Редкие кистозные заболевания легких (на примере клинических случаев)

Редкие кистозные заболевания легких

М.А. Макарова, С.Н. Авдеев, А.Л. Черняев, М.В. Самсонова, З.М. Мержоева

Количество орфанных заболеваний в мире стремительно увеличивается, и, несмотря на малую долю в общей структуре патологии, они привлекают внимание врачей. Заболевания недостаточно изучены, поэтому часто запаздывает диагностика и отсутствует этиологическое лечение. Пациенты с редкими заболеваниями обычно сталкиваются с рядом проблем, таких как поиск квалифицированного специалиста, получение достоверной информации о заболевании, постановка точного диагноза. В статье представлены клинические случаи редких кис-тозных заболеваний легких, освещены основные вопросы эпидемиологии, патогенеза, клинической картины, диагностического алгоритма и лечебных мероприятий у пациентов с лимфангиолейомиоматозом и гистиоцито-зом легких из клеток Лангерганса.

Ключевые слова: редкие болезни, лимфангиолейомиоматоз, гистиоцитоз легких из клеток Лангерганса, пневмоторакс, ингибиторы mTOR.

Редкими (орфанными) считаются заболевания с распространенностью менее 50 : 100 000 (2 : 1000) населения. Клинические проявления этих болезней могут возникать в любом возрасте. Однако более чем в 50% случаев орфанные заболевания проявляются уже во взрослом возрасте и нередко имеют тяжелое, хроническое, неуклонно прогрессирующее течение. К сожалению, на сегодняшний день для большинства из них причины возникновения неизвестны, поэтому не существует этиотропной терапии. Лечение таких пациентов направлено на улучшение качества жизни и увеличение ее продолжительности.

Марина Алексеевна Макарова - канд. мед. наук, доцент кафедры госпитальной терапии педиатрического факультета ФГБОУ ВО "Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пи-рогова" МЗ РФ, Москва.

Сергей Николаевич Авдеев - докт. мед. наук, профессор, член-корр. РАН, рук. клинического отдела ФГБУ "НИИ пульмонологии" ФМБА России, Москва. Андрей Львович Черняев - докт. мед. наук, профессор, зав. отделом патологии ФГБУ "НИИ пульмонологии" ФМБА России, вед. науч. сотр. лаборатории клинической морфологии ФГБУ "НИИ морфологии человека" РАН, Москва.

Мария Викторовна Самсонова - докт. мед. наук, зав. лабораторией патологической анатомии и иммунологии ФГБУ "НИИ пульмонологии" ФМБА России, ст. науч. сотр. лаборатории патоморфологии ГБУЗ "Московский клинический научно-практический центр им. А.С. Логинова" Департамента здравоохранения города Москвы. Замира Магомедовна Мержоева - канд. мед. наук, науч. сотр. лаборатории интенсивной терапии и дыхательной недостаточности ФГБУ "НИИ пульмонологии" ФМБА России, Москва.

Контактная информация: Макарова Марина Алексеевна, mma123@list.ru

Таким образом, тема редких болезней, особенно вопросы их ранней диагностики, остается чрезвычайно актуальной. Ниже представлены два случая редких кистозных заболеваний легких у молодых женщин.

Клинический случай 1

Пациентка Б., 1988 года рождения, обратилась в клинику в декабре 2014 г. с жалобами на одышку при физической нагрузке (подъем до 3-го этажа), периодический малопродуктивный кашель.

Анамнез заболевания.. С 2006 г. (с 18 лет) впервые стала отмечать снижение толерантности к физической нагрузке, кашель. По данным флюорографии выявлялись очаговые изменения в обоих легких. Туберкулез легких был исключен, изменения в легких были расценены как бронхоэктазы на фоне хронического бронхита. Рекомендованы отказ от курения и симптоматическая терапия.

С 2009 г. - нарастание респираторных жалоб; по данным рентгенографии и компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки - двусторонний интерстициальный процесс в легких с наличием кист неясного генеза. Выполнена видеоторакоскопическая биопсия левого легкого. Поставлен диагноз: идиопатический легочный фиброз. Рекомендован прием пероральных глюкокортикостероидов (метипред 40 мг/сут). Пациентка в течение 6 мес принимала препарат, затем в связи с улучшением самочувствия самостоятельно его отменила.

Рис. 2. Гистологическая картина легких у той же пациентки: гистиоцитоз легких из клеток Лангерганса. Лангеринположительные клетки в эпителии бронхиолы и перибронхиолярно. Иммуногистохимическое окрашивание с антителами к лангерину. х200.

В последующем до 2013 г. динамического медицинского наблюдения не было. В 2013 г. по данным КТ органов грудной клетки в сравнении с 2009 г. отмечено увеличение количества кист и их размеров. Согласно протоколу исследования в обоих легких выявлялись многочисленные разнокалиберные, преимущественно крупные, частично сливающиеся друг с другом воздухосо-держащие кисты (рис. 1). Размеры кист варьировали от 5 до 50 мм.

По данным КТ органов брюшной полости отмечалась гепатоспленомегалия. При статической полипозиционной сцинтиграфии костей скелета специфических очагов патологической фиксации радиофармпрепарата фокального характера не выявлено.

Эхокардиография: камеры сердца не расширены, диастолическая и систолическая функции желудочков не изменены, систолическое давление в легочной артерии в норме.

В связи с неясностью диагноза в октябре 2014 г. вновь проведена видеоторакоскопиче-ская биопсия правого легкого. При первичном гистологическом и иммуногистохимиче-ском исследованиях обнаружены пролифераты веретенообразных фиброцитоподобных клеток в интерстиции легких и вокруг бронховаскуляр-ных структур. В веретенообразных клетках -очаговая положительная реакция с антителами к HMB45, в ядрах - положительная реакция с прогестероновыми рецепторами. Эстрогеновые рецепторы, CD1а-негативная реакция. Заключение: гистологическая и иммуногистохимиче-ская картина лимфангиолейомиоматоза (ЛАМ) легких.

Анамнез жизни. Курит с 13 лет по 10 сигарет в сутки (6,5 пачек-лет). Профессиональные вредности отрицает. Наследственность по бронхоле-гочной патологии не отягощена. Беременность -1, роды - 0, аборт - 1. Прием эстрогенсодержа-щих препаратов отрицает.

Объективный статус. Общее состояние удовлетворительное. Кожные покровы чистые, физиологической окраски. Индекс массы тела 20 кг/м2. Выраженность одышки по шкале MRC (Medical Research Council dyspnea scale - шкала одышки Британского медицинского исследовательского совета) 2 балла. Частота дыхательных движений 18 в 1 мин. Дыхание жесткое, хрипов нет. Насыщение крови кислородом, измеренное методом пульсоксиметрии ^рО2), в покое 98%, в тесте с 6-минутной ходьбой - снижение SрО2 до 94%, пройденное расстояние - 500 м. Частота сердечных сокращений 90 в 1 мин. Артериальное давление 120/80 мм рт. ст. Тоны сердца ритмичные. Живот мягкий, безболезненный. Отеков нет.

Лабораторно-инстру ментальные методы обследования.. Анализ крови: вторичный эри-троцитоз, нормальные уровни а^антитрипсина и свободных легких к- и ^-цепей иммуноглобулинов.

Исследование крови на газовый состав: ги-поксемия (насыщение крови кислородом (SaO2) 70%), нормокапния.

Функция внешнего дыхания (ФВД): нарушения вентиляции по обструктивному типу, выраженное снижение диффузионной способности легких. Проба с вентолином отрицательная (данные от 04.2014: форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ) 100,0%, объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВх) 57,7%,

ОФВ^ФЖЕЛ 50,01%, диффузионная способность легких по оксиду углерода ) 37,6%).

Материал открытой биопсии легких был пересмотрен в ФГБУ "НИИ пульмонологии" ФМБА России (докт. мед. наук, профессор А.Л. Черняев, докт. мед. наук М.В. Самсонова). Пато-лого-анатомическое заключение: ткань легкого деформирована за счет наличия множества крупных полостей с фиброзными стенками. Перибронхиальные лимфогистиоцитарные инфильтраты. При иммуногистохимическом окрашивании CD1a - отрицательные, лангерин - положительное окрашивание гистиоцитов в эпителии бронхиол и перибронхиальных зонах. Заключение: гистиоцитоз легких из клеток Лан-герганса (рис. 2).

На основании жалоб, данных анамнеза, результатов лабораторно-инструментального обследования был выставлен диагноз: гистиоцитоз легких из клеток Лангерганса; хроническая дыхательная недостаточность (ХДН) I степени по гипоксемическому типу.

Даны рекомендации по полному отказу от курения, проведению ингаляций длительнодейст-вующего бронхолитика.

При динамическом наблюдении с 2014 по 2017 г. имеют место клиническое улучшение (уменьшение кашля, повышение толерантности к физической нагрузке), стабильная картина в легочной ткани по данным КТ органов грудной клетки, улучшение показателей ФВД (данные от 04.2017: ФЖЕЛ 103,0%, ОФВх 65,1%, ОФВ^ФЖЕЛ 55,07%, DLco 45,6%).

Гистиоцитоз из клеток Лангерганса

Гистиоцитоз из клеток Лангерганса (ГКЛ) -редкое гетерогенное заболевание, в основе которого лежит клональная пролиферация патологических гистиоцитов, фенотипически схожих с клетками Лангерганса, которые формируют гранулемы с эозинофильной инфильтрацией в различных органах и тканях.

Впервые заболевание описано в 1921 г. Этиология и патогенез неизвестны. В здоровой легочной ткани клетки Лангерганса встречаются редко, но их число возрастает при курении, у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких, при интерстициальных заболеваниях легких и при раке легкого [1, 2]. Обычно клетки Лангерганса при активации мигрируют в регионарные лимфатические узлы. Почему они остаются в ткани легкого, неизвестно. Возможно, при гистиоцитозе нарушается способность этих клеток к миграции [3]. Остается открытым вопрос, являются ли гранулемы при гистиоцитозе результатом усиленного деления клеток Лангер-

ганса или нарушенного механизма клеточной гибели [4, 5].

Гистиоцитоз из клеток Лангерганса встречается во всех возрастных группах независимо от пола: у детей - 3-5 случаев на 1 млн., у взрослых - 1-2 случая на 1 млн.; у 3-5% пациентов с диффузными заболеваниями легких [4, 6, 7]. Заболевание характеризуется гетерогенной клинической картиной - от единичного поражения органа (моносистемный) с длительным анамнезом заболевания до полисистемного поражения (полисистемный) с быстрой диссеминацией и частым рецидивированием (особенно у детей раннего возраста).

Легочный ГКЛ может развиваться как самостоятельное заболевание либо как проявление мультисистемного заболевания, при этом легочные симптомы обычно отходят на второй план. У взрослых больных ГКЛ более характерным является преимущественное вовлечение в патологический процесс легких, в 15% случаев возможно поражение органов дыхания в рамках полисистемной болезни [4, 8].

Диагноз чаще всего устанавливается в возрасте 20-40 лет, преимущественно у курящих пациентов (>90%). Фактором риска развития заболевания является курение табака [4, 6, 7]. Ранее заболевание чаще диагностировалось у мужчин. На сегодняшний день мужчины и женщины болеют с одинаковой частотой, что, возможно, связано с изменением в эпидемиологии курения за последние 20 лет [9-12].

Наиболее частыми внелегочными проявлениями ГКЛ служат кистозное поражение костей, поражения кожи и несахарный диабет, развивающийся в результате поражения задней доли гипофиза [4].

Для диагностики заболевания важно следующее: клинические симптомы (одышка, кашель, пневмотораксы, боли в грудной клетке, кровохарканье, снижение массы тела, лихорадка), анамнез курения, показатели ФВД (у 70% пациентов отмечается снижение DL , могут иметься рестрик-тивные, или обструктивные, или смешанные нарушения, при этом объем легких, как правило, сохранен или даже повышен), данные эхокардио-графии (высокая легочная артериальная гипер-тензия, которая связана с прямым вовлечением артериол и венул в патологический процесс) [13].

Важная роль в диагностике ГКЛ отводится соотношению клинической картины с данными КТ органов грудной клетки, при которой в легочной ткани выявляются билатеральные симметричные узелки до 1 см в диаметре, хотя по мере про-грессирования заболевания уменьшается число узелков и появляются (нарастают) ретикуляр-

Рис. 3. Компьютерные томограммы органов грудной клетки при гистиоцитозе легких из клеток Лангерганса.

ные и кистозные изменения [14]. Кистозные полости различных размеров, тонко- или толстостенные, часто иррегулярные, двухлопастные, в форме листа клевера или "причудливой" формы, располагаются в верхних и средних отделах легких, не затрагивая реберно-диафрагмальные углы (рис. 3) [15].

Трансбронхиальная биопсия информативна в 15-40% случаев, предпочтительнее открытая биопсия легкого. В биоптате обнаруживаются клетки Лангерганса, отмечаются положительные реакции при иммуногистохимическом исследовании с антителами к CD1a и S100, CD207 (лан-герин), экспрессия белка S100, D-маннозидазы, аденозинтрифосфатазы. Патогномоничным признаком клеток Лангерганса при электронной микроскопии служат гранулы Бирбека - цитоплаз-матические включения в форме ракетки.

Течение ГКЛ разнообразное и непредсказуемое - от бессимптомных форм до тяжелого и прогрессирующего поражения легких, сопровождающегося дыхательной недостаточностью. У 25%

пациентов наблюдается самопроизвольный регресс, у 50% - стабильное течение, у 25% - про-грессирование заболевания [11].

Из лечебных программ строго рекомендуется полный отказ от курения. Прекращение курения приводит к частичной или полной ремиссии болезни [4]. Лечение подбирается в зависимости от числа пораженных органов и вовлечения органов риска (печень, селезенка, костный мозг): от локального контроля (динамическое наблюдение, минимальная системная химиотерапия) до системной комбинированной химиотерапии (винбластин, преднизолон, 6-меркаптопурин, метотрексат) с дальнейшей перспективой трансплантации легких.

Клинический случай 2

Пациентка С., 1974 года рождения, обратилась в клинику с жалобами на одышку при физической нагрузке в марте 2012 г.

Анамнез заболевания.. В 1987 г. (в 13 лет) при обследовании в связи с острыми болями в животе диагностировано объемное образование левой почки. Выполнена нефрэктомия, поставлен диагноз ангиомиолипомы левой почки.

Во время беременности в 1994 г. (в 20 лет) -два левосторонних пневмоторакса. В 1995 г. (в 21 год) - третий пневмоторакс слева, плеврэкто-мия с частичной резекцией сегмента левого легкого, при этом биопсия легочной ткани была неинформативной.

В 2001 г. - прием в течение 3 мес эстрогенсо-держащего контрацептива. С 2001 г. (с 27 лет) стала беспокоить одышка при физической нагрузке, при впервые выполненной КТ органов грудной клетки в обоих легких выявлены мелкие воздухосодержащие тонкостенные кисты размерами 5-15 мм.

С 2010 г. (с 36 лет) - усиление одышки. В феврале 2012 г. (в 38 лет) впервые установлен диагноз ЛАМ.

Объективный статус. Состояние удовлетворительное. Кожные покровы физиологической окраски. Индекс массы тела 27,8 кг/м2. Выраженность одышки по шкале МИС 2 балла. Частота дыхательных движений 16 в 1 мин; SрО2 в покое 98%, в тесте с 6-минутной ходьбой - 99%, пройденное расстояние - 505 м. Дыхание ослабленное, везикулярное, хрипов нет. Частота сердечных сокращений 80 в 1 мин. Артериальное давление 110/60 мм рт. ст. Тоны сердца ритмичные. Живот мягкий, безболезненный. Отеков нет.

Л абораторно-инстру ментальные методы обследования. Общий и биохимический анализ крови: показатели в пределах референсных значений.

При анализе газов крови выявлены гипоксе-мия (SaO2 71%), нормокапния.

Ультразвуковое исследование органов брюшной полости и почек: единственная правая почка без изменений.

Эхокардиография: полости сердца не расширены; систолодиастолическая функция желудочков удовлетворительная; систолическое давление в легочной артерии в пределах нормы.

Компьютерная томография высокого разрешения органов грудной клетки: во всех легочных полях определяются множественные тонкостенные округлые четко очерченные воздушные кисты на фоне нормальной легочной ткани (рис. 4).

Магнитно-резонансная томография головного мозга: очаговой патологии не выявлено.

Результаты исследования ФВД: гиперинфляция, увеличение остаточного объема легких, умеренное снижение диффузионной способности легких. Проба с вентолином отрицательная. ФЖЕЛ 103,3%, ОФВ1 96,1%, ОФВ1/ФЖЕЛ 80,45%, DLco 56,1%.

В ФГБНУ "Медико-генетический научный центр" методом прямого секвенирования проведена ДНК-диагностика генов TSC1 (tuberous sclerosis consortium) и TSC2 в клетках крови. Заключение: мутаций генов TSC1 и TSC2 в клетках крови не выявлено. В клетках крови мутации в TSC2 присутствуют лишь в исключительных случаях у пациентов с ЛАМ. Вероятнее всего, имеет место спорадическая форма ЛАМ вследствие возникновения соматической мутации в гене TSC2. Для поиска соматической мутации необходимо исследование пораженных тканей.

По диагностическим критериям ЛАМ (ERS (European Respiratory Society - Европейское респираторное общество), 2010 г.: характерная картина изменений легких на КТ органов грудной клетки, наличие ангиомиолипомы) установлен определенный диагноз: ЛАМ; ХДН I степени по гипоксемическому типу; рецидивирующий левосторонний пневмоторакс; левосторонняя нефрэктомия (по поводу ангиомиолипомы); единственная правая почка.

Пациентке был рекомендован короткодействующий бронхолитик по потребности.

За период наблюдения с 2012 г. по настоящее время имеет место стабильная клинико-функцио нально-рентгенологическая картина.

Данные исследования ФВД от 2017 г.: ФЖЕЛ 100,3%, ОФВх 94,6%, ОФВ^ФЖЕЛ 34,30%, DL 55,6%.

LCO '

Лимфангиолейомиоматоз

Лимфангиолейомиоматоз - редкое прогрессирующее системное заболевание, характеризу-

ющееся распространением в легких анормальных гладкомышечных клеток (ЛАМ-клеток), которые вызывают разрушение и кистозную дегенерацию легочной ткани, а также внелегоч-ные поражения (инфильтрация ЛАМ-клетками грудных и абдоминальных лимфатических узлов, лимфатических узлов малого таза, лимфан-гиолейомиомы, ангиомиолипомы, хилоторакс, асцит и др.) [16, 17].

Первое сообщение о ЛАМ у пациента с тубе-розным склерозом (ТС) и двусторонними пневмотораксами было сделано в 1918 г., затем в 1937 г. ЛАМ был выявлен у пациентки без ТС [18, 19]. В 1950-1960-х годах появлялись одиночные сообщения и описания серий случаев ЛАМ, которые способствовали появлению множества разнообразных терминов для определения болезни, а именно "лимфангиома", "лимфангиомиома", "лейомиоматоз", "лимфангиоперицитома", "внутригрудная ангиоматозная гиперплазия". Активное изучение ЛАМ началось с конца 1970-х годов, а проводимые с 1990-х годов совместные работы пульмонологов, генетиков, биологов и общественных организаций привели к заметному прогрессу в изучении заболевания и развитию целенаправленной терапии ЛАМ [20-29].

Различают спорадический ЛАМ, протекающий без явной причины, и ЛАМ, ассоциированный с ТС (в 30-40% случаев как легочное проявление наследственного заболевания ТС) [30-32]. Явная причина ЛАМ, ассоциированного с ТС, заключается в мутации в генах TSC1 и TSC2, а спорадического ЛАМ - главным образом в мутации гена TSC2 [33-35]. Передача спорадического ЛАМ от матери к дочери не описана, что, вероятнее всего, связано с отсутствием наследственных мутаций в генах TSC. Лимфангиолейомиоматоз не связан с курением, так как большинство женщин не курят [23, 26, 28].

Рис. 5. Ангиомиолипома почки: опухоль представлена разрастаниями веретеновидных глад-комышечных клеток, образующих щели, липо-цитов, пролиферацией гладких мышц в стенках сосудов. Окраска гематоксилином и эозином. х40.

При ТС мутации в генах TSC обнаруживаются в эмбриональной линии, а у пациентов со спорадическим ЛАМ они не выявляются. Мутации в генах TSC найдены в легких и почках у пациентов со спорадическим ЛАМ [29]. Эти данные свидетельствуют о том, что соматические мутации в любом аллеле TSC2 (чаще) или в аллеле TSC1 после зачатия вызывают спорадический ЛАМ и могут приводить к дефекту или дефициту туберина и гамартина - белков, которые кодируют указанные гены [36, 37]. Основная роль комплекса этих белков состоит в ингибировании фермента киназы mTOR (mammalian target of rapamycin -мишень рапамицина млекопитающих), которая является основным регулятором клеточного роста. Мутация генов TSC приводит к активации mTOR, которая регулирует многочисленные клеточные функции, как, например, рост, миграция и продолжительность жизни [38].

Распространенность ЛАМ составляет приблизительно 1-5 случаев на 1 млн. населения. В большинстве случаев (85-90%) преобладает спорадическая форма. Спорадическим ЛАМ преимущественно страдают женщины детородного возраста, в среднем начало заболевания приходится на период от 34 до 39 лет [38-42].

В клинической картине ЛАМ преобладают респираторные жалобы, такие как прогрессирующая одышка, повторные пневмотораксы, накопление хилезного выпота в плевральной полости, кашель, эпизоды кровохарканья, боль в грудной клетке [22, 43]. К внелегочным проявлениям ЛАМ относятся внеторакальные хилезные проявления (хилезный асцит, хилоперикардит, хилорея, хилурия, лимфатическая метрорея),

ангиомиолипомы почек (рис. 5), абдоминальная лимфаденопатия, лимфангиолейомиомы, усталость [44].

В 2010 г. ERS на основании данных нескольких крупных исследований и мнений экспертов были разработаны диагностические критерии ЛАМ. Выделяют определенный, вероятный и возможный ЛАМ [30].

Следует отдельно отметить, что в настоящее время для подтверждения диагноза ЛАМ у женщин биопсия легких не является обязательной процедурой при типичной картине по данным КТ органов грудной клетки и наличии ангиомио-липомы почек, или хилоторакса, или ТС, или повышенного уровня VEGF-D (vascular endothelial growth factor D - фактор роста эндотелия сосудов D) сыворотки (>800 пг/мл) [16].

Наиболее перспективными в консервативной терапии ЛАМ являются ингибиторы mTOR - си-ролимус, эверолимус. В исследованиях CAST, MILES и других патогенетическая терапия этими препаратами приводила к уменьшению объема ангиомиолипом, лимфангиолейомиом, улучшению или стабилизации функции легких, уменьшению или прекращению хилезного выпота, улучшению качества жизни пациентов [45-48]. Также были сделаны выводы, что ингибиторы mTOR снижают проникновение ЛАМ-клеток или подавляют их пролиферацию в органах, но не индуцируют апоптоз ЛАМ-клеток. В этой связи вполне возможно, что указанная терапия должна проводиться непрерывно для предотвращения прогрессирования заболевания [49].

Больным ЛАМ с бронхиальной обструкцией показано пробное назначение бронхолитиков, и в случае наступления эффекта их применение следует продолжить. При наличии дыхательной недостаточности решается вопрос о респираторной поддержке.

Клиническое течение ЛАМ неодинаковое, но, как правило, медленно прогрессирующее, с 10-летней выживаемостью приблизительно 80-90% и медианой выживаемости после появления симптомов, приближающейся к 30 годам [22, 27, 28, 50-53].

Заключение

Легочный ГКЛ у взрослых и ЛАМ - редкие болезни, течение которых разнообразно и непредсказуемо: от отсутствия клинических проявлений до выраженной кистозной дегенерации легочной ткани и развития прогрессирующей дыхательной недостаточности. При диагностике этих заболеваний следует учитывать клиническую картину, данные КТ органов грудной клетки и, при необходимости, характерные па-

тогистологические и иммуногистологические изменения.

С внедрением в широкую клиническую практику КТ и повышением ее доступности количество пациентов с установленными диагнозами ГКЛ и ЛАМ стремительно увеличивается, что актуализирует важность и значимость знаний об этих заболеваниях и вопросы их дальнейшего изучения.

Огромное значение в финансировании лечения больных с орфанными заболеваниями во всем мире, в том числе в России, имеют благотворительные и общественные организации, в рамках которых объединяются сами больные с тем или иным редким заболеванием. В настоящее время ведется работа по созданию общественной организации по ЛАМ в России.

Список литературы

1. Marchal-Sommé J., Uzunhan Y., Marc hand-Adam S., Kam-bouchner M., Valeyre D., Crestani B., Soler P. Dendritic cells accumulate in human fibrotic interstitial lung disease. Am J Respir Crit Care Med 2007; 176(10): 1007-1014.

2. Inoshima N., Nakanishi Y., Minami T., Izumi M., Takay-ama K., Yoshino I., Hara N. The influence of dendritic cell infiltration and vascular endothelial growth factor expression on the prognosis of nonsmall cell lung cancer. Clin Cancer Res 2002; 8(11): 3480-3486.

3. Suri H.S., Yi E.S., Nowakowski G.S., Vassallo R. Pulmonary langerhans cell histiocytosis. Orphanet J Rare Dis 2012; 7: 16.

4. Войтковская К.С., Черняев А.Л. Гистиоцитоз легких из клеток Лангерганса. Пульмонология 2013; 1: 90-94.

5. Schouten В., Egeler R.M., Leenen P.J., Taminiau A.H., van den Broek L.J., Hogendoorn P.C. Expression of cell cycle-related gene products in Langerhans cell histiocytosis. J Pediatr Hematol Oncol 2002; 24: 727-732.

6. Colby T.V., Lombard C. Histiocytosis X in the lung. Hum Pathol 1983; 14(10): 847-856.

7. Mogulkoc N., Veral A., Bishop P.W., Bayindir U., Pickering C.A., Egan J.J. Pulmonary Langerhans' cell histiocyto-sis: radiologic resolution following smoking cessation. Chest 1999; 115(5): 1452-1455.

8. Vassallo R., Ryu J.H., Schroeder D.R., Decker P.A., Limp-er A.H. Clinical outcomes of pulmonary Langerhans' cell histiocytosis in adults. N Engl J Med 2002; 346(7): 484-490.

9. Mason R.H., Foley N.M., Branley H.M., Adamali H.I., Het-zel M., Maher T.M., Suntharalingam J. Pulmonary Langerhans cell histiocytosis (PLCH): a new UK register. Thorax 2014; 69(8): 766-767.

10. Aydogdu K., Günay E., Findik G., Günay S., Agaçkiran Y., Kaya S., Karaoglanoglu N., Tajtepe I. Pulmonary Langerhans cell histiocytosis; characteristics of 11 cases. Tuberk Toraks 2013; 61(4): 333-341.

11. Tazi A. Adult pulmonary Langerhans' cell histiocytosis. Eur Respir J 2006; 27(6): 1272-1285.

12. Vassallo R., Ryu J.H. Smoking-related interstitial lung diseases. Clin Chest Med 2012; 33(1):165-178.

13. Fartoukh M., Humbert M., Capron F., Maître S., Parent F., Le Gall C., Sitbon O., Hervé P., Duroux P., Simonneau G. Severe pulmonary hypertension in histiocytosis X. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161(1): 216-223.

14. Juvet S.C., Hwang D., Downey G.P. Rare lung diseases III: pulmonary Langerhans' cell histiocytosis. Can Respir J 2010; 17(3): 55-62.

15. Seaman D.M., Meyer C.A., Gilman M.D., McCormack F.X. Diffuse cystic lung disease at high-resolution CT. AJR Am J Roentgenol 2011; 196(6): 1305-1311.

16. Meraj R., Wikenheiser-Brokamp K.A., Young L.R., McCormack F.X. Lymphangioleiomyomatosis: new concepts in pathogenesis, diagnosis, and treatment. Semin Respir Crit Care Med 2012; 33(5): 486-497.

17. Ando K., Tobino K., Kurihara M., Kataoka H., Doi T., Hoshi-ka Y., Takahashi K., Seyama K. Quantitative CT analysis of small pulmonary vessels in lymphangioleiomyomatosis. Eur J Radiol 2012; 81(12): 3925-3930.

18. Honma K., Abraham J.L., Chiyotani K., De Vuyst P., Du-mortier P., Gibbs A.R., Green F.H., Hosoda Y., Iwai K., Williams W.J., Kohyama N., Ostiguy G., Roggli V.L., Shida H., Taguchi O., Vallyathan V. Proposed criteria for mixed-dust pneumoconiosis: definition, descriptions, and guidelines for pathologic diagnosis and clinical correlation. Hum Pathol 2004; 35(12): 1515-1523.

19. Kuempel E.D., Stayner L.T., Attfield M.D., Buncher C.R. Exposure-response analysis of mortality among coal miners in the United States. Am J Ind Med 1995; 28(2): 167-184.

20. Silverstein E.F., Ellis K., Wolff M., Jaretzki A. 3rd. Pulmonary lymphangiomyomatosis. Am J Roentgenol Radium Ther Nucl Med 1974; 120(4): 832-850.

21. Corrin B., Leibow A.A., Friedman P.J. Pulmonary lymphan-giomyoma tosis: a review. Am J Pathol 1975; 79(2): 348-438.

22. Taylor J.R., Ryu J., Colby T.V., Raffin T.A. Lymphangioleio-myomatosis. Clinical course in 32 patients. N Engl J Med 1990; 323(18): 1254-1260.

23. Kitaichi M., Nishimura K., Itoh H., Izumi T. Pulmonary lym-phangioleiomyomatosis: a report of 46 patients including a clinicopathologic study of prognostic factors Am J Respir Crit Care Med 1995; 151(2 Pt. 1): 527-533.

24. Oh Y.M., Mo E.K., Jang S.H., Yoo C.G., Kim Y.W., Seo J.W., Han S.K., Im J.G., Shim Y.S. Pulmonary lymphangioleiomyomatosis in Korea. Thorax 1999; 54(7): 618-621.

25. Chu S.C., Horiba K., Usuki J., Avila N.A., Chen C.C., Travis W.D., Ferrans V.J., Moss J. Comprehensive evaluation of 35 patients with lymphangioleiomyomatosis. Chest 1999; 115(4): 1041-1052.

26. Taveira-DaSilva A.M., Hedin C., Stylianou M.P., Travis W.D., Matsui K., Ferrans V.J., Moss J. Reversible airflow obstruction, proliferation of abnormal smooth muscle cells, and impairment of gas exchange as predictors of outcome in lym-phangioleiomyomatosis. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164(6): 1072-1076.

27. Hayashida M., Seyama K., Inoue Y., Fujimoto K., Kubo K.; Respiratory Failure Research Group of the Japanese Ministry of Health, Labor, and Welfare. The epidemiology of lym-phangioleiomyomatosis in Japan: a nationwide cross-sectional study of presenting features and prognostic factors. Respirol-ogy 2007; 12(4): 523-530.

28. Urban T., Lazor R., Lacronique J., Murris M., Labrune S., Valeyre D., Cordier J.F. Pulmonary lymphangioleiomyomatosis. A study of 69 patients. Groupe d'Etudes et de Recherche sur les Maladies Orphelines Pulmonaires (GERM"O"P). Medicine (Baltimore) 1999; 78(5): 321-337.

29. Juvet S.C., McCormack F.X., Kwiatkowski D.J., Downey G.P. Molecular patho-genesis of lymphangioleiomyomatosis: lessons learned from orphans. Am J Respir Cell Mol Biol 2007; 36(4): 398-408.

30. Johnson S.R., Cordier J.F., Lazor R., Cottin V., Costabel U., Harari S., Reynaud-Gaubert M., Boehler A., Brauner M., Popper H., Bonetti F., Kingswood C.; Review Panel of the ERS LAM Task Force. European Respiratory Society guidelines for the diagnosis and management of lymphangioleiomyomatosis. Eur Respir J 2010; 35(1): 14-26.

31. McCormack F.X. Lymphangioleiomyomatosis: a clinical update. Chest 2008; 133(2): 507-516.

32. Yu J., Parkhitko A. A., Henske E.P. Mammalian target of rapamycin signalingautophagy: roles in lymphangioleiomyo-matosis therapy. Proc Am Thorac Soc 2010; 7(1): 48-53.

33. Liu F., Lunsford E.P., Tong J., Ashitate Y., Gibbs S.L., Yu J., Choi H.S., Henske E.P., Frangioni J.V. Real-time monitoring

of tumorigenesis, dissemination, & drug response in a preclinical model of lymphangioleiomyomatosis tuberous sclerosis complex. PLoS ONE 2012; 7(6): e38589.

34. Taveira-DaSilva A.M., Moss J. Progress in the treatment of lymphangioleiomyomatosis: from bench to bedside. Rev Port Pneumol 2012; 18(3): 142-144.

35. Johnson S.R. Lymphangioleiomyomatosis. Eur Respir J 2006; 27(5): 1056-1065.

36. Sieker H.O., McCarty K.S. Jr. Lymphangiomyomatosis: a respiratory illness with an endocrinologic therapy. Trans Am Clin Climatol Assoc 1987; 99: 57-67.

37. Awai K., Fujikawa K., Sato T., Nishioka Y., Azuma K., Sasaki Y., Ito K., Hiramoto T., Daido K., Sakano T. Pulmonary lymphangiomyomatosis. Radiat Med 1990; 8(4): 132-135.

38. Chang W.Y., Cane J.L., Blakey J.D., Kumaran M., Poin-ton K.S., Johnson S.R. Clinical utility of diagnostic guidelines and putative biomarkers in lymphangioleiomyomatosis. Respir Res 2012; 13: 34.

39. Cottin V., Archer F., Leroux C., Mornex J.F., Cordier J.F. Milestones in lymphangioleiomyomatosis research. Eur Respir Rev 2011; 20(119): 3-6.

40. Bissler J.J., Kingswood J.C., Radzikowska E., Zonnen-berg B.A., Frost M., Belousova E., Sauter M., Nonomura N., Brakemeier S., de Vries P.J., Whittemore V.H., Chen D., Sahmoud T., Shah G., Lincy J., Lebwohl D., Budde K. Everoli-mus for angiomyolipoma associated with tuberous sclerosis complex or sporadic lymphangioleiomyomatosis (EXIST-2): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2013; 381(9869): 817-824.

41. Harari S., Torre O., Moss J. Lymphangioleiomyomatosis: what do we know and what are we looking for? Eur Respir Rev 2011; 20(119): 34-44.

42. Ryu J.H., Moss J., Beck G.J., Lee J.C., Brown K.K., Chapman J.T., Finlay G.A., Olson E.J., Ruoss S.J., Maurer J.R., Raffin T.A., Peavy H.H., McCarthy K., Taveira-Dasilva A., McCormack F.X., Avila N.A., Decastro R.M., Jacobs S.S., Stylianou M., Fanburg B.L.; NHLBI LAM Registry Group. The NHLBI lymphangioleiomyomatosis registry: characteristics of 230 patients at enrollment. Am J Respir Crit Care Med 2006; 173(1): 105-111.

43. Kim N.R., Chung M.P., Park C.K., Lee K.S., Han J. Pulmonary lymphangioleiomyomatosis and multiple hepatic angio-myolipomas in a man. Pathol Int 2003; 53(4): 231-235.

44. Moua T., Olson E.J., Jean H.C., Ryu J.H. Resolution of chylous pulmonarycongestion and respiratory failure in lymphangioleiomyomatosis with sirolimus therapy. Am J Respir Crit Care Med 2012; 186(4): 389-390.

45. Astrinidis A., Henske E.P. Tuberous sclerosis complex: linking growth and energy signaling pathways with human disease. Oncogene 2005; 24(50): 7475-7481.

46. Cornog J.L. Jr., Enterline H.T. Lymphangiomyoma, a benign lesion of chyliferous lymphatics synonymous with lymphangio-pericytoma. Cancer 1966; 19(12): 1909-1930.

47. Stovin P.G., Lum L.C., Flower C.D., Darke C.S., Beeley M. The lungs in lymphangiomyomatosis and in tuberous sclerosis. Thorax 1975; 30(5): 497-509.

48. Kwiatkowski D.J., Reeve M.P., Cheadle J.P., Sampson J.R. Molecular genetics. In: Tuberous sclerosis complex: from basic science to clinical phenotypes. Curatolo P., editors. London: Mac Keith Press; 2003. p.228-263.

49. Kuramoto M., Kato M., Inoue Y. Pulmonary lymphangiomyo-matosis with tuberous sclerosis and endolymphatic stromal myosis of the uterus. Nihon Kyobu Shikkan Gakkai Zasshi 1996; 34(3): 322-326.

50. Franz D.N., Brody A., Meyer C., Leonard J., Chuck G., Dabo-ra S., Sethuraman G., Colby T.V., Kwiatkowski D.J., McCormack F.X. Mutational and radiographic analysis of pulmonary disease consistent with lymphangioleiomyomatosis and mic-ronodular pneumocyte hyperplasia in women with tuberous sclerosis. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164(4): 661-668.

51. Moss J., Avila N.A., Barnes P.M., Litzenberger R.A., Bech-tle J., Brooks P.G., Hedin C.J., Hunsberger S., Kristof A.S. Prevalence and clinical characteristics of lymphangioleiomyo-matosis (LAM) in patients with tuberous sclerosis complex. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164(4): 669-671.

52. Matsui K., Beasley M.B., Nelson W.K., Barnes P.M., Bech-tle J., Falk R., Ferrans V.J., Moss J., Travis W.D. Prognostic significance of pulmonary lymphangioleiomyomatosis histo-logic score. Am J Surg Pathol 2001; 25(4): 479-484.

53. Oprescu N., McCormack F.X., Byrnes S., Kinder B.W. Clinical predictors of mortality and cause of death in lymphangioleio-myomatosis: a population-based registry. Lung 2013; 191(1): 35-42.

Rare Cystic Lung Diseases: Clinical Case Examples

M.A. Makarova, S.N. Avdeev, A.L. Chernyaev, M.V. Samsonova, and Z.M. Merzhoeva

Rapid increase in the number of orphan diseases around the world attracts the attention of doctors. Orphan diseases are poorly investigated, therefore diagnosis often lags behind and there is no etiological treatment. Patients with rare diseases usually face a number of problems: finding a qualified specialist, obtaining reliable information about the disease, and making an accurate diagnosis. The article presents clinical cases of rare cystic lung diseases and highlights the main issues of epidemiology, pathogenesis, clinical presentation, diagnostic algorithm, and therapy of lymphangioleiomyomatosis and pulmonary Langerhans cell histiocytosis.

Key words: rare diseases, lymphangioleiomyomatosis, pulmonary Langerhans cell histiocytosis, pneumothorax, mTOR inhibitors.