Влияние полиморфизмов генов АСЕ, PPARA, PPARD и NFATC4 на клинико-функциональные характеристики «Спортивного сердца»

Влияние полиморфизмов генов АСЕ, PPARA, PPARD и NFATC4 на клинико-функциональные характеристики «спортивного сердца».

Е.В. Линде1-2*, И.И. Ахметов2-3, З.Г. Орджоникидзе2, И.В. Астратенкова3, А.Г. Федотова4

1. Российский государственный университет физической культуры, спорта и туризма

2. Московский научно-практический центр спортивной медицины 3. ФГУ «Санкт-Петербургский НИИ физической культуры» 4. Факультет фундаментальной медицины МГУ Москва, Санкт-Петербург, Россия

Ключевые слова: спортивное сердце, гипертрофия миокарда, генетический полиморфизм.

ВВЕДЕНИЕ

Помимо полезных для здоровья физиологических изменений, спортивные нагрузки являются причиной формирования специфической сердечно-сосудистой патологии, приводящей не только к несвоевременному окончанию спортивной карьеры, но и к гибели спортсменов (13,1720). Как показывают зарубежные исследования, показатель смертности от сердечно-сосудистых заболеваний среди спортсменов от 12 до 35 лет в 2,5 раза превышает данный показатель для лиц, не занимающихся спортом (18-19). К числу наиболее частых причин внезапной сердечной смерти (ВСС) среди спортсменов большинство зарубежных авторов относят гипертрофическую кардиомиопатию (60%), аномалии строения коронарных артерий (25%) и миокардиты (10%) (19-20). Своевременная диагностика этих патологических состояний, как правило, затруднена из-за недостаточной изученности вопросов «нормы» и «патологии» в спорте (17-19). Известно, что сердце большинства высококвалифицированных спортсменов имеет выраженные структурно-функциональные особенности, связанные с видом спорта, полом, и, возможно, генетическими факторами (4-7,16). Степень физиологических изменений «спортивного сердца» может быть столь существенной, что ее приходится дифференцировать с патологическими структурными изменениями при кардиомиопати-ях (10,13,17-19).

В настоящее время для изучения границ индивидуальной адаптации к физическим нагрузкам, помимо клинико-функциональных методов, используются современные молекулярно-

* Адрес для переписки:

Линде Е.В.

105122, Москва, Сиреневый бульвар, 4 Российский государственный университет физической культуры, спорта и туризма. Тел. (495) 166 76 81 Моб. 8 916 319 27 96 e-mail: elena.linde@gmail.ru Статья получена 2 апреля 2009 г.

Принята в печать 24 апреля 2009 г.

генетические технологии. Спортивными генетиками уже определено более 130 наследственных детерминант успешности в проявлении целого ряда физических качеств, комбинации которых дают возможность индивидуализировать физические нагрузки в большинстве видов спорта (8). С другой стороны, отмечена ассоциация некоторых из «спортивных» генетических полиморфизмов (АСЕ, PPARA, PPARD и NFATC4) с рядом заболеваний, таких, как гипертоническая и ишемическая болезнь сердца, аритмии, сахарный диабет 2-го типа и ожирение (1,2,7,14). Возможно, специфические комбинации этих генетических факторов не только влияют на рост спортивных показателей, но и под воздействием спортивных перегрузок способствуют патологической трансформации «спортивного сердца».

Среди наследственных факторов, связанных с физической активностью и, возможно играющих роль в физиологической и патологической трансформации спортивного сердца наибольший интерес, с нашей точки зрения, представляют полиморфизмы генов ангиотензин-превращающаго фермента (АСЕ), транскрипционные факторы из семейства ядерных рецепторов, активируемых пролифераторами пероксисом (РРАЯа^) и ядерные факторы активированных Т - лимфоцитов (NFATC4). В таблице 1 дана краткая характеристика спектра функциональной активности выше названных генов.

Таблица 1. Спектр функциональной активности полиморфизмов генов (G/C) PPARA, (T/C) PPARD, (G/A) NFATC4 и (I/D)ACE.

Ген Кодируемый белок Функции гена Классификация полиморфизмов

PPARA PPARa Регулирует активность генов, отвечающих за обмен углеводов и жиров в миокарде is 4253778 G

PPARD PPAR5 Регулирует активность генов, отвечающих за обмен холестерина, окисление жирных кислот rs 2016520

NFATC4 Транскрип-ционный фактор NFAT Регулирует экспрессию множества генов, в т.ч. генов цитокинов (ФНО-а, 1 1,4,5) is 2229309

ACE Ангиотензин- превращающий фермент Катализирует превращение ангиотензина-1 в ангиотензин-11, регулирующих сосудистый тонус rs 4340

Таким образом, целью нашего многоэтапного исследования было изучение влияния наследственных факторов, связанных с физической активностью (полиморфизмов генов АСЕ, PPARA, PPARD и NFATC4) на морфо-функциональные характеристики сердечно-сосудистой системы высококвалифицированных спортсменов.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В исследовании приняли участие 68 спортсменов (37 мужчин и 31 женщина), в возрасте от 20 до 25 лет, специализирующихся в академической гребле (n=48) и конькобежном многоборье (n=20). Все спортсмены являлись членами или ближайшим резервом Олимпийских Сборных команд России по академической гребле и конькобежному многоборью и имели высокие спортивные разряды: МС (n=56), МСМК (n=7), ЗМС (n=5). Контрольная группа для сравнения результатов генетического тестирования состояла из 1073 человек (без стажа занятий спортом), жителей Санкт-Петербурга, Москвы и Набережных Челнов (женщины 18±0.1 лет, n=585, мужчины 18.6±1.1 лет, n=488).

Электрокардиографическое (ЭКГ) исследование в покое проводилось с использованием цифрового электрокардиографа «Альтон» (Россия) по общепринятой методике, включающей анализ 12 стандартных отведений. Эхокардиографическая (Эхо-кг) оценка морфо-функциональных характеристик миокарда спортсменов проводилась на ультразвуковом сканере Aloka-3500 фазированным датчиком с частотой импульсации 3.5 МГц. Миокард, клапаны и подклапанные структуры изучали в M- и B- режимах. Основные измерения проводились в М-режиме и В-режимах. Определяли толщину межжелудочковой перегородки в диастолу, толщину задней стенки ЛЖ в диастолу, конечно-диастолический размер ЛЖ, конечно-систолический размер ЛЖ, конечно-диастолический объем ЛЖ, конечносистолический объем ЛЖ, массу миокарда ЛЖ (ММЛЖ, г) и индекс ММЛЖ (ИММЛЖ, г/м2).

Определение максимального потребления кислорода у гребцов в тесте с нарастающей нагрузкой производили на механическом гребном эргометре PM 3 (Concept II, США). Определение максимального потребления кислорода (МПК, л/ мин либо мл/мин/кг) у конькобежцев в тесте с нарастающей нагрузкой производили на велоэргометре. Во время теста постоянно регистрировали показатели газообмена и частоту сердечных сокращений (ЧСС, уд/мин) (газоанализатор MetaMax 3B, Cortex, Германия).

Вь/делениеДНК:длямолекупярно-генетического анализа использовали образцы ДНК испытуемых, выделенных сорбентным методом, либо методом щелочной экстракции в зависимости от способа забора биологического материала (1).

Генотипирование: Полиморфизмы генов ACE, NFATC4, PPARA и PPARD определяли с помощью полимеразной цепной реакцией и последующего

рестриктного анализа по методикам, описанным ранее (1,2,4,7).

Статистическая обработка данных была выполнена с применением компьютерной программы «GraphPad InStat». Определяли: средние значения (М), стандартную ошибку (±SEM) и среднее квадратическое отклонение ^). Значимость различий в частоте аллелей между сравниваемыми выборками определяли с использованием критерия хи-квадрат. Сравнение групп по количественному признаку (эхокардиографические и физиологические показатели) проводили с помощью непарного теста. Различия считались статистически значимыми при р<0.05.

В статье использовали следующие сокращения: (см) - толщина межжелудочковой пере-

городки в диастолу; LVIDd (см) - внутренний диаметр левого желудочка (ЛЖ) в диастолу; LVPWd (см) - толщина задней стенки ЛЖ; LVIDs (см) -внутренний диаметр ЛЖ в систолу; VO2/кг - отношение максимального потребления кислорода к весу спортсмена.

РЕЗУЛЬТАТЫ ФУНКЦИОНАЛЬНОГО ОБСЛЕДОВАНИЯ

Нормальные ЭКГ имели 48 % обследуемых спортсменов; незначительные изменения в виде миграций СВВД, предсердного ритма, и единичных предсердных экстрасистол выявлены у 42% . ЭКГ-признаки гипертрофии левого желудочка имели 5 (7%) спортсменов, ЭКГ -феномен Вольфа-Паркинсона-Уайта (WPW) был выявлен у 3 (3%) обследуемых. При эхокардиографическом обследовании 17 (25%) спортсменов (5 мужчин и 12 женщин) имели толщину задней стенки левого желудочка (ЗСЛЖ) и межжелудочковой перегородки (МЖП) до 12,0 мм и КДД от 45 до 55.0 мм., что, согласно рекомендациям Магоп с соавт. (13,17-18), можно расценивать как вариант «физиологического спортивного сердца»; 51 (75%) спортсмен (31 мужчина и 20 женщин) имели гипертрофию ЗСЛЖ и МЖП от 12 до 17 мм и КДД от 41 до 58 мм.

Основное внимание в нашем исследовании уделялось изучению функциональных характеристик физиологического и патологического спортивного сердца. Как было сказано выше, главной особенностью спортивного сердца является наличие физиологической гипертрофии миокарда, которая, по мнению ведущих спортивных кардиологов не должна превышать 12 мм (17-18). Другой не менее важной характеристикой физиологического спортивного сердца является незначительное увеличение КДД левого желудочка (до 55 мм), но не превышающее критического значения, равного 60 мм (18). В нашем исследовании физиологическое (до 12 мм) увеличение толщины ЗСЛЖ было обнаружено лишь у 25% спортсменов. 75% имели увеличение ЗСЛЖ от 12 до 17 мм. Ни у одного из обследуемых спортсменов мы не обнаружили увеличение КДД, превышаю-

Таблица 2. Характеристика подгрупп сравнения по виду спорта, квалификации, возрасту и данным антропометрии.

Подгруппы сравнения Количество(п) Вид спорта Квалификация Возраст (года) M±sем Рост (см) M±sем Вес (кг) M±sем

Спортсменки с ЗСЛЖ более 12 мм 20 4 коньки + 16 гребля 2 КМС + 16 МС + 2 МСМК 20,8± 2,0 177,2±2,3 71,7±1,0

Спортсменки с ЗСЛЖ менее 12 мм 12 5 коньки + 7 гребля 2 КМС +10 МС 18,8± 2,2 175,2±1,5 69,2±2,2

Спортсмены с ЗСЛЖ более 12 мм 31 10 коньки + 21 гребля 5 ЗМС + 5 МСМК+20 МС+1 КМС 21,8± 0,8 189,5±1,2 86,6±1,1

Спортсмены с ЗСЛЖ менее 12 мм 5 2 коньки+3 гребля 5 МС 19,8± 2,1 185,2±2,5 85,3±2,1

Спортсмены с инверсией Т 5 1 коньки+4 гребля 1МСМК+4ЗМС 22,3± 0,2 185,8±2,3 85,7± ,5

Таблица 3. Результаты эхокардиографического и эргоспирометрического обследования спортсменов 5 подгрупп.

Подгруппы сравнения IVSD (см) M±sем LVIDd (см) M±sем LVPWd (см) M±sем LVIDs (см) M±sем Vo2/^ (мл/мин) M±sем

Спортсменки с ЗСЛЖ более 12 мм 1,13±0,01 4,56±0,02 1,32±0,03 2,98±0,01 45,8±3,2

Спортсменки с ЗСЛЖ менее 12 мм 1,07±0,04 4,71±0,01 1,01±0,01 3,04±0,02 48,2±2,2

Спортсмены с ЗСЛЖ более 12 мм 1,41±0,03 5,02±0,03 1,44±0,02 3,42±0,01 59,5±2,3

Спортсмены с ЗСЛЖ менее 12 мм 1,24±0,01 4,84±0,01 1,10±0,01 3,20±0,02 57,4±2,4

Спортсмены с инверсией Т 1,40±0,02 5,03±0,01 1,43±0,03 3,30±0,03 60,0±3,2

Таблица 4. Сравнение распределения частот аллелей генов ACE, PPARA, PPARD и NFATC4 у женщин с гипертрофией миокарда более 12 мм, без нее и в контрольной группе.

ACE частота аллеля

Спортсменки с ЗСЛЖ более 12 мм I 72,5* G 87,5 T 82,5 G 45

D 27,5* C 12,5 C 17,5 A 55

Спортсменки с ЗСЛЖ менее 12 мм I 37,5 * G 83,3 T 79,2 G 45,8

D 62,5* C 16,7 C 20,8 A 54,2

Контроль I 48,5 G 83,2 T 80,7 G 43,6

D 51,5 C 16,8 C 10,3 A 56,4

* - различия достоверны между подгруппами и по сравнению с контролем

щего критический уровень, равный 60 мм, а также явлений миокардиальной дисфункции.

При сравнении результатов электро- и эхокардиографических исследований мы обратили внимание на то, что при электрокардиографическом анализе признаки гипертрофии правого и левого желудочка были выявлены лишь у 5 спортсменов, что вступает в противоречие с результатами эхокардиографии, подтвердившей наличие значительного (более 12,0 мм) увеличения толщины ЗСЛЖ и МЖП у 51 спортсмена. В нашем случае подгруппа с электрокардиографическими признаками гипертрофии миокарда левого желудочка состояла исключительно из мужчин, имеющих высокий спортивный разряд (3-МСМК и 2-ЗМС) и входящих в состав сборных России по гребле (4) и конькобежному спорту (1).

Таким образом, в процессе функционального обследования нами были выявлены 5 групп спортсменов: 2 подгруппы (мужчины и женщины) с ЗСЛЖ до 12 мм, 2 подгруппы (мужчины и женщины) с гипертрофией ЗСЛЖ более 12 мм и

1 подгруппа (мужчины) с ЭКГ-признаками гипертрофии ЗСЛЖ. Характеристика выше названных подгрупп представлена в таблице 2.

1.Результаты генетического исследования в подгруппе женщин-спортсменок (n=32).

На первом этапе был проведен статистический анализ распределения аллелей выше названных генов в подгруппе спортсменок с толщиной ЗСЛЖ менее- и более 12 мм. В таблице 4 представлено сравнение % содержания аллелей 4 изучаемых генов у женщин-спортсменок с гипертрофией ЗСЛЖ более 12 мм, без нее и в контрольной группе (таблица 4).

Согласно представленным данным распределение аллелей генов АСЕ, РРАR а-d, NFATC4 в подгруппах у женщин было следующим. Было получено достоверное различие в распределении аллеля I (ACE), как между подгруппами, так и по сравнению с контролем, причем в подгруппе «с ЗСЛЖ более 12 мм» были получены достоверно более высокий процент содержания, а в

подгруппе «с ЗСЛЖ менее 12 мм» - достоверное снижение данного аллеля по сравнению с контрольной группой.

Разница в распределении аллелей генов PPARA, PPARD и NFATC4 достоверных различий не имела.

2. Результаты генетического исследования в подгруппе мужчин-спортсменов (п=36).

На втором этапе был проведен статистический анализ распределения аллелей выше названных генов в подгруппе спортсменов с толщиной ЗСЛЖ менее- и более 12 мм. В таблице 5 представлено сравнение % содержания аллелей 4 изучаемых генов у мужчин-спортсменов с гипертрофией ЗСЛЖ более 12 мм, без нее и в контрольной группе.

В группе мужчин-спортсменов, также было получено достоверно более высокое % содержание аллеля I (АСЕ) у спортсменов с гипертрофией (ЗСЛЖ более 12 мм), и достоверно более низкий его % в подгруппе спортсменов «с ЗСЛЖ менее 12 мм». Также нами были обнаружено достоверное более высокое % содержание аллеля А (NFATC4) в подгруппе с ЗСЛЖ более 12 мм как по сравнению с группой мужчин без гипертрофии, так и по сравнению с контрольной группой. Разницы в распределении % содержания аллелей генов PPARA и PPARD в 2 сравниваемых подгруппах достоверных различий не имела

3. Результаты генетического исследования в 2 подгруппах мужчин-спортсменов с гипертрофией более 12 мм (п=31): спортсменов с «практически нормальной ЭКГ» (п=26) и) спортсменов, имеющих признаки гипертрофии миокарда (п=5).

Большой интерес для практической медицины представляет изучение факторов, приводящих к инверсии конечной части комплекса QRST («дистрофии миокарда физического перенапряжения» по Дембо). В нашем случае подгруппа с электрокардиографическими признаками гипертрофии миокарда состояла исключительно из мужчин, имеющих высокий спортивный разряд (3-МСМК и 2-ЗМС) и входящих в состав сборных России по гребле (4) и конькобежному спорту (1).

В 3-ей части нашего исследования мы провели сравнительный морфо-генетический анализ 2 групп высококвалифицированных спортсменов-мужчин: с инверсией зубца Т и без нее. Данные

о видах спорта, квалификации и росто/весовых показателях представителей этих 2 подгрупп, а также результаты комплексного обследования представлены в таблицах 6-8.

Согласно представленным в таблицах 6 и 7 данным, две подгруппы сравнения были идентичны по возрастным, росто/весовым и морфофункциональным характеристикам. По результатам эхокардиографии - все спортсмены имели симметричную гипертрофию миокарда, толщина

ЗСЛЖ у них превышала границы физиологической гипертрофии (12 мм). Результаты генетического скрининга этих 2 подгрупп представлены в таблице 8.

При сравнении процентного распределения генетическихполиморфизмов в двухвыше названных подгруппах нами было выявлено достоверно более высокое процентное содержание аллеля А (NFATC4) в подгруппе с инверсией зубца Т как по сравнению с подгруппой без инверсии, так и с контролем (рис 2). Также нами была получена тенденция (0,07 < р < 0,08 ) к более высокому проценту содержанию аллеля I (ACE) в подгруппе с инверсией зубца Т по сравнению с подгруппой без инверсии Т. Процентное содержание аллеля D в подгруппе с инверсией зубца Т было ниже, чем в подгруппе без инверсии. Распределение аллелей генов PPARA и PPARD в подгруппах достоверных различий не имело.

Результаты корреляционного анализа. Проведенный в процессе исследования корреляционный анализ позволил выявить статистически значимую (r=0,62) положительную взаимосвязь % содержания аллеля I (ACE) с величиной конечно-диастолического диаметра полости левого желудочка (LVIDd), а аллеля А (NFATC4) - с толщиной миокарда левого желудочка в диастолу (LVPWd) (r=0,65).

ОБСУЖДЕНИЕ

Анализ полученных результатов выявил у высококвалифицированных спортсменов достоверные различия в распределении двух из четырех исследуемых полиморфизмов: I/D полиморфизма гена АСЕ и G/A полиморфизма гена NFATC4. Как у женщин, так и у мужчин % содержание аллеля I (ACE) было более высоким в подгруппе с гипертрофией миокарда левого желудочка более 12 мм. Анализ распределения G/A полиморфизмов гена NFATC4 выявил достоверно более высокий % содержания аллеля А у мужчин в подгруппе с гипертрофией по сравнению с подгруппой без гипертрофии миокарда и с контролем. Эта ситуация подтверждает мнение ряда авторов об особой роли выше названных генов в трансформации сердечно- сосудистой системы под влиянием функционального стресса (4-6,11,14,15). Известно, что гипертрофия миокарда характеризуется существенным изменением генетической экспрессии в кардиомиоци-тах (12, 14) Как показывают исследования, функциональный стресс потенцирует экспрессию многих генетических программ, среди которых наиболее важное значение имеют гены ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и гены кальцинеуринового сигнального пути. Существует мнение, что в генезе как физиологического, так и патологического изменения миокарда у спортсменов важную роль играет перестройка гормональной регуляции по

Таблица 5. Сравнение распределения частот аллелей генов ACE, PPARA, PPARD и NFATC4 у мужчин с гипертрофией миокарда более 12 мм, с признаками ассиметричной гипертрофии на ЭКГ, без нее и в контрольной группе.

ACE частота аллеля

Спортсмены с ЗСЛЖ более 12 мм I 59,6* G 88,5 T 92,3 G 34,6*

D 40,4* C 11,5 C 7,7 A 65,4*

Спортсмены с ЗСЛЖ менее 12 мм I 30* G 90 T 90 G 40*

D 70* C 10 C 10 A 60*

Контроль I 48,5 G 83,2 T 89,7 G 43,6

D 51,5 C 16,8 C 10,3 A 56,4

* - различия достоверны между подгруппами и по сравнению с контролем

Таблица 6. Основные данные о квалификации, видах спорта, возрасте и антропометрических особенностях подгрупп сравнения (*).

Подгруппы сравнения Количество(п) Вид спорта Квалификация Возраст (года) M±sем Рост (см) M±sем Вес (кг) M±sем

Спортсмены без инверсии зубца Т 26 9 коньки+ 17 гребля 1 ЗМС+ 4 МСМК+21 МС 21,8± 0,8 189,5±1,2 86,6±1,1

Спортсмены с инверсией Т 5 1 коньки+ 4 гребля 1 МСМК+4ЗМС 22,3± 0,2 185,8±2,3 85,7± ,5

* - различия между подгруппами недостоверны

Таблица 7. Основные эхокардиографические и эргоспирометрические характеристики подгрупп сравнения (*).

Подгруппы сравнения IVSD^) M±sем LVIDdM M±sем LVPWd^) M±sем LVIDs^) M±sем MПК/кг (мл/мин/кг) M±sем

Спортсмены без инверсии зубца Т 26 9 коньки+ 17 гребля 1 ЗМС+ 4 МСМК + 21 МС 21,8± 0,8 189,5±1,2

Спортсмены с инверсией Т 5 1 коньки+ 4 гребля 1 МСМК+4ЗМС 22,3± 0,2 185,8±2,3

* - различия между подгруппами недостоверны

Таблица 8. Сравнение распределения частот аллелей генов ACE, PPARA, PPARD и NFATC4 у мужчин с инверсией зубца Т на ЭКГ (n=5) и без нее(п=26).

ACE частота аллеля

Спортсмены без инверсии зубца Т I 59,6** G 88,5 T 92,3 G 34,6*

D 40,4** C 11,5 C 7,7 A 65,4*

группа с инверсией Т I 66,7** G 91,6 T 100 G 25*

D 33,3** C 8,4 C 0 A 75*

Контроль I 48,5 G 83,2 T 89,7 G 43,6

D 51,5 C 16,8 C 10,3 A 56,4

* - различия достоверны между подгруппами и по сравнению с контролем (р<0,05) ** - различия между подгруппами достоверны на уровне 0,07 < р < 0,08

типу стресс-реакции с повышением активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) (11). Развивающийся при этом гемоди-намический стресс, вызванный гиперактивацией РААС, способствует пролиферации соединительнотканных элементов миокарда (коллагена I типа) с последующим снижением его эластичности (21), приводящие к неэффективной гипертрофии и патологической дилатации «спортивного сердца» со снижением его функциональной активности. Полученная в исследовании корреляция % содержания I аллеля гена АСЕ с конечно-

диастолическим диаметром полости левого желудочка подтверждает данные о возможном влиянии гена АСЕ на процессы стрессиндуци-рованного изменения миокарда, в том числе и у спортсменов.

С другой стороны, выявленные нами более высокое % содержание А аллеля гена NFATC4 у спортсменов с гипертрофией миокарда ЗСЛЖ более 12 мм, а также статистически достоверная его корреляция с толщиной ЗСЛЖ позволяет предположить участие А (NFATC4) в развитии гипертрофии миокарда левого желудочка у спор-

тсменов. Наши результаты согласуются с мнением современных исследователей о том, что специфическая активация кальцинеурина и его нисходящего эффектора NFATC4 является достаточным фактором для индукции развития гипертрофического ответа у млекопитающих (2,14). К генам-мишеням транскрипционных факторов семейства NFAT относят гены интерлейкинов-1, -4, -5 (IL1, IL4, IL5; иммунный ответ), фактор некроза опухоли альфа (TNF иммунный ответ), ген атриального и мозгового натрийуретических факторов (ANF, BNF; гипертрофический ответ миокарда), ген инсулиноподобного фактора роста

1 (IGF1; рост и регенерация скелетных мышц) и другие (2-14). Как показано в исследованиях Molkentin с соавт.(13) в ответ на действие факторов роста кардиомиоциты увеличивают уровень цитоплазматического Ca2+, активирующего кальцинеурин / кальмодулинзависимую протеиновую фосфатазу - кальцинеурин. Он в свою очередь активирует цитоплазматический фактор NFATC4, который путем его транслокации в ядро приводит к активации транскрипции различных стуктурных и регуляторных генов, в том числе и генов цитокинов ФНО-а и IL-1, 4, 5. Выявленная ранее взаимосвязь гена NFATC4 с физической активностью (2), а также полученные в исследовании достоверно более высокое содержание А аллеля NFATC4 у высококвалифицированных спортсменов с гипертрофией миокарда более 12 мм и корреляция этого аллеля с толщиной ЗСЛЖ подтверждает данное предположение.

Особое внимание в нашей работе было уделено анализу причин появления выраженных ЭКГ-изменений у 5 высококвалифицированных спортсменов с подтвержденной симметричной гипертрофией миокарда. В процессе интерпретации результатов исследования мы учитывали мнение ведущих зарубежных кардиологов, считающих, что физиологическими изменениями у спортсменов является только умеренная симметричная гипертрофия как правого, так и левого отделов сердца (18). Наличие электрокардиографических признаков гипертрофии миокарда у спортсменов при отсутствии у них эхокардиографически подтвержденной ассиметричной гипертрофии свидетельствует о доморфологическом вовлечении в процесс либо правого, либо левого отделов сердца и может являться предиктором формирования «патологического спортивного сердца» (16-18).Сравнение антропометрических показателей и структурно-функциональных характеристик сердечно-сосудистой системы этих спортсменов с аналогичными данными спортсменов с гипертрофией миокарда, но без ЭКГ-изменений, достоверных различий между подгруппами не выявило. Однако, при анализе распределения генотипов был получен достоверно более высокий % содержания в этой подгруппе аллеля А (NFATC4). Учитывая влияние А (NFATC4) на величину гипертрофического ответа у лабораторных

животных (13), а также полученные ранее данные об участии продукта экспрессии данного гена (ФНО-а) в развитии иммунорегуляторной дисфункции у юных спортсменов со сниженными функциональными возможностями кислород-транспортной системы (3-4,22) можно предположить, что носительство аллеля А (NFATC4) является неблагоприятным фактором для спортсменов, т.к., возможная его активация под действием спортивных перегрузок и гипоксического стресса экспрессирует факторы, участвующие в процессе патологической стрессиндуцированной трансформации «спортивного сердца».

ВЫВОДЫ

1. Получены достоверные различия в распределении I/D полиморфизма гена АСЕ и G/A полиморфизма гена NFATC4 в подгруппах спортсменов с гипертрофией миокарда и без нее. В подгруппах с гипертрофией миокарда было получено достоверно более высокое % содержание аллеля I

2. Получены корреляции аллеля I(ACE) с конечнодиастолическим диаметром полости левого желудочка у спортсменов (r=0,62) и аллеля А (NFATC4) с толщиной задней стенки левого желудочка в диастоле (r=0,65), что указывает на участие этих генов в формировании специфических особенностей «спортивного сердца».

3. Более высокое процентное содержание аллеля А (NFATC4) и I(ACE) было получено у спортсменов с гипертрофией миокарда ЗСЛЖ более 12 мм и инверсией зубца Т, что свидетельствует о возможном участии данных аллелей в стрес-синдуцированном изменении электрогенеза сердечной мышцы у спортсменов под влиянием спортивных перегрузок.

Список литературы

1. Ахметов И.И., Астратенкова И.В., Рогозкин В.А. Ассоциация полиморфизма гена PPARD с физической деятельностью человека. Молекулярная биология, 2007, 41, 5, 852-857.

2. Ахметов И.И., Попов Д.В., Шихова Ю.В., и др. Полиморфизм гена ЫРАТС4 и аэробная выносливость у спортсменов. Технологии живых систем, 2009, 2.

3. Дегтярёва Е. А., Линде Е.В., Иде Хасан и др. Подходы к прогнозированию стрессорной кардиомиопатии у юных спортсменов олимпийского резерва и обоснование методов протекции. Международный медицинский журнал: М 2002, 6, 521-526.

4. ЛиндеЕ.В. Провоспалительныецитокиныи особенности максимальных тредмил-тестов у юных спортсменов, тренирующих выносливость. Дис. ... кандидата мед.наук. М., 2004, 17 с.

5. Линде Е.В., Астратенкова И.В., Ахметов И.И., Простова А.Б. Морфо-функциональное ремоделирование миокарда спортсменов и генетический полиморфизм. Медико-

биологические технологии повышения работоспособности в условиях напряженных физических нагрузок. Сб. научных трудов. 2006, Вып. 2, 23-38.

6. Линде Е.В., Ахметов И.И., Астратенкова И.В., и др. «Спортивное сердце» и генетический полиморфизм. Физкультура в профилактике, лечении и реабилитации, 2006, 4(19), 18-25.

7. Линде Е.В., Ахметов И.И., Астратенкова И.В., Федотова А.Г. Роль наследственных факторов в гипертрофии миокарда левого желудочка у высококвалифицированных спортсменов. Международный журнал интервенционной кардиоангиологии, 2007, 13, 49-54.

8. Ahmetov I.I., Mozhayskaya I.A., Flavell D.M., et al. PPAR gene variation and physical performance in Russian athletes. Eur. J. Appl. Physiol., 2006, 97(1), 103-108.

9. Ahmetov I.I., Rogozkin V.A. Genes, athlete status and training - An overview. In: Genetics and Sports, edited by Collins M. Basel, Karger, 2009.

10. Futterman L.G., Myerburg R. Sudden death in athletes: an update. Sports Med., 1998, 26(5), 335.

11. Heine H. Grundheit - Krankcheit. Stress. Biol. Med., 1997, 26(5), 503-511.

12. Jamshidi Y, Montgomery H.E., Hense H-W., et al. Peroxisome proliferator-activated receptor gene regulates left ventricular growth in response to exercise and hypertension. Circulation, 2002, 105, 950-955.

13. Maron B.J., Bonow R.O., Salberg L., et al. The first patient clinically diagnosed with hypertrophic cardiomyopathy. Am. J. Cardiol., 2008, 102(10), 1418-20.

14. Molkentin J.D., Lu J.R., Antos C.L., et al. A calcineurin-dependent transcriptional pathway for cardiac hypertrophy. Cell, 1998, 93, 215-228.

15. Molkentin J.D. Calcineurin and beyond: cardiac hypertrophic signaling. Circ. Res., 2000, 87, 731-738.

16. Montgomery H., Clarkson P., Dollery C.M., et al. Association of angiotensin-converting enzyme gene I/D polymorphism with change in left ventricular mass in response to physical training. Circulation, 1997, 96, 741-747.

17. Pelliccia A., Maron B. et al. Remodeling of left ventricular hypertrophy in elite athletes after long-term deconditioning. Circulation, 2005, 105, 944-949.

18. Pellicia A., Maron B. Athletes heart electrocardiogram mimicking hypertrophic cardiomyopathy. Curr. Cardiol. Rep., 2001, 3(2), 147-51.

19. Priori S.G., Aliot E., Blomstrom-Lindqvist L. et al. Task force on sudden cardiac death of the European Society of Cardiology. Eur. Heart J., 2001, 22, 1374-1450.

20. Sharp N.C., Koutedakis Y Sport and the overtraining syndrome: Immunological aspect. Br. Med. Bull., 1992, 48(3), 518-33.

21. Wei S., Chow L.T., Shum I.O. et al. Left and right ventricular collagen type I/III ratios and remodeling postmyocardial infarction. J. Card. Fail., 1999, 5, 117-26.

22. Zaichuk TA., Shroff E.H., Emmanuel R., et al. Nuclear factor of activated T cells balances angiogenesis activation and inhibition. J. Exp. Med., 2004, 199, 1513-1522.