Механизмы формирования аневризмы восходящего отдела аорты различной этиологии

МЕХАНИЗМЫ ФОРМИРОВАНИЯ АНЕВРИЗМЫ ВОСХОДЯЩЕГО ОТДЕЛА АОРТЫ РАЗЛИЧНОЙ ЭТИОЛОГИИ

Иртюга О. Б.1, Гаврилюк Н. Д.1, Воронкина И. В.2, Успенский В. Е.1, Малашичева А. Б.1, Моисеева О. М.1

Цель. Оценить вклад нарушений баланса белков внеклеточного матрикса и активности матриксных металлопротеаз в развитие аневризмы восходящего отдела аорты (ВОА) различного генеза.

Материал и методы. В исследование включено 38 пациентов с аневризмой ВОА и 17 пациентов контрольной группы без патологии аорты. В интраопера-ционных биоптатах оценивалось содержание и активность ММП-2, -9, а также содержание фибриллина, эластина и коллагена.

Результаты. При анализе ММП выявлено увеличение содержания латентной формы ММП-9, а также латентной формы ММП-2 в подгруппах пациентов с атеросклерозом и трикуспидальным аортальным клапаном по сравнению с контрольной группой. У пациентов с бикуспидальным аортальным клапаном выявлено повышение как латентной, так и активной формы ММП-9 в сравнении с контрольной группой. По данным исследования биопсийного материала аорты, выявлено увеличение соотношения коллаген/эластин в сторону увеличения содержания коллагена у больных с атеросклерозом (1:1,7) и бикуспидальным аортальным клапаном (1:1,6).

Заключение. Различия в содержании и активности ММП, а также увеличение соотношения коллаген/эластин могут объяснить особенности формирования аневризмы восходящего отдела аорты у пациентов с бикуспидальным и трикуспидальным клапаном.

Российский кардиологический журнал 2013; 1 (99): 14-18

По данным А. В. Покровского, частота выявления аневризм аорты в российской популяции составляет 0,16—1,06% [1]. Сходные результаты получены Р. РагесИе и соавторами в крупном популяционном исследовании, в котором встречаемость аневризм аорты составила 0,77% [2]. В целом частота выявления аневризм грудного отдела аорты в общей популяции населения составляет 5,9 случаев на 100000 человек в год. Дальнейшие эпидемиологические исследования показали, что за период с 1982 по 2002 гг заболеваемость аневризмой грудного отдела аорты выросла в 2 раза [3]. По мнению экспертов, количество пациентов с патологией аорты будет неуклонно расти по мере увеличения продолжительности жизни населения планеты. С учетом прогнозируемого старения населения к 2030 году ожидается двукратное увеличение числа пациентов старше 65 лет, а, следовательно, можно предположить значительный рост распространенности аневризм грудного отдела аорты в общей популяции населения.

С учетом высокой смертности среди пациентов с диссекцией аневризмы грудного отдела аорты, нередко достигающей 94—100%, а также высокой интраопера-ционной летальности, которая, несмотря на прогресс хирургической техники, в среднем составляет 25%, изучение патогенеза данной патологии и поиск оптимальных методов профилактики имеет важное медико-социальное значение.

Патогенетические механизмы, лежащие в основе формирования аневризмы восходящего отдела аорты, до сих пор остаются недостаточно изученными. При-

Ключевые слова: аневризма восходящего отдела аорты, матриксные металло-протеиназы, белки внеклеточного матрикса.

1 ФГБУ «Федеральный Центр сердца, крови и эндокринологии имени В. А. Алма-зова» МЗ и СР РФ;2 Институт цитологии РАН, Санкт-Петербург Россия.

Иртюга О. Б.* - к. м.н., ст.н.сотрудник НИЛ кардиомиопатий, Гаврилюк Н. Д. - мл. н. сотрудник НИЛ кардиомиопатий, Воронкина И.В. - к. м.н., ст. н.сотрудник Отдела клеточных культур, Успенский В.Е. - к. м.н., ст.н.сотрудник НИЛ пороков и ишеми-ческой болезни сердца, Малашичева А.Б.- к.б.н., зав. НИЛ молекулярной кардиологии, Моисеева О. М. - д. м.н., зав. отделом НКО некоронарогенных заболеваний.

*Автор, ответственный за переписку (Corresponding author): olgir@yandex.ru

АГ - артериальная гипертензия, АД - артериальное давление, АК - аортальный клапан, АР - аортальная регургитация, БАК - бикуспидальный аортальный клапан, ВОА - восходящий отдел аорты, ДАД - диастолическое артериальное давление, ММП - матриксные металлопротеиназы, САД - систолическое артериальное давление, ТАК - трикуспидальный аортальный клапан, усл. ед. - условные единицы.

Рукопись получена 04.12.2012 Принята к публикации 09.01.2013

близительно в 5% случаев расслоения восходящего отдела аорты выявляется синдром Марфана, моногенное наследственное заболевание соединительной ткани [4]. Возникает вопрос, можно ли объяснить генетическими расстройствами формирование аневризм восходящего отдела аорты у оставшихся 95% пациентов? В 2006 году в США начаты работы по созданию Национального регистра (GenTAC), цель которого на основе изучения моногенных и семейных случаев заболевания выявить генетические детерминанты, определяющие риск развития аневризмы восходящего отдела аорты и клинически значимых ее осложнений [5]. Вместе с тем, большинство аневризм аорты носят несиндром-ный спорадический характер, и выявление генетической предрасположенности у этой категории больных может существенно изменить тактику их ведения. Дело в том, что стратегию лечения больного на сегодняшний день определяет величина максимального размера аневризмы восходящего отдела аорты. В то же время существует мнение, что данный параметр не должен быть определяющим критерием в вопросе установления показаний к профилактическому хирургическому лечению аневризмы аорты.

На морфологическом уровне аневризма восходящего отдела аорты развивается, как результат патологического ремоделирования внеклеточного матрикса за счет нарушения состава или структуры основных его белков, а также за счет активного их протеолиза [6]. Однако открытым остается вопрос, существует ли связь между структурными изменениями восходящего отдела

Таблица 1

Клиническая характеристика пациентов контрольной и исследуемой групп в зависимости от этиологии поражения аорты

Подгруппа 1 Подгруппа 2 Подгруппа 3

Параметры M±m M±m M±m

N

Средний возраст, лет 58,9±1,8 54,4±2,3 51,5±6,3

Мужчины, п

АГ, п

Максимальные цифры САД, мм рт.ст. 186,0±10,0 146,0±4,7 162,4±16,7

Максимальные цифры ДАД, мм рт.ст. 101±7,5 86,6±3,0 87,1±8,1

Фиброзное кольцо, мм 30,8±2,4 26,0±1,3 28,2±0,8

На уровне синусов Вальсальвы, мм 53,8±3,6 45,8±3,4 50,3±4,6

Синотабулярное соединение, мм 65,6±6,8 57,0±1,5 60,8±6,4

АР, отсутствует 2 (13,3%) 3 (21,5%) 0

АР, 1 степени 1

АР, 2 степени 1

АР, 3 степени 11

Максимальный градиент на АК, мм рт.ст. 18,3±4,8 52,3±13,2* 8,6±1,7

Примечание: * - р<0,05 в сравнении с подгрупой 3.

Сокращения: АГ - артериальная гипертензия, АР - аортальная регургитация, САД - систолическое артериальное давление, ДАД - диастолическое артериальное давление, АК - аортальный клапан.

аорты, составом белков внеклеточного матрикса, активностью матриксных металлопротеаз (ММП) и этиологией аневризмы восходящего отдела аорты.

Материал и методы

В исследование включено 55 пациентов. В основную группу вошли 38 больных с аневризмой восходящего отдела аорты различной этиологии. Клиническая характеристика пациентов представлена в таблице 1. Пациенты с инфекционным эндокардитом, ревматической болезнью сердца и диссекцией аорты в исследование не включались. Этиология поражения аорты и аортального клапана была верифицирована в процессе интрао-перационного гистологического исследования. В зависимости от этиологии поражения аорты пациенты разделены на 3 подгруппы: в первую подгруппу вошли пациенты с атеросклерозом, во вторую — пациенты с врожденным пороком сердца — бикуспидальным аортальным клапаном (БАК) и в третью — пациенты с трехстворчатым аортальным клапаном и патологией аорты (ТАК). Объектом исследования у пациентов основной группы был интраоперационный материал аневризмати-чески расширенной восходящей аорты. Контрольную группу составили 6 пациентов с ишемической болезнью сердца без расширения восходящего отдела аорты, перенесших коронарное шунтирование, у которых объектом исследования был фрагмент стенки восходящей аорты, забранный на этапе формирования проксимальных анастомозов с аортой. Средний возраст пациентов с ишемической болезнью сердца составил 56,5±3,5 года. В качестве контроля также исследованы фрагменты неизмененной стенки аорты, полученные во время забора органа для ортотопической трансплантации сердца. К сожалению, учитывая конфиденциальность информации, клинические данные доноров недоступны.

Биопсийный материал у пациентов основной и контрольной групп забирался интраоперационно и помещался в жидкий азот до проведения исследования. Активность ММП, расщепляющих желатин, определяли методом зимографии. Активность ММП-2 и —9 выражали в условных единицах (усл. ед.). Содержание ММП-2 и —9, а также белков внеклеточного матрикса: коллагена I типа, фибриллина и эластина, в биоптатах аорты определяли методом вестерн-блот-тинга. В качестве первых антител использовали моно-клональные антитела к фибриллину (Chemicon, USA, MAB 2503), моноклональные антитела к эластину (Chemicon, USA, MAB 2503), поликлональные антитела к коллагену I типа (Chemicon, USA, AB745), моноклональные антитела к ММП-2 (Chemicon, USA, MAB 13407) и моноклональные антитела к ММП-9 (Chemicon, USA, MAB13416), в качестве вторых — антитела, меченные щелочной пероксидазой (Chemicon, USA, AP160A). Содержание определяемых белков выражали в условных единицах, принятых в программе QuantiScan (произведение количества окрашенных пикселов на интенсивность окраски).

Статистическая обработка полученных результатов проводилась с использованием программ Statistica for Windows ver. 6.0. Результаты представлены в виде среднего арифметического значения (М), средней арифметической ошибки (m) и количества признаков в группе. Достоверность различий показателей в группах оценивалась с помощью непараметрических критериев Вилкок-сона и Манна-Уитни для независимых групп. Различия считались достоверными при значениях p<0,05. Для оценки корреляций между признаками применялся однофакторный корреляционный анализ Спирмена.

Все пациенты перед оперативным вмешательством подписали информированное согласие, одобренное

ММП2 активная ММП2 латентная

атеросклероз ПБАК  ТАК Пконтроль

Рис. 1. Сравнительная характеристика содержания активной и латентной формы матриксной металлопротеиназы 2 типа в тканях аорты у пациентов с атеросклеротическим поражением аорты, патологией аорты на фоне бику-спидального (БАК) и трикуспидального (ТАК) аортального клапана, а также у пациентов контрольной группы.

Примечание: * - р=0,029; ** - р=0,021 в сравнении с контрольной группой.

ММП9 активная

ММП9 латентная

атеросклероз

Рис. 2. Содержание активной и латентной формы матриксной металлопротеиназы 9 типа в тканях аорты у пациентов основной и контрольной группы. Примечание: * - р = 0,01; ** - р = 0,0012; *** - р = 0,002; **** - р = 0,004 в сравнении с контрольной группой.

16000 14000

а 12000 | 10000 I 8000 -

о

д 6000

4000 2000 -0

13285,5 | 12250,5

9632,3

фибриллин

коллаген 1 типа

атеросклероз ПБАК  ТАК пконтроль

Рис. 3. Содержание фибриллина, эластина и коллагена типа 1 в тканях аорты у пациентов основной и контрольной группы.

локальным этическим комитетом ФЦСКЭ имени В. А. Алмазова.

Результаты

Сбор материала осуществлялся на базе ФЦСКЭ имени В. А. Алмазова с 2010 по 2012 гг методом случайной выборки. В результате анализу подлежал биопсий-ный материал 15 пациентов с гистологически подтвер-

жденным атеросклерозом, 14 пациентов — с эхокарди-ографически и морфологически документированным БАК. У оставшихся 9 пациентов с трехстворчатым аортальным клапаном при гистологическом исследовании выявлен кистозный медионекроз аорты. Пациенты в исследуемых подгруппах не различались по полу и возрасту.

У 68% больных с аневризмой восходящего отдела аорты в анамнезе присутствовала артериальная гипер-тензия, что указывает на роль гемодинамического фактора в патогенезе данного заболевания. При этом максимальные цифры как систолического, так и диа-столического артериального давления, были выше в подгруппе пациентов с атеросклерозом: 186+10 мм рт.ст и 101+7,5 мм рт.ст., соответственно (табл. 1). Все пациенты с аневризмой восходящего отдела аорты на предоперационном этапе получали терапию бета-адреноблокаторами. Больные с атеросклеротическим поражением аорты дополнительно получали терапию статинами и ингибиторами ангиотензин-превращаю-щего фермента или антагонистами рецепторов к ангиотензину II. Однако только 77% больных достигали целевого уровня клинического артериального давления (АД).

Наибольшее расширение аорты в области синусов Вальсальвы и синотубулярного соединения выявлено у пациентов с атеросклеротическим поражением аорты, что подчеркивает роль гемодинамического фактора, а также связано с существующими рекомендациями о наблюдательной (выжидательной) тактике в отношении оперативного лечения у пациентов без синдрома Марфана и БАК [7]. В подгруппе с атеросклеротиче-ским генезом и подгруппе с аневризмой аорты на фоне ТАК у большинства пациентов регистрировалась тяжелая аортальная регургитация, тогда как в подгруппе пациентов с БАК она встречалась только у 35,7% обследованных. Вместе с тем, у пациентов с БАК зарегистрирован более высокий градиент на аортальном клапане в сравнении с другими подгруппами (р<0,05).

По сравнению с контрольной группой у больных с аневризмой восходящего отдела атеросклеро-тического генеза и у больных с ТАК выявлено увеличение содержания латентной формы ММП-2 и ММП-9 (рис. 1, 2). Напротив, у пациентов с БАК выявлено повышение содержания как латентной, так и активной формы ММП-9 по сравнению с контролем (рис. 2). Нами не установлено связи между активностю ММП-2, —9 и возрастом обследованных пациентов, что соответствует ранее опубликованным данным [8].

Изменение содержания ММП не было связано с наличием гемодинамически значимой аортальной регургитации, а также с наличием градиента на аортальном клапане. Связь между максимальным диаметром восходящей аорты и активностью ММП: ММП-9 г=0,7; р=0,001 и ММП-2 г=0,6; р=0,03, а также содержанием

1500

1000

500

1200

1000

800

600

400

200

БАК

латентной формы ММП-9 (r=0,7; p=0,005) была установлена только для подгруппы больных с БАК.

По данным исследования биопсийного материала аорты подгруппы не различались по содержанию фибриллина (рис. 3). Однако выявлена тенденция к снижению уровня фибриллина в подгруппе больных с БАК. В то же время, по сравнению с контролем отмечено значительное изменение соотношения коллаген/эластин в сторону увеличения содержания коллагена, преимущественно, у больных с атеросклерозом (1:1,7) и БАК (1:1,6).

Обсуждение

Центральное место в развитии аневризмы аорты, а также таких патологических состояний, как диссек-ция и разрыв аорты, занимает семейство ММП, которому отводится важная роль в гомеостазе соединительной ткани. В настоящее время известно 28 представителей семейства ММП, которые делятся на подгруппы в зависимости от их субстратной специфичности: жела-тиназы, коллагеназы и эластазы. Ферменты подкласса желатиназ, к которым относятся ММП-2 и ММП-9, продемонстрировали возможность разрушать коллаген I, IV, V, VII типов и ряд белков внеклеточного мат-рикса, в том числе и эластин. ММП-2, или желатиназа А, синтезируется гладкомышечными клетками сосудов и фибробластами. MMP-9, или желатиназа B, может продуцироваться клетками воспаления, такими как нейтрофилы и макрофаги. Продукция ММП контролируется многочисленными экзогенными факторами, включая активные формы кислорода и вазоактивные пептиды, а также определяется качественным и количественным составом белков внеклеточного матрикса [9].

В 1995 г T. Freestone et al. впервые описал повышение активности ММП-2 в тканях аневризматически расширенной аорты диаметром от 40 до 55 мм, дополнительно отметив, что повышение активности ММП-9 было зарегистрировано только при аневризмах аорты больших размеров. Полученные данные позволили авторам предположить, что в расширении и диссекции аорты участвуют различные желатиназы [10]. Впоследствии зависимость увеличения активности ММП-9 от размера аорты была подтверждена в ряде других исследований и объяснялась наличием макрофагальной инфильтрации в медии и адвентиции аорты.

Согласно даннным, полученным в настоящем исследовании, у больных с максимальным диаметром восходящей аорты, которые, преимущественно, относились к подгруппе пациентов с атеросклеротическим ее поражением, выявлено повышение латентной формы ММП-9 и тенденция к росту ее активности, что указывает на участие данного подкласса ММП в патогенезе расширения аорты. Исключение из исследования больных с диссекцией аорты объясняет отсутствие различий в активности этого фермента по сравнению с контрольной группой.

Отдельного обсуждения требует отмеченная нами связь между активностью ММП и диаметром аорты у больных с БАК. Объяснение данному феномену находим в работе V Jacksonet а1., в которой изучалась роль всех 28 известных в настоящее время ММП в патогенезе развития аневризмы грудной аорты. Показано, что наибольшее значение в этом случае имели ММП-14 и ММП-19, экспрессия которых коррелировала с диаметром аорты у больных с ТАК, но не у пациентов с БАК [11]. В отличие от атеросклеротического поражения аорты, при котором источником ММП-2 и —9 являются преимущественно макрофаги [12], увеличение продукции этих протеаз у пациентов с БАК, происходит, главным образом, в гладкомышечных клетках сосудистой стенки. О существовании внутреннего дефекта гладкомышечных клеток аорты при БАК говорит повышенное содержание латентной и активной форм ММП-9 в тканях аорты, выявленых в настоящем исследовании. Ранее в работе Е X. БсЪтё et а1. (2003 г) показано резкое увеличение числа гладкомышечных клеток аорты, находящихся в апоптозе при БАК, по сравнению с тканями трикуспидальной аорты, что может способствовать локальной активации клеток воспаления в ответ на «гибель» гладкомышечных клеток с усилением продукции эндогенных протеаз, приводящих к деградации белков внеклеточного матрикса и расширению восходящей аорты [13].

Состояние внеклеточного матрикса, качественный и количественный состав которого зависит от соотношения процессов синтеза и деградации основных его компонентов, в конечном итоге, и определяет развитие аневризмы восходящего отдела аорты. Дело в том, что матрикс не только обеспечивает механическую поддержку клеток аорты, но и влияет на их функциональные свойства и фенотип [14]. В частности, показано, что снижение содержания эластина может приводить к увеличению накопления коллагена и повышению жесткости сосудистой стенки [12]. Изменение соотношения коллаген/эластин, что наглядно продемонстирировано в настоящей работе у больных с атеросклеротическим поражением аорты и у пациентов с БАК, а также снижение уровня фибриллина может увеличивать продукцию ММП и способствовать апоптозу гладкомышечных клеток, делая аорту уязвимой для диссекции.

Несмотря на многочисленные исследования последних лет, окончательные причины формирования аневризмы у пациентов с БАК до сих пор не ясны. Имеются данные, говорящие об уменьшении экспрессии гена металлотионина в тканях аорты пациентов с врожденным пороком сердца [8]. Предполагают, что дефицит металлотионина может приводить к нарушению метаболизма внеклеточного матрикса и способствовать дегенерации сосудистой стенки в условиях гемодинамической нагрузки. Существует мнение, что нарушения баланса белков внеклеточного матрикса, приводящие к патологиче-

скому расширению аорты у пациентов с БАК, вторичны по отношению к изменению функциональных свойств гладкомышечных клеток аорты: снижению их пролиферативной и миграционной способности и укорочению их теломеров [15]. Эти данные подтверждают гипотезу о наличии генетически детерминированных изменений в стенке аорты, возникаю -щих в процессе эмбриогенеза выходного тракта левого желудочка и влияющих на функциональное состояние гладкомышечных клеток аорты [16].

Заключение

Резюмируя полученные нами данные, следует подчеркнуть, что различия в активности матриксных металлопротеаз, выявленные в тканях аорты у пациентов с бикуспидальным и трикуспидальным аортальным клапаном, вероятно, связаны с особенностями патогенеза аневризмы восходящего отдела аорты. Изменение

Литература

1. Pokrovskiy A. V. Diseases of the aorta and its branches.M.: Medicine. 1979. Russian. Покровский А. В. Заболевания аорты и ее ветвей. М.: Медицина.1979. 326 с.

2. Parsche P., Schmid P., Hofler H. et al. Diagnosis of aneurysms of the aorta and is large branches. A clinical pathoanatomical study. Munch. Med. Wochenschr, 1980; 122 (46):1641-1644.

3. Olsson C., Thelin S., Stahle E., et al. Thoracic aortic aneurysm and dissection: Increasing prevalence and improved outcomes reported in a nationwide populationbased study of more than 14,000 cases from 1987 to 2002. Circulation, 2006; 114:2611-8.

4. Hagan P. G., Nienaber C. A., Isselbacher E.M et al. The International Registry of Acute Aortic Dissection (IRAD): new insights into an old disease. JAMA. 2000 Feb 16; 283 (7):897-903.

5. Kroner B.L., Tolunay H.E., Basson C.T. et al. The National Registry of Genetically Triggered Thoracic Aortic Aneurysms and Cardiovascular Conditions (GenTAC): results from phase I and scientific opportunities in phase II. Am Heart J. 2011; 162 (4):627-32.

6. Ince H., Nienaber C. A. Etiology, pathogenesis and management of thoracic aortic aneurysm. Nat Clin Pract Cardiovasc Med. 2007; 4 (8):418-27.

7. Hiratzka L. F., Bakris G. L., Beckman J. A. et al. Guidelines for the Diagnosis and Management of Patients With Thoracic Aortic Disease. J. Am. Coll. Cardiol. 2010; 55 (14): e27-e129.

8. Phillippi J. A., Klyachko Е.А., Kenny J. P. et al. Basal and oxidativestress induced expression of metallothionein is decreased in ascending aortic aneurysms of bicuspid aortic valve patients. Circulation 2009; 119 (18):2498-506.

9. Theruvath T. P., Jones J. A., Ikonomidis J. S. Matrix Metalloproteinases and Descending Aortic Aneurysms: Parity, Disparity, and Switch. Journal of Cardiac Surgery, 2012; 27:81-90.

качественного и количественного состава белков внеклеточного матрикса и, в частности, феномен увеличения соотношения коллаген/эластин, в тканях аневриз-матически расширенной аорты у пациентов с атеросклерозом и бикуспидальным аортальным клапаном, вероятно, имеет важное значение в развитии данного заболевания и нуждается в дальнейшем исследовании.

Благодарность

Авторы приносят искреннюю благодарность сотруднице Института цитологии РАН Смагиной Л. В. и младшему научному сотруднику НИЛ молекулярно-клеточ-ных механизмов атеросклерозаза ФЦСКЭ им В. А. Алма-зова — Костиной Д. А. за методическую помощь.

Работа выполнена в рамках темы НИР государственного задания Министерства здравоохранения Российской Федерации: "Изучение патофизиологических механизмов формирования патологии аорты".

10. Freestone T., Turner R. J, Coady A., et al. Inflammationand matrix metalloproteinases in the enlarging abdominalaortic aneurysm. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1995; 15:1145-51.

11. V. Jackson, T. Olsson, S. Kurtovic. Matrix metalloproteinase 14 and 19 expression is associated with thoracic aortic aneurysms. J Thorac Cardiovasc Surg 2012; 144:459-66.

12. Irtyuga O. B., Voronkina I. V., Smagina L. V. et al. Matrix metalloproteinase activity in patients with ascending aortic aneurysm of different etiology. Arterial Hypertension 2010; 16 (6):587-591. (Иртюга О. Б., Воронкина И. В., Смагина Л. В. и др. Активность матриксных металлопротеиназ у больных с аневризмой восходящего отдела аорты различной этиологии. Артериальная гипертензия 2010; 16 (6): 587-591).

13. Schmid F. X., Bielenberg K., Schneider A. et al. Ascending aortic aneurysm associated with bicuspid and tricuspid aortic valve: involvement and clinical relevance of smooth muscle cell apoptosis and expression of cell death-initiating proteins. Eur. J. Cardiothorac. Surg. 2003; 23 (4):537-543.

14. Jones J. A., Ruddy J. M, Bouges S., et al. Alterations in membrane type-1 matrix metalloproteinase abundance afterthe induction of thoracic aortic aneurysm in a murinemodel. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2010; 299: H114-H124.

15. Lindsay M. E., Dietz HC. Lessons on the pathogenesis of aneurysm from heritable conditions. Nature. 2011 May 19; 473 (7347):308-316.

16. Blunder S., Messner B., Aschacher T., et al. Characteristics of TAV- and BAV-associated thoracic aortic aneurysms - smooth muscle cell biology, expression profiling, and histological analyses. Atherosclerosis 2012; 220 (2):355-361.

Pathogenetic mechanisms of ascending aortic aneurysm of varied aetiology

Irtyuga O. B.1, Gavrilyuk N. D.1, Voronkina I. V.2, Uspenskyi V. E.1, Malashicheva A. B.1, Moiseeva O. M. 1

Aim. To assess the impact of disturbed extracellural matrix protein balance and matrix metalloproteinase (MMP) activity on the development of ascending aortic aneurysm (AAA) of varied aetiology.

Material and methods. The study included 38 patients with AAA and 17 controls without any aortic pathology. In intra-surgery biopsy samples, the levels and activity of MMP-2, MMP-9, fibrillin, elastin, and collagen were measured. Results. Elevated levels of latent MMP-9 and MMP-2 forms were observed in patients with atherosclerosis and tricuspid aortic valve, compared to controls. In participants with bicuspid aortic valve, the levels of both latent and active MMP-9 forms were higher than in controls. In biopsy samples, the elastin-to-collagen ratio values were elevated in patients with atherosclerosis (1:1,7) and bicuspid aortic valve (1:1,6).

Conclusion. The difference in the MMP levels and activity and the increased collagen-to-elastin ratio could be related to the underlying mechanisms of the AAA development in patients with bi- and tricuspid aortic valve.

Russ J Cardiol 2013; 1 (99): 14-18

Key words: ascending aortic aneurysm, matrix metalloproteinases, extracellural matrix proteins.

1V. A. Almazov Federal Centre of Heart, Blood, and Endocrinology;2Cytology Institut, Russian Academy of Sciences, St. Petersburg, Russia.