АНТИТЕЛА ПРОТИВ IgE

1. Моноклональное антитело человека или его антигенсвязывающая часть, направленные против IgE человека, которые обладают по крайней мере одним дополнительным свойством, выбираемым из следующей группы:
50
a) имеют IC, составляющую 0,5 мкг/мл или менее, которая измеряется по их способности уменьшать связывание IgE в клеточном анализе связывания с использованием линии клеток RBL-2H3, трансфицированной FcεR1;
50
b) имеют IC, составляющую 0,5 мкг/мл или менее, которая измеряется по их способности ингибировать IgE-опосредованную дегрануляцию линии клеток RBL-2H3, трансфицированной FcεR1;
с) не сшивают связанный с рецептором IgE и не стимулируют IgE-опосредованную дегрануляцию клеток RBL-2H3 (FcεR1), которые были подвергнуты культивированию с IgE человека;
d) не сшивают связанный с рецептором IgE и не стимулируют IgE-опосредованную дегрануляцию базофилов крови человека;
e) являются высокоселективными в отношении IgE относительно IgA, IgG1 и IgG3 человека;
D
f) связываются с полноразмерным IgE человека с константой аффинности (K), составляющей 15 нМ или менее, измеряемой с помощью поверхностного плазмонного резонанса;
off
-4
-1
g) имеют константу скорости диссоциации (k) для IgE человека, составляющую 2×10с или менее, измеряемую с помощью поверхностного плазмонного резонанса; и
h) связываются с тем же эпитопом IgE человека, что и антитело, выбираемое из группы, состоящей из рекомбинантного 5.396.1; 5.396.1 Hc-S103N Lc-K61R; рекомбинантного 6.605.1; 6.605.1 (H3Q, M13K, D82E-T25A, T53S); рекомбинантного 5.948.1 и 5.948.1 H100Y.
25нг/мл
2. Выделенное антитело человека или его антигенсвязывающая часть, направленные против IgE человека, причем указанное антитело имеет IC (100-5000 нг/мл), составляющую приблизительно 0,1-30 мкг/мл, которая определяется как концентрация in vitro антитела, требуемая для уменьшения концентрации свободных IgE в образце сыворотки с исходной концентрации в диапазоне, составляющем приблизительно 100-5000 нг/мл, до концентрации, составляющей приблизительно 25 нг/мл.
25нг/мл
3. Антитело или его часть по п.2, где указанное антитело имеет IC (500-1500 нг/мл), составляющую приблизительно 1-30 мкг/мл, которая определяется как концентрация in vitro антитела, требуемая для уменьшения концентрации свободных IgE в образце сыворотки с исходной концентрации в диапазоне, составляющем приблизительно 500-1500 нг/мл, до концентрации, составляющей приблизительно 25 нг/мл.
4. Антитело или его часть по любому из пп.1-3, где указанное антитело включает H-CDR3, имеющую последовательность, выбираемую из группы, состоящей из SEQ ID NO: 10, 30, 50, 70, 90 и 130.
5. Антитело или его часть по любому из пп.1-4, где указанное антитело выбирают из группы, состоящей из:
антитела, включающего набор H-CDR (H-CDR1, H-CDR2, H-CDR3), соответственно имеющих последовательности SEQ ID NO: 6, 8 и 10, и набор L-CDR (L-CDR1, L-CDR2, L-CDR3), соответственно имеющих последовательности SEQ ID NO: 16, 18 и 20;
антитела, включающего набор H-CDR (H-CDR1, H-CDR2, H-CDR3), соответственно имеющих последовательности SEQ ID NO: 26, 28 и 30, и набор L-CDR (L-CDR1, L-CDR2, L-CDR3), соответственно имеющих последовательности SEQ ID NO: 36, 38 и 40;
антитела, включающего набор H-CDR (H-CDR1, H-CDR2, H-CDR3), соответственно имеющих последовательности SEQ ID NO: 46, 48 и 50, и набор L-CDR (L-CDR1, L-CDR2, L-CDR3), соответственно имеющих последовательности SEQ ID NO: 56, 58 и 60;
антитела, включающего набор H-CDR (H-CDR1, H-CDR2, H-CDR3), соответственно имеющих последовательности SEQ ID NO: 66, 68 и 70, и набор L-CDR (L-CDR1, L-CDR2, L-CDR3), соответственно имеющих последовательности SEQ ID NO: 76, 78 и 80;
антитела, включающего набор H-CDR (H-CDR1, H-CDR2, H-CDR3), соответственно имеющих последовательности SEQ ID NO: 86, 88 и 90, и набор L-CDR (L-CDR1, L-CDR2, L-CDR3), соответственно имеющих последовательности SEQ ID NO: 96, 98 и 100; и
антитела, включающего набор H-CDR (H-CDR1, H-CDR2, H-CDR3), соответственно имеющих последовательности SEQ ID NO: 126, 128 и 130, и набор L-CDR (L-CDR1, L-CDR2, L-CDR3), соответственно имеющих последовательности SEQ ID NO: 136, 138 и 140.
6. Антитело или его часть по любому из пп.1-5, где указанное антитело является антителом подтипа IgG1 или IgG2.
7. Антитело или его часть по любому из пп.1-3, где указанное антитело выбирают из группы, состоящей из:
антитела, включающего Н-вариабельный домен, имеющий последовательность SEQ ID NO: 4, и L-вариабельный домен, имеющий последовательность SEQ ID NO: 14;
антитела, включающего Н-вариабельный домен, имеющий последовательность SEQ ID NO: 24, и L-вариабельный домен, имеющий последовательность SEQ ID NO: 34;
антитела, включающего Н-вариабельный домен, имеющий последовательность SEQ ID NO: 44, и L-вариабельный домен, имеющий последовательность SEQ ID NO: 54;
антитела, включающего Н-вариабельный домен, имеющий последовательность SEQ ID NO: 64, и L-вариабельный домен, имеющий последовательность SEQ ID NO: 74;
антитела, включающего Н-вариабельный домен, имеющий последовательность SEQ ID NO: 84, и L-вариабельный домен, имеющий последовательность SEQ ID NO: 94; и
антитела, включающего Н-вариабельный домен, имеющий последовательность SEQ ID NO: 124, и L-вариабельный домен, имеющий последовательность SEQ ID NO: 134.
8. Антитело или его часть по любому из пп.1-3, где указанное антитело выбирают из группы, состоящей из:
антитела, включающего Н-цепь, имеющую последовательность SEQ ID NO: 2, и L-цепь, имеющую последовательность SEQ ID NO: 12;
антитела, включающего Н-цепь, имеющую последовательность SEQ ID NO: 22, и L-цепь, имеющую последовательность SEQ ID NO: 32;
антитела, включающего Н-цепь, имеющую последовательность SEQ ID NO: 42, и L-цепь, имеющую последовательность SEQ ID NO: 52;
антитела, включающего Н-цепь, имеющую последовательность SEQ ID NO: 62, и L-цепь, имеющую последовательность SEQ ID NO: 72;
антитела, включающего Н-цепь, имеющую последовательность SEQ ID NO: 82, и L-цепь, имеющую последовательность SEQ ID NO: 92; и
антитела, включающего Н-цепь, имеющую последовательность SEQ ID NO: 122, и L-цепь, имеющую последовательность SEQ ID NO: 132.
9. Антитело или его часть по любому из пп.1-8, где указанное антитело выбирают из группы, состоящей из:
антитела, включающего последовательность Н-цепи, кодируемую последовательностью нуклеиновой кислоты SEQ ID NO: 1, и последовательность L-цепи, кодируемую последовательностью нуклеиновой кислоты SEQ ID NO: 11;
антитела, включающего последовательность Н-цепи, кодируемую последовательностью нуклеиновой кислоты SEQ ID NO: 21, и последовательность L-цепи, кодируемую последовательностью нуклеиновой кислоты SEQ ID NO: 31;
антитела, включающего последовательность Н-цепи, кодируемую последовательностью нуклеиновой кислоты SEQ ID NO: 41, и последовательность L-цепи, кодируемую последовательностью нуклеиновой кислоты SEQ ID NO: 51;
антитела, включающего последовательность Н-цепи, кодируемую последовательностью нуклеиновой кислоты SEQ ID NO: 61, и последовательность L-цепи, кодируемую последовательностью нуклеиновой кислоты SEQ ID NO: 71;
антитела, включающего последовательность Н-цепи, кодируемую последовательностью нуклеиновой кислоты SEQ ID NO: 81, и последовательность L-цепи, кодируемую последовательностью нуклеиновой кислоты SEQ ID NO: 91; и
антитела, включающего последовательность Н-цепи, кодируемую последовательностью нуклеиновой кислоты SEQ ID NO: 121, и последовательность L-цепи, кодируемую последовательностью нуклеиновой кислоты SEQ ID NO: 131.
10. Вариант антитела или его части по любому из пп.1-3, где указанный вариант отличается от антитела или части 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 аминокислотными заменами.
11. Последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующая одну из цепей антитела или его части по любому из пп.1-10.
12. Вектор, включающий последовательность нуклеиновой кислоты по п.11.
13. Вектор, подходящий для экспрессии одной из цепей антитела или его части по любому из пп.1-10.
14. Клетка, экспрессирующая одну из цепей антитела или его части по любому из пп.1-10.
15. Способ получения антитела или его части по любому из пп.1-10, включающий культивирование клетки по п.14 и извлечение указанных антитела или его части.
16. Антитело или его часть по любому из пп.1-3 для применения в качестве лекарственного средства.
17. Антитело или его часть по любому из пп.1-3 для лечения IgE-опосредованного нарушения, выбираемого из группы, состоящей из астмы, аллергической астмы, аллергического ринита и пищевых аллергий.
18. Фармацевтическая композиция, содержащая антитело или его часть по любому из пп.1-10.
19. Фармацевтическая композиция по п.18 для лечения IgE-опосредованного нарушения, выбираемого из группы, состоящей из астмы, аллергической астмы, аллергического ринита и пищевых аллергий.
20. Применение антитела или его части по любому из пп.1-10 для производства лекарственного средства для лечения IgE-опосредованного нарушения, выбираемого из группы, состоящей из астмы, аллергической астмы, аллергического ринита и пищевых аллергий.
21. Последовательность нуклеиновой кислоты, выбираемая из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1, 3, 11, 13, 21, 23, 31, 33, 41, 43, 51, 53, 61, 63, 71, 73, 81, 83, 91, 93, 101, 103, 105, 107, 109, 111, 121, 123, 131 и 133.
22. Антитело или его антигенсвязывающая часть, направленные против IgE человека, где указанное антитело выбирают из группы, состоящей из:
антитела, включающего Н-вариабельный домен, имеющий последовательность SEQ ID NO: 4, и L-вариабельный домен, имеющий последовательность SEQ ID NO: 14;
антитела, включающего Н-вариабельный домен, имеющий последовательность SEQ ID NO: 24, и L-вариабельный домен, имеющий последовательность SEQ ID NO: 34;
антитела, включающего Н-вариабельный домен, имеющий последовательность SEQ ID NO: 44, и L-вариабельный домен, имеющий последовательность SEQ ID NO: 54;
антитела, включающего Н-вариабельный домен, имеющий последовательность SEQ ID NO: 64, и L-вариабельный домен, имеющий последовательность SEQ ID NO: 74;
антитела, включающего Н-вариабельный домен, имеющий последовательность SEQ ID NO: 84, и L-вариабельный домен, имеющий последовательность SEQ ID NO: 94; и
антитела, включающего Н-вариабельный домен, имеющий последовательность SEQ ID NO: 124, и L-вариабельный домен, имеющий последовательность SEQ ID NO: 134.
23. Антитело, направленное против IgE человека, которое включает
(a) Н-цепь, имеющую последовательность SEQ ID NO: 2, и L-цепь, имеющую последовательность SEQ ID NO: 12;
(b) Н-цепь, имеющую последовательность SEQ ID NO: 22, и L-цепь, имеющую последовательность SEQ ID NO: 32;
(c) Н-цепь, имеющую последовательность SEQ ID NO: 42, и L-цепь, имеющую последовательность SEQ ID NO: 52;
(d) Н-цепь, имеющую последовательность SEQ ID NO: 62, и L-цепь, имеющую последовательность SEQ ID NO: 72; или
(e) Н-цепь, имеющую последовательность SEQ ID NO: 82, и L-цепь, имеющую последовательность SEQ ID NO: 92.
24. Антитело, направленное против IgE человека, которое включает Н-цепь, имеющую последовательность SEQ ID NO: 122, и L-цепь, имеющую последовательность SEQ ID NO: 132.
25. Антитело, направленное против IgE человека, которое включает
(a) Н-цепь, кодируемую вставкой депонированного в АТСС материала РТА-7977, и L-цепь, кодируемую вставкой депонированного в АТСС материала РТА-7982;
(b) Н-цепь, кодируемую вставкой депонированного в АТСС материала РТА-7981, и L-цепь, кодируемую вставкой депонированного в АТСС материала РТА-7980;
(c) Н-цепь, кодируемую вставкой депонированного в АТСС материала РТА-7985, и L-цепь, кодируемую вставкой депонированного в АТСС материала РТА-7984;
(d) Н-цепь, кодируемую вставкой депонированного в АТСС материала РТА-7983, и L-цепь, кодируемую вставкой депонированного в АТСС материала РТА-7978; или
(e) Н-цепь, кодируемую вставкой депонированного в АТСС материала РТА-7979, и L-цепь, кодируемую вставкой депонированного в АТСС материала РТА-7986;
причем указанные материалы депонированы в Американскую коллекцию типовых культур (АТСС), P.O. Box 1549, Manassas, VA 20108, США, 7 ноября 2006 г. в соответствии с Будапештским соглашением.
26. Антитело по любому из пп.22-25 для применения в качестве лекарственного средства.
27. Антитело по любому из пп.22-25 для лечения IgE-опосредованного нарушения, выбираемого из группы, состоящей из астмы, аллергической астмы, аллергического ринита и пищевых аллергий.
28. Фармацевтическая композиция, содержащая антитело по любому из пп.22-25 или антигенсвязывающую часть указанного антитела.
29. Фармацевтическая композиция по п.28 для лечения IgE-опосредованного нарушения, выбираемого из группы, состоящей из астмы, аллергической астмы, аллергического ринита и пищевых аллергий.
30. Применение антитела по любому из пп.22-25 или антигенсвязывающей части указанного антитела для производства лекарственного средства для лечения IgE-опосредованного нарушения, выбираемого из группы, состоящей из астмы, аллергической астмы, аллергического ринита и пищевых аллергий.
31. Последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующая одну из цепей антитела по любому из пп.22-25 или антигенсвязывающей части указанного антитела.
32. Вектор, включающий последовательность нуклеиновой кислоты по п.31.
33. Вектор, подходящий для экспрессии одной из цепей антитела по любому из пп.22-25 или антигенсвязывающей части указанного антитела.
34. Клетка, экспрессирующая одну из цепей антитела по любому из пп.22-25 или антигенсвязывающей части указанного антитела.
35. Способ получения антитела по любому из пп.22-25 или антигенсвязывающей части указанного антитела, включающий культивирование клетки по п.34 и извлечение указанных антитела или его части.
36. Способ уменьшения связывания IgE с FcεR1, включающий приведение IgE в контакт с антителом против IgE или его антигенсвязывающей частью по любому из пп.1-10 и 22-25.
37. Способ уменьшения IgE-опосредованной дегрануляции клетки, включающий приведение клетки в контакт с антителом против IgE или его антигенсвязывающей частью по любому из пп.1-10 и 22-25.