ХИМЕРНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, ОСУЩЕСТВЛЯЮЩИЕ НАЦЕЛИВАНИЕ ДЛЯ ПРОТЕОЛИЗА, И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ

1. Соединение формулы (I):
k
TKI-L-(ULM) (I),
где TKI представляет собой ингибитор тирозинкиназы,
L представляет собой линкер,
каждый ULM представляет собой независимо вещество, связывающееся с убиквитинлигазой, и
k равно целому числу в диапазоне от 1 до 4,
где TKI ковалентно связан с L и где каждый ULM ковалентно связан с L;
или его соль, энантиомер, стереоизомер, сольват, полиморф или N-оксид.
2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что TKI способен связываться с c-ABL и/или BCR-ABL.
3. Соединение по п.1, отличающееся тем, что, при связывании соединения одновременно с тирозинкиназой и убиквитинлигазой, тирозинкиназа убиквитируется убиквитинлигазой.
4. Соединение по п.1, отличающееся тем, что, по крайней мере, один ULM связывается с E3 убиквитинлигазой.
5. Соединение по п.4, отличающееся тем, что E3 убиквитинлигаза включает E3 убиквитинлигазу, содержащую VHL (Гиппель-Ландау), или E3 лигазу, содержащую цереблон (CRBN).
6. Соединение по п.2, отличающееся тем, что TKI связывается с c-ABL и ингибирует его.
7. Соединение по п.2, отличающееся тем, что TKI связывается с BCR-ABL и ингибирует его.
8. Соединение по п.2, отличающееся тем, что TKI связывается как с c-ABL, так и с BCR-ABL и ингибирует их.
1
2
3
9. Соединение по п.1, отличающееся тем, что TKI, по крайней мере, один выбран из группы, состоящей из Дазатиниба, Иматиниба, Саракатиниба, Понатиниба, Нилотиниба, Данусертиба, AT9283, Дегразина, Бафетиниба, KW-2449, NVP-BHG712, DCC-2036, GZD824, GNF-2, PD173955, GNF-5, Бозутиниба, Гефитиниба, Эрлотиниба, Сенитиниба, Руксолитиниба, Тофацитиниба, Лапатиниба, Вандетаниба, Сорафениба, Сенитиниба, Акситиниба, Нинтеданиба, Регорафениба, Пазопаниба, Ленватиниба, Кризотиниба, Церитиниба, Кабонзатиниба, DWF, Афатиниба, Ибрутиниба, B43, KU004, Форетиниб, KRCA-0008, PF-06439015, PF-06463922, Канертиниб, GSA-10, GW2974, GW583340, WZ4002, CP-380736, D2667, Мубритиниба, PD153035, PD168393, Пелитиниба, PF-06459988, PF-06672131, PF-6422899, PKI-166, Реверомицина A, Тирфостина 1, Тирфостина 23, Тирфостина 51, Тирфостина AG 528, Тирфостина AG 658, Тирфостина AG 825, Тирфостина AG 835, Тирфостина AG 1478, Тирфостина RG 13022, Тирфостина RG 14620, B178, GSK1838705A, PD-161570, PD 173074, SU-5402, Рослина 2, Пикроподофиллотоксина, PQ401, I-OMe-Тирфостина AG 538, GNF 5837, GW441756, Тирфостина AG 879, DMPQ, JNJ-10198409, PLX647, Трапидила, Тирфостина A9, Тирфостина AG 370, Лестауртиниба, DMH4, Гелданамицина, Генистеина, GW2580, Гербимицина A, Лавендустина C, Мидостаурина, NVP-BHG712, PD158780, PD-166866, PF-06273340, PP2, RPI, SU 11274, SU5614, Симадекса, Тирфостина AG 34, Тирфостина AG 974, Тирфостина AG 1007, UNC2881, Хонокиола, SU1498, SKLB1002, CP-547632, JK-P3, KRN633, SC-1, ST638, SU 5416, Сулохрина, Тирфостина SU 1498, S8567, роцилетиниба, Дакомитиниба, Тивантиниба, Нератиниба, Маситиниба, Ваталаниба, Икотиниба, XL-184, OSI-930, AB1010, Квизартиниба, AZD9291, Тандутиниба, HM61713, Бригантиниба, Вемурафениба (PLX-4032), Семаксаниба, AZD2171, Креноланиба, Дамнакантала, Фостаматиниба, Мотезаниба, Радотиниба, OSI-027, Линзитиниб, BIX02189, PF-431396, PND-1186, PF-03814735, PF-431396, сиролимуса, темсиролимуса, эверолимуса, дефоролимуса, зотаролимуса, BEZ235, INK128, Омипализиба, AZD8055, MHY1485, PI-103, KU-0063794, ETP-46464, GDC-0349, XL388, WYE-354, WYE-132, GSK1059615, WAY-600, PF-04691502, WYE-687, PP121, BGT226, AZD2014, PP242, CH5132799, P529, GDC-0980, GDC-0994, XMD8-92, Уликсертиниба, FR180204, SCH772984, Траметиниба, PD184352, PD98059, Селуметиниба, PD325901, U0126, Пимазертиниба, TAK-733, AZD8330, Биниметиниба, PD318088, SL-327, Рефаметиниба, GDC-0623, Кобиметиниба, BI-847325, Адафостина, GNF 2, PPY A, AIM-100, ASP 3026, LFM A13, PF 06465469, (-)-Terreic acid, AG-490, BIBU 1361, BIBX 1382, BMS 599626, CGP 52411, GW 583340, HDS 029, HKI 357, JNJ 28871063, WHI-P 154, PF 431396, PF 573228, FIIN 1, PD 166285, SUN 11602, SR 140333, TCS 359, BMS 536924, NVP ADW 742, PQ 401, BMS 509744, CP 690550, NSC 33994, WHI-P 154, KB SRC 4, DDR1-IN-1, PF 04217903, PHA 665752, SU 16f, A 419259, AZM 475271, PP 1, PP 2, 1-Нафтил PP1, Src I1, ANA 12, PD 90780, Ki 8751, Ki 20227, ZM 306416, ZM 323881, AEE 788, GTP 14564, PD 180970, R 1530, SU 6668, Тоцераниба, CEP-32496 (1-(3-((6,7-диметоксихиназолин-4-ил)окси)фенил)-3-(5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-3-ил)мочевина), AZ 628 (4-(2-цианопропан-2-ил)-N-(4-метил-3-((3-метил-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6-ил)амино)фенил)бензамид), Вемурафениба (PLX-4032), PLX-4720 (N-(3-(5-хлор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторфенил)пропан-1-сульфонамид), SB 590885 ((E)-5-(2-(4-(2-(диметиламино)этокси)фенил)-4-(пиридин-4-ил)-1H-имидазол-5-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-он оксим), GDC-0879 ((E)-5-(2-(2-гидроксиэтил)-4-(пиридин-4-ил)-1H-имидазол-5-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-он оксим), соединения формулы  где R представляет собой H или CH, и R представляет собой, ,  или , соединения формулы , где R представляет собой ,  или , и соединения формулы , где пунктирные линии соответствуют двухвалентной группе , , , , , ,  или .
10. Соединение по п.1, отличающееся тем, что TKI представляет собой Иматиниб, Дазатиниб или Бозутиниб.
11. Соединение по п.1, отличающееся тем, что, по меньшей мере, один ULM включает формулу (IX):
.
12. Соединение по п.1, отличающееся тем, что, по меньшей мере, один ULM включает формулу (X):
13. Соединение по п.1, отличающееся тем, что k равно 1.
2
m1
4
2
2
5
m2
2
m3
6
14. Соединение по п.1, отличающееся тем, что линкер L соответствует формуле -(CH)-X-(CH-CH-X)-(CH)-C(X)-, где:
2
m1
3
- (CH) ковалентно связан с TKI, и C(X)- ковалентно связан с ULM;
каждый m1, m2 и m3 независимо равен 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10;
20
20
1
6
3
8
3
8
каждый X4, X5 и X6 независимо отсутствует (связь) или представляет собой O, S или N-R, где каждый R независимо выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C-C алкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного C-C циклоалкила и необязательно замещенного C-C циклогетероалкила.
4
5
6
15. Соединение по п.14, отличающееся тем, что m1 равно 6; m2 равно 1 или 2; m3 равно 1 или 5; и X, X и X представляют собой O.
5
16. Соединение по п.14, отличающееся тем, что m1 равно 6; m2 равно 5; m3 равно 5; X4 и X6 представляют собой O; и X отсутствует.
4
5
6
17. Соединение по п.14, отличающееся тем, что m1 равно 6; m2 равно 5; m3 равно 1; X, X и X представляют собой O.
18. Соединение по п.1, которое выбрано из группы, состоящей из:
N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-((6-(4-((S)-3-((2S,4R)-4-гидрокси-2-((4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)карбамоил)пирролидин-1-карбонил)-2,2-диметил-5-оксо-11,14,17-триокса-4-азатрикозан-23-ил)пиперазин-1-ил)-2-метилпиримидин-4-ил)амино)тиазол-5-карбоксамида (DAS-6-2-2-6-VHL): ;
(2S,4R)-1-((S)-2-(трет-бутил)-22-(4-(4-((4-метил-3-((4-(пиридин-3-ил)пиримидин-2-ил)амино) фенил)карбамоил)бензил)пиперазин-1-ил)-4-оксо-10,13,16-триокса-3-азадокозаноил)-4-гидрокси-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамида (IMA-6-2-2-6-VHL): ;
N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-((6-(4-(6-(2-(2-(((S)-1-((2S,4R)-4-гидрокси-2-((4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)карбамоил)пирролидин-1-ил)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)амино)-2-оксоэтокси)этокси)гексил)пиперазин-1-ил)-2-метилпиримидин-4-ил)амино)тиазол-5-карбоксамида (DAS-6-2-2-VHL): ;
(2S,4R)-1-((S)-3,3-диметил-2-(2-(2-((6-(4-(4-((4-метил-3-((4-(пиридин-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)карбамоил)бензил)пиперазин-1-ил)гексил)окси)этокси)ацетамидо)бутаноил)-4-гидрокси-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамида (IMA-6-2-2-VHL): ;
N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-((6-(4-((S)-3-((2S,4R)-4-гидрокси-2-((4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)карбамоил)пирролидин-1-карбонил)-2,2-диметил-5-оксо-7,10,13,16,19,22-гексаокса-4-азаоктакозан-28-ил)пиперазин-1-ил)-2-метилпиримидин-4-ил)амино)тиазол-5-карбоксамида (DAS-6-2-2-2-2-2-2-VHL): ;
(2S,4R)-1-((S)-2-(трет-бутил)-27-(4-(4-((4-метил-3-((4-(пиридин-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)карбамоил)бензил)пиперазин-1-ил)-4-оксо-6,9,12,15,18,21-гексаокса-3-азагептакозаноил)-4-гидрокси-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамида (IMA-6-2-2-2-2-2-2-VHL): ;
N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-((6-(4-(6-((5-((6-(((S)-1-((2S,4R)-4-гидрокси-2-((4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)карбамоил)пирролидин-1-ил)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)амино)-6-оксогексил)окси)пентил)окси)гексил)пиперазин-1-ил)-2-метилпиримидин-4-ил)амино)тиазол-5-карбоксамида (DAS-6-5-6-VHL): ;
(2S,4R)-1-((S)-3,3-диметил-2-(6-((5-((6-(4-(4-((4-метил-3-((4-(пиридин-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)карбамоил)бензил)пиперазин-1-ил)гексил)окси)пентил)окси)гексанамидо)бутаноил)-4-гидрокси-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамида (IMA-6-5-6-VHL): ;
(2S,4R)-1-((S)-2-(трет-бутил)-22-(4-(3-((3-циано-4-((2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино)-6-метоксихинолин-7-ил)окси)пропил)пиперазин-1-ил)-4-оксо-10,13,16-триокса-3-азадокозаноил)-4-гидрокси-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамида (BOS-6-2-2-6-VHL): ;
(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2-((6-(4-(3-((3-циано-4-((2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино)-6-метоксихинолин-7-ил)окси)пропил)пиперазин-1-ил)гексил)окси)этокси)ацетамидо)-3,3-диметилбутаноил)-4-гидрокси-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамида (BOS-6-2-2-VHL): ;
(2S,4R)-1-((S)-2-(трет-бутил)-27-(4-(3-((3-циано-4-((2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино)-6-метоксихинолин-7-ил)окси)пропил)пиперазин-1-ил)-4-оксо-6,9,12,15,18,21-гексаокса-3-азагептакозаноил)-4-гидрокси-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамида (BOS-6-2-2-2-2-2-2-VHL): ;
(2S,4R)-1-((S)-2-(6-((5-((6-(4-(3-((3-циано-4-((2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино)-6-метоксихинолин-7-ил)окси)пропил)пиперазин-1-ил)гексил)окси)пентил)окси)гексанамидо)-3,3-диметилбутаноил)-4-гидрокси-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамида (BOS-6-5-6-VHL): ;
N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-((6-(4-(6-(2-(2-((6-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-4-ил)амино)-6-оксогексил)окси)этокси)этокси)гексил)пиперазин-1-ил)-2-метилпиримидин-4-ил)амино)тиазол-5-карбоксамида (DAS-6-2-2-6-CRBN): ;
6-(2-(2-((6-(4-(3-((3-циано-4-((2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино)-6-метоксихинолин-7-ил)окси)пропил)пиперазин-1-ил)гексил)окси)этокси)этокси)-N-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-4-ил)гексанамида (BOS-6-2-2-6-CRBN): ;
4-((4-(6-(2-(2-((6-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-4-ил)амино)-6-оксогексил)окси)этокси)этокси)гексил)пиперазин-1-ил)метил)-N-(4-метил-3-((4-(пиридин-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)бензамида (IMA-6-2-2-6-CRBN): ;
N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-((6-(4-(6-(2-(2-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-4-ил)амино)-2-оксоэтокси)этокси)гексил)пиперазин-1-ил)-2-метилпиримидин-4-ил)амино)тиазол-5-карбоксамида (DAS-6-2-2-CRBN): ;
2-(2-((6-(4-(3-((3-циано-4-((2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино)-6-метоксихинолин-7-ил)окси)пропил)пиперазин-1-ил)гексил)окси)этокси)-N-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-4-ил)ацетамида (BOS-6-2-2-CRBN): ;
4-((4-(6-(2-(2-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-4-ил)амино)-2-оксоэтокси)этокси)гексил)пиперазин-1-ил)метил)-N-(4-метил-3-((4-(пиридин-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)бензамида (IMA-6-2-2-CRBN): ;
N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-((6-(4-(1-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-4-ил)амино)-1-оксо-3,6,9,12,15,18-гексаоксатетракозан-24-ил)пиперазин-1-ил)-2-метилпиримидин-4-ил)амино)тиазол-5-карбоксамида (DAS-6-2-2-2-2-2-2-CRBN): ;
24-(4-(3-((3-циано-4-((2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино)-6-метоксихинолин-7-ил)окси)пропил)пиперазин-1-ил)-N-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-4-ил)-3,6,9,12,15,18-гексаоксатетракозанамида (BOS-6-2-2-2-2-2-2-CRBN): ;
N-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-4-ил)-24-(4-(4-((4-метил-3-((4-(пиридин-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)карбамоил)бензил)пиперазин-1-ил)-3,6,9,12,15,18-гексаоксатетракозанамида (IMA-6-2-2-2-2-2-2-CRBN): ;
N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-((6-(4-(6-((5-((6-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-4-ил)амино)-6-оксогексил)окси)пентил)окси)гексил)пиперазин-1-ил)-2-метилпиримидин-4-ил)амино)тиазол-5-карбоксамида (DAS-6-5-6-CRBN): ;
6-((5-((6-(4-(3-((3-циано-4-((2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино)-6-метоксихинолин-7-ил)окси)пропил)пиперазин-1-ил)гексил)окси)пентил)окси)-N-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-4-ил)гексанамида (BOS-6-5-6-CRBN): ;
4-((4-(6-((5-((6-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-4-ил)амино)-6-оксогексил)окси)пентил)окси)гексил)пиперазин-1-ил)метил)-N-(4-метил-3-((4-(пиридин-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)бензамида (IMA-6-5-6-CRBN):
19. Фармацевтическая композиция, содержащая, по меньшей мере, одно соединение по любому из пп.1-18 и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый носитель.
20. Композиция по п.19, дополнительно содержащая, по меньшей мере, одно дополнительное терапевтическое соединение, которое лечит злокачественную опухоль или предотвращает ее образование.
21. Способ лечения или профилактики заболевания или расстройства, связанного со сверхэкспрессией и/или неконтролируемой активацией c-Abl и/или BCR-ABL, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения по п.2.
22. Способ по п.21, отличающийся тем, что заболевание или расстройство включают злокачественную опухоль.
23. Способ по п.22, отличающийся тем, что злокачественная опухоль включает хронический миелолейкоз (ХМЛ).
24. Способ по п.21, отличающийся тем, что соединение вводят субъекту, по меньшей мере, одним способом, выбранным из группы, состоящей из назального, ингаляционного, местного, перорального, буккального, ректального, плеврального, перитонеального, вагинального, внутримышечного, подкожного, трансдермального, эпидурального, интратекального и внутривенного способа введения.
25. Способ профилактики или лечения тирозинкиназа-зависимой злокачественной опухоли у субъекта, нуждающегося в таком лечении или профилактике, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества, по меньшей мере, одного соединения по п.1.
26. Способ по п.25, отличающийся тем, что злокачественная опухоль ассоциируется со сверхэкспрессией и/или неконтролируемой активацией тирозинкиназы.
27. Способ по п.25, отличающийся тем, что тирозинкиназа является онкогенной.
28. Способ по п.25, отличающийся тем, что субъектом является человек.
29. Способ по п.25, отличающийся тем, что злокачественная опухоль включает хронический миелолейкоз.
30. Способ по п.25, отличающийся тем, что соединение вводят субъекту, по меньшей мере, одним способом, выбранным из группы, состоящей из назального, ингаляционного, местного, перорального, буккального, ректального, плеврального, перитонеального, вагинального, внутримышечного, подкожного, трансдермального, эпидурального, интратекального и внутривенного способа введения.