НОВЫЕ ПРЕПАРАТИВНЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ ВОССТАНОВИТЕЛЬНОЙ СИСТЕМЫ NaBH4/l2

УДК 547.631

НОВЫЕ ПРЕПАРАТИВНЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ ВОССТАНОВИТЕЛЬНОЙ СИСТЕМЫ NaBH4/l2

A.A. Бакибаев, В.А. Яновский, A.B. Скарлыгин

Томский политехнический университет Тел.: (382-2)-415-236

Исследовано действие новой перспективной восстановительной системы NaBH4/l2 на некоторые 1,2-дикетоны, гидроксилсо-держащие производные фенантрена и на гетероциклические соединения, являющимися промежуточными продуктами в синтезе лекарственных препаратов. Показано, что использование системы NaBH4/l2 приводит к получению продуктов более глубокого восстановления исходных субаратов с хорошими выходами, что представляетинтересдля препаративного использования данной системы в органическом синтезе.

Комплексные гидриды металлов давно зарекомендовали себя как высокоэффективные и надежные реагенты для восстановления органических субстратов. Препаративным возможностям использования этих соединений в органическом синтезе посвящен ряд обзоров и монографий [1-4]. Однако в препаративной практике комплексные гидриды металлов в индивидуальном виде не всегда позволяют достичь поставленной цели из-за низкой, либо, наоборот, высокой реакционной способности, недостаточной регио- и стереоселективности изучаемых реакций.

В настоящее время интенсивно разрабатываются новые восстановительные системы на основе комплексных гидридов металлов, где комплексный гидрид используется не в индивидуальном виде, а совместно с каким-либо другим реагентом или группой веществ. Такой вариант позволяет варьировать восстановительные свойства реакционной системы в достаточно широких пределах, а в отдельных случаях проводить более глубокие процессы восстановления, которые не достижимы в случае индивидуальных комплексных гидридов.

Так, относительно недавно была обнаружена новая восстановительная система NaBH4/I2 [5]. В этой работе сообщается, что в присутствии системы NaBH4/I2 в ТГФ при О "С карбоновые кислоты превращаются в спирты; амиды, имиды и нитрилы - в амины, тогда как индивидуальный NaBH4 не дает таких результатов [1]. Эффективное действие восстановительной системы NaBH4/I2, по-видимому, связано с действием на органические субстраты или интермедиаты ряда специфических восстановителей (HI, Н2, В13, диборан), генерируемых in situ в ходе реакции между боргидридом натрия и иодом.

С целью расширения препаративных возможностей вышеупомянутой системы нами было иссле-

довано ее действие на некоторые 1,2-дикарбониль-ные соединения ароматического ряда, кислородсодержащие производные фенантрена и на некоторые гетероциклические соединения, являющиеся полупродуктами в синтезе лекарственных препаратов.

Известно, что карбонильные соединения под действием NaBH4 восстанавливаются до спиртов, а дикарбонильные соединения - соответственно до диолов [1]. Нами было обнаружено, что действие восстановительной системы NaBH4/I2 на такие ди-кетоны как бензил I и фенантренхинон-9,10IV приводит к образованию продуктов более глубокого восстановления. Так, бензил I при действии системы NaBH4/I2 в ТГФ при 0 "С за 3 суток образует не только ожидаемый гидробензоин II (66 %), но и 1,2-дифенилэтан III (4%), который является продуктом полного восстановления кето-группы.

В отдельном эксперименте нами показано, что гидробензоин II под действием восстановительной системы NaBH4/I2 не образует дифенилэтан III даже в следовых количествах, что свидетельствует о том, что образование соединения III проходит не через интермедиат II.

Структуры синтезированных соединений II и III надежно доказаны с привлечением данных ЯМР 'Н и 13С - спектроскопии и сопоставлением с аутентичными образцами.

Ранее, для восстановления хинонов в арены применяли SnCl2, концентрированную соляную и уксусную кислоты с последующей обработкой цинком и едким натром, LiAlH4, алюминий и циклогекса-нол, смесь NaBH4 и эфират трехфтористого бора в диглиме [6]. Нами установлено, что при действии системы NaBH4/I2 в этаноле на фенантренхинон IV происходит образование фенантрена VI (52 %). Процесс восстановления протекает ступенчато, через промежуточное образование 9,10-дигидрофе-

нантрендиола-9,10 V, присутствие которого в реакционной массе доказано с помощью ТСХ сопоставлением с заведомо известным соединением V. Восстановление исходного хинона IV индивидуальным NaBH4 дает исключительно диол V [7].

Структура полученного соединения VI доказана сопоставлением его характеристик с аутентичным образцом.

С целью более глубокого исследования процесса восстановления фенантренхинона IV системой NaBH4/l2, нами известными методами были получены продукты неполного восстановления исходного хинона IV, такие как вышеупомянутый 9,10-дигидрофенантрендиол-9,10 V [7] и продукт его дегидратации - фенантрол-9 VII [8]. Оба полученных соединения были подвергнуты взаимодействию с системой NaBH4/I2 в этаноле. В ходе изучения этой реакции мы нашли, что основным продуктом восстановления соединений V и VII оказался фе-нантрен VI. При этом выход конечного продукта VI составил 70 % и 88 %, соответственно.

Таким образом, мы показали, что действие восстановительной системы NaBH4/I2 на 1,2-дикето-ны и фенантролы, в отличие от комплексных гидридов металлов, приводит к образованию продуктов более глубокого восстановления, что является достаточно неожиданным результатом этих реакций.

В связи с тем, что литературные данные о действии NaBH4/I2 на соединения, содержащие гетероциклические системы, практически отсутствуют, мы исследовали взаимодействие новой перспективной системы NaBH4/I2 с такими гетероциклическими соединениями как 3-фенилфталид и 3-фенил-5-хлорантранил, являющимися ценными полупродуктами для синтеза биологически активных соединений.

Традиционное восстановление 2-карбоксибензо-фенона VIII металлами, например, цинком в щелочной среде, завершается образованием 3-фенилфта-лида IX с хорошим выходом [9]. Сравнительно недавно описано превращение фталидов типа IX в о-бензилбензойные кислоты под действием восстановительных реагентов Et3SiH/CF3COOH или Et3SiH/TiCl4 [10].

Мы показали, что взаимодействие 2-карбокси-бензофенона VIII с NaBH4 в спирте за 10 ч приводит к фталиду IX, правда, с относительно невысоким выходом (41 %). Причина сравнительно невысокого выхода фталида IX в этой реакции, по-видимому, обусловлена протеканием процесса образования натриевой соли исходной кислоты, которая не склонна в найденных условиях к внутримолекулярной циклизации.

Для более эффективного превращения 2-кар-боксибензофенона VIII мы использовали восстановительную систему NaBH4/I2. В отличие от данных работы [10], при взаимодействии 2-карбоксибензо-фенона VIII с реагентом NaBH4/I2 в диоксане мы неожиданно получили дибензгидриловый эфир X, который ранее был выделен из смеси продуктов высокотемпературной автоконденсации бензгидро-

х

Характеристики синтезированного нами эфира X идентичны данным работы [11], и его структура дополнительно подтверждена спектральными методами. Очевидно, восстановление кето-группы в 2-карбоксибензофеноне VIII происходит традиционно, но при образовании эфира X стадии димери-зации промежуточного бензгидрола предшествует процесс декарбоксилирования под действием реагента КаВН4/12.

На следующем этапе наших исследований мы выяснили на примере З-фенил-5-хлорантранила,

что применение системы ЫаВН4/12 перспективно и по отношению к азотсодержащим гетероциклам.

Так, при восстановлении З-фенил-5-хлорантра-нила XI по Бешану получают 2-амино-5-хлорбен-зофенон, который выступает незаменимым синто-ном для транквилизаторов бенздиазепинового ряда [12]. Кроме того, известно, что 2-амино-5-хлорбен-зофенон под действием ИаВН4 в спирте легко превращается в 2-амино-5-хлорбензгидрол XII [13].

Мы установили, что взаимодействие антранила XI с восстановительной системой №ВН4/12 в диок-сане приводит к одностадийному образованию ами-ногидрола XII с достаточно высоким выходом -88%.

XI XII

Попытка осуществления прямой реакции антранила XI с ЫаВН4 в спирте или в диоксане в отсутствие иода не увенчалась успехом, т.к. после кипячения реакционной смеси в течение 10 ч исходное соединение было выделено неизменным. Следует отметить то обстоятельство, что в ходе реакции антранила XI с восстановительной системой ЫаВН4/12 мы не зафиксировали промежуточное образование ожидаемого 2-амино-5-хлорбензофенона (по данным ТСХ), который, как известно, является конечным продуктом превращения антранила XI по Бешану [12].

Резюмируя наши исследования восстановительной системы №ВН4/12, можно заключить, что препаративные возможности этого реагента имеют широкую перспективу в органическом синтезе.

Экспериментальная часть

Контроль за ходом реакций и индивидуальность полученных соединений осуществляли с помощью ТСХ на пластинках 8ПиМ ЦУ-254, элюэнт бензол-этанол 4:1, детектирование пятен в УФ-свете. Спектры ЯМР Щ и 13С получали на спектрометре Тев1а В8 576А (100 МГц и 25,142 МГц), соответственно.

Восстановление бензила I. В колбу загружали 2,1 г (0,01 моль) бензила, 2 г (0,05 моль) боргидрида натрия и 25 мл ТГФ. Полученную смесь охлаждали до 0 °С и добавляли 12 г (0,05 моль) измельченного иода. Смесь оставляли при 0 °С на 3 суток Затем реакционную массу обрабатывали 20 %-ным раствором Ыа2803 и концентрированной соляной кислотой до рН=7. Образовавшийся осадок отфильтровывали, сушили. Полученный гидробензоин II пе-рекристаллизовывали из ацетона и получали 1,4 г (66 %) продукта II. Тпл =125...126 °С. Спектр ЯМР 'Н, д, м.д.: 6,05 с (2Н, СН), 4,18 м (2Н, ОН), 7,15...7,30м (ЮН, ароматические). Спектр ЯМР 13С, д, м.д.: 75,08 (СН), 124,60... 125,60 (ароматические). Через неделю из маточного раствора выпадали кри-

сталлы продукта III, который перекристаллизовы-вали из ИПС и получали 0,07 г (4 %) 1,2-дифенилэ-тана III. Тш =53...54 °С. Спектр ЯМР Щ, д, м.д.: 4,15 с (4Н, СН2), 7,20...7,45 м (ЮН, ароматические).

Восстановление фенантренхинона-9,10 IV. Ксме-си, приготовленной из 4,2 г (0,02 моль) фенантрен-хинона IV, 50,8 г (0,2 моль) мелкоизмельченного иода и 300 мл этанола, при интенсивном перемешивании в течение 2 ч небольшими порциями добавляли суспензию 7,6 г (0,2 моль) мелкоизмельченного боргидрида натрия в 80 мл этанола. При этом реакционная масса вскипала и после добавления всего количества боргидрида обесцвечивалась. После этого смесь кипятили еще 6 ч на водяной бане. После завершения процесса реакционную массу охлаждали и выливали в равный объем воды. Затем добавляли 5 %-ный раствор тиосульфата натрия до обесцвечивания полученной смеси. Продукты экстрагировали двумя порциями бензола по 60 мл. Бензольные вытяжки объединяли и отгоняли растворитель. Продукт сушили и перекристаллизовы-вали из этанола. Получали 1,85 г (52 %) фенантре-на VI. 1^=101 'С [14].

9,10-Дигидрофенантрендиол-9,10 V. Растворяли 21 г (0,1 моль) фенантренхинона IV в 400 мл ИПС. Отдельно готовили суспензию 3,8 г (0,1 моль) мелкоизмельченного боргидрида натрия в 50 мл ИПС и при интенсивном перемешивании небольшими порциями добавляли к приготовленному раствору фенантренхинона IV. Реакционную смесь оставляли на 1 сутки при комнатной температуре. Затем смесь осторожно нейтрализовали небольшими порциями 10 %-ного раствора НС1 до рН=7. Выпавшие кристаллы отфильтровывали, промывали на фильтре водой, сушили и перекристаллизовывали из этанола. Получали 14 г (70 %) продукта V. Тм =189 °С [7].

Фенантрол-9 VII. К 5 г (0,24 моль) 9,10-дигидро-фенантрендиола-9,10 V в 50 мл ледяной уксусной кислоты добавляли 0,5 мл концентрированной серной кислоты. Раствор кипятили в течение 20 мин., затем охлаждали до 25 °С и выливали в равный объем воды, при этом выпадал сырой фенантрол-9 VII. Его отфильтровывали, промывали на фильтре холодной водой. Перекристаллизовывали из метанола и получали 4,3 г (95 %) продукта VII. Тш=153 °С [8].

Восстановление 9,10-Дигидрофенантрендиола-9,10 V проводили по методике, аналогичной для фенантренхинона-9,10 IV, при мольном соотношении cy6cTpaT:NaBH4:12 равном 1:5:5. Выход продукта VI 70%.

Восстановление фенантрола-9 VII проводили по методике, аналогичной для фенантренхинона-9,10 IV, при мольном соотношении субстрат: NaBH4:I2 равном 1:4:4. Выход продукта VI 88 %.

З-Фенилфталид IX. В течение 1 ч кипятили смесь из 6,8 г (0,03 моль) 2-карбоксибензофенона VIII и 1,13 г (0,03 моль) NaBH4 в 100 мл ИПС. В реакционную массу добавляли при интенсивном перемешивании 80 мл воды, затем ледяную уксусную кис-

лоту до рН=7 и смесь фильтровали. Маточный раствор экстрагировали хлористым метиленом, органический слой упаривали, осадок перекристалли-зовывали из метанола и получали 2,6 г (41 %) фта-лида IX. TM=118... 119 °С. Спектр ЯМР 'Н, д, м.д.: 6,37 с (Ш, СН), 7,15...7,95 м (9Н, ароматические). Спектр ЯМР 13С, д, м.д.: 77,51 (СН), 161,52 (С=0), 118,10...141,02 (ароматические).

Дибензгидриловый эфир X. К раствору 1,05 г (0,005 моль) фталида IX в 25 мл диоксана при интенсивном перемешивании добавляли 0,37 г (0,01 моль) NaBH4, после этого в реакционную смесь порционно вносили 2,52 г (0,01 моль) иода (дозировку иода контролировали визуально по исчезновению пены и окраски раствора) и кипятили 2 ч. Смесь охлаждали, обрабатывали 5 %-ным раствором тиосульфата натрия, нейтрализовали конц. НС1, образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали теплой водой, перекристаллизовывали из спирта и получали 1,07 г (61 %) эфира X. Тш =107... 108 °С. Спектр ЯМР Щ, д, м.д.: 6,68 с (2Н,

СН), 7,45...7,85 м (20Н, ароматические). Спектр ЯМР 13С, д, м.д.: 79,93 (СН), 121,21...132,80 (ароматические).

2-Амино-5-хлорбензгидрол XII. К раствору 2,3 г (0,01 моль) антранила XI в 35 мл диоксана при перемешивании прибавляли 3,28 г (0,086 моль) тонко-измельченного №ВН4 и к полученной суспензии добавляли малыми порциями 5 г (0,019 моль) иода (дозировку иода контролировали визуально по исчезновению пены и окраски раствора).

Реакционную массу нагревали 7 ч при 100 "С, затем охлаждали, обрабатывали 5 %-ным водным раствором тиосульфата натрия, нейтрализовывали концентрированной соляной кислотой, экстрагировали хлороформом, экстракт упаривали и получали 1,65 г (88 %) соединения XII. Тпл =103...104 Т. Спектр ЯМР >Н, (1, м.д.: 3,35 с (2Н, Ш2); 5,7 с (1Н, ОН); 6,5 (1Н, СН); 7,12 (ароматические). Спектр ЯМР 13С, й, м.д.: 53,62 (СН), 116...141,31 (ароматические).

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Хайош А. Комплексные гидриды в органической химии. Пер. с нем. / Под ред. Ю.С. Варшавского, A.A. Потехина. - Л.: Химия, 1971. - 624 с.

2. Гейлорд Н. Восстановление комплексными гидридами металлов. Пер. с англ. / Под ред. Н.К. Кочеткова. - М.: Издатинлит, 1959. - 912 с.

3. Мичович В., Михайлович М. Алюмогидрид лития и его применение в органической химии. Пер. с англ. / Под ред. А.Ф. Платэ. - М.: Издатинлит, 1957. -258 с.

4. Sullivan Е.А., Thiokol M. Metall hydrides in organic reduction // Perform. Chem. - 1988. - Vol. 3. - № 5. -P. 22.

5. Reaktionen mit dem NaBH^ // GIT. - 1992. - Bd. 36. - № 9. - S. 920. РЖХим. 1993.12Ж95.

6. Бюлер К., Пирсон Д. Органические синтезы. Пер. с англ. / Под ред. А.Ф. Платэ, М.П. Тетериной. - М.: Мир, 1973.-Ч. 1.-624 с.

7. Platt K.L., Oesch F. Efficient synthesis of non-K-region trans-dihydrodiols of polycyclic aromatic hydrocarbons

from o-quinones and catechols // J. Org. Chem. - 1983. -Vol. 48. - № 2. - P. 86.

8. Moriconi E.J., Wallenberger F.T., O'Connor W.E A new synthesis of 9-phenanthrol; absorption spectra of the quinhydron-type molecular compound between 9-phenanthrol and phenanthrenequinone // J. Org. Chem. - 1959.-Vol. 24.-P. 86.

9. Салазкин C.H. и др. Синтез фталимидинов, незамещенных у азота // Изв. АН СССР. Сер. хим. — 1978. — № 1. - С. 137.

10. Jochi R.R., Narasimhan N.S. Ionic hydrogénation of phthalides: an efficient route to o-benzylbenzoic acids // Synthesis (BRD). - 1987. - № 10. - P. 943.

11. Rahman A.-U., Singh R.K. Reaction of benzhydrol with urea and thiurea // Rec. trav. Chim. - 1959. - Vol. 78. -P. 265.

12. Серрей А. Справочник по органическим реакциям. - M.: Госхимиздат, 1962. - 310 с.

13. Пат. 150952. Польша / W. Dawid, J. Omakowska, R. Skowronski, L. Turala. - РЖХим. 1992. 5Н50П.

14. Свойства органических соединений. Справочник / Под ред. А.А. Потехина. - Л.: Химия, 1984. - 520 с.