АДАПТЕР ДЫХАТЕЛЬНОГО КОНТУРА И СИСТЕМА ПРОКСИМАЛЬНОЙ ДОСТАВКИ АЭРОЗОЛЯ
BREATHING SYSTEM ADAPTER AND PROXIMAL AEROSOL DELIVERY SYSTEM

Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к легочной терапии и вспомогательной искусственной вентиляции легких. В частности, изобретение относится к системе доставки аэрозоля и к адаптеру дыхательного контура для внутрилегочной доставки веществ в виде аэрозолей и/или других средств для лечебных и/или диагностических целей, в комбинации с неинвазивной или инвазивной искусственной вентиляцией легких.
Уровень техники
В описании имеются ссылки на различные патенты, заявки на изобретение и научные статьи. Содержание каждого из этих документов полностью включено в описание посредством ссылки.
Пациентам, взрослым и детям, при дыхательной недостаточности или дыхательной дисфункции обычно проводится искусственная вентиляция легких для обеспечения неотложного и профилактического лечения. Дыхательная недостаточность у взрослых или детей может быть вызвана любым состоянием, связанным с ослабленным дыханием, слабостью мышц, аномалией легочной ткани, аномалией грудной стенки и тому подобным. Кроме того, у недоношенных и доношенных детей, рожденных с дыхательной дисфункцией, такой как синдром дыхательной недостаточности (СДН), синдром мекониевой аспирации (СМА), хроническая легочная гипертензия (ХЛГ), синдром острой дыхательной недостаточности (СОДН), пневмоцистная пневмония (ПЦП), транзиторное тахипноэ новорожденных (ТТН) и тому подобное, часто необходима профилактическая или неотложная искусственная вентиляция легких. В дополнение к искусственной вентиляции легких детей, страдающих или подверженных риску СДН, часто лечат экзогенными сурфактантами, улучшающими газообмен и существенно снижающими смертность. Обычно экзогенный материал доставляют в виде болюса жидкости в центральные воздухоносные пути через катетер, введенный через эндотрахеальную трубку. Детей, рожденных на 28 неделе или раньше, почти всегда интубируют и проводят искусственную вентиляцию. Имеется существенный риск неудачи в процессе интубации и некоторая вероятность повреждения верхней части трахеи, складок гортани и окружающей ткани. Искусственная вентиляция в течение продолжительного времени, в частности, при использовании повышенного давления кислорода также может привести к острому повреждению легких. Если вентиляция и подача кислорода требуется в течение длительного периода времени и/или если аппарат для искусственного дыхания недостаточно управляется, клинические последствия могут включать бронхолегочную дисплазию, хронические заболевания легких, легочную геморрагию, интравентрикулярную геморрагию и перивентрикулярную лейкомаляцию.
Новорожденные с большим весом или гестационным возрастом, менее подверженные риску развития синдрома дыхательной недостаточности, или дети, у которых завершено лечение синдрома дыхательной недостаточности, могут поддерживаться неинвазивными средствами. Были предприняты попытки применения жидкого сурфактанта без интубации: в заднюю часть гортани через катетер у самостоятельно дышащих детей [1] или в гортань через ларингеальную маску при вентиляции с перемежающимся положительным давлением (ВППД) [2]. Другим неинвазивным подходом является назальное постоянное положительное давление в дыхательных путях (нППДДП или ППДДП). ППДДП является средством обеспечения произвольной искусственной вентиляции при устранении инвазивной процедуры интубации. Назальное ППДДП широко распространено у практикующих врачей как наименее инвазивный способ искусственного дыхания для недоношенных новорожденных со средним/умеренным синдромом дыхательной недостаточности. Было доказано, что ППДДП является эффективным для повышения функциональной остаточной емкости легких (ФОБ) благодаря стабилизации и улучшению альвеолярной функции [3] и для расширения гортани [4]. На основании исследований у животных было показано, что ППДДП в комбинации с терапией сурфактантами снижает риск развития бронхолегочной дисплазии (БЛД) у недоношенных детенышей павианов [5]. Рандомизированные клинические испытания применения нППДДП при профилактике СДН показали полезный эффект нППДДП после инстилляции сурфактанта через эндотрахеальную трубку [6, 7]. ППДДП обеспечивает подачу увлажненного газа под небольшим давлением (примерно 0,49 кПа выше атмосферного давления) в носовых проходах новорожденного с помощью носовых канюль или плотно прилегающей носовой маски. ППДДП также может обеспечить успешное лечение у взрослых с различными; заболеваниями, включая хронические обструктивные заболевания легких (ХОЗЛ), синдром ночного апноэ, острое повреждение легких (СОПЛ)/ОРДС и тому подобное.
Типичный дыхательный контур для применения вентиляции с положительным давлением содержит генератор положительного давления, соединенный через трубки со средством взаимодействия с пациентом, таким как маска, носовые канюли или эндотрахеальная трубка, и экспираторный путь, такой как трубка, обеспечивающая отведение выдыхаемых газов, например к аппарату искусственной вентиляции легких или к подводному приемнику, такому как система с пузырьковым генератором давления. Инспираторная и экспираторная трубки обычно соединяются со средством взаимодействия с пациентом через Y-образный соединитель, имеющий отверстие для прикрепления инспираторной и экспираторной трубки, а также отверстие для средства взаимодействия с пациентом и обычно отверстие для присоединения датчика давления. В закрытой системе, такой как система с применением плотно прилегающей маски или эндотрахеальной трубки, применение другого легочного лечения, например легочного сурфактанта, или проведение диагностики обычно требует временного отсоединения аппарата искусственной вентиляции на время проведения лечения или диагностики легких.
Недавние попытки были сосредоточены на доставке сурфактанта и/или других активных агентов в виде аэрозоля для повышения доставки и/или устранения или сведения к минимуму травматического воздействия длительной инвазивной искусственной вентиляции. Однако если пациент получает непрерывную искусственную вентиляцию легких, применение активных агентов в виде аэрозоля может требовать прерывания искусственной вентиляции на время применения аэрозоля. В результате были предприняты попытки доставки активных агентов в виде аэрозоля одновременно с неинвазивным положительным давлением. Например, Berggren et al. (Acta Pœdiatr. 2000, 89:460-464) предприняли попытку доставки легочного сурфактанта одновременно с ППДДП, но она оказалась безуспешной из-за того, что значительная часть сурфактанта не достигала легких.
В документе US 2006/0120968 описано сопутствующее обеспечение вентиляции с положительным давлением и доставка активных агентов в виде аэрозоля, включая легочные сурфактанта. Отмечалось, что доставка была осуществлена путем применения устройства и системы, предназначенной для улучшения потока и направления аэрозоля к средству взаимодействия с пациентом при существенном устранении разбавления потоком подаваемого газа. В системе применялась камера для кондиционирования аэрозоля и соединитель уникальной формы для направления аэрозоля и дыхательного газа.
В документе US 7201167 описан способ лечения заболевания с дефицитом или дисфункцией сурфактанта путем обеспечения сурфактантной композиции для легких в виде аэрозоля в потоке газа внутри ППДДП системы. Как показано на фиг.1 и 6, аэрозоль подается с воздухом, приходящим от генератора потока, в котором аэрозоль разбавляется воздухом.
Обычно ППДДП/аппарат для искусственной вентиляции с постоянным потоком, применяемый для поддержки дыхания, состоит из инспираторной ветви, средства взаимодействия с пациентом, экспираторной ветви и источника положительного давления в конце выдоха (ПДКВ клапана или водяной колонки). В настоящее время производители генераторов аэрозоля помещают распылители внутри инспираторной ветви трубочного контура ППДДП/вентилятора. Это может приводить к разбавлению аэрозоля и снижению концентрации аэрозоля (см. US 7201167). Разбавление аэрозоля обусловлено гораздо большим расходом внутри ППДДП/дыхательного контура по сравнению с пиковой объемной скоростью вдоха (ПОСвд) пациентов, получающих лечение. Расположение распылителя между Y-образным соединителем и эндотрахеальной трубкой (ЭТ) или другим средством взаимодействия с пациентом, как предлагается Fink et al. [11], приводит к существенному увеличению мертвого пространства, нарушая надлежащую вентиляцию у пациента.
Для преодоления недостатков известных решений был разработан адаптер, обеспечивающий достаточное разделение потока аэрозоля и дыхательного потока, с сохранением оптимизированной вентиляции, а также новой системой доставки аэрозоля.
Все источники, процитированные здесь, полностью включены в описание посредством ссылки.
Раскрытие изобретения
Одним объектом изобретения является адаптер искусственной вентиляции, предназначенный для доставки пациенту активного агента в виде аэрозоля с одновременной вентиляцией с положительным избыточным давлением. Адаптер содержит канал для потока аэрозоля, имеющий входное отверстие для аэрозоля и отверстие для средства взаимодействия с пациентом и определяющий проход аэрозоля от входного отверстия для аэрозоля к отверстию для средства взаимодействия с пациентом и через него; и канал для потока дыхательного газа, сообщенный по текучей среде с каналом для потока аэрозоля, имеющий входное отверстие для газа и выходное отверстие для газа и определяющий проход дыхательного газа от входного отверстия для газа до выходного отверстия для газа и через него; при этом поток дыхательного газа по меньшей мере частично отклонен от потока аэрозоля и по меньшей мере частично окружает поток аэрозоля.
Адаптер может дополнительно иметь отверстие для датчика давления. Адаптер может также дополнительно содержать клапан во входном отверстии для аэрозоля. В одном варианте осуществления изобретения клапан может быть щелевым или поперечно-щелевым. В различных вариантах осуществления изобретения клапан может быть достаточно гибким для обеспечения введения инструментов в виде катетеров, трубок или волокон в канал для потока аэрозоля и отверстие для средства взаимодействия с пациентом и через них, при сохранении положительного избыточного дыхательного давления. Адаптер может также дополнительно содержать съемный колпачок, покрывающий входное отверстие для аэрозоля. Адаптер может дополнительно содержать одноходовой клапан в выходном отверстии для аэрозоля.
В некоторых вариантах осуществления изобретения канал для потока аэрозоля определяет по существу прямой путь потока аэрозоля, в то время как в других вариантах осуществления изобретения канал для потока аэрозоля определяет изогнутый или угловой путь потока аэрозоля. Канал для потока аэрозоля может иметь по существу одинаковую площадь поперечного сечения по своей длине или он может иметь большую площадь поперечного сечения во входном отверстии для аэрозоля, чем в отверстии для средства взаимодействия с пациентом. В некоторых вариантах осуществления изобретения сообщение по текучей среде между каналом для потока аэрозоля и каналом для потока вдыхательного газа может быть осуществлено посредством отверстия.
В некоторых вариантах осуществления изобретения канал для потока дыхательного газа предназначен для формирования камеры, имеющей входное отверстие для газа, выходное отверстие для газа и отверстие для средства взаимодействия с пациентом, при этом канал для потока аэрозоля расположен внутри камеры и проходит от входного отверстия для аэрозоля на одном конце камеры через камеру к выходному отверстию для аэрозоля внутри камеры, и углублен относительно отверстия для средства взаимодействия с пациентом на противоположном конце камеры, в то время как канал для потока аэрозоля: имеет достаточную длину для продолжения за пределы входного и выходного отверстий для газа. В конкретных вариантах осуществления изобретения выходное отверстие для аэрозоля углублено относительно отверстия для средства взаимодействия с пациентом примерно на 8 мм или больше. В других конкретных вариантах осуществления изобретения размер внутри камеры между выходным отверстием для аэрозоля и отверстием для средства взаимодействия с пациентом составляет примерно 1,4 мм или больше.
Другим объектом изобретения является система доставки пациенту активного агента в виде аэрозоля с сопутствующей вентиляцией с положительным избыточным давлением, содержащая дыхательный контур положительного избыточного давления, содержащий генератор для создания сжатого дыхательного газа и средства доставки сжатого дыхательного газа к пациенту и для направления выдыхаемых газов от пациента; генератор аэрозоля для получения активного агента в виде аэрозоля и средство взаимодействия с пациентом для доставки дыхательного газа и активного агента в виде аэрозоля пациенту. При этом дыхательный контур с положительным избыточным давлением и генератор аэрозоля соединены со средством взаимодействия с пациентом через адаптер искусственной вентиляции, который содержит канал для потока аэрозоля, имеющий входное отверстие для аэрозоля и отверстие для средства взаимодействия с пациентом и определяющий проход аэрозоля от входного отверстия для аэрозоля к отверстию для средств взаимодействия с пациентом и через него; и канал для потока дыхательного газа, сообщенный по текучей среде с каналом для потока аэрозоля, имеющий входное отверстие для газа и выходное отверстие для газа и определяющий проход дыхательного газа от входного отверстия для газа к выходному отверстию для газа и через него; при этом поток дыхательного газа по меньшей мере частично отклонен от поток аэрозоля и по меньшей мере частично окружает поток аэрозоля.
Адаптер может дополнительно иметь отверстие для датчика давления, соединенное с датчиком давления, а также клапан во входном отверстии для аэрозоля. В системе согласно изобретению соединение генератора аэрозоля с адаптером вызывает открывание клапана, а отсоединение генератора аэрозоля от адаптера вызывает закрывание клапана. В некоторых вариантах осуществления изобретения клапан в закрытом состоянии является достаточно гибким для введения инструментов в виде катетеров, трубок или волокон в канал для потока аэрозоля и отверстие для средства взаимодействия с пациентом и через них при сохранении положительного избыточного давления вентиляции. Система может дополнительно содержать адаптер со съемным колпачком для входного отверстия для аэрозоля, для применения при отсоединении генератора аэрозоля от адаптера. В некоторых вариантах осуществления изобретения средство взаимодействия с пациентом является неинвазивным, например маской или носовыми канюлями. В других вариантах осуществления изобретения средство взаимодействия с пациентом является инвазивным, например эндотрахеальной трубкой.
Другим объектом изобретения является система доставки пациенту, которому необходим легочный сурфактант, продвигаемого активного агента в виде аэрозоля с сопутствующей вентиляцией с положительным избыточным давлением, содержащая:
- дыхательный контур с положительным избыточным давлением, содержащий генератор положительного давления для подачи сжатого дыхательного газа и доставляющий трубопровод для подачи сжатого дыхательного газа пациенту и для направления выдыхаемого газа от пациента;
- генератор аэрозоля для получения активного агента в виде аэрозоля;
- средство взаимодействия с пациентом для доставки дыхательного газа и активного агента в виде аэрозоля пациенту;
- адаптер, сообщенный с дыхательным контуром с положительным избыточным давлением, генератором аэрозоля и средством взаимодействия с пациентом;
- камеру увлечения аэрозоля для получения продвигаемого активного агента в виде аэрозоля, причем камера увлечения аэрозоля соединена с генератором аэрозоля;
- вспомогательный контур, соединенный с доставляющим трубопроводом для подачи сжатого дыхательного газа пациенту, причем вспомогательный контур содержит первый вспомогательный трубопровод, соединяющий доставляющий трубопровод и камеру увлечения аэрозоля, и второй вспомогательный трубопровод, соединяющий камеру увлечения аэрозоля и адаптер, при этом первый вспомогательный трубопровод предназначен для вмещения части сжатого дыхательного газа, удаляемого из основного потока сжатого дыхательного газа, направленного к адаптеру, и для доставки части сжатого дыхательного газа в камеру увлечения аэрозоля для объединения с активным агентом в виде аэрозоля для образования продвигаемого активного агента в виде аэрозоля, и второй вспомогательный трубопровод, предназначенный для обеспечения подачи продвигаемого активного агента в виде аэрозоля к адаптеру.
Еще одним объектом изобретения является способ доставки пациенту продвигаемого активного агента в виде аэрозоля с одновременной вентиляцией с положительным избыточным давлением, включающий:
а) организацию дыхательного контура с положительным избыточным давлением, содержащего генератор для получения сжатого дыхательного газа и доставляющий трубопровод для подачи пациенту сжатого дыхательного газа и для направления выдыхаемых газов от пациента;
б) обеспечение наличия генератора аэрозоля для получения активного агента в виде аэрозоля;
в) обеспечение наличия средств взаимодействия с пациентом для доставки пациенту дыхательного газа и активного агента в виде аэрозоля;
г) обеспечение наличия адаптера дыхательного контура, соединенного с дыхательным контуром с положительным избыточным давлением, генератором аэрозоля и средством взаимодействия с пациентом;
д) образование камеры увлечения аэрозоля, соединенной с генератором аэрозоля;
е) организацию вспомогательного контура, соединенного с доставляющим трубопроводом для подачи пациенту сжатого дыхательного газа, причем вспомогательный контур содержит первый вспомогательный трубопровод, соединяющий доставляющий трубопровод и камеру увлечения аэрозоля, и второй вспомогательный трубопровод, соединяющий камеру увлечения аэрозоля и адаптер дыхательного контура;
ж) отведение части сжатого дыхательного газа из основного потока сжатого дыхательного газа, направленного к адаптеру дыхательного контура, к первому вспомогательному трубопроводу, и направление части сжатого дыхательного газа к камере увлечения аэрозоля и, таким образом, объединение части газа с активным агентом в виде аэрозоля для образования продвигаемого активного агента в виде аэрозоля;
з) направление продвигаемого активного агента в виде аэрозоля во второй вспомогательный трубопровод и, таким образом, доставку продвигаемого активного агента в виде аэрозоля к адаптеру дыхательного контура;
и) подачу продвигаемого активного агента и сжатого дыхательного газа к средству взаимодействия с пациентом и, таким образом, доставку пациенту дыхательного газа и продвигаемого активного агента в виде аэрозоля.
Еще одним объектом изобретения является усовершенствованный способ доставки активного агента в виде аэрозоля с сопутствующей вентиляцией с положительным избыточным давлением пациенту, которому необходим легочный сурфактант, при этом усовершенствование заключается в отклонении части сжатого дыхательного газа, направленного к пациенту, для объединения с концентрированным агентом в виде аэрозоля в камере, и применение части сжатого дыхательного газа в качестве газа-носителя для доставки пациенту активного агента в виде аэрозоля.
Еще одним объектом изобретения является способ доставки пациенту активного агента в виде аэрозоля с сопутствующей вентиляцией с положительным давлением, включающий:
а) образование дыхательного контура с положительным избыточным давлением, содержащего генератор для выработки сжатого дыхательного газа, и доставляющий трубопровод для подачи части сжатого дыхательного газа пациенту и для направления потока выдыхаемого газа от пациента;
б) обеспечение наличия генератора аэрозоля для выработки активного агента в виде аэрозоля;
в) обеспечение наличия средств взаимодействия с пациентом для доставки пациенту дыхательного газа, активного агента в виде аэрозоля или их смеси;
г) соединение дыхательного контура с положительным давлением и генератора аэрозоля со средством взаимодействия с пациентом через адаптер, содержащий канал для потока аэрозоля, имеющий входное отверстие для аэрозоля и отверстие для средства взаимодействия с пациентом и определяющий проход аэрозоля от входного отверстия для аэрозоля до отверстия для средства взаимодействия с пациентом и через него; и канал для потока дыхательного газа, сообщенный по текучей среде с каналом для потока аэрозоля, имеющий входное отверстие для газа и выходное отверстие для газа и определяющий проход дыхательного газа от входного отверстия для газа до выходного отверстия для газа и через него, при этом поток дыхательного газа по меньшей мере частично отклонен от потока аэрозоля и по меньшей мере частично окружает поток аэрозоля;
д) подачу сжатого дыхательного газа для пациента, при этом объем сжатого дыхательного газа регулируют по меньшей мере длиной канала для потока аэрозоля и/или давлением, создаваемым повышенным расходом воздуха, не совпадающим с потоком аэрозоля;
е) организацию потока аэрозоля из активного агента в виде аэрозоля в камеру внутри адаптера так, чтобы поток аэрозоля вводился ниже канала для потока дыхательного газа, причем поток аэрозоля выбирают так, чтобы он совпадал с инспираторным потоком пациента и, таким образом, предоставлял пациенту активный агент в виде аэрозоля.
Другие особенности и преимущества изобретения будут понятны из дальнейшего описания примеров его осуществления со ссылками на чертежи.
Краткое описание чертежей
На фиг.1А показан вариант выполнения адаптера согласно изобретению, вид в перспективе;
на фиг.1В и 1C - альтернативные варианты выполнения адаптера, вид в перспективе;
на фиг.2А - передняя часть адаптера, показанного на фиг.1А, вид в плане;
на фиг.2В - разрез вдоль линии 2В-2В на фиг.2А;
на фиг.2С - то же, но с альтернативной внутренней конструкцией адаптера;
на фиг.2D - разрез вдоль линии 2D-2D на фиг.2А;
на фиг.3 - часть адаптера, показанного на фиг.1А, вид в разрезе в перспективе;
на фиг.4 - другая часть адаптера, показанного на фиг.1А, вид в разрезе в перспективе;
на фиг.5А - другой вариант выполнения адаптера согласно изобретению, вид в перспективе;
на фиг.5В и 5С - альтернативные варианты выполнения адаптера, вид в перспективе;
на фиг.6 - адаптер, показанный на фиг.5В, вид сверху;
на фиг.7 - передняя часть адаптера, показанного на фиг.5В, вид в плане;
на фиг.8 - дыхательный контур, содержащий адаптер, изображенный на фиг.1А, 1В или 1C;
на фиг.9 схематично показана система проксимальной доставки аэрозоля (СПДА);
на фиг.10 - другой вариант выполнения системы проксимальной доставки аэрозоля (СПДА), приспособленной для доставки множества веществ;
на фиг.11 - еще один вариант выполнения системы проксимальной доставки аэрозоля (СПДА), приспособленной для доставки множества веществ.
Осуществление изобретения
Изобретение относится, среди прочего, к устройствам и системам для доставки пациенту через легкие одного или нескольких активных агентов в виде аэрозоля, с сопутствующим применением неинвазивной или инвазивной вспомогательной искусственной вентиляции легких.
Если не указано иначе, то терминология применяется только с целью описания конкретных вариантов осуществления изобретения и не предназначена для ограничения объема данного изобретения. Необходимо отметить, что используемые в описании и формуле изобретения формы единственного числа включают ссылки на множественное число, если в контексте ясно не указано противоположное.
Термин «примерно» применяется для обозначения измеряемой величины, такой как количество, продолжительность времени и тому подобное, и охватывает отклонение ±20% или ±10%, более предпочтительно ±5%, еще более предпочтительно ±1% и еще более предпочтительно ±0,1% от указанной величины, если такие отклонения пригодны для осуществления раскрытых способов.
Термин «активный агент» в данном описании относится к веществу или комбинации веществ или к устройствам, которые могут применяться для лечения (например, лекарственные средства), диагностики или профилактики посредством доставки через легкие. Например, активный агент может быть пригоден для диагностики наличия или отсутствия заболевания или диагностики состояния пациента и/или лечения заболевания или улучшения состояния пациента. Некоторые «активные агенты» являются веществами или комбинациями веществ, способными проявлять биологический эффект при их доставке через легкие. Биологически активные агенты могут быть нейтральными, положительно или отрицательно заряженными. Агентами могут быть, например, инсулины, аутокоиды, антимикробные средства, антипиретики, противовоспалительные средства, сурфактанты, антитела, противогрибковые средства, антибактериальные средства, анальгетики, анорексигенные средства, антиартритические средства, антиспазматические средства, антидепрессанты, антипсихотические средства, противоэпилептические средства, противомалярийные средства, антипротозойные средства, средства лечения подагры, транквилизаторы, анксиолитики, антагонисты наркотиков, противопаркинсонические средства, агонисты холинергических средств, антитироидные агенты, антиоксиданты, антинеопластические средства, противовирусные средства, средства подавления аппетита, противорвотные средства, антихолинергические средства, антигистаминные средства, средства лечения мигрени, агенты для модуляции развития костной ткани, бронходилятаторы и противоастматические средства, хелаторы, антидоты и антагонисты, контрастные среды, кортикостероиды, муколитические средства, средства от кашля и назальные деконгестанты, средства регуляции липидов, средства для общей анестезии, средства для местной анестезии, миорелаксанты, питательные вещества, парасимпатомиметики, простагландины, радио-фармацевтические средства, диуретики, антиаритмические средства, иммуномодуляторы, гемопоэтические средства, антикоагулянты и тромболитические средства; коронарные, церебральные или периферические вазодилятаторы, гормоны, контрацептивы, антигипертензивные средства, сердечно-сосудистые средства, такие как кардиотонические агенты, наркотические средства, витамины, вакцины и тому подобное.
В одном варианте осуществления изобретения активный агент является высокодозовым лекарственным средством. Такие высокодозовые лекарственные средства могут включать антибиотики, такие как амикацин, гентамицин, колистин, тобрамицин, амфотерицин В. Другие могут включать муколитические агенты, такие как N-ацетилцистеин, N-ацистелин, альгиназа, меркаптоэтанол и тому подобное. Также предусматриваются противовирусные агенты, такие как рибавирин, ганцикловир и тому подобные, диамидины, такие как пентамидин и тому подобные, и белки, такие как антитела.
Предпочтительным активным агентом является вещество или комбинация веществ, такое как легочный сурфактант (ЛС), применяемые для профилактики или неотложной терапии легких.
Природный ЛС выстилает альвеолярный эпителий в развитых легких млекопитающих. Природный ЛС описывается как «липопротеиновый комплекс», поскольку он содержит как фосфолипиды, так и апобелки, действующие вместе для регулирования поверхностного натяжения на границе воздух-жидкость в легких и стабилизации альвеол для предотвращения их коллапса. Было установлено, что с легочным сурфактантом связано четыре белка, а именно SP-A, SP-B, SP-C и SP-D (Ma et al., Biophysical Journal 1998, 74:1899-1907). В частности, считается, что SP-B отвечает за обеспечение полных биофизических свойств легочного сурфактанта при соединении с соответствующими легочными липидами. Отсутствие SP-B связано с дыхательной недостаточностью у новорожденных. SP-A, SP-B, SP-C и SP-D являются катионными пептидами, которые могут быть получены из животных источников или синтетическим путем. Когда применяют сурфактант животного происхождения, то ЛС часто получают от быков или свиней.
Применяемый здесь термин ЛС обозначает как природный, так и синтетический легочный сурфактант. Синтетический сурфактант относится как к легочным сурфактантам, свободным от белков, так и к легочным сурфактантам, содержащим синтетические пептиды или белки, имитирующие природный сурфактантный белок. Любой применяемый в настоящее время ЛС или разработанный впоследствии для применения при СДН и других заболеваниях легких пригоден для применения в настоящем изобретении. Примеры ЛС продуктов включают без ограничения люцинактант (Сурфаксин, Discovery Laboratories, Inc., Уоррингтон, Пенсильвания), порактант альфа (Куросурф, Chiesi Farmaceutici SpA, Парма, Италия), берактант (Сурванта, Abbott Laboratories, Inc., Эббот-Парк, Иллинойс) и колфосцерил пальмитат (Экзосурф, GlaxoSmithKline, PLC, Мидлсекс, Великобритания).
В то время как способы и системы согласно изобретению подразумевают применение активных агентов, таких как легочные сурфактантные композиции, антибиотики, противовирусные средства, муколитические агенты, как описано выше, предпочтительным активным агентом является синтетический легочный сурфактант. С фармакологической точки зрения оптимальный экзогенный ЛС для применения в лечении должен быть полностью синтезирован в лаборатории. В этом отношении одним пригодным средством, имитирующим SP-B, является KL4, катионный пептид из 21 аминокислоты. В частности, пептид KL4 обеспечивает быстрое регулирование поверхностного натяжения и помогает стабилизировать сжатые фосфолипидные монослои. KL4 является представителем семейства пептидов, имитирующих ЛС, описанных, например, в документах US 5260273 и US 5407914. Предпочтительно пептид присутствует внутри водной дисперсии фосфолипидов и свободных жирных кислот или жирных спиртов, например ДПФХ (дипальмитоил фосфатидилходина) и ПОФГ (пальмитоил-олеил фосфатидилглицерина) и пальмитиновой кислоты (ПК). Например, см. документ US 5789381.
В данном описании термин «аэрозоль» относится к жидким или твердым частицам, находящимся во взвешенном состоянии в газе. Обычно «аэрозоль» или «агент в виде аэрозоля» относится к веществам, содержащим один или несколько активных агентов, как упоминалось выше. Аэрозоль может быть в виде раствора, суспензии, эмульсии, порошка, твердого вещества или полутвердого препарата.
nd
Применяемый здесь термин «вентиляция» или «искусственная вентиляция» относится к механической или искусственной поддержке дыхания пациента. Принципы искусственной вентиляции регулируются уравнением движения, которое устанавливает величину давления, необходимого для наполнения легких, в зависимости от сопротивления, эластичности, дыхательного объема и инспираторного потока. Принципы искусственной вентиляции подробно описаны у Hess and Kacmarek, Essentials of Mechanical Ventilation, 2 Edition, McGraw-Hill Companies (2002). Общей задачей искусственной вентиляции является оптимизация газообмена, работы дыхания пациента и комфорта пациента при сведении к минимуму повреждения легких, вызываемого искусственной вентиляцией легких. Искусственная вентиляция может осуществляться как с положительным давлением, так и с отрицательным давлением. Кроме того, вентиляция с положительным давлением может осуществляться неинвазивным или инвазивным способом.
Неинвазивная искусственная вентиляция (НИИВ) в целом обозначает применение маски или носовых канюль для обеспечения вспомогательного дыхания через нос и/или рот пациента. Наиболее часто применяемыми средствами взаимодействия для неинвазивной вентиляции с положительным давлением являются носовые канюли, назофарингеальные трубки, маски или ротоносовые маски. Необходимыми характеристиками маски для неинвазивной вентиляции являются малое мертвое пространство, прозрачность, малый вес, простота закрепления, адекватная герметизация при низком давлении на лицо, одноразовое применение или простота очистки, отсутствие раздражения кожи (отсутствие аллергенности) и низкая стоимость.
НИИВ отличается от тех инвазивных методик искусственной вентиляции, которые обходят верхние воздухоносные пути пациента с искусственным воздухоносным путем (эндотрахеальной трубкой, воздуховодом ларингеальной маски или трахеотомической трубкой). НИИВ может осуществляться либо с двухуровневой поддержкой давления (так называемой «BI-PAP») или с постоянным положительным давлением в дыхательных путях (ППДДП). Двухуровневая поддержка обеспечивает положительное давление в дыхательных путях на вдохе для содействия вентиляции и раскрытия объема легких, и положительное давление в дыхательных путях на выдохе для раскрытия легочного объема, и что более важно, для поддержания адекватного расширения легких. Постоянное положительное давление в дыхательных путях обеспечивает единый уровень давления в дыхательных путях, который поддерживается выше атмосферного давления на протяжении дыхательного цикла. Для дополнительного обзора инвазивной и неинвазивной искусственной вентиляции см. Cheifetz I. M., Respiratory Care, 2003, 48:442-453.
Применение искусственной вентиляции, инвазивной или неинвазивной, включает применение различных дыхательных газов, что понятно специалистам в данной области техники. Дыхательные газы для легочной респираторной терапии иногда упоминаются как «ППДДП газ», «дыхательный газ», «дыхательный воздух» или просто «воздух». Однако эти термины включают любой тип газа, обычно применяемый для респираторной терапии. Термины «канал» и «камера» применяются взаимозаменяемо в данном изобретении и не предназначены для ограничения каким-либо конкретным размером или формой.
Термин «средства доставки», используемый вместе с дыхательным газом, относится к трубопроводу или сети трубопроводов, содержащих (если необходимо) различные устройства (клапаны давления, датчики и т.д.), необходимые для обеспечения доставки дыхательного газа, предпочтительно сжатого дыхательного газа, к адаптеру и от него. Тип трубопроводов, их геометрия и материалы, из которых они изготовлены, не ограничены какими-либо видами. Специалисты в данной области техники способны выбрать подходящие трубопроводы и устройства на основе данного описания и знаний из данной области техники.
На фиг.1А показан вариант выполнения адаптера 10 дыхательного контура, содержащего корпус 15, камеру 17 для потока аэрозоля и камеру 18 для потока дыхательного газа. Камера 17 для потока аэрозоля имеет входное отверстие 14 для аэрозоля с дополнительным клапаном (не виден) и отверстие 16 для средства взаимодействия с пациентом. Как показано на фиг.2В, аэрозоль проходит от генератора аэрозоля (не показан) непосредственно или косвенно (например, через трубку) через входное отверстие 14 для аэрозоля в канал 12 для потока аэрозоля, а затем из канала 12 для потока аэрозоля к пациенту через выходное отверстие 30 для аэрозоля к отверстию 16 для средства взаимодействия с пациентом и через это отверстие 16. Отверстие 16 для средства взаимодействия с пациентом непосредственно или косвенно (например, через трубку) соединено со средством взаимодействия с пациентом, таким как эндотрахеальная трубка, маска или носовые канюли (не показаны). Как показано на фиг.1А, канал 18 для потока дыхательного газа имеет входное отверстие 20 для дыхательного газа и выходное отверстие 22 для дыхательного газа. Понятно, что входное и выходное отверстия могут заменяться так, что входное отверстие может становиться выходным отверстием, а выходное отверстие может становиться входным отверстием. Как показано более подробно на фиг.2А-4, в данном варианте осуществления изобретения канал 18 для потока дыхательного газа присоединен к каналу 17 для потока аэрозоля, что способствует исключению разбавления потока аэрозоля дыхательным газом или минимизирует такое разбавление. Корпус 15 может дополнительно иметь отверстие 24 для датчика давления. В то время как главный корпус адаптера 10 предпочтительно имеет по существу цилиндрическую форму по всей длине, специалисту в данной области техники понятно, что адаптер 10 может иметь любую форму поперечного сечения.
На фиг.1В и 1C показаны альтернативные варианты выполнения адаптера, изображенного на фиг.1А. На фиг.1В показана угловая конфигурация, а на фиг.1C - изогнутая конфигурация.
На фиг.2A-2D более подробно показан вариант выполнения адаптера, изображенного на фиг.1А. Как показано на фиг.2А, камера 18 для потока дыхательного газа присоединена к камере 17 для потока аэрозоля с целью формирования объединенного корпуса 15, который вмещает камеру 28 (как показано на фиг.2В, 2С и 4). Канал 12 для потока аэрозоля расположен внутри камеры 28. Как показано на фиг.2В, аэрозоль 21 вводится в канал 12 для потока аэрозоля через входное отверстие 14 для аэрозоля посредством клапана 26. Аэрозоль 21 протекает через канал 12 для потока аэрозоля к выходному отверстию 30 для аэрозоля и через него, а затем к отверстию 16 для средства взаимодействия с пациентом и через него. Канал 12 для потока аэрозоля имеет достаточную длину L1, чтобы выходить за камеру 18 для потока дыхательного газа, но углублен внутрь камеры 28 на длину L2 для сведения к минимуму сопротивления, возникающего при выдохе пациента. Установлено, что выбор подходящего значения для L1 оказывает непосредственное влияние на объем дыхательного газа, достигающего отверстия для средства взаимодействия с пациентом. Дыхательный газ 23 вводится через входное отверстие 20 для газа в канал 19 для потока дыхательного газа (показанный на фиг.2D) и следует по пути, который частично окружает канал 12 для потока аэрозоля, но при определенных обстоятельствах может протягиваться по направлению к отверстию 16 для средства взаимодействия с пациентом (например, когда поток аэрозоля не генерируется или когда скорость потока аэрозоля меньше инспираторного потока пациента (ИПП), показанного пунктирными линиями на фиг.2В и 2С). Как показано на фиг.2В, канал 12 для потока аэрозоля занимает весь объем камеры 17 для потока аэрозоля в части, расположенной рядом с входным отверстием 14 для аэрозоля и над камерой 18 для потока дыхательного газа, затем сужается между камерой 18 для потока дыхательного газа и выходным отверстием 30 для аэрозоля и, таким образом, создает разделительный барьер между потоком аэрозоля и потоком дыхательного газа, и позволяет камере 18 для потока дыхательного газа по меньшей мере частично окружать канал 12 для потока аэрозоля. Разделительный барьер между потоком аэрозоля и дыхательным потоком имеет предварительно заданную длину L1. Установлено, что введение аэрозоля в камеру 28 в точке, расположенной под каналом для потока дыхательного газа, предотвращает разбавление аэрозоля дыхательным газом, имеющим высокие скорости, или по меньшей мере снижает эффект разбавления аэрозоля, таким образом позволяя большей части аэрозоля достигать средства взаимодействия с пациентом. Чтобы максимально повысить дозу вдыхаемого аэрозоля и снизить его потерю, расход аэрозоля выбирают так, чтобы он совпадал с ИПП. Однако скорость потока дыхательного газа всегда значительно превышает ИПП. Таким образом, при разделении потока аэрозоля и дыхательных газов, имеющих высокие скорости, разбавление аэрозоля, происходящее, когда поток аэрозоля проходит непосредственно по пути дыхательного потока, может быть устранено или сведено к минимуму. С помощью адаптера согласно изобретению количество дыхательного газа, доставленного пациенту, может регулироваться путем выбора длины канала для потока аэрозоля и/или регулирования давления, создаваемого повышенной потребностью в воздухе, не совпадающей с потоком аэрозоля (например, когда ИПП выше, чем скорость потока аэрозоля).
Как показано на фиг.2В, канал 12 для потока аэрозоля имеет воронкообразную форму. Такая конструкция сводит к минимуму углы и, таким образом, способствует предотвращению накопления отложений внутри адаптера. В альтернативном варианте осуществления изобретения, показанном на фиг.2С, канал 12 для потока аэрозоля имеет по существу одинаковый диаметр по всей длине и выполнен не в виде воронки. В любом варианте осуществления изобретения канал 12 для потока аэрозоля является по существу уже, чем камера 28, чтобы обеспечить поток дыхательного газа 23 вокруг канала 12 для потока аэрозоля.
На фиг.2D и 3 показано расположение входного 20 и выходного 22 отверстий для дыхательного газа и дополнительного отверстия 24 для датчика давления, а также показан поток дыхательного газа вокруг канала 12 для потока аэрозоля. Дыхательный газ попадает в канал 19 для потока дыхательного газа через отверстие 20 и выводится через отверстие 22 с порцией, привлеченной по направлению к отверстию 16 для средства взаимодействия с пациентом через камеру 28, по существу параллельно направлению потока аэрозоля 21, при определенных обстоятельствах (например, когда поток аэрозоля не генерируется или когда скорость потока аэрозоля меньше инспираторного потока пациента).
На фиг.4 показано расположение входного отверстия для аэрозоля, которое расположено в верхней части адаптера, а также показан съемный колпачок 32. Колпачок 32 может применяться, когда генератор аэрозоля не используется, и удаляться, когда адаптер соединяется с генератором аэрозоля. Аэрозоль течет через клапан 26 в канал 12 для потока аэрозоля. Клапан 26 предпочтительно является известным клапаном щелевого или поперечно-щелевого типа. Когда генератор аэрозоля присоединен к адаптеру, клапан 26 открывается. Когда генератор аэрозоля удаляется, клапан 26 закрывается. Адаптер 10 может дополнительно содержать одноходовой клапан 34 в выходном отверстии 30 для аэрозоля, чтобы снижать или предотвращать любой обратный ток аэрозоля, который может происходить при избыточном выдыхании. Для предотвращения перемещения клапана 26 применяется фиксатор 35.
На фиг.5А показан другой вариант выполнения адаптера 110 дыхательного контура, содержащего канал 112 для потока аэрозоля и канал 118 для потока дыхательного газа. Подобно адаптеру, показанному на фиг.1А-4, канал 112 для потока аэрозоля имеет входное отверстие 114 для аэрозоля, которое может иметь клапан (не показан), и отверстие 116 для средства взаимодействия с пациентом. Канал 118 для потока дыхательного газа имеет входное 20 и выходное 22 отверстия для дыхательного газа. В данном варианте осуществления изобретения канал для потока газа не приспособлен для образования камеры, через которую проходит канал для потока аэрозоля. Вместо этого канал 112 для потока аэрозоля и канал 118 для потока дыхательного газа выполнены в виде по существу отдельных трубок, гидродинамически сообщающихся посредством отверстия 36 (показано на фиг.7). В показанном варианте осуществления изобретения опциональное отверстие 24 для датчика давления расположено в канале 112 для потока аэрозоля, рядом со средством взаимодействия с пациентом. Хотя оба канала для потока имеют по существу форму трубок, специалисту в данной области техники понятно, что любой или оба из каналов могут иметь любой размер поперечного сечения.
На фиг.5В и 5С показан альтернативный вариант выполнения адаптера, изображенного на фиг.5А. На фиг.5В показана прямая конфигурация канала 112 для потока аэрозоля, а на фиг.5С - угловая конфигурация канала 112 для потока аэрозоля.
На фиг.6 и фиг.7 изображен вариант выполнения адаптера, показанного на фиг.5В под различными углами зрения. Как видно на виде сверху на фиг.6 или виде спереди на фиг.7, канал 118 для потока дыхательного газа по существу отделен от канала 112 для потока аэрозоля и сообщен с ним по текучей среде посредством отверстия 36. Аэрозоль вводится в канал 112 для потока аэрозоля через входное отверстие 114 для аэрозоля и через опциональный клапан 126 (не показан). Аэрозоль протекает через канал 112 для потока аэрозоля к отверстию 116 для средства взаимодействия с пациентом и через него. Дыхательный газ вводится через входное отверстие 20 для газа и следует по пути потока, который частично окружает канал для потока аэрозоля и выходит в выходное отверстие 22 для газа, но при некоторых условиях (например, когда поток аэрозоля не генерируется или когда скорость потока аэрозоля меньше инспираторного потока пациента) может проходить через отверстие 36 в канал 112 для потока аэрозоля, по направлению к отверстию 116 для средства взаимодействия с пациентом.
На фиг.8 изображено расположение адаптера 10 и различных дыхательных и аэрозольных трубок системы согласно изобретению, которые могут применяться для новорожденных. Понятно, что адаптер может применяться в любом наборе или с любым аппаратом, пригодным для внутрилегочной доставки аэрозоля. Трубка 38 от генератора аэрозоля (генератор не показан) соединена с входным отверстием 14 для аэрозоля адаптера 10. Входное отверстие 20 и выходное отверстие 22 для дыхательного газа соединены, соответственно, с трубками 40 и 42, которые образуют дыхательный контур, содержащий генератор, создающий положительное избыточное давление (не показан). Отверстие 24 для датчика давления (не показан) присоединено через трубку 44 к этому датчику давления. Пациент 46 получает респираторную терапию через средство взаимодействия с пациентом, например такое, как эндотрахеальная трубка 48, соединенная с отверстием 16 для средства взаимодействия с пациентом.
Адаптер дыхательного контура согласно изобретению может быть выполнен, например, из поликарбоната или любого другого подходящего материала; однако особенно пригодными являются такие материалы, как литые пластмассы и тому подобные, применяемые для трубчатых соединителей в обычных дыхательных контурах. Применяемый материал должен выдерживать стерилизацию одним или несколькими стандартными способами. В некоторых вариантах осуществления изобретения адаптер изготовлен из одноразовых материалов. В некоторых вариантах осуществления изобретения адаптер изготовлен из материалов, способных выдерживать температуры и давления, подходящие для стерилизации.
Адаптер может иметь любой размер и любую форму в пределах функциональных параметров, приведенных далее. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения адаптер имеет размер и форму, позволяющие применять стандартные трубки и оборудование, применяемое в контурах искусственной вентиляции. Адаптер согласно изобретению имеет особое преимущество по сравнению с некоторыми известными соединителями (например, из документа US 2006/0120968), в которых размер камеры значительно увеличивает мертвое пространство вентиляции, что снижает эффективность при инвазивной искусственной вентиляции, или с другими соединителями (например, известными из документа US №7201167), в которых аэрозоль разбавляется дыхательным газом. В некоторых вариантах осуществления изобретения адаптер предназначен для замены обычного Y- или Т-образного соединителя, применяемого в дыхательных контурах, а его размер является таким, что в дыхательный контур не вводится дополнительного дыхательного мертвого пространства. Однако могут быть легко изготовлены заказные размеры и формы для приспособления к заказным устройствам или оборудованию, если необходимо.
Адаптер дыхательного контура может содержать одну или несколько факультативных особенностей, по отдельности или в комбинации. Они включают:
1) одно или несколько отверстий для присоединения контрольного оборудования, такого как датчик давления;
2) клапан во входном отверстии для аэрозоля;
3) съемный колпачок для входного отверстия для аэрозоля;
4) одноходовой клапан в выходном отверстии для аэрозоля;
5) температурный зонд.
Отверстие или отверстия для присоединения контрольного оборудования могут быть расположены в различных положениях на адаптере, как требуется при использовании стандартного или заказного оборудования и при сохранении назначенной функции отверстия. Например, отверстие для датчика давления должно располагаться на адаптере так, чтобы давление потока вентиляции и/или аэрозоля можно было точно измерить.
Клапан во входном отверстии для аэрозоля является особенно полезным факультативным признаком адаптера. Наиболее подходящими клапанами являются щелевые или поперечно-щелевые клапаны. Клапан переводится в открытое положение путем присоединения трубки генератора аэрозоля или генератора аэрозоля как такового и возвращается в закрытое положение, когда трубка генератора аэрозоля отсоединяется. Как легко понять специалисту в данной области техники, клапан должен быть изготовлен из достаточно гибкого и эластичного материала, чтобы позволить клапану возвращаться в по существу закрытое герметичное положение, когда генератор аэрозоля отсоединяется. Таким образом, клапан во входном отверстии для аэрозоля обеспечивает поддержание по существу постоянного давления в дыхательном контуре, даже когда генератор аэрозоля не присоединен к адаптеру. Выгодно, что присутствие клапана и итоговая способность поддерживать по существу постоянное положительное избыточное давление позволяет адаптеру служить в качестве точки доступа, обеспечивая безопасное применение катетеров или хирургических и диагностических устройств, таких как волоконно-оптические индикаторы, у пациентов с вспомогательным дыханием, без прерывания такого вспомогательного дыхания. Катетеры могут быть очистительными катетерами, применяемыми для очищения верхних или нижних дыхательных путей, распылительными катетерами для доставки лекарств в виде аэрозолей, а также других веществ, или трубопроводами для доставки жидких лекарств, а также других веществ в дыхательные пути. Адаптер может также содержать съемный колпачок, чтобы закрывать входное отверстие для аэрозоля, когда он не используется.
В некоторых вариантах осуществления изобретения адаптер может дополнительно содержать одноходовой клапан в выходном отверстии для аэрозоля. Одноходовой клапан может быть изготовлен из гибкого, эластичного материала, который может быть таким же или отличаться от материала, использованного для изготовления клапана во входном отверстии для аэрозоля. Одноходовой клапан в выходном отверстии для аэрозоля предназначен для снижения или предотвращения обратного тока аэрозоля, который может происходить при чрезмерном выдыхании.
В определенных вариантах осуществления изобретения, некоторые из которых изображены на фиг.1А-А, канал для потока дыхательного газа предназначен для образования камеры, через которую проходит канал для потока аэрозоля. В таких вариантах осуществления изобретения стенки, образующие канал для потока аэрозоля, проходят за канал для потока дыхательного газа, как определено входным и выходным отверстиями для дыхательного газа. Однако длина канала для потока аэрозоля также является такой, что выходное отверстие для аэрозоля углублено в отверстие для средства взаимодействия с пациентом, чтобы уменьшить риск или частоту дыхательного сопротивления во время управляемой принудительной вентиляции (УПВ) или перемежающейся принудительной вентиляции (ППВ). В некоторых вариантах осуществления изобретения, применяемых для новорожденных, выходное отверстие для аэрозоля углублено относительно отверстия для средства взаимодействия с пациентом по меньшей мере на 8 мм (L2 на фиг.2В), при этом размер камеры в углублении составляет по меньшей мере примерно 1,4 мм. В некоторых вариантах осуществления изобретения, предназначенных для детей раннего и среднего возраста или взрослых, выходное отверстие для аэрозоля может быть дополнительно углублено относительно отверстия для средства взаимодействия с пациентом, например, по меньшей мере на 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 или 16 мм, с одновременным увеличением размера камеры в углублении, например по меньшей мере на 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2,0, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4. 2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9 или 3,0 мм. Адаптер для дыхательного контура согласно изобретению может быть изготовлен из любого материала, пригодного для доставки описанных здесь веществ, например полимеров, металлов или композиционных материалов. Предпочтительно, чтобы материалы были пригодны для стерилизации. Адаптеры могут быть изготовлены посредством известных способов, например таких, как литье под давлением.
Адаптер для дыхательного контура согласно изобретению может применяться в любом дыхательном контуре для его приспособления к применению генератора аэрозоля. Генератор аэрозоля вводится в контур через адаптер. Генератор аэрозоля может быть напрямую или опосредованно соединен с адаптером, например посредством трубок, как понятно специалистам в данной области техники. Может применяться любой тип распылителя или генератора аэрозоля. Например, генератор аэрозоля может быть ультразвуковым распылителем или распылителем с вибрационной мембраной или распылителем с вибрационным ситом. Обычно струйные распылители не применяются, хотя представленные способы могут быть приспособлены ко всем типам распылителей. В одном варианте осуществления изобретения генератором аэрозоля является профессиональный распылитель Aeroneb (Aerogen Inc., Mountain View, Калифорния, США). В другом варианте осуществления изобретения генератором аэрозоля является капиллярный генератор аэрозоля, примером которого является генератор слабого аэрозоля от Philip Morris USA, Inc., Ричмонд, Виржиния (патенты US 5743251 и US 7040314; T.T.Nguyen, K.A.Cox, M.Parker and S. Pham (2003) Generation and Characterization of Soft-Mist Aerosols from Aqueous Formulations Using the Capillary Aerosol Generator, J. Aerosol Med. 16:189).
В некоторых вариантах осуществления изобретения адаптер может применяться с трубопроводом, вставляемым во входное отверстие для аэрозоля, проходящим через канал для потока аэрозоля и выходящим из средства взаимодействия с пациентом непосредственно в нос пациента (например, через носовые канюли или носовую трубку) или в рот (например, через эндотрахеальную трубку), чтобы активный агент проводился через трубопровод в жидком виде или в виде аэрозоля.
Дыхательный контур дополнительно содержит средство взаимодействия с пациентом, выбранное для приспособления к типу используемого дыхательного контура. При инвазивных приложениях, таких как управляемая, вспомогательная или перемежающая принудительная вентиляция, в качестве средства взаимодействия с пациентом применяется эндотрахеальная или трахеотомическая трубка. При неинвазивных приложениях, таких как ППДДП или BI-PAP, в качестве средства взаимодействия с пациентом могут применяться носовые канюли или назофарингеальные трубки или маска, покрывающая нос или нос и рот. В некоторых вариантах осуществления изобретения средство взаимодействия с пациентом непосредственно соединяется с адаптером. В других вариантах осуществления изобретения между адаптером и средством взаимодействия с пациентом может располагаться трубка.
Таким образом, на практике система согласно изобретению применяется путем помещения пациента на искусственную вентиляцию легких с помощью контура, содержащего адаптер, путем введения одного или нескольких активных агентов в генератор аэрозоля, присоединенный к адаптеру, и доставки к пациенту через адаптер потока активного агента в виде аэрозоля. Конечно, действительная доза активных агентов будет меняться в зависимости от таких факторов, как длительность воздействия и параметров субъекта (например, возраст субъекта, рост и вес, физическая форма, степень проявления симптомов, факторы восприимчивости и тому подобное). Под «эффективной дозой» здесь подразумевается доза, вызывающая эффекты, для которых ее применяли. Точная доза может быть определена специалистом в данной области техники с помощью известных методик. В одном примерном варианте осуществления изобретения эффективная доза легочного сурфактанта для доставки пациенту с помощью представленных способов составляет примерно от 2 мг/кг общего фосфолипида (ОФЛ) сурфактанта до примерно 175 мг/кг ОФЛ сурфактанта. Продолжительность лечения также может быть определена специалистом в данной области техники и зависит от применяемой дозы и скорости доставки активного агента. Например, в вариантах осуществления изобретения, в которых расход аэрозоля при доставке к пациенту составляет примерно 0,6 мг/мин, может быть доставлено более 100 мг аэрозоля менее чем за 3 часа. Специалисту в данной области техники понятно, что более низкая скорость доставки соответствует более продолжительному времени введения, а более высокая скорость доставки соответствует более короткому времени введения. Подобным образом изменение дозы влияет на продолжительность лечения.
Другим объектом изобретения является усовершенствованный способ доставки пациенту активного агента в виде аэрозоля с сопутствующей вентиляцией с положительным давлением, в котором усовершенствование включает отклонение части сжатого дыхательного газа, направленного к пациенту, и его объединение с концентрированным активным агентом в виде аэрозоля в камере, а также применение части сжатого дыхательного газа в качестве носителя для доставки пациенту активного агента в виде аэрозоля с созданием, таким образом, вспомогательного контура для газа-носителя и доставки аэрозоля пациенту. Необходимо отметить, что подробно описанный ниже вспомогательный контур может применяться с любым устройством или адаптером, обеспечивающим доставку смеси дыхательного газа и потока аэрозоля пациенту.
В еще одном варианте осуществления изобретения адаптер может применяться в новой системе доставки аэрозоля. Комбинация адаптера и дыхательного контура, описанная выше, создает систему проксимальной доставки аэрозоля (СПДА) 100, как показало в примере на фиг.9-11. В СПДА вспомогательный контур создается для отклонения части инспираторного дыхательного потока в камеру увлечения аэрозоля (КУА) для применения в качестве газа-носителя для доставки активного агента в виде аэрозоля к регулятору. Выгодно, что КУА собирает концентрированный агент в виде аэрозоля, который затем разбавляется газом-носителем до необходимой концентрации. Таким образом, газ-носитель играет двойную роль: переносит и разбавляет активный агент в виде аэрозоля.
СПДА 100 содержит инспираторную ветвь 40, оснащенную Т-образным соединителем 39. Т-образный соединитель 39 обеспечивает направление предварительно определенной части потока из дыхательного контура к трубке 51 для газа-носителя. Количество дыхательного газа, отклоняемого к трубке 51 для газа-носителя, выбирают на основе ИПП пациента (2-5 л/мин у новорожденных, 6-20 л/мин у детей и 20-30 л/мин у взрослых). Трубка 51 для газа-носителя имеет ограничитель 50 потока. Трубка 51 для газа-носителя с ограничителем 50 потока обеспечивает доставку надлежащего потока воздуха в камеру 52 увлечения аэрозоля (КУА). Расход газа-носителя равен или превышает ИПП пациента и регулируется ограничителем потока. Расход газа-носителя предпочтительно составляет 2-5 л/мин для новорожденных и соответственно выше для детей (например, 6-20 л/мин) и взрослых пациентов (например, 20-60 л/мин). В другом варианте может применяться встроенный регулятор потока воздуха вместо ограничителя потока для регулирования расхода газа-носителя. В этом случае встроенный регулятор потока воздуха расположен в КУА.
Трубка 51 для газа-носителя может быть соединена с инспираторной ветвью 40 дыхательного контура до или после нагревателя/увлажнителя (не показан). Расположение соединителя трубки для газа-носителя зависит от типа аэрозоля, доставляемого пациенту. Если аэрозоль, генерируемый распылителем, является относительно сухим и имеется риск увеличения частиц в увлажненной среде, соединитель трубки для газа-носителя должен располагаться перед нагревателем/увлажнителем. Если аэрозоль, генерируемый распылителем, является относительно влажным и не имеется риска дополнительного увеличения частиц в увлажненной среде, соединитель трубки для газа-носителя может располагаться после нагревателя/увлажнителя.
Инспираторная ветвь 40 предназначена для обеспечения баланса дыхательного потока 23 в адаптере 10 посредством отверстия 20 для инспираторного потока, как описано выше.
СПДА 100 также содержит экспираторную ветвь 42, оснащенную экспираторным фильтром (не показан). Экспираторный фильтр обладает удовлетворительной емкостью для предотвращения достижения аэрозолем ПДКВ клапана и/или окружающего воздуха в установке «пузырькового ППДДП». Экспираторная ветвь 42 соединяется с адаптером 10 через отверстие 22 для экспираторного потока и приспособлена для удаления потока 23 дыхательного воздуха из адаптера 10.
Адаптер 10 (или 110) соединяется с инспираторной ветвью 40 и инспираторной ветвью 42 через отверстие 20 для инспираторного потока и отверстие 22 для экспираторного потока, соответственно. Адаптер обеспечивает надлежащее разделение дыхательных потоков, направляя неразбавленный аэрозоль к пациенту.
Задачей КУА 52 является обеспечение максимального увлечения аэрозоля и повышения концентрации аэрозоля в адаптере 10. КУА 52 может иметь встроенный регулятор потока для регулирования потока газа-носителя.
Генератор 55 аэрозоля расположен рядом или соединен с КУА 52. Необходимо понять, что в данном изобретении может применяться любой тип генератора аэрозоля, включая, например, генератор с вибрационным экраном, струйный или капиллярный генераторы аэрозоля.
Резервуар 56 для лекарственных средств соединен с генератором 55 аэрозоля посредством линии 57 подачи лекарственных средств. Резервуар 56 для лекарственных средств и линия подачи обеспечивают поступление лекарственного средства к генератору аэрозоля всякий раз, когда требуется распыление, включая постоянную подачу. Необходимо понять, что при необходимости может быть обеспечено множество резервуаров для лекарственных средств, содержащих различные лекарственные средства, или резервуаров, содержащих вспомогательные вещества, иные, чем лекарственные средства, например фармацевтически пригодные носители, вместе с множеством подающих линий (см., например, фиг.11). Кроме того, может применяться множество генераторов аэрозоля. Примерный вариант выполнения такого множества генераторов аэрозоля показан на фиг.10, где первый генератор 55 аэрозоля и второй генератор 61 аэрозоля соединяются с резервуаром 56 для лекарственных средств через первую линию 57 подачи лекарственных средств и вторую линию 60 подачи лекарственных средств, соответственно. В некоторых вариантах осуществления изобретения подающая линия отсутствует, а резервуар для лекарственных средств напрямую соединен с генератором аэрозоля.
Нагревательное устройство 59, как показано на фиг.9 и 10, расположено внутри трубки 51 для газа-носителя и предназначено для нагревания газа-носителя 58, протекающего через трубку для газа-носителя перед поступлением в КУА 52. Нагревательное устройство является факультативным. Его можно применять для доставки нагретой смеси воздуха/аэрозоля пациенту. Нагревание газа-носителя может также снижать потенциальный рост частиц, поскольку газ-носитель не увлажнен.
Как показано на фиг.11, два резервуара 56 и 62 для лекарственных средств соединены через линии 57 и 60 подачи лекарственного средства с соответствующими камерами 52 и 67 увлечения аэрозоля. Вспомогательные контуры образованы посредством двух Т-образных соединителей и ограничителей потока 50 и 63, обеспечивающих отклонение части инспираторного дыхательного газа в трубки 51 и 64 для газа-носителя к соответствующим КУА 52 и 67 для контакта с лекарственным средством в виде аэрозоля. Соединительные трубопроводы 53 и 68 соединяют каждую КУА с соответствующим блоком 54 и 69 управления, где каждый блок управления имеет три стационарных или встроенных интерфейса пациента. Нагревательные устройства 59 и 65 расположены внутри трубок 51 и 64 для газа-носителя, соответственно. Поток аэрозоля 21 объединяется в месте соединения, расположенном в трубке 38 для аэрозоля.
КУА и резервуары для лекарственных средств могут быть изготовлены из поликарбоната или материалов, которые, как известно, являются пригодными для работы при температуре 18-40°С и давлении 0,49-5,88 кПа.
Трубка 38 для аэрозоля предназначена для подачи увлеченного аэрозоля 21 от КУА 52 к входному отверстию 14 для аэрозоля. Длина трубки 38 для аэрозоля может быть выбрана так, чтобы достичь оптимальной доставки на основе типа аэрозоля и характеристик известных генераторов аэрозоля. В некоторых вариантах осуществления изобретения КУА 52 соединен непосредственно с отверстием 14 без трубки 38 для аэрозоля. Для этой цели может применяться любой известный соединитель, обеспечивающий надлежащую герметизацию. В некоторых вариантах осуществления изобретения длина трубки 38 для аэрозоля не превышает 20 см. Предпочтительно трубка 38 для аэрозоля является расширяемой для закрепления оптимизированного расположения распылителя, например, как можно ближе к пациенту, но в удобном участке, чтобы избежать ограничения каких-либо медсестринских процедур и обеспечить некоторое движение головы для пациента. Расширяемые трубки позволяют избежать образования острых углов и предотвратить возможное отложение аэрозоля внутри системы доставки.
Трубка для аэрозоля может быть оснащена опциональным расширяющимся резервуаром для аэрозоля (не показан). Этот резервуар является баллоном с объемом, равным или как можно более близким к дыхательному объему пациента и с соответствующей стабилизацией ИПП. Во время вдыхания пациент получает аэрозоль без разбавления, как описано выше, в то время как при выдыхании баллон восполняет аэрозоль до объема, соответствующего дыхательному объему или подобному ему, и таким образом ограничивает потерю аэрозоля в экспираторной ветви контура. Сопротивление баллона поддерживает необходимое давление внутри дыхательного контура. Во время фазы после вдыхания пациент получает оптимизированный высококонцентрированный аэрозоль из баллона, поскольку тот выталкивается силой упругости. Эта система ограничивает потери лекарства при выдыхании. Размер баллона зависит от дыхательного объема пациента и может различаться для разных возрастных групп.
Блок 54 управления располагается вне постели пациента (не показан). Блок 54 управления имеет интерфейс пользователя, обеспечивающий ввод/вывод соответствующей информации, например массы тела пациента. В данном изобретении может применяться любой подходящий блок управления. Масса тела пациента определяет ИПП, который соответствует скорости потока газа-носителя. Блок 54 управления сообщен с генератором 55 аэрозоля и КУА 52 проводом 53 или беспроводным способом (например, с помощью технологии «Bluetooth»).
Преимуществами СПДА по сравнению с существующими устройствами доставки аэрозоля являются:
- устранение разбавления аэрозоля большими расходами дыхательного газа внутри дыхательных контуров;
- устранение дополнительных источников потока газа-носителя или потока аэрозоля;
- проксимальное расположение интерфейса пациента и таким образом снижение возможных потерь лекарства внутри СПДА. Кроме того, ни один из компонентов СПДА не увеличивает мертвого пространства. Удаленное расположение блока управления упрощает операции устройства.
СПДА может применяться с различными способами вентиляции, включая без ограничения ППДДП, ППВ и синхронизированную перемежающуюся принудительную вентиляцию (СППВ). Простая версия СПДА без встроенного регулятора потока может работать в режиме ППВ/СППВ на основе того же самого относительного повышения потока газа-носителя через КУА, направляемого увеличенным потоком или давлением внутри дыхательного контура. Таким образом, повышение потока газа-носителя доставляет больше аэрозоля через адаптер по направлению к пациенту во время ингаляции. Более сложная версия СПДА со встроенным генератором потока увеличивает расход газа-носителя на основе механизма, запускаемого пациентом. Такой запускающий механизм может быть основан, например, на капсуле Grasbay, воспринимающей движение диафрагмы или электрической активности диафрагмы (EAdi) [12], которая известна в клинической практике как нейронно-регулируемая вентиляционная поддержка (NAVA), воспринимающая грудобрюшные и диафрагмальные нервные импульсы. В таком случае сигналы могут анализироваться микропроцессором, управляющим расходомером внутри КУА и соответственно регулирующим расход газа-носителя. В обоих вышеописанных сценариях распылитель работает, все время непрерывно генерируя аэрозоль. Генератор аэрозоля может также управляться на основе механизма, запускаемого пациентом. Вновь, импульсы на основе технологии NAVA могут активировать генерацию аэрозоля перед началом вдоха пациента благодаря анализу сигналов микропроцессором, встроенным в КУА. Активация генератора аэрозоля может поддерживаться с повышением расхода газа-носителя, как описано выше. Окончание вдоха, а также генерации аэрозоля, может определяться на основе силы нервного сигнала, как описано NAVA.
Изобретение описано более подробно со ссылкой на следующие примеры, но необходимо понять, что данное изобретение не ограничено ими.
Примеры
Пример 1 - Разбавление кислорода с помощью адаптеров различной конструкции
Данный протокол разработан для характеристики эффекта разбавления аэрозоля при использовании трех различных адаптеров дыхательного контура с ППДДП:
а) адаптер, описанный в документе US 2006/0120968 (адаптер 1);
б) «адаптер высокого сопротивления» (адаптер 2, как показано на фиг.1А, 2А-4, с трубкой для потока аэрозоля 10 мм (L1 на фиг.2В));
в) «адаптер с низким сопротивлением» (адаптер 3, как показано на фиг.1А, 2А-4, с трубкой для потока аэрозоля 5-6 мм (L1 на фиг.2В)).
Чтобы измерить разбавление аэрозоля, применяли газы с двумя различными концентрациями кислорода: 100% кислород для потока аэрозоля и 21% кислород для потока ППДДП. Адаптеры анализировали при различных условиях потока ППДДП (6, 8, 10 и 12 л/мин) и различных равновесных состояниях, возможных инспираторных потоках (0,3; 1,04; 3,22 и 5,18 л/мин). Поток аэрозоля был постоянным при 3 л/мин, давление ППДДП поддерживали при 0,49 кПа для всех условий анализа.
Дыхательный контур ППДДП был основан на дополнительном источнике смешанного газа Infant Star с расходомером. Один конец инспираторной ветви контура соединяли с расходомером смешанного газа, а другой конец - с инспираторным отверстием тестируемого адаптера дыхательного контура. Экспираторную ветвь контура соединяли с экспираторным отверстием адаптера, а другой конец - с клапаном ПДКВ 0,49 кПа. Отверстие ЭТ трубки анализируемого адаптера соединяли с ротаметром с помощью Т-образного соединителя. Оксиметр соединяли с контуром с помощью Т-образного соединителя. Манометр для измерения давления соединяли с адаптером через отверстие для контроля давления. Оксиметр и манометр были откалиброваны перед началом эксперимента. Кислородную трубку соединяли с расходомером от источника кислорода, а другой конец - с отверстием аэрозоля адаптера, имитируя поток аэрозоля. Было выполнено 5 регистраций каждого измерения с интервалом 10 секунд. Собранные данные представляли концентрацию кислорода и были выражены в виде значения коэффициента разбавления с помощью уравнения:
Y=x-21%/79%
Результаты представлены в виде значений коэффициента разбавления в таблице 1. Как адаптер 1, так и адаптер 2 (адаптер высокого сопротивления) не показали связи между различными потоками ППДДП и различными инспираторными потоками, т.е. ни в одной тестируемой комбинации не наблюдалось разбавления. Как только инспираторный поток превышал поток аэрозоля (т.е. был выше примерно 3 л/мин), наблюдался эффект разбавления, как и ожидалось. Адаптер 2 показал несколько лучшие результаты при условиях, когда инспираторный расход был равен расходу аэрозоля. Адаптер 3 (ППДДП адаптер с низким сопротивлением) работал не так, как два других адаптера. В адаптере 3 отмечался значительный эффект разбавления при расходах ППДДП выше 4 л/мин. Наибольший эффект разбавления отмечался при расходе ППДДП 12 л/мин с эффектом разбавления 0,8, по сравнению с отсутствием разбавления для двух других адаптеров.
В целом, конструкция адаптеров 2 и 3 отличается больше от конструкции адаптера 1. Внутренние объемы обоих адаптеров 2 и 3 подобны внутреннему объему стандартного Y-образного соединителя, что обеспечивает более безопасное применение в комбинации с любым типом вентиляции. Эти адаптеры можно применять взаимозаменяемо для доставки аэрозоля при различных условиях вспомогательной вентиляции или только для вентиляции во время периодов аэрозольной терапии. В целом, в этом исследовании адаптер 2 был лучше по сравнению с двумя другими тестированными адаптерами при доставке и направлении неразбавленного кислорода к средству взаимодействия с пациентом благодаря выбору L1.
Пример 2 - Измерение сопротивления адаптеров различной конструкции
Целью данного исследования была оценка операционных характеристик различных адаптеров дыхательного контура, применяемых для введения аэрозоля в дыхательный контур ППДДП на уровне Y-образного соединителя. Операционные характеристики оценивали на основе величин сопротивления различных адаптеров, тестированных при различных вентиляционных условиях для потенциальной выбранной популяции новорожденных.
Протокол был разработан для определения операционных характеристик трех различных адаптеров дыхательного контура и стандартного Y-образного соединителя при условиях динамического потока при перемежающейся принудительной вентиляции (ППВ):
а) адаптера, описанного в документе US 2006/0120968 (адаптер 1);
б) «адаптера высокого сопротивления ППДДП» (адаптер, показанный на фиг.1А, 2А-4, с трубкой для потока аэрозоля 10 мм);
в) «адаптера низкого сопротивления» (адаптер 3, показанный на фиг.1А, 2А-4, с трубкой для потока аэрозоля 5-6 мм);
г) стандартного Y-образного соединителя (адаптер 4).
Эти ППДДП адаптеры были тестированы в двух различных условиях инспираторного потока (примерно 1 и 3 л/мин, соответственно). Операционные характеристики различных адаптеров были основаны на измерениях сопротивления, проводимых посредством манометрии и пневмотахографии дыхательных путей.
Дыхательный контур был основан на аппарате Harvard для искусственной вентиляции легких у небольших животных. Один конец инспираторной ветви контура соединяли с инспираторным отверстием аппарата для искусственной вентиляции, а другой конец - с инспираторным отверстием тестируемого адаптера дыхательного контура. Экспираторную ветвь контура соединяли с экспираторным отверстием адаптера, а другой конец - с экспираторным отверстием аппарата Harvard. Манометр для измерения давления соединяли с адаптером через отверстие контроля давления. Манометр был откалиброван перед началом эксперимента. Отверстие аэрозоля адаптера было герметично закрыто. Проводили 1 регистрацию на каждый эксперимент на основе расчетов PEDS по меньшей мере из 10 дыхательных циклов. Данные представлены в виде средних значений и стандартной средней ошибки (ССО) сопротивления на вдохе, выдохе и общего сопротивления.
Результаты, представленные в виде средних значений и ССО для общего сопротивления, сопротивления на вдохе и на выдохе представлены в таблице 2. Ни один из тестированных адаптеров не показал больших значений сопротивления (в пределах 10%) по сравнению со «стандартным Y-образным соединителем» (адаптером 4), который служил в качестве сравнительного устройства в данном анализе. Фактически, «адаптер с высоким сопротивлением» (адаптер 2) имел наименьшие значения сопротивления при анализе двух различных условий инспираторного потока, чем «стандартный Y-образный соединитель».
Таблица 2
ИПП=1,3-1,4 мл/мин
ИПП=2,9-3,2 мл/мин
Сопротивление мл см Н<sub>2</sub>O
Сопротивление мл/см Н<sub>2</sub>O
Адаптер
на вдохе
на выдохе
общее
на вдохе
на выдохе
общее
среднее
CCO
среднее
ССО
среднее
ССО
среднее
ССО
среднее
ССО
среднее
ССО
№1
28,02
0,68
35,56
0,12
24,62
0,06
33,58
0,23
57
0,7
39,98
1,46
№2
27,9
0,44
32,08
0,04
25,34
0,07
26
0,22
49,78
0,28
30,43
0,19
№3
33,63
0,28
35,55
0,13
27,11
0,18
31,57
0,18
55,17
0,57
38,74
0,21
№4
32,04
0,28
30,26
5,5
26,61
0,7
29,98
0,4
55,39
0,33
36,46
0,27
Пример 3 - Доклинические испытания
Доклинические испытания на недоношенных ягнятах были направлены на доказательство эффективности применения люцинактанта в виде аэрозоля для профилактики СДН, и в них применялся адаптер дыхательного контура согласно изобретению, показанный на фиг.1А, 2А. Четырех недоношенных ягнят с гестационным возрастом 126-128 суток лечили с помощью ППДДП после преждевременного рождения. Адаптер обеспечивал эффективную доставку аэрозоля у животных без каких-либо побочных эффектов.
В то время как изобретение подробно описано со ссылкой на конкретные примеры, специалистам в данной области техники понятно, что могут быть сделаны различные изменения и модификации без отделения от сущности и объема данного изобретения.
Источники информации
1. Kattwinkel J. et al. Technique for intrapartum administration of surfactant without requirement for an endotracheal tube. J Perinatol, 2004. 24: p.360-365.
2. Trevisanuto D. et al. Laryngeal mask airway used as a delivery conduit for the administration of surfactant to preterm infants with respiratory distress syndrome. Biol Neonate, 2005. 87(4): p.217-20.
3. Richardson С. and Л. Jung. Effect of continuous positive airway pressure on pulmonary function and blood gases of infants with respiratory distress syndrome. Pediatr Res, 1978.12: p.771-4.
4. Gaon P. et al. Assessment of effect of nasal continuous positive pressure on laryngeal opening using fibre optic laryngoscopy. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed, 1999. 80(3): p.F230-2.
5. Thomson M. et al. Treatment of immature baboons for 28 days with early nasal continuous positive airway pressure. Am J Respir Crit Care Med, 2004. 169(9): p.1054-62.
6. Verder H. et al. Surfactant therapy and nasal continuous positive airway pressure for newborns with respiratory distress syndrome. Danish-Swedish Multicenter Study Group. N Engl J Med, 1994. 331(16); p.1051-5.
7. Verder H. et al. Nasal continuous positive airway pressure and early surfactant therapy for respiratory distress syndrome in newborns of less than 30 weeks' gestation. Pediatrics, 1999. 103(2): p.E24.
8. Dolovich M. Influence of inspiratory flow rate, particle size, and airway caliber on aerosolized drug delivery to the lung. Respir Care, 2000. 45(6): p.597-608.
9. Becquemin M. et al. Particle deposition and resistance in the nose of adults and children. Eur Respir J, 1991. 4: p.694-702.
10. Salmon В., N. Wilson and M. Silverman. How much aerosol reaches the lungs of wheezy infants and toddlers. Arch Dis Child, 1989. 65: p.401-403.
11. Fink J.B. et al. Can high efficiency aerosol delivery continue after extubation. Crit Care, 2005. 9(Suppll): p.P129.
12. Beck J. et al. Prolonged neural expiratory time induced by mechanical ventilation in infants. Pediatr Res, 2004. 55(5): p.747-754.