Опыт применения ингибиторов протонной помпы в педиатрии

ПЕДИАТРИЯ

А.И.ХАВКИН, д.м.н., профессор,

Московский НИИ педиатрии и детской хирургии, Москва

ОПЫТ ПРИМЕНЕНИЯ

ИНГИБИТОРОВ ПРОТОННОЙ ПОМПЫ В ПЕДИАТРИИ

Ингибиторы протонной помпы широко используются у взрослого населения при лечении таких заболеваний, как ГЭРБ, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, неязвенная диспепсия, а также для защиты слизистой желудочно-кишечного тракта при применении нестероидных противовоспалительных препаратов.

В связи с ростом в педиатрической практике количества кислотозависимых заболеваний авторы рассматривают применение этой группы препаратов у детей.

Основными стимуляторами секреции кислоты в желудке являются гистамин, гастрин и ацетилхолин.

Ключевые слова: ингибиторы протонной помпы, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, диспепсия, кислотозависимые заболевания, рефлюкс-эзофагит

В настоящее время ингибиторы протонной помпы широко используются при лечении таких заболеваний, как ГЭРБ, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, неязвенная диспепсия, а также для защиты слизистой желудочно-кишечного тракта при применении нестероидных противовоспалительных препаратов. Однако это относится преимущественно к взрослой части населения. В последнее время в педиатрической практике выросло количество кислотозависимых заболеваний. В связи с этим целесообразно рассмотреть применение этих препаратов у детей. В течение долгого времени при кислотозависимых

заболеваниях применялись Н2-блокаторы гистаминовых рецепторов, однако они не полностью блокируют синтез соляной кислоты, воздействуя только на часть механизма, участвующего в ее синтезе. Как известно, ингибиторы Н2-гистаминовых рецепторов снижают секрецию, вызванную гистамином, но не влияют на такие стимуляторы секреции, как гастрин и ацетилхолин. Блокада М3-холинорецепторов приводит к большому количеству побочных эффектов, а селективное воздействие на М3-холинорецепторы, находящиеся на париетальных клетках, практически невозможно. В начале 1980-х гг. были найдены соединения, специфически действующие на ключевой механизм секреции соляной кислоты - Н+К+-АТФазу, блокирующие ее и тем самым препятствующие синтезу соляной кислоты. Первым препаратом, ингибирующим протонный насос, был омепразол. В настоящее время широко применяются такие препараты, как оме-празол, лансопразол, пантопразол, рабепразол и эзомепра-зол. Высокая терапевтическая эффективность блокаторов

протонного насоса обусловлена их выраженной антисекре-торной активностью, которая в 2-10 раз превышает таковую у блокаторов Н2-рецепторов гистамина.

МЕХАНИЗМЫ СЕКРЕЦИИ СОЛЯНОЙ КИСЛОТЫ

Для большинства случаев язвенной болезни двенадцатиперстной кишки и поражений пищевода при ГЭРБ действует старое правило Шварца: «нет кислоты - нет язвы», однако для язвенной болезни желудка оно не является обязательным. Базальная секреция соляной кислоты - циркадный процесс с наименьшим уровнем секреции утром и максимальным ночью. Секреция соляной кислоты в желудке подчиняется холинер-гической регуляции через блуждающий нерв и гистаминергической - через локально выделяющийся гистамин. Основными стимуляторами секреции кислоты в желудке являются гистамин, гастрин и ацетилхолин. Гистамин, выделяющийся в основном из энтерохромаф-финных клеток слизистой оболочки желудка, стимулирует секрецию кислоты через Н2-рецепторы, связанные с циклической АМФ (цАМФ). Гастрин и ацетилхолин активизируют специфические рецепторы, связанные с системой кальций/ протеинкиназа С.

Важнейшим физиологическим стимулятором секреции кислоты является пища. Процесс пищевой стимуляции секреции кислоты делится на три фазы: сложнорефлекторную, желудочную и кишечную. С видом, запахом и вкусом пищи связана сложнорефлекторная (цефалическая) фаза. Под действием этих факторов происходит холинергиче-ская стимуляция секреция кислоты в желудке через n. vagus. Как только пища попадает в желудок, начинается желудочная фаза секреции: растяжение стенок желудка, сдвиг рН в щелочную сторону под действием буферных свойств пищи, при этом некоторые вещества (аминокислоты и амины) стимулируют синтез и секрецию гастрина, который в свою очередь стимулирует секрецию кислоты. Заключительная

фаза стимуляции секреции соляной кислоты начинается при поступлении пищи в кишечник. При этом из гормонопродуцирующих клеток слизистой тонкой кишки высвобождаются вещества, которые как стимулируют, так и угнетают синтез соляной кислоты. Тонкая система медиаторов, регулирующих эту фазу, в настоящее время до конца не изучена. Как и в большинстве других биологических систем, здесь имеется несколько ингибирующих механизмов, активизирующихся в процессе желудочной секреции и обеспечивающих общий баланс секреторного процесса. Как стимуляторы, так и ингибиторы процесса секреции кислоты в желудке действуют через специфические рецепторы, находящиеся на париетальных клетках.

В париетальных клетках желудочного эпителия, преимущественно локализованных в железах слизистой оболочки дна желудка, происходит образование и секреция соляной кислоты. В апикальной мембране этих клеток расположен фермент Н+К+-АТФаза, с помощью которого происходит эквивалентный обмен внутриклеточных ионов Н+ на внеклеточные ионы К+. Оба иона переносятся против градиента концентраций путем активного транспорта. Источником энергии для активного транспорта протонов из париетальной клетки служит молекула АТФ, при гидролизе которой выделяется энергия.

Одновременно с протонами водорода в просвет желудка переносятся ионы хлора. Перенос ионов хлора также осуществляется путем активного транспорта против градиента концентрации и электрического градиента. Входящие в клетку ионы К+ покидают ее по градиенту концентрации вместе с ионами С1- по каналам, также расположенным в апикальной мембране париетальных клеток. Протоны Н образуются в эквивалентных количествах с НСО-3 при диссоциации Н2СО3 под действием карбоангидра-зы и в очень небольшом количестве при диссоциации Н2О. Ионы НСО-3 пассивно перемещаются по градиенту концентрации в кровь в обмен на С1- [1].

Н+К+-АТФаза состоит из двух субъединиц - а и р. а-субъединица представляет собой полипептидную цепь длиной около 1 000 аминокислот, которая несколько раз пересекает мембрану клетки, формируя ионный канал [2]. На цитоплазматической части полипептидной цепи расположен каталитический центр. р-субъединица является гликопротеином, не участвующим непосредственно в процессе транспорта, и играет важную роль в доставке вновь синтезированной субъединицы к мембране [3].

После стимуляции париетальной клетки в течение 10 минут в ней происходят определенные морфологические изменения. Тубуловезикулярные структуры, расположенные в цитоплазме и содержащие Н+К+-АТФазу, встраиваются в мембрану клетки, при этом диаметр микроворсинок увеличивается почти в 4-6 раз, увеличивая поверхность клетки. При отсутствии стимуляции, вызываемой гистамином, гастрином и ацетилхолином, протонный насос вместе с

участком мембраны, в которую он встроен, подвергается эндоцитозу [3].

Секрецию соляной кислоты ингибируют многие факторы, но наиболее важными среди них являются простагланди-ны и соматостатин.

СТРОЕНИЕ И МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ИПП

Первым из ингибиторов протонного насоса был открыт омепразол. В дальнейшем были синтезированы лансопразол, пантопразол и рабепразол. В последнее время был синтезирован эзомепразол (Нексиум) - оптический 8-изомер оме-празола. Ингибиторы протонной помпы являются замещенными производными бензимидазола. Являясь по химической природе слабыми основаниями, они накапливаются в канальцах париетальных клеток, где происходит их превращение в тетрациклический сульфенамид [4]. Сульфенамид с помощью дисульфидных связей ковалентно связывается с цистеиновы-ми группами протонной помпы, что приводит к ингибированию фермента и угнетению секреции кислоты. Все ингибиторы протонного насоса, за исключением пан-топразола, связываются с остатками цистеина, находящимися в положении 813, тогда как пантопразол связывается с остатками цистеина -822, которые расположены глубже на трансмембранном домене ТМ6. В связи с этим восстановление секреции после применения всех ингибиторов протонного насоса происходит за счет синтеза нового фермента и восстановления дисульфидных связей, а при применении пантопразола — только за счет синтеза нового белка фермента [5]. Для синтеза париетальной клеткой нового белка фермента требуется около 18 часов [1].

Так как ингибиторы протонного насоса неустойчивы в кислой среде, при пероральном введении они должны быть защищены от воздействия кислоты, находящейся в желудке. Поэтому капсулы, содержащие ингибиторы протонной помпы, покрыты оболочкой, растворяющейся в щелочной среде. Минуя желудок, они быстро всасываются в кишечнике в щелочной среде и перераспределяются между органами и тканями. Являясь слабыми основаниями, ингибиторы протонного насоса лучше накапливаются там, где значения рН наиболее низкие. Наиболее кислая среда содержится в лизосомах клеток, где рН достигает 4,5-5,0, однако в канальцах париетальных клеток рН может достигать значений 1,0-0,8. Этот факт в значительной степени обусловливает селективное накопление препаратов. Концентрация бензи-мидазолов в секреторных канальцах париетальных клеток почти в 1 000 раз больше, чем в крови [3]. Образующийся сульфенамид плохо проходит через мембраны, поскольку является катионом. Это обеспечивает селективное накопление активной формы ингибитора протонного насоса в секреторных канальцах париетальных клеток. Производные сульфенамида взаимодействуют с Н+К+-АТФазой с различ-

Секрецию соляной кислоты ингибируют многие факторы, но наиболее важными среди них являются простагландины и соматостатин.

ПЕДИАТРИЯ

ПЕДИАТРИЯ

ной скоростью, которая коррелирует со скоростью их превращения в сульфенамид и зависит от рН: рабепразол > омепразол = лансопразол > пантопразол. При рН, равном 5,0, пантопразол наиболее химически стабилен и слабее всего активируется, тогда как рабепразол наименее стабилен и обладает наибольшей эффективностью [6]. При рН, равном 4,0, все ингибиторы протонной помпы активны, однако наиболее эффективен рабепразол. При рН 3,0 ингибирование обеспечивают все препараты, хотя пантопразол менее эффективен, чем остальные.

Биодоступность омепразола составляет 40% после первого приема и 65% после повторных приемов [7, 8]. После первого и повторных приемов биодоступность пантопразола не изменяется и составляет 77% [9, 10]. Лансопразол также обладает постоянной высокой биодоступностью около 80-91% при применении в средней терапевтической дозе, а при приеме менее 20 мг наблюдается снижение биодоступности [11].

Ы Биодоступность эзомепразола (Нексиума) составляет 64% после первого приема и 89% после повторного приема [10]. На биодоступность этих препаратов не влияет прием пищи и антацидов. Пантопразол, лансопразол и рабепразол имеют прямую зависимость между принятой дозой и концентрацией препаратов в крови. При пероральном применении в дозе 20 мг максимальная концентрация рабепразола в плазме крови достигается через 3,45-3,7 часа и составляет 347-427 нмоль/л. Пик концентрации эзомепразола при применении в дозе 20 мг достигается к 3-му часу и составляет 500 нмоль/л [12,13].

Все ингибиторы протонной помпы связываются с белками плазмы более чем на 95%. Метаболизм ингибиторов протонной помпы происходит главным образом в печени при участии CYP 2С19 и CYP 3А4, изоферментов цитохрома Р450. Образующиеся метаболиты неактивны и выводятся из организма. Исключение составляет рабепразол, метаболизм которого проходит без участия изоферментов CYP 2С19 и CYP 3А4, чем, по-видимому, обусловлена постоянная величина его биодоступности после первого применения. Клиренс эзомепразола значительно ниже, чем у других ИПП, с чем связано нарастание биодоступности стереоизомера омепразола - эзомепразола (Нексиума) и повышение его терапевтической эффективности [14]. Скорость метаболизма ингибиторов протонного насоса у пациентов определяет полиморфизм гена, кодирующего изоформу 2С19 [15].

I ЛЕКАРСТВЕННОЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ

Омепразол может несколько замедлять выведение лекарственных препаратов, метаболизирующихся с помощью системы цитохрома Р 450 (диазепама, варфарина, фенитои-на). Однако при этом не нарушается метаболизм кофеина, теофиллина, пропранолола, хинидина и других препаратов. При применении рабепразола может снижаться всасывание кетоконазола и возрастать всасывание дигоксина. При пероральном приеме лансопразол повышает клиренс тео-филлина.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

Побочные эффекты от применения ингибиторов протонного насоса можно условно разделить на две группы: наблюдающиеся при коротких курсах терапии и возникающие при длительном приеме данных препаратов.

Профиль безопасности ингибиторов протонного насоса при коротких (до 3 месяцев) курсах терапии очень высок. Чаще всего возникают побочные эффекты со стороны центральной нервной системы: головная боль (2-3%), утомляемость (2%), головокружение (1%), а также со стороны желудочно-кишечного тракта: диарея (2%) или запоры (1%). В редких случаях отмечаются аллергические реакции (кожная сыпь, явления бронхоспазма). При внутривенном введении омепразола описана возможность возникновения нарушений зрения и слуха.

При длительном (особенно в течение нескольких лет) непрерывном применение блокаторов протонного насоса группы омепразола, лансопразола и пантопразола развивается гиперплазия энтерохромаффинных клеток слизистой оболочки желудка, прогрессируют явления атрофического гастрита, но не повышается риск малигнизации [16, 17]. Риск развития узелковой гиперплазии Е^-клеток становится особенно высоким в тех случаях, когда уровень сывороточного гастрина превышает 500 пг/мл. Следует отметить, что эти изменения обычно бывают выраженными при длительном применении высоких доз блокаторов протонного насоса (не менее 40 мг омепразола, 80 мг пантопразола, 60 мг лансо-празола). Также при этом отмечается снижение уровня всасывания витамина В12. На практике длительный поддерживающий прием таких высоких доз блокаторов протонного насоса необходим обычно лишь больным с синдромом Золлингера - Эллисона и пациентам с тяжелым течением эрозивно-язвенного эзофагита.

В целом омепразол, пантопразол, лансопразол имеют хороший профиль безопасности, а применение омепразола у детей не сопровождается негативным влиянием на остеобласты и остеокласты [18].

ПРИМЕНЕНИЕ ИНГИБИТОРОВ ПРОТОННОГО НАСОСА ПРИ РАЗЛИЧНЫХ КИСЛОТОЗАВИСИМЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ

Рефлюкс-эзофагит

Гастроэзофагеальный рефлюкс (ГЭР) означает непроизвольное затекание или заброс желудочного либо желудочнокишечного содержимого в пищевод, при длительной экспозиции которого возникает воспаление слизистой пищевода. Кроме того, в пищевод попадает несвойственная для него микробная флора, которая может вызвать воспаление слизистых оболочек. Главной целью в лечении ГЭРБ является уменьшение воздействия кислого желудочного содержимого на слизистую пищевода. Для успешного лечения эзофагита необходимо поддерживать рН желудочного сока выше 4. В соответствии с решениями согласительного совещания, посвященного оптимизации лечения больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью, ингибиторы протонной

помпы признаны наиболее эффективными препаратами при лечении различных форм рефлюкс-эзофагита. Результаты многочисленных исследований показали, что применение блокаторов протонного насоса при лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни оказывается значительно эффективнее, чем использование Н2-блокаторов, и позволяет в течение 8-12 недель лечения достичь полного заживления эрозий слизистой оболочки пищевода у 80-90% больных. Поддерживающий прием этих препаратов в эквивалентных дозах (омепразол - 20 мг, лансопразол - 30 мг, эзомепразол - 20 мг, пантопразол - 40 мг) [19] дает возможность значительно снизить частоту рецидивов заболевания.

Эзомепразол обычно назначают в суточной дозе 20-40 мг в течение 3-4 недель и на ночь. В проведенных исследованиях были показаны эффективность и безопасность применения ингибиторов протонной помпы у детей при различных кислотозависимых состояниях [20, 21, 22].

Под наблюдением находились дети от 2 месяцев до 18 лет с рефлюкс-эзофагитом, язвенной болезнью,

Н. Ру1оп-инфекцией и др. Омепразол назначали в дозах от 5 до 80 мг/сут (0,2 до 3,5 мг/кг/сут). Рекомендуемая начальная терапевтическая доза омепразола у детей при лечении рефлюкс-эзофагита, приводящая к восстановлению поврежденной слизистой и облегчению симптомов, составляла 1 мг/кг. Продолжительность приема препарата составляла от 2 недель до 36 месяцев. На фоне общего ярко выраженного положительного эффекта были единичные случаи развития побочных эффектов [16]. В проведенных исследованиях также было показано, что метаболизм омепразола у детей происходит быстрее, чем у взрослых. Таким образом, при лечении детей, особенно в возрасте от 1 до 6 лет, возможно увеличение дозы омепразола [23]. В ходе исследований по применению лансопразола, пантопра-зола и эзомепразола при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у детей были получены следующие результаты. Эффективность эзомепразола (Нексиума) при рефлюкс-эзофагите по сравнению с омепразолом выше и приблизительно равна эффективности других ингибиторов протонной помпы (лансопразол, пантопразол, рабепразол) [24]. В других исследованиях эффективность эзомепразола (40 мг) при лечении рефлюкс-эзофагита оценивалась выше, чем эффективность лансопразола (30 мг) [25]. Таким образом, по данным одних исследований, рекомендуется назначать лан-сопразол детям в дозе 1,4 мг/кг [26], а по данным других - 1,5 мг/кг [27].

Язвенная болезнь

Многоцентровые и метааналитические исследования показали более высокую эффективность блокаторов протонного насоса при лечении обострений язвенной болезни по сравнению с антагонистами Н2-рецепторов гистамина [28]. При проведении курсового лечения обострений язвенной болезни в течение 2 недель клинической ремиссии (т.е.

исчезновения болей и диспепсических расстройств) удалось достигнуть на фоне применения блокаторов протонного насоса у 72% больных с язвами двенадцатиперстной кишки и у 66% больных с язвами желудка. Почти у 70% пациентов в эти же сроки наблюдалось рубцевание язвенного дефекта двенадцатиперстной кишки. Через 4 недели лечения заживление дуоденальных язв отмечалось уже у 90-100% пациентов [29]. Частота рубцевания язв желудка через 4 и 8 недель лечения блокаторами протонного насоса составляет в среднем соответственно 73 и 91%. При ежедневном использовании 20 мг рабепразола в течение 4 недель в качестве монотерапии при обострении язвенной болезни двенадцатиперстной кишки у 79-98% больных наблюдалась полная регенерация слизистой оболочки, у 92% больных купировался болевой синдром. Применение 20-40 мг/сут рабепразола в течение 6 недель при дуоденальных язвах и в течение 8 недель при язве желудка приводит к рубцеванию язв почти в 100% случаев [10].

В мультицентровом исследовании было показано, что после 2 недель лечения пантопразолом в дозе 40 мг ежедневно у 71% больных было отмечено полное заживление дуоденальных язв, а через 4 недели - у 96% больных; омепразол в дозе 20 мг в день у 74% больных вызывал заживление дуоденальных язв через 2 недели, а через 4 недели лечения - у 91% [30]. Заживление язв двенадцатиперстной кишки при лечении ранитидином (300 мг в день) после 2 недель лечения составляет около 61%, после 4 недель лечения - 86% [31]. Эффективность различных ингибиторов протонной помпы одинакова при использовании эквивалентных доз: омепразол — 20 мг, лансопразол — 30 мг, панто-празол — 40 мг, эзомепразол — 40 мг, рабепразол — 20 мг. При проведении метаанализа клинических испытаний было показано, что преимущество ингибиторов протонной помпы сохраняется и при лечении язв желудка [32].

Гастродуоденальные эрозии и язвы, вызванные приемом нестероидных противовоспалительных препаратов

Ингибиторы протонной помпы являются эффективными препаратами при лечении НПВП-гастропатий. Согласно результатам многоцентровых исследований эффективность применения блокаторов протонного насоса при невозможности отмены НПВП превышает таковую при использовании антагонистов Н2-рецепторов и приблизительно равна эффективности синтетических простагландинов (мизопро-стола). Эффективность противорецидивной терапии выше у ингибиторов протонного насоса [33]. При лечении НПВП-гастропатии блокаторы протонного насоса применяются в стандартных дозах (омепразол от 10 до 40 мг у взрослых и до 20 мг у детей), а при осложненном течении заболевания (например, при язвенном кровотечении) - в удвоенных. В профилактических целях блокаторы протонного насоса

Блокаторы протонного насоса -обязательный компонент различных схем эрадикационной антихеликобактерной терапии.

ПЕДИАТРИЯ

ПЕДИАТРИЯ

назначают больным, имеющим повышенный риск развития НПВП-гастропатии (лицам пожилого возраста, имеющим в анамнезе язвенную болезнь, злоупотребляющим алкоголем и др.).

Блокаторы протонного насоса - обязательный компонент различных схем эрадикационной антихеликобактерной терапии

Ингибиторы протонной помпы применяются во всех схемах эрадикационной терапии. Это обусловлено тем, что в условиях пониженной кислотности желудочного сока повышается активность антибактериальных препаратов, ухудшается среда для жизнедеятельности H. Pylori. Кроме того, сами ингибиторы протонной помпы обладают антибактериальной активностью in vitro. Рабепразол превосходит другие ингибиторы протонного насоса по антихеликобактерной активности in vitro [34]. ИПП входят в состав тройной или

Ы четверной схемы антихеликобактерной терапии, которая длится в течение 7-14 дней. В настоящее время часто рекомендуются следующие режимы антихеликобактерной терапии: ИПП (в стандартной дозе 2 р/д) + амоксициллин 1 г х 2 р/д + кларитромицин 500 мг х 2 р/д [35, 36, 37]. В случае отсутствия успеха лечения назначается квадритера-пия: ИПП в стандартной дозе 2 раза в день + висмута субса-

лицилат/субцитрат 120 мг 4 раза в день + метронидазол 500 мг 3 раза в день + тетрациклин 500 мг 4 раза в день [29]. В педиатрической практике используются меньшие дозировки препаратов: омепразол - 0,5 мг/кг, амоксициллин -25 мг/кг на разовый прием (макс. 1 г/сут), кларитромицин -7,5 мг/кг/сут (макс. 500 мг/сут). По данным некоторых исследований, при использовании подобной схемы терапии у детей был получен средний уровень эрадикации [38]. Из ингибиторов протонной помпы в дозе 20 мг выпускают эзомепра-зол (Нексиум), что облегчает его использование в педиатрии.

Блокаторы протонного насоса применяют при лечении гастродуоденальных язв у больных с синдромом Золлин-гера - Эллисона. Однако, учитывая очень высокий и трудноконтролируемый, особенно в условиях выраженной гипер-гастринемии, уровень секреции соляной кислоты у таких пациентов, их назначают в указанных случаях в дозах, которые в 3-4 раза превышают средние терапевтические.

Неязвенная диспепсия

Блокаторы протонного насоса применяют при лечении язвенно-подобного варианта функциональной диспепсии. При этом в ряде случаев наблюдается уменьшение диспепсических симптомов заболевания и улучшение качества жизни больных [39]. су)

ЛИТЕРАТУРА

1. Физиология человека. Под редакцией Р.Шмидта и Г.Тевса. Москва. «МИР», 1996.

2. Молекулярная биология клетки.

3. Механизм действия ингибиторов протонного насоса. Лопина О.Д. РЖГГК. — №2. — 2002.

4. Sach G., Shin J.M., Besanson M. et al. The continuing development of proton pump inhibitors with particular reference to pantoprazole. Aliment Pharmacol Ther 1995;9:363-78.

5. Shin J.M., Sa^ G. Restoration of acid secretion following treatment with proton pump inhibitors. Gastroenterology 2002 Nov; 123(5):1588-97.

6. Williams M.P., Sercombe J., Hamilton M.I. et al. A placebo-controlled trial of the effects of 8 days of dosing with rabeprazol versus omeprazol on 24-h intragastric acidity and plasma gastrin concentrations in young healthy male subjects. Aliment Pharmrcol Ther 1998;12:1079-89.

7. Anderson T, Andren K., Cederberg C. et al. Pharmrcokinetics and bioavailability of omeprazol after single and repeated oral administration in healthy subjects. Br J Clin Pharmacol 1990;29:557-63.

8. Tolman K.G., Sanders S.W., Buchi K.N. et al. The effects of oral doses of lanzoprazol and omeprazol on gastric pH. J Clin Gastroenterol 1997;24:65-70.

9. Huber R., Hartmann M., Bliesath H. et al. Pharmacokinetics of pantopra-zole in man. Int J clin Pharmacol Therapeut 1996:34:185-94.

10. Тютюнов Н.Н. Рабепразол и эзомепразол: сравнительная оценка клинической эффективности. РЖГГКб 2, 2002, С. 45-50.

11. Delhotal-Landes B., Petit J.P., Flouvat B. Clinical pharmacokinetics of lansoprazole. Clin Pharmacokinet 1995:28:458-70.

12. Anderson T, Rohss K., Bredberg E., Hassan-Alin M. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of esomeprazole, the S-isomer of omeprasole. Aliment Pharmacol Ther.2001 / Vol.15, N 10, P. 1563-1569.

13. Williams M.P., Sercombe J., Hamilton J.L., Pounder R.E. A placebo-controlled trial to asses the effects of 8 days of dosing with rabeprazole versus omeprazole on 24-h intragastric acidity and plasma gastrin concentrations in young healthy male adults. Aliment Pharmacol Ther 1998, Vol. 12, P. 1079-1089.

14. McColl K.E., Kennerley P. Proton pump inhibitors-differences emerge in hepatic metabolism. Dig Liver Dis 2002 Jul;34(7):461-7.

15. Ishiaki T., Horai Y Aliment pharmacol Ther, 1999. Vol. 13, suppl.3, P/ 27-36.

16. Laine L., Ahnen D., McClain C., Solcia E., Walsh J.H. Review article: potential gastrointestinal effects of long-term acid suppression with proton pump inhibitors.

17. Lamberts R., Brunner G., Solcia E. Effects of very long (up to 10 years) proton pump blockade on human gastric mucosa. Digestion 2001; 64(4):205-13.

18. Kocsis I., Arato A., Bodanszky H., Szonyi L., Szabo A., Tulassay T., Vasarhelyi B. Short-term omeprazole treatment does not influence biochemical parameters of bone turnover in children. Calcif Tissue Int 2002 Aug; 71(2):129-32.

19. Mulder C.J., Westerveld B.D., Smit J.M., Oudkerk Pool M., Otten M.H., Tan T.G., van Milligen de Wit A.W., de Groot G.H.; Dutch omeprazole MUPS study group. A double-blind, randomized comparison of omeprazole Multiple Unit Pellet System (MUPS) 20 mg, lansoprazole 30 g and pan-toprazole 40 mg in symptomatic reflux oesophagitis followed by 3 months of omeprazole MUPS maintenance treatment: a Dutch multicentre trial. Eur J Gastroenterol Hepatol 2002 Jun; 14(6):649-56.

20. Zimmermann A.E., Walters J.K., Katona B.G., Souney P.E., Levine D.

A rewiew of omeprazole use in the treatment of acid-related disorders in children. Clin Ther 2001, May;23(5):660-79; discussion 645.

21. Faure C., Pelatan C., Languepin J. Proton pump inhibitors in pediatrics. Arch Pediatr 1999Jun;6(6):650—6.

22. Saigusa H., Niimi S., Saigusa U., Yagi T. Laryngeal manifestations of gastroesophageal reflux disease (GERD) in pediatric patients: the usefulness of therapeutic (proton pump inhibitor (PPI)) trials. Nippon Jibiinkoka Gakkai Kaiho 2001 0ct;104(10):1025—33.

23. Andersson T., Hassall E., Lundborg P., Shepherd R., Radke M., Marcon M., Dalvag A., Martin S., Behrens R., Koletzko S., Becker M., Drouin E., Gothberg G. Pharmacokinetics of orally administered omeprazole in children. International Pediatric Omeprazole Pharmacokinetic Group. Am J Gastroenterol 2000 Nov;95(11):3101—6.

Полный список литературы вы можете запросить в редакции.