КОМБИНАЦИИ ВАЗОАКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В ЛЕЧЕНИИ СЕКСУАЛЬНЫХ ДИСФУНКЦИЙ
COMBINATION OF VASOACTIVE SUBSTANCES AND USE THEREOF IN TREATING SEXUAL DYSFUNCTIONS

Настоящее изобретение относится к комбинациям вазоактивных веществ, которые могут использоваться при лечении сексуальных дисфункций, связанных с недостаточным местным кровоснабжением и/или недостаточной любрикацией.
Утрата эректильной способности у мужчин неблагоприятно воздействует на их физическую, эмоциональную и социальную сферу. При возникновении сексуальной дисфункции мужчинам приходится ожидать еще и других «неудач» всякий раз, когда они вступают в сексуальную связь, что вызывает особое состояние духа, являющееся одновременно и причиной, и следствием проблемы, которая первоначально была только физической.
In vitro
Поскольку сексуальность является важным средством общения пары, ухудшение эректильной потенции приводит к возникновению эмоционального напряжения между двумя партнерами и, как следствие, к ухудшению их взаимоотношений. Утрата или отсутствие эректильной способности и любрикации также в определенной степени составляет серьезную проблему для женщин, с неблагоприятными последствиями для взаимоотношений пары. В процесс набухания мужских и женских половых органов вовлечено большое количество медиаторов и рецепторов. Наиболее известным парасимпатическим нейротрансмиттером является, например, ацетилхолин (Ach).  он вызывает расслабление гладких мышечных волокон, сокращенных до этого под действием норадреналина, и сокращение отдельных гладкомышечных клеток. Это означает, что основное действие Ach заключается в сокращении гладких мышц и обеспечении высвобождения вещества, вызывающего кавернозную релаксацию. Кроме Ach, парасимпатические нервы также высвобождают другие нейромедиаторы, включая оксид азота (NO), VIP и CGRP (пептид, связанный с геном кальцитонина).
Оксид азота (NO) синтезируется из L-аргинина под действием фермента NOs (NO-синтетаза или оксид-азота-синтетазы). Два источника NO в половом члене и клиторе представлены парасимпатическими нервными окончаниями и эндотелием, где он синтезируется под действием различных ферментов NOs: nNOs (нейрональная NOs), которая присутствует в цитоплазме парасимпатических нервов, и eNOs (эндотелиальная NOs), обнаруженная в эндотелии кровеносных сосудов и трабекулярной ткани, которая, по-видимому, главным образом связана с клеточными мембранами. Многочисленные эксперименты показали, что стимуляция парасимпатических нервов приводит к высвобождению NO в результате прямого действия на нервные окончания (реакция, катализируемая nNOs) и непрямого действия, вследствие воздействия Ach, высвобожденного из парасимпатических нервов, на сосудистый эндотелий, стимулирующего eNOs. Имеется также доказательство в пользу тонического высвобождения NO эндотелием и участия местного давления кислорода. Фактически, периоды, когда местное напряжение кислорода низкое, как в случае отсутствия сексуального возбуждения, связаны с пониженной активностью NOs. В конечном счете, многие исследования подтвердили способность других веществ, чья физиологическая значимость еще не была установлена, обусловливать высвобождение NO эндотелием. Клинические данные, свидетельствующие о том, что NO принимает участие в эрекции полового члена, включают наблюдения, что интракавернозная инъекция NO-высвобождающих веществ может вызвать эрекцию как у мужчин, страдающих импотенцией, так и у мужчин с нормальной сексуальной потенцией.
Ach, высвобождающийся из парасимпатических волокон, связывается с мускариновыми рецепторами на мембранах эндотелиальных и гладких мышечных клеток. В эндотелии эта связь стимулирует активацию eNOs с последующим высвобождением NO и ингибированием норадреналина (NA). Ингибирование высвобождения NA является существенным в физиологии эрекции. NA, высвобождаемый симпатическими нервными окончаниями, связывается с α1-адренергическими рецепторами мембран (в кавернозной ткани рецепторы типа α численно превосходят рецепторы типа β в пропорции 10:1), что приводит к повышению активности фосфолипазы С (PLC), которая преобразует фосфатидилинозитол (PIP) в инозитол трифосфат (IP3) и диацилглицерол (DAG). IP3 индуцирует высвобождение ионов кальция из саркоплазматического ретикулума, а DAG стимулирует фермент протеинкиназу С (PKC). Этот фермент, открывая кальциевые каналы L-типа и закрывая калиевые каналы, повышает внутрицитоплазматическую концентрацию кальция, что приводит к сокращению гладких мышечных клеток.
NO, высвобождаемый парасимпатическими нервными окончаниями и эндотелием, является липофильной молекулой, и поэтому способен проникать через мембрану гладкой мышечной клетки.
Несмотря на его короткий период полураспада (приблизительно 5 секунд), после достижения цитоплазмы мышечной клетки он стимулирует свой рецептор, фермент гуанилатциклазу, преобразующую гуанозинтрифосфат (GTP) во вторичный активный мессенджер, циклический гуанозинмонофосфат (cGMP). Внутрицитоплазматические уровни cGMP контролируются величиной нитрергического стимула и скоростью катаболизма фермента фосфодиэстеразы V (PDE). После стимуляции cGMP активирует фермент протеинкиназу G (PKG), которая закрывает кальциевые каналы L-типа и открывает калиевые каналы. VIP, как простаноиды (PGE1), главным образом действует посредством специфических рецепторов на поверхности гладкой мышечной клетки, стимулируя фермент аденилатциклазу (мембранный фермент). Этот фермент превращает ATP в циклический AMP (cAMP), который в свою очередь вызывает снижение концентрации внутриклеточного кальция и релаксацию гладких мышц.
Gingko biloba
Coleus forskolii
Ipomea
В настоящее время установлено, что посредством соединения эскулозида или виснадина, икарина и производных или содержащих его экстрактов, аментофлавона, димеров , форсколина или очищенных экстрактов , очищенных экстрактов растений рода  и сложных эфиров ксимениновой кислоты, которые модифицируют притупленные или измененные физиологические параметры, и при использовании синергического взаимодействия между активными составляющими возможно очень эффективное восстановление функционирования половых органов.
Настоящее изобретение, в частности, относится к сочетаниям вазоактивных веществ, которые могут использоваться при лечении сексуальных дисфункций, связанных со слабым местным кровоснабжением мужских и женских половых органов.
Композиции для местного применения в соответствии с изобретением содержат:
- эскулозид или виснадин;
Ipomea
- форсколин или содержащие его экстракты, или, альтернативно, очищенные липофильные экстракты растений рода ;
- сложные эфиры ксимениновой кислоты;
Gingko biloba
- необязательно по крайней мере одно соединение, выбранное из икарина или производных, или содержащих его экстрактов, аментофлавона и димерных флавонов .
Ammi visnaga
Виснадин является кумарином, главным образом обнаруживаемым в семенах , растения, традиционно используемого в лечении ангиноидных расстройств. Соединение недавно стало использоваться в фармацевтической области в качестве коронарного дилататора. Авторами изобретения было продемонстрировано на различных примерах, что это соединение, при местном применении, обладает сильным вазокинетическим действием на прекапиллярные артерии и артериолы, увеличивая кровоток и перфузию ткани (EP 0418806). Снабжение артериальной кровью эректильных тканей вызывает начало эрекции и поддерживает до тех пор, пока соединение присутствует в тканях. Виснадин также обладает антифосфодиэстеразной активностью, что способствует поддержанию циклических нуклеотидов.
Aesculus hippocastanum
Fraxinus communis
Эскулозид, кумариновый глюкозид, присутствующий во многих растениях, таких как , , и т.п., обладает вазокинетическим действием и венотропной активностью как на венозном, так и на артериальном уровнях.
Икарин и его производные действуют на cGMP фосфодиэстеразу V. Высокие уровни cGMP требуются для поддержания эрекции в мужских и женских половых органах и, следовательно, состояния, необходимого для сексуального контакта. Производные икарина включают 7-гидроксиэтиликарин или 7-аминоэтиликарин, 7-гидроксиэтил-3-0-рамнозиликарин, 7-аминоэтил-7-десглюко-3-рамнозиликарин, 8-дигидроикарин и его глюкозиды по 7 и 3 положениям, и 7-гидроксиэтил-7-десглюкоикарин.
Gingko biloba
Brakeringea zanguebarica
Taxus sp
Аментофлавон является бифлавоном, в умеренных количествах присутствующим в многочисленных растениях, таких как ,  и . Добавление аментофлавона, в частности, может использоваться при приготовлении некоторых композиций и является одним из объектов настоящего изобретения, поскольку он действует как очень мощный ингибитор фосфодиэстеразы и влияет на высвобождение окситоцина, который, как известно, в низких дозах усиливает половое влечение.
Coleus forskolii
Форсколин и его содержащие экстракты являются известными агонистами аденилатциклазы. Очищенный экстракт  является особенно предпочтительным.
Ipomea
Ipomea hederacea
Ipomea parassitica
Ipomea batatas
Экстракты растений рода  также обладают значительной активностью в отношении аденилатциклазы; стандартизированные липофильные экстракты ,  и  являются особенно предпочтительными.
Композиции по изобретению улучшают сексуальные характеристики, особенно у женщин. Например, сочетание в форме геля, содержащее 1% эскулозид, 0,2% форсколин и 1% этилксименинат, вводили группе из 10 женщин добровольцев детородного возраста. Тест для проверки эффективности, в котором инструментальными неинвазивными методами измеряли (лазерный допплер и оптическая зондовая видеокапилляроскопия) параметры кровотока в наружных половых органах, показал увеличение кровотока до 200% от основного значения; что касается субъективных ощущений, то все пациентки сообщили о хорошем общем состоянии и сексуальном возбуждении в течение получаса. У мужчин применение композиций по изобретению приводит к быстрой эрекции, которая длится столько, сколько необходимо для завершения полового акта.
Изобретение иллюстрируют следующие примеры.
Пример 1
Эскулозид
1,00 г
Этилксименинат
2,00 г
Очищенный экстракт<i> Coleus</i> > 80%
0,20 г
Полиэтилен 400
10,00 г
Этоксидигликоль (Transcutol - Gattefossé)
10,00 г
Каприловый/каприновый PEG-6 глицерид(Softigen 767 - Huls)
10,00 г
Сорбит
10,00 г
Полисорбат 20
8,00 г
Карбомер (Ultrez 10 - BF Goodrich)
1,00 г
Имидазолидинил мочевины
0,30 г
Ксантановая камедь (Keltrol TF - Kelco)
0,30 г
Метилпарабен
0,20 г
Динатриевая соль ЭДТА
0,10 г
Гидрокситолуол бутоксид
0,05 г
10% раствор гидроксида натрия
2,00 г
Отдушка (Jenny - Dragoco)
0,01 г
Вода
необходимое количество до 100 г
Пример 2
Виснадин
1,00 г
Этилксименинат
2,00 г
Очищенный экстракт<i> Coleus</i> > 80%
0,20 г
Полиэтилен 400
10,00 г
Этоксидигликоль (Transcutol - Gattefossé)
10,00 г
Каприловый/каприновый PEG-6 глицерид(Softigen 767 - Huls)
10,00 г
Сорбит
10,00 г
Полисорбат 20
8,00 г
Карбомер (Ultrez 10 - BF Goodrich)
1,00 г
Имидазолидинил мочевины
0,30 г
Ксантановая камедь (Keltrol TF - Kelco)
0,30 г
Метилпарабен
0,20 г
Динатриевая соль ЭДТА
0,10 г
Гидрокситолуол бутоксид
0,05 г
10% раствор гидроксида натрия
2,00 г
Отдушка (Jenny - Dragoco)
0,01 г
Вода
необходимое количество до 100 г
Пример 3
Виснадин
1,00 г
7-гидроксиэтил-7-десглюкоикарин
1,00 г
Форсколин
0,20 г
Аминтофлавон
0,20 г
Этилксименинат
2,00 г
Полиэтилен 400
10,00 г
Этоксидигликоль (Transcutol - Gattefossé)
10,00 г
Каприловый/каприновый PEG-6 глицерид(Softigen 767 - Huls)
10,00 г
Сорбит
10,00 г
Полисорбат 20
8,00 г
Карбомер (Ultrez 10 - BF Goodrich)
1,00 г
Имидазолидинил мочевины
0,30 г
Ксантановая камедь (Keltrol TF - Kelco)
0,30 г
Метилпарабен
0,20 г
Динатриевая соль ЭДТА
0,10 г
Гидрокситолуол бутоксид
0,05 г
10% раствор гидроксида натрия
2,00 г
Отдушка (Jenny - Dragoco)
0,01 г
Вода
необходимое количество до 100 г
Пример 4
Эскулозид
1,00 г
7-гидроксиэтил-7-десглюкоикарин
1,00 г
Лиофильный стандартизированный экстракт
<i>Ipomea hederacea</i>
0,20 г
<i>Gingko biloba</i> димерные флавоны
0,20 г
Этилксименинат
1,00 г
Полиэтилен 400
10,00 г
Этоксидигликоль (Transcutol - Gattefossé)
10,00 г
Каприловый/каприновый PEG-6 глицерид(Softigen 767 - Huls)
10,00 г
Сорбит
10,00 г
Полисорбат 20
8,00 г
Карбомер (Ultrez 10 - BF Goodrich)
1,00 г
Имидазолидинил мочевины
0,30 г
Ксантановая камедь (Keltrol TF - Kelco)
0,30 г
Метилпарабен
0,20 г
Динатриевая соль ЭДТА
0,10 г
Гидрокситолуол бутоксид
0,05 г
10% раствор гидроксида натрия
2,00 г
Отдушка (Jenny - Dragoco)
0,01 г
Вода
необходимое количество до 100 г