Курение как провоцирующий фактор в развитии диабетической ангиопатии нижних конечностей у мужчин с генотипом 677TT гена метилентетрагидрофолатредуктазы

repair following extensive tumor resection. Chirurg. 1999; 70 (5): 566—70.

26. Martini N., Huvos A.G., Burt M.E. et al. Predictors of survival in malignant tumors of the sternum. Thorac. Cardiovasc. Surg. 1996; 111 (1): 96—105.

27. Urban J.A. Radical excision of chest wall for mammary cancer. Cancer. 1959; 4 (6): 1263—85.

28. Williams R., White H. The greater omentum: its applicability to cancer surgery and cancer therapy. Curr. Probl. Surg. 1986; 23 (11): 789—865.

REFERENCES

1. Vishnevskiy A.A., Rudakov S.S., Niganov N.O. Surgery of the chest wall. Moscow, 2005.

2. Adamyan A.A. Atlas of plastic surgery on the chest wall by implants. Moscow: Mir iskusstva; 1994.

3. Papulov V.G. Plasty of defects of the chest wall: Diss. Omsk., 1983.

4. Tarasov V.A., Kichemasov S.N., Mukov M.B. Muscle plastic in cancer patients 4th clinical group. In: Sat. work. Sci. Conf. «Actual problems of operative surgery, surgical anatomy and pathophysiology". St. Petersburg; 1999: 55—6.

5. Tarasov V.A., Filatov S.V., Sharov Yu.K. et al. The substitution of extensive soft tissue defect after resection of the sternum for tumour. Vestnik khirurgii. 2000; 133

6. Tarasov V.A., Larin I.A., Sharov Yu.K., Bogdanovich A.S., Litvinov A.Yu. Restoration of frame-based structures of the thorax with extensive resection of the ribs and sternum with the use of titanium structures. Voprosy onkologii. 2010; 56

7. Trapeznikov N.N., Tsurkan A.M. Savings and savings — reduction surgery for bone tumors. Kishinev; 1989.

8. Galli A., Raposio E., Santi P. Reconstruction of fullthickness defects of the thoracic wall by myocutaneous flap transfer: latissimus dorsi compared with transverse rectus abdominis. Scand. J. Plast. Reconstr. Surg. Hand. Surg. 1995; 29 (1): 39—43.

9. Granone P., Margaritora S., Marra A. et al. Myocutaneous flap in chest wall reconstruction. In: International Congress of Thorax surgery. Athens; 1997: 533—40.

10. Pujol H. The utilisation of the greater omentum in cancerology. From the study of 297 cases. A work of the group of surgeons from the French Centers of the Fight against Cancer (author's transl). Chirurgie. 1981; 107 (4): 292—8.

11. Suzuki T., Suzuki S., Kitami A., Hori G., Sumiya N. Reconstruction of chest wall after full-thickness resection. Two case reports. Scand. J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 1995; 29 (3): 145—7.

12. Tarasov V.A., Sharov Yu.K., Pobegalov E.S., L'vov I.V., Zhidkov I.P., Blyum M.B. Radical removal of malignant tumors of the anterior

mediastinum with resection and replacement of Vena cava and both brachiocephalic veins. 2084 meeting of the Pirogov surgical society 24 January 1996. Vestnik khirurgii. 1997; 3: 112.

13. Capanna R., Manfrini M., Briccoli A. et al. Latissimus dorsi pedicled flap applications in shoulder and chest wall reconstruction after extracompartimental sarcoma resections. Tumori. 1995; 81 (1): 56—62.

14. Chapelier A., Macchiarini P., Rietjens M. et al. Chest wall reconstruction following resection of large primary malignant tumors. Eur. J. Cardiothorac. Surg. 1994; 8 (7): 351—6.

15. Incarbone M., Nava M., Lequaglie C., Ravasi G., Pastorino U. Sternal resection for primary or secondary tumors. J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 1997; 114 (1): 93—9.

16. Morrow A.G. The use of tantalum gauze in the closure of full-thickness defects in chest wall. Am. J. Surg. 1959; 78 (1): 131—7.

17. Usher F.C., Gonnon J.P. Marlex Mesh; a new plastic for replacing tissue defects. Arch. Surg. 1959; 78 (1): 131—7.

18. Wening J.V., Thoma G., Emmermann A., Zornig C. Repair of infected defects of the chest wall by transposition of greater omentum. Br. J. Clin. Pract. 1990; 44 (8): 311—3.

19. Yokote K., Osada H. Indication and method of chest wall reconstruction. Kyobu Geka. 1996; 49 (1): 38—41.

20. Vishnevskiy A.A., Oganesyan A.K., Golovteev V.V. et al. Surgical treatment of chronic osteomyelitis of the sternum. Grudnaya i serdechno-sosudistaya khirurgiya. 1989

21. Chaklin V.D. Tumors of bones andjoints. Moscow: Meditsina; 1974.

22. Chissov V.I., Trakhtenberg A.Kh., Mamontova A.S. Thoracic oncologic surgery. Moscow: MNIOI im. P.A. Gertsena; 1994.

23. Anderson B.O., Burt M.E. Chest wall neoplasms and their management. Ann. Thorac. Surg. 1994; 58 (6): 1774—81.

24. Arnold P.G., Pairolero P.C. Chest wall reconstruction. Experience with 100 consecutive patiens. Ann. Surg. 1984; 199 (6): 725—32.

25. Maiwald G., Miller C., First H., Arbogast S., Baumeister R.G. Use of pedicled greater omentum-plasty as thoraco-abdominal defect repair following extensive tumor resection. Chirurg. 1999; 70 (5): 566—70.

26. Martini N., Huvos A.G., Burt M.E. et al. Predictors of survival in malignant tumors of the sternum. Thorac. Cardiovasc. Surg. 1996; 111 (1): 96—105.

27. Urban J.A. Radical excision of chest wall for mammary cancer. Cancer. 1959; 4 (6): 1263—85.

28. Williams R., White H. The greater omentum: its applicability to cancer surgery and cancer therapy. Curr. Probl. Surg. 1986; 23 (11): 789—865.

Поступила (received) 09.12.14

© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2015

УДК 616.151.511-031: 611.98]-06: 616.379-008.64]-02:613.84-055.1

КУРЕНИЕ КАК ПРОВОЦИРУЮЩИЙ ФАКТОР В РАЗВИТИИ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ АНГИОПАТИИ НИЖНИХ КОНЕЧНОСТЕЙ У МУЖЧИН С ГЕНОТИПОМ 677TT ГЕНА МЕТИЛЕНТЕТРАГИДРОФОЛАТРЕДУКТАЗЫ

Васильева Ю.И., Бушуева О.Ю., Жабин С.Н., Иванов С.В., Полоников А.В.

ГБОУ ВПО «Курский государственный медицинский университет» Минздрава России, 305041, г. Курск

Для корреспонденции: Полоников Алексей Валерьевич — доктор мед. наук, проф. каф. биологии, медицинской генетики и экологии; e-mail: polonikov@rambler.ru

Повышенное тромбообразование при сахарном диабете (СД) связано с генетически детерминированными нарушениями в системе гемокоагуляции, аналогичными тем, которые обнаруживаются при наследственной тромбофилии. Целью работы являлось изучение связи функционально значимого полиморфизма С677Т (^1801133) гена метиленте-трагидрофолатредуктазы (MTHFR) с развитием диабетической ангиопатии нижних конечностей (ДАНК) у больных СД. Материалом для исследования послужила выборка неродственных представителей русской национальности, проживающих в Центральной России (преимущественно Курской области), включающая 434 человека: 50 больных с ДАНК и 384 здоровых добровольца. У всех обследуемых проводили генотипирование полиморфизма С677Т гена MTHFR методом полимеразной цепной реакции в режиме «реального времени» с дискриминацией аллелей с помощью TaqMan-зондов. Статистически значимых различий частот аллелей полиморфизма С677Т гена MTHFR в группах при сравнении как общих выборок, так и групп, стратифицированных по полу, не выявлено. Стратифицированный анализ по полу позволил установить, что носительство генотипа 677ТТ сопряжено с повышенным риском развития ДАНК у курящих мужчин (отношение шансов 4,2, 95% доверительный интервал 1,28—13,79; p = 0,01), в то время как у некурящих пациентов генотип 677ТТ не оказывал влияния на развитие этого осложнения СД. Таким образом, риск

развития ДАНК определяется тесным взаимодействием генетических (ген MTHFR) и средовых (курение) факторов, тем самым указывая на мультифакториальную природу рассматриваемой патологии.

Ключевые слова: диабетическая ангиопатия нижних конечностей; MTHFR; курение; генетическая предрасположенность.

Для цитирования: Клин. мед. 2015; 93 (7): 45—49.

SMOKING AS A TRIGGER FACTOR IN THE DEVELOPMENT OF DIABETIC ANGIOPATHY OF LOWER EXTREMITIES IN MEN WITH METHYLENETETRAHYDROFOLATEREDUCTASE 677TT GENOTYPE

Vasil'eva Yu.I., Bushueva O.Yu., Zhabin S.N., Ivanov S.V., Polonikov A.V.

Kursk State Medical University, Russian Ministry of Health, Kursk, 305041 Correspondence to: Aleksey V. Polonikov - MD, PhD, DSc, prof.; e-mail: polonikov@rambler.ru

Enhanced thrombogenesis in patients with diabetes mellitus (DM) is related to genetically determined disorders of the blood coagulation system analogous to those associated with hereditary thrombophilia. The aim of this work was to elucidate the relationship between the functionally significant methylenetetrahydroxyfolatereductase (MTHFR) C677T (rs1801133) gene polymorphism and the development of diabetic angiopathy of lower extremities (DALE) in ethnic Russian men residing in Central Russia (mostly Kursk region). The study involved 434 subjects including 50 with DALE and 384 healthy volunteers. All of them were genotyped for the MTHFR C677Tgene polimorphizm by real-time PCR with allele discrimination using TaqMan-probes. No significant differences in the frequency of alleles of MTHFR C677T gene polymorphism were documented between the general samples and sex-matched groups. Stratified sex-specific analysis showed that 677TT genotype is associated with increased risk of DALE in smoking men (OR 4.2; 95% CI 1.28-13.79, p=0.01). In non-smoking men the 677TT genotype was unrelated to the development of this complication. It is concluded that the risk of DALE is determined by the close relationship between genetic (MTHFR gene) and exogenous (smoking) factors which suggests the multifactorial nature of this pathology.

Key words: diabetic angiopathy of lower extremities, methylenetetrahydroxyfolatereductase, smoking, genetic predisposition.

Citation: Klin. med. 2015; 93

Сахарный диабет (СД) — заболевание, распространенность которого растет из года в год. В настоящее время СД страдает около 150 млн человек, что составляет примерно 0,3% населения планеты, т.е. заболеваемость имеет характер пандемии [1]. Согласно данным Государственного регистра больных СД, в настоящее время в России СД страдает более 3 млн человек [2]. Так, по данным на 1 января 2013 г., всего за медицинской помощью обратились 3 540 000 больных СД, из них 90% — это больные СД 2-го типа [3]. У 45—51% пациентов с СД отмечаются различные осложнения, в основе развития которых лежат преимущественно поражения мелких и крупных кровеносных сосудов — микро- и макроангиопатии [4]. Следует отметить, что у многих пациентов обнаруживается повышенное тромбообразо-вание, связанное с генетически детерминированными нарушениями в системе гемокоагуляции, аналогичными нарушениям, обнаруженным при наследственных формах тромбофилии [5—10]. В частности, установлены полиморфные варианты генов, ответственных за тромбообразование на фоне периферических заболеваний артерий, в том числе и диабетической ангиопа-тии нижних конечностей (ДАНК) [8—14]. Среди этих генов наиболее часто изучались полиморфизмы генов, кодирующих ключевые ферменты цикла обмена гомо-цистеина. Российскими и зарубежными исследователями установлены ассоциации полиморфных вариантов C677T и A1298C гена метилентетрагидрофолатредук-тазы (MTHFR), A2756G метионинсинтазы (MTR), A66G гена метионинсинтазы-редуктазы (MTRR) и C776G гена транскобаламина (TCN) с развитием ДАНК [11, 12, 14]. Результаты, полученные разными исследователями, не согласуются друг с другом: в некоторых работах установлена связь полиморфизма C677T гена MTHFR с

развитием ДАНК [12, 14], тогда как в других, например в исследовании Е. Сюсагопе и соавт. [13], такой ассоциации не отмечено. Это указывает, с одной стороны, на межпопуляционные различия генетической природы тромбофилических осложнений при СД, с другой — на потенциальную сопряженность влияния гена МТИГЯ и средовых факторов риска на развитие сосудистых осложнений. Целью настоящей работы были изучение связи полиморфизма С677Т гена МТИГЯ с развитием ДАНК у больных СД, проживающих в Курской области, и оценка влияния курения на риск развития осложнения у пациентов с разными генотипами этого гена.

Материал и методы

Материалом для исследования послужила выборка неродственных представителей русской национальности, проживающих в Центральной России, включающая 434 коренных жителя Курской области. В выборку входили 50 больных СД 2-го типа с ДАНК, проходивших лечение в отделении сосудистой хирургии Кур -ской областной клинической больницы в период с 2011 по 2014 г. Диагноз ДАНК верифицировали на основании данных клинического обследования пациентов, а также специальных методов исследования, включающих допплерографию, рентгеноконтрастную ангиографию, ультразвуковое дуплексное сканирование сосудов нижних конечностей. Контрольную группу составили 384 практически здоровых добровольца, обследованных в период с 2003 по 2014 г. в рамках ранее выполненных исследований [15—17]. Средний возраст обследуемых составил 62,1±8,1года (34 мужчины и 16 женщин) и 61,76±8,4 года (237 мужчин и 147 женщин) соответственно. Группы здоровых людей и больных с ДАНК были сопоставимы по полу и возрасту (р>0,05).

От всех пациентов получено письменное добровольное информированное согласие на участие в исследованиях, протокол которых был одобрен региональным этическим комитетом Курского государственного медицинского университета. У всех пациентов проводили анкетирование с целью выявления факторов риска развития заболевания, в том числе курения.

Для проведения молекулярно-генетических исследований у всех обследуемых производили забор венозной крови. Выделение геномной ДНК осуществляли стандартным двухэтапным методом феноль-но-хлороформной экстракции. Для генотипирования полиморфизма С677Т (rs1801133) гена MTHFR использовали метод полимеразной цепной реакции в режиме реального времени с дискриминацией аллелей с помощью TaqMan-зондов на приборе CFX-96 фирмы Bio-Rad (США), согласно методике, описанной в литературе [18]. Праймеры и зонды были синтезированы компанией «Синтол» (Москва). Контроль качества ге-нотипирования проверяли в 10% случайно отобранных образцов ДНК. Сопоставление результатов проверки качества генотипирования полностью соответствовало первоначальным данным.

Для оценки соответствия распределения генотипов ожидаемым значениям при равновесии Харди—Вайн-берга и для сравнения распределения частот генотипов и аллелей в выборках использовали критерий %2 и отношение шансов (ОШ) с 95% доверительным интервалом (ДИ). Статистическую обработку данных проводили на персональном компьютере с использованием программного пакета Statistica 6.0 (StatSoft, США) и MS Excel 2007.

Результаты и обсуждение

Частоты генотипов полиморфизма С677Т гена MTHFR как у здоровых добровольцев, так и у больных с ДАНК находились в соответствии с равновесием Харди—Вайнберга (p > 0,05). В табл. 1 представлены частоты аллелей и генотипов С677Т гена MTHFR в исследованных группах. Статистически значимых различий частот аллелей полиморфизма С677Т гена MTHFR в группах не выявлено. Частота аллеля 677Т в исследу-

емой нами популяции не отличалась от таковой в других европеоидных популяциях. Стратифицированный сравнительный анализ частот аллелей и генотипов в зависимости от пола также не выявил статистически значимых различий в их распределении у здоровых людей и больных с ДАНК мужчин и женщин (см. табл. 1). В то же время у мужчин наблюдалась отчетливая тенденция в ассоциации генотипа 677ТТ (ОШ = 2,46, 95% ДИ 0,91—6,67; р = 0,07) генаМТИГЯ с повышенным риском развития ДАНК, но различия между группами не достигли уровня статистической значимости.

Затем мы проанализировали совместное влияние полиморфизма С677Т гена МТИГЯ и курения на риск развития ДАНК. Курящие пациенты с ДАНК составили 68% от общего числа больных, в то время как среди здоровых добровольцев лишь 39% обследуемых были курильщиками. Стратифицированный анализ по полу позволил установить, что носительство генотипа 677ТТ сопряжено с повышенным (более чем в 4 раза) риском развития ДАНК у курящих мужчин (ОШ = 4,2, 95% ДИ 1,28—13,79; р = 0,01), в то время как у некурящих пациентов генотип 677ТТ не оказывал влияния на развитие этого осложнения СД (табл. 2).

В рамках настоящего исследования впервые в русской популяции установлена ассоциация полиморфизма гена С677Т гена МТИГЯ с повышенным риском развития ДАНК, причем исключительно у курящих мужчин. В мировой и отечественной литературе вопросу связи развития сосудистых осложнений СД с генетическими факторами развития тромбофилии посвящено относительно небольшое количество исследований. В своих исследованиях О.Ф. Сибирева и соавт. [12] изучали сопряженность влияния полиморфизма гена МТИГЯ и показатели тромбоцитарного и коагуляцион-ного гемостаза у пациентов с СД. Авторы установили, что вариантный аллель 677Т гена МТИГЯ встречается у больных СД с большей частотой, чем у здоровых людей, а также ассоциирован с повышением коагуляци-онного потенциала крови и гиперактивацией тромбоцитов. Среди зарубежных исследований впервые связь между ДАНК на фоне СД 2-го типа и полиморфизмом С677Т гена МТИГЯ установлена Е.Сюсагопе и соавт.

Табл и ца 1. Распределение аллелей и генотипов полиморфизма С677Т гена MTHFR у больных с ДАНК и здоровых людей

Общая группа Мужчины Женщины

Аллель, генотип больные с ДАНК (n = 50) здоровые добровольцы (n = 384) Р больные с ДАНК (n = 34) здоровые добровольцы (n = 237) Р больные с ДАНК (n = 16) здоровые добровольцы (n = 147) Р

Аллель:

677С 0,650 0,711 0,21 0,618 0,694 0,20 0,719 0,738 0,81

677Т 0,350 0,289 0,21 0,382 0,306 0,20 0,281 0,262 0,81

Генотип:

677С/С 21 (42,0) 191 (49,7) 0,30 14 (41,2) 111 (46,8) 0,54 7 (43,8) 80 (54,4) 0,42

677С/Т 23 (46,0) 164 (42,7) 0,66 14 (41,2) 107 (45,1) 0,66 9 (56,3) 57 (38,8) 0,18

677Т/Т 6 (12,0) 29 (7,6) 0,28 6 (17,6) 19 (8,0) 0,07 0 (0) 10 (6,8) 0,28

Примечание. Здесь и в табл. 2 в скобках указан процент.

Та б л ица 2. Распределение аллелей и генотипов полиморфизма С677Т гена MTHFR у мужчин с ДАНК и здоровых мужчин в зависимости от статуса курения

Общая группа мужчин Группа курящих мужчин Группа некурящих мужчин

Аллель, генотип больные с ДАНК (n = 34) здоровые добровольцы (n = 151) Р больные с ДАНК (n = 18) здоровые добровольцы (n = 143) Р больные с ДАНК (n = 16) здоровые добровольцы (n = 79) Р

Аллель:

677С 0,632 0,692 0,91 0,556 0,703 0,07 0,688 0,665 0,80

677Т 0,368 0,308 0,91 0,444 0,297 0,07 0,313 0,335 0,80

Генотип:

677С/С 14 (41,2) 71 (47,0) 0,54 7 (38,9) 70 (49,0) 0,42 7 (43,8) 32 (40,5) 0,81

677С/Т 15 (44,1) 67 (44,4) 0,98 6 (33,3) 61 (42,7) 0,45 8 (50,0) 41 (51,9) 0,89

677Т/Т 5 (14,7) 13 (8,6) 0,28 5 (27,8) 12 (8,4) 0,01 1 (6,3) 6 (7,6) 0,85

[13]. В своих исследованиях авторы доказали связь повышения риска развития ДАНК с гипергомоцистеине-мией, однако, как и в нашем исследовании, ассоциации полиморфизма C677T гена MTHFR и ДАНК не наблюдалось. В канадском исследовании R. Pollex и соавт. [14] установлена связь полиморфизма C677T гена MTHFR с развитием ДАНК; при этом курение потенцировало риск возникновения этого осложнения у пациентов с СД. Таким образом, этот факт нашел подтверждение и в изученной нами популяции русских жителей Центральной России.

Известно, что метилентетрагидрофолатредуктаза играет ключевую роль в метаболизме фолиевой кислоты, перенося одноуглеродные метаболиты между реакциями синтеза нуклеотидов и реакциями метилирования [19]. Мутации гена MTHFR могут быть причиной широкого спектра патологических состояний, таких как сердечно-сосудистые и нейродегенеративные заболевания, умственное и физическое недоразвитие, СД, рак и многие другие [6, 9, 10—12, 14, 18—20]. Аллельный вариант 677Т уменьшает термолабильность фермента MTHFR, в результате чего повышается уровень гомо-цистеина в плазме крови [12, 20]. Гипергомоцистеи-немия ускоряет развитие атеросклероза посредством токсического действия на эндотелий сосудов, усиления адгезии тромбоцитов и нарушения функции тканевого активатора плазминогена, способствуя связыванию липопротеина с фибрином, а также вследствие ингиби-рования естественных антикоагулянтов — антитромбина III и протеина С [11, 14, 20]. Имеются также указания на то, что гипергомоцистеинемия в ряде случаев сочетается с инсулинорезистентностью при СД 2-го типа, однако природа этой связи остается неясной [20]. Известно, что одним из факторов, приводящих к формированию нарушений в системе гемостаза, является повышение уровня гомоцистеина, который приводит к развитию эндотелиальной дисфункции, активирует пролиферацию гладкомышечных клеток, модифицирует липопротеины плазмы за счет активации матрикс-ных металлопротеиназ, участвует в ремоделировании экстрацеллюлярного матрикса, стимулирует вазокон-стрикцию, оказывает провоспалительное и проокси-дантное воздействие, а также способен индуцировать

коагуляционный каскад [20].

Механизмы, посредством которых курение способствует развитию ДАНК у людей с генотипом 677ТТ, также не до конца понятны. По всей видимости, токсичные компоненты табачного дыма сопряжены с метаболизмом гомоцистеина. Так, при изучении влияния гомоцистеина на гемостаз у курящих молодых людей обнаружено, что даже при небольшом стаже курения (средний показатель индекса курения 4,9 пачка/лет, средний стаж курения 2,2±0,5 года) наблюдались повышение уровня общего гомоцистеина в крови и нарушения гемостаза, такие как дисфункция тромбоцитов, коагулопатия, увеличение содержания аутоантител к тромбину и нарушение нормального соотношения коагрегатов крови [21]. У молодых курящих мужчин наряду с ранним развитием атеросклеротических изменений сосудов регистрируют дисфункцию свертывающей и противосвертывающей системы крови с тенденцией к тромбообразованию.

Заключение

В заключение хотелось бы отметить, что исследования, направленные на установление молекулярных механизмов сосудистых осложнений сахарного диабета, являются актуальными и перспективными в клинической медицине. Как было показано в нашем исследовании, риск развития этого осложнения определяется тесным взаимодействием генетических (ген MTHFR) и средовых (курение) факторов. В медицинской генетике это рассматривается как генно-средовое взаимодействие, что указывает на мультифакториальную природу рассматриваемой патологии. С практической точки зрения для прогнозирования сосудистых осложнений сахарного диабета, по всей видимости, необходимы дальнейшее изучение роли генетических и средовых факторов в их развитии, а также разработка на основе полученных данных диагностических алгоритмов стратификации риска, основанных на индивидуальной оценке результатов генетического тестирования и потенциальных провоцирующих факторов. Использование такого подхода в клинической практике будет способствовать персонализации лечебно-профилактических мероприятий, направленных на раннее преду-

преждение сосудистых осложнений сахарного диабета и улучшение качества жизни пациентов.

Исследование выполнено за счет гранта Российского научного фонда (проект № 15-15-10010).

ЛИТЕРАТУРА

1. Сунцов Ю.И., Болотская Л.Л., Маслова О.В., Казаков И.В. Эпидемиология сахарного диабета и прогноз его распространенности в Российской Федерации. Сахарный диабет. 2011; 1: 15—8.

2. Министерство здравоохранения РФ, Государственный регистр больных сахарным диабетом. http://www.diaregistry.ru/about.php.

3. Отчет о конференции «Диабет 2013: проблемы и решения". 16 апреля 2013 года. http://www.eecmedical.ru/news/32/.

4. Титов В. Н., Хохлова Н.В., Ширяева Ю.К. Глюкоза, гликоток-сины и продукты гликирования протеинов: роль в патогенезе. Клиническая медицина. 2013; 91 (3): 15—24.

5. Баркаган З.С., Момот А.П. Основы диагностики нарушений гемостаза: Москва: Ньюдиамед-АО; 1999.

6. Ceriello A. Coagulation activation in diabetes mellitus: the role of hyperglycaemia and therapeutic prospects. Diabetologia. 1993; 36 (11): 1119—25.

7. Araki S., Matsuno H., Haneda M. Correlation between albuminuria and spontaneous platelet microaggregate formation in type 2 diabetic patients. Diabetes Care. 2009; 32 (11): 2062—7.

8. Makris M. Thrombophilia: grading the risk. Blood. 2009; 113 (21): 5314.

9. Goldenberg N. A. Thrombophilia states and markers of coagulation activation in the prediction of pediatric venous thromboembolic outcomes: a comparative analysis with respect to adult evidence. Hematology. Am. Soc. Hematol. Educ. Program. 2008: 236—44. doi: 10.1182/ashеducation-2008.1.236.

10. Meigs J.B., Mittleman M.A., Nathan D.M. Hyperinsulinemia, hyperglycemia, and impaired hemostasis: The Framingham Offspring Study. JAMA. 2000; 283: 221—8.

11. Kim R.J., Becker R.C. Association between factor V Leiden, prothrombin G20210A, and methylenetetrahydrofolate reductase C677T mutations and events of the arterial circulatory system: a metaanalysis of published studies. Am. Heart J. 2003; 146 (6): 948—57.

12. Сибирева О.Ф., Уразова О.И., Калюжин В.В., Калюжина М.И. Соотносимость полиморфизма генов метилентетрагидрофо-латредуктазы (C677T), факторов II (G20210A) и V (G1691A) c изменениями показателей свертывающей системы крови при сахарном диабете 1 и 2 типа. Досягнення бюлогп та медицини. 2012; 1 (19): 67—70.

13. Ciccarone E., Di Castelnuovo A., Assanelli D., Archetti S., Ruggeri G., Salcuni N. et al. Homocysteine levels are associated with the severity of peripheral arterial disease in Type 2 diabetic patients. J. Thromb. Haemost. 2003; 1 (12): 2540—7.

14. Pollex R.L., Mamakeesick M., Zinman B., Harris S.B., Han-ley A.J.G., Hegele R.A. Methylenetetrahydrofolate reductase polymorphism 677C>T is associated with peripheral arterial disease in type 2 diabetes. Cardiovasc. Diabetol. 2005; 4: 17.

15. Polonikov A.V., Ivanov V.P., Solodilova M.A., Khoroshaya I.V., Kozhuhov M.A., Ivakin V.E. et al. A common polymorphism G-50T in cytochrome P450 2J2 gene is associated with increased risk of essential hypertension in a Russian population. Dis. Markers. 2008; 24 (2): 119—26.

16. Полоников А.В., Ушачев Д.В., Шестаков А.М., Иванов В.П., Со-лодилова М.А., Кононенко Е.К. и др. Полиморфизм Gly460Trp гена a-аддуцина и предрасположенность к гипертонической болезни. Значение генно-средовых взаимодействий для возникновения заболевания в русской популяции. Кардиология. 2011; 51 (10): 33—8.

17. Полоников А.В., Иванов В. П., Солодилова М. А. Промоторный полиморфизм -1293G>C гена CYP2E1 увеличивает риск развития гипертонической болезни у мужчин, злоупотребляющих алкоголем. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2013; 155 (6): 695—8.

18. Ulvik A., Ueland P.M. Single Nucleotide Polymorphism (SNP) Genotyping in Unprocessed Whole Blood and Serum by RealTime PCR Application to SNPs Affecting Homocysteine and Folate Metabolism. Clin. Chem. 2001; 47 (11): 2050—3.

19. Григорян О.Р., Гродницкая Е.Э. Фолацин (фолиевая кислота) в профилактике врожденных пороков развития у потомства женщин с сахарным диабетом. Акушерство и гинекология. 2005; 5: 47—9.

20. Чиркова Н.Н., Кисляк О.А. Гипергомоцистеинемия как фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний. Лечебное дело. 2006; 2: 48—52.

21. Фефелова Е. В., Исакова Н.В, Терешков П.П., Изместьев С.В., Цыбиков Н.Н., Дутова А.А. Влияние гипергомоцистеинемии на систему гемостаза у никотинозависимых лиц. Тромбоз, гемостаз и реология. 2014; 1: 62—5.

REFERENCES

1. Suntsov Yu.I., Bolotskaya L.L., Maslova O.V., Kazakov I.V. Epidemiology of diabetes mellitus and prognosis of its prevalence in Russia

2. http://www.diaregistry.ru/about.php.

3. http://www.eecmedical.ru/news/32/.

4. Titov V.N., Khokhlova N., Shiriaeva Iu.K. Glucose, glycotoxins, and protein glycation products: the role in pathogensis

5. Barkagan Z.S., Momot A.P. Fundamentals of hemostasis disturbances diagnostics. Moscow: N'yudiamed-AO; 1999.

6. Ceriello A. Coagulation activation in diabetes mellitus: the role of hyperglycaemia and therapeutic prospects. Diabetologia. 1993; 36 (11): 1119—25.

7. Araki S., Matsuno H., Haneda M. Correlation between albuminuria and spontaneous platelet microaggregate formation in type 2 diabetic patients. Diabetes Care. 2009; 32 (11): 2062—7.

8. Makris M. Thrombophilia: grading the risk. Blood. 2009; 113 (21): 5314.

9. Goldenberg N. A. Thrombophilia states and markers of coagulation activation in the prediction of pediatric venous thromboembolic outcomes: a comparative analysis with respect to adult evidence. He-matology. Am. Soc. Hematol. Educ. Program. 2008: 236—44. doi: 10.1182/ashеducation-2008.1.236.

10. Meigs J.B., Mittleman M.A., Nathan D.M. Hyperinsulinemia, hy-perglycemia, and impaired hemostasis: The Framingham Offspring Study. JAMA. 2000; 283: 221—8.

11. Kim R.J., Becker R.C. Association between factor V Leiden, prothrombin G20210A, and methylenetetrahydrofolate reductase C677T mutations and events of the arterial circulatory system: a meta-analy-sis of published studies. Am. Heart J. 2003; 146 (6): 948—57.

12. Sibireva O.F., Urazova O.I., Kalyuzhin V.V., Kalyuzhina M.I. The relationship of methylenetetrahydrofolate reductase

13. Ciccarone E., Di Castelnuovo A., Assanelli D., Archetti S., Ruggeri G., Salcuni N. et al. Homocysteine levels are associated with the severity of peripheral arterial disease in Type 2 diabetic patients. J. Thromb. Haemost. 2003; 1 (12): 2540—7.

14. Pollex R.L., Mamakeesick M., Zinman B., Harris S.B., Han-ley A.J.G., Hegele R.A. Methylenetetrahydrofolate reductase polymorphism 677C>T is associated with peripheral arterial disease in type 2 diabetes. Cardiovasc. Diabetol. 2005; 4: 17.

15. Polonikov A.V., Ivanov V.P., Solodilova M.A., Khoroshaya I.V., Kozhuhov M.A., Ivakin V.E. et al. A common polymorphism G-50T in cytochrome P450 2J2 gene is associated with increased risk of essential hypertension in a Russian population. Dis. Markers. 2008; 24 (2): 119—26.

16. Polonikov A.V., Ushachev D.V., Shestakov A.M., Ivanov V.P., Solodilova M.A., Kononenko E.K. et al. Polymorphism Gly460Trp of alpha-adducin gene and predisposition to essential hypertension. The role of gene-environment interactions in the development of the disease in Russian population. Kardiologiya. 2011; 51

17. Polonikov A.V., Ivanov V.P., Solodilova M.A. CYP2E1 gene promoter polymorphism -1293G>C increases the risk of essential hypertension in men with alcohol abuse. Bull. Exp. Biol. Med. 2013; 155

18. Ulvik A., Ueland P.M. Single nucleotide polymorphism (SNP) ge-notyping in unprocessed whole blood and serum by real-time pcr application to SNPs affecting homocysteine and folate metabolism. Clin. Chem. 2001; 47 (11): 2050—3.

19. Grigoryan O.R., Grodnitskaya E.E. Folacin

20. Chirkova N.N., Kislyak O.A. Hyperhomocysteinemia as a risk factor of cardiovascular diseases. Lechebnoe delo

21. Fefelova E., Isakova N.V., Tereshkov P.P., Izmest'ev S.V., Tsybi-kov N.N., Dutova A.A. Impact of hyperhomocysteinemia on the he-mostasis parameters in patients with the nicotine addiction. Tromboz, gemostaz i reologiya. 2014; 1: 62—5.

Поступила (received) 09.11.14