Ретроспективная оценка и катамнестическое наблюдение пациентов, перенесших тромбоз почечных вен в неонатальном периоде

РЕТРОСПЕКТИВНАЯ ОЦЕНКА И КАТАМНЕСТИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ ПАЦИЕНТОВ, ПЕРЕНЕСШИХ ТРОМБОЗ ПОЧЕЧНЫХ ВЕН В НЕОНАТАЛЬНОМ ПЕРИОДЕ

Толстова Е.М., Эмирова Х.М.

Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова, г. Москва

Актуальность. Период новорожденное™ является критическим в отношении возможности развития тромботических состояний. В этом возрасте риск возникновения тромбоза сосудов в 40 раз выше, чем в любом другом периоде детского возраста. Это объясняется не только особенностями системы гемостаза в неонатальном периоде, но и возможностью сочетанного воздействия врожденных и приобретенных факторов риска патологического тромбообразо-вания. Исход таких состояний предсказать сложно, но одним из них может быть снижение функций почек в последующем.

Распространенность тромботических эпизодов в неонатальном периоде колеблется в пределах 2,4— 5,3 на 10 000 госпитализированных новорожденных и 0,07 на 10 000 детей [1, 2].

Неонатальная система гемостаза как количественно, так и качественно отличается от таковой у детей более старшего возраста и взрослых. Термин «гемостаз развития» (developmental hemostasis) относится к периоду, когда система свертывания крови существует в эволюционирующем балансе про- и ан-тикоагулянтных факторов. У новорожденных уровни фактора VII, фибриногена и альфа-1-антитрипсина практически не отличаются от взрослых, однако содержание остальных про-и антикоагулянтных белков снижено и достигает взрослого уровня к 6-и месяцам жизни. Различия в гемостатической системе у недоношенных детей еще более выражены, однако, ее развитие по сравнению с доношенными ускорено. Несмотря на физиологический дефицит различных регуляторных белков, гемостаз новорожденных характеризуется эукоагуляцией, что обеспечивает защиту от повышенной кровоточивости и склонности к тромбозам в этом периоде. Однако баланс является деликатным и может быть легко нарушен как в одном, так и в другом направлении [3].

Реализация тромботических состояний в периоде новорожденности ассоциирована с возможностью воздействия большого числа факторов риска [4]. Наиболее значимым из них является катетеризация сосудов, которая может привести как к артериальному, так и венозному тромбозу. Использование центральных и периферических катетеров обусловливает до 90% всех тромботических событий [5]. Катетеры могут вызывать механическое повреждение стенки сосуда, способствовать замедлению кровотока, вводимые растворы могут также неблагоприятно воздействовать на эндотелий.

К другим факторам риска возникновения тромбозов относят асфиксию, гипоксию, сепсис, дегидратацию, дисфункцию сердечно-сосудистой системы,

родовой травматизм, полицитемию, недоношенность [6]. Согласно литературным данным, тромбозы в периоде новорожденное™ ассоциированы по крайней мере с одним из фоновых состояний со стороны матери: инфекции, фетоплацентарная недостаточность, сахарный диабет, артериальная гипертензия, преэклампсия, дислипидемия, метаболический синдром, антифосфолипидный синдром, наследственная тромбофилия, преждевременный разрыв плодных оболочек [7].

Тромбы могут быть локализованы в артериальном и, чаще, венозном русле. Артериальный тромбоз, как правило, возникает в месте артериального сосудистого доступа, врожденной/приобретенной аномалии сосудистой стенки, инфекционного поражения эндотелия и патологической активации тромбоцитов. Венозные тромбозы развиваются вследствие гиперкоагуляции и стаза c преимущественной локализацией в почечных, портальной, верхней и нижней полой венах. Нередко встречаются тромбозы бедренных, подмышечных вен и правого предсердия [8]. Крайней степенью проявления коагулологических нарушений в периоде новорожденности является фульминантная пурпура, возникающая при наследственном дефиците протеина С, S или антитромбина III) в первые дни жизни [9].

Патофизиологические механизмы тромбоза почечных вен сводятся к нарушению функции почек на фоне воздействия неблагоприятных факторов (недоношенность, диабет у матерей, обезвоживание, инфекция, перинатальная асфиксия, катетеризация пупочной вены). Снижение функции почек происходит в результате вазоконстрикции с последующим нарушением венозного кровотока. Дисфункция пост-гломерулярной циркуляции при повышенном риске тромбоза лежит в основе реализации тромботическо-го состояния [10]. Кроме того, в образовании тромбов помимо вышеперечисленных факторов, важную роль отводится наследственной тромбофилии в основе которой лежат нарушения в различных звеньях системы гемостаза и гемореологии. S. Holzhauer с соавт. подтвердили значимость наследственной тромбофилии в формировании тромбоза почечных вен и портальной вены [11].

Клиническими признаками тромбоза почечных вен являются макрогематурия, объемное образование в области боковой поверхности живота (в результате одностороннего или двустороннего увеличения почек) и тромбоцитопения. При двустороннем поражении возможно развитие острой почечной недостаточности.

До настоящего времени основным методом диа-

гностики остается УЗИ с дуплексным допплеров-ским сканированием, хотя информативность его снижается при развитии тромбозов мелких сосудов. Эхографическими признаками тромбоза являются увеличение размера пораженной почки, повышение эхогенности и снижение кортикомедуллярной дифференцировки. В ранние сроки после тромбоза эхографическая картина может варьировать в зависимости от распространенности. Процесс начинается в мелких внутрипочечных венах, что представляется высокоэхогенными линейной или изогнутой формы структурами по ходу внутрипочечных вен. [12]

В 20—30% случаев тромботические состояния остаются асимптоматическими и могут оказаться случайной находкой при дополнительном обследовании. В то же время исход перенесенного тромбоза почечных вен может быть неблагоприятным с развитием артериальной гипертензии, протеинурии и развитием хронической болезни почек.

В литературе недостаточно обобщенных данных, касающихся тромбоза почечных вен в неонатальном периоде. Также практически нет сведений о состоянии здоровья пациентов, перенесших тромботиче-ские состояния в неонатальном периоде, что вызвало наш интерес к данной проблеме.

Цель. Ретроспективно проанализировать факторы риска патологического тромбообразования, определить клинические особенности острого периода тромбоза и катамнестически оценить функцию почек пациентов, перенесших тромбоз почечных вен в периоде новорожденности.

Материалы и методы. Нами проведен ретроспективный анализ 14-и историй болезни пациентов с тромбозом почечных вен на базе Детской городской клинической больницы св. Владимира г. Москвы за период с 2011 по 2016 гг. Возраст детей составил от 1-го до 23-х дней (средний возраст 4,5 [1; 23] дней жизни). Распределение по полу оказалось равномерным (50% девочек и 50% мальчиков). Всем детям проводилось общеклиническое обследование. Состояние гемостаза оценивалось на основании показателей коагулограммы (исследование агрегации тромбоцитов, протромбиновой активности, Хагеман-зависимого фибринолиза, международного нормализованного отношения, тромбинового времени, фибриногена, растворимого фибрин мономерного комплекса (РФМК), уровня антитромбина III, D-димера, в ряде случаев определение концентрации протеинов С и 8), Визуализирующим методом диагностики явилось ультразвуковое исследование (УЗИ) с дуплексным допплеровским сканированием (ДДС). Методом молекулярной генетики (ПЦР-масс-спектрометрия, ПЦР-рестрикционный анализ) у ряда пациентов (и=4) исследованы генетические маркеры тромбофилии: полиморфизмы генов фибриногена (FGBG455A), протромбина (PTGG20210A), метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR С677Т),

ингибитора активатора плазминогена (PAI-1 4G/5G675), фактора V Лейден (FV Leiden G1691A), тромбоцитарного рецептора фибриногена (ITGB3 T176CL33P), тромбоспондина (THBS G29926C), фактора VII (G10976A), гликопротеина I (GpIa C807T), гликопротеина III (GpIIIa T1565C), цитохрома Р450 (CYP2C9*2 и CYP2C9*3), эпоксидредуктазы витамина К (VKORC1 G1639A), ангиотензинконвертирую-щего фермента (ACE I/D-полиморфизм).

Результаты. В исследование вошло 14 пациентов, родившихся доношенными от самопроизвольно наступившей беременности (срок гестации 38—41 неделя) у матерей в возрасте от 21 до 35 лет (средний возраст 28,3±5,2 года). Распределение по полу оказалось одинаковым (50%).

Соматический анамнез матерей отягощен в единичных случаях хроническим пиелонефритом (7,1%) и постмиокардиальным кардиосклерозом (7,1%). Акушерско-гинекологический анамнез был отягощен в ряде случаев: медаборты при предыдущих беременностях (n=4; 28,6%), замершие беременности (n=2; 14,3%).

Течение беременности во всех случаях было осложненным. Так, у 5 (35,7%) матерей беременность протекала с угрозой прерывания на разных сроках с необходимостью назначения гормональной терапии. У 4-х женщин как на ранних сроках, так и незадолго до родоразрешения беременность сопровождалась ОРВИ легкого течения (28,6%), в единичных случаях — обострением хронического пиелонефрита (7,1%) и реактивацией герпетической инфекции (7,1%). Гестационный сахарный диабет (7,1%), преждевременное старение плаценты (7,1%), многово-дие (7,1%) и артериальная гипертензия (7,1%) также развились в единичных случаях, анемия — у 4 женщин (28,6%), отеки — у 3 (21,4%). В одном случае (7,1%) отмечалось дородовое излитие околоплодных вод с последующим длительным безводным промежутком (22 часа) в результате неготовности родовых путей к родам.

Роды путем кесарева сечения в 8 (57,1%) случаях, в 3-х из них в экстренном порядке. Околоплодные воды были зелеными у 7 (50%), в 2-х из них густо окрашены меконием. Вес детей при рождении составил от 3100 до 4650 г.

Состояние при рождении как тяжелое расценивалось у 7 (50%) детей: за счет дыхательной недостаточности (n=4; 28,6%), признаков инфекционного токсикоза (n=5; 35,7%), синдрома угнетения (n=3; 21,4%). Трое (21,4%) детей нуждались при рождении в респираторной поддержке — в родзале проведена интубация трахеи, начата ИВЛ. В роддоме проводилась антибактериальная (n=9; 64,3%), инфузионная (n=7; 50%), гемостатическая (n=9; 64,3%) терапия.

Новорожденные были госпитализированы в ДГКБ святого Владимира в отделения реанимации и интенсивной терапии (n=3; 21,4%), хирургии ново-

рожденных (n=6; 42,9%), центр гемодиализа и гравитационной хирургии крови (n=1; 7,1%), отделение раннего возраста (n=4; 28,6%). Среди всех пациентов выделено две группы. В I группу (n=11; 78,6%) отнесены дети в раннем неонатальном периоде, переведенные в ДГКБ святого Владимира из роддомов. Во II группу вошли трое детей (21,4%), поступившие в более поздние сроки из дома в состоянии средней тяжести.

Причиной перевода 11 (78,6%) пациентов из роддома в первые 2 недели жизни (от 1 до 14 суток, средний возраст 5,4±3,7 сут.) послужили: внутриутробная инфекция и неонатальный сепсис в 4-х случаях (28,6%), родовая травма — в 2 (14,3%), кишечная непроходимость — у одного новорожденного (7,1%), подозрение на врожденный гидронефроз и врожденную патологию почек — в 2 (14,3%) случаях, макрогематурия — у 2 (14,3%) новорожденных, острая почечная недостаточность (ОПН) на фоне тромбоза почечных вен у одного ребенка (7,1%).

Группа пациентов, переведенных в ДГКБ

святого Владимира в первые 2 недели жизни

из других учреждений или роддома

10 новорожденных I группы (71,4%) были госпитализированы в тяжелом состоянии, двое из которых (20%) перенесли острую гипоксию плода. В трех случаях (30%) была выявлена гиперазотемия, у 5-и детей (50%) — макрогематурия, в 6-ти случаях (60%) каких-либо симптомов, связанных с поражением почек выявлено не было. Одна (10%) пациентка переведена в состоянии средней тяжести в связи с выявлением при обследовании кровоизлияния в левый надпочечник.

Клинический анализ крови характеризовался различными показателями в зависимости от основного заболевания. Общее число тромбоцитов варьировало от минимально выраженной тромбоцитопении (110х109/л) до тромбоцитоза (683х109/л у пациента, поступившего на 14-е сутки жизни). Время свертывания в одном случае было ускорено (10%), а у 2 (20%) детей удлинено. Длительность кровотечения у обследованных пациентов не изменялась.

Ретроспективная оценка показателей коагуло-граммы продемонстрировала вариабельность показателей при поступлении. Протромбиновая активность оказалась ниже нормальных значений у 2-х пациентов (20%), а повышалась у 3-х (30%) детей, активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) было снижено в 8-и случаях (80%), повышено -в 1 случае (10%). Показатели тромбинового времени отражали гипокоагуляционное состояние у 5-и детей (50%), из них в 2-х случаях тромбиновое время не определялось более 3-х минут. Фибриноген оставался в пределах референсных значений. Содержание растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК) оказалось повышенным в 5-и (50%) случаях, антитромбин III снижен у 3-х (30%) больных, уровень

D-димера значительно повышен у 6-и человек (60%). Разнонаправленные изменения связаны с различными фазами развития тромботического процесса.

У ряда пациентов был дополнительно выявлен дефицит естественных антикоагулянтов: в 1 случае — протеина С (67%, норма 70—140%), в 1 — протеина S (43%, норма 52—118%) и в 2-х случаях — антитромбина III.

Протеинурия различной степени выраженности (0,49—7,8 г/л) отмечалась у 6 (60%) детей, макрогематурия — у 5 (50%), микрогематурия — в 1 (10%) случае.

С помощью визуализирующего метода — УЗИ с допплеровским дуплексным сканированием — у 1 (10%) ребенка диагностирован тромбоз артериол правой почки, в остальных случаях тромбы локализовались в венозном русле. Изолированный тромбоз магистральных вен с правой стороны диагностирован в 1-м случае, левосторонний — в 2-х случаях. Двусторонний тромбоз магистральных вен почек и нижней полой вены отмечался у 2-х больных, тромбозом левой ветви воротной вены в 1-м случае. Тромбоз левой почечной вены в сочетании с парциальным тромбозом внутрипочечных вен слева и пристеночным тромбом нижней полой вены развился у 2-х больных. В 2-х случаях визуализировался парциальный тромбоз почечных вен справа, у 2-х детей — вовлечение мелких ветвей вен обеих почек. Поражение нижней полой вены диагностировано у 4-х новорожденных.

Также у ряда пациентов были выявлены тромбозы другой локализации: кровоизлияние в надпочечники — у 5 (50%)детей (в 2 случаях — с двусторонним поражением, в 3 — левосторонним), кровоизлияние в височную долю головного мозга и сгусток крови в мочевом пузыре — у 1 (10%) пациента.

Атикоагулянтная терапия с использованием не-фракционированного гепарина (300—750 МЕ/кг/сут) проводилась 5 новорожденным. В профильный стационар в стабильном состоянии в ранние сроки после диагностики тромботического состояния были переведены 7 пациентов. При повторном УЗИ этих больных изменения варьировали от субкомпенси-рованных нарушений ренального кровотока пораженной стороны до предположительно необратимых изменений ренальной гемодинамики. Выписаны домой в удовлетворительном состоянии 4 пациентов. При этом перед выпиской из стационара по данным УЗИ визуализировалось уменьшение размеров почек. Парциальное восстановление кровотока в почках отмечено у 2-х детей, выраженные нарушения ренальной гемодинамики выявлены у 2-х пациентов, имеющих высокий риск развития нефросклероза.

Группа пациентов, поступивших

в ДГКБ святого Владимира из дома

В этой группе пациентов 3 (21,4%) детей были госпитализированы на 6, 19 и 23-и сутки жизни

в связи с бытовой травмой (и=1; 7,1%), рвотой (и=1; 7,1%), пиодермией (и=1; 7,1%). Общеклиническое обследование не выявило патологических изменений. Нарушений функции почек ни в одном из этих случаев не отмечалось. По данным коагулограммы у 2-х больных определялось повышение D-димера (566 и 2221 нг/мл), остальные показатели гемостаза не выходили за рамки референсных значений. У одного ребенка был выявлен дефицит активности протеина С до 30%. При скрининговом обследовании были выявлены признаки перенесенного тромбоза почечных вен. В этой группе диагностирован тромбоз левой почечной вены у 2-х детей, в одном случае с переходом на нижнюю полую вену, также у 1 пациента определялось вовлечение в тромботический процесс мелких ветвей вен обеих почек в сочетании с тромбозом нижней полой вены. В одном случае инициирована гепаринотерапия с последующим переводом в профильный стационар. У 2-х больных из этой группы при повторном УЗИ визуализировалось обеднение сосудистого рисунка почек, признаки одностороннего нефросклероза.

Катамнестическое наблюдение

5 пациентов были обследованы через 2 мес. — 6 лет после перенесенного тромбоза. Трое из них перенесли односторонний тромбоз магистральной почечной вены, 1 — тромбоз почечных вен с двух сторон, тромбоз левой ветви воротной вены и нижней полой вены, 1 — тромбоз артериол правой почки.

В 3-х случаях выявлен нефросклероз, ХБП 1 и 3 стадии. У 2 детей определялось уменьшение размеров почки после перенесенного тромбоза, почеч-но-функциональный вклад на стороне поражения

Таблица 1. Генетический профиль пациентов с перенесенными

по данным нефросцинтиграфии был снижен до 30%. Скорость клубочковой фильтрации оказалась повышенной у 2-х пациентов, отражая процесс гиперфильтрации. В этих случаях с нефропротективной целью назначены иАПФ. Во всех случаях одностороннего тромбоза контрлатеральная почка викарно гипертрофирована.

У девочки с артериальным тромбозом в очень короткие сроки (за 2 недели) развился нефросклероз правой почки, несмотря на проведение своевременной антикоагулянтной терапии. Кроме того, в раннем катамнестическом периоде зафиксированы эпизоды подъемов артериального давления. Состояние осложнилось непрерывнорецидивирующим течением вторичного пиелонефрита. Девочка длительно получала уросептики, иАПФ. Учитывая минимальный функциональный вклад почки с вышеуказанными осложнениями пациентке планируется проведение нефрэктомии.

При обследовании генетических полиморфизмов генов свертывающей системы крови и фолатного цикла у всех пациентов (и=4) была диагностирована мультигенная тромбофилия (табл. 1).

Во всех случаях определялись протромбогенные генотипы генов гемостаза и фолатного цикла, являющиеся потенциальными факторами риска тромбоза. В большинстве случаев выявлялся гетерозиготный генотип генов, кодирующих компоненты плазменного и тромбоцитарного звеньев гемостаза: генов фибриногена, метилентетрагидрафолатредук-тазы (MTHFR), эпоксидредуктазы витамина К, гена ингибитора активатора плазминогена.

В случае пациента с распространенным тром-

тромбозами различной локализации

Ген Пациенты

1 2 3 4

MTHFR: 677 С>Т C/T* C/T* C/T* C/T

MTHFR: 1298 A>C (E429A) A/A A/A A/C* A/A

MTR: 2756 A>G (D919G) A/A A/A G/G** A/A

MTRR: 66 A>G (122M) A/A A/A G/G** A/G

FVLeiden 1691 G>A G/G G/G G/G G/G

F2: 20210 G>A G/G G/G G/G G/G

FGB:-455 G>A G/G G/G G/G G/А*

ITGB3: 1565 T>C(L33P) T/T T/T T/T T/C*

ITGA2: 807 C>T (F224F) C/C C/C C/C C/T

F7: 10976 G>A G/G G/G G/G G/A*

PAI-1:-675 5G>4G 5G/5G 5G/4G* 4G/4G** 5G/4G*

FGG (С10034Т, ген у-фибриногена) +/-* +/-*

G1639A (VKORV1, ген эпоксидредуктазы витамина К) -/-

I/D-плиморфизм в гене ACE +/-* +/-*

Количество мутаций 4 4 5 4

Примечание: * — гетерозиготные полиморфные генотипы; ** — гомозиготные полиморфные генотипы.

бозом выявлено носительство множественных генетических полиморфизмов системы гемостаза (гомозиготные мутации генов тромбоцитарного гли-копротеина 1В, метионин-синтаза редуктазы и ингибитора активатора плазминогена, гетерозиготные мутации генов коагуляционных факторов XII и XIII, тромбоцитарного рецептора фибриногена, метилен-тетрагидрофолатредуктазы и метионин-синтазы.

Выводы.

Период новорожденности является критическим для развития тромботических состояний из-за особенностей неонатального гемостаза. Полученные результаты подтверждают литературные данные о комплексном характере патогенеза тромбозов у детей, так как для их реализации необходимо сочетание наследственной предрасположенности и воздействия факторов риска как со стороны матери, так и со стороны ребенка.

Тромбоз почечных вен у новорожденных может сопутствовать тяжелым состояниям (в/у инфекция, родовая травма) или протекать бессимптомно на фоне относительно удовлетворительного состояния ребенка. И в том и другом случае при одностороннем или парциальном поражении ренальный тромбоз является случайной находкой. Лишь гомозиготные мутации генов системы свертывания, дефицит протеинов C, S, антитромбина III вызывают выраженные коагулологические нарушения, что может быть причиной множественного тромбоза, проявляющегося клинически. Двустороннее тромботическое поражение почек может привести к развитию острой почечной недостаточности с возможной необратимой потерей функции в последующем.

При наличии макрогематурии в период ново-рожденности обязательным методом исследования является проведение УЗИ почек с допплеровским дуплексным сканированием, являющимся простым, быстрым и точным способом диагностики тромбоза почечных сосудов.

Небольшое число наблюдений не позволяет сделать вывод о значении каждого из выяленных протромбогенных генотипов генов гемостаза и фо-латного цикла. Однако, выявленная мультигенная тромбофилия у этих детей может определять предрасположенность к развитию гиперкоагуляционного состояния, не являясь фактором, обеспечивающим индукцию и генерализацию тромбообразования.

Даже при отсутствии клинических проявлений тромбоз почечных вен может привести к неблагопри-

ятным исходам для функции почек вплоть до развития нефросклероза. Кроме того, после перенесенного ренального тромбоза существует высокий риск формирования артериальной гипертензии, в случае злокачественного течения которой прибегают к нефрэк-томии. Повышенная нагрузка на здоровую почку приводит к ее викарной гипертрофии и, в ряде случаев, гиперфильтрации, что, как известно, в длительной перспективе является фактором риска прогрес-сирования хронической болезни почек. Повышение СКФ является показанием к назначению иАПФ.

Распространенность тромботического процесса, наследственные и приобретенные факторы патологического тромбообразования определяют прогноз почечной выживаемости. В связи с высоким риском осложнений при выявлении тромбоза почечных сосудов тромболитическая терапия должна быть незамедлительно инициирована.

Список литературы

1. Chalmers E.A. Epidemiology of venous thromboembolism in neonates and children. Thromb Res (2006) 118 (1): 3—12

2. Raffini L., Huang Y.S., Witmer C., Feudtner C. Dramatic increase in venous thromboembolism in children's hospitals in the United States from 2001 to 2007. Pediatrics (2009) 124 (4): 1001-8

3. Kristina M. Haley Neonatal venous thromboembolism. Front Pediatr. 2017 Jun 6; 5: 136

4. Klaassen I.L., van Ommen C.H., Middeldorp S. Manifestations and clinical impact of pediatric inherited thrombophilia. Blood (2015) 125 (7):1073-7

5. Donato H. Trastornos tombi'dcos. In: Donato H, Rapetti MC, eds. Hematologia Neonatal. Buenos Aires: Fundasap; 2007. Pages 255-77

6. Revel-Vilk S., Chan A., Bauman M., Massicotte P. Prothrom-botic conditions in an unselected cohort of children with venous thromboembolic disease. J Thromb Haemost (2003) 1 (5): 915-21

7. Saracco P., Bagna R., Gentilomo C., Magarotto M., Viano A., Magnetti F., et al. Clinical data of neonatal systemic thrombosis. J Pediatr (2016) 171 (60-6): e1. doi: 10.1016/j. jpeds. 2015. 12. 035

8. Alex Veldman, Marcel F Nold Thrombosis in the critically ill neonate: incidence, diagnosis, and management. Vasc Health Risk Manag. 2008 Dec; 4(6): 1337-1348

9. Bacciedoni V., Attie M., Donato H. et al. Thrombosis in newborn infants. Arch Argent Pediatr 2016; 114 (2): 159-166

10. Andrea Kosch, Eberhard Kuwertz-Broking et al. Renal venous thrombosis in neonates: prothrombotic risk factors and long-term follow-up Blood 2004 104:1356-1360

11. Holzhauer S. et al. Inheritad thrombophilia in children with venous thromboembolism and the familial risk of thromboem-bolism: an observational study. Blood 2012. 16. 120 (7): 1510-5

12. Ольхова Е.Б., Полякова Е.В., Эмирова Х.М. Диагностика тромбозов почечных вен и НПВ у новорожденных. Лучевая диагностика 2011. 3. 12-32