СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ АНАЛЬНОГО РАКА С ПЕРЕХОДОМ НА КОЖУ
METHOD FOR TREATMENT OF ANAL CANCER WITH SKIN TRANSITION

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для лечения анального рака с переходом на кожу.
Злокачественные опухоли анального канала составляют 1-6% от всех злокачественных опухолей прямой кишки. Эти опухоли отличаются высокой агрессивностью и склонностью к рецидивированию, что обусловливает неблагоприятный прогноз заболевания (см. Ким Д.Ф. Комбинированное органосохраняющее лечение больных плоскоклеточным раком анального канала / Автореф. дис. канд. мед. наук. - 2013. - Москва).
Брюшно-промежностная экстирпация - основная операция, выполняемая при анальном раке. Послеоперационная летальность после таких операций находится на уровне от 8 до 17%, а частота рецидивирования достигает 25-40%. При этом 5-летняя выживаемость составляет от 33 до 65% (см. Элизбарян К.С., Лазарев А.Ф., Шойхет Я.Н., Давиденко И.С. и соавт. Химиолучевая терапия плоскоклеточного местно-распространенного анального рака / Российский онкологический журнал - № 1. - 2015. - С. 26-29).
Выживаемость больных раком анального канала напрямую коррелирует с достижением локального контроля, так как основной причиной смерти больных после проведенного лечения являются местные рецидивы заболевания. Брюшно-промежностная экстирпация применяется лишь при неполной регрессии опухоли после лучевой или химиолучевой терапии или при рецидивах (см. Cacheux W., Lievre A., De La Rochefordiere A., Dieumegard В., Cvitkovie F., Labib A et al. Chemotherapy in the treatment of anal canal carcinjma / Dig. LiverDis. 2012: 44: 803-11).
Общая 5-летняя выживаемость при полной регрессии рака анального канала составляет 81,7±5,9%, при уровне местных рецидивов 15,1%, а в случаях неполной регрессии и последующей экстирпации прямой кишки 5-летняя выживаемость достигает 69,0% при уровне местных рецидивов 23,1% (см. Рыбаков Е.Г. Диагностика и лечение эпидермоидных новообразований ано-перианальной области / Автореф. дис. докт. мед. наук. - 2013. - Москва).
Хирургический метод лечения рака анального отдела прямой кишки утратил свою актуальность в силу неудовлетворительных отдаленных результатов, а также калечащего характера оперативных вмешательств. Развитие технологий лучевого и химиолучевого лечения способствует улучшению выживаемости больных, сохраняя при этом естественное функционирование дистальных отделов пищеварительного тракта (см. Черных М.В. Сочетанная лучевая терапия в составе комбинированного лечения плоскоклеточного рака анального канала / Автореф. дис. канд. мед. наук. - 2013. - Москва).
Из литературных источников известно, что разработана новая методика лечения больных плоскоклеточным раком анального канала с использованием метода внутриполостной лучевой терапии источником излучения Iг-192, позволяющая достичь большого процента полной регрессии опухоли (см. Черных М.В. Сочетанная лучевая терапия в составе комбинированного лечения плоскоклеточного рака анального канала. Автореферат канд. мед. наук. М., 2013).
В данной работе представлен клинический опыт комбинированного лечения больных раком анального канала с применением оригинальных методик сочетанной лучевой и химиотерапии. Разработаны методические аспекты внутриполостной лучевой терапии плоскоклеточного рака анального канала по принципу автоматизированного "remoteafterloading" введения источников излучения 1г 192 на аппарате MicroSelectron-HDR и применения трех моделей аппликаторов.
Показаны преимущества трехмерного планирования лучевой терапии на планирующей системе PLATO BrachytherapyRemoteAfterloading vl4.2. Дана оценка взаимосвязи между ВПЧ-инфекцией и ответом на противоопухолевое лечение. Однако период полураспада изотопа Ir192 составляет 74,4 дня, что затрудняет его использование в клинической практике медучреждений, не имеющих возможности постоянной поставки данного изотопа.
2
Также известно, что с целью улучшения результатов лечения больных эпидермоидными злокачественными новообразованиями анального канала и перианальной кожи авторы разработали новую схему химиолучевого лечения рака анального канала: лучевая терапия в режиме традиционного фракционирования - РД=2 Гр 5 дней в неделю на фоне непрерывного приема капецитабина 1250 мг/м/сут.
Разработанная схема позволила улучшить переносимость терапии и снизить частоту тяжелых побочных эффектов (острые лучевые реакции III степени тяжести RTOG развились у одного больного из 11, а поздних осложнений не было), а также повысить эффективность лечения (доля больных с полной регрессией опухоли увеличилась с 56,8% при ЛТ до 72,7% при ХЛТ по разработанной схеме) (см. Рыбаков Е.Г. Диагностика и лечение эпидермоидных новообразований ано-перианальной области. Автореферат докт. мед. наук, М., 2008). Однако использование мелкого фракционирования разовой очаговой дозы при проведении наружного облучения увеличивает длительность пребывания больных в стационаре с ростом экономических затрат.
Из патентных источников известен «Способ комплексного лечения ранних стадий плоскоклеточного рака анального канала», сущностью которого является то, что лучевую терапию проводят с использованием 3D планирования по технологии IMRT фотонами 6-18 МэВ непрерывным курсом на область опухоли и зоны регионарного метастазирования РОД от 1,6 до 1,8 Гр ежедневно 5 раз в неделю, 27-30 фракций, СОД 48,0-48,6 Гр, одновременно проводят лучевую терапию на опухоль с использованием симультатного интегрированного буста РОД от 2,0 до 2,2 Гр, 27-30 фракций, СОД 59,4-60,0 Гр (см. патент RU 2524419 C1, A61N 5/10, A61N 1/28, А61В 5/055, A61K 31/282, A61K 31/7064, A61K 31/41, А61Р 35/00, опубл. 27.07.2014. Бюл. №21).
Данный способ, по мнению его авторов, позволяет уменьшить лучевую нагрузку и снизить дозы лучевой терапии на окружающие критические структуры, сократить время и число сеансов лучевой терапии, снизить интенсивность и количество токсических реакций, общую продолжительность лечения, исключить ранние рецидивы. Однако предлагаемый авторами способ касается лечения больных с ранними стадиями процесса и не обеспечивает эффективность лечения при переходе процесса на кожу перианальной зоны.
Техническим результатом предлагаемого изобретения является улучшение эффективности лучевого лечения, качества жизни больных с местно-распространенным анальным раком с переходом на кожу.
2
2
Технический результат достигается тем, что в дни облучения на протяжении 15-и сеансов за 2 часа до начала облучения проводят сеанс сонодинамической терапии, для чего на кожу периальной зоны подводится «extempore» составленная смесь, содержащая 5 мг салфетки гидрогелевой «Колетекс СП-1» с прополисом на основе альгината натрия и 100 мг гемцитабина, после нанесения лекарственной смеси к очагу поражения подводят излучатель и проводят сеанс среднечастотного ультразвукового воздействия частотой 0,88 МГц, I=1,0 Bm/см, время экспозиции 10 минут, в дни, свободные от облучения, сеансы сонодинамической химиотерапии не проводят, при этом всего за курс наружного облучения проводят 15 процедур сонодинамического воздействия, общая доза гемцитабина за курс наружного облучения составляет 1500 мг, после курса облучения осуществляется перерыв в лечении на 2-3 недели, затем проводят курс эндовагинальной брахитерапии РОД 3 Гр с ритмом облучения через день до СОД 15 Гр, в дни облучения за 2 часа до сеанса облучения проводят сеанс сонодинамической терапии, для этого в область ануса вводят «extempore» составленную смесь, содержащую 5 мг салфетки гидрогелевой «Колетекс СП-1» с прополисом на основе альгината натрия и 100 мг гемцитабина, непосредственно после подведения лекарственной смеси к очагу поражения подводят излучатель и проводят сеанс среднечастотного ультразвукового воздействия частотой 0,88 МГц, I=1,0 Bm/см, время экспозиции 10 минут, в дни, свободные от облучения, сеансы сонодинамической химиотерапии не проводят, всего за курс внутриполостного облучения проводят 5 процедур, общая доза гемцитабина за курс сочетанного лучевого лечения составляет 2000 мг, общая СОД на первичный очаг составляет 61 изоГр.
Способ осуществляется следующим образом.
2
2
После морфологической верификации больным раком прямой кишки T2-3N0-1M0 с переходом злокачественного процесса на кожу перианальной области проводят 2 курса полихимиотерапии по схеме: митомицин С 10 мг/м в/в, струйно в 1 и 29 дни +5-фторурацил 1000 мг/м в сутки непрерывная инфузия в 1-4 дни и 29-32 дни. Через 3 недели после второго курса полихимиотерапии осуществляется курс наружного облучения с включением в область мишени первичного очага опухоли и зон регионарного метастазирования.
Облучение проводится разовой очаговой дозой (РОД) 2,4 Гр ежедневно, 5 фракций в неделю до суммарной очаговой дозы (СОД) 44 изоГр на первичный очаг и регионарные лимфоузлы. Всего осуществляется 17 сеансов облучения. В дни облучения на протяжении 15-и сеансов за 2 часа до сеанса облучения проводится сеанс сонодинамической терапии.
Для этого на очаг поражения кожи перианальной зоны накладывают «extempore» составленную смесь, содержащую 5 мг салфетки гидрогелевой «Колетекс СП-1» с прополисом на основе альгината натрия и 100 мг гемцитабина (регистрационный номер ЛП-000150).
2
Непосредственно после этого к очагу поражения подводят излучатель и проводят сеанс среднечастотного ультразвукового воздействия (УЗВ) частотой 0,88 МГц, I=1,0 Bm/см (аппарат УЗТ-1.03У, сертификат соответствия № РООС RU. ИМ 18.ВО1660, паспорт тАЗ.863.013 ПС). Время экспозиции 10 минут.
В дни, свободные от облучения, сеансы сонодинамической химиотерапии не проводят. Всего за курс наружного облучения проводят 15 процедур. За курс наружного облучения общая доза гемцитабина составляет 1500 мг.
После курса облучения осуществляется перерыв в лечении на 2-3 недели.
Затем проводится курс эндовагинальной брахитерапии РОД 3 Гр с ритмом облучения через день до СОД 15 Гр (17 изоГр). При этом в дни облучения за 2 часа до сеанса облучения проводятся аналогичные сеансы сонодинамической терапии.
Для этого в область поражения подводят «extempore» составленную смесь, содержащую 5 мг салфетки гидрогелевой «Колетекс СП-1» с прополисом на основе альгината натрия и 100 мг гемцитабина (регистрационный номер ЛП-000150).
2
Непосредственно после введения лекарственной смеси к очагу поражения подводят излучатель и проводят сеанс среднечастотного ультразвукового воздействия частотой 0,88 МГц, I=1,0 Bm/см (аппарат УЗТ-1.03У, сертификат соответствия № РООС RU. ИМ 18.ВО1660, паспорт тАЗ.863.013 ПС). Время экспозиции 10 минут.
В дни, свободные от облучения, сеансы сонодинамической химиотерапии не проводятся. Всего за курс внутриполостного облучения проводится 5 процедур. Общая доза гемцитабина за курс сочетанного лучевого лечения составляет 2000 мг. Общая СОД на первичный очаг составляет 61 изоГр.
Положительное действие предлагаемого способа лечения анального рака прямой кишки, с нашей точки зрения, определяется совокупностью действия лечебных факторов. Так, доказаны противовоспалительное, регенерационное, противоотечное и многие другие положительные свойства УЗ воздействия в самостоятельном и комбинированном использовании.
Ранее, в Научно-Образовательном Центре «Наноразмерная структура вещества» в Южном федеральном университете (г. Ростов-на-Дону), нами были проведены исследования по определению глубины проникновения лекарственного агента (в частности, оксалиплатина) в опухолевые ткани (см. Крохмаль Ю.Н. Модифицированное химиолучевое лечение больных местно-распространенным раком слизистой полости рта. Автореф. дис. … канд. мед. наук, 2014 г.).
2
Измерение глубины проникновения оксалиплатина в опухолевую ткань в результате ультразвукового воздействия различных режимов проводилось на спектрометре рентгеновского поглощения R-XASLooper японской фирмы Rigaku. Было установлено, что при ультразвуковом воздействии интенсивностью I=1,0 Bm/см и продолжительностью Т=10 мин наибольшая глубина регистрации атомов платины составляла 14 мм, а с заданным в эксперименте критерием ослабления концентрации на глубине 5-6 мм.
Ультразвук средней интенсивности не только способствует накоплению препарата в тканях, но и облегчает его проникновение внутрь клеток, поскольку увеличивает проницаемость клеточных мембран. Кроме того, благодаря синергизму ультразвука и лекарственных препаратов существенно интенсифицируется их действие.
Доказано выраженное радиосенсибилизирующее действие гемцитабина в сочетании с ионизирующим излучением (кн. Химиотерапия злокачественных новообразований под редакцией Э. Чу и В. Де Виты-младшего. Перевод с англ. С.В. Кузнецова, Е.А. Окишевой и А.А. Моисеева под редакцией канд. мед. наук В.А. Ананича. Изд-во Практика, Москва, 2008. - С. 76).
Гемцитабин - противоопухолевое средство, антиметаболит группы аналогов пиримидина, подавляет синтез ДНК. Проявляет цитоспецифичность, действуя на клетки в фазах S и G1/S. Метаболизируется в клетке под действием нуклеозидкиназ до активных дифосфатных и трифосфатных нуклеозидов. Дифосфатные нуклеозиды ингибируют действие рибонуклеотидредуктазы (единственного фермента, катализирующего образование дезоксинуклеозидтрифосфатов, необходимых для синтеза ДНК). Трифосфатные нуклеозиды способны встраиваться в цепочку ДНК (в меньшей степени РНК), что приводит к прекращению дальнейшего синтеза ДНК и запрограммированной гибели клетки (апоптоз). Гемцитабин является сильным радиосенсибилизирующим средством даже в концентрациях, более низких, чем цитотоксические.
Приводим клинический пример применения данного способа.
Больная К., дата рождения 28.03.1974, находилась под наблюдением в РНИОИ с 08.07.13 по поводу (С 21.1) рака анального канала T3N1M0 stIIIкл., гр 2.
Из анамнеза. С октября 2012 года появились жалобы на зуд, болезненность, жжение и рост образования слева от ануса. Зимой возможно произошла травма при падении. С конца февраля 2013 года бурный рост этого образования. Жалобы на боли в области ануса, самостоятельно и усиливающиеся при дефекации и при долгом «сидении», запоры, дефекация только после слабительного, кал лентовидный. Обратилась в РНИОИ.
Заключение по данным биопсии - плоскоклеточный рак с ороговением.
29.03.13 и 14.05.13 проведены 2 курса полихимиотерапии по схеме: митомицин С 16 мг в/в, струйно в 1 и 29 день и 5-фторурацил 1600 мг в/в непрерывная инфузия в 1-4 дни и 29-32 дни.
ФЛО ОГК от 28.06.13 - легкие и сердце без патологии.
MPT ОМТ от 05.07.13 (РНИОИ) - в полости таза опухолевый процесс анального канала с вовлечением ануса и перианальной области (аноректальный угол не вовлечен). Процесс вовлекает стенку прямой кишки циркулярно со стенозом анального канала, со сглаженностью и нарушением структуры всех слоев, с наличием инвазии за пределы кишечной стенки в параректальную и перианальную клетчатку, но без вовлечения мезоректальной фасции. Леваторы сохранены. Граница наружного сфинктера и опухоли нечеткая, размеры опухоли 29×42×31 мм. Перитуморально в параректальной клетчатке без поражения л/узлов. Паховые л/узлы с 2-х сторон до 18 мм. Выявлено 5 л/узлов неправильной формы с признаками, не исключающими их вторичное поражение.
Заключение - MP-признаки тумора анального канала прямой кишки с экстрамуальным ростом с инфильтрацией перианальной клетчатки, возможно со вторичным поражением паховых л/узлов.
Локальный статус: паховые лимфоузлы с обеих сторон в виде цепочки, увеличены, ограничены в подвижности. Наружные половые органы умеренно отечны и деформированы. В промежности, слева от ануса имеется плотное экзофитное образование с неровными контурами, бугристое, с ворсинчатой поверхностью, буро-розового цвета и несколько подрытым основанием. Размеры - 4,7 см (длина) × 2,8 см (ширина) × 2,8 см (высота). Инфильтрация подлежащих тканей, отек. Медиальная стенка образования более чем на  перекрывает анальное отверстие. Осмотр прямой кишки в связи с этим не проведен за счет циркулярной инфильтрации и резкой болезненности.
Консилиум врачей КДО ФГБУ «РНИОИ» МЗ РФ - процесс в настоящее время нерезектабельный, рекомендовано предоперационное лучевое лечение.
С 09.07.13 после топометрической компьютерной подготовки с помощью систем компьютерного планирования, по данным рентгенкомпьютерной томографии на томографе Siemens «SonatomDefinitions AS», начата ДГТ на Theratron-2. В положении лежа на спине подвздошные и тазовые л/узлы с 4 полей размером 5×12 см, разведение на 4,5 см РИП 100 см поле 1 - угол 350°, коллим 345°, время 1,48 мин; поле 2 угол 175°, коллим 15°, время 1,57 мин, поле 3 - угол 10°, коллим 15°, время 1,6 мин; поле 4 - угол 185°, коллим 345° время 1,53 мин РОД 2,4 Гр. Пахово-бедренные лимфоузлы справа и слева, облучение через поля размером 7×10 см, угол 0°. Время по 2,41 мин. РОД 2,4 Гр. Первичный очаг - промежностное поле локально, размером 5×4 см. РИП 100 см, угол коллиматора 316°. Время 2.35 мин. РОД 2,4 Гр. Облучение ежедневно 5 фракций в неделю. За 2 часа до каждого сеанса облучения проводился сеанс сонодинамической терапии.
2
Для этого на опухолевый конгломерат в области ануса наносили «extempore» составленную смесь, содержащую 5 мг салфетки гидрогелевой «Колетекс СП-1» с прополисом на основе альгината натрия и 100 мг гемцитабина (регистрационный номер ЛП-000150). Непосредственно после нанесения лекарственной смеси к очагу поражения подводили излучатель и проводили сеанс среднечастотного ультразвукового (УЗ) воздействия частотой 0,88 МГц, I=1,0 Bm/см (аппарат УЗТ-1.03У, сертификат соответствия № РООС RU. ИМ 18.ВО1660, паспорт тАЗ.863.013 ПС). Время экспозиции 10 минут.
18.07.13. Суммарная очаговая доза наружного облучения составила 21 изоГр. Доза поведенного гемцитабина 800 мг.
Клинически улучшение проявилось в виде свободной дефекации, исчезновения болей и существенной резорбции опухоли.
Локальный статус. Паховые лимфоузлы пальпируются с обеих сторон в виде цепочки. Наружные половые органы слабо отечны.
В промежности, слева от ануса имеется плотное экзофитное образование с неровными контурами, бугристое, с ворсинчатой поверхностью, буро-розового цвета и несколько подрытым основанием. Отмечена заметная резорбция опухоли в виде ее уплощения. Размеры 3,1 (длина) × 1,2 ширина × 0,8 си (высота). Инфильтрация подлежащих тканей незначительная, отек сохраняется. Медиальная стенка образования частично перекрывает анальное отверстие, однако свободно пропускает палец при незначительной болезненности при исследовании. Стенка анального кольца, больше слева, инфильтрирована и бугристая.
Лечение продолжено в том же режиме.
31.07.13 завершено наружное облучение. На первичный очаг и зоны тазовых лимфоузлов подведена СОД 44 изоГр. На зоны пахово-бедренных лимфоузлов СОД 40 изоГр. Суммарная доза гемцитабина составила 1500 мг.
Локальный статус. Паховые лимфоузлы не пальпируются, тяжистость с обеих сторон. Наружные половые органы слабо отечны. В промежности, слева от ануса имеется участок уплотнения размеры менее 1 см, с неровными контурами. Инфильтрация подлежащих тканей незначительная. Наружный сфинктер ануса полностью сформирован, умеренно отечный. Стенка анального кольца больше слева уплотнена.
Данные лабораторных методов обследования
После лечения самочувствие удовлетворительное, отмечена незначительная болезненность при мочеиспускании, умеренная гиперемия кожи в зоне облучения 15.08.13 (явка через 2 недели).
Консультирована хирургом. Клинически полная резорбция опухолевого поражения. В настоящее время рекомендовано, учитывая первичную распространенность процесса и категорический отказ больной от сфинктеруносящей операции, продолжить курс лучевого лечения.
С 19.08.13 по 28.08.13 после топометрической компьютерной подготовки с использованием ускорителя рентгеновских снимков ZiehmVision с S-дугой на аппарате «MultisorbsHDR» проведены сеансы внутриполостного облучения. РОД 3 Гр с ритмом 3 раза в неделю до СОД 17 изоГр.
Перед каждым сеансов внутриполостного облучения на протяжении 15-и сеансов за 2 часа до сеанса облучения проведены сеансы сонодинамической терапии.
В область ануса вводили «extempore» составленную смесь, содержащую 5 мг салфетки гидрогелевой «Колетекс СП-1» с прополисом на основе альгината натрия и 100 мг гемцитабина.
2
Непосредственно после введения лекарственной смеси к очагу поражения подводили излучатель и проводили сеанс среднечастотного ультразвукового (УЗ) воздействия частотой 0,88 МГц, I=1,0 Bm/см. Время экспозиции 10 минут.
Курс сочетанной лучевой терапии завершен.
Клинический д-з (С 21.1): рак анального канала T3N1M0 st III кл. гр 3, состояние после химиолучевого лечения и сонодинамической химиотерапии.
Рекомендовано динамическое наблюдение.
Больная наблюдается до сентября 2016 года без признаков рецидива и метастазов.
09.09.16 контрольная явка.
Жалоб не предъявляет. Болей нет, дефекация свободная, самостоятельная.
Локальный статус. Паховые лимфоузлы не пальпируются, тяжистость с обеих сторон. Наружные половые органы без особенностей.
В промежности, слева от ануса имеется участок уплотнения с атрофичной сглаженной поверхностью, с неровными контурами. Инфильтрация подлежащих тканей не определяется.
Наружный сфинктер ануса полностью сформирован, без деформации. Стенка анального кольца мягкая. Исследование безболезненное.
По данным ТРУЗИ от 09.09.16 г. диагностирована полная регрессия опухоли.
21.09.16 MPT OMT - кости таза без деструкции, без признаков асцита. Ремиссия ранее выявленного опухолевого процесса - в настоящее время без ограничения диффузии в анальном канале и области сфинктеров, латеральнее слева фиброз. В анальном канале фиброз. Сфинктеры фиброзно изменены, больше внутренний по задней поверхности. В полости таза в настоящее время без признаков вторичного поражения лимфоузлов.
23.09.16 - ректоскопия. В перианальной зоне рубец. Умеренно инъецированы сосуды слизистой в нижнее- и среднеампулярном отделе. Слизистая прямой кишки не изменена. Заключение - регрессия опухоли.
23.09.16 - консультирована хирургом. Клинически полная резорбция опухолевого поражения. Рекомендовано продолжать динамическое наблюдение.
Предложенным способом проведено лечение 18 больным анальным раком T2-3N0-1M0.
Результаты сравнивались с контрольной группой из 16 пациентов анальным раком T2-3N0-1M0. Сравниваемые группы были сопоставимы по основным клиническим параметрам - возрасту, полу, степени распространенности процесса и морфологической структуре.
Больные контрольной группы на этапах лучевого лечения, аналогичного по методике и дозовой нагрузке с основной группой, получали в качестве радиосенсибилизатора капецитабин.
2
Препарат применяли ежедневно на протяжении всего курса лучевой терапии перорально в дозе 1650 мг\м в два приема с перерывами в 12 часов через 30 минут после еды. Необходимость проведения после облучения расширенной экстирпации прямой кишки с выведением колостомы у больных контрольной группы возникла у 11 из 16 (68,8%) пациентов, а у больных основной группы, в силу существенной эффективности проведенного химиолучевого лечения, только у 5 из 18 (27,7% - p<00,5).
Способ позволяет достичь полной регрессии опухоли за счет действия ионизирующего излучения, цитостатика, обладающего радиосенсибилизирующими свойствами, внедренного в ткань опухоли при использовании ультразвукового воздействия, и тем самым существенно увеличить эффективность лучевого лечения, улучшить качество жизни больных с местно-распространенным анальным раком с переходом на кожу перианальной зоны.