ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ, ЯИЧНИКОВ И ДРУГИХ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ

1. Антитело, которое специфически связывается с денатурированным CD70 на фиксированной линии клеток злокачественной опухоли яичников SK-OV-3 или поджелудочной железы PANC-1 по сравнению со связыванием с нативным CD70.
2. Антитело по п.1, которое представляет собой химерное или гуманизированное антитело.
3. Антитело по п.1, которое связывается с денатурированным CD70 на фиксированных формалином погруженных в парафин клетках или тканях со специфическим связыванием, которое является таким же или лучшим, чем у антитела SG-21.1C1, какое продуцирует гибридома, депонированная в ATCC и с назначенным инвентарным No. PTA-8733, или у антитела SG-21.5D12, какое продуцирует гибридома, депонированная в ATCC и с назначенным инвентарным No. PTA-8734.
4. Антитело по п.1, которое конкурирует за специфическое связывание с денатурированным CD70 с антителом SG-21.1C1, какое продуцирует гибридома, депонированная в ATCC и с назначенным инвентарным No. PTA-8733, или с антителом SG-21.5D12, какое продуцирует гибридома, депонированная в ATCC и с назначенным инвентарным No. PTA-8734.
5. Антитело по п.4, которое представляет собой антитело SG-21.1C1, какое продуцирует гибридома, депонированная в ATCC и с назначенным инвентарным No. PTA-8733 или антитело SG-21.5D12, какое продуцирует гибридома, депонированная в ATCC и с назначенным инвентарным No. PTA-8734.
6. Антитело по п.4, содержащее вариабельную область тяжелой цепи, которая по меньшей мере на 90% идентична последовательности вариабельной области тяжелой цепи антитела SG-21.1C1, и вариабельную область легкой цепи, которая по меньшей мере на 90% идентична последовательности вариабельной области легкой цепи антитела SG-21.1C1.
7. Антитело по п.4, содержащее вариабельную область тяжелой цепи, которая по меньшей мере на 90% идентична последовательности вариабельной области тяжелой цепи антитела SG-21.5D12, и вариабельную область легкой цепи, которая по меньшей мере на 90% идентична последовательности вариабельной области легкой цепи антитела SG-21.5D12.
8. Антитело по п.4, содержащее определяющие комплементарность области (CDR) вариабельной области тяжелой цепи с аминокислотными последовательностями CDR вариабельной области тяжелой цепи антитела SG-21.1C1, и CDR вариабельной области легкой цепи с аминокислотными последовательностями CDR вариабельной области легкой цепи антитела SG-21.1C1.
9. Антитело по п.4, содержащее CDR вариабельной области тяжелой цепи с аминокислотными последовательностями CDR вариабельной области тяжелой цепи антитела SG-21.5D12, и CDR вариабельной области легкой цепи с аминокислотными последовательностями CDR вариабельной области легкой цепи антитела SG-21.5D12.
10. Диагностический набор, содержащий:
антитело по любому из пп.1-9 и инструкции по применению антитела для диагностики, прогнозирования или контроля злокачественных опухолей поджелудочной железы, яичников, легкого, гортани, глотки, молочной железы или кожи.
11. Способ детекции экспрессии CD70 в образце ткани пациента, включающий
получение образца ткани поджелудочной железы, яичника, легкого, гортани, глотки, молочной железы или кожи от пациента;
фиксацию образца ткани и денатурацию CD70 в образце ткани;
приведение фиксированного образца ткани в контакт с антителом по любому из пп.1-9; и
обнаружение связывания антитела с фиксированным образцом ткани для определения, экспрессируется ли CD70 в образце;
где экспрессия CD70 на фиксированном образце ткани указывает на вероятность того, что у пациента имеется экспрессирующая CD70 злокачественная опухоль.
12. Способ по п.11, дополнительно включающий диагностику злокачественной опухоли у пациента на основании экспрессии CD70 в образце по сравнению с образцом контрольной ткани.
13. Способ по п.11, дополнительно включающий прогнозирование присутствия злокачественной опухоли у пациента на основании экспрессии CD70 в образце по сравнению с образцом контрольной ткани.
14. Способ по п.11, дополнительно включающий определение способа лечения для пациента, где детектируемая экспрессия CD70 является показанием для того, чтобы способ лечения включал лечение с помощью антитела против CD70 или конъюгата “антитело-лекарственное средство”.
15. Способ по п.11, где образец является фиксированным формалином и погруженным в парафин.
16. Способ диагностики, прогнозирования, определения способа лечения или контроля лечения пациента, обладающего злокачественной опухолью поджелудочной железы, яичников, легкого, гортани, глотки, молочной железы или кожи, включающий определение экспрессии CD70 в клетках в образце из поджелудочной железы, яичников, легкого, гортани, глотки, молочной железы пациента или кожи пациента, где наличие детектируемой экспрессии CD70 используют для диагностики, прогнозирования, определения способа лечения или контроля лечения пациента.
17. Способ по п.16, где экспрессию CD70 определяют на клетках в фиксированном формалином погруженном в парафин образце.
18. Способ по п.16, где экспрессию CD70 определяют гибридизацией зонда с нуклеиновой кислотой, кодирующей CD70.
19. Способ по п.16, дополнительно включающий введение в эффективном режиме антитела против CD70 или конъюгата антитела против CD70 с лекарственным средством пациенту, если на стадии определения показан детектируемый уровень CD70.
20. Способ по п.19, где вводят антитело против CD70.
21. Способ по п.19, где вводят конъюгат “антитело против CD70-лекарственным средство”.
22. Способ по п.16, где экспрессию CD70 определяют как процент клеток в образце, экспрессирующих детектируемый CD70.
23. Способ по п.16, где экспрессию CD70 определяют как средний уровень экспрессии клеток в образце.
24. Способ лечения CD70-положительной злокачественной опухоли, включающий
введение в эффективном режиме связывающего средства для CD70 пациенту у которого имеется злокачественная опухоль поджелудочной железы, яичников, легкого, гортани, глотки, молочной железы или кожи, обладающая детектируемой экспрессией CD70, где связывающее средство представляет собой антитело, производное антитела или конъюгат “антитело-лекарственное средство”.
25. Способ по п.24, где связывающее средство представляет собой антитело с эффекторной функцией.
26. Способ по п.24, где связывающее средство представляет собой конъюгат “антитело-лекарственное средство”.
27. Способ по п.24, где пациенту было проведено хирургическое вмешательство, пациент получал радиотерапию и/или химиотерапию средствами, не направленным на CD70, но ремиссия злокачественной опухоли не была достигнута.
28. Способ по п.24, где антитело представляет собой моноклональное антитело 1F6 или 2F2 или его химерную или гуманизированную форму.
29. Способ по п.24, где антитело представляет собой химерное, гуманизированное антитело или антитело человека.
30. Способ по п.26, где конъюгат “антитело-лекарственное средство” содержит цитотоксическое средство, выбранное из группы, состоящей из антитубулинового средства, связывающего малую бороздку ДНК средства и алкилирующего малую бороздку ДНК средства.
31. Способ по п.26, где конъюгат “антитело-лекарственное средство” содержит цитотоксическое средство, выбранное из группы, состоящей из ауристатина, энедиина, лекситропсина, дуокармицина, таксана, пуромицина, доластатина, майтанзиноида и алкалоида барвинка.
32. Способ по п.30, где конъюгат “антитело-лекарственное средство” содержит антитубулиновое средство.
33. Способ по п.32, где антитубулиновое средство представляет собой ауристатин, алкалоид барвинка, подофиллотоксин, таксан, производное баккатина, криптофицин, майтанзиноид или комбретастатин.
34. Способ по п.33, где антитубулиновое средство представляет собой AFP, MMAP, MMAE, AEB, AEVB, ауристатин E, винкристин, винбластин, виндезин, винорелбин, VP-16, камптотецин, паклитаксел, доцетаксел, эпотилон A, эпотилон B, нокодазол, колхицины, колцемид, эстрамустин, цемадотин, дискодермолид, майтанзин, DM-I или элеутеробин.
35. Способ по п.26, где антитело конъюгируют с цитотоксическим или цитостатическим средством через линкер.
36. Способ по п.35, где линкер расщепляется во внутриклеточных условиях.
37. Способ по п.36, где расщепляющийся линкер содержит пептид, поддающийся расщеплению внутриклеточной протеазой.
38. Способ по п.37, где пептид представляет собой дипептид.
39. Способ по п.38, где дипептид представляет собой линкер val-cit или линкер phe-lys.
40. Способ по п.36, где расщепляющийся линкер гидролизуется при pH менее 5,5.
41. Способ по п.40, где гидролизируемый линкер представляет собой гидразоновый линкер.
42. Способ по п.36, где расщепляющийся линкер представляет собой дисульфидный линкер.
43. Способ по п.24, где у пациента имеется злокачественная опухоль поджелудочной железы, и злокачественная опухоль поджелудочной железы представляет собой аденокарциному.
44. Способ по п.24, где пациент обладает злокачественной опухолью яичников, и злокачественная опухоль яичников состоит из эпителиальных клеток.
45. Способ по п.24, где пациент представляет собой человека.
46. Комбинированный диагностический и фармацевтический набор, содержащий антитело по любому из пп.1-9 для применения в диагностике и антитело, которое специфически связывает внеклеточный домен нативного CD70, для применения в терапии.
47. Способ детекции экспрессии CD70 в образце ткани от пациента, включающий
получение образца ткани почки, мозга или крови;
фиксацию образца ткани и денатурацию белка CD70 в образце ткани;
приведение фиксированного образца ткани в контакт с антителом по любому из пп.1-9; и
детекцию связывания антитела с фиксированным образцом ткани для определения, экспрессируется ли CD70 в образце;
где экспрессия CD70 на фиксированном образце ткани указывает на вероятность того, что у пациента имеется экспрессирующая CD70 злокачественная опухоль.