Рецепторы эстрогенов (обзор литературы). Часть 2

Обзоры Reviews

УДК577.171.6:577.175.64:618.36:618.24 DOI: 10.36604/1998-5029-2019-73-125-133 РЕЦЕПТОРЫ ЭСТРОГЕНОВ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ). ЧАСТЬ 2 И.В.Довжикова, И.А.Андриевская

Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания», 675000, г. Благовещенск, ул. Калинина, 22

РЕЗЮМЕ. Статья представляет собой обзор литературы, состоящий из двух частей, в котором собраны современные данные о рецепторах эстрогенов. В первой части сообщения были описаны виды рецепторов, механизмы их действия и регуляция. Настоящая часть обзора литературы посвящается роли рецепторов эстрогенов во время беременности. Особое внимание уделено их значению в процессе трансформации эндометрия в период ге-стации. Рассмотрена роль рецепторов в обеспечении кровотока матки. Показано, каким образом рецепторы эстрогенов способствуют началу родовой деятельности. Зафиксированы доказательства локализации рецепторов в различных областях репродуктивного тракта, представлены гипотезы предполагаемой роли разных видов рецепторов эстрогенов в плаценте. Анализ данных литературы, касающихся состояния рецепторов при различных осложнениях беременности, позволил сделать вывод о недостаточной изученности этого вопроса.

Ключевые слова: эстроген, рецептор эстрогена, беременность, плацента, матка.

ESTROGEN RECEPTORS (REVIEW). PART 2 I.V.Dovzhikova, I.A.Andrievskaya

Far Eastern Scientific Center of Physiology and Pathology ofRespiration, 22 Kalinina Str., Blagoveshchensk,

675000, Russian Federation

SUMMARY. The article is a two-part review of the literature in which modern data on the receptors of estrogens are analyzed. The first part of the review describes the types of estrogen receptors, their mechanisms of action and regulation. This part of the literature review focuses on the role of estrogen receptors during pregnancy. Particular attention is paid to the significance of estrogen receptors in the process of endometrial transformation during gestation. The role of receptors in ensuring the blood flow of the uterus is viewed. It is shown how estrogen receptors contribute to the labor. The evidence of receptor localization in different areas of the reproductive tract is recorded, hypotheses of the supposed role of different types of estrogen receptors in the placenta are presented. Analysis of literature data on the receptors in various complications of pregnancy allowed to conclude that this issue needs further study.

Key words: estrogen, estrogen receptor, pregnancy, placenta, uterus.

Эстрогены играют важную роль во время беременности, в том числе в трансформации эндометрия для имплантации зародыша. Связываясь со своими специфическими ядерными рецепторами, они контролируют процессы пролиферации и дифференцировки клеток эндометрия путем строгой регуляции экспрессии определенных генов, связанных с обеспечением восприимчивости матки. Лишенная рецепторов эстрогенов (РЭ) матка не может имплантировать эмбрионы. Причем для нормального развития беременности необходимы

как ядерные, так и мембраносвязанные рецепторы [14].

Эндометрий и рецепторы эстрогенов

Анализ локализации РЭ в эндометрии человека показал, что концентрация рецепторов растет в направлении от функционального к базальному слою. Это соответствует установлению максимальной рецептив-ности матки, необходимой для имплантации. Существуют исследования по распределению РЭ по подтипам, в результате которых было обнаружено, что

Контактная информация

Инна Викторовна Довжикова, д-р биол. наук, ведущий научный сотрудник лаборатории механизмов этиопатогенеза и восстановительных процессов дыхательной системы при неспецифических заболеваниях легких, Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания, 675000, Россия, г. Благовещенск, ул. Калинина, 22. E-mail: dov_kova100@rambler.ru

Correspondence should be addressed to

Inna V. Dovzhikova, PhD, D.Sc. (Biol.), Leading Staff Scientist of Laboratory of Mechanisms of Etiopathogenesis and Recovery Processes of the Respiratory System at Non-Specific Lung Diseases, Far Eastern Scientific Center of Physiology and Pathology of Respiration, 22 Kalinina Str., Blagoveshchensk, 675000, Russian Federation. E-mail: dov_kova100@rambler.ru

Для цитирования:

Довжикова И.В., Андриевская И.А. Рецепторы эстрогенов (обзор литературы). Часть 2 // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. 2019. Вып.73. С.125-133. DOI: 10.36604/1998-5029-2019-73-125-133

For citation:

Dovzhikova I,V., Andrievskaya I.V. Estrogen receptors (review). Part 2. Bulleten' fiziologii i patologii dyhania = Bulletin Physiology and Pathology of Respiration 2019; 73:125-133 (in Russian). DOI: 10.36604/19985029-2019-73-125-133

наивысший уровень экспрессии РЭр обнаруживался в эпителиальных клетках эндометрия в первую фазу менструального цикла. В стенках сосудов эндометрия и периваскулярных клетках стромы экспрессируется РЭа и в [16]. В клетках железистого эпителия выявлено присутствие РЭа и р.

Для понимания рецептор-опосредованных эффектов эстрогена в репродукции были разработаны модели с «нокаутом» РЭ у мышей. Исследования с использованием нокаутных по РЭа и РЭр животных показали, что РЭа необходимы для восприимчивости эндометрия. Удаление РЭа в эпителиальных клетках матки приводило к невозможности имплантации эмбрионов, и, следовательно, к бесплодию [27]. Сформировано мнение, что экспрессия РЭр ассоциирована с секреторной функцией, в то время как экспрессия РЭа связана с процессами пролиферации клеток. Оба подтипа рецепторов принимают участие в процессах децидуали-зации, необходимых для имплантации [25, 31]. РЭр участвуют в процессе «созревания» шейки матки в течение беременности [31].

Совокупность многих исследований предполагает, что именно специфическая регуляция экспрессии гена РЭ определяет окно имплантации [21]. Анализ окна имплантации показал, что влияние эстрогена на эндометрий строго регулируется [21, 22]. W.G.Ma et а1. [18]продемонстрировали, что низкие уровни эстрогенов имеют тенденцию поддерживать восприимчивость матки, а более высокие концентрации закрывают это временное окно. Точный механизм данного явления пока не установлен.

Хорошо известно, что эстрогены играет ключевую роль в преобразовании эндометрия матки на ранних сроках гестации. Функционируя через свои рецепторы, они управляют волнами пролиферации, дифференци-ровки и ремоделирования клеток маточной ткани, чтобы подготовить ее к имплантации эмбриона и становлению беременности [22]. Так, например, у экспериментальных животных в течение первых двух дней беременности преовуляторный эстроген стимулирует пролиферацию эпителиальных клеток эндометрия [15, 27]. После образования желтого тела эстроген дополнительно усиливает пролиферацию стромальных клеток, стимулированную прогестероном. Вторая до-имплантационная волна гормона прекращает пролиферацию эпителиальных клеток и позволяет вершиться дифференцировке. Во время ремоделирования эпителия матки эпителиальные клетки теряют полярность из-за подавления межклеточных молекул адгезии [17, 30]. В них ингибируется гликопротеин муцин 1 (МиС1) и развиваются выпячивания вдоль апикальной поверхности. Проницаемость эндометриальных капилляров повышается в месте прикрепления бластоцисты и при последующей децидуализации стромальных клеток [27].

РЭа и РЭр вовлечены в процесс превращения клеток эндометрия в уникальную секреторную ткань, из-

вестную как децидуальная оболочка, которая контролирует эмбриональный рост и выживание [25, 3l]. На сегодняшний день наиболее изучено участие подтипа РЭa. S.Pawar et al. [25] показали, что РЭa контролируют децидуализацию матки с помощью паракринного механизма посредством эпителиально-стромального перекрестного взаимодействия во время ранней имплантации. Проведенная в эксперименте на животных делеция гена рецептора, как в эпителиальном, так и в стромальном отделах матки приводила к полной блокаде дифференцировки клеток эндометрия в децидуальную оболочку. Нижестоящим медиатором эффектов эпителиального РЭ в регуляции стромаль-ного децидуального ответа, по мнению авторов, является фактор LIF (Leukemia Inhibitory Factor). В свою очередь LIF контролирует экспрессию ключевого фактора для имплантации - IHH (Indian Hedgehog Homolog) в эпителии через ERKl/2-зависимый путь, а также активируя транскрипционный фактор STAT3. Последний регулирует экспрессию генов, участвующих в ре-моделировании эпителиального соединительного комплекса [25].

Для успешной имплантации РЭa индуцирует группу стромальных паракринных факторов, например, таких как, семейство FGF и IGF-l. Факторы роста, активируя сигнальные каскады PI3K/AKT и ERKl/2, стимулируют пролиферацию эпителия эндометрия через фосфорилирование и инактивацию различных ферментов (например, таких как гликогенсинтаза-ки-наза 3ß) [27]. РЭß, вероятно, контролирует экспрессию рецептора эпидермального фактора роста в матке [23].

В самом начале беременности биологический эффект эстрогенов, опосредуемый собственными рецепторами, может быть связан с сигнальным путём Wnt, который представляет собой семейство генов, кодирующих большую группу гликопротеинов, играющих значительную роль в эмбриональном развитии [27].

В этот же период существенное значение в регуляции эстроген-зависимой РЭa-опосредованной транскрипции генов имеет белок Bip (также известный как grp78). Он является шапероном - членом семейства белков теплового шока HSP70. Функциональная активация РЭa через Bip имеет большое значение для регулируемого роста и дифференцировки посредством передачи сигналов эстрогена в матке [27].

Существуют данные о прямом взаимодействии небольшого ядрышкового рибонуклеопротеина - Sik-SP с РЭa для обеспечения РЭa-зависимой регуляции генов в матке в самом начале беременности. Таким образом, координируются необходимые тканевые ответы для ее соответствующего роста под руководством эстрогенов [27].

Совсем недавно было обнаружено, что в эндометрии РЭ действуют через белки семейства RAS (а конкретно через белок RASDl), принадлежащие к классу малых ГДФ/ГТФ-связывающих гуанинтрифосфатаз. RASDl способствует успешной имплантации, дей-

ствуя как сигнальный фактор соответствующих изменений в матке (таких как специфичный рост и диффе-ренцировка клеток). И наоборот, снижение уровня RASD1 в эндометрии, наблюдаемое в ответ на уменьшение действия эстрогенов, приводит к нарушению регуляции необходимых клеточных процессов в матке, и, как следствие к срыву процесса имплантации. Передача сигнала с РЭ происходит следующим образом, сначала PI3K, связанная с РЭ, активируется посредством фосфорилирования протеинкиназы C. Последняя индуцирует фосфорилирование и рекрутирование RAS в комплексе РЭ/Src/PBK с последующей стимуляцией RAS, что приводит к активации сигнального пути, включающего RAF [10, 11].

Сосуды и рецепторы эстрогенов

Исследования in vivo показали, что белки РЭа и РЭр экспрессируются в артериальном эндотелии репродуктивной системы, в том числе и в эндотелии эндометрия. Тем не менее существует мнение, что пролиферация эндотелиальных клеток, ангиогенная активность и сосудистая проницаемость в матке строго опосредованы главным образом РЭр [16, 24, 31].

Во время беременности кровоток матки увеличивается в 50 раз, чтобы обеспечить достаточное количество питательных веществ и кислорода для роста и функционирования плаценты и плода. Недостаточное кровоснабжение при патологической беременности связано с внутриутробной задержкой роста плода и более высокой пренатальной и неонатальной заболеваемостью и даже смертностью. Фундаментальную роль в увеличении маточного кровотока при беременности играют эстрогены. Они регулируют продукцию мощного вазодилататора - NO посредством увеличения экспрессии и активности фермента NO-синтазы. Кроме этого, участвуют в краткосрочной и долгосрочной адаптации эндотелия во время гестации, для этого существуют механизмы, которые стимулируют связанные с эстрогеном различные процессы ангиогенеза. Как сосудорасширяющие, так и ангиогенные эффекты стимулируются РЭ-опосредованными процессами, что было доказано в экспериментах на животных [24].

Классические геномные эффекты РЭ в сосудистой системе матки включают: 1) поддержание вазодилата-ции посредством усиления активности ключевого фермента (такого, как eNO-синтаза); 2) стимулирование ангиогенеза путем усиления пролиферации, миграции клеток и образования капиллярных трубок, а также выработки фактора адгезии в эндотелиоцитах 3) ремоде-лирование кровеносных сосудов пропорционально маточно-плацентарному росту. Быстрым негеномным действием как РЭа, так и РЭр, расположенных на мембране, опосредуется индуцирование мультисайтного фосфорилирования eNO-синтазы, способствующее продукции оксида азота. Авторы исследования полагают, что негеномные механизмы передачи сигналов РЭа и РЭр используются для быстрого активирования

клеточных функциональных возможностей, необходимых для острой динамической вазодилатации, тогда как геномная передача сигналов может опосредовать долгосрочное клеточное программирование для хронической адаптации, необходимой для поддержания эстроген-индуцированного увеличения маточного кровотока во время беременности [24]. В совокупности эти функции являются неотъемлемыми компонентами парадигмы ангиогенеза.

Увеличение уровня эстрогенов приводит к измененной экспрессии многочисленных генов и белков, связанных с балансом вазодилатации и вазоконстрикции, регулирующих тонус сосудов.

Миометрий и рецепторы эстрогенов

Эстрогены способствуют началу родовой деятельности, стимулируя различные биохимические и физические изменения в клетках миометрия, увеличивающие сократимость и возбудимость тканей матки. Многочисленные исследования показали, что данные гормоны повышают экспрессию генов в клетках миометрия, кодирующих белки щелевого контакта, рецепторы гормонов, такие как окситоцин и проста-гландин F2а и ферменты, включая простагландин-эн-допероксидсинтазу-2. Например, при изучении сокращения матки, связанного со стимуляцией экспрессии гена, кодирующего рецептор окситоцина, было установлено, что действие эстрогенов в миомет-рии человека во время беременности может быть опосредовано передачей внутриядерного сигнала через РЭа посредством активации пути, состоящего из ЕЯК 1/2 и митоген-активируемой протеинкиназы [34].

Экспрессия мРНК РЭа и GPER1 подтверждена в миометрии женщин во время беременности практически всеми исследователями, которые занимались изучением данного вопроса. Оценка экспрессии мРНК РЭр дала достаточно разные результаты. По одним данным она практически не была выражена [32, 34], по другим, обнаруживалась в малых количествах [3], еще одна группа исследователей выявляла существенный переход от экспрессии РЭа к экспрессии РЭр в миометрии в период гестации, который, по их мнению, необходим для поддержания беременности [35]. Возможно, разноречивость данных можно объяснить тем, что в разные гестационные сроки экспрессия РЭр выражается по-разному.

Интересные результаты были получены коллективом ученых, которые выявили, что эстрогены через РЭр могут ингибировать активность белка-активатора АР-1 в миометрии и, таким образом, блокировать индукцию различных генов, связанных с инициацией родовой деятельности. Поэтому был сделан вывод, что потеря миометриальной экспрессии РЭр будет приводить к началу родовой деятельности [35]. Факт наступления родов после исчезновения экспрессии РЭр был подтвержден и другими исследователями [13].

В миометрии во время беременности хорошо опре-

деляются мРЭ. Тем не менее, их роль окончательно не установлена. На основании опытов с животными обнаружено, что GPER опосредует деполяризацию и сокращение гладкомышечных клеток матки [4]. Однако исследование миометриальных артерий человека дало неоднозначные результаты. J.J.Corcoran et а1. [7] показали независимость индуцированной эстрадиолом ва-зорелаксации от активации GPER. Другие исследователи установили вероятность участия данного рецептора плазматической мембраны в физиологии миометрия человека во время беременности. Ряд авторов идентифицирует его как потенциальную мишень для изменения активности матки в период геста-ции через фосфорилирование МАРкиназы и небольшого белка теплового шока 27, модифицирующего актин [19].

Примечательно, что в миометрии «быстрые» эффекты, вызванные GPER, противоположны эффектам, вызванным РЭа. Данный вывод был сделан при изучении ингибирования кальциевой проводимости через каналы L-типа клеточной мембраны. Как оказалось, через РЭа происходит ингибирование L- и Т-кальцие-вых каналов в миометрии [3, 32]. В целом можно отметить, что данные литературы о регуляции кальциевых каналов L-типа с помощью РЭ носят противоречивый характер. Тем не менее, существует мнение, объясняющее разницу тканеспецифичностью действия эстрогенов через рецепторы [3, 9]. Так, например, эстрогены модулируют тонус маточных и плацентарных артерий во время беременности по-разному [7].

Рецепторы эстрогенов в плаценте

Эксперименты на животных показали, что, несмотря на то, что белок РЭа экспрессируется в бласто-цисте, его отсутствие не влияет на развитие или имплантацию эмбрионов. H.Matsumoto [21] был сделан вывод, что экспрессия РЭа в бластоцистах в течение этого периода не нужна, а избыточное выражение РЭа приводит даже к негативным последствиям. Он же обнаружил, что при имплантации бластоцисты (в течение периода периимплантации) происходит подавление РЭа. Деградация экспрессии РЭа в активированных бластоцистах регулируется с помощью убиквитин-протеасомного пути [21].

Долгое время локализация РЭ в плаценте человека оставалась неясной, что впоследствии было объяснено недостатками используемых методик. В начале 2000-х годов экспрессия белка РЭ в данном органе была продемонстрирована. По данным J.Fujimoto et а1. [8] содержание РЭ а и в увеличивалось с начала гестации до второго триместра, а затем происходило его уменьшение вплоть до окончания беременности. Наличие РЭ в плаценте ранних сроков позволило М.Ма^иео et а1. [20] прийти к выводу о регуляции эстрогенами инва-зивной способности трофобласта в гипоксической среде в начале беременности.

Белок РЭа сначала был обнаружен в цитотрофобла-сте ворсин хориона, сосудистых перицитах и амниоти-ческих фибробластах. Позднее локализация РЭа была выявлена и в других клетках плаценты [26]. По мнению A.Bukovsky et а1. [6] большое количество эстрогенов, синтезируемых в период беременности, которые реализуют свое действие через РЭа, играет свою роль в стимуляции терминальной дифференцировки моно-нуклеарных клеток трофобласта в синцитиотрофо-бласт, а также в стимулировании функции плаценты.

Обнаружение рецепторов в перицитах и фибробла-стах свидетельствует как об усилении пролиферации фибробластов, так и об ингибировании миграции клеток сосудов эстрогенами. Связывание эстрогенов с фибробластами также стимулирует их взаимодействие с эпителиальными клетками с последующим ускорением созревания последних [6].

РЭв обнаружен в синцитиотрофобласте хориониче-ского ворсинок, в эндотелиальных клетках, амниоти-ческих эпителиальных клетках и фибробластах, вневорсинчатом трофобласте и децидуальных клетках [5, 26]. Поскольку трофобласт является основным источником плацентарных гормонов, экспрессия РЭр клетками трофобласта может быть вовлечена в стимуляцию гормональной продукции плаценты эстрогенами.

Данные, полученные при исследовании плаценты, показывают, что при дифференциации трофобластов РЭа ассоциируется с менее, а РЭв - с более дифференцированным состоянием клеточного слоя [5]. Полученные результаты свидетельствуют о том, что эстрогены, действующие через РЭа, принимают активное участие в процессе дифференцировки цитотрофобласта в син-цитиальные структуры.

Последовательность наблюдений позволила этим же авторам прийти к выводу о возможности взаимодополняющих и последовательных эффектов РЭа и РЭв, поскольку РЭа, по-видимому, необходим для базового развития чувствительных к эстрогену тканей, а РЭв -для их функционального созревания, что указывает на уникальную роль гормон-связывающего домена РЭв в регуляции функции плаценты. Данный вывод подтверждался еще и тем, что терминальное старение и дегенерация чувствительных к эстрогену клеток сопровождалась прогрессирующей потерей экспрессии РЭв [5].

Экспрессия мРНК РЭа и РЭв в плацентарных артериях человека наблюдалась в меньшей степени, чем в артериях миометрия. Это подчеркивает различную модуляцию тонуса матки и плацентарных артерий эстрогенами. Данное обстоятельство, по мнению авторов исследования, свидетельствует о тканеспецифичном регулировании маточно-плацентарного кровотока. Дискретная регуляция тонуса сосудов в кровотоке матки и плаценты человека является ключевым фактором, определяющим адекватность маточно-плацентар-ного кровообращения, способствующего успешному

поддержанию и сохранению беременности [7].

В плаценте хорошо определяются мембраносвязан-ные рецепторы. По некоторым данным, имеется даже избыток рецепторов GPER. Однако их роль в данном провизорном органе до настоящего времени полностью не определена[7, 29, 36].

Относительно мало работ, касающихся регуляции активности рецепторов в плаценте. В исследовании S.C.Kim et al. [12] выявлено, что активность РЭ преимущественно в синцитиотрофобласте контролируется с помощью их коактиваторов - семейства SRC, включая SRC1, SRC2 и SRC3.

Рецепторы эстрогенов при осложнениях беременности

По некоторым данным в плацентах, полученных при преждевременных родах, обусловленных геста-ционной артериальной гипертензией, экспрессия РЭа была выше по сравнению с плацентами от женщин, родивших в срок при физиологическом течении беременности [26]. По мнению авторов, поскольку эстроген-рецепторные эффекты управляют процессом ангиогенеза, то изменение содержания РЭ по сравнению с нормальной беременностью может указывать на нарушение активности синтеза гормонов или их транспорта в плаценту, что, в свою очередь, могло явиться причиной развития гипертензии. В плацентах, полученных от беременных с преэклампсией, также отмечено значительное повышение экспрессии РЭа/РЭр [28] по сравнению с плацентами от женщин с нормальной беременностью.

Российские исследователи выявили повышение экспрессии РЭ в железах эндометрия и децидуальной ткани при замершей беременности ранних сроков [1]. По их мнению, высокий процент повышения экспрессии РЭ обусловлен нарушенным гормональным статусом женщины и обратным развитием гравидарного

эндометрия в связи с прекращением прогрессирования беременности.

Получены результаты, свидетельствующие о связи снижения экспрессии белков РЭр в клетках трофобла-ста плаценты и синдромом задержки внутриутробного развития плода [28]. Авторы данного исследования предполагают, что выявленные факты являются следствием изменения РЭ-зависимой дифференцировки трофобласта при патологической беременности.

Считается, что эстрогены стимулируют рост, как во внутриутробном, так и в постнатальном периодах посредством активации эстромединов (группы эстроген-индуцированных факторов роста), действие которых опосредовано РЭ. Кроме этого, эстромедины активируют паракринные факторы роста, а именно IGF-1, дополнительно способствующие росту. Шведские исследователи установили, что более низкие уровни РЭа и РЭр (наряду с рецепторами прогестерона) в плаценте являются факторами, способствующими развитию осложнений беременности в виде задержки внутриутробного роста и развития плода [2]. Изменения уровней рецепторов стероидных гормонов при задержке роста и преэклампсии позволяют предположить их роль в патогенезе этих клинических проблем.

Значительное уменьшение экспрессии РЭа обнаружено и в плацентах с нарушением развития [6].

Имеются лишь единичные публикации, посвященные содержанию РЭ и развитию инфекционного процесса. Так, например, обнаружены свидетельства того, что реактивация вируса простого герпеса, стимулируемая 17-р эстрадиолом, зависит от РЭ [33].

Таким образом, несмотря на то, что изучение РЭ значительно продвинулось с момента их обнаружения Э.В.Дженсеном в 1958 году, состояние РЭ при различных осложнениях беременности исследовано недостаточно.

ЛИТЕРАТУРА

1. Траль Т.Г., Толибова Г Х., Сердюков С. В., Полякова В.О. Морфофункциональная оценка причин замершей беременности в первом триместре // Журнал акушерства и женских болезней. 2013. Т.62, №3. С.83-87.

2. Akram S.K., Sahlin L., Ostlund E., Hagenäs L., Fried G., Söder O. Placental IGF-I, estrogen receptor, and progesterone receptor expression, and maternal anthropometry in growth-restricted pregnancies in the Swedish population // Horm. Res. Paediatr. 2011. Vol.75, №2. Р. 131-137. doi: 10.1159/000320466

3. Banciu A., Banciu D.D., Mustaciosu C.C., Radu M., Cretoiu D., Xiao J., Cretoiu S.M., Suciu N., Radu B.M. Beta-estradiol regulates voltage-gated calcium channels and estrogen receptors in telocytes from human myometrium // Int. J. Mol. Sci. 2018. Vol.19, №5. P.E1413. doi: 10.3390/ijms19051413

4. Barton M., Filardo E.J., Lolait S.J., Thomas P., Maggiolini M., Prossnitz E.R. Twenty years of the G protein-coupled estrogen receptor GPER: Historical and personal perspectives // J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. 2018. Vol.176. Р.4-15. doi: 10.1016/j.jsbmb.2017.03.021

5. Bukovsky A., Caudle M.R., Cekanova M., Fernando R.I., Wimalasena J., Foster J.S., Henley D.C., Elder R.F. Placental expression of estrogen receptor beta and its hormone binding variant-comparison with estrogen receptor alpha and a role for estrogen receptors in asymmetric division and differentiation of estrogen-dependent cells // Reprod. Biol. Endocrinol. 2003. Vol.1. Р.36. doi: 10.1186/1477-7827-1-36

6. Bukovsky A., Cekanova M., Caudle M.R., Wimalasena J., Foster J.S., Henley D.C., Elder R.F. Expression and localization of estrogen receptor-alpha protein in normal and abnormal term placentae and stimulation of trophoblast differentiation by estradiol // Reprod. Biol. Endocrinol. 2003. Vol.1, Р.13. doi: 10.1186/1477-7827-1-13

7. Corcoran J.J., Nicholson C., Sweeney M., Charnock J.C., Robson S.C., Westwood M., Taggart M.J. Human uterine and placental arteries exhibit tissue-specific acute responses to 17p-estradiol and estrogen-receptor-specific agonists // Mol. Hum. Reprod. 2014. Vol.20, №5. P.433-441. doi: 10.1093/molehr/gat095

8. Fujimoto J., Nakagawa Y., Toyoki H., Sakaguchi H., Sato E., Tamaya T. Estrogen-related receptor in reproductive organs // Reprod. Med. Biol. 2005. Vol.4, №2. P. 129-131. doi: 10.1111/j.1447-0578.2005.00100.x

9. Grazul-Bilska A.T., Bairagi S., Kraisoon A., Dorsam S.T., Reyaz A., Navanukraw C., Borowicz P.P., Reynolds L.P. Placental development during early pregnancy in sheep: nuclear estrogen and progesterone receptor mRNA expression in the utero-placental compartments // Domest. Anim. Endocrinol. 2019. Vol.66. P.27-34. doi: 10.1016/j.domaniend.2018.09.002

10. Hewitt S.C., Korach K.S. Estrogen receptors: new directions in the new millennium // Endocr. Rev. 2018. Vol.39, №5. P.664-675. doi: 10.1210/er.2018-00087

11. Hong K., Choi Y. Role of estrogen and RAS signaling in repeated implantation failure // BMB Rep. 2018. Vol.51, №5. P.225-229.

12. Kim S.C., Park M.N., Lee Y.J., Joo J.K., An B.S. Interaction of steroid receptor coactivators and estrogen receptors in the human placenta // J. Mol. Endocrinol. 2016. Vol. 56, №3. P.239-247. doi: 10.1530/JME-15-0248

13. Koehler K.F., Helguero L. A., Haldosén L.A., Warner M., Gustafsson J.A. Reflections on the discovery and significance of estrogen receptor beta // Endocr. Rev. 2005. Vol.26, №3. P.465-478. doi: 10.1210/er.2004-0027

14. Korach K.S., Hewitt S.C., Hamilton K.J., Li Y., Ramsey J. T., Garcia M., Mathura E., Arao Y. Physiological and pathological roles of estrogen receptor: celebrating the 60th anniversary of the discovery of ER // Estrogen receptor and breast cancer / X.Zhang (ed.). Springer International Publishing, 2019. P. 15-47. doi: 10.1007/978-3-319-99350-8_2

15. Kumar R., Yadav A., Pakrasi P.L. Expression of ER-a and ER-P during peri-implantation period in uterus is essential for implantation and decidualization in golden hamster // Life Sci. 2017. Vol.170. P.115-122. doi: 10.1016/j.lfs.2016.12.002

16. Lecce G., Meduri G., Ancelin M., Bergeron C., Perrot-Applanat M. Presence of estrogen receptor bin the human endometrium through the cycle: expression in glandular, stromal, and vascular cells // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001. Vol.86, №3. P.1379-1386. doi: 10.1210/jcem.86.3.7322

17. Li Y., Sun X., Dey S.K. Entosis allows timely elimination of the luminal epithelial barrier for embryo implantation // Cell Rep. 2015. Vol.11, №3. P.358-365. doi: 10.1016/j.celrep.2015.03.035

18. Ma W.G., Song H., Das S.K., Paria B.C., Dey S.K. Estrogen is a critical determinant that specifies the duration of the window of uterine receptivity for implantation // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2003. Vol.100, №5. P.2963-2968. doi: 10.1073/pnas.0530162100

19. Maiti K., Paul J.W., Read M., Chan E.C., Riley S.C., Nahar P., Smith R. G-1-activated membrane estrogen receptors mediate increased contractility of the human myometrium // Endocrinology. 2011. Vol.152, №6. P.2448-2455. doi: 10.1210/en.2010-0979

20. Maliqueo M., Echiburú B., Crisosto N. Sex steroids modulate uterine-placental vasculature: implications for obstetrics and neonatal outcomes // Front. Physiol. 2016. Vol.7. P.152. doi: 10.3389/fphys.2016.00152

21. Matsumoto H. Molecular and cellular events during blastocyst implantation in the receptive uterus: clues from mouse models // J. Reprod. Dev. 2017. Vol.63, №5. P.445-454. doi: 10.1262/jrd.2017-047

22. Namiki T., Ito J., Kashiwazaki N. Molecular mechanisms of embryonic implantation in mammals: Lessons from the gene manipulation of mice // Reprod. Med. Biol. 2018. Vol.17, №4. P.331-342. doi: 10.1002/rmb2.12103

23. Ozturk S., Demir R. Particular functions of estrogen and progesterone in establishment of uterine receptivity and embryo implantation // Histol. Histopathol. 2010. Vol.25, №9. P.1215-1228. doi: 10.14670/HH-25.1215

24. Pastore M.B., Jobe S.O., Ramadoss J., Magness R.R. Estrogen receptor-a and estrogen receptor-p in the uterine vascular endothelium during pregnancy: functional implications for regulating uterine blood flow // Semin. Reprod. Med. 2012. Vol.30, №1. P.46-61. doi: 10.1055/s-0031-1299597

25. Pawar S., Laws M.J., Bagchi I.C., Bagchi M.K. Uterine epithelial estrogen receptor-alpha controls decidualization via a paracrine mechanism // Mol. Endocrinol. 2015. Vol.29, №9. P.1362-1374. doi: 10.1210/me.2015-1142

26. Plewka A., Plewka D., Nowaczyk G. Expression of estrogen receptors in placentas originating from premature deliveries induced by arterial hypertension // Recent advances in research on the human placenta / Ed. J.Zheng. InTech, 2012. P.165-178. doi: 10.5772/32336. URL: https://www.intechopen.com/books/recent-advances-in-research-on-the-human-placenta/expression-of-estrogen-receptors-in-placentas-originating-from-premature-deliveries-induced-by-arter

27. Robertshaw I., Bian F., Das S.K. Mechanisms of uterine estrogen signaling during early pregnancy in mice: an update // J. Mol. Endocrinol. 2016. Vol.56. №3. P.R127-138. doi: 10.1530/JME-15-0300

28. Schiessl B., Mylonas I., Hantschmann P., Kuhn C., Schulze S., Kunze S., Friese K., Jeschke U. Expression of endothelial NO synthase, inducible NO synthase, and estrogen receptors alpha and beta in placental tissue of normal, preeclamptic, and intrauterine growth-restricted pregnancies // J. Histochem. Cytochem. 2005. Vol.53, №12. P. 1441-1449. doi: 10.1369/jhc.4A6480.2005

29. Sharma G., Mauvais-Jarvis F., Prossnitz ER. Roles of G protein-coupled estrogen receptor GPER in metabolic reg-

ulation // J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. 2018. Vol.176. P.31-37. doi: 10.1016/jjsbmb.2017.02.012

30. Sun X., Park C.B., Deng W., Potter S.S., Dey S.K. Uterine inactivation of muscle segment homeobox (Msx) genes alters epithelial cell junction proteins during embryo implantation // FASEB J. 2016. Vol.30, №4. P.1425-1435. doi: 10.1096/fj.15-282798

31. Taylor A.H., Fox K.R. Effectiveness of a primary care exercise referral intervention for changing physical self-perceptions over 9 months // Health Psychol. 2005. Vol.24, №1. P. 11-21. doi: 10.1037/0278-6133.24.1.11

32. Tica O.S., Comanescu A., Bogdan M., Alexandra D.O., Tica A.A., Ciurea T. The estrogen-induced effects on myometrium are the result of activation of two different receptor types: GPER and ERa // Curr. Health Sci. J. 2015. Vol.41, №3. P.209-212. doi: 10.12865/CHSJ.41.03.03

33. Vicetti Miguel R.D., Sheridan B.S., Harvey S.A., Schreiner R.S., Hendricks R.L., Cherpes T.L. 17-beta estradiol promotion of herpes simplex virus type 1 reactivation is estrogen receptor dependent // J. Virol. 2010. Vol.84, №1. P.565-572. doi: 10.1128/JVI.01374-09

34. Welsh T., Johnson M., Yi L., Tan H., Rahman R., Merlino A., Zakar T., Mesiano S. Estrogen receptor (ER) expression and function in the pregnant human myometrium: estradiol via ERa activates ERK1/2 signaling in term myometrium // J. Endocrinol. 2012. Vol.212, №2. P.227-238. doi: 10.1530/J0E-11-0358

35. Wu J.J., Geimonen E. Andersen J. Increased expression of estrogen receptor beta in human uterine smooth muscle at term // Eur. J. Endocrinol. 2000. Vol.142, №1. P. 92-99.

36. Zimmerman M.A., Budish R.A., Kashyap S., Lindsey S.H.GPER-novel membrane oestrogen receptor // Clin. Sci. (Lond.). 2016. Vol.130, №12. P.1005-1016. doi: 10.1042/CS20160114

REFERENCES

1. Tral T.G., Tolibova G.Ch., Serdiukov S.V, Polyakova VO. Morpho-functional evaluation of the causes of stilled pregnancy in the first trimester. Zhurnal akusherstva i zhenskikh bolezney 2013; 62(3):83-87 (in Russian).

2. Akram S.K., Sahlin L., Ostlund E., Hagenäs L., Fried G., Söder O. Placental IGF-I, estrogen receptor, and progesterone receptor expression, and maternal anthropometry in growth-restricted pregnancies in the Swedish population. Horm. Res. Paediatr. 2011; 75(2):131-137. doi: 10.1159/000320466

3. Banciu A., Banciu D.D., Mustaciosu C.C., Radu M., Cretoiu D., Xiao J., Cretoiu S.M., Suciu N., Radu B.M. Beta-estradiol regulates voltage-gated calcium channels and estrogen receptors in telocytes from human myometrium. Int. J. Mol. Sci. 2018; 19(5):E1413. doi: 10.3390/ijms19051413

4. Barton M., Filardo E.J., Lolait S.J., Thomas P., Maggiolini M., Prossnitz E.R.Twenty years of the G protein-coupled estrogen receptor GPER: Historical and personal perspectives. J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. 2018; 176:4-15. doi: 10.1016/j.jsbmb.2017.03.021

5. Bukovsky A., Caudle M.R., Cekanova M., Fernando R.I., Wimalasena J., Foster J.S., Henley D.C., Elder R.F. Placental expression of estrogen receptor beta and its hormone binding variant--comparison with estrogen receptor alpha and a role for estrogen receptors in asymmetric division and differentiation of estrogen-dependent cells. Reprod. Biol. Endocrinol. 2003; 1:36. doi: 10.1186/1477-7827-1-36

6. Bukovsky A., Cekanova M., Caudle M.R., Wimalasena J., Foster J.S., Henley D.C., Elder R.F. Expression and localization of estrogen receptor-alpha protein in normal and abnormal term placentae and stimulation of trophoblast differentiation by estradiol. Reprod. Biol. Endocrinol. 2003; 1:13. doi: 10.1186/1477-7827-1-13

7. Corcoran J.J., Nicholson C., Sweeney M., Charnock J.C., Robson S.C., Westwood M., Taggart M.J. Human uterine and placental arteries exhibit tissue-specific acute responses to 17ß-estradiol and estrogen-receptor-specific agonists. Mol. Hum. Reprod. 2014; 20(5):433-441. doi: 10.1093/molehr/gat095

8. Fujimoto J., Nakagawa Y., Toyoki H., Sakaguchi H., Sato E., Tamaya T. Estrogen-related receptor in reproductive organs. Reprod. Med. Biol. 2005; 4(2):129-131. doi: 10.1111/j.1447-0578.2005.00100.x

9. Grazul-Bilska A.T., Bairagi S., Kraisoon A., Dorsam S.T., Reyaz A., Navanukraw C., Borowicz P.P., Reynolds L.P. Placental development during early pregnancy in sheep: nuclear estrogen and progesterone receptor mRNA expression in the utero-placental compartments. Domest. Anim. Endocrinol. 2019; 66:27-34. doi: 10.1016/j.domaniend.2018.09.002

10. Hewitt S.C., Korach K.S. Estrogen receptors: new directions in the new millennium. Endocr. Rev. 2018. 39(5):664-675. doi: 10.1210/er.2018-00087

11. Hong K., Choi Y. Role of estrogen and RAS signaling in repeated implantation failure. BMB Rep. 2018; 51(5):225-229.

12. Kim S.C., Park M.N., Lee Y.J., Joo J.K., An B.S. Interaction of steroid receptor coactivators and estrogen receptors in the human placenta. J. Mol. Endocrinol. 2016; 56(3):239-247. doi: 10.1530/JME-15-0248

13. Koehler K.F., Helguero L. A., Haldosen L.A., Warner M., Gustafsson J.A. Reflections on the discovery and significance of estrogen receptor beta. Endocr. Rev. 2005; 26(3):465-478. doi: 10.1210/er.2004-0027

14. Korach K.S., Hewitt S.C., Hamilton K.J., Li Y., Ramsey J. T., Garcia M., Mathura E., Arao Y. Physiological and pathological roles of estrogen receptor: celebrating the 60th anniversary of the discovery of ER. In: Zhang X., editor. Es-

trogen receptor and breast cancer. Springer International Publishing; 2019:15-47. doi: 10.1007/978-3-319-99350-8_2

15. Kumar R., Yadav A., Pakrasi P.L. Expression of ER-a and ER-P during peri-implantation period in uterus is essential for implantation and decidualization in golden hamster. Life Sci. 2017; 170:115-122. doi: 10.1016/j.lfs.2016.12.002

16. Lecce G., Meduri G., Ancelin M., Bergeron C., Perrot-Applanat M. Presence of estrogen receptor bin the human endometrium through the cycle: expression in glandular, stromal, and vascular cells. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001; 86(3):1379-1386. doi: 10.1210/jcem.86.3.7322

17. Li Y., Sun X., Dey S.K. Entosis allows timely elimination of the luminal epithelial barrier for embryo implantation. Cell Rep. 2015; 11(3):358-365. doi: 10.1016/j.celrep.2015.03.035

18. Ma W.G., Song H., Das S.K., Paria B.C., Dey S.K. Estrogen is a critical determinant that specifies the duration of the window of uterine receptivity for implantation. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2003; 100(5):2963-2968. doi: 10.1073/pnas.0530162100

19. Maiti K., Paul J.W., Read M., Chan E.C., Riley S.C., Nahar P., Smith R. G-1-activated membrane estrogen receptors mediate increased contractility of the human myometrium. Endocrinology 2011; 152(6):2448-2455. doi: 10.1210/en.2010-0979

20. Maliqueo M., Echiburu B., Crisosto N. Sex steroids modulate uterine-placental vasculature: implications for obstetrics and neonatal outcomes. Front. Physiol. 2016; 7:152. doi: 10.3389/fphys.2016.00152

21. Matsumoto H. Molecular and cellular events during blastocyst implantation in the receptive uterus: clues from mouse models. J. Reprod. Dev. 2017; 63(5):445-454. doi: 10.1262/jrd.2017-047

22. Namiki T., Ito J., Kashiwazaki N. Molecular mechanisms of embryonic implantation in mammals: Lessons from the gene manipulation of mice. Reprod. Med. Biol. 2018; 17(4):331-342. doi: 10.1002/rmb2.12103

23. Ozturk S., Demir R. Particular functions of estrogen and progesterone in establishment of uterine receptivity and embryo implantation. Histol. Histopathol. 2010; 25(9):1215-1228. doi: 10.14670/HH-25.1215

24. Pastore M.B., Jobe S.O., Ramadoss J., Magness R.R. Estrogen receptor-a and estrogen receptor-p in the uterine vascular endothelium during pregnancy: functional implications for regulating uterine blood flow. Semin. Reprod. Med. 2012; 30(1):46-61. doi: 10.1055/s-0031-1299597

25. Pawar S., Laws M.J., Bagchi I.C., Bagchi M.K. Uterine epithelial estrogen receptor-alpha controls decidualization via a paracrine mechanism. Mol. Endocrinol. 2015; 29(9):1362-1374. doi: 10.1210/me.2015-1142

26. Plewka A., Plewka D., Nowaczyk G. Expression of estrogen receptors in placentas originating from premature deliveries induced by arterial hypertension. In: Zheng J., editor. Recent advances in research on the human placenta. InTech; 2012: 165-178. doi: 10.5772/32336. Available at: https://www.intechopen.com/books/recent-advances-in-re-search-on-the-human-placenta/expression-of-estrogen-receptors-in-placentas-originating-from-premature-deliveries-in-duced-by-arter

27. Robertshaw I., Bian F., Das S.K. Mechanisms of uterine estrogen signaling during early pregnancy in mice: an update. J. Mol. Endocrinol. 2016; 56(3):R127-138. doi: 10.1530/JME-15-0300

28. Schiessl B., Mylonas I., Hantschmann P., Kuhn C., Schulze S., Kunze S., Friese K., Jeschke U. Expression of endothelial NO synthase, inducible NO synthase, and estrogen receptors alpha and beta in placental tissue of normal, preeclamptic, and intrauterine growth-restricted pregnancies. J. Histochem. Cytochem. 2005; 53(12):1441-1449. doi: 10.1369/jhc.4A6480.2005

29. Sharma G., Mauvais-Jarvis F., Prossnitz ER. Roles of G protein-coupled estrogen receptor GPER in metabolic regulation. J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. 2018; 176:31-37. doi: 10.1016/j.jsbmb.2017.02.012

30. Sun X., Park C.B., Deng W., Potter S.S., Dey S.K. Uterine inactivation of muscle segment homeobox (Msx) genes alters epithelial cell junction proteins during embryo implantation. FASEB J. 2016; 30(4):1425-1435. doi: 10.1096/fj.15-282798

31. Taylor A.H., Fox K.R. Effectiveness of a primary care exercise referral intervention for changing physical self-perceptions over 9 months. Health Psychol. 2005; 24(1):11-21. doi: 10.1037/0278-6133.24.1.11

32. Tica O.S., Comanescu A., Bogdan M., Alexandra D.O., Tica A.A., Ciurea T. The estrogen-induced effects on myometrium are the result of activation of two different receptor types: GPER and ERa. Curr. Health Sci. J. 2015; 41(3):209-212. doi: 10.12865/CHSJ.41.03.03

33. Vicetti Miguel R.D., Sheridan B.S., Harvey S.A., Schreiner R.S., Hendricks R.L., Cherpes T.L. 17-beta estradiol promotion of herpes simplex virus type 1 reactivation is estrogen receptor dependent. J. Virol. 2010; 84(1):565-572. doi: 10.1128/JVI.01374-09

34. Welsh T., Johnson M., Yi L., Tan H., Rahman R., Merlino A., Zakar T., Mesiano S. Estrogen receptor (ER) expression and function in the pregnant human myometrium: estradiol via ERa activates ERK1/2 signaling in term myometrium. J. Endocrinol. 2012; 212(2):227-238. doi: 10.1530/J0E-11-0358

35. Wu J.J., Geimonen E. Andersen J. Increased expression of estrogen receptor beta in human uterine smooth muscle at term. Eur. J. Endocrinol. 2000; 142(1):92-99.

36. Zimmerman M.A., Budish R.A., Kashyap S., Lindsey S.H.GPER-novel membrane oestrogen receptor. Clin. Sci. (Lond). 2016; 130(12):1005-1016. doi: 10.1042/CS20160114

Информация об авторах:

Инна Викторовна Довжикова, д-р биол. наук, ведущий научный сотрудник лаборатории механизмов этиопатогенеза и восстановительных процессов дыхательной системы при неспецифических заболеваниях легких, Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания; e-mail: dov_kova100@rambler.ru

Author information:

Inna V. Dovzhikova, PhD, D.Sc. (Biol.), Leading Staff Scientist of Laboratory of Mechanisms of Etiopathogenesis and Recovery Processes of the Respiratory System at Non-Specific Lung Diseases, Far Eastern Scientific Center of Physiology and Pathology of Respiration; e-mail: dov_kova100@rambler.ru

Ирина Анатольевна Андриевская, д-р биол. наук, профессор РАН, зав. лабораторией механизмов этиопатогенеза и восстановительных процессов дыхательной системы при неспецифических заболеваниях легких, Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания; e-mail: irina-andrievskaja@rambler.ru

Irina A. Andrievskaya, PhD, D.Sc. (Biol.), Professor RAS, Head of Laboratory of Mechanisms of Etiopathogenesis and Recovery Processes of the Respiratory System at Non-Specific Lung Diseases, Far Eastern Scientific Center of Physiology and Pathology of Respiration; e-mail: irina-an-drievskaja@rambler.ru

Поступила 06.02.2019 Received February 06, 2019

Принята к печати 12.08.2019 Accepted August 12, 2019