АНТИТЕЛА, СВЯЗЫВАЮЩИЕСЯ С STEAP-1

1. Антитело, которое связывается с STEAP-1, где антитело содержит вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую определяющий комплементарность участок тяжелой цепи (HCDR) 1, имеющий SEQ ID NO: 1, HCDR 2, имеющий SEQ ID NO: 2, и HCDR 3, выбранный из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5 и SEQ ID NO: 6, и вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую определяющий комплементарность участок легкой цепи (LCDR) 1, имеющий SEQ ID NO: 7, LCDR 2, имеющий SEQ ID NO: 8, и LCDR 3, имеющий SEQ ID NO: 9.
2. Антитело по п. 1, в котором VH содержит аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере примерно на 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентична аминокислотной последовательности, выбранной из группы SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 12 и SEQ ID NO: 13, и VL содержит аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере примерно на 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентична аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 14.
1
3. Антитело по п. 1 или 2, где антитело представляет собой антитело IgG-класса, в частности IgG-подкласса.
4. Антитело по одному из пп. 1-3, где антитело представляет собой полноразмерное антитело.
5. Антитело по одному из пп. 1-3, где антитело представляет собой фрагмент антитела, выбранный из группы, включающей молекулу Fv, молекулу scFv, молекулу Fab и молекулу F(ab')2.
6. Антитело по одному из пп. 1-5, где антитело представляет собой мультиспецифическое антитело.
7. Биспецифическая антигенсвязывающая молекула, содержащая
(а) первый антигенсвязывающий фрагмент, который связывается с первым антигеном, где первый антиген представляет собой STEAP-1, и первый антигенсвязывающий фрагмент содержит вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую определяющий комплементарность участок тяжелой цепи (HCDR) 1, имеющий SEQ ID NO: 1, HCDR 2, имеющий SEQ ID NO: 2, и HCDR 3, выбранный из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5 и SEQ ID NO: 6, и вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую определяющий комплементарность участок легкой цепи (LCDR) 1, имеющий SEQ ID NO: 7, LCDR 2, имеющий SEQ ID NO: 8, и LCDR 3, имеющий SEQ ID NO: 9, и
(б) второй антигенсвязывающий фрагмент, который специфически связывается со вторым антигеном.
8. Биспецифическая антигенсвязывающая молекула по п. 7, в которой VH первого антигенсвязывающего фрагмента содержит аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере примерно на 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентична аминокислотной последовательности, выбранной из группы SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 12 и SEQ ID NO: 13, и VL первого антигенсвязывающего фрагмента содержит аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере примерно на 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентична аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 14.
ε
9. Биспецифическая антигенсвязывающая молекула по п. 8, в которой второй антиген представляет собой CD3, в частности CD3.
10. Биспецифическая антигенсвязывающая молекула по п. 9, в которой второй антигенсвязывающий фрагмент содержит VH, содержащую HCDR 1, имеющий SEQ ID NO: 15, HCDR 2, имеющий SEQ ID NO: 16, и HCDR 3, имеющий SEQ ID NO: 17, и VL, содержащую LCDR 1, имеющий SEQ ID NO: 18, LCDR 2, имеющий SEQ ID NO: 19, и LCDR 3, имеющий SEQ ID NO: 20.
11. Биспецифическая антигенсвязывающая молекула по п. 10, в которой VH второго антигенсвязывающего фрагмента содержит аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере примерно на 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентична аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 21, и VL второго антигенсвязывающего фрагмента содержит аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере примерно на 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентична аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 22.
12. Биспецифическая антигенсвязывающая молекула по одному из пп. 7-11, в которой первый и/или второй антигенсвязывающий фрагмент представляет собой молекулу Fab.
13. Биспецифическая антигенсвязывающая молекула по одному из пп. 7-12, в которой второй антигенсвязывающий фрагмент представляет собой молекулу Fab, в которой вариабельные домены VL и VH или константные домены CL и СН1, в частности вариабельные домены VL и VH, легкой цепи Fab и тяжелой цепи Fab заменены друг на друга.
14. Биспецифическая антигенсвязывающая молекула по одному из пп. 7-13, в которой первый антигенсвязывающий фрагмент представляет собой молекулу Fab, в которой в константном домене аминокислота в положении 124 заменена независимо на лизин (K), аргинин (R) или гистидин (Н) (нумерация согласно Кэботу), и аминокислота в положении 123 заменена независимо на лизин (K), аргинин (R) или гистидин (Н) (нумерация согласно Кэботу), и в константном домене СН1 аминокислота в положении 147 заменена независимо на глутаминовую кислоту (Е) или аспарагиновую кислоту (D) (нумерация согласно EU-индексу Кэбота), и аминокислота в положении 213 заменена независимо на глутаминовую кислоту (Е) или аспарагиновую кислоту (D) (нумерация согласно EU-индексу Кэбота).
15. Биспецифическая антигенсвязывающая молекула по одному из пп. 7-14, в которой первый и второй антигенсвязывающие фрагменты слиты друг с другом, необязательно через пептидный линкер.
16. Биспецифическая антигенсвязывающая молекула по одному из пп. 7-15, в которой первый и второй антигенсвязывающий фрагмент каждый представляет собой молекулу Fab и в которой либо (I) второй антигенсвязывающий фрагмент слит на С-конце тяжелой цепи Fab с N-концом тяжелой цепи Fab первого антигенсвязывающего фрагмента, либо (II) первый антигенсвязывающий фрагмент слит на С-конце тяжелой цепи Fab с N-концом тяжелой цепи Fab второго антигенсвязывающего фрагмента.
17. Биспецифическая антигенсвязывающая молекула по одному из пп. 7-16, содержащая третий антигенсвязывающий фрагмент.
18. Биспецифическая антигенсвязывающая молекула по п. 17, в которой третий антигенсвязывающий фрагмент идентичен первому антигенсвязывающему фрагменту.
19. Биспецифическая антигенсвязывающая молекула по одному из пп. 7-18, содержащая Fc-домен, который состоит из первой и второй субъединиц.
20. Биспецифическая антигенсвязывающая молекула по п. 19, в которой первый, второй и, если присутствует, третий антигенсвязывающий фрагмент каждый представляет собой молекулу Fab;
и в которой либо (I) второй антигенсвязывающий фрагмент слит на С-конце тяжелой цепи Fab с N-концом тяжелой цепи Fab первого антигенсвязывающего фрагмента, и первый антигенсвязывающий фрагмент слит на С-конце тяжелой цепи Fab с N-концом первой субъединицы Fc-домена, либо (II) первый антигенсвязывающий фрагмент слит на С-конце тяжелой цепи Fab с N-концом тяжелой цепи Fab второго антигенсвязывающего фрагмента, и второй антигенсвязывающий фрагмент слит на С-конце тяжелой цепи Fab с N-концом первой субъединицы Fc-домена;
и в которой третий антигенсвязывающий фрагмент, если присутствует, слит на С-конце тяжелой цепи Fab с N-концом второй субъединицы Fc-домена.
1
21. Биспецифическая антигенсвязывающая молекула по п. 19 или 20, в которой Fc-домен представляет собой Fc-домен IgG, в частности IgG.
22. Биспецифическая антигенсвязывающая молекула по одному из пп. 19-21, в которой Fc-домен представляет собой человеческий Fc-домен.
23. Биспецифическая антигенсвязывающая молекула по одному из пп. 19-22, в которой аминокислотный остаток в СН3-домене первой субъединицы Fc-домена заменен на аминокислотный остаток, имеющий больший объем боковой цепи, что приводит к образованию выпуклости на СН3-домене первой субъединицы, которая может помещаться в полость в СН3-домене второй субъединицы, и в СН3-домене второй субъединицы Fc-домена аминокислотный остаток заменен аминокислотным остатком, который имеет меньший объем боковой цепи, что приводит к образованию полости в СН3-домене второй субъединицы, в которую может помещаться выпуклость на СН3-домене первой субъединицы.
24. Биспецифическая антигенсвязывающая молекула по одному из пп. 19-22, в которой Fc-домен содержит одну или несколько аминокислотную(ых) замену(н), которая(ые) снижает(ют) связывание с Fc-рецептором и/или эффекторную функцию.
25. Один или несколько выделенный(ых) полинуклеотид(ов), который(ые) кодирует(ют) антитело по одному из пп. 1-6 или биспецифическую антигенсвязывающую молекулу по одному из пп. 7-24.
26. Один или несколько вектор(ов), в частности экспрессионный вектор, содержащий полинуклеотид(ы) по п. 25.
27. Клетка-хозяин, содержащая полинуклеотид(ы) по п. 25 или вектор(ы) по п. 26.
28. Способ получения антитела, которое связывается с STEAP-1, включающий стадии а) культивирования клетки-хозяина по п. 27 в условиях, пригодных для экспрессии антитела, и б) необязательно выделения антитела.
29. Антитело, которое связывается с STEAP-1, полученное способом по п. 28.
30. Фармацевтическая композиция, содержащая антитело по одному из пп. 1-6 или 29, или биспецифическую антигенсвязывающую молекулу по одному из пп. 7-24 и фармацевтически приемлемый носитель.
31. Антитело по одному из пп. 1-6 или 29, или биспецифическая антигенсвязывающая молекула по одному из пп. 7-24, или фармацевтическая композиция по п. 30, предназначенные для применения в качестве лекарственного средства.
32. Антитело по одному из пп. 1-6 или 29, или биспецифическая антигенсвязывающая молекула по одному из пп. 7-24, или фармацевтическая композиция по п. 30, предназначенные для применения для лечения заболевания.
33. Антитело, биспецифическая антигенсвязывающая молекула или фармацевтическая композиция по п. 32, где заболевание представляет собой рак.
34. Применение антитела по одному из пп. 1-6 или 29, или биспецифической антигенсвязывающей молекулы по одному из пп. 7-24 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения заболевания.
35. Способ лечения заболевания у индивидуума, включающий введение указанному индивидууму в терапевтически эффективном количестве композиции, содержащей антитело по одному из пп. 1-6 или 29, или биспецифическую антигенсвязывающую молекулу по одному из пп. 7-24 в фармацевтически приемлемой форме.
36. Применение по п. 34 или способ по п. 35, в которых указанное заболевание представляет собой рак.