Гормональные и микробицидные изменения у беременныхс герпес-вирусной инфекцией

УДК 612.1:618.3:616.523 И. А. Андриевская

ГОРМОНАЛЬНЫЕ И МИКРОБИЦИДНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ У БЕРЕМЕННЫХ С ГЕРПЕС-ВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИЕЙ

ГУ Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания СО РАМН

РЕЗЮМЕ

С целью изучения гормонального статуса, проведено обследование беременных, больных герпесвирусной инфекцией. Установлено, что при обострении хронической герпес-вирусной инфекции, на фоне повышенного содержания серотонина в крови происходит снижение уровня прогестерона, эстрадиола, пролактина, с одновременным нарастанием уровня кортизола. Отмечаются нарушения в состоянии гормонов щитовидной железы у беременных при наличии признаков заболевания. Данные изменения удерживаются на протяжении всего периода гестации и приводят к стойким нарушениям в системе мать-плацента-плод.

SUMMARY

I.A.Andrievskaya

HORMONAL AND MICROBIAL ALTERATIONS IN PREGNANT WOMEN WITH HERPES-VIRUS INFECTION

We examined pregnant women with herpesvirus infection to study hormonal status. We found that in patients with acute herpes-virus infection with increased serotonin content in blood there is decrease in progrsteron, estradiol and prolactin content accompanied by increased level of cortisol. In patients with herpes-virus infection thyroid hormones suffer. These alterations persist during the whole gestation period and lead to sustainable disturbances in system “mother-placenta-fetus.

В настоящее время общепризнанно, что вирусные инфекции, перенесенные во время беременности, приводят к многообразным повреждениям плода и являются одной из причин перинатальной заболеваемости и смертности новорожденных [2, 10]. Выраженность и характер нарушений у плода и новорожденного зависят не только от вида возбудителя, его вирулентности, путей проникновения, тропизма к плаценте, органам и тканям плода [3, 6, 7, 9], но и от иммунного, гормонального статуса беременной, мик-робицидных взаимоотношений, срока гестации, определяющего иммунореактивность плода, состояния фетоплацентарного комплекса в целом [4, 13]. При физиологически протекающей беременности происходит перестройка всего организма, особенно функциональной активности желез внутренней секреции. В норме у женщин, с нормально протекающей бере-

менностью, происходит повышение уровней следующих гормонов: кортизола, тестостерона, эстрадиола, прогестерона и лютеинизирующего, наиболее выраженное к концу беременности [11]. В первом, втором и третьем триместрах происходит постепенное снижение фолликулостимулирующего гормона. Отмечено повышение перед родами продукции глю-кокортикоидов и снижение секреции гормонов щитовидной железы [5].

Осложнению беременности и развитию патологии у плода способствуют нарушения, происходящие с синтезом гормонов, биогенных аминов и антимикробной миелопероксидазной системой. При изменении концентрации половых гормонов у беременных нарушается характер маточно-плацентарного кровообращения [4, 12]. Происходят морфофункциональные изменения плаценты [8], ведущие к развитию фетоплацентарной недостаточности и патологии плода. В литературе имеются сведения, показывающие, что снижение концентрации эстрадиола, прогестерона, плацентарного лактогена при одновременном повышении а-фетопротеина приводят к отмиранию плода, его антенатальной гибели [1, 15]. Изменения активности миелопероксидазы нейтро-фильных гранулоцитов приводят к гормональной дисфункции щитовидной железы. Данное обстоятельство повышает риск невынашивания, мертворо-ждения, задержки роста плода, врожденных пороков развития.

Несмотря на многогранность и широту исследований, многие процессы остаются недостаточно изученными и необъяснимыми. Поэтому целью данной работы явилось изучение микробицидных и гормональных изменений, происходящих в организме беременных инфицированных вирусом герпеса.

Материалы и методы

На базе Дальневосточного научного центра физиологии и патологии дыхания СО РАМН было обследовано 82 беременных, из них 52 - с обострением хронической герпес-вирусной инфекции (ХГВИ) и 30 беременных с латентным течением заболевания с учетом титров антител к вирусу простого герпеса. В зависимости от тяжести клинических проявлений, больные были разделены на три группы. Первая группа - беременные, перенесшие обострение ХГВИ в I триместре (п=22). Вторая - беременные с обострением ХГВИ во II триместре (п=18) и третья - с обострением в III триместре (п=12). Беременные женщины с латентным течением ХГВИ составили контрольную группу.

Лечение в I триместре проводилось традиционным методом, во II - иммуноглобулином с титром антител к вирусу простого герпеса, в III - «Виферо-ном-2» (Москва, ЗАО «РКБ»). Оценку показателей гормональной активности фетоплацентарной (ФПС) системы беременных, выполняли на основе полученных величин содержания в сыворотке крови обследованных пациенток пролактина, кортизола, эстрадио-ла, тиреотропного гормона (ТТГ), трийодтиронина (Т3), тироксина (Т4). Уровень указанных гормонов определяли хемилюминисцентным анализом на приборе “ACS: 180 PLUS” (Ciba Coming Diagnostics Corp.) и методом иммунноферментного анализа. Математическую обработку полученных результатов проводили на персональном компьютере. Достоверность различия определяли по критерию Стьюдента.

Результаты и их обсуждение

Как отмечалось, различными авторами вирусы семейства Herpesvidаe проявляют свою активность либо при неблагоприятных условиях окружающей среды, оказывающих воздействие на организм, либо при нарушении гомеостаза организма - носителя вирусной инфекции. Беременность является сильным фактором, влияющим на всю систему нейрогумо-ральной системы женского организма.

В 30%случаев по нашим наблюдениям обострение герпесной инфекции наблюдается в первые недели беременности. У женщин, имеющих беременность впервые, вспышка герпесной инфекции протекает бурно, сопровождаясь высоким титром антител (от 1:6400 до 1:12800). В 50% случаев вспышка герпесной инфекции, начавшаяся на 8-10 неделе беременности при титре антител 1:6400 в последующем раз-

вивается выработкой к 20 неделе беременности антител до 1:12800.

Поскольку основным сосредоточением вируса герпеса являются нервные центры головного мозга (гипотоламо-гипофизарная область) и нервные ганглии спинного мозга, то при его активации происходит поражение нервных структур и механизмов ней-рогуморальной регуляции, затрагивая при этом основные зоны выработки биогенноактивных веществ (серотонин), нарушая взаимоотношение между гипоталамусом и надпочечниками (синтез катехоламинов) и выработкой гистамина (эозинофилы).

Отмечалось, что при не осложненном течении беременности с увеличением срока гестации происходило нарастание показателей серотонина, гистамина, моноаминооксидазы (МАО) и диаминооксидазы (ДАО) в крови (табл.). В среднем содержание серотонина и гистамина составило 0,084±0,022 и 0,055±0,027 мкг/мл, соответственно. Активность ферментов находилась в следующих пределах: МАО - 11,417±2,48 мкг/мл/ч, ДАО - 12,79±2,52 мкг/мл/ч. Необходимо отметить, что сформировавшиеся изменения в функциональной активности данных систем соответствуют нормальным физиологическим взаимоотношениям в организме беременной, когда факторы образования и освобождения из связанной, неактивной формы, уравновешиваются факторами расщепления и связывания. Постепенное повышение уровня серотонина и гистамина во внутренней среде, компенсируется активацией ДАО и МАО.

При обострении герпес-вирусной инфекции организм беременной независимо от этапа (триместра) бурно реагирует на это состояние, вырабатывая и выбрасывая в периферическую кровь большое коли-

Таблица

Состояние моноаминэргической, гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой и тиреоидной систем у беременных, инфицированных вирусом герпеса

Показатели I триместр II триместр III триместр

обострение контроль обострение контроль обострение контроль

Серотонин, мкг/мл 0,2±0,031*** 0,075±0,01*** 0,21±0,014*** 0,083±0,01*** 0,23±0,015*** 0,093±0,01***

Гистамин, мкг/мл 0,044±0,004** 0,03±0,012** 0,08±0,02*** 0,05±0,004*** 0,16±0,09*** 0,068±0,01***

МАО, мкг/мл/ч 8,0±0,51*** 10,46±0.21*** 3,96±0,73*** 11,34±0,30*** 3,38±0,037*** 12,45±0,59***

ДАО, мкг/мл/ч 6,38±0,70*** 11,8±0,3*** 5,4±0,96*** 12,76±0,26*** 3,62±0,015*** 13,83±0,25***

Эстрадиол, пмоль/л 20589,9±203,1 20706,6±116,7 27192,2±852,2 27703,1±0,12 27800,8±240,6 31000,0±596,2

Прогесте- рон, нмоль/л 14,16±1,9 20,99±2,33 15,45±2,12 27,82±5,85 30,94±9,33 37,44±12,13

Пролактин, мМЕд/л 497,4±11,0** 1491,1±18,6** 872,9±145,6** 2486,3±39,5** 972,4±183,3** 3736,2±52,1**

Кортизол, нмоль/л 1434,8±13,6** 636,3±11,2** 1343,7±50,0** 725,2±11,2** 1251,4±38,2** 730,4±9,04**

ТТГ, мМЕ/л 0,89±0,12 0,88±0,04 0,82±0,08 1,04±0,08 0,95±0,14 0,96±0,06

Т3, нг/мл 3,63±0,17** 2,14±0,3** 3,52±0,23** 2,27±0,2** 3,35±0,25** 2,56±0,13**

Т4, нг/мл 120,6±17,6*** 59,7±10,2*** 107,8±13,7*** 77 7±13 7*** 118,7±11,9*** 88,3±7,6***

Примечание: достоверность различия по сравнению с контролем ** - р<0,01, *** - р<0,001.

чество серотонина, высокий уровень которого сохраняется на всем протяжении беременности, вплоть до родов. В среднем эта цифра колеблется от 0,2 до

0,23±0,015 мкг/мл. Регистрируемое значительное повышение уровня биогенных аминов (БА) в периферической крови приводит к развитию различных патологий течения беременности и сопровождается значительным снижением реактивности организма вплоть до срыва сформировавшихся адаптационных реакций. Отмечаются нарушения и в антиоксидант -ной системе. Возникающие в процессе перекисного окисления липидов токсичные продукты метаболизма оказывают повреждающее действие не только на липиды, но и на белки клеточных мембран, приводя к развитию ферментативной и гормональной недостаточности плаценты. Нарушения липидного и белкового обмена существенно изменяют иммунные реакции, синтез гормонов и биогенных аминов.

В I триместре как мы отмечали, организм сильнее реагирует на инфекцию, особенно у первородящих, поэтому защитные реакции у них проявляются сильнее. В периферической крови у беременных в I триместре при обострении герпеса отмечается высокий уровень МАО (8,0±0,51 мкг/мл/ч). В последующем эти показатели снижаются (во II триместре до 3,96±0,73 мкг/мл/ч; а в III - 3,38±0,037 мкг/мл/ч). В целом все же активность МАО при герпесе подавляется на всех этапах беременности, что отчетливо видно при сопоставлении ее с контрольными исследованиями. Поскольку в кровь МАО и ДАО поступает из децидуальной ткани плаценты, то измеряемый в плазме уровень ферментов отражает рост и развитие плацентарной ткани.

Таким образом, можно заключить, что МАО плаценты человека, участвуя в деградации серотонина, вызывающего сокращение гладкой мускулатуры и отторжение плаценты, поддерживает уровень амина в пределах физиологической нормы, что имеет значение для оптимальной продолжительности беременности.

При оценке состояния беременных с ХГВИ необходимо учитывать участие гормонального звена в реализации эффекта серотонина на иммунногенез. Параллельно с изменениями, происходящими в обмене аминов и системах их инактивации, обнаруживаемыми в периферической крови и тканях плаценты, при обострении герпеса, наблюдаются нарушения гормональной функции фетоплацентарной и антимикробной миелопероксидазной систем. Активность последней во многом определяет функционирование щитовидной железы во время беременности.

Нами выявлено, что на фоне обострения герпесвирусной инфекции и повышенного уровня серотонина в крови у беременных, страдающих ХГВИ, прослеживается тенденция к снижению показателей половых, плацентарных и повышению уровня глюко-кортикоидных гормонов. Повышение кортизола в крови у беременных в стадии обострения происходит в 2-2,5 раза (табл.). В данном случае имеет место ги-перкортизолемия, развивающаяся при повышенной концентрации кортизола, серотонина и сопровождается активацией системы гипофиз-надпочечники при

обострении герпеса. Данный процесс находится в прямой зависимости от состояния моноаминэргиче-ской системы мозга и наоборот.

Во время беременности, осложненной герпесом, изменяется не только уровень кортизола, но и половых стероидов (эстрадиола и прогестерона), пролак-тина и гормонов тиреоидного ряда.

По нашим данным, в I триместре при отсутствии признаков ХГВИ уровень эстрадиола составил 20706,66±116,70 пмоль/л. В последующие недели его количество увеличивалось и достигало пика к концу III триместра. Изучение изменения содержания эст-радиола в крови при обострении ХГВИ показало, что уровень этого гормона снизился в I триместре в среднем до 20589,96±203,05 пмоль/л, во II -27192,24±8522,46 пмоль/л и в III - 27800,84±240,548 пмоль/л.

Уровень прогестерона в крови у беременных с обострением заболевания равнялся в I триместре 14,16±1,9 нмоль/л, во II и III - 15,45±2,12 и 30,94±9,33 нмоль/л, соответственно. У беременных с латентным течением ХГВИ установлено постепенное повышение содержания прогестерона. В I триместре показатели достигали значения 20,99±2,33 нмоль/л, во II - 27,82±5,85 нмоль/л и в III триместре 37,44±12,13 нмоль/л.

Поскольку серотонин является одним из посредников действия эстрогенов, то нарушения синтеза половых стероидов, снижение их показателей в периферической крови, находятся в прямой зависимости от состояния моноаминэргической системы головного мозга. Изменения в обмене аминов приводят к состоянию гипофункции ФПС.

Не менее важна роль и пролактина в развитии осложнений течения беременности. При латентном течении заболевания (контроль) наблюдалось достоверное нарастание уровня пролактина. Обострение герпеса, ведущее к нарушению связей гипоталамуса и гипофиза, из-за которых не понижается уровень кортизола [14] и серотонина, снижает экспрессию пролактина в организме беременной. Данное высказывание подтверждается нашими и литературными данными. В I триместре у беременных на фоне вспышки герпеса содержание пролактина в крови снизилось до 497,4±110,2 мМЕд/л, во II - 872,9±145,6 мМЕд/л и в III - 972,4±183,3 мМЕд/л.

Течение и исход беременности во многом определялся характером функционирования щитовидной железы при герпес-вирусной инфекции. Явление ти-риодида, происходит не только вследствие снижения уровня эстрадиола, который влияет на содержание основного транспортного протеина - тироксинсвязы-вающего глобулина [16], но и за счет нарушения микробицидных процессов в организме беременных. Противоинфекционная защита, выполняемая системой нейтрофильного фагоцитоза, развивается на фоне мощной миелопероксидазной системы, антибактериальное действие которой проявляется в присутствии таких галогенов как йод и хлор. Имеются данные о том, что недостаток йода в организме приводит к снижению фагоцитарной активности гранулоцитов. Нами установлено, что при ХГВИ в организме бере-

менных после иммунной коррекции фагоцитарная активность и активность миелопероксидазы достоверно повышаются. Параллельно с изменениями миелопероксидазной активности, обнаруживаемой в нейтрофилах крови, нарушается функционирование щитовидной железы. Во время вспышки герпесной инфекции (1:6400-1:12800) происходит повышение уровней Т3, Т4 при значениях ТТГ, соответствующим нормальным физиологическим значениям у беременных. Концентрация последнего постепенно увеличивается в ходе беременности и составляет в I триместре при обострении заболевания 0,89±0,12 мМЕ/л, во II триместре - 0,82±0,08 мМЕ/л и в III триместре -0,95±0,06 мМЕ/л. При отсутствии признаков заболевания показатели активности ТТГ мало отличались от значений острого периода заболевания. Показатели Т3 и Т4 при обострении ХГВИ были значительно повышены. В первом триместре уровень Т3 определялся в пределах 3,63±0,17 нг/мл, во втором триместре - 3,52±0,23 нг/мл, в третьем - 3,35±0,25 нг/мл; Т4 -120,6±17,7нг/мл, 107,7±13,7 нг/мл и 118,7±11,9 нг/мл соответственно, в I, II и III триместрах. Если признаки заболевания не проявлялись в течение беременности, то показатели тириоидных гормонов имели более низкие значения, чем при обострении ХГВИ. Таким образом, прогрессирование дисфункции щитовидной железы по нашим данным сопровождается гормональными, микробицидными нарушениями и изменениями состояния биогенных аминов в периферической крови при ХГВИ у беременных.

Результаты исследования при латентном течении герпес-вирусной инфекции показали, что характерной особенностью является постепенное повышение уровня кортизола, пролактина, эстрадиола, прогестерона. При обострении ХГВИ происходило снижение активности гипоталамо-гипофизарной системы, при активации деятельности надпочечников.

Таким образом, в период обострения ХГВИ имеет место нарушение состояния гипоталамо-гипофи-зарно-надпочечниковой и тиреоидной систем. Гормональная дисфункция фетоплацентарной системы, возникшая на фоне нарушения состояния серотони-нергической системы, приводит к развитию стойких нарушений в системе мать-плацента-плод.

ЛИТЕРАТУРА

1. Анастасьева В.Г. Морфофункциональные изменения фетоплацентарного комплекса при плацентарной недостаточности.-Новосибирск, 1997.-506 с.

2. Вирусемия при внутриутробной гипотрофии у

новорожденных/В.В.Ритова, Г.К. Светлова, Г.М.Ко-жевникова, Н .М.Трофимов//Педиатрия.-1977. -№5. -

С.7-12.

3. Коломиец А.Г. Диагностика, профилактика неблагоприятного влияния герпетической инфекции

на течение беременности, плод и новорожденного: Методические рекомендации.-Минск, 1992.-28 с.

4. Гормоны адаптивно-метаболического действия в родах у женщин, перенесших во время беременности неспецифические заболевания органов ды-хания/М.Т.Луценко, А.Б.Пирогов, Л.Г.Нахамчен, Н.В.Судакова//Дальневосточный медицинский журнал. -1997. -№ 2. -С. 24-27.

5. Манушарова Р.А., Славнов В.Н., Демченко

B.Н. Уровень кортикотропина, кортизола, пролакти-на, гонадотропинов и половых стероидов в крови женщин с нормально протекающей беременностью// Врачебное дело. -1988. -№ 1. -С. 62-64.

6. Мельникова В.Ф., Шастина Г.В., Михайлова Л.Е. О микоплазменном плацентите//Архив патологии. -1984.-Т.46, №3.-С.56-65.

7. Плацента при герпесе/Мельникова В.Ф., Цин-зерлинг А.В., Михайлова Л.Е. и др.//Там же.-№10.-

C.151-158.

8. Мельникова В.Ф., Аксенов О.А. Инфекционные плацентиты, особенности плаценты как иммунного барьера//Архив патологии.-1993.-Т.55, №5.-С.78-81.

9. Мукашева Г.К. Значение различных внутриутробных вирусных инфекций в развитии патологии плода и новорожденного ребенка: Автореф. дис... канд. мед. наук.-М., 1995.-26 с.

10. Состояние фетоплацентарной системы при высоком риске внутриутробного инфицирования плода/Сидорова И.С, Макаров О.И., Матвиенко П.А. и др.//Рос. вест. перинатологии и педиатрии.-2000.-№2.-С.5-8.

11. Содержание некоторых гормонов в крови беременных, родильниц и в грудном молоке в первые дни лактации/Травянко Т.Д., Яковлев А. А., Новикова Н.П. и др.//Вопр. охраны материнтва и детства.-1988.-№ 8.-С.60-62.

12. Синельникова В.М. Гормональные аспекты невынашивания//Рус. мед. журн.-2001.-Т.9, №19.-С.817-819.

13. Ширшев С.В. Механизмы иммунного контроля процессов репродукции.-Екатеринбург, 1999.-381 с.

14. Low birthweight and raised plasma cortisol concentrations in adult life: Abstr. 16th Jt Meet. Brit. Endocrine Soc., Harrogate, 7-10 Apr., 1997/Phillips D.I., Barker D.J.P., Fall C.H.D. et al.//J. Endocrinol.-1997.-Vol.152.-P 44.

15. Amniotic fluid alpha fetoprotein (AFAFP) and maternal serum alpha fetoprotein (MSAFP) in abdominal pregnancies: Correlation with extent and site of placental implication and clinical implications/Shumway J.B., Greenspoon J.S., Khouzami А.К et al.//J. Maternal-Fetal. Med.-1996.-Vol.5, №3.-P.120-123.

16. Wenzel K.W. Disturbances of thyroid function tests by drugs//Acta Med. Austr.-1996.-Vol.23, №1-2.-P.57-60.