ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ АКТИВНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ РЕЦЕПТОРНОЙ ТИРОЗИНКИНАЗЫ СЕМЕЙСТВА ТАМ
PHARMACOLOGICALLY ACTIVE COMPOUNDS AS INHIBITORS OF THE TAM FAMILY RECEPTOR TYROSINE KINASE

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к новым соединениям, представляющим собой ингибиторы рецепторной тирозинкиназы (РТК) семейства ТАМ (Axl, Mer и Turo3) и/или Met. Данные соединения подходят для лечения нарушений, связанных, сопровождающихся, вызванных или индуцированных рецептором семейства ТАМ, в частности, его гиперфункцией. Соединения подходят для лечения таких гиперпролиферативных нарушений, как рак, в частности, рак иммуносупрессивного типа, рефрактерный рак и метастазы рака.
Данные соединения также подходят для лечения инфекционных заболеваний, в частности, заболеваний, вызванных вирусной инфекцией (включая ВИЧ-инфекцию, геморрагическую лихорадку Эбола и WMN). Известно, что активация белка ТАМ снижает сигнализацию системы врожденного иммунитета в сигналах интерферона от дендритных клеток (Rothlin et al., 2007). Данные соединения привели к заметному снижению инфекционной способности лентивируса, производного от ВИЧ-1, и WMN (Bhattacharyya et al., 2013).
Уровень техники
Рецепторные тирозинкиназы (RTK) представляют собой рецепторы клеточной поверхности, которые передают сигналы из внеклеточной среды для контроля роста, дифференциации и выживания клеток. Было обнаружено, что нарушенная регуляция экспрессии протеинкиназ в результате генной делеции, мутации или амплификации важна для возникновения и прогрессирования опухоли, включая пролиферацию, выживаемость, подвижность и инвазивность раковых клеток, а также для опухолевого ангиогенеза и резистентности к химиотерапии. Благодаря продвижению в понимании их важной роли, протеинкиназы являются важными мишенями для новых методов лечения, особенно лечения рака (Hananhan et al., 2000; Blume-Jensen et al., 2001).
Рецепторные тирозинкиназы семейства ТАМ регулируют разнообразные клеточные ответы, в том числе выживаемость, пролиферацию, миграцию и адгезию клеток (Hafizi et al., 2006). Было показано, что сигнал рецептора ТАМ регулирует гомеостаз гладкой мускулатуры сосудов, функции тромбоцитов, стабилизацию тромбов (Angelillo-Scherrer et al., 2001) и эритропоэз (Angelillo-Scherrer et al., 2008). Кроме того, рецепторы ТАМ вовлечены в контроль клеточного выживания олигодендроцитов и регулирование функции остеокластов. Рецепторы ТАМ играют ключевую роль во врожденном иммунитете (Lemke et al., 2008) и в воспалении (Sharif et al., 2006; Rothlin et al., 2007). Семейство ТАМ способствует фагоцитозу апоптических клеток и стимулирует дифференциацию естественных клеток-киллеров (Park et al., 2009; Caraux et al., 2006). Активация Axl связана с несколькими путями сигнальной трансдукции, включая пути сигнальной трансдукции Akt, киназ MAP, NF-κ В, STAT и т.д. (Hafizi et al., 2006).
Axl является членом семейства рецепторных тирозинкиназ ТАМ (Turo-Axl-Mer). Данное семейство характеризуется внеклеточным доменом, состоящим из двух иммуноглобулин-подобных доменов, за которыми следуют два фибронектин 3-подобных домена. Активация подсемейства рецепторных тирозинкиназ Axl осуществляется его родственным белковым лигандом Gas6 (продуктом гена 6 блокировки роста). Аффинность Gas6 является наивысшей для Axl, затем следует Turo3, и, наконец, Mer, таким образом, он активирует эти три белка в разной степени. Gas6 является членом витамин К-зависимого семейства и демонстрирует 43% идентичность последовательности и такую же организацию домена, как белок S, сывороточный белок (Hafizi et al., 2006).
Высокая экспрессия Axl наблюдается во многих опухолях человека (Shieh et al., 2005; Sun et al., 2004; Green et al., 2006; Ito et al., 1999), что связано со стадией и прогрессированием опухоли у пациентов (Gjerdrum et al., 2010; Sawabu et al., 2007; Green et al., 2006; Shieh et al., 2005). Киназная активность Axl необходима для резистентности к эрлотинибу в моделях опухолей при немелкоклеточном раке легких с мутациями рецептора эпидермального фактора роста (EGFR). Генетическое или фармакологическое ингибирование восстановило чувствительность Axl к эрлотинибу в данных опухолевых моделях (Zhang et al., 2012). Соответственно, ингибирование Axl могло предотвратить или преодолеть приобретенную резистентность к ингибиторам рецепторной тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста у пациентов с раком легких с мутациями рецептора эпидермального фактора роста.
Met представляет собой рецепторную тирозинкиназу, аналогичную Axl, которая была связана с прогрессированием опухоли среди широкого диапазона злокачественных новообразований человека, включая связанные с пролиферацией, подвижностью, миграцией и инвазивностью. Ингибирование активности Axl и Met может преодолеть резистентность к терапии при метастатическом почечно-клеточном раке (Zhou et al., 2015; Burbridge et al., 2013).
Раскрытие изобретения
Объектом настоящего изобретения является получение соединений и/или их фармацевтически приемлемых солей, которые могут быть использованы в качестве фармацевтически активных агентов, особенно для лечения клеточных пролиферативных заболеваний, таких как рак, а также композиций, содержащих по меньшей мере одно из таких соединений и/или их фармацевтически приемлемые соли в качестве фармацевтически активных ингредиентов.
В соответствии с первым аспектом настоящее изобретение относится к соединению, имеющему общую формулу I:
при этом
1
X независимо в каждом случае выбран из СН и N;
2
X независимо в каждом случае выбран из СН и N;
1
2
3
2
3
2
3
2
2
2
2
Y независимо в каждом случае выбран из СН, СН(СН)СН, С(СН), С(СН)СН и СНСН;
n независимо в каждом случае выбрано из 0 и 1;
1
R в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из С1-С6 алкила и С1-С3 галогеналкила;
2
R в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из С1-С6 алкила и С1-С3 галогеналкила, каждый из которых необязательно замещен;
3
3
3
R в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, например, Cl или F, С1-С3 алкила, который необязательно замещен, и NHCH(CH)CH;
4
3
2
2
1
3
3
R в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, например, Cl или F, NHCH(CH), -СНОН, С1-С3 алкила, который необязательно замещен, алкокси, в частности, С-С алкокси, например, метокси, и -CF;
5
2
2
3
2
3
R независимо в каждом случае выбран из группы, состоящей из С1-С6 алкила, С1-С6 алкила, замещенного С1-С6 циклоалкилом, гетероциклилом или O-(С1-С6 алкилом); С1-С3 галогеналкила, например, CHF, CHF, CF, CHCF, N,N-диметилэтанаминогруппы, N,N-диметилпропан-1-аминогруппы;
6
3
R в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода и СН;
1
7
7
7
8
8
7
8
2
3
2
2
3
Z в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, гидроксила, С1-С6 алкила, C(O)R, C(O)NHR, C(O)OR, CN, C(O)R, C(O)OR, N(R), OR, OCH, OCHF, OCHF, OCF и любой структуры из следующей группы А, при этом любая структура из данной группы необязательно замещена;
7
R в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода и С1-С6 алкила, любой из которых необязательно замещен;
8
2
2
3
2
3
R в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С1-С6 алкила, С1-С3 галогеналкила, например, CHF, CHF, CF, CHCF, и фенила, любой из которых необязательно замещен;
9
7
7
7
7
13
7
8
2
2
3
2
3
2
2
m
2
m
3
3
2
3
2
2
2
R в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С1-С6 алкила, С1-С6 циклоалкила, С1-С6 алкила, замещенного С1-С6 циклоалкилом; С1-С6 алкенила, гетероциклила, С1-С3 галогеналкила, например, CHF, CHF, CF, CHCF, C(O)OR, CHC(O)OR, C(O)R, -(CH)NRR, -(CH)OR, OR, алкокси, в частности, C1-C3 алкокси, например, метокси, галогеналкокси, например, OCF, арилокси, в частности, фенокси, С(СН)ОН, С(СН)(ОН)СНОН, N,N-диметилэтанаминогрупы, F, Cl, NO, NH, CN, арила, в частности, бензила или фенила, бензилгидроксила и пирролидинила, любой из которых необязательно замещен, m является целым числом, независимо в каждом случае выбираемым из 0, 1, 2 и 3;
10
7
7
13
7
13
2
2
2
3
2
2
3
2
2
2
R в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, гидроксила, галогена, например, F, Cl, С1-С6 алкила, С1-С3 галогеналкила, например, CHF, CHF, CF3, CHCF, C(O)R, например, CHF, CHF, CF, CHNRR, CHOH, C(O)NRR, NO и CN, любой из которых необязательно замещен;
11
7
7
13
7
13
8
2
2
3
2
3
3
2
2
m
2
m
2
1
3
3
2
2
2
2
m
2
m
1
6
R в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, гидроксила, С1-С6 алкила, С1-С3 галогеналкила, например, CHF, CHF, CF, CHCF, C(O)OR, C(CH)(CH)NRR, -(CH)NRR, CHOH, алкокси, в частности, С-С алкокси, например, метокси, галогеналкокси, например, OCF, галогена, например, F, Cl, CN, NO, NH, NH-(CH) арила, -(CH) гетероарила, -NH(C-C алкила) и OR, каждый из которых необязательно замещен; m является целым числом, независимо в каждом случае выбранным из 0, 1, 2 и 3;
12
7
13
2
m
R независимо в каждом случае выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, в частности, Cl или F, С1-С6 алкила, С1-С6 алкила, замещенного С1-С6 циклоалкилом; С1-С6 циклоалкила, гетероциклоалкила, любой из которых необязательно замещен, -(CH)NRR, где m является целым числом, независимо в каждом случае выбранным из 0, 1, 2 и 3;
13
2
R в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода и С1-С6 алкила, СОМе, CONH, любой из которых необязательно замещен;
1
2
1
2
3
4
5
6
1
9
12
9
10
12
при этом, если n равно 0, X представляет собой СН, X представляет собой СН, R представляет собой метил, R представляет собой метил, R представляет собой F, R представляет собой водород, R представляет собой этил, R представляет собой водород, Z представляет собой фенил с заместителями R-R, указанными в группе A, R представляет собой водород, R представляет собой водород и R представляет собой водород,
11
тогда R не является F;
1
2
1
2
3
4
6
1
9
12
9
10
11
12
при этом, если n равно 0, X представляет собой СН, X представляет собой СН, R представляет собой метил, R представляет собой метил, R представляет собой F, R представляет собой водород, R представляет собой водород, Z представляет собой фенил с заместителями R-R, указанными в группе A, R представляет собой водород, R представляет собой водород, R представляет собой F, a R представляет собой водород,
5
тогда R не является метилом, метилциклопропилом, N,N-диметилэтанамином, N,N-диметилпропан-1-амином или изопропилом;
1
2
1
2
3
4
5
6
1
9
12
10
11
12
при этом, если n равно 0, X представляет собой СН, X представляет собой СН, R представляет собой метил, R представляет собой метил, R - это F, R представляет собой водород, R представляет собой этил, R представляет собой водород, Z представляет собой фенил с заместителями R-R, указанными в группе A, R представляет собой водород, R представляет собой F, a R представляет собой водород,
9
тогда R не является метилом или Cl;
1
2
1
2
3
4
5
6
1
9
12
9
10
12
при этом, если n равно 0, X представляет собой СН, X представляет собой СН, R представляет собой метил, R представляет собой метил, R представляет собой водород, R представляет собой водород, R представляет собой этил, R представляет собой водород, Z представляет собой фенил с заместителями R-R, указанными в группе A, R представляет собой водород, R представляет собой водород, и R представляет собой водород,
11
тогда R не является F;
1
2
1
2
3
4
6
1
9
12
9
10
11
12
при этом, если n равно 0, X представляет собой СН, X представляет собой СН, R представляет собой метил, R представляет собой метил, R представляет собой водород, R представляет собой водород, R представляет собой водород, Z представляет собой фенил с заместителями R-R, указанными в группе A, R представляет собой водород, R представляет собой водород, R представляет собой F, и R представляет собой водород,
5
тогда R не является изопропилом или метилциклопропилом;
1
2
1
2
3
4
5
6
1
9
12
9
10
12
при этом, если n равно 0, X представляет собой СН, X представляет собой СН, R представляет собой метил, R представляет собой метил, R представляет собой водород, R представляет собой водород, R представляет собой этил, R представляет собой водород, Z представляет собой фенил с заместителями R-R, указанными в группе A, R представляет собой метил, R представляет собой водород, и R представляет собой водород,
11
тогда R не является F,
1
2
1
2
3
4
5
6
1
9
12
9
10
12
при этом, если n равно 0, X представляет собой СН, X представляет собой СН, R представляет собой метил, R представляет собой метил, R представляет собой метил, R представляет собой водород, R представляет собой этил, R представляет собой водород, Z представляет собой фенил с заместителями R-R, указанными в группе A, R представляет собой водород, R представляет собой водород, и R представляет собой водород,
11
тогда R не является F;
1
2
1
2
3
4
6
1
9
12
9
10
11
12
при этом, если n равно 0, X представляет собой СН, X представляет собой СН, R представляет собой метил, R представляет собой метил, R представляет собой метил, R представляет собой водород, R представляет собой водород, Z представляет собой фенил с заместителями R-R, указанными в группе A, R представляет собой водород, R представляет собой водород, R представляет собой F, и R представляет собой водород,
5
тогда R не является изопропилом или метилциклопропилом;
1
2
1
2
3
4
5
6
1
9
12
9
10
12
при этом, если n равно 0, X представляет собой СН, X представляет собой СН, R представляет собой метил, R представляет собой метил, R представляет собой метил, R представляет собой водород, R представляет собой этил, R представляет собой водород, Z представляет собой фенил с заместителями R-R, указанными в группе A, R представляет собой метил, R представляет собой водород, и R представляет собой водород,
11
тогда R не является F;
1
2
1
2
3
4
5
6
1
9
12
9
10
12
при этом, если n равно 0, X представляет собой СН, X представляет собой СН, R представляет собой метил, R представляет собой метил, R представляет собой Cl, R представляет собой водород, R представляет собой этил, R представляет собой водород, Z представляет собой фенил с заместителями R-R, указанными в группе A, R представляет собой водород, R представляет собой водород, и R представляет собой водород,
11
тогда R не является F;
1
2
1
2
3
4
6
1
9
10
11
12
при этом, если n равно 0, X представляет собой СН, X представляет собой СН, R представляет собой метил, R представляет собой метил, R представляет собой Cl, R представляет собой водород, R представляет собой водород, Z представляет собой фенил с заместителями указанными в группе A, R представляет собой водород, R представляет собой водород, R представляет собой F, и R представляет собой водород,
5
тогда R не является изопропилом или метилциклопропилом;
1
2
1
2
3
4
5
6
1
9
12
9
10
12
при этом, если n равно 0, X представляет собой СН, X представляет собой СН, R представляет собой метил, R представляет собой метил, R представляет собой Cl, R представляет собой водород, R представляет собой этил, R представляет собой водород, Z представляет собой фенил с заместителями R-R, указанными в группе A, R представляет собой метил, R представляет собой водород, и R представляет собой водород,
11
тогда R не является F;
1
2
1
2
3
4
5
6
1
9
12
10
11
12
при этом, если n равно 0, X представляет собой СН, X представляет собой СН, R представляет собой метил, R представляет собой метил, R представляет собой F, R представляет собой водород, R представляет собой этил, R представляет собой водород, Z представляет собой фенил с заместителями R-R, указанными в группе A, R представляет собой водород, R представляет собой F, и R представляет собой водород,
9
тогда R - это не N,N-диметилэтанаминогруппа;
1
2
1
2
3
4
5
6
1
9
12
9
10
12
при этом, если n равно 0, X представляет собой СН, X представляет собой N, R представляет собой метил, R представляет собой метил, R представляет собой водород, R представляет собой водород, R представляет собой этил, R представляет собой водород, Z представляет собой фенил с заместителями R-R, указанными в группе A, R представляет собой водород, R представляет собой водород, и R представляет собой водород,
11
тогда R не является F;
1
2
1
2
3
4
5
6
1
9
12
10
11
12
при этом, если n равно 0, X представляет собой СН, X представляет собой N, R представляет собой метил, R представляет собой метил, R представляет собой водород, R представляет собой водород, R представляет собой этил, R представляет собой водород, Z представляет собой фенил с заместителями R-R, указанными в группе A, R представляет собой водород, R представляет собой F, и R1 представляет собой водород,
9
тогда R не является метилом, Cl, бензилокси или гидроксилом;
1
2
1
2
3
4
5
6
1
9
12
9
10
12
при этом, если n равно 0, X представляет собой СН, X представляет собой N, R представляет собой метил, R представляет собой метил, R представляет собой водород, R представляет собой водород, R представляет собой этил, R представляет собой водород, Z представляет собой фенил с заместителями R-R, указанными в группе A, R представляет собой метил, R представляет собой водород, и R представляет собой водород,
11
тогда R не является метокси;
1
2
1
2
3
4
5
6
1
9
12
9
11
12
при этом, если n равно 0, X представляет собой СН, X представляет собой СН, R представляет собой метил, R представляет собой метил, R представляет собой F, R представляет собой водород, R представляет собой этил, R представляет собой водород, Z представляет собой фенил с заместителями R-R, указанными в группе A, R представляет собой водород, R представляет собой водород, т R представляет собой водород,
10
2
тогда R не является NO;
1
2
1
2
3
4
5
6
1
9
12
9
10
12
при этом, если n равно 0, X представляет собой СН, X представляет собой СН, R представляет собой метил, R представляет собой метил, R представляет собой F, R представляет собой водород, R представляет собой этил, R представляет собой водород, Z представляет собой фенил с заместителями R-R, указанными в группе A, R представляет собой метил, R представляет собой водород, и R представляет собой водород,
11
тогда R не является метокси;
1
2
1
2
3
4
5
6
1
9
12
9
11
12
при этом, если n равно 0, X представляет собой СН, X представляет собой N, R представляет собой метил, R представляет собой метил, R представляет собой водород, R представляет собой водород, R представляет собой этил, R представляет собой водород, Z представляет собой фенил с заместителями R-R, указанными в группе A, R представляет собой водород, R представляет собой водород, и R представляет собой водород,
10
2
тогда R не является NO;
1
2
1
2
3
5
6
1
9
12
9
10
11
12
при этом, если n равно 0, X представляет собой СН, X представляет собой СН, R представляет собой метил, R представляет собой метил, R представляет собой водород, R представляет собой этил, R представляет собой водород, Z представляет собой фенил с заместителями R-R, указанными в группе A, R представляет собой метил, R представляет собой водород, R представляет собой F, и R представляет собой водород,
4
тогда R не является метокси или метилом;
1
2
1
2
3
4
5
6
1
9
12
9
10
12
при этом, если n равно 0, X представляет собой СН, X представляет собой СН, R представляет собой метил, R представляет собой метил, R представляет собой F, R представляет собой водород, R представляет собой этил, R представляет собой водород, Z представляет собой фенил с заместителями R-R, указанными в группе A, R представляет собой водород, R представляет собой метокси, и R представляет собой водород,
11
тогда R - это не F;
1
2
1
2
3
4
5
6
1
9
12
9
10
12
при этом, если n равно 0, X представляет собой СН, X представляет собой N, R представляет собой метил, R представляет собой метил, R представляет собой водород, R представляет собой водород, R представляет собой этил, R представляет собой водород, Z представляет собой фенил с заместителями R-R, указанными в группе A, R представляет собой водород, R представляет собой метокси, и R представляет собой водород,
11
тогда R не является F;
1
2
1
2
3
4
5
6
1
9
12
9
10
12
при этом, если n равно 0, X представляет собой СН, X представляет собой N, R представляет собой метил, R представляет собой метил, R представляет собой водород, R представляет собой водород, R представляет собой этил, R представляет собой водород, Z представляет собой фенил с заместителями R-R, указанными в группе A, R представляет собой водород, R представляет собой водород, и R представляет собой водород,
11
2
2
тогда R не является NO или NH.
1
2
1
2
3
4
5
6
9
10
11
12
1
при этом, если n равно 0, X представляет собой СН, X представляет собой СН, R представляет собой метил, R представляет собой метил, R представляет собой F, R представляет собой водород, R представляет собой этил, R представляет собой водород, R представляет собой водород, R представляет собой водород, R представляет собой водород, и R представляет собой водород, тогда Z не является 3-пиридином, указанным в группе А;
1
2
1
2
3
4
5
6
1
при этом, если n равно 0, X представляет собой СН, X представляет собой СН, R представляет собой метил, R представляет собой метил, R представляет собой F, R представляет собой водород, R представляет собой этил, R представляет собой водород, Z представляет собой пиразол, указанный в группе А,
13
тогда R не является метилом;
и его фармацевтически приемлемым солям.
1
2
2
1
В соответствии с одним вариантом осуществления только один из X или Х представляет собой N; предпочтительно, чтобы Х представлял собой N, a X - СН.
В соответствии с одним вариантом осуществления настоящее изобретение относится к соединению, имеющему общую формулу II:
в котором
2
2
2
Y независимо в каждом случае выбран из СН и СНСН;
n независимо в каждом случае выбрано из 0 и 1;
1
R в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из С1-С6 алкила и С1-С3 галогеналкила;
2
R в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из С1-С6 алкила и С1-С3 галогеналкила, любой из которых необязательно замещен;
5
2
2
3
2
3
R в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из С1-С6 алкила, С1-С6 алкила, замещенного С1-С6 циклоалкилом, гетероциклилом или O-(С1-С6 алкилом); С1-С3 галогеналкила, например, CHF, CHF, CF, CHCF, N,N-диметилэтанаминогруппы, N,N-диметилпропан-1-аминогруппы;
6
3
R в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода и СН;
2
7
7
8
7
8
2
Z в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, гидроксила, С1-С6 алкила, C(O)R, C(O)NHR, CN, C(O)R, N(R), OR и любой структуры из следующей группы В, любая из которых необязательно замещена;
7
R в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода и С1-С6 алкила, любой из которых необязательно замещен;
8
2
2
3
2
3
R в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С1-С6 алкила, С1-С3 галогеналкила, например, CHF, CHF, CF, CHCF и фенила, любой из которых необязательно замещен;
9
7
7
7
7
13
7
8
2
2
3
2
3
2
2
m
2
m
3
3
2
3
2
2
2
R в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С1-С6 алкила, С1-С6 циклоалкила, С1-С6 алкила, замещенного С1-С6 циклоалкилом; С1-С6 алкенила, гетероциклила, С1-С3 галогеналкила, например, CHF, CHF, CF, CHCF, C(O)OR, CHC(O)OR, C(O)R, -(CH)NRR, -(CH)OR, OR, алкокси, в частности, C1-C3 алкокси, например, метокси, галогеналкокси, например, OCF, арилокси, в частности, фенокси, С(СН)ОН, С(СН)(ОН)СНОН, N,N-диметилэтанамино, F, Cl, NO, NH, CN, арила, в частности, бензила или фенила, бензилгидроксила и пирролидинила, любой из которых необязательно замещен, m является целым числом, независимо в каждом случае выбранным из 0, 1, 2 и 3;
10
7
7
13
7
13
2
2
3
2
3
2
2
2
R в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, гидроксила, галогена, например, F, Cl, С1-С6 алкила, С1-С3 галогеналкила, например, CHF, CHF, CF, CHCF, C(O)R, CHNRR, CHOH, C(O)NRR, NO и CN, любой из которых необязательно замещен;
11
7
7
13
7
13
8
2
2
3
2
3
3
2
2
m
2
m
2
1
3
3
2
2
2
2
m
2
m
1
6
R в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, гидроксила, С1-С6 алкила, С1-С3 галогеналкила, например, CHF, CHF, CF, CHCF, C(O)OR, C(CH)(CH)NRR, -(CH)NRR, CHOH, алкокси, в частности, C-C алкокси, например, метокси, галогеналкокси, например, OCF, галогена, например, F, Cl, CN, NO, NH, NH-(CH) арила, -(CH) гетероарила, -NH(C-C алкила) и OR, любой из которых необязательно замещен; a m является целым числом, независимо в каждом случае выбранным из 0, 1, 2 и 3;
12
7
2
m
13
R в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, в частности, Cl или F, С1-С6 алкила, С1-С6 алкила, замещенного С1-С6 циклоалкилом; С1-С6 циклоалкила, гетероциклоалкила, любой из которых необязательно замещен, -(CH)NRR, где m является целым числом, независимо в каждом случае выбранным из 0, 1, 2 и 3;
13
2
R в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода и С1-С6 алкила, СОМе, CONH, любой из которых необязательно замещен;
14
15
R и R в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, например, F, Cl, и метила, который необязательно замещен;
1
2
14
15
5
6
2
9
12
9
11
12
при этом, если n равно 0, R представляет собой метил, R представляет собой метил, R представляет собой водород, R представляет собой водород, R представляет собой этил, R представляет собой водород, Z представляет собой фенил с заместителями R-R, указанными в группе В, R представляет собой водород, R представляет собой водород, и R представляет собой водород,
10
2
тогда R не является NO;
1
2
14
15
5
6
2
9
12
9
10
12
при этом, если n равно 0, R представляет собой метил, R представляет собой метил, R представляет собой водород, R представляет собой водород, R представляет собой этил, R представляет собой водород, Z представляет собой фенил с заместителями R-R, указанными в группе В, R представляет собой водород, R представляет собой метокси, и R представляет собой водород,
11
тогда R не является F;
1
2
14
15
5
6
2
9
12
9
10
12
при этом, если n равно 0, R представляет собой метил, R представляет собой метил, R представляет собой водород, R представляет собой водород, R представляет собой этил, R представляет собой водород, Z представляет собой фенил с заместителями R-R, указанными в группе В, R представляет собой водород, R представляет собой водород, a R представляет собой водород,
11
2
2
тогда R не является NO или NH;
и его фармацевтически приемлемым солям.
В соответствии с одним вариантом осуществления настоящее изобретение относится к соединению, имеющему общую формулу III:
при этом
2
2
2
2
Y независимо в каждом случае выбран из СН и СНСН;
n независимо в каждом случае выбрано из 0 и 1;
1
R в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из С1-С6 алкила и С1-С3 галогеналкила,
2
R независимо в каждом случае выбран из группы, состоящей из С1-С6 алкила и С1-С3 галогеналкила, любой из которых необязательно замещен;
5
2
2
3
2
3
R в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из С1-С6 алкила, С1-С6 алкила, замещенного С1-С6 циклоалкилом, гетероциклилом или O-(С1-С6 алкилом); С1-С3 галогеналкила, например, CHF, CHF, CF, CHCF, N,N-диметилэтанаминогруппы, N,N-диметилпропан-1-аминогруппы;
6
3
R независимо в каждом случае выбран из группы, состоящей из водорода и СН;
3
Z в каждом случае независимо выбран из структур следующей группы С, где любая структура необязательно замещена;
7
R в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода и С1-С6 алкила, любой из которых необязательно замещен;
8
2
2
3
2
3
R в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С1-С6 алкила, С1-С3 галогеналкила, например, CHF, CHF, CF, CHCF и фенила, любой из которых необязательно замещен;
9
7
7
7
7
13
7
8
2
2
3
2
3
2
2
m
2
m
3
3
2
3
2
2
2
R независимо в каждом случае выбран из группы, состоящей из водорода, С1-С6 алкила, С1-С6 циклоалкила, С1-С6 алкила, замещенного С1-С6 циклоалкилом; С1-С6 алкенила, гетероциклила, С1-С3 галогеналкила, например, CHF, CHF, CF, CHCF, C(O)OR, CHC(O)OR, C(O)R, -(CH)NRR, -(CH)OR, OR, алкокси, в частности, C1-С3 алкокси, например, метокси, галогеналкокси, например, OCF, арилокси, в частности, фенокси, С(СН)ОН, С(СН)(ОН)СНОН, N,N-диметилэтанамино, F, Cl, NO, NH, CN, арила, в частности, бензила или фенила, бензилгидроксила и пирролидинила, любой из которых необязательно замещен, a m является целым числом, независимо в каждом случае выбираемым из 0, 1, 2 и 3;
11
7
7
13
7
13
8
2
2
3
2
3
3
2
2
m
2
m
2
1
3
3
2
2
2
2
m
2
m
1
6
R в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, гидроксила, С1-С6 алкила, С1-С3 галогеналкила, например, CHF, CHF, CF, CHCF, C(O)OR, C(CH)(CH)NRR, -(CH)NRR, CHOH, алкокси, в частности, C-C алкокси, например, метокси, галогеналкокси, например, OCF, галогена, например, F, Cl, CN, NO, NH, NH-(CH) арила, -(CH) гетероарила, -NH(C-C алкила) и OR, любой из которых необязательно замещен; a m является целым числом, независимо в каждом случае выбираемым из 0, 1, 2 и 3;
12
7
13
2
m
R независимо в каждом случае выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, в частности, С1 или F, С1-С6 алкила, С1-С6 алкила, замещенного С1-С6 циклоалкилом; С1-С6 циклоалкила, гетероциклоалкила, любой из которых необязательно замещен, -(CH)NRR, где m является целым числом, независимо в каждом случае выбираемым из 0, 1, 2 и 3;
13
2
R независимо в каждом случае выбран из группы, состоящей из водорода и С1-С6 алкила, СОМе, CONH, при этом любой элемент из данной группы необязательно замещен;
16
R независимо в каждом случае выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, например, F, Cl, и метила;
17
3
2
3
2
1
3
R независимо в каждом случае выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, например, F, Cl, NHCH(CH), CF, -СНОН, алкокси, в частности, С-С алкокси, например, метокси и метила;
1
2
16
17
5
6
3
9
11
9
при этом, если n равно 0, R представляет собой метил, R представляет собой метил, R представляет собой F, R представляет собой водород, R представляет собой этил, R представляет собой водород, Z представляет собой фенил с заместителями R и R, указанными в группе С, и R представляет собой водород,
11
тогда R не является F;
1
2
16
17
6
3
9
11
9
11
при этом, если n равно 0, R представляет собой метил, R представляет собой метил, R представляет собой F, R представляет собой водород, R представляет собой водород, Z представляет собой фенил с заместителями R и R, указанными в группе С, R представляет собой водород, a R представляет собой F,
5
тогда R не является метилом, метилциклопропилом, N,N-диметилэтанамино, N,N-диметилпропан-1-амино или изопропилом;
1
2
16
17
5
6
3
9
11
11
при этом, если n равно 0, R представляет собой метил, R представляет собой метил, R представляет собой F, R представляет собой водород, R представляет собой этил, R представляет собой водород, Z представляет собой фенил с заместителями R и R, указанными в группе С и R представляет собой F,
9
тогда R не является метилом или Cl;
1
2
16
17
5
6
3
9
11
9
при этом, если n равно 0, R представляет собой метил, R представляет собой метил, R представляет собой водород, R представляет собой водород, R представляет собой этил, R представляет собой водород, Z представляет собой фенил с заместителями R и R, указанными в группе С, a R представляет собой водород,
11
тогда R не является F;
1
2
16
17
6
3
9
11
9
11
при этом, если n равно 0, R представляет собой метил, R представляет собой метил, R представляет собой водород, R представляет собой водород, R представляет собой водород, Z представляет собой фенил с заместителями R и R, указанными в группе С, R представляет собой водород, a R представляет собой F,
5
тогда R не является изопропилом или метилциклопропилом;
1
2
16
17
5
6
3
9
11
9
при этом, если n равно 0, R представляет собой метил, R представляет собой метил, R представляет собой водород, R представляет собой водород, R представляет собой этил, R представляет собой водород, Z представляет собой фенил с заместителями R и R, указанными в группе С, a R представляет собой метил,
11
тогда R не является F;
1
2
16
17
5
6
3
9
11
9
при этом, если n равно 0, R представляет собой метил, R представляет собой метил, R представляет собой метил, R представляет собой водород, R представляет собой этил, R представляет собой водород, Z представляет собой фенил с заместителями R и R, указанными в группе С, a R представляет собой водород,
11
тогда R не является F;
1
2
16
17
6
3
9
11
9
11
при этом, если n равно 0, R представляет собой метил, R представляет собой метил, R представляет собой метил, R представляет собой водород, R представляет собой водород, Z представляет собой фенил с заместителями R и R, указанными в группе С, R представляет собой водород, a R представляет собой F,
5
тогда R не является изопропилом или метилциклопропилом;
1
2
16
17
5
6
3
9
11
9
при этом, если n равно 0, R представляет собой метил, R представляет собой метил, R представляет собой метил, R представляет собой водород, R представляет собой этил, R представляет собой водород, Z представляет собой фенил с заместителями R и R, указанными в группе С, a R представляет собой метил,
11
тогда R не является F;
1
2
16
17
5
6
3
9
11
9
при этом, если n равно 0, R представляет собой метил, R представляет собой метил, R представляет собой Cl, R представляет собой водород, R представляет собой этил, R представляет собой водород, Z представляет собой фенил с заместителями R и R, указанными в группе С, a R представляет собой водород,
11
тогда R не является F;
1
2
16
17
6
3
9
11
9
11
при этом, если n равно 0, R представляет собой метил, R представляет собой метил, R представляет собой Cl, R представляет собой водород, R представляет собой водород, Z представляет собой фенил с заместителями R и R, указанными в группе С, R представляет собой водород, a R представляет собой F,
5
тогда R не является изопропилом или метилциклопропилом;
1
2
16
17
5
6
3
9
11
9
при этом, если n равно 0, R представляет собой метил, R представляет собой метил, R представляет собой Cl, R представляет собой водород, R представляет собой этил, R представляет собой водород, Z представляет собой фенил с заместителями R и R, указанными в группе С, a R представляет собой метил,
11
тогда R не является F;
1
2
16
17
5
6
3
9
11
11
при этом, если n равно 0, R представляет собой метил, R представляет собой метил, R представляет собой F, R представляет собой водород, R представляет собой этил, R представляет собой водород, Z представляет собой фенил с заместителями R и R, указанными в группе С, a R представляет собой F,
9
то R не является N,N-диметилэтанамином;
1
2
16
17
5
6
3
9
11
9
при этом, если n равно 0, R представляет собой метил, R представляет собой метил, R представляет собой F, R представляет собой водород, R представляет собой этил, R представляет собой водород, Z представляет собой фенил с заместителями R и R, указанными в группе С, a R представляет собой метил,
11
тогда R не является метокси;
1
2
16
5
6
3
9
11
9
11
при этом, если n равно 0, R представляет собой метил, R представляет собой метил, R представляет собой водород, R представляет собой этил, R представляет собой водород, Z представляет собой фенил с заместителями R и R, указанными в группе С, R представляет собой метил, a R представляет собой F,
17
тогда R не является метокси или метилом;
1
2
16
17
5
6
9
11
12
3
при этом, если n равно 0, R представляет собой метил, R представляет собой метил, R представляет собой F, R представляет собой водород, R представляет собой этил, R представляет собой водород, R представляет собой водород, R представляет собой водород, a R представляет собой водород, то Z не является 3-пиридином, указанным в группе С;
и его фармацевтически приемлемым солям.
В соответствии с одним вариантом осуществления настоящее изобретение относится к соединению, имеющему общую формулу IV:
в котором
2
2
2
2
Y независимо в каждом случае выбран из СН и СНСН;
n независимо в каждом случае выбрано из 0 и 1;
1
R в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из С1-С6 алкила и С1-С3 галогеналкила;
2
R независимо в каждом случае выбран из группы, состоящей из С1-С6 алкила и С1-С3 галогеналкила, при этом любой элемент из данной группы необязательно замещен;
5
2
2
3
2
3
R в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из С1-С6 алкила, С1-С6 алкила, замещенного С1-С6 циклоалкилом, гетероциклилом или O-(С1-С6 алкилом); С1-С3 галогеналкила, например, CHF, CHF, CF, CHCF, N,N-диметилэтанамино, N,N-диметилпропан-1-амино;
6
3
R независимо в каждом случае выбран из группы, состоящей из водорода и СН;
3
Z в каждом случае независимо выбран из структур следующей группы С, любая из которых необязательно замещена;
7
R в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода и С1-С6 алкила, любой из которых необязательно замещен;
8
2
2
3
2
3
R в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С1-С6 алкила, С1-С3 галогеналкила, например, CHF, CHF, CF, CHCF и фенила, любой из которых необязательно замещен;
9
7
7
7
7
13
7
8
2
2
3
2
3
2
2
m
2
m
3
3
2
3
2
2
2
R в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С1-С6 алкила, С1-С6 циклоалкила, С1-С6 алкила, замещенного С1-С6 циклоалкилом; С1-С6 алкенила, гетероциклила, С1-С3 галогеналкила, например, CHF, CHF, CF, CHCF, C(O)OR, CHC(O)OR, C(O)R, -(CH)NRR, -(CH)OR, OR, алкокси, в частности, C1-C3 алкокси, например, метокси, галогеналкокси, например, OCF, арилокси, в частности, фенокси, С(СН)ОН, С(СН)(ОН)СНОН, N,N-диметилэтанамина, F, Cl, NO, NH, CN, арила, в частности, бензила или фенила, бензилгидроксила и пирролидинила, любой из которых необязательно замещен, m является целым числом, независимо в каждом случае выбранным из 0, 1, 2 и 3;
11
7
7
13
7
13
8
2
2
3
2
3
3
2
2
m
2
m
2
1
3
3
2
2
2
2
m
2
m
1
6
R в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, гидроксила, С1-С6 алкила, С1-С3 галогеналкила, например, CHF, CHF, CF, CHCF, C(O)OR, C(CH)(CH)NRR, -(CH)NRR, CHOH, алкокси, в частности, С-С алкокси, например, метокси, галогеналкокси, например, OCF галогена, например, F, Cl, CN, NO, NH, NH-(CH) арила, -(CH) гетероарила, -NH(C-C алкила) и OR, любой из которых необязательно замещен; m является целым числом, независимо в каждом случае выбранным из 0, 1, 2 и 3;
12
7
13
2
m
R в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, в частности, Cl или F, С1-С6 алкила, С1-С6 алкила, замещенного С1-С6 циклоалкилом, С1-С6 циклоалкилом, гетероциклоалкилом, любой из которых необязательно замещен, -(CH)NRR, где m является целым числом, независимо в каждом случае выбранным из 0, 1, 2 и 3;
13
2
R независимо в каждом случае выбран из группы, состоящей из водорода и С1-С6 алкила, СОМе, CONH, любой из которых необязательно замещен;
и его фармацевтически приемлемым солям.
В соответствии с еще одним аспектом настоящее изобретение также относится к соединению, имеющему общую формулу V:
в котором
2
X независимо в каждом случае выбран из CF и N;
2
2
2
2
Y независимо в каждом случае выбран из СН и СНСН;
n независимо в каждом случае выбрано из 0 и 1;
1
R в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из С1-С6 алкила и С1-С3 галогеналкила;
2
R в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из С1-С6 алкила и С1-С3 галогеналкила, любой из которых необязательно замещен;
5
2
2
3
2
3
R в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из С1-С6 алкила, С1-С6 алкила, замещенного С1-С6 циклоалкилом, гетероциклилом или O-(С1-С6 алкилом); С1-С3 галогеналкила, например, CHF, CHF, CF, CHCF, N,N-диметилэтанамино, N,N-диметилпропан-1-амино;
4
1
6
1
6
2
3
2
1
3
3
2
2
3
Z в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, гидроксила, С-С алкила, в частности, метила, этила, -N(C-C алкил), в частности, N(CH), алкокси, в частности, C-C алкокси и галогеналкокси, например, ОСН, OCHF, OCHF, OCF и структур из следующей группы D, любая из которых необязательно замещена;
8
1
6
R1 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С-С алкила, в частности, метила и этила;
19
1
6
1
3
2
2
3
2
3
R в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С-С алкила, в частности, метила и С-С галогеналкила, например, CHF, CHF, CF CHCF;
20
1
6
2
3
2
R в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С-С алкила, в частности, метила, и CHN(CH);
21
18
19
2
1
6
3
2
3
3
1
3
2
2
3
2
3
R независимо в каждом случае выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, например, Cl или F, C-C алкила, в частности, метила, СН(СН), С(СН)(С-С галогеналкила, например, CHF, CHF, CF,CHCF, NRR, в частности, NH, и CN;
и его фармацевтически приемлемым солям.
В соответствии с еще одним аспектом настоящее изобретение также относится к соединению, имеющему общую формулу VI:
в котором:
3
X независимо в каждом случае выбран из СН, CF и N;
2
2
2
2
Y независимо в каждом случае выбран из СН и СНСН;
n независимо в каждом случае выбрано из 0 и 1;
1
R в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из С1-С6 алкила и С1-С3 галогеналкила;
2
R в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из С1-С6 алкила и С1-С3 галогеналкила, любой из которых необязательно замещен;
22
R в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода и галогена, в частности, F и Cl;
W независимо в каждом случае выбран из структур в следующей группе Е, любая из которых необязательно замещена;
23
R в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода и С1-С6 алкила, любой из которых необязательно замещен;
5
Z в каждом случае независимо выбран из структур из следующей группы F, любая из которых необязательно замещена;
24
25
2
2
3
2
3
2
2
1
3
3
3
R и R независимо в каждом случае выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, С1-С6 алкила, С1-С3 галогеналкила, например, CHF, CHF, CF, CHCF; NH, CN, CHOH, алкокси, в частности, C-C алкокси, например, ОСН и OCF, любой из которых необязательно замещен;
и его фармацевтически приемлемым солям.
В соответствии с еще одним аспектом настоящее изобретение также относится к соединению, имеющему общую формулу VII:
в котором
2
2
2
2
Y независимо в каждом случае выбран из СН и СНСН;
n независимо в каждом случае выбрано из 0 и 1;
В независимо в каждом случае выбран из структур следующей группы G, любая из которых необязательно замещена;
6
Z в каждом случае независимо выбран из структур следующей группы H, любая из которых необязательно замещена;
26
1
6
3
R в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, в частности, F, Cl, C-C алкила, в частности, СН, любой из которых необязательно замещен;
27
R в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода и галогена, в частности, F;
и его фармацевтически приемлемым солям.
В одном варианте осуществления соединение по настоящему изобретению представляет собой соединение, выбранное из соединений 1-280, указанных ниже в любой из таблиц 1-4, в частности, в таблице 4.
В еще одном аспекте настоящее изобретение также относится к применению соединения по настоящему изобретению в качестве фармацевтически активного агента.
В еще одном аспекте соединения по настоящему изобретению предназначены для использования в качестве ингибитора рецепторной тирозинкиназы семейства ТАМ и/или рецепторной тирозинкиназы Met.
В одном аспекте соединения по настоящему изобретению предназначены для использования в лечении нарушений, связанных, сопровождающихся, вызванных и/или индуцированных рецепторными тирозинкиназами семейства ТАМ и/или рецепторной тирозинкиназой Met, предпочтительно гиперфункцией указанной рецепторной тирозинкиназы семейства ТАМ и/или рецепторной тирозинкиназы Met.
В одном варианте осуществления нарушение, индуцированное рецепторными тирозинкиназами семейства ТАМ, выбрано из гиперпролиферативных нарушений.
В одном варианте осуществления гиперпролиферативные нарушения выбраны из группы, включающей в себя рак, в частности, рак иммуносупрессивного типа и метастазы первичных опухолей.
В одном варианте осуществления гиперпролиферативные нарушения выбраны из рефракторных видов рака.
В одном варианте осуществления гиперпролиферативное нарушение выбирают из аденокарциномы, хориоидальной меланомы, острого лейкоза, неврилеммомы слухового нерва, ампулярной карциномы, рака анального канала, астроцитомы, базальноклеточной карциномы, рака поджелудочной железы, десмоидной опухоли, рака мочевого пузыря, бронхиальной карциномы, рака молочной железы, лимфомы Беркитта, рака тела матки, CUP-синдрома (рака неизвестного первичного происхождения), колоректального рака, рака тонкой кишки, опухолей тонкого кишечника, рака яичников, карциномы эндометрия, эпендимомы, видов эпителиального рака, опухолей Юинга, опухолей желудочно-кишечного тракта, рака желудка, рака желчного пузыря, карцином желчного пузыря, рака матки, рака шейки матки, глиобластом, опухолей женских половых органов, опухолей уха, опухолей носа и опухолей горла, опухолей кроветворной системы, волосковоклеточного лейкоза, рака уретры, рака кожи, рака мошонки, опухолей головного мозга, метастаз в головном мозге, рака яичка, опухоли гипофиза, карциноидных опухолей, саркомы Капоши, рака гортани, герминогенной опухоли, рака костей, колоректальной карциномы, опухолей головы и шеи, карциномы толстой кишки, краниофарингиом, рака полости рта, опухолей центральной нервной системы, рака печени, метастаз в печени, лейкоза, опухоли век, рака легких, рака лимфатических узлов, лимфом, рака желудка, злокачественной меланомы, злокачественных новообразований, злокачественный опухолей желудочно-кишечного тракта, карцином молочной железы, рака прямой кишки, медуллобластом, меланомы, менингиом, болезни Ходжкина, фунгоидный микоз, рака носа, невриномы, нейробластомы, рака почки, почечно-клеточного рака, неходжкинские лимфомы, олигодендроглиома, карцинома пищевода, остеолитических карцином и остеопластических карцином, остеосарком, рака яичников, карцином поджелудочной железы, рака полового члена, плазмоцитомы, рака предстательной железы, фарингеального рака, карциномы прямой кишки, ретинобластомы, рака влагалища, карциномы щитовидной железы, болезни Шнееберга, рака пищевода, спиналиом, Т-клеточной лимфомы, тимомы, рака маточных труб, опухолей глаз, рака уретры, опухолей мочевыделительной системы, уротелиальной карциномы, рака вульвы, появления бородавок, опухолей мягких тканей, саркомы мягких тканей, опухоли Вильмса, карциномы шейки матки и рака языка.
В одном варианте осуществления нарушение, индуцированное рецепторными тирозинкиназами семейства ТАМ, выбрано из группы, включающей в себя инфекционные заболевания.
В одном варианте указанное использование осуществляют в сочетании с другими противоопухолевыми средствами, предпочтительно с ингибитором рецептора фактора роста, более предпочтительно с ингибитором рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) или рецептора сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGFR), например, с эрлотинибом, афатинибом, цетуксимабом, панитумумабом, ленватинибом, мотезанибом, регорафенибом и пазопанибом.
В еще одном аспекте настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере одно соединение по любому из пунктов 1-8, вместе с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым носителем, эксципиентом и/или разбавителем.
В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению также содержит другой противоопухолевый агент, предпочтительно ингибитор рецептора фактора роста, более предпочтительно ингибитор эпидермального рецептора фактора роста (EGFR) или рецептора сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGFR), например, эрлотиниб, афатиниб, цетуксимаб, панитумумаб, ленватиниб, мотезаниб, регорафениб и пазопаниб.
Настоящее изобретение также относится к использованию соединения, определенного выше, для производства лекарственного средства для лечения заболевания, связанного, сопровождающегося, вызванного и/или индуцированного рецепторными тирозинкиназами семейства ТАМ. Настоящее изобретение также относится к способу лечения заболевания, связанного, сопровождающегося, вызванного и/или индуцированного рецепторными тирозинкиназами семейства ТАМ, который включает в себя введение соединения по настоящему изобретению нуждающемуся в этом пациенту. В одном варианте осуществления заболевание, связанное, сопровождающееся, вызванное и/или индуцированное рецепторными тирозинкиназами семейства ТАМ, представляет собой заболевание, выбранное из гиперпролиферативных нарушений и инфекционных заболеваний.
Соединения по настоящему изобретению являются эффективными ингибиторами рецепторных тирозинкиназ семейства ТАМ, таким образом, они подходят для лечения нарушений, связанных, сопровождающихся вызванных и/или индуцированных рецепторными тирозинкиназами семейства ТАМ, в частности их гиперфункцией, и, следовательно, оказывают воздействие на один или несколько таких факторов, как клеточная выживаемость, пролиферация, аутофагия, гомеостаз гладкой мускулатуры сосудов, миграция, адгезия, ангиогенез, агрегация тромбоцитов, стабилизация тромбов, эритропоэз, клеточное выживание олигодендроцитов, активность остеокластов, врожденный иммунитет, воспаление, фагоцитоз апоптических клеток и/или дифференцировка естественных клеток-киллеров.
Соединения по настоящему изобретению способны ингибировать пролиферацию клеток, и, таким образом, они подходят для лечения и/или профилактики гиперпролиферативных нарушений, индуцированных рецепторными тирозинкиназами семейства ТАМ, в частности, выбранных из группы, включающей в себя рак, в частности, рак иммуносупрессивного типа, рефрактерный рак и метастазы первичных опухолей. В предпочтительном варианте осуществления изобретения нарушения, индуцированные рецепторными тирозинкиназами семейства ТАМ, связаны со сверхэкспрессией и/или гиперактивностью рецепторных тирозинкиназ семейства ТАМ, например, более высокой степенью аутофосфорилирования по сравнению с нормальной тканью. Нарушения могут быть выбраны из группы, включающей рак молочной железы, рак толстой кишки, рак предстательной железы, рак легких, рак желудка, рак яичников, рак эндометрия, рак почки, гепатоцеллюлярный рак, рак щитовидной железы, рак матки, рак пищевода, плоскоклеточный рак, лейкемию, остеосаркому, меланому, глиобластому и нейробластому. В особенно предпочтительном варианте нарушения выбраны из группы, включающей в себя рак молочной железы, глиобластому, рак почки, немелкоклеточный рак легких (NSCLC) и меланому.
Примерами нарушений, связанных, сопровождающихся, вызванных и/или индуцированных гиперфункцией ТАМ, являются острый лимфобластный лейкоз, острый миелолейкоз, карцинома коры надпочечников, СПИД-ассоциированные онкологические заболевания, СПИД-ассоциированные лимфомы, рак анального канала, рак аппендикса, астроцитомы, атипическая тератоидно-рабдоидная опухоль, базально-клеточная карцинома, рак желчевыводящих протоков, рак мочевого пузыря, рак костей, остеосаркома и злокачественная фиброзная гистиоцитома, глиома ствола головного мозга, опухоль головного мозга, атипическая тератоидно-рабдоидная опухоль центральной нервной системы, астроцитомы, краниофарингиома, эпендимобластома, эпендимома, медуллобластома, медуллоэпителиома, опухоли паренхимы шишковидной железы промежуточной дифференцировки, супратенториальные примитивные нейроэктодермальные опухоли и пинеобластома, опухоли головного и спинного мозга, рак молочной железы, бронхиальные опухоли, лимфома Беркитта, карциноидные опухоли, рак желудочно-кишечного тракта, лимфома центральной нервной системы (ЦНС), рак шейки матки, хордома, хронический лимфолейкоз, хронический миелолейкоз, хронические миелопролиферативные заболевания, рак толстой кишки, колоректальный рак, краниофарингиома, кожная Т-клеточная лимфома, фунгоидный микоз, синдром Сезари, рак эндометрия, эпендимобластома, эпендимома, рак пищевода, обонятельная эстезионейроэпителиома, опухоли семейства саркомы Юинга, экстракраниальная герминогенная опухоль, внегонадная герминогенная опухоль, рак внепеченочных желчных протоков, внутриглазная меланома, ретинобластома, рак желчного пузыря, рак желудка, карциноидные опухоли желудочно-кишечного тракта, стромальная опухоль желудочно-кишечного тракта, стромально-клеточная опухоль желудочно-кишечного тракта, экстракраниальная герминогенная опухоль, внегонадная герминогенная опухоль, герминогенная опухоль яичников, гестациозная трофобластическая опухоль, глиома, волосковоклеточный лейкоз, рак головы и шеи, рак сердца, гепатоцеллюлярной рак (рак печени), гистиоцитоз, лимфома Ходжкина, гипофарингеальный рак, внутриглазная меланома, опухоли островковой ткани (эндокринной ткани поджелудочной железы), саркома Капоши, почечно-клеточный рак, рак почки, лангергансоклеточный гистиоцитоз, рак гортани, острый лимфобластный лейкоз, острый миелолейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз, хронический миелолейкоз, лейкоз, рак ротовой полости и губ, рак печени, рак легких, немелкоклеточный рак легких, мелкоклеточный рак легких, СПИД-ассоциированные лимфомы, лимфома Беркитта, кожная Т-клеточная лимфома, лимфома Ходжкина, неходжкинская лимфома, первичная лимфома центральной нервной системы, макроглобулинемия, злокачественная фиброзная гистиоцитома костной ткани и остеосаркома, медуллобластома, медуллоэпителиома, меланома, внутриглазная меланома, карцинома из клеток Меркеля, мезотелиома, метастатический плоскоклеточный рак шеи неизвестного происхождения, рак ротовой полости, синдромы множественной эндокринной неоплазии, множественная миелома / опухоли из плазматических клеток, миелодиспластические синдромы, миелодиспластические / миелопролиферативные новообразования, миелогенный лейкоз, миелоидный лейкоз, миелома (множественная), миелопролиферативные нарушения, рак полости носа и придаточных пазух носа, рак носоглотки, нейробластома, неходжкинская лимфома, немелкоклеточный рак легких, рак полости рта, рак ротовой полости, рак ротоглотки, остеосаркома и злокачественная фиброзная гистиоцитома кости, рак яичников, эпителиальный рак яичников, герминогенная опухоль яичников, опухоль яичников с низким потенциалом злокачественности, рак поджелудочной железы, папилломатоз, рак паращитовидной железы, рак полового члена, фарингеальный рак, пинеобластома и супратенториальные примитивные нейроэктодермальные опухоли, опухоли гипофиза, опухоли из плазматических клеток / множественная миелома, плевролегочная бластома, рак молочной железы во время беременности, рак предстательной железы, рак прямой кишки, рак клеток почечного эпителия (почек), переходно-клеточный рак, рак дыхательных путей, ретинобластома, рабдомиосаркома, рак слюнной железы, саркома, саркома Юинга, саркома Капоши, саркома матки, немеланомный рак кожи, меланомный рак кожи, карцинома кожи, мелкоклеточный рак легких, рак тонкой кишки, саркома мягких тканей, плоскоклеточная карцинома, плоскоклеточный рак шеи, рак желудка (рак желудочно-кишечного тракта), супратенториальные примитивные нейроэктодермальные опухоли, Т-клеточная лимфома, рак яичка, рак горла, тимома и рак вилочковой железы, рак щитовидной железы, переходно-клеточный рак почечной лоханки и мочеточника, трофобластическая опухоль, гестационный рак, рак мочеточника и почечной лоханки, переходно-клеточный рак, рак уретры, рак матки, рак эндометрия, саркома матки, рак влагалища, рак вульвы, макроглобулинемия Вальденстрема и опухоль Вильмса.
Соединения по настоящему изобретению являются эффективными ингибиторами рецепторных тирозинкиназ семейства ТАМ и/или Met. Соединения по настоящему изобретению подходят для использования в качестве фармацевтически активных агентов. Соединения по настоящему изобретению подходят для лечения нарушений, связанных, сопровождающихся, вызванных и/или индуцированных рецепторными тирозинкиназами семейства ТАМ, в частности, их гиперфункцией. Таким образом, соединения по настоящему изобретению подходят для лечения нарушений, индуцированных рецепторными тирозинкиназами ТАМ.
Соединения по настоящему изобретению также используют для производства лекарственного средства или фармацевтической композиции для лечения нарушений, связанных, сопровождающихся, вызванных и/или индуцированных рецепторными тирозинкиназами семейства ТАМ, в частности, их гиперфункцией. Соединения по настоящему изобретению также используют для производства лекарственного средства или фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики нарушений, индуцированных рецепторными тирозинкиназами ТАМ.
1
3
1
2
2
3
2
3
3
Термин «необязательно замещенный», используемый в настоящем документе, означает, что атом водорода, существующий и присоединенный к атому члена группы, или несколько таких атомов водорода, могут быть заменены подходящей группой, такой как галоген, включающий в себя фтор, хлор, С-С алкил, С-С3 галогеналкил, например, CHF, CHF, CF, CHCF, метилагидроксил, гидроксил, СООМе, С(O)Н, СООН, алкокси, в частности, С1-С3 алкокси, например, ОМе или OCF;
В соответствии с одним вариантом осуществления настоящее изобретение также относится к фармацевтически приемлемым солям соединений, соответствующих настоящему изобретению.
Настоящее изобретение также относится к комбинациям соединений, соответствующих настоящему изобретению, а также к комбинациям соединения, соответствующего настоящему изобретению, с другим противораковым агентом. Как будет указано ниже, комбинация соединения, соответствующего настоящему изобретению, с другим противораковым агентом имеет синергический эффект. Например, комбинации с другими противораковыми агентами могут восстанавливать чувствительность клеточных линий, которые стали резистивными к другим противораковым агентам. В качестве примера агентов, с которыми могут сочетаться соединения, соответствующие настоящему изобретению, можно упомянуть ингибиторы рецепторов фактора роста, в частности, ингибиторы эпидермального рецептора фактора роста (ингибиторы EGFR) или рецептора сосудистого эндотелиального фактора роста (ингибиторы VEGFR). Типичными примерами таких ингибиторов рецепторов фактора роста являются эрлотиниб, афатиниб, цетуксимаб, панитумумаб, ленватиниб, мотезаниб, регорафениб и пазопаниб. Другие комбинации также (или вместо указанных) могут включать в себя несколько соединений, соответствующих настоящему изобретению. Следует понимать, что такой случай также входит в понятие «комбинации» в соответствии с настоящим изобретением.
1
6
Термин «алкил» относится к одновалентному насыщенному алифатическому углеводородному радикалу с прямой, разветвленной или циклической цепью, с количеством атомов углерода в указанном диапазоне. Таким образом, например, «С-С алкил» относится к любому из изомеров гексилалкила и пентилалкила, а также к н-, изо-, втор- и трет-бутилу, н- и изопропилу, циклическому пропилу, этилу и метилу.
2
6
Термин «алкенил» относится к одновалентному алифатическому углеводородному радикалу с прямой или разветвленной цепью, с одной двойной связью углерод-углерод и с количеством атомов углерода в указанном диапазоне. Таким образом, например, «С-С алкенил» относится ко всем изомерам гексенила и пентенила, а также 1-бутенилу, 2-бутенилу, 3-бутенилу, изобутенилу, 1-пропенилу, 2-пропенилу и этенилу (или винилу).
3
8
Термин «циклоалкил» отдельно или в комбинации с любым другим термином относится к группе, например, необязательно замещенному или незамещенному циклическому углеводороду, имеющему от трех до восьми атомов углерода, если не определено иное. Таким образом, например, «C-C циклоалкил» относится к циклопропилу, циклобутилу, циклопентилу, циклогексилу, циклогептилу и циклооктилу.
2
3
2
2
2
3
Термин «галогеналкил» относится к алкильной группе, определенной выше, которая замещена по меньшей мере одним галогеном. Примеры «галогеналкильных» групп с прямой или разветвленной цепью, применяемых в настоящем изобретении, включают в себя, помимо прочего, метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил и трет-бутил, замещенные независимо друг от друга одним или несколькими атомами галогена. Следует понимать, что термин «галогеналкил» включает в себя такие заместители, как, например, -CHF, -CF, -CH-CH-F, -CH-CF и т.д.
3
3
3
2
3
2
2
3
2
3
2
3
2
2
3
Термин «гетероалкил» относится к алкильной группе, в которой один или несколько атомов углерода замещены гетероатомом, например, O, N или S. Например, если атом углерода алкильной группы, присоединенный к исходной молекуле, замещен гетероатомом (например, O, N или S), полученные гетероалкильные группы представляют собой соответственно алкоксигруппу (например, -ОСН и т.д.), амин (например, -NHCH, -N(CH) и т.д.) или тиоалкильную группу (например, -SCH и т.д.). Если неконцевой атом углерода алкильной группы, не присоединенный к исходной молекуле, замещен гетероатомом (например, O, N или S), то полученные гетероалкильные группы представляют собой, соответственно, алкиловый эфир (например, -СНСН-O-СН, и т.д.), алкиламин (например, -CHNHCH, -CHN(CH) и т.д.) или тиоалкиловый эфир (например, -CH-S-CH).
Термин «галоген» относится к фтору, хлору, брому или йоду.
Термин «фенил», как определено в настоящем описании, обозначает необязательно замещенную или незамещенную фенильную группу.
Термин «бензил», как определено в настоящем описании, обозначает необязательно замещенную или незамещенную бензильную группу.
2
Термин «гетероарил» относится к (i) необязательно замещенным 5- и 6-членным гетероароматическим кольцам и (ii) необязательно замещенным 9- и 10-членным бициклическим системам конденсированных колец, в которых по меньшей мере одно кольцо является ароматическим, при этом гетероароматическое кольцо или бициклическая система конденсированных колец содержит от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, О и S, при этом каждый N необязательно представлен в форме оксида, а каждый S в кольце, которое не является ароматическим, необязательно представляет собой S(O) или S(O). Подходящие 5- и 6-членные гетероароматические кольца включают в себя, например, пиридил, пирролил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, триазинил, тиенил, фуранил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изооксазолил, оксадиазолил, тиазолил, изотиазолил и тиадиазолил. Подходящие 9- и 10-членные гетеробициклические системы конденсированных колец включают в себя, например, бензофуранил, индолил, индазолил, нафтиридинил, изобензофуранил, бензопиперидинил, бензизоксазолил, бензоксазолил, хроменил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, хиназолинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, изоиндолил, бензодиоксолил, бензофуранил, имидазо[1,2-а]пиридинил, бензотриазолил, дигидроиндолил, дигидроизоиндолил, индазолил, индолинил, изоиндолинил, хиноксалинил, хиназолинил, 2,3-дигидробензофуранил и 2,3-дигидробензо-1,4-диоксинил.
2
Термин «гетероциклил» относится к (i) необязательно замещенным 4-8-членным насыщенным и ненасыщенным, но неароматическим моноциклическим кольцам, содержащим по меньшей мере один атом углерода и от 1 до 4 гетероатомов, (ii) необязательно замещенным бициклическим системам колец, содержащим от 1 до 6 гетероатомов, и (iii) необязательно замещенным трициклическим системам колец, при этом каждое кольцо в (ii) или (iii) независимо конденсировано или соединено мостиком с другим кольцом или кольцами, и каждое кольцо является насыщенным или ненасыщенным, но неароматическим, и при этом каждый гетероатом в (i), (ii) и (iii) независимо выбран из N, О и S, при этом каждый N может быть представлен в форме оксида, а каждый S может быть окислен до S(O) или S(O). Подходящие 4-8-членные насыщенные гетероциклилы включают в себя, например, азетидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, пирролидинил, имидазолидинил, пиперазинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, пиразолидинил, гексагидропиримидинил, тиазинанил, тиазепанил, азепанил, диазепанил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, диоксанил и азациклооктил. Подходящие ненасыщенные гетероциклические кольца включают в себя кольца, которые соответствуют насыщенным гетероциклическим кольцам, перечисленным в предложении выше, в которых одинарная связь заменена двойной связью. Следует понимать, что конкретные кольца и системы колец, подходящие для применения в настоящем изобретении, не ограничены перечисленными в данном и предыдущем абзацах. Данные кольца и системы колец приведены исключительно в качестве примера.
Фармацевтические композиции
Фармацевтически приемлемые соли
Примеры фармацевтически приемлемых солей присоединения включают в себя, помимо прочего, нетоксичные неорганические и органические соли присоединения кислот, например, ацетат, получаемый из уксусной кислоты, аконат, получаемый из аконитовой кислоты, аскорбат, получаемый из аскорбиновой кислоты, бензолсульфонат, получаемый из бензолсульфоновой кислоты, бензоат, получаемый из бензойной кислоты, циннамат, получаемый из коричной кислоты, цитрат, получаемый из лимонной кислоты, эмбонат, получаемый из эмбоновой кислоты, энантат, получаемый из энантовой кислоты, формиат, получаемый из муравьиной кислоты, фумарат, получаемый из фумаровой кислоты, глутамат, получаемый из глутаминовой кислоты, гликолят, получаемый из гликолевой кислоты, гидрохлорид, получаемый из соляной кислоты, гидробромид, получаемый из бромистоводородной кислоты, лактат, получаемый из молочной кислоты, малеат, получаемый из малеиновой кислоты, малонат, получаемый из малоновой кислоты, манделат, получаемый из миндальной кислоты, метансульфонат, получаемый из метансульфокислоты, нафталин-2-сульфонат, получаемый из нафталин-2-сульфокислоты, нитрат, получаемый из азотной кислоты, перхлорат, получаемый из перхлорной кислоты, фосфат, получаемый из фосфорной кислоты, фталат, получаемый из фталиевой кислоты, салицилат, получаемый из салициловой кислоты, сорбат, получаемый из сорбиновой кислоты, стеарат, получаемый из стеариновой кислоты, сукцинат, получаемый из янтарной кислоты, сульфат, получаемый из серной кислоты, тартрат, получаемый из винной кислоты, толуол-п-сульфонат, получаемый из п-толуолсульфокислоты, и т.д. Такие соли могут быть получены способами, хорошо известными и описанными в данной области техники.
Другие кислоты, такие как щавелевая кислота, которые нельзя считать фармацевтически приемлемыми, могут быть использованы с получением солей, используемых в качестве промежуточных продуктов при получении химического соединения по настоящему изобретению и его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты.
В другом варианте осуществления соединения по настоящему изобретению применяют в их соответствующей свободной основной форме по настоящему изобретению.
Соли металлов химического соединения по настоящему изобретению включают в себя соли щелочных металлов, например, натриевую соль химического соединения по настоящему изобретению, содержащего карбоксигруппу.
Химические соединения по настоящему изобретению могут быть представлены в несольватированной или сольватированной форме вместе с фармацевтически приемлемым растворителем (растворителями), например, водой, этанолом и тому подобным. Сольватированные формы могут также включать в себя гидратные формы, такие как моногидрат, дигидрат, полугидрат, тригидрат, тетрагидрат и т.д. В общем, для целей настоящего изобретения считается, что сольватированные формы равноценны несольватированным формам.
Введение и приготовление
Получение лекарственных средств, содержащих соединения по настоящему изобретению, их активные метаболиты или изомеры и соли по настоящему изобретению, и их применение можно осуществлять в соответствии с хорошо известными фармацевтическими способами.
Хотя соединения по настоящему изобретению, пригодные в соответствии с настоящим изобретением для применения в терапии, можно вводить в форме исходного химического соединения, предпочтительнее вводить активный ингредиент, по возможности, в форме физиологически приемлемой соли, в лекарственной композиции вместе с одним или несколькими адъювантами, эксципиентами, носителями, буферами, разбавителями и/или другими обычными фармацевтическими вспомогательными веществами. Такие соли соединений по настоящему изобретению могут быть безводными или сольватированными.
В предпочтительном варианте настоящее изобретение предлагает лекарственные средства, содержащие соединение, используемое в соответствии с настоящим изобретением, или его фармацевтически приемлемую соль или производное, вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями и, необязательно, другими терапевтическими и/или профилактическими ингредиентами. Носитель (носители) должен быть «приемлемым» в смысле его совместимости с другими ингредиентами композиции и безвредным для его реципиента.
Лекарственным средством по настоящему изобретению могут быть лекарственные средства, подходящие для перорального, ректального, бронхиального, назального, местного, буккального, подъязычного, чрескожного, вагинального или парентерального (включая кожную, подкожную, внутримышечную, внутрибрюшинную, внутривенную, внутриартериальную, внутримозговую, внутриглазную инъекцию или инфузию) введения, или выпускаемые в форме, подходящей для введения посредством ингаляции или инсуфляции, включая введение порошков и жидкого аэрозоля, или посредством систем с замедленным высвобождением. Подходящие примеры систем с замедленным высвобождением включают в себя полупроницаемые матрицы из твердых гидрофобных полимеров, содержащие соединение по настоящему изобретению, и такие матрицы могут быть выполнены в виде изделий определенной формы, например, пленок или микрокапсул.
Соединения, применяемые в соответствии с настоящим изобретением, вместе с традиционным адъювантом, носителем или разбавителем, таким образом, могут быть помещены в форму лекарственного средства и его единичные дозировки. Такие формы включают в себя твердые вещества, и, в частности, таблетки, заполненные капсулы, порошковые и гранулированные формы; и жидкости, в частности, водные или неводные растворы, суспензии, эмульсии, эликсиры и капсулы, заполненные такими жидкостями, все такие формы предназначены для перорального применения; суппозитории для ректального введения; и стерильные инъекционные растворы для парентерального применения. Такое лекарственное средство и его формы, содержащие единичные дозы, могут содержать традиционные ингредиенты в традиционных соотношениях, с дополнительными активными соединениями или действующими началами или без них, и такие формы, содержащие единичные дозы, могут содержать любое подходящее эффективное количество активного ингредиента, соразмерно назначенному для ежедневного применения диапазону дозировок.
Соединения, применяемые в соответствии с настоящим изобретением, можно вводить в виде широкого диапазона пероральных и парентеральных дозированных форм. Специалистам в данной области техники очевидно, что следующие дозированные формы могут содержать в качестве активного компонента соединение (соединения), применяемые в соответствии с настоящим изобретением, или фармацевтически приемлемую соль соединения (соединений), применяемого в соответствии с настоящим изобретением.
Для приготовления лекарственного средства из соединения, применяемого в соответствии с настоящим изобретением, фармацевтически приемлемые носители могут быть как твердыми, так и жидкими. Препараты в твердой форме включают в себя порошки, таблетки, драже, капсулы, крахмальные капсулы, суппозитории и диспергируемые гранулы. Твердый носитель может представлять собой одно или несколько веществ, которые могут также действовать в качестве разбавителей, ароматизиторов, сжижающих реактивов, скользящих веществ, суспендирующих веществ, связывающих веществ, консервантов, дезинтегрирующих агентов таблеток или материала для инкапсулирования.
В порошках носитель представляет собой мелкоизмельченное твердое вещество, которое находится в смеси с мелкоизмельченным активным компонентом. В таблетках активный компонент в подходящем соотношении смешан с носителем, имеющим необходимую связывающую способность, и спрессован в желаемые форму и размер. Подходящими носителями являются карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар, лактоза, пектин, декстрин, крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия, низкоплавкий воск, масло какао и т.д. Предполагается, что термин «получение» включает приготовление активного соединения с материалом для инкапсулирования в качестве носителя, образующего капсулу, в которой активный компонент, с носителями или без носителей, окружен носителем, который, таким образом, связывается с ним. Аналогичным образом, в объем изобретения входят крахмальные облатки и пастилки для рассасывания. Таблетки, порошки, капсулы, драже, облатки и пастилки для рассасывания можно применять в качестве твердых форм, подходящих для перорального введения.
Для получения суппозиториев сначала расплавляют низкоплавкий воск, например, смесь глицерида жирных кислот или масла какао, и гомогенно диспергируют в нем активный компонент перемешиванием. Затем расплавленную гомогенную смесь выливают в формы подходящего размера, оставляют остыть и соответственно, затвердеть. Композиции, подходящие для вагинального введения, могут быть представлены в виде пессариев, тампонов, кремов, гелей, паст, пенок или спреев, содержащих в дополнение к активному ингредиенту такие носители, которые известны в данной области техники как подходящие. Жидкие препараты включают в себя растворы, суспензии и эмульсии, например, водные или водно-пропиленгликолевые растворы. Например, жидкие препараты для парентеральной инъекции могут быть приготовлены в виде растворов в водно-полиэтиленгликолевом растворе.
Химические соединения по настоящему изобретению, следовательно, можно приготовить для парентерального введения (например, инъекции, в частности, болюсной инъекции или непрерывной инфузии), и они могут быть представлены в виде дозированной формы в ампулах, предварительно заполненных шприцах, малообъемных контейнерах для инфузии или в многодозных контейнерах с добавленным консервантом. Композиции могут быть выполнены в таких формах, как суспензии, растворы или эмульсии на масляных или водных основах, и могут содержать вещества для приготовления композиций, такие как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие вещества. В качестве альтернативы активный ингредиент может быть в форме порошка, полученного путем асептического выделения стерильного твердого вещества или путем лиофилизации из раствора, для объединения с подходящей основой, например, стерильной апирогенной водой, перед применением.
Водные растворы, подходящие для перорального применения, могут быть получены растворением активного компонента в воде и по желанию добавлением подходящих красителей, ароматизаторов, стабилизаторов и загустителей. Водные суспензии, подходящие для перорального применения, могут быть изготовлены диспергированием мелкоизмельченного активного компонента в воде с вязким материалом, таким как натуральные или синтетические камеди, смолы, метилцеллюлоза, натрий карбоксиметилцеллюлоза или иные широко известные суспендирующие вещества.
В объем изобретения включены также составы в твердой форме, которые необходимо непосредственно перед применением перевести в жидкие препараты для перорального введения. Такие жидкие формы включают в себя растворы, суспензии и эмульсии. В дополнение к активному компоненту такие препараты могут содержать красители, ароматизаторы, стабилизаторы, буферы, искусственные и натуральные подсластители, диспергирующие вещества, загустители, солюбилизирующие вещества и т.п.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения лекарственное средство применяют местно или системно, или посредством комбинации этих двух путей.
Для целей введения соединения по настоящему изобретению могут быть, в одном варианте, введены в составе, содержащем от 0,001% до 70% соединения по весу, предпочтительно, от 0,01% до 70% соединения по весу, еще более предпочтительно от 0,1% до 70% соединения по весу. В одном варианте вводимое подходящее количество соединения составляет от 0,01 мг/кг веса тела до 1 г/кг веса тела.
Подходящие для введения композиции также включают в себя пастилки для рассасывания, содержащие активный агент в ароматизированной основе, как правило, сахарозе и акациевой или трагакантовой камеди; гранулы, содержащие активный ингредиент в инертной основе, такой как желатин и глицерин или сахароза и акациевая камедь; и жидкости для полоскания полости рта, содержащие активный ингредиент в подходящем жидком носителе.
Растворы или суспензии наносятся непосредственно в носовую полость при помощи традиционных средств, например, с помощью капельницы, пипетки или распылителя. Композиции могут быть предоставлены в однодозовой или многодозовой форме. В последнем случае при использовании капельницы или пипетки этого можно достичь путем введения пациенту соответствующего заранее заданного объема раствора или суспензии. В случае распылителя этого можно достичь, например, с помощью использования дозирующего распыляющего насоса.
Введение в дыхательные пути также может быть выполнено с помощью аэрозольного состава, в котором активный ингредиент поставляется в упаковке под давлением с подходящим пропеллентом, таким как хлорфторуглерод (ХФУ), например, дихлордифторметан, трихлорфторметан или дихлортетрафторэтан, углекислый газ или иной подходящий газ. Аэрозоль также может для удобства содержать поверхностно-активное вещество, такое как лецитин. Дозировкой лекарственного средства можно управлять при помощи дозирующего клапана.
В качестве альтернативы активные ингредиенты могут быть предоставлены в форме сухого порошка, например, порошковой смеси соединения в подходящей порошковой основе, такой как лактоза, крахмал, производные крахмала, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза и поливинилпирролидон (ПВП). В носовой полости порошковый носитель обычно преобразуется в гель. Порошковая композиция может быть представлена в единичной дозированной форме, например, в капсулах или картриджах, например, из желатина, или в блистерных упаковках, из которых порошок может быть введен с помощью ингалятора.
В композициях, предназначенных для введения в дыхательные пути, включая интраназальные композиции, частицы соединения, как правило, имеют небольшие размеры, например, порядка 5 микрон или менее. Такой размер частиц может быть обеспечен с помощью средств, известных в данной области техники, например, путем микронизации.
При необходимости можно применять композиции, адаптированные для замедленного высвобождения активного ингредиента.
Предпочтительно выпускать фармацевтические средства в единичных дозированных формах. В такой форме препарат разделен на единичные дозы, содержащие необходимые количества активного компонента. Единичная дозированная форма может представлять собой упакованный препарат, причем упаковка содержит дискретные количества препарата, такие как упакованные таблетки, капсулы и порошки во флаконах или ампулах. Также единичная дозированная форма сама может представлять собой капсулу, таблетку, крахмальную облатку или пастилку для рассасывания, или она может представлять собой соответствующее количество любых из них в упакованной форме. Таблетки или капсулы для перорального введения и жидкости для внутривенного введения и непрерывной инфузии являются предпочтительными композициями.
Дополнительные сведения о способах приготовления и введения приведены в последнем издании «Remington's Pharmaceutical Sciences)) (Maack Publishing Co., г. Истон, шт. Пенсильвания).
Настоящее изобретение более подробно проиллюстрировано на следующих сопроводительных чертежах, таблицах и примерах, приведенных исключительно в иллюстративных целях, а не для его ограничения.
Краткое описание чертежей
Далее приведены ссылки на таблицы и сопроводительные чертежи, на которых представлено следующее:
Фиг. 1. Комбирированный эффект соединения и эрлотиниба на ингибирующую активность в клеточной линии, резистентной к эрлотинибу;
Фиг. 2. Химическое строение эрлотиниба.
В Таблице 1 приведены данные об активности, полученные при анализе связывания Axl, Mer и TYRO3, для выбранных соединений, соответствующих настоящему изобретению. Ингибирование обозначено как «Kd», в таблице используются следующие условные обозначения: А=Kd меньше 0,1 мкМ; В=Kd больше 0,1 мкМ, но меньше 1,0 мкМ; С=Kd больше 1,0 мкМ.
В Таблице 2 показаны данные об активности, полученные при анализе связывания Met, для выбранных соединений, соответствующих настоящему изобретению. Ингибирование обозначено как «Kd», в таблице используются следующие условные обозначения: А=Kd меньше 0,1 мкМ; В=Kd больше 0,1 мкМ, но меньше 1,0 мкМ; С=Kd больше 1,0 мкМ.
50
50
50
50
В Таблице 3 показаны данные об активности, полученные при анализе фосфорилирования клеток Axl, для выбранных соединений, соответствующих настоящему изобретению. Ингибирование обозначено как «ИК», в таблице используются следующие условные обозначения: А=«ИК» меньше 0,1 мкМ; В=«ИК» больше 0,1 мкМ, но меньше 1,0 мкМ; С=«ИК» больше 1,0 мкМ.
В Таблице 4 приведен перечень соединений 1-280, а также указана их структура и соответствующие характеристики.
Осуществление изобретения
Примеры
Настоящее изобретение далее описано посредством ссылки на следующие примеры, которые приведены в качестве пояснений, но не ограничивают объем настоящего изобретения.
Пример 1: анализ связывания киназы для Axl, Mer, TYRO3 и Met
Принцип анализа связывания
Анализы выполняли с помощью аналитических наборов для исследования связывания киназ LanthaScreen Eu Kinase Binding assay в компании «Life Technologies)), используя спецификации производителей каждой указанной киназы.
Принцип данного анализа основан на связывании и перемещении индикатора, меченого с помощью Alexa Fluor 647, к представляющей интерес киназе. Связывание индикатора с киназой определяли с помощью антитела к anti-tag, меченого европием. Одновременное связывание индикатора и антитела с киназой приводит к повышению FRET-сигнала. Связывание ингибитора с киназой конкурирует за связывание с индикатором, приводя к потере FRET-сигнала.
Протокол анализа связывания для AXL, Mer, Turo3 и Met
Данное соединение разбавляли в ДМСО до получения маточного раствора соединения. Маточный раствор соединения последовательно разбавляли в ДМСО в восемь этапов. Каждый разбавленный раствор соединения в ДМСО разбавляли в киназном буфере. Затем подготавливали четыре вида рабочего раствора. Первый раствор: рабочий раствор меченого вещества, состоящий из меченого вещества 236 и киназного буфера. Второй раствор: рабочий раствор Axl, Mer, Turo3 или Met / антитела к GST, содержащий одну из киназ Axl, Mer, Turo3, Met или антитело к GST (= антитела к глутатион-S-трансферазе) в киназном буфере. Третий раствор: рабочий раствор антитела к GST, состоящий из антитела к GST и киназного буфера. Четвертый раствор: рабочий раствор ДМСО, для получения которого в киназный буфер добавляли ДМСО до конечной концентрации 3%. Каждый из четырех видов рабочего раствора отдельно добавляли в аналитический планшет, а затем инкубировали в течение 1 часа при комнатной температуре. После инкубации измеряли FRET-сигнал в аналитическом планшете, используя программу LanthaHTRF-Assay компании «EnVision (Perkin Elmer)». Оценку данных проводили в программном обеспечении Quattro Workflow. Значения «Kd» (константа диссоциации) рассчитывали относительно контрольных лунок с носителем (ДМСО).
В таблице 1 объединены результаты, полученные в ходе анализа связывания киназ AXL, Mer и Turo3; в таблице 2 объединены результаты, полученные в ходе анализа связывания Met.
Пример 2: анализ фосфорилирования клеток Axl
Принцип анализа фосфорилирования клеток Axl
Данный анализ основан на измерении относительного количества общего Axl и фосфорилированного Axl в цельноклеточных лизатах временно трансфицированных клеток HEK293T. Данный анализ основан на использовании системы для вестерн-блоттинга Mesoscale и последующего определения электрохемилюминесценции. Сверхэкспрессия рецепторной тирозинкиназы Axl из-за трансфекции приводит к увеличению частоты транс-аутофосфорилирования Axl. После обработки соединения корреляция между измеренными количествами фосфорилированного Axl и общего Axl указывает на возможность использования испытанного соединения для ингибирования фосфорилирования Axl при определенной концентрации соединения.
Протокол анализа ингибирования клеток AXL
4
Клетки HEK293T (CRL-3216™) брали из Американской коллекции типовых культур (АТСС, Нидерланды). Клетки HEK293T (2,5×10/лунка) переносили в 96-луночный планшет, а затем трансфицировали клетки с помощью pcDNA_DEST_40_Axl или pcDNA_DEST_40, используя реактив Superfact (Qiagen. Co. Ltd.). На следующий день из клеток в каждой лунке удаляли реактив для трансфекции и заменяли его на свежую предварительно нагретую среду. На следующий день в течение 1 часа клетки обрабатывали соответствующим тестируемым соединением, которое было разбавлено так же, как и при анализе связывания Axl с использованием ДМСО.
50
После инкубации с тестируемыми соединениями клетки в лунке планшета лизировали с помощью лизирующего трис-буфера. Лизат переносили в два планшета (общий Axl и фосфорилированный Axl) с высоким уровнем связывания Mesoscale и инкубировали в течение двух часов при комнатной температуре. После этого лизаты удаляли из планшетов, а планшеты блокировали с помощью блокирующего буфера. После этого антитело к общему Axl (Н-124, Santa Cruz) переносили в один планшет с высоким уровнем связывания Mesoscale, а антитело к фосфорилированному Axl (AF2228, R&D) - в другой планшет. После инкубации в течение 1 часа антитело к сульфо-tag (goat anti-rabbit, Mesoscale) добавляли и повторно инкубировали в течение 1 часа. Для измерения в каждую лунку добавляли буфер для считывания 2х MSD, после чего планшеты анализировали с помощью системы визуализации Mesoscale Sector Imager 2400. ИК (концентрация полумаксимального ингибирования) определяли относительно контрольной группы носителя (ДМСО) и минимальной контрольной группы в качестве вектора контроля для трансфекции (pcDNA_DEST_40).
Результаты, полученные в ходе данного анализа для выбранных соединений, указаны в таблице 3.
Пример 3: Клетки, резистентные к эрлотинибу (сублинии HCC827/ER), резистентны к эрлотинибу, но не к лечению ингибиторами семейства ТАМ согласно результатам, полученным с помощью анализа жизнеспособности клеток WST-1.
Образование клеточных линий, резистентных к эрлотинибу
50
Субклеточные линии, резистентные к эрлотинибу, были образованы, как описано в опубликованной статье (Rho et al., 2014)). Клетки НСС827, резистентные к эрлотинибу, получали из клеток немелкоклеточного рака легких (NSCLC) НСС827, в которых происходила активация мутации эпидермального рецептора фактора роста (EGFR L858R). Клетки НСС827 (CRL-2868™) брали из Американской коллекции типовых культур (АТСС, Нидерланды). Клетки НСС827, резистентные к эрлотинибу, изолировали с помощью постепенно увеличивающихся доз эрлотиниба. Клетки НСС827 обрабатывали 10 нМ (что примерно соответствует дозе ИК) эрлотиниба в течение 72 часов в среде RPMI-1640, содержащей 10% фетальной бычьей сыворотки (ФБС). Убитые клетки были отброшены, а оставшиеся клетки культивировали в немедикаментозной среде до достижения 80% конфлюэнтности. После этого клетки постоянно подвергали воздействию увеличивающихся доз до 10 мкМ в течение 8 месяцев. Полученные резистентные клеточные линии хранили в среде, содержащей 1 мкМ эрлотиниба.
Для всех исследований in vitro резистентные клетки хранили в среде, не содержащей эрлотиниба, по меньшей мере в течение 2 недель перед проведением эксперимента, чтобы исключить влияние медикаментов. Резистентные к эрлотинибу клетки назвали HCC827/ER.
Анализ жизнеспособности клеток
Эффективность восстановления эрлотиниба определяли с помощью анализа жизнеспособности клеток WST-1. Клетки HCC827/ER сеяли в 96-луночный планшет с соответствующей средой, содержащей 10% фетальной бычьей сыворотки (ФБС), по 5000 клеток/лунку. После высеивания клетки HCC827/ER инкубировали в течение примерно 24 часов. Затем клетки HCC827/ER подвергали воздействию соединений в среде с разбавленной сывороткой (1% ФБС); клетки HCC827/ER обрабатывали с помощью десяти двойных последовательных разведений соединений (конечная концентрация соединений в диапазоне от 10 до 0,16 мкМ), эрлотиниба или соединений с эрлотинибом при постоянном соотношении 1:1, как указано. Клетки HCC827/ER инкубировали с соединениями в течение 3 дней. Жизнеспособность клеток HCC827/ER определяли путем добавления реактива WST-1 в соответствии с инструкциями производителя (DoGenbio со., Ltd) и путем инкубации в течение четырех часов. Затем выполняли анализ планшетов с помощью устройства считывания Tecan Microplate (Infinite М200 pro, TECAN) на основании поглощения при длине волны 440 нм. Жизнеспособность клеток HCC827/ER рассчитывали относительно контрольных лунок носителя (ДМСО). На Фиг. 1 показаны результаты анализа жизнеспособности клеток с помощью только эрлотиниба, выбранного репрезентативного соединения (соединений 38, 79, 132 и 149) и комбинации эрлотиниба с выбранным соединением (такая комбинация обозначается «+» с номером выбранного соединения). Соответствующая комбинация оказывает синергический эффект на ингибирование клеточных линий, резистентных к эрлотинибу.
Пример 4: Получение общего каркаса диметоксихинолина
Представленные соединения были подвергнуты дериватизации согласно изложенным ниже способам (схемы 1-13). Синтезированные соединения проверили на связывание киназы и клеточную активность Axl (клеток Axl, Mer, TYRO3, cMet и Axl), используя анализы, описанные выше (пример 1-3), а полученные результаты были обобщены в таблицах 1-3. Синтезированные соединения 1-280 показаны в таблице 4.
Схема 1. Общий синтез I; связывание амидов
На схеме 1 изображен способ получения соединений A3. Карбоновые кислоты можно напрямую соединить с анилинами А2 с помощью стандартных процедур, например, с использованием HATU (O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат), для получения соединений A3. В качестве альтернативы реакцию хлорангидрида (например, производных тиазола и оксазола) и анилина выполняли в присутствии основания, такого как пиридин, и необязательно в инертном растворителе, например, в ДХМ (дихлорметан). Хлорангидриды могут быть приготовлены из коммерчески доступных карбоновых кислот при помощи стандартных процедур, используя в качестве реактивов тионилхлорид или оксалилхлорид.
Схема 2. Общий синтез соединения 141
Общая процедура для синтеза А6
2
3
К смеси соединения А5 (12,0 г, 58,5 ммоль) в ДМФА (150 мл) добавляли соединение А4, 4-дифторнитробензол (9,77 г, 61,4 ммоль) и CSCO (22,9 г, 70,2 ммоль), реакционную смесь перемешивали при температуре 25°С в течение 16 часов. Тонкослойная хроматография показывала, что реакция завершилась. Смесь закаливали водой (250 мл), а затем фильтровали, фильтрационный кек объединяли с вышеуказанной смесью, очищали с помощью колоночной хроматографии с силикагелем (EtOAc /ДХМ=от 1/3 до 1/1) до получения 9,60 г (выход: 40,9%) соединения А6 в виде твердого вещества желтого цвета.
Общая процедура для синтеза А7
2
2
2
2
К смеси соединения А6 (1,00 г, 2,90 ммоль) в МеОН (20 мл) добавляли Pd/C (800 мг) в атмосфере N, реакционную смесь 3 раза продували Н, а затем перемешивали при температуре 25°С с баллоном Н (15 фунт/дюйм) в течение 4 часов. Жидкостная хроматомасс-спектрометрия (ЖХ/МС) показывала, что реакция завершилась. Смесь фильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 840 мг (выход: 92,2%) соединения А7 в виде твердого вещества белого цвета.
Общая процедура для синтеза соединения 141
2
4
3
2
3
К смеси соединения А5 (90 мг, 0,361 ммоль) в ДМФА (20 мл) добавляли HATU (412 мг, 1,08 ммоль) и ТЭА (110 мг, 1,08 ммоль), реакционную смесь перемешивали при температуре 25°С в течение 0,5 часа, затем добавляли соединение А7 (150 мг, 0,477 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре 25°С в течение 15,5 часов. Смесь разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (20 мл × 3). Объединенные экстракты промывали солевым раствором (30 мл × 2), высушивали над безводным NaSO и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали с помощью подготовительной жидкостной хроматографии высокого давления (0,01% NH.HO). Большую часть CHCN удаляли выпариванием при пониженном давлении, а оставшийся растворитель удаляли путем лиофилизации с получением 24,8 мг (выход: 12,6%) соединения 141 в виде порошка бледно-белого цвета.
Схема 3. Общий синтез соединения 45
Общая процедура для синтеза А9
Смесь соединения А8 (4,50 г, 16,0 ммоль) и реагента Лавессона (6,49 г, 16,0 ммоль) в толуоле (100 мл) перемешивали при температуре рефлюкса в течение 4 часов. После охлаждения до комнатной температуры большую часть толуола удаляли при пониженном давлении с получением неочищенного продукта.
Общая процедура для синтеза А10
3
2
2
2
4
Смесь соединения А9 (1,20 г, 4,05 ммоль) и POCl (2,50 г, 16,2 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) перемешивали при температуре рефлюкса в течение 16 часов. После охлаждения до комнатной температуры большую часть растворителя удаляли при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, к которому добавляли HO (100 мл) и EtOAc (100 мл). Отделяли органическую фазу и экстрагировали водную фазу EtOAc (100 мл × 2). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (100 мл), HO (100 мл), высушивали над безводным NaSO и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали колоночной хроматографией с силикагелем (элюент: РЕ/EtOAc, от 100/1 до 100/8) с получением соединения А10 (800 мг, выход: 71%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
Общая процедура для синтеза А11
2
Раствор соединения А10 (800 мг, 2,87 ммоль) и KOH (482 мг, 8,61 ммоль) в EtOH / HO (5 мл/5 мл) перемешивали при температуре 15°С в течение 16 часов. Смесь окисляли с помощью 1 N HCl до достижения уровня рН=6. Смесь фильтровали, фильтрационный кек собирали и высушивали под высоким вакуумом с получением соединения А11 (650 мг, выход: 90%) в виде твердого вещества белого цвета.
Общая процедура для синтеза 45
2
2
2
2
2
2
К смеси соединения А11 (500 мг, 1,79 ммоль) с CHCl (10 мл) добавляли (COCl)(2,27 г, 17,9 ммоль) и по каплям добавляли ДМФА. Смесь перемешивали при температуре 15°С в течение 1 часа. Растворитель и излишки (COCl) удаляли с получением неочищенного соединения А12, которое растворяли в безводном CHCl (5 мл).
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
4
2
2
3
В смесь соединения А13 (356 мг, 1,19 ммоль) и ДМАП (655 мг, 5,37 ммоль) в CHCl (20 мл) добавляли раствор соединения 5 в CHCl. Смесь перемешивали при температуре 15°С в течение 16 часов. В смесь добавляли CHCl (200 мл) и HO (100 мл). Отделяли органическую фазу и экстрагировали водную фазу с помощью CHCl (100 мл). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (100 мл), HO (100 мл), высушивали над безводным NaSO и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью подготовительной тонкослойной хроматографии (CHCl/МеОН=20/1) и дополнительно промывали с помощью CHCN (5 мл) с получением 45 (36 мг, выход после двух этапов: 7%).
Схема 4. Общий синтез соединения 44
Общая процедура для синтеза А16
В смесь соли диметиламиномалоната гидрохлорида (12,0 г, 56,7 ммоль) и ТЭА (22,7 г, 225 ммоль) в безводном ДХМ (300 мл) добавляли соль никотиноилхлорида гидрохлорида (10,0 г, 56,2 ммоль), полученную смесь перемешивали при температуре 25°С в течение 17 часов. Смесь фильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением осадка, который очищали с помощью колоночной хроматографии с силикагелем (элюент: EtOAc/PE=1/1) для получения 15,0 г (выход: 94%) соединения А16 в виде твердого вещества белого цвета.
Общая процедура для синтеза А17
2
3
2
2
4
3
К смеси соединения А16 (3,00 г, 10,7 ммоль) и ТЭА (3,88 г, 38,4 ммоль) в безводном ДХМ (30 мл) добавляли смесь I (3,26 г, 12,8 ммоль) и PPh (3,36 г, 12,8 ммоль) в ДХМ (30 мл), полученную смесь перемешивали при температуре 25°С в атмосфере N в течение 17 часов. Реакцию охлаждали водой (30 мл), экстрагировали с помощью ДХМ (50 мл × 3), объединенный органический слой промывали солевым раствором (100 мл), высушивали над безводным NaSO и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка, который очищали колоночной хроматографией с силикагелем (элюент: EtOAc/РЕ=1/3) с получением 3,00 г (70% соединения А17 и 30% PPhO из Н ЯМР) соединения А17 в виде твердого вещества белого цвета.
Общая процедура для синтеза А18
К смеси соединения А17 (2,50 г, чистота Н ЯМР: 70%) с EtOH (20 мл) добавляли раствор KOH (1,06 г, 19,0 ммоль) в воде (20 мл), полученную смесь перемешивали при температуре 25°С в течение 3 часов. Смесь экстрагировали с помощью ДХМ (20 мл), водную фазу доводили до уровня рН=6 с помощью водного раствора HCl (3 М), фильтровали, фильтрационный кек высушивали под высоким вакуумом с получением 800 мг (выход после двух этапов: 32%) соединения А18 в виде твердого вещества белого цвета.
Общая процедура для синтеза 44
2
2
2
2
2
4
3
2
3
К смеси соединения А18 (400 мг, 1,69 ммоль) с безводным ДХМ (15 мл) добавляли (COCl) (1,08 г, 8,56 ммоль), полученную смесь перемешивали при температуре 25°С в течение 3 часов, затем ДХМ и излишки (COCl) удаляли при пониженном давлении с получением ацетилхлорида в виде твердого вещества белого цвета. Твердое вещество суспендировали в безводном толуоле (5 мл) и концентрировали при пониженном давлении для удаления остаточного (COCl) дважды. Затем твердое вещество добавляли к смеси соединения А13 (1,05 г, 3,41 ммоль) и ДМАП (2,08 г, 16,8 ммоль) в безводном ДХМ (15 мл), полученную смесь перемешивали при температуре 25°С в N в течение 17 часов. Реакцию закаляли (50 мл), экстрагировали с помощью ДХМ (50 мл × 3), объединенный органический слой промывали солевым раствором (100 мл), высушивали над безводным NaSO и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали подготовительной жидкостной хроматографией высокого давления (0,01% NH.HO). Большую часть CHCN удаляли выпариванием при пониженном давлении, а оставшийся растворитель удаляли с помощью лиофилизации с получением 56 мг (выход: 6,4%) соединения 44 в виде порошка белого цвета (аморфного).
Схема 5. Общий синтез соединения 203
Общая процедура для синтеза А20
4
2
4
К раствору соединения А19 (1,00 г, 3,78 ммоль) в безводном ДМФ (10 мл) добавляли NaH (302 мг, 7,56 ммоль, 60% дисперсия в минеральном масле), смесь перемешивали при температуре 20°С в течение 20 минут, затем в смесь добавляли 2,2,2-трифторэтил трифторметансульфонат (1,75 г, 7,56 ммоль), а реакционную смесь нагревали до температуры 60°С в течение 40 минут. Смесь представляла собой раствор черно-коричневого цвета. Жидкостная хроматомасс-спектрометрия показала, что реакция завершилась. Смесь охлаждали до комнатной температуры, охлаждали добавлением насыщенного водного раствора NHCl (5 мл), разбавляли водой (20 мл), экстрагировали с помощью EtOAc (30 мл × 3). Связанные экстракты промывали солевым раствором (80 мл × 2), высушивали над безводным NaSO и фильтровали, затем концентрировали при пониженном давлении с получением 1,05 г соединения А20 (выход: 80,2%) в виде порошка черно-коричневого цвета.
Общая процедура для синтеза А21
2
2
К раствору соединения А20 (1,05 г, 3,03 ммоль) в EtOH (10 мл) добавляли KOH (340 мг, 6,06 ммоль) в HO (10 мл). Смесь перемешивали при температуре 20°С в течение 2 часов. Тонкослойная хроматография показала, что реакция завершилась (SiO, PE:EtOAc=1:1). Смесь представляла собой раствор черно-коричневого цвета. Смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления EtOH. Водную фазу разбавляли водой (20 мл), подкисляли HCl (3 М, 3 мл) до достижения уровня рН=5-6, из смеси осаждали порошок белого цвета. Смесь фильтровали, фильтрационный кек высушивали под высоким вакуумом с получением 910 мг соединения А21 (выход: 94,38%) в виде порошка белого цвета.
Общая процедура для синтеза 203
,
2
2
4
3
2
3
К раствору соединения А13 (200 мг, 0,673 ммоль) и соединения А21 (257 мг, 0,807 ммоль) в безводном ДМФА (10 мл) добавляли HATU (384 мг, 1,01 ммоль) и ТЭА (204 мг, 2,02 ммоль) в атмосфере N2 реакционную смесь перемешивали при температуре 60°С в атмосфере N в течение 16 часов. Жидкостная хроматомасс-спектрометрия показала, что реакция завершилась. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали EtOAc (15 мл × 3). Объединенные экстракты промывали солевым раствором (30 мл × 3), высушивали над безводным NaSO и фильтровали, затем концентрировали при пониженном давлении с получением 400 мг неочищенного остатка. Неочищенный остаток очищали подготовительной жидкостной хроматографией высокого давления (0,01% NHHO). Собранные фракции объединяли, а полученную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления большей части CHCN. Полученную смесь лиофилизировали с получением 172,0 мг соединения 203 (выход: 42,15%) в виде порошка белого цвета.
Схема 6. Общий синтез соединения 240
Общая процедура для синтеза А23
2
2
К HCl (3 М, 180 мл) медленно добавляли соединение А22 (20,0 г, 53,1 ммоль) при температуре 10°С, затем смесь охлаждали до 0°С и добавляли раствор NaNO (11,8 г, 55,8 ммоль) в воде (50 мл), смесь превращалась в раствор коричневого цвета (раствор А). К смеси этил-4-хлор-3-оксобутаноата (28,2 г, 170 ммоль) и NaOAc (66,1 г, 812 ммоль) в HO (2000 мл) / EtOH (500 мл) по каплям добавляли раствор при температуре от 0°С до 5°С. Затем смесь перемешивали при температуре 10°С в течение 1 часа. Из реакционной смеси осаждали порошок желтого цвета. Данное явление указывало на то, что реакция протекала, а жидкостная хроматомасс-спектрометрия показывала достижение 80% от желательного значения масс-спектра. Смесь фильтровали, фильтрационный кек промывали водой (500 мл) и высушивали под высоким вакуумом с получением 35,0 г соединения А23 (выход: 72,2%) в виде порошка желтого цвета.
Общая процедура для синтеза А24
2
4
К раствору соединения А23 (35,0 г, 117,17 ммоль) в абсолютном EtOH (300 мл) добавляли KOAc (23,0 г, 234 ммоль). Смесь нагревали до температуры рефлюкса при 78,3°С в течение 6 часов. Реакционная смесь представляла собой раствор желтого цвета. Жидкостная хроматомасс-спектрометрия показывала достижение 86,7% желаемого значения масс-спектра. Смесь охлаждали до комнатной температуры, большую часть EtOH удаляли при пониженном давлении, осадок разделяли на EtOAc (800 мл) и Н20 (800 мл). Водный раствор экстрагировали с помощью EtOAc (800 мл). Связанный органический экстракт промывали солевым раствором (900 мл × 2), высушивали над безводным NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 27,0 г соединения А24 (выход: 87,9%) в виде порошка желтого цвета.
Общая процедура для синтеза А25
2
3
2
2
4
К раствору соединения А24 (20,0 г, 76,26 ммоль) и CsCO (49,7 г, 153 ммоль) в безводном ДМФА (400 мл) добавляли бромметилциклопропан (20,6 г, 152 ммоль), смесь перемешивали при температуре 20°С в течение 5 часов и достигали 73,9% желаемого значения масс-спектра. Смесь разделяли на EtOAc (1000 мл) и HO (1000 мл). Водный раствор экстрагировали с помощью EtOAc (1000 мл). Объединенный органический экстракт промывали солевым раствором (2000 мл × 2), высушивали над безводным NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 23,0 г соединения А25 (выход: 95,34%) в виде порошка желтого цвета.
Общая процедура для синтеза А26
2
3
2
4
К раствору А25 (10,0 г, 31,6 ммоль) в MeCN (100 мл) добавляли по каплям HO (200 мл) из АЦН (52,0 г, 94,8 ммоль) при температуре от 0 до 5°С. Реакционную смесь перемешивали при температуре 20°С в течение 16 часов. Жидкостная хроматомасс-спектрометрия показывала полное расходование А25 и 21,3% желаемого значения масс-спектра. Реакционную смесь разбавляли водой (200 мл). Смесь экстрагировали с помощью EtOAc (500 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором NaHCO до уровня рН=7-8, высушивали над NaSO и фильтровали, а затем концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка в виде порошка желтого цвета. Неочищенный остаток очищали с помощью Combi flash (EtOAc/PE=от 0:1 до 1:6 до 1:2) с получением А26 (1,30 г, выход: 19,6%) в виде порошка желтого цвета.
Общая процедура для синтеза А27
2
2
4
К раствору А26 (1,30 г, 6,18 ммоль) в абсолютном толуоле (20 мл) добавляли ДГФ (572 мг, 6,80 ммоль) и ТФА (705 мг, 6,18 ммоль). Смесь нагревали до температуры рефлюкса при 80°С в течение 3 часов до получения смеси красного цвета. ТСХ (элюент: РЕ/EtOAc=3:1) показывала полное расходование А26 и сформировался один новый участок. Смесь разделяли между EtOAc (80 мл) и HO (80 мл). Водяной раствор экстрагировали EtOAc (80 мл). Объединенный органический экстракт промывали солевым раствором (150 мл × 2), высушивали над безводным NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения А27 (1,50 г, выход: 82,5%) в виде масла черно-коричневого цвета.
Общая процедура для синтеза А28
2
2
2
4
К раствору А27 (1,50 г, 5,10 ммоль) в EtOH (20 мл) добавляли KOH (572 мг, 10,2 ммоль) в HO (20 мл). Смесь перемешивали при температуре 20°С в течение 3 часов до образования смеси черного цвета. Жидкостная хроматомасс-спектрометрия показывала полное расходование А27 и 62,0% желаемого значения масс-спектра. Смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления EtOH. Водную фазу разбавляли водой (30 мл), подкисляли с помощью HCl (3 М) до рН=5-6. Смесь разделяли между дихлорметаном (50 мл) и HO (10 мл). Водный раствор экстрагировали с помощью дихлорметана (50 мл). Объединенный органический экстракт высушивали над безводным NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения А28 (1,00 г, выход: 73,7%) в виде масла черно-коричневого цвета.
Общая процедура для синтеза А29
2
2
К раствору соединения А28 (800 мг, 3,00 ммоль) и соединения А13 (758 мг, 2,55 ммоль) в безводном ДМФА (20 мл) добавляли HATU (1,43 г, 3,75 ммоль) и ТЭА (501 мг, 4,95 ммоль) в атмосфере N. Смесь перемешивали при температуре 55°С в атмосфере N в течение 16 часов. Жидкостная хроматомасс-спектрометрия показывала полное расходование соединения А28 и 61,9% желаемого значения масс-спектра. Смесь разбавляли водой (400 мл), из смеси осаждали порошок белого цвета. Смесь фильтровали, фильтрационный кек высушивали под высоким вакуумом с получением А29 (800 мг, выход: 48,9%) в виде твердого вещества белого цвета, который использовали для следующего этапа.
Общая процедура для синтеза А30
2
К раствору соединения А29 (1,00 г, 1,83 ммоль) в абсолютном EtOH (8 мл) и HO (4 мл) добавляли ТФА (271 мг, 2,38 ммоль). Смесь нагревали до температуры рефлюкса при 75°С в течение 3 часов до образования смеси красного цвета. Жидкостная хроматомасс-спектрометрия показала, что реакция завершилась. Было достигнуто 87,6%) от желаемого значения масс-спектра. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления EtOH (8 мл). Осадок разбавляли дихлорметаном (5 мл) и фильтровали, фильтрационный кек высушивали под высоким вакуумом с получением А30 (434 мг, выход: 41,2%, соль ТФА) в виде твердого вещества белого цвета.
Общая процедура для синтеза 240
2
3
2
2
2
4
4
3
К смеси соединения А30 (384 мг, 0,832 ммоль) и аминопиримидина (289 мг, 1,66 ммоль) в диоксане (10 мл) добавляли CsCO (678 мг, 2,08 ммоль), CuI (48 мг, 0,25 ммоль) и транс-N1,N2-диметилциклогексан-1,2-диамин (36 мг, 0,25 нмоль) в атмосфере N. Смесь перемешивали при температуре 110°С в атмосфере N в течение 17 часов в запаянной трубке объемом 40 мл до получения смеси коричневого цвета. Жидкостная хроматомасс-спектрометрия показывала достижение 40,3% желаемого значения масс-спектра. Смесь разделяли между ДХМ (50 мл) и NH3⋅H2O (10%, 50 мл). Водный раствор экстрагировали ДХМ (50 мл). Объединенный органический экстракт промывали водой (100 мл × 2), высушивали над безводным NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали подготовительной жидкостной хроматографией высокого давления (0,01% NHHCO). Большую часть MeCN удаляли при пониженном давлении. Оставшийся растворитель удаляли лиофилизацией с получением грязного соединения 240. Грязное соединение 240 затем очищали с помощью Combi flash (дихлорметан/МеОН=от 1/0 до 20/1) с получением 240 (19 мг, выход: 4,12%, жидкостная хроматомасс-спектрометрия: 98,5%) в виде порошка белого цвета.
Схема 7. Общий синтез II; реакция связывания пиразола с арилом или галоидным алкилом
2
3
2
3
На схеме 7 изображен способ приготовления соединений В3. Галогенпроизводное В2 можно использовать в основании, например, CsCO (карбонат цезия), или катализированных металлами кросс-сочетаниях, например, в условиях Соногашира, используя алкин, йодид меди в присутствии основания, такого как CsCO (карбонат цезия).
Схема 8. Общий синтез соединения 38
Общая процедура для синтеза 38
2
3
2
2
4
3
2
3
К смеси В4 (300 мг, 0,546 ммоль, соль ТФА) и 1-бромо-2-(трифторметокси)этана (210 мг, 1,09 ммоль) в ДМА (15 мл) добавляли CsCO (450 мг, 1,38 ммоль), полученную смесь перемешивали в атмосфере N при температуре 80°С в течение 17 часов. Смесь разбавляли водой (50 мл), экстрагировали с помощью EtOAc (50 мл × 3). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (50 мл), высушивали над NaSO и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка, которые очищали подготовительной жидкостной хроматографией высокого давления (0,1% NH.HO). Большую часть CHCN удаляли выпариванием при пониженном давлении, а оставшийся растворитель удаляли лиофилизацией с получением 46 мг (выход: 15%) соединения 38 в виде порошка белого цвета, спектры ПМР и НОЭ подтвердили структуру.
Схема 9. Общий синтез соединения 135
Общая процедура для синтеза 135
2
3
К смеси В4 (200 мг, 0,336 ммоль, соль ТФА) и 2-хлор-3-метилпиразина (94 мг, 0,73 ммоль) в ДМА (5,00 мл) добавляли CsCO (237 мг, 0,728 ммоль), смесь перемешивали при температуре 80°С в течение 17 часов. Смесь вливали в воду (50 мл), фильтровали, фильтрационный кек промывали MeCN (10 мл × 3) с получением 62 мг (выход: 32,3%) соединения 135 в виде порошка белого цвета.
Схема 10. Общий синтез соединения 10
Общая процедура для синтеза В7
2
4
К смеси В6 (500 мг, 2,87 ммоль) и ТФА (56 мг, 0,58 ммоль) в безводном толуоле (10 мл) добавляли ДГФ (266 мг, 3,16 ммоль) при температуре 80°С. Смесь перемешивали при температуре 80°С в течение 12 часов. Большую часть толуола удаляли при пониженном давлении. Осадок разбавляли ДХМ (50 мл) и промывали водой (50 мл × 3). Органический экстракт высушивали над безводным NaSO и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения В7 (600 мг, выход: 81,0%) в виде порошка бледно-желтого цвета.
Общая процедура для синтеза В8
2
3
1
2
2
2
4
Смесь В7 (593 мг, 2,30 ммоль), соединения В4 (500 мг, соль ТФА, 0,939 ммоль), CsCO (749 мг, 2,30 ммоль), (1R,2R)-N,N-диметилциклогексан-1,2-диамина (50 мг, 0,35 ммоль) и CuI (67 мг, 0,35 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) перемешивали при температуре 110°С в атмосфере N в течение 16 часов. Большую часть 1,4-диоксана удаляли при пониженном давлении. Осадок разбавляли ДХМ (100 мл) и промывали водой (100 мл × 3). Органическую фазу высушивали над безводным NaSO и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (элюент: EtOAc/ДХМ=5/1) с получением неочищенного соединения В8 (жидкостная хроматомасс-спектрометрия: 25%) в виде порошка бледно-желтого цвета.
Общая процедура для синтеза 10
2
3
2
3
Смесь соединения В8 (600 мг, неочищенный продукт) и ТФА (194 мг, 2,00 ммоль) в EtOH (10 мл) и HO (5 мл) перемешивали при температуре 80°С в течение 5 часов. Большую часть растворителя удаляли при пониженном давлении. Осадок очищали с помощью основной подготовительной жидкостной хроматографии высокого давления (0,01% NH.HO). Большую часть CHCN удаляли выпариванием при пониженном давлении, а оставшийся растворитель удаляли с помощью лиофилизации с получением 10 (23 мг, общий выход после 2 этапов: 4,6%) в виде аморфного порошка белого цвета.
Схема 11. Общий синтез соединения 12
Общая процедура для синтеза 12
2
3
1
2
2
3
2
2
4
3
2
3
Смесь соединений В4 (200 мг, соль ТФА, 0,376 ммоль), В9 (150 мг, 0,914 ммоль), CsCO (300 мг, 0,920 ммоль), (1R,2R)-N,N-диметилциклогексан-1,2-диамина (20 мг, 0,14 ммоль) и CuI (27 мг, 0,14 ммоль) в 1,4-диоксане (15 мл) перемешивали при температуре 110°С в атмосфере N в течение 16 часов. Большую часть 1,4-диоксана удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли ДХМ (100 мл) и промывали 10% NH.HO (100 мл × 3). Органическую фазу высушивали над безводным NaSO и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали основной подготовительной жидкостной хроматографией высокого давления (0,01% NH.HO). Большую часть CHCN удаляли выпариванием при пониженном давлении, а оставшийся растворитель удаляли лиофилизацией с получением 12 (48 мг, выход: 24,6%) в виде аморфного порошка белого цвета.
Схема 12. Общий синтез III; реакция связывания амида с галоидным арилом
2
3
На схеме 12 изображен способ получения соединений С3. Производные карбоксамида С2 можно использовать в основании, например, CsCO (карбонат цезия), лиганде, например, ксантфосе, и кросс-сочетаниях, катализированных металлами, например, по Соногашира, используя алкин, йодид меди.
Схема 13. Общий синтез соединения 97
Общая процедура для синтеза С6
2
3
2
2
4
Смесь соединений С4 (1,00 г, 4,87 ммоль), С5 (871 мг, 5,84 ммоль) и KCO (1,35 г, 9,74 ммоль) в ДМФА (20 мл) перемешивали при температуре 120°С в атмосфере N в течение 16 часов. Жидкостная хроматомасс-спектрометрия показала, что реакция завершилась. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли EtOAc (80 мл), затем промывали солевым раствором (100 мл × 3), высушивали над безводным NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали Combi Flash (РЕ / EtOAc=от 1/1 до 0/1) с получением 180 мг (выход: 11,6%) соединения С6 в виде порошка желтого цвета.
Общая процедура для синтеза 97
2
3
2
3
2
2
3
2
3
К смеси соединения С6 (180 мг, 0,567 ммоль), соединения С7 (149 мг, 0,567 ммоль), CsCO (554 мг, 1,70 ммоль) в безводном диоксане (5 мл) добавляли Pd(dba) (52 мг, 0,057 ммоль) и ксантфос (33 мг, 0,057 ммоль). Суспензию дегазировали под вакуумом и продували N несколько раз. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере N при температуре от 110°С до 120°С в течение 16 часов. Жидкостная хроматомасс-спектрометрия неочищенного вещества показывала, что реакция завершилась. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли при помощи ДХМ (30 мл), затем фильтровали, а фильтрационный кек промывали при помощи ДХМ (5 мл × 2). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали подготовительной жидкостной хроматографией высокого давления (0,01% NHHO в качестве добавки). Собранные фракции объединяли, а полученную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления большей части CHCN. Полученную смесь лиофилизировали с получением 14 мг (выход: 4,5%) 97 в виде порошка белого цвета.
Список литературы
Angelillo-Scherrer A, de Frutos Р, Aparicio С, Melis Е, Savi Р, Lupu F, Arnout J, Dewerchin M, Hoylaerts M, Herbert J, Collen D, , Carmeliet P. Deficiency or inhibition of Gas6 causes platelet dysfunction and protects mice against thrombosis. Nat Med. 2001 Feb; 7(2): 215-21.
Angelillo-Scherrer A.; Role of Gas6 in erythropoiesis and anemia in mice. J Clin Invest. 2008 Feb 1; 118(2): 583-596.
Bhattacharyya et al., Enveloped Viruses Disable Innate Immune Responses in Dendritic Cells by Direct Activation of ТАМ Receptors, Cell Host Microbe. 2013 August 14; 14(2): 136-147.
Blume-Jensen P, Hunter Т., Oncogenic kinase signalling. Nature, 2001 May 17; 411(6835): 355-65.
Burbrige et al, S49076 is a novel kinase inhibitor of MET, AXL, and FGFR with strong preclinical activity alone and in association with bevacizumab. Mol Cancer Ther. 2013 Sep; 12(9): 1749-62.
Caraux, Q. Lu, N. Fernandez, S. Riou, J.P. Di Santo, D.H. Raulet, G. Lemke, C. Roth. Natural killer cell differentiation driven by Tyro3 receptor tyrosine kinases. Nat. Immunol, 7 (2006), pp. 747-754.
Gjerdrum et al., Axl is an essential epithelial-to-mesenchymal transition-induced regulator of breast cancer metastasis and patient survival. PNAS, 2010, 107 (3), 1124-1129.
Green et al., BR. J. CANCER vol. 94, 2006, page 1446.
1
Hanahan D, Weinberg RA. The hallmarks od cancer. Cell. 2000, Jan 7; 100(1): 57-70.
Hafizi S., Dahlback B. Gas6 and protein S. Vitamin K-dependent ligands for the Axl receptor tyrosine kinase subfamily. FEBS J. 2006 Dec; 273(23): 5231-44.
Hafizi S., Dahlback B. Signalling and functional diversity within the Axl subfamily of receptor tyrosine kinases. Cytokine Growth Factor Rev. 2006 Aug;17(4):295-304. Epub 2006 Jun 5.
Ito et al., THYROID, vol. 9,1999, page 563.
Jin Kyung Rho, Yun Jung Choi, Seon Ye Kim, et al., MET and AXL Inhibitor NPS-1034 Exerts Efficacy against Lung Cancer Cells Resistant to EGFR Kinase Inhibitors Because of MET or AXL Activation. Cancer Res. 2014 Jan l; 74(l): 253-62.
Lemke & Carla V. Rothlin, Immunobiology of the ТАМ receptors. Nature Reviews Immunology 8, 327-336, 2008.
Park et al., BLOOD vol. 113, 2009, page 2470.
Rothlin CV, Ghosh S, Zuniga EI, Oldstone MB, Lemke G. ТАМ receptors are pleiotropic inhibitors of the innate immune response. Cell. 2007; 131: 1124-1136).
Sharif et al., EXP. MCD. Vol.203, 2006, page 1891.
Shieh et al., NEOPLASIA vol. 7, 2005, page 1058.
Sun et al., ONCOLOGYvol 66, 2004, page 450.
Sawabu et al., MOL CARCINOG vol. 46, 2007, page 155.
Zhang et al., Activation of the AXL kinase causes resistance to EGFR-targeted therapy in lung cancer. Nature Genetics, 2012; 44(8): 852-860.
Zhou et al., Targeting MET and AXL overcomes resistance to sunitinib therapy in renal cell carcinoma. Oncogene. 2015 Sep.
Изобретение далее описано с помощью таблиц 1-4, где указаны данные об активности выбранных соединений при анализе связывания из примера 1 (таблицы 1 и 2), при анализе фосфорилирования из примера 2 (таблица 3), а также структура соединений 1-280, включая данные о ПМР (таблица 4).
Диапазон активности: А обозн. <0,1 мкМ, В обознач. Кd в интервале 0,1-1 мкМ, С обознач. ≥1 мкМ.
Диапазон активности: А обозн. <0,1 мкМ, В обознач. Кd в интервале 0,1-1 мкМ, С обознач. ≥1 мкМ.
Диапазон активности: А обозн. <0,1 мкМ, В обознач. Кd в интервале 0,1-1 мкМ, С обознач. ≥1 мкМ.
Диапазон активности: А обозн. <0,1 мкМ, В обознач. Кd в интервале 0,1-1 мкМ, С обознач. ≥1 мкМ.
Диапазон активности: А обозн. <0,1 мкМ, В обознач. Кd в интервале 0,1-1 мкМ, С обознач. ≥1 мкМ.
Диапазон активности: А обозн. <0,1 мкМ, В обознач. Кd в интервале 0,1-1 мкМ, С обознач. ≥1 мкМ.
Диапазон активности: А обозн. <0,1 мкМ, В обознач. Кd в интервале 0,1-1 мкМ, С обознач. ≥1 мкМ.
Диапазон активности: А обозн. <0,1 мкМ, В обознач. Кd в интервале 0,1-1 мкМ, С обознач. ≥1 мкМ.
Диапазон активности: А обозн. <0,1 мкМ, В обознач. Кd в интервале 0,1-1 мкМ, С обознач. ≥1 мкМ.
Диапазон активности: А обозн. <0,1 мкМ, В обознач. Кd в интервале 0,1-1 мкМ, С обознач. ≥1 мкМ.