Этапы создания антигельминтиков и перспективы развития экспериментальной терапии гельминтозов животных в России

Лечение и профилактика

УДК 619.616:995.1-085

ЭТАПЫ СОЗДАНИЯ АНТИГЕЛЬМИНТИКОВ И ПЕРСПЕКТИВЫ РАЗВИТИЯ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ ГЕЛЬМИНТОЗОВ

ЖИВОТНЫХ В РОССИИ

И.А. АРХИПОВ доктор ветеринарных наук

Всероссийский научно-исследовательский институт гельминтологии

им. К.И. Скрябина

Резюме

Представлены исторические данные по созданию новых ан-тигельминтиков в России. Представлены результаты скрининга и создания новых препаратов, лекарственных форм антигель-минтиков и перспективы развития экспериментальной фармакотерапии гельминтозов животных.

Разработка средств лечения животных при гельминтозах тесно связана с созданием и развитием лаборатории экспериментальной терапии в составе ВИГИСа. Эта лаборатория -одна из старейших в институте, была создана в 1933 г. Ее открытие диктовалось насущной необходимостью поиска новых средств и методов дегельминтизации животных против многих гельминтозов, нередко протекающих в то время в форме опустошительных эпизоотий, уносящих миллионы голов скота.

Первым руководителем лаборатории был выдающийся ученый-гельминтолог - Р.С. Шульц. Будучи медиком по образованию, он посвятил свою научную деятельность вопросам общей и ветеринарной гельминтологии. В этот начальный период работы лаборатории, с 1933 по 1941 гг., в основном, изучались вопросы терапии фасциолеза, диктиокаулеза, моние-зиоза жвачных, гельминтозов лошадей. Арсенал антигельминтных пре-

паратов в то время был крайне скуден, практика испытывала громадные затруднения в борьбе с гельминтозами. Р.С. Шульц уделял большое внимание терапии фасциолеза. Им была опубликована монография по четыреххлори-стому углероду, совместно с К.И. Скрябиным издана монография по фасциолезу.

Непродолжительное время, с 1940 по 1941 гг., заведующим лабораторией экспериментальной терапии был Д.Н. Антипин. Он изучал различные аспекты параскаридоза лошадей, в том числе и терапию этого гельминтоза. В лаборатории работали В.А. Потемкина, И.А. Бакулева, Е.А. Мясни-кова, А.М. Боровкова.

С 1941 г., после ухода Д.Н. Антипина в Советскую Армию и до 1954 года, лабораторию возглавляла В.Н. Озерская. Лаборатория была очень малочисленной: кроме заведующей - два старших научных сотрудника К.А. Крюкова и Б.Л. Гаркави, последний ушел из лаборатории в 1952 г., перей-

дя на работу в Краснодарскую НИВС. В этот период изучались вопросы терапии диктиокаулеза овец дитрази-ном, желудочно-кишечных стронги-лятозов жвачных - фенотиазином, аскаридоза свиней - фтористым натрием, проводились поиски антигельмин-тиков при дикроцелиозе и другие работы. Благодаря исследованиям лаборатории были внедрены в практику дитразин, фтористый натрий, фено-тиазин.

С 1955 по 1967 гг. заведующим лабораторией вновь стал профессор Д.Н. Антипин. Увеличился состав лаборатории - В.Н. Озерская, В.А. Потемкина, Н.П. Цветаева, Д.И. Пана-сюк, Н.В. Демидов, аспиранты А.А. Васильев, М.И. Кузнецов, Н.Г. Фе-дорченко, И.Ф. Пустовой и другие. Направления исследований: терапия мониезиоза, гименолепидозов птиц, фасциолеза жвачных, парамфистома-тоза. В этот период были разработаны и внедрены в производство новые ан-тигельминтики и методы дегельминтизации животных: подкожное и внутримышечное введения четырех-хлористого углерода при фасциолезе жвачных, дифтортетрахлорэтана -при фасциолезе овец и крупного рогатого скота, филиксана при фасциолезе и мониезиозе овец, цестодозах собак, гименолепидозах птиц, битионол при парамфистоматозе крупного рогатого скота и др.

С 1963 г. была создана родственная самостоятельная «Лаборатория по изысканию и изучению новых ан-тигельминтиков», которой заведовал до 1967 г. профессор Н.В. Демидов. С момента создания этой лаборатории в ее составе появились химики, осуществлявшие синтез новых препаратов

(вначале П.С. Угрюмов, затем Л.И. Денисова и др.).

В 1967 г. обе лаборатории слились в одну под прежним названием «Лаборатория экспериментальной терапии». Лабораторию возглавил профессор Н.В. Демидов. С этого времени увеличилось количество сотрудников до 36 человек, значительно интенсифицированы и расширены во многих направлениях исследования, проводимые в лаборатории. В составе лаборатории была группа по скринингу препаратов, возглавляемая кандидатом ветеринарных наук И.Г. Солоненко, группа фармакологов под руководством доктора ветеринарных наук Т.П. Веселовой, группа химического синтеза новых препаратов, возглавляемая кандидатом химических наук Л.И. Денисовой, а затем кандидатом химических наук А.Н. Михайлюком, филиал лаборатории в г. Вильнюсе по радиоизотопным методам изучения антигельминтиков, возглавляемый доктором ветеринарных наук А.Ю. Вишняускасом, группа терапевтов, возглавляемая профессором Н.В. Демидовым в составе кандидатов ветеринарных наук В.И. Шильникова, В.И. Фетисова, Ю.П. Сигачевой, П.П. Ди-денко, В.П. Кондратьева, А.М. Музы-ковского, И.А. Архипова, М.Б. Мусае-ва, Д.П. Скачкова и кандидатов биологических наук С.В. Березкиной и И.В. Ивановой, которые испытывали новые химические соединения, обладающие антигельминтным действием и их влияние на организм хозяина (животных и растений). В составе лаборатории работали два биохимика, кандидаты биологических наук Т.С. Новик, Н.Н. Савченко и один фармацевт, кандидат фармацевтических наук И.Е. Шумакович, проводящие специальные

исследования по выявлению остаточных количеств антигельминтиков в органах и тканях животных, в продуктах животноводства.

За последние 40 лет сотрудниками лаборатории проделана большая работа по изысканию, исследованиям и внедрению новых антигельминти-ков, изучению их метаболизма, фар-макотоксикологических свойств, фармакокинетики антигельминтных препаратов, синтезу новых (синтезировано свыше 150 соединений, из которых около 30 при скрининге проявили антигельминтные свойства) и ресинтезу ранее известных наиболее эффективных антигельминтиков. Особо ценными из них являются гек-сихол, политрем, битионол, оксид, ок-синид, сульфен, дихлорофен, пипера-зин дитиокарбонат. Эти антигельмин-тики глубоко и всесторонне изучены и многие из них применялись на практике.

Направлением работы лаборатории было изучение действия различных препаратов на гельминтов животных и влияние антигельминти-ков на организм хозяина. Сотрудники лаборатории проводили эту работу с момента ее основания, т.е. с 1933 г. За этот период изучены и вошли в практику дитразин против диктиокаулеза овец, фенотиазин против желудочно-кишечных стронгилятозов жвачных, фтористый натрий против аскаридоза свиней, подкожное и внутримышечное введение четыреххлористого углерода при фасциолезе жвачных, фи-ликсан при фасциолезе и мониезиозе овец, цестодозах собак, гименолепи-дозах птиц, битионол при парамфи-стоматозе крупного рогатого скота, битионол триноин при фасциолезе овец, бунамидин при цестодозах со-

бак, нилверм при аскаридиозе, гетера-кидозе и капилляриозе кур, оксинид при фасциолезе овец, оксид при три-хоцефалезе свиней, сульфен при фас-циолезе жвачных и мониезиозе овец, гексахлорофен при фасциолезе овец, бубулин при трихоцефалезе свиней, сульфен при фасциолезе жвачных и мониезиозе овец, цестодозах собак, тиабендазол при стронгилятозах желудочно-кишечного тракта, гексихол и политрем при фасциолезе и дикроце-лиозе жвачных, гигроветин и фуридин при аскаридиозе и гетеракидозе кур.

В стенах лаборатории осуществлялся синтез и испытание ацемидофе-на при остром фасциолезе (А.Ю. Виш-няускас).

В составе лаборатории работала группа скрининга химических соединений на нематодоцидную, цестодо-цидную и фасциолоцидную активности (В.П. Кондратьев, И.Г. Солоненко, П.П. Диденко).

С успехом проводилась работа по скринингу филярицидных препаратов (И.А. Архипов).

Внедрен в широкую ветеринарную практику всесторонне изученный ранее эффективный нематодоцид ти-видин (ресинтезированный в нашей стране пирантел тартрат, П.П. Диден-ко).

В последние годы в лаборатории получило развитие новое направление: улучшение эффективности антигель-минтиков за счет совершенствования лекарственной формы препарата. Это достигается путем получения мелкодисперсных соединений, улучшения их смачиваемости водой и растворимости, включения в формы вспомогательных веществ, улучшающих всасывание препарата. В лаборатории разработаны высокоэффективные варианты

антигельминтиков по сравнению с исходными формами.

Так, получение новой формы гексахлорпараксилола - гексихола позволило снизить терапевтическую дозу препарата в два раза (Т.П. Весело-ва, М.В. Дорошина, И.А. Архипов). Разработана новая лекарственная форма фенасала - феналидон (П.П. Диденко), который выпускался созданным в ВИГИСе экспериментально-производственным предприятием. В лаборатории были разработаны мик-рокапсулированные (С.В. Березкина, Н.В. Демидов), пролонгированные, липосомные и растворимые формы антигельминтиков (Т.С. Новик, П.П. Диденко, И.А. Архипов), а также комплексные препараты (М.Б. Муса-ев, И.А. Архипов).

На высоком методическом уровне проводились фармако-токсикологические исследования новых потенциальных антигельминтиков. Согласуясь с современными требованиями, предъявляемыми к новым соединениям, особое внимание уделялось изучению отдаленных эффектов воздействия препаратов на живой организм: тератогенного, эмбриотокси-ческого, мутагенного и аллергенного, а также установлению их допустимых остаточных количеств в продуктах питания (Т.П. Веселова, М.В. Дорошина, Л.И. Хрусталева, Л.А. Лаптева, В.А. Рябова, Т.С. Новик, Е.И. Ковеш-никова, С.В. Русаков). В настоящее время эти исследования продолжаются.

Изучены фармакокинетика и метаболизм антигельминтиков в организме продуктивных животных с использованием высокочувствительных и специфичных методов: жидкостной, газо-жидкостной и тонкослойной

хроматографии, УФ-

спектрофотометрии и др. (Т.С. Новик, Н.Н. Савченко, И.Е. Шумакович).

Большим достижением лаборатории был синтез отечественного ан-тигельминтика аминофенбендазола (аналога фенбендазола) и его производных (А.Н. Михайлюк, В.М. Косарева, О.Н. Сорокина, М.А. Хомутов, С.И. Чукина). Широкий спектр анти-гельминтного действия при малых терапевтических дозах, низкая токсичность и отсутствие эмбриотропных свойств указывают на перспективность препарата.

Проводилась комплексная работа по изучению механизма биологического действия бензимидазолкарбама-тов (Т.С. Новик, А.Н. Михайлюк). Найдены вещества и способы снятия эмбриотропного эффекта бензимида-золкарбаматов. Работа представляла теоретический и практический интерес.

Получены новые лекарственные формы фенасала, нилверма, ацетами-зола, сульфата меди, гексихола, би-тионола, пиперазина, альбендазола, медамина и мебендазола. Среди лекарственных форм, разработанных в лаборатории, следует назвать препараты фенсудек, антицес, эффективные против мониезий у овец, филомицид против филометр у карпов, пигран против аскарид и эзофагоцистом у свиней, ку-прихол против фасциол и дикроцелий у жвачных, новая форма микросала против цестод у рыб, платенол против парамфистом у крупного рогатого скота, болюсы пролонгированного (до 3 месяцев) действия с нилвермом против желудочно-кишечных стронгилят у крупного рогатого скота, азинил против нематод и цестод у собак.

Разработана лекарственная форма альбендазола, не обладающая эмбриотропным действием. Серия работ по липосомным формам анти-гельминтиков завершилась созданием липосом с азиноксом, альбендазолом, мебендазолом, медамином и ивермек-тином. Липосомные формы антигель-минтиков позволяют уменьшить дозу активнодействующего вещества. Так, доза липосомной формы азинокса (0,5-1,0 мг/кг массы тела) при цесто-дозах у собак в 5-10 раз ниже, чем обычной лекарственной формы препарата (5 мг/кг) (3). Указанные препараты и лекарственные формы запатентованы.

Кроме лаборатории экспериментальной терапии изыскания и испытания новых препаратов проводились и в других лабораториях. Так, Е.И. Малахова предложила гигроми-цин при аскаридозе свиней, Л.Е. Ве-рета разработал фенапэг для собак против цестодозов, А.Н. Нечиненный занимался испытанием новых препаратов при гельминтозах лошадей.

Нами (Ф.С. Михайлицын, И.А. Архипов и др.) разработана технология синтеза триклабендазола - наиболее эффективного препарата при остром фасциолезе. В опытах на животных препарат в дозе 10 мг/кг показал 100%-ный эффект против фасциол (4).

В лаборатории совместно с ИМПиТ и С.-Петербургской академией синтезирован новый оригинальный препарат Вивалин, который получен в одну стадию взаимодействием п-толуидина с 3,5-дибромсалициловой кислотой в присутствии треххлори-стого фосфора. Препарат не уступает по эффективности фенасалу. Кроме того, обладает фасциолоцидным действием (5).

Совместно с этими учреждениями синтезирован и испытан при цесто-дозах новый препарат флуксан. Он получен трехстадийным синтезом из доступного бензтиазол-2-тиола (кап-такса) и показал высокую эффективность при цестодозах (6).

Необходимость разработки новых препаратов обусловлена созданием резистентных штаммов гельминтов к длительно применяемым антигель-минтикам. Недостаточная эффективность применяемых противопарази-тарных препаратов из-за привыкания к ним паразитов представляет собой проблему.

Впервые в нашей стране выявлены у кур резистентные к пиперазину штаммы аскаридий (А.В. Малахов, 1982), у овец устойчивые к действию фенотиазина штаммы стронгилят желудочно-кишечного тракта (Р.С. Кар-малиев и др.) и к действию бензимида-золов штаммы нематодирусов у овец (И.А. Архипов и др.), стронгилят овец и крупного рогатого скота к действию ивермектинов (И.А. Архипов и др.). В связи с этим были разработаны методические рекомендации по профилактике развития резистентности к действию противопаразитарных препаратов (2) и проводится поиск эффективных препаратов из новых классов химических соединений (1).

Из-за плохого финансирования в последние годы синтез и скрининг новых препаратов затруднен, а производство субстанций в России практически прекратилось. В связи с этим, нами проводилась целенаправленная работа по выявлению эффективных соединений. Так, из класса салицила-нилидов было испытано 34 соединения, из них цесал и тенал проявили 100%-ную эффективность при моние-

зиозе овец. Синтезировано 12 N,S-гетероциклических соединений и 10 соединений из класса бензодиоксанов. Некоторые N,S-гетероциклические соединения проявили 76,9%-ную не-матодоцидную активность против Trichinella spiralis и 86,1%-ную цестодо-цидную активность против Hymenole-pis nana. 95,3%-ную активность против H. nana и 78,1% - против трихинелл проявили препараты из класса бензодиоксанов в дозе 100 мг/кг.

В последние годы проводится усовершенствование уже существующих антигельминтиков и создание новых лекарственных форм, обладающих высокой эффективностью, низкой токсичностью и более широким спектром действия. Для этой цели используются различные (химические, физические, механические, технологические и др.) методы и приемы, включающие внесение поверхностно-активных и вспомогательных веществ, стабилизаторов и полимеров, создание микрокапсул, липосомных и растворимых форм.

Проводится дальнейшая работа по созданию антигельминтиков против трематод животных. Разработаны такие препараты, как политрем, тет-раксихол, антитрем, тегалид, которые показали высокую эффективность.

Разработаны новые лекарственные формы фенасала против цестодо-зов животных и рыб: феналидон, полифен, микросал, циприноцестин. Использование различных полимеров и других добавок и приемов, повышающих биодоступность, позволило увеличить в 2-5 раз эффективность и по сравнению с фенасалом снизить терапевтическую дозу. Расход действующего вещества в микросале снижен в 25 раз.

Заслуживают внимания разработанные в ВИГИСе совместно с другими фирмами антигельминтики широкого спектра действия на основе пра-зиквантела и тетрамизола, празикван-тела и фенбендазола, а также лекарственная форма альбендазола с антитератогенными добавками, болюсы пролонгированного действия с целью предотвращения заражения животных в пастбищный период, липосомные и полимерные формы антигельминти-ков.

До сих пор ограничен арсенал антигельминтиков для лактирующих животных. Необходимо создание препаратов или лекарственных форм, способных не выделяться с молоком или выделяться быстро. Актуальным является создание комбинированных препаратов для определенной технологической группы животных, создание экологически безопасных, а также препаратов, нетоксичных для организма животных и не обладающих побочным действием.

Актуальным является поиск препаратов с новым механизмом действия, препаратов против острого фас-циолеза, против имагинальных парам-фистом, филярий, в том числе, диро-филярий, а также изыскание средств терапии спарганоза кабанов, пента-стомоза животных. Особый интерес представляет мониторинг ситуации по выявлению резистентных штаммов паразитов и создание региональных программ по улучшению профилактики паразитозов.

Литература

1. Архипов И.А. // Докл. Моск. Гос. с/х акад. им. К.А. Тимирязева. -2004. - Т. 268. - С. 25-27.

2. Архипов И.А., Кармалиев Р.С., Алексеев Е.Б., Дурдусов С.Д. // Матер. науч. конф. Всерос. о-ва гель-минтол. "Теория и практика борьбы с паразитарными болезнями". - 2006. -Вып. 7. - С. 37-39.

3. Бессонов А.С. // Ветинформ. - 1997. - № 1. - С. 4-6.

4. Михайлицын Ф.С., Архипов И.А., Елеев А.Б., Подушкин В.Ю., Севбо Д.П. // Мед. паразитол. - 2005. -№ 3. - С. 51-52.

5. Михайлицын Ф.С., Кошева-ров Н.И., Архипов И.А., Елеев А.Б., Трусов С.Н., Севбо Д.П. // Мед. паразитол. - 2006. - № 1. - С. 57-59.

6. Трусов С.Н., Михайлицын Ф.С., Севбо Д.П., Архипов И.А., Ко-

вешникова Е.И. // Мед. паразитол. -2006. - № 3. - С. 22-24.

Stages of creation of anthelmintics and perspectives of development of experimental therapy of animal's helminthosis in Russia

I.A. Arkhipov

Summary

The historical data on creation of new anthelmintics in Russia are submitted. The results of screening and creations of new drugs, pharmaceutical forms and the perspectives of development experimental pharmacotherapy of helmin-thosis of animals are shown.