ИНГИБИТОРЫ MIR-155 ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ КОЖНОЙ T-КЛЕТОЧНОЙ ЛИМФОМЫ (CTCL)

1. Олигонуклеотидный ингибитор miR-155, содержащий последовательность от 11 до 16 нуклеотидов, где
указанный олигонуклеотидный ингибитор полностью комплементарен зрелой последовательности miR-155 и имеет полный фосфоротиоатный остов; и
где по меньшей мере первые три нуклеотида с 3'-конца указанного олигонуклеотидного ингибитора представляют собой замкнутые нуклеотиды и по меньшей мере второй нуклеотид с 5'-конца олигонуклеотидного ингибитора представляет собой нуклеотид дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК).
2. Олигонуклеотидный ингибитор по п. 1, в котором четвертый нуклеотид с 3'-конца указанного олигонуклеотидного ингибитора представляет собой замкнутый нуклеотид.
3. Олигонуклеотидный ингибитор по п. 1, где указанный олигонуклеотидный ингибитор содержит по меньшей мере 9 замкнутых нуклеотидов.
4. Олигонуклеотидный ингибитор по п. 1, где указанный олигонуклеотидный ингибитор имеет длину 12 нуклеотидов.
5. Олигонуклеотидный ингибитор по п. 1, где указанный олигонуклеотидный ингибитор имеет длину 14 нуклеотидов.
6. Олигонуклеотидный ингибитор по п. 1, где указанный олигонуклеотидный ингибитор имеет последовательность SEQ ID NO: 25.
7. Олигонуклеотидный ингибитор по п. 1, где указанный олигонуклеотидный ингибитор имеет последовательность SEQ ID NO: 22.
8. Олигонуклеотидный ингибитор по п. 1, где указанный олигонуклеотидный ингибитор имеет последовательность SEQ ID NO: 23.
9. Олигонуклеотидный ингибитор по п. 1, где указанный олигонуклеотидный ингибитор снижает активность или функцию miR-155.
10. Олигонуклеотидный ингибитор по любому одному из пп. 1-9, где указанный олигонуклеотидный ингибитор снижает пролиферацию клеток злокачественной опухоли.
11. Олигонуклеотидный ингибитор по любому из пп. 1-10, где указанный олигонуклеотидный ингибитор индуцирует апоптоз клеток злокачественной опухоли.
12. Олигонуклеотидный ингибитор по любому из пп. 1-11, где указанные клетки злокачественной опухоли представляют собой озлокачествленные T-клетки.
13. Олигонуклеотидный ингибитор по любому из пп. 10-12, где указанные клетки злокачественной опухоли представляют собой клетки кожной T-клеточной лимфомы (CTCL).
14. Олигонуклеотидный ингибитор по любому из пп. 1-13, где указанный олигонуклеотидный ингибитор осуществляет повышающую регуляцию экспрессии или активности одного или нескольких генов-мишеней miR-155 в озлокачествленных T-клетках.
15. Фармацевтическая композиция, которая содержит олигонуклеотидный ингибитор miR-155 по любому из пп. 1-14 и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент.
16. Фармацевтическая композиция по п. 15, которая дополнительно содержит второе терапевтическое средство, где второе терапевтическое средство представляет собой ретиноид или ингибитор гистондеацетилазы (HDAC).
17. Олигонуклеотидный ингибитор miR-155, содержащий последовательность от 11 до 14 нуклеотидов, где
указанный олигонуклеотидный ингибитор полностью комплементарен зрелой последовательности miR-155 и имеет полный фосфоротиоатный остов; и
где по меньшей мере первые три нуклеотида с 3'-конца указанного олигонуклеотидного ингибитора представляют собой модифицированные нуклеотиды и по меньшей мере второй нуклеотид с 5'-конца олигонуклеотидного ингибитора представляет собой нуклеотид дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК).
18. Олигонуклеотидный ингибитор miR-155 по п. 17, где указанный ингибитор содержит по меньшей мере 7 модифицированных нуклеотидов.
19. Олигонуклеотидный ингибитор miR-155 по п. 17 или 18, где модифицированные нуклеотиды выбирают из группы, состоящей из: замкнутых нуклеотидов, нуклеотидов с этиленовым мостиком, бициклических нуклеотидов с 2'-C-мостиком и 2'-замещенных нуклеотидов.
20. Олигонуклеотидный ингибитор miR-155 по п. 17, в котором второй нуклеотид с 5'-конца олигонуклеотидного ингибитора представляет собой немодифицированный ДНК нуклеотид.
21. Олигонуклеотидный ингибитор miR-155 по п. 17, в котором первые три нуклеотида с 3'-конца указанного олигонуклеотидного ингибитора представляют собой замкнутые нуклеотиды.
22. Олигонуклеотидный ингибитор miR-155 по п. 17, где указанный олигонуклеотидный ингибитор имеет последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 39, 58, 84, 99, 111, 115 и 120.
23. Олигонуклеотидный ингибитор miR-155, содержащий последовательность от 11 до 14 нуклеотидов, где
указанный олигонуклеотидный ингибитор полностью комплементарен зрелой последовательности miR-155 и имеет полный фосфоротиоатный остов; и
где по меньшей мере 7 нуклеотидов указанного олигонуклеотидного ингибитора представляют собой модифицированные нуклеотиды и по меньшей мере второй нуклеотид с 5'-конца олигонуклеотидного ингибитора представляет собой нуклеотид дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК).
24. Олигонуклеотидный ингибитор miR-155 по п. 23, в котором по меньшей мере первые три нуклеотида с 3'-конца указанного олигонуклеотидного ингибитора представляют собой модифицированные нуклеотиды.
25. Олигонуклеотидный ингибитор miR-155 по п. 23, в котором второй или третий нуклеотид с 3'-конца указанного олигонуклеотидного ингибитора представляет собой ДНК нуклеотид.
26. Олигонуклеотидный ингибитор miR-155 по п. 23, в котором модифицированные нуклеотиды выбирают из группы, состоящей из: замкнутых нуклеотидов, нуклеотидов с этиленовым мостиком, бициклических нуклеотидов с 2'-C-мостиком и 2'-замещенных нуклеотидов.
27. Олигонуклеотидный ингибитор miR-155 по п. 23, в котором второй нуклеотид с 5'-конца олигонуклеотидного ингибитора представляет собой не модифицированный ДНК нуклеотид.
28. Олигонуклеотидный ингибитор miR-155 по п. 23, в котором первые три нуклеотида с 3'-конца указанного олигонуклеотидного ингибитора представляют собой замкнутые нуклеотиды.
29. Олигонуклеотидный ингибитор miR-155 по п. 23, где указанный олигонуклеотидный ингибитор имеет последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 39, 43, 44, 58, 84, 99, 111, 115 и 120.
30. Способ лечения злокачественной опухоли у нуждающегося в этом субъекта, включающий введение субъекту олигонуклеотидного ингибитора по п. 1, 17 или 23.
31. Способ по п. 30, в котором злокачественной опухолью является лимфома.
32. Способ по п. 30, в котором злокачественной опухолью является кожная T-клеточная лимфома (CTCL).
33. Способ по п. 30, в котором четвертый нуклеотид с 3'-конца указанного олигонуклеотидного ингибитора представляет собой замкнутый нуклеотид.
34. Способ по любому одному из пп. 30-33, в котором указанный олигонуклеотидный ингибитор содержит по меньшей мере 9 замкнутых нуклеотидов.
35. Способ по любому одному из пп. 30-34, в котором указанный олигонуклеотидный ингибитор имеет длину 12 нуклеотидов.
36. Способ по любому одному из пп. 30-35, в котором указанный олигонуклеотидный ингибитор имеет длину 14 нуклеотидов.
37. Способ по п. 30, в котором указанный олигонуклеотидный ингибитор имеет последовательность SEQ ID NO: 25.
38. Способ по п. 30, в котором указанный олигонуклеотидный ингибитор имеет последовательность SEQ ID NO: 22.
39. Способ по п. 30, в котором указанный олигонуклеотидный ингибитор имеет последовательность SEQ ID NO: 23.
40. Способ по п. 30, в котором указанный олигонуклеотидный ингибитор имеет последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 39, 43, 44, 58, 84, 99, 111, 115 и 120.
41. Способ по любому одному из пп. 30-40, дополнительно включающий введение второй терапии или средства субъекту.
42. Способ по п. 41, в котором вторую терапию или средство выбирают из группы, состоящей из ингибиторов HDAC, ретиноидов, интерферона, антифолатов, топических стероидов, топических ретиноидов, топического азотистого иприта, фототерапии, ультрафиолетового света, псоралена и ультрафиолетового света, лучевой терапии, терапии электронным пучком, антитела против CD30, антитела против CCR4, антитела против PD-1 и антитела против PD-L1.
43. Способ по п. 41, в котором вторая терапия или средство представляет собой ретиноид или ингибитор HDAC.
44. Способ по п. 43, в котором ретиноидом является бексаротен.
45. Способ по п. 43, в котором ингибитор HDAC выбирают из группы, состоящей из вориностата, ромидепсина, панобиностата (LBH589), моцетиностата, белиностата (PXD101), абексиностата, CI-994 (тацединалина) и MS-275 (энтиностата).
46. Способ по любому из пп. 30-45, в котором активность или функцию miR-155 снижают в клетках злокачественной опухоли субъекта после введения олигонуклеотидного ингибитора.
47. Способ по любому из пп. 30-45, в котором указанный олигонуклеотидный ингибитор снижает пролиферацию клеток злокачественной опухоли.
48. Способ по любому из пп. 30-45, в котором указанный олигонуклеотидный ингибитор индуцирует апоптоз клеток злокачественной опухоли.
49. Способ по п. 30, в котором указанный олигонуклеотидный ингибитор ингибирует функцию или активность miR-155 в озлокачествленных T-клетках.
50. Способ по п. 30, в котором указанный олигонуклеотидный ингибитор осуществляет повышающую регуляцию экспрессии или активности одного или нескольких генов-мишеней miR-155 в озлокачествленных T-клетках.
51. Способ снижения или ингибирования пролиферации озлокачествленных T-клеток, который включает введение олигонуклеотидного ингибитора по п. 1, 17 или 23.
52. Способ по п. 51, в котором указанные озлокачествленные T-клетки представляют собой клетки кожной T-клеточной лимфомы.
+
53. Способ по п. 51, в котором указанные озлокачествленные T-клетки представляют собой CD4 T-клетки.
54. Способ по п. 51, в котором четвертый нуклеотид с 3'-конца указанного олигонуклеотидного ингибитора представляет собой замкнутый нуклеотид.
55. Способ по любому из пп. 51-54, в котором указанный олигонуклеотидный ингибитор содержит по меньшей мере 9 замкнутых нуклеотидов.
56. Способ по любому из пп. 51-55, в котором указанный олигонуклеотидный ингибитор имеет длину 12 нуклеотидов.
57. Способ по любому из пп. 51-55, в котором указанный олигонуклеотидный ингибитор имеет длину 14 нуклеотидов.
58. Способ по п. 51, в котором указанный олигонуклеотидный ингибитор имеет последовательность SEQ ID NO: 25.
59. Способ по п. 51, в котором указанный олигонуклеотидный ингибитор имеет последовательность SEQ ID NO: 22.
60. Способ по п. 51, в котором указанный олигонуклеотидный ингибитор имеет последовательность SEQ ID NO: 23.
61. Способ по п. 51, в котором указанный олигонуклеотидный ингибитор имеет последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 39, 43, 44, 58, 84, 99, 111, 115 и 120.
62. Способ по любому из пп. 51-61, дополнительно включающий введение второй терапии или средства субъекту.
63. Способ по п. 62, в котором вторую терапию или средство выбирают из группы, состоящей из ингибиторов HDAC, ретиноидов, интерферона, антифолатов, топических стероидов, топических ретиноидов, топического азотистого иприта, фототерапии, ультрафиолетового света, псоралена и ультрафиолетового света, лучевой терапии, терапии электронным пучком, антитела против CD30, антитела против CCR4, антитела против PD-1 и антитела против PD-L1.
64. Способ по п. 63, в котором вторая терапия или средство представляет собой ретиноид или ингибитор HDAC.
65. Способ по п. 64, в котором ретиноидом является бексаротен.
66. Способ по п. 64, в котором ингибитор HDAC выбирают из группы, состоящей из вориностата, ромидепсина, панобиностата (LBH589), моцетиностата, белиностата (PXD101), абексиностата, CI-994 (тацединалина) и MS-275 (энтиностата).
67. Способ по любому из пп. 51-66, в котором активность или функцию miR-155 снижают в озлокачествленных T-клетках после введения олигонуклеотидного ингибитора.
68. Способ по любому из пп. 51-66, в котором указанный олигонуклеотидный ингибитор индуцирует апоптоз клеток злокачественной опухоли.
69. Способ по п. 51, в котором указанный олигонуклеотидный ингибитор ингибируит функцию или активность miR-155 в озлокачествленных T-клетках.
70. Способ по п. 51, в котором указанный олигонуклеотидный ингибитор осуществляет повышающую регуляцию экспрессии или активности одного или нескольких генов-мишеней miR-155 в озлокачествленных T-клетках.
71. Способ выбора субъекта для лечения CTCL, который включает определение уровня экспрессии одного или нескольких генов, выбранных из генов, перечисленных в таблице 2, в клетках субъекта; сравнение уровня одного или нескольких генов в клетках субъекта с эталонным уровнем одного или нескольких генов; и выбор субъекта, имеющего увеличение и/или снижение уровня одного или нескольких генов в клетках по сравнению с эталонным уровнем для лечения CTCL.