СРЕДСТВА, ПУТИ ПРИМЕНЕНИЯ И СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ СИНУКЛЕОПАТИИ

2
1. Моноклональное антитело, способное специфически связываться с альфа-синуклеином человека, где указанное антитело связывает эпитоп в пределах аминокислот 112-117 (SEQ ID NO: 9 (ILEDMP)) альфа-синуклеина человека (SEQ ID NO: 10), или его антигенсвязывающий фрагмент, который связывает указанный эпитоп, для применения в лечении совместно с дополнительным лекарственным препаратом, выбранным из группы, содержащей дофамин, ингибиторы каспазы, ингибиторы кальпаина, ингибиторы LRRK2, ингибиторы ВАСЕ1, ингибиторы агрегации, антитела к любой форме пептидов Аβ, ингибиторы воспаления, антитела к LAG-3, исрадипин, молекулы, обращающие индуцированное альфа-синуклеином снижение фагоцитарной активности микроглии, никотин, кофеин, модуляторы GCaзы, ингибиторы МАО-В, леводопу/карбидопу, агонисты дофаминовых рецепторов, ингибиторы СОМТ и антагонисты АА, где указанное лечение проводится в отношении болезни Паркинсона (в том числе идиопатической и наследственной форм болезни Паркинсона), болезни Гоше (GD), болезни диффузных телец Леви (DLBD), варианта болезни Альцгеймера с тельцами Леви (LBV), комбинированной болезни Альцгеймера и Паркинсона, истинной вегетативной недостаточности и множественной системной атрофии.
2. Моноклональное антитело по п. 1, где указанный лекарственный препарат выбран из группы, содержащей прамипексол, VX-765 (пралнакасан), АВТ-957, PF-06447475, NB-360, NPT100-18A, NPT200-11 от Neuropore, EGCG, бапинейзумаб, соланезумаб, гантенерумаб, кренезумаб, адуканумаб, C16H15NO4, BMS-986016, GSK2831781, IMP321, ELN484228, NCGC607, миглустат, элиглустат (Cerdelga), азилект, элдеприл, зелапар, прамипексол, ропинерол, бромокриптин, комтесс, тасмар и истрадефилин.
3. Моноклональное антитело по п. 1 или 2, где указанное антитело способно конкурировать с антителом, содержащим вариабельный домен легкой цепи под SEQ ID NO: 8 и вариабельный домен тяжелой цепи под SEQ ID NO: 7, 30, 31 или 32, за связывание с указанным эпитопом.
4. Моноклональное антитело по п. 1 или 2, способное специфически связываться с эпитопом в пределах аминокислот 112-115 (SEQ ID NO: 19 (ILED) альфа-синуклеина человека (SEQ ID NO: 10)), или его антигенсвязывающий фрагмент, который связывает указанный эпитоп.
5. Моноклональное антитело по пп. 1, 2 или 4, где указанное антитело способно конкурировать с антителом, содержащим вариабельный домен тяжелой цепи под SEQ ID NO: 26 и вариабельный домен легкой цепи под SEQ ID NO: 27, за связывание с указанным эпитопом.
6. Моноклональное антитело по любому из предыдущих пунктов, содержащее интактное антитело, выбранное из группы, состоящей из антител подтипа IgG1, IgG2, IgG3 или IgG4, или состоящее из него.
7. Моноклональное антитело по любому из предыдущих пунктов, содержащее антигенсвязывающий фрагмент, выбранный из группы, состоящей из Fv-фрагментов (например, одноцепочечного Fv и связанного дисульфидной связью Fv), Fab-подобных фрагментов (например, Fab-фрагментов, Fab'-фрагментов и F(ab)2-фрагментов) и доменных антител (например, одиночных вариабельных VH-доменов или вариабельных VL-доменов), или состоящее из него.
8. Моноклональное антитело по любому из предыдущих пунктов, где антитело представляет собой человеческое, гуманизированное, рекомбинантное или химерное антитело.
9. Моноклональное антитело по любому из предыдущих пп. 1-3 и пп. 6-8, где антитело или его фрагмент содержат:
(a) CDR1 тяжелой цепи с аминокислотной последовательностью под SEQ ID NO: 1;
(b) CDR2 тяжелой цепи с аминокислотной последовательностью под SEQ ID NO: 2;
(c) CDR3 тяжелой цепи с аминокислотной последовательностью под SEQ ID NO: 3;
(d) CDR1 легкой цепи с аминокислотной последовательностью под SEQ ID NO: 4;
(e) CDR2 легкой цепи с аминокислотной последовательностью под SEQ ID NO: 5 и
(f) CDR3 легкой цепи с аминокислотной последовательностью под SEQ ID NO: 6.
10. Моноклональное антитело по п. 9, где антитело содержит вариабельный домен тяжелой цепи под SEQ ID NO: 7 или вариабельный домен легкой цепи под SEQ ID NO: 8.
11. Моноклональное антитело по п. 10, где антитело содержит тяжелую цепь, состоящую из вариабельного домена под SEQ ID NO: 7, и легкую цепь, состоящую из вариабельного домена под SEQ ID NO: 8.
12. Моноклональное антитело по любому из предыдущих пп. 1-3 и пп. 6-8, где антитело или его фрагмент содержат
(a) CDR1 тяжелой цепи с аминокислотной последовательностью под SEQ ID NO: 1;
(b) CDR2 тяжелой цепи с аминокислотной последовательностью под SEQ ID NO: 33;
(c) CDR3 тяжелой цепи с аминокислотной последовательностью под SEQ ID NO: 3;
(d) CDR1 легкой цепи с аминокислотной последовательностью под SEQ ID NO: 4;
(e) CDR2 легкой цепи с аминокислотной последовательностью под SEQ ID NO: 5 и
(f) CDR3 легкой цепи с аминокислотной последовательностью под SEQ ID NO: 6.
13. Моноклональное антитело по п. 12, где антитело содержит вариабельный домен тяжелой цепи под SEQ ID NO: 30 или вариабельный домен легкой цепи под SEQ ID NO: 8.
14. Моноклональное антитело по п. 13, где антитело содержит тяжелую цепь, состоящую из вариабельного домена под SEQ ID NO: 30, и легкую цепь, состоящую из вариабельного домена под SEQ ID NO: 8.
15. Моноклональное антитело по любому из предыдущих пп. 1-3 и пп. 6-8, где антитело или его фрагмент содержат:
(a) CDR1 тяжелой цепи с аминокислотной последовательностью под SEQ ID NO: 1;
(b) CDR2 тяжелой цепи с аминокислотной последовательностью под SEQ ID NO: 34;
(c) CDR3 тяжелой цепи с аминокислотной последовательностью под SEQ ID NO: 3;
(d) CDR1 легкой цепи с аминокислотной последовательностью под SEQ ID NO: 4;
(e) CDR2 легкой цепи с аминокислотной последовательностью под SEQ ID NO: 5 и
(f) CDR3 легкой цепи с аминокислотной последовательностью под SEQ ID NO: 6.
16. Моноклональное антитело по п. 15, где антитело содержит вариабельный домен тяжелой цепи под SEQ ID NO: 31 или вариабельный домен легкой цепи под SEQ ID NO: 8.
17. Моноклональное антитело по п. 16, где антитело содержит тяжелую цепь, состоящую из вариабельного домена под SEQ ID NO: 31 и вариабельного домена под SEQ ID NO: 8
18. Моноклональное антитело по любому из предыдущих пп. 1-3 и пп. 6-8, где антитело или его фрагмент содержат
(a) CDR1 тяжелой цепи с аминокислотной последовательностью под SEQ ID NO: 1;
(b) CDR2 тяжелой цепи с аминокислотной последовательностью под SEQ ID NO: 35;
(c) CDR3 тяжелой цепи с аминокислотной последовательностью под SEQ ID NO: 3;
(d) CDR1 легкой цепи с аминокислотной последовательностью под SEQ ID NO: 4;
(e) CDR2 легкой цепи с аминокислотной последовательностью под SEQ ID NO: 5 и
(f) CDR3 легкой цепи с аминокислотной последовательностью под SEQ ID NO: 6.
19. Моноклональное антитело по п. 18, где антитело содержит вариабельный домен тяжелой цепи под SEQ ID NO: 32 или вариабельный домен легкой цепи под SEQ ID NO: 8.
20. Моноклональное антитело по п. 19, где антитело содержит тяжелую цепь, состоящую из вариабельного домена под SEQ ID NO: 32 и вариабельного домена под SEQ ID NO: 8
21. Моноклональное антитело по любому из предыдущих пп. 1-3 и пп. 5-8, где антитело или его фрагмент содержат:
(a) CDR1 тяжелой цепи с аминокислотной последовательностью под SEQ ID NO: 20;
(b) CDR2 тяжелой цепи с аминокислотной последовательностью под SEQ ID NO: 21;
(c) CDR3 тяжелой цепи с аминокислотной последовательностью под SEQ ID NO: 22;
(d) CDR1 легкой цепи с аминокислотной последовательностью под SEQ ID NO: 23;
(e) CDR2 легкой цепи с аминокислотной последовательностью под SEQ ID NO: 24; и
(f) CDR3 легкой цепи с аминокислотной последовательностью под SEQ ID NO: 25.
22. Моноклональное антитело по п. 21, где антитело содержит вариабельный домен тяжелой цепи под SEQ ID NO: 26 или вариабельный домен легкой цепи под SEQ ID NO: 27.
23. Моноклональное антитело по п. 22, где антитело содержит тяжелую цепь, состоящую из вариабельного домена под SEQ ID NO: 26 и вариабельного домена под SEQ ID NO: 27.
24. Моноклональное антитело по любому из предыдущих пунктов, предусматривающее препарат на основе моноклонального антитела по любому из предыдущих пунктов, где указанный препарат практически не содержит антител, образующихся естественным образом, которые либо не способны связываться с альфа-синуклеином, либо существенным образом не изменяют функциональные характеристики антитела к альфа-синуклеину в препарате, при этом указанные функциональные характеристики выбраны из группы, состоящей из
(i) аффинности связывания (KD) антитела к альфа-синуклеину с альфа-синуклеином;
(ii) способности антитела к альфа-синуклеину подавлять протеазное усечение фибрилл альфа-синуклеина;
(iii) способности антитела к альфа-синуклеину обращать нарушение базальной синаптической передачи у трансгенных мышей F28-snca;
(iv) способности антитела к альфа-синуклеину снижать уровни альфа-синуклеина в гиппокампе мыши, как измерено с помощью микродиализа in vivo;
(v) способности антитела к альфа-синуклеину при длительном введении восстанавливать двигательную функцию в крысиной модели болезни Паркинсона;
(vi) способности предотвращать затравочное действие альфа-синуклеина (такое как накопление нерастворимого фосфорилированного альфа-синуклеина in vitro и/или в мышиной модели болезни Паркинсона) или
(vii) способности связывать усеченный альфа-синуклеин в головном мозге человека.
25. Моноклональное антитело по любому из предыдущих пунктов, предусматривающее препарат на основе моноклонального антитела по любому из предыдущих пунктов, где указанное моноклональное антитело характеризуется структурным изменением в его аминокислотной последовательности по сравнению со структурой встречающегося в природе антитела к альфа-синуклеину, где указанное структурное изменение обуславливает то, что указанное моноклональное антитело проявляет измененные функциональные характеристики по сравнению с функциональными характеристиками, проявляемыми указанным встречающимся в природе антителом к альфа-синуклеину; где указанные функциональные характеристики выбраны из группы, состоящей из
(i) аффинности связывания (KD) моноклонального антитела к альфа-синуклеину с альфа-синуклеином;
(ii) способности моноклонального антитела к альфа-синуклеину подавлять протеазное усечение фибрилл альфа-синуклеина;
(iii) способности моноклонального антитела к альфа-синуклеину обращать нарушение базальной синаптической передачи у трансгенных мышей F28-snca;
(iv) способности моноклонального антитела к альфа-синуклеину снижать уровни альфа-синуклеина в гиппокампе мыши, как измерено с помощью микродиализа in vivo;
(v) способности моноклонального антитела к альфа-синуклеину при длительном введении восстанавливать двигательную функцию в крысиной модели болезни Паркинсона;
(vi) способности предотвращать затравочное действие альфа-синуклеина (такое как накопление нерастворимого фосфорилированного альфа-синуклеина in vitro и/или в мышиной модели болезни Паркинсона) или
(vii) способности связывать усеченный альфа-синуклеин в головном мозге человека.
2
26. Способ лечения болезни Паркинсона (в том числе идиопатической и наследственной формы болезни Паркинсона), болезни Гоше (GD), болезни диффузных телец Леви (DLBD), варианта болезни Альцгеймера с тельцами Леви (LBV), комбинированной болезни Альцгеймера и Паркинсона, истинной вегетативной недостаточности и множественной системной атрофии у субъекта, при этом указанный способ предусматривает введение указанному субъекту в эффективном количестве моноклонального антитела или его антигенсвязывающего фрагмента по любому из пп. 1-25 и дополнительного лекарственного препарата, выбранного из группы, содержащей дофамин, ингибиторы каспазы, ингибиторы кальпаина, ингибиторы LRRK2, ингибиторы ВАСЕ, ингибиторы агрегации, антитела к Аβ, ингибиторы воспаления, антитела к LAG-3, исрадипин, молекулы, обращающие индуцированное альфа-синуклеином снижение фагоцитарной активности микроглии, никотин, кофеин и модуляторы GCaзы, ингибиторы МАО-В, леводопу/карбидопу, агонисты дофаминовых рецепторов, ингибиторы СОМТ и антагонисты АА.
27. Способ по п. 26, где указанный дополнительный лекарственный препарат выбран из группы, содержащей прамипексол, VX-765 (пралнакасан), АВТ-957, PF-06447475, NB-360, NPT100-18A, NPT200-11 от Neuropore, EGCG, бапинейзумаб, соланезумаб, гантенерумаб, кренезумаб, адуканумаб, C16H15NO4, BMS-986016, GSK2831781, IMP321, ELN484228, NCGC607, миглустат, элиглустат (Cerdelga), азилект, элдеприл, зелапар, прамипексол, ропинерол, бромокриптин, комтесс, тасмар и истрадефилин.
28. Способ по п. 26, где лечение является длительным.
29. Способ по п. 26, где длительное лечение продолжается в течение по меньшей мере 2 недель.
30. Способ по п. 26, где субъектом является человек.
31. Способ по п. 26, где указанное моноклональное антитело и дополнительный лекарственный препарат вводятся почти одновременно, или где лекарственные препараты принимаются отдельно.
2
32. Применение антитела по любому из пунктов 1-25 для получения лекарственного препарата для применения в лечении болезни Паркинсона (в том числе идиопатической и наследственной формы болезни Паркинсона), болезни Гоше (GD), болезни диффузных телец Леви (DLBD), варианта болезни Альцгеймера с тельцами Леви (LBV), комбинированной болезни Альцгеймера и Паркинсона, истинной вегетативной недостаточности и множественной системной атрофии, где пациент подвергается лечению дополнительным лекарственным препаратом, выбранным из группы, содержащей дофамин, ингибиторы каспазы, ингибиторы кальпаина, ингибиторы LRRK2, ингибиторы ВАСЕ, ингибиторы агрегации, антитела к Аβ, ингибиторы воспаления, антитела к LAG-3, исрадипин, молекулы, обращающие индуцированное альфа-синуклеином снижение фагоцитарной активности микроглии, никотин, кофеин и модуляторы GCaзы, ингибиторы МАО-В, леводопу/карбидопу, агонисты дофаминовых рецепторов, ингибиторы СОМТ и антагонисты АА.
33. Применение по п. 32, где пациент подвергается лечению дополнительным лекарственным препаратом, выбранным из группы, содержащей прамипексол, VX-765 (пралнакасан), АВТ-957, PF-06447475, NB-360, NPT100-18A, NPT200-11 от Neuropore, EGCG, бапинейзумаб, соланезумаб, гантенерумаб, кренезумаб, адуканумаб, C16H15NO4, BMS-986016, GSK2831781, IMP321, ELN484228, NCGC607, миглустат, элиглустат (Cerdelga), азилект, элдеприл, зелапар, прамипексол, ропинерол, бромокриптин, комтесс, тасмар и истрадефилин.
2
34. Набор, содержащий антитело по любому из пунктов 1-25 и лекарственный препарат, выбранный из группы, содержащей дофамин, ингибиторы каспазы, ингибиторы кальпаина, ингибиторы LRRK2, ингибиторы ВАСЕ, ингибиторы агрегации, антитела к Аβ, ингибиторы воспаления, антитела к LAG-3, исрадипин, молекулы, обращающие индуцированное альфа-синуклеином снижение фагоцитарной активности микроглии, никотин, кофеин и модуляторы GCазы, ингибиторы МАО-В, леводопу/карбидопу, агонисты дофаминовых рецепторов, ингибиторы СОМТ и антагонисты АА.
35. Набор по п. 34, где указанный лекарственный препарат выбран из группы, содержащей прамипексол, VX-765 (пралнакасан), АВТ-957, PF-06447475, NB-360, NPT100-18A, NPT200-11 от Neuropore, EGCG, бапинейзумаб, соланезумаб, гантенерумаб, кренезумаб, адуканумаб, C16H15NO4, BMS-986016, GSK2831781, IMP321, ELN484228, NCGC607, миглустат, элиглустат (Cerdelga), азилект, элдеприл, зелапар, прамипексол, ропинерол, бромокриптин, комтесс, тасмар и истрадефилин.