Способ дифференциальной диагностики диффузных и очаговых заболеваний печени
METHOD FOR DIFFERENTIAL DIAGNOSIS OF DIFFUSE AND FOCAL HEPATIC DISEASES

Предлагаемое изобретение относится к медицине, а именно к лучевой диагностике, и может быть использовано в гепатологии, гастроэнтерологии, хирургии, в качестве способа диагностики и ведения пациентов с заболеваниями печени.
По данным Всемирной организации здравоохранения гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) является пятой по распространенности опухолью в мире, с частотой до 7,6% среди всех злокачественных новообразований печени. В развитых странах, по данным на 2018 год, смертность от ГЦК находится на третьем месте после рака легких и рака желудка (Ferlay J., Colombet М., Soerjomataram I. et al. Estimating the global cancer incidence and mortality in 2018: GLOBOCAN sources and methods. International Journal of Cancer. 2018. 144(8). pp. 1941-1953). Общепризнано, что в 90% случаев ГЦК развивается на фоне цирроза печени. Цирроз печени может быть следствием вирусных и алкогольного гепатитов, неалкогольной жировой болезни печени, аутоиммунного гепатита, первичного билиарного цирроза печени, а также экзогенных токсических повреждений печени. «Золотым стандартом» диагностики заболеваний печени считается чрескожная пункционная биопсия печени под УЗИ-контролем (ЧПБП) (Shiff Ju.R. Diseases of the liver by Schiff. Introduction to hepatology. Moscow: GEOTAR-Media. 2011. P. 704). Однако применение ЧПБП сопряжено с рядом следующих недостатков: инвазивность процедуры; плохая переносимость пациентами; наличие противопоказаний к проведению данной манипуляции; для патологоанатомического исследования доступен лишь небольшой участок ткани, что не всегда отражает реальное состояние печени в целом, так как объем исследуемого биоптата ткани составляет всего около 1/50000 органа), что не всегда отражает реальное состояние печени в целом (Лемешко З.А. Лучевая диагностика в гастроэнтерологии // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2011. №1. С. 79-84).
В доступных литературных источниках описан в виде алгоритма и блок схем способ «эластографической программы» в диагностике диффузных и очаговых заболеваний печени (Морозова Т.Г., Борсуков А.В. Комплексная эластография печени: алгоритм выбора методики при диффузных заболеваниях печени // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2015. №. 3. С. 19-25). Представленные авторами алгоритмы разделяют диагностический поиск на этапы. После проведения физикального обследования проводят стандартное лабораторно-инструментальное обследование пациента для уточнения состояния печени. В случае выявления у пациента диффузных изменений в печени рекомендуется выполнение ЧПБП либо использование новейших технологий ультразвукового исследования, включая контраст-усиленное ультразвуковое исследование и предлагается выбор методов эластографии, применимых к конкретному пациенту. В случае выявления очаговых новообразований в печени диагностическая тактика определяется в пользу ЧПБП при сомнении в доброкачественном характере «узла». При этом в случае наличия типичных признаков доброкачественного «узла» применяют один из следующих контраст-усиленных лучевых методов исследования: компьютерная томография (КТ), магнитно-резонансная томография (МРТ) или ультразвуковое исследование (УЗИ) с целью подтверждения доброкачественного характера «узла». В случае наличия признаков контрастирования «узла», характерных для доброкачественного новообразования, алгоритм диагностики направлен на УЗИ с эластографией, а если наблюдается рост «узла» - показано проведение ЧПБП.
Описанный способ с применением современных методов лучевой диагностики довольно надежно позволяет проводить диагностику диффузных заболеваний и злокачественных новообразований печени, но при этом имеет ряд следующих недостатков:
- при диффузных заболеваниях печени, в случае подтверждения диагноза без выполнения биопсии, отсутствуют указания на периодичность контроля изменений паренхимы печени;
- в случае выявления очаговых новообразований печени и при сомнении в их доброкачественной природе, согласно данному алгоритму необходимо выполнение ЧПБП без предварительного применения современных лучевых методов исследования, что в значительной степени способствует росту количества ложноотрицательных результатов ЧПБП;
- отсутствие на настоящем этапе развития лучевых методов исследования достоверных эластографических показателей, которые бы позволяли надежно дифференцировать доброкачественные и злокачественные новообразования, не позволяет использовать эластографию для динамического наблюдения новообразований печени;
- использование контраст-усиленного ультразвукового исследования с целью определения стадии фиброза у пациентов с диффузными заболеваниями печени экономически не целесообразно;
- в описанном способе не представлен алгоритм ведения пациентов с очаговыми новообразованиями печени.
Ближайшим аналогом предлагаемого способа дифференциальной диагностики диффузных и очаговых заболеваний печени является способ диагностики очаговых новообразований печени при подозрении на гепатоцеллюлярный рак, описанный в виде блок-схемы в рекомендациях RUSSCO за 2017 год (Бредер В.В., Балахнин П.В., Виршке Э.Р. Практические рекомендации по лекарственному лечению гепатоцеллюлярного рака // Злокачественные опухоли. 2017. 7(3-S2). С. 339-351).
Известный способ включает в себя алгоритм лабораторно-инструментальной диагностики, в том числе, применение контраст-усиленных динамических КТ и МРТ или КТ/МРТ в диагностике впервые выявленного очагового новообразования печени у пациентов из группы риска с последующим определением диагностической тактики согласно размеру новообразования. Алгоритм направлен на уточнение распространенности опухолевого процесса, выраженности фоновой патологии печени, оценку объема и возможности оптимального лечения.
Недостатками описанного способа являются:
- использование способа показано только у пациентов из группы риска по ГЦК;
- отсутствие диагностических параметров первоначальной выборки пациентов с очаговыми новообразованиями в группах риска;
- отсутствие оценки степени фиброза печени у пациентов с очаговыми новообразованиями, которые не относятся к группе риска.
Помимо указанных недостатков, описанный в способе алгоритм не отражает диагностическую тактику для пациентов с диффузными заболеваниями печени, при этом в дифференциальной диагностике характера новообразования используют дорогостоящие контрастные методы исследования, имеющие ограничения к применению.
Задачи: повышение эффективности лучевых методов исследования в диагностике заболеваний печени; создание алгоритма динамического наблюдения за пациентами с диффузными заболеваниями и новообразованиями печени; формирование тактики ведения пациента с использованием рационального сочетания и индивидуальной последовательности применения современных методов лучевой диагностики; сокращение экономических затрат на дорогостоящие методы диагностики.
Сущность заявляемого способа заключается в том, что предварительно с помощью мультипараметрического ультразвукового исследования (МПУЗИ) в паренхиме печени выявляют диффузные изменения и/или очаговые новообразования, а методом ультразвуковой эласгометрии сдвиговой волной (УзЭСВ) определяют степень жесткости ткани печени, которая сопоставима со степенью фиброза, используя пороговое значение жесткости паренхимы в 7,5 кПа, которое соответствует степени фиброза печени FII по METAVIR, и: при диффузных изменениях печени и степени жесткости паренхимы менее 7,5 кПа состояние паренхимы обследуют в динамике с периодичностью 1 раз в год с помощью МПУЗИ; при диффузных изменениях печени и жесткости паренхимы печени равной или более 7,5 кПа состояние паренхимы обследуют через каждые 3-6 месяцев в течение года с помощью МПУЗИ; при выявлении очаговых новообразований в печени размером менее 1 см и жесткости паренхимы менее 7,5 кПа, контрольное МПУЗИ выполняют с интервалом в 3, 6 и 12 месяцев; при отсутствии роста очагового новообразования в течение 1 года и жесткости паренхимы печени менее 7,5 кПа проводят МПУЗИ 1 раз в год; в случае роста очагового новообразования или выявления очагового новообразования размером более 1 см и жесткости паренхимы менее 7,5 кПа, проводят контраст-усиленное ультразвуковое исследование (КУУЗИ) и при наличии характерных для ГЦК признаков контрастирования проводят компыотерную/магнитно- резонансную томографию (КТ/МРТ) с контрастным усилением, а при отсутствии признаков контрастирования, характерных для ГЦК хотя бы на одном из применяемых лучевых методов - проводят чрескожную пункционную биопсию печени (ЧПБП); при наличии очагового новообразования менее 1 см и жесткости паренхимы печени равной или более 7,5 кПа - проводят МПУЗИ каждые 3-6 месяцев; в случае роста или выявления очагового новообразования более 1 см, жесткости паренхимы равной или более 7,5 кПа - выполняют лучевые методы исследования с контрастным усилением - КУУЗИ/КТ, КУУЗИ/MPT, КТ/МРТ, и при наличии типичных для ГЦК признаков контрастирования новообразования диагноз ГЦК считают подтвержденным, а при отсутствии признаков контрастирования, характерных для ГЦК, хотя на одном из перечисленных лучевых методов с контрастным усилением - проводят ЧПБП.
Техническим результатом предлагаемого способа является уменьшение числа инвазивных диагностических процедур, уменьшение количества процедур связанных с лучевой нагрузкой на пациентов, сокращение экономических затрат и сроков установления окончательного диагноза.
Способ осуществляют следующим образом: в соответствии с блок схемой (Фиг. 1 в приложении) пациенту с подозрением на гепатоцеллюлярную карциному при диффузных заболеваниях или очаговых новообразованиях печени выполняют комплексное МПУЗИ, включающее ультразвуковое исследование в серошкальном режиме (В-режим) + цветовое картирование (ЦДК) + импульсно-волновое доплеровское исследование печени для оценки паренхимы на наличие диффузных изменений и/или очаговых новообразований. Затем с целью дифференциации пациентов из группы риска по ГЦК выполняют ультразвуковую эластометрию сдвиговой волной УзЭСВ для оценки степени жесткости паренхимы печени. Разработанное универсальное пороговое значение жесткости паренхимы печени равное или более 7,5 кПа соответствует степени фиброза FII по международной классификации степени фиброза METAVIR. При диффузных изменениях печени и степени жесткости паренхимы менее 7,5 кПа состояние паренхимы печени обследуют в динамике с периодичностью 1 раз в год с помощью МПУЗИ. При диффузных изменениях в печени и жесткости паренхимы печени равной или более 7,5 кПа состояние паренхимы обследуют через каждые 3-6 месяцев в течение года с помощью МПУЗИ. При выявлении очаговых новообразований в печени размером менее 1 см и жесткости паренхимы менее 7,5 кПа контрольное МПУЗИ печени выполняют с интервалом в 3, 6 и 12 месяцев. При отсутствии роста очагового новообразования в течение 1 года и жесткости паренхимы печени менее 7,5 кПа проводят МПУЗИ 1 раз в год. В случае роста очагового новообразования или выявления очагового новообразования в паренхиме печени размером более 1 см и жесткости паренхимы менее 7,5 кПа, проводят контраст- усиленное ультразвуковое исследование (КУУЗИ) и при наличии характерных для ГЦК признаков контрастирования проводят компьютерную/ магнитно-резонансную томографию (КТ/МРТ) с контрастным усилением, а при отсутствии признаков контрастирования, характерных для ГЦК хотя бы на одном из применяемых лучевых методов - проводят чрескожную пункционную биопсию печени (ЧПБП). При наличии очагового новообразования в печени менее 1 см и жесткости паренхимы равной или более 7,5 кПа - проводят МПУЗИ каждые 3-6 месяцев. В случае роста или выявления очагового новообразования в паечени более 1 см и жесткости паренхимы равной или более 7,5 кПа - выполняют лучевые методы исследования с контрастным усилением - КУУЗИ/КТ, КУУЗИ/МРТ, КТ/МРТ, и при наличии типичных для ГЦК признаков контрастирования новообразования диагноз ГЦК считают подтвержденным, а при отсутствии признаков контрастирования, характерных для ГЦК, хотя на одном из перечисленных лучевых методов с контрастным усилением - проводят ЧПБП.
Апробация способа проведена на 156 пациентах с подозрением на наличие диффузных изменений и очаговых новообразований печени. Средний возраст пациентов составил 58±4,7 года, возрастной интервал от 45 до 72 лет.
Результаты подтверждаются клиническими примерами.
Пример 1. Пациент Ф., 58 лет. Находился на лечении в хирургическом отделении №1 ГБУЗ НИИ ККБ №1 в феврале 2018 г. с диагнозом: Хронический вирусный гепатит "В". Средней степени активности. Из анамнеза страдает хроническим вирусным гепатитом «В» около 12-ти лет. Специфической противовирусной терапии не получал. В последнее время отмечает потерю веса, слабость, увеличение живота, отеки нижних конечностей, желтушность склер. Пациент астенизирован, живот увеличен, тургор кожи снижен. Цвет кожи и видимых слизистых желтушный. Положителен анализ крови на HBsAg. Биохимический анализ крови: общий белок 50 г/л, билирубин 160 мкм/л, АЛТ 340 ЕД/л, ACT 413 ЕД/л, ЩФ 378 ЕД/л, ГГТ 175 ЕД/л. Учитывая клиническую картину и лабораторные данные, пациенту выполнено МПУЗИ, при котором выявлены диффузные изменения в паренхиме печени, увеличение размеров печени, выраженное обеднение сосудистого рисунка, очаговое новообразование 25x11 мм. Согласно диагностическому алгоритму способа следующим шагом выполнено УзЭСВ печени, медиана модуля Юнга составила 14,8 кПа, что соответствует F4 по условной шкале Metavir (цирроз) (Фиг. 2). В соответствии с предложенным алгоритмом при размерах новообразования более 1 см и жесткости печени более 7,5 кПа больной входит в группу риска ГЦК в новообразовании. Следующим диагностическим этапом выполнено КУУЗИ. Динамику контрастирования отражает Фиг. 3 (обозначено стрелкой). В артериальную фазу исследования (22 секунда) в новообразовании наблюдается эффект гиперконтрастирования. Следующим этапом применен альтернативный контраст-усиленный лучевой метод исследования - контраст-усиленное КТ. Фиг. 4 иллюстрирует аксиальные КТ-сканы пациента - вымывание контрастного препарата в портальную фазу (симптом «wash out») из новобразования печени (обозначено стрелкой). Учитывая данные двух независимых методов лучевой диагностики свидетельствующие о наличии типичного для ГЦК характера васкуляризации, согласно предложенному алгоритму, следующим диагностическим шагом является выбор метода лечения, без предварительной морфологической верификации. После подготовки пациент оперирован в объеме латеральной бисегментэктомии. Гистологическое заключение: Гепатоцеллюлярная карцинома (G2). На примере этого клинического случая наглядно продемонстрирована высокая диагностическая эффективность предложенного способа.
Пример 2. Пациент Ш. 67 лет. Находился на лечении в отделении гастроэнтерологии в июле 2017 г. в ГБУЗ НИИ ККБ №1 г. Краснодар с диагнозом: Хронический вирусный гепатит «С» минимальной степени активности. Очаговое образование печени. Страдает хроническим вирусным гепатитом «С» более 10-ти лет. На амбулаторном учете последние несколько лет не состоит.Около 5-ти лет назад наблюдение и лечение у инфекциониста. Специфическую терапию не получал. В связи с выявленным новообразованием печени в плановом порядке госпитализирован в отделение гастроэнтерологии НИИ ККБ 1 г. Краснодар. Учитывая наличие новообразования печени возникшего на фоне хронического вирусного гепатита «С» (пациент из группы риска по ГЦК) с целью дифференциальной диагностики выявленного новообразования проведено обследование по предложенному в способе алгоритму. По данным УЗИ новообразование локализовано в правой доле печени и имело размеры 26x25 мм. Выполнена УзЭСВ, медиана жесткости паренхимы печени составила 10.4 кПа - что характерно до фиброза F3 по условной шкале Metavir. В соответствии с предложенным алгоритмом при размерах новообразования более 20 мм и жесткости паренхимы печени равно или более 7,5 кПа, следующим диагностическим шагом является применение контраст-усиленного ультразвукового исследования. Выполнено КУУЗИ: в артериальную фазу исследования в новообразовании наблюдался эффект умеренного контрастирования в виде ободка по периферии, а динамика вымывания контрастного препарата не характерна для ГЦК (значительное вымывание контраста до 62-й секунды исследования), что представлено в Фиг. 5 (обозначено стрелкой). В качестве второго, альтернативного метода диагностики использовалась КТ с внутривенным усилением, при проведении которой признаков характерных для ГЦК получено не было. Согласно алгоритму, следующим диагностическим этапом является проведение ЧПБП. Гистологический результат биопсии: метастаз железистой аденокарциномы. Описанный пример наглядно демонстрирует возможности предложенного алгоритма в дифференциальной диагностике опухолей гепатоцеллюлярной и не гепатоцеллюлярной природы, в частности у пациентов из группы риска по ГЦК.
Пример 3. Пациентка С. 48 лет. Находилась на лечении в отделении гастроэнтерологии ГБУЗ НИИ ККБ №1 в июле 2017 г. с диагнозом: Неалкогольная жировая болезнь печени. Из анамнеза: считает себя больной около 5-ти лет. На диспансерном наблюдении не состояла. В связи с увеличением живота, появлением желтушности склер в плановом порядке госпитализирована в отделение гастроэнтерологии. Биохимический анализ крови: общий белок 60 г/л, билирубин 28 мкм/л, АЛТ 189 ЕД/л, ACT 114 ЕД/л, ЩФ ПО ЕД/л, ГГТ 254 ЕД/л. Больной выполнено МПУЗИ согласно предложенному алгоритму. Выявлены признаки диффузных изменений увеличенной печени, обеднение сосудистого рисунка, очаговое новообразование 9 мм в правой доле печени, деформирующее контур печени - наглядно представлено в Фиг. 6 (обозначено стрелкой). Следующим этапом, выполнено УзЭСВ. Медиана жесткости паренхимы печени составила 4,4 кПа - значение представлены в Фиг. 7. Показатели соответствует F0 по шкале Metavir. Согласно алгоритму больной предложено динамическое МПУЗИ через 3, 6 и 12 месяцев. На амбулаторном этапе выполнялось динамическое МПУЗИ в октябре 2017 г., в январе 2018 г и в июле 2018 г. Рост образования не выявлен. Больной предложено динамическое МПУЗИ 1 раз в год. Клинический пример подтверждает рациональную диагностическую тактику у пациента с образованием в неизмененной печени менее 1 см.
Пример 4. Пациентка С. 26 лет. Диагноз: очаговое новообразование печени. В течение нескольких месяцев беспокоили боли и тяжесть в эпигастральной области. При плановом амбулаторном обследовании в июне 2016 г. выявлено новообразование в печени. Направлена в НИИ ККБ №1 г. Краснодар для уточнения диагноза. Учитывая наличие новообразования печени возникшего без фоновых диффузных заболеваний, с целью дифференциальной диагностики выявленного новообразования, пациентка была обследована по предложенному в способе алгоритму. Выполнено МПУЗИ: субкапсулярно по диафрагмальной поверхности правой доли печени определяется изоэхогенное очаговое образование размерами 11×10 мм. Выполнено УзЭСВ печени - медиана модуля Юнга составила 4,5 кПа, что соответствует F0-1 по условной шкале Metavir. Проведено контраст-усиленное ультразвуковое исследование. Результаты: Объемное образование в S6 печени, в артериальную фазу исследования выявлен эффект раннего контрастирования новообразования, визуализируется симптом «колеса со спицами» - представлен в Фиг. 8 (отмечено стрелкой). В артериальную фазу исследования на 16 секунде наблюдался эффект интенсивного контрастирования новообразования - представлено в Фиг. 9 (отмечено стрелкой). Характерный симптом «лампочки» положительный. Согласно полученным в процессе проведения КУУЗИ данным, характер васкуляризации исследуемого новообразования не характерен для ГЦК. Сочетание выявленных признаков является высокоспецифичным для фокально-нодулярной гиперплазии - доброкачественного опухолеподобного поражения печени. По данным КУУЗИ злокачественный характер новообразования печени был исключен. Учитывая данные УзЭСВ пациентка не имеет клинически значимого фиброза и следовательно не находится в группе риска по ГЦК, согласно алгоритму следующим диагностическим шагом является динамическое наблюдение. На протяжении 4-х летнего проведенного динамического МПУЗИ 1 раз в год роста узлового новообразования не зафиксировано. На примере клинического случая наглядно продемонстрировано как использование разумной комбинации доступных методов МПУЗИ позволяет избежать использования инвазивных, дорогостоящих, сопряженных с дополнительной лучевой нагрузкой методов инструментальной диагностики.
Пример 5. Пациент И. 32 года. Находился на лечении в отделении гастроэнтерологии ГБУЗ НИИ ККБ №1, г. Краснодар в ноябре 2020 г. с диагнозом: Хронический аутоимунный гепатит, минимальной степени активности. Обострение. Из анамнеза - аутоиммунный гепатит выявлен и подтвержден 5 лет назад, наблюдается с 28-ми лет у гастроэнтеролога. Инфицирования гепатотропными вирусами не установлено (HBsAg, antiHCVAg отр.). Биохимический анализ крови: общий белок 79 г/л, билирубин 15 мкм/л, АЛТ 115 ЕД/л, ACT 120 ЕД/л, ЩФ 120 ЕД/л, ГГТ 185 ЕД/л. Учитывая наличие аутоиммунного гепатита, пациент выполнено обследование по предложенному в способе алгоритму - МПУЗИ, при котором выявлены диффузные изменения в паренхиме печени, увеличение размеров печени. Вторым этапом выполнено УзЭСВ - в серии измерений медиана модуля Юнга составила 4,5 кПа, что соответствует F0-1 по условной шкале Metavir. Пациенту предложено динамическое ультразвуковое исследование 1 раз в год, без применения дополнительных инструментальных методов диагностики.
Пример 6. Пациент С.56 лет.Находился на лечении в отделении гастроэнтерологии ГБУЗ НИИ ККБ №1 в октябре 2018 г. с диагнозом: Хронический вирусный гепатит "В". Средней степени активности. Из анамнеза - болеет вирусным гепатитом около 10-ти лет, заражение, со слов больного, после медицинских манипуляций, наблюдение у инфекциониста, получал несколько курсов специфической противовирусной терапии. В последнее время отмечает потерю веса, слабость, увеличение живота, отеки нижних конечностей, желтушность склер. HBsAg - положительно. Биохимический анализ крови: общий белок 56 г/л, билирубин 94 мкм/л, АЛТ 320 ЕД/л, ACT 256 ЕД/л, ЩФ 284 ЕД/л, ГГТ 659 ЕД/л. Учитывая длительный анамнез наличия у больного вирусного гепатита «В», пациенту выполнено обследование по алгоритму. Первым этапом проведено МПУЗИ, выявлены диффузные изменения в паренхиме печени, обеднение сосудистого рисунка и неровность контура печени. Вторым этапом выполнено УзЭСВ, в серии измерений медиана модуля Юнга 8,2 кПа (Фиг. 10), что соответствует F2-3 по условной шкале Metavir (клинически значимый фиброз) - пациент входит в группу риска по ГЦК. Предложено динамическое МПУЗИ каждые 3-6 месяцев. На протяжении двухлетнего динамического наблюдения с помощью МПУЗИ прогрессирование степени фиброза и появление новообразований в паренхиме печени не зафиксировано. Описанные примеры 5 и 6 характеризуют предложенный способ диагностики больных с диффузными заболеваниями печени.
Таким образом, предлагаемый способ применим и востребован в клинической практике; формирует надежный, высокоэффективный и малозатратный алгоритм дифференциальной диагностики и ведения больных с заболеваниями печени.