60
h
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ХОЛЕСТЕРИЛ ЦИКЛОПРОПА[1,9](C-I)[5,6]ФУЛЛЕРЕН-3'-КАРБОКСИЛАТА
60
h
METHOD OF PRODUCING CHOLESTERYL CYCLOPROPA[1,9](C-I)[5,6]FULLERENE-3'CARBOXYLATE

60
h
Предлагаемое изобретение относится к области органического синтеза, а именно к способу получения холестерил циклопропа[1,9](С-I)[5,6]фуллерен-3'-карбоксилата формулы (I):
Карбоксипроизводные метанофуллеренов могут найти применение в качестве высокоактивных исходных веществ в синтезе лекарственных препаратов нового поколения для лечения опасных заболеваний человека (Л.Н.Сидоров, М.А.Юровская, А.Я.Борщевский, И.В.Трушков, И.Н.Иоффе. Фуллерены: Учебное пособие, М.: Издательство «Экзамен», 2005, 688 с. [1], Л.Б.Пиотровский, О.И.Киселев. Фуллерены в биологии, СПб.: ООО «Издательство "Росток"», 2006, 336 с. [2]).
60
Известен способ (F.Wudl, A.Hirsch, K.C.Khemani, T.Suzuki, P.M.Allemand, A.Koch, H.Eckert, G.Srdanov, H.M.Webb. Fullerenes: Synthesis, Properties, and Chemistry of Large Carbon Clusters, Eds. G.S.Hammond and V.J.Kuck, ACS Symposium Series 468, Washington, 1992, 161 [3]) получения производного фуллерена (4), содержащего стероидный фрагмент с выходом 12% фотохимической реакцией в бензоле С-фуллерена (2) с соответствующим еноном (3).
60
h
Предложенным методом невозможно получить холестерил циклопропа[1,9](С-I)[5,6]фуллерен-3'-карбоксилат формулы (1).
60
h
60
Известен способ (Y.Nakamura, K.Inamura, R.Oomuro, R.Laurenco, T.T.Tidwell, J.Nishimura. Org. Biomol. Chem., 2005, 3, 3032 [4]) получения холестан циклопропа[1,9](С-I)[5,6]фуллерен-3'-пропилкарбоксилата (8) в пять стадий реакцией С-фуллерена (2) с тозилгидразоном (5) с последующей изомеризацией полученного гомофуллерена (6) в метанофуллерен (7) и его дальнейшей функционализацией по сложноэфирной группе.
60
h
Недостатками способа являются многостадийность и низкий выход образования целевого циклоаддукта. Предложенным методом невозможно получить холестерил циклопропа[1,9](С-I)[5,6]фуллерен-3'-карбоксилат формулы (1).
60
h
Предлагается новый эффективный способ получения холестерил циклопропа[1,9](С-I)[5,6]фуллерен-3'-карбоксилата (1).
60
2
3
3
60
2
3
3
60
h
Сущность способа заключается во взаимодействии фуллерена (С) (2) с холестерил диазоацетатом (9) в о-дихлорбензоле (о-ДХБ) в присутствии трехкомпонентной каталитической системы {Pd(acac):2PPh:4EtAl}, взятыми в мольном соотношении С:диазосоединение:Pd(acac):PPh:EtAl=1:(3-7):(0.1-0.3):(0.2-0.6):(0.4-1.2), предпочтительно 1:5:0.2:0.4:0.8, при температуре 80°С в течение 0.5-1.5 ч. Получают холестерил циклопропа[1,9](С-I)[5,6]фуллерен-3'-карбоксилат с выходом 44-68%. Реакция протекает по схеме:
60
60
Проведение указанной реакции в присутствии палладиевого катализатора [Pd] больше 20 мол.% по отношению к фуллерену С не приводит к существенному увеличению выхода целевого продукта (1). Применение палладиевого катализатора [Pd] в количестве меньше 20 мол.% по отношению к фуллерену С снижает выход целевого продукта, что связано с уменьшением реакционных центров. Реакцию следует проводить при температуре 80°С. Проведение реакции при более высокой температуре (например, 110°С) связано с увеличением энергозатрат, при меньшей температуре (например, 40°С) снижается скорость реакции.
Существенные отличия предлагаемого способа.
Предлагаемый способ базируется на использовании палладиевого комплекса в каталитических количествах и холестерил диазоацетата в качестве исходного соединения. В известном способе применяется тозилгидразон карбоксикетона, что не позволяет в одну препаративную стадию получать целевой продукт.
Способ поясняется примерами.
2
3
3
60
60
h
К раствору 0.002 ммолей Pd(acac) в 0.5 мл о-ДХБ в токе сухого аргона при температуре -5°С и перемешивании добавляют 0.004 ммолей PPh, 0.008 ммолей EtAl и 0.01 ммолей С-фуллерена в 1 мл о-ДХБ. Реакционную массу нагревают до 80°С и по каплям добавляют 0.05 ммолей холестерил диазоацетата в 0.5 мл о-ДХБ. Через 1 ч реакционную массу охлаждают и пропускают через колонку с небольшим слоем силикагеля. Получают холестерил циклопропа[1,9](С-I)[5,6]фуллерен-3'-карбоксилат с выходом 58% (по данным ВЭЖХ).
Спектральные характеристики (1)
1
13
3
2
2
2
89
46
2
Спектр ЯМР H (δ, м.д., J/Гц): 0.74 (с, 3Н, Me), 0.90 (д, 3Н, Me, J=6.8), 0.91 (д, 3Н, Me, J=6.8), 0.99-2.05 (м, 27Н, 6СН, 9СН, Me), 1.14 (с, 3Н, Me), 2.06-2.11 (м, 2Н, СН), 2.60 (д, 2Н, СН, J=8.0), 4.74 (с, Н, СН), 4.96 (м, 1Н, СН), 5.49 (м, 1Н, СН). Спектр ЯМР С (δ, м.д.): 12.17, 19.03, 19.60, 21.43, 22.87, 23.12, 24.24, 24.77, 28.42, 28.73, 30.16, 32.06, 32.39, 36.10, 36.55, 36.81, 37.36, 38.48, 39.65, 39.83, 40.11, 42.49, 50.25, 56.42, 56.95, 70.87 (sp), 76.40, 123.66, 139.09, 140.70, 140.95, 141.24, 142.07, 142.50, 142.81, 143.03, 143.37, 143.78, 144.02, 144.65, 144.68, 145.13, 145.22, 145.29, 145.83, 148.58, 164.79. Масс-спектр (MALDI-TOF), m/z: найдено 1147.542; вычислено для СНО, 1147.316.
Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в табл.1
Таблица 1
№ п/п
Мольное соотношение С<sub>60:</sub>холестерил диазоацетат:Pd(acac)<sub>2</sub>:PPh<sub>3</sub>:Et<sub>3</sub>Al, ммоль
Время реакции, час
Выход целевых продуктов, %
1
1:5:0.2:0.4:0.8
1
58
2
1:7:0.2:0.4:0.8
1
61
3
1:3:0.2:0.4:0.8
1
53
4
1:5:0.3:0.6:1.2
1
68
5
1:5:0.1:0.2:0.4
1
44
6
1:5:0.2:0.4:0.8
1.5
62
7
1:5:0.2:0.4:0.8
0.5
51
Реакции проводили при температуре 80°С в о-дихлорбензоле.