СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ЯЗВЕННЫМ КОЛИТОМ
METHOD OF TREATING PATIENTS WITH ULCERATIVE COLITIS

Изобретение относится к области медицины, а именно гастроэнтерологии, и может использоваться для профилактики кандидозного поражения пищеварительного тракта при лечении больных язвенным колитом, получающих глюкокортикостероидную терапию.
Язвенный колит (ЯК) представляет в настоящее время медико-социальную проблему, поскольку болеют чаще лица молодого, наиболее трудоспособного возраста (средний возраст заболевших 20-40 лет) (Адлер Г. Болезнь Крона и язвенный колит / Пер. с нем. А.Шептулина. - М.: ГЭОТАР-МЕД, 2001. - 500 с.).
С 90-х годов XX века прослеживается тенденция к увеличению распространенности данного заболевания. В будущем прогнозируется повышение заболеваемости в Восточной Европе, России и Азии (Belousova E.A. Epidemiology of IBD in Russia // Inflammatory Bowel Disease, diagnostic and therapeutic strategies. - Proceeding of the Falk. - Symposium 154 held in Moscow, Russia, June 9-10, 2006).
В настоящее время для лечения ЯК в стадии обострения применяются схемы противовоспалительной и/или иммуносупрессивной терапии, включающие кортикостероидные гормоны, препараты 5-аминосалициловой кислоты (5-АСК), иммуносупрессанты, препараты биологической терапии, рассматриваемые в качестве альтернативной терапии при резистентных к стандартному лечению и стероидозависимых формах ЯК. Препараты 5-АСК применяются в основном для индукции и поддержания ремиссии легких и среднетяжелых форм ЯК и БК (Белоусова E.A. Язвенный колит и болезнь Крона. - Тверь: ООО «Издательство «Триада», 2002. - 128 с.), в то время как глюкокортикостероиды (ГКС) были и остаются основными средствами для лечения пациентов при среднетяжелом и тяжелом течении заболевания или в случае неэффективности 5-АСК. Метод введения, дозы препарата зависят от тяжести течения заболевания и локализации воспалительного процесса. Применяют гидрокортизон, метилпреднизолон или преднизолон.
Недостатком указанных схем лечения является большое число противопоказаний и осложнений, в том числе инфекций, вызванных грибами рода Candida.
В качестве прототипа по наиболее близкой технической сущности нами выбран способ лечения язвенного колита глюкокортикостероидными препаратами и препаратами 5-аминосалициловой кислоты (Адлер Г. Болезнь Крона и язвенный колит / Пер. с нем. А.Шептулина. - М.: ГЭОТАР-МЕД, 2001. - 500 с.).
Длительное применение глюкокортикостероидных препаратов способствует интенсивному размножению грибов рода Candida на всем протяжении пищеварительного тракта, что является существенным недостатком способа, выбранного нами в качестве прототипа.
Снижение дозы преднизолона не приводит к уменьшению роста грибов. Применение топических ГКС (будесонид) не предохраняет от усиленной пролиферации грибов рода Candida в пищеварительном тракте. Длительное применение данных препаратов, особенно у пациентов, получающих ГКС, способствует более интенсивному размножению грибов рода Candida на всем протяжении пищеварительного тракта.
Известно использование препаратов для коррекции микроэкологии кишечника пре- и пробиотического действия, способствующих положительной динамике в составе представителей данного биотопа (Ткаченко Е.И., Успенский Ю.П. Питание, микробоценоз и интеллект человека. - СПб.: СпецЛит, 2006. - 590 с). Как правило, увеличивается количество «полезных» представителей составляющей микробиоты толстой кишки у пациентов НЯК, чаще в анаэробной составляющей, но не предотвращается увеличение презентации условно-патогенных и патогенных микроорганизмов, грибов, в том числе грибов рода Candida. У большинства используемых представителей пре- и пробиотического ряда отсутствует активность в отношении видов грибов Candida albicans, встречающихся при данном состоянии. Многие из назначаемых препаратов высвобождаются в желудке, подвергаясь разрушению желудочным соком, чаще используется назначение препаратов для поддержания ремиссии, но не для предотвращения осложнений длительной терапии ГКС.
По данным литературы, противомикотические препараты назначаются только курсом при развитии доказанного кандидозного поражения слизистых оболочек пищеварительного тракта (Шевяков М.А. Кандидоз органов пищеварения: клиника, диагностика и лечение: автореф. дис. … докт. мед. наук. - СПб., 2000. - 41 с.). В доступной литературе нами не обнаружены работы, в которых описывается использование антимикотических препаратов с целью профилактики кандидозного поражения пищеварительного тракта у больных НЯК.
Отсутствуют также работы, в которых были бы приведены данные о назначении про- и пребиотиков при язвенном колите с целью предупреждения развития кандидозного поражения слизистых оболочек пищеварительного тракта и элиминации грибов рода Candida, увеличение презентации которых наблюдается у пациентов, получающих терапию ГКС.
Технический результат, достигаемый изобретением, заключается в предупреждении кандидозного поражения слизистых оболочек пищеварительного тракта у больных ЯК, получающих ГКС терапию.
Технический результат изобретения достигается тем, что больным язвенным колитом, получающим ГКС терапию и препараты 5-аминосалициловой кислоты, дополнительно вводят препарат Витафлор per os по 1 капсуле, покрытой кишечнорастворимой оболочкой, два раза в день в течение периода лечения ГКС.
Витафлор представляет собой симбиотическую культуру молочнокислых бактерий, полученных при сквашивании препаратом Витафлор молока (RU 2169573, 2001; RU 2170023, 2001; RU 2160992, 2000). Он содержит два штамма ацидофильной палочки, которые в процессе получения образуют симбиоз с экспериментально наблюдаемыми эффектами синтрофии и синергизма антагонистической активности и антибиотической устойчивости. Как следствие, готовый препарат характеризуется более высокими медико-биологическими свойствами по сравнению с отдельными штаммами и повышенной терапевтической активностью. Установлено, что витафлор синтезирует как неспецифический (молочная кислота), так и специфический (бактериоцин) агенты антагонизма. Антагонистическая активность витафлора, помимо базального уровня, имеет индуцибельный характер, что свидетельствует о кворум-регуляции синтеза бактериоцина. Бактериоцин представляет собой термостабильное вещество, содержащее пептидные связи, и предположительно является бактериоцином второго класса, наиболее характерного для представителей кластера L. acidophilus. Исследование чувствительности производственных штаммов и симбиотической культуры витафлор к 39 химиопрепаратам методом дисков показало, что штаммы препарата характеризуются устойчивостью к ряду антимикробных препаратов - амикацину, гентамицину, шизомицину, мономицину, канамицину, тобрамицину, офлоксацину, ципрофлоксацину, полимиксину, и проявляют антагонистическую активность в отношении клинических изолятов S. flexneri, E.coli, S. aureus, К. pneumonia, С. freundii, В. subtilis, Candida albicans (Петров Л.Н., Вербицкая Н.Б., Добрица В.П. Биотехнологические и клинические аспекты механизма лечебного действия пробиотиков и алгоритм их выбора. - СПб., 2008. - 115 с.).
Известна способность препарата Витафлор уменьшать пролиферацию грибов рода Candida у пациентов с гинекологическими заболеваниями, страдающими вульвовагинитами различной этиологии, при использовании препарата наружно или per vaginum (Мельникова И.Ю., Рябчук Ф.Н., Петров Л.Н., Вербицкая Н.Б. Теоретические предпосылки и практика клинического применения пробиотика витафлор в педиатрии. Методическое пособие для врачей. - Санкт-Петербург: изд. СПбМАПО, 2004. - 37 с. Петров Л.Н., Вербицкая Н.Б., Добрица В.П. Биотехнологические и клинические аспекты механизма лечебного действия пробиотиков и алгоритм их выбора. - СПб., 2008. - 115 с.).
Известно применение Витафлора для лечения заболеваний ЖКТ: способ лечения воспалительных заболеваний желудочно-кишечного тракта, ассоциированных с Helicobacter pylori (Мельникова Ирина Юрьевна. Способ лечения воспалительных заболеваний желудочно-кишечного тракта, ассоциированных с Helicobacter pylori. - RU 2278682, 2006), а также способ лечения MALT-лимфом желудка, ассоциированных с Helicobacter pylori (Гершанович М.Л., Петров Л.Н., Добрица В.П. Способ лечения MALT-лимфом желудка, ассоциированных с Helicobacter pylori. - RU 2269353, 2006). Данные способы основаны на выявленном авторами свойстве витафлора подавлять жизнедеятельность и другие функции Helicobacter pylori (Hp), а также предупреждать адгезию Hp к эпителиальным клеткам и их размножение, влиять на выраженность воспаления в гастродуоденальной слизистой (Гершанович М.Л., Петров Л.Н., Добрица В.П., Калиновский В.П., Никитина М.В. Способ лечения MALT-лимфомы желудка путем эрадикации Helicobacter pylori витафлором // Вопросы онкологии. - 2006. - Т.52. - №6. - С.696-698).
Неизвестна способность данного препарата влиять на рост грибов рода Candida в толстой кишке у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника, в частности с язвенным колитом, и получающих продолжительную терапию глюкокортикостероидными препаратами.
Способ осуществляется следующим образом.
Пациентам, получающим ГКС препараты, а также препараты 5-аминосалициловой кислоты, одновременно вводят препарат Витафлор, по 1 кишечнорастворимой капсуле 2 раза в день за 15-20 минут до приема пищи в течение периода проведения ГКС терапии. По показаниям, в особых случаях дополнительно проводят терапию антимикотическими препаратами, назначаемым по данным клинического обследования в лечебных дозах вместе с препаратом Витафлор.
При пролонгировании сроков лечения ГКС и/или возникновении стероидозависимых форм у пациентов с язвенным колитом длительность курса и кратность приема Витафлора определяются индивидуально.
Отличительным существенным признаком заявляемого способа является: больным НЯК, получающим ГКС терапию, а также препараты 5-аминосалициловой кислоты, дополнительно вводят препарат Витафлор per os по 1 капсуле, покрытой кишечнорастворимой оболочкой, два раза в день в течение периода лечения ГКС.
Клинические испытания способа подтвердили эффективное уничтожение грибов рода Candida в толстой кишке, способствующее предотвращению диссеминации процесса на слизистые оболочки пищеварительного тракта.
Заявляемый способ прошел апробацию у 30 больных язвенным колитом в возрасте 23-56 лет, всем больным для лечения язвенного колита требовалось назначение ГКС. Пациентам основной группы (группа 1) при назначении глюкокортикоидных гормонов назначали препарат Витафлор по 1 капсуле 2 раза в день. Группу сравнения (группа 2) составили больные с аналогичной нозологической формой: 20 человек с язвенным колитом, получающие лечение ГКС, но не получавшие препарат Витафлор или препараты, содержащие лактобактерии или другие пробиотики. Диагноз заболевания верифицирован общепринятыми клинико-лабораторными и инструментальными методами с использованием эндоскопического обследования толстой кишки. Различий по полу, возрасту, клиническим симптомам и клинической активности болезни у пациентов обследованных групп до начала лечения не было. Клиническая эффективность лечения оценивалась на основании комплексного клинико-лабораторного и инструментального обследования пациента через 19-21 день приема препарата. Критериями оценки являлись: самочувствие пациента, сроки уменьшения явлений кишечной диспепсии, динамика индекса активности болезни (индекс Майо - КАИ), результаты изменения качества жизни (опросник SF-36), результаты микробиологического исследования кала до начала и по окончании приема препарата, уменьшение адгезивной способности грибов рода Candida.
Данные об изменении клинических признаков заболевания в обеих группах представлены в таблице 1, данные микробиологического исследования кала - в таблице 2.
Интенсивность симптома в баллах оценивали согласно условной шкале: 0 баллов - нет признака, 1 балл - признак присутствует, имеет легкую степень выраженности, 2 балла - признак выражен умеренно, 3 балла - признак значительно выражен.
Всем пациентам до и после лечения было проведено эндоскопическое исследование. На основании клинико-эндоскопических данных у всех пациентов оценивали индекс клинической активности болезни (КАИ). Данные динамики индекса Майо показаны в таблице 3.
До начала лечения частота выявления и выраженность общих симптомов, болей в животе и симптомов кишечной диспепсии у всех обследованных была высокой. У пациентов группы 1, получающих дополнительно препарат Витафлор с первого дня назначения ГКС, к концу лечения отмечалась положительная динамика общих симптомов (двукратное уменьшение признаков к 10 дню терапии), значительное уменьшение интенсивности симптомов кишечной диспепсии, улучшение качества стула и снижение частоты дефекаций (р<0,01). В таблице 1 показано изменение признаков кишечной диспепсии при расспросе пациентов на 1, 7, 14, 21 дни терапии. У пациентов, принимающих препарат Витафлор (группа 1), отмечена более быстрая динамика уменьшения интенсивности признаков кишечной диспепсии (урчание, вздутие живота, тяжесть в животе), чем в группе 2. Отмечено, что на 21 день лечения в группе 1 частота выявления у пациентов как общих симптомов, так и симптомов кишечной диспепсии уменьшилась более значимо по сравнению с частотой выявления таких же симптомов у пациентов группы 2. Если до лечения явления кишечной диспепсии выявлены у 80%, то на 21 день терапии такие явления беспокоили только 47% пациентов группы 1 и 60% пациентов группы 2 (таблица 1). После проведенного лечения у пациентов обеих групп отмечено достоверное снижение КАИ, более значимое в группе 1 (табл.3).
При микробиологическом исследовании кала у пациентов обеих групп и до, и после проводимого лечения сохранялись изменения в составе представителей микрофлоры толстой кишки (таблица 2). У 100% больных до лечения количество Е.coli с нормальной ФА было сниженным, у всех больных группы 2 (100%) наблюдали появление Е.coli с измененной ФА. На фоне лечения в группе 1 достоверно увеличилось количество неизмененной кишечной палочки, достоверно снизилось количество Е.coli с измененными свойствами. В группе 2 изменения соотношения в составе кишечной палочки сохранялись.
Обращало на себя внимание уменьшение представителей УПМ в группе 1 на фоне приема препарата Витафлор дополнительно, в группе 2 этот показатель оставался высоким, обнаружены сочетания 2 и более представителей УПМ, преобладали представители семейства Enterobacter.
До лечения у пациентов в обеих группах обследуемых избыточный рост грибов рода Candida выявлен в 10% случаев. У 20% пациентов обнаружены грибы рода Candida в количестве не выше 4-lg КОЕ/г. Среднее количество грибов рода Candida до лечения в группах составило 2,38-lg КОЕ/г. При определении вида грибов до лечения обнаружено, что среди выделенных у пациентов при посеве фекалий культур грибов преобладали грибы вида Candida albicans (выявлены в 80% случаев). Другие виды Candida spp. (Candida tropicalis и Candida glabrata) до лечения были обнаружены в 15% и 5% случаев соответственно. На 21 день терапии у пациентов группы 1 не наблюдалось избыточного роста грибов рода Candida, пролиферация грибов сохранялась в 20% случаев и не превышала референтных значений (не выше 4-lg КОЕ/г). У всех пациентов группы 1 при посеве кала после лечения выявлены грибы только вида Candida albicans, других видов грибов не обнаружено. У пациентов группы 2 количественный показатель роста грибов рода Candida увеличился почти в два раза (табл.4). Грибы рода Candida выявлены у 90% пациентов группы 2, а избыточный рост наблюдали у 55% обследуемых в этой группе (>4-lg КОЕ/г). Обращало на себя внимание большое количество видов грибов рода Candida, но не Candida albicans в группе 2. Если у пациентов, которым был назначен препарат Витафлор, при посеве фекалий выявлялись грибы только вида Candida albicans, то в группе 2 грибы Candida albicans обнаружены в 28% случаев, а в остальных случаях выявлены грибы вида не Candida albicans (в 22% Candida glabrata, 11% Candida crusei, в 39% Candida tropicalis) (табл.4).
Приведенные данные свидетельствуют то, что нами впервые обнаружена антагонистическая активность Витафлора в отношении грибов рода Candida, но видов не Candida albicans, a Candida glabrata, Candida crusei и Candida tropicalis.
До лечения адгезия грибов рода Candida к кишечному эпителию в обеих группах соответствовала средней степени адгезии. Средний адгезивный индекс (САИ) - среднее число клеток гриба на одной клетке кишечного эпителия - составил 9 адгезированных клеток Candida (AKC). В группе 1 на фоне лечения адгезивные свойства грибов рода Candida уменьшились - соответствовали низкой степени адгезии (САИ - 5 AKC) на 21 день, в группе 2 САИ на 21 день терапии ГКС составил 14 AKC, что соответствует высокой степени адгезии.
В группе 1 к 21 дню терапии признаков кандидозного поражения слизистых оболочек пищеварительного тракта не зафиксировано. В группе 2 к 21 дню терапии у 1 пациента (5%), получающего топические стероиды, имел место кандидоз полости рта, у 2 пациентов (10%), получающих системные кортикостероиды, развился кандидоз пищевода, у 3 пациентов (15%) имел место перианальный кандидоз. Таким образом, у 30% пациентов, получающих ГКС в схемах терапии, выявлено развитие кандидозного поражения слизистых оболочек пищеварительного тракта.
Нами впервые выявлено свойство препарата Витафлор предупреждать развитие кандидозного поражения слизистых оболочек пищеварительного тракта, вызванных грибами рода Candida, подавляя их избыточный рост в толстой кишке у пациентов с язвенным колитом, получающих глюкокортикостероидную терапию, за счет впервые обнаруженной нами антагонистической активности препарата Витафлор в отношении грибов рода Candida, но видов не Candida albicans, a Candida glabrata, Candida crusei и Candida tropicalis.
Способ иллюстрируется следующими клиническими примерами.
Пример 1. И/б №7771. Пациентка С., 51 год. Госпитализирована 17.04.2009.
Диагноз основной: Язвенный колит, левостороннее поражение, рецидивирующее течение, среднетяжелое течение, обострение средней степени.
Соп.: ГБ II ст. АГ II ст. Риск 3. Хронический гастродуоденит, Нр-ассоциированный. Катаральный дистальный эзофагит. Грыжа пищеводного отверстия диафрагмы.
Жалобы при поступлении
В последние дни перед госпитализацией каловый стул отсутствовал, беспокоили тенезмы до 3-4 раз в сутки с выделением слизи и небольшого количества крови. Периодически отмечала дискомфорт в нижних отделах живота и урчание в животе.
Анамнез заболевания
Считает себя больной с 1993 г., когда после стрессовых ситуаций стул участился до 20 раз в сутки, стул был с примесью крови и слизи, периодически беспокоили боли в животе. Обращалась в поликлинику к различным специалистам, помнит, что тогда впервые диагностировали снижение уровня гемоглобина. Лечилась только местно, использовала клизмы с травами, по рекомендации проктолога использовала ректальные капельницы с протарголом. На фоне лечения отмечала некоторое улучшение самочувствия, стул немного урежался, но сохранялась примесь крови и слизи.
За период с 1993 г. по 2002 г. периодически отмечала послабления стула до 15 раз в сутки, стул во время периодов диареи был с примесью крови и слизи, периодически беспокоили боли в животе. По поводу болей в животе самостоятельно принимала обезболивающие препараты. Самостоятельно делала ректальные капельницы с протарголом, с непродолжительным положительным эффектом - частота стула уменьшалась на короткий период. Причину необращения к врачам назвать пациентка отказывается.
Ухудшение самочувствия с января 2002 г., когда стала беспокоить слабость, заметила выраженную бледность кожных покровов, стул был до 15 раз в день, неоформленный, с примесью крови и слизи. Обратилась в поликлинику, по данным анализов обнаружили выраженное снижение уровня гемоглобина, и больная была госпитализирована в больницу Петра Великого. Диагноз: ЯК средней степени тяжести, тотальное поражение. Анемия. Выполнялась ФКС (была осмотрена вся толстая кишка с куполом слепой кишки). Заключение: Колит с эрозивно-фолликулярными изменениями слизистой. Тотальное поражение. Фаза обострения. Гистологическое исследование: картина не противоречит язвенному колиту. Признаков дисплазии нет. Проводилась терапия: сульфасалазин 3 г/сут per os, преднизолон 30 мг/сут per os, свечи с преднизолоном, метронидазол, порошки с висмутом, зантак. На фоне лечения стул стал реже, исчезла примесь крови, боли в животе стали беспокоить значительно меньше. После выписки чувствовала себя удовлетворительно, однако через некоторое время самостоятельно одномоментно отменила преднизолон (принимала постоянно 30 мг/сут). Помнит, что крови в стуле после лечения не было, стул был до 5 раз в день. Как долго получала сульфасалазин, уточнить не может.
Ухудшение самочувствия в феврале 2006 г.: снова учащение стула, появилась примесь крови. Диагноз: ЯК, обострение, средней степени тяжести, преимущественно левостороннее поражение. Железодефицитная анемия. Дважды выполнилась ректороманоскопия. При поступлении: ЯК в фазе обострения, геморрой. Через месяц после лечения выполнена повторная ректороманоскопия. Заключение: значительная положительная динамика: уменьшение гиперемии, отека слизистой, исчезли эрозии, ранимость слизистой. Картина соответствует ЯК в фазе ремиссии. Геморрой. Тогда проводилась терапия преднизолоном 40 мг/сут, салофальк 2 г/сут per os, затем сульфасалазин 3 г/сут per os, микроклизмы с фурациллином, инфузионная терапия (электролиты), витамины. На фоне проведенной терапии стул стал реже, примеси крови в стуле практически не отмечала, периодически беспокоили боли в животе. После выписки из стационара принимала сульфасалазин 2-3 г/сут (поддерживающая доза 1-1,5 г/сут), постепенно снижала дозу преднизолона с 40 мг/сут до отмены. Общая продолжительность курса ГКС около 2,5 месяцев. Во время лечения ГКС наблюдались явления метеоризма, кожные высыпания, перианальный зуд. Дополнительного лечения для купирования симптомов не получала. Симптомы расценены как проявления основного заболевания. В течение последующего времени чувствовала себя хорошо, эпизодически курсами, но не регулярно, самостоятельно принимала сульфасалазин от 1 до 2 г/ сутки.
Настоящее ухудшение самочувствия в апреле 2009 г.: появились боли в животе, стул был несколько раз в сутки, как правило, 3-5 раз/день, с примесью крови и слизи, неоформленный.
Госпитализирована с диагнозом: ЯК, левостороннее поражение, обострение, среднетяжелое течение. Соп.: Артериальная гипертензия. Осл.: Гипохромная анемия.
Данные обследования
Клинический анализ крови
Общий анализ мочи
Биохимический анализ крови
Дата
20.04
04.05
Дата
20.04
28.04
Дата
20.04
04.05
Hb, г/л
111
120
Цвет
С/ж
Желт.
О. белок
70
Er 10<sup>12</sup>/л
3,8
5,8
Прозрачн.
Прозр.
Прозр.
ACT
14
17
ЦП
0,88
0,93
рН
Кисл.
Кисл.
АЛТ
14
L, 10<sup>9</sup>/л
6,0
5,0
Уд. вес.
1020
1008
α-амилаза
50
Палочк. %
3
0
Белок
Нет
Нет
ЩФ
112
Сегмент. %
44
39
Сахар
Нет
Нет
Билирубин
13,6
11
Эоз. %
3
2
Ацетон
Нет
Нет
Сахар
5,2
4,6
Баз. %
0
0
Лейкоциты
2-4
0-2
К<sup>+</sup>
4,4
Лимф. %
45
51
Эпит.кл.
Нет
Много
Альбумин
37,8
Мон. %
5
8
Er
0-1
Нет
Fe
22,11
Tr
230
Соли
Нет
ХС
5,7
4,9
СОЭ, мм/час
10
15
Желчные пигменты
Нет
Мочевина
5,6
Ректороманоскоспия 17.04: осмотр до 25 см, без подготовки. ЯК в фазе обострения. Отмечаются эрозии, дискретность сосудистого рисунка, спонтанная кровоточивость с 10 см от ануса и выше. Биопсия с 15 см от ануса. Гистологическое исследование биоптата: участок слизистой толстой кишки с типичными железами. Слабо выраженная дисплазия эпителия. В строме - выраженный фиброз и очаговая инфильтрация, представленная лимфоцитами и плазматическими клетками, эозинофилами и лейкоцитами. Единичные крипт-абсцессы. Небольшой фиброз подслизистого слоя с диффузной аналогичной клеточной инфильтрацией.
Ректороманоскопия (06.05): осмотр до 23 см без подготовки. По сравнению с RRS от 17.09 - положительная динамика: нет эрозий, кровоточивость, сохраняется стертость сосудистого рисунка. ЯК в фазе затихающего обострения. Геморрой. Признаков кандидозного поражения слизистой оболочки прямой кишки, признаков перианального кандидоза нет.
ФГДС (20.04): Заключение: Гастрит с очагами атрофии в антральном отделе. Дуоденит. Катаральный дистальный эзофагит. Скользящая грыжа пищеводного отверстия диафрагмы. Тест на HP «+++». Копия заключения на руках.
ФГДС (07.05): Заключение: По сравнению с ФГДС от 20.04 - без динамики. Тест на HP «+». Признаков кандидозного поражения слизистой оболочки пищевода и желудка нет. Копия заключения на руках.
ЭКГ (05.02): Ритм синусовый. Тахикардия. ЧСС 93 в мин. Горизонтальное положение ЭОС. В остальном ЭКГ без существенных отклонений от нормы. По сравнению с ЭКГ от 12.04.07 без существенной динамики.
Флюорография (23.09): На ФЛГ органы грудной полости без видимых патологических изменений.
Ан. крови (13.04): анти-ВГС общий - отрицательно, HDsAg - отрицательно.
Ан. крови на микрореакцию (22.04): отрицательно.
Копрограмма (29.04): Полуоформл., мягк., красно/кор. Слизь, скрытая кровь 3 балла. Цисты и я/г не найдены. Микроскопия: Лейкоциты 1-3 в п.зр, Эритроциты 20-25-30 в п.зр.
Копрограмма (06.05): Оформл., мягк., св/кор. Слизи нет, скрытая кровь 2 балла. Цисты и я/г не найдены. Микроскопия: Лейкоциты - нет, Эритроциты 2-5 в п.зр.
Выполнено микробиологическое исследование кала на дисбактериоз (30.04), отмечалось снижение облигатной составляющей, наличие оппортунистической флоры (УПМ, грибы рода Candida).
Референтные значения
До лечения
После лечения
представитель
нижняя граница, -lg КОЕ/г
КОЕ/г
КОЕ/г
Bifidobacterium
10<sup>67</sup>
10<sup>6</sup>
10<sup>7</sup>
Lactobacterium
10<sup>5</sup>
10<sup>5</sup>
10<sup>8</sup>
Bacteroides
10<sup>7</sup>
10<sup>7</sup>
10<sup>8</sup>
E.coli с норм. ФА
Отс.
Отс.
10<sup>5</sup>
E.coli со сниж. ФА
10<sup>5</sup>
10<sup>5</sup>
10<sup>5</sup>
% E.coli со сниж. ФА от общего количества эширихий
0%
100%
50%
Enteroccocus
10<sup>6</sup>
10<sup>6</sup>
10<sup>5</sup>
Candida
<10<sup>3</sup>
<10<sup>3</sup>
<10<sup>3</sup>
УПМ
нет
Enterobacter agglomerans 10<sup>3</sup>, Kledsiella terrigena 10<sup>4</sup>
нет
Проводилась терапия салофальком 3 г/сут, преднизолоном 40 мг per os и 10 мг в свечах, омепразол, энап, аскорутин. С первого дня лечения дополнительно к проводимой терапии был назначен препарат Витафлор по 1 кишечнорастворимой капсуле 2 раза в день. На фоне проведенной терапии боли в животе прекратились, частота стула уменьшилась до 1 раза в сутки, стул стал оформленным, обычного цвета, без патологических примесей. Отмечено увеличение гемоглобина крови к 15 дню лечения. Снижение дозы преднизолона - с 15 дня терапии.
Осмотрена на предмет кандидоза слизистых оболочек пищеварительного тракта через 21 день на фоне проводимой терапии. При осмотре полости рта слизистая розовая, блестящая. Признаков кандидоза полости рта нет. Осмотр перианальной области - перианальная область не изменена, мацераций, опрелости нет. Кандидозное поражение слизистых оболочек верхних отделов пищеварительного тракта отсутствует - нет признаков кандидоза пищевода, желудка по данным фиброгастродуоденоскопии от 07.05.09. При контрольной ректороманоскопии кандидоза слизистых оболочек не выявлено. В анализе кала на дисбактериоз на фоне проводимого лечения ГКС и препаратом Витафлор, кроме увеличения представителей семейства бифидобактерий и лактобацилл, отмечено исчезновение представителей УПМ, грибы рода Candida не превышают диагностически значимого титра <10000-lg КОЕ/г. Выявлены при типировании на хромогенных средах колонии грибов Candida albicans. Средний адгезивный индекс низкий - 4 АКС. Выписана из стационара с улучшением, рекомендовано снижение дозы преднизолона до полной отмены, прием салофалька 3 г/сут, прием препарата Витафлор постоянно по 2 кишечнорастворимые капсулы в сутки весь период приема ГКС.
Для контроля проводимой терапии госпитализирована в июне 2009 г. По данным ректороманоскопии - НЯК в фазе ремиссии, геморрой. До настоящей госпитализации чувствовала себя удовлетворительно, принимала сульфасалазин 2 г/сут, продолжила снижать преднизолон с 5 мг/сут до полной отмены, получала Витафлор постоянно 2 кишечнорастворимые капсулы в сутки. При микробиологическом исследовании кала роста грибов рода Candida не выявлено.
Пример 2. А/к №019608. Пациент Б., 40 лет.
Диагноз: Язвенный колит, обострение, среднетяжелое течение, левостороннее поражение. Псевдополипы сигмовидной кишки. Кандидоз пищевода, перианальный кандидоз.
Анамнез заболевания: с конца 2007 г. появление болей в левой половине живота, примесь алой крови в стуле, лечился амбулаторно - получал антисекреторные препараты, ферменты, пробиотики, энтерофурил. В декабре при колоноскопическом исследовании выявлен ЯК в фазе обострения, левостороннее поражение (заключение не представил). Сигмоскопия в апреле 2008 г. - осмотр до 50 см, слизистая без изменений, внутренний геморрой. С апреля 2008 - по апрель 2009 лекарственных препаратов не получал. Ухудшение с апреля 2009, когда вновь появились боли в левой половине живота, диарея до 7-15 раз с примесью крови и слизи, тенезмы, снижение веса. Самостоятельно начал прием эрсефурила, самочувствие не улучшилось. Во время госпитализации в апреле 2009 г. выявлены признаки ЯК: RRS от 02.04 (без подготовки): снаружи - без особенностей. PR на перчатке каловые массы с примесью крови. Эндоскоп введен на высоту 18 см, выше кашицеобразный кал с примесью крови. Просвет кишки обычный. Складки сглажены, мягкие, воздухом раздуваются. Слизистая кишки умеренно гиперемирована, отечная, рыхлая с множеством эрозий по всем стенкам, отмечается выраженная контактная и спонтанная кровоточивость, сосудистый рисунок стерт. Сфинктер - тонус в норме, слизистая его гиперемирована, отечная. Заключение: Язвенный колит в фазе обострения. Гистологическое исследование: фрагмент дефрагментированной слизистой за счет фиброза слизистой и собственной мышечной пластинки с выраженной диффузной лимфоидной и умеренной лейкоцитарной инфильтрацией, очаговым полнокровием, сближением и слабой дисплазией желез.
6
5
5
4
5
1
2
Пациенту для лечения обострения были назначены ГКС в дозе 60 мг/сут per os, препараты 5-АСК перорально, антибактериальные препараты. На фоне стандартной терапии положительная клиническая динамика. Выполнено бактериологическое исследование кала на дисбактериоз. Отмечено снижение облигатной составляющей микробиоты (лактобацилл, бифидобактерий, бактероидов), увеличено количество эширихий с измененными ферментативными свойствами, обнаружены представители УПМ (Enterobacter aerogenes 10 КОЕ/г, Cirtrobacter freundii 10 КОЕ/г), грибы рода Candida, вид Candida albicans 10 КОЕ/г. Степень адгезии грибов высокая, СИА 16 АКС. Назначен пробиотический препарат (бифидосодержащий пробиотик) в течение 14 дней. Выполнено бактериологическое исследование кала после приема пробиотика. Выявлено улучшение микробного пейзажа кишечника, проявившееся в улучшении анаэробной и аэробной составляющей, уменьшении условно-патогенных микроорганизмов (рост Klebsiella terrigens). Рост грибов рода Candida при повторном посеве сохраняется. Обнаружены виды Candida albicans 10 КОЕ/г и Candida crusei 5×10 КОЕ/г. СИА Candida albicans 10 АКС, СИА Candida crusei 12 АКС (средняя и высокая степень адгезии). Антимикотическое лечение не назначалось. Выписан 15 мая 2009 г. в удовлетворительном состоянии с улучшением самочувствия и уменьшением явлений кишечной диспепсии, назначено продолжение лечения ГКС (доза ГКС 40 мг перорально при выписке) с постепенным снижением до 20 мг по / т. в 5 дней, затем дальнейшее снижение под контролем гастроэнтеролога по месту жительства, салазопрепараты per os, доза 3 г/сутки. Других препаратов не назначали. В течение последующего времени (май-июнь 2009 г.), на фоне снижения дозы ГКС и терапии 5-АСК, пациента беспокоил перианальный зуд, затем появились явления желудочной диспепсии.
Осмотрен амбулаторно 11.06.09. Жалобы на схваткообразные боли в животе, усиливающиеся при натуживании и во время дефекации, стул оформленный, иногда с прожилками крови до 4 раз в сутки, вздутие и урчание в животе, зуд в области заднего прохода, боли в эпигастральной области, слабость, недомогание, снижение настроения, аппетита и массы тела. Получаемая доза ГКС 15 мг.
Назначено ФГДС. При проведении ФГДС выявлено кандидозное поражение дистального отдела пищевода, подтвержденное обнаружением бластоконидий и псевдомицелия грибов рода Candida. Пациенту назначены антифунгальные препараты системного действия в течение 10 дней, ингибиторы протонной помпы (ланзопразол 30 мг). Явления желудочной диспепсии купированы к 7 дню приема антимикотика.
К концу окончания приема антимикотика в пищеводе при ФГДС 22.06 сохраняются явления катарального эзофагита, признаков кандидоза нет, в биоптатах из пищевода: признаки эзофагита, псевдомицелия грибов не получено. Явления кишечной диспепсии выражены, сохраняется перианальный зуд, при осмотре промежности обнаружены опрелости кожи в области ануса и внутренней поверхности бедер. 22.06.09 выполнен бактериологический анализ кала. В анализах посева кала - выявлен рост Candida crusei 50000 КОЕ/г (4,47 -lg KOE/г). СИА Candida crusei 13 АКС, степень адгезии высокая.
Пример 3. Пациент Е., 24 года, и/б №11329.
Диагноз: Язвенный колит, средней степени тяжести, левостороннее поражение. Кандидоз пищевода. ГЭРБ. Хронический Helicobacter pylori-ассоциированный гастрит. Перегиб желчного пузыря. Анемия легкой степени тяжести. Недостаточность питания легкой степени тяжести.
При поступлении жалобы на урчание в животе, вздутие живота, кашицеобразный стул 4-5 раз с примесью слизи, боли в прямой кишке при дефекации, беспокоит перианальный зуд, периодически зуд в аксиллярных областях, снижение веса, изжога, чувство тяжести за грудиной, слабость.
Анамнез заболевания: с конца 2007 г. впервые отмечает появление болей в левой половине живота, примесь алой крови в стуле. В декабре 2009 г. в Псковской области амбулаторно выполнялась ректороманоскопия (осмотр до 25 см), патологических изменений не выявлено. Лечился амбулаторно - ферменты, пробиотики, энтерофурил. Эффект кратковременный, непостоянный - появлялись боли, диарея, примесь крови, слизи в кале. В апреле 2008 г. выполнена ФКС, осмотр до 50 см, дальнейший осмотр прекращен из-за болей. Выявлен внутренний геморрой, дискретность сосудистого рисунка на всем осмотренном протяжении, других изменений не обнаружено. Период апрель 2008 - март 2009 гг. чувствовал себя неплохо, периодически беспокоили боли в животе во время дефекации, примесь крови в стуле, по утрам иногда стул до 5 раз в сутки. Принимал настойку калгана с положительным результатом. Ухудшение конца марта 2009 г., когда вновь появились боли в левой половине живота, диарея до 7-15 раз с примесью крови и слизи, тенезмы, снижение веса. Самостоятельно начал прием эрсефурила, самочувствие не улучшилось. Ректороманоскопия (25.03.09 амбулаторно): снаружи - небольшие спавшиеся наружные геморроидальные узлы. PR - без особенностей. Ректоскоп введен на глубину 15 см. Просвет кишки обычный. Складки слизистой кишки сглажены, мягкие, воздухом раздуваются. Слизистая кишки бледно-розовая, участками умеренно гиперемирована, с множественными мелкими эрозиями 0,1-0,2 см, отмечается контактная ранимость слизистой, сосудистый рисунок стерт, участками слизистая мелкозернистая. Биопсия с 10 см от ануса. Сфинктер - тонус в норме, слизистая его гиперемирована, видны небольшие внутренние спавшиеся геморроидальные узлы. Заключение: Неспецифический язвенный колит в фазе обострения. Геморрой вне обострения. Гистологическое исследование биоптата (01.04.09): в биоптате слизистая толстой кишки с одиночными эрозиями поверхностного эпителия, отеком собственной пластинки, с очаговой, местами обильной лимфолазмоцитарной инфильтрацией, с примесью эозинофилов и обилием нейтрофилов в поверхностных отделах, распространяющейся на фиброзированный подслизистый слой. Получал терапию: сульфасалазин 3 г/сутки, антибактериальные препараты, ферменты, линекс, дюспаталин. В апреле отмечал хорошее самочувствие, постоянно принимал салозопрепараты. Ухудшение в мае 2009 г. Лечащим врачом назначен преднизолон 40 мг в сутки, продолжал принимать сульфасалазин 3 г в сутки, назначен омепразол 20 мг постоянно. С начала июня постоянно получает преднизолон 30 мг/сутки, антисекреторные препараты, сульфасалазин по1 г 3 раза в день. Несмотря на проводимую терапию, сохраняются послабления стула, патологические примеси в кале, боли в животе. Пациент отмечает появление перианального зуда, затруднения при глотании, чувство тяжести за грудиной периодически, симптомы появились в начале июня 2009 г., нарастали постепенно. Беспокоит снижение веса и аппетита.
Госпитализирован для дообследования и коррекции терапии.
Объективно: состояние удовлетворительное. Питание пониженное. Пульс =90 уд/мин, ритмичный. АД=120/80 мм рт.ст. Язык густо обложен бело-желтым налетом. Живот мягкий, болезненный слева в подвздошной области, слегка вздут.
Данные обследования
Дата
03.07
21.07
Дата
03.07
Дата
03.07
21.07
Hb, г/л
128
130
Цвет
с/жел.
О. белок
58
67
Er, 10<sup>12</sup>/л
4,2
4,45
Прозрачн.
ACT
13
22
ЦП
0,91
рН
кисл.
АЛТ
16
42
L, 10<sup>9</sup>/л
14,4
8,85
Уд. вес.
1014
α-амилаза
63
35
Палочк. %
14
1
Белок
нет
ЩФ<270
110
117
Сегмент. %
50
41
Сахар
нет
Билирубин
12
19
Эоз. %
4
-
Ацетон
нет
Сахар
4,8
4,3
Баз. %
-
-
Лейкоциты
1-2
К<sup>+</sup>
4,2
4,3
Лимф. %
26
50
Эпит. кл.
3-4
Са<sup>2+</sup>
1,33
1,19
Мон. %
6
8
Er
0-1
Fe>10,2
12,12
-
Tr
360
292
Соли
-
ХС
3,8
4,8
СОЭ, мм/час
7
5
Желчные пигменты
-
Мочевина
5,0
7,3
RRS от 03.07 (без подготовки): снаружи - без особенностей. PR на перчатке каловые массы с примесью крови. Эндоскоп введен на высоту 18 см, выше кашицеобразный кал с примесью крови. Просвет кишки обычный. Складки сглажены, мягкие, воздухом раздуваются. Слизистая кишки умеренно гиперемирована, отечная, рыхлая с множеством эрозий по всем стенкам, отмечается выраженная контактная и спонтанная кровоточивость, сосудистый рисунок стерт. Сфинктер - тонус в норме, слизистая его гиперемирована, отечная, мацерирована наружная часть сфинктера. Заключение: Неспецифический язвенный колит в фазе обострения. Перианальный кандидоз.
Гистологическое исследование: фрагмент дефрагментированной слизистой за счет фиброза слизистой и собственной мышечной пластинки с выраженной диффузной лимфоидной и умеренной лейкоцитарной инфильтрацией, очаговым полнокровием, сближением и слабой дисплазией желез.
ФГДС от 10.07: Кандидоз пищевода. Гастрит. Дуоденит. Недостаточность кардии. Биопсия из пищевода №2. Нр +++. Цитологическое исследование биоптата - обнаружены клетки псевдомицелия грибов Candida albicans.
Ан. кала от (03.07): неоформл.; кашицеобр; слизь ++; р. Грегерсена - резкоположительна, я/г не обнаружены; мыш. волокна +++; детрит +; внутриклеточн. крахмал ++; йодофильн. флора +; лейкоциты и эритроциты в большом количестве.
Ан. кала от (15.07): неоформл.; мягкий, коричневый; слизи нет; р. Грегерсена - отрицательная; я/г не обнаружены; мыш. волокна +; детрит +; крахмал - нет; йодофильн. флора нет.
Выполнено микробиологическое исследование кала на дисбактериоз (15.07), отмечалось снижение облигатной составляющей, наличие оппортунистической флоры (УПМ, грибы рода Candida).
Референтные значения
Результат
представитель
нижняя граница, -lg КОЕ/г
КОЕ/г
Bifidobacterium
10<sup>67</sup>
10<sup>4</sup>
Lactobacterium
10<sup>5</sup>
10<sup>5</sup>
Bacteroides
10<sup>7</sup>
10<sup>6</sup>
E.coli с норм. ФА
Отс.
Отс.
E.coli со сниж. ФА
10<sup>5</sup>
5×10<sup>6</sup>
% E.coli со сниж. ФА от общего количества эширихий
0%
100%
Enteroccocus
10<sup>6</sup>
10<sup>8</sup>
Candida
<10<sup>3</sup>
3×10<sup>5</sup>
УПМ
нет
Proteus vulgaris 10<sup>5</sup>, Citrobacter amalonatieus 10<sup>7</sup>
Типирование грибов рода Candida: выявлены Candida albicans, Candida tropicalis. Определяется адгезия грибов высокой степени: СИА Candida albicans 12 АКС, СИА Candida tropicalis - 11 AKC.
Приведенные клинические примеры убедительно демонстрируют, что прием препарата Витафлор предотвращает кандидозное поражение слизистых оболочек пищеварительного тракта у больных ЯК, получающих ГКС терапию.
Как нами уже было отмечено, при апробации заявляемого способа у больных ЯК, получающих препарат Витафлор на фоне приема системных кортикостероидов, к 21 дню терапии признаков кандидозного поражения слизистых оболочек пищеварительного тракта не зафиксировано. У 30% пациентов, получающих системные кортикостероиды, к 21 дню терапии выявлено развитие кандидозного поражения слизистых оболочек пищеварительного тракта.
Таким образом, заявляемый способ позволяет предупреждать кандидозное поражение слизистых оболочек пищеварительного тракта у больных ЯК, получающих ГКС терапию, подавляя избыточный рост грибов рода Candida в толстой кишке за счет впервые обнаруженной нами антагонистической активности препарата Витафлор в отношении грибов рода Candida, но видов не Candida albicans, a Candida glabrata, Candida crusei и Candida tropicalis.
Таблица 1Наличие и выраженность симптомов диспепсии и болей, частота и характер стула у пациентов с язвенным колитом группы 1 до и после приема препарата Витафлор и группы 2 через 21 день лечения
Интенсивность симптома, баллы
Частота выявления симптома, %
До приема, n=50
Через 21 день, группа 1, n=30
Через 21 день, группа 2, n=20
До приема, n=50
Через 21 день, группа 1, n=30
Через 21 день, группа 2, n=20
М±σ
Слабость
2,09±0,78
1,28±0,45*
1,81±0,39**
80%
33%
50%
Недомогание
1,5±0,67
0,72±0,50**
1,1±0,43**
50%
40%
50%
Раздражительность
0,64±0,45
0,48±0,39
0,68±0,51
60%
33%
40%
Головокружение
1,1±0,35
0,9±0,34
0,82±0,22
14%
13%
10%
Влияние болезни на активность
2,34±0,64
1,2±0,46**
1,46±0,49**
83%
47%
60%
Явления кишечной диспепсии
1,6±0,52
0,46±0,34*
0,95±0,50*
80%
47%
60%
Флатуленция
1,09±0,46
0,73±0,44
0,9±0,43
60%
33%
50%
Вздутие
1,81±0,77
0,37±0,34*
1,22±0,35
80%
33%
50%
Урчание
0,72±0,45
0,45±0,34*
0,56±0,29
53%
20%
40%
Ложные позывы
1,5±0,48
1,0±0,5
0,9±0,44*
47%
0%
10%
Патологические примеси в кале
2,5±0,21
0,5±0,41*
1,0±0,47
87%
20%
30%
Неполное опорожнение кишки
2,25±0,33
1,7±0,46
2,1±0,41
87%
60%
60%
Эпизоды послабления стула
2,125±0,53
1,4±0,44*
1,9±0,48**
93%
40%
80%
Боли при натуживании
2,125±0,74
1,7±0,65
2,2±0,51
93%
60%
60%
Периодические запоры
2,5±1,07
1,6±0,42*
1,4±0,41*
27%
7%
30%
Периодические боли в толстой кишке
1,73±0,45
0,57±0,34*
0,6±0,32*
67%
40%
50%
Частота дефекаций (раз в день)
4,25±0,32
1,27±0,45*
2,3±0,54*
Тип стула (Бристольская шкала)
5-6
4-5
4-6
* P<0,001, ** P<0,05
Таблица 2Изменения состава микрофлоры кишечника у больных ЯК до и после лечения
Микроорганизм
Референтные значения, нижняя граница, -lg КОЕ/г
До лечения, -lg КОЕ/г, n=50
Через 21 день, группа 1, -lg КОЕ/г, n=30
Через 21 день, группа 2, -lg КОЕ/г, n=20
m
σ
M
σ
M
σ
Bifidobacterium
9
5,9±
1,4
6,9±
1,7
6,0
1,1
Lactobacterium
7
6,5±
1,5
7,3±
0,9
6,8
2,0
Bacteroides
9
5,7±
1,01
6,2±
0,79
5,5
2,3
E.coli с норм. ФА
7
6,3±
0,4
6,6±
0,91
6,4
0,3
E.coli со сниж. ФА
0
5,99±
0,38
6,1±
1,3
6,5
2,1
% E.coli со сниж. ФА от общего количества эширихий
0
73
57,7*
75
Enteroccocus
5
5,7±
0,63
5,9±
0,96
6,0
0,74
Candida
3
2,32±
0,69
2,48±
0,59
4,57*
0,77
УПМ
0
6,1±
0,7
4,0*±
1,2
5,8
1,02
*P<0,05
Таблица 3Динамика индекса Майо на фоне лечения
До лечения
Через 21 день, группа 1, n=30
Через 21 день, группа 2, n=20
КАИ
9,38±0,92
4,96±0,35*
5,23±0,66*
*Р<0,05
Таблица 4Выявление роста грибов Candida spp. у пациентов ЯК до и после лечения при бактериологическом исследовании фекалий
До лечения, n=50
На фоне лечения, 21 день, группа 1, n=30
На фоне лечения, 21 день, группа 2, n=20
Частота выявления роста грибов Candida spp. при посеве кала, %
30%
20%
90%
Частота выявления избыточного роста Candida spp.
10%
нет
55%
Количество Candida spp. (посев кала), -lg КОЕ/г, m±σ
2,32±0,69
2,48±0,59**
4,57±0,77*
Выявленный вид грибов Candida spp. при посеве кала
Candida albicans 80%, Candida tropicalis 15%, Candida glabrata 5%
Candida albicans 100%
Candida albicans 28%, Candida tropicalis 39%, Candida glabrata 22%, Candida crusei 11%
*P<0,05, ** p>0,05