13
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ C-МОЧЕВИНЫ
13
C-UREA SYNTHESIS METHOD

13
13
Изобретение относится к органической химии, в частности к способам получения мочевины, содержащей стабильный изотоп углерода С, -С-мочевины. Данное соединение используется в качестве препарата для диагностики зараженности желудочно-кишечного тракта бактериями Helicobacter pylori.
13
13
3
Анализ научно-технической литературы показывает, что среди большого числа способов получения мочевины наиболее подходящими для получения С-мочевины являются одностадийные процессы взаимодействия монооксида углерода и аммиака в присутствии катализаторов. Поскольку указанные способы получения С-мочевины в литературе не обнаружены, в качестве аналогов приводим ряд способов получения немеченой мочевины методами карбонилирования аммиака (из СО и NН).
3
3
Среди соединений металлов переменной валентности наибольшей активностью в синтезе мочевины обладают сульфиды Ni и W: в известном способе (патент US 2,993,931; кл. С07С 273/02; С07С 273/00; 1961 г.) СО и NН в растворе метанол/нитробензол (4:1) превращались в мочевину с выходом 27,4% (в расчете на NH) при температуре 117°С и давлении 35 атм.
13
Недостатками известного способа для получения C-мочевины являются невысокий выход целевого продукта и относительно жесткие условия проведения реакции.
3
2
3
В статье Franz R.A., Applegath F. "A New Urea Synthesis. I. The Reaction of Ammonia, Carbon Monoxide, and Sulfur". J. Org. Chem., V.26, P.3304-3305 (1961) раскрыт способ получения мочевины с использованием серы в качестве акцептора водорода в растворе метанола. При мольном соотношении NH:CO:(S+HS)=2,1:1,0:1,0, температуре 100°С и общем давлении 20-30 атм выход мочевины в реакторе смешения (автоклав объемом 1,8 л) за 1 ч составил 73% в расчете на NН.
13
Известный способ позволяет заметно повысить выход мочевины. Однако использование больших (стехиометрических) количеств серы делает этот способ малопригодным для получения С-мочевины, используемой в качестве диагностического препарата. Другими недостатками известного способа является применение относительно жестких условий проведения реакции и использование добавок сероводорода.
3
Замена серы на селен (патент GB 1,275,702; кл. С07С 273/02; С07С 273/18 В; 1972 г.) позволяет значительно смягчить условия проведения реакции. Так, при использовании порошка селена и мольном соотношении NН:СО:Sе=2,0:1,5:1,0 при комнатной температуре и атмосферном давлении выход мочевины в проточно-циркуляционном реакторе за 5,5 ч составил 94% в расчете на Se. Растворителем служил тетрагидрофуран. Для осаждения Se реакционную массу после окончания процесса продували воздухом, фильтровали и испаряли растворитель.
Данный способ позволяет существенно смягчить условия проведения реакции, однако его главными недостатками также является применение больших (стехиометрических) количеств селена, используемого в качестве реагента (акцептора водорода), и низкая производительность по целевому продукту, обусловленная большой длительностью процесса.
3
2
3
2
3
2
-1
В патенте US 4,801,744 (кл. С07С 273/18 В; 1989 г.) раскрыт способ получения мочевины, в котором добавление кислорода к смеси СО и NH позволило обеспечить каталитический режим протекания реакции в присутствии соединений Se. Используя в качестве катализатора SeO (4,5 ммоль) и соотношение NН:СО:О=1,5:1,5:1,0, удалось получить мочевину с выходом 86% (на NH) при температуре 30°С (давление, однако, составляло около 40 атм, растворителем служил 2,4-лутидин). За 49 мин проведения процесса катализатор совершил 43 оборота, а его активность составила 52,7 ч. Замена растворителя на метанол привела к резкому снижению каталитической активности SeO: выход мочевины в тех же условиях упал до 5%.
2
13
В раскрытом способе SeО использован в качестве катализатора, что позволило значительно снизить расход селена. Однако общее число оборотов и активность катализатора оказались невысоки, а коэффициент расхода СО почти в 2,6 раза больше теоретического. Поскольку аналогичных способов получения С-мочевины в литературе не обнаружено, этот способ условно может рассматриваться в качестве прототипа.
13
13
В данном изобретении решается задача разработки одностадийного способа получения мочевины со стабильным изотопом углерода С с высокой производительностью катализатора и высокой экономической эффективностью процесса с точки зрения экономии изотопного сырья - СО.
13
13
13
13
13
13
Поставленная задача решается тем, что мочевину со стабильным изотопом углерода С получают взаимодействием аммиака с монооксидом углерода СО в присутствии кислорода, взятых в мольном соотношении от 8,9:2,8:1 до 4:2:1, при температуре 15-25°С и давлении 25-35 атм, с добавлением порошка селена в качестве катализатора, взятом в мольном соотношении Se:CO от 1:790 до 1:158, и использованием в качестве растворителя тетрагидрофурана либо смеси тетрагидрофурана (ТГФ) с метанолом. Процесс проводят либо путем однократной подачи газов в реактор, либо путем их периодического дозирования по мере расходования. При выходе за указанные пределы значений параметров процесса выход С-мочевины в расчете на загруженный СО уменьшается. В частности, при увеличении мольного содержания кислорода снижается селективность процесса, с уменьшением температуры или соотношения Se:CO резко падает его скорость, а при уменьшении мольной доли кислорода происходит заметное снижение активности катализатора за счет образования неактивных форм.
Сущность изобретения поясняется следующими примерами его реализации.
Пример 1
-3
13
13
13
13
3
2
2
2
В автоклав из нержавеющей стали объемом 200 мл, размещенный на столике магнитной мешалки, помещают 0,069 г порошка Se (0,87•10 моль) и смесь 20 мл тетрагидрофурана с 30 мл метанола в качестве растворителя. Автоклав герметизируют, вакуумируют, подают 0,50 моль аммиака, 3,4 л (0,15 моль) монооксида углерода СО, включают перемешивание и добавляют 1,7 л (0,075 моль) кислорода до общего давления 34,7 атм; при этом соотношение NН:СО:О составляет 6,6:2,0:1,0, а соотношение Se:CO составляет 1:172. Процесс ведут при комнатной температуре до прекращения падения давления в течение 1,6 часа. Затем выключают перемешивание, сбрасывают давление и разгружают автоклав. Из реакционной массы выделяют мочевину, определяют ее вес, температуру плавления и анализируют методом инфракрасной спектроскопии (ИК-спектроскопии). Определение содержания остаточного селена проводят методом атомно-эмиссионного анализа с индуктивно-связанной плазмой на приборе IRIS ADVANTAGE/100 фирмы Thermo Jarrell Ash (США). Для определения изотопной чистоты С-мочевины ее разлагают уреазным методом на CO и аммиак и анализируют выделившийся CO с помощью изотопного масс-спектрометра МИ 1201 либо Adixen (модель Drytel 1025).
13
13
-4%
-1
-1
пл.
Получают 5,9 г С-мочевины с выходом на загруженный СО 59,9%, изотопной чистотой 99,3% и остаточным содержанием Se менее 5•10; t=131-133°C и совпадает с литературными данными (Химическая энциклопедия: в 5 т.: Т.3. - М.: Большая Российская энцикл., 1992, с.144); ИК-спектр - ν, см: 3494 ср., 3389 ср., 1691 с., 1610 с., 1030 о.с., 919 с. - идентичен спектру стандартного образца. Число оборотов катализатора составляет 112,6, а его активность - 72,2 ч.
Пример 2
-3
13
3
2
Реакцию проводят так же, как в примере 1, однако используют 0,062 г (0,79•10 моль) Se, добавляют 4,8 л (0,21 моль) СО до общего давления 34,8 атм, в качестве растворителя применяют только ТГФ в количестве 20 мл и проводят реакцию в течение 1,3 ч. При этом соотношение NН:СО:O составляет 6,6:2,8:1,0, а соотношение Se:CO составляет 1:265.
13
13
-1
пл.
Получают 5,5 г С-мочевины (выход на СО 43,2%), при этом катализатор совершает 122,6 оборота с частотой 92,1 ч; t и ИК-спектр продукта идентичны полученным в примере 1.
Пример 3
Реакцию проводят так же, как в примере 1; при этом температура составляет 15°С, а общее давление - 34,5 атм. После завершения поглощения газов в реактор дополнительно вводят 0,9 л (0,04 моль) кислорода и проводят процесс еще 20 мин.
13
13
-1
13
Получают 6,0 г С-мочевины (выход на СО 60,6%); катализатор совершает 134,6 оборота, а его активность составляет 67,3 ч. Температура плавления и ИК-спектр С-мочевины идентичны полученным в примере 1.
Пример 4
-3
13
3
2
Реакцию проводят так же, как в примере 1, однако в реактор вносят 0,060 г (0,76•10 моль) Se, 0,25 моль аммиака, 2,8 л (0,12 моль) СО и 1,4 л (0,06 моль) кислорода до общего давления 33,8 атм, а в качестве растворителя используют смесь, состоящую из 40 мл ТГФ и 40 мл метанола. При этом соотношение NH:CO:O составляет 4,2:2,0:1,0, а соотношение Se:CO составляет 1:158.
13
13
-1
13
Процесс проводят в течение 1 ч и в результате получают 4,4 г С-мочевины (выход на СО 59,3%); при этом катализатор совершает 95,6 оборота; его активность составляет 90,2 ч. Температура плавления и ИК-спектр С-мочевины аналогичны полученным в примере 1.
Пример 5
13
Реакцию проводят так же, как в примере 1, однако в качестве растворителя используют 20 мл ТГФ и после прекращения поглощения газов их снова добавляют в реактор в том же (исходном) количестве: 0,25 моль аммиака, 2,8 л (0,12 моль) СО и 1,4 л (0,06 моль) кислорода до общего давления 25 атм. Такую периодическую подачу реагентов по мере их расходования выполняют 5 раз; при этом соотношение Se:CO составляет 1:790. Процесс проводят в течение 4,6 ч.
13
13
-1
Получают 20,2 г С-мочевины (выход на СО 63,1%); катализатор совершает 443,5 оборота, а его активность составляет 105,3 ч. Температура плавления и ИК-спектр продукта совпадают с полученными в примере 1.
Пример 6
13
3
2
Реакцию проводят так же, как в примере 5, однако используют 1,08 моль аммиака и после прекращения поглощения газов в реактор добавляют 2,2 л (0,10 моль) СО и 1,1 л (0,05 моль) кислорода. При этом соотношение NН:СО:O составляет 8,9:2,0:1,0, а соотношение Se:CO составляет 1:284. Процесс проводят в течение 2 ч.
13
13
-1
пл.
Получают 8,5 г С-мочевины (выход на СО 57,6%), при этом катализатор совершает 163,8 оборота, а его активность составляет 83,7 ч; t и ИК-спектр продукта идентичны полученным в примере 1.
13
13
13
13
Преимущество данного способа состоит в том, что он позволяет получать С-мочевину с помощью одностадийного химического процесса в достаточно мягких условиях (комнатная температура) с высокой изотопной чистотой и содержанием основного вещества не ниже 99%. Подбор соотношений между реагентами и катализатором наряду с заменой растворителя на тетрагидрофуран или его смесь с метанолом позволили обеспечить высокую активность катализатора, а также производительность процесса наработки С-мочевины, необходимую для получения диагностического препарата. При этом катализатор сохраняет свою активность в ходе длительных пробегов и может быть многократно использован при периодической подаче реагентов без разгрузки реактора. Способ позволяет разработать высокоэффективный технологический процесс получения С-мочевины за счет возможности многократного добавления изотопного сырья (СО) в ходе наработки продукта. Кроме того, способ позволяет получать изотопные диагностические препараты, не содержащие опасных радиоактивных изотопов.