СПОСОБ ПОДАВЛЕНИЯ РОСТА ОПУХОЛЕЙ
ANTITUMORIGENESIS METHOD

Настоящее изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано при лечении злокачественных опухолей.
12
Известен способ подавления роста опухолей путем применения бинарной каталитической системы, который заключается в последовательном введении животным с опухолями металлокомплекса (катализатор окисления субстрата) и аскорбиновой кислоты (субстрат окисления). Катализатор, накапливающийся в опухолевой ткани, приводит к каталитическому окислению субстрата, в результате чего происходит образование высокореакционных активных форм кислорода, в том числе свободных радикалов, обладающих высоким цитотоксичесим потенциалом. В качестве катализаторе применяются соли окта-4,5-карбоновой кислоты фталоцианина кобальта (Терафтал) [патент РФ 2106146, A61K 31/40, 10.03.98 г.] или ее эфиры (Эфитер) [патент РФ 2172319, C07F 15/06, 20.08.2001 г.], а также корриновое производное - оксиикобаламин (производное витамина В). Этот способ позволяет добиться ингибирования пролиферации опухолевых клеток человека in vitro, а также торможения роста опухоли и увеличения продолжительности жизни у животных с опухолями.
Наиболее близким к предлагаемому решению является способ подавления роста опухолей в эксперименте на животных (мыши и крысы) путем внутривенного последовательного введения 2-х лекарственных средств - катализатора субстрата окисления - натриевой соли окта-4,5-карбоксифталоцианина кобальта (Терафтал, ТФ) и аскорбиновой кислоты (Ак) («Российский химический журнал», 1998 г., том ХLП №5, стр.143-144).
Недостатком данного способа является, недостаточно высокая (средняя) противоопухолевая активность этих бинарных каталитических систем у животных с перевиваемыми опухолями.
Задачей предлагаемого изобретения является разработка такого способа подавления опухолевого роста, который бы обеспечил более выраженное и стойкое торможение роста опухоли у животных.
Для решения этой задачи предложен способ подавления опухолевого роста, сочетающий применение бинарных каталитических систем (БКС) «Металлокомплекс + Аскорбиновая кислота» и гипертермии.
Поставленная задача решается следующим образом:
животному внутривенно вводятся компоненты БКС: металлокомплекс (катализатор окисления субстрата) - аскорбиновая кислота (субстрат окисления) с последующим нагревом опухолевой ткани до температуры не ниже 41°С в течение времени не менее 5 минут.
Верхняя граница температуры и длительность ее поддержания определяются в каждом конкретном случае с учетом геометрии опухоли и способа ее нагрева, а также наличия вблизи нее важных органов и тканей, повреждение которых при нагреве недопустимо.
Способ осуществляют следующим образом.
Мышам с перевиваемыми злокачественными опухолями (саркомой и карциномой) внутривенно вводят металлокомплекс (катализатор окисления субстрата) в дозах от МПД (максимально переносимая доза) и ниже. Затем внутривенно вводят аскорбиновую кислоту (субстрат окисления) в дозах, соответствующих молярному соотношению металлокомплекс: Ак, равному 1:5-1:30.
В качестве катализатора используют:
Терафтал (Тф) - натриевая соль окта-4,5-карбоновой кислоты фталоцианина кобальта;
Эфитер-аддукт комплекса тетра метилпента (гекса) этиленгликолевого эфира фталоцианин-2,3,9,10,16,17,23,24-октакарбоновой кислоты с кобальтом (II) и поли-О-(1-гидрокси-2-пропил) циклогептадекстрина
Оксикобаламин (Ок)-Соα-[α-(5,6-диметилбензимидазатил)]-Соβ-оксикобамида гидрохлорид.
Нагрев опухоли проводят после введения компонентов БКС до температуры не ниже 41°С в течение времени не менее 5 мин.
Нагрев опухоли осуществляют сразу после введения субстрата окисления с помощью лазерного излучения с длиной волны от 0,8000 мкм. Температуру в опухоли контролируют игольчатой термопарой и поддерживают на заданном уровне в течение определенного времени.
Эффективность метода оценивают с использованием общепринятого в экспериментальной онкологии критерия - «Торможение роста опухоли» (ТРО, %), а так же дополнительного критерия - «Терапевтический выигрыш» (ТВ, %), который показывает, насколько повышается терапевтическая эффективность каждого метода лечения в отдельности при их комбинированном применении. ТВ вычисляют по формуле:
по
контроль
опыт
контроль
ТВТРО=[(РО-РО)/PO]×100, где
контроль
РО - средний объем опухоли у животных в контрольной группе, которых лечили только гипертермией или БКС;
опыт
РО - средний объем опухоли у животных в опытной группе, которые получали комбинированное лечение - гапертермия + БКС.
Примеры конкретного выполнения способа.
Примеры, характеризующие противоопухолевую эффективность комбинированного применения БКС на основе терафтала, эфитера, оксикобаламина и гипертермии представлены в таблице.
Примеры 1-3.
В качестве опухолевой модели используют опухоль Эрлиха. Терафтал вводят внутривенно в дозах от 4 мг/кг до 40 мг/кг. Аскорбиновую кислоту используют в дозах, соответствующих малярному соотношению Тф:Ак от 1:5-1:30. Нагрев опухоли осуществляют с помощью лазерного излучения с длиной волны, равной 1,06 мкм, до температуры 41°С-43°С. Заданную температуру поддерживают в течение 10-30 мин. Как видно из данных, представленных в таблице, комбинированное применение БКС «Тф+Ак» и гипертермии приводит к стойкому (в течение 16-26 дней после лечения) торможению роста опухоли на 82%-51% (повышение эффективности монотерапии с использованием только гипертермии на 72%-63%).
Пример 4.
В качестве опухолевой модели используют саркому S-37. Дозы компонентов БКС, а также режим проведения гипертермии аналогичны указанным в примере 3.
Как видно из таблицы, комбинированное применение БКС «Тф+Ак» и гипертермии у мышей с S-37 приводит к биологически-значимому торможению роста опухоли на уровне 60%-53% (сохранение эффекта более 14 дней, повышение эффективности монотерапии с использованием только гипертермии на 55%).
Примеры 5-6.
В качестве опухолевой модели используют опухоль Эрлиха. Эфитер вводят внутривенно в дозе, равной 125 мг/кг. Аскорбиновую кислоту используют в дозе, соответствующей молярному соотношению Эфитер:Ак, равному 1:30. Нагрев опухоли осуществляют с помощью лазерного излучения с длиной волны, равной 0,800 мкм до температуры 41°С-43°С. Заданную температуру поддерживают в течение 10-30 мин.
Как видно из данных, представленных в таблице, комбинированное применение БКС «Эфитер+Ак» в гипертермии приводит к стойкому (в течение 14-18 дней после лечения) торможению роста опухоли на 72%-53% (повышение эффективности монотерапии с использованием только гипертермии на 69%-48%).
Примеры 7-8.
В качестве опухолевой модели используют саркому S-37. Эфитер вводят внутривенно в дозах, равных 625 мг/кг и 1250 мг/кг Аскорбиновую кислоту используют в дозе, соответствующей молярному соотношению Эфитер:Ак, равному 1:30. Режим проведения гипертермии аналогичен и указан в примере 6.
Как видно из таблицы, комбинированное применение БКС «Эфитер+Ак» и гипертермии у мышей с S-37 приводит к биологически-значимому торможению роста опухоли на уровне 71%-51% (сохранение эффекта более 18 дней, повышение эффективности монотерапии с использованием только гипертермии на 72%-64%).
Примеры 9-11.
В качестве опухолевой модели используют опухоль Эрлиха.
Оксикобаламин вводят внутривенно в дозах, равных 85 мг/кг и 170 мг/кг. Аскорбиновую кислоту используют в дозе, соответствующей молярному соотношению Ок:Ак, равному 1:10. Нагрев опухоли осуществляют с помощью лазерного излучения с длиной волны, равной 0,800 мкм до температуры 43°С-45°С. Заданную температуру поддерживают в течение 10-30 мин.
Как видно из данных, представленных в таблице, комбинированное применение БКС «Оксикобаламин+Ак» и гипертермии приводит к торможению роста опухоли на 72%-53% (сохранение эффекта от 11 до 20 дней, повышение эффективности монотерапии с использованием только гипертермии на 73%-65%).
Примеры 12-13.
В качестве опухолевой модели используют саркому S-37.
Оксикобаламин вводят внутривенно в дозах, указанных в примерах 9 и 11. Аскорбиновую кислоту используют в дозе, соответствующей молярному соотношению Ок:Ак, равному 1:10 и 1:20. Режим проведения гипертермни аналогичен и указан в примере 9.
Как видно из таблицы, комбинированное применение БКС «Оксикобаламин+Ак» и гипертермии у мышей с S-37 приводит к биологически-значимому торможению роста опухоли на уровне 70%-55% (сохранение эффекта более 13 дней, повышение эффективности монотерапии с использованием только гипертермии на 85%-82%).
Таким образом, предлагаемый способ позволяет повысить терапевтическую эффективность монотерапии злокачественных опухолей с использованием БКС «Металлокомплекс + Аскорбиновая кислота» или гипертермии на 86-63%; (терапевтический выигрыш) и 85-48% (терапевтический выигрыш) соответственно.
Применение предлагаемого способа не ограничивается упомянутыми видами опухолей, при этом могут быть применены как иные дозы компонентов бинарной каталитической системы, так и температура нагрева опухоли.
Таблица 1
Противоопухолевая эффективность комбинированного применения БКС на основе «Терафтала», «Эфитера», «Оксикобаламина» и гипертермии у мышей с перевиваемыми злокачественными опухолями.
№ примера
Опухолевая модель
Доза катализатора
Молярное соотношение катализатор:Ак
Гипертермия
Противоопухолевая эффективность
Терапевтический выигрыш, %
t°C
продолжительность, мин
ТРО, %
длительность биологически-значимого эффекта, сут
по отношению к эффективности гипертермии
по отношению к эффективности БКС
БКС «Терафтал + Ак»→гипертермия
1
АОЭ
1/10 МПД
1:30
41
30
70-55
20
68
70
2
1/5 МПД
1:5
41
20
62-51
16
72
71
3
МПД
1:10
43
10
82-77
>26
63
71
4
S-37
МПД
1:10
43
10
60-53
>14
55
68
БКС «Эфитер + Ак»→гипертермия
5
АОЭ
1/10 МПД
1:30
41
30
72-54
18
69
65
6
1/10 МПД
1:30
43
10
64-53
14
48
63
7
S-37
<sup>1</sup>/<sub>2 </sub>МПД
1:30
43
10
68-65
14
64
71
8
МПД
1:30
43
10
71-51
>18
72
79
БКС «Оксикобаламин + Ак»→гипертермия
9
АОЭ
<sup>1</sup>/<sub>2 </sub>МПД
1:10
43
10
69-50
11
73
81
10
<sup>1</sup>/<sub>2 </sub>МПД
1:10
45
5
77-59
>13
65
80
11
МПД
1:10
45
5
86-66
20
68
84
12
S-37
<sup>1</sup>/<sub>2 </sub>МПД
1:20
43
10
70-65
>13
85
72
13
МПД
1:10
43
10
63-55
>13
82
86