СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТАБЛЕТОК ЭРИТРОМИЦИНА
METHOD OF OBTAINING ERYTHROMYCIN TABLETS

Изобретение относится к медицине, а именно к фармацевтическому производству, и касается получения таблетированной лекарственной формы.
Одним из условий эффективности лечения бактериальных инфекций у больных является учет особенностей фармакокинетики препаратов (в частности такого параметра, как биодоступность).
Растворимость лекарственных веществ (ЛВ) является их важнейшей характеристикой. При прочих равных условиях она в значительной степени характеризует фармакологическую активность ЛВ и используется для не экспериментального прогнозирования его биологической доступности.
Эритромицин является малорастворимым в воде веществом, имеющим широкий спектр антимикробной активности, и хорошо переносится больными.
Известны таблетки заводского изготовления (фармакопейная статья предприятия 42-0505-06), содержащие 0,1 г эритромицина со следующим составом вспомогательных веществ: картофельный крахмал, повидон (поливинилпирролидон 12600±2700), полисорбат (твин-80), кальция стеарат. Недостатком данных таблеток является то, что эритромицин в их составе находится в кристаллическом состоянии и его биодоступность составляет порядка 30-65%.
Проводился тест растворения в соответствии с общая фармакопейная статья 42-0003-04 (Государственная фармакопея СССР. 11-е изд. - М.: Медицина, 1989. - Вып 2. - 400 с.). Заводские таблетки предварительно выдерживались в 0,1 М растворе кислоты хлористоводородной, для удаления кишечнорастворимой оболочки.
Кинетика растворения эритромицина из заводских таблеток представлена на чертеже и в таблице 1. На чертеже по оси абсциссе указано время в минутах, по оси ординат - количество эритромицина в растворе в процентах. График номер один соответствует кинетике высвобождения заводских таблеток. Из полученных данных следует, что высвобождение эритромицина на 20 минуте составляет порядка 13% и к 45 минуте достигает 75%. Это указывает на довольно низкую скорость высвобождения эритромицина из данных таблеток.
Таблица 1
Динамика высвобождения эритромицина из таблеток
Образец.
Количество растворившегося из таблетки эритромицина (%) от начала растворения (мин); n=6 (выборка)
5 мин
10 мин
15 мин
20 мин
30 мин
45 мин
60 мин
1
2
3
4
5
6
7
8
Заводские таблетки эритромицина (0,1 г) производства ОАО «Синтез»
0,576±0,049
3,075±0,215
5,574±0,357
13,936±0,739
64,103±2,692
75,252±2,483
76,301±1,526
Таблетки эритромицина (0,1 г), изготовленные из гранулята,
полученного в процессе влажного гранулирования смеси крахмала 1500, лактозы,
8,361±0,686
30,658±1,993
69,678±3,763
83,613±3,595
91,974±2,943
94,761±2,180
97,111±1,942
микрокристаллической целлюлозы раствором эритромицина и полимера в этаноле
Задачей изобретения является способ получения таблеток эритромицина с повышенной фармацевтической биодоступностью.
Поставленная задача решается способом, заключающимся в том, что смесь эритромицина и поливинилпирролидона с молекулярной массой 10000±2000 при весовом соотношении 1:0,125-2 растворяют в этаноле 90% при соотношении смеси и этанола 1:3-7, вводят в устройство для сушки гранулята, удаляют растворитель при температуре 37-41°С, к полученной массе при соотношении 1:2-4 добавляют смесь микрокристаллической целлюлозы, крахмала, лактозы, взятых в соотношении 1:2,5-3:6,5-7, затем вносят магния стеарат в количестве 2-3% от массы гранулята и таблетируют.
Практически это осуществляют следующим образом. Предварительно растворяют эритромицин и поливинилпирролидон 10000±2000 в соотношении 1:0,125-2 в спирте этиловом с концентрацией 95%. Соотношение спирта и эритромицина с поливинилпирролидоном составляет 1:3-7. Далее вводят его в «Лабораторную сушку гранулята» марки INNOJET VENTILUS 1 (Германия), которая посредством разбрызгивания через форсунку с нижним расположением и вертикальным распылением удаляет растворитель при температуре воздуха 37-41°С. Параллельно с этим происходит подготовка смеси для грануляции: микрокристаллической целлюлозы, крахмала, лактозы в соотношении 1:2,5-3:6,5-7. Соотношение смеси для грануляции и смеси эритромицина с поливинилпирролидоном составляет 1:2-4. В смесь вводят магния стеарат в количестве 2-3% от массы гранулята. В данном случае происходит одновременное удаление растворителя из вводимого раствора, смешивание и гранулирование.
Полученные из гранулята таблетки хорошо таблетируются и распадаются в пределах нормы, указанной в государственной фармакопее XI. Технологические характеристики гранулята представлены в таблице 2.
Таблица 2
Результаты исследования технологических свойств гранулята эритромицина.
Показатель
Размерность
Гранулят эритромицина
Сыпучесть
г/с
12,2
Насыпная масса до уплотнения
г/см<sup>3</sup>
0,56
Насыпная масса после уплотнения
г/см<sup>3</sup>
0,68
Прессуемость
кг/см<sup>2</sup>
4
Остаточная влажность
%
3,01
Угол естественного откоса
градус
29
Результаты теста растворения таблеток, полученных описанным способом, представлены в таблице 1 и на чертеже, где кривая 1 соответствует кривой растворения заводских таблеток эритромицина производства ОАО «Синтез», кривая 2 - таблеткам эритромицина, предложенным способом.
Как видно из представленных данных, происходит увеличение растворимости и скорости растворения по сравнению с заводскими таблетками. На 20 минуте количество растворившегося из таблетки эритромицина составляет порядка 83%, а на 45 минуте - 94%.
Сохранение антимикробной активности эритромицина в таком совместном присутствии с поливинилпирролидоном было доказано посредством микробиологического теста со стандартными штаммами.
Исследование проводили в асептических условиях, методом диффузии в агар на плотной питательной среде, применяя в качестве тест-культур: Escherichia coli ATCC 25922, Staphylococcus aureus Wood 46, Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027, Bacillus subtilis ATCC 6633, Enterococe faecalis 489 штамм. Вышеперечисленные тест-штаммы получены из Государственной коллекции патогенных микроорганизмов (ГИСК) им. Л.А.Тарасовича (Москва). Используемые тест-штаммы имели типичные видовые морфологические, тинкториальные, культуральные и биохимические свойства.
Определение проводили методом диффузии в агар на плотных питательных средах путем сравнения размеров зон угнетения роста тест-микроорганизмов, образующихся при испытании растворов исследуемых образцов.
Результаты исследований 6-ти определений обработаны статистически и представлены в табл.3.
Таблица 3
Определение антимикробного действия антибиотиков в виде субстанции и ТД
Тест-микроорганизм
Зона задержки роста тест-микоорганизма (мм)
Субстанция эритромицина 0,1 г
Смесь эритромицина (0,05 г) с поливинилпирролидоном (0,05 г), полученная предложенным способом
Enterococe faecalis 489 штамм
25,6±0,5
25,8±0,5
Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027
23,5±0,6
24,0±0,6
Escherichia coli ATCC 25922
30,2±0,5
26,6±0,5
Bacillus subtilis ATCC 6633
42,1±0,7
41,8±0,5
Staphylococcus aureus Wood 46
46,4±0,1
46,1±0,4
По результатам исследования антимикробная активность эритромицина, вводимого в таблетки по заявляемому способу, увеличивается по сравнению с субстанцией в два раза.
Предложенный способ получения таблеток эритромицина позволяет повысить его биодоступность и антибактериальную активность.
Пример 1. 10 г эритромицина и 10 г поливинилпирролидона 10000±2000 растворяли в 60 мл этилового спирта. Полученный раствор загружали в «Лабораторную сушку гранулята» марки INNOJET VENTILUS 1 (Германия) и удаляли растворитель при температуре воздуха 40°С. После удаления растворителя к смеси добавляют крахмала 19,25 г, лактозы 50,05 г, микрокристаллической целлюлозы 7,7 г, а затем магния стеарат в количестве 3 г. Получали 100 г гранулята. Затем таблетировали.
Пример 2.
10 г эритромицина и 10 г поливинилпирролидона 10000±2000 растворяли в 60 мл этилового спирта. Полученный раствор загружали в «Лабораторную сушку гранулята» марки INNOJET VENTILUS 1 (Германия) и удаляли растворитель при температуре воздуха 40°С. После удаления растворителя к смеси добавляют крахмала 21,2 г, лактозы 49,7 г, микрокристаллической целлюлозы 7,1 г, а затем магния стеарат в количестве 2 г. Получали 100 г гранулята. Затем таблетировали.