Использование фондапаринукса при остром коронарном синдроме без подъема сегмента ST

ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ФОНДАПАРИНУКСА ПРИ ОСТРОМ КОРОНАРНОМ СИНДРОМЕ БЕЗ ПОДЪЕМА

СЕГМЕНТА ST

1 1 2 Марданян Г. В. , Абугов С. А. '

Антикоагулянтная терапия необходимый компонент лечения острого коронарного синдрома. Выбор наиболее эффективного и безопасного препарата у пациентов с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (ОКСб-пST) зависит от стратегии лечения и является трудной задачей. Фондапаринукс (Арикстра) — синтетический ингибитор Ха фактора свертывания крови, доказал свои преимущества в проведенных исследованиях, на основании которых включен в существующие клинические рекомендации. В данном обзоре рассматриваются основные результаты и выводы проведенных исследований, определяется роль фондапаринукса в реальной клинической практике.

Российский кардиологический журнал 2015, 9 (125): 88-91

http://dx.doi.org/10.15829/1560-4071-2015-09-88-91

Ключевые слова: острый коронарный синдром, ОКСбпST, антикоагулянтная терапия, ЧКВ, фондапаринукс, эноксипарин, инфаркт миокарда, кровотечение.

1ФГБНУ Российский научный центр хирургии им. акад. Б. В. Петровского, Москва; 2ГБОУ ДПО Российская медицинская академия последипломного образования, Москва, Россия.

Марданян Г. В.* — к.м.н., н.с. отделения рентгенохирургических (рентгенэндо-васкулярных) методов диагностики и лечения, Абугов С. А. — д.м.н., профессор, руководитель отдела рентгенохирургии и аритмологии.

*Автор, ответственный за переписку (Corresponding author): haikrurg@gmail.com

АТ — антитромбин, ОКС — острый коронарный синдром, OKC6nST — ОКС без подъема сегмента ST, OKCnST — ОКС с подъемом сегмента ST, НФГ — неф-ракционированный гепарин, НМГ — низкомолекулярный гепарин, ИМ — инфаркт миокарда, АЧТВ — активированное частичное тромбопластино-вое время, ACT — активированное время свертывания, МНО — международное нормализованное отношение, ЧКВ — чрескожное коронарное вмешательство, OASIS-5 — Fifth Organization to Assess Strategies in Ischemic Syndromes, TIMI — Thrombolysis in Myocardial Infarction.

Рукопись получена 31.07.2015 Рецензия получена 03.08.2015 Принята к публикации 10.08.2015

FONDAPARINUX USAGE IN NON-ST-ELEVATION ACUTE CORONARY SYNDROME

1 1 2 Mardaryan G. V. , Abugov S. A. '

Anticoagulation treatment is a vital component of acute coronary syndrome treatment. Selection of the most efficient and safe drug for the acute coronary syndrome patients without ST elevation (NSTEACS) depends on the strategy of treatment and is in fact a difficult task. Fondaparinux (Arixtra) is a synthetic Xa factor clotting inhibitor, has showed its benefits in clinical studies, according to which it is included into clinical guidelines. Current review focuses on the main results and conclusions of the studies, and the place for fondaparinux in clinical practice is described.

Russ J Cardiol 2015, 9 (125): 88-91

http://dx.doi.org/10.15829/1560-4071-2015-09-88-91

Key words: acute coronary syndrome, NSTEACS, anticoagulation, PCI, fondaparinux, enoxaparin, myocardial infarction, bleeding.

1FSBSI Russian Scientific Center of Surgery n.a. B. V. Petrovsky, Moscow; 2SBEI APE Russian Medical Academy of Postgraduate Education, Moscow, Russia.

От острого коронарного синдрома (ОКС) без подъема сегмента ST (ОКСбпST) умирают большее количество пациентов, чем от ОКС с подъемом сегмента ST (ОКСпST). Данный факт объясняется более возрастной когортой больных и большим количеством сопутствующей патологии у пациентов с ОКСбпST [1].

Антикоагулянтная терапия наряду с антитромбо-цитарной является обязательной составляющей неотложного лечения ОКС. В настоящее время с целью антикоагулянтной поддержки имеются различные группы лекарственных препаратов: гепарины (неф-ракционированный и низкомолекулярные), фондапа-ринукс, бивалирудин. Каждый из вышеперечисленных препаратов имеет свои достоинства и недостатки. Выбор нужного препарата, соответствующего определенной клинической ситуации представляет собой непростую задачу. Идеальный антикоагулянт должен сочетать в себе высокий антитромботический эффект с низким риском кровотечений.

На данный момент наиболее часто применяемым антикоагулянтом, используемым более 50 лет, явля-

ется нефракционированный гепарин (НФГ). Внутривенная терапия НФГ снижает риск повторных ишеми-ческих событий у пациентов с ОКС, однако данный эффект достигается ценой повышения кровотечений. [2] Основные ограничения НФГ связаны с коротким периодом полураспада и синдромом "отмены". Существенным прогрессом стало создание низкомолекулярных гепаринов (НМГ), из которых наибольшую доказательную базу имеет эноксапарин натрия. Энок-сапарин также снижает риск тромботических событий. Назначают эноксапарин подкожно, а в экстренных ситуациях — внутривенно. При лечении пациентов с ОКСбпST назначают в дозировке в зависимости от веса пациента каждые 12 часов. Также необходимо помнить, что прием НФГ и эноксапарина связан с риском развития гепарин-индуцированной тромбо-цитопении. Использование эноксапарина при ОКСб-пST уменьшает риск смерти и нефатального инфаркта миокарда (ИМ) на 16% по сравнению с НФГ (ОШ: 0,84; 95% ДИ: 0,76-0,92), но не снижает смертность и увеличивает риск больших кровотечений на 25%

(ОШ: 1,25; 95% ДИ: 1,04-1,50). [3] Кровотечение в период антикоагулянтной терапии является независимым предиктором увеличения риска ИМ и смерти, которые в дальнейшем нивелируют клиническую пользу [4], поэтому в Европейских рекомендациях эноксапарин не относится к препаратам первого выбора при ОКСбпST, его использование возможно только в отсутствие препарата первой линии (фонда-паринукс).

Фондапаринукс

Одним из парентеральных антикоагулянтов является фондапаринукс (Арикстра, компания Аспен, Ирландия) — синтетический ингибитор Xa фактора свертывания крови. Антитромботическая активность является результатом селективного угнетения фактора Xa, опосредованного антитромбином III. Избирательно связываясь с антитромбином III, фондапари-нукс натрия потенцирует (примерно в 300 раз) исходную нейтрализацию фактора Ха. Нейтрализация фактора Ха прерывает цепочку коагуляции и ингибирует как образование тромбина, так и формирование тромбов. Фондапаринукс натрия не инактивирует тромбин (активированный фактор IIa) и не влияет на тромбоциты. При применении в дозе 2,5 мг не влияет ни на результаты обычных коагуляционных тестов, таких как АЧТВ, активированное время свертывания (ACT) или протромбиновое время, МНО (международное нормализованное отношение) в плазме крови, ни на время кровотечения или на фибринолитическую активность. Фондапаринукс не дает перекрестных реакций с сывороткой пациентов с гепарин-индуци-рованной тромбоцитопенией [5]. Благодаря особенностям фармакокинетики и низкой индивидуальной вариабельности фондапаринукс назначается один раз в сутки и не требует лабораторного мониторинга. Выводится препарат преимущественно почками.

Эффективность и безопасность препарата при ОКСбпST изучалась в рандомизированном клиническом исследовании OASIS-5 (Fifth Organization to Assess Strategies in Ischemic Syndromes) [6]

Исследование OASIS-5. Шведский регистр

OASIS-5 — двойное слепое рандомизированное исследование, сравнивающее эффективность и безопасность фондапаринукса и эноксапарина у пациентов с ОКСбпST Эффективность препаратов оценивалась по частоте летальных событий, ИМ или рефрактерной ишемии после 9 дневного периода наблюдения (первичная конечная точка). Безопасность же оценивалась исходя из частоты возникновения больших кровотечений. Для оценки показателя "риск-польза" использовали комбинированный показатель, включавший смертность, ИМ, рефрактерную ишемию и большие кровотечения. Показатели безопасности, а также отдельные компоненты первичной точки

изучались в качестве вторичных точек после 30 дней и в конце исследования — 6 месяцев [7].

Под большими кровотечениями принимали следующие: фатальные, интракраниальные, кровотечения, требующие переливания двух или более единиц эритроцитарной массы, кровотечения, снижающие уровень гемоглобина не менее чем на 3 г/дл. Под малыми кровотечениями подразумевали кровотечения, не имеющие вышеперечисленных критерий, однако требующие отмены изучаемого препарата не менее чем на 24 часа.

Первичная точка была достигнута у 5,8% (579 из 10057) пациентов, получивших фондапаринукс и у 5,7% (573 из 10057) пациентов из группы эноксапа-рина (ОШ: 1,01; 95% ДИ: 0,90-1,13). Так как верхняя граница доверительного интервала отношения вероятности (HR) была ниже установленной дельты (1,185), исследователи заключили, что фондапари-нукс не уступает эноксапарину в предотвращении первичной точки. Сопоставимость результатов также была достигнута по основным вторичным точкам (смерть или ИМ). Использование фондапаринукса по сравнению с эноксапарином приводило к достоверному снижению смертности в течение 30 дней (2,9 против 3,5%; ОР: 0,83; 95% ДИ: 0,71-0,97; р=0,02). Протективный эффект фондапаринукса сохранялся в течение 6 месяцев [2]. Среди пациентов, подвергшихся чрескожным вмешательствам (ЧКВ), в течение 8 дней после рандомизации отмечалось увеличение риска катетериндуцированных тромбозов (0,4 против 0,9%; ОР: 3,59; 95% ДИ: 1,64-7,84; р=0,001), что не приводило к различию по композитной точке (смерть, ИМ, инсульт) (30 дней: 7,4 против 7,4%; ОР: 1,00; 95% ДИ: 0,83-1,20; р=0,99) и существенному снижению пользы препарата: комбинированный показатель смерти, ИМ, инсульта, больших кровотечении не отличался под данным как 9-ти, так и 30-ти дневного периода наблюдения. Большие кровотечения в группе фондапаринкуса зарегистрированы у меньшего количества пациентов, чем в группе энок-сапарина 2,2 против 4,1%; ОР: 0,52; 95% ДИ: 0,440,61; р<0,001. Уменьшение количества больших кровотечений наблюдалось в течение всего периода исследования. Также отмечалось снижение эпизодов по остальным категориям кровотечений: фатальные, Т1М1 большие, общее количество кровотечений [2, 6].

Независимо от стратегии лечения, пациенты с кровотечением (большим или малым) имели существенно больший риск смерти: (13,2 против 2,8%), ИМ (11,9 против 3,6%) и инсульта (3,5 против 0,7%). Таким образом, кровотечение, являясь сильным и независимым предиктором смертности, обуславливает различия между фондапаринуксом и эноксапарином в данном исследовании [2, 4, 6].

Исследование OASIS-5 показывает, что у пациентов с ОКСбпСТ фондапаринукс оказался не менее

Таблица 1

Эффективность и безопасность фондапаринукса в исследовании OASIS-5

Исход Эноксапарин, (%) (n=10,021) Фондапаринукс, (%) (n=10,057) Отношение рисков (ОР) (95% ДИ) p-value

9 дневная эффективность

Смерть, ИМ, рефрактерная ишемия 573 (5,7) 579 (5,8) 1,01 (0,90-1,13) 0,007*

Смерть или ИМ 412 (4,1) 409 (4,1) 0,99 (0,86-1,13) 0,005*

Инсульт 45 (0,5) 37 (0,4) 0,82 (0.53-1,27) NA

30 дневная эффективность

Смерть, ИМ, рефрактерная ишемия 864 (8,6) 805 (8,0) 0,93 (0,84-1,02) 0,13

Смерть или ИМ 682 (6,8) 619 (6,2) 0,90 (0,81-1,01) 0,07

Смерть 352 (3,5) 295 (2,9) 0,83 (0,71-0,97) 0,02

Инсульт 95 (1,0) 74(0,7) 0,77 (0,57-1,05) NA

180 дневная эффективность

Смерть, ИМ, рефрактерная ишемия 1308 (13,2) 1222 (12,3) 0,93 (0,86-1,00) 0,06

Смерть или ИМ 1127 (11,4) 1042 (10,5) 0,92 (0,84-1,00) 0,05

Смерть 683 (6,5) 574 (5,8) 0,89 (0,80-1,00) 0,05

Инсульт 161 (1,7) 127(1,3) 0,78 (0,62-0,99) 0,04

9-дневная безопасность

Большие кровотечения 412 (4,1) 217 (2,2) 0,52 (0,44-0,61) <0,001

Тяжелые кровотечения (TIMI) 126 (1,3) 70 (0,7) 0,55 (0,41-0,74) <0,001

Всего кровотечений 732 (7,3) 332 (3,3) 0,44 (0,39-0,50) <0,001

30-ти дневная безопасность

Большие кровотечения 494 (5,0) 313 (3,1) 0,62 (0,54-0,72) <0,001

180-ти дневная безопасность

Большие кровотечения 569 (5,8) 417 (4,3) 0,72 (0,64-0,82) <0,001

Эффективность и безопасность

9 дней 905 (9,0) 737 (7,3) 0,81 (0,73-0,89) <0,001

30 дней 1238 (12,4) 1025 (10,2) 0,82 (0,75-0,89) <0,001

180 дней 1698 (17,1) 1493 (15,0) 0,86 (0,81-0,93) <0,001

Примечание: * — p-value, значение р в случае нонинфериорности.

Сокращения: ИМ — инфаркт миокарда, NA — недоступно, TIMI — Thrombolysis in Myocardial Infarction в данном случае классификация кровотечении.

эффективен, чем эноксапарин по показателю смертности, ИМ, рефрактерной ишемии в течение 9 дней. Кроме того, фондапаринукс вызывает меньшее количество больших кровотечений, что транслируется в снижение смертности по данным 6 месячного периода наблюдения (табл. 1).

В группе пациентов с ОКСбпST, подвергшихся ЧКВ на фоне приема фондапаринукса, риск ишемиче-ских событий сопоставим с гепарином, в то время как количество больших кровотечений меньше примерно в 2 раза. В группе пациентов, подвергшихся первичной ЧКВ, использование фондапаринукса не дает каких либо преимуществ по сравнению с обычной терапией. Важно, что в данной группе увеличивается риск кате-тер-индуцированного тромбоза, что легко предотвращается добавлением НФГ в течение процедуры, не увеличивая количество кровотечений.

Основной позыв исследования OASIS-5 состоит в том, что использование фондапаринукса позволяет достигнуть эквивалентной антитромботической эффективности у пациентов с ОКСбпST, не увеличивая при этом частоту кровотечений.

Необходимо отметить, что польза фондапаринукса, помимо исследования OASIS-5, была подтверждена в Шведском регистре, результаты которого были опубликованы в журнале американской медицинской ассоциации (JAMA) в феврале 2015г. Известно, что в регистровые исследования, в отличие от рандомизированных, включается более гетерогенная группа больных, а медицинские центры и врачи менее избираемы. В регистр были включены 14791 пациент с ОКСбпST получившие фон-дапаринукс и 25825 пациентов, которым в качестве антикоагулянта применялся НМГ. Данные Шведского регистра совпали с результатами исследования OASIS-5, показав достоверно меньшее количество кровотечений в группе фондапаринукса 1,1% против 1,8% ОШ: 0,54; 95% ДИ 0,42-0,70. По показателю смертности также выявлена достоверная разница — 2,7% против 4,0% ОШ: 0,75; 95% ДИ 0,63-0,89. Важно, что польза фондапари-нукса была показана как у пациентов, подвергшихся ранней ЧКВ, так и у пациентов с различной степенью нарушения почечной функции [8].

Механизм, при котором даже маленький эпизод кровотечения влияет смертность и другие тромботиче-

ские события не совсем ясны. Возможным объяснением является "рикошетная" активация систем свертывания в ответ на кровотечение в сочетании с отменой антитромботической терапии. К данному механизму присоединяются неблагоприятные эффекты кровотечения, например, гипотензия, или лечения геморрагии — трансфузионная терапия [4].

Возможным механизмом, объясняющим уменьшение числа кровотечений, служит тот факт, что фонда-паринукс, являясь синтетическим пентасахаридом, обратимо связывается с антитромбином (АТ). В результате комплекс пентасахарид-АТ необратимо ингиби-рует фактор Xa. Фондапаринукс не оказывает никакого действия на тромбин. В то же время, НФГ и некоторые из длинных цепочек эноксапарина (и других НМГ) ингибируют тромбин. Это отсутствие ингиби-рования тромбина может быть одним из возможных объяснений уменьшения кровотечений, связанного с фондапаринуксом. Последний факт, однако, не согласуется с увеличением кровотечений при назначении эноксапарина по сравнению с НФГ, а эноксапа-рин вызывает меньшее ингибирование тромбина, чем НФГ. Вероятное объяснение состоит в том, что стандартные дозы эноксапарина в исследовании OASIS 5 обеспечивают значительно более высокий антитром-ботический эффект, чем прием фондапаринукса 2,5 мг/сут [9]. Эноксапарин сравнению с фондапаринуксом 2,5 мг/сут. не приводит к увеличению кровотечения при введении в дозах, обычно применяемых для профилактики венозной тромбоэмболии (обычно 30 мг — 2 раза/сут. или 40 мг 1 раз/сут.). Вполне возможно, что доза эноксапарина, используемая у пациентов с ОКС (1мг/кг — 2 раза в день), выше, чем требуется. Тем не менее, эффективность низких доз энок-сапарина не была оценена в рандомизированных исследованиях по лечению ОКС. Среди пациентов, подвергшихся элективной ЧКВ, применение низких доз эноксапарина (0,5 мг/кг) вызывало меньшее количество кровотечений, чем высоких, однако данная схема введения досрочно прекращена из-за опасения по поводу увеличения смертности (1,0 против 0,4%; ОР: 3,35; 95% ДИ: 0,92-12,2; p=0,07) [10].

Литература

1. Wijns W, Kolh P, Danchin N, et al. The Task Force on Myocardial Revascularization of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). European Heart Journal 2014; 35: 2541-619.

2. Karthikeyan G, Mehta SR, Eikelboom JW. Fondaparinux in the Treatment of Acute Coronary Syndromes: Evidence from OASIS 5 and 6. Expert Rev Cardiovasc Ther. 2009; 7(3): 241-9.

3. Murphy SA, Gibson CM, Morrow DA, et al. Efficacy and safety of the low-molecular weight heparin enoxaparin compared with unfractionated heparin across the acute coronary syndrome spectrum: a meta-analysis. European Heart Journal. 2007; 28(17): 2077-86.

4. Eikelboom JW, Mehta SR, Anand SS, et al. Adverse impact of bleeding on prognosis in patients with acute coronary syndromes. Circulation 2006; 114(8): 774-82.

5. Инструкция к препарату Арикстра. http://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_ v2.aspx?idReg=287716&t=

6. Mehta SR, Granger CB, Eikelboom JW, et al. Efficacy and safety of fondaparinux versus enoxaparin in patients with acute coronary syndromes undergoing percutaneous coronary

Заключение

Интервенционные кардиологи в настоящее время обладают широким арсеналом антитромбоцитарных препаратов, используемых для лечения ОКС. Антико-агулянтая терапия у пациентов с ОКСбпST наиболее сложная задача, что обусловлено неоднородной группой больных с наличием множества сопутствующих заболеваний. Кроме того, пациенты отличаются по степени риска развития сердечно-сосудистых осложнений и смерти, в зависимости от которого избирается тактика лечения: неотложная, ранняя, отсроченная инвазивные и консервативная. Выбор наиболее эффективного и безопасного препарата для конкретного клинического случая особенно важен.

Результаты исследования OASIS-5 послужили основанием для включения фондапаринукса в европейские и американские руководства по лечению ОКС. Для лечения ОКСбпST, подвергающихся ЧКВ, Европейские рекомендации по реваскуляризации миокарда присваивают фондапаринуксу класс рекомендации I и уровень доказательности В. Таким образом, использование Арикстры при ОКСбпST рекомендовано и показано. При этом необходимым компонентом при инвазивной стратегии является добавление 85 ед/кг НФГ (60 ед/кг в случае использования ингибиторов ПЬ/Ша) для предотвращения тромбоза катетера [1].

В американских руководствах по антикоагулянт-ной терапии у пациентов с нестабильной стенокардией и ИМбпST при выборе как инвазивной, так и консервативной стратегии фондапаринукс также обладает классом рекомендации I и уровнем доказательности В [11]. Авторы руководств особо выделяют пациентов с высоким риском кровотечений и консервативной стратегией лечения, при котором выбор фондапаринукса предпочтителен другим антикоагулянтам.

В рутинной клинической практике использование Арикстры при ОКСбпST допускается при выборе инвазивной стратегии лечения (в сочетании с НФГ во время процедуры), а при консервативной стратегии является препаратом выбора.

intervention: results from the OASIS-5 trial. Journal of American College of Cardiology. 2007; 50 (18):1742-51.

7. Yusuf S, Mehta SR, Chrolavicius S, et al. Comparison of fondaparinux and enoxaparin in acute coronary syndromes. N. Engl. J. Med. 2006; 354(14): 1464-76.

8. Szummer K, Oldgren J, Lindhagen L, et al. Association between the use of fondaparinux vs low-molecular-weight heparin and clinical outcomes in patients with non-ST-segment elevation myocardial infarction. JAMA 2015; 313: 707-16.

9. Hirsh J, O'Donnell M, Eikelboom JW. Beyond unfractionated heparin and warfarin: current and future advances. Circulation 2007; 116(5): 552-60.

10. Montalescot G, White HD, Gallo R, et al. Enoxaparin versus unfractionated heparin in elective percutaneous coronary intervention. N. Engl. J. Med. 2006; 355(10): 1006-17.

11. ACC/AHA 2007 Guidelines for the Management of Patients With Unstable Angina/Non-ST-Elevation Myocardial Infarction. J Am Coll Cardiol, 2007; 50:652-726, doi:10.1016/j. jacc.2007.02.028 (Published online 6 August 2007).