Способ определения вероятности гипертрофии миокарда левого желудочка у больного с обструктивным апноэ сна по трём лабораторным признакам
METHOD FOR DETERMINING THE PROBABILITY OF LEFT VENTRICULAR MYOCARDIAL HYPERTROPHY IN A PATIENT WITH OBSTRUCTIVE SLEEP APNEA BY THREE LABORATORY SIGNS

Изобретение относится к медицине, а именно к пульмонологии, кардиологии, терапии и респираторной медицине сна.
Под гипертрофией миокарда левого желудочка (ГМЛЖ) понимается увеличение массы миокарда левого желудочка (ММЛЖ) с его структурным ремоделированием в ответ на перегрузку объемом и/или давлением При ГЛЖ в сердечной мышце происходит ряд структурно-функциональных изменений, приводящих к нарушению систолической и диастолической функции, электрической нестабильности и снижению коронарного резерва миокарда (см. источник: Yildiz М, Oktay АА, Stewart МН, Milani RV, Ventura НО, Lavie CJ. Left ventricular hypertrophy and hypertension. Prog Cardiovasc Dis. 2020 Jan-Feb; 63(1):10-21. doi: 10.1016/j.pcad.2019.11.009). Наличие ГМЛЖ имеет большую прогностическую значимость у пациентов с обструктивным апноэ сна (ОАС) - ночное парасомническое расстройство/заболевание, сопровождающееся эпизодами полной или частичной окклюзии/закрытия верхних дыхательных путей во сне (остановками дыхания во сне), поскольку увеличение ММЛЖ ассоциировано с повышением рисков развития фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых, цереброваскулярных и почечных осложнений у таких больных (см. источник: Yu L, Li Н, Liu X, Fan J, Zhu Q, Li J, Jiang J, Wang J. Left ventricular remodeling and dysfunction in obstructive sleep apnea: Systematic review and meta-analysis. Herz. 2019 Sep 25. English, doi: 10.1007/s00059-019-04850-w). Одновременно возникает риск низкой эффективности единственно возможной респираторной терапии в режиме постоянного положительного давления в дыхательных путях (от англ. continuous positive airway pressure - СРАР), что существенно увеличивает коморбидный фон пациентов, способствует обострению таких хронических заболеваний пациента как ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертензия, сердечная недостаточность, нарушения ритма сердца, ожирение, диабет (СД), обструктивные заболевания легких (ХОБЛ). Таким образом, ранее прогнозирование возможности развития ГМЛЖ у пациентов ОАС является важной клинической задачей, существенно меняющей терапевтическую стратегию и предотвращающей развитие тяжелых осложнений основного и коморбидных заболеваний (см. источник: Yoshihisa A, Takeishi Y. Sleep Disordered Breathing and Cardiovascular Diseases. J Atheroscler Thromb. 2019 Apr 1; 26(4):315-327. doi: 10.5551/jat.RV17032).
В настоящее время имеется недостаток простых, дешевых и эффективных способов ранней диагностики ГМЛЖ у пациентов ОАС, особенно в условиях амбулаторно-поликлинического звена, что делает невозможным эффективную коррекцию данного состояния. Выявление в условиях клинической практики среди рутинно определяемых параметров прогностически наиболее значимых маркеров развития ГМЛЖ при ОАС различной степени тяжести, независимо от систолического артериального давления и индекса массы тела, позволит своевременно обследовать пациентов с ОАС, принципиально менять лечебную тактику в сторону расширения комбинированной (лекарственной и немедикаментозной) терапии, предотвращать развитие кардиоваскулярных осложнений и раннюю инвалидизацию больных.
Существуют различные способы выявления ГМЛЖ у пациентов ОАС.
Электрокардиография (ЭКГ) в 12 стандартных отведениях. В исследованиях было продемонстрировано, что ГМЛЖ, обнаруженная по ЭКГ-критериям (индекс Соколова-Лайона (SV1+RV5>3,5 мВ), модифицированный индекс Соколова-Лайона (амплитуда наибольшего зубца S + амплитуда наибольшего зубца R>3,5 мВ), RaVL>1,1 мВ, Корнельское произведение (произведение амплитуды и длительности комплекса QRS>244 мВ х мсек), обладает независимой прогностической значимостью в отношении развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (ССС) (см. источник: Hedman К, Moneghetti KJ, Hsu D, Christie JW, Patti A, Ashley E, Hadley D, Haddad F, Froelicher V. Limitations of Electrocardiography for Detecting Left Ventricular Hypertrophy or Concentric Remodeling in Athletes. Am J Med. 2020 Jan;133(1):123-132.e8. doi: 10.1016/j.amjmed.2019.06.028). Недостаток способа - невысокая чувствительность метода, результат зависит от квалификации врача при интерпретации данных, имеется вероятность наличия неучтенных изменений или завышение оценки, выявляемых критериев ГМЛЖ.
2
2
Эхокардиографический метод выявления ГМЛЖ значительно более чувствителен по сравнению с ЭКГ, точнее позволяет стратифицировать риски и помогает выбрать наиболее рациональную схему лечения. Эхокардиографическим критерием ГМЛЖ служит индекс массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ). Значения ИММ ЛЖ, превышающие 115 г/м у мужчин и 95 г/м, принимают за ГМЛЖ. Вариант оптимального индексирования ММЛЖ остается предметом дискуссий. В большинстве популяционных исследований применяется индексирование по площади поверхности тела (ППТ), хотя для пациентов с избыточной массой тела и ожирением, в целях избежания гиподиагностики ГМЛЖ, ММЛЖ возможно делить не на ППТ, а на рост, возведенный в степень 1,7 либо 2,7 (см. источник: Zhang W, Zhou Y, Bai В, Yu S, Xiong J, Chi C, Teliewubai J, Li J, Blacher J, Zhang Y, Xu Y. Consistency of left ventricular hypertrophy diagnosed by electrocardiography and echocardiography: the Northern Shanghai Study. Clin Interv Aging. 2019 Mar 11; 14:549-556. doi: 10.2147/CIA.SI 80723). Недостаток способа - обладает невысокой воспроизводимостью результатов, для расчета ММЛЖ применяются математические допущения и геометрические модели формы ЛЖ, влияние врача функциональной диагностики на процесс регистрации изображения, визуализация сильно зависит от качества акустического окна, диагностических характеристик оборудования, антропометрических показателей самого пациента.
Золотым стандартом для оценки давления наполнения ГМЛЖ является магниторезонансная томография (МРТ) сердца. МРТ сердца рассматривается в качестве «золотого стандарта» оценки структуры и большинства параметров миокарда, включая ММЛЖ. Одним из передовых режимов МРТ, позволяющих весьма точно оценить массу миокарда, является последовательность SSFP (steady-state free precession - режим свободной прецессии в установившемся состоянии (см источник: Armstrong AC, Gjesdal О, Almeida A, Nacif М, Wu С, Bluemke DA, Brumback L, Lima JA. Left ventricular mass and hypertrophy by echocardiography and cardiac magnetic resonance: the multi-ethnic study of atherosclerosis. Echocardiography. 2014;31(1): 12-20. doi: 10.1111/echo. 12303). Ha сегодняшний день MPT сердца является надежным «инструментом» дифференциального диагноза гипертрофической кардиомиопатии с инфильтративными заболеваниями миокарда (амилоидоз, саркоидоз, болезнь Фабри), опухолями, «сердцем спортсмена» и вторичными формами ГЛЖ (см. источник: Burrage МК, Ferreira VM. Cardiovascular Magnetic Resonance for the Differentiation of Left Ventricular Hypertrophy. Curr Heart Fail Rep.2020 Oct; 17(5): 192-204. doi: 10.1007/s11897-020-00481-z). Недостаток способа -высокая стоимость исследования, низкая доступность оборудования, длительность анализа, наличие противопоказаний к проведению у больных с различными имплантированными устройствами (искусственный водитель ритма, механические протезы клапанов), отсутствие общепризнанных МРТ-критериев ГМЛЖ у пациентов с ОАС.
Как можно заметить, наиболее близкого к предложенному нами техническому решению способа определения вероятности ГМЛЖ у больного с ОАС нами не обнаружено.
Техническим результатом предлагаемого изобретения является установление способа определения вероятности ГМЛЖ у больного с ОАС по ограниченному числу лабораторных признаков, имеющих по отдельности и в сочетании высокую чувствительность и специфичность.
2
2
Нами исследовались и использовались лабораторные исследования крови у пациентов с ОАС. Верификация ГМЛЖ проводилась в одно- и двухмерном режимах в стандартных эхокардиографических позициях с помощью ультразвукового сканера Xario 200 (Toshiba, Япония) с использованием датчика частотой 3,5 МГц. Значения ИММ ЛЖ более 115 г/м у мужчин и 95 г/м у женщин расценивались как ГЛЖ.
Поставленный технический результат достигается тем что, определение вероятности ГМЛЖ у больного с ОАС заключается в использовании показателей данных лабораторных признаков, включающих наличие их сочетания, отличающийся тем, что в качестве показателей лабораторных признаков используются значения следующих показателей: С-реактивного белка в крови (С) (мг/л), гомоцистеина (Г) (мкмоль/л), тестостерона (Т) (нмоль/л) при этом каждому признаку присваивается его численное значение с последующим вычислением по формуле. То есть каждому признаку придается установленное экспериментальным путем весовое значение в виде произведения постоянного коэффициента и численного значения лабораторного показателя: (1,61412) и значение показателя С-реактивного белка в крови (мг/л), (1,05771) и значение показателя гомоцистеина (мкмоль/л) в крови, (-0,34785) и значение показателя тестостерона (нмоль/л) в крови и суммируется с константой, равной (-16,63326) с последующим вычислением по формуле:
, где е - основание натурального логарифма=2,71828947,
z - сумма численных значений каждого из признаков.
z=(-16,63326)+1,61412×(С)+1,05771×(Г)+(-0,34785)×(Т),
где «С» - значение показателя С-реактивного белка в крови (мг/л), «Г» - значение показателя гомоцистеина (мкмоль/л) в крови, «Т» - значение показателя тестостерона (нмоль/л) в крови.
По полученному значению вероятности делается вывод о наличии ГМЛЖ у больного с ОАС. При значении вероятности 50% и выше прогнозируют ГМЛЖ с последующим высоким риском сердечно-сосудистых осложнений, при значении вероятности ниже 50% риск развития ГМЛЖ низкий.
Для анализа взаимосвязи между одним качественным признаком, выступающим в роли зависимого, результирующего показателя, и подмножеством количественных и качественных признаков используется модель логистической регрессии с пошаговым алгоритмом включения и исключения предикторов. Результаты оценки уравнений логистической регрессии представляются набором коэффициентов регрессии, достигнутыми уровнями значимости для каждого коэффициента. Из полученных уравнений логистической регрессии, проводился отбор уравнений, имеющих наибольшее значение уровня значимости для площади под кривой ROC (Receiver Operator Characteristic) AUC (AUC - Area Under Curve). Ранжирование выделенных предикторов по степени связи с зависимой переменной выполнялось путем сортировки предикторов по модулю стандартизованных коэффициентов регрессии. Для зависимых признаков с двумя градациями на основе уравнений логистической регрессии проводился ROC-анализ с построением ROC-кривых. Для построения диагностического правила, позволяющего оценить риск события у пациентов, использовался метод статистического моделирования - простая логистическая регрессия (для выявления признаков имеющих наибольший вес) и множественная логистическая регрессия (для последующего построения предсказательной модели). Возможность использования данного метода обусловлена соблюдением нами определенных условий, а именно: возможность принятия зависимым параметром только двух значений (0 - нет, 1 - да), все остальные (независимые) параметры, задействованные в анализе, могут принимать любые значения. Бинарная логистическая регрессия рассчитывает вероятность наступления события в зависимости от значений независимых переменных. В нашей работе: 1 - значение лабораторного признака у больного с ГМЛЖ, 0 - значение лабораторного признака у больного без ГМЛЖ.
Качество полученной модели оценивалось с помощью чувствительности и специфичности, а также по значению площади под ROC-кривой (см. чертеж-график). Сравнение диагностических признаков между собой проводилось на основе расчета площади под каждой ROC-кривой. Для оценки качества модели по площади под ROC-кривой мы использовали экспертную шкалу из (см. источник: Hosmer N.Т., Lemeshow S. Applied logistic regression. New York: Wiley, 2000. 397 p). Критерием порога отсечения было требование максимальной чувствительности и специфичности модели.
Наши результаты были использованы для построения модели предсказания вероятности ГМЛЖ у больного с ОАС.
z
z
1
1
2
2
k
k
1
1
2
k
Вероятность риска события оценивается по формуле: p=e/1+e, где z=a+bx+bx+…+bx, x - i-я независимая переменная (i=1, 2, …k), а - оценка константы, b, b, …, b - оценки коэффициентов логистической регрессии (см.: Handbook of the Logistic Distribution. Marcel Dekker, Inc.. ISBN 978-0824785871).
Если для p получится значение меньшее 0,5, то можно предположить, что событие не наступит; в противном случае предполагается наступление события.
Для выявления признаков, имеющих наибольшее влияние для построения модели предсказания вероятности события, нами по массиву данных предварительно проводился разведочный анализ. При построении модели логистической регрессии использовался метод пошагового исключения признаков.
При определении факторов, связанных с вероятностью ГМЛЖ у больного с ОАС и для построения диагностического правила нами получено 18 уравнений бинарной логистической регрессии (соответственно числу всех исследованных лабораторных факторов), позволяющих оценить риск ГМЛЖ у больного с ОАС. Интересующим нас событием является следующее: ГМЛЖ у больного с ОАС. По правилу «большого пальца» максимальное число предикторов, включенных в модель в нашем исследовании не должно быть больше 36. Из 18 исследованных признаков у пациентов, были выявлены 3 предиктора (то есть нами проведено уменьшение числа признаков с 74 до трех) с наибольшим весом.
Наши результаты были использованы для построения модели предсказания риска развития ГМЛЖ у больного с ОАС. При построении модели множественной логистической регрессии применяли способ с пошаговым исключением признаков. Мы исключили все признаки, кроме трех: значение С-реактивного белка (мг/л), гомоцистеина (мкмоль/л), тестостерона (нмоль/л) в крови. Результат представлен в таблице 1.
Качество приближения регрессионной модели оценивается при помощи функции подобия. Мерой правдоподобия служит отрицательное удвоенное значение логарифма этой функции (-2LL) - это величина, которая характеризует соответствие модели исходным данным. Чем меньше значение данного показателя, тем адекватнее сформирована модель. В качестве начального значения для -2LL применяется значение, которое получается для регрессионной модели, содержащей только константы. После добавления переменных влияния (см. табл. выше) значение -2LL равно 160,627. Это значение на 281,068 меньше, чем начальное. Подобное снижение величины означает улучшение; разность обозначается как величина хи-квадрат и является очень значимой. Это означает, что начальная модель после добавления переменных претерпела значительное улучшение.
Псевдокоэффициенты детерминации Кокса и Шелла R2 и Нэйджелкерка R2, полученные на основе отношения функций правдоподобия моделей только с константой и со всеми коэффициентами, показывают долю влияния всех факторных признаков на дисперсию зависимой переменной, то есть часть дисперсии, объяснимая с помощью логистической регрессии, в данном примере составляет 76,74%.
Как следует из таблицы 1, %2 для предиктора равен 281,068, при 3 степенях свободы (Р<0,0001): это означает, что, предиктор связан с предсказанием риска развития ГМЛЖ у больного с ОАС. Ниже приведенная таблица 2 суммирует информацию о каждой переменной в модели. Наглядно это продемонстрировано на прилагаемом чертеже-графике.
Проверка значимости отличия коэффициентов от нуля, проводится при помощи статистики Вальда, использующей распределение хи-квадрат, которая представляет собой квадрат отношения соответствующего коэффициента к его стандартной ошибке.
1
2
3
В нашем случае получились: сверх значимый коэффициент а=-16,63326 и значимые коэффициенты b=1,61412, b=1,05771, b=-0,34785. При помощи этих трех значений коэффициентов мы можем для каждого значения Т-типизации рассчитать вероятность Р.
Как следует из таблицы 2, согласно данной модели при превышении предельных показателей С-реактивного белка у больного с ОАС отношение шансов развития ГМЛЖ, увеличивается в 5,02 раз. Это при условии фиксации других факторов.
Правильно классифицировано по данной модели 91,06% случаев, при площади под кривой ROC (AUC) - 0,966 (Среднеквадратическая ошибка - 0,00891, 95% ДИ - от 0,942 до 0,982). В нашей модели AUC=0,966, что говорит об отличном качестве модели.
Наглядно это отображает чертеж-график на котором отображены ROC-кривые для признаков: значение С-реактивного белка (мг/л), гомоцистеина (мкмоль/л), тестостерона (нмоль/л) в крови, константа - предсказательная вероятность для сочетания данных признаков. Данный график дает понимание предсказательной вероятности развития ГМЛЖ у больного с ОАС, а также чувствительность и специфичность для отдельных признаков и их сочетания.
В итоге чувствительность обнаружения ГМЛЖ у больного с ОАС составила для значения С-реактивного белка (мг/л) - 81,57%, специфичность - 87,61%), гомоцистеина (мкмоль/л) - 83,14% и 91,15%, тестостерона (нмоль/л) в крови - 64,52% и 90,91% соответственно. Совместное сочетание определения ГМЛЖ у больного с ОАС по трем признакам дает чувствительность - 91,53% при 92,73% специфичности (см. чертеж-график).
Указанный способ определения вероятности развития ГМЛЖ у больного с апноэ-гипопноэ успешно использовался в клинике, что видно из следующего примера:
В больнице Центросоюза РФ (г.Москва) с 2015 по 2019 г. были обследованы 368 больных с ОАС, поступившие с подозрением на ГМЛЖ, подтвержденная впоследствии на ЭхоКГ. Пациенты разделены на 2 группы: первая - 255 пациентов с ОАС (69,3%), с наличием ГМЛЖ, подтвержденной на ЭхоКГ, вторая - 113 пациентов с ОАС (30,7%) без ГМЛЖ (отсутствие верифицировано на ЭхоКГ).
В результате данный способ диагностики позволил правильно классифицировать случаи по данной модели у 91,06%.
В качестве примера рассмотрим данные пациента с апноэ-гипопноэ 46 лет, у которого значения С-реактивного белка - 7,1 мг/л, гомоцистеина - 20,86 мкмоль/л, тестостерона - 6,13 нмоль/л.
z=(-16,63326)+1,61412×(7,1)+1,05771×(20,86)+(-0,34785)×(6,13),
где z=14,7585021. Отсюда вероятность гипертрофии ЛЖ, согласно формуле:
14,7585021
14,7585021
(р=2,71828183 /1+2,71828183 )=99,9%. Вероятность выше 50%, то есть данный пациент имеет высокий риск гипертрофии ЛЖ.
Противоположный пример, пациент 43 лет с апноэ-гипопноэ. у которого у которого значения С-реактивного белка - 2,3 мг/л, гомоцистеина - 14,71 мкмоль/л, тестостерона - 8,54 нмоль/л.
z=(-16,63326)+1,61412×(2,3)+1,05771×(14,71)+(-0,34785)×(8,54),
где z=-0,3325089. Отсюда вероятность гипертрофии ЛЖ, согласно формуле:
-0,3325089
-0,3325089
(р=2,71828183 /1+2,71828183 ), р=41,76%
Вероятность ниже 50%, то есть данный пациент имеет низкий риск гипертрофии ЛЖ.
Таким образом, для выявления ГМЛЖ у больного с ОАС проводят лабораторное исследование крови. Уточняют значения С-реактивного белка, гомоцистеина, тестостерона.
Затем по предложенной нами формуле:
z=(-16,63326)+1,61412×(С)+1,05771×(Г)+(-0,34785)×(Т),
где «С» - значение показателя С-реактивного белка в крови (мг/л), «Г» - значение показателя гомоцистеина (мкмоль/л) в крови, «Т» - значение показателя тестостерона (нмоль/л) в крови рассчитываем сумму (z) численных значений признаков умноженных на дискриминантный коэффициент признака (1,61412 для показателя С-реактивного белка в крови, 1,05771 для показателя гомоцистеина в крови, (-0,34785) для показателя тестостерона в крови и суммируем с константой, равной (-16,63326). Учитывая логистическую функцию вида:
Мы получаем возможность вычислить вероятность гипертрофии миокарда левого желудочка у больного с ОАС по известной формуле (источники: Agresti, Alan. (2002). Categorical Data Analysis. New York: Wiley-Interscience. ISBN 0-471-36093-7; Amemiya, T. (1985). Advanced Econometrics. Harvard University Press. ISBN 0-674-00560-0. Balakrishnan, N. (1991); Handbook of the Logistic Distribution. Marcel Dekker, Inc.. ISBN 978-0824785871; Greene, William H. (2003). Econometric Analysis, fifth edition. Prentice Hall. ISBN 0-13-066189-9; Hosmer, David W.; Stanley Lemeshow (2000). Applied Logistic Regression, 2nd ed. New York; Chichester, Wiley. ISBN 0-471-35632-8):
, где e - основание натурального логарифма =2,71828947,
z - сумма численных значений каждого из признаков.
Таким образом, получают значение вероятности гипертрофии миокарда левого желудочка у больного с ОАС, по значению которой прогнозируют риск сердечно- сосудистых осложнений. При значении вероятности 50% и выше прогнозируют высокий риск гипертрофия миокарда левого желудочка у больного с ОАС с последующим развитием сердечно-сосудистых осложнений, при значении вероятности ниже 50% риск низкий.
Взаимосвязь ОАС с такими сердечно-сосудистыми состояниями, как резистентная артериальная гипертензия, фибрилляция предсердий, хроническая сердечная недостаточность подтверждена в крупных проспективных клинических исследованиях (источник: Mehra R. Sleep apnea and the heart. Cleve Clin J Med. 2019 Sep;86(9 Suppl 1): 10-18. doi: 10.3949/ccjm.86.sl.03 и Javaheri S, Barbe F, Campos-Rodriguez F, Dempsey JA, Khayat R, Javaheri S, Malhotra A, Martinez-Garcia MA, Mehra R, Pack AI, Polotsky VY, Redline S, Somers VK. Sleep Apnea: Types, Mechanisms, and Clinical Cardiovascular Consequences. J Am Coll Cardiol. 2017 Feb 21;69(7):841-858. doi: 10.1016/j Jacc.2016.11.069). Поэтому гипертрофия миокарда левого желудочка - увеличение массы миокарда левого желудочка и его структурное ремоделирование в результате перегрузки объемом/давлением, у пациентов ОАС может служить наилучшим маркером таких кардиоваскулярных рисков.
Способ позволяет достоверно, информативно и точно провести вычисление вероятности гипертрофия миокарда левого желудочка у больного с ОАС для последующего предупреждения сердечно-сосудистых осложнений.
Определение вероятности гипертрофия миокарда левого желудочка у больного с ОАС без сложных инструментальных или инвазивных методов с помощью простых лабораторных методов является достоинством и преимуществом предлагаемого способа по сравнению с известными прототипами.