СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-(1-АДАМАНТИЛ)-1,5,3-ДИТИАЗЕПАНА И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ СРЕДСТВА С ФУНГИЦИДНОЙ АКТИВНОСТЬЮ
METHOD OF PRODUCING 3-(1-ADAMANTYL)-1,5,3-DITIAZEPANE AND USE THEREOF AS FUNGICIDALLY ACTIVE AGENT

Предлагаемое изобретение относится к области синтеза соединений с биологической активностью, конкретно к способу получения 3-(1-адамантил)-1,5,3-дитиазепана (1) на основе каталитической реакции 1-аминоадамантана с 1-окса-3,6-дитиациклогептаном. Соединение (1), in vitro полностью подавляющее развитие Rhizoctonia solani, может быть использовано для борьбы с болезнями сельскохозяйственных растений, вызываемыми этим фитопатогенным грибом.
3
3
Известен способ (U. Wellmar. J. Heterocyclic Chem. 1998, 35, 1531) получения 3-(трет-бутил)пергидро-1,5,3-дитиазепина (2) с выходом 45% взаимодействием 5-(гарет-бутил)-2-оксогексагидро-1,3,5-триазина с 1,2-этандитиолом в присутствии BF·2CHCOOH.
Известным способом не может быть получен 3-(1-адамантил)-1,5,3-дитиазепан (1).
3
Известен способ (Дорохов В.И., Вовк М.В. Известия высших учебных заведений. Химия и химическая технология. 1993, 36, 82.) получения 1,5,3-дитиазепан-4-она (3) с выходом 72% взаимодействием изоцианата с 1,2-этандитиолом в присутствии EtN.
Известным способом не может быть получен 3-(1-адамантил)-1,5,3-дитиазепан (1).
3
2
Известен способ (Tsotinis Α., Eleutheriades Α., Bari L. Di, Pescitelli G.J. Org. Chem. 2007, 72, 8928) получения конденсированного пергидро-1,5,3-дитиазепана (4) реакцией N-ацил индолов с 1,2-этандитиолом под действием катализатора BF·EtO.
Известным способом не может быть получен 3-(1-адамантил)-1,5,3-дитиазепан (1).
Известно фунгицидное средство для борьбы с грибковыми заболеваниями растений на основе производных тиазолил-5-карбонамида формулы (5) (Адольф Хубеле, Патент РФ №2070197, 1996).
Известен (H. Kanno. Pure&Appl. Chem. 1987. Vol.59. №8. P.1027-1032) фунгицид бупрофезин общей формулы (6), структура которого содержит 1,3,5-тиадиазинановый цикл, предназначенный для борьбы с грибковыми заболеваниями сельскохозяйственных культур. Производство известного фунгицида (6) осуществляется 2-стадийным синтезом и базируется на использовании труднодоступных исходных реагентов.
Известна фунгицидная активность для производных на основе 1,5-тиазепина (7) [Ambrogi V. et al. European Journal of Medicinal Chemistry, 1990, 25,5,403-411].
Синтезы указанных соединений или многостадийны или базируются на использовании дорогостоящих исходных реагентов.
Предлагается новый способ получения 3-(1-адамантил)-1,5,3-дитиазепана (1) в одну препаративную стадию из доступных исходных реагентов. Соединение формулы (1) может быть использовано в качестве средства с фунгицидной активностью.
3
2
3
2
Сущность способа заключается во взаимодействии 1-аминоадамантана (лекарственное средство «Мидантан») с 1-окса-3,6-дитиациклогептаном в присутствии катализатора SmCl·6HO, взятых в мольном соотношении 1-аминоадамантан:1-окса-3,6-дитиациклогептан: SmCl·6HO=1:1:(0.03-0.07), предпочтительно 1:1:0.05, в среде этанол-хлороформ (1:1, объемные) в течение 2.5-3.5 ч при комнатной температуре (~20°C) и атмосферном давлении. Выход 3-(1-адамантил)-1,5,3-дитиазепана (1) составляет 69-77%. Реакция протекает по схеме
3-(1-Адамантил)-1,5,3-дитиазепан (1) образуется только лишь с участием 1-аминоадамантана и 1-окса-3,6-дитиациклогептана, взятых в мольном соотношении 1:1 (стехиометрические количества). При другом соотношении исходных реагентов снижается выход целевого продукта (1).
3
2
3
2
Без катализатора реакция идет с выходом, не превышающим 15%. Проведение указанной реакции в присутствии катализатора SmCl·6HO больше 7 мол.% не приводит к существенному увеличению выхода целевого продукта (1). Использование катализатора SmCl·6HO менее 3 мол.% снижает выход (1), что связано, возможно, со снижением каталитически активных центров в реакционной массе. Реакции проводили при комнатной температуре ~20°C. При температуре выше 20°C (например, 60°C) увеличиваются энергозатраты, а при температуре ниже 20°C (например, при 0°C) снижается скорость реакции. Опыты проводили в среде растворителей этанол-хлороформ, т.к. в них хорошо растворяются исходные соединения.
Выявление фунгицидной активности осуществлено с использованием микроскопического гриба Rhizoctonia solani. Rhizoctonia solani фитопатогенный гриб, возбудитель бурой и сухой гнили (ризоктониоза), поражающий 230 видов сельскохозяйственных растений (картофель, томат, капуста, редис, свекла, фасоль, чечевица, люцерна, лен и др.). (Микроорганизмы-возбудители болезней растений. // Под ред. Билай В.И. - Киев: Наукова думка, 1988, 552 с.). Микроскопические грибы поддерживаются в коллекции микроорганизмов Института биологии УНЦ РАН. Для испытаний использовали растворы (1) в ДМФА. Растворитель ДМФА не оказывал негативного воздействия на развитие Rhizoctonia solani.
Общая методика оценки фунгицидной активности соединения (1).
Оценку фунгицидной активности проводили методом диффузии в агар (Практикум по микробиологии. // Под ред. Егорова Н.С. - М.: Изд-во МГУ, 1976, 307 с.). Поверхность питательной среды (картофельно-глюкозный агар), разлитой по 15 мл в чашки Петри d 70 мм, засевали суспензией спор тест-культур грибов. Затем в среде сверлом диаметром 10 мм вырезали 3 лунки, в которые помещали по 100 мкл испытываемых растворов. Фунгицидную активность оценивали по диаметру зоны подавления роста микромицетов, а также наблюдая за развитием тест-культур с использованием светового микроскопа Leica DM 1000 при увеличении ×10. Повторность трехкратная. Контролем служило развитие гриба на питательной среде. Время инкубации 7 суток при 28°C.
Раствор 3-(1-адамантил)-1,5,3-дитиазепана (1) в изученных концентрациях полностью подавлял развитие Rhizoctonia solani (таблица 1).
Таким образом, 3-(1-адамантил)-1,5,3-дитиазепан (1) проявляет фунгицидный эффект по отношению к Rhizoctonia solani во всех изученных концентрациях.
Существенные отличия предлагаемого способа.
3
3
В известном способе для получения 1,5,3-дитиазепана (2) в качестве исходных реагентов применяются 1,3,5-триазин и 1,2-этандитиол. Реакция осуществляется в присутствии катализатора BF·2CHCOOH.
3
2
В предлагаемом способе исходными реагентами являются 1-аминоадамантан и 1-окса-3,6-дитиациклогептан. Реакция осуществляется в присутствии катализатора SmCl·6HO. В отличие от известного, предлагаемый способ позволяет получать 3-(1-адамантил)-1,5,3-дитиазепан (1) с фунгицидной активностью.
Способ поясняется примерами.
3
2
2
Пример 1. В сосуд Шленка, установленный на магнитной мешалке, в атмосфере аргона при температуре ~20°C помещают 0.14 г (1 ммоль) 1-окса-3,6-дитиациклогептана в 10 мл хлороформа и 0.018 г (0.05 ммоль) SmCl·6HO, затем по каплям добавляют 0.15 г (1 ммоль) 1-аминоадамантана в 10 мл этанола. Реакционную смесь перемешивают при температуре ~20°C в течение 3 ч, очищают колоночной хроматографией на SiO и выделяют 3-(1-адамантил)-1,5,3-дитиазепинан с выходом 74%.
Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в таблице 2.
1
1
1
13
13
1
2
4
3
Спектральные характеристики 3-(1-адамантил)-1,5,3-дитиазепинана (Контроль реакции осуществляли методом ТСХ на пластинах Silufol W-254, проявляли парами I. Для колоночной хроматографии использовали силикагель КСК (100-200 мкм). Температура плавления определена на приборе РНМК 80/2617. Спектры ЯМР 1D (H C) и 2D (COSY, NOESY, HSQC, НМВС) сняты на спектрометре Bruker Avance 400 (100.62 МГц для С и 400.13 МГц для H) по стандартным методикам фирмы Bruker, внутренний стандарт MeSi, растворитель -CDCl. Масс-спектры получены на приборе MALDI TOF/TOF AUTOFLEX III фирмы Bruker.):
f
14
23
2
2
2
2
2
+
1
13
Т.пл. 79-81°C. Элюент гексан: этилацетат (4:3), R 0.5. MALDI TOF/TOF, m/z: 268.280 [М-Н]. CHNS. M 269.471. Спектр ЯМР H, δ, м.д.: 1.60-1.68 (м, 6Н, СН (11, 16, 17)); 1.82 (уш.с, 6Н, СН (9, 13, 14)); 2.10 (уш.с, 3Н, СН (10, 12, 15)); 2.99 (уш.с, 4Н, СН (6, 7)); 4.48 (уш.с, 4Н, СН (2, 4)). Спектр ЯМР С, δ, м.д.: 29.7 (С-10, С-12, С-15), 36.5 (С-11, С-16, С-17), 37.0 (С-6, С-7), 40.5 (С-9, С-13, С-14), 52.7 (С-2, С-4), 55.7 (С-8).