Способ получения цис-миртановой кислоты
METHOD FOR PRODUCING CIS-MIRTANOL ACID

цис
Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения -миртановой кислоты, производные которой, содержащие амидные и ацетилтиомочевинные фрагменты, проявляют фунгицидную активность в отношении ряда патогенных для растений грибов [Shi, Y., Si, H., Wang, P., Chen, S., Shang, S., Song, Z., Wang, Z., Liao, S. (2019). Derivatization of Natural Compound β-Pinene Enhances Its In Vitro Antifungal Activity against Plant Pathogens. Molecules, 24(17), 3144-3159.  doi:10.3390/molecules24173144].
цис
цис
цис
2
4
2
4
В литературе описаны способы получения -миртановой кислоты исходя из миртенола и миртеновой кислоты. Так, миртенол гидрируют над PtO и образующийся -миртанол окисляют системой KMnO-HSO, выход кислоты составляет ~32% на исходный спирт. Во втором случае проводят гидрирование миртеновой кислоты в присутствии катализатора Адамса, выход -миртановой кислоты составляет 90% [Eigenmann, G. W.; Arnold, R. T. Stereospecific Hydrogenation of α-Pinene Derivatives. J. Am. Chem. Soc. 1959, 81 (13), 3440-3442. doi:10.1021/ja01522a072], но в литературе не описан высокоэффективный метод синтеза миртеновой кислоты, для получения которой требуется как минимум три стадии - окисление α-пинена в миртеналь, восстановление альдегида в миртенол  и окисление последнего в миртеновую кислоту.
цис
цис
цис
3
2
Значительно проще и эффективней синтезировать -миртановую кислоту исходя из -миртанола. Можно провести двух стадийный “one-pot” процесс - гидроборирование β-пинена гидроборирующим реагентом - боран-диметилсульфидом фирмы Aldrich (HB-SMe) с последующим окислением органоборана пиридинийдихроматом [Brown, H. C.; Kulkarni, S. V.; Khanna, V. V.; Patil, V. D.; Racherla, U. S. Organoboranes for Synthesis. 14. Convenient Procedures for the Direct Oxidation of Organoboranes from Terminal Alkenes to Carboxylic Acids. J. Org. Chem. 1992, 57 (23), 6173-6177. doi:10.1021/jo00049a024]. Выход -миртановой кислоты составил ~50%.
3
4
3
4
t
трет
Цис
Авторы работы [Veeraiah, T.; Periasamy, M. A Simple Convenient Method for the Conversion of Primary Alcohols Into Carboxylic Acids Using NaBrO-HBr/CCl/T-BuOH System. Synthetic Communications 1989, 19 (11-12), 2151-2157. https://doi.org/10.1080/00397918908052610] предложили метод превращения первичных спиртов в соответствующие кислоты с использованием многокомпонентной окислительной системы - NaBrO-HBr-CCl--BuOH. Необходим избыток -бутилового спирта для предотвращения образования сложных эфиров между исходным спиртом и  образующимся альдегидом. -миртановая кислота была получена авторами с выходом около 64%.
in situ
цис
транс
2
3
2
В работе [Ghalehshahi, H. G.; Madsen, R. Silver-Catalyzed Dehydrogenative Synthesis of Carboxylic Acids from Primary Alcohols. Chem. Eur. J. 2017, 23 (49), 11920-11926. doi:10.1002/chem.201702420.] предложен достаточно трудоемкий и сложный метод получения карбоновых кислот с использованием наночастиц серебра, образующихся  (AgCO-MnBr-KOH-поливинилпирролидон PVP-мезитилен). Выход продуктов достигает 94%, но -миртанол в этих условиях нацело превращается в термодинамически более устойчивую -миртановую кислоту (выход 78%).
цис
цис
цис
цис
транс
1
2
3
3
Известен способ получения -миртановой кислоты [Shi, Y., Si, H., Wang, P., Chen, S., Shang, S., Song, Z., Wang, Z., Liao, S. (2019). Derivatization of Natural Compound β-Pinene Enhances Its In Vitro Antifungal Activity against Plant Pathogens. Molecules, 24(17), 3144-3159.  doi:10.3390/molecules24173144], выбранный за прототип, в котором для синтеза -миртановой кислоты () применялся раствор CrO в уксусной кислоте при соотношении субстрат:окислитель 1:3 с использованием прямого способа смешения реагентов, то есть субстрат постепенно добавляется к окислителю. Миртанол (0,2 моль) растворяли в ледяной уксусной кислоте (200 мл), и раствор медленно добавляли к раствору хромового ангидрида (0,6 моль) в ледяной уксусной кислоте (250 мл) и воде (50 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 10 ч смесь выливали в воду, и осадок отфильтровывали. Полученный осадок растворяли в насыщенном водном растворе гидроксида натрия, экстрагировали EtOAc (2×50 мл). Полученную водную фазу нейтрализовали 10% соляной кислотой, экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Полученную органическую фазу промывали водой (3×50 мл) и насыщенным раствором NaCl (50 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением -миртановой кислоты в виде белого твердого вещества. При этом препаративный выход -миртановой кислоты  составлял 24,5%. Наши эксперименты практически подтвердили этот результат - в среднем выход кислоты в виде сырого продукта, содержащего в качестве примеси 8-10% -миртановой кислоты , составил 30-35%.
Схема 1
Недостатком данного способа является низкий выход целевого продукта, связанный с образованием значительного количества побочного соединения - нопинона.
цис
Предлагаемое изобретение позволяет повысить выход -миртановой кислоты до 58-60% от теоретически возможного и значительно снизить образование нецелевого продукта нопинона.
цис
цис
3
3
Технический результат достигается тем, что способ получения -миртановой кислоты заключается в окислении -миртанола в уксусной кислоте раствором CrOи выделение целевого продукта, отличающийся тем, что окисление осуществляют в смеси уксусной кислоты и воды при мольном соотношении субстрат : CrO - 1:1.5-3.0 обратным способом смешения реагентов, а именно  прибавлением окислителя по каплям в раствор исходного соединения, поддерживая температуру реакции 13-20°C, с последующим выделением кислоты через водорастворимую соль.
2
2
3
Исходным соединением является цис-миртанол, образующийся с высоким выходом (до 96%) гидроборированием β-пинена с последующим окислением органоборана HO в щелочной среде. В качестве окислителя применяется окись хрома (VI) CrO, в качестве растворителя уксусная кислота.
Способ осуществляется следующим образом.
цис
цис
3
4
3
2
2
4
1
К раствору -миртанола в уксусной кислоте при перемешивании и охлаждении до 13-20°C по каплям прибавляют раствор CrO в смеси уксусной кислоты с водой (5:1). Реакцию контролируют по ТСХ, после исчезновения пятна исходного спирта  реакционную смесь разбавляют водой, продукты реакции экстрагируют эфиром или этилацетатом, эфирные вытяжки промывают водой, насыщенным раствором NaCl, сушат над MgSO. После удаления растворителя реакционную смесь анализируют методом ГЖХ. Далее продукты реакции обрабатывают 5% водным раствором NaHCO или 3% водным NaOH (KOH), нейтральные продукты экстрагируют EtO или EtOAc, водный слой подкисляют разбавленной HSO или HCl (5-10%), экстрагируют кислоту эфиром или этил ацетатом, промывают водой до нейтральной реакции и высушивают. При отгонке растворителя кислота кристаллизуется, дальнейшая очистка осуществляется кристаллизацией из смеси гексана с эфиром. Результаты синтеза -миртановой кислоты приведены в таблице 1.
Таблица 1
Мол. соот-ношениеS: CrO<sub>3</sub><sup>*</sup>
время, час
Темпе-ратура, °C
способ смешения
Содержание по ГЖХ<sup>**</sup>, %
препарат. выход, %
<b>2</b>
<b>3</b>
1:3
4-5
20-25
прямой
42-50
3-4
30-35 (общ.)8-10 (<b>3</b>)
1:1.5
2
13-15
обратный
58
1.5
48
1:2
2
13-15
обратный
60
2.0
48
1:3
2
17-20
обратный
70
2.0
58
<sup>*</sup> - растворитель AcOH
<sup>**</sup> - конверсия <i>цис</i>-миртанола <b>1</b> 100% во всех экспериментах
цис
D
3
4
3
2
4
4
Пример 1. К раствору 2 г (0,013 моль) (-)--миртанола ([α] -16.4 (c 1.4 EtOH)) в 20 мл уксусной кислоты при перемешивании по каплям прибавляли раствор 1,95 г (0,0195 моль) CrO в 18 мл смеси уксусной кислоты и воды (5:1), поддерживая температуру 13-15°C. Контроль за ходом реакции осуществляли методом ТСХ до исчезновения исходного соединения (1,5 часа). Далее реакционную смесь разбавляли водой, продукты экстрагировали диэтиловым эфиром, промывали водой, сушили над MgSO. После удаления растворителя смесь обрабатывали 40 мл 5% водного раствора NaHCO, отделяли нейтральную часть экстракцией диэтиловым эфиром, водную часть подкисляли 10% HSOи выделяли кислоту экстракцией диэтиловым эфиром, промывали водой, сушили над MgSO. Выход кристаллического продукта  1,05г (52% на исходный спирт или 48% от теоретически возможного).
цис
D
3
4
2
4
4
Пример 2. К раствору 2.9 г (0,019 моль) (-)--миртанола ([α] -16.4 (c 1.4 EtOH)) в 25 мл уксусной кислоты при перемешивании по каплям прибавляли раствор 5,6 г (0,056 моль) CrO в 30 мл смеси уксусной кислоты и воды (5:1), поддерживая температуру 17-20°C. Контроль за ходом реакции осуществляли методом ТСХ до исчезновения исходного соединения (2 часа). Далее реакционную смесь разбавляли водой, продукты экстрагировали этилацетатом, промывали водой, сушили над MgSO. После удаления растворителя смесь обрабатывали 40 мл 3% водного раствора NaOH, отделяли нейтральную часть экстракцией этилацетатом, водную часть подкисляли 10% HSOи выделяли кислоту экстракцией этилацетатом, промывали водой, сушили над MgSO. Выход кристаллического продукта 1.82 г (63% на исходный спирт или 58% от теоретически возможного).
цис
D
пл
3
3
-1
1
13
-
Физико-химические характеристики и спектральные данные -миртановой кислоты (2). [α] -38.4 (c. 0.5 EtOH); Т 106-109°С; ИК (ν, см): 3064 (-OH), 2987, 2951, 2922, 2872 (C-H), 1681 (C=O), 1475, 1458 (C-H), 1413 (-OH), 1321 (C-H), 1255 (C-O), 948 (O-H); ЯМР H (300 MHz, CDCl): 0.87 (s, 3H), 1.19 (d, J=9.30 Hz, 1H), 1.21 (s, 3H),  1.77 - 1.91 (m, 1H), 1.91 (tq, J=9.20, 4.60 Hz, 1H), 1.95 (qt, J=12.00, 5.40 Hz, 2H), 2.27 (d, J=12.00 Hz, 1H), 2.32 (dq, J=12.00, 6.00 Hz, 1H), 2.49 (dt, J=5.58, 4.90 Hz, 1H), 2.98 (dt, J=10.42, 3.30 Hz, 1H). C (75 MHz, CDCl): 15.08 (CH2), 21.52 (CH3), 24.61 (CH2), 26.88 (CH3), 29.02 (CH2), 38.75 (C), 40.33 (CH), 42.97 (CH), 43.75 (CH), 183.07 (COOH). ESI-MS: m/z 167 [M-H].