Ассоциация минеральной плотности костной ткани с полиморфизмами гена альфа рецептора эстрогена (ESRa) при постменопаузальном остеопорозе

ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

АССОЦИАЦИЯ МИНЕРАЛЬНОЙ ПЛОТНОСТИ КОСТНОЙ ТКАНИ С ПОЛИМОРФИЗМАМИ ГЕНА АЛЬФА РЕЦЕПТОРА ЭСТРОГЕНА (ЕБІІа) ПРИ ПОСТМЕНОПАУЗАЛЬНОМ ОСТЕОПОРОЗЕ

М. Ю. Крылов, А.В. Греченко, Е.Ю. Самаркина, Н.В. Торопцова, Т.А. Короткова,

О.А. Никитинская, В.А. Мякоткин, Л.И. Беневоленская ГУ Институт ревматологии РАМН, Москва

Резюме

Полиморфизмы длины реетриктных фрагментов (ПДРФ) РуиИ и ХЬа1 сайтов рецептора гена эстрогена (ЕБЯ) и его связь с минеральной плотностью костной ткани (МПКТ) были изучены у 96 жен. с остеопорозом (ОП) и 60 жен. без ОП сходного постменопаузального возраста (55 - 83). Показаны статистически достоверные различия в распределении частот Руи11 генотипов в группе жен. с ОП и в контроле (р< 0,05) и отсутствие различий в распределении частот ХЬа1 генотипов. Сходный показатель между изученными группами был отмечен в распределении частот комбинированных генотипов (Руи11/ХЬа1). Генотип ррхх у больных ОП встречался в 3 раза чаще, чем в контроле (29,2% и 10,0% соответственно, р < 0,05). Среди больных с РР генотипом среднее значение МПКТ позвоночника составляло 0,686 ± 0,064 гр/см2 и было достоверно ниже ( р < 0,05) по сравнению с генотипами Рр и рр ( 0,733 ± 0,073 гр/см2 и 0,739 ± 0,099 гр/см2 соответственно). Среднее значение МПКТ позвоночника у больных с генотипом РРХх было достоверно ниже, чем у больных с генотипом ррхх (0,667 ± 0,076 гр/см2 и 0,744 ± 0,102 гр/см2 соответственно, р < 0,05 ), а среднее значение МПКТ шейки бедра у больных с тем же генотипом (РРХх) было достоверно ниже МПКТ сходной области больных с генотипом РрХх (0,577 ± 0,079 гр/см2 и 0,627 ± 0,054 гр/см2 соответственно, р < 0,05). Мы подтвердили, что некоторые генотипы и их комбинации гена Е8Я ассоциированы с низкими значениями МПКТ позвоночника и шейки бедра у больных ОП.

Ключевые слова: остеопороз, гены-кандидаты, ген рецептора эстрогена, минеральная платность костной ткани

Переломы, связанные с остеопорозом ( ОП ), представляют серьезную проблему для лиц пожилого возраста. Снижение костной массы является одним из наиболее значимых факторов риска их развития и, как было показано, может иметь наследственную природу (19, 23]. Поэтому генетические маркеры, которые коррелируют с минеральной плотностью костной ткани ( МПКТ ), могут быть использованы, с одной стороны, для прогнозирования будущих переломов, а с другой, для выяснения механизмов потери костной массы при ОП. Исследование, проведенное ^А.Могпбоп с соавт. [15], показало, что Вбгп! полиморфизм длины реетриктных фрагментов ( ПДРФ ) гена рецептора витамина Д ( УОЯ ) привносит более 70% вклада всей генетической детерминированности МПКТ у белых жителей Антралии, однако ряд исследований не подтвердили этих данных [4, 10, 16,17], в то же время большое число последующих исследований, проведенных в других популяциях, подтвердили данные, представленные Ы.А.Могп8оп ]9, 25].

Как показали многие авторы, эстрогены играют важную роль в костном обмене и поддержании костной массы. Дефицит гормона эстрогена у женщин постменопаузального возраста обусловливает усиление процесса потери костной

Адрес: 115522 Москва, Каширское шоссе, 34а ГУ Институт ревматологии РАМН Телефон 114-44-78.

массы, что приводит, в свою очередь, к повышенной подверженности костей к переломам [20]. Эти данные хорошо согласуются с положительным эффектом назначения эстроген - заместительной терапии для профилактики и лечения снижения костной массы [13,14], что обусловлено наличием эстрогеновых рецепторов на поверхности остеобластов [5] и остеокластов [18].

На данный момент идентифицированы два топа эстрогеновых рецепторов - Е5Яа и ЕБЛр, между которыми существуют отличия в аминокислотных последовательностях, обуславливающих различия в их функционировании. Так, когда ЕБЯа и ЕвЯр связываются с эстрогенами, сигнальный импульс в сайте АР-1 этих двух рецепторов имеет диаметрально противоположную направленность: ЕБЯа активирует, тогда как ЕБИр ингибирует транскрипцию гена эстрогена [3]. Обнаружена мутация в гене Е511, которая приводила к потери функциональных свойств рецептора эстрогена и снижению костной массы [24]. У Е8Я - нокаутных экспериментальных мышей также показано снижение костной массы [12], что подтверждает значение этого гена в детерминации МПКТ.

Обнаружение ЕБЯ в остеобластах и остеокластах, а также связи между наличием инактивирующих мутаций в гене ЕБЯ и низкими значениями костной массы у людей обоих полов послужило толчком для исследования аллельных ассоциаций этого гена с МПКТ в различных выборках. Показано, что ген ЕвЯа обладает несколькими внутриген-

ными полиморфизмами: (ТА)- VNTR полиморфизмом в промоторной области и двумя полиморфизмами (PvuII и Xba I) в первом интроне ERS гена.

Ассоциация полиморфизма гена ESRa с МПКТ была впервые обнаружена среди японских женщин [11, 22 ), а затем и другими исследователями, однако данные в разных популяциях были противоречивыми [1, 6-8, 26].

В настоящем исследовании мы впервые изучили ассоциативную связь между внутригенным полиморфизмом (PvuII- и XbaI-ПДРФ ) гена ESRa и МПКТ при первичном постменопаузальном ОП у российских женщин.

Материал и методы

Образцы периферической крови были получены от 96 жен. постменопаузального возраста (средний возраст 71,4 ± 4,0 года) с диагнозом ОП и 60 жен. сходного возраста без ОП.

Все женщины прошли медицинское обследование в ГУ Институте ревматологии РАМН в Центре профилактики ОП. МПКТ позвоночника (L1-L4) и шейки бедра была измерена у всех обследованных с помощью двойной энергетической абсорциометрии ( DEXA ) на аппарате Hologic. Диагноз ОП ставили на основании критериев ВОЗ: МПКТ'Ь! - L4 ( < 0,772 г/ см2 ) и / или МПКТ шейки бедра (< 0,572 г/см2) Т J - 2,5 SD.

Диализ геномной ДНК

Геномная ДНК была экстрагирована из ядросодержащих клеток солевым методом. Анализ ДНК был проведен согласно методу описанному S. Kabayashi с соавт.[11]. Геномная ДНК (0.1 мкг) была амплифицирована в 50 мкл буферного раствора (10 тМ трис-НС1, 50 mM KCI , 2.5 тМ MgC12, 1% Triton X-100 и 200 рМ каждого из четырех дез-оксирибонуклеотидов). К смеси добавляли I ед. Taq полимеразы (компания Сибэнзим) и 0.4 рМ каждого из олиго-нуклеотидных праймеров: 5'-CTGCCACCCTATCTG-

ТАТСТТТТССТАТТСТСС-3’ в качестве прямого и 5-TCTTTCTCTGCCACCCTGGCGTCGATTATCTGA-3' в качестве обратного. Полимеразная цепная реакция (ПЦР) была проведена в течение 30 циклов по следующей схеме: 94°С - 30 сек, 6ГС - 40 сек, 72*С - 90 сек в амплификато-ре МС2 (компания ДНК-Технология). Продукт амплификации, содержащий часть 1 интрона и 2 экзона ESRa гена (1,3 тыс.пар оснований), был обработан рестриктазами (PvuII или Xbal, Сибэнзим) согласно рекомендациям производителя и подвергнут электрофорезу в 1,5% агарозном геле с последующим окрашиванием бромидом этидия.

Статистические методы

Различия в частотах аллелей и генотипов в двух исследуемых группах определяли с помощью метода у} или точного критерия Фишера. Различия в средних значениях МПКТ определяли с помощью критерия Стьюдента. Значение р < 0,05 считалось статистически значимым.

Результаты

Продукты рестрикции были обозначены как Р или р (PvuII сайт) и X или х (Xbal сайт), где заглавная буква обозначала отсутствие, а прописная - присутствие сайтов рестрикции. Анализ распределения частот PvuII генотипов среди изученных групп женщин (табл. 1) показал их достоверно значимые различия ( р < 0,05). Частота рр генотипа в группе больных ОП была статистически достоверно более высокой по сравнению с контролем (31,3% и 15,0% соответственно, р < 0,05), а частота гетерозиготного Рр генотипа у больных ОП была достоверно ниже, чем в контроле (46,9% и 65,0% соответственно, р < 0,05). Следовательно, для женщин - носителей генотипа рр риск возникновения ОП в постменопаузе в 2,6 раза выше по сравнению с другими PvuII генотипами. В то же время не выявлено достоверных различий в распределении Xbal генотипов среди изученных групп женщин. Анализ распределения частот комбинированных генотипов ( PvuII/Xbal ) в изучаемых

группах женщин приведен в табл. 2. Из девяти возможных комбинаций генотипов в обеих группах были выявлены восемь. Частоты комбинированных генотипов в группе больных ОП и в контроле распределялись следующим образом: РРХХ (8,3% и 11,7%), РРХх (11,4% и 5,0%), РРхх (2,1% и 3,3%), РрХХ (1,0% и 3,3%), РрХ\ (35,4% и 35,0%), Ррхх (10,4% и 26,7%), ррХх (2,1% и 5,0%), ррхх (29,2% и 10,0%). Достоверно значимые различия в распределении частот комбинированных генотипов у больных ОП по сравнению с контролем были выявлены для генотипов Ррхх (10,0% и 26,7% соответственно, р < 0,001) и генотипа ррхх (29,2% и 10,0% соответственно, р < 0,001). Следовательно, для постменопаузальных женщин, которые являются обладателями генотипа ррхх, риск заболеваемости ОП в 3,7 раза больше, чем для носителей других комбинированных Руи11/ХЬа1 генотипов.

Данные по анализу ассоциаций РуиП генотипов с МПКТ в группе больных ОП приведены в табл. 3. Выявлено, что средние показатели МПКТ позвоночника в зависимости от наличия у больных того или иного Руц11 генотипа распределялись следующим образом: РР < Рр < рр

Таблица I

ЧАСТОТА РуиП ГЕНОТИПОВ ГЕНА ESR СРЕДИ БОЛЬНЫХ С ОСТЕОПОРОЗОМ И В КОНТРОЛЕ

Генотипы Больные п=96 (%) Контроль п=60 (%) Р

РР 21

Рр 45 (46,9) 39 (65,0) < 0,05

рр 30 (31,3) 9 (15,0) < 0,05

Таблица 2

ЧАСТОТА РуиП ГЕНОТИПОВ ГЕНА Е8Н СРЕДИ БОЛЬНЫХ С ОСТЕОПОРОЗОМ И В КОНТРОЛЕ

Генотипы Больные п=96 (%) Контроль п=60 (%) Р

РРХХ 8 (8,3) 7 (11,7) Н.Д

РрХХ 1 (1,0) 2 (3,3) н.д

РРХх И (11,4) 3 (5,0) н.д

РрХх 34 (22,7) 21 (35,0) н.д

РрХ\ 2 (2,1) 3 (5,0) н.д

РРхх 2 (2,1) 2 (3,3) н.д

Ррхх 10 (10,4) 16 (26,7) < 0,05

ррхх 28 (29,2) 6 (10,0) < 0,05

Таблица 3

СРЕДНИЕ ПОКАЗАТЕЛИ МПКТ ПОЗВОНОЧНИКА И МПКТ ШЕЙКИ БЕДРА В ЗАВИСИМОСТИ ОТ РуиИ ГЕНОТИПОВ У БОЛЬНЫХ ОП

Генотип МПКТ поз-ка* гр/см2 МПКТ ш.бедра* гр/см2

рр 0,686 ± 0,064' 0,608 ± 0.081

Рр 0,733 ± 0,073 0,622 ± 0,060

рр 0,739 ± 0,099 0,618 ± 0,084

•Значение МПКТ выражено как: среднее ± стандартное отклонение

•р < 0,05 по сравнению с Рр и рр генотипами

(0,687 ± 0,064 гр/см2, 0,733 ± 0,073 гр/см2 и 0,739 ± 0,099 гр/см2 соответственно). Достоверные различия по средним показателям (р < 0,05) установлены между генотипами рр и Рр, рр и РР, в отличие от МП КТ шейки бедра, где такой закономерности не выявлено. Сходная картина наблюдалась при анализе связи ХЬа1 генотипов со средними показателями МП КТ позвоночника (XX < Хх < хх) и противоположный тренд был отмечен для МП КТ шейки бедра, однако различия в обеих областях скелета были не значимы (табл. 4). Не отмечено статистически достоверных различий между больными с разными Руы11 и ХЬа1 генотипами в средних значениях возраста, веса, роста и индекса массы тела.

Исходя из полученных данных, определенный интерес представлял анализ связи комбинированных генотипов с МПКТ позвоночника и шейки бедра в выборке больных ОП (табл. 5). Больные ОП с генотипом РРХх имели достоверно более низкий средний показатель МПКТ позвоночника по сравнению с больными с генотипом ррхх (0,667 ±

0,076 гр/см2 и 0,744+0,102 гр/см2 соответственно, р< 0,05). С другой стороны, средний показатель МПКТ шейки бедра был достоверно наименьшим у больных с тем же РРХх генотипом по сравнению с лииами с гетерозиготным РрХх генотипом (0,577 ± 0,079 гр/см2 и 0,627 + 0,054 гр/см2 соответственно, р < 0,05) и гомозиготным генотипом РРХХ, хотя различия по средним показателям МПКТ в этом случае не достигали 5% уровня значимости.

Обсуждение

В настоящем исследовании частоты распределения РунII и ХЬа! генотипов оказались сходными с теми, которые были выявлены среди европейских популяций.

Совместное распределение изученных РтоП и ХЬа! полиморфизмов указывает на то, что они находятся в неравновесном сцеплении в изученной выборке постменопаузальных женщин, что обусловлено их локализацией на близком расстоянии друг от друга в 1-м интроне ЕБКа гена. Мы показали, что оба полиморфизма имели сходный эффект на МПКТ позвоночника, а ХЬа1 полиморфизм, в отличие от Руи11 полиморфизма, выявил тренд от XX гомозигот к хх гомозиготам по средним значениям МПКТ шейки бедра. Эти данные могут указывать на определенный эффект двух изученных полиморфизмов гена Е5Яа на МПКТ в целом. Следует отметить неоднозначность результатов по изучению связи МПКТ и ДНК полиморфизмами Е811а гена. Так, Ь.ВесИепт с соавт. [21 среди 512 постменопаузальных женщин установили, что лица с генотипом ррхх (гомозиготы по наличию двух сайтов рестрикции) имели более низкие значения МПКТ, чем гомозиготы РРХХ. В то же время М.\УШи-щ с соавт. [26] при изучении показателей МПКТ и их изменений за 3-х летний период никакой зависимости изменений МПКТ от Руц11 и ХЬа1 ПДРФ генотипов ЕБЯа гена не выявили. Показано, что генотипы Е5Яа гена, предрасполагающие к низким или высоким значениям МПКТ, могут быть популяиионно специфическими. Так, среди итальянских и японских женщин РР генотип РуиП ПДРФ в этого гена ассоциирован с низкими значениями МПКТ, тогда как в когортах американских и финских женщин низкие значения МПКТ ассоциировались с генотипом рр.

Интересно отметить, что в исследовании, проведенном на Роттердамской когорте, было показано, что у женщин с генотипом РР менопауза начиналась в среднем на один год раньше по сравнению с женщинами с генотипом рр. Кроме того, было установлено, что у женщин - носительниц РР генотипа риск хирургической менопаузы был в 2,4 раза выше по сравнению с женщинами, обладательницами генотипа рр.

Б.КоЬауазЫ с соавт.[11] в связи с определенной противоречивостью полученных данных по изучению ДНК полиморфизма ЕБКа гена предлагают две гипотезы. Согласно

Таблица 4

СРЕДНИЕ ПОКАЗАТЕЛИ МПКТ ПОЗВОНОЧНИКА И МПКТ ШЕЙКИ БЕДРА И ХЬа! ГЕНОТИПЫ У БОЛЬНЫХ ОП

Генотип МПКТ поз-ка* гр/см2 МПКТ ш.бедра* гр/см2

XX 0,703 ± 0,031 0,648 ± 0,077

Х\ 0,719 ± 0,081 0,616 ± 0,062

XX 0,741 ± 0,093 0,613 ± 0,082

•Значение МПКТ выражено как: среднее ± стандартное отклонение

Таблица 5

СРЕДНИЕ ПОКАЗАТЕЛИ МПКТ ПОЗВОНОЧНИКА И МПКТ ШЕЙКИ БЕДРА И РуиН/ХЬа! ГЕНОТИПЫ У БОЛЬНЫХ ОП

Генотип МПКТ поз-ка* гр/см2 МПКТ ш.бедра* гр/см2

РРХХ 0,697 ± 0,026 0,643 ± 0,080

РРХх 0,667 ± 0,076' 0,577 ± 0,079=

РрХх 0,738 ± 0,077 0,627 ± 0,0542

Ррхх 0,733 ± 0,078 0,596 ± 0,079

ррхх 0,744 ± 0,102' 0,616 ± 0,088

•Значение М П КТ выражено как среднее ± стандартное отклонение

'р < 0,05 РРХх по сравнению с ррхх генотипом

-р < 0,05 РРХх по сравнению с РрХх генотипом

первой полиморфизмы ESRa гена могут быть сцеплены с мутацией в одном из экзонов, что может изменять функциональные свойства белковой молекулы эстрогенового рецептора. Сцепление может быть связано с мутацией, произошедшей в другом интроне или в регуляторных элементах промоторной области, которая способна изменять экспрессию белка на уровне транскрипционной регуляции. Согласно второй гипотезы полиморфизмы ESRa гена могут быть сцеплены с мутацией в другом неидентифициро-ванном, гене примыкающем к ESRa гену, который либо сам является причиной низкой МПКТ, либо его влияние осуществляется косвенно. В исследовании Е.Р. Smith с соавт. [24] у одного больного была выявлена мутация во 2 экзоне, которая привела к потере функциональных свойств рецептора эстрогена: транслируемый белок имел усеченный размер, в котором отсутствовали домены, ответственные за ДНК- и гормон - связывающую активность, т.е. белок был функционально инертным. Указанные нарушения вызывали резкое снижение МПКТ костей больного и усиленный костный метаболизм. Сходные изменения в ESR гене, приводившие к потере физиологического ответа на эстрогены, были смоделированы на ESR - нокаутных мышах [12]. Приведенные данные подтверждают генетическую природу низкой МПКТ. Кроме того, постулируется, что уровень МПКТ, скорее всего, детерминируется несколькими совместно действующими генами, причем комбинация аллелей различных генов может оказаться более важной, чем предрасполагающий генотип одного локуса. Механизмы для большинства такого рода межгенных взаимодействий в настоящий момент неизвестны.

Дальнейшее изучение генетического разнообразия ESRa гена позволит понять природу механизма возникновения ОП. Использование генетических маркеров, ассоциированных с МПКТ, может помочь в предсказании ОП и в выявлении лиц молодого возраста с повышенным риском развития ОП.

ЛИТЕРАТУРА

1. Bagger Y.Z., Jorgensen H.L., Heegaard A.M. et at. No 14.

major effect of estrogen receptor polymorphisms on bone mineral density or bone loss in postmenopausal Danish women. Bone, 2000, 26,111-116. 15.

2. Becherini L.. Gennari L., Connelli S. et at. Estrogen -receptor - alpha gene polymorphism and osteoporosis: A

large scale study on postmenopausal women. Bone, 1998, 16.

23, 5 (suppl.), S 269.

3. Bord S., Homer A., Beavan S., Compston J. Estrogen

receptors alpha and beta differentially expressed in developing human bone. J. Clin. Endocr. Metab., 2001, 86,2309 17.

- 2314.

4. Eisman J.A. Vitamin D receptor gene alleles and osteoporosis: an affirmative view [editorial]. J. Bone Miner. Res., 18.

1995, 10,1289-1293.

5. Eriksen E.F., Colvard D.S., Berg N.J. et at. Evidence of estrogen receptors in normal human osteoblast-like cells.

Science, 1988, 241,84-86. 19.

6. Gennari L., Becherini L., Masi L. et at. Vitamin D and

estrogen receptor allelic variants in postmenopausal women: evidence of multiple gene contribution on bone mineral 20.

density. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1998, 83,939-944.

7. Han K.O., Moon I.G., Kang Y.S. et at. Non association of 21.

estrogen receptor genotypes with bone mineral density and estrogen responsiveness to hormone replacement therapy in Korean postmenopausal women. J. Clin. Endocrinol.

Metab., 1997, 82,99-105. 22.

8. Ho A.Y., Yeung S.S., Kung A.W. Pvull polymorphisms of the estrogen receptor gene alpha and bone mineral density in healthy Southern Chinese women. Calcif. Tissue Int.,

2000, 66,405-408. 23.

9. Houston L.A., Grant S.F., Reid D.M., Ralston S.H.

Vitamin D receptor polymorphism, bone mineral density, and osteoporotic vertebral fracture: studies in a UK population. Bone, 1996, 18,249-252.

10. Hustmayer F.G., Peacock M., Hui S. et al. Bone mineral 24.

density in relation to polymorphism at the vitamin D receptor gene locus. J. Clin. Invest., 1994, 94,2130-2134.

11. Kobayashi S., Inoue S., Hosoi T. et al. Association of bone 25.

mineral density with polymorphism of estrogen receptor

gene. J. Bone Miner. Res., 1996, 11,306-311.

12. Korach K.S. Insights from the study of animals lacking

functional estrogen receptor. Science, 1994, 266,1524-1527. 26.

13. Lindsay R., Aitken J.M., Anderson J.B. et al. Long-term prevention of postmenopausal osteoporosis by estrogen: evidence for an increased bone mass after delayed onset estrogen treatment. Lancet, 1976, 1,1038-1041.

Lufltin E.G., Carpenter P.C., Ory S.J. et al. Estrogen replacement therapy: current recommendations. Mayo Clin. Proc., 1988, 63,453-460.

Morrison N.A., Qi J.C., Tokita A., Kelly P.J. et al. Prediction of bone density from vitamin D receptor alleles. Nature, 1994, 367,284-287.

Peacock М., Hustmyer F.G., Hui S. et al. Vitamin D receptor genotype and bone mineral density. Evidence conflicts on link [letter; comment]. Br. Med. J., 1995, 311,874875.

Peacock M. Vitamin D receptor gene alleles and osteoporosis: a contrasting view [editorial], J. Bone Miner. Res., 1995, 10,1294-1297.

Pensier J.M., Radosevich J.A., Higbee R., Langman C.B. Osteoclasts isolated from membranous bone in children exhibit nuclear estrogen and progesterone receptors. J. Bone Miner. Res., 1990, 5,797-802.

Pocock N.A., Eisman J.A., Hopper J.L. et al. Genetic determinants of bone mass in adult. A twin study. J. Clin. Invest., 1987, 80,706-710.

Riggs B.L., Melton L.J, 111. Involutional osteoporosis. New Engl. J. Med., 1986, 314,1676-1686.

Salamone L.M., Ferrell R.t Black D.M. et al. The association between vitamin D receptor gene polymorphisms and bone mineral density at the spine, hip and whole-body in premenopausal women. Osteoporos. Int., 1996, 6,63-68. Sano М., Inoue S., Hosoi T. et al. Association of estrogen receptor dinucleotide repeat polymorphism with osteoporosis. Biochem. Biophys, Res. Commun., 1995, 217,378383.

Slemenda C.W., Christian J.C., Williams C.J. et al. Genetic determinants of bone mass in adult women: a reevaluation of the twin model and the potential importance of gene interaction on heritability estimates. J. Bone Miner. Res., 1991, 6, 561-567.

Smith E.P., Boyod J., Frank G.R. et al. Estrogen resistance caused by a mutation in the estrogen-receptor gene in a man. N. Engl. J. Med., 1994, 331,1056-1061.

Uitteriinden A.G., Pols HA., Burger H. etal. A large-scale population-based study of the association of vitamin D receptor gene polymorphisms with bone mineral density. J. Bone Miner. Res., 1996, 11,1241-1248.

Willing М., Sowers М., Aron D. et al. Bone mineral density and its change in white women: estrogen and vitamin D receptor genotypes and their interaction. J. Bone Miner. Res.. 1998, 13.695-705.

Поступила 15.10.04

Abstract

M. Y. Krylov, A. V. Grechenko, E. K Samarkina, N. V. Toroptsova, T.A. Korotkova, O.A. Nikitinskaya,

V.A. Myakotkin, L.I. Benevolenskaya

Mineral bone density association with estrogen alpha receptor gene (ESRa) polymorphisms at postmenopausal osteoporosis

Objective. To study restrict fragment length polymorphisms (RFLP) Pvull and Xbal of estrogen gene (EG) receptor sites and its association with bone mineral density (BMD).

Material and methods. 96 female with osteoporosis (OP) and 60 female without OP of comparable postmenopausal age (55-83 years) were included.

Results. Statistically significant differences of Pvull genotypes frequencies prevalence between women with OP and control group so as absence of differences of Xbal genotypes frequencies prevalence were shown (p<0,05). Similar results were shown for combined genotypes PvuII/Xbal. Genotype ppxx in pts with OP was 3 times more frequent than in control group (29,2% and 10,0% respectively, p<0,05). Among pts with PP genotype mean spine BMD value came to 0,686±0,064 g/cm- and was significantly less (p<0,05) in comparison with Pp and pp genotypes (073310,073 g/cm2 and 0,739±0,099 g/cm2 respectively). Mean spine BMD value in pts with PPXx genotype was significantly less than in pts with ppxx genotype (0,66710,076 and 0,74410,102 g/cm2 respectively, p<0,05) and mean femoral neck BMD value in pts with the same genotype (PPXx) was significantly less than in pts with PpXx genotype (0,57710,079 and 0,62710,054 g/cm2 respectively.

Conclusion. We have confirmed that some EG genotypes and their combinations are associated with low spine and femoral neck BMD values in pts with OP.

Key words: osteoporosis, gene-candidates, estrogen receptor gene, bone mineral density