СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 2-(АМИНОМЕТИЛ)-3-ФЕНИЛ-БИЦИКЛО[2.2.1]ГЕПТАНОВ
METHOD FOR SYNTHESIS OF 2-(AMINOMETHYL)-3-PHENYL-BICYCLO [2,2,1]HEPTANE DERIVATIVES

Предлагаемое изобретение относится к способу получения производных 2-(аминометил)-3-фенил-бицикло[2.2.1]гептанов общей формулы
Производные 2-(аминометил)-3-фенил-бицикло [2.2.1]- и -[2.2.2] алканов находят применение в медицине как активное начало лекарственных препаратов, обладающих тимоаналептическим, тонизирующим действием [William E. Parham, William T. Hunter, Roberta Hanson; endo-5-Aminobicycio [2.2.1] heptene-2. J. Am. Chem. Soc.; 1951; 73(11); 5068-5070], применяются при лечении кокаиновой зависимости [Sahar Javanmard, Howard M. Deutsch e.s. Synthesis and Pharmacology of Site-Specific Cocaine Abuse Treatment Agents: 2-Substited-6-amino-5-phenilbicylo[2.2.2]octanes. J.Med.Chem.; 1999; 42; 4836-4843], а также могут представлять интерес как перспективные мономеры для поликонденсационных полимеров [И.А.Новаков и др. Синтез и исследование свойств новых (со)полиимидов на основе диангидрида 3,4,3',4'-тетракарбоксидифенилоксида и бициклических диаминов. Известия Волгоградского государственного технического университета: межвуз. сб. науч. ст. / ВолгГТУ. 2008. №5 С.158-160. - (Сер. «Химия и технология элементорганических мономеров и полимерных материалов»; вып.5)].
2
3
Прототипом данного изобретения является способ получения 2-(аминометил)-3-фенил-бицикло[2.2.1]гептанов, включающий в себя стадии получения производных нитрилов цис- и транс-коричных кислот, последующее их взаимодействие с циклопентадиеном и восстановление полученных производных до соответствующих аминов в две стадии с использованием на первой стадии в качестве катализатора 10%-ного палладия на углероде или PtO и на второй восстановление цианогруппы смесью ВН-THF путем нагрева указанной смеси с исходным соединением в течении суток в атмосфере азота [Howard M. Deutsch, e.s. Synthesis and Pharmacology of Site-Specific Cocaine Abuse Treatment Agents: 2-(Aminomethyl)-3-phenilbicyclo[2.2.2]- and -[2.2.1]alkane Dopamine Uptake Inhibitors. J. Med. Chem.; 1998; 42; 882-895].
Недостатками указанного способа являются: получение нескольких изомеров: цис-эндо и экзо; транс-эндо и экзо, которые нуждаются в последующем разделении, проведение реакции Дильса-Альдера с использованием давления в течение 6 дней, а также двустадийное восстановление с использованием дорогостоящих катализаторов и требующее довольно продолжительного времени для достижения необходимой конверсии исходных соединений.
Задачей предлагаемого технического решения является разработка нового технологичного способа получения производных 2-(аминометил)-3-фенил-бицикло[2.2.1]гептанов с хорошим выходом и высокой степенью чистоты, позволяющего проводить синтез в мягких условиях.
Техническим результатом является улучшение технологичности процесса, сокращение общей продолжительности синтеза, а также возможность уменьшить число изомеров с четырех до двух.
Предлагаемый технический результат достигается путем получения производных 2-(аминометил)-3-фенил-бицикло[2.2.1]гептанов, заключающийся в получении производных нитрилов коричных кислот, с их последующим взаимодействием с циклопентадиеном и восстановлением полученных в результате этого взаимодействия замещенных 3-фенил-бицикло[2.2.1]гепт-5-ен-2-карбонитрилов водородом, причем в результате взаимодействия акрилонитрила с хлоридами 3- и 4-нитрофенилдиазония с последующим дегидрогалогенированием синтезированного продукта получают транс-изомеры производных нитрилов коричных кислот, а восстановление замещенных 3-фенил-бицикло[2.2.1]гепт-5-ен-2-карбонитрилов проводят активным водородом, образующимся при реакции алюминия, содержащегося в никельалюминиевом сплаве с гидроксидом калия при добавлении к раствору замещенных 3-фенил-бицикло[2.2.1]гепт-5-ен-2-карбонитрилов в тетрагидрофуране 1 н. водного раствора гидроксида калия и порошкообразного никельалюминиевого сплава.
Способ осуществляется следующим образом:
1
Сущностью предлагаемого способа является получение на первой стадии исключительно транс-изомеров производных нитрилов коричных кислот, причем транс-замещение дополнительно подтверждали температурами плавления, которые совпадают с литературными данными именно для транспроизводных, а также данными ЯМР H спектроскопии, согласно которым для протонов при двойной связи J=16.5 Гц (согласно литературе константы спин-спинового взаимодействия для транс-замещения лежат в пределах 14-20 Гц, а для цис-замещения 6-12 Гц); а также восстановление замещенных 3-фенил-бицикло[2.2.1]гепт-5-ен-2-карбонитрилов активным водородом, образующимся при реакции алюминия из никель-алюминиевого сплава с гидроксидом калия. В ходе этого процесса алюминий, находящийся в сплаве взаимодействует со щелочью и образует водный раствор алюмината калия и водород. Последний выступает в роли восстановителя по отношению к замещенным 3-фенил-бицикло[2.2.1]гепт-5-ен-2-карбонитрилам. В то же время происходит образование скелетной формы никеля, обладающей каталитической активностью.
Синтез производных нитрилов коричных кислот, а именно транс-3-(4-нитрофенил)акрилонитрила и транс-3-(3-нитрофенил)акрилонитрила, проводили по реакции Меервейна между акрилонитрилом и хлоридами 4-нитрофенилдиазония или 3-нитрофенилдиазония, соответственно по методике [Домбровский, А.В. Галоидарилирование непредельных соединений ароматическими диазосоединениями / А.В.Домбровский, А.П.Терентьев, А.М.Юркевич // Журнал общей химии. - 1956. - Т.26, №11. - С.3214-3218] с последующим дегидрогалогенированием полученных 2-хлоро-3-(4-нитрофенил)пропаннитрила и 2-хлоро-3-(3-нитрофенил)пропаннитрила.
2
2
2
пл
пл
Синтез замещенных 3-фенил-бицикло[2.2.1]гепт-5-ен-2-карбонитрилов: 3-(3-нитрофенил)бицикло[2.2.1]гепт-5-ен-2-карбонитрила и 3-(4-нитрофенил)бицикло[2.2.1]гепт-5-ен-2-карбонитрила. В колбу, снабженную обратным холодильником, помещают 30 г (0,172 моля) Е-3-(3-нитрофенил)акрилонитрила или Е-3-(4-нитрофенил)акрилонитрила и растворяют в 260 мл или 350 мл CHCl соответственно. Затем добавляют 113 мл (91,1 г; 1,38 моль) свежеперегнанного циклопентадиена и кипятят реакционную массу в течение 20 ч, растворитель и непрореагировавший циклопентадиен упаривают, остаток промывают EtO, перекристаллизовывают продукт из EtOH. Выход 3-(3-нитрофенил)бицикло[2.2.1]гепт-5-ен-2-карбонитрила 24,8 г (60%), Т=43-45°С; выход 3-(4-нитрофенил)бицикло[2.2.1]гепт-5-ен-2-карбонитрила 26,5 г (64%), Т=68-69°С.
1
2,4
5,6
5
6
1
3
4
2
7
7
4
Спектр ЯМР Н (CCl), δ, м.д.: 3-(3-нитрофенил)бицикло[2.2.1]гепт-5-ен-2-карбонитрила: 8,07-7,88 (м., Н, С Н (аром.)), 7,51-7,46 (м., Н, С Н (аром.)), 6,31 (уш. с., 1Н, CH (бицикл.)), 5,99 (уш. с., 1Н, CH (бицикл.)), 3,72 (уш. с., 1Н, CH (бицикл.)), 3,32 (с., 1Н, CH (бицикл.)), 3,26 (с., 1Н, CH (бицикл.)), 2,34 (д., J=3,3 Гц, 1Н, CH (бицикл.)), 1,92 (д., J=9,0 Гц, 1Н, CH (бицикл.)), 1,77 (д., J=9,0 Гц, 1Н, CH (бицикл.));
3,5
2,6
5
6
1
3
4
2
7
7
3-(4-нитрофенил)бицикло[2.2.1]гепт-5-ен-2-карбонитрила: 8,04 (д., J=8,4 Гц, 2Н, С (аром.)), 7,22 (д., J=8,5 Гц, 2Н, СН (аром.)), 6,25 (уш. с., 1Н, СН (бицикл.)), 5,93 (уш. с., 1Н, CH (бицикл.)), 3,70 (уш. с., 1Н, СН (бицикл.)), 3,30 (с., 1Н, CH (бицикл.)), 3,25 (с., 1Н, CH (бицикл.)), 2,33 (д., J=4,5 Гц, 1Н, СН (бицикл.)), 1,90 (д., J=9,4 Гц, 1Н, СН (бицикл.)), 1,74 (д., J=9,0 Гц, 1Н, CH (бицикл.)).
2
КОН
2
4
Синтез производных 2-(аминометил)-3-фенил-бицикло[2.2.1]гептанов, а именно: 3-[(2-аминометил)бицикло[2.2.1]гепт-3-ил)анилина и 4-[(2-аминометил)бицикло[2.2.1]гепт-3-ил]анилина. В трехгорлую колбу объемом 1 л, снабженную обратным холодильником и мешалкой, помещают 12,4 г (0,052 моля) 3-(3-нитрофенил)бицикло[2.2.1]гепт-5-ен-2-карбонитрила или 3-(4-нитрофенил)бицикло[2.2.1]гепт-5-ен-2-карбонитрила и растворяют в 590 мл ТГФ, добавляют 128,2 г (0,59 моль) КОН (84%) и 590 мл воды (соотношение ТГФ: НО=1:1; С=0,5 моль/л). Порциями присыпают 111,6 г (2,07 г - атом Al) Ni/Al-сплава (Ni-Al 50/50) в течение 3 ч, поддерживая умеренное газовыделение. Затем кипятят реакционную массу 3 ч, фильтруют горячей, осадок промывают ТГФ. От фильтрата отделяют органическую фазу и упаривают. Водный слой экстрагируют PhMe (3×100 мл). Остаток после упаривания органического слоя смешивают с толуольным раствором, промывают водой и экстрагируют раствором HSO (1:3) (3×120 мл). Водный слой доводят до сильнощелочной реакции прибавлением 40% водного раствора NaOH. Выпавший продукт экстрагируют PhMe (3×100 мл), сушат КОН, упаривают и перегоняют остаток на масляном насосе.
3-[(2-Аминометил)бицикло[2.2.1]гепт-3-ил]анилин
1
2, 3, 5, 6
2
2
Спектр ЯМР Н (DMSO), δ, м.д.: 6.83-6.28 (4Н, CH (аром.)), 4,84 (4Н, NH), 3.85-3.48 (4Н, СН (бицикл.)), 2.36-1.55 (8Н, CH (бицикл.)).
Продукт представляет собой вязкую жидкость, разлагающуюся при перегонке, поэтому его очищали сублимацией при температуре в бане 220°С и 532 Па. Выход 5,6 г (50%).
4-[(2-Аминометил)бицикло[2.2.1]гепт-3-ил]анилин
1
2
3
5
6
2
2
Спектр ЯМР H (DMSO), δ, м.д.: 6.970-6.552 (4Н, С''' (аром.)), 4,95 (4Н, NH), 3.98-3.51 (4Н, СН (бицикл.)), 2.48-1.61 (8Н, СН (бицикл.)).
кип
oтн
+
Продукт очищали перегонкой. Т=174-176°С (532 Па). Выход 6,1 г (55%). Масс-спектр, m/e (I): 217 (M+1; 47%), 200 (17%), 199 (100%), 171 (5%); 170 (5%); 159 (7%); 158 (40%), 144 (6%); 130 (4%); 106 (13%).
Таким образом, предложенный способ позволяет уменьшить количество изомеров, стадийность и общую продолжительность процесса.