Прогностическое значение ожирения и уровня адипонектина плазмы у пациентов с хронической сердечной недостаточностью

АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ

Прогностическое значение ожирения и уровня адипонектина плазмы у пациентов с хронической сердечной недостаточностью

И.В. Дворяшина, М.Ю. Юрьева, Н.А. Поляруш

ФГБОУ ВО «Северный государственный медицинский университет» Минздрава России, Архангельск

В настоящем обзоре представлены данные о прогностическом значении ожирения у пациентов с хронической сердечной недостаточностью. Описаны результаты последних исследований, посвященных изучению влияния трофологического статуса и адипокинов на течение и прогноз сердечной недостаточности различного генеза.

Ключевые слова:

сердечная недостаточность, парадокс ожирения, адипонектин

Prognostic value of obesity and adiponectin levels in patients with chronic heart failure

I.V. Dvoryashina, M.Yu. Yuryeva, Nothern State Medical University, Arkhangelsk N.A. Polyarush

This review presents data about prognostic value of obesity in patients with chronic heart failure. The Keywords: review describes the results of the latest studies about trophological status and adipokines and its' effect on heart failure, progress and prognosis of heart failure different genesis. obesity paradox,

adiponectin

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) - наиболее частое и прогностически неблагоприятное осложнение сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). По данным последних эпидемиологических исследований, в Российской Федерации распространенность ХСН в популяции достигает 12% случаев, вдвое превышая среднеевропейские показатели [1].

Известно, что ХСН, характеризующаяся как состояние, вовлекающее в патологический процесс многие органы и системы, играет большую роль при формировании инто-лерантности к физическим нагрузкам, снижении качества жизни, значимо влияет на ближайший и отдаленный прогнозы. Исследование потенциальных факторов, влияющих на прогноз при ХСН, является актуальной задачей современной медицины.

Для того чтобы оценить состояние проблемы в настоящее время в поисковых базах РиЬМес1 и eLibrary был выполнен поиск ранее опубликованных исследований на тему прогно-

стического влияния трофологического статуса и сопутствующих гормонально-метаболических нарушений на развитие и прогрессирование сердечной недостаточности (СН) с помощью поисковых терминов «сердечная недостаточность», «парадокс ожирения», «инсулинорезистентность», «адипо-кины», «сердечная кахексия».

Прогностические особенности течения хронической сердечной недостаточности у пациентов с ожирением

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), в течение последних 20 лет заболеваемость ожирением среди взрослого населения в развитых странах выросла в 3 раза [2], а по итогам 2014 г. более 1,9 млрд взрослых людей в мире имеют избыточную массу тела, из них свыше 600 млн страдают ожирением [3].

Длительное время ожирение рассматривалось как один из важнейших факторов риска ССЗ [4-6] и как независимый фактор, способствующий развитию и прогрессированию СН, ассоциированной с развитием гипертрофии миоцитов, мио-кардиальным фиброзом и нарушением внутриклеточного метаболизма [7].

S. Kenchaiah и соавт. проанализировали взаимосвязь между индексом массы тела (ИМТ) и развитием СН среди пациентов, участвующих во Фрамингемском исследовании, за 14-летний период наблюдения. Ожирение являлось независимым фактором риска развития СН как у мужчин, так и у женщин и удваивало вероятность возникновения СН по сравнению с пациентами, имеющими нормальный ИМТ. Увеличение ИМТ на 1 кг/м2 повышало риск развития СН на 5% у мужчин и на 7% у женщин [8].

Другими авторами при 35-летнем наблюдении 9998 мужчин без СН на момент начала исследования в возрасте 47-55 лет было установлено, что риск возникновения СН, несмотря на другие факторы, зависит от ИМТ: sHR у пациентов с нормальным ИМТ составил 1,20 [95% доверительный интервал (ДИ) 1,27-1,77], у пациентов с избыточной массой тела (ИМТ 25-27,49 кг/м2) - 1,29 (95% ДИ 1,11-1,50), при ИМТ 27,5-29,99 кг/м2 - 1,50 (95% ДИ 1,27-1,77), при ожирении (ИМТ >30 кг/м2) - 1,62 (95% ДИ 1,33-1,97) [9].

Результаты исследования The AtheroscLerosis Risk in Communities study, проводившегося с 1987 по 1989 г. и включавшего 15 792 человек в возрасте 45-64 лет, представителей 4 американских этнических принадлежностей, показали, что ожирение и избыточная масса тела являлись предикторами возникновения СН. Данная взаимосвязь не зависела от пола или национальности [10].

Исследование MESA (MuLti-Ethnic Study of AtheroscLerosis) с участием 6814 пациентов в возрасте от 45 до 84 лет также 4 этнических принадлежностей (кавказской, афроамерикан-ской, латиноамериканской и китайских американцев) в ходе 4-летнего наблюдения продемонстрировало, что ожирение являлось независимым фактором риска развития СН [11].

По данным некоторых авторов, ожирение не только является предиктором развития СН, но и ухудшает жизненный прогноз у пациентов при диагностированной ранее СН.

При наблюдении 979 пациентов в течение 44 мес в проспективном исследовании MUSIC (MUerte Subita en Insuficiencia Cardiaca) Study высокий ИМТ был независимым предиктором общей смертности и прогрессирования СН (р=0,0003 и р=0,004 соответственно), но не внезапной сердечной смерти (р=0,28). Внезапная сердечная смерть была зафиксирована у 45% пациентов с ожирением, у 53% пациентов с избыточной массой тела и у 37% больных с дефицитом массы тела [12].

Исследование DOSE с участием 308 пациентов, госпитализированных по поводу острой декомпенсации СН, показало, что больные с ожирением имели больший риск ухудшения почечной функции в течение первых 3 сут в сравнении с пациентами с идеальной массой тела, что требовало интенсификации диуретической терапии. Но значимых различий между данными группами исследуемых в продолжительности лечения (р=0,93), 2-месячной выживаемости (р=0,15) и числе повторных госпитализаций (р=0,15) не установлено [13].

2-летнее наблюдение 109 пациентов, госпитализированных по поводу СН в стационар, показало, что пациенты с большим ИМТ имели значимо более высокую внутригоспи-тальную летальность и сердечно-сосудистую смертность по сравнению с больными с ИМТ <35 кг/м2 (р<0,05), но в случае СН с сохраненной фракцией выброса (ФВ) [14].

Однако результаты других исследований подвергают сомнению негативную роль избыточной массы тела в отношении развития СН, а также раннего и отдаленного прогноза при ХСН.

Первое появление термина «парадокс ожирения» относят к 1999 г., когда были опубликованы результаты исследования, включавшего 1346 афроамериканских пациентов с хронической почечной недостаточностью (ХПН), находившихся на гемодиализной терапии. Однолетняя выживаемость обследованных, страдавших ожирением, значимо превышала таковую у больных с нормальной массой тела, но была значимо ниже, чем у больных с избыточной массой тела. Увеличение ИМТ на 1 кг/м2 свыше нормальных значений (20,0-27,5 кг/м2) уменьшало риск смерти на 30% (р=0,04), но только среди негроидной популяции [15, 16]. Хотя следует отметить, что намного ранее при анализе факторов риска среди 1453 пациентов, наблюдаемых с 1972 по 1978 г. в 33 французских диализных центрах, было установлено, что избыточная масса тела, повышенные уровни холестерина, триглицеридов и мочевой кислоты не являлись предикторами неблагоприятного прогноза, а дефицит массы тела служил значимым фактором риска как общей, так и сердечно-сосудистой смертности [17].

Низкие показатели общей смертности среди пациентов мужского пола с ожирением, страдающих тяжелыми хроническими заболеваниями, в сравнении с лицами, имеющими нормальную массу тела, установлены и в длительном исследовании NHANES III (1988-1994) с участием 15 852 человек в возрасте от 21 года до 90 лет. Следует отметить, что данная парадоксальная тенденция была выявлена только в третьем исследовании, что, возможно, было связано с усовершенствованием диагностических и лечебных мероприятий , и не наличие ожирения как такового, а более интенсивное и своевременное лечение предопределяло благоприятный прогноз у этой группы пациентов [18].

В последующем результаты других крупных исследований подтвердили благоприятный прогноз в отношении выживаемости при ХСН у больных с избыточной массой тела и ожирением.

В проспективном исследовании T.B. Horwich и соавт. с участием 1734 пациентов с различным генезом СН (ише-мическим - 48%, идиопатическим - 40%, клапанным - 4,5% и другими вариантами вследствие алкогольной или гипертрофической кардиопатии и т.д.), госпитализированных с целью трансплантации сердца было установлено, что избыточная масса тела и ожирение являлись независимыми предикторами лучшей выживаемости через 1 и 2 года (р=0,072 и р=0,016 соответственно), но отмечалось отсутствие значимой взаимосвязи между избыточной массой тела и ожирением с уровнем выживаемости через 5 лет наблюдения (р=0,259) [19].

M. Rivera и соавт. выявили, что уровень NT-proBNP плазмы крови как наиболее точного диагностического и про-

гностического биомаркера сердечной недостаточности у пациентов, страдающих ожирением, был на 65% ниже по сравнению с данным показателем у больных с нормальной или избыточной массой тела в случае как ишемической, так и дилатационной ХСН [20, 21].

Исследование с участием 6876 пациентов (мужчин, ветеранов-военных) в возрасте 58+11 лет показало, что ожирение ассоциировано с низким риском летального исхода. За период наблюдения (7,5+4,5 года) смертность составила 23% (1571 человек). Летальность наблюдаемых с ожирением была на 22% меньше в сравнении с пациентами с нормальным ИМТ (p<0,001). Среди умерших 31% имели нормальный ИМТ, 22% - избыточную массу тела, а наименьшее число составили пациенты с ожирением (18%) [22].

Вероятные протективные свойства ожирения подтверждают также данные исследования VaLsartan Heart FaiLure Trial с участием 5010 пациентов. За 2-летний период частота кар-диоваскулярной смертности у пациентов с дефицитом массы тела составила 27,2%, с нормальной массой - 21,7%, с избыточной массой - 17,9% и с ожирением - 16,5% (р<0,0001). Риск смерти в связи с прогрессированием СН был значимо выше в группе пациентов с дефицитом массы тела по сравнению с ожирением (р<0,0001) [23].

Первый метаанализ, посвященный прогностическим особенностям трофологического статуса при ХСН, включивший 9 клинических исследований с общим числом 28 209 пациентов и средним периодом наблюдения 2,7 года, показал связь избыточной массы тела [отношение рисков (ОР) 0,84 (95% ДИ 0,79-0,90)] и ожирения [ОР 0,67 (95% ДИ 0,62-0,73)] с низким риском как общей, так и сердечной-сосудистой смертности по сравнению с больными с идеальной массой тела [24].

A. Zapatero и соавт., проанализировав 370 983 случая госпитализации по поводу острой декомпенсации СН за 2006-2008 гг., установили, что внутригоспитальная летальность пациентов с ожирением на 49% ниже, чем у лиц без ожирения [отношение шансов (ОШ) 0,51, 95% ДИ 0,480,52], и на 19% ниже частота повторных госпитализаций (ОШ 0,81, 95% ДИ 0,78-0,83) [25].

В работе C. Cai и соавт. в течение 6 мес наблюдались пациенты с тяжелой СН после имплантации ресинхронизи-рующих устройств. Было установлено, что пациенты с избыточной массой тела и ожирением имели более выраженные клинические и эхокардиографические положительные изменения (p <0,05), а также низкую летальность (p=0,015) и количество повторных госпитализаций (р=0,001) в сравнении с больными, имеющими дефицит массы тела или нормальный ИМТ [26].

Данные наблюдения за 209 пациентами с прогрессирующей систолической ХСН в исследовании Lavie и соавт. свидетельствуют о том, что высокие показатели ИМТ и массы жировой ткани были независимыми предикторами благоприятного прогноза выживаемости. Установлено, что каждое увеличение массы жировой ткани на 1% способствует снижению сердечно-сосудистых событий на 13% [27].

Помимо широко используемых в клинической и научной практике методов оценки избытка жировой ткани с помощью измерения массы тела и расчета ИМТ имеются иссле-

дования, в которых изучалась взаимосвязь между толщиной кожной складки над трицепсом и прогнозом выживаемости среди пациентов, страдающих ХСН неишемического гене-за с систолической дисфункцией. Выявлено, что снижение данного показателя является значимым независимым прогностическим маркером риска неблагоприятного исхода при ХСН: у выживших пациентов толщина кожной складки над трицепсом была на 10% больше, чем у умерших, а толщина >20 мм наблюдалась только у 9% умерших пациентов в отличие от 22% выживших (p=0,027) [28].

Были получены интересные результаты, свидетельствующие, что феномен парадокса ожирения имеет место только при определенной степени ожирения как при ХСН, так и при других хронических заболеваниях. Данные метаана-лиза U.S. Centre for Disease Control, объединившего 97 исследований с участием более чем 2,88 млн пациентов, свидетельствуют о значимо низком уровне смертности независимо от имеющегося заболевания только при ожирении I степени [2].

Подобная тенденция прослеживается в исследовании CHARM: самые низкие показатели смертности были выявлены среди лиц с ожирением I степени, а наиболее высокие при ИМТ <30,0 и >34,9 кг/м2 [6].

Несмотря на полученные учеными положительные прогностические значения избыточной массы тела и ожирения при ХСН, морбидное ожирение (при ИМТ >40 кг/м2), напротив, связано с ухудшением течения СН и повышением риска смертности. В исследовании с участием 501 пациента с терминальной ХСН при наблюдении до 3,8 года выживаемость среди больных с морбидным ожирением оказалась наименьшей - 28,6%, в случаях нормальной массы тела - 48,4% и ожирения - 57,4% (р=0,02 в обоих случаях) [29].

Несмотря на достаточное количество и разнообразие данных, подтверждающих парадокс ожирения в аспекте ХСН, количество исследований о прогностическом значении распределения жировой ткани, в том числе абдоминального ожирения, ограничено.

В исследовании с участием 4089 пациентов, страдающих ХСН со сниженной сократительной способностью миокарда ЛЖ (ФВ<40%), показана роль абдоминального распределения жировой ткани. Высокие значения как ИМТ, так и окружности талии у мужчин стали значимыми предикторами высокого уровня 2-летней выживаемости (p<0,001 и p=0,01 соответственно). У женщин отмечено положительное влияние избыточной массы тела и ожирения на жизненный прогноз (p=0,01), но отсутствовал протективный эффект абдоминального ожирения (p=0,06) [30].

Положительное значение абдоминальной аккумуляции жировой ткани отмечено в наблюдении за 143 пациентами, госпитализированными в связи с острой декомпенсацией СН. Было установлено, что низкие значения окружности талии являются независимым фактором внутригоспитальной летальности. Умершие пациенты имели меньшие показатели окружности талии (94,87+26,96 против 109,25+20,29 см) (р=0,05). Однако в то же время в данном исследовании не выявлено благоприятного влияния избыточной массы тела или ожирения в отношении выживаемости (р=0,38) [31].

Следует отметить, что этиология СН является важным фактором в жизненном прогнозе у пациентов с ожирением. В проспективном исследовании R. Arena и соавт. с участием 1160 пациентов с различным генезом СН определены следующие различия: в группе с ишемической этиологией СН выявлены наиболее низкие показатели смертности пациентов с ожирением по сравнению с избыточной и нормальной массой тела (p<0,001 в обоих группах), а в случае неишеми-ческого генеза СН показатели смертности у пациентов с ожирением и избыточной массой тела схожи, но значимо ниже, чем у пациентов с нормальным ИМТ (p<0,001) [32].

Другие авторы также показали значение генеза СН в жизненном прогнозе. При наблюдении в среднем в течение 6,1 года за 504 пациентами установлено, что парадокс ожирения характерен только для пациентов с неишеми-ческой СН. Высокий ИМТ в данной группе оказался независимым предиктором выживаемости. Уровень смертности в случае ожирения был наименьшим при СН неишемической этиологии (p=0,001). Различия между другими группами по уровню ИМТ оказались незначимыми [33].

Учитывая разнообразные и противоречивые результаты исследований, касающиеся парадокса ожирения, неясными остаются механизмы возникновения данного феномена среди пациентов с ХСН.

Адипонектин как фактор прогноза при сердечной недостаточности

В контексте взаимодействий ожирения и метаболических нарушений у пациентов, страдающих СН, интересно изучить роль биологически активных факторов, секретируемых жировой тканью, в отношении раннего и отдаленного прогноза.

Известно, что адипоциты - это функционально активные клетки, продуцирующие множество гормонов и цитокинов (адипокинов). Среди них наиболее значимыми являются лептин, адипонектин, фактор некроза опухоли а (ФНОа), ин-терлейкин-6, интерлейкин-8, резистин, протеины ренин-ан-гиотензиновой системы, ингибитор активатора плазминоге-на, инсулиноподобный фактор роста-1, важные регуляторы метаболизма липопротеинов, такие как липопротеинлипаза, аполипопротеин Е и белок - переносчик эфира холестерина [34, 35].

Согласно результатам экспериментальных и клинических исследований, адипонектин рассматривается как адипо-цитокин с возможными антиатерогенными, противовоспалительными и инсулинсенситизирующими свойствами. На ранних стадиях развития атеросклеротического процесса адипонектин подавляет экспрессию молекул адгезии эндо-телиоцитами, снижая привлечение моноцитов к сосудистой стенке, уменьшает накопление липидов в макрофагах и их трансформацию в пенистые клетки, подавляет продукцию провоспалительных цитокинов, прежде всего ФНОа макрофагами, ингибируя индуцированную ФНОа активацию ядерного фактора каппа B [36-38].

Хорошо известно, что при состояниях, характеризующихся наличием инсулинорезистентности, таких как ожирение, сахарный диабет типа 2, хронические формы ишемической болезни сердца, у пациентов чаще регистрируется гипоа-

дипонектинемия, и при оценке прогноза сниженный уровень адипонектина определен как негативный предиктор сердечно-сосудистых осложнений при данных клинических состояниях [39, 40].

При изучении изменений концентрации адипонектина плазмы как фактора прогноза у больных СН в современных научных исследованиях получены противоречивые результаты, а в ряде работ - по сути противоположные широко известному мнению о противовоспалительной роли адипонектина. Разными авторами показано, что концентрация адипонектина плазмы крови увеличивается по мере тяжести течения СН и гиперадипонектинемия, а не гипоадипонекти-немия является предиктором неблагоприятных сердечно-сосудистых событий при сниженной функции миокарда.

В исследовании, включившем 2739 пациентов из Fra-mingham Offspring Study, проанализирована роль адипокинов в возникновении СН за 6-летний период наблюдения. Резистин был положительно связан с маркерами воспаления, такими как ФНОа, интерлейкин-6 и С-реактивный белок, являясь предиктором СН [41]. Каждое увеличение уровня резистина на 7,45 нг/мл было ассоциировано с риском развития СН на 26%. Адипонектин в любой концентрации не был фактором риска развития СН (р=0,9), но его высокий уровень был связан с ухудшением прогноза у пациентов с ранее диагностированной СН. При этом была выявлена ожидаемая негативная корреляционная связь адипонекти-на с ИМТ и окружностью талии (r=-0,33, p<0,0001 и r=-0,35, p<0,0001 соответственно) и положительная - резистина с данными показателями (r=0,16, p <0,0001 и r=0,16, p<0,0001 соответственно) [42].

В исследовании с участием 981 пациента со стабильной ишемической болезнью сердца было установлено, что высокий уровень адипонектина ассоциирован со сниженной сократительной способностью миокарда, большей диасто-лической дисфункцией и повышенным уровнем NT-proBNP независимо от метаболических факторов (ИМТ, уровня холестерина и гликемии), являясь предиктором неблагоприятного прогноза в отношении развития СН и летального исхода. За весь период наблюдения (в среднем 7 лет) частота госпитализаций по поводу СН превалировала у пациентов с наибольшим уровнем адипонектина (23%), против обследованных с низкими значениями (13%) (p=0,03) [43].

В работах, посвященных изучению трофологическо-го статуса пациентов с тяжелой ХСН, показана взаимосвязь сердечной кахексии и концентрации адипонектина. M.B. McEntegart и соавт., выявив отрицательные корреляционные связи величин ИМТ, процентного содержания жировой ткани, окружности талии и концентрации адипонектина плазмы у пациентов с ХСН ишемического генеза (r=-0,47, r=-0,47, r=-0,44 соответственно при p<0,01 для всех показателей), отметили, что пациенты с СН и кахексией имели наивысший уровень данного цитокина [23,8 (10,2-37,2 мкг/мл)] (p<0,05). Наряду с этим была установлена положительная связь между содержанием адипонектина и уровнями BNP (r=0,57, p=0,0017) и ФНОа в плазме (r=0,41, p=0,0313), при этом значимых различий концентрации СРБ среди пациентов с разным трофологическим статусом и сократительной способностью миокарда не выявлено [44-46].

Исследование, включившее 57 пациентов с ХСН высокого функционального класса (Ш-1У по NYHA), низкой ФВ (<35%), также установило значимую положительную связь между уровнями адипонектина и NT-proBNP (г=0,448, р<0,001), между уровнем адипонектина и величиной ФВ ЛЖ (г=0,466, р<0,001), но отсутствие зависимости уровня адипонектина от величины ИМТ и концентрации ФНОа плазмы у пациентов с недавно диагностированной СН [47].

Таким образом, результаты исследований, изучавших вопросы влияния адипонектина на исходы заболевания у пациентов с СН, вопросы взаимосвязей с воспалительными факторами и метаболическими параметрами, отражающими торофологический статус и показавших, что повышенный уровень адипонектина ассоциирован с развитием неблагоприятных исходов у больных ХСН, делают актуальной для

последующего изучения проблему парадоксальной роли адипонектина, что отчасти перекликается с проблемой парадокса ожирения.

Заключение

Учитывая противоречивые результаты многочисленных исследований относительно протективного значения ожирения в прогнозе и течении СН, невозможно сделать окончательный вывод о факторах, являющихся предикторами сердечно-сосудистой смертности или, наоборот, благоприятного исхода. Определение трофологического статуса и уровня адипокинов у пациентов с ХСН позволит определить группы высокого риска неблагоприятного прогноза и своевременно предупредить развитие сердечно-сосудистых осложнений.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ

ФГБОУ ВО «Северный государственный медицинский университет» Минздрава России, Архангельск:

Дворяшина Ирина Владимировна - доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой терапии, эндокринологии и скорой медицинской помощи

Юрьева Маргарита Ювенальевна - ассистент кафедры терапии, эндокринологии и скорой медицинской помощи E-mail: m_yurieva@mail.ru

Поляруш Наталия Александровна - кандидат медицинских наук, доцент кафедры терапии, эндокринологии и скорой медицинской помощи

ЛИТЕРАТУРА

1. Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т., Арутюнов Г.П., Коротеев А.В. и др. Национальные рекомендации ОССН, РКО и РНМОТ по диагностике и лечению ХСН (четвертый пересмотр) // Сердеч. недостаточность. 2013. Т. 14, № 7 (81). С. 379-472.

2. Grace F.M., Buchan D., Kilgore L. et al. The obesity paradox - some methodological considerations and potential physiological mechanisms // J. Sports Med. Doping Stud. 2013. Vol. 3, N 1. 1000e133. doi: 10.4172/2161-0673.1000e133

3. ВОЗ. Ожирение и избыточный вес // Информ. бюл. 2015 январь. № 311. URL: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/ fs311/ru/

4. Hubert H.B., Feinleib M., McNamara P.M. et al. Obesity as an independent risk factor for cardiovascular disease: a 26-year follow-up of participants in the Framingham Heart Study // Circulation. 1983. Vol. 67. P. 968-977.

5. O'Donnell C., Elosua R. Cardiovascular risk factors. Insights from Framingham heart study // Rev. Esp. Cardiol. 2008. Vol. 61, N 3. P. 299-310.

6. Kenchaiah S., Pocock S.J., Wang D. et al. Body mass index and prognosis in patients with chronic heart failure: Insight from the Candesartan in heart falure: assessment of reduction in mortality and morbidity (CHARM) Program // Circulation. 2007. Vol. 116. P. 627-636. doi: 10.1161/circulationaha.106.679779

7. Huang C.Y., Lee S.D. Possible pathophysiology of heart failure in obesity: Cardiac apoptosis // BioMedicine. 2012. Vol. 2. P. 36-40.

8. Kenchaiah S., Evans J.C., Levy D. et al. Obesity and the risk of heart failure // N. Engl. J. Med. 2002. Vol. 347, N 5. P. 305-313.

9. Bjorck L., Novak M., Schaufelberger M. et al. Body weight in midlife and long-term risk of developing heart failure - a 35-year follow-up of the primary prevention study in Gothenburg, Sweden // BMC Cardiovasc. Dis. 2015. Vol. 15. P. 19. doi 10.1186/s12872-015-0008-2.

10. Loehr L.R., Rosamond W.D., Poole C. et al. Association of multiple antropometrics of overweight and obesity with incident heart failure: The Atherosclerosis Risk in Communities Study // Circ. Heart Fail. 2009. Vol. 2. P. 18-24.

11. Bahrami H., Bluemke D.A., Kronmal R. et al. Novel Metabolic risk factors for incident heart failure and their relationship with obesity // J. Am. Coll. Cardiol. 2008. Vol. 51, N 18. P. 1775-1783. doi: 10.1016/ j.jacc.2007.12.048.

12. Gastelurrutia P., Pascual-Figal D., Vazquez R. et al. Obesity paradox and risk of sudden death in heart failure: Results from the MUerte Subita en Insuficiencia Cardiaca (MUSIC) Study // Am. Heart J. 2011. Vol. 161, N 1. P. 158-164.

13. Gupta A., Braunwald E., McNulty S. et al. Obesity and the response to intensified diuretic treatment in decompensated heart failure: A DOSE trial substudy // J. Card. Fail. 2012. Vol. 18, N 11. P. 837-844. doi:10.1016/j.cardfail.2012.09.005

14. Cenkerova K., Dubrava J., Pokorna V. et al. Prognostic importance of body mass index in heart failure with preserved ejection fraction at mid-term follow-up // Cardiol. Croat. 2014. Vol. 9, N 5-6. P. 229.

15. Fleishmann E., Teal N., Dudley J. et al. Influence of excess weight on mortality and hospital stay in 1346 hemodialysis patients // Kidney Int. 1999. Vol. 55. P. 1560-1567.

16. McAuley P.A., Blair S.N. Obesity paradoxes // J. Sports Sci. 2011. Vol. 29, N 8. P. 773-782.

17. Degoulet P., Legrain M., Reach I. et al. Mortality risk factors in patients treated by chronic hemodialysis: Report of the Diaphane Collaborative Study // Nephronology. 1982. Vol. 31. P. 103-110.

18. Greenberg J.A. The obesity paradox in the US population // Am. J. Clin. Nutr. 2013. Vol. 97. P. 1195-1200.

19. Horwich T.B., Fonarow G.C., Hamilton M.A. et al. The relationship between obesity and mortality in patients with heart failure // J. Am. Coll. Cardiol. 2001. Vol. 38, N 3. P. 789-795.

20. Braunwald E. Biomarkers in heart failure // N. Engl. J. Med. 2008. Vol. 358. P. 2148-2159.

21. Rivera M., Cortes R., Salvador A. et al. Obese subjects with heart failure have lower N-terminal pro-brain natriuretic peptide plasma levels irrespective of aetiology // Eur. J. Heart Fail. 2005. Vol. 7. P. 1168-1170.

22. McAuley P, Myers J., Abella J. et al. Body mass, fitness and survival in veteran patients: another obesity paradox? // Am. J. Med. 2007. Vol. 120. P. 518-524.

23. Cicoira M., Maggioni A.P., Latini R. et al. Body mass index, prognosis and mode of death in chronic heart failure: Results from the Valsartan Heart Failure Trial // Eur. J. Heart Fail. 2007. Vol. 9. P. 397-402.

24. Oreopoulos A., Padwal R., Kalantar-Zadeh K. et al. Body mass index and mortality in heart failure: a meta-analysis // Am. Heart J. 2008. Vol. 156, N 1. P. 13-22. doi: 10.1016/j.ahj.2008.02.014.

25. Zapatero A., Barba R., Gonzalez N. et al. Influence of obesity and malnutrition on acute heart failure // Rev. Esp. Cardiol. 2012. Vol. 65, N 5. P. 421-426.

26. Cai C., Hua W., Ding L.G. et al. Association of body mass index with cardiac reverse remodeling and long-term outcomes in advanced heart failure patients with cardiac resynchronization therapy // Circ. J. 2014. Vol. 78. P. 2899-2907.

27. Lavie C.J., Milani R.V., Ventura H.O. et al. Body composition and heart failure prevalence and prognosis: getting to the fat of the matter in the «obesity paradox» // Mayo Clin. Proc. 2010. Vol. 85, N 7. P. 605-608.

28. Zuchinali P., Souza G.C., Alves F.D. et al. Triceps skinfold as a prognostic predictor in outpatient heart failure // Arq. Bras. Cardiol. 2013. Vol. 101, N 5. P. 434-441. doi:10.5935/abc.20130185

29. Nagarajan V., Cauthen C.A., Starling R.C. et al. Prognosis of morbid obesity patients with advanced heart failure // Congest. Heart Fail. 2013. Vol. 19. P. 160-164.

30. Clark A.L., Chyu J., Horwich T.B. The obesity paradox in men versus women with systolic heart failure // Am. J. Cardiol. 2012. Vol. 110, N 1. P. 77-82. doi:10.1016/j.amjcard.2012.02.050.

31. Blum A., Sirchan R., Abu-Shkara F. et al. Abdominal circumference and recurrent hospitalizations may affect the clinical putcome of patients with acute heart failure // Exp. Clin. Cardiol. 2011. Vol. 16, N 2. P. 40-43.

32. Arena R., Myers J., Abella J. et al. Influence of etiology of heart failure on the obesity paradox // Am. J. Cardiol. 2009. Vol. 104, N 8. P. 1116-1121.

33. Zamora E., Lupon J., Urrutia A. et al. Does body mass index influence mortality in patients with heart failure? // Rev. Esp. Cardiol. 2007. Vol. 60, N 11. P. 1127-1134.

34. Березикова Е.Н., Пустоветова М.Г., Шилов С.Н. и др. Ци-токиновый профиль при хронической сердечной недостаточности // Патология кровообращения и кардиохир. 2012. № 3. С. 57-60.

35. Fantuzzi G. Adipose tissue, adipokines, and inflammation // J. Allergy Clin. Immunol. 2006. Vol. 115, N 5. P. 911-919.

36. Berg A.H., Scherer P.A. Adipose tissue, inflammation, and cardiovascular disease // Circ. Res. 2005. Vol. 96. Р. 939-949.

37. Hopkins T.A., Ouchi N., Shibata R. Adiponectin actions in the cardiovascular system // Cardiovasc. Res. 2007. Vol. 74. Р. 11-18.

38. Ouchi N., Walsh К. Adiponectin as an anti-inflammatory factor // Clin. Chim. Acta. 2007. Vol. 380. P. 24-30.

39. Cavusoglu E., Ruwende С., Chopra V. Adiponectin is an independent predictor of all-cause mortality, cardiac mortality, and myocardial infarction in patients presenting with chest pain // Eur. Heart J. 2006. Vol. 27. P. 2300-2309.

40. Maahs D.M., Ogden L.G., Kinney G.L. Low plasma adiponectin levels predict progression of coronary artery calcification // Circulation. 2005. Vol. 111. P. 747-753.

41. McManus D.D., Lyass A., Ingelsson E. et al. Relations of Circulating Resistin and Adiponectin and Cardiac structure and Function: the Framingham Offspring study // Obesity (Silver Spring). 2012. Vol. 20, N 9. P. 1882-1886. doi:10.1038/oby.2011.32.

42. Frankel D.S., Vasan R.S., D'Agostino R.B. Resistin, adiponectin, and risk of heart failure: The Framingham Offspring Study // J. Am. Coll. Cardiol. 2009. Vol. 53, N 9. P. 754-762.

43. Beatty A.L., Zhang M.H., Ku I.A. et al. Adiponectin is associated with increased mortality and heart failure in patients with stable ischemic heart disease: Data from the Heart and Soul Study // Atherosclerosis. 2012. Vol. 220. P. 587-592.

44. Elster S.K., Braunwald E., Wood H.F. A study of C-reactive protein in the serum of patients with congestive heart failure // Am. Heart J. 1956. Vol. 51. P. 533-541.

45. Huang W.P., Yin W.H., Jen H.L. et al. C-reactice protein levels in chronic congestive heart failure // Acta. Cardiol. Sin. 2004. Vol. 20. P. 7-14.

46. McEntegart M.B., Awede B., Petrie M.C. et al. Increase in serum adiponectine concentration in patients with heart failure and cachexia: relationship with leptin, other cytokines, and B-type natriuretic peptide // Eur. Heart J. 2007. Vol. 28. P. 829-835.

47. Tengiz I., Turk U.O., Alioglu E. et al. The relationship between adiponectin, NT-pro-BNP and left ventricular ejection fraction in non-cachectic patients with systolic heart failure: an observational study // Anadolu Kardiyol. Derg. 2013. Vol. 13. P. 221-226.

REFERENCES

1. Mareev V.Yu., Ageev F.T., Arutyunov G.P., Koroteev A.V. et aL National guidelines of Society for Heart Failure, Russian Cardiology Society and the Russian Scientific Medical Society of physicians on the diagnosis and treatment of chronic heart failure (fourth revision). Serdechnaya

nedostatochnost' [Cardiac Failure]. 2013; Vol. 14, N 7

2. Grace F.M., Buchan D., Kilgore L. et al. The obesity paradox - some methodological considerations and potential physiological mechanisms.

J Sports Med Doping Stud. 2013; Vol. 3 (1): 1000e133. doi: 10.4172/2161-0673.1000e133.

3. WHO. Obesity and overweight. Informatsionnyy byulleten'[ Inform. Bull.]. January 2015; 311. URL: http://www.who.int/mediacentre/ factsheets/fs311/ru/

4. Hubert H.B., Feinleib M., McNamara P.M. et al. Obesity as an independent risk factor for cardiovascular disease: a 26-year follow-up of participants in the Framingham Heart Study. Circulation. 1983; Vol. 67: 968-77.

5. O'Donnell C., Elosua R. Cardiovascular risk factors. Insights from Framingham heart study. Rev Esp Cardiol. 2008; Vol. 61 (3): 299-310.

6. Kenchaiah S., Pocock S.J., Wang D. et al. Body mass index and prognosis in patients with chronic heart failure: Insight from the Candesartan in heart falure: assessment of reduction in mortality and morbidity (CHARM) Program. Circulation. 2007; Vol. 116: 627-36. doi: 10.1161/circulationaha.106.679779.

7. Huang C.Y., Lee S.D. Possible pathophysiology of heart failure in obesity: Cardiac apoptosis. BioMedicine. 2012; Vol. 2: 36-40.

8. Kenchaiah S., Evans J.C., Levy D. et al. Obesity and the risk of heart failure. N Engl J Med. 2002; Vol. 347 (5): 305-13.

9. Bjorck L., Novak M., Schaufelberger M. et al. Body weight in midlife and long-term risk of developing heart failure - a 35-year follow-up of the primary prevention study in Gothenburg, Sweden. BMC Cardiovasc Dis. 2015; Vol. 15: 19. doi 10.1186/s12872-015-0008-2.

10. Loehr L.R., Rosamond W.D., Poole C. et al. Association of multiple antropometrics of overweight and obesity with incident heart failure: The Atherosclerosis Risk in Communities Study. Circ Heart Fail. 2009; Vol. 2: 18-24.

11. Bahrami H., Bluemke D.A., Kronmal R. et al. Novel Metabolic risk factors for incident heart failure and their relationship with obesity. J Am Coll Cardiol. 2008; Vol. 51 (18): 1775-1783. doi: 10.1016/ j.jacc.2007.12.048.

12. Gastelurrutia P., Pascual-Figal D., Vazquez R. et al. Obesity paradox and risk of sudden death in heart failure: Results from the MUerte Subita en Insuficiencia Cardiaca (MUSIC) Study. Am Heart J. 2011; Vol. 161 (1): 158-64.

13. Gupta A., Braunwald E., McNulty S. et al. Obesity and the response to intensified diuretic treatment in decompensated heart failure: A DOSE trial substudy. J Card Fail. 2012; Vol. 18 (11): 837-44. doi:10.1016/ j.cardfail.2012.09.005.

14. Cenkerova K., Dubrava J., Pokorna V. et al. Prognostic importance of body mass index in heart failure with preserved ejection fraction at midterm follow-up. Cardiol Croat. 2014; Vol. 9 (5-6): 229.

15. Fleishmann E., Teal N., Dudley J. et al. Influence of excess weight on mortality and hospital stay in 1346 hemodialysis patients. Kidney Int. 1999; Vol. 55: 1560-7.

16. McAuley P.A., Blair S.N. Obesity paradoxes. J Sports Sci. 2011; Vol. 29 (8): 773-82.

17. Degoulet P., Legrain M., Reach I. et al. Mortality risk factors in patients treated by chronic hemodialysis: Report of the Diaphane Collaborative Study. Nephronology. 1982; Vol. 31: 103-10.

18. Greenberg J.A. The obesity paradox in the US population. Am J Clin Nutr. 2013; Vol. 97: 1195-200.

19. Horwich T.B., Fonarow G.C., Hamilton M.A. et al. The relationship between obesity and mortality in patients with heart failure. J Am Coll Cardiol. 2001; Vol. 38 (3): 789-95.

20. Braunwald E. Biomarkers in heart failure. N Engl J Med. 2008; Vol. 358: 2148-59.

21. Rivera M., Cortes R., Salvador A. et al. Obese subjects with heart failure have lower N-terminal pro-brain natriuretic peptide plasma levels irrespective of aetiology. Eur J Heart Fail. 2005; Vol. 7: 1168-70.

22. McAuley P, Myers J., Abella J. et al. Body mass, fitness and survival in veteran patients: another obesity paradox? Am J Med. 2007; Vol. 120: 518-24.

23. Cicoira M., Maggioni A.P., Latini R. et al. Body mass index, prognosis and mode of death in chronic heart failure: Results from the Valsartan Heart Failure Trial. Eur J Heart Fail. 2007; Vol. 9: 397402.

24. Oreopoulos A., Padwal R., Kalantar-Zadeh K. et al. Body mass index and mortality in heart failure: a meta-analysis. Am Heart J. 2008; Vol. 156 (1): 13-22. doi: 10.1016/j.ahj.2008.02.014.

25. Zapatero A., Barba R., Gonzalez N. et al. Influence of obesity and malnutrition on acute heart failure. Rev Esp Cardiol. 2012; Vol. 65 (5): 421-6.

26. Cai C., Hua W., Ding L.G. et al. Association of body mass index with cardiac reverse remodeling and long-term outcomes in advanced heart failure patients with cardiac resynchronization therapy. Circ J. 2014; Vol. 78: 2899-907.

27. Lavie C.J., Milani R.V., Ventura H.O. et al. Body composition and heart failure prevalence and prognosis: getting to the fat of the matter in the «obesity paradox». Mayo Clin Proc. 2010; Vol. 85 (7): 605-8.

28. Zuchinali Р., Souza G.C., Alves F.D. et al. Triceps skinfold as a prognostic predictor in outpatient heart failure. Arq Bras Cardiol. 2013; Vol. 101 (5): 434-41. doi:10.5935/abc.20130185.

29. Nagarajan V., Cauthen C.A., Starling R.C. et al. Prognosis of morbid obesity patients with advanced heart failure. Congest Heart Fail. 2013; Vol. 19: 160-4.

30. Clark A.L., Chyu J., Horwich T.B. The obesity paradox in men versus women with systolic heart failure. Am J Cardiol. 2012; Vol. 110 (1): 77-82. doi:10.1016/j.amjcard.2012.02.050.

31. Blum A., Sirchan R., Abu-Shkara F. et al. Abdominal circumference and recurrent hospitalizations may affect the clinical putcome of patients with acute heart failure. Exp Clin Cardiol. 2011; Vol. 16 (2): 40-3.

32. Arena R., Myers J., Abella J. et al. Influence of etiology of heart failure on the obesity paradox. Am J Cardiol. 2009; Vol. 104 (8): 1116-21.

33. Zamora E., Lupon J., Urrutia A. et al. Does body mass index influence mortality in patients with heart failure? Rev Esp Cardiol. 2007; Vol. 60 (11): 1127-34.

34. Berezikova E.N., Pustovetova M.G., Shilov S.N. et al. Cytokine profile in patients with chronic heart failure. Patologiya krovoobrashcheniya i kardiokhirurgiya [Circulation Pathology and Cardiac Surgery]. 2012; N 3: 57-60.

35. Fantuzzi G. Adipose tissue, adipokines, and inflammation. J Allergy Clin Immunol. 2006; Vol. 115 (5): 911-9.

36. Berg A.H., Scherer P.A. Adipose tissue, inflammation, and cardiovascular disease. Circ Res. 2005; Vol. 96: 939-49.

37. Hopkins T.A., Ouchi N., Shibata R. Adiponectin actions in the cardiovascular system. Cardiovasc Res. 2007; Vol. 74: 11-8.

38. Ouchi N., Walsh К. Adiponectin as an anti-inflammatory factor. Clin Chim Acta. 2007; Vol. 380: 24-30.

39. Cavusoglu E., Ruwende С., Chopra V. Adiponectin is an independent predictor of all-cause mortality, cardiac mortality, and myocardial infarction in patients presenting with chest pain. Eur Heart J. 2006; Vol. 27: 2300-9.

40. Maahs D.M., Ogden L.G., Kinney G.L. Low plasma adiponectin levels predict progression of coronary artery calcification. Circulation. 2005; Vol. 111: 747-53.

41. McManus D.D., Lyass A., Ingelsson E. et al. Relations of Circulating Resistin and Adiponectin and Cardiac structure and Function: the Framingham Offspring study. Obesity (Silver Spring). 2012; Vol. 20 (9): 1882-6. doi:10.1038/oby.2011.32.

42. Frankel D.S., Vasan R.S., D'Agostino R.B. Resistin, adiponectin, and risk of heart failure: The Framingham Offspring Study. J Am Coll Cardiol. 2009; Vol. 53 (9): 754-62.

43. Beatty A.L., Zhang M.H., Ku I.A. et al. Adiponectin is associated with increased mortality and heart failure in patients with stable ischemic heart disease: Data from the Heart and Soul Study. Atherosclerosis. 2012; Vol. 220: 587-92.

44. Elster S.K., Braunwald E., Wood H.F. A study of C-reactive protein in the serum of patients with congestive heart failure. Am Heart J. 1956; Vol. 51: 533-41.

45. Huang W.P., Yin W.H., Jen H.L. et al. C-reactice protein levels in chronic congestive heart failure. Acta Cardiol Sin. 2004; Vol. 20: 7-14.

46. McEntegart M.B., Awede B., Petrie M.C. et al. Increase in serum adiponectine concentration in patients with heart failure and cachexia: relationship with leptin, other cytokines, and B-type natriuretic peptide. Eur Heart J. 2007; Vol. 28: 829-35.

47. Tengiz I., Turk U.O., Alioglu E. et al. The relationship between adiponectin, NT-pro-BNP and left ventricular ejection fraction in non-cachectic patients with systolic heart failure: an observational study. Anadolu Kardiyol Derg. 2013; Vol. 13: 221-6.