ОРАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ ДЛЯ ПРЕДОТВРАЩЕНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ И УМЕНЬШЕНИЯ ПРЕДМЕНСТРУАЛЬНОЙ СИМПТОМАТИКИ
ORAL CONTRACEPTIVES FOR PREVENTION PREGNANCY AND REDUCTION OF PREMENSTRUAL SYMPTOMATOLOGY

Область техники
[0001] Данное изобретение относится к оральным контрацептивам, предотвращающим беременность и уменьшающим или исключающим предменструальную симптоматику, в том числе ПМС и ПМДР, а также к способу предотвращения беременности и уменьшения или исключения предменструальной симптоматики, в том числе ПМС и ПМДР.
Уровень техники
[0002] Менструальный цикл человека включает периодически повторяющуюся последовательность гормональных изменений, которые приводят к эпизодическому маточному кровотечению. Обычно каждый менструальный цикл имеет средний интервал от 21 до 35 дней, условно начинающихся с первого дня менструального потока и заканчивающийся в день перед следующим началом кровотечения.
Продолжительность менструального потока - обычно от 2 до 6 дней с потерей от 20 до 60 мл крови.
[0003] Менструальный цикл подразделяется на фолликулярные и лютеальные фазы, причем каждая соответствует изменениям, происходящим в яичнике. Эти фазы могут также быть описаны как пролиферативная или секреторная, в соответствии с изменениями, наблюдаемыми в маточном эндометрии (слизистой оболочке). Вариации в длительности цикла обычно являются следствием изменений в фолликулярной фазе, поскольку длительность лютеальной фазы остается сравнительно постоянной, от 12 до 16 дней.
[0004] В течение фолликулярной фазы созревает несколько первичных фолликул, предназначенных для дальнейшего роста и развития. Зернистые клетки в первичных фолликулах содержат рецепторы фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и эстрадиола. При стимуляции с помощью ФСГ зернистые клетки продуцируют ароматазу. Этот фермент преобразует андрогены - андростендион и тестостерон, вырабатываемые в качестве реакции на лютеинизирующий гормон (ЛГ) клетками оболочки, в эстрон и эстрадиол соответственно. Зернистые клетки реагируют на эстрадиол, вступая в митоз, с увеличением числа зернистых клеток и продукции эстрадиола. К 7 дню цикла один увеличивающийся первичный фолликул оказывается выбранным в результате неизвестных процессов для того, чтобы стать фолликулом, который высвобождает овоцит при овуляции.
[0005] Повышение в середине цикла содержания эстрадиола в плазме стимулирует большой выброс ЛГ в середине цикла. Эта волна ЛГ в середине цикла инициирует возобновление мейоза в пределах овоцита и лютеинизацию зернистых клеток в предовуляторном фолликуле.
Непосредственно перед овуляцией внешняя фолликулярная стена начинает растворяться, и овоцит высвобождается приблизительно в пределах от 24 до 36 часов с начала выброса ЛГ.
[0006] После овуляции зернистые клетки и окружающие текаклетки (клетки стенки) увеличиваются, накапливают липиды и превращаются в клетки лютеина. Это определяет начало лютеальной фазы менструального цикла. Эти клетки образуют новую васкуляризированную структуру, называемую желтым телом, которое вырабатывает эстрадиол и прогестерон. ЛГ сохраняет желтое тело в течение лютеальной фазы и, действуя через систему аденилциклазы, стимулирует продуцирование прогестерона. Если беременность не наступает, клетки лютеина дегенерируют, и уменьшенная секреция гормона предшествует менструации.
За менструацией немедленно следует начало другого менструального цикла.
[0007] Поскольку эндометриальная пролиферация служит для подготовки матки к предстоящей беременности, управление гормонами и маточной средой может обеспечить контрацепцию. Например, эстрогены, как известно, уменьшают секрецию ФСГ путем ингибирования по принципу отрицательной обратной связи. При некоторых обстоятельствах эстрогены могут также ингибировать секрецию ЛГ, также по принципу отрицательной обратной связи. При нормальных условиях выброс циркулирующего эстрогена, наблюдаемый непосредственно перед овуляцией, стимулирует выброс гонадотропинов, который происходит непосредственно перед овуляцией и приводит к ней. Высокие дозы эстрогена непосредственно после коитуса также могут предотвращать зачатие, вероятно вследствие помех для имплантации.
[0008] Прогестины могут также обеспечить контрацепцию. Эндогенный прогестерон после эстрогена отвечает за прогестатические изменения в эндометрии и циклические изменения клеток и ткани шейки и вагины. Введение прогестина делает цервикальную слизистую толстой, вязкой и клеточной, что, как полагают, препятствует переносу сперматозоидов. Введение прогестина также замедляет секрецию ЛГ и блокирует овуляцию у человека.
[0009] Наиболее распространенной формой оральной контрацепции является таблетка, в которой содержится комбинация эстрогена и прогестина, так называемый комбинированный противозачаточный препарат орального применения.
В качестве альтернативы имеются противозачаточные препараты, которые включают только прогестин.
Однако препараты на основе одного прогестина имеют более широкий спектр побочных эффектов, чем комбинированнные препараты, особенно большее количество прорыва кровотечений. В результате комбинированные препараты являются предпочтительными противозачаточными средствами орального применения, используемыми в настоящее время (Sheth et al., Contraception 25: 243 (1982)).
[0010] При установлении эстроген-прогестинового режима для оральных контрацептивов должны быть сопоставлены две главных проблемы. Во-первых, необходимо обеспечить эффективность и, во-вторых, необходимо предотвратить дальнейшую эрозию при управлении эндометрическим кровотечением. Вообще говоря, даже имеющиеся в продаже оральные контрацептивы с самой низкой дозировкой демонстрировали эффективность, однако во всех случаях проблемы с контролем кровотечения увеличивались по мере снижения дозировки, что проявлялось как в прорыве кровотечения (несвоевременные кровотечения или выделения), так и аменорее при прекращении приема в течение недели, "свободной от таблеток" (ожидаемая менструация).
[0011] В течение лютеальной фазы менструального цикла 75% женщин с регулярными менструальными циклами испытывает некоторые признаки предменструального синдрома (ПМС) - периодическая повторяющегося расстройства, включающего поведенческие, эмоциональные, социальные и физические симптомы (Steiner et al., Annu. Rev. Med. 48: 447-455 (1997)). Поведенческие, эмоциональные и социальные симптомы включают, не ограничиваясь ими, раздражительность, колебания настроения, депрессию, враждебность и социальную самоизоляцию. Физические симптомы включают, не ограничиваясь ими, вздутия, болезненность груди, миалгию, мигрень или головные боли и усталость. Истинный ПМС наблюдается только в течение лютеальной фазы менструального цикла с бессимптомным периодом в течение фолликулярной фазы. Этиология ПМС все еще неизвестна.
[0012] У части женщин с ПМС, приблизительно у 2-9%, наблюдаются симптомы, которые прежде всего связаны с серьезным нарушением настроения. Этим женщинам можно ставить диагноз предменструального дисфорического расстройства (ПМДР), которое определено в четвертом издании Справочника диагностики и статистики умственных расстройств (DSM-IV). Согласно DSM-IV женщина с ПМДР должна иметь, по крайней мере, пять предменструальных симптомов в течение лютеальной фазы, при этом по крайней мере один из симптомов является эмоциональным или "основным" симптомом. Основными симптомами должны быть раздражительность, гнев, колебание настроения, напряжение или депрессия (препятствующие повседневной деятельности), и они должны быть подтверждены предполагаемой ежедневной оценкой в течение, по крайней мере, двух циклов. Сообщают, что от трех до пяти процентов женщин с ПМС имеют ПМДР.
[0013] У части женщин, составляющей приблизительно 20% общего количества женщин с ПМС, наблюдается тяжелый ПМС. Эти женщины испытывают тяжелые эмоциональные симптомы, которые не подпадают под строгие критерии ПМДР, как определено в DSM-IV, но требуют медицинского обслуживания.
[0014] Симптомы ПМДР могут появиться в любом возрасте после менархе, но средний возраст его начала, по-видимому, составляет около 26 лет, и некоторые исследователи установили, что симптомы, такие как симптомы исчезновения эстрогена, связанные с предменструальной фазой, постепенно становятся более тяжелыми и, возможно, более длительными, через какое-то время. Предполагалось, что ухудшение могло происходить вследствие повторяющихся увеличений и уменьшений количества овариальных гормонов. Это подтверждается данными других культур: когда менструации нечасты, предменструальные симптомы редки.
Это также подтверждается данными, связывающими низкую численность потомства с риском ПМДР. При низкой численности потомства происходит большее число гормональных циклов, и, таким образом, женщина имеет большее количество значительных колебаний количеств прогестерона. Далее в некоторых исследованиях установлен более низкий процент предменструальных симптомов у женщин, использующих оральные контрацептивы, что вновь позволяет предполагать, что более кратковременное воздействие пиков и спадов эндогенного прогестерона является защитой от ПДМР (Yonkers К., J. Clin. Psychiatry 58 (Suppl. 14): 4-13 (1997)).
[0015] Подавление овуляции представляло собой важное обоснование использования гормональных средств лечения ПМС. Одним из способов ингибирования овуляции является использование оральных контрацептивов (ОКц). Комбинированные оральные контрацептивы ингибируют овуляцию, подавляя гонадотропины, фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) и лютеинизирующий гормон (ЛГ). До настоящего времени опубликованы только два контролируемых исследования лечения ПМС при помощи оральных контрацептивов. Результаты показывают, что комбинированные оральные контрацептивы эффективно снижают физические симптомы (особенно болезненность груди и вздутие), но реакция в отношении смягчения психологических симптомов была менее ясной.
[0016] Терапевтические воздействия на женщин, соответствующих критериям ПМДР, включают селективные ингибиторы повторного накопления серотонина (СИПНС, SSRI), трициклические антидепрессанты и транквилизаторы, а также антидепрессант алпразолам (alprazolam, XaNax). Эти воздействия продемонстрировали эффективность при минимальных побочных эффектах. Недавние исследования SSRI при низких дозах также оказались успешными.
[0017] Антидепрессанты, которые являются активными в отношении рецепторов серотонина, включают кломипрамин (clomipramine, ANAFRANIL), флуоксетин (fluoxetine, PROZAC), пароксетин (paroxetine, PAXIL), сертралин (sertraline, ZOLOFT), нефазодон (nefazodone, SERZONE), фенфлурамин (fenfluramine, PONDIMIN) и венлафаксин (venlafaxine, EFFEXOR).
[0018] Единственным одобренным продуктом на сегодняшний день для лечения ПМДР является SSRI - флуоксетина хлоргидрат (SARAFEM). Эффективность флуоксетина для лечения ПМДР была установлена в четырех рандомизированных испытаниях с плацебо-контролем. Доказано, что флуосетин в суточной дозе 20 мг или 60 мг превосходил плацебо в отношении уменьшения симптомов (Steiner et al., New Engl. J. Med. 332: 1529-34 (1995)). Однако комбинация орального контрацептива и флуоксетина не была исследована, так как женщины, которые принимали оральные контрацептивы, были исключены из исследования.
[0019] Задачей настоящего изобретения является создание комбинаций эстрогена и прогестина и/или режимов использования оральных контрацептивов, включая комбинации эстрогена и прогестина и/или режимы, которые включают антидепрессант, для одновременного уменьшения или исключения предменструальных симптомов (ПМС), включая ПМДР. Предложены два режима, так называемый 28-дневный режим и 91-дневный режим. 28-дневный режим дает женщинам возможность поддержания обычных 13 менструальных циклов в год при уменьшении или облегчении предменструальных симптомов (ПМС), включая ПМДР. 91-дневный режим дает женщинам возможность сохранения только 4 менструальных циклов в год при уменьшении или облегчении предменструальных симптомов (ПМС), включая ПМДР. Таким образом, 91-дневный режим увеличивает переносимость благодаря тому, что включает меньшее количество циклов остановки/запуска в год и также приводит к меньшему количеству потери крови, и гипотетически уменьшает предменструальные симптомы, включая ПМДР. Наличие меньшего количества менструальных интервалов может также улучшить образ жизни и повысить удобство. Этот и другие предметы изобретения станут очевидными для специалистов из следующего подробного описания.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0020] Настоящее изобретение касается женских оральных контрацептивов, которые предотвращают беременность и являются средством лечения ПМС, включая ПМДР. Изобретение также касается способа предотвращения беременности и лечения ПМС, включая ПМДР, таким образом, чтобы избежать полного отказа от приема эстрогена в конце периода лечения или между периодами лечения путем приема оральных контрацептивов. Предменструальные симптомы являются редкими, когда менструация является нечастой. Далее пользователи оральных контрацептивов имеют более низкие оценки предменструальных симптомов, и это снова позволяет предполагать, что более краткое воздействие пиков и спадов эндогенного прогестерона является защитой против ПМДР. В частности, изобретение касается способа предотвращения беременности, который включает применение одного из двух режимов приема комбинированных оральных контрацептивов. Кроме того, изобретение касается способа предотвращения беременности, который включает использование одного из двух режимов комбинированных оральных контрацептивов, которые содержат антидепрессант.
[0021] Изобретение касается оральных контрацептивов, которые предотвращают беременность и уменьшают или исключают ПМС, включая ПМДР. Предложены также способы использования этих оральных контрацептивов для предотвращения беременности и уменьшения или исключения ПМС, включая ПМДР. Более конкретно способы включают применение одного из нескольких режимов приема комбинированных оральных контрацептивов. Важно, что эти режимы не включают интервалы, свободные от таблеток, или интервалы приема плацебо (placebo).
[0022] Один вариант осуществления изобретения представляет собой так называемый двадцативосьмидневный режим, который дает женщинам возможность поддержания 13 менструальных циклов в год. В соответствии с настоящим изобретением женщина, нуждающаяся в контрацепции и лечении ПМС, включая ПМДР, принимает комбинированную форму дозировки эстрогена и прогестина, предпочтительно монофазно, в течение от 21 до 26 последовательных дней, предпочтительно примерно 22-25 дней, с последующим приемом низких доз эстрогена в течение от 2 до 10 дней, предпочтительно примерно от 3 до 7 дней, более предпочтительно примерно 2-7 дней, при этом ежедневные количества эстрогена и прогестина являются эквивалентными примерно 5-50 мкг этинилэстрадиола и примерно от 0,025 до 10 мг, предпочтительно примерно от 0,05 до 1,5 мг левоноргестрела (levonorgestrel) соответственно.
[0023] В предпочтительном варианте осуществления женщины в период с 1 до 21 дня менструального цикла принимают оральный контрацептив, содержащий 150 мкг левоноргестрела и 30 мкг этинилэстрадиола, с последующим приемом в 22-28 дни цикла формы дозировки, которая содержит 30 мкг этинилэстрадиола. Типичный план приема показан в таблице 1. Таким образом, в 28-дневном плане режима имеется примерно 13 циклов воздействия и менструальных циклов в год.
[0024]
Таблица 1
План приема для 28-дневного режима
Дни
Гормон
Антидепрессант
1-21
150 мкг левоноргестрела и 30 мкг этинилэстрадиола
Отсутствует
22-28
30 мкг этинилэстрадиола
Отсутствует
[0025] В другом варианте осуществления изобретения женщины, которым необходима контрацепция и лечение ПМС, включая ПМДР, принимают комбинированную форму дозировки эстрогена и прогестина, предпочтительно монофазно, в течение 21-26 последовательных дней, предпочтительно примерно 22-25 дней, с последующим приемом эстрогена с низкой дозировкой в течение от 2 до 10 дней, предпочтительно примерно 3-7 дней, более предпочтительно примерно 2-7 дней, в сочетании с антидепрессантом флуоксетина гидрохлоридом, при этом ежедневные количества эстрогена и прогестина являются эквивалентными примерно 5-50 мкг этинилэстрадиола и примерно от 0,025 до 10 мг, предпочтительно примерно от 0,05 до 1,5 мг левоноргестрела, соответственно, и флуоксетина гидрохлорид используют в количестве примерно 5-120 мг. Можно начать с оральных контрацептивов с начальными дозами флуоксетина 5 мг или 10 мг/день во избежание проявления любых побочных эффектов, которые могут приводить к непереносимости. Далее доза может быть при необходимости увеличена. Флуоксетин можно также принимать периодически в течение поздней лютеальной фазы, которая обычно протекает в течение 1-2 недель перед менструацией. Кроме того, можно принимать однократную или еженедельную дозу флуоксетина примерно 90 мг.
[0026] В предпочтительном варианте осуществления изобретения в течение периода с 1 по 21 дни менструального цикла женщины принимают оральный контрацептив, содержащий 150 мкг левоноргестрела и 30 мкг этинилэстрадиола, с последующим приемом в 22-28 дни цикла формы дозировки, которая содержит 20 мг флуоксетина гидрохлорида и 30 мкг этинилэстрадиола. Типичный план приема представлен в таблице 2.
Таким образом, в плане 28-дневного режима имеется приблизительно 13 циклов воздействия и менструальных циклов в год.
[0027]
Таблица 2
План приема 28-дневного режима с использованием антидепрессанта
Дни
Гормон
Антидепрессант
1-21
150 мкг левоноргестрела и 30 мкг этинилэстрадиола
Отсутствует
22-28
30 мкг этинилэстрадиола
20 мг флуоксетина гидрохлорида ежедневно или однократная доза 90 мг
флуоксетина гидрохлорида или еженедельная доза 90 мг флуоксетина гидрохлорида
[0028] Еще одним вариантом осуществления изобретения является долговременный режим, который дает женщинам возможность снижения количества их менструальных периодов примерно до четырех раз в год. В соответствии с настоящим изобретением, женщины, которым необходима контрацепция и лечение ПМС, включая ПМДР, принимают комбинированную форму дозировки эстрогена и прогестина, предпочтительно монофазно, в течение от 60 до 110 последовательных дней, предпочтительно приблизительно от 81 до 89 дней, с последующим приемом эстрогена в течение от 2 до 10 дней, предпочтительно примерно от 5 до 8 дней, при этом ежедневные количества эстрогена и прогестина являются эквивалентными примерно 5-50 мкг этинилэстрадиола и примерно от 0,025 до 10 мг, предпочтительно примерно от 0,05 до 1,5 мг левоноргестрела, соответственно.
[0029] В предпочтительном варианте осуществления при 91-дневном режиме в течение периода с 1 по 84 дни менструального цикла женщины принимают оральный контрацептив, содержащий 150 мкг левоноргестрела и 30 мкг этинилэстрадиола, с последующим приемом в 85-91 дни цикла формы дозировки, который содержит 30 мкг этинилэстрадиола. Типичный план приема представлен в таблице 3. Таким образом, при 91-дневном режиме имеется только четыре цикла воздействия и менструальных цикла в год.
[0030]
Таблица 3
План приема при 91-дневном режиме
Дни
Гормон
Антидепрессант
1-84
150 мкг левоноргестрела и 30 мкг этинилэстрадиола
Отсутствует
85-91
30 мкг этинилэстрадиола
Отсутствует
[0031] В дополнительном варианте осуществления изобретения женщины, нуждающиеся в контрацепции и лечении ПМС, включая ПМДР, принимают комбинированную форму дозировки эстрогена и прогестина, предпочтительно монофазно, в течение времени от 60 до 110 последовательных дней, предпочтительно примерно от 81 до 89 дней, с последующим приемом низкой дозы эстрогена и флуоксетина хлоргидрата в течение от 2 до 10 дней, предпочтительно примерно от 5 до 8 дней, при этом ежедневные количества эстрогена и прогестина являются эквивалентными примерно 5-50 мкг этинилэстрадиола и примерно от 0,025 до 10 мг, предпочтительно примерно от 0,05 до 1,5 мг левоноргестрела, соответственно, и количество флуоксетина хлоргидрата составляет примерно 5-120 мг. Можно начать с оральных контрацептивов с начальной дозировкой флуоксетина 5 мг или 10 мг/день во избежание любых активирующих побочных эффектов, которые могут приводить к несоблюдению. Дозировка затем может быть увеличена при необходимости. Флуоксетин можно также принимать периодически в течение поздней лютеальной фазы, которая обычно протекает в течение 1-2 недель перед менструацией. Кроме того, можно принимать однократную или еженедельную дозу флуоксетина - примерно 90 мг.
[0032] В предпочтительном варианте осуществления женщины с 1 по 84 дни менструального цикла принимают оральный контрацептив, содержащий 150 мкг левоноргестрела и 30 мкг этинилэстрадиола, с последующим приемом в 85-91 дни цикла формы дозировки, которая содержит 30 мкг этинилэстрадиола и 20 мг флуоксетина хлоргидрата. Типичный план приема представлен в таблице 4. Таким образом, при 91-дневном режиме имеется только четыре цикла воздействия и менструальных цикла в год.
[0033]
Таблица 4
План приема при 91-дневном режиме с использованием антидепрессанта
Дни
Гормон
Антидепрессант
1-84
150 мкг левоноргестрела и 30 мкг этинилэстрадиола
Отсутствует
85-91
30 мкг этинилэстрадиола
20 мг флуоксетина гидрохлорида ежедневно или однократная доза 90 мг флуоксетина гидрохлорида или еженедельная доза 90 мг флуоксетина гидрохлорида
[0034] Эстрогены, которые могут использоваться в качестве компонента в режимах согласно изобретению, могут быть любыми из обычно имеющихся в распоряжении. Как правило, эстроген может быть выбран из группы, включающей синтетические и природные эстрогены, включая стероидные и нестероидные эстрогены. Синтетические эстрогены могут быть выбраны, например, из группы, включающей этинилэстрадиол, этинодиола диацетат, местранол (mestranol) и квинэстранол (quinestranol). Особый интерес представляет 17а-этинилэстрадиол и его сложные и простые эфиры. Предпочтительным эстрогеном является 17а-этинилэстрадиол. Природные эстрогены могут включать, например, конъюгированные конские эстрогены, этерифицированные эстрогены, 17р-эстрадиол, валерат эстрадиола, эстрон, пиперазинэстрона сульфат, эстриол, эстриола сукцинат и полиэстрола фосфат.
[0035] Прогестиновым компонентом может быть любой компонент с прогестатической активностью.
Так прогестин может быть выбран из группы, включающей прогестерон и его производные, такие как, например, сложные эфиры 17-гидроксипрогестерона, сложные эфиры 19-нор-17-гидроксипрогестерона, 17а-этинилтестостерон и его производные, 17а-этинил-19-нор-тестостерон и его производные, норэтиндрон, норэтиндрона ацетат, этинодиола диацетат, дидрогестерон, метокси-прогестерона ацетат, норэтинодрел (norethynodrel), аллилэстренол (allylestrenol), линоэстренол (lynoestrenol), фуингестанола (fuingestanol) ацетат, медрогестон (medrogestone), норгестриенон (norgestrienone), диметидером (dimethiderome), этистерон (ethisterone), ципротерона (cyproterone) ацетат, левоноргестрел, dl-норгестрел, оксим d-17a-ацетокси-13,3-этил-17а-этинилгон-4-ен-3-она, ципротерона (cyproterone) ацетат, гестоден (gestodene), дезогестрел (desogestrel) и норгестимат (norgestimate). Предпочтительным прогестином является левоноргестрел.
[0036] Массовое соотношение активных ингредиентов, например этинилэстрадиола и левоноргестрела, составляет, по меньшей мере, 1:45 и предпочтительно составляет по меньшей мере 1:50. Предпочтительное количество этинилэстрадиола составляет примерно 10-50 мкг, а предпочтительное количество левоноргестрела - примерно 0,15-1,5 мг. Другие эстрогены отличаются по активности от этинилэстрадиола. Например, 30 мкг этинилэстрадиола примерно эквивалентно 60 мкг местранола (mestranol) или 2 г 17Р-эстрадиола. Аналогично другие прогестины отличаются по активности от левоноргестрела. Так 1 мг левоноргестрела примерно эквивалентен приблизительно 3,5 мг ацетата норэтиндрона или 1 мг дезогестрела (desogestrel) и 3-кетодезогестрела (3-ketodesogestrel) или приблизительно 0,7 мг гестодина (gestodene). Величины, указанные выше, приведены для этинилэстрадиола и левоноргестрела, и при использовании другого эстрогена или прогестина необходимо отрегулировать его количество на основании относительной активности. Корреляции по активности между различными эстрогенами и прогестинами известны. См., например, европейскую патентную заявку №0253607, которая полностью включена сюда путем ссылки на нее.
[0037] Предпочтительным антидепрессантом является флуоксетина гидрохлорид, хотя могут использоваться и другие антидепрессанты. Например, можно также использовать антидепрессанты алпразолам (alprazolam, XANAX), кломипрамин (clomipramine, ANAFRANIL), пароксетин (paroxetine, PAXIL), сертралин (sertraline, ZOLOFT), нефадозон (nefazodone, SERZONE), фенфлурамин (fenfluramine, PONDIMIN) и венлафаксин (venlafaxine, EFFEXOR). Ежедневные количества этих антидепрессантов могут изменяться, в зависимости от используемого антидепрессанта, от 0,75 до 2 мг, от 10 до 20 мг или от 50 до 100 мг.
[0038] Каждый из описанных режимов предотвращает беременность и дополнительно уменьшает или исключает изнурительную предменструальную симптоматику.
[0039] Другие используемые эстрогены включают сложные эфиры эстрадиола, эстрона и этинилэстрадиола, такие как ацетат, сульфат, валерат или бензоат, конъюгированных конских эстрогенов, агностических антиэстрогенов и селективных модуляторов рецептора эстрогена.
Составы, выполненные согласно изобретению, можно вводить перорально, предпочтительно в таблетированной форме, парентерально, сублингвально, трансдермально, интравагинально, интраназально или буккально. Способ введения зависит от типов эстрогенов и прогестинов, используемых в составе, а также от количеств в единице дозировки. Большинство эстрогенов являются перорально активными, и этот путь введения является поэтому предпочтительным.
Способы трансдермального введения, включая связанные с ними способы производства таких систем, известны в технике. В этой связи можно привести ссылки на патенты США 4752478, 4685911, 4438139 и 4291014, содержание которых тем самым полностью включено сюда путем ссылки на них.
[0040] Фармацевтические составы или препараты, содержащие составы согласно изобретению и подходящий носитель, могут представлять собой твердые формы дозировки, которые включают таблетки, драже, капсулы, облатки, шарики, пилюли, порошки или гранулы; местные формы дозировки, которые включают растворы, порошки, жидкие эмульсии, жидкие суспензии, полутвердые вещества, мази, пасты, кремы, гели или желе, пенопродукты и формы с контролируемым высвобождением; составы для трансдермального введения, вагинальные кольца, буккальные составы; и парентеральные формы дозировки, которые включают растворы, суспензии, эмульсии или сухие порошки, включающие эффективное количество эстрогена, прогестина и антидепрессанта, как предлагается в данном изобретении.
[0041] В технике известно, что активные ингредиенты могут содержаться в таких составах в дополнение к фармацевтически приемлемым растворителям, наполнителям, дезинтегрирующим агентам, связующим компонентам, лубрикантам, поверхностно-активным веществам, гидрофобным наполнителям, водорастворимым наполнителям, эмульгаторам, буферам, гигроскопическим веществам, увлажнителям, солюбилизаторам, консервантам и т.п. Средства и методы введения известны в технике, и специалист может обратиться к различным справочникам по фармакологии для руководства. Например, можно указать "Modern Pharmaceutics", Banker & Rhodes, Marcel Dekker, Inc. (1979); "Goodman & Gilman′s The Pharmaceutical Basis of Therapeutics", 6th Edition, MacMillan Publishing Co., New York (1980), or Remington′s Pharmaceutical Sciences, Osol, A., ed., Mack Publishing Company, Easton, PA (1980).
[0042] В общем случае составы готовят согласно традиционно известным процедурам в соответствии с методом введения. Таким образом, активные ингредиенты приготовлены согласно известным методам в фармацевтически приемлемой для введения форме. Эти ингредиенты в необходимых количествах объединены с соответствующими фармацевтическими носителями, такими как добавки, наполнители и/или вещества, улучшающие аромат. Эти вещества могут именоваться как растворители, связующие компоненты и лубриканты. Смолы, крахмалы и сахар также являются общими терминами. Типичными для этих типов веществ или наполнителей являются фармацевтические марки маннита, крахмала лактозы, стеарата магния, сахарината натрия, талька, целлюлозы, глюкозы, сахарозы, карбоната магния и т.п. Активный ингредиент (ингредиенты) может составлять примерно от 0,01% мас. до примерно 99,99% мас. от общего состава, а остальную часть составляет фармацевтически приемлемый носитель. Процентное содержание активного ингредиента (ингредиентов) может изменяться в зависимости от системы доставки или способа введения и его выбирают в соответствии с обычными методами, известными в технике.
[0043] В случае пероральной формы состава контрацептические препараты предпочтительно произведены в форме набора или упаковки, содержащей дозы для ежедневного приема, для обеспечения правильной последовательности приема. Таким образом, в другом аспекте настоящего изобретения также предложена фармацевтическая упаковка, которая содержит контрацептивы комбинированного типа в многочисленных единицах дозировки в синхронизированной фиксированной последовательности, причем последовательность или расположение единиц дозировки соответствует ежедневным стадиям приема.
[0044] Например, фармацевтические составы могут быть предложены в форме набора, содержащего для 28-дневного режима, по меньшей мере, примерно 18, и предпочтительно по меньшей мере примерно 21 таблетки, и до 26 таблеток, предназначенных для приема внутрь в течение последовательных дней.
Предпочтительно прием является ежедневным в течение, по меньшей мере, 21 дня с использованием таблеток, содержащих эстроген и прогестин, а затем в течение, по меньшей мере. 7 дней с использованием таблеток, содержащих только эстроген. В другом предпочтительном варианте осуществления прием является ежедневным в течение, по меньшей мере, 21 дня с использованием таблеток, содержащих эстроген и прогестин, а затем в течение, по меньшей мере, 7 дней с использованием таблеток, содержащих эстроген и антидепрессант, например флуоксетина гидрохлорид. Для долговременного режима фармацевтический состав может быть предложен в форме набора, содержащего, по меньшей мере, примерно 60, предпочтительно, по меньшей мере, примерно 81 - 89 таблеток, и до 110 таблеток, предназначенных для приема внутрь в течение последовательных дней. Предпочтительно прием является ежедневным в течение, по меньшей мере, 84 дней с использованием таблеток, содержащих эстроген и прогестин, а затем в течение, по меньшей мере, 7 дней с использованием таблеток только с эстрогеном. В другом предпочтительном варианте осуществления прием является ежедневным в течение, по меньшей мере, 84 дней с использованием таблеток, содержащих эстроген и прогестин, а затем в течение, по меньшей мере, 7 дней с использованием таблеток, содержащих эстроген и антидепрессант, например флуоксетина гидрохлорид.
[0045] Эффективность воздействия 28-дневных и 91-дневных режимов на предменструальную симптоматику измерена с помощью психометрической шкалы, которая включают шкалы визуальной аналоговой самооценки (ВАС) и диаграмму или дневник перспективных ежедневных симптомов для оценки психологических и соматических симптомов. Вычисляют общий счет психологических и соматических симптомов. С помощью шкал ВАС измеряют напряжение, раздражительность, дисфорию, характер сна и питания, головную боль, вспучивание, боль и болезненность груди и симптомы увеличения веса.
[0046] С целью дальнейшего пояснения настоящего изобретения ниже приведены конкретные примеры его осуществления. Следует отметить, однако, что эти примеры приведены лишь в качестве иллюстрации и не предполагают ограничение объема изобретения.
ПРИМЕРЫ
[0047] Пример 1: Мультицентровое рандомизированное клиническое испытание в Фазе III для оценки двух непрерывных режимов приема оральных контрацептивов женщинами с диагнозом предменструального синдрома (ПМС) и предменструального дисфорического расстройства (ПМДР).
[0048] Клинический план и сущность
В мультицентровом рандомизированном клиническом испытании оценивали эффективность и безопасность трех режимов приема комбинированных оральных контрацептивов (ОК) для предотвращения беременности у сексуально активных женщин в возрасте от 18 до 40 лет. Пациентов случайным образом выбирали в соотношении 1:1:1 для одного из следующих режимов:
[0049] - Левоноргестрел 150 мкг/этинилэстрадиол (ЭЭ) 30 мкг, прием один раз в день в течение 84 дней в виде таблеток комбинированного средства для перорального приема, с последующим приемом этинилэстрадиола 30 мкг один раз в день в течение 7 дней (DP3-84/30);
- Левоноргестрел 150 мкг/этинилэстрадиол 30 мкг, прием один раз в день в течение 84 дней в виде таблеток комбинированного средства для перорального приема, с последующим приемом этинилэстрадиола 10 мкг один раз в день в течение 7 дней (DP3-84/10); или
- Левоноргестрел 150 мкг/этинилэстрадиол 30 мкг, прием один раз в день в течение 25 дней в виде таблеток комбинированного средства для перорального приема, с последующим приемом этинилэстрадиола 30 мкг один раз в день в течение 3 дней (DP3-25/30).
[0050] Пациенты, случайно выбранные для DP3-84/30 или для DP3-84/10, участвуют в 4 циклах изучения лекарственного средства. Пациенты, случайно выбранные для DP3-25/30, участвуют в 13 циклах изучения лекарственного средства. Все пациенты получают терапию в течение примерно 1 года.
[0051] Координатор исследования или назначенный персонал регистрирует состояние пациента.
Пациентов случайным образом выбирали для одного из режимов лечения. Назначение группы лечения не показывали пациенту до подписания им информированного согласия.
[0052] Все пациенты, независимо от рандомизации, начинают исследование ОК-терапии в первое воскресенье, следующее с начала их менструального периода ("начинающие в воскресенье") и остаются как начинающие в воскресенье в течение всего исследования. Каждую из упаковок дозированных средств распределяют с упрощенным информационным листом пациента и более детальным вкладышем упаковки пациента (ВУП, PPI).
[0053] Все пациенты заполняют и загружают информацию, вводимую в электронный дневник. Оценки включают соответствие изучаемого лекарственного средства, использование дополнительных форм контрацепции, модели кровотечения, вес, оценка наличия и тяжести симптомов, связанных с менструациями, и лекарства, принимаемого для снятия этих симптомов. Информация будет автоматически зарегистрирована в электронном дневнике с помощью ряда предварительно запрограммированных вопросов.
[0054] Двести (200) пациентов в каждой подгруппе лечения предназначены для осуществления исследования. Уровень беременности рассчитан с использованием данных от пациентов в возрасте от 18 до 35 лет. Пациентов в возрасте от 36 до 40 лет также учитывают.
[0055] Критерии приемлемости включения пациентов
Пациенты должны отвечать следующим критериям, чтобы быть включенными в исследование:
1. Сексуально активные взрослые женщины (в возрасте от 18 до 40 лет), с детородным потенциалом, имеющие гетеросексуальные контакты с риском беременности, обладающие хорошим здоровьем и
- имеющие историю использования ОК в интервале, по меньшей мере, трех последовательных циклов с регулярными кровотечениями при устранении лекарств (кровотечения в свободном от пилюль интервале или в течение первых трех дней последующего цикла) до регистрации («непрерывные пользователи»), или
- не имеющие никакой предшествующей истории использования ОК («вновь начинающие»), или
- не имеющие никакой истории использования ОК в течение 6 месяцев до регистрации («предшествующие пользователи»).
2. Негативный анализ мочи на наличие беременности.
3. Подписанное информированное согласие.
4. Согласие использовать исследуемую терапию оральной контрацепции в качестве основного способа контроля рождаемости (СКР).
Критерии исключения:
Пациенты исключаются из исследования, если выполняется любой из следующих критериев:
1. История гиперчувствительности к эстрогеновому или прогестиновому компоненту ОК.
2. История злоупотребления алкоголем или наркотиком, которая, по мнению исследователя, делает пациента непригодным к участию в исследовании.
3. Активный курильщик в возрасте > 34 лет.
4. Постоянное использование любого лекарства, которое может мешать эффективности действия оральных контрацептивов.
5. История положительной реакции на ВИЧ или гепатит С.
6. История устойчивого несоблюдения любого постоянного лечения.
7. История получения вводимой путем инъекций гормонотерапии (например, Depo-Provera (Pharmacia and Upjohn)) в пределах 10 месяцев до регистрации или наличия выделяющего прогестин внутриматочного средства (ВМС, IUD), установленного в пределах 3 месяцев до регистрации, или удаления контрацептического имплантата в пределах одного месяца до регистрации или получения любой другой формы гормональной контрацепции в пределах 3 месяцев до регистрации.
8. Повседневное сопутствующее использование дополнительных форм контрацепции (ВМС, диафрагма, контрацептическая губка), за исключением презервативов.
9. Пациенты, недавно имевшие хирургический или медицинский аборт, выкидыш, либо вагинальное или кесарево родоразрешение, должны иметь по крайней мере два нормальных менструальных цикла до регистрации.
10. История аномального кровотечения (прорыв или кровотечение при прекращении приема, которое продолжается ≥ 10 последовательных дней или чрезмерное выделение, которое продолжается ≥ 10 последовательных дней) во время приема традиционных оральных контрацептивов.
11. История тромбоэмболического расстойства, сосудистой болезни, болезни мозговых сосудов или болезни коронарной артерии.
12. Неуправляемая или нелеченая гипертония (систолическое давление крови ≥ 140 mm Hg и диастолическое давление крови ≥ 90 mm Hg более чем в двух случаях).
13. Установленная или подозреваемая карцинома (рак) груди, внутриматочная карцинома, либо установленная или подозреваемая эстрогенозависимая неоплазия.
14. Не диагностированное аномальное генитальное кровотечение.
15. История аденомы или карциномы печени.
16. История холестатической желтухи беременности или желтухи с предшествующим использованием ОК.
17. Установленная или подозреваемая беременность или кормление грудью в настоящее время.
18. Гиперлипидемия, требующая активного лечения антигиперлипидемическими средствами.
19. История сахарного диабета (diabetes mellitus), непереносимости глюкозы или гестационного диабета.
20. История аномальной лабораторной величины при скрининге.
21. Любой клинически значимый аномальный результат или состояние в истории, при скрининге, медицинском осмотре, исследовании таза или любой лабораторный результат, который служит противопоказанием для использования оральных контрацептивов.
22. Участие в любом клиническом исследовании в пределах 30 дней до регистрации.
23. Донорство или потеря более 500 куб. см крови в пределах 30 дней до регистрации.
[0057] Режим лечения
Описание исследуемого медикамента
DP3-84/30
Все таблетки для режима DP3-84/30, а именно 84 таблетки, каждая из которых содержит 150 мкг левоноргестрела/30 мкг ЭЭ, и 7 таблеток, каждая из которых содержит 30 мкг ЭЭ, представляют собой белые нерельефные таблетки. По одной комбинированной таблетке принимают каждый день в течение 84 дней, с последующим приемом в течение 7 дней таблеток с ЭЭ в ходе 91-дневных циклов, последовательно повторяемых в течение примерно одного года (4 цикла). Каждый набор доз DP3-84/30 упакован в белой картонной упаковке со складным блистером из 3 частей, где каждая из первых двух блистерных упаковок содержит 28 активных таблеток, а третья блистерная упаковка содержит 28 активных таблеток и 7 таблеток этинилэстрадиола (всего 35 таблеток) для каждого 91-дневного цикла.
[0058] Каждая блистерная картонная упаковка запаяна в мешочек из фольги, на который прикреплена бирка, своя для каждого пациента. Каждый мешочек из фольги содержит абсорбент кислорода. При каждом посещении клиники пациенту выдают один мешочек из фольги, информационный лист пациента, вкладыш упаковки пациента (ВУП) и мешочек с защитой от детей.
[0059] DP3-84/10
Все таблетки для режима DP3-84/10, а именно 84 таблетки, каждая из которых содержит 150 мкг левоноргестрела/30 мкг ЭЭ, и 7 таблеток, каждая из которых содержит 10 мкг ЭЭ, представляют собой белые нерельефные таблетки. По одной комбинированной таблетке принимают каждый день в течение 84 дней, с последующим приемом в течение 7 дней таблеток с ЭЭ в ходе 91-дневных циклов, последовательно повторяемых в течение примерно одного года (4 цикла). Каждый набор доз DP3-84/10 упакован в белой картонной упаковке со складным блистером из 3 частей, где каждая из первых двух блистерных упаковок содержит 28 активных таблеток, а третья блистерная упаковка содержит 28 активных таблеток и 7 таблеток этинилэстрадиола (всего 35 таблеток) для каждого 91-дневного цикла.
[0060] Каждая блистерная картонная упаковка запаяна в мешочек из фольги, на который прикреплена бирка, своя для каждого пациента. Каждый мешочек из фольги содержит абсорбент кислорода. При каждом посещении клиники пациенту выдают один мешочек из фольги, информационный лист пациента, ВУП и мешочек с защитой от детей.
[0061] DP3-25/30
Все таблетки для режима DP3-25/30, а именно 25 таблеток, каждая из которых содержит 150 мкг левоноргестрела/30 мкг ЭЭ, и 3 таблетки, каждая из которых содержит 30 мкг ЭЭ, представляют собой белые нерельефные таблетки. По одной комбинированной таблетке принимают каждый день в течение 25 дней, с последующим приемом в течение 3 дней таблеток с ЭЭ в ходе 28-дневных циклов, последовательно повторяемых в течение примерно одного года (13 циклов). Каждая блистерная картонная упаковка DP3-25/30 содержит 25 активных таблеток, а также 3 таблетки этинилэстрадиола (всего 28 таблеток) для каждого 28-дневного цикла.
[0062] Каждая блистерная картонная упаковка запаяна в мешочек из фольги, на который прикреплена бирка, своя для каждого пациента. Каждый мешочек из фольги содержит абсорбент кислорода. При первом, втором и третьем посещении клиники пациенту выдают три мешочка из фольги, информационный лист пациента, ВУП и мешочек с защитой от детей. При четвертом посещении клиники выдают 4 мешочка из фольги, информационный лист пациента, ВУП и мешочек с защитой от детей.
[0063] Всем пациентам, независимо от распределения, даны инструкции начать ОК терапию в первое воскресенье, следующее за началом их менструального периода («начинающие в воскресенье»). Пациентам даны инструкции принимать изучаемые лекарства каждый день в одно и то же время. День 1 исследования определен как первый день изучаемого лечения.
[0064] Прием лекарств
Назначенный персонал распределяет все изучаемые лекарства. Все изучаемые лекарства должны храниться в защищенной зоне при температуре в пределах примерно 15-25°С (59-77°F). Всем пациентам даны инструкции принимать одну таблетку в сутки каждый день примерно в одно и то же время. Все пациенты являются «начинающими в воскресенье», то есть все пациенты начинают изучаемую лекарственную терапию в первое воскресенье, следующее за началом их предыдущего менструального цикла или завершения предшествующих режимов приема оральных контрацептивов. Все пациенты, зарегистрированные для исследования, сохраняют начало в воскресенье для каждого очередного цикла.
[0065] Оценка по окончании исследования происходит спустя 1 неделю, следующую за завершением менструации после прекращения, следующей за последним циклом изучения ОК терапии. При посещении клиники, в течение которого пациенты получают конечную выдачу изучаемого лекарства, им рекомендовано использовать альтернативный метод контроля рождаемости в течение интервала между тем моментом, когда они завершают прием изучаемого лекарства, и до тех пор, пока не завершено последнее посещение исследования.
[0066] Пациенты, определенные в подгруппы DP3-84/30 или DP3-84/10 получают необходимое количество изучаемого лекарственного средства на 13 недель (один цикл) при каждом посещении клиники в течение недель 13, 26 и 39. Пациенты, определенные в DP3-25/30, получают необходимое количество изучаемого лекарственного средства на 12 недель (три цикла) в начале исследования и при посещениях клиники в течение недель 12 и 24. В течение посещения клиники в неделю 36 пациенты, определенные в DP3-25/30, получают необходимое количество изучаемого лекарственного средства на 16 недель (четыре цикла).
[0067] Испытания/опыты
Таблица 5
План исследования
Параметр
Скрининг
Посещение 1
Посещения 2-4<sup>а</sup>
Завершение терапии
Информированное согласие
X
Медицинская и контрацептическая история
X
Медицинское обследование, включая обследование таза
X
Вес, основные показатели состояния организма
X
X
X
X
Мазок по Папаниколау
X
Рандомизация
X
Клинические лабораторные тесты<sup>b</sup>
X
X
Тест мочи на беременность<sup>c</sup>
X
X
X
X
Распределение изучаемого лекарственного средства<sup>d</sup>
X
X
Распределение электронного дневника
X
Определение соответствия изучаемого лекарства
X
X
Регистрация неблагоприятных явлений
X
X
а Пациентов, рандомизированных к DP3-84/30 или DP3-84/10, осматривают в Недели 13, 26 и 39. Пациентов, рандомизированных к DP3-25/30, осматривают в Недели 12, 24 и 40.
b Клинические лабораторные испытания включают полный анализ крови (ПАК, СВС), химический анализ сыворотки крови, липидный профиль, анализ мочи.
с Повторяют на Посещении 1, если скрининг был закончен больше чем за 2 недели до регистрации.
d Пациентам, рандомизированным к DP3 25/30, запас на три (3) цикла выдают в Недели 12 и 24; запас на четыре (4) цикла выдают в Неделю 40.
[0068] Процедуры исследования при посещениях
Скрининг и регистрация
Пациенты подписывают информированное согласие. До регистрации, в пределах четырех недель до начала исследуемой терапии, все пациенты подвергаются отборочной оценке, которая будет включать предшествующую медицинскую и контрацептическую историю, историю курения, медицинское обследование, включая обследование таза и мазок по Папаниколау, основные показатели состояния организма и вес, а также клинические лабораторные испытания, включая полный анализ крови (ПАК, СВС), химический анализ сыворотки, липидный профиль, анализ мочи и тест мочи на наличие беременности.
[0069] Все клинические лабораторные анализы (кровь и моча) проведены центральной лабораторией. Все исследователи снабжены лабораторным справочником, в котором выделены процедуры отбора и доставки проб.
[0070] Если отборочная оценка выполнена более чем за две недели до начала исследовательской терапии, тест мочи на наличие беременности должен быть повторен при Посещении 1. Пациенты с аномальным результатом мазка по Папаниколау дисквалифицированы для регистрации, если только исследователь не решает, что результаты не являются клинически значимыми и не будут мешать проведению исследования. Решение исследователя должно быть документально зафиксировано. От пациентов, имеющих нормальные результаты мазка в пределах трех месяцев до регистрации для исследования, не потребуется повторного прохождения этого теста. Копия результатов должна находиться в медицинской карте пациента. Любой пациент с результатом недостаточного количества клеток должен повторить тест и получить нормальный результат до регистрации. Затем пациентов регистрируют для исследования.
[0071] Посещение 1
Посещение 1 происходит в течение последней недели менструального цикла перед началом исследовательской терапии (т.е. в течение менструации для пациентов, не принимающих оральные контрацептивы, или в течение Недели 4 для пациентов, принимающих оральные контрацептивы).
В течение посещения 1 пациентов статистически распределяют (рандомизируют) в одну из следующих групп лечения:
DP3-84/30: левоноргестрел 150 мкг/ЭЭ 30 мкг в течение 84 дней + ЭЭ 30 мкг в течение 7 дней, или
DP3-84/10: левоноргестрел 150 мкг/ЭЭ 30 мкг в течение 84 дней + ЭЭ 10 мкг в течение 7 дней, или
DP3-25/3: левоноргестрел 150 мкг/ЭЭ 30 мкг в течение 25 дней + ЭЭ 30 мкг в течение 3 дней.
[0072] Назначение режима лечения устанавливают рандомизацией с помощью интерактивной системы голосовой реакции (ИСГР, IVRS). Назначение группы лечения не открывают пациенту до подписания им информированного согласия.
[0073] Тест мочи на наличие беременности вновь проводится у тех женщин, которые были обследованы более чем за две недели до Посещения 1. Изучаемые лекарства выдают вместе с инструкциями пациенту. Каждому пациенту выдают электронный дневник. Каждого пациента обучают использованию и обращению с электронным дневником. Пациентов инструктируют принимать каждую дозу изучаемого лекарства и заполнять все пункты дневника каждый день примерно в одно и то же время.
[0074] Посещения 2-4
Все посещения должны происходить в пределах семи дней до завершения приема изучаемого лекарства для данного цикла. Любое посещение, которое происходит до последней недели цикла, регистрируется как нарушение протокола. Любое посещение, которое происходит после последней недели цикла, приводя к ошибке в приеме изучаемого лекарства, регистрируется как нарушение протокола и ведет к исключению пациента из исследования. Любое посещение, которое происходит после последней недели цикла, но не ведет к ошибке в приеме изучаемого лекарства (например, пациент получил запасной комплект изучаемого лекарства), регистрируется как отклонение от протокола.
[0075] Пациентов, рандомизированных к DP3-84/30 или DP3-84/10, осматривают в Недели 13, 26 и 39. Пациентов, рандомизированных к DP3-25/30, осматривают в Недели 12, 24 и 36. В ходе этих посещений у пациентов выясняют наличие неблагоприятных событий, сопутствующего приема лекарств, изменений в истории курения и соблюдения приема. Регистрируют вес и основные показатели состояния организма. Проводят анализ мочи на наличие беременности. Использованные карточки изучаемого лекарства возвращаются и подсчитываются фармацевтом-исследователем или назначенным персоналом.
[0076] Завершение терапии
Оценка в конце изучения происходит спустя 1 неделю после завершения последнего цикла приема изучаемого лекарства. Пациентам рекомендовано использовать контроль рождаемости в течение интервала между тем, когда они закончили прием изучаемого лекарства, и до того, пока они не совершили последнее посещение исследования. Пациенты подвергаются медицинскому обследованию, включая обследование таза и мазок по Папаниколау. Регистрируют вес и основные показатели состояния организма. Отбирают пробы крови и мочи для клинических лабораторных испытаний, включая ПАК, химический анализ сыворотки крови, липидный профиль, анализ мочи и тест мочи на наличие беременности. Использованные карточки изучаемых лекарств возвращают, и их подсчитывает фармацевт-исследователь или назначенный персонал. Пациентов опрашивают относительно неблагоприятных событий, сопутствующих лекарств, изменений в истории курения и соблюдения приема. Электронный дневник возвращают.
[0077] Посещение после исследования
После завершения/исключения из исследования осуществляют патронаж пациентов путем обращения по телефону с целью установления наличия беременности и до тех пор, пока менструальный цикл не возвращается к нормальному. Пациент на основе модели цикла до вхождения в исследование определяет возвращение к нормальному менструальному циклу. Минимальный период сопровождения составляет 3 месяца. Пациенты, которые решают использовать метод контрацепции, который регулирует/изменяет менструальный цикл после завершения/исключения из исследования, будут сопровождаться в течение 3 месяцев путем обращения по телефону.
[0078] Только те пациенты, которые имеют продолжающееся серьезное неблагоприятное явление, которое не устранено, или те, которые становятся беременными в течение исследования, будут сопровождаться путем посещения клиники после завершения исследования. Пациенты с продолжающимися серьезными неблагоприятными явлениями (СПЯ) будут сопровождаться до тех пор, пока явление не будет удовлетворительным образом исправлено или разрешено. Беременные пациенты будут сопровождаться в течение восьми недель, следующих за родами или прерыванием беременности. Оценка здоровья младенцев будет проводиться в течение восьми недель после родов. Это сопровождение может быть осуществлено в форме письменного отчета от домашнего врача, акушера или педиатра. Регистрируют сообщения обо всех серьезных неблагоприятных явлениях, которые происходят в течение этих трех месяцев после прекращения терапии. Регистрируют сообщения о СНЯ, которые происходят в любое время после завершения/прекращения исследования, если исследователь устанавливает, что они связаны с изучаемым лекарством.
[0079] Преждевременное завершение
Любой пациент, который выходит или исключен из исследования, должен возвратить изучаемые лекарства и электронный дневник, и от него потребуют, чтобы он выполнил все процедуры последнего посещения. Все пациенты будут сопровождаться по телефону в течение 3 месяцев на предмет установления беременности и до тех пор, пока менструальный цикл не возвратится к норме. Все пациенты будут сопровождаться по телефону в течение трех месяцев на предмет установления серьезных неблагоприятных явлений.
[0080] Обследования и процедуры
Медицинский осмотр, медицинская и гинекологическая история
Полное медицинское и гинекологическое обследование, включая мазок Папаниколау, выполняется при скрининге и при завершении терапии или после преждевременного исключения из исследования. Любой пациент с аномальным мазком будет дисквалифицирован для регистрации, если только исследователь не решает, что результаты не являются клинически значимыми и не мешают проведению исследования. Решение исследователя должно быть зарегистрировано. От пациентов, у которых установлены результаты мазка в пределах нормы в течение трех месяцев до регистрации на исследовании, повторения этого анализа не требуется. Копия результатов должна находиться в медицинской карте пациента. Любой пациент с наличием недостаточного количества клеток должен повторить анализ и иметь результаты в пределах нормы, зафиксированные исследователем до регистрации в исследовании.
[0081] Лабораторные испытания безопасности
Клинические лабораторные испытания выполняют при скрининге и при завершении терапии или после преждевременного исключения. Все клинические лабораторные испытания проводят в одной центральной лаборатории. Лабораторные испытания включают ПАК, химический анализ сыворотки, липидный профиль, анализ мочи и тест мочи на наличие беременности. Кроме того, тесты мочи на наличие беременности проводят при каждом посещении клиники и при завершении терапии или после преждевременного исключения из исследования. Все тесты мочи на наличие беременности выполняют с использованием комплекта для теста на беременность Sure Step (Applied Biotech, Inc.).
[0082] Беременность
Все пациенты сопровождаются на предмет наличия беременности в течение трех месяцев после завершения исследования. Это сопровождение может осуществляться в форме телефонного звонка. Все беременности, которые наступают в течение исследования или в течение трех месяцев после завершения исследования, документируются с использованием ультразвукового анализа для установления гестационного возраста плода. Пациенты, у которых наступает беременность в ходе исследования ввиду отказа метода, сопровождаются в течение восьми недель после родов или прерывания беременности. Оценка здоровья младенца будет сопровождаться в течение восьми недель после родов. Это сопровождение может осуществляться в форме зарегистрированной телефонной беседы со соответствующим педиатром или письменным отчетом от соответствующего педиатра.
[0083] Электронные дневники
Пациентам предложено заполнять электронные дневники. Дневник запрограммирован так, чтобы задавать специальные вопросы, связанные с соблюдением условий исследования, характером кровотечений и проявлением симптомов, которые обычно связаны с флуктуацией гормона в течение менструального цикла. Вопросы, связанные с дозировкой, соблюдением условий, характером кровотечений и связанных с гормонами симптомов, требуют оценки по шкале с значениями от 0 до 3 или с использованием 10-см визуальной аналоговой шкалы (ВАШ).
[0084] Переносные устройства сбора данных используются для сбора откликов пациентов. Электронный дневник обеспечивает пациентов управляемым с помощью меню графическим интерфейсом для введения в дневник информации (а также объективных данных) с использованием переносного пера. Ввод информации осуществляется в электронном виде, и ключевые поля должны быть правильно заполнены перед получением пациентом разрешения завершить отчет. Каждый отчет загружается посредством соединения по сети путем телефонного вызова.
[0085] Электронный дневник включает сигнал тревоги, чтобы напомнить пациенту о необходимости заполнения отчетов. Время подачи сигналов устанавливают на месте и могут быть специфичными к предпочтению пациента. Пациентам даны инструкции заполнять дневник ежедневно. Ретроспективный ввод данных не разрешается; отчеты не могут быть заполнены за предыдущие дни. Как только ответ на каждый вопрос закончен, пациент подтверждает его, и ему не будет разрешено возвратиться к этому вопросу для изменения ответа.
[0086] Информация относительно связанных с гормоном симптомов, которые необходимо собрать, известна из «Календаря предменструального опыта» (Calendar of Premenstrual Experiences (COPE)) и «Диагностического и статистического справочника умственных расстройств», четвертое издание (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders Forth Edition, DSM-IV).
[0087] Проверка правильности и надежность инструмента СОРЕ были оценены Мортола и сотр. (Mortola, et al., Obstet. Gynecol. 89: 179-83 (1990)), которые использовали его при наблюдении в течение двух последовательных овуляторных циклов за 36 женщинами с ПМС, прошедшими строгий скрининг, и к 18 контрольным. Пригодность визуальных аналоговых шкал в применении к психологическим симптомам, связанным с ПМДР, была описана ранее.
[0088] Изменения лечения на основе данных о токсичности
Для препаратов, используемых при лечении, не ожидают никакой значительной токсичности. Однако если у пациента проявляются какие-либо симптомы или любые аномальные лабораторные параметры, связанные с лекарством, которые рассматриваются пациентом и/или врачом как недопустимо серьезные, то прием изучаемого лекарства должен быть прекращен.
[0089] Сопутствующие лекарства
Пациентов опрашивают относительно использования сопутствующих лекарств при ежемесячных опросах по телефону и ежеквартальных посещениях клиники. Обо всех случаях использования сопутствующих лекарств (как по рецептам, так и готовых форм (ОТС), включая травяные лекарства и пищевые добавки) в течение исследования необходимо сообщать и регистрировать их в форме истории болезни пациента (ИБП, CRF).
[0090] Пациенты, которым требуется начать продолжительную терапию лекарствами, которые, как известно, взаимодействуют с ОК, исключаются из исследования. Пациенты, которым требуется периодическая терапия лекарствами, которые, как известно, взаимодействуют с ОК (например, терапия антибиотиком), остаются в исследовании и получают рекомендацию относительно потребности в дополнительном контрацептическом предохранении в течение всего цикла. Пациентов снабжают списком лекарств, о которых известно, что они взаимодействуют с ОК, и инструктируют о необходимости уведомления координатора исследования, как только выписано лекарство, для получения необходимых рекомендаций. Уведомление и рекомендация могут проводиться по телефону и должны быть зарегистрированы в ИБП (CRF) пациента. Те циклы, в которых принимаются лекарства, известные взаимодействием с ОК терапией, не будут использоваться при вычислении уровня беременности.
[0091] Использование при исследовании экстренных контрацептических таблеток ("таблеток следующего утра") запрещено. Данные любого пациента, использующего иные контрацептические таблетки, чем те, которые предусмотрены исследованием, не будут включены при вычислении уровня беременности для этого цикла.
[0092] Сообщение о неблагоприятном явлении
Неблагоприятное явление (НЯ) - это любая реакция, побочный эффект или другое нежелательное явление, которое происходит у людей в связи с использованием лекарства, биологического продукта или диагностического агента, независимо от того, рассматривается ли явление как связанное с лекарством.
[0093] Серьезное неблагоприятное явление (СНЯ) - это явление, которое отвечает любому из следующих критериев:
- Фатальное или угрожающее жизни
- Требует или продлевает стационарную госпитализацию
- Приводит к устойчивой или значительной нетрудоспособности/инвалидности
- Врожденная аномалия
[0094] Термин "угрожающее жизни" в определении "серьезного" относится к явлению, при котором пациент находился в смертельной опасности во время явления; это не относится к явлению, которое гипотетически могло бы причинить смерть, если бы было более серьезным. Необходимо выработать медицинское и научное суждение относительно того, является ли важное медицинское явление серьезным. Хотя явление может и не представлять немедленной угрозы жизни, быть фатальным или приводить к госпитализации, оно должно рассматриваться как серьезное, когда оно подвергает опасности пациента или требует вмешательства для предотвращения серьезного результата, как определено выше.
[0095] Период сообщений о НЯ для данного исследования начинается с посещения для регистрации и заканчивается при последнем посещении клиники. Период сообщений о СНЯ продолжается в течение 3 месяцев после последнего посещения клиники. Все СНЯ будут сопровождаться до их разрешения или до тех пор, пока исследователь не оценит СНЯ как хроническое или устойчивое.
[0096] Предсуществующее ранее состояние (т.е. расстройство, существующее перед началом периода сообщений о НЯ и отмеченное в медицинской карте предварительного обследования истории/физического состояния) не должно рассматриваться как НЯ, если только состояние не ухудшается или не увеличивается частота эпизодов в течение периода сообщений о НЯ.
[0097] В ходе изучения НЯ будут зарегистрированы путем ежемесячных обращений по телефону и ежеквартальных посещений клиники. Номер вызова будет обеспечен пациентам, желающим сообщить о неблагоприятном явлении между планируемыми обращениями по телефону и посещениями клиники.
[0098] Пример 2: Мультицентровое рандомизированное клиническое испытание Фазы III для оценки двух непрерывных режимов приема оральных контрацептивов в комбинации с флуоксетина хлоргидратом у женщин с диагнозом предменструального синдрома (ПМС) и предменструального дисфорического расстройства (ПМДР).
[0099] Краткий обзор построения исследования
В тройном параллельном рандомизированном мультицентровом дважды слепом исследовании с плацебо-контролем оценивали эффективность и безопасность непрерывной терапии оральными контрацептивами в режиме девяносто одного дня (84 дня активной комбинированной терапии с последующим приемом низких доз эстрогена в течение 7 последовательных дней (DP3-91)), или в режиме двадцати восьми дней (21 день активной комбинированной терапии с последующим приемом низких доз эстрогена в течение 7 последовательных дней (DP3-28)), в комбинации с флуоксетина гидрохлоридом, принимаемым в течение примерно 6 последовательных месяцев женщинами с диагнозом ПМС и/или ПМДР, нуждающимися в контрацепции.
[0100] В каждой из трех исследуемых групп приблизительно 40-100 пациентов, подвергают эндометриальной (внутриматочной) биопсии (для проверки появления гиперплазии и карциномы) до начала исследовательской лекарственной терапии и по завершении исследования или при исключении из него.
[0101] Эффективность воздействия 28-дневных и 91-дневных режимов на предменструальную симптоматику измеряют с помощью психометрических шкал, включающих самооценку по визуальным аналоговым шкалам (ВАШ) и перспективную диаграмму ежедневных симптомов для оценки психологических и соматических симптомов. С помощью ВАШ измеряют давление крови, раздражительность, дисфорию, модели сна и питания, головную боль, метеоризм, боль и болезненность груди и симптомы увеличения веса. Вычисляют общий счет психологических и соматических симптомов. Пациент и слепой наблюдатель при каждом посещении также заполняют PMTS.
[0102] Изучаемая популяция
Женщины в возрасте от 18 до 49 лет, свободно владеющие английским языком и способные дать информированное согласие, без противопоказания к использованию оральных контрацептивов и селективных ингибиторов повторного накопления серотонина (SSRI), и отвечающие критериям для ПМС, включая ПМДР, как определено в диагностическом и статистическом справочнике умственных расстройств (DSM-IV). Всем пациентам рекомендуется в начале исследования и при каждом посещении исследования использовать альтернативные формы контрацепции. Все пациенты сопровождаются в отношении наличия беременности в течение исследования. Пациенты, которые становятся беременными в течение исследования, сопровождаются в течение восьми недель после родов или прерывания беременности. Младенцы сопровождаются в течение восьми недель после родов.
[0103] Дозировки
Пациенты случайным образом распределены (рандомизированы) к одному из следующих режимов леченияния: (1) терапия в течение девяносто одного дня оральным контрацептивом с этинилэстрадиолом (DP3-91) и флуоксетина гидрохлоридом, принимаемыми в течение двух циклов, причем каждый цикл включает: 150 мкг левоноргестрела и 30 мкг этинилэстрадиола (дни 1-84 первого цикла и дни 92-175 второго цикла), 30 мкг этинилэстрадиола (дни 85-91 первого цикла и дни 176-182 второго цикла), 20 мг флуоксетина гидрохлорида (дни 1-182), и плацебо для сохранения слепых условий исследования (дни 183-196); (2) терапия в течение двадцати восьми дней оральным контрацептивом с этинилэстрадиолом (DP3-28), принимаемыми в течение 7 циклов, причем каждый цикл включает: 150 мкг левоноргестрела и 30 мкг этинилэстрадиола (дни 1-21 для семи циклов), 30 мкг этинилэстрадиола (дни 22-28 для семи циклов), и 20 мг флуоксетина гидрохлорида (дни 1-196); или (3) флуоксетина гидрохлорид, принимаемый ежедневно в течение 196 дней: 20 мг флуоксетина гидрохлорида в сутки (дни 1-196) или плацебо для сохранения слепых условий исследования (дни 1-196).
[0104] Управление исследованием
В исследовании используют электронные формы истории болезни и отдаленное управление системой. Каждый исследователь обеспечивается запрограммированным портативным компьютером (ноутбуком), предназначенным для исследования. Эта система позволяет исследователю загрузить и просмотреть данные дневника пациента в течение посещений клиники, а также позволяет инструкторам исследования получить быстрый запрос данных. Система также позволяет осуществлять оперативное слежение в режиме реального времени за скоростью нарастания участков исследования, серьезными неблагоприятными явлениями, беременностью и протеканием исследования.
[0105] Шкалы измерения результатов
Основной результат определен как уменьшение симптомов ПМС, включая ПМДР, измеренных через средние величины на визуальных аналоговых шкалах (ВАШ) и шкале синдрома предменструального напряжения (СПМН, PMTS). С помощью ВАШ измеряют напряжение (давление), раздражительность, дисфорию, модели сна и питания, головную боль, метеоризм, боль и симптомы болезненности груди. Пациентам напоминают, чтобы они давали оценки того, как они чувствуют себя каждый день, с использованием 100 мм шкал, в которых показатели располагаются от значения "симптомы отсутствуют" (0 мм) до значения "серьезные или чрезвычайные симптомы" (100 мм). Шкала PMTS состоит из 36 пунктов, которые заполняются пациентом, и шкалой с 10 пунктами, заполняемыми вслепую наблюдателем. Обе шкалы позволяют оценить предменструальные симптомы в течение конкретного дня; общий счет может составлять от 0 (никаких симптомов) до 36 (все симптомы существуют и являются серьезными).
[0106] Вторичный результат определяют как уменьшение симптомов ПМС, включая ПМДР, измеренных с помощью отдельного подсчета соматических симптомов с использованием ВАШ.
ВАШ позволяет измерять такие симптомы, как головная боль, метеоризм, боль и болезненность груди и увеличение веса. Пациентам напоминают, чтобы они давали оценки того, как они чувствуют себя каждый день, с использованием 100 мм шкал, в которых показатели располагаются от значения "симптомы отсутствуют" (0 мм) до значения "серьезные симптомы" (100 мм). В дополнение к информации, зарегистрированной в бумажных дневниках, используется стандартизированный анкетный опрос для определения того, проявлялись ли у пациента какие-либо побочные эффекты.
[0107] Статистический анализ
Для первичного анализа определяли среднее значение шкал ВАШ для получения одного значения ВАШ, которое позволяет дать комплексную оценку психологических и симптоматических результатов. Среднее процентное снижение относительно базового уровня в лютеальной фазе сравнивают с использованием подхода ковариационного анализа (ANCOVA), который позволяет оценить влияние группы лечения, центра и воздействия центра на лечение после учета влияния базовой линии результатов по шкале ВАШ. Все статистические испытания являются двусторонними, с уровнем значимости 0,05. Попарные сравнения проводятся для каждого активного лечения по отношению к плацебо. Вторичный анализ включает набор статистических испытаний на PMTS и слепые измерения, сделанные наблюдателем на основе критериев с 10 пунктами.
[0108] Использование составов, композиций и способов настоящего изобретения для описанных медицинских или фармацевтических областей применения может быть выполнено любыми клиническими, медицинскими и фармацевтическими методами и методиками, известными специалистам в данной области в настоящем или в будущем. Поэтому ясно, что различные варианты осуществления, которые были описаны выше, предназначены для пояснения изобретения, и в способе, предложенном в изобретении, могут быть осуществлены различные изменения и модификации, не выходящие за пределы его сущности и объема.
[0109] Рандомизированное многоцентровое исследование эффективности двух режимов контрацепции
В период с 14.04.2002 по 08.04.2004, Заявителем было проведено двойное рандомизированное многоцентровое немаркированное параллельное исследование Фазы III - (PSE-301), целью которого было изучение безопасности и эффективности двух режимов контрацепции в течение одного года. Два режима, которые исследовали в ходе клинических испытаний, были следующими: (1) в течение 84 дней вводили сочетание левоноргестрела (150 мкг) и этинилэстрадиола (30 мкг), с последующим приемом этинилэстрадиола (30 мкг) в течение 7 дней при пероральном назначении в течение четырех 91-дневных циклов ("DP3-84/30"); и (2) в течение 84 дней вводили сочетание левоноргестрела (150 мкг) и этинилэстрадиола (30 мкг), с последующим приемом этинилэстрадиола (10 мкг) в течение 7 дней при пероральном назначении в течение четырех 91-дневных циклов ("DP3-84/10"). Режим DP3-84/30 был исследован на 1013 испытуемых, а режим  DP3-84/10 был исследован на 1006 испытуемых. Хотя при режиме DP3-84/10 эффективность контрацепции была выше, значения Индекса Перла показывают, что оба режима эффективны в отношении обеспечения контрацепции.
В ходе исследования PSE-301 были подсчитаны значения Индекса Перла (Pearl Index) как для группы, получавшей режим DP3-84/30, так и для группы, получавшей DP3-84/10. Индекс Перла представляет собой количество беременностей в год на 100 женщин, участвующих в исследовании, и его используют для оценки эффективности способа контроля рождаемости: более низкие значения индекса Перла показывают, что некоторый способ является более эффективным в предотвращении беременности, чем способ, который дает более высокие значения индекса. Значения индекса Перла для исследования PSE-301 рассчитывали по следующей формуле:
Все случаи беременности, которые учитывали при расчете Индекса, произошли «в ходе проведения исследования». «В ходе проведения исследования» означает, что зачатие произошло в момент начала или в после начала приема препаратов, но не позднее чем через 14 дней после приема последней дозы или комбинации.
Таблица 6 представляет значения индекса Перла для режимов DP3-84/30 и DP3-84/10 в исследовании PSE-301, также предоставленные U.S. Food and Drag Administration.
Таблица 6
Расчет значений Индекса Перла: Пациентки возрастом 18-35 лет по меньшей мере с одним завершенным циклом приема препарата, за вычетом тех, которые использовали другой способ контрацепции
Группа
Число циклов
Общее число периодов по 28 дн.
Число беременностей «в ходе»
Индекс Перла
DP3-84/30
1461
4748.25
10
2.74
DP3-84/10
1577
5125.25
7
1.78
Как показано в таблице 6, значение индекса Перла для режима DP3-84/30 составляет 2.74, в то время как значение индекса для группы DP3-84/10 составляет 1.78.