КОМБИНАЦИИ ГЛИКОПИРРОЛАТА И АГОНИСТОВ В-2 АДРЕНОЦЕПТОРА
COMBINATIONS OF GLUCOPYRROLATE AND B-2 ADRENOCEPTOR ANTOGONISTS

Настоящее изобретение относится к органическим соединениям и их применению в качестве фармацевтических средств, прежде всего предназначенных для лечения воспалительных или обструктивных заболеваний дыхательных путей.
В одном варианте настоящее изобретение относится к лекарственному средству, включающему каждый в отдельности или в смеси
(A) гликопирролят и
(B) соединение формулы I
в свободной форме или в форме соли или сольвата,
где
W означает группу формулы
x
y
2
2
2
R и R оба означают -СН- или -(СН)-,
1
1
10
R означает водород, гидрокси или C-Салкокси,
2
3
1
10
R и R каждый независимо означает водород или С-Салкил,
4
5
6
7
R, R, R и R каждый независимо означает водород, галоген, циано, гидрокси,
1
10
6
10
1
10
1
10
1
10
1
10
2
10
1
10
1
10
11
12
11
12
C-Салкокси, С-Сарил, С-Салкил, С-Салкил, замещенный одним или более атомами галогена или одной или более группами гидрокси или С-Салкокси, С-Салкил, прерванный одним или более гетероатомами, С-Салкенил, триалкилсилил, карбокси, C-Салкоксикарбонил или -CONRR, где R и R каждый независимо означает водород или С-Салкил,
4
5
5
6
6
7
или R и R, R и R или R и R вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, означают 5-, 6- или 7-членный карбоциклический цикл или 4-10-членный гетероциклический цикл, а
8
9
10
1
4
R, R и R каждый независимо означает водород или С-Салкил,
или соединение формулы II
в свободной форме или в форме соли или сольвата, где
13
14
15
Х означает -R-Ar-R или -R-Y,
Аr означает фенилен, необязательно замещенный группами галоген, гидрокси,
1
10
1
10
1
10
1
10
1
10
1
10
1
10
1
10
C-Салкил, C-Салкокси, С-Салкокси(С-С)алкил, фенил, C-Салкил, замещенный фенилом, C-Салкокси, замещенный фенилом, фенил, замещенный С-Салкилом, или фенил, замещенный C-Салкокси,
13
14
R и R присоединены к соседним атомам углерода в составе группы Аr, и
13
14
1
10
1
10
1
10
или R означает С-Салкилен, а R означает водород, С-Салкил, С-Салкокси или галоген,
13
14
или R и R вместе с атомами углерода в составе группы Аr, к которым они присоединены, означают 5-, 6- или 7-членный циклоалифатический цикл,
15
1
10
1
10
6
10
7
14
R означает химическую связь или С-Салкилен, необязательно замещенный группами гидрокси, С-Салкокси, С-Сарил или С-Саралкил, а
1
10
1
10
2
10
2
10
1
10
1
10
1
10
Y означает С-Салкил, С-Салкокси, С-Салкенил или С-Салкинил, необязательно замещенный группами галоген, циано, гидрокси, С-Салкил, С-Салкокси или галоген(С-С)алкил,
3
10
1
10
1
10
3
10
7
14
7
14
6
10
3
10
7
14
7
14
6
10
1
10
1
10
1
10
Y означает С-Сциклоалкил, необязательно конденсированный с одним или более бензольными кольцами и необязательно замещенный группами С-Салкил, C-Салкокси, С-Сциклоалкил, С-Саралкил, С-Саралкилокси или С-Сарил, где С-Сциклоалкил, С-Саралкил, С-Саралкилокси или С-Сарил необязательно замещены группами галоген, гидрокси, С-Салкил, C-Салкокси или галоген(С-С)алкил,
6
10
1
10
1
10
1
10
1
10
6
10
1
4
16
17
16
17
Y означает С-Сарил, необязательно замещенный группами галоген, гидрокси, C-Салкил, C-Салкокси, C-Сгалогеналкил, фенокси, С-Салкилтио, С-Сарил, 4-10-членный гетероциклический цикл, содержащий по крайней мере один атом азота, кислорода или серы в цикле, или группой NRR, где R и R каждый независимо означает С-Салкил, необязательно замещенный группами гидрокси,
1
10
16
C-Салкокси или фенил, или R дополнительно означает водород,
1
10
1
10
1
10
1
10
Y означает фенокси, необязательно замещенный группами C-Салкил, C-Салкокси, фенил, необязательно замещенный группами С-Салкил или C-Салкокси,
1
10
1
10
1
10
6
10
7
14
7
14
1
10
1
10
Y означает 4-10-членный гетероциклический цикл, содержащий по крайней мере один атом азота, кислорода или серы в цикле, причем указанный гетероциклический цикл необязательно замещен группами галоген, С-Салкил, C-Салкокси, галоген(С-С)алкил, С-Сарил, С-Саралкил, С-Саралкилокси, С-Салкоксикарбонил или 4-10-членный гетероциклил(С-С)алкил,
18
19
18
19
1
10
Y означает NRR, где R означает водород или С-Салкил, и R означает
1
10
6
10
6
10
1
10
1
10
19
19
19
С-Салкил, необязательно замещенный группой гидрокси, или R означает С-Сарил, необязательно замещенный галогеном, или R означает 4-10-членный гетероциклический цикл, содержащий по крайней мере один атом азота, кислорода или серы в цикле, причем указанный гетероциклический цикл необязательно замещен группой фенил или замещенный галогеном фенил или R означает С-Сарилсульфонил, необязательно замещенный группами С-Салкиламино или ди((С-С)алкил)амино,
20
20
6
10
7
14
1
10
1
10
1
10
Y означает -SR, где R означает С-Сарил или С-Саралкил, необязательно замещенный группами галоген, С-Салкил, С-Салкокси или C-Сгалогеналкил, или
21
21
1
10
3
10
6
10
Y означает -CONHR где R означает C-Салкил, С-Сциклоалкил или С-Сарил,
причем указанное лекарственное средство предназначено для одновременного, последовательного или раздельного введения при лечении воспалительных или обструктивных заболеваний дыхательных путей.
В другом варианте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей смесь эффективного количества соединения (А), определенного выше, и соединения (В), определенного выше, необязательно по крайней мере с одним фармацевтически приемлемым носителем.
В одном варианте настоящее изобретение включает способ лечения воспалительных или обструктивных заболеваний дыхательных путей, причем указанный способ включает введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения (А), определенного выше, и соединения (В), определенного выше.
Настоящее изобретение включает также применение соединения (А), определенного выше, и соединения (В), определенного выше, для получения лекарственного средства, предназначенного для сочетанной терапии с одновременным, последовательным или раздельным введением соединений (А) и (В) для лечения воспалительных или обструктивных заболеваний дыхательных путей.
Предпочтительное молярное соотношение соединений (А) и (В) составляет от 100:1 до 1:300, например, от 50:1 до 1:100, прежде всего от 10:1 до 1:20, наиболее предпочтительно от 3:1 до 1:7.
Термины, использованные в данном контексте, имеют следующие значения:
Термин «необязательно замещенный» означает, что указанная группа может содержать в качестве заместителей в одном или более положениях любой один или любую комбинацию радикалов, перечисленных ниже.
Термин «галоген» означает элемент группы 17 (прежнее обозначение - группа VII) Периодической таблицы элементов, например, фтор, хлор, бром или иод. Предпочтительный галоген означает фтор или хлор.
1
10
1
10
1
4
Термин «С-Салкил» означает алкил с прямой или разветвленной цепью, который содержит от одного до десяти атомов углерода. Предпочтительно C-Cалкил означает С-Салкил.
1
10
1
10
1
4
Термин «C-Салкилен» означает алкилен с прямой или разветвленной цепью, который содержит от одного до десяти атомов углерода. Предпочтительно C-Салкилен означает С-Салкилен, прежде всего этилен или метилэтилен.
2
10
2
10
Термин «С-Салкенил» означает углеводород с прямой или разветвленной цепью, который содержит от двух до десяти атомов углерода и одну или более углерод-углеродных двойных связей. Предпочтительный С-Салкенил означает
2
4
С-Салкенил.
2
10
2
10
2
4
Термин «С-Салкинил» означает углеводород с прямой или разветвленной цепью, который содержит от двух до десяти атомов углерода и одну или более углерод-углеродных тройных связей. Предпочтительно С-Салкинил означает С-Салкинил.
5
7
1
4
Термин «5-, 6- или 7-членный карбоциклический цикл» означает карбоциклическую группу, содержащую от 5 до 7 атомов углерода в цикле, или циклоалифатическую, такую как С-Сциклоалкил, или ароматическую, такую как фенил, замещенный одной или более, обычно одной или двумя группами C-Салкил.
3
10
1
4
3
10
Термин «С-Сциклоалкил» означает циклоалкил, который содержит от 3 до 10 атомов углерода в цикле, например, моноциклическую группу, такую как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил или циклодецил, любая из которых замещена одной или более, обычно одной или двумя группами С-Салкил, или бициклическую группу, такую как бициклогептил или бициклооктил. Предпочтительный С-Сциклоалкил означает
3
6
С-Сциклоалкил, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил.
1
10
1
10
Термин «C-Сгалогеналкил» означает С-Салкил, замещенный одним или более атомами галогена, предпочтительно одним, двумя или тремя атомами галогена.
1
10
1
10
1
10
1
10
1
10
1
4
1
4
Термин «C-Салкиламино» и «ди((С-С)алкил)амино» означает аминогруппу, замещенную соответственно одной или двумя группами C-Салкил, определенными выше, которые являются одинаковыми или различными. Предпочтительный C-Салкиламино и ди((С-С)алкил)амино означают, соответственно, С-Салкиламино и ди((С-С)алкил)амино.
1
10
1
10
1
4
Термин «C-Салкилтио» означает алкилтио с прямой или разветвленной цепью, который содержит от 1 до 10 атомов углерода. Предпочтительный C-Салкилтио означает С-Салкилтио.
1
10
1
10
1
4
Термин «C-Салкокси» означает алкокси с прямой или разветвленной цепью, который содержит от 1 до 10 атомов углерода. Предпочтительный C-Салкокси означает С-Салкокси.
1
10
1
10
1
10
1
10
1
10
1
10
1
4
1
4
Термин «С-Салкокси(С-С)алкил» означает С-Салкил, определенный выше и замещенный группой C-Салкокси. Предпочтительный С-Салкокси(С-С)алкил означает С-Салкокси(С-С)алкил.
1
10
1
10
Термин «C-Салкоксикарбонил» означает C-Салкокси, определенный выше и связанный через атом кислорода с карбонильной группой.
6
10
6
10
6
8
Термин «С-Сарил» означает одновалентную карбоциклическую ароматическую группу, содержащую от 6 до 10 атомов углерода, и являющуюся, например, моноциклической группой, такой как фенил, или бициклической группой, такой как нафтил. Предпочтительный С-Сарил означает С-Сарил, прежде всего фенил.
6
10
6
10
6
10
6
8
Термин «С-Сарилсульфонил» означает С-Сарил, определенный выше и связанный через атом углерода с сульфонильной группой. Предпочтительный С-Сарилсульфонил означает С-Сарилсульфонил.
7
14
1
4
6
10
7
14
7
10
1
4
Термин «С-Саралкил» означает алкил, например, С-Салкил, определенный выше, замещенный группой арил, например, С-Сарил, определенной выше. Предпочтительно С-Саралкил означает С-Саралкил, такой как фенил(С-С)алкил, прежде всего бензил или 2-фенилэтил.
7
14
1
4
6
10
7
14
7
10
1
4
Термин «С-Саралкилокси» означает алкокси, например, С-Салкокси, определенный выше, замещенный группой арил, например, С-Сарил. Предпочтительный С-Саралкилокси означает С-Саралкилокси, такой как фенил(С-С)алкокси, прежде всего бензилокси или 2-фенилэтокси.
1
10
1
10
1
10
1
10
1
10
1
10
1
10
1
10
1
4
Термин «Ar» означает, например, фенилен, который незамещен или замещен одним или более заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, гидрокси, C-Салкил, С-Салкокси, С-Салкокси(С-С)алкил, фенил, или С-Салкил, замещенный фенилом, C-Салкокси, замещенный фенилом, фенил, замещенный группой С-Салкил, и фенил, замещенный группой C-Салкокси. Предпочтительный Ar означает фенилен, который незамещен или замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, С-Салкил,
1
4
1
4
1
С-Салкокси или С-Салкокси, замещенный фенилом. Один заместитель в составе Ar предпочтительно находится в пара-положении в отношении R, а необязательно второй и третий заместители в составе Ar находятся в мета-положении в отношении R.
Термин «4-10-членный гетероциклический цикл, содержащий по крайней мере один атом азота, кислорода или серы в цикле» означает, например, пиррол, пирролидин, пиразол, имидазол, триазол, тетразол, тиадиазол, оксазол, изоксазол, тиофен, тиазол, изотиазол, оксадиазол, пиридин, пиразин, пиридазин, пиримидин, пиперидин, пиперазин, триазин, оксазин, морфолино, хинолин, изохинолин, нафтиридин, индан или инден. Предпочтительно гетероциклические циклы включают тиазол, пирролидин, пиперидин, азациклогептан и изоксазол.
1
10
1
10
1
10
1
4
Термин «4-10-членный гетероциклил(С-С)алкил» означает алкил, например C-Салкил, определенный выше, замещенный 4-10-членным гетероциклическим циклом, определенным выше. 4-10-членный гетероциклил(С-С)алкил предпочтительно означает С-Салкил, замещенный 4-8-членным гетероциклическим циклом, содержащим по крайней мере один атом азота, кислорода или серы в цикле.
1
4
1
4
1
4
1
4
Термин «С-Салкилсульфонил» означает сульфонил, замещенный группой С-Салкил, определенной выше. Гидрокси(С-С)алкил означает С-Салкил, определенный выше, замещенный одной или более, предпочтительно одной, двумя или тремя группами гидрокси.
13
14
1
4
1
4
R и R вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, означают циклоалифатический цикл, например циклопентан, необязательно замещенный одной или двумя группами С-Салкил, циклогексан, необязательно замещенный одной или двумя группами С-Салкил, или циклогептан, предпочтительно циклопентан.
В одном варианте, настоящее изобретение относится к лекарственному средству, включающему, каждый в отдельности или в смеси: (А) гликопирролат, и (В) соединение формулы I, определенное выше, или соединение формулы II, определенное выше, для одновременного, последовательного или раздельного введения при лечении воспалительных или обструктивных заболеваний дыхательных путей.
(А) Гликопирролат является известным антимускариновым агентом. Более конкретно он ингибирует связывание ацетилхолина с мускариновыми рецепторами М3 и, следовательно, ингибирует бронхостеноз.
Гликопирролат является солью четвертичного аммония. Пригодные противоионы означают фармацевтически приемлемые противоионы, включающие, например, фторид, хлорид, бромид, иодид, нитрат, сульфат, фосфат, формиат, ацетат, трифторацетат, пропионат, бутират, лактат, цитрат, тартрат, малат, малеат, сукцинат, бензоат, пара-хлорбензоат, дифенилацетат или трифенилацетат, орто-гидроксибензоат, пара-гидроксибензоат, 1-гидроксинафталин-2-карбоксилат, 3-гидроксинафталин-2-карбоксилат, метансульфонат и бензолсульфонат. Бромид, а именно бромид 3-((циклопентилгидроксифенилацетил)окси]-1,1-диметилпирролидиния, характеризуется формулой
и его получают по методике, описанной в патенте US 2956062.
Гликопирролят содержит два ассиметрических центра и, следовательно, существует в виде четырех изомеров, а именно бромид (3R,2'R)-, (3S,2'R)-, (3R,2'S)-, и (3S,2'S)-3-[(циклопентилгидроксифенилацетил)окси]-1,1-диметилпирролидиния, как описано в патентах US 6307060 и 6613795. Оба указанных патента включены в объем настоящего изобретения в качестве ссылок. Настоящее изобретение включает применение одного или более указанных изомеров, прежде всего 3S,2'R-изомера, 3R,2'R-изомера или 2S,3'R-изомера, а также включает индивидуальные энантиомеры или рацематы, прежде всего (3S,2'R/2S,3'R)-рацемат.
2
(В) означает соединение формулы I, как определено выше, или соединение формулы II, как определено выше. Указанные соединения обладают активностью агониста β-2 адреноцептора. Как правило, они характеризуются быстрым началом действия и пролонгированным стимулирующим действием на β-адреноцептор, например, в течение 24 ч или более.
8
9
10
1
2
3
Предпочтительные соединения формулы I включают соединения, в которых R, R и R каждый означает Н, R означает ОН, R и R каждый означает Н и
x
y
4
7
5
6
2
3
(i) R и R оба означают -СН-, R и R каждый означает СНО-, а R и Rкаждый означает Н,
x
y
4
7
5
6
2
3
2
(ii) R и R оба означают -СН-, R и R каждый означает Н, а R и R каждый означает СНСН-,
x
y
4
7
5
6
2
3
(iii) R и R оба означают -СН-, R и R каждый означает Н, а R и R каждый означает СН-,
x
y
4
7
5
6
2
3
2
(iv) R и R оба означают -СН-, R и R каждый означает СНСН-, а R и R каждый означает Н,
x
y
4
7
5
6
2
2
4
(v) R и R оба означают -СН-, R и R каждый означает Н, а R и R вместе означают -(СН)-,
x
y
4
7
5
6
2
2
2
(vi) R и R оба означают -СН-, R и R каждый означает Н, а R и R вместе означают -O(СН)O-,
x
y
4
7
5
6
2
3
2
3
(vii) R и R оба означают -СН-, R и R каждый означает Н, а R и R каждый означает СН(СН)-,
x
y
4
7
5
6
2
3
2
2
(viii) R и R оба означают -СН-, R и R каждый означает Н, а R и R каждый означает СН(СН)-,
x
y
4
5
6
7
2
2
(ix) R и R оба означают -(СН)-, R, R, R и R каждый означает Н или
x
y
4
7
5
6
2
3
2
(x) R и R оба означают -СН-, R и R каждый означает Н, а R и R каждый означает СНОСН-, или
Предпочтительные соединения формулы I включают прежде всего 8 гидрокси-5-[1-гидрокси-2-(индан-2-иламино)этил]-1Н-хинолин-2-он, 5-[2-(5,6-диметоксииндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-он, 5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-3-метил-1Н-хинолин-2-он, 5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-метоксиметокси-6-метил-1Н-хинолин-2-он, 5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-6-метил-1Н-хинолин-2-он, 8-гидрокси-5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-он, 5-[(R)-2-(5,6-диэтил-2-метилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-он, гидрохлорид (S)-5-[2-(4,7-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-она, гидрохлорид 5-[(R)-1-гидрокси-2-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-7-иламино)этил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-она, малеат (R)-5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-она, гидрохлорид (R)-5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-она, (R)-8-гидрокси-5-[(S)-1-гидрокси-2-(4,5,6,7-тетраметилиндан-2-иламино)этил]-1Н-хинолин-2-он, 8-гидрокси-5-[(R)-1-гидрокси-2-(2-метилиндан-2-иламино)этил]-1Н-хинолин-2-он, 5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)этил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-он, 8-гидрокси-5-[(R)-1-гидрокси-2-(2-метил-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-циклопента[b]нафталин-2-иламино)этил]-1Н-хинолин-2-он и 5-[(S)-2-(2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-циклопента[b]нафталин-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-он.
Соединения формулы I в свободной форме или в форме соли или сольвата получают по методикам, описанным в заявках WO 2000/075114, WO 2003/076387, WO 2004/076422 или WO 2004/087668, которые включены в настоящее изобретение в качестве ссылок.
Соединения формулы I в свободной форме превращают в соль и наоборот стандартными способами. Соединения в свободной форме или в форме соли получают в виде гидратов или сольватов, содержащих растворитель, использованный для кристаллизации. Соединения формулы I выделяют из реакционных смесей и очищают стандартными методами. Изомеры, такие как энантиомеры, получают стандартными способами, например, фракционной кристаллизацией или асимметричным синтезом из соответственно асимметрично замещенных, например, оптически активных исходных материалов.
Предпочтительные соединения формулы II включают соединения, в которых
13
14
15
Х означает -R-Ar-R или -R-Y,
1
10
1
10
1
10
Ar означает фенилен, необязательно замещенный группами галоген, C-Салкил, C-Салкокси или C-Салкокси, замещенный фенилом,
13
14
R и R присоединены к соседним атомам углерода в составе группы Ar, и
13
14
1
10
или R означает C-Салкилен, a R означает водород,
13
14
или R и R вместе с атомами углерода в составе группы Ar, к которым они присоединены, означают 5-, 6- или 7-членный циклоалифатический цикл,
15
1
10
6
10
7
14
R означает химическую связь или C-Салкилен, необязательно замещенный группами гидрокси, С-Сарил или С-Саралкил, а
1
10
1
10
2
10
3
10
1
10
3
10
7
14
7
14
6
10
1
10
1
10
6
10
1
10
1
10
6
10
1
10
1
10
1
10
6
10
7
14
1
10
1
10
1
10
1
10
6
10
1
10
6
10
7
14
1
10
3
10
6
10
16
17
16
17
16
18
19
18
19
19
19
20
20
21
21
Y означает C-Салкил, С-Салкокси или С-Салкинил, С-Сциклоалкил, необязательно конденсированный с одним или более бензольными кольцами и необязательно замещенный группами С-Салкил, С-Сциклоалкил, С-Саралкил, С-Саралкилокси, необязательно замещенный галогеном, или С-Сарил, необязательно замещенный группами C-Салкил или С-Салкокси; С-Сарил, необязательно замещенный группами галоген, гидрокси, C-Салкил, фенокси, C-Салкилтио, С-Сарил, 4-10-членный гетероциклический цикл, содержащий по крайней мере один атом азота в цикле, или группой NRR, где R и R каждый независимо означает C-Салкил, необязательно замещенный группами гидрокси или фенил, или R дополнительно означает водород; фенокси, необязательно замещенный группой C-Салкокси; 4-10-членный гетероциклический цикл, содержащий по крайней мере один атом азота или кислорода в цикле, причем указанный гетероциклический цикл необязательно замещен группами C-Салкил, С-Сарил, С-Саралкил, C-Салкоксикарбонил или 4-10-членный гетероциклил(С-С)алкил; NRR, где R означает водород или С-Салкил, а R означает С-Салкил, или R означает 4-10-членный гетероциклический цикл, содержащий по крайней мере один атом азота или кислорода в цикле, причем указанный гетероциклический цикл необязательно замещен галогензамещенным фенилом или R означает С-Сарилсульфонил, необязательно замещенный группой ди((С-С)алкил)амино; -SR, где R означает С-Сарил или С-Саралкил, необязательно замещенный группами галоген или C-Сгалогеналкил, или -CONHR, где R означает С-Сциклоалкил или С-Сарил.
Прежде всего предпочтительные соединения формулы II включают соединения, в которых
13
14
15
Х означает -R-Ar-R или -R-Y,
1
4
1
14
1
4
Ar означает фенилен, необязательно замещенный группами галоген, C-Салкил, С-Салкокси или С-Салкокси, замещенный фенилом,
13
14
R и R присоединены к соседним атомам углерода в составе группы Ar, и
13
14
1
4
или R означает С-Салкилен, а R означает водород,
13
14
или R и R вместе с атомами углерода в составе группе Ar, к которым они присоединены, образуют 5-, 6- или 7-членный циклоалифатический цикл, прежде всего 5-членный циклоалифатический цикл,
15
1
4
6
8
7
10
R означает химическую связь или С-Салкилен, необязательно замещенный группами гидрокси, С-Сарил или С-Саралкил, а
1
4
1
4
2
4
3
6
1
6
3
6
7
10
7
10
6
8
1
4
1
4
6
8
1
4
1
4
6
8
1
4
1
4
1
4
6
8
7
10
1
4
1
4
1
4
1
4
6
8
1
4
6
8
7
10
1
4
3
6
6
8
16
17
16
17
16
18
19
18
19
19
19
20
20
21
21
Y означает С-Салкил, С-Салкокси или С-Салкинил, С-Сциклоалкил, необязательно конденсированный с одним или более бензольными кольцами и необязательно замещенный группами C-Салкил, С-Сциклоалкил, С-Саралкил, С-Саралкилокси, необязательно замещенный галогеном, или С-Cарил, необязательно замещенный группами С-Салкил или С-Салкокси; С-Сарил, необязательно замещенный группами галоген, гидрокси, С-Салкил, фенокси, С-Салкилтио, С-Сарил, 4-8-членный гетероциклический цикл, содержащий по крайней мере один атом азота, или группой NRR, где R и R каждый независимо означает С-Салкил, необязательно замещенный группами гидрокси или фенил, или R дополнительно означает водород; фенокси, необязательно замещенный группой С-Салкокси; 4-8-членный гетероциклический цикл, содержащий по крайней мере один атом азота или кислорода в цикле, причем указанный гетероциклический цикл необязательно замещен группами С-Салкил, С-Сарил, С-Саралкил, С-Салкоксикарбонил или 4-8-членный гетероциклил(С-С)алкил; -NRR, где R означает водород или С-Салкил, a R означает С-Салкил, или R означает 4-8-членный гетероциклический цикл, содержащий по крайней мере один атом азота или серы в цикле, причем указанный гетероциклический цикл необязательно замещен галогензамещенным фенилом или R означает С-Сарилсульфонил, необязательно замещенный группой ди((С-С)алкил)амино; -SR, где R означает С-Сарил или С-Саралкил, необязательно замещенный группами галоген или С-Сгалогеналкил, или -CONHR, где R означает С-Сциклоалкил или С-Сарил.
Более предпочтительные соединения формулы II включают 4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-{2-[4-(4-фенилбутокси)фенил]этиламино}этил)-3Н-бензотиазол-2-он, 7-[(R)-2-(1,1-диметил-2-фенилэтиламино)-1-гидроксиэтил]-4-гидрокси-3Н-бензотиазол-2-он, формиат 4-гидрокси-7-{(R)-1-гидрокси-2-[2-(5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)этиламино]этил}-3Н-бензотиазол-2-она, 7-[(R)-2-((1S,2S)-2-бензилоксициклопентиламино)-1-гидроксиэтил]-4-гидрокси-3Н-бензотиазол-2-он и 7-[(R)-2-((1S,2R)-2-бензилоксициклопентиламино)-1-гидроксиэтил]-4-гидрокси-3Н-бензотиазол-2-он.
В соединении формулы II α-атом углерода, присоединенный к фенольному кольцу, содержит гидроксигруппу, и следовательно, является асимметрическим, таким образом, соединение существует в форме индивидуальных оптически активных изомеров или их смесей, например, в виде рацемических или диастереомерных смесей. Соединения формулы II включают как индивидуальные оптически активные R- и S- изомеры, так и их смеси, например, рацемические или диастереомерные смеси.
Соединения формулы II в свободной форме или в форме соли или сольвата получают по методикам, описанным в заявке WO 2004/016601, которая включена в настоящее изобретение в качестве ссылки.
Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли соединений формул I и II включают соли неорганических кислот, например галогенводородных кислот, таких как фтористоводородная, хлористоводородная, бромистоводородная или иодистоводородная, азотная, серная, фосфорная, и органических кислот, например, алифатических монокарбоновых кислот, таких как муравьиная, уксусная, трифторуксусная, пропионовая и масляная, алифатических оксикислот, таких как молочная, лимонная, винная или яблочная, дикарбоновых кислот, таких как малеиновая или янтарная, ароматических карбоновых кислот, таких как бензойная, пара-хлорбензойная, дифенилуксусная или трифенилуксусная, ароматических оксикислот, таких как орто-гидроксибензойная, пара-гидроксибензойная, 1-гидроксинафталин-2-карбоновая или 3-гидроксинафталин-2-карбоновая, и сульфокислот, таких как метансульфоновая или бензолсульфоновая кислота. Указанные соли получают по известным методикам. Фармацевтически приемлемые сольваты означают в основном гидраты. Изомеры, такие как энантиомеры, получают известными способами, например, фракционной кристаллизацией или асимметрическим синтезом из соответственно асимметрически замещенных, например, оптически активных исходных материалов.
Лекарственное средство по настоящему изобретению может, кроме того, содержать один или более других терапевтических агентов, таких как противовоспалительное, бронхолитическое, антигистаминное, противоотечное или противокашлевое лекарственное вещество, предназначенное прежде всего для лечения обструктивных или воспалительных заболеваний дыхательных путей, таких как указано выше, например, в качестве потенцирующего средства для усиления терапевтической активности таких лекарственных средств или в качестве средств, позволяющих снизить требуемую дозу или побочные действия.
2A
2B
Дополнительные терапевтические агенты включают стероиды, агонисты A, антагонисты А, антигистамины, ингибиторы каспазы, антагонисты LTB4, антагонисты LTD4, ингибиторы PDE4, муколитические средства, ингибиторы матричной металлопротеиназы (MMPi), лейкотриены, антибиотики, противоопухолевые средства, пептиды, вакцины, никотин, ингибиторы эластазы и хромогликат натрия.
2А
2B
Такие противовоспалительные средства включают стероиды, например, глюкокортикостероиды, такие как будезонид, дипропионат бекламетазона, пропионат флутиказона, фуроат циклезонида или мометазона, или стероиды, описанные в WO 02/88167, WO 02/12266, WO 02/100879, WO 02/00679 (прежде всего в примерах 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 и 101), WO 03/35668, WO 03/48181, WO 03/62259, WO 03/64445, WO 03/72592, WO 04/39827 и WO 04/66920, и агонисты нестероидного глюкокортикоидного рецептора, описанные в DE 10261874, WO 00/00531, WO 02/10143, WO 03/82280, WO 03/82787, WO 03/86294, WO 03/104195, WO 03/101932, WO 04/05229, WO 04/18429, WO 04/19935, WO 04/26248, WO 0505452. Пригодные агонисты А включают описанные в ЕР 409595А2, ЕР 1052264, ЕР 1241176, WO 94/17090, WO 96/02543, WO 96/02553, WO 98/28319, WO 99/24449, WO 99/24450, WO 99/24451, WO 99/38877, WO 99/41267, WO 99/67263, WO 99/67264, WO 99/67265, WO 99/67266, WO 00/23457, WO 00/77018, WO 00/78774, WO 01/23399, WO 01/27130, WO 01/27131, WO 01/60835, WO 01/94368, WO 02/00676, WO 02/22630, WO 02/96462, WO 03/086408, WO 04/039762, WO 04/039766, WO 04/045618 и WO 04/046083. Пригодные антагонисты А включают агенты, описанные в WO 03/042214 и WO 02/42298. Пригодные антигистаминные средства включают гидрохлорид цетиризина, ацетаминофен, фумарат клемастина, прометазин, лоратидин, дезлоратидин, дифенгидрамин и гидрохлорид фексофенадина, активастин, астемизол, азеластин, эбастин, эпинастин, мизоластин и тефенадин, а также средства, описанные в WO 03/099807, WO 04/026841, JP 2004107299. Пригодные ингибиторы каспазы, включая ингибиторы интерлейкин-IР-конвертирующего фермента, включают описанный в патенте Канады 2109646, ЕР 519748, ЕР 547699, ЕР 590650, ЕР 628550, ЕР 644197, ЕР 644198, WO 93/05071, WO 93/14777, WO 93/16710, WO 94/00154, WO 94/03480, WO 94/21673, WO 95/05152, WO 95/35308, WO 97/22618, WO 97/22619, WO 98/41232, WO 99/06367, WO 99/65451, WO 01/119373, US 5411985, US 5416013, US 5430128, US 5434248, US 5565430, US 5585357, US 5656627, US 5677283, US 6054487, US 6531474, US 20030096737, GB 2278276, а также описанные в заявках WO 98/10778, WO 98/11109, WO 98/11129 и WO 03/32918. Пригодные антагонисты LTB4 включают LY293111, CGS025019C, СР-195543, SC-53228, BIIL 284, ONO 4057, SB 209247 и соединения, описанные в US 5451700 и WO 04/108720. Пригодные антагонисты LTD4 включают монтелюкаст и зафирлюкаст. Пригодные ингибиторы PDE4, такие как циломиласт (Ariflo GlaxoSmithKline), рофлумиласт (Byk Gulden), V-11294А (Napp), BAY19-8004 (Bayer), SCH-351591 (Schering-Plough), арофиллин (Almirall Prodesfarma), PD189659/PD168787 (Parke-Davis), AWD-12-281 (Asta Medica), CDC-801 (Celgene), SelCID(TM) CC-10004 (Celgene), VM554/UM565 (Vemalis), T-440 (Tanabe), KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo), GRC 3886 (Glenmark), и соединения, описанные в WO 92/19594, WO 93/19749, WO 93/19750, WO 93/19751, WO 98/18796, WO 99/16766, WO 01/13953, WO 03/104204, WO 03/104205, WO 03/39544, WO 04/000814, WO 04/000839, WO 04/005258, WO 04018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/018431, WO 04/018449, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/019944, WO 04/019945, WO 04/045607, WO 04/037805, WO 04/063197, WO 04/103998 и WO 04/111044.
Так как гликопирролат (А) является антагонистом М3, лекарственное средство по настоящему изобретению необязательно включает один или более других антагонистов М3, таких как бромид ипратропия, бромид окситропия, соль тиотропия, CHF 4226 (Chiesi), или другие соединения, описанные в WO 02/51841, WO 02/53564, WO 03/00840, WO 03/87094, WO 04/05285, WO 02/00652, WO 03/53966, EP 424021, US 5171744, US 3714357, WO 03/33495, WO 04/018422 или WO 05/003090. Так как компонент (В) является агонистом бета-2-адреноцептора, лекарственное средство по настоящему изобретению необязательно включает один или более других агонистов бета-2-адреноцептора, таких как албутерол (салбутамол), метапротеренол, тербуталин, салметерол фенотерол, прокатерол, и прежде всего формотерол, кармотерол и их фармацевтически приемлемые соли, соединения формулы I (в свободной форме или в форме соли или сольвата), описанные в WO 04/087142, или описанные в JP 05025045, US 2002/0055651, WO 93/18007, WO 99/64035, WO 01/42193, WO 01/83462, WO 02/066422, WO 02/070490, WO 02/076933, WO 03/24439, WO 03/72539, WO 03/42160, WO 03/91204, WO 03/42164, WO 03/99764, WO 04/11416, WO 04/16578, WO 04/22547, WO 04/32921, WO 04/33412, WO 04/37773, WO 04/37807, WO 04/39762, WO 04/39766, WO 04/45618, WO 04/46083, WO 04/80964, WO 04/108675 или WO 04/108676.
Эффективность профилактики при лечении астмы проявляется в снижении частоты или тяжести симптоматических приступов, например острого астматического приступа или приступа при бронхостенозе, в улучшении деятельности легких или гиперреактивности дыхательных путей. Об эффективности профилактики при лечении астмы свидетельствуют также снижение необходимости в симптоматической терапии другого типа, т.е. терапии для снижения или подавления симптоматического приступа, например, противовоспалительной (например, кортикостероиды) или бронхорасширяющей терапии. Преимущества профилактики астмы прежде всего проявляются при лечении пациентов, подверженных «утренним приступам». «Утренний приступ» означает астматический синдром, характерный для определенного процента астматиков и характеризующийся приступами астмы, например, в период приблизительно от 4 до 6 ч утра, т.е. когда уже не действуют предварительно введенные лекарственные средства против симптоматической астмы.
Другие воспалительные или обструктивные заболевания и состояния дыхательных путей, которые можно лечить способом по настоящему изобретению, включают следующие заболевания: острое повреждение легких взрослых (ALI), респираторный дистресс-синдром взрослых (ARDS), муковисцидоз, хроническое обструктивное заболевание дыхательных путей или легких (COPD, COAD или COLD), включая ассоциированные с указанными заболеваниями хронический бронхит, эмфизему, а также бронхоэкстаз и обострение гиперреактивности дыхательных путей в следствии другой лекарственной терапии, прежде всего при лечении с помощью ингаляции лекарственных средств. Кроме того, изобретение включает лечение воспалительных или обструктивных заболеваний дыхательных путей, таких как пневмокониоз (воспалительное, обычно профессиональное заболевание легких, которое часто сопровождается обструкцией дыхательных путей, хронической или острой, или вызванное частым вдыханием пыли) любого типа или происхождения, включая, например, алюминоз, антракоз, асбестоз, халикоз, птилоз, сидероз, силикоз, табакоз и биссиноз.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Примеры
Соединение А1
Бромид 3-[(циклопентилгидроксифенилацетил)окси]-1,1-диметилпирролидиния (гликопирролат)
Указанное соединение получали в виде коммерческого препарата в виде рацемата или его получали по методике, описанной в патенте US 2956062.
Соединение В1
Малеат (R)-5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-она
Указанное соединение получали по методике, описанной в заявке WO 2000/075114.
Соединения В2-В6
4-Гидрокси-7-(1-гидрокси-2-{2-[4-(4-фенилбутокси)фенил]этиламино}этил)-3Н-бензотиазол-2-он, 7-[(R)-2-(1,1-диметил-2-фенилэтиламино)-1-гидроксиэтил]-4-гидрокси-3Н-бензотриазол-2-он, формиат 4-гидрокси-7-{(R)-1-гидрокси-2-[2-(5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)этиламино]этил}-3Н-бензотиазол-2-она, 7-[(R)-2-((1S,2S)-2-бензилоксициклопентиламино)-1-гидроксиэтил]-4-гидрокси-3Н-бензотиазол-2-он и 7-[(R-2-((1S,2R)-2-бензилоксициклопентиламино)-1-гидроксиэтил]-4-гидрокси-3Н-бензотиазол-2-он соответственно
Указанные соединения получали по методике, описанной в заявке WO 2004/016601.
Примеры 1-60
Желатиновые капсулы, пригодные для применения в ингаляторе, получали, как описано в US 3991761 и ЕР 1270034, каждая капсула содержала сухой порошок, состоящий из смеси соединения А1 и соединения В1, измельченных до частиц диаметром от 1 до 5 мкм, и частиц моногидрата лактозы диаметром менее 212 мкм, количество указанных веществ приведено ниже в таблице 1.
Таблица 1
Пример
Соединение А1 (част.)
Соединение В1 (част.)
Лактоза (част.)
1
20
100
19880
2
40
100
19860
3
80
100
19820
4
100
100
19800
5
120
100
19780
6
140
100
19760
7
160
100
19740
8
180
100
19720
9
200
100
19700
10
220
100
19680
11
240
100
19660
12
300
100
19600
13
500
100
19400
14
1000
100
18900
15
2000
100
17900
16
20
100
24880
17
40
100
24860
18
80
100
24820
19
100
100
24800
20
120
100
24780
21
140
100
24760
Пример
Соединение А1 (част.)
Соединение В1 (част.)
Лактоза (част.)
22
160
100
24740
23
180
100
24720
24
200
100
24700
25
220
100
24680
26
240
100
24660
27
300
100
24600
28
500
100
24400
29
1000
100
23900
30
2000
100
22900
31
20
200
14780
32
40
200
14760
33
80
200
14720
34
100
200
14700
35
120
200
14680
36
140
200
14660
37
160
200
14640
38
180
200
14620
39
200
200
14600
40
220
200
14580
41
240
200
14560
42
300
200
14500
43
500
200
14300
44
1000
200
13800
45
2000
200
12800
46
20
200
24780
47
40
200
24760
48
80
200
24720
49
100
200
24700
50
120
200
24680
51
140
200
24660
52
160
200
24640
53
180
200
24620
54
200
200
24600
55
220
200
24580
56
240
200
24560
57
300
200
24500
58
500
200
24300
59
1000
200
23800
60
2000
200
22800
Примеры 61-105
Сухой порошок, пригодный для использования в ингаляторе многократного действия, включающем резервуар с несколькими дозами, описанный в WO 97/20589, получали смешиванием соединения А1 и соединения В2, измельченных до частиц диаметром 1-5 мкм, и частиц моногидрата лактозы с диаметром менее 212 мкм, количества веществ приведены ниже в таблице 2.
Таблица 2
Пример
Соединение А1 (част.)
Соединение В2 (част.)
Лактоза (част.)
61
20
100
4880
62
40
100
4860
63
80
100
4820
64
100
100
4800
65
120
100
4780
66
140
100
4760
67
160
100
4740
68
180
100
4720
69
200
100
4700
70
220
100
4680
71
240
100
4660
72
300
100
4600
73
500
100
4400
74
1000
100
3900
75
2000
100
2900
76
20
200
9780
77
40
200
9760
78
80
200
9720
79
100
200
9700
80
120
200
9680
81
140
200
9660
82
160
200
9640
83
180
200
9620
84
200
200
9600
85
220
200
9580
86
240
200
9560
87
300
200
9500
88
500
200
9300
89
1000
200
8800
90
2000
200
7800
91
20
250
14730
92
40
250
14710
93
80
250
14670
94
100
250
14650
95
120
250
14630
96
140
250
14610
97
160
250
14590
98
180
250
14570
99
200
250
14550
100
220
250
14530
101
240
250
14510
102
300
250
14450
103
500
250
14250
104
1000
250
13750
105
2000
250
12750
Примеры 106-150
Сухой порошок, пригодный для использования в ингаляторе многократного действия, включающем резервуар с несколькими дозами, описанный в WO 97/20589, получали смешиванием соединения А1 и соединения В3, измельченных до частиц диаметром 1-5 мкм, и частиц моногидрата лактозы с диаметром менее 212 мкм, при добавлении 0,5 мас.% стеарата магния, количества веществ приведены ниже в таблице 2.
Примеры 151-195
Сухой порошок, пригодный для использования в ингаляторе многократного действия, включающем резервуар с несколькими дозами, описанный в WO 97/20589, получали смешиванием соединения А1 и соединения В3, измельченных до частиц диаметром 1-5 мкм, и частиц моногидрата лактозы с диаметром менее 212 мкм, при добавлении 1 мас.% стеарата магния, количества веществ приведены ниже в таблице 2.
Примеры 196-213
Аэрозольные составы получали при заполнении флакона тонкоизмельченными активными ингредиентами, соединением А1 и соединением В4, и при необходимости, лактозой в качестве наполнителя, затем на флакон устанавливали дозирующий клапан, через клапан во флакон впрыскивали предварительно смешанные этанол/пропеллент и необязательно ПАВ, флакон обрабатывали ультразвуком для диспергирования твердых частиц. Компоненты и их количества приведены ниже в таблице 3.
Примеры 214-223
Аэрозольные составы получали при заполнении флакона тонкоизмельченными активными ингредиентами, соединением А1 и соединением В5, и при необходимости, лактозой в качестве наполнителя, затем на флакон устанавливали дозирующий клапан, через клапан во флакон впрыскивали предварительно смешанные этанол/пропеллент и необязательно ПАВ, флакон обрабатывали ультразвуком для диспергирования твердых частиц. Компоненты и их количества приведены ниже в таблице 4.
Примеры 224-233
В указанных примерах получали аэрозольные составы по методике, описанной в примерах 214-223, но при замене соединения В5 на соединение В6 и с использованием количеств, приведенных выше в таблице 4.