Предшествующее злокачественное новообразование как фактор риска второго рака в когорте работников предприятия ядерно-промышленного комплекса

российский онкологический журнал. 2016; 21

DOI: 10.18821/1028-9984-2016-21-4-190-194

клинические исследования

© ОСИПОВ М.В., СОКОЛЬНИКОВ М.Э., 2016 УДК 616-006.04-036.87:621.039-051

Осипов М.В., Сокольников М.Э.

предшествующее злокачественное новообразование

как фактор риска второго рака в когорте работников

предприятия ядерно-промышленного комплекса

ФГУП «Южно-Уральский институт биофизики» ФМБА России, 456790, г. Озерск, Россия

Цель исследования - оценка наличия предшествующего злокачественного новообразования как фактора риска обнаружения последующей злокачественной опухоли у работников атомной промышленности. Материал и методы. Ретроспективное когортное исследование с 60-летним периодом наблюдения за 22 373 работниками, нанятыми на основные производства предприятия ядерно-промышленного комплекса в период с 1948 по 2008 г., с использованием данных по индивидуальной дозиметрии внешнего и внутреннего облучения, а также информации о заболеваемости и смертности от злокачественных новообразований (ЗНО). Результаты. Вторые и последующие ЗНО в исследуемой когорте были диагностированы в 6,4% случаев, из них 92,4% случаев 2-го рака, в остальных случаях количество ЗНО составило более двух. 8% случаев первично-множественного метахронного рака были представлены немеланомным раком кожи (НМРК). Средний возраст лиц, имевших более одного диагноза ЗНО в течение жизни, составил 67лет. Риск обнаружения 2-го ЗНО (исключая НМРК) был в 4 раза выше по сравнению с таковым у тех, кто не имел прежде установленного диагноза солидного рака.

Обсуждение. Предполагалось, что выявленные опухоли диагностированы в порядке их возникновения, однако нельзя исключить, что при различных латентных периодах солидного рака разных локализаций данное условие может не соблюдаться. Существенную роль в возникновении вторых и последующих случаев рака может играть радиотерапия и «эффект диспансеризации», когда вероятность обнаружения ЗНО у пациента, состоящего на диспансерном учете у онколога, выше, чем у пациентов, не находящихся под диспансерным наблюдением. Вместе с тем нельзя исключать вероятность канцерогенного эффекта 1-го ЗНО. Заключение. Онкологический риск у работников атомной промышленности, перенесших ЗНО, в 4 раза выше, чем у работников, не имевших предшествующего диагноза рака.

Ключевые слова: злокачественные новообразования; второй рак; метахронные опухоли; предшествующая опухоль; профессиональное облучение; канцерогенный риск.

Для цитирования: Осипов М.В., Сокольников М.Э. Предшествующее злокачественное новообразование как фактор риска второго рака в когорте работников предприятия ядерно-промышленного комплекса. Российский онкологический журнал. 2016; 21 (4): 190-194. DOI: 10.18821/1028-9984-2016-214-190-194

Для корреспонденции: Осипов Михаил Викторович, врач, младший научный сотрудник лаборатории радиационной эпидемиологии; 456790, Челябинская область, г. Озерск, Озерское шоссе, д. 19, E-mail: ferrum76@mail.ru.

OsipovM.V., SokolnikovM.E.

PRIOR MALIGNANT NEOPLASMS AS A RISK FACTOR FOR THE SECOND CANCER IN A COHORT OF EMPLOYEES OF ENTERPRISES OF THE NUCLEAR INDUSTRIAL COMPLEX Southern Urals Biophysics Institute, Ozyorsk, 456790, Russian Federation

Purpose. Assessment of the persistence ofprevious malignancy as a risk factor for the detection of subsequent cancer in a cohort of nuclear workers.

Material and methods. Retrospective cohort study with 60 years offollow-up on 22.373 workers of nuclear facility recruited from 1948 to 2008, with the use of data on individual external and internal dosimetry, and information about cancer incidence and mortality rate due to cancer neoplasma (CN).

Results. In the studied cohort second and subsequent CN were diagnosed in 6,4% cases, out of them 92,4% were cases of second cancers, in other cases the number of CN was more than two. 8% of cases ofprimary multiple cancers were presented by non-melanoma skin cancers (NMSC). Mean age ofpersons with more than one diagnosis of cancer was 67 years. The relative risk of the detection of second CN (excepting NMSC) among persons with already diagnosed previous cancer was about 4 times higher in comparison in persons without diagnosis of solid cancer. Discussion. Detected solid tumors were proposed to be diagnosed in the order of their occurrence, but it cannot be excluded that in different latent periods of solid cancers of various localization this condition may fail to comply. The radiotherapy and the effect of dispanserization could play the essential role in the occurrence of second and subsequent cancers when the possibility of the detection of CN in a patient being under dispensary observation by oncologist is higher than in persons without dispensary observation. At the same time, the one possibility of carcinogenic effect of the first malignancy must not be excluded.

Conclusions. Cancer risk among nuclear workers who have previous malignancy was 4 times higher in comparison with workers who had no previous diagnosis of cancer.

Keywords: malignant neoplasms; second cancer; metachronous cancer; previous malignancy; occupational exposure; carcinogenic risk.

russian journal of oncology. 2016; 21

DOI: 10.18821/1028-9984-2016-21-4-190-194

clinical investigations

For citation: Osipov M.V., Sokolnikov M.E. Prior malignant neoplasms as a risk factor for the second cancer in a cohort of employees of enterprises of the nuclear industrial complex. Rossiiskii onkologicheskii zhurnal. (Russian Journal of Oncology). 2016; 21(4): 190-194. (In Russ.). DOI: 10.18821/1028-9984-2016-21-4-190-194 For correspondence: Mikhail V. Osipov, MD, Junior researcher of the Laboratory of radiation epidemiology; Ozyorsk, Chelyabinsk Region, 456790, Russian Federation, E-mail: ferrum76@mail.ru. Information about author: Osipov M.V., http://orcid.org/0000-0002-1836-1854

Acknowledgments. The authors are grateful to Sergey Anatolyevich Romanov, Director of the Southern Ural Institute of Biophysics, and professor Nina Alexandrovna Koshurnikova, chief researcher of the Laboratory of Radiation Epidemiology, for their support and coordination. Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest. Funding. The study had no sponsorship.

Received 01 April 2016 Accepted 21 April 2016

Злокачественные новообразования (ЗНО) являются одной из серьезных проблем здравоохранения в современном мире, поскольку приводят к нетрудоспособности и смерти. Значительные расходы на социальное обеспечение и страхование в связи с высокой стоимостью лечения и реабилитации требуют мер, в первую очередь направленных на профилактику рака. Каждый год в Российской Федерации около 190 тыс. человек с диагностированным раком становятся инвалидами (30% с I группой инвалидности, 55% со II и 15% с III). Доля ЗНО среди новых случаев в I группе (тяжелая инвалидность) составляет более 41% [1]. С улучшением качества медицинской помощи ранняя диагностика и эффективное лечение стали более доступны и выживаемость онкологических больных возросла. Согласно исследованию, проведенному Национальным институтом рака США, показатель 5-летней выживаемости для всех злокачественных новообразований за последнее десятилетие увеличился с 50 до 66% у взрослых, а 10-летняя выживаемость достигла 59%. Вероятность развития последующего рака у пациентов всех возрастов с уже диагностированным раком в 1,14 раза выше, чем в общей популяции, в детском возрасте это соотношение достигает 6,13, затем уменьшается до 2,37 в возрасте 30-39 лет и подходит к уровню 1,02 в 70-79 лет [2]. Риск развития 2-го (последующего) рака у пациентов, получающих противораковую терапию, сохраняется на протяжении всей жизни, и локализация последующего рака может отличаться от первичного, как это показано в исследовании [3].

Основные направления деятельности международных программ по профилактике рака призваны контролировать потенциальные факторы риска, в частности ионизирующее излучение. Эпидемиологический анализ статистических данных о заболеваемости раком и смертности от него направлен на оценку риска, которая обеспечивает основу для радиационной защиты. Такие меры особенно актуальны в группах повышенного риска воздействия ионизирующего излучения, среди работников атомной промышленности.

В наших предыдущих исследованиях был оценен риск первых злокачественных опухолей, связанных с профессиональным облучением в когорте работников производственного объединения «Маяк» [4, 5]. В соответствии с применяемой методикой только первые диагностированные случаи рака были взяты для исследования, т.е. дата первого диагноза рака являлась концом наблюдения. Однако этот метод не позволяет оценить риск развития вторых и последующих метахронных злокачественных опухолей. В то же время наличие предшествующей злокачествен-

ной опухоли может являться фактором риска наряду с другими нерадиационными факторами. Цель исследования состояла в том, чтобы оценить влияние предшествующей злокачественной опухоли на риск 2-го ЗНО в когорте работников предприятия ядерно-промышленного комплекса.

Материал и методы

Исследование проведено ретроспективно когорт-ным методом среди персонала основных предприятий ядерно-промышленного комплекса производственного объединения «Маяк». Когорта включает в себя лиц в возрасте старше 18 лет, которые начали работать на производстве в период с 1948 по 1982 г. Период наблюдения начинался с момента первого найма на реакторное, радиохимическое или плутониевое производство и заканчивался датой последнего диагноза рака, или датой смерти, или датой миграции, или датой окончания периода наблюдения (31 декабря 2008 г.), если прежде описанные события не произошли. Для небольшой доли (0,3%) лиц без каких-либо сведений о дате миграции (известен только сам факт миграции) период наблюдения был ограничен последним известным годом работы на предприятии. Характеристика миграционного статуса приведена в табл. 1.

Таблица 1

Характеристика миграционного статуса в исследуемой когорте

Характери- Мужчины Женщины Оба пола

стика абс. % абс. % абс. %

Общее количество 16 686 100,0 5687 100,0 22 373 100,0

Мигранты 7211 43,2 2017 35,5 9228 41,2

Резиденты 9413 56,4 3657 64,3 13 070 58,4

Неизвестно 62 0,4 13 0,2 75 0,3

Таблица 2

Жизненный статус в исследуемой когорте

Жизненный Мужчины Женщины Оба пола

статус абс. % абс. % абс. %

Живы 6113 36,6 2745 48,3 8858 39,6

Умерли 9674 58,0 2670 46,9 12 344 55,2

Потеряны из наблюдения 899 5,4 272 4,8 1171 5,2

В с е г о ... 16 686 100,0 5687 100,0 22373 100,0

клинические исследования

Таблица 3

Количество первых и последующих случаев рака в когорте, включая НМРК

Количество Мужчины Женщины Оба пола

выявленных ЗНО абс. % абс. % абс. %

1 1671 93,6 642 93,7 2313 93,6

2 104 5,8 42 6,1 146 5,9

3 9 0,5 0 0,0 9 0,4

4 1 0,1 1 0,1 2 0,1

5 1 0,1 0 0,0 1 0,0

В с е г о ... 1786 100,0 685 100,0 2471 100,0

Таблица 4

Второй и третий последующие случаи рака (МКБ-9) и время между диагнозами

1-е 2-е Период 3-е Период Период

ЗНО ЗНО между ЗНО между между

1-м и 2-м 2-м и 3-м 1-м и 3-м

диагнозами, диагнозами, диагнозами,

годы годы годы

151 140 5 162 10 15

153 182 27 189 10 37

153 162 20 189 3 23

161 153 9 185 5 14

Около 60% когорты работников с известным жизненным статусом, профессиональным маршрутом и медицинской информацией. Информация о жизненном статусе работников представлена в табл. 2.

Исходя из полученной информации, 5,2% случаев, потерянных из наблюдения, были исключены из анализа. Процедура сбора и проверки данных о жизненном статусе, профессиональном маршруте, медицинской информации была описана в [6], а дозиметрическая характеристика когорты дана в [7].

Модель избыточного относительного риска была создана на основании предположения, что воздействие профессионального излучения увеличивает риск возникновения солидного рака. Пуассоновская регрессия, реализованная в модуле Amfit статистического пакета Epicure [8], использована в анализе. Модель состояла из «фонового» и «избыточного» компонентов:

X = X0 • [1 + ERR],

где X - показатель заболеваемости ЗНО; X0 - показатель фоновой заболеваемости ЗНО; ERR - избыточный относительный риск.

Нерадиационными факторами, влияющими на фоновый уровень X0 в модели, являются пол, возраст, курение и возраст представителей когорты. Для того чтобы оценить влияние последующих ЗНО, в модель фоновой заболеваемости введена категориальная

о

m к л

X

4

5

ч

0 и

IX

1 о а. d

2520151050-

9?

<£>' <Р <Ъ° # £> £ # 4> Я? # Л* Возрастные группы, лет

И Первое ЗНО Ц Второе ЗНО

Рис. 1. Распределение 1-го и 2-го диагнозов ЗНО по возрасту больных на момент диагностики (в том числе НМРК).

переменная, описывающая количество диагностированных в течение жизни злокачественных опухолей с момента 1-го диагноза до даты окончания наблюдения с периодом времени между первым и последующим диагнозами ЗНО, равным 0, 2 и 5 лет. В анализе была использована линейная модель зависимости доза-эффект.

Результаты

Количество случаев первых и последующих ЗНО в исследуемой когорте с распределением по полу представлено в табл. 3.

Доля вторых и последующих случаев рака среди всех онкологически больных работников составила 6,4%. Большинство из них (92,4%) имеют 2 диагноза солидных ЗНО за период наблюдения. Среди всех 158 случаев повторных ЗНО в 12 (8%) было диагностировано от 3 до 5 опухолей у одного пациента. Наличие 3-5 последующих диагнозов ЗНО было связано с опухолями кожи немеланомного типа (не-меланомный рак кожи - НМРК). В 42 (27%) случаях НМРК был диагностирован после обнаружения первой солидной опухоли, в остальных случаях ба-зально-клеточный рак предшествовал диагнозу солидной опухоли. Различие в распределении диагностики первого и последующего рака в зависимости от возраста больных показано на рис. 1.

На рис. 1 видно, что распределение первых и повторных ЗНО по возрасту больных несколько различается. Наибольший процент вторых и последующих диагнозов рака регистрировался начиная с возраста 60 лет. Средний период между 1-м и 2-м (последующим) ЗНО в когорте составил 5,9 года.

При возникновении в настоящее время нового случая базально-клеточного рака кожи у больных, ранее снятых с учета, новый случай регистрируется

Таблица 5

ОР для 2-го рака с различным периодом лага и ИОР/Гр для внешнего гамма-облучения (ИОР ) и внутреннего альфа-облучения (ИОРа) (р < 0,05) 1

Лаг-период, ОР

годы

0 4,0

2 4,2

5 4,6

russian journal of oncology. 2016; 21 (4) DOI: 10.18821/1028-9984-2016-21-4-190-194

clinicalinvestigations

0

1

со

30 -1

25-

20-

> о

§

о о. с

15-

10-

Код заболевания по МКБ-9

Первое ЗНО

Второе ЗНО

Рис. 2. Структура заболеваемости 1-м и 2-м ЗНО в когорте атомщиков (за исключением НМРК).

как прогрессирование заболевания и больной ставится на учет повторно с диагнозом, установленным ранее. В период, к которому относится настоящее исследование, данная система учета НМРК не применялась, поэтому множественный рак кожи неме-ланомого типа был исключен из анализа.

После исключения из анализа НМРК общее количество метахронных случаев рака составило 116, а максимальное количество последующих злокачественных опухолей у одного человека сократилось до 3. В одном случае период между 1-м и 2-м диагнозом ЗНО одного типа составлял 23 года: диагноз 1-го рака молочной железы был установлен в 1952 г., затем тот же тип рака молочной железы был обнаружен в 1975 г. В другом случае период времени между первым и последующим раком (различных локализаций) составил более 40 лет. В шести случаях, когда последующим диагнозом являлся рак легкого, период времени между 1-м и 2-м диагнозом составлял от 1 до 6 лет.

Около 66% всех вторых и последующих случаев рака были диагностированы у рабочих, нанятых в период с 1948 по 1954 г. В течение этого периода уровни производственного облучения были значительны.

Средний период времени между 1-м и 2-м ЗНО в случае, когда последующая опухоль поражала легкое, составил 5,4 года. Для рака желудка этот период составил 16,6 года, а для рака предстательной железы - 9,3 года. Период времени между 1-м и 2-м диагнозом для 4 человек с тремя ЗНО, диагностированными в течение жизни, приведен в табл. 4.

Как видно из табл. 4, период между диагностикой первой и последующих солидных опухолей варьирует в широких пределах, причем средняя продолжительность времени между 1-м и 2-м ЗНО (15,3 года) была более чем в 2 раза выше по сравнению с периодом между возникшими 2-м и 3-м раком (7 лет) для лиц с тремя ЗНО, диагностированными в течение жизни. Для анализа риска случаев 2-го рака 4 случая с тремя диагнозами ЗНО были исключены из исследования.

Наиболее распространенными локализациями в структуре вторых солидных опухолей были рак легкого (25,3%), рак желудка (9,1%) и рак предстательной железы (8,1%). Структура заболеваемости 1-м и 2-м раком, за исключением НМРК, показана на рис. 2.

Полученные данные о заболеваемости были описаны многофакторной моделью, в которой с использованием регрессии Пуассона на основании функции максимального правдоподобия в программном модуле Amfit рассчитаны коэффициенты фонового и избыточного относительного риска (ОР). Результаты ОР 2-го рака, а также оценка избыточного относительного риска (ИОР) на 1 Гр внешнего гамма-облучения и внутреннего альфа-облучения приведены в табл. 5.

Как следует из табл. 5, ОР смерти для лиц с диагностированными вторыми ЗНО был примерно в 4 раза выше по сравнению с таковым у работников, имеющих единственный диагноз ЗНО, среди всех возрастных групп от 18 до 85 лет в исследуемой когорте. Оценка ОР в зависимости от выбранного периода лага изменяется одновременно с увеличением неопределенности.

Обсуждение

Поскольку время начала индукции в организме канцерогенного процесса в каждом отдельном случае оценить не представляется возможным, мы не можем установить, какая из диагностированных первично-множественных метахронных опухолей возникла первой, а какая - второй. Тем не менее предполагалось, что в большинстве случаев выявленные опухоли диагностированы в порядке их возникновения. Вместе с тем случаи, в которых период между 1-м и 2-м диагнозами ЗНО был менее 1 года (лаг 0 лет), не следует расценивать как условие синхронности возникновения опухолей.

Полученные в настоящем исследовании результаты могут свидетельствовать о канцерогенном действии предшествующего рака. Наряду с этим существует и обратная причинно-следственная связь, которая может повлиять на риск обнаружения 2-го рака: пациенты с впервые диагностированным ЗНО находятся под наблюдением онколога, что может повышать вероятность выявления последующего рака. Этот факт уже был описан нами в исследовании риска медицинского облучения, проведенном среди работников предприятия [9-10], и его можно охарактеризовать как эффект диспансеризации. С другой стороны, лучевая и химиотерапия, получаемая пациентом по поводу 1-й опухоли, может играть существенную роль в индукции последующего рака. Данные о лучевой и химиотерапии находятся в процессе сбора и верификации и не представлены в данном исследовании. Сравнение полученных результатов с оценками риска, проведенными в исследовании [2], указывает на различия коэффициента ОР для всех возрастов, однако ин-

клинические исследования

терпретация данных результатов ограничена из-за различных характеристик возрастного распределения в сравниваемых популяциях.

Заключение

В 92,4% случаев максимальное количество первично-множественных метахронных ЗНО (за исключением НМРК) в исследуемой когорте составило 2. Наличие предшествующего диагноза ЗНО у работников атомной промышленности в 4 раза повышает риск обнаружения 2-го рака.

Благодарность. Авторы выражают благодарность Сергею Анатольевичу Романову, директору Южно-Уральского института биофизики, и профессору Нине Александровне Кошурниковой, главному научному сотруднику лаборатории радиационной эпидемиологии, за поддержку и координацию.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

ЛИТЕРАТУРА

1. Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В., ред. Злокачественные новообразования в России в 2013 году (заболеваемость и смертность). М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «ФМИЦ им. П.А. Герцена» Минздрава России. 2015. ISBN 978-5-85502-205-6.

2. Curtis R.E., Freedman D.M., Ron E., Ries L.A.G., Hacker D.G., Edwards B.K. et al., Eds. New Malignancies Among Cancer Survivors: SEER Cancer Registries, 1973-2000. National Cancer Institute. NIH Publ. No. 05-5302. Bethesda; 2006.

3. Джойнер М.С., Ван дер Когель О.Дж., ред. Основы клинической радиобиологии: Пер. с англ. М.: БИНОМ, Лаборатория знаний; 2013.

4. Sokolnikov M. E., Gilbert E. S., Preston D. L., Ron E., Shilniko-va N. S. et al. Lung, liver and bone cancer mortality in Mayak workers. Int. J. Cancer. 2008; 123: 905-11.

5. Осипов М.В., Сокольников М.Э. Оценка риска смертности от злокачественных новообразований органов желудочно-кишечного тракта у работников ПО «Маяк». Вопросы радиационной безопасности. 2014; (1): 76-83.

6. Koshurnikova N.A., Shilnikova N.S., Okatenko P.V. Characteristics of the Cohort of Workers at the Mayak Nuclear Complex. Radiat. Res. 1999; 152: 352-62.

7. Khokhryakov V.V., Khokhryakov V.F., Suslova K.G. et al. Mayak Worker Dosimetry System 2008 (MWDS-2008): Assessment of internal dose from measurement results of plutonium activity in urine. Hlth Phys. 2013; 104 (4): 366-78.

8. Preston D.L. Epicure User s Guide. USA.

9. Osipov M.V. An approach to assess the carcinogenic risk from medical exposure in «Mayak» worker cohort. In: Radioactive Sources and Radiation Exposure Effects on the Mayak PA Workers and Population Living in the Area of Nuclear Facility Influence. Chelyabinsk: Chelyabinsk Publishing House; 2014; VI: 110-20.

10. Осипов М.В., Сокольников М.Э. Проблемы оценки канцерогенного риска медицинского облучения в когорте персонала предприятия ядерно-промышленного комплекса. Медицинская радиология и радиационная безопасность. 2015; 60 (6): 60-6.

REFERENCES

1. Caprin A.D., Starinskiy V. V., Petrova G.V., Eds. Malignant Neoplasms in Russia in 2013

2. Curtis R.E., Freedman D.M., Ron E., Ries L.A.G., Hacker D.G., Edwards B.K. et al., Eds. New Malignancies Among Cancer Survivors: SEER Cancer Registries, 1973-2000. National Cancer Institute. NIH Publ. No. 05-5302. Bethesda; 2006.

3. Joyner M.S., Van der Kogel O.J., eds. Fundamentals of Clinical Radiobiology: Transl. from Engl. Moscow: BINOM, Bean Knowledge Laboratory; 2013.

4. Sokolnikov M. E., Gilbert E. S., Preston D. L., Ron E., Shilnikova N. S. et al. Lung, liver and bone cancer mortality in Mayak workers. Int. J. Cancer. 2008; 123: 905-11.

5. Osipov M.V., Sokolnikov МЛ. Digestive tract cancer risk assessment among «Mayak» PA workers. Voprosy radiatsionnoy bezopasnosti. 2014;

6. Koshurnikova N.A., Shilnikova N.S., Okatenko P.V. Characteristics of the Cohort of Workers at the Mayak Nuclear Complex. Radiat. Res. 1999; 152: 352-62.

7. Khokhryakov V. V., Khokhryakov V.F., Suslova K.G. et al. May-ak Worker Dosimetry System 2008 (MWDS-2008): Assessment of internal dose from measurement results of plutonium activity in urine. Hlth Phys. 2013; 104 (4): 366-78.

8. Preston D.L. Epicure User's Guide. USA.

9. Osipov M.V. An approach to assess the carcinogenic risk from medical exposure in «Mayak» worker cohort. In: Radioactive Sources and Radiation Exposure Effects on the Mayak PA Workers and Population Living in the Area of Nuclear Facility Influence. Chelyabinsk: Chelyabinsk Publishing House; 2014; VI: 110-20.

10. Osipov M.V., Sokolnikov M.E. Problems of assessment of carcinogenic risk of medical exposure in a cohort of nuclear personnel. Meditsinskaya radiologiya i radiatsionnaya bezopasnost'. 2015; 60

Поступила 01.04.16 Принята к печати 21.04.16