СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПОЛИ-ПАРА-ДИОКСАНОНА
METHOD OF OBTAINING POLY-PARA-DIOXANON

Изобретение относится к полимеризации циклических сложных эфиров и касается способа получения поли-пара-диоксанона (поли-1,4-диоксан-2-она) в массе мономера, который является сырьем для получения хирургических рассасывающихся мононитей и других медицинских изделий длительного срока разложения. Поли-пара-диоксанон является ценным биоразлагаемым полимером, изделия на его основе обладают высокой прочностью, гибкостью и длительным сроком разложения. Наиболее широко распространены хирургические мононити на его основе, которые обладают хорошими манипулятивными свойствами и низким пилящим эффектом. В России поли-пара-диоксанон не производится и потребность в хирургическом шовном материале на его основе восполняется импортными материалами.
Поли-пара-диоксанон характеризуют молекулярной массой или, чаще, отношением логарифма удельной вязкости к концентрации раствора полимера в 1,1,1,3,3,3-гексафторизопропаноле, тетрахлорэтане или другом подходящем растворителе. В зарубежной литературе такая вязкость обозначается как «intrinsic viscosity», в русскоязычной литературе данную характеристику называют логарифмической вязкостью [Я. Рабек, Экспериментальные методы в химий полимеров, М.:Мир, 1983, т.1, стр.133, раздел 9.1.].
Поли-пара-диоксанон, пригодный для формования хирургических мононитей, должен иметь логарифмическую вязкость 2,0-2,5 дл/г. Полимер с меньшей логарифмической вязкостью обладает недостаточно большой молекулярной массой для образования прочной мононити. Полимер с большей логарифмической вязкостью обладает большой вязкостью расплава, в результате чего необходима высокая температура экструзии, которая приводит к деструкции полимера и не позволяет получить нить требуемого качества.
Получение поли-пара-диоксанона преимущественно осуществляют методом катионной полимеризации в присутствии инициатора - кислоты Льюиса.
Известен способ получения поли-пара-диоксанона путем полимеризации пара-диоксанона в массе (расплаве мономера) под действием алкил-, аралкил-, арил-, ацилокси-, гидрокси и галогенпроизводных цинка, кадмия, ртути в концентрации от 0,001% до 5% масс [US 3645941]. Все манипуляции осуществляют в сухом боксе с инертной атмосферой, реакцию проводят при температуре 100-200°С в течение 5-8 часов. Молекулярная масса полученного полимера до 4000 Дальтон, что соответствует логарифмической вязкости 0,1 дл/г. К недостаткам способа следует отнести использование дорогих, неустойчивых и токсичных инициаторов, а также низкую молекулярную массу полимера. Аналогичными недостатками обладает способ полимеризации пара-диоксанона в массе под действием алкилпроизводных алюминия [US 3063 967].
Известен способ получения поли-пара-диоксанона в массе мономера под действием ацетилацетоната циркония (соотношение мономер:инициатор 7500:1) при температуре 80°С в течение 3 дней. В результате получают полимер с логарифмической вязкостью 0,71 дл/г. Все манипуляции так же осуществляют в сухом боксе с инертной атмосферой [US 4052988]. Недостатками способа являются длительность процесса и низкая логарифмическая вязкость полимера, что не позволяет использовать полимер для формования хирургических мононитей.
Известен способ получения поли-пара-диоксанона в массе мономера с высокой молекулярной массой и логарифмической вязкостью до 2,26 дл/г при использовании тетраоктиленгликольтитаната (соотношение мономер:инициатор 13300:1) при температуре 80°С и времени полимеризации 6 дней [US 4052988]. Недостатками способа являются гидролитическая неустойчивость инициатора и длительность процесса.
В качестве устойчивого, эффективного и безопасного инициатора полимеризации пара-диоксанона используют октаноат (2-этилгексаноат) олова (II), который имеет разрешение Food and Drug Administration (FDA) к использованию в качестве пищевой добавки [J. Macromol. Sci. 2002. V. С42. N. 3. P. 373-398]. При использовании октаноата олова (II) в реакционную систему также вводят соинициатор, как правило, гидроксилсодержащие соединения, чаще всего н-додеканол.
Известен способ получения поли-пара-диоксанона в массе мономера под действием октаноата олова (II) (соотношение мономер:инициатор 25000:1) в присутствии н-додеканола в качестве соинициатора полимеризации (соотношение мономер:соинициатор 946:1), который осуществляют в две стадии. На первой стадии реакцию проводят при температуре 110-95°С до значения вязкости реакционной массы 100-500 сП. На второй стадии реакционную массу выдерживают при температуре 80°С в течение 4 суток. В результате получают полимер с логарифмической вязкостью до 8 дл/г. Все операции выполняют в сухом перчаточном боксе с инертной атмосферой [US 6090908]. К недостаткам способа следует отнести двухстадийность и длительность процесса.
Наиболее близким по технической сущности к заявляемому способу является способ получения поли-пара-диоксанона в массе мономера под действием октаноата олова (II) (соотношение мономер:инициатор 25000:1) в присутствии н-додеканола в качестве соинициатора полимеризации (соотношение мономер:соинициатор 7692:1) [US 6448367] - прототип. В колбу, снабженную механической мешалкой, в атмосфере азота помещают пара-диоксанон, раствор октаноата олова (II) и н-додеканола в толуоле. Удаляют толуол вакуумированием в две стадии. На первой стадии реакционную смесь вакуумируют 60 минут при давлении менее 1 мм рт.ст., комнатной температуре и перемешивании. На второй стадии смесь вакуумируют при перемешивании и нагревании до 60°С. При достижении температуры 60°С вакуум заполняют азотом, после чего смесь нагревают до 95°С. Полимеризацию осуществляют в две стадии. На первой стадии полимеризацию осуществляют при температуре 95°С в течение 4 часов, при этом процесс проводят при перемешивании до возрастания нагрузки на мешалку на 33% по отношению к нагрузке в начале процесса. На второй стадии полимеризацию осуществляют в твердой фазе при температуре 80°С в течение 6 дней без перемешивания. Затем реактор охлаждают жидким азотом, полимер извлекают, измельчают и сушат в вакууме 12 часов при комнатной температуре.
Остаточный мономер отгоняют при 63°С и 8 мм рт.ст. в течение 36 часов. В результате получают очищенный поли-пара-диоксанон с логарифмической вязкостью 2,51 дл/г. Недостатками способа являются двухстадийность, необходимость контроля перемешивания и длительность процесса.
Задачей изобретения является разработка простого способа получения поли-пара-диоксанона с логарифмической вязкостью 2,0-2,5 дл/г, пригодного для изготовления хирургических мононитей.
Поставленная задача решается тем, что в способе получения поли-пара-диоксанона в качестве соинициатора используют простые и сложные глицидиловые эфиры, в качестве растворителя используют бензол, удаление растворителя осуществляют при комнатной температуре и давлении не более 0,5 мм рт.ст., полимеризацию проводят в тонком слое при 80°С, полимер охлаждают до комнатной температуры и очищают от остаточного мономера отгонкой мономера при давлении 0,1-0,5 мм рт.ст. и 80°С в течение 12 часов или переосаждением.
Процесс осуществляют путем полимеризации пара-диоксанона в массе мономера в под действием октаноата олова (II) (соотношение мономер:инициатор 2500:1) в присутствии простого или сложного глицидилового эфира в качестве соинициатора полимеризации. Глицидиловый эфир используют в количестве, соответствующем эквимольному соотношению оксирановых циклов и октаноата олова (II). В качестве растворителя для введения октаноата олова (II) и соинициатора вместо толуола используют бензол как более низкокипящий растворитель. Процесс осуществляют в тонком слое с толщиной реакционной массы до 1 см, предпочтительно не более 0,5 см, что позволяет проводить полимеризацию без перемешивания.
В колбу в атмосфере азота или воздуха с влажностью менее 30% помещают пара-диоксанон и раствор октаноата олова (II) и простого или сложного глицидилового эфира в бензоле таким образом, чтобы толщина реакционного слоя не превышала 1 см. Затем колбу вакуумируют в течение 60 минут при комнатной температуре и давлении менее 0,5 мм рт.ст., заполняют азотом, нагревают до 80°С и выдерживают 24 часа. После этого полученный полимер измельчают и очищают переосаждением или отгонкой мономера при 80°С и давлении менее 0,5 мм рт.ст. в течение 12 часов. В результате получают очищенный поли-пара-диоксанон с логарифмической вязкостью 2,0-2,5 дл/г, который может использоваться для формования хирургических мононитей.
Полученные полимеры проанализированы методами спектроскопии ядерного магнитного резонанса на ядрах водорода и углерода с помощью автоматического анализатора фирмы Perkin Elmer и вискозиметрии.
Способ получения поли-пара-диоксанона поясняется следующими примерами.
Пример 1
В колбу в атмосфере азота помещают 1,89 г пара-диоксанона и 0,1 мл раствора, содержащего 0,0030 г октаноата олова (II) и 0,00166 г диглицидилового эфира дифинилолпропана (ЭД-20, ЭЧ=20), в бензоле. Толщина реакционного слоя составляет 0,5 см. Колбу вакуумируют 60 минут при комнатной температуре и давлении 0,5 мм рт.ст., затем заполняют азотом и нагревают до 80°С.Полимеризацию считают начавшейся с момента достижения температуры смеси 80°С. Смесь выдерживают при указанной температуре 24 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и измельчают. Полученный поли-пара-диоксанон очищают от остаточного мономера переосаждением из раствора 1,1,1,3,3,3-гексафторизопропанола в этилацетате. После переосаждения полимер сушат в вакууме при комнатной температуре до постоянной массы. В результате получают поли-пара-диоксанон с логарифмической вязкостью 2,45 дл/г.
Пример 2
Пример 2 полностью повторяет пример 1, но очистку поли-пара-диоксанона от остаточного мономера осуществляют отгонкой мономера при 80°С и давлении 0,5 мм. рт. ст. в течение 12 часов. В результате получают поли-пара-диоксанон с логарифмической вязкостью 2,46 дл/г.
Пример 3
В колбу в атмосфере азота помещают 1,89 г пара-диоксанона и 0,1 мл раствора, содержащего 0,0030 г октаноата олова (II) и 0,00111 г финилглицидилового эфира в бензоле. Колбу вакуумируют 60 минут при комнатной температуре и давлении 0,1 мм рт.ст., затем заполняют азотом и нагревают до 80°С. Полимеризацию и очистку выполняют аналогично примеру 1. В результате получают полимер с логарифмической вязкостью 2,09 дл/г.
Пример 4
Пример 4 полностью повторяет пример 1, но для инициирования полимеризации используют раствор, содержащий 0,0030 г октаноата олова (II) и 0,00055 г глицидола. В результате получают полимер с логарифмической вязкостью 2,05 дл/г.
Пример 5
Пример 5 полностью повторяет пример 1, но для инициирования полимеризации используют раствор, содержащий 0,0030 г октаноата олова (II) и 0,00096 г н-бутилглицидилового эфира. В результате получают полимер с логарифмической вязкостью 2,44 дл/г.
Пример 6
Пример 6 полностью повторяет пример 1, но для инициирования полимеризации используют раствор, содержащий 0,0030 г октаноата олова (II) и 0,00055 г глицидилортофталата. В результате получают полимер с логарифмической вязкостью 2,01 дл/г.
Пример 7
Пример 7 полностью повторяет пример 1, но для инициирования полимеризации используют раствор, содержащий 0,0030 г октаноата олова (II) и 0,00064 г диглицидилового эфира этиленгликоля. В результате получают полимер с логарифмической вязкостью 2,03 дл/г.
Пример 8
Пример 8 полностью повторяет пример 1, но для инициирования полимеризации используют раствор, содержащий 0,0030 г октаноата олова (II) и 0,00115 г диглицидилового эфира диэтиленгликоля (ДЭГ-1, ЭЧ=27). В результате получают полимер с логарифмической вязкостью 2,51 дл/г.
Пример 9
Пример 9 полностью повторяет пример 1, но для инициирования полимеризации используют раствор, содержащий 0,0030 г октаноата олова (II) и 0,00075 г диглицидилового эфира 1,4-бутандиола. В результате получают полимер с логарифмической вязкостью 2,53 дл/г.
Пример 10
В колбу в атмосфере азота помещают 9,45 г пара-диоксанона и 0,1 мл раствора, содержащего 0,0150 г октаноата олова (II) и 0,0083 г диглицидилового эфира дифинилолпропана (ЭД-20, ЭЧ=20), в бензоле. Полимеризацию и очистку выполняют аналогично примеру 1. В результате получают полимер с логарифмической вязкостью 2,46 дл/г.
Полученный поли-пара-диоксанон формуют при 145°С на лабораторном плунжерном экструдере с диаметром фильеры 2 мм, полученную мононить подвергают ориентационной вытяжке при 80°С. В результате получают мононить диаметром 0,24 мм и усилием разрыва в простом узле 13Н.
Таблица 1
Результаты полимеризации пара-диоксанона под действием октаноата олова (II) (2500:1) в присутствии различных глицидиловых эфиров, Т=80°С, τ=24 ч
Пример
Глицидиловый эфир
С(мономер:глиц. эфир)
Вязкость лог., дл/г
1
диглицидиловый эфир дифинилолпропана
1250:1
2,45
3
финилглицидиловый эфир
2500:1
2,09
4
глицидол
2500:1
2,05
5
н-бутилглицидиловый эфир
2500:1
2,44
6
диглицидилортофталат
1250:1
2,01
7
диглицидиловый эфир этиленгликоля
1250:1
2,03
8
диглицидиловый эфир диэтиленгликоля
1250:1
2,51
9
диглицидиловый эфир 1,4-бутандиола
1250:1
2,53
Таким образом, предлагаемый способ обеспечивает получение пригодного для формования хирургических мононитей поли-пара-диоксанона с логарифмической вязкостью 2,0-2,5 дл/г при полимеризации в одну стадию без многодневной выдержки. Преимуществами метода также являются отсутствие необходимости перемешивания реакционной массы, вакуумирования при нагревании и использования тока азота при отгонке остаточного мономера. Кроме того, охлаждение полимера после полимеризации до комнатной температуры вместо охлаждения жидким азотом позволяет исключить стадию сушки полимера в вакууме для удаления конденсата.