Фармакоэкономические аспекты применения интестинального геля, содержащего леводопу и карбидопу, при развернутых стадиях болезни Паркинсона

74

Фармакоэкономические аспекты применения интестинального геля, содержащего леводопу и карбидопу, при развернутых стадиях болезни Паркинсона

А. В. Рудакова1, А. А. Скоромец2, А. А. Тимофеева2

1 Санкт-Петербургская химико-фармацевтическая академия Министерства здравоохранения Российской Федерации, Санкт-Петербург, Россия

2 Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика

И. П. Павлова Министерства здравоохранения Российской Федерации, Санкт-Петербург, Россия

Болезнь Паркинсона (БП) - тяжелое инвалидизирующее заболевание, которое на заключительных стадиях требует существенных затрат как системы здравоохранения, так и общества в целом. Целью работы являлась клинико-экономическая оценка применения интестинального геля леводопа/карбидопа (ИГЛК) при развернутых стадиях БП.

Материал и методы. Анализ проводили с помощью марковского моделирования с позиции общества в целом. ИГЛК сравнивали с перо-ральной терапией. Оценку осуществляли на период дожития пациентов с длительностью применения ИГЛК, равной 5 годам, с последующим переходом на пероральную терапию. Анализ ограничивали 3-5 стадиями заболевания по Хён и Яру с периодом «выключения» (отсутствия контроля симптомов) > 50% времени бодрствования на момент начала лечения, что типично для пациентов, приступающих к лечению данным препаратом. Предполагали, что вероятность перехода пациентов от одной стадии по Хён и Яру к другой и вероятность перехода от одной степени «выключения» к другой не зависят друг от друга. Также предполагали, что показатель смертности пациентов, использованный при моделировании, не зависит от продолжительности периодов «выключения», а зависит только от стадии заболевания по Хён и Яру. Затраты и продолжительность жизни дисконтировали на 3,5% в год.

Результаты. По данным моделирования, ИГЛК обеспечивает существенные социальные выгоды при тяжелой БП: увеличивает среднюю продолжительность периода дожития без дисконтирования на 0,829 года (с 5,49 до 6,32 года), а среднюю продолжительность периода дожития с учетом качества жизни - на 1,241 QALY.

При этом дополнительные затраты на ИГЛК при дисконтировании на 3,5% в год составят 15,67 млн руб. на 1 пациента, одновременно на 0,69 млн руб. снизятся прямые немедицинские затраты (т. е. расходы социальных служб). Общий объем затрат возрастет при назначении ИГЛК на 14,98 млн руб. при дисконтировании на 3,5% в год и на 15,87 млн руб. без дисконтирования. Затраты в расчете на 1 дополнительный год жизни с учетом качества (QALY) составят 12,07 млн руб.

Анализ влияния на бюджет за 5 лет показал, что перевод пациентов с пероральной терапии на ИГЛК влечет за собой увеличение общих затрат на терапию 1 пациента (без дисконтирования) на 15,92 млн руб. (с 1,21 млн руб. до 17,13 млн руб.). При этом выживаемость в группе пероральной терапии за 5 лет составит 40,8% пациентов, а в группе ИГЛК - 49,7% пациентов.

Выводы. По результатам моделирования, терапия развернутых стадий болезни Паркинсона интестинальным гелем леводопа/карбидопа увеличивает период дожития пациентов как с учетом, так и без учета качества жизни. При этом снижаются затраты на социальную помощь пациентам, но нагрузка на бюджет в целом существенно возрастает. Однако небольшое количество нуждающихся в данной технологии пациентов (около 1% от всех больных с болезнью Паркинсона) позволяет рассматривать ИГЛК в качестве допустимого с экономической точки зрения вмешательства.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: болезнь Паркинсона; интестинальный гель леводопа/карбидопа; фармакоэкономические аспекты.

§ Pharmacoeconomic Aspects of Levodopa-

= Carbidopa Intestinal Gel in Advanced Stages

i of Parkinson's Disease

o _

s A. V. Rudakova1, A. A. Skoromets2, A. A. Timofeyeva2

L_

° 1 Saint Petersburg Chemical Pharmaceutical Academy of the Ministry of Health of the Russian Federation,

§ Saint Petersburg, Russia x

2 Pavlov First Saint Petersburg State Medical University, Saint Petersburg, Russia

LLI

S _

o

X Parkinson's disease (PD) is a severe disabling condition; its final stages require significant costs from the health care system and the society in general.

U The aim of the study was to provide clinical and economical evaluation of levodopa-carbidopa intestinal gel (LCIG) in advanced stages of PD.

§ Material and methods. The analysis was performed with the use of Markov modeling from the societal perspective. LCIG was compared with oral

g therapy. The evaluation was conducted to assess the survival period of patients in 5 years of LCIG treatment with subsequent transition to oral therapy.

The study was limited to 3-5 stages of the disease on Hoehn and Yahr scale with the «off» stage (no control of symptoms) > 50% vigilant period on the onset of treatment, which is typical for patients, who start treatment with this drug. It was assumed that the probability of transition of patients from one stage by Hoehn and Yahr to another, and the probability of transition from one «off» stage to another were mutually independent. It was also assumed that the death rate used in the model was independent of the length of «off» periods and depended only on the stage of the disease on Hoehn and Yahr scale. The costs and lifetime were discounted at 3,5% annually.

Results. According to the model, LCIG provides significant social benefits in severe PD. It increases an average survival period by 0,829 years (from 5,49 to 6,32) without discounting, and an average quality-adjusted survival period by 1.241 QALY.

Additional costs of LCIG with 3,5% annual discount are 15,67 million RUB per patient; direct non-medical costs (i. e. costs of social services) decrease by 0,69 million RUB. Total costs after LCIG administration increase by 14,98 million RUB with 3,5% annual discount, and by 15,87 million RUB without the discounting. Quality-adjusted costs of an additional year of life (QALY) are 12,07 million RUB.

Budget impact analysis for the period of 5 years showed that the transition of patients from oral therapy to LCIG entails an increase of total costs of therapy per patient by 15,92 million RUB (from 1,21 million RUB to 17,13 million RUB) without discounting. At the same time, the survival rate in the 5-year period is 40,8% of patients in the group of oral therapy and 49,7% of patients in the LCIG group.

Conclusions. The model demonstrated the therapy with levodopa-carbidopa intestinal gel increases both absolute and quality-adjusted survival periods in patients with advanced stages of PD. It decreases the costs of social services to patients, while significantly increasing general burden on budget. However, the number of patients who need this technology is low (about 1% of all patients with Parkinsonism), and LCIG can be considered an economically acceptable intervention.

KEYWORDS: Parkinson's disease, levodopa-carbidopa intestinal gel, pharmacoeconomics.

Терапия болезни Паркинсона (БП) требует существенных затрат со стороны системы здравоохранения, а также социальных служб. При прогрессирова-нии заболевания пациенты, отвечающие на терапию леводопой и имеющие выраженные двигательные нарушения и гипер-/дискинезию при назначении стандартной терапии, являются кандидатами для назначения интестинального геля, содержащего леводопу и карбидопу (ИГЛК) и обеспечивающего более надежный контроль заболевания и замедление его прогрес-сирования.

При принятии решения об использовании медицинской технологии, помимо клинической эффективности и переносимости, необходимо учитывать фармакоэкономические характеристики. В связи с этим целью работы являлась клинико-экономическая оценка применения интестинального геля леводопа/ карбидопа при развернутых стадиях БП.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Анализ осуществлялся с позиции общества в целом. Поскольку средний возраст пациентов, получающих ИГЛК в РФ, составляет 63 года, непрямые затраты не учитывались, а оценивались только прямые медицинские и прямые немедицинские затраты. Исследование проводилось с использованием марковского моделирования [1]. В построенной модели применялись 2 варианта измерения тяжести заболевания: стадия по Хён и Яру (H&Y) и время «выключения» (отсутствие контроля симптомов заболевания - OFF) (рис. 1). Время нахождения вне контроля во время бодрствования разделялось на 4 категории тяжести: OFF I - 0-25%; OFF II - 26-50%; OFF III - 51-75%; OFF IV - 76-100%.

Поскольку ИГЛК применяется лишь на развернутых стадиях заболевания, анализ ограничивали 3-5 стадиями по Хён и Яру с периодом «выключения» > 50%

времени бодрствования на момент начала лечения, что типично для пациентов, приступающих к лечению данным препаратом. Было принято два допущения: 1) вероятность перехода пациентов от одной стадии по Хён и Яру к другой и вероятность перехода от одной степени «выключения» к другой не зависят друг от друга [1]; 2) смертность пациентов, использованная при моделировании, не зависит от продолжительности периодов «выключения», а зависит только от стадии заболевания по Хён и Яру [1].

ИГЛК сравнивали с пероральными препаратами для лечения БП. Анализ осуществляли на период дожития пациентов с длительностью лечения ИГЛК, равной 5 годам, с переходом в дальнейшем на перо-ральную терапию. Продолжительность марковского цикла - 6 мес.

Вероятность перехода между различными клиническими состояниями на протяжении марковского цикла (6 мес.) представлена в таблице 1.

В связи с отсутствием российских данных по качеству жизни пациентов с развернутыми стадиями БП, качество жизни, использованное при моделировании,

Таблица 1. Вероятность перехода между различными состояниями за 6-месячный цикл [1]

Переход Вероятность

H&Y3 ^ H&Y4 0,085

H&Y3 ^ H&Y5 0,005

H&Y4 ^ H&Y5 0,055

OFF I ^ OFF II 0,127

OFF II ^ OFF III 0,074

OFF III ^ OFF IV 0,043

H&Y3 ^ Смерть 0,020

H&Y4 ^ Смерть 0,070

H&Y5 ^ Смерть 0,225

75

<

m о ч

ш ц,

о о s ш 2 х

л ц

<

CL О

76

Рис. 1. Модель прогрессирования болезни Паркинсона.

соответствовало данным трехлетнего обсервационного исследования DAPHNE, в котором изучались клинические и экономические последствия назначения ИГЛК в реальной практике (табл. 2) [1; 2].

Изменение стадии БП по Хён и Яру при терапии ИГЛК в течение первых 6 мес. соответствовало объединенным результатам двух исследований, согласно которым, по сравнению с пероральной терапией,

Таблица 2. Качество жизни пациентов с болезнью Паркинсона

Стадия по Хён и Яру % времени вне контроля

OFF I

3 0,643 0,555 0,467 0,379

4 0,387 0,299 0,211 0,123

5 0,131 0,043 -0,045 -0,133

CL

О

L0 -О

m

х

ш

Таблица 3. Распределение пациентов по стадиям на момент начала терапии и через 6 мес., % [1]

Стадия по Хён и Яру ИГЛК

Перед началом терапии

3 23,3 23,3

4 53,3 53,3

5 23,4 23,4

После 6 мес. терапии

3 46,7 23,3

4 40,0 53,3

5 13,3 23,4

О ^

О X

X

ш

о

X

m ш

Таблица 4. Распределение пациентов по времени «выключения» (отсутствия контроля заболевания) в момент начала терапии и через 6 мес., % [1]

Время, в течение которого отсутствует контроль заболевания ИГЛК Пероральная терапия

Перед началом терапии

OFF I 0 0

OFF II 40,0 40,0

OFF III 60,0 60,0

OFF IV 0 0

После 6 мес. терапии

OFF I 100,0

OFF II 0 40,0

OFF III 0 60,0

OFF IV 0 0

ИГЛК улучшает клиническое состояние пациентов (табл. 3). Влияние терапии в течение первых 6 мес. на продолжительность времени «выключения» соответствовало результатам исследования [3] (табл. 4).

Существующие клинические данные показывают, что позитивный эффект ИГЛК сохраняется на протяжении длительного времени (4-7 лет) после начала лечения [4-5], однако его трудно оценить в количественном выражении. Вследствие этого при моделировании предполагалось, что по завершении начального цикла скорость прогрессирования состояния «выключения» у больных, получающих ИГЛК, снижается на 50% по сравнению с этим показателем при перораль-ной терапии, однако не предполагалось дополнительного влияния ИГЛК на прогрессию стадии заболевания по Хён и Яру [1].

Учитывали, что для титрации доз и ведения пациентов необходимы следующие расходные материалы: набор Freka PEG-Set gastric FR 15 для чрескожной эндоскопической гастроскопии (2296 руб.); набор Freka Endolumina, включающий однопросветный зонд для введения энтерального питания (2870 руб.); набор зонд кишечный Freka Intestinal tube FR 9 (2100 руб.), устанавливаемый через гастростому, Vygon Extension tube 50 (150 руб.), коннектор Luerlock (20 руб.). Кроме того, предполагалась госпитализация на 18 дней (17 317,80 руб.). Стоимость помпы была принята равной 120 тыс. руб., причем, в соответствии с данными экспертной оценки, предполагали, что замена инте-стинальной помпы требуется в среднем через 1,5 года использования. Стоимость 1 упак. ИГЛК с учетом НДС, использованная при моделировании (20 мг/мл + 5 мг/мл; 7 кассет), - 83 915,6 руб.

Стоимость пероральных лекарственных препаратов для лечения БП оценивали в 44,9 тыс. руб./год, (с учетом средневзвешенной стоимости прамипексола пролонгированного действия 3 мг в упак. № 30, составившей 3745,23 руб. в феврале 2016 г.).

Стоимость пребывания пациентов в психоневрологическом интернате была принята равной 55 тыс. руб./мес. Стоимость обслуживания пациента соцработником рассчитывали, исходя из средней заработной платы соцработника (48,6 тыс. руб.) и среднего количества обслуживаемых 1 соцработником пациентов (13 человек).

На основании экспертной оценки было принято, что все пациенты с заболеванием 3 стадии по Хён и Яру получают помощь социального работника, из общего числа пациентов в 4 стадии по Хён и Яру 50% получают помощь социального работника, а 50% нуждаются в помещении в психоневрологический диспансер, тогда как все пациенты в 5 стадии по Хён и Яру помещаются в психоневрологический диспансер.

Затраты и продолжительность жизни дисконтировали на 3,5% в год.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Результаты оценки представлены в таблице 5.

Из таблицы 5 видно, что при дисконтировании на 3,5% в год дополнительные затраты на ИГЛК составят 15,67 млн руб. на 1 пациента, одновременно на 0,69 млн руб. снизятся прямые немедицинские затраты (т. е. расходы социальных служб). Общий объем затрат увеличится при назначении ИГЛК на 14,98 млн руб. при дисконтировании на 3,5% в год и на 15,87 млн руб. без дисконтирования.

Однако необходимо учитывать существенные социальные выгоды применения ИГЛК: по данным расчетов без дисконтирования, средняя продолжительность периода дожития увеличится на 0,829 года, средняя продолжительность периода дожития с учетом качества - на 1,241 QALY.

Затраты в расчете на 1 дополнительный год жизни с учетом качества составят 12,07 млн руб./QALY.

Анализ влияния на бюджет за 5 лет показал, что перевод пациентов с пероральной терапии на ИГЛК

77

Таблица 5. Эффективность затрат на интестинальный гель леводопа/карбидопа

Параметры Пероральная терапия Интестинальный гель леводопа/ карбидопа Различие

Средняя продолжительность периода дожития, лет (дисконтирование - 0%) 5,490 6,319 0,829

Средняя продолжительность периода дожития, лет (дисконтирование - 3,5%/год) 4,721 5,526 0,805

Средняя продолжительность периода дожития с учетом качества, ОМУ (дисконтирование - 3,5% в год) 0,980 2,221 1,241

Прямые медицинские затраты на терапию, тыс. руб. (дисконтирование - 3,5% в год) 212,0 15882,5 15670,5

Прямые немедицинские затраты на терапию, тыс. руб. (дисконтирование - 3,5% в год) 1500,6 811,1 -689,5

Общая величина затрат, тыс. руб. (дисконтирование - 0%) 2021,2 17 891,0 15 869,8

Общая величина затрат, тыс. руб. (дисконтирование - 3,5% в год) 1712,6 16 693,4 14 980,8

Затраты/эффективность, тыс. руб./ОМУ (дисконтирование - 3,5% в год) - - 12 071,6

<

СО О

4

ш ц,

о о

5 ш 2 х

л ц

<

о. о

78

CL

О

LQ _0 Ш

X

Ш

О ^

О X

X

ш

о

X

ш

влечет за собой увеличение общих затрат на терапию 1 пациента на 15,92 млн руб. (с 1212,7 тыс. руб. до 17 133,1 тыс. руб.). При этом выживаемость в группе пероральной терапии за 5 лет составит 40,8%, а в группе ИГЛК - 49,7% пациентов.

При принятии решения об использовании медицинской технологии в клинической практике необходимо учитывать, какое количество пациентов в ней нуждается. ИГЛК имеет статус орфанного препарата в США, Австралии, Японии [1] и Европе [6]. Данная технология лечения рекомендуется лишь в том случае, когда доступные комбинации лекарственных средств для лечения БП не дали удовлетворительных результатов или противопоказаны, следовательно, ее будет получать ориентировочно 1% от общей популяции пациентов с БП [1; 7]. Это предполагает меньшую жесткость в отношении возмещения затрат по сравнению с другими медицинскими технологиями.

Орфанные препараты разрабатываются и выпускаются производителями не ради экономической выгоды, а в ответ на потребности общества. Заметим, что в настоящее время термин «орфанные» относят не только к препаратам, но и к показаниям (например, действующее вещество может использоваться при лечении распространенных заболеваний, но лекарственная форма для редких показаний до сих пор не разрабатывалась).

Затраты на ряд препаратов, входящих в Перечень ЖНВЛП на 2016 г. и применяемых для лечения орфанных заболеваний, весьма велики. Так, стоимость годового курса лечения мукополисахаридо-за тип II идурсульфазой составляет 39,1 млн руб., мукополисахаридоза тип I ларонидазой - 9,1 млн руб., тирозинемии нитизиноном - 15,6 млн руб.,

наследственного дефицита факторов II, VII, X эп-такогом альфа - 2,9 млн руб., легочной гипертензии бозентаном - 1,7 млн руб. [8]. Очевидно, что средняя стоимость лечения 1 пациента с развернутыми стадиями БП ИГЛК в течение года (4,5 млн руб.) сопоставима с другими орфанными технологиями, применяемыми в РФ.

В целом, проведенный анализ показал, что терапия развернутых стадий болезни Паркинсона интестинальным гелем леводопа/карбидопа увеличивает продолжительность периода дожития пациентов как с учетом, так и без учета качества жизни. При этом снижаются затраты на социальную помощь пациентам, но нагрузка на бюджет в целом существенно увеличивается. Однако небольшое количество нуждающихся в данной технологии пациентов (около 1% от всех больных с болезнью Паркинсона) позволяет рассматривать ИГЛК в качестве допустимого с экономической точки зрения вмешательства.

ЛИТЕРАТУРА

1. Lowin J., Bergman A., Chaudhuri K. R., Findley L. J., Roeder C., Schifflers M., Wood E., Morris S. A cost-effectiveness analysis of le-vodopa/carbidopa intestinal gel compared to standard care in late stage Parkinson's disease in the UK. J. Med. Econ. 2011; 14 (5): 584-593.

2. Pálhagen S. E., Dizdar N., Hauge T. B. Long-term study on clinical benefits and quality-of-life of intraduodenal levodopa in routine care for a cohort of treatment-naive patients with advanced Parkinson's disease [poster]. American Academy of Neurology Meeting: Toronto, Canada, 10-17 April 2010.

3. Eggert K., Schrader C., Hahn M., Stamelou M., Russmann A., Den-gler R., Oertel W., Odin P. Continuous jejunal levodopa infusion in patients with advanced Parkinson disease: practical aspects and outcome of motor and non-motor complications. Clin. Neuropharmacol. 2008; 31: 151-166.

4. Nilsson D., Nyholm, D., Aquilonius S. M. Duodenal levodopa infusion in Parkinson's disease - long-term experience. Acta Neurol. Scand. 2001; 104: 343-348.

5. Nyholm D., Lewander T., Johansson A., Lewitt P. A., Lundqvist C., Aqui-lonius S. M. Enteral levodopa/carbidopa infusion in advanced Parkinson disease: long-term exposure. Clin. Neuropharmacol. 2008; 31: 63-73.

6. European Comission - Enterprise and Industry Directorate General - Consumer goods - Pharmaceuticals. Levodopa and Carbidopa (Gas-troenteral use). EU Orphan Designation number: EU3/01/035. 2008. URL: http://ec.europa.eu/health/documents/community-register/html/ oO35.htm.

7. Schrag A., Quinn N. Dyskinesias and motor fluctuations in Parkinson's disease: a community based study. Brain 2000; 123: 2297-2305.

8. Косякова Н. В. Оказание медицинской помощи пациентам, страдающим орфанными заболеваниями. Проблемы и пути их решения в Ростовской области. Современная организация лекарственного обеспечения. 2015; 1: 35-39.

REFERENCES

1. Lowin J., Bergman A., Chaudhuri K. R., Findley L. J., Roeder C., Schifflers M., Wood E., Morris S. A cost-effectiveness analysis of le-vodopa/carbidopa intestinal gel compared to standard care in late stage Parkinson's disease in the UK. J. Med. Econ. 2011; 14 (5): 584-593.

2. Pálhagen S. E., Dizdar N., Hauge T. B. Long-term study on clinical benefits and quality-of-life of intraduodenal levodopa in routine care for a cohort of treatment-naive patients with advanced Par-kinson's disease [poster]. American Academy of Neurology Meeting: Toronto, Canada, 10-17 April 2010.

3. Eggert K., Schrader C., Hahn M., Stamelou M., Russmann A., Den-gler R., Oertel W., Odin P. Continuous jejunal levodopa infusion in patients with advanced Parkinson disease: practical aspects and outcome of motor and non-motor complications. Clin. Neuropharmacol. 2008; 31: 151-166.

4. Nilsson D., Nyholm, D., Aquilonius S. M. Duodenal levodopa infusion in Parkinson's disease - long-term experience. Acta Neurol. Scand. 2001; 104: 343-348.

5. Nyholm D., Lewander T., Johansson A., Lewitt P. A., Lundqvist C., Aquilonius S.M. Enteral levodopa/carbidopa infusion in advanced Parkinson disease: long-term exposure. Clin. Neurophar-macol. 2008; 31: 63-73.

6. European Comission - Enterprise and Industry Directorate General -Consumer goods - Pharma-ceuticals. Levodopa and Carbidopa (Gas-troenteral use). EU Orphan Designation number: EU3/01/035. 2008. URL: http://ec.europa.eu/health/documents/community-register/html/ oO35.htm.

7. Schrag A., Quinn N. Dyskinesias and motor fluctuations in Parkinson's disease: a community based study. Brain 2000; 123: 2297-2305.

8. Kosyakova N. V. Medical care to patients suffering from orphan diseases. Problem and solutions in the Rostov region. Current organization of drug supply. 2015; 1: 35-39.

Сведения об авторах:

Рудакова Алла Всеволодовна

профессор кафедры управления и экономики фармации Санкт-Петербургской химико-фармацевтической академии, д-р фарм. наук

Адрес для переписки:

197376, Санкт-Петербург, ул. Проф. Попова, д. 14 Телефон: +7 (921) 908-7349 E-mail: rudakova_a@mail.ru

Скоромец Александр Анисимович

заведующий кафедрой неврологии и нейрохирургии Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И. П. Павлова, академик, профессор, д-р мед. наук

Адрес для переписки:

197022, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6-8 Телефон: +7 (812) 234-1625 E-mail: askoromets@gmail.com

Тимофеева Алла Аркадьевна

доцент кафедры неврологии и нейрохирургии Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И. П. Павлова, канд. мед. наук

Адрес для переписки:

197022, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6-8 Телефон: +7 (812) 234-1625 E-mail: timmma@mail.ru

Writing committee:

Rudakova Alla Vsevolodovna

Professor of Management and Pharmacoeconomics Department at Saint Petersburg Chemico-Pharmaceutical Academy, Doctor of Pharmacy

Address for correspondence:

Prof. Popov str., 14, Saint Petersburg, 197376 Tel: +7 (921) 908-7349 E-mail: rudakova_a@mail.ru

Skoromets Alexander Anisimovich

Head of Department of Neurology and Neurosurgery at Pavlov First Saint Petersburg State Medical University, Academician, Professor, Dr. med. Sciences

Address for correspondence:

L'va Tolstogo str. 6/8, Saint Petersburg, Russia, 197022 Tel: +7 (812) 234-1625 E-mail: askoromets@gmail.com

Timofeeva Alla Arkadievna

Associate Professor of Neurology and Neurosurgery at Pavlov First Saint Petersburg State Medical University, Candidate of Medical Sciences

Address for correspondence:

L'va Tolstogo str. 6/8, Saint Petersburg, Russia, 197022 Tel: +7 (812) 234-1625 E-mail: timmma@mail.ru

< CO

о

4

Ш Ц,

о о s ш 2 x

л ц

<

о. о

79