СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-(5-(3-(7-(3-ФТОРФЕНИЛ)-3Н-ИМИДАЗО[4,5-C]ПИРИДИН-2-ИЛ)-1Н-ИНДАЗОЛ-5-ИЛ)ПИРИДИН-3-ИЛ)-3-МЕТИЛБУТАНАМИДА

1. Способ получения соединения формулы (1)
или его соли, включающий:
(a) взаимодействие соединения формулы (8)
2
или его соли с бис(пинаколато)дибороном и Pd(dppf)Cl с получением соединения формулы (9)
или его соли;
(b) взаимодействие соединения формулы (9) или его соли с соединением формулы (10)
3
4
3
4
или его солью с Pd(PPh) и KPO с получением соединения формулы (11)
или его соли,
(c) взаимодействие соединения формулы (11) или его соли с соединением формулы (6)
или его соли, с получением соединения формулы (12)
или его соли; и
(d) снятие защиты с соединения формулы (12) или его соли с получением соединения формулы (1) или его соли, где снятие защиты с соединения формулы (12) с получением соединения формулы (1) включает взаимодействие соединения формулы (12) с ТФК.
2
2. Способ по п. 1, где соотношение молярных эквивалентов Pd(dppf)Cl и соединения формулы (9) или его соли составляет от около 0,01:1 до около 0,1:1.
2
3. Способ по любому из пп. 1-2, где соотношение молярных эквивалентов Pd(dppf)Cl и соединения формулы (9) или его соли составляет от около 0,03:1.
3
4
4. Способ по п. 1, где соотношение молярных эквивалентов Pd(PPh) и соединения формулы (9) или его соли составляет от около 0,01:1 до около 0,1:1.
3
4
5. Способ по любому из пп. 1 и 4, где соотношение молярных эквивалентов Pd(PPh) и соединения формулы (9) или его соли составляет около 0,03:1.
6. Способ получения соединения формулы (1)
или его фармацевтически приемлемой соли, где способ включает:
(a) взаимодействие соединения формулы (2)
или его соли,
где:
1
R является азотной защитной группой, и
1
X является первой уходящей группой,
с соединением формулы (4)
2
или его солью, где X является второй уходящей группой;
с получением соединения формулы (5)
или его соли;
(b) взаимодействие соединения формулы (5) или его соли с соединением формулы (6)
или его солью, с получением соединения формулы (7)
или его соли; и
(c) снятие защиты с соединения формулы (7) или его соли с получением соединения формулы (1) или его фармацевтически приемлемой соли.
7. Способ получения соединения формулы (1)
или его фармацевтически приемлемой соли, где способ включает:
(a) взаимодействие соединения формулы (2)
или его соли,
где:
1
R является азотной защитной группой, и
1
X выбирают из группы, включающей -Cl, -Br, -I и -OTf,
с бороновым реагентом с получением соединения формулы (3)
или его солью,
где A выбирают из группы, включающей бороновую кислоту, сложный эфир бороновой кислоты, боронат, боринат, боранат, боранамид, N-координированный боронат и трифторборат;
(b) взаимодействие соединения формулы (3) или его соли с соединением формулы (4)
или его солью,
2
где X выбирают из группы, включающей -Cl, -Br, -I и -OTf;
с получением соединения формулы (5)
или его соли;
(c) взаимодействие соединения формулы (5) или его соли с соединением формулы (6)
или его солью, с получением соединения формулы (7)
или его соли; и
(d) снятие защиты с соединения формулы (7) или его соли с получением соединения формулы (1) или его фармацевтически приемлемой соли.
8. Способ по п. 6 или 7, азотную защитную группу выбирают из группы, включающей ацетил, бензил, кумил, бензгидрил, тритил, бензилоксикарбонил (Cbz), 9-флуоренилметилоксикарбонил (Fmoc), бензилоксиметил (BOM), пивалоилоксиметил (POM), трихлорэтоксикарбонил (Troc), 1-адамантилоксикарбонил (Adoc), аллил, аллилоксикарбонил, триметилсилил, трет-бутилдтметилсилил, триэтилсилил (TES), триизопропилсилил, триметилсилилэтоксиметил (SEM), т-бутоксикарбонил (BOC), т-бутил, 1-метил-1,1-диметилбензил, (фенил)метилбензол, пиридинил и пивалоил.
9. Способ по любому из пп. 6-8, где азотной защитной группой является тритил.
10. Способ по любому из пп. 6-9, где A выбирают из группы, включающей:
и .
11. Способ по любому из пп. 6-10, где A является:
.
1
12. Способ по любому из пп. 6-11, где X является -Br.
1
13. Способ по любому из пп. 6-11, где X является -I.
2
14. Способ по любому из пп. 6-13, где X является -Br.
2
15. Способ по любому из пп. 6-13, где X является -I.
16. Способ по любому из пп. 6-15, где взаимодействие соединения формулы (2) или его соли с бороновым реагентом с получением соединения формулы (3) или его соли проводят в присутствии палладиевого катализатора.
2
2
2
2
17. Способ по п. 16, где палладиевый катализатор выбирают из группы, включающей ацетат палладия(II), Pd(dppf)Cl, Pd(dba), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), (MeCN)PdCl и трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0).
2
18. Способ по любому из пп. 16-17, где палладиевым катализатором является Pd(dppf)Cl.
19. Способ по любому из пп. 6 и 16-18, где соотношение молярных эквивалентов палладиевого катализатора и соединения формулы (2) или его соли составляет от около 0,01:1 до около 0,1:1.
20. Способ по любому из пп. 6 и 16-19, где соотношение молярных эквивалентов палладиевого катализатора и соединения формулы (2) или его соли составляет около 0,03:1.
21. Способ по любому из пп. 6-20, где взаимодействие соединения формулы (2) или его соли с бороновым реагентом с получением соединения формулы (3) или его соли проводят при температуре около 80°C до около 110°C в течение от около 15 часов до около 25 часов.
22. Способ по любому из пп. 6-21, где взаимодействие соединения формулы (2) или его соли с бороновым реагентом с получением соединения формулы (3) или его соли проводят при температуре около 85°C до около 95°C в течение от около 16 часов до около 20 часов.
23. Способ по любому из пп. 6-22, где взаимодействие соединения формулы (3) или его соли с соединение формулы (4) или его соли с получением соединения формулы (5) или его солью проводят в присутствии палладиевого катализатора.
2
3
2
3
2
2
2
3
4
3
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
3
2
2
3
3
2
3
2
3
2
2
2
2
2
3
2
2
6
6
3
2
2
2
2
3
2
2
2
2
3
2
2
2
2
т-
24. Способ по п. 23, где палладиевый катализатор выбирают из группы, включающей PdCl(PPh), Pd(т-Bu), PdCldppf CHCl, Pd(PPh), Pd(OAc)/PPh, ClPd[(Pet)], Pd(DIPHOS), ClPd(Bipy), [PdCl (PhPCHPPh)], ClPd[P(o-толил)], Pd(dba)/P(o-толил), Pd(dba)/P(фурил), ClPd[P(фурил)], ClPd(PMePh), ClPd[P(4-F-Ph)], ClPd[P(CF)], ClPd[P(2-COOH-Ph)(Ph)], Pd[P(Bu)], PdCl(dppe), PdCl(dppp), PdCl[PCy] и ClPd[P(4-COOH-Ph)(Ph)].
3
4
25. Способ по любому из пп. 23-24, где палладиевым катализатором является Pd(PPh).
26. Способ по любому из пп. 23-25, где соотношение молярных эквивалентов палладиевого катализатора и соединения формулы (3) или его соли составляет от около 0,01:1 до около 0,1:1.
27. Способ по любому из пп. 23-26, где соотношение молярных эквивалентов палладиевого катализатора и соединения формулы (3) или его соли составляет около 0,03:1.
28. Способ по любому из пп. 23-27, где взаимодействие соединения формулы (3) или его соли с соединением формулы (4) или его солью проводят в присутствии основания.
2
3
2
3
4
2
3
2
3
3
4
29. Способ по п. 28, где основание выбирают из группы, включающей NaCO, Ba(OH), KPO, CsCO, KCO, TlOH, KF, CsF, KOtBu, NEt, BuF и NaOH.
3
4
30. Способ по любому из пп. 28-29, где основанием является KPO.
31. Способ по любому из пп. 28-30, где соотношение основания и соединения формулы (4), его соли, составляет около 3,0:1.
32. Способ по любому из пп. 6-31, где взаимодействие соединения формулы (3) или его соли с соединением формулы (4) или его солью с получением соединения формулы (5) или его соли проводят в присутствии 1,4-диоксана.
33. Способ по любому из пп. 6-32, где взаимодействие соединения формулы (3) или его соли с соединением формулы (4) или его солью с получением соединения формулы (5) или его соли проводят в инертной атмосфере.
2
34. Способ по любому из пп. 6-33, где взаимодействие соединения формулы (3) или его соли с соединением формулы (4) или его солью с получением соединения формулы (5) или его соли проводят в атмосфере N.
35. Способ по любому из пп. 6-34, где взаимодействие соединения формулы (3) или его соли с соединением формулы (4) или его солью с получением соединения формулы (5) или его соли проводят при температуре от около 80°C до около 100°C в течение от около 1 часа до около 5 часов.
36. Способ по любому из пп. 6-35, где взаимодействие соединения формулы (3) или его соли с соединением формулы (4) или его солью с получением соединения формулы (5) или его соли проводят при температуре от около 85°C до около 95°C в течение от около 2 часов до около 3 часов.
37. Способ по любому из пп. 6-36, также включающий осаждение соединение формулы (5) в воде до взаимодействия соединения формулы (5) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (7) или его соли.
38. Способ по любому из пп. 6-37, также включающий получение соли соединения формулы (5) до взаимодействия соединения формулы (5) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (7) или его соли.
39. Способ по любому из пп. 6-38, также включающий получение оксалата соединения формулы (5) до взаимодействия соединения формулы (5) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (7) или его соли.
40. Способ по любому из пп. 6-39, также включающий получение свободного основания соединения формулы (5) до взаимодействия соединения формулы (5) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (7) или его соли.
41. Способ по любому из пп. 6-40, также включающий осаждение соединение формулы (5) или его соли в не полярном органическом растворителе до взаимодействия соединения формулы (5) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (7) или его соли.
42. Способ по любому из пп. 6-40, также включающий осаждение соединение формулы (5) или его соли в н-гептане до взаимодействия соединения формулы (5) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (7) или его соли.
43. Способ по любому из пп. 6-36, также включающий одно или более из:
(a) осаждения соединение формулы (5) в воде;
(b) получения соли соединения формулы (5) из осажденного соединения формулы (5);
(c) получения свободного основания соединения формулы (5) из соли соединения формулы (5); и
(d) осаждения свободного основания соединения формулы (5) в не полярном органическом растворителе,
до взаимодействия соединения формулы (5) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (7) или его соли.
44. Способ по любому из пп. 6-36, также включающий одно или более из:
(a) осаждения соединение формулы (5) в воде;
(b) получения оксалата соединения формулы (5) из осажденного соединения формулы (5);
(c) получения свободного основания соединения формулы (5) из соли соединения формулы (5); и
(d) осаждения свободного основания соединения формулы (5) в н-гептане,
до взаимодействия соединения формулы (5) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (7) или его соли.
2
3
45. Способ по любому из пп. 6-44, где взаимодействие соединения формулы (5) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (7) или его соли проводят в присутствии NaSO.
2
3
2
3
46. Способ по п. 45, где NaSO является измельченный NaSO.
N
47. Способ по любому из пп.6-46, где взаимодействие соединения формулы (5) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (7) или его соли проводят в присутствии -метил-2-пирролидона.
48. Способ по любому из пп. 6-47, где взаимодействие соединения формулы (5) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (7) или его соли проводят в инертной атмосфере.
2
49. Способ по любому из пп. 6-48, где взаимодействие соединения формулы (5) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (7) или его соли проводят в атмосфере N.
50. Способ по любому из пп. 6-49, где взаимодействие соединения формулы (5) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (7) или его соли проводят при температуре около 100°C до около 120°C в течение от около 5 часов до около 10 часов.
51. Способ по любому из пп. 6-50, где взаимодействие соединения формулы (5) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (7) или его соли проводят при температуре около 110°C до около 115°C в течение от около 7 часов до около 9 часов.
52. Способ по любому из пп. 6-51, также включающий получение соли соединения формулы (7) до снятия защиты с соединения формулы (7) или его соли с получением соединения формулы (1) или его соли.
53. Способ по любому из пп. 6-51, также включающий получения оксалата соединения формулы (7) до снятия защиты с соединения формулы (7) или его соли с получением соединения формулы (1) или его соли
54. Способ по любому из пп. 6-53, также включающий получения свободного основания соединения формулы (7) до снятия защиты с соединения формулы (7) или его соли с получением соединения формулы (1) или его соли.
55. Способ по любому из пп. 6-54, также включающий осаждение соединение формулы (7) или его соли в не полярном органическом растворителе до снятия защиты с соединения формулы (7) или его соли с получением соединения формулы (1) или его соли.
56. Способ по любому из пп. 6-54, также включающий осаждение соединение формулы (7) или его соли в н-гептане до снятия защиты с соединения формулы (7) или его соли с получением соединения формулы (1) или его соли.
57. Способ по любому из пп. 6-51, также включающий одно или более из:
(a) получения соли соединения формулы (7);
(b) получения свободного основания соединения формулы (7) из соли соединения формулы (7); и
(c) осаждения свободного основания соединения формулы (7) в не полярном органическом растворителе,
до снятия защиты с соединения формулы (7) или его соли с получением соединения формулы (1) или его соли.
58. Способ по любому из пп. 6-51, также включающий одно или более из:
(a) получения оксалата соединения формулы (7);
(b) получения свободного основания соединения формулы (7) из оксалата соединения формулы (7); и
(c) осаждения свободного основания соединения формулы (7) в н-гептане,
до снятия защиты с соединения формулы (7) или его соли с получением соединения формулы (1) или его соли.
59. Способ получения соединения формулы (1)
или его соли, где способ включает:
(a) взаимодействие соединения формулы (8)
или его соли с бис(пинаколато)дибороном с получением соединения формулы (9)
или его соли;
(b) взаимодействие соединения формулы (9) или его соли с соединением формулы (10)
или его солью с получением соединения формулы (11)
или его соли,
(c) взаимодействие соединения формулы (11) или его соли с соединением формулы (6)
или его солью с получением соединения формулы (12)
или его соли; и
(d) снятие защиты с соединения формулы (12) или его соли с получением соединения формулы (1) или его соли.
60. Способ по п. 59, где взаимодействие соединения формулы (8) или его соли с бороновым реагентом с получением соединения формулы (9) или его солью проводят в присутствии a палладиевого катализатора.
2
2
2
2
61. Способ по любому из пп. 59-60, где палладиевый катализатор выбирают из группы, включающей ацетат палладия(II), Pd(dppf)Cl, Pd(dba), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), (MeCN)PdCl и трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0).
2
62. Способ по любому из пп. 59-61, где палладиевым катализатором является Pd(dppf)Cl.
63. Способ по любому из пп. 60-62, где соотношение молярных эквивалентов палладиевого катализатора и соединения формулы (8) или его соли составляет от около 0,01:1 до около 0,1:1.
64. Способ по любому из пп. 60-63, где соотношение молярных эквивалентов палладиевого катализатора и соединения формулы (8) или его соли составляет около 0,03:1.
65. Способ по любому из пп. 59-64, где взаимодействие соединения формулы (8) или его соли с бороновым реагентом с получением соединения формулы (9) или его соли проводят при температуре от около 80°C до около 110°C в течение от около 15 часов до около 25 часов.
66. Способ по любому из пп. 59-65, где взаимодействие соединения формулы (8) или его соли с бороновым реагентом с получением соединения формулы (9) или его соли проводят при температуре от около 85°C до около 95°C в течение от около 16 часов до около 20 часов.
67. Способ по любому из пп. 59-66, где взаимодействие соединения формулы (9) или его соли с соединением формулы (10) или его солью с получением соединения формулы (11) проводят в присутствии палладиевого катализатора.
2
3
2
3
2
2
2
3
4
3
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
3
2
2
3
3
2
3
2
3
2
2
2
2
2
3
2
3
2
2
2
2
3
2
2
6
6
3
2
2
2
2
2
2
2
т-
68. Способ по п. 67, где палладиевый катализатор выбирают из группы, включающей PdCl(PPh), Pd(т-Bu), PdCldppf CHCl, Pd(PPh), Pd(OAc)/PPh, ClPd[(Pet)], Pd(DIPHOS), ClPd(Bipy), [PdCl (PhPCHPPh)], ClPd[P(o-тол)], Pd(dba)/P(o-тол), Pd(dba)/P(фурил), ClPd[P(фурил)], ClPd(PMePh), ClPd[P(4-F-Ph)], Pd[P(Bu)], PdCl(dppe), PdCl(dppp), PdCl[PCy], ClPd[P(CF)], ClPd[P(2-COOH-Ph)(Ph)] и ClPd[P(4-COOH-Ph)(Ph)].
3
4
69. Способ по любому из пп. 67-68, где палладиевым катализатором является Pd(PPh).
70. Способ по любому из пп. 67-69, где соотношение молярных эквивалентов палладиевого катализатора и соединения формулы (9) или его соли составляет от около 0,01:1 до около 0,1:1.
71. Способ по любому из пп. 67-70, где соотношение молярных эквивалентов палладиевого катализатора и соединения формулы (9) или его соли составляет около 0,03:1.
72. Способ по любому из пп. 67-71, где взаимодействие проводят в присутствии основания.
2
3
2
3
4
2
3
2
3
3
4
73. Способ по п. 72, где основание выбирают из группы, включающей NaCO, Ba(OH), KPO, CsCO, KCO, TlOH, KF, CsF, KOtBu, NEt, BuF и NaOH.
3
4
74. Способ по любому из пп. 72-73, где основанием является KPO.
75. Способ по любому из пп.59-74, где взаимодействие соединения формулы (9) или его соли с соединением формулы (10) или его солью с получением соединения формулы (11) или его соли проводят в присутствии 1,4-диоксана.
76. Способ по любому из пп. 59-75, где взаимодействие соединения формулы (9) или его соли с соединением формулы (10) или его солью с получением соединения формулы (11) или его соли проводят в инертной атмосфере.
2
77. Способ по любому из пп. 59-76, где взаимодействие соединения формулы (9) или его соли с соединением формулы (10) или его солью с получением соединения формулы (11) или его соли проводят в атмосфере N.
78. Способ по любому из пп. 59-77, где взаимодействие соединения формулы (9) или его соли с соединением формулы (10) или его солью с получением соединения формулы (11) или его соли проводят при температуре от около 80°C до около 100°C в течение от около 1 часа до около 5 часов.
79. Способ по любому из пп. 59-78, где взаимодействие соединения формулы (9) или его соли с соединением формулы (10) или его солью с получением соединения формулы (11) или его соли проводят при температуре от около 85°C до около 95°C в течение от около 2 часов до около 3 часов.
80. Способ по любому из пп. 59-79, также включающий осаждение соединение формулы (11) в воде до взаимодействия соединения формулы (11) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (12) или его соли.
81. Способ по любому из пп. 59-80, также включающий получение соли соединения формулы (11) до взаимодействия соединения формулы (11) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (12) или его соли.
82. Способ по любому из пп. 59-81, также включающий получения оксалата соединения формулы (11) до взаимодействия соединения формулы (11) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (12) или его соли.
83. Способ по любому из пп. 59-82, также включающий получения свободного основания соединения формулы (11) до взаимодействия соединения формулы (11) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (12) или его соли.
84. Способ по любому из пп. 59-83, также включающий осаждение соединение формулы (11) или его соли в не полярном органическом растворителе до взаимодействия соединения формулы (11) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (12) или его соли.
85. Способ по любому из пп. 59-84, также включающий осаждение соединение формулы (11) или его соли в н-гептане до взаимодействия соединения формулы (11) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (12) или его соли.
86. Способ по любому из пп. 59-85, также включающий одно или более из:
(a) осаждения соединение формулы (11) в воде;
(b) получения соли соединения формулы (11) из осажденного соединения формулы (5);
(c) получения свободного основания соединения формулы (11) из соли соединения формулы (5); и
(d) осаждения свободного основания соединения формулы (11) а не полярном органическом растворителе,
до взаимодействия соединения формулы (11) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (12) или его соли.
87. Способ по любому из пп. 59-86, также включающий одно или более из:
(a) осаждения соединение формулы (11) в воде;
(b) получения оксалата соединения формулы (11) из осажденного соединения формулы (11);
(c) получения свободного основания соединения формулы (11) из соли соединения формулы (11); и
(d) осаждения свободного основания соединения формулы (11) в н-гептане,
до взаимодействия соединения формулы (11) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (12) или его соли.
2
3
88. Способ по любому из пп. 59-87, где взаимодействие соединения формулы (11) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (12) или его соли также включает NaSO.
2
3
2
3
89. Способ по п. 88, где NaSO является измельченный NaSO.
N
90. Способ по любому из пп. 59-89, где взаимодействие соединения формулы (11) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (12) или его соли проводят в присутствии -метил-2-пирролидона.
91. Способ по любому из пп. 59-90, где взаимодействие соединения формулы (11) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (12) или его соли проводят в инертной атмосфере.
2
92. Способ по любому из пп. 59-91, где взаимодействие соединения формулы (11) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (12) или его соли проводят в атмосфере N.
93. Способ по любому из пп. 59-92, где взаимодействие соединения формулы (11) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (12) или его соли проводят при температуре от около 100°C до около 120°C в течение от около 5 часов до около 10 часов.
94. Способ по любому из пп. 59-93, где взаимодействие соединения формулы (11) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (12) или его соли проводят при температуре от около 110°C до около 115°C в течение от около 7 часов до около 9 часов.
95. Способ по любому из пп. 59-94, также включающий получение соли соединения формулы (12) до снятия защиты с соединения формулы (12) или его соли с получением соединения формулы (1) или его соли
96. Способ по любому из пп. 59-95, также включающий получения оксалата соединения формулы (12) до снятия защиты с соединения формулы (12) или его соли с получением соединения формулы (1) или его соли.
97. Способ по любому из пп. 59-96, также включающий получения свободного основания соединения формулы (12) до снятия защиты с соединения формулы (12) или его соли с получением соединения формулы (1) или его соли
98. Способ по любому из пп. 59-97, также включающий осаждение соединения формулы (12) или его соли в не полярном органическом растворителе до снятия защиты с соединения формулы (12) или его соли с получением соединения формулы (1) или его соли.
99. Способ по любому из пп. 59-98, также включающий осаждение соединения формулы (12) или его соли в н-гептане до снятия защиты с соединения формулы (12) или его соли с получением соединения формулы (1) или его соли.
100. Способ по любому из пп. 59-99, также включающий одно или более из:
(a) получения соли соединения формулы (12);
(b) получения свободного основания соединения формулы (12) из соли соединения формулы (12); и
(c) осаждения свободного основания соединения формулы (12) в не полярном органическом растворителе,
до снятия защиты с соединения формулы (12) или его соли с получением соединения формулы (1) или его соли.
101. Способ по любому из пп. 59-100, также включающий одно или более из:
(a) получения оксалата соединения формулы (12);
(b) получения свободного основания соединения формулы (12) из оксалата соединения формулы (12); и
(c) осаждения свободного основания соединения формулы (12) в н-гептане,
до снятия защиты с соединения формулы (12) с получением соединения формулы (1).
102. Способ по любому из пп. 59-101, также включающий получение соединения формулы (8) или его соли способом, включающим:
(i) взаимодействие соединения формулы (13)
или его соли с нитритом натрия с получением соединения формулы (14)
или его соли; и
(ii) защиту соединения формулы (14) или его соли тритильной группой с получением соединения формулы (8) или его соли.
103. Способ по любому из пп. 59-102, также включающий получение соединения формулы (10) способом, включающим:
(i) взаимодействие соединения формулы (15)
или его соли с соединением формулы (20)
или его солью,
3
где X является уходящей группой,
с получением соединения формулы (10) или его соли.
104. Способ по п. 103, где соединением формулы (20) является хлорид изовалерила.
105. Способ по пп. 103 или 104, где соотношение молярных эквивалентов соединения формулы (10) или его соли и соединения формулы (20) или его соли составляет, по крайней мере, 1:1,3.
106. Способ по пп. 103 или 104, где соотношение молярных эквивалентов соединения формулы (10) или его соли и соединения формулы (20) или его соли составляет 1:1,3.
107. Способ по любому из пп. 59-106, где соединение формулы (6) или его соль получают способом, включающим:
(i) взаимодействие соединения формулы (16)
2
или его соли с Br с получением соединения формулы (17)
или его соли;
(ii) взаимодействие соединения формулы (17) или его соли с соединением формулы (18)
или его солью с получением соединения формулы (19)
или его соли; и
(iii) селективное восстановление нитрогруппы соединения формулы (19) или его соли с получением соединения формулы (6) или его соли.
108. Способ по п. 107, где взаимодействие соединения формулы (17) или его соли с соединением формулы (18) или его солью с получением соединения формулы (19) или его соли также включает палладиевый катализатор.
2
109. Способ по пп. 107 или 108, где взаимодействие соединения формулы (17) или его соли с соединением формулы (18) или его солью с получением соединения формулы (19) или его соли проводят в атмосфере N.
2
110. Способ по п. 107, где взаимодействие соединения формулы (17) или его соли с соединением формулы (18) или его солью с получением соединения формулы (19) или его соли также включает палладиевый катализатор, и его проводят в атмосфере N.
111. Способ по любому из пп. 59-110, где снятие защиты с соединения формулы (12) или его соли с получением соединения формулы (1) или его соли проводят в присутствии ТФК.
112. Способ по любому из пп. 6-58, где снятие защиты с соединения формулы (7) или его соли с получением соединения формулы (1) или его соли проводят в присутствии ТФК.
113. Способ получения соединения формулы (1)
или его соли, где способ включает:
взаимодействие соединения формулы (5)
1
или его соли, где R является азотной защитной группой, с соединением формулы (6)
или его солью, с получением соединения формулы (7)
или его соли.
114. Способ по п. 113, где способ также включает снятие защиты с соединения формулы (7) или его соли с получением соединения формулы (1)
или его соли.
115. Способ получения соединения формулы (1)
или его соли, где способ включает:
взаимодействие соединения формулы (2)
или его соли,
1
1
где X выбирают из группы, включающей -Cl, -Br, -I и -OTf и R является азотной защитной группой, с бороновым реагентом с получением соединения формулы (3)
или его соли,
где:
A выбирают из группы, включающей бороновую кислоту, сложный эфир бороновой кислоты, боронат, боринат, боранат, боранамид, N-координированный боронат и трифторборат.
116. Способ по п. 115, где азотную защитную группу выбирают из группы, включающей ацетил, бензил, кумил, бензгидрил, тритил, бензилоксикарбонил (Cbz), 9-флуоренилметилоксикарбонил (Fmoc), бензилоксиметил (BOM), пивалоилоксиметил (POM), трихлорэтоксикарбонил (Troc), 1-адамантилоксикарбонил (Adoc), аллил, аллилоксикарбонил, триметилсилил, трет-бутилдиметилсилил, триэтилсилил (TES), триизопропилсилил, триметилсилилэтоксиметил (SEM), т-бутоксикарбонил (BOC), т-бутил, 1-метил-1,1-диметилбензил, (фенил)метилбензол, пиридинил и пивалоил.
117. Способ по п. 115 или 116, где азотной защитной группой является тритил.
118. Способ по любому из пп. 115-117, где A выбирают из группы, включающей:
и .
119. Способ по любому из пп. 115-118, где A является:
.
1
120. Способ по любому из пп. 115-119, где X является -Br.
1
121. Способ по любому из пп. 115-120, где X является -I.
122. Способ по любому из пп. 115-121, где взаимодействие соединения формулы (2) или его соли с бороновым реагентом с получением соединения формулы (3) или его соли проводят в присутствии палладиевого катализатора.
2
2
2
2
123. Способ по п. 122, где палладиевый катализатор выбирают из группы, включающей ацетат палладия(II), Pd(dppf)Cl, Pd(dba), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), (MeCN)PdCl и трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0).
2
124. Способ по п. 122, где палладиевым катализатором является Pd(dppf)Cl.
125. Способ по любому из пп. 122-124, где соотношение молярных эквивалентов палладиевого катализатора и соединения формулы (2) или его соли составляет от около 0,01:1 до около 0,1:1.
126. Способ по любому из пп. 122-125, где соотношение молярных эквивалентов палладиевого катализатора и соединения формулы (2) или его соли составляет около 0,03:1.
127. Способ по любому из пп. 115-126, также включающий выделение соединения формулы (3) или его соли.
128. Способ по любому из пп. 115-127, также включающий взаимодействие соединения формулы (3) или его соли с соединением формулы (4)
или его солью,
2
где X является второй уходящей группой;
с получением соединения формулы (5)
или его соли.
2
129. Способ по п. 128, где X выбирают из группы, включающей -Cl, -Br, -I и -OTf.
2
130. Способ по п. 129, где X является -Br.
131. Способ по любому из пп. 115-130, где взаимодействие соединения формулы (3) или его соли с соединением формулы (4) или его солью с получением соединения формулы (5) или его соли проводят в присутствии палладиевого катализатора.
2
3
2
3
2
2
2
3
4
3
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
3
2
2
3
3
2
3
2
3
2
2
2
2
2
3
2
2
6
6
3
2
2
2
2
3
2
2
2
2
3
2
2
2
2
т-
132. Способ по п. 131, где палладиевый катализатор выбирают из группы, включающей PdCl(PPh), Pd(т-Bu), PdCldppf CHCl, Pd(PPh), Pd(OAc)/PPh, ClPd[(Pet)], Pd(DIPHOS), ClPd(Bipy), [PdCl (PhPCHPPh)], ClPd[P(o-толил)], Pd(dba)/P(o-толил), Pd(dba)/P(фурил), ClPd[P(фурил)], ClPd(PMePh), ClPd[P(4-F-Ph)], ClPd[P(CF)], ClPd[P(2-COOH-Ph)(Ph)], Pd[P(Bu)], PdCl(dppe), PdCl(dppp), PdCl[PCy] и ClPd[P(4-COOH-Ph)(Ph)].
3
4
133. Способ по п. 131, где палладиевым катализатором является Pd(PPh).
134. Способ по любому из пп. 131-133, где соотношение молярных эквивалентов палладиевого катализатора и соединения формулы (3) или его соли составляет от около 0,01:1 до около 0,1:1.
135. Способ по любому из пп. 131-134, где соотношение молярных эквивалентов палладиевого катализатора и соединения формулы (3) или его соли составляет около 0,03:1.
136. Способ по любому из пп. 131-135, где взаимодействие соединения формулы (3) или его соли с соединением формулы (4) или его солью проводят в присутствии основания.
2
3
2
3
4
2
3
2
3
3
4
137. Способ по п. 136, где основание выбирают из группы, включающей NaCO, Ba(OH), KPO, CsCO, KCO, TlOH, KF, CsF, KOtBu, NEt, BuF и NaOH.
3
4
138. Способ по п.136, где основанием является KPO.
139. Способ по любому из пп. 136-138, где соотношение основания и соединения формулы (4) или его соли составляет около 3:1.
140. Способ получения соединения формулы (7)
1
или его соли, где R является азотной защитной группой,
включающий взаимодействие соединения формулы (5)
или его соли с соединением формулы (6)
или его солью с получением соединения формулы (7) или его соли.
141. Способ получения соединения формулы (3)
или его соли,
где:
1
R является азотной защитной группой, и
A выбирают из группы, включающей бороновую кислоту, сложный эфир бороновой кислоты, боронат, боринат, боранат, боранамид, N-координированный боронат и трифторборат;
включающий взаимодействие соединения формулы (2)
или его соли,
1
где X выбирают из группы, включающей -Cl, -Br, -I и -OTf,
с бороновым реагентом с получением соединения формулы (3) или его соли.
142. Способ по п. 141, где азотную защитную группу выбирают из группы, включающей ацетил, бензил, кумил, бензгидрил, тритил, бензилоксикарбонил (Cbz), 9-флуоренилметилоксикарбонил (Fmoc), бензилоксиметил (BOM), пивалоилоксиметил (POM), трихлорэтоксикарбонил (Troc), 1-адамантилоксикарбонил (Adoc), аллил, аллилоксикарбонил, триметилсилил, трет-бутилдиметилсилил, триэтилсилил (TES), триизопропилсилил, триметилсилилэтоксиметил (SEM), т-бутоксикарбонил (BOC), т-бутил, 1-метил-1,1-диметилбензил, (фенил)метилбензол, пиридинил и пивалоил.
143. Способ по п. 141 или 142, где азотной защитной группой является тритил.
144. Способ по любому из пп. 141-143, где A выбирают из группы, включающей:
и .
145. Способ по любому из пп. 141-144, где A является:
.
1
146. Способ по любому из пп. 141-145, где X является -Br.
1
147. Способ по любому из пп. 141-145, где X является -I.
148. Способ по любому из пп. 141-147, где взаимодействие соединения формулы (2) или его соли с бороновым реагентом с получением соединения формулы (3) или его соли проводят в присутствии палладиевого катализатора.
2
2
2
2
149. Способ по п. 148, где палладиевый катализатор выбирают из группы, включающей ацетат палладия(II), Pd(dppf)Cl, Pd(dba), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), (MeCN)PdCl и трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0).
2
150. Способ по п. 149, где палладиевым катализатором является Pd(dppf)Cl.
151. Способ по любому из пп. 148-150, где соотношение молярных эквивалентов палладиевого катализатора и соединения формулы (2) или его соли составляет от около 0,01:1 до около 0,1:1.
152. Способ по любому из пп. 148-150, где соотношение молярных эквивалентов палладиевого катализатора и соединения формулы (2) или его соли составляет около 0,03:1.
153. Способ по любому из пп. 141-152, также включающий выделение соединения формулы (3) или его соли.
154. Способ получения соединения формулы (1)
или его соли, где способ включает снятие защиты с соединения формулы (12)
или его соли с получением соединения формулы (1) или его соли.
155. Способ получения фармацевтической композиции, включающий смешивание (i) соединения формулы (1)
или его соли, полученного способом по любому из пп. 1-154 и (ii) фармацевтически приемлемого носителя (наполнителя) с получением композиции.
156. Способ по п. 111 или 112, где ТФК является чистая ТФК.
157. Способ по любому из пп. 111-112 или 156, где отношение массовых эквивалентов ТФК и соединения формулы (12) или его соли составляет от около 2:1 до около 16:1.
158. Способ по любому из пп. 111-112 или 156, где отношение массовых эквивалентов ТФК и соединения формулы (12) или его соли составляет от около 7:1 до около 9:1.
159. Способ по любому из пп. 111-112 или 156, где отношение массовых эквивалентов ТФК и соединения формулы (12) или его соли составляет около 8:1.
160. Способ по любому из пп. 111-112 или 156-159, где снятие защиты с соединения формулы (12) или его соли проводят при температуре от около 15°C до около 25°C.
161. Способ по любому из пп. 111-112 или 156-159, где снятие защиты с соединения формулы (12) или его соли проводят при температуре около 20°C.
162. Способ по любому из пп. 111-112 или 156-161, где снятие защиты с соединения формулы (12) или его соли проводят в течение от около 2 часов до около 7 часов.
163. Способ по п. 162, где снятие защиты с соединения формулы (12) или его соли проводят в течение от около 3 часов до около 7 часов.
164. Способ по п. 162, где снятие защиты с соединения формулы (12) или его соли проводят в течение от около 2 часов до около 4 часов.
165. Способ по п. 162, где снятие защиты с соединения формулы (12) или его соли проводят в течение около 5 часов.
166. Способ по п. 162, где снятие защиты с соединения формулы (12) или его соли проводят в течение около 3 часов.
167. Способ по любому из пп. 111-112 или 156-166, где снятие защиты с соединения формулы (12) или его соли включает:
получение первой смеси; и
добавление воды к первой смеси при температуре от около 0°C до около 10°C с получением второй смеси.
168. Способ по п. 167, включающий добавление воды при температуре около 5°C с получением второй смеси.
169. Способ по п. 167 или 168, включающий ресуспендирование второй смеси в течение от около 0,5 часов до около 1 часа.
170. Способ по п. 167 или 168, включающий ресуспендирование второй смеси в течение около 0,75 часов.
171. Способ по любому из пп. 167-170, включающий ресуспендирование второй смеси при температуре от около 0°C до около 10°C.
172. Способ по п. 171, включающий ресуспендирование второй смеси при температуре около 5°C.
173. Способ по любому из пп. 167-172, также включающий фильтрацию второй смеси с получением фильтрата.
174. Способ по пп. 173, включающий добавление воды к фильтрату при температуре от около 0°C до около 10°C с получением третьей смеси.
175. Способ по п. 174, включающий добавление воды к фильтрату при температуре около 5°C с получением третьей смеси.
176. Способ по п. 174 или 175, включающий ресуспендирование третьей смеси при температуре от около 5°C до около 15°C.
177. Способ по п. 176, включающий ресуспендирование третьей смеси при температуре около 10°C.
178. Способ по любому из пп. 174-177, включающий ресуспендирование третьей смеси в течение от около 1 часа до около 2 часов.
179. Способ по п. 178, включающий ресуспендирование третьей смеси в течение около 1,5 часов.
180. Способ по любому из пп. 174-179, также включающий фильтрацию третьей смеси с получением первого остаточного твердого вещества.
181. Способ по п. 180, также включающий добавление этанола к первому остаточному твердому веществу с получением четвертой смеси.
182. Способ по п. 181, включающий ресуспендирование четвертой смеси при температуре от около 25°C до около 35°C.
183. Способ по п. 182, включающий ресуспендирование четвертой смеси при температуре около 30°C.
184. Способ по любому из пп. 181-183, включающий ресуспендирование четвертой смеси в течение от около 2 часов до около 4 часов.
185. Способ по п. 184, включающий ресуспендирование четвертой смеси в течение от около 3 часов.
186. Способ по любому из пп. 181-185, также включающий фильтрацию четвертой смеси с получением второго остаточного твердого вещества.
187. Способ по п. 186, также включающий добавление воды ко второму остаточному твердому веществу с получением пятой смеси.
188. Способ по п.187, включающий ресуспендирование пятой смеси при температуре от около 20°C до около 30°C.
189. Способ по п. 188, включающий ресуспендирование пятой смеси при температуре около 25°C.
190. Способ по любому из пп. 187-189, включающий ресуспендирование пятой смеси в течение от около 0,5 часов до около 1,5 часов.
191. Способ по п. 190, включающий ресуспендирование пятой смеси в течение около 1 часа.
192. Способ по любому из пп. 187-191, также включающий добавление основания к пятой смеси с получением шестой смеси.
193. Способ по п. 192, где основание выбирают из группы, включающей: карбонат лития, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия, сульфат натрия, сульфат калия, сульфат цезия, фосфат лития, фосфат натрия, фосфат калия и фосфат цезия.
194. Способ по п. 192 или 193, где основанием является карбонат натрия.
195. Способ по любому из пп. 192-194, включающий ресуспендирование шестой смеси при температуре от около 20°C до около 30°C.
196. Способ по п. 195, включающий ресуспендирование шестой смеси при температуре около 25°C.
197. Способ по любому из пп. 192-196, включающий ресуспендирование шестой смеси в течение от около 5 часов до около 7 часов.
198. Способ по п. 197, включающий ресуспендирование шестой смеси в течение около 6 часов.
199. Способ по любому из пп. 192-198, также включающий фильтрацию шестой смеси с получением третьего остаточного твердого вещества.
200. Способ по п. 199, также включающий добавление воды к третьему остаточному твердому веществу с получением седьмой смеси.
201. Способ по п. 200, включающий ресуспендирование седьмой смеси при температуре от около 20°C до около 30°C.
202. Способ по п. 201, включающий ресуспендирование седьмой смеси при температуре около 25°C.
203. Способ по любому из пп. 200-202, включающий ресуспендирование седьмой смеси в течение от около 5 часов до около 8 часов.
204. Способ по п. 203, включающий ресуспендирование седьмой смеси в течение около 6,5 часов.
205. Способ по любому из пп. 200-204, также включающий фильтрацию седьмой смеси с получением четвертого остаточного твердого вещества.
206. Способ по п. 205, также включающий:
(a) добавление воды к четвертому остаточному твердому веществу с получением восьмой смеси;
(b) ресуспендирование восьмой смеси; и
(c) фильтрацию восьмой смеси с получением пятого остаточного твердого вещества.
207. Способ по п. 206, где стадии (a)-(c) проводят дополнительные один или более раз.
208. Способ по п. 207, также включающий добавление изопропанола к пятому остаточному твердому веществу с получением девятой смеси.
209. Способ по п. 208, включающий ресуспендирование девятой смеси при температуре от около 20°C до около 30°C.
210. Способ по п. 209, включающий ресуспендирование девятой смеси при температуре около 25°C.
211. Способ по любому из пп. 208-210, включающий ресуспендирование девятой смеси в течение от около 1 часа до около 3 часов.
212. Способ по п. 211, включающий ресуспендирование девятой смеси в течение около 2 часов.
213. Способ по любому из пп. 208-212, также включающий фильтрацию девятой смеси с получением шестого остаточного твердого вещества.
214. Способ получения полиморфной формы соединения формулы (1)
где способ включает:
(a) получение соединение формулы (1) способом по любому из пп. 1, 2, 54, 108, 113, 115, 154 или 155; и
(b) превращение соединения формулы (1) в полиморфную форму.
215. Способ по п. 214, где стадия (b) включает ресуспендирование соединения формулы (1) или композиции, содержащей соединение формулы (1), в растворителе или смеси растворителей с получением полиморфной формы.
216. Способ по п. 215, где ресуспендирование проводят при комнатной температуре.
217. Способ по п. 215, где ресуспендирование проводят при температуре около 50°C.
218. Способ по п. 215, где ресуспендирование проводят при температуре от около 30°C до около 35°C.
219. Способ по п. 215, где ресуспендирование проводят в течение от около 10 часов до около 80 часов.
220. Способ по п. 215, где ресуспендирование проводят в течение от около 58 часов до около 80 часов.
221. Способ по любому из пп. 215-220, также включающий стадию фильтрации с получением полиморфной формы в виде остаточного твердого вещества.
222. Способ по любому из пп. 215-221, где растворитель или смесь растворителей выбирают из метанола, воды или их смеси.
223. Способ по п. 215, где полиморфной формой соединения формулы (1) является не стехиометрический гидрат полиморфной формы 1, содержащий от 1% и до около 20% массовых воды.
224. Способ получения полиморфной формы соединения формулы (1)
где способ включает превращение соединения формулы (1) в полиморфную форму.
225. Способ по п. 224, включающий ресуспендирование соединения формулы (1) или композиции, содержащей соединение формулы (1), в растворителе или смеси растворителей с получением полиморфной формы.
226. Способ по п. 225, где ресуспендирование проводят при комнатной температуре.
227. Способ по п. 225, где ресуспендирование проводят при температуре около 50°C.
228. Способ по п. 225, где ресуспендирование проводят при температуре от около 30°C до около 35°C.
229. Способ по п. 225, где ресуспендирование проводят в течение от около 10 часов до около 80 часов.
230. Способ по п. 225, где ресуспендирование проводят в течение от около 58 часов до около 80 часов.
231. Способ по любому из пп. 225-230, также включающий стадию фильтрации с получением полиморфной формы в виде остаточного твердого вещества.
232. Способ по любому из пп. 225-231, где растворитель или смесь растворителей выбирают из метанола, воды или их смеси.
233. Способ по пп. 225-232, где полиморфной формой соединения формулы (1) является не стехиометрический гидрат полиморфной формы 1, содержащий от 1% и до около 20% массовых воды.