СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4-(7-ЦИКЛОГЕПТА-1,3,5-ТРИЕНИЛ)АНИЛИНА И ЕГО ГИДРОХЛОРИДА, ПРОЯВЛЯЮЩИХ АНТИМИКРОБНУЮ АКТИВНОСТЬ
METHOD OF OBTAINING OF 4-(7-CYCLOHEPTA-1,3,5-TRIENYL)ANILINE AND ITS HYDROCHLORIDE, DEMONSTRATING ANTIMICROBIAL ACTIVITY

Изобретение относится к области органической химии, а именно способу получения 4-(7-циклогепта-1,3,5-триенил)анилина, обладающего высокой антимикробной активностью в отношении ряда грамположительных бактерий рода Staphylococcus, а также рода Streptococcus и Salmonella.
В связи с ухудшением экологической ситуации в большинстве стран и связанным с ней снижением естественного иммунитета участились случаи гнойно-септических поражений тканей и органов, вызванных коагулазоотрицательными видами, которые встречаются на коже и слизистых оболочках человека (Staphylococcus epidermis, Staphylococcus saprophyticus, Staphylococcus cohnii, Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus auricularis и др.).
Известен способ получения пара-аминофенилтропилидена, заключающийся во взаимодействии анилина с 7-этокси-1,3,5-циклогептатриеном в присутствии кислот (K. Takahashi, S. Takenaka and Т. Nozoe, «Cyclic Cross-Conjugated Hydrocarbons Having Inserted p-Quinoid Ring-I′». Tetrahedron, Vol. 30, 1974. pp. 2191 - to 2195).
Недостатком этого способа является образование трудноразделимой смеси изомеров пара-аминофенилтропилидена.
Наиболее близким способом получения 4-(7-циклогепта-1,3,5-триенил)анилина [другое название этого же соединения - 4-(1-циклогепта-2,4,6-триенил)анилин] является способ его получения, заключающийся во взаимодействии анилина с перхлоратом тропилия (Патент №2479571, кл. С07С 13/24, С07С 211/44, А61Р 31/04, А61Р 31/10, опубл. 20.04.2013, RU).
Недостатком данного способа является использование для синтеза 4-(7-циклогепта-1,3,5-триенил)анилина взрывчатого перхлората тропилия.
Технический результат изобретения - разработка безопасного способа получения соединения 4-(7-циклогепта-1,3,5-триенил)анилина формулы I, позволяющего избежать применение взрывчатого перхлората тропилия и получить продукт в производственных масштабах.
Сущность изобретения заключается в следующем.
Соединение формулы I получают в 2 стадии: 1-я стадия - синтез N-бензилиден-4-(7-циклогепта-1,3,5-триенил)анилина формулы II осуществляют взаимодействием эквимолярных количеств тетрафторбората тропилия формулы III с N-бензилиденанилином формулы IV, используемых в соотношении 1:1 в среде тетрагидрофурана при перемешивании смеси при комнатной температуре в течение 3-18 часов и последующей ее нейтрализации до рН=7; 2-я стадия - гидролиз продукта формулы II 2 н соляной кислотой в присутствии бензола, сопровождающийся образованием соединения формулы V, щелочная обработка которого приводит к продукту формулы I. Реакции идут по схеме 1:
Схема 1
Синтез соединения формулы I через промежуточный продукт формулы II по схеме 1 позволяет избежать использования взрывчатого перхлората тропилия, что дает возможность рекомендовать соединение формулы I для дальнейших исследований с целью внедрения в производственную практику.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1. Получение N-бензилиден-4-(7-циклогепта-1,3,5-триенил)анилина формулы II.
1
7
1,6
2,5
3,4
3
1,2
2,3
7
7
7
7
7
7
1,2
2,3
7
7
6
4
6
4
6
5
6
5
отн.
20
17
Реакционную смесь, содержащую 0,9 г N-бензилиденанилина формулы IV и 0,9 г тетрафторбората тропилия формулы III в 15 мл тетрагидрофурана, перемешивают в течение 3 часов при комнатной температуре, затем нейтрализуют до рН=7. Выпавший осадок соединения формулы II перекристаллизовывают из этанола. Выход 0,7 г (52%), Т. пл. = 60°С. ЯМР H-спектр (CDCl), δ, м.д. (J, Гц): 2.75 (1Н, т, J=5.7, J=5.4, СН в СН); 5.41-5.46 (2Н, д.д, J=5.4, СН в СН); 6.24-6.28 (2Н, м, СН в СН); 6.75 (2Н, т, J=3.3, J=3.0 СН в СН); 7.22-7.26 (2Н, д.д, орто-CH-N); 7.39 (2Н, д, J=8.4, мета-CH-N); 7.46-7.49 (3Н, м, мета- и пара-СН-СН); 7.89-7.92 (2Н, д.д, орто-CH-CH); 8.49 (1Н, с, CH=N). Масс-спектр, м/z (I %): 271 (100), 194 (6), 180 (2), 167 (80), 91 (5), 77 (6). Найдено, %: С, 88.05; Н, 5.86; N, 4.98. Вычислено, %: С, 88.52; Н, 6.31; N, 5.16. CHN.
Пример 2. Получение N-бензилиден-4-(7-циклогепта-1,3,5-триенил)анилина формулы II. Синтез осуществляют аналогично примеру 1, отличие - время реакции 18 часов. Выход соединения формулы II 1 г (79%).
Пример 3. Получение [4-(7-циклогепта-1,3,5-триенил)анилина]·HCl формулы V и 4-(7-циклогепта-1,3,5-триенил)анилина формулы I.
2,4
3,4
7
7
1,2
2,3
7
7
6
4
6
4
6
5CH
6
5
отн.
20
17
Соединение формулы II (0,27 г) растворяют при нагревании в 3 мл 2 н HCl до полного растворения и добавляют 3 мл бензола, смесь перемешивают в течение 15 мин, отделяют водный слой, охлаждают, выделившиеся кристаллы отфильтровывают. Выход соединения формулы V 0,2 г (63%). Обработка соединения формулы V водным раствором 10% гидроксида аммония при комнатной температуре приводит к соединению формулы I с количественным выходом. Соединение формулы I идентично описанному в патенте RU №2479571, опубл. 20.04.2013. CH в CH); 6.75 (2Н, т, J=3.3, J=3.0 CH в CH); 7.22-7.26 (2Н, д.д, орто-CH-N); 7.39 (2Н, д, J=8.4, мета-CH-N); 7.46-7.49 (3Н, м, мета- и пара-CH-CH); 7.89-7.92 (2Н, д.д, орто-CH-CH); 8.49 (1Н, с, CH=N). Масс-спектр, м/z (I%): 271 (100), 194 (6), 180 (2), 167 (80), 91 (5), 77 (6). Найдено, %: C, 88.05; H, 5.86; N, 4.98. Вычислено, %: C, 88.52; H, 6.31; N, 5.16. CHN.
Пример 2. Получение N-бензилиден-4-(7-циклогепта-1,3,5-триенил)анилина формулы III. Синтез осуществляют аналогично примеру 1, отличие - время реакции 18 часов. Выход соединения формулы III 1 г (79%).
Пример 3. Получение [4-(7-циклогепта-1,3,5-триенил)анилина]-HCl формулы II и 4-(7-циклогепта-1,3,5-триенил)анилина формулы I.
Соединение формулы III (0,27 г) растворяют при нагревании в 3 мл 2 н HCl до полного растворения и добавляют 3 мл бензола, смесь перемешивают в течение 15 мин, отделяют водный слой, охлаждают, выделившиеся кристаллы отфильтровывают. Выход соединения формулы II 0,2 г (63%). Обработка соединения формулы II водным раствором 10% гидроксида аммония при комнатной температуре в течение 1 часа приводит к соединению формулы I с количественным выходом. Соединения формулы I и формулы II идентичны описанным в патенте RU №2479571, опубл. 20.04.2013.