СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ТЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ У БОЛЬНЫХ МИАСТЕНИЕЙ
METHOD OF PREDICTION OF CLINICAL COURSE IN PATIENTS WITH MYASTHENIA

Изобретение относится к медицине, в частности к неврологии, и может быть использовано для быстрого выявления больных с высоким риском неблагоприятного течения миастении для дальнейшей корректировки лечения, что может улучшить прогноз заболевания, снизить вероятность летального исхода.
К настоящему времени накоплено большое количество данных о гетерогенности миастении. Варианты течения заболевания представляют собой весьма широкий спектр от редких миастенических эпизодов до злокачественных, резистентных ко всем вариантам лечения форм. Исследователи миастении на протяжении многих лет ведут поиск предикторов прогноза заболевания. Сложности поиска и противоречия при сопоставлении полученных данных связаны со многими факторами, включая выраженную вариабельность течения заболевания, отсутствие единых методологических подходов оценки прогноза, экстраполяцию на всю популяцию выводов, полученных на основе изучении ограниченных, небольших по объему выборок больных. В качестве значимых для прогноза факторов рассматривались такие показатели, как возраст начала заболевания; пол пациента; клиническая форма болезни; степень тяжести; характер дебюта и темп нарастания симптомов; характер изменения вилочковой железы; реакция на антихолинэстеразные препараты; при этом данные, полученные в разных исследованиях, противоречат друг другу.
Наибольшее число работ по прогнозу миастении связаны с оценкой отдаленных результатов тимэктомии и тимомтимэктомии.
Известен способ прогнозирования отдаленных результатов тимэктомии у больных миастенией, основанный на иммуноморфологическом исследовании срезов клетчатки переднего средостения, полученных во время хирургической операции (1). Обнаружение эктопических участков вилочковой железы позволяет прогнозировать неблагоприятный исход тимэктомии у больных миастенией, разрабатывать дальнейшую тактику консервативного лечения.
Недостатком данного способа является ограничение его применения. Он может быть использован только у пациентов, прошедших хирургическую операцию удаления вилочковой железы.
Известен способ прогнозирования криза у больных миастенией при помощи электрофизиологического исследования состояния нервно-мышечной передачи пораженной мышцы (2).
Недостатком данного способа является то, что способ позволяет прогнозировать развитие только конкретного миастенического криза незадолго до его развития и не может быть применен для определения долгосрочного прогноза течения заболевания.
Несмотря на высокий интерес исследователей к вопросам прогнозирования течения миастении, в настоящее время отсутствует единое мнение о наиболее информативных критериях благоприятного и неблагоприятного течения заболевания.
Целью создания изобретения являлась разработка метода прогноза течения заболевания у больных миастенией через 1 год после установления диагноза. Эта цель достигается тем, что у пациента через 1 год после установления диагноза определяют ряд параметров: возраст начала заболевания; тяжесть состояния по шкале MGFA через 1 год после момента постановки диагноза; данные КТ/МРТ по состоянию вилочковой железы; информацию о применении лечения глюкокортикоидными гормонами в течение 1 года после постановки диагноза. Данные показатели подставляются в уравнение логистической регрессии в следующем виде:
Fp=Logit(P)=a+b1⋅x1+b2⋅х2+b3⋅х3+b4⋅x4, где
a - константа; b1, b2, b3, b4 - коэффициенты логистической регрессии; x1, х2, х3, х4 - независимые переменные.
В данном случае а=-6,65; b1=0,04; b2=0,70; b3=-3,47; b4=1,24; х1 - возраст начала заболевания в годах; х2 - состояние по шкале MGFA через 1 год после постановки диагноза; х3 - данные по состоянию вилочковой железы; х4 - применение глюкокортикоидных гормонов. Значение Logit(P), близкое к нолю, соответствует благоприятному течению заболевания, близкое к единице - неблагоприятному.
Оценивают показатели в баллах: х2 оценивают как «0 баллов» при медикаментозной или безмедикаментозной ремиссии миастении, «1 балл» при 1 классе по шкале MGFA, «2 балла» при 2А классе по шкале MGFA, «3 балла» при 2В классе по шкале MGFA, «4 балла» при 3А классе по шкале MGFA, «5 баллов» при 3В классе по шкале MGFA, «6 баллов» при 4А классе по шкале MGFA, «7 баллов» при 4В классе по шкале MGFA, «8 баллов» при 5 классе по шкале MGFA; х3 оценивают как «1 балл» при гиперплазии тимуса, «0 баллов» при другом; х4 оценивают как «1 балл», если не применялись, «2 балла», если начало применения через 1 год, «3 балла», если применялись однократно в течение первого года, «4 балла», если повторные курсы, «5 баллов», если постоянное применение
Качественно новым техническим результатом является получение информации о вероятности неблагоприятного течения миастении у конкретного больного через 1 год после постановки диагноза. В результате тактика ведения конкретного больного с высокой вероятности неблагоприятного течения заболевания модифицируется в сторону более активной иммуносупрессивной терапии, что в итоге позволит снизить риск неблагоприятного течения заболевания и смерти от миастении.
Формула вычисления разработана с использованием достаточного объема исходных данных. Информация была получена из базы данных больных миастенией Самарской области (авторское свидетельство №2009620176 от 13.04.2009), которая содержит информацию более чем о 470 пациентах (3, 4). Из них 444 имеют длительность заболевания от 1 года до 45 лет, средняя длительность - 8,8±7,6 года. При этом 54,0% пациентов имеют анамнез болезни более пяти лет. Среди больных из базы данных было выделено две группы больных по следующим катамнестическим критериям. В группу больных с благоприятным течением заболевания вошли пациенты:
- достигшие спонтанно или в процессе лечения безмедикаментозной ремиссии длительностью более 1 года;
- в стабильном компенсированном состоянии (полное восстановление двигательной активности) на фоне приема малых (до 180 мг) доз АХЭП длительностью более 1 года;
- в стабильном компенсированном состоянии с полным восстановлением двигательной активности на фоне иммуносупрессивной терапии без потребности в АХЭП.
В группу с неблагоприятным течением были отнесены все больные:
- умершие от миастении;
- с прогрессированием заболевания, несмотря на тимэктомию и/или длительную (более 1 года) иммуносупрессивную терапию;
- находящиеся в стабильно плохом состоянии более 1 года после тимэктомии и/или на фоне иммуносупрессивной и АХЭ терапии;
- с частыми (более 2 в год) тяжелыми обострениями заболевания.
В группу благоприятного исхода было отобрано 146 пациентов. В группу неблагоприятного - 98 человек.
Разработка формулы вычисления проводилась с помощью метода логистической регрессии на основании данных вышеуказанной субпопуляции больных (таблица 1). Разработка проводилась с использованием статистических программ Microsoft Excel, Statistical 0.0 и SPSS 16.0.
Качество модели оценивали с помощью критерия Хи-квадрат. Проверка чувствительности и специфичности, а также прогностической ценности разработанного способа оценки проводились с использование РОК-анализа (ROC-Receiver Operating Characteristic curve-кривая операционных характеристик приемника - статистический метод, предназначенный для поиска оптимального соотношения чувствительности и специфичности). График зависимости чувствительности и специфичности (РОК-кривая) вычисления прогностического индекса (Fp) по данной формуле представлен на рисунке 1.
Площадь под РОК-кривой (areaundercurve - AUC) при вычислении прогностического индекса составила 0,935, что показывает высокое качество и прогностическую значимость данного способа.
Примеры реализации способа.
Пример 1
Больная А. заболела в возрасте 23 лет, когда без явной провокации возникла дисфония. Через 1 месяц присоединилась дизартрия, поперхивание при еде, слабость в руках и патологическая утомляемость мышц рук, ног, туловища. Диагноз был поставлен через 3 месяца от момента появления первых симптомов. На момент постановки диагноза тяжесть состояния соответствовала 2В классу по шкале MGFA. Диагноз был подтвержден прозериновой пробой (полная положительная), данными исследования нервно-мышечной передачи (декремент ответов с дельтовидной мышцы 45% при нормальной исходной амплитуде М-ответа). Проведено МРТ средостения. Выявлены признаки гиперплазии вилочковой железы. Назначен калимин в дозе 180 мг в сутки, на фоне чего состояние улучшилось до 2А класса по шкале MGFA. Иммуносупрессивная терапия не проводилась. Через 4 месяца после постановки диагноза была проведена операция тимэктомия. Данные гистологии: лимфоидная гиперплазия. Через 6 месяцев после операции сформировалась полная безмедикаментозная ремиссия. Длительность ремиссии к моменту анализа составила 11 лет.
Формула приобретает вид:
Fp=Logit(P)=-6,65+0,04⋅23+0,7⋅0-3,47⋅1+1,24⋅1=0,0003
Пример 2
Больная Т. заболела в возрасте 22 лет, когда в третьем триместре беременности стали возникать эпизоды двоения в глазах и слабости в руках. Роды в срок самопроизвольные. Кормление грудью 1,3 года. В течение 3 лет после родов возникали редкие, короткие (до 3-5 дней) эпизоды двоения в глазах и слабости в руках. В возрасте 25 лет без явной провокации возникло постоянное двоение в глазах, слабость в руках и в ногах (возникали внезапные падения), дизартрия, дисфагия. Диагноз был поставлен через 36 месяцев от момента появления первых симптомов. К этому моменту тяжесть состояния достигла 3В класса по шкале MGFA. Диагноз был подтвержден прозериновой пробой (неполная положительная), данными исследования нервно-мышечной передачи (декремент ответов с дельтовидной мышцы 23% при нормальной исходной амплитуде М-ответа). Исследование AT к АХР - 12,77 нмоль/л. Проведено МРТ средостения. Патологии не выявлено. Назначен калимин в дозе 240-300 мг в сутки, глюкокортикоидная терапия в дозе 1,0 мг/кг веса. На фоне постоянного приема калимина и стероидных гормонов состояние улучшилось до 2А класса по шкале MGFA. Отмена преднизолона вызвала ухудшение состояния. В дальнейшем постоянно получала преднизолон в дозе от 1,0 мг/ до 0,5 мг/кг и калимин в дозе 240-360 мг в сутки. Состояние отличалось неустойчивостью, отмечались частые ухудшения. Через 1 год и через 3 года после начала терапии состояние соответствовало 3В классу по шкале MGFA. Повторное исследование средостения выявило данные о гиперплазии тимуса. Через 3 года после начала лечения была проведена операция тимэктомия. Данные гистологии: лимфоидная гиперплазия. После операции в течение года отмечалось некоторое улучшение состояния в виде уменьшения дозы стероидных гормонов на 50% и дозы калимина на 60 мг. В дальнейшем было отмечено прогрессирование заболевания. Максимальная тяжесть состояния достигала 4В класса по шкале MGFA. Постоянно получала иммуносупрессивную терапию, проводились курсы плазмафереза, введения внутривенного иммуноглобулина. Длительность заболевания к моменту анализа составила 8 лет.
Формула приобретает вид:
Fp=Logit(P)=-6,65+0,04⋅22+0,7⋅3-3,47⋅1+1,24⋅5=0,97
Таким образом, окончательный вариант формулы вычисления прогностического индекса (Fp) имеет вид (Формула 1):
[1] Fp=-6,65+0,04⋅x1+0,70⋅x2-3,47⋅x3+1,24⋅x4,
где x1 - возраст начала заболевания в годах; х2 - состояние по шкале MGFA через 1 год после постановки диагноза; х3 - данные по состоянию вилочковой железы; х4 - применение глюкокортикоидных гормонов. Оценивают показатели в баллах: х2 оценивают как «0 баллов» при медикаментозной или безмедикаментозной ремиссии миастении, «1 балл» при 1 классе по шкале MGFA, «2 балла» при 2А классе по шкале MGFA, «3 балла» при 2В классе по шкале MGFA, «4 балла» при 3А классе по шкале MGFA, «5 баллов» при 3В классе по шкале MGFA, «6 баллов» при 4А классе по шкале MGFA, «7 баллов» при 4В классе по шкале MGFA, «8 баллов» при 5 классе по шкале MGFA; х3 оценивают как «1 балл» при гиперплазии тимуса, «0 баллов» при другом; х4 оценивают как «1 балл», если не применялись, «2 балла», если начало применения через 1 год, «3 балла», если применялись однократно в течение первого года, «4 балла», если повторные курсы, «5 баллов», если постоянное применение
В данной формуле при значении Logit(P) от 0,001 до 0,1 прогнозируют благоприятное течение заболевания, при значении Fp, равном 0,7 и более, прогнозируют неблагоприятное течение.
В целях клинической проверки разработанной прогностической формулы были проанализированы данные 27 пациентов из базы данных больных миастенией Самарской области, не вошедших в основную субпопуляцию. Всем пациентам вычислялся прогностический индекс (Fp) по формуле 1. Получили группу из 6 человек с прогностическим индексом от 0,7 и более (неблагоприятный прогноз). Другую группу составили 5 человек с прогностическим индексом от 0,001 до 0,1 (благоприятный прогноз). С целью оценки прогностической значимости индекса наблюдали за данными пациентами в течение 1,5 лет. По истечении данного периода констатировали, что из группы неблагоприятного прогноза умер от миастении 1 пациент, ухудшение состояния отмечено у 2 больных. У 3 больных состояние не изменилось. Улучшения состояния не отмечено ни в одном случае. В группе благоприятного прогноза один пациент достиг степени безмедикаментозной ремиссии заболевания, один - степени медикаментозной ремиссии, у одного больного состояние улучшилось от 3В класса по шкале MGFA до 2А класса, в двух случаях состояние не изменилось.
Таким образом, была показана значимость данного прогностического индекса, разработанного на популяции больных миастенией Самарской области, для прогнозирования течения заболевания у больных миастенией.
Способ прогнозирования течения заболевания у больных миастенией может быть использован в амбулаторно-поликлинических учреждениях, где ведется наблюдение за больными миастенией.
Источники информации
1. Способ прогнозирования отдаленных результатов тимэктомии у больных миастенией. Заявители: Гринцевич И.И., Шабанова Л.Ф., Васильев В.Н., Урманчеев А.Ф. Заявка на изобретение №93002373/14 от 13.01.1993. Опубликовано 20.04.1995.
2. Способ прогнозирования криза у больных миастенией. Авторы: Щербакова Н.И., Пирадов М.А., Пирогов В.Н., Павлова Е.М., Рябинкина Ю.В., Касаткина Л.Ф., Рудниченко В.А. Заявка на изобретение №2013111101/14 от 13.03.2013. Опубликовано 10.04.2014.
3. Регистр больных миастенией в Самарской области. Материалы X Всероссийского съезда неврологов с международным участием, Нижний Новгород, 2012, с. 439.
4. Пути оптимизации диагностической и лечебной помощи больным миастенией (анализ опыта работы регионального миастенического центра). Практическая медицина, 2012; 57: 153-157.