Способ оценки риска развития тяжелого течения коронавирусной инфекции у женщин
METHOD FOR ASSESSING THE RISK OF DEVELOPING A SEVERE COURSE OF CORONAVIRUS INFECTION IN WOMEN

Изобретение относится к области медицины, а именно к внутренним болезням, и может быть использовано для выявления женщин с высоким риском тяжелого течения коронавирусной инфекции для определения дальнейшего обследования и тактики ведения таких пациенток.
Возбудитель инфекции - новый коронавирус SARS-CoV-2, был идентифицирован китайскими исследователями в 2020 году и получил название COVID-2019 (COrona VIrus Disease 2019, коронавирусная болезнь 2019 г.), а вызывающий ее вирус был переименован в SARS-CoV-2 (Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2). С началом пандемии коронавирусной инфекции было проведено большое количество исследований в мире и в России, в частности.
Как и при других заболеваниях, существуют характеристики пациента, которые влияют на клинический риск и определяют тяжесть течения заболевания. Известно, что ожирение является фактором риска госпитализации во время COVID-19 и необходимостью инвазивной искусственной вентиляции легких, конкретнее [1]. Дислипидемия, как фактор сердечно-сосудистого риска, также может вызывать нарушение иммунного ответа, тем самым увеличивая риск присоединения вирусной инфекции [2]. Пожилой возраст является основным предиктором смертности и, таким образом, считается ключевым фактором в предлагаемых оценках риска клинической тяжести [3].
Ранее существовавшие заболевания, такие как сердечно-сосудистые заболевания, хронические заболевания почек, хронические заболевания легких (особенно ХОБЛ), сахарный диабет, гипертония, иммуносупрессия, ожирение и серповидноклеточная болезнь, предрасполагают пациентов к неблагоприятному клиническому течению [4].
2
Сообщалось о сильной связи между гипоксемией и худшими клиническими исходами. Исследование пациентов с пневмонией, ассоциированной с COVID-19, показало, что насыщение кислородом (SpO) >90,5% предсказывало выживаемость с чувствительностью 84,6% и специфичностью 97,2%, в то время как одышка была независимо связана со смертностью в многофакторных анализах [5].
Некоторые лабораторные маркеры могут предсказывать прогноз COVID-19. Параметры, обычно связанные с худшими исходами, включают повышенные уровни D-димера, С-реактивного белка (СРБ), ЛДГ и высокочувствительный сердечный тропонин I [6].
Недостатком использования только одного параметра для оценки риска развития тяжелого течения коронавирусной инфекции является то, что оно не способно дать полное представление о рисках в каждом конкретном случае. К тому же, использование лабораторных показателей, отражающих воспаление, свертывающую систему крови и цитолиз возможно только в момент самого заболевания и не может быть использовано для определения групп риска и проведения профилактических мероприятий.
Известен способ экспресс-оценки изменений легочной ткани при COVID-19, включающий определение комплекса диагностически значимых показателей, для чего проводят измерение уровня биомаркеров в образце биологических жидкостей - крови и мочи, полученных у субъекта; физикальное обследование; сбор анамнеза, получая данные о диагностически значимых показателях: тяжесть состояния пациента, частота дыхания, наличие отдышки или затрудненного дыхания, температура тела, наличие чувства заложенности в грудной клетке, наличие слабости и/или чувства ломоты, наличие кашля, тип кашля, пол обследуемого, возраст обследуемого, ишемическая болезнь сердца, отнесение обследуемого к группе риска: наличие хронических заболеваний, и/или наличие беременности, и/или возраст 65 лет и старше, а также количественные показатели антител IgG и IgM к SARS-CoV-2, С-реактивного белка, абсолютное число лимфоцитов, абсолютное число гранулоцитов, абсолютное число нормобластов, СОЭ по Вестергрену, RDW, гематокрит, антиген р24 HIV-1 и/или антитело HIV-1/2, уробилиноген, нитриты; совокупность полученных данных обрабатывают с использованием по меньшей мере одной классификационной модели, обученной для определения: отсутствия поражения легочной ткани, легкой, средне-тяжелой или тяжелой степени поражения легочной ткани (Патент RU 2742429 С1, опубл. 05.02.2021).
Недостатками известного способа являются трудоемкость и длительность, связанные со сбором большого количества диагностически значимых показателей.
Наиболее близким к заявляемому способу - прототипом, является способ оценки риска развития тяжелой формы COVID-19, включающий забор биологического материала, выделение геномной ДНК, генотипирование аллелей генов HLA-A, HLA-C и прогнозирование по полученным данным риска развития тяжелой формы COVID-19. Результаты генотипирования обрабатывают с использованием метода главных компонент. Для каждого аллеля определяют значения 2-й и 3-й главных компонент гена HLA-A и значения 4-й главной компоненты гена HLA-C из базы данных (БД) аллелей генов HLA-A, HLA-C, предварительно определенных для популяции, в которую входит исследуемый индивидуум, и содержащей значения упомянутых главных компонент аллелей соответствующих генов. Все значения главных компонент суммируют. Значение полученной суммы нормируют, определяют пороговое значение. Прогнозируют риск тяжелого течения COVID-19 при получении нормированного значения суммы выше порогового значения (Патент RU 2747097 С1, опубл. 26.04.2021).
Недостатками данного способа являются трудоемкость и длительность, связанные с выделением геномной ДНК и генотипированием аллелей генов HLA-A, HLA-C, а также использование дорогостоящего оборудования, необходимость участия высококвалифицированных специалистов для выполнения сложных исследований, что вносит ограничения по внедрению данного способа в реальную клиническую практику.
Задачей заявленного изобретения является создание неинвазивного, доступного и недорогого способа оценки риска развития тяжелого течения новой коронавирусной инфекции у женщин, что может быть использовано для определения тактики ведения и ранней профилактики осложнений коронавирусной инфекции в группе риска.
Технический результат: упрощение способа оценки риска развития тяжелого течения новой коронавирусной инфекции.
Поставленная задача достигается предлагаемым способом, заключающимся в следующем.
2
У женщин определяют значения следующих показателей: вес, индекс массы тела (ИМТ), объем бедер (ОБ), уровень триглицеридов (ТГ) в сыворотке крови, полученные значения сравнивают с пороговым значением соответствующего показателя: для веса - 76,5 кг, для ИМТ - 29,5 кг/м, для ОБ - 113 см, для ТГ - 211 мг/дл и при получении, как минимум, трех значений показателей, превышающих пороговые значения соответствующих показателей, делают вывод о высоком риске развития тяжелого течения новой коронавирусной инфекции.
Концентрацию триглицеридов определяют энзиматическим методом с использованием наборов «Thermo Fisher Scientific)) (Финляндия) на биохимическом анализаторе «Konelab Prime 30i» (Thermo Fisher Scientific, Финляндия).
Антропометрические показатели включают измерение роста, веса и окружности бедер. Рост измеряют с помощью механического ростомера с точностью, до десятых см. Вес измеряют с помощью напольных медицинских весов, с точностью до десятых кг. Окружность бедер измеряют с помощью медицинской сантиметровой ленты. Измерение проводят поверх нижнего белья, на уровне большого вертела, значение определяют с точностью до 0,1 см.
2
Индекс массы тела определяют по формуле: ИМТ = Масса тела (кг) / Рост (см).
Предлагаемый способ прост в применении как на амбулаторном, так и на госпитальном этапе, интерпретация результатов не требует длительных затрат времени и не зависит от меняющихся условий окружающей среды. Способ является малоинвазивным, экономически выгодным и доступным для проведения на амбулаторном этапе.
Предлагаемый способ был разработан на основе исследования группы - реконвалесцентов новой коронавирусной инфекции.
В группу вошли пациентки, соответствующие следующим критериям.
1. Подписание информированного согласия на участие в исследовании.
2. Наличие инфекции COVID-19, подтвержденное положительным анализом - РНК-коронавируса SARS-COV-2 методом ПЦР во время заболевания и/или наличием антител IgG к коронавирусу SARS-CoV-2.
3. Два месяца после реконвалесценции.
С учетом критериев включения, в исследование вошли 103 женщины 26-75 лет (средний возраст 54,17±12,52 года), которые прошли обследование на базе НИИТПМ - филиала ИЦиГ СО РАН. Исследование проводилось в 2 этапа.
На первом этапе пациенткам проводился забор цельной венозной крови для определения следующих показателей: общий клинический анализ крови с определением СОЭ, длительность кровотечения по Дюке, свертываемость крови по Сухареву; общий клинический анализ мочи; биохимический анализ, включающий значения АЛТ (аланинтрансфераза), ACT (аспартатаминотрансфераза), холестерина, креатинина, ГГТП (гамма-глютамилтранспептидаза), глюкозы, общего белка, триглицеридов, общего билирубина, холестерина-ЛПВП (липопротеины высокой плотности), щелочной фосфатазы, мочевины, мочевой кислоты; количественное определение антител IgG, IgM к коронавирусу SARS-CoV-2.
Второй этап проходил через месяц после забора крови и включал в себя запись ЭКГ в 12 отведениях, проведение спирографии с пробой с бронхолитиком, УЗИ органов брюшной полости и почек, эхокардиографию, проведение антропометрии с использованием механического ростомера, напольных весов, медицинской сантиметровой ленты, тонометра Omron. Также, каждая пациентка проходила анкетирование. Обследование пациенток проводилось стандартизованной бригадой скрининга.
2
2
2
2
После прохождения двух этапов обследования, пациентки были разделены на три группы по анамнезу, в соответствии с тяжестью течения у них новой коронавирусной инфекции по российским методическим рекомендациям «Временные методические рекомендации. Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)» от 07.05.2021. В группу 1 были включены женщины с легким течением коронавирусной инфекции (Т тела <38°С, кашель, слабость, боли в горле, отсутствие критериев среднетяжелого и тяжелого течения). Во 2-ю группу были включены женщины со среднетяжелым течением коронавирусной инфекции (Т тела >38°С, ЧДД >22/мин, одышка при физических нагрузках, изменения при КТ (рентгенографии), типичные для вирусного поражения (объем поражения минимальный или средний; КТ 1-2), SpO <95%, СРБ сыворотки крови >10 мг/л). В 3-ю группу были включены пациентки с тяжелым течением коронавирусной инфекции (ЧДД >30/мин, SpO ≤ 93%, PaO / FiO ≤ 300 мм рт.ст., снижение уровня сознания, ажитация, нестабильная гемодинамика (систолическое АД менее 90 мм рт.ст. или диастолическое АД менее 60 мм рт.ст., диурез менее 20 мл/час), изменения в легких при КТ (рентгенографии), типичные для вирусного поражения (объем поражения значительный или субтотальный; КТ 3-4), Лактат артериальной крови > 2 ммоль/л, qSOFA > 2 балла).
Статистическая обработка полученных результатов выполнялась с использованием пакета программ SPSS (версия 20.0). Статистические оценки включали дескриптивный анализ числовых характеристик признаков. Результаты представлены как медиана (Me), квартили [25; 75], 95% доверительный интервал (95% ДИ). Использовали стандартные критерии оценки статистических гипотез: критерий Манна-Уитни для сравнения групп. Унивариантный логистический регрессионный анализ для оценки рисков. За критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимали р<0,05.
Был проведен анализ различий между группами исследования всех лабораторных и инструментальных показателей. В таблице 1 представлены значения (уровни) изучаемых показателей в зависимости от тяжести течения новой коронавирусной инфекции у женщин, где: р - достоверность различий; Me [25; 75] - медиана; 25 и 75 - 1-й и 3-й квартили.
Из таблицы 1 видно, что исследуемые показатели имеют значимые различия в группах исследования. Наибольшие различия между группами были получены для триглицеридов: между группами с легким и среднетяжелым течением (100.10 [72.5; 143.75] vs 210.90 [139.03; 352.00], р=0,009) и среднетяжелым течением и тяжелым течением коронавирусной инфекции (108.95[83.38; 142.13] vs 210.90 [139.03; 352.00], р=0,003). Для массы тела, окружности бедер и ИМТ были получены различия между легким и среднетяжелым течением (68.50 [62.75; 80.25] vs 76.68 [68.50; 92.50], р=0,006; 99.00 [95.50; 110.00] vs 106.00 [103.00; 116.50], р=0,009; 26.23 [23.42; 29.05] vs 29.54 [25.13; 35.11], р=0,002 соответственно).
Для окружности бедер также были выявлены различия между легким и тяжелым течением коронавирусной инфекции (99.00 [95.50; 110.00] vs 113.90 [108.00; 122.00], р=0,012).
Вышеперечисленные показатели были включены в унивариантный логистический регрессионный анализ, по результатам которого риск развития тяжелого течения коронавирусной инфекции у женщин повышался по мере повышения уровня триглициридов в сыворотке крови, массы тела, окружности бедер и ИМТ.
В таблице 2 представлен унивариантный логистический регрессионный анализ риска развития тяжелого течения коронавирусной инфекции у женщин, в зависимости от изучаемых показателей, где: vs-versus, против; р - достоверность различий; Ехр95% ДИ для Ехр(В): (В) - экспонента; 95% ДИ для Ехр(В) - 95% доверительный интервал для экспоненты.
2
Статистический анализ проведенных исследований позволил определить условную пороговую границу по каждому обозначенному показателю на основании построения гистограмм распределения. Увеличение частоты встречаемости пациентов с тяжелым течением новой коронавирусной инфекции определялись для веса при значениях выше 76,5 кг, для индекса массы тела (ИМТ) - выше 29,5 кг/м, для объема бедер (ОБ) - более 113 см, для триглицеридов (ТГ) - более 211 мг/дл.
Повышение трех и более показателей из исследуемого комплекса свидетельствуют о вероятности развития тяжелого течения новой коронавирусной инфекции.
Сущность заявленного способа поясняется следующими примерами.
Пример 1.
Пациентка Л., женщина, возраст 60 лет. Обратилась с жалобами на ринорею, субфебрильное повышение температуры тела до 37,0 градусов. Диагноз коронавирусной инфекции был подтвержден анализом - РНК-коронавируса SARS-COV-2 методом ПЦР.
Пациентке провели оценку риска развития тяжелого течения коронавирусной инфекции заявляемым способом.
Данные обследования:
Триглицериды 386,8 мг/дл,
Вес 105 кг,
Окружность бедер 129 см,
2
ИМТ 36,76 кг/м.
2
У пациентки из исследуемого комплекса повышены 4 показателя: ОТ более 113 см, ИМТ более 29,5 кг/м, вес более 76,5 кг, уровень ТГ более 211 мг/дл.
Согласно разработанным критериям риска развития тяжелого течения коронавирусной инфекции, пациентка относится к группе с высоким риском развития тяжелой коронавирусной инфекции. Учитывая высокий риск развития тяжелого течения коронавирусной инфекции, пациентке был назначен комплекс мероприятий, направленных на профилактику осложнений инфекции COVID-19.
Пример 2.
Пациентка М., женщина, возраст 65 лет. Находилась в контакте с пациентом, болеющим коронавирусной инфекцией. На приеме признаков наличия ОРВИ нет. Диагноз коронавирусной инфекции был подтвержден анализом - РНК-коронавируса SARS-COV-2 методом ПЦР.
Пациентке провели оценку риска развития тяжелого течения коронавирусной инфекции заявляемым способом. Данные обследования:
Триглицериды 340,4 мг/дл,
Вес 80 кг,
Окружность бедер 113 см,
2
ИМТ 28,01 кг/м.
У пациентки из исследуемого комплекса 3 из 4 значимых показателей оказались выше критических (пороговых) значений: ОТ более 113 см, вес более 76,5 кг, уровень ТГ более 211 мг/дл, поэтому пациентка отнесена к группе с высоким риском развития тяжелого течения коронавирусной инфекции. Несмотря на отсутствие признаков ОРВИ, пациентке был назначен комплекс мероприятий, направленных на профилактику тяжелого течения коронавирусной инфекции.
На 5-7 день болезни отмечалось появление интоксикационного синдрома, повышение температуры тела до 39 градусов. Благодаря своевременно принятому комплексу мероприятий, направленных на профилактику осложнений коронавирусной инфекции, неблагоприятных последствий COVID-19 удалось избежать.
Данный способ позволит еще до развития или на начальном этапе заболевания выявить женщин из группы с высоким риском развития тяжелого течения заболевания, ускорить темпы обследований, определить тактику лечения пациенток и назначить комплекс мероприятий, направленных на профилактику осложнений инфекции COVID-19.
Источники информации:
1. Belanger M.J., Hill М.А., Angelidi A.M., Dalamaga M., Sowers J.R., Mantzoros C.S. Covid-19 and disparities in nutrition and obesity. N Engl J Med. 2020; 383.
2. Барбараш, B.H. и др. Новая коронавирусная болезнь (COVID-19) и сердечно-сосудистые заболевания. Комплексные проблемы сердечнососудистых заболеваний. 2020; 9 (2): 17-28.
3. Imam Z., Odish F., Gill I., et al., Older age and comorbidity are independent mortality predictors in a large cohort of 1305 COVID-19 patients in Michigan, United States. J Intern Med. 2020. 10.1111/joim.13119
4. Zhou F., Yu T., Du R., et al., Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. Lancet. 2020; 395:1054 10.1016/S0140-6736(20)30566-3.
5. Duan J., Wang X., Chi J., et al., Correlation between the variables collected at admission and progression to severe cases during hospitalization among patients with COVID-19 in Chongqing. J Med Virol. 2020. 10.1002/jmv.26082.
6. Hematologic, biochemical and immune biomarker abnormalities associated with severe illness and mortality in coronavirus disease 2019 (COVID-19): a metaanalysis. Henry BM, de Oliveira MHS, Benoit S, Plebani M, Lippi G Clin Chem Lab Med. 2020 Jun 25; 58(7):1021-1028.