ПРИМЕНЕНИЕ СОСТАВА ДЛЯ РАСПЫЛЕНИЯ, СОДЕРЖАЩЕГО КЛОБЕТАЗОЛ, ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПСОРИАЗА
APPLICATION OF COLOBETASOL-CONTAINING COMPOSITION FOR DISPERSION FOR TREATMENT OF PSORIASIS

Область изобретения
Настоящее изобретение относится к способу лечения псориаза при помощи клобетазола.
Предпосылки изобретения
Псориаз представляет собой продолжающееся всю жизнь расстройство с обострениями в любое время в течение жизни, затрагивающее примерно 2-3% населения США. Оно поражает в равной степени мужчин и женщин и причиняет страдание почти всем расам с различными степенями частоты. Обычно псориаз впервые проявляется в возрасте от 15 до 30 лет и может возникать в любом месте на теле. Псориаз причиняет значительные физиологические и социальные расстройства и оказывает существенное влияние на качество жизни [1]. Неудовлетворительное лечение расстройства имеет значительное неблагоприятное воздействие на качество жизни больного с жалобами больных на путаницу в средствах для местного применения [2-6].
Пропионат клобетазола для местного применения представляет собой кортикостероид, который в настоящее время является наиболее применяемым для лечений псориаза, и его безопасность и эффективность достаточно охарактеризованы в медицинской литературе [7]. Однако используемые в настоящее время составы кремов и мазей с клобетазолом представляют неудобства, такие как жирность и затруднение в применении на больших участках, что оказывает отрицательное воздействие на соблюдение лечебных предписаний и качество жизни. Кроме того, определенная численность больных, страдающих от псориаза в труднодоступных участках, включая одиноких людей, больных преклонного возраста или больных с физическими недостатками, может иметь трудности в применении стандартного средства на пораженные участки.
Более того, в отношении применения общепринятых кремовых и мазевых средств следует избегать, где возможно, долговременной непрерывной местной терапии, в частности у младенцев и детей, поскольку легко может иметь место адренальная супрессия даже без противопоказаний в применении лекарства на коже.
В случае применения у детей или на лице курсы с использованием общепринятых кремовых и мазевых составов часто ограничены, по возможности, пятью днями, и при этом не следует использовать окклюзию (закрытие листа нанесения).
Лицо в большей степени, чем другие области тела, может проявлять атрофические изменения после продолжительного лечения потенциальными кортикостероидами для местного применения. Об этом следует помнить при лечении таких состояний, как псориаз, хроническая красная волчанка и сильная экзема.
Кортикостероиды для местного применения в общепринятых составах могут быть опасны при псориазе по ряду причин, включая возвратные рецидивы, развитие толерантности, риск распространенного гнойничкового псориаза и развитие местной или системной токсичности ослабления барьерной функции кожи. Таким образом, в случае применения при псориазе важно тщательно наблюдать за больным.
Длительное применение больших количеств топических кортикостероидов или обработка обширных поверхностей может привести к системной абсорбции, достаточной для признаков гиперкортицизма.
Если недельная доза составляет менее чем 50 г для взрослых, любое подавление HPA оси (Гипоталамическо-Гипофизарно-Адренальной оси), вероятно, является временным с быстрым возвратом к нормальным значениям, как только заканчивается короткий курс лечения стероидами. В случае такого же применения у детей назначают пропорциональную дозу. Применение герметической повязки увеличивает абсорбцию кортикостероидов для местного применения. У младенцев подгузник может действовать как герметическая повязка.
Длительное и интенсивное лечение с сильно действующим кортикостероидом в общепринятых препаратах может вызывать локальные атрофические изменения в коже, такие как истончение (атрофия), образование складок и расширение мелких кровеносных сосудов (телеангиэктазия), в частности, когда применяется герметическая повязка или в случае кожных складок.
В редких случаях лечение псориаза кортикостероидами (или их отмена), как полагают, вызывает гнойничковую форму заболевания.
Кроме того, сообщалось об изменениях в отложении красящего вещества в тканях и гипертрихозе при местном применении стероидов.
Gottlieb et al., J. Cutaneous Med. Surg., 7(3):185-192 (2003) сообщили о пенной композиции с пропионатом клобетазола, которая была эффективна при лечении псориаза кожи головы в качестве раствора пропионата клобетазола и которая была оценена как превосходная при двухнедельном лечении не относящегося к коже головы псориаза по сравнению с аналогичными мазью, гелем или кремом. Лечение по Gottlieb было ограничено двухнедельным периодом из-за возможности системного и местного побочного действия.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Стремясь расширить существующие на сегодняшний день возможности лечения для групп больных, испытывающих трудности адекватного лечения псориаза (одинокие люди, больные с физическими недостатками, больные пожилого возраста), или больных, стремящихся уменьшить затраты времени на свое лечение, был разработан новый состав для распыления этого сильнодействующего кортикостероида.
Таким образом, настоящее изобретение предоставляет удобный в применении, предназначенный для распыления состав 0,05% пропионата клобетазола для решения соответствующих вопросов без ущерба для эффективности или вызывания значительных побочных эффектов. Состав для распыления по изобретению в предпочтительном варианте осуществления не является пеной. Скорее, это прозрачный раствор, который применяется на коже как прозрачная или по существу прозрачная жидкость, которая остается на коже или легко втирается в кожу.
В отличие от ожидаемых побочных эффектов от длительного лечения пропионатом клобетазола в общепринятых составах режим лечения составом для распыления по настоящему изобретению в течение 4-недельного периода увеличивал клинический эффект при отсутствии выявляемых побочных эффектов за исключением слабого или умеренного ощущения жжения. Увеличенные клинические эффекты включают дополнительное очищение и положительную динамику псориаза. Не было зарегистрировано случаев телеангиэктазии, атрофии кожи или подавления оси HPA.
Неожиданно обнаружилось, что лечение участков повреждения псориазом при помощи аэрозольного состава по изобретению дает превосходные терапевтические результаты по сравнению с результатами, полученными в прототипе с пенным составом для местного применения, как описано у Gottlieb et al. [10]. Терапевтический результат после двух недель лечения или после четырех недель лечения согласно настоящему изобретению дает большее ослабление симптомов псориаза, чем достигается с применением составов прототипов, включая пенный состав, как описано у Gottlieb et al.
Настоящее изобретение, таким образом, предоставляет способ лечения псориаза путем ежедневного опрыскивания пораженной псориазом кожи, предпочтительно, не менее двух раз в день в течение до двух недель или не менее 2 недель и, предпочтительно, не менее 4 недель композицией, содержащей эффективное количество пропионата клобетазола. Композиция, которая распыляется на коже, представляет собой беспенный раствор пропионата клобетазола, который обеспечивает эффективное ослабление симптомов псориаза без недостатков гелей, мазей или пен.
Композиция, предпочтительно, содержит от около 0,005% до около 1% по массе пропионата клобетазола, более предпочтительно, около 0,05% по массе пропионата клобетазола. Композиция, кроме того, содержит анионный сурфактант и носитель. При желании композиция может содержать дополнительные активные соединения. Одним из таких примеров является противомикробное средство, такое как ундециленовая кислота. Анионным сурфактантом, предпочтительно, является лаурилсульфат натрия.
Носитель представляет собой смесь, которая содержит соединение растворителя, пригодное для составов для распыления, и соединение смягчающего средства. Неограничивающими примерами подходящих соединений растворителя являются летучие соединения, такие как спирт (этиловый спирт), изопропиловый спирт, циклометикон и ацетон. Соединения смягчающих средств, пригодных для носителя, включают нелетучие соединения, такие как разнообразные сложные эфиры одноатомных спиртов и жирные кислоты с длиной цепи от 8 до 22 и жидкие при комнатной температуре триглицериды. Предпочтительное соединение растворителя представляет собой спирт, а предпочтительными соединениями смягчающих средств являются изопропилмиристат и изопропилпальмитат, причем наиболее предпочтителен изопропилмиристат. По массе соотношение соединения растворителя к соединению смягчающего средства в носителе для распыления составляет от 5:1 до 1:5. Предпочтительно, соотношение составляет от 3:1 до 1:3, и, наиболее предпочтительно, соотношение составляет от 1,5:1 до 1:1,5.
Предпочтительная композиция по настоящему изобретению содержит пропионат клобетазола, спирт, изопропилмиристат, анионный сурфактант, такой как лаурилсульфат натрия, и необязательно противомикробное соединение типа ундециленовой кислоты. Более предпочтительно, композиция, по настоящему изобретению содержит 0,05% по массе пропионата клобетазола, 49,25% по массе 92,8%-ного этанола, 50,30% по массе изопропилмиристата, 0,1% по массе лаурилсульфата натрия и 0,3% по массе ундециленовой кислоты.
В отличие от композиций прототипов, таких как раскрытые в US 5972920, которые содержат пиритион цинка в качестве активного противопсориазного вещества, композиции по изобретению в предпочтительном варианте осуществления являются свободными от или по существу свободными от пиритиона цинка и, предпочтительно, по существу являются свободными от цинка. Неожиданно было обнаружено, что даже в отсутствие пиритиона цинка композиция по изобретению сохраняет свою эффективность при лечении псориаза и хорошо переносится.
Предпочтительным способом лечения псориаза по настоящему изобретению является распыление на пораженной псориазом коже композиции, содержащей 0,05% по массе пропионата клобетазола, 49,25% по массе 92,8%-ного этанола, 50,30% по массе изопропилмиристата, 0,1% по массе лаурилсульфата натрия и, при желании, 0,3% по массе ундециленовой кислоты.
Композицию, применяемую в способе лечения псориаза, можно расфасовывать во флакон, снабженный крышкой с насосом для распыления, который больной может механически привести в действие, чтобы использовать композицию для обрабаботки кожи (распыление по типу насоса). Альтернативным распылительным вариантом осуществления по данному изобретению является композиция с аэрозольным типом распыления, в которой банка или флакон с приводом для аэрозоля заполнены пропеллентом. Неограничивающий предпочтительный аэрозольный вариант осуществления можно приготовить с примерно 95% композиции и около 5% пропеллента. Предпочтительная смесь пропеллента представляет собой около 85% изобутена и 15% пропана.
Другие элементы и свойства по настоящему изобретению становятся понятными из следующего подробного описания, приводимого в сочетании с сопровождающими чертежами. При этом следует понимать, что чертежи предназначены исключительно для целей иллюстрации и не используются в качестве ограничения изобретения, для чего следует сделать ссылку на прилагаемые пункты формулы изобретения. Также следует понимать, что чертежи не обязательно приводятся в масштабе и что, если не указано иначе, они лишь предназначены, по существу, для иллюстрации описанных здесь структур и методик.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
Фигура 1 представляет собой график изменения общей суммы баллов намеченных псориатических бляшек по сравнению с начальным уровнем при сравнении распыления по изобретению с распылением, содержащим лишь носитель.
Фигура 2 представляет собой гистограмму сравнения общих оценок намеченных псориатических бляшек в начальный момент и через 4 недели для распыления по изобретению и для распыления, содержащего лишь носитель. Через 4 недели разница в проценте субъектов с отсутствием псориаза или небольшой степенью псориаза была существенно в пользу распыления пропионата клобетазола (p<0,001). В начальный момент статистически значимая разница между отмеченными поражениями отсутствовала.
Фигура 3 представляет собой серии графиков сравнения степени (a) шелушения, (b) эритемы и (c) увеличения бляшек после лечения распылением, по изобретению и распылением содержащим лишь носитель. Результаты показывают снижение по сравнению с начальным уровнем признаков псориаза (a) шелушения, (b) эритемы и (c) увеличения бляшек.
Фигура 4 представляет собой гистограмму сравнения процента субъектов с полным или почти полным очищением после лечения распылением по изобретению и распылением, содержащим лишь носитель.
Фигура 5 представляет собой гистограмму сравнения процента степени успеха в уменьшении признаков и симптомов псориаза при применении либо распыления по изобретению, либо распыления, содержащего лишь носитель, в течение 4 недель с последующим перерывом в лечении в течение 4 недель. Лечение распылением 0,05% пропионата клобетазола привело к значительно более высокой степени клинического успеха (p<0,001) по сравлению с распылением, содержащим лишь носитель.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНОГО ВАРИАНТА ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ПО ИЗОБРЕТЕНИЮ
Было проведено два исследования по оценке эффективности и безопасности 0,05% пропионата клобетазола в приведенном составе для распыления при лечении псориатических бляшек.
A. Первое исследование
СПОСОБЫ
План исследования
Четырехнедельное с единым началом, рандомизированное, двойное слепое, с контролем носителя, индивидуальное, пробное исследование.
Выбор субъектов
2
2
Субъекты мужского или женского пола в возрасте не менее 18 лет с двусторонними распространенными псориатическими бляшками эквивалентного размера от 5 см до 100 см.
Субъекты обладали общим баллом степени тяжести намеченных бляшек более или равным 5 по шкале от 0 (без признаков заболевания) до 8 (очень сильное увеличение бляшек, шелушение и/или эритема намеченной бляшки).
Лечение
Намеченные участки были рандомизированы в соотношении 1:1 для обработки либо распылением пропионата клобетазола, либо распылением носителя.
Обработка намеченного поражения проводилась дважды в день в течение 4 недель.
Оценки эффективности и безопасности
Общий балл степени тяжести намеченных бляшек был получен для всех посещений.
Успех лечения оценивали после 4 недель и определяли как процент субъектов с общим баллом степени тяжести намеченных бляшек, равным 0 или 1.
Оценки шелушения, эритемы и увеличения бляшек по шкале от 0 (отсутствие заболевания) до 4 (тяжелое/очень тяжелое) были получены для всех посещений.
О побочных эффектах сообщалось в течение всего исследования.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Исследованные субъекты
В исследовании принимали участие двадцать семь субъектов с псориатическими бляшками. Демографические данные приведены в Таблице 1.
Всего завершили исследование 25 субъектов: 2 субъекта выбыли по техническим причинам.
Эффективность
Результат для усредненной оценки уменьшения на 4 неделе общего балла степени тяжести намеченных бляшек был статистически значимым (p<0,001) в пользу распыления 0,05% пропионата клобетазола (-4,96 изменение в степени тяжести) по сравнению с его плацебо (-0,96 изменение в степени тяжести) (Фигура 1).
После 4 недель лечения успех был статистически значимым (p<0,001) в пользу распыления 0,05% пропионата клобетазола (100%) по сравнению с носителем (28%) (Фигура 2).
Кроме того, уменьшение усредненного балла для всех посещений по сравнению с начальным уровнем для признаков и симптомов было существенно лучше (p<0,001) при распылении 0,05% пропионата клобетазола после недели 1 (Фигура 3).
Наблюдался значительный индивидуальный лечебный эффект (p<0,001) со средней разницей в 4,08 балла в пользу распыления 0,05% пропионата клобетазола по сравнению с его носителем.
Безопасность
Из 21 побочного эффекта, о которых сообщили 14 субъектов, только одно побочное явление (слабое жжение намеченного пораженного участка), как полагают, возможно, относилось к исследуемому лечению.
Не было описано ни одного случая атрофии кожи или телеангиэктазии. При проведении исследования серьезные побочные эффекты не имели места.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Распыление 0,05% пропионата клобетазола было эффективно для снижения степени тяжести намеченных псориатических бляшек, шелушения, эритемы и увеличения бляшек уже через 1 неделю по сравнению с носителем. Более того, распыление 0,05% пропионата клобетазола хорошо переносилось субъектами, принимавшими участие в этом клиническом исследовании.
Таблица 1
Демографические данные о субъектах
Число
27
Возраст
Среднее ± дисперсия
51,59±12,76
Диапазон
21,0-75,0
Пол
Мужской
18 (67%)
Женский
9 (33%)
Раса
Белые
23 (85%)
Черные
1 (4%)
Латиноамериканцы
2 (7%)
Другие
1 (4%)
B. Второе исследование
ЦЕЛЬ
Сравнить эффективность и безопасность распыления пропионата клобетазола с его носителем в группе с большим количеством больных с пятнообразным псориазом со степенью от умеренной до сильной. Состав для распыления содержит пропионат клобетазола: 0,05 мас.%, спирт (92,8 мас.% этанола): 49,25 мас.%, изопропилмиристат: 50,30 мас.%, лаурилсульфат натрия: 0,1 мас.% и ундециленовую кислоту: 0,3%.
СПОСОБЫ
План исследования
Четырехнедельное, многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое, с контролем носителя, в параллельных группах, сравнительное исследование.
Выбор субъектов
Субъекты мужского или женского пола в возрасте не менее 18 лет с псориатическими бляшками не менее 2% площади поверхности тела (исключая лицо, кожу головы, паховую область, подмышечные впадины и другие области опрелости).
Субъекты с проявлением общего балла степени тяжести намеченных бляшек (сумма от увеличения бляшек, шелушения и эритема) не менее 3 по шкале с диапазоном от 0 = отсутствие заболевания до 4 = тяжелое/очень тяжелое.
Лечение
Намеченные участки рандомизированы в соотношении 1:1 для обработки либо распылением 0,05% пропионата клобетазола, либо распылением носителя.
Обработка намеченного поражения проводилась дважды в день в течение 4 недель.
После периода лечения следовал 4-недельный период с отсутствием лечения.
Оценки эффективности и безопасности
- Степень успеха общего балла степени тяжести заболевания (баллы для всех признаков псориаза). Успех определяли как балл 2 или менее на шкале от 0 до 4 (от 0 = очищение до 4 = тяжелое/очень тяжелое) на неделе 1 и 2 и как балл 1 или менее на неделе 4 и 8.
- Признаки псориаза (шелушение, эритема, элевация бляшек) и зуд оценивались по шкале от 0 до 4 при всех посещениях.
- Степень успеха лечения признаков и симптомов определялась как балл 1 или меньше.
- О побочных эффектах сообщалось на протяжении всего исследования. Ожидаемые локальные побочные явления включали атрофию кожи, телеангиэктазию, жжение/покалывание и фолликулит.
- Клиническая оценка подавления оси HPA отмечалась при каждом исследованном посещении. У субъектов непосредственно узнавали о клинических признаках и симптомах адренальной супрессии.
- Подсчеты в исследовании проводились на 1, 2, 4 и 8 неделях.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Исследованные субъекты
- Завершили исследование всего 120 субъектов.
- Демографические данные приведены в Таблице 2.
Оценки эффективности
В конце лечения
- Всего 81% субъектов группы с лечением распылением 0,05% пропионата клобетазола рассматривались как успешные в лечении (балл 0 или 1 на 4-точечной шкале) по сравнению с 2% субъектов в группе с носителем. Это различие было статистически значимым (p<0,001, Фигура 4). Число субъектов, которые очистились или почти очистились за счет распыления 0,05% пропионата клобетазола, возросло на 75% с 28 из 60 субъектов на 2 неделе до 49 из 60 субъектов на 4 неделе лечения. Дополнительные две недели лечения от 2 до 4 недели привели у 18 субъектов к полному очищению от их заболевания по сравнению с отсутствием очистившихся субъектов в этой группе на 2 неделе.
- Оценки успеха (Фигура 5) для шелушения (82%), эритемы (83%), увеличения бляшек (85%) и зуда (85%) были существенно лучше в пользу опрыскивания 0,05% пропионатом клобетазола по сравнению с опрыскиваемым носителем (7%, 17%, 10% и 32% соответственно; p<0,001).
В конце 4 недель лечения последующее свободное врачебное наблюдение
- Оценка общей степени тяжести заболевания продемонстрировала статистически значимое различие (p<0,001) для субъектов, рассматриваемых как успешные в лечении среди 59% субъектов (34 из 58) в группе опрыскивания 0,05% пропионатом клобетазола, и 8% субъектов, подвергнутых опрыскиванию носителем (Фигура 4).
- Оценки успеха в отношении шелушения (57%), эритемы (52%), увеличения бляшек (59%) и зуда (72%) были существенно в пользу распыления 0,05% пропионата клобетазола (p<0,001; Фигура 5).
Оценка безопасности
- О серьезных побочных явлениях во время исследования не сообщалось.
- Степени возникновения побочных явлений были сходными для обеих групп.
- Наиболее частые связанные с лечением побочные эффекты, отмеченные в каждой группе лечения, чаще всего описывались по степени остроты от слабых до умеренных.
- При распылении пропионата клобетазола не было отмечено случаев телеангиэктазии или атрофии кожи.
- Не было клинически определяемой супрессии оси HPA.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
- Увеличение времени лечения с 2 до 4 недель увеличило клинический эффект с дополнительным очищением и положительной динамикой заболевания при отсутствии существенного изменения профиля безопасности.
- Распыление 0,05% пропионата клобетазола, применяемого в течение 4 недель, показало профиль лучшей эффективности, чем другие доступные составы пропионата клобетазола, применяемые в течение того же по продолжительности времени лечения [8,9].
- Степень успеха распыления 0,05% пропионата клобетазола в течение 8 недель подтверждают долговременный клинический ответ и неожиданное отсутствие возвратного эффекта.
- Распыление 0,05% пропионата клобетазола безопасно и хорошо переносится.
Таблица 2
Демографические данные о субъектах
Распыление 0,05% пропионата клобетазола
Распыление плацебо
Число субъектов
60
60
Возраст (лет)
Среднее ± дисперсия
46,17±13,26
45,90±13,37
Диапазон
18,0-81,0
18,0-77,0
Пол
Мужской
31 (52%)
37 (62%)
Женский
29 (48%)
23 (38%)
Раса
Белые
50 (83%)
53 (88%)
10 (17%)
7 (12%)
Черные
3 (5%)
1 (2%)
Азиаты/Жители Полинезии
2 (3%)
1 (2%)
Латиноамериканцы
4 (7%)
4 (7%)
Аборигены
1 (2%)
0 (0%)
Другие
0 (0%)
1 (2%)
Настоящее изобретение предоставляет несколько неожиданных преимуществ по сравнению с композициями прототипов, содержащих клобетазол, и использованием таких композиций прототипов для лечения местных заболеваний, таких как псориаз. Настоящий способ и композиция по изобретению обеспечивают эффективное лечение таких местных заболеваний, которое достигается значительно быстрее, чем при помощи включающих пропионат клобетазола способов и композиций прототипов. Настоящий способ и композиция также обеспечивают более высокую степень эффективности, чем та, которая достигается с содержащими пропионат клобетазола способами и композициями прототипов. Настоящий способ и композиция также обеспечивают большую устойчивость результата лечения с небольшим возвратным эффектом или его отсутствием. Таким образом, при применении настоящего изобретения происходит меньше возвратов к прежнему состоянию заболевания при перерыве в лечении, чем для встречающихся в настоящее время известных способов и композиций с пропионатом клобетазола. Кроме того, после перерыва в лечении при помощи настоящего изобретения происходят небольшие вспышки заболевания или не происходят вообще по сравнению с тем, что имеет место при использовании известных в настоящее время способов и композиций с пропионатом клобетазола.
ССЫЛКИ
1. Rapp SR, Exum ML, Reboussin DM et al. The physical, psychological and social impact of psoriasis. J Health Psychol 1997;2: 525-537.
2. Koo J. Population-based epidemiologic study of psoriasis with emphasis on quality of life assessment. Dermtol Clin. 1996; 14:485-496.
3. Rapp SR, Feldman SR, Exum ML, Fleischer AB Jr Reboussin DM. Psoriasis causes much disability as other major medical diseases. J Am Acad Dermatol. 1999; 41(3 Pt 1):401-410.
4. Lebwohl M, Sherer D, Washenik K, Krueger GG, Menter A, Koo J, Feldman SR. A randomized, double-blind, placebo-controlled study of clobetasol propionate 0.05% foam in the treatment of nonscalp psoriasis. Int J Dermatol. 2002; 41(5):269-274.
5. Rapp SR, Feldman SR, Fleischer Jr AB, Reboussin DM, Exum ML. Health related quality of life in psoriasis: A biopsychosocial model and measures. In Rajagopalan R, Sheretz EF, Anderson R, eds. Care Management of Skin Diseases: Life Quality and economic Impact. New York: Marcel Dekker, Inc, 1998/125-145.
6. Arruda LH, De Moraes AP. The impact of psoriasis on quality of life. Вт J Dermatol. 2001; 144 Suppl 58:33-36.
7. Amin S., Cornell R., Soughton R., Maibach H. In Psoriasis, Third Edition Ed. Marcel Dekker, 1998;453-467.
8. Jorizzo JL, Magee K, Stewart DM et al. Clobetasol propionate emollient 0.05%: Hypothalamic-pituitary-adrenal-axis safety and four-week clinical efficacy results in plaque-type psoriasis. Cutis. 1997; 60: 55-60.
9. Goldberg B, Hartdegen R, Presbury D, Smith EH et al. A double blind, multicentre comparison of 0.05% halobetasol propionate ointment and 0.05% clobetasol propionate ointment in patients with chronic, localized plaque psoriasis. J Am Acad Dermatol. 1991; 25:1145-1148.
10. Gottlieb AB, Ford RO, Spellman MC. The efficacy and tolerability of Clobetasol Propionate Foam 0.05% in the treatment of mild to moderate plaque-type psoriasis of nonscalp regions. J. Cutaneous Med and Surg. 2003; 7(3):185-192.
Таким образом, хотя были показаны, и описаны, и отмечены принципиально новые свойства по изобретению, как применяют в его предпочтительном варианте осуществления, следует понимать, что различные пропуски, и замены, и изменения в форме и деталях иллюстрируемых способов и их эксплуатации могут быть сделаны специалистами в данной области без отступления от существа изобретения. Например, недвусмысленно подразумевается, что все сочетания тех элементов и/или стадий способов, которые по существу выполняют ту же функцию в по существу том же пути достижения тех же результатов, находятся в объеме изобретения. Более того, следует признать, что устройства, и/или элементы, и/или стадии способа, показанные и/или описанные в связи с любой формой или вариантом осуществления по изобретению, могут быть включены в любую другую открытую, или описанную, или предложенную форму или вариант осуществления в качестве общего содержания проектного решения. И поэтому существует стремление быть ограниченным только таким образом, как указано в объеме пунктов формулы изобретения, приложенной в конце этого документа.