УСОВЕРШЕНСТВОВАННЫЙ СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 1-(2-ФТОР[1, 1-БИФЕНИЛ]-4-ИЛ)-ЦИКЛОПРОПАНКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ

1. Способ получения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли
где Rпредставляет собой одну или несколько групп, независимо выбранных из фтора, хлора, брома и йода,
указанный способ включает следующие стадии:
i) реагирование соединения формулы (II)
,
3
3
2,
2
1
4
где X представляет собой хлор, бром, йод или трифлатную группу (CFSO) или группу, где R представляет собой, как определено выше, и G представляет собой -CN или -COORгде R представляет собой неразветвленную или разветвленную алкильную цепь C-C,
с соединением формулы (III)
2
где Y представляет собой CO или SO в присутствии основания,
при условии, что
когда Y представляет собой CO, реакцию проводят в температурном диапазоне от 120 до 180°C, и молярное соотношение соединения формулы (II) к соединению формулы (III) составляет от 1:10 до 1:30;
2,
2
когда G представляет собой -COOR тогда Y представляет собой SO;
для получения соединения формулы (IV)
где X и G представляют собой, как определено выше;
3
3
ii) сочетание соединения формулы (IV), где X представляет собой хлор, бром, йод или трифлатную группу (CFSO) с соединением формулы (V)
где R представляет собой, как определено выше,
для получения соединения формулы (IV), где X представляет собой;
iii) гидролиз соединения формулы (IV), где X представляет собой, полученного на стадии i) или ii), для получения соединения формулы (I);
iv) необязательно преобразование соединения формулы (I), полученного на предыдущей стадии, в его фармацевтически приемлемую соль.
2. Способ по п. 1, где G представляет собой -CN или -COOEt.
3. Способ по любому из предшествующих пунктов, где X представляет собой бром.
4. Способ по любому из предшествующих пунктов, где X представляет собой
5. Способ по любому из предшествующих пунктов для получения 1-(3’,4’-дихлор-2-фтор[1,1’-бифенил]-4-ил)-циклопропанкарбоновой кислоты формулы
или ее фармацевтически приемлемой соли.
6. Способ по любому из предшествующих пунктов, где на стадии i) основание выбирают из группы, состоящей из трет-бутилaта натрия, калия или лития, карбоната калия, гидрида натрия, бис(триметилсилил)амида лития (LiHMDS); диизопропиламида лития (LDA).
7. Способ по любому из предшествующих пунктов, где Y представляет собой CO.
8. Способ по п. 7, где реакцию стадии i) проводят в температурном диапазоне от 130 до 160°C.
9. Способ по п. 7 или 8, где на стадии i) молярное соотношение соединения формулы (II) к соединению формулы (III) составляет от 1:20 до 1:30.
10. Способ по любому из пп. 7-9, где реакцию на стадии i) проводят в присутствии соединения, способного к образованию комплекса с катионами щелочных металлов.
11. Способ по п. 10, где соединение, способное к образованию комплекса с катионами щелочных металлов, выбирают из группы, состоящей из полиэтиленгликолей (PEG), фосфониевых солей, краун-эфиров.
12. Способ по п. 11, где соединение, способное к образованию комплекса с катионами щелочных металлов, выбирают из группы, состоящей из PEG-200 и PEG-6000.
13. Способ по любому из пп. 11 и 12, где соединение формулы (II) и соединение, способное к образованию комплекса с катионами щелочных металлов, присутствуют в молярном соотношении в диапазоне от 1:0,02 до 1:2.
2
14. Способ по любому из пп. 1-6, где Y представляет собой SO.
15. Способ по п. 14, где реакцию на стадии i) проводят в температурном диапазоне от -20°C до температуры кипения.
16. Способ по п. 14 или 15, где на стадии i) молярное соотношение соединения формулы (II) к соединению формулы (III) составляет от 1:1 до 1:1,2.