Исследование нелинейной модели развития клеточной популяционной системы

НАУЧНОЕ ИЗДАНИЕ МГТУ ИМ. Н. Э. БАУМАНА

НАУКА и ОБРАЗОВАНИЕ

Эл № ФС77 - 48211. ISSN 1994-0408

Исследование нелинейной модели развития

клеточной популяционной системы

# 08, август 2014

DOI: 10.7463/0814.0720269

Виноградова М. С.1,а

УДК 51.76:517.9:57.085.23

1Россия, МГТУ им. Н.Э. Баумана

ams vinoi^radov а/a, ram b 1 е г. г и

Рассматривается изолированная популяционная система, состоящая из двух видов стволовых клеток человека: нормальных клеток и клеток с хромосомными аномалиями (аномальный). В работе уточняется нелинейная динамическая модель изменения численностей клеточных популяций, развивающихся в лабораторных условиях (in vitro). Модель позволяет исследовать процессы образования популяции аномальных клеток из популяции нормальных клеток, а также совместного развития этих популяций и учитывает ограниченность ресурсов. Существенной особенностью рассматриваемой модели является различный вид правой части системы дифференциальных уравнений в различных точках плоскости. Анализ поведения траекторий модели показывает, что траектории, начинающиеся в первом квадранте, не выходят из него, что соответствует биологическому смыслу рассматриваемой задачи. Также в первом квадранте выделен инвариантный компакт.

Ключевые слова: математическая модель; стволовые клетки; популяционная динамика; инвариантный компакт

Введение

Проблемы анализа динамики клеточных популяций, развивающихся в лабораторных условиях, привлекают большое внимание [2, 5, 10, 11, 12]. В работах [2, 5] была предложена непрерывная динамическая модель развития изолированной популяционной системы, состоящей из двух видов стволовых клеток человека: нормальных клеток и клеток с хромосомными аномалиями (аномальных). Эта модель позволяет исследовать процессы образования популяции аномальных клеток из популяции нормальных клеток, а также совместного развития этих популяций при культивировании в лабораторных условиях (in vitro), однако является линейной и не учитывает ограниченность ресурсов.

Известно, что на процессы гибели и размножения доминирующее влияние оказывает борьба за ресурсы [1, 7, 8]. При культивировании в лабораторный условиях клеточных популяций борьба за ресурсы в первую очередь влияет на процессы размножения клеток,

что находит свое отражение в наличии зависимости частоты деления клеток от суммарной численности популяций нормальный и аномальный клеток.

Для учета таких зависимостей используют различные нелинейные функции [1, 8]. Однако использование таких нелинейных зависимостей приводит на последующих этапах исследования к трудностям при нахождении доверительных интервалов для оценок параметров модели. В то же время задачу оценивания параметров системы и соответствующих довери-тельнык интервалов для оценок достаточно просто удается решить в случае, если нелинейная система является линейной относительно неизвестнык параметров [4].

В данной работе уточняется математическая модель динамики численности клеточной популяционной системы, состоящей из нормальных и аномальных клеток при культивировании в условиях ограничений на ресурсы, предложенная в [3]. Отличие состоит в аккуратном учете различной средней продолжительности клеточных циклов нормальных и аномальных клеток, а также в учете зависимости вида правой части от области, в которой рассматривается модель. Уточненная нелинейная модель получена из линейной модели, обоснование которой проведено в [5]. Отметим, что предлагаемая модель, представленная системой обыкновенных дифференциальных уравнений второго порядка, является нелинейной по переменным состояния, однако линейной по неизвестным параметрам.

Для моделей развития популяционных систем существенным является вопрос об их адекватности. В частности, получаемые решения не должны противоречить биологическому смыслу переменный состояния — численностям популяций, поэтому для анализа свойств предложенной нелинейной модели необходимо исследовать поведение траекторий, начинающихся в первом квадранте. Существенной особенностью рассматриваемой модели второго порядка является различный вид правой части системы дифференциальных уравнений в различных точках плоскости, что приводит к исследованию семейства нелинейных моделей и анализу взаимного расположения множеств, на которых определены соответствующие модели.

Материал статьи организован следующим образом. В первом разделе приведены основные сведения о линейной модели развития клеточной популяционной системы. Во втором разделе получена нелинейная модель, учитывающая ограниченность ресурсов. В третьем разделе проведен анализ поведения траекторий нелинейной модели и установлен инвариантный компакт, лежащий в первом квадранте.

1. Линейная модель

При построении линейной модели [5] за основу были взяты естественные характеристики развития клеточнык популяций [9]: частота деления клеток, частота гибели клеток и частота возникновения аномальных клеток при делении нормальный клеток.

Модель описывается соотношениями

&X

~ТГ = 5ооХ,

&

&У

— = qlоX + 9иУ,

где х — нормированная численность популяции нормальных клеток (х = Х/Х0); у — нормированная численность популяции аномальных клеток (у = У/Х0); X, У — численности соответствующих популяций; Х0 > 0 — начальная численность популяции нормальных клеток.

Параметры модели связаны с естественными характеристиками развития клеточных популяций следующим образом:

доо = (1 - А0)(1 + М0 - 2М07°) - 1, дю = 2(1 - А0)М070, ди = ^(-А1 + М1 - А1М!).

Здесь все параметры модели, относящиеся к популяции нормальных клеток, имеют индекс 0, а аномальных — 1: Т0, Т1 — средние продолжительности клеточнык циклов каждой из популяции клеток; А0, А1 — доли клеток в популяциях, погибающих на временных интервалах Т0 и Т1 соответственно; М0, М1 — доли клеток в популяциях, разделившихся на указанный временный интервалах; 70 — доля нормальных клеток, переходящих на временном интервале длительности Т0 в процессе деления в популяцию аномальных клеток; ^ = Т0/Т1 — коэффициент, учитывающий различную продолжительность средних клеточных циклов. При этом 0 < А0 < 1, 0 < А1 < 1, 0 < М0 < 1, 0 < М1 < 1 и 0 < 70 < 1.

Как отмечалось выше, модель не учитывает ограниченность ресурсов, что приводит к неограниченному росту численности популяционной системы.

2. Нелинейная модель

Перейдем к построению модели, учитывающей ограниченность ресурсов. Поскольку при культивировании в лабораторных условиях клеточных популяций борьба за ресурсы в первую очередь влияет на процессы размножения клеток, введем в модель (1) зависимости параметров М0 и М1, определяющих скорости деления клеток, от суммарной численности популяций нормальный и аномальный клеток.

Для получения нелинейной модели, линейной по неизвестным параметрам, рассмотрим кусочно-линейные зависимости. Такие зависимости аппроксимируют известные [8] з-образ-ные зависимости параметров, определяющих скорость размножения, от численности г по-пуляционной системы (рис. 1).

Зададим функции

У0

где 0 < о,- < 1, вц > 0, г,] е {0,1}.

Рис. 1. Зависимость доли делящихся клеток от численности популяционной системы

С использованием этих функций зависимости долей клеток, разделившихся за среднее время клеточного цикла, от нормированный численностей популяций нормальных и аномальных клеток примут вид

Г о, Л

[ Л (х,у), Л(х,у) е (0, 1),

Зависимости (3) согласуются с естественными ограничениями 0 < М° < 1, 0 < М1 < 1. Отметим, что в отличие от [8] в соотношениях (3) учитывается влияние нормированной численности каждой из популяций.

Подставив соотношения (3) в (1), получим нелинейную систему обыкновенных дифференциальных уравнений первого порядка

лт

- = ((1 - А°)(1 + М°(х,у) - 2М°(х,у)т°) - 1)х,

Лу = ^(-А1 + М 1(т,у) - А1М 1(т,у))у + 2М°(т,у)(1 - А°)7°т,

Заметим, что формально система (4) определена на всей плоскости хОу, однако переменные х и у не могут принимать отрицательные значения, поскольку задают нормированные численности популяций нормальный и аномальный клеток.

В соответствии с биологическим смыслом задачи переменные х и у могут принимать только неотрицательные значения, так что задачу следует рассматривать на множестве С = {(х,у): х > 0;у > 0}.

В общем случае, в множестве С можно выделить четыре многоугольных подмножества:

С1 = {(х, у) е С С2 = {(х, у) е С Сз = {(х,у) е С С4 = {(х, у) е С

Л°(х,у) > 0 Л°(х,у) < 0 Л°(х,у) < 0 Л°(х,у) > 0

Л(х,у) > 0} , Л1(х,у) < 0} , Л1(х,у) > 0} , Л1(х,у) < 0}.

На рис. 2-3 показаны различные варианты взаимного расположения множеств С1 -С4. При любом расположении этих множеств С = С1 и С2 и С3 и С4.

Рис. 2

Точки пересечения прямык /0(х,у) = 0 и /1(х, у) = 0 с осью Ох обозначим (хМо, 0) и (хМ1, 0), ас осью Оу — (0, уМо) и (0, уМ1) соответственно.

Рассмотрим по отдельности множества С1, С2, С3 и С4 и для каждого из них запишем системы дифференциальных уравнений, определяющие изменения численности популяции нормальных и аномальный клеток.

На множестве С1, являющимся базовым при рассмотрении динамики популяционной системы, система (4) с учетом (2) и (3) примет вид

&х = Л-01Ж + Л,02х2 + Люзху, щ:

&у = Л,их + ^12у + Л-1зх2 + ^14ху + Л-15у2,

где

^01 = (1 - А0)(1 - 27>0 - А0,

^03 = -в01(1 - А0)(1 - 270),

^12 = М(1 - А1)«1 - А1),

&14 = -(^вю(1 - А1) + 2в01(1 - А0)70),

^02 = -Аю(1 - А0)(1 - 270), кп = 2«0(1 - А0)70,

^13 = -2в00(1 - А0)70,

&15 = -^ви(1 - А1).

На множестве С2 доли нормальных и аномальный клеток, разделившихся на соответствующих временный интервалах Т-7, равны 0 (М°(х, у) = 0 и М 1(х, у) = 0). Положив в (7) а° = а1 = 0 и в- = 0, г,3 = 0, 1, получим следующие значения коэффициентов:

Н°1 = -А°, Н°2 = 0,

Н°3 = 0, Нп = 0,

Н12 = -^А1, Н13 = 0, Н14 = 0, Н15 = 0.

В результате на множестве С2 система уравнений (4) может быть представлена в следующем виде:

Лх = -А°х,

Лу ^

То есть численности нормальных и аномальный клеток определяются только долями «погибающих» клеток в популяции нормальный (3 = 0) и аномальных (3 = 1) клеток.

На множестве С3 доля нормальный клеток, разделившихся на интервале времени Т° равна 0 (М°(х,у) = 0). Формально положив в (7) а° = в°° = в°1 = 0, определим коэффициенты системы:

Н°1 = -А°, Н°з = 0, Н12 = М(1 - А1)«1 - А1), Н14 = -^вю(1 - А1), Н°2 = 0, Нц = 0, Н13 = 0, Н15 = -^ви(1 - А1).

В этом случае система дифференциальных уравнений, определяющих изменения численности популяции нормальных и аномальных клеток, примет вид

Лх . . °

— = Н°1х = -А х,

-¡Г = Н12у + Н14ху + Н15у2.

ш;

На множестве С4 равна 0 доля аномальных клеток, разделившихся на интервале времени Т1 (М1 (х, у) = 0).

Положив коэффициенты а1 = в1° = вп = 0, в (7), получим

Н°1 = (1 - А°)(1 - 27>° - А°, Н12 = -^А1, Н°2 = -в°°(1 - А°)(1 - 27°), Н13 = -2в°°(1 - А°)7°, Н°3 = -в°1 (1 - А°)(1 - 27°), Н14 = —2в°1 (1 - А°)7°, Нц = 2а°(1 - А°)7°, Н15 = 0.

Система

уравнений на множестве С4 имеет вид

^ = Н°1х + Н°2х2 + Н°3ху,

= Нпх + Н12 у + Н13х2 + Нмху.

Таким образом, получены системы уравнений, описывающие поведение исследуемой популяционной системы при всех возможный вариантах расположения множеств С1, С2, С3 и С4. Перейдем к анализу поведения траекторий системы, начинающихся в первом квадранте.

3. Исследование поведения траекторий

Покажем, что все траектории системы (4), для которых (х(0),у(0)) € С, не выходят из множества С, и найдется такое замкнутое ограниченное множество ^ С С, что траектории системы (4), начинающиеся в ^, не покидают это множество.

Предположим, что параметры системы уравнений (4) таковы, что множества С1, Сз и С 4 не пусты, и множество С1 содержит хотя бы одну внутреннюю точку. Множество С2 в этом случае всегда не пусто.

Исследуем поведение траекторий системы (4), начинающихся в точках множества С и покажем, что указанное множество будет инвариантным для динамической системы.

Рассмотрим ось Ох при х > 0, т.е. на множество {(х, у) : у = 0, х > 0} и покажем, что траектории ее не пересекают, поведение траекторий исследуем для каждого из множеств С1, С*2, Сз и С4.

Проведем анализ множества С1. В случаях, представленных на рис. 2, а, в, е и на

рис. 3, б точка хМ1 расположена левее точки хМо (или совпадает с ней в частных случаях),

од а,1

где хмо = -¡г~, хм1 = -5—.

Р00 Р10

На отрезке [0, хм1 ] оси Ох исследуем поведение траекторий системы (6). Система (6) примет вид

= Л,пх + Л,1з х =

У=0

Н

Выражение (14) при х1 = 0 и х2 = - -— принимает значение, равное 0. С учетом соотно-

Н1з

шений (7) х2 = -— = хМо и + Л,1зх > 0 при х € [0, хМо ].

Р00

Следовательно,

aí

> 0 и траектории не могут выводить из множества С1 через

у=0

границу, образованную отрезком [0,хМ1 ] оси Ох, поскольку точка хМ1 расположена левее

1 м1

точки хМо или совпадает с ней.

На рис. 2, б, г, д и на рис. 3, а точка хМо расположена левее точки хМ1, а на рис. 3, в представлен случай, когда точки хМ0 и хМ1 совпадают. В этих случаях траектории также не могут покинуть множество С1 через границу, образованную отрезком [0,хМо] оси Ох, поскольку > 0. Заметим, что нулевые значения достигаются только на концах

Щ: у=0

отрезка.

На множестве С2 система (4) имеет вид (9). В зависимости от взаимного расположения точек хМо и хМ1 граница множества С2 на оси определяется неравенством хМо < х или

xMl < x. В точках оси Ox, образующих границу множества, получим

dy dt

y=0

-^A1y|y=0 = 0

при любом взаимном расположении точек хМо и хм1. Следовательно, траектории, начинающиеся в точках множества С2, не не могут покинуть множество С2 через ось Ох.

Перейдем к анализу множества С3. Случаи, в которых отрезок оси Ох [хМо, хм1 ] является границей множества С3, представлены на рис. 2, б, г, д ирис. 3, а. На этом множестве система (4) имеет вид (11), (10). При у = 0 выражение = 0 и, следовательно, все траектории, начинающиеся в точках множества С3, через точки отрезка [хМо, хм1] оси Ох не могут покинуть множество С3.

На множестве С4 система (4) имеет вид (13), (12). Рассмотрим случаи, когда отрезок [хм1, хМо] оси Ох является границей множества С4 (см. рис. 2, а, в, е и рис. 3, б). При у = 0 имеем

Лу

=

y=o

В рассматриваемы« случаях точка 0

г- h11 а0 т-г

может быть равным нулю только при x1 = - -— = —— = xMo. Поскольку выражение

h13 Р00

h11 + h13x > 0 при x G [xMl, xMo), то траектории, начинающиеся в точках множества G4, не могут покинуть это множество на отрезке [xMl, xMo] оси Ox.

Рассмотрим ось Oy и покажем, что траектории, начинающиеся в точках множества G, не могут выйти из указанного множества через множество {(x,y): x = 0; y > 0} точек, лежащих на оси Oy, т.е. в этих точках

dx

dt

> 0.

ж=°

Для множества С1 исследуем поведение траекторий системы (6), (7) на отрезке [0, уМо ], где уМо = а°/в°1, в случаях представленн^1х на рис. 2, а, г, д и рис. 3, а. При х = 0 ^ = 0, и траектории, начинающиеся в точках множества С1, не могут покинуть это множество на отрезке [0, уМо ] оси Оу.

Для случаев, представленных на рис. 2, б, в, е и рис. 3, б, производная ^ равна нулю при х = 0 на отрезке [0, уМ1 ], где уМ1 = а1 /ви.

На рис. 3, в представлен случай, где точки уМо и уМ1 совпадают, в указанной точке производная (17) также равна нулю.

Следовательно, начинающиеся в точках множества С1 траектории не пересекают ось Оу.

Рассмотрим систему дифференциальны« уравнений (9), заданную на множестве С2. В зависимости от взаимного расположения точек уМо и уМ1 на оси Оу граница множества С2 определяется неравенством умо < у или уМ1 < у, где умо = а°/в°1, ум1 = «1/ви и умо < ум1.

В точках оси Оу, образующих границу множества, независимо от взаимного расположе-

—X

нии точек уМо и уМ1 выражение — имеет вид

¿х

"Ж

= -А0х |х=0= 0.

ж=0

Это означает, что траектории системы, начинающиеся в множестве С2, покидать множество С2 через указанную границу не могут.

Система (4) на множестве Сз задана выражениями (11), (10). На рис. 2, а, г, д и рис. 3, а представлены случаи, в который границей множества Сз является отрезок [уМо, уМ1 ] оси Оу. Выражение — при х = 0 обнуляется и, следовательно, в траектории системы, начинающиеся в множестве Сз, не могут покидать его через границу расположенную на оси Оу.

Рассмотрим случаи, в который границей множества С4 является отрезок [уМ1, уМо ], лежащий на оси Оу. Они представлены на рис. 2, б, в, е и рис. 3, б.

Выражение — системы (4) на множестве С4 имеет вид — = Л,01х + Л.02х2 + Л,0зху, и при

—X

х = 0 — = 0. Следовательно,

все траектории системы, начинающиеся в множестве С4, не могут покидать его через отрезок [уМ1, уМо], расположенный на оси Оу.

Таким образом, установлено, что при все траектории системы (4), начинающиеся в множестве С, оси Ох и Оу пересекать не могут и, значит остаются в этом множестве.

Покажем, что множество С1з4 = С1 и Сз и С4 является инвариантным компактом. В общем случае множество С1з4 ограничено отрезками прямык /0(х,у) = 0 и /1(х,у) = 0, и отрезками осей Ох и Оу. Часть границы множества С1з4, образованная отрезками прямых /0(х, у) = 0 и /1(х, у) = 0, является также частью границы множества С2.

В множестве С правые части системы (4) непрерывны, поэтому для удобства анализа поведения траекторий на границе множества С1з4, образованной отрезками прямык /0 (х, у) = 0 и /1 (х, у) = 0, перейдем к исследованию поведения траекторий системы (9) на границе множества С2.

Сначала исследуем поведение траекторий системы на границе, заданной отрезком прямой /0(х, у) = 0, для этого определим знак выражения при /0(х, у) = 0. Запишем

¿/0

ао-воох-во1У=0

в00 А°х + АлМ^

ао-воох-во1У=0

= Дх>Л0х + ДлМ^в0 - в00х) =

ао-воох-во1У=0 в01 в01

А0в00х - ^А1в00х + = А0в00х + ^А1

Поскольку при х > 0 выражение А0в00х всегда неотрицательно, то при у > 0

А0в00х + ^А1

Градиент функции /°(х,у) имеет вид (-в°°, -в°1), где в°° > 0, в°1 > 0. Выполнение неравенства (20) означает, что все траектории системы (4) пересекают общую границу множеств С134 и С2, образованную отрезком прямой /°(х,у) = 0, по направлению «внутрь» множества С134.

Следовательно, траектории системы (4) не могут покидать множество С134 через указанную границу.

Исследуем поведение траекторий системы (4) на границе множеств С134 и С2, заданной отрезком прямой /1(х,у) = 0. Рассуждая аналогично предыдущему случаю, находим, что

df1

dt

/l(x,y)=0

в10 А0х + впМ^

dx dx

Гв10 dt - в11 &)

а1-вюх-виУ=0 0

= вюА0х + впМЧI1 - x)

vPn Рп '

а1-вюх-виУ=0

= A0e10x - ^A1e10x + = A0e10x + ^A1

Исследуем знак (21). Поскольку A0^10x > 0 при x > 0, то при y > 0

A0^10x + - ^10x) > - ^10x) = М^иУ > 0.

Градиент функции f1(x,y) имеет вид (-в10, -ви), где в10 > 0, ви > 0. Выполнение неравенства (22) означает, что все траектории системы (4) пересекают общую границу множеств G134 и G2, образованную отрезком прямой f1(x,y) = 0, по направлению внутрь множества G134.

Следовательно, траектории системы (4) не могут покидать множество G134 через указанную границу. Таким образом, установлено важное свойство системы (4) на множестве G.

Утверждение. Если параметры нелинейной системы (4) удовлетворяют ограничениям 0 < < 1, 0 < y0 < 1, 0 < a < 1, 0 < вг^, i, j G {0, 1}, то все траектории этой системы, начинающиеся в множестве G134, не выходят из этого множества.

Доказанное утверждение позволяет говорить, что построенная нелинейная модель качественно правильно отражает биологические процессы, протекающие при размножении in vitro популяционной системы, состоящей из стволовых клеток, и не допускает получения при модеровании отрицательных численностей популяций, а также неограниченного роста численностей популяций, входящих в популяционную систему.

Заключение

Существенной особенностью разработанной модели является использование при ее построении биологических характеристик процессов, протекающих в клеточной популяцион-ной системе, таких как доли клеток, разделившихся за заданное время, не разделившихся,

погибших, а также перешедших в популяцию аномальных клеток из популяции нормальных. Такой подход позволяет более детально анализировать влияние различнык первичных параметров на динамику развития популяционной системы.

Общий анализ поведения траекторий нелинейной модели показывает, что траектории, начинающиеся в первом квадранте, не выходят из него, что вполне соответствует биологическому смыслу рассматриваемой задачи.

Дальнейшие исследования будут направлены на детальный анализ различных сценариев развития популяционной системы на основе нелинейной модели. Работа выполнена при поддержке гранта РФФИ № 13-07-00720.

Список литературы

1. Базыкин А.Д. Математическая биофизика взаимодействующих популяций. М.: Наука, 1985. 181 а

2. Бочков Н.П., Виноградова М.С., Волков И.К., Кулешов Н.П. Математическая модель суммарных численостей взаимодействующих клеточнык популяций // Вестник МГТУ им. Н.Э. Баумана. Сер. Естественные науки. 2011. № 1. С. 18-24.

3. Виноградова М.С. Качественный анализ модели функционирования взаимодействующих клеточных популяций // Наука и образование. МГТУ им. Н.Э. Баумана. Электрон. журн. 2011. № 11. С. 1-20. Режим доступа: http://technomag.edu.ru/doc/251409.html (дата обращения: 07.07.2014).

4. Виноградова М.С. Параметрическая идентификация модели взаимодействующих клеточных популяций на основе байсовского подхода // Наука и образование. МГТУ им. Н.Э. Баумана. Электрон. журн. 2012. № 11. С. 155-182. Б01: 10.7463/1112.0490900

5. Виноградова М.С. Динамическая модель клеточной популяционной системы // Наука и образование. МГТУ им. Н.Э. Баумана. Электрон. журн. 2013. №12. С. 175-192. Б01: 10.7463/1213.0646463

6. Волков И.К. Условия идентифицируемости математических моделей эволюционных процессов по дискретным косвенным измерениям вектора состояния // Известия РАН. Теория и системы управления. 1994. № 6. С. 55-72.

7. Ризниченко Г.Ю., Рубин А.В. Математические модели биологических продукционных процессов. М.: Изд-воМГУ, 1993. 301 с.

8. Романовский Ю.М., Степанова Н.В., Чернавский Д.С. Математическая биофизика. М.: Наука, 1984. 304 с.

9. Ченцов Ю.С. Введение в клеточную биологию. М.: ИКЦ «Академкнига», 2004. 495 с.

10. Ducrot A., LeFoll F., Magal P., MurakawaH., Pasquier J., Webb G.F. An in vitro cell population dynamics model incorporating cell size, quiescence, and contact inhibition // Mathematical Models and Methods in Applied Sciences. 2011. Vol.21, iss. sup. 01, P. 871-892. DOI: 10.1142/S0218202511005404

11. Kresnowati M.T., Forde G.M., Chen X.D. Model-based analysis and optimization of bioreactor for hematopoietic stem cell cultivation // Bioprocess and Biosystems Engineering. 2011. Vol. 34, no. 1. P. 81-93. DOI: 10.1007/s00449-010-0449-z

12. Winkler D.A., Burden F.R. Robust, quantitative tools for modelling ex-vivo expansion of haematopoietic stem cells and progenitors//Molecular BioSystems. 2012. Vol. 8, no. 3. P. 913920. DOI: 10.1039/c2mb05439f

SCIENTIFIC PERIODICAL OF THE BAUMAN MSTU

SCIENCE and EDUCATION

EL № FS77 - 48211. ISSN 1994-0408

Investigation of the Nonlinear Model

of the Cellular Population System Development

# 08, August 2014 DOI: 10.7463/0814.0720269 M. S. Vinogradova

1Bauman Moscow State Technical University Moscow, Russian Federation

" m s v i n oi^ rado v a/a, ram b 1 e r. r u

Keywords: mathematical model, stem cells, population dynamics, invariant compact set

An isolated population system is considered which consists of two types of human stem cells: normal cells and cells with chromosomal anomalies (abnormal). In the paper the nonlinear dynamic model which describes dynamics of cell populations developing in vitro is elaborated. The model allows to investigate the processes of the formation of the abnormal cells population from the abnormal cells population of normal cells as well as joint development of these populations. The model takes into account the limited resources.

An important feature of the developed model is the use of biological characteristics of processes in the cell population system, such as the proportion of cells, divided over a specified time, the proportion of cells whish are not divided, and which are "lost" and which are passed in the population of abnormal cells from the normal population. This approach allows a more detailed analysis of the impact of various "primary" parameters on the evolution of the population system.

Under cultivation of cell populations in vitro a struggle for resources primarily affects the processes of the cell reproduction. This is reflected in the existence of the dividing cells frequency dependence of the total population of normal and abnormal cells. For the account of such dependencies different non-linear functions are typically used. However, the use of such non-linear relationships leads to the difficulties in finding confidence intervals for the estimates of the model parameters at subsequent stages of research. At the same time, the problem of the system parameters estimating and finding of the corresponding confidence intervals for estimates can be solved easy in case when the nonlinear system is linear with respect to the unknown parameters. In the paper it is achieved due to the piecewise linear approximation of nonlinear dependencies.

An important feature of the model is a different view of the right part of the differential equations system at various points in the plane. The analysis of the model trajectories behavior shows that the trajectories starting in the first quadrant don't leave it. This fact corresponds to the biological sense of the problem. Also the invariant compact of the system is found in the first quadrant.

References

1. Bazykin A.D. Matematicheskaia biofizika vzaimodeistvuiushchikh populiatsii [Mathematical biophysics of interacting populations]. Moscow, NaukaPubl., 1985. 181 p. (in Russian).

2. Bochkov N.P., Vinogradova M.S., Volkov I.K., Kuleshov N.P. Mathematical Model of Dynamics of Total Quantities of Interacting Cell's Populations. Vestnik MGTU im. N.E. Baumana. Ser. Estestvennye nauki = Herald of the Bauman MSTU. Ser. Natural science, 2011, no. 1, pp. 18-24. (in Russian).

3. Vinogradova M.S. The qualitative analysis of model of functioning cooperating cellular populations. Nauka i obrazovanie MGTU im. N.E. Baumana = Science and Education of the Bauman MSTU, 2011, no. 11, pp. 1-20. Available at: http://technomag.edu.ru/doc/251409.html, accessed 07.07.2014. (in Russian).

4. Vinogradova M.S. Parametrical identification of a model of cooperating cellular populations on the basis of Bayesian approach. Nauka i obrazovanie MGTU im. N.E. Baumana = Science and Education of the Bauman MSTU, 2012, no. 11, pp. 155-182. DOI: 10.7463/1112.0490900 (in Russian).

5. Vinogradova M.S. A dynamic model of the cellular population system. Nauka i obrazovanie MGTU im. N.E. Baumana = Science and Education of the Bauman MSTU, 2013, no. 12, pp. 175-192. DOI: 10.7463/1213.0646463 (in Russian).

6. Volkov I.K. Identifiability conditions of mathematical models of evolutionary processes according to the results of discrete indirect measurements of the state vector. Izvestiia Rossiiskoi akademii nauk. Teoriia i sistemy upravleniia = Bulletin of the Russian Academy of Sciences. Theory and systems of control, 1994, no. 6, pp. 55-72. (in Russian).

7. Riznichenko G.Iu., Rubin A.V. Matematicheskie modeli biologicheskikhproduktsionnykhprot-sessov [Mathematical models of biological production processes]. Moscow, MSUPubl., 1993. 301 p. (in Russian).

8. Romanovskiy Yu.M., StepanovaN.V., Chernavskiy D.S. Matematicheskaya biofizika [Mathematical biophysics]. Moscow, Nauka Publ., 1984. 304 p. (in Russian).

9. Chentsov Yu.S. Vvedenie v kletochnuyu biologiyu [Introduction to cell biology]. Moscow, Publishing Center "Akademkniga", 2004. 495 p. (in Russian).

10. Ducrot A., LeFoll F., Magal P., MurakawaH., Pasquier J., Webb G.F. An in vitro cell population dynamics model incorporating cell size, quiescence, and contact inhibition. Mathematical Models and Methods in Applied Sciences, 2011, vol.21, iss. sup. 01, pp. 871-892. DOI: 10.1142/S0218202511005404

11. Kresnowati M.T., Forde G.M., Chen X.D. Model-based analysis and optimization of bioreactor for hematopoietic stem cell cultivation. Bioprocess andBiosystemsEngineering, 2011, vol. 34, no. 1, pp. 81-93. DOI: 10.1007/s00449-010-0449-z

12. Winkler D.A., Burden F.R. Robust, quantitative tools for modelling ex-vivo expansion of haematopoietic stem cells and progenitors. Molecular BioSystems, 2012, vol. 8, no. 3, pp. 913920. DOI: 10.1039/c2mb05439f