п.1, которая имеет инфракрасный спектр нарушенного полного внутреннего отражения с Фурье-преобразованием (ATR-FTIR), по существу такой же, как показано на графике 6b.
-1
-1
10. Кристаллическая форма по п.1, дополнительно характеризуемая спектром ATR-FTIR, демонстрирующим пики нарушенного полного внутреннего отражения приблизительно при 1409, 1113, 1061, 939, 841 и/или 701 см (±3 см) (подчеркнутый является первичным), соответственно.
11. Кристаллическая форма по п.1, которая имеет параметры, определенные посредством XRC на монокристалле, которые являются по существу такими же, как параметры, представленные в таблице 2.
12. Кристаллическая форма по п.11, которая содержит атомы в атомных положениях относительно начала координат элементарной ячейки, как представлено в таблице 3, или длины связей, как представлено в таблице 4, или углы между связями, как представлено в таблице 5.
13. Кристаллическая форма по п.11, которая имеет структуру, определенную посредством XRC на монокристалле, согласно формуле 2.
14. Кристаллическая форма по любому одному из пп.1-13 для применения в качестве лекарственного средства.
15. Кристаллическая форма по любому одному из пп.1-13 для применения для лечения, ослабления или профилактики физиологических расстройств или заболеваний, связанных с нарушениями активности CaSR, таких как гиперпаратиреоз.
16. Кристаллическая форма по любому одному из пп.1-13 для лечения, предупреждения или ослабления физиологических расстройств или заболеваний, связанных с нарушениями активности CaSR, таких как гиперпаратиреоз.
17. Применение кристаллической форма по любому одному из пп.1-13 для изготовления лекарственного средства для профилактики, лечения или облегчения физиологических расстройств или заболеваний, связанных с нарушениями активности CaSR, таких как гиперпаратиреоз.
18. Фармацевтическая композиция, содержащая кристаллическую форму {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-илэтиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты по любому одному из пп.1-13 вместе с фармацевтически приемлемым носителем или эксципиентами.
19. Способ предупреждения, лечения или облегчения карциномы паращитовидной железы, аденомы паращитовидной железы, первичной гиперплазии паращитовидной железы, дисфункций сердца, почек или кишечника, заболеваний центральной нервной системы, хронической почечной недостаточности, хронической болезни почек, подоцитарных заболеваний, первичного гиперпаратиреоза, вторичного гиперпаратиреоза, третичного гиперпаратиреоза, анемии, сердечно-сосудистых заболеваний, фиброзного остита, адинамической болезни кости, остеопороза, индуцированного стероидами остеопороза, старческого остеопороза, постменопаузного остеопороза, остеомаляции и связанных с ней заболеваний костей, остеопороза после трансплантации почки, желудочно-кишечных заболеваний, эндокринных и нейродегенеративных заболеваний, рака, болезни Альцгеймера, гиперкальциемии или почечной остеодистрофии, причем указанный способ включает в себя введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества кристаллической формы {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-илэтиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты по любому одному из пп.1-13, необязательно, в комбинации или в качестве дополнения к активному стероидному витамину D или к производному витамина D, такому как 1-α-гидроксихолекальциферол, эргокальциферол, холекальциферол, 25-гидроксихолекальциферол, 1-α-25-дигидроксихолекальциферол, или в комбинации или в качестве дополнения к веществам, связывающим фосфат, эстрогенам, кальцитонину или бифосфонатам.
20. Способ получения кристаллической формы {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-илэтиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты, известной как форма Х, как определено в настоящем документе, причем указанный способ включает в себя либо стадии:
a. растворение аморфной формы {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-илэтиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты в сухом растворителе или смеси растворителей, предпочтительно, посредством нагревания, до тех пор, пока не будет растворено количество, приблизительно равное насыщению,
b. фильтрование полученного горячего раствора, которому затем дают возможность охлаждаться до температуры, при которой полное количество указанного соединения больше не является растворимым в указанном растворителе и начинается кристаллизация,
c. предоставление кристаллизации возможности продолжаться до предполагаемого завершения,
d. охлаждение полученной суспензии кристаллов, выделение кристаллического продукта посредством фильтрования и его сушка (необязательно, в вакууме при повышенной температуре),
либо стадии:
1
6
1
6
1. растворение C-C-алкилового сложного эфира {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-илэтиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты в C-C-алкиловом спирте, таком как метанол или этанол, и добавление, по меньшей мере, молярного эквивалента водного щелочного гидроксида, такого как гидроксид натрия,
2. перемешивание реакционной смеси в течение продолжительного периода, например, в течение ночи, предпочтительно, при комнатной температуре,
3. концентрирование реакционной смеси в вакууме примерно до половины объема, с последующим добавлением воды примерно до первоначального объема,
4. доведение рН примерно до 5,3 50%-ной уксусной кислотой и перемешивание полученной смеси в течение нескольких часов необязательно, с охлаждением, в течение которых продукт медленно кристаллизуется,
5. выделение кристаллического продукта посредством фильтрования, его промывание водой и его сушка, необязательно, в вакууме при повышенной температуре.