Фармакотерапия муковисцидоза. В фокусе – ингаляционные антибиотики

ШКОЛА МУКОВИСЦИДОЗА

Н.И. КАПРАНОВ, д.м.н., профессор, ФБГУ МГНЦ РАМН

ФАРМАКОТЕРАПИЯ МУКОВИСЦИДОЗА

В ФОКУСЕ - ИНГАЛЯЦИОННЫЕ АНТИБИОТИКИ

Респираторная инфекция, формирующаяся при муковисцидозе уже в первые годы жизни, является ведущим фактором, определяющим прогноз заболевания. Микробиология инфекций существенно отличается от таковых у пациентов без муковисцидоза. Адекватная антибиотикотерапия с применением ингаляционных форм препаратов позволяет отсрочить, а в некоторых случаях предотвратить развитие хронической синегнойной инфекции, существенно продлить годы качественной жизни пациентов с муковисцидозом.

Ключевые слова: муковисцидоз, неонатальный скрининг, хроническая инфекция, ингаляционная антибиотикотерапия, Брамитоб

Муковисцидоз (МВ), кистозный фиброз - наиболее частое наследственное заболевание. При этом заболевании в большей степени поражаются дыхательная и пищеварительная системы, хотя в патологический процесс вовлекается весь организм. В результате генетического дефекта гена CFTR (CFTR - cystic fibrosis transmembrane conductance regulator - муковисцидозный трансмембранный регулятор проводимости) секрет большинства желез внешней секреции сгущается, затрудняется его эвакуация, в органах возникают вторичные изменения.

ЭТИОЛОГИЯ МВ: ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ

МВ - это аутосомно-рецессивное заболевание, вызванное мутацией гена CFTR

СШ - цАМФ-активируемый хлоридный канал, отвечающий за транспорт ионов хлора через клетки эпителия

Дисфункция СРТК ведет к образованию вязкого секрета в дыхательных путях, поджелудочной железе, желудочно-кишечном тракте, слюнных железах и других экзокринных тканях

Мутации СРТК делятся на пять классов, которые определяют разные степени тяжести заболевания («корреляция генотипа и фенотипа»):

Класс 1-111 ^ полная потеря функции СРТК более тяжелое течение болезни

Класс !У-У ^ частичная сохранность функции СШ ^ более легкое течение болезни

У больных МВ слизь, в т. ч. респираторного тракта, существенно меняет свои физические и химические характеристики. Вязкий секрет дыхательных путей содержит повышенное количество муцинов, ДНК и белка, что вызывает закупорку бронхов и нарушает процесс самоочищения легких. Главным источником ДНК являются распадающиеся полиморфно-ядерные нейтрофилы, а также микробные клетки, которые скапливаются в дыхательных путях при хронической бактериальной инфекции.

ТИПЫ МУТАЦИЙ CFTR

Класс I

Образование дефектного белка Класс II

Нарушения процессинга AF508 Класс III

CFTR представлен на поверхности клетки в достаточном количестве, но регуляция нарушена (канал не активируется) Класс IV

CFTR в мембране, но его проводимость нарушена Класс V

сниженный синтез CFTR

Описано около 2 тыс. мутаций и более 200 полиморфизмов в гене CFTR.

ОТНОСИТЕЛЬНЫЕ ЧАСТОТЫ МУТАЦИЙ В ГЕНЕ CFTR У БОЛЬНЫХ МУКОВИСЦИДОЗОМ МОСКВЫ И МОСКОВСКОЙ ОБЛАСТИ

F508del - 58,8% Ш1282Х - 2,8% 382"ЫеГГ - 0,31% 2184^А - 1,25% С542Х - 1,57% Р334Ш - 0,62% L(CTA)ins138 - 0,61% 3944delTT - 0,31%

CFTRdele2,3(21kb) -

CFTRdele2,3(21kb) - 8,8 Ы1303К - 1,9% 2143delT - 2,2% 3849+10kb-T - 1,25% 1677delTA - 0,62% 394delTT - 0,31% 604^А - 0,62% неидент. - 17,61%

В последние годы в развитых странах достигли существенного прогресса в терапии больных МВ, что позволило перевести это заболевание из патологии детского возраста со 100%-ной летальностью в разряд хронических болезней взрослых. Это стало возможным благодаря ранней диагностике и правильной организации медицинской помощи [1].

Централизованная помощь привела к улучшению показателей выживания и превысила 40-летний возраст в европейских странах. Выживаемость больных, наблюдавшихся в Московском центре МВ с 2000 по 2010 г., составляет 35,7 года [1]. Это объясняется сосредоточением в Москве наиболее квалифицированных кадров, накопленным обширным практическим опытом. Также в столице лучше организовано лекарственное обеспечение. Выживаемость больных МВ в целом по России остается существенно ниже европейских показателей.

ДИНАМИКА СРЕДНЕЙ ОЖИДАЕМОЙ ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТИ ЖИЗНИ БОЛЬНЫХ МУКОВИСЦИДОЗОМ В США И РОССИИ

МУКОВИСЦИДОЗ - РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ В ПОСЛЕДУЮЩИЕ 10 ЛЕТ

В рамках реализации приоритетного национального проекта «Здоровье» (приказ Минздравсоцразвития России от 22.03.2006 №185 «О массовом обследовании новорожденных детей на наследственные заболевания») с 2006 г. проводится неонатальный скрининг на МВ.

РОСТ ЧИСЛА БОЛЬНЫХ В МОСКВЕ И МО

1992-2001 гг. - 201

✓ Рост выживаемости больных МВ

✓ Неонатальный скрининг

✓ Диагностика МВ у взрослых пациентов

ПРИКАЗ МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И СОЦИАЛЬНОГО РАЗВИТИЯ РФ ОТ 22.03.2006 №185

О массовом обследовании новорожденных детей на наследственные заболевания

✓ Адреногенитальный синдром

✓ Галактоземия

✓ Врожденный гипотиреоз

✓ Муковисцидоз

✓ Фенилкетонурия

Алгоритм скрининга включает четыре этапа. В родильном доме у каждого новорожденного на 4-5-й день жизни берется капля крови из пятки на специальный тест-бланк, который направляется в генетический центр для определения уровня содержания в крови ребенка иммунореактивного трипсина (ИРТ). В случае обнаружения в крови повышенной концентрации ИРТ родители с новорожденным ребенком приглашаются в центр муковисцидоза для повторного исследования крови. При сохранении высоких значений ИРТ выполняют потовый тест, если он оказывается положительным или пограничным, назначается ДНК-диагностика. Следует отметить, что отсутствие мутаций не исключает диагноз МВ, т. к. у больного может быть редкая мутация, которую невозможно идентифицировать в условиях данной лаборатории. При отрицательном результате потовой пробы (менее 40 ммоль/л при классическом методе Гибсона - Кука и/или 60 ммоль/л при работе с потовыми анализаторами) ребенок в течение первого года жизни наблюдается по месту жительства с диагнозом

ДИАГНОЗ МУКОВИСЦИДОЗА

✓ Средний возраст диагноза: 5,3 мес. Мекониальный илеус: 0,2 мес. Скрининг новорожденных: 0,5 мес. Симптомы: 14,5 мес.

✓ Имеется повышенный риск развития осложнений у больных муковисцидозом, выявленных по клиническим симптомам по сравнению с теми, кто выявлен по неонатальному скринингу

✓ Увеличивается число диагностированных по неонатальному скринингу и пренатальной диагностике

«неонатальная гипертрипсиноге-немия» для исключения случаев гиподиагностики.

ЧАСТОТА МВ ПО ДАННЫМ НЕОНАТАЛЬНОГО СКРИНИНГА В РОССИИ

Регион 2007-2011 2012

Центральный 1: 8 764 1: 7 858

Приволжский 1: 10 265 1: 11 707

Уральский 1: 10 561 1: 9 858

Сибирский 1: 9 122 1: 11 749

Д.-Восточный 1: 8 507 1: 7 224

Сев.-Западный 1: 11 148 1: 17 021

Южный 1 : 12 972 1: 15 399

Сев.-Кавказский 1 : 14 762 1: 8 916

По данным Минздравсоцразвития России охват неонатальным скринингом новорожденных составил в 2010 г. 95-96% новорожденных, а частота заболевания по России - 1 : 10 тыс. новорожденных.

ЧАСТОТА МУКОВИСЦИДОЗА В РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

Количество новорожденных: 9 420 657

Установлен диагноз МВ: 956

Частота: 1:10 296

Для контроля состояния больного МВ, в т. ч. за новорожденными без клинических проявлений заболевания, необходимо регулярное наблюдение специалистами центра МВ. Осмотры должны проводиться каждые 2 нед до 3 мес. жизни ребенка, далее ежемесячно до полугода, каждые 2 мес. с полугода до 1 года и далее ежеквартально. При условии полного комплексного обследования ребенка в специализированном стационаре или региональном центре МВ сразу после подтверждения диагноза в течение последующих месяцев особенно важно динамическое наблюдение за прибавкой массы тела, результатами копрологического исследования (не менее 1 раза в месяц до 1 года), показателями панкреатической эластазы 1 в стуле (каждые полгода при изначальных нормальных значениях), результатами исследования микрофлоры в посеве мазка из ротоглотки и клиническими анализами крови (1 раз в 3 месяца). В случае развития обострения бронхолегоч-

НАБЛЮДЕНИЕ БОЛЬНЫХ МУКОВИСЦИДОЗОМ, ВЫЯВЛЕННЫХ НЕОНАТАЛЬНЫМ СКРИНИНГОМ

АМБУЛАТОРНОЕ ОБСЛЕДОВАНИЕ, ГОСПИТАЛИЗАЦИЯ ТОЛЬКО ПРИ НЕОБХОДИМОСТИ

С КЛИНИЧЕСКИМИ И/ИЛИ ЛАБОРАТОРНЫМИ ИЗМЕНЕНИЯМИ

✓ Кинезитерапия

✓ Муколитическая терапия

✓ Панкреатические ферменты

✓ Витаминотерапия

✓ Хлориды калия и натрия

✓ Антимикробная терапия

✓ Вакцинопрофилактика

✓ Лечение осложнений

БЕЗ КЛИНИЧЕСКИХ И ЛАБОРАТОРНЫХ ИЗМЕНЕНИЙ

✓ Кинезитерапия

✓ Дорназа-альфа

✓ Креон

✓ Вакцинопрофилактика

ОСМОТРЫ И ОБСЛЕДОВАНИЕ

✓ Каждые 2 недели до 3 месяцев

✓ Каждый месяц 3-6 месяцев

✓ Каждые 2 месяца 6-12 месяцев

✓ Каждые 3 месяца после года

ного процесса или отсутствия желаемого контроля над симптомами заболевания может потребоваться и дополнительное обследование (рентгенографическое исследование легких или компьютерная томография, липидограмма кала, биохимический анализ крови, протеинограмма и др.).

Наибольшее влияние на продолжительность и качество жизни детей, больных муковисцидозом (МВ), оказывает поражение легких. Среди бактериальных патогенов, выделяемых из дыхательных путей, наиболее часто встречаются Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa. Как правило, в первую очередь респираторные пути инфицируются S. aureus, а затем часто присоединяется P. aeruginosa.

Если возбудитель регулярно более 6 мес. высевается из бронхиального секрета, применяется термин «хроническая

инфекция». Развитие хронической синегнойной инфекции нижних дыхательных путей обычно сопровождается нарастанием респираторной симптоматики и прогрессивным ухудшением функции легких. При хронической синегнойной инфекции санация бронхиального дерева от P. aeruginosa практически невозможна, что приводит к быстрому регрессу легочной функции и значительно ухудшает прогноз заболевания. В последнее время несравнимо возросла роль таких патогенов, как Burkholderia cepacia, грамотрицательной микрофлоры Stenotrophomonas maltophilia, Acinetobacter baumannii, Achromobacter spp. и др., грибковых инфекций. Большую озабоченность вызывает инфекция, обусловленная Burkholderia cepacia, из-за ее мультирезистентности к антибиотикам и трансмиссивно-сти некоторых ее штаммов.

Результаты годового отчета Фонда муковисцидоза за 2008 г. показывают, что >70% пациентов с муковисцидозом инфицированы P. aeruginosa к возрасту 25 лет. Нами были проанализированы данные микробиологических высевов из 407 регистрационных карт больных за 2010 г., созданных с учетом рекомендаций Европейского регистра больных МВ (2008, European Cystic Fibrosis Society Patient Registry). Статистическая обработка полученных данных проводилась с использованием программы SPSS (SPSS Inc., Chicago, IL). По данным проанализированного регистра, у больных муковис-цидозом Московского региона в возрасте до 12 лет в посевах превалирует Staphylococcus aureus, с возрастом происходит последовательная колонизация бронхиального дерева Haemophilus influenzae, Pseudomonas aeruginosa, Burkholderia cepaciа, Stenotrophomonas maltophilia, Flavimonas oryzihabitans, а также Alcaligenes xylosoxidans, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter sp. [2].

ИНФИЦИРОВАНИЕ СИНЕГНОЙНОЙ ПАЛОЧКОЙ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ВОЗРАСТА ПАЦИЕНТОВ

Pseudomonas aeruginosa является наиболее значимым у больных МВ респираторным возбудителем, который обнаруживается приблизительно у 27% пациентов в возрасте 2-5 лет и у 80% пациентов в возрасте 25-34 лет. Инфекции дыхательных путей, вызванные P. aeruginosa, тяжело поддаются лечению вследствие роста патогенного микроорганизма в виде биопленочных макроколоний (мукоидный штамм) и сопровождаются прогрессирующим снижением легочной функции, повышением риска госпитализаций и уменьшением выживаемости больных.

СИНЕГНОЙНАЯ ИНФЕКЦИЯ БОЛЕЕ ЧЕМ УДВАИВАЕТ РИСК СМЕРТИ У ПАЦИЕНТОВ С МВ

Риск смертности при колонизации P. aeruginosa

1

2,6

P<0,001 N=3323

1,0

Наличие P. aeruginosa

Отсутствие P. aeruginosa

3

0

Чтобы избежать развития лекарственной устойчивости и попытаться ликвидировать немукоидные штаммы P. aeruginosa, лечение антибиотиками начинают сразу же после первого выявления этого патогенного микроорганизма. У больных МВ, изначально пораженных мукоидными штаммами P. aeruginosa, или у пациентов, у которых немукоидные штаммы уже превратились в мукоидные, невозможно достичь их полной эрадикации.

Этим обусловлено разделение курсов антибактериальной терапии на три вида: терапия первого высева - для предотвращения хронической колонизации P. aeruginosa; базисная (постоянная) парентеральная терапия - для увеличения интервала между обострениями и замедления прогрессирования поражения легких при хронической инфекции; терапия собственно обострения бронхолегочного процесса.

В последние 20 лет во всем мире с большим успехом применяются ингаляционные антибиотики, которые позволили заменить традиционные курсы парентеральной антибактериальной терапии при первом высеве P. aeruginosa, а также стали основными в базисной терапии хронической инфекции.

АНТИСИНЕГНОЙНАЯ А/Б ТЕРАПИЯ

Антибиотик Суточная доза Путь введения Число приемов

амикацин тобрамицин ципрофлоксацин цефтазидим цефепим меропенем имипенем Пиперациллин/ тазобактам Тикарциллин/ клавуланат карбенициллин колимицин

20-30 мг/кг 10-12 мг/кг 30-50 мг/кг 150-300 мг/кг 150-200 мг/кг 100-120 мг/кг 75 мг/кг

90-100 мг/кг

200-400 мг/кг

500 мг/кг 50 тыс. Ед/кг

в/в в/в Per os в/в в/в в/в в/в

в/в

в/в в/в в/в

1 1

2

2-3

2-3 3

3-4

Ингаляционный путь введения позволяет создать высокие концентрации препарата непосредственно в очаге инфекции и благодаря этому преодолеть резистентность микроорганизмов при низком риске системных побочных эффектов.

4

К сожалению, сегодня немногие антибиотики могут применяться инфляционно. Специальные ингаляционные формы (растворы и порошки для ингаляций) существуют для колистиметата натрия, тобрамицина и азтреонама лизина; проходят последние клинические испытания ингаляционные формы левофлоксацина, ципрофлоксацина, амикацина и фосфо-мицина [3-5].

В двух открытых неконтролируемых исследованиях при аэрозольном применении тобрамицина у большинства пациентов с МВ в сроки до 3 мес. была достигнута эрадикация P. aeruginosa, что сопровождалось уменьшением нейтрофильно-го воспаления в дыхательных путях [6]. Тобрамицин ингибирует синтез белка, необратимо связываясь с субчастицей 30S бактериальной рибосомы. Он эффективен против большинства грамотрица-тельных палочек, но обычно не проявляет значимого действия против штаммов Burkholderia cepacia complex и S. maltophilia, хотя воздействует на штаммы Enterococcus и Staphylococcus.

Регулярная терапия ингаляционным тобрамицином курсами по 4 нед. с

ИНГАЛЯЦИОННОЕ ВВЕДЕНИЕ АНТИБИОТИКОВ СНИЖАЕТ СИСТЕМНУЮ ТОКСИЧНОСТЬ, НО МОЖЕТ ВЫЗЫВАТЬ НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ РЕАКЦИИ В САМИХ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЯХ У БОЛЬНЫХ МВ

Системная токсичность

Тобрамицин - снижение нефро-, ото- и вестибулотоксичности Значимым является - приходящий шум в ушах

Ramsey B.W. et al. // N. Engl. J. Med. 1999. №340 (1). P. 23-30.

Местные реакции

Раздражение слизистой дыхательных путей

Бронхиальная обструкция - гиперреактивность

Ramsey B.W. et al. // N. Engl. J. Med. 1999. №340 (1). P. 23-30.

Дополнительная опасность

Бактериальная трансмиссия через средтсво доставки препарата

Touw D.J. et al. // Eur. Respir. J. 1995. №8 (9). P. 1594-1604.

4-недельными перерывами рекомендуется больным МВ, у которых имеется среднетяжелое или тяжелое поражение легких и хроническая инфекция дыхательных путей, вызванная P. aeruginosa. Результаты рандомизированных контролируемых исследований показали, что у таких пациентов регулярные ингаляции тобрамицина способствуют увеличению объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) и массы тела, снижению частоты госпитализаций, парентерального применения других антисинегнойных антибиотиков и временной нетрудоспособности, а также улучшению качества жизни. В ретроспективном анализе данных большой группы больных МВ, включенных в американский регистр пациентов Фонда муковисцидоза, было выявлено, что ингаляционная терапия тобрамицином приводит также к снижению смертности больных, это служит дополнительным доводом в пользу более строгого выполнения современных рекомендаций по лечению МВ [7]. Применение ингаляционного тобрамицина у больных МВ оправдано с точки зрения медицины, основанной на доказа-

тельствах (уровень А). Европейским консенсусом по ингаляционной терапии рекомендованы к применению два препарата РТИ - Брамитоб (Chiesi Farmaceutici) и Тоби (Novartis Pharmaceuticals) [8]. Эти препараты не отличаются друг от друга по содержанию действующего вещества, способу ингаляции и схеме назначения. В прямом сравнительном исследовании было установлено, что они не уступают друг другу по клинической эффективности и улучшению микробиологических показателей. Брамитоб, в отличие от Тоби, содержит 300 мг тобрамицина в 4 мл 0,45%-ного раствора хлорида натрия, что позволяет сократить длительность ингаляции на 30% и способствует улучшению приверженности к лечению. В многоцентровом рандомизированном контролируемом исследовании число пациентов, выбывших по причине возникновения нежелательных эффектов со стороны органов дыхания (кашель, бронхоспазм), было меньше при использовании Брамитоба [9, 10]. В России накоплен большой опыт применения как Тоби, так и Брамитоба.

Наш центр участвовал в проведенном 24-недельном мультицентровом международном двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном исследовании с параллельными группами для оценки клинической эффективности и безопасности данного препарата. Всего в исследовании приняли участие 245 больных, из них 21 ребенок - пациент нашего центра. Брамитоб (по 300 мг в 4 мл 2 раза в день курсами по 28 дней с 28-дневным перерывом) назначали дополнительно к базовой и другой антисине-гнойной терапии. Результаты проведенного исследования и клинического наблюдения показали достоверное улучшение ФВД, снижение количества госпитализаций больных и обострений хронического бронхолегочного процесса, уменьшение потребности в парентеральных курсах тобрамицина и других противосинегной-ных антибиотиков, улучшение нутритив-ного статуса. После проведенных курсов появилась возможность добиться эрадика-ции Ps. aeruginosa и существенно снизить ее высев. Был сделан вывод об эффективности и безопасности препарата Брами-тоб у больных муковисцидозом с высевом Ps. аeruginosa [10].

Исследование итальянских авторов продемонстрировало схожесть фарма-кокинетических параметров препаратов Тоби и Брамитоб. Достаточный для антибактериального эффекта против Ps. аeruginosa порог в 400 мкг/г в мокроте был достигнут у 5 из 9 пациентов, получавших Тоби, и у 8 из 9 пациентов, получавших Брамитоб [11].

ТОБРАМИЦИН ДЛЯ ИНГАЛЯЦИЙ (БРАМИТОБ) В ЛЕЧЕНИИ ПАЦИЕНТОВ С МУКОВИСЦИДОЗОМ И ИНФЕКЦИЕЙ PSEUDOMONAS AERUGINOSA: ДВОЙНОЕ СЛЕПОЕ ПЛАЦЕБО-КОНТРОЛИРУЕМОЕ МУЛЬТИЦЕНТРОВОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ

ВЫВОДЫ

Брамитоб, новая ингаляционная форма тобрамицина, у больных муковисцидозом обеспечивает более высокую антимикробную активность в отношении P. aeruginosa в сочетании с благоприятным профилем переносимости и безопасности

1. Быстро и значимо улучшает параметры функции внешнего дыхания

2. Позволяет добиться эрадикации P. aeruginosa у большего числа пациентов

3. Уменьшает необходимость пропуска рабочих/учебных дней из-за обострений хронического бронхолегочного процесса

4. Хорошо переносится - при ингаляционном способе введения тобрамицина не отмечено ото- и нефротоксичности

В настоящее время в Россию не поставляется препарат Тоби. На рынке присутствует порошковая форма ингаляционного тобрамицина Тоби Подхалер. Данный препарат не может быть альтернативой раствору тобрами-цина для ингаляций в полной мере. В клинических исследованиях частота связанных с использованием порошковой формы нежелательных явлений, особенно со стороны органов дыхания, превышала 50%. Так, например, частота возникновения кашля в группе пациентов, получавших ТП, была более чем в 5 раз выше, чем в группе РТИ [12, 13]. Известно также, что многие пациенты не смогут в полной мере воспользоваться преимуществами порошкового ингалятора из-за невозможности обеспечить эффективный инспираторный поток (более 30 л/мин).

ДИНАМИКА ФЖЕЛ И ОФВ} У ДЕТЕЙ С ХРОНИЧЕСКОЙ СИНЕГНОЙНОЙ ИНФЕКЦИЕЙ ПРИ МВ, НЕ ПОЛУЧАВШИХ ПРОФИЛАКТИЧЕСКУЮ АТ И АТ ОБОСТРЕНИЯ БРОНХОЛЕГОЧНОГО ПРОЦЕССА

% от Д 90 -80 70 60 50 40 30 20 10 0

1 - ФЖЕЛ при профилактической АТ

2 - ФЖЕЛ при АТ только обострений бронхолегочного процесса

3 - ОФВ1 при профилактической АТ

4 - ОФВ1 при АТ только обострений бронхолегочного процесса

1

год

%

2

ЛИТЕРАТУРА

1. Капранов Н.И., Каширская Н.Ю., Шерман В.Д. и др. Муковисцидоз. Современные достижения и актуальные проблемы: Методические рекомендации. М., 2011.

2. Никонова В.С., Капранов Н.И., Кондратьева Е.И., Шерман В.Д., Каширская Н.Ю. и др.: Сборник тезисов XI Национального конгресса. Микробиологический мониторинг флоры дыхательных путей детей, больных муковисцидозом, наблюдающихся в московском отделении российского центра муковисцидоза.

3. Hofmann T. // Curr. Pharm. Des. 2012. V. 18. №5. P. 683.

4. Чикина С.Ю. // Лечебное дело. 2011. №4. С. 105.

5. Ballman M. et al. // Respir. Med. 2011. V. 105. Suppl. 2. P. S2.

6. Gibson R.L. et al. // Pediatr. Pulmonol. 2007. V. 42. P. 610.

7. Sawicki G.S. et al. // Pediatr. Pulmonol. 2012. V. 47. №1. P. 44.

8. Heijerman H.G. et al. // J. Cyst. Fibros. V. 8. №5. P. 295.

9. Chuchalin A., Amelina E., Bianco F. Tobramycin for inhalation in cystic fibrosis: Beyond respiratory improvements // Pulm. Pharmacol. Ther. 2009. №22(6). P. 526-32. doi: 1016/j.pupt.2009.06.001. Epub. 2009. Jul 16.

10. Chuchalin A., Csiszér E., Gyurkovics K., Bartnicka M.T., Sands D., Kapranov N., Varoli G., Monici Preti P.A., Mazurek H. A formulation of aerosolized tobramycin (Bramitob) in the treatment of patients with cystic fibrosis and Pseudomonas aeruginosa infection: a double-blind, placebo-controlled, multicenter study // Paediatr. Drugs. 2007. №9. Suppl 1. P. 21-31.

11. Poli G., Acerbi D., Pennini R., Soliani Raschini A., Corrado M.E., Eichler H.G., Eichler I. Clinical pharmacology study of Bramitob, a tobramycin solution for nebulization, in comparison with Tobi // Paediatr. Drugs. 2007. №9. Suppl 1. P. 3-9.

12. Konstan M.W. et al. // J. Cyst. Fibros. 2011. V. 10. №1. P. 54.

13. Konstan M.W. et al. // Pediatr. Pulmonol. 2011. V. 46. №3. P. 230.