СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ { 6-[(ДИЭТИЛАМИНО)МЕТИЛ]НАФТАЛИН-2-ИЛ} МЕТИЛ[4-(ГИДРОКСИКАРБАМОИЛ)ФЕНИЛ]КАРБАМАТА, ИМЕЮЩЕГО ВЫСОКУЮ ЧИСТОТУ

1. Способ получения {6-[(диэтиламино)метил]нафталин-2-ил}метил[4-(гидроксикарбамоил)фенил]карбамата, и/или его фармацевтически приемлемых солей, имеющего количество любой единичной неидентифицированной примеси, равное или ниже 0,10%, где указанный способ включает стадии:
i) приготовление раствора или суспензии соединения формулы (II) в органическом растворителе:
,
где X представляет собой атом галогена, предпочтительно атом хлора;
iii) добавление гидроксиламина к раствору или суспензии, полученным на стадии i).
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанный органический растворитель выбран из группы, включающей ТГФ, метил-ТГФ, диоксан, диметиловый эфир этиленгликоля и бис(2-метоксиэтиловый)эфир.
3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что указанный органический растворитель используют в количестве 1-100 частей по объему на 1 часть по массе соединения формулы (II).
4. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что указанный органический растворитель имеет содержание воды ниже 0,5%.
5. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что стадию ii) проводят при комнатной температуре.
6. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что он дополнительно включает стадию iii) выделения {6-[(диэтиламино)метил]нафталин-2-ил}метил[4-(гидроксикарбамоил) фенил]карбамата в виде свободного основания или в виде фармацевтически приемлемой соли, предпочтительно гидрохлорида, более предпочтительно гидрохлорида моногидрата.
7. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что указанное соединение формулы (II) получают из соответствующей кислоты формулы (I) взаимодействием с галогенирующим агентом в апротонном диполярном растворителе, нечувствительном к кислоте.
8. Способ по п.7, отличающийся тем, что указанный апротонный диполярный растворитель выбран из ДМСО, ацетонитрила, диметилацетамида или диметилформамида.
2
3
3
5
9. Способ по п.7 или 8, отличающийся тем, что указанный галогенирующий агент представляет собой хлорирующий агент, предпочтительно выбранный из тионилхлорида (SOCl), трихлорида фосфора (PCl), оксихлорида фосфора (POCl) или пентахлорида фосфора (PCl).
10. Способ по любому из пп.7-9, отличающийся тем, что соединение формулы (II) выделяют осаждением органическим растворителем, предпочтительно выбранным из алифатических или ароматических углеводородов, простых эфиров, сложных эфиров или спиртов, более предпочтительно толуола или ТГФ.
11. {6-[(диэтиламино)метил]нафталин-2-ил}метил[4-(гидроксикарбамоил)фенил]карбамат, и/или его фармацевтически приемлемые соли, имеющий количество любой единичной неидентифицированной примеси, равное или ниже 0,10%, полученный способом по любому из предшествующих пунктов.
12. {6-[(диэтиламино)метил]нафталин-2-ил}метил[4-(гидроксикарбамоил)фенил]карбамат, и/или его фармацевтически приемлемые соли, имеющий чистоту выше 99,5%, предпочтительно равную или выше 99,6%, полученный способом по любому из пп.7-10.
13. {6-[(диэтиламино)метил]нафталин-2-ил}метил[4-(гидроксикарбамоил)фенил]карбамат, и/или его фармацевтически приемлемые соли, предпочтительно гидрохлорид, более предпочтительно гидрохлорид моногидрат, имеющий количество любой единичной неидентифицированной примеси, равное или ниже 0,10% или имеющий количество любой единичной примеси, кроме промежуточного соединения (I) или амида (Ia), равное или ниже 0,15%, предпочтительно равное или ниже 0,10%.
14. {6-[(диэтиламино)метил]нафталин-2-ил}метил[4-(гидроксикарбамоил)фенил]карбамат, и/или его фармацевтически приемлемые соли, предпочтительно гидрохлорид, более предпочтительно гидрохлорид моногидрат, имеющий чистоту выше 99,5%, предпочтительно равную или выше 99,6%.
15. Способ определения чистоты продукта {6-[(диэтиламино)метил]нафталин-2-ил}метил[4-(гидроксикарбамоил) фенил]карбамата, и/или его фармацевтически приемлемых солей, включающий элюирование продукта через колонку для ВЭЖХ, имеющую стационарную фазу, содержащую алкильные цепочки, и последующее детектирование самого продукта и его примесей с помощью детектора, где предпочтительно указанный детектор представляет собой детектор типа УФ, МС или RID.
16. Способ по п.15, отличающийся тем, что указанные алкильные цепочки относятся к октадецильным, октильным или бутильным (C18, C8 или C4) цепочкам, предпочтительно C18.
17. Способ по п.15 или 16, отличающийся тем, что указанная стационарная фаза состоит из частиц носителя, предпочтительно силикагеля, содержащего алкильные цепочки, предпочтительно типа C18, C8 или C4.
18. Способ по любому из пп.15-17, отличающийся тем, что углеродная нагрузка стационарной фазы составляет ниже 9% по массе.
19. Способ по любому из пп.15-18, отличающийся тем, что фазы элюента состоят из водного раствора, полярного органического растворителя или их смеси, предпочтительно с добавлением буфера.
1
4
20. Способ по п.19, отличающийся тем, что полярный органический растворитель представляет собой С-С спирт, предпочтительно метанол или ацетонитрил.
21. Способ по п.20, отличающийся тем, что его осуществляют в следующих рабочих условиях:
стационарная фаза: носитель на основе частиц силикагеля, содержащего C18-алкильные цепочки и имеющего углеродную нагрузку ниже 9% по массе;
подвижная фаза A: вода, забуференная с pH 3,7-3,8.
подвижная фаза B: забуференный метанол с pH 3,7-3,8
используя следующий метод градиентного элюирования:
<b>Время</b><b>(мин)</b>
<b>Элюент A %</b><b>(об./об.)</b>
<b>Элюент B %</b><b>(об./об.)</b>
0
75
25
5
75
25
35
10
90
40
10
90
40,1
75
25
50 (окончание цикла)
75
25
22. {6-[(диэтиламино)метил]нафталин-2-ил}метил[4-(гидроксикарбамоил)фенил]карбамат, и/или его фармацевтически приемлемые соли, предпочтительно гидрохлорид, более предпочтительно гидрохлорид моногидрат, имеющий количество, равное или ниже 0,10% неидентифицированной примеси с RRT 0,93±0,02 и/или неидентифицированной примеси с RRT 1,21±0,02, и/или неидентифицированной примеси с RRT 1,51±0,02, и/или неидентифицированной примеси при RRT 1,75±0,02, где RRT измеряют с использованием способа ВЭЖХ по п.21.
23. Способ получения {6-[(диэтиламино)метил]нафталин-2-ил}метил[4-(гидроксикарбамоил)фенил]карбамата, и/или его фармацевтически приемлемых солей, включающий способ по любому из пп.15-21.