ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ФЛУВАСТАТИНА НАТРИЯ

1. Фармацевтическая композиция контролируемого высвобождения, содержащая флувастатин или его соль и по меньшей мере один гидрофильный полимер, в которой гидрофильный полимер не является гидроксипропилметилцеллюлозой, и композиция практически не содержит гидроксипропилметилцеллюлозы.
2. Композиция по п.1, в которой гидрофильный полимер представляет собой по меньшей мере один неионный гидрофильный полимер.
3. Композиция по п.1 или 2, практически не содержащая подщелачивающего стабилизирующего агента.
4. Композиция по п.1 или 2, в которой флувастатин представляет собой флувастатин натрия.
5. Композиция по п.1 или 2, в которой флувастатин или его соль представляет собой гидрат, сольват или аморфную форму флувастатина.
6. Композиция по п.1 или 2, содержащая флувастатин или его соль в количестве от приблизительно 10 до приблизительно 50% от веса композиции.
7. Композиция по п.2, в которой по меньшей мере один неионный гидрофильный полимер присутствует в количестве от приблизительно 5 до приблизительно 40% от веса композиции.
8. Композиция по п.2, в которой по меньшей мере один неионный гидрофильный полимер выбран из группы, состоящей из производных целлюлозы, поли(этиленоксида), полисахаридов и их комбинаций.
9. Композиция по п.8, в которой производное целлюлозы выбрано из группы, состоящей из карбоксиметилцеллюлозы, метилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы и их комбинаций.
10. Композиция по п.8, в которой полисахарид выбран из группы, состоящей из ксантановой смолы, инулина, гуаровой камеди, хитозана, цертония, каррагенана, крахмала, производных крахмала и их комбинаций.
11. Композиция по п.8, в которой по меньшей мере один неионный гидрофильный полимер представляет собой производное целлюлозы с молекулярным весом от приблизительно 80000 до приблизительно 1300000 Д, поли(этиленоксид)-ный полимер с молекулярным весом от приблизительно 100000 до приблизительно 7000000 Д или их смесь.
12. Композиция по п.8, в которой по меньшей мере один неионный гидрофильный полимер представляет собой гидроксиэтилцеллюлозу с молекулярным весом от приблизительно 90000 до приблизительно 1300000 Д.
13. Композиция по п.8, в которой по меньшей мере один неионный гидрофильный полимер представляет собой гидроксиэтилцеллюлозу с молекулярным весом от приблизительно 300000 до приблизительно 1000000 Д.
14. Композиция по любому из пп.8, 12 или 13, в которой по меньшей мере один неионный гидрофильный полимер представляет собой гидроксиэтилцеллюлозу с вязкостью 2%-ного (вес.) водного раствора от приблизительно 250 до приблизительно 6500 мП.
15. Композиция по любому из пп.8, 12 или 13, в которой по меньшей мере один неионный гидрофильный полимер представляет собой гидроксиэтилцеллюлозу с вязкостью 1%-ного (вес.) водного раствора от приблизительно 1500 до приблизительно 5500 мП.
16. Композиция по п.8, в которой по меньшей мере один неионный гидрофильный полимер представляет собой гидроксипропилцеллюлозу с молекулярным весом от приблизительно 80000 до приблизительно 1150000 Д.
17. Композиция по п.8, в которой по меньшей мере один неионный гидрофильный полимер представляет собой гидроксипропилцеллюлозу с молекулярным весом от приблизительно 370000 до приблизительно 1150000 Д.
18. Композиция по любому из пп.8, 16 или 17, в которой по меньшей мере один неионный гидрофильный полимер представляет собой гидроксипропилцеллюлозу с вязкостью 2%-ного (вес.) водного раствора от приблизительно 150 до приблизительно 6500 мП.
19. Композиция по любому из пп.8, 16 или 17, в которой по меньшей мере один неионный гидрофильный полимер представляет собой гидроксипропилцеллюлозу с вязкостью 1%-ного (вес.) водного раствора от приблизительно 1500 до приблизительно 3000 мП.
20. Композиция по п.8, в которой по меньшей мере один неионный гидрофильный полимер представляет собой поли(этиленоксид) с молекулярным весом от приблизительно 1000000 до приблизительно 5000000 Д.
21. Композиция по п.8, в которой по меньшей мере один неионный гидрофильный полимер представляет собой поли(этиленоксид) с вязкостью 2%-ного (вес.) водного раствора от приблизительно 400 до приблизительно 4000 мП.
22. Композиция по любому из пп.8, 20 или 21, в которой по меньшей мере один неионный гидрофильный полимер представляет собой поли(этиленоксид) с вязкостью 1%-ного (вес.) водного раствора от приблизительно 1650 до приблизительно 7500 мП.
23. Композиция по любому из пп.1, 7-13, 16, 17, 20 или 21, дополнительно содержащая по меньшей мере один наполнитель, выбранный из группы, состоящей из дезинтегрантов, связующих веществ, наполнителей, смазывающих веществ и поверхностно-активных веществ.
24. Композиция по п.23, в которой наполнитель включает по меньшей мере один
дезинтегрант, выбранный из группы, состоящей из натрий карбоксиметилцеллюлозы, кальций карбоксиметилцеллюлозы, натрий кроскармеллозы, поперечно-сшитого поливинилпирролидона, крахмала, калия полакрилина, низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы, порошкообразной целлюлозы и повидона;
наполнитель, выбранный из группы, состоящей из микрокристаллической целлюлозы, лактозы, крахмала, маннита, целлюлозы, сорбита и двухосновного фосфата кальция; и
поверхностно-активное вещество, выбранное из группы, состоящей из лаурилсульфата натрия, докузата натрия, глицерилмоноолеата и цетримида.
25. Композиция по любому из пп.1, 7-13, 16, 17, 20 или 21, дополнительно содержащая по меньшей мере один гидрофильный наполнитель.
26. Композиция по п.25, в которой гидрофильный наполнитель выбран из группы, состоящей из крахмала, микрокристаллической целлюлозы, поперечно-сшитого поливинилпирролидона, лактозы, маннита, восстанавливающих сахаров и невосстанавливающих сахаров.
27. Композиция по любому из пп.2, 7-13, 16, 17, 20 или 21, содержащая флувастатин в количестве от приблизительно 10 до приблизительно 50 вес.%, по меньшей мере один неионный гидрофильный полимер в количестве от приблизительно 5 до приблизительно 40%, и дополнительно содержащая от приблизительно 20 до приблизительно 70% микрокристаллической целлюлозы, от 0 до приблизительно 40% поперечно-сшитого поливинилпирролидона и от 0,5 до приблизительно 2% смазывающего вещества.
28. Композиция по п.27, высвобождающая вплоть до 80% флувастатина в течение периода времени приблизительно 12 ч при помещении в корзинку со скоростью вращения приблизительно 50 об/мин в 1000 мл воды с температурой 37°С.
29. Композиция по любому из пп.2 или 7, в которой неионный гидрофильный полимер выбран из группы, состоящей из полимеров с вязкостью 2%-ного (вес.) водного раствора от приблизительно 150 до приблизительно 6500 мП, полимеров с вязкостью 1%-ного (вес.) водного раствора от приблизительно 1650 до приблизительно 10000 мП и их смесей, при этом композиция практически не содержит гидроксипропилметилцеллюлозы.
30. Способ получения фармацевтической композиции контролируемого высвобождения по любому из пп.1, 2, 7-13, 16, 17, 20 или 21, включающий смешивание флувастатина или его соли с по меньшей мере одним гидрофильным полимером, при этом гидрофильный полимер не является гидроксипропилметилцеллюлозой.
31. Способ получения композиции по любому из пп.2 или 7, включающий смешивание флувастатина и неионного гидрофильного полимера, причем неионный гидрофильный полимер выбран из группы, состоящей из полимеров с вязкостью 2%-ного (вес.) водного раствора от приблизительно 150 до приблизительно 6500 мпуаз, полимеров с вязкостью 1%-ного (вес.) водного раствора от приблизительно 1650 до приблизительно 10000 мП и их смесей.
32. Стабильная фармацевтическая композиция контролируемого высвобождения, содержащая флувастатин или его соль, практически не содержащая подщелачивающего стабилизирующего агента.
33. Композиция по п.32, дополнительно содержащая по меньшей мере один гидрофильный полимер, не являющийся гидроксипропилметилцеллюлозой, при этом композиция практически не содержит гидроксипропилметилцеллюлозы.
34. Композиция по п.33, содержащая флувастатин или его соль в количестве от приблизительно 10 до приблизительно 50 вес.%, по меньшей мере один неионный гидрофильный полимер в количестве от приблизительно 5 до приблизительно 40%, и дополнительно содержащая от приблизительно 20 до приблизительно 70% микрокристаллической целлюлозы, от 0 до приблизительно 40% поперечно-сшитого поливинилпирролидона и от приблизительно 0,5 до приблизительно 2% смазывающего вещества.
35. Композиция по любому из пп.32-34 с содержанием воды более 3,5%.
36. Композиция по п.33 или 34, содержащая флувастатин или его соль в количестве от приблизительно 10 до приблизительно 50 вес.%, по меньшей мере один неионный гидрофильный полимер в количестве от приблизительно 5 до приблизительно 40%, и дополнительно содержащая от приблизительно 20 до приблизительно 70% микрокристаллической целлюлозы, от 0 до приблизительно 40% поперечно-сшитого поливинилпирролидона и от приблизительно 0,5 до приблизительно 2% смазывающего вещества.
37. Композиция по п.32, дополнительно содержащая по меньший мере один гидрофильный полимер, не являющйся гидроксипропилметилцеллюлозой, причем композиция практически не содержит гидроксипропилметилцеллюлозы и является стабильной при содержании воды более 3,5%.
38. Композиция по п.37, содержащая флувастатин или его соль в количестве от приблизительно 10 до приблизительно 50 вес.%, по меньшей мере один неионный гидрофильный полимер в количестве от приблизительно 5 до приблизительно 40%, и дополнительно содержащая от приблизительно 20 до приблизительно 70% микрокристаллической целлюлозы, от 0 до приблизительно 40% поперечно-сшитого поливинилпирролидона и от приблизительно 0,5 до приблизительно 2% смазывающего вещества.
39. Композиция по любому из пп.32-34 или 37, содержащая от приблизительно 10% (вес./вес.) до приблизительно 50% (вес./вес.) флувастатина.
40. Композиция по любому из пп.32-34, 37 или 38, в которой флувастатин представляет собой флувастатин натрия.
41. Композиция по любому из пп.32-34, 37 или 38, в которой флувастатин представляет собой флувастатин в твердой форме.
42. Стабильная фармацевтическая композиция контролируемого высвобождения по любому из пп.32-34, 37 или 38 в которой содержание основного вещества флувастатина или его соли составляет приблизительно более 95 вес.%.
43. Стабильная фармацевтическая композиция контролируемого высвобождения по любому из пп.32-34, 37 или 38 в которой содержание основного вещества флувастатина или его соли составляет приблизительно более 95 вес.% после хранения в течение 3-х месяцев при температуре 40°С и относительной влажности 75%.
44. Стабильная фармацевтическая композиция контролируемого высвобождения по любому из пп.32-34, 37 или 38, содержащая приблизительно менее 1 вес.% антиизомера флувастатина натрия.
45. Стабильная фармацевтическая композиция контролируемого высвобождения по любому из пп.32-34, 37 или 38, содержащая приблизительно менее 0,5 вес.% антиизомера флувастатина натрия.
46. Стабильная фармацевтическая композиция контролируемого высвобождения по любому из пп.32-34, 37 или 38, содержащая приблизительно менее 1 вес.% флувастатина гидроксил-диена.
47. Стабильная фармацевтическая композиция контролируемого высвобождения по любому из пп.32-34, 37 или 38, содержащая приблизительно менее 0,5 вес.% флувастатина гидроксил-диена.
48. Стабильная фармацевтическая композиция контролируемого высвобождения по любому из пп.32-34, 37 или 38, содержащая приблизительно менее 1 вес.% антиизомера флувастатина натрия или флувастатина гидроксил-диена после хранения в течение 3-х месяцев при температуре 40°С и относительной влажности 75%.
49. Стабильная фармацевтическая композиция контролируемого высвобождения по любому из пп.32-34, 37 или 38, содержащая приблизительно менее 0,5 вес.% антиизомера флувастатина натрия или флувастатина гидроксил-диена после хранения в течение 3-х месяцев при температуре 40°С и относительной влажности 75%.
50. Стабильная фармацевтическая композиция контролируемого высвобождения по любому из пп.32-34, 37 или 38, содержащая, кроме анти-изомера флувастатина натрия и флувастатина гидроксил-диена, приблизительно менее 0,2 вес.% примесей и продуктов деградации.
51. Стабильная фармацевтическая композиция контролируемого высвобождения по любому из пп.32-34, 37 или 38, содержащая, кроме анти-изомера флувастатина натрия и флувастатина гидроксил-диена, приблизительно менее 0,1% примесей и продуктов деградации.
52. Стабильная фармацевтическая композиция контролируемого высвобождения по любому из пп.32-34, 37 или 38, содержащая, кроме анти-изомера флувастатина натрия и флувастатина гидроксил-диена, приблизительно менее 0,2% примесей и продуктов деградации после хранения композиции в течение 3-х месяцев при температуре 40°С и относительной влажности 75%.
53. Стабильная фармацевтическая композиция контролируемого высвобождения по п.52, содержащая, кроме анти-изомера флувастатина натрия и флувастатина гидроксил-диена, приблизительно менее 0,1% примесей и продуктов деградации после хранения композиции в течение 3-х месяцев при температуре 40°С и относительной влажности 75%.
54. Стабильная фармацевтическая композиция контролируемого высвобождения, содержащая флувастатин или его соль и более 3,5 вес.% воды.
55. Композиция по п.54, содержащая от приблизительно 10 до приблизительно 50 вес.% флувастатина.
56. Композиция по п.54 или 55, дополнительно содержащая по меньшей мере один гидрофильный полимер, не являющийся гидроксипропилметилцеллюлозой, при этом композиция практически не содержит гидроксипропилметилцеллюлозы.
57. Композиция по п.5б, содержащая флувастатин в количестве от приблизительно 10 до приблизительно 50 вес.%, по меньшей мере один неионный гидрофильный полимер в количестве от приблизительно 5 до приблизительно 40%, и дополнительно содержащая от приблизительно 20 до приблизительно 70% микрокристаллической целлюлозы, от 0 до приблизительно 40% поперечно-сшитого поливинилпирролидона и от приблизительно 0,5 до приблизительно 2% смазывающего вещества.
58. Стабильная фармацевтическая композиция контролируемого высвобождения по любому из пп.54 и 55, содержащая приблизительно более 95 вес.% основного вещества флувастатина или его соли.
59. Стабильная фармацевтическая композиция контролируемого высвобождения по любому из пп.54 и 55, в которой содержание основного вещества флувастатина или его соли составляет приблизительно более 95 вес.% после хранения в течение 3-х месяцев при температуре 40°С и относительной влажности 75%.
60. Стабильная фармацевтическая композиция контролируемого высвобождения по любому из пп.54 и 55, содержащая приблизительно менее 1 вес.% анти-изомера флувастатина натрия или флувастатина гидроксил-диена.
61. Стабильная фармацевтическая композиция контролируемого высвобождения по любому из пп.54 и 55, содержащая приблизительно менее 0,5 вес.% анти-изомера флувастатина натрия или флувастатина гидроксил-диена.
62. Стабильная фармацевтическая композиция контролируемого высвобождения по любому из пп.54 и 55, содержащая приблизительно менее 1 вес.% анти-изомера флувастатина натрия или флувастатина гидроксил-диена после хранения в течение 3-х месяцев при температуре 40°С и относительной влажности 75%.
63. Стабильная фармацевтическая композиция контролируемого высвобождения по любому из пп.54 и 55, содержащая приблизительно менее 0,5 вес.% анти-изомера флувастатина натрия или флувастатина гидроксил-диена после хранения в течение 3-х месяцев при температуре 40°С и относительной влажности 75%.
64. Стабильная фармацевтическая композиция контролируемого высвобождения по любому из пп.54 и 55, содержащая, кроме анти-изомера флувастатина натрия и флувастатина гидроксил-диена, приблизительно менее 0,2 вес.% примесей и продуктов деградации.
65. Стабильная фармацевтическая композиция контролируемого высвобождения по любому из пп.54 и 55, содержащая, кроме анти-изомера флувастатина натрия и флувастатина гидроксил-диена, приблизительно менее 0,1% примесей и продуктов деградации.
66. Стабильная фармацевтическая композиция контролируемого высвобождения по любому из пп.54 и 55, содержащая, кроме анти-изомера флувастатина натрия и флувастатина гидроксил-диена, приблизительно менее 0,2% примесей и продуктов деградации после хранения композиции в течение 3-х месяцев при температуре 40°С и относительной влажности 75%.
67. Стабильная фармацевтическая композиция контролируемого высвобождения по любому из пп.54 и 55, содержащая, кроме анти-изомера флувастатина натрия и флувастатина гидроксил-диена, приблизительно менее 0,1% примесей и продуктов деградации после хранения композиции в течение 3-х месяцев при температуре 40°С и относительной влажности 75%.
68. Способ получения фармацевтической композиции по любому из пп.32-34, 37, 38, 54 или 55, включающий смешивание флувастатина или его соли с фармацевтическим наполнителем.
69. Способ получения таблетки контролируемого высвобождения, включающий гранулирование, сушку, смешивание и прессование композиции по любому из пп.1, 2, 7-13, 16, 17, 20 или 21, в таблетку, и нанесение пленочного покрытия на таблетку.
70. Способ по п.69, в котором гранулирование представляет собой влажное гранулирование.
71. Способ получения стабильной таблетки, включающий стадии гранулирования, сушки, смешивания, прессования композиции по любому из пп.32-34, 37 или 38 в таблетку и нанесение пленочного покрытия на таблетку.
72. Способ по п.71, в котором гранулирование представляет собой влажное гранулирование.
73. Способ получения стабильной таблетки, включающий стадии гранулирования, сушки, смешивания, прессования композиции по любому из пп.54 и 55 в таблетку, и нанесение пленочного покрытия на таблетку.
74. Способ по п.73, в котором гранулирование представляет собой влажное гранулирование.