НПВП-гастропатия: вопросы диагностики и лечения

Обзоры

НПВП-гастропатия: вопросы диагностики и лечения

^ А.А. Клименко, Н.А. Шостак

Кафедра факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова РГМУ

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) используются в практике очень часто, при этом наиболее часто применяют ацетилсалициловую кислоту (АСК, аспирин), напроксен, ибупрофен и диклофенак [1—4]. Длительное лечение НПВП эффективно уменьшает симптомы воспаления при различной костно-мышечной патологии, однако может вызывать гастроинтестинальные осложнения — от дискомфорта в эпигастральной области до жизнеугрожающих состояний, среди которых тяжелые язвенные поражения слизистой оболочки (СО) верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ВОЖКТ), кровотечения, перфорации.

Гастроинтестинальные осложнения, возникающие на фоне приема НПВП, — одна из главных проблем ятрогении в медицине. Было проведено 3 больших исследования, в которых оценивался риск госпитализации по поводу гастроинтестинальных осложнений, связанных с приемом НПВП [5—7]. В среднем частота госпитализаций составила от 1,3 до 2,2 случаев на 1000 пациентов в год. В исследовании VIGOR частота развития осложнений, требовавших госпитализации, составила 7 случаев на 1000 пациентов в год. В исследовании CLASS показатели сходные, но они менее информативны из-за разрешенной сопутствующей терапии малыми дозами АСК.

С 1986 г. повреждающее действие НПВП на СО желудка и двенадцатиперстной кишки (ДПК) стали обозначать термином “НПВП - гастропатия ”, предложенным

Roth S.H. et al. Причиной послужил тот факт, что у 68% больных, систематически принимающих НПВП не менее 6 нед, при эзофагогастродуоденоскопии (ЭГДС) на СО желудка обнаруживаются геморрагии и эрозии, а у 15% — язвы [8].

НПВП-гастропатия — наиболее важный побочный эффект применения НПВП, включающий широкий спектр клинических симптомов диспепсии, появление желудочных и дуоденальных эрозий/язв и их осложнений (кровотечений и перфораций) [8].

Патогенез НПВП-гастропатии

В течение многих лет полагали [5, 9, 10], что повреждение СО при использовании НПВП (прежде всего АСК и салицилатов) обусловлено местным, рН-зависимым механизмом — прямым повреждением клеток СО под действием этих слабых кислот (рН 3,5—4,0) с повышением проницаемости СО для ионов Na+ и K+ и одновременным усилением диффузии ионов Н+, способствующих дальнейшему повреждению поверхностных эпителиальных клеток. Еще одним патогенетическим фактором считали поступление в желудок за счет гастродуоденального рефлюкса метаболитов НПВП, экскретируемых с желчью. Однако теория местного повреждающего действия НПВП со временем утратила свое значение. Связано это было с несколькими аргументами. Во-первых, кислотность желудочного содержимого в норме ниже (рН <3,5), чем у слабых органических кислот, которыми яв-

НПВП-гастропатия

ляются большинство НПВП. Во-вторых, кишечнорастворимые лекарственные формы НПВП, не контактирующие непосредственно со СО желудка, тем не менее достаточно часто оказывают повреждающее действие на желудочно-кишечный тракт (ЖКТ), хотя и несколько менее выраженное. Эти факты послужили основой для более пристального изучения механизмов действия НПВП.

Прошло уже более 30 лет с тех пор, как был открыт фундаментальный механизм действия НПВП, который связан с обратимым ингибированием фермента циклоок-сигеназы (ЦОГ), регулирующей синтез про-стагландинов (ПГ) — медиаторов воспаления, боли и лихорадки [11]. ЦОГ преобразует арахидоновую кислоту в ПГ02, а затем в ПГН2, который, в свою очередь, преобразуется в физиологически активные ПГ и тромбоксан [12].

Через 20 лет был сделан новый крупный шаг — открытие двух изоформ ЦОГ: ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Синтез этих изоферментов регулируется различными генами, они отличаются по молекулярной структуре и обладают разной функциональной активностью, с чем связана их различная роль в “физиологических” и “патологических” эффектах ПГ [1, 2, 12].

ЦОГ-1 определяется на довольно постоянном уровне в большинстве клеток, включая СО ЖКТ и тромбоциты. ЦОГ-1 играет важную физиологическую роль в СО ЖКТ: при воздействии ЦОГ-1 на ПГН2 образуется ПГЕ2, который предохраняет эпителиальный покров от изъязвления. Тромбок-сан А2 — соответствующий продукт ЦОГ-1 в тромбоцитах, участвует в процессе гемостаза. Уровень ЦОГ-2 во многих клетках незначителен, но может резко нарастать при воспалении под влиянием цитокинов, митогенов и эндотоксинов. ЦОГ-2 влияет на продукцию ПГ, участвующих в процессах воспаления, митогенеза и клеточной

пролиферации. Поскольку традиционные НПВП (включая АСК) подавляют оба изофермента ЦОГ, то они уменьшают синтез ПГ в СО ЖКТ (способствуя образованию язв) и тромбоксана А2 в тромбоцитах (способствуя кровотечению) [10, 13, 14]. Поэтому у пациентов, длительно получающих традиционные НПВП, повышена частота кровотечений и других язвенных осложнений.

НПВП оказывают многостороннее повреждающее действие на СО ВОЖКТ: уменьшают выработку желудочной слизи и бикарбонатов, снижают кровоток в СО желудка, способствуют повышению секреции соляной кислоты и пепсиногена, вызывают локальное повреждение СО желудка и ДПК, стимулируют апоптоз эпителиальных клеток и хемотаксис нейтрофилов, повышают образование свободных радикалов и снижают образование глутатиона, разобщают окислительное фосфорилиро-вание. Таким образом, под влиянием НПВП равновесие между факторами защиты и агрессии сдвигается в сторону последних, что и обусловливает развитие НПВП-гастропатии.

Эндоскопическая картина

Термин “НПВП-гастропатия” предложен для обозначения эндоскопически видимых повреждений СО ВОЖКТ, поскольку они имеют ряд отличий от классической пептической язвы [4, 15]. Наиболее часто выявляются изменения антрального отдела желудка, реже — луковицы ДПК. Однако НПВП могут поражать любой отдел ЖКТ — от пищевода до прямой кишки, а термином “НПВП-гастропатия” описывают изменения не только желудка, но также пищевода и ДПК.

Морфологическая картина НПВП-гаст-

ропатии обычно характеризуется эозинофильной инфильтрацией СО (нейтрофиль-ная инфильтрация наблюдается только в 30% случаев и, как правило, незначитель-

Обзоры

ная). Отмечается фовеолярная гиперплазия, увеличение гладкомышечных клеток в собственной пластинке СО, однако чувствительность этих признаков составляет менее 50%. Усиленная пролиферация при НПВП-гастропатии отсутствует, что связывают с высокой частотой инфицированно-сти H. pylori [10, 16].

К эндоскопическим признакам НПВП-га-стропатии относят: наличие гиперемии, отека, кровоизлияний, эрозий, изъязвлений и отсутствие характерного для язвенной болезни периульцерозного воспалительного вала [10].

Для описания эндоскопических изменений ВОЖКТ в результате приема НПВП принято использовать модифицированную шкалу Lanza F.L. [15], где эрозиями считают любые повреждения без видимой глубины, а язвами — повреждения СО более 3 мм в диаметре с видимой глубиной:

Градация состояния СО пищевода:

0 — нормальная СО;

1 — эритема, гиперемия, рыхлость СО;

2 — поверхностные эрозии, покрывающие <10% поверхности СО дистальных 5 см пищевода;

3 — поверхностные эрозии с изъязвлением, покрывающие от 10 до 50% поверхности СО дистальных 5 см пищевода;

4 — глубокое изъязвление в любом отделе пищевода либо сливная эрозия, покрывающая >50% поверхности СО дистальных 5 см пищевода.

Градация состояния СО желудка и ДПК:

0 — нормальная СО;

1 — 1—10 петехий;

2 — более 10 петехий;

3 — 1—5 эрозий;

4 — 6—10 эрозий;

5 — 11—25 эрозий;

6 — более 25 эрозий;

7 — язва.

При выявлении эрозивно-язвенных дефектов СО ВОЖКТ необходимо оценить возможность развития и степень тяжести серьезных осложнений НПВП-гастропа-

тии — желудочно-кишечного кровотечения (ЖКК) и перфорации.

При описании кровотечений используется эндоскопическая классификация степени активности ЖКК по Forrest J.A. [17]:

FI. Продолжающееся кровотечение:

a) массивное кровотечение (струйное артериальное кровотечение из крупного сосуда);

b) умеренное кровотечение (излившаяся кровь из венозного или малого артериального сосуда, быстро заливает источник после ее смывания и стекает по стенке широкой струей; струйное артериальное кровотечение из мелкого сосуда, струйный характер которого периодически прекращается);

c) слабое (капиллярное) подтекание крови из источника, который может быть прикрыт сгустком.

FII. Состоявшееся кровотечение:

a) наличие в источнике кровотечения тромбированного сосуда, прикрытого рыхлым сгустком, с большим количеством измененной крови со сгустками или содержимого типа “кофейной гущи”;

b) видимый сосуд с тромбом коричневого или серого цвета, сосуд может выступать над уровнем дна, умеренное количество содержимого типа “кофейной гущи”;

c) наличие мелких точечных тромбиро-ванных капилляров коричневого цвета, не выступающих над уровнем дна, следы содержимого типа “кофейной гущи” на стенках органа.

FIII. Отсутствие видимых в момент осмотра признаков бывшего кровотечения.

Согласно данной классификации к тяжелым формам ЖКК относятся FI (a, b, с) и FII (a, b) степени активности.

В каждом случае развития ЖКК необходимо рассчитывать косвенно отражающий объем кровопотери шоковый индекс Альго-вера, равный отношению частоты сердечных сокращений (ЧСС, уд/мин) к систолическому артериальному давлению (АД, мм рт. ст.) [2]. Для скрининговой оценки возможной скрытой кровопотери при

НПВП-шопат

приеме НПВП проводят ортостатическую пробу [18]. Она считается положительной при снижении систолического АД на 20 мм рт. ст., диастолического АД на 10 мм рт. ст. и при увеличении ЧСС на 20 уд/мин при переходе пациента из положения лежа в положение стоя.

Клинические проявления

Клинические и инструментальные данные при эрозивно-язвенных поражениях ВОЖКТ подробно анализируются в многочисленных исследованиях [5, 9, 14, 19, 20]. Субъективно НПВП-гастропатия проявляется тошнотой, иногда рвотой, чувством тяжести и болью в эпигастрии, вздутием живота, анорексией и другими диспепсическими расстройствами.

Каждый второй пациент, принимающий НПВП дольше 7 дней, имеет диспепсические расстройства; жалобы на боль в эпига-стрии предъявляют около 40% больных [21]. Среди пациентов, постоянно использующих НПВП, гастроэзофагеальный реф-люкс обнаружен у 27%, язва желудка или ДПК - у 11%, эзофагит - у 8%, а ЖКК встречалось в 2% случаев.

Диспепсические проявления при приеме НПВП могут быть отражением эрозивноязвенных поражений желудка или протекать без таковых (примерно в половине случаев) [22]. С одной стороны, на диспепсические расстройства жалуется лишь каждый 5-й больной, имеющий патологические изменения СО ВОЖКТ при ЭГДС, а с другой - у 40% больных с эрозивным гастритом отсутствуют какие-либо субъективные проявления НПВП-гастропатии [19, 20].

При анализе жалоб 397 пациентов с НПВП-индуцированным ЖКК нами выявлено, что наиболее частой жалобой (помимо общей слабости) был дискомфорт в эпигастральной области, зарегистрированный у 63% больных [23]. С одинаковой частотой встречались тошнота и боль в животе (48%), реже — изжога (27%). Однако указанные жалобы не являются специфичны-

ми и не могли помочь в раннем выявлении ЖКК. Достоверные клинические симптомы ЖКК, такие как рвота “кофейной гущей” и мелена, встречались в 47 и 45% случаев. У 16% больных накануне развития ЖКК отсутствовали диспепсические жалобы, а заболевание практически сразу манифестировало грозными симптомами острой кровопотери в сочетании с сосудистой недостаточностью и нарушением перфузии жизненно важных внутренних органов. У 17% пациентов первым и единственным признаком кровотечения из ВОЖКТ становился коллапс, который связывали с сердечно-сосудистой патологией, что приводило к запоздалой диагностике осложненной формы НПВП-гастропатии.

Факторы риска

Несмотря на несомненную ульцероген-ную активность НПВП, очевидно, что осложнения со стороны ЖКТ не являются закономерным следствием их назначения. Поэтому для безопасного применения НПВП так важна оценка факторов, ассоциирующихся с риском развития НПВП-гастропатии. Большую роль в возникновении НПВП-гастропатии играют следующие факторы риска:

• возраст старше 65 лет;

• патология ЖКТ в анамнезе;

• тяжелые сопутствующие заболевания (тяжелая сердечная недостаточность, печеночная и почечная недостаточность);

• прием высоких доз НПВП;

• прием НПВП в сочетании с глюкокортикостероидами, антикоагулянтами, низкими дозами АСК [5, 24, 25].

В одном из международных крупномасштабных исследований было обследовано 7462 пациента с целью выявления язв и эрозий ВОЖКТ на фоне приема неселективных НПВП или селективных ингибиторов ЦОГ-2 [3, 6, 26]. Частота развития язв при приеме неселективных НПВП составила 16%, а при приеме селективных

Обзоры

Таблица 1. Частота развития язв ВОЖКТ (%) при приеме неселективных или селективных НПВП в зависимости от возраста [3]

Возраст, годы Неселективные НПВП, % Селективные ингибиторы ЦОГ-2, %

<35 12,38 1,06

36-45 9,25 3,35

46-55 11,74 5,19

56-65 18,48 5,51

66-75 21,67 6,60

>76 23,13 8,20

НПВП — 5,2%, увеличиваясь с возрастом (табл. 1).

В большинстве работ продолжительность

приема НПВП считается фактором риска, однако подчеркивается, что риск максимален в первый месяц их назначения, а уже через 6 нед постоянного приема риск тяжелых осложнений уменьшается и остается в дальнейшем практически стабильным [3, 7]. Эти данные были подтверждены другими авторами, которые показали, что после длительного воздействия НПВП на желудок происходит адаптация клеток СО к их дальнейшему действию in vivo [27]. Адаптация развивается из-за повышения резистентности клеток СО желудка к апоптозу за счет влияния НПВП [12, 28]. Воздействие НПВП на СО индуцирует белки теплового шока, которые ингибируют патологические пути активации апоптоза. Но этой индукции не происходит, когда наступает адаптация к НПВП in vivo. Длительный курс воздействия НПВП на клетки СО желудка в первичной культуре вызывает смерть клетки через апоптоз, а короткий курс — через некроз. Впервые было продемонстрировано, что НПВП вызывают клеточный некроз in vitro, что говорит о необходимости для понимания НПВП-гастропатии изучать процессы не только апоптоза, но и некроза, а также идентифицировать белки, ответственные за адаптацию при длительном лечении НПВП.

Инфекция Helicobacter pylori как фактор риска НПВП-гастропатии была исследована в метаанализе [29]. Обнаружен синер-

гизм между приемом НПВП и инфекцией Н. pylori в отношении риска пептических язв, несмотря на присутствие до сих пор неизвестных факторов гетерогенности в этой взаимосвязи. Риск развития язвы при приеме НПВП в присутствии Н. pylori увеличивается более чем в 2 раза. Однако большинство метаанализов включало перекрестные и ретроспективные исследования, которые могут приводить к завышенным результатам в сравнении с рандомизированными контролируемыми и контролируемыми параллельными когортными исследованиями [18, 25]. Вот почему до сих пор вопрос о значении Н. pylori для развития НПВП-гастропатии остается открытым. В большинстве зарубежных клинических исследований показано, что наличие H. pylori ассоциировано с существенным увеличением числа дуоденальных язв и с незначительным увеличением язв желудка [9, 24, 30, 31]. Однако в других работах (метаанализ 11 исследований) не получено статистически значимой корреляции между наличием H. pylori и частотой возникновения НПВП-индуцированных язв [32].

Особую категорию составляют пациенты, имеющие сердечно-сосудистую патологию и принимающие НПВП. Возможная связь язвенного поражения ВОЖКТ, осложнившегося ЖКК, с наличием сердечно-сосудистой патологии была выявлена в исследовании MUCOSA [10, 19]. Относительный риск развития ЖКК составил 5,9 при наличии кардиоваскулярной патоло-

Таблица 2. Стратегия назначения НПВП и низких доз АСК для профилактики сердечно-сосудистых осложнений в зависимости от риска сердечно-сосудистых и гастроинтестинальных осложнений у пациента

Риск сердечнососудистых осложнений Риск серьезных гастроинтестинальных осложнений низкий средний высокий

Низкий (<1% в год) Средний (1-3% в год) Высокий (>3% в год) Неселективные или селективные НПВП Неселективные или селективные НПВП + + низкие дозы АСК Селективные НПВП + + низкие дозы АСК Селективные НПВП Селективные НПВП ± ± низкие дозы АСК Селективные НПВП + + низкие дозы АСК Селективные НПВП Селективные НПВП ± ± низкие дозы АСК Селективные НПВП + + низкие дозы АСК

Таблица 3. Риск серьезных осложнений со стороны ЖКТ при применении различных НПВП [5, 33]

Препарат Относительный риск (95% доверительный интервал) Оатсіа-^г^иег Ь.Л. еі аі. [5] Ьап^ап МХв. еі аі. [33]

Ибупрофен 2,9

Диклофенак 3,9

Напроксен 3,1

Индометацин 6,3

Пироксикам 18,0

гии, причем независимо от приема АСК и антикоагулянтов.

Предпринимаются попытки выработать рекомендации по сочетанному назначению НПВП и низких доз АСК для профилактики сердечно-сосудистых осложнений в зависимости от риска сердечно-сосудистых и гастроинтестинальных осложнений (табл. 2) [1]. Градации риска тяжелых осложнений НПВП-гастропатии рассчитаны на основании метаанализа многочисленных клинических исследований:

• низкий риск — пациенты моложе 50 лет, не имеющие в анамнезе заболеваний ЖКТ;

• средний риск — пациенты старше 50 лет или имеющие заболевания ВОЖКТ в анамнезе (вне обострения);

• высокий уровень — пациенты любого возраста с тяжелыми осложнениями заболеваний ВОЖКТ в анамнезе.

Принципы длительной терапии НПВП

На основании многочисленных исследований по изучению эффективности и безо-

пасности НПВП, факторов риска развития НПВП-гастропатии были сформулированы основные принципы ведения больных, нуждающихся в длительной терапии НПВП:

• перед назначением НПВП необходимо выяснить наличие или отсутствие в анамнезе язвенной болезни или ЖКК, оценить сопутствующую терапию;

• НПВП целесообразно назначать после приема пищи, по возможности исключая их применение с другими препаратами, оказывающими вредное воздействие на СО ЖКТ;

• начинать лечение (особенно у больных пожилого возраста с сопутствующими заболеваниями и язвенным анамнезом) следует с наименее токсичных НПВП. К относительно безопасным неселективным НПВП относятся короткоживу-щие (быстро всасывающиеся и элиминирующиеся) препараты — ибупрофен, кетопрофен, диклофенак (табл. 3);

• ЭГДС необходимо проводить до назначения НПВП и через 30 дней после нача-

Обзоры

ла терапии, в дальнейшем это обследование следует повторять один раз в год или при появлении первых клинических симптомов НПВП-гастропатии;

• при обнаружении язвенного поражения ЖКТ необходимо прервать лечение НПВП, а если это невозможно, то максимально уменьшить суточную дозу НПВП, перейти на более безопасный препарат или сделать попытку использовать простые анальгетики (парацетамол).

Лечение и профилактика

Лечение и профилактика НПВП-гастро-патии является сложной задачей, к тому же у большинства больных не удается отменить прием НПВП в связи с высоким риском обострения ревматического или другого заболевания, по поводу которого больной систематически их принимал.

В терапии и профилактике гастропатии используются три группы препаратов: ингибиторы Н+-К+-АТФ-азы (омепразол, лансо-празол, рабепразол и др.), блокаторы Н2-ре-цепторов гистамина (ранитидин, фамоти-дин) и синтетический аналог простагландина Е1 (мизопростол). Обычно эти препараты назначают в виде монотерапии и в обычных терапевтических дозировках: омепра-зол, рабепразол или эзомепразол по 20 мг

2 раза в день, ранитидин по 150 мг 2 раза в день или фамотидин по 20 мг 2 раза в день, мизопростол по 200 мкг 4 раза в день.

Обоснованием для назначения препаратов, блокирующих секрецию соляной кислоты, служат следующие механизмы:

снижение обратной диффузии Н+ и их повреждающего эффекта на СО;

падение активности пепсина при повышении рН в желудке >4,0, что значительно ослабляет агрессивные свойства желудочного сока;

при высоком внутрижелудочном рН резко падает диффузия НПВП в СО.

Омепразол является наиболее изученным ингибитором Н+-К+-АТФ-азы, ока-

зывает протективный эффект против повреждений СО, связанных с НПВП. Благодаря своим кислотоподавляющим свойствам он закономерно предотвращает развитие дуоденальных язв у больных, принимающих НПВП. Есть также свидетельства в пользу того, что омепразол предотвращает развитие язв желудка.

Для сравнения профилактической эффективности омепразола, мизопростола и ранитидина у больных с ревматоидным артритом и остеоартрозом, получающих НПВП, были проведены крупные рандомизированные исследования [4, 16, 34]. В целом омепразол достоверно уменьшал количество случаев язв по сравнению с плацебо и ранитидином. В большинстве плацебо-контролируемых исследований это уменьшение риска происходило за счет именно язв ДПК. В отношении предотвращения дуоденальных язв омепразол был более эффективен, чем мизопростол, обладая приблизительно равной эффективностью в отношении язв желудка (следует отметить, что назначались наименьшие эффективные дозы мизопростола).

В итоговом документе Маастрихтской согласительной конференции по проблеме диагностики и лечения инфекции H. pylori (2000 г.) НПВП-гастропатия отнесена к возможным, но не обязательным показаниям для эрадикационной терапии H. pylori [16, 35]. Основные положения, касающиеся данной проблемы:

• эрадикация H. pylori снижает частоту язв, если проводится до начала курса НПВП;

• эрадикация H. pylori не является достаточной для предотвращения повторных язвенных кровотечений при приеме НПВП;

• эрадикация H. pylori не ускоряет заживление дуоденальных и желудочных язв у больных, получающих антисекреторную терапию на фоне приема НПВП;

НПВП-гастропат

• H. pylori и НПВП являются независимыми факторами риска ульцерации.

Многие исследователи считают целесообразным для снижения риска ульцерации проводить лечение хеликобактериоза перед началом приема НПВП [30, 31]. Авторы обследовали 100 больных с инфекцией

H. pylori, принимавших в течение 6 мес диклофенак. Пациенты 1-й группы (51 человек) в течение одной недели принимали омепразол и антибиотики, больные 2-й группы (49 человек) получали только оме-празол. Спустя 6 мес всем больным была проведена ЭГДС с исследованием биопта-тов СО желудка на наличие H. pylori. Оказалось, что в 1-й группе эрадикация была достигнута у 90%, язвы были обнаружены у

5 человек, во 2-й — эрадикация была отмечена лишь в 6% случаев, а язвы имелись у 15 больных.

В настоящее время наиболее эффективным и коротким по продолжительности методом антихеликобактерной терапии НПВП-гастропатии является 7-дневный курс лечения омепразолом (рабепразолом и др.) по 20 мг 2 раза в сутки в сочетании с кларитромицином по 500 мг 2 раза в сутки и амоксициклином по 1000 мг 2 раза в сутки.

Заключение

Пациентам, нуждающимся в долговременном лечении хронических болезней, НПВП должны назначаться с большой осторожностью. Требуется тщательно взвешивать соотношение риска и пользы от их применения. Следует помнить, что назначение НПВП больным при наличии язвы желудка или ДПК (или имевшим в анамнезе язвенную болезнь), а также пациентам пожилого и старческого возраста показано лишь в тех случаях, когда никакие другие средства терапии не могут оказать эффективную помощь.

Список литературы

I. Antithrombotic Trialists Collaboration.

Collaborative meta-analysis of randomized trials

of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients // Br. Med. J. 2002. V. 324. P. 71-86.

2. Boers M. Are COXIBs more effective than traditional NSAIDs? // Ann. Rheum. Dis. 2003. V. 62. Suppl. 1. SP0046.

3. Goldstein J.L., Fakouhi K.M., Zhao W.W. et al. Reduced incidence of gastroduodenal ulcers with valdecoxib compared to ibuprofen and diclofenac in patients with osteoarthritis: a multicentre trial // Gastroenterology. 2001. V. 120. Suppl. 5. P. 597.

4. Hawkey C.J. Nonsteroidal anti-inflammatory drug gastropathy // Gastroenterology. 2000. V. 119. P. 521-535.

5. Garcia-Rodriguez L.A. Variability in risk of gastrointestinal complications with different nonsteroidal anti-inflammatory drugs // Amer. J. Med. 1998. V. 104. P. 30-34.

6. Goldstein J., Ingen H., Fort J.G. Nonspecific NSAIDs are associated with a higher incidence of upper gastrointestinal endoscopic ulcers than COX-2 specific inhibitors, regardless of age // Abstract book. Selected abstracts on celecoxib presented at the Annual European Congress of Rheumatology (EULAR), 2003.

7. Silverstein F.E., Faich G., Goldstein J.L. et al. Gastrointestinal toxicity with celecoxib vs nonsteroidal anti-inflammatory drugs for osteoarthritis and rheumatoid arthritis: the CLASS study: A randomized controlled trial. Celecoxib Longterm Arthritis Safety Study // JAMA. 2000. V. 284. P. 1247-1255.

8. Roth S.H. Nonsteroidal anti-inflammatory drug gastropathy // Arch. Intern. Med. 1986. V. 146. № 10. P. 1075-1076.

9. Cullen D.J.E., Hawkey G.M., Greenwood D.C. Peptic ulcer bleeding in the elderly relative roles of Helicobacter pylori and non-steroidal antiinflammatory drugs // Gut. 1997. V. 41. № 4. P. 459-462.

10. Fries J.F. Non-steroidal anti-inflammatory drug safety: a view from ARAMIS database // Curr. Opin. Rheumatol. 1996. V. 8. Suppl. 1. P. 7-8.

11. Vane J.R. Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of action for aspirin-like drugs // Nature New Biology. 1971. V. 231. P. 232-235.

12. Wallace J.L., Bak A., McKnidht W. et al. Cyclooxygenase-1 contributes to inflammatory responses in rats and mice: implications for gastrointestinal toxicity // Gastroenterology. 1998. V. 115. P. 101-109.

13. Laine L. Stratifying the risk of clinical upper GI events in NSAID users: results from a double-

Обзоры

blind outcomes study // Gastroenterology. 2001. V. 120. P. 552.

14. MacDonald TM., Morant S.V., Robinson G.C. et al. Association of upper gastrointestinal toxicity of nonsteroidal anti-inflammatory drugs with continued exposure: cohort study // Br. Med. J. 1997. V. 315. P. 1333-1337.

15. Lanza F.L. A guideline for the treatment and prevention of NSAID-induced ulcer // Amer. J. Gastroenterol. 1998. V. 93. P 2037-2046.

16. Hawkey C.J., Naesdal J., Wilson I. et al. Scars not bugs: Relative contribution of mucosal injury and Helicobacter pylori in the development of gastroduodenal lesions in patients taking nonsteroidal anti-inflammatory drugs // Gut. 2002. V. 51. P 336-343.

17. Forrest J.A. Endoscopy in gastrointestinal bleeding // Lancet. 1974. № 11. P 394-399.

18. Стручков В.И., Луцевич Э.В., Белов И.Н. и др. Желудочно-кишечные кровотечения и фиброэндоскопия. М., 1977.

19. Dorta G., Nicolet M., Vouillamoz D. et al. The effects of omeprazole on healing and appearance of small gastric and duodenal lesions during dosing with diclofenac in healthy subjects // Aliment. Pharmacol. Ther. 2000. V. 14. № 15. P. 535-541.

20. Larkai E.N., Smith J.L., Lidsky M.D. et al. Gastroduodenal mucosa and dyspeptic symptoms in arthritis patients during chronic nonsteroidal anti-inflammatory drug use // Amer. J. Gastroenterool. 1987. V. 82. P. 1153-1158.

21. Le Parc J., Jeandel C., Hillon P. et al. Image a French observational survey on use of NSAIDs (1): frequency of GI complaints // Ann. Rheum. Dis. 2003. V. 62. Suppl. 1. SAT0208.

22. Singh G. NSAID-associated upper gastrointestinal side-effects // Amer. J. Med. 1998. V. 1051. P. 31-38.

23. Шостак Н.А., Рябкова А.А., Савельев В.С. и др. Клинико-инструментальная характеристика желудочно-кишечных кровотечений, обусловленных нестероидными противовоспалительными препаратами // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2003. № 6. С. 91-94.

24. Bianchi Porro G., Lazzaroni M. The conflicting relationship between Helicobacter pylori and non-steroidal anti-inflammatory drugs in peptic ulcer bleeding // Scand. J. Gastroenterol. 1999. V. 3. P. 225-228.

25. Gabriel S.E., Jaakkimainen L., Bombardier C. Risk for serious gastrointestinal complications related to use of nonsteroidal anti-inflammatory

drugs. A meta-analysis // Ann. Intern. Med. 1991. V. 115. P 787-796.

26. Porto A., Almeida H., Cunha M.J. et al. Double-blind study evaluating by endoscopy the tolerability of nimesulide and diclofenac on the gastric mucosa in osteoarthritic patients // Eur. J. Rheumatol. Inflamm. 1994. V. 14. P. 33-38.

27. Tomisato W., Takahashi N., Komoto C. et al. Geranylgeranylacetone protects cultured guinea pig gastric mucosal cells from indomethacin // Dig. Dis. Sci. 2000. V. 45. P. 1674-1679.

28. Hrachovec J.B., Mora M. Reporting of 6-month vs 12-month date in a clinical trial of celecoxib // JAMA. 2002. V. 286. P 2398.

29. Huang J.Q., Sridhar S., Hunt R.H. Role of Helicobacter pylori infection and non-steroidal anti-inflammatory drugs in peptic ulcer disease: a meta-analysis // Lancet. 2002. V. 359. P 14-22.

30. Chan F.K., Chung S.C., Suen B.Y. et al. Preventing recurrent upper gastrointestinal bleeding in patients with Helicobacter pylori infection who are taking low-dose aspirin or naproxen // N. Engl. J. Med. 2001. V. 344. P. 967-73.

31. Chan F.K.L., Chung S.C.S., Suen B.Y. et al. A randomised comparison of Helicobacter pylori eradication and omeprazole for the prevention of recurrent upper gastrointestinal bleeding in chronic users of low-dose aspirin and non-aspirin non-steroidal anti-inflammatory drugs // N. Engl. J. Med. 2001. V. 344. P 967-973.

32. Lazzaroni M., Bianchi Porro G. Nonsteroidal anti-inflammatory drug gastropathy and Helicobacter pylori: the search for an improbable consensus // Amer. J. Med. 2001. V. 110. № 1. P. 50-54.

33. Langman M.J. Epidemiology of non-steroidal anti-inflammatory drug damage to stomach and duodenum // Ital. J. Gastroenterol. Hepatol. 1999. V. 31. Suppl. 1. P 2-5.

34. Yeomans N.D., Garas G., Hawkey C.J. The nonsteroidal anti-inflammatory drugs controversy // Gastroenterol. Clin. North. Amer. 2000. V. 29. P. 791-805.

35. Ishikava N., Fuchigami T, Matsumoto T et al. Helicobacter pylori infection in rheumatoid arthritis: effect of drugs prevence and correlation with gastroduodenal lesions // Rheumatology. 2002. V. 41. P 72-77.