Фармацевтическая несовместимость при комбинации различных лекарств в инфузионной терапии

УДК 615-015+615-065

Фармацевтическая несовместимость при комбинации различных лекарств в инфузионной терапии

А.ю. Сидуллин, в.н. ослопов, с.а. Сидуллинд

Казанский государственный медицинский университет

В работе представлен обзор литературы, отражающий современные тенденции в изучении фармацевтической несовместимости лекарств. С точки зрения практикующего врача заслуживают внимания два аспекта комбинированной терапии — взаимодействие лекарств при введении нескольких растворов в одной инфузии или шприце; взаимодействия, возникающие между лекарством и растворителем. В настоящее время врачу необходимо иметь достоверную информацию не только о фармакологической несовместимости лекарств, но не менее важны знания о фармацевтических несовместимостях. Эти сведения должны быть у практикующего врача в доступной и информативной форме.

Ключевые слова: взаимодействие между лекарством и растворителем, введение лекарств в одной инфузии, фармацевтическая несовместимость.

Pharmaceutical incompatibility at a combination of various drugs in infusion therapy

A.YU. SIDULLIN, V.N. 0SL0P0V, S.A. SIDULLINA

Kazan State Medical University

This paper presents a review of literature on current trends in the study of pharmaceutical drug incompatibility. From the point of view of the practicing physician two aspects of the combined therapy deserve attention — an interaction of drugs at introduction of several solutions in one infusion or a syringe; interactions arising between medicine and solvent. Now it is important for a doctor to have reliable information not only about pharmacological incompatibility of drugs, but also awareness of pharmaceutical incompatibility is important. The practicing doctor has to have these data in an available and informative form.

Key words: interaction between medicine and solvent, introduction of drugs in one infusion, pharmaceutical incompatibility.

Сидуллин Антон Юрьевич

аспирант кафедры фармации ФПК и ППС

420124, г. Казань, ул. Амирхана, д. 16

тел. 8-927-441-94-66, e-mail: sid_svetlana@mail.ru

Бурный процесс развития фармакологии и фармации во второй половине ХХ века привел к появлению огромного числа лекарственных средств, которые применяются, как правило, в различных сочетаниях. По данным ВОЗ, в настоящее время широко используются более 2000 наименований лекарственных средств, а возможное количество их сочетаний выражается числом 641.018 [1].

Стремлением врача получить более эффективный и быстрый терапевтический эффект объясняется комбинированное применение лекарственных средств, а в ряде случаев это помогает улучшить

переносимость лекарств [2]. Основные предпосылки для использования комбинированной инфузион-ной фармакотерапии — это оптимальное дозирование лекарственных средств, поддержание равномерного действия в течение длительного времени, разбавление высококонцентрированных растворов, интенсивная терапия, парентеральное питание в педиатрии, лечение пациентов, находящихся в тяжелом состоянии. Несмотря на успешное ее использование, до настоящего времени остается множество проблем, связанных с проведением комбинированной терапии [3].

Известно, что в стационарах значительное место занимает инъекционная фармакотерапия, однако вопрос о рациональном использовании лекарственных средств для инъекций остается недостаточно изученным. Наибольшее практическое значение имеет проблема рациональной фармакотерапии при совместном введении лекарственных средств в смесях в одном шприце или в одной инфузии, которые обычно готовятся средним медицинским персоналом непосредственно перед введением больному [4].

Знание результатов взаимодействия лекарств имеет большее значение. С одной стороны, оно позволяет избежать отрицательных последствий комбинированной фармакотерапии. С другой — множество лекарственных комбинаций дает возможность существенно улучшить результативность фармакотерапии [5].

В результате взаимодействия лекарственных веществ возможно усиление действия компонентов комбинации, вплоть до появления токсического эффекта; возможно ослабление эффекта комбинации, вплоть до полного терапевтического обесценивания ее, но также возможно и возрастание лечебного эффекта. Этот последний вариант и является истинной целью комбинированной фармакотерапии. Если терапевтическая ценность комбинации сомнительна, ее расценивают как нерациональное сочетание. В тех же немалочисленных случаях, когда сочетание лекарств приносит вред, говорят о несовместимости лекарственных веществ [6].

За время госпитализации больной получает в среднем около 9-15 различных препаратов, большинство из которых являются многокомпонентными. Свыше 25% лекарственных осложнений связаны с взаимодействием препаратов в процессе политерапии.

При смешивании нескольких препаратов в одном шприце или системе для парентерального введения может наблюдаться несовместимость, а также при несоответствии свойств растворителя и растворяемого в нем препарата. Неверные сочетания лекарственных средств приводят к ослаблению или потере лечебных свойств, а несовместимые сочетания — к усилению побочного и токсического действия [7].

Важен правильный выбор специалистом растворителя для лекарственных препаратов, выпускаемых в виде лиофилизированных порошков (антибиотики) или разбавлении препаратов, выпускаемых в ампулах, например, коргликона, норэпинефрина, строфантина К и т.д. Неправильный выбор растворителя может привести к инактивации лекарства или образованию осадка в случае недостаточной ее растворимости. Воду для инъекций используют для получения растворов, вводимых в небольших объемах (5-15 мл). Введение в организм больших количеств водных растворов может привести к изменению осмотического давления крови и гемолизу эритроцитов. В воде для инъекций растворяют ампициллин, сердечные гликозиды и другие вещества, которые чувствительны к изменению pH среды и легко инактивируются или взаимодействуют с растворителем [8].

При введении в организм больших количеств растворов обычно используют изотонические растворы натрия хлорида и глюкозы путем их селективного подбора. Например, если разбавить

2,5% ампульный раствор морацизина изотоническим раствором натрия хлорида, то образуется опалесценция, а затем мелкодисперсный осадок. Таким образом, морацизин следует разбавлять, используя раствор глюкозы [9].

Раствор глюкозы не всегда приемлем в качестве растворителя. Водные растворы глюкозы стабилизируют соляной кислотой до pH 3,0-4,0. Поэтому ее нельзя смешивать с веществами, имеющими щелочную реакцию, например, мете-намином и аминофиллином. В щелочной среде глюкоза образует продукты, способные взаимодействовать между собой, с водой, кислородом воздуха, а также многочисленными лекарственными веществами.

При смешивании раствора глюкозы с раствором аскорбиновой кислоты (которая в своей структуре содержит легко окисляющуюся ендиольную группу) последняя окисляется до дегидроаскор-биновой кислоты, которая фармакологически не активна. При растворении в растворе глюкозы антибиотиков происходит их разрушение (слабокислая среда), а антибиотики с алифатической аминогруппой образуют осадки. В растворе глюкозы сердечные гликозиды подвергаются кислотному гидролизу, уменьшая свою активность. Поэтому сердечные гликозиды необходимо растворять в воде для инъекций или изотоническом растворе натрия хлорида [10].

При растворении лекарственных веществ в растворе прокаина для инъекций следует учитывать, что его стабилизируют хлористоводородной кислотой до pH 3,8-4,5. Например, водный раствор кофеин-бензоата натрия (имеет щелочную реакцию среды) нельзя смешивать с раствором прокаина, так как может произойти реакция нейтрализации, что приводит к изменению стабильности. А, например, водный раствор хлорпрома-зина имеет кислую реакцию среды и при разбавлении раствором прокаина для инъекций свои свойства, как и эффективность, сохраняет. Более того, совместное их введение целесообразно ввиду уменьшения болезненных и раздражающих свойств [11].

Антибиотики часто растворяют 0,5-1% раствором прокаина. Терапевтическая эффективность бензилпенициллина при этом снижается не сразу, а постепенно: так через 30 мин. инактивируется 1-1,5%, а через 24 часа — 30-40% антибиотика. Поэтому применяют только свежеприготовленные растворы антибиотика. Стрептомицин более устойчив в кислой среде, поэтому его можно растворять в растворе прокаина. Такой раствор даже можно хранить некоторое время [12].

Врачу важно также иметь сведения о взаимодействии лекарственных веществ в инфузионных растворах. Не рекомендуется смешивать в одной инфузионной системе или шприце адреномиме-тики, ампициллина натриевую соль, амфотери-цин Б, аскорбиновую кислоту, витамины группы В, фитоменадион, курантил, оксиферрискорбон натрия, производные фенотиазина, фуросемид, этамзилат, аминофиллин с другими лекарствами. Эти вещества весьма реакционноспособны. Их взаимодействие с другими веществами приводит к инактивации или образованию осадков [13].

Соли слабых оснований и сильных кислот, соли сильных оснований и слабых кислот, а также соединения тяжелых и щелочноземельных металлов относятся к веществам, вступающим в реакции с

образованием осадков. Соли слабых оснований и сильных кислот - устойчивы лишь в кислой среде. В щелочной среде многие слабые основания выпадают в осадок. Чувствительны к щелочной среде соли морфина, атропина, папаверина, димедрол, бендазол [14].

Кофеин-бензоат натрия, натрия тиосульфат, натрия нитрит, сульфацил-натрий — соли сильных оснований и слабых кислот, они неустойчивы в кислой среде и поэтому стабилизируются натрия гидроксидом или натрия гидрокарбонатом. При взаимодействии с кислотами разлагаются с выделением осадка также натриевые соли барбитуровой кислоты, норсульфазол-натрий, натрия бензоат, натрия салицилат, эуфиллин [15].

С дубильными веществами, сердечными глико-зидами, соединениями галогенов, алкалоидами, азотистыми основаниями, натриевыми солями производных барбитуровой кислоты и сульфаниламидных препаратов образуют осадки соединения тяжелых металлов. Кальция хлорид несовместим с карбонатами, салицилатами, сульфатами, фосфатами (могут образовывать нерастворимые или трудно растворимые соли кальция), с бар-биталом натрия (образуется малорастворимая кальциевая соль барбитала)[16].

При сочетании ряда антибиотиков (гентамици-на сульфата, бензилпенициллина, стрептомицина сульфата, тетрациклинов) с аминофиллином, обладающим щелочными свойствами происходит инактивация антибиотиков. Пенициллины и це-фалоспорины разлагаются при их сочетании в одном шприце с флуимуцилом и другими муколи-тиками [17].

При падении артериального давления одновременно вводят адреномиметики и антибиотики. При сочетании бензилпенициллина с эпинеф-рином, фенилафрином или эфедрином в одном шприце возможна инактивация антибиотика за счет изменения его растворимости [18].

При аллергических осложнениях антибиотики сочетают с глюкокортикостероидами. При введении в одном шприце пенициллинов, цефалоспо-ринов, хлорамфеникола с гидрокортизона геми-сукцинатом возможно образование осадка вследствие нарушения растворимости [19].

В одном шприце нельзя вводить бензилпени-циллины и гентамицин с гепарином, обладающим щелочными свойствами — при этом образуется осадок [20].

Для лечения системных микозов используют свежеприготовленный раствор амфотерицина В. Антибиотик нельзя смешивать в одной системе с бензилпенициллином и дифенгидрамином.

Бензилпенициллина калиевая соль содержит нестойкое р-лактамное кольцо. Оно легко гидролизуется под действием кислот, щелочей и фермента пенициллиназы. Пенициллины разрушается также при сочетании с окислителями и солями тяжелых металлов. Поэтому в жидких лекарственных формах бензилпенициллин несовместим с тиамином, эпинефрином, эфедрина гидрохлоридом, йодидами. Химическая несовместимость антибиотиков с лекарственными средствами возникает в результате реакций, которые происходят при соединении растворов в одном объеме. Они предотвращаются раздельным введением препаратов [21].

Сердечные гликозиды гидролизуются под влиянием натрия гидрокарбоната [22].

Витамины широко используется при лечении многих заболеваний. Несовместимость кислоты аскорбиновой обусловлена ее свойствами сильного восстановителя. Она окисляется цианко-баламином, кислотой фолиевой и т.д. Кислота аскорбиновая несовместима с метенамином (разложение метенамина на формальдегид и аммиак), карбонатами (разложение с выделением СО2), бензоатами и салицилатами (осаждение труднорастворимой бензойной и салициловой кислот), солями барбитуратов и сульфонамидов (осаждение не растворимых барбитуратов и сульфаниламидов) [23]. Кроме того, аскорбиновую кислоту не рекомендуется сочетать в одном шприце с барбиталом натрия, метенамином, гепарином, кофеин-бензоатом натрия, никетамидом, амино-филлином и другими щелочно-реагирующими веществами. Аскорбиновая кислота разлагает соли бензилпенициллина и пиридоксина. При смешивании барбитал-натрия с аскорбиновой кислотой и 40% раствором глюкозы происходит реакция нейтрализации с образованием барбитала, который трудно растворим в воде. При взаимодействии между натрия тиосульфатом и аскорбиновой кислотой выделяется сернистый ангидрид и раствор мутнеет в результате выделения серы [24].

Тиамин (витамин В1) разрушается при введении в одном шприце с пиридоксином, обусловливающим кислую среду. Не рекомендуется вводить эти два витамина не только в одном шприце одновременно, но даже в один день (фармакологическая несовместимость). Рационально их вводить поочередно в различные дни и часы суток. Учитывая, что витамины легко вступают во взаимодействие между собой и с другими лекарственными веществами, их не рекомендуют добавлять и в инфузионные растворы. Тиамин несовместим в нейтральных и щелочных растворах с окислителями (никотинамид и никотиновая кислота). Он разлагается восстановителями (глюкоза, натрия сульфит) [25].

Цианокобаламин (витамин В2) несовместим с окислителями, восстановителями (натрия бисульфит, цистеин), с тяжелыми металлами [26]. Легко окисляются также ретинол (витамин а), рибофлавин (витамин В2), токоферола ацетат (витамин Е). Окислению подвергаются вещества, имеющие фенольные группы (адреналин, натрия салицилат, морфин). Легко окисляется метами-зол натрия. При окислении происходит изменение цвета раствора в результате химических взаимодействий между его компонентами [27].

В заключении следует отметить, что приведенные примеры наглядно демонстрируют важность профессионального подхода к подбору растворителей и учету физико-химических свойств сочетаемых лекарственных веществ. При приготовлении водных растворов для парентерального введения следует соблюдать следующие общие рекомендации:

• смеси растворов необходимо использовать только свежеприготовленными;

• чем сложнее состав лекарственной системы, тем больше вероятность взаимодействия между лекарственными веществами;

• не следует добавлять лекарства к крови, плазме, растворам аминокислот, масляным эмульсиям, а также к таким нестойким растворам, как маннит и натрия гидрокарбонат (они легко об-

НОЛОГИЯ. АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ |

разуют взвеси при смешивании с другими лекарственными веществами);

• растворы аминокислот и жировые эмульсии нельзя вводить с растворами глюкозы, так как могут образовываться токсические продукты;

• растворы глюкозы с концентрацией более 5%, применяемые в качестве растворителей, могут снижать активность многих лекарственных веществ;

• деструкция лекарственных веществ может происходить при взаимодействии с этиловым спиртом и щелочами, которые могут оставаться в виде следов на стерильных иглах, шприцах и инструментах [28].

Не рекомендуется смешивать в одном шприце или вводить в сложную инфузионную систему ни с какими препаратами такие лекарства как окси-феррискорбон натрия (допустимо лишь введение в одном шприце с атропином), производные фе-нотиазина, менадиона натрия бисульфит, кислота аскорбиновая, препараты витаминов группы В, амфотерицин Б, фуросемид, дицинон, амино-филлин, ампициллин, курантил, адреномимети-ки, так как в силу их реакционной способности может произойти их инактивация или образование осадка.

Предотвратить несовместимость позволяет использование технологических приемов без изменения состава прописи. Этот способ сводится к определенной последовательности смешения ингредиентов сложного препарата. Удается избежать выпадения в осадок оснований алкалоидов, если другие компоненты прибавлять в виде растворов в порядке возрастания их значения рН. Отдельное растворение лекарств в части растворителя, раздельное смешение их с другими компонентами препарата и последующее объединение частей так же применяются для предотвращения несовместимости. Преодолеть несовместимость можно путем замены некоторых лекарственных веществ на другие их соли, например, калия бромида на натрия бромид, кодеина на кодеин-фосфат, кофеина на кофеин-бензоат натрия, аминофиллина на теофиллин.

Практикующим врачам необходимо быть внимательными при назначении лекарственной терапии, особенно при комбинированном назначении препаратов. Нельзя полностью исключать несовместимость лекарств, если даже таковая раньше не была описана. Следует помнить, что любое назначение лекарственных средств должно быть мотивировано, рационально и целесообразно. Каждый врач, фельдшер, фармацевт должен быть достаточно информирован не только о фармакологических несовместимостях лекарств, но и фармацевтических (технологических и химических), чтобы избежать осложнений назначенного лечения.

В настоящее время актуально создание информационной базы фармацевтических несовместимостей при оказании конкретной лекарственной помощи по видам заболеваний. Компьютерная программа позволит врачу быстро и рационально разработать комбинированную фармакотерапию с учетом совместимости действующих веществ и при необходимости подобрать растворитель. Кроме того, для избежания фармацевтической несовместимости необходимо разрабатывать новые способы их преодоления, использовать более эффективные стабилизаторы, эмульгаторы, растворители, специальные упаковки.

| ПУЛЬМОНОЛОГИЯ. АНТИМИКРОБНАЯ

ЛИТЕРАТУРА

1. Ковальская Г.Н. Несовместимые сочетания лекарственных средств при инъекционном способе введения: проблемы и пути решения // Бюл. Вост.-Сиб. науч. центра. — 2003. — № 3. — С. 44-47.

2. Бурбелло А.Т., Шабров А.В., Денисенко П.П. Современные лекарственные средства. Новейший фармакологический справочник. — М.: НЦПЗ РАМН, 2006. — 342 с.

3. Пономарева А.И., Одноволов О.Т., Компаниец О.Г., Чернявская Д.Е. Комбинированная фармакотерапия артериальной гипертензии // Consilium Medicum. — 2013. — Т. 15, № 1. — С. 11-14.

4. Информация ВОЗ. Рациональное использование лекарственных средств: ключевые моменты // Рациональная фармакотерапия. — 2007. — № 1. — С. 8-11.

5. Иванов С.В. Совместимость психотропных и соматотропных средств // Consilium Medicum. — 2003. — Т. 04, № 5. — С. 4-7.

6. Шварц Г.Я. Современная комбинированная фармакотерапия остео-пороза // РМЖ. — 2011. — № 13. — С. 842-844.

7. Воронкова К.В., Петрухин А.С., Пылаева О.А., Холин А.А. Рациональная антиэпилептическая фармакология. — М.: Бином, 2008. — 192 с.

8. Лужников Е.А., Гольдфарб Ю.С. К вопросу о распространенных ошибках в показаниях и тактике применения эфферентных методов детоксикации при острых отравлениях // Эфферентная терапия. — 2005. — Т. 11, № 3. — С. 73-75.

9. Гаевый М.Д., Петров В.И., Гаевая Л.М., Давыдов В.С. Фармакология с рецептурой. — Ростов на Дону: Издательский центр МарТ, 2007. — 448 с.

10. Анализ взаимодействия инъекционных лекарственных средств (Фарм+). Свидетельство Роспатента об официальной регистрации программы для ЭВМ № 2004610027 от 5 января 2004 г. / Г.Н. Ковальская, М.А. Алферова.

11. Ковальская Г.Н. Информационно-аналитическая система «Инъекционные лекарственные средства» в эффективной и безопасной комбинированной лекарственной терапии // Ремедиум. — 2004. — № 7. — С. 116-121.

12. Ковальская Г.Н. Несовместимость лекарственных средств в одном шприце и инфузиях: образовательный аспект // Фармация. — 2004. — № 3. — С. 43-44.

13. Астахова A.B., Лепахин В.К. Неблагоприятные побочные реакции и контроль безопасности лекарств. — М.: Когито-Центр, 2004. — 200 с.

14. Беликов В.Г. Фармацевтическая химия. — М.: МЕДпресс-информ, 2007. — 624 с.

15. Краснюк И.И., Денисова Т.В., Скляренко В.И. Фармацевтическая технология. Технология лекарственных форм. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. — 656 с.

16. Ковальская Г.Н. Лекарственная помощь: комбинированная инфу-зионная фармакотерапия // Новая аптека. Нормативные документы. — 2004. — № 10. — С. 20-24.

17. Ковальская Г.Н. Фармацевтические аспекты несовместимых сочетаний лекарственных средств в инфузионных растворах // Сибирский медицинский журнал. — 2003. — № 2. — С. 77-80.

18. Ковальская Г.Н., Мороз Г.Л. Комбинированная инфузионная фармакотерапия: опыт зарубежных стран // Фармация. — 2004. — № 6. — С. 39-42.

19. Ковальская Г.Н., Алферова М.А. Информационно-аналитическая система «Инъекционные лекарственные средства» // Новая аптека. Эффективное управление. — 2010. — № 6. — С. 67-73.

20. Ковальская Г.Н., Верлан Н.В. Проблемы фармакологической и фармацевтической совместимости лекарственных средств // Сибирь-Восток. — 2004. — № 11. — С. 12-16.

21. Ковальская Г.Н., Михалевич Е.Н. Экстемпоральное изготовление инфузионных смесей в учреждениях здравоохранения: российский и зарубежный опыт // Сибирский медицинский журнал. — 2011. — № 6. — С. 181-184.

22. Ковальская Г.Н., Мороз Т.Л. Мониторинг неблагоприятных побочных реакций и инфекционный контроль проведения комбинированной инъекционной фармакотерапии // Новая аптека. Эффективное управление. — 2010. — № 5. — С. 64-67.

23. Ковальская Г.Н., Мороз Т.Л. Лекарственная помощь: управление качеством комбинированной инъекционной фармакотерапии // Новая аптека. Нормативные документы. — 2010. — № 3. — С. 201-206.

24. Бутман Я. Международный опыт в области непрерывного повышения качества медицинской помощи (на примере Нидерландов) // Проблемы стандартизации в здравоохранении. — 2003. — № 3. — С. 18-23.

25. Данилов А.Б. Витамины группы В в лечении боли // Психоневрология. — 2009. — № 9. — С. 13-15.

26. Михайлов И.Б. Основы фармакотерапии детей и взрослых. — СПб: АСТ, 2005. — 798 с.

27. Ушкалова Е.А. Безопасность анальгетиков у детей // Педиатрия. Журнал имени Г.Н. Сперанского: Научно-практический двухмесячный медицинский журнал. — 2004. — № 5. — С. 88-93.

28. Неганова А.А., Ушкалова А.В. Мониторинг побочных действий лекарств — условие безопасной и эффективной терапии // Уральский медицинский журнал. — 2004. — №4. — С. 39-43.