Ранозаживляющее средство в виде мази, содержащее хлорид рубидия
WOUND HEALING PRODUCT IN THE FORM OF AN OINTMENT CONTAINING RUBIDIUM CHLORIDE

Изобретение относится к медицине и фармакологии, а именно к лекарственным средствам, выполненным в виде мази для местного применения - лечения повреждений кожи и слизистой, трофических язв, ран, ожогов, повреждений кожных покровов, в том числе, осложненных гнойно-воспалительными процессами. Разработанное лекарственное средство может быть использовано в хирургии для заживления ран, в том числе, устойчивых к традиционным воздействиям.
В настоящее время гнойные заболевания мягких тканей обладают широкой распространенностью, требуют комплексного подхода к лечению и существенных экономических затрат. Инфекции кожи и мягких тканей, ожоги являются одной из наиболее частых причин обращения за медицинской помощью в больницу. Лечение ожоговой болезни, как правило, комплексное и включает лечение ожоговой токсемии и местное воздействие, направленное на ускорение заживления ожоговой раны и предотвращение инфицирования (Кантемирова Б.Ф., Шехтер А.Б. Применение коллагеновых покрытий при лечении глубоких ожоговых ран кожи. Вестник Акад. мед. наук, 1975, N7, с82-85). Для борьбы с инфицированием ожоговой раны используют антисептики, антибиотики, сульфаниламидные препараты; для ускорения заживления - метилурацил, солкосерил, ферментные препараты (Машковский М.Д. Лекарственные средства. М. Медицина, 1988). Недостатком указанных средств является слабая ранозаживляющая активность, необходимость частой смены повязок с лечебным препаратом, ведущая к дополнительной травматизации раны, глубокое грубое рубцевание, вызывающее нарушение фиксации органа. В России 24% нозокомиальных инфекций являются инфекциями мягких тканей (Kozlov R.S., Krechikova O.I., Ivanchik N.V. etal. Etiology of Nosocomial Bacterial Infections in Russia. Rosnet Study Group. Proceedings of the 48th Inter-science Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy; 2008 Oct 25-28; Washington, DC, USA; p. 572, abst. K-4108). Повреждение мягких тканей вследствие травмы любой этиологии может сопровождаться инфицированием, что существенно удлиняет сроки ранозаживления, время пребывания пациента в стационаре и увеличивает затраты. Местное лечение ран, ожогов является необходимым компонентом комплексных мер, используемых в лечении раневого процесса (Савельев В.С.Хирургические инфекции кожи и мягких тканей. Российские национальные рекомендации. 2009, с. 89). В данной области техники существует потребность в экономически конкурентоспособных средствах, обладающих ранозаживляющими и антисептическими свойствами, и являющимися альтернативой дорогостоящим средствам для местного лечения ран.
Ранее нами были разработаны ранозаживляющее средства, содержащие хлорид рубидия в форме раствора (патент РФ №2681531, 07.03.2019) и порошка (патент РФ №2636523, 23.11.2017).
Так, известно ранозаживляющее средство, представляющее собой бензилпенициллина натриевую соль, растворенную в растворе 1,86% хлорида рубидия в соотношении 50000 ЕД бензилпенициллина натриевой соли на 1 мл раствора хлорида рубидия (патент РФ №2681531, 07.03.2019). Недостатком средства является трудность дозирования, необходимость использования марлевой салфетки для удержания жидкого средства на поверхности раны, которая прилипает к ране по мере высыхания.
Известно ранозаживляющее средство, представляющее собой порошок хлорида рубидия кристаллического (патент РФ №2636523, 23.11.2017 - прототип).
Однако, лекарственное средство в виде порошка имеет ряд недостатков: более медленное наступление фармакологического эффекта, изменение свойств лекарственного средства при хранении под влиянием факторов окружающей среды (потеря кристаллизационной воды, поглощение водяных паров, диоксида углерода, окисление и другие химические процессы при увлажнении порошков), раздражающее действие на слизистые оболочки.
Решаемой технической проблемой в предлагаемом изобретении является создание высокоэффективного ранозаживляющего средства, обладающего выраженным клиническим эффектом, удобного в применении и в дозировании, хорошо удерживающегося и распределяющегося на поверхности ран, ожогов, поврежденной кожи и слизистой, трофических язв, в том числе, осложненных гнойно-воспалительными процессами.
Сущность изобретения состоит в том, что ранозаживляющее средство представляет собой мазь хлорида рубидия, хлоргексидина биглюконата, метилурацила, а также мазевой основы, состоящей из смеси вазелина и ланолина, обладающую противовоспалительной активностью и гемостатическим действием.
Хлорид рубидия обладает противовоспалительной активностью и гемостатическим действием, стимулирует кровообращение, увеличивает активность лейкоцитов и лизоцима.
Хлоргексидин - антисептик, который активен в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, дрожжей, дерматофитов, имеющихся на коже или попавших на кожу в результате загрязнения раны.
Метилурацил является хорошо известным противовоспалительным, иммуностимулирующим средством, ускоряющим заживление ран. Применяется местно для лечения вяло заживающих ран, ожогов, трофических язв, пролежней и глубоких ран.
Лекарственное средство в виде мази имеет ряд достоинств: во-первых, консистенция, позволяющая легко распределять ее на поверхности; во-вторых, благодаря содержанию ланолина, обладающего высокой гигроскопичностью, мазь обладает способностью длительно удерживаться на поверхности раны, вне зависимости от количества образующегося экссудата, что способствует более продолжительному действию в месте нанесения.
В качестве одного из активных компонентов используется хлорид рубидия. В серии предварительных экспериментов для подбора оптимального количественного содержания действующего вещества нами была установлено, что содержание хлорида рубидия в количестве 5 г на 100 г мази (т.е. 5%) обеспечивает положительный лечебный эффект. При меньшем содержании хлорида рубидия ранозаживляющий эффект менее выражен, а увеличение содержания хлорида рубидия не приводит к нарастанию эффекта.
В качестве мазевой основы использовались вазелин и ланолин.
Вазелин не обладает раздражающими свойствами, увлажняет кожу и стимулирует регенерационные процессы, что приводит к скорейшему восстановлению целостности эпителия. Вазелин применяется в дерматологии при лечении заболеваний кожи травматического и воспалительного генеза.
Ланолин обладает высокой гигроскопичностью, что способствует поглощению экссудата и длительному удержанию мази на поверхности мокнущих ран.
Компоненты предлагаемой мази, взятые в количественном соотношении в мас. %:
Ланолин 65-75
Вазелин 10-20
Хлоргексидин 0,5-1
Метилурацил 5-10
Хлорид рубидия 5.
Мазь получают следующим образом: в ступке сначала растирают вазелин и ланолин безводный в указанных количествах, постепенно добавляя небольшими порциями хлоргексидина биглюконат, метилурацил и хлорид рубидия, до достижения гомогенного состояния. Полученную массу перемешивают в течение 15-20 минут, до приобретения упруго-эластиной консистенции.
Средство наносят на рану ежедневно в виде мази после предварительного туалета раны самостоятельно или в составе стерильных повязок.
Достигаемыми техническими результатами являются: выраженное ранозаживляющее действие в 1, 2 и 3 фазах раневого процесса, ускорение ликвидации воспалительных процессов. Благодаря удобству нанесения и длительности нахождения на поверхности раны (что достигается за счет формы средства - мазь), способности адсорбировать экссудат мокнущих ран, отмечается уменьшение отека уже на 2-3 день его применения, улучшение состояния пораженных тканей, ускоряются репаративные процессы, значительно ускоряются сроки эпителизации и образования рубца.
При разработке средства были проведены экспериментальные испытания ранозаживляющего средства
Пример 1. С целью моделирования неинфицированной ожоговой раны использовались нелинейные белые лабораторные крысы-самцы массой 140±5,6 (контрольная группа), 138±6,3 (группа референтного средства) и 132±6,1 (опытная группа). За сутки до моделирования ожога в районе верхней трети бедра осуществляли депиляцию участков кожи (3,5 см × 3,5 см) путем выбривания.
В день операции крысы находились в режиме пищевой и питьевой депривации. Животные были разделены на три группы по 20 крыс - контрольную, референтную и опытную. Перед началом эксперимента всем проводили анестезию: Золетил в дозе 0,3 мг в/м, Ксиланит в дозе 0,8 мг в/м. Эффективное действие определялось по угнетению сознания, общей поведенческой активности и болевой чувствительности (оценивалось методом «pin-prick» - уколами иглы определяли уровень кожной анальгезии). Начало действия соответствовало 1-7 мин, максимальное действие - 20-30 мин, продолжительность - 1-4 ч от момента введения. Для нанесения ожогов пустую стеклянную пробирку с площадью сечения 4 см2 заполняли горячей водой, помещали ее вертикально в кипящую (100°С) воду на 2/3 высоты, прогревали в течение 1 мин, и в вертикальном положении приводили в плотный контакт с оголенным участком кожи животного на 15 сек. В результате контакта образовывались ожоги III степени округлой формы, с ярко-красным дном раны. Вокруг раны наблюдалась зона гиперемии шириной до 0,7 см.
В контрольной группе проводились: туалет раны, орошение стерильным изотоническим раствором натрия хлорида, наложение мазевой основы (ланолин и вазелин), не содержащей хлорид рубидия, хлоргексидин и метилурацил.
В референтной группе проводились: туалет раны, орошение стерильным изотоническим раствором натрия хлорида, наложение мази, содержащей хлоргексидин и метилурацил, но не содержащей хлорид рубидия.
В опытной группе проводились: туалет раны, орошение стерильным изотоническим раствором натрия хлорида, наложение мази, содержащей хлоргексидин, метилурацил, и хлорид рубидия.
Процесс ранозаживления наблюдали в течение 21 суток.
Оценивались следующие показатели: экссудация, перифокальное воспаление, грануляция и эпителизация. Уровень выраженности данных показателей оценивался в баллах. Проводилось планиметрическое измерение площади раны. Среднюю площадь ран оценивали на 3, 5, 7, 10, 12, 15, 17, 19-е и 21 сутки эксперимента.
На 5-ые сутки эксперимента средняя площадь раны в референтной группе уменьшилась на 19%, в то время как в опытной группе на 21% по сравнению с исходной площадью раны. В контрольной группе площадь раны уменьшилась всего на 15%. Края раны во всех группах были покрыты эпителием, однако только в опытной группе эпителизация была полностью завершена, и края полностью спаяны с дном раны, в то время как в контрольной группе имелись лишь следы эпителизации. В референтной группе местами отсутствовали признаки образования плотных контактов краев раны с ее дном.
На 10-е сутки наблюдения струп отсутствовал во всех группах, однако высота и состояние дна раны существенно различались. В опытной группе у 17 из 20 животных наблюдалось чистое дно на уровне краев кожи без остатков струпа и участков яркой гиперемии. В референтной группе высокая чистота дна раны наблюдалась у 14 животных. В то время как в контрольной группе таких животных было всего 6. У остальных имелись остатки струпа с участками гиперемии. Средняя площадь раны в опытной группе уменьшилась на 46%, в референтной на 41%, и в контрольной на 26%.
На 15-е сутки наблюдения средняя площадь раны в опытной группе уменьшилась почти на 75% от начального значения. В референтной группе средняя площадь составляла 68%, и 52% в контрольной. Окончательны сроки ранозаживления в контрольной группе составляли 17 суток, в референтной группе 18-19 суток, и 23-24 дня в контрольной группе.
Пример 2. С целью моделирования инфицированной раны на фоне сахарного диабета у крыс использовались нелинейные белые лабораторные крысы-самцы массой 142±5,8. Для моделирования сахарного диабета была выбрана аллоксановая модель. Введение аллоксана вызывает повреждение β-клеток поджелудочной железы крыс, в первые же сутки проявляющееся повышением уровня глюкозы крови. Выраженная гипергликемия (более 10 ммоль/л) формируется к 10 дню наблюдения, и сохраняется во время всего срока наблюдения.
2
К формированию инфицированной раны приступали на 10 сутки после введения аллоксана. В день операции крысы находились в режиме пищевой и питьевой депривации. Животные были разделены на три группы по 12 крыс - контрольную, референтную и опытную. Перед началом эксперимента всем проводили анестезию: Золетил в дозе 0,3 мг в/м, Ксиланит в дозе 0,8 мг в/м. Инфицированную рану моделировали следующим образом: иссекали по трафарету кожный лоскут в лопаточной области 2 × 2 см (400 мм) до мышечного слоя, дно образовавшейся раны и ее края раздавливали зажимом Кохера. Затем в каждую рану вводилось S. aureus в количестве 5×106 КОЕ/мл и С. albicans в количестве 5×106 КОЕ/мл. Формирование гнойной раны с видимыми признаками экссудации наблюдалось на 3-и сутки. Гнойный очаг у подопытных животных возникал через 4-5 суток. Признаками формирования гнойного очага считали появления ярко выраженной гиперемии, отека и подвижности. Сформированный очаг подвергали хирургической обработке под местной инфильтрационной анестезией, вызванной 0,25% раствором прокаина. Хирургическая обработка состояла в удалении некротизированных тканей и раневого отделяемого до «чистых» тканей.
Лечение раны начинали на следующий день после первой хирургической обработки раны. Перевязки производили один раз в сутки. Во всех группах проводились: туалет раны, удаление некротических масс, орошение стерильным изотоническим раствором натрия хлорида. В контрольной группе затем осуществлялось наложение мазевой основы (ланолин и вазелин), не содержащей хлорид рубидия, хлоргексидина биглюконат и метилурацил. В референтной группе после туалета раны и орошения стерильным изотоническим раствором натрия хлорида на раневую поверхность наносили мазь, содержащую хлоргексидина биглюконат и метилурацил, но не содержащей хлорид рубидия. В опытной группе проводились: туалет раны, орошение стерильным изотоническим раствором натрия хлорида, наложение мази, содержащей хлоргексидина биглюконат, метилурацил, и хлорид рубидия. Для оценки действия эффективности предлагаемого средства пользовались следующими критериями: сроки очищения раны от гнойно-некротических тканей, сроки появления грануляций, сроки эпителизации раны и площадь раны. Площадь раны оценивалась планиметрически на 3, 7, 10, 14 и 21 сутки от начала лечения.
Результаты. На третьи сутки наблюдения во всех группах отмечалось гиперемия краев и дна раны, визуализировался отек и гнойная инфильтрация тканей. Однако объем гнойного отделяемого был значительно меньше в опытной группе, по сравнению с контрольной и референтной. Формирование грануляционной ткани, уменьшение выраженности гиперемии и отека происходило в опытной группе к 6-м суткам, и на 7 сутки гнойного отделяемого не наблюдалось у 10 крыс из 12 животных опытной группы. В то же время уменьшение явлений гнойной инфильтрации тканей, очищение раны от некротических масс отмечалось в контрольной и референтной группе к 9 и 8 суткам соответственно.
Изменение площади раневой поверхности у экспериментальных животных оценивалось в динамике. На 7 сутки площадь раны в контрольной группе составляла 55% от исходной, в референтной группе 34%, и 26% в опытной группе. На 10 сутки площадь раны в контрольной группе составляла 38,7% от исходной, в референтной группе 24,2%, и 6% в опытной группе. Полное закрытие раневого дефекта в опытной группе наступало к 15 дню наблюдения. В эти же сроки процент полного заживления раны в контрольной группе составлял 67%, а в референтной группе 83%.
Сроки полного ранозаживления в референтной группе составляли 17 суток, в контрольной группе 20 суток.
Мазь, содержащая хлоргексидин, метилурацил и хлорид рубидия, проявляет выраженное ранозаживляющее действие при лечении различных повреждений кожи и слизистой оболочки - ран, трещин, пролежней, трофических язв различного генеза, поверхностных ожогов 1-3 степени, гнойных ран.