Экспериментальная оценка гиполипидемических свойств белков сои, риса и их ферментативных гидролизатов. Краткий обзор литературы

ЛЕЧЕБНОЕ ПИТАНИЕ

Для корреспонденции

Сидорова Юлия Сергеевна - кандидат биологических наук, старший научный сотрудник лаборатории пищевых биотехнологий и специализированных продуктов ФГБУН «ФИЦ питания и биотехнологии» Адрес: 109240, г. Москва, Устьинский проезд, д. 2/14 Телефон: (495) 698-53-71 E-mail: sidorovaulia28@mail.ru

Сидорова Ю.С., Мазо В.К., Кочеткова А.А.

Экспериментальная оценка гиполипидемических свойств белков сои, риса и их ферментативных гидролизатов. Краткий обзор литературы

ФГБУН «ФИЦ питания и биотехнологии», Москва Federal Research Centre of Nutrition, Biotechnology and Food Safety, Moscow

Метаболический синдром (МС) характеризуется высокой распространенностью, постоянным ростом числа больных и высокой частотой сердечно-сосудистых осложнений. По современным представлениям, ключевыми факторами, приводящими к развитию нарушений обмена веществ при МС, являются увеличение массы висцерального жира и снижение чувствительности периферических тканей к инсулину, которые ассоциируются с нарушениями углеводного, липидного, пуринового обмена и артериальной гипертонией. В представленном обзоре кратко обсуждаются основные результаты исследований по оценке гиполипидемических свойств белка сои, белка рисовых отрубей и их ферментативных гидролизатов в опытах in vivo на лабораторных животных (крысах и мышах) с экспериментально индуцированной или генетически обусловленной дислипидемией. Анализ представленных в обзоре публикаций свидетельствует о том, что потребление белка сои обеспечивает снижение массы тела, нормализует липидный обмен, снижает резистентность к инсулину. Потребление лабораторными животными рисового белка наряду с соевым приводит к снижению концентрации холестерина в сыворотке крови, а также способствует выведению стероидов, таких как холестерин и желчные кислоты, с калом. Ферментативный гидролиз пищевых белков позволяет получать пептидные смеси, которые обладают высокой биологической ценностью и улучшенными функциональными свойствами: растворимостью в воде и всасыванием в кишечнике. В свою очередь, гиполипидемические пептиды в составе гидролизатов могут играть ключевую роль в эндогенном гомеостазе холестерина, нарушая его мицеллярную растворимость, всасывание в кишечнике, изменяя энте-рогепатическую циркуляцию желчных кислот, а также снижая экспрессию некоторых генов белков - медиаторов липидного транспорта. Авторы пришли к заключению, что гиполипидемические свойства целенаправленно получаемых

Для цитирования: Сидорова Ю.С., Мазо В.К., Кочеткова А.А. Экспериментальная оценка гиполипидемических свойств белков сои, риса и их ферментативных гидролизатов. Краткий обзор литературы // Вопр. питания. 2018. Т. 87, № 2. С. 77-84. doi: 10.24411/0042-8833-2018-10021. Статья поступила в редакцию 12.10.2017. Принята в печать 26.02.2018.

For citation: Sidorova Yu.S., Mazo V.K., Kochetkova A.A. Experimental evaluation of hypolipidemic properties of soy and rice proteins and their enzyme hydrolysates. A brief review. Voprosy pitaniia [Problems of Nutrition]. 2018; 87 (2): 77-84. doi: 10.24411/0042-8833-2018-10021. (in Russian) Received 12.10.2017. Accepted for publication 26.02.2018.

Experimental evaluation of hypolipidemic properties of soy and rice proteins and their enzyme hydrolysates. A brief review

Sidorova Yu.S., Mazo V.K., Kochetkova A.A.

ферментативных гидролизатов пищевых белков определяют перспективы их использования в составе специализированных пищевых продуктов для профилактики нарушений метаболизма.

Ключевые слова:растительные белки, ферментативные гидролизаты, ожирение, метаболический синдром, гиперлипидемия, устойчивость к инсулину

Metabolic syndrome (MS) is characterized with high prevalence, constant increase of people suffering from this disease and high rate of cardiovascular complications. The key factors, leading to the development of metabolism disorders during MS, are visceral fat mass growth and decrease in sensitivity of peripheral tissues to insulin, which are associated with disorders of carbohydrate, lipid, purine metabolism and arterial hypertension. The main results of in vivo studies of hypolipidemic properties of soy protein, rice bran protein and their enzymatic hydrolysates using laboratory rats and mice with experimentally induced or genetically associated dyslipidemia are presented in this review. The analysis of reviewed publications shows that consumption of soy protein provides body weight loss, normalizes lipid metabolism, reduces insulin resistance. The consumption of rice protein by laboratory animals, as well as soy protein, leads to decrease of serum cholesterol level and also provides steroid excretion, such as cholesterol and bile acids, with feces. Enzymatic hydrolysis of food proteins allows obtaining peptide mixtures with high biological value and improved functional properties, especially water solubility and intestinal absorption. In their turn, hypolipidemic peptides of hydrolysates can play a key role in endogenous cholesterol homeostasis by means of disturbing its micellar solubility, intestinal absorption, changing bile acids entherohepatic circulation, and also lowering the expression of some genes of proteins - mediators of lipid transport. It has been concluded, that hypolipidemic properties of obtained enzymatic hydrolysates of food proteins determine the prospects of their use in specialized food products for prevention of metabolic disorders.

Keywords: plant proteins, enzymatic hydrolysates, obesity, metabolic syndrome, dyslipidemia, insulin resistance

Изучение влияния пищевых белков на нарушения липидного метаболизма, характеризующегося центральным типом ожирения, гипертензией, дислипиде-мией, гипергликемией, другими проявлениями, такими как неалкогольная жировая болезнь печени, и обозначаемыми в целом как метаболический синдром (МС), на протяжении ряда лет является предметом клинических [1-7] и экспериментальных исследований [8-11]. На рис. 1. представлена схема, характеризующая связь дислипидемии и нарушений эндогенного метаболизма липидов (включая гиперлипидемию) с МС.

Возможность проявления модулирующих эффектов пептидных фракций, образующихся при переваривании пищевых белков и синтетических пептидов, на липидный обмен подтверждается в условиях in vitro c использованием клеточных культур и в опытах in vivo на моделях дислипидемии. В частности, результаты сравнительно многочисленных исследований 1990-х гг., свидетельствующие о благоприятном влиянии белка сои (БС) и его гидролизатов (ГБС) на осложнения, вызванные ожирением, представлены в обзорной работе [13].

В предлагаемом обзоре нами кратко анализируются некоторые исследования последних 15 лет по оценке гиполипидемических свойств БС, белка рисовых отрубей (БРО) и их ферментативных гидролизатов

в опытах in vivo на лабораторных животных (крысах и мышах) с экспериментально индуцированной или генетически обусловленной дислипидемией.

Белки сои и их гидролизаты

В работе [14] оценивали возможное корригирующее влияние замены в рационе казеина БС с высоким или низким содержанием изофлавонов (5 и 432 мг изофлавонов на 1 кг диеты соответственно) в рационе 6-недельных диабетических тучных крыс-самцов линии ZDFxSHHF (fa/fa-cp/?) (диабетические тучные крысы Цукер, скрещенные с крысами со спонтанной гипертонической сердечной недостаточностью) на проявление у этих животных осложнений, характеризующих МС. У животных, получавших на протяжении 9 нед БС с низким содержанием изофлавонов, было отмечено статистически значимое снижение концентрации холестерина в плазме крови по сравнению с показателем животных контрольной группы. Масса почек, содержание кре-атинина и белка в моче у этих животных также были достоверно ниже. Следует отметить, что в отличие от предыдущих работ [15-17] исследование, выполненное на данной линии животных, не выявило благоприятных эффектов при потреблении БС, обогащенного изофла-

Ожирение, обхват талии >102 см

Глюкоза крови натощак

>110 мг/дл Дислипидемия, липопротеины

высокой плотности Метаболический \ / ^^ <40 мг/дл

Повышенное артериальное давление,

систолическое/диастолическое Дислипидемия, триглицериды

>130/85 мм рт.ст. <150 мг/дл

Рис. 1. Связь дислипидемии и нарушений эндогенного метаболизма липидов с метаболическим синдромом [12]

вонами. При потреблении таких же рационов диабетическими тучными крысами-самцами Цукер линии ZDF (Leprfa) 6-недельного возраста было показано достоверное снижение концентраций триглицеридов и общего холестерина в плазме крови животных обеих опытных групп (как с низким, так и с высоким содержанием изофлавонов в рационе) по сравнению с показателями животных контрольной группы [18]. При этом минимальная масса печени и минимальный уровень триглицери-дов в печени наблюдались у животных, получавших БС с высоким содержанием изофлавонов, а гипогли-кемический эффект, напротив, был более выражен у животных, получавших БС с низким содержанием изофлавонов. Нормализация функции почек имела место у животных обеих опытных групп.

Гипохолистеринемический эффект потребления БС в течение 17 нед был установлен на крысах-самцах линии OZR (крысы Цукер с ожирением) 6-недельного возраста [19]. В рацион животных трех групп вводили 3 различных пищевых белка (20%): казеин, БС, содержащий изофлавоны, и белок сыворотки молока. У животных, получавших БС, были достоверно увеличены размеры адипоцитов и их количество по сравнению с животными обеих групп сравнения и статистически значимо снижена концентрация холестерина в сыворотке крови. Значимого влияния на концентрацию глюкозы и инсулина в сыворотке крови потребление БС не оказало. Авторы статьи связывают выявленные эффекты с регуляцией активности адипогенных регуляторов, таких как сигнальный путь Wnt в печени, о чем свидетельствуют результаты морфологического исследовании печени и жировой ткани.

В работе [20] также было подтверждено гипохолес-теринемическое влияние потребления БС в течение 160 дней тучными диабетическими крысами-самцами Цукер линии ZDF (fa/fa) 5-недельного возраста. Концентрация холестерина в плазме крови у крыс, получавших БС, уже на 30-е сутки эксперимента была достоверно

ниже, чем у животных контрольной группы, потреблявших казеин. По окончании эксперимента концентрации холестерина и триглицеридов в плазме крови были на 67 и 43% (соответственно) ниже у животных опытной группы. Также было существенно снижено содержание холестерина в печени, а уровень триглицеридов уже на 30-е сутки был достоверно ниже в печени этих животных.

В работе [21] гидролиз соевого молока осуществляли смесью ферментов: грибной протеазой и бактериальной глюкоамилазой (при pH 6-8, температуре 55 °C и времени гидролиза 120 мин). МС моделировали на мышах-самцах линии C57BL/6N высокожировой диетой с добавлением холестерина (20% жира по калорийности, из них 0,1% холестерина). Казеин, содержание которого в рационе животных контрольной группы составляло 20%, полностью заменяли на гидролизат соевого молока или соевое молоко. Потребление в течение 5 нед гидролизата приводило к достоверному снижению массы тела животных и к статистически значимому снижению концентраций общего холестерина, тригли-церидов и свободных жирных кислот в плазме крови. В печени наблюдалось проявление такого же эффекта.

Полученный пепсинолизом (при рН 2,0, температуре 37 °C и времени гидролиза 24 ч) ГБС, содержащий в 2 раза меньше изофлавонов по сравнению с исходным белком, проявлял гипохолестеринемическое действие в опытах in vivo на крысах-самцах линии Sprague Dawley, получавших рационы с добавлением 0,5% холестерина, в течение 12 нед [22]. Введение в рацион, содержащий 15% казеина, 5% БС или ГБС, приводило к достоверному снижению концентраций холестерина, липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и триглицеридов в сыворотке крови, причем у животных, потреблявших ГБС, уровень липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) был достоверно выше, чем у животных контрольной группы. Еще одной опытной группе животных в рацион вводили изофлавоны сои в таком

же количестве, как и животные, получавшие БС. Авторы статьи высказали предположение о том, что как БС, так и его гидролизат связывают холестерин в тонком кишечнике, тем самым ингибируя его всасывание, а также усиливают эмульгирование холестерина, снижая содержание холестерина в печени. Установленное в работе отсутствие подобных эффектов при обогащении рациона только изофлавонами заставляет предположить, что в составе белков и гидролизатов сои изо-флавоны могут действовать как синергисты совместно с пептидами.

Белки рисовых отрубей и их гидролизаты

БРО, состав которых, как и БС, характеризуется низким соотношением Met/Gly и Lys/Arg, обладают выраженным гипохолестеринемическим действием, которое может быть обусловлено их способностью связывать желчные кислоты в кишечнике, как отмечается в работе [23]. В этом исследовании крысы-самцы линии Вистар в течение 10 сут получали высокожировой рацион, обогащенный холестерином (5% рациона). В рационе животных опытной группы казеин (20% от рациона) на 50% заменяли БРО. Было показано, что потребление БРО снижает концентрацию общего холестерина в крови и увеличивает фекальную экскрецию стероидов. В этой же работе в условиях in vitro было показано, что БРО не только связывается с желчными кислотами, но также ингибирует мицеллярную растворимость холестерина. Благоприятное влияние а-глобулиновой фракции рисового белка на липидный обмен у крыс линии Sprague Dawley, содержавшихся на высокохолестериновом рационе (10% холестерина от рациона), было продемонстрировано в работе [24], причем у животных, получавших цельный рисовый белок, этот эффект не проявился. У крыс, получавших а-глобулиновую фракцию рисового белка, экскреция стероидов с фекалиями более чем на 35% увеличивалась по сравнению с таковой у животных контрольной группы, что указывало на ингибирование всасывания холестерина в кишечнике.

Протеолиз БРО значительно улучшает их функциональные свойства, в том числе растворимость в воде и всасывание в кишечнике, что повышает возможности их использования в специализированных продуктах. В исследованиях [25, 26] гидролизат белков рисовых отрубей (ГБРО) получали, используя коммерческий ферментный препарат «Протеаза G6», и оценивали его эффективность в эксперименте, моделируя МС на крысах-самцах линии Sprague Dawley, получавших в течение 12 нед высокожировой (21% жира) рацион и 15% раствор фруктозы взамен питьевой воды. У животных отмечали повышение кровяного давления, концентрации глюкозы в крови, резистентности к инсулину, а также повышенную концентрацию триглицеридов в плазме крови одновременно с низким уровнем ЛПВП. После 12 нед кормления высокожировым/высокоуглеводным рационом животным начали вводить гидролизат внутрижелудочно

в дозах 100, 250 и 500 мг на 1 кг массы тела в сутки в течение 6 нед. Введение животным ГБРО оказало благоприятный эффект на метаболизм глюкозы и липидный профиль, при этом наиболее выраженный результат был показан при дозировке 500 мг/кг в сутки. Было также установлено повышение чувствительности к инсулину, увеличение уровня адипонектина путем усиления экспрессии в жировой ткани гена PPAR-y - ключевого гена адипогенеза и подавления липогенеза [25]. Внутрижелу-дочное введение ГБРО нивелировало симптомы МС за счет снижения артериального давления, дислипидемии и резистентности к инсулину, а также способствовало уменьшению окислительного стресса, гемодинамичес-ких нарушений, жесткости аорты и ремоделирования сосудов [26].

Гиполипидемический и гипогликемический эффекты ГБРО, повышение чувствительности к инсулину и предотвращение развития нефропатии были установлены в работе этого же коллектива исследователей при использовании генетической диабетической линии мышей-самцов db/db [27]. В течение 8 нед животные опытных групп получали гидролизат БРО перорально в дозах 100 и 500 мг на 1 кг массы тела в день. Потребление ГБРО снижало проявление и развитие диабетических симптомов, препятствуя росту концентраций глюкозы, общего холестерина и триглицери-дов, а также предотвращало патологические изменения в клубочковой структуре почек и подавляло экспрессию проангиогенных, профитротических и хемотаксисных белков, тем самым восстанавливая функции почек. Как и в предыдущем исследовании [26], было обнаружено, что ГБРО улучшает чувствительность к инсулину, о чем свидетельствует снижение концентрации глюкозы в сыворотке крови натощак и индекса инсулино-резистентности (HOMA-IR). В работе [28] были сравнительно охарактеризованы ГБРО, полученные при гидролизе различными ферментными препаратами (алкалазой, нейтразой, папаином и трипсином). ГБРО, полученный с использованием алкалазы, максимально ингибировал образование мицеллярного холестерина in vitro. В последующем эксперименте in vivo [29] гипо-холестеринемические свойства этого ГБРО тестировали, моделируя на мышах-самцах линии ICR МС, индуцированный высокожировой диетой, обогащенной холестерином (1 г на 1 кг рациона). Зондовое введение гидролизата в дозе 2,5 г на 1 кг массы тела животного в день в течение 4 нед приводило к снижению концентрации холестерина ЛПНП и липопротеинов очень низкой плотности в плазме крови, а также содержания общего холестерина и триглицеридов в печени. Благоприятное влияние введения ГБРО, полученного при использовании папаина (при pH 7,2, температуре 55 °C, времени реакции 60 мин) или пепсина (pH 1,8, 37 °С, 60 мин) на постпрандиальную гипергликемию и сниженную секрецию глюкагоноподобного пептида (GLP-1) у крыс-самцов линии Sprague Dawley, было установлено в работе [30]. Пероральное разовое введение ГБРО в дозе 2 г на 1 кг массы тела приводило к значи-

Белок куриного яйца

I Слизистая оболочка кишечника

Рис. 2. Влияние яичного белка, переваренного пепсином, на кишечный и лимфатический захват холестерина у крыс [12]

тельному повышению концентраций 01_Р-1 в портальной и хвостовой плазме венозной крови. Инкретиновый эффект, вызванный оральным введением гидролиза-тов, отчетливо проявился в тесте на внутрибрюшинную толерантность к глюкозе, сопровождаясь непрерывным повышением уровня 01_Р-1 в плазме крови.

Обсуждение

Механизмы, посредством которых гидролизаты белков и синтетические пептиды осуществляют гиполипи-демическое действие, обсуждаются в обзорных работах [22, 30]. Предполагается, что гиполипидемические пептиды могут играть ключевую роль в эндогенном гомеостазе холестерина, нарушая его мицеллярную растворимость, всасывание в кишечнике, ингибируя образование хиломикрон, повышая катаболизм холестерина, его экскрецию с калом, изменяя энтеро-гепатическую циркуляцию желчных кислот, а также снижая экспрессию некоторых генов белков - медиаторов липидного транспорта, а именно гена кишечного трансмембранного белка Наймана-Пика типа С1 (Метапп-Рюк С1-Ике 1 - ЫРСШ), локализованного на апикальной стороне мембраны энтероцита (рис. 2).

Как отмечают авторы обзорной работы [12], влияние на транскрипционные факторы, регулирующие метаболизм липидов (особенно в гепатоцитах и адипоцитах), чаще всего наблюдают при использовании белковых гидролизатов или их фракций.

Структура пептида может определять его биодоступность и распределение по тканям (поступление гид-

рофобных пептидов в адипоциты) и важную роль в проявлении гиполипидемической активности играет аминокислотная последовательность пептидного фрагмента. Это, в частности, подтверждается результатами, полученными при исследовании синтетического арги-нинсодержащего олигопептида (LysArgGluSer). Аргинин, будучи эндогенным предшественником нитрита азота, может участвовать в липопротеиновом метаболизме при дислипидемии. Однако при изменении порядка аминокислот - LysGluArgSer - гиполипидемичес-кие свойства пептида не проявляются, свидетельствуя о том, что первичная аминокислотная последовательность в пептиде была ответственна за их проявления у ApoE нокаутных мышей-самок с врожденной гипер-холестеринемией [31]. Гиполипидемическое влияние пептидных фрагментов, отсутствующее у исходного белка, было показано в опытах in vivo: гидролизат казеина, но не интактный казеин, снижал алиментарно-индуцированное ожирение у мышей-самцов линии C57BL/6J [32].

Благоприятное влияние на углеводный и липидный обмен также может быть связано с высоким содержанием в БС таких аминокислот, как лейцин и аргинин, являющихся мощными стимуляторами секреции инсулина. Как известно, лейцин является единственной аминокислотой, не участвующей в глюконеогенезе, а аргинин как эндогенный предшественник нитрита азота может участвовать в липопротеиновом метаболизме при дислипидемии и проявлять глюкогенный эффект. В клинических исследованиях [33, 34] применение L-аргинина в количестве 8,3 и 9,0 г/сут в течение 21 дня и 3 мес (соответственно) сопровождалось нормализацией базального уровня циклического гуанозин-3',5'-

Вопросы питания. Том 87, № 2, 2018

81

монофосфата, снижением концентрации адипонектина в плазме крови, улучшением эндотелиальной функции у больных сахарным диабетом 2 типа.

Заключение

Таким образом, очевидно, что гиполипидемичес-кие свойства целенаправленно получаемых ферментативных гидролизатов пищевых белков определяют перспективы их использования в составе специализированных пищевых продуктов для профилактики

нарушений метаболизма. Необходимым этапом, предшествующим использованию разрабатываемых ферментативных гидролизатов пищевых белков для диетотерапии и профилактики МС, является доклиническая оценка их безопасности и эффективности.

Источник финансирования. Поисково-аналитическая работа по подготовке рукописи проведена за счет средств субсидии на выполнение государственного задания в рамках Программы фундаментальных научных исследований государственных академий наук на 2013-2020 годы (тема № 0529-2014-0046).

Сведения об авторах

ФГБУН «ФИЦ питания и биотехнологии» (Москва):

Сидорова Юлия Сергеевна - кандидат биологических наук, старший научный сотрудник лаборатории пищевых биотехнологий и специализированных продуктов E-mail: sidorovaulia28@mail.ru

Мазо Владимир Кимович - доктор биологических наук, профессор, ведущий научный сотрудник лаборатории пищевых биотехнологий и специализированных продуктов E-mail: mazo@ion.ru

Кочеткова Алла Алексеевна - доктор технических наук, профессор, заведующая лабораторией пищевых биотехнологий и специализированных продуктов E-mail: kochetkova@ion.ru

Литература

1. Мещерякова В.А., Плотникова О.А., Шарафетдинов Х.Х. и др. Использование комбинированных продуктов с включением соевого белка в диетотерапии пациентов сахарным диабетом 11. 2 типа // Вопр. питания. 2002. Т. 71, № 5. С. 19-24.

2. Высоцкий В.Г., Зилова И.С. Роль соевых белков в питании человека // Вопр. питания. 1995. № 5. С. 20-27. 12.

3. Погожева А.В., Высоцкий В.Г. Анализ современных концепций о роли продуктов переработки соевых бобов в диетотерапии пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями // Вопр. 13. питания. 2000. № 5. С. 43-51.

4. Мещерякова В.А., Шарафетдинов Х.Х., Плотникова О.А., Яцы- 14. шинаТ.А.Клиническаяоценкаэффективноститекстурированных соевых продуктов в диетотерапии больных инсулиннезависимым сахарным диабетом // Пробл. эндокринол. 1999. № 2. С. 6-9. 15.

5. Allison D.B., Gadbury G., Schwartz L.G. et al. A novel soy-based meal replacement formula for weight loss among obese individuals: a randomized controlled clinical trial // Eur. J. Clin. Nutr. 2003. Vol. 57, N 4. P. 514-522.

6. Deibert P., Konig D., Schmidt-Trucksaess A. et al. Weight loss with- 16. out losing muscle mass in pre-obese and obese subjects induced

by a high-soy-protein diet // Int. J. Obes. 2004. Vol. 28, N 10. P. 1349-1352.

7. Zhang X.-M., Zhang Y.-B., Chi M-.H. Soy protein supplementation reduces clinical indices in type 2 diabetes and metabolic synd- 17. rome // Yonsei Med. J. 2016. Vol. 57, N 3. P. 681.

8. Kim M.-S., Kim B., Park H., Ji Y., Holzapfel W., Kim D.-Y. et al. Long-term fermented soybean paste improves metabolic parameters associated with non-alcoholic fatty liver disease and insulin resistance in high-fat diet-induced obese mice // Biochem. Biophys. Res. 18. Commun. 2018. Vol. 495, N 2. P. 1744-1751.

9. Ruiz Ruiz J.C., Betancur Ancona D.A., Segura Campos M.R. Bioac-tive vegetable proteins and peptides in lipid-lowering; nutraceutical potential // Nutr. Hosp. 2014. Vol. 29, N 4. P. 776-784. 19.

10. Hu W.-S., Ting W.-J., Chiang W.-D. et al. The heart protection effect of alcalase potato protein hydrolysate is through IGF1 R-PI3K-Akt

compensatory reactivation in aging rats on high fat diets // Int. J. Mol. Sci. 2015. Vol. 16, N 5. P. 10 158-10 172.

Ochiai M., Matsuo T. Effect of egg white and its hydrolysate on stea-royl-CoA desaturase index and fat accumulation in rat tissues // Int. J. Food Sci. Nutr. 2014. Vol. 65, N 8. P. 948-952. Udenigwe C., Rouvinen-Watt K. The role of food peptides in lipid metabolism during dyslipidemia and associated health conditions // Int. J. Mol. Sci. 2015. Vol. 16, N 5. P. 9303-9313. Velasquez M.T., Bhathena S.J. Role of dietary soy protein in obesity // Int. J. Med. Sci. 2007. Vol. 4, N 2. P. 72-82. Davis J., Iqbal M.J., Steinle J. et al. Soy protein influences the development of the metabolic syndrome in male obese ZDFxSHHF rats // Horm. Metab. Res. 2005. Vol. 37, N 5. P. 316-325. Crouse J.R., Morgan T., Terry J.G., Ellis J., Vitolins M., Burke G.L. A randomized trial comparing the effect of casein with that of soy protein containing varying amounts of isoflavones on plasma concentrations of lipids and lipoproteins // Arch. Intern. Med. 1999. Vol. 159, N 17. P. 2070-2076.

Peluso M.R., Winters T.A., Shanahan M.F., Banz W.J. A cooperative interaction between soy protein and its isoflavone-enriched fraction lowers hepatic lipids in male obese Zucker rats and reduces blood platelet sensitivity in male Sprague-Dawley rats // J. Nutr. 2000. Vol. 130, N 9. P. 2333-2342.

Mezei O., Banz W.J., Steger R.W., Peluso M.R., Winters T.A., Shay N. Soy isoflavones exert antidiabetic and hypolipidemic effects through the PPAR pathways in obese Zucker rats and murine RAW 264.7 cells // J. Nutr. 2003. Vol. 133, N 5. P. 12381243.

Davis J., Higginbotham A., O'Connor T. et al. Soy protein and isofla-vones influence adiposity and development of metabolic syndrome in the obese male ZDF rat // Ann. Nutr. Metab. 2007. Vol. 51, N 1. P. 42-52.

Cain J., Banz W., Butteiger D., Davis J. Soy protein isolate modified metabolic phenotype and hepatic Wnt signaling in obese Zucker rats // Horm. Metab. Res. 2011. Vol. 43, N 11. P. 774-781.

CugopoBa W.C., Ma30 B.K., KoneTKOBa A.A.

20. Tovar A.R., Torre-Villalvazo I., Ochoa M. et al. Soy protein reduces hepatic lipotoxicity in hyperinsulinemic obese Zucker fa/fa rats // J. Lipid Res. 2005. Vol. 46, N 9. P. 1823-1832.

21. Choi J.-Y., Jeon J.-E., Jang S.-Y. et al. Differential effects of powdered whole soy milk and its hydrolysate on antiobesity and anti-hyperlipidemic response to high-fat treatment in C57BL/6N mice // J. Agric. Food Chem. 2011. Vol. 59, N 6. P. 2584-2591.

22. Yang S.-C., Liu S.-M., Yang H.-Y., Lin Y.-H., Chen J.-R. Soybean protein hydrolysate improves plasma and liver lipid profiles in rats fed high-cholesterol diet // J. Am. Coll. Nutr. 2007. Vol. 26, N 5. P. 416-423.

23. Wang J., Shimada M., Kato Y., Kusada M., Nagaoka S. Cholesterol-lowering effect of rice bran protein containing bile acid-binding proteins // Biosci. Biotechnol. Biochem. 2015. Vol. 79, N 3. P. 456-461.

24. Tong L.-T., Fujimoto Y., Shimizu N. et al. Rice a-globulin decreases serum cholesterol concentrations in rats fed a hypercholesterolemic diet and ameliorates atherosclerotic lesions in apolipoprotein E-defi-cient mice // Food Chem. 2012. Vol. 132, N 1. P. 194-200.

25. Boonloh K., Kukongviriyapan V., Kongyingyoes B., Kukongviriya-pan U., Thawornchinsombut S., Pannangpetch P. Rice bran protein hydrolysates improve insulin resistance and decrease pro-inflammatory cytokine gene expression in rats fed a high carbohydrate-high fat diet // Nutrients. 2015. Vol. 7, N 8. P. 6313-6329.

26. Senaphan K., Sangartit W., Pakdeechote P. et al. Rice bran protein hydrolysates reduce arterial stiffening, vascular remodeling and oxidative stress in rats fed a high-carbohydrate and high-fat diet // Eur. J. Nutr. 2018. Vol. 57, N 1. P. 219-230.

27. Boonloh K., Lee E.S., Kim H.M. et al. Rice bran protein hydrolysates attenuate diabetic nephropathy in diabetic animal model // Eur. J. Nutr. 2016. Dec. doi: 10.1007/s00394-016-1366-y.

28. Zhang H., Yokoyama W.H., Zhang H. Concentration-dependent displacement of cholesterol in micelles by hydrophobic rice bran protein hydrolysates // J. Sci. Food Agric. 2012. Vol. 92, N 7. P. 1395-1401.

29. Zhang H., Wang J., Liu Y., Gong L., Sun B. Rice bran proteins and their hydrolysates modulate cholesterol metabolism in mice on hypercholesterolemic diets // Food Funct. 2016. Vol. 7, N 6. P. 2747-2753.

30. Ishikawa Y., Hira T., Inoue D., et al. Rice protein hydrolysates stimulate GLP-1 secretion, reduce GLP-1 degradation, and lower the glyce-mic response in rats // Food Funct. 2015. Vol. 6, N 8. P. 2525-2534.

31. Navab M. Oral small peptides render HDL antiinflammatory in mice and monkeys and reduce atherosclerosis in apoE null mice // Circ Res. 2005. Vol. 97, N 6. P. 524-532.

32. Lillefosse H.H., Tastesen H.S., Du Z.-Y. et al. Hydrolyzed casein reduces diet-induced obesity in male C57BL/6J mice // J. Nutr. 2013. Vol. 143, N 9. P. 1367-1375.

33. Lucotti P., Setola E., Monti L.D. et al. Beneficial effects of a long-term oral L-arginine treatment added to a hypocaloric diets and exercise training program in obese, insulin-resistant type 2 diabetic patients // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2006. Vol. 291. P. E906-E912.

34. Piatti P.M., Monti L.D., Valsecchi G. et al. Long-term oral L-arginine administration improves peripheral and hepatic insulin sensitivity in type 2 diabetic patients // Diabetes Care. 2001. Vol. 24. P. 875-880.

References

1. Meshcheryakova V.A., Plotnikova O.A., Sharafetdinov Kh.Kh., et al. Use of combined products with the inclusion of soy protein in diet therapy of patients with type 2 diabetes mellitus. Voprosy pitaniia [Problems of Nutrition]. 2002; 71 (5): 19-24. (in Russian).

2. Vysotskii V.G., Zilova I.S. The role of soy proteins in human nutrition. Voprosy pitaniia [Problems of Nutrition]. 1995; (5): 20-7. (in Russ-sian).

3. Pogozheva A.V., Vysotskii V.G. Analysis of modern concepts on the role of soybean processing products in diet therapy of patients with cardiovascular diseases. Voprosy pitaniia [Problems of Nutrition]. 2000; (5): 43-51. (in Russian).

4. Meshcheryakova V.A., Sharafetdinov Kh.Kh., Plotnikova O.A., et al. Clinical evaluation of the effectiveness of textured soy products in diet therapy in patients with insulin-dependent diabetes mellitus. Problemy endokrinologii [Problems of Endocrinology]. 1999; (2); 6-9. (in Russian).

5. Allison D.B., Gadbury G., Schwartz L.G., et al. A novel soy-based meal replacement formula for weight loss among obese individuals: a randomized controlled clinical trial. Eur J Clin Nutr. 2003; 57 (4): 514-22. doi: 10.1038/sj .ejc n .1601587.

6. Deibert P., Konig D., Schmidt-Trucksaess A., et al. Weight loss without losing muscle mass in pre-obese and obese subjects induced by a high-soy-protein diet. Int J Obes. 2004; 28 (10): 1349-52. doi: 10.1038/sj.ijo.0802765.

7. Zhang X.-M., Zhang Y.-B., Chi M-.H. Soy protein supplementation reduces clinical indices in type 2 diabetes and metabolic syndrome. Yonsei Med J. 2016; 57 (3): 681. doi: 10.3349/ymj.2016.57.3.681.

8. Kim M.-S., Kim B., Park H., Ji Y., Holzapfel W., Kim D.-Y., et al. Long-term fermented soybean paste improves metabolic parameters associated with non-alcoholic fatty liver disease and insulin resistance in high-fat diet-induced obese mice. Biochem Biophys Res. Commun. 2018; 495 (2): 1744-51.

9. Ruiz Ruiz J.C., Betancur Ancona D.A., Segura Campos M.R. Bioac-tive vegetable proteins and peptides in lipid-lowering; nutraceuti-cal potential. Nutr Hosp. 2014; 29 (4): 776-84. doi: 10.3305/ nh.2014.29.4.7208.

10. Hu W.-S., Ting W.-J., Chiang W.-D., et al. The heart protection effect of alcalase potato protein hydrolysate is through IGF1R-PI3K-Akt

compensatory reactivation in aging rats on high fat diets. Int J Mol Sci. 2015; 16 (5): 10 158-72. doi: 10.3390/ijms160510158.

11. Ochiai M., Matsuo T. Effect of egg white and its hydrolysate on stea-royl-CoA desaturase index and fat accumulation in rat tissues. Int J Food Sci Nutr. 2014; 65 (8): 948-52. doi: 10.3109/09637486.2014.9 37800.

12. Ishikawa Y., Hira T., Inoue D., et al. Rice protein hydrolysates stimulate GLP-1 secretion, reduce GLP-1 degradation, and lower the glycemic response in rats. Food Funct. 2015; 6 (8): 2525-34. doi: 10.1039/C4F001054J.

13. Velasquez M.T., Bhathena S.J. Role of dietary soy protein in obesity. Int J Med Sci. 2007; 4 (2): 72-82. URL: http://www.ncbi.nlm.nih. gov/pubmed/17396158.

14. Davis J., Iqbal M.J., Steinle J., et al. Soy protein influences the development of the metabolic syndrome in male obese ZDFxSHHF rats. Horm Metab Res. 2005; 37 (5): 316-25. doi:10.1055/s-2005-861487.

15. Crouse J.R., Morgan T., Terry J.G., Ellis J., Vitolins M., Burke G.L. A randomized trial comparing the effect of casein with that of soy protein containing varying amounts of isoflavones on plasma concentrations of lipids and lipoproteins. Arch Intern Med. 1999; 159 (17): 2070-6. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10510993.

16. Peluso M.R., Winters T.A., Shanahan M.F., Banz W.J. A cooperative interaction between soy protein and its isoflavone-enriched fraction lowers hepatic lipids in male obese Zucker rats and reduces blood platelet sensitivity in male Sprague-Dawley rats. J Nutr. 2000; 130 (9): 2333-42. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10958832.

17. Mezei 0., Banz W.J., Steger R.W., Peluso M.R., Winters T.A., Shay N. Soy isoflavones exert antidiabetic and hypolipidemic effects through the PPAR pathways in obese Zucker rats and murine RAW 264.7 cells. J Nutr. 2003; 133 (5): 1238-43. URL: http://www.ncbi.nlm.nih. gov/pubmed/12730403.

18. Davis J., Higginbotham A., O'Connor T., et al. Soy protein and isoflavones influence adiposity and development of metabolic syndrome in the obese male ZDF rat. Ann Nutr Metab. 2007; 51 (1): 42-52. doi: 10.1159/000100820.

19. Cain J., Banz W., Butteiger D., Davis J. Soy protein isolate modified metabolic phenotype and hepatic Wnt signaling in obese Zucker

rats. Horm Metab Res. 2011; 43 (11): 774-81. doi: 10.1055/s-0031-1287855.

20. Tovar A.R., Torre-Villalvazo I., Ochoa M., et al. Soy protein reduces hepatic lipotoxicity in hyperinsulinemic obese Zucker fa/fa rats. J Lipid Res. 2005; 46 (9): 1823-32. doi: 10.1194/jlr.M500067-JLR200.

21. Choi J.-Y., Jeon J.-E., Jang S.-Y., et al. Differential effects of powdered whole soy milk and its hydrolysate on antiobesity and anti-hyperlipidemic response to high-fat treatment in C57BL/6N mice. J Agric Food Chem. 2011; 59 (6): 2584-91. doi: 10.1021/jf1027944.

22. Yang S.-C., Liu S.-M., Yang H.-Y., Lin Y.-H., Chen J.-R. Soybean protein hydrolysate improves plasma and liver lipid profiles in rats fed high-cholesterol diet. J Am Coll Nutr. 2007; 26 (5): 416-23. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17914129.

23. Wang J., Shimada M., Kato Y., Kusada M., Nagaoka S. Cholesterol-lowering effect of rice bran protein containing bile acid-binding proteins. Biosci Biotechnol Biochem. 2015; 79 (3): 456-61. doi:10.1080/09168451.2014.978260.

24. Tong L.-T., Fujimoto Y., Shimizu N., et al. Rice а-globulin decreases serum cholesterol concentrations in rats fed a hypercholesterol-emic diet and ameliorates atherosclerotic lesions in apolipoprotein E-deficient mice. Food Chem. 2012; 132 (1): 194-200. doi: 10.1016/ j.foodchem.2011.10.056.

25. Boonloh K., Kukongviriyapan V., Kongyingyoes B., Kukongviriyapan U., Thawornchinsombut S., Pannangpetch P. Rice bran protein hydro-lysates improve insulin resistance and decrease pro-inflammatory cytokine gene expression in rats fed a high carbohydrate-high fat diet. Nutrients. 2015; 7 (8): 6313-29. doi: 10.3390/nu7085292.

26. Senaphan K., Sangartit W., Pakdeechote P., et al. Rice bran protein hydrolysates reduce arterial stiffening, vascular remodeling and oxidative stress in rats fed a high-carbohydrate and high-fat

diet. Eur J Nutr. 2018; 57 (1): 219-30. doi: 10.1007/s00394-016-1311-0.

27. Boonloh K., Lee E.S., Kim H.M., et al. Rice bran protein hydrolysates attenuate diabetic nephropathy in diabetic animal model. Eur J Nutr. 2016; Dec. doi: 10.1007/s00394-016 -1366-y.

28. Zhang H., Yokoyama W.H., Zhang H. Concentration-dependent displacement of cholesterol in micelles by hydrophobic rice bran protein hydrolysates. J Sci Food Agric. 2012; 92 (7): 1395-401. doi: 10.1002/jsfa.4713.

29. Zhang H., Wang J., Liu Y., Gong L., Sun B. Rice bran proteins and their hydrolysates modulate cholesterol metabolism in mice on hypercholesterolemic diets. Food Funct. 2016; 7 (6): 2747-53. doi: 10.1039/C6F000044D.

30. Udenigwe C., Rouvinen-Watt K. The role of food peptides in lipid metabolism during dyslipidemia and associated health conditions. Int J Mol Sci. 2015; 16 (5): 9303-13. doi: 10.3390/ijms16059303.

31. Navab M. Oral small peptides render HDL antiinflammatory in mice and monkeys and reduce atherosclerosis in apoE null mice. Circ Res. 2005; 97 (6): 524-32. doi: 10.1161/01.RES.0000181229.69508.2f.

32. Lillefosse H.H., Tastesen H.S., Du Z.-Y., et al. Hydrolyzed casein reduces diet-induced obesity in male C57BL/6J mice. J Nutr. 2013; 143 (9): 1367-75. doi: 10.3945/jn.112.170415.

33. Lucotti P., Setola E., Monti L.D., et al. Beneficial effects of a long-term oral L-arginine treatment added to a hypocaloric diets and exercise training program in obese, insulin-resistant type 2 diabetic patients. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2006; 291: E906-12. doi: 10.1152/ajpendo.00002.2006.

34. Piatti P.M., Monti L.D., Valsecchi G., et al. Long-term oral L-arginine administration improves peripheral and hepatic insulin sensitivity in type 2 diabetic patients. Diabetes Care. 2001; 24 : 875-80. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11347747.