Зависимость антиноцицептивной и антиэкссудативной активности от химической структуры в ряду 7-алкил-8-замещенных-3-метилксантина

АНГІО-ПАРЕНХІМАТОЗНІ ВЗАЄМОВІДНОШЕННЯ В НИРКАХ ПЛОДУ ЛЮДИНИ Костиленко Ю. П., Азмі Махмуд Алі Хусейн

Процес розвитку нирки на 5-ому місяці внутрішньоутробного життя полягає в консолідації раніше роз'єднаних часточкових частин, в результаті зближення і об'єднання між собою апрокси-мальних шарів кіркової речовини. Кровоносне русло п'ятимісячних нирок, у загальних рисах своєї організації, тотожно такому дефінітивної нирки людини. Його венозні судини утворюють між собою анастомози, що локалізу-ються у форнікальних зонах, тобто там, де стінка малих чашок охоплює основу ниркових сосочків. У зв'язку з цим, при застійних явищах венозна кров може затікати в порожнину малих чашок.

Ключові слова: артерія, нирка, сосочки, малі чашки.

ANGIO-PARENCHYMAL RELATIONS OF THE HUMAN FETAL KIDNEY Kostilenko Y. P., Azmi Mahmoud Ali Hussien

The development process of the kidney at the fifth neonatal month life consists in consolidation of the earlier disjoined lobular parts as a result of two sided rapprochement and rallying between itself of proximal layers of cortex matter.

The circular bloodstream of the fifth month’s kidney, with its general organized features identically such definitive human kidney. Its venous vessels form between itself anastomoses, localized in the fornical areas, where in the wall of calyces minor engulfs the bases of kidney papillae. In this connection, during the stagnant phenomena; the venous blood can flow in the cavity of major calyces.

Key words: artery, kidney, papillae, calyces

minor.

УДК 615.212:615.276:547.857.4

ЗАВИСИМОСТЬ АНТИНОЦИЦЕПТИВНОЙ И АНТИЭКССУДАТИВНОЙ АКТИВНОСТИ ОТ ХИМИЧЕСКОЙ СТРУКТУРЫ В РЯДУ 7-АЛКИЛ-8-ЗАМЕЩЕННЫХ-3-МЕТИЛКСАНТИНА

Работа выполнена в рамках научно-исследовательской рабоы НфаУ, номер государственной регистрации 02.93.0002479

Несмотря на достигнутые успехи науки в области диагностики и лечения ревматических заболеваний важной проблемой в ревматологии остается проведение рациональной и безопасной фармакотерапии болевого синдрома. На сегодня нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) являются одной из основных групп лекарственных препаратов, применяемых при лечении ревматических заболеваний [2, 6, 9]. Молекулярный механизм действия НПВП заключается в ингибировании фермента циклооксигеназы (ЦОГ). Существует структурный фермент ЦОГ-1, который регулирует синтез простагландинов группы Е1 (ПГЕ), обеспечивающих физиологическую активность клеток и индуцирующих изофермент ЦОГ-2, принимающий участие в синтезе ПГЕ1 в зоне воспаления [10, 11]. Анальгетические эффекты НПВП определяются ингибированием фермента ЦОГ-2, а наиболее часто встречающиеся побочные эффекты (поражение желудочно-кишечного тракта, нарушение функции почек и агрегации тромбоцитов) -ингибированием ЦОГ-1 [7, 8].

Однако даже кратковременное применение НПВП в низких дозах может вызвать развитие осложнений фармакотерапии [4]. Наиболее характерным и частым побочным эффектом при применении НПВП является развитие эрозивно-язвенного процесса в гастродуоденальной зоне. Кроме того, применение традиционных НПВП может способствовать обострению язвенной болезни и формированию типичной хронической язвы, что представляет серьезную медико-социальную проблему. Серьезность прогноза определяется реальной возможностью осложнения язвенного процесса кровотечением или перфорацией с летальным исходом. Особенно высок риск осложнений лекарственной терапии НПВП у лиц пожилого и старческого возраста[3, 5].

Поэтому в последние годы особое внимание привлечено к разработке НПВП нового поколения. Результаты компьютерного прогноза 7-алкил-8-замещенных-3-метилксантина и

литературные данные показали перспективность дальнейшего поиска фармакологических веществ, обладающих анальгетическими и противовоспалительными свойствами.

Целью работы было изучение зависимости антиноцицептивной и антиэкссудативной активности от структуры в ряду новых 7-алкил-8-замещенных-3-метилксантина.

Материал и методы исследования. Антиноцицептивную активность 12 веществ в ряду 7-алкил-8-замещенных-3-метилксантина (соед. 1-12) определяли на модели уксусных корчей в опытах на белых крысах линии Вистар обеих полов массой 145-186 г. Корчи вызывали внутрибрюшинным введением 0,75% водного раствора уксусной кислоты в дозе 1 мл на 100 г массы тела животного. Подсчет числа корчей проводили спустя 20 минут после внутрибрюшинного введения уксусной кислоты в течение 30 минут. Изучаемые вещества вводили внутрижелудочно в виде 3-5% тонкодисперсной водной суспензии, стабилизованной твином-80 в дозе 0,05 ЛД50, с помощью специального металлического зонда, за 30 минут до введения уксусной кислоты. Уменьшение количества корчей у животных, по сравнению с контрольной группой, служило показателем анальгетической активности. Антиноцицептивную активность выражали в процентах снижения числа уксусных корчей в опытных животных по сравнению с контрольными группами [1].

Антиэкссудативный эффект 7-алкил-8-замещенных-3-метилксантина (соед. 1-12) изучили на модели острого воспалительного отека, вызванного субплантарным введением флогогена - 2% водного раствора формалина. Опыты проведены на белых крысах линии Вистар обоего пола массой 145-190 г. Исследуемые вещества вводили в дозе 0,05 ЛД50 внутрижелудочно за 30 минут до введения флогогенного агента. Контрольным группам вводили физиологический раствор. Через 30 минут под апоневроз задней лапки крысы вводили по 0,1 мл 2% водного раствора формалина. С помощью онкометра измеряли объем лапки у крыс до начала опыта и в момент максимального развития отека - через 4 часа. Антиэкссудативную активность определяли по степени уменьшения отека у опытных групп по сравнению с контрольными животными и выражали в процентах. В качестве препарата сравнения использовали диклофенак (ЕД50=8 мг/кг). Степень угнетения отека рассчитывали по формуле:

Ук-Уо % угнетения =-------*100,

У к

где Ук и Уо соответственно объем лапки в контроле и в опыте [1]. Полученные данные обработаны общепринятыми методами вариационной статистики по критерию t Стьюдента с использованием программного обеспечения “Windows-2000”, электронных таблиц Excel и пакета математической обработки Mathcad-5.0.

Результаты исследования и их обсуждение. Результаты изучения антиноцицептивной активности представлены в таблице. Установлено, что среди 7-алкил-8-замещенных-3-метилксантина (соед.1-12) соединения 2, 4, 5, 7-9, 11 и 12 у животных уменьшают на 11,3-45,3% проявление возбудимости и рефлекторной реакции болевых рецепторов на химический раздражитель, а соединения 1, 3, 6 и 10 увеличивают количество корчей, вызванных уксусной кислотой, на 2,1 -5,9%, что свидетельствует об их раздражающем действии на висцеральные ноцицепторы. Наибольшей антиноцицептивной активностью обладает соединение 5-7-этоксикарбонилметил-8-оксиметил 3-метилксантин,

- которое в дозе 15,8 мг/кг вызывает уменьшение возбудимости ноцицепторов уксусной кислотой, проявляя обезболивающее действие. Указанное вещество снижает количество корчей на 45,3% (p<0,05). Замена в 7-м положении этоксикарбонилметильного радикала (соед. 5) на пропильный (соед.4, 8, 11), метильный (соед.12), уксусную кислоту (соед.2), а в 8-м положении оксиметильного радикала (соед.5) на метилтиольный (соед.4, 11), этоксикарбонилметилтиольный (соед.8), тиольный (соед.2), тиоэтильный (соед.1, 12), тиометильный (соед.4) приводип к снижению антиноцицептивной активности (табл.).

Введение в 7-е положение молекулы 3-метилксантина л-нитробензилиденового (соед.1), этильного (соед.3), этоксикарбонилметильного (соед.6) радикалов, а в 8-е положение - тиоэтильного (соед.1), сульфгидрильного (соед.3, 6) заместителей приводит к утрате анальгетических свойств. Среди 7-алкил-8-замещенных-3-метилксантина (соед.1-12) антиэкссудативное дейст-вие оказывают соединения 2, 4, 5, 8-12, которые уменьшают развитие экспериментального отека на 19,2-44,2%. Выраженное противовоспалительное действие оказывает соединение 8-7-пропил-8-этоксикарбонилметилтио-3-метилксантин, -

которое уменьшает развитие экспериментального отека лапки у крыс на 44,2% (р<0,05). Замена в 8-м положении тиоэтоксикарбонилметильного радикала (соед.8), на тиольный (соед.2), п-хлорфенилкарбонилметильный (соед.9), тиобензильный (соед.10), тиоэтильный (соед.12), а в 7-м положении замена пропильного радикала (соед.8) на этильный (соед.3), -диметилэтильный (соед. 9), тиоизобутильный (соед.10), метильный (соед. 12), приводит к уменьшению антиэкссудативной активности.

Таблица

Антиноцицептивная и противовоспалительная активность 7-алкил-8-замещенные-3-метилксантина

Соединение № Доза, мг!кг Анальгетическая активность Противовоспалительная активность

количество корчей % к контролю анальгетиче ская активность, % прирост объема лапки в % % к контролю Противовоспа лительная активность, %

1 13,1 51,8±6,2 102,8 - 0,56±0,05 103,7 -

Контроль - 50,4±5,8 100 - 0,54±0,03 100 -

2 14,3 41,5±4,6 83,8 1б,2 0,42±0,06 80,8 19,2

3 12,8 51,2±5,1 103,4 - 0,59±0,05 113,5 -

4 17,1 28,4±2,3* 57,4 42,б 0,36±0,02* б9,2 30,8

5 15,8 27,1±2,4* 54,7 45,3 0,34±0,06 б1,8 38,2

б 22,8 52,4±5,1 105,9 - 0,57±0,09 109,б -

7 21,7 43,9±3,9 88,7 11,3 0,47±0,12 90,4 9,б

8 27,9 34,2±4,8 б9,1 30,9 0,29±0,04* 55,8 44,2

Контроль - 49,5±3,3 100 - 0,52±0,04 100 -

9 13,7 57,2±5,8 85,8 14,2 0,31±0,03* б3,3 3б,7

10 11,9 68,1±6,7 102,1 - 0,39±0,02* 79,б 20,4

11 9,3 52,3±5,3 78,4 21 ,б 0,34±0,03* б9,4 30,б

12 10,4 56,1 ±6,1 84,1 15,9 0,29±0,05* 59,2 40,8

Диклофенак 8,0 27,2±4,9* 49,5 50,5 0,30±0,02* 54,5 45,5

Контроль - 54,9±4,7 100 - 0,55±0,05 100 -

Примечание. « * » - достоверность различий с контролем р < 0,05.

Введение в 7-е положение молекулы 3-метилксантина п-нитробензилиденового (соед.1), этильного (соед.3), этоксикарбонилметильного (соед.6) радикалов, а в 8-е положение тиоэтильного (соед.1), сульфгидрильного (соед.3, 6) радикалов приводило к утрате антиэкссудативного эффекта.

1. Соединение 5 - 7-этоксикарбонилметил 8-оксиметил-3-метилксантин - вызывало уменьшение возбудимости ноцицепторов на 45,3% и по активности было сопоставимо с диклофенаком.

2. Соединение 8-7-пропил-8-этоксикарбонилметилтио-3-метилксантин - снижало развитие фло-гогенного отека лапки у крыс на 44,2%. Данное вещество по активности сравнимо с диклофенаком.

Перспективы дальнейших разработок в данном направлении. 7-алкил-8-замещенные-3-метилксантина являются перспективной группой веществ и рекомендуются для дальнейших исследований с целью создания на их основе более эффективных и безопасных нестероидных противовоспалительных средств.

1. Доклінічні дослідження лікарських засобів I Под ред. О.В.Стефанова. - К.: Авіцена, 2001. - С.292-320.

2. Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 15-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: ООО Изд-во Новая волна, 2005. - 1200 с.

3. Насонов Е.Л. Нестероидные противовоспалительные препараты при ревматических заболеваниях II Русский медицинский журнал. - 2001. - № 9.- С. 7-8.

4. Насонов Е.Л. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов II Российский медицинский журнал. - 2002. - Т. 10, № 4. - С. 206-212.

5. Сороцкая В.Н., Каратеев А.Е. Желудочно-кишечные осложнения как одна из причин смерти больных ревматическими заболеваниями II Научно-практическая ревматология. - 2005. - № 4. - С. 34-37.

6. Celecoxib versus naproxen and diclofenac in osteoarthritis patients: SUCCESS-1 study / Singh G., Fort J., Goldstein J. et.al. // Am. J. Med. - 200б. - Vol. 119. - P. 255-2бб.

7. Garcia-Rodriguez L.A. Risk of hospitalisation for upper gastrointestinal tract bleeding associated with Ketorolac, other NSAlDs, calcium antagonists, and other antihypertensive drugd // Arch. Intern. Med.- 1998.- Vol. 158.- P.33-39.

8. Reduced risk of upper gastrointestinal ulcer complications with celecoxib, a novel COX-2 inhibitor / Goldstein J.L., Silverstein F.E., Agrawal N.M. et.al. // Am J.Gastroenterol. - 2000. - Vol. 95. - P. 1б81-1б90.

9. Rheumatoid arthritis is an independent risk factor for multi-vessel coronary artery disease: a case control study / Warrington K.J., Kent P.D., Frye R.L. et al. // Arthritis Res. Ther. - 2005. - Vol. 7, № 5. - P. 984-991.

10. Risk of death or reinfarction associated with the use of selective cyclooxygenase-2 inhibitors and nonselective nonsteroidal antiinflammatory drugs after acute myocardial infarction / Gislason G., Jacobsen S., Rasmussen J. et al. // Circulation. - 2006. - Vol. 113, № 25. - P. 2906-2913.

11. Thrombosis in patients with connective tissue diseases treated with specific cyclooxygenase 2 inhibitors: a report of four / Crofford L.J., Oates J.C., Mc Cune WJ et al. // Arthritis Rheum. - 2000. - Vol. 43. - P. 1891-1896.

ЗАЛЕЖНІСТЬ АНТИНОЦИЦЕПТИВНОЇ ТА АНТИЕКСУДАТИВНОЇ АКТИВНОСТІ ВІД ХІМІЧНОЇ СТРУКТУРИ СЕРЕД 7-АЛКІЛ-8-ЗАМІЩЕНИХ-3- МЕТИЛКСАНТИНУ Кіреєв І.В.

Проведені дослідження впливу 7-алкіл-8-заміщених-3- метилксантину на збудливість вісцеральних ноцицепторів та перебіг експериментального запального процесу. Виявлена сполука 5-7-етоксикарбонілметил-8-оксиметил-3-метилксантин,

- яка у дозі 15,8 мг/кг зменшує поріг чутливості болючої реакції на 45,3% при подразненні ноцицепторів оцтовою кислотою. Сполука 8-7-пропіл-8-етоксикарбонілметилтіо-3-метилксантин -у дозі 27,9 мг/кг зменшує розвиток експериментального набряку лапки у щурів на 44,2%. 7-алкіл-8-заміщених-3- метилксантину є перспективною групою органічних речовин для пошуку нових нестероїдних протизапальних препаратів.

Ключові слова: 7-алкіл-8- заміщених-3-метилксантину, антиноцицептивна активність, антиєксудативна активність.

DEPENDENCE ANTINOCICEPTORS I ANTIINFLAMMATORY ACTIVITY OF CHEMICAL STRUCTURES IN ROW 7-ALKIL-8-REPLACED 3-METHYLXANTHINE Kireyev I.V.

A study of the influence of 7-alkil-8-replaced-3-methylxanthine on excitability visceral nociceptors and during flogogeny inflammatory process. There compound 5-7-etoxikarbonil-methyl-8-oximethyl-3-methylxanthine, in a dose of

15.8 mg / kg reduces the threshold of pain reaction to 45.3% in irritation visceral nociceptors acetic acid. Substances 8-7-propyl-8-etoxikar-bonilmethyltio-3-methylxanthine - in a dose of

27.9 mg / kg reduces development formalins foot edema in rats at 44.2%. 7-alkil-8-replaced-3-methylxanthine is a promising group of synthetic substances to find new non-steroid antiinflammatory drugs.

Key words: 7-alkil-8-replaced-3-methyl-xanthine, anti-nociceptors activity, anti-exudations activity.

УДК 612.46.017.2

ПАРАМЕТРИ ЦИРКАДІАННОГО РИТМУ ЕКСКРЕТОРНОЇ ФУНКЦІЇ НИРОК АДРЕНАЛЕКТОМОВАНИХ ЩУРІВ

Робота є фрагментом планової наукової роботи кафедри психофізіології та медичної психології

Циркадіанні зміни функціонального стану нейроендокринної системи є предметом всестороннього дослідження в останні десятиліття [9,10]. Більшість наукових розробок в даному напрямку проведено в експериментах на тваринах, зокрема на щурах, які відносяться до тварин, що ведуть активний нічний спосіб життя [7].

Давно встановлено, що секреція кортикостероїдів у щурів досягає піка в темнову фазу доби [14, 18]. Зміна фаз дня і ночі на протилежні приводила до порушення секреції кортикостероїдів і катехоламінів, а через 6 днів акрофаза і батіфаза займали діаметрально протилежні часові позиції [15]. Наведені дані літератури вказують на те, що рівень секреції гормонів, зокрема кортикостероїдів, залежить від фази добового циклу. В той же час не менш цікавими є питання і про вплив зміненого рівня кортикостероїдів на прояви циркадіанного ритму. Показано, що екзогенні кортикостероїди впливають на фазові параметри циркадіанного ритму [3,

4, 8], що дозволило нам сформулювати гіпотезу про роль гіпоталамо-гіпофізарно-наднирникової вертикалі в регуляції циркадіанного ритму [2]. Дана гіпотеза добре узгоджується з підходами [12, 13]. Структурою, яка координує функціональну активність системи гіпофіз - кора наднирників в циркадіанному режимі виступають супрахіазматичні ядра (СХЯ). Ще в 1972 році [16] показав, що