КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ Т-КЛЕТОЧНОЙ ТЕРАПИИ С ХИМЕРНЫМ АНТИГЕННЫМ РЕЦЕПТОРОМ И ИХ ПРИМЕНЕНИЯ

1. Конъюгат амфифильного лиганда, содержащий:
лиганд химерного антигенного рецептора (CAR); и
липид, функционально связанный с лигандом CAR.
2. Конъюгат амфифильного лиганда по п.1, отличающийся тем, что липид встраивается в клеточную мембрану при физиологических условиях, связывается с альбумином при физиологических условиях или и то и другое.
3. Конъюгат амфифильного лиганда по п.1 или 2, отличающийся тем, что липид представляет собой диациллипид.
4. Конъюгат амфифильного лиганда по п.3, отличающийся тем, что диациллипид содержит ацильные цепи, содержащие 12-30 углеводородных единиц, 14-25 углеводородных единиц, 16-20 углеводородных единиц или 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 или 30 углеводородных единиц.
5. Конъюгат амфифильного лиганда по любому из пп.1-4, отличающийся тем, что лиганд CAR функционально связан с липидом через линкер.
6. Конъюгат амфифильного лиганда по п.5, отличающийся тем, что линкер выбран из группы, состоящей из гидрофильных полимеров, ряда гидрофильных аминокислот, полисахаридов или их комбинации.
7. Конъюгат амфифильного лиганда по п.5, отличающийся тем, что линкер содержит «N» последовательных полиэтиленгликолевых единиц, где N находится в диапазоне 25-50.
8. Конъюгат амфифильного лиганда, содержащий лиганд CAR, функционально связанный с диациллипидом через линкер, где диациллипид содержит ацильные цепи, содержащие 12-30 углеводородных единиц, и где линкер содержит «N» последовательных полиэтиленгликолевых единиц, где N находится в диапазоне 25-50.
9. Конъюгат амфифильного лиганда по любому из пп.1-8, отличающийся тем, что лиганд CAR представляет собой метку.
10. Конъюгат амфифильного лиганда по п.9, отличающийся тем, что метка выбрана из группы, состоящей из изотиоцианата флуоресцеина (FITC), стрептавидина, биотина, динитрофенола, перидинин-хлорофилл-белкового комплекса, зеленого флуоресцентного белка, фикоэритрина (РЕ), пероксидазы хрена, пальмитоилирования, нитрозилирования, щелочной фосфатазы, глюкозооксидазы и мальтоза-связывающего белка.
11. Конъюгат амфифильного лиганда по любому из пп.1-8, отличающийся тем, что лиганд CAR представляет собой опухолеспецифический антиген или его фрагмент.
12. Конъюгат амфифильного лиганда, содержащий липид, функционально связанный с изотиоцианатом флуоресцеина (FITC) через полиэтиленгликолевый фрагмент.
13. Конъюгат амфифильного лиганда по любому из пп.8-12, отличающийся тем, что липид представляет собой 1,2-дистеароил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламин (DSPE) и где полиэтиленгликолевой группой является PEG-2000.
14. Конъюгат амфифильного лиганда по любому из пп.1-13, отличающийся тем, что лиганд CAR связывается с CAR, и где CAR содержит домен костимуляции.
15. Конъюгат амфифильного лиганда по п.14, отличающийся тем, что CAR содержит биспецифический связывающий домен.
16. Конъюгат амфифильного лиганда по п.15, отличающийся тем, что биспецифический связывающий домен содержит домен связывания метки и опухолеассоциированный антигенсвязывающий домен, или содержит первый опухолеассоциированный антигенсвязывающий домен и второй опухолеассоциированный антигенсвязывающий домен.
17. Конъюгат амфифильного лиганда по п.16, отличающийся тем, что биспецифический связывающий домен содержит домен связывания метки и опухолеассоциированный антигенсвязывающий домен, и где лиганд CAR является меткой.
18. Конъюгат амфифильного лиганда по п.15, отличающийся тем, что биспецифический связывающий домен содержит первый опухолеассоциированный антигенсвязывающий домен и второй опухолеассоциированный антигенсвязывающий домен, и где лиганд CAR является первым или вторым опухолеассоциированным антигеном или его фрагментом.
19. Конъюгат амфифильного лиганда по п.14, отличающийся тем, что CAR содержит домен связывания метки, и где лиганд CAR является меткой.
20. Конъюгат амфифильного лиганда по п.14, отличающийся тем, что CAR содержит опухолеассоциированный антигенсвязывающий домен, и где лиганд CAR является опухолеассоциированным антигеном или его фрагментом.
21. Композиция, содержащая конъюгат амфифильного лиганда по любому из пп.1-19 и фармацевтически приемлемый носитель.
22. Иммуногенная композиция, содержащая композицию по п.21 и адъювант.
23. Иммуногенная композиция по п.22, отличающаяся тем, что адъювант представляет собой амфифильный олигонуклеотидный конъюгат, содержащий иммуностимулирующий олигонуклеотид, конъюгированный с липидом, с линкером или без него, и необязательно полярное соединение.
24. Иммуногенная композиция по п.23, отличающаяся тем, что иммуностимулирующий олигонуклеотид связывается с образ-распознающим рецептором.
25. Иммуногенная композиция по п.24, отличающаяся тем, что иммуностимулирующий олигонуклеотид содержит CpG.
26. Иммуногенная композиция по п.23, отличающаяся тем, что иммуностимулирующий олигонуклеотид является лигандом для toll-подобного рецептора.
27. Иммуногенная композиция по любому из пп.23-26, отличающаяся тем, что линкер представляет собой олигонуклеотидный линкер.
28. Иммуногенная композиция по п.27, отличающаяся тем, что олигонуклеотидный линкер содержит «N» последовательных гуанинов, где N находится в диапазоне 0-2.
29. Иммуногенная композиция по пп.23-28, отличающаяся тем, что липид представляет собой диациллипид.
30. Иммуногенная композиция по п.29, отличающаяся тем, что диациллипид содержит ацильные цепи, содержащие 12-30 углеводородных единиц.
31. Иммуногенная композиция по п.22, отличающаяся тем, что адъювант представляет собой циклический di-GMP (CDG).
32. Способ активации, наращивания или увеличения пролиферации CAR-T-клеток у пациента, включающий введение пациенту конъюгата амфифильного лиганда по любому из пп.1-20, композиции по п.21 или иммуногенной композиции по любому из пп.23-31.
33. Способ по п.32, отличающийся тем, что пролиферация CAR(-) T-клеток у пациента не увеличивается.
34. Способ уменьшения или снижения размера опухоли или ингибирования опухолевого роста у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение пациенту конъюгата амфифильного лиганда по любому из пп.1-20, композиции по п.21 или иммуногенной композиции по любому из пп.23-31, отличающийся тем, что пациент получает или получил CAR-T-клеточную терапию.
35. Способ индукции противоопухолевого ответа у пациента с онкологическим заболеванием, включающий введение пациенту конъюгата амфифильного лиганда по любому из пп.1-20, композиции по п.21 или иммуногенной композиции по любому из пп.23-31, отличающийся тем, что пациент получает или получил CAR-T-клеточную терапию.
36. Способ стимуляции иммунного ответа у пациента на популяцию клеток-мишеней или ткань-мишень, экспрессирующую антиген, причем способ включает введение пациенту CAR-T-клеток, нацеленных на антиген, и конъюгата амфифильного лиганда по любому из пп.1-20, композиции по п.21 или иммуногенной композиции по любому из пп.23-31.
37. Способ по п.36, отличающийся тем, что иммунный ответ представляет собой иммунный ответ, опосредованный Т-клетками, или противоопухолевый иммунный ответ.
38. Способ по п.36 или 37, отличающийся тем, что популяция клеток-мишеней или ткань-мишень представляют собой опухолевые клетки или опухолевую ткань.
39. Способ лечения пациента, имеющего заболевание, расстройство или состояние, связанное с экспрессией или повышенной экспрессией антигена, включающий введение пациенту CAR-T-клеток, нацеленных на антиген, и конъюгата амфифильного лиганда по любому из пп.1-20, композиции по п.21 или иммуногенной композиции по любому из пп.23-31.
40. Способ по любому из пп.32-34, отличающийся тем, что пациенту вводят конъюгат амфифильного лиганда, композицию или иммуногенную композицию до получения CAR-Т-клеток.
41. Способ по любому из пп.32-34, отличающийся тем, что пациенту вводят конъюгат амфифильного лиганда, композицию или иммуногенную композицию после получения CAR-T-клеток.
42. Способ по любому из пп.32-34, отличающийся тем, что конъюгат амфифильного лиганда, композицию или иммуногенную композицию и CAR-T-клетки вводят одновременно.
43. Способ по любому из пп.32-42, отличающийся тем, что конъюгат амфифильного лиганда доставляется в лимфатические узлы.
44. Способ по любому из пп.32-42, отличающийся тем, что конъюгат амфифильного лиганда доставляется в паховый лимфатический узел и подмышечный лимфатический узел.
45. Способ по любому из пп.32-44, отличающийся тем, что конъюгат амфифильного лиганда встраивается в мембрану антигенпрезентирующих клеток после доставки в лимфатические узлы.
46. Способ по п.45, отличающийся тем, что антигенпрезентирующими клетками являются медуллярные макрофаги, CD8+ дендритные клетки и/или CD11b+ дендритные клетки.
47. Способ по любому из пп.32-46, отличающийся тем, что лиганд CAR удерживается в лимфатических узлах в течение по меньшей мере 4 дней, по меньшей мере 5 дней, по меньшей мере 6 дней, по меньшей мере 7 дней, по меньшей мере 8 дней, по меньшей мере 9 дней, по меньшей мере 10 дней, по меньшей мере 11 дней, по меньшей мере 12 дней, по меньшей мере 13 дней, по меньшей мере 14 дней, по меньшей мере 15 дней, по меньшей мере 16 дней, по меньшей мере 17 дней, по меньшей мере 18 дней, по меньшей мере 19 дней, по меньшей мере 20 дней, по меньшей мере 21 дня, по меньшей мере 22 дней, по меньшей мере 23 дней, по меньшей мере 24 дней или по меньшей мере 25 дней.
48. Способ по любому из пп.32-47, отличающийся тем, что лигандом CAR является метка, где CAR содержит домен связывания метки, и где способ дополнительно включает введение композиции меченых белков, и где домен связывания метки связывается с мечеными белками.
49. Способ по п.48, отличающийся тем, что белок в меченом белке представляет собой антитело или его антигенсвязывающий фрагмент.
50. Способ по п.48 или 49, отличающийся тем, что домен связывания метки представляет собой антитело или его антигенсвязывающий фрагмент.
51. Способ по любому из пп.48-50, отличающийся тем, что композицию меченых белков вводят пациенту до введения CAR-T-клеток и конъюгата амфифильного лиганда, композиции или иммуногенной композиции.
52. Способ по любому из пп.48-50, отличающийся тем, что композицию меченых белков вводят пациенту одновременно с введением CAR-T-клеток и конъюгата амфифильного лиганда, композиции или иммуногенной композиции.
53. Способ по любому из пп.48-50, отличающийся тем, что композицию меченых белков вводят пациенту после введения CAR-T-клеток и конъюгата амфифильного лиганда, композиции или иммуногенной композиции.
54. Способ по любому из пп.51-53, отличающийся тем, что CAR-T-клетки вводят до введения конъюгата амфифильного лиганда, композиции или иммуногенной композиции.
55. Способ по любому из пп.51-53, отличающийся тем, что CAR-T-клетки вводят после введения конъюгата амфифильного лиганда, композиции или иммуногенной композиции.
56. Способ по любому из пп.51-53, отличающийся тем, что CAR-T-клетки вводят одновременно с введением конъюгата амфифильного лиганда, композиции или иммуногенной композиции.
57. Способ по любому из пп.32-34 и 49-56, отличающийся тем, что пациент имеет онкологическое заболевание.
58. Способ по любому из пп.32-57, отличающийся тем, что пациентом является человек.
59. Набор, содержащий контейнер, содержащий композицию конъюгата амфифильного лиганда по любому из пп.1-20, необязательный фармацевтически приемлемый носитель и вкладыш в упаковку, содержащий инструкции по введению композиции для лечения или задержки прогрессирования онкологического заболевания у индивидуума, получающего CAR-Т-клеточную терапию.
60. Набор, содержащий лекарственное средство, содержащее композицию, содержащую конъюгат амфифильного лиганда по любому из пп.1-20, необязательный фармацевтически приемлемый носитель и вкладыш в упаковку, содержащий инструкции по введению лекарственного средства индивидуально или в комбинации с композицией, содержащей адъювант и необязательный фармацевтически приемлемый носитель, для лечения или задержки прогрессирования онкологического заболевания у индивидуума, получающего CAR-Т-клеточную терапию.
61. Набор, содержащий контейнер, содержащий композицию, содержащую конъюгат амфифильного лиганда по любому из пп.1-20, необязательный фармацевтически приемлемый носитель и вкладыш в упаковку, содержащий инструкции по введению вакцинной композиции для активации, наращивания или увеличения пролиферации CAR-T-клеток у индивидуума, получающего CAR-Т-клеточную терапию.
62. Набор, содержащий лекарственное средство, содержащее композицию, содержащую конъюгат амфифильного лиганда по любому из пп.1-20, необязательный фармацевтически приемлемый носитель и вкладыш в упаковку, содержащий инструкции по введению лекарственного средства индивидуально или в комбинации с композицией, содержащей адъювант и необязательный фармацевтически приемлемый носитель для активации, наращивания или увеличения пролиферации CAR-T-клеток у индивидуума, получающего CAR-Т-клеточную терапию.
63. Набор по п.59 или 61, дополнительно содержащий адъювант и инструкции по введению адъюванта для лечения или задержки прогрессирования онкологического заболевания у индивидуума, получающего CAR-Т-клеточную терапию.
64. Набор по любому из пп.60, 62 и 63, отличающийся тем, что адъювант представляет собой амфифильный олигонуклеотидный конъюгат, содержащий иммуностимулирующий олигонуклеотид, конъюгированный с липидом, с линкером или без него и необязательно полярное соединение.
65. Применение конъюгата амфифильного лиганда по любому из пп.1-20, композиции по п.21 или иммуногенной композиции по любому из пп.23-31 для активации, наращивания или увеличения пролиферации CAR-T-клеток у индивидуума, получающего CAR-T-клеточную терапию.
66. Применение конъюгата амфифильного лиганда по любому из пп.1-20, композиции по п.21 или иммуногенной композиции по любому из пп.23-31 для лечения или задержки прогрессирования онкологического заболевания у индивидуума.
67. Применение конъюгата амфифильного лиганда по любому из пп.1-20, композиции по п.21 или иммуногенной композиции по любому из пп.23-31 при изготовлении лекарственного средства для лечения или задержки прогрессирования онкологического заболевания у индивидуума.
68. Способ по любому из пп.32-58, включающий введение конъюгата амфифильного лиганда, композиции или иммуногенной композиции парентерально в лимфатический узел, не дренирующий опухоль, парентерально в лимфатический узел, дренирующий опухоль, или внутриопухолево.
69. Способ по п.36, отличающийся тем, что популяция клеток-мишеней или ткань-мишень представляют собой популяцию клеток или ткань, инфицированные вирусом.
70. Способ по п.69, отличающийся тем, что вирус представляет собой вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).
71. Способ по п.69 или 70, отличающийся тем, что иммунный ответ представляет собой иммунный ответ, опосредованный Т-клетками.
72. Способ по п.39, отличающийся тем, что антиген представляет собой вирусный антиген или опухолевый антиген.
73. Набор, содержащий лекарственное средство, содержащее композицию, содержащую конъюгат амфифильного лиганда по любому из пп.1-20, необязательный фармацевтически приемлемый носитель и вкладыш в упаковку, содержащий инструкции по введению композиции для лечения или задержки прогрессирования вирусной инфекции у индивидуума, получающего CAR-T-клеточную терапию.
74. Набор по п.73, дополнительно содержащий композицию меченых белков и инструкции по введению композиции меченых белков, где CAR содержит домен связывания метки, который связывается с мечеными белками.
75. Набор по п.73 или 74, дополнительно содержащий адъювант и инструкции по введению адъюванта для лечения или задержки прогрессирования вирусной инфекции у индивидуума, получающего CAR-T-клеточную терапию.
76. Набор по п.75, отличающийся тем, что адъювант представляет собой амфифильный олигонуклеотидный конъюгат, содержащий иммуностимулирующий олигонуклеотид, конъюгированный с липидом, с линкером или без него и необязательно полярное соединение.