Хронический лимфолейкоз: диагностика и лечение

Кафедра госпитальной терапии УО « Гродненский государственный медицинский университет »

В статье обсуждаются проблемы клиники, диагностики и лечения хронического лимфолейкоза. Предложены новые дифференциально-диагностические параметры и новые протоколы полихимиотерапии (ПХТ). Ключевые слова: хронический лимфолейкоз, диагностика, протоколы ПХТ.

The paper discusses the problems of clinical presentation, diagnosis and management of chronic lymphocytic leukemia. New differential diagnostic parameters and new protocols of polychemotherapy (РСТ) are proposed. Key words: chronic lymphocytic leukemia, diagnosis, PCT-protocols.

УДК616.155.392.2

ХРОНИЧЕСКИЙ ЛИМФОЛЕЙКОЗ : ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ

А. Т. Фиясь, Б.И. Френкель

Согласно классификации гемопоэтических новообразований Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ), хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) определяется как лейкемическая лимфоцитарная лимфома, отличающаяся от лимфомы из малых лимфоцитов только наличием лейкемизации. По этой же классификации, ХЛЛ является заболеванием неопластических В-лимфоцитов;. заболевание, ранее описываемое как Т-ХЛЛ, теперь определяется как Т-клеточный пролимфоцитарный лейкоз. Для верификации диагноза ХЛЛ необходимо исключить другие хронические лимфопролиферативные заболевания (хЛПЗ). С целью дифференциальной диагностики необходимо выполнить общий анализ крови и иммунофено-типирование циркулирующих лимфоидных клеток [11]. ХЛЛ является заболеванием пожилых людей с медианой заболевания 72 года; около 70% пациентов с ХЛЛ в момент установления диагноза имеют возраст старше 65 лет. Заболеваемость составляет 4,1 на 100000 населения в год, мужчины заболевают в 2 раза чаще, чем женщины; сообщается о семейных случаях заболевания [1].

Патогенезез. В-клеточный ХЛЛ определяется как мо-ноклональная неопластическая патология В-клеток с экспрессией поверхностных антигенов СБ19, СБ20, СБ23 и СБ5. Клинические данные при прогрессировании заболевания связаны с накоплением клональных СБ5+ лимфоидных клеток, в костном мозге (КМ), лимфоузлах и селезенке [1,4].

Для ХЛЛ характерен постоянный лимфоцитоз в крови и КМ. Лейкемические лимфоциты являются малыми круглыми мономорфными клетками. Ядра содержат конденсированный хроматин, иногда определяется наличие нуклеол. Цитоплазма узкая, агранулярная, светло-голубая. В малом количестве случаев ХЛЛ клетки большие, с заметными нуклеолами (пролимфоциты), иногда имеется небольшое количество лимфоплазмоцитов. Франко-американо-британская группа гематологов выделяет три типа ХЛЛ: классический, смешанный с наличием 10-50% пролимфоцитов, и ХЛЛ с плеоморфными лимфоцитами и количеством пролимфоцитов менее 10%. Выделены типичный и атипичный варианты ХЛЛ. К атипичному варианту относят те случаи, при которых в крови имеется более 10% пролимфоцитов или более 15% лимфоцитов с вогнутыми ядрами при наличии лимфоплазмо-цитов. Этот вариант коррелирует с быстрым прогресси-рованием заболевания. При нахождении пролимфоци-тов в количестве выше 55% предпочтительнее выставлять диагноз пролимфоцитарного лейкоза (В-ПЛЛ). Для ХЛЛ характерно наличие в мазках периферической крови клеток Боткина-Гумпрехта, которые являются разрушенными при приготовлении мазка лимфоидными клетками.

КМ обычно инфильтрирован лимфоцитами, идентичными таковым в периферической крови. В трепанате различают четыре гистологических варианта: интерсти-циальный, нодулярный, нодулярно-интерстициальный, диффузный. Последний вариант ассоциирован с плохим прогнозом. В лимфоузлах нормальная цитоархитектони-ка заменена диффузной инфильтрацией малыми лимфоцитами, идентичными таковым в КМ.

При ХЛЛ в 20-30% случаев наблюдается трисомия 12, делеции 13q14 - в 50%; делеция 1^23 наблюдается в 10%; аберрации, вовлекающие р53 - в 10% случаев. Пациенты с делецией 13q14 имеют относительно благоприятное течение и более длительную выживаемость; хуже прогноз при аберрации р53.

ХЛЛ является классическим примером опухоли, обусловленной более нарушением апоптоза, нежели неконтролируемой пролиферацией. При ХЛЛ наблюдается высокий уровень экспрессии Вс1-2, но наиболее высокий уровень и высокое соотношение Вс1-2/Вах наблюдается в случаях прогрессирования заболевания, при химиорезистентности и короткой продолжительности жизни. Другой антиапоптотический член семейства Вс1-2, Мс1-1 присутствует на высоком уровне почти у половины пациентов с ХЛЛ и ассоциируется с высокой степенью химиорезистентности. Считается, что в развитии резистентности к апоптозу играют роль первичные генетические нарушения, а также микроокружение, включая тканево-специфическую строму, уровень цитокинов, кровоснабжение и иммунную систему хозяина [3].

Диагноз ХЛЛ выставляется при наличии более 5,0 • 109/л В-лимфоцитов в периферической крови с подтверждением клональности циркулирующих В-лимфоци-тов. При отсутствии лимфоаденопатии, спленомегалии, цитопении или относящихся к заболеванию симптомов при наличии менее чем 5,0 • 109/л лимфоцитов заболевание определяется как «моноклональный В-лимфоцитоз», который прогрессирует в типичный В-ХЛЛ с частотой 1-2% в год.

Иммунофенотипирование. В зависимости от происхождения клеток, ХЛЛ подразделяют на Т- и В-клеточ-ные варианты. Т-ХЛЛ не является четко определенной нозологической формой и включает различные группы молодых и посттимических Т-клеточных заболеваний, включая Т-пролимфоцитарный лейкоз, большой гранулярный лимфоцитоз и кожные Т-клеточные лимфомы с циркулирующими Т-лимфоцитами. Если эти заболевания исключены, частота Т-ХЛЛ крайне мала и ее существование дискутабельно. Исследуемые маркеры для В-ХЛЛ включают СБ5, СБ10, СБ11с, СБ19, СБ20, СБ22, СБ23, СБ79Ъ, БМС7 и экспрессию поверхностного иммуноглобулина (б^). Диагноз базируется на наличии или

отсутствии экспрессии этих маркеров в комбинации с интенсивностью их экспрессии. Уровень sIg, CD20 и CD79a сравнительно низок в сравнении с таковыми в нормальных В-клетках. В-ХЛЛ демонстрирует широкий спектр интенсивности CD45; экспрессия CD19 выше, чем экспрессия CD20. Экспрессия CD23 является важнейшим маркером при дифференциальной диагностике с лим-фомой зоны мантии. CD79b и FMC7 отрицательные или слабо выраженные. Ключевыми маркерами при В-ХЛЛ является экспрессия CD5+, CD10-, CD23+. Каждый клон лейкемических клеток экспрессирует легкие цепи Ig каппа или лямбда. Наличие вариаций интенсивности экспрессии этих маркеров не препятствует постановке диагноза ХЛЛ. Патогномоничным для В-ХЛЛ является коэк-спрессия CD19, CD20, CD5, CD23 и экспрессия Ig в моно-морфной популяции малых лимфоидных клеток.

Другие диагностические тесты. Исследование КМ. Характерным для ХЛЛ является наличие более 30% лим-фоидных клеток в аспирате, хотя данные аспирата и биопсии КМ недостаточны для установления диагноза ХЛЛ. Биопсию КМ рекомендуется выполнять у первично диагностированных пациентов при наличии цитопении с целью уточнения, является ли цитопения иммунообус-ловленной или результатом лейкемического замещения КМ [1].

Сывороточные маркеры. Уровень сывороточного CD23, тимидинкиназы и бета2-микроглобулина могут являться прогностическими показателями течения заболевания.

Молекулярная цитогенетика. С применением интерфазной флюоресцентной in situ гибридизации (FISH) цитогенетические нарушения определяются более чем в 8 0 % случ а ев ХЛЛ; наиболее ча сто в ыявл яется [del(13q14.1)]. Другие хромосомные аберрации включают трисомию хромосомы (Хр)12, делецию длинного плеча Хр 11 [del(11q)], Хр6 [del(6q)] или короткого плеча Хр17^е1(17р)]. Некоторые транслокации помогают дифференцировать ХЛЛ и другие хЛПЗ.

Мутационный статус IgVH , ZAP-70 или CD38 может определять ответ на лечение или общую выживаемость пациентов с ХЛЛ [11].

Дефектный апоптоз. При ХЛЛ имеют место два взаимосвязанные процесса, результатом которых является аккумуляция злокачественного клона. Во-первых, имеет место неограниченная клональная пролиферация популяции В-клеток. Это наиболее часто наблюдается в про-лиферативных центрах КМ, селезенки и/или лимфатических узлов с циркуляцией этих клеток в (¡0 фазе клеточного цикла. Циркулирующие В-клетки экспрессируют ингибитор циклинзависимых киназ р27йр1 и его высокий уровень коррелирует с массой лимфоцитов и временем удвоения общей массы опухоли. Во-вторых, имеет место снижение апоптоза, что ведет к удлинению жизни лим-фоидных клеток патологического клона и их накоплению в лимфоузлах, КМ и селезенке [3].

Клинические стадии. В настоящее время применяются две системы классификаций для установления стадии ХЛЛ.

Классификация по KRai

Стадия 0: лимфоцитоз > 15,0109/л в крови и > 30% лимфоцитов в КМ.

Стадия I: лимфоцитоз и увеличение лимфоузлов в 12 областях.

Стадия II: лимфоцитоз и гепато- или спленомегалия независимо от увеличения лимфоузлов.

Стадия III: лимфоцитоз и снижение уровня Нв ниже 110 г/л независимо от увеличения лимфоузлов и органов.

Стадия IV: лимфоцитоз и снижение количества тромбоцитов ниже 100,0 109/л независимо от увеличения лимфоузлов и органов [15].

Классификация по J.Binet учитывает количество вовлеченных зон с наличием увеличенных лимфоузлов более 1,0 см в диаметре или органомегалию, анемию или тромбоцитопению.

Стадия А. Уровень гемоглобина (Нв) 100,0 г/л или выше, количество тромбоцитов 100,0 • 109/л или выше с поражением не более 2 зон.

Стадия В. Уровень Нв 100,0 г/л или выше, количество тромбоцитов 100,0 • 109/л или выше и органомегалия с поражением 3 и более зон.

Стадия С. Уровень Нв ниже 100,0 г/л и/или уровень тромбоцитов ниже 100,0 • 109/л независимо от наличия органомегалии [15].

Необходимый объем обследования при подозрении на наличие ХЛЛ.

Бидимензиальное определение диаметра наиболее увеличенных пальпируемых лимфоузлов в каждой из пораженных зон; определение размеров печени и селезенки.

Общий анализ крови с определением количества лейкоцитов, Нв, гематокрита (Ht), тромбоцитов, и подсчетом лейкоцитарной формулы, включая процентное и абсолютное количество лимфоцитов и ретикулоцитов.

Иммунофенотипирование лимфоцитов.

Биопсия КМ. Перед началом лечения миелосупрес-сивными препаратами необходимо выполнить аспира-ционное и биопсийное исследование КМ.

Биохимическое исследование. Определить уровень креатинина, билирубина, щелочной фосфатазы, лактат-дегидрогеназы (ЛДГ), трансаминаз.

Ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости.

Определение уровня Ig, прямая проба Кумбса.

Рентгенография органов грудной клетки (или компьютерная томография).

Исследование на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ); цитомегаловирусную инфекцию, носительство вирусов гепатитов В и С.

Биопсия лимфоузла рекомендуется при подозрении на наличие трансформации в агрессивную лимфому (синдром Рихтера) или при затруднении с установлением диагноза.

До начала терапии рекомендуется выполнить FISH-исследование.

Определить мутационный статус IgVH, ZAP-70, CD38 [11]. H

Показания для начала терапии

Пациенты с первично установленным диагнозом ХЛЛ в бессимптомной ранней стадии (Rai 0, Binet A) подлежат наблюдению до появления признаков прогрес-сирования заболевания. Назначение алкилирующих агентов в ранней стадии не ведет к увеличению выживаемости. Наличие стадии III и IV по классификации K.Rai или стадии В или С по классификации J.Binet является показанием для начала терапии. При назначении лечения должны учитываться следующие критерии [9]:

- признаки поражения КМ с развитием анемии и/или тромбоцитопении,

- наличие массивной (выступающей ниже 6 см из-под левой реберной дуги), прогрессирующей или симп-томной спленомегалии,

- наличие массивного увеличения лимфоузлов (более 10 см в диаметре) и/или прогрессирующей или сим-птомной лимфоаденопатии,

- прогрессирующий лимфоцитоз с повышением более чем на 50% в течение 2-х месяцев или при времени удвоения количества лимфоцитов менее 6 месяцев,

- наличие аутоиммунной анемии и/или тромбоци-топении с недостаточным ответом на применение глю-кокортикостероидов (ГКС) или другой терапии,

- наличие интоксикационного синдрома: немотивированная потеря массы тела до 10% или более в течение 6 месяцев; лихорадка выше 38,9ОС в течение 2-х или более недель без наличия признаков инфекции; ночная потливость в течение более 1 месяца без наличия признаков инфекции,

- абсолютный уровень лимфоцитов не является ключевым показателем для начала терапии.

Терапия показана при наличии клинической симптоматики, увеличения лимфоузлов более 10 см в диаметре и/или спленомегалии, риске локального синдрома сдав-ления, поражения КМ или быстрого прогрессирования заболевания. Варианты терапии включают назначение алкилирующих агентов (хлорбутина или циклофосфами-да), аналогов пуриновых нуклеозидов (флюдарабин), моноклональных антител (ритуксимаб, СатИаШ-Ш) или комбинированной химиотерапии.

В 1955 г. в лечении В-ХЛЛ был применен хлорамбу-цил (лейкеран) в следующих режимах: ежедневный длительный прием малых доз (4-5 мг); ежедневный прием 10-15 мг в течение 2-4 недель с последующим перерывом; назначение 50-60 мг 1 раз в 3-4 недели. После курса лечения поддерживающую терапию лейкераном следует продолжать практически постоянно, что позволяет надолго сохранить положительный эффект. Другой режим терапии включает комбинацию лейкерана в дозе 1020 мг/сутки с преднизолоном в дозе 30-75 мг/сутки в течение 5-14 дней с интервалом 2-4 недели. В терапии В-ХЛЛ оказался эффективным циклофосфан, который применяется в различных схемах ПХТ.

Однако подобная тактика позволяет получить лишь частичные ремиссии, что привело к созданию на базе алкилирующих препаратов комбинированных лечебных схем. Наибольшее распространение в 80-х годах прошлого века получили схемы СОР (циклофосфан 400 мг/м2 внутримышечно (в/м) 1-5 дни, винкристин 1,4 мг/м2 внутривенно (в/в) в 1-й день, преднизолон 60 мг/м2 внутрь 15 дни); СНОР (циклофосфан 750 мг/м2 в/в в 1-й день, вин-кристин 1,4 мг/м2 в/в в 1-й день, адриамицин 50 мг/м2 в/в в 1-й день, преднизолон 60 мг/м2 внутрь 1-5 дни); САР (циклофосфан 500 мг/м2 в/в в 1-й день, адриамицин 50 мг/м2 в/в в 1-й день, преднизолон 60 мг/м2 внутрь 1-5 дни) [1].

Терапия ХЛЛ 1-й линии. Появление отечественных препаратов класса аналогов пуриновых нуклеозидов -лейкладина (кладрибин), пентостатина и флударабина, способных преодолевать известные механизмы резистентности опухолевых клеток при хЛПЗ, позволило разработать эффективные методы лечения В-ХЛЛ на их основе в комбинациях с уже известным и длительное время применяющимся отечественным препаратом - циклофос-фаном.

Комбинированная схема лечения В-ХЛЛ на основе лейкладина:

Лейкладин назначают в дозе 0,1 мг/кг/сутки в виде 2-часовой в/в инфузии в течение 3-х дней. Дозу препарата разводят в 400,0 0,9% раствора (р-ра) №С1; использовать для разведения 5% раствор глюкозы не рекомендуется.

Циклофосфан назначают в дозе 250 мг/м2/сутки в виде 30-минутной в/в инфузии в течение 3-х дней. Дозу препарата разводят в 250,0 0,9% р-ра №С1.

Преднизолон назначают в дозе 30 мг/м2/сутки внутрь в течение 3-х дней.

Одной из первых комбинированных схем на основе флюдарабина явилось применение режима FCR.

Флюдарабин назначают в дозе 25 мг/м2/сутки в виде 30-минутной в/в инфузии в течение 3-х дней. Дозу препарата разводят в 200,0 0,9% р-ра №С1.

Циклофосфан назначают в дозе 250 мг/м2/сутки в виде 30-минутной в/в инфузии в течение 3-х дней. Дозу препарата разводят в 250,0 0,9% р-ра №С1.

Ритуксимаб назначают в дозе 375 мг/м2 (или 500 мг/ м2) в виде в/венной 4-часовой инфузии с предшествующей премедикацией в 1-й день цикла. Рассчитанную дозу препарата разводят в 800,0 0,9% раствора №С1 [2,5].

Эффективным оказалось также применение режима FCD [5].

Флюдарабин назначают в дозе 25 мг/м2/сутки в виде 30-минутной в/в инфузии в течение 3-х дней. Дозу препарата разводят в 200,0 0,9% р-ра №С1.

Циклофосфан назначают в дозе 250 мг/м2/сутки в виде 30-минутной в/в инфузии в течение 3-х дней. Дозу препарата разводят в 400,0 0,9% р-ра №С1.

Дексаметазон назначают в дозе 3 мг/м2/сутки внутрь в течение 3-х дней.

Данные схемы предполагают проведение 6 курсов. Интервал между курсами составляет 28 дней; при отсутствии восстановления гемопоэза или развитии осложнений интервал может увеличиваться до 42-48 дней.

Группой вЕЬЬв [7] предоставлена терапия В-ХЛЛ по схеме Я-БСМ.

Флюдарабин назначают в дозе 25 мг/м2/сутки в виде 30-минутной в/в инфузии в течение 3-х дней. Дозу препарата разводят в 200,0 0,9% р-ра №С1.

Митоксантрон назначают в дозе 6 мг/м2/сутки в виде 30-минутной в/в инфузии в течение 3-х дней. Дозу препарата разводят в 200,0 0,9% р-ра №С1.

Циклофосфан назначают в дозе 250 мг/м2/сутки в виде 30-минутной в/в инфузии в течение 3-х дней. Дозу препарата разводят в 400,0 0,9% р-ра №С1.

Ритуксимаб назначают в дозе 500 мг/м2 в виде 4-часовой в/в инфузии с премедикацией в 1-й день цикла. Препарат разводят в 800,0 0,9% р-ра №С1.

Данная схема предполагает проведение 6 курсов. Однако использование антрациклинов в 1-й линии терапии В-ХЛЛ не дает преимуществ в общей выживаемости.

В 2011 г. рекомендована программа лечения первичных больных В-ХЛЛ или при рефрактерности к проводимой терапии по протоколу СБАЯ [13]:

Алемтузумаб 30 мг в/в - 1, 3, 5 дни, Флюдарабин 20 мг/м2/день в/в _ 3-5 дни, Циклофосфамид 200 мг/м2/день в/в - 3-5 дни, Ритуксимаб 375 мг/м2/день в/в (500 мг/м2 в/в во 2-6 курсах) во 2-й день.

Все пациенты получали пегилированный фильграс-тим подкожно в 6 день каждого курса терапии как первичную профилактику. Курсы терапии повторялись каждые 4 недели при восстановлении количества нейтрофи-лов и тромбоцитов; всего планируется проведение 6 курсов. Для снижения частоты реакций применялся ацета-минофен, гидрокортизон и дифенгидрамин перед каждым введением алемтузумаба и ритуксимаба. Все пациенты получали аллопуринол внутрь в дозе 300 мг/день в течение первой недели первого курса для профилактики тумор-лизис синдрома. Проводилась профилактика пнев-моцистной пневмонии и герпес-инфекции бисептолом и валацикловиром. При необходимости доза флюдара-

бина снижалась до 17,5 мг/м2 и 15 мг/м2 и циклофосфа-мида до 175 мг/м2 и 150 мг/м2 в течение 3 дней при наличии сепсиса, пневмонии или других угрожающих жизни состояний.

Терапия второй линии показана при резистентности заболевания к стандартной терапии первой линии, при быстром прогрессировании после первичного лечения и/или при наличии del(17p); рекомендуется выполнение протоколов, включающих аллотрансплантацию гемопо-этических стволовых клеток (алло-ТГСК). Она показана в первой ремиссии у пациентов из группы высокого риска, а также у молодых пациентов, не ответивших на ком -бинированную химиотерапию первой линии. Для пациентов пожилого возраста перед алло-ТГСК рекомендуется проведение режима редуцированной интенсивности; при этом снижается количество рецидивов у пациентов с хронической реакцией «трансплантат против хозя -ина». Отмечено повышение случаев отторжения трансплантата при применении деплеции Т-лимфоцитов и снижение их при переливании донорских лимфоцитов. Для проведения поддерживающей терапии после алло-ТГСК рекомендуется применение ритуксимаба, который повышает формирование цитотоксических клонов Т-лим-фоцитов, и иммуномодуляторов типа леналидомида, что уменьшает риск развития рецидива. Перспективно применение биспецифических антител (против антигенов В-и Т-клеток) типа блинатумомаба [8,14].

Лечение рецидивов В-ХЛЛ

Бендамустин (Треанда) - препарат, сочетающий в себе свойства алкилирующих препаратов и антиметаболитов. Бендамустин алкилирует и образует поперечные сшивки между макромолекулами, что приводит к подавлению синтеза ДНК, РНК и белка и, в конечном итоге, к апоптозу. Препарат вводится в/в в дозе 100 мг/м2 в 1-2 дни каждые 4 недели [12].

Немецкой группой (Т.Бкег и соавт.) исследована эффективность и токсичность режима РС-Сат (РС+кэмпас) у больных с рецидивами и рефрактерными формами В-ХЛЛ. РС-Сат проводят в следующем формате [10]:

Флударабин в дозе 25 мг/м2/сутки в виде 30-минутной в/венной инфузии в течение 3-х дней. Дозу препарата разводят в 200,0 0,9% раствора №С1.

Циклофосфан в дозе 200 мг/м2/сутки в виде 30-минутной в/в инфузии в течение 3-х дней. Дозу препарата разводят в 400,0 0,9% раствора №С1.

Кэмпас (СатраШ- 1Н) назначают в дозе 30 мг/сутки п/ кожно 1-3 дни.

В многоцентровом американском исследовании [6] проведено испытание препарата люмиликсимаб - нового моноклонального антитела (анти-СБ23) в сочетании с режимом РСЯ (Ь-РСЯ). Люмиликсимаб вводился в дозе 375 мг/м2 или 500 мг/м2 в/венно в 1-й день цикла, РСЯ - в стандартных дозах. Режим Ь-РСЯ был эффективен вне зависимости от степени экспрессии СБ38, 2ЛР-70, а также экспрессии СБ55 и СБ59 молекул (экспрессия СБ59 -мощный фактор, характеризующий резистентность к ритуксимабу).

Из новых препаратов потенциально в лечении В-ХЛЛ может применяться депакин (вальпроевая кислота) в сочетании со стандартными режимами ПХТ. Депакин вызывает апоптоз и подавляет пролиферацию клеток В-ХЛЛ, а также зачительно усиливает цитотоксическое действие флударабина, бортезомида и флавопиридола, действуя как ингибитор гистоновой деацетилазы [16].

Осложнения ХЛЛ. В-ХЛЛ часто ассоциируется с аутоиммунными феноменами [1], чаще с аутоиммун-

ной гемолитической анемией (АИГА) и иммунной тром-боцитопенией (ИТП). Хотя прямая проба Кумбса положительна в 33% случаев ХЛЛ, АИГА наблюдается в 4,3% случаев. Факторами, предрасполагающими к развитию АИГА, являются высокий уровень лейкоцитов, пожилой возраст и мужской пол. Диагноз АИГА основывается на наличии изолированного резкого падения уровня Нв, ассоциированного с прямой пробой Кумбса, повышением уровня ретикулоцитов и сывороточного билирубина. Снижение сывороточного гаптоглобина служит вспомогательным критерием гемолиза. АИГА обычно обусловлена циркулирующими аутоантителами, которые не секретируются клетками опухоли, но могут быть продуктами резидуальных нормальных В-лимфоцитов. Лечение АИГА проводится преднизолоном в дозе 1 мг/кг/ сутки в течение 2-4 недель с последующим медленным снижением дозы. В тяжелых случаях применяют большие дозы метилпреднизолона (1,0 г) в/в или внутривенный Ig - IVIg (0,4 мг/кг/день в течение 5 дней). Спленэк-томия показана при рефрактерности или неконтролируемом гемолизе. Возможно применение ритуксимаба (375 мг/м2 в/венно один раз в неделю в течение 4-х недель) или алемтузумаба. Ритуксимаб эффективен при АИГА, обусловленной тепловыми и холодовыми антителами, особенно при наличии высокого уровня CD20+ лимфоцитов. Из других методов лечения применяется плазма-ферез и иммуноадсорбция на колонках, содержащих протеин А.

Парциальная красноклеточная аплазия (ПККА) очень редко наблюдается при ХЛЛ. Ее можно заподозрить при прогрессирующей анемии с отсутствием ретикулоцитов и при отсутствии клеток-предшественников эритроидно-го ряда в КМ. Лечение проводится по принципам лечения АИГА и эффективность терапии ГКС или циклоспорином оценивается по повышению уровня ретикулоци-тов. В лечении рефрактерной ПККА эффективно применение ритуксимаба или алемтузумаба.

Клинически ИТП проявляется у 2% пациентов с ХЛЛ; у 1/3 пациентов имеется сочетание ИТП с АИГА. Диагноз выставляется при тромбоцитопении, отсутствии лей-кемической инфильтрации КМ или гиперспленизма. Проводить терапию бессимптомной ИТП рекомендуется только при тромбоцитопении ниже 30,0 1 09/л или при угрозе кровотечений. Лечение проводится преднизоло-ном в дозе 1 мг/кг/день внутрь или IVIg. В случае кровотечений или необходимости хирургического вмешательства эффективно введение метилпреднизолона в дозе 1,0 г/день в сочетании с трансфузией тромбоконцентрата. При рецидиве или при рефрактерности может оказывать эффект спленэктомия; хороший эффект оказывает применение ритуксимаба, но оптимальная доза его не отработана.

Инфекционные осложнения являются наиболее частой причиной летального исхода при ХЛЛ. Они обусловлены как нарушением гуморального и клеточного иммунитета вследствие заболевания, так и дальнейшей им-муносупрессией вследствие проводимого лечения. Хотя более часты бактериальные инфекции, что обусловлено дисфункцией Т-клеток после проведения терапии, у пациентов сохраняется риск для широкого спектра оппортунистических инфекций, включая Listeria monocytogenes, Pneumocystis carinii, цитомегаловирус-ную и герпетическую инфекции, микобактерии. При применении аналогов пуриновых нуклеозидов частота оппортунистических инфекций повышается, но инфекционные осложнения более часты у пациентов с недостаточным ответом на терапию или при прогрессирова-

нии заболевания. Высок риск тяжелых инфекционных осложнений в группе больных ХЛЛ, леченных алемтузу-мабом. Надо отметить, что эти пациенты были рефрактерны к проводимой ранее терапии флюдарабином; в группе первичных больных ХЛЛ при лечении алемтузу-мабом такие инфекции бывают значительно реже.

Вторые новообразования органов кроветворения при ХЛЛ включают диффузную В-крупноклеточную лимфо-му (ДВККЛ), лимфому Ходжкина (ЛХ), множественную миелому (ММ) и развиваются с частотой 3%, 0,5% и 0,1%, соответственно, при наблюдении в течение 10 лет. Не отмечено разницы в частоте их возникновения у леченных и нелеченных пациентов, повышения частоты возникновения вторых опухолей при применении хлорбутина и флюдарабина или их комбинаций. Из вторых нелимфо-цитарных опухолей отмечено развитие миелодиспласти-ческого синдрома (МДС), острого миелобластного лейкоза (ОМЛ) или МДС с трансформацией в ОМЛ. Найден достоверно повышенный риск для развития саркомы Капоши, меланомы, ларингеальной карциномы (превалируют женщины), рака легких и опухолей головного мозга (превалируют мужчины), опухолей мочевого пузыря (превалируют женщины). Возможными механизмами для повышенного риска развития вторых опухолей являются иммунодефицит при ХЛЛ, карциногенная роль химиопрепаратов, применяемых для его лечения, инсоляция, табакокурение, а также вирусы и врожденные дефекты. Возможно существование комплекса мультифак-торных эндогенных и экзогенных причин, обусловливающих повышенный риск опухолей, ассоциированных с ХЛЛ [1,4].

Наиболее известной и ассоциированной с ХЛЛ является агрессивная и быстропрогрессирующая форма ДВККЛ, описанная Рихтером в 1923 г. Термин «синдром Рихтера» был введен Lortholary и соавт., которые описали клинические и патологические синдромы. Для синдрома Рихтера характерны преобладание лиц мужского пола, прогрессирующая лимфоаденопатия, системные синдромы и вовлечение экстранодальных органов, в основном плевры и ЦНС, а также повышенный уровень ЛДГ. Наиболее эффективно лечение пациентов с синдромом Рихтера по схемам, применяемым для лечения ДВККЛ (CHOP или эквивалентные схемы), иногда в сочетании с лучевой терапией. В 1998 г. для лечения синдрома Рихтера применена схема PFA (платинол, флудара-бин, цитозар) и CFA (циклофосфан, флударабин, цито-зар). Хороший эффект оказывает терапия по схеме hyperCVAD. Однако в целом синдром Рихтера, как и другие новообразования, рефрактерен к цитостатической терапии [4].

Литература

1. Волкова, М.А.. Хронический лимфолейкоз / М.А.Волкова // Клиническая онкогематология. - М., Медицина. - 2001. - С. 376392.

2. Загоскина, Т.П. Эффективность комбинации ритуксимаба, флударабина и циклофосфана при лечении хронического лимфо-лейкоза / Т.П. Загоскина // Гематол. и трансфузиол. - 2006 - т. 51.

- № 6. - С. 12-16.

3. Механизмы запрограммированной клеточной гибели. Апоп-тоз. http://toxicology.narod.ru/book30.html

4. Османов, Д.Ш. Синдром Рихтера / Д.Ш.Османов // Клиническая онкогематология. - М., Медицина. - 2001. - С. 393-395.

5. Ретроспективное сравнение эффективности режимов лечения FC и FCR у первичных больных В-клеточным хроническим лимфолейкозом / Е.А.Стадник [и др.]. // Онкогематология. - 2008.

- № 1-2. - С. 39-46.

6. Lumilixima b in combina tion with FCR for the treatment of relapsed chronic lymphocytic leukemia (CLL): results from a phase I/II multicenter study / J. Bird [et all] // Annals of Oncology. - 2008.

- Vol. 19. - Ref. 379.

7 . Interim results of the combination ritu xima b, flu da rabine, cyclophosphamide and mitoxantrone (R-FCM) folloved by rituximab in previou sly u ntrea ted chronic lymphocytic leu k emia (CLL) / F. Bosch [et all] // Anmls of Oncology. - 2008. - Vol 19. - Suppl.4. -Ref. 377

8. Allogenic hematopoietic cell transfusion for chronic lymphocytic leukemia: ready for prime time / J. Delgado [et all] // Blood. - 2009. - Vol.114 . - №13. - PP.2581-2588.

9. Dighiero, D . When and how to treat chronic lymphocytic leukemia / D. Dighiero, J-L. Dinet // N.Engl. J. Med. - Vol. 343. - № 24. - P. 1-5.

10. Treatment of patients with relapsed/refra ctory CLL using a combination of fludarabine, cyclophosphamide and alemtusumab: first safety analysis of the CLL2L trial of the German CLL Study Group / T. Elter [et all] //Annals of Oncology. - 2008. - Vol. 19. - Ref. 378.

1 1 . G u idelines for the diagnosis a nd trea tment of chronic lymphocytic leu k emia: a report from the Interna tiona l Work shop on chronic lymphocytic leu k emia u pdating the N a tional Cancer Institute _ working group 1996 guidelines / M. Hallek [et all] // Blood.

- 2008. - Vol. 111. - №12 - PP. 5446-5456.

1 2. Niederle, N. Benda mu stine vs. fludara bine as second-line treatment for pa tients with chronic lymphocytic leu kemia - first interim results of a randomised study / N. Niederle, L. Balleisen, W. Heit //Annals of Oncology. - 2008. - Vol. 19. - Ref. 379.

1 3 . Frontline chemoimmu nothera py with flu da rabine, cyclophosphamide, alemtusumab, and rituximab for high-risk chronic lymphocytic leukemia / S.A. Parikh [et all] // Blood. - 2011. - Vol 118. - № 8. - P. 2062-2068.

14 Reeder, C.B. Novel therapeutic agents for B-cell lymphoma: developing rational combinations / C.B. Reeder, S.M. Ansell // Blood.

- 2011. - Vol. 117. - №5. - P. 1453-1462.

15. Schumacher, H.R. Chronic leukemia / H.R. Schumacher, J.D. Cotelingam. - N-Y. - 1993. - P. 52-53.

1 6. The hystone deacetylase inhibitor va lproic acid increa sed chemosensibility to several drugs, induced apoptosis, and can inhibit proliferation of chronic lymphocytic leukemia cells / B. Stamatopouos [et all] // Annals of Oncology. - 2008. - Vol. 19. - Ref. 381.

Поступила 17.10.2011