Способ лечения сарком мягких тканей с применением локальной гипертермии
METHOD OF TREATING RECURRENT SOFT TISSUE SARCOMAS USING LOCAL HYPERTHERMIA

Изобретение относится к области медицины, онкологии и может быть использовано для лечения сарком мягких тканей (СМТ).
В России заболеваемость СМТ составляет 3 случая на 100 тыс. населения [1, 2, 3]. 80% от числа всех сарком составляют саркомы мягких тканей. СМТ наиболее часто встречаются в возрастной группе 20-30 лет [3, 4, 5, 6].
В настоящее время основным методом лечения сарком мягких тканей является хирургический. Доказано, что выполнение органосохранных операций в комбинации с лучевой терапией не ухудшает прогноз больных СМТ в сравнении с выполнением калечащих органоуносящих операций. В то же время частота возникновения местных рецидивов у пациентов, прошедших исключительно хирургическое лечение, составляет 41-90% [7, 8, 9, 15]. Это делает чрезвычайно актуальной проблему многокомпонентного подхода к лечению сарком мягких тканей. Однако частота рецидивирования после комбинированного лечения также достаточно высока - 16-25%, это вызывает необходимость поиска методов усиления местного воздействия на опухоль.
Для повышения эффективности лучевой терапии у больных саркомой мягких тканей перспективным является использование локальной гипертермии (ЛГТ). Так, при проведении лучевой терапии дополнительное применение гипертермии в сочетании с предоперационной лучевой терапией и ИОЛТ достоверно улучшает показатели безрецидивной выживаемости по сравнению с химиолучевым и хирургическим лечением (86% против 67%, р=0,05). Кроме того, терапевтический патоморфоз достоверно выше (р<0,001) у больных, которым проводилась локальная гипертермия, в сравнении с больными, получавшими химиолучевое лечение (72% против 29%). Также было доказано, что не увеличивается частота гнойно-некротических осложнений при комбинированном лечении СМТ 15-22%, в сравнении с только хирургическим лечением (17%) [13, 14].
Наиболее близким к предлагамому является способ термолучевой терапии сарком мягких тканей Курпешева O.K. и Зубарева А.Л. [13], включающий лучевую терапию в режиме гиперфракционирования, 3 Гр 2 раза в день с интервалом 4 ч 3 раза в неделю, СОД 36,0 Гр, локальную гипертермию в сочетании с лучевой терапией перед 2-й фракцией на 3-й день облучения, радиочастотную ЛГТ, которая осуществляли с помощью емкостных или индуктивных аппликаторов на установках «Супертерм-ЭП-40» (40-68 МГц) или «Яхта-5» 40-68 МГц. Также, СВЧ-ЛГТ проводили с помощью контактных наружных аппликаторов на установке «Яхта-3» 915 МГц, д) термометрию опухоли осуществляли при помощи 2-3-элементных оптико-волокнистых термодатчиков путем инвазии их в опухоль, продолжительность сеанса ЛГТ составляла 40-90 мин.
Способ обладает следующими недостатками.
1. Лучевую терапию проводят в режиме гиперфракционирования, что существенно увеличивает риск развития лучевых реакций, наличие которых делает невозможным дальнейшее проведение сеансов ЛГТ и значительно осложняет выполнение хирургического этапа лечения.
2. Отсутствует техническая возможность охлаждения поверхности кожи в зоне проведения ЛГТ, что не позволяет подводить большие мощности к опухоли, так как существенно повышается риск развития термических ожогов кожи.
3. Отсутствует возможность проведения ЛГТ с применением 2-х противолежащих электродов, что не позволяет воздействовать на более глубоко расположенные опухоли.
4. Термометрию осуществляют при помощи инвазивной методики, требующей привлечения хирургического и анестезиологического пособия, что существенно осложняет выполнение данной процедуры и способствует ухудшению переносимости ее пациентом.
Новый технический результат - улучшение показателей выживаемости больных саркомами мягких тканей за счет снижения частоты местных рецидивов, отдаленных метастазов и повышения качества жизни.
Для достижения нового технического результата в способе термолучевого лечения сарком мягких тканей, включающем локальную гипертермию, дистанционную лучевую терапию и последующее хирургическое лечение с интраоперационной лучевой терапией (ИОЛТ), лучевую терапию проводят в режиме среднего фракционирования при разовой очаговой дозе 3,0 Гр, 5 фракций в неделю, 10-12 сеансов, локальную гипертермию (ЛГ) начинают одновременно с лучевой терапией, 3 раза в неделю, всего 10 сеансов, при температуре 43°C в течение 60 мин, перерыв между сеансом ЛГ и лучевой терапии 15-20 мин.
При изучении уровня техники не было обнаружено предложенной совокупности существенных признаков способа. Заявляемый способ соответствует критерию «изобретательский уровень».
Изобретение соответствует критерию "промышленно применимо", так как оно апробировано в клинической практике для лечения больных СМТ.
Способ осуществляют следующим образом: проводят лучевую терапию на аппарате Theratron Equinox 1,25 МэВ в режиме среднего фракционирования дозы - РОД 3 Гр, 5 фракций в неделю, 10-12 сеансов; через 15-20 мин после лучевой терапии проводится сеанс локальной гипертермии на аппарате Celsius TCS с первого дня начала лучевой терапии 3 раза в неделю, всего 10 сеансов, при максимальной температуре 43°C - в течение 40-60 мин. Далее осуществляют хирургическое лечение с интраоперационной лучевой терапией (ИОЛТ) в дозе 10 Гр.
Обоснование способа: Саркомы мягких тканей(СМТ) представляют собой класс агрессивных мезодермальных опухолей, достаточно резистентных к проводимой терапии. Стандартным методом лечения можно считать комбинацию хирургического удаления опухоли и лучевой терапии, обладающую, однако, сравнительно низкой эффективностью. Высокая летальность обусловлена рядом факторов:
1) рецидивы развиваются более, чем у половины больных (41-90%);
2) относительно невысокая чувствительность СМТ к стандартной лучевой терапии. Значимое отличие в показателях 5-летней выживаемости определяется между группами больных,подвергшихся только операции (8,2%) и операции + ЛТ (18,6%) [11].
В связи с относительно невысокой эффективностью лучевой терапии при СМТ, в настоящее время перспективы улучшения результатов лечения связываются с поиском оптимальных радиосенсибилизаторов. Одним из наиболее распространенных радиомодификаторов является локальная гипертермия, т.е. нагрев зоны опухоли в определенном температурно-экспозиционном режиме. В ряде проведенных исследований было доказано прямое повреждающее действие высоких температур 42-43°C на опухолевые клетки [12].
Сенсибилизирующее действие гипертермии выражается в усилении цитостатического эффекта лучевой терапии. Гипертермия вызывает истощение запасов АТФ и энергопотенциала клетки, в результате чего нарушаются процессы восстановления ДНК после воздействия ионизирующего излучения. Кроме того, эффект гипертермии гораздо выше в гипоксических тканях, в которых лучевая терапия, как раз менее эффективна. Все эти параметры позволяют достичь значительного терапевтического эффекта без увеличения лучевой нагрузки на окружающие здоровые ткани.
В предлагаемом способе лечения у больных саркомами мягких тканей в адъювантном режиме проводят одновременную термолучевую терапию.
Применение одновременного термолучевого лечения, включающего лучевую терапию на фоне локальной гипертермии, позволяет улучшить выживаемость больных СМТ за счет снижения частоты местных рецидивов и повышения качества жизни.
Пример 1
Больная Л., 45 лет. Диагноз: Рецидив липосаркомы мягких тканей нижней трети правой голени.
В плане комбинированного лечения рекомендовано проведение курса дистанционной лучевой терапии на фоне локальной гипертермии и последующим хирургическим лечением с ИОЛТ. Проведено лечение заявленным способом: с первого дня лучевой терапии - 10 сеансов гипертермии (3 раза в неделю 43°C в течение 60 мин), лучевая терапия в стандартном режиме - РОД 3,0 Гр, СОД 44,0 изоГр,12 сеансов. Через 4 недели с момента окончания курса термолучевой терапии выполнено широкое иссечение опухоли с интраоперационной лучевой терапией ложа удаленной опухоли в дозе 10 Гр. Лечение, проведенное в полном объеме, пациентка перенесла удовлетворительно. При контрольных обследованиях в течение 12 месяцев после окончания лечения - данных за рецидив не получено.
Пример 2
Больной К., 66 лет. Диагноз: Рецидив липосаркомы мягких тканей левой стопы.
В плане комбинированного лечения рекомендовано проведение курса лечения согласно предлагаемому способу: дистанционной лучевой терапии на фоне локальной гипертермии и последующим хирургическим лечением с ИОЛТ. С первого дня лучевой терапии проведено 10 сеансов гипертермии (3 раза в неделю при 43°C в течение 60 мин), лучевая терапия в стандартном режиме - РОД 3,0 Гр, СОД 44,0 изоГр,10 сеансов. Через 4 недели с момента окончания курса термолучевой терапии выполнено широкое иссечение опухоли с интраоперационной лучевой терапией ложа удаленной опухоли в дозе 10 Гр. Лечение, проведенное в полном объеме, пациент перенес удовлетворительно. При контрольных обследованиях в течение 18 месяцев после окончания лечения - данных за рецидив не получено.
Режим предлагаемого способа лечения основан на анализе данных клинических наблюдений. Определенные за время наблюдений технические параметры способа: доза, время облучения, количество сеансов облучения и ЛГ необходимы и достаточны для получения заявленного технического результата. Всего предлагаемым способом пролечено 23 пациента с СМТ в возрасте 38-80 лет.
Несмотря на многокомпонентное лечение, все больные перенесли лечение в полном объеме. При оценке объективного эффекта полная регрессия выявлена у 12(53) больных, частичная регрессия зафиксирована у 7(30%) больных, у 4(17%) пациентов зафиксирована стабилизация процесса.
При проведении термолучевой терапии не наблюдалось каких-либо выраженных осложнений; отмечалась умеренная гиперемия кожи и отечность мягких тканей, что не требовало прерывания лечения и достаточно хорошо купировалось назначением местной противовоспалительной терапии. Время наблюдения за больными составляло от 3 до 20 мес.
Как показали клинические исследования, использование данного способа лечения позволяет достичь нового технического результата, а именно улучшить показатели выживаемости больных саркомами мягких тканей за счет снижения частоты местных рецидивов и повышения качества жизни.
Список источников информации
1. Алиев М.Д. Современные подходы к лечению сарком мягких тканей / М.Д. Алиев // Практическая онкология. - 2004. - №20. - С. 250-255.
2. Буров Д.А. Ошибки и осложнения при лечении сарком мягких тканей / Д.А. Буров, Б.Ю. Бохян, З.Х. Хусейнов и др. // Саркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи. - 2011. - №3. - С. 54-55.
3. Давыдов М.И. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2010 г. / М.И. Давыдов, Е.М. Аксель // Вестн. РОНЦ им. Н.Н. Блохина. - 2012.- №10. - С. 155-158.
4. Котова О.В. Возможности комплексной сонографии в оценке изменений, происходящих в мягкотканых опухолях при комбинированном лечении / О.В. Котова, И.Г. Фролова, Г.С. Жамгарян, Ю.И. Тюкалов, Ж.А. Старцева, А.И. Коновалов // Конгресс Российской ассоциации радиологов: тезисы. - СПб. - 2014. - С. 204-205.
5. Канаев СВ. Возможности лучевой терапии сарком мягких тканей / С.В. Канаев // Практическая онкология. - 2004. - Т. 5, №4. - С. 256-263.
6. Феденко А.А. Саркомы мягких тканей / А.А. Феденко, В.А. Горбунова // Саркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи. - 2011. - №2. - С. 3-11.
7. Belal A. Malignant fibrous histiocytoma: a retrospective study of 109 cases / A. Belal, A. Kandil, A. Allam et al.// Am J Clin Oncol. - 2002. - №25 (1). - С. 16-22.
8. Eralp Y. Prognostic factors and survival in late adolescent and adult patients with small round cell tumors / Y. Eralp, S. Bavbek, M. Basaran et al.// Am J Clin Oncol. - 2002. - №25 (4). - С. 18-24.
9. Farshid G. Leiomyosarcoma of somatic soft tissues: a tumor of vascular origin with multivariate analysis of outcome in 42 cases / G. Farshid, M. Pradhan, J. Goldblum, SW. Weiss // Am J Surg Pathol. - 2002. - №26(1). - C. 14-24.
10. Blay J-Y. Advanced soft-tissue sarcoma: a disease that is potentially curable for a subset of patients trated with chemotherapy / J-Y Blay, M. van. Glabbeke, J. Verweij // Eur J Cancer. - 2003. - №39. - C. 64-9.
11. Ueda T. Multivariate analysis for clinical prognostic factors in 163 patients with soft tissue sarcoma / T. Ueda, K. Aozasa, M. Tsujimoto et al.// Cancer. - 1988. - №62 (1). - C. 1444-50.
12. Ярмоненко С.П. Радиобиология человека и животных / С.П. Ярмоненко, А.А. Вайнсон // М.: Наука. - 2004. - С. 549.
13. Курпешев O.K. Результаты химио- и термолучевой терапии больных с саркомой мягких тканей, подвергшихся и неподвергшихся оперативному вмешательству / O.K. Курпешев, А.Л. Зубарев // Онкология. - 2006. - Т. 8, №3. - С. 255-259.
14. Жамгарян Г.С.Предоперационная гамма-терапия с локальной гипертермией у больных с рецидивами сарком мягких тканей / Г.С. Жамгарян, Ю.И. Тюкалов, Ж.А.Старцева, О.В. Котова, А.И. Коновалов, А.А. Жеравин // Евразийский онкологический журнал. - 2014. - №3. - С.643.