МАСШТАБИРУЕМЫЙ СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 42-СЛОЖНОГО ЭФИРА РАПАМИЦИНА ИЗ 42-СЛОЖНОГО ЭФИРА РАПАМИЦИНА БОРОНАТА

1. Способ выделения неочищенного 42-сложного эфира рапамицина бороната из маточного раствора, содержащего 42-сложный эфир рапамицина боронат, рапамицин и один или несколько растворителей, включающий:
концентрирование маточного раствора с получением суспензии,
фильтрацию полученного концентрированного маточного раствора с выделением неочищенного 42-сложного эфира рапамицина бороната.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанные один или несколько растворителей выбирают из группы, включающей ацетон, этилацетат и воду.
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что включает стадию концентрирования маточного раствора, содержащего ацетон, с получением пены и обработку пены простым диэтиловым эфиром перед фильтрацией.
4. Способ по п.1, отличающийся тем, что включает стадию обработки второй суспензии растворителем, содержащим ацетон, и концентрирование смеси с получением третьей суспензии перед фильтрацией.
5. Способ по п.1, отличающийся тем, что маточный раствор концентрируют с получением суспензии и разбавляют указанную суспензию простым диэтиловым эфиром перед фильтрацией.
6. Способ очистки неочищенного 42-сложного эфира рапамицина бороната, который содержит 42-сложный эфир рапамицина боронат, рапамицин и по меньшей мере один растворитель, включающий:
(а) нагревание смеси, содержащей неочищенный 42-сложный эфир рапамицина боронат и растворитель в течение по меньшей мере примерно 1 ч,
(б) перемешивание смеси, полученной на стадии (а), в течение по меньшей мере примерно 6 ч с последующим охлаждением,
(в) концентрирование смеси 42-сложного эфира рапамицина бороната с получением концентрированной суспензии,
(г) обработку концентрированной суспензии подходящим простым эфиром,
(д) очистку 42-сложного эфира рапамицина бороната,
(е) возможно повторение стадий (а)-(д).
7. Способ по п.6, отличающийся тем, что смесь, полученную на стадии (а), выдерживают для охлаждения до температуры окружающей среды.
8. Способ по п.6, отличающийся тем, что стадии (а)-(д) повторяют по меньшей мере один раз.
9. Способ по п.6, отличающийся тем, что стадии (а)-(д) проводят всего три раза.
10. Способ по п.9, отличающийся тем, что после повторения стадий (а)-(д) выделенный 42-сложный эфир рапамицина боронат содержит менее 1% по массе рапамицина.
11. Способ по п.6, отличающийся тем, что концентрированную суспензию на стадии (в) получают путем удаления по меньшей мере примерно половины растворителя.
12. Способ по п.6, отличающийся тем, что включает стадию очистки 42-сложного эфира рапамицина бороната, выделенного на стадии (д), путем промывки подходящим простым эфиром.
13. Способ по п.6, отличающийся тем, что растворитель на стадии (а) выбирают из группы, включающей ацетон, метанол, ацетонитрил, метилэтилкетон, ТВМЕ (простой трет-бутилметиловый эфир), простой диэтиловый эфир и их смеси.
14. Способ по п.6, отличающийся тем, что растворитель на стадии (а) представляет собой ацетон.
15. Способ по п.6, отличающийся тем, что стадию нагревания проводят при температуре в пределах примерно от 55 до примерно 60°С.
16. Способ по п.6, отличающийся тем, что указанный простой эфир представляет собой простой диэтиловый эфир.
17. Способ по п.6, отличающийся тем, что 42-сложный эфир рапамицина боронат получают путем фильтрации кристаллизованного продукта, образующегося после обработки подходящим простым эфиром.
18. Способ по п.6, отличающийся тем, что 42-сложный эфир рапамицина бороната имеет формулу:
7
8
9
где R представляет собой -O-C=O.CRRR,
7
12
13
10
10
f
3
2
причем R независимо выбирают из группы, включающей водород, алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, алкенил, содержащий 2-7 атомов углерода, алкинил, содержащий 2-7 атомов углерода, -(CRR)OR, -CF, -F или -COR,
10
R представляет собой водород, алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, алкенил, содержащий 2-7 атомов углерода, алкинил, содержащий 2-7 атомов углерода, трифенилметил, бензил, алкоксиметил, содержащий 2-7 атомов углерода, хлорэтил или тетрагидропиранил,
8
9
R и R совместно образуют X,
X представляет собой 2-фенилдиоксоборинан,
12
13
R и R независимо друг от друга представляют собой водород, алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, алкенил, содержащий 2-7 атомов углерода, алкинил, содержащий 2-7 атомов углерода, трифторметил или -F,
и f=0-6.
19. Способ очистки 42-сложного эфира рапамицина с 3-гидрокси-2-(гидроксиметил)-2-метилпропионовой кислотой (CCI-779) бороната из маточных растворов, содержащих CCI-779 и по меньшей мере один растворитель, при этом указанный способ включает стадии:
(а) нагревание с обратным холодильником смеси, содержащей неочищенный CCI-779, полученный из маточных растворов, и растворитель, содержащий ацетон,
(б) выдерживание смеси, полученной на стадии (а), для охлаждения до температуры окружающей среды,
(в) перемешивание охлажденной смеси в течение по меньшей мере примерно 6 ч,
(г) удаление по меньшей мере примерно половины растворителя с получением концентрированной суспензии CCI-779 бороната,
(д) обработку концентрированной суспензии простым диэтиловым эфиром,
(е) выделение CCI-779 бороната,
(ж) повторение стадий (а)-(е) по меньшей мере один раз.
20. Способ по п.19, отличающийся тем, что растворитель удаляют в вакууме.
21. Способ по п.19, отличающийся тем, что выделенный CCI-779 боронат собирают при помощи фильтрации.
22. CCI-779 боронат, полученный согласно способу по п.63 и имеющий содержание рапамицина менее 1% по массе.
23. CCI-779 боронат по п.22, отличающийся тем, что содержание рапамицина составляет 0,8% по массе.
24. CCI-779 боронат по п.22, отличающийся тем, что содержание рапамицина составляет 0,7% по массе.