ПЕПТИТЕЛО GLP-2 ДЛЯ ВВЕДЕНИЯ ДО, В ТЕЧЕНИЕ ИЛИ ПОСЛЕ ХИРУРГИЧЕСКОГО ВМЕШАТЕЛЬСТВА
GLP-2 PEPTIBODY FOR INTRODUCTION BEFORE, DURING OR AFTER SURGICAL INTERVENTION

ПЕРЕКРЕСТНАЯ-ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
[0001] Данная заявка испрашивает приоритет по предварительной заявке на патент США №62/582055, поданной 6 ноября 2017 г., описание которой полностью включено в данное описание посредством ссылки.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
[0002] Предполагаемая распространенность пациентов с синдромом короткой кишки (СКК) с незлокачественным заболеванием, требующим домашнего парентерального питания (ДПП), составляет по меньшей мере 40 на миллион населения США. СКК обычно возникает в результате хирургической резекции некоторой или большей части тонкого кишечника при таких патологических состояниях, как болезнь Крона, инфаркт брыжейки, заворот кишечника, поражение, врожденные аномалии и множественные стриктуры вследствие спаек или облучения. Хирургическая резекция может также включать в себя резекцию всего или части толстого кишечника. Пациенты с СКК страдают нарушением всасывания, которое может привести к недоеданию, обезвоживанию организма и потере массы тела. Некоторые пациенты могут поддерживать свой белковый и энергетический баланс посредством гиперфагии; реже они могут поддерживать потребность в жидкостях и электролитах до уровня, позволяющего стать независимыми от парентеральной жидкости.
[0003] Посттрансляционный процессинг проглюкагона приводит к образованию глюкагоноподобного пептида-2 (GLP-2) - интестинотрофического пептидного гормона размером 33 аминокислоты. Действие GLP-2 характеризуется замедлением опорожнения желудка, уменьшением желудочной секреции и увеличением кишечного кровотока. GLP-2 также стимулирует рост толстого и тонкого кишечника, по меньшей мере, за счет увеличения пролиферации клеток крипт и длины ворсинок, таким образом увеличивается площадь поверхности эпителия слизистой кишечника.
[0004] Эти эффекты предполагают, что GLP-2 может быть использован для лечения широкого спектра желудочно-кишечных патологических состояний. Продемонстрированные специфические и полезные эффекты GLP-2 в тонком кишечнике вызвали большой интерес к использованию GLP-2 в лечении кишечных заболеваний или повреждений (Sinclair and Drucker, Physiology 2005: 357-65). Кроме того, было показано, что GLP-2 предотвращает или уменьшает повреждение эпителия слизистой кишечника в широком ряде доклинических моделей повреждения кишечника, включая мукозит, вызванный химиотерапией, ишемически-реперфузионное повреждение, индуцированный декстрансульфатом колит и генетические модели воспалительного заболевания кишечника (Sinclair and Drucker, Physiology 2005:357-65).
[0005] GLP-2 имеет короткий период полужизни, что ограничивает его использование в качестве терапевтического средства, из-за быстрого in vivo расщепления GLP-2 дипептидилпептидазой IV (DPP-IV), что приводит к практически неактивному пептиду. Тедуглутид - терапевтический препарат GLP-2, имеет существенно увеличенный период полужизни благодаря замене аланина-2 глицином. Тедуглутид продемонстрировал терапевтическую перспективу в лечении синдрома короткой кишки (СКК), который обычно возникает в результате хирургической резекции некоторой или большей части тонкого кишечника при таких патологических состояниях, как болезнь Крона, инфаркт брыжейки, заворот кишечника, поражение, врожденные аномалии и множественные стриктуры вследствие спаек или облучения. Хирургическая резекция может также включать в себя резекцию всего или части толстого кишечника. Пациенты с СКК страдают нарушением всасывания, которое может привести к недоеданию, обезвоживанию организма и потере массы тела. Некоторые пациенты могут поддерживать свой белковый и энергетический баланс посредством гиперфагии; но еще реже эти пациенты могут поддерживать потребность в жидкостях и электролитах до уровня, позволяющего стать независимыми от парентеральной жидкости.
[0006] Пациенты с СКК с концевой еюностомией и без толстого кишечника имеют низкие базальные уровни GLP-2 и ограниченную стимулированную пищей секрецию GLP-2 из-за удаления L-клеток, секретирующих GLP-2, которые расположены преимущественно в терминальном отделе подвздошной кишки и толстой кишке. Этот дефицит GLP-2 приводит к минимальному адаптивному ответу после резекции и может объяснить гиперсекрецию желудка, быстрый кишечный транзит и отсутствие адаптации кишечника, наблюдаемые у этих пациентов с СКК. Jeppesen et al. (Gastroenterology 2001; 120:806-815) описали положительную выгоду в открытом исследовании с использованием фармакологических доз нативного GLP-2 у пациентов с СКК, страдающих от еюностомии. Наблюдалось значительное улучшение поглощения влажной массы в кишечнике и более умеренное улучшение поглощения энергии, что привело к увеличению массы тела, безжировой массы тела и увеличению экскреции креатинина с мочой. Напротив, у пациентов с СКК с соединением с толстым кишечником, повышенные базальные уровни эндогенного GLP-2 приводят к адаптивному ответу на резекцию, характеризующемуся улучшенным потреблением влажной массы и поглощением энергии. Потенциал для дополнительной пользы фармакологических доз агонистов рецептора GLP-2 у этих пациентов не очевиден и не был изучен.
[0007] Существует необходимость в разработке улучшенных способов введения аналогов GLP-2 для лечения СКК и других патологических состояний, возникающих в результате хирургической резекции тонкого кишечника.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
[0008] На Фиг. 1 показаны крипты и ворсинки тонкого кишечника без лечения (левая панель) и с лечением пептителом GLP-2 K274 (правая панель). Пептитело GLP-2 K274 имеет аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 4.
[0009] На Фиг. 2 показаны крипты и ворсинки тонкого кишечника без лечения (левая панель) и с лечением пептителом GL-2 В264 (правая панель). Пептитело GLP-2 В264 имеет аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 2.
[0010] На Фиг. 3 показаны крипты и ворсинки тонкого кишечника без лечения (левая панель) и с лечением GLP-2[A2G], h(Gly2)GLP-2 (правая панель).
[0011] На Фиг. 4 показаны результаты гистологического исследования локализации GLP-2[A2G], h(Gly2)GLP-2, в криптах и ворсинках тонкого кишечника.
[0012] На Фиг. 5А и 5В показаны результаты гистологического исследования локализации пептитела GLP-2 В264 (5А) и пептитела GLP-2 K274 (5В) в криптах и ворсинках тонкого кишечника.
[0013] Фиг. 6 представляет собой график, показывающий три различных стадии кишечной недостаточности, которые могут развиться после хирургического вмешательства по оси Y и времени по оси X. Введение h(Gly2)GLP-2 (тедуглутида) и/или пептитела GLP-2 может способствовать росту кишечника в течение нескольких суток или недель, например, путем увеличения длины ворсинок и глубины крипт. Такой рост может позволить улучшить кишечное всасывание и снизить потребность в поддержке парентеральным питанием (ПП).
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В одном аспекте предложен способ лечения пациента, который перенес хирургическое вмешательство и имеет синдром короткой кишки. Способ включает введение пациенту h(Gly2)GLP-2, аналога GLP-2, и/или пептитела GLP-2 в течение 48 часов после хирургического вмешательства. В некоторых вариантах осуществления способ включает введение пациенту пептитела GLP-2 в течение 48 часов после хирургического вмешательства. В некоторых вариантах осуществления пептитело GLP-2 содержит последовательность, указанную в SEQ ID NO: 2. В некоторых вариантах осуществления пептитело GLP-2 содержит последовательность, указанную в SEQ ID NO: 4. В некоторых вариантах осуществления пептитело GLP-2 вводят подкожно пациенту в дозе около 1,4 мг/кг, например 1,4 мг/кг.
[0014] В некоторых вариантах осуществления h(Gly2)GLP-2, аналог GLP-2, и/или пептитело GLP-2 вводят пациенту через 24 часа после хирургического вмешательства, через 18 часов после хирургического вмешательства, через 12 часов после хирургического вмешательства, через 9 часов после хирургического вмешательства, через 6 часов после хирургического вмешательства, через три часа после хирургического вмешательства, через два часа после хирургического вмешательства или через один час после хирургического вмешательства. После хирургического вмешательства h(Gly2)GLP-2 или аналог GLP-2 можно вводить примерно каждые 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 или 24 часа в течение одних суток, двух суток, трех суток, четырех суток, пяти суток, шести суток или семи суток. После хирургического вмешательства пептитело GLP-2 можно вводить один раз в подкожном или внутривенном составе. Пептитело GLP-2 можно снова вводить через три, четыре, пять, шесть, семь или более суток после первой дозы.
[0015] В некоторых вариантах осуществления пациент получает парентеральное питание. Поддержка парентеральным питанием может быть краткосрочной, среднесрочной или долгосрочной. См., например, Фиг. 6. В некоторых вариантах осуществления пациент получает некоторое количество парентерального питания каждую неделю, причем способ эффективен для уменьшения количества парентерального питания, получаемого пациентом. В некоторых вариантах осуществления способ эффективен для устранения необходимости для пациента получать парентеральное питание. В некоторых вариантах осуществления пациент имеет синдром короткой кишки, вторичный по отношению к одному или более из: болезни Крона, инфаркта брыжейки, заворота кишечника, множественных стриктур вследствие спаек или облучения и ишемии сосудов.
[0016] В некоторых вариантах осуществления пациент имеет одно или более из: а) ограниченная, но в некоторой степени выявляемая, стимулированная пищей секреция GLP-2 (по сравнению с нормальным здоровым индивидом), b) меньшее, но в некоторой степени выявляемое, количество продуцирующей GLP-2 ткани (по сравнению с нормальным здоровым индивидом), и с) повышенные базальные уровни эндогенного GLP-2 (по сравнению с нормальным здоровым индивидом).
[0017] В некоторых вариантах осуществления способ является эффективным для увеличения абсорбции влажной массы в кишечнике, увеличения поглощения энергии в кишечнике или снижения влажной массы фекалий.
[0018] В другом аспекте предложен способ лечения пациента, который подвергается хирургическому вмешательству и у которого после хирургического вмешательства ожидается развитие синдрома короткой кишки. Способ включает введение h(Gly2)GLP-2, аналога GLP-2, и/или пептитела GLP-2 пациенту во время хирургического вмешательства. В некоторых вариантах осуществления h(Gly2) GLP-2 и/или пептитело GLP-2 вводят пациенту в течение 48 часов после хирургического вмешательства. В некоторых вариантах осуществления способ включает введение пациенту пептитела GLP-2 в течение 48 часов после хирургического вмешательства. В некоторых вариантах осуществления пептитело GLP-2 содержит любую из последовательностей, указанных в SEQ ID NO: 2-16. В некоторых вариантах осуществления пептитело GLP-2 содержит последовательность, указанную в SEQ ID NO: 2. В некоторых вариантах осуществления пептитело GLP-2 содержит последовательность, указанную в SEQ ID NO: 4. В некоторых вариантах осуществления пептитело GLP-2 вводят подкожно пациенту в дозе около 1,4 мг/кг, например 1,4 мг/кг.
[0019] В некоторых вариантах осуществления (Gly2)GLP-2, аналог GLP-2, и/или пептитело GLP-2 вводят пациенту через 24 часа после хирургического вмешательства, через 18 часов после хирургического вмешательства, через 12 часов после хирургического вмешательства, через 9 часов после хирургического вмешательства, через 6 часов после хирургического вмешательства, через три часа после хирургического вмешательства, через два часа после хирургического вмешательства или через час после хирургического вмешательства. После хирургического вмешательства h(Gly2)GLP-2 или аналог GLP-2 можно вводить примерно каждые 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 или 24 часа в течение одних суток, двух суток, трех суток, четырех суток, пяти суток, шести суток или семи суток. После хирургического вмешательства пептитело GLP-2 можно вводить один раз в подкожном или внутривенном составе. Пептитело GLP-2 можно снова вводить через три, четыре, пять, шесть, семь или более суток после первой дозы.
[0020] В некоторых вариантах осуществления ожидается, что пациент получит парентеральное питание после хирургического вмешательства. Поддержка парентеральным питанием (ППП) может быть краткосрочной, среднесрочной или долгосрочной. См., например, Фиг. 6. В некоторых вариантах осуществления ожидается, что пациент получит некоторое количество парентерального питания каждую неделю, причем способ является эффективным для уменьшения количества парентерального питания, получаемого пациентом. В некоторых вариантах осуществления способ эффективен для устранения необходимости для пациента получать парентеральное питание. В некоторых вариантах осуществления пациент имеет синдром короткой кишки, вторичный по отношению к одному или более из: болезни Крона, инфаркта брыжейки, заворота кишечника, множественных стриктур вследствие спаек или облучения и ишемии сосудов.
[0021] В некоторых вариантах осуществления пациент имеет одно или более из: а) ограниченная, но в некоторой степени выявляемая, стимулированная пищей секреция GLP-2 (по сравнению с нормальным здоровым индивидом), b) меньшее, но в некоторой степени выявляемое, количество продуцирующей GLP-2 ткани (по сравнению с нормальным здоровым индивидом), и с) повышенные базальные уровни эндогенного GLP-2 (по сравнению с нормальным здоровым индивидом). В некоторых вариантах осуществления способ является эффективным для увеличения абсорбции влажной массы в кишечнике, увеличения поглощения энергии в кишечнике или снижения влажной массы фекалий.
[0022] В другом аспекте предложен способ лечения пациента, у которого ожидается развитие синдрома короткой кишки после хирургического вмешательства. Способ включает введение h(Gly2)GLP-2, аналога GLP-2, и/или пептитела GLP-2 пациенту до хирургического вмешательства.
[0023] В некоторых вариантах осуществления пептитело GLP-2 вводят пациенту. В некоторых вариантах осуществления пептитело GLP-2 содержит любую из последовательностей, указанных в SEQ ID NO: 2-16. В некоторых вариантах осуществления пептитело GLP-2 содержит последовательность, указанную в SEQ ID NO: 2. В некоторых вариантах осуществления пептитело GLP-2 содержит последовательность, указанную в SEQ ID NO: 4. В некоторых вариантах осуществления пептитело GLP-2 вводят подкожно пациенту в дозе около 1,4 мг/кг, например 1,4 мг/кг.
[0024] В некоторых вариантах осуществления h(Gly2)GLP-2 и/или пептитело GLP-2 вводят пациенту по меньшей мере один раз в течение одного месяца до хирургического вмешательства. h(Gly2)GLP-2 или аналог GLP-2 можно вводить один раз за 24 часа до хирургического вмешательства, за 18 часов до хирургического вмешательства, за 12 часов до хирургического вмешательства, за 9 часов до хирургического вмешательства, за 6 часов до хирургического вмешательства, за три часа до хирургического вмешательства, за два часа до хирургического вмешательства или за один час до хирургического вмешательства. Множество введений h(Gly2)GLP-2 или аналога GLP-2 может быть осуществлено каждые 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 или 24 часа в течение одних суток, двух суток, трех суток, четырех суток, пяти суток, шести суток или семи суток до хирургического вмешательства. Перед хирургическим вмешательством пептитело GLP-2 можно вводить один раз в подкожном или внутривенном составе. Пептитело GLP-2 можно снова вводить через три, четыре, пять, шесть, семь или более суток после первой дозы.
[0025] В некоторых вариантах осуществления ожидается, что пациент получит парентеральное питание после хирургического вмешательства. Поддержка парентеральным питанием может быть краткосрочной, среднесрочной или долгосрочной. См., например, Фиг. 6. В некоторых вариантах осуществления ожидается, что пациент получит некоторое количество парентерального питания каждую неделю, а способ является эффективным для уменьшения количества парентерального питания, получаемого пациентом. В некоторых вариантах осуществления способ эффективен для устранения необходимости для пациента получать парентеральное питание. В некоторых вариантах осуществления после хирургического вмешательства у пациента ожидается развитие синдрома короткой кишки, вторичного по отношению к одному или более из: болезни Крона, инфаркта брыжейки, заворота кишечника, множественных стриктур вследствие спаек или облучения и ишемии сосудов.
[0026] В некоторых вариантах осуществления ожидается, что у пациента после хирургического вмешательства разовьется одно или более из: а) ограниченная, но в некоторой степени выявляемая, стимулированная пищей секреция GLP-2 (по сравнению с нормальным здоровым индивидом), b) меньшее, но в некоторой степени выявляемое, количество продуцирующей GLP-2 ткани (по сравнению с нормальным здоровым индивидом), и с) повышенные базальные уровни эндогенного GLP-2 (по сравнению с нормальным здоровым индивидом).
[0027] Любой из вышеуказанных способов может быть эффективным для увеличения абсорбции влажной массы в кишечнике, увеличения поглощения энергии в кишечнике или снижения влажной массы фекалий.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0028] В данном документе описаны способы введения тедуглутида, пептител глюкагоноподобного пептида (GLP-2) и других аналогов GLP-2 до хирургического вмешательства, во время хирургического вмешательства или в течение определенного периода времени после хирургического вмешательства. Как правило, хирургическое вмешательство относится к резекции кишечника, которая приводит к синдрому короткой кишки (СКК). Хирургическое вмешательство может также включать в себя другие операции, которые могут усугубить СКК. Цель введения тедуглутида, пептител GLP-2 и аналогов GLP-2 перед хирургическим вмешательством, во время хирургического вмешательства или в течение определенного периода времени после хирургического вмешательства состоит в том, чтобы увеличить кишечное всасывание после хирургического вмешательства, чтобы снизить требуемую степень парентерального питания. Поддержка парентеральным питанием может быть краткосрочной, среднесрочной или долгосрочной. См., например, Фиг. 6. Введение пептител GLP-2, тедуглутида или других аналогов GLP-2 перед хирургическим вмешательством или во время хирургического вмешательства может позволить избежать кратковременного парентерального питания или, по меньшей мере, значительно сократить время, в течение которого кратковременное парентеральное питание является необходимым. Кроме того, введение пептител GLP-2, тедуглутида или других аналогов GLP-2 после хирургического вмешательства может уменьшить период времени, в течение которого необходимо краткосрочное и среднесрочное парентеральное питание. Введение пептител GLP-2, тедуглутида или других аналогов GLP-2 может уменьшить воспаление или повысить скорость заживления ран тонкого кишечника, что, в свою очередь, может уменьшить период времени, в течение которого необходимо краткосрочное и среднесрочное парентеральное питание. Способы, описанные данном документе, позволяют избежать или минимизировать осложнения отлучения пациента от парентерального питания.
[0029] Предложены различные способы лечения пациента с синдромом короткой кишки, у которого сохраняется соединение толстого кишечника с остатком тонкого кишечника, путем введения h(Gly2)GLP-2, аналога GLP-2 и/или пептитела GLP-2 пациенту до, во время или после хирургического вмешательства. Любой из h(Gly2)GLP-2, аналога GLP-2 и/или пептитела GLP-2 может быть ПЭГилирован, присоединен к ПЭГ или иным образом конъюгирован с ПЭГ по одной или более аминокислотам. ПЭГ может иметь любую молекулярную массу и степень разветвления, подходящие для увеличения полужизни in vivo h(Gly2)GLP-2, аналога GLP-2, или даже пептитела GLP-2.
[0030] h(Gly2)GLP-2 содержит следующую пептидную последовательность:
[0031] Пептитела GLP-2 могут содержать GLP-2, слитый с последовательностью Fc или с последовательностью альбумина. Иллюстративные пептитела GLP-2 включают в себя одно или более из следующих:
[0032] а) пептитело GLP-2, содержащее аминокислотную последовательность  или последовательность, имеющую 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичности такой аминокислотной последовательности,
[0033] а) пептитело GLP-2, содержащее аминокислотную последовательность  или последовательность, имеющую 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичности такой аминокислотной последовательности,
[0034] а) пептитело GLP-2, содержащее аминокислотную последовательность  или последовательность, имеющую 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичности такой аминокислотной последовательности,
[0035] а) пептитело GLP-2, содержащее аминокислотную последовательность  или последовательность, имеющую 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичности такой аминокислотной последовательности,
[0036] а) пептитело GLP-2, содержащее аминокислотную последовательность  или последовательность, имеющую 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичности такой аминокислотной последовательности,
[0037] а) пептитело GLP-2, содержащее аминокислотную последовательность  или последовательность, имеющую 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичности такой аминокислотной последовательности,
[0038] а) пептитело GLP-2, содержащее аминокислотную последовательность  или последовательность, имеющую 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичности такой аминокислотной последовательности,
[0039] а) пептитело GLP-2, содержащее аминокислотную последовательность  или последовательность, имеющую 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичности такой аминокислотной последовательности,
[0040] а) пептитело GLP-2, содержащее аминокислотную последовательность  или последовательность, имеющую 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичности такой аминокислотной последовательности,
[0041] j) пептитело GLP-2, содержащее аминокислотную последовательность  или последовательность, имеющую 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичности такой аминокислотной последовательности,
[0042] к) пептитело GLP-2, содержащее аминокислотную последовательность  или последовательность, имеющую 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичности такой аминокислотной последовательности;
[0043] 1) пептитело GLP-2, содержащее аминокислотную последовательность  или последовательность, имеющую 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичности такой аминокислотной последовательности,
[0044] 1) пептитело GLP-2, содержащее аминокислотную последовательность  или последовательность, имеющую 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичности такой аминокислотной последовательности,
[0045] 1) пептитело GLP-2, содержащее аминокислотную последовательность  или последовательность, имеющую 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичности такой аминокислотной последовательности,
[0046] 1) пептитело GLP-2, содержащее аминокислотную последовательность  или последовательность, имеющую 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичности такой аминокислотной последовательности,
[0047] или любую из последовательностей пептитела GLP-2, описанных в предварительной заявке на патент США №62/548601, поданной 22 августа 2017 г.
[0048] В пептителах GLP-2 линкерная последовательность может присутствовать между последовательностью GLP-2 и другой последовательностью, такой как Fc IgGl или человеческий сывороточный альбумин. Пептитело GLP-2 К274 имеет аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 4. Пептитело GLP-2 В264 имеет аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 2.
[0049] Пептитело GLP-2 может представлять собой процессированный полипептид-предшественник GLP-2, который содержит сигнальный пептид непосредственно связанный с GLP-2. Можно использовать любое количество сигнальных пептидов, причем иллюстративный сигнальный пептид имеет следующую последовательность: METPAQLLFLLLWLPDTTG (SEQ ID NO: 17).
[0050] h(Gly2)GLP-2 описан в патенте США №7847061, выданном 7 декабря 2010 г. Пептитела GLP-2, описаны в предварительной заявке на патент США №62/548601, поданной 22 августа 2017 г.
[0051] Используемый в данном документе термин «подкожная ткань» определяется как слой рыхлой неравномерной соединительной ткани непосредственно под кожей. Например, подкожное введение может быть выполнено путем инъекции композиции в области, включающие, но не ограничиваясь этим, область бедра, область живота, область ягодичных мышц или область лопатки. Подкожное введение может быть выполнено путем инъекции композиции с помощью шприца. Однако доступны другие устройства для введения состава, такие как инъекционные устройства (например, устройства Inject-ease™ и Genject™); ручки-шприцы (такие как GenPen™); безыгольные устройства (например, MediJector™ и BioJector™) и подкожные пластырные системы доставки.
[0052] При использовании в данной заявке термины «около» и «приблизительно» используются в качестве эквивалентов. Любые цифры, используемые в данной заявке с «около» или «приблизительно» или без них, предназначены для охвата любых нормальных колебаний, оцененных средним специалистом в соответствующей области техники. Используемый в данном документе термин «приблизительно» или «около» применительно к одному или более интересующим значениям относится к значению, аналогичному заявленному эталонному значению. В некоторых вариантах осуществления термин «приблизительно» или «около» относится к диапазону значений, которые попадают в пределы 25%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% или менее в любую сторону (больше или меньше) от установленного эталонного значения, если не указано иное или иное не очевидно из контекста (за исключением случаев, когда такое число превышало бы 100% от возможного значения).
[0053] Используемые в данном документе термины «носитель» и «разбавитель» относятся к фармацевтически приемлемому (например, безопасному и нетоксичному для введения человеку) носителю или разбавляющему веществу, пригодному для приготовления фармацевтического состава. Примеры разбавителей включают в себя стерильную воду, бактериостатическую воду для инъекций (BWFI), рН-буферный раствор (например, физиологический раствор с фосфатным буфером), стерильный физиологический раствор, раствор Рингера или раствор декстрозы.
[0054] Используемый в данном документе термин «слитый белок» или «химерный белок» относится к белку, созданному путем объединения двух или более первоначально отдельных белков или их частей. В некоторых вариантах осуществления между каждым белком будет присутствовать линкер или спейсер.
[0055] Используемый в данном документе термин «период полужизни» представляет собой время, необходимое для того, чтобы количественное значение, такое как концентрация или активность белка, упало до половины своего значения, измеренного в начале периода времени.
[0056] «Пептитело GLP-2», «часть пептитела GLP-2» или «фрагмент пептитела GLP-2» и/или «вариант пептитела GLP-2» и тому подобное может иметь, имитировать или симулировать по меньшей мере одну биологическую активность, такую как, но не ограничиваясь этим, связывание лиганда in vitro, in situ и/или предпочтительно in vivo, по меньшей мере одного пептида GLP-2. Например, подходящее пептитело GLP-2, указанная часть или вариант также могут модулировать, увеличивать, модифицировать, активировать по меньшей мере сигналинг одного рецептора GLP-2 или другую измеримую или обнаруживаемую активность. Пептитела GLP-2 могут иметь подходящую аффинность связывания с белковыми лигандами, например с рецепторами GLP-2, и необязательно имеют низкую токсичность. Пептитела GLP-2 можно использовать для лечения пациентов в течение длительных периодов с хорошим или превосходным облегчением симптомов и низкой токсичностью.
[0057] Используемые в данном документе термины «улучшать», «увеличивать» или «уменьшать», или грамматические эквиваленты, указывают значения, которые связаны с исходным измерением, таким как измерение у того же индивида до инициации описанного в данном документе лечения или измерение у контрольного субъекта (или некоторого количества контрольных субъектов) в отсутствие описанного в данном документе лечения. «Контрольный субъект» представляет собой субъекта, страдающего той же формой заболевания, что и субъект, подвергаемый лечению, примерно того же возраста, что и субъект, подвергаемый лечению.
[0058] Используемый в данном документе термин in vitro относится к событиям, которые происходят в искусственной среде, например в пробирке или реакционном сосуде, в культуре клеток и т.д., а не в многоклеточном организме.
[0059] Используемый в данном документе термин in vivo относится к событиям, которые происходят внутри многоклеточного организма, такого как человек и животное, отличное от человека. В контексте систем на основе клеток данный термин может использоваться для обозначения событий, которые происходят внутри живой клетки (в отличие, например, от систем in vitro).
[0060] Используемый в данном документе термин «линкер» относится аминокислотной последовательности в слитом белке, отличной от той, которая появляется в конкретном положении в природном белке и, как правило, предназначенной для того, чтобы быть гибкой или включать структуру, такую как α-спираль между двумя белковыми частями. Линкер также называется спейсером. Линкер или спейсер обычно не имеет биологической функции сам по себе.
[0061] Используемый в данном документе термин «ПЭГ» включает в себя поли(этиленгликоль) в любой из его форм, включая алкокси-ПЭГ, дифункциональный ПЭГ, ПЭГ с несколькими ветвями, раздвоенный ПЭГ, разветвленный ПЭГ (PEG), ПЭГ с боковым ответвлением (т.е. ПЭГ или родственные полимеры, имеющие одну или более функциональные группы, отходящие от основной цепи полимера), или ПЭГ с разрушаемыми связями в нем.
[0062] Используемый в данном документе термин «фармацевтически приемлемый» относится к молекулярным веществам и композициям, которые обычно рассматриваются как физиологически переносимые.
[0063] Используемый в данном документе термин «полипептид» относится к последовательной цепи аминокислот, связанных друг с другом посредством пептидных связей. Этот термин используется для обозначения аминокислотной цепи любой длины, но средний специалист в данной области техники поймет, что термин не ограничен длинными цепями и может относиться к минимальной цепи, включающей две аминокислоты, связанные вместе посредством пептидной связи. Как известно специалистам в данной области, полипептиды могут быть процессированы и/или модифицированы. Используемые в данном документе термины «полипептид» и «пептид» используются взаимозаменяемо. Термин «полипептид» может также относиться к белкам.
[0064] Используемый в данном документе термин «предотвращать» или «предотвращение», когда он используется в связи с возникновением заболевания, расстройства и/или патологического состояния, относится к снижению риска развития заболевания, расстройства и/или патологического состояния. См. определение «риск».
[0065] Используемый в данном документе термин «субъект» относится к человеку или любому животному, отличному от человека (например, мыши, крысе, кролику, собаке, кошке, крупного рогатого скоту, свиньям, овцам, лошадям или приматам). Понятие человек включает пре- и постнатальные формы. Во многих вариантах осуществления субъект представляет собой человека. Субъектом может быть пациент, который относится к человеку, представленному медицинскому учреждению для диагностики или лечения заболевания. Термин «субъект» используется в данном документе взаимозаменяемо с «индивидом» или «пациентом». Субъект может быть поражен или являться предрасположенным к заболеванию или нарушению, но может и не иметь симптомов заболевания или нарушения.
[0066] Используемый в данном документе термин «по существу» относится к качественному состоянию, демонстрирующему общую или почти полную степень, или степень представляющей интерес характеристики или свойства. Средний специалист в области биологических наук поймет, что биологические и химические явления редко, если вообще когда-либо, доходят до завершения и/или переходят к завершению, достигают или исключают абсолютный результат. Таким образом, термин «по существу» используется в данном документе для обозначения потенциального недостатка полноты, присущей многим биологическим и химическим явлениям.
[0067] Используемый в данном документе термин «терапевтически эффективное количество» терапевтического агента означает количество, которое является достаточным при введении субъекту, страдающему или подверженному заболеванию, расстройству и/или патологическому состоянию, для лечения, диагностики, предотвращения и/или задержки проявления симптома(-ов) заболевания, расстройства и/или патологического состояния. Специалистам в данной области техники должно быть понятно, что терапевтически эффективное количество обычно вводят посредством схемы дозирования, включающей по меньшей мере одну стандартную дозу.
[0068] Используемый в данном документе термин «лечить», «лечение» или «процесс лечения» относится к любому способу, используемому для частичного или полного облегчения, ослабления, улучшения, подавления, предотвращения, задержки проявления, уменьшения тяжести и/или уменьшения частоты возникновения одного или более симптомов или признаков конкретного заболевания, расстройства и/или патологического состояния. Лечение может быть назначено субъекту, у которого нет признаков заболевания и/или выявляются только ранние признаки заболевания с целью снижения риска развития патологии, связанной с заболеванием.
ПЭГилированный GLP-2
[0069] В литературе описано большое количество пригодных активных аналогов и производных GLP-2. См. патент США №5789379, выданный 20 июня 2000 г.; WO 02/066511, опубликованную 27 августа 2003 г.; WO 99/43361, опубликованную 14 октября 1999 г.; WO 04/035624, опубликованную 29 апреля 2004 г. и WO 04/085471, опубликованную 7 октября 2004 г. Любой из этих аналогов и производных GLP-2 может быть конъюгирован с ПЭГ.
[0070] Период полужизни в сыворотке также может быть продлен путем сочетания h(Gly2)GLP-2, аналогов GLP-2, или даже пептител GLP-2 с полиэтиленгликолем (ПЭГ) или другими родственными полимерами, известными в данной области техники. Такое ПЭГилирование может обеспечить увеличение молекулярного размера и снижение доступности поверхностных и функциональных групп. Эти эффекты могут увеличить период полужизни в плазме, предотвратить деградацию протеазами, уменьшить иммуногенность и уменьшить поглощение печенью.
Пептитело GLP-2
[0071] Иллюстративные пептитела GLP-2 включают в себя те, которые содержат последовательности SEQ ID NO: 2-16, но не ограничиваются ими. Любая из приведенных выше последовательностей пептитела GLP-2 может дополнительно содержать лизин (К) на С-конце. Кроме того, последовательность GLP-2 в пептителе GLP-2 может содержать аминокислотную замену, которая делает пептид устойчивым к эндогенному ферменту дипептид ил пептид азе IV (DPP-IV). Такие аналоги содержат подходящее замещение остатка А1а2 желательно, но не обязательно, генетически кодируемой аминокислотой, чтобы позволить рекомбинантную продукцию желаемого белка. Аминокислоты, которые могут эффективно замещать аланин-2 для получения аналогов GLP-2, сохраняют активность агониста рецептора GLP-2 и менее чувствительны к DPP-IV, включают в себя Gly, D-Ala, Val, Glu, Lys, Arg, Leu и Ile. Еще другие аналоги GLP-2 включают в себя аналоги, замещенные в Met-10 аминокислотой, которая менее чувствительна к окислению.
[0072] Пептитело GLP-2, аналоги GLP-2 или даже h(Gly2)GLP-2 могут быть дериватизированы, например, на внутреннем или замещенном лизине, для продления периода полужизни в сыворотке путем конъюгации с липофильными группами, с группами полиэтиленгликоля, Fc-доменом иммуноглобулинов, с альбумином или с любой другой функциональной группой, обладающий желаемым эффектом снижения скорости, с которой пептид эндогенно деградирует после его введения. Такие дериватизированные формы могут представлять собой дериватизированные аналоги GLP-2, которые несут замены, такие как консервативные или неконсервативные замены лизина, не оказывающие заметного отрицательного влияния на активацию рецептора GLP-2, но позволяющие конъюгировать желаемую функциональную группу. Понятно, что эти дериватизированные формы GLP-2 или аналогов GLP-2 считаются агонистами рецептора GLP-2, если после введения они оказывают свое эндогенное действие через рецептор GLP-2, даже если свойство этого агониста рецептора GLP-2 не проявляется, пока они находятся в форме предварительного введения пролекарства.
[0073] В одном аспекте предложен способ лечения пациента с синдромом короткой кишки с незлокачественным заболеванием. Пациент получает некоторое количество парентерального питания каждую неделю и у него сохраняется соединение остатка тонкого кишечника с толстым кишечником. Способ включает введение h(Gly2)GLP-2, аналогов GLP-2 и/или пептитела GLP-2 пациенту непосредственно перед хирургическим вмешательством, во время хирургического вмешательства или в течение определенного периода времени после хирургического вмешательства, используя схему дозирования, которая является эффективной для снижения или исключения еженедельного количества парентерального питания, получаемого пациентом. В некоторых вариантах осуществления пептитело GLP-2 содержит любую из последовательностей SEQ ID NO: 2-16. В некоторых вариантах осуществления пептитело GLP-2 содержит последовательность SEQ ID NO: 4. В другом варианте осуществления пептитело GLP-2 предназначено для применения в производстве лекарственного средства для лечения синдрома короткой кишки с незлокачественным заболеванием непосредственно перед хирургическим вмешательством, во время хирургического вмешательства или в течение определенного периода времени после хирургического вмешательства.
[0074] Некоторые пациенты могут поддерживать свой белковый и энергетический баланс посредством гиперфагии; реже они могут поддерживать потребность в жидкостях и электролитах до уровня, позволяющего стать независимыми от парентеральной жидкости. Хотя длительное парентеральное питание (ПП) является спасением жизни у пациентов с кишечной недостаточностью, оно является дорогостоящим, ухудшает качество жизни и связано с серьезными осложнениями, такими как катетерный сепсис, венозные окклюзии и печеночная недостаточность. Полное парентеральное питание часто приводит к атрофии тонкого кишечника, что может привести к увеличению зависимости от ПП, поскольку тонкий кишечник становится менее способным поглощать энергию, воду и другие питательные вещества из-за уменьшенного размера. Лечение, которое усиливает абсолютное кишечное всасывание и устраняет или минимизирует потребность в ПП, имеет большое потенциальное значение для пациентов с СКК. Введение одного или более из h(Gly2)GLP-2, аналогов GLP-2 и пептител GLP-2 до, во время или вскоре после хирургического вмешательства может снизить потребность в ПП, уменьшить количество и/или время введения ПП, или даже позволит избежать ПП.
[0075] Не ограничиваясь какой-либо теорией, h(Gly2)GLP-2, аналоги GLP-2 и пептитела GLP-2 обладают многочисленными активностями, которые включают в себя замедление опорожнения желудка, уменьшение желудочной секреции, увеличение кишечного кровотока и стимулирование роста тонкого и толстого кишечника. Рост тонкого и толстого кишечника может происходить путем стимуляции пролиферации клеток крипт и ингибирования апоптоза энтероцитов. Площадь поверхности кишечника увеличивается, и, следовательно, может происходить улучшенное поглощение воды, питательных веществ и энергии. Такое улучшенное всасывание может уменьшить или даже устранить необходимость парентерального питания.
[0076] Схема дозирования, эффективная для лечения пациентов с СКК с соединением с толстым кишечником, может включать доставку выбранного агониста рецептора GLP-2 пациенту в течение определенного периода времени и в дозе, достаточной для усиления кишечного всасывания. Одна подходящая схема лечения включает введение h(Gly2)GLP-2 один раз в сутки путем подкожной инъекции в области живота, бедро или руку в дозе в диапазоне от 30 до 150 мкг/кг/сутки в течение периода около 21 суток. h(Gly2)GLP-2 можно вводить подкожно или внутривенно.
[0077] Пептитело GLP-2 также можно вводить подкожно или внутривенно. Пептитело GLP-2 можно вводить подкожно в соответствии со схемой применения от 0,02 до 3,0 мг/кг один раз каждые 2-14 суток. Пептитело GLP-2 можно вводить подкожно в соответствии со схемой введения 0,02-3,0 мг/кг, 0,02-0,5 мг/кг, 0,04-0,45 мг/кг, 0,08-0,4 мг/кг, 0,10-0,35 мг/кг, 0,20-0,30 мг/кг, 0,02-0,05 мг/кг, 0,03-0,04 мг/кг, 0,05-0,10 мг/кг, 0,10-0,15 мг/кг, 0,2-0,3 мг/кг, 0,3-0,4 мг/кг, 0,4-0,5 мг/кг, 0,5-0,8 мг/кг, 0,7-1,0 мг/кг, 0,9-1,2 мг/кг, 1,0-1,5 мг/кг, 1,2-1,8 мг/кг, 1,5-2,0 мг/кг, 1,7-2,5 мг/кг или 2,0-3,0 мг/кг.
[0078] Вводимое пептитело GLP-2 может находиться в концентрации, равной 10-100 мг/мл, 10-90 мг/мл, 20-80 мг/мл, 25-75 мг/мл, 30-70 мг/мл, 50-100 мг/мл, 60-90 мг/мл, около 75 мг/мл, 75 мг/мл, 10-20 мг/мл, 15-25 мг/мл, 12-18 мг/мл, 13-17 мг/мл, 14-16 мг/мл, около 15 мг/мл или 15 мг/мл.
[0079] Эффекты от введения h(Gly2)GLP-2, аналога GLP-2 или пептител GLP-2 до хирургического вмешательства, во время хирургического вмешательства или даже после хирургического вмешательства могут быть быстрыми, например в течение 60 часов после введения, в течение 48 часов после введения, в течение 36 часов после введения или в течение 24 часов после введения. Такое введение может быстро улучшить ЖК транзит в течение 48 часов после хирургического вмешательства. Такое введение может также повысить активность стволовых клеток и даже обеспечить долгосрочное улучшение заживления ран в тонком кишечнике после хирургического вмешательства.
[0080] В некоторых вариантах осуществления введение h(Gly2)GLP-2, аналогов GLP-2 или пептител GLP-2 может уменьшить воспаление после хирургического вмешательства. Например, введение таких веществ за 2, 3, 4, 5 или 6 часов до хирургического вмешательства может уменьшить воспалительный ответ при резекции тонкого кишечника. Снижение воспалительного ответа может ускорить выздоровление после хирургического вмешательства и позволить другим введениям h(Gly2)GLP-2, аналогов GLP-2 или пептител GLP-2 действовать быстрее для увеличения роста тонкого и толстого кишечника, например путем увеличения глубины крипт или увеличения высоты ворсинок.
[0081] В некоторых вариантах осуществления дохирургического и постхирургического введения пептитела GLP-2 вводят подкожно в соответствии со схемой введения от 0,02 до 0,5 мг/кг один раз каждые 2-14 суток. В некоторых вариантах осуществления пептитело GLP-2 вводят внутривенно согласно схеме введения от 0,02 до 3,0 мг/кг один раз каждые 2-14 суток. В некоторых вариантах осуществления вводимое пептитело GLP-2 находится в концентрации от 10 до 200 мг/мл.
[0082] Кандидаты на лечение включают тех пациентов с синдромом короткой кишки, которые сохраняют по меньшей мере 50% или более длины толстого кишечника, соединенного с остатком тонкого кишечника после хирургического вмешательства. Такой кандидат на лечение идентифицирован в данном документе как пациент с ≥ 50% соединенного толстого кишечника после хирургического вмешательства. В других предпочтительных вариантах осуществления пациент с СКК с соединением с толстым кишечником имеет или, как ожидается, будет иметь остаток тонкого кишечника, по меньшей мере, около 50 см в длину после хирургического вмешательства, который, желательно, но не по существу, включает по меньшей мере часть подвздошной кишки.
[0083] В одном аспекте предложен способ лечения пациента с синдромом короткой кишки с болезнью Крона, или с таким синдромом, вторичным по отношению к болезни Крона. Пациент получает некоторое количество парентерального питания каждую неделю или, как ожидается, будет получать некоторое количество парентерального питания каждую неделю после хирургического вмешательства, например резекции тонкого кишечника. Пациент также имеет (или будет иметь после хирургического вмешательства) толстый кишечник, соединенный с остатком тонкого кишечника. Способ включает введение h(Gly2)GLP-2, аналога GLP-2 и/или пептитела GLP-2 пациенту непосредственно перед хирургическим вмешательством, во время хирургического вмешательства или в течение определенного периода времени после хирургического вмешательства. Используется схема дозирования, которая является эффективной для уменьшения или устранения еженедельного количества парентерального питания, получаемого пациентом. В некоторых вариантах осуществления пептитело GLP-2 содержит любую из последовательностей SEQ ID NO: 2-16. В некоторых вариантах осуществления пептитело GLP-2 содержит последовательность SEQ ID NO: 4. В одном варианте осуществления композиции, описанные в данном документе, предназначены для применения в способе лечения синдрома короткой кишки при болезни Крона, или такого синдрома, вторичного по отношению к болезни Крона, причем способ включает введение пептитела GLP-2 непосредственно перед хирургическим вмешательством, во время хирургического вмешательства или в течение определенного периода времени после хирургического вмешательства. В другом варианте осуществления пептитело GLP-2 предназначено для применения в производстве лекарственного средства для лечения синдрома короткой кишки при болезни Крона или такого синдрома, вторичного по отношению к болезни Крона. Лекарственное средство можно вводить непосредственно перед хирургическим вмешательством, во время хирургического вмешательства или в течение определенного периода времени после хирургического вмешательства.
[0084] В одном аспекте предложен способ лечения пациента с синдромом короткой кишки с брыжеечным инфарктом. Пациент получает некоторое количество парентерального питания каждую неделю или, как ожидается, будет получать некоторое количество парентерального питания каждую неделю после хирургического вмешательства, например резекции тонкого кишечника. Пациент также имеет толстый кишечник, соединенный с остатком тонкого кишечника. Способ включает введение h(Gly2)GLP-2, аналога GLP-2 и/или пептитела GLP-2 пациенту непосредственно перед хирургическим вмешательством, во время хирургического вмешательства или в течение определенного периода времени после хирургического вмешательства. Используется схема дозирования, которая является эффективной для уменьшения или устранения еженедельного количества парентерального питания, получаемого пациентом. В некоторых вариантах осуществления пептитело GLP-2 содержит любую из последовательностей SEQ ID NO: 2-16. В некоторых вариантах осуществления пептитело GLP-2 содержит последовательность SEQ ID NO: 4. В одном варианте осуществления композиции, описанные в данном документе, предназначены для применения в способе лечения синдрома короткой кишки с брыжеечным инфарктом, причем способ включает введение пептитела GLP-2 непосредственно перед хирургическим вмешательством, во время хирургического вмешательства или в течение определенного периода времени после хирургического вмешательства. В другом варианте осуществления пептитело GLP-2 предназначено для применения в производстве лекарственного средства для лечения синдрома короткой кишки с брыжеечным инфарктом. Лекарственное средство можно вводить непосредственно перед хирургическим вмешательством, во время хирургического вмешательства или в течение определенного периода времени после хирургического вмешательства.
[0085] В одном аспекте предоставлен способ лечения пациента с синдромом короткой кишки с заворотом кишечника или таким синдромом, вторичным по отношению к завороту кишечника. Пациент получает некоторое количество парентерального питания каждую неделю или, как ожидается, будет получать некоторое количество парентерального питания каждую неделю после хирургического вмешательства, например резекции тонкого кишечника. Пациент также имеет толстый кишечник, соединенный с остатком тонкого кишечника. Способ включает введение h(Gly2)GLP-2, аналога GLP-2 и/или пептитела GLP-2 пациенту непосредственно перед хирургическим вмешательством, во время хирургического вмешательства или в течение определенного периода времени после хирургического вмешательства. Используется схема дозирования, которая является эффективной для уменьшения или устранения еженедельного количества парентерального питания, получаемого пациентом. В некоторых вариантах осуществления пептитело GLP-2 содержит любую из последовательностей SEQ ID NO: 2-16. В некоторых вариантах осуществления пептитело GLP-2 содержит последовательность SEQ ID NO: 4. В одном варианте осуществления композиции, описанные в данном документе, предназначены для применения в способе лечения синдрома короткой кишки с заворотом кишечника или такого синдрома, вторичного по отношению к завороту кишечника, причем способ включает введение пептитела GLP-2 непосредственно перед хирургическим вмешательством, во время хирургического вмешательства или в течение определенного периода времени после хирургического вмешательства. В другом варианте осуществления пептитело GLP-2 предназначено для применения в производстве лекарственного средства для лечения синдрома короткой кишки с заворотом кишечника или такого синдрома, вторичного по отношению к завороту кишечника. Лекарственное средство можно вводить непосредственно перед хирургическим вмешательством, во время хирургического вмешательства или в течение определенного периода времени после хирургического вмешательства.
[0086] В одном аспекте предложен способ лечения пациента с синдромом короткой кишки с врожденными кишечными нарушениями. Пациент получает некоторое количество парентерального питания каждую неделю или, как ожидается, будет получать некоторое количество парентерального питания каждую неделю после хирургического вмешательства, например резекции тонкого кишечника. Пациент также имеет толстый кишечник, соединенный с остатком тонкого кишечника. Способ включает введение h(Gly2)GLP-2, аналога GLP-2 и/или пептитела GLP-2 пациенту непосредственно перед хирургическим вмешательством, во время хирургического вмешательства или в течение определенного периода времени после хирургического вмешательства. Используется схема дозирования, которая является эффективной для уменьшения или устранения еженедельного количества парентерального питания, получаемого пациентом. В некоторых вариантах осуществления пептитело GLP-2 содержит любую из последовательностей SEQ ID NO: 2-16. В некоторых вариантах осуществления пептитело GLP-2 содержит последовательность SEQ ID NO: 4. В одном варианте осуществления композиции, описанные в данном документе, предназначены для применения в способе лечения синдрома короткой кишки с врожденными аномалиями кишечника, причем способ включает введение пептитела GLP- 2 непосредственно перед хирургическим вмешательством, во время хирургического вмешательства или в течение определенного периода времени после хирургического вмешательства. В другом варианте осуществления пептитело GLP-2 предназначено для применения в производстве лекарственного средства для лечения синдрома короткой кишки с врожденными аномалиями кишечника. Лекарственное средство можно вводить непосредственно перед хирургическим вмешательством, во время хирургического вмешательства или в течение определенного периода времени после хирургического вмешательства.
[0087] В одном аспекте предложен способ лечения пациента с синдромом короткой кишки с множественными стриктурами вследствие спаек или облучения. Пациент получает некоторое количество парентерального питания каждую неделю или, как ожидается, будет получать некоторое количество парентерального питания каждую неделю после хирургического вмешательства, например резекции тонкого кишечника. Пациент также имеет толстый кишечник, соединенный с остатком тонкого кишечника. Способ включает введение h(Gly2)GLP-2, аналога GLP-2 и/или пептитела GLP-2 пациенту непосредственно перед хирургическим вмешательством, во время хирургического вмешательства или в течение определенного периода времени после хирургического вмешательства. Используется схема дозирования, которая является эффективной для уменьшения или устранения еженедельного количества парентерального питания, получаемого пациентом. В некоторых вариантах осуществления пептитело GLP-2 содержит любую из последовательностей SEQ ID NO: 2-16. В некоторых вариантах осуществления пептитело GLP-2 содержит последовательность SEQ ID NO: 4. В одном варианте осуществления пептитело GLP-2 предназначено для применения в способе лечения синдрома короткой кишки с множественными стриктурами вследствие спаек или облучения, причем способ включает введение пептитела GLP-2 непосредственно перед хирургическим вмешательством, во время хирургического вмешательства или в течение определенного периода времени после хирургического вмешательства. В другом варианте осуществления пептитело GLP-2 предназначено для применения в производстве лекарственного средства для лечения синдрома короткой кишки с множественными стриктурами, вызванными спайками или облучением. Лекарственное средство можно вводить непосредственно перед хирургическим вмешательством, во время хирургического вмешательства или в течение определенного периода времени после хирургического вмешательства.
[0088] В одном аспекте предложен способ лечения пациента с синдромом короткой кишки с ишемией сосудов или таким синдромом, вторичным по отношению к ишемии сосудов. Пациент получает некоторое количество парентерального питания каждую неделю или, как ожидается, будет получать некоторое количество парентерального питания каждую неделю после хирургического вмешательства, например резекции тонкого кишечника. Пациент также имеет толстый кишечник, соединенный с остатком тонкого кишечника. Способ включает введение h(Gly2)GLP-2, аналога GLP-2 и/или пептитела GLP-2 пациенту непосредственно перед хирургическим вмешательством, во время хирургического вмешательства или в течение определенного периода времени после хирургического вмешательства. Используется схема дозирования, которая является эффективной для уменьшения или устранения еженедельного количества парентерального питания, получаемого пациентом. В некоторых вариантах осуществления пептитело GLP-2 содержит любую из последовательностей SEQ ID NO: 2-16. В некоторых вариантах осуществления пептитело GLP-2 содержит последовательность SEQ ID NO: 4. В одном варианте осуществления пептитело GLP-2 предназначено для применения в способе лечения синдрома короткой кишки с ишемией сосудов или такого синдрома, вторичного по отношению к ишемии сосудов, причем способ включает введение пептитела GLP-2 непосредственно перед хирургическим вмешательством, во время хирургического вмешательства или в течение определенного периода времени после хирургического вмешательства. В другом варианте осуществления пептитело GLP-2 предназначено для применения в производстве лекарственного средства для лечения синдрома короткой кишки с ишемией сосудов или такого синдрома, вторичного по отношению к ишемии сосудов. Лекарственное средство можно вводить непосредственно перед хирургическим вмешательством, во время хирургического вмешательства или в течение определенного периода времени после хирургического вмешательства.
[0089] В одном аспекте предложен способ лечения пациента с синдромом короткой кишки с ограниченной (по сравнению с нормальным здоровым индивидом), но в некоторой степени выявляемой, стимулированной пищей секрецией GLP-2. Пациент получает некоторое количество парентерального питания каждую неделю или, как ожидается, будет получать некоторое количество парентерального питания каждую неделю после хирургического вмешательства, например резекции тонкого кишечника. Пациент также имеет толстый кишечник, соединенный с остатком тонкого кишечника. Способ включает введение h(Gly2)GLP-2, аналога GLP-2 и/или пептитела GLP-2 пациенту непосредственно перед хирургическим вмешательством, во время хирургического вмешательства или в течение определенного периода времени после хирургического вмешательства. Используют схему дозирования, которая является эффективной для увеличения стимулированной приемом пищи секреции GLP-2. В некоторых вариантах осуществления пептитело GLP-2 содержит любую из последовательностей SEQ ID NO: 2-16. В некоторых вариантах осуществления пептитело GLP-2 содержит последовательность SEQ ID NO: 4. В одном варианте осуществления пептитело GLP-2 предназначено для применения в способе лечения синдрома короткой кишки у пациента с ограниченной (по сравнению с нормальным здоровым индивидом), но в некоторой степени выявляемой, стимулированной пищей секрецией GLP-2, причем способ включает введение пептитела GLP-2 непосредственно перед хирургическим вмешательством, во время хирургического вмешательства или в течение определенного периода времени после хирургического вмешательства. В другом варианте осуществления пептитело GLP-2 предназначено для применения в производстве лекарственного средства для лечения синдрома короткой кишки у пациента с ограниченной (по сравнению с нормальным здоровым индивидом), но в некоторой степени выявляемой, стимулированной пищей секрецией GLP-2. Лекарственное средство можно вводить непосредственно перед хирургическим вмешательством, во время хирургического вмешательства или в течение определенного периода времени после хирургического вмешательства.
[0090] В одном аспекте предложен способ лечения пациента с синдромом короткой кишки с по меньшей мере 25% толстого кишечника, соединенного с остатком тонкого кишечника. Пациент получает некоторое количество парентерального питания каждую неделю или, как ожидается, будет получать некоторое количество парентерального питания каждую неделю после хирургического вмешательства, например резекции тонкого кишечника. Способ включает введение h(Gly2)GLP-2, аналога GLP-2 и/или пептитела GLP-2 пациенту непосредственно перед хирургическим вмешательством, во время хирургического вмешательства или в течение определенного периода времени после хирургического вмешательства. Используется схема дозирования, которая является эффективной для уменьшения или устранения еженедельного количества парентерального питания, получаемого пациентом. В некоторых вариантах осуществления пептитело GLP-2 содержит любую из последовательностей SEQ ID NO: 2-16. В некоторых вариантах осуществления пептитело GLP-2 содержит последовательность SEQ ID NO: 4. В одном варианте осуществления пептитело GLP-2 предназначено для применения в способе лечения синдрома короткой кишки с по меньшей мере 25% толстого кишечника, соединенного с остатком тонкого кишечника, причем способ включает введение пептитела GLP-2 непосредственно перед хирургическим вмешательством, во время хирургического вмешательства или в течение определенного периода времени после хирургического вмешательства. В другом варианте осуществления пептитело GLP-2 предназначено для применения в производстве лекарственного средства для лечения синдрома короткой кишки с по меньшей мере 25% толстого кишечника, соединенного с остатком тонкого кишечника. Лекарственное средство можно вводить непосредственно перед хирургическим вмешательством, во время хирургического вмешательства или в течение определенного периода времени после хирургического вмешательства.
[0091] В одном аспекте предложен способ лечения пациента с синдромом короткой кишки с меньшим (по сравнению с нормальным здоровым индивидом), но в некоторой степени выявляемым, количеством продуцирующей GLP-2 ткани. Пациент получает некоторое количество парентерального питания каждую неделю или, как ожидается, будет получать некоторое количество парентерального питания каждую неделю после хирургического вмешательства, например резекции тонкого кишечника. Пациент также имеет толстый кишечник, соединенный с остатком тонкого кишечника. Способ включает введение h(Gly2)GLP-2, аналога GLP-2 и/или пептитела GLP-2 пациенту непосредственно перед хирургическим вмешательством, во время хирургического вмешательства или в течение определенного периода времени после хирургического вмешательства. Используют схему дозирования, которая является эффективной для увеличения количества продуцирующей GLP-2 ткани пациента. В некоторых вариантах осуществления пептитело GLP-2 содержит любую из последовательностей SEQ ID NO: 2-16. В некоторых вариантах осуществления пептитело GLP-2 содержит последовательность SEQ ID NO: 4. В одном варианте осуществления пептитело GLP-2 предназначено для применения в способе лечения синдрома короткой кишки у пациента с синдромом короткой кишки с меньшим (по сравнению с нормальным здоровым индивидом), но в некоторой степени выявляемым, количеством продуцирующей GLP-2 ткани, причем способ включает введение пептитела GLP-2 непосредственно перед хирургическим вмешательством, во время хирургического вмешательства или в течение определенного периода времени после хирургического вмешательства. В другом варианте осуществления пептитело GLP-2 предназначено для применения в производстве лекарственного средства для лечения синдрома короткой кишки у пациента с синдромом короткой кишки с меньшим (по сравнению с нормальным здоровым индивидом), но в некоторой степени выявляемым, количеством продуцирующей GLP-2 ткани. Лекарственное средство можно вводить непосредственно перед хирургическим вмешательством, во время хирургического вмешательства или в течение определенного периода времени после хирургического вмешательства.
[0092] В одном аспекте предложен способ лечения пациента с синдромом короткой кишки с повышенными (по сравнению с нормальным здоровым индивидом) базальными уровнями эндогенного GLP-2. Пациент получает некоторое количество парентерального питания каждую неделю или, как ожидается, будет получать некоторое количество парентерального питания каждую неделю после хирургического вмешательства, например резекции тонкого кишечника. Пациент также имеет толстый кишечник, соединенный с остатком тонкого кишечника. Способ включает введение h(Gly2)GLP-2, аналога GLP-2 и/или пептитела GLP-2 пациенту непосредственно перед хирургическим вмешательством, во время хирургического вмешательства или в течение определенного периода времени после хирургического вмешательства. Используется схема дозирования, которая является эффективной для уменьшения или устранения еженедельного количества парентерального питания, получаемого пациентом. В некоторых вариантах осуществления пептитело GLP-2 содержит любую из последовательностей SEQ ID NO: 2-16. В некоторых вариантах осуществления пептитело GLP-2 содержит последовательность SEQ ID NO: 4. В одном варианте осуществления пептитело GLP-2 предназначено для применения в способе лечения синдрома короткой кишки у пациента с повышенными (по сравнению с нормальным здоровым индивидом) базальными уровнями эндогенного GLP-2, причем способ включает введение пептитела GLP-2 непосредственно перед хирургическим вмешательством, во время хирургического вмешательства или в течение определенного периода времени после хирургического вмешательства. В другом варианте осуществления пептитело GLP-2 предназначено для применения в производстве лекарственного средства для лечения синдрома короткой кишки у пациента с повышенными (по сравнению с нормальным здоровым индивидом) базальными уровнями эндогенного GLP-2. Лекарственное средство можно вводить непосредственно перед хирургическим вмешательством, во время хирургического вмешательства или в течение определенного периода времени после хирургического вмешательства.
[0093] В одном аспекте предложен способ лечения пациента с синдромом короткой кишки с равными или повышенными (по сравнению с нормальным здоровым индивидом) стимулированными пищей уровнями эндогенного GLP-2. Пациент получает некоторое количество парентерального питания каждую неделю или, как ожидается, будет получать некоторое количество парентерального питания каждую неделю после хирургического вмешательства, например резекции тонкого кишечника. Пациент также имеет толстый кишечник, соединенный с остатком тонкого кишечника. Способ включает введение h(Gly2)GLP-2, аналога GLP-2 и/или пептитела GLP-2 пациенту непосредственно перед хирургическим вмешательством, во время хирургического вмешательства или в течение определенного периода времени после хирургического вмешательства. Используется схема дозирования, которая является эффективной для уменьшения или устранения еженедельного количества парентерального питания, получаемого пациентом. В некоторых вариантах осуществления пептитело GLP-2 содержит любую из последовательностей SEQ ID NO: 2-16. В некоторых вариантах осуществления пептитело GLP-2 содержит последовательность SEQ ID NO: 4. В другом варианте осуществления пептитело GLP-2 предназначено для применения в способе лечения синдрома короткой кишки у пациента с повышенными (по сравнению с нормальным здоровым индивидом) стимулированными пищей уровнями эндогенного GLP-2, причем способ включает введение пептитела GLP-2 непосредственно перед хирургическим вмешательством, во время хирургического вмешательства или в течение определенного периода времени после хирургического вмешательства. В другом варианте осуществления пептитело GLP-2 предназначено для применения в производстве лекарственного средства для лечения синдрома короткой кишки у пациента с повышенными (по сравнению с нормальным здоровым индивидом) стимулированными пищей уровнями эндогенного GLP-2. Лекарственное средство можно вводить непосредственно перед хирургическим вмешательством, во время хирургического вмешательства или в течение определенного периода времени после хирургического вмешательства.
[0094] В одном аспекте предложен способ лечения пациента с синдромом короткой кишки с соединением толстого кишечника и остатка тонкого кишечника длиной в диапазоне от около 25 см до около 200 см. Пациент получает некоторое количество парентерального питания каждую неделю или, как ожидается, будет получать некоторое количество парентерального питания каждую неделю после хирургического вмешательства, например резекции тонкого кишечника. Способ включает введение h(Gly2)GLP-2, аналога GLP-2 и/или пептитела GLP-2 пациенту непосредственно перед хирургическим вмешательством, во время хирургического вмешательства или в течение определенного периода времени после хирургического вмешательства. Используется схема дозирования, которая является эффективной для уменьшения или устранения еженедельного количества парентерального питания, получаемого пациентом. В некоторых вариантах осуществления пептитело GLP-2 содержит любую из последовательностей SEQ ID NO: 2-16. В некоторых вариантах осуществления пептитело GLP-2 содержит последовательность SEQ ID NO: 4. В другом варианте осуществления пептитело GLP-2 предназначено для применения в способе лечения синдрома короткой кишки у пациента с соединением толстого кишечника и остатка тонкого кишечника длиной в диапазоне от около 25 см до около 200 см непосредственно перед хирургическим вмешательством, во время хирургического вмешательства или в течение определенного периода времени после хирургического вмешательства. В другом варианте осуществления пептитело GLP-2 предназначено для применения в производстве лекарственного средства для лечения синдрома короткой кишки у пациента с соединением толстого кишечника и остатка тонкого кишечника длиной в диапазоне от около 25 см до около 200 см, причем способ включает введение пептитела GLP-2 непосредственно перед хирургическим вмешательством, во время хирургического вмешательства или в течение определенного периода времени после хирургического вмешательства. В другом варианте осуществления пептитело GLP-2 предназначено для применения в производстве лекарственного средства для лечения синдрома короткой кишки у пациента с соединением толстого кишечника и остатка тонкого кишечника длиной в диапазоне от около 25 см до около 200 см. Лекарственное средство можно вводить непосредственно перед хирургическим вмешательством, во время хирургического вмешательства или в течение определенного периода времени после хирургического вмешательства.
[0095] В одном аспекте предложен способ лечения пациента с синдромом короткой кишки с по меньшей мере около 10% (по сравнению с нормальным здоровым индивидом) уровнями эндогенного GLP-2 в состоянии сытости. Пациент получает некоторое количество парентерального питания каждую неделю и у него сохраняется соединение остатка тонкого кишечника с толстым кишечником. Способ включает введение h(Gly2)GLP-2, аналога GLP-2 и/или пептитела GLP-2 пациенту непосредственно перед хирургическим вмешательством, во время хирургического вмешательства или в течение определенного периода времени после хирургического вмешательства. Используют схему дозирования, эффективную для повышения уровня эндогенного GLP-2 в состоянии сытости у пациента. В некоторых вариантах осуществления пептитело GLP-2 содержит любую из последовательностей SEQ ID NO: 2-16. В некоторых вариантах осуществления пептитело GLP-2 содержит последовательность SEQ ID NO: 4. В другом варианте осуществления пептитело GLP-2 предназначено для применения в способе лечения синдрома короткой кишки у пациента с по меньшей мере около 10% (по сравнению с нормальным здоровым индивидом) уровнями эндогенного GLP-2 в состоянии сытости непосредственно перед хирургическим вмешательством, во время хирургического вмешательства или в течение определенного периода времени после хирургического вмешательства. В другом варианте осуществления пептитело GLP-2 предназначено для применения в производстве лекарственного средства для лечения синдрома короткой кишки у пациента с по меньшей мере около 10% (по сравнению с нормальным здоровым индивидом) уровнями эндогенного GLP-2 в состоянии сытости непосредственно перед хирургическим вмешательством, во время хирургического вмешательства или в течение определенного периода времени после хирургического вмешательства. Лекарственное средство можно вводить непосредственно перед хирургическим вмешательством, во время хирургического вмешательства или в течение определенного периода времени после хирургического вмешательства.
[0096] В одном аспекте предложен способ лечения пациента с синдромом короткой кишки с соединением толстого кишечника и по меньшей мере около 50 см остатка тонкого кишечника. Пациент получает некоторое количество парентерального питания каждую неделю или, как ожидается, будет получать некоторое количество парентерального питания каждую неделю после хирургического вмешательства, например резекции тонкого кишечника. Способ включает введение h(Gly2)GLP-2, аналога GLP-2 и/или пептитела GLP-2 пациенту непосредственно перед хирургическим вмешательством, во время хирургического вмешательства или в течение определенного периода времени после хирургического вмешательства. Используется схема дозирования, которая является эффективной для уменьшения или устранения еженедельного количества парентерального питания, получаемого пациентом. В некоторых вариантах осуществления пептитело GLP-2 содержит любую из последовательностей SEQ ID NO: 2-16. В некоторых вариантах осуществления пептитело GLP-2 содержит последовательность SEQ ID NO: 4. В одном варианте осуществления пептитело GLP-2 предназначено для применения в способе лечения синдрома короткой кишки у пациента с соединением толстого кишечника и по меньшей мере 50 см остатка тонкого кишечника непосредственно перед хирургическим вмешательством, во время хирургического вмешательства или в течение определенного периода времени после хирургического вмешательства. В другом варианте осуществления пептитело GLP-2 предназначено для применения в производстве лекарственного средства для лечения синдрома короткой кишки у пациента с соединением толстого кишечника и по меньшей мере 50 см остатка тонкого кишечника непосредственно перед хирургическим вмешательством, во время хирургического вмешательства или в течение определенного периода времени после хирургического вмешательства. Лекарственное средство можно вводить непосредственно перед хирургическим вмешательством, во время хирургического вмешательства или в течение определенного периода времени после хирургического вмешательства.
[0097] В одном аспекте предложен способ снижения влажной массы фекалий у пациента с синдромом короткой кишки. Пациент получает некоторое количество парентерального питания каждую неделю или, как ожидается, будет получать некоторое количество парентерального питания каждую неделю после хирургического вмешательства, например резекции тонкого кишечника. Пациент также имеет толстый кишечник, соединенный с остатком тонкого кишечника. Способ включает введение h(Gly2)GLP-2, аналога GLP-2 и/или пептитела GLP-2 пациенту непосредственно перед хирургическим вмешательством, во время хирургического вмешательства или в течение определенного периода времени после хирургического вмешательства. Используют схему дозирования, которая является эффективной для снижения влажной массы фекалий пациента. В некоторых вариантах осуществления пептитело GLP-2 содержит любую из последовательностей SEQ ID NO: 2-16. В некоторых вариантах осуществления пептитело GLP-2 содержит последовательность SEQ ID NO: 4. В одном варианте осуществления пептитело GLP-2 предназначено для применения в способе снижения влажной массы фекалий у пациента с синдромом короткой кишки, причем способ включает введение пептитела GLP-2 непосредственно перед хирургическим вмешательством, во время хирургического вмешательства или в течение определенного периода времени после хирургического вмешательства. В другом варианте осуществления пептитело GLP-2 предназначено для применения в производстве лекарственного средства для снижения влажной массы фекалий у пациента с синдромом короткой кишки. Лекарственное средство можно вводить непосредственно перед хирургическим вмешательством, во время хирургического вмешательства или в течение определенного периода времени после хирургического вмешательства.
[0098] Абсолютное поглощение влажной массы может быть получено вычитанием влажной массы фекалий из влажной массы рациона.
[0099] В одном аспекте предложен способ увеличения массы мочи у пациента с синдромом короткой кишки. Пациент получает некоторое количество парентерального питания каждую неделю или, как ожидается, будет получать некоторое количество парентерального питания каждую неделю после хирургического вмешательства, например резекции тонкого кишечника. Пациент также имеет толстый кишечник, соединенный с остатком тонкого кишечника. Способ включает введение h(Gly2)GLP-2, аналога GLP-2 и/или пептитела GLP-2 пациенту непосредственно перед хирургическим вмешательством, во время хирургического вмешательства или в течение определенного периода времени после хирургического вмешательства. Используют схему дозирования, которая является эффективной для увеличения массы мочи пациента. В некоторых вариантах осуществления пептитело GLP-2 содержит любую из последовательностей SEQ ID NO: 2-16. В некоторых вариантах осуществления пептитело GLP-2 содержит последовательность SEQ ID NO: 4. В одном варианте осуществления пептитело GLP-2 предназначено для применения в способе увеличения массы мочи после хирургического вмешательства у пациента, у которого ожидается развитие синдрома короткой кишки, причем способ включает введение пептитела GLP-2 непосредственно перед хирургическим вмешательством, во время хирургического вмешательства или в течение определенного периода времени после хирургического вмешательства. В другом варианте осуществления пептитело GLP-2 предназначено для применения в производстве лекарственного средства для увеличения массы мочи у пациента с синдромом короткой кишки. Лекарственное средство можно вводить непосредственно перед хирургическим вмешательством, во время хирургического вмешательства или в течение определенного периода времени после хирургического вмешательства.
[00100] В одном аспекте предложен способ лечения пациента с синдромом короткой кишки без воспалительного заболевания кишечника. Пациент получает некоторое количество парентерального питания каждую неделю или, как ожидается, будет получать некоторое количество парентерального питания каждую неделю после хирургического вмешательства, например резекции тонкого кишечника. Пациент также имеет толстый кишечник, соединенный с остатком тонкого кишечника. Способ включает введение h(Gly2)GLP-2, аналога GLP-2 и/или пептитела GLP-2 пациенту непосредственно перед хирургическим вмешательством, во время хирургического вмешательства или в течение определенного периода времени после хирургического вмешательства. Используется схема дозирования, которая является эффективной для уменьшения или устранения еженедельного количества парентерального питания, получаемого пациентом. В некоторых вариантах осуществления пептитело GLP-2 содержит любую из последовательностей SEQ ID NO: 2-16. В некоторых вариантах осуществления пептитело GLP-2 содержит последовательность SEQ ID NO: 4. В одном варианте осуществления пептитело GLP-2 предназначено для применения в способе лечения синдрома короткой кишки у пациента без воспалительного заболевания кишечника, причем способ включает введение пептитела GLP-2 непосредственно перед хирургическим вмешательством, во время хирургического вмешательства или в течение определенного периода времени после хирургического вмешательства. В другом варианте осуществления пептитело GLP-2 предназначено для применения в производстве лекарственного средства для лечения синдрома короткой кишки у пациента без воспалительного заболевания кишечника. Лекарственное средство можно вводить непосредственно перед хирургическим вмешательством, во время хирургического вмешательства или в течение определенного периода времени после хирургического вмешательства.
[00101] В одном аспекте предложен способ увеличения глубины крипт у пациента с синдромом короткой кишки и уменьшенной глубиной крипт по сравнению с нормальным здоровым индивидом. Пациент получает некоторое количество парентерального питания каждую неделю или, как ожидается, будет получать некоторое количество парентерального питания каждую неделю после хирургического вмешательства, например резекции тонкого кишечника. Пациент также имеет толстый кишечник, соединенный с остатком тонкого кишечника. Способ включает введение h(Gly2)GLP-2 и/или пептитела GLP-2 пациенту непосредственно перед хирургическим вмешательством, во время хирургического вмешательства или в течение определенного периода времени после хирургического вмешательства. Используют схему дозирования, которая является эффективной для увеличения глубины крипт пациента. В некоторых вариантах осуществления пептитело GLP-2 содержит любую из последовательностей SEQ ID NO: 2-16. В некоторых вариантах осуществления пептитело GLP-2 содержит последовательность SEQ ID NO: 4. В одном варианте осуществления пептитело GLP-2 предназначено для применения в способе увеличения глубины крипт у пациента с синдромом короткой кишки и уменьшенной глубиной крипт по сравнению с нормальным здоровым индивидом, причем способ включает введение пептитела GLP-2 непосредственно перед хирургическим вмешательством, во время хирургического вмешательства или в течение определенного периода времени после хирургического вмешательства. В другом варианте осуществления пептитело GLP-2 предназначено для применения в производстве лекарственного средства для увеличения глубины крипт у пациента с синдромом короткой кишки и уменьшенной глубиной крипт по сравнению с нормальным здоровым индивидом. Лекарственное средство можно вводить непосредственно перед хирургическим вмешательством, во время хирургического вмешательства или в течение определенного периода времени после хирургического вмешательства.
[00102] В одном аспекте предложен способ увеличения количества митотических фигур на 100 эпителиальных клеток крипт у пациента с синдромом короткой кишки и уменьшенным количеством митотических фигур на 100 эпителиальных клеток крипт по сравнению с нормальным здоровым индивидом. Пациент получает некоторое количество парентерального питания каждую неделю или, как ожидается, будет получать некоторое количество парентерального питания каждую неделю после хирургического вмешательства, например резекции тонкого кишечника. Пациент также имеет толстый кишечник, соединенный с остатком тонкого кишечника. Способ включает введение h(Gly2)GLP-2, аналога GLP-2 и/или пептитела GLP-2 пациенту непосредственно перед хирургическим вмешательством, во время хирургического вмешательства или в течение определенного периода времени после хирургического вмешательства, используя схему дозирования, эффективную для увеличения количества митотических фигур на 100 эпителиальных клеток крипт у пациента. В некоторых вариантах осуществления пептитело GLP-2 содержит любую из последовательностей SEQ ID NO: 2-16. В некоторых вариантах осуществления пептитело GLP-2 содержит последовательность SEQ ID NO: 4. В одном варианте осуществления пептитело GLP-2 предназначено для применения в способе увеличения митотических фигур на 100 эпителиальных клеток крипт у пациента с синдромом короткой кишки и уменьшенным количеством митотических фигур на 100 эпителиальных клеток крипт по сравнению с нормальным здоровым индивидом, причем способ включает введение пептитела GLP-2 непосредственно перед хирургическим вмешательством, во время хирургического вмешательства или в течение определенного периода времени после хирургического вмешательства. В одном варианте осуществления пептитело GLP-2 предназначено для применения в производстве лекарственного средства для увеличения количества митотических фигур на 100 эпителиальных клеток крипт у пациента с синдромом короткой кишки и уменьшенным количеством митотических фигур на 100 эпителиальных клеток крипт по сравнению с нормальным здоровым индивидом.
[00103] Несколько физиологических механизмов могут объяснять положительные эффекты, наблюдаемые в отношении кишечного всасывания при лечении тедуглутидом. Пациенты с СКК и с концевой еюностомией, у которых наблюдается ограниченная или отсутствующая стимулированная пищей секреция GLP-2, часто страдают от гиперсекреции желудка и быстрого опорожнения желудка, по меньшей мере, на начальном этапе после энтерэктомии. Было показано, что GLP-2 уменьшает желудочную секрецию кислоты у здоровых людей с имитацией питания и продлевает опорожнение желудка у пациентов с СКК. Введение h(Gly2)GLP-2, аналога GLP-2 и/или пептитела GLP-2 может также уменьшить желудочную секрецию кислоты и продлить опорожнение желудка, а также восстановить физиологическую обратную связь (ранее описанную как механизм подвздошного тормоза). Супрафизиологические дозы h(Gly2)GLP-2, аналога GLP-2 или пептитела GLP-2 могут обеспечить локально высокие концентрации, которые подавляют желудочную секрецию и вызывают рост тонкого кишечника. Независимо от точного физиологического механизма, увеличение кишечного всасывания по отношению к лечению, которое улучшает кишечную адаптацию, предпочтительно должно быть преобразовано в положительные эффекты, касающиеся массы тела или состава, гидратации, физической активности и, в конечном итоге, качества жизни.
[00104] В одном аспекте предложен способ восстановления по меньшей мере части механизма подвздошного тормоза у пациента с синдромом короткой кишки и с ослабленным или отсутствующим механизмом подвздошного тормоза. Пациент получает некоторое количество парентерального питания каждую неделю или, как ожидается, будет получать некоторое количество парентерального питания каждую неделю после хирургического вмешательства, например резекции тонкого кишечника. Пациент также имеет толстый кишечник, соединенный с остатком тонкого кишечника. Способ включает введение h(Gly2)GLP-2, аналога GLP-2 и/или пептитела GLP-2 пациенту непосредственно перед хирургическим вмешательством, во время хирургического вмешательства или в течение определенного периода времени после хирургического вмешательства. Используют схему дозирования, которая является эффективной для восстановления по меньшей мере части механизма подвздошного тормоза у пациента. В некоторых вариантах осуществления пептитело GLP-2 содержит любую из последовательностей SEQ ID NO: 2-16. В некоторых вариантах осуществления пептитело GLP-2 содержит последовательность SEQ ID NO: 4. В одном варианте осуществления пептитело GLP-2 предназначено для применения в способе восстановления, по меньшей мере, части механизма подвздошного тормоза у пациента с синдромом короткой кишки и с ослабленным или отсутствующим механизмом подвздошного тормоза, причем способ включает введение пептитела GLP-2 непосредственно перед хирургическим вмешательством, во время хирургического вмешательства или в течение определенного периода времени после хирургического вмешательства. В одном варианте осуществления пептитело GLP-2 предназначено для применения в производстве лекарственного средства для восстановления, по меньшей мере, части механизма подвздошного тормоза у пациента с синдромом короткой кишки и с ослабленным или отсутствующим механизмом подвздошного тормоза. Лекарственное средство можно вводить непосредственно перед хирургическим вмешательством, во время хирургического вмешательства или в течение определенного периода времени после хирургического вмешательства.
[00105] В одном аспекте предложен способ уменьшения гиперсекреции желудка у пациента, имеющего синдром короткой кишки и гиперсекрецию желудка. Пациент получает некоторое количество парентерального питания каждую неделю или, как ожидается, будет получать некоторое количество парентерального питания каждую неделю после хирургического вмешательства, например резекции тонкого кишечника. Пациент также имеет толстый кишечник, соединенный с остатком тонкого кишечника. Способ включает введение h(Gly2)GLP-2, аналога GLP-2 и/или пептитела GLP-2 пациенту непосредственно перед хирургическим вмешательством, во время хирургического вмешательства или в течение определенного периода времени после хирургического вмешательства. Используют схему дозирования, которая является эффективной для уменьшения гиперсекреции желудка. В некоторых вариантах осуществления пептитело GLP-2 содержит любую из последовательностей SEQ ID NO: 2-16. В некоторых вариантах осуществления пептитело GLP-2 содержит последовательность SEQ ID NO: 4. В одном варианте осуществления пептитело GLP-2 предназначено для применения в способе уменьшения гиперсекреции желудка у пациента, имеющего синдром короткой кишки и гиперсекрецию желудка, причем способ включает введение пептитела GLP-2 непосредственно перед хирургическим вмешательством, во время хирургического вмешательства или в течение определенного периода времени после хирургического вмешательства. В другом варианте осуществления пептитело GLP-2 предназначено для применения в производстве лекарственного средства для уменьшения гиперсекреции желудка у пациента, имеющего синдром короткой кишки и гиперсекрецию желудка. Лекарственное средство можно вводить непосредственно перед хирургическим вмешательством, во время хирургического вмешательства или в течение определенного периода времени после хирургического вмешательства.
[00106] В одном аспекте предложен способ уменьшения быстрого опорожнения желудка у пациента с синдромом короткой кишки и быстрым опорожнением желудка. Пациент получает некоторое количество парентерального питания каждую неделю или, как ожидается, будет получать некоторое количество парентерального питания каждую неделю после хирургического вмешательства, например резекции тонкого кишечника. Пациент также имеет толстый кишечник, соединенный с остатком тонкого кишечника. Способ включает введение h(Gly2)GLP-2, аналога GLP-2 и/или пептитела GLP-2 пациенту непосредственно перед хирургическим вмешательством, во время хирургического вмешательства или в течение определенного периода времени после хирургического вмешательства. Используют схему дозирования, которая является эффективной для уменьшения скорости опорожнения желудка. В некоторых вариантах осуществления пептитело GLP-2 содержит любую из последовательностей SEQ ID NO: 2-16. В некоторых вариантах осуществления пептитело GLP-2 содержит последовательность SEQ ID NO: 4. В одном варианте осуществления пептитело GLP-2 предназначено для применения в способе уменьшения быстрого опорожнения желудка у пациента с синдромом короткой кишки и быстрым опорожнением желудка, причем способ включает введение пептитела GLP-2 непосредственно перед хирургическим вмешательством, во время хирургического вмешательства или в течение определенного периода времени после хирургического вмешательства. В другом варианте осуществления пептитело GLP-2 предназначено для применения в производстве лекарственного средства для уменьшения быстрого опорожнения желудка у пациента с синдромом короткой кишки и быстрым опорожнением желудка. Лекарственное средство можно вводить непосредственно перед хирургическим вмешательством, во время хирургического вмешательства или в течение определенного периода времени после хирургического вмешательства.
[00107] В одном аспекте предложен способ снижения или подавления желудочной секреции пациента с синдромом короткой кишки. Пациент получает некоторое количество парентерального питания каждую неделю или, как ожидается, будет получать некоторое количество парентерального питания каждую неделю после хирургического вмешательства, например резекции тонкого кишечника. Пациент также имеет толстый кишечник, соединенный с остатком тонкого кишечника. Способ включает введение h(Gly2)GLP-2, аналога GLP-2 и/или пептитела GLP-2 пациенту непосредственно перед хирургическим вмешательством, во время хирургического вмешательства или в течение определенного периода времени после хирургического вмешательства. Используют схему дозирования, которая является эффективной для снижения или подавления желудочной секреции. В некоторых вариантах осуществления пептитело GLP-2 содержит любую из последовательностей SEQ ID NO: 2-16. В некоторых вариантах осуществления пептитело GLP-2 содержит последовательность SEQ ID NO: 4. В одном варианте осуществления пептитело GLP-2 предназначено для применения в способе снижения или подавления желудочной секреции пациента с синдромом короткой кишки, причем способ включает введение пептитела GLP-2 непосредственно перед хирургическим вмешательством, во время хирургического вмешательства или в течение определенного периода времени после хирургического вмешательства. В другом варианте осуществления пептитело GLP-2 предназначено для применения в производстве лекарственного средства для снижения или подавления желудочной секреции у пациента с синдромом короткой кишки. Лекарственное средство можно вводить непосредственно перед хирургическим вмешательством, во время хирургического вмешательства или в течение определенного периода времени после хирургического вмешательства.
[00108] В одном аспекте предложен способ индукции роста тонкого кишечника у пациента с синдромом короткой кишки. Пациент получает некоторое количество парентерального питания каждую неделю или, как ожидается, будет получать некоторое количество парентерального питания каждую неделю после хирургического вмешательства, например резекции тонкого кишечника. Пациент также имеет толстый кишечник, соединенный с остатком тонкого кишечника. Способ включает введение h(Gly2)GLP-2, аналога GLP-2 и/или пептитела GLP-2 пациенту непосредственно перед хирургическим вмешательством, во время хирургического вмешательства или в течение определенного периода времени после хирургического вмешательства. Используют схему дозирования, которая является эффективной для стимулирования роста тонкого кишечника. В некоторых вариантах осуществления пептитело GLP-2 содержит любую из последовательностей SEQ ID NO: 2-16. В некоторых вариантах осуществления пептитело GLP-2 содержит последовательность SEQ ID NO: 4. В одном варианте осуществления пептитело GLP-2 предназначено для применения в способе индукции роста тонкого кишечника у пациента с синдромом короткой кишки, причем способ включает введение пептитела GLP-2 непосредственно перед хирургическим вмешательством, во время хирургического вмешательства или в течение определенного периода времени после хирургического вмешательства. В другом варианте осуществления пептитело GLP-2 предназначено для применения в производстве лекарственного средства для индукции роста тонкого кишечника у пациента с синдромом короткой кишки. Лекарственное средство можно вводить непосредственно перед хирургическим вмешательством, во время хирургического вмешательства или в течение определенного периода времени после хирургического вмешательства.
[00109] В одном аспекте предложен способ повышения транспорта белка у пациента с синдромом короткой кишки. Пациент получает некоторое количество парентерального питания каждую неделю или, как ожидается, будет получать некоторое количество парентерального питания каждую неделю после хирургического вмешательства, например резекции тонкого кишечника. Пациент также имеет толстый кишечник, соединенный с остатком тонкого кишечника. Способ включает введение h(Gly2)GLP-2, аналога GLP-2 и/или пептитела GLP-2 пациенту непосредственно перед хирургическим вмешательством, во время хирургического вмешательства или в течение определенного периода времени после хирургического вмешательства. Используют схему дозирования, которая является эффективной для повышения транспорта белка у пациента. В некоторых вариантах осуществления пептитело GLP-2 содержит любую из последовательностей SEQ ID NO: 2-16. В некоторых вариантах осуществления пептитело GLP-2 содержит последовательность SEQ ID NO: 4. В одном варианте осуществления пептитело GLP-2 предназначено для применения в способе повышения транспорта белка у пациента с синдромом короткой кишки, причем способ включает введение пептитела GLP-2 непосредственно перед хирургическим вмешательством, во время хирургического вмешательства или в течение определенного периода времени после хирургического вмешательства. В другом варианте осуществления пептитело GLP-2 предназначено для применения в производстве лекарственного средства для повышения транспорта белка у пациента с синдромом короткой кишки. Лекарственное средство можно вводить непосредственно перед хирургическим вмешательством, во время хирургического вмешательства или в течение определенного периода времени после хирургического вмешательства.
[00110] В одном аспекте предложен способ уменьшения возникновения дегидратации у пациента с синдромом короткой кишки или у пациента, у которого, как ожидается, будет синдром короткой кишки, например резекция кишечника. Способ включает введение h(Gly2)GLP-2, аналога GLP-2 и/или пептитела GLP-2 пациенту непосредственно перед хирургическим вмешательством, во время хирургического вмешательства или в течение определенного периода времени после хирургического вмешательства. Используют схему дозирования, которая является эффективной для уменьшения вероятности возникновения дегидратации у пациента. В некоторых вариантах осуществления пептитело GLP-2 содержит любую из последовательностей SEQ ID NO: 2-16. В некоторых вариантах осуществления пептитело GLP-2 содержит последовательность SEQ ID NO: 4. В одном варианте осуществления пептитело GLP-2 предназначено для применения в способе уменьшения возникновения дегидратации у пациента с синдромом короткой кишки, причем способ включает введение пептитела GLP-2 непосредственно перед хирургическим вмешательством, во время хирургического вмешательства или в течение определенного периода времени после хирургического вмешательства. В другом варианте осуществления пептитело GLP-2 предназначено для применения в производстве лекарственного средства для уменьшения возникновения дегидратации у пациента с синдромом короткой кишки. Лекарственное средство можно вводить непосредственно перед хирургическим вмешательством, во время хирургического вмешательства или в течение определенного периода времени после хирургического вмешательства.
[00111] В одном аспекте предложен способ уменьшения возникновения почечной недостаточности у пациента с синдромом короткой кишки или у пациента, у которого, как ожидается, будет синдром короткой кишки, например резекция кишечника. Способ включает введение h(Gly2)GLP-2, аналога GLP-2 и/или пептитела GLP-2 пациенту непосредственно перед хирургическим вмешательством, во время хирургического вмешательства или в течение определенного периода времени после хирургического вмешательства. Используют схему дозирования, которая является эффективной для уменьшения вероятности возникновения почечной недостаточности у пациента. В некоторых вариантах осуществления пептитело GLP-2 содержит любую из последовательностей SEQ ID NO: 2-16. В некоторых вариантах осуществления пептитело GLP-2 содержит последовательность SEQ ID NO: 4. В одном варианте осуществления пептитело GLP-2 предназначено для применения в способе уменьшения возникновения почечной недостаточности у пациента с синдромом короткой кишки, причем способ включает введение пептитела GLP-2 непосредственно перед хирургическим вмешательством, во время хирургического вмешательства или в течение определенного периода времени после хирургического вмешательства. В другом варианте осуществления пептитело GLP-2 предназначено для применения в производстве лекарственного средства для уменьшения возникновения почечной недостаточности у пациента с синдромом короткой кишки. Лекарственное средство можно вводить непосредственно перед хирургическим вмешательством, во время хирургического вмешательства или в течение определенного периода времени после хирургического вмешательства.
[00112] В одном аспекте предложен способ уменьшения возникновения камней в почках у пациента с синдромом короткой кишки или у пациента, у которого, как ожидается, будет синдром короткой кишки после хирургического вмешательства, например резекции кишечника. Способ включает введение h(Gly2)GLP-2, аналога GLP-2 и/или пептитела GLP-2 пациенту непосредственно перед хирургическим вмешательством, во время хирургического вмешательства или в течение определенного периода времени после хирургического вмешательства. Используют схему дозирования, которая является эффективной для уменьшения вероятности возникновения камней в почках у пациента. В некоторых вариантах осуществления пептитело GLP-2 содержит любую из последовательностей SEQ ID NO: 2-16. В некоторых вариантах осуществления пептитело GLP-2 содержит последовательность SEQ ID NO: 4. В одном варианте осуществления пептитело GLP-2 предназначено для применения в способе уменьшения возникновения камней в почках у пациента с синдромом короткой кишки, причем способ включает введение пептитела GLP-2 непосредственно перед хирургическим вмешательством, во время хирургического вмешательства или в течение определенного периода времени после хирургического вмешательства. В другом варианте осуществления пептитело GLP-2 предназначено для применения в производстве лекарственного средства для уменьшения возникновения камней в почках у пациента с синдромом короткой кишки. Лекарственное средство можно вводить непосредственно перед хирургическим вмешательством, во время хирургического вмешательства или в течение определенного периода времени после хирургического вмешательства.
[00113] В одном аспекте предложен способ лечения пациента с синдромом короткой кишки с толстым кишечником, соединенным с остатком тонкого кишечника, или пациента, у которого ожидается развитие синдрома короткой кишки с толстым кишечником, соединенным с остатком тонкого кишечника, после хирургического вмешательства, например резекции кишечника. Способ включает введение h(Gly2)GLP-2, аналога GLP-2 и/или пептитела GLP-2 пациенту непосредственно перед хирургическим вмешательством, во время хирургического вмешательства или в течение определенного периода времени после хирургического вмешательства. Используют схему дозирования, которая является эффективной для улучшения кишечного всасывания пациентом. В некоторых вариантах осуществления пептитело GLP-2 содержит любую из последовательностей SEQ ID NO: 2-16. В некоторых вариантах осуществления пептитело GLP-2 содержит последовательность SEQ ID NO: 4. В другом варианте осуществления пептитело GLP-2 предназначено для применения в способе лечения синдрома короткой кишки у пациента с толстым кишечником, соединенным с остатком тонкого кишечника, причем способ включает введение пептитела GLP-2 непосредственно перед хирургическим вмешательством, во время хирургического вмешательства или в течение определенного периода времени после хирургического вмешательства. В другом варианте осуществления пептитело GLP-2 предназначено для применения в производстве лекарственного средства для лечения синдрома короткой кишки у пациента с толстым кишечником, соединенным с остатком тонкого кишечника. Лекарственное средство можно вводить непосредственно перед хирургическим вмешательством, во время хирургического вмешательства или в течение определенного периода времени после хирургического вмешательства.
[00114] В одном аспекте предложен способ лечения пациента с синдромом короткой кишки с толстым кишечником, соединенным с остатком тонкого кишечника, или пациента, у которого ожидается развитие синдрома короткой кишки с толстым кишечником, соединенным с остатком тонкого кишечника, после хирургического вмешательства, например резекции кишечника. Способ включает введение h(Gly2) GLP-2, аналога GLP-2 и/или пептитела GLP-2 пациенту непосредственно перед хирургическим вмешательством, во время хирургического вмешательства или в течение определенного периода времени после хирургического вмешательства. Используют схему дозирования, которая является эффективной для улучшения кишечного всасывания пациентом. h(Gly2)GLP-2 вводят внутривенно в суточной дозе от 0,04 до 0,06 мг/кг массы тела, например 0,05 мг / кг массы тела. Пептитело GLP-2 вводят в дозе от 30 до 150 мкг/кг путем подкожной инъекции в области живота, бедро или руку пациента. Введение может быть ежесуточным. Корректировки дозы могут быть сделаны на индивидуальной основе на основе достижения и поддержания терапевтических целей. В некоторых вариантах осуществления пептитело GLP-2 содержит любую из последовательностей SEQ ID NO: 2-16. В некоторых вариантах осуществления пептитело GLP-2 содержит последовательность SEQ ID NO: 4.
[00115] В одном аспекте предложен способ лечения пациента с синдромом короткой кишки с толстым кишечником, соединенным с остатком тонкого кишечника, или пациента, у которого ожидается развитие синдрома короткой кишки с толстым кишечником, соединенным с остатком тонкого кишечника, после хирургического вмешательства, например резекции кишечника. Способ включает введение h(Gly2)GLP-2, аналога GLP-2 и/или пептитела GLP-2 пациенту непосредственно перед хирургическим вмешательством, во время хирургического вмешательства или в течение определенного периода времени после хирургического вмешательства. Используют схему дозирования, которая является эффективной для улучшения кишечного всасывания пациентом.h(Gly2)GLP-2 вводят внутривенно в суточной дозе от 0,04 до 0,06 мг/кг массы тела, например 0,05 мг / кг массы тела. Пептитело GLP-2 вводят в дозе от 30 до 150 мкг/кг путем подкожной инъекции в области живота, бедро или руку пациента. Введение может быть ежесуточным. Корректировки дозы могут быть сделаны на индивидуальной основе на основе достижения и поддержания терапевтических целей. В некоторых вариантах осуществления пептитело GLP-2 содержит любую из последовательностей SEQ ID NO: 2-16. В некоторых вариантах осуществления пептитело GLP-2 содержит последовательность SEQ ID NO: 4.
[00116] В одном аспекте предложен способ лечения пациента с синдромом короткой кишки, который зависит от парентерального питания и у которого имеется толстый кишечник, соединенный с остатком тонкого кишечника, или пациента, у которого ожидается развитие синдрома короткой кишки с толстым кишечником, соединенным с остатком тонкого кишечника, после хирургического вмешательства, например резекции кишечника. Способ включает введение h(Gly2)GLP-2, аналога GLP-2 и/или пептитела GLP-2 пациенту непосредственно перед хирургическим вмешательством, во время хирургического вмешательства или в течение определенного периода времени после хирургического вмешательства. Используют схему дозирования, которая является эффективной для улучшения кишечного всасывания пациентом. Корректировки дозы могут быть сделаны на индивидуальной основе на основе достижения и поддержания терапевтических целей. В некоторых вариантах осуществления пептитело GLP-2 содержит любую из последовательностей SEQ ID NO: 2-16. В некоторых вариантах осуществления пептитело GLP-2 содержит последовательность SEQ ID NO: 4. В одном варианте осуществления пептитело GLP-2 предназначено для применения в способе лечения синдрома короткой кишки у пациента, который зависит от парентерального питания, с толстым кишечником, соединенным с остатком тонкого кишечника, причем способ включает введение пептитела GLP-2 непосредственно перед хирургическим вмешательством, во время хирургического вмешательства или в течение определенного периода времени после хирургического вмешательства. В другом варианте осуществления пептитело GLP-2 предназначено для применения в производстве лекарственного средства для лечения синдрома короткой кишки у пациента, который зависит от парентерального питания и который имеет толстый кишечник, соединенный с остатком тонкого кишечника. Лекарственное средство можно вводить непосредственно перед хирургическим вмешательством, во время хирургического вмешательства или в течение определенного периода времени после хирургического вмешательства.
[00117] В одном аспекте предложен способ увеличения высоты ворсинок у пациента, имеющего синдром короткой кишки и уменьшенную высоту ворсинок, или у пациента, у которого ожидается развитие синдрома короткой кишки и уменьшенная высота ворсинок после хирургического вмешательства, например резекции кишечника, по сравнению с нормальным здоровым индивидом, который получает некоторое количество парентерального питания каждую неделю и у которого сохраняется толстый кишечник, соединенный с остатком тонкого кишечника. Способ включает введение h(Gly2)GLP-2, аналога GLP-2 и/или пептитела GLP-2 пациенту непосредственно перед хирургическим вмешательством, во время хирургического вмешательства или в течение определенного периода времени после хирургического вмешательства. Используют схему дозирования, которая является эффективной для увеличения высоты ворсинок у пациента. Корректировки дозы могут быть сделаны на индивидуальной основе на основе достижения и поддержания терапевтических целей. В некоторых вариантах осуществления пептитело GLP-2 содержит любую из последовательностей SEQ ID NO: 2-16. В некоторых вариантах осуществления пептитело GLP-2 содержит последовательность SEQ ID NO: 4. В одном варианте осуществления пептитело GLP-2 предназначено для применения в способе лечения синдрома короткой кишки у пациента, который получает некоторое количество парентерального питания каждую неделю, причем способ включает введение пептитела GLP-2 непосредственно перед хирургическим вмешательством, во время хирургического вмешательства или в течение определенного периода времени после хирургического вмешательства. В другом варианте осуществления пептитело GLP-2 предназначено для применения в производстве лекарственного средства для лечения синдрома короткой кишки у пациента, который получает некоторое количество парентерального питания каждую неделю. Лекарственное средство можно вводить непосредственно перед хирургическим вмешательством, во время хирургического вмешательства или в течение определенного периода времени после хирургического вмешательства.
[00118] В различных вариантах осуществления и аспектах, описанных в данном документе, влияния h(Gly2)GLP-2 и пептител GLP-2 на стимуляцию роста слизистой оболочки в тонкой кишке могут быть полезными для уменьшения количества полного парентерального питания (ППП), необходимого сразу после хирургического вмешательства. В силу того, что GLP-2, h(Gly2)GLP-2 и пептитела GLP-2 могут увеличивать высоту ворсинок, глубину крипт и общую площадь поверхности слизистой оболочки кишечника. Более длительное время полужизни h(Gly2)GLP-2 и пептител GLP-2 по сравнению с GLP-2 может привести к более быстрому и устойчивому увеличению. Таким образом, даже после хирургической резекции тонкого кишечника увеличение общей площади поверхности может компенсировать потери общей длины тонкого кишечника.
[00119] Полное парентеральное питание (ППП) было описано Lei et al. как притупляющее ворсинки в тонком кишечнике или иным образом уменьшающее высоту ворсинок. См., Lei, Q. et al., Nutrients, 2016, 8:33. Введение h(Gly2)GLP-2 или пептитела GLP-2 может предотвратить притупление ворсинок, особенно если они вводятся пациенту непосредственно перед хирургическим вмешательством, во время хирургического вмешательства или в течение определенного периода времени после хирургического вмешательства. См., например, Фиг. 1-3, на которых введение пептитела GLP-2 В264, пептитела GLP-2 K274 или h(Gly2)GLP-2 увеличивало высоту ворсинок. Предотвращением притупления ворсинок, можно максимально увеличить абсорбцию через тонкий кишечник после хирургического вмешательства, включающего удаление части тонкого кишечника с последующей резекцией.
[00120] В одном аспекте предложен способ лечения пациента с синдромом короткой кишки с незлокачественным заболеванием, который получает некоторое количество парентерального питания каждую неделю и у которого сохраняется толстый кишечник, соединенный с остатком тонкого кишечника. Способ включает введение h(Gly2)GLP-2, аналога GLP-2 и/или пептитела GLP-2 пациенту непосредственно перед хирургическим вмешательством, во время хирургического вмешательства или в течение определенного периода времени после хирургического вмешательства. Используют схему дозирования, которая является эффективной для увеличения поглощения влажной массы по сравнению с исходным уровнем абсорбции влажной массы пациентом. Корректировки дозы могут быть сделаны на индивидуальной основе на основе достижения и поддержания терапевтических целей. В некоторых вариантах осуществления пептитело GLP-2 содержит любую из последовательностей SEQ ID NO: 2-16. В некоторых вариантах осуществления пептитело GLP-2 содержит последовательность SEQ ID NO: 4. В одном варианте осуществления пептитело GLP-2 предназначено для применения в способе лечения синдрома короткой кишки у пациента с незлокачественным заболеванием, который получает некоторое количество парентерального питания каждую неделю, причем способ включает введение пептитела GLP-2 непосредственно перед хирургическим вмешательством, во время хирургического вмешательства или в течение определенного периода времени после хирургического вмешательства. В другом варианте осуществления пептитело GLP-2 предназначено для применения в производстве лекарственного средства для лечения синдрома короткой кишки у пациента с незлокачественным заболеванием, который получает некоторое количество парентерального питания каждую неделю. Лекарственное средство можно вводить непосредственно перед хирургическим вмешательством, во время хирургического вмешательства или в течение определенного периода времени после хирургического вмешательства.
[00121] В одном аспекте предложен способ лечения пациента с синдромом короткой кишки с болезнью Крона. Пациент получает некоторое количество парентерального питания каждую неделю. Пациент также имеет толстый кишечник, соединенный с остатком тонкого кишечника. В качестве альтернативы, у пациента может не быть синдрома короткой кишки, но ожидается, что после хирургического вмешательства у него будет синдром короткой кишки с болезнью Крона, он получит парентеральное питание каждую неделю и будет иметь толстый кишечник, соединенный с остатком тонкого кишечника. Способ включает введение h(Gly2)GLP-2, аналога GLP-2 и/или пептитела GLP-2 пациенту непосредственно перед хирургическим вмешательством, во время хирургического вмешательства или в течение определенного периода времени после хирургического вмешательства. Используют схему дозирования, которая является эффективной для увеличения поглощения влажной массы по сравнению с исходным уровнем абсорбции влажной массы пациентом. Корректировки дозы могут быть сделаны на индивидуальной основе на основе достижения и поддержания терапевтических целей. В некоторых вариантах осуществления пептитело GLP-2 содержит любую из последовательностей SEQ ID NO: 2-16. В некоторых вариантах осуществления пептитело GLP-2 содержит последовательность SEQ ID NO: 4. В одном варианте осуществления пептитело GLP-2 предназначено для применения в способе лечения синдрома короткой кишки у пациента с болезнью Крона, причем способ включает введение пептитела GLP-2 непосредственно перед хирургическим вмешательством, во время хирургического вмешательства или в течение определенного периода времени после хирургического вмешательства. В другом варианте осуществления пептитело GLP-2 предназначено для применения в производстве лекарственного средства для лечения синдрома короткой кишки с болезнью Крона. Лекарственное средство можно вводить непосредственно перед хирургическим вмешательством, во время хирургического вмешательства или в течение определенного периода времени после хирургического вмешательства.
[00122] В одном аспекте предложен способ лечения пациента с синдромом короткой кишки с брыжеечным инфарктом. Пациент получает некоторое количество парентерального питания каждую неделю и у него сохраняется толстый кишечник, соединенный с остатком тонкого кишечника. В качестве альтернативы, у пациента может не быть синдрома короткой кишки, но ожидается, что после хирургического вмешательства у него будет синдром короткой кишки с инфарктом брыжейки, он получит парентеральное питание каждую неделю и будет иметь толстый кишечник, соединенный с остатком тонкого кишечника. Способ включает введение h(Gly2)GLP-2, аналога GLP-2 и/или пептитела GLP-2 пациенту непосредственно перед хирургическим вмешательством, во время хирургического вмешательства или в течение определенного периода времени после хирургического вмешательства. Используют схему дозирования, которая является эффективной для увеличения поглощения влажной массы по сравнению с исходным уровнем абсорбции влажной массы пациентом. Корректировки дозы могут быть сделаны на индивидуальной основе на основе достижения и поддержания терапевтических целей. В некоторых вариантах осуществления пептитело GLP-2 содержит любую из последовательностей SEQ ID NO: 2-16. В некоторых вариантах осуществления пептитело GLP-2 содержит последовательность SEQ ID NO: 4. В одном варианте осуществления пептитело GLP-2 предназначено для применения в способе лечения синдрома короткой кишки с инфарктом брыжейки, причем способ включает введение пептитела GLP-2 непосредственно перед хирургическим вмешательством, во время хирургического вмешательства или в течение определенного периода времени после хирургического вмешательства. В другом варианте осуществления пептитело GLP-2 предназначено для применения в производстве лекарственного средства для лечения синдрома короткой кишки с брыжеечным инфарктом. Лекарственное средство можно вводить непосредственно перед хирургическим вмешательством, во время хирургического вмешательства или в течение определенного периода времени после хирургического вмешательства.
[00123] В одном аспекте предложен способ лечения пациента с синдромом короткой кишки с заворотом кишечника или таким синдромом, вторичным к завороту кишечника. Пациент получает некоторое количество парентерального питания каждую неделю и у него сохраняется толстый кишечник, соединенный с остатком тонкого кишечника. В качестве альтернативы, у пациента может не быть синдрома короткой кишки, но ожидается, что после хирургического вмешательства, например резекции кишечника для лечения заворота кишечника, он будет иметь синдром короткой кишки, будет получать некоторое количество парентерального питания каждую неделю и будет иметь толстый кишечник, соединенный с остатком тонкого кишечника. Способ включает введение h(Gly2)GLP-2, аналога GLP-2 и/или пептитела GLP-2 пациенту непосредственно перед хирургическим вмешательством, во время хирургического вмешательства или в течение определенного периода времени после хирургического вмешательства. Используют схему дозирования, которая является эффективной для увеличения поглощения влажной массы по сравнению с исходным уровнем абсорбции влажной массы пациентом. Корректировки дозы могут быть сделаны на индивидуальной основе на основе достижения и поддержания терапевтических целей. В некоторых вариантах осуществления пептитело GLP-2 содержит любую из последовательностей SEQ ID NO: 2-16. В некоторых вариантах осуществления пептитело GLP-2 содержит последовательность SEQ ID NO: 4. В одном варианте осуществления пептитело GLP-2 предназначено для применения в способе лечения синдрома короткой кишки с заворотом кишечника, или такого синдрома, вторичного к завороту кишечника, причем способ включает введение пептитела GLP-2 непосредственно перед хирургическим вмешательством, во время хирургического вмешательства или в течение определенного периода времени после хирургического вмешательства. В другом варианте осуществления пептитело GLP-2 предназначено для применения в производстве лекарственного средства для лечения синдрома короткой кишки с заворотом кишечника, или такого синдрома, вторичного к завороту кишечника. Лекарственное средство можно вводить непосредственно перед хирургическим вмешательством, во время хирургического вмешательства или в течение определенного периода времени после хирургического вмешательства.
[00124] В одном аспекте предложен способ лечения пациента с синдромом короткой кишки, вторичным по отношению к врожденным аномалиям кишечника. Пациент получает некоторое количество парентерального питания каждую неделю и у него сохраняется толстый кишечник, соединенный с остатком тонкого кишечника. В качестве альтернативы, у пациента может не быть синдрома короткой кишки, но ожидается, что после хирургического вмешательства, например резекции кишечника, он будет иметь синдром короткой кишки, вторичный по отношению к врожденным аномалиям кишечника, будет получать некоторое количество парентерального питания каждую неделю и будет иметь толстый кишечник, соединенный с остатком тонкого кишечника. Способ включает введение h(Gly2)GLP-2, аналога GLP-2 и/или пептитела GLP-2 пациенту непосредственно перед хирургическим вмешательством, во время хирургического вмешательства или в течение определенного периода времени после хирургического вмешательства. Используют схему дозирования, которая является эффективной для увеличения поглощения влажной массы по сравнению с исходным уровнем абсорбции влажной массы пациентом. Корректировки дозы могут быть сделаны на индивидуальной основе на основе достижения и поддержания терапевтических целей. В некоторых вариантах осуществления пептитело GLP-2 содержит любую из последовательностей SEQ ID NO: 2-16. В некоторых вариантах осуществления пептитело GLP-2 содержит последовательность SEQ ID NO: 4. В одном варианте осуществления пептитело GLP-2 предназначено для применения в способе лечения синдрома короткой кишки, вторичного по отношению к врожденным аномалиям кишечника, причем способ включает введение пептитела GLP-2 непосредственно перед хирургическим вмешательством, во время хирургического вмешательства или в течение определенного периода времени после хирургического вмешательства. В другом варианте осуществления пептитело GLP-2 предназначено для применения в производстве лекарственного средства для лечения синдрома короткой кишки, вторичного к врожденным аномалиям кишечника. Лекарственное средство можно вводить непосредственно перед хирургическим вмешательством, во время хирургического вмешательства или в течение определенного периода времени после хирургического вмешательства.
[00125] В одном аспекте предложен способ лечения пациента с синдромом короткой кишки без воспалительного заболевания кишечника. Пациент получает некоторое количество парентерального питания каждую неделю и у него сохраняется толстый кишечник, соединенный с остатком тонкого кишечника. В качестве альтернативы, у пациента может не быть синдрома короткой кишки, но ожидается, что после хирургического вмешательства, например резекции кишечника, он будет иметь синдром короткой кишки без воспалительного заболевания кишечника, будет получать некоторое количество парентерального питания каждую неделю и будет иметь толстый кишечник, соединенный с остатком тонкого кишечника. Способ включает введение h(Gly2)GLP-2 и/или пептитела GLP-2 пациенту непосредственно перед хирургическим вмешательством, во время хирургического вмешательства или в течение определенного периода времени после хирургического вмешательства. Используется схема дозирования, которая является эффективной для уменьшения или устранения еженедельного количества парентерального питания, получаемого пациентом. Корректировки дозы могут быть сделаны на индивидуальной основе на основе достижения и поддержания терапевтических целей. В некоторых вариантах осуществления пептитело GLP-2 содержит любую из последовательностей SEQ ID NO: 2-16. В некоторых вариантах осуществления пептитело GLP-2 содержит последовательность SEQ ID NO: 4. В одном варианте осуществления пептитело GLP-2 предназначено для применения в способе лечения синдрома короткой кишки без воспалительного заболевания кишечника, причем способ включает введение пептитела GLP-2 непосредственно перед хирургическим вмешательством, во время хирургического вмешательства или в течение определенного периода времени после хирургического вмешательства. В другом варианте осуществления пептитело GLP-2 предназначено для применения в производстве лекарственного средства для лечения синдрома короткой кишки без воспалительного заболевания кишечника. Лекарственное средство можно вводить непосредственно перед хирургическим вмешательством, во время хирургического вмешательства или в течение определенного периода времени после хирургического вмешательства.
[00126] В одном аспекте предложен способ лечения пациента с синдромом короткой кишки, вторичным по отношению к множественным стриктурам вследствие спаек или облучения, и который получает некоторое количество парентерального питания каждую неделю. В качестве альтернативы, у пациента может не быть синдрома короткой кишки, но ожидается, что он будет иметь после хирургического вмешательства, например резекции кишечника, синдром короткой кишки, вторичный по отношению к множественным стриктурам из-за спаек или облучения, и будет получать некоторое количество парентерального питания каждую неделю. Способ включает введение агониста рецептора GLP-2, например h(Gly2) GLP-2, аналога GLP-2 и/или пептитела GLP-2 пациенту непосредственно перед хирургическим вмешательством, во время хирургического вмешательства или в течение определенного периода времени после хирургического вмешательства. Используют схему дозирования, которая является эффективной для увеличения поглощения влажной массы по сравнению с исходным уровнем абсорбции влажной массы пациентом. Корректировки дозы могут быть сделаны на индивидуальной основе на основе достижения и поддержания терапевтических целей. В некоторых вариантах осуществления пептитело GLP-2 содержит любую из последовательностей SEQ ID NO: 2-16. В некоторых вариантах осуществления пептитело GLP-2 содержит последовательность SEQ ID NO: 4. В одном варианте осуществления пептитело GLP-2 предназначено для применения в способе лечения синдрома короткой кишки, вторичного по отношению к множественным стриктурам из-за спаек или облучения у пациента, который получает некоторое количество парентерального питания каждую неделю, причем способ включает введение пептитела GLP-2 непосредственно перед хирургическим вмешательством, во время хирургического вмешательства или в течение определенного периода времени после хирургического вмешательства. В другом варианте осуществления пептитело GLP-2 предназначено для применения в производстве лекарственного средства для лечения синдрома короткой кишки, вторичного по отношению к множественным стриктурам из-за спаек или облучения у пациента, который получает некоторое количество парентерального питания каждую неделю. Лекарственное средство можно вводить непосредственно перед хирургическим вмешательством, во время хирургического вмешательства или в течение определенного периода времени после хирургического вмешательства.
[00127] В одном аспекте предложен способ лечения пациента с синдромом короткой кишки, вторичным по отношению к ишемии сосудов. Пациент получает некоторое количество парентерального питания каждую неделю и у него сохраняется толстый кишечник, соединенный с остатком тонкого кишечника. В качестве альтернативы, у пациента может не быть синдрома короткой кишки, но ожидается, что после хирургического вмешательства, например резекции кишечника, он будет иметь синдром короткой кишки, вторичный по отношению к ишемии сосудов, будет получать некоторое количество парентерального питания каждую неделю и будет иметь толстый кишечник, соединенный с остатком тонкого кишечника. Способ включает введение агониста рецептора GLP-2, например h(Gly2) GLP-2, аналога GLP-2 и/или пептитела GLP-2 пациенту непосредственно перед хирургическим вмешательством, во время хирургического вмешательства или в течение определенного периода времени после хирургического вмешательства. Используют схему дозирования, которая является эффективной для увеличения поглощения влажной массы по сравнению с исходным уровнем абсорбции влажной массы пациентом. Корректировки дозы могут быть сделаны на индивидуальной основе на основе достижения и поддержания терапевтических целей. В некоторых вариантах осуществления пептитело GLP-2 содержит любую из последовательностей SEQ ID NO: 2-16. В некоторых вариантах осуществления пептитело GLP-2 содержит последовательность SEQ ID NO: 4. В другом варианте осуществления пептитело GLP-2 предназначено для применения в способе лечения синдрома короткой кишки, вторичного по отношению к ишемии сосудов у пациента, который получает некоторое количество парентерального питания каждую неделю, причем способ включает введение пептитела GLP-2 непосредственно перед хирургическим вмешательством, во время хирургического вмешательства или в течение определенного периода времени после хирургического вмешательства. В другом варианте осуществления пептитело GLP-2 предназначено для применения в производстве лекарственного средства для лечения синдрома короткой кишки, вторичного по отношению к ишемии сосудов, который получает некоторое количество парентерального питания каждую неделю. Лекарственное средство можно вводить непосредственно перед хирургическим вмешательством, во время хирургического вмешательства или в течение определенного периода времени после хирургического вмешательства.
[00128] Такие агонисты рецептора GLP-2 характеризуются как молекулы, которые связываются, предпочтительно селективно, и стимулируют рецептор GLP-2 человека, как сообщается Monroe et al. в патенте США №6077949, выданном 20 июня 2000 г., включенном в данный документ посредством ссылки. Вкратце, агонисты рецептора GLP-2 раскрыты как агенты, которые запускают продуцирование или вызывают повышение уровня второго мессенджера, связанного с рецептором GLP-2 человека, при воздействии на клетку-хозяина, которая продуцирует этот рецептор естественным образом или является трансфицированной ДНК, кодирующей этот рецептор.
[00129] В одном аспекте предложен способ лечения пациента с синдромом короткой кишки с по меньшей мере 25% толстого кишечника, соединенного с остатком тонкого кишечника, и который получает некоторое количество парентерального питания каждую неделю. В качестве альтернативы, у пациента может не быть синдрома короткой кишки, но ожидается, что он будет иметь после хирургического вмешательства, например резекции кишечника, синдром короткой кишки с по меньшей мере 25% толстого кишечника, соединенного с остатком тонкого кишечника, и будет получать некоторое количество парентерального питания каждую неделю. Способ включает введение агониста рецептора GLP-2, например h(Gly2) GLP-2, аналога GLP-2 и/или пептитела GLP-2 пациенту непосредственно перед хирургическим вмешательством, во время хирургического вмешательства или в течение определенного периода времени после хирургического вмешательства. Используют схему дозирования, которая является эффективной для увеличения поглощения влажной массы по сравнению с исходным уровнем абсорбции влажной массы пациентом. Корректировки дозы могут быть сделаны на индивидуальной основе на основе достижения и поддержания терапевтических целей. В некоторых вариантах осуществления пептитело GLP-2 содержит любую из последовательностей SEQ ID NO: 2-16. В некоторых вариантах осуществления пептитело GLP-2 содержит последовательность SEQ ID NO: 4. В одном варианте осуществления пептитело GLP-2 предназначено для применения в способе лечения синдрома короткой кишки с по меньшей мере 25% толстого кишечника, соединенного с остатком тонкого кишечника, у пациента который получает некоторое количество парентерального питания каждую неделю, причем способ включает введение пептитела GLP-2 непосредственно перед хирургическим вмешательством, во время хирургического вмешательства или в течение определенного периода времени после хирургического вмешательства. В другом варианте осуществления пептитело GLP-2 предназначено для применения в производстве лекарственного средства для лечения синдрома короткой кишки с по меньшей мере 25% толстого кишечника, соединенного с остатком тонкого кишечника, у пациента, который получает некоторое количество парентерального питания каждую неделю.
[00130] В другом аспекте предложен способ лечения пациента с синдромом короткой кишки с повышенными (по сравнению с нормальным здоровым индивидом) базальными уровнями эндогенного GLP-2. Пациент получает некоторое количество парентерального питания каждую неделю и у него сохраняется толстый кишечник, соединенный с остатком тонкого кишечника. В качестве альтернативы, у пациента может не быть синдрома короткой кишки, но ожидается, что после хирургического вмешательства, например резекции кишечника, он будет иметь синдром короткой кишки с повышенными (по сравнению с нормальным здоровым индивидом) базальными уровнями эндогенного GLP-2, будет получать некоторое количество парентерального питания каждую неделю и будет иметь толстый кишечник, соединенный с остатком тонкого кишечника. Способ включает введение агониста рецептора GLP-2, например h(Gly2) GLP-2, аналога GLP-2 и/или пептитела GLP-2 пациенту непосредственно перед хирургическим вмешательством, во время хирургического вмешательства или в течение определенного периода времени после хирургического вмешательства. Используют схему дозирования, которая является эффективной для увеличения поглощения влажной массы по сравнению с исходным уровнем абсорбции влажной массы пациентом. Корректировки дозы могут быть сделаны на индивидуальной основе на основе достижения и поддержания терапевтических целей. В некоторых вариантах осуществления пептитело GLP-2 содержит любую из последовательностей SEQ ID NO: 2-16. В некоторых вариантах осуществления пептитело GLP-2 содержит последовательность SEQ ID NO: 4. В одном варианте осуществления пептитело GLP-2 предназначено для применения в способе лечения синдрома короткой кишки у пациента с повышенными (по сравнению с нормальным здоровым индивидом) базальными уровнями эндогенного GLP-2, причем способ включает введение пептитела GLP-2 непосредственно перед хирургическим вмешательством, во время хирургического вмешательства или в течение определенного периода времени после хирургического вмешательства. В другом варианте осуществления пептитело GLP-2 предназначено для применения в производстве лекарственного средства для лечения синдрома короткой кишки у пациента с повышенными (по сравнению с нормальным здоровым индивидом) базальными уровнями эндогенного GLP-2. Лекарственное средство можно вводить непосредственно перед хирургическим вмешательством, во время хирургического вмешательства или в течение определенного периода времени после хирургического вмешательства.
[00131] В другом аспекте предложен способ лечения пациента с синдромом короткой кишки с повышенными (по сравнению с нормальным здоровым индивидом) базальными уровнями эндогенного GLP-2 и который зависит от парентерального питания. В качестве альтернативы, у пациента может не быть синдрома короткой кишки, но ожидается, что после хирургического вмешательства, например резекции кишечника, он будет иметь синдром короткой кишки с повышенными (по сравнению с нормальным здоровым индивидом) базальными уровнями эндогенного GLP-2, и он будет зависеть от парентерального питания. Способ включает введение агониста рецептора GLP-2, например h(Gly2) GLP-2, аналога GLP-2 и/или пептитела GLP-2 пациенту непосредственно перед хирургическим вмешательством, во время хирургического вмешательства или в течение определенного периода времени после хирургического вмешательства. Используют схему дозирования, которая является эффективной для улучшения кишечного всасывания пациентом. Корректировки дозы могут быть сделаны на индивидуальной основе на основе достижения и поддержания терапевтических целей. В некоторых вариантах осуществления пептитело GLP-2 содержит любую из последовательностей SEQ ID NO: 2-16. В некоторых вариантах осуществления пептитело GLP-2 содержит последовательность SEQ ID NO: 4. В одном варианте осуществления пептитело GLP-2 предназначено для применения в способе лечения синдрома короткой кишки у пациента с повышенными (по сравнению с нормальным здоровым индивидом) базальными уровнями эндогенного GLP-2 и который зависит от парентерального питания, причем способ включает введение пептитела GLP-2 непосредственно перед хирургическим вмешательством, во время хирургического вмешательства или в течение определенного периода времени после хирургического вмешательства. В другом варианте осуществления пептитело GLP-2 предназначено для применения в производстве лекарственного средства для лечения синдрома короткой кишки у пациента с повышенными (по сравнению с нормальным здоровым индивидом) базальными уровнями эндогенного GLP-2 и который зависит от парентерального питания. Лекарственное средство можно вводить непосредственно перед хирургическим вмешательством, во время хирургического вмешательства или в течение определенного периода времени после хирургического вмешательства.
[00132] В одном аспекте предложен способ лечения пациента с синдромом короткой кишки с равными или повышенными (по сравнению с нормальным здоровым индивидом) стимулированными пищей уровнями эндогенного GLP-2. Пациент получает некоторое количество парентерального питания каждую неделю и у него сохраняется толстый кишечник, соединенный с остатком тонкого кишечника. В качестве альтернативы, у пациента может не быть синдрома короткой кишки, но ожидается, что после хирургического вмешательства, например резекции кишечника, он будет иметь синдром короткой кишки с равными или повышенными (по сравнению с нормальным здоровым индивидом) стимулированными пищей уровнями эндогенного GLP-2, будет получать некоторое количество парентерального питания каждую неделю и будет иметь толстый кишечник, соединенный с остатком тонкого кишечника. Способ включает введение агониста рецептора GLP-2, например h(Gly2) GLP-2, аналога GLP-2 и/или пептитела GLP-2 пациенту непосредственно перед хирургическим вмешательством, во время хирургического вмешательства или в течение определенного периода времени после хирургического вмешательства. Используют схему дозирования, которая является эффективной для увеличения поглощения влажной массы по сравнению с исходным уровнем абсорбции влажной массы пациентом. Корректировки дозы могут быть сделаны на индивидуальной основе на основе достижения и поддержания терапевтических целей. В некоторых вариантах осуществления пептитело GLP-2 содержит любую из последовательностей SEQ ID NO: 2-16. В некоторых вариантах осуществления пептитело GLP-2 содержит последовательность SEQ ID NO: 4. В одном варианте осуществления пептитело GLP-2 предназначено для применения в способе лечения синдрома короткой кишки у пациента с равными или повышенными (по сравнению с нормальным здоровым индивидом) стимулированными пищей уровнями эндогенного GLP-2 и который зависит от парентерального питания, причем способ включает введение пептитела GLP-2 непосредственно перед хирургическим вмешательством, во время хирургического вмешательства или в течение определенного периода времени после хирургического вмешательства. В другом варианте осуществления пептитело GLP-2 предназначено для применения в производстве лекарственного средства для лечения синдрома короткой кишки у пациента с равными или повышенными (по сравнению с нормальным здоровым индивидом) стимулированными пищей уровнями эндогенного GLP-2 и который зависит от парентерального питания. Лекарственное средство можно вводить непосредственно перед хирургическим вмешательством, во время хирургического вмешательства или в течение определенного периода времени после хирургического вмешательства.
[00133] В другом аспекте предложен способ лечения пациента с синдромом короткой кишки с толстым кишечником, соединенным с остатком тонкого кишечника длиной в диапазоне от около 25 см до около 200 см, и который получает некоторое количество парентерального питания каждую неделю. В качестве альтернативы, у пациента может не быть синдрома короткой кишки, но ожидается, что после хирургического вмешательства, например резекции кишечника, он будет иметь синдром короткой кишки с толстым кишечником, соединенным с остатком тонкого кишечника длиной в диапазоне от около 25 см до около 200 см, и который будет получать некоторое количество парентерального питания каждую неделю. Способ включает введение агониста рецептора GLP-2 пациенту непосредственно перед хирургическим вмешательством, во время хирургического вмешательства или в течение определенного периода времени после хирургического вмешательства. Используют схему дозирования, которая является эффективной для увеличения поглощения влажной массы по сравнению с исходным уровнем абсорбции влажной массы пациентом. Агонист GLP-2 выбирают из группы, состоящей из пептида GLP-2 и аналога GLP-2. Агонист GLP-2 может представлять собой h(Gly2)GLP-2. Агонист GLP-2 может представлять собой пептитело GLP-2. Корректировки дозы могут быть сделаны на индивидуальной основе на основе достижения и поддержания терапевтических целей. В некоторых вариантах осуществления пептитело GLP-2 содержит любую из последовательностей SEQ ID NO: 2-16. В некоторых вариантах осуществления пептитело GLP-2 содержит последовательность SEQ ID NO: 4. Агонист GLP-2 может представлять собой комбинацию h(Gly2)GLP-2 и пептитела GLP-2. В одном варианте осуществления пептитело GLP-2 предназначено для применения в способе лечения синдрома короткой кишки у пациента, у которого сохраняется толстый кишечник, соединенный с остатком тонкого кишечника длиной в диапазоне от около 25 см до около 200 см, и который получает некоторое количество парентерального питания каждую неделю, причем способ включает введение пептитела GLP-2 непосредственно перед хирургическим вмешательством, во время хирургического вмешательства или в течение определенного периода времени после хирургического вмешательства. В другом варианте осуществления пептитело GLP-2 предназначено для применения в производстве лекарственного средства для лечения синдрома короткой кишки у пациента, у которого сохраняется толстый кишечник, соединенный с остатком тонкого кишечника, длиной в диапазоне от около 25 см до около 200 см, и который получает некоторое количество парентерального питания каждую неделю. Лекарственное средство можно вводить непосредственно перед хирургическим вмешательством, во время хирургического вмешательства или в течение определенного периода времени после хирургического вмешательства.
[00134] В одном аспекте предложен способ лечения пациента с синдромом короткой кишки с соединением толстого кишечника и по меньшей мере около 50 см остатка тонкого кишечника, и который получает некоторое количество парентерального питания каждую неделю. Способ включает введение h(Gly2)GLP-2, аналога GLP-2 и/или пептитела GLP-2 пациенту непосредственно перед хирургическим вмешательством, во время хирургического вмешательства или в течение определенного периода времени после хирургического вмешательства. Используют схему дозирования, которая является эффективной для увеличения поглощения влажной массы по сравнению с исходным уровнем абсорбции влажной массы пациентом. Корректировки дозы могут быть сделаны на индивидуальной основе на основе достижения и поддержания терапевтических целей. В некоторых вариантах осуществления пептитело GLP-2 содержит любую из последовательностей SEQ ID NO: 2-16. В некоторых вариантах осуществления пептитело GLP-2 содержит последовательность SEQ ID NO: 4. В другом варианте осуществления пептитело GLP-2 предназначено для применения в способе лечения синдрома короткой кишки у пациента, сохраняющего по меньшей мере около 50 см остаток тонкого кишечника, и который получает некоторое количество парентерального питания каждую неделю, причем способ включает введение пептитела GLP-2 непосредственно перед хирургическим вмешательством, во время хирургического вмешательства или в течение определенного периода времени после хирургического вмешательства. В другом варианте осуществления пептитело GLP-2 предназначено для применения в производстве лекарственного средства для лечения синдрома короткой кишки у пациента, сохраняющего по меньшей мере 50 см остаток тонкого кишечника, и который получает некоторое количество парентерального питания каждую неделю. Лекарственное средство можно вводить непосредственно перед хирургическим вмешательством, во время хирургического вмешательства или в течение определенного периода времени после хирургического вмешательства.
[00135] В другом аспекте предложен способ лечения пациента с синдромом короткой кишки без воспалительного заболевания кишечника. Пациент получает некоторое количество парентерального питания каждую неделю и у него сохраняется толстый кишечник, соединенный с остатком тонкого кишечника. В качестве альтернативы, у пациента может не быть синдрома короткой кишки, но ожидается, что он имеет синдром короткой кишки без воспалительного заболевания кишечника, получает некоторое количество парентерального питания каждую неделю и имеет толстый кишечник, соединенный с остатком тонкого кишечника. Способ включает введение h(Gly2)GLP-2, аналога GLP-2 и/или пептитела GLP-2 пациенту непосредственно перед хирургическим вмешательством, во время хирургического вмешательства или в течение определенного периода времени после хирургического вмешательства. Используют схему дозирования, которая является эффективной для увеличения поглощения влажной массы по сравнению с исходным уровнем абсорбции влажной массы пациентом. Корректировки дозы могут быть сделаны на индивидуальной основе на основе достижения и поддержания терапевтических целей. В некоторых вариантах осуществления пептитело GLP-2 содержит любую из последовательностей SEQ ID NO: 2-16. В некоторых вариантах осуществления пептитело GLP-2 содержит последовательность SEQ ID NO: 4. В одном варианте осуществления пептитело GLP-2 предназначено для применения в способе лечения синдрома короткой кишки у пациента без воспалительного заболевания кишечника, который получает некоторое количество парентерального питания каждую неделю, причем способ включает введение пептитела GLP-2 непосредственно перед хирургическим вмешательством, во время хирургического вмешательства или в течение определенного периода времени после хирургического вмешательства. В другом варианте осуществления пептитело GLP-2 предназначено для применения в производстве лекарственного средства для лечения синдрома короткой кишки у пациента без воспалительного заболевания кишечника, который получает некоторое количество парентерального питания каждую неделю. Лекарственное средство можно вводить непосредственно перед хирургическим вмешательством, во время хирургического вмешательства или в течение определенного периода времени после хирургического вмешательства.
[00136] В другом аспекте предложен способ лечения пациента с синдромом короткой кишки, который зависит от парентерального питания и у которого сохраняется толстый кишечник, соединенный с остатком тонкого кишечника. В качестве альтернативы, у пациента может не быть синдрома короткой кишки, но ожидается, что после хирургического вмешательства, например резекции кишечника, он будет иметь синдром короткой кишки, будет зависеть от парентерального питания и иметь толстый кишечник, соединенный с остатком тонкого кишечника. Способ включает введение h(Gly2) GLP-2, аналога GLP-2 и/или пептитела GLP-2 пациенту непосредственно перед хирургическим вмешательством, во время хирургического вмешательства или в течение определенного периода времени после хирургического вмешательства. Используют схему дозирования, которая является эффективной для уменьшения зависимости пациента от парентерального питания. Корректировки дозы могут быть сделаны на индивидуальной основе на основе достижения и поддержания терапевтических целей. В некоторых вариантах осуществления пептитело GLP-2 содержит любую из последовательностей SEQ ID NO: 2-16. В некоторых вариантах осуществления пептитело GLP-2 содержит последовательность SEQ ID NO: 4. В одном варианте осуществления пептитело GLP-2 предназначено для применения в способе лечения синдрома короткой кишки у пациента, который зависит от парентерального питания и у которого сохраняется толстый кишечник, соединенный с остатком тонкого кишечника, причем способ включает введение пептитела GLP-2 непосредственно перед хирургическим вмешательством, во время хирургического вмешательства или в течение определенного периода времени после хирургического вмешательства. В другом варианте осуществления пептитело GLP-2 предназначено для применения в производстве лекарственного средства для лечения синдрома короткой кишки у пациента, который зависит от парентерального питания и у которого сохраняется толстый кишечник, соединенный с остатком тонкого кишечника. Лекарственное средство можно вводить непосредственно перед хирургическим вмешательством, во время хирургического вмешательства или в течение определенного периода времени после хирургического вмешательства.
[00137] В еще одном аспекте предложен способ лечения пациента с синдромом короткой кишки, который зависит от парентерального питания и у которого сохраняется толстый кишечник, соединенный с остатком тонкого кишечника. В качестве альтернативы, у пациента может не быть синдрома короткой кишки, но ожидается, что после хирургического вмешательства, например резекции кишечника, он будет иметь синдром короткой кишки, будет зависеть от парентерального питания и иметь толстый кишечник, соединенный с остатком тонкого кишечника. Способ включает введение h(Gly2) GLP-2, аналога GLP-2 и/или пептитела GLP-2 пациенту непосредственно перед хирургическим вмешательством, во время хирургического вмешательства или в течение определенного периода времени после хирургического вмешательства. Используют схему дозирования, которая является эффективной для уменьшения зависимости пациента от парентерального питания. h(Gly2)GLP-2 вводят внутривенно в суточной дозе от 0,04 до 0,06 мг/кг массы тела, например 0,05 мг/кг массы тела. Корректировки дозы могут быть сделаны на индивидуальной основе на основе достижения и поддержания терапевтических целей. В некоторых вариантах осуществления пептитело GLP-2 содержит любую из последовательностей SEQ ID NO: 2-16. В некоторых вариантах осуществления пептитело GLP-2 содержит последовательность SEQ ID NO: 4. Пептитело GLP-2 вводят ежесуточно в дозе от 30 до 150 мкг/кг путем подкожной инъекции в области живота, бедро или руку.
[00138] В одном аспекте предложен способ лечения взрослого пациента с синдромом короткой кишки, который зависит от парентерального питания и у которого сохраняется толстый кишечник, соединенный с остатком тонкого кишечника. В качестве альтернативы, у пациента может не быть синдрома короткой кишки, но ожидается, что после хирургического вмешательства, например резекции кишечника, он будет иметь синдром короткой кишки, будет зависеть от парентерального питания и иметь толстый кишечник, соединенный с остатком тонкого кишечника. Способ включает введение h(Gly2) GLP-2, аналога GLP-2 и/или пептитела GLP-2 пациенту непосредственно перед хирургическим вмешательством, во время хирургического вмешательства или в течение определенного периода времени после хирургического вмешательства. Используют схему дозирования, которая является эффективной для уменьшения зависимости пациента от парентерального питания. Корректировки дозы могут быть сделаны на индивидуальной основе на основе достижения и поддержания терапевтических целей. В некоторых вариантах осуществления пептитело GLP-2 содержит любую из последовательностей SEQ ID NO: 2-16. В некоторых вариантах осуществления пептитело GLP-2 содержит последовательность SEQ ID NO: 4.
[00139] В любом из вышеуказанных аспектов и вариантов осуществления, в которых h(Gly2)GLP-2 и/или пептитело GLP-2 вводят непосредственно перед хирургическим вмешательством или в течение определенного периода времени после хирургического вмешательства, могут использоваться различные схемы дозирования. Может быть полезным введение два раза в сутки. Дозирование дважды в сутки (каждые 12 часов) обеспечивает эффективную доставку от 5 до 250 мкг/кг/дозу. Преимущества также могут быть получены в соответствии с графиками, которые предполагают более частое дозирование или менее частое дозирование. Кроме того, может быть предпринято последующее дозирование. Такое последующее дозирование может происходить как часть плана лечения для более длительного введения h(Gly2)GLP-2, аналога GLP-2 или пептитела GLP-2, или до того, как такой план лечения был подготовлен. Последующее дозирование эффективно происходит с равномерными частотами, такими как еженедельно, раз в две недели, каждый месяц, каждые три месяца и т.д. Продолжающееся дозирование эффективно предоставляет пациенту дозу, эффективную для сохранения преимуществ увеличенной поглощающей площади поверхности с увеличением кишечного всасывания, которое возникает в результате начального лечения и может быть осуществлено путем дозирования пациенту, по меньшей мере, один раз в течение 1-28 суток, например раз в двое суток, 2-3 раза в неделю, один раз в неделю и т.д. Для продолжающегося или последующего дозирования может быть важно сохранить медицинские преимущества, опосредованные агонистом рецептора GLP-2; как отмечено в примерах, улучшения кишечного всасывания после лечения, например тедуглутидом, могут быть быстро потеряны, например в течение четырех недель после прекращения дозирования.
[00140] Во время хирургического вмешательства h(Gly2)GLP-2, аналог GLP-2 или пептитело GLP-2 можно вводить инфузией или любым другим путем, который доставляет лекарственное средство к целевому участку на серозной стороне кишечной ткани, таким путем как инъекция вещества замедленного всасывания. При доставке путем инъекции лекарственное средство может быть приготовлено в виде лиофилизированного порошка для разведения пользователем, а также в виде разовых или многократных доз. Например, один состав тедуглутида описан в WO 01/49314, опубликованной 12 июля 2001 г., и представляет собой порошок для восстановления, в котором тедуглутид присутствует с L-гистидином, маннитом и фосфатом натрия. Его удобно предоставлять в виде стеклянного флакона объемом 3 мл, содержащего 10 мг тедуглутида, для разведения в 1 мл воды для инъекций и самостоятельного применения. Альтернативный состав предоставляет 10 мг тедуглутида в меньшем объеме водного носителя, такого как 0,5 мл воды для инъекций.
[00141] У пациента может быть синдром короткой кишки с болезнью Крона, или он вторичный по отношению к болезни Крона. У пациента может быть синдром короткой кишки с инфарктом брыжейки, или он вторичный по отношению к инфаркту брыжейки. У пациента может быть синдром короткой кишки с заворотом кишечника, или он вторичный по отношению к завороту кишечника. У пациента может быть синдром короткой кишки с врожденными аномалиями кишечника, или он вторичный по отношению к врожденным аномалиям кишечника. Пациент может иметь синдром короткой кишки с множественными стриктурами из-за спаек или облучения, или синдром вторичный по отношению к ним из-за спаек или облучения. У пациента может быть синдром короткой кишки с ишемией сосудов, или синдром вторичный по отношению к ней. Пациент может иметь ограниченную (по сравнению с нормальным здоровым индивидом), но в некоторой степени выявляемую, стимулированную пищей секрецию GLP-2. Пациент может иметь меньшее (по сравнению с нормальным здоровым индивидом), но в некоторой степени выявляемое, количество продуцирующей GLP-2 ткани. Пациент может иметь повышенные базальные уровни эндогенного GLP-2 (по сравнению с нормальным здоровым индивидом).
[00142] У пациента может быть синдром короткой кишки без воспалительного заболевания кишечника. В определенных вариантах осуществления синдром короткой кишки не является вторичным по отношению к воспалительному заболеванию кишечника. В определенных вариантах осуществления пациент имеет синдром короткой кишки, но не имеет воспалительного заболевания кишечника.
[00143] Пациент может иметь по меньшей мере 25% толстого кишечника, соединенного с остатком тонкого кишечника, и получать некоторое количество парентерального питания каждую неделю. В некоторых вариантах осуществления пациент имеет по меньшей мере 30% соединенного толстого кишечника. В некоторых вариантах осуществления пациент имеет по меньшей мере 35% соединенного толстого кишечника. В некоторых вариантах осуществления пациент имеет по меньшей мере 40% соединенного толстого кишечника. В некоторых вариантах осуществления пациент имеет по меньшей мере 45% соединенного толстого кишечника. В некоторых вариантах осуществления пациент имеет по меньшей мере 50% соединенного толстого кишечника. В некоторых вариантах осуществления пациент имеет по меньшей мере 60% соединенного толстого кишечника. В некоторых вариантах осуществления пациент имеет по меньшей мере 70% соединенного толстого кишечника. В некоторых вариантах осуществления пациент имеет по меньшей мере 80% соединенного толстого кишечника. В некоторых вариантах осуществления пациент имеет по меньшей мере 90% соединенного толстого кишечника.
[00144] Пациент может иметь синдром короткой кишки и соединение толстого кишечника и остатка тонкого кишечника длиной в диапазоне от около 25 см до около 200 см. Пациент может иметь длину тонкого кишечника от 50 до 150 см. Пациент может иметь около 50 см остатка тонкого кишечника и получать некоторое количество парентерального питания каждую неделю.
[00145] Пациент может иметь по меньшей мере около 10% (по сравнению с нормальным здоровым человеком) уровней эндогенного GLP-2 в состоянии сытости. Пациент может иметь по меньшей мере около 15% (по сравнению с нормальным здоровым человеком) уровней эндогенного GLP-2 в состоянии сытости. Пациент может иметь по меньшей мере около 20% (по сравнению с нормальным здоровым человеком) уровней эндогенного GLP-2 в состоянии сытости. Пациент может иметь по меньшей мере около 25% (по сравнению с нормальным здоровым человеком) уровней эндогенного GLP-2 в состоянии сытости. Пациент может иметь по меньшей мере около 30% (по сравнению с нормальным здоровым человеком) уровней эндогенного GLP-2 в состоянии сытости. Пациент может иметь по меньшей мере около 35% (по сравнению с нормальным здоровым человеком) уровней эндогенного GLP-2 в состоянии сытости. Пациент может иметь по меньшей мере около 40% (по сравнению с нормальным здоровым человеком) уровней эндогенного GLP-2 в состоянии сытости. Пациент может иметь по меньшей мере около 45% (по сравнению с нормальным здоровым человеком) уровней эндогенного GLP-2 в состоянии сытости. Пациент может иметь по меньшей мере около 50% (по сравнению с нормальным здоровым человеком) уровней эндогенного GLP-2 в состоянии сытости. Пациент может иметь по меньшей мере около 55% (по сравнению с нормальным здоровым человеком) уровней эндогенного GLP-2 в состоянии сытости. Пациент может иметь по меньшей мере около 60% (по сравнению с нормальным здоровым человеком) уровней эндогенного GLP-2 в состоянии сытости. Пациент может иметь по меньшей мере около 65% (по сравнению с нормальным здоровым человеком) уровней эндогенного GLP-2 в состоянии сытости. Пациент может иметь по меньшей мере около 70% (по сравнению с нормальным здоровым человеком) уровней эндогенного GLP-2 в состоянии сытости. Пациент может иметь по меньшей мере около 75% (по сравнению с нормальным здоровым человеком) уровней эндогенного GLP-2 в состоянии сытости. Пациент может иметь по меньшей мере около 80% (по сравнению с нормальным здоровым человеком) уровней эндогенного GLP-2 в состоянии сытости. Пациент может иметь по меньшей мере около 90% (по сравнению с нормальным здоровым человеком) уровней эндогенного GLP-2 в состоянии сытости.
[00146] Пациент может продуцировать уровни эндогенного GLP-2 в состоянии сытости, равные по меньшей мере около 10 пмоль/л. Пациент может продуцировать уровни эндогенного GLP-2 в состоянии сытости, равные по меньшей мере около 15 пмоль/л. Пациент может продуцировать уровни эндогенного GLP-2 в состоянии сытости, равные по меньшей мере около 20 пмоль/л. Пациент может продуцировать уровни эндогенного GLP-2 в состоянии сытости, равные по меньшей мере около 25 пмоль/л. Пациент может продуцировать уровни эндогенного GLP-2 в состоянии сытости, равные по меньшей мере около 30 пмоль/л. Пациент может продуцировать уровень эндогенного GLP-2 в состоянии сытости, равный по меньшей мере около 35 пмоль/л. Пациент может продуцировать уровни эндогенного GLP-2 в состоянии сытости, равные по меньшей мере около 40 пмоль/л. Пациент может продуцировать уровни эндогенного GLP-2 в состоянии сытости, равные по меньшей мере около 45 пмоль/л. Пациент может продуцировать уровни эндогенного GLP-2 в состоянии сытости, равные по меньшей мере около 50 пмоль/л. Пациент может продуцировать уровни эндогенного GLP-2 в состоянии сытости, равные по меньшей мере около 55 пмоль/л. Пациент может продуцировать уровни эндогенного GLP-2 в состоянии сытости, равные по меньшей мере около 60 пмоль/л. Пациент может продуцировать уровни эндогенного GLP-2 в состоянии сытости, равные по меньшей мере около 65 пмоль/л. Пациент может продуцировать уровни эндогенного GLP-2 в состоянии сытости, равные по меньшей мере около 70 пмоль/л.
[00147] h(Gly2)GLP-2 можно вводить в суточной дозе от 5 до 500 мкг/кг. h(Gly2)GLP-2 можно вводить в суточной дозе от 30 до 150 мкг/кг.h(Gly2)GLP-2 можно вводить внутривенно в суточной дозе от 0,04 до 0,06 мг/кг массы тела, например 0,05 мг/кг массы тела.
[00148] Пептитело GLP-2 можно вводить в суточной дозе 0,02-3,0 мг/кг, 0,02-0,5 мг/кг, 0,04-0,45 мг/кг, 0,08-0,4 мг/кг, 0,10-0,35 мг/кг, 0,20-0,30 мг/кг, 0,02-0,05 мг/кг, 0,03-0,04 мг/кг, 0,05-0,10 мг/кг, 0,10-0,15 мг/кг, 0,2-0,3 мг/кг, 0,3-0,4 мг/кг, 0,4-0,5 мг/кг, 0,5-0,8 мг/кг, 0,7-1,0 мг/кг, 0,9-1,2 мг/кг, 1,0-1,5 мг/кг, 1,2-1,8 мг/кг, 1,5-2,0 мг/кг, 1,7-2,5 мг/кг или 2,0-3,0 мг/кг.В некоторых вариантах осуществления пептитело GLP-2 содержит любую из последовательностей SEQ ID NO: 2-16. В некоторых вариантах осуществления пептитело GLP-2 содержит последовательность SEQ ID NO: 4.
[00149] h(Gly2)GLP-2 можно вводить посредством подкожной инъекции. Введение посредством подкожной инъекции можно осуществлять в живот, бедро или руку. Введение посредством подкожной инъекции можно осуществлять до хирургического вмешательства или после хирургического вмешательства.
[00150] h(Gly2)GLP-2 и/или пептитело GLP-2 можно вводить пациенту по меньшей мере один раз в течение одного месяца до хирургического вмешательства. h(Gly2)GLP-2 или аналог GLP-2 можно вводить один раз за 24 часа до хирургического вмешательства, за 18 часов до хирургического вмешательства, за 12 часов до хирургического вмешательства, за 9 часов до хирургического вмешательства, за 6 часов до хирургического вмешательства, затри часа до хирургического вмешательства, за два часа до хирургического вмешательства или за один час до хирургического вмешательства. Множество введений h(Gly2)GLP-2 или аналога GLP-2 может быть осуществлено каждые 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 или 24 часа в течение одних суток, двух суток, трех суток, четырех суток, пяти суток, шести суток или семи суток до хирургического вмешательства. Перед хирургическим вмешательством пептитело GLP-2 можно вводить один раз в подкожном или внутривенном составе. Пептитело GLP-2 можно снова вводить через три, четыре, пять, шесть, семь или более суток после первой дозы.
[00151] Введение можно осуществлять через 24 часа после хирургического вмешательства, через 18 часов после хирургического вмешательства, через 12 часов после хирургического вмешательства, через 9 часов после хирургического вмешательства, через 6 часов после хирургического вмешательства, через три часа после хирургического вмешательства, через два часа после хирургического вмешательства или через один час после хирургического вмешательства. После хирургического вмешательства h(Gly2)GLP-2 или аналог GLP-2 можно вводить примерно каждые 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 или 24 часа в течение одних суток, двух суток, трех суток, четырех суток, пяти суток, шести суток или семи суток. После хирургического вмешательства пептитело GLP-2 можно вводить один раз в подкожном или внутривенном составе. Пептитело GLP-2 можно снова вводить через три, четыре, пять, шесть, семь или более суток после первой дозы.
[00152] В определенных вариантах осуществления всех аспектов и вариантов осуществления, описанных в данном документе, пациент может быть взрослым, человеком или взрослым человеком.
[00153] В некоторых вариантах осуществления пациент получает некоторое количество парентерального питания каждую неделю. В некоторых вариантах осуществления схема дозирования является эффективной для уменьшения парентерального питания в зависимости от объема или частоты введения. В некоторых вариантах осуществления схема дозирования является эффективной для увеличения стимулированной пищей секреции GLP-2.
[00154] Пептитела GLP-2 по данному изобретению могут обеспечивать по меньшей мере одно подходящее свойство по сравнению с известными белками, такое как, без ограничения, по меньшей мере одно из: увеличенного периода полужизни, повышенной активности, более специфической активности, повышенной авидности, повышенной или сниженной скорости диссоциации, селективного или более подходящего набора активностей, меньшей иммуногенности, повышенного качества или продолжительности по меньшей мере одного желаемого терапевтического эффекта, меньших побочных эффектов и тому подобного.
[00155] Как правило, подходящее пептитело GLP-2, например пептитело GLP-2, содержащее аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 2 или SEQ ID NO: 4, имеет период полужизни in vivo, равный или больший чем около 2 часов, 3 часов, 4 часов, 6 часов, 8 часов, 10 часов, 12 часов, 14 часов, 16 часов, 18 часов, 20 часов, 22 часов, 24 часов, 26 часов, 28 часов, 30 часов, 32 часов, 34 часов, 36 часов, 38 часов, 40 часов, 42 часов, 44 часов, 46 часов или 48 часов. В некоторых вариантах осуществления рекомбинантное пептитело GLP-2 имеет период полужизни in vivo, равный 2-48 часам, 2-44 часам, 2-40 часам, 3-36 часам, 3-32 часам, 3-28 часам, 4-24 часам, 4-20 часам, 6-18 часам, 6-15 часам и 6-12 часам.
[00156] Пептитела GLP-2 или их определенная часть или варианты могут быть продуцированы по меньшей мере одной клеточной линией, смешанной клеточной линией, иммортализованной клеткой или клональной популяцией иммортал изо ванных и/или культивируемых клеток. Иммортализованные белок-продуцирующие клетки могут быть получены с использованием подходящих способов. Предпочтительно, по меньшей мере одно пептитело или его определенную часть или вариант GLP-2 получают путем предоставления нуклеиновой кислоты или векторов, содержащих полученную ДНК или имеющую по существу сходную последовательность, по меньшей мере с одним локусом иммуноглобулина человека, который функционально перестроен или который может подвергаться функциональной перегруппировке, и который дополнительно содержит структуру пептитела, как описано в данном документе.
D
D
D
-7
-7
-8
-9
-10
-11
-12
-13
[00157] Пептитела GLP-2 могут связывать белковые лиганды человека с широким спектром аффинностей (K). В предпочтительном варианте осуществления по меньшей мере одно пептитело GLP-2 человека по данному изобретению может необязательно связывать по меньшей мере один белковый лиганд с высокой аффинностью. Например, по меньшей мере одно пептитело GLP-2 по данному изобретению может связывать по меньшей мере один белковый лиганд с K равной или меньшей, чем около 10 М или, более предпочтительно, с K равной или меньшей, чем около 0,1-9,9 (или в любом диапазоне или со значением в нем)×10, 10, 10, 10, 10, 10 или 10 М, или в любом диапазоне или со значением в нем.
D
a
d
[00158] Аффинность или авидность пептитела GLP-2 по меньшей мере к одному белковому лиганду можно определить экспериментально с использованием любого подходящего метода, например того, который используется для определения аффинности или авидности связывания антитело-антиген. (См., например, Kuby, Janis Immunology, W.H. Freeman and Company: New York, N.Y. (1992)). Измеренная аффинность взаимодействия конкретного пептитела GLP-2 с лигандом может варьировать, если измерять ее при различных условиях, например концентрации соли и рН. Таким образом, измерения аффинности и других параметров связывания лиганда (например, K, K, K) предпочтительно выполняют со стандартизованными растворами пептитела и лиганда GLP-2 и стандартизированным буфером, таким как буфер, описанный в данном документе или известный в данной области техники.
[00159] На С-конце может присутствовать или отсутствовать лизин (K). В то же время в любом из вариантов осуществления или аспектов, описанных в данном документе, лизин может быть добавлен к С-концу. В любом варианте осуществления или аспекте, описанном в данном документе, пептитело GLP-2 процессируется из полипептида-предшественника GLP-2, который содержит сигнальный пептид, непосредственно связанный с GLP-2, с линкером между GLP-2 и областью Fc любого из IgG1, IgG2, IgG3 и IgG4. Область Fc может представлять собой IgG1 с мутацией LALA. Полипептид-предшественник GLP-2 может иметь следующую формулу:
Сигнальный пептид-GLP-2[A2G]-линкер-IgG1(LALA)
[00160] LALA относится к мутациям L234A и L235A (нумерация EU) в антителе. Мутации LALA могут значительно снизить связывание с рецепторами Fc-гамма-R и, в свою очередь, предотвратить порождение пептителами GLP-2 нежелательных эффекторных функций антител. См. Leabman, М.K. et al., "Effects of altered Fc gammaR binding on antibody pharmacokinetics in cynomolgus monkeys" mAbs 5(6):2013.
[00161] Пептитела к GLP-2 могут содержать GLP-2, слитый с доменом Fc. Предполагается, что улучшенное связывание между доменом Fc и рецептором FcRn приводит к увеличению периода полужизни в сыворотке. Таким образом, в некоторых вариантах осуществления подходящий домен Fc содержит одну или более аминокислотных мутаций, которые приводят к улучшенному связыванию с FcRn. Различные мутации в домене Fc, которые обеспечивают улучшенное связывание с FcRn, известны в данной области техники и могут быть адаптированы для практического применения данного изобретения. В некоторых вариантах осуществления подходящий домен Fc содержит одну или более мутаций в одном или более положениях, соответствующих Thr 250, Met 252, Ser 254, Thr 256, Thr 307, Glu 380, Met 428, His 433 и/или Asn 434 IgG1 человека.
[00162] Пептитело GLP-2 или его определенная часть или вариант, которые частично или предпочтительно по существу обеспечивают по меньшей мере одну биологическую активность GLP-2, могут связывать лиганд GLP-2 и, таким образом, обеспечивать по меньшей мере одну активность, которая в ином случае опосредуется связыванием GLP-2 по меньшей мере с одним лигандом, таким как рецептор GLP-2, или посредством других белок-зависимых или опосредованных механизмов. Используемый в данном документе термин «активность пептитела GLP-2» относится к пептителу GLP-2, которое может модулировать или вызывать по меньшей мере одну зависимую от GLP-2 активность примерно на 20-10000% по сравнению с пептидом GLP-2 дикого типа или пептидом GLP-2[A2G], предпочтительно по меньшей мере примерно на 60, 70, 80, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 700, 800, 900, 1000, 2000, 3000, 4000, 5000, 6000, 7000, 8000, 9000% или более по сравнению с пептидом GLP-2 дикого типа или пептидом GLP-2[A2G], в зависимости от анализа.
[00163] Способность пептитела GLP-2 или определенной части или варианта обеспечивать по меньшей мере одну белок-зависимую активность предпочтительно оценивают по меньшей мере одним подходящим белковым биологическим анализом, как описано в данном документе и/или как известно в данной области техники. Пептитело GLP-2 человека или его определенная часть или вариант по изобретению могут быть подобны любому классу (IgG, IgA, IgM и т.д.) или изотипу и могут содержать по меньшей мере часть легкой цепи каппа или лямбда. В одном варианте осуществления пептитело GLP-2 человека или его определенная часть или вариант содержат тяжелые цепи СН2 и СН3 IgG по меньшей мере одного из подклассов, например IgG1, IgG2, IgG3 или IgG4.
[00164] По меньшей мере одно пептитело GLP-2 или его определенная часть или вариант по изобретению связывают по меньшей мере один лиганд, субъединицу, фрагмент, часть или любую их комбинацию. По меньшей мере один пептид GLP-2, вариант или производное по меньшей мере одного пептитела GLP-2, определенной части или варианта по данному изобретению могут необязательно связывать по меньшей мере один определенный эпитоп лиганда. Эпитоп связывания может содержать любую комбинацию по меньшей мере одной аминокислотной последовательности из по меньшей мере 1-3 аминокислот до всей определенной части смежных аминокислот из последовательностей белкового лиганда, такого как рецептор GLP-2 или его часть.
D
-7
[00165] Изобретение также относится к пептителам, лиганд-связывающим фрагментам и цепям иммуноглобулина, содержащим аминокислоты в последовательности, которая практически идентична аминокислотной последовательности, описанной в данном документе. Предпочтительно такие пептитела или их лиганд-связывающие фрагменты могут связывать лиганды GLP-2 человека, такие как рецепторы, с высокой аффинностью (например, K меньшей или равной около 10 М). Аминокислотные последовательности, которые по существу совпадают с последовательностями, описанными в данном документе, включают в себя последовательности, содержащие консервативные аминокислотные замены, а также аминокислотные делеции и/или вставки. Консервативная аминокислотная замена относится к замене первой аминокислоты второй аминокислотой, которая имеет химические и/или физические свойства (например, заряд, структуру, полярность, гидрофобность/гидрофильность), которые аналогичны таковым у первой аминокислоты. Консервативные замены включают в себя замену одной аминокислоты другой в следующих группах: лизин (K), аргинин (R) и гистидин (Н); аспартат (D) и глутамат (Е); аспарагин (N), глутамин (Q), серин (S), треонин (Т), тирозин (Y), K, R, Н, D и Е; аланин (А), валин (V), лейцин (L), изолейцин (I), пролин (Р), фенилаланин (F), триптофан (W), метионин (М), цистеин (С) и глицин (G); F, W и Y; С, S и Т.
[00166] Специалистам в данной области техники понятно, что данное изобретение включает в себя по меньшей мере одно биологически активное пептитело к GLP-2 или определенную часть или вариант по данному изобретению. В некоторых вариантах осуществления биологически активные пептитела GLP-2 или определенные части или варианты имеют специфическую активность, равную по меньшей мере 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 12% или 15% от активности нативного (не синтетического), эндогенного или родственного и известного вставленного или слитого белка или его определенной части или варианта.
[00167] Способ получения пептител GLP-2 описан в предварительной заявке на патент США№62/548601, поданной 22 августа 2017 г. Кроме того, любая из модификаций, описанных в заявке №62/548601, может быть внесена в вышеописанные пептитела GLP-2.
[00168] В некоторых вариантах осуществления схема дозирования является эффективной для увеличения абсорбции влажной массы по сравнению с базовой абсорбцией влажной массы указанным пациентом. У такого пациента может быть синдром короткой кишки с болезнью Крона, или он вторичный по отношению к болезни Крона. У такого пациента может быть синдром короткой кишки с инфарктом брыжейки, или он вторичный по отношению к инфарктом брыжейки. У такого пациента может быть синдром короткой кишки с заворотом кишечника, или он вторичный по отношению к завороту кишечника. У такого пациента может быть синдром короткой кишки с врожденными аномалиями кишечника, или он вторичный по отношению к врожденным аномалиям кишечника. Такой пациент может иметь синдром короткой кишки с множественными стриктурами из-за спаек или облучения, или синдром вторичный по отношению к ним. У такого пациента может быть синдром короткой кишки с ишемией сосудов, или синдром вторичный по отношению к ней. Пациент может иметь ограниченную (по сравнению с нормальным здоровым индивидом), но в некоторой степени выявляемую, стимулированную пищей секрецию GLP-2. Пациент может иметь меньшее (по сравнению с нормальным здоровым индивидом), но в некоторой степени выявляемое, количество продуцирующей GLP-2 ткани. Пациент может иметь повышенные базальные уровни эндогенного GLP-2 (по сравнению с нормальным здоровым индивидом).
[00169] В некоторых вариантах осуществления схема дозирования является эффективной для усиления кишечного всасывания пациентом. У такого пациента может быть синдром короткой кишки с болезнью Крона, или он вторичный по отношению к болезни Крона. У такого пациента может быть синдром короткой кишки с инфарктом брыжейки, или он вторичный по отношению к инфарктом брыжейки. У такого пациента может быть синдром короткой кишки с заворотом кишечника, или он вторичный по отношению к завороту кишечника. У такого пациента может быть синдром короткой кишки с врожденными аномалиями кишечника, или он вторичный по отношению к врожденным аномалиям кишечника. Такой пациент может иметь синдром короткой кишки с множественными стриктурами из-за спаек или облучения, или синдром вторичный по отношению к ним. У такого пациента может быть синдром короткой кишки с ишемией сосудов, или синдром вторичный по отношению к ней. Пациент может иметь ограниченную (по сравнению с нормальным здоровым индивидом), но в некоторой степени выявляемую, стимулированную пищей секрецию GLP-2. Пациент может иметь меньшее (по сравнению с нормальным здоровым индивидом), но в некоторой степени выявляемое, количество продуцирующей GLP-2 ткани. Пациент может иметь повышенные базальные уровни эндогенного GLP-2 (по сравнению с нормальным здоровым индивидом).
[00170] В некоторых вариантах осуществления схема дозирования является эффективной для уменьшения влажной массы фекалий у указанного пациента. У такого пациента может быть синдром короткой кишки с болезнью Крона, или он вторичный по отношению к болезни Крона. У такого пациента может быть синдром короткой кишки с инфарктом брыжейки, или он вторичный по отношению к инфарктом брыжейки. У такого пациента может быть синдром короткой кишки с заворотом кишечника, или он вторичный по отношению к завороту кишечника. У такого пациента может быть синдром короткой кишки с врожденными аномалиями кишечника, или он вторичный по отношению к врожденным аномалиям кишечника. Такой пациент может иметь синдром короткой кишки с множественными стриктурами из-за спаек или облучения, или синдром вторичный по отношению к ним. У такого пациента может быть синдром короткой кишки с ишемией сосудов, или синдром вторичный по отношению к ней. Пациент может иметь ограниченную (по сравнению с нормальным здоровым индивидом), но в некоторой степени выявляемую, стимулированную пищей секрецию GLP-2. Пациент может иметь меньшее (по сравнению с нормальным здоровым индивидом), но в некоторой степени выявляемое, количество продуцирующей GLP-2 ткани. Пациент может иметь повышенные базальные уровни эндогенного GLP-2 (по сравнению с нормальным здоровым индивидом).
[00171] В некоторых вариантах осуществления схема дозирования является эффективной для увеличения массы мочи указанного пациента. У такого пациента может быть синдром короткой кишки с болезнью Крона, или он вторичный по отношению к болезни Крона. У такого пациента может быть синдром короткой кишки с инфарктом брыжейки, или он вторичный по отношению к инфарктом брыжейки. У такого пациента может быть синдром короткой кишки с заворотом кишечника, или он вторичный по отношению к завороту кишечника. У такого пациента может быть синдром короткой кишки с врожденными аномалиями кишечника, или он вторичный по отношению к врожденным аномалиям кишечника. Такой пациент может иметь синдром короткой кишки с множественными стриктурами из-за спаек или облучения, или синдром вторичный по отношению к ним. У такого пациента может быть синдром короткой кишки с ишемией сосудов, или синдром вторичный по отношению к ней. Пациент может иметь ограниченную (по сравнению с нормальным здоровым индивидом), но в некоторой степени выявляемую, стимулированную пищей секрецию GLP-2. Пациент может иметь меньшее (по сравнению с нормальным здоровым индивидом), но в некоторой степени выявляемое, количество продуцирующей GLP-2 ткани. Пациент может иметь повышенные базальные уровни эндогенного GLP-2 (по сравнению с нормальным здоровым индивидом). В некоторых вариантах осуществления масса мочи увеличивается по меньшей мере на 5% по сравнению с массой мочи указанного пациента перед указанной схемой дозирования. В некоторых вариантах осуществления масса мочи увеличивается по меньшей мере на 10% по сравнению с массой мочи указанного пациента перед указанной схемой дозирования.
[00172] В некоторых вариантах осуществления пациент с синдромом короткой кишки имеет уменьшенную глубину крипт по сравнению с нормальным здоровым индивидом, и схема дозирования является эффективной для увеличения глубины крипт у пациента. Глубина крипт может определяться в тонком кишечнике. См., например, Фиг. 1-3, на которых введение пептитела GLP-2 В264, пептитела GLP-2 K274 или h(Gly2)GLP-2 увеличивало глубину крипт в тонком кишечнике после введения.
[00173] В некоторых вариантах осуществления пациент с синдромом короткой кишки имеет уменьшенное количество митотических фигур на 100 эпителиальных клеток крипт по сравнению с нормальным здоровым индивидом, а схема дозирования является эффективной для увеличения количества митотических фигур на 100 эпителиальных клеток крипт пациента.
[00174] В некоторых вариантах осуществления схема включает введение h(Gly2)GLP-2 в течение периода, равного по меньшей мере 21 суткам. Период может составлять по меньшей мере 25 суток, по меньшей мере 30 суток, по меньшей мере 35 суток, по меньшей мере 40 суток, по меньшей мере 45 суток, по меньшей мере 50 дней, по меньшей мере 55 суток, по меньшей мере 60 суток и по меньшей мере 65 суток.
[00175] В некоторых вариантах осуществления пациент является взрослым, и h(Gly2)GLP-2 вводят внутривенно в суточной дозе от 0,04 до 0,06 мг/кг массы тела, например 0,05 мг/кг массы тела.
[00176] В некоторых вариантах осуществления схема дозирования является эффективной для восстановления, по меньшей мере частично, или усиления механизма подвздошного тормоза пациента. В некоторых вариантах осуществления схема дозирования является эффективной для снижения гиперсекреции желудка у пациента с синдромом короткой кишки. В некоторых вариантах осуществления схема дозирования является эффективной для снижения или подавления желудочной секреции у пациента с синдромом короткой кишки. В некоторых вариантах осуществления схема дозирования является эффективной для снижения скорости опорожнения желудка у пациента с синдромом короткой кишки. У пациента может быть быстрое опорожнение желудка. В некоторых вариантах осуществления схема дозирования является эффективной для индукции роста тонкого кишечника у пациента с синдромом короткой кишки.
[00177] В некоторых вариантах осуществления схема дозирования является эффективной для повышения транспорта белка у пациента с синдромом короткой кишки. Транспорт белка может осуществляться через тонкий кишечник, например через ворсинку, через крипту или через ворсинку и крипту.
[00178] В некоторых вариантах осуществления схема дозирования является эффективной для снижения вероятности рецидива дегидратации у пациента с синдромом короткой кишки. В некоторых вариантах осуществления схема дозирования является эффективной для снижения вероятности рецидива почечной недостаточности у пациента с синдромом короткой кишки. В некоторых вариантах осуществления схема дозирования является эффективной для уменьшения рецидива возникновения камней в почках у пациента с синдромом короткой кишки. В некоторых вариантах осуществления схема дозирования является эффективной для усиления кишечного всасывания у пациента с синдромом короткой кишки. В некоторых вариантах осуществления схема дозирования является эффективной для уменьшения зависимости пациента от парентерального питания.
[00179] В некоторых вариантах осуществления схема дозирования является эффективной для увеличения высоты ворсинок (в тонком кишечнике) указанного пациента. Высота ворсинок и глубина крипт могут быть измерены с помощью световой микроскопии (окулярный микрометр) в качестве среднего значения десяти хорошо ориентированных ворсинок и крипт. Также может быть рассчитано количество митотических фигур на 100 эпителиальных клеток крипт.
[00180] В некоторых вариантах осуществления схема дозирования является эффективной для увеличения глубины крипт (в тонком кишечнике) указанного пациента.
ПРИМЕРЫ
[00181] Данное изобретение также описано и продемонстрировано с помощью следующих примеров. Однако использование этих и других примеров в любом месте описания является только иллюстративным и никоим образом не ограничивает объем и значение изобретения или любого приведенного в качестве примера термина. Так же, изобретение не ограничено какими-либо конкретными предпочтительными вариантами осуществления, описанными в данном документе. Действительно, многие модификации и вариации изобретения могут быть очевидны для специалистов в данной области техники после прочтения данного описания, и такие вариации могут быть сделаны без отклонения от сущности или объема данного изобретения. Следовательно, изобретение должно быть ограничено только определениями прилагаемой формулы изобретения вместе с полным объемом эквивалентов, которые относятся к данным пунктам формулы изобретения.
Пример 1. Гистологическое исследование длины ворсинок и глубины крипт с пептителом GLP-2 В264
[00182] Были проанализированы различные дозы пептитела GLP-2 В264 для оценки фармакодинамического плато с первичной конечной точкой, измерением массы тонкого кишечника относительно общей массы тела, и гистологическим исследованием длины ворсинок. Были сформированы 11 групп по шесть самок мышей CD-I. Данные по группам обобщены в таблице 1 ниже.
[00183] Для гистологии были приготовлены четыре микронных парафиновых среза для иммуногистохимического окрашивания (IHC) Н&Е и Ki67. После полного сканирования срезов был использован прибор для работы с изображениями для измерения длины ворсинок и глубины крипт, а также для анализа Ki67. Антитело против Ki67 представляет собой антитело кролика, продаваемое Adcam, номер по каталогу ab 616667. Антитело использовали в рабочей концентрации 1:100 и детектировали с использованием набора Leica Refine. Результаты окрашивания Ki67 показаны на Фиг. 4, 5А и 5В. Определена сильная локализация пептитела GLP-2 В264, пептитела GLP-2 K274 и пептида GLP-2[A2G] в клетках ворсинок и крипт. См., например, пример 13 предварительная заявка на патент США №62/548601, поданной 22 августа 2017 г. для получения дополнительных данных и примеров в отношении пептитела GLP-2 В264, пептитела GLP-2 K274 и пептида GLP-2[A2G].
Пример 2. Введение пептитела GLP-2 пациенту перед хирургическим вмешательством
[00184] Пациенту с болезнью Крона назначено хирургическое вмешательство по удалению тонкого кишечника через месяц. Ожидается, что после хирургического вмешательства у пациента длина тонкого кишечника составит 150 см. Ожидается, что тонкий кишечник будет оставаться соединенным с толстым кишечником. Ожидается, что у пациента разовьется легкий случай синдрома короткой кишки, и ему потребуется поддержка парентеральным питанием. В рамках плана лечения, направленного на уменьшение воспаления после хирургического вмешательства, проблемы с болезнью Крона и минимизации необходимости поддержки парентеральным питанием, пептитело GLP-2 будут вводить пациенту подкожно каждую неделю в дозе около 1,4 мг/кг. Пациент будет находиться под наблюдением на предмет любых побочных эффектов, связанных с пищеварением и кишечным всасыванием.
Пример 3. Введение тедуглутида пациенту перед хирургическим вмешательством
[00185] Пациенту с болезнью Крона назначено хирургическое вмешательство по удалению тонкого кишечника через месяц. Ожидается, что после хирургического вмешательства у пациента длина тонкого кишечника составит 150 см. Ожидается, что тонкий кишечник будет оставаться соединенным с толстым кишечником. Ожидается, что у пациента разовьется легкий случай синдрома короткой кишки, и ему потребуется поддержка парентеральным питанием. В рамках плана лечения, направленного на уменьшение воспаления после хирургического вмешательства, проблемы с болезнью Крона и минимизации необходимости поддержки парентеральным питанием, будут вводить пациенту 0,05 мг/кг h(Gly2)GLP-2 внутривенно каждые сутки. Пациент будет находиться под наблюдением на предмет любых побочных эффектов, связанных с пищеварением и кишечным всасыванием.
Пример 4. Введение пептитела GLP-2 пациенту после и во время хирургического вмешательства
[00186] Пациент с заворотом кишечника подвергается хирургическому вмешательству по резекции тонкого кишечника. Ожидается, что после хирургического вмешательства у пациента длина тонкого кишечника составит 100 см. Ожидается, что после хирургического вмешательства тонкий кишечник будет оставаться соединенным с толстым кишечником. Ожидается, что у пациента разовьется синдром короткой кишки, и ему потребуется поддержка парентеральным питанием. В рамках плана лечения, направленного на уменьшение воспаления при хирургическом вмешательстве и минимизации необходимости поддержки парентеральным питанием, во время хирургического вмешательства пациенту внутривенно вводят h(Gly2)GLP-2. Ежесуточная доза составляет 0,05 мг/кг массы тела. После хирургического вмешательства h(Gly2)GLP-2 будут вводить внутривенно в суточной дозе 0,05 мг/кг массы тела. Пациент будет находиться под наблюдением, чтобы определить, можно ли уменьшить или прекратить поддержку парентеральным питанием.
***
[00187] Данное изобретение не должно быть ограничено в объеме конкретными вариантами осуществления, описанными в данном документе. Безусловно, различные модификации изобретения в дополнение к описанным в данном документе станут очевидными для специалистов в данной области техники из предшествующего описания и сопровождающих фигур. Такие модификации находятся в объеме прилагаемой формулы изобретения. Кроме того, следует понимать, что все значения являются приблизительными и представлены для описания.
[00188] Описания патентов, заявок на патенты, публикаций, описания продуктов и протоколы, цитируемые по всей данной заявке, включены в данный документ посредством ссылки в полном объеме для всех целей.
--->
ПЕРЕЧЕНЬ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ
<110>  Shire-NPS Pharmaceuticals, Inc.
<120>  АНАЛОГИ И ПЕПТИТЕЛА GLP-2 ДЛЯ ВВЕДЕНИЯ ДО, В ТЕЧЕНИЕ
ИЛИ ПОСЛЕ ХИРУРГИЧЕСКОГО ВМЕШАТЕЛЬСТВА
<130>  250501,000097
<150>  62582055
<151>  06.11.2017
<160>  17
<170>  PatentIn версия 3.5
<210>  1
<211>  33
<212>  Белок
<213>  Homo sapiens
<400>  1
His Gly Asp Gly Ser Phe Ser Asp Glu Met Asn Thr Ile Leu Asp Asn
1               5                   10                  15
Leu Ala Ala Arg Asp Phe Ile Asn Trp Leu Ile Gln Thr Lys Ile Thr
20                  25                  30
Asp
<210>  2
<211>  264
<212>  Белок
<213>  Искусственная последовательность
<220>
<223>  Homo sapiens
<400>  2
His Gly Asp Gly Ser Phe Ser Asp Glu Met Asn Thr Ile Leu Asp Asn
1               5                   10                  15
Leu Ala Ala Arg Asp Phe Ile Asn Trp Leu Ile Gln Thr Lys Ile Thr
20                  25                  30
Asp Gly Gly Gly Gly Gly Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro
35                  40                  45
Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
50                  55                  60
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
65                  70                  75                  80
Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr
85                  90                  95
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
100                 105                 110
Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
115                 120                 125
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
130                 135                 140
Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln
145                 150                 155                 160
Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu
165                 170                 175
Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro
180                 185                 190
Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn
195                 200                 205
Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu
210                 215                 220
Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val
225                 230                 235                 240
Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln
245                 250                 255
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
260
<210>  3
<211>  265
<212>  Белок
<213>  Искусственная последовательность
<220>
<223>  Homo sapiens
<400>  3
His Gly Asp Gly Ser Phe Ser Asp Glu Met Asn Thr Ile Leu Asp Asn
1               5                   10                  15
Leu Ala Ala Arg Asp Phe Ile Asn Trp Leu Ile Gln Thr Lys Ile Thr
20                  25                  30
Asp Gly Gly Gly Gly Gly Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro
35                  40                  45
Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
50                  55                  60
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
65                  70                  75                  80
Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr
85                  90                  95
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
100                 105                 110
Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
115                 120                 125
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
130                 135                 140
Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln
145                 150                 155                 160
Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu
165                 170                 175
Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro
180                 185                 190
Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn
195                 200                 205
Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu
210                 215                 220
Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val
225                 230                 235                 240
Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln
245                 250                 255
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
260                 265
<210>  4
<211>  274
<212>  Белок
<213>  Homo sapiens
<400>  4
His Gly Asp Gly Ser Phe Ser Asp Glu Met Asn Thr Ile Leu Asp Asn
1               5                   10                  15
Leu Ala Ala Arg Asp Phe Ile Asn Trp Leu Ile Gln Thr Lys Ile Thr
20                  25                  30
Asp Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
35                  40                  45
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly
50                  55                  60
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
65                  70                  75                  80
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
85                  90                  95
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
100                 105                 110
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
115                 120                 125
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
130                 135                 140
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
145                 150                 155                 160
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
165                 170                 175
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser
180                 185                 190
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
195                 200                 205
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
210                 215                 220
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
225                 230                 235                 240
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
245                 250                 255
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
260                 265                 270
Pro Gly
<210>  5
<211>  275
<212>  Белок
<213>  Искусственная последовательность
<220>
<223>  Homo sapiens
<400>  5
His Gly Asp Gly Ser Phe Ser Asp Glu Met Asn Thr Ile Leu Asp Asn
1               5                   10                  15
Leu Ala Ala Arg Asp Phe Ile Asn Trp Leu Ile Gln Thr Lys Ile Thr
20                  25                  30
Asp Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
35                  40                  45
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly
50                  55                  60
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
65                  70                  75                  80
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
85                  90                  95
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
100                 105                 110
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
115                 120                 125
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
130                 135                 140
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
145                 150                 155                 160
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
165                 170                 175
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser
180                 185                 190
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
195                 200                 205
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
210                 215                 220
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
225                 230                 235                 240
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
245                 250                 255
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
260                 265                 270
Pro Gly Lys
275
<210>  6
<211>  259
<212>  Белок
<213>  Искусственная последовательность
<220>
<223>  Homo sapiens
<400>  6
His Gly Asp Gly Ser Phe Ser Asp Glu Met Asn Thr Ile Leu Asp Asn
1               5                   10                  15
Leu Ala Ala Arg Asp Phe Ile Asn Trp Leu Ile Gln Thr Lys Ile Thr
20                  25                  30
Asp Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala
35                  40                  45
Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
50                  55                  60
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
65                  70                  75                  80
His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
85                  90                  95
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr
100                 105                 110
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn
115                 120                 125
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro
130                 135                 140
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
145                 150                 155                 160
Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val
165                 170                 175
Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
180                 185                 190
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
195                 200                 205
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr
210                 215                 220
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
225                 230                 235                 240
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
245                 250                 255
Ser Pro Gly
<210>  7
<211>  276
<212>  Белок
<213>  Искусственная последовательность
<220>
<223>  Homo sapiens
<400>  7
His Gly Asp Gly Ser Phe Ser Asp Glu Met Asn Thr Ile Leu Asp Asn
1               5                   10                  15
Leu Ala Ala Arg Asp Phe Ile Asn Trp Leu Ile Gln Thr Lys Ile Thr
20                  25                  30
Asp Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
35                  40                  45
Gly Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala
50                  55                  60
Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
65                  70                  75                  80
Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val
85                  90                  95
Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val
100                 105                 110
Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser
115                 120                 125
Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu
130                 135                 140
Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala
145                 150                 155                 160
Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro
165                 170                 175
Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln
180                 185                 190
Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala
195                 200                 205
Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr
210                 215                 220
Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu
225                 230                 235                 240
Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
245                 250                 255
Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser
260                 265                 270
Leu Ser Pro Gly
275
<210>  8
<211>  316
<212>  Белок
<213>  Искусственная последовательность
<220>
<223>  Homo sapiens
<400>  8
His Gly Asp Gly Ser Phe Ser Asp Glu Met Asn Thr Ile Leu Asp Asn
1               5                   10                  15
Leu Ala Ala Arg Asp Phe Ile Asn Trp Leu Ile Gln Thr Lys Ile Thr
20                  25                  30
Asp Gly Ala Pro Gly Gly Gly Gly Gly Ala Ala Ala Ala Ala Gly Gly
35                  40                  45
Gly Gly Gly Gly Ala Pro Gly Gly Gly Gly Gly Ala Ala Ala Ala Ala
50                  55                  60
Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ala Pro Gly Gly Gly Gly Gly Ala Ala Ala
65                  70                  75                  80
Ala Ala Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ala Pro Asp Lys Thr His Thr Cys
85                  90                  95
Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu
100                 105                 110
Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu
115                 120                 125
Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys
130                 135                 140
Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys
145                 150                 155                 160
Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu
165                 170                 175
Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
180                 185                 190
Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
195                 200                 205
Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
210                 215                 220
Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys
225                 230                 235                 240
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln
245                 250                 255
Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly
260                 265                 270
Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
275                 280                 285
Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
290                 295                 300
His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
305                 310                 315
<210>  9
<211>  266
<212>  Белок
<213>  Искусственная последовательность
<220>
<223>  Homo sapiens
<400>  9
His Gly Asp Gly Ser Phe Ser Asp Glu Met Asn Thr Ile Leu Asp Asn
1               5                   10                  15
Leu Ala Ala Arg Asp Phe Ile Asn Trp Leu Ile Gln Thr Lys Ile Thr
20                  25                  30
Asp Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro
35                  40                  45
Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro
50                  55                  60
Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr
65                  70                  75                  80
Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn
85                  90                  95
Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg
100                 105                 110
Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val
115                 120                 125
Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser
130                 135                 140
Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys
145                 150                 155                 160
Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp
165                 170                 175
Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe
180                 185                 190
Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu
195                 200                 205
Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe
210                 215                 220
Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly
225                 230                 235                 240
Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr
245                 250                 255
Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
260                 265
<210>  10
<211>  269
<212>  Белок
<213>  Искусственная последовательность
<220>
<223>  Homo sapiens
<400>  10
His Gly Asp Gly Ser Phe Ser Asp Glu Met Asn Thr Ile Leu Asp Asn
1               5                   10                  15
Leu Ala Ala Arg Asp Phe Ile Asn Trp Leu Ile Gln Thr Lys Ile Thr
20                  25                  30
Asp Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Lys Thr His Thr
35                  40                  45
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe
50                  55                  60
Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro
65                  70                  75                  80
Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val
85                  90                  95
Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
100                 105                 110
Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val
115                 120                 125
Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys
130                 135                 140
Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser
145                 150                 155                 160
Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro
165                 170                 175
Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val
180                 185                 190
Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly
195                 200                 205
Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp
210                 215                 220
Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp
225                 230                 235                 240
Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His
245                 250                 255
Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
260                 265
<210>  11
<211>  635
<212>  Белок
<213>  Искусственная последовательность
<220>
<223>  Homo sapiens
<400>  11
His Gly Asp Gly Ser Phe Ser Asp Glu Met Asn Thr Ile Leu Asp Asn
1               5                   10                  15
Leu Ala Ala Arg Asp Phe Ile Asn Trp Leu Ile Gln Thr Lys Ile Thr
20                  25                  30
Asp Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
35                  40                  45
Gly Ser Asp Ala His Lys Ser Glu Val Ala His Arg Phe Lys Asp Leu
50                  55                  60
Gly Glu Glu Asn Phe Lys Ala Leu Val Leu Ile Ala Phe Ala Gln Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Gln Cys Pro Phe Glu Asp His Val Lys Leu Val Asn Glu Val
85                  90                  95
Thr Glu Phe Ala Lys Thr Cys Val Ala Asp Glu Ser Ala Glu Asn Cys
100                 105                 110
Asp Lys Ser Leu His Thr Leu Phe Gly Asp Lys Leu Cys Thr Val Ala
115                 120                 125
Thr Leu Arg Glu Thr Tyr Gly Glu Met Ala Asp Cys Cys Ala Lys Gln
130                 135                 140
Glu Pro Glu Arg Asn Glu Cys Phe Leu Gln His Lys Asp Asp Asn Pro
145                 150                 155                 160
Asn Leu Pro Arg Leu Val Arg Pro Glu Val Asp Val Met Cys Thr Ala
165                 170                 175
Phe His Asp Asn Glu Glu Thr Phe Leu Lys Lys Tyr Leu Tyr Glu Ile
180                 185                 190
Ala Arg Arg His Pro Tyr Phe Tyr Ala Pro Glu Leu Leu Phe Phe Ala
195                 200                 205
Lys Arg Tyr Lys Ala Ala Phe Thr Glu Cys Cys Gln Ala Ala Asp Lys
210                 215                 220
Ala Ala Cys Leu Leu Pro Lys Leu Asp Glu Leu Arg Asp Glu Gly Lys
225                 230                 235                 240
Ala Ser Ser Ala Lys Gln Arg Leu Lys Cys Ala Ser Leu Gln Lys Phe
245                 250                 255
Gly Glu Arg Ala Phe Lys Ala Trp Ala Val Ala Arg Leu Ser Gln Arg
260                 265                 270
Phe Pro Lys Ala Glu Phe Ala Glu Val Ser Lys Leu Val Thr Asp Leu
275                 280                 285
Thr Lys Val His Thr Glu Cys Cys His Gly Asp Leu Leu Glu Cys Ala
290                 295                 300
Asp Asp Arg Ala Asp Leu Ala Lys Tyr Ile Cys Glu Asn Gln Asp Ser
305                 310                 315                 320
Ile Ser Ser Lys Leu Lys Glu Cys Cys Glu Lys Pro Leu Leu Glu Lys
325                 330                 335
Ser His Cys Ile Ala Glu Val Glu Asn Asp Glu Met Pro Ala Asp Leu
340                 345                 350
Pro Ser Leu Ala Ala Asp Phe Val Glu Ser Lys Asp Val Cys Lys Asn
355                 360                 365
Tyr Ala Glu Ala Lys Asp Val Phe Leu Gly Met Phe Leu Tyr Glu Tyr
370                 375                 380
Ala Arg Arg His Pro Asp Tyr Ser Val Val Leu Leu Leu Arg Leu Ala
385                 390                 395                 400
Lys Thr Tyr Lys Thr Thr Leu Glu Lys Cys Cys Ala Ala Ala Asp Pro
405                 410                 415
His Glu Cys Tyr Ala Lys Val Phe Asp Glu Phe Lys Pro Leu Val Glu
420                 425                 430
Glu Pro Gln Asn Leu Ile Lys Gln Asn Cys Glu Leu Phe Glu Gln Leu
435                 440                 445
Gly Glu Tyr Lys Phe Gln Asn Ala Leu Leu Val Arg Tyr Thr Lys Lys
450                 455                 460
Val Pro Gln Val Ser Thr Pro Thr Leu Val Glu Val Ser Arg Asn Leu
465                 470                 475                 480
Gly Lys Val Gly Ser Lys Cys Cys Lys His Pro Glu Ala Lys Arg Met
485                 490                 495
Pro Cys Ala Glu Asp Tyr Leu Ser Val Val Leu Asn Gln Leu Cys Val
500                 505                 510
Leu His Glu Lys Thr Pro Val Ser Asp Arg Val Thr Lys Cys Cys Thr
515                 520                 525
Glu Ser Leu Val Asn Arg Arg Pro Cys Phe Ser Ala Leu Glu Val Asp
530                 535                 540
Glu Thr Tyr Val Pro Lys Glu Phe Asn Ala Glu Thr Phe Thr Phe His
545                 550                 555                 560
Ala Asp Ile Cys Thr Leu Ser Glu Lys Glu Arg Gln Ile Lys Lys Gln
565                 570                 575
Thr Ala Leu Val Glu Leu Val Lys His Lys Pro Lys Ala Thr Lys Glu
580                 585                 590
Gln Leu Lys Ala Val Met Asp Asp Phe Ala Ala Phe Val Glu Lys Cys
595                 600                 605
Cys Lys Ala Asp Asp Lys Glu Thr Cys Phe Ala Glu Glu Gly Lys Lys
610                 615                 620
Leu Val Ala Ala Ser Arg Ala Ala Leu Gly Leu
625                 630                 635
<210>  12
<211>  651
<212>  Белок
<213>  Искусственная последовательность
<220>
<223>  Homo sapiens
<400>  12
His Gly Asp Gly Ser Phe Ser Asp Glu Met Asn Thr Ile Leu Asp Asn
1               5                   10                  15
Leu Ala Ala Arg Asp Phe Ile Asn Trp Leu Ile Gln Thr Lys Ile Thr
20                  25                  30
Asp His Gly Asp Gly Ser Phe Ser Asp Glu Met Asn Thr Ile Leu Asp
35                  40                  45
Asn Leu Ala Ala Arg Asp Phe Ile Asn Trp Leu Ile Gln Thr Lys Ile
50                  55                  60
Thr Asp Asp Ala His Lys Ser Glu Val Ala His Arg Phe Lys Asp Leu
65                  70                  75                  80
Gly Glu Glu Asn Phe Lys Ala Leu Val Leu Ile Ala Phe Ala Gln Tyr
85                  90                  95
Leu Gln Gln Cys Pro Phe Glu Asp His Val Lys Leu Val Asn Glu Val
100                 105                 110
Thr Glu Phe Ala Lys Thr Cys Val Ala Asp Glu Ser Ala Glu Asn Cys
115                 120                 125
Asp Lys Ser Leu His Thr Leu Phe Gly Asp Lys Leu Cys Thr Val Ala
130                 135                 140
Thr Leu Arg Glu Thr Tyr Gly Glu Met Ala Asp Cys Cys Ala Lys Gln
145                 150                 155                 160
Glu Pro Glu Arg Asn Glu Cys Phe Leu Gln His Lys Asp Asp Asn Pro
165                 170                 175
Asn Leu Pro Arg Leu Val Arg Pro Glu Val Asp Val Met Cys Thr Ala
180                 185                 190
Phe His Asp Asn Glu Glu Thr Phe Leu Lys Lys Tyr Leu Tyr Glu Ile
195                 200                 205
Ala Arg Arg His Pro Tyr Phe Tyr Ala Pro Glu Leu Leu Phe Phe Ala
210                 215                 220
Lys Arg Tyr Lys Ala Ala Phe Thr Glu Cys Cys Gln Ala Ala Asp Lys
225                 230                 235                 240
Ala Ala Cys Leu Leu Pro Lys Leu Asp Glu Leu Arg Asp Glu Gly Lys
245                 250                 255
Ala Ser Ser Ala Lys Gln Arg Leu Lys Cys Ala Ser Leu Gln Lys Phe
260                 265                 270
Gly Glu Arg Ala Phe Lys Ala Trp Ala Val Ala Arg Leu Ser Gln Arg
275                 280                 285
Phe Pro Lys Ala Glu Phe Ala Glu Val Ser Lys Leu Val Thr Asp Leu
290                 295                 300
Thr Lys Val His Thr Glu Cys Cys His Gly Asp Leu Leu Glu Cys Ala
305                 310                 315                 320
Asp Asp Arg Ala Asp Leu Ala Lys Tyr Ile Cys Glu Asn Gln Asp Ser
325                 330                 335
Ile Ser Ser Lys Leu Lys Glu Cys Cys Glu Lys Pro Leu Leu Glu Lys
340                 345                 350
Ser His Cys Ile Ala Glu Val Glu Asn Asp Glu Met Pro Ala Asp Leu
355                 360                 365
Pro Ser Leu Ala Ala Asp Phe Val Glu Ser Lys Asp Val Cys Lys Asn
370                 375                 380
Tyr Ala Glu Ala Lys Asp Val Phe Leu Gly Met Phe Leu Tyr Glu Tyr
385                 390                 395                 400
Ala Arg Arg His Pro Asp Tyr Ser Val Val Leu Leu Leu Arg Leu Ala
405                 410                 415
Lys Thr Tyr Lys Thr Thr Leu Glu Lys Cys Cys Ala Ala Ala Asp Pro
420                 425                 430
His Glu Cys Tyr Ala Lys Val Phe Asp Glu Phe Lys Pro Leu Val Glu
435                 440                 445
Glu Pro Gln Asn Leu Ile Lys Gln Asn Cys Glu Leu Phe Glu Gln Leu
450                 455                 460
Gly Glu Tyr Lys Phe Gln Asn Ala Leu Leu Val Arg Tyr Thr Lys Lys
465                 470                 475                 480
Val Pro Gln Val Ser Thr Pro Thr Leu Val Glu Val Ser Arg Asn Leu
485                 490                 495
Gly Lys Val Gly Ser Lys Cys Cys Lys His Pro Glu Ala Lys Arg Met
500                 505                 510
Pro Cys Ala Glu Asp Tyr Leu Ser Val Val Leu Asn Gln Leu Cys Val
515                 520                 525
Leu His Glu Lys Thr Pro Val Ser Asp Arg Val Thr Lys Cys Cys Thr
530                 535                 540
Glu Ser Leu Val Asn Arg Arg Pro Cys Phe Ser Ala Leu Glu Val Asp
545                 550                 555                 560
Glu Thr Tyr Val Pro Lys Glu Phe Asn Ala Glu Thr Phe Thr Phe His
565                 570                 575
Ala Asp Ile Cys Thr Leu Ser Glu Lys Glu Arg Gln Ile Lys Lys Gln
580                 585                 590
Thr Ala Leu Val Glu Leu Val Lys His Lys Pro Lys Ala Thr Lys Glu
595                 600                 605
Gln Leu Lys Ala Val Met Asp Asp Phe Ala Ala Phe Val Glu Lys Cys
610                 615                 620
Cys Lys Ala Asp Asp Lys Glu Thr Cys Phe Ala Glu Glu Gly Lys Lys
625                 630                 635                 640
Leu Val Ala Ala Ser Arg Ala Ala Leu Gly Leu
645                 650
<210>  13
<211>  271
<212>  Белок
<213>  Искусственная последовательность
<220>
<223>  Homo sapiens
<400>  13
His Gly Asp Gly Ser Phe Ser Asp Glu Met Asn Thr Ile Leu Asp Asn
1               5                   10                  15
Leu Ala Ala Arg Asp Phe Ile Asn Trp Leu Ile Gln Thr Lys Ile Thr
20                  25                  30
Asp Gly Ser Ala Gly Ser Ala Ala Gly Ser Gly Glu Phe Asp Lys Thr
35                  40                  45
His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser
50                  55                  60
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
65                  70                  75                  80
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro
85                  90                  95
Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
100                 105                 110
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
115                 120                 125
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
130                 135                 140
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr
145                 150                 155                 160
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
165                 170                 175
Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
180                 185                 190
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
195                 200                 205
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
210                 215                 220
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser
225                 230                 235                 240
Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
245                 250                 255
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
260                 265                 270
<210>  14
<211>  279
<212>  Белок
<213>  Искусственная последовательность
<220>
<223>  Homo sapiens
<400>  14
His Gly Asp Gly Ser Phe Ser Asp Glu Met Asn Thr Ile Leu Asp Asn
1               5                   10                  15
Leu Ala Ala Arg Asp Phe Ile Asn Trp Leu Ile Gln Thr Lys Ile Thr
20                  25                  30
Asp Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala
35                  40                  45
Pro Ala Pro Ala Pro Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
50                  55                  60
Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
65                  70                  75                  80
Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
85                  90                  95
Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val
100                 105                 110
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
115                 120                 125
Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln
130                 135                 140
Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala
145                 150                 155                 160
Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro
165                 170                 175
Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr
180                 185                 190
Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
195                 200                 205
Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
210                 215                 220
Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr
225                 230                 235                 240
Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe
245                 250                 255
Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys
260                 265                 270
Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
275
<210>  15
<211>  295
<212>  Белок
<213>  Искусственная последовательность
<220>
<223>  Homo sapiens
<400>  15
His Gly Asp Gly Ser Phe Ser Asp Glu Met Asn Thr Ile Leu Asp Asn
1               5                   10                  15
Leu Ala Ala Arg Asp Phe Ile Asn Trp Leu Ile Gln Thr Lys Ile Thr
20                  25                  30
Asp Ala Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala
35                  40                  45
Lys Ala Leu Glu Ala Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Glu
50                  55                  60
Ala Ala Ala Lys Ala Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
65                  70                  75                  80
Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
85                  90                  95
Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
100                 105                 110
Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val
115                 120                 125
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
130                 135                 140
Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln
145                 150                 155                 160
Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala
165                 170                 175
Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro
180                 185                 190
Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr
195                 200                 205
Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
210                 215                 220
Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
225                 230                 235                 240
Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr
245                 250                 255
Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe
260                 265                 270
Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys
275                 280                 285
Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
290                 295
<210>  16
<211>  275
<212>  Белок
<213>  Искусственная последовательность
<220>
<223>  Homo sapiens
<400>  16
His Gly Asp Gly Ser Phe Ser Asp Glu Met Asn Thr Ile Leu Asp Asn
1               5                   10                  15
Leu Ala Ala Arg Asp Phe Ile Asn Trp Leu Ile Gln Thr Lys Ile Thr
20                  25                  30
Asp Arg Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
35                  40                  45
Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala
50                  55                  60
Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
65                  70                  75                  80
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
85                  90                  95
His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
100                 105                 110
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr
115                 120                 125
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn
130                 135                 140
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro
145                 150                 155                 160
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
165                 170                 175
Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val
180                 185                 190
Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
195                 200                 205
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
210                 215                 220
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr
225                 230                 235                 240
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
245                 250                 255
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
260                 265                 270
Ser Pro Gly
275
<210>  17
<211>  19
<212>  Белок
<213>  Homo sapiens
<400>  17
Met Glu Thr Pro Ala Gln Leu Leu Phe Leu Leu Leu Trp Leu Pro Asp
1               5                   10                  15
Thr Thr Gly
<---