Гибкий режим микродозированного КОК - оптимизация противозачаточной и лечебно-профилактической эффективности

Гибкий режим микродозированного КОК - оптимизация противозачаточной и лечебно-профилактической эффективности

А.Л.Тихомиров, И.Б.Манухин, В.В.Казенашев, Е.И.Манухина, Т.А.Юдина Московский государственный медицинский стоматологический университет им. А.И.Евдокимова, Москва

В обзорной статье представлена высокая контрацептивная эффективность гибкого режима микро-дозированной комбинированной оральной контрацепции в цифровом дозаторе. Отмечена хорошая переносимость препарата и профилактическое действие пролонгированных режимов приема КОК в профилактике ВЗОМТ.

Ключевые слова: комбинированные оральные контрацептивы, дросперинон, гибкий режим, цифровой дозатор, эффективность, безопасность, ВЗОМТ.

Flexible Regime of the Micro-Dosed COC - the Optimization of the Contraceptive, Therapeutic, and Prophylactic Effectiveness

A.L.Tikhomirov, I.B.Manukhin, V.V.Kazenashev, Ye.I.Manukhina, T.A.Yudina A.I. Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry, Moscow

The high contraceptive efficacy of a flexible mode of micro-dosed combined oral contraception in a digital dispenser is presented. The good tolerability of the drug and prophylactic effect of prolonged mode of COC in the prevention of PID.

Keywords: combined oral contraceptives, drosperino-ne, flexible regimen, digital dispenser, efficacy, safety, PID.

Комбинированные оральные контрацептивы (КОК) являются самым распространенным методом надежного предохранения от нежелательной беременности в мире. Механизм их действия основан преимущественно на подавлении овуляции и фолли-кулогенеза. Теоретический индекс Перля КОК приближается к 0. Однако при типичном использовании КОК эффективность в 30 раз ниже, чем при идеальном [1]. Соблюдения режима приема КОК - мировая

проблема, около 70% женщин, принимавших КОК, сообщили о несоблюдении режима приема. Это приводит не только к возможной незапланированной беременности, но и к эмоциональному дискомфорту: 69% женщин ощущают чувство тревоги, а 23% испытывают чувство страха [2]. Наиболее часто пропуск таблеток приходится на первые дни после безгормонального промежутка: 40% женщин сообщали о пропуске приема таблеток во время первой недели после безгормонального перерыва [3]. При этом многие женщины не знают как правильно себя вести в случае пропуска таблеток КОК. Они продолжают вести половую жизнь, не используя дополнительные методы контрацепции, не обращаются к врачу, не делают тест на беременность [2]. 38% российских женщин из 604 опрошенных в возрасте 18-25 лет, использующих и не использующих препараты гормональной контрацепции, отказываются от приема КОК из-за страха пропуска таблеток [4].

Безусловно, в 21 веке нежелательную беременность необходимо надежно предотвращать, а не прерывать. История существования КОК характеризуется непрерывным развитием и поиском новых средств. В процессе усовершенствования менялся их количественный и качественный состав. Стало очевидным, что для надежной контрацепции нет необходимости в использовании высоких доз стероидных компонентов, а метаболические и другие неблагоприятные влияния на функциональное состояние различных органов и систем женского организма значительно уменьшаются при снижении дозы стероидов в КОК. При этом 20 столетие - век создания КОК увенчался выводом: «Первый шаг на пути повышения компла-ентности к контрацепции - это индивидуальный подход к выбору метода контрацепции. Акушеры-гинекологи должны помочь своим пациенткам выбрать контрацептив, исходя из индивидуальных особенностей и потребностей женщины» [5]. А дальше встал вопрос: «Что молодые женщины 21 века ожидают от современного КОК?». Последовали ответы: контрацептивная эффективность, хорошая переносимость, улучшение общего самочувствия, простота применения, хороший контроль цикла, отсутствие повышения массы тела, профилактика дисменореи, профилактика мастодинии, профилактика ПМС и ПМДР, положительное влияние на кожу, себорею и вульгарные угри, обратимость. В настоящее время один из препаратов, который может удовлетворить потребности женщин, является монофазный микродозиро-ванный КОК с дроспиреноном (ДРСП) - Джес, состав: 20 мкг ЭЭ + 3 мг дроспиренона).

Показаниями к его применению являются:

• контрацепция;

• контрацепция и лечение умеренной формы угрей

(acne vulgaris);

• контрацепция и лечение тяжелой формы предменструального синдрома (ПМС).

Дополнительные, помимо контрацепции, показания препарата обусловлены тем, что его прогеста-генный компонент - ДРСП - является утвержденным для лечения эмоциональных и физических симптомов предменструального дисфорического расстройства (ПМДР) [6, 7] с зарегистрированным антиандрогенным эффектом [8, 9]. Антиминерало-кортикоидный эффект ДРСП дает возможность стабилизации массы тела или даже плавного его уменьшения. Этот благоприятный эффект более выражен в первые 12 мес приема (самый критичный период отказа от оральной контрацепции).

В процессе усовершенствования КОК, кроме изменения количественного и качественного состава, для

о

I

го

-О

о

нн

1—

О.

ш о

<

сс

1—

О

о

<

сс

о

о щ

нн

Ой

^

о

о

о^

^

1 1 1

ш

<

О.

1—

^

о

^

ос

<

_а

5

о_

о

ос

<

<

са

о

о_

X

I

X

ш

^

о

Джес во флекс-картридже - гибкий пролонгированный режим

О

I

го

.а

.сх

ЦЦ)

Оощ:

-агтгЬачт*'*

Я

1 1ЛП

Начало нового цикла

По икинчании 4-днввного 1 герерь ал

достижения наибольшего противозачаточного и лечебно-профилактического действия возникла идея о целесообразности создания альтернативных схем приема КОК, в частности пролонгированного их использования. Пролонгированный режим применения КОК предполагает их непрерывный прием без обычного безгормонального перерыва с целью отсрочки очередной менструальноподобной реакции. В результате общее количество менструаций уменьшается. При этом не только эффективно предотвращается нежелательная беременность, но и снижаются риски развития ряда заболеваний [10].

Если раньше женщина имела в течение жизни около 140 овуляций, то в настоящее время их число возросло почти в 3 раза - до 450. Такое количество овуляций и менструаций приводит к резким колебаниям уровня гормонов и как следствие - к десин-хронизации гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы, что ведет к повышению частоты развития различных гинекологических заболеваний [11]. Исторически сложилось так, что с целью имитации нормального менструального цикла КОК принимаются по стандартной схеме: 21 день с последующим 7-дневным перерывом. Такой режим приема облегчает врачу объяснение, а женщине - понимание механизма действия ОК. Среди женщин, предпочитающих иметь на фоне приема ОК регулярные кровотечения отмены, основной причиной такого решения является страх развития беременности, бесплодия и побочных эффектов, а также мнение, что менструация - это естественный процесс [12]. Регулярные кровотечения отмены на фоне применения ОК напоминают нормальный овуля-торный цикл и поэтому позволяют женщине убедиться, что беременность у нее не развилась. Именно поэтому Джон Рок совместно с Грегори Пинку-сом взяли за основу 4-недельный цикл (3 нед приема таблеток с гормонами, 1 нед - перерыв) так как считали, что режим прима КОК должен соответствовать естественному менструальному циклу. Это обусловливало доступность и понятность для населения предлагаемого тогда нового метода контрацепции [13]. Однако женщины, считающие, что при применении КОК у них сохраняется нормальный менструальный цикл, заблуждаются: ежемесячное кровотечение возникает у них не как следствие ряда последовательных гормональных и физиологических изменений в организме, а в результате резкого падения концентрации гормонов в крови после отмены препарата. В действительности менструальные циклы на фоне приема КОК представляют собой искусственные циклы, сопровождающиеся обратимой инфертильностью, поэтому, если женщина не планирует беременность, никакой необходимости в регулярных кровотечениях для нее нет. В начале текущего столетия груп-

па известных ученых и врачей выдвинула концепцию, согласно которой ежемесячные овуляция и менструация не являются необходимыми, а в определенных случаях, ввиду значительных колебаний уровней гормонов, представляют риск для здоровья, способствуя развитию анемии, артрита, бронхиальной астмы, дисменореи, эндометриоза, миомы матки, предменструального синдрома [14]. Следует также отметить, что далеко не все женщины отдают предпочтение стандартным схемам применения КОК. По данным различных исследований, только 30% женщин хотят иметь ежемесячные кровотечения, 27% - предпочитают иметь менструации каждые 3, 6 или 12 мес, а 40% - вообще не желают их иметь [15, 16]. Причинами отказа от регулярных менструаций могли быть желание уменьшить их клинические проявления и снизить крово-потерю, потребность в улучшении личной гигиены, сексуальные проблемы, стремление к повышению качества жизни. При возможности выбора, многие женщины уменьшили бы частоту менструаций, а доля женщин, которые, хотели бы самостоятельно определять время менструации составляет 47% [17]. Все эти обстоятельства и послужили предпосылками для внедрения в практику нового гибкого режима использования КОК. Новый гибкий пролонгированный режим разработан для того, чтобы позволить женщинам: иметь менструации каждый месяц при желании, продлить прием таблеток максимально до 120 дней, сократить число менструаций с 12 до 2 раз в год.

В соответствии с таким гибким режимом необходимо принимать препарат Джес приблизительно в одно и то же время. Таблетки необходимо принимать непрерывно, как минимум, 24 дня («обязательная фаза»). В период с 25-го по 120-й день приема таблеток («гибкая фаза»): женщина самостоятельно может решить, когда сделать 4-дневный перерыв. Она обязательно должна сделать 4-дневный перерыв спустя 120 дней непрерывного приема препарата. Женщине также рекомендуется сделать 4-дневный перерыв, в случае появления в течение 3 дней подряд кровотечений/кровянистых выделений (при этом прорывное кровотечение переходит в кровотечение отмены). Безгормональный перерыв не должен превышать 4 дней (см. рисунок). Спустя 4 дня перерыва цикл возобновляется с обязательной фазы (минимальная продолжительность приема активных таблеток в обязательной фазе 24 дня, максимальная - 120 дней). При этом отмечено, что пролонгированный режим приема препарата Джес не влияет на фармакокинетические и фармакодинами-ческие свойства этинилэстрадиола и дроспиренона. Значения равновесных концентраций препарата при традиционном и пролонгированном режимах сопоставимы [18].

Комбинированные оральные контрацептивы (КОК) обладают доказанными контрацептивными и неконтрацептивными эффектами.

Так, например, прием КОК снижает риск развития ВЗОМТ на 50-60% [20], при этом общий риск госпитализации по поводу воспалительных заболеваний мочеполового тракта, развития осложненного ВЗОМТ, хирургического вмешательства, эктопической беременности и бесплодия снижается примерно на 50-70% [21]. Эпидемиологические исследования показали, что риск эктопической беременности снижается на 90% в сравнении с женщинами, не использующими контрацепцию, а риск сальпинго-офоритов снижается на 50-80% в сравнении с женщинами, использующими барьерные методы конт-

рацепции или не использующими контрацепцию 4. [22]. Так, в исследовании G.Rubin и соавт. на основании обследования 738 женщин с ВЗОМТ протектив-ный эффект гормональной контрацепции составил 76% [23]. Однако необходимо отметить, что защита 5. КОК в отношении ВЗОМТ ограничивается текущим 6. использованием препарата и погрешностями его 7. применения [24]. Вместе с тем, если на фоне приема 8. КОК развивается инфекционное заболевание орга- 9. нов малого таза, то имеется высокая вероятность 10.

снижения степени тяжести ВЗОМТ и развития осложнений [20, 25]. Эти данные подтверждены в проспективном исследовании D.Eschenbach и соавт. (Сиэтл, США) [26]. В другом исследовании было по- 11. казано, что прием КОК обеспечивает протекцию от системного воспалительного ответа, при этом возможно наличие субклинических форм заболевания при распространении инфекции [27].

Пролонгированные режимы приема КОК могут 12. способствовать уменьшению частоты воспалитель- 13.

ных заболеваний органов малого таза и снижать вероятность развития восходящей инфекции. Так, ос- 14. новные доказанные механизмы протективного действия пролонгированного режима: изменение вязкости шеечной слизи, что делает ее плотной и мало- 15. проницаемой и препятствует пенетрации инфицированными сперматозоидами; снижение 16. интенсивности менструальной кровопотери, сократительной способности миометрия и антипери- 17. стальтической активности маточных труб препятствует колонизации половых органов малого таза 18. микроорганизмами; выравнивание периовуляторно- 19. го снижения выработки противомикробных субстанций; влияние на микробиом и/или локальный иммунитет, обеспечивающее усиление барьерных свойств нижних отделов урогенитального тракта [28]. Други- 20. ми словами, у женщин из группы риска по ВЗОМТ наиболее предпочтительными могут быть пролонги- 21. рованные режимы использования КОК, позволяющие откладывать менструальноподобное кровотече- 22. ние.

Таким образом, разработчики Джес во флекс-картридже попытались совместить в препарате 23. свойства, необходимые современным женщинам и клиницистам. С одной стороны, он обеспечивает 24. женщину надежной контрацепцией, а также дает ей возможность контролировать самостоятельно мен- 25. струальный цикл. С другой стороны, у клиницистов в арсенале появился еще один «инструмент», который может быть использован для профилактики 26. воспалительных заболеваний органов малого таза.

Литература 27.

1. Trussell J. Contraceptive efficacy. Contraceptive Technology.

2011.

2. Lete I. et al. Contraception. 2008; 77: 276-82. 28.

3. Aubeny E.et al. ECr J Contracept Reprod Health Care. 2002; 7:

155-61.

Исследование: Оральная контрацепция: гибкий режим и пропуск таблетки. ООО ТИБУРОН. 2015; онлайн интервью. / Issle-dovanie: Oral'naja kontracepcija: gibkij rezhim i propusk tabletki. OOO TIBURON. 2015; onlajn interv'ju. [in Russian] Rosenberg M, Waugh M. Am J Obstet Gynecol. 1999; 180: S276-9. Pearlstein et al. Contraception. 2005; 72: 414-21. Yonkers et al. Obstet Gynecol. 2005; 106: 492-501. Niemeier et al.J Dtsch Dermatol Ges. 2006. Jones-Caballero et al. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2007. Sulak P. J., Kuehl T.J., Ortiz M. Acceptance of altering the standard 21 -day/7-day oral contraceptive regimen to delay menses and reduce hormone withdrawal symptoms. Am J Obstet Gynecol. 2002; 186: 1142-49.

Тихомиров А.Л.. Олейник Ч.Г., Кочарян А.А. Пролонгированный режим использования комбинированных оральных контрацептивов. Фарматека. 2007; 1. / Tikhomirov A.L, Oleynik Ch.G., Koc-haryan A.A. Prolongirovannyi rejim ispolzovanya kombinirovannyh oralnyh kontraceptivov. Farmateka. 2007; 1. [in Russian] Glasier A. et al. Contraception. 2003; 67: 1-8. Rock J. The Time Has Come: A Catholic Doctor's Proposals to End the Battle Over Birth Control. 1963; 216.

Thomas S.L., Ellertson C. Nuisance or natural and healthy: should monthly menstruation be optional for women. Lancet. 2000; 355: 922-24.

Kuhl H. Comparative pharmacology of newer progestogens. Drugs. 1996. 51 (2): 188-215.

Wiegratz I., Kuhl H. Long-cycle treatment with oral contraceptives. Drugs. 2004; 64 (21): 2447-62.

Szarewski A. et al. Eur J Contracept Reprod Health Care. 2012; 17 (4): 270-83.

Reif S. et al. J Fam Plann Reprod Health Care. 2013. Wiegratz I. et al. Efficacy, bleeding and tolerability of ethinylestra-diol (EE) 20 g/drospirenone 3 mg in a flexible extended regimen supported by a tablet dispenser. Poster presented at ESG. Brussels 2013.

Kaunitz A.M. Oral contraceptive health benefits: perception versus reality. Contraception. 1999; 59 (Suppl. 1): 29S-33S. Schindler A.E. Non-Contraceptive Benefits of Oral Hormonal Contraceptives. Int J Endocrinol Metab. 2013; 11 (1): 41-7. Peterson H.B., Lee N.C. The health effects of oral contraceptives: Misperceptions,controversies, and continuing good news. Clin Obstet Gynecol. 1989; 32: 339-55.

Rubin G.L., Ory H.W., Layde P.M. Oral contraceptives and pelvic inflammatory disease. Am J Obstet Gynecol. 1982; 144 (6): 630-5. Burkman R.T. Oral contraceptives: current status. Clin Obstet Gynecol. 2001; 44 (1): 62-72.

Huber J.C., Bentz E.K., Ott J., Tempfer C.B. Non-contraceptive benefits of oral contraceptives. Exp Opin Pharmacother 2008; 9 (13): 2317-25

Eschenbach D.A., Harnisch J.P., Holmes K.K. Pathogenesis of acute pelvic inflammatory disease: role of contraception and other risk factors. Am J Obstet Gynecol. 1977; 128 (8): 838-50. W0lner-Hanssen P., Eschenbach D.A., Paavonen J. et al. Decreased risk of symptomatic chlamydial pelvic inflammatory disease associated with oral contraceptive use. JAMA. 1990; 263 (1): 54-9. Радзинский В.Е., Ипастова И.Д. Субклинические ВЗОМТ: от осознания опасности к программе действий. Журнал Status-Praesents. 2016; 37. / Radzinskij V.E., Ipastova I.D. Subkliniche-skie VZOMT: ot osoznanija opasnosti k programme dejstvij. Zhur-nal StatusPraesents. 2016; 37. [in Russian]

О

I

Сведения об авторах:

Тихомиров Александр Леонидович - профессор, д.м.н.; профессор кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова, Москва

Манухин Игорь Борисович - профессор, д.м.н.; заведующий кафедрой акушерства и гинекологии лечебного факультета ГБОУ ВПО МГМСУ им. А.И.Евдокимова, Москва Казенашев Виктор Викторович - к.м.н.; ассистент кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета ГБОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова, Москва

Манухина Екатерина Игоревна - д.м.н.; профессор кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета ГБОУ ВПО МГМСУ им. А.И.Евдокимова, Москва Юдина Татьяна Александровна - врач-гинеколог многопрофильного медицинского холдинга СМ-Клиника, Москва

го

-О