ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ ПОЛИПЕПТИДЫ, ИХ ГОМОЛОГИ, ИХ ФРАГМЕНТЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ МОДУЛЯЦИИ АГРЕГАЦИИ, ОПОСРЕДОВАННОЙ ТРОМБОЦИТАМИ

1. Полипептид или полипептидная конструкция, включающие:
a) по меньшей мере, одно однодоменное антитело, направленное против фактора фон Виллебранда (vWF), где, по меньшей мере, одно однодоменное антитело соответствует последовательности, представленной любой из SEQ ID NO:1-7, или
i) последовательности, гомологичной любой из SEQ ID NO:1-7 со степенью идентичности более чем 70% по отношению к родительской последовательности; или
-6
ii) функциональной части любой из SEQ ID NO:1-7, которая сохраняет взаимодействие с мишенью со сродством 1×10 М или лучшим; или
iii) функциональной части любой из SEQ ID NO:1-7, которая содержит частичную делецию полной аминокислотной последовательности, но все еще сохраняет сайт (сайты) связывания и белковый домен (белковые домены), необходимые для связывания и взаимодействия с мишенью.
2. Полипептид или полипептидная конструкция по п.1, дополнительно включающие:
b) по меньшей мере, одно однодоменное антитело, направленное против сывороточного альбумина (СА), где, по меньшей мере, одно однодоменное антитело соответствует последовательности, представленной любой из SEQ ID NO:16-19, или
i) последовательности, гомологичной любой из SEQ ID NO:16-19 со степенью идентичности более чем 70% по отношению к родительской последовательности.
3. Полипептид или полипептидная конструкция по п.1, где, по меньшей мере, одно однодоменное антитело представляет собой домен VHH.
4. Полипептид или полипептидная конструкция по п.1, где, по меньшей мере, одно однодоменное антитело представляет собой VHH домен, включающий в положении 45 в соответствии с нумерацией Kabat аминокислоту, выбранную из группы, состоящей из глицина, аланина, валина, лейцина, изолейцина, пролина, фенилаланина, тирозина, триптофана, метионина, серина, треонина, аспарагина и глутамина.
5. Полипептид или полипептидная конструкция по п.1, где, по меньшей мере, одно однодоменное антитело представляет собой VHH домен, включающий в положении 103 в соответствии с нумерацией Kabat аминокислоту, выбранную из группы, состоящей из аргинина, серина или незаряженного остатка, необязательно глицина.
6. Полипептид или полипептидная конструкция по п.1, где, по меньшей мере, одно однодоменное антитело представляет собой VHH домен, полученный путем иммунизации верблюда и получения из него гибридомы, или путем клонирования библиотеки однодоменных антител и последующей селекции VHH с использованием фагового дисплея.
7. Полипептид или полипептидная конструкция по п.1, где, по меньшей мере, одно однодоменное антитело является гуманизированным.
8. Полипептид или полипептидная конструкция по п.1, где, по меньшей мере, одно однодоменное антитело представляет собой гуманизированный домен VHH.
9. Полипептид или полипептидная конструкция по п.1, где, по меньшей мере, одно однодоменное антитело является гуманизированным путем замены одной или более аминокислот Camelidae на соответствующий человеческий аналог, встречающийся в консенсусной последовательности человека.
10. Полипептид или полипептидная конструкция по п.1, где, по меньшей мере, одно однодоменное антитело является гуманизированным путем замены любого из следующих остатков или по одному, или в комбинации: положения 1, 5, 28 и 30 в FR1, маркерные аминокислоты в положениях 37, 44, 45 и 47 в FR2, положения 74, 75, 76, 83, 84, 93 и 94 в FR3 и положения 103, 104, 108 и 111 в FR4, причем нумерация положений приведена согласно нумерации Kabat.
11. Полипептид или полипептидная конструкция по п.1, где С-конец первого однодоменного антитела соединен с N-концом следующего однодоменного антитела.
12. Композиция, содержащая полипептид или полипептидную конструкцию по любому из пп.1-11 и фармацевтически приемлемый наполнитель.
13. Композиция, содержащая полипептид или полипептидную конструкцию по любому из пп.1-11, адаптированные для выбранного пути введения, где путь введения является оральным или парэнтеральным, интраназальным, или путем ингаляции, внутривенным, внутримышечным, местным или подкожным путем, и фармацевтически приемлемый наполнитель.
14. Нуклеиновая кислота, кодирующая полипептид или полипептидную конструкцию по любому из пп.1-11.
15. Применение полипептида или полипептидной конструкции по любому из пп.1-11 для получения лекарственного средства для профилактики, лечения и/или облегчения нарушений, связанных с опосредованной тромбоцитами агрегацией, где указанные нарушения являются любыми из образования неокклюзивных тромбов, образования окклюзивных тромбов, образования артериальных тромбов, острой коронарной окклюзии, рестеноза, рестеноза после РСТА или эндопротезирования, образования тромбов в стенозированных артериях, гиперплазии после ангиопластики, атерэктомии или эндопротезирования артерий, окклюзивного синдрома сосудистой системы или потери проницаемости больных артерий.