РЕАКТОР
REACTOR

Предметом настоящего изобретения является приводимый в осцилляторно-вращательное движение вокруг неподвижной вертикальной оси реактор для применения в биотехнологии и фармации, обладающий свойствами повышать интенсивность процессов смешивания, суспендирования, транспорта кислорода, теплопередачи, облучения и препятствования осаждению частиц, который целесообразно применять без уплотнения валов в качестве одноразового реактора и который таким образом обеспечивает наивысшую степень безопасности процесса в смысле стерильности и технологии очистки.
В фармацевтическом производстве, подчиненном строгим правилам, значительные затраты времени, техники и персонала тратят на подготовку очищенных и стерилизованных биореакторов. Чтобы гарантированно предотвратить перекрестную контаминацию при изменении продукта в многоцелевой установке или между двумя сериями продукта, кроме очистки, необходима еще и сложная валидация очистки, которую нередко приходится повторять при изменении (адаптации) процесса. Это справедливо как для процесса «апстрим» (Upstream-Processing, USP), т.е. для производства биологических продуктов в ферментаторах, так и для процесса «даунстрим» (Downstream-Processing, DSP), т.е. для очистки продуктов ферментации. При этом в USP и DSP в качестве реакционных систем и систем смешивания часто применяют котлы. Микробиологическая чистота окружающей среды имеет, особенно при ферментации, решающее значение для успеха культивации. Для стерилизации порционных ферментаторов или порционных ферментаторов с подпиткой применяют, как правило, технику стерилизации на месте (SIP, Sterlization in Place). Чтобы обеспечить на длительный срок достаточную стерильность при проведении процесса в непрерывном режиме, применяют также технику автоклавирования, которая, однако, требует трудоемкой транспортировки реакторов к автоклаву и применима только к реакторам сравнительно малых размеров. Опасность загрязнения особо критична при отборе проб и при вращении валов мешалок. Последние, как правило, оснащают сложными системами уплотнения (например, уплотнениями с контактными кольцами). Технологии, которые позволяют обойтись без такого проникновения сквозь оболочку ферментации, предпочтительны ввиду большей стабильности процесса.
Перерывы в работе реакторов, обусловленные процессами подготовки, в особенности в случае кратких периодов использования и частой смены продукта, могут быть сопоставимы по масштабам со временем применения реакторов. В случае USP биотехнологического производства это касается этапов создания сред и ферментации, а в DSP - солюбилизации, замораживания, оттаивания, доведения рН, осаждения, кристаллизации, замены буферных растворов и инактивации вирусов.
2
Для проведения реакций в USP и DSP часто требуется одновременное соответствие целому ряду условий. Так, например, для ферментации, помимо снабжения кислородом и отведения СО, необходимо щадящее суспендирование клеток, быстрое перемешивание компонентов среды и средств нейтрализации во избежание превышения концентрации, а также поддержание температуры жидкости, в которой проводят реакцию. Кроме того, например, для использования перфузионных методик может понадобиться удержание частиц (противодействие их осаждению).
При осаждении и кристаллизации важны, например, быстрое введение осаждающих агентов со смешиванием, эффективный контроль температуры, а также щадящий способ удержания образовавшихся частиц во взвешенном состоянии.
Как правило, в процессах биотехнологического производства на всех этапах важны малые температурные градиенты, препятствующие порче продуктов. С ростом размеров реактора эти требования, в особенности в случае процессов замораживания и оттаивания, обуславливают возрастание длительности процессов, поскольку на этих этапах невозможно применять смешивание. Подача тепла в реакционную среду ограничена теплопроводностью слоя льда, а также свободной конвекцией в жидкости. Однако при наличии протеолитической активности значительная длительность процессов может привести к значительным потерям в продукте.
Стерилизовать компоненты и инактивировать вирусы щадящим образом можно путем облучения ультрафиолетом в диапазоне С с длиной волны 254 нм. Излучение повреждает ДНК и РНК вирусов и бактерий, на которые приходится максимум поглощения, и таким образом препятствует их дальнейшему размножению, в то время как белки, на которые приходится минимум поглощения ультрафиолетового излучения диапазона С, в основном остаются сохранны. Существенную проблему представляет глубина проникновения ультрафиолетового излучения диапазона С в биологические среды, которая часто ограничена лишь несколькими десятыми долями миллиметра. Это создает необходимость частой смены пленки (тонкого слоя) в зоне активного облучения, чтобы, с одной стороны, облучить все вирусы требуемой дозой, а с другой стороны, минимизировать облучение продуктов.
Требование постоянного обновления пограничного слоя возникает также при фильтрации, поскольку необходимо противодействовать формированию покровных слоев, ограничивающих трансмембранный поток.
Все технические этапы процесса - этапы переноса вещества и теплоты, отделения частиц, ультрафиолетового облучения и введения или распределения твердых веществ или добавок или газов со смешиванием требуют достаточного перемещения реакционной среды. В фармацевтической промышленности это движение в применяемых там обычно реакторах из нержавеющей стали обеспечивают с помощью мешалок соответствующего размера или посредством пузырьковой обработки газами.
Для снабжения клеточных культур кислородом в щадящем режиме применяют газоснабжение через мембраны. Для использования в качестве мембран на цилиндрический мембранный статор наматывают газопроницаемые силиконовые шланги, движение в которых обеспечивают якорной мешалкой с радиальным перемещением [международная заявка WO 2005/111192 А1]. Размещая мембранные статоры параллельно, можно более чем удвоить площадь обмена и таким образом существенно повысить транспорт веществ.
Другие мембранные системы газоснабжения [международная заявка WO 85/02195 и заявки на патент ФРГ DE 10 2004029709 В4 и DE 3428758] применяют для подачи газа мешалки или корзины, обтянутые мембранными шлангами, перемещающиеся в ферментационном растворе подобно маятнику, или же мембранные пакеты (штабели) [заявка США US 6,708,957 В2], вращающиеся в ферментационном растворе. Эти мембранные системы газоснабжения, однако, отличаются тем, что доведение их до масштаба, достаточного для промышленного применения, возможно лишь в ограниченной степени.
Необходимость удовлетворять потребности в быстрой и гибкой новой загрузке производственной установки с обеспечением максимальной чистоты и стерильности обеспечивает постоянно растущий интерес рынка к концепции одноразового реактора.
Фильтрационные технологии одноразового применения известны давно. В последнее время на рынке также представлена технология одноразового применения для обработки ультрафиолетом С [международные заявки WO 02/038191, WO 02/0385502, европейская заявка ЕР 1464342]. Концепции одноразового теплообменника существуют лишь для малых масштабов [европейская заявка ЕР 1464342]. Все технологии работают в проточном режиме, так что, помимо емкости, необходимо применять насосы и трубопроводы, для которых по-прежнему необходимо представлять концепции очистки и санации.
В настоящее время в коммерческой продаже имеются системы смешивания, работающие на основе технологии одноразового применения с использованием пластикового мешка. К ним относятся системы [Hyclone Laboratories, Inc. (http://www.hyclone.com)], оснащенные лопастными или магнитными мешалками или насосным оборудованием. Объем этих систем составляет до 200 л [Sartorius AG (http://www.sartorius.de)] предлагает одноразовую систему, которая работает в объеме до 500 л с незакрепленной в растворе одноразовой магнитной мешалкой, которая не контактирует с одноразовым пластиковым мешком и, таким образом, износ материала отсутствует. Одноразовые системы смешивания с объемом до 10 литров предлагает [АTMI, Inc (http://www.atmi-lifesciences.com)]. В этой системе перемешиваемый материал помещают в пластиковый мешок и перемешивают, совершая вращательные движения. Для более значительных объемов, достигающих 200 л, АTMI Inc предлагает систему перемешивания с одноразовым мешком, которая отличается тем, что орган перемешивания вдавлен в мешок. В этом случае перемешивание совершают не вращательными движениями вокруг фиксированной оси, а посредством гребково-опрокидывающих движений.
В европейской заявке [ЕР 1462155 А1] применяют одноразовую емкость для смешивания и диспергирования веществ, которая заключена в защитную сетку, что препятствует повреждениям пластикового мешка. При этом та область магнитной мешалки, что соприкасается с продуктом, также состоит из одноразовых компонентов.
В европейской заявке [ЕР 1512458 А1] опубликовано решение, при котором в наружную или во внутреннюю часть системы с одноразовым мешком интегрированы надувные пластмассовые подушки. Эти подушки попеременно надувают и сдувают. Это вызывает движения жидкости, что ведет к росту интенсивности перемешивания и суспендирования в емкости.
На применение одноразовых технологий в области техники ферментации имеется множество патентов. При этом в большинстве систем перемешивание и снабжение кислородом обеспечивают с помощью пузырьковой подачи газа, не предусматривая других систем перемешивания [заявка США US 5,565,015, международная заявка WO 98/13469, заявка США US 6,432,698 В1, международная заявка WO 2005/049785 А1, европейская заявка ЕР 1602715 А2, международная заявка WO 2005/080544 А2]. Если потребность культуры в кислороде выше и эту потребность нельзя удовлетворить с помощью газоснабжения пузырьками, то пузырьковую подачу газа можно сочетать с диспергирующей системой смешивания [международные заявки WO 2005/104706 А2, WO 2005/108546 А2, WO 2005/118771 А2] или добавить к ней создаваемый насосом поток [международная заявка WO 2005/067498 А2]. В настоящее время максимальный рабочий объем устройства с пузырьковой подачей газа составляет до 1000 литров. Системы с обычными мешалками, однако, можно изготавливать в виде одноразовых систем [международные заявки WO 2005/104706 А2, WO 2005/108546 А2], рабочий объем устройства достигает 10000 л.
При пузырьковой подаче газа в процессах DSP ввиду проблем, обусловленных пенообразованием, может понадобиться применение пеногасителей и последующее их удаление, требующее усилий. При всплытии пузырьков, при разрушении пузырьков газа на поверхности, а в особенности при разрушении пены, нагрузка на клетки в системах с клеточными культурами представляет собой проблему, поскольку при этом возможно повреждение клеток на длительный срок, обусловленное высокими боковыми нагрузками, действующими на систему. Это тем более справедливо в тех случаях, когда подача газа пузырьковым методом сочетается с диспергирующей системой, т.е. измельчающей пузырьки смешивающей системой. Из разрушенных клеток выделяются белки, удаление которых при дальнейшей переработке может вести к значительным потерям продукции. Для поддержания приемлемого уровня жизнеспособности клеток необходимо ограничить подачу кислорода в представленные биореакторы, таким образом, и возможную плотность клеток.
Ограничение плотности клеток в конечном итоге снижает пространственно-временной выход ферментатора и производительность всей установки. Поскольку в большинстве случаев следует считать, что технические предварительные условия для надежного увеличения масштабов не выполнены, в случае одноразовых реакторов с пузырьковой подачей газа для увеличения объема приходится со значительными затратами формировать параллельные системы. Если эксплуатацию ферментаторов осуществляют, как это предложено, с использованием стандартных систем смешивания, то хотя обрабатываемый объем в области фиксированных установок и возрастает, риск загрязнения можно контролировать только со сравнимыми техническими усилиями, например применяя обрабатываемые паром уплотнения с контактными кольцами. Однако существенные расходы на технику и персонал при использовании таких установок в значительной степени сводят преимущества концепции одноразовых систем на нет.
Другие одноразовые системы обеспечивают необходимую степень газоснабжения культуры с помощью подачи газов через мембраны или поверхность. При этом необходимую поверхность газообмена обеспечивают либо с помощью мембран, проницаемых для переносимых газов, либо используют свободную поверхность фазового раздела с пространством, заполненным газом. Поскольку прямого газоснабжения сред культивирования клеток нет, нагрузки на частицы в этих реакторах ниже.
2
3
В патенте США [US 5,057,429] описана система, в которой наполненный суспензией клеток полупроницаемый внутренний мешок окружен другим мешком, который заполнен питательным раствором и обогащен кислородом. Интенсивность транспорта питательных веществ и кислорода повышают, качая мешки. Максимальный рабочий объем устройства составляет всего несколько литров. Подача кислорода существенно ограничена низкой растворимостью кислорода в имеющейся среде и сравнительно малой площадью мембраны. По сравнению со стандартными мембранными устройствами газоснабжения [международная заявка WO 2005/111192 А1], имеющими удельную площадь газообмена порядка 30 м/м в реакторах емкостью 100 л, при описанной схеме можно обеспечить не более 10% этой площади. Кроме того, в обоих случаях доступная площадь газообмена уменьшается пропорционально росту масштаба.
Другие системы поверхностного газоснабжения также работают с плоским мешком, закрепленным в оборудовании для встряхивания. Мешок заполнен лишь частично, так что получают свободную поверхность с расположенным над ней пространством, которое заполнено газом. Качая мешок или вращая его вокруг эксцентрически расположенной оси, перемешивают среду культивации, распределяют введенные питательные вещества, препятствуют седиментации клеток и сообщают движение поверхности [заявка США US 6,190,913 В1, международная заявка WO 00/66706, заявка США US 6,544,788 В2]. В этой технологии снабжение культуры кислородом осуществляют через свободную поверхность. Режим движения всегда подбирают так, чтобы потоки были умеренны, а клетки не подвергались слишком значительным боковым нагрузкам. В настоящее время максимальный рабочий объем одного блока составляет 580 литров. Однако, хотя эта технология и предлагает щадящий механизм газоснабжения, возможности доведения ее до промышленного масштаба ограничены. Высоту мешка приходится поддерживать примерно постоянной, так что увеличение объема при постоянном отношении площади к объему может происходить только по двум осям горизонтальной плоскости. Следовательно, увеличения масштаба можно добиться только посредством трудоемкой организации параллельных процессов.
Для замораживания в технологиях, представленных на рынке, используют большие реакторы из нержавеющей стали, которые снабжают охлаждающими жидкостями, или плоские пластиковые мешки малого размера, замораживание в которых осуществляют вторичным путем - через теплопроводящие поверхности или с помощью холодного воздуха, находящегося в конвекционном движении. В обоих случаях движение продукта в процессе замораживания невозможно, что существенно замедляет охлаждение и замораживание. Металлические сосуды дороги, а при их промежуточном хранении необходимы большие складские площади. Оттаивание имеет затяжной характер, поскольку движение жидкости между массивом льда и стенкой бака осуществляется сравнимо с процессом замерзания, только путем свободной конвекции. Для оттаивания пластиковых мешков последние разрезают в замороженном состоянии, а затем помещают в реактор с мешалкой. Процедура разрезания требует затрат на персонал и вносит свой вклад в загрязнение рабочего окружения. Процесс оттаивания занимает много времени, поскольку куски льда, плавающие на поверхности, практически невозможно задействовать в гидродинамических процессах в реакторе. Соответственно, потери продукта в течение длительных фаз оттаивания неизбежны.
При использовании всех указанных здесь реакторов приходится учитывать существенное снижение производительности и пригодности к масштабированию. Помимо недостаточной производительности, экономичность в их использовании во многих случаях невозможно обеспечить без достаточной пригодности к масштабированию. Увеличение масштабов в этой ситуации возможно лишь ценой возрастания сложности и снижения экономичности использования, как, например, путем параллельного использования многих реакторов или путем дополнительного применения сложных технических решений (например, уплотнений с контактным кольцом, встроенных в пластиковые мешки).
3
3
Таким образом, в имеющейся технологической палитре наблюдается безусловный провал - отсутствует реактор, который можно было бы довести до промышленного масштаба 1 м-10 м, который бы благодаря отсутствию уплотнения валов и проблем с очисткой гарантировал бы наивысшую степень стерильности, сравнимую с автоклавированием, предоставлял бы возможность интенсивного и одновременно щадящего перемещения жидкостей и который было бы возможно устанавливать с небольшими техническими затратами и затратами на персонал.
Задача настоящего изобретения состояла в том, чтобы создать реактор, в частности, для применения в фармацевтике, который, в том числе и при больших размерах, обладал бы благоприятными для проведения биологических, биохимических и/или химических реакций характеристиками, с точки зрения перемешивания, распределения, суспендирования, растворения, транспорта вещества и теплоты, фильтрации и облучения либо же сочетанием этих характеристик, который предпочтительно был бы прост в обращении, удовлетворял бы высоким техническим требованиям фармацевтической промышленности в отношении очистки и стерильности и который способствовал бы повышению устойчивости процесса, а также росту пространственно-временного выхода.
Задачу решают с помощью реактора, включающего в себя реакторную емкость и приводное устройство, отличающегося тем, что содержимому реактора, которое может принять в себя реакторная емкость, посредством приводного устройства сообщают осцилляторно-вращательное движение вокруг фиксированной, предпочтительно вертикальной оси реактора, причем сообщить энергию содержимому реактора позволяет надлежащая форма оболочки реактора или реакторной емкости и/или статично размещенные в реакторе или реакторной емкости внутренние устройства. Предпочтительно одноразовое исполнение реактора.
Внутренние устройства позволяют осуществлять процессы распределения и/или перемешивание простым способом и с той же интенсивностью, что и в обычных баках с мешалками. Эта концепция позволяет полностью избежать прохождения валов через емкость. В свою очередь через обращенную к продукту сторону внутренние устройства можно обеспечивать потоками вещества или энергии, входящими в среду посредством диффузии, конвекции, теплопроводности и/или излучения либо же выходящими из нее. Таким образом, в дополнение к смешиванию в одноразовом реакторе можно щадящим образом и с интенсивностью, сравнимой с таковой в баке с мешалкой, осуществлять многочисленные основные технологические операции, как, например, распределение газов, подачу кислорода путем мембранного газоснабжения, теплопередачу, облучение и/или удерживание частиц. При этом реакции и транспортные процессы происходят непосредственно на внутренних устройствах. Соответственно, места с наивысшей гидродинамической энергонасыщенностью и наибольшей готовностью к реакции идентичны либо же - в случае реакций в пределах мембран - по меньшей мере пространственно близки. Никаких иных установок (например, мешалок или насосов) для перемещения жидкостей к месту реакции не требуется. Поскольку жидкости сообщается только то количество энергии, которой действительно необходимо для проведения реакции, то реакции эти, следовательно, могут проходить с особо низкими латеральными нагрузками.
2
2
3
Последнее имеет, в частности, решающее значение для чувствительных к боковым нагрузкам культур животных или растительных клеток, которые необходимо, например, снабжать кислородом во время ферментации. Из-за высоких боковых усилий в этом случае часто нельзя применять пузырьковое газоснабжение, так что применяют, как правило, газоснабжение через мембраны. Если статичные смешивающие элементы в реакторе согласно изобретению выполнить, как это описано ниже, в виде шланговых модулей, то в одноразовом реакторе без вращающихся уплотнительных элементов можно обеспечить очень высокий уровень подачи кислорода или же вывода CO со значительным увеличением удельной поверхности шлангов или обмена более 30 м/м, в том числе и при больших масштабах реактора.
В частности, отношение высоты реактора к среднему его диаметру составляет 0,2-2,0, предпочтительно 0,6-1,2, а особо предпочтительно 0,8-1,0. Это позволяет уменьшить опрокидывающие моменты, обусловленные дисбалансом, и несмотря на потребность в площади для установки, которую можно без сложностей удовлетворить, в том числе и в промышленном масштабе, обеспечивает возможность обслуживания сверху. Такая широкая конфигурация реактора по сравнению с утвердившимися с биотехнологии узкими реакторами, предоставляет возможность обойтись без дорогих высотных конструкций, предпочтя размещение в недорогих конструкциях типа зала.
В реакторной емкости целесообразно предусмотреть внутренние устройства, предоставляющие функционализированные поверхности, находящиеся в осцилляторно-вращательном движении относительно приводного устройства, для проведения физических, биологических, биохимических и/или химических реакций на мембранах и/или в них. В частности, можно предусмотреть функционализированные поверхности для газоснабжения через полупроницаемые мембраны, для газораспределения, для распределения жидкостей, для облучения, для фильтрации, для поглощения, для адсорбции, для аналитических приложений, а также для охлаждения и/или нагрева.
Кроме того, изобретение касается модуля газоснабжения, пригодного для такого реактора, в частности газораспределителя или мембранного модуля, которые, в частности, представляют собой часть реактора согласно изобретению и описание которых во встроенном виде в качестве примера приведено ниже. Мембранный модуль, предпочтительно выполненный в виде шлангового модуля, имеет, в частности, проницаемые мембраны, в основном расположенные вертикально, в частности, имеющие форму шлангов, через которые могут проходить газы, как то: кислород и диоксид углерода, но не жидкости, так что возможно снабжение реактора кислородом и/или другими газами с сохранением низкого уровня боковых нагрузок. Мембраны могут быть фиксированы в реакторе или располагаться подвижно, и особо предпочтительно выполнять их так, чтобы было возможно их движение относительно инертной жидкости, что позволяло бы вызывать не только газоснабжение, распределение газа, но дополнительно также и перемешивание потоков. В особенности предусмотрены несколько групп расположенных рядом друг с другом мембран или мембранных шлангов, предоставляющих необходимую для мембранного газоснабжения площадь газообмена. В качестве примера мембранный модуль, имеющий конструкцию шлангового модуля, и плоские мембраны выполняют в основном неподвижными, по крайней мере относительно реактора, а приводной модуль сообщает движение только реактору, так что модуль газоснабжения можно в случае потребности предусмотреть без конструкционных затрат, в частности, в виде подключаемого по выбору дополнительного агрегата.
В одном из предпочтительных вариантов исполнения мембраны содержат микропоры и при низком уровне боковых нагрузок предоставляют возможность равномерного распределения пузырьков, в особенности микропузырьков газа по сечению реактора либо же по его объему, не прибегая к помощи дополнительных смешивающих элементов. Предпочтительно исполнять микропористые мембраны с размером пор, составляющим 0,05-500 мкм, в виде вмятин в основаниях реакторов. Таким простым способом удается успешно препятствовать коалесценции пузырьков. Мембраны с размером пор менее 0,5 мкм особо предпочтительны, поскольку создают особо тонкие пузырьки газа, а без дополнительного барьера стерильности, возможно, удается обойтись.
В одном из предпочтительных вариантов исполнения модуля газоснабжения предусмотрены первый профиль-держатель и второй профиль-держатель, между которыми может быть размещена длинная мембрана, в частности, в форме шланга, попеременно проходящая в разных направлениях. Размещение мембраны при этом может быть зигзагообразным или в форме меандров. Таким образом можно обеспечить очень большую поверхность газоснабжения содержимого реактора с помощью одной единственной мембраны.
Целесообразно, чтобы мембрана модуля газоснабжения имела мембранную пленку, которая была бы относительно тонка по сравнению с общей толщиной мембраны. Предпочтительно, чтобы мембранная пленка была по плоскости соединена с материалом, имеющим открытые поры, как, например, с пенообразным полимером. В частности, материал с открытыми порами может быть по крайней мере в основном окружен по меньшей мере одной мембранной пленкой. Материал с открытыми порами дает возможность равномерной конвекционной транспортировки газа по мембране, так что вся мембранная пленка в основном снабжается газом. Поскольку мембранная пленка соединена с материалом с открытыми порами, одновременно удается избежать раздувания мембранной пленки при повышенном давлении. Это позволяет без сложностей эксплуатировать подобную усовершенствованную мембрану модуля газоснабжения, в том числе и при высоком давлении, так что, используя сравнительно небольшое количество материала, можно обеспечить высокий объемный поток при газоснабжении содержимого реактора.
В наиболее предпочтительном варианте исполнения модуль газоснабжения по меньшей мере частично представляет собой часть реакторной емкости реактора согласно изобретению. Для этого можно выполнить реакторную емкость по меньшей мере из двух, в частности именно из двух, составных частей, в то время как модуль газоснабжения будет иметь раму, с помощью которой закрепляют мембраны. Составные части реактора можно соединять с рамой, например, склейкой, чтобы вместе с рамой модуля газоснабжения они формировали реакторную емкость реактора. Например, предусматривают две составные части в форме чаш, которые можно приклеивать к двум обращенным друг от друга сторонам рамы, имеющей в основном прямоугольную форму. Обращенные к содержимому реактора стороны рамы образуют часть образующей поверхности реакционной емкости. Через стороны рамы, обращенные от содержимого реактора, мембраны модуля газоснабжения можно обеспечивать газом, например кислородом, без необходимости предусматривать для этого трубопроводы, которые пришлось бы проводить сквозь части.
Предпочтительно, чтобы внутренняя сторона реакторной емкости по меньшей мере частично была выложена проницаемой мембраной для газоснабжения реактора, что позволило бы улучшить газоснабжение и избежать образования зон «стоячей воды» или ламинарных краевых слоев течения. Для этого, в частности, достаточно снабдить мембранной пленкой только сторону мембраны, обращенную к содержимому реактора.
Другие области применения реакторов с малыми значениями боковых сил - это осаждение или кристаллизация белков. Эти этапы работы частью приходится выполнять в сочетании с теплообменом, например, при фракционировании плазмы крови человека и животных и при очистке белков. В обоих процессах необходимо распределение размеров частиц, характеризующееся узостью и по возможности сдвинутое к большим диаметрам частиц, что имеет целью избежать проблем, связанных с закупоркой, и потерь продукции при последующем отделении частиц. Если внутренние устройства полностью или частично используют в качестве распределяющих слоев для равномерного распределения осаждающих агентов в пространстве реактора, то в основном удается избежать избыточных концентраций, которые ведут к формированию зародышей и таким образом к созданию мельчайших частиц. Кроме того, можно обойтись без эксцентрически размещенных и сообщающих осевое движение органов перемешивания, обычно предпочтительно используемых для перемешивания в реакторах с осаждением в макроскопическом масштабе, воздействие которых на частицы характеризуется особо высокими усилиями сдвига. Со стороны, соприкасающейся с продуктом, реакторы выполнены из известных специалисту материалов, устойчивых к растворителям и растворенным веществам.
При солюбилизации белков устойчивость к растворенным веществам также представляет собой важное требование. Используемые для солюбилизации химикаты частично обладают тем недостатком, что они агрессивны по отношению к поверхностям стандартных реакторов, выполненным из нержавеющей стали. Новая концепция реактора согласно изобретению предлагает альтернативу, включающую в себя широкую палитру доступных инертных материалов, известных специалисту.
Еще одна реакция, которую можно проводить в новых реакторах-смесителях - это облучение содержимого реактора с целью стерилизации и инактивации вирусов. Внутри одноразового реактора облучение проводят, например, с помощью ультрафиолетовых излучателей, размещенных в стенке бака и/или во встроенных элементах. Опорные стенки и мешки выполняют из известных специалисту прозрачных, проницаемых для ультрафиолетовых лучей материалов: опорные стенки предпочтительно из кварцевого стекла, полиметилметакрилата (ПММА) или макролона, а мешки в зависимости от применения, например, из фтороэластомеров, ПММА или макролона. Проблема при облучении биологических сред УФ-лучами - это часто чрезвычайно ограниченная глубина проникновения УФ-лучей, которые в зависимости от мутности могут проникать в среду на глубину лишь нескольких десятых долей миллиметра. Интенсивное перемешивание и постоянная интенсивная смена пограничных слоев со стороны среды позволяют добиться того, чтобы и зоны реактора, отдаленные от пограничных слоев, были охвачены облучением без того, чтобы продукты получили недопустимые повреждения из-за слишком длительного пребывания в зонах воздействия. Таким образом впервые удается проводить в больших одноразовых реакторах стерилизацию и инактивацию с высоким уровнем безопасности от микробов и при низких потерях продукции в стерильных условиях.
Прочие реакции, которые можно проводить в этом реакторе, - это физические, биологические, биохимические и химические реакции, которые проходят по меньшей мере на функционализированных мембранах и частично внутри их; в качестве примера и без наложения ограничений следует указать ферментативные преобразования, процессы мембранной адсорбции и реакционные экстракции.
Еще одна реакция, которую можно проводить в новых реакторах-смесителях, - это замораживание и оттаивание, которое требуется на различных стадиях биофармацевтического процесса, например, чтобы в ожидании анализа для разрешения на выпуск избежать потери продукта, обусловленной распадом со временем. С помощью нового реактора-смесителя можно замораживать целые партии продукта, складировать их с экономией места и оттаивать в том же реакторе. Процессы замораживания и оттаивания осуществляют в движении, это допускает использование значительной разницы температур между средой-теплоносителем и раствором продута для повышения интенсивности процессов и сокращения их продолжительности. В разделении на порции по нескольким мешкам, а также в удалении мешков вручную путем разрезания нет необходимости, а вызываемое этим загрязнение рабочей среды исключается.
Внутренние устройства, повышающие интенсивность процессов, значительно расширяют пределы применения существующих одноразовых технологий, что позволяет применять новые реакторы также и в значительно больших масштабах, нежели это было доступно до сих пор.
В частности, реактор выполняют в виде одноразового реактора, который по использовании можно выбросить. Для этого реакторную емкость можно изготавливать из прочного, предпочтительно многослойного или нанесенного на упрочняющие сетчатые структуры и поддерживающего предусмотренные основные технологические операции полимерного материала. Предпочтительно, чтобы реакторная емкость была соединена с корпусом, форма которого по меньшей мере частично соответствует форме образующей реактора. Для этого реакторную емкость, предпочтительно выполненную гибкой и/или податливой, помещают и/или подвешивают в бак с геометрическим замыканием и/или замыканием трением. Целесообразно, чтобы в качестве альтернативы или дополнения реакторная емкость была соединена с корпусом с возможностью разъединения, в частности, посредством пониженного давления. В качестве примера можно предусмотреть налагаемый на реакторную емкость лоток, в котором создают разрежение, чтобы закрепить реакторную емкость.
Особо предпочтительно, чтобы бак и реактор имели по меньшей мере частично многоугольное, предпочтительно с 2-8 углами, особо предпочтительно - трех-четырехугольное сечение с плоским (45), пирамидальным (41) или тетраэдрическим дном.
При этом форма сечения может также быть переменной по высоте корпуса в осевом направлении. Так, например, в верхней части корпус может быть выполнен цилиндрическим или квадратным, а в нижней части - прямоугольным, квадратным, пирамидальным, тетраэдрическим и т.д. Посредством вращательного движения выполненной в таком виде реакционной емкости (46) можно создавать потоки жидкости (50). Кроме того, в пределах внешней стенки емкости могут быть образованы внутренние устройства, которые позволяют захватить реактор без соскальзывания и которые одновременно оказывают прерывающее потоки действие, что позволяет улучшить перемешивание содержимого реактора. Корпусу посредством приводного устройства может быть придано осцилляторно-вращательное движение вокруг неподвижной, предпочтительно вертикальной, оси реактора, так что прямое сопряжение приводного устройства с самой реакторной емкостью не требуется. Благодаря этому можно повторно использовать большинство деталей, так что выбрасывать приходится только одноразовый реактор, при необходимости - специально выполненный, которому для перемешивания с малыми боковыми усилиями в принципе не требуются дополнительные смесительные элементы. Предпочтительно размещать корпус с возможностью движения в основном в вертикальном направлении, предпочтительно подвешивать с возможностью вращения. Благодаря этому можно вставлять корпус в держатель или в осевой подшипник сверху, например, с помощью крана или снизу, например, с помощью подъемной платформы, так что для различных типов корпусов или реакторных емкостей можно использовать одно и то же приводное устройство и/или одну и ту же измерительную технику.
Целесообразно реализовывать жесткую связь реактора с приводным устройством таким образом, чтобы ускорение и замедление вращения реактора происходило в основном с постоянными угловыми ускорением и замедлением. Благодаря этому скорость вращения реактора в любой фазе осцилляторно-вращательного движения изменяется со временем линейно. При этом простом режиме движения реактора необходимости в промежуточном подключении управляющих модулей нет, так что, например, в одном из предпочтительных вариантов исполнения для приведения реактора в осцилляторное движение можно применять маятниковую передачу. Это позволяет, например, резко снизить испускание электромагнитного излучения, которое может, например, вызвать перебои в работе датчиков. В частности, постоянное угловое ускорение в каждой фазе осцилляторно-вращательного движения позволяет удерживать моментальные пиковые величины боковых гидродинамических усилий, воздействующих на взвешенные частицы (например, животные клетки), на более низком уровне по сравнению с другими видами движения реактора.
Неожиданно оказалось, что сравнительно небольшая угловая амплитуда осцилляторно-вращательного движения реактора достаточна для эффективного перемешивания и/или необходимой интенсификации транспортных процессов. В частности, нет необходимости в осуществлении вращения реактора на 3600°, что соответствует 10 оборотам, так что в сложных конструктивных решениях для сопряжения реактора, совершающего осцилляторно-вращательные движения, с неподвижным окружением (например, для подачи и отведения сред и газов, электроэнергии и электрических сигналов) нет необходимости. Реактор может совершать осцилляторно-вращательное движение, при котором угловая амплитуда α находится в пределах 2°≤|α|≤3600°, предпочтительно в пределах 20°≤|α|≤180°, особо предпочтительно 45°≤|α|≤90°. В частности, может приблизительно выполняться равенство |α|=45° или |α|=90°, причем допустимы отклонения в ±5°. Таким образом, в сумме осцилляторное движение охватывает угол 2|α|
Опыты показали, что при увеличении сообщаемой реактору мощности в реакторе могут возникнуть движения такого характера, что в него попадут пузыри газа. Для клеток, которые не получают повреждений от пузырькового газоснабжения, можно таким образом очень просто обеспечить распределение газа в реакторе согласно изобретению, предпочтительно исполненном в форме многоугольника, особо предпочтительно 2-4-угольника, без дорогих внутренних устройств. Неожиданно оказалось, что нежелательное пенообразование сначала, как и ожидалось, возрастает с ростом интенсивности движений реактора, но затем, перейдя через некоторый максимум высоты пены, снова падает до вполне контролируемой высоты, составляющей несколько сантиметров. Причина такого удивительного феномена разрушения пены состоит в том, что при таком характере движения жидкости поверхность засасывает не только газ, находящийся в верхней части пространства, но и саму пену. Благодаря повторному всасыванию под поверхность пена щадящим образом, т.е. строго без лопания пузырьков газа, без приложения боковых усилий, снова рассасывается. В частности, возможно установление волнового потока, посредством которого часть находящегося на поверхности содержимого реактора поступает во внутреннюю среду. В этом предпочтительном типе реактора, следовательно, можно в основном подавить пенообразование и одновременно осуществить газоснабжение с поверхности в особо щадящем и эффективном режиме. Применение осцилирующего разрушителя пены, однако, никоим образом не ограничено реакторами с газоснабжением с поверхности, но в соответствии с особо предпочтительным вариантом исполнения ее вообще можно с выгодой применять в реакторах с пузырьковым газоснабжением. Поэтому целесообразно, чтобы в реакторе согласно изобретению можно было, в частности, регулировать интенсивность осцилляторно-вращательного движения таким образом, чтобы на поверхности содержимого реактора можно было создавать волновой поток, перемещающий находящуюся на поверхности часть содержимого реактора внутрь этого содержимого.
В одном из предпочтительных вариантов исполнения реакторная емкость оснащена по меньшей мере одним продолговатым, протяженным в основном вокруг оси реактора флуоресцентным датчиком, с помощью которого возможна, в частности, регистрация значения рН и/или концентрации кислорода в содержимом реактора. Для бесконтактного определения предусмотрено расположенное на некотором расстоянии от реакторной емкости оптическое детекторное устройство, которое, например, испускает световую вспышку, чтобы иметь возможность установить искомое значение по реакции флуоресцентного датчика на эту вспышку. В частности, частоту детектирования и параметры осцилляторно-вращательного движения выбирают так, чтобы оптическое детектирование происходило на различных частях площади флуоресцентного датчика. Это дает возможность освещать флуоресцентный датчик в разных местах, что предотвращает выцветание флуоресцентного датчика из-за т.н. «фотовыцветания ("Photo-Bleeching") и существенно повышает срок его службы.
Также настоящее изобретение касается реактора с пузырьковым газоснабжением с реакторной емкостью, имеющей многоугольное сечение по меньшей мере в области поверхности жидкости-содержимого, находящегося в реакторной емкости, в которую через поверхность или пористые мембраны подают пузырьки воздуха и в целях пеногашения приводят в осцилляторно-вращательное движение таким образом, что пена с поверхности содержимого реактора поступает внутрь этого содержимого. В частности, реактор с пузырьковым газоснабжением может быть выполнен и усовершенствован, как это описано выше. Таким образом, реактор с пузырьковым газоснабжением конструктивно выполнен так, что в качестве дополнения или альтернативы он может выполнять функцию гашения пены.
Целесообразно, чтобы был предусмотрен процесс, при котором применяют реактор или реактор с пузырьковым газоснабжением, который может быть выполнен и усовершенствован, как это описано выше. Особо предпочтительно применение реактора для суспендирования веществ для биологических реакций. Таким образом может быть предусмотрен биологический материал, как, например, клетки животных и/или растений, и/или микроорганизмов, суспензию которых необходимо создать в жидком субстрате, в частности, чтобы подвергнуть химическому преобразованию содержащиеся в субстрате вещества при постоянной подаче кислорода. Осцилляторно-вращательное движение реактора либо же сообщение ему энергии можно, в частности, регулировать таким образом, чтобы минимизировать пенообразование на поверхности содержимого реактора Для этого достаточно приводить реактор в осцилляторно-вращательное движение со сравнительно малой угловой амплитудой, модуль которой |a| не превышает 3600°, по часовой стрелке и против часовой стрелки. Реактор или же реактор с пузырьковым газоснабжением, в частности, применяют для разрушения пены, формирующейся при перемешивании и/или подаче газа, предпочтительно с малыми латеральными усилиями. Разрушение пены предпочтительно осуществляют путем солюбилизации пены, для чего возможно всасывание пены внутрь содержимого реактора благодаря сформированному в реакторной емкости потоку. То есть возможен коллапс втянутой пены внутри содержимого реактора с малыми латеральными усилиями.
Ниже приведено пояснение изобретения в подробностях со ссылками на прилагаемые рисунки на основе предпочтительных примеров исполнения, которыми изобретение не ограничено.
На рисунках показаны:
Фиг.1а: Схематическое упрощенное изображение реактора во встроенном состоянии при виде сбоку,
Фиг.1b: Схематическое представление реактора с фиг.1а в перспективе,
Фиг.2а: Схематическая диаграмма, представляющая возможные вращательные колебания реактора,
2
Фиг.2b: Схематическая диаграмма для сравнения поступления O при использовании различных методов газоснабжения,
Фиг.3а: Схематическое изображение реактора, представленного на Фиг.1а, в разрезе,
Фиг.3b: Схематическое изображение реактора, представленного на Фиг.3а, при виде сверху,
Фиг.3с: Схематическое подробное изображение [детали] реактора, представленного на Фиг.3а, в разрезе,
Фиг.4а: Схематическое упрощенное изображение реактора во встроенном состоянии при виде сбоку в другом варианте исполнения.
Фиг.4b: Схематическое изображение реактора, представленного на Фиг.4а, в перспективе,
Фиг.5а: Схематическое изображение реактора в другом варианте исполнения в перспективе,
Фиг.5b: Схематическое изображение реактора в другом варианте исполнения в перспективе,
Фиг.5с: Схематическое изображение реактора, представленного на Фиг.5а или Фиг.5b, при виде сверху,
Фиг.5d: Схематическое подробное изображение [детали] реактора, представленного на Фиг.5а, в разрезе при высокой скорости,
Фиг.5е: Схематическое изображение реактора, представленного на Фиг.5а, при высокой скорости, при виде сверху,
Фиг.5f: Схематическое изображение реактора, представленного на Фиг.5а, в другом варианте исполнения, в разрезе,
Фиг.5g: Схематическое изображение реактора, представленного на Фиг.5f, при виде сверху,
Фиг.6а: Схематическое упрощенное изображение реактора во встроенном состоянии в разрезе в другом варианте исполнения,
Фиг.6b: Схематическое изображение реактора, представленного на Фиг.6а, при виде сверху,
Фиг.7а: Схематическое упрощенное изображение реактора во встроенном состоянии в разрезе в другом варианте исполнения,
Фиг.7b: Схематическое изображение силиконового шланга, пригодного для использования с реактором, в разрезе,
Фиг.7с: Схематическое изображение модуля с силиконовыми шлангами, представленными на Фиг.7b, в разрезе,
Фиг.7d: Схематическое изображение реактора, представленного на Фиг.7а, в другом варианте исполнения, в разрезе,
Фиг.8а: Схематическое изображение реактора во встроенном состоянии в разрезе в другом варианте исполнения,
Фиг.8b: Схематическое изображение реактора, представленного на Фиг.8а, в разрезе,
Фиг.8с: Схематическое упрощенное изображение реактора, представленного на Фиг.8b, при виде сверху,
Фиг.9а: Схематическое изображение реактора во встроенном состоянии в разрезе в другом варианте исполнения,
Фиг.9b: Схематическое изображение реактора, представленного на Фиг.9а, в разрезе,
Фиг.9с: Схематическое изображение реактора, представленного на Фиг.9b, при виде сверху,
Фиг.10: Схематическое изображение реактора во встроенном состоянии в разрезе в другом варианте исполнения,
Фиг.11а: Схематическое изображение реактора во встроенном виде в другом варианте исполнения в первом состоянии, в разрезе,
Фиг.11b: Схематическое изображение реактора, представленного на Фиг.11а, во втором состоянии, в разрезе,
Фиг.11с: Схематическое изображение реактора, представленного на Фиг.11а, в третьем состоянии, в разрезе,
Фиг.11d: Схематическое изображение реактора, представленного на Фиг.11а, в четвертом состоянии, в разрезе,
Фиг.11е: Схематическое изображение реактора, представленного на Фиг.11а, в пятом состоянии, в разрезе,
Фиг.11f: Схематическое изображение реактора, представленного на Фиг.11а, в шестом состоянии, в разрезе,
Фиг.12а: Схематическое изображение реактора во встроенном состоянии в разрезе еще в одном варианте исполнения,
Фиг.12b: Схематическое подробное изображение реактора, представленного на Фиг.12а, в разрезе, в первом состоянии,
Фиг.12с: Схематическое подробное изображение реактора, представленного на Фиг.12а, в разрезе, во втором состоянии,
Фиг.13а: Схематическое изображение реактора во встроенном состоянии в разрезе и при виде сверху в другом варианте исполнения,
Фиг.13b: Схематическое изображение реактора во встроенном состоянии в разрезе и при виде сверху еще в одном варианте исполнения,
Фиг.14а: Схематическое изображение реактора в аксонометрической проекции в разобранном состоянии еще в одном варианте исполнения,
Фиг.14b: Схематическое изображение реактора, представленного на Фиг.14а, в разрезе,
Фиг.14с: Схематическое изображение реактора, представленного на Фиг.14а, при виде сверху,
Фиг.15а: Схематическое изображение реактора, представленного на Фиг.14а, в аксонометрической проекции в разобранном состоянии в другом варианте исполнения,
Фиг.15b: Схематическое изображение реактора, представленного на Фиг.15а, в разрезе,
Фиг.15с: Схематическое изображение реактора, представленного на Фиг.15а, при виде сверху,
Фиг.15d: Схематическое изображение реактора, представленного на Фиг.15а, перед монтажом в аксонометрической проекции,
Фиг.15е: Схематическое изображение реактора, представленного на Фиг.15а, после монтажа в аксонометрической проекции,
Фиг.16а: Схематическое изображение мембраны, пригодной для модуля газоснабжения, в разрезе,
Фиг.16b: Схематическое изображение мембраны, пригодной для модуля газоснабжения, в разрезе в другом варианте исполнения,
Фиг.16с: Схематическое изображение мембраны, представленной на Фиг.16а, в разрезе при виде сбоку,
Фиг.16d: Схематическое изображение мембраны, пригодной для модуля газоснабжения, в разрезе в другом варианте исполнения,
Фиг.16е: Схематическое изображение мембраны, представленной на Фиг.16а, в разрезе при виде сбоку,
Фиг.17а: Схематическое изображение реактора в разрезе в другом варианте исполнения,
Фиг.17b: Схематическое изображение реактора, представленного на Фиг.17а, при виде сверху,
Фиг.17с: Схематическое изображение части модуля газоснабжения для реактора, представленного на Фиг.17а, в аксонометрической проекции,
Фиг.18: Схематическое изображение реактора в разрезе в другом варианте исполнения,
Фиг.19: Схематическое изображение реактора при виде сверху в другом варианте исполнения и
Фиг.20: Качественный результат эксперимента по пенообразованию, вызванному подачей пузырьков газа через поверхность жидкости, при одновременном разрушении пены посредством всасывания ее в жидкость, представленный в виде схемы.
СПИСОК УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ
1 Потенциал
2
2 Транспорт O при работе со шланговыми статорами и якорной мешалкой
2
3 Транспорт O при работе с мембранными модулями
4 Содержимое реактора
5 Реактор
6 Подвижный корпус
7 Дверь
8 Подшипник
9 Каркас
10 Приводной столик
11 Осцилляторное движение жидкости
12 Приводной вал подвижного корпуса
14 Привод
15 Вращательные колебания
16 Угол осцилляторного движения
17 Ширина реактора
18 Теплообменник
20 Дно
21 Выпуклое дно
24 Соединительный штуцер эксцентрикового расположения
25 Сварное укрепление ввода оси
26 Соединительный штуцер центрального расположения
27 Ввод оси
28 Соединительный штуцер с удлинением
30 Подведение и отвод теплоносителя
32 Полость для теплообменника
34 Углубление в дне
36 Горизонтальное отверстие в дне
38 Соединение со шлангом по центру (мешок)
40 Выпуклое дно (мешок)
41 Пирамидальное дно (мешок)
42 Выпускной шланг (мешок)
43 Прямоугольный реактор
44 Вентиль готовой продукции (мешок)
45 Пузыри газа
46 Ускоренное движение
47 Завихрение потока
48 Движение жидкости относительно емкости
49 Пена
50 Радиальный вторичный вихрь
52 Лопасть мешалки, пленочные элементы
54 Верхний элемент натяжения
56 Нижний элемент натяжения
58 Накладка на дно
59 Цапфа для передачи момента на 58
60 Донный подшипник-распределитель
62 Верхний подшипник-распределитель
64 Анкерная шпилька
65 Соединительный элемент
66 Присоска
68 Натяжное устройство анкерной шпильки
69 Контровое соединение анкерной шпильки
70 Держатель
72 Шланговый модуль
74 Силиконовый шланг
76 Устройство поддержки и снабжения модуля
78 Заливочная масса
79 Основной корпус
80 Держатель модуля
82 Фиксирующий трубопровод подачи газа
84 Фиксирующий трубопровод отвода газа
86 Распределительное пространство подачи газа
88 Распределительное пространство отвода газа
90 Анкерная шпилька и трубопровод подачи газа
92 Анкерная шпилька и трубопровод отвода газа
94 Поток подачи газа
96 Поток отвода газа
97 Ширина бокового кармана
98 Глубина бокового кармана
99 Боковая опора
100 Впячивание в головной или донной части
102 Цилиндрический опорный элемент
103 Боковой карман
104 Угол установки опорного элемента к горизонтали
105 Угол бокового кармана
106 Конусообразное впячивание
107 Угол сужения опорного элемента
108 Конусообразный опорный элемент
110 Пирамидальное впячивание
112 Пирамидальный опорный элемент
114 Конусообразный опорный элемент, пропускающий излучение
116 Источник лучей
117 Оболочка со средствами облучения
118 Конусообразное впячивание, прозрачное для излучения
120 Подача средства поддержания температуры (теплоносителя)
122 Трубопровод подачи теплоносителя
124 Канал распределения
126 Отводная труба
127 Опорный элемент с регулированием температуры
128 Оболочка с поддержанием температуры
129 Устройство отклонения
130 Канал сбора
132 Трубопровод отвода теплоносителя
134 Отвод теплоносителя
136 Несущее кольцо с проушинами
138 Замерзшая жидкость
140 Несущие тросы
142 Промежуточное дно
144 Проем
146 Удлиненный опорный элемент
147 Транспортный поддон
148 Опорный элемент, распределяющий жидкость
149 Уплотнительное кольцо круглого сечения
150 Фильтрующий слой
151 Цилиндрический элемент-надставка
152 Ось времени
154 Скорость в направлении налево
155 Скорость в направлении направо
156 Синусообразное изменение скорости
157 Линейное изменение скорости
158 Ступенчатое изменение скорости
160 Продолжительность цикла движения
162 Амплитуда
170 Ожидаемый уровень пенообразования в системе с газоснабжением через поверхность без разрушения пены
175 Пенообразование вследствие газоснабжения через поверхность при одновременном разрушении пены
180 Первая точка перегиба
185 Вторая точка перегиба
190 Максимум
200 Половины мешка
201 Рама
202 Пазы в подвижном корпусе
203 Контурный монтажный кант половин мешка
204 Мешок с каркасом рамного типа
205 Промежуток между рамой и листом
250 Крышка
300 Мембранная пленка
301 Пористый слой
302 Мембранный шланг, получаемый экструзией в параллельных линиях
303 Распределительное пространство
304 Пространство сбора
305 Соединительные стойки между мембранными шлангами
320 Проточный элемент из плоских мембран
321 Нижний держатель
322 Верхний держатель
330 Проточный элемент из мембран в форме шлангов
340 Стопка мембран
342 Стопор
343 Распорка
350 Мембраны с расположением в виде меандров
360 Мембранный элемент, интегрированный в стенку мешка
401 Чувствительный слой 1
402 Чувствительный слой 2
420 Держатель световода
411 Световод чувствительного слоя 1
412 Световод чувствительного слоя 2
На Фиг.1а и 1b представлена реакторная емкость реактора согласно изобретению с приводным устройством без внутренних устройств, повышающих интенсивность процессов, обозначаемая как 5. Среда 4, буферный раствор или раствор субстрата, ферментационный раствор или раствор продукта содержится в реакторе 5, который в варианте особо предпочтительного применения в качестве одноразового реактора в целях повышения прочности изготавливают из известных специалисту прочных, предпочтительно многослойных, пластиковых пленок. В вертикальном направлении массу заполненного реактора 5, который по прочностным параметрам в состоянии выдерживать лишь ограниченные нагрузки на растяжение и сдвиг, принимает на себя дно 20 окружающего [реактор] бака, а в боковом направлении - его оболочка 6. Для простоты установки реактора 5 можно открыть дверь 7 оболочки 6. В течение процесса дно 20, опирающееся на подшипник 8, совершает осцилляторно-вращательные движения 15 под воздействием приводного стола 10. Положение оси привода, предпочтительно фиксированное по месту, обусловлено стремлением избежать воздействия на реактор 5 или на установку, состоящую из оболочки 6, дна 20 и стола 10, вызванных эксцентриситетом боковых усилий. При увеличении масштаба боковые воздействия вызывают существенные сложности. Угол между осью привода и горизонталью можно, в принципе, выбирать произвольно в промежутке между 0 и 90°. Угол, составляющий ок. 90° к вертикали, соответствует особо предпочтительным вариантам исполнения, поскольку благодаря такому расположению становятся возможны сравнительно простые схемы устройства подшипников (подвески) реактора и приводного устройства. При таком способе размещения верхняя (головная) часть реактора 5 остается в основном свободна от нагрузок, что обеспечивает простоту подвода трубопроводов и датчиков к внутреннему пространству реактора. Благодаря простоте согласования размеров оболочки 6 и реактора 5 между собой на том же самом дне 20 можно эксплуатировать и реакторы меньшего размера, что повышает гибкость производства, особенно при частой смене продукции.
Фиг.2а представляет надлежащие вращательные колебания 15, например, имеющие прямоугольную 158, линейную 157 или синусообразную 156 зависимость угловой скорости от времени. Продолжительность периода 160 и амплитуда 162 вращательных колебаний 15 зависят от геометрической формы и размеров реактора 5 и его внутренних устройств, а также от желаемых значений подаваемой механической мощности, которая необходима для реализации этапов процесса. Движение с малыми значениями боковых усилий можно вызвать, если поддерживать потери на обтекание встроенных элементов и, соответственно, скорость жидкости относительно встроенных элементов по возможности на постоянном уровне. Чтобы добиться этого, целесообразно с соблюдением синусообразной зависимости 156 скорости встроенного элемента сначала в одном направлении ускорять, а затем замедлять жидкость, с тем чтобы, пройдя нулевое значение скорости вращения, затем ускорить и снова замедлить ее движение в противоположном направлении. В той мере, в которой момент силы (крутящий момент) используемого привода позволяет достичь высоких значений углового ускорения реактора, возможно обеспечить приблизительно прямоугольную зависимость 158. При этой зависимости, однако, ширина распределения скоростей в реакторе существенно выше, что означает, что при подаче сравнимой мощности возрастают боковые нагрузки на частицы, находящиеся во взвешенном состоянии. Как правило, при культивировании чувствительных к боковым нагрузкам клеток животных такого варианта привода следует избегать. При суспендировании же осажденных частиц или при перемешивании введенных добавок такие дополнительные эффекты смешения, напротив, могут быть вполне желательны.
2
3
2
3
При газоснабжении мембранным способом в реакторе одноразового использования, не имеющем вращающихся элементов уплотнения, можно создать поверхности газообмена, удельная площадь которых существенно превышает 30 м/м, причем в реакторах очень больших масштабов. На Фиг.2b представлено щадящее применение мембранного способа газоснабжения 3 согласно изобретению с использованием шланговых модулей 72 в сравнении с системой 2 мембранного статора, где потоки создает мешалка, согласно нынешнему техническому уровню. Для построения этой диаграммы динамическим методом измеряли объемный коэффициент переноса ka для кислорода и наносили его по оси ординат. По оси абсцисс откладывали так называемый сравнительный диаметр хлопьев, определенный по методу, описанному Henzler и Biedermann (Henzler, H.-J., Biedermann, A. Beanspruchung von Partikeln in Rührreaktoren, Chemie-Ingenieur-Technik 68(1996)1546 ff.). Сравнительный диаметр хлопьев представляет собой меру гидродинамического сдвига малых частиц, находящихся во взвешенном состоянии, причем малые значения сравнительного диаметра хлопьев означают высокие усилия сдвига (боковые усилия) и наоборот. По итогам этого исследования величина ka при одной и той же нагрузке на частицы обладает более чем 10-кратным потенциалом роста 1, если рассчитывать его на основе сравнительного диаметра хлопьев, составляющего 150 мкм для чувствительных клеточных культур в турбулентной области потока. Этот колоссальный потенциал 1 дает свободу маневра при увеличении масштаба и при проектировании недорогих мембранных устройств газоснабжения. В качестве альтернативы шланговым модулям, с помощью которых в биореакторах создают поверхности газообмена с очень большой удельной площадью, можно также, например, применять и недорогие проточные элементы из плоских мембран 320 или из мембранных шлангов, получаемых экструзией в параллельных линиях 330, получая несколько уменьшенные удельные площади газообмена порядка 10 м/м.
В случае создания с помощью мембран крупных или мелких пузырьков газа для равномерного распределения пузырьков в жидкости 11 по сечению реактора можно применять, например, осцилляторное движение впячиваний 150, имеющих микропоры.
На Фиг.3а в качестве примера, не ограничивающего, однако, изобретение, показано, каким образом можно с помощью встроенного в приводной стол 10 электрического привода 14 через шестерню 12 приводить в движение расположенное с возможностью вращения на подшипнике 8 дно 20. Альтернативные электрическим приводам 14 варианты - это использование магнитов, индукционных сил, пневматических или гидравлических систем. Для поддержания температуры среды 4 дно 20 можно оснастить полостью 32, в которой можно разместить электрический (например, нагревательный мат) или проточный снабжаемый теплоносителем теплообменник 18. Для улучшения теплопередачи рекомендуется заполнять полость 32 эффективным агентом теплопередачи, например водой или маслом. Снабжение теплообменника осуществляют через центральный трубопровод 30, подключенный посредством шлангов или кабелей к источнику энергоснабжения, т.е. к отопительному контуру или источнику электроэнергии. Подвод к реактору 5 или отвод от него можно осуществлять с помощью вводов, расположенных по центру 26 или с эксцентриситетом 24, 28 через верхнюю часть реактора 5. С помощью удлиненного штуцера 28 можно осуществлять ввод в реактор 5 и на нижних уровнях. При подаче с расположением вне центра удлиненный штуцер 28 оказывает сопротивление потоку окружающей его среды 4, так что в месте ввода можно создать поток жидкости, способствующий смешению в соответствии с выбранной интенсивностью вращательных колебаний 15. Вводы 24, 26 и 28 можно также использовать для того, чтобы в целях контроля за процессом обеспечить контакт со средой 4 или газовым пространством представленных на рынке систем отбора проб и датчиков для измерения температуры, содержания газа, концентраций ионов, оптических свойств, концентрации частиц и жизнеспособности клеток. Ввод систем, предварительно прошедших термическую или химическую стерилизацию и калибровку, можно осуществить перед началом процесса с помощью рабочего стола с соответствующими предохранительными системами. Датчики обычно закрепляют на штуцере с помощью винтового соединения, а на нижнем конце ввода обеспечивают уплотнение посредством кольца круглого сечения. Также предпочтительны датчики на основании флуоресцентных зондов (цветовых реактивов), которые просто наносят на стенку реактора, что позволяет им взаимодействовать со средой. Возбуждение флуоресценции этих слоев и измерение испускания можно осуществлять неинвазивным способом снаружи, что устраняет риск ввода датчиков с точки зрения стерильности. Прочность реакторов, изготовленных из пластмассы, в области вводов можно увеличить с помощью сварных или клееных укреплений (см. также Фиг.3с). Целесообразно ограничить угол 16 (см. Фиг.3b) между крайними точками вращательных колебаний 15. Это позволяет избежать воздействия чрезмерных усилий скручивания на подключенные к реактору 5 гибкие системы, как, например, шланги или электрические кабели. С технической точки зрения еще приемлемы значения угла 16, составляющие до 3600°. Неожиданно оказалось, однако, что и при существенно меньших значениях угла 16 можно эксплуатировать реакторы при сравнительно небольших усилиях сдвига и с хорошими гидродинамическими показателями, касающимися омывания поверхностей встроенных элементов, предусмотренных для интенсификации процесса. В зависимости от задачи масштабирование можно осуществлять либо с сохранением постоянного значения поступающей мощности P/V, либо постоянной нагрузки на частицы, либо же пути, проходимого внутренними устройствами. Из этого следует, что в зависимости от применяемого критерия угловая скорость и/или угол 16 при масштабировании уменьшаются с ростом размера реактора 17.
Целесообразный вариант исполнения одноразового реактора, не ограничивающий изобретение, представлен на Фиг.4а и b. Эти одноразовые реакторы имеют выпуклое дно 40 и центрально расположенный сливной шланг 38. Это делает возможным полное изъятие среды 4 через выпускной шланг 42 после открытия вентиля 44. Выпускной шланг 42 выходит из конического углубления 34 и проходит через горизонтальный канал 36 в дне 21 выпуклой формы наружу.
Весьма простой и тем не менее эффективный метод передачи вращательных колебаний 15 со стенок реактора на среду 4 может быть реализован без изменяющих течение внутренних устройств уже путем подбора надлежащих геометрических параметров реактора. Если вместо реактора цилиндрического сечения 5 использовать, как показано на Фиг.5а-с, прямоугольный реактор 43 с плоским (см. Фиг.5а) или пирамидальной формы 41 (см. Фиг.5b) дном, то получают показанные на Фиг.5с вторичные потоки 50. Они представляют собой реакцию на относительное движение 48, противодействующее вращательному движению с ускорением 46 прямоугольного реактора 43 и обусловленное инерцией среды 4. С помощью этих вторичных потоков 50 можно запустить процессы смешивания. Ввиду движения поверхности жидкости реактор также пригоден для подачи кислорода путем газоснабжения через поверхность. Поскольку при увеличении масштаба высоту реактора необходимо сохранять неизменной, то ввиду высокой потребности в площадях для размещения этот метод в зависимости от желательного количества клеток пригоден к применению только для реакторов малого объема. Улучшить снабжение кислородом, в той мере, в которой его выдерживают клетки, можно путем пузырькового газоснабжения, которое происходит в этом реакторе при превышении зависящего от масштаба реактора определенного уровня подвижности, при котором происходит втягивание пузырьков газа под поверхность жидкости. Ввод пузырьков газа может вызвать пенообразование, представляющее собой в зависимости от избранной среды ферментации более или менее значительную проблему. При этом обязательно следует воспрепятствовать подаче пены по трубопроводам отводящего газа к подключенным стерильным фильтрам и смачиванию их пеной, что означает риск загрязнения или закупорку. Подбирая надлежащие параметры волнового движения, можно обеспечить всасывание формирующейся на поверхности пены 49 через вихри течения 47, 50 внутрь среды 4, так что при этом в основном удается обойтись без лопания пузырьков газа 45 (Фиг.5d). Всасывание пены 49 может происходить в определенной мере с малыми боковыми нагрузками благодаря тому, что толщина слоя пены очень мала либо же поверхность по меньшей мере частично вообще не покрыта пеной (Фиг.5е). В качестве примера это проиллюстрировано на Фиг.20, на которой представлена высота пены h, формирующейся в реакторной емкости 5, в зависимости от среднего диаметра D в области поверхности содержимого реактора 4, причем средний диаметр рассчитывают исходя из круглого сечения сравнения, имеющего ту же площадь, что и реальное сечение реакторной емкости 5 в области поверхности содержимого реактора 4. Нормированная на средний диаметр D высота пены h представлена в зависимости от нормированного на объем V содержимого реактора 4 поступления механической мощности Р. Схематически показано, как нормированная на диаметр реактора высота пены h/D в реакторе согласно изобретению (кривая 175) сначала по причине введения газовых пузырьков резко возрастает с усилением движения жидкости, обусловленным возрастанием подаваемой мощности P/V, а затем, однако, снова падает при дальнейшем росте подаваемой мощности. По сравнению с реактором с газоснабжением с поверхности, не имеющим способности к разрушению пены (кривая 170), где можно допустить дальнейшее усиление пенообразования при росте подаваемой мощности, получают существенно расширенный спектр применения. В реакторе согласно изобретению имеют место течения с эффектом разрушения пены (пеногашения), так что пенообразование 175 снова снижается после прохождения максимума 190, находящегося между первой точкой перегиба 180 и второй точкой перегиба 185. Поэтому реактор 5, имеющий по меньшей мере газоснабжение через поверхность, целесообразно эксплуатировать, выбирая большие значения удельной подачи мощности P/V, чем таковые во второй точке перегиба 185, чтобы было возможно эффективное перемешивание при неожиданно низком пенообразовании.
2
В примере исполнения реактора, представленном на Фиг.5f, корпус 6 подвешен с возможностью вращения на подшипнике 8 приводимым в движение приводом 14. Прямоугольный одноразовый реактор 43, оснащенный большой крышкой 250, имеет дно 41 пирамидальной формы, в самой нижней точке которого предусмотрен выпускной шланг 42. Помимо выпускного шланга 42, предусмотрены проходящие по контуру окружности флуоресцентные датчики 401, 402, способные измерять значение рН либо же концентрацию O. Для каждого из датчиков 401, 402 предусмотрено по одному световоду 411, 412 для освещения датчиков 401, 402 вспышками света в целях проведения измерений. Поскольку в представленном примере исполнения датчики 401, 402 расположены в области дна вблизи выпускного шланга 42, представляется целесообразным исполнять датчики 401, 402 в виде чувствительных слоев, имеющих форму полуколец (Фиг.5g).
Существенно усилить перемешивание можно с помощью внутренних устройств. На Фиг.6а и Фиг.6b в качестве примера представлен цилиндрический реактор 5 со встроенной лопастной мешалкой. Лопастная мешалка может быть образована пленочными элементами лопастей 52, которые к моменту использования реактора натягивают между элементами натяжения 54 и 56. Пленочные элементы 52 лопастей мешалки, равномерно распределенные по окружности аналогично размещению в обычных баках с мешалками в количестве между 1 и 50, предпочтительно 1-8, особо предпочтительно 1-4, закреплены в центральных устройствах 60 и 62. Донный подшипник 60 путем сварки или склейки посредством накладного кольца 58 жестко соединен с дном реактора 5. С помощью введенного во вращающееся дно 20 приводного липа 59, который в зависимости от момента привода можно выполнить, например, в виде шестерни или простого ключа, приводное усилие передают на донный подшипник, не передавая усилия скручивания на стенку реактора 5, которая у одноразовых реакторов слаба. В одноразовых реакторах натяжение пленочных элементов лопастей 52 осуществляют в заполненном средой 4 состоянии реактора 5, фиксируя соединенную с верхним подшипником-распределителем 62 анкерную шпильку 64 в держателе 70 посредством, например, законтренного винтового соединения 68 и 69, обеспечивая жесткость по крутке. Через держатель 70 момент силы передают на оболочку 6 опорного бака. В этом случае избегают передачи усилия на стенки реактора 5. Если из соображений простоты предполагается обойтись без дополнительного крепления между донным подшипником 60 и приводным шипом 59, то заполнение реактора 5 в случае использования его в качестве одноразового реактора является обязательным предварительным условием натяжения пленочных элементов лопастей 52.
Фиг.7а-с демонстрируют на примере цилиндрического реактора 5, не ограничивая изобретение, что для улучшения подачи кислорода можно сравнительно просто, как и показанные на Фиг.6а-с смесительные устройства, разместить в реакторе 5 шланговые модули 72. Модуль 72, как показано на Фиг.7b, состоит из силиконовых шлангов 74, которые вклеены в основной корпус 79 с помощью силиконовой заливочной массы 78, допущенной к применению FDA (Food and Drug Administration, Управлением Министерства торговли США по контролю за качеством пищевых продуктов, медикаментов и косметических средств). Газонепроницаемое соединение основного корпуса 79 с держателем модуля 80 можно обеспечить, например, посредством винтового соединения или, как показано, защелки, причем силиконовая заливочная масса 78 одновременно исполняет роль поверхности уплотнения. Оба канала держателя модуля 80 соединены посредством трубопроводов-фиксаторов 82 и 84 с распределительным элементом 76, который обеспечивает распределительное пространство 86 для подачи газа и распределительное пространство 88 газоотвода для снабжения нескольких модулей. Оба распределительных пространства 86 и 88 снабжают через коаксиальные трубопроводы 90 (подача) и 92 (газоотвод). Фиксацию петлеобразно проложенных силиконовых шлангов 74 на дне реактора осуществляют с помощью элемента натяжения 56, расположенного внутри петли. Как и в реакторе-смесителе на Фиг.6, натяжение силиконовых шлангов осуществляют, когда емкость наполнена средой 4. В ином случае следует обеспечить статическое соединение между донным подшипником 60 и приводным шипом 59. В модуле газоснабжения 72 можно, в частности, пневматическим путем через накладку 58 на дне 20 создать пониженное давление, что придает модулю жесткость, которая в свою очередь обеспечивает достаточную стабильность для движения силиконовых шлангов 74 относительно среды 4. Для этого донная накладка 58 может прилежать к присоске 66, причем присоску 66 можно изготовить в виде углубления в корпусе 6, способного соединяться с отсосом (источником пониженного давления).
На Фиг.8а-с на примере цилиндрического реактора 5 представлена альтернативная концепция реактора, особо предпочтительная по сравнению с реактором-смесителем на Фиг.6а-с, не ограничивающая изобретение этим цилиндрическим реактором. Передачу вращательных колебаний 15 на среду 4 при этом осуществляют не с помощью подлежащих жесткому натяжению пленочных элементов лопастей 52, а посредством имеющих форму кармана вклеенных или вваренных впячиваний 100, которые могут располагаться, как показано, предпочтительно на дне, но также и в верхней части (на рисунке не показано) или же на боковых поверхностях (см. Фиг.13) реактора 5. Во впячивания 100 можно ввести статические опорные элементы 102, смонтированные на дне 20. Таким образом, элементы-мешалки из впячиваний 100 можно формировать и в пустых реакторах 5 просто путем натягивания («надевания»). Следовательно, реактор и каркас реактора, состоящие из оболочки 6 и дна 20, можно существенно упростить в конструктивном отношении, поскольку при достаточном количестве впячиваний возможна непосредственная передача усилий на реактор 5 без возникновения технических проблем, обусловленных прочностью. Необходимость в фиксации донного подшипника отпадает. Держатель 70 по аналогии с Фиг.6а необходим только в том случае, когда впячивания 100 и опорный элемент 102 необходимо применять в верхней части мешка. Чтобы улучшить перемешивание в осевом направлении, можно изменять угол 104 установки опорных элементов. Улучшение перемешивания в осевом направлении получают, если углы установки 104 меньше 90°, предпочтительно, чтобы они составляли от 30° до 70°, особо предпочтительно - от 45° до 60° к горизонтали. Если в том случае, когда угол установки меньше 90°, необходимо сохранять постоянную дистанцию до стенки реактора, для опорного элемента 102 можно выбрать гнутый профиль.
На Фиг.9 показан вариант исполнения опорных элементов в виде конуса, особо предпочтительный для упрощения монтажа. При этом форма опорных элементов может быть пирамидальной 110 или конической 108. Поскольку конические опорные элементы 108 и впячивания 106 проще в изготовлении, их считают предпочтительным решением. Значения угла 107, составляющие от 0° до 45°, обеспечивают технически целесообразные решения, хотя и диапазон от 2 до 15° следует рассматривать как особо предпочтительную форму исполнения.
С помощью схемы, изображенной на Фиг.10, на примере цилиндрического реактора 5, однако, не ограничивая изобретение этим реактором, представлено, как можно провести стерилизацию среды 4 или инактивацию вирусов в реакторе 5 с помощью облучения УФ-лучами диапазона С. При этом как реактор 5 и впячивания 106, так и опорные элементы 114 и оболочка для излучения 117 изготовлены из материалов, прозрачных для УФ-излучения диапазона С. В качестве материала для мешка можно использовать известные специалисту прозрачные для УФ-излучения диапазона С пленки. Определенный уровень поглощения в пластмассе можно без сложностей компенсировать очень большой площадью облучения, которую позволяет реализовать этот реактор. Прозрачные опорные элементы 114 и прозрачную двойную оболочку 117 со средствами облучения и экранировкой излучения в наружном направлении, которые изготавливают из известных специалисту прочных материалов, проницаемых для ультрафиолета, предпочтительно из кварцевого стекла, макролона или ПММА, можно со стороны внутреннего пространства оснастить источниками излучения УФ-С 116, которые снабжают электроэнергией, например, через дно 20.
На Фиг.11а-е на примере прямоугольного реактора 43, не ограничивая изобретение этим реактором, представлены предпочтительные варианты исполнения и процессы новой концепции замораживания и оттаивания с оборудованием одноразового применения. Часть нового реактора, обеспечивающая привод и энергоснабжение, изображена на Фиг.11а. Теплоноситель 120 подают по гибкому трубопроводу 122 вблизи от центра в распределительный канал 124 подвижного дна 20, а затем в опорные элементы 127 с протоком и в оболочку бака 128. Установленное в оболочке бака 128 цилиндрическое устройство отклонения 129 обеспечивает целенаправленное смывание доступной теплообмену поверхности оболочки 128 снаружи. Отвод теплоносителя, возвращающегося противотоком из оболочки 128, осуществляют с наружной стороны оболочки 128. Она соединена с каналом сбора 130, через который отводят также потоки теплоносителя, поступающие из опорных элементов 127 по отводным трубам 126. Канал сбора 130 вблизи от центра подключен к гибкому трубопроводу 132, по которому отводят претерпевший температурные изменения теплоноситель 134 и направляют его, например, в контур нагрева.
На Фиг.11b показан прямоугольный реактор 43, имеющий впячивания 106 для приема опорных элементов 127. В верхней части реактора 43 имеется наклеенное или приваренное прочное несущее кольцо 136, на котором закреплены несколько проушин для грузовых тросов подъемного устройства 140 (см. Фиг.11с). С помощью кольца 136 и подъемного устройства 140 можно изъять прямоугольный реактор 43 с замороженной продукцией для промежуточного хранения либо же снова поместить его в реактор для оттаивания. Чтобы избежать повреждений на внутренних боковых поверхностях впячиваний 106, в особенности при введении замороженной продукции в крупные баки, рекомендуется применение несущей конструкции, как показано на Фиг.11d. Она состоит из тонкостенного промежуточного дна 142, изготовленного из материалов, хорошо проводящих тепло, и по возможности тонкостенных, обладающих высокой теплопроводностью конусообразных промежуточных элементов 148, которые размещены между впячиваниями 106 и включенными в контур теплообмена опорными элементами 127. В центре донной пластины находится удлиненный опорный элемент 146 с проушиной для переноски, с помощью которого можно изъять реактор, например, после заморозки (см. Фиг.11е). Для применения этой несущей конструкции реактор 43 необходимо изготавливать с проемом 144 вместо одного из впячиваний 106. Прямоугольная форма реактора 43 способствует хранению с экономией места и, соответственно, относится к особо предпочтительным вариантам исполнения. Кроме того, несущая конструкция позволяет транспортировать (см. Фиг.11f) реакторы 43 на транспортном поддоне 147, например, на склад и просто и безопасно штабелевать реакторы 43 на полках.
На Фиг.12а-с представлена предпочтительная, не ограничивающая изобретение форма исполнения реактора-смесителя со свойствами, способствующими повышению интенсивности процесса удержания частиц во взвешенном состоянии. Впячивания 150, изготовленные, например, из тканей, слоев волокнистой массы, дырчатых пленок, пористых слоев и/или фильтровальных мембран, натягивают на распределяющие жидкость опорные элементы 148, например щелевые фильтры или дырчатые пластины. Уплотнение можно обеспечить в области принадлежащих к впячиваниям цилиндрических элементов-надставок 151 с помощью уплотнительных колец круглого сечения 149. Отбор фильтрата возможен через дно 20. В подобном исполнении установку можно применять также для распределения жидкости, пузырькового газоснабжения и для осуществления реакционных этапов процесса на проницаемых, полупроницаемых или непроницаемых мембранах 150 и/или внутри их.
На Фиг.13а и b показаны не ограничивающие изобретение предпочтительные реакторы 5 с боковыми карманами 103, интегрированными в стенку реактора. В этом варианте исполнения реактор предпочтительно передает вращательное движение на содержимое аналогично обычным системам перемешивания, опираясь на боковые опорные элементы 99 в наружной стенке 6. Как и в ранее приведенных примерах, опорные элементы 99 и карманы 103 можно использовать для интенсификации процесса. Количество боковых карманов 103, их ширину 97 и глубину 98, а также желательные характеристики материала (пропускание излучения, способность к фильтрации, газопроницаемость или теплопроницаемость) и, соответственно, сам материал для изготовления боковых карманов и боковых опорных элементов 99 заданы граничными требованиями, например потребностью в площади газообмена. Если задача состоит исключительно в перемешивании, то аналогично системам перемешивания, работающим вблизи стенок, достаточным считают количество от 1 до 8 карманов, причем ввиду сравнительно малой сложности установки следует рассматривать 2 кармана как предпочтительное количество. Аналогично, как и в смесительных системах, целесообразно, чтобы глубина 98 карманов 103 составляла 0,02-0,4, предпочтительно 0,05-0,2, особо предпочтительно 0,1-0,15 от диаметра реактора. Варианты предпочтительной формы карманов лежат в диапазоне от квадратной до крышеобразной, включая и форму усеченного конуса. При этом предпочтительные значения угла расширения (ширины) 97 карманов 103 в направлении опорного элемента 99 могут варьировать в пределах от 0° до 45°, причем к предпочтительным значениям следует относить углы между 2° и 20°. Влияние на интенсивность перемешивания в осевом направлении можно оказывать посредством угла установки 105 карманов 103 к вертикали. Целесообразно, чтобы значения углов установки располагались между 0° и 75°, а особо предпочтительно в пределах от 0° до 45°.
В примере исполнения реактора, представленном на Фиг.14а, реакторная емкость 5, выполненная в виде одноразового мешка, имеет две половины 200, которые могут быть склеены с находящейся между ними рамой 201. Поскольку половины мешка 200 выполнены гибкими, а рама 201 жесткой, представляется естественным решение с созданием в корпусе 6 пазов 202, в которые можно вставить выступающую из-за линии соединения половин мешка 200 часть рамы 201 (Фиг.14с). Движение корпуса 6 можно передавать непосредственно на реакторную емкость 5, причем какое-либо значимое перемещение их относительно друг друга, связанное с трением, места не имеет. Кроме того, между верхним и нижним профилями-держателями 201 можно предусмотреть по меньшей мере одну, в частности, пленочную или же более стабильную, при необходимости изготовленную из материала рамы 201 лопастную мешалку 52 (Фиг.14b). Расстояние 205 между лопастной мешалкой 53 и вертикальными частями рамы 201 выбирают, в частности, таким образом, чтобы получать щели, дополнительно повышающие интенсивность образования вихрей в среде 4. Целесообразно, чтобы ширина промежутка 205 составляла от 0 до 30% диаметра реактора.
По сравнению с примером исполнения реактора, представленным на Фиг.14а, в примере исполнения реактора, представленном на фигуре Фиг.15а, вместо лопастной мешалки 52 предусмотрен модуль газоснабжения, выполненный как шланговый модуль 72, причем рама 201 может представлять собой часть модуля 72, предназначенную, например, для натяжения мембраны, выполненной в виде проницаемых силиконовых шлангов 74. Штуцеры подачи газа 94 и/или газоотвода 96 могут до монтажа реакторной емкости 5 (Фиг.15а) быть закрыты с соблюдением стерильности, а после монтажа (Фиг.15е) газоснабжение легко подключить. Во избежание отрицательного влияния на соединение половин мешка 200 с рамой 201 подводящие трубопроводы подачи газа 94 и/или газоотвода 96 в каждом случае можно целиком располагать внутри соответствующей половины мешка 200 (Фиг.15с) Это дает возможность ограничить число подключений, которые необходимо выводить из одноразового реактора, и в целях удобства обращения с подводящими трубопроводами разместить их поблизости от вертикальной оси.
В альтернативном варианте исполнения мембраны 74, представленном на Фиг.16а, предусмотрена мембранная оболочка 300, которая по всей пощади соединена с пористым слоем 301, причем пористый слой может содержать материал с открытыми порами, например вспененный полимер. Для подачи газа на мембрану 74 под давлением штуцеры подачи газа 94 и/или газоотводы 96 проходят через мембранную пленку 300 в пористый слой 301 через верхнюю грань мембраны 72 (Фиг.16а) и/или через продольную грань мембраны 72 (Фиг.16b). В частности, система мембран 72 имеет две мембранные оболочки 300, охватывающие пористый слой 301, выступая за его пределы, так что в месте нахлеста возможны соединение лоскутов мембраны 300 друг с другом и полный охват пористого слоя (Фиг.16с). Таким образом можно создать плоскую мембрану 72, которая не вздувается под давлением и может представлять собой проточный элемент из плоских мембран 320 - составную часть стопки мембран, причем целесообразно, чтобы все элементы из плоских мембран 320 стопки 340 были соединены только с одним штуцером подачи газа 94 и/или только одним газоотводом 96 (Фиг.17с). Плоские мембранные элементы 320 можно с помощью распорок 343 располагать на расстоянии друг от друга, а представляя собой часть стопки мембран 340, они могут быть частью модуля газоснабжения 72 (Фиг.17а). С помощью стопоров 342 стопку мембран 340 можно фиксировать на верхнем держателе 321 и/или нижнем держателе 322.
В варианте исполнения реактора, представленном на Фиг.18, плоская мембрана 72 выполнена особенно длинной, ее проводят между нижним держателем 321 и верхним держателем 322 попеременно во встречных направлениях, так что образуется мембранный элемент 350 с расположением мембраны в виде меандров.
В состав реактора, представленного на Фиг.19, входит реакторная емкость 5, выполненная в виде одноразового мешка, прилегающая к внутренней стенке подвижного корпуса 6. В стенку реакторной емкости 5 интегрирован мембранный элемент 360, так что внутренняя сторона реакторной емкости 5 по меньшей мере частично выложена мембранным элементом 360, что дает возможность газоснабжения среды 4 с наружного радиального направления. Штуцеры подачи газа 94 и/или газоотвод 96 мембранных элементов 360 можно провести через раму 201, так что соединение дальнейших мембран 72 с рамой 201 в целях газоснабжения среды 4 не представляет сложностей.
Благодаря повышающим интенсивность процессов внутренним устройствам и, таким образом, возможности проведения в мембранах и на них физических, биологических, биохимических и химических реакций, например, в целях газоснабжения, распределения газов, распределения жидкостей, поддержания частиц во взвешенном состоянии, облучения и/или подведения или отведения тепла удается существенно расширить пределы применения имеющихся технологий одноразового применения, так что новые реакторы можно применять также в значительно больших масштабах, чем были доступны до сих пор.