ПРЕССУЕМЫЕ ПОКРЫТЫЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ И ТАБЛЕТКИ, А ТАКЖЕ СПОСОБЫ ПРОИЗВОДСТВА

1. Фармацевтическая композиция, содержащая прессуемые покрытые микрочастицы, содержащие:
a. частицы лекарственного средства, содержащие лекарственное средство и/или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир, полиморф или сольват;
b. по меньшей мере один мембранный слой модифицированного высвобождения, содержащий нерастворимый в воде полимерный материал, расположенный поверх ядер, включающих лекарственное средство; и
c. прессуемый слой покрытия, содержащий неполимерный подсластитель.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, где указанный мембранный слой модифицированного высвобождения наносится для увеличения веса от приблизительно 5% до приблизительно 50% по весу от общего веса прессуемых покрытых микрочастиц.
3. Фармацевтическая композиция по п.1, где указанный мембранный слой модифицированного высвобождения представляет собой слой, маскирующий вкус, где указанный слой, маскирующий вкус, наносится для увеличения веса от приблизительно 5% до приблизительно 50%> по весу от общего веса прессуемых покрытых микрочастиц.
4. Фармацевтическая композиция по п.3, где указанный слой, маскирующий вкус, дополнительно содержит растворимый в желудке порообразователь, где соотношение нерастворимого в воде полимерного материала к растворимому в желудке порообразователю в указанном слое изменяется от приблизительно 95:5 до 50:50, и общий слой наносится для увеличения веса от приблизительно 5% до приблизительно 50% по весу от общего веса прессуемых покрытых микрочастиц, и где указанный слой, маскирующий вкус, эффективно маскирует вкус лекарственного средства и/или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или сольвата и обеспечивает практически полное высвобождение дозы при попадании в желудок.
5. Фармацевтическая композиция по п.3, дополнительно содержащая герметизирующий слой, содержащий гидрофильный полимер, расположенный поверх указанной включающей лекарственное средство частицы ядра, где указанный герметизирующий слой наносится для увеличения веса от приблизительно 1% до приблизительно 10% по весу от общего веса прессуемых покрытых микрочастиц.
6. Фармацевтическая композиция по п.3, дополнительно содержащая второй мембранный слой, содержащий нерастворимый в воде полимер в комбинации с растворимым в желудке образующим поры полимером, расположенным поверх указанного слоя, маскирующего вкус, где указанный второй мембранный слой наносится для увеличения веса от приблизительно 5% до приблизительно 50% по весу от общего веса прессуемых покрытых микрочастиц, и где указанное первое и/или второе покрытие(ия) практически маскирует вкус включающей лекарственное средство частицы ядра.
7. Фармацевтическая композиция по п.3, где указанная фармацевтическая композиция высвобождает по меньшей мере приблизительно 70% указанного лекарственного средства или фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, сольвата или их комбинации при попадании в желудок или в течение 30 минут при тестировании на растворение в имитированном желудочном соке или 0,01 н НСl в аппарате 2 по Фармакопее США (лопастная мешалка при 50 оборотах в минуту в 900 мл буфера с рН 1,2 или рН 2,0).
8. Фармацевтическая композиция по п.1, дополнительно содержащая герметизирующий слой, содержащий гидрофильный полимер, расположенный поверх указанной включающей лекарственное средство частицы ядра.
9. Фармацевтическая композиция по п.1, где указанный мембранный слой с покрытием модифицированного высвобождения наносится для увеличения веса от приблизительно 5% до приблизительно 25% по весу от общего веса прессуемых покрытых микрочастиц.
10. Фармацевтическая композиция по п.9, где указанная фармацевтическая композиция обеспечивает профиль замедленного высвобождения указанного лекарственного средства или фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, сольвата или их комбинации при попадании в желудочно-кишечный тракт или при тестировании на растворение в аппарате 2 по Фармакопее США (лопастная мешалка при 50 оборотах в минуту при 37°С в 700 мл буфера с рН 1,2 в течение первых 2 часов с последующим дополнительным тестированием при рН 6,8, полученном добавлением 200 мл модификатора рН).
11. Фармацевтическая композиция по п.10, где указанный мембранный слой дополнительно содержит кишечнорастворимый полимер, где соотношение нерастворимого в воде полимерного материала к кишечнорастворимому полимеру в указанной первой мембране изменяется от приблизительно 9:1 до 1:2, а общая мембрана наносится для увеличения веса от приблизительно 10% до приблизительно 40% по весу от общего веса прессуемых покрытых микрочастиц.
12. Фармацевтическая композиция по п.10, дополнительно содержащая вторую мембрану, где вторая мембрана содержит нерастворимый в воде полимер в комбинации с кишечнорастворимым полимером, где соотношение нерастворимого в воде полимера к кишечнорастворимому полимеру в указанной второй мембране изменяется от приблизительно 9:1 до 1:2, а общие мембраны наносятся для увеличения веса от приблизительно 10% до приблизительно 40% по весу от общего веса прессуемых покрытых микрочастиц.
13. Фармацевтическая композиция по п.1, где указанные микрочастицы лекарственного средства с покрытием модифицированного высвобождения имеют средний размер частиц приблизительно 500 мкм или меньше.
14. Композиция перорально распадающейся таблетки (ODT) или быстро диспергирующейся таблетки (RDT), содержащая ядра с покрытием, маскирующим вкус, и/или покрытием модифицированного высвобождения по п.1 или 10, включающие лекарственное средство, содержащая:
a. частицы лекарственного средства, содержащие терапевтически эффективное количество лекарственного средства и/или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или сольват;
b. одну или несколько полимерных мембран, каждая оболочка содержит нерастворимый в воде полимер или необязательно материал смеси нерастворимого в воде и растворимого в желудке полимера;
c. прессуемое покрытие с неполимерным подсластителем, выбранным из группы, состоящей из сукралозы, лактита, сорбита, мальтита или их смеси, расположенное поверх частиц лекарственного средства с покрытием модифицированного высвобождения этапа (b.); и
d. быстро диспергирующиеся гранулы, содержащие (i) разрыхлитель и (ii) сахарный спирт, сахарид или их смесь в соотношении от приблизительно 90:10 до приблизительно 99:1.
15. Композиция перорально распадающейся таблетки (ODT) по п.14, содержащая микрочастицы лекарственного средства и/или фармацевтически приемлемой соли, сольвата, покрытые одним или несколькими маскирующими вкус мембранами, проявляющая одно или несколько из следующих свойств:
i. приемлемая твердость и прочность на истирание, подходящая для упаковки во флаконы и блистерную упаковку, хранения, транспортировки, коммерческого распространения и конечного применения;
ii. распадаемость при контакте со слюной в полости рта за приблизительно 60 секунд с образованием однородной, легко проглатываемой суспензии с приятным вкусом (без зернистости или послевкусия), соответствующая характеристике не более чем 30 секунд в тесте на распадаемость <USP 701>;
iii. частицы лекарственного средства с замаскированным вкусом проявляют однородную консистенцию (незернистую) и отсутствие послевкусия;
iv. обеспечение быстрого, практически полного высвобождения дозы при попадании в желудок, что очевидно вследствие соответствия характеристик растворения приблизительно 85% дозы за приблизительно 45 мин в 900 мл 0,01 н буфера НСl при тестировании на растворение с применением аппарата 2 по USP (лопастная мешалка при 75 оборотах в минуту);
v. увеличение вероятности достижения биоэквивалентности эталонному зарегистрированному лекарственному средству, отличному от ODT продукта, аналогичной эффективности, удобства для пациента и соблюдения им режима дозирования.
16. Способ лечения или предупреждения, желудочно-кишечного расстройства, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, композиции с замаскированным вкусом, включает этапы:
a. нанесения одной или нескольких полимерных мембран на частицы лекарственного средства, включающие лекарственное средство и/или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, полиморф или сложный эфир с желаемым распределением размера частиц; и
b. нанесения прессуемого покрытия с неполимерным материалом, расположенным поверх частиц лекарственного средства этапа (а) с покрытием модифицированного высвобождения;
c. получения быстро диспергирующихся гранул со средним размером частиц не более чем 400 мкм, содержащих сахарный спирт, сахарид или их смесь и суперразрыхлитель со средним размером частиц не более 30 мкм, путем гранулирования указанной смеси в соотношении от 99/1 до 90/10 с использованием воды в качестве гранулирующей жидкости и высушиванием в сушилке в псевдоожиженном слое или на лотке для сушки;
d. смешивания прессуемых покрытых частиц лекарственного средства с замаскированным вкусом из (b), быстро диспергирующихся микрогранул из (с) и дополнительных наполнителей, содержащих одно или несколько ароматизирующих средств, один или несколько красителей, подсластитель, дополнительный разрыхлитель и разбавитель, такой как микрокристаллическая целлюлоза; и
e. прессования смеси из (d) в перорально распадающиеся таблетки с использованием ротационного таблеточного пресса, оборудованного наружной системой смазки,
где
(1) один или несколько указанных маскирующих вкус слоев эффективно маскируют вкус указанного лекарственного средства и/или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или сольвата,
(2) указанная перорально распадающаяся таблетка быстро распадается в полости рта пациента в однородную, легко проглатываемую суспензию, включающую частицы с замаскированным вкусом, проявляющие незернистую консистенцию и отсутствие послевкусия.
17. Способ лечения болезненного состояния, включающий введение композиции модифицированного высвобождения по п.1 пациенту, нуждающемуся в этом, где изготовление частиц лекарственного средства с покрытием модифицированного высвобождения, включает этапы:
a. нанесения первого слоя покрытия, содержащего нерастворимый в воде полимерный материал, для увеличения веса от 5% вес/вес до приблизительно 20% вес/вес на микрочастицы, включающие лекарственное средство и/или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, полиморф или сложный эфир, с требуемыми характеристиками размера частиц;
b. нанесения необязательного второго слоя покрытия, содержащего материал смеси нерастворимого в воде и кишечнорастворимого полимера при соотношении нерастворимого в воде полимера к кишечнорастворимому полимеру от 9:1 до 1:2, для увеличения веса от 10% вес/вес до приблизительно 40% вес/вес на частицы лекарственного средства;
c. нанесения прессуемого покрытия с неполимерным материалом, расположенным поверх частиц лекарственного средства с покрытием модифицированного высвобождения этапа (b);
d. получения быстро диспергирующихся гранул со средним размером частиц не более 400 мкм, содержащих сахарный спирт, сахарид или их смесь и суперразрыхлитель со средним размером частиц не более 30 мкм, гранулированием указанной смеси при соотношении от 99/1 до 90/10 с использованием воды в качестве гранулирующей жидкости и высушиванием в сушилке с псевдоожиженным слоем или на лотке для сушки;
e. смешивания прессуемых покрытых частиц лекарственного средства модифицированного высвобождения из (с), быстро диспергирующихся микрогранул из (d) и дополнительных наполнителей, включающих один или несколько ароматизирующих средств, один или несколько красителей, подсластитель, дополнительный разрыхлитель и разбавитель, такой как микрокристаллическая целлюлоза; и
f. прессования смеси из (е) в перорально распадающиеся таблетки с использованием ротационного таблеточного пресса, оборудованного наружной системой смазки,
где
(1) один или несколько указанных слоев покрытия модифицированного высвобождения эффективно маскируют вкус указанного лекарственного средства и/или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или сольвата,
(2) указанная перорально распадающаяся таблетка быстро распадается в полости рта пациента в однородную, легко проглатываемую суспензию, включающую частицы лекарственного средства с покрытием модифицированного высвобождения, проявляющие незернистую консистенцию и отсутствие послевкусия.
18. Способ лечения или предупреждения болезненного состояния, включающий введение композиции с модифицированным высвобождением по п.16 или 17 пациенту, нуждающемуся в этом, где изготовление микрочастиц, включающих покрытия, маскирующие вкус, или покрытия для модифицированного высвобождения, расположенные поверх частиц лекарственного средства, дополнительно включает этапы нанесения слоя прессуемого покрытия, включающего неполимерный подсластитель, выбранный из группы, состоящей из сукралозы, лактита, сорбита, мальтита или их смеси, на частицы лекарственного средства с покрытием, маскирующим вкус, или модифицированным высвобождением.