СРЕДСТВА ИНГИБИРОВАНИЯ ЭКСПРЕССИИ ПРОТЕИНКИНАЗЫ 3

1. Молекула нуклеиновой кислоты, содержащая двунитевую структуру,
при этом двунитевая структура содержит первую нить и вторую нить,
при этом первая нить содержит первый участок следующих друг за другом нуклеотидов, и указанный первый участок, по меньшей мере, частично комплементарен нуклеиновой кислоте-мишени, и
при этом вторая нить содержит второй участок непрерывно следующих друг за другом нуклеотидов, и указанный второй участок, по меньшей мере, частично комплементарен первому участку,
при этом первый участок содержит последовательность нуклеиновой кислоты, которая, по меньшей мере, частично комплементарна нуклеотидной коровой последовательности в последовательности нуклеиновой кислоты согласно SEQ.ID.No. 1 (NM_013355) или ее части,
при этом нуклеотидная коровая последовательность содержит нуклеотидную последовательность
от положения нуклеотида 482 до положения 500 в SEQ.ID.No. 1 (SEQ.ID.No. 2);
от положения нуклеотида 1555 до положения 1573 в SEQ.ID.No. 1 (SEQ.ID.No. 4);
от положения нуклеотида 1556 до положения 1574 в SEQ.ID.No. 1 (SEQ.ID.No. 6);
от положения нуклеотида 1559 до положения 1577 в SEQ.ID.No. 1 (SEQ.ID.No. 8);
от положения нуклеотида 1566 до положения 1584 в SEQ.ID.No. 1 (SEQ.ID.No. 10);
от положения нуклеотида 2094 до положения 2112 в SEQ.ID.No. 1 (SEQ.ID.No. 12);
от положения нуклеотида 2102 до положения 2120 в SEQ.ID.No. 1 (SEQ.ID.No. 14);
от положения нуклеотида 2286 до положения 2304 в SEQ.ID.No. 1 (SEQ.ID.No. 16);
от положения нуклеотида 2761 до положения 2779 в SEQ. ID.No. 1 (SEQ.ID.No. 18);
от положения нуклеотида 2763 до положения 2781 в SEQ. ID.No. 1 (SEQ.ID.No. 20);
от положения нуклеотида 2764 до положения 2782 в SEQ. ID.No. 1 (SEQ.ID.No. 22);
от положения нуклеотида 2843 до положения 2861 в SEQ. ID.No. 1 (SEQ.ID.No. 24);
от положения нуклеотида 2844 до положения 2862 в SEQ. ID.No. 1 (SEQ.ID.No. 26); или
от положения нуклеотида 2846 до положения 2864 в SEQ. ID.No. 1 (SEQ.ID.No. 28),
предпочтительно нуклеотидная коровая последовательность содержит нуклеотидную последовательность
от положения нуклеотида 1555 до положения 1573 в SEQ. ID.No. 1 (SEQ.ID.No. 4);
от положения нуклеотида 1556 до положения 1574 в SEQ. ID.No. 1 (SEQ.ID.No. 6);
от положения нуклеотида 1559 до положения 1577 в SEQ. ID.No. 1 (SEQ.ID.No. 8);
от положения нуклеотида 1566 до положения 1584 в SEQ. ID.No. 1 (SEQ.ID.No. 10);
от положения нуклеотида 2094 до положения 2112 в SEQ. ID.No. 1 (SEQ.ID.No. 12); или
от положения нуклеотида 2286 до положения 2304 в SEQ. ID.No. 1 (SEQ.ID.No. 16),
при этом предпочтительно первый участок дополнительно, по меньшей мере, частично комплементарен области, предшествующей 5'-концу нуклеотидной коровой последовательности и/или области, следующей за 3'-концом нуклеотидной коровой последовательности.
2. Нуклеиновая кислота по п.1, где первый участок комплементарен нуклеотидной коровой последовательности или ее части.
3. Нуклеиновая кислота по п.1, где первый участок дополнительно комплементарен области, следующей за 3'-концом нуклеотидной коровой последовательности, и/или области, предшествующей 5'-концу нуклеотидной коровой последовательности.
4. Нуклеиновая кислота по п.1, где первый участок комплементарен нуклеиновой кислоте-мишени на протяжении 18-29 нуклеотидов, предпочтительно 19-25 нуклеотидов и более предпочтительно 19-23 нуклеотидов.
5. Нуклеиновая кислота по п.4, где нуклеотиды представляют собой непрерывно следующие друг за другом нуклеотиды.
6. Нуклеиновая кислота по п.1, где первый участок и/или второй участок содержит от 18 до 29 непрерывно следующих друг за другом нуклеотидов, предпочтительно от 19 до 25 непрерывно следующих друг за другом нуклеотидов и более предпочтительно от 19 до 23 непрерывно следующих друг за другом нуклеотидов.
7. Нуклеиновая кислота по п.1, где первая нить состоит из первого участка и/или вторая нить состоит из второго участка.
8. Молекула нуклеиновой кислоты, содержащая двунитевую структуру, при этом двунитевая структура образована первой нитью и второй нитью, при этом первая нить содержит первый участок следующих друг за другом нуклеотидов, и вторая нить содержит второй участок непрерывно следующих друг за другом нуклеотидов, и при этом указанный первый участок, по меньшей мере, частично комплементарен указанному второму участку, при этом
первый участок состоит из нуклеотидной последовательности согласно SEQ.ID.No. 3, и второй участок состоит из нуклеотидной последовательности согласно SEQ.ID.No. 2;
первый участок состоит из нуклеотидной последовательности согласно SEQ.ID.No. 5, и второй участок состоит из нуклеотидной последовательности согласно SEQ.ID.No. 4;
первый участок состоит из нуклеотидной последовательности согласно SEQ.ID.No. 7, и второй участок состоит из нуклеотидной последовательности согласно SEQ.ID.No. 6;
первый участок состоит из нуклеотидной последовательности согласно SEQ.ID.No. 9, и второй участок состоит из нуклеотидной последовательности согласно SEQ.ID.No. 8;
первый участок состоит из нуклеотидной последовательности согласно SEQ.ID.No. 11, и второй участок состоит из нуклеотидной последовательности согласно SEQ.ID.No. 10;
первый участок состоит из нуклеотидной последовательности согласно SEQ.ID.No. 13, и второй участок состоит из нуклеотидной последовательности согласно SEQ.ID.No. 12;
первый участок состоит из нуклеотидной последовательности согласно SEQ.ID.No. 15, и второй участок состоит из нуклеотидной последовательности согласно SEQ.ID.No. 14;
первый участок состоит из нуклеотидной последовательности согласно SEQ.ID.No. 17, и второй участок состоит из нуклеотидной последовательности согласно SEQ.ID.No. 16;
первый участок состоит из нуклеотидной последовательности согласно SEQ.ID.No. 19, и второй участок состоит из нуклеотидной последовательности согласно SEQ.ID.No. 18;
первый участок состоит из нуклеотидной последовательности согласно SEQ.ID.No. 21, и второй участок состоит из нуклеотидной последовательности согласно SEQ.ID.No. 20;
первый участок состоит из нуклеотидной последовательности согласно SEQ.ID.No. 23, и второй участок состоит из нуклеотидной последовательности согласно SEQ.ID.No. 22;
первый участок состоит из нуклеотидной последовательности согласно SEQ.ID.No. 25, и второй участок состоит из нуклеотидной последовательности согласно SEQ.ID.No. 24;
первый участок состоит из нуклеотидной последовательности согласно SEQ.ID.No. 27, и второй участок состоит из нуклеотидной последовательности согласно SEQ.ID.No. 26; или
первый участок состоит из нуклеотидной последовательности согласно SEQ.ID.No. 29, и второй участок состоит из нуклеотидной последовательности согласно SEQ.ID.No. 28;
первый участок состоит из нуклеотидной последовательности согласно SEQ.ID.No. 31, и второй участок состоит из нуклеотидной последовательности согласно SEQ.ID.No. 30;
первый участок состоит из нуклеотидной последовательности согласно SEQ.ID.No. 33, и второй участок состоит из нуклеотидной последовательности согласно SEQ.ID.No. 32;
первый участок состоит из нуклеотидной последовательности согласно SEQ.ID.No. 35, и второй участок состоит из нуклеотидной последовательности согласно SEQ.ID.No. 34;
первый участок состоит из нуклеотидной последовательности согласно SEQ.ID.No. 37, и второй участок состоит из нуклеотидной последовательности согласно SEQ.ID.No. 36;
первый участок состоит из нуклеотидной последовательности согласно SEQ.ID.No. 39, и второй участок состоит из нуклеотидной последовательности согласно SEQ.ID.No. 38;
предпочтительно
первый участок состоит из нуклеотидной последовательности согласно SEQ.ID.No. 5, и второй участок состоит из нуклеотидной последовательности согласно SEQ.ID.No. 4;
первый участок состоит из нуклеотидной последовательности согласно SEQ.ID.No. 7, и второй участок состоит из нуклеотидной последовательности согласно SEQ.ID.No. 6;
первый участок состоит из нуклеотидной последовательности согласно SEQ.ID.No. 9, и второй участок состоит из нуклеотидной последовательности согласно SEQ.ID.No. 8;
первый участок состоит из нуклеотидной последовательности согласно SEQ.ID.No. 11, и второй участок состоит из нуклеотидной последовательности согласно SEQ.ID.No. 10;
первый участок состоит из нуклеотидной последовательности согласно SEQ.ID.No. 13, и второй участок состоит из нуклеотидной последовательности согласно SEQ.ID.No. 12;
первый участок состоит из нуклеотидной последовательности согласно SEQ.ID.No. 17, и второй участок состоит из нуклеотидной последовательности согласно SEQ.ID.No. 16, или
первый участок состоит из нуклеотидной последовательности согласно SEQ.ID.No. 31, и второй участок состоит из нуклеотидной последовательности согласно SEQ.ID.No. 30;
9. Молекула нуклеиновой кислоты по п.1 или 8, где первый участок и/или второй участок содержит множество групп модифицированных нуклеотидов, имеющих модификацию в 2'-положении, образующих регулярную, предпочтительно чередующуюся картину положений, при этом предпочтительно в пределах участка каждая группа модифицированных нуклеотидов фланкирована с одной или обеих сторон фланкирующей группой нуклеотидов, причем фланкирующий нуклеотид(ы), образующие фланкирующую группу нуклеотидов, представляют собой либо немодифицированные нуклеотиды, либо нуклеотиды, имеющие другую модификацию, отличную от модификации модифицированных нуклеотидов.
10. Нуклеиновая кислота по п.9, где первый участок и/или второй участок содержит структуру из групп модифицированных нуклеотидов и/или структуру фланкирующих групп нуклеотидов.
11. Нуклеиновая кислота по п.1 или 8, где первый участок и/или второй участок содержат на 3'-конце динуклеотид, при этом таким динуклеотидом предпочтительно является TT.
12. Нуклеиновая кислота по п.11, где длина первого участка и/или второго участка составляет от 19 до 21 нуклеотида.
13. Нуклеиновая кислота по п.1 или 8, где первый и/или второй участок содержит выступы из 1-5 нуклеотидов на 3'-конце.
14. Нуклеиновая кислота по п.13, где длина двунитевой структуры составляет примерно от 16 до 24 пар нуклеотидов, предпочтительно от 20 до 22 пар нуклеотидов.
15. Нуклеиновая кислота по п.1 или 8, где первая нить и вторая нить ковалентно связаны друг с другом, предпочтительно 3'-конец первой нити ковалентно связан с 5'-концом второй нити.
16. Нуклеиновая кислота по п.1 или 8, где молекула состоит из двух следующих нитей, и в котором подчеркнутые нуклеотиды представляют собой 2'-O-метил-нуклеотиды:
а
предпочтительно
17. Молекула нуклеиновой кислоты по п.8, где молекула нуклеиновой кислоты соответствует молекуле нуклеиновой кислоты по п.1.
18. Липосомный препарат, содержащий нуклеиновую кислоту по п.1 или 8.
19. Липоплекс, содержащий нуклеиновую кислоту по п.1 или 8 и липосому.
20. Липоплекс по п.19, где липосома состоит из
a) примерно 50 моль% тригидрохлорида β-аргинил-2,3-диаминопропионовая кислота-N-пальмитил-N-олеиламида, предпочтительно (тригидрохлорида β-(L-аргинил)-2,3-L-диаминопропионовая кислота-N-пальмитил-N-олеиламида);
b) примерно от 48 до 49 моль% 1,2-дифитаноил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламина (DPhyPE); и
c) примерно от 1 до 2 моль% 1,2-дистеароил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламинполиэтиленгликоля, предпочтительно натриевой соли N-(карбонилметоксиполиэтиленгликоль-2000)-1,2-дистеароил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламина.
21. Липоплекс по п.20, где дзета-потенциал липоплекса составляет примерно от 3540 до 6055 мВ, предпочтительно примерно от 45 до 50 мВ.
22. Липоплекс по п.20 или 21, где липоплекс имеет размер примерно от 50 до 400 нм, предпочтительно примерно от 100 до 140 нм и более предпочтительно примерно от 110 нм до 130 нм, как определено с использованием QELS.
23. Вектор, предпочтительно экспрессирующий вектор, содержащий или кодирующий нуклеиновую кислоту по любому из пп.1-17.
24. Клетка, содержащая нуклеиновую кислоту по любому из пп.1-17 или вектор по п.23.
25. Композиция, предпочтительно фармацевтическая композиция, содержащая нуклеиновую кислоту по любому из пп.1-17, липосомный препарат по п.18, липоплекс по любому из пп.19-22, вектор по п.23 и/или клетку по п.24.
26. Композиция по п.25, где композиция представляет собой фармацевтическую композицию, необязательно дополнительно содержащую фармацевтически приемлемый носитель.
27. Композиция по п.26, где композиция представляет собой фармацевтическую композицию и указанная фармацевтическая композиция предназначена для лечения зависимого от ангиогенеза заболевания, предпочтительно заболеваний, характеризуемых или вызванных недостаточным, аномальным или избыточным ангиогенезом.
28. Фармацевтическая композиция по п.27, где ангиогенез представляет собой ангиогенез жировой ткани, кожи, сердца, глаза, легкого, кишечника, репродуктивных органов, костей и суставов.
29. Фармацевтическая композиция по п.27 или 28, где заболевание выбрано из группы, состоящей из инфекционных болезней, аутоиммунных болезней, аномалий сосудистой системы, атеросклероза, трансплантационной артериопатии, ожирения, псориаза, бородавок, аллергического дерматита, синдрома персистирующего гиперпластического стекловидного тела, диабетической ретинопатии, ретролентальной фиброплазии, старческого заболевания сетчатки, хороидальной неоваскуляризации, первичной легочной гипертензии, астмы, носовых полипов, воспалительного заболевания кишечника и воспалительного периодонтального заболевания, асцитов, перитонеальных спаек, эндометриоза, маточного кровотечения, кист яичника, гиперстимуляции яичников, артрита, синовита, остеомиелита, образования остеофитов.
30. Фармацевтическая композиция по п.26 для лечения неопластического заболевания, предпочтительно злокачественного заболевания и более предпочтительно солидной опухоли.
31. Фармацевтическая композиция по п.30 для лечения заболевания, выбранного из группы, состоящей из рака костей, рака молочной железы, рака простаты, рака пищеварительной системы, рака прямой и ободочной кишки, рака печени, рака легкого, рака почек, рака мочеполовой системы, рака поджелудочной железы, рака гипофиза, рака семенников, рака глаз, рака головы и шеи, рака центральной нервной системы и рака дыхательной системы.
32. Применение нуклеиновой кислоты по любому из пп.1-17, для производства лекарственного средства.
33. Применение липосомного препарата по п.18 для производства лекарственного средства.
34. Применение липоплекса по любому из пп.19-22 для производства лекарственного средства.
35. Применение вектора по п.23 для производства лекарственного средства.
36. Применение клетки по п.24 для производства лекарственного средства.
37. Применение по любому из пп.32-36, где лекарственное средство применяют для лечения любого из заболеваний, указанных в любом из пп.27-31.
38. Применение по п.37, где лекарственное средство применяют в комбинации с одним или несколькими другими способами терапии.
39. Применение по п.38, где терапия выбрана из группы, состоящей из химиотерапии, криотерапии, гипертермии, терапии антителами, лучевой терапии и терапии, направленной против ангиогенеза.
40. Применение по п.39, где терапия представляет собой терапию антителами и более предпочтительно терапию антителами с использованием анти-VEGF-антитела или антитела против ангиопоэтина.
41. Применение по п.39, где в терапии, направленной против ангиогенеза, используют ингибитор киназного рецептора, предпочтительно ингибитор тирозинкиназного рецептора, при этом такой рецептор выбран из группы, состоящей из рецептора VEGF, рецептора PDGF, Tie-2, FGFR и EGFR.
42. Применение по п.41, где ингибитор выбран из группы, состоящей из миРНК, антисмысловых молекул, аптамеров, шпигельмеров, высоко аффинных связывающих пептидов, пептидных аптамеров, антикалинов и антител.