Cd40 лиганд у больных ишемической болезнью сердца в сочетании с сахарным диабетом 2 типа

ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ

CD40 ЛИГАНД У БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА В СОЧЕТАНИИ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА

Шевченко О.П., Природова О.Ф., Орлова О.В., Шевченко А.О.

Российский государственный медицинский университет, кафедра кардиологии ФУВ; Клиническая

больница управления делами Президента РФ; НИИ Трансплантологии и искусственных органов, Москва

Резюме

Изучены уровни растворимого СБ40Ь (ъСБ401) и других маркеров воспаления и тромбообразования у больных ишемической болезнью сердца (ИБС) в сочетании с сахарным диабетом (СД) 2 типа и без него.

Обследованы 56 больных с различными формами ИБС и 10 здоровых лиц. У 12 больных был диагностирован СД 2 типа. У всех обследованных лиц измерены уровни высокочувствительного С-реактивного белка (вчСРБ), фибриногена, фактора некроза опухоли-а (ФНО-а), ассоциированного с беременностью плазменного протеина А (РАРР-А), растворимых сосудисто-клеточных молекул адгезии-1 (зУСЛЫ-1) и 5СБ40Ь.

Уровни зСБ40Ь в группе больных ИБС в сочетании с СД 2 типа (группа I, п=12) были достоверно выше, чем в группе больных ИБС без СД (группа II, п=44) и группе контроля (3,07+2,03 нг/мл; 1,72+1,54 нг/мл и 1,05+1,07 нг/мл соответственно; р<0,05), при этом группы I и II достоверно не различались по содержанию других маркеров. Не выявлено достоверного различия в концентрациях зСБ401 между группами больных с различными формами ИБС. Из факторов сердечно-сосудистого риска достоверная корреляция уровней ъСБ401 отмечалась с содержанием триглицеридов в плазме (р=0,028; г=-0,301).

Больные ИБС в сочетании с СД 2 типа имеют достоверно более высокие уровни зСБ401 в плазме крови по сравнению с больными ИБС без СД и здоровыми лицами, не зависящие от формы ИБС и основных факторов сердечнососудистого риска.

Ключевые слова: ишемическая болезнь сердца, сахарный диабет типа 2, маркеры воспаления и тромбообразования.

В последние годы появляется все больше данных, свидетельствующих о связи воспаления и тромбооб-разования в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний. Системы воспаления и коагуляции находятся в тесном двустороннем взаимодействии, при котором не только процесс воспаления сопровождается активацией свертывания крови, но и запуск коагуляции ведет к усилению воспалительных реакций [5].

У больных сахарным диабетом (СД) 2 типа отмечается повышенная склонность к тромбообразова-нию [12]. Гиперинсулинемия увеличивает способность тромбоцитов к агрегации, в крови повышаются концентрации фибриногена и фактора Виллебранда и усиливается прокоагуляционная активность тромбина. При этом отмечается снижение активности первичных антикоагулянтов и подавление фибрино-лиза. Кроме того, сравнительно недавно было показано, что в патогенезе некоторых нарушений углеводного обмена у взрослых важную роль играет воспаление. Это подтверждается наличием повышенных уровней провоспалительных медиаторов в крови больных СД [8]. Таким образом, при СД можно наблюдать изменения показателей крови, связанные как с воспалением, так и с тромбообразованием.

Исследования нового медиатора воспаления и

тромбообразования CD40 лиганда (CD40L) выявили его важную роль в инициации и прогрессировании атеросклероза, а также в развитии тромботических осложнений. Однако, до сих пор мало известно о функционировании системы CD40/CD40L и концентрациях CD40L у больных с нарушениями углеводного обмена.

Целью нашего исследования было изучить уровни растворимого CD40L (sCD40L) и некоторых других маркеров воспаления и тромбообразования у больных ишемической болезнью сердца (ИБС) в сочетании с СД 2 типа и без него.

Материал и методы

Под наблюдением находились 56 больных ИБС в возрасте от 49 до 78 лет (средний возраст — 64,07+7,59 лет), последовательно госпитализированные в кардиологическое отделение клинической больницы Управления делами Президента РФ. Критериями включения были наличие у больных стабильной стенокардии напряжения (ССН) I-III ФК по классификации NYHA, нестабильной стенокардии (НС) II-III B стадий по классификации Браунвальда или инфаркта миокарда (ИМ). Для контроля в исследование были включены 10 здоровых лиц в возрасте от 24 до 58 лет

Таблица 1

Клинико-лабораторная характеристика групп больных ИБС в сочетании с СД типа 2 и без него и лиц контрольной группы

Параметры Группа I; ИБС с СД (n=12) Группа II; ИБС без СД (n=44) Группа III; контроль(n=10) р

ССН/НС/ИМ** 6/3/3 (50/25/25%) 18/16/10 (41/36/23%) 0/0/0 р1,1 II±0,001; р11,III±0,001

Возраст*, годы 66,75±7,57 63,34±7,51 38,3±11,19 р1,111 ±0,001; рМ,Ш ±0,001

Пол, (мужчины/женщины) 6/6 (50/50%) 23/21 (52/48%) 3/7 (30/70%) НД

Артериальная гипертония** 11 (92%) 35 (80%) 0 рММ ±0,001; рМ,Ш ±0,001

Индекс массы тела* 28,85±5,58 28,46±4,01 23,36±3,57 рМИ =0,014; рМ,Ш ±0,001

Курильщики** 6 (50%) 18 (41%) 0 рI,III =0,032; рМ,Ш =0,035

ОХс*, ммоль/л 6,13±1,04 7,01±1,48 5,46±0,27 рИ,Ш =0,002

ХсЛПНП*, ммоль/л 3,43±0,91 4,36±1,14 3,27±0,43 рI,II=0,012; рИ,Ш =0,005

ХсЛПВП*, ммоль/л 1,34±0,2 1,24±0,34 1,69±0,43 рМИ =0,020; рМ,Ш <0,001

ТГ**, ммоль/л 2,28±1,23 2,38±1,14 1,61±0,27 рИ,Ш =0,040

Примечание:* - среднее значение ± стандартное отклонение; ** - количество пациентов; ССН - стабильная стенокардия напряжения; НС - нестабильная стекнокардия; ИМ - инфаркт миокарда.

(средний возраст — 38,3+11,19 лет). Среди всех больных ИБС у 12 пациентов до настоящей госпитализации был установлен и документирован СД 2 типа. Для исключения СД и нарушения толерантности к глюкозе больным ИБС без диагностированного СД и лицам контрольной группы проводили стандартный тест толерантности к глюкозе. В исследование не включали пациентов с острыми или обострением хронических инфекционных, воспалительных и аутоиммунных заболеваний; с лихорадкой выше 38оС; тяжелыми поражениями печени и/или почек (содержание креатинина в крови >3 мг/дл); декомпенсирован-ным СД; выраженной сердечной недостаточностью (фракция выброса левого желудочка <30%); неконтролируемой артериальной гипертонией (АГ).

У всех лиц, включенных в исследование, был собран анамнез, проведено объективное обследование. Всем обследованным были выполнены стандартные лабораторные анализы (общий анализ крови, глюкоза натощак, креатинин, аланинаминотрансфераза, аспартатаминотрансфераза) и проведены инструментальные методы исследования (электрокардиография в 12 отведениях, эхокардиография, проба с физической нагрузкой). Также у больных ИБС и лиц контрольной группы были определены уровни липидов крови (общий холестерин (ОХс), холестерин липоп-ротеинов низкой плотности (Хс ЛПНП) и липопро-теинов высокой плотности (Хс ЛПВП), триглицери-ды (ТГ)); высокочувствительного С-реактивного белка (вчСРБ), фибриногена, фактора некроза опухоли-а (ФНО-а), ассоциированного с беременностью плазменного протеина А (РАРР-А), растворимых сосудисто-клеточных молекул адгезии-1 (бУСЛМ-1) и бСБ40Ь. Кровь для исследования брали утром натощак из периферической вены не позже, чем через 10 суток после госпитализации больных, собирали в одноразовые пробирки с добавлением 1 мл цитрата натрия и центрифугировали в течение 10 минут при 2000

оборотах при температуре 200С. Полученную плазму отделяли от клеточного осадка и замораживали. Образцы плазмы хранили при температуре -20 0С. Лабораторный анализ выполняли в течение последующих нескольких дней. Определение уровней sCD40L производили с помощью теста ELISA «Bender MedSystems» (США) иммуноферментным методом с использованием анти-sCD40L моноклональных антител. Чувствительность метода составляла 0,005 нг/мл. Уровни вчСРБ определяли иммунотурбоди-метрическим методом с латексным усилением с помощью наборов реагентов «Sclavo Diagnostics» (Италия). Концентрации фибриногена, ФНО-а, РАРР-А и sVCAM-1 были определены с помощью высокочувствительных методов иммуноферментного анализа. Содержание ОХс, ХсЛПНП, ХсЛПВП и ТГ измеряли рутинным ферментным методом.

Полученные данные были обработаны с помощью статистической программы SPSS 11.5 Inc. (LEAD Technologies Inc., США). При анализе результатов исследования использовали методы описательной статистики: вычисление среднего арифметического, стандартного отклонения, описание распределения значений уровней sCD40L с помощью медианы и перцентилей. Достоверность различий количественных признаков определяли по t-критерию Стьюден-та, а достоверность различий непараметрических показателей — при помощи критерия %2. Для оценки корреляционной связи между количественными признаками использовали метод линейной регрессии и корреляции, а для порядковых признаков рассчитывали коэффициент ранговой корреляции Спирме-на. В качестве показателя достоверности использовали значение р<0,05.

Результаты

Больные ИБС были разделены на 2 группы: группа I — больные ИБС в сочетании с СД 2 типа (n=12),

Примечание: * - среднее значение ± стандартное отклонение; вчСРБ - высокочувствительный С-реактивный белок; ФНО-а -фактор некроза опухоли - а; РАРР-А - ассоциированный с беременностью плазменный протеин А; вУСАМ-1 - растворимая сосудисто-клеточная молекула адгезии-1; sCD40L - растворимый CD40 лиганд.

Таблица 2

Уровни эСБ40Ь и других исследуемых маркеров в группах больных ИБС в сочетании с СД типа 2 и без него и в контрольной группе

Маркеры; максимальное-минимальное значения Группа I; ИБС с СД (n=12) Группа II; ИБС без СД (n=44) Группа III; контроль(n=10) р

ВчСРБ*, мг/л; 1,4 - 20 мг/л 5,08±3,82 5,62±3,77 2,89±1,25 р11,111 =0,031

Фибриноген*, г/л; 2,6 - 11 г/л 3,78±0,73 4,00±1,41 2,9±0,93 р1,111 =0,021; р11,111 =0,023

ФНО-±*, пг/мл; 8 - 80 пг/мл 17,2±12,83 27,48±16,7 13,76±9,34 НД

РАРР-А*, мМЕ/л; 0,005 - 0,38 мМЕ/л 0,14±0,08 0,136±0,09 0,05±0,03 р1,111 =0,003; р11,111 =0,005

sVCAM-1*, нг/мл; 150 - 2000 нг/мл 493,75±339,3 674,1±456,0 437,5±229,8 НД

SCD40L*, нг/мл; 0,25 - 9,0 нг/мл 3,07±2,03 1,72±1,54 1,05±1,07 р1,11 =0,015; р1,111 =0,026;

группа II — больные ИБС без СД 2 типа (п=44). Контрольную группу (группа III) составили 10 здоровых лиц. Группы I и II достоверно не различались по количеству больных с различными формами ИБС, по основным факторам сердечно-сосудистого риска (возрасту, полу, наличию АГ, индексу массы тела (ИМТ), курению) и принимаемой медикаментозной терапии (кроме инсулина и сахароснижающих препаратов, которые назначались только больным с СД 2 типа). Среди показателей липидного обмена отмечалось небольшое, но достоверное увеличение уровня ХсЛПНП у больных ИБС без СД 2 типа. Лица контрольной группы были моложе, имели достоверно меньший ИМТ, не курили и не получали медикаментозной терапии. Кроме того, уровень ОХс, ХсЛПНП и ТГ у здоровых лиц был достоверно ниже, чем у пациентов с ИБС без СД, а содержание ХсЛПВП — достоверно выше по сравнению с обеими группами больных ИБС. Клинико-лабораторная характеристика обследованных больных ИБС и лиц контрольной группы представлена в табл. 1.

У всех включенных в исследование лиц в плазме крови были измерены уровни бСБ40Ь. Минимальное значение составило — 0,25 нг/мл, максимальное — 9,0 нг/мл, верхней границе 25-го перцентиля распределения значений уровней бСБ40Ь соответствовало 0,79 нг/мл, 50-го перцентиля (медианы распределения) — 1,5 нг/мл, 75-го перцентиля — 2,5 нг/мл. У больных ИБС и лиц контрольной группы были измерены плазменные концентрации вчСРБ (от 1,4 до 20 мг/л), фибриногена (от 2,6 до 11 г/л), ФНО-а (от 8 до 80 пг/мл), РАРР-А (от 0,005 до 0,38 мМЕ/л) и бУСЛМ-1 (от 150 до 2000 нг/мл). Лица контрольной группы имели достоверно меньшие уровни фибриногена и РАРР-А в плазме крови по сравнению с обеими группами больных ИБС, низкий уровень вчСРБ по сравнению с больными ИБС без СД и более низкую концентрацию бСБ40Ь по сравнению с больными ИБС в сочетании с СД 2 типа. Мы не выявили достоверных различий в концентрациях ФНО-а и бУСЛМ-1 в плазме крови между лицами трех групп. Единственным лабо-

раторным показателем, по которому достоверно различались группы I и II, был бСБ40Ь. Его уровни у больных ИБС в сочетании с СД 2 типа были достоверно выше, чем у больных ИБС без СД и лиц контрольной группы (3,07+2,03 нг/мл; 1,72+1,54 нг/мл и 1,05+1,07 нг/мл соответственно; р<0,05). Концентрации бСБ40Ь у больных ИБС без СД и группы относительно здоровых лиц достоверно не различались (рис.1). Средние значения уровней исследуемых маркеров в группах больных ИБС и в контрольной группе представлены в табл. 2.

Для того, чтобы определить, зависят ли плазменные концентрации бСБ40Ь от формы ИБС, мы сравнили уровни изучаемого маркера у больных с различными формами ИБС отдельно в группе I и группе II. Среди пациентов с ИБС без СД в подгруппах больных ССН (п=18), НС (п=16) и ИМ (п=10) уровни бСБ40Ь были 1,6+1,6 нг/мл; 1,93+1,44 нг/мл и 1,62+1,7 нг/мл соответственно и достоверно не различались при сравнении друг с другом и с концентрациями маркера у лиц контрольной группы. В группе больных ИБС с СД 2 типа различия в значениях бСБ40Ь между подгруппами пациентов с ССН (п=6), НС (п=3) и ИМ (п=3) также оказались статистически недостоверными (2,35+1,08 нг/мл; 3,23+2,0 нг/мл и 4,1+3,35 нг/мл соответственно). Однако они достоверно отличались от уровней исследуемого показателя у здоровых лиц (р<0,05 для любой подгруппы) (рис. 2).

Корреляционный анализ зависимости уровней бСБ40Ь от основных факторов сердечно-сосудистого риска и плазменных концентраций исследуемых маркеров среди всех больных ИБС не выявил статистически достоверной связи содержания бСБ40Ь в плазме крови с возрастом пациентов, полом, наличием АГ, ИМТ и приверженностью пациентов к табакокурению. Не было выявлено зависимости между уровнями бСБ40Ь и содержанием глюкозы натощак в крови. Среди показателей липидного спектра отмечалась достоверная отрицательная корреляция концентраций бСБ40Ь с уровнями ТГ

(рис. 3). Значения бСБ40Ь не коррелировали с содержанием острофазовых белков (вч СРБ и фибриногена), цитокина ФНО-а и адгезивных молекул бУСЛМ-1. Связь уровней бСБ40Ь с концентрацией в плазме крови РАРР-А носила характер тенденции (р=0,058; г=0,263).

Обсуждение

Результаты исследования показали, что больные ИБС в сочетании с СД 2 типа имеют достоверно более высокие уровни sCD40L по сравнению с больными ИБС без СД и практически здоровыми лицами. Различия в концентрациях sCD40L у больных ИБС без СД и контрольной группы были не достоверными. Уровни других провоспалительных и протромботических маркеров (вчСРБ, фибриногена, ФНО-а, РАРР-А и sVCAM-1) достоверно не различались у больных ИБС в сочетании с СД 2 типа и без него. По сравнению с обеими группами больных ИБС лица контрольной группы имели достоверно меньшие концентрации фибриногена и РАРР-А в плазме крови. Плазменные концентрации sCD40L не зависели от формы ИБС, основных факторов сердечно-сосудистого риска и большинства лабораторных показателей. Достоверная отрицательная корреляция уровней sCD40L была обнаружена с уровнями ТГ. Корреляционная зависимость sCD40L от уровня РАРР-А в плазме крови носила характер тенденции.

CD40L является трансмембранным гликопротеином семейства факторов некроза опухоли, имеет массу 39 kDa и состоит из 261 аминокислоты. Он, как и его рецептор CD40, экспрессируется различными типами клеток, в том числе и клетками атеросклеротической бляшки — эндотели-оцитами, гладкомышечными клетками, моноцитами/макрофагами, Т-лимфоцита-ми [9, 10]. В кровотоке CD40L находится в виде растворимого фрагмента soluble CD40L, основным источником которого считаются активированные тромбоциты. Было выявлено, что система CD40/CD40L играет важную роль в активации этих клеток [2]. Поэтому в настоящее время повышенный уровень sCD40L в плазме крови может рассматриваться как маркер тром-бофилических состояний.

Провоспалительные свойства системы CD40/CD40L обусловлены увеличением

Рис. 1. Уровни sCD40L у больных ИБС в сочетании с СД типа 2 и без него и контрольной группы.

Примечание: # - р=0,026 при сравнении с контрольной группой; * -р=0,003 при сравнении с группой ИБС без СД .

Рис. 2. Уровни sCD40L у больных с различными формами ИБС с СД 2 типа, без СД и лиц контрольной группы.

Примечание: # - р<0,05 при сравнении с группой контроля; ССН - стабильная стенокардия напряжения; НС - нестабильная стенокардия; ИМ -инфаркт миокарда.

синтеза молекул клеточной адгезии и различных хе-мокинов, усилением экспрессии тканевого фактора, а также матриксных металлопротеиназ, ведущим к нестабильности атеросклеротической бляшки [2, 10]. Кроме того, взаимодействие sCD40L со своим рецептором, вероятно, способствует образованию тромбо-цитарно-нейтрофильных агрегатов, являющихся одним из связующих звеньев между процессами воспаления и тромбообразования [3]. Эти результаты совместно с данными о высоком содержании CD40L в атеросклеротической бляшке подтверждают важную роль активации системы CD40/CD40L в развитии и прогрессировании атеросклеротического процесса и его осложнений.

В последние годы появились исследования, изучающие значение функционирования системы в патогенезе сахарного диабета. Было показано, что CD40 экспрессируется a-клетками поджелудочной железы мышей и человека, и эта экспрессия усиливается под влиянием провоспалительных стимулов. Кроме того, блокада CD40 моноклональными антителами снижает риск развития СД у мышей [4].

Повышение уровней sCD40L отмечено в крови больных с СД типа 1 и 2 [6, 7, 11]. Как и в нашем исследовании, в указанных работах содержание маркера в крови пациентов с СД было достоверно выше, чем у здоровых лиц, и не зависело от основных факторов сердечно-сосудистого риска и наличия ИБС. Marx N. и соавт. (2003 г.) изучали влияние розиглита-зона на уровни sCD40L у больных ИБС в сочетании с СД 2 типа. До начала терапии концентрации маркера были определены также у пациентов с ИБС без СД и у относительно здоровых лиц. Значения sCD40L в группе больных ИБС в сочетании с СД 2 типа были достоверно выше, чем у больных ИБС без СД и лиц контрольной группы. Терапия розиглитазоном в течение 6 месяцев достоверно снижала уровни sCD40L в крови больных СД 2 типа [7]. Таким образом, наши результаты сопоставимы с данными других авторов, показавшими, что больные с СД имеют достоверно более высокие уровни sCD40L, которые не зависят от наличия у них ИБС.

Механизмы образования повышенных концентраций sCD40L при СД до сих пор недостаточно изучены. Вероятно, ведущую роль в этом играет регулирующее влияние системы CD40/CD40L на развитие инсулинорезистентности, а также инициацию атеро-склеротического процесса и его осложнений. В образовании растворимой формы CD40L в первую очередь участвуют тромбоциты, экспрессируя его при активации тромбином «in vitro» и при формировании тромба «in vivo» [2]. Были опубликованы данные, что у больных СД 2 типа отмечается повышенная активация тромбоцитов и снижение активности эндогенных ингибиторов тромбина [12]. Кроме того, экспрессия

маркера осуществляется и другими типами клеток, включая эндотелиоциты, макрофаги и Т-лимфоци-ты, активность которых может быть повышена при активации воспаления у больных СД.

Участие воспаления в патогенезе некоторых нарушений углеводного обмена было доказано сравнительно недавно. Во-первых, хроническое воспаление может быть триггерным фактором в развитии инсу-линорезистентности и, соответственно, СД 2 типа. Такие стимулы, как избыточное питание, приводят к гиперсекреции цитокинов (интерлейкин-1 (ИЛ-1), интерлейкин-6 (ИЛ-6), ФНО-а), которые, в свою очередь, оказывают сильный стимулирующий эффект на синтез печенью острофазовых белков. Известно также, что ФНО-а, концентрация которого в крови часто повышается до клинической манифестации СД, способен снижать чувствительность тканей к инсулину, ускоряя развитие заболевания. При этом высокие уровни провоспалительных медиаторов, вероятно, могут способствовать развитию СД. Во-вторых, само снижение чувствительности к инсулину может вести к повышению экспрессии острофазовых белков — таких, как фибриноген и СРБ, путем нейтрализации физиологических эффектов инсулина на их синтез гепатоцитами. Так, у пациентов с метаболическим синдромом и у больных СД 2 типа определяются более высокие уровни маркеров воспаления по сравнению со здоровыми лицами [8]. В третьих, воспалительные реакции в патогенезе СД могут быть связаны с нарушениями липидного обмена и увеличением экспрессии молекул клеточной адгезии — таких, как Е-селектин, внутриклеточная молекула адге-зии-1 (1САМ-1) и УСЛМ-1. Многие авторы сообщали о достоверной корреляции уровней СРБ с показателями липидного обмена у больных СД и относительно здоровых лиц. Повышенный уровень молекул клеточной адгезии также характерен для больных СД 2 типа. Кроме того, жировая ткань сама является источником таких цитокинов, как ФНО -а и ИЛ-6.

В 2001 году Garlichs СБ и соавт. описали достоверное различие уровней sCD40L в группах больных ССН и НС, при этом наиболее высокие уровни маркера отмечались у пациентов с ИМ [1]. В нашей работе содержание sCD40L в крови больных не зависело от формы ИБС как при наличии у них СД, так и без него. Мы предположили, что близкие концентрации sCD40L у пациентов с различными формами ИБС могли быть обусловлены применением антикоагуля-нтной терапии у больных с НС и ИМ, однако достоверной корреляции уровней sCD40L с лечением антикоагулянтами выявлено не было. В упомянутых исследованиях в группы больных НС включались лишь пациенты с диагностическими критериями ОКС (III В стадия по Браунвальду). При этом больший процент активированных тромбоцитов способствовал

большей экспрессии мембранносвязанного CD40L на тромбоцитарную поверхность с последующим отрывом молекулы от клетки и образованием растворимой формы CD40L. Вероятно, более четкое различие между группами было бы достигнуто при определении уровней мембранносвязанного CD40L на тромбоцитах.

Мы не обнаружили значимых различий в уровнях других исследуемых маркеров воспаления и тромбо-образования (вчСРБ, фибриногена, ФНО-а, РАРР-А и sVCAM-1) между группами больных ИБС в сочетании с СД и без него. Плазменные концентрации большинства из них не зависели от наличия ИБС. Эти результаты также находятся в противоречии с литературными данными. Ранее многие авторы сообщали о повышенных уровнях циркулирующих в кровотоке провоспалительных цитокинов, острофазовых белков и адгезивных молекул у пациентов с ИБС, особенно с нестабильными ее формами. Кроме того, как было указано выше, провоспалительные медиаторы играют важную роль в патогенезе СД и их повы-

Литература

1. Garlichs CD, Eskafi S, Raaz D, et al. Patients with acute coronary syndromes express enhanced CD40 ligand/CD154 on platelets. Heart 2001; 86:649-655.

2. Henn V, Slupsky JR, Grafe M, et al. CD40 ligand on activated platelets triggers an inflammatory reaction of endothelial cells. Nature. 1998; 391:591-594.

3. Inwald DP, McDowall A, Peters MJ, et al. CD40 Is Constitutively Expressed on Platelets and Provides a Novel Mechanism for Platelet Activation. Circ Res. 2003; 92:1041-1048.

4. Klein D, Barb?-Tuana F, Pugliese A, et al. A functional CD40 receptor is expressed in pancreatic beta cells. Diabetologia. 2005; 48: 268-276

5. Levi M, Poll T, Buller HR, et al. Bidirectional Relation Between Inflammation and Coagulation. Circulation. 2004; 109: 2698-2704.

6. Lim HS, Blann AD, Lip GYH. Soluble CD40 Ligand, Soluble P-Selectin, Interleukin-6, and Tissue Factor in Diabetes Mellitus. Circulation. 2004; 109:2524-2528.

шенные концентрации обнаруживаются у больных СД обоих типов.

Заключение

Система CD40/CD40L играет важную роль в развитии инсулинорезистентности и патогенезе СД 2 типа. Результаты проведенного исследования показали, что больные ИБС в сочетании с СД 2 типа имеют достоверно более высокие уровни sCD40L в плазме крови по сравнению с больными ИБС без СД и относительно здоровыми лицами, при этом концентрации маркера не зависят от формы ИБС и основных факторов сердечно-сосудистого риска. Дальнейшее изучение диагностического и прогностического значения sCD40L у больных с атеросклеротическими изменениями артерий и наличием ОД может позволить определить его как новый фактор стратификации сердечно-сосудистого риска и наметить новые направления в терапии состояний, связанных с нарушениями углеводного обмена, проявлениями и осложнениями атеросклероза.

7. Marx N, Imhof A, Froehlich J, et al. Effect of Rosiglitazone Treatment on Soluble CD40L in Patients With Type 2 Diabetes and Coronary Artery Disease. Circulation. 2003; 107:1954-1957.

8. Pickup JC, Mattock MB, Chusney GD, et al. NIDDM as a disease of the innate immune system: association of the acute-phase reac-tants and interleukin-6 with metabolic syndrome X. Diabetologia 40:1286-1292, 1997.

9. Schenbeck U, Libby P. The CD40/CD154 receptor/ligand dyad. Cell Mol Life Sci. 2001; 58:4-43.

10. Schenbeck U, Libby P. CD40 Signaling and Plaque Instability. Circ Res. 2001; 89:1092-1103.

11. Varo N, Vicent D, Libby P, Nuzzo R, et al. Elevated Plasma Levels of the Atherogenic Mediator SolubleCD40 Ligand in Diabetic Patients.Circulation. 2003; 107:2664-2669.

12. Vinik AI, Erbas T, Park TS, et al. Platelet dysfunction in type 2 diabetes. Diabet Care. 2001; 24:1476-1485

Abstract

The levels of soluble CD40L (sCD40L) and other inflammatory and thrombotic markers were studied in coronary heart disease (CHD) patients with or without Type 2 diabetes mellitus (DM-2).

In total, 56 patients with various CHD forms, as well as 10 healthy volunteers, were examined. In 12 patients, CD-2 was diagnosed. In all participants, the levels of high-sensitive C-reactive protein (hsCRP), fibrinogen, tumor necrosis factor-alpha (TNO-alpha), pregnancy-associated plasma protein A (PAPP-A), soluble vascular cell adhesion molecule-1 (sVCAM-1), and sCD40L were measured.

In patients with CHD and DM-2 (Group I, n=12), sCD40L levels were significantly higher than in CHD patients without DM-2 (Group II, n=44), or control group: 3,07±2,03, 1,72±1,54, and 1,05±1,07 ng/ml, respectively (р<0,05). Other marker levels were similar in Groups I and II. There was no significant sCD40L level difference among subgroups with various CHD forms. Among other cardiovascular risk factors, sCD40L levels correlated significantly with plasma triglyceride levels (р=0,028; r=-0,301).

CHD patients with DM-2 demonstrated significantly higher sCD40L plasma levels, in comparison with diabetes-free CHD patients or healthy individuals, regardless of CHD form or main cardiovascular risk factors.

Keywords: Coronary heart desease, Type 2 diabetes mellitus, inflammatory and thrombotic markers.

Поступила 30/04-2006