Трансляционный потенциал экспериментальной фармакологии цереброваскулярных расстройств

научный обзор

Трансляционный потенциал экспериментальной фармакологии цереброваскулярных расстройств

Р.С. Мирзоян1, Т.С. Ганьшина1, Г.А. Ким2, Е.В. Курза1, Д.В. Масленников1, И.Н. Курдюмов1, А.И. Турилова1, А.А. Горбунов1,3

'ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова», Москва, Россия; 2ООО «Консорциум-ПИК», Москва, Россия; 3ФГАОУ ВО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова (Сеченовский университет), Москва, Россия

Общепризнанна эффективность реперфузионной терапии для восстановления кровоснабжения мозга у пациентов с расстройствами мозгового кровообращения ишемической природы. В неврологической практике успешно применяются лекарственные средства с доказанной цереброваскулярной активностью: оксиметилэтилпиридина сукцинат (мексидол), никотиноил у-аминомасляная кислота (пикамилон) и нимодипин, первые два из которых обладают также антиагрегационной активностью. В обзоре анализируются сосудистые и антиагрегационные эффекты этих препаратов, их влияние на мозговое кровообращение, артериальное давление и центральную нервную систему, нейропротекторная активность. Рассмотрены также потенциальные соединения: S-амлодипина никотинат и эфир янтарной кислоты 5-гидроксиадамантан-2-она, которые обладают выраженной цереброваскулярной противоишемической активностью, но оказывают диаметрально противоположное влияние на уровень артериального давления. S-амлодипина никотинат понижает уровень артериального давления, а эфир янтарной кислоты 5-гидроксиадамантан-2-она, напротив, повышает. В механизме действия изученных препаратов, за исключением нимодипина, присутствует ГАМК-позитивный компонент. Экспериментальные данные о влиянии веществ на состояние мозгового кровообращения, артериального давления и агрегацию тромбоцитов, а также на взаимодействие с ГАМК-рецепто-рами существенно повышают трансляционный потенциал цереброваскулярных препаратов.

Ключевые слова: мексидол, пикамилон, нимодипин, S-амлодипина никотинат, эфир янтарной кислоты 5-гидроксиадамантан-2-она, мозговое кровообращение, артериальное давление, система ГАМК, цереброваскулярныерасстройства ишемической и геморрагической природы, агрегация тромбоцитов.

Адрес для корреспонденции: 125315, Россия, Москва, ул. Балтийская, д. 8. ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова». E-mail: cerebropharm@mail.ru. Мирзоян РС.

Для цитирования: Мирзоян Р.С., Ганьшина Т.С., Ким Г.А., Курза Е.В., Масленников Д.В., Курдюмов И.Н., Турилова А.И., Горбунов А.А. Трансляционный потенциал экспериментальной фармакологии цереброваскулярных расстройств. Анналы клинической и экспериментальной неврологии 2019. 13(3): 34-40.

DOI: 10.25692/ACEN.2019.3.5

The translational potential of experimental pharmacology for cerebrovascular disorders

Ruben S. Mirzoian1, Tamara S. Gan'shina1, Galina A. Kim2, Elena V. Kurza1, Denis V. Maslennikov1, Il'ya N. Kurdyumov1, Antonina I. Turilova1, Aleksander A. Gorbunov1,3

'Research Zakusov Institute of Pharmacology, Moscow, Russia; 2Consortium-PIKLLC, Moscow, Russia; 3Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), Moscow, Russia

The efficacy of reperfusion therapy to restore cerebral blood supply in patients with ischaemic cerebrovascular disorders is well recognized. Medications with proven cerebrovascular activity, such as oxymethylethylpyridine succinate (Mexidol), nicotinoyl-gamma-aminobutyric acid (Picamilon), and nimodipine, are successfully used in neurological practice with the first two having antiplatelet activity. This review analyses the vascular and antiplatelet effects of those medications, their effect on cerebral blood circulation, blood pressure and the central nervous system, and their neuroprotective activity. Potential compounds are also reviewed: S-amlodipine nicotinate and succinic acid ester of 5-hydroxyadamantan-2-one, which have significant cerebrovascular anti-ischaemic activity but a diametrically opposite effect on blood pressure. S-amlodipine nicotinate lowers blood pressure, while the succinic acid ester of 5-hydroxyadamantan-2-one elevates it. A GABA-positive component is present in the mechanism of action of all the studied drugs except for nimodipine. Experimental data on the effect of substances on cerebral circulation, blood pressure and platelet aggregation, as well as the interaction with GABAa receptors, significantly increase the translational potential of cerebrovascular medications.

Keywords: Mexidol, Picamilon, Nimodipine, S-amlodipine nicotinate, succinic acid ester of 5-hydroxyadamantan-2-one, cerebral blood flow, blood pressure, GABA-ergic system, ischaemic and haemorrhagic cerebrovascular disorders, platelet aggregation.

For correspondence: 125315, Russia, Moscow, Baltiyskaya str., 8. Research Zakusov Institute of Pharmacology. E-mail: cerebropharm@mail.ru. Mirzoian R.S.

_НАУЧНЫЙ ОБЗОР

Фармакология цереброваскулярных расстройств

For citation: Mirzoian R.S., Gan'shina T.S., Kim G.A., Kurza E.V., Maslennikov D.V., Kurdyumov I.N., Turilova A.I., Gorbunov A.A. [The translational potential of experimental pharmacology for cerebrovascular disorders]. Annals of clinical and experimental neurology 2019; 13

DOI: 10.25692/ACEN.2019.3.5

Введение

Цереброваскулярные заболевания (ЦВЗ) занимают одно из ведущих мест среди основных причин смертности и инвалидизации населения России и других стран [1-3]. В многочисленных работах доказана высокая эффективность методов восстановления кровоснабжения ишеми-зированного мозга, а именно двух методов реперфузии: системной тромболитической терапии с помощью ре-комбинантного тканевого активатора плазминогена и механической тромбоэкстракции [3, 4]. Поэтому термин «реперфузия», который ранее имел негативное значение, что было связано с высвобождением и повреждающим воздействием свободных радикалов (оксида азота и кислорода) на ткань мозга, приобрел положительный смысл. В результате произошел коренной пересмотр представлений о патогенетической терапии ишемических поражений мозга и получил распространение термин «реперфу-зионная терапия».

Таким образом, на первый план при лечении пациентов с ЦВЗ ишемической природы выходит восстановление нарушенного кровоснабжения мозга. Лекарственные препараты, которые восстанавливают кровоснабжение мозга, понижая тонус церебральных сосудов и обладая антиагре-гационной активностью, также защищают ткань мозга при ишемии. Это менее радикальный метод лечения ишеми-ческих поражений мозга, чем хирургический, но не менее важный, т.к. фармакологические препараты, в отличие от методов реперфузионной терапии, воздействуют на всю сосудистую систему мозга и систему крови, способствуя восстановлению кровоснабжения мозга не только во время ишемического поражения мозга, но и до и после наступления этой катастрофы.

Сосудосуживающий компонент прослеживается и в патогенезе ишемического инсульта неизвестной этиологии, или криптогенного инсульта. Спазм сосудов мозга играет существенную роль в патогенезе и геморрагического инсульта (субарахноидального кровоизлияния) [1, 5]. Кон-стрикторные реакции сосудов мозга характерны также для нейрохирургических оперативных вмешательств [5, 6]. Следовательно, применение сосудорасширяющих препаратов и антиагрегантов обосновано и в этих случаях.

Неслучайно в клинической практике при лечении пациентов с острыми и хроническими ЦВЗ и в нейрохирургической практике успешно применяются фармакологические препараты, обладающие сосудорасширяющей, противо-ишемической и антиагрегационной активностью. Это ок-симетилэтилпиридина сукцинат (мексидол) [7, 8], никоти-ноил у-аминомасляная кислота (пикамилон) [8] и блокатор медленных кальциевых каналов нимодипин [6, 9].

Цель работы — проанализировать сосудистые и антиагре-гационные эффекты известных (мексидол, пикамилон, нимодипин) и потенциальных цереброваскулярных препаратов ^-амлодипина никотинат, эфир янтарной кислоты 5-гидроксиадамантан-2-она).

Мексидол

Мексидол обладает выраженным антиоксидантным, анти-гипоксическим, мембранопротекторным, ноотропным, цереброваскулярным противоишемическим, нейропротек-торным, кардиопротекторным действием и антиагрегаци-онной активностью.

В условиях различных гипоксических состояний препарат увеличивает продолжительность жизни и число выживших животных; ингибирует свободнорадикальное окисление липидов мембран посредством связывания перекисных радикалов липидов; повышает активность антиоксидантных ферментов, ответственных за образование и расходование активных форм кислорода, в частности супероксиддисму-тазы; стабилизирует биологические мембраны, в частности мембраны эритроцитов и тромбоцитов. Выявлена нейро-протекторная активность мексидола [10, 11].

Цереброваскулярная противоишемическая активность мексидола выражается в его способности существенно увеличивать локальный мозговой кровоток у крыс в условиях глобальной преходящей ишемии головного мозга в среднем на 43% по сравнению с интактными животными. В меньшей степени цереброваскулярная активность препарата выражена в условиях моделирования геморрагического инсульта (20%, р<0,05) [12]. При сравнительном изучении цереброваскулярного эффекта препарата при раздельной и сочетанной сосудистой патологии мозга и сердца выявлено, что препарат улучшает кровоснабжение мозга при ишемии мозга и при сочетанной сосудистой патологии мозга и сердца, но не при экспериментальном инфаркте миокарда [13].

Механизм цереброваскулярного противоишемического эффекта мексидола обусловлен его воздействием на бику-куллин-чувствительные ГАМКА-рецепторы сосудов мозга, т.к. этот эффект устраняется или существенно ослабляется бикукуллином [14].

Установлена высокая терапевтическая эффективность мексидола при лечении различных неврологических заболеваний, в том числе острых и хронических нарушений мозгового кровообращения (инсульта, дисциркуляторной энцефалопатии и вегетососудистой дистонии). Препарат входит в состав комбинированной терапии инсульта и его последствий. Он ускоряет восстановление двигательных функций больных, перенесших инсульт, наблюдается положительная динамика психоэмоционального состояния и улучшение церебральной гемодинамики [7, 8].

Систематические исследования, проведенные в Научном центре неврологии, выявили новые особенности действия мексидола у больных с хроническими ЦВЗ. Препарат способствует уменьшению инсулинрезистентности, гипертри-глицеридемии, гипергликемии, а у пациентов с исходно повышенными цифрами АДФ-агрегации вызывает улучшение базового показателя агрегации тромбоцитов с АДФ, а также улучшение или появление адекватной реакции

в виде уменьшения агрегации тромбоцитов с АДФ после манжеточной пробы, свидетельствующей о нормализации антиагрегационных возможностей сосудистой стенки [15].

Не вызывает сомнений, что эффективность мексидола при ЦВЗ обусловлена его способностью восстанавливать кровоснабжение ишемизированного мозга, препятствовать негативному воздействию свободных радикалов на мозговую ткань и оказывать антиагрегационное действие.

Пикамилон

Пикамилон разработан в ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова» совместно с НПО «Витамины». Он проникает через гематоэнцефалический барьер и оказывает влияние на мозговое кровообращение и центральную нервную систему. В экспериментах выявлено, что препарат вызывает выраженное усиление мозгового кровообращения, обусловленное понижением тонуса церебральных сосудов (у кошек), а также значительное расширение пиаль-ных артериол и увеличение локального кровотока в коре головного мозга (у крыс) [16, 17]. По силе и длительности цереброваскулярного эффекта препарат значительно превосходит ГАМК, никотиновую кислоту, а также папаверин, циннаризин, ницерголин, пирацетам и компламин (теони-кол). Под влиянием препарата отмечается ослабление ней-рогенных спазмов церебральных сосудов адренергической природы [18].

Пикамилон вызывает также увеличение локального кровотока в теменной области коры большого мозга интактных крыс (22%) и у животных, подвергнутых глобальной преходящей ишемии (32%). Цереброваскулярный эффект препарата имеет ГАМКА-ергический механизм действия, т.к. на фоне действия блокатора ГАМК-рецепторов — пикро-токсина его действие существенно ослабляется [19]. Это позволяет отнести пикамилон к ГАМК-позитивным препаратам.

Наряду с вазоактивным действием пикамилон оказывает выраженное влияние на центральную нервную систему, восстанавливая физическую и психическую работоспособность. При изучении влияния пикамилона на поведение мышей инбредных линий C57BL/6 и BALB/c в закрытом крестообразном лабиринте обнаружено его влияние только в отношении мышей C57BL/6. Отсутствие избирательного модулирования исследовательского дефицита и повышенной тревожности у мышей BALB/c существенно отличает эффект пикамилона от специфического ноотропного действия других препаратов: пирацетама, фенотропила, пан-тогама, нооглютила, ацефена и некоторых других [20].

Полученные данные указывают на вторичный характер ноотропного эффекта препарата, а первичным следует считать цереброваскулярный. Вместе с тем пикамилон обладает и антиагрегационной активностью.

Препарат широко применяется для лечения пациентов с хронической цереброваскулярной недостаточностью [8].

Нимодипин

Блокатор медленных кальциевых каналов нимодипин обладает выраженной цереброваскулярной активностью. Он легко проникает через гематоэнцефалический барьер и преимущественно распределяется в ткани головного мозга.

Препарат в первую очередь воздействует на сосуды головного мозга, тогда как периферические сосуды лишь в малой степени подвержены вазодилатирующему действию препарата [21]. В экспериментах in vitro нимодипин снижает сократительную способность изолированных гладких мышц и предотвращает спазмы сосудов мозга, вызванные кате-холаминами, серотонином, гистамином, тромбоксаном и цельной кровью [22]. Увеличение мозгового кровотока под влиянием нимодипина продемонстрировано у собак, кошек, кроликов, крыс и обезьян при различных способах введения [21, 22].

Исследовано влияние нимодипина на мозговое кровообращение в условиях различных экспериментальных расстройств. Препарат в одинаковой степени усиливает кровоток в теменной области коры головного мозга интактных крыс и крыс, перенесших глобальную преходящую ишемию головного мозга, тогда как в меньшей степени увеличивает мозговой кровоток после экспериментального инфаркта миокарда и не проявляет цереброваскулярной активности при сочетанной сосудистой патологии мозга и сердца [13]. В условиях моделирования как субарахноидального [23], так и внутримозгового кровоизлияния [24], выявлен сосудорасширяющий эффект нимодипина, однако он выражен в значительно меньшей степени, чем при ишемическом поражении мозга (10,3% и 44,3%; ^<0,05) [24].

Анализ механизма действия нимодипина с использованием специфического блокатора ГАМКА-рецепторов бикукулли-на показал, что на фоне действия этого анализатора цере-броваскулярный эффект препарата не претерпевает существенных изменений. Результаты радиолигандного анализа (in vitro) не выявили способности нимодипина взаимодействовать с бикукуллин-чувствительными ГАМКА-рецепто-рами мозга [25, 26]. Следовательно, цереброваскулярная активность нимодипина заключается лишь во влиянии препарата на обмен ионов кальция в сосудах мозга.

Нимодипин препятствует повышению внутриклеточной концентрации кальция, тем самым защищая нейроны от необратимого повреждения [27].

Многочисленные клинические исследования, включая рандомизированные и контролируемые, продемонстрировали эффективность нимодипина при лечении больных с субарахноидальными кровоизлияниями [28, 29]. Одной из основных причин неврологических осложнений, ассоциированных с субарахноидальным кровоизлиянием, является ишемия головного мозга. Полагают, что препарат предотвращает развитие отсроченного спазма сосудов головного мозга, развивающегося после субарахноидального кровоизлияния. Нимодипин существенно снижает как выраженность, так и частоту развития различных неврологических осложнений, связанных с вторичной ишемией головного мозга.

Блокаторы кальциевых каналов дигидропиридинового ряда, в частности нимодипин, широко применяются для устранения спазмов сосудов мозга, которые сопровождают нейрохирургические оперативные вмешательства [5, 6].

S-амлодипина никотинат

В структуре нарушений мозгового кровообращения особое место занимает гипертонический церебральный криз, когда имеет место резкое повышение артериального давления (АД) с сосудистым поражением мозга. Для лечения таких

Фармакология цереброваскулярных расстройств

состояний необходимо воздействовать и на АД, и на тонус сосудов мозга. В этом аспекте большой интерес представляет S-амлодипина никотинат, который сочетает в себе два свойства: антигипертензивное [30, 31] и цереброваскуляр-ное [24, 25].

S-амлодипина никотинат обладает выраженной церебро-васкулярной противоишемической активностью, увеличивая локальный мозговой кровоток у крыс, перенесших глобальную преходящую ишемию мозга, не уступающей по силе действия мексидолу, нимодипину, пикамилону и превосходящей по длительности действия нимодипин и пикамилон [25]. Выявлена способность S-амлодипина никотината усиливать кровоснабжение мозга в условиях модели геморрагического инсульта в большей степени, чем нимодипин [24].

При анализе механизма противоишемического действия S-амлодипина никотината установлен его ГАМК-ергический компонент, т.к. бикукуллин блокирует цере-броваскулярный эффект препарата у крыс с глобальной преходящей ишемией мозга, а результаты радиолигандного анализа (in vitro) указывают на непосредственное взаимодействие блокатора кальциевых каналов S-амлодипина никотината с бикукуллин-чувствительными ГАМКА-рецепто-рами мозга [26].

Следовательно, в механизме цереброваскулярного эффекта S-амлодипина никотината присутствуют два сосудорасширяющих компонента: блокада медленных кальциевых каналов и стимуляция ГАМКА-рецепторов. По-видимому, это обстоятельство лежит в основе более сильного вазоак-тивного эффекта S-амлодипина никотината по сравнению с нимодипином в условиях геморрагического поражения мозга, когда наблюдается более выраженный спазм сосудов мозга [26].

Эфир янтарной кислоты 5-гидроксиадамантан-2-она

Обсуждая проблему фармакологической коррекции ЦВЗ, необходимо учитывать способность препарата оказывать влияние на уровень АД. Снижение АД у пациентов с исходно невысоким его уровнем понижает поступление крови к мозгу и тем самым способствует усугублению патологического процесса. Поэтому для лечения пациентов с ЦВЗ и отсутствием гипертензии необходимы лекарственные препараты, которые улучшают кровоснабжение мозга и не обладают гипотензивным действием.

В результате проводимого в ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова» систематического синтеза в опытно-технологическом отделе Института (рук. — проф. Б.М. Пятин) и фармакологического изучения в лаборатории фармакологии цереброваскулярных расстройств новых производных 5-гидроксиадамантан-2-она с гетероарома-тическими, ароматическими и алифатическими кислотами (никотиновой, янтарной, пара-хлорфеноксиуксусной, 3,4,5-триметоксибензойной и анисовой) было выявлено новое перспективное соединение — эфир янтарной кислоты 5-гидроксиадамантан-2-она, который в дозе 100 мг/кг усиливает локальный мозговой кровоток на 59,3%. Уровень АД в этих опытах сразу после введения повышается, затем начинает снижаться и к 40-й минуте восстанавливается до исходного состояния [32]. Соединение также обладает низкой токсичностью, LD50 составляет 740 мг/кг (676-804) при изучении на крысах при внутривенном введении.

5-Гидроксиадамантан-2-она обладает выраженной анти-агрегационной активностью [33], поэтому целесообразно изучить состояние тромбоцитов и под влиянием эфира янтарной кислоты 5-гидроксиадамантан-2-она.

Анализ цереброваскулярного эффекта эфира янтарной кислоты 5-гидроксиадамантан-2-она с помощью бикукул-лина выявил участие в этом процессе ГАМК-ергического механизма, что позволяет отнести его к ГАМК-позитивным цереброваскулярным соединениям [32].

Эфир янтарной кислоты 5-гидроксиадамантан-2-она, обладающий выраженной цереброваскулярной противоише-мической активностью и не оказывающий гипотензивного эффекта, выгодно отличается от используемых в неврологии препаратов (мексидола, пикамилона, нимодипина, циннаризина и кавинтона).

Заключение_

Эффективность реперфузионной терапии, которая обеспечивает восстановление кровоснабжения мозга у пациентов с ЦВЗ, указывает на необходимость при изучении и изыскании лекарственных препаратов оценивать их влияние на состояние мозгового кровообращения и агрегацию тромбоцитов. В неврологической практике успешно применяются лекарственные средства с доказанной цере-броваскулярной активностью: оксиметилэтилпиридина сукцинат (мексидол), никотиноил гамма-аминомасляная кислота (пикамилон) и нимодипин, первые два из которых обладают антиагрегационной активностью.

В обзоре литературы представлены результаты изучения новых потенциальных цереброваскулярных препаратов: S-амлодипина никотината и эфира янтарной кислоты 5-гидроксиадамантан-2-она, которые восстанавливают нарушенное мозговое кровообращение, но оказывают диаметрально противоположное влияние на уровень АД. Первый из них обладает гипотензивной активностью, а второй не снижает АД, а даже первоначально его повышает. Если первый целесообразно применять для купирования гипертонического церебрального криза, то второй — у пациентов с невысоким уровнем АД.

При анализе механизма цереброваскулярного действия исследованных в статье препаратов обращает на себя внимание тот факт, что в реализации эффектов этих соединений, за исключением нимодипина, принимают участие ГАМК-ергические процессы регуляции сосудов мозга. Как известно, ГАМКа- [34, 35], а не ГАМКВ-рецепторные [36] механизмы играют существенную роль в регуляции мозговых сосудов, в особенности в условиях экспериментальной патологии [37].

В заключение следует отметить, что для повышения трансляционного потенциала веществ, предлагаемых в качестве препаратов для лечения сосудистых заболеваний мозга, крайне важно располагать рядом экспериментальных данных. В первую очередь, данными о влиянии веществ на мозговое кровообращение, АД, агрегацию тромбоцитов в норме и при различных патологических состояниях. Далее, учитывая существенную роль ГАМКА-рецепторов в регуляции тонуса сосудов мозга, оценивать их возможное взаимодействие с указанными структурами.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. The authors declare there is no conflict of interest.

Список литературы

1. Пирадов М.А., Танашян М.М., Максимова М.Ю. (ред.) Инсульт: современные технологии диагностики и лечения. М., 2018; 360 с.

2. Benjamin E.J., Munther P., Alonso A. еt al. Heart Disease and Stroke Statistics - 2019 Update: A Report from the American Heart Association. Circulation 2019; 139: e56-e528. DOI: 10.1161/CIR.0000000000000659. PMID: 30700139.

3. Скворцова В.И., Шетова И.М., Какорина Е.П. и др. Организация помощи пациентам с инсультом в России. Итоги 10 лет реализации Комплекса мероприятий по совершенствованию медицинской помощи пациентам с острыми нарушениями мозгового кровообращения. Анналы клинической и экспериментальной неврологии 2018; 12(3): 5-12. DOI: 10.25692/ ACEN.2018.3.1.

4. Park J. (ed.). Acute Ischemic Stroke. Acute Ischemic Stroke Medical, Endo-vascular, and Surgical Techniques. Springer, 2017; 270 p.

5. Boccardi E., Cenzato M., Curto F. et al. (eds.) Hemorrhagic Stroke. Springer, 2017;172 p.

6. Kiris T., Zhang J.H. (eds.) Cerebral vasospasm. New strategies in research and treatment. Springer-Verlag Wien; 2008; 450 p.

7. Танашян М.М., Лагода О.В., Антонова К.В., Коновалов Р.Н. Хронические цереброваскулярные заболевания и метаболический синдром: подходы к патогенетической терапии когнитивных нарушений. Журнал неврологии и психиатрии им. C.C. Корсакова 2016; (9): 106-110.

8. Гусев Е.И., Чуканова Е.И., Чуканова А.С. Хроническая цереброваску-лярная недостаточность (факторы риска, патогенез, клиника, лечение). М., 2018; 189 с.

9. Li Y., Fang W., Tao L. et al. Efficacy and safety of intravenous nimodipine administration for treatment of hypertension in patients with intracerebral hemorrhage. Neuropsychiatr Dis Treat 2015; 11: 1231-1238. DOI: 10.2147/NDT. S76882. PMID: 26056454.

10. Воронина Т.А. Гипоксия и память. Особенности эффектов и применения ноотропных препаратов. Вестник РАМН2000; (9): 27-34.

11. Лукьянова Л.Д., Атабаева Р.Е., Шепелева С.Ю. Биоэнергетические механизмы антигипоксического действия сукцинатсодержащего производного 3-оксипиридина. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины 1993; 115(3): 259-260.

12. Курдюмов И.Н., Ганьшина Т.С., Масленников Д.В. и др. Влияние мек-сидола и гемисукцината 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина на церебральную гемодинамику при геморрагическом и ишемическом поражениях мозга. Экспериментальная и клиническая фармакология 2019; 82(2): 3-6.

13. Мирзоян Р.С., Ганьшина Т.С., Хайлов Н.А. и др. Цереброваскулярная фармакология раздельной и сочетанной сосудистой патологии мозга и сердца. Экспериментальная и клиническая фармакология 2014; 77(3): 3-8.

14. Гнездилова А.В., Ганьшина Т.С., Мирзоян Р.С. ГАМК-ергический механизм цереброваскулярного эффекта мексидола. Экспериментальная и клиническая фармакология 2010; 73(10): 11-13.

15. Танашян М.М., Лагода О.В., Антонова К.В. Хронические цереброва-скулярные заболевания на фоне метаболического синдрома: новые подходы к лечению. Журнал неврологии и психиатрии им. C.C. Корсакова 2012; (11): 21-26.

16. Мирзоян P.C., Ганьшина Т.С. Новый цереброваскулярный препарат пикамилон. Фармакология и токсикология 1989; 52(1): 23-26.

17. Мирзоян Р.С., Ганьшина Т.С., Косой М.Ю. и др. Влияние пикамилона на кровоснабжение коры и микроциркуляцию в системе пиальных артери-ол. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины 1989; 107(5): 581-582.

18. Бендиков Э.А., Шмуйлович Л.М., Копелевич В.М. О влиянии гамма-аминомасляной кислоты, никотиноил гамма-аминомасляной кислоты и ее этилового эфира на центральные процессы формирования сосудодви-гательных рефлексов. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины 1972; 73(1): 65-69.

19. Силкина И.В., Ганьшина Т.С., Середенин С.Б., Мирзоян Р.С. ГАМК-ергический механизм цереброваскулярного и нейропротекторного эффектов афобазола и пикамилона. Экспериментальная и клиническая фармакология 2005; 68(1): 20-24.

20. Ковалёв Г.И., Васильева Е.В., Салимов Р.М. Влияние пикамилона на ГАМК-рецепторы префронтальной коры мозга и поведение мышей C57BL/6 и BALB/c в закрытом крестообразном лабиринте. Экспериментальная и клиническая фармакология 2017; 80(3): 3-9.

21. Scriabine A.,van den Kerckhoff W Pharmacology of nimodipine. A review. Ann N Y Acad Sci 1988; 522: 698-706. DOI: 10.1111/j.1749-6632.1988. tb33415.x. PMID: 3288065.

22. Towart R., Perzborn E. Nimodipine inhibits carbocyclic thromboxane-in-duced contractions of cerebral arteries. Eur J Pharmacol 1989; 69: 213-215. DOI: 10.1016/0014-2999(81)90417-9. PMID: 7202520.

23. Hanggi D., Turowski B., Perrin J. et al. The effect of an intracisternal nu-modipine slow-release system on cerebral vasospasm after experimental subarachnoid hemorrhage in the rat. Acta Neurochi 2008; 104(Suppl): 103-107.

24. Мирзоян Р.С., Ганьшина Т.С., Ким Г.А. и др. Различие в церебро-васкулярных эффектах 5-гидроксиадамантан-2-она, нимодипина и S-амлодипина никотината при геморрагическом и ишемическом поражениях мозга. Экспериментальная и клиническая фармакология 2018; 81(5): 3-6. DOI: 10.30906/0869-2092-2018-81-5-3-6.

References

1. Piradov M.A.,Tanashyan M.M., Maksimova M.Yu.

2. Benjamin E.J., Munther P., Alonso A. et al. Heart Disease and Stroke Statistics - 2019 Update: A Report from the American Heart Association. Circulation 2019; 139: e56-e528. DOI: 10.1161/CIR.0000000000000659. PMID: 30700139.

3. Skvortsova V.I., Shetova I.M., Kakorina E.P., Kamkin E.G., Boyko E.L., Dashyan V.G., Krylov V.V. [Healthcare arrangement for patients with stroke in Russia. Results of 10-years implementation of the measures aimed at improvement of medical care for patients with acute cerebrovascular events]. Annals of clinical and experimental neurology 2018; 12

4. Park J. (ed.). Acute Ischemic Stroke. Acute Ischemic Stroke Medical, Endo-vascular, and Surgical Techniques. Springer, 2017; 270 p.

5. Boccardi E., Cenzato M., Curto F. et al. (eds.) Hemorrhagic Stroke. Springer, 2017;172 p.

6. Kiris T., Zhang J.H. (eds.) Cerebral vasospasm. New strategies in research and treatment. Springer-Verlag Wien; 2008; 450 p.

7. Tanashyan M.M., Lagoda O.V., Antonova K.V., Konovalov R.N. [Chronic cerebrovascular diseases and metabolic syndrome: approaches to the pathoge-netic treatment of cognitive impairment]. Zhurnal neurologii i psikhiatrii imeni S.S.Korsakova 2016; 9: 106-110.

8. Gusev E.I., Chukanova E.I., Chukanova A.S. [Chronic cerebrovascular insufficiency

9. Li Y., Fang W., Tao L. et al. Efficacy and safety of intravenous nimodipine administration for treatment of hypertension in patients with intracerebral hemorrhage. Neuropsychiatr Dis Treat 2015; 11: 1231-1238. DOI: 10.2147/NDT. S76882. PMID: 26056454.

10. Voronina T.A. [Hypoxia and memory. Features of the effects and use of nootropic drugs]. Vestnik RAMN 2000; 9: 27-34.

11. Lukyanova L.D., Atabaeva R.E., Shepeleva S.Yu. [Bioenergetic mechanisms of the antihypoxic action of mexidol, the succinate-containing derivative of 3-hydroxypyridine]. Biull Eksp Biol Med 1993; 115: 259-260. PMID: 8054612.

12. Kurdyumov I.N., Gan'shina T.S., Maslennikov D.V. et al. [Influence of mex-idol and hemisuccinate 2-ethyl-6-methyl-3-hudroxypyridine on cerebral hemodynamics in the hemorrhagic and ischemic damage of the brain]. Eksperimen-tal'naya i klinicheskaya farmakologiya 2019; 82

13. Mirzoyan R.S., Gan'shina T.S., Khailov N.A. et al. [Cerebrovascular pharmacology of separate and combined vascular pathology of brain and heart]. Eksperimental'naya i klinicheskaya farmakologiya 2014; 77

14. Gnezdilova A.V., Gan'shina T.A., Mirzoyan R.S. [GABAergic mechanism of cerebrovascular effet of mexidol]. Eksperimental'naya i klinicheskaya farmakologiya 2010; 73

15. Tanashyan M.M., Lagoda O.V., Antonova K.V. [Chronic cerebrovascu-lar diseases on the background of the metabolic syndrome: new approaches to treatment]. Zhurnalnevrologii ipsikhiatrii im. C.C. Korsakova 2012;

16. Mirzoyan R.S., Gan'shina T.S. [The new cerebrovascular preparation pika-milon]. Farmakol Toksikol 1989; 52

17. Mirzoian R.S., Gan'shina T.S., Kosoi M.Iu. et al. [Effect of pikamilon on the cortical blood supply and microcirculation in the pial arteriole system]. Biull Eksp Biol Med 1989; 107: 581-582. PMID: 2736292.

18. Bendikov E.A., Shmuylovich L.M., Kopelevich V.M. [Effect of gamma-am-inobutyric acid, nicotinoyl-gamma-aminobutyric acid and its ethyl ester on central processes of formation of vasomotor reflexes] Biull Eksp Biol Med 1972; 73: 65-69. PMID: 5011195.

19. Silkina I.V., Gan'shina T.S., Seredenin S.B., Mirzoyan R.S. [GABA-ergic mechanism of cerebrovascular and neuroprotective effects of afobazole and pi-camilon]. Eksperimental'naya i klinicheskaya farmakologiya 2005; 68

20. Kovalev G.I., Vasilyeva E.V., Salimov R.M. [The effect of picamilon on the GABA receptors of the prefrontal cortex and the behavior of C57BL/6 and BAL-B/c mice in a closed cruciform labyrinth]. Eksperimental'naya i klinicheskaya farmakologiya 2017; 80

21. Scriabine A.,van den Kerckhoff W Pharmacology of nimodipine. A review. Ann N YAcad Sci 1988; 522: 698-706. DOI: 10.1111/j.1749-6632.1988. tb33415.x. PMID: 3288065.

22. Towart R., Perzborn E. Nimodipine inhibits carbocyclic thromboxane-in-duced contractions of cerebral arteries. Eur J Pharmacol 1989; 69: 213-215. DOI: 10.1016/0014-2999(81)90417-9. PMID: 7202520.

23. Hanggi D., Turowski B., Perrin J. et al. The effect of an intracisternal nu-modipine slow-release system on cerebral vasospasm after experimental subarachnoid hemorrhage in the rat. Acta Neurochi 2008; 104(Suppl): 103-107.

24. Mirzoyan R.S., Gan'shinaT.S., Kim G.A. et al. [Differences between cere-brovascular effects of 5-hydroxyadamantane-2-one, nimodipine and S-am-lodipine nicotinate in the hemorrhagic and ischemic model damage of rat brain]. Eksperimental'naya i klinicheskaya farmakologiya 2018; 81

Фармакология цереброваскулярных расстройств

25. Мирзоян Р.С., Ганьшина Т.С., Ким Г.А. и др. Особенности фармакологической коррекции нарушений мозгового кровообращения при различных экспериментальных патологических состояниях. Анналы клинической и экспериментальной неврологии 2018; 12(1): 31-37. DOI: 10.25692/ACEN.2018.1.5.

26. Ким Г.А., Ганьшина Т.С., Васильева Е.В. и др. ГАМКА-рецепторные механизмы противоишемического цереброваскулярного эффекта S-амлодипина никотината. Экспериментальная и клиническая фармакология 2017; 80(5): 7-10.

27. Pisani A., Calabresi P., Tozzi A. et al. L-type Ca2+ channel blockers attenuate electrical changes and Ca2+ rise induced by oxygen/glucose deprivation in cortical neurons. Stroke 1998; 29: 196-201. PMID: 9445351.

28. Tomassoni D., Lanari A., Silvestrelli G. et al. Nimodipine and its use in cerebrovascular disease: evidence from recent preclinical and controlled clinical studies. Clin Exp Hypertens 2008; 30: 744-766. DOI: 10.1080/10641960802580232. PMID: 19021025.

29. Hockel K., Diedler J., Steiner J. et al. Effect of intra-arterial and intravenous nimodipine therapy of cerebral vasospasm after subarachnoid hemorrhage on cerebrovascular reactivity and oxygenation. World Neurosurg 2017; 101: 372378. DOI: 10.1016/j.wneu.2017.02.014. PMID: 28232152.

30. Kim S.A., Park S., Chung N. et al. Efficacy and safety profiles of a new S(-)-amlodipine nicotinate formulation versus racemic amlodipine besylate in adult Korean patients with mild to moderate hypertension: an 8-week, multicenter, randomized, double-blind, double-dummy, parallel-group, phase III, noninferiority clinical trial. Clin Ther 2008; 30: 845-857. DOI: 10.1016/j.clin-thera.2008.05.013. PMID: 18555932.

31. Ганьшина Т.С., Ким Г.А., Гнездилова А. В. и др. Сравнительное изучение влияния S-амлодипина никотината и амлодипина безилата на артериальное давление бодрствующих крыс. Экспериментальная и клиническая фармакология 2014; 77(8): 20-22.

32. Курза Е.В., Авдюнина Н.И., Ганьшина Т.С. и др. Синтез и церебро-васкулярная противоишемическая активность новых производных 5-гидроксиадамантан-2-она. Химико-фармацевтический журнал 2018; 52(2): 3-7. DOI: 10.30906/0023-1134-2018-52-2-3-7.

33. Танашян М.М., Шабалина А.А., Гнедовская Е.В. и др. Изучение антиагрегационного и противоишемического действия мемантина и 5-гидроксиадамантан-2-она у пациентов с цереброваскулярной патологией и в эксперименте. Экспериментальная и клиническая фармакология 2016; 79(2): 20-23. PMID: 27416678.

34. Krause D.N., Wong E., Degener P., Roberts E. GABA receptors in bovine cerebral blood vessels: binding studies with [3H]muscimol. Brain Res 1980; 185: 51-57. DOI: 10.1016/0006-8993(80)90669-1. PMID: 6243504.

35. Napoleone P., Erdo S., Amenta F. Autoradiographic localization of the GAB-AA- receptor agonist [3H]muscimol in rat cerebral vessels. Brain Res 1987; 423: 109-115. DOI: 10.1016/0006-8993(87)90830-4. PMID: 2823981.

36. Napoleone P., Ferrante F., Amenta F. Evidence against the existence ofGAB-AB receptor sites in rat cerebrovascular tree. Pharmacol Res 1990; 22: 337-342. PMID: 2164190.

37. Мирзоян Р.С., ГаньшинаТ.С., Горбунов А.А. и др. Фармакология разнонаправленных нейромедиаторных механизмов регуляции мозгового кровообращения. Экспериментальная и клиническая фармакология 2017; 80(9): 35-39.

Поступила 04.03.2019 Принята в печать 15.05.2019

25. Mirzoyan R.S., Gan'shina T.S., Kim G.A. et al. [Pharmacological correction of cerebrovascuklar disordes in various experimental pathological conditions].

Annals of clinical and experimental neurology 2018; 12

26. Kim G.A., Gan'shina T.S., Vasil'eva E. V. et al. [GABAa receptor mechanism of anti-ishemic cerebrovascular effect of S-amlodipine nicotinate]. Eksperimen-tal'naya i klinicheskaya farmakologiya 2017; 80

27. Pisani A., Calabresi P., Tozzi A. et al. L-type Ca2+ channel blockers attenuate electrical changes and Ca2+ rise induced by oxygen/glucose deprivation in cortical neurons. Stroke 1998; 29: 196-201. PMID: 9445351.

28. Tomassoni D., Lanari A., Silvestrelli G. et al. Nimodipine and its use in cerebrovascular disease: evidence from recent preclinical and controlled clinical studies. Clin Exp Hypertens 2008; 30: 744-766. DOI: 10.1080/10641960802580232. PMID: 19021025.

29. Hockel K., Diedler J., Steiner J. et al. Effect of intra-arterial and intravenous nimodipine therapy of cerebral vasospasm after subarachnoid hemorrhage on cerebrovascular reactivity and oxygenation. World Neurosurg 2017; 101: 372378. DOI: 10.1016/j.wneu.2017.02.014. PMID: 28232152.

30. Kim S.A., Park S., Chung N. et al. Efficacy and safety profiles of a new S(-)-amlodipine nicotinate formulation versus racemic amlodipine besylate in adult Korean patients with mild to moderate hypertension: an 8-week, multicenter, randomized, double-blind, double-dummy, parallel-group, phase III, noninferiority clinical trial. Clin Ther 2008; 30: 845-857. DOI: 10.1016/j.clin-thera.2008.05.013. PMID: 18555932.

31. Gan'shina T.S., Kim G.A, Gnezdilova A.V. et al. [Comparative study of the effect of S-anlodipine nicotinate and amlodipine besylate on the arterial pressure of awake rats]. Eksp Klin Farmakol 2014; 77

32. Kurza E.V., Avdyunina N.I., Gan'shina T.S. et al. [Synthesis and cerebrovascular anti-ishemic activity of new 5-hydroxyadamantan-2-one derivates]. Khi-miko-farmatsevticheskiy zhurnal 2018; 52

33. Tanashyan M.M., Shabalina A.A., Gnedovskaya E.V. et al. [Antiplatelet and anti-ischemic effects of memantine and 5-hydroxyadmantan-2-one in patients with cerebrovascular disease and in experiment]. Eksp Klin Farmakol 2016; 79(2): 20-23. PMID: 27416678.

34. Krause D.N., Wong E., Degener P., Roberts E. GABA receptors in bovine cerebral blood vessels: binding studies with [3H]muscimol. Brain Res 1980; 185: 51-57. DOI: 10.1016/0006-8993(80)90669-1. PMID: 6243504.

35. Napoleone P., Erdo S., Amenta F. Autoradiographic localization of the GAB-AA- receptor agonist [3H]muscimol in rat cerebral vessels. Brain Res 1987; 423: 109-115. DOI: 10.1016/0006-8993(87)90830-4. PMID: 2823981.

36. Napoleone P., Ferrante F., ¿Amenta F. Evidence against the existence of GAB-AB receptor sites in rat cerebrovascular tree. Pharmacol Res 1990; 22: 337-342. PMID: 2164190.

37. Mirzoyan R.S., Gan'shinaT.S., Gorbunov A.A. et al. [Pharmacology of various neuromediator mechanisms of regulation of cerebral circulation]. Eksp Klin Farmakol 2017; 80(9): 35-39.

Received 04.03.2019 Accepted 15.05.2019

Информация об авторах: Мирзоян Рубен Симонович — д.м.н., проф., зав. лаб. фармакологии цереброваскулярных расстройств ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова»;

Ганьшина Тамара Сергеевна — д.б.н., проф., в.н.с. лаб. фармакологии цереброваскулярных расстройств ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова», Москва, Россия;

Ким Галина Александровна — специалист по регистрации интеллектуальной собственности ООО «Консорциум-ПИК», Москва, Россия;

Курза Елена Владимировна — к.б.н., н.с. лаб. фармакологии цереброваскулярных расстройств ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова», Москва, Россия;

Масленников Денис Вадимович — к.б.н., с.н.с. лаб. фармакологии цереброваскулярных расстройств ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова», Москва, Россия;

Курдюмов Илья Николаевич — к.б.н., с.н.с. лаб. фармакологии цереброваскулярных расстройств ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова», Москва, Россия;

Турилова Антонина Ивановна — к.б.н., с.н.с. лаб. фармакологии цереброваскулярных расстройств ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова», Москва, Россия;

Горбунов Александр Анатольевич — к.б.н., н.с. лаб. фармакологии цереброваскулярных расстройств ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова», Москва, Россия; доц. каф. фармакологии, Первый МГМУ им. И.М. Сеченова, Москва, Россия.

Information about the authors: Ruben S. Mirzoian, D. Sci. (Med.), prof., Head of the Laboratory of pharmacology of сerebrovascular disorders, Research Zakusov Institute of Pharmacology, Moscow, Russia;

Tamara S. Gan'shina, D. Sci. (Biol.), prof., leading researcher, Laboratory of pharmacology of сerebrovascular disorders, Research Zakusov Institute of Pharmacology, Moscow, Russia;

Galina A. Kim, manager for intellectual property registration, LLC «Consortsium-PIK», Moscow, Russia;

Elena V. Kurza, PhD (Biol.), researcher, Laboratory of pharmacology of сerebrovascular disorders, Research Zakusov Institute of Pharmacology, Moscow, Russia;

Denis V. Maslennikov, PhD (Biol.), senior researcher, Laboratory of pharmacology of сerebrovascular disorders, Research Zakusov Institute of Pharmacology, Moscow, Russia;

Il'ya N. Kurdyumov, PhD (Biol.), senior researcher, Laboratory of pharmacology of сerebrovascular disorders, Research Zakusov Institute of Pharmacology, Moscow, Russia;

Antonina I. Turilova, PhD (Biol.), senior researcher, Laboratory of pharmacology of сerebrovascular disorders, Research Zakusov Institute of Pharmacology, Moscow, Russia;

Aleksander A. Gorbunov, PhD (Biol.), researcher, Laboratory of pharmacology of сerebrovascular disorders, Research Zakusov Institute of Pharmacology, Moscow, Russia; Assoc. Prof., Department of pharmaсology, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), Moscow, Russia.