К ПРОБЛЕМЕ МАКРОЛИДРЕЗИСТЕНТНОСТИ Tr. Pallidum (обзор)

ФТИЗИАТРИЯ И ДЕРМАТОВЕНЕРОЛОГИЯ

УДК 616.5+615.281

К ПРОБЛЕМЕ МАКРОЛИДРЕЗИСТЕНТНОСТИ Tr. Pallidum

Д.Л. Вознесенский, Е.ПЦыганкова.

Смоленская государственная медицинская академия

Выполнен обзор литературы. Приведены современные данные о причинах неудач при лечении сифилитической инфекции с применением антибактериальных препаратов из группы макролидов/азалидов.

Одним из главных звеньев профилактики инфекций, передаваемых половым путём (ИППП) и, в частности, сифилиса, является быстрое и успешное их лечение, начатое сразу же после установления диагноза. В настоящее время всё большую актуальность приобретает лечение сифилитической инфекции в амбулаторных условиях.

Начиная с 1943 г. и по настоящее время, пенициллин и его соли являются препаратами первого выбора для специфического лечения больных сифилисом. За более чем полувековую историю применения пенициллина чувствительность к нему бледной трепонемы остаётся по-прежнему высокой и нет серьёзных доказательств, свидетельствующих о возможном её снижении. Однако у пенициллина имеются и определённые недостатки, к которым прежде всего следует отнести проблему терапии больных с повышенной чувствительностью или непереносимостью этого антибиотика. Количество зарегистрированных случаев анафилаксии при введении пенициллина невелико - 0,4%, но при малейших указаниях в анамнезе на повышенную чувствительность к препарату врачи стремятся исключить возможность его введения данному больному.

В подобных клинических ситуациях применяют антибактериальные препараты т. н. резервного ряда: тетрациклины (тетрациклин, доксициклин), цефалоспорины (цефотаксим, цефазолин, цефтриаксон), макролиды (эритромицин, азитромицин).

Из перечисленных антибиотиков резерва наиболее удобен для применения в амбулаторной практике азитромицин (сумамед), так как может применяться для лечения беременных и детей, не требует инвазивных методов введения, также возможно его назначение при смешанной инфекции: сифилиса, гонореи и хламидийной инфекции.

В последние годы в литературе появились публикации, подтверждающие активность азитромицина в отношении бледной трепонемы как в условиях in-vitro (6), так и в клинической практике (1).

В единичных случаях ряд авторов отмечают определённое количество неудач (резистентность клинических проявлений, серологические и клинические рецидивы заболевания) при лечении ранних форм сифилиса (2) и подтверждают вероятность рождения детей с признаками врождённой инфекции у женщин с диагностированным во время беременности сифилисом и пролеченных азитромицином (3,4).

По-видимому, подобные явления обусловлены снижением иммунобиологической реактивности макроорганизма (супрессией гуморального звена иммунитета), иммуносупрессорным влиянием антибиотиков, появлением штаммов бледной трепонемы со сниженной чувствительностью к некоторым антибиотикам.

Проблемой антибиотикорезистентности различных штаммов Tr. pallidum, в частности, устойчивостью к препаратам группы макролидов, в последние годы активно занимается ряд зарубежных исследователей (5,7). Были исследованы свойства штамма, обозначенного как «street-штамм 14», полученного из клинической культуры Tr. pallidum, которую выделили от больного с активным вторичным сифилисом,

пролеченного эритромицином без положительных клинических результатов. На примере данного штамма были исследованы молекулярные механизмы, лежащие в основе устойчивости возбудителя к препаратам с макроциклическим лактонным кольцом. Оказалось, что резистентность к лекарственным средствам данной группы была связана не с изменениями в рибосомных белках, а с целевой точечной мутацией в пептидтрасферазной области одного из двух 23S рРНК генов. В результате полученных данных, авторы проанализировали соответствующие области обоих из 23S рРНК генов у «street-штамма 14» и штамма Николса, чувствительного к эритромицину. При сравнении последовательностей нуклеотидов данных областей оказалось, что существует транзиторная мутация, выразившаяся в замене аденина на гуанин. Эта мутация привела к возникновению гетерозиготного организма с доминантным типом наследования гена, отвечающего за резистентность к макролидам. Подобные мутации были выявлены и у других микроорганизмов. Предполагается, что выявленная транзиторная мутация A-to-G (аргинин-на-гуанин) может быть ответственна за высокую устойчивость этой спирохеты не только к эритромицину, но сходным макролидам (рокситромицину и азитромицину) (5,6). Подобные точечные мутации в 23S рРНК генах у других street-штаммов Tr. pallidum могут объяснять неудачи при лечении больных сифилисом антибиотиками - макролидами (при условии добросовестного выполнения ими терапевтического режима). Кроме того, трепонемный «street-штамм 14» в проведённых испытаниях был вообще наименее восприимчивым к ряду антибиотиков, включая и пенициллины. Возможно, что внешняя оболочка этого штамма может быть менее проницаемой для антибактериальных препаратов, чем у других штаммов Tr. pallidum.

Подводя некоторый итог, можно сказать, что опыт с различными бактериальными болезнетворными микроорганизмами наглядно показывает возможность возникновения резистентности к антибиотикам внезапно после десятилетий хорошей чувствительности к ним. Обнаружены плазмиды ДНК, по крайней мере, у одного штамма Tr. pallidum, с сообщением примеров, при которых лечение сифилиса этим антибиотиком было клинически и серологически неудачным. Это указывает на то, что патогенные трепонемы имеют потенциал для развития антибиотикорезистентности к антибиотикам-макролидам. Хотя невозможно предсказать когда устойчивость к этим препаратам либо к другим антибиотикам может стать значительной проблемой для врачей, занимающихся лечением инфекций, вызванными этими микроорганизмами. Поэтому представляется необходимым самое активное дальнейшее изучение альтернативных антибиотиков, применяемых для лечения человеческих трепонематозов и, в частности, сифилиса.

Литература

1. Машкиллейсон А.Л., Кутин С.А., Кардашенко Б.Я., Гомберг М.А. и соавт. // Вестн.дерматол. - 1995. - №1. - С.42-45.

2. Duncan WC. Failure of erythromycin to cure secondary syphilis in a patient infected with the human immunodeficiency virus. //Arch. Dermatol. 1989.125:82-84

3. Fenton, L. J., and I. J. Light. Congenital syphilis after maternal treatment with erythromycin. //Obstet. Gynecol. 1976. 47:492-494

4. Hartmann JF, Lescoeur B, Mercier JC, Delepine N, Bompard Y, Beaufils F Neonatal syphilis despite erythromycin treatment of the mother. //Presse Med - 1984 Oct 6;13(35):2133-5

5. Stamm, L. V., J. T. Stapleton, and P. J. Bassford, Jr. In vitro assay to demonstrate high-level erythromycin resistance of a clinical isolate of Treponema pallidum. Antimicrob. Agents Chemother. 1988. 32:164-169

6. Stamm LV, Parrish EA In-vitro activity of azithromycin and CP-63,956 against Tr. pallidum J. Antimicrob. Chemother. 1990 Jan;25 Suppl A:11-4.

7. Stamm LV Bergen HL A Point Mutation Associated with Bacterial Macrolide Resistance Is Present in Both 23S rRNA Genes of an Erythromycin-Resistant Treponema pallidum Clinical Isolate Antimicrobial Agents and Chemotherapy, March 2000, p. 806-807, Vol. 44, No. 3