Комбинированная пероральная антитромботическая терапия ишемической болезни сердца

О Б З О Р

УДК 616. 127 - 005. 4 - 085. 273. 53

КОМБИНИРОВАННАЯ ПЕРОРАЛЬНАЯ АНТИТРОМБОТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА

И.А. Латфуллин, А.А. Подольская

Кафедра внутренних болезней N 2

Казанского государственного медицинского университета

Повреждение атеросклеротической бляшки с последующим тромбообразованием является основным патогенетическим механизмом ее роста и причиной развития осложнений атеросклероза, в частности ишемической болезни сердца (ИБС). Развитие окклюзии артерии подразделяют на две стадии: 1) организация и рост атеросклеротической бляшки; 2) тромбоз на бляшке вследствие ее разрыва или расщепления. Весь этот процесс получил наименование ате-ротромбоза, так как тромботическая окклюзия артерии развивается только на месте подлежащей бляшки. В зависимости от состава атеросклеротические бляшки могут отличаться той или иной степенью предрасположенности к разрыву ("ранимостью"). Бляшки без липидов или с минимальным их содержанием, состоящие преимущественно из фиброзной и склеротической ткани, характеризуются как фиброзные, а с умеренным или высоким содержанием жиров -как липидные. Показано, что фиброзные бляшки преобладают у больных стабильной стенокардией (90%), а липидные - у больных стенокардией покоя (81%). Основная причина "ранимости" бляшек, по P. Libbi, -"в их капсуле (наружной покрышке), где снижен синтез коллагена и повышено его разрушение". Следующий фактор, от которого зависит подверженность бляшки разрыву (E. Falk et al.), -механическая "усталость" ее фиброзной оболочки. "Усталость" - это результат длительного циклического напряжения под влиянием огромного числа периодов сжатия и растяжения. Еще один фактор, ослабляющий капсулу, - это воспаление внутри бляшки, сопровождающееся инфильтрацией ее "покрышки" макрофагами. Воспалительная реакция (в частности, подтверждается показателями С-РБ) в последние годы признается одним из наиболее вероятных механизмов, ослабляющих капсулу бляшки с ее последующим разрывом.

У большинства больных атеросклерозом имеет место поражение более чем одного сосуда. Больные, у которых ранее проявлялись ате-ротромботические осложнения, относятся к группе высокого риска смерти вследствие возможного их повторения не только в том же сосуде, но и в других сосудах. Поэтому атеротром-боз должен рассматриваться как маркер

распространенного атеросклероза в сосудах и как предиктор будущих ишемических осложнений [6].

Тромбообразование происходит в три стадии: 1) циркулирующая кровь соприкасается с поврежденным эндотелием сосуда, который становится тромбогенной поверхностью; 2) тканевой фактор инициирует последующий каскад реакций тромбоцитов в виде их адгезии, агрегации и высвобождения при этом агентов, усиливающих дальнейшую их агрегацию и вызывающих вазоконстрикцию; 3) агрегированные тромбоциты при их адгезии к месту локального повреждения сосуда создают отрицательный заряд, что приводит к запуску механизма образования тромбина и фибрина. Тромбин является очень мощным стимулятором агрегации и адгезии тромбоцитов, обеспечивает превращение фибриногена в фибрин, что обусловливает образование тромба (рис.1).

Уже в начальной стадии тромбообразования, наряду с тромбоцитами, дополнительную роль играют гликопротеиновые рецепторы 11Ь/111а, находящиеся на мембранах тромбоцитов, которые после активации связывают фибриноген. Известно, что между уровнем фибриногена в плазме крови и коронарными осложнениями существует взаимосвязь, т.е. повышенный уровень фибриногена, как и увеличение уровня холестерина в крови, служит предиктором сердечно-сосудистых осложнений. Среди активаторов тромбоцитов наиболее активным и физиологически важным фактором является тромбин и, кроме него, - фактор активации тромбоцитов (с участием тромбина и коллагена), АДФ, адреналин, норадреналин, тромбо-ксан А2 (ТхА2), коллаген и фактор фон Виллеб-ранда. Способность тромбоцитов реагировать на действие различных активаторов тормозится антагонистами тромбоцитов - простагландина-ми РОБ1 и Р012. Простагландины образуются в эндотелиальных клетках и высвобождаются в кровяное русло, где ингибируют функцию тромбоцитов. Следовательно, применение анти-тромботической терапии является патогенетически обоснованной необходимостью воздействия на течение ИБС. В группе антитромботи-ческих лекарственных средств эталонным препаратом выступает ацетилсалициловая кисло-

Рис. 1. Участие тромбина в процессе коагуляции (по Fuster V., Verstraete M., 1997).

та (АСК) - дезагрегант первого поколения, ан-титромбоцитарные свойства которого впервые были обнаружены в 1950 г. Кроме АСК, рассмотрим и тиенопиридины (тиклопидин, клопидо-грель), также обладающие сильным антиагрега-ционным действием.

АСК подавляет синтез как тромбоксана в тромбоцитах, так и простациклина в эндотелиальных клетках сосудов. Она необратимо блокирует активность фермента циклооксигеназы тромбоцитов, что приводит к подавлению синтеза простагландинов, в частности простацикли-на (Р012), последний обладает антитромбоген-ной (антиагрегационной) активностью в течение всего периода жизни клетки (7-10 дней). Однако циклооксигеназа тромбоцитов и эндотелия имеет разную чувствительность к АСК. В дозе 50-100 мг аспирин эффективно подавляет синтез ТхА2 в тромбоцитах, значительно в меньшей степени влияя на образование в эндотелии простациклина. Кроме того, если образование ТхА2 в тромбоцитах блокируется на длительный период, как отмечалось выше, действие АСК на синтез простациклина менее продолжительно, поскольку клетки эндотелия способны ресинтезировать фермент цик-лооксигеназу, и привести к восстановлению эн-дотелийзависимой вазодилатации [5]. Назначая АСК больше полагаются на эмпиризм, но эмпирический подход имеет свое обоснование -именно малые дозы АСК снижают смертность от сердечно-сосудистых заболеваний.

Клиническая эффективность АСК подтверждена многочисленными контролируемыми исследованиями и мета-анализами. Объединенный анализ результатов 65 исследований с охватом 59395 пациентов высокого риска развития сосудистых осложнений показал, что прием АСК на 23% снижает суммарный риск развития инфаркта миокарда (ИМ), инсульта и сосудистой смерти. В малых дозах (75—150 мг/сут) АСК способна вызвать снижение риска смерти

у больных с нестабильной стенокардией, острым инфарктом миокарда (ОИМ), эффективна при вторичной профилактике у больных, перенесших ИМ, с заболеваниями периферических артерий, при мерцательной аритмии, а также уменьшает риск развития инсульта и риск смерти у больных цереброваскулярными заболеваниями [5]. Заслуживают внимания результаты исследования HOT, в котором назначение АСК в дозе 75 мг/сут снижало общий риск основных сердечно-сосудистых событий на 15%, а риск ИМ - на 36% [11].

Для вторичной профилактики ИБС рекомендуемыми дозами являются суточные дозы АСК от 75 до 325 мг (часто 160 мг/сут). Для первичной профилактики ИБС рекомендуется прием АСК только мужчинам старше 50 лет, имеющим неконтролируемые факторы риска, за исключением неконтролируемой артериальной гипертонии [6]. К недостаткам АСК относятся блокада только одного пути активации тромбоцитов (связанного с ингибированием циклоок-сигеназы и образованием тромбоксана А2), торможение синтеза простациклина эндотелием, раздражение и поражение желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, диспепсия, язва и кровотечения), анафилаксия, бронхоспазмы и бронхиальная астма, обострение подагры (АСК ухудшает секрецию уратов), учащение вазоспастической стенокардии, повышение АД. Побочные эффекты АСК (ульцерогенный и геморрагический) менее выражены у пациентов, получающих АСК в дозе 75-150 мг/сут. Дополнительную безопасность обеспечивают кишечно-растворимые формы (КРФ) АСК (например, тромбо АСС, широко применяемый в клинике). Однако исследования последних лет показали, что КРФ АСК не столь безопасны, как это предполагалось ранее. На фоне их приема у ряда пациентов обнаруживались эрозивно-язвенные поражения слизистой оболочки желудка, иногда плохо поддающиеся лечению антагонистами

Н2-рецепторов и антацидами [7]. Отмена КРФ АСК приводила к рубцеванию этих участков у подавляющего большинства больных. Применение КРФ АСК также способно спровоцировать повреждение слизистой кишечника, так как после приема вся доза препарата поступает в этот отдел желудочно-кишечного тракта [6]. Для устранения ульцерогенности разработаны принципиально новые препараты, в которых АСК комбинируется с антацидами. На российском лекарственном рынке единственным препаратом такого рода является кардиомагнил, выпускаемый в виде покрытых пленочной оболочкой таблеток, содержащих 75 и 100 мг АСК и 15,2 мг неабсорбируемого антацида магния гидрооксида. Защитное действие неадсорбируемых антаци-дов на слизистую оболочку желудка обусловлено комплексом эффектов, включающих связывание соляной кислоты, инактивацию пепсина, обволакивающее действие. Магния гидрооксид, входящий в состав кардиомагнила, является быстродействующим антацидом, что имеет клиническое значение, поскольку АСК быстро всасывается из желудка, поступая в системный кровоток уже через 15-20 минут после приема, а магния гидрооксид не влияет на всасывание АСК.

Введение сульфата магния на фоне АСК оказывает синергическое действие по отношению к степени агрегации тромбоцитов и снижению содержания фибриногена. У больных ИБС дефицит магния в сочетании с выраженной артериальной гипертензией является фактором, сдерживающим нарушение тромбоцитарного гомеостаза, и тесно взаимосвязан с резистентностью уровня фибриногена к проводимой стандартной терапии в остром периоде ИМ [3]. Назначение кардиомагнила оправдано не только для профилактики ульцерогенного и геморрагического эффектов АСК, но и для патогенетической терапии ИБС.

Согласно рекомендациям Европейского и Всероссийского обществ кардиологов прием АСК при отсутствии противопоказаний показан всем больным с подозрением на острый коронарный синдром (ОКС) без подъемов сегмента БТ на ЭКГ [3] (при ОКС с подъемом сегмета БТ назначение АСК является аксиомой). АСК приносит пользу как в ранние сроки заболевания (первые 24-48 ч после болевого приступа), так и при длительной вторичной профилактике. Лечение надо начинать как можно раньше после возникновения подозрения на обострение ИБС. Если больной до этого АСК не принимал, то для своевременного и быстрого эффекта первая доза должна быть достаточно высокой (325 мг/сут). Таблетку, не покрытую кишечнорастворимой оболочкой, нужно разже-

вать и запить водой прополаскивая рот. Поддерживающая доза АСК - от 75 до 160 мг/сут. Однако имеются доказательства, что назначение АСК при ОКС эффективно не в полной мере и примерно 20% больным, перенесшим ОКС, в течение первого же года требуется повторная госпитализация [6]. Тем не менее следует подчеркнуть, что лица, получавшие АСК, новые эпизоды обострения ИБС переносят гораздо легче, чем пациенты со схожей картиной заболевания, но без предшествовавшего приема АСК. С учетом весьма низкой стоимости АСК, простоты ее применения и объема клинического опыта доминирующее положение АСК как антитромбо-цитарного препарата вряд ли на сегодняшний день изменится. С учетом возможности неполной блокады активированных (как правило, крупных) тромбоцитов, а именно с их активацией, объясняют повторные случаи ОКС, возникает потребность в усилении действия АСК комбинацией ее с другими антитромботически-ми средствами, отличающимися по механизму действия от аспирина. Такими могут быть тие-нопиридины, оральные антикоагулянты (варфа-рин, аценокумарол), однако для граждан РФ немаловажное значение имеет их экономическая доступность.

В настоящее время из оральных антикоагулянтов (ОАК) наиболее широко применяется варфарин. Под его влиянием происходит снижение уровня прокоагулянтов - факторов II, VII, IX, X. Он не оказывает прямого воздействия на уже образовавшийся тромб. Цель лечения варфарином заключается в предотвращении возникновения тромбов и дальнейшего увеличения их размеров, а также в препятствовии вторичным тромбоэмболическим осложнениям, грозящими серьезными и, возможно, фатальными последствиями [4]. Клинически значимые изменения в свертывании крови после приема первой дозы варфарина определяются через 812 часов, максимальный эффект проявляется спустя 72-96 часов, а продолжительность действия однократно принятой дозы может составлять 2-5 дней. Терапию варфарином рекомендуется начинать с 2,5-5,0 мг один раз в день в фиксированное время. Более низкие стартовые дозы показаны пациентам старше 60 лет с нарушением функции почек и печени, артериальной гипертензией, застойной сердечной недостаточностью. При наличии противопоказаний к приему АСК варфарин может быть альтернативой для вторичной профилактики инфаркта миокарда. Пациентам с мерцательной аритмией, застойной сердечной недостаточностью и выраженной дисфункцией левого желудочка с этой целью более целесообразно применять варфа-рин. МНО (международное нормализованное

АДФ Адреналин Коллаген Тромбин

GPIIb/IIIa

^Блокаторы

GPIIb/IIIa рецепторов Агрегация тромбоцитов

Рис. 2. Активация тромбоцитов (по Peterson & Mark с изменениями).

отношение) следует поддерживать в пределах 2,5 (МНО представляет собой математическую коррекцию, стандартизирующую протромбино-вое время отдельных тромбопластинов различной чувствительности. Для этого определяют протромбиновое отношение (ПВ больного: ПВ контрольной плазмы), которое затем возводят в степень, равную МИЧ (международный индекс чувствительности, указываемый при маркировке производимого тромбопластина). Возможно сочетание низких доз аспирина (7580 мг/сут) и низких доз варфарина для первичной профилактики ИБС у мужчин с очень высоким рейтингом факторов риска ее развития (курение, артериальная гипертензия, сахарный диабет, гиперхолестеринемия, избыточная масса тела и их сочетание). МНО -1,5. Мы применяем сочетание варфарина и АСК при сохранении протромбинового индекса на фоне АСК до 95% и более.

Тиенопиридины (тиклопидин и клопидог-рель) препятствуют активации тромбоцитов через механизмы, отличные от действия АСК (рис. 2). Они тормозят агрегацию тромбоцитов блокируя рецепторы АДФ- индуцированной активации IIb/IIIa рецепторов на мембранах тромбоцитов, и не оказывают влияния на цик-лооксигеназу. По данным исследования CATS (1989), тиклопидин в дозе 250 мг 2 раза в сутки у 1072 больных с тромбоэмболическим инсультом при вторичной профилактике снижал частоту возникновения повторного инсульта, ИМ

и смертность от сосудистых заболеваний, однако не влиял на общую смертность [8].

Применение тиклопидина существенно ограничивается двумя недостатками. Замедленное начало действия (через 24-48 ч) на агрегацию тромбоцитов препятствует его применению при неотложных состояниях, например при ОКС. Другой недостаток препарата - его побочные эффекты. Некоторые из них (кожные и желудочно-кишечные) приводили к преждевременному прекращению приема препарата у части больных, более редкие (нейтропения тромбоци-топения) требуют обязательного лабораторного контроля. Большинство побочных эффектов прямо связано с длительностью приема препарата, поэтому наиболее рекомендуемый срок лечения тиклопидином - от 4 до 6 недель.

В настоящее время возрос интерес к применению тиенопиридинов, особенно после появления препарата следующего поколения - кло-пидогреля, который был зарегистрирован в РФ в 1998 г. для профилактики обусловленных тромбозом острых сердечно-сосудистых состояний. Клопидогрель отличается от тиклопиди-на значительно лучшей переносимостью (включая отсутствие серьезных гематологических осложнений), быстрым наступлением эффекта (через 2 часа после приема в дозе 75 мг), возможностью назначения один раз в сутки, совместимостью с большинством средств, используемых для лечения ИБС. Несколько рандомизированных исследований и регистров было посвящено

сравнению тиклопидина и клопидогреля при коронарном стентировании [2]. В 2002 г. Bhatt et al. выполнили мета-анализ результатов этих исследований: были получены свидетельства большей эффективности клопидогреля при оценке его влияния на риск таких событий, как сердечная смерть, ИМ и необходимость повторной ре-васкуляризации подвергнутого стентированию сосуда. Смертность у получавших клопидогрель больных оказалась на 45% ниже, чем при применении тиклопидина. Частота других составляющих комбинированной конечной точки (ИМ, повторное вмешательство на стентированном сосуде) при использовании клопидогреля также была достоверно ниже [1]. Сегодня для получения аддитивного эффекта нередко необходима комбинация двух антиагрегантов, отличающихся по механизму действия (например, АСК и клопидогреля). Это подтверждено в исследовании CURE, которое охватывало 12562 человека с ОКС без подъема сегмента ST на ЭКГ, а длительность наблюдения составляла 3-12 месяцев. Клопидогрель применялся однократно в нагрузочной дозе 300 мг, что обеспечивало быстрое достижение терапевтической концентрации, а затем по 75 мг в дополнение к 75-325 мг АСК. При данной комбинации в сравнении с монотерапией АСК снижение риска развития ИМ, инсульта, сосудистой смерти составляло 20%. Результаты данного исследования дают основания рекомендовать комбинацию клопидогреля с АСК всем больным с ОКС без подъема сегмента ST на ЭКГ, оптимальная доза АСК при комбинации с клопидогрелем -75-100 мг/сут. В исследовании MATCH 7599 пациентов из группы высокого риска с недавно перенесенным ишемическим инсультом или транзиторными нарушениями мозгового кровообращения и, по крайней мере, одним дополнительным сосудистым фактором риска получали клопидогрель в дозе 75 мг/сут [2]. Они были рандомизированы к приему АСК и плацебо, исследование и последующее наблюдение за ними продолжалось 18 месяцев. Комбинированная первичная конечная точка включала ишемический инсульт, инфаркт миокарда, сосудистую смерть или повторную госпитализацию по поводу острых ишемических событий (тран-зиторное нарушение мозгового кровообращения, стенокардия или ухудшение течения периферического сосудистого заболевания). Сердечно-сосудистая патология, указанная

выше в этом исследовании, имела место у 16,7% больных в группе леченных клопидогрелем и у 15,7%, получавших клопидогрель в сочетании с АСК. В последней группе чаще наблюдались эпизоды угрожающих жизни кровотечений -2,6% против 1,3% при приеме одного клопидогреля. Данное исследование показало, что по результатам 18 месяцев лечения риск кровотечений перевешивает пользу от добавления к клопидогрелю АСК, хотя в острой фазе их кратковременное совместное применение может быть эффективным.

В длительном исследовании CAPRIE (1995, 1996) у 19185 больных с перенесенным ИМ или инсультом, или с заболеваниями периферических сосудов лечение клопидогрелем в дозе 75 мг/ сут в сравнении с результатами лечения АСК в дозе 325 мг/сут в течение в среднем 1,91 года привело к относительному снижению риска ишемического инсульта, ИМ или смерти (сосудистые причины) на 8,7% по сравнению с таковыми при АСК [10].

Таким образом, антитромбоцитарная терапия (АСК, тиклопидин, клопидогрель, варфа-рин) является основой (базовой терапией) длительного медикаментозного воздействия на течение ИБС, способствует снижению развития сосудистых осложнений у различных пациентов группы высокого риска (нестабильная стенокардия, стабильная стенокардия, мерцательная аритмия, безболевая ишемия миокарда).

ЛИТЕРАТУРА

1. Аверков О.В. // Фарматека.- 2003. - № 3. -С.36- 41.

2. Аверков О.В, Атарщикова М.В. // Фарматека.-2004. - № 14. - С.32-39.

3. Андриадзе Н.А., Кобалава М.А. // Росс. кардиол. журн.- 2004. - № 6. - С.14 -17.

4. Грацианский Н.А. // Кардиология. - 2004. -Т.44.- № 5. - С.79-80.

5. Карпов Ю.А. // Фарматека. - 2004. - № 8. -С. 24 -28.

6. Лагута П.С., Панченко Е.П. // Сердце. - 2003. -Т.2. - № 2 . -С. 68-71.

7. Остроумова ОД // РМЖ. - 2003.- Т.11. -№ 5.

8. Панченко Е.П. // Сердце. - 2002. - Т.1. - № 1. -С.24-29.

9. Bhatt D.L. et all. // J. Am. Coll. Cardiol. - 2002. -Vol. 39. - P. 9-14.

10. CAPRIE Steering Committee. // Lancet. -1996. - Vol. 348. - P. 1329-1339.

11. HasnsonL., Zanchetti A., CarruuthersS.G. at all.// Lancet.- 1998.- Vol. 325. - P. 755-762.

Поступила 21.10.05.