СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ, ОТЯГОЩЕННОЙ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА
METHOD OF TREATING PATIENTS SUFFERING CHRONIC CARDIAC FAILURE COMPROMISED TYPE 2 DIABETES

Изобретение относится к медицине и может быть использовано в кардиологии, эндокринологии, реабилитологии, трансплантологии для лечения хронической сердечной недостаточности (ХСН), отягощенной сахарным диабетом (СД) 2 типа.
Известен способ лечения хронической сердечной недостаточности у больных без нарушения обмена углеводов, в котором для лечения сочетанной патологии для уменьшения побочных эффектов терапии используют β-адреноблокатор, диуретик и ингибитор АПФ, титруемые до максимально переносимых доз [1].
Данный способ является наиболее близким к заявляемому по технической сущности и по достигаемому клиническому результату и выбран в качестве прототипа. Предложенная терапия обеспечивает реализацию комплекса эффектов - антиангинального, противоишемического и гемодинамического.
Недостатком данного способа является то, что у больных с ХСН, отягощенной СД типа 2, он не дает возможности влияния на важнейшие патогенетические механизмы ХСН (нейроэндокринную и иммунную активацию, неспецифическое воспаление), которые слабо контролируются традиционно проводимой консервативной терапией [2-5].
Задачей изобретения является повышения эффективности способа лечения хронической сердечной недостаточности, ассоциированной с СД 2 типа.
1
Поставленная задача решается путем медикаментозного лечения пациентов с ХСН I-III ФК по NYHA, ассоциированной с СД 2 типа (с повышенным уровнем базальной гликемии более 4,5 ммоль/л и ФВ ЛЖ более 52%), новым суперселективным β-адреноблокатором небивололом (фирма «BERLIN-CHENIE AG/MENARINI GROUP», Германия), титруемым, начиная с дозы 5 мг/сут. до 7,5 мг/сут.(в средней дозе 6,25±1,25 мг/сут.) однократно в течение 12 месяцев на фоне терапии ингибиторами АПФ и диуретиками.
1
Новым в предлагаемом способе является назначение в комплексной терапии ХСН, отягощенной СД 2 типа, высокоселективного β-адреноблокатора III поколения небиволола, модулирующего эндотелием сосудов синтез оксида азота (NO) и вызывающего эндотелий-зависимую вазодилатацию, что приводит к реализации антиатерогенных, гемодинамических, метаболических, противоишемических и иммунокорректирующих влияний препарата, который назначают только пациентам с повышенным уровнем базальной гликемии более 4,5 ммоль/л и сохраненной ФВ ЛЖ более 52%, в дозе 5-7,5 мг/сут, однократно в течение 12 месяцев.
Предложенный способ терапии ХСН, ассоциированной с СД 2 типа, с использованием небиволола основан на том, что в его основе лежит влияние на основной патоморфологический механизм ХСН - ремоделирование миокарда за счет улучшения системной и внутрисердечной гемодинамики, повышения фракции выброса, снижения пост- и преднагрузки. Ремоделирование миокарда является результатом не только рубцовых изменений после перенесенного ИМ, но и следствием нейрогормональной активации и системного воспалительного процесса, которые характеризуются апоптозом гладкомышечных клеток, гипертрофией стенок сердца, гиперплазией и активацией фибробластов, диффузным интерстициальным фиброзом тканей миокарда. Темпы прогрессирования ХСН в значительной мере определяет гиперактивация РААС (гиперкатехоламинемия), а индуцируемое ею токсическое действие на кардиомиоциты (КМЦ), развитие Т-клеточной супрессии, цитокиновой активации и гиперпродукций иммунных комплексов делает теоретически оправданным использование в терапии ХСН блокады β-адренорецепторов. Наличие дополнительного воздействия - нормализации чувствительности периферических тканей больных СД к инсулину за счет специфического NО-модулирующего влияния обеспечивает для небиволола его нейтральность в отношении показателей углеводного и жирового обмена, а его способность к эндотелиальной и периферической вазодилатации лежит в основе уменьшения тяжести тканевых повреждений и расстройств микроциркуляции, снижения уровня ТГ крови, повышения качества жизни и выживаемости у больных СД [6], что делает использование небиволола привлекательным и обоснованным.
1
Следовательно, дополнительное назначение суперселективного β-адреноблокатора (с NO-адъювантным действием) небиволола к основной терапии ХСН II-IV ФК по NYHA, включающей ингибиторы АПФ и диуретики, позволяет подойти к решению следующих задач:
- обосновать новые (более эффективные и безопасные) подходы к диагностике, профилактике и лечению тяжелой, в том числе декомпенсированной, ХСН за счет реализации: 1) защиты миокарда от токсического действия высокого уровня катехоламинов в крови, уменьшение гибели КМЦ (пути некроза и апоптоза); 2) антиишемического действия - улучшение как систолической, так и диастолической функции ЛЖ; 3) антиаритмического действия - повышение порога развития фибрилляции желудочков, уменьшение электрической нестабильности миокарда, что приводит к снижению риска внезапной смерти; 4) обеспечения восстановления чувствительности КМЦ к β-стимуляции за счет увеличения на их поверхности плотности β-рецепторов; 5) уменьшения фиброза миокарда и деградации коллагенового матрикса; 6) уменьшения повреждения эндотелия под воздействием стрессорных гемодинамических воздействий, увеличения продукции простациклина, уменьшения адгезии тромбоцитов к эндотелию артерий и связывания ЛПНП к протеингликанам сосудистой стенки [7].
- обеспечить стабилизацию и обратное развитие ремоделирование ЛЖ на фоне ХСН, в том числе после перенесенного Q-образующего инфаркта миокарда;
- оптимизировать современные эффективные пути медикаментозного лечения, направленного на повышение качества жизни и улучшение выживаемости пациентов с хронической сердечной недостаточностью, отягощенной сахарным диабетом 2 типа.
Отличительные признаки проявили в заявляемой совокупности новые свойства, явным образом не вытекающие из уровня техники в данной области и не очевидные для специалиста. Идентичной совокупности признаков в проанализированной литературе не обнаружено. Предлагаемое изобретение может быть использовано в здравоохранении.
Исходя из вышеизложенного, следует считать изобретение соответствующим условиям патентоспособности "Новизна", "Изобретательский уровень", "Промышленная применимость".
Способ осуществляют следующим образом:
Обследовано 30 больных с ХСН I-III ФК по NYHA и СД 2 типа легкой и средней степени тяжести (n=30) в возрасте 54,1±5,6 с повышенным уровнем базальной гликемии (>4,5 ммоль/л) и сохраненной ФВ ЛЖ (>52%). До включения в исследование назначали терапию, включавшую и АПФ, диуретики, сахароснижающие препараты. В стационаре дополнительно назначался небиволол (фирма «BERLIN-CHENIE AG/MENARINI GROUP», Германия), титруемый, начиная с дозы 5 мг/сут. до 7,5 мг/сут. (в средней дозе 6,25±1,25 мг/сут.) однократно в течение 12 месяцев. Всем пациентам эндокринолог подбирал адекватную индивидуализированную сахароснижающую терапию (препараты из группы сульфанилмочевины: диабетон-МВ 1 т. или манинил в дозе 1,75-5 мг, бигуаниды: сиофор 500-100 мг). Критериями оценки хорошего антиишемического и гемодинамического эффектов считали: регресс симптомов ХСН, уменьшение частоты и тяжести стенокардии, снижение суточной потребности нитратов, повышение физической толерантности не менее 10%, поддержание стабильного АД, при отсутствии ухудшений метаболического состояния, а также без возникновения явных аллергических или усугубления иммунных нарушений.
С целью оценки исследуемых показателей проводили забор крови из кубитальной вены натощак в стеклянную пробирку, содержащую 70-100 Ед гепарина в количестве 7-10 мл крови, тщательно перемешивая с тем, чтобы предотвратить образование сгустков. Определение содержания глюкозы в капиллярной крови натощак производили в начале и в конце исследования энзиматическим (глюкозооксидазным) методом на автоматическом анализаторе «Биосен 5030» (Германия). Определение HbA1 проводили в начале и в конце исследования на автоматическом анализаторе «Glycomat DS-5» (Великобритания) с использованием реагентов фирмы «HUMAN» (Германия) и с применением контрольного материала HbA1 Control Kit Level 1 и HbA1 Control Kit Level 2. Для разделения гемоглобина и его производных «Glycomat DS-5» использовали катионообменную хроматографию низкого давления. Гемоглобиновые фракции детектировали фотометрическим проточным детектором на длине волны 415 нм. Цельную кровь перед анализом предварительно гемолизировали. Липидный спектр крови определяли в начале и в конце исследования на автоматическом анализаторе «Synchron CX-7» фирмы «Beckman» (США) с использованием реагентов фирмы «HUMAN» (Германия). Показатели липидограммы оценивали в соответствии с рекомендациями ВНОК, 2004 г. Содержание ЦИК в сыворотке крови определяли по стандартной методике в тесте с комплементом [8]. Определение ИГ в сыворотке крови проводили методом радиальной иммунодиффузии в геле по Манчини [8]. Определение Ауто-АТ к КЛ проводили с использованием иммуноферментного анализа (ИФА) на стандартных плашках по методике «БиоХимМак». Оптическую плотность определяли на спектрофотометре «Reader Pasteur LP-400», длина волны 450 нм, по результатам которой строили калибровочную кривую [8]. Исследование содержания цитокинов в сыворотке крови проводили методом твердофазного ИФА в системе бидетерминантного определения антигена с применением пероксидазы хрена в качестве индикаторного фермента [8]. Для определения концентраций ИЛ-1α, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-α, ИФ-α использовали тест-системы производства ООО «Цитокин» (г.Санкт-Петербург) с порогом чувствительности для ИЛ-1α-5 пг/мл, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8 - 10 пг/мл, ФНО-α - 20 пг/мл, ИФ-α - 10 пг/мл, ИФ-β - 10 пк/мл. Оптическую плотность определяли на спектрофотометре «Reader Paster LP-400» (длина волны 450 нм), по результатам которой строили калибровочную кривую [8].
Статистический анализ полученных цифровых данных проводили с использованием программы STATISTICA 6.
Исходно по данным ЭХО КГ, на фоне диастолической дисфункции ЛЖ имело место увеличение КСО ЛЖ (таблица 1). Через 6 и 12 месяцев приема небиволола наблюдалось значимое уменьшение КСО ЛЖ (на 16,2%), фактически нормализовалось состояние диастолической функции ЛЖ: пик Е/А достиг 1±0,2, увеличившись на 25% (p=0,05-0,01).
Анализ липидного спектра сыворотки крови у пациентов исходно выявил явные проявления атерогенной дислипидемии (таблица 2). Курсовая терапия небивололом обеспечила положительную динамику показателей липидного и углеводного обмена: ОХС через 6 и 12 месяцев приема небиволола снизился на 9,5% и 14,3% (р=0,05). Снижение статистически значимо повышенных в сравнении с донорами ТГ и ЛПНП (р=0,05) через 12 месяцев произошло на 17,4% и 18,4% соответственно. Индекс атерогенности снизился на 23,2% через 6 месяцев (р=0,001) и на 43,5% - через 12 месяцев (р=0,001), в сравнении с исходными показателями в группе, и к концу лечения составил 3,9 у.е.
Исходно статистически значимо (в сравнении с донорами) повышенная базальная гликемия (р=0,001) через 6 и 12 месяцев приема небиволола снизилась на 8,7% и 10,9% соответственно и достигла к концу наблюдения - 8,2±0,8 ммоль/л (р=0,001), постпрандиальная гликемия (р=0,001) - на 11,3% через 6 месяцев и 13,2% через 12 месяцев, составив 9,2±0,9 ммоль/л, уровень Hb Alс (р=0,05) - к концу терапии уменьшился на 4,8%.
Изменения гуморального звена иммунитета в динамическом 12-месячном наблюдении представлены в таблице 3. По сравнению с группой доноров исходно было выявлено выраженное повышение содержания IgA (p=0,001), АутоАТ к КЛ (р=0,001). К концу годовой терапии небивололом таковые достоверно снижались - на 39,7% (р=0,001) и 10% соответственно.
Исходный уровень цитокинов в крови оказался статистически значимо повышенным в сравнении с группой доноров (р=0,05-0,001). Наметившееся снижение к 6-месяцам курсовой терапии небивололом содержания цитокинов по окончанию 12-месячного наблюдения было наибольшим в отношении ИЛ-1α (на 29,2%), ИЛ-6 (на 32%), ИЛ-8 (на 25%), ФНО-α (на 23%).
1
Таким образом, установлено, что суперселективный β-адреноблокатор нового поколения с дополнительным No-модулирующим действием небиволол хорошо переносится пациентами ИБС с СД 2 типа легкой и средней степени тяжести, при длительной (12 мес.) курсовой терапии предотвращает ишемическое и гемодинамическое ремоделирование сердца, улучшает метаболический профиль и обеспечивает иммуносупрессивное влияние за счет уменьшения цитокиновой активации. Каких-либо негативных иммунных, коронарогенных или гемодинамических эффектов установлено не было.
ПРИМЕР: Больной Ш, 57 лет. Пенсионер. Поступил с жалобами на одышку при подъеме на 3-ий этаж, при ходьбе на 400-500 м, повышение АД до 160/90 мм рт. ст., сжимающие боли за грудиной с иррадиацией в левую руку, возникающие при небольшой физической нагрузке, купирующиеся приемом нитроглицерина под язык (потребность до 5 таблеток/сут.). Страдает сахарным диабетом в течение 8-ми лет. До поступления в стационар принимал аспирин, гипотиазид, энап, моночинкве-ретард, нитроглицерин сублингвально при ангинозных болях, диабетон.
Клинический диагноз: ИБС. Стенокардия напряжения II ФК. Постинфарктный (1996 г.) кардиосклероз. Атеросклероз аорты. Артериальная гипертония III стадии, II степени повышения АД, риск 4. НК 1 ст., II ФК по NYHA. Сахарный диабет II тип, средней степени тяжести, компенсация.
ЭКГ: Ритм синусовый правильный, 72/мин. Отклонение эл. оси сердца влево. Ишемия передне-перегородочно-верхушечной области и боковой стенки левого желудочка.
В стационаре к ранее принимаемым добавлен небилет 5 мг 1 раз в день.
Динамика клинико-лабораторных показателей пациента Ш:
Показатели
Исходно
Через 6 мес.
Через 12 мес.
Базальная гликемия
9,0
6,4
8,4
Постпрандиальная гликемия
9,6
8,6
9,2
Холестерин
5,0
4,2
4,8
ТГ
1,89
1,6
1,7
ЛПНП
3,21
2,8
2,6
ЛПВП
0,9
0,9
1,0
АДс покоя, мм рт. ст.
160
130
130
АДд покоя, мм рт. ст.
90
90
80
ИМТ
33
30
31
Эхокардиография
ФВ ЛЖ, %
62
78
60
КДО, мл
140
130
138
КСО, мл
52
40
42
Толщина ЗСЛЖд, мм
1,0
1,2
1,1
Толщина МЖПд, мм
1,1
1,2
1,0
Пик Е, м/с
0,6
0,7
0,7
Пик А, м/с
0,8
0,8
0,8
Динамика иммунограммы пациента Ш:
Показатели
Исходно
Через 6 мес
Δ исходно / 6 мес.
Через 12 мес.
Δ 6 мес. / 12 мес.
Ig А, г/л
5,9
5,5
-6,78
3,4
-38,18
IgM, г/л
1,7
1,3
-23,53
1,2
-7,69
IgG, г/л
17
16
-90,59
17
+6,25
ЦИК 4,17%, у.е
62
76
+22,58
66
-13,16
АутоАТ к КЛ, мед/мл
41
34
-17
29
-14,17
IL-1β
70
66
-5,71
46
-30,3
IL-2
88
87
-1,14
73
-16,09
IL-6
46
42
-8,7
30
-28,57
TNF-α
22
23
+4,55
16
-30,43
К исходу 6-мес. терапии небилетом отмечен значительный прирост ТФН (до 150 Вт), урежение ангинозных болей до 1-2 приступов и суточной потребности в нитроглицерине до 0-2 таб./сут. ЧСС 60/мин. Объективно больной чувствовал себя удовлетворительно. Улучшилась переносимость физических нагрузок, стабилизировалось АД, коррекция дозы небиволола не требовалась.
Таким образом, у больных ХСН, отягощенной СД 2 типа, клинический эффект терапии небивололом проявлялся регрессом симптомов ХСН, снижением тяжести ФК ХСН, уменьшением частоты и тяжести стенокардии и потребности в нитроглицерине, улучшением физической толерантности, стабилизации АД и внутрисердечной гемодинамики. Препарат хорошо переносится пациентами при длительной терапии, предотвращая ишемическое и гемодинамическое ремоделирование сердца и улучшая метаболический и цитокиновый профиль.
Предлагаемый способ применен у 30 пациентов и позволяет повысить эффективность способа лечения больных с хронической сердечной недостаточностью, ассоциированной с сахарным диабетом 2 типа.
Источники информации
1. Малишевский М.В., Жмуров В.А., Клевцова Т.В., Соколов С.А. и др. Способ лечения больных хронической сердечной недостаточностью на фоне ишемической болезни сердца. Патент РФ RU 2213559 С2, 10.10.2003.
2. Ольбинская Л.И. Метаболический синдром у больных с хронической сердечной недостаточностью: подходы к лечению. Сердечная недостаточность, 2003: 1(17) Т. 4.:12-14.
3. Мычка В.Б., И.Е.Чазова. Сахарный диабет 2 типа и артериальная гипертония. Сердце, 2004; 1(13):13-16.
4. Насонов Е.Л. Иммунопатология застойной сердечной недостаточности: роль цитокинов. Е.Л.Насонов, М.Ю.Самсонов, Ю.Н.Беленков, Д.И. Фукс. Кардиология, 1999: 3; 66-73.
5. Нагорнов В.А., Зота Е.Г. Цитокины, иммунное воспаление и атеросклероз. Успехи современной биологии, 1996; 111:48-59.
6. Ройтберг Г.Е. Метаболический синдром. М.: МЕДпресс-информ, 2007: С.224.
7. Карпов Ю.А., Шубина А.Т. Применение β-блокаторов в лечении больных артериальной гипертонией: новые возможности и перспективы. Русский медицинский журнал, 2005; №19. Т. 13: 1265-1268.
8. Хаитов P.M., Пинегин Б.В., Истамов Х.И. Экологическая иммунология. P.M.Хаитов. - М.: ВНИРО, 1995. - 218 с.
Таблица 1
Влияние 6-, 12-месячной небивололом на показатели гемодинамики у больных ИБС с СД 2 типа (М±m)
Показатель
Исходно (n=30)
p
Через 6 месяцев (n=24)
p
Через 12 месяцев (n=16)
p
Δ% 6 мес/ 12 мес
Группа доноров (n=20)
КДО ЛЖ, мл
122±5,5
нд
126±3,7
нд
118±4,1
нд
+3,3/-3,3
118±11
КСО ЛЖ, мл
68±6,6
р1=0,005
57±2,3
р 1=0,05
56±3,1
р1=0,05
-16,2/-17,6
42±5,7
ФВ ЛЖ, %
67±3,7
нд
66±4
нд
68±3,8
нд
-1,5/+1,5
63±6,4
ТЗСЛЖ, см
1,5±0,3
нд
1,3±0,2
нд
1,2±0,2
нд
-13,1/-20
0,9±0,1
ИММЛЖ, г/м<sup>2</sup>
144±8,1
нд
137±5,5
нд
128±6,3
нд
-4,9/-11,1
Е/А
0,8±0,01
р1=0,001
1,0±0,1
р1=0,001
1±0,2
р1=0,05
+25/+25
1,6±0,1
Таблица 2
Влияние 6-, 12- месячной терапии небивололом на динамику показателей липидного и углеводного обмена у больных ИБС с СД 2 типа (М±m)
Показатель
Исходно (n=30)
p
Через 6 месяцев
p
Через 12 месяцев
p
Δ% 6 мес. / 12 мес.
Группа доноров (n=20)
ОХС, ммоль/л
6,3±0,4
р1=0,001
5,7±0,4
р1=0,005
5,4±0,5
нд
-9,5/-14,3
4,4±0,1
ТГ, ммоль/л
2,3±0,4
р1=0,05
2±0,4
нд
1,9±0,3
нд
-13,0/-17,4
1,3±0,3
ХС-ЛПНП, ммоль/л
3,8±0,5
р1=0,05
3,3±0,5
нд
3,1±0,3
нд
-13,2/-18,4
2,7±0,2
ХС-ЛПВП, ммоль/л
0,8±0,3
нд
0,9±0,3
нд
1,1±0,4
нд
+12,5/+37,5
1,35±0,1
ИА, у.е.
6,9±0,4
р1=0,001
5,3±0,4
р1=0,001; р2=0,01
3,9±0,5
р2=0,001
-23,2/-43,5
2,5±0,5
Гликемия базальная,ммоль/л
9,2±1,2
р1=0,001
8,4±1
р1=0,005
8,2±0,8
р1=0,001
-8,7/-10,9
4,5±0,6
Гликемия постпрандиальная, ммоль/л
10,6±0,7
р1=0,001
9,4±1,1
нд
9,2±0,9
нд
-11,3/-13,2
7,8±0,1
Hb А1 с, %
8,4±1
р1=0,05
8,3±0,6
р1=0,001
8±0,6
р 1=0,005
-1,2/-4,8
6,1±0,1
Примечание: р1 - для сравнения в группе с донорами; р2 - для сравнения в группе до и после лечения; нд - недостоверные различия
Таблица 3
Влияние 6-, 12- месячной курсовой терапии небивололом на показатели гуморального звена иммунитета и цитокинового статуса у больных ИБС с ХСН III-IV ФК по NYHA, ассоциированной с СД типа 2 (M±m)
Показатель
Исходно (n=30)
р
Через 6 месяцев (n=24)
р
Через 12 месяцев (n=16)
р
Δ% 6 мес. / 12 мес.
Группа доноров (n=20)
IgA, г/л
5,8±0,4
р1=0,001
3,8±0,4
р1=0,01; р2=0,001
3,5±0,2
р1=0,01; р2=0,001
-34,5/-39,7
2,0±0,5
IgM, г/л
1,8±0,3
нд
1,4±0,3
нд
1,3±0,1
нд
-22,2/-27,8
2,0±0,5
IgG, г/л
15,5±2,0
нд
16±1,5
нд
18±1,2
р1=0,05
+3,2/+16
11±3,0
ЦИК, у.е
60±6,0
нд
64±5,8
нд
68±5,1
р 1=0,05
+6,7/++13
35±15
АутоАТ к КЛ, МЕ/мл
40±3,9
р1=0,001
38±3,7
р1=0,001
36±2,6
р1=0,001
-5/-10
0
ИЛ-1α, пкг/мл
72±10
р1=0,05
52±4,1
нд
51±2,1
р2=0,05
-27,8/-29,2
35±15
ИЛ-2, пкг/мл
88±4
р1=0,001
76±3,6
р1=0,001; р2=0,05
72±2,6
р1=0,005; p2-0,005
-13,6/-18,2
30±12
ИЛ-6, пкг/мл
47±3
р1=0,001
36±0,2
р2=0,005
32±2
р2=0,001
-23,4/-32
31±3,2
ИЛ-8, пкг/мл
48±6
р1=0,01
38±2,6
р1=0,05
36±2,1
р1=0,05
-20,8/-25
31±0,8
ИФ-α, пкг/мл
102±9
р1=0,01
93±2,7
нд
94±2,1
нд
-8,8/-7,9
94±3,2
ФНО-α, пкг/мл
26±4
р1=0,005
19±4,7
нд
20±5,1
нд
-26,9/-23
10,2±3,4
Примечание: р1 - для сравнения в группе с донорами; р2 - для сравнения в группе до и после лечения; нд - недостоверные различия; группа сравнения - группа пациентов, перенесших крупноочаговый ИМ давностью 6 месяцев и более, которые до включения в исследование не имели признаков ХСН и получали базовую антиишемическую терапию без β-адреноблокаторов; группа доноров - группа практически здоровых лиц.