Место инсулинотерапии в современных подходах к лечению сахарного диабета 2-го типа

О.Ю. ГУРОВА, к.м.н., В.В. ФАДЕЕВ, д.м.н., профессор

Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова

МЕСТО ИНСУЛИНОТЕРАПИИ В СОВРЕМЕННЫХ ПОДХОДАХ

К ЛЕЧЕНИЮ САХАРНОГО ДИАБЕТА 2-ГО ТИПА

Сахарный диабет 2-го типа (СД2) является фактором высокого риска в отношении развития макро-сосудистых осложнений. Ряд проведенных крупномасштабных исследований продемонстрировал основополагающую роль раннего интенсивного гликемического контроля в предотвращении указанных осложнений. Агрессивная тактика достижения нормогликемии у пациентов с СД 2-го типа с уже имеющимися макрососудистыми осложнениями способна приводить к увеличению частоты сердечно-сосудистых исходов, что имеет четкую взаимосвязь с гипогликемическими состояниями. Инсулинотерапия (ИТ) по-прежнему относится к самым эффективным фармакологическим методам лечения диабета при правильном и своевременном назначении. Появление длительно действующих аналогов инсулина не только позволило снизить частоту гипогликемий как одного из клинически наиболее важных нежелательных явлений ИТ, но и обозначило определенные перспективы в отношении профилактики развития сахарного диабета 2-го типа у лиц с предиабетом.

Ключевые слова:

сахарный диабет инсулин

аналоги инсулина сердечно-сосудистые риски гларгин

ВВЕДЕНИЕ

Говоря о распространенности сахарного диабета в мире, на сегодняшний день переоценить масштабы этой глобальной проблемы крайне сложно. Причем прогрессивное увеличение частоты новых случаев заболевания касается не только сахарного диабета 2-го типа (СД2), что вполне закономерно на фоне роста распространенности ожирения, но и сахарного диабета 1-го типа (СД1). Так, по данным МЗ РФ, в 2013 г. зарегистрировано 3 млн 779 тыс. больных сахарным диабетом, из них 325 тыс. -пациенты с СД 1-го типа и 3 млн 453 тыс. - пациенты с СД 2-го типа [1].

Как известно, хроническая гипергликемия приводит к развитию микроваскулярных осложнений и в результате - к инвалидизации пациентов. При этом основной причиной смерти при сахарном диабете являются, прежде всего, макрососудистые исходы [2]. Влияние постоянного интенсивного гликемического контроля на снижение риска развития и прогрессирования как микро-, так и макроваскулярных осложнений было показано в двух крупномасштабных исследованиях: DCCT (Diabetes Control Complications Trial) при СД 1-го типа и UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes) - при СД 2-го типа. Важно отметить, что в обоих исследованиях принимали

участие пациенты с недавно установленным диагнозом и отсутствием серьезных поздних осложнений.

Полученные в DCCT результаты предоставили убедительные доказательства снижения частоты микроальбуминурии на 39%, протеинурии - на 54%, нейропатии - на 60% у пациентов с СД1 при длительном поддержании среднего уровня HbAlc ~ 7% [3, 4]. Более того, последующее наблюдение за пациентами из группы интенсивного контроля в течение 9 лет (исследование EDIC) показало снижение риска всех ССЗ на 42% (р = 0,02), а нефатального инфаркта миокарда, инсульта и смерти от ССЗ - на 57% (р = 0,02) [5].

В исследовании UKPDS снижение уровня HbAlc всего на 1% приводило к снижению смерти от СД2 на 21%, риска развития инфаркта миокарда - на 14%, микрососудистых осложнений - на 37%, поражения периферических сосудов - на 43%. Результаты последующего десятилетнего наблюдения за теми же пациентами показали, что у тех, кто исходно находился в группе интенсивного гликемического контроля, частота развития инфаркта миокарда и общая смертность были статистически значимо ниже [6].

Попытка оценить преимущества интенсивного глике-мического контроля (HbA1c 6-6,5%) по сравнению со стандартным контролем в отношении влияния на сердечно-сосудистые исходы у пациентов с СД 2-го типа и доказанными сердечно-сосудистыми заболеваниями была предпринята в ряде крупномасштабных исследований. Продолжительность исследований составила 8-11,5 года. Так, в двух из них - ADVANCE и VADT интенсивный глике-мический контроль не приводил к снижению риска СС-исходов у пациентов с СД2 [7-9]. В другом исследовании - AttORD агрессивная стратегия снижения гликемии до цели привела к увеличению смертности. При этом пока-

затель смертности четко ассоциировался с эпизодами тяжелой гипогликемии у определенной категории пациентов. В то же время во всех трех исследованиях была отмечена более низкая частота развития СС-событий в группах стандартного гликемического контроля по сравнению с ожидаемой, что было обусловлено коррекцией таких факторов риска атеросклероза, как артериальная гипертензия, дислипидемия, прокоагулянтный статус [7-10].

Таким образом, снижение риска развития макрососу-дистых осложнений у пациентов с СД можно ожидать в том случае, когда оптимальный гликемический контроль достигается именно на ранних этапах заболевания, до каких-либо клинических проявлений атеросклероза. И если до недавнего времени обсуждение диабета с позиций сердечно-сосудистого заболевания относилось в основном к категории лиц с СД 2-го типа, то по мере увеличения продолжительности жизни пациентов с СД 1-го типа профилактика развития макроангиопатий становится крайне актуальной и среди них.

Несмотря на то что современный подход к лечению диабета, основанный на результатах упомянутых выше крупномасштабных исследований, направлен не только на достижение эугликемии, но в первую очередь осуществление адекватного контроля АД и липидного профиля, НЬА1с остается основным критерием компенсации углеводного обмена в рекомендациях ведущих диабетических ассоциаций. При этом уровень целевого НЬА1с является индивидуальным, учитывающим возраст пациента, ожидаемую продолжительность жизни, наличие серьезных осложнений и риск развития тяжелых гипогликемий, что отражает персонифицированный подход к каждому больному в выборе стратегии лечения (табл.) [11].

Таблица. Алгоритм индивидуализированного выбора целей терапии по HbA1c*

Возраст

Молодой Средний Пожилой и/или ОПЖ < 5 лет

Нет тяжелых макрососудистых осложнений и/или риска < 6,5 % < 7,0 % < 7,5 %

тяжелой гипогликемии **

Есть тяжелые макрососудистые осложнения и/или риск тяжелой < 7,0 % < 7,5 % < 8,0 %

гипогликемии

ОПЖ - ожидаемая продолжительность жизни.

ИНСУЛИНОТЕРАПИЯ

С момента открытия инсулина и по сей день он является самым эффективным среди сахароснижающих средств при диабете, а для пациентов с СД 1-го типа остается единственным методом лечения. Последнее десятилетие было ознаменовано целым рядом успехов фармакологической индустрии в области лечения СД 2-го типа. Появление новых классов сахароснижающих пре-

паратов значительно расширило спектр медикаментозных возможностей и позволило более эффективно осуществлять подбор как моно-, так и комбинированной терапии на всех этапах развития заболевания. За счет уникальных механизмов действия указанные препараты способны оказывать более физиологическое влияние на секреторную активность бета-клеток поджелудочной железы и контролировать углеводный обмен без риска развития гипогликемических реакций, не приводя к увеличению массы тела или даже обеспечивая ее снижение. Кроме того, для большинства новых молекул уже доказана сердечно-сосудистая безопасность. Однако, несмотря на отмеченный фармакологический прогресс, количество пациентов с СД2, не достигающих целевых показателей гликемии, по-прежнему остается высоким.

Полученные в йССТ результаты предоставили убедительные доказательства снижения частоты микроальбуминурии на 39%, протеинурии - на 54%, нейропатии - на 60% у пациентов с СД1 при длительном поддержании среднего уровня НЬА1с ~ 7%

Одной из основополагающих причин этого явления является несвоевременная интенсификация терапии на разных этапах заболевания. Согласно существующим клиническим рекомендациям, при условии недостижения целевых показателей гликемии коррекция схемы лечения должна проводиться каждые 3-6 мес. [11]. Однако в реальной клинической практике большинство пациентов годами получают одну и ту же терапию, оставаясь при этом декомпенсированными.

Особенно остро в этой связи стоит ситуация с переводом на инсулинотерапию. Длительное время полагали, что в патогенезе СД 2-го типа ключевую роль играет инсу-линорезистентность, поэтому эта категория лиц считалась «независимой от инсулина». К настоящему времени накоплено достаточное количество данных, свидетельствующих о том, что уже на этапе постановки диагноза у пациента имеется выраженная дисфункция бета-клеток, прогрессирующая с течением времени и неизбежно приводящая в определенный момент к дефициту инсулина и необходимости назначения его препаратов [12].

По данным клинических исследований, пациент с СД 2-го типа нуждается в препаратах инсулина задолго до того, как они реально назначаются (период «запаздывания» составляет в среднем около 7 лет). При этом существуют данные, указывающие на то, что увеличение сроков инициации инсулинотерапии четко коррелирует с повышением частоты сосудистых осложнений [13].

Выбор режима инсулинотерапии и препаратов инсулина обусловлен типом сахарного диабета, а также теми клиническими задачами, которые необходимо решить в каждом конкретном случае. При СД 2-го типа подход к инсулинотерапии условно может быть разделен на 2 этапа: старт инсулинотерапии, оптимизация и интенсификация (рис. 1).

Рисунок. Рекомендации по выбору режима инсулино-

терапии

Отсутствие достижения индивидуальных целей терапии на фоне лечения максимальными дозами других сахароснижающих препаратов и их комбинаций в течение 3-6 мес.

+ Базальный + Готовые +

инсулин смеси инсулина Режим

1-2 раза в день 1-2 раза в день «Базал Плюс»

+ ПССП + ПССП

Оптимизация инсулинотерапии

Отсутствие достижения индивидуальных целей терапии

Интенсификация инсулинотерапии

4г Базис-болюсная + Готовые смеси + Режим

инсулина многократных

инсулинотерапия г1П\* 1 г 111V/ 1 Ч<ии11г1#1 2-3 раза в день инъекций

СТАРТ ИНСУЛИНОТЕРАПИИ

Если при СД 1-го типа других альтернатив лечению, помимо инсулинотерапии, нет и отказ от нее приводит к быстрому развитию кетоацидотической комы, то при СД 2-го типа несвоевременный перевод на инсулин и использование альтернативных сахароснижающих препаратов, которые уже неэффективны, приводят лишь к хронической и, как правило, малосимптомной декомпенсации, увеличивающей риск развития поздних и гораздо реже острых осложнений. Это является одним из факторов, препятствующих своевременной интенсификации терапии.

Барьеры на этапе старта инсулинотерапии не только существуют у пациентов, как принято считать, но и широко распространены среди врачей. Клиническая инертность в отношении перевода на инсулин связана, прежде всего, с необходимостью преодоления необоснованных страхов пациента, что требует определенного психологического подхода, эмоциональных затрат на мотивацию и разъяснительную работу. Помимо этого, процесс обучения пациента всем аспектам «жизни с инсулином» достаточно трудоемок и не всегда в полной мере выполним, особенно в условиях обычного амбулаторного приема. Немаловажным фактором для врача в принятии решения также являются опасения, связанные

с развитием гипогликемий и набором массы тела на фоне назначения препаратов инсулина.

Выбор варианта для старта должен основываться на оценке остаточной секреции инсулина, массы тела, стажа заболевания, образа жизни, пищевого поведения, а также приверженности пациента лечению и комплаентности, что отражает принцип индивидуального подхода, заложенного в глобальной стратегии лечения СД.

Наиболее частым вариантом для старта инсулинотерапии является назначение базального инсулина в комбинации с пероральными сахароснижающими средствами. Это наиболее простая схема, поскольку предполагает всего одну или две инъекции инсулина, что важно для пациента в психологическом отношении, и требует минимального обучения. Стартовая доза обычно составляет не менее 10 ЕД или 0,1-0,2 ЕД/кг, с дальнейшим ее увеличением 1 раз в 3 дня до момента достижения целевого значения гликемии натощак. По данным целого ряда клинических исследований, только у 40% пациентов данный вариант начала инсулинотерапии оказывается эффективным [14]. У большинства больных не удается достигнуть целевых показателей уровня сахара, что связано в первую очередь с несвоевременным переводом на инсулин, когда степень его дефицита уже требует назначения базис-болюсной терапии. Такая схема будет оптимальна в ситуации, когда уровень НЬА1с не превышает целевой более чем на 1,5%.

В случае когда уровень НЬА1с превышает целевой более чем на 1,5% и имеют место постпрандиальные подьемы уровня гликемии, вариант инсулинотерапии должен включать болюсный компонент даже на этапе старта.

Режим «Базал плюс» предполагает использование базального инсулина и одну инъекцию прандиального перед приемом пищи, содержащим максимальное количество углеводов. Несмотря на то что это противоречит правилам рационального питания, как правило, таким доминантным приемом пищи является обед или ужин. Такая схема лечения не исключает продолжения приема таблетированных сахароснижающих препаратов, в т. ч. сульфонилмочевины, однако применяется неоправданно редко.

Одной из простых, но достаточно эффективных схем для старта является применение готовых смесей инсулина в режиме от одной до трех инъекций в сутки. Как правило, в данной ситуации используются препараты инсулина с соотношением прандиального и базального 30/70 и 25/75.

Оптимизация инсулинотерапии подразумевает титра-цию доз инсулина до оптимальной (по уровню гликемии). Очевидно, что целью назначения той или иной схемы инсулинотерапии является достижение целевых значений гликемии. Однако зачастую в клинической практике предписанные дозы инсулина бывают недостаточны для достижения нормальных показателей гликемии. Причиной тому являются не всегда оправданные опасения в отношении «больших» доз инсулина, которые могут приводить к набору массы тела и увеличению риска гипогликемий.

Интенсификация инсулинотерапии требуется в случае недостижения индивидуальных целевых значений гликемии в течение 6 мес. после старта инсулинотерапии. Одной из основных задач, решаемых на данном этапе, является выбор не только эффективной, но и оптимальной схемы терапии с учетом целого ряда индивидуальных характеристик пациента. Необходимо отметить, что все перечисленные ниже схемы могут рассматриваться и как вариант старта инсулинотерапии в той ситуации, когда для этого есть показания.

Базис-болюсная инсулинотерапия подразумевает использование двух видов инсулина с гибким подбором доз в зависимости от массы тела, показателей гликемии и количества углеводов в пище:

1. Препараты инсулина средней продолжительности и длительного действия создают имитацию базальной (фоновой) секреции инсулина.

2. Препараты инсулина короткого действия используются в качестве прандиальных регуляторов, заменяя (болюсную) секрецию инсулина.

Режим многократных инъекций инсулина короткого или ультракороткого действия перед едой.

Режим многократных инъекций готовых смесей инсулина 2-3 раза в день.

Как уже упоминалось, основными нежелательными явлениями инсулинотерапии является увеличение массы тела и риск гипогликемий. Последнее имеет важное клиническое значение ввиду того, что гипогликемии напрямую связаны с сердечно-сосудистой заболеваемостью и смертностью [15]. Очевидно, что при использовании препаратов инсулина одной из ключевых задач всегда является близкая к физиологической имитация инсулиновой секреции здоровой поджелудочной железой. Другими словами, независимо от выбранного варианта инсулино-терапии определяющим является максимальное соответствие доз инсулина потребностям организма в любой момент времени. Однако в эпоху НПХ-инсулинов (нейтральный протамин Хагедорна, НПХ) справиться с поставленной задачей в полной мере было сложно. Из-за длительных пиков повышенной активности, недостаточной длительности действия и выраженной вариабельности всасывания, определяющей лабильность уровня гликемии, назвать базальные человеческие инсулины «оптимальными» было бы неверно.

Одной из простых, но достаточно эффективных схем для старта является применение готовых смесей инсулина в режиме, от одной до трех инъекций в сутки

Создание аналогов инсулина стало очередным шагом на пути к более эффективной, физиологичной и безопасной схеме инсулинотерапии. Их разработка началась в 80-х гг. XX в., и лишь спустя два десятилетия (в 1988 г.) был получен патент на первый аналог инсулина длительного действия - гларгин. В 2000 г. препарат был одобрен американским Управлением по санитарному надзору за

качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) и Европейским агентством лекарственных средств (EMEA) в качестве препарата для лечения СД 1-го и 2-го типов.

Гларгин был получен методом рекомбинации ДНК бактерий вида Escherichia coli (штаммы К12), отличается от человеческого инсулина двумя модификациями в первичной структуре: в конец В-цепи добавлены два остатка аргинина и в положении А21 аспаргин заменен на глицин. Полученный инсулин имеет стабильную структуру, растворимую в кислой среде при рН 4, и при введении под кожу образовывает микропреципитаты с нейтральным значением рН, что обеспечивает замедление всасывания [16]. Клинические исследования подтвердили, что по сравнению с НПХ-инсулином он имеет большую длительность действия (до 24 ч), меньшую вариабельность и постоянство эффекта, а также низкий риск гипогликемий, связанный с беспиковым профилем действия [17, 18]. Важно, что инсулин гларгин обеспечивает базальный контроль гликемии независимо от времени введения (утром или перед сном) и места введения (подкожная клетчатка плеч, бедер или живота) без необходимости ресуспензи-рования для равномерного распределения частиц.

Несмотря на то что человеческий НПХ-инсулин по-прежнему остается эффективным и востребованным базальным инсулином, аналоги длительного действия, первым из которых стал гларгин, быстро заняли свою нишу в лечении диабета как препараты с меньшей кратностью введения и более низким риском развития гипогликемии [19, 20].

На сегодняшний день гларгин является наиболее изученным аналогом инсулина на фармацевтическом рынке, с опытом применения более 15 лет. Необходимо отметить, что он зарегистрирован в комбинации со всеми таблетированными и инъекционными сахаросни-жающими препаратами, что позволяет применять его в различных многокомпонентных схемах сахароснижаю-щей терапии.

Одним из ключевых исследований в мире диабетоло-гии и инсулинотерапии стало исследование ORIGIN (Outcome Reduction with Initial Glargine INtervention) по оценке влияния гларгина на СС-исходы. В исследовании, которое продолжалось 6 лет, приняли участие 12 537 пациентов с предиабетом и СД2 на ранних стадиях развития, имеющих высокий риск СС-заболеваний. В основной группе участники получали сочетание инсулина гларгин с препаратом омега-3 (полиненасыщенные жирные кислоты) либо с плацебо, а в контрольной - стандартную сахароснижающую терапию с препаратами омега-3 или плацебо. Впервые было проведено столь масштабное изучение эффектов инсулина в категории лиц с нарушением метаболизма, предшествующим развитию сахарного диабета [21-23].

Целевой уровень гликемии натощак (ГПН), достигнутый в результате исследования, сохранялся в течение 6,2 года дальнейшего наблюдения. Важным результатом явилось то, что нормализация уровня ГПН при терапии глар-гином никак не отразилась на исходах ССЗ у участников с ранними стадиями дисгликемии в течение всего периода

исследования и не сопровождалась увеличением общей смертности. Кроме того, было показано, что применение гларгина позволило замедлить прогрессирование заболевания от стадии предиабета к явному СД2 на 28% [20].

Результаты ORIGIN/ORIGINALE и ряда других исследований свидетельствуют о возможности не только длительного, но и безопасного контроля гликемии в связи с низкой частотой всех гипогликемических состояний, в т. ч. тяжелых

Из 10 535 пациентов, завершивших 6-летнее исследование ORIGIN, 5 869 было включено в наблюдательное исследование ORIGINALE продолжительностью 2,5 года. В результате проведенного исследования не было выявлено достоверных различий между группами по комбинированной первичной конечной точке, включавшей сердечно-сосудистую смерть, инфаркт миокарда и инсульт, что в очередной раз подтвердило безопасность раннего начала терапии инсулином гларгин у пациентов с предиабетом и недавно выявленным СД 2-го типа [22].

Результаты ORIGIN/ORIGINALE и ряда других исследований свидетельствуют о возможности не только длительного, но и безопасного контроля гликемии в связи с низкой частотой всех гипогликемических состояний, в т. ч. тяжелых. Наряду с этим, отсутствует существенная динамика в отношении увеличения массы тела (+1,5 кг за 6 лет) [23].

На настоящий момент времени крупными эпидемиологическими исследованиями также полностью опровергнуты предположения о возможном риске канцерогенеза на фоне применения гларгина [24, 25].

За последние несколько лет стратегия назначения инсулина пациентам с СД 2-го типа принципиально изменилась. На смену подходу, предполагающему инъекции препаратов инсулина на последнем этапе лечения, когда все другие возможности исчерпаны, пришла тенденция максимально раннего старта инсулинотерапии как залога успешного гликемического контроля. В эру аналогов инсулина своевременное начало инсулинотерапии не только позволяет снизить риск развития микро- и макро-ангиопатий у пациентов с сахарным диабетом, но и способно предотвращать развитие диабета у лиц с нарушением толерантности к глюкозе.

ЛИТЕРАТУРА

1. Sowers JR. Diabetes mellitus and cardiovascular disease in women. Arch intern Med, 1998, 158: 617-621.

2. The DCCT Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. N. Engl. J. Med., 1993, 329: 977-86.

3. The DCCT/EDIC Study Research Group. Long-Term Effect of Diabetes and Its Treatment on Cognitive Function. N Engl J Med. May 2007; 356; 18; 1842-1852.

4. United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive bloodglucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with Type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet, 1998, 352: 837-853.

5. Nathan DM, Cleary PA, Backlund JY et al. Intensive diabetes treatment and cardiovascular disease in patients with type 1 diabetes. N. Engl. J. Med., 2005, 353: 2643-2653.

6. Stratton IM, Adler AI, Neil AW et al. Association of glycaemia with macrovas cular and micro-vascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study. BMJ, 2000, 321: 405-412.

7. Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group, Gerstein HC, Miller ME, Byington RP, et al. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N. Engl. J. Med., 2008, 358: 2545-2559.

8. ADVANCE Collaborative Group, Patel A, MacMahon S, Chalmers J et al.: Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N. Engl. J. Med., 2008, 358: 2560-2572.

9. Skyler S, Bergenstal R, Bonow R et al. Intensive Glycemic Control and the Prevention of Cardiovascular Events: Implications of the ACCORD, ADVANCE, and VA Diabetes Trials. Diabetes Care, 2009, 32(1): 187-192.

10. Holman RR, Paul SK, Bethel MA et al. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N. Engl J. Med,, 2008, 359: 1577-1589.

11. Дедов И.И., Шестакова М.В., Александров А.А. и др. Клинические рекомендации «Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом» (7-й выпуск). Под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой (7-й выпуск). Cахарный диабет. 2015.

12. Stumvoll M, Goldstein B, Van Haeften B, Pathohenesis of type 2 diabetes. Endocr.res, 2007, 32(1-2): 19-37.

13. Kostev K, Mergenthaler U. Time to insulin initiation, glucose control and occurrence of diabetes related complications in France, Germany and UK from 2005 to 2010. Diabetologia, 2011, 54, 1(Suppl. 1): S159.

14. Calvert MJ et al. Br J Gen Pract,, 2007, 57(539): 455-460.

15. Ray KK, Seshasai SR, Wijesuriya S et al. Effect of intensive control of glucose on cardiovascular outcomes and death in patients with diabetes mellitus: a meta-analysis of randomised controlled trials. Lancet, 2009, 373, 9677: 1765-1772.

16. Lepore M, Pampanelli S, Fanelli C et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of subcutaneous injection of long-acting human insulin analog glargine, NPH insulin and ultralente human insulin and continuous infusion of insulin lispro. Diabetes, 2000, 49: 2142-48.

17. Heinemann L, Linkeschova R, Rave K, Hompesch B, Sedlak M, Heise T. Time-action profile of the long-acting insulinanalog insulin glargine (H0E901) in comparison with thoseof

NPH insulin and placebo. Diabetes Care, 2000, 23(5): 644-9.

18. Ratner RE, Hirsch IB, Neifing JL, Garg SK, Mecca TE, Wilson CA. Lesshypoglycemia with insul-inglarginein intensive insulin therapy for type 1 diabetes. U.S. Study Group of Insulin Glargine in Type 1 Diabetes. Diabetes Care, 2000, 23(5): 639-43.

19. Monami M, Marchionni N, Mannucci E. Long-acting insulin analogues vs. NPH human insulin in type 1 diabetes. Ameta- analysis. Diab Obes Metab,, 2009, 11: 372-8.

20. Wang L, Wei W, Miao R, et al. Real-world outcomes ofUS employees with type 2 diabetes mellitus treated withinsulin glargine or neutral protamine Hagedorn insulin: a comparative retrospective database study. BMJ Open, 2013, 3: e002348.

21. Origin Trial Investigators. Rationale, design, and baseline characteristics for a large international trial of cardiovascular disease prevention in people with dysglycemia: the ORIGIN Trial (Outcome Reduction with an Initial Glargine Intervention). Am. Heart J,, 2008, 155, 1: 26-32, 32.e1-6.

22. ORIGIN Trial Investigators. Cardiovascular and Other Outcomes Postinterventio With Insulin Glargine and Omega-3 Fatty Acids (ORIGINALE). Diabetes Care, 2015 Dec 17.

23. ORIGIN Trial Investigators. Basal insulin and cardiovascular and other outcomes in dysgly-cemia. N. Engl. J. Med., 2012, 367, 4: 319-328.

24. Blin P, Lassalle R, Dureau-Pournin C, Ambrosino B,Bernard MA, Abouelfath A, et al. Insulin glargine and risk of cancer: a cohort study in the French National Health care Insurance Database. Diabetologia, 2012, 55(3): 644-53.doi:10.1007/

25. Owens DR. Glargine and cancer: can we now suggest closure? Diabetes Care, 2012, 35(12): 2426-8. doi:10.2337/dc12-1968.