СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ РАКА, НЕСУЩЕГО МУТАЦИИ EGFR

1. Способ лечения пациентов с раковыми заболеваниями, несущими мутацию гена EGFR в опухоли, причем указанный способ включает введение терапевтически эффективного количества необратимого ингибитора EGFR BIBW 2992 (1) пациенту, нуждающемуся в этом, необязательно в комбинации с введением дополнительного химиотерапевтического агента (2), и необязательно в комбинации с радиотерапией, радио иммунотерапией и/или удалением опухоли хирургическим путем.
2. Способ по п.1, в котором рак выбран из группы, включающей:
опухоли головы и шеи: плоскоклеточный рак (ПКР), аденокарцинома (АК), формы переходно-клеточного рака, формы мукоэпидермоидного рака, недифференцированные карциномы;
опухоли центральной нервной системы: астроцитома, глиобластома, менингеома, невринома, шваннома, эпендимома, гипофизома, олигодендроглиома, медуллобластома;
бронхиальные и средостенные опухоли:
опухоли бронхов:
формы мелкоклеточного рака легких (МКРЛ): овсяно-клеточный рак легких, промежуточно-клеточный рак, комбинированный овсяно-клеточный рак легких;
формы немелкоклеточного рака легких (НМКРЛ): ПКР, карцинома веретенообразных клеток, АК, бронхоальвеолярная карцинома, крупноклеточный НМКРЛ, светлоклеточный НМКРЛ;
мезотелиома;
тимома;
карциномы щитовидки: сосочковые, фолликулярные, анапластические, медуллярные;
опухоли желудочно-кишечного тракта:
формы рака пищевода: ПКР, АК, анапластическая карциноидная саркома;
формы рака желудка: АК, аденочешуйчатый, анапластический;
формы колоректального рака: АК, в том числе наследственные формы АК, карциноид, саркома;
формы анального рака: ПКР, формы переходно-клеточного эпителиального рака, АК, базально-клеточный рак;
формы рака поджелудочной железы: АК, в том числе формы рака протоков и ацинозного рака, папиллярный, аденочешуйчатый, недифференцированный, опухоли эндокринной части поджелудочной железы;
печеночно-клеточная карцинома, холангиокарцинома, ангиосаркома, злокачественная опухоль из эмбриональных печеночных клеток;
билиарная карцинома: АС, ПКР, мелкоклеточная, недифференцированная;
формы желудочно-кишечного стромального рака;
гинекологические формы рака:
формы рака груди: АК, в том числе инвазивные формы рака протоков, долей, и медуллярная форма рака, тубулярная и коллоидная формы рака, карцинома Педжета, воспалительная карцинома, карцинома протоков и долей in situ;
формы рака яичника: опухоли эпителия, опухоли стромы, опухоли зародышевых клеток, недифференцированные опухоли;
формы рака шейки матки: ПКР, АК, смешанные и недифференцированные опухоли;
формы рака эндометрия: АК, ПКР, смешанные, недифференцированные опухоли;
формы рака внешних половых органов: ПКР, АК;
формы рака влагалища: ПКР, АК;
формы рака мочевых путей и семенников:
формы рака семенников: семинома;
несеминоматозные опухоли половых клеток: тератома, эмбриональная клеточная карцинома, хориокарцинома, опухоль желточного мешка, смешанная форма, опухоли клеток Сертоли-Лейдинга;
формы опухолей половых клеток вне половых желез;
формы рака простаты: АК, мелкоклеточный, ПКР;
формы почечно-клеточного рака: АК, включая светлоклеточную, папиллярную и хромофобную карциному, наследуемые формы (например, синдром Фон Гиппелялиндау), нефробластома;
формы рака мочевого пузыря: формы переходно-клеточного рака (уротелиального), ПКР, АК;
формы рака уретры: ПКР, формы переходно-клеточного рака, АК;
формы рака полового члена: ПКР;
опухоли эндокринной ткани:
формы рака щитовидной железы: папиллярная, фолликулярная, анапластическая, медуллярная формы карциномы, включая синдром мышечной скованности;
опухоли эндокринной части поджелудочной железы;
карциноиды;
феохромоцитома.
3. Способ по п.1, в котором рак является эпителиально-клеточным раком.
4. Способ по п.1, в котором рак является желудочно-кишечным раком, раком простаты, раком яичника, раком груди, раком головы и шеи, раком пищевода, раком легких, немелкоклеточным раком легких, раком нервной системы, раком почки, раком сетчатки, раком кожи, раком печени, раком поджелудочной железы, раком мочеполовой системы и раком мочевого пузыря.
5. Способ по одному из пп.1-4, в котором химиотерапевтический агент (2) выбран из группы, включающей:
синтетические низкомолекулярные антагонисты рецептора VEGF;
низкомолекулярные антагонисты рецептора фактора роста (GF);
ингибиторы рецепторов EGF и/или HER2, и/или рецептора VEGF, и/или рецепторов интегрина, или каких-либо других рецепторов протеин-тирозинкиназы, которые нельзя классифицировать в качестве синтетических низкомолекулярных соединений;
низкомолекулярные ингибиторы Polo-подобной киназы-1 (PLK-1);
низкомолекулярные ингибиторы метаболических путей Ras/Raf/мАРК, или PI3K/AKT или каких-либо других серин/треониновых киназ.
ингибиторы метаболических путей Ras/Raf/мАРК или PI3K/AKT, или каких-либо других серин/треониновых киназ, которые нельзя классифицировать в качестве синтетических низкомолекулярных соединений;
ингибиторы, направленные на рецептор EGF, и/или рецептор VEGF, и/или рецепторы интегрина, или какие-либо другие рецепторы протеин-тирозинкиназы, которые являются синтетически получаемыми антителами, фрагментами антител или гибридными белками,
ингибиторы, влияющие на оборот VEGF и являющиеся антителами, получаемыми синтетическим путем, фрагментами антител или гибридными белками,
ингибиторы, направленные на рецептор EGF и/или фактор роста IGF1 или IGF2, которые являются синтетически получаемыми объектами или антителами, фрагментами антител или гибридными белками,
соединения, которые взаимодействуют с нуклеиновыми кислотами и которые классифицируют в качестве алкилирующих агентов или соединений платины,
соединения, которые взаимодействуют с нуклеиновыми кислотами и которые классифицируют в качестве антрациклинов, интеркаляторов ДНК или агентов, перекрестно связывающих ДНК,
антиметаболиты,
природные, полусинтетические или синтетические антибиотики типа блеомицина (группы антибиотиков типа блеомицина),
ингибиторы ДНК-транскрибирующих ферментов, особенно ингибиторов топоизомеразы I или топоизомеразы II,
хроматин модифицирующие агенты,
ингибиторы митоза, анти-митотические агенты или ингибиторы клеточного цикла,
соединения, взаимодействующие с тубулином или связывающие его,
соединения, ингибирующие митотические кинезины или другие двигательные белки, включая, но не ограничиваясь ими, Eg5, CENP-E, MCAK, Kid, MKLP-1,
ингибиторы протеосом,
ингибиторы белков теплового шока,
1
соединения, нацеливающие анти-апоптическую функцию Bcl-2, Bcl-x и других молекул,
ферменты-гормоны, антагонисты гормонов или ингибиторы гормонов, или ингибиторы биосинтеза стероидов,
стероиды,
цитокины, гипоксия-избирательные цитокины, ингибиторы цитокинов, лимфокины, антитела, направленные против цитокинов или стратегий пероральной и парентеральной индукции устойчивости,
поддерживающие агенты,
противовоспалительные соединения, например ингибиторы СОХ-2, но не только они,
агенты, чувствительные к химическому действию облучения или предохраняющие от него,
фотохимически активированные лекарственные средства,
синтетические поли- и олигонуклеотиды,
другие химиотерапевтические природные, полусинтетические или синтетические терапевтические агенты, например цитотоксические антибиотики, антитела, нацеливающиеся на молекулы на поверхности раковых клеток, антитела, нацеливающиеся на факторы роста или их рецепторы, ингибиторы металлопротеиназ, ингибиторы онкогенов, ингибиторы генной транскрипции, или трансляции РНК, или экспрессии белка, или комплексы редкоземельных элементов.
6. Способ по одному из пп.1-4, в котором химиотерапевтический агент (2) выбран из группы, включающей низкомолекулярный антагонист рецептора VEGF, например ватаналиб (PTK-787/ZK222584), SU-5416, SU-6668, SU-11248, SU-14813, AZD-6474, AZD-2171, СР-547632, СЕР-7055, AG-013736, IM-842 или GW-786034, двойного действия антагонист EGFR/HER2, например гефитиниб, эрлотиниб, HKI-272, CI-1033 или GW-2016, антагонист EGFR, например тарцева (OSI-774), PKI-166, ЕКВ-569 или герцептин, антагонист митоген-активированной протеин-киназы, например BAY-43-9006 или BAY-57-9006, антагонист рецептора протеин-киназы, которые не могут быть классифицированы в качестве синтетических низкомолекулярных ингибиторов, например атразентан, ритуксимаб, цетуксимаб, продукт Avastin™ (бевацизумаб), биватузумаб мертансин, IMC-1C11, эрбитукс (С-225), DC-101, EMD-72000, витаксин, имтиниб, ингибитор протеин-тирозинкиназы, который является гибридным белком, например VEGFtrap, алкилирующий агент или соединение платины, например мелфалан, циклофосфамид, оксазафосфорин, цисплатин, карбоплатин, оксалиплатин, санраплатин, тетраплатин, ипроплатин, митомицин, стрептозоцин, кармустин (BCNU), ломустин (CCNU), бусульфан, ифосфамид, стрептозоцин, тиотепа, хлорамбуцил, азотистый иприт, например меклоретамин, соединение этиленимина, алкилсульфонат, даунорубицин, доксорубицин (адриамицин), липосомальный доксорубицин (доксил), эпирубицин, идарубицин, митоксантрон, амсакрин, дактиномицин, дистамицин или его производные, нетропсин, пибензимол, митомицин, СС-1065, дуокармицин, митрамицин, хромомицин, оливомицин, фталанилид, например пропамидин или стилбамидин, антрамицин, азиридин, нитрозомочевина или ее производное, аналог пиримидина или пурина, или антагонист, или ингибитор нуклеозиддифосфатредуктазы, например цитарабин, 5-фторурацил (5-ФУ), пеметрексед, тегафур/урацил, азотистоипритовое производное урацила, флударабин, гемцитабин, капецитабин, меркаптопурин, кладрибин, тиогуанин, метотрексат, пентостатин, гидроксимочевина или фолиевая кислота, флеомицин, блеомицин или его производное, или его соль, СНРР, BZPP, МТРР, ВАРР, либломицин, акридин или его производное, рифамицин, актиномицин, адрамицин, камптотецин, например иринотекан (камптосар) или топотекан, амсакрин или его аналог, трициклический карбоксамид, ингибитор гистондеацетилазы, например SAHA, MD-275, трихостатин А, СВНА, LAQ824 или вальпроевая кислота, противораковые лекарственные средства растительного происхождения, например паклитаксел (таксол), доцетаксел или таксотере, алкалоид винке, например навелбин, винбластин, винкристин, виндезин или винорелбин, алкалоид траполона, например колхицин или его производное, макролид, например майтансин, ансамитоцин или ризоксин, антимитотический пептид, например фомопсин или доластатин, эпиподофиллотоксин или производное подофиллотоксина, например этопозид или тенипозид, стеганацин, производное антимитотического карбамата, например комбретастатин или амфетинил, прокарбазин, ингибитор протеасом, например бортезомиб, фермент, например аспарагиназа, пэгилированная аспарагиназа (пэгаспаргаза) или ингибитор тимидинфосфорилазы, гестаген или эстроген, например эстрамустин (Т-66) или мегестрол, анти-андроген, например флутамид, казодекс, анандрон или кипротерон ацетат, ингибитор ароматазы, например аминоглутетимид, анастрозол, форместан или лепрозол, аналог GNrH, например лейпрорелин, бусерелин, госерелин или трипторелин, анти-эстроген, например тамоксифен или его цитрат, дролоксифен, триоксифен, ралоксифен или зиндоксифен, производное 17β-эстрадиола, например ICI 164,384 или ICI 182,780, аминоглутетимид, форместан, фадрозол, финастерид, кетоконазол, антагонист LH-RH, например лейпролид, стероид, например преднизон, преднизолон, метилпреднизолон, дексаметазон, буденозид, флуокортолон или триамцинолон, интерферон, например интерферон β, интерлейкин, например ИЛ-10 или ИЛ-12, анти-TNFα антитело, например этанерцепт, TNF-α (тазонермин), иммуномодулирующее лекарственное средство, например талидомид, его R- и S-энантиомеры и их производные, или ревимид (СС-5013), антагонист лейкотриена, митомицин С, азиридохинон, например BMY-42355, AZQ или ЕО-9, 2-нитроимидазол, например мизонидазол, NLP-1 или NLA-1, нитроакридин, нитрохинолин, нитропиразолоакридин, ароматические нитросоединения «двойного действия», например RSU-1069 или RB-6145, СВ-1954, N-оксид азотистого иприта, например нитромин, комплекс азотистого иприта с металлом, анти-CD3 или анти-CD25 антитело, агент индукции устойчивости, бифосфонат или его производное, например минодроновая кислота или ее производные (YM-529, Ono-5920, YH-529), моногидрат золедроновой кислоты, натрий ибандронат гидрат или клодронат динатриевая соль, нитроимидазол, например метронидазол, мизонидазол, бензнидазол или ниморазол, нитроарильное соединение, например RSU-1069, нитроксил или N-оксид, например SR-4233, галогенированный аналог пиримидина, например бромдезоксиуридин, иоддезоксиуридин, тиофосфат, например WR-2721, фотохимически активируемое лекарственное средство, например порфимер, фотофрин, производное бензопорфирина, производное феофорбида, мероцианин 540 (МС-540) или этиопорпурин олова, ant-матричная или антисмысловая РНК или ДНК, например облимерсен, нестероидное противовоспалительное лекарственное средство, например ацетилсалициловая кислота, месалазин, ибупрофен, напроксен, флурбипрофен, фенопрофен, фенбуфен, кетопрофен, индопрофен, пирпрофен, карпрофен, оксапрозин, пранопрофен, миропрофен, тиоксапрофен, супрофен, алминопрофен, тиапрофеновая кислота, флупрофен, индометацин, сулиндак, толметин, зомепирак, набуметон, диклофенак, фенклофенак, алклофенак, бромфенак, ибуфенак, ацеклофенак, ацеметацин, фентиазак, клиданак, этодолак, окспинак, мефенаминовая кислота, меклофенамовая кислота, флуфенамовая кислота, нифлуминовая кислота, толфенамовая кислота, дифлунизол, флуфенизол, пироксикам, теноксикам, лорноксикам, нимезулид, мелоксикам, целекоксиб, рофекоксиб или фармацевтически приемлемая соль нестероидного противовоспалительного средства, цитотоксический антибиотик, антитело, нацеливающееся на молекулы на поверхности раковых клеток, например аполизумаб или 1D09C3, ингибитор металлопротеиназ, например TIMP-1 или TIMP-2, цинк, ингибитор онкогенов, например Р53 и Rb, комплекс редкоземельных элементов, например гетероциклические комплексы лантанидов, фотохимиотерапевтический агент, например PUVA, ингибитор комплекса фактора транскрипции ESX/DRIP130/Sur-2, ингибитор экспрессии рецептора HER-2, например модулятор белка теплового шока HSP90 гелданамицин и его производное 17-аллиламиногелданамицин или 17-AAG, или терапевтический агент, выбранный из IM-842, тетратиомолибдата, скваламин, комбрестатин А4, TNP-470, маримастат, неовастат, бикалутамид, абареликс, ореговомаб, митумомаб, TLK-286, алемтузумаб, ибритумомаб, темозоломид, денилейкин дифтитокс, алдеслейкин, дакарбазин, флоксуридин, пликамицин, митотан, пипоброман, пликамицин, тамоксифен и тестолактон.
7. Способ по одному из пп.1-4, в котором рак проявляет устойчивость или приобретенную устойчивость к лечению обратимыми ингибиторами EGFR и HER2, например гефитинибом или эрлотинибом, или другими, необратимыми ингибиторами, например CI-1033, EKB-569, HKI-272 или HKI-357.
8. Способ по одному из пп.1-4, в котором рак проявляет устойчивость или приобретенную устойчивость к лечению гефитинибом и/или эрлотинибом.
9. Способ по одному из пп.1-4, в котором мутация EGFR выбрана из группы, состоящей из мутаций, перечисленных в табл.1.
10. Способ по одному из пп.1-4, в котором мутация EGFR является активирующей мутацией, выбранной из группы мутаций, указанных в табл.1 под номерами 1-91.
11. Способ по одному из пп.1-4, в котором мутация EGFR является активирующей мутацией, выбранной из группы мутаций, указанных в табл.1 под номерами 1-29, 57-65, 73, 75, 76, 77, 79 и 80-91.
12. Способ по одному из пп.1-4, в котором мутация EGFR выбрана из группы мутаций, указанных в табл.1 под номерами 92-97.
13. Способ по одному из пп.1-4, в котором мутация EGFR выбрана из группы мутаций, указанных в табл.1 под номерами 92, 93, 96, 96-а и 97.
14. Способ по одному из пп.1-4, в котором мутация EGFR выбрана из группы, включающей мутации Т790М, E746_A750del, E746_S752>V, L747_P753>S, L858R, L747_A750>P, S752_I759del.
15. Применение BIBW 2992 (1) для получения фармацевтической композиции для лечения пациентов с раковыми заболеваниями, у которых в опухолях имеется мутация гена EGFR, необязательно в комбинации с дополнительным химиофармацевтическим агентом (2).
16. Применение по п.15, согласно которому рак выбран из группы, включающей:
опухоли головы и шеи: плоскоклеточный рак (ПКР), аденокарцинома (АК), формы переходно-клеточного рака, формы мукоэпидермоидного рака, недифференцированные карциномы;
опухоли центральной нервной системы: астроцитома, глиобластома, менингеома, невринома, шваннома, эпендимома, гипофизома, олигодендроглиома, медуллобластома;
бронхиальные и средостенные опухоли:
опухоли бронхов:
формы мелкоклеточного рака легких (МКРЛ): овсяно-клеточный рак легких, промежуточно-клеточный рак, комбинированный овсяно-клеточный рак легких;
формы немелкоклеточного рака легких (НМКРЛ): ПКР, карцинома веретенообразных клеток, АК, бронхоальвеолярная карцинома, крупноклеточный НМКРЛ, светлоклеточный НМКРЛ;
мезотелиома;
тимома;
карциномы щитовидки: сосочковые, фолликулярные, анапластические, медуллярные;
опухоли желудочно-кишечного тракта:
формы рака пищевода: ПКР, АК, анапластическая карциноидная саркома;
формы рака желудка: АК, аденочешуйчатый, анапластический;
формы колоректального рака: АК, в том числе наследственные формы АК, карциноид, саркома;
формы анального рака: ПКР, формы переходно-клеточного эпителиального рака, АК, базально-клеточный рак;
формы рака поджелудочной железы: АК, в том числе формы рака протоков и ацинозного рака, папиллярный, аденочешуйчатый, недифференцированный, опухоли эндокринной части поджелудочной железы;
печеночно-клеточная карцинома, холангиокарцинома, ангиосаркома, злокачественная опухоль из эмбриональных печеночных клеток;
билиарная карцинома: АС, ПКР, мелкоклеточная, недифференцированная;
формы желудочно-кишечного стромального рака;
гинекологические формы рака:
формы рака груди: АК, в том числе инвазивные формы рака протоков, долей, и медулярная форма рака, тубулярная и коллоидная формы рака, карцинома Педжета, воспалительная карцинома, карцинома протоков и долей in situ;
формы рака яичника: опухоли эпителия, опухоли стромы, опухоли зародышевых клеток, недифференцированные опухоли;
формы рака шейки матки: ПКР, АК, смешанные и недифференцированные опухоли;
формы рака эндометрия: АК, ПКР, смешанные, недифференцированные опухоли;
формы рака внешних половых органов: ПКР, АК;
формы рака влагалища: ПКР, АК;
формы рака мочевых путей и семенников:
формы рака семенников: семинома;
несеминоматозные опухоли половых клеток: тератома, эмбриональная клеточная карцинома, хориокарцинома, опухоль желточного мешка, смешанная форма, опухоли клеток Сертоли-Лейдинга;
формы опухолей половых клеток вне половых желез;
формы рака простаты: АК, мелкоклеточный, ПКР;
формы почечно-клеточного рака: АК, включая светлоклеточную, папиллярную и хромофобную карциному, наследуемые формы (например, синдром Фон Гиппелялиндау), нефробластома;
формы рака мочевого пузыря: формы переходно-клеточного рака (уротелиального), ПКР, АК;
формы рака уретры: ПКР, формы переходно-клеточного рака, АК;
формы рака полового члена: ПКР;
опухоли эндокринной ткани:
формы рака щитовидной железы: папиллярная, фолликулярная, анапластическая, медуллярная формы карциномы, включая синдром мышечной скованности;
опухоли эндокринной части поджелудочной железы;
карциноиды;
феохромоцитома.
17. Применение по п.15, согласно которому рак является эпителиально-клеточным раком.
18. Применение по п.15, согласно которому рак является желудочно-кишечным раком, раком простаты, раком яичника, раком груди, раком головы и шеи, раком пищевода, раком легких, немелкоклеточным раком легких, раком нервной системы, раком почки, раком сетчатки, раком кожи, раком печени, раком поджелудочной железы, раком мочеполовой системы и раком мочевого пузыря.
19. Применение по пп.15-18, согласно которому химиотерапевтический агент (2) выбран из группы, включающей:
синтетические низкомолекулярные антагонисты рецептора VEGF;
низкомолекулярные антагонисты рецептора фактора роста (GF);
ингибиторы рецепторов EGF и/или HER2, и/или рецептора VEGF, и/или рецепторов интегрина, или каких-либо других рецепторов протеин-тирозинкиназы, которые нельзя классифицировать в качестве синтетических низкомолекулярных соединений;
низкомолекулярные ингибиторы Polo-подобной киназы-1 (PLK-1);
низкомолекулярные ингибиторы метаболических путей Ras/Raf/мАРК или PI3K/AKT, или каких-либо других серин/треониновых киназ.
ингибиторы метаболических путей Ras/Raf/мАРК или PI3K/AKT, или каких-либо других серин/треониновых киназ, которые нельзя классифицировать в качестве синтетических низкомолекулярных соединений;
ингибиторы, направленные на рецептор EGF, и/или рецептор VEGF, и/или рецепторы интегрина, или какие-либо другие рецепторы протеин-тирозинкиназы, которые являются синтетически получаемыми антителами, фрагментами антител или гибридными белками,
ингибиторы, влияющие на оборот VEGF и являющиеся антителами, получаемыми синтетическим путем, фрагментами антител или гибридными белками,
ингибиторы, направленные на рецептор EGF и/или фактор роста IGF1 или IGF2, которые являются синтетически получаемыми объектами или антителами, фрагментами антител или гибридными белками,
соединения, которые взаимодействуют с нуклеиновыми кислотами и которые классифицируют в качестве алкилирующих агентов или соединений платины,
соединения, которые взаимодействуют с нуклеиновыми кислотами и которые классифицируют в качестве антрациклинов, интеркаляторов ДНК или агентов, перекрестно связывающих ДНК,
антиметаболиты,
природные, полусинтетические или синтетические антибиотики типа блеомицина (группы антибиотиков типа блеомицина),
ингибиторы ДНК-транскрибирующих ферментов, особенно ингибиторов топоизомеразы I или топоизомеразы II,
хроматин модифицирующие агенты,
ингибиторы митоза, анти-митотические агенты или ингибиторы клеточного цикла,
соединения, взаимодействующие с тубулином или связывающие его,
соединения, ингибирующие митотические кинезины или другие двигательные белки, включая, но не ограничиваясь ими, Eg5, CENP-E, MCAK, Kid, MKLP-1,
ингибиторы протеосом,
ингибиторы белков теплового шока,
1
соединения, нацеливающие анти-апоптическую функцию Bcl-2, Bcl-x и других молекул,
ферменты-гормоны, антагонисты гормонов или ингибиторы гормонов, или ингибиторы биосинтеза стероидов,
стероиды,
цитокины, гипоксия-избирательные цитокины, ингибиторы цитокинов, лимфокины, антитела, направленные против цитокинов или стратегий пероральной и парентеральной индукции устойчивости,
поддерживающие агенты,
противовоспалительные соединения, например ингибиторы СОХ-2, но не только они,
агенты, чувствительные к химическому действию облучения или предохраняющие от него,
фотохимически активированные лекарственные средства,
синтетические поли- и олигонуклеотиды,
другие химиотерапевтические природные, полусинтетические или синтетические терапевтические агенты, например цитотоксические антибиотики, антитела, нацеливающиеся на молекулы на поверхности раковых клеток, антитела, нацеливающиеся на факторы роста или их рецепторы, ингибиторы металлопротеиназ, ингибиторы онкогенов, ингибиторы генной транскрипции, или трансляции РНК, или экспрессии белка, или комплексы редкоземельных элементов.
20. Применение по одному из пп.15-18, согласно которому химиотерапевтический агент (2) выбран из группы, включающей: низкомолекулярный антагонист рецептора VEGF, например ватаналиб (РТК-787/ZK222584), SU-5416, SU-6668, SU-11248, SU-14813, AZD-6474, AZD-2171, СР-547632, СЕР-7055, AG-013736, IM-842 или GW-786034, двойного действия антагонист EGFR/HER2, например HKI-272, CI-1033 или GW-2016, антагонист EGFR, например тарцева (OSI-774), PKI-166, ЕКВ-569 или герцептин, антагонист митоген-активированной протеин-киназы, например BAY-43-9006 или BAY-57-9006, антагонисты рецептора протеин-киназы, которые не могут быть классифицированы в качестве синтетических низкомолекулярных ингибиторов, например атразентан, ритуксимаб, цетуксимаб, продукт Avastin™ (бевацизумаб), биватузумаб мертансин, IMC-1C11, эрбитукс (С-225), DC-101, EMD-72000, витаксин, имтиниб, ингибитор протеин-тирозинкиназы, который является гибридным белком, например VEGFtrap, алкилирующий агент или соединение платины, например мелфалан, циклофосфамид, оксазафосфорин, цисплатин, карбоплатин, оксалиплатин, сатраплатин, тетраплатин, ипроплатин, митомицин, стрептозоцин, кармустин (BCNU), ломустин (CCNU), бусульфан, ифосфамид, стрептозоцин, тиотепа, хлорамбуцил, азотистый иприт, например меклоретамин, соединение этиленимина, алкилсульфонат, даунорубицин, доксорубицин (адриамицин), липосомальный доксорубицин (доксил), эпирубицин, идарубицин, митоксантрон, амсакрин, дактиномицин, дистамицин или его производные, нетропсин, пибензимол, митомицин, СС-1065, дуокармицин, митрамицин, хромомицин, оливомицин, фталанилид, например пропамидин или стилбамидин, антрамицин, азиридин, нитрозомочевина или ее производное, аналог пиримидина или пурина, или антагонист, или ингибитор нуклеозиддифосфатредуктазы, например цитарабин, 5-фторурацил (5-ФУ), пеметрексед, тегафур/урацил, азотистоипритовое производное урацила, флударабин, гемцитабин, капецитабин, меркаптопурин, кладрибин, тиогуанин, метотрексат, пентостатин, гидроксимочевина или фолиевая кислота, флеомицин, блеомицин или его производное, или его соль, СНРР, BZPP, МТРР, ВАРР, либломицин, акридин или его производное, рифамицин, актиномицин, адрамицин, камптотецин, например иринотекан (камптосар) или топотекан, амсакрин или его аналог, трициклический карбоксамид, ингибитор гистондеацетилазы, например SAHA, MD-275, трихостатин А, СВНА, LAQ824 или вальпроевая кислота, противораковые лекарственные средства растительного происхождения, например паклитаксел (таксол), доцетаксел или таксотере, алкалоид винке, например навелбин, винбластин, винкристин, виндезин или винорелбин, алкалоид траполона, например колхицин или его производное, макролид, например майтансин, ансамитоцин или ризоксин, антимитотический пептид, например фомопсин или доластатин, эпиподофиллотоксин или производное подофиллотоксина, например этопозид или тенипозид, стеганацин, производное антимитотического карбамата, например комбретастатин или амфетинил, прокарбазин, ингибитор протеасом, например бортезомиб, фермент, например аспарагиназа, пэгилированная аспарагиназа (пэгаспаргаза) или ингибитор тимидинфосфорилазы, гестаген или эстроген, например эстрамустин (Т-66) или мегестрол, анти-андроген, например флутамид, казодекс, анандрон или кипротерон ацетат, ингибитор ароматазы, например аминоглутетимид, анастрозол, форместан или лепрозол, аналог GNrH, например лейпрорелин, бусерелин, госерелин или трипторелин, анти-эстроген, например тамоксифен или его цитрат, дролоксифен, триоксифен, ралоксифен или зиндоксифен, производное 17β-эстрадиола, например ICI 164,384 или ICI 182,780, аминоглутетимид, форместан, фадрозол, финастерид, кетоконазол, антагонист LH-RH, например лейпролид, стероид, например преднизон, преднизолон, метилпреднизолон, дексаметазон, буденозид, флуокортолон или триамцинолон, интерферон, например интерферон β интерлейкин, например ИЛ-10 или ИЛ-12, анти-TNFα антитело, например этанерцепт, TNF-α (тазонермин) иммуномодулирующее лекарственное средство, например талидомид, его R- и S-энантиомеры и их производные, или ревимид (СС-5013), антагонист лейкотриена, митомицин С, азиридохинон, например BMY-42355, AZQ или ЕО-9, 2-нитроимидазол, например мизонидазол, NLP-1 или NLA-1, нитроакридин, нитрохинолин, нитропиразолоакридин, ароматические нитросоединения «двойного действия», например RSU-1069 или RB-6145, СВ-1954, N-оксид азотистого иприта, например нитромин, комплекс азотистого иприта с металлом, анти-CD3 или анти-CD25 антитело, агент индукции устойчивости, бифосфонат или его производное, например минодроновая кислота или ее производные (YM-529, Ono-5920, YH-529), моногидрат золедроновой кислоты, натрий ибандронат гидрат или клодронат динатриевая соль, нитроимидазол, например метронидазол, мизонидазол, бензнидазол или ниморазол, нитроарильное соединение, например RSU-1069, нитроксил или N-оксид, например SR-4233, галогенированный аналог пиримидина, например бромдезоксиуридин, иоддезоксиуридин, тиофосфат, например WR-2721, фотохимически активируемое лекарственное средство, например порфимер, фотофрин, производное бензопорфирина, производное феофорбида, мероцианин 540 (МС-540) или этиопорпурин олова, ant-матричная или антисмысловая РНК или ДНК, например облимерсен, нестероидное противовоспалительное лекарственное средство, например ацетилсалициловая кислота, месалазин, ибупрофен, напроксен, флурбипрофен, фенопрофен, фенбуфен, кетопрофен, индопрофен, пирпрофен, карпрофен, оксапрозин, пранопрофен, миропрофен, тиоксапрофен, супрофен, алминопрофен, тиапрофеновая кислота, флупрофен, индометацин, сулиндак, толметин, зомепирак, набуметон, диклофенак, фенклофенак, алклофенак, бромфенак, ибуфенак, ацеклофенак, ацеметацин, фентиазак, клиданак, этодолак, окспинак, мефенаминовая кислота, меклофенамовая кислота, флуфенамовая кислота, нифлуминовая кислота, толфенамовая кислота, дифлунизол, флуфенизол, пироксикам, теноксикам, лорноксикам, нимезулид, мелоксикам, целекоксиб, рофекоксиб или фармацевтически приемлемая соль нестероидного противовоспалительного средства, цитотоксический антибиотик, антитело, нацеливающееся на молекулы на поверхности раковых клеток, например аполизумаб или 1D09C3, ингибитор металлопротеиназ, например TIMP-1 или TIMP-2, цинк, ингибитор онкогенов, например Р53 и Rb, комплекс редкоземельных элементов, например гетероциклические комплексы лантанидов, фотохимиотерапевтический агент, например PUVA, ингибитор комплекса фактора транскрипции ESX/DRIP130/Sur-2, ингибитор экспрессии рецептора HER-2, например модулятор белка теплового шока HSP90 гелданамицин и его производное 17-аллиламиногелданамицин или 17-AAG, или терапевтический агент, выбранный из IM-842, тетратиомолибдата, скваламин, комбрестатин А4, TNP-470, маримастат, неовастат, бикалутамид, абареликс, ореговомаб, митумомаб, TLK-286, алемтузумаб, ибритумомаб, темозоломид, денилейкин дифтитокс, алдеслейкин, дакарбазин, флоксуридин, пликамицин, митотан, пипоброман, пликамицин, тамоксифен и тестолактон.
21. Применение по одному из пп.15-18, согласно которому рак обладает устойчивостью или приобретенной устойчивостью к лечению обратимыми ингибиторами EGFR и HER2, например гефитинибом или эрлотинибом, или другими необратимыми ингибиторами, например CI-1033, EKB-569, HKI-272 или HKI-357.
22. Применение по одному из пп.15-18, согласно которому рак обладает устойчивостью или приобретенной устойчивостью к лечению гефитинибом и/или эрлотинибом.
23. Применение по одному из пп.15-18, согласно которому мутация EGFR выбрана из группы, состоящей из мутаций, представленных в табл.1.
24. Применение по одному из пп.15-18, согласно которому мутация EGFR является активирующей мутацией, выбранной из группы мутаций, представленных в табл.1 под номерами 1-91.
25. Применение по одному из пп.15-18, согласно которому мутация EGFR является активирующей мутацией, выбранной из группы мутаций, представленных в табл.1 под номерами 1-29, 57-65, 73, 75, 76, 77, 79 и 80-91.
26. Применение по одному из пп.15-18, согласно которому мутация EGFR выбрана из группы мутаций, представленных в табл.1 под номерами 92-97.
27. Применение по одному из пп.15-18, согласно которому мутация EGFR выбрана из группы мутаций, представленных в табл.1 под номерами 92, 93, 96, 96-а и 97.
28. Применение по одному из пп.15-18, согласно которому мутация EGFR выбрана из группы, состоящей из Т790М, E746_A750del, E746_S752>V, L747_P753>S, L858R, L747_A750>P, S752_I759del.