СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПОЛИМОРФНОЙ ФОРМЫ 3-[5-АМИНО-4-(3-ЦИАНОБЕНЗОИЛ)ПИРАЗОЛ-1-ИЛ]-N-ЦИКЛОПРОПИЛ-4-МЕТИЛБЕНЗАМИДА
METHOD FOR PRODUCING POLYMORPH FORM OF 3-[5-AMINO-4-(3-CYANOBENZOYL)PYRAZOLE-1-YL]-N-CYCLOPROPYL-4-METHYLBENZAMIDE

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Описанными в настоящем изобретении являются способы селективного получения конкретных кристаллических полиморфов соединения, 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида.
ОПИСАНИЕ РОДСТВЕННОГО УРОВНЯ ТЕХНИКИ
Твердые вещества существуют или в виде аморфных или в виде кристаллических форм. В случае кристаллических форм, молекулы расположены в узлах 3-мерной решетки. Кристаллизация твердых веществ из раствора является известной в данной области техники, например, смешением требуемого соединения в подходящем количестве растворителя или смеси растворителей, нагреванием для достижения растворения и охлаждением для осаждения продукта.
Когда соединение перекристаллизовывают из раствора или суспензии, оно может кристаллизоваться с различными пространственными упаковками решетки, свойство, называемое ʺполиморфизмʺ, причем различные кристаллические формы отдельно называют ʺполиморфомʺ. Различные полиморфные формы указанного вещества могут также отличаться друг от друга относительно одного или более физических свойств, таких как растворимость, истинная плотность, форма кристаллов, поведение при прессовании, свойства текучести и/или стабильность твердого состояния.
В случае химического вещества, которое существует в виде двух (или более) полиморфных форм, имеющих различные термодинамические стабильности, более нестабильные формы обычно превращаются в более термодинамически стабильные формы при указанной температуре после значительного периода времени. Когда данное превращение не является быстрым, термодинамически нестабильную форму называют ʺметастабильнойʺ формой. В общем, стабильная форма обладает наибольшей температурой плавления, наименьшей растворимостью и максимальной химической стабильностью из различных полиморфных форм. Однако метастабильная форма может обладать достаточной химической и физической стабильностью в обычных условиях хранения, обеспечивая ее применение в коммерческой форме. Кроме того, метастабильная форма, хотя и менее стабильная, чем самая термодинамически стабильная полиморфная форма, может обладать свойствами, которые являются более желательными, чем свойства более стабильной формы, такими как лучшая способность образовывать состав, повышенная диспергируемость в воде и подобными.
Было обнаружено, что соединение, 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамид, существует в виде большого количества полиморфных форм. Многие из данных форм являются нежелательными с точки зрения получения фармацевтически приемлемых композиций. Это происходит по ряду причин, включая отсутствие стабильности, высокую гигроскопичность, низкую растворимость в воде и сложности с обработкой.
СУЩНОСТЬ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ
Описанные в настоящем изобретении способы кристаллизации обеспечивают селективный контроль кристаллизации полиморфных форм 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида. Конкретно, настоящее изобретение включает способ получения конкретной полиморфной формы 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида, обозначенной в настоящем изобретении как форма B.
Форма B представляет собой кристаллическую безводную форму с температурой плавления приблизительно 216°C, она не является гигроскопичной.
Перекристаллизация 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида из ряда различных растворителей приводит к смеси различных полиморфных форм, включая сольваты, гидраты, безводные формы и подобные. Если другие полиморфные формы 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида, полученные в процессе перекристаллизации, нельзя превратить в форму B, то их требуется удалить, что приводит в результате к потере дохода и способам неэффективного производства.
Форма B обладает конкретными преимуществами с точки зрения фармацевтического формулирования и обработки. Форма B является особенно предпочтительной, поскольку она является негигроскопичной, термодинамически стабильной и обладает приемлемым профилем растворения, все из которых делают ее легко формулируемой, и обеспечивает приемлемую растворимость, следовательно, профиль биодоступности. Способы настоящего изобретения дают сыпучий порошок, с которым легко манипулировать и обрабатывать, получая фармацевтические составы, содержащие 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамид.
В настоящее время не существует простых способов контроля кристаллизации полиморфных форм 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида. Таким образом, существует острая и неудовлетворенная необходимость в данной области техники в эффективных способах селективного контроля кристаллизации полиморфных форм 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида.
Было обнаружено, что варианты осуществления, описанные в настоящем изобретении, удовлетворяют этой до сих пор неудовлетворенной необходимости, поскольку они обеспечивают способ селективного контроля кристаллизации полиморфных форм 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида. В частности, заявленные в настоящем изобретении способы обеспечивают улучшенный контроль конкретных свойств, таких как размер частиц, обеспечивают повышенные выходы конкретных полиморфов и снижают загрязнение остаточными растворителями.
В первом аспекте, обеспечивают способ получения кристаллического полиморфа, формы B, 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида, включающий:
(a) растворение 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида при температуре, по меньшей мере, 40°C в безводном растворителе или смеси безводных растворителей, получая раствор, где растворитель или растворители содержат меньше чем приблизительно 5% по весу воды относительно исходного вещества, 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида;
(b) охлаждение раствора;
(c) выделение кристаллов;
(d) нагревание полученных в результате кристаллов до более чем 75°C в течение периода более чем 1 минуты, получая форму B 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида.
Во втором аспекте, обеспечивают способ получения кристаллического полиморфа формы B 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида, включающий:
(a) растворение 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида при температуре, по меньшей мере, 40°C в безводном растворителе или смеси безводных растворителей, получая раствор;
(b) охлаждение раствора;
где температура стадии способа (b) не превышает 100°C;
(c) выделение кристаллов;
(d) нагревание полученных в результате кристаллов до более чем 75°C в течение периода более чем 1 минуты, получая форму B 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида.
В третьем аспекте, обеспечивают способ получения кристаллического полиморфа формы B 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида, включающий:
(a) растворение 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида при температуре 40°C или более, предпочтительно 100°C или более, в безводном растворителе или смеси безводных растворителей, получая раствор;
(b) необязательно фильтрование раствора для по существу удаления частиц, имеющих наибольший диаметр больше чем 100 мкм, предпочтительно меньше чем 10 мкм;
(c) охлаждение раствора до меньше чем 100°C, предпочтительно меньше чем 90°C, но больше чем 80°C;
(d) внесение затравки в раствор кристаллов формы B 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида;
(e) необязательно дополнительное охлаждение раствора;
(f) необязательно дополнительное внесение затравки в раствор кристаллов формы B 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида;
(g) охлаждение раствора до меньше чем 70°C
(h) выделение кристаллов формы B 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
Определенные аспекты вариантов осуществления, описанные в настоящем изобретении, могут быть более понятными со ссылкой на чертежи, которые предполагаются для иллюстрации, но не ограничения, настоящего изобретения, и где:
Фигура 1 представляет собой график термограммы, полученной ДСК полиморфа, формы B 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида;
Фигура 2 представляет собой порошковую рентгеновскую дифрактограмму полиморфа, формы B 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида;
Фигура 3 представляет собой рамановский спектр полиморфа, формы B 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида;
Фигура 4 представляет собой ИК-спектр с Фурье-преобразованием полиморфа, формы B 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида.
Фигуры 5a и 5b представляют собой СЭМ изображения неизмельченной формы B 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида, перекристаллизованной способом настоящего изобретения. Она показывает сферические агрегаты, имеющие хорошие характеристики текучести.
Фигура 6 представляет собой исследование с помощью порошковая рентгеновская дифракция с переменной температурой формы A 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида, показывающее превращение в форму B.
Фигура 7 показывает ДСК эксперименты, проведенные с различной скоростью нагревания (10 °C/мин). Она показывает превращение в форму B.
50
Фигура 8 показывает, что форма B имеет большую скорость растворения, чем форма A. Она показывает сравнение формы A и формы B в капсулах 1 размера (50 мг лекарственного вещества/капсула). Продукт измельчали до D 1-10 мкм.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ КОНКРЕТНЫХ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ
Исходное вещество для любых аспектов настоящего изобретения может иметь любой источник 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида. Например, исходное вещество для способа получения формы B согласно настоящему изобретению можно выбрать из группы, состоящей из неочищенного, аморфного, полиморфного (отличного от чистой формы B или включающего форму B), смеси полиморфов 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол -1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида, и их смесей. Например, исходное вещество, 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамид, применяемое для получения формы B согласно описанному способу в WO 2005/009973 (такому как его пример 161).
Способы любого из аспектов настоящего изобретения дают чистую форму B 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида.
Как применяют в настоящем изобретении, ʺчистая форма Bʺ обозначает кристаллическую полиморфную форму B, содержащую меньше чем 10% по весу любой другой полиморфной формы 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида, предпочтительно меньше чем 5% по весу, предпочтительно меньше чем 2% по весу, предпочтительно меньше чем 1% по весу, предпочтительно меньше чем 0,5% по весу, предпочтительно меньше чем 0,1% по весу других полиморфных форм 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида.
Порошковые рентгеновские дифрактограммы и данные для полиморфной формы B являются совершенно отличными от других полиморфных форм 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида. Форма B дает порошковую рентгеновскую дифрактограмму, по существу как указано в таблице ниже, имеющую характеристические пики (выраженные в градусах 2θ (+/-0,2° θ) в одном или более из следующих положений:
<b>угол-2-тета</b>
<b>интенсивность %</b>
9,6
12,2
10,1
9,9
11,4
100,0
13,1
5,4
13,9
7,4
14,8
37,3
15,4
16,3
15,8
9,4
17,0
16,2
17,4
29,9
18,5
33,3
18,8
17,9
19,7
14,6
19,9
19,9
20,5
18,0
21,0
27,7
21,9
36,5
22,9
48,5
23,6
47,8
24,6
42,4
25,7
26,8
Форма B 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида также показывает термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), по существу как показано на фигуре 1. Данная термограмма характеризуется преобладающим эндотермическим пиком при приблизительно 216°C.
Подходящие составы композиций, содержащих форму B, можно получить общепринятыми способами. Они включают получение порошков, пеллетов, растворов, суспензий, эмульсий, смачиваемых порошков и подобных.
Предпочтительно, в первом аспекте настоящего изобретения, температура стадий способа (a) и (b) не превышает 140°C, предпочтительно не превышает 100°C, предпочтительно не превышает 90°C.
Предпочтительно, в первом аспекте настоящего изобретения, температура стадии способа (d) является большей чем 80°C, предпочтительно большей чем 85°C, предпочтительно большей чем 90°C, предпочтительно большей чем 100°C. Предпочтительно, в первом аспекте настоящего изобретения, температура стадии способа (d) является меньшей чем 210°C, предпочтительно меньшей чем 180°C, предпочтительно меньшей чем 140°C, предпочтительно меньшей чем 120°C.
Предпочтительно, в первом аспекте настоящего изобретения, температуру стадии способа (d) поддерживают в течение больше чем 5 минут, предпочтительно больше чем 15 минут, предпочтительно больше чем 1 час, предпочтительно больше чем 4 часа. Нагревание предпочтительно осуществляют в сушильном шкафу.
Например, в первом аспекте настоящего изобретения, температура стадии способа (d) является большей чем 80°C, в течение больше чем 5 минут, предпочтительно больше чем 15 минут, предпочтительно больше чем 1 час, предпочтительно больше чем 4 часа.
Предпочтительно, в первом аспекте настоящего изобретения, охлаждение на стадии (b) предпочтительно осуществляют при скорости охлаждения приблизительно 1-0,01°C/мин, предпочтительно 0,5-0,05 °C/мин, предпочтительно 0,2-0,08 °C/мин, предпочтительно при приблизительно 0,1°C/мин. Это способствует предотвращению или снижению образования других полиморфов 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида.
Предпочтительно, в первом аспекте настоящего изобретения, при охлаждении на стадии (b) раствор охлаждают до меньше чем 90°C
1-6
1-6
В процессе стадии (b) первого и второго аспекта настоящего изобретения, можно добавлять антирастворитель, способствуя осаждению требуемых кристаллов. Предпочтительные антирастворители включают Cэфиры и Cнитроалканы, такие как трет-бутилметиловый эфир и нитрометан. Однако специалист в данной области техники способен выбрать антирастворитель, в зависимости от того, какой растворитель применяют в данном способе.
Соотношение антирастворитель:растворитель предпочтительно находится в диапазоне 0,1:1-1:0,1.
В процессе стадий (a) и (b) первого аспекта настоящего изобретения, если вода присутствует в больше чем приблизительно 5% воды относительно веса 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида, гидрат 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида образуется в неприемлемых количествах, посредством этого, образуя примесь.
1-6
4-10
1-6
1-6
1-6
3-10
5-10
1-6
Согласно первому аспекту настоящего изобретения, термин ʺбезводный растворитель или смесь безводных растворителейʺ обозначает один или более растворителей, выбранных из группы, состоящей из C спиртов, Cциклических эфиров, Cнитрилов, Cгалогеналканов, C кетонов, диалкилформамидов, диалкилсульфоксидов, Cарилов, Cалканов, Cалкилацетата, предпочтительно в по существу отсутствии воды. Предпочтительные безводные растворители выбраны из группы, состоящей из метанола, этанола, тетрагидрофурана, ацетонитрила, хлористого метилена, изопропилового спирта, ацетона, N,N-диметилформамида (DMF), диметилсульфоксида (DMSO), толуола, бензола, н-гексана, этилацетата, дихлорметана, хлороформа и тетрахлорида углерода, предпочтительно в по существу отсутствии воды. Особенно предпочтительные безводные растворители выбраны из группы, состоящей из этанола, изопропилового спирта и изобутанола, предпочтительно в по существу отсутствии воды.
Предпочтительно, во втором аспекте настоящего изобретения, температура стадии способа (d) является большей чем 80°C, предпочтительно большей чем 80°C, предпочтительно большей чем 90°C, предпочтительно большей чем 100°C. Предпочтительно, во втором аспекте настоящего изобретения, температура стадии способа (d) является меньшей чем 210°C, предпочтительно меньшей чем 180°C, предпочтительно меньшей чем 140°C.
Предпочтительно, во втором аспекте настоящего изобретения, растворитель или растворители, применяемые на стадии (a), содержат меньше чем приблизительно 5% по весу воды относительно исходного вещества, 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида.
Предпочтительно, во втором аспекте настоящего изобретения, температуру стадии способа (d) поддерживают в течение больше чем 5 минут, предпочтительно больше чем 30 минут, предпочтительно больше чем 1 час, предпочтительно больше чем 4 часа.
Например, во втором аспекте настоящего изобретения, температура стадии способа (d) является большей чем 80°C в течение периода более чем 5 минут, предпочтительно больше чем 30 минут, предпочтительно больше чем 1 час, предпочтительно больше чем 4 часа.
Предпочтительно, во втором аспекте настоящего изобретения, охлаждение на стадии (b) предпочтительно осуществляют при скорости охлаждения приблизительно 1-0,01°C/мин, предпочтительно 0,5-0,05°C/мин, предпочтительно 0,2-0,08°C/мин, предпочтительно при приблизительно 0,1°C/мин. Это способствует предотвращению или снижению образования других полиморфов 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида. Выбор данной скорости охлаждения способствует увеличению выхода формы B и чистоты формы B в кристаллическом продукте.
В частности, любой из пронумерованных выше аспектов настоящего изобретения способен давать кристаллы формы B с чистотй больше чем 80% по весу исходного соединения, обычно больше чем 90% по весу, предпочтительно больше чем 95% по весу, например, больше чем 98% по весу.
1-6
4-10
1-6
1-6
1-6
3-10
5-10
1-6
1-6
Согласно второму аспекту настоящего изобретения, термин ʺбезводный растворитель или смеси безводных растворителейʺ обозначает один или более растворителей, выбранных из группы, состоящей из C спиртов, Cциклических эфиров, Cнитрилов, Cгалогеналканов, C кетонов, диалкилформамидов, диалкил сульфоксидов, Cарилов, Cалканов, петролейного эфира, Cалкилацетата, Cэфира, предпочтительно в по существу отсутствии воды. Предпочтительные безводные растворители выбраны из группы, состоящей из метанола, этанола, тетрагидрофурана, ацетонитрила, хлористого метилена, изопропилового спирта, ацетона, N,N-диметилформамида (DMF), диметилсульфоксида (DMSO), толуола, бензола, н-гексана, петролейного эфира, этилацетата, эфира, дихлорметана, хлороформа и тетрахлорида углерода, предпочтительно в по существу отсутствии воды. Особенно предпочтительные безводные растворители выбраны из группы, состоящей из этанола, изопропилового спирта и изобутанола, предпочтительно в по существу отсутствии воды.
Предпочтительно, в третьем аспекте настоящего изобретения, растворитель или растворители на стадии (a) содержат меньше чем приблизительно 5% по весу воды относительно исходного вещества, 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида.
Способ третьего аспекта настоящего изобретения предпочтительно применяют для широкомасштабного производства (больше чем 5 кг) материала. Затравку формы B предпочтительно получают способом согласно первому и второму аспектам настоящего изобретения или из предыдущих циклов способа третьего аспекта настоящего изобретения. Кристаллы формы B легко охарактеризовать и идентифицировать их порошковой рентгеновской дифрактограммой и другими способами, описанными в настоящем изобретении.
Предпочтительно, температура раствора на стадии (a) третьего аспекта настоящего изобретения составляет 90°C-200°C, предпочтительно 100°C-180°C, предпочтительно 103°C-125°C, предпочтительно приблизительно 105°C.
Стадия фильтрования (b) третьего аспекта настоящего изобретения предпочтительно удаляет частицы, имеющие наибольший диаметр больше чем 50 мкм, предпочтительно больше чем 20 мкм, предпочтительно больше чем 10 мкм, предпочтительно больше чем 5 мкм, предпочтительно больше чем 1 мкм. Предпочтительно, раствор фильтруют через активированный уголь.
Стадия охлаждения (c) третьего аспекта настоящего изобретения предпочтительно осуществляют до температуры больше чем 85°C, предпочтительно приблизительно 88°C. Предпочтительно данную температуру поддерживают в течение, по меньшей мере, 1 часа, предпочтительно, по меньшей мере, 2 часов, предпочтительно, по меньшей мере, 5 часов.
1-6
В процессе стадий (c) и/или (e) третьего аспекта настоящего изобретения можно добавлять антирастворитель, способствуя осаждению требуемых кристаллов. Предпочтительные антирастворители включают Cэфиры, такие как трет-бутилметиловый эфир. Однако специалист в данной области техники способен выбрать антирастворитель, в зависимости от того, какой растворитель применяют в данном способе.
Стадия (d) третьего аспекта настоящего изобретения предпочтительно представляет собой внесение затравки больше чем 0,1% по весу формы B 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида, относительно веса 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида, растворенного на стадии (a), предпочтительно больше чем 1% по весу, предпочтительно больше чем 3% по весу, предпочтительно больше чем 4% по весу.
Стадию охлаждения (g) третьего аспекта настоящего изобретения предпочтительно осуществляют при температуре меньше чем 50°C, но больше чем 0°C, предпочтительно меньше чем 30°C, предпочтительно приблизительно 20°C. Предпочтительно, данную температуру поддерживают в течение, по меньшей мере, 30 минут, предпочтительно 1 часа, предпочтительно, по меньшей мере, 2 часов, предпочтительно, по меньшей мере, 5 часов.
Предпочтительно растворитель удаляют на стадии (h) третьего аспекта настоящего изобретения сушкой при 40-120°C в вакууме, предпочтительно 60-100°C в вакууме.
Стадию охлаждения (c) третьего аспекта настоящего изобретения предпочтительно поддерживают выше 80°C, но меньше чем 100°C в течение, по меньшей мере, 5 минут, предпочтительно больше чем 30 минут, предпочтительно более 1 часа.
1-6
4-10
1-6
1-6
1-6
3-10
5-10
1-6
1-6
Согласно третьему аспекту настоящего изобретения, термин ʺбезводный растворитель или смеси безводных растворителейʺ обозначает один или более растворителей, выбранных из группы, состоящей из C спиртов, Cциклических эфиров, Cнитрилов, Cгалогеналканов, C кетонов, диалкилформамидов, диалкилсульфоксидов, Cарилов, Cалканов, петролейного эфира, Cалкилацетата, Cэфира, предпочтительно в по существу отсутствии воды. Предпочтительные безводные растворители выбраны из группы, состоящей из метанола, этанола, тетрагидрофурана, ацетонитрила, хлористого метилена, изопропилового спирта, ацетона, N,N-диметилформамида (DMF), диметилсульфоксида (DMSO), толуола, бензола, н-гексана, петролейного эфира, этилацетата, эфира, дихлорметана, хлороформа и тетрахлорида углерода, предпочтительно в по существу отсутствии воды. Особенно предпочтительные безводные растворители выбраны из группы, состоящей из изобутанола и н-пентанола, предпочтительно в по существу отсутствии воды.
Предпочтительно, концентрация 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида на стадии (a) является такой, что затравка является более эффективной при температурах больше чем 80°C, предпочтительно приблизительно 85°C. Предпочтительно затравку определяют как 2% по весу при 80°C-90°C.
Для улучшенного охлаждения на стадии (g) третьего аспекта настоящего изобретения применяют предпочтительную максимальную скорость 0,05°C/мин. Это способствует предотвращению или снижению образования других полиморфов 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида.
Конечная температура на стадии (g) третьего аспекта настоящего изобретения составляла самое предпочтительное 20°C, поскольку охлаждение до 0°C приводило в некоторых случаях к следам других полиморфов.
Особенно предпочтительный растворитель для растворения 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида на стадии (g) третьего аспекта настоящего изобретения представляет собой н-пентанол. Предпочтительно осуществляли охлаждение до 20°C, предпочтительно при скорости 0,05 °C/мин. Таким образом, способ давал больший выход и устойчивость, чем другие растворители.
Предпочтительно внесение затравки согласно любому аспекту настоящего изобретения осуществляют диспергированием затравки в том же растворителе, который применяли для растворения 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида.
Предпочтительно, выделение кристаллов формы B 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамид согласно любому аспекту настоящего изобретения включает промывку тем же растворитель, применяемым для растворения 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида на первоначальной стадии способа. Промывку предпочтительно осуществляют, применяя растворитель при температуре меньше чем 30°C.
Температура
Растворитель
Конечный полиморф
продолжительность
80°C
EtOH
<b>B</b>
2 дня
н-PrOH
<b>B</b>
2 дня
изо-PrOH
<b>B</b>
2 дня
изо-BuOH
<b>B</b>
2 дня
70°C
EtOH
B+другие полиморфы
3 дня
n-PrOH
B+другие полиморфы
3 дня
изо-PrOH
отсутствие B
3 дня
изо-BuOH
Отсутствие B
3 дня
60°C
EtOH
Отсутствие B
1 день
n-PrOH
Отсутствие B
1 день
изо-PrOH
Отсутствие B
1 день
изо-BuOH
Отсутствие B
1 день
DMAC/H<sub>2</sub>O=1/1
гидрат
1 день
H<sub>2</sub>O
гидрат
1 день
Можно видеть, что при температуре 70°C, осуществляется превращение в форму B, но со значительным загрязнением другими полиморфами, особенно в течение длительного периода времени. Можно также видеть, что гидрат образуется, когда вода включена в растворитель, даже при более низких температурах.
Согласно третьему аспекту настоящего изобретения, можно видеть, что при температуре 80°C, осуществляется превращение в форму B, без значительного загрязнения.
Во всех аспектах настоящего изобретения, как применяют в настоящем изобретении, термин ʺпо существу отсутствие водыʺ обозначает меньше чем 5% по весу относительно 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида, применяемого в данном способе, предпочтительно меньше чем 1% по весу, предпочтительно меньше чем 0,5% по весу, предпочтительно меньше чем 0,1% по весу, предпочтительно меньше чем 0,05% по весу, предпочтительно меньше чем 0,001% по весу.
Кроме того, как показано на фигуре 1, форма B также обладает термограммой дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), которая характеризуется преобладающим эндотермическим пиком при приблизительно 215° C, как измерено дифференциальным сканирующим калориметром при скорости сканирования 10° C в минуту.
50
Способы настоящего изобретения успешно дают форму B 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида, имеющую Dразмер частиц меньше чем 400 мкм, предпочтительно меньше чем 300 мкм, предпочтительно меньше чем 200 мкм.
10
Способы настоящего изобретения успешно дают форму B 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида, имеющую Dразмер частиц больше чем 10 мкм.
Кристаллы формы B выделяют общепринятым способом, известным в данной области техники, например, фильтрованием, центрифугированием и т.д.
Перед или в процессе любой из стадий охлаждения согласно любому из пронумерованных выше аспектов настоящего изобретения, количество растворителя можно снизить, например, отгонкой, концентрируя раствор 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида.
Настоящее изобретение далее будет описано дополнительно со ссылкой на следующие примеры, которые предполагаются иллюстративными, но не ограничивающими, объем прилагаемой формулы изобретения.
Сравнительный пример 1
Описание способа для формы A
3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамид растворяли в этаноле при 75°C. Полученный раствор фильтровали через фракционный фильтр во второй реактор. После охлаждения до внутренней температуры (IT) (внутренняя температура)=40°C добавляли суспензию затравки 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида в этаноле. Реакционную смесь выдерживали в течение дополнительных 2 часов при IT=40°C, перед началом медленного охлаждения (0,1 K/мин) до IT=-10°C. Суспензию выдерживали в течение, по меньшей мере, 5 часов при IT=-10°C. Продукт выделяли на фильтр-сушилке. Остаток на фильтре промывали в реактор, применяя этанол 3 порциями без перемешивания. Сушку влажного остатка на фильтре проводили в две операционные стадии. Первую стадию осуществляли 5 часов при JT (температура в рубашке)=50°C и давлении=10-20 мбар. В процессе данной стадии мешалку не применяли. Вторую стадию осуществляли 5 часов при JT=60°C и давлении=10-20 мбар. В процессе данной стадии мешалку включали на 1 мин и выдерживали 14 минут без движения. После данного периода удовлетворялось содержание этанола ≤ 0,5%-м/м.
1. Доступность сырого материала
В способе можно применять затравку кристаллов, но она не необходима. Кристаллы затравки, при применении, измельчают (получая большую площадь поверхности частиц).
Пример 1
Данный способ представляет собой вариант осуществления третьего аспекта настоящего изобретения.
3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамид растворяли в изобутаноле при IT 105°C. Полученный раствор фильтровали через фракционный фильтр во второй реактор. После охлаждения до IT=85°C добавляли суспензию затравки формы B 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида в изобутаноле. Полученную суспензию выдерживали в течение 1 ч при IT=85°C перед началом медленного охлаждения (0,05 K/мин) до IT=82°C. При данной температуре добавляли вторую суспензию затравки формы B 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида в изобутаноле. IT=82 °C выдерживали в течение дополнительного 1 ч, перед началом очень медленного охлаждения (<0,04 K/мин). Суспензию выдерживали в течение, по меньшей мере, 5 часов при IT=20°C.
Продукт, форму B 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида, выделяли на фильтре-сушилке. Остаток на фильтре промывали в реактор, применяя изобутанол 3 порциями без перемешивания. Сушку влажного остатка на фильтре проводили в две операционные стадии. Первую стадию осуществляли 5 часов при JT=60°C и p=10-20 мбар. В процессе данной стадии перемешивание не применяли. Вторую стадию осуществляли 10 часов при JT=80°C и p=10-20 мбар. В процессе данной стадии перемешивание включали на 1 мин и оставляли 14 мин без движения. После данного периода достигалось содержание изобутанола ≤ 0,5%-м/м.
Частицы формы B представляли собой хорошо текучие агрегаты (средний диаметр ~250 мкм) кристаллов с достаточно гладкой поверхностью, как показано на СЭМ изображениях, показанных на фигурах 5a и 5b.
Пример 2
Данный вариант осуществления представляет собой пример согласно первому и второму аспектам настоящего изобретения.
3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамид растворяли в этаноле при 75°C. Полученный раствор фильтруют через фракционный фильтр во второй реактор. После охлаждения до IT (внутренняя температура)=40°C добавляли суспензию затравки 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида в этаноле. Реакционную смесь выдерживали в течение дополнительных 2 часов при IT=40°C, перед началом медленного охлаждения (0,1 K/мин) до IT=-10°C. Суспензию выдерживали в течение, по меньшей мере, 5 часов при IT=-10°C. Продукт выделяли на фильтре-сушилке. Остаток на фильтре промывали в реактор, применяя этанол 3 порциями без перемешивания. Сушку влажного остатка на фильтре проводили в две операционные стадии. Первую стадию осуществляли 5 часов при JT (температура в рубашке)=50°C и давлении=10-20 мбар. В процессе данной стадии перемешивание не применяли. Вторую стадию осуществляли 5 часов при JT=60°C и давлении=10-20 мбар. В процессе данной стадии перемешивание включали на 1 мин и оставляли на 14 минут без движения. После данного периода удовлетворялось содержание этанола ≤ 0,5%-м/м.
Данные кристаллы превращали в форму B нагреванием их в вакуумном сушильном шкафу при 180°C.
2. Информация о приборах и способах
2.1 Дифракция рентгеновских лучей (XRPD)
2.1.1 Bruker AXS C2 GADDS
альфа
Порошковые рентгеновские дифрактограммы получали на Bruker AXS C2 GADDS дифрактометре, применяя Cu K излучение (40 кВ, 40 мА), автоматизированный XYZ уровень, лазерный видеомикроскоп для автоматического размещения образца и HiStar 2-мерный площадный детектор. Рентгеновская оптика состояла из одного многослойного зеркала Гебеля в сочетании с коллиматором с точечной апертурой 0,3 мм. Еженедельную проверку технических характеристик проводили, применяя сертифицированный стандарт NIST 1976 Corundum (плоская пластина).
Расходимость луча, т.е. эффективный размер рентгеновского луча на образце, составляла приблизительно 4 мм. θ-θ непрерывный режим сканирования применяли с расстоянием образец-детектор 20 см, которое давало эффективный 2 θ диапазон 3,2°-29,7°. Обычно образец будут подвергать воздействию рентгеновского луча в течение 120 секунд. Программное обеспечение, применяемое для сбора данных, представляло собой GADDS для XP/2000 4.1.43, и данные анализировали и представляли, применяя Diffrac Plus EVA v15.0.0.0.
Образцы, прогоняемые в условиях окружающей среды, получали в виде образцов на плоской пластине, применяя порошок, который получали без измельчения. Приблизительно 1-2 мг образца слегка прессовали на предметном стекле, получая плоскую поверхность.
2.1.2 Bruker AXS D8 Advance
альфа
Порошковые рентгеновские дифрактограммы получали на Bruker D8 дифрактометре, применяя Cu K излучение (40 кВ, 40 мА), θ-2θ гониометр и дивергенцию V4 и приемную щель, Ge монохроматор и Lynxeye детектор. Характеристики прибора проверяли, применяя сертифицированный Corundum стандарт (NIST 1976). Программное обеспечение, применяемое для получения данных, представляло собой Diffrac Plus XRD Commander v2.6.1, и данные анализировали и представляли, применяя Diffrac Plus EVA v15.0.0.0.
Образцы прогоняли в условиях окружающей среды в виде образцов на плоских пластинах, применяя порошок, как он получен. Образцы аккуратно упаковывали в полость, вырезанную в гладкой, установленной на нулевой уровень (510) кремниевой пластине. Образец вращали в его собственной плоскости в процессе анализа. Детали получения данных являются следующими:
диапазон углов: 2-42° 2 θ
размер шага: 0,05° 2 θ
время сбора данных: 0,5 с/шаг
Короткий способ применяли для скрининга образцов. Подробности о получении данных являются следующими:
диапазон углов: 2-31° 2θ
размер шага: 0,05° 2θ
время сбора данных: 0,5 с/шаг
Условия, отличные от условий окружающей среды
in-situ
Образец помещали в Anton-Paar TTK 450 камеру при 25°C. Температуру контролировали  с помощью файлов для измерения: p2853-vt, LRP-1301-39-01.dql, LRP-1301-42-01.dql, LRP-1301-42-02.dql. Образец нагревали от 25°C до 200°C при 1°C/мин. Данные порошковой рентгеновской дифракции собирали от 30°C до 200°C каждые 10°C. Приблизительно 40 мг образца помещали в покрытый Ni держатель образца в условиях окружающей среды. Образец загружали при 25°C.
3. Монокристальная рентгеновская дифрактометрия (SCXRD)
альфа
Данные собирали на Rigaku Oxford Diffraction Supernova Dual Source, Cu at Zero, Atlas CCD дифрактометре, снабженном Oxford Cryosystems Cobra охлаждающим устройством. Данные собирали, применяя CuK излучение. Структуры обычно разрешали, применяя или SHELXS или SHELXD программу, и уточняли SHELXL программой в качестве части Bruker AXS SHELXTL пакета (V6.10). Если не указано иначе, атомы водорода, соединенные с углеродом, помещали геометрически и позволяли откорректироваться с плавающим параметром изотопного замещения. Атомы водорода, соединенные с гетероатомом, располагали в дифференциальном синтезе Фурье и позволяли свободно откорректироваться с параметром изотопного замещения.
4. Дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК)
5.1 TA Instruments Q2000
ДСК данные получали на TA Instruments Q2000, снабженном автосэмплером с 50 позициями. Калибровку для теплоемкости осуществляли, применяя сапфир, и калибровку энергии и температуры осуществляли, применяя сертифицированный индий. Обычно 0,5 3 мг каждого образца, в алюминиевой кювете с точечным отверстием, нагревали при 10°C/мин от 25°C до 300°C. Продувку сухого азота при 50 мл/мин осуществляли над образцом.
ДСК с регулируемой температурой осуществляли, применяя скорость нагрева подложки 2°C/мин и параметры регулирования температуры ± 0,318°C (амплитуда) каждые 60 секунд (период).
Программное обеспечение для контролирования прибора представляло собой Advantage для Q серии v2.8.0.394 и Thermal Advantage v5.5.3, и данные анализировали, применяя Universal Analysis v4.5A.
5.2 TA Instruments Discovery DSC
ДСК данные собирали на TA Instruments Discovery DSC, автосэмплером с 50 позициями. Калибровку для теплоемкости осуществляли, применяя сапфир, и калибровку энергии и температуры осуществляли, применяя сертифицированный индий. Обычно 0,5 3 мг каждого образца, в алюминиевой кювете с точечным отверстием, нагревали при 10°C/мин от 25°C до 300°C. Продувку сухого азота при 50 мл/мин осуществляли над образцом.
Программное обеспечение для контроля прибора и анализа данных представляло собой TRIOS v3.2.0.3877.
5. Термогравиметрический анализ (ТГА)
6.1 TA Instruments Q500
ТГА данные собирали на TA Instruments Q500 ТГА, снабженном автосэмплером с 16 положениями. Прибор калибровали по температуре, применяя сертифицированный алюмель и никель. Обычно 5-10 мг каждого образца загружали в предварительно тарированную алюминиевую кювету для ДСК и нагревали при 10°C/мин от температуры окружающей среды до 350°C. Продувку азотом при 60 мл/мин осуществляли над образцом.
Программное обеспечение для контроля прибора представляло собой Advantage для Q серии v2.5.0.256 и Thermal Advantage v5.5.3, и данные анализировали, применяя Universal Analysis v4.5A.
6.2 TA Instruments Discovery ТГА
ТГА данные собирали на TA Instruments Discovery ТГА, снабженном автосэмплером с 25 положениями. Прибор калибровали по температуре, применяя сертифицированный алюмель и никель. Обычно 5-10 мг каждого образца загружали в предварительно тарированную алюминиевую кювету для ДСК и нагревали при 10°C/мин от температуры окружающей среды до 350°C. Продувку азотом при 25 мл/мин осуществляли над образцом.
Программное обеспечение для контроля прибора и анализа данных представляло собой TRIOS v3.2.0.3877.
6. Микроскопия в поляризованном свете (МПС)
Образцы исследовали на Nikon SMZ1500 поляризационном микроскопе с цифровой видеокамерой, соединенной с DS Camera контрольным блоком DS-L2 для записи изображения. Небольшое количество каждого образца помещали на предметное стекло, помещали в иммерсионное масло, причем отдельные частицы разделяли как можно лучше. Образец наблюдали с подходящим увеличением и частично поляризованным светом, комбинированным с фильтром λ «ложного цвета».
7. Сканирующая электронная микроскопия(СЭМ)
Данные получали на Phenom Pro электронно-сканирующем микроскопе. Небольшое количество образца устанавливали на алюминиевый стержень, применяя проводящую двухстороннюю самоклеющуюся ленту. Тонкий слой золота наносили, применяя устройство для ионного напыления (20 мА, 120 с).
8. Определение содержания воды титрованием по способу Карла Фишера (KF)
Содержание воды в каждом образце измеряли на Metrohm 874 Oven Sample Processor при 150°C с 851 Titrano Coulometer, применяя Hydranal Coulomat AG реагент для сушильного шкафа и продувку азотом. Взвешенные твердые образцы вводили в герметичную пробирку для образца. Приблизительно 10 мг образца применяли на титрование, и осуществляли определение в двух экземплярах. Сбор и анализ данных осуществляли, применяя Tiamo v2.2.
9. Определение химической чистоты с помощью ВЭЖХ
Анализ чистоты проводили на Agilent серии HP1100 системе, снабженной детектором на диодной матрице и применяя ChemStation программное обеспечение vB.04.03, применяя способ, подробно описанный ниже:
Таблица 1 Способ ВЭЖХ для определения химической чистоты
Параметр
Величина
Тип способа
Обращенная фаза с градиентным элюированием
Получение образца
0,5 мг/мл в ацетонитрил:вода 1:1
колонка
Supelco Ascentis Express C18, 100×4,6 мм, 2,7 мкм
Температура колонки (°C)
25
ввод (мкл)
5
Длина волны, ширина полосы (нм)
255,90
Скорость потока (мл/мин)
2
фаза A
0,1% TFA в воде
фаза B
0,085% TFA в ацетонитриле
График работы
продолжительность (мин)
% фаза A
% фаза B
0
95
5
6
5
95
6,2
95
5
8
95
5
Порошковая рентгеновская дифракция с переменной температурой (смотри фигуру 6) показала, что полиморфная форма, обозначенная в настоящем изобретении как форма A, превращается в форму B при нагревании выше 100 °C. При 200 °C наблюдают изменение (сдвиг) положения пика в области больших 2-тета. Это можно приписать эффекту термического расширения. Однако, данный термический эффект был обратимым, и форма B оставалась неизменной по порошковой рентгеновской дифракции после охлаждения до комнатной температуры (20°C).