Синтез и фунгицидная активность о-(азолилэтил)- n‑арилтиокарбаматов

Все полученные соединения охарактеризованы методом ПМР-спектроскопии, а данные по выходам конечных продуктов представлены в таблице 1.

Список литературы

1. Li Sun, Tran et al. Synthesis and Biological Evaluations of 3-Substituted Indolin-2-ones: A Novel Class of Tyrosine Kinase Inhibitors That Exhibit Selectivity toward Particular Receptor Tyrosine Kinases / Ngoc, J. Med. Chem., 41, 1998, р.2588-2603.

2. Varney, M.D. Crystal-Structure-Based Design and Synthetsis of Benz[cd]indole-Containing Inhibitors of Thymilate Synthase / Gifford P. Marzoni, Cindy L. Palmer, J. Med. Chem., 35, 1992.- Р.663-676.

3. Слезкин, М.С. Синтез производных пирроло[4,3,2^]хинолин-4-(5Н)-онов с потенциальной противоопухолевой активностью / М.С.Слезкин, С.Н.Мантров//Успехи в химии и химической технологии: сб. науч. тр. М.: РХТУ, 2004. - Т. XXI, №7(75).- С. 9-13.

4. Paul G. Gassman, A general Method for the Synthesis of Isatins / Paul G. Gassman, Berkeley W. Cue, Tien-Yau Luh, J. Org. Chem, 1977, 42, №8, р.1344-1348.

5. Методы получения химических реактивов и препаратов, Москва, ВНИИИРЭА, 1965, выпуск13, стр 30-31

6. Патент, US6613774, Tsutomu Akama, Pyrrolo[4,3,2-de]quinoline derivatives, 02.09.2003

УДК (547.78'496'26+547.79'496'26): 632.952

Е.О. Алексеева, С.В. Попков, В.С. Талисманов

Российский химико-технологический университет им. Д.И. Менделеева, Москва, Россия

СИНТЕЗ И ФУНГИЦИДНАЯ АКТИВНОСТЬ 0-(АЗОЛИЛЭТИЛ)-N-АРИЛТИОКАРБАМАТОВ.

A number of 0-(azolylalkyi)-^-arylthiocarbamates has been prepared from azolylethanols and isothio-cyanates. Fungicidal activity in vitro has been itvestigated. Compounds possesing higher activity than standart have been found.

Взаимодействием 2-(1-азол-1-ил)этанолов с изотиоцианатами синтезирован ряд О-(азолилэтил)-Ж-арилтиокарбаматов. При испытаниях на фунгицидную активность in vitro на фитопатогенных грибах обнаружены соединения, превосходящие по активности эталон - триадимефон.

Преобладающее большинство применяемых системных фунгицидов и антими-котиков представляют собой 1-замещенные 1,2,4-триазолы и имидазолы, поэтому поиск новых эффективных фунгицидов в этих рядах является важной и актуальной задачей. Подобные гетероциклические производные ингибируют биосинтез эргостерина, компонента клеточной мембраны многих грибов, на стадии окислительного деметили-рования при 14 атоме углерода ланостерина, осуществляемого при помощи Р-450 цито-хромоксидазы. Азольные фунгициды ингибируют цитохромоксидазу, образуя донорно-акцепторную связь между атомом азота гетероцикла и атомом железа гема в каталитическом сайте [1]. О-Арил-Ж-метил-Ж-арилтиокарбаматы также ингибируют биосинтез эргостерина, но на более ранней стадии эпоксидирования сквалена скваленмонооксиге-назой [2]. Ряд замещенных О-[1-арил-2-(имидазол-1-ил)-этил]-Ж-арилтиокарбаматов селективно ингибируют митохондриальную F1F0 ATP гидролазу[3].

Целевые соединения синтезировали из азолов в две стадии. Азолилэтанолы (3,4) были получены из 1,2,4-триазола и имидазола алкилированием этиленхлоргидрином в

диоксане в присутствии гидроксида натрия и ТЭБАХ [4]. На второй стадии, полученные азолилэтанолы, ацилировали изотиоцианатами в ацетонитриле в присутствии триэти-ламина в качестве катализатора (способ А). Взаимодействие реагентов в эквимолярном соотношении проводили в кипящем ацетонитриле в течение 4 часов, аналогично [5].

С1СИ2СН2°Н

N '

\—1 №°Н, ТЕВАС1, 1 °(СН2СН2)2°

1,2

N

3,4

°Н

:В, МеС^ 1

RCH2NCS

:В, MeCN, 1

N^41'

' / -ъ

°

И

5,6

S 7,8

X

1,3,5,7 Ъ=СН 2,4,6,8 Ъ=К а X = Н; б X = 2-Б; в X = 2-СНз; г X = 3,5-(СНз)2; д X = 4-'Рг; е X = 4-С2Н50; ж X=3-CF3; з X = 4-СБ3 и Я=РЬ; к Я=2-Риг

Табл. 1. Выход и температуры плавления синтезированных О-(азолилэтил)^ арилтиокарбаматов.

№ Соединения Ъ X (Я) Т.пл., °С Способ Выход, %

5а СН Н 158-160 Б 78

5б СН 2-Б 119-120 А 19

5в СН 2-СН3 100-101 Б 39

5Г1* СН 2-С2Н5 105-107 А 30

5Д1* СН 2,5-(СН3)2 146-148 А 29

5ж СН 3,5-(СН3)2 138-140 А 28

5з СН 4-'Рг 131-132 А 25

5и СН 4-С2Н50 131-133 Б 23

5к СН 4-СБ3 142-144 Б 37

6а К Н 125-126 Б 59

6б2* К 2-СН3 109-110 Б 16

6в К 4-С2Н50 139-140(разл) Б 74

6в К 3-СБ3 135-136 Б 35

6г К 4-СБ3 151-153 Б 32

7и2* СН РЬ 129-131 Б 36

8и2* К РЬ 125-126 Б 66

8к К 2-Биг 130-132 Б 60

в виде оксалата. *соединение 5в - Е/2 конф. 51:49; Н ЯМР-спектр (в ^б-БЫ80 5, м.д., 3, Гц): 2.01(3Н, с, СН3 2кф), 2.14 (3Н, с, СН3 Екф), 4.44 (2Н, с, СН20 2кф), 4.59 (2Н, с, СН20 Екф), 4.70 (2Н, с, СН2К 2кф), 4.78 (2Н, с, СН2К Екф), 6.87 (1Н, д, С(6)Н аром, 3 =7.0 2кф), 7.10-7.58 (4Н (Екф) и 3Н (2кф) м, СН аром ), 7.95 (1Н, с, С(3)Н триаз Екф), 8.02 (1Н, с, С(3)Н триаз 2кф), 8.05 (1Н, с, С(5)Н триаз 2кф), 8.57 (1Н, с, С(5)Н триаз Екф), 10.73 (1Н, уш с, КН); ИК-спектр (^см-1, в табл. КВг): 3420, 3155 (КН), 1181 (С=Б ); соединение 7и -Е/2 конф. 74:26; 1Н ЯМР-спектр: 4.25(2Н, д, СН2РИ 2кф 3 =6.2), 4.30 (2Н, т, СН20 3 =5.1), 4.58 (2Н, т, СН2К 3 =5.1), 4.62(2Н, д, СН2РИ Екф 3 =5.5), 6.85 (1Н, с, С(4)Н имидаз 2кф), 6.89 (1Н, с, С(4)Н имидаз Екф), 7.08 (1Н, с, С(5)Н имидаз 2ф), 7.13 (2Н, д, С(адН аром, 3 =6.6 2ф), 7.22 (1Н, с, С(5)Н имидаз Екф), 7.24-7.37 (5Н (Екф) и 3Н (2кф) м, СН аром ), 7.58 (1Н, с, С(2)Н имидаз 2ф), 7.65 (1Н, с, С(2)Н имидаз Екф),, 9.79 (1Н, уш с, КН); ИК-спектр: 3440, 3149 (КН), 1186 (С=8 ); соединение 8и - Е/2 конф. 71:29; 1Н ЯМР-спектр: 4.20 (2Н, д, СН2РИ 2кф 3 =6.2), 4.53 (2Н, т, СН20 3 =5.1), 4.60 (2Н, д, СН2РИ Екф 3 =6.2), 4.71 (2Н, т, СН2К 3 =4.8), 7.09 (2Н, д, С(2,6)Н аром, 3 =6.2 2кф), 7.22-7.37 (5Н (Екф) и 3Н (2кф) м, СН аром ),7.99 (1Н, с, С(3)Н триаз), 8.45 (1Н, с, СгаН триаз 2ф), 8.55 (1Н, с, СгаН триаз Екф), 9.74 (1Н, уш с, КН 3 =6.2).

Конверсия изотиоцианатов в вышеуказанных условиях была неполной. На примере взаимодействия 2-(имидазол-1-ил)этанола с фенилтиоизоцианатом было опробовано влияние на полноту конверсии третичных аминов, одновременно играющих роль растворителя и катализатора. Взаимодействие в 1,8М растворе реагентов в пиридине (pKa=5,23), тетраметилэтилендиамине (pKa=8,86) и триэтиламине (pKa=10,62) протекает более полно. 0-[2-(Имидазол-1-ил)этил]-Ы-фенилтиокарбамат получен с выходом 76, 74 и 78% соответственно. В последних двух случаях для гомогенизации реакционной массы в качестве сорастворителя был добавлен ацетонитрил. По модернизированной таким образом методике в системе триэтиламин - ацетонитрил (способ Б) получена большая часть синтезированных соединений.

С целью выявления влияния строения целевых тиокарбаматов на фунгицидную активность, были синтезированы Ж-бензил- и Ж-(2-фурфурил)тиокарбаматы. При этом в 1H ЯМР-спектрах выявлены заметные отличия: хим. сдвиг NH-группы соединений 7, 8 наблюдается в более сильном поле около 9.7 м.д., чем у арилтиокарбаматов, где он наблюдается от 11.4 до 10.7 м.д. Для некоторых арилтиокарбаматов, содержащих заместители в орто-положении ароматического кольца, как и для N-(гет)арилметилтиокарбаматов обнаружено существование в растворе ^-ДМСО устойчивых конформеров, вероятно, обусловленных затрудненностью вращения вокруг связи C(S)-NH.

Синтезированные соединения были испытаны на фунгицидную активность в лаборатории биологических испытаний кафедры ХТОС по известной методике ВНИИХСЗР [6]. Испытания проводились in vitro на шести грибах-патогенах различных таксономических классов: Venturia inaequalis (V.i.) Rhizoctonia solani (R.s.), Fusarium oxysporum (F.o.), Fusarium moniliforme (F.m.), Bipolaris sorokiniana (B.s.), и Sclerotinia sclerotiorum (S.s.). В качестве эталона использовали широко применяемый системный триазольный фунгицид -триадимефон.

Табл. 2. Результаты испытаний на фунгицидную активность О-(азолилэтил)-К арилтиокарбаматов

Ингибирования роста мицелия, %

№ соединения V.i. R.s. F.o F.m. B.s. S.s.

5а 6 60 17 26 8 24

5б 18 11 14 34 11 57

5ж 74 64 49 80 24 99

5з 28 64 24 61 68 44

5и 81 20 24 75 18 48

5к 40 22 37 51 17 75

6г 46 48 39 54 22 69

Триадимефон* 41 43 77 87 61 44

*Триадимефон - 3,3-диметил-1-(1,2,4-триазол-1-ил)-1-(4-хлорфенокси)-бутанон-2

Испытанные соединения оказывают заметное влияние на все исследуемые грибы, при этом в большей степени ингибируя рост S. sclerotiorum. Наибольшей фунгитоксичностью обладают арилтиокарбаматы, содержащие электронодонорные заместители в кольце. Из исследованных соединений можно выделить 0-[2-(имидазол-1-ил)этил]-№(4-изопропилфенил)тиокарбамат 5з и -№(3,5-диметилфенил)тиокарбамат 5ж.

Список литературы

1. Vanden Bossche H. P450 inhibitors of use in medical treatment: focus on mechanisms of action./ Vanden Bossche H., Koymans L., Moereels H. // Pharmac. Ther. - 1995. Vol. 67, N 1. - P. 79-100.

2. Gupta M.P. Studies on the mode of action of tolnaftate in Microsporum gypseum. /Gupta M.P., Kapur N., Bala I. et al. // J. Med. Vet. Mycology. - 1991. - Vol. 29. - P. 46-52.

3. Atwall K.S. #-[1-Aryl-2-(1-imidazolo)ethyl]-guanidine derivatives as potent inhibitors of the bovine mitochondrial F1F0ATP hydrolase. / Atwall K.S., Ahmad S., Ding C.Z. et al. // Bioorg Med. Chem. Lett. - 2004. - Vol. 14, N 11. - P. 1027-1030.

4. Асратян, Г.В. Алкилирование азолов Р-функционально замещенными галогеналки-лами в условиях межфазного катализа. / Г.В. Асратян, О.С.Аттарян, А.С.Погосян и др. // Ж. прикл. химии. - 1986. - №6. - С. 1296-1300.

5. Алексеенко, А.Л. Синтез производных ш-(азол-1-ил)алкановых кислот и изучение их биологической активности. Дисс. ... канд. хим. наук. - М.: РХТУ им. Д.И. Менделеева, 2007. - 197с.

6. Методические рекомендации по определению фунгицидной активности новых соединений. // Черкассы: НИИТЭХИМ, 1984. - 34 с.

УДК 547.856'496.3: 632.952

В.Г. Бережная, М.М. Гар, С В. Попков

Российский химико-технологический университет им. Д.И. Менделеева, Москва, Россия.

СИНТЕЗ И ФУНГИЦИДНАЯ АКТИВНОСТЬ ЗАМЕЩЕННЫХ 4-АРИЛ-3,4,5,6,7,8-ГЕКСАГИДРО-2(Ш)-ХИНАЗОЛИНТИОНОВ

A number of 4-aryl-3,4,5,6,7,8-hexahydro-2(i#)-quinazolinethiones has been synthesized by condensation of 2-arylidenecyclohexanones with thiourea or ammonium thiocyanate. Fungicidal activity in vitro has been investigated. Compounds possessing higher fungicidal activity than standard have been found.

Конденсацией 2-арилиденциклогексанонов с тиомочевинной или роданидом аммония синтезирован ряд замещенных 4-арил-3,4,5,6,7,8-гексагидро-2(7Я)-хиназолинтионов. При испытаниях на фунгицидную активность in vitro обнаружены соединения, превосходящие по активности эталон - триадемифон.

Производство товарной сельскохозяйственной продукции на сегодняшний день невозможно без применения химических средств защиты растений, поэтому поиск новых эффективных фунгицидов является важной и актуальной задачей.

Ранее на нашей кафедре конденсацией замещенных бензилиденциклогексанонов с тиосемикарбазидами был синтезирован ряд 2-тиокарбамоил-3-фенил-3,3а,4,5,6,7-гексагидро-2#-индазолов общей формулы I [1]. При испытаниях на фунги-цидную активность in vitro по отношению к фитопатогенным грибам некоторые соединения превосходили по активности эталон - триадемифон.

R

R

R

R

R

R R

R

N—N 2

>

N H

R1, R2 = Н, СН3; R3, R4 = Hal, CF3; R5 = H, Ph

X

2 HN^2 NH

1 V3

S

R1, R2 = Н, СН3; R1+R2=(CH2)4 , R3=H, R1+R2+R3+R3= =CH-CH=CH-CH=, CF3;

X = 4-Cl, 4-Br, 2,4-Cl2, 2-CF3 II

4

5

I