Противовирусная терапия в комплексном лечении лейкоплакии мочевого пузыря

ОБМЕН ОПЫТОМ |МГ

д.м.н. Симченко Н.И.

Могилевская областная больница

Противовирусная терапия в комплексном лечении лейкоплакии мочевого пузыря

Simchenko N.I.

Mogilev Regional Clinical Hospital, Belarus

Antiviral therapy in the complex treatment of urinary bladder leukoplakia

Резюме. Хроническое воспаление мочевого пузыря с частыми рецидивами приводит к уменьшению (деплеции) общей и местной иммунной реакции слизистой оболочки, что ведет к возникновению вирусных инфекций мочевого пузыря и условно патогенной флоры. Патогенетически обоснованный компонент лечения лейкоплакии путем инстилляций в мочевой пузырь - это применение аналогов гликозаминогли-канов. При дистрофических изменениях в стенке мочевого пузыря лечение антибиотиками неэффективно; пациентам проводится терапия, направленная на улучшение трофики стенки мочевого пузыря и восстановление слизистого слоя. Валацикловир обладает самой высокой эффективностью и является основным средством лечения герпеса, что определяет его роль в комплексном лечении лейкоплакии мочевого пузыря. Комплексное лечение лейкоплакии на первой стадии приводит к положительному результату у 78% пациентов, на второй стадии - у 47%. Вирусологическая диагностика не включена в стандартное обследование пациентов с хроническим циститом, что затрудняет своевременное выявление герпетических инфекций мочевыводящих путей.

Ключевые слова: противовирусная терапия, мочевой пузырь, лейкоплакия, герпес, валацикловир.

Summary. Chronic bladder inflammation with frequent relapses leads to depletion of general and local mucosal immune response that leads to viral infection bladder and conditionally pathogenic flora. Pathogenetically grounded component of the treatment of leukoplakia of the bladder instillations are analogues of glycosaminogiycans. In the presence of dystrophic changes in the bladder wall antibiotic therapy is not effective, patients showed therapy aimed at improving trophics bladder wall, the restoration mucic layer. Valacyclovir has the highest efficiency and is the primary means for the treatment of herpes, which defines its role in the complex treatment of leukoplakia of the bladde. Complex treatment of leukoplakia in 1 stage gives effect in 78% of patients, in 2 stage - in 47%.Virological diagnostic methods are not included in the standard examination of patients with chronic cystitis, which complicates timely diagnosis of herpes infections of urinary tract. Keywords: antiviral therapy bladder, leukoplakia, herpes, valacyclovk

По данным российских урологов, примерно 10% женщин страдают хроническим циститом [5]. Для инфекций нижних мочевых путей характерно рецидивирование. У 50% женщин после эпизода цистита в течение года развивается рецидив, у 27% молодых женщин рецидив развивается в течение 6 мес. после первого эпизода цистита, причем у 50% больных рецидивы отмечаются более 3 раз в год. По данным А. 5а!оп1а е1 а1., 60% женщин с нарушением сексуального возбуждения и 61% больных с диспареунией страдают рецидивирующими инфекциями мочевых путей [16].

Лейкоплакия мочевого пузыря до настоящего времени является наиболее неизученным заболеванием слизистой оболочки мочевого пузыря, хотя первое описание лейкоплакии принадлежит К. Рокитанскому и относится к 1861 г.

Лейкоплакия представляет собой патологический процесс, который характеризуется нарушением основных функций многослойного плоского эпителия: отсутствием гликогенообразования и возникновением ороговения, которое

в норме отсутствует. По данным разных авторов при цистоскопии у 63,6-100% пациенток со стойкой дизурией, хронической тазовой болью обнаруживается лейкоплакия с расположением в шейке мочевого пузыря и мочепузырном треугольнике [10].

В развитии лейкоплакии слизистой оболочки мочевого пузыря следует выделять три последовательных стадии: первая стадия - «плоскоклеточная» модуляция, вторая стадия - плоскоклеточная метаплазия, третья стадия - плоскоклеточная метаплазия с кератинизацией. Считается, что основными факторами развития лейкоплакии мочевого пузыря может быть вирусная инфекция (вызванная вирусами простого герпеса (ВПГ) и папилломы человека) и нарушение гормонального баланса.

Генитальный герпес - одно из самых распространенных инфекционных заболеваний мочеполовой системы. Половая сфера у 40-60% взрослого населения к 40 годам инфицирована ВПГ причем, у большинства из них генитальный герпес протекает бессимптомно или имеет мес-

то нераспознанный герпес [10]. Именно эти формы являются причиной повсеместного роста заболеваемости генитальным герпесом. ВПГ-2 в 80% случаев является возбудителем генитального и неонаталь-ного герпеса, в 20% - ВПГ-1 [8]. Многие исследователи демонстрируют значительное увеличение частоты генитально-го герпеса с 1960-х по 1990-е гг. Причинами являются как улучшение качества диагностики, так и возрастание неона-тального инфицирования (за последние 25 лет - в 10-20 раз). Заболеваемость растет, опережая темпы прироста населения Земли (с 1972 по 1981 г. - на 16%) [6]. Приблизительно у 25-30% инфицированных развивается рецидивирующая форма генитального герпеса. Часто рецидивирующие формы болезни встречаются у 50-75% пациентов. Особенностью генитального герпеса является многоочаговость. В патологический процесс нередко вовлекается нижний отдел мочеиспускательного канала, слизистая оболочка ануса и прямой кишки. Герпес гениталий в 70-80% случаев протекает в виде микробной ассоциации. Согласно

¡Я Обмен опытом

данным литературы, у 3,6% женщин, страдающих не поддающимися терапии кольпитами и лейкоплакией шейки матки, ВПГ является одним из этиологических факторов заболевания. (енитальный герпес поражает все популяционные группы. 98% взрослого населения во всем мире имеют антитела к ВПГ1 или ВПГ-2 [3]. В 7% случаев генитальный герпес протекает бессимптомно. Вирус проникает через восприимчивые слизистые (оро-фарингеальная зона, шейка матки, конъюнктива, уретра, прямая кишка). Клетки, зараженные ВПГ синтезируют специфические антитела, разрушающие компоненты системы комплемента. При этом активация комплемента осуществляется по альтернативному пути [4]. Происходят нарушения иммунокомпетентной системы: снижается продукция иммуноглобулинов как во время рецидивов, так и при ремиссии. Т-лимфоциты-супрессоры преобладают над Т-киллерами, так как ВПГ лимфотропны, снижают пролифератив-ную активность лимфоцитов, активность естественных киллеров. Рецидивирова-ние встречается у людей, имеющих специфический комбинированный иммунодефицит лимфоидного типа [6]. Вирусная инвазия контролируется системой интер-феронов - специфических иммуноглобулинов, вырабатываемых В-лимфоцитами и Т-киллерами. Действие интерферонов не ограничивается нарушением репродукции вируса. Интерфероны выступают в качестве иммуномодуляторов эф-фекторного звена фагоцитоза, влияя на прямую цитотоксическую реакцию Т-лимфоцитов, на опосредованный антителами лизис инфицированных клеток Т-лимфоцитами, макрофагами, полиморфно-ядерными лейкоцитами. По данным многих авторов, при рецидивирующем герпесе снижается способность лейкоцитов вырабатывать интерфероны в 100 раз во время рецидива и в 10 раз - во время ремиссии [5]. Специфические противовирусные антитела у больных рецидивирующим герпесом в основном представлены 1дМ (короткоживущие), а не Кроме того, обнаружено угнетение и фагоцитарного звена в стадии ремиссии у пациентов с рецидивирующим герпесом, проявляющееся в снижении абсолютного числа моноцитов циркулирующей крови [7].

Если изучению герпеса наружных гениталий и неблагоприятному влиянию герпетической инфекции на детородную функцию женщин уделяется пристальное внимание в течение многих лет, то сведения о ВПГ как причине заболеваний

Рисунок 1

Цистоскопическая картина при лейкоплакии мочевого пузыря

Рисунок 2

Гистологическая картина плоской метаплазии

органов мочеполовой системы у мужчин весьма ограниченные.

В настоящее время в практике существует два понятия: плоскоклеточная метаплазия эпителия слизистой оболочки мочевого пузыря (морфологическое) и более узкое понятие - лейкоплакия (клиническое). Последнее применимо к больным с плоскоклеточной метаплазией с апоптозом, кератинизацией и с образованием типичных бляшек. Несмотря на некоторые отличия, оба понятия отражают единый метапластический процесс. Вместе с тем надо отметить, что в зарубежной литературе описывают только плоскоклеточную метаплазию.

По данным литературы, плоскоклеточная метаплазия эпителия отнесена в раздел неопухолевых изменений эпителия и большинство авторов считают, что лейкоплакия мочевого пузыря не склонна к малигнизации.

До настоящего времени не существует алгоритма диагностики, лейкоплакии мочевого пузыря. Не выработана единая тактика лечения в зависимости от стадии процесса. Не существует единого мнения о тактике хирургического лечения лейкоплакии мочевого пузыря. Перстис-тирующая ургентность и учащенное мочеиспускание, хроническая уретральная или тазовая боль у женщин по-прежнему

остаются сложной диагностической и терапевтической проблемой. Зачастую в общем анализе мочи и посеве мочи отсутствуют патологические изменения. Пациентки проходят множество неэффективных курсов общего и местного лечения. Однако интерстициальный цистит встречается лишь у 3,6% больных [8].

Многие авторы считали, что лейкоплакия - это предрак, однако в настоящее время не имеется ни одного достоверного случая перехода лейкоплакии мочевого пузыря в рак. В работе Murakami показано, что у пациенток со стойкой дизурией и ургентностью с и/или без бак-териурии при цистоскопии с биопсией выявляется плоскоклеточная метаплазия с разной выраженностью подслизисто-го фиброза. При выраженной степени морфологических изменений бактерии отсутствовали. На основании чего автор делает выводы о том, что инфекция является причинным фактором повреждения уротелия и формирования метаплазии, в то время как дальнейшая альтерация происходит вне зависимости от инфекций, приводя к длительному рецидивирующему течению болезни. Аналогия с лейкоплакией слизистых оболочек других органов (губа, ротовая полость, пищевод, влагалище, половой член и др.), действительно имеющей предраковое значение, несостоятельна. Эти заболевания имеют с лейкоплакией мочевых путей лишь видимое, внешнее, но не гистогенетиче-ское сходство. При перечисленных видах лейкоплакии других органов, выстланных многослойным плоским эпителием, лейкоплакия является следствием избыточной пролиферации эпителия с его ороговением, в то время как лейкоплакия мочевых путей - результат метаплазии переходного эпителия, но не его пролиферации. Это гистологическое различие, как и многолетний клинический опыт, позволяет отрицать предраковое значение лейкоплакии мочевых путей и считать прогноз при этом заболевании благоприятным. В работе Siberi et al. подтверждено, что у пациенток с плоскоклеточной метаплазией имеется повышенная проницаемость уротелия, невозможна адаптивная перестройка уротелия при растяжении мочевого пузыря [7].

Основной этап патогенеза лейкоплакии мочевого пузыря - разрушение нормального гликозоаминогликанового слоя мочевого пузыря под воздействием вирусных инфекций. Даже в условиях избавления пациентки от возбудителя после правильного курса специфической терапии сохраняется стойкая дизурия из-

№11 • 2011

МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ |бб

Обмен опытом ЦД

за повышенной проницаемости уротелия для компонентов мочи. Мочевой пузырь у здоровых женщин обладает защитными механизмами, препятствующими бактериальной инвазии. В норме переходный эпителий мочевого пузыря (уротелий) выделяет на поверхность гликозами-ногликановую (мукополисахаридную) субстанцию, препятствующую адгезии бактерий, миграции компонентов мочи в подслизистый слой. Разрушение слоя муцина приводит к усилению миграции ионов калия в интерстиций. В ряде работ показано, что миграция ионов калия в интрестиций приводит к деполяризации сенсорных нервных окончаний, спазму гладкой мускулатуры, повреждению кровеносных и лимфатических сосудов. Нормальный уровень калия в моче колеблется в пределах 20-150 ммоль/л, в случае повреждения муцинового слоя этой концентрации достаточно, чтобы вызвать стойкую дизурию.

В зависимости от локализации выделяют три стадии герпетического процесса: 1-я стадия - поражение наружных половых органов; 2-я стадия - поражение влагалища, шейки матки, уретры; 3-я стадия - поражение матки, придатков, мочевого пузыря.

Хирургическое удаление (трансуреталь-ную резекцию - ТУР) следует проводить только при неэффективности проводимой терапии и при наличии таких пролифера-тивных изменений уротелия, как псевдопо-липоз шейки мочевого пузыря.

Материалы и методы

В 2006-2009 гг. в урологическом отделении Могилевской областной больницы проходили лечение 124 пациентки с лейкоплакией мочевого пузыря. Их разделили на 3 группы в соответствии со стадией заболевания: 1-я группа - 64 женщины с лейкоплакией 1-й стадии, 2-я группа - 38 пациенток с лейкоплакией 2-й стадии, 3-я группа - 22 больных с лейкоплакией 3-й ст. Так как лейкоплакия является больше клиническим диагнозом, то деление ее на стадии несколько условно. К 1-й стадии мы относили очаговый процесс, цистоскопически выглядевший как одна или несколько «бляшек» в области шейки или треугольника. Ко 2-й стадии относили слившиеся в единый «покров» очаги, представляющие собой тонкий, как бы просвечивающийся слой в 1-2 мм. В 3-й стадии покров представлял плотную бляшку без просветов, толщиной более 2 мм, занимавшую всю площадь треугольника Лье-то. У всех больных проведена оценка жалоб с использованием опросника «Шкала симптомов тазовой боли, императивного

учащенного мочеиспускания» (L. Parsons, 2000) [7]. Наличие поллакиурии вне периода обострений имело место в 70,1% случаев, в 6,2% случаев (23 пациентки) частота мочеиспусканий достигала 15 раз в сутки. Никутрия отмечалась у 2 больных. Наличие умеренно выраженных и/или выраженных болей в области мочевого пузыря, уретры, влагалища, промежности вне периода обострений имело место в 91,1% случаев, при этом многие пациентки избегали половых контактов. Наличие императивных позывов к мочеиспусканию отмечалось в 64,6% случаев; 56,2% женщин беспокоили боли во время полового акта (диспареуния). Умеренные и выраженные боли в области мочевого пузыря, малого таза, влагалища, промежности, уретры присутствовали у 88,2% женщин и приводили к сексуальной и социальной дезадаптации больных. Наличие императивных позывов к мочеиспусканию после акта мочеиспускания отмечали 64,6% женщин, однако как «выраженные» их оценивали только 20,1%. Прямой корреляции между степенью процесса и жалобами больных нет. Даже наличие одной небольшой бляшки могло давать выраженную клиническую картину.

Для оценки микробиологического спектра возбудителей проводилось исследование клинического материала из уретры и средней порции мочи. В результате лейкоцитурия выявлена в 38% случаев, у 62% больных изменений в анализах мочи не выявлено.

Бактериурия в группе пациенток с хроническим циститом представлена E. coli в 22% случаев, Enterobacter faeca-lis - в 14%, грамположительная флора выявлена в 27%, Candida - в 1,5% случаев. Нозокомиальные возбудители выявлены в 23,5% случаев: Proteus mirabilis - 5%, Klebsiella pneumonia - 18,5%. Во всех случаях была выявлена высокая резистентность кишечной палочки к ко-три-моксазолу, ампициллину, отмечен рост резистнтности E. coli к ципрофлоксаци-ну, цефатоксиму. Сохранялась высокая чувствительность E. coli к гентамицину, амикацину и нитрофурантоину. Отсутствие роста флоры или клинически незначимые концентрации возбудителей обусловлены постоянным приемом уро-антисептиков, бесконтрольным применением антибактериальных препаратов без учета результатов бактериологического исследования, что приводит к замедлению роста возбудителя в культуре [4].

Цистоскопия с биопсией - важный диагностический метод, необходимый для уточнения локализации поражения

мочевого пузыря и определения степени диспластических процессов в зоне шейки мочевого пузыря и мочепузырного треугольника, а также для исключения заболеваний мочевого пузыря, протекающих со сходной клинической симптоматикой (рис. 1). Биопсия нами выполнена 26 больным с целью дифференциальной диагностики процесса. Во всех случаях получено подтверждение диагноза (рис. 2).

В настоящее время «золотым стандартом» в диагностике герпетической инфекции является выделение вируса и его типирование [5]. Чувствительность метода - 80-100%, специфичность - 100%. Результаты можно получить через 2-5 дней. Обнаружение антигенов производится быстро (1-2 ч), но имеет 70-75% чувствительности и 90% специфичности. Полимеразная цепная реакция - новейший метод быстрой диагностики, он высокочувствителен (95%) и специфичен (90-100%). Необходимое время - 1-2 дня. Типирование вируса герпеса выполнено 63 больным, у 61 типирован вирус герпеса.

Иммунологическое исследование проведено 116 пациенткам. Основные виды нарушения иммунного ответа: снижение количества моноцитов в периферической крови (0-1) у 64% больных, снижение количества В-лимфоцитов (абсолютного и относительного) у 82,3%, повышение уровня 1дМ у 26,1% при снижении ^ у 18,3%.

Всем пациенткам с 3-й стадией лейкоплакии выполнена ТУР. Хирургическое лечение лейкоплакии эффективно, однако длительное заживление раны в условиях агрессивной среды приводит к росту временной нетрудоспособности и частым обострениям в течение 6 мес. после операции. К тому же хирургическое лечение не решает вопроса восстановление местной иммунной защиты слизистой и гли-козамингликана в ней. Пациенткам с 1-й и 2-й стадией проводилось комплексное лечение, включающее противовирусную терапию, антибактериальную (согласно результатам бакпосевов), местное лечение - инстилляции гепарина (20 тыс ед., 5 на курс). В качестве противовирусной терапии использовался ацикловир по 200 мг 5 раз в день в течение 5 дней (повторные курсы через месяц) у 78 больных. У 24 больных в качестве противовирусной терапии использовался валцикловир 500 мг 2 раза в день в течение 5 дней (повторный курс через месяц).

Результаты и обсуждение

Выраженные деструктивно-литиче-ские повреждения уротелия, сопровожда-

Обмен опытом

ются очаговой метаплазией, акантозом и паракератозом, которые можно рассматривать как компенсаторно-приспособительную реорганизацию уротелия в условиях персистирующей инфекции. Патогенетически обоснованным компонентом лечения лейкоплакии мочевого пузыря являются инстилляции аналогами гикозаминогликанов (гепарина, гиалу-роновой кислоты, хондроитин сульфата, пентозанполисульфата). При наличии дистрофических изменений стенки мочевого пузыря никакая антибактериальная терапия не эффективна, таким больным показана терапия, направленная на улучшение трофики стенки мочевого пузыря, восстановление муцинового слоя [13].

Развитие ацикловирустойчивости может быть связано с появлением новых штаммов вируса [1]. Формирование резистентности ВПГ при использовании высоких доз ацикловира происходило медленнее.

Активная вакцинотерапия в настоящее время не признается эффективной, так как вакцина может индуцировать каскад моноклонального иммунного ответа в условиях гипоантигенемии, развитие аутоиммунной реакции. На Западе в настоящее время отказались от вакцинотерапии [2]. Последние данные, свидетельствующие о том, что при рецидивах уровень продукции интерферонов перманентно возрастает, говорят о том, что имеется не количественное нарушение синтеза интерферона, а нарушение соотношения его форм (80%), следовательно, дополнительная стимуляция интерфероногене-за не имеет смысла. При использовании иммуномодуляторов ответ вызывается у тех клеток, которые случайно в этот момент оказались в индуктивной фазе пролиферации. В ситуации персистенции и истощения активности клонов специфических клеток у больных с рецидивами такая терапия не имеет смысла, она может привести лишь к блокаде функций клеток-мишеней [10].

Патогенетически оправданная терапия - противовирусные средства, наибольшее значение среди которых имеет ацикловир. Недостаток препарата - невысокая биодоступность (10-30%) [11].

При первом клиническом эпизоде ге-нитального герпеса ацикловир принимают по 200 мг 5 раз в день в течение 5-10 дней. При использовании ацикловира в комплексном лечении стойкий клинический эффект получен у 28 больных после 5 курсов лечения; уменьшение размеров

Рисунок 3

Цистоскопическая картина после проведения двух курсов комплексного лечения с использованием противовирусных препаратов

Рисунок 4

ТУР лейкоплакии мочевого пузыря

лейкоплакии отмечено у 34 человек, исчезновение - у 3 женщин, 26 пациенткам в связи с отсутствием эффекта от консервативной терапии выполнена ТУР.

Валцикловир принимают по 1 таблетке (500 мг) 2 раза в день 5 дней или по 1/2 таблетки 2 раза в день в течение 10 дней. Препарат отличается от ацикловира способом доставки и обладает большей эффективностью. При приеме внутрь из кишечника всасывается 54%. Ацикловир трифосфат конкурентно ингибирует вирусную ДнК-полимеразу и, будучи аналогом нуклеозида, встраивается в вирусную ДНК, что приводит к облигатному (полному) разрыву цепи, прекращению синтеза ДНК и, следовательно, к блокированию репликации вируса. Ацикловир выводится с мочой в основном в неизмененном виде в результате активной канальцевой секреции [10].

У всех больных, получавших противовирусную терапию получен стойкий клинический эффект и исчезновение (у 16 пациенток) или значительное уменьшение размеров лейкоплакии (рис. 3).

Комплексное лечение лейкоплакии мочевого пузыря при 1-й стадии дает

эффект у 78% больных, при 2-й стадии заболевания - у 47%. При 3-й стадии основным методом лечения является ТУР (рис. 4).

Выводы:

1. Хронический воспалительный процесс в мочевом пузыре с частыми рецидивами приводит к истощению общего и местного иммунного ответа слизистой, что приводит к инфицированию пузыря вирусной и условно-патогенной флорой.

2. Основная роль в формировании противогерпетического иммунитета принадлежит клеточным факторам: их состояние во многом определяет исход первичного инфицирования, частоту и напряженность рецидивов заболевания.

3. При наличии дистрофических изменений стенки мочевого пузыря антибактериальная терапия неэффективна, больным показана терапия, направленная на улучшение трофики стенки мочевого пузыря, восстановление муцинового слоя. Патогенетически обоснованным компонентом лечения лейкоплакии мочевого пузыря являются инстилляции аналогами гликозаминогликанов.

4. Противовирусные препараты (ацик-ловир, валцикловир и т.д.) обладают высокой эффективностью и являются основным средством для лечения герпеса, что определяет их роль в комплексном лечении лейкоплакии мочевого пузыря.

5. Комплексное лечение лейкоплакии мочевого пузыря при 1-й стадии дает эффект у 78% больных, при 2-й стадии заболевания - у 47%.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Брязжикова Т.О., ИсаковВ.Д., Юрлова Т.И., Голова-новаА.К. // Вестн. РАМН. - 1995. - № 9. - С. 12-15.

2. Исаков В.А., Борисова В.В., Исаков Д.В. Герпес: патогенез и лабораторная диагностика: Рук-во для врачей. - СПб., 1999. - 192 с.

3. Исаков В.А. // Terra Medica Nova. - 1997. - № 3. -С. 2-7.

4. Рахманова А.Г., Пригожина В.К., Неверов В.А. Инфекционные болезни. Рук-во для врачей общей практики. - М.; СПб., 1995. - 302 с.

5. Смирнов Д.О. Особенности диагностики и лечения больных с лейкоплакией мочевого пузыря: дис. ... канд. мед. наук: 14.00.40. - СПб., 2008.

6. Яковлев О.В., Яковлев О.В. Рациональная антимикробная фармакотерапия. - М., 2003. -С. 271-290.

7. ChiariniF, PisaniS, GallinelliC. et al. // Minerva Urol. Nefrol. - 1998. - Vol. 50, N 4. - P. 225-231.

8. DurierJ.L. // Interstitial Cystitis symposium, National Institutes of Health, Bethesda. - 1995. - P. 112.

9. Foxman B. // Am. J. Public Health. - 1990. - Vol. 80. - P. 331.

10. Gil-Juarez C., Calderón B.A., Montero J. et.al. // Rev. Latinoam. Microbiol. - 1996. - Vol. 38, N 2. -P. 81-88.

Поступила 01.06.2010 г.