МНОГОКОМПОНЕНТНАЯ КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ СИСТЕМА, СОДЕРЖАЩАЯ НИЛОТИНИБ И ВЫБРАННЫЕ СОКРИСТАЛЛООБРАЗОВАТЕЛИ

1. Кристаллический материал, содержащий или состоящий из
(a) нилотиниба, гидрогалогенидной соли нилотиниба или смеси нилотиниба и гидрогалогенидной соли нилотиниба и
(b) карбоновой кислоты, сложного эфира карбоновой кислоты, амида карбоновой кислоты или сульфоновой кислоты
в одной кристаллической фазе.
2. Кристаллический материал, содержащий или состоящий из
(a) гидрогалогенидной соли нилотиниба и
(b) карбоновой кислоты
в одной кристаллической фазе.
3. Кристаллический материал по п. 1 или 2, в котором компонентом (a) является гидрохлоридная соль нилотиниба, предпочтительно моногидрохлоридная соль нилотиниба.
4. Кристаллический материал по п. 1 или 2, в котором компонентом (b) является карбоновая кислота, предпочтительно 1,2-дикарбоновая кислота или гидроксибензойная кислота, более предпочтительно 1,2-дикарбоновая кислота, выбранная из группы, состоящей из фумаровой кислоты, малеиновой кислоты и янтарной кислоты, или гидроксибензойной кислоты, выбранной из группы, состоящей из гентизиновой кислоты и галловой кислоты.
5. Кристаллический материал по п. 1 или 2, в котором отношение количества молей компонента (a) и компонента (b) составляет от около 2:1 до около 1:2, предпочтительно около 1:1 или около 2:1.
6. Кристаллический материал по п. 1 или 2, в котором карбоновой кислотой является фумаровая кислота и который характеризуется порошковой рентгенограммой, включающей характеристические пики, выраженные в значениях d : 13,6, 7,1, 5,68, 4,84, 4,67, 4,57, 3,87, 3,69, 3,39, 3,36, 3,31 и 3,16; и предпочтительно порошковой рентгенограммой, включающей следующие характеристические пики, выраженные в значениях d , приведенные ниже в таблице:
7. Кристаллический материал по п. 1 или 2, в котором карбоновой кислотой является малеиновая кислота и который характеризуется порошковой рентгенограммой, включающей следующие характеристические пики, выраженные в значениях d :
a) 17,2, 15,8, 10,8, 9,1, 7,3, 5,89, 3,66 и 3,60, или
b) 16,6, 15,7, 13,0, 10,7, 9,2, 8,7, 7,3, 6,0, 5,83, 5,39, 5,22, 3,92, 3,65, 3,53, 3,51, 3,44 и 3,40, или
c) 10,8, 9,2, 3,93 и 3,66, предпочтительно 10,8, 9,2, 5,4, 5,22, 3,93, 3,66, 3,54, 3,51 и 3,45;
и который наиболее предпочтительно характеризуется порошковой рентгенограммой, включающей характеристические пики, выраженные в значениях d , приведенные ниже в таблице a) или в таблице b):
a):
b):
8. Кристаллический материал по п. 1 или 2, в котором карбоновой кислотой является янтарная кислота и который характеризуется порошковой рентгенограммой, включающей характеристические пики, выраженные в значениях d : 21,1, 3,56, 3,45 и 3,36, или 10,3, 4,58, 3,52 и 3,35; и предпочтительно порошковой рентгенограммой, включающей следующие характеристические пики, выраженные в значениях d , приведенные ниже в таблице:
9. Кристаллический материал по п. 1 или 2, в котором карбоновой кислотой является гентизиновая кислота и который характеризуется порошковой рентгенограммой, включающей характеристические пики, выраженные в значениях d :
A) 16,2, 10,1, 3,45, 3,33 и 3,31, который определен как форма А совместного кристалла гидрохлорида нилотиниба и гентизиновой кислоты; или
B) 16,1, 10,1, 7,3, 6,0, 5,60, 3,58, 3,42, 3,31, 3,28 и 3,25, который определен, как форма В совместного кристалла гидрохлорида нилотиниба и гентизиновой кислоты; или
C) 10,1, 7,7, 5,93, 5,02, 3,60 и 3,55, который определен как форма С совместного кристалла гидрохлорида нилотиниба и гентизиновой кислоты; или
D) 16,3, 10,2, 6,1, 5,68, 3,62, 3,58, 3,46, 3,35, 3,32 и 3,29, который определен как форма D совместного кристалла гидрохлорида нилотиниба и гентизиновой кислоты; или
E) 16,2, 15,8, 9,9, 3,41 и 3,29, который определен как форма Е совместного кристалла гидрохлорида нилотиниба и гентизиновой кислоты.
10. Кристаллический материал по п. 1 или 2, в котором карбоновой кислотой является гентизиновая кислота и который характеризуется порошковой рентгенограммой, включающей характеристические пики, выраженные в значениях d :
16,2, 10,1, 7,4, 6,1, 5,59, 4,61, 3,61, 3,45, 3,33, 3,31 и 3,27, который определен как форма А совместного кристалла гидрохлорида нилотиниба и гентизиновой кислоты; или
16,2, 15,8, 9,9, 7,1, 5,97, 5,53, 4,76, 3,58, 3,53, 3,41, 3,29 и 3,23, который определен как форма Е совместного кристалла гидрохлорида нилотиниба и гентизиновой кислоты.
11. Кристаллический материал по п. 1, в котором компонентом (b) является амид карбоновой кислоты или эфир карбоновой кислоты, предпочтительно изоникотинамид или метиловый эфир галловой кислоты, и в котором отношение количества молей компонента (a) к количеству молей компонента (b) составляет от около 2:1 до около 1:1, предпочтительно около 3:2.
12. Кристаллический материал по п. 1, в котором компонентом (b) является изоникотинамид и который характеризуется порошковой рентгенограммой, включающей характеристические пики, выраженные в значениях d :
13,6, 12,4, 6,2, 3,65, 3,54, 3,48 и 3,38, который определен как совместный кристалл гидрохлорида нилотиниба и изоникотинамида.
13. Кристаллический материал по п. 1, в котором компонентом (b) является метиловый эфир галловой кислоты и который характеризуется порошковой рентгенограммой, включающей характеристические пики, выраженные в значениях d :
17,2, 15,0, 12,3, 11,5, 8,0, 6,8, 5,66, 5,51 и 3,46, который определен как совместный кристалл гидрохлорида нилотиниба и метилового эфира галловой кислоты.
14. Кристаллический материал по п. 1, в котором компонентом (b) является 1,5-нафталиндисульфоновая кислота и который характеризуется порошковой рентгенограммой, включающей характеристические пики, выраженные в значениях d :
a) 10,0, 9,4, 9,2, 7,7, 5,95, 4,83, 4,69, 3,53, 3,50 и 3,35, который определен как форма 1 совместного кристалла нилотиниба и нафталиндисульфоновой кислоты;
b) 18,4, 9,9, 8,3, 7,8, 6,1, 5,86, 4,85, 4,63, 4,42, 4,29, 4,10, 3,87 и 3,68, который определен как форма 2 совместного кристалла нилотиниба и нафталиндисульфоновой кислоты;
c) 16,6, 5,78, 3,52, 3,46 и 3,40, который определен как форма 3 совместного кристалла нилотиниба и нафталиндисульфоновой кислоты;
d) 12,0, 7,9, 6,8, 6,6, 5,50, 5,20, 4,74, 4,63, 3,76, 3,68 и 3,48, который определен как форма 4 совместного кристалла нилотиниба и нафталиндисульфоновой кислоты;
e) 12,0, 7,9, 7,7, 6,8, 6,0, 5,17, 4,72, 4,65, 3,72 и 3,51, который определен как форма 5 нафталиндисульфоната нилотиниба;
f) 12,0, 6,8, 5,20, 3,76 и 3,69, который определен как форма 6 нафталиндисульфоната нилотиниба.
15. Кристаллический материал по п. 1, в основном состоящий из
(a) нилотиниба, гидрогалогенида нилотиниба или смеси нилотиниба и гидрогалогенида нилотиниба;
(b) фумаровой кислоты, малеиновой кислоты, янтарной кислоты, гентизиновой кислоты, изоникотинамида, метилового эфира галловой кислоты или 1,5-нафталиндисульфоновой кислоты и необязательно
(c) до 2,5 моля воды на 1 моль нилотиниба.
16. Кристаллический материал по п. 2, в основном состоящий из
(a) гидрогалогенида нилотиниба;
(b) фумаровой кислоты, малеиновой кислоты, янтарной кислоты или гентизиновой кислоты и необязательно
(c) до 2,5 моля воды на 1 моль нилотиниба.
17. Кристаллический материал по любому из пп. 1-16, предназначенный для применения для лечения организма человека или животного, предпочтительно для применения в качестве лекарственного средства, предпочтительно для лечения хронического миелолейкоза (ХМЛ), более предпочтительно для лечения резистентного к лекарственным средствам хронического миелолейкоза (ХМЛ) и/или для ингибирования тирозинкиназы.
18. Фармацевтическая композиция, включающая кристаллический материал по любому из пп. 1-16, предпочтительно дополнительно содержащая 1, 2, 3 или более фармацевтически приемлемых носителей и/или разбавителей, и/или других ингредиентов.
19. Фармацевтическая композиция по п. 18, где фармацевтическая композиция применима для лечения хронического миелолейкоза (ХМЛ), предпочтительно в связи с необходимостью ингибирования тирозинкиназ.
20. Фармацевтическая композиция по п. 18 или 19, в которой карбоновой кислотой является фумаровая кислота и которая характеризуется по меньшей мере одним характеристическим пиком на порошковой рентгенограмме, выраженным в значениях d , выбранным из группы, включающей 13,6, 7,1, 5,68, 4,84, 4,67, 4,57, 3,87, 3,69, 3,39, 3,36, 3,31 и 3,16; или
в которой карбоновой кислотой является малеиновая кислота и которая характеризуется по меньшей мере одним характеристическим пиком на порошковой рентгенограмме, выраженным в значениях d , выбранным из группы, включающей 17,2, 15,8, 10,8, 9,1, 7,3, 5,89, 3,66 и 3,60; или
в которой карбоновой кислотой является малеиновая кислота и которая характеризуется по меньшей мере одним характеристическим пиком на порошковой рентгенограмме, выраженным в значениях d , выбранным из группы, включающей 16,6, 15,7, 13,0, 10,7, 9,2, 8,7, 7,3, 6,0, 5,83, 5,39, 5,22, 3,92, 3,65, 3,53, 3,51, 3,44 и 3,40; или
в которой карбоновой кислотой является малеиновая кислота и которая характеризуется по меньшей мере одним характеристическим пиком на порошковой рентгенограмме, выраженным в значениях d , выбранным из группы, включающей 10,8, 9,2, 5,4, 5,22, 3,93, 3,66, 3,54, 3,51 и 3,45; или
в которой карбоновой кислотой является янтарная кислота и которая характеризуется по меньшей мере одним характеристическим пиком на порошковой рентгенограмме, выраженным в значениях d , выбранным из группы, включающей 21,1, 3,56, 3,45 и 3,36, или 10,3, 4,58, 3,52 и 3,35; или
в которой карбоновой кислотой является гентизиновая кислота и которая характеризуется по меньшей мере одним характеристическим пиком на порошковой рентгенограмме, выраженным в значениях d , выбранным из группы, включающей 16,2, 10,1, 3,45, 3,33 и 3,31; или
в которой карбоновой кислотой является гентизиновая кислота и которая характеризуется по меньшей мере одним характеристическим пиком на порошковой рентгенограмме, выраженным в значениях d , выбранным из группы, включающей 16,2, 15,8, 9,9, 3,41 и 3,29.
21. Способ получения кристаллического материала по любому из пп. 1-16, включающий следующие стадии:
(i) получение или использование нилотиниба, галогенида водорода, предпочтительно хлорида водорода и карбоновой кислоты, сложного эфира карбоновой кислоты, амида карбоновой кислоты или сульфоновой кислоты, предпочтительно фумаровой кислоты, малеиновой кислоты, янтарной кислоты или гентизиновой кислоты; и
(ii) смешивание всех компонентов, полученных или использованных на стадии (i).