ГЕКСАЗАМЕЩЕННЫЕ ПАРААМИНОФЕНОЛЫ СО СЛОЖНОЭФИРНЫМИ ГРУППАМИ В 2,6-ПОЛОЖЕНИЯХ ПО ОТНОШЕНИЮ К ГИДРОКСИЛУ
HEXASUBSTITUTED PARA-AMINOPHENOLS WITH ESTER GROUPS IN 2,6-POSITIONS RELATIVE HYDROXYL GROUP

Изобретение относится к органической химии, в частности к синтезу новых ароматических гексазамещенных пара-аминофенолов, которые могут найти применение как перспективные полупродукты для получения фармацевтических препаратов.
Способы получения гексазамещенных пара-аминофенолов со сложноэфирными группами в 2,6-положениях по отношению к гидроксилу авторам не известны. Эти соединения получены авторами впервые.
Известно, что пара-аминофенол - это соединение, представляющее большой практический интерес, так как его производные являются основой распространенных фармацевтических препаратов (парацетамол, тайленол, панадол), применяемых как жаропонижающие средства и анальгетики /Данилов, Е.А. Введение в химию и технологию химико-фармацевтических препаратов [Текст] / Е.А.Данилов М.К.Исляйкин / Иваново: под ред. Г.П.Шапошникова, 2002. - 284 с./.
В то же время наличие карбоксильной либо сложноэфирной группы в opтo-положении по отношению к гидроксилу придает веществам иные фармакологические свойства (аспирин, фенилсалицилат и др.). Известно, что производные салициловой кислоты используют как жаропонижающие, противовоспалительные средства и как препараты, снижающие слипаемость эритроцитов /Машковский М.Д. Лекарственные вещества. Пособие по фармакологии для врачей [Текст] / М.Д.Машковский - М.: Медицина, 1985. - 620 с./.
Известно, что пара-аминофенолы получают восстановлением пара-нитрозофенолов подходящим восстановителем /Вейганд, К. Методы эксперимента в органической химии [Текст] в 2 т. Т.2 / К.Вейганд. - М. - Издат. ин. лит., 1952. - С.241/. Гексазамещенные пара-нитрозофенолы со сложноэфирными группами в 2,6-положениях по отношению к гидроксилу были получены по известной реакции циклоконденсации /Товбис, М.С. Синтез нитрозофенолов конденсацией изонитрозо-β-дикетонов с кетонами [Текст] / М.С.Товбис [и др.] // Изв. вузов. Химия и хим. технол. - 2005. - Т.48, №8. - С.117-118/. По предлагаемому способу эти пара-нитрозофенолы были восстановлены. Восстановление проводили водородом на палладиевом катализаторе.
Полученные впервые в результате восстановления гексазамещенные пара-аминофенолы одновременно содержат как аминофенольный фрагмент:
так и двойной фрагмент молекул производных салициловой кислоты:
К недостаткам известных аминофенолов относится их плохая растворимость и выведение из организма их продуктов метаболизма, поэтому они токсичны для печени и почек, также вызывают нарушение сердечно-сосудистой системы, нервной системы /Вредные вещества в окружающей среде. Кислородосодержащие органические соединения, в 3 ч. Часть II: справочно-энциклопедическое издание под ред. В.А.Филова, Б.А.Ивина, Ю.И.Мусийчука. - СПб.: АНО НПО «Профессионал», 2004. - C.148/.
Введение сложноэфирных групп придает молекулам пара-аминофенолов свойства салицилатов, то есть позволяет значительно увеличить растворимость продуктов их метаболизма и, как следствие, выведение препарата из организма. Поэтому полученные замещенные пара-аминофенолы со сложноэфирными группами в 2,6-положениях по отношению к гидроксилу могут стать основой для получения перспективных фармацевтических препаратов.
Изобретение решает задачу получения новых пара-аминофенолов, одновременно содержащих в бензольном кольце две сложноэфирные группы в орто-положениях по отношению к гидроксильной группе.
Технический эффект заключается в получении новых пара-аминофенолов, одновременно содержащих в бензольном кольце две сложноэфирные группы в орто-положениях по отношению к гидроксильной группе, которые благодаря наличию сложноэфирных групп обладают как свойствами аминофенолов, так и свойствами салицилатов.
Указанный технический результат достигается тем, что гексазамещенные нитрозофенолы, полученные по реакции циклоконденсации изонитрозо-β-дикарбонильных соединений с эфирами ацетондикарбоновой кислоты, подвергают восстановлению на палладиевом катализаторе в токе водорода, превращая в соответствующие гексазамещенные аминофенолы.
Получены гексазамещенные пара-аминофенолы со сложноэфирными группами в 2,6-положениях по отношению к гидроксилу, общей формулы:
3
3
2
5
3
3
7
3
4
9
3
3
2
5
3
7
4
9
1
1
1
1
1
1
1
1
где 1) R=СН, R=СН, 2) R=CH, R=СН, 3) R=CH, R=СН, 4) R=CH, R=CH, 5) R=СН, R=Ar, 6) R=CH, R=Ar, 7) R=СН, R=Ar, 8) R=CH, R=Ar.
Авторами впервые получены гексазамещенные пара-аминофенолы со сложноэфирными группами в 2,6-положениях по отношению к гидроксилу, которые выделены и идентифицированы в виде гидрохлоридов. Свойства некоторых из них приведены ниже.
-1
-1
-1
1
Гидрохлорид 2,6-диметоксикарбонил-3,5-диметил-4-аминофенола: Tпл=178-180°C; в УФ спектре в этаноле 96% присутствует максимум в области 352,5 нм с коэффициентом молярной экстинции ε=4660; в ИК спектре присутствуют характерные для аминогруппы широкие полосы поглощения в области 3300-3500 см. Наличие двух сильных полос поглощения карбонильной группы в области 1676 см и 1738 см подтверждает, что одна из карбонильных групп связана прочной внутримолекулярной водородной связью с атомом водорода гидроксильной группы, а другая - свободна; в ЯМР Н спектре гидрохлорида в гексадейтероацетоне наблюдаются сигналы метильных групп бензольного кольца в виде синглета с хим. сдвигом 2,34 м.д. и сигнал протонов метильных групп сложноэфирных заместителей в виде синглета с хим. сдвигом 3,99 м.д. Сигнал протонов аминогруппы в спектре отсутствует, при этом наблюдается уширенный сигнал протонов воды в области 2,97 м.д., в котором, из-за быстрого обмена с аммонийными протонами, скрываются сигналы аминогруппы. В области 11,40 м.д. присутствует сигнал протона гидроксильной группы.
-1
-1
-1
1
Гидрохлорид 2,6-диэтоксикарбонил-3,5-диметил-4-аминофенола: Тпл=168-170°С; в УФ спектре в этаноле 96% присутствует максимум в области 352,5 нм и ε=4420; в ИК спектре присутствует широкая полоса поглощения аминогруппы в области 3300-3500 см и две сильные полосы поглощения карбонильной группы в области 1673 см и 1727 см; в ЯМР Н спектре гидрохлорида в гексадейтероацетоне наблюдаются сигналы метильных групп бензольного кольца в виде синглета с хим. сдвигом 2,39 м.д. Сигнал протонов сложноэфирных заместителей виден в виде триплета в сильном поле и квартета в более слабом поле с химическим сдвигом в области 1,45 м.д. и 4,49 м.д. Сигнал протонов аминогруппы в спектре отсутствует, при этом наблюдается уширенный сигнал протонов воды в области 3,0 м.д., в котором, из-за быстрого обмена с аммонийными протонами, скрываются сигналы аминогруппы. В области 11,55 м.д. присутствует сигнал протона гидроксильной группы.
-1
-1
-1
1
Гидрохлорид 2,6-дипропилоксикарбонил-3,5-диметил-4-аминофенола: Тпл=135-137°С; в УФ спектре в этаноле 96% присутствует максимум в области 353,0 нм и ε=4280; в ИК спектре присутствует широкая полоса поглощения аминогруппы в области 3300-3500 см и две сильные полосы поглощения карбонильной группы в области 1665 см и 1737 см; в ЯМР Н спектре гидрохлорида в гексадейтероацетоне наблюдаются сигналы метильных групп бензольного кольца в виде синглета с хим. сдвигом 2,39 м.д. и сигнал протонов метильных групп сложноэфирных заместителей в виде триплета с химическим сдвигом в области 1,05 м.д. и мультиплета метиленовых групп сложноэфирных заместителей с химсдвигом 1,86 м.д. Метиленовая группа, находящаяся возле атома кислорода, обнаружена в более слабом поле с химсдвигом 4,40 м.д. Сигнал протонов аминогруппы в спектре отсутствует, при этом наблюдается уширенный сигнал протонов воды в области 3 м.д., в котором, из-за быстрого обмена с аммонийными протонами, скрываются сигналы аминогруппы. В области 11,45 м.д. присутствует сигнал протона гидроксильной группы.
-1
-1
-1
1
Гидрохлорид 2,6-дибутилоксикарбонил-3,5-диметил-4-аминофенола: Тпл=110-112°С; в УФ спектре, снятом в этаноле 96%, присутствует максимум в области 355,5 нм и ε=3900; в ИК спектре присутствуют характерные для аминогруппы широкие полосы поглощения в области 3300-3500 см и две сильные полосы поглощения карбонильной группы в области 1657 см и 1727 см; в ЯМР Н спектре гидрохлорида в гексадейтероацетоне наблюдаются сигналы метильных групп бензольного кольца в виде синглета с хим. сдвигом 2,36 м.д. Сигналы протонов сложноэфирных заместителей видны для метильной группы в виде триплета с химическим сдвигом в области 0,99 м.д. и мультиплеты метиленовых групп сложноэфирных заместителей с химсдвигом 1,49 м.д. и 1,81 м.д. Сигналы протонов метиленовой группы, находящейся возле атома кислорода, расположены в более слабом поле с химсдвигом 4,44 м.д. Сигнал протонов аминогруппы в спектре отсутствует, при этом наблюдается уширенный сигнал протонов воды в области 2,98 м.д., в котором, из-за быстрого обмена с аммонийными протонами, скрываются сигналы аминогруппы. В области 11,61 м.д. присутствует сигнал протона гидроксильной группы.
Способ получения гексазамещенных пара-аминофенолов со сложноэфирными группами в 2,6- положениях по отношению к гидроксилу заключается в следующем.
В термостатируемую при 25°С ячейку для восстановления, снабженную рубашкой для термостатирования, помещают катализатор платиновой группы и добавляют сухой этилацетат, после чего заливают в ячейку раствор 2,6-диалкоксикарбонил-3,5-диметил-4-нитрозофенола в сухом этилацетате. Реакцию гидрирования осуществляют в непрерывном токе водорода, до тех пор пока не прекращается его поглощение. Полученный раствор отфильтровывают, затем насыщают фильтрат сухим хлороводородом до выпадения осадка. Осадок отфильтровывают и промывают растворителем. Получали белые кристаллы гидрохлорида соответствующего 2,6-диалкоксикарбонил-3,5-диметил-4-аминофенола, с выходом 70-90%.
2,6-Диалкоксикарбонил-3,5-диметил-4-аминофенол
В термостатируемую при 25°С ячейку для восстановления, снабженную рубашкой для термостатирования, помещали 0,1 г катализатора (палладий на угле) и добавляли 5 мл сухого этилацетата, после чего заливали в ячейку раствор 5 ммоль 2,6-диалкоксикарбонил-3,5-диметил-4-нитрозофенола в 5 мл сухого этилацетата. Реакцию гидрирования осуществляли в непрерывном токе водорода, параллельно снимая показания с бюретки, контролирующей расход водорода, пошедшего на реакцию, до тех пор, пока не прекращалось поглощение водорода. Полученный раствор отфильтровывали, затем насыщали фильтрат сухим хлороводородом до выпадения осадка. Осадок отфильтровывали и промывали толуолом. Получали белые кристаллы гидрохлорида соответствующего 2,6-диалкоксикарбонил-3,5-диметиламинофенола, с выходом 70-90%.
Пример 1. 2,6-Диметоксикарбонил-3,5-диметил-4-аминофенол
В термостатируемую при 25°С ячейку для восстановления, снабженную рубашкой для термостатирования, помещали 0,1 г катализатора (палладий на угле) и добавляли 5 мл сухого этилацетата, после чего заливали в ячейку раствор 0,142 г 2,6-диметоксикарбонил-3,5-диметил-4-нитрозофенола в 5 мл сухого этилацетата. Реакцию гидрирования осуществляли в непрерывном токе водорода, параллельно снимая показания с бюретки контролирующей расход водорода, пошедшего на реакцию, до тех пор, пока не прекратилось поглощение водорода. Полученный раствор отфильтровывали, затем насыщали фильтрат сухим хлороводородом до появления осадка. Осадок отфильтровывали и промывали толуолом. Получили белые кристаллы 2,6-диметоксикарбонил-3,5-диметил-4-аминофенола, с выходом 0,1 г около 74%, Тпл=178-180°С.
Все остальные вещества получены аналогично примеру 1. Авторами впервые выделены 2,6-диалкоксикарбонил-3,5-диметил-4-аминофенолы, доказано их строение методами УФ, ПК и ЯМР спектроскопии, которые могут найти применение в области фармакологии.