НИЗКОДОЗОВАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ИЗОТРЕТИНОИНА ДЛЯ ПЕРОРАЛЬНОГО ВВЕДЕНИЯ
LOW-DOSE PHARMACEUTICAL COMPOSITION OF ISOTRETINOIN FOR ORAL ADMINISTRATION

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В данном изобретении предложена низкодозовая фармацевтическая композиция изотретиноина для перорального введения, меньше подверженная влиянию пищи. Данное изобретение также относится к способу получения фармацевтической композиции для перорального введения, предложенной в данном изобретении.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Изотретиноин представляет собой ретиноид (также известный как 13-cis ретиноевая кислота). Вследствие низкой растворимости в воде биодоступность изотретиноина при пероральном введении низкая. В международной публикации согласно РСТ под номером WO 00/25772 изложено, что представленная в настоящее время на рынке композиция изотретиноина, т.е. Accutane, содержит изотретиноин со средним размером частиц приблизительно 100 мкм, в результате чего биодоступность при пероральном введении составляет только 20%. Таким образом, в данной заявке раскрыта композиция изотретиноина с частицами меньшего размера, и, следовательно, улучшенной биодоступностью при пероральном введении.

Патенты US 7,435,427 и 8,367,102 охватывают представленную на рынке композицию Absorica. В данных патентах изложены капсулы, содержащие полутвердую суспензию изотретиноина, содержащую по меньшей мере два липидных эксципиента, один из которых имеет значение гидрофильно-липофильного баланса (ГЛБ), равное или превышающее 10, а другой представляет собой масляный носитель. В основе этих патентов лежит применение технологии «Lidose» для получения композиции изотретиноина с улучшенной биодоступностью.

Изотретиноин имеет очень высокий тератогенный потенциал. Лекарство может быть назначено только консультирующим дерматологом или под его руководством. Таким образом, снижение дозы в случае такого тератогенного лекарства является целесообразным. Кроме того, известно, что изотретиноин подвержен влиянию пищи, т.е. его всасывание зависит от присутствия пищи в желудке. Таким образом, существует необходимость в разработке композиции изотретиноина, которая будет содержать более низкую дозу и будет менее подвержена влиянию пищи. Авторы данного изобретения разработали фармацевтическую композицию изотретиноина для перорального введения, где указанная композиция имеет улучшенную биодоступность, является низкодозовой и меньше подвержена влиянию пищи по сравнению с представленными на рынке композициями изотретиноина, т.е. Roaccutane и Absorica. Данные преимущества обеспечат лучшую комплаентность пациентов.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В данном изобретении предложена низкодозовая фармацевтическая композиция изотретиноина для перорального введения, меньше подверженная влиянию пищи. Фармацевтическая композиция для перорального введения по данному изобретению содержит изотретиноин и фармацевтически приемлемый эксципиент. Данная композиция находится в форме дисперсии, которой дополнительно заполняют капсулы. В данном изобретении также предложен способ получения фармацевтической композиции для перорального введения, предложенной в данном изобретении. Также предложен способ лечения акне путем введения фармацевтической композиции для перорального введения, предложенной в данном изобретении.
СВЕДЕНИЯ, ПОДТВЕРЖДАЮЩИЕ ВОЗМОЖНОСТЬ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В одном аспекте данного изобретения предложена низкодозовая фармацевтическая композиция для перорального введения, которая содержит изотретиноин и фармацевтически приемлемый эксципиент.
В другом аспекте данного изобретения предложена низкодозовая фармацевтическая композиция для перорального введения, которая содержит изотретиноин и фармацевтически приемлемый эксципиент, где указанная композиция при пероральном введении обеспечивает эквивалентную эффективность при более низкой дозе изотретиноина по сравнению с представленными на рынке капсулами Absorica, где указанная доза по меньшей мере на 10% ниже.

В другом аспекте данного изобретения предложена низкодозовая фармацевтическая композиция для перорального введения, которая содержит изотретиноин и фармацевтически приемлемый эксципиент, где указанная композиция при пероральном введении обеспечивает эквивалентную эффективность при более низкой дозе изотретиноина по сравнению с представленными на рынке капсулами Absorica, где указанная доза по меньшей мере на 20% ниже.
max
В другом аспекте данного изобретения предложена низкодозовая фармацевтическая композиция для перорального введения, которая содержит изотретиноин и фармацевтически приемлемый эксципиент, где указанная композиция меньше подвержена влиянию пищи, о чем свидетельствуют сопоставимые значения C и AUC натощак и после еды.
max
max
В воплощении вышеупомянутого аспекта композиция имеет среднее значение C после еды приблизительно 451,38 нг/мл и среднее значение C натощак приблизительно 454,92 нг/мл.
В другом воплощении вышеупомянутого аспекта композиция имеет среднее значение AUC после еды приблизительно 6514,86 нг×ч/мл и среднее значение AUC натощак приблизительно 5566,90 нг×ч/мл.
max
В другом воплощении вышеупомянутого аспекта композиция при пероральном введении имеет среднее отношение AUC после еды/натощак приблизительно 1,17 и среднее отношение C после еды/натощак приблизительно 0,99.
В другом аспекте данного изобретения предложена низкодозовая фармацевтическая композиция для перорального введения, содержащая:
(а) изотретиноин и
(б) масляный носитель.
В одном воплощении вышеупомянутого аспекта указанная композиция содержит изотретиноин в количестве приблизительно от 1 мг до 100 мг, от 5 мг до 50 мг, от 10 мг до 40 мг, от 9 мг до 36 мг или от 8 мг до 32 мг.
В другом воплощении вышеупомянутого аспекта указанная композиция содержит изотретиноин в количестве приблизительно 16 мг.
В другом воплощении вышеупомянутого аспекта указанная композиция содержит изотретиноин в количестве приблизительно 32 мг.
В другом воплощении вышеупомянутого аспекта указанная композиция содержит изотретиноин в количестве приблизительно 8 мг, 16 мг, 20 мг, 24 мг, 28 мг или 32 мг.
В другом воплощении вышеупомянутого аспекта указанная композиция находится в форме дисперсии, которой дополнительно заполняют капсулы.
В другом воплощении вышеупомянутого аспекта масляный носитель включает арахисовое масло, оливковое масло, соевое масло, косточковое масло, миндальное масло, сафлоровое мало, подсолнечное масло, пальмовое масло, кунжутное масло, масло канолы, кукурузное масло, касторовое масло, кокосовое масло, масло из семян хлопка, масло из виноградных косточек и их смеси, но не ограничивается ими.
В другом воплощении вышеупомянутого аспекта масляный носитель присутствует в количестве от приблизительно 1% мас/мас до приблизительно 99% мас/мас от общей массы композиции; предпочтительно в количестве от приблизительно 10% мас/мас до приблизительно 95% мас/мас от общей массы композиции.
В другом воплощении вышеупомянутого аспекта масляный носитель присутствует в количестве от приблизительно 71% мас/мас до приблизительно 95% мас/мас от общей массы композиции.
В другом воплощении вышеупомянутого аспекта соотношение изотретиноина к масляному носителю варьирует приблизительно от 1:99 до приблизительно 99:1.
В другом воплощении вышеупомянутого аспекта композиция дополнительно содержит поверхностно-активное вещество.
В другом воплощении вышеупомянутого аспекта поверхностно-активное вещество включает анионные, катионные или неионные поверхностно-активные вещества, сложные эфиры сорбита и жирной кислоты; полисорбаты, полученные из лауриновой, пальмитиновой, стеариновой и олеиновой кислот; моно-нонилфениловые эфиры полиэтиленгликолей, такие как ноноксинолы; полиоксиэтиленовые моноэфиры, такие как полиоксиэтилэтилена моностеарат, полиоксиэтилена монолаурат и полиоксиэтилена моноолеат; диоктила натрия сульфосукцинат; натрия лаурилсульфат; лецитин; сложные эфиры жирных кислот и пропиленгликоля; сложные эфиры жирных кислот и глицерина; полоксамеры и их смеси, но не ограничивается ими.
В другом воплощении вышеупомянутого аспекта поверхностно-активное вещество присутствует в количестве от приблизительно 0,05% мас/мас до приблизительно 10,0% мас/мас от общей массы композиции.
В следующем воплощении вышеупомянутого аспекта композиция дополнительно содержит другие эксципиенты, такие как антиоксиданты, консерванты и щелочные стабилизаторы.
В следующем воплощении вышеупомянутого аспекта композиция не содержит воска.
90
В следующем воплощении вышеупомянутого аспекта композиция содержит изотретиноин, где гранулометрический состав частиц изотретиноина такой, что D составляет менее 60 мкм, менее 55 мкм, менее 50 мкм, менее 45 мкм, менее 40 мкм, менее 35 мкм, менее 30 мкм, менее 25 мкм, менее 20 мкм, менее 15 мкм или менее 10 мкм.
90
В следующем воплощении вышеупомянутого аспекта композиция содержит изотретиноин, где гранулометрический состав частиц изотретиноина такой, что D составляет менее 30 мкм.
50
В следующем воплощении вышеупомянутого аспекта композиция содержит изотретиноин, где гранулометрический состав частиц изотретиноина такой, что D составляет менее 40 мкм, менее 35 мкм, менее 30 мкм, менее 25 мкм, менее 20 мкм, менее 15 мкм, менее 10 м или менее 5 мкм.
50
В следующем воплощении вышеупомянутого аспекта композиция содержит изотретиноин, где гранулометрический состав частиц изотретиноина такой, что D составляет менее 15 мкм.
10
В следующем воплощении вышеупомянутого аспекта композиция содержит изотретиноин, где гранулометрический состав частиц изотретиноина такой, что D составляет менее 20 мкм, менее 18 мкм, менее 17 мкм, менее 15 мкм, менее 12 мкм, менее 10 мкм, менее 8 мкм, менее 7 мкм, менее 5 мкм или менее 2 мкм.
10
В следующем воплощении вышеупомянутого аспекта композиция содержит изотретиноин, где гранулометрический состав частиц изотретиноина такой, что D составляет менее 7 мкм.
90
50
В следующем воплощении вышеупомянутого аспекта композиция содержит изотретиноин, где гранулометрический состав частиц изотретиноина такой, что D составляет менее 60 мкм и D составляет менее 40 мкм.
90
50
10
В следующем воплощении вышеупомянутого аспекта композиция содержит изотретиноин, где гранулометрический состав частиц изотретиноина такой, что D составляет менее 60 мкм, D составляет менее 40 мкм и D составляет менее 20 мкм.
В следующем воплощении указанная фармацевтическая композиция для перорального введения стабильна при хранении при 40°С и относительной влажности 75% или при 25°С и относительной влажности 60% в течение периода времени по меньшей мере три месяца или в той мере, насколько необходимо для применения композиции.
В следующем аспекте предложен способ получения низкодозовой фармацевтической композиции для перорального введения, содержащей изотретиноин и масляный носитель, где способ включает:
(а) диспергирование изотретиноина в масляном носителе;
(б) размол дисперсии для достижения желаемого размера частиц;
(в) добавление одного или нескольких эксципиентов к вышеупомянутой дисперсии;
(г) возможно, добавление масляного носителя к дисперсии стадии (в) и
(д) заполнение дисперсией капсул.
В одном воплощении вышеупомянутого аспекта масляный носитель, используемый на стадии (а), присутствует в количестве, составляющем по меньшей мере 25% мас/мас от общего количества масляного носителя.
В следующем аспекте данного изобретения предложен способ лечения акне, воспалений костно-мышечной системы и соединительной ткани, эмфиземы, язвенных болезней, опухолей шейки матки у ВИЧ-положительных женщин, рака легкого у курильщиков, рака кожи, нейробластомы, рецидивирующего рака предстательной железы, лейкоза, глиомы высокой степени злокачественности, злокачественных новообразований головы и шеи, множественной миеломы, грам-отрицательного фолликулита, трудно поддающейся лечению розацеа, пиодермии лица, псориаза, кожной красной волчанки, молниеносных угрей, плоскоклеточной карциномы или фотостарения кожи путем введения индивидууму, которому это необходимо, низкодозовой фармацевтической композиции для перорального введения, предложенной в данном изобретении.
В одном воплощении вышеуказанного аспекта изобретения предложен способ лечения акне путем введения индивидууму, которому это необходимо, низкодозовой фармацевтической композиции для перорального введения, предложенной в данном изобретении.
Термин «изотретиноин» относится к изотретиноину в кристаллической или аморфной форме, а также к его эфирам, солям или производным.
Термин «низкодозовая», используемый в данном описании, относится к дозе изотретиноина, где указанная доза по меньшей мере на 10% ниже, чем доза, разрешенная для медицинского применения в настоящее время.
max

Биоэквивалентность устанавливают путем сравнения фармакокинетических параметров, например, AUC и C, фармацевтической композиции согласно данному изобретению и композиции Absorica на здоровых людях натощак и после еды.
0-inf
0-t
Термин «AUC» относится к площади под кривой «время-концентрация в плазме» после введения фармацевтической композиции. AUC обозначает площадь под кривой «время-концентрация в плазме» от момента времени 0 до бесконечности; AUC обозначает площадь под кривой «время-концентрация в плазме» от момента времени 0 до момента времени t.
max
Термин «C» относится к максимальной концентрации изотретиноина в крови после введения фармацевтической композиции.
max
max
Термин «t» относится к времени достижения C после введения фармацевтической композиции, выраженном в часах.
max
max
Термин «влияние пищи» в данном документе означает взаимодействие между пищей и лекарством, которое уменьшает или увеличивает степень всасывания лекарства. Он относится к относительной разнице между AUC, C, и/или t лекарства, когда указанное лекарство или его композицию вводят человеку перорально вместе с пищей или после еды, по сравнению с теми же значениями, когда ту же самую композицию вводят натощак или без пищи. Изотретиноин подвержен влиянию пищи, т.е. его всасывание зависит от присутствия пищи в желудке.
10
10
50
50
90
90
Термин "D" относится к размеру частиц изотретиноина, где 10% (мас/об) частиц имеют размер менее указанного значения D; "D" относится к размеру частиц изотретиноина, где 50% (мас/об) частиц имеют размер менее указанного значения D; "D" относится к размеру частиц изотретиноина, где 90% (мас/об) частиц имеют размер менее указанного значения D.
10
50
0
«Указанное значение D / значение D / значение D9» относится к значениям, указанным в воплощениях.
Примеры подходящих антиоксидантов включают бутилгидроксианизол, бутилгидрокситолуол, токоферол, аскорбилпальмитат, аскорбиновую кислоту, метабисульфит натрия, сульфит натрия, тиосульфат натрия, пропилгаллат и их смеси, но не ограничиваются ими. Антиоксидант присутствует в количестве приблизительно от 0,002% мас/мас приблизительно до 2% мас/мас от общей композиции.
Примеры щелочных стабилизаторов включают гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат или бикарбонат натрия, карбонат или бикарбонат калия, гидроксид лития, триэтиламин, меглумин, метиламин и их смеси, но не ограничиваются ими.
Примеры подходящих консервантов включают метилпарабен, этилпарабен, пропилпарабен, бутилпарабен, бензойную кислоту, бензоат натрия, бензиловый спирт, сорбиновую кислоту, сорбат калия и их смеси, но не ограничиваются ими.
Термин «стабильный» в данном документе относится к химической стабильности, когда при хранении в условиях ускоренной деградации при 40°С и относительной влажности 75% или при 25°С и относительной влажности 60% образуется не более 1,5% мас/мас родственных примесей в течение периода времени по меньшей мере три месяца или в той мере, насколько необходимо для применения композиции.

Уменьшение размера частиц изотретиноина достигается путем мокрого помола дисперсии изотретиноина в масляном носителе с помощью механических средств, таких как струйная мельница, шаровая мельница или мельница с использованием среды, такая как песчаная мельница, DYNO-мельница или бисерная мельница. Дробильная среда в указанных мельницах может содержать сферические частицы, такие как бисер из нержавеющей стали или шарики из оксида циркония.
Данное изобретение может быть дополнительно проиллюстрировано следующими примерами, которые служат исключительно для иллюстративных целей и не должны рассматриваться как ограничивающие объем изобретения каким-либо образом.
ОПИСАНИЕ ПРИМЕРОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Пример 1.
Методика:
1. Бутилгидроксианизол и полисорбат 80 растворяли в соевом масле (39,36% мас/об от общей композиции) для получения прозрачного раствора.
2. К раствору стадии 1 добавляли изотретиноин при перемешивании для получения однородной дисперсии.
3. Дисперсию стадии 2 размалывали до достижения такого размера частиц изотретиноина, чтобы D90 составлял приблизительно 20 мкм.
4. Оставшееся количество соевого масла (52,08% мас/об от общей композиции) добавляли к микронизированной дисперсии стадии 3 при перемешивании для получения однородной дисперсии.
5. Дисперсией стадии 5 заполняли твердые желатиновые капсулы.
Испытание «растворение»

Сравнивали профиль высвобождения фармацевтической композиции из Примера 1 (содержащей 16 мг изотретиноина) и представленной на рынке композиции изотретиноина (капсулы Absorica, 20 мг) в среде растворения, рекомендованной Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств (FDA, Food and Drug Administration), как показано в следующих Таблицах:

Препарат сравнения (R): Капсулы Absorica, 20 мг
Исследуемый препарат (Т): Капсулы изотретиноина, 16 мг (Пример 1).
Исследование фармакокинетики в состоянии после еды

Фармацевтическую композицию из Примера 1 (содержащую 16 мг изотретиноина) сравнивали с представленной на рынке композицией изотретиноина (капсулы Absorica, 20 мг) в состоянии после еды на 15 здоровых взрослых субъектах мужского пола.
max
0-t
0-inf
Рассчитывали значения фармакокинетических параметров, включая наблюдавшиеся C, AUC и AUC, которые приведены в Таблице 1 ниже.

Препарат сравнения (R): Капсулы Absorica, 20 мг
Исследуемый препарат (Т): Капсулы изотретиноина, 16 мг (Пример 1).
max
- Средние значения t у исследуемого препарата и препарата сравнения составляли 4,7888 ч и 5,5111 ч, соответственно, что указывает на сопоставимый профиль всасывания.
0-t
0-inf
max
- В состоянии после еды исследуемый прототип демонстрировал степень всасывания, сопоставимую с препаратом сравнения, при этом отношения T/R составили 90,12% и 91,59% для AUC и AUC, соответственно. Данные значения находятся в допустимых пределах 80%-125%, зафиксированных в рекомендациях уполномоченных органов. Однако, для скорости всасывания (C) наблюдавшееся отношение было несколько более высоким (111,07%), при этом границы 90% ДИ составили 91,54% и 134,76%.
Фармакокинетическое исследование для сравнения композиции из Примера 1 в состоянии после еды и натощак
Фармацевтическую композицию из Примера 1 (16 мг исследуемые капсулы) сравнивали в состоянии после еды и натощак на 15 здоровых взрослых субъектах мужского пола.
max
0-t
0-inf
Рассчитывали значения фармакокинетических параметров, включая наблюдавшиеся C, AUC и AUC, которые приведены в Таблице 2 ниже.
Исследуемый препарат (А): Капсулы изотретиноина, 16 мг (Пример 1) в состоянии натощак
Исследуемый препарат (В): Капсулы изотретиноина, 16 мг (Пример 1) в состоянии после еды
max
- Среднее значение t для исследуемого прототипа в состоянии натощак (3,7667 ч) достигается приблизительно на 1,02 ч раньше, чем при введении после еды (4,7888 ч).
max
max
0-t
0-inf
- При сравнении исследуемого прототипа в состоянии натощак и после еды наблюдали, что соотношение В/А для скорости всасывания (C) близко к единице (99,22%). Несмотря на то, что соотношения В/А были несколько выше для значений AUC (приблизительно от 116% до 117%), 90% ДИ для всех трех фармакокинетических параметров (C, AUC и AUC) находился в допустимых пределах 80%-125%, зафиксированных в рекомендациях уполномоченных органов.
Заключение:

- Биодоступность 16 мг исследуемого прототипа и препарата сравнения (Absorica 20 мг) в состоянии после еды была сопоставима. Это подтверждает возможность снижения дозы исследуемого препарата на 20%.
- Данных о том, что пища будет существенным образом влиять на скорость и степень всасывания лекарственного средства из исследуемого прототипа, не получено. Наблюдавшиеся отношения T/R и 90% ДИ для фармакокинетических параметров находились в допустимых пределах 80%-125%, зафиксированных в рекомендациях уполномоченных органов.
Пример 2.
Методика:
1. Бутилгидроксианизол и полисорбат 80 растворяли в соевом масле для получения прозрачного раствора.
2. К раствору стадии 1 добавляли изотретиноин при перемешивании для получения однородной дисперсии.
90
3. Дисперсию стадии 2 размалывали до достижения такого размера частиц изотретиноина, чтобы D составлял приблизительно 20 мкм.
4. Дисперсией стадии 3 заполняли твердые желатиновые капсулы.
5. Заполненные капсулы стадии 4 запаивали с применением раствора желатина.
Пример 3.
Методика:
1. Бутилгидроксианизол растворяли в соевом масле (39,36% мас/об от общей композиции) для получения прозрачного раствора.
2. К раствору стадии 1 добавляли изотретиноин при перемешивании для получения однородной дисперсии.
90
3. Дисперсию стадии 2 размалывали до достижения такого размера частиц изотретиноина, чтобы D составлял приблизительно 20 мкм.
4. Оставшееся количество соевого масла (53,93% мас/об от общей композиции) добавляли к микронизированной дисперсии стадии 3 при перемешивании для получения однородной дисперсии.
5. Дисперсией стадии 4 заполняли твердые желатиновые капсулы.
6. Заполненные капсулы стадии 5 запаивали с применением раствора желатина.