Диффузный эутиреоидный зоб. Преимущества комбинированной терапии

АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ

Диффузный эутиреоидный зоб. Преимущества комбинированной терапии

Е.А. Трошина

ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России, Москва

В статье даны определение диффузного эути-реоидного зоба (ДЭЗ) и его классификация. Подробно описаны диагностика, этиология и патогенез данного заболевания. Изложены основные стратегии лечения ДЭЗ, основанные на приведенных данных клинических исследований: монотерапия

L-тироксином, монотерапия препаратами йода, а также комбинированная терапия препаратами йода и L-тироксина. Приведены основные плюсы и минусы каждого вида терапии, в том числе назначение лечения с целью профилактики ДЭЗ и после проведенного хирургического лечения.

Ключевые слова:

диффузный эутиреоидный зоб, монотерапия, патогенез, комбинированная терапия, L-тироксин

Diffuse euthyroid goiter. Advantages of combination treatment

E.A. Troshina

Endocrinology Research Centre, Moscow

This article provides a definition of diffuse euthyroid goiter (DEG) and its classification. Diagnosis, etiology and pathogenesis of this disease are detailed described. Main strategies for DEG treatment, based on clinical trial data, are described: monotherapy with L-thyroxine,

iodine preparations monotherapy and combined therapy with iodine preparations and L-thyroxine. The main pros and cons of each type of therapy are shown, including prescription of treatment to prevent DEG and after surgical treatment.

Key words:

diffuse euthyroid goiter, monotherapy, pathogenesis, combined therapy, L-thyroxine

Природный дефицит йода - проблема, актуальная практически для всех регионов России. В отсутствие систематических мер по профилактике заболеваний, связанных с дефицитом йода, не более 30% населения страны регулярно потребляет йодированную соль в питании. Вследствие этого регистрируется высокая частота различных форм йододефицитного зоба у детей и подростков, в последние годы имеет место тенденция к увеличению узловых и многоузловых форм зоба в старших возрастных группах.

Суточная потребность в йоде составляет не менее 150-250 мкг. Щитовидная железа (ЩЖ) - основное депо йода, который поступает в нее только в неорганической форме. Экстрацеллюлярный пул йода составляет около 250 мкг и постоянно пополняется йодом, попавшим в организм через желудочно-кишечный тракт и в результате дейодирования тиреоидных гормонов, а также при выделении йода тиреоцитами.

Йод играет центральную роль в физиологии ЩЖ. Она способна избирательно поглощать йод против градиента

концентрации. Тиреоидные гормоны представляют собой йодированные тиронины, т.е. образуются путем конденсации 2 молекул йодированных тирозинов; у позвоночных только тиреоидные гормоны содержат йод, причем без последнего они не синтезируются. Именно поэтому функция ЩЖ в итоге зависит от поступления йода в организм. Йод не только является составной частью тиреоидных гормонов и влияет на гормоногенез, но и регулирует пролиферацию тиреоцитов. Основное клиническое проявление хронического дефицита йода - диффузный эутироидный (нетоксический) зоб (ДЭЗ). Формирование зоба - компенсаторная, приспособительная реакция, направленная на поддержание нормального количества тиреоидных гормонов в организме в условиях йодного дефицита. Гиперплазия клеток ЩЖ обусловлена 2 основными механизмами: 1) стимулирующим действием тиреотропного гормона (ТТГ) (стимуляция по типу отрицательной обратной связи, индуцированная снижением уровня тиреоидных гормонов на фоне йодного дефицита) 2) выпадением ингибирующе-го влияния йода, в результате чего усиливается продукция местных тканевых факторов роста.

Уровень концентрации йода в щитовидной железе оказывает прямое влияние на пролиферацию тиреоци-тов, модулируя воздействие всех вышеперечисленных механизмов.

Диффузный эутиреоидный зоб - это видимое и/или пальпируемое диффузное увеличение ЩЖ без нарушения ее функции.

Для оценки степени увеличения ЩЖ методом пальпации ВОЗ рекомендует следующую классификацию (см. таблицу).

Чувствительность и специфичность метода пальпации для оценки степени зоба довольно низкие. Вот почему для точного определения объема ЩЖ рекомендуется проведение УЗИ. У взрослых зоб диагностируется, если объем железы, по данным УЗИ, превышает 18 мл у женщин и 25 мл у мужчин.

В зависимости от распространенности ДЭЗ в популяции различают спорадический и эндемический зоб. Зоб считается эндемическим, если в обследуемом регионе частота встречаемости зоба у детей младшего и среднего школьного возраста составляет более 5%, в остальных случаях говорят о спорадическом зобе.

ДЭЗ более чем в 50% случаев развивается до 20-летнего возраста, причем у женщин в 2-3 раза чаще, чем у мужчин, при этом, как правило, в те периоды, когда повышена потребность в йоде (половое развитие, беременность, кормление грудью).

По данным эпидемиологических обследований, проведенных в последние 20 лет, частота различных форм зоба в России составляет от 10 до 40%. Существует четко прослеживаемая зависимость между низким содержанием йода в пище и воде и появлением зоба у населения, и, напротив, наблюдается значительное уменьшение частоты зоба, когда йод добавляется в пищу.

Для развития зоба в условиях йодного дефицита необходимо достаточно длительное время (2-3 года). После нормализации поступления йода в организм потребуется

Классификация зоба, рекомендованная ВОЗ

Степень Характеристика

0 Зоба нет

1 Зоб пальпируется, но не виден при нормальном положении шеи. Сюда же относятся узловые образования, не приводящие к увеличению самой железы

2 Зоб четко виден при нормальном положении шеи

несколько лет, прежде чем частота зоба у школьников снизится ниже 5% (норма). В этой связи определение частоты зоба сегодня считается косвенным показателем уровня потребления йода и выраженности йодного дефицита.

Итак, в условиях хронического дефицита йода гипертрофия и гиперплазия ЩЖ носят компенсаторный характер и направлены на обеспечение организма достаточным количеством тиреоидных гормонов, которое достигается:

увеличением поглощения йода ЩЖ за счет усиления его активного захвата;

преимущественным синтезом Т3, который является наиболее активным тиреоидным гормоном, при этом на его синтез требуется не 4, а всего 3 атома йода;

уменьшением секреции йодида почками, увеличением реутилизации эндогенного йода, что повышает эффективность биосинтеза тиреоидных гормонов.

На ранних стадиях развития зоба (т.е. у детей, подростков и молодых людей) происходит компенсаторная гипертрофия тиреоцитов. ЩЖ представлена массой мелких фолликулов, практически не содержащих коллоида. Такой зоб называют паренхиматозным, он представляет собой результат успешной адаптации к хроническому дефициту йода. Другой морфологический вариант диффузного зоба - коллоидный зоб. Он состоит из крупных фолликулов, содержащих огромное количество коллоида. При формировании такого типа зоба целый ряд механизмов препятствует оптимальной работе ЩЖ. Возникает дисбаланс между синтезом и гидролизом тиреоглобулина, снижается степень его йодирования. Происходит «утечка» йода из ЩЖ и снижение синтеза йодотиронинов. Зобные изменения подобного типа преобладают в ткани ЩЖ пациентов старших возрастных групп и являются основой для последующего формирования узлового коллоидного зоба.

Несомненно, что все реакции адаптации стимулируются и контролируются ТТГ. Однако, как было показано во многих работах, уровень ТТГ при ДЭЗ не повышается. Ряд исследований in vivo и in vitro предоставили новые данные об ауторегуляции ЩЖ йодом и аутокринными ростовыми факторами (АРФ). По современным представлениям, повышение продукции ТТГ или повышение к нему чувствительности тиреоцитов имеет лишь второстепенное значение в патогенезе йоддефицитного зоба. Основная роль при этом отводится АРФ, таким как ин-сулиноподобный ростовой фактор 1-го типа (ИРФ-1),

эпидермальный ростовой фактор (ЭРФ) и фактор роста фибробластов (ФРФ), которые в условиях снижения содержания йода в ЩЖ оказывают мощное стимулирующее воздействие на тиреоциты. В условиях хронической йодной недостаточности возникает снижение образования йодлипидов - веществ, сдерживающих проли-феративные эффекты автономных ростовых факторов тиреоцитов (ИРФ-1, ФРФ, ЭРФ). Кроме того, при недостаточном содержании йода происходит повышение чувствительности этих АРФ к ростовым эффектам ТТГ, снижается продукция трансформирующего фактора роста-в (ТФР-в), который в норме является ингибитором пролиферации, активируется ангиогенез. Все это приводит к увеличению ЩЖ, образованию диффузного зоба.

Для эндемического зоба генетическая предрасположенность может реализоваться только при наличии соответствующего внешнего фактора - дефицита йода в окружающей среде. При отсутствии генетической предрасположенности легкий или даже умеренный йодный дефицит может и не привести к формированию зоба, поскольку этот дефицит будет компенсирован более эффективной работой систем, обеспечивающих синтез ти-реоидных гормонов. При тяжелом йодном дефиците даже максимальная активизация компенсаторных процессов не всегда может предотвратить образование зоба у лиц и без генетической предрасположенности.

Клиническая картина ДЭЗ зависит от степени увеличения ЩЖ, поскольку ее функция остается нормальной. Сам по себе факт небольшого увеличения ЩЖ при ее нормальной функции практически не отражается на работе других органов и систем. В подавляющем большинстве случаев в условиях легкого и умеренного йодного дефицита небольшое увеличение ЩЖ обнаруживается лишь при целенаправленном обследовании. В условиях тяжелого йодного дефицита зоб может достигать больших размеров.

ЛЕЧЕНИЕ ДИФФУЗНОГО ЭУТИРЕОИДНОГО ЗОБА

На сегодняшний день существует три варианта консервативной терапии ДЭЗ:

Монотерапия Ь-тироксином (например, 1_-Тироксин Берлин-Хеми);

Монотерапия препаратами йода (например, Йодомарин);

Комбинированная терапия препаратами йода и 1_-тироксином (например, Йодокомб).

МОНОТЕРАПИЯ Ь-ТИРОКСИНОМ

В условиях дефицита йода снижается синтез и секреция 1_-тироксина и трийодтиронина, для которых йод является основным структурным компонентом, что по принципу отрицательной обратной связи ведет к усилению секреции ТТГ. И поэтому основная цель терапии Ь-тироксином - подавление ТТГ, способствующего увеличению объема ЩЖ (супрессивная терапия). Однако неоднократно было показано, что уменьшение объема железы не всегда зависит от степени супрессии ТТГ, также есть

данные экспериментальных работ, демонстрирующих, что простимулировать рост фолликулов, содержащих достаточное количество йода, не удается введением ТТГ.

Назначение L-тироксина широко применялось для лечения ДЭЗ в прошлом. При этом на начальном этапе достигались отличные результаты. Во многих клинических исследованиях было показано, что спустя уже 3-4 мес после начала терапии происходило значительное (не менее 20%) уменьшение объема железы.

В многочисленных работах однозначно продемонстрирован «феномен отмены» - увеличение размеров ЩЖ почти до исходного уровня через короткое время после прекращения лечения. Данный феномен объясняется, прежде всего, тем, что при подавлении ТТГ снижается активность Na-I-с-импортера, а следовательно, уменьшается активный захват йода ЩЖ. На фоне резкого падения интратиреоидного содержания йода при отмене лекарственного препарата происходит новый рост железы. Однако иногда, с целью быстрого достижения терапевтического эффекта, прибегают к кратковременному курсу лечения L-тироксином с дальнейшим переходом на поддерживающую терапию препаратами йода.

Таким образом, преимущество супрессивной монотерапии L-тироксином - достижение хорошего результата за короткое время лечения, но основные недостатки -синдром отмены и возможные побочные эффекты (риск тахиаритмии, остеопороза и т.д.) ограничивают ее применение. Данный вид терапии оптимален для спорадического зоба.

Монотерапия препаратами йода является этиотроп-ной терапией. В работах последних 10-15 лет показано, что повышение продукции ТТГ или повышение к нему чувствительности тиреоцитов имеют лишь второстепенное значение в патогенезе йоддефицитного зоба. При недостаточном поступлении йода в железу снижается количество йодированных липидов (основных ингибиторов факторов роста), что оказывает мощное стимулирующее воздействие на рост тиреоцитов.

Этап возрождения терапии ДЭЗ йодом наступил в 80-х гг. прошлого столетия. Многими авторами было показано, что назначение 200-400 мкг йода так же эффективно снижает объем ЩЖ, как и 150 мкг L-тироксина (оценка через 12 мес от начала лечения), и при этом, в отличие от L-тироксина, результат терапии йодом сохраняется еще длительное время после его отмены. Назначение 100-150 мкг йода хорошо зарекомендовало себя для лечения зоба у детей, причем помимо нормализации объема ЩЖ наблюдается и нарастание интратиреоидного содержания йода почти в 2 раза.

У взрослых йод в дозе 100-150-200 мкг/сут оказался не так эффективен, как у детей, хотя и наблюдается тенденция к уменьшению объема ЩЖ на фоне монотерапии препаратами йода. В настоящее время общепринятым является следующее положение: лечебные дозы йода при ДЭЗ почти не отличаются от профилактических и составляют 150-200 мкг/сут.

Преимущество монотерапии йодидом калия - хорошие результаты при лечении ДЭЗ у детей, отсутствие по-

бочных эффектов. Недостаток - низкая эффективность в лечении ДЭЗ у взрослых, неэффективность в лечении спорадического зоба.

КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ ПРЕПАРАТАМИ ЙОДА И L-ТИРОКСИНОМ

Хорошей альтернативой монотерапии L-тироксином и монотерапии препаратами йода является их комбинированное назначение. И L-тироксин, и калия йодид в комбинации оказывают синергическоеое действие на ЩЖ, что приводит к редукции ее объема. Концепция конкуренции йода и L-тироксина на уровне тиреоцитов не получила подтверждения, в том числе и в экспериментальных работах, изучавших интратиреоидное содержание йода на фоне различных вариантов терапии. В клинических исследованиях показано, что на фоне комбинированной терапии происходит значимо больший регресс объема ЩЖ (-30,0%), чем на фоне монотерапии L-тироксином (-25,%), при этом указанные различия появляются уже через 3 мес после начала лечения и сохраняются через 6 мес.

Таким образом, как было неоднократно показано, использование фиксированной комбинации L-тироксина и калия йодида имеет ряд преимуществ при лечении ДЭЗ. Во-первых, воздействуя на несколько патогенетических механизмов образования зоба, подавляется и гипертрофия и гиперплазия тиреоцитов. Это позволяет добиться результатов, по эффективности сопоставимых с монотерапией L-тироксином (при гораздо меньшем его содержании), что, в свою очередь, уменьшает количество побочных эффектов, связанных с приемом тиреоидных препаратов. Во-вторых, снижается также склонность к «эффекту отмены» при кратковременном перерыве в лечении. В-третьих, менее выражено подавление уровня ТТГ, например, по сравнению с эффектом L-тироксина в дозе 150 мкг.

В работах последних 10-15 лет исследователи сравнивают между собой эффективность различных дозировок йода и L-тироксина при комбинированной терапии. Например, Kreissl оценивал результаты терапии зоба при назначении 100 мкг L-тироксина и 100 мкг йодида калия одной группе пациентов и 75 мкг L-тироксина и 150 мкг йодида калия другой группе. В итоге выяснилось, что и первая и вторая схемы лечения почти одинаково эффективно снижают объем ЩЖ, а поскольку нет разницы, незачем назначать более высокую дозу L-тироксина. Кроме того, комбинация 75 мкг L-тироксина + 150 мкг йодида калия в меньшей степени подавляет ТТГ, а значит, и меньше снижает активный захват йодида ЩЖ.

В результате многоцентрового слепого рандомизированного контролируемого исследования, проведенного в Германии в 2001 г., было показано, что при совместном назначении 100 мкг йода с L-тироксином в дозе 1,4 мкг на 1 кг массы тела в сут часто возникает субклиниче-

ский гипертиреоз. В этой связи исследователи отмечают, что 150 мкг йода в сочетании с индивидуально подобранной дозой L-тироксина из расчета 1 мкг на 1 кг массы тела более предпочтительно для лечения эндемического зоба. Важно, что эффект комбинированной терапии проявляется независимо от супрессии ТТГ, т.е. на ее фоне нет необходимости добиваться поддержания у пациента потенциально небезопасного субклинического тиреотоксикоза.

Поскольку основной целью в лечении йоддефицит-ного зоба является не только снижение объема ЩЖ, но и поддержание достигнутого результата, можно использовать все вышеуказанные подходы к его терапии. Для этого применяют препараты йода как в виде монотерапии (предпочтительнее для детей), так и в составе комбинированной терапии с 1_-тироксином (предпочтительнее для взрослых).

Таким образом, для лечения детей с ДЭЗ рекомендован калия йодид в дозе 100-150 мкг/сут, подростков - в дозе 150-200 мкг/сут. Лечение ДЭЗ у взрослых должно проводиться в молодом возрасте (до 40 лет), так как при этом чаще удается добиться желаемого результата, а также существует малый риск наличия функциональной автономии ЩЖ, при которой прием йодидов может спровоцировать тиреотоксикоз. Взрослым рекомендуется комбинированная терапия, при этом предпочтение должно отдаваться либо фиксированной комбинации 50-75 мкг L-тироксина + 150 мкг йода, либо индивидуально подобранной дозе L-тироксина из расчета 1 мкг на 1 кг массы тела в сочетании с 150 мкг йода в сут.

Помимо успешного применения комбинированных препаратов (например, препарата Йодокомб) в лечении диффузного нетоксического зоба, они могут быть рекомендованы пациентам, перенесшим резекцию ЩЖ по поводу узлового (многоузлового) коллоидного зоба, поскольку компоненты, входящие в состав препарата, обеспечивают не только эффект терапии послеоперационного гипотиреоза (либо поддержания уровня ТТГ у оперированных больных не выше 1,5 мМЕ/л), но и профилактический эффект, направленный на предотвращение формирования новых коллоидных узлов в оставшейся ткани железы. В случае резекции ЩЖ, помимо необходимости компенсации гипотиреоза, у пациента нужно периодически контролировать состояние оставшейся части ЩЖ при помощи УЗИ, поскольку развитие послеоперационного гипотиреоза не исключает возможности рецидива узлового зоба в тиреоидном остатке.

Вид выполненного оперативного лечения, объем ти-реоидного остатка и уровень ТТГ в послеоперационном периоде позволяют индивидуально подобрать необходимую дозировку лекарственного препарата, а наличие на рынке комбинированных препаратов с содержанием L-тироксина 50 и 75 мкг позволяет успешно это сделать и минимизировать побочные эффекты от длительного приема.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРЕ

Трошина Екатерина Анатольевна - доктор медицинских наук, профессор, заведующая отделением терапии с группой ожирения ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России, Москва E-mail: troshina@inbox.ru

ЛИТЕРАТУРА

1. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Трошина Е.А. и др. Профилактика и лечение йододефицитных заболеваний в группах повышенного риска. Пособие для врачей. - М.: ЮНИСЕФ, 2004. - 48 с.

2. Кияев А.В. Заболевания щитовидной железы у детей и подростков в йододефицитном регионе (эпидемиология, дифференциальная диагностика, терапевтическая тактика): Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. - М., 2008.

3. Мазурина Н.В. Оптимизация методов диагностики и консервативного лечения узлового зоба: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. - М., 2001.

4. Трошина Е.А. Диагностика, лечение и мониторинг узловых форм заболеваний щитовидной железы: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. - М., 2002.

5. Трошина Е.А., Платонова Н.М., Абдулхабирова Ф.М., Герасимов Г.А. Йододефицитные заболевания в Российской Федерации. Время принятия решений / Под ред. И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко. - М.: Конти-Принт, 2012. - 232 с.

6. Трошина Е.А. Зоб. - М.: Медицинское информационное агентство, 2012. - 335 с.

7. Фадеев В.В. Эутиреоидный зоб. Патогенез, диагностика и лечение // Клин. тиреодология. - 2003. - Т. 1, № 1. - С. 3-13.

8. Фадеев В.В. Современные принципы лечения эути-реоидного зоба // Трудный пациент. - окт. 2010.

9. Hintze G., Emrich D., Koebberling J. Therapy of endemic goitre: controlled study on the effect of iodine and thyroxine // Horm. Metab. Res. - 1985. - Vol. 17, N 7. -P. 362-365.

10. Klemenz B., Forster G., Wieler H. Combination therapy of endemic goiter with two different thyroxine/iodine combinations // Dtsch. Med. Wochenschr. - 2001 Mar. 2. -Vol. 126, N 9. - P. 227-231.

11. Kreissl M., Tiemann M., Hanscheid H. Comparison of the effectiveness of two different dosages of levothyroxine-iodide combinations for the therapy of euthyroid diffuse goiter // Dtsch. Med. Wochenschr. - 2001 Mar. 2. - Vol. 126, N 9. - P. 227-231.

12. Laurberg P., Nyhr S.B., Pedersen K.M. et al. Thyroid disorders in mild iodine deficiency // Thyroid. - 2000. -Vol. 10. - P. 951-963.

13. Leisner B., Henrich B., Knorr D. Objektivierung der Therapieergebnisse mit Jodid bei blander Struma // Schilddruse - 1981 / Eds P.C. Scriba, K.H. Rurdorf, B. Weinheimer. - Stuttgart: Thieme-Verlag, 1982. - P. 292.

14. Wilders-Truschnig M.M., Warnkross H., Leb G. The effect of treatment with levothyroxine or iodine on thyroid size and thyroid growth stimulating immunoglobulins in endemic goiter patients // Clin. Endocrinol. (Oxf.) - 1993 Sep. - Vol. 39, N 3. - P. 281-286.