Проблемы современной диагностики метаболических кардиомиопатий

Проблемы современной диагностики метаболических кардиомиопатий

И.В. Леонтьева, Ю.М. Белозеров, В.С. Сухоруков, Е.А. Николаева

Московский НИИ педиатрии и детской хирургии

Problems of current diagnosis of metabolic cardiomyopathies

I.V. Leontyeva, Yu.M. Belozerov, V.S. Sukhorukov, E.A. Nikolayeva

Moscow Research Institute of Pediatrics and Pediatric Surgery

Приведена классификация врожденных нарушений метаболизма, вызывающих кардиомиопатии, рассмотрены основные патофизиологические механизмы формирования метаболических кардиомиопатий. Представлены принципы диагностики метаболических кардиомиопатий на основе оценки экстракардиальных проявлений — энцефалопатии и нервно-мышечных нарушений (мышечная гипотония, атаксия). Предложены принципы дифференциальной диагностики на основе выявления отклонений в биохимических показателях: гипогликемии, метаболического ацидоза, дефектов обмена жирных кислот. Описаны признаки кардиомиопатии, обусловленной первичной недостаточностью карнитина. Обоснована необходимость более широкого внедрения в клиническую практику тандемной масс-спектрометрии с оценкой ацилкарнитинового профиля, газовой хроматографии для диагностики нарушений обмена жирных кислот, световой и электронной биопсии скелетных мышц для диагностики митохондриальных кардиомиопатий.

Ключевые слова: дети, метаболические кардиомиопатии, митохондриальная патология, миопатия, энцефалопатия, атаксия, нарушения обмена жирных кислот, карнитин, гипогликемия, кетоз, ацидоз, лактат.

The paper gives a classification of congenital metabolic disturbances that cause cardiomyopathies and considers the major pathophysiological mechanisms for the development of metabolic cardiomyopathies. It presents the principles of the diagnosis of metabolic cardiomyopathies, by estimating the extracardiac manifestations: encephalopathy and neuromuscular disorders (muscular hypotension, ataxia). The principles of differential diagnosis are proposed, by identifying abnormalities in biochemical parameters: hypoglycemia, metabolic acidosis, and fatty acid metabolic disorders. The signs of cardiomyopathy caused by primary carnitine deficiency are described. Evidence is provided for the need for the wider clinical introduction of tandem mass spectrometry with the acylcarnitine profile being estimated, gas chromatography for the diagnosis of fatty acid metabolic disorders, and light and electron microscopies of skeletal muscle biopsy specimens for the diagnosis of mitochondrial cardiomyopathies.

Key words: children, metabolic cardiomyopathies, mitochondrial pathology, myopathy, encephalopathy, ataxia, fatty acid metabolic disorders, carnitine, hypoglycemia, ketosis, acidosis, lactate.

В настоящее время в структуре сердечно-сосудистых заболеваний у детей возрос удельный вес поражений миокарда невоспалительного генеза, в патогенезе которых большое значение имеет нарушение энергетических процессов. К сожалению, в современной как взрослой, так и детской кардиологии недостаточное внимание уделяется проблеме метаболических заболеваний миокарда. Эту ситуацию до настоящего времени отражает высказывание немецкого исследователя Е Wuhrmann (1939) о том, что «обменные болезни миокарда являются пасынками клиники

© Коллектив авторов, 2012

Ros Vestn Perinatol Pediat 2012; 4 (1):55-63

Адрес для корреспонденции: Леонтьева Ирина Викторовна — д.м.н., проф., зав. отделением патологии сердечно-сосудистой системы Московского НИИ педиатрии и детской хирургии

Белозеров Юрий Михайлович — д.м.н. проф., гл.н.с. того же отделения Сухоруков Владимир Сергеевич — д.м.н., проф., зав. научно-исследовательской лабораторией общей патологии того же учреждения Николаева Екатерина Александровна — д.м.н., гл.н.с. отделения психоневрологии и наследственных болезней с нарушением психики того же учреждения

125412 Москва, ул. Талдомская, д. 2

и патологической анатомии». И на рубеже XXI века, по мнению М. С. Кушаковского, «Учение о метаболических, некоронарогенных и невоспалительных заболеваниях сердечной мышцы остается наименее разработанной областью кардиологии» [1].

В то же время внедрение новых высокоинформативных методов исследования, таких как пози-тронно-эмиссионная томография, тандемная масс-спектрометрия, газовая хроматография, световая и электронная микроскопия скелетных мышц в сочетании с гистохимическими методиками, дало возможность углубленного изучения биохимических изменений мышечных волокон, выявления нарушений ферментативных процессов и расстройств баланса электролитов. Установлено, что даже самые незначительные нарушения сократительной функции мышечных волокон связаны с изменением внутриклеточных органелл, особенно митохондрий [2, 3].

Заболевания миокарда в педиатрической практике наиболее часто представлены двумя большими нозологическими группами: кардиомиопатиями и миокардиодистрофией. Кардиомиопатии — гетеро-

генная группа заболеваний сердца, характеризующихся структурной перестройкой миокарда, с непрерывно-прогрессирующим течением и неблагоприятным прогнозом. Выделяют три основные формы кардио-миопатии: гипертрофическую, дилатационную, ре-стриктивную.

Механизм возникновения кардиомиопатии и по сей день остается недостаточно ясным. В большинстве случаев диагностика основывается на клинических симптомах и данных функционального обследования, в первую очередь эхокардиографии. При этом истинная этиология кардиомиопатии не всегда устанавливается. Так, по данным наиболее крупного регистра кардиомиопатии у детей США и Канады, включившего 916 детей, определены основные причины заболевания по результатам дополнительного ретроспективного анализа лишь в 33% случаев [4]. Среди детей, у которых причина кардиомиопатии была установлена, у 29,1% был диагностирован миокардит, у 24,2% — семейная изолированная кардиомиопатия, у 22,2% — нейромышечные заболевания, у 15,4% — врожденные нарушения метаболизма и у 8,8% — различные генетические синдромы [5—8]. Случаи, когда причиной кардиомиопатии являются генетически детерминированные метаболические нарушения, классифицируются как метаболические кардиомиопатии, на долю которых в детском возрасте приходится приблизительно 15% от всех кардиомиопатий [9].

Врожденные нарушения метаболизма встречаются с частотой 1:1000 — 1:2000 новорожденных. Эти нарушения манифестируют в детстве, наиболее часто в неонатальном периоде, либо в течение первых 2 лет жизни, когда быстрый рост ребенка предъявляет повышенные требования к энергообеспечению организма. В 5% случаев врожденные нарушения обмена приводят к кардиомиопатии. При этом возникновение и тяжесть поражения сердечно-сосудистой системы определяют тяжесть течения заболевания, а в ряде случаев являются основной причиной смерти. Как правило, поражение сердца сочетается с другими мультисистемными проявлениями нарушения метаболизма. Реже врожденные нарушения обмена веществ, такие как дефицит фосфорфорилакиназ, некоторые формы митохондриальной патологии, проявляются преимущественным поражением сердца.

Данные регистра продемонстрировали, что частота врожденных нарушений метаболизма у детей с кардиомиопатией варьирует в зависимости от ее типа. В структуре гипертрофических кардиомиопа-тий с одинаковой частотой — около 25% представлены наследственные формы идиопатических гипертрофических кардиомиопатий, нервно-мышечные заболевания, генетические синдромы и врожденные нарушения обмена веществ. При дилатационной кар-диомиопатии доминирует миокардит — 50%, нарушения обмена веществ составляют всего 6,8%. Среди

смешанных форм кардиомиопатии (сочетание дила-тации и гипертрофии) врожденные нарушения метаболизма диагностируются в 26,3% случаев. Полученные данные позволяют высказать предположение, что гипертрофия миокарда является наиболее частым адаптивным ответом сердца на нарушения обмена веществ [9].

Большинство врожденных нарушений метаболизма наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Риск повторения данной патологии у сибсов про-банда составляет 25%. Только несколько форм врожденных нарушений обмена веществ, вызывающих кардиомиопатии, имеет Х-сцепленное наследование; в этом случае поражаются преимущественно мальчики. Существуют лишь единичные наблюдения синдрома Барта, или мукополисахаридоза II типа у девочек, при этом выявляется неравная инактивация Х-хромосомы. В то же время Х-сцепленные болезни Фабри и Данона нередко встречаются у девочек.

Митохондриальные заболевания возникают при мутации ядерной ДНК или митохондриальной ДНК; в последнем случае при наличии точковой мутации заболевание передается только через мать, так называемый материнский тип наследования. Митохондрии различных тканей могут содержать разное количество мутаций митохондриальной ДНК (гете-роплазмия). Именно этим объясняется гетерогенность клинической картины, времени манифестации и тяжести течения заболевания.

Классификация

Врожденные нарушения метаболизма, вызывающие кардиомиопатии, классифицируются на основании двух принципов. Первый принцип базируется на характеристике нарушений обмена веществ: нарушения метаболизма аминокислот и органических кислот, дефекты транспорта карнитина, окисления жирных кислот, нарушения обмена гликопротеинов, гликогена. Второй принцип классификации основан на изменении огранелл клетки, в связи с чем выделяют лизосомальные болезни накопления (мукополи-сахаридозы, гликогенозы, гликосфинголипидозы), митохондриальные и пероксисомные заболевания (см. таблицу).

Патофизиология метаболических кардиомиопатий

Следует выделить три основных механизма формирования метаболических кардиомиопатий, которые могут сочетаться друг с другом.

Первым механизмом является накопление продуктов нарушения обмена веществ как в цитоплазме клетки, так и в ее органеллах, наиболее часто в лизосомах. Липиды откладываются в цитоплазме клетки на фоне нарушений транспорта карнитина или дефектов окисления жирных кислот. Накопление лизосомальных субстратов (мукополисахаридов, олигосахаридов, гликолипидов, гликогена) приводит к увеличению числа и размеров лизосом. Вследствие

Таблица. Врожденные нарушения обмена как причина кардиомиопатии

Нарушение обмена веществ Поражение сердца

Нарушения метаболизма аминокислот и органических кислот

Пропионовая ацидемия Мевалоновая ацидемия Метилмалоновая ацидурия Дефицит малонил-KoA-декарбоксилазы Тирозинемия Гипероксалурия ДКМП ДКМП ДКМП, ГКМП ДКМП ГКМП РКМП

Нарушения метаболизма жирных кислот

Нарушение транспорта карнитина:

системный дефицит карнитина мышечный дефицит карнитина дефицит карнитинпальмитоилтрансферазы II типа дефицит карнитинацилкарнитинтранслоказы ГКМП, ДКМП ГКМП, ДКМП ГКМП, ДКМП ГКМП

Дефекты окисления жирных кислот:

дефицит ацил-КoA-дегидрогеназы жирных кислот с очень длинной углеродной цепью дефицит 3-гидроксиацил-КoA-дегидрогеназы жирных кислот с длинной цепью дефицит 3-гидроксиацил-КoA-дегидрогеназы жирных кислот с короткой цепью множественный дефицит ацил-КoA-дегидрогеназ (глутаровая ацидемия II типа) ГКМП ГКМП, ДКМП ГКМП, ДКМП ГКМП

Лизосомальные болезни накопления

Гликогенозы:

гликогеноз II типа (болезнь Помпе) гликогеноз III типа (болезнь Кори) гликогеноз IV типа (болезнь Андерсона) гликогеноз сердца (мутация гена PRKAG2, или G2 регуляторной субъединицы АМФ-активирующей протеинкиназы) болезнь Данона (псевдо-Помпе, мутация гена LAMP2) ГКМП ГКМП ГКМП ГКМП в сочетании с синдромом WPW ГКМП

Нарушения метаболизма мукополисахаридов:

МПС I типа (синдромы Гулер, Гулер—Шейе, Шейе) МПС II типа (синдром Хантера) МПС III типа (синдром Санфилиппо) МПС IV типа (синдром Моркио) МПС VI типа (синдром Марото—Лами) МПС VII типа (синдром Слая) ГКМП, ДКМП ГКМП ГКМП ГКМП ДКМП ГКМП

Нарушения метаболизма гликосфинголипидов:

болезнь Гоше (глюкоцереброзидоз) болезнь Фабри (а-галактозидоз) ГКМП ГКМП

Комбинированные нарушения метаболизма ганглиозидозов, мукопролисахаридозов,олигосахаридозов:

GM1 ганглиозидоз GM2 ганглиозидоз (болезнь Сандхоффа) ГКМП, ДКМП ГКМП, ДКМП

Митохондриальные заболевания

Болезнь Ли (дефицит пируватдегидрогеназы) Болезнь Ли (дефицит IV комплекса цепи дыхательных ферментов Дефицит I комплекса цепи дыхательных ферментов Дефицит II комплекса цепи дыхательных ферментов Дефицит III комплекса цепи дыхательных ферментов Дефицит V комплекса цепи дыхательных ферментов MELAS (мутация митохондриального гена транспортной РНК) MERFF (мутация митохондриального гена транспортной РНК) Синдром Кернса—Сайра (делеция митохондриальной ДНК) Синдром Барта (3-метилглутаконовая ацидурия II типа) Синдром Сенгера ГКМП ГКМП ДКМП ГКМП, ДКМП Гистиоцитарная КМП ГКМП ГКМП ГКМП, ДКМП ГКМП, ДКМП ГКМП, ДКМП ГКМП

Пероксисомные заболевания

Болезнь Рефсума ГКМП, ДКМП

Примечание. ДКМП — дилатационная кардиомиопатия; ГКМП — гипертрофическая кардиомиопатия; РКМП — рестриктивная кар-диомиопатия; WPW — Вольфа—Паркинсона—Уайта; МПС — мукополисахаридоз.

этих изменений возникают разрывы миофибрилл и нарушение их сокращения.

Вторым механизмом является нарушение энергообеспечения кардиомиоцитов. Основным субстратом энергообеспечения клеток, в том числе кардиомиоцитов, являются жирные кислоты, в меньшей степени, вторично гликоген. Нарушения обмена жирных кислот вследствие дефектов транспорта карнитина или окисления жирных кислот приводят к снижению образования АТФ. Следует напомнить, что сокращение миофибрилл миокарда с формированием акти-номиозиновых комплексов и последующее их расслабление являются энергозависимым процессом, его эффективность резко снижается при недостаточном образовании АТФ. Адаптивным ответом сердца на снижение сократимости является формирование гипертрофии. Именно этим объясняется высокая частота гипертрофической формы среди кардиомиопа-тий метаболического генеза.

Третий патофизиологический механизм — воздействие токсичных метаболитов обмена веществ на клетки — наиболее ярко выражен при органических ацидемиях и аминоацидуриях, болезни Рефсу-ма и нарушениях окислительного фосфорилирова-ния. Аккумуляция токсичных метаболитов приводит к снижению внутриклеточного рН, нарушению метаболизма ацил-КоА.

Данные педиатрического регистра кардиомиопа-тий позволили проанализировать частоту вариантов врожденных нарушений обмена веществ у пациентов с разными типами поражения миокарда. При гипертрофической кардиомиопатии наиболее частым вариантом врожденных нарушений метаболизма являются гликогенозы, на них приходится около 40% случаев, в 20% случаев имеют место нарушения транспорта карнитина, дефекты окисления жирных кислот, нарушения окислительного фосфорилирования [8].

При дилатационной кардиомиопатии врожденные нарушения обмена веществ представлены нарушениями окислительного фосфорилирования в 40% случаев, дефектами транспорта и окисления жирных кислот — в 40%. При смешанном типе кардиомиопатии преобладают (более 60%) нарушения окислительного фосфорилирования [10].

Диагностика

Особенностью ряда метаболических кардиомио-патий, связанных с нарушением клеточной энергетики или накоплением токсичных метаболитов, является острое возникновение сердечной недостаточности, вызванной метаболической декомпенсацией на фоне энергетического стресса. В качестве энергетического стресса могут рассматриваться интеркуррентные инфекции, операция, голодание или чрезмерная физическая активность. Возникновение таких ситуаций затрудняет диагностику и нередко является причиной диагностических ошибок. Так, в этих случаях нередко

диагностируют миокардит. Постановке диагноза метаболической кардиомиопатии помогает выявление изменений в лабораторных показателях: нарушение функции печени (повышение уровня трансаминаз, билирубина), гипогликемия, метаболический ацидоз, гипераммонемия, ацидурия, гиперлакт/гиперпиру-ватемия.

Алгоритм диагностики базируется на сочетании характерных клинических кардиальных и экстракар-диальных симптомов и лабораторных данных.

Сочетание кардиомиопатии и экстракардиальных проявлений. В ряде случаев метаболические кардио-миопатии входят в структуру тяжелой полиогранной патологии, например болезней накопления (глико-генозы, мукополисахаридозы) [11] или митохонд-риальных заболеваний (синдромы MELAS, MERRF, Кернса — Сейра) [12]. В других случаях изменения со стороны сердечно-сосудистой системы могут доминировать в клинической картине, однако даже в такой ситуации необходима тщательная диагностика экстракардиальных симптомов.

Экстракардиальные проявления могут включать лицевые аномалии, катаракту, задержку роста, печеночную дисфункцию, скелетные нарушения, нервно-мышечную патологию, острую и хроническую энцефалопатию, задержку умственного развития, эпилептические приступы. Наиболее частыми экс-тракардиальными клиническими симптомами метаболических кардиомиопатий являются энцефалопатии, нервно-мышечные нарушения.

Энцефалопатия — один из характерных симптомов врожденных нарушений обмена веществ, развивается на фоне метаболических изменений. Следует выделять острую и хроническую энцефалопатию. Острая энцефалопатия, как правило, возникает при метаболической декомпенсации с развитием метаболического ацидоза, гипераммонемии, гипогликемии при нарушениях обмена амино- и органических кислот, карнитиновой недостаточности, дефектов окисления жирных кислот. Острая энцефалопатия может манифестировать на фоне состояний энергетического стресса, возникающих при присоединении интеркуррентных заболеваний, вызывающих недостаточную продукцию энергетических субстратов и накопление токсичных метаболитов.

Важным лабораторным маркером, позволяющим уточнить причину энцефалопатии, является определение уровня глюкозы в крови. При выявлении гипогликемии и метаболического ацидоза проводится дополнительное углубленное исследование для установления причины этих изменений. С целью уточнения характера поражения ЦНС необходимо проведение магнитно-резонансной томографии мозга.

Хроническая энцефалопатия чаще ассоциируется с митохондриальными заболеваниями и лизосо-мальными болезнями накопления. Наличие лицевого

дисморфизма является показанием к исключению мукополисахаридозов и других лизосомальных болезней накопления. При подозрении на митохондриаль-ные болезни проводят их углубленную диагностику, включающую мышечную биопсию, оценку гликолиза и окислительного фосфорилирования.

Нервно-мышечные нарушения в виде мышечной слабости, гипотонии, манифестирующей с раннего возраста, и атаксии являются одним из главных симптомов, позволяющих заподозрить врожденные дефекты обмена веществ. Важно определить возраст возникновения нервно-мышечных расстройств.

Врожденная гипотония по типу симптомоком-плекса вялого ребенка может быть первым проявлением болезни Помпе. В этом случае характерными симптомами являются макроглоссия, кардиомега-лия, быстрое развитие хронической сердечной недостаточности. Характерны изменения на ЭКГ в виде синдрома преэкзитации, высокоамплитудного QRS комплекса. Заболевание верифицируется выявлением дефицита кислой мальтазы.

Мужской пол, нейтропения, симметричная гипертрофическая кардиомиопатия, повышенная экскреция 3-метилглутаровой кислоты дают основание установить диагноз синдрома Барта. Мутация гена дистрофина позволяет диагностировать прогрессирующую мышечную миодистрофию Дюшена/Беккера.

В процессе дифференциальной диагностики метаболических кардиомиопатий, сочетающихся с гипотонией или мышечной слабостью, возникающих после 3 лет жизни, важно определить характер миопа-тии. Проксимальная или генерализованная миопатия в сочетании с повышением уровня креатинфосфоки-назы менее чем в 10 раз по сравнению с нормой требует проведения лабораторного скрининга для уточнения характера врожденных нарушений обмена веществ.

При повышении показателя креатинфосфо-киназы более чем в 10 раз по сравнению с нормой следует исключать прогрессирующую мышечную дистрофию Дюшена/Беккера. Характерными симптомами являются поражение проксимальных отделов конечностей, псевдогипертрофия мышц. Первично-мышечный тип поражения устанавливается при проведении электромиографии. Заболевание верифицируется выявлением мутации гена дистрофина (локализация Xp21). Поражение сердца характеризуется симметричной гипертрофической кардиомио-патией, отмечаются признаки фиброза предсердий и миокардиального фиброза, ишемические изменения в миокарде, укорочение интервала P — Q. Возможно развитие дилатационной кардиомиопатии. Часто встречаются нарушения ритма и проводимости (синдром слабости синусового узла, атриовентрику-лярная блокада), удлинение интервала Q — T, высок риск внезапной смерти.

Мышечная слабость, локализованная преимущественно в плечах и перонеальных мышцах, является важным диагностическим симптомом прогрессирующей мышечной дистрофии Эмери — Дрейфуса. Другими характерными симптомами этого заболевания являются контрактуры суставов, тугоподвижность мышц шеи, синдром ригидной спины. Поражение сердца характеризуется симметричной гипертрофической кардиомиопатией, желудочковыми тахиа-ритмиями, нарушениями проводимости, клапанной дисфункцией. У пациентов часто возникают тромбо-эмболические осложнения, высокий риск внезапной смерти обусловлен развитием желудочковых тахиа-ритмий.

Атаксия является важным экстракардиальным симптомом метаболических кардиомиопатий. В том числе она служит характерным признаком перок-сисомных (болезнь Рефсума) и митохондриальных заболеваний. При болезни Рефсума атаксия сочетается с миопатией. Данные изменения связаны с хронической полинейропатией.. Кроме того, у больных наблюдается пигментный ретинит, ихтиоз, глухота. Отмечается поражение сердца в виде симметричной гипертрофической кардиомиопатии, часто встречаются нарушения ритма и проводимости, удлинение интервала Q — T. В крови определяется высокий уровень фитановой кислоты. При митохондриальной патологии нередко атаксия сочетается с нарушениями сердечной проводимости, развитием полной атрио-вентрикулярной блокады; особенно это характерно для синдрома Кернса — Сейра.

Атаксия также является основным клиническим симптомом атаксии Фридрейха. Заболевание отличается мышечной слабостью, кифосколиозом, дизартрией, патологией зрительных нервов. Поражение сердца характеризуется асимметричной гипертрофической кардиомиопатией, нередко с обструкцией выходного тракта левого желудочка, нарушениями ритма и проводимости, удлинением интервала Q — T.

Сочетание кардиомиопатии и обменных нарушений. Основными отклонениями в биохимических показателях у пациентов с метаболическими кардиомиопа-тиями, требующими уточнения их генеза, являются гипогликемия, метаболический ацидоз, дефекты обмена жирных кислот.

Гипогликемия, как правило, возникает в результате неэффективного метаболизма жиров. Уровень кетоновых тел является важным дифференциально-диагностическим маркером. Для уточнения генеза комбинации гипогликемии с низким или высоким уровнем кетонов большое значение имеет определение сопутствующего уровня инсулина, жирных кислот, карни-тина и его соединений (рис. 1).

Комбинация гипогликемии с низким уровнем кетонов (гипокетонемическая гипогликемия) характерна для нарушения метаболизма жирных кислот

Гипогликемия

Низкий уровень или отсутствие кетонов

Высокий уровень инсулина

ZT

Умеренный или высокий уровень кетонов

Низкий уровень инсулина

Гиперинсулинемический статус

Органические кислоты мочи

Пролионовая Метил малоновая

Синдром Беквита-Видемана

Дефект метаболизма жирных кислот

Высокий уровень лактата

Тотношения лактат/пируват

Митохондриальная патология

Рис. 1. Алгоритм диагностики метаболических кардиомио-патий, ассоциированных с гипогликемией.

и низкого уровня карнитина. Причины гипогликемии при дефиците карнитина полностью не выяснены. Предполагается два механизма: 1) подавление процессов глюконеогенеза и кетогенеза; 2) усиление утилизации глюкозы при нарушении окисления жирных кислот.

При гипокетонемической гипогликемии для уточнения диагноза большое значение имеет определение ацилкарнитинового профиля, дикарбоксильной ацидурии, уровня карнитина. Отсутствие высокой экскреции дикарбоксильных кислот указывает на нарушение трансмембранного транспорта жирных кислот, что может наблюдаться при системном дефиците карнитина, дефиците карнитин-пальмитоил-трансферазы II. Снижение уровня карнитина менее 10 мкмоль/л может указывать на системный дефицит карнитина. При выявлении дикарбоксильной аци-дурии вероятен дефект р-окисления жирных кислот. Высокий уровень инсулина и низкое содержание свободных жирных кислот свидетельствуют о гиперин-сулинемическом статусе, который может встречаться при синдроме Беквита — Видемана, метаболическом синдроме, у детей матерей с сахарным диабетом.

При комбинации гипогликемии с умеренным или высоким уровнем кетонов необходимо определение содержания ацилкарнитинов в крови и органических кислот в моче для исключения органических ацидемий, в первую очередь, пропионовой и метил-малоновой ацидемий.

Нарушения метаболизма жирных кислот могут возникать вследствие нарушения транспорта карнити-на, ацилкарнитинов или дефекта окисления жирных кислот и являются частой причиной метаболических кардиомиопатий, особенно дилатационной кардио-миопатии. Неотъемлемым участником трансмембранного переноса жирных кислот является карни-тин (Р-гидрокси-у-аминотриметиламиномасляная кислота), который обеспечивает образование ацил-карнитинов с длинной углеродной цепью, транспортируемых в матрикс митохондрий. Нарушения

транспорта карнитина могут быть обусловлены дефицитом карнитина или недостаточностью ферментов, участвующих в переносе соединений карнитина через митохондриальные мембраны. Выделяют генетически детерминированный первичный (системный) дефицит карнитина и вторичный дефицит, связанный с дефектами окисления жирных кислот, органическими ацидемиями, рядом соматических заболеваний и патологических состояний [13, 14].

Системный дефицит карнитина обусловлен мутацией гена SLC22A5 (локализация 5q31.1), продуктом которого является белок — транспортер органических катионов (organic cation transporter 2 — OCTN2), обеспечивающий транспорт карнитина. Результатом генного дефекта является дефицит карнитина в крови и тканях. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу. При гомозиготной форме сроки манифестации болезни от 1 мес до 7 лет (в среднем 2 года) [14—16]. У детей раннего возраста основное проявление — гипокетотическая гипогликемическая энцефалопатия (вялость, сонливость, повторная рвота), имеющая приступообразное течение. Во время гипогликемического криза возникают общая слабость, тахикардия, церебральная дисфункция (повышенная возбудимость, раздражительность).

Дети с системным дефицитом карнитина отстают в физическом и моторном развитии, часто болеют интеркуррентными заболеваниями. Характерна полиорганная патология в виде гепатомегалии, стеато-за, нарушений желудочно-кишечного тракта (боли в животе, диарея), скелетной миопатии (мышечная слабость, гипотония), изменений в ЦНС (вялость, энцефалопатия, кома), синдрома Рейе. У больных старшего возраста доминируют признаки скелетной миопатии и поражения миокарда.

Кардиомиопатия развивается в 30—40% случаев системного дефицита карнитина. Сердечные проявления могут выступать изолированно или сочетаться с другими симптомами, обычно миопатией или печеночной энцефалопатией [17, 18]. Первые признаки кардиомиопатии появляются в возрасте 3—5 мес, и при отсутствии заместительной терапии заболевание имеет плохой прогноз. При отсутствии гипогликемии или энцефалопатии дети имеют нормальное умственное развитие, у них отсутствуют какие-либо неврологические отклонения.

Важным признаком болезни является низкая прибавка массы тела, расширение границ относительной сердечной тупости, выслушивается глухость сердечных тонов, ритма галопа, систолический шум относительной недостаточности клапанного аппарата желудочков, реже диастолический шум, акцент II тона над легочной артерией, тахипноэ. Признаки сердечной недостаточности проявляются рано: одышка в покое, тахикардия, увеличение размеров печени, отеки. Симптомы сердечной недостаточно-

сти могут маскировать мышечную гипотонию [19]. Традиционное лечение сердечными гликозидами и мочегонными средствами малоэффективно [20]. Тромбоэмболические осложнения наблюдаются у 20—25% пациентов. Часто возникают нарушения сердечного ритма, предсердные или желудочковые аритмии, что косвенно свидетельствует об отложении липидных депозитов в миокарде [21]. В 10—20% случаев возможна транзиторная брадикардия, вплоть до асистолии, что в некоторых случаях может привести к внезапной смерти ребенка. Триггерным фактором является гипогликемия.

На ЭКГ определяется высокий вольтаж комплексов QRS за счет компенсаторной гипертрофии субэпикардиальных слоев миокарда. Обязательным признаком являются смещение сегмента ST ниже изолинии в стандартных и левых грудных отведениях, отрицательный зубец Т в этих отведениях, симптомы гипертрофии левого желудочка, левого предсердия. Специфичным признаком карнитиновой кардиомио-патии (вследствие недостаточности карнитина) являются «гигантские» зубцы Т, превышающие по величине зубец R желудочкового комплекса (рис. 2).

Рис. 2. Электрокардиограмма при карнитиновой кардиомиопатии: «гигантские» зубцы Т.

Рентгенологически определяется кардиомегалия, преимущественно за счет увеличения левого желудочка и левого предсердия. Эхокардиография выявляет резкое снижение фракции выброса, значительную дилатацию левого желудочка и левого предсердия, гипокинез межжелудочковой перегородки, смещение митрального клапана к задней стенки левого желудочка, уплотнение эхо-сигнала от эндокарда.

У гетерозиготных носителей мутации гена SLC22A5 карнитиновая недостаточность может проявиться в более старшем возрасте гипертрофической кардиомиопатией, что сочетается с низким уровнем свободного карнитина в крови при рождении [22].

Лабораторные признаки системного дефицита карнитина: низкий уровень карнитина в тканях (печени, мышцах); приступы гипогликемии, не сопровождающиеся кетозом; повышение активности трансаминаз, уровня аммиака в крови; гипохром-

ная анемия. Уровень свободного карнитина в крови обычно снижен, но может быть нормальным. При исследовании методом тандемной масс-спектрометрии содержание свободного карнитина <10 мкмоль/л, суммарных ацилкарнитинов <5 мкмоль/л. В лейкоцитах, фибробластах и клетках других тканей снижен захват карнитина (около 3% от нормы). Повышена почечная экскреция карнитина, содержание дикар-боксильных кислот в моче нормальное, что служит критерием дифференциальной диагностики от дефектов ß-окисления жирных кислот.

Нами наблюдался ребенок, страдавший первичным системным дефицитом карнитина. В РФ диагноз был установлен впервые и подтвержден выявлением мутации гена SLC22A5 (Центр молекулярной генетики, проф. А. В. Поляков). Заболевание мальчика первоначально расценивалось как миокардит с прогрессирующим течением и нестойким эффектом противовоспалительного лечения. Целенаправленная терапия с включением препарата элькар в дозе 50 мг/кг в сутки привела к выраженному улучшению самочувствия и состояния ребенка: в течение 2 лет произошла нормализация показателей физического развития и внутренних органов [23].

При мышечной форме первичного дефицита карнитина заболевание обычно манифестирует на II—III декаде жизни, но иногда и на первом году жизни. Патология характеризуется медленно прогрессирующей мышечной слабостью, развитием кардиомиопатии и сердечной недостаточности на поздних стадиях болезни. Характерно низкое содержание карнитина в мышечной ткани при нормальном уровне в крови и других органах [14].

Низкие значения общего и свободного карнити-на, повышение содержания отдельных ацилкарнити-нов прежде всего указывают на возможный дефицит ацил-КоА-дегидрогеназ, участвующих в митохондри-альном ß-окислении жирных кислот с различной длиной углеродной цепи и обеспечивающих образование ацетил-КоА, который поступает в цикл Кребса [24— 27]. Заболевания наследуются аутосомно-рецессив-но, отличаются высокой летальностью, имеют муль-тисистемный характер с поражением ЦНС, печени (гепатомегалия, стеатоз печени, гепатоцеллюлярный некроз), сердца, мышц, иногда страдает орган зрения (пигментный ретинит). Отмечаются приступы повторной рвоты, гипотония, мышечная слабость, боль в мышцах (иногда рабдомиолиз). Ухудшение состояния провоцируется физическими упражнениями, голоданием, присоединением инфекции, воздействием низких температур.

Наблюдается поражение сердца по типу гипе-трофической кардиомиопатии в сочетании со сниженной контрактильной способностью. Кроме того, отмечаются желудочковые тахиаритмии, обусловленные аритмогенным действием накапливающихся

длинноцепочечных ацильных радикалов. Во время гипогликемической комы возможно возникновение асистолии и внезапной смерти. По срокам появления первых признаков обычно выделяют неонатальную (наиболее тяжелую), детскую и позднюю формы.

Метаболические особенности дефектов Р-окисления жирных кислот: некетотическая гипогликемия, метаболический ацидоз, повышение концентрации лактата в крови, активности креатинфосфоки-назы, трансаминаз, иногда уровня аммиака, снижение содержания карнитина. Специфичным лабораторным дифференциально-диагностическим признаком является накопление определенных ацилкарнитинов и высокая экскреция дикарбоксильных кислот с разной длиной цепи в зависимости от конкретного ферментного дефекта. Для верификации диагноза требуется молекулярно-генетическая диагностика.

При некетотической гипогликемии, низком уровне свободного карнитина, но отсутствии дикарбоксиль-ной ацидурии необходимо, в частности, исключать дефект карнитинпальмитоилтранферазы II. Наиболее неблагоприятная неонатальная форма заболевания характеризуется манифестацией с первых дней жизни, прогрессирующим течением, очень тяжелым состоянием детей и плохим прогнозом. Наблюдаются гипотермия, летаргия, судороги, гипотония, гиперрефлексия, гепатомегалия, почечная недостаточность. Поражение сердца проявляется с рождения в виде гипертрофии левого желудочка или бивентрикулярной гипертрофии, кардиомегалии с низкой сократительной способностью. В большинстве случаев регистрируются желудочковые нарушения ритма сердца [28]. Характерно накопление липидов в сердце. В плазме и тканях повышено содержание ацилкарнитинов с длинной углеродной цепью (С16, С ).

Таким образом, обследованию на дефекты транспорта и окисления жирных кислот подлежат дети раннего возраста с кардиомиопатиями, нарушением ритма сердца, повторной рвотой, поражением ЦНС (мышечная гипотония, вялость, сонливость, летаргия) и печени.

Метаболический ацидоз является еще одним важным лабораторным маркером метаболических кардиомио-патий. Для уточнения причины метаболического ацидоза необходимо определять уровень лактата и пирувата в крови. Например, повышение уровня лактата и пиру-вата характерно для синдрома Барта (болеют преимущественно мальчики, наблюдается нейтропения, высокая экскреция 3-метилглутаконовой кислоты). Сочетание индуцированного физической нагрузкой лактат-аци-доза и врожденной катаракты — проявления синдрома Сенгерса. Высокий уровень лактата, кетонов, мочевой кислоты в сочетании с гипогликемией, гепатомегалией требует исключения гликогенозов. При метаболическом ацидозе в комбинации с низким уровнем кетонов, высо-

ким содержанием жирных кислот (или ацилкарнитинов) необходимо исключать дефекты обмена жирных кислот.

Выраженный лактат-ацидоз — важный критерий диагностики митохондриальных заболеваний, которые характеризуются полиорганностью поражения, проявляются в первую очередь поражением скелетных мышц и сердца, вовлечением в патологический процесс других органов и тканей (мозга, печени, почек), что приводит к гетерогенной клинической картине. Описаны кардиомиопатии при типичных митохондриальных заболеваниях: синдромах MERRF [29], MELAS [30], Кер-нса — Сейра [12], митохондриальной миопатии [31]. При постоянном лактат-ацидозе для уточнения диагноза необходимо проведение биопсии скелетной мышцы с применением световой, электронной микроскопии, гистохимического исследования (феномен RRF, нарушения структуры митохондрий), а также рекомендуется молекулярно-генетический анализ митохондриальной ДНК и генов ядерной ДНК, контролирующих функцию дыхательной цепи, процессы окислительного фосфорилирования и др. Если ацидоз носит транзи-торный характер, то следует исключать ишемические изменения миокарда на фоне нарушенной перфузии.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, кардиомиопатии — гетерогенная группа заболеваний сердечно-сосудистой системы, среди которых метаболические кардиомиопатии составляют 15%. Причинами метаболических кардиомиопа-тий являются врожденные нарушения обмена веществ или нарушения функции органелл клетки. Своевременная диагностика метаболических кардиомиопатий дает возможность в дополнение к традиционной терапии сердечной недостаточности проводить специфическое лечение, направленное на коррекцию метаболических расстройств, что улучшает прогноз течения заболевания.

Диагностика метаболических кардиомиопатий помимо традиционных методов исследования (эхокар-диографии и электрокардиографии) должна основываться на выявлении характерных экстракардиальных и лабораторных маркеров. Основными клиническими экстракардиальными симптомами, позволяющими диагностировать метаболические кардиомиопатии, являются нервно-мышечные нарушения (мышечная гипотония, атаксия) и энцефалопатия. Усовершенствованию лабораторной диагностики метаболических кардиомиопатий будет способствовать более широкое внедрение в клиническую практику тандемной масс-спектрометрии с оценкой ацилкарнитинового профиля, газовой хроматографии для диагностики нарушений обмена жирных кислот, световой и электронной биопсии скелетных мышц для диагностики митохондриальных кардиомиопатий.

ЛИТЕРАТУРА

1. Кушаковский М.С. Метаболические болезни сердца. Ст-Петербург: Фолиант 2000; 128.

2. Сухоруков В.С. Очерки митохондриальной патологии. М: Медпрактика 2011; 156.

3. Порядин Г.В. Молекулярные механизмы повреждения клеток. Методические разработки. М 1997; 49.

4. Schwartz M.L., Cox G.F., Lin A.E. et al. Clinical approach to genetic cardiomyopathy in children. Circulation 1996; 94: 2021—2038.

5. Lipshultz S.E., Sleeper L.A., Towbin J.A. et al. The incidence of pediatric cardiomyopathy in two regions of the United States. N Engl J Med 2003; 348: 1647—1655.

6. Nugent A.W., Daubeney P.E., Chondros P. et al. The epidemiology of childhood cardiomyopathy in Australia. N Engl J Med 2003; 348: 1639—1646.

7. Cox G.F., Sleeper L.A., Lowe A.M. et al. Factors associated with establishing a causal diagnosis for children with cardiomyopathy. Pediatrics 2006; 118: 1519—1531.

8. Colan S.D., Lipshultz S.E., Lowe A.M. et al. Epidemiology and cause-specific outcome of hypertrophiccardiomyopathy in children. Findings from the Pediatric Cardiomyopathy Registry. Circulation 2007; 115: 6: 773—781.

9. Cox G.F. Diagnostic Approaches to Pediatric Cardiomyopathy of Metabolic Genetic Etiologies and Their Relation to Therapy. Prog Pediat Cardiol 2007; 24: 1: 15—25.

10. Towbin J.A., Lowe A.M., Colan S.D. et al. Incidence, causes, and outcomes of dilated cardiomyopathy in children. JAMA 2006; 296: 1867—1876.

11. Семячкина А.Н., ЕЛ.Николаева, Новиков П.В. Болезни накопления и болезни клеточных органелл. Врожденные и наследственные заболевания: Руководство по педиатрии. Под ред. П.В.Новикова. М: Издательский дом «Династия» 2007; 287—337.

12. Леонтьева И.В. Кардиомиопатии при первичной мито-хондиальной патологии, подходы к лечению. Леч врач 2002; 7-8: 58—66.

13. Леонтьева И.В. Нарушение клеточной энергетики при патологии миокарда. Применение L карнитина. М: Мед-практика 2009; 52.

14. Loster H. Carnitine and cardiovascular diseases. Ponte Press Verlags-GmbH 2003; 336.

15. Pierpont M.E., Breningstall G.N., Stanley C.A., Singh A. Familial carnitine transporter defect: A treatable cause of cardiomyopathy in children. Am Heart J 2000; 139: 2 Pt 3: S96—S106.

16. Winter S.C., Buist N.R. Cardiomyopathy in childhood, mitochondrial dysfunction, and the role of L-carnitine. Am Heart J 2000; 139: 2 Pt 3: S63—69.

17. Gesuete V, Ragni L, Picchio F.M. The "big heart" of carnitine. G Ital Cardiol (Rome) 2010; 11: 9: 703—705.

18. Angelini C., Vergani L., Martinuzzi A. et al. Clinical and biochemical aspects of carnitine deficiency and insufficiency: transport defects and inborn errors ofbeta-oxidation. Crit Rev Clin Lab Sci 1992; 29: 3-4: 217—242.

19. Squarcia U., Agnetti A., Caffarra A. et al. Cardiomiopatia dila-tativa da deficit primitivo di carnitina. Pediat Med Chir 1986; 8: 2: 157—161.

20. Tripp M.E., ShugA.L. Plasma carnitine concentrations in cardiomyopathy patients. Biochem Med 1984; 32: 2: 199—206.

21. Dunnigan A., Staley N.A., Smith S.A. et al. Cardiac and skeletal muscle abnormalities in cardiomyopathy: comparison of patients with ventricular tachycardia or congestive heart failure. J Am Coll Cardiol 1987; 10: 3: 608—618.

22. Bautista J., Rafel E, Martinez, A. et al. Familial hypertrophic cardiomyopathy and muscle carnitine deficiency. Muscle Nerve 1990; 13: 3: 192—194.

23. Николаева Е.А., Леонтьева И.В., Калачанова Е.П., Золкина И.В. Задержка физического развития и кардиомиопатия у ребенка с первичным системным дефицитом карнитина. Трудный пациент 2012; 2—3: 50—54.

24. Amat di San Filippo C., Pasquali M., Longo N. Pharmacological rescue of carnitine transport in primary carnitine deficiency. Hum Mutat 2006; 27: 6: 513—523.

25. Rubio-Gozalbo M.E., Bakker J.A., Waterham H.R., Wanders R.J. Carnitine-acylcarnitine translocase deficiency, clinical, biochemical and genetic aspects. Mol Aspects Med 2004; 25: 5—6: 521—532.

26. Николаева Е.А., Мамедов И.С. Диагностика наследственных дефектов обмена жирных кислот у детей. Рос вестн перинатол и педиат 2008; 6: 37—40.

27. Schulze A., Lindner M., Kohlmuller D. et al. Expanded newborn screening for inborn errors of metabolism by electrospray ionization-tandem mass spectrometry: results, outcome and implications. Pediatrics 2003; 111: 6: 1399—1406.

28. Sharma R., Perszyk A.A., Marangi D. et al. Lethal neonatal carnitine palmitoyltransferase II deficiency: an unusual presentation of a rare disorder. Am J Perinatol 2003; 20: 25—32.

29. Garsia Marin, J. Goldenth M. Cardiomyopathies and anomal mitochondrial function Cardiovascular Res1994; 28: 4: 456—463.

30. Sato W., Tanaka M., Sugyama S. et.al. Cardiomyopathy and angiopatthy in patients with mithochondrial myopathy encephalopathy lactic acidosis and stroce like episodes. Am Heart J 1994; 128: 4: 733—741.

31. Zeviani M., Mariotti C., Antozzi C. et al. Oxphos defects and mitochondrial DNA mutations in cardiomyopathy. Muscle Nerve 1995; 18: Suppl. 3: 170—174.

Поступила 03.04.12