Способ лечения женщин с бесплодием, обусловленным аденомиозом
METHOD OF TREATING FEMALES WITH INFERTILITY CAUSED BY ADENOMYOSIS

Изобретение относится к медицине, а именно к гинекологии, может быть использовано при консервативном лечении женщин с аденомиозом в сочетании с бесплодием. Способ может быть использован в специализированных гинекологических учреждениях.
Бесплодие в браке - одна из наиболее важных и сложных медико-социальных проблем. По результатам эпидемиологических исследований, частота бесплодия в браке колеблется от 8 до 29%. Одной из основных причин развития бесплодия является генитальный эндометриоз. Среди пациенток с эндометриозом бесплодием страдают 35-50%.
Несмотря на то что, что в настоящее время ведется много исследований, посвященных эндометриозу, до сих пор остаются невыясненными многие вопросы этиологии, патогенеза, особенностей клинической картины в зависимости от локализации процесса и тяжести заболевания.
Несмотря на углубленные исследования проблемы бесплодия, обусловленного эндометриозом, так до конца и не выяснены механизмы взаимосвязи этих состояний, к которым относят изменение анатомии тазовых органов, эндокринные нарушения, патологические гормональные и клеточно-опосредованные функции эндометрия, изменение функции париетальной и висцеральной брюшины, отсутствие овуляции, гиперэстрогения, хроническое воспаление и иммунные расстройства.
С целью диагностики генитального эндометриоза используются различные диагностические методики, в том числе маркеры неинвазивной диагностики.
Ультразвуковое исследование считается наиболее оптимальным и общедоступным скрининговым методом в алгоритме обследования и является высокоинформативным методом в диагностике различных форм аденомиоза. Средняя точность ультразвуковой диагностики аденомиоза составляет 88,7%, чувствительность - 91,5%, а специфичность - 86.
Известен способ лечения женского бесплодия, обусловленного аденомиозом, предполагающий использование экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) (Куценко И.И., Авикиман В.А., Кравцова Е.И., Батмен С.К. Оценка эффективности ЭКО, течения беременности и исхода родов в зависимости от вида предгравидарной подготовки при аденомиозе 1 - степени с низким имплантационным потенциалом эндометрия.- Современные проблемы науки и образования. - 2018. - №4.- С. 168). В настоящее время метод ЭКО преовуляторных ооцитов и переноса эмбрионов (ПЭ) в полость матки - один из наиболее эффективных методов преодоления бесплодия, обусловленного различными факторами, в том числе и аденомиозом. Результативность ЭКО зависит не только от фолликулярного резерва яичника, но и от зрелости и готовности эндометрия. Успех имплантации во многом зависит от молекулярных взаимодействий между тканями и клетками эндометрия, экспрессии эффекторных молекул, факторов роста и цитокинов, осуществляющих паракринную, аутокринную и интракринную регуляцию процесса. Доказано, что при аденомиозе даже ранних степеней у ряда пациенток наблюдается выраженное снижение имплантационного потенциала эндометрия, в связи с чем предпочтительным методом преодоления бесплодия у пациенток с аденомиозом является ЭКО.
При сочетании у больных бесплодием наружного (перитонеального) и внутреннего эндометриоза тактика ведения пациенток для достижения спонтанной беременности такова же, как и при наличии у них только наружного генитального эндометриоза. При неэффективности такого лечения пациенток направляют на ЭКО.
Некоторые авторы считают, что при бесплодии, связанном только с аденомиозом, больным необходимо изначально рекомендовать ЭКО, поскольку при внутреннем эндометриозе восстановление естественной фертильности с помощью гормонального или эндохирургического лечения представляется бесперспективным (Эндометриоз: диагностика, лечение и реабилитация. Клинические рекомендации по ведению больных. Под редакцией Л.В. Адамян. - Москва.- 2013. - 86 с.).
Таким образом, учитывая широкую распространенность эндометриоза в сочетании с бесплодием у женщин, отсутствие единого мнения в отношении тактики ведения данной категории пациенток, есть необходимость более углубленного изучения вопроса, выработки оптимальных алгоритмов диагностики и лечения бесплодия у пациенток в сочетании с внутренним генитальным эндометриозом.
Известен способ, при котором с целью предгравидарной подготовки пациенток с аденомиозом, в том числе перед проведением ЭКО, некоторые авторы рекомендуют использовать гормональную терапию - диеногест 2 мг/сут (Вартанян Э.В., Цатурова К.А., Петухова Н.Л., Маркин А.В., Ускова М.А., Девятова Е.А. Консервативная терапия эндометриоза при подготовке к лечению бесплодия методом экстракорпорального оплодотворения.- Доктор Ру. - 2015. - №1(102). - С. 21-25) (прототип). Гормональное лечение рекомендуется проводить в течение 4-6 месяцев в зависимости от степени тяжести: при I-II степени тяжести аденомиоза рекомендуется гормональная терапия на 4 месяца, при аденомиозе III степени тяжести - в течение 6 месяцев. Однако, объективных критериев оценки степени тяжести распространения аденомиоза, его влияния на бесплодие не существует.
Однако стоит учитывать, что выбор характера терапии и сроков лечения решается индивидуально, исходя из конкретной клинической ситуации и на данный момент нет объективных критериев, определяющих длительность гормональной терапии, позволяющих прогнозировать вероятность наступления беременности. Длительное необоснованное проведение гормональной терапии удлиняет сроки лечения и может вызывать нежелательные побочные действия у пациенток.
Нами поставлена задача, разработать способ консервативного лечения женщин с бесплодием, обусловленным аденомиозом, повышающий частоту наступления беременности у данной категории больных.
Технический результат, достигаемый при осуществлении предложенного способа, состоит в повышении частоты наступления беременности у пациенток с бесплодием, обусловленным аденомиозом, путем уточнения дифференцированного подхода к выбору оптимальных схем их лечения за счет выявления объективного показателя (объем матки и толщина переходной зоны), являющегося критерием эффективности проводимой гормональной терапии, маркером подготовки женщины к успешной процедуре ЭКО.
Нами эмпирически установлены диагностически значимые объективные показатели - критерии выбора метода лечения.
Разработанная нами схема комплексного лечения позволяет увеличить частоту наступления беременности у пациенток с бесплодием, обусловленным аденомиозом, в 2,9 раз.
Наши исследования показали, что размеры матки и переходной зоны (их уменьшение) являются достоверным маркером эффективности проводимой гормональной терапии у женщин с бесплодием, обусловленным аденомиозом, и прогностическим критерием в частоте наступления беременности.
Сущность изобретения заключается в следующем.
3
3
3
3
Для лечения женщин с бесплодием, обусловленным аденомиозом, проводят гормональную терапию, направленную на уменьшение очагов эндометриоза, в течение 3 месяцев. После чего при ультразвуковом исследовании органов малого таза определяют объем матки и толщину переходной зоны; при объеме матки равном 70 см или менее, толщине переходной зоны равной или менее 7 мм проводят терапию, направленную на стимуляцию овуляции. При объеме матки более 70 см и толщине переходной зоны более 7 мм гормональную терапию, направленную на уменьшение очагов эндометриоза, продолжают в течение 3 месяцев. Затем повторно при ультразвуковом исследовании органов малого таза определяют объем матки и толщину переходной зоны и при объеме матки равном 70 см или менее, толщине переходной зоны равной или менее 7 мм проводят терапию, направленную на стимуляцию овуляции. При объеме матки более 70 см и толщине переходной зоны более 7 мм проводят экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО).
Способ осуществляют следующим образом.
3
Женщинам с аденомиозом в сочетании с бесплодием после оперативного лечения, исключающего другие причины бесплодия, при проведении ультразвукового исследования органов малого таза определяют объем матки и толщину переходной зоны на фоне гормональной терапии, направленной на уменьшение очагов эндометриоза. При уменьшении объема матки до 70 см и менее и толщине переходной зоны 7 мм и менее проводят стандартные схемы стимуляции овуляции.
Для проведения гормональной терапии, направленной на уменьшение очагов эндометриоза, может быть использован диеногест 2 мг/сут по стандартной схеме, который назначается с учетом возможных противопоказаний. Препарат применяют в течение 3 месяцев, далее после проведения ультразвукового исследования органов малого таза определяют объем матки и толщину переходной зоны.
3
Объем матки вычисляют по формуле Brunn ((длина х ширина х высота) х 0,457). Переходная зона представляет собой область во внутреннем слое миометрия и определяется между эндометрием и миометрием. Утолщение переходной зоны более 5-8 мм позволяют с высокой точностью диагностировать аденомиоз. При уменьшении объема матки до 70 см и менее и толщине переходной зоны 7 мм и менее проводят стандартные схемы стимуляции овуляции. Для проведения терапии, направленной на стимуляцию овуляции, может быть использован кломифена цитрат по стандартной схеме.
3
3
При объеме матки более 70 см и толщине переходной зоны более 7 мм гормональную терапию, направленную на уменьшение очагов эндометриоза, продолжают дополнительно на 3 месяца. Затем повторно проводят ультразвуковое исследование и при уменьшении объема матки до 70 см и менее и толщине переходной зоны 7 мм и менее проводят стандартные схемы стимуляции овуляции.
3
При сохранении объема матки более 70 см и толщины переходной зоны более 7 мм - устанавливают показания к проведению ЭКО.
Возможность реализации заявленного назначения и достижения указанного технического результата подтверждается следующими данными.
3
3
Нами было проведено лечение 30 женщинам с бесплодием, обусловленным аденомиозом. Пациенткам назначали гормональное лечение диеногестом 2 мг/сут в течение 3 месяцев. Далее проводили УЗИ органов малого таза с целью определения необходимости дальнейшего гормонального лечения. Эмпирическим путем нами было доказано, что при объеме матки более 70 см и толщине переходной зоны более 7 мм, частота наступления беременности остается низкой, поэтому данные пациентки требуют дальнейшего гормонального лечения диеногестом. При уменьшении объема матки до 70 см и менее и толщине переходной зоны 7 мм и менее частота наступления беременности возрастала.
3
3
Так, средний объем матки при наступлении беременности был равен от 62 до 70 см, а при отсутствии беременности - от 71 до 77,7 см. Средний размер переходной зоны при наступлении беременности от 5,2 до 7 мм, при ее отсутствии от 7,2 до 8,2 мм.
Таким образом, данный способ консервативного лечения пациенток с бесплодием, обусловленным аденомиозом, предполагающий дифференцированный подход к лечению данного контингента больных, увеличивает частоту наступления беременности в 2,9 раз по сравнению с пациентками, получающими гормональное лечение только и с учетом степени тяжести эндометриоза (способ-прототип).
Клинический пример 1.
Больная П., 32 года. В анамнезе: менархе в 12 лет, менструация по 5 дней, менструальный цикл 30 дней, обильная, умеренно болезненная. Иногда беспокоят боли в нижних отделах живота средней интенсивности независимо от дня менструального цикла. В течение 4,5 лет жалуется на отсутствие наступления беременности, мужской фактор бесплодия исключен, эндокринная патология отсутствует. Предложено воспользоваться методами вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). При гинекологическом осмотре: матка до 6-7 недель условной беременности, плотная, подвижная, чувствительная при пальпации.
По результатам гормонального обследования: ЛГ, ФСГ, Пролактин, АМГ, Тестостерон свободный, 17ОНпрогестерон - в пределах нормативных значений, Эстрадиол 512 пмоль/л, что выше нормы, прогестерон 22,5 нмоль/л, что соответствует нижней границе нормы.
3
При УЗИ органов малого таза: матка увеличена, V матки 102 см, имеются признаки аденомиоза 2 степени распространения, один интерстициальный миоматозный узел 2 см, расположенный по передней стенке матки, в области придатков матки объемные образования не визуализируются. Толщина переходной зоны 10,1 мм. При подсчете ИР в маточных артериях был получен результат 0,88 с обеих сторон.
По результатам МРТ малого таза - результаты те же, что и при УЗИ органов малого таза. Толщина переходной зоны 10,2 мм.
Диагноз: Аденомиоз. Миома матки. Бесплодие первичное, трубно-перитонеального генеза?
Пациентке было проведено оперативное вмешательство в объеме: лапароскопия, разъединение спаек, коагуляция очагов эндометриоза, хромосальпингоскопия, гистероскопия, цуг-биопсия эндометрия.
По результатам гистологического исследования соскобы из полости матки: неполноценная фаза секреции.
Было назначено лечение: диеногест 2 мг в день в течение 3 месяцев.
Через 3 месяца пациентка отметила улучшение своего самочувствия, отсутствие боли в нижних отделах живота.
По результатам гормонального обследования уровни гормонов не изменились, Уровень эстрадиола был равен 486пмоль/л, что было чуть выше нормы, но меньше при сравнении с данными до начала лечения. Уровень прогестерона не определяли в связи с отсутствием менструального цикла на фоне проводимого лечения.
3
При УЗИ органов малого таза: V матки 86 см, толщина переходной зоны 8,3 мм. При подсчете ИР в маточных артериях 0,87.
Решено было продолжить лечение диеногестом еще на 3 месяца.
Самочувствие оставалось прежним, жалоб не предъявляла.
Уровень эстрадиола через 6 месяцев лечения был равен 389 пмоль/л, что было в пределах нормативных значений.
3
При УЗИ органов малого таза: V матки 70 см, толщина переходной зоны 7 мм. ИР в маточных артериях через 6 месяцев лечения у данной пациентки был равен 0,87 с обеих сторон.
Далее, после окончания лечения, у пациентки возобновилась менструация через 1,5 мес.С 5 по 9 дни цикла был назначен клостилбегит от 50 мг до 100 мг в день, и проводился мониторинг за ростом фолликулов, при наличии доминантного фолликула внутримышечно вводили хорионический гонадотропин с целью стимуляции овуляции. Пациентке пришлось применить данную схему стимуляции овуляции в течение 4 месяцев, далее наступила беременность.
Пациентке, которой было предложено воспользоваться методами ВРТ в связи с длительным бесплодием, наличием гинекологических заболеваний, было подобрано адекватное лечение, после чего в течение достаточно короткого времени был достигнут результат в виде наступления беременности.
Клинический пример 2.
Больная Н., 34 года. В анамнезе: менархе в 13 лет, менструация по 5 дней, менструальный цикл 28 дней, обильная, умеренно болезненная. В течение 6 лет жалуется на отсутствие наступления беременности, мужской фактор бесплодия исключен, эндокринная патология отсутствует. При гинекологическом осмотре: матка до 6-7 недель условной беременности, плотная, подвижная, чувствительная при пальпации.
По результатам гормонального обследования: ЛГ, ФСГ, Пролактин, АМГ, Тестостерон свободный, 17ОНпрогестерон, Эстрадиол - в пределах нормативных значений, прогестерон 18,7 нмоль/л, что соответствует нижней границе нормы.
3
При УЗИ органов малого таза: матка увеличена, V матки 136,5 см, имеются признаки аденомиоза 3 степени распространения, толщина переходной зоны 11 мм. При подсчете ИР в маточных артериях был получен результат 0,89 с обеих сторон.
Диагноз: Аденомиоз. Бесплодие первичное, трубно-перитонеального генеза?
Пациентке было проведено оперативное вмешательство в объеме: лапароскопия, разъединение спаек, коагуляция очагов эндометриоза, хромосальпингоскопия, гистероскопия, цуг-биопсия эндометрия.
По результатам гистологического исследования соскобы из полости матки: фаза пролиферации.
Было назначено лечение: диеногест 2 мг в день в течение 3 месяцев.
Через 3 месяца было проведено повторное обследование: по результатам гормонального обследования уровни гормонов не изменились, уровень прогестерона не определяли в связи с отсутствием менструального цикла на фоне проводимого лечения.
3
При УЗИ органов малого таза: V матки 118,6 см, толщина переходной зоны 10,3 мм. При подсчете ИР в маточных артериях 0,88.
Решено было продолжить лечение диеногестом еще на 3 месяца.
Самочувствие оставалось прежним, жалоб не предъявляла.
3
При УЗИ органов малого таза: V матки 89 см, толщина переходной зоны 8,7 мм. ИР в маточных артериях через 6 месяцев лечения у данной пациентки был равен 0,88 с обеих сторон.
Далее, после окончания лечения, у пациентки возобновилась менструация через 2 мес. С 5 по 9 дни цикла был назначен клостилбегит от 50 мг до 100 мг в день, и проводился мониторинг за ростом фолликулов, при наличии доминантного фолликула внутримышечно вводили хорионический гонадотропин с целью стимуляции овуляции. В течение 6 месяцев беременность не наступила.
У пациентки, которой в течение 6 месяцев проводилось гормональное лечение, не отмечалось уменьшение объема матки и толщины переходной зоны до рекомендуемых нами размеров, что, возможно, и явилось причиной неудачной попытки наступления беременности. В том случае, когда на фоне проводимого лечения (6 месяцев) не отмечается уменьшения объема матки и толщины переходной зоны до рекомендуемых размеров, показано проведение ЭКО.
Клинический пример 3.
Больная А., 31 года. В анамнезе: менархе в 12 лет, менструация по 6 дней, менструальный цикл 30 дней, обильная, болезненная. В течение 5 лет жалуется на отсутствие наступления беременности, мужской фактор бесплодия исключен, эндокринная патология отсутствует. При гинекологическом осмотре: матка до 5-6 недель условной беременности, плотная, подвижная, чувствительная при пальпации.
По результатам гормонального обследования: ЛГ, ФСГ, Пролактин, АМГ, Тестостерон свободный, 17ОНпрогестерон, Эстрадиол - в пределах нормативных значений, прогестерон 16,3 нмоль/л, что соответствует нижней границе нормы.
3
При УЗИ органов малого таза: матка увеличена, V матки 89,2 см, имеются признаки аденомиоза 2 степени распространения, толщина переходной зоны 8,7 мм. При подсчете ИР в маточных артериях был получен результат 0,89 с обеих сторон.
Диагноз: Аденомиоз. Бесплодие первичное, трубно-перитонеального генеза?
Пациентке было проведено оперативное вмешательство в объеме: лапароскопия, разъединение спаек, коагуляция очагов эндометриоза, хромосальпингоскопия, гистероскопия, цуг-биопсия эндометрия.
По результатам гистологического исследования соскобы из полости матки: фаза пролиферации.
Было назначено лечение: диеногест 2 мг в день в течение 3 месяцев.
Через 3 месяца самочувствие оставалось прежним, жалоб не предъявляла.
Так же было проведено повторное обследование: по результатам гормонального обследования уровни гормонов не изменились, уровень прогестерона не определяли в связи с отсутствием менструального цикла на фоне проводимого лечения.
3
При УЗИ органов малого таза: V матки 69,1 см, толщина переходной зоны 7 мм. При подсчете ИР в маточных артериях 0,88.
Далее, после окончания лечения, у пациентки возобновилась менструация через 1 мес. С 5 по 9 дни цикла был назначен клостилбегит от 50 мг до 100 мг в день, и проводился мониторинг за ростом фолликулов, при наличии доминантного фолликула внутримышечно вводили хорионический гонадотропин с целью стимуляции овуляции. Через 3 месяца проводимого лечения наступила беременность.
3
У пациентки, у которой в течение 5 лет не наступала беременность после проведенного лечения был получен положительный эффект в виде уменьшения объема матки меньше 70 м и уменьшение переходной зоны до 7 мм, и, как результат данных изменений, наступление беременности на фоне проводимой стимуляции овуляции.
Всего в исследовании участвовали 120 пациенток, из них 60 (50%) получали гормональное лечение диеногестом 2 мг/сут в течение 3 месяцев, из них 20 (33,3%) пациенток продолжили гормональную терапию в течение 6 месяцев. Беременность наступила у 34 (56,7%) пациенток после гормонального лечения, причем через 3 месяца приема препарата у 23 пациенток, а через 6 месяцев приема диеногеста у 11 пациенток.
Полученные результаты помогут сделать правильные выводы в отношении разработки тактики ведения пациенток с бесплодием, обусловленным аденомиозом, а так же в отношении определения длительности гормонального лечения в зависимости от результатов обследования для повышения фертильности пациенток с данной патологией и определения показаний для проведения ЭКО.