РАННЕЕ ОБНАРУЖЕНИЕ АКТИВАЦИИ ГЛИАЛЬНЫХ КЛЕТОК ПРИ НЕЙРОДЕГЕНЕРАТИВНЫХ ИЛИ НЕЙРОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ

1. Способ определения того, может ли антитело-антагонист семафорина 4D (SEMA4D) или его антигенсвязывающий фрагмент быть эффективным при лечении нейродегенеративного или нейровоспалительного заболевания, расстройства или повреждения, включающий:
(a) введение эффективного количества антитела-антагониста SEMA4D или его антигенсвязывающего фрагмента субъекту, страдающему, предположительно страдающему или имеющему риск развития нейродегенеративного или нейровоспалительного заболевания, расстройства или повреждения;
(b) измерение степени усвоения глюкозы в головном мозге субъекта по сравнению с исходным уровнем усвоения глюкозы в головном мозге субъекта, измеренным до введения антагониста SEMA4D; и
i. продолжение введения антитела-антагониста SEMA4D или его фрагмента, если обнаружено увеличение усвоения глюкозы по сравнению с исходным уровнем; или
ii. прекращение введения антитела-антагониста SEMA4D или его фрагмента, если обнаружено отсутствие изменения или уменьшение усвоения глюкозы по сравнению с исходным уровнем.
2. Способ определения того, будет ли антитело-антагонист семафорина 4D (SEMA4D) или его антигенсвязывающий фрагмент эффективным при лечении нейродегенеративного или нейровоспалительного заболевания, расстройства или повреждения, включающий:
(a) измерение исходного уровня усвоения глюкозы в головном мозге субъекта, страдающего, предположительно страдающего или имеющего риск развития нейродегенеративного или нейровоспалительного заболевания, расстройства или повреждения;
(b) введение субъекту эффективного количества антитела-антагониста SEMA4D или его антигентсвязывающего фрагмента;
(c) повторное измерение уровня усвоения глюкозы в головном мозге субъекта после введения антитела-антагониста SEMA4D или его фрагмента; и
i. продолжение введения антитела-антагониста SEMA4D или его фрагмента, если обнаружено увеличение усвоения глюкозы по сравнению с исходным уровнем; или
ii. прекращение введения антитела-антагониста SEMA4D или его фрагмента, если обнаружено отсутствие изменения или уменьшение усвоения глюкозы по сравнению с исходным уровнем.
3. Способ определения эффективной дозы антитела-антагониста семафорина 4D (SEMA4D) или его фрагмента для лечения нейродегенеративного или нейровоспалительного заболевания, расстройства или повреждения, включающий:
(a) Введение начальной дозы антитела-антагониста SEMA4D или его антигенсвязывающего фрагмента субъекту, страдающему, предположительно страдающему или имеющему риск развития нейродегенеративного или нейровоспалительного заболевания, расстройства или повреждения;
(b) измерение степени усвоения глюкозы в головном мозге субъекта по сравнению с исходным уровнем усвоения глюкозы в головном мозге субъекта, измеренным до введения антагониста SEMA4D; и
i. корректировку дозы антитела-антагониста SEMA4D или его фрагмента, если обнаружено повышение усвоения глюкозы относительно исходного уровня, причем корректировку осуществляют по степени такого повышения, или
ii. прекращение введения антитела-антагониста SEMA4D или его фрагмента, если обнаружено отсутствие изменения или уменьшение усвоения глюкозы по сравнению с исходным уровнем.
4. Способ по п. 3, дополнительно включающий увеличение дозы антитела-антагониста SEMA4D по сравнению с дозой, исследованной на стадии (b), и повторное измерение изменения степени усвоения глюкозы относительно нового исходного уровня у другого, ранее не подверженного лечению пациента, или у того же пациента после отмены лечения у того же пациента в течение периода времени, установленного для обеспечения накопления ретроспективного дефицита при данном нейродегенеративном или нейровоспалительном заболевании, расстройстве или повреждении, и дополнительную корректировку дозы антитела-антагониста SEMA4D при обнаружении дальнейшего увеличения.
5. Способ определения эффективной дозы антитела-антагониста семафорина 4D (SEMA4D) или его фрагмента для лечения нейродегенеративного или нейровоспалительного заболевания, расстройства или повреждения, включающий:
(a) измерение исходного уровня усвоения глюкозы в головном мозге субъекта, страдающего, предположительно страдающего или имеющего риск развития нейродегенеративного или нейровоспалительного заболевания, расстройства или повреждения;
(b) введение субъекту начальной дозы антитела-антагониста SEMA4D или его антигенсвязывающего фрагмента;
(c) повторное измерение уровня усвоения глюкозы в головном мозге субъекта после введения антитела-антагониста SEMA4D или его фрагмента; и
i. корректировку дозы антитела-антагониста SEMA4D или его фрагмента, если обнаружено повышение усвоения глюкозы относительно исходного уровня, причем корректировку осуществляют по степени такого повышения, или
ii. прекращение введения антитела-антагониста SEMA4D или его фрагмента, если обнаружено отсутствие изменения или уменьшение усвоения глюкозы по сравнению с исходным уровнем.
6. Способ по п. 5, дополнительно включающий увеличение дозы антитела-антагониста SEMA4D по сравнению с дозой, исследованной на стадии (с), и повторное измерение изменения степени усвоения глюкозы относительно нового исходного уровня у другого, ранее не подверженного лечению пациента, или у того же пациента после отмены лечения у того же пациента в течение периода времени, установленного для обеспечения накопления ретроспективного дефицита при данном нейродегенеративном или нейровоспалительном заболевании, расстройстве или повреждении, и дополнительную корректировку дозы антитела-антагониста SEMA4D при обнаружении дальнейшего увеличения.
7. Способ лечения субъекта, страдающего, предположительно страдающего или имеющего риск развития нейродегенеративного или нейровоспалительного заболевания, расстройства или повреждения, включающий:
(a) введение антитела-антагониста SEMA4D или его антигенсвязывающего фрагмента субъекту, страдающему, предположительно страдающему или имеющему риск развития нейродегенеративного или нейровоспалительного заболевания, расстройства или повреждения;
(b) измерение степени усвоения глюкозы в головном мозге субъекта по сравнению с исходным уровнем усвоения глюкозы в головном мозге субъекта, измеренным до введения антагониста SEMA4D; и
i. продолжение введения антитела-антагониста SEMA4D или его фрагмента, если обнаружено увеличение усвоения глюкозы по сравнению с исходным уровнем; или
ii. прекращение введения антитела-антагониста SEMA4D или его фрагмента, если обнаружено отсутствие изменения или уменьшение усвоения глюкозы по сравнению с исходным уровнем.
8. Способ лечения субъекта, страдающего, предположительно страдающего или имеющего риск развития нейродегенеративного или нейровоспалительного заболевания, расстройства или повреждения, включающий:
(a) измерение исходного уровня усвоения глюкозы в головном мозге субъекта, страдающего, диагностированного или предположительно имеющего нейродегенеративное или нейровоспалительное заболевание, расстройство или повреждение;
(b) введение субъекту антитела-антагониста SEMA4D или его антигентсвязывающего фрагмента;
(c) повторное измерение уровня усвоения глюкозы в головном мозге субъекта после введения антитела-антагониста SEMA4D или его фрагмента; и
i. продолжение введения антитела-антагониста SEMA4D или его фрагмента, если обнаружено увеличение усвоения глюкозы по сравнению с исходным уровнем; или
ii. прекращение введения антитела-антагониста SEMA4D или его фрагмента, если обнаружено отсутствие изменения или уменьшение усвоения глюкозы по сравнению с исходным уровнем.
9. Способ определения того, будет ли антитело-антагонист семафорина 4D (SEMA4D) или его антигенсвязывающий фрагмент эффективным при лечении нейродегенеративного или нейровоспалительного заболевания, расстройства или повреждения, включающий:
(a) введение антитела-антагониста SEMA4D или его антигенсвязывающего фрагмента субъекту, страдающему, предположительно страдающему или имеющему риск развития нейродегенеративного или нейровоспалительного заболевания, расстройства или повреждения;
(b) назначение измерения степени усвоения глюкозы в головном мозге субъекта по сравнению с исходным уровнем усвоения глюкозы в головном мозге субъекта, измеренным до введения антагониста SEMA4D; и
i. продолжение введения антитела-антагониста SEMA4D или его фрагмента, если обнаружено увеличение усвоения глюкозы по сравнению с исходным уровнем; или
ii. прекращение введения антитела-антагониста SEMA4D или его фрагмента, если обнаружено отсутствие изменения или уменьшение усвоения глюкозы по сравнению с исходным уровнем.
10. Способ определения того, будет ли антитело-антагонист семафорина 4D (SEMA4D) или его антигенсвязывающий фрагмент эффективным при лечении нейродегенеративного или нейровоспалительного заболевания, расстройства или повреждения, включающий:
(a) назначение измерения исходного уровня усвоения глюкозы в головном мозге субъекта, страдающего, предположительно страдающего или имеющего риск развития нейродегенеративного или нейровоспалительного заболевания, расстройства или повреждения;
(b) введение субъекту антитела-антагониста SEMA4D или его антигентсвязывающего фрагмента;
(с) назначение повторного измерения уровня усвоения глюкозы в головном мозге субъекта после введения антитела-антагониста SEMA4D или его фрагмента; и
i. продолжение введения антитела-антагониста SEMA4D или его фрагмента, если обнаружено увеличение усвоения глюкозы по сравнению с исходным уровнем; или
ii. прекращение введения антитела-антагониста SEMA4D или его фрагмента, если обнаружено отсутствие изменения или уменьшение усвоения глюкозы по сравнению с исходным уровнем.
11. Способ определения того, будет ли антитело-антагонист семафорина 4D (SEMA4D) или его антигенсвязывающий фрагмент эффективным при лечении нейродегенеративного или нейровоспалительного заболевания, расстройства или повреждения, включающий:
(a) измерение исходного уровня усвоения глюкозы в головном мозге субъекта, страдающего, предположительно страдающего или имеющего риск развития нейродегенеративного или нейровоспалительного заболевания, расстройства или повреждения; и
(b) повторное измерение уровня усвоения глюкозы в головном мозге субъекта после введения субъекту антитела-антагониста SEMA4D или его антигенсвязывающего фрагмента поставщиком медицинских услуг; и
i. инструктаж поставщика медицинских услуг о продолжении введения антитела-антагониста SEMA4D или его фрагмента, если обнаружено увеличение усвоения глюкозы по сравнению с исходным уровнем; или
ii. инструктаж поставщика медицинских услуг о прекращении введения антитела-антагониста SEMA4D или его фрагмента, если обнаружено отсутствие изменения или уменьшение усвоения глюкозы по сравнению с исходным уровнем.
12. Способ по любому из пп. 1-11, отличающийся тем, что антитело-антагонист или его фрагмент ингибирует взаимодействие SEMA4D с его рецептором.
13. Способ по п. 12, отличающийся тем, что указанный рецептор представляет собой плексин В1, плексин В2 или CD72.
14. Способ по любому из пп. 1-13, отличающийся тем, что антитело-антагонист или его фрагмент ингибирует SEMA4D-опосредованную передачу сигналов плексина В1.
15. Способ по любому из пп. 1-14, отличающийся тем, что антитело-антагонист SEMA4D или его фрагмент конкурентно ингибирует антитело сравнения, содержащее вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1, и вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 5, от связывания с SEMA4D.
16. Способ по любому из пп. 1-15, отличающийся тем, что антитело-антагонист SEMA4D или его фрагмент связывается с тем же эпитопом SEMA4D, что и антитело сравнения, которое содержит VH, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1, и VL, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 5.
17. Способ по п. 15 или 16, отличающийся тем, что антитело-антагонист содержит VH и VL, причем VH содержит три области, определяющие комплементарность (CDR): HCDR1, HCDR2 и HCDR3, и VL содержит три CDR: LCDR1, LCDR2 и LCDR3, и при этом указанные CDR содержат аминокислотные последовательности SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 7 и SEQ ID NO: 8, соответственно, за исключением по меньшей мере одной или двух одиночных консервативных аминокислотных замен в одной или более CDR.
18. Способ по п. 15 или 16, отличающийся тем, что антитело-антагонист содержит VH и VL, причем VH содержит три области, определяющие комплементарность (CDR): HCDR1, HCDR2 и HCDR3, и VL содержит три CDR: LCDR1, LCDR2 и LCDR3, и при этом указанные CDR содержат аминокислотные последовательности SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 7 и SEQ ID NO: 8, соответственно.
19. Способ по любому из пп. 15-18, отличающийся тем, что VH содержит аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 90% идентична SEQ ID NO: 1, и VL содержит аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 90% идентичную SEQ ID NO: 5.
20. Способ по п. 19, отличающийся тем, что VH содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1, и VL содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 5.
21. Способ по любому из пп. 1-20, отличающийся тем, что вводят первую дозу антитела-антагониста SEMA4D, а затем антитело-антагонист SEMA4D вводят по меньшей мере один раз в неделю, по меньшей мере один раз в две недели, по меньшей мере один раз в три недели, по меньшей мере один раз в месяц или по меньшей мере один раз в два месяца.
22. Способ по п. 21, отличающийся тем, что измерение исходного уровня усвоения глюкозы проводят непосредственно перед введением первой дозы антитела-антагониста SEMA4D.
23. Способ по п. 21 или 22, отличающийся тем, что изменение усвоения глюкозы относительно исходного уровня измеряют по меньшей мере через одну неделю после введения первой дозы, по меньшей мере через две недели после введения первой дозы, по меньшей мере через один месяц после введения первой дозы, по меньшей мере через два месяца после введения первой дозы, по меньшей мере через три месяца после введения первой дозы, по меньшей мере через четыре месяца после введения первой дозы, по меньшей мере через пять месяцев после введения первой дозы, по меньшей мере через шесть месяцев после введения первой дозы, или в любой их комбинации.
18
24. Способ по любому из пп. 1-23, отличающийся тем, что усвоение глюкозы в головном мозге субъекта измеряют с помощью позитронно-эмиссионной томографии с использованием радиофармпрепарата F-фтордезоксиглюкозы (ФДГ-ПЭТ).
25. Способ по любому из пп. 1-24, отличающийся тем, что субъектом является человек.
26. Способ по любому из пп. 1-25, отличающийся тем, что нейродегенеративное или нейровоспалительное заболевание, расстройство или повреждение представляет собой болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, синдром Дауна, атаксию, амиотрофический боковой склероз (ALS), рассеянный склероз (MS), эпилепсию, менингит, отек головного мозга, повреждение спинного мозга, травматическое повреждение головного мозга, лобно-височную деменцию (FRD), нарушение когнитивных функций на фоне ВИЧ, волчанку ЦНС, легкое нарушение когнитивных функций или их комбинацию.
27. Способ по п. 26, отличающийся тем, что нейродегенеративное или нейровоспалительное заболевание, расстройство или повреждение представляет собой болезнь Хантигнтона (HD).
28. Способ по п. 27, отличающийся тем, что субъект имеет риск развития HD на основании семейного анамнеза HD или генетического тестирования.
29. Способ по п. 28, отличающийся тем, что генетическое тестирование выявило 36 или более повторов CAG в гене НТТ субъекта.
30. Способ по любому из пп. 27-29, отличающийся тем, что субъект предположительно имеет HD на основании легкой двигательной дисфункции, легкого нарушения когнитивных функций или легких нейропсихиатрических признаков.
31. Способ по любому из пп. 27-30, отличающийся тем, что у субъекта диагностирована HD на основании атрофии головного мозга, повышенной оценки болезни Хантингтона по унифицированной шкале Международного общества расстройств движений (UHDRS), повышенной оценки по комплексному исследованию когнитивных функций при болезни Хантингтона (HD-CAB), повышенной количественной оценки силы мышц при болезни Хантингтона или их комбинации.
32. Способ по п. 31, отличающийся тем, что субъект находится на предсимптоматической, ранней продромальной, поздней продромальной стадии, на стадии раннего проявления, умеренного проявления или прогрессирующего проявления HD.