Ревматоидный артрит и гепатотропные инфекции. В чем суть проблемы?

Ревматоидный артрит и гепатотропные инфекции. В чем суть проблемы?

РМ.Балабанова ГУ Институт ревматологии РАМН, Москва

Для ревматологии в последние годы особенно актуальными стали проблемы, возникающие на стыке нескольких медицинских специальностей: ревматологии и кардиологии, в связи с высокой частотой кардиоваскулярных осложнений, укорачивающих продолжительность жизни пациентов на 10-15 лет; ревматологии и эндокринологии в связи с проблемой метаболических нарушений и остеопороза; ревматологии и гастроэнтерологии из-за частоты серьезных лекарственных осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта у ревматологических больных.

Не менее важной представляется проблема возникновения или активации инфекции при ревматических заболеваниях, в частности, гепатотроп-ных вирусов, занимающих одно из лидирующих мест по распространенности в популяции. Высокая инфицированность населения вирусами гепатита делает значительным риск развития хронических вирусных заболеваний печени и у больных ревматоидным артритом (РА), наиболее распространенном аутоиммунном ревматическом заболевании.

К настоящему времени известно более 10 вирусов, вызывающих гепатиты (ВГ): ВГА, ВГВ, ВГС, ВГО, ВГЕ, ВГД ВГС, а также герпесвирусы — цитомегаловирус, вирус Эпштейна-Барр и др.

Способность к хронизации в виде персистиро-вания и латентно (в течение нескольких десятков лет) протекающей инфекции доказана для ВГВ, ВГС. Персистенция инфекции помимо специфических изменений в печени, таких как фиброз, цирроз, гепатоцеллюлярная карцинома, вызывает развитие внепеченочной патологии, в основе которой лежит депозиция иммунных комплексов, что сближает клинику гепатитов с клиникой РА, нередко вызывая затруднения в постановке диагноза и еще большие — в тактике ведения больных, особенно при комбинации двух заболеваний.

Заражение вирусными гепатитами В и С проис-

Адрес: 115522 Москва, Каширское шоссе, 34а, ГУ Институт ревматологии РАМН Тел/факс: 8-499-618-69-74

ходит через биологические жидкости инфицированного человека. Поэтому в группу риска входят лица с частым парентеральным введением препаратов, реципиенты крови и ее составляющих, а также дети, рожденные от НСУ- РНК или НВУ-ДНК позитивных матерей.

Особую опасность представляет гепатит С в связи с тем, что большинство инфицированных считают себя здоровыми из-за отсутствия клиники гепатита (желтушного периода), являясь при этом потенциальными источниками инфекции.

Парентеральный путь заражения НСУ и НВУ обусловлен тем, что эти вирусы инфицируют не только клетки печени, но и мононуклеары периферической крови, костного мозга. Причем ДНК НВУ сохраняется в мононуклеарах в течение 70 мес. после разрешения острой фазы инфекции [1, 2].

Наличие вирусной ДНК в мононуклеарах даже при ее отсутствии в клетках печени является риском развития реинфекции. Семь пациентов, находившихся на гемодиализе, в 54% случаев при НВБ Ag негативности выявляли способность к транскрипции ДНК НВУ в мононуклеарах прерифери-ческой крови [3].

Возможна вертикальная передача вируса, о чем свидетельствует тот факт, что у 30% новорожденных от НВБ Ag «+» матерей находят в мононуклеарах НВУ ДНК [4]. Указывают на то, что активация инфекции может быть спровоцирована вакцинацией против гепатита В [3, 4, 5].

Особого внимания заслуживает гепатит С, вирус которого в качестве причины гепатита был идентифицирован лишь в 1975 г., а рекомбинантная технология для определения РНК вируса была разработана СИоо й а1. через 10 лет — в 1989 г. [8]. Вирусом гепатита С инфицировано около 3% популяции. Он является главной причиной трансплантации печени, печеночно-опосредованной летальности. Как указывалось выше, особенностью этой инфекции является асимптоматичное течение, в результате чего 77-85% острой формы гепатита переходит в хроническую с персистированием вируса не только в клетках печени, но и внепеченочно.

В качестве причин персистирования НСУ указывают на экстенсивную мутацию генома вируса

как до презентации антигена, так и при репликации вируса, а также ингибицию вирусом внутриклеточной сигнализации продукции интерферона и других противовирусных защитных барьеров хозяина.

Для гепатотропных вирусов характерен практически тот же репертуар иммунных нарушений, что и для РА, хотя имеются и некоторые особенности.

Известно, что НСУ индуцирует выработку различных провоспалительных цитокинов, включая фактор некроза опухоли-а (ФНОа), влияющий на продукцию трансформирующего фактора роста бета, экспрессия которого тесно коррелирует с гистологическим признаками активности процесса в печени. Характерен для этой инфекции широкий спектр антител, среди которых наиболее часты антитела к гладкой мускулатуре, антиядерные антитела, реже встречаются антипеченочно-почечные микросомальные антитела I типа. Особенностью НСУ инфекции является криоглобулинемия, частое развитие В клеточной лимфомы, что объясняют наличием на В лимфоцитах главного НСУ рецептора CD 81, с которым тесно ассоциированы специфические В клеточные протеины CD 21 и CD

19, первый из которых является рецептором для С3а фрагмента комплемента, а второй — активирует сигнальный путь внутри клетки. Активация В лимфоцитов под влиянием вирусных антигенов приводит к моноклональной гаммапатии и развитию не Ходжкинской лимфомы, риск развития которой в 3,5 раз выше при НСУ, чем в популяции.

Аутоиммунные нарушения при хронических гепатитах характеризуются повышенной продукцией В-лимфоцитарного активирующего фактора, что сближает их с ревматическими заболеваниями, протекающими с клиникой васкулита, артрита, АФС, криоглобулинемическим синдромом [6].

Хроническая стимуляция В лимфоцитов приводит к гиперпродукции антител, образованию циркулирующих криопреципитирующих иммунных комплексов, состоящих, как правило, из антигенов вируса, анти- НСУ поликлональных иммуноглобулинов и моноклональных ^ М. Система печеночных и селезеночных макрофагов больных хронической НСУ инфекцией не в состоянии элиминировать иммунные комплексы, что приводит к развитию системного процесса.

Установлена связь некоторых форм гломеру-лонефрита (ГН) с хронической инфекцией НСУ и/или НВУ . Основным типом поражения почек при НСУ инфекции является криоглобулинемичес-кий (КГ) мезангиокапиллярный гломерулонефрит (МКГН), развивающийся ~ у 80% больных с клиникой КГ васкулита. Использование моноклональных антител позволило выявить в ткани почек структурные белки вируса НСУ. Морфологическими критериями неблагоприятного прогноза при КГ МКГН являются массивные внутрикапиллярные (внутри-просветные) тромбы и острый васкулит почечных артерий [7].

Авторы указывают на высокий уровень смешанной КГ, РФ, снижение С4 и С3 компонентов комплемента, выявление различных аутоантител (АНФ, к гладкой мускулатуре, антимитохондриальных, антифосфолипидных, антител к тиреоглобулину).

Ведущее место в патогенезе ГН, ассоциированного с НВУ, придают HBsAg, HBeAg, HBcAG, причем, если роль первых двух доказана, то роль последнего не до конца ясна.

Иммунным комплексам придают основное значение и при НВУ ассоциированной IgA-нефропатии. Получены данные о репликации НВУ в ткани почек. При НВУ ГН выявлена низкая активность HBsAG-специфических цитотоксических Т-лимфоцитов, резкое снижение уровня интерлейкина-2 (ИЛ-2) и продукции интерферона (ИФН) СД 4+ ТЫ лимфоцитами и высокая секреция ИЛ-10 ТИ2 лимфоцитами [7].

Хроническая НСУ инфекция характеризуется различными внепеченочными проявлениями у 40-74% больных, нередко без симптомов поражения печени. Среди внепеченочной симптоматики наиболее часто встречающейся является смешанная криоглобулинемия (СК), клиническая симптоматика которой проявляется от среднего размера пальпируемой пурпуры с артралгиями и усталостью до тяжелого язвенно-некротического васкулита с полинейропатией и вовлечением внутренних органов- кишечника, легких, почек, что значительно утяжеляет прогноз болезни.

Имеются данные о цитопатическом эффекте НСУ на островковые клетки поджелудочной железы, что, вероятно, может служить одной из причин развития инсулинрезистентности у больных хроническими гепатитами, наряду с действием цитокинов

— ФНОа, ИЛ-6, у-ИФН. Инсулинрезистентность в результате приводит к отложению жира в клетках печени.

Для НСУ инфекции характерно наличие у 25% больных специфических антител к ткани щитовидной железы с развитием ее дисфункции.

Одним из главных внепеченочных проявлений гепатита является суставная патология, роль вирусов в развитии которой может реализоваться прямой инвазией в синовию, отложением иммунных комплексов либо опосредованно — вследствие иммунной дисрегуляции с гиперпродукцией про-воспалительных цитокинов [8].

Выделяют 2 клинических подтипа НСУ артрита: полиартикулярный (сходный с РА) с вовлечением мелких суставов и моно-олигоартикулярный с поражением средних и крупных суставов. Последний вариант имеет интермиттирующее течение и связан с развитием криоглобулинемической ортостатической пурпуры. По данным УЗИ исследования суставов признаки воспаления выявляются практически у всех больных с НСУ артритом (96%) [9]. В отличие от РА при НСУ артрите не отмечают увеличения СОЭ, артрит течет менее агрессивно (хотя

в 20-30% случаев развивается эрозивный процесс) и не выявляются антитела к цитруллинированному пептиду.

Наши собственные исследования свидетельствуют о глубоких нарушениях в иммунной системе больных РА с НСУ/НВУ инфекцией, что выражалось в глубоком угнетении функциональной способности системы комплемента, индуцированной продукции а- и у-ИФН лейкоцитами периферической крови, высокими уровнями ^М РФ и циркулирующих иммунных комплексов. В этих случаях РА дебютировал, как правило, с крупных и средних суставов нижних конечностей с развитием затем системной картины заболевания с клиникой периферического васкулита [10].

В связи с общностью путей инфицирования высока частота сочетания НСУ/НВУ инфекции с другими гепатотропными вирусами. По данным клиники Е.М. Тареева, сочетанная инфекция НВУ с HBsAg +НСУ и/или HDV выявлена в 15% из 305 больных с хроническими заболеваниями печени вирусной этиологии: частота ко-инфекции НСУ/ НВУ составляла 7,9%, HВV/HDV-4,3%, НВУ/НСУ/ HDV-3% [11].

Установлено, что на ранних этапах преобладает репликативная активность НВУ, подавляющаяся затем НСУ, что приводит к «скрытой» персистенции НВУ. По данным Т.М.Игнатовой, среди больных с НСУ в 51% случаев выявлялись маркеры НВУ, в т.ч. 8%- HBsAg, 43%- HBсAg [11]. Причиной «скрытой» НВУ инфекции при хроническом вирусном гепатите С считается межвирусное взаимодействие на молекулярном уровне. Клиническое и прогностическое значение этого факта недостаточно изучено, но имеются данные, что это способствует более высокой частоте развития цирроза печени и повышенному риску гепатоцеллюлярной карциномы.

Проведенный нами анализ 17679 историй болезни ГУ ИР РАМН за 5-летний период (2002-2007гг.) показал, что число больных, серологически позитивных по гепатиту В и С, было практически равным: 161 и 154 соответственно, ко-инфекция была у 3 пациентов.

У больных РА серопозитивность по НВУ и НСУ составила 0,6%. Парадоксальными оказались результаты у больных СКВ, где серопозитивность по НВУ составила 11%, а по НСУ-14%. (О.Н.Егорова, Р.М.Балабанова, неопубликованные данные).

Распространенность ВГ в популяции, сходство патогенетических механизмов и клинических проявлений ВГ и РА ставит, в первую очередь перед ревматологами, необходимость дифференциальной диагностики печеночной патологии при ревматических заболеваниях. Повышение уровня печеночных ферментов часто является результатом приема нестероидных и базисных противоспалительных препаратов (НПВП и БПВП). Дозозависимое тран-зиторное повышение уровня аминотрансфераз — частый побочный эффект основных БПВП, приме-

няемых для лечения РА, — метотрексата, лефлуно-мида, циклофосфана [12].

По данным М.УМок и соавт., у больных РА с хроническим вирусным гепатитом повышение уровня аминотрансфераз отмечено в 53% случаев при лечении плаквенилом, в 55,6%- сульфасалази-ном и не наблюдалось при парентеральном введении препаратов золота [13]. Последнее отмечено и нами при анализе переносимости БПВП больными РА с сопутствующей инфекцией НВУ/НСУ [14].

Изменение функциональных проб печени у больных РА даже при отсутствии в анамнезе сведений о перенесенном инфекционном гепатите может свидетельствовать в пользу хронической гепатотропной вирусной инфекции.

Учитывая высокую частоту латентно протекающих и, следовательно, выявляющихся на стадии тяжелых осложнений форм хронического гепатита, актуальность выявления маркеров вирусной инфекции при РА, особенно леченном иммуносупрес-сивными препаратами, представляется достаточно важной.

На скрининговом этапе диагностического поиска определенная роль принадлежит клиническим и биохимическим признакам. Клинические проявления хронического гепатита (слабость, повышенная утомляемость, отсутствие аппетита, тошнота, вздутие живота, неопределенные боли в верхней половине живота и/или правом подреберье), согласно нашим данным, отмечены у 67% больных РА с гепатитом С и у 43% с гепатитом В [15]. Следует обратить внимание на данные УЗИ печени — не только гепато-спленомегалию, но и изменение структуры печеночной паренхимы, особенно у лиц молодого возраста без клиники метаболического синдрома.

Наиболее информативными лабораторными показателями функции печени являются аланин — аспартат аминотрансферазы, щелочная фосфатаза, гамма-глутаминтранспептидаза. Следует помнить, что при хроническом течении гепатита эти показатели могут быть в течение длительного времени на нормальном уровне, чередуясь с кратковременным их повышением.

Среди иммунологических показателей необходимо обращать внимание на высокий уровень циркулирующих иммунных комплексов и ^М РФ. Особую актуальность приобретает вирусологическое обследование пациентов с определением маркеров вирусов в сыворотке крови и ткани печени с помощью иммуноферментного, радиоиммунного, вестерн-блот методов, методов молекулярной гибридизации и полимеразной цепной реакции.

По нашим данным, определение НВсог суммарных, анти НВsAg, анти-В-сог ^М, анти НСУ ^М, ДНК НВУ, РНК НСУ позволило повысить частоту выявления вируса гепатита В на 8,1%, а гепатита С на 4,1% [15].

Однако до настоящего времени нет консенсуса в отношении скрининговой стратегии диагностики

вирусных гепатитов, их обострений, в том числе при иммуносупрессивной терапии. На основании анализа данных о больных, получавших химиотерапию или трансплантацию органов, у которых реактивация HBV была обнаружена в 14-72% случаев, L.N. Calabrese и соавт. создали алгоритм, позволяющий в определенной степени предупредить реактивацию вируса гепатита В [16]. В группу высокого риска включены пациенты, получающие метотрексат, лефлуномид, высокие дозы глюкокортикоидов, анти-ФНОа препараты и другие биологические агенты (ритуксимаб) (рис.1).

Рисунок 1

Авторы выдвигают тезис «скрининг пациентов с высоким риском — более эффективная стратегия, чем универсальный скрининг».

В качестве скрининга рекомендуется использовать серологический профиль, включающий HBs Ag, анти HBs и анти НВс.

Целый комплекс проблем возникает при выборе тактики лечения больных РА с гепатотропной хронической инфекцией в связи с необходимостью длительного применения БПВП, обладающих гепатотоксичностью, иммуносупрессией, провоцирующей активацию латентно текущей инфекции, отсутствием доказательных сведений о влиянии биологических агентов на функцию печени и активацию НВУи HCV инфекции, отсутствие стандартов для применения противовирусных препаратов и методов профилактики инфекции (вакцинация против гепатита В).

По существующим стандартам, терапию РА следует начинать с НПВП, однако нет единого мнения, какой класс НПВП использовать у больных с HBV/HCV инфекцией. Большая часть авторов склоняются в пользу коксибов, учитывая их высокую безопасность в отношении гепатотоксичности. В то же время индометацин, относящийся к группе НПВП с высокой токсичностью, оказывал in vitro ингибирующее влияние на репликацию ретровирусной HIV инфекции [17]. Относительно безопасен в отношении активации вирусной репликации и сульфасалазин.

Интересны данные в отношении антиретровирусной активности гидроксихлорохина в дозе 800 мг/

сут, которая по эффективности была близка действию противовирусного препарата зидовудина [16].

Из приведенных [17, 18] данных о терапии пяти пациентов РА с НВУ инфекцией метотрексатом (МТХ) в дозе 7,5 -15 мг/нед в сочетании с низкими дозами глюкокортикоидов (до 15 мг/сут) следует, что у всех развилось обострение гепатита В и, несмотря на прекращение терапии МТХ и подключение противовирусных препаратов, плазмафереза, трое пациентов скончались. В одном случае оказалась успешной трансплантация печени, во втором

— курс лечения ламивудином. Последний оказал позитивное действие и в случае лечения РА МТХ в комбинации с инфликсимабом [18].

Глюкокортикоиды, иммуносупрессанты, плаз-маферез могут повысить виремию и обострить течение гепатита. По мнению большинства авторов, терапия гломерулонефрита при НВУ или НСУ глю-кокортикоидами или иммуносупрессорами может спровоцировать обострение процесса [19].

Остается открытым вопрос об использовании генноинженерных препаратов ИФН. С одной стороны, они применяются для лечения вирусных гепатитов, особенно пегилированные формы, с другой стороны, могут вызвать развитие волчаноч-ноподобного синдрома. Нам больше импонирует схема комбинированной терапии пегилирован-ным ИФН-ом и рибавирином или ламивудином. Сероконверсия, полученная на этой терапии, позволила добиться позитивного клинического результата у 80% больных с НСУ 2 и 3 генотипа и 46% -1 генотипа [3].

По всей видимости, необходимо обозначить показания для использования как а-ИФН, так и у-ИФН при РА с НВУ/НСУ инфекцией, эффективность которых в сочетании с МТХ при РА была неоднократно доказана в наших ранних работах [20,

21, 22].

Имеются данные о том, что на эффективность ИФН-терапии негативно влияет уровень ФНОа и, следовательно, блокаторы ФНОа могут повысить эффект противовирусной терапии [23]. На основании результатов II фазы РКИ этанерцепта у больных с хроническим гепатитом С не выявили повышенного риска гепатотоксичности препарата при подключении его к стандартной противовирусной терапии ИФН-ом и рибавирином и даже, напротив, у этих больных было меньше осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта по сравнению с группой плацебо + противовирусная терапия. Более того, у больных, получавших этанерцепт, снизился уровень РНК НСУ на 63% против 32% в группе плацебо через 6 мес. терапии [24].

Биологические агенты, интенсивно и экстенсивно внедряющиеся в практику ревматологов, безусловно, являются высокоэффективными и патогенетически обоснованными для лечения РА препаратами, но не лишенными побочных эффектов, в частности, транзиторного повышения печеночных

ферментов. Что касается их влияния на течение НВУ/НСУ инфекций, то таких данных мало и они противоречивы.

Как указывалось выше, течение как острого, так и хронического вирусного гепатита сопровождается высоким уровнем сывороточного и печеночного ФНОа и экспрессией его р75-рецептора. Казалось бы, анти ФНОа терапия должна оказывать позитивное действие на течение гепатита, но в единичных сообщениях указывается на обратный эффект, особенно при гепатите В, в то же время применение анти ФНОа с противовирусными препаратами не вызывало активации инфекции.

Международная конференция по консенсусу терапии больных с гепатитом В предлагает проводить противовирусную терапию ламивудином за 2-4 недели до начала иммуносупрессивной терапии. Остается не выясненным вопрос о длительности противовирусной терапии в случае практически пожизненной необходимости лечения иммуносупрессорами, как это должно быть при РА [16].

Растворимые рецепторы ФНОа (этанерцепт) у больных РА повышают реактивность периферических Т клеток к различным вирусным антигенам со значительным увеличением продукции у-ИНФ, предполагая ТЫ ответ [25]. Таким образом, несмотря на то, что блокада ФНОа угнетает отдельные компоненты иммунного нативного и приобретенного иммунитета, возможно, одновременно она стимулирует противовирусную защиту за счет повышения реактивности периферических Т-клеток.

Полагаем, что необходимы исследования комбинированной терапии анти ФНОа агентами и противовирусными препаратами у больных РА с НВУ/НСУ инфекцией, прежде чем рекомендовать ее для широкой практики.

По имеющимся публикациям, активация НСУ инфекции на биологической терапии не отмечается. Тем не менее все пациенты, которым предполагается назначение биологических агентов, должны пройти скрининговое обследование на наличие HBV и НСУ

Новые надежды на лечение больных РА с НСУ осложненным криоглобулинемическим васкули-том и нефропатией, дает ритуксимаб (анти СD20+), эффект которого основан на селективной деплеции ^М продуцирующих В-клеток и, таким образом, снижении криопреципитирующих иммунных комплексов, в состав которых помимо НСУ IgG входит ^М РФ [26, 27].

Данные анализа 13 статей, в которых представлены результаты лечения 57 больных с криоглобулинемическим васкулитом (КГВ), свидетельствуют о том, что при HCV-КГВ лучший эффект получен в том случае, если больные получали анти CD20 препарат после проведенной антивирусной терапии пегилированным ИНФ и рибоварином. Такая тактика также уменьшала число побочных эффектов и ограничивала HCV виремию [28].

Обсуждается возможность использовать циклоспорин А (ЦСА) у больных РА с HCV, действие которого заключается в ингибиции циклофилина В, но не циклонейрина, ответственного за иммуносупрессию ЦСА. Анти HCV эффект ЦСА в сочетании с ИНФа был подтвержден как in vitro, так и in vivo [29].

По данным A.Antonelli и соавт., лечение 22 пациентов РА с HCV инфекцией (3 из которых были со смешанной криоглобулинемией) ЦСА в дозе 3мг/ кг/день в течение 9 мес. оказалось эффективным не только в отношении клинических проявлений, но и в снижении виремии на 61% [30]. У 6 больных из этой группы, получавших комбинацию ЦСА с анти ФНОа, через полгода виремия снизилась на 64%. Несмотря на развитие у 8 пациентов побочных эффектов (артериальная гипертензия, гиперкреати-нинемия), прерывания терапии не потребовалось.

Цель настоящего обзора — показать, что вирусная HBV/HGV инфекция не только становится причиной гепатита и цирроза, что также важно для ревматологов, так как требует особого внимания к выбору НПВП и БПВП, но и то, что эти инфекции участвуют в патогенезе большого числа аутоиммунных ревматических проявлений — артрита, васкули-та, гломерулонефрита и ряда других, часто приводя (особенно HGV) к развитию В-клеточных лимфом. Лечение глюкокортикоидами и иммуносупрессан-тами ревматических заболеваний с HBV/HGV хронической инфекцией ухудшает течение последних. В то же время для включения противовирусных препаратов в этих случаях показания не разработаны, как и для использования биологических агентов, за исключением ритуксимаба, который показал эффективность и безопасность при криоглобули-немическом васкулите и лимфопролиферативных осложнениях при ревматических заболеваниях. Для решения этих проблем нужна единая программа по изучению особенностей клиники и терапии ревматических заболеваний с сопутствующей HBV/HGV инфекцией.

ЛИТЕРАТУРА

1. Pontisso P., Poon M.C., Tioiiais P. et al. Detection of hepatitis B virus DNA in mononuclear blood cells. Br. Med. J.,1984, 288, 1563-1566

2. Romet-Lemonne J.P., El-Fassi E., Haseltine W. et al. Infection of bone marrow cells by hepatitis B virus. Lancet, 1983, 2, 732

3. Gatta A., Giannini C., Lampertico P. et al. Hepatotropic viruses: new in sight in pathogenesis and treatment. Clin. Expert. Rheumat., 2008, 26, 1, S33-38

4. Московская И.А., Карпова З.С., Наумова Е.А. и др. Перинатальный гепатит В и С — проблемы диагностики, лечения, профилактики. РМЖ,

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ РЕВМАТОЛОГИЯ № 5, 2008

2003, 11, 16, 909-913

5. Tajiri H., Miyoshi J., Funato Sh. et al. Prospective study of mother-to-infant transmission of hepatitis C virus. Pediatr. Infect. Dis. J., 2001, 20, 10-14

6. Toubi E., Gordon S., Kessel A. et al. Elevated serum B-lymphocyte activating factor (BAFF) in chronic hepatitis C virus infection: association with autoimmunity. J. Autoim., 2006, 27(2), 134-139

7. Козловская Л.В., Тэгай С.В., Малышко Е.Ю. и др. Поражение почек, ассоциированное с вирусом гепатита В и С. Cons. Med., 2002, 4, 7, 337-341

8. Olivieri I., Palazzi C., Padula A. Hepatits C virus infection and arthritis. Rheum. Dis. Clin. North Am., 2003, 29, 111-122

9. Iagnocco A., Coarig J., Mammarella A et al. Joint sonography in asymptomatic patients with HCV correlated hepatitis. Clin. Expert. Rheumat., 2004, 22, 1, 43-48

10. Балабанова Р.М., Шекшина Е.В., Козлов Л.В. Иммунологические нарушения у пациентов РА, ассоциированные с вирусами гепатита С и В и криоглобулинемией. Тер.архив, 2004, 76(11), 74-77

11. Игнатова Т.М. Естественное течение хронической HCV-инфекции. РЖГГИ, 2002, 2, 20-28

12. Ревматология. Национальное руководство 2008. ГЭОТАР-Москва, 290-331

13. Mok M.Y., Ng W.L., Yuen M.F. et al. Safety of disease modifying anti-rheumatic agents in RA patients with virus hepatitis. Clin. Expert. Rheumat., 2000, 18,

3, 363-368

14. Балабанова Р.М., Вратских Е.В. Эффективность комплексной терапии ревматоидного артрита с сопутствующим хроническим вирусным гепатитом С. Научно-практич. ревматол. 2003, 3, 74-77

15. Шекшина Е.В., Балабанова Р.М. Инфекция и ревматоидный артрит: некоторые аспекты диагностики и лечения. Инфекц. антимикроб. тер. 2003, 5, 3, 80-84

16. Calabrese L.N., Zein N., Vassilopoulos D. Safety of antitumor necrosis factor (anti TNF) therapy in patients with chronic viral infections: hepatitis C and B, and HIV infection. Ann. Rheum. Dis. 2004, 63 (supp. 11), ii18-24

17. Walker U.A., Tyndall A., Daikeler T. Rheumatic conditions in human immunodeficiency virus infection. Rheumatology, 2008,1,1-8

18. Calabrese L.N., Zein N., Vassilopoulos D. Hepatits

B virus (HBV) reactivation with immunosuppressive therapy in rheumatic disease: assessment and preventive strategies. Ann. Rheum. Dis., 2006, 63, 8, 983990

19. Rocatello D., Fornasieri A., Giachino O. et al. Multicenter study on HCV-related cryoglobulinemic glomerulonephritis. Am. J. Kidney Dis., 2007, 49, 69-82

20. Сейланов Л.С., Балабанова Р.М., Денисов Л.Н. Сравнительная эффективность реаферона и метотрексата при ревматоидном артрите. Тер. архив,1990, 5, 41-44

21. Балабанова Р.М. Ревматоидный артрит с системными проявлениями (клиника, лечение, прогноз). Дисс. д.м.н., М.,1990, 1-238

22. Ярилина А.А., Никонова М.Ф., Литвина М.Б., Балабанова Р.М. Влияние а2в интерферона in vivo и in vitro на функциональную активность Т-лимфоцитов больных ревматоидным артритом. Тер. архив, 2000, 5, 9-16

23. Calabrese L.N., Zein N. Biologic agents and liver toxicity: an added concern of therapeutic opportunity? Nature Clin. Pract. Rheum., 2007, 3, 8, 422-423

24. Vassilopoulos D., Calabrese L.N. Risks of immunosuppressive therapies including biologic agents in patients with rheumatic disease and co-existing chronic viral infections. Curr. Opin. Rheum., 2007, 19, 619-625

25. Berg L., Lampa J., Rodberg S. et al. Increased peripheral T-cell reactivity to microbial antigens and collagen type II in RA after treatment with soluble TNF alpha receptors. Ann. Rheum. Dis., 2001, 60, 133-139

26. Silverman G.J., Weisman S. Rituximab therapy and autoimmune disorders: prospects for anti-B cell therapy. Arth. Rheum., 2003, 48, 1484-1492

27. Zaja F., De Vita S., Mazzaro C. et al. Efficiacy and safety of Rituximab in type II mixed cryoglobulinemia. Blood, 2003, 101, 3827-3834

28. Cacoub P., Delluc A., Saadoun D. et al. Anti CD 20 monoclonal antibody (Rituximab) treatment for cryoglobulinemic vasculitis: where do we stand? Ann. Rheum. Dis., 2008, 67, 3, 283-287

29. Galeazzi M., Bellisai F., Manganelli S. et al. Cyclosporine A for the treatment of autoimmune disoders in HCV infected patients. Autoimmun. Rev., 2006,

5, 493-498

30. Antonelli A., Ferry C., Galeazzi M et al. HCV infection: pathogenesis, clinical manifestations and therapy. Clin. Expert. Rheumat., 2008, 26, 1, 39-47

Поступила 03.09.08