ВЫЗЫВАЕМАЯ МЕДИКАМЕНТОЗНЫМИ СРЕДСТВАМИ ЛИПОАТРОФИЯ ДЛЯ КОСМЕТИЧЕСКИХ ЦЕЛЕЙ
DRUG-INDUCED LIPOATROPHY FOR COSMETIC PURPOSES

Изобретение относится к композиции, содержащей по меньшей мере один инъекционный кортикостероид и разбавитель, предпочтительно раствор анестетика, которая пригодна для получения лекарственных средств для уменьшения небольших жировых скоплений на лице и теле путем индукции атрофии жировых клеток.
В настоящее время подкожные скопления жира удаляют хирургическими способами с применением липосакции или непосредственного удаления хирургическим путем. В случае небольших жировых отложений, таких, которые возникают с возрастом в некоторых областях лица, липосакция является слишком агрессивным методом и связана с хорошо известными осложнениями или рисками.
Инъекционные лекарственные средства, такие как фосфатидилхолин (РРС) и натрия дезоксихолат, известные также как липорастворяющие агенты, также применялись в некоторых странах в течение последних нескольких лет (в частности, в Бразилии вплоть до 2002 г.), несмотря на отсутствие исследований, доказывающих их безопасность и эффективность. Более того, эти лекарственные средства также были связаны с тяжелыми побочными эффектами, включая гибель животных. (Paschoal, LH, Lourenço L, Ribeiro A, et al. Um alerta! Efeitos sistemicos e teciduais da fosfatidilcolina em suinos [poster]. Presented at 16° Congresso Brasileiro de Cirurgia Dermatologica. Porto de Galinhas June, 2004)
В заявке US 2005/0143347 описан способ удаления подкожных скоплений жира, а также препараты на водной основе, содержащие по меньшей мере один фосфолипид и/или по меньшей мере одну желчную кислоту и компонент, способствующий деградации жира, такой как рибофлавин. В препарат может быть добавлено противовоспалительное соединение.
Термин "кортикостероид" означает соединение из коры надпочечников. В технических терминах кортикостероид относится как к глюкокортикоидам, так и к минералокортикоидам (так как и те и другие представляют собой миметики гормонов, производимых корой надпочечников), но часто применяется как синоним термина глюкокортикоид. Глюкокортикоиды являются классом стероидных гормонов, характеризующимся способностью связываться с глюкокортикоидным рецептором (GR) и вызывать схожие эффекты. Глюкокортикоиды отличаются от минералокортикоидов и половых стероидов своими специфичными рецепторами, целевыми клетками и эффектами.
Глюкокортикоиды обладают сильными противовоспалительными и иммуносупрессорными свойствами. Это, в частности, очевидно, когда их вводят в фармакологических дозах, но также важно при нормальном развитии иммунных ответов. Благодаря этому глюкокортикоиды показаны для лечения множества различных состояний, включая аллергии, аутоиммунные заболевания и воспалительные заболевания, такие как астма (New England J Med 2005: 353: 1711-23).
Кортикостероиды можно применять местно, перорально или с помощью инъекций. Инъекционные кортикостероиды, применяемые в медицине в настоящее время, включают инъекционные кортикостероиды кратковременного действия, такие как кортизон и гидрокортизон; инъекционные кортикостероиды среднесрочного действия, такие как преднизолон, преднизолона тебутат, триамцинолон и метилпреднизолон, его производные, такие как метилпреднизолона ацетат; кортикостероиды длительного действия, такие как дексаметазон и его производные, включая дексаметазона натрия фосфат, и бетаметазон и его производные, такие как бетаметазона дипропионат, бетаметазона динатрия фосфат и бетаметазона ацетат и другие.
Триамцинолон и другие системные кортикостероиды обладают сильным противовоспалительным действием, что объясняет широкое применение этих соединений в медицине. Согласно базе данных Medline опубликовано более двадцати пяти тысяч статей по инъекционным кортикостероидам и более пяти тысяч статей по триамцинолону. Инъекционные кортикостероиды обычно запускают в серийное производство в виде стабильных водных суспензий, описание которых также имеется в заявках на патент и патентах, таких как US 6395294, принадлежащий Triesence (эксплуатируется компанией Alcon), действующий до 13 января 2020 г., относящийся к триамцинолона ацетониду в форме для интравитриальных инъекций.

Инъекционная суспензия триамцинолона ацетонида согласно Фармакопее США (Kenalog-40 Injection (Кеналог-40 для инъекций), Bristol-Myers Squibb Company, Италия) - это синтетический кортикостероид, разработанный для обеспечения системных иммуносупрессорных и противовоспалительных эффектов, а также других внутриочаговых или подочаговых местных эффектов при различных кожных заболеваниях и состояниях. Лекарственное средство стабильно при комнатной температуре и требует встряхивания перед применением.
Триамцинолон и/или другие инъекционные кортикостероиды обычно применяют в дерматологии для внутриочаговых инъекций, а также в других областях и при других заболеваниях, таких как воспаление суставов и боль. При внутриочаговых инъекциях кортикостероидов высокая концентрация лекарственного средства высвобождается непосредственно в области его действия с минимальным системным всасыванием. Считается, что эти лекарственные средства в высокой степени безопасны, имеют низкую стоимость и эффективны в случаях большого числа заболеваний и состояний, для пациентов разных возрастных групп. Полагают, что редкое применение и низкие дозы в высшей мере безопасны, в том числе для пациентов с тяжелыми заболеваниями.
Процесс старения вызывается внутренним и внешним старением, а также изменениями твердых и мягких тканей. Гиперактивность мышц вызывает появление динамических морщин и в настоящее время исправляется с помощью ботулинового токсина; потери объема твердых и мягких тканей сейчас исправляют с применением наполнителей; изменения поверхностей исправляют с помощью абляционных и неабляционных методик, а также с применением местных ретиноидов и других активных веществ. На текущий момент не существует одобренных для медицинского применения лекарственных средств для избавления от связанного с возрастом скопления жира. Сообщается, что скопления жировой ткани, подобные тем, что образуются под глазами, на животе или на бедрах людей с избыточной массой тела, сокращаются, и, как утверждают, наблюдаются эстетические улучшения во внешнем виде у получавших лечение людей, которым вводили подкожные инъекции препарата Lipostabil N I.V. (Липостабил N в/в) (Patricia Guedes Rittes, The Use of Phosphatidylcholine for Correction of Lower Lid Bulging Due to Prominent Fat Pads, Dermatol. Surg. 2001: 27: 391-392). Остаточные небольшие отложения жира также являются обычными жалобами после липосакции.
Примечательно, что в попытке найти эффективные соединения для нехирургического удаления подкожных скоплений жира к настоящему моменту обнаружено, что подкожное введение триамцинолона и/или других кортикостероидов в низких дозах и с небольшим количеством процедур, которое до настоящего времени применялось в случае многих заболеваний и состояний, также приводит к безопасной и эффективной регрессии небольших жировых отложений на лице и теле.
По этой причине изобретение относится к применению композиции содержащей:
а) по меньшей мере один кортикостероид;
б) возможно разбавитель;
в) возможно по меньшей мере один раствор анестетика, содержащий или не содержащий сосудосуживающее средство;
г) возможно один компонент для предотвращения атрофии кожи;
д) раствор натрия хлорида или раствор с физиологическим значением рН для получения лекарственного средства для уменьшения небольших областей подкожных скоплений жира.
В соответствии с другим и предпочтительным воплощением, изобретение относится к применению композиции, содержащей:
а) по меньшей мере один кортикостероид;
б) возможно по меньшей мере один раствор анестетика, содержащий или не содержащий сосудосуживающее средство;
в) возможно один компонент для предотвращения атрофии кожи;
г) раствор натрия хлорида или раствор с физиологическим значением рН для получения лекарственного средства для уменьшения небольших областей подкожных скоплений жира.
Изобретение дополнительно относится к применению композиции содержащей:
а) по меньшей мере один кортикостероид;
б) возможно разбавитель;
в) возможно один компонент для предотвращения атрофии кожи;
г) раствор натрия хлорида или раствор с физиологическим значением рН для получения лекарственного средства для уменьшения небольших областей подкожных скоплений жира.
В контексте настоящего изобретения композиция может состоять более чем из одного кортикостероида и, например, из двух или нескольких в комбинации, в одной и той же физиологической среде.
Изобретение дополнительно относится к применению композиции содержащей:
а) по меньшей мере два или несколько кортикостероидов;
б) возможно по меньшей мере один раствор анестетика и
в) раствор натрия хлорида или раствор с физиологическим значением рН для получения лекарственного средства для уменьшения небольших областей подкожных скоплений жира.
Изобретение дополнительно относится к применению композиции содержащей:
а) по меньшей мере один или нескольких кортикостероидов;
б) возможно разбавитель;
в) по меньшей мере один раствор анестетика, содержащий или не содержащий сосудосуживающее средство;
г) по меньшей мере одно активное вещество для разрушения жира, такого как фосфолипиды или дезоксихолат;
д) по меньшей мере один компонент для предотвращения атрофии кожи или распространения продукта;
е) раствор натрия хлорида или раствор с физиологическим значением рН для получения лекарственного средства для уменьшения небольших областей подкожных скоплений жира.
Изобретение дополнительно относится к применению композиции содержащей:
а) по меньшей мере один кортикостероид;
б) возможно разбавитель;
в) по меньшей мере один раствор анестетика, содержащий или не содержащий сосудосуживающее средство;
г) компонент, способствующий разрушению жира;
д) по меньшей мере один компонент для предотвращения атрофии кожи;
е) раствор натрия хлорида или раствор с физиологическим значением рН для получения лекарственного средства для уменьшения небольших областей подкожных скоплений жира.
Изобретение дополнительно относится к применению композиций для получения лекарственного средства для избавления от небольших жировых скоплений на лице и теле, включая остаточные скопления после липосакции и другие локальные жировые скопления.
Изобретение дополнительно относится к применению композиций для получения лекарственного средства для лечения нарушений распределения жира нежелательной природы, таких как обширные области образования целлюлита или опухоли жировой ткани.
Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является способ уменьшения образования или снижения объема небольших отложений жира, при котором нуждающемуся в этом пациенту вводят достаточное количество композиции, содержащей по меньшей мере один инъекционный кортикостероид с физиологически приемлемой средой. Указанная композиция может дополнительно содержать по меньшей мере одно анестетическое средство и/или по меньшей мере один компонент для предотвращения атрофии кожи. В предпочтительном воплощении указанную композицию вводят нуждающемуся в этом пациенту посредством местных инъекций в области подкожных скоплений жира.
Под разбавителем понимают любой приемлемый разбавитель инъекционного кортикостероида, который предпочтительно является 0,9% раствором натрия хлорида, или раствором натрия хлорида с анестетиком, или просто раствором анестетика. Инъекционные растворы анестетика являются предпочтительными в качестве разбавителя для того, чтобы сделать процедуру менее болезненной. Большинство часто используемых растворов анестетика содержат в качестве активного вещества лидокаин, но могут применяться бупивакаин и другие.
В другом варианте воплощения изобретения в инъекционные растворы анестетика включают сосудосуживающие средства и таким образом способствуют тому, чтобы активное вещество сохранялось в области инъекции, и повышают безопасную дозу анестетиков. Наиболее часто применяемыми сосудосуживающими средствами являются эпинефрин и фенилэфрин.
Под физиологически приемлемой средой понимается среда, совместимая с внутриочаговой или подкожной инъекцией. Эта среда может быть приготовлена заранее или таким образом, чтобы ее приготавливали непосредственно перед применением.
Благодаря применению композиций по изобретению можно избежать указанных выше рисков и побочных эффектов хирургических способов лечения и таковых, возникающих при применении инъекционных липорастворяющих агентов в используемых сейчас дозах. Кроме того, лечение является минимально инвазивным, амбулаторным способом, демонстрирующим существенную экономическую эффективность.
Противопоказания для применения системных кортикостероидов включают диабет, инфекционные заболевания, ВИЧ, психиатрические нарушения, субарахноидальное кровоизлияние и другие специфичные состояния.
Исследования показывают, что небольшие дозы системных кортикостероидов в течение коротких периодов времени можно считать безопасными для пациентов, не имеющих указанных выше противопоказаний. Дозы для местных инъекций (например, внутрисуставных, интрабурсальных, внутрикожных, внутриочаговых) приводятся только в виде диапазонов. Безопасная доза триамцинолона составляет менее 0,15 мг/кг. Фактическая дозировка зависит от размера очага повреждения и тяжести состояния, подвергаемого лечению.
Наиболее безопасным режимом применения кортикостероидов называют менее 1 недели в рекомендованных дозах. Частые применения и высокие дозы этих соединений могут вызывать системные побочные эффекты. Даже малые дозы, если применяются в течение долгих периодов времени, также могут вызывать системные побочные эффекты.
Хотя польза глюкокортикоидной терапии является следствием кратковременных изменений, затрагивающих сосуды, и ограниченной иммуносупрессии, длительная или высокодозовая глюкокортикоидная терапия обладает множественными побочными эффектами (Pharmacol Ther 2002; 96: 23-46). Лечение глюкокортикоидами может вызвать гипертонию благодаря двум различным механизмам: один включает задержку натрия почками и последующее повышение объема циркулирующей крови; второй является результатом усиления вазопрессорных ответов на ангиотензин II и катехоламины (Cardiovas Res 1999; 41: 55-64). Даже ингаляционные глюкокортикоиды абсорбируются системой кровообращения и также вызывают побочные эффекты, такие как снижение скорости роста у детей (J Allergy Clin Immunol 2003; 112: Suppl 3: s1-s40; Arch Inter Med 1999: 159: 941-55).
Самыми известными побочными эффектами перорального и парентерального применения кортикостероидов являются атрофия надпочечника, синдром Иценко-Кушинга, дислипидемия, гипертония, тромбоз, васкулит, изменения поведения, познавательной способности, памяти и настроения (т.е. индуцированные глюкокортикоидами психозы), церебральная атрофия, желудочно-кишечное кровотечение, панкреатит, пептическая язва, активация латентных вирусов, оппортунистические инфекции, замедленное заживление ран, эритема, гипертрихоз, периоральный дерматит, петехия, индуцированные глюкокортикоидами угри, красные стрии, телеангиэктазия, атрофия кожи (в том числе при единичных инъекциях триамцинолона в дозировке 10 мг или 25 мг гидрокортизона), некроз кости, мышечная атрофия, остеопороз, замедление роста длинных костей, катаракта, глаукома, задержка полового созревания, замедленный рост плода, гипогонадизм (New England J Med 2005: 353; 1711-23; British Journal of Rheumatology 1991; 30: 39-44).
В опубликованном недавно обзоре показано, что в результате кратковременного перорального приема кортикостероидов могут проявляться такие побочные эффекты, как аваскулярный некроз и в нескольких случаях - фатальная ветряная оспа у иммунокомпетентных пациентов. Тяжелые изменения настроения и психотические реакции редко непредсказуемо возникают при кратковременном приеме кортикостероидов. Эти явления редки, и большинство случаев краткосрочной кортикостероидной терапии не вызывают проблем. Обзор литературы ясно свидетельствует о малой вероятности того, что короткий курс кортикостероидов в течение 1 недели, при отсутствии специфических противопоказаний будет вреден (возможно, за исключением психотических или препсихотических эпизодов (J Cutan Med Surg. 2008; 12(2): 77-81).
Триамцинолона ацетонид применяли в виде интравитриальной инъекции с некоторыми осложнениями, такими как инфекционный эндофтальмит, кратковременная окклюзия центральной артерии сетчатки, изъязвления конъюнктивы, отслойка сетчатки и потенциальная реактивация цитомегаловирусного ретинита и задняя субкапсулярная катаракта (Opthhalmologe. 2004 Feb; 101(2): 121-8., Ophtalmol. 2008 Sep; 31(7): 693-8; J Drugs Dermatol. 2008; 7(8): 757-61). Внутриочаговое введение триамцинолона ацетонида экстенсивно применяли для лечения гипертрофических и келоидных рубцов. Отмечено мало осложнений, и обычно это местное изменение цвета кожи, выраженные сосудистые тени или атрофия подкожной клетчатки. В то же время, ранее был описан случай синдрома Иценко-Кушинга после внутриочагового введения триамцинолона ацетата (Ann Plast Surg 1996 May; 36(5): 508-11).
Термин "внутриочаговые инъекции" означает, что инъекции вводят в конкретную область, состояние или очаг. Однако введение кортикостероидов в контексте настоящего изобретения предпочтительно производят подкожно, в области жировых отложений, расположенных на лице и теле человека.
Не только ацетонид, но также и другие формы триамцинолона, такие как гексацетонид, могут применяться для парентеральных и/или внутриочаговых и/или подкожных инъекций. Инъекционные кортикостероиды кратковременного действия являются предпочтительными для применения при этом медицинском показании.
Побочные эффекты внутриочаговых инъекций триамцинолона и других инъекционных кортикостероидов при применении в дерматологии включают изменение цвета кожи, атрофию кожи и риск системных побочных эффектов, если применяются высокие дозы и частое введение инъекций этого соединения.
3
Паризьер и Мюррей описали повышенный риск атрофии кожи при концентрациях триамцинолона ацетонида выше 5 мг/см (Pariser H, Murray PF. Intralesional Injections of Triamcinolone. Effects of different concentrations on psoriatic lesions. Arch Dermatol. 1963 Feb; 87: 183-7).
Инъекции в поверхностный слой дермы могут приводить к начальному отторжению эпидермиса и персистентной атрофии эпидермиса, тогда как инъекции в глубокий слой дермы или подкожную основу могут приводить к различной степени потерям жира с минимальным изменением эпидермиса (Donofrio LM. Panfacil volume restoration with fat. Dermatol Surg 2005; 31: 1496-1505).
Помимо атрофии кожи побочные эффекты, затрагивающие кожу и возникающие в результате внутриочаговых инъекций в кожу и/или подкожную основу, включают изменение цвета кожи, асимметричное уменьшение объемов с последующим провисанием вышележащей кожи. Когда применения касаются подкожного жира, эти местные побочные эффекты в основном относятся к неглубоким инъекциям. Риски возникновения местных побочных эффектов, таких как некроз и атрофия кожи, являются редкими; местная атрофия может быть желательна только для жировой ткани, но не для кожи (эпидермиса или дермы).
Термин "местный анестетик" означает инъекционные и/или топические соединения. Инъекционные анестетические соединения выбраны из мепивакаина, бупивакаина, ропивакаина; хлоропрокаина, прокаина, артикаина/эпинефрина и лидокаина и могут применяться в качестве разбавителя. Для уменьшения болезненности инъекций могут применяться местные анестетические кремы и охлаждающие средства.
Растворы местных анестетиков могут содержать или не содержать субстанцию, которая вызывает сужение сосудов, такую как адреналин, фенилэфрин и другие. Сосудосуживающие средства, добавленные в раствор анестетика, могут ограничивать и усиливать местные эффекты, а также позволяют повышать безопасную дозу местного анестетика, с 4 до 7 мг/кг лидокаина. В ходе исследований, проведенных Джефри Клайн (Jeffrey Klein), было также выяснено, что безопасная доза местных анестетиков может достигать 35 мг/кг при применении их для инфильтрационной анестезии.
Приемлемая средняя доза 4 мг триамцинолона, растворенного в растворе местного анестетика, в месяц в течение 3 или 4 месяцев рекомендована для обработки локальных жировых скоплений.
Композиции по изобретению получают, например, растворяя 0,1 мл триамцинолона ацетонида (40 мг/мл) и 0,2 мл лидокаина в фенилэфрине. Также могут быть добавлены антиатрофический или липорастворяющий агент.
Раствор или дисперсия, содержащие активное лекарственное вещество (кортикостероиды), обычно являются концентрированными, и впоследствии в них добавляют разбавитель для повышения степени разбавления. В соответствии с другим вариантом воплощения раствор анестетика добавляют в качестве разбавителя или вместо разбавителя для повышения степени разбавления и обеспечения более комфортной для пациентов процедуры. Получение композиций по изобретению обычно осуществляют в момент применения.
В соответствии с другим вариантом раствор или дисперсия, содержащая активное лекарственное вещество (кортикостероиды), содержит приемлемую безопасную дозу и должным образом разведена, и добавление или не добавление раствора анестетика остается на усмотрение врача.
Одновременное введение композиций и лекарственных форм, применяемых в соответствии с изобретением, также может происходить при некоторых вариантах применения посредством инфильтрационных способов при которых используют гидростатическое давление для обеспечения однородности распределения и повышения безопасности и эффективности процедуры. Это может быть достигнуто растворением препаратов по изобретению в больших объемах раствора натрия хлорида и/или других необходимых фармакологических агентов. Также могут производиться изменения способов, путем проведения перед инъекцией активного лекарственного средства (триамцинолона или ему подобного) местной инфильтрационой анестезии.
В контексте настоящего изобретения в рецептуру могут быть добавлены дополнительные ингредиенты.
Композиция(ии), применяемая в соответствии с изобретением и сопоставимые лекарственные формы вводят с применением подкожных инъекций в жировую ткань, также называемых "местными" или "внутриочаговыми" инъекциями. В случае косметической липоатрофии (липоатрофии для косметических целей) предпочтительными являются подкожные инъекции в глубокие слои.
Пригодные препараты и лекарственные формы могут быть представлены суспензиями, эмульсиями или инъекционными растворами и продуктами с пролонгированным высвобождением активных веществ, при производстве которых применяют стандартные вспомогательные средства. Препараты также могут быть в форме концентрированного раствора, сухой субстанции или лиофилизатов, например для повышения стабильности.
Эти фармацевтические продукты предпочтительно получают и вводят в единицах дозирования, при этом каждая единица содержит определенную дозу композиции(ий) в качестве активного вещества. В случае формы в виде растворов для инъекций в ампулах эта доза может корректироваться, предпочтительно в диапазоне примерно от 3 мг до 10 мг триамцинолона ацетонида, или эквивалентных доз других инъекционных кортикостероидов.
Месячные дозы, необходимые для лечения взрослого пациента, в зависимости от размера обрабатываемой жировой ткани, при введении растворов для инъекций составляют от 3 мг до 10 мг, предпочтительно от 3 мг до 5 мг триамцинолона ацетонида, или эквивалентные дозы других инъекционных кортикостероидов.
Пригодные препараты и лекарственные формы для инъекций также могут быть разбавлены перед введением, предпочтительно раствором натрия хлорида. Однако при некоторых обстоятельствах могут также быть приемлемы более высокие или более низкие месячные дозы. Размер дозы также зависит от обрабатываемой площади, заболевания, состояния или количества и/или толщины обрабатываемой жировой ткани.
Введение месячной дозы может производиться как посредством разовой дозы в форме разовой единицы дозирования, так и посредством множества малых единиц дозирования и множественных дозировок разделенных доз, повторяемых через определенные интервалы времени.
Термин "нарушения распределения подкожного жира" обозначает жировую ткань в теле человека и животных, которая появляется в виде генетически обусловленных или вызванных питанием отложений жира в форме локальных скоплений жировой ткани и может восприниматься как нарушающая эстетический вид таких критических областей, как живот, ягодицы, боковые поверхности таза и бедер, колено, голени, бедра, плеч, подбородок, щеки. Нарушения также могут включать дистрофические разрастания адипоцитов, такие как доброкачественные разрастания жировых клеток, например при липомах.
3
3
Термин "небольшая локализованная область скопления жира" означает все области скопления жира от 10 см до 30 см, расположенные на лице или теле, которые появляются из-за увеличения количества или размера жировых клеток. К ним относятся жировые скопления в околощечной области, под глазами, в подчелюстной, предчелюстной области, небольшие выступающие области на животе и/или спине, скопления в области талии, выступающие области на ягодицах, а также избыточный ответ на хирургические процедуры, такие как липосакция и субцизия. Их также считают косметическими дефектами.
Термин "атрофия адипоцитов" означает уменьшение размера и/или количества адипоцитов согласно данным биопсии кожи. Такая атрофия адипоцитов приводит к уменьшению обрабатываемых небольших локальных жировых отложений.
Согласно имеющимся обширным знаниям и опубликованным данным триамцинолон и его производные, а также другие парентеральные кортикостероиды считаются в высокой степени безопасными. В настоящем патенте описано новое возможное применение местных инъекций триамцинолона, также называемых "местными" или "внутриочаговыми" инъекциями, для стимуляции косметической липоатрофии небольших локальных жировых отложений путем уменьшения размера адипоцитов и толщины жирового слоя. Это быстрый, эффективный, экономичный способ с низкими рисками, полезный для косметических целей.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
На фигуре 1 представлено гистологическое изображение, демонстрирующее жировую ткань при окраске гематоксилином и эозином перед обработкой и количественные показатели (в пикселах) некоторых адипоцитов при одинаковом увеличении.
На фигуре 2 представлено гистологическое изображение, демонстрирующее образец жировой ткани из той же области, что и на фигуре 1, полученный при биопсии кожи через один месяц после разовой обработки с применением местной инъекции триамцинолона. Наблюдается уменьшение среднего диаметра адипоцитов в обработанной области.
На фигурах 1 и 2 показаны результаты морфометрии, проведенной на биоптатах, взятых из надлобковой области до обработки с применением разовой инъекции триамцинолона (фигура 1) и через один месяц после обработки (фигура 2). Среднее количество адипоцитов, наблюдаемых в оптическом поле при одном и том же увеличении, увеличилось с 4 до 7 адипоцитов на поле. Средняя площадь адипоцитов уменьшилась с 31661 до 21705 пикселов, а их средний диаметр уменьшился со 190 до 153 пикселов.
На фигурах 3 и 4 представлены результаты МРТ-исследования, проведенного до (фигура 3) и после (фигура 4) разового сеанса обработки с применением инъекций триамцинолона. Наблюдалось уменьшение на 27,3% толщины исследуемой области жировых отложений на лице: 1,1 см до обработки и 0,8 см после.
На фигурах 5 и 6 показано изображение одного и того же пациента с указанием областей инъекций триамцинолона, до (фигура 5) и через один месяц после (фигура 6) разового сеанса инъекций триамцинолона.
Настоящее изобретение описывается следующим примером, который является одним из нескольких вариантов воплощения.
Пример 1
Ретроспективная выборка пациентов, получавших лечение, представлена с целью описания нового терапевтического способа воздействия для избавления от небольших локальных жировых скоплений на лице, которые не дают лицу выглядеть молодо и красиво. Более того, имеется потребность в минимально инвазивном терапевтическом способе безопасного избавления от небольших локальных жировых скоплений на лице.
СХЕМА И МЕТОДЫ ЭКСПЕРИМЕНТА

3
Лечение серии случаев небольших локальных жировых отложений на лице с применением местного введения триамцинолона проводили с марта 2005 г. по октябрь 2008 г. в частной клинике в Порту-Алегри, на юге Бразилии. В настоящую выборку были включены пятьдесят шесть пациенток, имевших области локальных жировых скоплений на лице. Они получали инъекции триамцинолона (инъекции препарата Kenagol-40 (Кеналог-40)), разбавленного раствором анестетика (0,02 г/мл лидокаина с 0,0004 г/мл фенилэфрина Novocol (Новокол)), в различных концентрациях и с разным числом введений (до 3 инъекций, по одной в месяц), в соответствии с потребностями пациентки. Обрабатываемыми областями были нижнечелюстная и подподбородочная область и нижние веки. Пациентки получали инъекции в эти области жировых скоплений на лице с помощью шприца 0,3 см BD Ultra Fine II с короткой иглой. Все инъекции производили подкожно, на глубину 4-7 мм ниже поверхности кожи. Небольшие объемы (от 0,01 до 0,02) разбавленного триамцинолона инъецировали на расстоянии 1 см друг от друга в обрабатываемых областях.
Одной пациентке провели исследование магнитно-резонансной томографией (МРТ) лица перед и после инъекций триамцинолона для демонстрации результатов исходя из изменений толщины подкожной ткани. Исследование магнитно-резонансной томографией проводили на приборе 1.5 Tesia Closed Bore Scanner (Magnetom Symphony Maestro Class, Сименс, Эрланген, Германия) с соответствующими гибкими катушками. Т1-взвешенные (600 мс/14 мс, время повторения/время эхо) и Т2-взвешенные (2500 мс/45 мс, TR/TE) быстрые спин-эхо последовательности проводили во фронтальной, осевой и сагиттальной плоскостях, с акцентом на сагиттальную плоскость. Оценку МРТ-изображений осуществлял опытный радиолог. Толщину подкожной жировой ткани измеряли с применением программного обеспечения Syngo (Сименс, Эрланген, Германия) в миллиметрах (мм).
Еще одной пациентке провели пункционную биопсию 3 мм (одну в подподбородочной области и другую в надлобковой области) до и после разового сеанса лечения. Гистологические образцы подкожной ткани окрашивали гематоксилином и эозином (окраска ГЭ), а также проводили проточную цитометрию гистологических образцов до и после обработки.
Медицинские карты содержали записи об основных хирургических косметических процедурах, выполненных в сочетании с инъекциями триамцинолона в частной дерматологической клинике, где проводилось исследование.
Был проведен ретроспективный обзор карт 56 пациенток, имевших области локальных жировых скоплений на лице, которые получали лечение инъекциями триамцинолона, разбавленного коммерческой анестетической композицией. Все пациентки были женщинами европеоидной расы со средним возрастом 57,2±12,2 лет. Демографические данные и параметры применения триамцинолона были получены из архивов клиники, особое внимание обращали на основные области приложения, разбавление лекарственного средства и количество сеансов. Эти данные представлены в таблице 1.
Таблица 1
Группы
Количество субъектов
Возраст (лет)
Средняя доза (мг) триамцинолона (на одного человека)
Средний вводимый объем (мл) разбавленного триамцинолона
Средний объем (мл) раствора анестетика в композиции
Соотношение триамцинолона в растворе анестетика
Нижнечелюстная область
37
59±12
5,2
0,13
0,27
1:2,1
Подподбородочная область
11
52±08
4,8
0,12
0,2
1:1,7
Нижние веки
8
55±16
3,2
0,08
0,16
1:2
Возраст указан как средний ± стандартное отклонение.
Что касается частоты инъекций, то их проводили следующим образом: один сеанс для подподбородочной зоны; один или два сеанса для подглазничной области (62,5% пациенток этой группы прошли один сеанс и 37,5% прошли два сеанса); от одного до трех сеансов для нижнечелюстной области (70,3% пациенток этой группы прошли один сеанс, 27% прошли два сеанса и 2,7% прошли три сеанса).
Пятидесяти семи процентам пациенток проводили еще одну косметическую процедуру в тот же день, что и сеанс хирургического лечения. Эти пациентки получили инъекции триамцинолона, и 30,3% также ввели наполнители; 16% также ввели ботулиновый токсин (ВТ) и 10,71% ввели оба препарата (наполнители и ВТ) в сочетании с инъекциями триамцинолона.
Двадцать девять пациенток (51,78%) повторно посетили клинику для проведения оценки. Все они были в высокой степени удовлетворены результатами процедуры, и у них не отмечалось серьезных нежелательных явлений. Врач, проводивший оценку результатов у этих пациенток, считает, что у них наблюдалось хорошо выраженное клиническое и косметическое улучшение овала лица благодаря уменьшению областей жировых скоплений, как видно на фигурах, сделанных до и после лечения (фигуры 4 и 5). Двадцать семь пациенток не вернулись в клинику для проведения оценки, поэтому для них отсутствуют данные по степени удовлетворенности пациента и клиническому улучшению.
МРТ-снимки высокого разрешения, сделанные в осевой плоскости, показали, что имелось существенное уменьшение подкожной жировой ткани в обработанной области (нижнечелюстной). Уменьшение толщины жировой ткани, согласно МРТ, составило 37,5% в нижнечелюстной области (с 0,8 до 0,5 см) и 33,3% в подподбородочной области (с 0,6 до 0,4 см) (фигуры 3 и 4).
Гистологический анализ продемонстрировал уменьшение объема адипоцитов в местах инъекций примерно на 30%, как видно из результатов биопсии, сделанной до и после разовой обработки. Результаты проточной цитометрии показали уменьшение среднего диаметра адипоцитов, увеличение количества адипоцитов, наблюдаемых в оптическом поле при одном и том же увеличении (с 4 до 7). (Фигуры 1 и 2).
В этой группе пациенток были отмечены несколько случаев местных побочных эффектов. Большинство пациенток испытывали боль и легкую эритему во время или сразу после инъекций. У многих пациенток имелись гематомы в различных количествах и различных размеров, которые спонтанно исчезли через несколько дней. Тяжелых местных или системных побочных эффектов у пациенток, получавших лечение с применением данной новой методики, не наблюдалось. Лабораторные исследования для оценки потенциального системного всасывания лекарственного средства не проводили.
Косметические местные побочные эффекты, которые были отмечены у трех пациенток, описаны ниже:
- один случай вдавливания рельефа кожи в области нижнего века, появившегося через 2 месяца после инъекции. Лечение не проводилось, и вдавливание исчезло через 1 месяц;
- один случай атрофии кожи и подкожной клетчатки, вызванной случайно произведенными поверхностными инъекциями. Это произошло из-за того, что пациентка продолжала разговаривать во время инъекций в нижнечелюстную область. Дефект был исправлен с применением инъекций малых объемов наполнителя на основе гиалуроновой кислоты (Restylane - Q-Med);
- отмечен один случай повышенной вялости кожи в нижнечелюстной области, несмотря на то, что данная пациентка никогда не жаловалась на это. Вялость можно лечить радиочастотной обработкой инфракрасным светом;
- один случай асимметрии передних областей жировых скоплений на шее. Коррекцию провели с помощью второго сеанса инъекций триамцинолона.
Также может наблюдаться субоптимальный ответ.
Имеется показание к проведению небольшого количества ежемесячных инъекций композиции из-за риска системных эффектов кортикостероидов.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Подкожная жировая ткань на лице разделена на отдельные анатомические компартменты: носогубная жировая ткань, жировая ткань щек, жировая ткань лба и висков, окологлазная жировая ткань и жировая ткань области челюстей.
Для молодого лица характерны наполненность и плавные переходы между подкожными компартментами. Старение лица, в частности, характеризуется тем, как эти компартменты изменяются с возрастом. Старение в ряде случаев ведет к резким изменениям овала лица между этими областями посредством потери объемов и неправильного расположения данных компартментов. Молодое лицо выглядит как треугольник, у которого основание обращено вверх. На стареющем лице скопление жира вокруг нижнечелюстной кости придает ему вид треугольника, у которого основание обращено вниз.
Очень мало исследований посвящено разрешению проблемы связанных с возрастом жировых отложений на лице, которые являются частыми жалобами и усиливают провисание кожи. Для коррекции этих проблем обычно обращаются за хирургическими процедурами. (Hexsel D, Serra M, Mazzuco R, Dal'Forno T, Zechmeister D. J Drugs Dermatol. 2003 Oct; 2(5): 511-8; Rotunda AM, Kolodney MS. Dermatol Surg. 2006; 32(4): 465-80).
Малые дозы триамцинолона в виде внутриочаговых и местных инъекций в основном применяют в дерматологии для лечения многих состояний кожи, таких как келоидные рубцы и другие. Согласно имеющимся обширным знаниям и опубликованным данным внутриочаговые инъекции триамцинолона считаются в высокой степени безопасными.
Внутриочаговые инъекции кортикостероидов высвобождают высокую концентрацию лекарственного средства непосредственно в области его действия, с минимальным системным всасыванием (Firozz, 1995). Среди множества кортикостероидов, применяемых для инъекций, триамцинолон и его производные наиболее часто применяют в дерматологии (Firozz, 1995), и триамцинолон является более приемлемым благодаря его физическим характеристикам (Callen, 1981).
Настоящая заявка на патент описывает новое возможное применение этого лекарственного средства в виде внутриочаговых и местных инъекций, для стимуляции косметической липоатрофии на лице путем уменьшения размера адипоцитов, а также толщины жирового слоя.
Это быстрый, эффективный, экономичный, в минимальной степени инвазивный способ с низкими рисками, полезный для косметических целей.