НОВЫЕ ЛИГАНДЫ СИГМА (Σ)-РЕЦЕПТОРОВ С АНТИАПОПТОТИЧЕСКИМИ И/ИЛИ ПРОАПОПТОТИЧЕСКИМИ СВОЙСТВАМИ В ОТНОШЕНИИ БИОХИМИЧЕСКИХ МЕХАНИЗМОВ КЛЕТКИ, ОБЛАДАЮЩИЕ НЕЙРОПРОТЕКТОРНЫМ, ПРОТИВОРАКОВЫМ, АНТИМЕТАСТАТИЧЕСКИМ И ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫМ ДЕЙСТВИЕМ ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ ВОСПАЛИТЕЛЬНОМ ПРОЦЕССЕ
NEW SIGMA (Σ)-RECEPTOR LIGANDS WITH ANTIAPOPTOTIC AND/OR PROAPOPTOTIC PROPERTIES IN RELATION TO BIOCHEMICAL MECHANISMS OF CELL, POSSESSING NEUROPROTECTIVE, ANTICANCER, ANTIMETASTATIC AND ANTI-INFLAMMATORY ACTION IN CHRONIC INFLAMMATORY PROCESS

Настоящее изобретение относится к новым и оригинальным лигандам (σ) сигма- рецепторов: (моно- или диалкиламиноалкил)-γ-бутиролактонам (AL), их аналогам аминотетрагидрофуранам (АЕ) с различными заместителями: фенил-, дифенил-, феноксиметил, флуоренил или адамантил; (1-адамантил) фенил (s) алкиламинам (AdBAA), N,N-диалкил α-[(адамантил-1) бензилокси-2] алкиламинам (AdBOAA) и 3-циклопетил-адамантил-аминам или алкиламинам, или алкилфениламинам (AdCP) с галогенированными или метоксилированными заместителями, а также к фармацевтически приемлемым солям рацематов, энантиомеров и диастереоизомеров указанных соединений, синтезированным согласно способам, описанным в источниках WO 97/30983, 1 и 2, и обладающих противораковым, антиметастатическим, противовоспалительным (при хроническом воспалительном процессе), нейропротективным, противосудорожным, антидепрессивным, ноотропным аналептическим и анксиолитическим действием.
Согласно настоящему изобретению, концепция биомодулирующих средств реализована в форме новых и оригинальных лигандов σ-рецепторов AL, АЕ, AdBAA, AdBOAA и AdCP, которые проявляют многокомпонентный фармакологический профиль (свойства), включающий ортостерическое, (σ-1 и/или σ-2-индуцированное), аллостерическое и (σ-1 и/или σ-2-индуцированное) псевдо-аллостерическое модулирующие действия в отношении функциональных биохимических реакций.
+
++
Эксперименты in vitro и in vivo ясно продемонстрировали принципиальное взаимодействие AL, АЕ, AdBAA, AdBOAA и AdCP с рецепторами σ-1 и σ-2 или с аллостерическими сайтами σ-типа при уровне аффинности от низкого наномолярного до суб-микромолярного, а также регуляторную активность указанных соединений в отношении рецепторов, сопряженных с G-белком (GPCR), и ионных каналов для Na/Ca.
Исследования in vitro продемонстрировали наличие противораковых свойств у AL, АЕ, AdBAA, AdBOAA и AdCP, которые действуют как антагонисты σ-2 и/или как антагонисты σ-1 по механизму апоптоза, который они вызывают специфично в отношении раковых клеток.
+
Вышеупомянутые молекулы можно применять в качестве противораковых средств как самостоятельно, так и в сочетании с традиционными противораковыми препаратами. Их также можно применять в качестве диагностических средств (количество сигма-рецепторов повышено в большинстве различных видов раковых клеток) и антиметастатических средств, т.к. они ингибируют связывание и миграцию раковых клеток путем реорганизации мембраны опухолевой клетки и ингибирования ионных каналов для Na (особенно это касается соединений AL и АЕ).
+
++
Наконец, способность данных молекул регулировать процессы апоптоза в клетках через рецепторы σ-1 и/или σ-2 как мембраны, так и митохондрий, связанная с возможностью их применения для ингибирования аутоиммунных реакций, открывает новые перспективы применения данных молекул в качестве терапевтических агентов (а не только в качестве препаратов симптоматического действия, которое было заявлено ранее для некоторых из них: AL, АЕ) при нейродегенеративных заболеваниях (агонизм σ-1 и ингибирование ионных каналов для Na/Ca) или при хронических воспалительных заболеваниях (антагонизм σ-1, агонизм σ-2).
ПРИМЕРЫ
А) Агонисты сигма (σ)-1, обладающие биомодулирующим действием в отношении центральной нервной системы (ЦНС) и антагонистическим действием в отношении процессов апоптоза в клетках.
АЕ14:ТЕТРАГИДРО-N,N,-ДИМЕТИЛ-5,5-ДИФЕНИЛ-3-ФУРАНОМЕТАНАМИН
АЕ14 является селективным лигандом рецепторов σ-1, обладающим аффинностью в наномолярном диапазоне (pKi=7,6), в то время как аффинность к рецепторам σ-2 более чем в 100 раз ниже [более 10 микромоль (10 мкмоль): pKi<5]. Указанные особенности молекулы лежат в основе модулирующего действия АЕ14 в отношении рецепторов, сопряженных с G-белком (GPCRs), и фармакологических свойств данного соединения: антиамнестическое действие (антагонистическое действие в отношении амнезии, индуцируемой скополамином и дизоцилпином (МК-801), или амилоидного пептида β25-35 (Аβ25-35), в низких дозах (от 0,03 мг/кг вводимых мышам перорально (ро)). Уникальные новые свойства АЕ14: антиапоптотическое действие как результат агонистической регуляции сигма-1 регулируемых объемом каналов хлора (VRCC), противодействие окислительному стрессу посредством агонистического воздействия на рецепторы сигма-1 митохондрий и эндоплазматического ретикулума (ER), противомикровоспалительное эффект за счет модуляции микро-астроглиальной гиперреактивности и модуляции GPCR в центральной нервной системе (ЦНС) через сигма-1. Указанные свойства обуславливают потенциальную возможность лечебного (и не только симптоматического, как было заявлено ранее) фармацевтического применения при нейродегенеративных заболеваниях, в частности, болезни Альцгеймера, а также рассеянном склерозе, болезни Паркинсона и всех формах нейродегенераций, связанных с упомянутыми нарушениями.
+
Благодаря своему модулирующему действию через σ-1, при концентрации более 10 мкмоль, а также через рецепторы σ-2 и каналы Na, АЕ14 демонстрирует мощные антидепрессивные свойства (очень сильное антииммобилизирующее действие при 30-100 мг/кг (ро) в тесте с принудительным плаванием у мышей и полезное ноотропное аналептическое действие (не вызывающее зависимости, поскольку по результатам нейрохимических исследований на крысах дофаминергическое действие исключили), свойства противодействия усталости и антидепрессивные свойства согласно соответствующим протоколам экспериментов на мышах (тест "открытое поле", тест Порсолта).
Цитотоксическое действие АЕ14 на раковые клетки по механизму апоптоза продемонстрировано только при высоких концентрациях (более 200 мкмоль в зависимости от используемой линии клеток). Причиной является то, что частичное агонистическое действие АЕ14 в отношении σ-1 преобразуется при данных концентрациях в антагонистическое, находящееся в сочетании (синергия) с σ-1, агонистическим действием в отношении σ-2, как показано при концентрациях более 10 мкмоль. Эти результаты отражают концепцию, лежащую в основе изобретения (см. два последних абзаца выше). АЕ14 демонстрирует антиапоптотическое действие (нейропротективное и антиамнестическое действие против нейродегенеративных заболеваний в низких дозах, агонистических в отношении σ-1) и проапоптотическое действие в высоких дозах, антагонистических в отношении σ-1 и σ-2 (200 мкмоль эквивалентны 200 мг/кг перорально у мышей) и при этом обладает противораковыми свойствами и действием против хронических воспалительных заболеваний.
Касательно последнего вида действия (проапоптотического), наличие побочных эффектов при высоких концентрациях АЕ14 привело авторов изобретения к обнаружению или синтезу других соединений, более эффективных и не имеющих побочных явлений (см. раздел В).
АЕ37:ТЕТРАГИДРО-N,N-ДИМЕТИЛ-2,2-ДИФЕНИЛ-3-ФУРАНОМЕТАНАМИН
Схожий с АЕ14 фармакологический профиль: меньшая аффинность к рецепторам σ-1 (pKi=6,3) и отсутствие аффинности к рецепторам σ-2.
+
++
Соответственно, АЕ37 в качестве селективного агониста рецепторов σ-1 с антиапоптотическим действием является примером новых средств, потенциально полезных для терапевтического, а не только симптоматического (как было заявлено ранее), лечения при нейродегенеративных заболеваниях, очень эффективным (0.03-1 мг/кг интраперитонеально) против индуцированной Аβ25-35 нейротоксичности и окислительного стресса. АЕ37 является также оригинальным противосудорожным агентом (за счет его модулирующего воздействия через σ-1 на ионные каналы для Na и Са и слабого антиглутаматергического действия в мозге). Действительно, в отличие от используемых в клинике антиэпилептических препаратов, которым в последнее время приписывают проапоптотические свойства, и которые, соответственно, усиливают гибель нейронов из-за эпилептических кризов, для АЕ37 недавно были подтверждены антиапоптотические свойства, что хорошо согласуется с его функцией агониста σ-1. Этот факт подтверждает то, что АЕ37 является примером потенциального противоэпилептического средства, защищающим от гибели нейронов в результате эпилептических кризов в монотерапии, также обладающего активностью против гибели нейронов, являющейся результатом проапоптотических эффектов, применяемых в клинике противоэпилептических средств, при совместном клиническом применении с указанными противоэпилептическими средствами. Рассмотренный выше профиль противоэпилептических и нейропротективных свойства АЕ37 завершают описанные ранее показания для АЕ 14, связанные с ЦНС (активность (внимание), противоусталостное действие и предполагаемое антидепрессивное действие).
AE37Met: ТЕТРАГИДРО-N-МЕТИЛ-2,2,-ДИФЕНИЛ-3-ФУРАНОМЕТАНАМИН
AE37Met является единственным метаболитом АЕ37; AE37Met обладает немного более высокой активностью, чем АЕ37, в отношении вышеупомянутых свойств. Но это главным образом касается нейропротекторного действия, в частности, против острых ишемических синдромов (мозг, сердце), в связи с исключительной защитой от гипоксии, вызванной пентилентетразолом (ПТЗ) у мышей, в дополнение к защитному действию против тонических кризов, индуцированных ПТЗ.
В) Слабые агонисты σ-1 и антагонисты σ-1 с агонистическим влиянием на σ-2 и агонистическим влиянием на связанные с апостозом процессы в клетке.
Следующие молекулы являются примерами семейств химических веществ согласно настоящему изобретению:
3,7
1) AdAL: ДИГИДРО-4-(ДИМЕТИЛАМИНОМЕТИЛ)-СПИРО-{ФУРАН-2(5Н),2'-ТРИЦИКЛО[3.3.1.1]ДЕКАН}-5-ОН 6-
3,7
2) AdAE: ДИГИДРО-4-(ДИМЕТИЛАМИНОМЕТИЛ)-СПИРО-{ФУРАН-2(3Н),2'-ТРИЦИКЛО[3.3.1.1]ДЕКАН}
3,7
3) AdPhAL: 5-ТРИЦИКЛО[3.3.1.1]ДЕК-1-ИЛ)-ДИГИДРО-3-[ДИМЕТИЛАМИНОМЕТИЛ]-5-ФЕНИЛФУРАН-2(3Н)-ОН
3,7
4) AdPhAE: 5-(ТРИЦИКЛО[3.3.1.1]ДЕК-1-ИЛ)-ТЕТРАГИДРО-N,N-ДИМЕТИЛ-6-ФЕНИЛ-3-ФУРАНМЕТАНАМИН
5) AL142Me: (α-(ДИМЕТИАМИНОЭТИЛ)-γ,γ-ДИФЕНИЛ-γ-БУТИРОЛАКТОН)
6) AdBPA: γ-(1-АДАМАНТИЛ)ФЕНИЛ-N,N-ДИМЕТИЛПРОПАНАМИН
7) AdBPP: γ-(1-АДАМАНТИЛ)ФЕНИЛ-ПРОПИЛПИПЕРИДИН
8) AdBOPP: [α-(АДАМАНТИЛ-1)БЕНЗИЛОКСИ-2]ПРОПИЛПИПЕРИДИН
9) AdBOEA(Me): N,N-ДИМЕТИЛ-[α-(АДАМАНТИЛ-1)БЕНЗИДРИЛОКСИ-2-ЭТИЛАМИН
3,7
10) - Ad(Me)CP: 3-ЦИКЛОПЕНТИЛ-N-МЕТИЛ-1-ТРИЦИКЛО[3.3.1.1]ДЕКАНМЕТАНАМИН
(См. также в приложении не описанные производные вышеупомянутых семейств химических веществ).
Все молекулы демонстрируют высокие значения химической аффинности (наномолярные) к рецепторам σ-1 с антагонистическим действием (за исключением AdAE и AdPhAE, которые являются слабыми агонистами) и наномолярные, суб-микромолярные или микромолярные значения аффинности к рецепторам σ-2 с агонистическим действием. Поэтому все перечисленные выше молекулы и их производные являются проапоптотическими, и только при очень низких концентрациях некоторые из них (AdAE, AdPhAE) являются антиапоптотическими. Все перечисленные молекулы обладают токсическим действием по отношению к раковым клеткам и представляют собой прекрасные потенциальные лекарственные средства благодаря исключительному и селективному проапоптотическому действию и очень низкой токсичности in vivo, a следовательно, их также можно было бы применять против хронических воспалительных заболеваний (болезнь Крона, ревматоидный артрит, хроническое обструктивное заболевание легких и микровоспаления нервной системы при нейродегенеративных болезнях). Показано, что при концентрациях и дозах (10-100 мг/кг интраперитонеально или перорально), при которых обнаружено противораковое действие, большинство вышеперечисленных примеров молекул AL, АЕ, AdBAA, AdBOAA и AdCP не оказывают токсического воздействия, а, наоборот, обладают положительными свойствами, такими как: нейропротекторное, антидепрессивное действие, повышение внимания, ноотропное аналептическое действие и противоусталостное действие (против синдрома усталости) - для AL и АЕ, или седативно-анксиолитическими свойствами - для AdBAA, AdBOAA и AdCP в опытах на мышах, проведенных согласно соответствующим протоколам.
ССЫЛКИ
1) Pouli N., Fytas G., Foscolos G., Kolocouris N., Marakos P., and Vamvakides A. Synthese et etude pharmacologique des adaman-tyibenzenepropanamines et propenamines. Annales Pharmaceutiques Francoises, 1995,53, No4,pp 163-169
2) Fytas G., Marakos P., Kolocouris N., Foscolos G., Pouli N., Vamvakides A., Ikeda S., De Clercq E. 3-cyclopentyl- 1-adamantamines and adamantanemethanamines. Antiviral activity evaluation and convulsion studies. Farmaco 1994, 49, No10, pp 641-647
3) Vamvakides Alexandre: Tetrahydro-N,N-dimethyl-2,2-diphenyl-3-furanemethanamine, its enantiomers and their pharmaceutically acceptable acid addition salts. W097/30983 and patent 1002616 (GR)
Структура
Название
Точка плавления
<img file="00000001.tif" he="39" wi="57" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-[4-[(1-адамантил)фенилметил]-1-фенил]-4-метилпиперазин хлоридрат
277-279°С
<img file="00000002.tif" he="39" wi="58" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-[4-[(1-адамантил)фенилметил]-1-фенил]-4-метилпиперазин бихлоридрат
287-290°С
<img file="00000003.tif" he="39" wi="48" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-[α-(1-адамантил)дифенилметил]-4-метилпиперазин бихлоридрат
156-158°С
<img file="00000004.tif" he="34" wi="68" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-[4-(1-адамантил)4,4-дифенилбут-1-ил]-4-метилпиперазин бихлоридрат
263-265°С
<img file="00000005.tif" he="30" wi="66" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-[4-(1-адамантил)-4,4-дифенилбут-1-ил]-4-этилпиперазин бихлоридрат
261-263°С
<img file="00000006.tif" he="35" wi="58" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-[4-(1-адамантил)-4,4-дифенилбут-1-ил]-пиперидин хлорилрат
286-288°С
<img file="00000007.tif" he="32" wi="70" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-[4-(1-адамантил)-4,4-дифенилбут-1-ил]-4-циклогексил пиперазин бихлоридрат
260-262°С
<img file="00000008.tif" he="34" wi="62" img-content="undefined" img-format="tif" />
4-(1-адамантил)-N,N-диметил-4,4-дифенил-1-бутиламин хлоридрат
261-263°С
<img file="00000009.tif" he="34" wi="67" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-[3-[4-[α-(1-адамантил)фенилметил]фенил]-1-пропил]-4-метилпиперазинбихлоридрат
273-275°С
<img file="00000010.tif" he="34" wi="56" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-[5-(1-адамантил)-5-фенил-1-пентил]пиперидингидрохлорид
220-221°С
<img file="00000011.tif" he="35" wi="65" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-[5-(1-адамантил)-5-фенил-4-пентен-1-ил]-4-метил пиперазин дигидрохлорид
268-270°С
<img file="00000012.tif" he="35" wi="65" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-[5-(1-адамантил)-5-фенил-1-пентил]-4-метилпиперазин дигидрохлорид
260-262°С
<img file="00000013.tif" he="42" wi="68" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-[4-[(3-циклопентил-1-адамантил)фенилметил]-1-фенил]-4-метилпиперазин гидрохлорид
229-231°C
<img file="00000014.tif" he="41" wi="68" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-[4-[(3-циклопентил-1-адамантил)фенилметил]-1-фенил]-4-этилпиперазин дигидрохлорид
229-231°С
<img file="00000015.tif" he="38" wi="69" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-[4-[(3-циклопентил-1-адамантил)фенилметил]-1-фенил]-4-циклогексилпиперазин гидрохлорид
149-151°С
<img file="00000016.tif" he="24" wi="72" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-диметиламинометил-5-(4-хлорофеноксиметил)дифенилдигидрофуран-2(3Н)-он гидрохлорид
181-182°С
<img file="00000017.tif" he="42" wi="45" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-циклопентилтрицикло[3.3.1.1<sup>3.7</sup>]децил-1)-дигидро-3-(диметиламинометил)-5-фенилфуран-2(3Н)-он гидрохлорид
210-213°С
<img file="00000018.tif" he="30" wi="64" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(трицикло)[3.3.1.1<sup>3.7</sup>]децил-1)-дигидро-3-(диэтиламинометил)-5-фенилфуран-2(3Н)-он гидрохлорид
210-211°С
<img file="00000019.tif" he="31" wi="50" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(трицикло)[3.3.1.1<sup>3.7</sup>]децил-1)-дигидро-3-(1-пиперидинометил)-5-фенилфуран-2(3Н)-он гидрохлорид
203-205°С
<img file="00000020.tif" he="29" wi="59" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(трицикло)[3.3.1.1<sup>3.7</sup>]децил-1)-дигидро-3-(4-метилпиперазинометил)-5-фенилфуран-2(3Н)-он дигидрохлорид
260-263°С
<img file="00000021.tif" he="36" wi="66" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(трицикло)[3.3.1.1<sup>3.7</sup>]-децил-1)-дигидро-3-(4-этилпиперазинометил)-5-фенилфуран-2(3Н)-он дигидрохлорид
233-235°С
<img file="00000022.tif" he="34" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(трицикло)[3.3.1.1<sup>3.7</sup>]децил-1)-дигидро-3-(1-морфолинометил)-5-фенилфуран-2(3Н)-он дигидрохлорид
231-233°С
<img file="00000023.tif" he="31" wi="59" img-content="undefined" img-format="tif" />
5,5-дифенил-N-[2-(1-фенилметил-4-пиперидинил)этил]тетрагидрофуран-3-карбоксамид хлоридрат
173-176°С
<img file="00000024.tif" he="40" wi="55" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(трицикло)[3.3.1.1<sup>3.7</sup>]децил-1)-тетрагидро-N-метил-5-фенил-3-фуранометонамида гидрохлорид
214-215°С
<img file="00000025.tif" he="42" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-циклопентилтрицикло[3.3.1.1<sup>3.7</sup>]децил-1)-тетрагидро-N,N-диметил-5-фенил-3-фуранометиламина гидрохлорид
234-236°С