Способ прогноза развития когнитивных нарушений у больных в раннем восстановительном периоде ишемического инсульта
METHOD FOR PREDICTION OF DEVELOPMENT OF COGNITIVE DISORDERS IN PATIENTS IN EARLY RECOVERY OF ISCHEMIC STROKE

Изобретение относится к медицине, а именно к неврологии, и может быть использовано для прогноза развития когнитивных нарушений в раннем восстановительном периоде ишемического инсульта (на 87-90 сутки) по клинико-лабораторно-инструментальным критериям, полученным в острейшем периоде заболевания (1-3 сутки).
По данным Всемирной Организации Здравоохранения, за последние 10 лет заболеваемость инсультом в мире возросла с 1,5 до 5,1 на 1000 населения (World Health Organization: Ten leading causes of death, 2014). Средний уровень инвалидизации после инсульта может достигать 60%, что обрекает большую часть больных на зависимость от окружающих (Гусев Е.И. и соавт., 2003; Клочихина О.А., Стаховская Л.В., 2014). Такой высокий уровень инвалидизации во многом обусловлен влиянием инсульта не только на двигательные и чувствительные, но еще и на интеллектуально-мнестические функции (Gottesman R.F., Hillis A.E., 2010). Установлено, что каждая третья женщина и каждый четвертый мужчина в возрасте от 65 до 85 лет имеют риск развития инсульта, деменции или их сочетания (Wolf К.М. et al., 1998; Ivan С. et al., 2004; Seshadri S. et al., 2006).
Большинство исследований указывают, что самая высокая вероятность развития деменции приходится на первые 3 месяца после инсульта и может достигать 20,4-26,5% (Шпрах В.В., Суворова И.А., 2010; Петрова М.М., 2014; Madureira S. et al, 2001; Henon H. et al., 2003; Gottesman R.F., Hillis A.E., 2010). Для пациентов с цереброваскулярной патологией прогностически неблагоприятным признаком считается развитие даже легких когнитивных нарушений (Frisoni G.B. et al., 2002), наличие которых усложняет восстановление функционального статуса, снижает приверженность пациентов к вторичной профилактике инсульта (Левин О.С., 2012).
Учитывая тот факт, что интеллектуально-мнестические функции играют ведущую роль в сохранении социальной, бытовой и профессиональной адаптации человека, весьма важным аспектом является определение динамики постинсультных интеллектуально-мнестических расстройств. Отличия в скорости прогрессирования и характере постинсультных когнитивных нарушений могут быть связаны с их разной природой, а именно: нейродегенеративной, сосудистой, смешанной патологией, «депрессивной псевдодеменцией» и др. (Садов О.Г., 1998; Емелин А.Ю., Лобзин В.Ю., Железняк И.С. и соавт., 2016; Madureira S. et al., 2001).
На сегодняшний день роль ишемического инсульта в развитии когнитивных нарушений не вызывает сомнений, однако, остается много вопросов в отношении патофизиологических механизмов их возникновения. В последние годы, кроме острой гипоксии и недостаточной перфузии в развитии постинсультных когнитивных нарушений, важную роль отводят воспалительным реакциям, вызывающим активацию нейродегенеративных процессов. В ряде исследований отмечается прямая связь между увеличением концентрации провоспалительных цитокинов в сыворотке крови и худшим исходом ишемического инсульта (Whiteley W., 2009). Значимую роль в развитии повреждения головного мозга при ишемическом инсульте играет матриксная металлопротеиназа-9 (ММП-9), которая участвует в разрушении коллагена четвертого типа, ламинина и фибронектина, составляющих основу базальных мембран сосудов, кровоснабжающих головной мозг (Kurzepa J. et al., 2014). Помимо участия в патогенезе цереброваскулярных заболеваний, ММП-9 отводится важная роль в развитии нейродегенеративного процесса при болезни Альцгеймера (Xiang-Xiang W. et al., 2014). Установлено, что активная ММП-9 вызывает разрушение белка-предшественника амилоида на фрагменты, что приводит к их последующей агрегации в ткани головного мозга (Fujimoto М. et al., 2008).
Таким образом, определение сывороточной концентрации ММП-9 в остром периоде ишемического инсульта может позволить получить дополнительную информацию об активности постишемического воспалительного процесса или о наличии прогредиентного нейродегенеративного заболевания, клиническим проявлением которого может являться нарушение интеллектуально-мнестических функций. Согласно результатам отдельных исследований, выявление отклонений в этих показателях может быть связано с более высоким риском развития тяжелых когнитивных нарушений (Баранова Е.В., 2014; Крохалева Ю.А. и соавт., 2015; Borlongan C.V., 2011). Тем не менее, до настоящего времени нет единого мнения о роли лабораторных факторов в увеличении риска развития когнитивных нарушений после инсульта (Шпрах В.В., Суворова И.А., 2010).
Разработанные в настоящее время критерии диагностики сосудистой деменции NINDS-AIREN (Национальный Институт Неврологических и Коммуникативных Расстройств и Инсульта - Международная Ассоциация Исследований в области нейронаук) несовершенный, имеют противоречия с диагностическими критериями выставления деменции Международной классификации болезней 10-го пересмотра, основываются преимущественно на клиническом подтверждении выраженности когнитивного дефицита. В установлении сосудистых когнитивных нарушений не используются лабораторные маркеры диагностики, а также недостаточное внимание уделяется оценке дополнительных структурных изменений головного мозга.
Недостатками всех перечисленных способов диагностики является их малая прогностическая способность предсказать развитие когнитивных нарушений на начальных стадиях, когда снижение баллов нейропсихологических тестов еще не имеет клинически выраженного эквивалента. Нейропсихологические методы позволяют верифицировать степень тяжести заболевания и лишь косвенно, при помощи выявления специфических интеллектуально-мнестических паттернов болезни. Оценка изменений сывороточной концентрации провоспалительных биомаркеров может позволить судить о степени активности патологического процесса на молекулярном уровне. Анализ нейровизуализационных изменений головного мозга позволяет оценить степень выраженность структурных изменений. Таким образом, комплексных подход к диагностике когнитивных нарушений, получаемый с помощью нейропсихологического и лабораторно-инструментального исследований может повысить точность диагностики и прогноза развития когнитивных нарушений.
В основу изобретения положена разработка способа прогноза постинсультных когнитивных нарушений при помощи математического прогнозирования на основании нейропсихологических данных, показателей уровня сывороточной концентрации ММП-9 и наличия лакунарных ишемических очагов головного мозга. Разработанная методика характеризовалась бы меньшей трудоемкостью, большей информативностью.
Решение поставленной технической задачи обеспечивается тем, что способ прогноза развития когнитивных нарушений после ишемического инсульта осуществляется на основании клинико-нейропсихологических и лабораторно-инструментальных данных, причем в крови определяют уровень сывороточной концентрации матриксной металлопротеиназы-9 на 1-е сутки ишемического инсульта в нг/мл (Х5) и дополнительном определении балла по наличию лакунарных ишемических очагов по результатам компьютерной томографии головного мозга (Х4), оценивая ранговым методом (0 - нет очагов, 1 - единичный очаги; 2 - наличие от 3 до 5 лакунарных очагов; 3 - более 5 очагов). По тестам «Краткая шкала оценки психического статуса» (X1), «Батарея тестов для оценки лобной дисфункции» (Х2), «рисования часов» (Х3, балл), определяется общий балл и рассчитывают линейно-дискриминантные функции (ЛДФ) по формулам:
ЛДФ1 = -437,72 + 15,71 × X1 + 22,71 × Х2 + (-9,16 × Х3) + 9,98 × Х4 + 0,17 × Х5;
ЛДФ2 = -404,04 + 15,27 × Х1 + 21,67 × Х2 × (-9,06 × Х3) + 10,86 × Х4 + 0,16 × Х5;
ЛДФ3 = -382,28 + 14,62 × Х1 + 20,99 × Х2 + (-7,61 × Х3) + 12,04 × Х4 + 0,15 × Х5,
при этом определяют значения X:
X1 - балл по «Краткой шкале оценки психического статуса» от 0 до 30;
Х2 - балл по «Батарее тестов для оценки лобной дисфункции» от 0 до 18;
Х3 - балл по «Тесту рисования часов» от 0 до 10;
Х4 - балл по наличию лакунарных ишемических очагов по результатам компьютерной томографии головного мозга (0 - нет очагов, 1 - единичный очаги; 2 - наличие от 3 до 5 лакунарных очагов; 3 - более 5 очагов);
Х5 - уровень сывороточной концентрации ММП-9 на 1-е сутки ишемического инсульта в нг/мл;
При условии, что:
ЛДФ1> ЛДФ2, ЛДФ3 - у больных ожидался нормальный уровень когнитивных функций;
ЛДФ2> ЛДФ1, ЛДФ3 - ожидалось развитие умеренных когнитивных нарушений;
ЛДФ3> ЛДФ1 ЛДФ2 - ожидалось развитие тяжелых когнитивных нарушений.
Достижение поставленной технической задачи обеспечивается тем, что применение рутинных нейропсихологических и лабораторно-инструментальных методов, без использования сложных и высокотехнологичных методов диагностики, в комплексе дает возможность осуществлять прогноз развития различных нозологических форм когнитивных нарушений с не менее высокой чувствительностью и специфичностью, чем при применении метода-прототипа.
Способ реализуют следующим образом. На основании клинических или лабораторно-инструментальных данных верифицируют у больного наличие наиболее значимых прогностических признаков. Применяют комплексные оценочные нейропсихологические шкалы для выявления у пациента нарушений памяти, внимания, мышления, речи, праксиса, зрительно-пространственных и регуляторных функций. Используют Краткую шкалу оценки психического статуса, батарею тестов для оценки лобной дисфункции, тест рисования часов. Для лабораторного исследования получают 2 мл сыворотки крови. Исследование осуществляется с применением планшетов для определения концентрации матриксной металлопротеиназы-9, при помощи твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA). Полученные концентрации приводятся в нг/мл.
В качестве предиктивных факторов были выбраны наиболее значимые (р<0,01) следующие признаки: наличие лакунарных ишемических очагов головного мозга, сывороточная концентрация матриксной металлопротеиназы-9, балл по краткой шкале оценки психического статуса, батарее тестов для оценки лобной дисфункции, тесту рисования часов.
Определенные с помощью различных методик 5 специфических признаков заболевания у пациентов в остром периоде ишемического инсульта с когнитивными нарушениями позволяют вычислить линейно-дискриминантные функции (ЛДФ) по формулам:
ЛДФ1 = -437,72 + 15,71 × X1 + 22,71 × Х2 + (-9,16 × Х3) + 9,98 × Х4 + 0,17 × Х5;
ЛДФ2 = -404,04 + 15,27 × Х1 + 21,67 × Х2 × (-9,06 × Х3) + 10,86 × Х4 + 0,16 × Х5;
ЛДФ3 = -382,28 + 14,62 × Х1 + 20,99 × Х2 + (-7,61 × Х3) + 12,04 × Х4 + 0,15 × Х5,
Значения X:
X1 - балл по «Краткой шкале оценки психического статуса» от 0 до 30;
Х2 - балл по «Батарее тестов для оценки лобной дисфункции» от 0 до 18;
Х3 - балл по «Тесту рисования часов» от 0 до 10;
Х4 - балл по наличию лакунарных ишемических очагов по результатам компьютерной томографии головного мозга (0 - нет очагов, 1 - единичный очаги; 2 - наличие от 3 до 5 лакунарных очагов; 3 - более 5 очагов);
Х5 - уровень сывороточной концентрации ММП-9 на 1-е сутки ишемического инсульта в нг/мл;
При условии, что:
ЛДФ1> ЛДФ2, ЛДФ3 - у больных ожидался нормальный уровень когнитивных функций;
ЛДФ2> ЛДФ1, ЛДФ3 - ожидалось развитие умеренных когнитивных нарушений;
ЛДФ3> ЛДФ1 ЛДФ2 - ожидалось развитие тяжелых когнитивных нарушений.
Матрица обучающей информации создана на основе комплексного клинико-лабораторно-инструментального обследования 117 пациентов с постинсультными когнитивными нарушениями. Была дана оценка различных предиктивных факторов с целью выявления наиболее значимых из них для последующего включения в модель дифференциальной диагностики когнитивных нарушений. На основании выявленных факторов была разработана модель этой функции.
В качестве математического аппарата моделирования избран дискриминантный анализ, основное предназначение которого - выявление предикторов, значимо влияющих на отнесение конкретного больного к одной из нозологических групп, а также вычисление коэффициента для этих признаков с целью последующего проведения прогностического анализа для конкретного пациента.
В результате анализа установлено, что многие клинические показатели являются статистически значимыми для определения прогноза развития умеренных и тяжелых когнитивных нарушений в раннем восстановительном периоде ишемического инсульта. Наиболее значимыми признаками оказались: наличие лакунарных ишемических очагов (р=0,003), балл по краткой шкале оценки психического статуса (р=0,003), тесту рисования часов (р=0,001), батарее тестов для оценки лобной дисфункции (р=0,006), уровни сывороточной концентрации матриксной металлопротеиназы-9 (р=0,001) (табл. 1).
Для решения задачи выработки модели избран метод пошагового отбора наиболее прогностически значимых признаков с уровнем надежности не менее 99% (р<0,01). Для построения классификационной матрицы были использованы результаты обследования 117 человек.
Для решения задачи определения прогноза развития когнитивных нарушений в формулы ЛДФ подставляются значения признаков, включенных в модель, полученных при обследовании конкретного больного, и производится решение уравнений. Оцениваемый пациент должен быть отнесен в ту группу, значение ЛДФ для которой является наибольшим. Так, если наибольшим оказывалось значение ЛДФЗ, то для этого пациента прогнозировалось развитие тяжелых когнитивных нарушений.
В группе пациентов с нормальными когнитивными функциями разработанная модель обеспечивает совпадение прогнозируемой и реального уровня интеллектуально-мнестических способностей у 89,3% исследуемых. Для пациентов с УКН - совпадение результатов составило 81,6%. Для больных с тяжелыми КН разработанная модель обеспечила совпадение неблагоприятного прогноза в 72,5% случаев. В группах пациентов с неизвестным уровнем когнитивных функций - совпадение прогнозируемой степени когнитивного дефицита с реальным уровнем составило 80,3%, что отражало классификационную способность модели как высокую. Данные о чувствительности прогностической модели приведены в Таблице 2.
Таким образом, разработанная дискриминантная модель прогнозирования развития КН в раннем восстановительном периоде ИИ по данным комплексного клинико-инструментального обследования, основанная на анализе 5 клинических признаков: результаты теста MMSE (р<0,01), FAB (р<0,001), теста рисования часов (р<0,001), балла по наличию лакунарных очагов по данным компьютерной томографии головного мозга (0 - нет очагов, 1 - единичный очаги; 2 - наличие от 3 до 5 лакунарных очагов; 3 - более 5 очагов) (р<0,01), сывороточной концентрации ММП-9 на 1-е сутки ишемического инсульта в нг/мл (р<0,001), обладает достаточно высоким уровнем информативности (80,3%) и статистической значимости (р<0,001).
Решение модели может быть произведено врачом самостоятельно, с помощью калькулятора или при помощи разработанной компьютерной программы.
Клинический пример 1. Больной М., 63 года. Поступил с жалобами на головокружение, головную боль, снижение мышечной силы в правой верхней конечности. Заболел остро, когда утром после пробуждения заметил появление вышеуказанных жалоб. Бригадой скорой медицинской помощи был доставлен в приемное отделение ФГКУ «1477 Военно-морской клинический госпиталь» МО РФ, где был осмотрен неврологом. При поступлении зафиксировано повышение артериального давления до 180 и 110 мм рт.ст., в неврологическом статусе определена правосторонняя очаговая неврологическая симптоматика, рассеянная неврологическая симптоматика. Выраженность неврологического дефицита по шкале инсульта Национального института здоровья (NIHSS) - 4 балла. По данным компьютерной томографии головного мозга, выполненной при поступлении, были диагностированы признаки ишемического повреждения вещества головного мозга в бассейне левой средней мозговой артерии, а также единичные лакунарные очаги.
При нейропсихологическом исследовании, проведенном на третьи сутки госпитализации, по шкале краткой оценки психического статуса пациент набрал 25 баллов, по батарее тестов для оценки лобной дисфункции - 16 баллов, тесту рисования часов - 7 баллов, тесту «10 слов» - непосредственное воспроизведение - 7, отсроченное - 6 баллов, литеральные ассоциации - 10 слов, категориальные - 14 слов, время выполнения теста ТМТ, часть «А» составило 46 сек, часть «В» - 85 сек, символьно-цифровой тест - 36 пунктов. Выраженность нарушений интеллектуально-мнестических функций соответствовала диагностическим критериям УКН по J. Touchon, R. Petersen (2005). При исследовании биохимического состава крови: уровень сывороточной концентрации ММП-9 составил 683 нг/мл.
Для определения динамики КН в раннем восстановительном периоде ИИ производилось решение задачи с использованием ЛДФ, в которые подставлялись значения признаков, отобранных в прогностическую модель, которые врач получил при обследовании больного. После чего проводилось решение уравнений:
ЛДФ1=-437,72+15,71×25+22,71×16+(-9,16×7)+9,98×1+0,17×683=380,65
ЛДФ2=-404,04+15,27×25+21,67×16+(-9,06×7)+10,86×1+0,16×683=381,15
ЛДФ3=-382,28+14,62×25+20,99×16+(-7,61×7)+12,04×1+0,15×683=380,28
После сравнения полученных значений видно, что ЛДФ 2> ЛДФ1 и ЛДФ3, что позволило прогнозировать сохранение у пациента в раннем восстановительном периоде ИИ умеренных КН.
При повторном осмотре пациента на 87-90 сутки от начала заболевания пациент отмечал снижение функций внимания и памяти, которые не снижали повседневной активности. По результатам повторного нейропсихологического тестировании пациент набрал: по шкале краткой шкале оценки психического статуса - 26 баллов, батареи тестов для оценки лобной дисфункции - 16 баллов, тесту рисования часов - 8 баллов, по тесту «10 слов» - непосредственное воспроизведение - 8, отсроченное - 7 баллов, литеральные ассоциации - 11 слов, категориальные - 14 слов, время выполнения теста ТМТ, часть «А» составило 34 сек, часть «В» - 76 сек, символьно-цифровой тест - 39 пунктов.
Таким образом, отнесенный в остром периоде ишемического инсульта с помощью математической модели ко второй группе (умеренные когнитивные нарушения) пациент, в раннем восстановительном периоде имел схожую степень выраженности когнитивных нарушений, подтвержденную при помощи метода-прототипа.