УЛУЧШЕННЫЕ ВЫСОКОКОНЦЕНТРИРОВАННЫЕ ЖИДКИЕ ПРЕПАРАТЫ АНТИТЕЛ ПРОТИВ TNF

1. Жидкий водный препарат, содержащий:
(1) выделенное человеческое антитело против TNFα или его антигенсвязывающую часть;
(2) поверхностно-активное вещество; и
(3) менее чем 50 мг/мл полиола;
при этом инъекция препарата человеку приводит к боли с оценкой по визуальной аналоговой шкале боли (ВАШ) меньше 1,0.
2. Жидкий водный препарат, содержащий:
(1) выделенное человеческое антитело против TNFα или его антигенсвязывающую часть;
(2) поверхностно-активное вещество; и
(3) менее чем 50 мг/мл полиола;
при этом препарат не содержит буфера или соли, и при этом инъекция препарата уменьшает боль, ассоциированную с инъекцией у человека, по меньшей мере, приблизительно на 50% по сравнению с инъекцией во всем остальном идентичного препарата, который содержит соль и/или буфер.
3. Жидкий водный препарат, по существу, состоящий из:
(1) более чем 50 мг/мл выделенного человеческого антитела против TNFα или его антигенсвязывающей части;
(2) поверхностно-активного вещества; и
(3) менее чем 50 мг/мл полиола,
при этом инъекция препарата человеку приводит к боли с оценкой по визуальной аналоговой шкале боли (ВАШ) меньше 1,0.
4. Препарат по п.2, в котором боль, ассоциированную с инъекцией, оценивают используя визуальную аналоговую шкалу боли (ВАШ).
5. Препарат по п.2, в котором во всем остальном идентичный препарат содержит цитратно-фосфатный буфер и хлорид натрия.
6. Жидкий водный препарат, содержащий:
(1) выделенное человеческое антитело против TNFα или его антигенсвязывающую часть;
(2) поверхностно-активное вещество; и
(3) менее чем 50 мг/мл полиола;
при этом препарат является стабильным вплоть до приблизительно 30°С в течение, по меньшей мере, 6 суток.
7. Препарат по п.6, в котором препарат является стабильным вплоть до приблизительно 30°С в течение 10 суток.
8. Препарат по п.6, в котором препарат является стабильным вплоть до приблизительно 30°С в течение 14 суток.
9. Препарат по любому из пп.1-3 и 6, в котором полиолом является маннит или сорбит.
10. Препарат по п.9, содержащий приблизительно 38-46 мг/мл маннита.
11. Препарат по любому из пп.1-8, в котором поверхностно-активным веществом является полисорбат.
12. Препарат по п.11, в котором полисорбатом является полисорбат 80.
13. Препарат по п.11, в котором концентрация полисорбата составляет приблизительно от 0,1 до 1,5.
14. Препарат по любому из пп.1-8, в котором концентрация антитела против TNFα или его антигенсвязывающей части составляет 95-105 мг/мл.
d
off
-8
-3
-1
15. Препарат по любому из пп.1-8, в котором антитело или его антигенсвязывающая часть диссоциирует из комплекса с человеческим TNFα с K 1×10 M или меньше, и имеет константу скорости k 1×10 с или меньше, что определяют с использованием резонанса поверхностного плазмона.
16. Препарат по любому из пп.1-8, в котором антитело или его антигенсвязывающая часть имеет следующие характеристики:
off
-3
-1
(1) диссоциирует из комплекса с человеческим TNFα с константой скорости k 1×10 с или меньше, что определяют с использованием резонанса поверхностного плазмона;
(2) имеет домен CDR3 легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:3 или последовательность SEQ ID NO:3, модифицированную одной аланиновой заменой в положении 1, 4, 5, 7 или 8 или одной-пятью консервативными аминокислотными заменами в положениях 1, 3, 4, 6, 7, 8 и/или 9; и
(3) имеет домен CDR3 тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:4 или последовательность SEQ ID NO:4, модифицированную одной аланиновой заменой в положении 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10 или 11 или одной-пятью консервативными аминокислотными заменами в положениях 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 11 и/или 12.
17. Препарат по любому из пп.1-8, в котором антитело или его антигенсвязывающая часть имеет вариабельную область легкой цепи (LCVR), имеющую домен CDR3, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:3 или последовательность SEQ ID NO:3, модифицированную одной аланиновой заменой в положении 1, 4, 5, 7 или 8, домен CDR2, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:5, и домен CDR1, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:7; и имеет вариабельную область тяжелой цепи (HCVR), имеющую домен CDR3, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:4, или последовательность SEQ ID NO:4, модифицированную одной аланиновой заменой в положении 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10 или 11, домен CDR2, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:6, и домен CDR1, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:8.
18. Препарат по любому из пп.1-8, в котором антитело или его антигенсвязывающая часть имеет вариабельную область легкой цепи (LCVR), содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:1, и вариабельную область тяжелой цепи (HCVR), содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:2.
19. Препарат по любому из пп.1-8, в котором антителом является адалимумаб или голимумаб или биологически подобный им препарат.
20. Жидкий водный препарат, по существу состоящий из:
(1) выделенного человеческого антитела против TNFα или его антигенсвязывающей части в концентрации 90-110 мг/мл, имеющего вариабельную область легкой цепи (LCVR), имеющую домен CDR3, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:3 или последовательность SEQ ID NO:3, модифицированную одной аланиновой заменой в положении 1, 4, 5, 7 или 8, домен CDR2, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:5, и домен CDR1, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:7; и имеющего вариабельную область тяжелой цепи (HCVR), имеющую домен CDR3, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:4 или последовательность SEQ ID NO:4, модифицированную одной аланиновой заменой в положении 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10 или 11, домен CDR2, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:6, и домен CDR1, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:8;
(2) полисорбата; и
(3) приблизительно 38-46 мг/мл маннита.
21. Препарат по любому из пп.1-8, содержащий приблизительно 30-90 мг антитела или его антигенсвязывающей части.
22. Жидкий водный препарат, содержащий:
(1) выделенное человеческое антитело против TNFα или его антигенсвязывающую часть;
(2) поверхностно-активное вещество; и
(3) менее чем 50 мг/мл полиола;
при этом препарат обладает свойством, выбранным из группы, состоящей из:
a) проводимости менее чем приблизительно 2 мС/см;
h
h
b) гидродинамического диаметра (D), который, по меньшей мере, приблизительно на 50% меньше, чем D белка в забуференном растворе при данной концентрации; и
h
c) гидродинамического диаметра (D) меньше, чем приблизительно 4 нм.
23. Предварительно заполняемый шприц или автоинжекторное устройство, содержащее препарат по любому из пп.1-8, 20 и 22.
24. Способ лечения расстройства, ассоциированного с вредной активностью TNFα у пациента, включающий в себя введение пациенту препарата по любому из пп.1-8, 20 и 22.
25. Способ по п.24, в котором расстройство выбрано из группы, состоящей из ревматоидного артрита, болезни Крона, псориатического артрита, псориаза, ювенильного идиопатического артрита, анкилозирующего спондилита, язвенного колита и гнойного гидраденита.
26. Способ по п.24, в котором препарат вводят субъекту с периодичностью, выбранной из группы, состоящей из введения еженедельно, раз в две недели, каждые три недели и ежемесячно.
27. Способ по п.26, в котором введение является самостоятельным введением.
28. Способ введения выделенного человеческого антитела против TNFα или его антигенсвязывающей части субъекту так, что боль, вызванная инъекцией при введении, снижена, при этом указанный способ включает в себя подкожное введение субъекту препарата, содержащего антитело или его антигенсвязывающую часть так, что боль, вызванная инъекцией при введении, снижена,
при этом препарат содержит более чем 50 мг/мл антитела или его антигенсвязывающей части; поверхностно-активное вещество; и менее чем 50 мг/мл полиола.
29. Способ по п.28, в котором определяют, что боль, вызванная инъекцией, имеет оценку 1,0 в соответствии с визуальной аналоговой шкалой боли (ВАШ).
30. Способ по п.28 или 29, в котором поверхностно-активным веществом является полисорбат.
31. Способ по п.28 или 29, в котором концентрация полисорбата составляет приблизительно от 0,1 до 1,5.
32. Способ по п.28 или 29, в котором препарат содержит более 75 мг/мл антитела или его антигенсвязывающей части.
33. Способ по п.28 или 29, в котором препарат содержит полиол, который представляет собой маннит.
34. Способ по п.33, в котором препарат содержит 38-46 мг/мл маннита.
35. Способ улучшения биодоступности выделенного человеческого антитела против TNFα или его антигенсвязывающей части у человека, при этом указанный способ включает в себя введение препарата, содержащего поверхностно-активное вещество и эффективное количество антитела или его антигенсвязывающей части, субъекту так, что при этом биодоступность антитела или его антигенсвязывающей части улучшена, при этом препарат не содержит буфера, полиола или соли.
36. Способ улучшения биодоступности выделенного человеческого антитела против TNFα или его антигенсвязывающей части у человека, при этом указанный способ включает в себя введение препарата, содержащего поверхностно-активное вещество и эффективное количество антитела или его антигенсвязывающей части, субъекту так, что при этом биодоступность антитела или его антигенсвязывающей части улучшена, при этом препарат обладает свойством, выбранным из группы, состоящей из:
a) проводимости менее чем приблизительно 2 мС/см;
h
h
b) антитело или его антигенсвязывающая часть имеет гидродинамический диаметр (D), который, по меньшей мере, приблизительно на 50% меньше, чем D белка в забуференном растворе при данной концентрации; и
h
с) антитело или его антигенсвязывающая часть имеет гидродинамический диаметр (D) меньше, чем приблизительно 4 нм.
h
37. Способ по п.36, в котором антитело или его антигенсвязывающая часть имеет гидродинамический диаметр (D) меньше, чем приблизительно 2 нм.
38. Способ по п.36, в котором проводимость препарата составляет менее чем приблизительно 1 мС/см.
39. Способ по п.35 или 36, в котором эффективное количество антитела или его антигенсвязывающей части составляет 30-90 мг.
40. Способ по п.35 или 36, в котором концентрация антитела или его антигенсвязывающей части в фармацевтическом препарате составляет 90-110 мг/мл.
0-360
41. Способ по п.35 или 36, в котором биодоступность антитела или его антигенсвязывающей части представлена AUC больше, чем 1300 мкг∙ч/мл при подкожной инъекции человеку.
42. Способ по п.35 или 36, в котором поверхностно-активным веществом является полисорбат.
43. Способ по п.42, в котором поверхностно-активным веществом является полисорбат 80.
44. Способ по п.43, в котором концентрация полисорбата 80 составляет приблизительно от 0,1 до 1,5.
45. Способ улучшения биодоступности выделенного человеческого антитела против TNFα или его антигенсвязывающей части у субъекта, при этом указанный способ включает в себя введение препарата, содержащего поверхностно-активное вещество и эффективное количество антитела или его антигенсвязывающей части, субъекту так, что при этом биодоступность антитела или его антигенсвязывающей части у субъекта повышается, по меньшей мере, на 15% по сравнению со вторым препаратом,
при этом препарат не содержит буфера, полиола или соли, и
при этом второй препарат содержит буфер, полиол и соль.
46. Способ по п.45, в котором биодоступность антитела или его антигенсвязывающей части повышена, по меньшей мере, на 30% по сравнению со вторым препаратом.
47. Способ по п.45, в котором биодоступность антитела или его антигенсвязывающей части повышена, по меньшей мере, на 40% по сравнению со вторым препаратом.
48. Способ по п.45, в котором биодоступность определяют в соответствии либо с уровнем AUC, либо Cmax.
0-360
0-1344
49. Способ по п.48, в котором биодоступность определяют в соответствии либо с AUC, либо AUC.
50. Способ по любому из пп.35-38, и 45-49, в котором антитело или его антигенсвязывающая часть выбраны из группы, состоящей из:
d
off
-8
-3
-1
(1) антитела или его антигенсвязывающей части, которое диссоциирует из комплекса с человеческим TNFα с K 1×10 M или меньше, и имеет константу скорости k 1×10 с или меньше, которые определяют с использованием резонанса поверхностного плазмона;
(2) антитела или его антигенсвязывающей части, имеющего следующие характеристики:
off
-3
-1
(а) диссоциирует из комплекса с человеческим TNFα с константой скорости k 1×10 с или меньше, которую определяют с использованием резонанса поверхностного плазмона;
(b) имеет домен CDR3 легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:3 или последовательность SEQ ID NO:3, модифицированную одной аланиновой заменой в положении 1, 4, 5, 7 или 8 или одной-пятью консервативными аминокислотными заменами в положениях 1, 3, 4, 6, 7, 8 и/или 9; и
(c) имеет домен CDR3 тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:4 или последовательность SEQ ID NO:4, модифицированную одной аланиновой заменой в положении 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10 или 11 или одной-пятью консервативными аминокислотными заменами в положениях 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 11 и/или 12;
(3) антитела или его антигенсвязывающей части, имеющего вариабельную область легкой цепи (LCVR), имеющую домен CDR3, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:3, или последовательность SEQ ID NO:3, модифицированную одной аланиновой заменой в положении 1, 4, 5, 7 или 8, домен CDR2, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:5, и домен CDR1, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:7; и имеющего вариабельную область тяжелой цепи (HCVR), имеющую домен CDR3, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:4 или последовательность SEQ ID NO:4, модифицированную одной аланиновой заменой в положении 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10 или 11, домен CDR2, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:6, и домен CDR1, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:8;
(4) антитела или его антигенсвязывающей части, имеющей вариабельную область легкой цепи (LCVR), содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:1, и вариабельную область тяжелой цепи (HCVR), содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:2; и
(5) адалимумаба или биологически подобного ему препарата; и
(6) голимумаба или биологически подобного ему препарата.
51. Жидкий водный препарат, по существу, состоящий из поверхностно-активного вещества и 30-90 мг выделенного человеческого антитела против TNFα или его антигенсвязывающей части,
при этом препарат имеет концентрацию антитела 90-110 мг/мл, и
при этом препарат обеспечивает повышенную биодоступность антитела или его антигенсвязывающей части, у человека при подкожной инъекции препарата по сравнению с препаратом, содержащим цитратно-фосфатный буфер, хлорид натрия и маннит.
52. Жидкий водный препарат, по существу, состоящий из поверхностно-активного вещества и 30-90 мг выделенного человеческого антитела против TNFα или антигенсвязывающей части,
при этом препарат имеет концентрацию антитела 90-110 мг/мл, и
0-360
при этом препарат обеспечивает повышенную биодоступность антитела или его антигенсвязывающей части у человека при подкожной инъекции препарата, так что антитело или его антигенсвязывающая часть имеет AUC больше 1300 мкг∙ч/мл.
53. Препарат по п.51 или 52, в котором антитело или его антигенсвязывающая часть выбраны из группы, состоящей из
d
off
-8
-3
-1
(1) антитела или его антигенсвязывающей части, которое диссоциирует из комплекса с человеческим TNFα с K 1×10 M или меньше, и имеет константу скорости k 1×10 с или меньше, которые определяют с использованием резонанса поверхностного плазмона;
(2) антитела или его антигенсвязывающей части, имеющего следующие характеристики:
off
-3
-1
(a) диссоциирует из комплекса с человеческим TNFα с константой скорости k 1×10 с или меньше, которую определяют с использованием резонанса поверхностного плазмона;
(b) имеет домен CDR3 легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:3 или последовательность SEQ ID NO:3, модифицированную одной аланиновой заменой в положении 1, 4, 5, 7 или 8 или одной-пятью консервативными аминокислотными заменами в положениях 1, 3, 4, 6, 7, 8 и/или 9; и
(c) имеет домен CDR3 тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:4 или последовательность SEQ ID NO:4, модифицированную одной аланиновой заменой в положении 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10 или 11 или одной-пятью консервативными аминокислотными заменами в положениях 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 11 и/или 12;
(3) антитела или его антигенсвязывающей части, имеющего вариабельную область легкой цепи (LCVR), имеющую домен CDR3, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:3, или последовательность SEQ ID NO:3, модифицированную одной аланиновой заменой в положении 1, 4, 5, 7 или 8, домен CDR2, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:5, и домен CDR1, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:7; и имеющего вариабельную область тяжелой цепи (HCVR), имеющую домен CDR3, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:4 или последовательность SEQ ID NO:4, модифицированную одной аланиновой заменой в положении 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10 или 11, домен CDR2, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:6, и домен CDR1, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:8;
(4) антитела или его антигенсвязывающей части, имеющей вариабельную область легкой цепи (LCVR), содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:1, и вариабельную область тяжелой цепи (HCVR), содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:2; и
(5) адалимумаба или биологически подобного ему препарата; и
(6) голимумаба или биологически подобного ему препарата.
54. Препарат по п.51 или 52, в котором поверхностно-активным веществом является полисорбат 80.
55. Предварительно заполняемый шприц или автоинжекторное устройство, содержащее препарат по п.51 или 52.
56. Способ лечения расстройства, ассоциированного с вредной активностью TNFα у пациента, включающий в себя введение пациенту препарата по п.51 или 52.
57. Способ по п.56, в котором расстройство выбрано из группы, состоящей из ревматоидного артрита, болезни Крона, псориатического артрита, псориаза, ювенильного идиопатического артрита, анкилозирующего спондилита, язвенного колита и гнойного гидраденита.
58. Способ по п.56, в котором препарат вводят субъекту с периодичностью, выбранной из группы, состоящей из введения еженедельно, раз в две недели, каждые три недели и ежемесячно.
59. Способ по п.58, в котором введение является самостоятельным введением.