КОМБИНИРОВАННОЕ ПРИМЕНЕНИЕ ПРОИЗВОДНОГО ПРОСТАГЛАНДИНА И ИНГИБИТОРА ПРОТОНОВОГО НАСОСА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

1. Применение комбинации
(а) производного простагландина (PG), представленного формулой (I)
,
где L, М и N представляют собой водород, гидрокси, галоген, низший алкил, низший гидроксиалкил, низший алканоилокси или оксо, где по меньшей мере один из заместителей L и М представляет собой группу, отличную от водорода, и пятичленное кольцо может содержать по меньшей мере одну двойную связь;
3
2
2
А представляет собой -СН или -СНOH, -COCHОН, -СООН или их функциональное производное;
2
2
2
2
2
2
2
2
2
В представляет собой простую связь, -СН-СН-, -СН=СН-, -С≡С-, -СН-СН-СН-, -СН=СН-СН-, -СН-СН-СН-, -С≡С-СН- или -СН-С=С-;
Z представляет собой
, ,
4
5
4
5
или простую связь, где R и R представляют собой водород, гидрокси, галоген, низший алкил, низший алкокси или низший гидроксиалкил, где R и R не являются одновременно гидрокси и низшей алкоксигруппами;
1
R представляет собой насыщенный или ненасыщенный двухвалентный низший или средний алифатический углеводородный остаток, который не замещен или замещен галогеном, алкильной, гидроксильной, оксо, арильной или гетероциклической группой и по меньшей мере один из атомов углерода в алифатическом углеводороде необязательно замещен кислородом, азотом или серой; и
Ra представляет собой насыщенный или ненасыщенный низший или средний алифатический углеводородный остаток, который не замещен или замещен галогеном, оксо, гидроксильной, низшей алкильной, низшей алкокси, низшей алканоилокси, низшей циклоалкильной, низшей циклоалкилокси, арильной, арилокси, гетероциклической группой или гетероциклической оксигруппой, при условии, что Ra замещен галогеном и/или Z представляет собой С=O; и
+
+
(b) ингибитора Н,K-АТФазы
в сочетании с фармацевтически приемлемым эксципиентом для изготовления фармацевтической композиции.
2. Применение по п.1, где указанное производное простагландина представляет собой 16-моно- или дигалогенпроизводное простагландина.
3. Применение по п.1, где указанное производное простагландина представляет собой 15-кетопроизводное простагландина.
4. Применение по п.1, где указанное производное простагландина представляет собой 13,14-дигидро-16-моно- или дигалогенпроизводное простагландина.
5. Применение по п.1, где указанное производное простагландина представляет собой 13,14-дигидро-15-кетопроизводное простагландина.
6. Применение по п.1, где указанное производное простагландина представляет собой 13,14-дигидро-15-кето-16-моно- или дигалогенпроизводное простагландина.
7. Применение по п.1, где указанное производное простагландина представляет собой 13,14-дигидро-16-моно- или дифторпроизводное простагландина.
8. Применение по п.1, где указанное производное простагландина представляет собой 15-кето-16-моно- или дифторпроизводное простагландина.
9. Применение по п.1, где указанное производное простагландина представляет собой 13,14-дигидро-15-кето-16-моно- или дифторпроизводное простагландина.
10. Применение по п.1, где указанное производное простагландина представляет собой 13,14-дигидро-16-моно- или дигалогенпроизводное простагландина Е.
11. Применение по п.1, где указанное производное простагландина представляет собой 15-кето-16-моно- или дигалогенпроизводное простагландина Е.
12. Применение по п.1, где указанное производное простагландина представляет собой 13,14-дигидро-15-кето-16-моно- или дигалогенпроизводное простагландина Е.
1
13. Применение по п.1, где указанное производное простагландина представляет собой 13,14-дигидро-16,16-дифторпроизводное простагландина E.
1
14. Применение по п.1, где указанное производное простагландина представляет собой 13,14-дигидро-15-кетопроизводное простагландина E.
1
1
15. Применение по п.1, где указанное производное простагландина представляет собой 13,14-дигидро-15-кето-16,16-дифторпроизводное простагландина E или 13,14-дигидро-15-кето-16,16-дифтор-18-метилпроизводное простагландина Е.
+
+
16. Применение по любому из пп.1-15, где ингибитор Н,K-АТФазы представляет собой соединение общей формулы II, его щелочную соль, один из его отдельных энантиомеров или щелочную соль одного из энантиомеров:
1
где Het представляет собой
или
b
с
d
где R, R и R являются одинаковыми или разными и выбраны из водорода, алкила, алкокси, необязательно замещенных фтором, алкилтио, алкоксиалкокси, диалкиламино, пиперидино, морфолино, галогена, фенила и фенилалкокси,
e
f
R и R являются одинаковыми или разными и выбраны из водорода, алкила и арилалкила, и
g
R представляет собой водород, галоген, трифторметил, алкил или алкокси;
2
Het представляет собой
или
h
k
h
k
где R-R являются одинаковыми или разными и выбраны из водорода, алкила, алкокси, галогена, галогеналкокси, алкилкарбонила, алкоксикарбонила, оксазолинила, трифторалкила, или соседние группы R-R образуют кольцевые структуры, которые могут быть дополнительно замещены, и
h
k
N в центре бензольного кольца бензимидазольного остатка означает, что один из атомов углерода кольца, замещенный R-R, необязательно может быть обменен на атом азота без каких-либо заместителей; и
Х представляет собой
или
1
d
где R представляет собой водород или образует алкиленовую цепь вместе с R, и
m
n
R и R являются одинаковыми или разными и выбраны из водорода, галогена или алкила.
+
+
17. Применение по п.16, где ингибитор Н,K-АТФазы представляет собой омепразол, лансопразол, пантопразол, эзомепразол, рабепразол или их фармацевтически приемлемую соль, один из ее отдельных энантиомеров или его фармацевтически приемлемую соль.
+
+
18. Применение по п.16, где ингибитор Н,K-АТФазы представляет собой омепразол, лансопразол, эзомепразол или их фармацевтически приемлемую соль, один из ее отдельных энантиомеров или его фармацевтически приемлемую соль.
+
+
19. Применение по п.16, где ингибитор Н,K-АТФазы представляет собой омепразол, лансопразол или их фармацевтически приемлемую соль, один из ее отдельных энантиомеров или его фармацевтически приемлемую соль.
+
+
20. Применение по п.16, где ингибитор Н,K-АТФазы представляет собой омепразол или его фармацевтически приемлемую соль, один из ее отдельных энантиомеров или его фармацевтически приемлемую соль.
+
+
21. Применение по п.16, где ингибитор Н,K-АТФазы представляет собой лансопразол или его фармацевтически приемлемую соль, один из ее отдельных энантиомеров или его фармацевтически приемлемую соль.
22. Применение по п.1, где указанный фармацевтически приемлемый эксципиент представляет собой эксципиент для перорального введения.
23. Применение по п.1, где фармацевтическая композиция представляет собой композицию для лечения желудочно-кишечных заболеваний.
24. Применение по п.23, где желудочно-кишечные заболевания выбирают из группы, состоящей из язвы желудка, кровоточащей язвы, язвы двенадцатиперстной кишки, язвы индуцированной NSAID, пептической язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, эрозивного эзофагита, гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, инфекций Helicobacter pylori, синдрома Золлингера-Эллисона, профилактики, связанной с ингибитором NSAID или СОХ2, гастрита, желудочно-кишечного кровотечения, язв пищевода и пищевода Барретта.
25. Способ лечения желудочно-кишечных заболеваний у субъекта-млекопитающего, который включает введение субъекту, нуждающемуся в лечении, комбинации
(а) фармацевтически эффективного количества производного простагландина (PG), представленного формулой (I):
где L, М и N представляют собой водород, гидрокси, галоген, низший алкил, низший гидроксиалкил, низший алканоилокси или оксо, где по меньшей мере один из L и М является группой, отличной от водорода, и пятичленное кольцо может содержать по меньшей мере одну двойную связь;
2
2
2
А представляет собой -СН, или -СНOH, -COCHOH, -СООН или их функциональные производные;
2
2
2
2
2
2
2
2
2
В представляет собой простую связь, -СН-СН-, -СН=СН-, -С≡С-, -СН-СН-CH-, -СН=СН-СН-, -СН-СН=СН-, -C≡C-CH- или -СН-С≡С-;
Z представляет собой
, ,  или простую связь,
4
5
4
5
где R и R представляют собой водород, гидрокси, галоген, низший алкил, низший алкокси или низший гидроксиалкил, где R и R не являются гидрокси и низшим алкокси одновременно;
1
R представляет собой насыщенный или ненасыщенный двухвалентный низший или средний алифатический углеводородный остаток, который не замещен или замещен галогеном, алкильной, гидроксильной, оксо, арильной или гетероциклической группой и по меньшей мере один из атомов углерода в алифатическом углеводороде необязательно замещен кислородом, азотом или серой; и
Ra представляет собой насыщенный или ненасыщенный низший или средний алифатический углеводородный остаток, который не замещен или замещен галогеном, оксо, гидроксильной, низшей алкильной, низшей алкокси, низшей алканоилокси, низшей циклоалкильной, низшей циклоалкилокси, арильной, арилокси, гетероциклической группой или гетероциклической оксигруппой, при условии, что Ra замещен галогеном и/или Z представляет собой С=O, и
+
+
(b) фармацевтически эффективного количества ингибитора Н,K-АТФазы.
26. Способ по п.25, в котором компоненты (а) и (b) вводят одновременно или последовательно.
27. Фармацевтическая композиция, содержащая (а) фармацевтически эффективное количество производного простагландина (PG), представленного формулой (I)
,
где L, М и N представляют собой водород, гидрокси, галоген, низший алкил, низший гидроксиалкил, низший алканоилокси или оксо, где по меньшей мере один из L и М представляет собой группу, отличную от водорода и пятичленное кольцо может содержать по меньшей мере одну двойную связь;
2
2
2
А представляет собой -СН или -СНOH, -COCHOH, -СООН или их функциональное производное;
2
2
2
2
2
2
2
2
2
В представляет собой простую связь, -СН-СН-, -СН=СН-, -С=С-, -СН-СН-СН-, -СН=СН-СН-, -СН-СН=СН-, -С≡С-СН- или -СН-С≡С-;
Z представляет собой
, ,
4
5
4
5
или простую связь, где R и R представляют собой водород, гидрокси, галоген, низший алкил, низший алкокси или низший гидроксиалкил, где R и R не являются гидрокси и низшей алкоксигруппами одновременно;
1
R представляет собой насыщенный или ненасыщенный двухвалентный низший или средний алифатический углеводородный остаток, который не замещен или замещен галогеном, алкильной, гидроксильной, оксо, арильной или гетероциклической группой и по меньшей мере один из атомов углерода в алифатическом углеводороде необязательно замещен кислородом, азотом или серой; и
Ra представляет собой насыщенный или ненасыщенный низший или средний алифатический углеводородный остаток, который не замещен или замещен галогеном, оксо, гидроксильной, низшей алкильной, низшей алкокси, низшей алканоилокси, низшей циклоалкильной, низшей циклоалкилокси, арильной, арилокси, гетероциклической группой или гетероциклической оксигруппой, при условии, что Ra замещен галогеном и/или Z представляет собой С=O, и
+
+
(b) фармацевтически эффективное количество ингибитора Н,K-АТФазы и фармацевтически приемлемый эксципиент.