Технология и биофармацевтическое исследование таблеток лоратадина

выбора. Наибольшее число статистически значимых различий отмечено в старших возрастных группах 15-16 и 17-18 лет. В принятии решения в стохастической среде учащимися 7-18 лет информационный компонент преобладает над мотивационным. Это свидетельствует о сниженной поисковой активности школьников, что может приводить к гипермобилизации функциональных резервов организма и не исключает вероятности развития утомления. Анализ полученных данных также позволяет говорить о существовании статистически значимых различий в поведенческом реагировании учащихся в условиях вероятностной среды и благоприятном влиянии ситуации успеха на принятие решения школьниками всех возрастных групп. В условиях детерминированности среды на онтогенетическом возрастном отрезке 7-18 лет выявлены межгрупповые и половые различия в оперативности принятия решения. У школьников отмечены периоды улучшения и ухудшения результатов динамических показателей, соответствующих сенситивным и критическим периодам развития организма. Получены статистически значимые половые различия по временным параметрам в возрасте 1314 и 17-18 лет, прослеживается тенденция к более быстрому принятию решения мальчиками в этих возрастных группах, что может говорить о более высокой физиологической лабильности.

Литература

1.Анохин П.К. //Вопросы психологии. 1974. № 4. С.89-103.

2. Анохин П.К. Очерки по физиологии функциональных систем. М.: Медицина, 1975. 447с.

3. Дубровинская Н.В., Фарбер Д.А., Безруких ММ. Психофизиология ребенка М.: Владос, 2000 144с.

4. Дерягина Л.Е. Психофизиологические аспекты формирования дифференцированных стратегий адаптивного поведения: Автореф. дис... д-ра мед. наук. Архангельск, 2001. 39с.

5. Костандов Э.А. /Вестник АМН СССР. М.: Наука, 1987. №8. С. 20-28

6. Матвеев Е.В., Надеждин Д.С. //Медицинская техника. 1994. №4. С. 31-34

7. Матвеев Е.В., Надеждин Д.С. // Медицинская техника.

1999. №1. С. 18-20

8. Матвеев Е.В., Надеждин Д.С. // Медицинская техника.

2000. №3. С. 4-8

9. Марютина Т.М., Ермолаев О.Ю. Введение в психофизиологию. М.: Московский психолого-социальный институт, Флинта, 2001. 400 с.

10. Руководство по эксплуатации комплекса для психофизиологических исследований компьютерного КПФК-99 «Психомат», РАМН, ВНИИ Медицинского Приборостроения ЗАО «ВНИИМП-ВИТА», 2006 - 38 с.

11. Симонов П.В. //Журн. высш. нерв. деятельности.

1997. Т. 47, №2. С. 320-328.

12. Фарбер Д.А. Младший школьник: развитие мозга и

познавательная деятельность. М.: Вентана-Граф, 2002.

С.14-24.

13. Физиологические показатели когнитивных (познавательных) функций детей школьного возраста: Метод. рекомендации /Сост. Головкина И.Д., Дзюба С.В., Днепрова Л.И. и др. М.: Комитет здравоохранения. 1997. 19 с.

ченных для прямого прессования: модифицированные лактозы -Tablettose 70/80/100, FlowLak 100, Cellactosa 80, MicroceLak 100, StarLac, Ludipress, сахароза Compri Sugar, кальция карбонат Formaxx 70, маннит Parteck M, сорбит Parteck SI, ГПМЦ Walocel, кроскармеллоза натрия Explocel, модифицированный крахмал Explosol, МКЦ Tabulose, Tablo.

Смеси для прессования имели хорошую прессуемость, смешиваемость и высокую адгезивную активность, низкую чувствительность к лубрикантам. Сыпучесть гранулята уменьшалась с ростом в нём количества лекарственного вещества. Полученные таблетки оценивали по средней массе, времени распадае-мости, растворению, прочности на сжатие, истираемость. Полученные таблетки по внешнему виду белого цвета, с гладкой блестящей поверхностью. Прочность таблеток на излом от 4 Н до 6 Н. Время распадаемости таблеток <15 мин, что соответствует требованиям фармакопейной статьи «Таблетки» ГФ XI.

Оценка подлинности лоратадина проводили методом ВЭЖХ и СФ-методом. Подлинность методом ВЭЖХ устанавливали одновременно с количественным определением по сопоставлению времен удерживания основных пиков на хроматограммах испытуемого раствора и раствора РСО лоратанина. Спектрофотометрическое определение подлинности проводили одновременно с определением однородности дозирования. Ультрафиолетовые спектры поглощения растворов препарата и РСО лората-дина в области от 210 до 300 нм имели максимум и минимум при одних и тех же длинах волн. Отклонение содержания лоратадина в таблетках находилось в пределах ±15%. Определение посторонних примесей проводили методом ВЭЖХ одновременно с количественным определением, на приборе, оборудованном хроматографической колонкой из нержавеющей стали размером 250x4,6 мм, Luna C18 с размером частиц 5 мкм. Скорость потока подвижной фазы составляла 1 мл/мин. Детектирование проводили при длине волны 210 нм. Для извлечения лоратадина из таблеток использовали подвижную фазу, состоящую из смеси спирта метилового и буферного раствора с рН 3 в соотношении 39:11. Для расчета содержания посторонних примесей используется метод внутренней нормализации. Содержание единичной примеси в таблетках не превышало 0,5%, суммы примесей <2%.

Таблица 1

Значения концентраций (нг/мл) лоратадина после однократного перорального введения кроликам в дозе 3,7 мг/кг

УДК 616-005

ТЕХНОЛОГИЯ И БИОФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ТАБЛЕТОК ЛОРАТАДИНА

С.К. АЛЕКСЕЕВА, С.Н. СУСЛИНА, О.Ю. КРАВЦОВА*

Ключевые слова: биофармацевтическое исследование

№ кролика Время после введения, ч

0,25 0,5 1 1,5 2 3 4 7 10

Лоратадин ООО «АНКИТАФАРМ», Россия

1 17,70 31,75 43,15 40,66 24,86 10,54 6,25 2,82 2,70

2 46,90 77,88 101,72 66,77 51,72 23,71 12,18 5,23 5,21

3 18,76 38,14 46,84 44,84 30,66 10,79 6,68 3,47 3,33

4 48,13 82,45 114,13 90,94 64,22 29,35 13,91 6,45 5,51

5 20,66 50,72 63,03 44,92 30,72 14,55 10,12 3,53 3,50

6 47,63 79,28 109,21 78,08 57,38 24,30 13,90 5,63 5,29

Среднее 33,30 60,04 79,68 61,03 43,26 18,87 10,51 4,52 4,26

Стандартное 14,29 20,65 29,54 18,95 15,08 7,26 3,13 1,32 1,11

Доверит. 11,43 16,52 23,63 15,16 12,07 5,81 2,51 1,06 0,89

Кларитин

1 25,63 53,25 67,61 45,68 32,15 15,06 10,74 4,39 3,73

2 37,72 73,76 89,47 65,43 49,24 18,31 11,17 4,92 4,54

3 30,34 66,49 70,26 57,97 41,09 15,34 10,76 4,58 4,15

4 50,17 82,95 116,36 92,85 69,29 30,35 13,96 7,94 5,57

5 31,97 71,68 82,75 59,88 45,57 17,59 10,97 4,69 4,33

6 41,22 77,14 94,60 69,91 51,07 21,40 11,73 5,14 5,03

Среднее 36,17 70,88 86,842 65,28 48,07 19,67 11,55 5,28 4,56

Стандартное 8,03 9,35 16,33 14,43 11,32 5,22 1,12 1,22 0,60

Доверит. 6,42 7,48 13,07 11,54 9,06 4,17 0,90 0,97 0,48

Цель - разработка технологии и биофармацевтиче-ское исследование разработанных таблеток лоратадина.

Лоратадин по внешнему виду представляет собой белый кристаллический порошок, практически не сыпучий, рыхлый, не прессующийся. Изучены технологические свойства субстанции лоратадина, такие, как сыпучесть, насыпная масса, форма и размер частиц, прессуемость, пористость, растворимость и другие [2]. Проведены исследования по подбору оптимальной рецептуры таблеток исходя из физико-химических свойств субстанции лекарственного вещества и используемых вспомогательных веществ. [1]. Изучена возможность изготовления таблеток лора-тадина с использованием вспомогательных веществ, предназна-

* Российский университет дружбы народов, г.Москва

Содержание лоратадина находилось в пределах от 9,0 до

11,0 мг, считая на среднюю массу одной таблетки. Изучена стабильность таблеток при хранении. Срок годности - 2 года.

В соответствии с требованиями ОФС 42-0003-04 определение растворения проводили на приборе, оснащенном «Вращающейся корзинкой». Среда растворения - 0,1 М раствор кислоты хлористоводородной, объем среды растворения - 500 мл, скорость вращения корзинки - 100 об/мин. Для растворения РСО использовали 0,1 М раствор кислоты хлористоводородной. Процентное содержание растворившегося лоратадина определяли спектрофотометрическим методом при длине волны 280 нм в кювете с толщиной слоя 10 мм. Проведенные исследования показали, что на растворение лоратадина in vitro существенное влияние оказы-

вают технологические параметры (порядок смешивания компонентов, особенности процессов грануляции, влажность гранулята, время смешивания и сушки, давление прессования) и др.

С помощью метода «тест растворения» обоснована возможность получение таблеток препарата лоратадина, методом прямого прессования, подобран оптимальный состав вспомогательных веществ, обеспечивающий переход в раствор через 45 мин не менее 75% лоратадина, что позволило ввести эту норму в проект ФСП на таблетки лоратадина. Концентрация лоратадина (нг/мл) в сыворотке крови кроликов при приеме сравниваемых лекарственных форм представлена в табл. 1. Для количественного определения лоратадина использовали метод ВЭЖХ [3, 4, 5]. Рассчитаны средние значения, стандартные отклонения и доверительные интервалы (а=0,05).

В табл. 2 приведены рассчитанные по полученным кривым основные фармакокинетические параметры Стах, Ттах, ЛиС(о-да), Т1/2, кеі и отношение Стах/ЛиС(о-да), отражающие степень, скорость всасывания и элиминацию лоратадина.

Таблица 2

Значения основных фармакокинетических параметров лоратадина после однократного перорального введения кроликам в дозе 3,7 мг/кг

№ кролика T1/2 Cmax Tmax kel AUC

Лоратадин ООО «АНКИТАФАРМ», Россия

1 2,1048 43,15 1 0,3293 117,2511 0,3680

2 2,0441 101,72 1 0,3391 244,3588 0,4163

3 2,1950 46,84 1 0,3158 133,5735 0,3507

4 1,9652 114,13 1 0,3527 287,7886 0,3966

5 2,1007 63,03 1 0,3300 158,1874 0,3985

6 1,9932 109,21 1 0,3478 264,1125 0,4135

Среднее 2,0672 79,68 1 0,3358 200,8787 0,3967

Стандартное отклонение 0,0767 29,54 0 0,0124 66,8188 0,0238

Доверит. интервал 0,0614 23,63 0,0099 53,4651 0,0190

Кларитин

1 2,1632 67,61 1 0,3204 169,8875 0,3980

2 2,0291 89,47 1 0,3416 221,4476 0,4040

3 2,1124 70,26 1 0,3281 191,9470 0,3660

4 1,9970 116,36 1 0,3471 301,0279 0,3865

5 2,0523 82,75 1 0,3377 208,0444 0,3978

6 2,0427 94,60 1 0,3393 236,1280 0,4006

Среднее 2,0661 86,84 1 0,3357 221,4137 0,3922

Стандартное отклонение 0,0555 16,33 0 0,0089 41,3459 0,0129

Доверительный интервал 0,0444 13,07 0,0071 33,0830 0,0103

Из приведенных в табл. 2 данных, показывающих динамику изменения концентрации лоратадина в сыворотке крови кроликов после приема обеих лекарственных форм в дозе 3,7 мг/кг, следует, что зависимость концентрации лоратадина в крови кроликов после введения разработанного препарата и «Кларитин» носит аналогичный характер. Оценку относительной биодоступности разработанной лекарственной формы лоратадина проводили путем сравнения значений максимальной концентрации (Стах), времени ее достижения (Ттах), периода полуэлиминации (Т1/2), площади под фармакокинетической кривой (АиСооо) и отношения Стах/АиСо-оо. Максимальная концентрация Стах достигается через ~ 1 час после введения препаратов и составляет 79,68±23,63 нг/мл для изучаемого препарата и 86,84±13,07 нг/мл для препарата сравнения. Время достижения максимальной концентрации Ттах для обоих препаратов составляет 1 час.

Таблица 3

Параметры оценки биоэквивалентности изучаемых лекарственных препаратов лоратадина

№ кролика f = AUCa/ AUCk

1 0,6382 0,6902

2 1,1369 1,1035

3 0,6667 0,6959

4 0,9808 0,9560

5 0,7617 0,7604

6 1,1544 1,1185

Среднее 0,8898 0,8874

Стандартное отклонение 0,2117 0,1810

Доверительный интервал 0,1694 0,1448

где А - таблетки «Лоратадин»; Б - таблетки «Кларитин»

Период полуэлиминации Т1/2 после введения изучаемого препарата данный параметр составил 2,0672±0,0614 ч, после введения препарата сравнения - 2,0661±0,0444 ч. Площадь под фармакокинетической кривой АИС0-оо для изучаемого препарата равна 200,8787±53,4651 нг-ч/мл, для препарата сравнения 221,4137±33,0830 нг*ч/мл. Отношение Стах/АИС0-оо составило

0,3967±0,0190 и 0,3922±0,0103 для изучаемого препарата и пре-

парата сравнения соответственно. Из вышеприведенных результатов видно, что перечисленные фармакокинетические параметры не имеют между собой достоверных отличий.

В табл. 3 приведены параметры f ' и f ", позволяющие оценить биоэквивалентность изучаемых лекарственных препаратов лоратадина.Средние величины f (88,98%) и f (88,74%) укладываются в пределы 80-125%, а различия между Cmax/AUC(o.») для сравниваемых препаратов (табл. 3) при p>0,95 недостоверны. Таким образом, можно сделать вывод, что таблетки лоратадина (ООО «АНКИТАФАРМ», Россия) и таблетки «Кларитин» («Schering-Plough Labo N.V.», Бельгия) биоэквивалентны.

Выводы. На основании проведенных исследований обоснована технология таблеток лоратадина методом прямого прессования, подобран оптимальный состав вспомогательных веществ, установлены нормы качества таблеток лоратадина, которые включены в проект ФСП. Проведенное на кроликах исследование сравнительной фармакокинетики и относительной биодоступности лекарственных форм лоратадина (таблетки по 0,01 г) показало, что процессы всасывания, распределения, метаболизма и выведения лоратадина при применении таблеток лоратадина (ООО «АНКИТАФАРМ», Россия) и таблеток «Кларитин» («Schering-Plough Labo N.V.», Бельгия) одинаковы и лекарственные формы являются биоэквивалентными.

Литературы

1.Алексеева, С.К. /С.К. Алексеева, С.Н. Суслина, И.А. Зимина // «Новая технологическая платформа биомедицинских исследований (биология, здравоохранение, фармация)»: тез. научно-практ. конф., Ростов-на-Дону, 2006. С. 80.

2.Езерский, М.Л. Методы определения технологических характеристик фармацевтических порошков. Насыпной вес, объемная плотность, сыпучесть, угол откоса, слипаемость, сопротивление сдвигу // Хим.-фармац. ж. 1977. Т. 11 № 8. С. 98-114.

3.Kunicki, P.K. Determination of loratadine in human plasma by high-performance liquid chromatographic method with ultraviolet detection / P.K. Kunicki // Chromatogr. B. Biomed. Sc.i App. l 2001. May 755:331-5.

4.Hilbert, J Pharmacokinetics and dose proportionality of loratadine / J. Hilbert, E. Radwanski, R. Weglein // J. Clin. Pharmacol. 1987. Sep 27:694-8.

5.Matzke, G.R. / G.R. Matzke, C.E. Halstenson, J.A. Opsahl // J. Clin. Pharmacol. 1990. Apr 30:364-71.

УДК 618.19-005-1; 612.662;611.664

ЭНДОМЕТРИАЛЬНЫЕ СТВОЛОВЫЕ КЛЕТКИ МЕНСТРУАЛЬНОЙ КРОВИ И ВОЗМОЖНОСТЬ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ В ЗАМЕСТИТЕЛЬНОЙ ТЕРАПИИ

А.А. ХАДАРЦЕВ, Д.В. ИВАНОВ, Э.М. НАУМОВА, Д.А. ХАСАЯ*

Ключевые слова: эндометриальные стволовые клетки

Стволовые клетки (СК) - это недифференцированные клетки, которые могут делиться и размножаться, сохраняя недифференцированный статус, и смогут впоследствии дифференцироваться в специализированные клетки тканей. Впервые термин СК применил в 1909 г. российский ученый А.А. Максимов, предположивший, что все форменные элементы крови происходят от единой клетки-предшественника [31]. Исследования в этом направлении привели в середине 20 века к экспериментальному обнаружению в костном мозге гемопоэтических СК. Затем в клиническую практику была внедрена пересадка костного мозга доноров для лечения гематологических заболеваний.

Дальнейшие исследования показали, что СК присутствуют практически во всех органах и тканях взрослых млекопитающих и служат резервом для регенерации тканей в случае их повреждения. Наибольший интерес для применения в медицине представляют эмбриональные, гемопоэтические и мезенхимальные СК.

Эмбриональные СК (ЭСК), способны к практически бесконечному существованию ex vivo в специальных условиях без потери качества [53]. Для поддержания в недифференцированном состоянии ЭСК экспрессируют специфические факторы транскрипции Oct-3/4 [38-40, 59] Rex-1 [32], Nanog [10] и Sox-2 [39, 59]. Являясь тоти- и плюрипотентными, ЭСК способны к спон-

* ГОУ ВПО « Тульский государственный университет»