ПОЛУЧЕНИЕ ТВЕРДОЙ ФОРМЫ ГАДОБЕНАТА ДИМЕГЛЮМИНА

1. Способ получения твердой формы соединения гадобената димеглюмина формулы
,
который включает в себя:
a) получение раствора гадобената димеглюмина в растворителе A, выбираемом из воды, водных растворителей, органических растворителей, имеющих значение logP равное, либо меньшее 0,5, и их смесей, где количество по массе воды, необязательно присутствующей в растворе, не более чем равно количеству по массе гадобената димеглюмина, содержащегося в растворе, либо меньше такого количества;
b) прибавление полученного раствора к антирастворителю B для того, чтобы добиться образования твердой формы гадобената димеглюмина;
c) отделение полученного твердого вещества.
2. Способ по п. 1, в котором антирастворитель B поддерживают в перемешиваемом состоянии и при температуре ниже 50°C.
3. Способ по п. 2, в котором температура находится в диапазоне от 0 до 25°C.
4. Способ по п. 3, в котором стадия a) включает в себя получение раствора гадобената димеглюмина в органическом растворителе A, имеющей значение logP от 1,5 до 0,5.
5. Способ по п. 3, в котором стадия a) включает в себя получение раствора гадобената димеглюмина в воде или в водном растворителе A с концентрацией по меньшей мере 50% масс./масс.
6. Способ по п. 5, в котором концентрация полученного раствора гадобената димеглюмина составляет от 53% до 65% (масс./масс.).
7. Способ по п. 4, который включает в себя концентрирование водного раствора гадобената димеглюмина до концентрации от 65% (масс./масс.) вплоть до получения остатка, а затем разведение указанного сконцентрированного раствора или растворение указанного остатка с использованием количества органического растворителя A с получением органического раствора гадобената димеглюмина.
.
8.Способ по п. 7, в котором органический раствор содержит количество воды или остаточного водного растворителя, которое по массе составляет менее 35% от количества по массе гадобената димеглюмина в растворе
9. Способ по п. 4 или по любому из пп. 7-8, в котором органический растворитель A выбирают из группы, состоящей из: метанола, ДМСО, ДМАЦ, ДМФ, этиленгликоля, диэтиленгликоля и их смесей.
10. Способ по любому из пп. 5 или 6, в котором стадия b) включает в себя прибавление полученного водного раствора гадобената димеглюмина к антирастворителю B, имеющему значение logP в диапазон от 0,5 до 1,0.
11. Способ по п. 10, в котором антирастворитель B поддерживают в перемешиваемом состоянии при температуре от 0 до 10°C.
12. Способ по п. 11, в котором прибавление раствора гадобената к антирастворителю B осуществляют в течение времени в диапазоне от 1 до 8 часов.
13. Способ по п. 10, в котором антирастворитель B выбирают из ацетона и 2-пропанола.
14. Способ по любому из пп. 7-9, в котором стадия b) включает в себя прибавление полученного органического раствора гадобената димеглюмина к антирастворителю B, имеющему значение logP в диапазоне от 0,5 до примерно 2,0, которое превышает таковое органического растворителя A на величину в диапазоне от 0,25 до примерно 3,5.
15. Способ по п. 14, в котором антирастворитель B поддерживают в перемешиваемом состоянии и при температуре от 10 до 25°C.
16. Способ по п. 15, в котором прибавление раствора гадобената к антирастворителю B осуществляют в течение времени от 2 до 6 часов.
17. Способ по п. 14, в котором антирастворитель B выбирают из группы, состоящей из: кетонов, выбираемых из МИБК, 2-бутанона и циклогексанона; C
-C
-спиртов, выбираемых из 2-пропанола, 2-бутанола, этанола, н-бутанола, 2-метил-1-пропанола, трет-бутилового спирта и 1-метокси-2-пропанола; простых эфиров, выбираемых из диэтилового эфира, метил-трет-бутилового эфира, диглима, ТГФ и 2-MeТГФ; этилацетата; ацетонитрила и нитрометана.
2
5
18. Способ по любому из пп. 10-17, в котором количество по массе антирастворителя B превышает по меньшей мере в 4 раза количество по массе гадобената димеглюмина.
19. Способ по любому из пп. 10-18, в котором стадия c) включает в себя отделение фильтрованием, необязательно проводимым в инертной атмосфере, твердой формы гадобената димеглюмина, полученной на стадии b) способа, необязательно промывку влажного соединения низкокипящим растворителем и его сушку.
20. Способ по любому из предшествующих пп., где пары растворитель A: антирастворитель B выбирают из группы, состоящей из воды: 2-пропанола; водного растворителя: ацетона; MeOH: 2-пропанола; MeOH: ацетона; MeOH: AcOEt; MeOH: диглима; ДМФ: 2-пропанола; MeOH: 2-бутанола; этиленгликоля: 2-пропанола; MeOH: н-бутанола; MeOH: МИБК.
21. Способ по п. 1 получения гадобената димеглюмина, где стадия a) способа включает в себя получение раствора гадобената димеглюмина растворением нерастворимой в воде или нетехнологичной липкой, либо стеклообразной твердой формы указанного комплексного соединения в растворителе A.