СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ВОДОРАСТВОРИМЫХ СОПОЛИМЕРОВ N-ВИНИЛАМИДОВ, СОДЕРЖАЩИХ АЛЬДЕГИДНЫЕ ГРУППЫ
METHOD OF PRODUCING WATER-SOLUBLE COPOLYMERS OF N-VINYL AMIDES CONTAINING ALDEHYDE GROUPS

Изобретение относится к области химии высокомолекулярных соединений, в частности к способу получения водорастворимых сополимеров, содержащих альдегидные группы с широким диапазоном состава и молекулярных масс, путем сополимеризации N-виниламидов (N-винилпирролидон(ВП), N-метил-N-винилацетамид(МВАА)) в массе или растворителе, в инертной атмосфере, в присутствии радикального инициатора с непредельным мономером, содержащим защищенную альдегидную группу, с последующим удалением защитной группировки.
Способ может быть использован для создания лекарственных средств пролонгированного действия и биосорбентов с регулируемым содержанием биологически активного вещества, способного образовывать устойчивые химические связи с альдегидными группами полимера.
Известен способ, где сополимеры N-винилпирролидона(ВП) с акролеином(АК) использованы в качестве полимеров-носителей биологически активных веществ(БАВ) протеолитического фермента террилитина [SU 522198, 1978, БИ №27], белковых препаратов на основе альбумина [RU 2414237, 2011, БИ №8].
Сополимер ВП с диацеталем акролеина(ДААК) [Е.Ф. Панарин, И.И. Гаврилова, В.В. Нестеров // Высокомол. соед., 1978. - Б-Т. 20. - №1. - С. 66-69] являются удобными, универсальными носителями лабильных биологически активных веществ - гормонов, ферментов [Т.Б. Тенникова, Е.Ф. Панарин, О.А. Миргородская, Г.В. Самсонов, Б.В. Москвичев // Хим. Фарм. Ж. - 1977. - №1. - с. 86-90].
На основе сополимера (ВП) с (АК) получен высокомолекулярный антибиотик ампициллин [Е.Ф. Панарин, В.В. Копейкин, Г.Е. Афиногенов // Биорг. хим., 1978. - Т. 4. - №3. - С. 375-381. SU 522198, 1976, БИ №27].
Сополимер N-винилпирролидон(ВП) с кротоновым альдегидом использован в качестве полимера-носителя противотуберкулезных средств - производных гидразида изоникотиновой кислоты(ГИНК). [С.Н. Ушаков, В.А. Кропачев, Л.Б. Трухманова, М. Маркелова // Высокомол. соед., 1972 - А-Т. 14 - №10 - С. 2023-2027] и других веществ, содержащих первичные аминогруппы.
Образующиеся в ходе реакции альдегидсодержащих полимеров с аминокомпонентами лабильные азометиновые связи, могут быть легко восстановлены, например боргидридом натрия, до стабильных -C-N-связей.
Известен способ получения сополимеров винилпирролидона с аллилидендиацетатом [Т.Т. Минакова, Ф.П. Сидельковская, М.Ф. Шостаковский. Сополимеры винилпирролидона с аллилидендиацетатом // Известия АН СССР. - Сер. хим. - 1965. - №10. - С. 1880-1882].
Способ реализуют проведением сополимеризации в массе в ампулах в атмосфере аргона при 60°C в течение 50 часов в присутствии динитрила-азоизомасляной кислоты при мольном соотношении мономеров ВП-АДА от 10:90 до 90:10. Сополимеры выделяли осаждением в диэтиловый эфир. Выход соответственно составлял 30-70 масс. %. Сополимеры содержащие >60 мол. % ВП растворимы в воде.
Известен способ получения водорастворимых полимеров, содержащих альдегидные группы путем радикальной сополимеризации N-винилпирролидона с диэтилацеталем акролеина(ДААК) и последующим снятием защитных групп [SU 560425, 1976]. Этот способ является наиболее близким по технической сущности и результату.
Недостатком этого способа является низкий выход сополимера (≤50 масс. %) при получении сополимеров с содержанием ацетальных (альдегидных) групп ≥20 мол. %.
Повышение выхода до ≈80 масс. % возможно только для сополимеров с содержанием функциональных групп 8-12 мол. %, что ограничивает возможность их использования в качестве носителей БАВ. Эти ограничения по составу и невысокие молекулярные массы получаемых сополимеров являются существенными недостатками способа.
Другим недостатком является усложнение технологического процесса, связанного с необходимостью введения дополнительных стадий по удалению непрореагировавших мономеров. Указанные недостатки способа - снижение выхода и молекулярной массы при повышении содержания ДААК в реакционной среде - обусловлена снижением скорости сополимеризации в результате деградационного переноса цепи, характерного для мономеров аллильного ряда, к которому относится ДААК.
Технической задачей и положительным результатом настоящего изобретения является получение альдегидсодержащих сополимеров N-виниламидов с высоким выходом (регулярного строения) с регулируемой в широком интервале значений молекулярной массой от 9000 до 300000, позволяющей их использование в различных отраслях народного хозяйства: низкомолекулярные в качестве полимеров-носителей биологически активных и лекарственных веществ, более высокомолекулярные в качестве загустителей и создание сетчатых полимеров биосорбентов.
Указанная задача и технический результат достигаются в разработанном способе получения водорастворимых сополимеров N-виниламидов, содержащих альдегидные группы, путем радикальной сополимеризации N-винилпирролидона или N-метил-N-винилацетамида с непредельным мономером, содержащим защищенную альдегидную группу, с последующим удалением защитной группировки. В качестве непредельного мономера используют аллилидендиацетат, который сополимеризуют с N-виниламидом в массе и в растворе спирта, в инертной атмосфере, в присутствии радикального инициатора - динитрила-азоизомасляной кислоты 0,2-0,5 масс. %, при концентрации мономеров 20-50 масс. %, при температуре 65°C, в течение 24 часов. Сополимер осаждают в диэтиловый эфир, активацию сополимера проводят в водной среде 0,1N гидроокисью натрия, при концентрации сополимера 1 масс. % и мольном соотношении основание:мономерное звено аллилидендиацетат, равном 1:0,1-0,4. При этом сополимер с конверсией 80-55% содержит аллилидендиацетат 10-40 мол. % с молекулярной массой 9000-300000. Предлагаемый способ реализуется совокупностью следующих существенных признаков:
1. В массе, спиртовом (или водно-спиртовом) растворе смеси N-виниламида и аллилидендиацетата в присутствии радикального инициатора проводят полимеризацию при нагревании.
2. Полимеризацию проводят в инертной атмосфере.
3. Полимеризацию ведут в присутствии 0,2-0,5 масс. % свободно-радикального инициатора динитрила-азоизомасляной кислоты от суммы массы мономеров.
4. Соотношение компонентов в реакционной среде и их концентрация в растворе составляет: концентрация сомономеров в растворе 10-50 масс. %; соотношение сомономеров АДА 10-75 мол. %; N-BA 90-25 мол. %.
5. В водных и водно-спиртовых растворах сополимера АДА - N-BA и гидроксида натрия при нагревании снимают диацетатную защиту при мольном соотношении NaOH:мономерное звено 1:0,1-0,37.
Заявляемым способом получены сополимеры с конверсией 80-55% и содержанием АДА 10-40 мол. %, характеристической вязкостью в 0,1М ацетате натрия при температуре 25°C 0,08-0,99 дл/г, что соответствует интервалу молекулярных масс 9-300 тыс.
-1
-1
-1
Полноту снятия ацетильной защиты определяли методом омыления эфирных групп избытком щелочи. Методом ИК-спектроскопии подтверждено удаление ацетильных групп по полосе валентных колебаний C=O при 1780 см, 1020 см. Диацетатную защиту сополимеров АДА-N-BA снимают в водной и водно-спиртовой среде гидрооксидом натрия при нагревании, при мольном соотношении NaOH:мономерное звено 1:0,1-0,4. И появляется новая полоса 1710 см, соответствующая валентным колебаниям C=O альдегидной группы.
Далее способ раскрывается более полно на примерах его осуществления.
Пример 1. Состав исходной мономерной смеси 90:10 мол. %. Полимеризацию проводили в ампуле в токе аргона. В ампулу загружали 0,84 г (0,86 мл) ВП; 0,15 (0,14 мл) АДА; 0,002 г ДАК (0,2 масс. % от суммы мономеров) и 5 мл этилового спирта (20 масс. % от суммы мономеров). Полимеризацию вели в течение 24 часов при 60°C. Сополимер осаждали в диэтиловый эфир. Сушили в вакуум-сушилке при комнатной температуре. Выход составил 0,84 г (84 масс. % от теории). Характеристическая вязкость 0,33 дл/г, М.М=67000. Состав полученного сополимера 88:12 мол. %.
Пример 5. Состав исходной смеси 70:30 мол. %. В ампулу загружали 1,8 г (1,78 мл) ВП; 1,22 г (1,14 мл) АДА; 0,006 г ДАК (0,2 масс. % от суммы мономеров); 3,8 мл этилового спирта (50 масс. % от суммы мономеров). Нагрев в течение 24 часов при температуре 60°C. Сополимер осаждали в диэтиловый эфир, сушили в вакууме при комнатной температуре. Выход 2,08 г (69% от теории). Характеристическая вязкость при температуре 25°C в 0,1М ацетате натрия 0,15 дл/г; М.М.=26 000. Состав полученного сополимера 75:25 мол. %.
Пример 8. Состав исходной смеси 50:50 мол. %. По примеру 1 загружали 0,81 г (0,8 мл) ВП; 1,26 г (1,17 мл) АДА; 0,004 г ДАК (0,2 масс. % от суммы мономеров). Нагрев в течение 24 часов при температуре 60°C. По окончании полимеризации сополимер растворяли в 5 мл этилового спирта и осаждали в диэтиловый эфир, сушили в вакууме. Выход 1,16 г (56 масс. % от теории). Характеристическая вязкость при температуре 25°C в 0,1М ацетате натрия 0,13 дл/г; М.М.=20000. Состав сополимера 58:42 мол. %.
Пример 12. Состав исходной мономерной смеси 70:30 мол. %. По примеру 1. загружали 0,38 г (0,4 мл) МВАА; 0,12 г (0,11 мл) АДА; ДАК (0,2 масс. %). Нагрев в течение 24 часов, температура 60°C. По окончании полимеризации сополимер растворяли в этиловом спирте и осаждали в диэтиловый эфир. Сушили в вакууме при комнатной температуре. Выход полимера составил 0,4 г (78 масс. % от теории). Характеристическая вязкость при температуре 25°C в 0,1N NaCL 0,53 дл/г; М.М.=76000
Омыление сополимеров. 0,1 г сополимера растворяли в 5 мл 0,1N гидроокиси натрия, раствор нагревали в течение 4 часов при температуре 50°C. Затем проводили титрование избытка щелочи 0,1N соляной кислотой с фенолфталеином. Диализом против воды очищали сополимер с альдегидной группой и сушили в сублимационной сушилке.
Примеры (2, 3, 6, 7, 9, 10) выполнены в условиях примеров 1, 5, 8. Все полученные данные способа представлены в таблицах 1 и 2.
вп
ада
вп
даак
Таким образом, разработанный способ позволяет получить водорастворимые сополимеры с высоким содержанием альдегидных групп и регулируемой молекулярной массой, так как аллилидендиацетат является активным мономером, относительная активность r=0,92 и r=0,94, по сравнению с диэтилацеталем акролеина, относительная активность r=3,01 и r=0,01.