Болезнь Вильсона у детей

ОБЗОР ЛИ1ЩТУРЫ

Болезнь Вильсона у детей

А.А.Баранов, Б.С.Каганов, М.Э.Багаева, З.М.Зайнудинов

Научный центр здоровья детей РАМН, Москва

Болезнь Вильсона - редкое наследственное заболевание, протекающее длительное время латентно с появлением первых клинических симптомов после 5 лет жизни. Диагностика болезни Вильсона в детском возрасте затруднена, так как процесс у детей характеризуется в начальном периоде наличием клинической картины поражения печени, отсутствием неврологической симптоматики и кольца Кайзера-Флейшера. Своевременное установление диагноза и раннее назначение патогенетической терапии сопровождается регрессом клинической симптоматики и предотвращением формирования цирроза печени. При развитии фульминантного гепатита или прогрессирующей печеночной недостаточности при самостоятельном прекращении лечения единственным эффективным методом терапии является трансплантация печени.

Ы Ключевые слова: дети, болезнь Вильсона, фульминантный гепатит, цирроз печени, терапия, трансплантация печени

Wilson’s disease in children

A.A.Baranov, B.S.Kaganov, M.E.Bagaeva, Z.M.Zaynudinov

Scientific Center of Children's Health, Russian Academy of Medical Sciences

Wilson’s disease is a rare hereditary disorder that is latent for a long time, the first clinical symptoms presenting after 5 years of life. Recognition of Wilson’s disease in childhood is hard, since at the initial stage the process in children is characterized by a clinical picture of hepatic involvement, absence of neurological symptoms and of the Keiser-Fleischer ring. An early diagnosis and administration of pathogenetic therapy promotes a regress of clinical symptoms and prevents the formation of liver cirrhosis. With the development of fulminant hepatitis or progressive hepatic failure in self-termination of therapy, the only effective method of treatment would be liver transplantation.

Key words: children, Wilson’s disease, fulminant hepatitis, liver cirrhosis, therapy, liver transplantation

si

Историческая справка

Болезнь Вильсона - наследственное аутосомно-рецес-сивное заболевание, характеризующееся нарушением метаболизма меди и избыточным ее накоплением в печени и ЦНС. Впервые заболевание было описано C.Westphal 1883) и A.Strumpell (1898) и названо псевдосклерозом (болезнь Вестфаля-Штрюмпеля) из-за клинического сходства неврологической симптоматики при болезни Вильсона с эассеянным склерозом. В 1912 г. английский невропатолог 3.Wilson дал описание клинической и патологоанатомической картины заболевания у молодых людей, сопровождающегося сочетанным поражением печени и мозга, нарастанием ригидности, дисфагии, дизартрии, гиперкинезов, психических расстройств и названного прогрессирующей лен-^тулярной дегенерацией. В 1921 г. Н.С.Hall объединил прогрессирующую лентикулярную дегенерацию Вильсона и чсевдосклероз Вестфаля-Штрюмпеля в одно заболевание .1 ввел термин гепатолентикулярная дегенерация. Учиты-зая, что изменения в мозге никогда не ограничиваются лен-тикулярными ядрами и носят диффузный характер, Н.В.Ко-

Для корреспонденции:

<аганов Борис Самуилович, доктор медицинских наук, профессор, заместитель директора по научной работе, заведующий гепатологическим :тделением Научного центра здоровья детей РАМН Адрес: 119019, Москва, Ломоносовский проспект, 2/62 ’елефон: (095) 935-6238

Статья поступила 15.05.2004 г., принята к печати 12.10.2004 г.

новалов (1960) выделил различные формы этого заболевания (брюшная, аритмогиперкинетическая, дрожательно-ригидная, дрожательная, экстрапирамидно-корковая) и предложил термин гепатоцеребральная дистрофия. Позже был установлен аутосомно-рецессивный характер наследования болезни [1-4].

В отечественной литературе это заболевание традиционно носит название болезни Вильсона-Коновалова. ^УУа^Ие в 1983 г. предложил классификацию, построенную на клинических признаках болезни, последовательности их появления, сочетании поражения печени и мозга и включающую бессимптомную, печеночную, церебральную и смешанную ее формы. В последнее время, в соответствии с международной терминологией и МКБ-Х это заболевание называется болезнью Вильсона [1-3].

В 1902 г. ВХауэвг и 1903 г. В.Не1зИег независимо друг от друга обнаружили пигментированное кольцо на роговице глаза у одного больного с множественным склерозом и у двух неврологических пациентов. В 1952 г. была определена связь болезни Вильсона с низким уровнем церулоплазмина в плазме, однако попытки ее лечения с помощью плазмы оказались безуспешными. С середины 1950-х гг. в терапии болезни Вильсона используют синтезированный и.УУа^Ие пеницилламин - препарат, обладающий хелатирующим эффектом, т.е. связывающий медь в составе комплексов с последующим выведением их с мочой. Лечение больных с болезнью Вильсона препаратами цинка, препятствующего всасыванию меди в кишечнике, было начато с 1961 г. С конца

1960-х гг. у больных с непереносимостью пеницилламина применяют триэтилентетрамин гидрохлорид, усиливающий выведение меди с мочой [5-8].

Генетика ---

В 1986 г. было установлено, что ген, ответственный за развитие болезни Вильсона, находится на длинном плече 13-й хромосомы, и начался этап молекулярно-биологических методов исследования. В 1993 г. несколько независимых групп ученых сообщили об идентификации гена АТР7В, ассоциированного с развитием болезни Вильсона и состоящего из 7,5 тысяч гетероциклических оснований нуклеиновой кислоты. Установлено, что этот ген кодирует трансмембранный белок АТФазу7В, связывающую 6 атомов меди и переносящую медь внутри гепатоцита к лизосомам, осуществляющим ее дальнейший транспорт через канальцевую мембрану в желчный проток. АТФаза7В, расположенная в комплексе Гольджи, обеспечивает также встраивание меди в церулоплазмин (а2-глобулин), транспортирующий медь в кровь. При болезни Вильсона дефектная АТФаза7В не способна транспортировать медь к церулоплазмину и к лизосомам, в связи с чем снижается уровр^-церулоплазмина в сыворотке крови и нарушается экск^ёция меди через желчь [2, 9-10].

В настоящее время выявлено более 200 различных мутаций гена болезни Вильсона, наиболее распространенные из которых обнаружены в 14 и 15 экзоне 13-й хромосомы. Тот факт, что во всех исследованных популяциях болезнь Вильсона связана с маркерами 13-й хромосомы, предполагает, что различные мутации в этом локусе могут объяснять клиническое многообразие заболевания. Ген болезни Вильсона распространен по всему миру и обнаружен у всех рас, с частотой 1 случай на 30 000 человек. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу. После клонирования гена АТР7В, вызывающего болезнь Вильсона, представление о генетической основе патологического процесса значительно расширилось [5, 11-14].

Патогенез

Установлено, что патогенетической основой болезни Вильсона является нарушение метаболизма меди, а именно - снижение ее экскреции из гепатоцитов с желчью в кишечник, что приводит к избыточному отложению этого элемента в печени, головном мозге и других органах.

Медь - необходимый для организма элемент, который входит в состав многих ферментных систем и поступает в организм с пищей. Наиболее богаты медью такие продукты, как печень, почки, моллюски, шоколад, сушеные бобы, горох и необработанная пшеница. Кроме того, необходимо учитывать и медь, растворенную в воде (концентрация меди в питьевой воде до 2 мг/л считается допустимой).

В первые 6 мес жизни ребенка в организм с пищей должно поступать 80 мкг меди на кг массы тела в сут. Клинические проявления недостатка меди у новорожденных включают анемию, нейтропению, патологию костной ткани и могут быть обусловлены нарушением питания или хронической диареей. Диета с большим содержанием меди приводит к

развитию цирроза печени (индийский детский цирроз) В норме из ежедневно потребляемых с пищей 4 мг меди 2«г всасывается в кишечнике и 2 мг выделяется с желчью, в ре-зультате чего обеспечивается ее баланс в организме [2,15|

Невсосавшаяся медь (40-75%) находится в энтероцитах! связанном с металлотионеинами состоянии и удаляется через кишечник при десквамации реснитчатого эпителия (слизистый барьер абсорбции). Всосавшаяся медь (25-60%) связывается в крови с альбумином, гистидином и, возможно,с высокомолекулярным белком - транскупреином и поступая с портальным кровотоком в печень, где с помощью мембранного переносчика (ИСПТМ) проникает в гепатоцит (90%) Оставшаяся часть альбуминсвязанной меди, минуя печень, попадает в системный кровоток и экскретируется почками Внутри гепатоцита с помощью белка-переносчика (НАШ) медь доставляется к медьтранспортирующей АТФазе7В, обеспечивающей ее поступление в лизосомы с последую щим выведением в желчь. Ионы меди в цитоплазме гепатоцита связаны с глутатионом или металлотионеинами, а во время транспортировки находятся в полимеризированном сульфгидрильными связями состоянии, что предотвращает токсическое их действие [16, 17].

В патогенезе болезни Вильсона ведущую роль играет нарушение баланса между поступлением и экскрецией меди, что связано с неспособностью гепатоцитов экскретировать медь с желчью, при не нарушенном всасывании ее в кишечнике. При этом заболевании экскреция меди с желчью составляет лишь 0,2-0,4 мг/сут, что приводит к избыточному ее накоплению в печени (несмотря на повышение выделения с мочой). При этом нарушается также перенос меди, необходимой для синтеза церулоплазмина, в связи с чем уровень церулоплазмина в крови снижается. Мутации гена болезни Вильсона могут в разной степени влиять на разные функции АТФазы7В, поэтому можно предположить, что у не которых больных нарушается экскреция меди с желчью, но встраивание меди в церулоплазмин и, следовательно, его содержание в крови не изменяются [5, 18].

Установлено, что токсическое действие излишнего содержания меди приводит к генерации свободных радикалов и запускания процессов перекисного окисления липидов. В результате нарушаются функции плазматической и митохондриальной мембран, лизосомальные ферменты поступают в клетку, нарушается функционирование ДНК и белков, снижается содержание антиоксидантов - глутатиона и токоферола. Образующийся при перекисном окислении липидов малоновый диальдегид стимулирует синтез коллагена, способствуя фиброгенезу. На ранних стадиях заболевания структурные аномалии в эндоплазматической сети, митохондриях и ядре клеток печени в сочетании с уменьшением активности митохондриальных ферментов могут быть важным этапом патофизиологических изменений, ведущих к липидной пероксидации и накоплению триглицеридов в гепа-тоцитах [2, 19-21].

Клинические проявления

Начальные симптомы болезни Вильсона вариабельный редко выявляются у больных до достижения ими 5-летнего возраста [5, 7]. Развернутая клиническая картина характе-

л цирроз). Г меди 2 МГ пчью, в ре-зме [2, 15]. ероцитах в тяется че-гелия (сли--60%) свя-

53МОЖНО, С

поступает дью мемб-цит (90%). уя печень, і почками, ка (НАН1) \ТФазе7В, последующе гепато-іами, а во ірованном ітвращает

играет на-ией меди, етировать і в кишеч-елчью со-ыточному э выделе-меди, не-: чем уро-1 гена бо-іа разные , что у не-элчью, но льно, его

!ГО содер-іикалов и липидов, й и мито-поступа-л белков, іа и токо-липидов єна, спо-злевания ‘И, мито-ьшением ыть важ-цих к ли-з в гепа-

ельны и -летнего каракте-

ризуется значительным разнообразием, обусловленным тем, что недостаточная экскреция меди приводит к ее накоплению в определенной последовательности в различных органах и системах. Первоначально медь накапливается в печени (бессимптомный период болезни), затем - в ЦНС, роговице глаза, почках, сердце, костях. В связи с этим преимущественное поражение того или иного органа зависит от возраста. Так, у детей до 10 лет, в основном, диагностируют нарушения функции печени (печеночная форма), на 2-м и 3-м десятилетиях жизни превалирует психоневрологическая симптоматика (нейропсихическая форма), но возможно и сочетание тех и других симптомов [2, 8, 22, 23]. Основные клинические проявления болезни Вильсона представлены в табл. 1.

Поражение печени

Проявления нарушения функций печени при болезни Вильсона у детей чрезвычайно вариабельны и имеют тенденцию к манифестации в более раннем возрасте (8-12 лет), чем неврологическая симптоматика. Обычно при обследовании выявляются симптомы хронического гепатита: умеренная желтуха, высокая активность трансаминаз, гипергаммаглобулинемия. Трудности диагностики болезни Вильсона в это время связаны с возможным отсутствием неврологических симптомов и кольца Кайзера-Флейшера и, нередко, с нормальной сывороточной концентрацией церулоплазмина. Картина заболевания напоминает хронический гепатит любой иной этиологии, что обусловливает необходимость исключения болезни Вильсона у всех детей с подобными проявлениями, в том числе при подозрении на аутоиммунный гепатит [24, 25].

При болезни Вильсона у детей могут отмечаться повышенная утомляемость, недомогание, артропатии. Лабораторные данные включают умеренное повышение сывороточных аминотрансфераз и значительное - уровня сывороточного 1дО. У части больных обнаруживаются неспецифические аутоантитела (антинуклеарные и к гладкой мускулатуре). Цирроз печени при брлезни Вильсона протекает длительное время бессимптомно, а затем проявляется сплено-мегалией, асцитом, портальной гипертензией, что также не отличается от симптомов цирроза печени другой этиологии. При соответствующей лекарственной терапии долгосрочная перспектива у пациентов с болезнью Вильсона достаточно благоприятна даже при наличии цирроза печени [17, 26].

Однако при этом заболевании возможны симптомы, характерные не только для хронического гепатита и цирроза печени, но и для фульминантного гепатита. Первыми его проявлениями, особенно у подростков и молодых людей обычно на фоне ранее недиагностированного цирроза печени, могут быть: прогрессирующая желтуха, асцит, печеночная и почечная недостаточность. Массивный выброс меди из разрушающихся клеток печени приводит к резкому повышению ее концентрации в крови и развитию гемолитической анемии [2, 27]. При отсутствии в семейном анамнезе указаний на поражение печени или ЦНС фульминантную печеночную недостаточность на фоне болезни Вильсона трудно дифференцировать от фульминантного гепатита иной этиологии.

Таблица 1. Клинические проявления болезни Вильсона

Вовлеченные в процесс Клинические симптомы

органы и системы

Печень Проявления хронического гепатита, цирроза

печени, фульминантного гепатита

ЦНС

неврологические Тремор кистей, снижение координации, спазмы

расстройства лицевой мускулатуры, затрудение письма,

дизартрия, непостоянная ригидность конечностей,

нарушение глотания, амимичность лица

психические Депрессии, фобии, антисоциальные поступки

нарушения

Глаза Кольцо Кайзера-Флейшера

Почки Тубулярные нарушения, снижение гломерулярной

фильтрации, нефролитиаз

Костно-мышечная Остеомаляция, остеопороз, дегенеративные

система заболевания суставов

Кровь Гемолиз, коагулопатии, тромбопения, лейкопения

Желудочно-кишечный Холелитиаз, панкреатит

тракт

Сердце Кардиомиопатия, аритмия, нарушения проводимости

Эндокринная система Задержка пубертатного развития, гинекомастия,

аменорея

Клиническими признаками, указывающими на ассоциацию фульминантного гепатита с болезнью Вильсона, являются внутрисосудистый гемолиз, связанный с внезапным попаданием в кровь меди из некротизированных гепатоци-тов, увеличение селезенки и кольцо Кайзера-Флейшера. При биохимическом исследовании крови выявляют относительно низкую активность трансаминаз, щелочной фосфа-тазы; уровень церулоплазмина также обычно снижен, но может быть нормальным или даже повышенным. Для диагностики важна пункционная биопсия печени: при обнаружении у подростков или молодых пациентов с острым гепатитом гистологической картины цирроза и повышенного уровня меди в клетках печени следует думать о болезни Вильсона [7, 28].

Даже при своевременно установленном диагнозе прогноз при фульминантной печеночной недостаточности у пациентов с болезнью Вильсона крайне неблагоприятный: процесс протекает стремительно, часто заканчиваясь летальным исходом. Единственным эффективным способом лечения таких больных является трансплантация печени [2, 28].

Морфологические изменения в печени

Печень - основной орган, где откладывается медь при болезни Вильсона, что позволяет выявить характерные, но не патогномоничные, морфологические изменения: жировую инфильтрацию и многоядерность клеток печени, глико-геновую вакуолизацию их ядер, баллонную дистрофию, некроз гепатоцитов. При прогрессировании поражения печени происходит отложение коллагена и развитие фиброза. Характер морфологических изменений в печени при болезни Вильсона принципиально не отличается от таковых при аутоиммунном гепатите и хроническом гепатите иной этиологии [5, 29—31].

При отсутствии лечения у пациентов с болезнью Вильсона развивается цирроз печени, после формирования которого жировая дистрофия исчезает. Выявление меди в ткани печени основано на окрашивании полимеризированного ме-таллотионина, накопленного в лизосомах в виде гранул. На ранних стадиях болезни, хотя в это время концентрация меди в печени максимальная, она расположена диффузно в

В7

цитоплазме и часто не обнаруживается при окрашивании. акции на длительное хроническое заболевание иной этиоло Др\

На поздних стадиях, когда происходит перераспределение гии, что имеет значение при наблюдении за больными км Гем

меди из цитоплазмы в лизосомы, где она связывается с бел- шеского возраста. В таком случае необходима консультант Вилье

ком-металлотионином и обнаруживается стандартными гис- психиатра [35]. чески!

тохимическими методами (окраска рубеановой кислотой, - или п<

орсеином) [2, 29]. Поражение глаз молиз

В целом, для подтверждения или исключения болезни Изменения глаз при болезни Вильсона заслуживают осо нием Вильсона гистохимические методы малоинформативны, бого внимания, поскольку во многих случаях помогают ус ствия

необходимо количественное определение меди в ткани пе- тановить диагноз до проведения лабораторных исследова- Хрс

чени. Нормальное содержание меди в последней состав- ний. Цвет выявляемого при этом заболевании кольца Кай- болез

ляет до 50 мкг в одном грамме сухого вещества. У пациен- зера- Флейшера зависит от окраски радужной оболочки ной б

тов с болезнью Вильсона количество меди увеличивается Возможны золотисто-коричневая, зеленовато-желтая па, Bh

до 250 мкг и более на грамм сухого вещества ткани пече- бронзовая или серовато-желтая пигментация десцеметовой при э

ни [1, 7]. мембраны лимба роговицы. Кольцо образовано гранулами камн1

меди, однако, лишь ее незначительной частью, содержа- менн<

Поражение центральной нервной системы щейся в роговице. Основная часть меди откладывается в ния т

Неврологические симптомы болезни Вильсона у детей на- строме роговицы, но визуализируется только содержащая- сона

блюдались и в возрасте 6 лет, но, как правило, они появля- ся в десцеметовой мембране. Медь вначале выделяется! По

ются на втором-третьем десятилетии жизни и часто сочета- слезную жидкость и затем диффундирует в роговицу. Сте- Не

ются с обнаружением кольца Кайзера-Флейшера. Иногда пень ее отложения определяется скоростью испарении ным :

поражение ЦНС может быть основным клиническим прояв- слезной жидкости с поверхности роговицы: чем медленнее относ

лением заболевания [2, 8]. она испаряется, тем быстрее откладывается медь. Кольцо нени!

Неврологические изменения развиваются постепенно и формируется вначале на верхнем, затем на нижнем полюсе сниж

без лечения неуклонно прогрессируют. Обычно наблюдаются роговицы. Во время лечения кольцо исчезает в обратном врем

тремор, дистония, ' -рушение координации и выполнения та- порядке [2, 5]. блок,

ких тонких и сложных манипуляций, как одевание и письмо. Как правило, кольцо Кайзера-Флейшера выявляют од- Эь

Лицо становится маскообразным, появляются слюнотечение, новременно с неврологическими симптомами, но оно быва- с 6oj

дизартрия, ригидность, нарушения походки. Так как интеллек- ет и на фоне изолированных печеночных проявлений или вити

туальная сфера обычно не страдает, у больного может раз- даже в отсутствие всех клинических проявлений заболева-

виться глубокая депрессия и моральная опустошенность. ния. Кольцо Кайзера-Флейшера не является патогномо-

У более взрослых пациентов указанная выше симптоматика ничным для болезни Вильсона и может встречаться также

ошибочно трактуется как чисто психическое или неврологи- при первичном билиарном циррозе, внутрипеченочном хо- В

ческое заболевание, например, рассеянный склероз или па- лестазе, криптогенном хроническом гепатите и циррозе пе- •

тология базальных ганглиев. У детей первым неврологичес- чени. Гораздо реже при болезни Вильсона встречается ка- ем ь

ким проявлением болезни Вильсона может быть нарушение таракта в виде «подсолнуха», практически всегда одновре- щен

поведения в школе [32, 33]. менно с кольцом Кайзера-Флейшера. В большинстве слу- ках.

При компьютерной томографии (КТ) головы у больных об- чаев катаракта не нарушает зрения и исчезает на фоне ле- жае

наруживают важные признаки болезни Вильсона: очаги по- чения [1, 24]. •

ниженной плотности в сочетании с областями диффузной из и

атрофии, которые могут выявляться как на фоне неврологи- Поражение почек цы.

ческих симптомов, так и в их отсутствие, а также при пече- В результате отложения меди в проксимальных отделах ной

ночных проявлениях. Изменения на КТ не коррелируют с тя- почечных канальцев появляются аминоацидурия, глюкоз- paci

жестью клинической картины [2, 17, 34]. урия, повышенная экскреция мочевой кислоты и кальция, и печ

Магнитно-резонансная томография (МРТ) оказалась бо- снижается скорость фильтрации и почечного кровотока. жет

лее чувствительным методом, чем КТ для выявления изме- Дистальный ренальный тубулярный ацидоз предрасполага- фу;

нений в головном мозге при болезни Вильсона. При этом ис- ет к образованию камней, вызывающих, в свою очередь, у ющ

следовании обнаруживают повышение интенсивности сиг- части пациентов микрогематурию [17]. эти

нала в области базальных ганглиев, сочетающиеся с диф- бог

фузной атрофией серого и белого вещества головного моз- Поражение костей •

га, а также изменения мозжечка, чечевичных и зубчатых При болезни Вильсона наблюдается широкий спектр из- в л

ядер. Эти изменения коррелируют с выраженностью клини- менений опорно-двигательного аппарата: остеопороз, ос- вре

ческих симптомов [1, 33]. теомаляция, спонтанные переломы, остеохондроз, остеоарт- лое

Психические нарушения при болезни Вильсона у детей рит, чаще всего развивается деминерализация костей, обу- даг

включают плохое поведение в школе, возбуждение, депрес- словленная гипокальциемией и гипофосфатемией, возника- ди

сию, навязчивые состояния, фобии, приступы агрессии, нев- ющими вследствие потерь кальция и фосфора через почки,

розы и даже психозы. Такие больные часто наблюдаются дли- а также дистонических контрактур и иммобилизации. Пора- и

тельное время психиатрами с самыми различными диагноза- жение костей может быть также результатом нарушения и/ими. Иногда трудно отличить симптомы, обусловленные избы- функции печени. В ряде случаев при биопсии отмечают поточным отложением меди, от вторичной индивидуальной ре- вышенное содержание меди в хрящевой ткани [15]. ну!

1в ИНОЙ ЭТИОЛО-больными ЮНО-|а консультация

лужи ва ют осо-< помогают ус-1ых исследова-1И кольца Каймой оболочки, овато-желтая, десцеметовой ано гранулами тью, содержа <ладывается ) содержащая выделяется эоговицу. Сте-=ю испарения 'ем медленнее медь. Кольцо ижнем полюсе зт в обратном

выявляют од-I, но ОНО быва «явлений или ний заболева-:я патогномо-эчаться также эченочном хо-и циррозе пе-:тречается ка-егда одновре-.шинстве слу-!т на фоне ле

ьных отделах /рия, глюкоз-| и кальция, и о кровотока, юдрасполага-ж> очередь, у

ии спектр из-геопороз, ос->оз, остеоарт-1 костей, обу-ией, возника-через почки, 1зации. Пора-л нарушения этмечают по-[15].

Другие проявления заболевания

Гемолиз - хорошо известное осложнение болезни Вильсона. Он может предшествовать другим ее клиническим проявлениям (в 15% случаев), протекать остро или перманентно с развитием анемии. Считается, что гемолиз может быть обусловлен окислительным повреждением мембран эритроцитов вследствие токсического действия меди.

Хронический гемолиз и нарушения функции печени при болезни Вильсона способствуют развитию желчнокаменной болезни. При этом образуются камни смешанного типа, включающие холестерин и соли билирубина. Поэтому ори этом заболевании необходимо исключить у пациентов камни в желчном пузыре. Напротив, выявление желчнокаменной болезни у детей служит основанием для проведения тестов, позволяющих диагностировать болезнь Вильсона [2, 35].

Поражение сердца

Несмотря на то, что болезнь Вильсона является системным заболеванием, изменениям сердца при ней посвящено относительно мало работ. У части больных выявляют изменения на ЭКГ, включающие гипертрофию левого желудочка, снижение сегмента БТ, инверсию зубца Т, синдром преждевременного возбуждения желудочков, синоаурикулярную блокаду и мерцательную аритмию [2].

Эндокринологические симптомы. У некоторых пациентов с болезнью Вильсона выявляют отставание в половом развитии, гинекомастию, аменорею [1, 5].

Естественное течение заболевания

В течении болезни Вильсона выделяют пять стадий:

• 1-я стадия характеризуется прогрессивным накоплением меди в цитоплазме гепатоцитов, вплоть до полного насыщения всех участков связывания меди в печеночных клетках. Эта стадия клинически бессимптомна и обычно продолжается до 5-летнего возраста;

на 2-й стадии медь в гепатоцитах перераспределяется из цитоплазмы в лизосомы и выделяется в желчные канальцы. Если это высвобождение происходит постепенно, больной не имеет явных признаков болезни. При быстром перераспределении возможен некроз гепатоцитов и появление печеночной симптоматики. Быстрый выход меди в кровь может привести также к развитию гемолитической анемии и рьминантной печеночной недостаточности, обусловливающей необходимость трансплантации печени. Однако, если эти осложнения разрешаются, выраженность симптомов заболевания может вновь уменьшиться;

• на 3-й стадии происходит дальнейшее накопление меди влизосомах и развиваются фиброз и цирроз печени. В это время продолжается накопление меди в других органах: головном мозге, роговице, почках, костях. Больные могут годами не иметь выраженных симптомов, если накопление меди в печени и мозге происходит медленно;

•4-я стадия сопровождается быстрым накоплением меди и прогрессированием симптоматики поражения печени и/или ЦНС в течение короткого периода времени;

• 5-я стадия отмечается у больных, получающих адекватную терапию: повышенная экскреция меди с мочой приво-

дит к уменьшению ее содержания в организме, восстановлению функций поврежденных органов и тканей, улучшению состояния больных [2, 17].

Диагностика

Диагноз болезни Вильсона основывается на тщательном анализе всего комплекса данных, включающих семейный анамнез, клинические проявления и специальные лабораторные исследования (табл. 2). При наличии классической триады клинических признаков - поражения печени, неврологических нарушений и кольца Кайзера-Флейшера диагноз не вызывает сомнений [7, 15].

Необходимым диагностическим исследованием при подозрении на болезнь Вильсона является определение сывороточного церулоплазмина. Большинство детей и подростков с этим заболеванием имеют сниженный его уровень, однако, аналогичные изменения могут наблюдаться при нарушении синтетической функции печени, связанном с погрешностями в питании, экссудативной энтеропатией, нефротическим синдромом и врожденной гипоцеруло-плазминемией, а также у детей первых 6 мес жизни. Так как церулоплазмин является белком острой фазы, у пациентов с болезнью Вильсона его уровень может быть в пределах нормальных показателей в периоде активного воспаления в ткани печени. Синтез церулоплазмина стимулируется эстрогенами, поэтому во время беременности или лечения эстрогенами у больных может отмечаться нормальный его уровень. У 10% гетерозиготных носителей дефектного гена болезни Вильсона, при отсутствии ее клинических симптомов, выявляют сниженный уровень церулоплазмина в сыворотке крови. В связи с этим, сывороточный церулоплазмин является важным, но не единственным критерием диагноза болезни Вильсона; необходимо проведение целого ряда дополнительных исследований [1, 5, 15, 36].

Так, при подозрении на болезнь Вильсона обычно проводят определение концентрации меди в крови, хотя это не имеет большого диагностического значения. При классическом течении заболевания уровень меди в сыворотке крови снижен, так же, как и уровень церулоплазмина. Однако на некоторых стадиях болезни уровень меди может повышаться вследствие ее выброса из печени в свободной форме, то есть не связанной с церулоплазмином. Свободная медь, связанная с альбумином, аминокислотами или транскупреином, оказывает токсическое действие на мембрану эритроцитов и вызывает развитие гемолитической анемии. Уровень свободной меди в сыворотке крови вычисляется как разность между общим уровнем меди и меди, связанной с церулоплазмином (в 1 мг церулоплазмина содержит-

Таблица 2. Лабораторные показатели при болезни Вильсона

Показатели Норма Болезнь Вильсона

Церулоплазмин (мг/дл) 17-40 < 17

Свободная медь в сыворотке крови (мкг/дл) 5-12 >50

Суточная экскреция меди с мочой (мкг/сут) < 40-50 100-1000

Суточная экскреция меди с мочой 600-800 1000-3000

в пробе с Д-пеницилламином

Количественное содержание меди 15-55 >250

в ткани печени

ся 0,047 мкг меди). V пациентов с болезнью Вильсона уровень свободной меди до начала терапии составляет обычно более 50 мкг/дл [7, 37].

\ В отличие от содержания сывороточной меди уровень ее экскреции с мочой служит важным диагностическим критерием. В норме суточная экскреция меди с мочой со-... авляет менее 50 мкг. При болезни Вильсона она превы-чпает 100 мкг, хотя на доклинической стадии обычно не выше 70 мкг, V гетерозиготных носителей патологического гена она может достигать 65 мкг, а при фульминантном течении - быть выше 5000 мкг. Определение экскреции меди с мочой после приема Д-пеницилламина служит хорошим показателем контроля эффективности проводимой терапии. При болезни Вильсона на фоне этой пробы экскреция меди по отношению к базальному уровню увеличивается в 10 и более раз. Однако, надо иметь в виду, что повышение суточной экскреции меди может наблюдаться также при первичном билиарном циррозе, фульминантном гепатите и холестазе [3, 29].

Большое диагностическое значение имеет кольцо Кайзе-ра-Флейшера, выявляемое с помощью щелевой лампы. Оно встречается у 50% пациентов с симптомами поражения печени и у 95% - с неврологическими или психическими нарушениями. Состояние кольца Кайзера-Флейшера в динамике лечения может также служить показателем соблюдения больным схемы рекомендованной терапии, так как при адекватности лечения интенсивность окраски можот уменьшаться, а при нарушении режима терапии - вновь усиливаться [1, 38].

Количественное определение концентрации меди в био-птате печеночной ткани остается «золотым стандартом» диагностики болезни Вильсона. В норме концентрация меди в ткани печени не превышает 50 мкг, при болезни Вильсона - находится на уровне 1000 мкг на грамм сухого вещества этого органа. На доклинической стадии заболевания, особенно у детей, количество печеночной меди не всегда превышает 250 мкг/г, у гетерозигот может быть в пределах 150-200 мкг/г. Нормальный уровень содержания меди в печени исключает болезнь Вильсона, тогда как повышенный -подтверждает диагноз при соответствующих клинических данных [9].

V больных с неврологической или психиатрической симптоматикой для установления диагноза болезни Вильсона достаточно обнаружения кольца Кайзера-Флейшера, снижения уровня церулоплазмина в сыворотке крови, повышения суточной экскреции меди с мочой. Если же кольцо Кайзера-Флейшера отсутствует, уровень церулоплазмина нормальный, а суточная экскреция меди с мочой повышена, то проводится пункционная биопсия печени с количественным определением меди в биоптате [5, 7].

При хроническом заболевании печени, особенно при отсутствии маркеров вирусных гепатитов и признаков аутоиммунного гепатита, рекомендуется провести исследование роговицы со щелевой лампой с целью обнаружения кольца Кайзера-Флейшера, определение уровня церулоплазмина, суточной экскреции меди с мочой, в том числе - в пробе с Д-пеницилламином, количественное определение меди в ткани печени. В сомнительных случаях проводится генетическое исследование.

Важно подчеркнуть, что любое хроническое заболеваж затем :

печени в детском возрасте может трактоваться как болез» скольк<

Вильсона, пока не доказано обратное. баться

Родственники пациентов с болезнью Вильсона должнь терапи

быть обследованы несмотря на отсутствие у них выраш четкой

ных клинических симптомов заболевания. Обследована психич

включает осмотр окулиста с помощью щелевой лампы, огь прогно

ределение сывороточной концентрации церулоплазмина» шера и

меди, активности аминотрансфераз и суточной экскрер жаютс!

меди с мочой. Если отклонений этих параметров от нормы концен

нет, то болезнь Вильсона можно исключить. Однако, ест стояни

хотя бы в одном из названных выше тестов обнаружены из заболе

менения, то желательно проведение биопсии печени и опре до 600

деление содержания меди в печеночной ткани. У сибсов 450-6С

больного ребенка, имеющих нормальный уровень суточной На < экскреции меди с мочой, анализ повторяют через несколько печенс

лет, так как при болезни Вильсона с возрастом содержание портаг

меди в организме увеличивается, что повышает ее экскре общае

цию с мочой. Проявлением болезни Вильсона может быть ком с

гемолиз. В сомнительных случаях может быть применен ге- Вильс<

нетический анализ для выявления мутаций гена АТР7В, ас Д-пеж

социированного с развитием болезни Вильсона. Учитывая прак™

высокую стоимость генетического анализа и разнообразие биопа

мутаций, в настоящее время это исследование производит избеж

ся лишь в тех случаях, когда (при подозрении на болезнь ствует

Вильсона) клинико-биохимические методы не дают опреде ния пе

ленного ответа. Ранняя диагностика этого заболевания име- Син

ет принципиальное значение для своевременного начала па- ницил

тогенетической терапии [2, 24, 39, 40]. кими I

чения

Лечение чествс

ловно

Терапию при болезни Вильсона следует начинать с диеты. симпт

направленной на уменьшение поступления меди в организм шить

для чего исключаются продукты с высоким ее содержанием, чиваи

Если питьевая вода по месту жительства больного содержит терап

значительное количество меди, то используется деионизи- По(

рованная или дистиллированная вода [15]. даютс

Препаратом выбора при болезни Вильсона являете* Возмс

Д-пеницилламин. Этот препарат представляет собой амино- копен

кислоту (производное пенициллина), содержащую молекулы нежег

серы. Препарат переводит внутриклеточную медь в неактив- астен

ное состояние путем образования с нею хелатных комплек тии т:

сов, которые выделяются из организма с мочой. Прием Д-пе- време

ницилламина приводит к исчезновению или снижению выра- ляют

женности печеночных, неврологических и психических рас- на (2!

стройств у пациентов с болезнью Вильсона. Препарат прини- препе

мают рег об за 30-^5 мин до еды или через 2 ч и более после 20-ЗС

приема пищи перед сном 4 раза в день. Для детей и подрост- зу Д-

ков суточная доза составляет 20 мг/кг, для взрослых - предн

1-2 г/сут. Лечение начинают с небольших доз. Начальная до- выра:

за препарата составляет 250-500 мг/сут (в 4 приема), затем препг

количество его постепенно увеличивают до 1-2 г/сут (каждые Ес

7 дней на 250 мг до достижения суточной дозы). Учитывая то, лечен

что Д-пеницилламин является антагонистом пиридоксина, для лечен

предотвращения недостаточности последнего, его рекомен состс

дуют добавлять к терапии в дозе 25 мг 3 раза в нед [1, 41,42], лета;

На фоне непрерывного приема Д-пеницилламина выде- ками

ление меди с мочой достигает 1000-3000 и до 5000 мкг/сут ние £

затем экскреция меди постепенно уменьшается и через несколько месяцев или лет после начала лечения может колебаться в пределах 600 мкг/сут. Через несколько лет на фоне терапии улучшается состояние больных: речь становится четкой, тремор и ригидность уменьшаются, нормализуется психический статус, восстанавливается почерк (хороший прогностический признак) исчезает кольцо Кайзера-Флей-шера или уменьшается интенсивность его окраски, приближаются к норме показатели печеночных тестов, снижается концентрация меди в ткани печени. Когда клиническое состояние пациента стабилизируется и выраженные симптомы заболевания исчезают, а экскреция меди с мочой снижается до 600 мкг/сут и ниже, дозу Д-пеницилламина уменьшают до 450-600 мг/сут.

На фоне лечения улучшается гистологическая картина в печеночной ткани: уменьшается выраженность фиброза портальных трактов, воспаления и некроза. В литературе сообщается о клиническом наблюдении за 10-летним ребенком с циррозом печени, развившимся в исходе болезни Вильсона, у которого через 27 мес после начала лечения Д-пеницилламином при повторной биопсии обнаружена практически нормальная гистологическая картина, причем биопсию брали при лапаротомии из нескольких участков, во избежание ошибки. Это необычное наблюдение свидетельствует о возможности полного обратного развития поражения печени при болезни Вильсона [2].

Синдром ухудшения состояния после начала приема Д-пеницилламина наблюдается у 20% пациентов с неврологическими симптомами заболевания. Полагают, что на фоне лечения Д-пеницилламином высвобождается большое количество печеночной меди, которая может откладываться в головном мозге, провоцируя или усиливая неврологическую симптоматику. В этих случаях необходимо вначале уменьшить прием Д-пеницилламина до 250 мг/сут, а затем увеличивать дозу на 250 мг/сут каждые 4-7 дней до достижения терапевтической [5, 7].

Побочные реакции при приеме Д-пеницилламина наблюдаются у 20% пациентов в течение первых 3 нед лечения. Возможны лихорадка, кожная сыпь, лимфоаденопатия, лейкопения и тромбоцитопения. Реже возникают более поздние нежелательные реакции - протеинурия, нефротический, миастенический, волчаночноподобный синдромы. При развитии тяжелых побочных эффектов прием Д-пеницилламина временно прекращают, и, после их исчезновения, возобновляют лечение, начиная с минимальной дозы Д-пеницилламина (250 мг/сут). За 2-3 дня перед повторным применением препарата рекомендуется назначение преднизолона в дозе 20-30 мг/сут (0,5 мг/кг). В течение последующего месяца дозу Д-пеницилламина повышают, постепенно снижая дозу преднизолона до полной его отмены. При сохраняющейся выраженной непереносимости Д-пеницилламина назначают препараты цинка [5, 10, 29].

Если больной, состояние которого улучшилось на фоне лечения Д-пеницилламином, самостоятельно прекращает лечение, это может сопровождаться резким ухудшением его состояния вплоть до развития фульминантного гепатита с летальным исходом в течение 6-8 мес. Начальными признаками рецидива заболевания служат постепенное повышение активности сывороточных трансаминаз, нарастание би-

лирубинемии, гипоальбуминемии, повышение уровня свободной меди в сыворотке крови и суточной экскреции ее с мочой. Д-пеницилламин образует с медью нетоксичный комплекс, но при прекращении лечения происходит быстрая диссоциация этого комплекса и высвобождение меди в больших количествах, что приводит к поражению клеток печени и печеночной декомпенсации [2, 8]. При постоянном приеме Д-пеницилламина суточная экскреция меди с мочой редко превышает 1000 мкг, но при самовольной его отмене, а затем при повторном назначении препарата она может достигать 2000 мкг [2, 5, 20].

Цинк (оксид, сульфат, ацетат) подавляет всасывание меди в кишечнике и применяется как альтернативное средство при болезни Вильсона. В 1946 г. было обнаружено отрицательное влияние цинка на баланс меди у крыс, в 1954 г. -снижение концентрации меди в печени у овец на фоне диеты, богатой цинком. Основой действия цинка считается индуцирование синтеза металлотионинов (медьсвязывающих белков) в эпителии тонкой кишки и в гепатоцитах, что препятствует абсорбции меди в портальную циркуляцию, улучшая ее выведение с калом и обеспечивая ее переход в нетоксичное состояние [15, 43, 44].

Препарат принимают внутрь в перерывах между приемами пищи. Рекомендуемая доза цинка у взрослых составляет 50 мг 3 раза в день, у детей и беременных - вдвое меньшая (25 мг 3 раза в день). Эффективность лечения оценивают по суточной экскреции меди с мочой. Так как при лечении цинком медь выводится через кишечник, то экскреция ее с мочой отражает содержание в организме: при недостаточном ответе экскреция остается повышенной (более 125 мкг в сут). Клинический эффект от применения препаратов цинка развивается достаточно медленно (для стимуляции синтеза металлотионинов в кишечнике необходимо 1-2 нед), поэтому в начале лечения у больных с выраженными клиническими проявлениями болезни Вильсона обычно применяют Д-пеницилламин, затем переходят на цинк, так как в качестве поддерживающей терапии он менее токсичен. Использование цинка рекомендуется у пациентов, не имеющих выраженных клинических симптомов, при непереносимости Д-пеницилламина, у беременных женщин с болезнью Вильсона [45, 46].

Вероятность побочных реакций (головные боли, желудочно-кишечные расстройства) можно уменьшить использованием оксида, а не сульфата цинка. Отмечающееся иногда при лечении цинком повышение уровня сывороточной амилазы и липазы может быть обусловлено его влиянием на синтез этих ферментов, но не повреждением поджелудочной железы. Не выявлено синергетического эффекта цинка в комбинации с хелатирующими препаратами, и, следовательно, отсутствует основа для их совместного применения [47].

В 1969 г. и.\Л/а1зИе в качестве альтернативы Д-пеницилла-мину впервые применил триентин (триэтилен тетрамин дигидрохлорид) у больного с иммунокомплексным нефритом, развившимся на фоне лечения Д-пеницилламином. Это препарат не менее эффективно, чем Д-пеницилламин, связывает и выводит медь с мочой при болезни Вильсона. В большинстве случаев все побочные эффекты Д-пеницилламина после его отмены проходят и не возобновляются при приеме

г

А.А.Баранов и др. / Вопросы современной педиатрии, 2005, т. 4, №2, с. 65—73

триентина. Суточная доза препарата составляет 1-2 г в три приема. На фоне лечения триентином, особенно у женщин, может развиться железодефицитная анемия, которая корригируется препаратами железа [9, 47].

Кроме того, при болезни Вильсона применяют тетратио-молибдат аммония, который связывает медь в кишечнике, подавляет ее всасывание, образует комплекс с медью и альбумином в сыворотке крови и препятствует поступлению меди в гепатоциты. Препарат назначается из расчета 600-1000 мг в сут в два приема [45, 46]. Однако тиомолибда-ты подавляют функции костного мозга, в связи с чем они пока не рекомендованы для применения у детей. До настоящего времени триентин и тетратиомолибдат аммония в Российской Федерации не зарегистрированы [48, 49].

Трансплантацию печени при болезни Вильсона выполняют при следующих показаниях:

• развитии фульминантной печеночной недостаточности;

• неэффективности терапии хелаторами меди в течение нескольких месяцев у пациентов с декомпенсированным циррозом печени;

• возникновении тяжелой прогрессирующей печеночной недостаточности при самостоятельном прекращении лечения;

• прогрессирующих и необратимых неврологических нарушениях [20, 50-52].

Прогноз у больных после трансплантации печени благоприятный. В течение 1-2 мес после операции улучшается состояние пациентов, регрессируют клинические симптомы, нормализуются лабораторные показатели (уровень церулоплазмина и меди в сыворотке крови, суточная экскреция меди с мочой). В ряде случаев отмечено уменьшение выраженности неврологических проявлений и даже полное восстановление неврологических функций. Все это подтверждает, что нарушение метаболизма меди ассоциировано с процессами, происходящими в печени [5, 53, 54].

Таким образом, болезнь Вильсона представляет собой наследственное заболевание, длительное время протекающее латентно. Первые клинические симптомы появляются обычно после 5 года жизни ребенка. Начальный период заболевания у детей характеризуется симптомами поражения печени, отсутствием неврологических проявлений и кольца Кайзера-Флейшера, что затрудняет диагностику. Выполнение комплекса лабораторных и морфологических исследований позволяет своевременно установить диагноз болезни Вильсона. Раннее назначение патогенетической терапии, как правило, сопровождается регрессом клинических проявлений и предотвращает формирование цирроза печени. У ряда больных консервативное лечение неэффективно, что обусловливает необходимость проведения операции трансплантации печени.

Литература

1. Gollan J.L., Gollan T.J. Wilson disease in 1998: genetic, diagnostic and therapeutic aspects. J Hepatol 1998; 28(1): 28-36.

2. Chitkara D.K., Pleskow R.G., Grand R.J. Wilson disease. Clinical manifestations and management the liver. 2000; 1171-84.

3. Надирова К.Г., Аринова А.А. Болезнь Вильсона. Современные аспекты. Анализ клинического опыта. 2001; 128.

4. Коновалов Н.В. Гепатоцеребральная дистрофия. М.. Медицина, 1960.

5. Шерлок Ш„ Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей. М.: Гэотар Медицина, 1999.

6. Подымова С.Д. Болезни печени. Руководство для врачей. 3-е изд., М.: Медицина, 1998.

7. Ивашкин В.Т. Болезни печени и желчевыводящих путей. Руководство для врачей. М.. 000 «М-Вести», 2002: 416.

8. Багаева М.Э., Каганов Б.С., Готье С.В. и др. Клиническая картина и течение болезни Вильсона у детей. Вопросы современной педиатрии 2004; 3(5): 13-8.

9. Brewer G.J., Yuzbasiyan-Gurkan V. Wilson’s disease. Medicine 1999; 71(3): 139-64.

10. Brewer G.J. Recognition, diagnosis and management of Wilson’s disease. Proc Soc Exp Biol Med 2000; 223(1): 39-46.

11. Loudianos G., Dessi V., Angius A., et al. Wilson disease mutations associated with uncommon haplotypes in Mediterranean patients. Human Genetics 1996; (6): 640-2.

12. Tanzi R.E., Petrukhin K., Chernov I., et al. Wilson disease gene is a copper transporting ATPase with homology to the Menkes disease gene. Mat Genet 1993; (5): 344-50.

13. Schilsky M.L. Wilson disease: genetic basis of copper toxicity and natural history. Semin. Liver Dis 1996; 16: 83-95.

14. Bull P.C., Thomas G.R., Rommens J.M., et al. The Wilson disease gene is a putative copper transporting P-type ATPase similar to the Menkens gene. Nat Genet 1993; 5: 327-37.

15. Надинская М.Ю. Болезнь Вильсона. Болезни органов пищеварения 2001: 3(2).

16. Shah А.В., Chernov I., Zhang Н.Т., etal. Identification and analysis of mutations in the Wilson disease gene (ATP7B): population frequencies, genotype-pheno-type correlation, and functional analyses. Am J Hum Genet 1997; 61(2): 317-28.

17. Tanner M.S. Wilson’ disease. Specific diseases of the liver. Comprehensive Clinical Hepatology 2000; 21.1-21.12.

18. Palsson R., Jonasson J.G., Kristjansson М., et al. Genotype-phenotype interactions in Wilson’s disease: insight from an Icelandic mutation. Eur J Gastroenterol Hepatol 2001; 13(4): 433-6.

19. Scheinberg I.H., Sternlieb I. Wilson disease and idiopathic copper toxicosis. Am J Clin Nutr 1996; 63: 842-5.

20. Gollan J.L., Zucker S.D. Wilson’ disease: diagnosis, clinical, course and therapy. Acute and chronic liver diseases: molecular biology and clinics, Falk Symposium 87. 1995:178-91.

21. Ferenci P. Wilson disease. Indian J Gastroenterol 2001; 20(suppl 1): 71-8.

22. Sternlieb I. Wilson’s disease. Clin Liver Dis 2000; 4(1): 229-39.

23. Ferenci P., Caca K., Loudianos G., et al. Diagnosis and phenotypic classification of Wilson disease. Liver Int 2003: 23(3): 139-42.

24. Pandit A., Bavdekar A., Bhave S. Wilson’s disease. Indian J Pediatr 2002: 69(9): 785-91.

25. Schilsky M.L., Shneider B. Population screening for Wilson's disease. J Pediatr 2002; 140(5): 499-501.

26. Richard V.S., Harris V.K., Shankar V., et al. Clinical manifestations and survival pattern of Wilson’s disease. Natl Med J Ind 2000; 13(6): 301-3.

27. Walshe J.M., Yealland M. Wilson’s disease: the problem of delayed diagnosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1992; 55(8): 692-6.

28. Zoubek A., Trittewein G., Kager L., et al. Akute intravaskulare Hamolyse und ful-minantes leberversagen als erstmanifestation eines morbus Wilson. Monatsschr. Kinderheilkd. 1996; 144: 409-12.

29. Майер К.П. Гепатит и последствия гепатита. Пер. с нем. М.: Гэотар Медицина. 1999; 252-61.

30. Stromeyer W.F., Ishak K.G. Histology of liver in Wilson’s disease. Am J Clin Pathol 1980; 73(1): 12-22.

Л.: Гэотар Ме-зд., М.: Меди-Г*^СТВ0 для *'

ш и течение и 2004; 3(5):

1999; 71(3):

disease. Ргос

ssociated with cs 1996; (6):

j is a copper it Genet 1993;

atural history.

ene is a puta-ne. Nat Genet

(рения 2001;

of mutations itype-pheno-1997; 61(2):

mprehensive

type interac-5astroenterol

(icosis. Am J

and therapy. Symposium

71-8.

ssification of

2002: 69(9):

,e. J Pediatr

and survival

jiagnosis. J

/se und fill-/lonatsschr

Медицина.

Clin Pathol

31. Knodell R.G., Ishak K.Q., Black W.I., et al. Formulation and application of a numeral scoringsystem for assessing histological activity in asymptomatic chronic active hepatitis. Hepatol 1981; 1: 431-5.

32. Вельтищев Ю.Е., Темина П.А. Наследственные болезни нервной системы: Руководство для врачей. М., 1998; 486.

33. Иванова-Смоленская И.А., Карабанов А.В., Овчинников И.В. и др. Современные подходы к ранней диагностике гепатолентикулярной дегенерации (болезни Вильсона-Коновалова). Проблемы нейрогенетики, ангионеврологии, нейротравматологии: сб. научных работ. 1999; 43-8.

34. Paul А.С., Varkki S., Yohannan I'd.В., et al. Neurologic deterioration in a child with Wilson’s disease on penicillamine therapy. Indian J Gastroenterol 2003; 22(3): 104-5.

35.Stremmel W., Meyerrose K.W., Miderau C. Wilson’s disease: clinical presentation, treatment and survival. Ann Intern Med 1991; 115: 720-6.

36 Wilson D.C., Phillips M.J., Cox D.W., et al. Severe hepatic Wilson’s disease in preschool-aged children. J Pediatr 2000; 137(5): 719-22.

3/. Sternlieb I. Diagnosis of treatment of Wilson’s disease. Gastroenterol 1978; 74:787-9.

38. Walshe J.M. Diagnosis and treatment of presymptomatic Wilson’s disease. Lancet 1988; 20; 2 (8608): 435-7.

39. Schilsky M.L., Shneider B. Population screening for Wilson’s disease. J Pediatr 2002; 140(5): 499-501.

40. Sternlieb I. Perspectives on Wilson’s disease. Hepatol 1990; 12:1234-9.

41. Walshe J.M. Penicillamine, a new oral therapy for Wilson’s disease. Am J Med 1956; 21:487-95.

42. Brewer G.L. Penicillamine should not be used as initial therapy in Wilson’s disease. Mov Dis 1999; 14: 551-4.

43. Brewer G.J., Dick R.D., Johnson V.D., et al. Treatment of Wilson's disease with zinc XVI; treatment during the pediatric years. J Lab Clin Med 2001; 137(3): 191-8.

44. Brewer G.J. Zinc acetate for the treatment of Wilson’s disease. Exp Opin Pharmacother 2001; 2(9): 1473-7.

45. G.J., Jonson V.D., Dick R.D., et al. Treatment of Wilson’s disease with zinc. XVII: treatment during pregnancy. Hepatol 2000; 31(2): 364-70.

46. Sternlib I. The outlook for Wilson’s disease. J Hepatol 1993; 17: 263^1.

47. Schilsky M.L. Treatment of Wilson’s disease: what are the relative roles of penicillamine, trientine, and zinc supplementation. Curr Gastroenterol Rep 2001; 3(1): 54-9.

48. Brewer G.J., Merajver S.D. Cancer therapy with tetrathiomolybdate: antiangio-genesis by lowering body copper - a review. Integr Cancer Ther 2002; 1(4): 327-37.

49. Brewer G.J., Hedera P., Kluin K.J., et al. Treatment of Wilson disease with ammonium tetrathiomolybdate: III. Initial therapy in a total of 55 neurologically affected patients and follow-up with zinc therapy. Arch Neurol 2003; 60(3): 379-85.

50. Schilsky M.L., Scheinberg I.H., Sternlieb I. Liver transplantation for Wilson’s disease: indications and outcome. Hepatol 1994; 19: 583-7

51. Mehrotra P., Yachha S.K. Need for liver transplantation in Indian children. Indian Pediatr 1999; 36(4): 356-61.

52. Готье С.В,, Ерамишанцев А.К., Цирульникова О.М. и др. Ортотопическая трансплантация печени при болезни Вильсона-Коновалова. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии 1995; 2(прил. 5): 89-92.

53. Sokal Е.М. Quality of life after orthotopic liver transplantation in children. An overview of physical, psychological and social outcome. Eur J Pediatr 1995; 154:171-5.

54. Sutcliffe R.P., Maguire D.D., Muiesan P., et al. Liver transplantation for Wilson’s disease: long-term results and quality-of-life assessment. Transplantation 2003; 15:75(7). 1003-6.

ГЕРПЕС И иИТОМЕГАДИЯ

ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ В, С, D

ХААМИДИОЗ, МИКОПААЗМОЗ УРЕАПААЗМОЗ

УРОГЕНИТАЛЬНЫЕ И БРОНХОЛЕГОЧНЫЕ ИНФЕШИИ

ПИЕЛОНЕФРИТ,

ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТ

КАНДИДОЗ ГРИПП И ОРВИ

СУППОЗИТОРИИ И МАЗЬ

ВИФЕРОН

ИНТЕРФЕРОН

ЧЬЛОВЕЧЕСКИЙ

РЕКОМБИНАНТНЫЙ

АЛЬФА-'

%

Препарат официально разрешен к применению у беременных женщин и новорожденных детей

• Не вызывает побочных эффектов, имеет минимум противопоказаний и хорошо совместим с другими лекарствами

Эффективность подтверждена ведущими клиницистами

Производитель ООО «ФЕРОН»

Лицензия № 24/062/2001 Регистрационный номер Р 000017/01-2000

123098, Москва, ул Гамалеи, 18, корп.А ГУ НИИ эпидемиологии и микробиологии им.Гамалеи РАМН Тел./факс: (095) 193-3060, 193-5558, 190-7656 E-mail: viferon@rol.ru www.viferon.com

Официальный дистрибьютор

Тел./факс: (095) 193-4332, (812) 327-5213 E-mail: biointer@mtu-net.ru

г*Фер0н.