Применение кальций- фосфатсодержащих средств для профилактикии неинвазивного лечения кариеса зубов

ПРИМЕНЕНИЕ КАЛЬЦИЙ-ФОСФАТСОДЕРЖАЩИХ СРЕДСТВ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И НЕИНВАЗИВНОГО ЛЕЧЕНИЯ КАРИЕСА ЗУБОВ

Шаковец Н.В., доктор медицинских наук, профессор кафедры стоматологии детского возраста Белорусского государственного медицинского университета, Минск Жилевич А.В., ассистент кафедры стоматологии детского возраста Белорусского государственного медицинского университета, Минск

Shakavets N., MD, Professor of the Department of Pediatric Dentistry of the Belarusian State Medical University, Minsk Zhylevich A., Assistant of the Department of Pediatric Dentistry of the Belarusian State Medical University, Minsk

The use of calcium and phospate containing agents for prevention and noninvasive treatment of dental caries

Резюме. Возросший в последние годы интерес к кальций-фосфатсодержащим средствам для реминерализации эмали мотивирует врачей-стоматологов улучшать свои знания и ориентироваться в постоянно развивающемся рынке, а также учитывать новые препараты и технологии, безопасные для домашнего использования, при составлении индивидуальных планов профилактики для повышения кариесрезистентности твердых тканей зуба. В статье проанализированы 53литературных источника, рассмотрен состав и механизм действия современных кальций-фосфатсодержащих средств, показания и противопоказания к их применению. Приведены данные о клинической эффективности этих средств при их использовании в реминерализующей терапии изолированно, а также в сочетании с фторидсодержащими препаратами, проведено их сравнение, на основании чего сделан вывод: только комплексное применение соединений кальция, фосфора и фтора гарантирует стабильно положительный результат.

Ключевые слова: эмаль, реминерализация, кальций, фосфор, фторид

Summary. The interest which increased in recent years to calcium and phosphate containing agents for enamel remineralization motivates dentists to improve their knowledge and to be guided in constantly emerging market and also to consider the new means and technologies which are safe for home use by drawing up individual plans of prevention for enhacing caries resistance of hard dental tissues. There are 53 references were analyzed in this article, the structure and the mechanism of action of modern calcium and phosphate containing agents was described, the indications and contraindications for their application were considered. The information on clinical efficiency in remineralizing therapy separately and also in combination with containing fluoride agents was provided, also they were compared and on this base was made the conclusion: only complex application of calcium, phosphorus and fluoride guarantees steadily positive result.

Keywords: enamel, remineralization, calcium, phosphate, fluoride. 25 МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 2 2019

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), кариес - самое распространенное хроническое заболевание в мире. В 2018 году кариозные поражения имели 60-90% школьников и подавляющее большинство взрослых [1]. Доказано, что кариозные поражения твердых тканей зуба без образования полости могут быть приостановлены или даже подвержены обратному развитию, а потому в большинстве случаев не требуют оперативного лечения [2-5]. Кариозный процесс представляет собой закономерный результат декомпенсированного круговорота явлений деминерализации и ре-минерализации, которые протекают в полости рта постоянно. Целью современной стоматологии является выявление кариозных поражений на ранних стадиях, при лечении которых используются неинвазивные методы, позволяющие прибегнуть к реминерализации и, как следствие, приостановить развитие заболевания, улучшить эстетику и функцию [6-8].

Несмотря на значимый успех широкого применения фторидов на протяжении последних лет, существуют объективные причины поиска альтернативы. Во-первых, действие фторидов в ямках и фиссурах не так эффективно, как на гладких поверхностях. Во-вторых, при использовании высоких дозировок фторида нельзя отрицать его потенциальные негативные воздействия (например,

флюороз). В-третьих, в части географических регионов земного шара использование фторида должно быть строго ограничено [9].

Под реминерализацией понимают процесс, в ходе которого ионы кальция и фосфата поступают из внешнего по отношению к зубу источника в пустоты кристаллической решетки деминерализованной эмали [10]. Доказано, что присутствие ионов фтора в околозубной среде способствует реминерализа-ции, но также этот процесс является зависимым от наличия в ротовой жидкости ионов кальция и фосфата.

В последние годы большое количество исследований посвящено механизмам действия ионов фосфата и кальция, предназначенных для дополнения и повышения способности фторида восстанавливать минеральные вещества в твердых тканях зуба [11]. В данной статье рассмотрены современные препараты для реми-нерализации эмали на основе ионов кальция и фосфата.

Mineralin (Россия, Швейцария) является основой серии оральных продуктов (гелей, паст и ополаскивателей) под общим названием «Remineralizating Oral Care Systems». Действующее вещество состава -глицерофосфат кальция - является субстратом щелочной фосфатазы, фермента, который участвует в процессах минерализации и содержится в слюне. Без ферментативной поддержки гидролиз глицерофосфата кальция происходит очень

медленно, что и обусловливает сохранность эффективности ремине-рализующих гелей в течение срока годности. Для инициации работы соединения Mineralin необходим его контакт со слюной. Введенный в состав комплекса ксилит увеличивает его реминерализующий потенциал, а также подавляет активность карие-согенных бактерий [12]. Для повышения биодоступности препарата в его состав включен хлорид магния: ионы этого соединения нужны для работы металлозависимых ферментов, ги-дролизующих глицерофосфат кальция (кислой и щелочной фосфатаз) [13]. По результатам многочисленных исследований Mineralin зарекомендовал себя как эффективное средство для профилактики кариеса, а также для лечения кариеса в стадии локальной деминерализации и некариозных поражений [14-16]. Согласно данным Ю.А. Федорова [17], проведение ремтерапии с применением глицерофосфата кальция способствует укреплению твердых тканей зубов при некариозных поражениях и продляет срок службы реставраций даже у пациентов с эрозиями зубов, а также позволяет добиться осветления эмали зубов, не прибегая к отбеливающим методикам. Ряд авторов сообщают о результатах, согласно которым средний показатель осветления составил 4.7 оттенка по шкале VITA и был зарегистрирован более чем у 90% пациентов, принявших участие в исследовании [18, 19]. Производитель от-

мечает, что лекарственные средства на основе комплекса Mineralin безопасны при проглатывании, значит, могут быть использованы пациентами всех возрастов, а также беременными и кормящими женщинами.

Recaldent™ - запатентованное название комплекса казеин фосфо-пептид-аморфный кальций фосфат (СРР-АСР), разработанного в School of Dental Science, University of Melbourne Victoria, Australia. Впервые комплекс был включен в состав жевательной резинки и кондитерских изделий без сахара, а на протяжении последних лет Recaldent™ известен как действующее вещество крема на водной основе GC Tooth Mousse [20]. Механизм притивокариесно-го действия данного соединения заключается в том, что входящий в его состав ACP фиксируется в зубном налете, тем самым помогая поддерживать состояние перенасыщения, способствуя сдвигу равновесия с деминерализации зубной эмали в сторону реминерализации. Также было доказано, что молекулы CPP удерживают фторид-ионы в растворе, что повышает эффективность фторида как реминерализующе-го агента [21-23]. CPP содержащий последовательность кластеров -Ser(P)-Ser(P)-Ser(P)-Glu-Glu- стабилизирует ACP в метастабильном растворе. Через последовательность кластеров CPP связывается с образованием нанокластеров ACP предотвращая их рост до критического размера, необходимого для

нуклеации и фазового превращения [24]. CPP ингибирует адгезию бактерий полости рта к покрытым слюной кристаллам гидроксиапа-тита (S-HA). Избирательно подавляя адгезию стрептококков к поверхности эмали, он может модулировать микробный состав зубной бляшки в сторону уменьшения колоний кариесогенных видов микроорганизмов, что, в свою очередь, приводит к снижению кислотопро-дукции в зубном налете и уменьшению риска деминерализации эмали [25, 26].

В экспериментальных и клинических исследованиях доказана высокая эффективность лекарственных средств на основе комплекса Recaldent™ при проведении профилактики и лечения кариеса, некариозных поражений, гиперсте-зии различного генеза [27-32]. Единственным противопоказанием к применению препаратов на основе комплекса Recaldent™ является аллергия на белок коровьего молока.

NovaMin (натриевый фосфо-силикат кальция) или «биоактивное стекло», синтезированный американскими исследователями Leonard Litkowski, Gary Hack и David Greenspan (коммерциализирован в 2003 году), изначально использовался в качестве материала для стимулирования костной регенерации [33]. Принцип действия этого комплекса заключается в следующем: после контакта со слюной

происходит высвобождение ионов натрия, что способствует повышению pH до значений, необходимых для образования гидроксиапати-та. Параллельно с этим увеличивается концентрация ионов кальция и фосфора в ротовой жидкости, что приводит к осаждению этих ионов на поверхности зубов и формированию гидроксикарбонат-апа-тита кальция (ГКА). Установлено, что процесс высвобождения ионов и, соответственно, реминерализа-ции продолжается в течение двух недель после первого применения натриевого фосфосиликата кальция [34, 35]. Измельченные частицы «биоактивного стекла» после растворения в слюне могут уменьшать симптомы гиперчувствительности зубов за счет формирования слоя карбонатапатита и закрытия ден-тинных канальцев; этот слой является механически прочным и устойчивым к действию кислот, также в нем происходит непрерывное высвобождение кальция [36, 37]. Препараты на основе комплекса NovaMin имеют высокую реминерализующую активность [38], хотя и уступают фто-ридсодержащим средствам [7].

Аморфный фосфат кальция (англ. - amorphous calcium phosphate, ACP) часто входит в состав коммерческих кальцийсодер-жащих профилактических средств (паст и лаков). Соединение было разработано доктором Ming S. Tung в 1999 г. и включено в состав зубной пасты Enamelon, а в 2004 г. - в со-

став пасты Enamel Care. Двухфазная система предполагает раздельное хранение растворимых соединений кальция и фосфатов (сульфата кальция и дикалия фосфата) и их смешивание непосредственно перед аппликацией; в результате быстрое образование ACP завершается его преципитацией на поверхности зуба с последующим растворением в слюне и поставкой ионов для ре-минерализации эмали [39]. Высокая растворимость в условиях полости рта позволяет считать соединения с ACP надежными источниками ионов для реминерализующей терапии, однако это же свойство обусловливает риск быстрого вымывания ACP с поверхности зубов.

Три кальций фосфат (TCP) также используется в стоматологии с целью повышения уровня кальция и фосфата в околозубной среде. [идроксиапатит и три кальций фосфат природного происхождения являются основой неорганической составляющей костной ткани. Синтезированные в лабораторных условиях они имеют химический состав Са10(РО4)6(ОН)2 и Са3(РО4)2, сходный с природным. Вследствие этого, синтезированные ортофос-фаты кальция являются максимально биосовместимыми материалами. Три кальций фосфат, используемый в стоматологии, встречается в форме a-TCP и p-TCP. При включении 2,5% a-TCP в состав жевательной резинки у пациентов профилактической группы выявлено повышение

уровня свободных ионов кальция и фосфата в зубной бляшке и слюне по сравнению с контрольной группой

[40]. Другая форма - p-TCP - более активное соединение, в структуре которого кристаллы имеют дефекты решетки, что позволяет включать несвязанные кластеры оксида кальция, доступные для потенциальной координации, например, с мелкими органическими молекулами

[41]. Формирование кальций-фосфатных комплексов (в присутствии фторидов - фторида кальция) является главной проблемой использования TCP, так как снижение биодоступности ионов кальция и фтора неотвратимо влечет за собой снижение скорости реминерализации. В последние годы большой интерес исследователей привлекает функ-ционализированный p-TCP (f-TCP), модифицированный двуокисью кремния, который обладает способностью преципитации на деминерализованных участках твердых тканей в условиях кислой среды. Двуокись кремния обладает способностью проникать в эмаль без разрушения межпризматического органического матрикса и стимулировать большее усвоение ионов кальция, фосфатов и фтора в деминерализованных участках [42]. Сообщается, что f-TCP проявляет реминерализующие свойства как в исследованиях in vivo, in vivo, так и in vitro [43-45].

Еще один кальций-фосфат содержащий препарат SensiStat был разработан на основе мела док-

тором I. ЮетЬегд в Нью-Йорке в 2002 году. Сначала он использовался в десенсибилизирующей профилактической пасте РгосЫе, позже - в Denclude (Ог1ек) [46]. Действующее вещество - бикарбонат аргинина является аналогом естественного кальцийтропного белка слюны, который обеспечивает присоединение комплекса к поверхности зуба. Медленное растворение карбоната кальция сопровождается высвобождением ионов кальция, которые становятся доступными для участия в процессе реминерализации твердых тканей зубов [47]. Данное лекарственное средство рекомендуется для проведения реминерализующей терапии и снижения гиперчувствительности.

Согласно рекомендациям ВОЗ о необходимости внедрения и реализации мер первичной, вторичной и третичной профилактики кариеса зубов у детей раннего возраста 2017 года, применение бесфтористых соединений с точки зрения доказательной медицины и возможных побочных эффектов не рекомендуется [48]. Известно, что основной антикариесогенный механизм действия фторид-иона заключается в стимулировании реми-нерализации пораженных кариесом твердых тканей зуба в присутствии биодоступных кальция (Са2+) и фосфата (р043-) ионов с образованием фторгидроксиапатита [49]. Однако для реминерализации фторгидрок-сиапатитом молярного избытка

биодоступных кальция и фосфата требуются ионы фтора [50]. Таким образом, можно сделать вывод, что только комплексное применение этих соединений приводит к стабильному и положительному результату, что наглядно демонстрирует ряд клинических исследований [51-53]. В связи с этим врачам-стоматологам следует обращать особое внимание пациентов на необходимость ежедневного использования фторидсодержащей пасты, особенно при проведении курса ре-минерализирующей терапии с использованием кальций-фосфатсо-держащих средств, для создания в полости рта оптимальных условий преципитации макроэлементов. При проведении офисных кари-еспрофилактических мероприятий и методов неинвазивного лечения кариозных поражений без образования полости следует отдавать предпочтение комплексным препаратам, содержащим соединения кальция, фосфора и фтора.

Заключение

Возросший в последние годы интерес к кальций-фосфатсодержа-щим средствам для реминерализа-ции эмали мотивирует врачей-стоматологов улучшать свои знания и ориентироваться в постоянно развивающемся рынке, а также при составлении индивидуальных планов профилактики и лечения отдавать предпочтение новым средствам и технологиям, безопасным для домашнего использования.

ЛИТЕРАТУРА

1. World Health Organization. 2018. Oral health [accessed 2018 August 21].

2. Казеко Л. А., Тихонова С. М., Пустовойтова Н. Н. // Стоматологический журнал. - 2007. - С. 251-255.

3. Fejerskov O., Kidd E. A. M., Nyvad B., Baelum V Dental caries: the disease and its clinical management. Second edition. Oxford; Blackwell Munksgaard. - 2008. - P.616.

4. International Caries Direction and Assessment System (ICDAS II). www.ICDASII.org/ .

5. Nyvad B., Machiulskiene V, Baelum V // J Dent Res. -2003. - V82. - P.117-122.

6. Featherstone JD. // Aust Dent J. - 2008. - V.53. -P.286-291.

7. Vidya Manoharan, R. Krishna Kumar, Arun Kumar Sivanraj, Selva Balaji Arumugam. // Contemp Clin Dent. -2018. - V9. - P.58-63.

8. Шаковец Н.В. // Современная стоматология. -2018. - №1. - С.47-51.

9. Brown WE. // J Dent Res. - 1974. - V.53. - P.204-216.

10. Cochrane NJ, Cai IF Huq NL, Burrow MF Reynolds EC. // J Dent Res. - 2010. - V89. - P.1187-1197.

11. Fejerskov O. // Caries Res. - 2004. - V.38. - P.182-191.

12. Кириллова Е. В., Царев В. Н., Кисельникова Н. П., Артемова В.О. // Стоматология детского возраста и профилактика. - 2009. - №2. - С.86-94.

13. Попруженко Т. В. Профилактика кариеса зубов с использованием местных средств, содержащих фториды, кальций и фосфаты: учеб.-метод. пособие / Т. В. Попруженко, М.И. Кленовская. - Минск: БГМУ 2010.

14. Сарап Л. Р. и соавт. // Клиническая стоматология. -2006. - №2.

15. B. Sezer, A. N. Tugcua, B. Durmusa, N. Bekiroglub, B. Kargula Efficacy of Mineral Containing Gel for Remineralization in MIH-Affected Incisors: A 3-Months Clinical Study. // 64th ORCA Congress 2017, Caries Res. -2017. - V51. - P.290-385.

16. Кисельникова Л. П., Кириллова Е. В., Шевченко М. А. // Стоматология детского возраста и профилактика. - 2011. - №3. - С.7-12.

17. Федоров Ю. А., Дрожжина В. А. // Новое в стоматологии. - 1997. - №10. - С.143-148.

18. Федоров Ю. А., Дрожжина В. А., Матело С. К., Туманова С. А. // Клиническая стоматология. - 2008. -№3. - С.32-34

19. Кириллова Е. В., Матело С. К., Купец Т. В. // Стоматолог (Украина). - 2010. - №12.

20. Llena C, Fomer L, Baca P. // J Contemp Dent Pract. -2009. - V10. - P.1-9.

21. Goswami M, Saha S, Chaitra TR. // J Indian Soc Pedod Prev Dent. - 2012. - V30. - P.2-6.

22. Rose RK. // Arch Oral Biol. - 2000. - V45. - P.569-575.

23. Reynolds EC. // Aust Dent J. - 2008. - V53. - P.268-273.

24. Cross KJ, Huq NL, Palamara JE, Perich JW, Reynolds EC. // J Biol Chem. - 2005. - V.280. - P.15362-15369.

25. Kumar VL, Itthagarun A, King NM. // Aust Dent J. -2008. - V53. -P.34-40.

26. Rose RK. // Caries Res. - 2000. - V.34. - P.427-431.

27. Jayarajan J., Janardhanam P., Jayakumar P. // Indian J Dent Res. - 2011. - V22. - №1. - P.77-82.

28. Kowalczyk A. // Advanced in Medical Sciences. -2006. - V51. - P.40-42.

29. Chen H., Liu X., Dai J., Jiang Z., Guo T, Ding Y. // American Journal of Orthodontics and Dentofacial Orthopedics. -2013. - V143. - P.376-382.

30. Memarpour M., Soltanimehr E. & Sattarahmady N. // Wiley Periodicals. - 2015. - V78. - P.801-806.

31. Gao H.H. // Abstract 1217 - IADR Seattle. - 2013.

32. Al-Khateeb S. N., Tarazi S. J., Al Maaitah E. F, Al-Batayneh O. B., Abu Alhaija E. S. J. // European Archives of Paediatric Dentistry. - 2014.

33. Hench LL, Andersson O. // Introduction to Bioceramics. Singapore: World Scientific. - 1993. - P. 45-47.

34. Madan N., Sharma V, Pardal D. // J Acad Adv Dent Res. - 2011. - V.2. - P.45-50.

35. Du M, Tai BJ, Jiang H, Zhong J, Greenspan D, Clark A. // J Dent Res. - 2004. - V.83. - P.13-15.

36. Alauddin S. S. In vitro remineralization of human enamel with bioactive glass containing dentifrice using confocal microscopy and nanoidentation analysis for early caries defence. // University of Florida. - 2004.

37. Burwell A, Jennings D, Muscle D, Greenspan DC. // J Clin Dent. - 2010. -V21. - P.66-71.

38. Gjorgievska E. S., Nicholson J. W. // Acta Odontol Latinoam, - 2010. - V.23. - №3. - P.234-239.

39. Tung M. S., Eichmiller IF C. // J Clin Dent. - 2003. -V10. - P.1-6.

40. Vogel GL, Zhang Z, Carey CM, Chow LC, Proskin HM. // J Dent Res. - 1998. -V77. - P.518-524.

41. Karlinsey RL, Mackey AC. // J Mater Sci. - 2009. -V44. - P.346-349.

42. Karlinsey RL, Pfarrer AM. // Adv Dent Res. - 2012. -V24. - P.48-52.

43. Karlinsey RL, Mackey AC, Stookey GK. // Am J Dent. -2009. - V22. - P.185-188.

44. Karlinsey RL, Mackey AC, Stookey GK et al. // Am J Dent. - 2009. - V22. - P.180-184.

45. Mensinkai PK, Ccahuana-Vasquez RA, Chedjieu I et al. // Clin Oral Investig. - 2012. - V16. - P.1007-1014.

46. McClure MJ. // J Dent Res. - 1963. - V42. - P.693-699.

47. Nizel AE, Harris RS. // J Dent Res. - 1964. - V43. -P.1123-1135.

48. Шаковец Н. В. // Современная стоматология. -2018. - №1. - С. 3-8.

49. Lussi A., Hellwig E., Klimek J. // Schweiz Monatsschr Zahnmed. - 2012. - V122. - P.1030-1042.

50. Shen P., Manton D.J., Cochrane N.J., Walker G.D., Yuan Y, Reynolds C., Reynolds E.C.. // J. Dent. - 2011. -V39. - P.518-525.

51. Kamath I? Nayak R, Kamath SU, Pai D. // J Indian Soc Pedod Prev Dent. - 2017. - V.35. - P229-237.

52. Patil N, Choudhari S, Kulkarni S, Joshi SR. // J Conserv Dent. - 2013. -V16. - P.116-120.

53. Shen P Walker GD, Yuan Y Reynolds C, Stanton DP Fernando JR, Reynolds EC. // J Dent. - 2018. - V.78. -P.59-64.