Фундаментальные и инновационные исследования в области органических соединений фосфора

УДК 547.564

О. Г. Синяшин, М. Б. Газизов

ФУНДАМЕНТАЛЬНЫЕ И ИННОВАЦИОННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

В ОБЛАСТИ ОРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ ФОСФОРА

Ключевые слова: интермедиат, механизм реакции, синтез, новые типы фосфорорганиче-ских соединений, тонкая структура, биологическая активность, внедрять в медицинскую практику, медицинский препарат. intermediate, reaction mechanism, synthesis, new types of organophosphorus compounds, fine structure, biological activity, to apply in medical practice,

medical preparation.

Обнаружены новые реакции. Синтезированы реакционные интермедиаты и доказан механизм некоторых реакций. Получены новые типы органических соединений фосфора и установлена их тонкая структура. Обнаружена высокая биологическая активность синтезированных соединений и некоторые из них внедрены в медицинскую практику.

New reactions are discovered. Reaction intermediates are synthesized and mechanism of some reactions is proved. New types of organophosphorus compounds are synthesized and their fine structures are determined. High biological activity of the compounds synthesized is discovered and a few of them are applied in medical practice

Кафедра органической химии КГТУ была основана в 1930 году на базе химического отделения физико-математического факультета КГТУ. Ее возглавил непосредственный ученик А.М.Зайцева, основатель химии фосфорорганических соединений (ФОС) в России, профессор Александр Ерминингельдович Арбузов.

Хотя фосфор - «элемент жизни» (аденозинди- и трифосфаты, нуклеиновые кислоты) был открыт в 18 веке, первые органические соединения фосфора были получены и идентифицированы Кагуром и Гофманом лишь в 1857 году, а их систематическое изучение началось лишь с 1874 года. Школа, возглавляемая известным немецким химиком А. Михаэлисом, в течение 40 лет занималась изучением органических соединений фосфора [1]. Химикам широко известна реакция Михаэлиса-Беккера.

В России основа интенсивным, затем и крупномасштабным исследованиям в этой области была заложена работами А.Е. Арбузова. Научные исследования А.Е. Арбузова в области ФОС сформировали одно из основных научных направлений КХТИ-КГТУ - «Химия органических производных фосфора». На всех временных этапах научные исследования были направлены на решение как фундаментальных - новые реакции, их механизмы, новые типы органических соединений фосфора и их тонкая структура, так и практических задач - изучение биологической активности синтезированных соединений и внедрение их в медицинскую практику.

А.Е. Арбузов был выдающимся экспериментатором и ученым с большой интуицией. Ему удалось впервые в чистом виде выделить средние эфиры фосфористой кислоты. Он открыл реагент на трехкоординированные соединения фосфора - это одногалоидные соли меди, склонные образовывать с ними комплексы. Особо следует отметить его работы по превращению полных эфиров фосфористой кислоты (триалкилфосфитов) под действием алкилгалогенидов в эфиры алкилфосфоновых кислот [2-3].

(RO)sP + R1Hal ^ [(RO)3 P+ R1Hal] ^ R1P(O)(OR)2 + R Hal

Эта реакция вошла в сокровищницу мировой химии, как реакция Арбузова. По образному выражению академика А.Н. Несмеянова реакция Арбузова явилась столбовой дорогой в области синтеза фосфорорганических соединений. Совместно с Л.В. Нестеровым, Н.Н. Сазоновой, Н. А. Разумовой А.Е. Арбузов распространил свою реакцию на ариловые эфиры [4-5] и циклические эфиры фосфористой кислоты [6]. В случае взаимодействия ароматических эфиров с иодистым метилом в чистом виде были выделены промежуточные продукты реакции и была изучена кинетика их распада [4, 7]. А.Е. Арбузовым были синтезированы и установлены структуры многих сложных органических соединений фосфора, в числе которых можно отметить эфиры пирофосфористой, субфосфорной и пирофосфор-ной кислот [8]. Некоторые из этих соединений, как оказалось впоследствии, являются мощными инсектицидами.

(ЕЮ)2РОР(ОЕ1)2 (ЕЮЬР(0)0Р(0Е1Ь (ЕЮ)2Р(0)0Р(0)(0Е1)2

Им был разработан изящный метод получения свободных радикалов трифе-нилметанового ряда при помощи фосфорных соединений, а именно, действием диэтил-фосфористого натрия на триарилбромметаны.

Благодаря работам А.Н. Несмеянова и М.И. Кабачника в начале пятидесятых годов прошлого столетия получила развитие проблема двойственной реакционной способности органических соединений, имеющих амбидентную систему. В этом плане была актуальной работа А.Е. Арбузова совместно с Е.А. Красильниковой [9], где было показано, что серебряные соли диалкилфосфористых кислот (амбидентные нуклеофилы) реагируют с триа-рилметилбромидами без переноса реакционного центра, когда Х=С1 и с его переносом при Х=Ме.

2 ,4,,,~'з

В публикации, посвященной 80-летию А.Е. Арбузова, один из ярких талантливых его учеников - профессор А.И. Разумов писал: «Этот второй казанский период развития химии органических соединений фосфора - с начала нашего века и до сороковых годов нашего столетия - следует с полным правом назвать периодом Арбузова» [10].

Одним из талантливых учеников А.Е. Арбузова был Г.Х. Камай. Выпускник Томского университета после успешного завершения аспирантуры у А. Е. Арбузова был направлен в научную командировку в Германию. Научную стажировку Г.Х. Камай проходил в химической лаборатории знаменитого профессора Я. Мейзенгеймера, где начал свои исследования в области органических производных мышьяка. Впоследствии Г.Х Камай стал основателем школы мышьякоргаников в России, хотя и не прерывал свои исследования в области органических соединений фосфора. После девятилетнего перерыва по различным причинам в 1939 году Г.Х Камай возвращается профессором на кафедру органической химии и в короткий срок защищает докторскую диссертацию в 1941 году [11].

В 1932 году Ланге и Крюгер обнаружили проявление высокой биологической активности у эфиров фторфосфорной кислоты (К0)2Р(0)Р [12]. Они вызывали сильный спазм бронхов, связанный с удушьем. Во время второй мировой войны стало известно, что в Германии разработано новое отравляющее вещество - зарин (изопропиловый эфир ме-тилфторфосфоновой кислоты Мв(1-Рг0)Р(0)Р. В арсенале БОВ в СССР не было этого вещества. Было необходимо срочно синтезировать зарин, изучить его свойства и нара-ботать

партию. Государственный комитет обороны поручил выполнение этого важного задания Казанской школе химиков во главе с академиком А. Е. Арбузовым. Была составлена рабочая группа по выполнению этого задания, куда из сотрудников КХТИ входили Г.Х. Камай и А.И. Разумов. Зарин был синтезирован, наработана опытная партия и Г.Х. Камай сам доставил ее к месту назначения. Высоко оценив заслуги ученых, правительство присудило

А.Е. Арбузову (дважды: в 1943 и 1947 г.г.) и Г.Х. Камаю (в 1952 г.) Государственную премию (в то время Сталинскую).

Крупным фундаментальным достижением фосфороргаников КХТИ-КГТУ явилось обнаружение в 1946 году Г.Х. Камаем реакции триалкилфосфитов с четыреххлористым углеродом с образованием эфиров трихлорметилфосфоновой кислоты - (Р0)2Р(0)С!з, впоследствии названной реакцией Камая [13-15].

(Р0)з Р + ССЦ ^ (Р0ЬР(0)СС1з +КС!

Позже оказалось, что реакция Г.Х. Камая имеет практическое приложение: на ее основе был получен дибутиловый эфир трихлорметилфосфоновой кислоты (п-Ви0)2Р(0)СС!з, предложенный как высокоэффективная присадка к смазочным маслам под названием «Хлорэф-40». В этом же году Г.Х Камай становится зав. кафедрой технологии основного органического синтеза.

Не менее талантливым был и другой ученик А.Е. Арбузова - В.С. Абрамов. Будучи сначала сотрудником кафедры органической химии, он в 1933-1938 г.г. работал ассистентом кафедры синтетических каучуков КХТИ, 1938-1949 г.г. - ассистентом, а затем доцентом кафедры органической химии КГУ, в 1949 году был избран на должность заведующего кафедрой синтетических каучуков. И этому ученику А.Е. Арбузова судьба уготовила большую удачу - он впервые обнаружил реакцию диалкилфосфористых кислот с альдегидами и кетонами [16].

Впоследствии оказалось, что в эту реакцию вступают все гидрофосфорильные соединения с разнообразными карбонильными соединениями, образуя эфиры 1-гидрокси-алкилфосфоновых, фосфиновых кислот и оксидов третичных фосфинов [17-22]. Эта реакция известна в органической химии, как реакция Абрамова:

^0ЬРН0 + ^СН0 ^ (К0)2Р(0)СН(0Н)К

Вскоре выяснилось, что и эта именная реакция имеет хорошее практическое применение: взаимодействием диметилфосфористой кислоты с хлоралем был получен димети-ловый эфир 1-гидрокси-2,2,2-трихлорэтилфосфоновой кислоты, обладающей высокой инсектицидной активностью [23-24]. Он известен в нашей стране под торговым названием «Хлорофос» и раньше широко использовался в борьбе с насекомыми.

Среди последних работ А.Е. Арбузова на кафедре органической химии были исследованы реакции переэтерификации фосфинатов спиртами, проведенные совместно с М.Г. Имаевым [25], и изучение взаимодействия галоидных алкилов с иминоэфирами, имеющего некоторые общие черты с перегруппировкой Арбузова, которое выполнялось совместно с В.Е. Шишкиным [26], впоследствии защитившим докторскую диссертацию и ставшим заведующим кафедрой ТОС Волгоградского технического университета.

На этом завершается первый этап становления кафедры органической химии, который ознаменовался не только определением научного лица, но и формированием научных лидеров, продолживших и развивших традиции кафедры в последующие годы.

В 1962 году академик А.Е Арбузов оставляет работу в КХТИ, а заведование кафедрой и научное руководство переходит одному из учеников академика - заслуженному дея-

телю науки и техники РСФСР и ТАССР - профессору Александру Ивановичу Разумову. С 1963 по 1980 гг. он бессменно руководил кафедрой и воспитал целое поколение хими-ков-фосфороргаников: докторов хим. наук - В.В. Москву, Е.А. Красильникову, М.Б

Газизова, П. А. Гуревича, М.П. Соколова; кандидатов наук - О. А. Мухачеву, Н.Н. Банковскую, И.А. Кривошееву, Г.Л. Яфарову, Б.Г. Лиорбер, Г.А. Савичеву, Н.А Забусову, Т.В. Зыкову, Р.К. Исмагилова, В.Г. Николаеву, Р.И. Тарасову, В.И. Исмаилова и др.

В этот период на уровень научных исследований благотворно повлияло создание в 1958 году в составе кафедры проблемной лаборатории, а также оснащение ее современными по тем временам приборами для исследования тонкой структуры органических соединений - поляриметры, полярографы, ЯМР-, ИК- и УФ-спектрометры. В период 60-х - начала 70-х годов по уровню оснащенности кафедра органической химии входила в число лучших среди родственных вузов страны. Все это определило высочайший уровень исследований и многообразие научных направлений, развиваемых на кафедре.

Новый руководитель кафедры сохранил общее направление научных исследований. Однако, главной задачей он поставил служение химии фосфора народному хозяйству, а именно, поиску биологически активных соединений и, в первую очередь, лекарственных средств.

Важные фундаментальные работы были выполнены А. И. Разумовым совместно с О.А. Мухачевой и Сим-До-Хеном по синтезу эфиров алкилфосфинистых кислот [27-29], алкилтио- и алкилселенофосфоновых и диалкилфосфиновых кислот [30-31]. Были определены атомные рефракции для атомов фосфора в различных типах ФОС и установлены закономерности в ее изменении в зависимости от координации фосфора (3 или 4) и его окружения, т.е. природы заместителей [32-33].

Не менее важными в теоретическом плане являются работы А. И. Разумова совместно с Н. Н. Банковской, Н. Г. Забусовой и Б. Г. Лиорбер по выделению кристаллических промежуточных продуктов реакции Арбузова.

Е12Р0Е1 + К! ^ [Е^Р+ (0Е1)Ш-] ^ Е12(К)Р=0 + ЕИ [34-35]. К=Ме, Е1, п-Рг К2Р0Е1 + 1СН2С00Е!^[К2Р+(0Е1)СН2С00ЕИ-] ^К2Р(0)СН2С00Е1 + ЕН [36]. К=Е1, п-Рг, ьРг, п-Ви, ьВи. СзНбР(0Рг-п)Р + СзНбВг ^ [(СзНб)2Р+ (0Рг-п)КВг -] ^ (СзНбЬР(0)Р + п-РгВг [37].

Последние при длительном стоянии при комнатной температуре или при легком нагреве превращались в конечные продукты реакции.

Наиболее известное биологическое действие ФОС определяется их способностью угнетать активность холиэстеразы [38]. Внимательно изучая литературу в этом плане, А.И. Разумов пришел к заключению о перспективности исследований в области п-нитро-фениловых эфиров алкилфосфоновых и диалкилфосфиновых кислот [39]. Он совместно с Е.А. Маркович и О.А. Мухачевой синтезировал ранее неизвестные этиловый, п-нитрофениловый эфир этилфосфоновой кислоты и п-нитрофениловый эфир дибутилфос-финовой кислоты, биологическая активность которых была подробно изучена фармакологами Казанского государственного медицинского университета [40-42], в частности, И.В. Заиконниковой, с которой А. И. Разумов поддерживал творческие отношения длительное время. Оба вещества за очень короткое время были внедрены в медицинскую практику под названием «армин» для лечения глаукомы [43-44] и «нибуфин» - как препарат миорелак-сантного действия [45].

ЕЮ (п-Ы02СбН40)Р(0)Е1 - АРМИН п-Ы02СбН40Р(0)Ви2-п - НИБУФИН.

В 1958-1964 годах было организовано производство этих препаратов на Казанском химико-фармацевтическом заводе, в настоящее время «Татхимфармпрепараты».

Вскоре А.И. Разумовым с сотрудниками были обнаружены новые классы ФОС, биологическая активность которых не связана с антихолинэстеразным действием. Было найдено, что эфиры диаллилфосфиновой кислоты, проявляя довольно высокий спазмолитический эффект, обладают нулевой или очень слабой антихолинэстеразной активностью [46]. Они антогонизируют в живых организмах с антихолинэстеразными ядами, т.е. являются антидотами последних. Так, введение изопропилового эфира диаллилфосфиновой кислоты (1) защищало от гибели 80% мышей при отравлении абсолютно смертельными дозами нибуфина, 90%  при отравлении армином. Эфир (1) сначала синтезировали взаимодействием аллилбромида с дипропиловым эфиром аллилфосфонистой кислоты (2), полученной по способу Кабачника. Однако, как оказалось, он содержал значительную примесь изопропилового эфира диаллилфофинистой кислоты и целевой продукт загрязнялся оксидом триаллилфосфина. Поэтому был разработан совершенно новый способ синтеза эфира (1), исходя из ранее неизвестного аллилдихлорфосфина (3). В разработке метода получения последнего, будучи студентом IV курса КХТИ, участвовал один из авторов этой статьи - Газизов М.Б. [47] и защитил по этому методу дипломную работу.

СэН5Р(ОРг-1)2 + С3Н5ВГ ^ (0эН5)2Р(0)(0Рг-1).

2 1

1.ДБФ 1. і=Рг0Н/В

СН2=СНСН2С1 + РС3 + АІС3----- [комплекс] ----- С3Н7РС12 --------- 1

2. БЬ 3 2. С3Н5Вг

К сожалению, исследования по этому направлению не получили в дальнейшем более широкого развития. Одной из причин этого является то, что в 1964 году на кафедре начались систематические исследования в области фосфорилированных карбонил-содержащих соединений: альдегидов, кетонов, карбоновых кислот и их производных (ацеталей, кеталей, эфиров и гидразидов кислот). Эти исследования представляли большой практический интерес, поскольку давали основания найти вещества антивирусного, а также нейро- и психотропного действия. В то же время в этой области можно было решить ключевые теоретические вопросы органической химии - таутомерия, цис-, транс-изомерия, механизмы электрохимического восстановления и др. Именно этому направлению суждено было стать основным на длительный период научных исследований кафедры.

Все началось с реализации В.В. Москвой идеи А.И. Разумова по синтезу фосфори-лированных ацеталей (4), а из них - соответствующих альдегидов (5), карбоновых кислот (6) и винилфосфонатов (7) [48].

Р^РОЕ! + НаІ(СН2)пСН(0Е1)2 ^ КК1(0)(СН2)пСН(0Е1)2 ^ п=1,2 4

Н20/Н+ 1 РС000Н 1

|—— РР1Р(0)(СН2)пСН0 ----------РР1Р(0)(СН2)пС00Н + РС00Н

— 5 6

----- РР1Р(0)(СН2)тСН=СН0Е! + ЕЮН

Арилфосфоновые аналоги этих классов соединений были синтезированы Г.А. Са-вичевой. Она изучала кето-енольную таутомерию в альдегидах методами ИК- и ЯМР 1Н спектроскопии и полярографии. Ею же был установлен механизм их электрохимического восстановления [49]. Параллельно, совместно с Г. А. Савичевой и М.Б. Газизовым, велась работа по синтезу и изучению строения а -кетофосфонатов химическими методами, ИК- и

31

ЯМР Р спектроскопии и полярографии как в водной, так и неводной средах. Авторы обнаружили сильное взаимное влияние соседних карбонильной и фосфорильной групп и объяснили его наличием и,ё-орбитального взаимодействия [50]. В этих двух работах впервые была установлена количественная зависимость реакционной способности фосфорили-рованных карбонильных соединений от природы заместителя у Р(1У) с помощью с, р-

анализа, где их активность характеризовалась потенциалами полуволн.

Высокая фундаментальность исследований одновременно сочеталась с изучением биологической активности синтезированных соединений. Один из альдегидов - О-этил-4-(хлорфенил)фосфорилэтаналь - С1СбН4(ЕЮ)Р(0)СН2СН0 проявил высокую антивирусную активность и под названием «Хлофосфеналь» был передан для всестороннего исследования в институт вирусологии (г. Москва). Однако позже, из-за малой устойчивости этого альдегида при хранении, он был заменен его ацеталем. А. И. Разумов предложил заняться антивирусными препаратами В. С. Цивунину, избранному по конкурсу профессором кафедры органической химии. Уже под его руководством был отработан лабораторный способ получения ацеталя и наработаны партии препарата (Ф.И. Шайхутдинова, Т.Н. Борисова-Лобанова), который под названием «Альфосгид» был передан для всестороннего изучения в КГМУ (И.В. Заиконникова, Г.Ф. Ржевская), в вирусологические лаборатории г. Москвы (проф. Галегов), Ленинграда (проф. Ф.С. Носков, проф. Н.П. Чижов), Минска (чл.-корр. АМН В.И. Вотяков). По ряду объективных причин препарат так и не удалось внедрить в медицинскую практику. В.С. Цивунин параллельно занимался (совместно с В.Г. Зариповой, И.В. Цивуниной и В.Ж. Бикуловой) синтезом и изучением строения и различных превращений фосфорилированных производных 1,4-диоксена и 1,4-диоксана [51-53].

Обнаружение спазмолитической активности у синтезированного совместно с

Н.Г. Забусовой дифениламида диэтилфосфорилуксусной кислоты [Е12Р(0СН2С0ЫРИ2)] [54] привело А.И Разумова к решению о расширении исследований в этом направлении. Поэтому в 1965 году А.И. Разумов предложил м.н.с. кафедры Р.А. Позняк (Яфаровой) заняться синтезом производных фосфорилкарбоновых кислот, в частности, гидразидов. Позже к этим работам подключился Р.К. Исмагилов, который больше занимался производными дикарбоновых кислот. Здесь исследователей поджидала большая удача. У гидра-зидов фосфорилкарбоновых кислот (ГФК) отсутствие ингибирующего влияния на активность холиэстеразы сочеталось с выраженным действием на центральную нервную систему. Одним из высокоактивных перспективных представителей этого ряда является гид-разид дифенилфосфорилуксусной кислоты (8) [55]. Этот препарат под названием «фосфе-назид» был рекомендован для клинического применения в качестве транкви-лизатора и антиалкогольного средства [56-57], а другой гидразид 4-(диметиламино)-(2-хлорэтокси)фосфорилуксусной кислоты (9) под названием «КАПАХ» проявляет нейропро-текторное действие с антидепрессивным компонентом и способностью улучшать память [58]. Ожидается также положительный эффект применения КАПАХ при лечении болезни Альцгеймера [59].

РИ2Р(0)СН2С0ЫНЫН2 4-Ме2МСбН4(С1СН2СН20)Р(0)СН2С0МНЫН2

8 9

Разработаны новый метод синтеза, технологический регламент и необходимая научно-техническая документация по обоим препаратам (Р.И. Тарасова, Н.И. Синицына, Л.П. Сырнева, М.А. Щелкунова, А.С. Михеева, О.В. Воскресенская). Организовано опытно-промышленное производство субстанции и лекарственной формы «фосфеназида». Фосфеназид решением Фармокологического комитета МЗ РФ в 1995 году был допущен в медицинскую практику.

В настоящее время проводится завершающий этап доклинических испытаний препарата КАПАХ. На способ получения и использования этих препаратов получены патенты России, США, Франции, Испании, Японии, Швеции, Швейцарии, Канады, Австралии, Южной Африки.

Возобновлены исследования по синтезу новых аналогов КАПАХ, по разработке их новой технологии получения и по синтезу водорастворимых гидразонов обоих препаратов с использованием аминоальдегидов и кетонов (М.Б. Газизов, Р.И. Тарасова и др.).

Параллельно прикладным, на кафедре интенсивно проводились работы фундаментального характера. В этом плане очень ценными оказались результаты исследований Е.А. Красильниковой (А.И. Разумов, О.Н. Король, А.М. Потапов, Н.А. Москва, Г.В. Орлова) реакций алкилгалогенидов с тиоэфирами кислот Р(111) [60]. Последние, имея два нуклеофильных центра, являются типичными амбидентными системами, обладающими двойственной реакционной способностью. Поэтому они реагировали как по атому Р(111) - образование квазифосфониевых солей (10) и их стабилизация с повышением координации фосфора, так и по атому N(111), т.е. с переносом реакционного центра образованием суль-фониевых солей (11) и их стабилизация с сохранением координации фосфора.

^(^ЭЬР+^д- ^ ^(^Э^Э^3 + Р2Н1д 10

^(^Р+^^Ыд- ^ ^(^РЫд + ^ЭР3 11

В зависимости от структуры исходных реагентов менялся состав конечных продуктов реакции. Полученные экспериментальные результаты были интерпретированы с позиции теории ЖМКО. Обобщив огромный материал, в 1973 году Е.А. Красильникова защитила докторскую диссертацию [61].

В.В. Москвой (совместно с А.И. Разумовым, А.И. Майковой) были обнаружены реакции, приводящие к образованию Р-С связи: взаимодействие эфиров ортокарбоновых кислот с неполными эфирами фосфористых и арилфосфонистых кислот и ацеталей и ортоэфиров с хлоридами Р(111) [62]. В начале 70-х годов им (совместно с А.И. Разумовым,

В.И. Исмаиловым, Г.Ф. Незвановой, Л. А. Башировой, Т.В. Зыковой) впервые были описаны реакции пентахлорида фосфора с ацеталями, кеталями, меркапталями, сульфидами, по-луацеталями и полумеркапталями, эфирами карбоновых кислот [63-64]. Было синтезировано большое число винилфосфонатов с разнообразными заместителями, изучена их тонкая структура и превращения в полифункциональные ФОС. Большой экспериментальный материал, начиная с фосфорилированных альдегидов, их кето-енольного равновесия и кончая винилфосфонатами, был обобщен в докторской диссертации В.В. Москвы [65].

Исследования по синтезу новых типов фосфорилированных альдегидов, изучение их тонкой структуры и химических превращений проводились М. П. Соколовым (совместно с А.И. Разумовым, В.В. Москвой, В.Г. Лиорбер, Т.В. Зыковой, З.Я. Сазоновой). Конденсацией альдегидов с ацетилацетоном, ацетоуксусным и циануксусным эфирами были получены фосфорилированные Р-дикарбонильные и цианкарбонильные соединения, а с аминами, в том числе с аминокислотами, соответствующие имины. Спектральными методами

изучалось явление прототропии (альдо-енольная и имин-енольная таутомерия) в синтезированных сложных системах. В 1979 году, обобщив результаты исследований М.П. Соколов защитил докторскую диссертацию [66].

А. И. Разумов, имея в руках фосфорилированные альдегиды и зная, что его учитель

А.Е. Арбузов синтезировал замещенные индолы каталитическим разложением фенилгид-разонов [67], не мог отказаться от идеи синтеза фосфорсодержащих индолов. Реализацию этой идеи он поручил П. А. Гуревичу. Последний не только справился с этой задачей, но и синтезировал другие фосфорсодержащие гетероциклы: бензимидазолы, бензоксазолы, бен-зоксазолы, бензтизолины, бензтиазолы, 1,2-диоксаны и 1,3-диоксолы [68].

В 1980 году А.И. Разумов оставляет заведование кафедрой, оставаясь профессором кафедры. С 1980 по 2001 год кафедрой заведует заслуженный деятель науки РФ, профессор Виктор Владимирович Москва, один из талантливых учеников А.И. Разумова. Это были довольно трудные годы для кафедры - ликвидация проблемной лаборатории, недостаточное финансирование в 90-х годах. Однако, накопленный большой научный потенциал кафедры продолжал работать, выдавая на гора новые статьи, патенты, кандидатов и докторов наук.

Обобщив результаты работы по синтезу, строению, химическим превращениям и прикладным свойствам фосфорсодержащих индолов [68-76], П. А. Гуревич сформулировал новое научное направление на кафедре «Химия фосфорсодержащих индолов» и в 1985 году защитил докторскую диссертацию [77]. Исследования в этой области были продолжены совместно с Г.Ю. Климентовой, З.Р.Мусабековой, Г.З. Ахтямовой, В.А. Ярошевской, Э.А. Музафаровой [78-85].

Представлены обобщенные результаты: обнаружено неизвестное ранее направление взаимодействия галоидалкил-2-пирролидонов с производными Р(!!!), сопровождающееся переалкилированием с сохранением координации атома фосфора. Разработаны методы фосфинилирования индола, алкилиндолов, алкилиндолинов, открывшие пути препаративным синтезам 1, 2, 3, 4, 5, 6-производных индольного и индолинового рядов с Р(!!!)-содержащими заместителями; получения индолов с фосфорсодержащими заместителями в бензольном ядре циклизацией арилгидразонов; синтеза дииндолилфосфонитов, -фосфинитов, -тиофосфонатов, -тиофосфинатов; получения индолов и 2-оксоиндолов, содержащих одновременно два атома фосфора различной координации - Р(Ш) и Р(1У); обнаружены неизвестное ранее N и С3-фосфинилирование индолов производными Р(Ш) и

1,3-миграция фосфорсодержащего заместителя в индоле без изменения координации атома фосфора; экспериментально подтверждена обнаруженная 3,2-миграция фосфорсодержащей группировки со связями С —СН2-Р(О)<; С —Р(!У); С —Р(!!!); осуществлена циклизация неизвестных ранее фосфорилированных арилгидразидов карбоновых кислот в 2-оксо-3-фосфорилированные индолы.

0 =

N

I

(СН2 )ПС! п = 2,3

Р=СН2СН2, СН(СН3)СН2СН2

N

I

(СН2)п °р

/°Ч

^0^

+

2=0,8 Р= СН2С1, СНз, НС=СИОЕ^ N

По результатам многолетних исследований реакций хлоридов Р(111) с О,О-гемдизамещенными органическими соединениями (совместно с аспирантами Д.Б. Багаутдиновой, Р. А. Хайруллиным, И.Х. Гизатуллиной, И.И. Шергиной,

В.М. Захаровым) [86-89] в 1985 году М.Б. Газизов защитил докторскую диссертацию [90]. Исследования по этому направлению успешно были продолжены совместно с доцентом Р.А. Хайруллиным и аспирантами А.Г. Харламовой, Р.Ф. Каримовой, Г.Г. Сафиной [9299]. Основные результаты работы по этой тематике: синтезированы интермедиатные ацил-хлорфосфиты и ацилхлорфосфониты, которые как и диалкилхлорфосфиты взаимодействуют с а-хлорэфирами по схеме реакции Арбузова, т.е. проявляют нуклеофильные свойства, что является редким случаем для хлоридов Ранее аналогичное явление было об-

наружено в случае более нуклеофильных вторичных хлорфосфинов [100]. Получены фосфорсодержащие производные тетра- и дигидропиранов, тетрагидрофурана и фурана. Обнаружен новый вариант реакции Бирума. Синтезированы новые 5- и 6-членные фосфорсодержащие гетероциклы. Обнаружены нетривиальные превращения 1-фосфорилированных алкилдихлорфосфитов. Получены фосфорилированные алкил- и диалкилсульфиты. В 1989 году Газизовым М.Б. совместно с американскими химиками во время его стажировки в университет Райс (США) был сделан настоящий прорыв в исследовании реакции хлоридов Р(111) с карбонильными соединениями, сменив кислотный катализ на нуклеофильный и синтезировав два типа интермедиата, которые являются ключевыми в понимании её механизма (история реакции насчитывает более 100 лет).

х, ^ 0СНР2Р(0)(0Р1)2 п=0,1; Х=Н, Р0 Р08(0)0СНР1Р(0)(0Р2)2

Р1Р(0С0Р2)С1 + МеСН(0Р3)С1

// \\ г >-8Р(0)(0Р)2

^>-Р(0)(0Р)2 а "0'

0=8[0СНР1Р(0)(0Р2)2]2

Р1(С1)Р(0)СН(0Р3)Ме + Р2С0С1

РС13 + РСН0

Р1(Р20)Р(0)СР3Р40РС12 р2

С12Р0СНРС1

+ РСН0

•С12Р0СНР0СНРС1

3г->4/-

Р1(С1)Р(0)СР2Р30Р(0)С1

СР3Р-0

(Р10)3Р + Р2СН0 + (Р3С0)20

0-----РС1

(Р10)2Р(0)СН(0С0Р3)Р2 + Р3С00Р1

Найдены соединения, проявляющие высокую антивирусную и антимикробную активность [101-103]. Антивирусная активность некоторых из них оказалась на уровне активности широко используемого в медицинской практике ремантадина, при этом в четыре раза менее токсичными в сравнении с ним [104]. Соединения, обладающее избирательной бактерицидной активностью, предложены к использованию в экспресс-диагностике для отличия грамположительных от грамотрицательных бактерий и нашли практическое применение в лаборатории острых детских инфекций Казанского НИИ эпидемиологии и микробиологии.

Результаты систематического исследования С-фосфорилированных оксимов и других азометинов, содержащих в а- и Р-положениях фосфорильный и азометиновый фрагменты >Р(0)-С^Х)- или >Р(0)-С-С^Х)- (Х=0Н, NHAr, NR2, NHC0NH2, NRC(8)NH2 и др.) (сомвестно с В.В. Москвой, Н.В. Аристовой, А.И. Курдюковым) [105-106] легли в основу докторской диссертации В.А. Павлова [107]. Были разработаны методы синтеза этих соединений, исследованы их тонкая структура, изомерия и таутомерные процессы, разнообразные химические превращения и определены области практического использования. Были выявлены вещества с высокой нейротропной активностью и активирующим действием на центральную нервную систему, с высокой ингибиторной активностью в отношении ацетилхолинэстеразы и бутирилхолинэстеразы, обладающие фунгистатическими и бактериостатическими свойствами, ростингибирующим действием. К ним проявлен интерес со стороны некоторых зарубежных научных лабораторий, которые занимаются поиском и разработкой лекарственных препаратов. В настоящее время В.А. Павлов находится в США и успешно оправдывает высокую квалификацию фосфорорганика, приобретенную на кафедре органической химии КХТИ-КГТУ.

В русле одного из основных научных направлений кафедры по синтезу фосфорили-рованных карбонилсодержащих соединений и их производных Ф.И. Гусейновым (совместно с В.В. Москвой, Р.Н. Бурангуловой, Г.Ю. Клементовой) [108-111] были выполнены исследования по химии а-галоген-Р-оксоальдегидов, в частности, по взаимодействию их с фосфорными нуклеофилами с целью синтеза разнообразных гетероциклических соедине-

2

ний, содержащих и Р(М). Некоторые из полученных соединений проявили высокую

противосудорожную и анальгезирующую активность. Результаты исследований были обобщены в докторской диссертации Ф.И. Гусейнова [112].

В 1999 году по инициативе Ф.И. Гусейнова (совместно с В.В. Москвой) на кафедре была создана научная лаборатория «Химия и технология лекарственных препаратов». На основе проведенных исследований в лаборатории разработана технология производства инсектоакарицидного препарата «Амитраз» и его эмульгируемого концентрата «Бипин». В настоящее время «Бипин» выпускается в значительных количествах; разрабатывается технология эффективной антибактериальной и противогрибковой субстанции «Клотримазол».

Начиная с 1985 года по настоящее время под руководством профессора кафедры органической химии Красильниковой Е.А. систематически разрабатывались методы введения фосфорсодержащих фрагментов различного строения в ароматические системы. В проведении исследования участвовали В.В.Сентемов, Е.Л.Гаврилова, И.В. Бердник, О.Л.Нев-зорова, Б.Т. Утенова и др. На примере взаимодействия арил(гетерил)галогенидов с

производными Р(111) в присутствии солей переходных металлов [113-117] была показана возможность получения труднодоступных фосфорорганических соединений со связью фосфор Парил. Данный процесс относится к реакциям ароматического нуклеофильного замещения и к настоящему времени успешно апробирован на различных ароматических системах:

Э=0 РпР(Э)(ЭР/)2.пДг(Не1) + ^У

КпР(Э^)з-п+ Дг(Не1)У-

Э=М [РпР+(ЭР/)з_пДг(Не1)]У '

Х=У=Вг, С1; п=0-2 Э=0; Р=а!ку, РИ; ^=а!ку! С1-4, РИ; Э=Ы; Р=РИ; ^Е^, Ме2; РИР(0Р)ЫЕ12

На ход реакции оказывают влияния основность производных Р(111), природа арил-галогенидов и стерические факторы.

По характеру исходных реагентов и продуктов реакции можно рассмотреть эту реакцию, как вариант каталитической реакции Арбузова. Авторы показали, что реакция является примером металлокомплексного катализа, и впервые предложили детальное описание механизма реакции, который представляет собой сложный многостадийный циклический процесс с участием комплексов никеля в различных степенях окисления. Каждая стадия цикла либо доказана экспериментально, либо имеет аналогию в литературе:

В связи с переходом в РХТУ на должность профессора В.В.Москва оставляет заведование кафедрой. На эту должность был приглашен чл.-корр. (позже академик) РАН Олег Герольдович Синяшин, который по результатам конкурса в 2001 году был избран заведующим кафедрой органической химии.

В настоящее время на кафедре успешно развивается научное направление на стыке органической и элементоорганической химии «Направленный синтез полифункцио-нальных элементоорганических соединений с заданной структурой как основа для создания материалов и технологий нового поколения» (О.Г. Синяшин, М.Б. Газизов, Е.Л. Гаврилова, Е.А, Красильникова, Р.И. Тарасова, Р.А. Хайруллин, Р.Ф. Каримова, Р.К. Исмагилов).

Буквально в течение последних 10 лет М.Б. Газизовым (совместно с О.Г. Синя-

руллиной, Л.П. Шамсутдиновой) были выполнены исследования фундаментального характера, но имеющие большое практическое значение - реакции органических полигалогени-дов с апротонными неионогенными реагентами. Было обнаружено несколько новых реакций в органической химии, основанных на процессах дегалогеноалкок-силирования и де-гидрогалогенирования, разработаны методы синтеза важнейших классов органических соединений: альдегидов, кетонов, ацеталей, кеталей, сложных эфиров и хлорангидридов карбоновых кислот, несимметричных простых эфиров, эфиров кислот Р(111), ангидридов кислот Р(!У), полигалогеналкенов, линейных органосилоксанов и т.п. [118-123].

С конца 1960-х годов наблюдается бурное развитие, химии 1-аминоалкил-фосфорильных соединений, благодаря обнаружению у них различных полезных свойств, в частности, биологической активности [124]. Однако, соединения с аминогруппой в положении-3 и содержащие гидроксильную группу как дополнительную, в литературе не были описаны. Реакции производных фосфористой кислоты с Ы-алкил-1-галогениминами также не были изучены. С целью синтеза новых типов полифункциональных ФОС Газизовым М.Б. (совместно с О.Г. Синяшиным, Р.А. Хайруллиным, Л.Р. Багаувой, А.И. Алехиной,

А.А. Миннихановой) исследовались реакции разнообразных аминоальдегидов, кетонов и Ы-алкил-1-галогениминов с диалкилфосфитами, а также НО- и Ы-модификация синтезированных соединений [125-131].

Синтезированные типы соединений, обладающие биологической активностью:

(Р10)2Р(0)СР2(0К5)СК3Р4(СН2)пХ

п=0,1; К2=Н, Ме; К3=К4=Н, Ме; К3=Н, К4=Ме; ^СОК Р(0К)2, Р(0)К2; Х=МК2, Ж^Ы^^На!-,

В последнее десятилетие в продолжение направления по синтезу гетероциклических соединений из функциональнозамещенных альдегидов Х.А. Асадовым (совместно с Ф.И. Гусейновым, Р.Н. Бурангуловой, В.В. Москвой, Г.Г. Микаиловым, Р.Ж. Валиуллиной) было проведено исследование реакций диалкилфосфорил-а-хлор- и а-

шиным, Т.И. Качаловой, Р.Ф. Каримовой, Р.К. Исмагиловым, О.М. Лавровой, О.Д. Хай-

Ж^СНС^СОО-, ЫН^ 2,4,6-(Ы02)3С6Н20-Ме2С(На!)СН(1\1НК2)Р(О)(ОК2)2 К|Ын2СМе2СН(На!)Р(ОК1)О

Мє2С(0Мє)СН— Р(0)(0Мє)0- Мє2С(0Мє)СНР(0)(0Мє)2

----ЫН^

/

СНР(0)(0Мє)0

тиоцианатоуксусных альдегидов и их ацеталей с Ы, О, Р, Э-моно- и дифункциональными нуклеофилами, были конструированы разнообразные фосфорсодержащие гетероциклические соединения [132-134].

Одной из бурно развивающихся областей химии макроциклических соединений является химия каликс[4]резорцинов - макроциклических тетрамеров, которые отлича-ются простотой получения и возможностью дальнейшей функционализации. Химическая модификация каликс[4]резорцинов элементорганическими фрагментами позволяет получать соединения, обладающие рядом важных свойств: комплексообразование по типу “гость-хозяин” с заряженными и нейтральными молекулами, а также склонность к самоассоциации, приводящая к формированию супрамолекулярных ансамблей. Сочетание этих необычных свойств каликсаренов открывает пути создания новых супрамоле-кулярных структур, играющих важную роль в биологических, каталитических и других прикладных аспектах.

Начиная с 1999 года под руководством доцента кафедры органической химии Гавриловой Е.Л. проводится исследование в области синтеза и изучения структуры, новых ка-ликс[4]резорцинов модифицированных различными фосфор-, азотсодержащими фрагментами по верхнему и нижнему «ободу» молекулы:

ho^^Noh

С? Я ^

R; = H, Alkyl, SiMe3, X = фосфор-, азотсодержащий фрагмент, R = alkyl, phenyl

В работе принимают участие Наумова А.А., Шаталова Н.И., Сайфутдинова М.Н., Красильникова Е.А. и др. К основным результатам полученным за 10 лет можно отнести следующие: впервые синтезирован и охарактеризован новый класс С-фосфорилированных по нижнему ободу каликс[4]резорцинов; синтезирован и охарактеризован новый тип ка-ликс[4]резорцинов, несущий по нижнему ободу аминофенильные группы различного строения; впервые осуществлено аминоалкилирование каликс[4]резорцинов по верхнему ободу аминокислотами и их производными; синтезирован новый класс азот, фосфорсодержащих каликс[4]резорцинов - диалкиламинометилированных по верхнему ободу молекулы и несущих по нижнему ободу молекулы фосфоноильные и фосфониофенильные фрагменты; получены новые комплексные соединения («гость-хозяин») на базе ка-ликс[4]резорцина и гидразидов фосфорилуксусных кислот (фосеназида и КАПАХа), известных в качестве лекарственных препаратов. Фармакологические исследования данных

комплексов показали, что они обладают более выраженной психотропной и ноотропной активностью по сравнению с исходной субстанцией; показана возможность применения фосфорсодержащих каликс[4]резорцинов в качестве полидентантных лигандов в реакциях комплексообразования с соединениями Pt(II), Pd(II), Rh(II), Rh(III) [135-140].

Научные исследования фосфороргаников кафедры поддерживаются грантами РФФИ, НИОКР АН РТ, Президента России, Федеральной целевой программой «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России», программой инновационных проектов «Идея  1000» Инвестиционного венчурного фонда РТ и Фонда содействия развитию малых форм предприятий в научно-технической сфере.

Подводя итог, можно утверждать, что на всех временных этапах научные исследования направлены на решение следующих важнейших проблем:

1. Синтез новых типов ФОС, в том числе, полифункциональных;

2. Установление их тонкой структуры.

3. Обнаружение новых реакций и установление их механизмов;

4. Выявление биологической активности синтезированных соединений и внедрение их

в медицинскую практику.

Научные исследования носят глубоко фундаментальный и часто инновационный характер - соединения с высокой биологической активностью в довольно короткие сроки внедряются в медицинскую практику.

Литература

1. Michaelis, A. // Ann. - 1897. - B. 293. - S. 193.

2. Арбузов, А.Е. О строении фосфористой кислоты и ее производных: магистерская диссертация / А.Е. Арбузов. - Казань, 1905. ЖРФО. - 1906. - Т.38. - С.161, 239, 687.

3. Арбузов, А.Е. О явлениях катализа в области превращений некоторых соединений фосфора: дис. ...д-ра хим. наук. / А.Е. Арбузов. - Казань, 1915.

4. Нестеров, Л.В. Влияние величины и строения радикалов на скорость изомеризации эфиров фосфористой кислоты: автореф. дис. канд. хим. наук / Л.В. Нестеров. - Казань, 1953. - 16 с.

5. Сазонова, Н.Н. Получение и изучение свойств фениловых эфиров фосфористой кислоты с различными заместителями в ядре: автореферат дис. канд. хим. наук / Н.Н. Сазонова. - Казань, 1960.

- 12 с.

6. Разумова, Н.А. Синтез и изучение пропиленгликольфосфористой кислоты и ее производных: автореферат дис. канд. хим. наук / Н.А. Разумова. - Казань, 1954. - 17 с.

7. Арбузов А.Е., Нестеров Л.В. // Изв. АН СССР. Сер. Хим. - 1954. - С. 427.

8. Арбузов А.Е., АрбузовБ.А. // Ж. общ.хим. - 1932. - Т.2. - С. 348, 368, 371.

9. Красильникова, Е.А. Взаимодействие некоторых галоидопроизводных с серебряными солями диметилфосфористых кислот: автореф. дис. канд. хим. наук / Е.А. Красильникова. - Казань, 1956. - 9 с.

10. РазумовА.И. // Труды КХТИ им. С.М. Кирова. - 1957. - Вып. 23. - С 15.

11. Камай, Г.Х. Исследование в области ассиметрических соединений фосфора и мышьяка: дис. . д-ра хим. наук / Г.Х. Камай. - Казань, 1941. - 166 с.

12. Lange W., Kruger G. // Ber. 1932. - B. 65. - S. 1958.

13. Камай Г.Х., Егорова Л.П. // Ж. общ.хим. - 1946. - Т.16. - Вып.9. - С. 1521-1526.

14. Камай, Г.Х. // Докл. АН СССР. - 1947. - Т.55. - Вып. 3. - С. 223-225.

15.Харрасова Ф.М. // Вестник КГТУ. - 2001. - Вып. 1. - С. 15-21.

16. Абрамов В.С. // Докл. АН СССР. - 1950. - Т.73. - С. 487.

17. Абрамов В.С. // Ж. общ.хим. - 1952. - Т.22. - С.647.

18. Абрамов В.С. , Дмитриева Р.В., Капустина А.С. // Ж. общ.хим. - 1953. - Т.23. - С. 253.

19. Абрамов В. С., Ильина Н.А. // Ж. общ.хим. - 1954. - Т.24.- С. 124.

20. Абрамов В. С., Хайруллин В.К. // Ж. общ.хим. - 1957. - Т. 27.- С. 2337.

21. Абрамов В. С., Семенова Н.А. // Ж. общ.хим. - 1958. - Т.28.- С. 3056.

22. Абрамов, В.С. Исследование в ряду производных а-оксиалкилфосфоновых кислот: дис.. д-ра хим. наук / В.С. Абрамов. - Москва, 1960.

23. Lorenz W., Henglein F., Schrader G. // J. Amer. Chem. Soc. - 1955. -V. 77. - P.2554.

24. Barthel W.A., Giang P.A., Hall S.A. // J. Amer. Chem. Soc. - 1954. -V.76. - P. 4186.

25. Арбузов А.Е., ИмаевМ.Г. // Доклады АН СССР. - Т.1957. - Вып. 112.- С.856.

26. Шишкин В.Е. Имидоэфиры и их превращения под действием галоидных алкилов: автореф. дис. канд. хим. наук / В.Е. Шишкин. - Казань, 1962. - 18 с.

27. Разумов А.И. Исследование в ряду производных фосфиновых и фосфинистых кислот: автореф. дис. д-ра. хим. наук / А.И. Разумов. - Казань, 1958. - 25 с.

28. Разумов А.И., Мухачева О.А., Сим-До-Хен // Труды КХТИ. - 1952. - №17. - С. 151.

29. Разумов А.И., Сим-До-Хен // Труды КХТИ. - 1954. - № 19. - С. 167.

30. Разумов А.И., Мухачева О.А., Сим-До-Хен // Изв. АН СССР. - 1952. - № 5. - С. 894.

31. Разумов А.И., Мухачева О.А. // Ж. общ.хим. - 1956. - Т.26. - С. 2463.

32. Разумов А.И., Мухачева О.А. // Ж. общ.хим. - 1956. - Т.26. - С. 1436.

33. Разумов А.И., Забусова Н.Г. // Ж. общ.хим. - 1962. - Т.32. - С.260.

34. Разумов А.И., Банковская Н.Н. // Докл. АН СССР. - 1957. - Т.116. - С. 241.

35. Разумов А.И., Банковская Н.Н. // Ж. общ.хим. - Т.64. - С.3243.

36. Разумов А.И., Забусова Н.Г. // Ж. общ.хим. - 1962. - Т.32. - С.2688.

37. Лиорбер Б.Г., Разумов А.И. // Ж. общ.хим. - 1964. - Т.34. - С.1855.

38. OБрайн, Р. Токсические эфиры кислот фосфора / Р. O Брайн. - М.: Мир, 1964. - 631 с.

39. Разумов, А.И. // Успехи химии. - 1957. - Т.17. - С.975.

40. Разумов А.И., Мухачева О.А., Заиконникова И.В. // Ж. общ.хим. - 1957. - Т.27. - С. 754.

41. Разумов А.И., Маркович Е.А., Мухачева О.А // Труды конф. Москва. - 1957. - С. 194.

42. Разумов А.И., Маркович Е.А., Решетникова А.Д. // Ж. общ.хим. - 1957. - Т.27. - С. 2394.

43. Разумов А.И., Маркович Е.А., Мухачева О.А. // А.с. № 103034. БИ. 1956, Вып. 4, С. 24.

44. Разумов А.И., Алуф М.А. // А.с. № 102461. БИ. 1956, Вып. 2, С. 56.

45. Разумов А.И., Мухачева О.А, Заиконникова И.В., Вяселев Р.А., Краснова В.М. // А.с. № 159609. БИ. 1964, вып.1, С. 34.

46. Лиорбер, Б.Г. Синтез и исследование эфиров аллилфосфонистой кислоты и некоторых их производных: автореф. дис. ... канд. хим. наук / Б.Г. Лиорбер. - Казань, 1965. - 18 с.

47. Разумов А.И., Лиорбер Б.Г., ГазизовМ.Б, Хамматова З.М. // ЖОХ. - 1964. - Т.34. - С. 1851.

48. Москва В.В., Разумов А.И. // ЖОХ. 1964. - Т.34. №8. - С.2589-2594.

49. Савичева, Г.А. Синтез и изучение реакционной способности фосфорилированных ацеталей и альдегидов: автореф. дис. ... канд. хим. наук / Г.А. Савичева. - Казань, 1965. - 15 с.

50. Газизов, М. Б. Синтез, строение и некоторые свойства а-кетофосфиновых эфиров: автореф. дис. ... канд. хим. наук / М.Б. Газизов. - Казань, 1968. - 17 с.

51. Зарипова, В.Г. Синтез и исследование С-фосфорилированных производных 1,4-диоксена: автореф. дис. ... канд. хим. наук / В.Г. Зарипова. - Казань, 1979. - 18 с.

52. Цивунина, И. В. Синтез, исследование и превращения производных 2-диоксенил-фосфонистой кислоты: автореф. дис. ... канд. хим. наук / И.В. Цивунина. - Казань, 1982. - 16 с.

53. Бикулова, В.Ж. Синтез и исследования фосфорилированных производных 1,4- диоксана и 1,4-диоксена: автореф. дис. ... канд. хим. наук / В.Ж. Бикулова. - Казань, 1983.- 14 с.

54. Забусова Н.Г, Разумов А.И. // Труды КХТИ. - 1964. - Т. 33. - С. 161-166.

55. Разумов А.И., ПознякР.Л. // А.с. №172799. 1964. Б.И. 1965, вып.14.

56. Разумов А.И., Заиконникова И.В., Чудновский В.С., Ржевская Г.Ф., Тарасова Р.И., Яфарова Р.Л.[и др.] // А.с. №741876. 1972. Б.И. 1980, №23.

57. Тарасова Р.И., Блюхерова Н.А., Калина О.М., Ржевская Г.Ф. Патент РФ №2062099 (1992); Б.И. , 1996, №17.

58. Тарасова Р.И., Семина И.И., Павлов В.А., Москва В.В. Патент РФ №214961 (1999); Б.И. 2000, №33.

59. Baichourina A., Semina I., Bukharaeva E., Nikolsky E. Tarasova R. // J. of neurochemistry. - 1999. V.93. - P.32.

60. Красильникова, Е.А. // Успехи химии. - 1977. - Т. 40. - С. 1638-1653.

61. Красильникова, Е.А. Исследование реакций тиоэфиров трехкоординированного фосфора с элек-трофильными реагентами: дис. ... д-ра хим. наук / Е.А. Красильникова.- Казань, 1973. - 353 с.

62. Майкова, А.И. Взаимодействие ортоэфиров и ацеталей с фосфорорганическими соединениями, содержащими подвижный водород или галоид: автореф. дис. .канд. хим. наук / А.И. Майкова.-Казань, 1970. - 14 с.

63. Названова, Г.Ф. Исследование в ряду замещенных алкоксивинилфосфонатов: автореф. дис. .канд. хим. наук/ Г.Ф. Названова.- Казань, 1971.- 21 с.

64. Баширова, Л.А. Фосфорилированные оксо- и оксисодержащих соединений и их производных пятихлористым фосфором: автореф. дис. .канд. хим. наук / Л.А. Баширова. - Казань, 1974. -14 с.

65. Москва, В.В. Исследования в области фосфорилированных альдегидов и замещенных винил -фосфонатов: автореф. дис. ... д-ра хим. наук / В.В. Москва. - Казань, 1975. - 42 с.

66. Соколов, М.П. Традиционные и пентадные системы: синтез, структура и реакция: автореф. дис. .докт. хим.наук / М.П. Соколов. - Казань. - 1980. - 35 с.

67. Арбузов А.Е., Тихвинский В.М. // ЖРФХО. - 1913. - Т.45. - С. 69.

68. Гуревич, П.А. Строение и синтез нектороых фосфорилированных гетероциклических систем на основе фосфорилированных ацеталей: автореф. дис. .канд. хим. наук / П.А. Гуревич. - Казань, 1967. - 12 с.

69. Байгильдина, С.Ю. Синтез фосфорилированных индолов и их производных: автореф. дис. .канд. хим. наук / С.Ю. Байгильдина. - Казань, 1978. - 16с.

70. Муслимов, С.А. Фосфорилирование индолов некоторыми производными кислот фосфора: автореф. дис. .канд. хим. наук / С.А. Муслимов. - Казань, 1978. - 16 с.

71. Комина, Т.В. Фосфорилирование индолов хлоридами и амидами кислот фосфора: автореф. дис. .канд. хим. наук / Т.В. Комина. - Казань, 1982. - 18 с.

72. Степанов, М.А. Синтез, строение и некоторые свойства индолов, фосфорилированных в бензольное ядро: автореф. дис. .канд. хим. наук / М.А. Степанов. - Казань, 1983. - 16 с.

73. Киселев, В.В. Фосфорилированные производные пиррола и пирролидона: автореф. дис. .канд. хим. наук / В.В. Кисилев. - Казань, 1983. - 16 с.

74. Разумов А.И., Гуревич П.А., Байгильдина С.Ю. // Химия гетероциклических соединений. - 1976.

- № 7. - С. 867-878.

75. Гуревич П.А., Разумов А.И., Муслимов С.А., Комина Т.В. // Ж. общ.хим. - 1978. - Т. 48. - Вып.

7. - С. 1655-1656.

76. Гуревич П.А., Разумов А.И., Степанов П.А. // Ж. общ.хим. - 1982. - Т. 52. - Вып 8. - С. 19281929.

77. Гуревич, П.А. Фосфорсодержащие индолы: автореф. дис. .д-ра .хим. наук / П.А. Гуревич. -М., 1985. - 32 с.

78. Климентова, Г.Ю. Реакции производных кислот P(III) с замещенными галоген-алканами, протекающие с сохранением координации фосфора: автореф. дис. .канд. хим. наук / Г. Ю. Климентова. - Казань, 1989. - 16 с.

79. Мусабекова, З.Р. Индолы в реакции конденсации и фосфорилирования: автореф. дис. .канд. хим. наук / З.Р. Мусабекова. - Казань, 1995. - 19 с.

80. Ахметова, Г.З. Фосфорсодержащие индолы и 2-индолиноны. (Синтез, строение и свойства): автореф. дис. .канд. хим. наук / Г.З. Ахметова. - Казань, 1998. - 17 с.

81. Ярошевская, В. А. Синтез, строение и возможные направления использования производных индола с фосфорсодержащими заместителями: автореф. дис. .канд. хим. наук / В. А. Ярошевская. -Казань, 2000. - 18 с.

82. Музафарова, Э.А. Фосфорилирование полифункциональных карбонильных производных индола: автореф. дис. .канд. хим. наук. - Казань, 2000. - 16 с.

83. Гуревич П.А., Москва В.В., Кисилев В.В. // Итоги науки и техники. ВИНИТИ. Сер. Органическая химия. - 1993. - № 30. - С. 1-28.

84. Разумов А.И., Гуревич П.А., Рузаль Г.И., Муслимов С.А. // А.с. № 590956, 1978.

85. Разумов А.И., Гуревич П.А., Муслимов С.А., Рузаль Г.И., Чепрун Р.М., Гедзе Г.И. // А.с. № 592152, 1977.

86. Султанова, Д.Б. Изучение реакционной способности хлоридов трехкоординирован-ного фосфора в реакциях с некоторыми производными кислот и ацеталями: автореф. дис.. канд. хим. наук / Д.Б. Султанова. - Казань, 1974. - 16 с.

87. Хайруллин, Р.А. Взаимодействие несимметричных функциональнозамещенных ацеталей с хлоридами трехкоординированного фосфора и хлористым тионилом: автореф. дис. .канд. хим. наук / Р.А. Хайруллин. - Казань, 1980. - 14 с.

88. Гизатуллина, И.Х. Реакции хлоридов трехкоординированного фосфора с некоторыми моно- и

диацеталями и синтез фосфорсодержащих производных ди- и тетрагидропиранов: автореф. дис.канд. хим. наук / И.Х. Гизатуллина. - Казань, 1981. - 20 с.

89. Шергина, И. И. Взаимодействие хлоридов трехкоординированного фосфора с некоторыми функциональнозамещенными ацеталями. Синтез новых фосфорилированных ацеталей: автореф. дис. .канд. хим. наук / И.И. Шергина. - Казань, 1983. - 18 с.

90. Захаров, В.М. Новые ди- и трифосфорсодержащие органические соединения из ацеталей и карбонильных соединений и их некоторые свойства: автореф. дис.. канд. хим. наук / В.М. Захаров. -Казань,1985. - 16 с.

91. Газизов, М.Б. Реакции хлоридов P(III) с О,О-гемдизамещенными органическими соединениями: автореф. дис. .д-ра хим. наук / М.Б. Газизов. - Казань, 1985. - 33 с.

92. Харламова, А.Г. Взаимодействие хлоридов P(III) с карбонильными соединениями в присутствии эфиров кислот P(III) в качестве третьего реагента: автореф. дис. .канд. хим. наук / А.Г. Харламова. - Казань, 1993. - 19 с.

93. Каримова, Р.Ф. Синтез и свойства интермедиатов реакций хлоридов P(III) с альдегидами: автореф. дис. .канд. хим. наук / Р.Ф. Каримова. - Казань, 1995. - 15 с.

94. Сафина, Г.Г. Реакции триалкилфосфитов с ангидридами и ацилалями некоторых карбоновых кислот: автореф. дис. .канд. хим. наук / Г.Г. Сафина. - Казань, 1999. - 16 с.

95. Gazizov M.B., Khairullin R.A., Kadirova R.F., Lewis E.S., Kook A.M. // J. C. S. Chem. Commun. -1990. - № 18. - Р. 1133-1134.

96. Газизов М.Б., Льюис Э.С. Кук А.М., Хайруллин Р.А., Кадырова Р.Ф. // Ж. общ.хим. - 1990. - Т.

60. - С. 1189-1191.

97. GazizovM.B., Khairullin R.A. // J. C. S. Chem. Commun. - 1989. - № 20. - Р. 1549-1550.

98. Газизов М.Б., Хайруллин Р.А. // Итоги науки и техники. Сер. Органическая химия: Т. 15, М.: ВИНИТИ, 1990. - 94 с.

99. Газизов М.Б., Хайруллин Р.А., Москва В.В. // Успехи химии. - 1990. - Т.59. - С. 431-456.

100. Цивунин, В.С. О реакциях хлоридов фосфора: дис....д-ра хим. наук / В.С. Цивунин. - Казань,

1998. - 449 с.

101. Газизов М.Б. Захаров В.М., Хайруллин Р.А. [и др. ] // А.с. № 1102243, 1984.

102. ГазизовМ.Б., Хайруллин Р.А., Разумов А.И. // А.с. № 1078873, 1984.

103. ГазизовМ.Б., Хайруллин Р.А., ЩелкуноваМ.А., Шергина И.И. // А.с. .№ 1115448, 1984.

104. ГазизовМ.Б., Гизатуллина И.Х., Гильманова Г.Х. [и др.] // А.с. № 1025123, 1981

105. Аристова, Н.В. Оксимы фосфорилформилгалогенидов, их строение и применение в фосфо-рорганическом синтезе: автореф. дис. .канд. хим. наук / Н.В. Аристова. - Казань, 1990. - 16 с.

106. Курдюков, А.И. Фосфорилнитрилоксид. Синтонный подход к синтезу фосфорсодержащих соединений: автореф. дис. .канд. хим. наук / А.И. Курдюков. - Казань, 1992. - 16 с.

107. Павлов, В.А. С-фосфорилированные оксимы и их изоэлектронные аналоги: автореф.дис. .д-ра хим. наук / В.А. Павлов. - Казань, 1999. - 47 с.

108. Бурангулова, Р.Н. Реакции а-хлор-Р-оксоальдегидов и их производных с фосфор-содержащими реагентами: автореф. дис. .канд. хим. наук / Р.Н. Бурангулова. - Казань,1997. - 18 с.

109. Гусейнов Ф.И., Бурангулова Р.Н., Москва В.В. // Ж. общ.хим. - 1997. - Т.67. - Вып.1. -С. 163-164.

110. Guseinov F.J., Burangulova P.N., Moskva V.V. // Phosphorus, Sulfur and Silicon. - 1995. - V. III. -P.205.

11. Гусейнов Ф.И., Климентова Г.Ю., Кольцова О.Л., Москва В.В. // Ж. общ.хим. - 1997. - Т.67. -Вып.10. - С. 1753-1754.

112. Гусейнов Ф.И. Химия а-галоген-Р-оксоальдегидов и их фосфорных аналогов: дисс.д-ра хим. наук. - М., 1999. - 419 с.

113. Сентемов В.В., Красильникова Е.А., Бердник И..В. [и др.] // Ж. общ.хим. - 1989. - Т.59. - В.12.

- С.2692-2694.

114. Сентемов В.В., Красильникова Е.А., Бердник И.В. [и др.] // Ж. общ.хим. - 1989. - Т.59. - В.11.

- С.2508-2511.

115. ГавриловаЕ.Л., КрасильниковаЕ.А., СнтемовВ.В. // Ж. общ.хим. -1993. - Т.63. - В.1. - С.48-52.

116. Гаврилова Е.Л., Красилькова Е.А., Сентемов В.В. // Ж. общ.хим. - 1993. - Т.63. - Вып.4. -

С.848-851.

117. Утенова Б.Т., Красильникова Е.А., Гаврилова Е.Л., Губайдуллин А.Т., Литвинов И.А. // Ж. общ.хим. - Т.68. - Вып.5. - С.793-797.

118. Хайруллина, О.Д. Реакции апротонных неионогенных дегалогеноалкоксилирующих агентов с

моно-и гем-полигалогенидами со связью Э-Hal ^=Csp3, Csp2, P(111), P(IV), Si):

дис.. канд. хим. наук / О. Д. Хайруллина. - Казань, 2009. - 126 с.

119. Лаврова, О.М. Дегидрогалогенирование органических полигалогенидов апротон-ными неионногенными реагентами: дис. .канд. хим. наук / О.М. Лаврова. - Казань, 2009. - 143 с.

120. Газизов М.Б., Ибрагимов Ш.Н., Хайруллина О.Д., Каримова Р.Ф., Пудовик М.А., Садыкова

Р.Р., Синяшин О.Г. // Доклады РАН. - 2004. - Т.395. - №3. - С.353-355.

121. Газизов М.Б., Хайруллина О.Д., Ибрагимов Ш.Н., Каримова Р.Ф., Багаутдинова Д.Б., Синяшин О.Г. // Ж. общ.хим. - 2007. - Т.77. - №2. - С.337-338.

122. Газизов М.Б., Лаврова О.М., Каримова Р.Ф., Газизов К.М, Пудовик М.А., Синяшин О.Г. // Ж. общ.хим. - 2006. - Т.76. - №7. - С.2118-2119.

123. Газизов М.Б., Исмагилов Р.К., Каримова Р.Ф., Шамсутдинова Л.П., Лаврова О.М., Синяшин О.Г. // Доклады РАН. - 2008. - Т.419.

124. Kukhar V.P., Hudson H.B. Aminophosphonic and aminophosphinic Acids. Chemistry and Biological Activity. - John Wiley and Sons, LTD. - 2000. - 620 p.

125. Багаува, Л.Р. Синтез и структура некоторых гидрокси(диалкиламино)алкил-фосфонатов и их N- и НО-модификация: дис..канд. хим. наук / Л.Р. Багаува. - Казань, 2005. - 141 с.

126. Алехина, А.И. Синтез и свойства полифункциональных фосфосодержащих аминосоединений: дис. ... канд. хим. наук / А.И. Алехина. - Казань, 2008. - 150 с.

127. Газизов М.Б., Хайруллин Р.А., Багаува Л.Р., Синяшин О.Г. // Ж. общ.хим. -2003. - Т.73. -

Вып.9. - С.1579-1580.

128. Газизов М.Б., Шагидуллин Р.Р., Зверев В.В., Авакумова Л.В., Хайруллин Р.А., Багаува Л.Р., Коваленко В.И., Синяшин О.Г. // Ж. общ.хим. - 2005. - Т.75. - Вып.2. - С.347-348.

129. Gazizov M.B., Khairullin R.A., Alechina A.J., Latipov Sh.K., Litvinov I.A., Krivolapov D.B., Balandina A.A., Musin R.Z., Sinyashin O.G. // Mendeleev Commun. - 2008. - V.18, - № 5. - Р.262-264.

130. ГазизовМ.Б., Хайруллин Р.А., Алехина А.И., Багаува Л.Р., Синяшин О.Г. // Ж. общ.хим. - 2005.

- Т.76. - № 5. - С.873-874.

131. Газизов М.Б., Хайруллин Р.А., Алехина А.И., Багаува Л.Р., Синяшин О.Г. // Ж. общ.хим. - 2006.

- Т.77. - № 2. - С.341-344.

132. Асадов, Х. А. Реакции диалкилоксифосфорил-а-хлоруксусных альдегидов с бифункциональными нуклеофильными реагентами: автореф. дис.. канд. хим. наук / Х.А. Асадов. - Казань, 2001. -18 с.

133. Микаилов, Г. Г. Синтез фосфорилированных а-тиоцианатоацетальдегидов, ацеталей и их гетероциклизация с N, O, P, S-содержащими нуклеофильными реагентами: автореф дис. .канд. хим. наук / Г.Г. Микаилов. - Казань, 2008. - 21 с.

134. Асадов Х.А., Микаилов Г.Г., Гусейнова С.Н., Бурангулова Р.Н., Валиуллина Р.Ж., Гусейнов Ф.И. // Химия гетероциклических соединений. - 2008. - № 11. - С.1707-1711.

135. Гаврилова Е.Л., Красильникова Е.А., Григорьева А.Н., Бурилов А.Р., Пудовик М.А., Коновалов А.И. // Ж. общ.хим. - 1999. - Т.69. - Вып.2. - С. 336-337.

136. Гаврилова Е.Л., Красильникова Е.А., Григорьева А.Н., Бурилов А.Р., Пудовик М.А., Коновалов А.И. // Ж. общ.хим. - 2003. - Т. 73. - Вып.9. - С.1437-1440.

137. Гаврилова Е.Л., Шаталова Н.И., Наумова А.А., Красильникова Е.А., Бурилов А.Р., Пудовик М.А., Фосс Л.Е., Коновалов А.И. // Ж. общ.хим. -2005. - Т. 75. - Вып. 2. - С.675-678.

138. Гаврилова Е.Л., Наумова А.А., Шаталова Н.И., Красильникова Е.А., Бурилов А.Р., Пудовик

М.А., Коновалов А.И. // Известия Академии Наук. Серия Химическая. - 2007. - № 12. - С. 22692271.

139. Gavrilova E.L., Naumova A.A., Shatalova N.I., Burilov A.R., PudovikM.A., Krasil’nikova E.A., Konovalov A.I. // Phosphorus, Sulfur, and Silicon. - 2008. - V.183. - № 2. - Р. 561-565.

140. Гаврилова Е.Л., Шаталова Н.И., Сидоров Н.А., Красильникова Е.А., Бурилов А.Р., Пудовик М.А., Коновалов А.И. // Ж. общ.хим. - 2009. - Т. 79. - Вып. 7. - С. 1137-1141.

© О. Г. Синяшин - д-р хим. наук, проф., зав. каф. органической химии КГТУ; М. Б. Газизов -д-р хим. наук, проф. той же кафедры, mukattisg@mail.ru.