АНТИМИТОТИЧЕСКИЕ АМИДЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА И ПРОЛИФЕРАТИВНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
ANTIMITOTIC AMIDES FOR TREATING CANCER AND PROLIFERATIVE DISEASES

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к биологически активным химическим соединениям, в частности, гетероариламидам, которые применяются для лечения пролиферативных заболеваний, таких как рак.
ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Рак является второй по распространенности причиной смертности в США, Европе и Японии и представляет собой все более острую проблему мирового значения. По данным Всемирной организации здравоохранения, смертность от рака в мире к 2020 году достигнет 15 миллионов человек в год.
Действие существующих лекарств против рака основано на отличиях раковых клеток от здоровых, позволяющих избирательно уничтожать раковые клетки при минимальном воздействии на здоровые, которое может приводить к потенциально опасным побочным эффектам. Здоровые клетки обычно находятся в состоянии покоя, в то время как раковые отличаются склонностью к бесконтрольному размножению, и именно эта особенность лежит в основе действия большинства клинических методик химиотерапии.
Самые эффективные и распространенные противораковые препараты, применяемые либо при комплексном лечении, либо в качестве первой линии монотерапии, обычно прямо нацелены именно на деление клеток или митоз. Чаще всего используются такие антимитотические средства растительного происхождения, как алкалоиды тисового дерева (таксаны) или барвинка, которые соответственно стабилизируют или дестабилизируют микротубулярные сети. Наряду с данными препаратами недавно было разрешено применять для лечения рака и другие производные натуральных продуктов, в том числе стабилизирующие тубулин эпотилоны и иксабепилон, и дестабилизирующий тубулин эрибулин - синтетический аналог натурального экстракта галихондрина В. Еще одно средство природного происхождения - колхицин, ингибитор полимеризации тубулина, одобрено для лечения других болезней.
Однако, клиническое применение антимитотиков природного происхождения сталкивается с рядом неустранимых недостатков, включая сложности их синтеза или выделения из природного сырья, низкую растворимость, труднодоступность, общую токсичность, в том числе нейротоксичность, а также постепенную выработку у клеток устойчивости к этим препаратам. Все или некоторые из этих недостатков можно преодолеть путем разработки синтетических низкомолекулярных соединений, которые работают на основе аналогичных антимитотических механизмов.
Таким образом, существует большая потребность в разработке новых синтетических низкомолекулярных антимитотических препаратов, которые были бы свободны от недостатков существующих разрешенных препаратов природного происхождения и позволяли бы расширить масштабы применения и повысить эффективность данного класса терапевтических средств.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к химическим соединениям, солям, пролекарствам и сольватам с химической формулой (I)
1
2
5
6
8
9
11
где обозначения Ar, X, X, R, R, R, R, и R имеют смысл, раскрытый ниже. Эти препараты могут быть использованы для лечения и профилактики рака и пролиферативных болезней и заболеваний.
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
A
A
A
B
A
A
A
B
C
A
C
A
B
A
B
C
A
C
A
A
A
A
A
B
1
7
2
10
5
6
7
10
11
A
A
A
B
A
A
A
B
C
A
C
A
B
A
B
C
A
C
A
A
A
A
A
B
8
9
A
A
A
B
A
A
B
C
1
2
8
9
11
5
6
1
2
5
6
8
9
11
1
2
11
5
6
8
9
1H
В некоторых вариантах осуществления изобретения Ar обозначает (замещенный) фенил или (замещенное) 5-членное гетероарильное кольцо с числом заместителей от 0 до 5, причем заместители выбираются из группы, содержащей галогены, замещенные или незамещенные алкилы с 1-8 атомами углерода, замещенные или незамещенные циклоалкилы с 3-6 атомами углерода, замещенные или незамещенные алкенилы с 2-8 атомами углерода, замещенные или незамещенные алкинилы с 2-8 атомами углерода, -CN, -NO, -C(O)R, -COR, -C(O)NRR, -OR, -OC(O)R, -OC(O)NRR, -NRC(O)R, -NRC(O)NRR, -NRR, -NRCOR, -NRS(O)R, -SR, -S(O)R, -S(O)R, -S(O)NRR, замещенные или незамещенные арилы с 6-10 атомами углерода, замещенные или незамещенные гетероарилы с числом членов от 5 до 10 и замещенные или незамещенные гетероциклилы с числом членов от 3 до 10; в тех случаях, когда Ar обозначает фенил, по меньшей мере один орто-заместитель должен представлять собой -Н; X выбирается из группы, содержащей N и CR; X выбирается из группы, содержащей N и CR; каждый из радикалов R, R, R, R и R независимо выбирается из группы, содержащей -Н, галогены, замещенные или незамещенные алкилы с 1-8 атомами углерода, замещенные или незамещенные алкенилы с 2-8 атомами углерода, замещенные или незамещенные алкинилы с 2-8 атомами углерода, -CN, -NO, -C(O)R, -COR, -C(O)NRR, -OR, -OC(O)R, -OC(O)NRR, -NRC(O)R, -NRC(O)NRR, -NRR, -NRCOR, -NRS(O)R, -SR, -S(O)R, -S(O)R, -S(O)NRR, замещенные или незамещенные арилы с 6-10 атомами углерода, замещенные или незамещенные гетероарилы с числом членов от 5 до 10 и замещенные или незамещенные гетероциклилы с числом членов от 3 до 10; каждый из радикалов R и R независимо выбирается из группы, содержащей -Н, галогены, -OR, -NH, -NO, -O(CO)R, -O(CO)NRR, -SH, и -SR; каждый из радикалов R, R и R (при наличии) независимо выбирается из группы, содержащей -Н, галогены, замещенные или незамещенные алкилы с 1-8 атомами углерода, замещенные или незамещенные циклоалкилы с 3-6 атомами углерода, замещенные или незамещенные алкенилы с 2-8 атомами углерода, замещенные или незамещенные алкинилы с 2-8 атомами углерода, -CN, =O, -NO, -OR', -OC(O)R', -COR', -C(O)R', -C(O)NR'R'', -OC(O)NR'R'', -NR'''C(O)R', -NR'''C(O)NR'R'', -NR'R'', -NR'''COR', -SR', -S(O)R', -S(O)R', -S(O)NR'R'', -NR'S(O)R'', замещенные или незамещенные арилы с 6-10 атомами углерода, замещенные или незамещенные гетероарилы с числом членов от 5 до 10 и замещенные или незамещенные гетероциклилы с числом членов от 3 до 10; каждый из радикалов R', R'' и R''' независимо выбирается из группы, содержащей -Н, незамещенные алкилы с 1-4 атомами углерода и замещенные или незамещенные циклоалкилы с 3-6 атомами углерода, при этом радикалы R' и R'' вместе с замещаемыми ими атомами могут образовывать замещенные или незамещенные 5-, 6- или 7-членные кольца; в тех случаях, когда в качестве X выбран N, в качестве X выбран СН, в качестве Ar выбран незамещенный фенил, а в качестве каждого из радикалов R, R и R выбран водород, радикалы R и R не должны одновременно представлять собой Cl или ОСН; в тех случаях, когда в качестве и X, и X выбран СН, а в качестве Ar выбран незамещенный фенил, по меньшей мере один из радикалов R, R, R, R и R не должен быть атомом водорода; в тех случаях, когда в качестве X выбран СН, в качестве X выбран C-Cl, в качестве Ar выбран незамещенный фенил, а в качестве R выбран Cl или О-изопропил, по меньшей мере один из радикалов R, R, R и R не должен быть атомом водорода; и в тех случаях, когда в качестве Ar выбран -пиразол-1-ил, этот радикал Ar не должен быть замещен пиридин-3-илом и трифторметилом.
В некоторых вариантах осуществления изобретения заявляемое химическое соединение описывается формулой II
1
7
2
10
1
2
3
4
A
A
A
B
A
A
A
B
C
A
C
A
B
A
B
C
A
C
A
A
A
A
A
B
5
6
7
10
11
A
A
A
B
A
A
A
B
C
A
C
A
B
A
B
C
A
C
A
A
A
A
A
B
8
9
A
A
A
B
A
A
B
C
1
2
1
2
3
4
8
9
11
5
6
1
2
1
2
3
4
5
6
8
9
11
1
2
11
1
2
3
4
5
6
8
9
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
где X выбирается из группы, содержащей N и CR; X выбирается из группы, содержащей N и CR; каждый из R, R, R, и R независимо выбирается из группы, содержащей -Н, галогены, замещенные или незамещенные алкилы с 1-8 атомами углерода, замещенные или незамещенные циклоалкилы с 3-6 атомами углерода, замещенные или незамещенные алкенилы с 2-8 атомами углерода, замещенные или незамещенные алкинилы с 2-8 атомами углерода, -CN, -NO, -C(O)R, -COR, C(O)NRR, -OR, -OC(O)R, -OC(O)NRR, -NRC(O)R, -NRC(O)NRR, -NRR, -NRCOR, -NRS(O)R, -SR, -S(O)R, -S(O)R, -S(O)NRR, замещенные или незамещенные арилы с 6-10 атомами углерода, замещенные или незамещенные гетероарилы с числом членов от 5 до 10 и замещенные или незамещенные гетероциклилы с числом членов от 3 до 10; каждый из радикалов R, R, R, R и R независимо выбирается из группы, содержащей -Н, галогены, замещенные или незамещенные алкилы с 1-8 атомами углерода, замещенные или незамещенные алкенилы с 2-8 атомами углерода, замещенные или незамещенные алкинилы с 2-8 атомами углерода, -CN, -NO, -C(O)R, -COR, -C(O)NRR, -OR, -OC(O)R, -OC(O)NRR, -NRC(O)R, -NRC(O)NRR, -NRR, -NRCOR, -NRS(O)R, -SR, -S(O)R, -S(O)R, -S(O)NRR, замещенные или незамещенные арилы с 6-10 атомами углерода, замещенные или незамещенные гетероарилы с числом членов от 5 до 10 и замещенные или незамещенные гетероциклилы с числом членов от 3 до 10; каждый из радикалов R и R независимо выбирается из группы, содержащей -Н, галогены, -OR, -NH, -NO, -O(CO)R, -O(CO)NRR, -SH и -SR; каждый из радикалов R, R и R (при наличии) независимо выбирается из группы, содержащей -Н, галогены, замещенные или незамещенные алкилы с 1-8 атомами углерода, замещенные или незамещенные циклоалкилы с 3-6 атомами углерода, замещенные или незамещенные алкенилы с 2-8 атомами углерода, замещенные или незамещенные алкинилы с 2-8 атомами углерода, -CN, =O, -NO, -OR', -OC(O)R', -COR', -C(O)R', -C(O)NR'R'', -OC(O)NR'R'', -NR'''C(O)R', -NR'''C(O)NR'R'', -NR'R'', -NR'''COR', -SR', -S(O)R', -S(O)R', -S(O)NR'R'', -NR'S(O)R'', замещенные или незамещенные арилы с 6-10 атомами углерода, замещенные или незамещенные гетероарилы с числом членов от 5 до 10 и замещенные или незамещенные гетероциклилы с числом членов от 3 до 10; каждый из радикалов R', R'' и R''' независимо выбирается из группы, содержащей водород, незамещенные алкилы с 1-4 атомами углерода и замещенные или незамещенные циклоалкилы с 3-6 атомами углерода, при этом радикалы R' и R'' вместе с замещаемыми ими атомами могут образовывать замещенные или незамещенные 5-, 6- или 7-членные кольца; в тех случаях, когда в качестве X выбран N, в качестве X выбран СН, а в качестве каждого из радикалов R, R, R, R, R, R и R выбран водород, радикалы R и R не должны одновременно представлять собой Cl или ОСН; в тех случаях, когда в качестве и X, и X выбран СН, по меньшей мере один из радикалов R, R, R, R, R, R, R, R и R не должен быть атомом водорода; в тех случаях, когда в качестве X выбран СН, в качестве X выбран C-Cl, а в качестве R выбран Cl или О-изопропил, по меньшей мере один из радикалов R, R, R, R, R, R, R и R не должен быть атомом водорода.
1
2
3
4
A
B
A
A
B
1
2
3
4
1
2
3
4
A
B
A
A
B
A
1
2
3
4
1
2
3
4
2
3
3
2
3
3
3
2
2
3
трет
трет
В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый из радикалов R, R, R и R независимо выбирается из группы, содержащей -Н, галогены, замещенные или незамещенные алкилы с 1-8 атомами углерода, замещенные или незамещенные циклоалкилы с 3-6 атомами углерода, -C(O)NRR, -OR, -NRR, замещенные или незамещенные гетероарилы с числом членов от 5 до 10 и замещенные или незамещенные гетероциклилы с числом членов от 3 до 10. В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый из радикалов R, R, R и R представляет собой -Н. В некоторых вариантах осуществления изобретения по меньшей мере один из радикалов R, R, R и R должен представлять собой галоген, замещенный или незамещенный алкил с 1-8 атомами углерода, замещенный или незамещенный циклоалкил с 3-6 атомами углерода, -C(O)NRR, -OR, -NRR, -S(O)R, замещенный или незамещенный гетероарил с числом членов от 5 до 10 или замещенный или незамещенный гетероциклил с числом членов от 3 до 10. В некоторых вариантах осуществления изобретения R также выбирается из группы, содержащей -Н, хлор, трифторметил, циклопропил, -(C=O)NHCH, -ОСН, -О-циклопропил, -NH-циклопропил, 1-метил-пиперазин-1-ил, (4-метилпиперазин-1-ил)этоксил, фенил, оксетан-3-ил, циклобутил, -бутил, -S(O)-циклопропил, пиперазин-1-ил, пирролидин-3-ил-амин и -ОН; R выбирается из группы, содержащей -Н, хлор и -ОСН; R выбирается из группы, содержащей -Н, хлор, циклопропил, -(C=O)NHCH, -ОСН, -О-циклопропил, -NH-циклопропил, -S(O)-циклопропил, 1-метил-пиперазин-1-ил, (4-метилпиперазин-1-ил)этоксил, фенил, оксетан-3-ил, циклобутил, -бутил, -S(O)-циклопропил, пиперазин-1-ил, пирролидин-3-ил-амин и -ОН; и R выбирается из группы, содержащей -Н, хлор, трифторметил и -ОСН, причем по меньшей мере один из радикалов R, R, R и R не должен быть -Н.
1
3
1
3
1
3
1
3
1
3
1
3
1
3
1
3
2
2
2
2
2
2
В некоторых вариантах осуществления изобретения по меньшей мере один из радикалов R и R должен представлять собой -S(O)-циклопропил или 1-метил-пиперазин-1-ил. В некоторых вариантах осуществления изобретения один из радикалов R и R представляет собой -S(O)-циклопропил или 1-метил-пиперазин-1-ил, а второй выбирается из группы, содержащей -Н, -Cl, -S(O)-циклопропил, -NH-циклопропил и циклопропил. В некоторых вариантах осуществления изобретения по меньшей мере один из радикалов R и R должен представлять собой -S(O)-циклопропил. В некоторых вариантах осуществления изобретения R должен представлять собой -S(O)-циклопропил, a R должен представлять собой -Н. В некоторых вариантах осуществления изобретения по меньшей мере один из радикалов R и R должен представлять собой 1-метил-пиперазин-1-ил. В некоторых вариантах осуществления изобретения по меньшей мере один из радикалов R и R должен представлять собой пиперазин-1-ил. В некоторых вариантах осуществления изобретения по меньшей мере один из радикалов R и R должен представлять собой -О-циклопропил, а второй радикал должен представлять собой -Н. В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый из радикалов R и R выбирается из группы, содержащей циклопропил, -О-циклопропил, -NH-циклопропил, -S(O)-циклопропил, 1-метил-пиперазин-1-ил, пиперазин-1-ил и оксетан-3-ил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения заявляемое химическое соединение описывается формулой III
1
7
2
10
1
2
3
4
1
2
3
4
1
2
3
4
A
A
A
B
A
A
A
B
C
A
C
A
B
A
B
C
A
C
A
A
A
A
A
B
5
6
7
10
11
A
A
A
B
A
A
A
B
C
A
C
A
B
A
B
C
A
C
A
A
A
A
A
B
8
9
A
A
A
B
A
A
B
C
1
2
4
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
где X выбирается из группы, содержащей N и CR; X выбирается из группы, содержащей N и CR; каждый из радикалов D, D, D и D независимо выбирается из группы, содержащей CR, CR, CR, CR, N, О и S; В выбирается из группы, содержащей С и N; каждый из радикалов R, R, R и R независимо выбирается из группы, содержащей -Н, галогены, замещенные или незамещенные алкилы с 1-8 атомами углерода, замещенные или незамещенные циклоалкилы с 3-6 атомами углерода, замещенные или незамещенные алкенилы с 2-8 атомами углерода, замещенные или незамещенные алкинилы с 2-8 атомами углерода, -CN, -NO, -C(O)R, -COR, -C(O)NRR, -OR, -OC(O)R, -OC(O)NRR, -NRC(O)R, -NRC(O)NRR, -NRR, -NRCOR, -NRS(O)R, -SR, -S(O)R, -S(O)R, -S(O)NRR, замещенные или незамещенные арилы с 6-10 атомами углерода, замещенные или незамещенные гетероарилы с числом членов от 5 до 10 и замещенные или незамещенные гетероциклилы с числом членов от 3 до 10; каждый из радикалов R, R, R, R и R независимо выбирается из группы, содержащей -Н, галогены, замещенные или незамещенные алкилы с 1-8 атомами углерода, замещенные или незамещенные алкенилы с 2-8 атомами углерода, замещенные или незамещенные алкинилы с 2-8 атомами углерода, -CN, -NO, -C(O)R, -COR, -C(O)NRR, -OR, -OC(O)R, -OC(O)NRR, -NRC(O)R, -NRC(O)NRR, -NRR, -NRCOR, -NRS(O)R, -SR, -S(O)R, -S(O)R, -S(O)NRR, замещенные или незамещенные арилы с 6-10 атомами углерода, замещенные или незамещенные гетероарилы с числом членов от 5 до 10 и замещенные или незамещенные гетероциклилы с числом членов от 3 до 10; каждый из радикалов R и R независимо выбирается из группы, содержащей -Н, галогены, -OR, -NH, -NO, -O(CO)R, -O(CO)NRR, -SH и -SR; каждый из радикалов R, R и R (при наличии) независимо выбирается из группы, содержащей -Н, галогены, замещенные или незамещенные алкилы с 1-8 атомами углерода, замещенные или незамещенные циклоалкилы с 3-6 атомами углерода, замещенные или незамещенные алкенилы с 2-8 атомами углерода, замещенные или незамещенные алкинилы с 2-8 атомами углерода, -CN, =O, -NO, -OR', -OC(O)R', -COR', -C(O)R', -C(O)NR'R'', -OC(O)NR'R'', -NR'''C(O)R', -NR'''C(O)NR'R'', -NR'R'', -NR'''COR', -SR', -S(O)R', -S(O)R', -S(O)NR'R'', -NR'S(O)R'', замещенные или незамещенные арилы с 6-10 атомами углерода, замещенные или незамещенные гетероарилы с числом членов от 5 до 10 и замещенные или незамещенные гетероциклилы с числом членов от 3 до 10; каждый из радикалов R', R'' и R''' независимо выбирается из группы, содержащей -Н, незамещенные алкилы с 1-4 атомами углерода и замещенные или незамещенные циклоалкилы с 3-6 атомами углерода, при этом радикалы R' и R'' вместе с замещаемыми ими атомами могут образовывать замещенные или незамещенные 5-, 6- или 7-членные кольца; в тех случаях, когда в качестве В и D выбран N, D и D не могут быть С-пиридин-3-илом или С-трифторметилом.
1
2
4
3
2
3
4
1
1
3
4
2
1
2
4
В некоторых вариантах осуществления изобретения В может быть атомом углерода. В некоторых вариантах осуществления изобретения в качестве каждого из радикалов D, D и D выбирается СН, а в качестве D - S. В некоторых вариантах осуществления изобретения СН вводится в позиции D, D и D, a S - в позицию D. В некоторых вариантах осуществления изобретения СН вводится в позиции D, D и D, а О - в позицию D. В некоторых вариантах осуществления изобретения СН можно поставить в позиции D, D, D3, а О - в позицию D.
1
2
5
6
5
6
8
9
8
9
8
9
11
A
B
11
11
11
1
7
3
3
2
3
2
В некоторых вариантах осуществления изобретения X может представлять собой С-Н, а в других вариантах - C-F. В некоторых вариантах осуществления изобретения X может представлять собой С-Н, в других вариантах - N. В некоторых вариантах осуществления изобретения обе позиции R и R выбираются в виде -Н, а в других вариантах R берется в виде -СН, a R оставляется в виде -Н. Радикалы R и R в разных вариантах осуществления изобретения могут независимо выбираться из -Н и галогенов. Так, в одних вариантах и R, и R могут представлять собой -Н. В других вариантах R может быть фтором, a R - -Н. В некоторых вариантах осуществления изобретения R может выбираться из группы, включающей -Н, замещенные или незамещенные алкилы с 1-8 атомами углерода и -NRR. В других вариантах R выбирается из -Н, -СН и -NH. В некоторых вариантах осуществления изобретения R представляет собой -Н, а в других - -СН. Допустимы варианты, где R выбирается в виде -NH. В некоторых вариантах осуществления изобретения X может представлять собой N, a R может отсутствовать.
В одном из аспектов изобретение представляет собой лекарственный препарат, в состав которого входит соединение с формулой I-III или любое из раскрытых в заявке химических соединений и любой носитель или наполнитель, приемлемый с точки зрения фармакологии.
В другом аспекте изобретение представляет собой способ лечения пролиферативных заболеваний, включающий назначение больному соединения с формулой I-III, или любого из раскрытых в заявке химических соединений, или раскрытого в заявке лекарственного препарата. В различных вариантах осуществления изобретения пролиферативным заболеванием может быть рак надпочечников, анального отверстия, желчных протоков, мочевого пузыря, костей, мозга, молочной железы, шейки матки, центральной нервной системы, толстой кишки, внутренней полости матки, пищевода, глаз, желчного пузыря, почек, гортани, печени, легких, носовой полости и придаточных пазух, носоглотки, ротовой полости и ротоглоточного воздуховода, яичников, поджелудочной железы, полового члена, гипофиза, простаты, прямой кишки, слюнной железы, кожи, тонкой кишки, желудка, семенников, тимуса, щитовидной железы, матки, влагалища, а также апластическая анемия, саркома из семейства Юинга, карциноид желудочного-кишечного тракта, гастроинтестинальная саркома, саркома Калоши, лейкемия, лимфома, злокачественная мезотелиома, множественная миелома, миелодиспластический синдром, нейробластома, остеосаркома, ретинобластома, рабдомиосаркома, саркома, аденомиоцистосаркома. В некоторых вариантах осуществления изобретения пролиферативным заболеванием может считаться рак желудка. В некоторых вариантах осуществления изобретения пролиферативным заболеванием может считаться болезнь Кастлемана, пузырный занос (трофобластическая опухоль при беременности) или лимфогранулематоз (болезнь Ходжкина).
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Хотя принятая в данной заявке терминология является стандартной в рассматриваемой области техники, ниже для большей ясности даны определения некоторых терминов.
Единицы измерения, десятичные приставки и символы приняты в системе СИ. Встречающиеся в тексте числовые интервалы всегда даны включительно, т.е. включают в себя как определяющие интервал числа, так и все числа между ними. Термины общего характера, если в тексте не указано иное, должны пониматься как по меньшей мере один представитель данного класса или типа. Описание разбито на разделы только для удобства изложения материала, и заголовки этих разделов не должны рассматриваться как накладывающие какие-либо ограничения на предмет описания. Настоящим заявляется, что все цитируемые в данной заявке документы или части документов, в том числе, помимо прочего, патенты, заявки на патенты, статьи, книги и учебные пособия, явным образом включаются в данную заявку как ссылки во всей их полноте для любых целей.
Термин «алкил» относится к насыщенному углеводородному радикалу (группе) с разветвленной, неразветвленной или циклической углеродной цепью, содержащей от 1 до 16 атомов углерода, в том числе, помимо прочего, к насыщенным углеводородам с 1-6 атомами углерода, таким как: метил, этил, 1-пропил и 2-пропил, 1-бутил, 2-бутил, 2-метил-1-пропил, 1,1-диметилэтил, 1-пентил, 2-пентил, 3-пентил, 2-метил-1-бутил, 3-метил-1-бутил, 2,2-диметилпропил, 1-гексил, 2-гексил, 3-гексил, 2-метил-1-пентил, 3-метил-1-пентил, 4-метил-1-пентил, 3,3 диметил-1-бутил, 3,3-диметил-2-бутил, 2-этил-1-бутил и т.п. Алкильные группы могут быть незамещенными или замещенными. Примерами таких заместителей могут быть, помимо прочего, амины, алкиламины, алкокси и оксо (=О) группы, алкилсульфанилы, галогены, ацилы, нитрогруппы, гидроксилы, цианы, арилы, алкиларилы, арилоксигруппы, арилсульфанилы, ариламины, карбоциклилы, карбоциклилокси- и карбоциклилтио-группы, карбоциклиламины, гетероциклилы, гетероциклилоксигруппы, гетероциклиламины, гетероциклилтиогруппы, тионы (=S), имины (=NR, где R может представлять собой Н, алкил, ацетил, или арилалкил), и тому подобные радикалы.
Используемый в данном документе термин «арилалкил» относится к арильной группе, которая присоединена к остальной части молекулы через алкиленовый мостик. Арилалкильные группы могут быть не замещены или замещены одним или несколькими заместителями.
Используемый в данном документе термин «алкокси группа» относится к группе OR, где R - алкил (замещенный или незамещенный) или арил. Термин «низшие алкокси группы» подразумевает алкокси группы с числом атомов углерода от одного до шести. Алкокси группы могут быть не замещены или замещены одним или несколькими заместителями.
2
2
2
Используемый в данном документе термин «алкилен» относится к алкильной или циклоалкильной группе, которая имеет две точки присоединения к двум молекулам (например, {-СН-} и {-СНСН-} и т.п.), где скобки обозначают точки присоединения. Алкиленовые группы могут быть не замещены или замещены одним или несколькими заместителями.
Используемый в данном документе термин «ароматическое кольцо» или «арил» означает моноциклическое или полициклическое ароматическое кольцо или циклический радикал, состоящие из атомов углерода и водорода. Как правило, арильные группы имеют от 6 до 14 атомов углерода в гетероцикле. Примерами арильных групп могут служить, помимо прочего, фенил, антраценил, флуоренил, инденил, азуленил и нафтил, а также бензоконденсированные карбоциклические молекулы типа 5,6,7,8-тетрагидронафтила. Арильные группы могут быть не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, в том числе (помимо алкильных или алкилзамещенных групп с одним или несколькими атомами галогена типа трифторметильных или гидрокси групп), гидрокси, алкокси, амино, и нитро группами, а также алкилсульфанилом, цианом, галогенами, тиолом и тиоэфирами. В некоторых вариантах осуществления изобретения арильная группа является моноциклическим кольцом с 6 атомами углерода.
Термин «арилалкил» относится к алкилу, замещенному арилом. Арильная часть при этом может быть карбоциклической (именуемой карбоарилом), гетероциклической (именуемой гетероарилом) или биарильной.
Термин «алкилсульфанил» в рамках данного документа понимается как алкильная группа, которая присоединена к остальной части молекулы через атом двухвалентной серы. Алкилсульфанильные группы могут быть не замещены или замещены одним или несколькими заместителями.
Термин «арилсульфанил» в рамках данного документа понимается как арильная группа, которая присоединена к остальной части молекулы через атом двухвалентной серы. Арилсульфанильные группы могут быть не замещены или замещены одним или несколькими заместителями.
Используемый в данном документе термин «алкенил» относится к углеводородному радикалу с разветвленной или неразветвленной углеродной цепью, содержащей обычно от 2 до 10 атомов углерода и имеющей по меньшей мере одну двойную углерод-углеродную связь. В число типичных разветвленных и неразветвленных алкенилов входят винил, аллил, 1-бутенил, 2-бутенил, изобутенил, 1-пентенил, 2-пентенил, 3-метил-1-бутенил, 1-метил-2-бутенил, 2,3-диметил-2-бутенил, 1-гексенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 1-гептенил, 2-гептенил, 3-гептенил, 1-октенил, 2-октенил, 3-октенил, 1-ноненил, 2-ноненил, 3-ноненил, 1-деценил, 2-деценил, 3-деценил и подобные соединения. Алкенильные группы могут быть не замещены или замещены одним или несколькими заместителями. Примерами диалкенильных радикалов могут служить, помимо прочего, пропадиен (аллен), 1,3-бутадиен, 1,3-пентадиен, 1,4-пентадиен, 2-метил-1,3-бутадиен (изопрен), 3-метил-1,2-бутадиен, 1,3-гексадиен, 1,4-гексадиен, 1,5-гексадиен, 2,4-гексадиен, 2,3-диметил-1,3-бутадиен, 2-метил-1, 3-пентадиен, 2-метил-1,4-пентадиен, 3-метил-1,4-пентадиен, 4-метил-1,3-пентадиен, 3-метил-1,3-пентадиен и т.п.
Используемый в данном документе термин «алкинил» относится к углеводородному радикалу с разветвленной или неразветвленной углеродной цепью, содержащей обычно от 2 до 10 атомов углерода и имеющей по меньшей мере одну тройную углерод-углеродную связь. В число типичных разветвленных и неразветвленных алкинилов входят ацетиленил, пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 1-пентинил, 2-пентинил, 3-метил-1-бутинил, 4-пентинил, 1-гексенил, 2-гексинил, 5-гексинил, 1-гептинил, 2-гептинил, 6-гептинил, 1-октинил, 2-октинил, 3-октинил, 4-октинил, 7-октинил, 1-нонинил, 2-нонинил, 8-нонинил, 1-децинил, 2-децинил, 5-децинил, 9-децинил и тому подобные соединения. Алкинильные группы могут быть не замещены или замещены одним или несколькими заместителями.
2
2
2
2
2
2
A
A
A
B
A
A
A
B
C
A
C
A
B
A
B
C
A
C
A
A
A
A
A
B
A
B
C
Используемый в данном документе термин «циклоалкил» относится к насыщенному моно- или полициклическому алкильному радикалу с углеродной цепью, содержащей обычно от 3 до 14 атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления изобретения число углеродных колец составляет от 3 до 6. Типичные циклоалкилы включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклодецил, адамантил, декагидронафтил, октагидропентален, бициклический [1.1.1]-пентанил и тому подобные соединения. Циклоалкильные группы могут быть не замещены или замещены одним или несколькими заместителями. В число подходящих заместителей входят галогены, замещенные или незамещенные алкилы с 1-8 атомами углерода, замещенные или незамещенные циклоалкилы с 3-6 атомами углерода, замещенные или незамещенные алкенилы с 2-8 атомами углерода, замещенные или незамещенные алкинилы с 2-8 атомами углерода, -CN, -NO, -C(O)R, -COR, -C(O)NRR, -OR, -OC(O)R, -OC(O)NRR, -NRC(O)R, -NRC(O)NRR, -NRR, -NRCOR, -NRS(O)R, -SR, -S(O)R, -S(O)R, -S(O)NRR, замещенные или незамещенные арилы с 6-10 атомами углерода, замещенные или незамещенные гетероарилы с числом членов от 5 до 10 и замещенные или незамещенные гетероциклилы с числом членов от 3 до 10, где радикалы R R и R определены ниже.
Используемый в данном документе термин «циклоалкенил» относится к циклическому неароматическому алкенильному радикалу с углеродной цепью, содержащей обычно от 5 до 14 атомов углерода и имеющей в цикле по меньшей мере одну двойную углерод-углеродную связь. Типичные циклоалкенилы включают циклопентенил, циклопентадиенил, циклогексенил, циклогексадиенил, циклогептенил, циклогептадиенил, циклогептатриенил, циклооктенил, циклооктадиенил, циклооктатриенил, циклооктатетраенил, циклононенил, циклононадиенил, циклодеценил, циклодекадиенил и т.п. Циклоалкенильные группы могут быть не замещены или замещены одним или несколькими заместителями.
Используемый в данном документе термин «эфир» подразумевает сложные эфиры (эстеры) с формулой как ROCO-(алкоксикарбонил в случае R=алкил), так и RCOO-(алкилкарбонилокси- группа в случае R=алкил).
Используемый в данном документе термин «гетероцикл» или «гетероциклил» подразумевает моноциклическое или полициклическое гетероциклическое кольцо (обычно имеющее от 3 до 14 членов), которое может быть как насыщенным, так и ненасыщенным неароматическим. Трехчленный гетероцикл может содержать от 1 до 3 гетероатомов, а 4-14-членные - от 1 до 8 гетероатомов. Каждый гетероатом независимо выбирается из группы, содержащей азот (который может быть кватернизованным), кислород и серу (включая сульфоксиды и сульфоны). Гетероцикл может присоединяться как через атом углерода, так и через любой гетероатом. Типичные гетероциклы включают морфолинил, тиоморфолинил, пирролидинонил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, гидантоинил, валеролактамил, оксиранил, оксетанил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, 4Н-пиранил, тетрагидропиридинил тетрагидропиримидинил, тетрагидротиофенил, тетрагидротиопиранил и т.п. Кроме того, гетероциклилы могут быть не замещены или замещены одним или несколькими заместителями (в том числе галогенами, алкилами, галогеналкилами, арилами, гидроксилами, аминами, алкламинами, диалкиламинами, тиолами и алкоксигруппами). В рамках данного определения рассматриваются только стабильные изомеры таких замещенных гетероциклических групп.
Используемый в данном документе термин «гетероароматическое соединение» или «гетероарил» означает моноциклическое или полициклическое гетероароматическое кольцо (или его радикал), содержащее как атомы углерода, так и один или несколько гетероатомов (например, кислорода, серы или азота). Типичное гетероароматическое кольцо имеет от 5 до 14 членов, по меньшей мере один из которых представляет собой гетероатом кислорода, серы или азота. В другом варианте осуществления изобретения гетероароматическое кольцо имеет от 5 до 6 членов и может содержать от 1 до 4 гетероатомов. Еще в одном варианте осуществления изобретения гетероароматическое кольцо имеет от 7 до 14 членов и может содержать от 1 до 7 гетероатомов. В число типичных гетероарилов входят пиридил, фурил, тиенил, пирролил, оксазолил, имидазолил, индолизинил, тиазолил, изоксазолил, пиразолил, изотиазолил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазинил, триазолил, пиридинил, тиадиазолил, пиразинил, хинолил, изохинолил, индазолил, бензоксазолил, бензофурил, бензотиазолил, индолизинил, имидазопиридинил, изотиазолил, тетразолил, бензо[1,3]диоксолил, 2,3-дигидро-бензо[1,4]диоксинил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензоксадиазолил, индолил, тетрагидроиндолил, азаиндолил, имидазопиридил, хиназолинил, пуринил, пирроло[2,3]пиримидил, пиразоло[3,4]пиримидил или бензо(b)тиенил и т.п. Гетероарильные группы могут быть не замещены или замещены одним или несколькими заместителями типа гетероциклов.
Термин «гетероарилалкильная группа» относится к гетероарильной группе, которая присоединена к остальной части молекулы через алкиленовый мостик. Гетероарилалкильные группы могут быть не замещены или замещены одним или несколькими заместителями.
Термин «гетероалкил» в рамках данного документа относится к алкильной группе, в которой один или несколько атомов углерода в алкильной цепи заменены -О-, -S- или -NR-, где R- водород или низший алкил. Гетероалкильные группы могут быть не замещены или замещены одним или несколькими заместителями.
Используемый в данном документе термин «галоген» означает -F, -Cl, -Br или -I.
3
2
3
2
2
2
2
2
3
2
3
Используемый в данном документе термин «галогеналкил» подразумевает алкильную группу, в которой один или несколько атомов -Н заменены атомами галогенов. В качестве примеров галогеналкильных групп можно указать -CF, -CHF, -CCl, -CHCHBr, -СНСН(CHCHBr)СН, -CHICH и другие.
3
2
Используемый в данном документе термин «галогеналкоксигруппа» подразумевает алкоксигруппу, в которой один или несколько атомов -Н заменены атомами галогенов. В качестве примеров галогеналкоксигрупп можно указать -OCF и -OCHF.
Термин «алкиламиногруппа» в рамках данного документа подразумевает аминогруппу, в которой один связанный с азотом атом водорода заменен алкильной группой. Термин «диалкиламиногруппа» в рамках данного документа относится к аминогруппе, в которой два связанных с азотом атома водорода заменены алкильными группами, причем эти группы могут быть одинаковыми или разными. Алкиламиногруппы и диалкиламиногруппы могут быть не замещены или замещены одним или несколькими заместителями.
Термин «конденсированный» в применении к арилу или гетероциклу означает арильную или гетероциклическую группу, имеющую общую связь с другой циклической группой, например, фенильным кольцом.
Термин «рак» относится к патологическим заболеваниям, связанным с ростом трансформированных клеток, и включает в себя все стадии патологического развития этой болезни. Тем самым этот термин включает в себя рак любого клеточного происхождения на любых стадиях. Раковые клетки отличаются способностью к автономному росту (это аномальное состояние, характеризующееся быстрым ростом клеток). Подразумевается, что данный термин включает все типы раковых опухолей или канцерогенных процессов, метастазов и злокачественно трансформированных клеток, тканей или органов, независимо от их гистопатологического типа или стадии инвазии. Примерами раковых заболеваний являются в числе прочих карциномы и саркомы типа лейкемии, саркомы, остеосаркомы, лимфомы, меланомы, рака яичников, кожи, семенников, желудка, поджелудочной железы, почек, молочной железы, предстательной железы, колоректальных органов, головы и шеи, мозга, пищевода, мочевого пузыря, коры надпочечников, легких, бронхов, матки, носоглотки, шейки матки, печени, и рак неизвестной первичной локализации. Кроме того, рак может быть связан с фенотипом резистентности к лекарственному средству.
Используемый в данном документе термин «пациент» относится к больным, нуждающимся в лечении заболеваний и состояний, связанных с модулирующим эпителиально-мезенхимальным переходом, или страдающим от одной или нескольких описанных в данном документе болезней или состояний, или подверженным признанному риску развития одной или нескольких описанных в данном документе болезней или состояний согласно поставленному лечащим врачом или клиницистом диагнозу. Выявление таких пациентов, нуждающихся в лечении указанных заболеваний, не представляет проблем для специалистов в данной области. Врач, практикующий в данной области, легко может выявить пациентов, нуждающихся в таком лечении, с помощью клинических исследований, физического обследования и истории болезни пациента и семьи. В понятие пациента входят также теплокровные животные, в частности, млекопитающие, которые нуждаются в модулировании активности протеинкиназы. Понятно, что примерами животных, подпадающих под смысл данного термина наряду с людьми, являются морские свинки, собаки, кошки, крысы, мыши, лошади, коровы и овцы.
Термины «лечение», «лечащий» и «лечить» в рамках данного документа понимаются в их общепринятом значении, т.е. как работа с пациентом и уход за ним с целью предотвращения или снижения риска данного заболевания или возникновения данного состояния; подавления, сдерживания, смягчения, ослабления, замедления, остановки, задержки, или обращения вспять развития описанной в данном документе болезни, расстройства или патологического состояния; снижения и удержания под контролем степени их тяжести; измерение текущих характеристик, включая облегчение симптомов и предотвращение осложнений, а также излечение или устранение заболевания, расстройства или состояния. Методы лечения включают в себя как профилактические, так и, при необходимости, терапевтические процедуры.
Термины «гидроксил» и «гидрокси» относятся к группам ОН.
транс
цис
В химических структурах с двойными углерод-углеродными связями (например, олефинах) эти двойные связи могут быть -(Е), или -(Z)типа.
В случае, когда есть несколько точек присоединения какого-либо заместителя, например, алкила, к данной структуре или молекуле, в разных точках заместитель ведет себя независимо, и его природа может оставаться прежней или изменяться в зависимости от точки присоединения и замещаемой группы в молекуле.
Соединения, описанные в данном документе, определяются по их химической структуре и/или химическим наименованиям. В тех случаях, когда какое-либо соединение определено в тексте и по структуре, и по названию, а название противоречит структуре, приоритет в определении природы соединения принадлежит химической структуре.
p
p
Подходящими заместителями алкилов, алкоксигрупп, алкилсульфанилов, алкиламинов, диалкиламинов, алкиленов, алкенилов, алкинилов, циклоалкилов, циклоалкенилов, гетероциклилов, арилов, арилалкилов, гетероарилов и гетероарилалкилов считаются такие группы, которые способны образовывать устойчивые химические соединения. Примерами заместителей алкилов, алкоксигрупп, алкилсульфанилов, алкиламинов, диалкиламинов, алкиленов, алкенилов, алкинилов, циклоалкилов, циклоалкенилов, гетероциклилов, арилов, арилалкилов, гетероарилов и гетероарилалкилов могут служить: алкилы, алкоксигруппы, алкилсульфанилы, алкиламины, диалкиламины, алкенилы, алкинилы, циклоалкилы, циклоалкенилы, гетероциклилы, арилы, гетероарилы, арилалкилы, гетероарилалкилы, галогеналкилы, -C(O)NR'R'', -NR'''C(O)R'''', галогены, -OR''', цианы, нитрогруппы, галогеналкоксигруппы, -C(O)R''', -NR'R'', -SR''', -C(O)OR''', -OC(O)R''', -NR'''C(O)NR'R'', -OC(O)NR'R'', -NR'''C(O)OR'''', -S(O)R''', и -S(O)NR'R'', где радикалы R' и R'' могут быть либо независимо представлены группами Н, алкилов, циклоалкилов, алкенилов, алкинилов, циклоалкилов, циклоалкенилов, гетероциклилов, арилов, гетероарилов, арилалкилов или гетероарилалкилов, либо образовывать вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклилы или гетероарилы; а радикалы R''' и R'''' в каждой точке присоединения независимо представляют собой Н, алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил, арил, гетероарил, арилалкил или гетероарилалкил.
Кроме того, алкил, циклоалкил, алкилен, гетероциклил, и любая насыщенная часть алкенила, циклоалкенила, алкинила, арилалкила и гетероарилалкила могут также быть замещены =O, =S, =N-R (где R представляет собой -Н, алкил, ацетил, или арилалкил).
Если гетероциклил, гетероарил или гетероарилалкил содержит атом азота, то он может быть замещенным или незамещенным. Если атом азота в ароматическом кольце гетероарильной группы имеет заместитель, то этот азот может быть четвертичным.
Настоящим изобретением предусматривается, что заместители и переменные группы сами по себе и в комбинациях должны выбираться только такими, которые приводят к образованию стабильных соединений. Термин «стабильный» в рамках данного документа относится к химическим соединениям, которые обладают устойчивостью, достаточной для формирования и поддержания целостности химического соединения в течение периода времени, достаточного для реализации целей настоящего изобретения (например, введения пациенту в терапевтических или профилактических целях). Обычно, подобные соединения можно считать стабильными, если они не распадаются в течение по меньшей мере одной недели при температуре не более 40°С и в отсутствие избыточной влажности. Выбор таких заместителей и их сочетаний достаточно очевиден для специалистов в данной области и может производиться без ненужных экспериментов.
Если не указано иное, химические соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения и содержащие реакционноспособные функциональные группы (как, например, карбокси-, гидрокси-, и аминогруппы), также включают и их защищенные производные. «Защищенными производными» называются такие соединения, в которых реакционноспособный участок или участки заблокированы одной или более защитными группами. Для карбоксильных молекул, в частности, в качестве защитных могут использоваться такие группы, как бензил, трет-бутил и подобные им. Для амино- и амидогрупп защитными группами могут служить ацетил, трет-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил и т.п. Для гидроксила защитными группами являются бензил, триметилсилил (ТМС) и подобные им. Специалистам в данной области хорошо известны и другие подходящие защитные группы, например, описанные в монографии Т.W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., 1981, полное содержание которой включено в настоящее описание в качестве ссылки.
2
2
1
th
Используемый в данном документе термин «пролекарство», если не указано иное, означает производное соединения, которое может подвергаться гидролизу, окислению, или иным химическим реакциям в биологических условиях (лабораторных или естественных) с образованием заявленного в изобретении соединения. Пролекарства могут приобретать активность только после такой реакции в биологических условиях, но они могут обладать активностью и в их непрореагировавших формах. Примерами пролекарств, относящихся к данному изобретению, могут служить, помимо прочего, аналоги или производные соединений с любой из формул 3-I или перечисленных в таблице 1, которые включают биогидролизуемые соединения типа биогидролизуемых амидов, биогидролизуемых сложных эфиров, биогидролизуемых карбаматов, биогидролизуемых карбонатов, биогидролизуемых уреидов и биогидролизуемых аналогов фосфатов. Другими примерами пролекарств являются производные соединений с любой из формул I-III или перечисленных в таблице 1, которые включают группы -NO, -NO, -ONO, или -ONO. Способы приготовления пролекарств хорошо известны и описаны, в частности, в монографии Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery (1995) 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff ed., 5 ed), полное содержание которой включено в настоящее описание в качестве ссылки.
Используемые в данном документе термины «биогидролизуемый амид», «биогидролизуемый эфир», «биогидролизуемый карбамат», «биогидролизуемый карбонат», «биогидролизуемый уреид» и «биогидролизуемый аналог фосфата» относятся, если не указано иное, соответственно к амиду, сложному эфиру, карбамату, карбонату, уреиду или аналогу фосфата, которые либо (1) не уменьшают биологической активности при попадании в организм и приобретают при этом дополнительные преимущества поглощения, продолжительного действия или начала действия, либо (2) сами по себе являются биологически инертными, но в условиях организма превращаются в биологически активное соединение. Примерами биогидролизуемых амидов, относящихся к данному изобретению, могут служить, помимо прочего, низшие алкиламиды, амиды α-аминокислот, алкоксиациламиды и алкиламиноалкилкарбониламиды. Примерами биогидролизуемых сложных эфиров могут служить, помимо прочего, низшие алкилэфиры, алкоксиацилоксиэфиры, алкилациламиноэфиры и холинэфиры. Примерами биогидролизуемых карбаматов являются, помимо прочего, низшие алкиламины, замещенные этилендиамины, аминокислоты, гидроксиалкиламины, гетероциклические и гетероароматические амины и полиэфирамины.
Изпользуемый в настоящем документе термин «фармакологически приемлемая соль» подразумевает соль, образованную кислотой и одним из соединений основной группы с формулой I-III или перечисленных в таблице 1. Типичными приемлемыми солями являются, в частности, сульфаты, цитраты, ацетаты, оксалаты, хлориды, бромиды, иодиды, нитраты, бисульфаты, фосфаты, кислые фосфаты, изоникотинаты, лактаты, салицилаты, кислые цитраты, тартраты, олеаты, таннаты, пантотенаты, битартраты, аскорбаты, сукцинаты, малеаты, гентизинаты, фумараты, глюконаты, глюкаронаты, сахараты, формиаты, бензоаты, глутаматы, метансульфонаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, пара-толуолсульфонаты и памоаты (т.е. 1,1'-метилен-бис-(2-гидрокси-3-нафтоаты)). Термин «фармакологически приемлемая соль» относится также к солям, полученным из соединений с формулой I-III или перечисленных в таблице 1 и имеющих кислотную функциональную группу, например, карбоксильную, с фармакологически приемлемым неорганическим или органическим основанием. В число подходящих оснований входят, помимо прочего, гидроксиды щелочных металлов (например, натрия, калия, лития); гидроксиды щелочноземельных металлов (например, кальция, магния); гидроксиды других металлов (например, цинка и алюминия); нашатырный спирт и органические амины, такие как незамещенные или гидрокси-замещенные моно-, ди- или триалкиламины; дициклогексиламин; трибутиламин; пиридин; N-метил, N-этиламин; диэтиламин; триэтиламин; моно-, ди- и три-(2-гидрокси-низший алкил)амины типа моно-, бис- или трис-(2-гидроксиэтил)амина, 2-гидрокси-трет-бутиламина или трис-(гидроксиметил)метиламина; N,N-ди-низший алкил-N-(гидрокси низший алкил)амины типа N,N-диметил-N-(2-гидроксиэтил) амина или три-(2-гидроксиэтил) амина; N-метил-D-глюкамин, а также аминокислоты типа аргинина, лизина и т.п. Термин «фармакологически приемлемая соль» относится также к солям, полученным из соединений с формулой I-III или перечисленных в таблице 1 и имеющих основную функциональную группу, например, аминогруппу, и фармакологически приемлемой неорганической или органической кислотой. В число подходящих кислот входят, помимо прочего, серная кислота, лимонная кислота, уксусная кислота, щавелевая кислота, соляная кислота, бромоводородная кислота, иодистоводородная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, изоникотиновая кислота, молочная кислота, салициловая кислота, винная кислота, аскорбиновая кислота, янтарная кислота, малеиновая кислота, бензолсульфоновая кислота, фумаровая кислота, глюконовая кислота, глюкароновая кислота, сахарная кислота, муравьиная кислота, бензойная кислота, глутаминовая кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота и пара-толуолсульфоновая кислота.
Используемый в данном документе термин «фармакологически приемлемый сольват» означает сольват, образованный присоединением одной или нескольких молекул растворителя к одной или нескольким молекулам соединения с формулой I-III или указанного в таблице 1. К сольватам относятся гидраты (в том числе полугидраты, моногидраты, дигидраты, тригидраты, тетрагидраты и т.д.).
Используемые в данном документе термины «пролиферативное заболевание» или «гиперпролиферативное заболевание» и другие эквивалентные термины означают заболевания или медицинские состояния, связанные с патологическим размножением клеток. В число пролиферативных заболеваний входит рак, пролиферация клеток гладких мышц, системный склероз, цирроз печени, синдром расстройства дыхания у взрослых, идиопатическая кардиомиопатия, красная волчанка, ретинопатия (например, диабетическая ретинопатия или другие виды ретинопатии), хориоидальная неоваскуляризация (например, дегенерация желтого пятна), кардиальная гиперплазия, заболевания, связанные с расстройством репродуктивной системы, такие как доброкачественная гиперплазия предстательной железы и киста яичников, легочный фиброз, эндометриоз, фиброматоз, гамартомы, лимфангиоматоз, саркоидоз и десмоидные опухоли.
Пролиферация клеток гладких мышц включает в себя гиперпролиферацию клеток в сосудистой системе, например, гиперплазию интимы в гладких мышцах, рестеноз и окклюзию сосудов, в частности, стеноз после биологически или механически опосредованного повреждения сосудов, например, в результате пластической операции на сосудах. Кроме того, гиперплазия интимы в гладких мышцах может включать не только гиперплазию гладких мышц сосудистой системы, но и повреждения других тканей, например, закупорку желчных протоков, заболевания бронхиальных дыхательных путей легких у пациентов с астмой, почечную недостаточность у больных с интерстициальным фиброзом, и тому подобное.
Нераковые пролиферативные заболевания включают также гиперпролиферацию клеток кожи, в частности, псориаз и его различные клинические формы, синдром Рейтера, красный волосистый питириаз и гиперпролиферативные разновидности нарушений кератинизации (например, солнечный кератоз, старческий кератоз), склеродермия, и т.п.
В некоторых вариантах осуществления изобретения пролиферативным заболеванием является рак. Разновидности рака, которые можно лечить или предотвращать с помощью способов, раскрытых в настоящем изобретении, включают, помимо прочего, саркомы и карциномы человека, в том числе фибросаркому, миксосаркому, липосаркому, хондросаркому, остеогенную саркому, хордому, ангиосаркому, эндотелиосаркому, лимфангиосаркому, лимфангиоэндотелиальную саркому, синовиому, мезотелиому, омобластому (опухоль Юинга), леймиосаркому, рабдомиосаркому, карциному толстой кишки, рак поджелудочной железы, рак молочной железы, рак яичников, рак предстательной железы, плоскоклеточный рак, базально-клеточный рак, аденокарциному, карциному потовых желез, карциному сальных желез, папиллярную карциному, папиллярную аденокарциному, цистаденокарциному, медуллярный рак, рак бронхов, рак почки, гепатому, рак желчных протоков, хориокарциному, семиному, эмбриональный рак, аденомиосаркому, рак шейки матки, опухоль яичка, рак легкого, мелкоклеточный рак легкого, рак мочевого пузыря, эпителиальный рак, глиому, астроцитому, медуллобластому, краниофарингиому, эпендимому, пинеалому, гемангиобластому, невриному слухового нерва, олигодендроглиому, менингиому, меланому, нейробластому, ретинобластому; лейкемии, в том числе острый лимфолейкоз и острый миелолейкоз (миелобластический, промиелоцитарный, миеломоноцитарный, моноцитарный и эритролейкоз); хронический лейкоз (хронический миелоцитарный (гранулоцитарный) лейкоз и хронический лимфолейкоз), а также истинную полицитемию, лимфомы (как ходжкинскую, так и неходжкинскую), множественную миелому, макроглобулинемию (болезнь Вальденстрема) и болезнь тяжелых цепей.
Антипролиферативные препараты
Настоящее изобретение решает проблему потребности в эффективных антипролиферативных, антимитотических препаратах либо для прямого лечения рака, либо для повышения эффективности других средств и методов лечения рака. Изобретение относится к химическим соединениям и лекарственным препаратам для лечения или профилактики таких пролиферативных заболеваний, как рак.
В одном варианте осуществления изобретения предлагаются химические соединения, которые могут представлять собой фармакологически приемлемые соли, сольваты и пролекарства, с формулой I,
2
2
2
2
2
2
A
A
A
B
A
A
A
B
C
A
C
A
B
A
B
C
A
C
A
A
A
A
A
B
где Ar обозначает (замещенный) фенил или (замещенное) 5-членное гетероарильное кольцо с числом заместителей от 0 до 5, причем заместители выбираются из группы, содержащей галогены, замещенные или незамещенные алкилы с 1-8 атомами углерода, замещенные или незамещенные циклоалкилы с 3-6 атомами углерода, замещенные или незамещенные алкенилы с 2-8 атомами углерода, замещенные или незамещенные алкинилы с 2-8 атомами углерода, -CN, -NO, -C(O)R, -COR, -C(O)NRR, -OR, -OC(O)R, -OC(O)NRR, -NRC(O)R, -NRC(O)NRR, -NRR, -NRCOR, -NRS(O)R, -SR, -S(O)R, -S(O)R, -S(O)NRR, замещенные или незамещенные арилы с 6-10 атомами углерода, замещенные или незамещенные гетероарилы с числом членов от 5 до 10 и замещенные или незамещенные гетероциклилы с числом членов от 3 до 10; в тех случаях, когда Ar обозначает фенил, по меньшей мере один орто-заместитель должен представлять собой Н.
1
7
2
10
X выбирается из группы, содержащей N и CR, а X выбирается из группы, содержащей N и CR.
5
6
7
10
11
A
A
A
B
A
A
A
B
C
A
C
A
B
A
B
C
A
C
A
A
A
A
A
B
2
2
2
2
2
Каждый из радикалов R, R, R, R и R независимо выбирается из группы, содержащей -Н, галогены, замещенные или незамещенные алкилы с 1-8 атомами углерода, замещенные или незамещенные циклоалкилы с 3-8 атомами углерода, замещенные или незамещенные алкенилы с 2-8 атомами углерода, замещенные или незамещенные алкинилы с 2-8 атомами углерода, -CN, -NO, -C(O)R, -COR, -C(O)NRR, -OR, -OC(O)R, -OC(O)NRR, -NRC(O)R, -NRC(O)NRR, -NRR, -NRCO2R, -NRS(O)R, -SR, -S(O)R, -S(O)R, -S(O)NRR, замещенные или незамещенные арилы с 6-10 атомами углерода, замещенные или незамещенные гетероарилы с числом членов от 5 до 10 и замещенные или незамещенные гетероциклилы с числом членов от 3 до 10.
8
9
A
A
A
B
A
2
2
Каждый из радикалов R и R независимо выбирается из группы, содержащей Н, галогены, -OR, -NH, -NO, -O(CO)R, -O(CO)NRR, -SH, и -SR.
A
B
C
2
2
2
2
2
2
Каждый из радикалов R, R и R (при наличии) независимо выбирается из группы, содержащей -Н, галогены, замещенные или незамещенные алкилы с 1-8 атомами углерода, замещенные или незамещенные циклоалкилы с 3-6 атомами углерода, замещенные или незамещенные алкенилы с 2-8 атомами углерода, замещенные или незамещенные алкинилы с 2-8 атомами углерода, -CN, =O, -NO, -OR', -OC(O)R', -COR', -C(O)R', -C(O)NR'R'', -OC(O)NR'R'', -NR'''C(O)R', -NR'''C(O)NR'R'', -NR'R'', -NR'''COR', -SR', -S(O)R', -S(O)R', -S(O)NR'R'', -NR'S(O)R'', замещенные или незамещенные арилы с 6-10 атомами углерода, замещенные или незамещенные гетероарилы с числом членов от 5 до 10 и замещенные или незамещенные гетероциклилы с числом членов от 3 до 10.
Каждый из радикалов R', R'' и R''' независимо выбирается из группы, содержащей водород, незамещенные алкилы с 1-4 атомами углерода и замещенные или незамещенные циклоалкилы с 3-6 атомами углерода, при этом радикалы R' и R'' вместе с замещаемыми ими атомами могут образовывать замещенные или незамещенные 5-, 6- или 7-членные кольца.
Для соединений с формулой I применимы следующие исключения:
1
2
8
9
11
5
6
3
(1) в тех случаях, когда в качестве X выбран N, в качестве X выбран СН, в качестве Ar выбран незамещенный фенил, а в качестве каждого из радикалов R, R и R выбран водород, радикалы R и R не должны одновременно представлять собой Cl или ОСН;
1
2
5
6
8
9
11
(2) в тех случаях, когда в качестве и X, и X выбран СН, а в качестве Ar выбран незамещенный фенил, по меньшей мере один из радикалов R, R, R, R и R не должен быть атомом водорода;
1
2
11
5
6
8
9
(3) в тех случаях, когда в качестве X выбран СН, в качестве X выбран C-Cl, в качестве Ar выбран незамещенный фенил, а в качестве R выбран Cl или О-изопропил, по меньшей мере один из радикалов R, R, R и R не должен быть атомом водорода;
1
5
6
7
8
9
11
(4) в тех случаях, когда в качестве Ar выбран N-(5-(3-(пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил), в качестве X выбран СН, ни один из радикалов R, R, R, R, R и R не должен быть атомом водорода;
1
2
5
6
8
9
11
2
3
(5) в тех случаях, когда в качестве Ar выбран N-(5-(3-(пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил), в качестве X и X выбран СН, и все радикалы R, R, R и R являются атомами водорода, радикал R не должен представлять собой -OCHCF, 2-(пирролидин-1-ил)этоксил, 2-морфолинэтоксил или циан;
1H
или же, вместо исключений (4) и (5), в тех случаях, когда в качестве Ar выбран -пиразол-1-ил, этот радикал Ar не должен быть замещен пиридин-3-илом и трифторметилом;
или же, вместо всех исключений (1)-(5), может быть исключено одно или несколько следующих соединений:
В другом варианте осуществления изобретения предлагаются химические соединения, которые могут представлять собой фармакологически приемлемые соли, сольваты и пролекарства, с формулой II,
1
7
2
10
где X выбирается из группы, содержащей N и CR, а X выбирается из группы, содержащей N и CR.
1
2
3
A
A
A
B
A
A
A
B
C
A
C
A
B
A
B
C
A
C
A
A
A
A
A
B
2
2
2
2
2
2
Каждый из радикалов R, R, R и R4 независимо выбирается из группы, содержащей -Н, галогены, замещенные или незамещенные алкилы с 1-8 атомами углерода, замещенные или незамещенные циклоалкилы с 3-6 атомами углерода, замещенные или незамещенные алкенилы с 2-8 атомами углерода, замещенные или незамещенные алкинилы с 2-8 атомами углерода, -CN, -NO, -C(O)R, -COR, -C(O)NRR, -OR, -OC(O)R, -OC(O)NRR, -NRC(O)R, -NRC(O)NRR, -NRR, -NRCOR, -NRS(O)R, -SR, -S(O)R, -S(O)R, -S(O)NRR, замещенные или незамещенные арилы с 6-10 атомами углерода, замещенные или незамещенные гетероарилы с числом членов от 5 до 10 и замещенные или незамещенные гетероциклилы с числом членов от 3 до 10.
5
6
7
10
11
A
A
A
B
A
A
A
B
C
A
C
A
B
A
B
C
A
C
A
A
A
A
A
B
2
2
2
2
2
2
Каждый из радикалов R, R, R, R и R независимо выбирается из группы, содержащей -Н, галогены, замещенные или незамещенные алкилы с 1-8 атомами углерода, замещенные или незамещенные алкенилы с 2-8 атомами углерода, замещенные или незамещенные алкинилы с 2-8 атомами углерода, -CN, -NO, -C(O)R, -COR, -C(O)NRR, -OR, -OC(O)R, -OC(O)NRR, -NRC(O)R, -NRC(O)NRR, -NRR, -NRCOR, -NRS(O)R, -SR, -S(O)R, -S(O)R, -S(O)NRR, замещенные или незамещенные арилы с 6-10 атомами углерода, замещенные или незамещенные гетероарилы с числом членов от 5 до 10 и замещенные или незамещенные гетероциклилы с числом членов от 3 до 10.
8
9
A
A
A
B
A
2
2
Каждый из радикалов R и R независимо выбирается из группы, содержащей -Н, галогены, -OR, -NH, -NO, -O(CO)R, -O(CO)NRR, -SH, и -SR.
A
B
C
2
2
2
2
2
2
Каждый из радикалов R, R и R (при наличии) независимо выбирается из группы, содержащей -Н, галогены, замещенные или незамещенные алкилы с 1-8 атомами углерода, замещенные или незамещенные циклоалкилы с 3-6 атомами углерода, замещенные или незамещенные алкенилы с 2-8 атомами углерода, замещенные или незамещенные алкинилы с 2-8 атомами углерода, -CN, =O, -NO, -OR', -OC(O)R', -COR', -C(O)R', -C(O)NR'R'', -OC(O)NR'R'', -NR'''C(O)R', -NR'''C(O)NR'R'', -NR'R'', -NR'''COR', -SR', -S(O)R', -S(O)R', -S(O)NR'R'', -NR'S(O)R'', замещенные или незамещенные арилы с 6-10 атомами углерода, замещенные или незамещенные гетероарилы с числом членов от 5 до 10 и замещенные или незамещенные гетероциклилы с числом членов от 3 до 10.
Каждый из радикалов R', R'' и R''' независимо выбирается из группы, содержащей водород, незамещенные алкилы с 1-4 атомами углерода и замещенные или незамещенные циклоалкилы с 3-6 атомами углерода, при этом радикалы R' и R'' вместе с замещаемыми ими атомами могут образовывать замещенные или незамещенные 5-, 6- или 7-членные кольца.
Для соединений с формулой II применимы следующие исключения:
1
2
1
2
3
4
8
9
11
5
6
3
(1) в тех случаях, когда в качестве X выбран N, в качестве X выбран СН, а в качестве каждого из радикалов R, R, R, R, R, R и R выбран водород, радикалы R и R не должны одновременно представлять собой Cl или ОСН;
1
2
1
2
3
4
5
6
8
9
11
(2) в тех случаях, когда в качестве и X, и X выбран СН, по меньшей мере один из радикалов R, R, R, R, R, R, R, R и R не должен быть атомом водорода;
1
2
11
1
2
3
4
5
6
8
9
(3) в тех случаях, когда в качестве X выбран СН, в качестве X выбран C-Cl, а в качестве R выбран Cl или О-изопропил, по меньшей мере один из радикалов R, R, R, R, R, R, R и R не должен быть атомом водорода;
или же, вместо всех исключений (1)-(3), исключаются любые соединения, указанные выше как исключения в варианте с формулой I.
В третьем варианте осуществления изобретения предлагаются химические соединения, которые могут представлять собой фармакологически приемлемые соли, сольваты и пролекарства, с формулой III,
1
7
2
10
где X выбирается из группы, содержащей N и CR, а X выбирается из группы, содержащей N и CR.
1
2
3
4
1
2
3
4
Каждый из радикалов D, D, D и D независимо выбирается из группы, содержащей CR, CR, CR, CR, N, О и S; В выбирается из группы, содержащей С и N.
1
2
3
A
A
A
B
A
A
A
B
C
A
C
A
B
A
B
C
A
C
A
A
A
A
A
B
2
2
2
2
2
2
Каждый из радикалов R, R, R и R4 независимо выбирается из группы, содержащей -Н, галогены, замещенные или незамещенные алкилы с 1-8 атомами углерода, замещенные или незамещенные циклоалкилы с 3-6 атомами углерода, замещенные или незамещенные алкенилы с 2-8 атомами углерода, замещенные или незамещенные алкинилы с 2-8 атомами углерода, -CN, -NO, -C(O)R, -COR, -C(O)NRR, -OR, -OC(O)R, -OC(O)NRR, -NRC(O)R, -NRC(O)NRR, -NRR, -NRCOR, -NRS(O)R, -SR, -S(O)R, -S(O)R, -S(O)NRR, замещенные или незамещенные арилы с 6-10 атомами углерода, замещенные или незамещенные гетероарилы с числом членов от 5 до 10 и замещенные или незамещенные гетероциклилы с числом членов от 3 до 10.
5
6
7
10
11
A
A
A
B
A
A
A
B
C
A
C
A
B
A
B
C
A
C
A
A
A
A
A
B
2
2
2
2
2
2
Каждый из радикалов R, R, R, R и R независимо выбирается из группы, содержащей -Н, галогены, замещенные или незамещенные алкилы с 1-8 атомами углерода, замещенные или незамещенные алкенилы с 2-8 атомами углерода, замещенные или незамещенные алкинилы с 2-8 атомами углерода, -CN, -NO, -C(O)R, -COR, -C(O)NRR, -OR, -OC(O)R, -OC(O)NRR, -NRC(O)R, -NRC(O)NRR, -NRR, -NRCOR, -NRS(O)R, -SR, -S(O)R, -S(O)R, -S(O)NRR, замещенные или незамещенные арилы с 6-10 атомами углерода, замещенные или незамещенные гетероарилы с числом членов от 5 до 10 и замещенные или незамещенные гетероциклилы с числом членов от 3 до 10.
8
9
A
A
A
B
A
2
2
Каждый из радикалов R и R независимо выбирается из группы, содержащей Н, галогены, -OR, -NH, -NO, -O(CO)R, -O(CO)NRR, -SH, и -SR.
A
B
C
2
2
2
2
2
2
Каждый из радикалов R, R и R (при наличии) независимо выбирается из группы, содержащей -Н, галогены, замещенные или незамещенные алкилы с 1-8 атомами углерода, замещенные или незамещенные циклоалкилы с 3-6 атомами углерода, замещенные или незамещенные алкенилы с 2-8 атомами углерода, замещенные или незамещенные алкинилы с 2-8 атомами углерода, -CN, =O, -NO, -OR', -OC(O)R', -COR', -C(O)R', -C(O)NR'R'', -OC(O)NR'R'', -NR'''C(O)R', -NR'''C(O)NR'R'', -NR'R'', -NR'''COR', -SR', -S(O)R', -S(O)R', -S(O)NR'R'', -NR'S(O)R'', замещенные или незамещенные арилы с 6-10 атомами углерода, замещенные или незамещенные гетероарилы с числом членов от 5 до 10 и замещенные или незамещенные гетероциклилы с числом членов от 3 до 10.
Каждый из радикалов R', R'' и R''' независимо выбирается из группы, содержащей водород, незамещенные алкилы с 1-4 атомами углерода и замещенные или незамещенные циклоалкилы с 1-6 атомами углерода, при этом радикалы R' и R'' вместе с замещаемыми ими атомами могут образовывать замещенные или незамещенные 5-, 6- или 7-членные кольца.
Для соединений с формулой III применимы следующие исключения:
1
2
3
4
1
5
6
8
9
11
2
3
(1) в тех случаях, когда в качестве В и D выбран N, в качестве D выбран С-3-пиридил, в качестве D выбран СН, в качестве D выбран C(CF), в качестве X выбран СН, а все радикалы R, R, R, R, R представляют собой Н, X не должен быть N; и
1
2
3
4
1
2
2
3
6
7
5
1
2
4
3
2
3
(2) в тех случаях, когда в качестве В и D выбран N, в качестве D выбран С-3-пиридил, в качестве D выбран СН, в качестве D выбран C(CF), в качестве X и X выбран СН, а все радикалы R, R, R, Rпредставляют собой Н, радикал R не должен представлять собой OCHCF, 2-(пирролидин-1-ил)этоксил, 2-морфолинэтоксил или циан; или же, вместо исключений (1) и (2), в тех случаях, когда в качестве В и D выбран N, D и D не могут быть С-пиридин-3-илом или С-трифторметилом,
или же, вместо всех исключений (1)-(2), исключаются любые соединения, указанные выше как исключения в варианте с формулой I.
1
7
1
1
2
10
2
1
7
2
10
1
2
1
2
1
7
2
1
2
10
1
2
1
2
1
2
1
7
В некоторых вариантах синтеза заявленных соединений с формулами I-III радикал X выбирается в виде CR В одних вариантах X может быть С-Н, в других - N. В некоторых вариантах X может быть C-F. Радикал X в некоторых вариантах синтеза заявленных соединений выбирается в виде CR. В одних вариантах X может быть С-Н, в других - N. В некоторых вариантах X может быть CR, а X - CR. В некоторых вариантах X и X оба могут быть выбраны в виде С-Н. В других вариантах X и X оба могут быть выбраны в виде N. В некоторых вариантах X выбирается в виде CR, а X - в виде N. Допустимы варианты, когда X выбирается в виде N, а X - в виде CR. В некоторых вариантах X выбирается в виде СН, а X - в виде N. В еще одних вариантах X выбирается в виде С-Н, а X - в виде N. Допустимы варианты, когда X выбирается в виде C-F, а X - в виде N. В некоторых вариантах X выбирается в виде N, a R может отсутствовать.
В некоторых вариантах синтеза заявленных соединений с формулой III радикал В выбирается в виде N.
1
1
1
В других вариантах синтеза заявленных соединений с формулой III радикал D выбирается в виде CR. В некоторых вариантах D может быть N, О или S.
2
2
2
В некоторых вариантах синтеза заявленных соединений с формулой III радикал D выбирается в виде CR. В других вариантах D может быть N, О или S.
3
3
3
В некоторых вариантах синтеза заявленных соединений с формулой III радикал D выбирается в виде CR. В других вариантах D может быть N, О или S.
4
4
4
В некоторых вариантах синтеза заявленных соединений с формулой III радикал D выбирается в виде CR. В других вариантах D может быть N, О или S.
1
2
4
3
2
3
4
1
1
3
4
2
1
2
4
В некоторых вариантах синтеза заявленных соединений с формулой III в качестве каждого из радикалов D, D и D выбирается СН, а в качестве D - S. В других вариантах СН вводится в позиции D, D и D, a S - в позицию D. Допустимы расстановки СН в позиции D, D, D и О - в позицию D. В некоторых вариантах СН вводится в позиции D, D и D3, а О - в позицию D.
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
A
1
A
1
A
B
1
A
1
A
1
A
B
1
C
A
1
C
A
B
1
A
B
1
C
A
1
C
A
1
A
1
A
1
A
1
A
B
1
1
1
1
1
1
1
1
1
2
2
2
2
2
2
В некоторых вариантах синтеза заявленных соединений с формулами II и III радикал R выбирается в виде Н. В других вариантах R - галоген. В еще одних вариантах R - замещенный или незамещенный алкил с 1-8 атомами углерода. Допустимы варианты, где R - незамещенный алкил с 1-8 атомами углерода. Допустимы варианты, где R - замещенный алкил с 1-8 атомами углерода. Допустимы варианты, где R - циклоалкил. Допустимы варианты, где R - циклопропил. В еще одних вариантах R - замещенный или незамещенный циклоалкил с 3-6 атомами углерода. Допустимы варианты, где R - замещенный циклоалкил с 3-6 атомами углерода. Допустимы варианты, где R - незамещенный циклоалкил с 3-6 атомами углерода. В еще одних вариантах R - замещенный или незамещенный алкенил с 2-8 атомами углерода. Допустимы варианты, где R - незамещенный алкенил с 2-8 атомами углерода. В еще одних вариантах R - замещенный алкенил с 2-8 атомами углерода. В некоторых вариантах R - замещенный или незамещенный алкинил с 2-8 атомами углерода. Допустимы варианты, где R - незамещенный алкинил с 2-8 атомами углерода. Допустимы варианты, где R - замещенный алкинил с 2-8 атомами углерода. Допустимы варианты, где R выбирается в виде -CN. Допустимы варианты, где R выбирается в виде -NO. Допустимы варианты, где R выбирается в виде -C(O)R. Допустимы варианты, где R выбирается в виде -COR. Допустимы варианты, где R выбирается в виде -C(O)NRR. Допустимы варианты, где R выбирается в виде -OR. Допустимы варианты, где R выбирается в виде -OC(O)R. Допустимы варианты, где R выбирается в виде -OC(O)NRR. Допустимы варианты, где R выбирается в виде -NR(O)R. Допустимы варианты, где R выбирается в виде -RC(O)NRR. Допустимы варианты, где R выбирается в виде -NRR. Допустимы варианты, где R выбирается в виде -NRCOR. Допустимы варианты, где R выбирается в виде -NRS(O)R. Допустимы варианты, где R выбирается в виде -SR. Допустимы варианты, где R выбирается в виде -S(O)R. Допустимы варианты, где R выбирается в виде -S(O)R. Допустимы варианты, где R выбирается в виде -S(O)NRR. В еще одних вариантах R представляет собой замещенный или незамещенный арил с 6-10 атомами углерода. Допустимы варианты, где R - замещенный арил с 6-10 атомами углерода. Допустимы варианты, где R - незамещенный арил с 6-10 атомами углерода. В некоторых вариантах R выбирается в виде замещенного или незамещенного гетероарила с числом членов от 5 до 10. В одних вариантах R выбирается в виде замещенного гетероарила с числом членов от 5 до 10. В других вариантах R выбирается в виде незамещенного гетероарила с числом членов от 5 до 10. В некоторых вариантах R выбирается в виде замещенного или незамещенного гетероциклила с числом членов от 3 до 10. В одних вариантах R выбирается в виде замещенного гетероциклила с числом членов от 3 до 10. В других вариантах R выбирается в виде незамещенного гетероциклила с числом членов от 3 до 10.
1
A
B
A
A
B
A
2
В некоторых вариантах синтеза заявленных соединений с формулами II и III радикал R выбирается из группы, содержащей -Н, галогены, замещенные или незамещенные алкилы с 1-8 атомами углерода, замещенные или незамещенные циклоалкилы с 3-6 атомами углерода, -C(O)NRR, -OR, -NRR, -S(O)R, замещенные или незамещенные гетероарилы с числом членов от 5 до 10 и замещенные или незамещенные гетероциклилы с числом членов от 3 до 10.
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
3
3
2
3
3
2
трет
трет
В других вариантах синтеза заявленных соединений с формулами II и III радикал R выбирается из группы, содержащей -Н, хлор, трифторметил, циклопропил, -(C=O)NHCH, -ОСН, -О-циклопропил, -NH-циклопропил, 1-метил-пиперазин-1-ил, (4-метилпиперазин-1-ил)этоксил, фенил, оксетан-3-ил, циклобутил, -бутил, -S(O)-циклопропил, пиперазинил-1-ил, пирролидинил-3-ил-амин и -ОН. Так, в одних вариантах R может быть -Н, в других - хлором, а в третьих - трифторметилом. Допустимы варианты, где R - циклопропил. Допустимы варианты, где R выбирается в виде -(C=O)NHCH. Допустимы варианты, где R выбирается в виде -ОСН. Допустимы варианты, где R выбирается в виде -О-циклопропила. Допустимы варианты, где R выбирается в виде -NH-циклопропила. Допустимы варианты, где R выбирается в виде 1-метил-пиперазин-1-ила. Допустимы варианты, где R выбирается в виде (4-метилпиперазин-1-ил)этоксила. Допустимы варианты, где R - фенил. Допустимы варианты, где R - оксетан-3-ил. Допустимы варианты, где R - циклобутил. Допустимы варианты, где R - -бутил. Допустимы варианты, где R выбирается в виде -S(O)-циклопропила. Допустимы варианты, где R - пиперазинил-1-ил. Допустимы варианты, где R - пирролидинил-3-ил-амин. Допустимы варианты, где R выбирается в виде -ОН.
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
A
2
A
2
A
B
2
A
2
A
2
A
B
2
C
A
2
C
A
B
2
A
B
2
C
A
2
C
A
2
A
2
A
2
A
2
A
B
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
В некоторых вариантах синтеза заявленных соединений с формулами II и III радикал R выбирается в виде -Н. В других вариантах R - галоген. В еще одних вариантах R - замещенный или незамещенный алкил с 1-8 атомами углерода. Допустимы варианты, где R - циклоалкил. Допустимы варианты, где R - циклопропил. Допустимы варианты, где R - замещенный или незамещенный циклоалкил с 3-6 атомами углерода. Допустимы варианты, где R - замещенный циклоалкил с 3-6 атомами углерода. Допустимы варианты, где R - незамещенный циклоалкил с 3-6 атомами углерода. Допустимы варианты, где R - незамещенный алкил с 1-8 атомами углерода. Допустимы варианты, где R - замещенный алкил с 1-8 атомами углерода. В еще одних вариантах R - замещенный или незамещенный алкенил с 2-8 атомами углерода. Допустимы варианты, где R - незамещенный алкенил с 2-8 атомами углерода. В еще одних вариантах R - замещенный алкенил с 2-8 атомами углерода. В некоторых вариантах R - замещенный или незамещенный алкинил с 2-8 атомами углерода. Допустимы варианты, где R - незамещенный алкинил с 2-8 атомами углерода. Допустимы варианты, где R - замещенный алкинил с 2-8 атомами углерода. Допустимы варианты, где R выбирается в виде -CN. Допустимы варианты, где R выбирается в виде -NO. Допустимы варианты, где R выбирается в виде -C(O)R. Допустимы варианты, где R выбирается в виде -COR. Допустимы варианты, где R выбирается в виде -C(O)NRR. Допустимы варианты, где R выбирается в виде -OR. Допустимы варианты, где R выбирается в виде -OC(O)R. Допустимы варианты, где R выбирается в виде -OC(O)NRR. Допустимы варианты, где R выбирается в виде -NR(O)R. Допустимы варианты, где R выбирается в виде -RC(O)NRR. Допустимы варианты, где R выбирается в виде -NRR. Допустимы варианты, где R выбирается в виде -NRCOR. Допустимы варианты, где R выбирается в виде -NRS(O)R. Допустимы варианты, где R выбирается в виде -SR. Допустимы варианты, где R выбирается в виде -S(O)R. Допустимы варианты, где R выбирается в виде -S(O)R. Допустимы варианты, где R выбирается в виде -S(O)NRR. В еще одних вариантах R представляет собой замещенный или незамещенный арил с 6-10 атомами углерода. Допустимы варианты, где R - замещенный арил с 6-10 атомами углерода. Допустимы варианты, где R - незамещенный арил с 6-10 атомами углерода. В некоторых вариантах R выбирается в виде замещенного или незамещенного гетероарила с числом членов от 5 до 10. В одних вариантах R выбирается в виде замещенного гетероарила с числом членов от 5 до 10. В других вариантах Rвыбирается в виде незамещенного гетероарила с числом членов от 5 до 10. В некоторых вариантах R выбирается в виде замещенного или незамещенного гетероциклила с числом членов от 3 до 10. В одних вариантах R выбирается в виде замещенного гетероциклила с числом членов от 3 до 10. В других вариантах R выбирается в виде незамещенного гетероциклила с числом членов от 3 до 10.
2
A
B
A
A
B
A
2
В некоторых других вариантах синтеза заявленных соединений с формулами II и III радикал R выбирается из группы, содержащей -Н, галогены, замещенные или незамещенные алкилы с 1-8 атомами углерода, замещенные или незамещенные циклоалкилы с 3-6 атомами углерода, -C(O)NRR, -OR, -NRR, -S(O)R, замещенные или незамещенные гетероарилы с числом членов от 5 до 10 и замещенные или незамещенные гетероциклилы с числом членов от 3 до 10.
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
2
3
3
3
2
трет
трет
В других вариантах синтеза заявленных соединений с формулами II и III радикал R выбирается из группы, содержащей -Н, хлор, трифторметил, циклопропил, -(C=O)NHCH, -ОСН, -О-циклопропил, -NH-циклопропил, 1-метил-пиперазин-1-ил, (4-метилпиперазин-1-ил)этоксил, фенил, оксетан-3-ил, циклобутил, -бутил, -S(O)-циклопропил, пиперазинил-1-ил, пирролидинил-3-ил-амин и -ОН. Так, в одних вариантах R может быть -Н, в других - хлором, а в третьих - трифторметилом. Допустимы варианты, где R - циклопропил. Допустимы варианты, где R выбирается в виде -(C=O)NHCH. Допустимы варианты, где R выбирается в виде -ОСН. Допустимы варианты, где R выбирается в виде -О-циклопропила. Допустимы варианты, где R выбирается в виде -NH-циклопропила. Допустимы варианты, где R выбирается в виде 1-метил-пиперазин-1-ила. Допустимы варианты, где R выбирается в виде (4-метилпиперазин-1-ил)этоксила. Допустимы варианты, где R - фенил. Допустимы варианты, где R - оксетан-3-ил. Допустимы варианты, где R - циклобутил. Допустимы варианты, где R - -бутил. Допустимы варианты, где R - хлор или -ОСН. Допустимы варианты, где R выбирается в виде -S(O)-циклопропила. Допустимы варианты, где R - пиперазин-1-ил. Допустимы варианты, где R - пирролидин-3-ил-амин. Допустимы варианты, где R выбирается в виде -ОН.
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
A
3
A
3
A
B
3
A
3
A
3
A
B
3
C
A
3
C
A
B
3
A
B
3
C
A
3
C
A
3
A
3
A
3
A
3
A
B
3
3
3
3
3
3
3
3
3
2
2
2
2
2
2
В некоторых вариантах синтеза заявленных соединений с формулами II и III радикал R выбирается в виде Н. В других вариантах R - галоген. В еще одних вариантах R - замещенный или незамещенный алкил с 1-8 атомами углерода. Допустимы варианты, где R - незамещенный алкил с 1-8 атомами углерода. Допустимы варианты, где R - замещенный алкил с 1-8 атомами углерода. Допустимы варианты, где R - циклоалкил. Допустимы варианты, где R - циклопропил. В еще одних вариантах R - замещенный или незамещенный циклоалкил с 3-6 атомами углерода. Допустимы варианты, где R - замещенный циклоалкил с 3-6 атомами углерода. Допустимы варианты, где R - незамещенный циклоалкил с 3-6 атомами углерода. В еще одних вариантах R - замещенный или незамещенный алкенил с 2-8 атомами углерода. Допустимы варианты, где R - незамещенный алкенил с 2-8 атомами углерода. В еще одних вариантах R - замещенный алкенил с 2-8 атомами углерода. В некоторых вариантах R - замещенный или незамещенный алкинил с 2-8 атомами углерода. Допустимы варианты, где R - незамещенный алкинил с 2-8 атомами углерода. Допустимы варианты, где R - замещенный алкинил с 2-8 атомами углерода. Допустимы варианты, где R выбирается в виде -CN. Допустимы варианты, где R выбирается в виде -NO. Допустимы варианты, где R выбирается в виде -C(O)R. Допустимы варианты, где R выбирается в виде -COR. Допустимы варианты, где R выбирается в виде -C(O)NRR. Допустимы варианты, где R выбирается в виде -OR. Допустимы варианты, где R выбирается в виде -OC(O)R. Допустимы варианты, где R выбирается в виде -OC(O)NRR. Допустимы варианты, где R выбирается в виде -NR(O)R. Допустимы варианты, где R выбирается в виде -RC(O)NRR. Допустимы варианты, где R выбирается в виде -NRR. Допустимы варианты, где R выбирается в виде -NRCOR. Допустимы варианты, где R выбирается в виде -NRS(O)R. Допустимы варианты, где R выбирается в виде -SR. Допустимы варианты, где R выбирается в виде -S(O)R. Допустимы варианты, где R выбирается в виде -S(O)R. Допустимы варианты, где R выбирается в виде -S(O)NRR. В еще одних вариантах R представляет собой замещенный или незамещенный арил с 6-10 атомами углерода. Допустимы варианты, где R - замещенный арил с 6-10 атомами углерода. Допустимы варианты, где R - незамещенный арил с 6-10 атомами углерода. В некоторых вариантах R выбирается в виде замещенного или незамещенного гетероарила с числом членов от 5 до 10. В одних вариантах R выбирается в виде замещенного гетероарила с числом членов от 5 до 10. В других вариантах R выбирается в виде незамещенного гетероарила с числом членов от 5 до 10. В некоторых вариантах R выбирается в виде замещенного или незамещенного гетероциклила с числом членов от 3 до 10. В одних вариантах R выбирается в виде замещенного гетероциклила с числом членов от 3 до 10. В других вариантах R выбирается в виде незамещенного гетероциклила с числом членов от 3 до 10.
3
A
B
A
A
B
A
2
В некоторых вариантах синтеза заявленных соединений с формулами II и III радикал R выбирается из группы, содержащей -Н, галогены, замещенные или незамещенные алкилы с 1-8 атомами углерода, замещенные или незамещенные циклоалкилы с 3-6 атомами углерода, -C(O)NRR, -OR, -NRR, -S(O)R, замещенные или незамещенные гетероарилы с числом членов от 5 до 10 и замещенные или незамещенные гетероциклилы с числом членов от 3 до 10.
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
2
3
3
2
трет
трет
В других вариантах синтеза заявленных соединений с формулами II и III радикал R выбирается из группы, содержащей -Н, хлор, трифторметил, циклопропил, -(C=O)NHCH, -ОСН, -О-циклопропил, -NH-циклопропил, 1-метил-пиперазин-1-ил, (4-метилпиперазин-1-ил)этоксил, фенил, оксетан-3-ил, циклобутил, -бутил, -S(O)-циклопропил, пиперазин-1-ил, пирролидин-3-ил-амин и -ОН. Допустимы варианты, где R - хлор. Допустимы варианты, где R - циклопропил. Допустимы варианты, где R выбирается в виде -(C=O)NHCH. Допустимы варианты, где R выбирается в виде -ОСН. Допустимы варианты, где R выбирается в виде -О-циклопропила. Допустимы варианты, где R выбирается в виде -NH-циклопропила. Допустимы варианты, где R выбирается в виде 1-метил-пиперазин-1-ила. Допустимы варианты, где R выбирается в виде (4-метилпиперазин-1-ил)этоксила. Допустимы варианты, где R - фенил. Допустимы варианты, где R - оксетан-3-ил. Допустимы варианты, где R - циклобутил. Допустимы варианты, где R - -бутил. Допустимы варианты, где R выбирается в виде -S(O)-циклопропила. Допустимы варианты, где R - пиперазин-1-ил. Допустимы варианты, где R - пирролидин-3-ил-амин. Допустимы варианты, где R выбирается в виде -ОН.
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
A
4
A
4
A
B
4
A
4
A
4
A
B
4
C
A
4
C
A
B
4
A
B
4
C
A
4
C
A
4
A
4
A
4
A
4
A
B
4
4
4
4
4
4
4
4
4
2
2
2
2
2
2
В некоторых вариантах синтеза заявленных соединений с формулами II и III радикал R выбирается в виде Н. В других вариантах R - галоген. В еще одних вариантах R - замещенный или незамещенный алкил с 1-8 атомами углерода. Допустимы варианты, где R - незамещенный алкил с 1-8 атомами углерода. Допустимы варианты, где R - замещенный алкил с 1-8 атомами углерода. Допустимы варианты, где R - циклоалкил. Допустимы варианты, где R - циклопропил. В еще одних вариантах R - замещенный или незамещенный циклоалкил с 3-6 атомами углерода. Допустимы варианты, где R - замещенный циклоалкил с 3-6 атомами углерода. Допустимы варианты, где R - незамещенный циклоалкил с 3-6 атомами углерода. В еще одних вариантах R - замещенный или незамещенный алкенил с 2-8 атомами углерода. Допустимы варианты, где R - незамещенный алкенил с 2-8 атомами углерода. В еще одних вариантах R - замещенный алкенил с 2-8 атомами углерода. В некоторых вариантах R - замещенный или незамещенный алкинил с 2-8 атомами углерода. Допустимы варианты, где R - незамещенный алкинил с 2-8 атомами углерода. Допустимы варианты, где R - замещенный алкинил с 2-8 атомами углерода. Допустимы варианты, где R выбирается в виде -CN. Допустимы варианты, где R выбирается в виде -NO. Допустимы варианты, где R выбирается в виде -C(O)R. Допустимы варианты, где R выбирается в виде -COR. Допустимы варианты, где R выбирается в виде -C(O)NRR. Допустимы варианты, где R выбирается в виде -OR. Допустимы варианты, где R выбирается в виде -OC(O)R. Допустимы варианты, где R выбирается в виде -OC(O)NRR. Допустимы варианты, где R выбирается в виде -NR(O)R. Допустимы варианты, где R выбирается в виде -RC(O)NRR. Допустимы варианты, где R выбирается в виде -NRR. Допустимы варианты, где R выбирается в виде -NRCOR. Допустимы варианты, где R выбирается в виде -NRS(O)R. Допустимы варианты, где R выбирается в виде -SR. Допустимы варианты, где R выбирается в виде -S(O)R. Допустимы варианты, где R выбирается в виде -S(O)R. Допустимы варианты, где R выбирается в виде -S(O)NRR. В некоторых вариантах R - замещенный или незамещенный арил с 6-10 атомами углерода. Допустимы варианты, где R - замещенный арил с 6-10 атомами углерода. Допустимы варианты, где R - незамещенный арил с 6-10 атомами углерода. В некоторых вариантах R выбирается в виде замещенного или незамещенного гетероарила с числом членов от 5 до 10. В одних вариантах R выбирается в виде замещенного гетероарила с числом членов от 5 до 10. В других вариантах R выбирается в виде незамещенного гетероарила с числом членов от 5 до 10. В некоторых вариантах R выбирается в виде замещенного или незамещенного гетероциклила с числом членов от 3 до 10. В одних вариантах R выбирается в виде замещенного гетероциклила с числом членов от 3 до 10. В других вариантах R выбирается в виде незамещенного гетероциклила с числом членов от 3 до 10.
4
A
B
A
A
B
A
2
В некоторых вариантах синтеза заявленных соединений с формулами II и III радикал R выбирается из группы, содержащей -Н, галогены, замещенные или незамещенные алкилы с 1-8 атомами углерода, циклоалкилы, -C(O)NRR, -OR, -NRR, -S(O)R, замещенные или незамещенные гетероарилы с числом членов от 5 до 10 и замещенные или незамещенные гетероциклилы с числом членов от 3 до 10.
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
3
3
2
3
3
3
2
трет
трет
В других вариантах синтеза заявленных соединений с формулами II и III радикал R выбирается из группы, содержащей: -Н, хлор, трифторметил, циклопропил, -(C=O)NHCH, -ОСН, -О-циклопропил, -NH-циклопропил, 1-метил-пиперазин-1-ил, (4-метилпиперазин-1-ил)этоксил, фенил, оксетан-3-ил, циклобутил, -бутил, -S(O)-циклопропил, пиперазин-1-ил, пирролидин-3-ил-амин и -ОН. Так, в одних вариантах R может быть -Н, в других - хлором, а в еще одних - трифторметилом. Допустимы варианты, где R - циклопропил. Допустимы варианты, где R выбирается в виде -(C=O)NHCH. Допустимы варианты, где R выбирается в виде -ОСН. Допустимы варианты, где R выбирается в виде -О-циклопропила. Допустимы варианты, где R выбирается в виде -NH-циклопропила. Допустимы варианты, где R выбирается в виде 1-метил-пиперазин-1-ила. Допустимы варианты, где R выбирается в виде (4-метилпиперазин-1-ил)этоксила. Допустимы варианты, где R - фенил. Допустимы варианты, где R - оксетан-3-ил. Допустимы варианты, где R - циклобутил. Допустимы варианты, где R - -бутил. Допустимы варианты, где R - хлортрифторметил или -ОСН. Допустимы варианты, где R выбирается в виде -S(O)-циклопропила. Допустимы варианты, где R - пиперазин-1-ил. Допустимы варианты, где R - пирролидин-3-ил-амин. Допустимы варианты, где R выбирается в виде -ОН.
1
2
3
4
1
2
3
4
В некоторых вариантах синтеза заявленных соединений с формулами II и III каждый из радикалов R, R, R и R выбирается в виде -Н. В вариантах синтеза заявленных соединений с формулой II по меньшей мере один из радикалов R, R, R и R выбирается отличным от -Н.
1
2
3
4
A
B
A
A
B
A
2
В некоторых вариантах синтеза заявленных соединений с формулой II по меньшей мере один из радикалов R, R, R и Rвыбирается из группы, содержащей галогены, замещенные или незамещенные алкилы с 1-8 атомами углерода, циклоалкилы, -C(O)NRR, -OR, -NRR, -S(O)R, замещенные или незамещенные гетероарилы с числом членов от 5 до 10 и замещенные или незамещенные гетероциклилы с числом членов от 3 до 10.
1
2
3
4
1
2
3
4
3
3
2
3
3
3
2
3
трет
трет
В некоторых вариантах синтеза заявленных соединений с формулами II и III радикал R выбирается из группы, содержащей -Н, хлор, трифторметил, циклопропил, -(C=O)NHCH, -ОСН, -О-циклопропил, -NH-циклопропил, 1-метил-пиперазин-1-ил, (4-метилпиперазин-1-ил)этоксил, фенил, оксетан-3-ил, циклобутил, -бутил, -S(O)-циклопропил, пиперазин-1-ил, пирролидин-3-ил-амин и -ОН; радикал R выбирается из группы, содержащей -Н, хлор и -ОСН; радикал R выбирается из группы, содержащей хлор, циклопропил, -(C=O)NHCH, -ОСН, -О-циклопропил, -NH-циклопропил, 1-метил-пиперазин-1-ил, (4-метилпиперазин-1-ил)этоксил, фенил, оксетан-3-ил, циклобутил, -бутил, -S(O)-циклопропил, пиперазин-1-ил, пирролидин-3-ил-амин и -ОН; и радикал R выбирается из группы, содержащей -Н, хлор, трифторметил и -ОСН, причем по меньшей мере один из радикалов R, R, R и R не должен быть -Н.
1
3
1
3
1
3
1
3
1
3
1
3
1
3
1
3
2
2
2
2
2
2
В еще одних вариантах по меньшей мере один из радикалов R и R должен представлять собой -S(O)-циклопропил или 1-метил-пиперазин-1-ил. В других вариантах, один из радикалов R и R представляет собой -S(O)-циклопропил или 1-метил-пиперазин-1-ил, а другой выбирается из группы, содержащей -Н, -Cl, -S(O)-циклопропил, -NH-циклопропил и циклопропил. В некоторых вариантах по меньшей мере один из радикалов R и R должен представлять собой -S(О)-циклопропил. В других вариантах R должен представлять собой -S(O)-циклопропил, a R должен представлять собой -Н. В еще одних вариантах по меньшей мере один из радикалов R и R должен представлять собой 1-метил-пиперазин-1-ил. В некоторых вариантах по меньшей мере один из радикалов R и R должен представлять собой пиперазин-1-ил. В других вариантах по меньшей мере один из радикалов R и R должен представлять собой -О-циклопропил, а второй должен представлять собой -Н. В еще одних вариантах оба радикала R и R выбираются среди циклопропила, -О-циклопропила, -NH-циклопропила, -S(O)-циклопропила, 1-метил-пиперазин-1-ила, пиперазин-1-ила и оксетан-3-ила.
5
6
5
6
В некоторых вариантах синтеза заявленных соединений с формулами I-III радикал R выбирается в виде Н. В других вариантах радикал R выбирается в виде Н. В еще одних вариантах оба радикала R и R выбираются в виде Н.
7
В некоторых вариантах синтеза заявленных соединений с формулами I-III радикал R выбирается в виде Н.
8
8
8
8
8
8
В некоторых вариантах синтеза заявленных соединений с формулами I-III радикал R выбирается из -Н и галогенов. В одних вариантах радикал R выбирается в виде -Н, а в других - в виде галогена. Допустимы варианты, где R - фтор. Допустимы варианты, где R - хлор. Допустимы варианты, где R - бром. Допустимы варианты, где R - йод.
9
9
9
9
9
9
В некоторых вариантах синтеза заявленных соединений с формулами I-III радикал R выбирается из -Н и галогенов. В одних вариантах радикал R выбирается в виде -Н, в других - в виде галогена. Допустимы варианты, где R - фтор. Допустимы варианты, где R - хлор. Допустимы варианты, где R - бром. Допустимы варианты, где R - йод.
8
9
8
9
В некоторых вариантах синтеза заявленных соединений с формулами I-III оба радикала R и R выбираются в виде -Н. В других вариантах R выбирается в виде фтора, a R - в виде -Н.
10
В некоторых вариантах синтеза заявленных соединений с формулами I-III радикал R выбирается в виде Н.
11
A
B
11
11
11
11
11
11
A
B
В некоторых вариантах синтеза заявленных соединений с формулами I-III радикал R выбирается среди -Н, замещенных или незамещенных алкилов с 1-8 атомами углерода, циклоалкилов и -NRR. В некоторых вариантах радикал R выбирается в виде -Н. В других вариантах R - замещенный или незамещенный алкил с 1-8 атомами углерода. Допустимы варианты, где R - замещенный алкил с 1-8 атомами углерода. Допустимы варианты, где R - замещенный алкил с 1-8 атомами углерода. Допустимы варианты, где R - циклоалкил. Допустимы варианты, где R выбирается в виде -NRR.
11
11
11
11
3
2
3
2
В некоторых вариантах синтеза заявленных соединений с формулами I-III радикал R выбирается из -Н, -СН и -NH. В других вариантах R представляет собой -Н. В еще одних вариантах R представляет собой -СН. Допустимы варианты, где R выбирается в виде -NH.
A
A
A
A
A
A
A
A
A
A
A
A
A
A
A
A
A
A
A
A
A
A
A
A
A
A
A
A
A
A
A
A
A
A
A
A
A
A
A
A
A
A
A
A
A
A
A
A
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
В некоторых вариантах синтеза заявленных соединений с формулами I-III радикал R выбирается в виде -Н. В других вариантах R - галоген. В еще одних вариантах R - замещенный или незамещенный алкил с 1-8 атомами углерода. Допустимы варианты, где R - незамещенный алкил с 1-8 атомами углерода. Допустимы варианты, где R - замещенный алкил с 1-8 атомами углерода. Допустимы варианты, где R - циклоалкил. Допустимы варианты, где R - циклопропил. В еще одних вариантах R - замещенный или незамещенный циклоалкил с 3-6 атомами углерода. Допустимы варианты, где R - замещенный циклоалкил с 3-6 атомами углерода. Допустимы варианты, где R - незамещенный циклоалкил с 3-6 атомами углерода. В еще одних вариантах R - замещенный или незамещенный алкенил с 2-8 атомами углерода. Допустимы варианты, где R - незамещенный алкенил с 2-8 атомами углерода. Допустимы варианты, где R - замещенный алкенил с 2-8 атомами углерода. В еще одних вариантах R - замещенный или незамещенный алкинил с 2-8 атомами углерода. Допустимы варианты, где R - незамещенный алкинил с 2-8 атомами углерода. Допустимы варианты, где R - замещенный алкинил с 2-8 атомами углерода. Допустимы варианты, где R выбирается в виде -CN. Допустимы варианты, где R выбирается в виде =O. Допустимы варианты, где R выбирается в виде -NOДопустимы варианты, где R выбирается в виде -OR'. Допустимы варианты, где R выбирается в виде -OC(O)R'. Допустимы варианты, где R выбирается в виде -COR'. Допустимы варианты, где R выбирается в виде -C(O)R'. Допустимы варианты, где R выбирается в виде -C(O)NR'R''. Допустимы варианты, где R выбирается в виде -OC(O)NR'R''. Допустимы варианты, где R выбирается в виде -NR'''C(O)R'. Допустимы варианты, где R выбирается в виде -NR'''C(O)NR'R''. Допустимы варианты, где R выбирается в виде -NR'R''. Допустимы варианты, где R выбирается в виде -NR'''COR'. Допустимы варианты, где R выбирается в виде -SR'. Допустимы варианты, где R выбирается в виде -S(O)R'. Допустимы варианты, где R выбирается в виде -S(O)R'. Допустимы варианты, где R выбирается в виде -S(O)-циклоалкил. Допустимы варианты, где R выбирается в виде -S(O)-циклопропил. В еще одних вариантах R - замещенный или незамещенный -S(O)-циклоалкил. Допустимы варианты, где R выбирается в виде замещенного -S(O)-циклоалкила с 3-6 атомами углерода. Допустимы варианты, где R выбирается в виде незамещенного -S(O)-циклоалкила с 3-6 атомами углерода. Допустимы варианты, где R выбирается в виде -S(O)NR'R''. Допустимы варианты, где R выбирается в виде -NR'S(O)R''. В еще одних вариантах R - замещенный или незамещенный арил с 6-10 атомами углерода. Допустимы варианты, где R - незамещенный арил с 6-10 атомами углерода. Допустимы варианты, где R - замещенный арил с 6-10 атомами углерода. В некоторых вариантах R выбирается в виде замещенного или незамещенного гетероарила с числом членов от 5 до 10. В одних вариантах R выбирается в виде незамещенного гетероарила с числом членов от 5 до 10. В других вариантах R выбирается в виде замещенного гетероарила с числом членов от 5 до 10. В некоторых вариантах R выбирается в виде замещенного или незамещенного гетероциклила с числом членов от 3 до 10. В одних вариантах R выбирается в виде незамещенного гетероциклила с числом членов от 3 до 10. В других вариантах R выбирается в виде замещенного гетероциклила с числом членов от 3 до 10.
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
В некоторых вариантах синтеза заявленных соединений с формулами I-III радикал R выбирается в виде -Н. В других вариантах R - галоген. В еще одних вариантах R - замещенный или незамещенный алкил с 1-8 атомами углерода. Допустимы варианты, где R - незамещенный алкил с 1-8 атомами углерода. Допустимы варианты, где R - замещенный алкил с 1-8 атомами углерода. Допустимы варианты, где R - циклоалкил. Допустимы варианты, где R - циклопропил. В некоторых вариантах R - замещенный или незамещенный циклоалкил с 3-6 атомами углерода. Допустимы варианты, где R - замещенный циклоалкил с 3-6 атомами углерода. Допустимы варианты, где R - незамещенный циклоалкил с 3-6 атомами углерода. В еще одних вариантах R - замещенный или незамещенный алкенил с 2-8 атомами углерода. Допустимы варианты, где R - незамещенный алкенил с 2-8 атомами углерода. Допустимы варианты, где R - замещенный алкенил с 2-8 атомами углерода. В еще одних вариантах R - замещенный или незамещенный алкинил с 2-8 атомами углерода. Допустимы варианты, где R - незамещенный алкинил с 2-8 атомами углерода. Допустимы варианты, где R - замещенный алкинил с 2-8 атомами углерода. Допустимы варианты, где R выбирается в виде -CN. Допустимы варианты, где R выбирается в виде =O. Допустимы варианты, где R выбирается в виде -NO Допустимы варианты, где R выбирается в виде -OR'. Допустимы варианты, где R выбирается в виде -OC(O)R'. Допустимы варианты, где R выбирается в виде -COR'. Допустимы варианты, где R выбирается в виде -C(O)R'. Допустимы варианты, где R выбирается в виде -C(O)NR'R''. Допустимы варианты, где R выбирается в виде -OC(O)NR'R''. Допустимы варианты, где R выбирается в виде -NR'''C(O)R'. Допустимы варианты, где R выбирается в виде -NR'''C(O)NR'R''. Допустимы варианты, где R выбирается в виде -NR'R''. Допустимы варианты, где R выбирается в виде -NR'''COR'. Допустимы варианты, где R выбирается в виде -SR'. Допустимы варианты, где R выбирается в виде -S(O)R'. Допустимы варианты, где R выбирается в виде -S(O)R'. Допустимы варианты, где R выбирается в виде -S(O)-циклоалкила. Допустимы варианты, где R выбирается в виде -S(O)-циклопропила. В некоторых вариантах R - замещенный или незамещенный -S(O)-циклоалкил. Допустимы варианты, где R выбирается в виде замещенного -S(O)-циклоалкила с 3-6 атомами углерода. Допустимы варианты, где R выбирается в виде незамещенного -S(O)-циклоалкила с 3-6 атомами углерода. Допустимы варианты, где R выбирается в виде -S(O)NR'R''. Допустимы варианты, где R выбирается в виде -NR'S(O)R''. В еще одних вариантах R - замещенный или незамещенный арил с 6-10 атомами углерода. Допустимы варианты, где R - незамещенный арил с 6-10 атомами углерода. Допустимы варианты, где R - замещенный арил с 6-10 атомами углерода. В некоторых вариантах R выбирается в виде замещенного или незамещенного гетероарила с числом членов от 5 до 10. В одних вариантах R выбирается в виде незамещенного гетероарила с числом членов от 5 до 10. В других вариантах R выбирается в виде замещенного гетероарила с числом членов от 5 до 10. В некоторых вариантах R выбирается в виде замещенного или незамещенного гетероциклила с числом членов от 3 до 10. В одних вариантах R выбирается в виде незамещенного гетероциклила с числом членов от 3 до 10. В других вариантах R выбирается в виде замещенного гетероциклила с числом членов от 3 до 10.
C
C
C
C
C
C
C
C
C
C
C
C
C
C
C
C
C
C
C
B
C
C
C
C
C
C
C
C
C
C
C
C
C
C
C
C
C
C
C
C
C
C
C
C
C
C
C
C
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
В некоторых вариантах синтеза заявленных соединений с формулами I-III радикал R выбирается в виде -Н. В других вариантах R - галоген. В еще одних вариантах R - замещенный или незамещенный алкил с 1-8 атомами углерода. Допустимы варианты, где R - незамещенный алкил с 1-8 атомами углерода. Допустимы варианты, где R - замещенный алкил с 1-8 атомами углерода. Допустимы варианты, где R - циклоалкил. Допустимы варианты, где R - циклопропил. В некоторых вариантах R - замещенный или незамещенный циклоалкил с 3-6 атомами углерода. Допустимы варианты, где R - замещенный циклоалкил с 3-6 атомами углерода. Допустимы варианты, где R - незамещенный циклоалкил с 3-6 атомами углерода. В еще одних вариантах R - замещенный или незамещенный алкенил с 2-8 атомами углерода. Допустимы варианты, где R - незамещенный алкенил с 2-8 атомами углерода. Допустимы варианты, где R - замещенный алкенил с 2-8 атомами углерода. В еще одних вариантах R - замещенный или незамещенный алкинил с 2-8 атомами углерода. Допустимы варианты, где R - незамещенный алкинил с 2-8 атомами углерода. Допустимы варианты, где R - замещенный алкинил с 2-8 атомами углерода. Допустимы варианты, где R выбирается в виде -CN. Допустимы варианты, где Rвыбирается в виде =O. Допустимы варианты, где R выбирается в виде -NO. Допустимы варианты, где R выбирается в виде -OR'. Допустимы варианты, где R выбирается в виде -OC(O)R'. Допустимы варианты, где R выбирается в виде -COR'. Допустимы варианты, где R выбирается в виде -C(O)R'. Допустимы варианты, где R выбирается в виде -C(O)NR'R''. Допустимы варианты, где R выбирается в виде -OC(O)NR'R''. Допустимы варианты, где R выбирается в виде -NR'''C(O)R'. Допустимы варианты, где R выбирается в виде -NR'''C(O)NR'R''. Допустимы варианты, где R выбирается в виде -NR'R''. Допустимы варианты, где R выбирается в виде -NR'''COR'. Допустимы варианты, где R выбирается в виде -SR'. Допустимы варианты, где R выбирается в виде -S(O)R'. Допустимы варианты, где R выбирается в виде -S(O)R'. Допустимы варианты, где R выбирается в виде -S(O)-циклоалкила. Допустимы варианты, где R выбирается в виде -S(O)-циклопропила. В некоторых вариантах R - замещенный или незамещенный -S(O)-циклоалкил. Допустимы варианты, где R выбирается в виде замещенного -S(O)-циклоалкила с 3-6 атомами углерода. Допустимы варианты, где R выбирается в виде незамещенного -S(O)-циклоалкила с 3-6 атомами углерода. Допустимы варианты, где R выбирается в виде -S(O)NR'R''. Допустимы варианты, где R выбирается в виде -NR'S(O)R''. В еще одних вариантах R - замещенный или незамещенный арил с 6-10 атомами углерода. Допустимы варианты, где R - незамещенный арил с 6-10 атомами углерода. Допустимы варианты, где R - замещенный арил с 6-10 атомами углерода. В некоторых вариантах R выбирается в виде замещенного или незамещенного гетероарила с числом членов от 5 до 10. В одних вариантах R выбирается в виде незамещенного гетероарила с числом членов от 5 до 10. В других вариантах R выбирается в виде замещенного гетероарила с числом членов от 5 до 10. В некоторых вариантах R выбирается в виде замещенного или незамещенного гетероциклила с числом членов от 3 до 10. В одних вариантах R выбирается в виде незамещенного гетероциклила с числом членов от 3 до 10. В других вариантах R выбирается в виде замещенного гетероциклила с числом членов от 3 до 10.
В некоторых вариантах синтеза заявленных соединений с формулами I-III радикал R' выбирается в виде -Н. В других вариантах R' - незамещенный алкил с 1-4 атомами углерода. Допустимы варианты, где R' - циклоалкил. В некоторых вариантах радикал R'' выбирается в виде -Н. В других вариантах R'' - замещенный или незамещенный алкил с 1-4 атомами углерода. Допустимы варианты, где R'' - циклоалкил. В некоторых вариантах радикалы R' и R'' вместе с замещаемыми ими атомами могут образовывать замещенные или незамещенные 5-, 6- или 7-членные кольца. В некоторых вариантах радикал R''' выбирается в виде -Н. В других вариантах R''' - незамещенный алкил с 1-4 атомами углерода. Допустимы варианты, где R''' - циклоалкил.
Согласно другому варианту осуществления изобретения, заявляемые химические соединения могут выбираться из таблицы 1, соединения 1-5, 7-12 и 16-46. В одних вариантах осуществления изобретения заявляемые соединения могут выбираться среди позиций 1-5, 7-9, 16-23, 26, 27, 30, 31, 34, 35, 38, 40-42, 45 и 46. В других вариантах заявляемые соединения могут выбираться среди позиций 10, 11, 24, 25, 28, 29, 32, 33, 36, 37, 39, 43 и 44. В одном варианте заявляемое соединение соответствует позиции 12 таблицы. В еще одних вариантах заявляемые соединения могут выбираться среди позиций 7, 11, 19 и 20. Наконец, последняя группа вариантов предусматривает выбор из позиций 6 и 13-15 таблицы 1.
Рецептура и способы применения лекарственных средств
Соединения, раскрытые в настоящем изобретении, или их фармакологически приемлемые продукты присоединения типа солей или гидратов могут быть введены пациенту различными путями или способами. В числе прочих, допустимы следующие способы применения: ингаляционный, трансдермальный, пероральный, ректальный, чресслизистый, интестинальный и различные парентеральные, включая внутримышечное, подкожное и внутривенное введение.
Соединения, раскрытые в настоящем изобретении, или их фармакологически приемлемые продукты присоединения типа солей и/или гидратов могут быть введены пациенту по отдельности или в комбинациях как друг с другом, так и с известными терапевтическими средствами. Разумеется, выбор терапевтических средств, которые можно вводить вместе с заявляемыми соединениями, во многом будет зависеть от подлежащего лечению состояния.
Например, при лечении рака заявляемые соединения могут быть введены пациенту в составе смесей, содержащих другие противораковые агенты и/или дополнительные потенцирующие средства. Смеси могут также содержать агенты, устраняющие побочные эффекты лучевой терапии, такие как противорвотные средства, средства защиты от радиации и т.д.
бис
цис
Противораковые препараты, которые можно вводить вместе с заявленными соединениями, включают, помимо прочего, аминоглутетимид; аспарагиназу; блеомицин; бусульфан; карбоплатин; кармустин (-хлорэтилнитрозомочевина, БХНМ); хлорамбуцил; цисплатин (-ДДП); циклофосфамид; цитарабина гидрохлорид; дакарбазин; дактиномицин; даунорубицина гидрохлорид; доксорубицина гидрохлорид; эстрамустинфосфат натрия; этопозид (VP-16); флоксуридин; фторурацил (5-ФУ); флутамид; гидроксимочевину (гидроксикарбамид); ифосфамид; интерферон α-2а, α-2b; лейпролид ацетат (аналог фактора гормона, стимулирующего высвобождения лютеинизирующего гормона, LHRH); ломустин (1-(2-хлорэтил)-3-циклогексил-1-нитрозомочевина, CCNU); мехлорэтамина гидрохлорид (хлорметин, азотистый иприт); мелфалан; меркаптопурин; месна; метотрексат (МТХ); митомицин; митотан (1-(орто-дихлорфенил)-1-(пара-дихлорфенил)-2,2-дихлорэтан, o.p'-DDD); митоксантрона гидрохлорид; октреотид; пликамицин; прокарбазина гидрохлорид; стрептозоцин; тамоксифена цитрат; тиогуанин; тиотепу; винбластина сульфат; винкристина сульфат; амсакрин (m-AMSA); азацитидин; гексаметилмеламин (ГММ); интерлейкин 2; митогуазон (метил-ГАГ; метилглиоксаль бис-гуанилгидразон; МГБГ); пентостатин; семустин (метил-CCNU); тенипозил (ВМ-26); паклитаксел и другие таксаны; а также виндезина сульфат.
2+
Дополнительные потенцирующие средства, которые можно вводить вместе с заявленными соединениями, включают, помимо прочего, трициклические антидепрессанты (типа имипрамина, дезипрамина, амитриптилина, кломипрамина, тримипрамина, доксепинома, нортриптилина, протриптилина, амоксапина и мапротилина); нетрициклические антидепрессанты (типа сертралина, тразодона и циталопрама); Са-антагонисты (типа верапамила, нифедипина, нитрендипина и кароверина); амфотерицин (например, Tween 80 (полиоксиэтиленсорбитана малеат) и пергексиллина малеат); аналоги трипаранола (такие как тамоксифен); антиаритмические препараты (такие как хинидин); антигипертензивные препараты (такие как резерпин); удалители тиолов (типа бутионина и сульфоксимина); а также кальция лейковорин.
Активное(-ые) соединение(-я) можно вводить сами по себе или в форме фармацевтической композиции, в которой активное(-ые) соединение(-я) находится(-ятся) в смеси с одним или несколькими фармакологически приемлемыми носителями, наполнителями или разбавителями. Фармацевтические композиции для использования с заявленными соединениями могут быть приготовлены обычным способом с использованием одного или нескольких физиологически приемлемых носителей, включая наполнители и вспомогательные вещества, которые обеспечивают превращение активных соединений в препараты с требуемым лечебным действием. Конкретный состав зависит от выбранного способа применения.
Для инъекции заявленные лекарственные средства могут быть приготовлены в водных растворах, предпочтительно в физиологически совместимых буферах, таких как сбалансированный солевой раствор Хенкса, раствор Рингера или физиологический солевой буфер. Для введения через слизистую оболочку в рецептуре используются пенетранты, способные проникнуть через соответствующий барьер. Такие пенетранты хорошо известны любым специалистам в данной области.
Состав для перорального применения легко получается путем смешивания активного(-ых) соединения(-ий) с известными фармакологически приемлемыми носителями. Такие носители позволяют приготовить на основе заявленных соединений лекарственные препараты в виде таблеток, пилюль, драже, капсул, жидкостей, гелей, сиропов, взвесей, суспензий и т.п., которые пациент мог бы принимать внутрь. Чтобы получить таблетки или ядра драже, технология производства лекарственных препаратов для перорального применения может включать в себя, например, совместный помол активного вещества с твердым наполнителем, добавление при необходимости подходящих связующих веществ, и формование гранул из полученной смеси. Подходящими наполнителями являются, в частности, такие твердые вещества, как сахар, в том числе лактоза, сахароза, маннит или сорбит; целлюлозные препараты, в том числе, например, кукурузный крахмал, пшеничный крахмал, рисовый крахмал, картофельный крахмал, желатин, трагакантовая камедь, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза и/или поливинилпирролидон (PVP). При желании могут быть добавлены также разрыхлители типа поперечно-сшитого поливинилпирролидона, агара, альгиновой кислоты или ее соли, в частности, альгината натрия.
Ядра драже (или таблеток) затем покрываются соответствующими оболочками. С этой целью могут использоваться концентрированные растворы сахара, которые могут при желании содержать гуммиарабик, тальк, поливинилпирролидон, гель карбопола (акрилового полимера), полиэтиленгликоль и/или диоксид титана, растворы лаков и подходящие органические растворители или смеси растворителей. В состав оболочек таблеток или драже могут быть введены также красители или пигменты с целью идентификации лекарственного средства или доз активного вещества.
Кроме того, пероральные лекарственные препараты могут включать твердые желатиновые капсулы из двух частей или мягкие, запаянные капсулы, изготовленные из желатина и пластификатора типа глицерина или сорбита. В твердые капсулы могут быть загружены активные ингредиенты в смеси с наполнителем типа лактозы, связующим типа крахмала и/или смазывающим веществом типа талька или стеарата магния; при необходимости могут добавляться также стабилизаторы. В мягких капсулах активные компоненты могут быть растворены или взвешены в подходящей жидкости типа жирных кислот, медицинского парафинового масла или полиэтиленгликоля. При необходимости могут добавляться также стабилизаторы. Все препараты для перорального применения должны быть дозированы подходящим для такого применения образом.
Препараты для трансбуккального (внутриротового) рассасывания могут иметь форму таблеток или лепешек, приготовленных обычным способом.
Для введения путем ингаляции заявленные в настоящем изобретении соединения удобно выпускать в виде спрея в аэрозольных баллонах под давлением или распылителях с использованием подходящей для распыления жидкости (типа дихлордифторметана, трихлорфторметана, дихлортетрафторэтана, диоксида углерода или другого подходящего сжатого газа). В случае аэрозоля под давлением необходимая доза может отмериваться с помощью клапана. Капсулы и картриджи из желатина для ингалятора или инсуффлятора могут содержать порошковую смесь заявляемого соединения и подходящей порошковой основы, типа лактозы или крахмала.
Предлагаемые в настоящем изобретении соединения могут также выпускаться в формах, пригодных для парентерального применения путем разовой ударной или регулярных инъекций. Препараты для инъекции могут выпускаться в стандартных лекарственных формах (в ампулах или в многодозовых флаконах) с добавлением консерванта. Препараты могут находиться в состоянии суспензии, раствора или эмульсии в масляной или водной среде, а также могут содержать такие вспомогательные агенты, как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие вещества.
Прежде всего, лекарственные препараты для парентерального применения включают водные растворы тех активных соединений, которые растворимы в воде. Нерастворимые активные соединения могут быть приготовлены для инъекций в виде соответствующих масляных суспензий. Пригодными для этих целей являются такие липофильные растворители или носители, как жирные масла, например, кунжутное масло, или синтетические эфиры жирных кислот, например, этилолеат или триглицериды, а также липосомы. Водные суспензии для инъекций могут содержать вещества, которые увеличивают вязкость суспензии (например, натрий-карбоксиметилцеллюлозу, сорбит или декстран). При необходимости в такие суспензии можно также добавлять подходящие стабилизаторы или средства повышения растворимости заявленных соединений, которые делают растворы более концентрированными.
Активный ингредиент может также выпускаться не в форме готовых растворов, а в виде порошка для приготовления раствора или суспензии на подходящем носителе (например, стерильной апирогенной воде) непосредственно перед употреблением.
Предлагаемые соединения могут быть также приготовлены в виде препаратов ректального применения, таких как свечи или удерживающие клизмы (например, на обычной для свеч основе типа масла какао или других глицеридов).
В дополнение к описанным выше препаратам, заявленные соединения могут быть также приготовлены в виде препаратов замедленного действия (депо-препаратов). Такие препараты длительного действия можно вводить путем имплантации или чрескожного или транскутанного всасывания (при подкожном или внутримышечном применении), а также внутримышечной инъекции или трансдермального пластыря. Лекарственные средства для подобных препаратов могут быть приготовлены на основе подходящих полимерных или гидрофобных материалов (например, в форме эмульсии в приемлемом масле) или ионообменных смол, или в виде труднорастворимых производных (например, плохо растворимых солей).
В состав фармацевтических композиций могут также входить подходящие твердые или желеобразные носители или наполнители. Примерами таких носителей или наполнителей могут служить, помимо прочего, карбонат кальция, фосфат кальция, разные виды сахара и крахмала, производные целлюлозы, желатин и некоторые полимеры типа полиэтиленгликоля.
Эффективные дозы
Лекарственные препараты на основе заявленных в данном изобретении соединений должны содержать активный ингредиент в терапевтически эффективном количестве (т.е. количестве, оптимальном для достижения поставленных целей). Безусловно, реальная эффективная для конкретного применения доза будет зависеть от подлежащего лечению состояния. Если, например, лекарство вводится для подавления размножения клеток, препарат должен содержать количество активного ингредиента, которое будет эффективным для достижения именно этого результата. Если, напротив, лекарство вводится пациентам, страдающим от нарушений, связанных с аномальной клеточной пролиферацией, то препарат должен содержать другое количество активного ингредиента, которое будет эффективным для предотвращения развития болезни, или облегчения существующих симптомов, или продления жизни больного. Терапевтически эффективная доза для лечения рака должна задерживать или обращать вспять рост опухоли. Способы определения эффективной дозы хорошо известны специалистам в данной области.
Первым делом для любого предлагаемого соединения выполняется оценка терапевтически эффективной дозы на клеточных культурах. Целевой концентрацией активного(-ых) соединения(-ий) в плазме считается то значение концентрации, при котором не менее 25% клеток в культурах прекращают размножаться, в зависимости, разумеется, от конкретного желаемого применения. Предпочтительными являются такие целевые концентрации активного(-ых) соединения(-ий) в плазме, которые способны подавить пролиферацию в 50%, 75% или даже 90% и выше клеток. Затем следует отследить процент клеток, прекративших размножение, у пациента, оценить соответствие концентрации введенного лекарственного средства в плазме желаемому результату, и окончательно отрегулировать дозу в сторону увеличения или уменьшения, чтобы достичь желаемого процента ингибирования.
Терапевтически эффективные дозы для использования на людях можно также определить из опытов на животных. Например, можно принять для человека дозу равной циркулирующей концентрации, которая была признана эффективной для животных. В данной области хорошо известны положительные результаты по лечению заболеваний, связанных с аномальной пролиферацией клеток, с помощью моделей, проверяемых на животных. Например, известны модели с проверкой на лабораторных животных по ксенотрансплантанции рака (Corbett et al., 1996, J. Exp. Ther. Oncol. 1: 95-108; Dykes et al., 1992, Contrib. Oncol. Basel. Karger 42: 1-22), рестенозу (Carter et al., 1994, J. Am. Coll. Cardiol: 24(5): 1398-1405), атеросклерозу (Zhu et al., 1994, Cardiology 85(6): 370-377) и реваскуляризации (Epstein et al., 1987, Cornea 6(4): 250-257). Как говорилось выше, полученные результаты можно затем уточнить путем отслеживания торможения пролиферации у пациентов.
Терапевтически эффективную дозу можно также определить из данных по пациентам, которым вводились соединения с аналогичным фармакологическим действием. Уточнение максимально эффективной дозы для людей основано на описанных выше методах, а также на других методах, которые хорошо известны каждому специалисту в данной области и находятся в пределах его возможностей.
Так, в случае локального применения, системная циркулирующая концентрация вводимого соединения не будет иметь особого значения. В таких случаях соединение вводят таким образом, чтобы достичь эффективной концентрации в локальной области, оптимальной для достижения желаемого результата.
При лечении заболеваний, связанных с аномальной пролиферацией клеток, включая рак, эффективной считается циркулирующая концентрация вводимого соединения примерно от 0,001 до 20 мкМ или, чаще всего, от 0,1 до 5 мкМ.
2
2
2
При пероральном применении заявленных соединений дозы для лечения или профилактики клеточно-пролиферативных заболеваний в расчете на пациента обычно колеблются в диапазоне от 80 до 16000 мг/день, чаще от 800 до 8000 мг/день, а еще чаще от 800 до 4000 мг/день. В пересчете на веса тела пациента, типичные дозы находятся в диапазоне примерно от 1 до 200 мг/кг/день, чаще от 10 до 100 мг/кг/день, а еще чаще от 10 до 50 мг/кг/день. В пересчете на площадь поверхности тела пациента, типичные дозы составляют приблизительно от 40 до 8000 мг/м/день, чаще от 400 до 4000 мг/м/день, а еще чаще от 400 до 2000 мг/м/день.
Дозировку и интервал для других способов применения можно регулировать индивидуально так, чтобы обеспечить уровень вводимого соединения в плазме, наиболее эффективный для конкретных клинических показаний. При лечении опухолевых раковых заболеваний заявляемые соединения могут быть введены до, во время или после хирургического удаления опухоли. Например, препарат может быть введен в опухоль путем инъекции в опухолевую массу до операции в размере одной или нескольких доз. Затем опухоль или как можно большая ее часть удаляется хирургически. После удаления опухоли в то место, где она была, можно ввести еще некоторое количество лекарства. Другой подход может заключаться в том, чтобы сначала вырезать как можно большую часть опухоли, а затем ввести активные соединения в то место, где она была.
Таким образом, на основе принципов, изложенных в настоящем изобретении, путем выбора подходящих активных соединений и основных влияющих факторов, таких как активность, сравнительная биологическая доступность, масса тела пациента, сила неблагоприятных побочных эффектов и предпочтительный способ применения, может быть построен эффективный профилактический или терапевтический режим лечения, который не приводит к опасному отравлению организма и при этом остается достаточно эффективным для лечения клинических симптомов данного пациента. Естественно, при определении схемы лечения, подходящей для конкретного показания или пациента, важную роль играют многие факторы. Серьезные показания, такие как инвазивный рак или метастазы, могут служить основанием для применения более высоких доз по сравнению с менее серьезными показаниями, такими как рак на ранней стадии без метастазов.
Примеры реализации изобретения
1
1
Химические соединения с формулами I-III были идентифицированы и приведены в таблице 1 вместе с данными Н-ЯМР спектроскопии. Буквы Н/Д означают, что данные Н-ЯМР спектроскопии не расшифрованы. Более детальная характеристика соединений, перечисленных в таблице 1, дана в таблице 2. Там же указаны способы получения всех соединений таблицы 1. Буквы Н/Д в столбце синтеза мономера таблицы 2 означают, что исходный мономер был приобретен в готовом виде за исключением позиций №№51, 52, 53, 54, 55, 56, 58, 60, 65 и 68. Способы получения соединений №№51, 52, 53, 54, 55, 56, 58, 60, 65 и 68 описаны в разделе «Примеры реализации изобретения».
Общий порядок присоединения. Процедура 1
Метансульфонилхлорид (1,5 экв.) был добавлен при перемешивании к раствору N-метилимидазола (1,0 экв.) в дихлорметане (25 мл). Реакционная смесь была охлаждена до 0°С и перемешана в течение 10-15 мин. При 0°С была добавлена карбоновая кислота (1,0 экв.) и реакционная смесь снова была перемешана в течение 20 мин при 10-15°С. Затем к реакционной смеси был добавлен амин В (1,2 экв.), смесь нагрета в закрытой стеклянной пробирке до 55-60°С и выдержана при этой температуре течение 16 часов. По завершении реакции летучие вещества были удалены при пониженном давлении. Остаток был растерт с дихлорметаном (50 мл), отфильтрован, и влажный осадок на фильтре промыт дихлорметаном (100 мл) и высушен при пониженном давлении с получением чистого продукта. В некоторых случаях продукт подвергался дополнительной очистке методом флэш-хроматографии на силикагеле.
Общий порядок присоединения. Процедура 2
Гексафторфосфат 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония (HATU) в количестве 1,5 экв. был добавлен при перемешивании к раствору карбоновой кислоты А (1,0 экв.) и амина В (1,2 экв.) в 25 мл диметилформамида (ДМФ) при 0°С, и через 30 мин дополнительного перемешивания покапельно добавлен диизопропилэтиламин (DIPEA) в количестве 4,0 экв., после чего вся реакционная смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 16 ч. По завершении реакции реакционная смесь разбавлена водой со льдом, выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровано и промыто этилацетатом (100 мл) и диэтиловым эфиром (100 мл), а затем высушено при пониженном давлении с получением чистого продукта. В некоторых случаях продукт подвергался дополнительной очистке методом флэш-хроматографии на силикагеле.
Общий порядок присоединения. Процедура 3
Циклический ангидрид 1-пропанфосфоновой кислоты (1,5 экв.) и DIPEA (4 экв.) были добавлены при перемешивании к раствору карбоновой кислоты А (1,0 экв.) и амина В (1,2 экв.) в ДМФ (25 мл) при комнатной температуре. Реакционная смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем она была слита в воду со льдом, перемешана в течение 5 мин, и полученный осадок был отфильтрован и промыт водой. Осадок на фильтре был высушен при пониженном давлении и промыт диэтиловым эфиром и n-пентаном с получением продукта технической чистоты. В некоторых случаях продукт подвергался дополнительной очистке методом флэш-хроматографии на силикагеле.
Общий порядок присоединения. Процедура 4
Гексафторфосфат (1-циан-2-этокси-2-оксоэтилиденаминокси)диметиламин-морфолин-карбения (COMU) (1,5 экв.) и DIPEA (4 экв.) были добавлены при перемешивании к раствору карбоновой кислоты А (1,0 экв.) и амина В (1,2 экв.) в 2 мл тетрагидрофурана (ТГФ) при комнатной температуре. Реакционная смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем она была слита в воду со льдом, перемешана в течение 5 мин, и полученный осадок был отфильтрован и промыт водой. Осадок на фильтре был высушен при пониженном давлении и промыт диэтиловым эфиром и n-пентаном с получением продукта технической чистоты. В некоторых случаях продукт подвергался дополнительной очистке методом флэш-хроматографии на силикагеле.
Общий порядок присоединения. Процедура 5
3
2
4
Оксихлорид фосфора POCl (3 экв.) был добавлен при перемешивании к раствору карбоновой кислоты А (1,0 экв.) и амина В (1,0 экв.) в 25 мл пиридина при 0°С. Реакционная смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем реакционная смесь была отфильтрована, фильтрат был разбавлен этилацетатом (100 мл) и промыт водой и соляным раствором (по 100 мл). Для получения продукта технической чистоты слой органического продукта был высушен над NaSO и выпарен при пониженном давлении. Продукт был затем очищен с помощью препаративной жидкостной хроматографии высокого разрешения (ЖХВР).
Процедура синтеза мономера А
2
3
3
4
2
4
1-Бром-3-циклопропилбензол (0,20 г, 1,4 ммоль, 1,0 экв.), 6-аминопиридин-3-бороновая кислота (0,28 г; 1,4 ммоль; 1,0 экв.) и CsCO (1,41 г; 4,3 ммоль; 1,5 экв.) были добавлены к смеси диоксана (8 мл) с водой (2 мл), которая затем была дегазирована аргоном в течение 30 мин. После этого был добавлен Pd(PPh) (0,087 г; 4,3 ммоль; 0,05 экв.), и реакционная смесь была нагрета до 90°С и выдержана в течение 16 часов. По завершении реакции реакционная смесь была отфильтрована и фильтрат выпарен при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт был растворен в этилацетате (100 мл) и промыт холодной водой (100 мл) и солевым раствором (25 мл). Для получения продукта технической чистоты слой органического продукта был высушен над NaSO и выпарен при пониженном давлении. Затем материал был очищен с помощью флэш-хроматографии на силикагеле 100-200 меш и элюирован 25%-ным раствором этилацетата в петролейном эфире с получением чистого 5-(3-циклопропилфенил) пиридин-2-амина (80 мг; 37%).
Процедура синтеза мономера В
2
3
2
4
Шаг 1: CsCO (56,6 г; 174,4 ммоль; 3,0 экв.) и Nal (872 мг; 5,81 ммоль; 0,1 экв.) были добавлены при перемешивании к раствору 3-бромфенола (10 г; 58,13 ммоль; 1,0 экв.) и бромциклопропана (13,95 г; 116,2 ммоль; 2,0 экв.) в ДМФ (50 мл). Реакционная смесь была нагрета до 150°С и выдержана в течение 16 часов, после чего оставлена для охлаждения до комнатной температуры. Затем смесь была разведена в этилацетате (200 мл) и промыта холодной водой (100 мл) и солевым раствором (50 мл). Для получения продукта технической чистоты слой органического продукта был высушен над NaSO и выпарен при пониженном давлении. Затем материал был очищен с помощью флэш-хроматографии на силикагеле 100-200 меш и элюирован 2%-ным раствором этилацетата в петролейном эфире с получением чистого 1-бром-3-(циклопропилокси)бензола (4,0 г; 32,5%).
2
3
3
4
2
4
Шаг 2: Раствор 1-бром-3-(циклопропилокси)бензола (1 г; 4,71 ммоль; 1,0 экв.), (6-аминопиридин-3-ил)бороновой кислоты (0,65 г; 4,712 ммоль; 1,0 экв.) и CsCO (4,6 г; 14,13 ммоль; 3,0 экв.) в смеси диоксана (30 мл) и воды (10 мл) при постоянном перемешивании был дегазирован аргоном в течение 30 мин. Затем был добавлен Pd(PPh) (0,272 г; 0,235 ммоль; 0,05 экв.), и реакционная смесь была нагрета до 90°С и выдержана в течение 16 часов, после чего оставлена для охлаждения до комнатной температуры. Затем реакционная смесь была отфильтрована, и фильтрат выпарен при пониженном давлении. Полученный неочищенный материал был разведен в этилацетате (200 мл) и промыт холодной водой (100 мл) и солевым раствором (50 мл). Для получения продукта технической чистоты слой органического вещества был высушен над NaSO и выпарен при пониженном давлении. Затем материал был очищен с помощью флэш-хроматографии на силикагеле 100-200 меш и элюирован 25%-ным раствором этилацетата в петролейном эфире с получением чистого 5-[3-(циклопропилокси)фенил]пиридин-2-амина (1,0 г; 56,6%).
Процедура синтеза мономера С
2
3
2
4
трет
N
Шаг 1: 2,2'-Бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (BINAP) (0,079 г; 0,11 ммоль; 0,01 экв.), Pd(dba) (100 мг; 0,11 ммоль; 0,01 экв.), диазабициклоундецен (DBU) (1,73 г; 10,28 ммоль; 0,8 экв.) и -бутоксид натрия (1,8 г; 19,06 ммоль; 1,5 экв.) были добавлены при перемешивании к раствору 1,3-дибромбензола (3 г; 12,8 ммоль; 1,0 экв.) и циклопропиламина (0,511 г; 8,9 ммоль; 0,7 экв.) в толуоле (50 мл) в атмосфере азота. Реакционная смесь была нагрета до 100°С и выдержана в течение 10 часов, после чего оставлена для охлаждения до комнатной температуры. Затем реакционная смесь была отфильтрована, и фильтрат выпарен при пониженном давлении. Полученный неочищенный материал был разведен в этилацетате (200 мл) и промыт холодной водой (100 мл) и солевым раствором (50 мл). Для получения продукта технической чистоты слой органического вещества был высушен над NaSO и выпарен при пониженном давлении. Затем материал был очищен с помощью флэш-хроматографии на силикагеле 100-200 меш и элюирован 25%-ным раствором этилацетата в петролейном эфире с получением чистого 3-бром--циклопропиланилина (0,5 г; 18,5%).
N
2
3
3
4
2
4
Шаг 2: Раствор 3-бром--циклопропиланилина (1 г; 4,73 ммоль; 1,0 экв.), (6-аминопиридин-3-ил)бороновой кислоты (0,65 г; 4,73 ммоль; 1,0 экв.) и CsCO (4,6 г; 14,13 ммоль; 3,0 экв.) в смеси диоксана и воды (3:1, 40 мл) при постоянном перемешивании был дегазирован аргоном в течение 30 мин. Затем был добавлен Pd(PPh) (0,272 г; 0,235 ммоль; 0,05 экв.), и реакционная смесь была нагрета до 90°С и выдержана в течение 16 часов, после чего оставлена для охлаждения до комнатной температуры. Затем реакционная смесь была отфильтрована, и фильтрат выпарен при пониженном давлении. Полученный неочищенный материал был разведен в этилацетате (200 мл) и промыт холодной водой (100 мл) и солевым раствором (50 мл). Для получения продукта технической чистоты слой органического вещества был высушен над NaSO и выпарен при пониженном давлении. Затем материал был очищен с помощью флэш-хроматографии на силикагеле 100-200 меш и элюирован 25%-ным раствором этилацетата в петролейном эфире с получением чистого 5-[3-(циклопропиламино)фенил]пиридин-2-амина (0,6 г; 57%).
Процедура синтеза мономера D
2
3
2
4
трет
Шаг 1: 2,2'-Бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (BINAP) (0,266 г; 0,42 ммоль; 0,01 экв.), Pd(dba) (0,391 г; 0,42 ммоль; 0,01 экв.), диазабициклоундецен (DBU) (5,19 г; 34,18 ммоль; 0,8 экв.) и -бутоксид натрия (6,15 г; 64,1 ммоль; 1,5 экв.) были добавлены при перемешивании к раствору 1,3-дибромбензола (10 г; 42,7 ммоль; 1,0 экв.) и N-метилпиперазина (2,99 г; 29,9 ммоль; 0,7 экв.) в толуоле (200 мл) в атмосфере азота. Реакционная смесь была нагрета до 100°С и выдержана в течение 10 часов, после чего оставлена для охлаждения до комнатной температуры. Затем реакционная смесь была отфильтрована, и фильтрат выпарен при пониженном давлении. Полученный неочищенный материал был разведен в этилацетате (200 мл) и промыт холодной водой (100 мл) и солевым раствором (50 мл). Для получения продукта технической чистоты слой органического вещества был высушен над NaSO и выпарен при пониженном давлении. Затем материал был очищен с помощью флэш-хроматографии на силикагеле 100-200 меш и элюирован 25%-ным раствором этилацетата в петролейном эфире с получением чистого 1-(3-бромфенил)-4-метилпиперазина (4,0 г; 37%).
2
3
3
4
2
4
Шаг 2: Раствор 1-(3-бромфенил)-4-метилпиперазина (1,7 г; 6,69 ммоль; 1,0 экв.), (6-аминопиридин-3-ил)бороновой кислоты (0,923 г; 6,69 ммоль; 1,0 экв.) и NaCO (1,4 г; 13,38 ммоль; 2,0 экв.) в смеси толуола, этанола и воды (2:2:1, 25 мл) при постоянном перемешивании был дегазирован аргоном в течение 30 мин. Затем был добавлен Pd(PPh) (0,386 г; 0,334 ммоль; 0,05 экв.), и реакционная смесь была нагрета до 90°С и выдержана в течение 16 часов, после чего оставлена для охлаждения до комнатной температуры. Затем реакционная смесь была отфильтрована, и фильтрат выпарен при пониженном давлении. Полученный неочищенный материал был разведен в этилацетате (200 мл) и промыт холодной водой (100 мл) и солевым раствором (50 мл). Для получения продукта технической чистоты слой органического вещества был высушен над NaSO и выпарен при пониженном давлении. Затем материал был очищен с помощью флэш-хроматографии на силикагеле 100-200 меш и элюирован 25%-ным раствором этилацетата в петролейном эфире с получением чистого 5-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]пиридин-2-амина (1,0 г; 55,8%).
Процедура синтеза мономера Е
2
4
Шаг 1: 3-Бромфенол (5,0 г; 29,06 ммоль) и 2-(морфолин-4-ил)этанол (4,18 г; 29,06 ммоль) были добавлены при перемешивании к раствору тиаминпирофосфата (ТРР) (8,3 г; 31,97 ммоль; 1,0 экв.) в ТГФ (100 мл) при комнатной температуре. Реакционная смесь была охлаждена до 0°С и добавлен диизопропил азодикарбоксилат (DIAD) (6,45 г; 31,97 ммоль). Реакционная смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 16 часов, затем была закалена ледяной водой и экстрагирована этилацетатом (3×25 мл). Для получения продукта технической чистоты все слои органического вещества были высушены над NaSO и выпарены при пониженном давлении. Затем материал был очищен с помощью флэш-хроматографии на силикагеле 100-200 меш и элюирован 75%-ным раствором этилацетата в петролейном эфире с получением чистого 4-[2-(3-бромфенокси)этил]морфолина (3,0 г; 34,4%).
2
3
3
4
2
4
Шаг 2: Раствор 4-[2-(3-бромфенокси)этил]морфолина (1 г; 3,35 ммоль; 1,0 экв.), (6-аминопиридин-3-ил)бороновой кислоты (0,463 г; 3,35 ммоль; 1,0 экв.) и CsCO (3,26 г; 1,05 ммоль; 3,0 экв.) в смеси диоксана (30 мл) и воды (10 мл) при постоянном перемешивании был дегазирован аргоном в течение 30 мин. Затем был добавлен Pd(PPh) (0,193 г; 0,167 ммоль; 0,05 экв.), и реакционная смесь была нагрета до 90°С и выдержана в течение 16 часов, после чего оставлена для охлаждения до комнатной температуры. Затем реакционная смесь была отфильтрована, и фильтрат выпарен при пониженном давлении. Полученный неочищенный материал был разведен в этилацетате (200 мл) и промыт холодной водой (100 мл) и солевым раствором (50 мл). Для получения продукта технической чистоты слой органического вещества был высушен над NaSO и выпарен при пониженном давлении. Затем материал был очищен с помощью флэш-хроматографии на силикагеле 100-200 меш и элюирован 25%-ным раствором этилацетата в петролейном эфире с получением чистого 5-[3-(2-морфолинэтокси)фенил]пиридин-2-амина (300 мг; 28,8%).
Процедура синтеза мономера F
2
3
3
4
2
4
Раствор 3-бромбифенила (500 мг; 2,155 ммоль; 1,0 экв.), (6-аминопиридин-3-ил)бороновой кислоты (0,297 г; 2,15 ммоль; 1,0 экв.) и NaCO (452 мг; 4,31 ммоль; 2,0 экв.) в смеси толуола, этанола и воды (2:2:1, 5 мл) при постоянном перемешивании был дегазирован аргоном в течение 30 мин. Затем был добавлен Pd(PPh) (0,124 г; 0,107 ммоль; 0,05 экв.), и реакционная смесь была нагрета до 90°С и выдержана в течение 16 часов, после чего оставлена для охлаждения до комнатной температуры. Затем реакционная смесь была отфильтрована, и фильтрат выпарен при пониженном давлении. Полученный неочищенный материал был разведен в этилацетате (200 мл) и промыт холодной водой (100 мл) и солевым раствором (50 мл). Для получения продукта технической чистоты слой органического вещества был высушен над NaSO и выпарен при пониженном давлении. Затем материал был очищен с помощью флэш-хроматографии на силикагеле 100-200 меш и элюирован 25%-ным раствором этилацетата в петролейном эфире с получением чистого 5-(бифенил-3-ил)пиридин-2-амина (200 мг; 37,7%).
Процедура синтеза мономера G
2
3
3
4
2
4
Раствор фенилбороновой кислоты (500 мг; 4,09 ммоль; 1,0 экв.), 5-бромопиридин-2-амина (0,709 г; 4,09 ммоль; 1,0 экв.) и NaCO (860 мг; 8,19 ммоль; 2,0 экв.) в смеси толуола, этанола и воды (2:2:1, 5 мл) при постоянном перемешивании был дегазирован аргоном в течение 30 мин. Затем был добавлен Pd(PPh) (0,236 г; 0,204 ммоль; 0,05 экв.), и реакционная смесь была нагрета до 90°С и выдержана в течение 16 часов, после чего оставлена для охлаждения до комнатной температуры. Затем реакционная смесь была отфильтрована, и фильтрат выпарен при пониженном давлении. Полученный неочищенный материал был разведен в этилацетате (200 мл) и промыт холодной водой (100 мл) и солевым раствором (50 мл). Для получения продукта технической чистоты слой органического вещества был высушен над NaSO и выпарен при пониженном давлении. Затем материал был очищен с помощью флэш-хроматографии на силикагеле 100-200 меш и элюирован 25%-ным раствором этилацетата в петролейном эфире с получением чистого 5-фенилпиримидин-2-амина (200 мг; 28,5%).
Процедура синтеза мономера Н
2
3
3
4
2
4
Раствор 3-(3-бромфенил)оксетана (1 г; 4,71 ммоль; 1,0 экв.), (6-аминопиридин-3-ил)бороновой кислоты (0,658 г; 4,71 ммоль; 1,0 экв.) и CsCO (4,6 г; 14,13 ммоль; 3,0 экв.) в смеси диоксана (10 мл) и воды (3 мл) при постоянном перемешивании был дегазирован аргоном в течение 30 мин. Затем был добавлен Pd(PPh) (0,272 г; 0,235 ммоль; 0,05 экв.), и реакционная смесь была нагрета до 90°С и выдержана в течение 16 часов, после чего оставлена для охлаждения до комнатной температуры. Затем реакционная смесь была отфильтрована, и фильтрат выпарен при пониженном давлении. Полученный неочищенный материал был разведен в этилацетате (200 мл) и промыт холодной водой (100 мл) и солевым раствором (50 мл). Для получения продукта технической чистоты слой органического вещества был высушен над NaSO и выпарен при пониженном давлении. Затем материал был очищен с помощью флэш-хроматографии на силикагеле 100-200 меш и элюирован 25%-ным раствором этилацетата в петролейном эфире с получением чистого 5-[3-(оксетан-3-ил)фенил]пиридин-2-амина (600 мг; 56,2%).
Процедура синтеза мономера I
2
3
3
4
2
4
Раствор 1-бром-3-циклобутилбензола (500 мг; 2,38 ммоль; 1,0 экв.), (6-аминопиридин-3-ил)бороновой кислоты (0,328 г; 2,38 ммоль; 1,0 экв.) и CsCO (2,32 г; 7,14 ммоль; 3,0 экв.) в смеси диоксана (5 мл) и воды (3 мл) при постоянном перемешивании был дегазирован аргоном в течение 30 мин. Затем был добавлен Pd(PPh) (0,137 г; 0,119 ммоль; 0,05 экв.), и реакционная смесь была нагрета до 90°С и выдержана в течение 16 часов, после чего оставлена для охлаждения до комнатной температуры. Затем реакционная смесь была отфильтрована, и фильтрат выпарен при пониженном давлении. Полученный неочищенный материал был разведен в этилацетате (200 мл) и промыт холодной водой (100 мл) и солевым раствором (50 мл). Для получения продукта технической чистоты слой органического вещества был высушен над NaSO и выпарен при пониженном давлении. Затем материал был очищен с помощью флэш-хроматографии на силикагеле 100-200 меш и элюирован 25%-ным раствором этилацетата в петролейном эфире с получением чистого 5-(3-циклобутилфенил) пиридин-2-амина (300 мг; 56,2%).
Процедура синтеза мономера J
трет
трет
2
3
3
4
2
4
Раствор 1-бром-3--бутилбензола (500 мг; 2,35 ммоль; 1,0 экв.), (6-аминопиридин-3-ил)бороновой кислоты (0,325 г; 2,35 ммоль; 1,0 экв.) и CSCO (2,29 г; 7,05 ммоль; 3,0 экв.) в смеси диоксана (5 мл) и воды (3 мл) при постоянном перемешивании был дегазирован аргоном в течение 30 мин. Затем был добавлен Pd(PPh) (0,136 г; 0,117 ммоль; 0,05 экв.), и реакционная смесь была нагрета до 90°С и выдержана в течение 16 часов, после чего оставлена для охлаждения до комнатной температуры. Затем реакционная смесь была отфильтрована, и фильтрат выпарен при пониженном давлении. Полученный неочищенный материал был разведен в этилацетате (200 мл) и промыт холодной водой (100 мл) и солевым раствором (50 мл). Для получения продукта технической чистоты слой органического вещества был высушен над NaSO и выпарен при пониженном давлении. Затем материал был очищен с помощью флэш-хроматографии на силикагеле 100-200 меш и элюирован 25%-ным раствором этилацетата в петролейном эфире с получением чистого 5-(3--бутилфенил)пиридин-2-амина (250 мг; 46,9%).
Процедура синтеза мономера K
3
4
3
4
2
4
Раствор 5-бромпиридин-2-амина (77 мг; 0,45 ммоль; 1,0 экв.), (5-хлор-2-метоксифенилбороновой кислоты (100 мг; 0,54 ммоль; 1,2 экв.) и KPO (114 мг; 0,54 ммоль; 1,2 экв.) в смеси толуола (20 мл) и воды (10 мл) при постоянном перемешивании был дегазирован аргоном в течение 30 мин. Затем был добавлен Pd(PPh) (10,4 мг; 0,009 ммоль; 0,02 экв.), и реакционная смесь была нагрета до 80°С и выдержана в течение 8 часов, после чего оставлена для охлаждения до комнатной температуры. Затем реакционная смесь была отфильтрована, и фильтрат выпарен при пониженном давлении. Полученный материал был разведен этилацетатом (10 мл) и промыт холодной водой (10 мл) и солевым раствором (10 мл). Для получения продукта технической чистоты слой органического вещества был высушен над NaSO и выпарен при пониженном давлении. Затем материал был очищен с помощью флэш-хроматографии на силикагеле 100-200 меш и элюирован 20-25%-ным раствором этилацетата в петролейном эфире с получением 5-(5-хлор-2-метоксифенил)пиридин-2-амина (80 мг; 59,7%).
Процедура синтеза мономера L
3
4
3
4
2
4
Раствор 5-бромпиридин-2-амина (77 мг; 0,45 ммоль; 1,0 экв.), 5-хлор-4-метоксифенилбороновой кислоты (100 мг; 0,54 ммоль; 1,2 экв.) и KPO (114 мг; 0,54 ммоль; 1,2 экв.) в смеси толуола с водой (20:10 мл) при постоянном перемешивании был дегазирован аргоном в течение 30 мин. Затем был добавлен Pd(PPh) (10,4 мг; 0,009 ммоль; 0,02 экв.), и реакционная смесь была нагрета до 80°С и выдержана в течение 8 часов, после чего оставлена для охлаждения до комнатной температуры. Затем реакционная смесь была отфильтрована, и фильтрат выпарен при пониженном давлении. Полученный материал был разведен этилацетатом (10 мл) и промыт холодной водой (10 мл) и солевым раствором (10 мл). Для получения продукта технической чистоты слой органического вещества был высушен над NaSO и выпарен при пониженном давлении. Затем материал был очищен с помощью флэш-хроматографии на силикагеле 100-200 меш и элюирован 20-25%-ным раствором этилацетата в петролейном эфире с получением 5-(5-хлор-4-метоксифенил)пиридин-2-амина (90 мг, 67,1%).
Процедура синтеза мономера М
2
3
2
4
Шаг 1: 2,2'-Бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (BINAP) (0,414 г; 0,667 ммоль; 0,009 экв.), Pd(dba) (0,300 г; 0,222 ммоль; 0,003 экв.), диазабициклоундецен (DBU) (9,7 г; 59,99 ммоль; 0,81 экв.) и трет-бутоксид натрия (10,6 г; 111,1 ммоль; 1,5 экв.) были добавлены при перемешивании к раствору 1,3-дибром-5-хлорбензола (20 г; 74,1 ммоль; 1,0 экв.) и N-метилпиперазина (6,7 г; 66,7 ммоль; 0,9 экв.) в толуоле (200 мл) в атмосфере азота. Реакционная смесь была нагрета до 100°С и выдержана в течение 48 часов, после чего оставлена для охлаждения до комнатной температуры. Затем реакционная смесь была отфильтрована, и фильтрат выпарен при пониженном давлении. Полученный неочищенный материал был разведен в этилацетате (200 мл) и промыт холодной водой (100 мл) и солевым раствором (50 мл). Для получения продукта технической чистоты слой органического вещества был высушен над NaSO и выпарен при пониженном давлении. Затем материал был очищен с помощью флэш-хроматографии на нейтральном глиноземе и элюирован 25%-ным раствором этилацетата в петролейном эфире с получением чистого 1-(3-бром-5-хлорфенил)-4-метилпиперазина (9,0 г; 42%).
3
4
2
3
2
4
Шаг 2: К раствору 1-(3-бром-5-хлорфенил)-4-метилпиперазина (2 г; 6,94 ммоль; 1,0 экв.) и 6-аминопиридин-3-борной кислоты (0,862 г; 0,694 ммоль; 0,9 экв.) в диоксане (20 мл, предварительно дегазированном азотом в течение 10 мин) при постоянном перемешивании были добавлены Pd(PPh) (0,802 г; 0,694 ммоль; 0,1 экв.) и CsCO (3,3 г; 10,42 ммоль; 1,5 экв.). Реакционная смесь была нагрета до 100°С и выдержана в течение 18 часов, после чего оставлена для охлаждения до комнатной температуры. Затем реакционная смесь была отфильтрована, фильтрат был разбавлен этилацетатом (100 мл) и промыт водой и соляным раствором (по 100 мл). Для получения продукта технической чистоты слой органического вещества был высушен над NaSO и выпарен при пониженном давлении. Затем материал был очищен с помощью флэш-хроматографии на силикагеле 100-200 меш и элюирован 10%-ным раствором метанола в дихлорметане (ДХМ) с получением чистого 5-[5-хлор-3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]пиридин-2-амина (1,2 г; 57%).
Процедура синтеза мономера N
3
4
2
3
2
4
К раствору 1-(3-бром-5-хлорфенил)-4-метилпиперазина (1,30 г; 4,54 ммоль; 1,0 экв.) и 6-амино-2-метилпиридин-3-бороновой кислоты (1,00 г; 4,54 ммоль; 1,0 экв.) в диоксане (20 мл, предварительно дегазированном аргоном в течение 10 мин) при постоянном перемешивании были добавлены Pd(PPh) (0,50 г; 0,454 ммоль; 0,1 экв.) и CsCO (2,95 г; 9,08 ммоль; 2,0 экв.). Реакционная смесь была нагрета до 80°С и выдержана в течение 18 часов, после чего оставлена для охлаждения до комнатной температуры. Затем реакционная смесь была отфильтрована, фильтрат был разбавлен этилацетатом (100 мл) и промыт водой и соляным раствором (по 100 мл). Для получения продукта технической чистоты слой органического вещества был высушен над NaSO и выпарен при пониженном давлении. Затем материал был очищен с помощью флэш-хроматографии на силикагеле 100-200 меш и элюирован 10%-ным раствором метанола в дихлорметане (ДХМ) с получением чистого 5-[5-хлор-3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-6-метилпиридин-2-амина (1,2 г; 85%).
Процедура синтеза мономера О
мета
т
m/z
2
4
+
Шаг 1: К постоянно перемешиваемому раствору циклопропил-3,5-дихлорфенилсульфида (4,0 г; 18,26 ммоль; 1,0 экв.) в дихлорметане (ДХМ) (40 мл) при 0°С была добавлена -хлорнадбензойная кислота (-СРВА) (12,5 г; 73,05 ммоль; 4,0 экв.). Полученная реакционная смесь перемешивалась в течение 2 часов при комнатной температуре, затем была разведена этилацетатом (100 мл) и промыта водным раствором 1N NaOH (100 мл). Слой органического вещества был высушен над NaSO и выпарен при пониженном давлении с получением неочищенного циклопропил-3,5-дихлорфенилсульфона (5 г) [ (М+Н)=251,00].
2
3
2
4
трет
m/z
+
Шаг 2: 2,2'-Бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (BINAP) (33 мг; 0,053 ммоль; 0,009 экв.), Pd(dba) (16 мг; 0,017 ммоль; 0,003 экв.), диазабициклоундецен (DBU) (784 мг; 4,840 ммоль; 0,81 экв.) и -бутоксид натрия (860 мг; 8,964 ммоль; 1,50 экв.) были добавлены при перемешивании к раствору циклопропил-3,5-дихлорфенилсульфона (1500 мг; 5,976 ммоль; 1,00 экв.) и N-метилпиперазина (597 мг; 5,976 ммоль; 1,00 экв.) в диоксане (20 мл) в атмосфере азота. Реакционная смесь была нагрета до 100°С и выдержана в течение 16 часов, после чего оставлена для охлаждения до комнатной температуры. Затем реакционная смесь была отфильтрована, фильтрат был разбавлен этилацетатом (100 мл) и промыт водой и соляным раствором (по 100 мл). Для получения продукта технической чистоты слой органического вещества был высушен над NaSO и выпарен при пониженном давлении. Затем материал был очищен с помощью флэш-хроматографии на нейтральном глиноземе и элюирован 100%-ным этилацетатом с получением чистого 1-[3-хлор-5-(циклопропилсульфонил)фенил]-4-метилпиперазина (1,3 г; 69%) [ (М+Н)=315,18].
3
4
2
3
2
4
Шаг 3: К раствору 1-[3-хлор-5-(циклопропилсульфонил)фенил]-4-метилпиперазина (500 мг; 1,59 ммоль; 1,0 экв.) и 6-аминопиридин-3-бороновой кислоты (220 мг; 1,59 ммоль; 1,0 экв.) в диоксане (5 мл) при постоянном перемешивании были добавлены Pd(PPh) (92 мг; 0,079 ммоль; 0,05 экв.) и CsCO (1554 мг; 4,78 ммоль; 3,0 экв.). Реакционная смесь была нагрета до 100°С и выдержана в течение 18 часов, после чего оставлена для охлаждения до комнатной температуры. Затем реакционная смесь была отфильтрована, фильтрат был разбавлен этилацетатом (100 мл) и промыт водой и соляным раствором (по 100 мл). Для получения продукта технической чистоты слой органического вещества был высушен над NaSO и выпарен при пониженном давлении. Затем материал был очищен с помощью флэш-хроматографии на силикагеле 100-200 меш и элюирован 10%-ным раствором метанола в дихлорметане (ДХМ) с получением чистого 5-[3-(циклопропилсульфонил)-5-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]пиридин-2-амина (0,25 г; 42%).
Процедура синтеза мономера Р
3
4
2
3
2
4
m/z
+
К раствору 1-[3-хлор-5-(циклопропилсульфонил)фенил]-4-метилпиперазина (230 мг; 0,75 ммоль; 1,0 экв.) и 6-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-амина (200 мг; 0,90 ммоль; 1,2 экв.) в диоксане (5 мл) при постоянном перемешивании были добавлены Pd(PPh) (80 мг; 0,075 ммоль; 0,1 экв.) и CsCO (500 мг; 1,50 ммоль; 2,0 экв.). Реакционная смесь была нагрета до 100°С и выдержана в течение 18 часов, после чего оставлена для охлаждения до комнатной температуры. Затем реакционная смесь была отфильтрована, фильтрат был разбавлен этилацетатом (100 мл) и промыт водой и соляным раствором (по 100 мл). Для получения продукта технической чистоты слой органического вещества был высушен над NaSO и выпарен при пониженном давлении. Затем материал был очищен с помощью флэш-хроматографии на силикагеле 100-200 меш и элюирован 10%-ным раствором метанола в дихлорметане (ДХМ) с получением чистого 5-[3-(циклопропилсульфонил)-5-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-6-метилпиридин-2-амина (160 мг; 57%) [ (М+Н)=387,29].
Процедура синтеза мономера Q
2
3
3
4
2
4
п
Трис(дибензилиденацетон) дипалладия (Pd(dba)) (72 мг; 0,078 ммоль; 0,01 экв.) и KPO(3,32 г; 15,63 ммоль; 2,0 экв.) были добавлены при перемешивании к раствору тиофен-3-бороновой кислоты (1,00 г; 7,815 ммоль; 1,0 экв.) и 5-бромпиридин-2-амина (1,76 г; 10,159 ммоль; 1,3 экв.) в -бутаноле (100 мл) в атмосфере аргона. Реакционная смесь была нагрета до 90°С и выдержана в течение 16 часов, после чего оставлена для охлаждения до комнатной температуры. Затем реакционная смесь была разведена в этилацетате (100 мл) и промыта водой и солевым раствором (по 100 мл). Для получения продукта технической чистоты слой органического вещества был высушен над NaSO и выпарен при пониженном давлении. Затем материал был очищен с помощью флэш-хроматографии на нейтральном глиноземе и элюирован 100%-ным этилацетатом с получением чистого 5-(тиофен-3-ил)пиридин-2-амина (200 мг; 15%).
Процедура синтеза мономера R
3
4
2
3
2
4
Тетракис(трифенилфосфин) палладий (Pd(PPh)) (651 мг; 0,564 ммоль; 0,1 экв.) и CsCO (5,50 г; 16,92 ммоль; 3,0 экв.) были добавлены при перемешивании к раствору 4-бром-2-метилтиофена (1,00 г; 5,64 ммоль; 1,0 экв.) и (6-аминопиридин-3-ил)бороновой кислоты (1,10 г; 8,47 ммоль; 1,5 экв.) в смеси диоксана (10 мл) и воды (3 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре. Реакционная смесь была нагрета до 90°С и выдержана в течение 16 часов, после чего оставлена для охлаждения до комнатной температуры. Затем рекционная смесь была разведена этилацетатом (100 мл) и промыта водой и солевым раствором (по 100 мл). Для получения продукта технической чистоты слой органического вещества был высушен над NaSO и выпарен при пониженном давлении. Затем материал был очищен с помощью флэш-хроматографии на нейтральном глиноземе и элюирован 100%-ным этилацетатом с получением чистого 5-(5-метилтиофен-3-ил)пиридин-2-амина (1,0 г; 46,7%).
Процедура синтеза мономера S
трет
трет
2
2
4
Шаг 1: Гексаметилдисилазид натрия (NaHMDS) в виде раствора 2М в тетрагидрофуране (ТГФ) (361 мл; 722,5 ммоль; 2,5 экв.) был добавлен при перемешивании к раствору 5-бромопиридин-2-амина (50 г; 289,0 ммоль; 1,0 экв.) в ТГФ (50 мл) при 0°С. В течение 30 мин реакционная смесь перемешивалась при 0°С, затем к ней был добавлен ди--бутилдикарбонат (Вос)O (82 мл; 375,7 ммоль; 1,3 экв.), растворенный в ТГФ (50 мл). Реакционная смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 16 часов, затем была закалена ледяной водой и экстрагирована этилацетатом. Все слои органического вещества были высушены над NaSO и выпарены при пониженном давлении с получением продукта технической чистоты, который был очищен растиранием с петролейным эфиром, что позволило получить чистый -бутил (5-бромпиридин-2-ил)карбамат (60 г; 76%).
2
2
2
2
4
трет
Шаг 2: Ацетат калия (21,50 г; 219,70 ммоль; 3,0 экв.) и комплекс 1,1'-бис(дифенилфосфиноферроцен)палладия(II) с дихлорметаном PdCl(dppf)⋅CHCl (2,99 г; 3,67 ммоль; 0,05 экв.) были добавлены при перемешивании к раствору (5-бромпиридин-2-ил)карбамата (20,00 г; 73,26 ммоль; 1,0 экв.) и бис(пинаколато)дибора (37,00 г; 146,50 ммоль; 2,0 экв.) в диоксане (200 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре. Реакционная смесь была нагрета до 100°С и выдержана в течение 16 часов, после чего оставлена для охлаждения до комнатной температуры. Затем реакционная смесь была отфильтрована, разведена в этилацетате (100 мл) и промыта водой и солевым раствором (по 100 мл). Для получения продукта технической чистоты слой органического вещества был высушен над NaSO и выпарен при пониженном давлении. Затем материал был очищен с помощью флэш-хроматографии на нейтральном глиноземе и элюирован 50%-ным раствором этилацетата в петролейном эфире с получением чистого -бутил-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)карбамата (15,0 г; 64%).
2
3
2
4
Шаг 3: Бромциклопропан (13 г; 105,82 ммоль; 2,0 экв.), CsCO(51 г; 158,73 ммоль; 3,0 экв.) и Nal (793 мг; 5,29 ммоль; 0,1 экв.) были добавлены при перемешивании к раствору 3-бромтиофенола (10 г; 52,91 ммоль; 1,0 экв.) в ДМФ (100 мл) при комнатной температуре. Реакционная смесь была нагрета до 120°С и выдержана в течение 16 часов, после чего оставлена для охлаждения до комнатной температуры. Затем реакционная смесь была промыта холодной водой и солевым раствором (по 100 мл). Для получения продукта технической чистоты слой органического вещества был высушен над NaSO и выпарен при пониженном давлении. Затем материал был очищен с помощью флэш-хроматографии на силикагеле 100-200 меш и элюирован 100%-ным петролейным эфиром с получением чистого 1-бром-3-(циклопропилсульфанил)бензола (7,0 г; 57,7%).
2
4
Шаг 4: К постоянно перемешиваемому раствору 1-бром-3-(циклопропилсульфанил)бензола (7 г; 30,70 ммоль; 1,0 экв.) в ДХМ (200 мл) при 0°С была добавлена мета-хлорнадбензойная кислота (m-СРВА) (21 г; 122,80 ммоль; 4,0 экв.). Полученная реакционная смесь перемешивалась в течение 16 часов при комнатной температуре. После этого она была выпарена при пониженном давлении, разведена этилацетатом (200 мл) и промыта водным раствором 1N NaOH (200 мл). После сушки слоя органического вещества над NaSO и выпаривания при пониженном давлении был получен 1-бром-3-(циклопропилсульфанил)бензол технической чистоты (7,0 г).
3
4
2
3
2
4
3
2
4
трет
Шаги 5/6: 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)карбамат (12,3 г; 38,60 ммоль; 1,0 экв.), Pd(PPh) (4,4 г; 3,86 ммоль; 0,1 экв.) и CsCO (37,6 г; 115,80 ммоль; 3,0 экв.) при постоянном перемешивании были добавлены к раствору 1-бром-3-(циклопропилсульфанил)бензола (10,0 г; 38,60 ммоль; 1,0 экв.) в смеси диоксана (200 мл) и воды (50 мл), предварительно дегазированной азотом в течение 10 мин. Реакционная смесь была нагрета до 100°С и выдержана в течение 18 часов, после чего оставлена для охлаждения до комнатной температуры. Затем реакционная смесь была отфильтрована, разведена этилацетатом (100 мл) и промыта водой и солевым раствором (по 100 мл). После сушки слоя органического вещества над NaSO и выпаривания при пониженном давлении был получен -бутил {5-[3(циклопропилсульфонил)фенил]пиридин-2-ил}карбамат технической чистоты (25,0 г). Этот материал был растворен в растворе HCl в диоксане (4N, 50 мл) при 0°С. Реакционная смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 16 часов, затем была закалена ледяной водой и экстрагирована этилацетатом (300 мл). Водный слой был подщелочен NaHCO и экстрагирован этилацетатом. Все слои органического вещества были промыты водой и солевым раствором, высушены над NaSO и выпарены при пониженном давлении с получением 5-[3-(циклопропилсульфонил)фенил]пиридин-2-амина технической чистоты(14 г), который был использован без дальнейшей очистки.
Процедура синтеза мономера Т
3
2
3
2
4
6-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-амин (150 мг; 0,681 ммоль; 1,0 экв.), Pd(PPh)4 (78 мг; 0,068 ммоль; 0,1 экв.) и CsCO (440 мг; 1,362 ммоль; 2,0 экв.) при постоянном перемешивании были добавлены к раствору 1-бром-3-(циклопропилсульфанил)бензола (180 мг; 0,681 ммоль; 1,0 экв.) в диоксане (5 мл), предварительно дегазированном азотом в течение 10 мин. Реакционная смесь была нагрета до 100°С и выдержана в течение 18 часов, после чего оставлена для охлаждения до комнатной температуры. Затем реакционная смесь была отфильтрована, фильтрат был разбавлен этилацетатом (100 мл) и промыт водой и соляным раствором (по 100 мл). Для получения продукта технической чистоты слой органического вещества был высушен над NaSO и выпарен при пониженном давлении. Затем материал был очищен с помощью флэш-хроматографии на нейтральном глиноземе и элюирован 10%-ным раствором метанола в дихлорметане с получением чистого 5-[3-(циклопропилсульфонил)фенил]-6-метилпиридин-2-амина (200 мг; 99%).
Процедура синтеза мономера U
3
4
2
3
2
4
Тетракис(трифенилфосфин) палладий (Pd(PPh)) (0,14 г; 0,12 ммоль; 0,1 экв.) и NaCO (0,53 г; 5,04 ммоль; 3,6 экв.) при постоянном перемешивании были добавлены к раствору 1-бром-3-(циклопропилокси)бензола (0,30 г; 1,40 ммоль; 1,0 экв.) и 3-фтор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-амина (0,50 г; 2,10 ммоль; 1,5 экв.), в смеси диоксана (3 мл) и воды (1,5 мл), предварительно дегазированной азотом в течение 10 мин. Реакционная смесь была нагрета до 100°С и выдержана в течение 16 часов, после чего оставлена для охлаждения до комнатной температуры. Затем реакционная смесь была отфильтрована, фильтрат был разбавлен этилацетатом (100 мл) и промыт водой и соляным раствором (по 100 мл). Для получения продукта технической чистоты слой органического вещества был высушен над NaSO и выпарен при пониженном давлении. Затем материал был очищен с помощью флэш-хроматографии на силикагеле 100-200 меш и элюирован 40%-ным раствором этилацетата (EtOAc) в петролейном эфире с получением чистого 5-[3-(циклопропилокси)фенил]-3-фторпиридин-2-амина (250 мг; 73,5%)
Процедура синтеза мономера V
3
4
2
3
2
4
Тетракис(трифенилфосфин) палладий (Pd(PPh)) (1,1 г; 1,03 ммоль; 0,1 экв.) и NaCO (1,6 г; 15,37 ммоль; 1,5 экв.) при постоянном перемешивании были добавлены к раствору 1-бром-3-циклопропилбензола (2,0 г; 10,25 ммоль; 1,0 экв.) и 3-фтор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-амина (2,6 г; 11,28 ммоль; 1,1 экв.), в смеси диоксана (3 мл) и воды (1,5 мл), предварительно дегазированной аргоном в течение 30 мин. Реакционная смесь была нагрета до 80°С и выдержана в течение 2 часов, после чего оставлена для охлаждения до комнатной температуры. Затем реакционная смесь была отфильтрована через слой диатомита (целита), и фильтрат был выпарен при пониженном давлении. Остаток был растворен в этилацетате (100 мл), затем промыт водой и солевым раствором (по 100 мл). Для получения продукта технической чистоты слой органического вещества был высушен над NaSO и выпарен при пониженном давлении. Затем материал был очищен с помощью флэш-хроматографии на силикагеле 100-200 меш и элюирован 100%-ным этилацетатом (EtOAc) с получением чистого 5-(3-циклопропилфенил)-3-фторпиридин-2-амина (500 мг; 21,5%)
Процедура синтеза мономера W
3
4
2
3
2
4
Тетракис(трифенилфосфин) палладий (Pd(PPh)) (1,40 г; 1,22 ммоль; 0,1 экв.) и NaCO (1,94 г; 18,39 ммоль; 1,5 экв.) при постоянном перемешивании были добавлены к раствору 3-бромтиофена (2,00 г; 12,26 ммоль; 1,0 экв.) и 3-фтор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-амина (3,20 г; 13,49 ммоль; 1,1 экв.), в смеси диоксана (20 мл) и воды (5 мл), предварительно дегазированной аргоном в течение 30 мин. Реакционная смесь была нагрета до 80°С и выдержана в течение 2 часов, после чего оставлена для охлаждения до комнатной температуры. Затем реакционная смесь была отфильтрована, и фильтрат выпарен при пониженном давлении. Остаток был растворен в этилацетате (100 мл) и промыт водой и солевым раствором (по 100 мл). Для получения продукта технической чистоты слой органического вещества был высушен над NaSO и выпарен при пониженном давлении. Затем материал был очищен с помощью флэш-хроматографии на силикагеле 100-200 меш и элюирован 100%-ным этилацетатом (EtOAc) с получением чистого 3-фтор-5-(тиофен-3-ил)пиридин-2-амина (1,3 г; 54,6%).
Процедура синтеза мономера X
3
4
2
3
2
4
Тетракис(трифенилфосфин) палладий (Pd(PPh)) (0,89 г; 0,77 ммоль; 0,1 экв.) и NaCO (1,20 г; 11,58 ммоль; 1,5 экв.) при постоянном перемешивании были добавлены к раствору 1-бром-3-(циклопропилсульфонил)бензола (2,00 г; 7,72 ммоль; 1,0 экв.) и 3-фтор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-амина (1,80 г; 7,72 ммоль; 1,0 экв.) в смеси диоксана (20 мл) и воды (5 мл), предварительно дегазированной азотом в течение 10 мин. Реакционная смесь была нагрета до 100°С и выдержана в течение 6 часов, после чего оставлена для охлаждения до комнатной температуры. Затем реакционная смесь была отфильтрована, фильтрат был разбавлен этилацетатом (100 мл) и промыт водой и соляным раствором (по 100 мл). Для получения продукта технической чистоты слой органического вещества был высушен над NaSO и выпарен при пониженном давлении. Затем материал был очищен с помощью флэш-хроматографии на силикагеле 100-200 меш и элюирован 100%-ным этилацетатом с получением чистого 5-[3-(циклопропилсульфонил)фенил]-3-фторпиридин-2-амина (600 мг; 26,6%).
Синтез N-{5-[3-циклопропиламинол-5-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]пиридин-2-ил)-2-метилпиримидин-5-карбоксамида (соединение 51)
2
3
2
4
трет
t
2,2'-Бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (BINAP) (14 мг; 0,024 ммоль; 0,1 экв.), трис(дибензилиденацетон) дипалладия (Pd(db)) (21 мг; 0,024 ммоль; 0,1 экв.), дициклогексил[2',4',6'-трис(1-метилэтил)[1,1'-бифенил]-2-ил]фосфин (X-Phos) (11 мг; 0,024 ммоль; 0,1 экв.) и -бутоксид натрия (NaOBu) (68 мг; 0,708 ммоль; 3,0 экв.) были добавлены при перемешивании к раствору N-{5-3-хлор-5-(4-метил пиперазин-1-ил)фенил]пиридин-2-ил}-2-метилпиримидин-5-карбоксамида (100 мг; 0,236 ммоль; 1,0 экв.) и циклопропиламина (13 мг; 0,236 ммоль; 1,0 экв.) в диоксане (10 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционная смесь была затем нагрета до 100°С и выдержана в течение 18 часов, после чего оставлена для охлаждения до комнатной температуры. Затем реакционная смесь была отфильтрована, фильтрат был разбавлен этилацетатом (100 мл) и промыт водой и соляным раствором (по 100 мл). Для получения продукта технической чистоты слой органического вещества был высушен над NaSO и выпарен при пониженном давлении. Затем материал был очищен с помощью флэш-хроматографии на силикагеле 100-200 меш и элюирован 10%-ным раствором метанола в дихлорметане (ДХМ) с получением чистого N-{5-[3-циклопропиламинол-5-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]пиридин-2-ил}-2-метилпиримидин-5-карбоксамида (20 мг; 19,2%).
Синтез N-{5-[3-циклопропиламин-5-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-6-метилпиридин-2-ил]-2-метилпиримидин-5-карбоксамида (соединение 52}
2
3
2
4
t
2,2'-Бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (BINAP) (10 мг; 0,017 ммоль; 0,05 экв.), трис(дибензилиденацетон) дипалладия (Pd(dba)) (31 мг; 0,034 ммоль; 0,1 экв.), дициклогексил[2',4',6'-трис(1-метилэтил)[1,1'-бифенил]-2-ил]фосфин (X-Phos) (16 мг; 0,034 ммоль; 0,1 экв.) и трет-бутоксид натрия (NaOBu) (49 мг; 0,516 ммоль; 1,5 экв.) были добавлены при перемешивании к раствору N-{5-[3-хлор-5-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-6-метилпиридин-2-ил}-2-метилпиримидин-5-карбоксамида (150 мг; 0,344 ммоль; 1,0 экв.) и циклопропиламина (20 мг; 0,412 ммоль; 1,2 экв.) в диоксане (10 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционная смесь была затем нагрета до 100°С и выдержана в течение 18 часов, после чего оставлена для охлаждения до комнатной температуры. Затем реакционная смесь была отфильтрована, фильтрат был разбавлен этилацетатом (100 мл) и промыт водой и соляным раствором (по 100 мл). Для получения продукта технической чистоты слой органического вещества был высушен над NaSO и выпарен при пониженном давлении. Затем материал был очищен с помощью флэш-хроматографии на силикагеле 100-200 меш и элюирован 10%-ным раствором метанола в дихлорметане (ДХМ) с получением чистого N-(5-(3-циклопропиламин-5-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-6-метилпиридин-2-ил)-2-метилпиримидин-5-карбоксамида (20 мг; 12,7%).
Синтез N-{5-[3-циклопропил-5-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-6-метилпиридин-2-ил)-2-метилпиримидин-5-карбоксамида (соединение 53)
2
3
2
4
2,2'-Бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (BINAP) (7 мг; 0,012 ммоль; 0,05 экв.), трис(дибензилиденацетон) дипалладия (Pd(dba)) (21 мг; 0,024 ммоль; 0,1 экв.), дициклогексил[2',4',6'-трис(1-метилэтил)[1,1'-бифенил]-2-ил]фосфин (X-Phos) (10 мг; 0,024 ммоль; 0,1 экв.) и KF (27 мг; 0,472 ммоль; 2,0 экв.) были добавлены при перемешивании к раствору N-{5-[3-хлор-5-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-6-метилпиридин-2-ил}-2-метилпиримидин-5-карбоксамида (100 мг; 0,236 ммоль; 1,0 экв.) и циклопропилбороновой кислоты (24 мг; 0,283 ммоль; 1,2 экв.) в диоксане (10 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционная смесь была нагрета до 100°С и выдержана в течение 18 часов, после чего оставлена для охлаждения до комнатной температуры. Затем реакционная смесь была отфильтрована, фильтрат был разбавлен этилацетатом (100 мл) и промыт водой и соляным раствором (по 100 мл). Для получения продукта технической чистоты слой органического вещества был высушен над NaSO и выпарен при пониженном давлении. Затем материал был очищен с помощью препаративной жидкостной хроматографии высокого разрешения (ЖХВР) с получением чистого N-{5-[3-циклопропил-5-(4-метил пиперазин-1-ил)фенил]-6-метилпиридин-2-ил}-2-метилпиримидин-5-карбоксамида (20 мг; 19,8%).
Синтез N-{5-[3-хлор-5-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-3-фторпиридин-2-ил)-2-метилпиримидин-5-карбоксамида (соединение 54)
2
2
3
2
4
трет
Шаг 1: 2,2'-Бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (BINAP) (2,32 г; 3,70 ммоль; 0,1 экв.), палладий(II) ацетат (Pd(OAc)) (0,41 г; 1,86 ммоль; 0,05 экв.) и CsCO (18,23 г; 55,90 ммоль; 1,5 экв.) были добавлены при перемешивании к раствору 1-хлор-3,5-дибромбензола (10,00 г; 37,00 ммоль; 1,0 экв.) и 6-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3-фторпиридин-2-амина (8,97 г; 48,10 ммоль; 1,3 экв.) в толуоле (200 мл). Реакционная смесь была нагрета до 100°С и выдержана в течение 16 часов, после чего оставлена для охлаждения до комнатной температуры. Затем смесь была отфильтрована, разбавлена этилацетатом (100 мл) и промыта водой и солевым раствором (по 100 мл). Для получения продукта технической чистоты слой органического вещества был высушен над NaSO и выпарен при пониженном давлении. Затем материал был очищен с помощью флэш-хроматографии на силикагеле 100-200 меш и элюирован 5%-ным раствором этилацетата в петролейном эфире с получением чистого -бутил 4-[3-хлор-5-(5-фтор-6-аминопиридин-3-ил)фенил]пиперазин-1-карбоксилата (4,10 г; 29,4%).
3
2
4
трет
Шаг 2: Оксихлорид фосфора (POCl) (0,27 мл; 2,94 ммоль; 3,0 экв.) был добавлен при перемешивании к раствору 2-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты (136 мг; 0,98 ммоль; 1,0 экв.) и -бутил 4-[3-хлор-5-(5-фтор-6-аминопиридин-3-ил)фенил]пиперазин-1-карбоксилата (400 мг; 0,98 ммоль; 1,0 экв.) в пиридине (4 мл) при 0°С. Реакционная смесь перемешивалась в течение 1 часа при комнатной температуре. Затем реакционная смесь была отфильтрована, фильтрат был разбавлен этилацетатом (100 мл) и промыт водой и соляным раствором (по 100 мл). Органический слой был высушен над NaSO и выпарен при пониженном давлении с получением продукта технической чистоты, который был очищен с помощью препаративной жидкостной хроматографии высокого разрешения (ЖХВР) с получением чистого N-{5-[3-хлор-5-(4-Вос-пиперазин-1-ил)фенил]-3-фторпиридин-2-ил}-2-метилпиримидин-5-карбоксамида (300 мг; 58%).
3
2
4
Шаг 3: N-{5-[3-хлор-5-(4-Вос-пиперазин-1-ил)фенил]-3-фторпиридин-2-ил}-2-метилпиримидин-5-карбоксамид (200 мг; 0,37 ммоль) был растворен в растворе HCl в диоксане (4N, 50 мл) и перемешан в течение 16 часов при комнатной температуре. После этого растворитель был удален при пониженном давлении, а остаток разбавлен водой, подщелочен NaHCO в водном растворе и экстрагирован этилацетатом (300 мл). Для получения продукта технической чистоты слой органического вещества был отделен, промыт водой и солевым раствором (по 100 мл), затем высушен над NaSO и выпарен при пониженном давлении. Затем материал был растерт с гексаном с получением чистого N-{5-[3-циклопропил-5-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-6-метилпиридин-2-ил}-2-метилпиримидин-5-карбоксамида (121 мг; 75%).
Синтез 2-метил-N-[(3-пирролидин-3-иламино)фенил]пиридин-2-ил)пиримидин-5-карбоксамида (соединение 55)
2
3
2
3
2
4
трет
трет
Шаг 1: Трис(дибензилиденацетон) дипалладия (Pd(dba)) (1,294 г; 1,413 ммоль; 0,1 экв.), 9,9-диметил-4,5-бис(дифенилфосфино)ксантен (Xanthphos) (0,818 г; 1,413 ммоль; 0,1 экв.) и CsCO (6,890 г; 21,010 ммоль; 1,5 экв.) были добавлены при перемешивании к раствору 1-бром-3-йодобензола (4,000 г; 14,134 ммоль; 1,0 экв.) и -бутил-3-аминопирролидин-1-карбоксилата (2,633 г; 14,134 ммоль; 1,0 экв.) в диоксане (50 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона. Реакционная смесь была нагрета до 100°С и выдержана в течение 16 часов, после чего оставлена для охлаждения до комнатной температуры. Затем реакционная смесь была отфильтрована, разбавлена этилацетатом (100 мл) и промыта водой и солевым раствором (по 100 мл). Для получения продукта технической чистоты слой органического вещества был высушен над NaSO и выпарен при пониженном давлении. Затем материал был очищен с помощью флэш-хроматографии на силикагеле 100-200 меш и элюирован 30%-ным раствором этилацетата в петролейном эфире с получением чистого -бутил-3-[(3-бромфенил)амино]пирролидин-1-карбоксилата (1,0 г; 20,8%).
3
4
2
3
2
4
трет
трет
Шаг 2: Тетракис(трифенилфосфин) палладий (Pd(PPh)) (169 мг; 0,147 ммоль; 0,05 экв.) и CsCO (2,867 г; 8,823 ммоль; 3,0 экв.) были добавлены при перемешивании к раствору -бутил-3-[(3-бромфенил)амино]пирролидин-1-карбоксилата (1,000 г; 2,941 ммоль; 1,0 экв.) и (6-аминопиридин-3-ил)бороновой кислоты (0,405 г; 2,941 ммоль; 1,0 экв.) в смеси диоксана (30 мл) и воды (10 мл) в атмосфере аргона при комнатной температуре. Реакционная смесь была нагрета до 100°С и выдержана в течение 16 часов, после чего оставлена для охлаждения до комнатной температуры. Затем реакционная смесь была отфильтрована, и фильтрат выпарен при пониженном давлении. Остаток был растворен в этилацетате (100 мл) и промыт водой и солевым раствором (по 100 мл). Для получения продукта технической чистоты слой органического вещества был высушен над NaSO и выпарен при пониженном давлении. Затем материал был очищен с помощью флэш-хроматографии на силикагеле 100-200 меш и элюирован 40%-ным раствором этилацетата в петролейном эфире с получением чистого -бутил-3-{[3-(6-амидопиридин-3-ил)фенил]амино}пирролидин-1-карбоксилата (300 мг; 29%).
трет
2
4
Шаги 3/4: 2-хлор-1-метилпиридинийиодид (288 мг; 11,299 ммоль; 2,0 экв.) и диизопропилэтиламин (DIPEA) (0,2 мл) были добавлены при перемешивании к раствору -бутил-3-{[3-(6-амидопиридин-3-ил)фенил]амино}пирролидин-1-карбоксилата (200 мг; 0,565 ммоль; 1,0 экв.) и 2-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты (78 мг; 0,565 ммоль; 1,0 экв.) в ТГФ (20 мл) при комнатной температуре. Реакционная смесь перемешивалась в течение 48 часов при комнатной температуре, затем была разведена в этилацетате (100 мл) и промыта водой и солевым раствором (по 100 мл). Для получения продукта технической чистоты слой органического вещества был высушен над NaSO и выпарен при пониженном давлении. Затем материал был очищен с помощью препаративной жидкостной хроматографии высокого разрешения (ЖХВР) и растворен в растворе HCl в диоксане (4N, 50 мл). После перемешивания в течение 1 часа при комнатной температуре реакционная смесь была выпарена при пониженном давлении, и перетиранием с пентаном из нее выделен конечный продукт 2-метил-N-{5-[3-(пирролидин-3-иламино)фенил]пиридин-2-ил}пиримидин-5-карбоксамид (соединение 55) (40 мг; 17%).
Синтез 2-[(2-аминоэтил)амино]-N-[5-(3-циклопропилфенил)пиридин-2-ил]пиримидин-5-карбоксамида (соединение 56)
трет
трет
2
2
4
+
Шаг 1: Триэтаноламин (TEA) (1,116 г; 11,049 ммоль; 4,0 экв.) и ди--бутилдикарбонат ((Вос)O) (1,204 г; 5,524 ммоль; 2,0 экв.) были добавлены при перемешивании к раствору 6-[(2-амидоэтил)амино]пиридин-3-карбоновой кислоты (0,500 г; 2,762 ммоль; 1,0 экв.) в метаноле (5 мл). Реакционная смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 16 часов. Затем реакционная смесь была выпарена при пониженном давлении, и остаток был растворен в смеси воды и уксусной кислоты (по 50 мл). Для получения продукта технической чистоты все слои органического вещества были экстрагированы этилацетатом (150 мл), а затем высушены над NaSOи выпарены при пониженном давлении. Перетирание с 50%-ным раствором этилацетата в петролейном эфире дало чистую 6-({2-[(-бутоксикарбонил)амино]этил}амино)пиридин-3-карбоновую кислоту (200 мг; 25,7%) [m/z (М+Н)=282,13].
трет
Шаги 2/3: 2-хлор-1-метилпиридинийиодид (971 мг; 3,809 ммоль; 4,0 экв.) и диизопропилэтиламин (DIPEA) (0,3 мл; 1,902 ммоль; 2,0 экв.) были добавлены при перемешивании к раствору 5-(3-циклопропилфенил)пиридин-2-амина (200 мг; 0,952 ммоль; 1,0 экв.) и 6-({2-[(-бутоксикарбонил)амино]этил}амино)пиридин-3-карбоновой кислоты (267 мг; 0,952 ммоль; 1,0 экв.) в ТГФ (30 мл). Реакционная смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 16 часов. Затем реакционная смесь была выпарена при пониженном давлении, и полученный продукт технической чистоты был очищен с помощью флэш-хроматографии на силикагеле 100-200 меш и элюирован 30%-ным раствором этилацетата в петролейном эфире. Очищенный материал был введен в раствор HCl в диоксане (4N, 50 мл) и перемешивался в нем в течение 1 часа при комнатной температуре. Затем реакционная смесь была выпарена при пониженном давлении для образования осадка и подвергнута дальнейшему очищению перетиранием осадка с пентаном, что позволило получить чистый 2-[(2-аминоэтил)амино]-N-[5-(3-циклопропилфенил)пиридин-2-ил]пиримидин-5-карбоксамид (соединение 56) (37 мг; 11,1%).
Синтез 2-[(2-аминоэтил)амино]-N-[5-(3-циклопропилоксифенил)пиридин-2-ил]пиримидин-5-карбоксамида (соединение 58)
Шаги 1/2
трет
Шаги 1/2: 2-хлор-1-метилпиридинийиодид (679 мг; 2,66 ммоль; 2,0 экв.) и диизопропилэтиламин (DIPEA) (344 мг; 463 мкл; 2,66 ммоль; 2,0 экв.) были добавлены при перемешивании к раствору 5-[3-(циклопропилокси)фенил]пиридин-2-амина (300 мг; 1,33 ммоль; 1,0 экв.) и 6-({2-[(-бутоксикарбонил)амино]этил}амино)пиридин-3-карбоновой кислоты (373 мг; 1,33 ммоль; 1,0 экв.) в ТГФ (30 мл). Реакционная смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 16 часов. Затем реакционная смесь была выпарена при пониженном давлении, и полученный продукт технической чистоты был очищен с помощью флэш-хроматографии на силикагеле 100-200 меш и элюирован 30%-ным раствором этилацетата в петролейном эфире. Очищенный материал был введен в раствор HCl в диоксане (4N, 50 мл) и перемешивался в нем в течение 1 часа при комнатной температуре. Затем реакционная смесь была выпарена при пониженном давлении для образования осадка и подвергнута дальнейшему очищению перетиранием осадка с пентаном, что позволило получить чистый 2-[(2-аминоэтил)амино]-N-[5-(3-циклопропилоксифенил)пиридин-2-ил]пиримидин-5-карбоксамид (соединение 58) (10 мг; 2,8%).
Синтез N-[5-(3-циклопропилфенил)пиридин-2-ил]-2-гидроксипиримидин-5-карбоксамида (соединение 60)
2
4
Смесь N-[5-(3-циклопропилфенил)пиридин-2-ил]-2-метоксипиримидин-5-карбоксамида(250 мг; 0,722 ммоль; 1,0 экв.) и пиридингидрохлорида (332 мг; 2,890 ммоль; 4,0 экв.) была нагрета до 150°С и выдержена в течение 6 часов, затем оставлена для охлаждения до комнатной температуры. Затем реакционная смесь была разведена в этилацетате (100 мл) и промыта водой и солевым раствором (по 100 мл). Для получения продукта технической чистоты слой органического вещества был высушен над NaSO и выпарен при пониженном давлении. Материал был очищен с помощью препаративной жидкостной хроматографии высокого разрешения (ЖХВР) с получением N-[5-(3-циклопропилфенил)пиридин-2-ил]-2-гидроксипиримидин-5-карбоксамида (соединение 60) (17 мг; 7,1%).
Синтез N-[5-(3-циклопропил-5-гидроксифенил)пиридин-2-ил]-2-метилпиримидин-5-карбоксамида (соединение 65)
3
2
4
N
Шаг 1: Оксихлорид фосфора (POCl) (5,30 мл; 56,7 ммоль; 3,0 экв.) был добавлен при перемешивании к раствору 2-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты (2,62 г; 18,9 ммоль; 1,0 экв.) и 5-бромопиридин-2-амина (3,00 г; 18,9 ммоль; 1,0 экв.) в пиридине (30 мл) при 0°С, и получившийся раствор перемешивался в течение 1 часа при комнатной температуре. Затем реакционная смесь была отфильтрована, фильтрат был разбавлен этилацетатом (100 мл) и промыт водой и соляным раствором (по 100 мл). После сушки слоя органического вещества над NaSO и выпаривания при пониженном давлении был получен -(5-бромпиридин-2-ил)-2-метилпиримидин-5-карбоксамид (4,00 г; 71,9%).
2
2
2
2
4
N
N
Шаг 2: Ацетат калия (5,30 г; 54,40 ммоль; 4,0 экв.) и комплекс 1,1'-бис(дифенилфосфиноферроцен)палладия(II) с дихлорметаном PdCl(dppf)⋅CHCl (556 мг; 0,68 ммоль; 0,05 экв.) были добавлены при перемешивании к раствору -(5-бромпиридин-2-ил)-2-метилпиримидин-5-карбоксамида (4,00 г; 13,60 ммоль; 1,0 экв.) и бис(пинаколато)дибора (3,79 г; 14,90 ммоль; 1,1 экв.) в диоксане (40 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре. Реакционная смесь была нагрета до 100°С и выдержана в течение 16 часов, после чего оставлена для охлаждения до комнатной температуры. Затем реакционная смесь была отфильтрована, разбавлена этилацетатом (100 мл) и промыта водой и солевым раствором (по 100 мл). Для получения продукта технической чистоты слой органического вещества был высушен над NaSO и выпарен при пониженном давлении. Затем материал был очищен с помощью флэш-хроматографии на нейтральном глиноземе и элюирован 50%-ным раствором этилацетата в петролейном эфире с получением -(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)-2-метилпиридимин-5-карбоксамида (2,00 г; 43%).
3
4
2
3
2
4
N
N
Шаг 3: Тетракис(трифенилфосфин) палладий (Pd(PPh)) (600 мг; 0,53 ммоль; 0,1 экв.) и CsCO (3,40 г; 10,52 ммоль; 2,0 экв.) были добавлены при перемешивании к раствору -(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)-2-метилпиридимин-5-карбоксамида (1,78 г; 5,26 ммоль; 1,0 экв.) и диброманизола (1,40 г; 5,26 ммоль; 1,0 экв.) в диоксане (14 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционная смесь была нагрета до 100°С и выдержана в течение 16 часов, после чего оставлена для охлаждения до комнатной температуры. Затем реакционная смесь была отфильтрована, и фильтрат выпарен при пониженном давлении. Остаток был разведен в этилацетате (100 мл) и промыт водой и солевым раствором (по 100 мл). Для получения продукта технической чистоты слой органического вещества был высушен над NaSO и выпарен при пониженном давлении. Затем материал был очищен с помощью флэш-хроматографии на силикагеле 230-400 меш и элюирован 2%-ным раствором метанола в дихлорметане (ДХМ) с получением чистого -[5-(3-бром-5-метоксифенил)пиридин-2-ил]-2-метилпиримидин-5-карбоксамида (1,20 г; 57%).
2
3
2
4
N
Шаг 4: Циклопропилбороновая кислота (516 мг; 6,0 ммоль; 2,0 экв.), трис(дибензилиденацетон) дипалладия (Pd(dba)) (274 мг; 0,3 ммоль; 0,1 экв.), 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил (S-Phos) (123 мг; 0,3 ммоль; 0,1 экв.) и KF (522 мг; 9,0 ммоль; 3,0 экв.) были добавлены при перемешивании к раствору -[5-(3-бром-5-метоксифенил)пиридин-2-ил]-2-метилпиримидин-5-карбоксамида (1200 мг; 3,0 ммоль; 1,0 экв.) в диоксане (20 мл). Реакционная смесь была нагрета до 100°С и выдержана в течение 16 часов, после чего оставлена для охлаждения до комнатной температуры. Затем реакционная смесь была отфильтрована, разбавлена этилацетатом (100 мл) и промыта водой и солевым раствором (по 100 мл). После сушки слоя органического вещества над NaSO и выпаривания при пониженном давлении был получен N-{5-[3-(циклопропилокси)-5-метоксифенил]пиридин-2-ил}-2-метилпиримидин-5-карбоксамид (600 мг) технической чистоты, который был использован без дополнительной очистки.
3
3
2
4
N
Шаг 5: Трибромид бора (BBr) (689 мг; 2,77 ммоль; 2,0 экв.) был покапельно введен при перемешивании в раствор -{5-[3-(циклопропилокси)-5-метоксифенил]пиридин-2-ил}-2-метилпиримидин-5-карбоксамида (500 мг; 1,38 ммоль; 1,0 экв.) в дихлорметане (5 мл) при -78°С. Полученная реакционная смесь перемешивалась в течение 2 часов при -78°С, затем была быстро охлаждена водным раствором NaHCO. Продукт реакции экстрагировался этилацетатом. Органический слой был промыт водой и солевым раствором, высушен над NaSO и выпарен при пониженном давлении с получением продукта технической чистоты, который был очищен с помощью препаративной жидкостной хроматографии высокого разрешения (ЖХВР) с получением N-[5-(3-циклопропил-5-гидроксифенил)пиридин-2-ил(-2-метилпиримидин-5-карбоксамида (соединение 65) (35 мг; 7,3%).
Синтез N-{5-[3-(циклопропиламино)фенил]-3-фторпиридин-2-ил)-2-метилпиримидин-5-карбоксамида (соединение 69)
2
3
2
4
трет
N
Шаг 1: 2,2'-Бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (BINAP) (237 мг; 0,381 ммоль; 0,009 экв.), трис(дибензилиденацетон) дипалладия (Pd(dba)) (116 мг; 0,127 ммоль; 0,003 экв.), диазабициклоундецен (DBU) (5,5 г; 33,890 ммоль; 0,8 экв.) и -бутоксид натрия (6,1 г; 63,550 ммоль; 1,5 экв.) были добавлены при перемешивании к раствору 1,3-дибромбензола (10,0 г; 42,37 ммоль; 1,0 экв.) и циклопропиламина (2,5 г; 42,37 ммоль; 1,0 экв.) в толуоле (50 мл) в атмосфере азота. Реакционная смесь была нагрета до 100°С и выдержана в течение 16 часов, после чего оставлена для охлаждения до комнатной температуры. Затем реакционная смесь была отфильтрована, разбавлена этилацетатом (100 мл) и промыта водой и солевым раствором (по 100 мл). Органический слой был высушен над NaSO и выпарен при пониженном давлении. Полученный неочищенный материал был очищен с помощью флэш-хроматографии на силикагеле 100-200 меш и элюирован 10%-ным раствором этилацетата в петролейном эфире с получением чистого 3-бром--цикпопропиланилина (2,0 г; 22,2%).
2
2
2
2
4
N
N
Шаг 2: Бис(пинаколато)дибор (1,3 г; 5,209 ммоль; 1,10 экв.), ацетат калия (1,4 г; 14,208 ммоль; 3,00 экв.) и комплекс 1,1'-бис(дифенилфосфиноферроцен) палладия(II) с дихлорметаном Pd(dppf)Cl⋅CHCl (38 мг; 0,047 ммоль; 0,01 экв.) были добавлены при перемешивании к раствору 3-бром--циклопропиланилина (1,0 г; 4,736 ммоль; 1,00 экв.) в диоксане (200 мл). Реакционная смесь была нагрета до 90°С и выдержана в течение 3 часов, после чего оставлена для охлаждения до комнатной температуры. Затем реакционная смесь была отфильтрована, разбавлена этилацетатом (100 мл) и промыта водой и солевым раствором (по 100 мл). Для получения продукта технической чистоты слой органического вещества был высушен над NaSO и выпарен при пониженном давлении. Далее материал был очищен с помощью флэш-хроматографии на силикагеле 100-200 меш и элюирован 10%-ным раствором этилацетата в петролейном эфире с получением чистого 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)--циклопропиланилина(1,0 г; 81,4%).
3
N
Шаг 3: Оксихлорид фосфора POCl (0,4 мл; 4,04 ммоль; 3,0 экв.) при постоянном перемешивании был добавлен к раствору 2-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты (500 мг; 3,68 ммоль; 1,0 экв.) и 5-бром-3-фторпиридин-2-амина (700 мг; 3,68 ммоль; 1,0 экв.) в пиридине (10 мл) при 0°С, и получившийся раствор перемешивался в течение 1 часа при комнатной температуре, а затем выливался в ледяную воду. Полученный твердый продукт был высушен и оказался -(5-бром-3-фторпиридин-2-ил}-2-метилпиримидин-5-карбоксамидом (700 мг; 61,4%).
3
4
2
3
2
4
N
N
Шаг 4: Тетракис(трифенилфосфин) палладий (Pd(PPh)) (177 мг; 0,154 ммоль; 0,1 экв.) и NaCO (244 мг; 2,310 ммоль; 1,5 экв.) были добавлены при перемешивании к раствору 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)--циклопропиланилина (400 мг; 1,540 ммоль; 1,0 экв.) и -(5-бром-3-фторпиридин-2-ил)-2-метилпиримидин-5-карбоксамида (478 мг; 1,540 ммоль; 1,0 экв.) в смеси диоксана (20 мл) и воды (5 мл), предварительно дегазированной аргоном в течение 30 минут. Реакционная смесь была нагрета до 80°С и выдержана в течение 5 часов, после чего оставлена для охлаждения до комнатной температуры. Затем реакционная смесь была отфильтрована, и фильтрат выпарен при пониженном давлении. Сырой остаток был растворен в этилацетате и промыт водой и солевым раствором. Органический слой был высушен над NaSO и выпарен при пониженном давлении с получением продукта технической чистоты, который был очищен с помощью препаративной жидкостной хроматографии высокого разрешения (ЖХВР) с получением чистого N-{5-[3-(циклопропиламино)фенил]-3-фторпиридин-2-ил}-2-метилпиримидин-5-карбоксамида (соединение 68) (120 мг; 21,4%).
Количественное определение степени полимеризации тубулина
50
Для количественного определения степени полимеризации тубулина используется нейронный тубулин свиней, а измерения основаны на усилении свечения благодаря внедрению в процессе полимеризации флуоресцентных зондов в микротрубочки. Результатом каждого теста является кривая полимеризации, представляющая три фазы формирования микротрубочек (зарождение, рост и равновесие). Из каждой полученной кривой полимеризации можно найти значение IC (концентрации исследуемого соединения, при которой торможение скорости полимеризации составляет 50%).
2
Методика измерений. Прежде всего были приготовлены растворы всех исследуемых соединений в диметилсульфоксиде (ДМСО). Считыватель планшетов М2 корпорации «Molecular Devices» был настроен на 37°С. Как только внутренняя температура считывателя достигала 37°С, во флюориметр загружался 96-луночный планшет (типа «Corning Costar», номер по каталогу 3686) и выдерживался 30 минут для нагрева до 37°С и стабилизации температуры. Для приготовления исходной культуры с концентрацией тубулина 2,0 мг/мл, в 8 мл буферного раствора для исследования полимеризации (буфер №1, состав: 80 мМ пиперазин-N,N'-бис(2-этансульфоновая кислота) (PIPES) с рН 6,9; 2,0 мМ MgCl, 0,5 мМ этиленгликольтетрауксусная кислота (EGTA), 1,0 мМ гуанозинтрифосфат (ГТФ) и 10 мкМ флуоресцентного зонда) диспергировалось 10 мг свиного тубулина. Исходная культура хранилась на льду. Экспериментальные партии препаратов по 2 культуры объемом 1 мкл в 100% ДМСО в количестве 50 шт. были размещены в лунках 96-луночного планшета при 37°С и оставлены на прогрев в течение 5 минут при температуре 37°С. На время этого прогрева исходная культура тубулина с концентрацией 2,0 мг/мл была разлита в одноразовые пластиковые кюветы и ненадолго оставлена на прогрев при комнатной температуре. Для запуска реакции в каждую лунку с буферным раствором для исследования полимеризации с помощью многоканальной пипетки было введено по 50 мкл тубулина с концентрацией 2,0 мг/мл, и сразу же начаты измерения свечения.
max
max
max
50
Анализ экспериментальных данных. Полученные данные по флуоресценции исследуемых препаратов анализировались следующим образом. Сначала с помощью программы «GraphPad Prism 5.0» путем построения линейной регрессии усредненных значений флуоресценции в каждый момент времени была определена максимальная скорость (V) полимеризации тубулина. Затем величина V для каждого препарата при каждой концентрации была нормирована на максимальную скорость полимеризации в лунках, которые содержали чистый ДМСО (2% конечной концентрации) без исследуемых препаратов. Тем самым результаты были проведены к значениям активности препарата в %, которые выражают отношение значений V для ингибированной и неингибированной реакции. После этого были построены концентрационные кривые активности в виде зависимостей активности от десятичного логарифма концентрации препарата в микромолях. Каждая кривая в той же программе «GraphPad Prism 5.0» описывалась сигмоидальной функцией отклика на дозу с помощью нелинейной регрессии по 4 параметрам, что позволило определить величину IC для каждого препарата.
Результаты приведены в таблице 3 для каждого соединения, указанного в таблицах 1 и 2, в сравнении с двумя известными лекарственными препаратами - винбластином и винкристином, - взятыми в качестве контрольных образцов.
Методика анализа жизнеспособности клеток
2
Клетки были подвергнуты трипсинизации, подсчитаны и высеяны на 384-луночный планшет для культур тканей в количестве 1000 клеток на лунку при объеме среды 25 мл. Инкубация клеток производилась при 37°С в атмосфере 5% CO в течение 24 часов. Исследуемые соединения сначала растворялись в ДМСО, потом разбавлялись питательной средой, и в таком виде вводились в лунки, после чего в течение 72 часов производилась инкубация. Жизнеспособность клеток измерялась с помощью однокомпонентного набора реагентов для люминесцентного анализа аденозинтрифосфата ATPLite (Perkin Elmer) согласно прилагаемой к набору инструкции. Результаты для некоторых соединений представлены в таблице 4.
Использовались следующие линии и среды клеточных культур:
(1) Клетки А2780 культивировались в средах RPMI с 10% эмбриональной бычьей сыворотки (FBS) и 1% антибиотиков. При разведении 1:10 деление клеток происходило обычно каждые 3-5 суток;
(2) Клетки РС3 также культивировались в средах RPMI с 10% FBS и 1% антибиотиков. Деление клеток происходило каждые 3-5 суток при разведении 1:4; (3) Клетки MCF-7 культивировались в средах K-12F с 10% FBS и 1% антибиотиков. Деление клеток происходило каждые 3-5 суток при разведении 1:10.