ИМПЛАНТАТ, СОДЕРЖАЩИЙ КОМПОЗИТНУЮ ПУДРУ С МИКРОСТРУКТУРИРОВАННЫМИ ЧАСТИЦАМИ СОЛИ КАЛЬЦИЯ
IMPLANT CONTAINING COMPOSITE POWDER WITH MICRO-STRUCTURED CALCIUM SALT PARTICLES

Настоящее изобретение относится к имплантату, содержащему композитную пудру с солью кальция, полученному путем выборочного лазерного спекания, в частности к имплантатам для использования в области нейрохирургии, челюстно-лицевой хирургии, в хирургии уха, горла, носа, а также в хирургии кистей, стоп, органов грудной клетки, ребер и плечевых суставов.
Настоящее изобретение не относится ни к приготовлению исходного материала для имплантата, ни к использованию в иных целях, чем производство имплантата, в частности имплантата, изготовленного для использования в области нейрохирургии, челюстно-лицевой хирургии, в хирургии уха, горла, носа, а также в хирургии кистей, стоп, органов грудной клетки, ребер и плечевых суставов.
Карбонат кальция СаСО3 представляет собой углекислую соль кальция, которую в настоящее время используют в различных областях повседневной жизни. В частности ее используют как добавку или модификатор в бумаге, красителях, пластмассах, чернилах, клеях и лекарственных препаратах. В пластмассах карбонат кальция предпочтительно служит в качестве наполнителя для замены сравнительно дорогого полимера.
Кроме того, композитные материалы уже известны и означают материал, состоящий из двух или большего количества связанных материалов и имеющий свойства материала иные, чем его отдельные компоненты. В отношении свойств композитных материалов важны свойства материала и геометрия компонентов. В особенности часто имеют влияние размеры. Связь обычно образуется склеиванием, геометрическим замыканием или их комбинацией.
Кроме того, уже широко известны микроструктурированные композитные частицы, содержащие соли кальция, в частности, карбонат кальция.
Например, патент WO 2012/126600 А2 раскрывает микроструктурированные композитные частицы, полученные в результате процесса, в котором большие частицы связывают с малыми частицами, причем
- большие частицы имеют средний диаметр в диапазоне от 0,1 мк до 10 мм,
- средний диаметр малых частиц составляет не больше 1/10 среднего диаметра больших частиц,
- большие частицы содержат по меньшей мере один полимер,
- малые частицы содержат карбонат кальция,
- малые частицы размещены на поверхности больших частиц и/или неравномерно распределены в пределах больших частиц,
при этом малые частицы содержат осажденные частицы карбоната кальция, имеющие средний размер в диапазоне от 0,01 мкм до 1,0 мм.
Кроме того, патент WO 2012/126600 А2 описывает микроструктурированные композитные частицы, полученные в результате процесса, в котором большие частицы связывают с малыми частицами, причем
- большие частицы имеют средний диаметр в диапазоне от 0,1 мкм до 10 мм,
- средний диаметр малых частиц составляет не больше 1/10 среднего диаметра больших частиц,
- большие частицы содержат по меньшей мере один полимер,
- малые частицы содержат по меньшей мере одну соль кальция,
- малые частицы размещены на поверхности больших частиц и/или неравномерно распределены в пределах больших частиц,
при этом большие частицы содержат по меньшей мере один рассасывающийся полиэфир, имеющий показатель средней молекулярной массы в диапазоне от 500 г/моль до 1000000 г/моль.
Композитные частицы, представленные в патенте WO 2012/126600 А2, предназначены в основном для использования в качестве подходящей добавки, в частности в качестве добавки полимера как примеси или исходного материала для производства компонентов для использования в медицинском оборудовании, и/или в микротехнологии, и/или для производства пористых объектов. Среди прочего в документе упомянут способ выборочного лазерного спекания (ВЛП).
Однако для выборочного лазерного спекания желательны наиболее подходящие материалы. Одной из проблем композитных частиц в патенте WO 2012/126600 А2 в частности является их плохая сыпучесть, которая может быть только частично улучшена даже при использовании средств улучшения сыпучести. Прежде всего, в производстве имплантатов добавление средств улучшения сыпучести нецелесообразно, поскольку указанные средства обычно отрицательно воздействуют на свойства конечного имплантата, в частности на биологическую совместимость и способность к биологическому разложению. Кроме того, плохая сыпучесть затрудняет передвижение к установке лазерного спекания.
При производстве компонентов лазерным спеканием с использованием материалов патента WO 2012/126600 А2 возникнут следующие дополнительные проблемы. Хотя измельченные композитные частицы могут быть спеченными, качество поверхности и защитное покрытие поверхности, а также плотность конечных компонентов неудовлетворительны. В особенности желательны улучшенные характеристики усадки и улучшенная стабильность размеров конечных компонентов, а также лучшая теплопроводность вне области лазерной обработки. Кроме того, желателен более эффективный процесс производства компонентов. В частности, было бы желательно усовершенствование имплантатов, в частности в области нейрохирургии, челюстно-лицевой хирургии, в хирургии уха, горла, носа, а также в хирургии кистей, стоп, органов грудной клетки, ребер и плечевых суставов.
Таким образом, задача настоящего изобретения состоит в предложении лучшего имплантата, чем ранее. В частности, применяемый материал, имеющий улучшенную лазерную спекаемость и в частности улучшенную сыпучесть, во время лазерного спекания обеспечивает возможность создания улучшенного качества и чистоты обработки поверхности компонентов, а также улучшенную плотность компонента, и показывает в частности улучшенные характеристики усадки и улучшенную стабильность размеров полученных компонентов, а также лучшую теплопроводность вне области лазерной обработки, необходимые для имплантата. Кроме того, необходим более эффективный процесс производства таких имплантатов.
Данная задача, как и дополнительные задачи, которые не конкретизированы, но могут быть сформулированы непосредственно исходя из контекста, решена благодаря созданию имплантата, выполненного из композитной пудры, содержащей все отличительные черты п. 1 формулы настоящего изобретения. Подпункты, относящиеся к п. 1, описывают особенно подходящие варианты. Пункт на применение относится в частности к целесообразному применению композитной пудры согласно настоящему изобретению для производства имплантата, в частности для области нейрохирургии, челюстно-лицевой хирургии, в хирургии уха, горла, носа, а также в хирургии кистей, стоп, органов грудной клетки, ребер и плечевых суставов. Кроме того, защищен особенно перспективный имплантат, который получен выборочным лазерным спеканием композиции, содержащей указанную композитную пудру и который в частности разработан как имплантат для применения в области нейрохирургии, челюстно-лицевой хирургии, в хирургии уха, горла, носа, а также в хирургии кистей, стоп, органов грудной клетки, ребер и плечевых суставов.
Получение композитной пудры, содержащей микроструктурированные частицы, полученные в процессе, в котором большие частицы связывают с малыми частицами, причем
- большие частицы имеют средний диаметр частицы в диапазоне от 10 мкм до 10 мм,
- большие частицы содержат по меньшей мере один полимер,
- малые частицы размещены на поверхности больших частиц и/или неравномерно распределены в пределах больших частиц,
- малые частицы содержат по меньшей мере одну соль кальция,
- малые частицы имеют средний размер частицы в диапазоне от 0,01 мкм до 1,0 мм, причем
50
частицы композитной пудры имеют средний размер частицы d в диапазоне от 10 мкм до величины менее 200 мкм, а тонкая фракция композитной пудры составляет меньше 50% объема.
При этом то, что композитная пудра, содержащая соль кальция и микроструктурированные частицы, имеет улучшенные свойства, которые великолепно подходят в особенности для использования в способах лазерного спекания, нельзя было предсказать заранее. Композитная пудра согласно настоящему изобретению имеет улучшенную сыпучесть, во время лазерного спекания обеспечивает возможность производства компонентов, имеющих улучшенное качество поверхности и защитного покрытия, а также создает улучшенную плотность компонента. В то же время полученные компоненты показывают улучшенные свойства усадки и улучшенную стабильность размеров. Кроме того, может быть отмечена улучшенная теплопроводность вне области лазерной обработки.
Кроме того, указанная композитная пудра обеспечивает возможность более эффективного производства имплантатов, в частности способом лазерного спекания. Текучесть расплава, полученного с использованием композитной пудры согласно настоящему изобретению, существенно увеличена (усилена). Композитная пудра согласно настоящему изобретению может быть лучше обработана в частности согласно способу ВЛП по сравнению с обычными материалами и обеспечивает существенно лучшую структуру слоя по способу ВЛП. Компоненты, полученные способом ВЛП с использованием композитной пудры согласно настоящему изобретению, отличаются чрезвычайно высоким качеством и по сравнению с компонентами, производимыми способом ВЛП с использованием обычных материалов, показывают определенно меньшее количество дефектов, увеличенную композитную плотность, предпочтительно выше 95%, в частности выше 97%, а также меньшую пористость. В то же время, содержание продуктов разложения в полученных компонентах существенно ниже, а клеточная совместимость компонентов чрезвычайно высока.
Остальные свойства имплантатов, полученных таким способом, так же превосходны. Имплантаты показывают очень хорошие механические свойства, а также превосходную стабильность показателя pH. В то же время существенно увеличена биологическая совместимость продукции. При использовании чистых полимеров не получают аналогичной продукции, в частности потому, что неизвестны соответствующие полимерные пудры, которые могут быть обработаны согласно способу ВЛП.
Другое преимущество настоящего изобретения состоит в том, что свойства указанной композитной пудры, в частности свойства сыпучести, можно эффективно контролировать и корректировать вводимым количеством и свойствами больших частиц и малых частиц, в частности свойствами соли кальция, прежде всего размером частиц соли кальция, а также количеством частиц соли кальция. Кроме того, путем сортировки по величине композитной пудры в особенности содержание соли кальция, прежде всего содержание карбоната кальция в композитной пудре, а также свойства сыпучести композитной пудры могут быть изменены и специально приспособлены под соответствующую область применения.
В частности согласно настоящему изобретению в комбинации с полилактидом в качестве полимера возникают следующие преимущества.
С использованием указанной композитной пудры могут быть произведены имплантаты, способные к биологическому разложению и имеющие контролируемую кинетику абсорбции и регулируемые механические свойства. Полилактиды, которые по преимуществу содержатся в композитной пудре, представляют собой способные к биологическому разложению полимеры на основе молочной кислоты. В организме полилактиды разлагает гидролиз. Соли кальция, в частности, фосфат кальция и карбонат кальция, представляют собой минеральные материалы на основе кальция и разлагаются в теле путем естественного процесса регенерации кости. Карбонат кальция имеет в особенности полезное свойство буферизации кислотной среды, которая может быть ядовита для костных клеток при разложении полилактидов. По сравнению с фосфатом кальция (pH 4) карбонат кальция буферизует уже при значении приблизительно 7 pH, т.е. вплотную к физиологическому значению 7,4. Время до полного разложения может быть подобрано посредством длины молекулярных цепочек и химической композиции полимера, в частности полилактида. Аналогично это возможно для механических свойств полимера.
Указанная композитная пудра может быть обработана для формирования структуры имплантата с помощью генеративного производственного способа Выборочного Лазерного Плавления (ВЛП). В настоящем документе возможна специфическая адаптация материала и способа производства друг к другу и к медицинским требованиям. Использование генеративной продукции и сопутствующая свобода геометрии предлагает вариант создания имплантата с внутренней и открытой структурой пор, соответствующей запросам хирурга, что гарантирует непрерывное питание имплантата. Кроме того, генеративно индивидуально приспособленные имплантаты, необходимые для восполнения большой области дефектов кости в черепно-лицевой области могут быть произведены быстро и экономично. Преимущество указанной композиции для обработки посредством ВЛП в частности состоит в том, что полимер может быть расплавлен лазерным излучением при относительно низких температурах, предпочтительно меньше 300°С, а ингибирующие частицы карбоната кальция остаются термически стабильными при указанных температурах. Таким образом, посредством индивидуально настроенного синтеза указанной композитной пудры частицы соли кальция, в частности частицы карбоната кальция, могут быть однородно встроены в пределах всего объема имплантата в полилактидную матрицу без термического повреждения лазерным излучением. Прочность имплантата обусловлена с одной стороны полилактидной матрицей, а с другой стороны морфологией частиц соли кальция, в частности частиц карбоната кальция, а также преимущественно соотношением смеси используемых компонентов. Кроме того имплантаты являются биоактивными, поскольку они активно стимулируют окружающую костную ткань к остеогенезу и замене каркасной конструкции (имплантата) посредством выбора материала и его последующего покрытия стимулирующим рост протеином, рекомбинантным человеческим костным морфогенетическим белком (rhBMP-2).
Существенные преимущества имплантатов, изготовленных из указанной композитной пудры и генеративно произведенных посредством способа ВЛП, в частности состоят в следующем:
- Использование биоразлагаемых остеокондуктивных материалов активно стимулирует кость к прорастанию через имплантат и, даже в дефектах большой площади, осуществляет полное разложение, в то время как в дефекте, подлежащем заживлению, кость формируется полностью заново. Благодаря открытой пористой структуре с сообщающимися порами покрытие со стимулирующим рост протеином может быть активным в полном "объеме" имплантата.
- Прорастание костной ткани: Внедрение соответствующей пористой структуры способствует прорастанию новой костной ткани в имплантат. Генеративный процесс производства помогает внедрить заданную пористую структуру в компоненты воспроизводимым способом.
- Предложенное решение дополнительно предлагает преимущество для предотвращения медицинских осложнений по меньшей мере в случае долговременных имплантатов, для улучшения самочувствия пациента путем устранения постоянного ощущения инородного тела и, прежде всего детей и молодых людей, для выполнения по меньшей мере "адаптивного имплантата".
- Оптимальная буферизация: При использовании солей кальция, в частности карбоната кальция, кислотное разложение полилактидного материала буферизовано уже при значении приблизительно 7 pH, так что может быть предотвращено формирование кислотной среды в окружении имплантата и соответственно воспалительное или цитотоксическое действие. Кроме того, по меньшей мере ослаблены процессы разложения полимера, в частности полимера молочной кислоты.
- Высокая прочность: Процесс ВЛП производит полностью расплавленное соединение, обладающее таким образом высокой плотностю компонента и прочностью, что обеспечивает возможность заживления дефектов даже большой площади индивидуально приспособленными имплантатами, изготовленными из биоразлагаемого материала с открыто-пористой структурой.
Соответственно, предмет настоящего изобретения представляет собой композитную пудру, содержащую микроструктурированные частицы (композитной пудры) в имплантате, при этом композитная пудра получена в результате процесса, в котором большие частицы связывают с малыми частицами.
В настоящем изобретении микроструктура относится к микроскопическим свойствам материала. Они включают в себя, в том числе, различимую тонкую структуру и указанную структуру. В жидкостях, как и в газах, данные структуры отсутствуют. В настоящем документе отдельные атомы или молекулы находятся в неупорядоченном состоянии. Аморфные твердые тела по большей части имеют ближний порядок структуры в области соседних атомов, но не имеют дальний порядок структуры. С другой стороны, кристаллические твердые тела имеют упорядоченную структуру кристаллической решетки не только в ближней области, но и в дальней области.
В пределах объема настоящего изобретения большие частицы содержат по меньшей мере один полимер, который в основном не подлежит никаким дополнительным ограничениям. Однако предпочтительно он представляет собой термопластический полимер, преимущественно биополимер, каучук, в особенности натуральный каучук, или синтетический каучук, и/или полиуретан.
Термин "термопластический полимер" в данном контексте относится к пластмассе, которая может быть (термопластически) деформирована в пределах специфического диапазона температур, предпочтительно в диапазоне от 25°С до 350°С. Данное действие обратимо, т.е. оно может быть повторено в любое время путем охлаждения и подогрева до состояния расплава, за исключением так называемого термического распада материалов в результате перегревания. Данное свойство отличает термопластические полимеры от термоотверждающихся пластмасс и эластомеров.
Термин "биополимер" означает материал, состоящий из биогенных исходных материалов (возобновляемых исходных материалов) и/или является биоразлагаемым (биогенный и/или биоразлагаемый полимер). Таким образом, данный термин охватывает основанные на биологических принципах биополимеры, которые представляют собой биоразлагаемые или не биоразлагаемые, а также основанные на нефти полимеры, которые являются биоразлагаемыми. В этом отличие от обычных материалов на нефтяной основе и, соответственно небиоразлагаемых пластмасс, таких как полиэтилен (ПЭ), полипропилен (ПП) и поливинилхлорид (ПВХ).
Термин "каучук" означает высокомолекулярный несшитый полимерный материал, имеющий резино-эластичные свойства при комнатной температуре (25°С). При более высоких температурах или под влиянием сил деформации каучук показывает увеличивающуюся вязкую текучесть и таким образом может быть преобразован при подходящих условиях.
Резино-эластичные свойства отличаются относительно низким модулем упругости при довольно малой температурной зависимости. Это вызвано изменением энтропии. При растягивании резино-эластичный материал вынужден принять более упорядоченную конфигурацию, что приводит к уменьшению энтропии. Таким образом, после ликвидации усилия полимеры возвращаются в их первоначальное положение, и энтропия опять возрастает.
Термин "Полиуретан" (ПУ, по стандарту DIN: ПУР) означает пластмассу или синтетический каучук, образованный реакцией полиаддиционной полимеризации двухатомных спиртов или многоатомных спиртов с поли-изоцианатами. Для полиуретана характерна группа уретана.
В пределах объема настоящего изобретения предпочтительно в частности использование термопластических полимеров. В частности, подходящие полимеры представляют собой следующие полимеры: сополимер акрилонитрила-этилена-пропилена-(диен)-стирола, сополимер акрило-нитрила-метакрилата, сополимер акрилонитрила-метилметакрилата, акрилонитрил-хлорированный сополимер
полиэтилена-стирола, сополимер акрилонитрила-бутадиена-стирола, сополимер акрилонитрила-этилена-пропилена-стирола, ароматические полиэфиры, сополимер эфира акрилонитрила-стирола, сополимер бутадиена-стирола, ацетат целлюлозы, ацетобутират целлюлозы, ацетопропионат целлюлозы, гидроокись целлюлозы, карбоксиметил целлюлозы, нитрат целлюлозы, пропионат целлюлозы, триацетат целлюлозы, поливинилхлорид, сополимер этилен-акриловой кислоты, сополимер этилена бутилакрилата, сополимер этилена -хлортрифторэтилена, сополимер этилена этилакрилата, сополимер этилена-метакрилата, сополимер этилен-метакриловой кислоты, сополимер этилена-тетрафторэтилена, сополимер этилен-винилового спирта, сополимер этилена-бутена, этиловая целлюлоза, полистрол, полифторэтиленпропилен, сополимер метилметакрилата-акриланитрила-бутадиена-стирола, сополимер метилметакрилата-бутадиена-стирола, метиловая целлюлоза, полиамид 11, полиамид 12, полиамид 46, полиамид 6, полиамид 6-3-Т, полиамид 6-терефталевой кислоты, полиамид 66, полиамид 69, полиамид 610, полиамид 612, полиамид 6I, полиамид MXD 6, полиамид PDA-T, полиамид, полиарилэфир, полиарилэфиркетон, полиамидимид, полиариламид, полиамин бисмалеимид, полиарилаты, полибутен-1, полибутилакрилат, полибензимедазол, полибисмалеимид, полиоксидиазобензимедазол, полибутилентерефталат, поликарбонат, полихлортрифторэтилен, полиэтилен, полиэфиркарбонат, полиарилэфиркетон, полиэфирэфиркетон, полиэфиримид, полиэфиркетон, полиэтиленоксид, полиарилэфирсульфон, полиэтилентерефталат, полиимид, полиизобутилен, полиизоцианурат, полиимидсульфон, полиметакрилимид, полиметакрилат, поли-4-метилпентен-1, полиацеталь, полипропилен, полифениленоксид, полипропиленоксид, полифениленсульфид, полифениленсульфон, полистрол, полисульфон, политетрафтороэтилен, полиуретан, поливинилацетат, поливиниловый спирт, поливинилбутираль, поливинилхлорид, поливинилиденхлорид, поливинилиденфторид, поливинилфторид, поливинилметилэтил, поливинилпирролидон, сополимер стирола-бутадиена, сополимер стирола-изопрена, сополимер стирола-ангидрида малеиновой кислоты, сополимер стирола-бутадиена ангидрида малеиновой кислоты, сополимер стирола-метилметакрилата, сополимер стирола-метилстирола, сополимер стирола-акрилонитрила, сополимер винилхлорида-этилена, сополимер винилхлорида-метакрилата, сополимер винилхлорида-ангидрида малеиновой кислоты, сополимер винилхлорида-малеинимида, сополимер винилхлорида-метилметакрилата, сополимер винилхлорида-октилакрилата, сополимер винилхлорида-винилацетата, сополимер винилхлорида-винилиденхлорида и сополимер винилхлорида-винилидена-акрилонитрила.
Кроме того, особенно предпочтительно также использование следующих каучуков: полиизопрен природного происхождения, в частности цис-1,4-полиизопрен (натуральный каучук) и транс-1,4-полиизопрен (гуттаперча), прежде всего натуральный каучук, нитриловый каучук (сополимер бутадиена и акрилонитрила), поли(акрилонитрил-со-1,3-бутадиен, БНК, так называемый бутадиен-нитрильный каучук), бутадиеновый каучук (полибутадиен, ПБ), акрилатный каучук (акриловый каучук, АКК, АБК), фторсодержащий каучук (ФПМ), стирол-бутадиеновый каучук (сополимер стирола и бутадиена, СБК), стирол-изопрен-бутадиеновый каучук (сополимер стирола, изопрена и бутадиена, СИБК), полибутадиен, синтетический изопреновый каучук (полиизопрен, ИК), этилен-пропиленовый каучук (сополимер этилена и пропилена, ЭПМ), этилен-пропилен-диеновый каучук (тройной сополимер мономеров этилена, пропилена и диена, ЭПДМ), бутиловый каучук (сополимер изобутилена и изопрена, ИИК), этилен-винилацетатный каучук (сополимер этилена и винилацетата, ЭВМ), этилен-метакрилатный каучук (сополимер этилена и метакрилата, АЭМ), эпоксидный каучук, такой как полихлорометилоксиран (эпихлорогидриновый полимер, ЭП), оксид этилена (оксиран)-хлорометилоксиран (эпихлорогидриновый полимер, ЭЭП), тройной полимер эпихлорогидрина-этиленоксида-аллилглицидилэфира (ГЭЭП), сополимер эпихлорогидрина-аллилглицидилэфира (ГЭП) и сополимер пропиленоксида-аллилглицидилэфира (ГПО), полинорборненовый каучук (полимер бицикло[2.2.1]гептан-2-ен (2-норборнен), ПНК), полиалкенилен (полимер циклоолефина), силиконовый каучук (П), такой как силиконовый каучук, но с метиловыми заместителями в полимерной цепочке (МП, т.е. диметилполиксилоксан), силиконовый каучук с метилвинилом и виниловой заместительной группой в полимерной цепочке (ВМП), силиконовый каучук с фениловым и метиловым заместителями в полимерной цепочке (ФМП), силиконовый каучук со фторовой и метиловой группами в полимерной цепочке (ФМП), силиконовый каучук с фениловым, метиловым и виниловым заместителями в полимерной цепочке (ФВМП), полиуретановый каучук, полисульфидный каучук, галогенобутиловый каучук, такой как бромбутиловый каучук (ББК) и хлорбутиловый каучук (ХБК), хлористый полиэтилен (ХП), хлористый сульфонилполиэтилен (ХСП), гидрированный бутадиен-нитрильный каучук (ГБНК) и полифосфазен.
Особенно предпочитаемые нитриловые каучуки содержат статистические тройные сополимеры акрилонитрила, бутадиена и карбоновую кислоту, такую как метакриловая кислота. В данном контексте нитриловый каучук предпочтительно содержит следующие основные компоненты в зависимости от общей массы полимера: от 15,0 масс. % до 42,0 масс. % акрилонитрилового полимера, от 1,0 масс. % до 10,0 масс. % карбоновой кислоты, а остаток чаще всего составляет бутадиен (например от 38,0 масс. % до 75,0 масс. %). Обычно композиция такова: от 20,0 масс. % до 40,0 масс. % акрилонитрилового полимера, от 3,0 масс. % до 8,0 масс. % карбоновой кислоты и от 40,0 масс. % до 65,0 масс. % или до 67,0 масс. % составляет бутадиен. В особенности предпочитаемые нитриловые каучуки содержат тройной сополимер акрилонитрила, бутадиена и карбоновой кислоты, в котором содержание акрилонитрила составляет менее 35,0 масс. % и содержание карбоновой кислоты менее 10,0 масс. % с содержанием бутадиена, соответствующим остатку. Еще более предпочитаемые нитриловые каучуки могут содержать следующие количества: от 20,0 масс. % до 30,0 масс. % полимера акрилонитрила, 4,0 масс. % до 6,0 масс. % карбоновой кислоты, а большую часть остатка составляет бутадиен.
Использование азотных полимеров, в частности полиамидов, особенно благоприятно в пределах объема настоящего изобретения. В осбенности предпочитаемыми являются полиамид 11, полиамид 12, полиамид 46, полиамид 6, полиамид 6-3-Т, полиамид 6-терефталевой кислоты сополимер, полиамид 66, полиамид 69, полиамид 610, полиамид 612, полиамид 6I, полиамид MXD 6 и/или полиамид PDA-T, в частности полиамид 12.
3
2
2
2
2
Кроме того, также полиэтилены сверхвысокой молекулярной массы (СВМПЭ) наиболее выгодны в целях настоящего изобретения, в особенности те, которые имеют среднюю молярную массу больше 1000 кг/моль, предпочтительно больше 2000 кг/моль, еще предпочтительнее больше 3000 кг/моль, в частности больше 5000 кг/моль. Подходящая средняя молекулярная масса не более 10000 кг/моль. Диапазон значений плотности наиболее подходящего полиэтилена сверхвысокой молекулярной массы составляет 0,94-0,99 г/см. Диапазон значений кристалличности наиболее подходящих полиэтиленов сверхвысокой молекулярной массы составляет от 50% до 90%. Диапазон значений предела прочности наиболее подходящих полиэтиленов сверхвысокой молекулярной массы составляет от 30 Н/мм до 50Н/мм. Диапазон значений модуля упругости Е наиболее подходящих полиэтиленов сверхвысокой молекулярной массы составляет от 800 Н/мм до 2700 Н/мм. Диапазон значений температур плавления наиболее подходящих полиэтиленов сверхвысокой молекулярной массы составляет от 135°С до 155°С.
Кроме того, целесообразно в частности использование рассасывающихся полимеров. Термин «растворение/рассасывание» (от латинского «resorbere» = «сосать») следует понимать как абсорбцию вещества в биологических системах, в частности в человеческом организме. В настоящее время интерес представляют собой в особенности те материалы, которые могут быть использованы для производства рассасывающихся имплантатов.
Рассасывающиеся полимеры, особенно предпочитаемые согласно настоящему изобретению, содержат повторяющиеся структурные звенья молочной кислоты, гидроксимасляной кислоты и/или гликолевой кислоты, преимущественно молочной кислоты и/или гликолевой кислоты, в особенности молочной кислоты. Особенно предпочтительны полимолочные кислоты.
Под полимерами "полимолочной кислоты" (полилактидами) следует понимать полимеры, которые сформированы звеньями молочной кислоты. Указанные полимолочные кислоты обычно изготавливают путем конденсации молочных кислот, но также получают во время полимеризации лактидов с раскрытием кольца при подходящих условиях.
Рассасывающиеся полимеры, в особенности подходящие согласно настоящему изобретению, содержат поли(гликолид-ко-L-лактид), поли(L-лактид), поли(L-лактид-ко-ε-капролактан), поли(L-лактид-ко-гликолид), поли(L-лактид-ко-L,D-лактид), поли(D,L-лактид-ко-гликолид), как и поли(диоксанон), причем полимеры молочной кислоты, в частности поли-D-, поли-L- или поли-D,L-молочных кислот, прежде всего поли-L-молочных кислот (ПЛЛК) и поли-D,L-молочных кислот, представляют собой наиболее подходящие полимеры согласно настоящему изобретению, при этом весьма предпочтительно использование поли-L-молочных кислот (ПЛЛК).
Согласно настоящему изобретению поли-L-молочная кислота (ПЛЛК) предпочтительно имеет следующую структуру
где n является целым числом, предпочтительно больше 10.
Поли-D,L-молочная кислота предпочтительно имеет следующую структуру
где n является целым числом, предпочтительно больше 10.
Коммерчески доступные полимеры молочной кислоты, подходящие для цели настоящего изобретения, предлагает, например, компания Evonik Nutrition & Care GmbH под товарными знаками биоресорбируемых полимеров Resomer GL 903, Resomer L 206 S, Resomer L 207 S, Resomer R 208 G, Resomer L 209 S, Resomer L 210, Resomer L 210 S, Resomer LC 703 S, Resomer LG 824 S, Resomer LG 855 S, Resomer LG 857 S, Resomer LR 704 S, Resomer LR 706 S,Resomer LR 708, Resomer LR 927 S, Resomer RG 509 S и Resomer X 206 S.
Рассасывающиеся полимеры, в особенности выгодные для целей настоящего изобретения, которыми предпочтительно являются рассасывающиеся полиэфиры, предпочтительно полимеры молочной кислоты, в особенности предпочитаемых поли-D-, поли-L- или поли-D,L-молочных кислот, в особенности поли-L-молочных кислот, имеют среднечисленную молекулярную массу (Мм), предпочтительно определенную посредством гельпроникающей хроматографии на узко распределенных образцах полистирола или заключительным титрованием группы, больше 500 г/моль, предпочтительно больше 1000 г/моль, в осбенности предпочтительно больше 5000 г/моль, преимущественно больше 10000 г/моль, в особенности больше 25000 г/моль. С другой стороны, среднечисленное значение молекулярной массы предпочитаемых рассасывающихся полимеров составляет меньше 1000000 г/моль, преимущественно меньше 500000 г/моль, благоприятно меньше 100000 г/моль, в особенности не превышает 50000 г/моль. Средняя молекулярная масса в диапазоне от 500 г/моль до 50000 г/моль хорошо зарекомендовала себя в пределах объема настоящего изобретения.
Средняя молекулярная масса (Мм) предпочитаемых рассасывающихся полимеров, которые предпочтительно представляют собой рассасывающиеся полиэфиры, подходящие полимеры молочной кислоты, в осбенности предпочитаемых поли-D-, поли-L- или поли-D,L-молочных кислот, в особенности поли-L-молочных кислот, предпочтительно определена посредством гельпроникающей хроматографии на узко распределенных образцах полистирола, предпочтительно в диапазоне значений молекулярной массы от 750 г/моль до 5000000 г/моль, предпочтительно от 750 г/моль к 1000000 г/моль, в осбенности предпочтительно от 750 г/моль до 500000 г/моль, в особенности от 750 г/моль до 250000 г/моль, при этом полидисперсность указанных полимеров благоприятна в диапазоне от 1,5 до 5.
Характеристическая вязкость наиболее подходящих рассасывающихся полимеров, которые предпочтительно представляют собой полимеры молочной кислоты, в особенности предпочитаемых поли-D-, поли-L- или поли-D,L-молочных кислот, в особенности поли-L-молочных кислот, измеренная в потоке хлороформа при 25°С и 0,1% концентрации полимера, находится в диапазоне от 0,3 дл/г до 8,0 дл/г, предпочтительно от 0,5 дл/г до 7,0 дл/г, в особенности предпочтительно от 0,8 дл/г до 2,0 дл/г, в особенности от 0,8 дл/г до 1,2 дл/г.
Кроме того, характеристическая вязкость наиболее подходящих рассасывающихся полимеров, которые предпочтительно представляют собой полимеры молочной кислоты, в особенности предпочитаемых поли-D-, поли-L- или поли-D,L-молочных кислот, в особенности поли-L- молочных кислот, измеренная в потоке гексафторо-2-пропанола при 30°С и 0,1% концентрации полимера, находится в диапазоне от 1,0 дл/г до 2,6 дл/г, в частности от 1,3 дл/г до 2,3 дл/г.
В пределах объема настоящего изобретения чрезвычайно выгодны термопластические полимеры, преимущественно полимеры молочной кислоты, в особенности предпочитаемых поли-D-, поли-L- или поли-D,L-молочных кислот, в особенности поли-L-молочных кислот, имеющие температуру стеклования больше 20°С, благоприятно больше 25°С, предпочтительно больше 30°С, в особенности предпочтительно больше 35°С, в особенности больше 40°С. В пределах объема чрезвычайно предпочитаемого варианта реализации настоящего изобретения температура стеклования полимера находится в диапазоне от 35°С до 70°С, благоприятно в диапазоне от 55°С до 65°С, в частности в диапазоне от 60°С до 65°С.
Кроме того, особенно подходят полимеры, в особенности термопластические полимеры, преимущественно полимеры молочных кислот, в особенности предпочитаемых поли-D-, поли-L- или поли-D,L-молочных кислот, в особенности поли-L-молочных кислот, которые показывают температуру плавления больше 50°С, благоприятную по меньшей мере 60°С, предпочтительно больше 150°С, в особенности предпочтительно в диапазоне от 130°С до 210°С, в особенности в диапазоне от 175°С до 195°С.
Температуру стеклования и температуру плавления полимера предпочтительно устанавливают посредством дифференциальной сканирующей калориметрии, сокращенно ДСК. В данном контексте в особенности хорошо зарекомендовала себя следующая процедура:
Измеряют ДСК в потоке азота на аппарате Mettler-Toledo DSC 30S. Калибровку предпочтительно выполняют с индием. Измерения предпочтительно прооизводят в потоке сухого, свободного от кислорода азота (скорость потока: предпочтительно 40 мл/мин). Массу образца предпочтительно выбирают между 15 мг/г и 20 мг/г. Образцы первоначально нагревают от 0°С до температуры предпочтительно выше температуры плавления исследуемого полимера, затем охлаждают до 0°С и вторично нагревают от 0°С до указанной температуры при скорости нагрева 10°С/мин.
Из термопластических полимеров особенно предпочтительными являются полиамиды, СМВПЭ, а также рассасывающиеся полимеры, прежде всего рассасывающиеся полиэфиры, такие как полимеры полимасляной кислоты, полигликолевой кислоты (ПГК), молочной кислоты (ПМК) и сополимеры молочной кислоты, которые, вместе с полимерами молочной кислоты и сополимерами молочной кислоты, в частности поли-L-лактидами, поли-D,L-лактидами, сополимерами D,L-ПМК и ПГК в особенности хорошо зарекомендовали себя согласно настоящему изобретению.
Для целей настоящего изобретения особенно подходят следующие полимеры:
1) Поли-L-лактид (ПЛЛК), предпочтительно имеющий характеристическую вязкость в диапазоне от 0,5 дл/г до 2,5 дл/г, благоприятно в диапазоне от 0,8 дл/г до 2,0 дл/г, в частности в диапазоне от 0,8 дл/г до 1,2 дл/г (каждый раз измеренную при 0,1% концентрации полимера в потоке хлороформа при 25°С), предпочтительно имеющий диапазон температуры стеклования от 60°С до 65°С, к тому же предпочтительно имеющий температуру плавления в диапазоне от 180°С до 185°С и кроме того предпочтительно имеющий эфирную концевую группу,
2) Поли(D,L-лактид) предпочтительно с характеристической вязкостью в диапазоне от 1,0 дл/г до 3,0 дл/г, благоприятно в диапазоне от 1,5 дл/г до 2,5 дл/г, в частности в диапазоне 1,8-2,2 дл/г (каждый раз измеренной при 0,1% концентрации полимера в потоке хлороформа при 25°С), предпочтительно имеющий температуру стеклования от 55°С до 60°С,
причем наилучшие результаты получены при использовании поли-L-лактида, который предпочтительно имеет характеристическую вязкость в диапазоне от 0,5 дл/г до 2,5 дл/г, благоприятную в диапазоне от 0,8 дл/г до 2,0 дл/г, в частности в диапазоне от 0,8 дл/г до 1,2 дл/г (каждый раз измеренную при 0,1% концентрации полимера в потоке хлороформа при 25°С), предпочтительно имеет температуру стеклования от 60°С до 65°С, к тому же предпочтительно имеет температуру плавления в диапазоне от 180°С до 185°С и кроме того предпочтительно имеет эфирную концевую группу.
3
4
2
4
2
4
2
5
4
3
В пределах объема настоящего изобретения малые частицы, пригодные к использованию в производстве указанной композитной пудры, содержат по меньшей мере одну соль кальция. В особенности подходящие соли кальция содержат фосфаты кальция, в частности Са(PO), CaHPO, Са(HPO) и/или Са(PO)(ОН) и карбонат кальция, в частности осажденные частицы карбоната кальция. Для цели настоящего изобретения карбонат кальция оказался особенно выгодным.
Форма частиц соли кальция, предпочтительно карбоната кальция, в частности осажденных частиц карбоната кальция, не подлежит дополнительным ограничениям и может быть адаптирована для конкретной области применения. Однако преимущественно используют скаленоэдрические, ромбоэдрические, игольчатые, тарельчатые или шаровидные (сферические) частицы.
В пределах объема особо предпочитаемого варианта реализации настоящего изобретения используют сферические осажденные частицы карбоната кальция, поскольку они обычно показывают изотропные свойства. Таким образом, соответствующие частицы полученной композитной пудры в равной степени отличаются предпочтительно изотропными свойствами.
В соответствии с настоящим изобретением термин "частицы карбоната кальция" также охватывает фрагменты частиц, которые получены, например, путем размалывания карбоната кальция. Фракция фрагментов, в частности сферических фрагментов, предпочтительно составляет меньше 95%, предпочтительно меньше 75%, в особенности предпочтительно меньше 50%, в особенности меньше 25%, каждая по отношению к общему количеству предпочтительно осажденного карбоната кальция.
Характеристическое соотношение (соотношение сторон) соли кальция, предпочтительно карбоната кальция, в частности осажденных частиц карбоната кальция, предпочтительно меньше 5, преимущественно меньше 4, в частности меньше 3, благоприятно меньше 2, еще более предпочтительно меньше 1,5, в особенности предпочтительно находится в диапазоне от 1,0 до 1,25, предпочтительно меньше 1,1, в особенности меньше 1,05.
Характеристическое соотношение (соотношение сторон) соли кальция, предпочтительно карбоната кальция, в частности осажденных частиц карбоната кальция, в данном контексте означает отношение максимального и минимального диаметров частицы. Предпочтительно его устанавливают посредством электронно-микроскопических изображений в качестве среднего значения (среднечислового). В данном контексте для сферических частиц карбоната кальция рассматривают предпочтительно только частицы, имеющие размер частицы в диапазоне от 0,1 мкм до 40,0 мкм, в частности в диапазоне от 0,1 мкм до 30,0 мкм. Для ромбоэдрических частиц соли кальция, в частности для ромбоэдрических частиц карбоната кальция, предпочтительно рассматривают только частицы, имеющие размер частицы в диапазоне от 0,1 мкм до 30,0 мкм, в частности в диапазоне от 0,1 мкм до 20,0 мкм. Для других частиц соли кальция, в частности для частиц карбоната кальция, предпочтительно рассматривают только частицы, имеющие размер частицы в диапазоне от 0,1 мкм до 2,0 мкм.
Кроме того, предпочтительно, чтобы по меньшей мере 90% частиц, предпочтительно по меньшей мере 95% всех частиц имели характеристическое отношение (соотношение сторон) меньше 5, предпочтительно меньше 4, в особенности предпочтительно меньше 3, благоприятно меньше 2, еще более предпочтительно меньше 1,5, особенно предпочтителен диапазон от 1,0 до 1,25, предпочтительно меньше 1,1, в частности меньше 1,05.
Кроме того, чрезвычайно подходящими являются сферические частицы карбоната кальция.
В соответствии с настоящим изобретением целесообразно, чтобы частицы соли кальция, в особенности предпочтительно сферические частицы карбоната кальция, были в основном цельными. Далее, допускаются незначительные отклонения от совершенной формы частицы, в частности от совершенной формы шара до тех пор, пока свойства частиц не будут изменены полностью. Таким образом, поверхность частиц может содержать случайные дефекты или дополнительные отложения.
В пределах объема особо предпочитаемого варианта настоящего изобретения частицы соли кальция, предпочтительно частицы карбоната кальция, в частности осажденные частицы карбоната кальция, являются предпочтительно сферическими и в целом аморфными. Термин "аморфный" в данном контексте относится к таким модификациям соли кальция, в которых атомы по меньшей мере частично не образуют упорядоченных структур, но образуют неравномерную структуру и поэтому имеют только ближний, а не дальний порядок. От них следует отличать кристаллические модификации соли кальция, такие как кальцит, фатерит и арагонит, в которых атомы имеют как ближний порядок, так и дальний порядок.
В пределах объема данного предпочитаемого варианта реализации настоящего изобретения не исключено присутствие кристаллических частей. Однако предпочтительно относительное содержание кристаллических солей кальция, в частности кристаллического карбоната кальция, составляет меньше 50 масс. %, в особенности предпочтительно меньше 30 масс. %, в частности наиболее предпочтительно меньше 15 масс. %, в частности меньше 10 масс. %. В пределах объема в особенности предпочитаемого варианта настоящего изобретения фракция кристаллических солей кальция, в частности кристаллического карбоната кальция, составляет меньше 8,0 масс. %, предпочтительно меньше 6,0 масс. %, преимущественно меньше 4,0 масс. %, в особенности предпочтительно меньше 2,0 масс. %, наиболее предпочтительно меньше 1,0 масс. %, в особенности меньше 0,5 масс. %, каждая по отношению к общей массе соли кальция.
При определении аморфных и кристаллических фракций хорошо зарекомендовал себя рентгеноструктурный анализ с внутренним эталоном, предпочтительно кварцем, в комбинации с усовершенствованием анализа по методу Ритвельда.
th
В пределах объема данного предпочитаемого варианта реализации настоящего изобретения частицы соли кальция, предпочтительно указанные аморфные частицы карбоната кальция, подходящим образом стабилизированы по меньшей мере одним веществом, в частности по меньшей мере одним поверхностно активным веществом, которое предпочтительно размещено на поверхности частиц соли кальция, в особенности на поверхности предпочтительно сферических частиц карбоната кальция. "Поверхностно-активные вещества" в соответствии с настоящим изобретением означают органические соединения, которые сильно обогащены из своих растворов на пограничных поверхностях (водно/кальциевые частицы соли, предпочтительно частицы карбоната кальция) и таким образом ослабляют поверхностное натяжение, предпочтительно измеренное при 25°С. Для дополнительных подробностей предоставлена ссылка на техническую литературу, в частности на  Chemie / publisher  Falbe; Manfred Regitz. Revised by Eckard Amelingmeier; Stuttgart, New York; Thieme; Volume 2: Cm-G; 10 Edition (1997); ключевое слово: "surface-active substances".
n
Преимущественно вещество, в частности поверхностно-активное вещество, имеет молярную массу больше 100 г/моль, предпочтительно больше 125 г/моль, в частности больше 150 г/моль, и удовлетворяет формуле R-X.
Остаток R означает остаток, содержащий по меньшей мере 1, предпочтительно по меньшей мере 2, преимущественно по меньшей мере 4, в особенности предпочтительно по меньшей мере 6, в особенности по меньшей мере 8 углеродных атомов, предпочтительно для алифатического или циклоалифатического остатка, который при необходимости может содержать дополнительные остатки X и иметь одну или большее количество эфирных связей.
Остаток X означает группу, которая содержит по меньшей мере атом кислорода, а также по меньшей мере один атом углерода, атом серы, атом фосфора и/или атом азота, предпочтительно по меньшей мере один атом фосфора и/или по меньшей мере один атом углерода. В особенности предпочтительны следующие группы:
группы карбоновой кислоты ~СООН,
-
группы солей карбоновой кислоты ~СОО,
3
группы сульфоновой кислоты ~SOH,
3
группы солей сульфоновой кислоты ~SO-,
3
гидросульфатные группы ~OSOH,
3
сульфатные группы ~OSO-,
3
2
группы фосфиновой кислоты ~РОН,
3
3
-
2-
группы солей фосфиновой кислоты ~РОН, ~РО,
1
2
аминогруппы ~NRR, а также
+
1
2
3
группы аммония ~NRRR,
в частности группы карбоновой кислоты, группы солей карбоновой кислоты, группы фосфиновой кислоты и группы солей фосфиновой кислоты.
1
2
3
1
2
3
Остатки R, R и R в данном контексте независимо друг от друга обозначают водородную или алкильную группу, имеющую от 1 до 5 атомов углерода. Один из остатков R, R и R может также быть остатком R.
+
+
Предпочитаемые противоионы для вышеупомянутых анионов представляют собой металлические катионы, в особенности катионы щелочных металлов, предпочтительно Na и K, а также ионы аммония.
Предпочитаемые противоионы для вышеупомянутых катионов представляют собой гидроксильные ионы, ионы гидрокарбоната, ионы карбоната, ионы гидросульфата, ионы сульфата и ионы галогенида, в частности ионы хлорида и бромида.
n означает предпочтительно целое число в диапазоне от 1 до 20, предпочтительно в диапазоне от 1 до 10, в особенности в диапазоне от 1 до 5.
Вещества, особенно подходящие для целей настоящего изобретения, содержат алкилкарбоновые кислоты, соли алкилкарбоновой кислоты, алкилсульфоновые кислоты, соли алкилсульфоновой кислоты, алкилсульфаты, алкилэфирсульфаты, имеющие предпочтительно от 1 до 4 единиц эфира этиленгликоля, этоксилат алифатического спирта, имеющий предпочтительно от 2 до 20 единиц эфира этиленгликоля, этоксилат алкилфенола, возможно замещенные алкилфосфиновые кислоты, возможно замещенные соли алкилфосфиновых кислот, эфир сорбита алифатических кислот, алкилполиглюкозиды, N-метилглюкамиды, гомополимеры и сополимеры акриловой кислоты и соответствующие формы соли и их блок-сополимеры.
Первая группа особенно подходящих веществ представляет собой возможно замещенные алкил-фосфиновые кислоты, в частности амино-три-(метилен-фосфиновую кислоту), 1-гидрокси-этилен-(1,1-дифосфиновую кислоту), этилен диамин-тетра-(метилен-фосфиновую кислоту), гексаметилен диамин-тетра-(метилен-фосфиновую кислоту), диэтилен триамин-пента-(метилен-фосфиновую кислоту), а также возможно замещенные алкилфосфинаты в частности вышеупомянутых кислот. Указанные смеси известны как многофункциональные изолирующие средства для ионов металлов и ингибиторы каменных отложений.
Кроме того, также хорошо зарекомендовали себя гомополимеры и сополимеры, предпочтительно гомополимеры акриловой кислоты, а также соответствующие им солевые формы, в частности имеющие среднюю молекулярную массу в диапазоне от 1000 г/моль до 10000 г/моль.
Кроме того, наиболее подходит использование блок-сополимеров, предпочтительно двойных гидрофильных блок-сополимеров, в частности полиэтиленоксида или полипропиленоксида.
3
Фракция предпочтительно поверхностно-активных веществ может быть в основном выбрана произвольно и специально скорректирована под соответствующую область применения. Однако она предпочтительно находится в диапазоне от 0,1 масс. % до 5,0 масс. %, в частности в диапазоне от 0,3 масс. % до 1,0 масс. %, в зависимости от содержания частиц соли кальция, в частности от содержания частиц СаСО.
Указанные предпочтительно сферические, предпочтительно аморфные частицы соли кальция, в частности частицы карбоната кальция, могут быть приготовлены хорошо известным способом, например гидролизом диалкилкарбоната или алкиленкарбоната в растворе, содержащем катионы кальция.
Приготовление нестабилизированных сферических частиц карбоната кальция подробно описано, например, в патентной заявке WO 2008/122358, описание которой, в частности относящееся к особенно подходящим вариантам приготовления указанных нестабилизированных сферических частиц карбоната кальция, включено в настоящий документ посредством ссылки.
Гидролиз диалкилкарбоната или алкиленкарбоната обычно выполняют в присутствии гидроокиси.
2+
2
2
2
2
2
Вещества, предпочитаемые для цели настоящего изобретения, которые содержат ионы Са, представляют собой галогениды кальция, предпочтительно CaCl, CaBr, в частности CaCl, а также гидроокись кальция. В пределах объема первого, особо предпочитаемого варианта реализации настоящего изобретения, используют CaCl. В дополнительном, в особенности предпочитаемом варианте реализации настоящего изобретения используют Са(OH).
В пределах объема первого, особо предпочитаемого варианта реализации настоящего изобретения, используют диалкилкарбонат. В особенности подходящие диалкилкарбонаты содержат от 3 до 20, предпочтительно от 3 до 9 атомов углерода, в частности диметилкарбонат, диэтилкарбонат, ди-n-пропилкарбонат, диизопропилкарбонат, диэнбутилкарбонат, ди-2-бутилкарбонат и ди-3-бутилкарбонат, причем в данном контексте весьма предпочтителен диметилкарбонат.
В другом особо предпочитаемом варианте реализации настоящего изобретения в реакцию вступает алкиленкарбонат. В особенности подходящий алкиленкарбонат содержит от 3 до 20, предпочтительно от 3 до 9, в особенности предпочтительно от 3 до 6 атомов углерода и содержит в частности смеси, содержащие кольцо от 3 до 8, предпочтительно от 4 до 6, в частности 5 атомов, имеющих предпочтительно 2 атома кислорода, и в остальной части атомы углерода. В частности в данном контексте хорошо зарекомендовал себя пропиленкарбонат (4-метил-1,3-диоксолан).
2
Гидроксиды щелочных металлов, в частности NaOH и гидроокись кальция, оказались особенно подходящими гидроксидами. В пределах объема первого, особо предпочитаемого варианта реализации настоящего изобретения, используют NaOH. В пределах объема другого, также предпочитаемого варианта реализации настоящего изобретения, используют Са(ОН).
2+
-
Кроме того, молярное отношение Са, предпочтительно хлорида кальция, к ОН, предпочтительно гидроксида щелочного металла, в реакционной смеси предпочтительно выше, чем 0,5:1 и в особенности предпочтительно представляет собой отношение в диапазоне от > 0,5:1 до 1:1, в особенности в диапазоне от 0,6:1 до 0,9:1.
2+
2+
Молярное отношение Са, предпочтительно хлорида кальция, к диалкилкарбонату и/или алкиленкарбонату в реакционной смеси благоприятно в диапазоне от 0,9:1,5 до 1,1:1, в особенности предпочтительно в диапазоне от 0,95:1 до 1:0,95. В частности в пределах объема подходящего варианта настоящего изобретения для эквимолярности используют диалкилкарбонат и/или алкиленкарбонат и Са, в частности хлорид кальция.
2
-
В пределах первого, особенно предпочитаемого варианта настоящего изобретения не используют Са(ОН) в качестве источника ОН. Компоненты для реакции выгодно использованы в следующих концентрациях:
2+
а) Са: от > 10 ммоль/л до 50 ммоль/л, предпочтительно от 15 ммоль/л до 45 ммоль/л, в частности от 17 ммоль/л до 35 ммоль/л,
b) диалкилкарбонат и/или
диалкиленкарбонат: от >1 0 ммоль/л до 50 ммоль/л, предпочтительно от 15 ммоль/л до 45 ммоль/л, в частности от 17 ммоль/л до 35 ммоль/л,
-
c) ОН: от 20 ммоль/л до 100 ммоль/л, предпочтительно от 20 ммоль/л до 50 ммоль/л, в особенности предпочтительно от 25 ммоль/л до 45 ммоль/л, в особенности от 28 ммоль/л до 35 ммоль/л.
Соответствующие указанные концентрации относятся к концентрациям данных компонентов в реакционной смеси.
-
2
В дополнительном, особенно предпочитаемом варианте реализации настоящего изобретения в качестве источника ОН используют Са(ОН), подходящую известковую воду, в частности насыщенную известковую воду. Компоненты для реакции выгодно использованы в следующих концентрациях:
2
a) Са(ОН): от > 5 ммоль/л до 25 ммоль/л, предпочтительно от 7,5 ммоль/л до 22,5 ммоль/л, в частности от 8,5 ммоль/л до 15,5 ммоль/л,
b) диалкилкарбонат и/или
алкилен карбонат: от > 5 ммоль/л до 25 ммоль/л, предпочтительно от 7,5 ммоль/л до 22,5 ммоль/л, в особенности от 8,5 ммоль/л до 15,5 ммоль/л.
Соответствующие заданные концентрации относятся к концентрациям указанных компонентов в реакционной смеси.
Реакцию компонентов предпочтительно выполняют при температуре в диапазоне от 15°С до 30°С.
Конкретный размер частиц соли кальция, в частности частиц карбоната кальция, можно регулировать посредством известного способа перенасыщения.
При вышеупомянутых условиях частицы соли кальция, в частности частицы карбоната кальция, выпадают в осадок из реакционной смеси.
Подходящие аморфные частицы соли кальция, в частности предпочтительно аморфные частицы карбоната кальция, целенаправленно стабилизируют путем добавления подходящего поверхностно-активного вещества к реакционной смеси.
Указанное добавление вещества не должно происходить до запуска реакции с образованием частиц соли кальция, в частности частиц карбоната кальция, т.е. не перед добавлением исходных продуктов, предпочтительно не раньше, чем через 1 минуту, предпочтительно не раньше, чем через 2 минуты, преимущественно не раньше, чем через 3 минуты, в особенности предпочтительно не раньше, чем через 4 минуты, в особенности не раньше, чем через 5 минут после смешивания исходных продуктов. Кроме того, момент добавления должен быть выбран таким образом, чтобы предпочитаемое поверхностно-активное вещество было добавлено незадолго до конца выпадения осадка и как можно скорее до начала преобразования указанной предпочитаемой аморфной соли кальция, в частности аморфного карбоната кальция, в кристаллическую модификацию, так как таким образом выход продукта и чистота "стабилизированных сферических аморфных частиц соли кальция" могут быть максимальными. Если предпочитаемое поверхностно-активное вещество добавлено раньше, обычно получают бимодальный полимер, который содержит помимо желаемых стабилизированных сферических аморфных частиц соли кальция сверхтонкие аморфные частицы соли кальция в качестве побочного продукта. Если подходящее поверхностно-активное вещество добавляют позже, это означает что преобразование желаемых "стабилизированных частиц соли кальция" в кристаллическую модификацию уже началось.
По этой причине подходящее поверхностно-активное вещество предпочтительно добавляют при значении pH меньше или равном 11,5, или предпочтительно меньше или равном 11,3, в частности меньше или равном 11,0. В особенности подходящим является добавление при значении pH в диапазоне от 11,5 до 10,0, преимущественно в диапазоне от 11,3 до 10,5, в частности в диапазоне от 11,0 до 10,8, при этом каждое значение измеряют при температуре реакции, предпочтительно при 25°С.
Полученные в результате стабилизированные предпочтительно сферические аморфные частицы соли кальция могут быть обезвожены и высушены хорошо известным способом, например центрифугированием. Таким образом, нет необходимости в мытье с ацетоном и/или сушке в вакуумном сушильном шкафу.
Путем сушки «стабилизированных частиц соли кальция» получают «частицы соли кальция, имеющие низкое структурное содержание воды», в частности «частицы карбоната кальция, имеющие низкое структурное содержание воды».
Для целей настоящего изобретения полученные частицы соли кальция предпочтительно высушивают, так что они имеют желаемое остаточное содержание воды. Для этого предназначена процедура, в которой частицы соли кальция предварительно высушивают предпочтительно первоначально при температуре до 150°С, и впоследствии частицы соли кальция высушивают предпочтительно в температурном диапазоне от более 150°С до 250°С, целесообразно в температурном диапазоне от более 170°С до 230°С, в особенности предпочтительно в температурном диапазоне от 180°С до 220°С, в особенности в температурном диапазоне от 190°С до 210°С. Высушивание предпочтительно выполняют в сушильном шкафу с циркуляцией воздуха. Соответственно, частицы соли кальция надлежащим образом сохнут в течение по меньшей мере 3 часов, в особенности предпочтительно в течение по меньшей мере 6 часов, еще более предпочтительно в течение по меньшей мере 20 часов.
В пределах объема другого особо предпочитаемого варианта настоящего изобретения частицы соли кальция, в особенности предпочтительно осажденные частицы карбоната кальция, представляют собой по существу кристаллические, в частности по существу известковые частицы. В пределах объема данного предпочитаемого варианта настоящего изобретения присутствие других, в частности аморфных частиц, абсолютно не исключено. Однако предпочтительно фракция других некристаллических модификаций соли кальция, в частности некристаллических модификаций карбоната кальция, составляет меньше 50 масс. %, в особенности предпочтительно меньше 30 масс. %, весьма предпочтительно меньше 15 масс. %, в особенности меньше 10 масс. %. Кроме того, фракция модификаций неизвесткового карбоната кальция предпочтительно составляет меньше 50 масс. %, в особенности предпочтительно меньше 30 масс. %, весьма предпочтительно меньше 15 масс. %, в особенности меньше 10 масс. %.
При определении аморфных и кристаллических фракций хорошо зарекомендовал себя рентгеноструктурный анализ с внутренним эталоном, предпочтительно оксидом алюминия, в частности в комбинации с уточнением по методу Ритвельда.
Средний диаметр малых частиц находится в диапазоне от 0,01 мкм до 1,0 мм, предпочтительно в диапазоне от 0,05 мкм до 50,0 мкм, в особенности в диапазоне от 2,5 мкм до 30,0 мкм.
В пределах объема особо предпочитаемого варианта реализации настоящего изобретения средний диаметр малых частиц составляет больше 3,0 мкм, предпочтительно больше 4,0 мкм, целесообразно больше 5,0 мкм, еще выгоднее больше 6,0 мкм, предпочтительно больше 7,0 мкм, в особенности предпочтительно больше 8,0 мкм, еще более предпочтительно больше 9,0 мкм, в особенности предпочтительно больше 10,0 мкм, еще более предпочтительно больше 11,0 мкм, даже больше 12,0 мкм, в особенности больше 13,0 мкм.
Для малых частиц, содержащих скаленоэдрические частицы соли кальция, в частности скаленоэдрические частицы карбоната кальция, благоприятно, когда средний диаметр малых частиц находится в диапазоне от 0,05 мкм до 5,0 мкм, предпочтительно в диапазоне от 0,05 мкм до 2,0 мкм, более предпочтительно меньше 1,75 мкм, в особенности предпочтительно меньше 1,5 мкм, в особенности меньше 1,2 мкм. Кроме того, средний диаметр частицы в данном случае составляет больше 0,1 мкм, предпочтительно больше 0,2 мкм, в особенности больше 0,3 мкм.
Кроме того, хорошо зарекомендовали себя также малые частицы, содержащие скаленоэдрические частицы соли кальция, в особенности скаленоэдрические частицы карбоната кальция, имеющие средний диаметр малых частиц, благоприятный в диапазоне от 1,0 мкм до 5,0 мкм, предпочтительно меньше 4,5 мкм, в особенности предпочтительно меньше 4,0 мкм, в особенности меньше 3,5 мкм. Кроме того, в данном случае выгоден средний диаметр частицы, составляющий более 1,5 мкм, предпочтительно более 2,0 мкм, в частности более 3,0 мкм.
Для малых частиц, содержащих ромбоэдрические частицы соли кальция, в частности ромбоэдрические частицы карбоната кальция, благоприятно, когда средний диаметр малых частиц находится в диапазоне от 0,05 мкм до 30,0 мкм, предпочтительно в диапазоне от 0,05 мкм до 2,0 мкм, еще более предпочтительно менее 1,75 мкм, в особенности предпочтительно менее 1,5 мкм, в особенности менее 1,2 мкм. В данном случае благоприятный средний диаметр частицы составляет более 0,1 мкм, предпочтительно более 0,2 мкм, в особенности более 0,3 мкм.
Кроме того, также весьма хорошо зарекомендовали себя малые частицы, содержащие ромбоэдрические частицы соли кальция, в частности ромбоэдрические частицы карбоната кальция, имеющие средний диаметр, благоприятный в диапазоне от 1,0 мкм до 30,0 мкм, предпочтительный в диапазоне от 1,0 мкм до 20,0 мкм, предпочтительно менее 18,0 мкм, в особенности предпочтительно менее 16,0 мкм, в частности менее 14,0 мкм. В данном случае средний диаметр частицы составляет предпочтительно более 2,5 мкм, предпочтительно более 4,0 мкм, в частности более 6,0 мкм.
Для малых частиц, содержащих игольчатые частицы соли кальция, в частности игольчатые частицы карбоната кальция, благоприятный средний диаметр малых частиц находится в диапазоне от 0,05 мкм до 2,0 мкм, предпочтительно менее 1,5 мкм, в особенности предпочтительно менее 1,0 мкм, в особенности менее 0,75 мкм. Кроме того, средний диаметр частицы в данном случае составляет предпочтительно более 0,1 мкм, предпочтительно более 0,2 мкм, в особенности более 0,3 мкм.
Для малых частиц, содержащих игольчатые частицы соли кальция, в частности игольчатые частицы карбоната кальция, характеристическое отношение частиц составляет предпочтительно больше 2, предпочтительно больше 5, в особенности предпочтительно больше 10, в особенности больше 20. Кроме того, длина иголок предпочтительно находится в диапазоне от 0,1 мкм до 100,0 мкм, предпочтительно в диапазоне от 0,3 мкм до 85,0 мкм, в особенности в диапазоне от 0,5 мкм до 70,0 мкм.
Для малых частиц, содержащих тарельчатые частицы соли кальция, в частности тарельчатые частицы карбоната кальция, подходящий средний диаметр малых частиц находится в диапазоне от 0,05 мкм до 2,0 мкм, предпочтительно менее 1,75 мкм, в особенности предпочтительно менее 1,5 мкм, в особенности менее 1,2 мкм. Кроме того, подходящий средний диаметр частицы в данном случае составляет более 0,1 мкм, предпочтительно более 0,2 мкм, в особенности более 0,3 мкм.
Для малых частиц, содержащих сферулитные (сферические) частицы карбоната кальция, целесообразно, чтобы средний диаметр малых частиц был более 2,5 мкм, благоприятно более 3,0 мкм, предпочтительно более 4,0 мкм, в особенности предпочтительно более 5,0 мкм, в частности более 6,0 мкм. Кроме того, средний диаметр частицы предпочтительно менее 30,0 мкм, благоприятно менее 20,0 мкм, предпочтительно менее 18,0 мкм, в особенности предпочтительно менее 16,0 мкм, в особенности менее 14,0 мкм.
Вышеупомянутые средние размеры малых частиц установлены в пределах объема настоящего изобретения спосредством анализа сканированных изображений электронного микроскопа (изображений СЭМ), причем предпочтительно рассмотрены только частицы, имеющие минимальный размер 0,01 мкм, и сформирована средняя величинапо выборке предпочтительно по меньшей мере из 20 частиц, в особенности предпочтительно по меньшей мере из 40 частиц. Кроме того, также подтверждены способы анализа отложения осадка, прежде всего для малых частиц, содержащих игольчатые частицы соли кальция, в частности игольчатые частицы карбоната кальция, причем в данном контексте основным преимуществом является использование аппарата Седиграф 5100 (компании Micromeritics GmbH).
В случае малых частиц, содержащих несферические частицы соли кальция, в частности несферические частицы карбоната кальция, предпочтительно внимание уделено шаровому эквиваленту размера частицы.
Гранулометрическое распределение малых частиц, содержащих частицы соли кальция, в частности частицы карбоната кальция, сравнительно ограничено и предпочтительно таково, что по меньшей мере 90,0 масс. % всех малых частиц имеет диаметр частицы в диапазоне от среднего диаметра частицы -50%, предпочтительно в диапазоне от среднего диаметра частицы -40%, в частности в диапазоне от среднего диаметра частицы -30%, до среднего диаметра частицы +70%, предпочтительно имеет средний диаметр частицы +60%, в частности средний диаметр частицы +50%. Соответственно, гранулометрическое распределение предпочтительно установлено посредством сканирующей туннельной микроскопии.
Коэффициент формы малых частиц, в настоящий момент определенный как отношение минимального диаметра частицы и максимального диаметра частицы, соответственно составляет больше 0,90, в особенности предпочтительно больше 0,95, целесообразно по меньшей мере для 90%, благоприятно по меньшей мере для 95% всех частиц. В данном контексте для малых частиц, содержащих сферические частицы карбоната кальция, предпочтительно рассматривают только частицы, имеющие размер частицы в диапазоне от 0,1 мкм до 30,0 мкм. Для малых частиц, содержащих ромбоэдрические частицы соли кальция, в частности ромбоэдрические частицы карбоната кальция, предпочтительно рассматривают только частицы, имеющие размер частицы в диапазоне от 0,1 мкм до 20,0 мкм. Для малых частиц, содержащих другие частицы соли кальция, в частности другие частицы карбоната кальция, предпочтительно рассматривают только частицы, имеющие размер частицы в диапазоне от 0,1 мкм до 2,0 мкм.
Частицы соли кальция, в частности частицы карбоната кальция, дополнительно выгодно отличаются сравнительно низким содержанием воды. Они соответственно имеют содержание воды (остаточная влажность при 200°С), основанное на их общей массе, не превышающее 5,0 масс. %, предпочтительно не превышающее 2,5 масс. %, предпочтительно не превышающее 1,0 масс. %, в особенности предпочтительно не превышающее 0,5 масс. %, еще больше предпочтительно меньше 0,4 масс. %, выгодно меньше 0,3 масс. %, благоприятно меньше 0,2 масс. %, в особенности в диапазоне от > 0,1 масс. % до < 0,2 масс. %.
В пределах настоящего изобретения содержание воды в частицах соли кальция, в частности в частицах карбоната кальция, установлено предпочтительно посредством термогравиметра или посредством скоростной инфракрасной сушилки, например анализатором влажности МА35 или МА45 компании Сарториус или анализатором влажности галогена ГБ43 компании Меттлер Толедо, причем измерение предпочтительно выполнено в потоке азота (скорость потока азота предпочтительно 20 мл/мин.) и благоприятно при температуре в диапазоне от 40°С или меньше до 250°С или больше. Кроме того, измерение предпочтительно выполнено при скорости нагревания 10°С/мин.
2
2
2
2
2
2
2
2
2
Удельная поверхность частиц соли кальция, в частности частиц карбоната кальция, предпочтительно находится в диапазоне от 0,1 м/г до 100 м/г, в особенности предпочтительно в диапазоне от 0,1 м/г до 20,0 м/г, в особенности в диапазоне от 4,0 м/г до 12,0 м/г. Для ромбоэдрических частиц соли кальция, в частности для ромбоэдрических частиц карбоната кальция удельная поверхность в особо предпочитаемом варианте реализации настоящего изобретения менее 1,0 м/г, предпочтительно менее 0,75 м/г, в частности менее 0,5 м/г, причем подходящий средний диаметр ромбоэдрических частиц соли кальция, в частности ромбоэдрических частиц карбоната кальция, больше 2,5 мкм, предпочтительно больше 4,0 мкм, в частности больше 6,0 мкм.
2
2
2
2
2
2
Для сферических частиц карбоната кальция удельная поверхность в особо предпочитаемом варианте настоящего изобретения менее 3,0 м/г, предпочтительно менее 2,0 м/г, в особенности менее 1,5 м/г. Кроме того, подходящая удельная поверхность в данном случае более 0,25 м/г, предпочтительно более 0,5 м/г, в частности более 0,75 м/г.
Особенно предпочтительными в данном контексте являются частицы соли кальция, в особенности частицы карбоната кальция, удельная поверхность которых остается относительно постоянной во время сушки и предпочтительно изменяется не больше, чем на 200%, предпочтительно не больше, чем на 150%, в особенности не больше, чем на 100%, каждая по отношению к первоначальному значению.
Щелочность частиц соли кальция, в частности частиц карбоната кальция, сравнительно низка. Значение pH, измеренное согласно стандарту EN ISO 787-9, предпочтительно меньше 11,5, предпочтительно меньше 11,0, в особенности меньше 10,5.
2)
2
2
-
Предпочтительно сферические частицы карбоната кальция могут быть приготовлены путем карбонизации суспензии водной гидроокиси кальция (Са(OH). Для этого в суспензию гидроокиси кальция подают соответствующий газ CO или СО содержащую газовую смесь.
В особенности хорошо зарекомендовала себя процедура, в которой
a. получают суспензию водной гидроокиси кальция,
b. вводят в суспензию, полученную на этапе а., двуокись углерода или газовую смесь, содержащую углекислоту, и
c. отделяют сформированные частицы карбоната кальция,
причем дополнительно добавляют от 0,3 масс. % до 0,7 масс. %, предпочтительно от 0,4 масс. % до 0,6 масс. %, в особенности от 0,45 масс. % до 0,55 масс. %, по меньшей мере одного аминотриалкилена фосфиновой кислоты.
Концентрация суспензии гидроокиси кальция не подлежит никаким особенным ограничениям. Однако особенно выгодна концентрация в диапазоне от 1 г/л СаО до 100 г/л СаО, предпочтительно в диапазоне от 10 г/л СаО до 90 г/л СаО, в частности в диапазоне от 50 г/л СаО до 80 г/л СаО.
Вместо триалкиленфосфиновой аминокислоты добавляют предпочтительно триметиленфосфиновую аминокислоту, триэтиленфосфиновую аминокислоту, трипропиленфосфиновую аминокислоту и/или трибутиленфосфиновую аминокислоту, в частности триметиленфосфиновую аминокислоту.
2
Степенью превращения реакции можно управлять количеством вводимой СО. Однако введение углекислоты или углекислотно-содержащей газовой смеси предпочтительно выполняют, пока реакционная смесь имеет значение рН меньше 9, предпочтительно меньше 8, в частности меньше 7,5.
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
Кроме того, углекислоту или углекислото-содержащую газовую смесь вводят при расходе газа в диапазоне от 0,02 л CO / (h*g Са(ОН)) до 2,0 л CO / (h*g Са(ОН)), предпочтительно в диапазоне от 0,04 л CO / (h*g Са(ОН)) до 1,0 л CO / (h*g Са(ОН)), в особенности предпочтительно в диапазоне от 0,08 л CO / (h*g Са(ОН)) до 0,4 л CO / (h*g Са(ОН)), в особенности в диапазоне от 0,12 л CO / (h*g Са(ОН)) до 0,2 л CO / (h*g Са(ОН)) в суспензию гидроокиси кальция.
В данном случае преобразование суспензии гидроокиси кальция с углекислотой или углекислото-содержащей газовой смесью выполняют предпочтительно при температуре менее 25°С, предпочтительно менее 20°С, в частности менее 15°С. С другой стороны, температура реакции предпочтительно составляет больше 0°С, предпочтительно больше 5°С, в частности больше 7°С.
3
2
2
По меньшей мере одну триалкиленфосфиновую аминокислоту целенаправленно добавляют в ходе реакции, предпочтительно после внезапного падения проводимости реакционной смеси. Целесообразно добавление указанной по меньшей мере одной триалкиленфосфиновой аминокислоты, как только проводимость реакционной смеси уменьшена больше, чем на 0,5 мС/см/мин. Уменьшение проводимости реакционной смеси предпочтительно составляет по меньшей мере 0,25 мС/см за 30 секунд, в частности по меньшей мере 0,5 мС/см за 60 секунд. В в особенности предпочитаемом варианте реализации настоящего изобретения указанную по меньшей мере одна триалкиленфосфиновая аминокислота добавляют в конце выпадения в осадок основного карбоната кальция (ОКК, 2CaCO*Са(ОН)*nHO).
Частицы карбоната кальция выпадают в осадок из реакционной смеси при вышеупомянутых условиях и могут быть отделены и высушены хорошо известным способом.
3
4
2
4
2
4
2
5
4
3
В предпочитаемом варианте реализации настоящего изобретения композитная пудра, используемая в имплантате согласно изобретению, содержит смесь, включающую карбонат кальция и дополнительные соли кальция, в частности фосфаты кальция, в частности Са(PO), CaHPO, Са(HPO) и/или Са(PO)(ОН). Соотношение массы карбоната кальция к фосфату кальция предпочтительно находится в диапазоне от 99:1 до 1:99, в особенности в диапазоне от 50:50 до 99:1.
В предпочитаемом варианте реализации настоящего изобретения малые частицы содержат ингибирующие частицы карбоната кальция. В данном контексте термин "ингибирующие частицы карбоната кальция " означает частицы карбоната кальция, которые в качестве добавки в полимеры замедляют, в лучшем случае полностью подавляют, катализированную кислотой деструкцию полимера по сравнению с тем же самым полимером без добавки.
Соответственно, малые частицы могут быть получены в процессе, в котором частицы карбоната кальция покрыты составом, который содержит смесь по меньшей мере 0,1 масс. % по меньшей мере одного лиганда кальция и/или по меньшей мере одного сопряженного основания, которое является солью щелочного металла или солью кальция слабой кислоты, вместе по меньшей мере с 0,1 масс. % по меньшей мере одной слабой кислоты, каждого по отношению к общей массе.
В данном варианте реализации настоящего изобретения анионы лиганда кальция и сопряженного основания могут быть равны, хотя это не абсолютное требование.
2
4
2
4
3
4
4
2
7
5
3
10
2
2
5
Натриевые фосфаты, т.е. натриевые соли фосфорных кислот, в частности натриевые соли ортофосфорной кислоты, метафосфорной кислоты и полифосфорной кислоты, оказываются в особенности выгодными как лиганды кальция. Предпочитаемые натриевые фосфаты содержат натриевые ортофосфаты, такие как первичный натриевый дигидрофосфат NaHPO, вторичный натриевый дигидрофосфат NaHPO и третичный тринатрийфосфат NaPO, изополифосфаты натрия, такие как тетранатрий дифосфат (пирофосфат натрия) NaPO, пентанатрий трифосфат (триполифосфат натрия) NaPO, а также высокомолекулярные натриевые фосфаты, такие как натриевые метафосфаты и натриевые полифосфаты, такие как плавленые фосфаты или термофосфаты, соль Грэма (приблизительно композиция NaO*PO, называемая иногда натриевым гексаметафосфатом), соль Куррола и соль Мадрелла. В частности, согласно изобретению предпочтительно используют натриевый гексаметафосфат. Использование вышеупомянутых фосфатов в композитной пудре для имплантатов особенно перспективно, так как в данном случае фосфаты дополнительно стимулируют костную структуру.
Кроме того, подходящие лиганды кальция содержат соединение многозубчатых хелатообразующих лигандов, в частности этилендиаминотетрауксусную кислоту (ЭДТА), триэтилентетраминовую, диэтилентриаминовую, ортофенантролиновую, щавелевую кислоту и их смеси.
Особенно подходящие для целей настоящего изобретения слабые кислоты имеют значение константы диссоциации, измеренное при 25°С, больше 1,0, предпочтительно больше 1,5, в особенности больше 2,0. В то же время, значение константы диссоциации походящих слабых кислот, измеренных при 25°С, предпочтительно меньше 20,0, предпочтительно меньше 10,0, в особенности предпочтительно меньше 5,0, целесообразно меньше 4,0, в особенности меньше 3,0. Слабые кислоты, чрезвычайно подходящие согласно настоящему изобретению, содержат фосфорную кислоту, метафосфорную кислоту, гексаметафосфорную кислоту, лимонную кислоту, борную кислоту, сернистую кислоту, уксусную кислоту и их смеси. Фосфорную кислоту используют в особенности предпочтительно как слабую кислоту.
Сопряженные основания, предпочитаемые согласно изобретению, содержат в частности соли натрия или соли кальция вышеупомянутых слабых кислот, в особенности предпочтителен гексаметафосфат натрия.
Ингибирующие частицы карбоната кальция могут быть приготовлены способом, который сам по себе известен: путем покрытия частиц карбоната кальция составом, содержащим по меньшей мере один лиганд кальция и/или по меньшей мере одно сопряженное основание, которое является солью щелочного металла или солью кальция слабой кислоты, вместе по меньшей мере с одной слабой кислотой.
Соответствующим образом получают водную суспензию для покрытия частиц карбоната кальция, которая на основании ее общей массы предпочтительно имеет содержание частиц карбоната кальция в диапазоне от 1,0 масс. % до 80,0 масс. %, предпочтительно в диапазоне от 5,0 масс. % до 50,0 масс. %, в частности в диапазоне от 10,0 масс. % до 25,0 масс. %.
Покрытие частиц карбоната кальция успешно выполняют путем добавления указанных веществ в чистом виде или в водном растворе, причем водные растворы указанных компонентов оказались особенно выгодными согласно настоящему изобретению для получения при необходимости гомогенного покрытия частиц карбоната кальция.
Кроме того, особенно благоприятно в пределах объема настоящего изобретения перед добавлением слабой кислоты добавление лиганда кальция и/или сопряженного основания, которое представляет собой соль щелочного металла или соль кальция слабой кислоты.
Лиганд кальция или сопряженное основание предпочтительно используют в количестве, находящемся в диапазоне от 0,1 массовой части до 25,0 массовых частей, предпочтительно от 0,5 массовой части до 10,0 массовых частей, в особенности от 1,0 массовой части до 5,0 массовых частей, каждый по отношению к 100 массовым частям покрытых частиц карбоната кальция. Количество лиганда кальция или сопряженного основания целесообразно выбрано таким образом, что получено полное покрытие поверхности частиц карбоната кальция лигандом кальция или сопряженным основанием.
Слабую кислоту предпочтительно используют в количестве, находящемся в диапазоне от 0,1 массовой части до 30,0 массовых частей, предпочтительно от 0,5 массовой части до 15,0 массовых частей, в особенности предпочтительно от 1,0 массовой части до 10,0 массовых частей, в особенности от 4,0 массовых частей до 8,0 массовых частей, каждый по отношению к 100 массовым частям частиц карбоната кальция, предназначенных для покрытия.
Ингибирующие частицы карбоната кальция, полученные таким способом, стабильны в умеренно кислотном окружении, причем эта способность возникает благодаря буферизующему действию поглощенного или конвертированного лиганда кальция или сопряженного основания на поверхности частиц карбоната кальция и слабой кислоты в растворе, при этом нанесение лиганда кальция и/или сопряженного основания на поверхность частиц карбоната кальция в свою очередь уменьшает растворимость поверхности частиц карбоната кальция и таким образом стабилизирует частицы карбоната кальция, причем настоящее изобретение не должно быть ограничено данной теорией.
Указанная композитная пудра предпочтительно получена способом, в котором большие частицы скомбинированы с малыми частицами, причем
- большие частицы имеют средний диаметр в диапазоне от 10 мкм до 10 мм, благоприятно от 20 мкм до 10 мм, в особенности в предпочтительно от 30 мкм до 2,0 мм, в особенности от 60,0 мкм до 500,0 мкм,
- средний диаметр частицы малых частиц предпочтительно составляет не больше 1/5, предпочтительно не больше 1/10, в особенности предпочтительно не больше 1/20, в особенности не больше 1/1000 среднего диаметра частицы больших частиц.
Малые частицы предпочтительно размещены на поверхности больших частиц и/или неравномерно распределены в пределах больших частиц.
В частности достигнуты превосходные результаты для рассасывающихся полимеров и для СВМПЭ, однако в том случае, если малые частицы размещены на поверхности больших частиц и предпочтительно не полностью покрывают данную поверхность.
"Негомогенное распределение" малых частиц или их фрагментов в пределах больших частиц в данном случае означает негомогенное (неравномерное) распределение малых частиц или их фрагментов среди больших частиц. Предпочтительно в пределах частиц композитной пудры существует по меньшей мере первая область, содержащая по меньшей мере две, предпочтительно по меньшей мере три, предпочтительно по меньшей мере четыре, в частности по меньшей мере пять малых частиц или их фрагментов, и по меньшей мере еще одна область в пределах частиц композитной пудры, которая несмотря на тот же объем и ту же форму, как и первая область, содержит иное количество малых частиц.
В предпочитаемом варианте реализации настоящего изобретения массовое отношение полимера, в частности полиамида, к соли кальция, предпочтительно к карбонату кальция, в частности к осажденному карбонату кальция, в пределах внутренней области частиц выше, чем массовое отношение полимера, в частности полиамида, к соли кальция, предпочтительно к карбонату кальция, в частности к осажденному карбонату кальция, во внешней области частиц. Соответственно, массовое отношение полимера, в частности полиамида, к соли кальция, предпочтительно к карбонату кальция, в частности осажденному карбонату кальция, во внутренней области частиц выше, чем 50:50, предпочтительно выше, чем 60:40, благоприятно выше, чем 70:30, в особенности предпочтительно выше, чем 80:20, еще более предпочтительно выше, чем 90:10, в особенности предпочтительно выше, чем 95:5, в особенности выше, чем 99:1. Кроме того, массовое соотношение соли кальция, предпочтительно карбоната кальция, в частности осажденного карбоната кальция, к полимеру, в частности полиамиду, во внешней области частиц, предпочтительно в предпочитаемой внешней области частиц, выше, чем 50:50, предпочтительно выше, чем 60:40, благоприятно выше, чем 70:30, в особенности предпочтительно выше, чем 80:20, еще более предпочтительно выше, чем 90:10, в особенности предпочтительно выше, чем 95:5, в особенности выше, чем 99:1.
Еще в одном предпочитаемом варианта реализации настоящего изобретения малые частицы размещены на поверхности больших частиц и предпочтительно не полностью покрывают большие частицы. Соответственно, по меньшей мере 0,1%, предпочтительно по меньшей мере 5,0%, в особенности 50,0%, поверхности больших частиц не покрыты частицами соли кальция, в частности не покрыты предпочтительно сферическими частицами карбоната кальция. Этот результат предпочтительно усиливают промежутки между отдельными частицами соли кальция, в частности между отдельными частицами карбоната кальция, которые предпочтительно сформированы и приводят к образованию подходящих микроканалов для жидких веществ, в частности для расплава полимера больших частиц. Указанная структура в особенности выгодна при практическом использовании композитной пудры в способах лазерного спекания, так как таким образом гарантировано равномерное и быстрое плавление полимера, содержащегося в композитной пудре, предпочтительно термопластического полимера, в особенности предпочтительно рассасывающегося полимера, в особенности полимера молочной кислоты.
50
Указанная композитная пудра отличается специфическим гранулометрическим распределением. С одной стороны, частицы композитной пудры предпочтительно имеют средний размер частицы d в диапазоне от 10 мкм до менее 200 мкм, предпочтительно от 20 мкм до менее 200 мкм, в особенности предпочтительно от 20 мкм до менее 150 мкм, благоприятно от 20 мкм до менее 100 мкм, в особенности от 35 мкм до менее 70 мкм.
Кроме того, тонкая фракция композитной пудры предпочтительно составляет меньше 50,0% объема, предпочтительно меньше 45,0% объема, в особенности предпочтительно меньше 40,0% объема, еще более предпочтительно меньше 20,0% объема, благоприятно меньше 15,0% объема, преимущественно меньше 10,0% объема, в особенности меньше 5,0% объема. Тонкая фракция означает, согласно настоящему изобретению, фракцию совокупности мельчайших частиц в бимодальном или мультимодальном гранулометрическом распределении по отношению к общему количеству в кумулятивной кривой распределения. Согласно настоящему изобретению в унимодальном (монодисперсном) гранулометрическом распределении тонкая фракция определена как 0,0% объема. В данном контексте рассматривают все частицы, присутствующие в продукте, включая несвязанный исходный материал, в особенности малые частицы согласно настоящему изобретению, а также фрагменты больших и/или малых частиц.
50
В случае композитных пудр, имеющих средний размер частицы d в диапазоне от более 40 мкм до менее 200 мкм, тонкая фракция предпочтительно такова, что фракция частиц в продукте, имеющих размер частицы меньше 20 мкм, предпочтительно составляет меньше 50,0% объема, предпочтительно меньше 45,0% объема, в особенности предпочтительно меньше 40,0% объема, еще более предпочтительно меньше 20,0% объема, благоприятно меньше 15,0% объема, преимущественно меньше 10,0% объема, в особенности меньше 5,0% объема, причем "частицы" в данном контексте содержат в частности частицы композитной пудры в соответствии с настоящим изобретением, малые частицы в соответствии с настоящим изобретением, а также фрагменты больших и/или малых частиц в соответствии с настоящим изобретением, если они показывают указанный размер частицы.
50
В случае композитных пудр, имеющих средний размер частицы d в диапазоне от 10 мкм до 40 мкм, тонкая фракция предпочтительно такова, что фракция частиц в продукте, имеющих размер частицы меньше 5 мкм составляет предпочтительно меньше 50,0% объема, предпочтительно меньше 45,0% объема, в особенности предпочтительно меньше 40,0% объема, еще более предпочтительно меньше 20,0% объема, благоприятно меньше 15,0% объема, преимущественно меньше 10,0% объема, в особенности меньше 5,0% объема, причем "частицы" в этом контексте содержат в основном частицы композитной пудры в соответствии с настоящим изобретением, малые частицы в соответствии с настоящим изобретением, а также фрагменты больших и/или малых частиц в соответствии с настоящим изобретением, если они показывают указанный размер частицы.
3
3
3
3
3
Кроме того, плотность тонкой фракции предпочтительно составляет меньше 2,6 г/см, предпочтительно меньше 2,5 г/см, в особенности предпочтительно меньше 2,4 г/см, в особенности в диапазоне от более 1,2 г/см до менее 2,4 г/см; указанное значение предпочтительно определено путем отделения тонкой фракции просеиванием и денситометрией отделенной фракции.
90
90
Преимущественно частицы композитной пудры имеют размер частицы d меньше 350 мкм, предпочтительно меньше 300 мкм, более предпочтительно меньше 250 мкм, в особенности предпочтительно меньше 200 мкм, в особенности меньше 150 мкм. Кроме того, размер частицы d предпочтительно составляет больше 50 мкм, более предпочтительно больше 75 мкм, в особенности больше 100 мкм.
20
50
20
50
Отношение (d/d преимущественно меньше 100%, предпочтительно меньше 75%, предпочтительно меньше 65%, в особенности предпочтительно меньше 60%, в особенности меньше 55%. Кроме того, отношение (d/d преимущественно больше 10%, предпочтительно больше 20%, более предпочтительно больше 30%, в особенности предпочтительно больше 40%, в особенности больше 50%.
20
50
90
Вышеупомянутые переменные d, d и d определены, как указано ниже в пределах объема настоящего изобретения:
20
d означает размер частицы гранулометрического распределения, в котором 20% частиц имеют размер частицы меньше данного значения и 80% частиц имеют размер частицы больший или равный данному значению.
50
d означает средний размер частицы гранулометрического распределения. 50% частиц имеют размер частицы меньше данного значения и 50% частиц имеют размер частицы больший или равный данному значению.
90
d означает размер частицы гранулометрического распределения, в котором 90% частиц имеют размер частицы меньше данного значения и 10% частиц имеют размер частицы больший или равный данному значению.
Гранулометрическое распределение согласно настоящему изобретению может быть получено хорошо известным способом сортировки композитной пудры по величине, т.е. путем разделения дисперсной твердой смеси на фракции. Предпочтительно сортировку по величине выполняют в соответствии с размером частицы или плотностью частицы. В особенности выгодно сухое просеивание, влажное просеивание и просеивание воздушной струей, в особенности просеивание воздушной струей, а также поточная сортировка по величине, в частности путем воздушного разделения.
В особо предпочитаемом варианте реализации настоящего изобретения композитную пудру сортируют по величине на первом этапе, предпочтительно для удаления крупной фракции с частицами больше 800 мкм, предпочтительно больше 500 мкм, в особенности больше 250 мкм. В данном контексте в особенности хорошо прошло проверку сухое просеивание через крупное сито, которое предпочтительно имеет размер, т.е. размер ячеек, в диапазоне от 250 мкм до 800 мкм, предпочтительно в диапазоне от 250 мкм до 500 мкм, в особенности 250 мм.
На следующем этапе композитную пудру предпочтительно сортируют по величине предпочтительно для удаления тонкой фракции частиц с размером < 20 мкм. В данном контексте в особенности подходящими оказались просеивание воздушной струей и воздушное разделение.
20
50
90
20
50
90
Средние диаметры частиц композитной пудры, больших частиц и малых частиц, размеры частицы d, d, d, а также вышеупомянутые промежутки согласно настоящему изобретению устанавливают преимущественно посредством микроскопических изображений, при необходимости посредством электронно-микроскопических изображений. Для установления средних диаметров больших частиц и малых частиц, а также частиц композитной пудры и размеров частиц d, d, d, также в особенности выгодны анализы выпадения осадка с использованием прибора Седиграф 5100 (компании Micromeritics GmbH), особенно полезного в данном случае. В отношении частиц композитной пудры в особенности хорошо зарекомендовали себя также анализы размера частицы лазерным дифракционным анализатором, в данном контексте особенно выгодно использование датчика лазерного дифракционного анализатора размеров частиц HELOS/F фирмы «Sympatec GmbH». Анализатор предпочтительно содержит устройство сухого диспергирования RODOS.
В данном случае эти показатели, а также все другие показатели, приведенные в настоящем описании, относятся к температуре 23°С, если не указано другое.
3
3
Композитная пудра согласно изобретению сравнительно компактна. Преимущественно доля частей в частицах композитной пудры, имеющей плотность меньше 0,5 г/см, в особенности меньше 0,25 г/см, составляет меньше 10,0%, предпочтительно меньше 5,0%, в особенности меньше 1,0%, по отношению к общему объему композитной пудры.
Массовая концентрация частиц соли кальция, предпочтительно частиц карбоната кальция, предпочтительно осажденных частиц карбоната кальция, в частности сферических частиц карбоната кальция, по отношению к полной массе композитной пудры, предпочтительно составляет по меньшей мере 0,1 масс. %, предпочтительно по меньшей мере 1,0 масс. %, в особенности предпочтительно по меньшей мере 5,0 масс. %, и соответственно находится в диапазоне от 5,0 масс. % до 80,0 масс. %, в особенности предпочтительно в диапазоне от 10,0 масс. % до 60,0 масс. %, благоприятно в диапазоне от 20,0 масс. % до 50,0 масс. %. Для частиц соли кальция, в особенности предпочтительно для сферических частиц карбоната кальция, которые содержат по отношению к общему количеству частиц соли кальция, в особенности предпочтительно сферических частиц карбоната кальция, больше 15,0 масс. % частиц, имеющих размер меньше 20 мкм и/или частиц, имеющих размер больше 250 мкм, подтверждено общее количество частиц соли кальция, в особенности предпочтительно сферических частиц карбоната кальция в диапазоне от 35,0 масс. % до 45,0 масс. %. Для частиц соли кальция, в частности для предпочтительно сферических частиц карбоната кальция, которые по отношению к общему количеству частиц соли кальция, в особенности предпочтительно сферических частиц карбоната кальция, содержат не больше 15,0 масс. % частиц, имеющих размер меньше 20 мкм и/или частиц, имеющих размер больше 250 мкм, подтверждено общее количество частиц соли кальция, в особенности предпочтительно сферических частиц карбоната кальция в диапазоне от 20,0 масс. % до 30,0 масс. %.
Массовая концентрация полимера, предпочтительно термопластического полимера, по отношению к общей массе композиции, составляет предпочтительно по меньшей мере 0,1 масс. %, предпочтительно по меньшей мере 1,0 масс. %, в особенности предпочтительно по меньшей мере 5,0 масс. %, и благоприятна в диапазоне от 20,0 масс. % до 95 масс. %, предпочтительно в диапазоне от 40,0 масс. % до 90,0 масс. %, выгодно в диапазоне от 50,0 масс. % до 80,0 масс. %.
В случае композитной пудры, содержащей частицы соли кальция, в особенности предпочтительно сферические частицы карбоната кальция, которые содержат по отношению к общему количеству частиц соли кальция, в особенности предпочтительно сферических частиц карбоната кальция, больше 20,0 масс. % частиц, имеющих размер меньше 20 мкм и/или частиц, имеющих размер больше 250 мкм, подтверждено общее количество полимера в диапазоне от 55,0 масс. % до 65,0 масс. %. В случае композитной пудры, содержащей частицы соли кальция, в особенности предпочтительно сферические частицы карбоната кальция, которые содержат по отношению к общему количеству частиц соли кальция, в частности предпочтительно сферических частиц карбоната кальция, не больше 20,0 масс. % частиц, имеющих размер меньше 20 мкм и/или частиц, имеющих размер больше 250 мкм, в частности подтверждено общее количество полимера в диапазоне от 70,0 масс. % до 80,0 масс. %.
th
Композитная пудра отличается, в том числе, превосходным связыванием первого материала со вторым материалом. Плотное связывание первого материала со вторым материалом предпочтительно может быть проверено путем механической загрузки композитной пудры, в частности встряхиванием композитной пудры с нерастворителем для полимера и частиц соли кальция, в частности для указанных предпочтительно сферических частиц карбоната кальция, при 25°С, предпочтительно согласно процедуре, описанной в документе Organikum, 17 Edition, VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, Berlin, 1988, Section 2.5.2.1 " bzw. Suspensionen (Встряхивание растворов и суспензий)", стр. 56-57. Время встряхивания предпочтительно составляет по меньшей мере одну минуту, предпочтительно по меньшей мере 5 минут, в особенности 10 минут, и предпочтительно не приводит к реальному изменению формы, размера и/или композиции частиц композитной пудры. Согласно проверке встряхиванием, в особенности предпочтительно по меньшей мере 60 масс. %, предпочтительно по меньшей мере 70 масс. %, предпочтительно по меньшей мере 80 масс. %, в особенности предпочтительно по меньшей мере 90 масс. %, благоприятно по меньшей мере 95 масс. %, в особенности по меньшей мере 99 масс. % частиц композитной пудры не изменились по отношению к их составу, их размеру и в особенности к их форме. Нерастворитель, в особенности подходящий в данном контексте, в частности для композитной пудры, содержащей полиамид, представляет собой воду.
Кроме того, частицы композитной пудры, используемой согласно настоящему изобретению, обычно показывают сравнительно изотропную форму частиц, которая в особенности выгодна для применения композитной пудры в способах ВЛП. Обычно почти сферическая форма частиц композитной пудры, как правило, приводит к предотвращению или по меньшей мере уменьшению негативных влияний, таких как деформация или усадка. В связи с этим следует отметить также очень выгодные характеристики плавления и затвердевания композитной пудры.
Напротив, обычные частицы пудры, полученные например размалыванием при сверхнизких температурах, имеют нерегулярную (аморфную) форму частиц с острыми краями и углами. Однако указанные пудры невыгодны для способов ВЛП из-за ущербной формы их частиц и, кроме того, из-за их сравнительно широкого гранулометрического распределения и сравнительно высокого содержания тонкой фракции частиц < 20 мкм.
Частицы соли кальция, прежде всего, частицы карбоната кальция, в частности осажденные частицы карбоната кальция, помогают эффективно влиять на свойства полимера, в частности термопластического полимера, и контролировать их. Таким образом, частицы соли кальция, прежде всего частицы карбоната кальция, в частности осажденные частицы карбоната кальция, обеспечивают возможность соответствующей буферизации и pH стабилизации полимера, в частности термопластического полимера. Кроме того, биосовместимость полимера, в частности термопластического полимера, существенно улучшена частицами соли кальция, прежде всего частицами карбоната кальция, в частности осажденными частицами карбоната кальция. Кроме того, при использовании ингибирующих частиц карбоната кальция наблюдается существенное подавление термической деструкции полимера, в частности термопластического полимера.
Указанная композитная пудра может быть приготовлена способом, который сам по себе известен, например одноэтапным способом, в частности путем осаждения или покрытия, предпочтительно путем покрытия молотым материалом. Кроме того, вполне подходит и процедура, в которой частицы полимера осаждают из раствора полимера, дополнительно содержащего малые частицы в соответствии с настоящим изобретением, предпочтительно во взвешенном виде.
Однако в особенности хорошо зарекомендовала себя процедура, в которой частицы полимера и частицы соли кальция, в частности предпочтительно сферические частицы карбоната кальция, вынуждены контактировать друг с другом и связываться друг с другом под воздействием механических усилий. Эту процедуру преимущественно выполняют в подходящем миксере или в мельнице, в частности в дробилке ударного типа, штифтовой дробилке или ультра-роторной дробилке. Скорость ротора составляет предпочтительно больше 1 м/с, предпочтительно больше 10 м/с, в особенности предпочтительно больше 25 м/с, в особенности в диапазоне от 50 м/с до 100 м/с.
Температура, при которой приготавливают композитную пудру, в основном может быть выбрана произвольно. Однако преимущественными в частности являются температуры выше -200°С, предпочтительно выше -100°С, предпочтительно выше -50°С, в особенности предпочтительно выше -20°С, в частности выше 0°С. С другой стороны, температура составляет преимущественно ниже 120°С, предпочтительно ниже 100°С, предпочтительно ниже 70°С, в особенности предпочтительно ниже 50°С, в частности ниже 40°С. Чрезвычайно хорошо зарекомендовали себя температуры в диапазоне от температуры выше 0°С до температуры ниже 50°С, в особенности в диапазоне от температуры выше 5°С до температуры ниже 40°С.
В пределах объема особо предпочитаемого варианта реализации настоящего изобретения миксер или дробилку, в частности дробилку ударного типа, штифтовую мельницу или ультра-роторную дробилку, охлаждают во время приготовления композитной пудры согласно настоящему изобретению для рассеивания выделенной энергии. Предпочтительно охлаждение осуществляют охладителем, имеющим температуру ниже 25°С, предпочтительно в диапазоне от температуры ниже 25°С до -60°С, в особенности предпочтительно в диапазоне от температуры ниже 20°С до -40°С, преимущественно в диапазоне от температуры ниже 20°С до -20°С, в особенности в диапазоне температуры ниже 15°С до 0°С. Кроме того, охлаждение предпочтительно измеряют таким образом, что в конце процесса смешивания или дробления, предпочтительно процесса дробления, температура в камере смешивания или дробильной камере, в частности в дробильной камере, составляет ниже 120°С, предпочтительно ниже 100°С, предпочтительно ниже 70°С, в особенности предпочтительно ниже 50°С, в особенности ниже 40°С.
В соответствии с особо предпочитаемым вариантом реализации настоящего изобретения, в частности для полиамидов, данная процедура приводит к тому, что частицы соли кальция, в особенности предпочтительно сферические частицы карбоната кальция, проникают внутрь частиц полимера и предпочтительно полностью покрываются полимером, так что они оказываются невидимы снаружи. Такие частицы могут быть обработаны и использованы точно так же, как полимер без частиц соли кальция, в частности точно так же, как полимер без предпочтительно сферических частиц карбоната кальция, но они показывают улучшенные свойства указанной композитной пудры.
Композитную пудру приготавливают в соответствии с процедурой, описанной в патентной заявке JP 62083029 А. Первый материал (так называемые материнские частицы) покрывают по поверхности вторым материалом, состоящим из меньших частиц (так называемых дочерних частиц). Для этой цели предпочтительно используют модифицирующее устройство ("гибридизатор") для модификации поверхности, содержащее высокоскоростной ротор, статор и сферический сосуд, предпочтительно содержащий внутренние ножи. В особености хорошо в данном контексте показало себя использование систем гибридизации NARA, предпочтительно имеющих внешний диаметр ротора 118 мм, в частности системы гибридизации, маркированной NHS-0 или NHS-1 компании NARA Machinery Co., Ltd.
Материнские частицы и дочерние частицы смешивают, предпочтительно измельчают и вводят в гибридизатор. Там смесь предпочтительно продолжают измельчать и предпочтительно повторно подвергают механическим усилиям, таким как усилия дробления, усилия сжатия, усилия трения и режущие усилия, а также усилия взаимодействия частиц для однородного встраивания дочерних частиц в материнские частицы.
Предпочитаемые скорости ротора находятся в диапазоне от 50 м/с до 100 м/с по отношению к окружной скорости.
Подробности относительно данного способа следует рассматривать в патентной заявке JP 62083029, описание которой, содержащее особенно подходящие варианты способа, включено в настоящий документ посредством ссылки.
Еще в одном особо предпочитаемом варианте реализации настоящего изобретения композитную пудру приготавливают в соответствии с процедурой, описанной в патентной заявке DE 4244254 А1. Соответственно, способ приготовления композитной пудры путем закрепления вещества на поверхности термопластического материала особенно благоприятен, когда термопластический материал имеет средний диаметр частицы от 100 мкм до 10 мм, а вещество имеет меньший диаметр частицы и лучшее термическое сопротивление, чем термопластический материал, в частности, когда способ включает следующие этапы:
- сначала нагревают вещество, имеющее меньший диаметр частицы и лучшее термическое сопротивление, чем термопластический материал, до температуры предпочтительно не ниже температуры точки смягчения термопластического материала при перемешивании в аппарате, который предпочтительно содержит мешалку и нагреватель,
- добавляют в аппарат термопластический материал, и
- закрепляют вещество, имеющее лучшее термическое сопротивление, на поверхности термопластического материала.
Подробности относительно данного способа следует рассматривать в патентной заявке DE 4244254 А1, описание которой, содержащее особенно подходящие варианты способа, включено в настоящий документ посредством ссылки.
В альтернативном варианте композитная пудра приготовлена в соответствии с процедурой, описанной в патентной заявке ЕР 0922488 А1 и/или в патенте US 6403219 В1. Соответственно, в особенности выгоден способ приготовления композитной пудры путем прикрепления тонких фракций к поверхности твердых частиц, выполняющих роль ядра, или связывания их с ними, с применением удара и последующего обеспечения возможности нарастания одного или большего количества кристаллов на поверхности ядра.
Подробности относительно данного способа следует рассматривать в патентной заявке ЕР 0922488 А1 и/или в патенте US 6403219 В1, описание которых, содержащее особенно подходящие варианты способа, включены в настоящий документ посредством ссылки.
Композитная пудра может быть подвергнута фиксации в соответствии с процедурой, описанной в патентной заявке ЕР 0523372 А1. Данная процедура в особенности полезна для композитной пудры, которая была получена в соответствии со способом, описанным в патентной заявке JP 62083029. Частицы композитной пудры предпочтительно фиксируют путем плазмотермического опрыскивания, причем предпочтительно используют устройство плазменного опрыскивания пониженного давления, которое предпочтительно имеет мощность по меньшей мере 30 кВт, в частности аппарат, описанный в патентной заявке ЕР 0523372 А1.
Подробности относительно данного способа следует рассматривать в патентной заявке ЕР 0523372 А1, описание которой, содержащее особенно подходящие варианты способа, включено в настоящий документ посредством ссылки.
Композитная пудра, используемая в имплантате согласно настоящему изобретению, отличается превосходной совокупностью свойств, предполагающих ее использование в частности в способах лазерного спекания. Ее превосходная сыпучесть и ее превосходная текучесть во время лазерного спекания обеспечивают возможность производства имплантатов с превосходным качеством поверхности и окончательной поверхностной обработки, а также улучшенную плотность компонентов. В то же время композитная пудра согласно настоящему изобретению показывает очень хорошие характеристики усадки, а также превосходную стабильность размеров. Кроме того, вне области лазерного облучения может быть обнаружена лучшая термическая проводимость.
Кроме того, указанная композитная пудра показывает сравнительно высокую изотропию, которая обеспечивает возможность чрезвычайно равномерного плавления композитной пудры. Данное свойство может быть использовано в процессах ВЛП для производства компонентов, обладающих высоким качеством, высокой плотностью компонентов, низкой пористостью и малым количеством дефектов.
Кроме того, присутствие частиц соли кальция, в особенности предпочтительно сферических частиц карбоната кальция, в композитной пудре обеспечивает превосходную стабилизацию pH (буферизацию) в последующих применениях, в частности в тех полимерах, которые содержат кислотные группы или выполнены с возможностью высвобождения кислот при определенных условиях. Кислотные группы включают, например, поливинилхлоридную и полимолочную кислоту.
Кроме того не исключено, что указанная композитная пудра может заменить другие более дорогие материалы, чтобы достичь снижения стоимости конечного продукта.
Также свойства композитной пудры, в частности сыпучесть, можно контролировать посредством увлажнения композитной пудры и эффективно корректировать в соответствии с требованиями. С одной стороны, сыпучесть композитной пудры, как правило, возрастает с увеличением влажности; при этом облегчается переработка композитной пудры. С другой стороны, более высокая влажность композитной пудры может повлечь за собой термическую деструкцию или гидролиз полимера, а также сбои процесса, в особенности в случае термической обработки композитной пудры, прежде всего при наличии примесей и/или при наличии очень тонких частиц.
Исходя из этого, влажность указанной композитной пудры предпочтительно составляет меньше 2,5 масс. %, предпочтительно меньше 1,5 масс. %, в особенности предпочтительно меньше 1,0 масс. %, еще более предпочтительно меньше 0,9 масс. %, выгодно меньше 0,8 масс. %, благоприятно меньше 0,6 масс. %, в особенности предпочтительно меньше 0,5 масс. %, в особенности меньше 0,25 масс. %. С другой стороны, влажность указанной композитной пудры предпочтительно составляет больше 0,000 масс. %, предпочтительно больше 0,010 масс. %, в частности больше 0,025 масс. %.
Использование ингибирующего карбоната кальция в данном контексте обеспечивает возможность дополнительно улучшенной термической способности композитной пудры к обработке. Здесь диапазон параметров обработки (температурный диапазон) также определенно больше, чем при использовании обычного карбоната кальция, а термическая деструкция или гидролиз полимера также значительно подавлены.
Желательная влажность композитной пудры может быть достигнута предварительным высушиванием композитной пудры перед обработкой хорошо известным способом, в основном рекомендуемым в процессе производства. Для стабильного управления процессами в данном контексте высушивание вплоть до содержания влажности в диапазоне от 0,01 масс. % до 0,1 масс. % оказалось особенно благоприятным. Кроме того, в особенности хорошо зарекомендовало себя использование микроволновой вакуумной сушилки.
Композитная пудра может быть дополнительно обработана сравнительно простым способом, так как в данном случае необходимо обработать только один компонент (композитная пудра), а не два компонента (частицы соли кальция, в особенности предпочтительно сферические частицы карбоната кальция, и полимер). Проблемы дисперсии не возникают благодаря плотному соединению между полимером и частицами соли кальция, в частности предпочтительно сферическими частицами карбоната кальция.
Кроме того, микроструктуру, характеристики плавления и сыпучесть композитной пудры можно эффективно контролировать выбором фракций и размеров соответствующих отдельных компонентов. В свою очередь, указанные свойства композитной пудры могут быть использованы в свою очередь для того, чтобы эффективно контролировать конечную структуру полученных имплантатов, в частности их биосовместимость, биорассасывание и их механические свойства.
Добавление дополнительных веществ для улучшения технологических свойств, в частности специфических растворителей, обычно не предусмотрено для обработки композитной пудры. Это расширяет возможные области применения композиции, в частности в фармацевтических и пищевых секторах.
Композитная пудра может быть непосредственно использована сама по себе. Благодаря превосходной совокупности свойств композитная пудра в особенности подходит в качестве добавки, в частности предпочтительна как полимерная добавка, как дополнение или исходный материал для приготовления смеси, для производства имплантатов, для применения в медицинском оборудовании, и/или в микротехнологии, и/или для производства пористых имплантатов. В особенности предпочитаемое применение в медицинском оборудовании состоит в использовании рассасывающихся имплантатов. Особенно перспективные области применения содержат винты, полученные методом литья под давлением, прессованные пластины, в частности полученные методом горячего прессования, пористые имплантаты, а также сыпучие пудры для отдельных способов производства; в последнем случае полный размер частицы частиц композитной пудры предпочтительно меньше 3 мм и предпочтительно больше 5,0 мкм.
В виде полимерной добавки композитную пудру предпочтительно добавляют по меньшей мере к одному полимеру, в частности к термопластическому полимеру, такому как матричный полимер. В данном случае особенно предпочтительны полимеры, которые могут быть также использованы в качестве компонента композитной пудры. Таким образом, во избежание повторения вышеизложенное относится и к полимерам, в частности к предпочитаемым видам полимеров. Особенно предпочитаемые матричные полимеры включают в себя поливинилхлорид (ПВХ), полиуретан (ПУ), силикон, полипропилен (ПП), полиэтилен (ПЭ), в частности СВМПЭ, и полимолочную кислоту (ПМК).
Матричный полимер и полимер композитной пудры предпочтительно могут быть смешаны при температуре использования, и в особенности предпочтительно являются химически идентичными.
В особенности предпочитаемые композиции содержат от 40,0 масс. % до 99,9 масс. %, по меньшей мере одного матричного полимера и от 0,1 масс. % до 50,0 масс. % по меньшей мере одной указанной композитной пудры.
Производство композиции может быть выполнено способом, который сам по себе известен, путем смешивания компонентов.
В дальнейшем композиция может быть дополнительно обработана обычным способом, в частности измельчением, размалыванием, экструдированием, литьем под давлением, вспениванием или также использована в методах трехмерной печати.
Кроме того, композитная пудра может быть дополнительно обработана и/или использована непосредственно, т.е. без добавления дополнительных полимеров.
Преимущества композитной пудры проявляются в частности при измельчении, экструдировании, литье под давлением, горячем прессовании, вспенивании и/или трехмерной печати композитной пудры.
Вспененные полимеры предпочтительно производят путем выработки или ввода газовой фазы в композицию, содержащую композитную пудру и, при необходимости, по меньшей мере один матричный полимер. Задача состоит в том, чтобы как можно более равномерно распределить газ в композиции для получения равномерной и однородной структуры пены. Газ может быть введен различными способами.
Преимущественно газовую фазу вырабатывают путем добавления газообразователя. Газообразователи представляют собой вещества, которые высвобождают газы в результате химических реакций (химические газообразователи) или в результате фазового перехода (физические газообразователи). При экструзионном или инъекционном формовании пены химический газообразователь подмешивают к композиции в виде маточной смеси или физический газообразователь впрыскивают под давлением непосредственно в расплав композиции. Инъекцией называют непосредственное газонасыщение и используют в частности при обработке термопластических полимеров.
Кроме того, указанная композитная пудра в особенности подходит для производства имплантатов, выполненных с возможностью замены обычных имплантатов, изготовленных из металла, в случае переломов кости. Имплантаты служат для фиксации костей до заживления перелома. В то время как имплантаты из металла нормально сохраняются в теле или должны быть удалены в результате дополнительной операции, имплантаты, полученные из композитной пудры согласно настоящему изобретению, действуют как временные вспомогательные средства. Они преимущественно содержат полимеры, которые само тело может разрушить, и вещества, которые обеспечивают снабжение кальцием и ценными фосфорсодержащими веществами для образования костной ткани. Преимущества для больного, очевидны: не требуется дополнительной операции для удаления имплантата и ускоренная регенерация костей.
Согласно особо предпочитаемому варианту настоящего изобретения указанную композитную пудру используют для производства имплантатов способом выборочного лазерного спекания. Соответственно, частицы композитной пудры, согласно настоящему изобретению сгруппированные вплотную друг к другу для формирования слоя пудры, локально слегка поверхностно оплавляют или растапливают (только полимер) с помощью устройства лазерного сканирования, непосредственно отклоняемого электронного пучка или инфракрасного нагревания, имеющего шаблон заданной геометрии. Они затвердевают при охлаждении благодаря теплопроводности и таким образом образуют соединение для формирования твердого слоя. Гранулы пудры, которые не являются поверхностно-оплавленными, остаются в компоненте в качестве поддерживающего материала, и их предпочтительно удаляют после завершения процесса производства. При повторном покрытии пудрой аналогично первому слою могут быть сформированы твердые дополнительные слои и склеены с первым слоем.
2
В особенности подходят для способов лазерного спекания те лазеры, которые вызывают спекание, расплав или сшивку полимера композитной пудры согласно настоящему изобретению, в частности углекислотные СО лазеры (10 мкм), твердотельные ND-YAG лазеры (1060 нм), гелий-неоновые He-Ne лазеры (633 нм) или лазеры на красителе (350-1000 нм). Предпочтительно используют углекислотный лазер.
3
3
Плотность энергии в наполнителе во время облучения предпочтительно находится в диапазоне от 0,1 Дж/мм до 10 Дж/мм.
Активный диаметр лазерного пучка предпочтительно находится в диапазоне от 0,01 нм до 0,5 нм, предпочтительно от 0,1 нм до 0,5 нм в зависимости от области применения.
Преимущественно используют импульсные лазеры, причем особенно подходящей оказалась высокая частота импульса, в частности от 1 кГц до 100 кГц.
Предпочитаемый процесс может быть описан ниже:
Лазерный пучок падает на верхний слой наполнителя указанного материала, который используют согласно изобретению, и в результате спекает материал в слое заранее заданной толщины. Указанная толщина слоя может быть от 0,01 мм до 1 мм, предпочтительно от 0,05 мм до 0,5 мм. Таким образом производят первый слой желаемого имплантата. Впоследствии рабочую область опускают на величину, меньшую, чем толщина слоя плавления. Рабочую область наполняют дополнительным материалом полимера вплоть до первоначальной высоты. Повторным лазерным облучением второй слой имплантата спекают и склеивают с предшествующим слоем. Путем повторения действия производят дополнительные слои до завершения создания имплантата.
Скорость экспозиции во время лазерного сканирования предпочтительно составляет от 1 мм/с до 1000 мм/с. Обычно применяют скорость приблизительно 100 мм/с.
В данном случае для оплавления поверхности или расплава полимера в особенности хорошо зарекомендовало себя нагревание при температуре в диапазоне от 60°С до 250°С, предпочтительно в диапазоне от 100°С до 230°С, в частности в диапазоне от 150°С до 200°С.
Заявленным предметом настоящего изобретения дополнительно являются имплантаты, которые получены выборочным лазерным спеканием композиции, содержащей указанную композитную пудру, причем особенно предпочтительны имплантаты для применения в сфере нейрохирургии, челюстно-лицевой хирургии, в хирургии уха, горла, носа, а также в хирургии кистей, стоп, органов грудной клетки, ребер и плечевых суставов.
Процентное содержание указанной композитной пудры в композиции составляет предпочтительно по меньшей мере 50,0 масс. %, предпочтительно по меньшей мере 75,0 масс. %, в особенности предпочтительно по меньшей мере 90 масс. %, в особенности по меньшей мере 99,0 масс. %. В одном варианте реализации настоящего изобретения композиция содержит композитную пудру только согласно изобретению.
Имплантаты согласно изобретению отличаются следующими свойствами:
- превосходное качество поверхности,
- превосходная окончательная обработка поверхности,
- превосходная композитная плотность, предпочтительно больше 95%, в частности больше 97%,
- превосходные характеристики усадки,
- превосходная стабильность размеров,
- очень мало дефектов,
- очень низкая пористость,
- очень низкое содержание продуктов разложения,
- превосходный трехточечный предел прочности при величине деформации, предпочтительно больше 60 МПа, в особенности предпочтительно больше 65 МПа, в частности больше 70 МПа,
2
2
- превосходный модуль упругости, предпочтительно 3420 Н/мм, в особенности предпочтительно больше 3750 Н/мм, благоприятно больше 4000 Н/мм2, в частности больше 4500 Н/мм2,
- превосходная рН стабильность,
- превосходная биосовместимость,
- превосходная остеокондукция,
- превосходная поглощающая способность,
- превосходное биорассасывание.
Далее в данном документе настоящее изобретение дополнительно проиллюстрировано многочисленными примерами и сравнительными примерами без ограничения объема изобретения.
Используемые материалы:
- гранулят 1 (поли(L-лактид), характеристическая вязкость: 0,8-1,2 дл/г (0,1% в хлороформе, 25°С), температура стеклования: 60-65°С, температура плавления: 180-185°С),
- гранулят 2 (поли(L-лактид), характеристическая вязкость 1,5-2,0 дл/г (0,1% в хлороформе, 25°С)), температура стеклования: 60-65°С,
- гранулят 3 (поли(D,L-лактид), характеристическая вязкость 1,8-2,2 дл/г (0,1% в хлороформе, 25°С)), температура стеклования: 55-60°С, аморфный полимер без точки плавления.
Средний диаметр частицы каждого из гранулятов полилактида от 1 до 3 находится в диапазоне от 1 до 6 мм.
В пределах объема настоящих примеров были установлены следующие переменные:
3
3
3
3
2
- содержание СаСО: содержание СаСО было определено посредством термогравиметрии синхронным термогравиметрическим анализатором STA 6000 фирмы PerkinElmer в потоке азота в диапазоне температур от 40°С до 1000°С при скорости нагревания 20°С/мин. Потеря массы была определена между приблизительно 550°С и 1000°С, и исходя из этого, содержание СаСО было высчитано в процентах с коэффициентом 2,274 (молярное массовое соотношение СаСО : СО).
- содержание бета-трикалийфосфата (содержание бета-ТКФ): содержание бета-ТКФ было определено посредством термогравиметра STA 6000 фирмы PerkinElmer в потоке азота в диапазоне температур 40-1000°С со скоростью нагревания 20°С/мин. Массовая концентрация, зафиксированная при 1000°С, соответствует содержанию бета-ТКФ в процентах.
макс
макс
- Т: максимальная температура Т была определена посредством термогравиметра STA 6000 фирмы PerkinElmer в потоке азота в диапазоне температур 40-1000°С со скоростью нагревания 20°С/мин. Максимальная температура первого отклонения кривой потери массы соответствует температуре с максимальной потерей массы во время разложения полимера.
20
50
90
- d, d, d: Гранулометрическое распределение композитной пудры, содержащей карбонат кальция, было определено посредством лазерного дифракционного анализатора (HELOS с диапазоном измерения R5 с системой распыления RODOS фирмы Sympatec). Гранулометрический состав был определен для пудры карбоната кальция посредством анализатора размера частиц Седиграф (Sedigraph) 5100 с Master Tech 51, поставляемого корпорацией Micromeretics. Используемый дисперсионный раствор составил 0,1% раствора полифосфата натрия (НПФ).
50
- Фракция < 20 мкм: определение аналогично d. Оценка фракции < 20 мкм.
- Влажность: Содержание воды карбоната кальция, содержащего композитную пудру, было определено посредством электрического кулонометра Karl Fischer Coulometer С30 фирмы Mettler Toledo при 150°С. Содержание воды в пудрах карбоната кальция было определено галогенным анализатором влажности НВ43 Меттлера при 130°С (взвешенный образец: 6,4-8,6 г пудры, время измерения: 8 минут).
- Характеристическая вязкость: Характеристическая вязкость (дл/г) была определена вискозиметром Ubbelohde Viscosimeter Kapillare Ос в потоке хлороформа при 25°С и 0,1% концентрации полимера.
- Сыпучесть: Сыпучесть образцов была оценена электродвижущим устройством пленочных покрытий фирмы Erichsen. Для этой цели были использованы 200 мкм ракельный нож и, соответственно, 500 мкм ракельный нож. Скорость нанесения покрытия на пленку типа 255 (компании Ленета) составила 12,5 мм/с. Оценка как указано ниже: 1 = превосходно, 2 = хорошо, 3 = удовлетворительно, 4 = достатачно, 5 = слабо.
Определение механических свойств в образцах, полученных литьем под давлением:
Трехточечный предел прочности на деформацию и модуль упругости Е были определены посредством анализатора текстуры Texture Analyser TA.XTplus (Stable Micro Systems, Godalming (UK)). Предельно допустимая нагрузка используемого датчика нагрузки составила 50 кг. Был использован показатель 6.1.9.0 программного обеспечения. Подробности измерения показаны в следующей таблице 1.
Образцы были произведены экструдером НААKЕ MiniLab II и, соответственно, литьевой машиной НААKЕ Mini Jet II. Условия процесса производства образца указаны в следующей таблице 2.
Тест на цитотоксичность
Тест на цитотоксичность (FDA/GelRed) был выполнен, как указано ниже: Эталон и, соответственно, используемая отрицательная контрольная проба представляли собой полистирол, приготовленный на культуре ткани. Были использованы 4 повтора для каждого образца и четыре пробы полистирола, приготовленного на культуре ткани (4х), были использованы для контроля.
Тестовая процедура:
2
1. Нестерильные образцы были размещены в 24-луночном титрационном микропланшете. В данном случае образцы, а также пластинки полистирола, приготовленного на культуре ткани, были стерилизованы (не денатурированы) 70% этанолом, в дальнейшем 2 × 30 мин промыты 1 × ФБС (фосфатно-соляным буферным раствором) и после этого уравновешены стерильной средой α. Затем образцы были привиты клетками МС3Т3-Е1 объемом прививки 25000 клеток/см (50000 клеток/мл).
Частичный обмен среды (1:2) произошел на 2 день.
2. После 1 и 4 дней в клеточной культуре была определена цитотоксичность.
3. Прижизненное окрашивание было выполнено на 1 и 4 день согласно стандартному протоколу путем комбинированного окрашивания FDA и GelRed.
4. Микроскопические изображения были выполнены лазерным сканирующим микроскопом Observer Zlm/LSM 700.
Линза: EC Plan-Neofluar 10х,
Изображения получены фотоаппаратом AxioCam HRc:
Возбуждение зеленой люминесценции: LED Colibri 470, комплект фильтров FS10 (AF488)
Возбуждение красной люминесценции: LED Colibri 530, комплект фильтров FS14 (AF546)
Изображения, сканированные способом лазерного сканирования:
Трек 1: лазер 488 нм, СИВ 560 нм, ФМТ1: 488-560 нм
Трек 2: лазер 555 нм, СИВ 565 нм, ФМТ2: 565-800 нм
5. Оценка была сделана согласно следующему масштабу цитотоксичности:
Акцептация: материал не является цитотоксичным (макс. 5% мертвых клеток),
Незначительное ингибирующее действие: материал слегка ядовит (5%-20% мертвых клеток),
Существенное ингибирующее действие: материал умеренно ядовит (20%-50% мертвых клеток),
Токсичность: материал чрезвычайно цитотоксичен (>50%-100% мертвых клеток).
6. Количество клеток относится к подробному изображению, снятому или сканированному.
Результаты приведены в Таблице 3.
Электронный микроскоп (СЭМ)
Изображения сканирующего электронного микроскопа сняты высоковольтным электронным микроскопом (Zeiss, DSM 962) при 15 кВ. Образцы были опрысканы золото-палладиевым слоем.
Пример 1
2
2
Углекислотная газовая смесь, содержащая 20% СО и 80% N, была введена в 4 л суспензии гидроокиси кальция, имеющего концентрацию 75 г/л СаО при начальной температуре 10°С. Расход газа составил 300 л/час. Реакционная смесь была перемешана на скорости 350 оборотов/мин, а тепло от реакции рассеяно во время реакции. При внезапном падении проводимости (падение больше, чем на 0,5 мСм/см/мин и уменьшении проводимости больше, чем на 0,25 мСм/см в пределах 30 секунд) 0,7% аминотри(метиленфосфоновой кислоты), основанной на СаО (как теоретическое справочное значение) добавлено к суспензии. Реакция в сферических частицах карбоната кальция была завершена, когда реакционная смесь была карбонизирована в количественном соотношении в сферических частицах карбоната кальция, причем реакционная смесь тогда показала значение рН между 7 и 9. В рассматриваемом случае реакция была завершена приблизительно через 2 часа, и в конце реакции реакционная смесь имела значение рН, равное 7.
Полученные в результате сферические частицы карбоната кальция были отделены и высушены обычным способом. Они показали средний диаметр частицы 12 мкм. Типичное изображение СЭМ показано на фиг. 1.
Пример 2
3
n
Взяли 500 мл воды без минеральных солей (деминерализованной воды) в химическом стакане 1000 мл. При перемешивании были добавлены 125 г сферических частиц карбоната кальция согласно Примеру 1, и полученная смесь была перемешана в течение 5 мин. Были медленно добавлены 37,5 г 10% раствора метафосфата натрия (NaPO), и полученная смесь была перемешана в течение 10 мин. Были медленно добавлены 75,0 г 10% фосфорной кислоты, и полученная смесь была перемешана в течение 20 час. Осадок отделили и сушили в сушильном шкафу всю ночь при 130°С. Полученные сферические частицы карбоната кальция одинаково имели средний диаметр частицы 12 мкм.
Изображение СЭМ сферических частиц карбоната кальция показано на фиг. 2. На поверхности сферических частиц карбоната кальция виден тонкий слой фосфата.
Пример 3
Композитная пудра сферических частиц карбоната кальция и полилактида (ПЛЛК) была приготовлена в соответствии со способом, описанным в патентной заявке JP 62083029 с использованием аппарата NHS-1. Он был охлажден водой при 12°С. Гранулят 1 полилактида был использован в качестве материнских частиц, а сферические частицы карбоната кальция Примера 1 были использованы в качестве дочерних частиц (заполнителя).
3
39,5 г гранулята полилактида были смешаны с 26,3 г пудры СаСО и перемешаны со скоростью 6400 оборотов/мин. Скорость ротора устройства была установлена в 6400 оборотов/мин (80 м/с), и измеряемые материалы были обработаны за 10 мин. Максимальная температура, достигнутая в камере измельчения NHS-1, была 35°С. Все 7 повторений были выполнены с равными количествами материала и одинаковыми режимами работы установки. Всего было получено 449 г композитной пудры. Полученная композитная пудра была вручную просеяна сухим способом через сито с размером ячеек 250 мкм. Остаток сита (фракция > 250 мкм) составил 0,4%.
Изображение СЭМ полученной композитной пудры показано на фиг. 3а.
Примеры 4-7
3
Дополнительные композитные пудры были приготовлены аналогично Примеру 3, причем в Примере 5 охлаждение происходило приблизительно при 20°С. В каждом случае 30 г гранулята полилактида были смешаны с 20 г пудры СаСО. Максимальная температура, достигнутая в камере измельчения NHS-1, была 33°С для Примера 4, 58°С для Примера 5, 35°С для Примера 6 и 35°С для Примера 7. Продукция была просеяна для исключения по возможности крупнозернистой фракции > 250 мкм (ручное сухое просеивание через сито с размером ячеек 250 мкм). В Примерах 4, 6 и 7 дополнительно фракция < 20 мкм была по возможности рассортирована в потоке (путем воздушного отделения) или путем просеивания (посредством воздушного струйного просеивающего устройства). Используемые материалы, осуществление приготовления с просеиванием или без просеивания/воздушного отделения, а также свойства полученных композитных пудр перечислены в приведенной ниже Таблице 3.
На фиг. 3а, на фиг. 3b и на фиг. 3с показано изображение СЭМ Примера 3 и изображения, иллюстрирующие неоднократное применение ракельного ножа (12,5 мм/с) Примера 3 (фиг. 3b: 200 мкм ракельным ножом, фиг. 3с: 500 мкм ракельным ножом).
Изображение СЭМ полученной композитной пудры показано на фиг. 3а. В отличие от четко очерченной неправильной формы частиц, которая типична для криогенных молотых пудр, частицы полученной композитной пудры показывают круглую форму частиц и, соответственно, высокую сферичность, очень выгодную для способа ВЛП. Поверхность ПЛЛК заполнена редкими сферическими частицами карбоната кальция и их фрагментами. В этом образце частицы явно меньше по гранулометрическому распределению, с увеличенной тонкой фракцией.
Пудра является сыпучей в ограниченной степени (фиг. 3b и 3с). Груду пудры толкают вдоль перед ракельным ножом. Ограниченнаясыпучесть, вероятно вызванная более крупными фракциями тонких частиц, обуславливает формирование обоими ракельными ножами только очень тонких слоев.
Фиг. 4а, фиг. 4b и фиг. 4с иллюстрируют изображение СЭМ Примера 4, а также изображения, иллюстрирующие неоднократное применение ракельного ножа (12,5 мм/с) Примера 4 (фиг. 4b: 200 мкм ракельным ножом, фиг. 4с: 500 мкм ракельным ножом).
Изображение СЭМ полученной композитной пудры показано на фиг. 4а. В отличие от четко очерченной неправильной формы частиц, которая типична для криогенных молотых пудр, частицы полученной композитной пудры показывают круглую форму частиц СЭМ и, соответственно, высокую сферичность, очень выгодную для способа ВЛП. Поверхность ПЛЛК заполнена редкими сферическими частицами карбоната кальция и его фрагментами. В этом образце частицы явно меньше по гранулометрическому распределению, с малой тонкой фракцией.
Пудра является достаточно сыпучей и годной к применению (фиг. 4b и 4с). Также могут быть нанесены тонкие слои (200 мкм), которые в значительной степени свободны от штрихов, образованных ракельными ножами (прочерченные канавки). Нанесенный слой пудры толщиной 500 мкм однороден, уплотнен, гладок и не имеет штрихов от ракельных ножей.
На фиг. 5а, фиг. 5b и фиг. 5с показано изображение СЭМ Примера 5, а также изображения отдельных нанесений слоя (12,5 мм/с) Примера 5 (фиг. 5b: 200 мкм ракельным ножом, фиг. 5 с: 500 мкм ракельным ножом). Пудра является сыпучей в ограниченной степени. Груду пудры толкают вдоль перед ракельным ножом. Ограниченная сыпучесть, вероятно вызванная более крупными фракциями тонких частиц, обуславливает формирование обоими ракельными ножами только очень тонких слоев.
На фиг. 6а, фиг. 6b и фиг. 6с показано изображение СЭМ Примера 6, а также изображения, иллюстрирующие неоднократное применение ракельного ножа (12,5 мм/с) Примера 6 (фиг. 6b: 200 мкм ракельным ножом, фиг. 6с: 500 мкм ракельным ножом). Пудра является сыпучей и годной к применению. Тонкие слои (200 мкм) также могут быть нанесены. Видны отдельные штрихи от ракельных ножей, вызванные вероятно слишком крупными частицами пудры. Нанесенный слой пудры в 500 мкм не совсем плотно упакован, но не имеет штрихов от ракельных ножей.
На фиг. 7а, фиг. 7b и фиг. 7с показано изображение СЭМ Примера 7, а также изображения, иллюстрирующие неоднократное применение ракельного ножа (12,5 мм/с) Примера 7 (фиг. 7b: 200 мкм ракельным ножом, фиг. 7с: 500 мкм ракельным ножом). Пудра является сыпучей и годной к применению. Тонкие слои (200 мкм) также могут быть нанесены. Они не однородны и усеяны штрихами от ракельных ножей. Ограниченная в некоторой степени сыпучесть вероятно вызвана слишком крупными частицами пудры. Нанесенный слой пудры в 500 мкм однороден и не имеет штрихов от ракельных ножей.
Сравнение 1
Микроструктурированные композитные частицы сферических частиц карбоната кальция Примера 1 и аморфный полилактид (ПЛЛК) были приготовлены в соответствии со способом, описанным в патентной заявке JP 62083029 с использованием аппарата NHS-1. Он был охлажден водой при 12°С. Гранулят 3 полилактида был использован в качестве материнских частиц, а сферические частицы карбоната кальция Примера 1 были использованы в качестве дочерних частиц.
3
39,5 г гранулята полилактида были смешаны с 10,5 г пудры СаСО и заполнены при скорости 8000 оборотов/мин. Скорость ротора устройства была установлена на 8000 оборотов/мин (100 м/с) и измеряемые материалы были обработаны за 1,5 мин. Максимальная температура, достигнутая в пределах камеры измельчения NHS-1, была 71°С. Все 49 повторений были выполнены с равными количествами материала и одинаковыми параметрами установки. Было получено общее количество 2376 г структурированных композитных частиц. Полученные структурированные композитные частицы были вручную просеяны сухим способом через сито с размером ячеек 800 мкм для измерения гранулометрического распределения. Остаток (частица > 800 мкм) из сита составил 47%.
Свойства полученных микроструктурированных композитных частиц приведены в Таблице 3.
Фиг. 8а, фиг. 8b и фиг. 8с показывают изображение СЭМ Сравнения 1, а также изображения множества нанесений слоев (12,5 мм/с) Сравнения 1 (фиг. 8b: 200 мкм ракельным ножом, фиг. 8с: 500 мкм ракельным ножом). Сыпучесть пудры невысока, так что она не может быть применена для образования толщины слоя в 200 мкм и, соответственно, толщины в 500 мкм. Слишком крупные неправильные частицы застревают во время применения. Сформированы неоднородные слои, имеющие очень частые и четкие штрихи от ракельных ножей.
Анализ СЭМ показывает, что поверхности структурированных композитных частиц заполнены редкими сферическими частицами карбоната кальция и его фрагментами. По сравнению с Примерами 3-7 частицы показывают более неправильную геометрию частицы.
Пример 8
20
50
90
Композитная пудра частиц бета-трикальцийфосфата и полилактида (ПДЛЛК) была приготовлена в соответствии со способом, описанным в патентной заявке JP 62083029 с использованием аппарата NHS-1. Его охлаждали водой при 12°С. Гранулят 3 полилактида был использован в качестве материнских частиц и бета-трикальцийфосфат (бета-ТКФ, d=30 мкм, d=141 мкм, d=544 мкм) был использован в качестве дочерних частиц. Изображение СЭМ бета-ТКФ показано на фиг. 9а и фиг. 9b.
30,0 г гранулята полилактида были смешаны с 20,0 г пудры бета-ТКФ и заполнены при скорости 6400 оборотов/мин. Скорость ротора устройства была установлена в 6400 оборотов/мин (80 м/с), а измеряемые материалы были обработаны за 10 мин. Все 5 повторений были выполнены с равными количествами материала и одинаковыми параметрами установки. Было получено общее количество 249 г композитной пудры. Продукт был просеян для удаления крупных фракций > 250 мкм при наличии возможности (ручное просеивание сухим способом через сито с размером ячеек 250 мкм). Затем тонкая фракция < 20 мкм была отделена через сито с размером ячеек 20 мкм посредством воздушной струи просеивающей машины.
Пример 9
20
50
90
Композитная пудра ромбоэдрических частиц карбоната кальция и полилактида (ПДЛЛК) была приготовлена в соответствии со способом, описанным в патентной заявке JP 62083029 с использованием аппарата NHS-1. Его охлаждали водой при 12°С. Гранулят 3 полилактида был использован в качестве материнских частиц, а ромбоэдрические частицы (d=11 мкм, d=16 мкм, d=32 мкм) карбоната кальция были использованы в качестве дочерних частиц.
30,0 г гранулята полилактида были смешаны с 20,0 г ромбоэдрических частиц карбоната кальция и заполнены при скорости 6400 оборотов/мин.
Скорость ротора устройства была установлена в 6400 оборотов/мин (80 м/с), а измеряемые материалы были обработаны за 10 мин. Все 5 повторений были выполнены с равными количествами материала и одинаковыми параметрами установки. Было получено общее количество 232 г композитной пудры. Продукт был просеян для удаления крупных фракций > 250 мкм, при наличии возможности (ручное просеивание сухим способом через сито с размером ячеек 250 мкм). Затем тонкая фракция < 20 мкм была отделена через сито с размером ячеек 20 мкм посредством воздушной струи просеивающей машины.
Пример 10
20
50
90
Композитная пудра осажденных частиц карбоната кальция и полилактида (ПДЛЛК) была приготовлена в соответствии со способом, описанным в патентной заявке JP 62083029 с использованием аппарата NHS-1. Его охлаждали водой при 12°С. Гранулят 3 полилактида был использован в качестве материнских частиц, а осажденный карбонат кальция (ОКК, d=15 мкм, d=46 мкм, d=146 мкм) был использован в качестве дочерних частиц.
30,0 г гранулята полилактида были смешаны с 20,0 г ОКК и заполнены при скорости 6400 оборотов/мин. Скорость ротора устройства была установлена в 6400 оборотов/мин (80 м/с), а измеряемые материалы были обработаны за 10 мин. Все 5 повторений были выполнены с равными количествами материала и одинаковыми параметрами установки. Было получено общее количество 247 г композитной пудры. Продукт был просеян для удаления крупных фракций > 250 мкм, при наличии возможности (ручное просеивание сухим способом через сито с размером ячеек 250 мкм). Затем тонкая фракция < 20 мкм была отделена через сито с размером ячеек 20 мкм посредством воздушной струи просеивающей машины.