СПОСОБЫ ВИЗУАЛИЗАЦИИ И РАДИОТЕРАПИИ

1. Способ обнаружения опухолевых стволовых клеток у субъекта, включающий:
(1) введение указанному субъекту субстрата для ALDH (альдегиддегидрогеназа), меченного с возможностью обнаружения;
(2) обнаружение захвата указанного субстрата для ALDH, меченного с возможностью обнаружения, посредством визуализации in vivo.
2. Способ по п. 1, где субстрат для ALDH, меченный с возможностью обнаружения, представляет собой соединение формулы (I):
либо его соль или сольват, где
n равен целому числу 0 или 1;
А представляет собой либо группировку для радиовизуализации, либо группировку для оптической визуализации;
В представляет собой группировку-носитель; и
соединение формулы (I) имеет молекулярную массу меньше 800 дальтон.
3. Способ по п. 1 или 2, включающий:
(1) введение указанному субъекту соединения формулы (la):
либо его соли или сольвата, где
n равен целому числу 0 или 1;
123, 124, 122
75
76
77
13
11
18
64
48
52
55
94m
68
68
99m
111
113m
67
67
А представляет собой группировку для радиовизуализации, содержащую (а) неметаллическую радиоактивную метку, подходящую для визуализации посредством PET (позитронная эмиссионная томография) или SPECT  однофотонная эмиссионная компьютерная томография), такую как I, Br, Br, Br, N, С, или F, или (б) хелатированный металл для радиовизуализации, такой как Cu, V, Fe, Со, Tc, Gd, Ga, Tc, In, In, Gd или Ca.
В представляет собой группировку-носитель; и
соединение формулы (la) имеет молекулярную массу меньше 800 дальтон;
(2) обнаружение захвата указанного соединения формулы (Iа) посредством радиовизуализации in vivo.
4. Способ по п. 1 или 2, включающий:
(1) введение указанному субъекту соединения формулы (Ib):
либо его соли или сольвата, где
n равен целому числу 0 или 1;
А представляет собой группировку для оптической визуализации, которая содержит флуоресцентный краситель или хромофор, способный к обнаружению либо непосредственно, либо опосредованно в процессе оптической визуализации с использованием света с длиной волны в диапазоне от зеленой до ближней инфракрасной области спектра;
В представляет собой группировку-носитель; и
соединение формулы (Ib) имеет молекулярную массу меньше 800 дальтон;
(2) обнаружение захвата указанного соединения формулы (Ib) посредством оптической визуализации in vivo.
5. Способ по п. 2, где в соединении формулы (I), (Ia) или (Ib) группировка-носитель В имеет формулу:
p
q
1-6
1
-(Ar)-(X)-(Cалкил)r-,
где:
каждый p, q и r равен целому числу, независимо выбранному из 0 и 1, при условии, что по меньшей мере один из p, q и r равен 1;
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1
2
1
2
Ar представляет собой 1-, 2- или 3-членную ароматическую кольцевую систему, либо конденсированную, либо неконденсированную, и, возможно, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из азота, кислорода, серы и бора, и, возможно, имеющую 1-5 заместителей, выбранных из Салкила, Сгалогеноалкила, Салкокси, Cгалогеноалкокси, галогено, циано, нитро, гидрокси, гидроксиСалкила и -NRR, где R и R независимо выбраны из водорода, Салкила и Cгалогеноалкила; и
1
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1-6
2-6
1-6
1-6
1-6
X выбран из -CR-, -CR=CR-, -С=С-, -CRCO-, -COCR-, -NRCO-, -CONR-, -NR(C=O)NR-, -NR(C=S)NR-, -SONR-, -NRSO, -CROCR-, -CRSCR-и -CRNRCR-, где каждый R независимо выбран из Н, Салкила, Салкенила, Салкинила, Cалкоксиалкила и Сгидроксиалкила.
6. Способ по п. 2, где соединение формулы (I), (Ia) или (Ib) выбрано из соединений формул (Ic)-(Ii):
1
1
2
1
2
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
где А является таким, как он определeн по любому из пп. 2-4, X, q и r являются такими, как они определены в п.5, и каждая арильная группа, возможно, имеет 1-5 заместителей, выбранных из Салкила, Cгалогеноалкила, Салкокси, Сгалогеноалкокси, галогено, циано, нитро, гидрокси, гидроксиСалкила и -NRR, где R и R независимо выбраны из водорода, Cалкила и Сгалогеноалкила.
7. Способ по п. 6, где соединение формулы (Ic) имеет формулу (Ic*):
8. Способ по п. 6 или 7, где соединение формулы (lc) или (lc*) выбрано из:
9. Способ по п. 6. где соединение формулы (Id) имеет формулу (Id*):
где:
d
18
122, 123, 124
18
122, 123, 124
18
122, 123, 124
18
122, 123, 124
18
122, 123, 124
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
A выбран из групп [F]фторСалкил, [I]йодСалкил, [F]фторСалкокси, [I]йодСалкокси, [F]фторСалкилNH-, [I]йодСалкилNH-, [F]фторСалкилN(Салкил)-, [I]йодСалкилN(Салкил)-, [F]фторо и [I]йодо;
каждый q и r независимо равен целому числу 0 или 1 при условии, что если r равен 0, то q тоже равен 0.
10. Способ по п. 6 или 9, где соединение формулы (Id) или (Id*) выбрано из:
18
4-[(2-[F]фторэтил)-пропил-амино]бензальдегида.
11. Способ по п. 6, где соединение формулы (Ie) имеет формулу (Ie*):
где:
е
18
122, 123, 124
18
122, 123, 124
18
122, 123, 124
18
122, 123, 124
18
122, 123, 124
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
А выбран из групп [F]фторСалкил, [I]йодСалкил, [F]фторСалкокси, [I]йодСалкокси, [F]фторСалкилNH-, [I]йодСалкилNH-, [F]фторСалкилN(Салкил)-, [I]йодСалкилN(Салкил)-, [F]фторо и [I]йодо;
1е
2
Х представляет собой -CONH- или -SONH-;
каждый q и r независимо равен целому числу 0 или 1 при условии, что если r равен 0, то q тоже равен 0;
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1
2
1
2
и нафтильное кольцо, возможно, дополнительно замещено 1-3 заместителями, выбранными из Салкила, Сгалогеноалкила, Салкокси, Cгалогеноалкокси, галогено, циано, нитро, гидрокси, гидроксиСалкила и -NRR, где R и R независимо выбраны из водорода, Салкила и Cгалогеноалкила.
12. Способ по п. 6 или 11, где соединение формулы (Ie) или (Ie*) выбрано
из:
13. Способ по n. 6, где соединение формулы (If) имеет формулу (If*):
где:
f
18
122, 123, 124
18
122, 123, 124
18
122, 123, 124
18
122, 123, 124
18
122, 123, 124
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
A выбран из групп [F]фторСалкил, [I]йодСалкил, [F]фторСалкокси, [I]йодСалкокси, [F]фторСалкилNH-, [I]йодСалкилNH, [F]фторСалкилN(Салкил)-, [I]йодСалкилN(Cалкил)-, [F]фторо и [I]йодо;
1f
2
X представляет собой -CONH- или -SONH-;
каждый q и r независимо равен целому числу 0 или 1 при условии, что если r равен 0, то q тоже равен 0;
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1
2
1
2
и изохинолиновое кольцо возможно дополнительно замещено 1-3 заместителями, выбранными из Cалкила, Сгалогеноалкила, Салкокси, Cгалогеноалкокси, галогено, циано, нитро, гидрокси, гидроксиСалкила и -NRR, где R и R независимо выбраны из водорода, Салкила и Сгалогеноалкила.
14. Способ по п. 6 или 13, где соединение формулы (If) или (If*) выбрано из:
15. Способ по n. 6, где соединение формулы (Ig) имеет формулу (Ig*):
где:
g
18
122, 123, 124
18
122, 123, 124
18
122, 123, 124
18
122, 123, 124
18
122, 123, 124
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
А выбран из групп [F]фторСалкил, [I]йодСалкил, [F]фторСалкокси, [I]йодСалкокси, [F]фторСалкилNH-, [I]йодСалкилNH-, [F]фторСалкилN(Салкил)-, [I]йодСалкилN(Салкил), [F]фторо и [I]йодо;
1g
2
Х представляет собой -CONH- или -SONH-;
каждый q и r независимо равен целому числу 0 или 1, при условии, что если r равен 0, то q тоже равен 0;
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1
2
1
2
и хинолиновое кольцо возможно дополнительно замещено 1-3 заместителями, выбранными из Салкила, Cгалогеноалкила, Салкокси, Сгалогеноалкокси, галогено, циано, нитро, гидрокси, гидроксиСалкила и -NRR, где R и R независимо выбраны из водорода, Cалкила и Cгалогеноалкила.
16. Способ по п. 6 или 15, где соединение формулы (Ig) или (Ig*) выбрано из:
17. Способ по п.6, где соединение формулы (Ih) имеет формулу (Ih*):
,
где:
h
18
122, 123, 124
18
122, 123, 124
18
122, 123, 124
18
122, 123, 124
18
122, 123, 124
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
A отсутствует или выбран из групп [F]фторСалкил, [I]йодСалкил, [F]фторСалкокси, [I]йодСалкокси, [F]фторСалкилNH-, [I]йодСалкилNH-, [F]фторСалкилN(Салкил)-, [I]йодСалкилN(Салкил)-, [F]фторо и [I]йодо;
1h
2
X представляет собой -CONH- или -SONH-;
каждый q и r независимо равен целому числу 0 или 1 при условии, что если r равен 0, то q тоже равен 0;
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1
2
1
2
и ароматическое кольцо возможно дополнительно замещено 1-3 заместителями, выбранными из Салкила, Сгалогеноалкила, Салкокси, Cгалогеноалкокси, галогено, циано, нитро, гидрокси, гидроксиСалкила и -NRR, где R и R независимо выбраны из водорода, Cалкила и Cгалогеноалкила.
18. Способ по п.6 или 17, где соединение формулы (Ih) или (Ih*) выбрано из:
19. Способ по п.6, где соединение формулы (Ii) имеет формулу (Ii*):
i
18
122, 123, 124
18
122, 123, 124
18
122, 123, 124
18
122, 123, 124
18
122, 123, 124
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
где: А выбран из групп [F]фторСалкил, [I]йодСалкил, [F]фторСалкокси, [I]йодСалкокси, [F]фторСалкилNH-, [I]йодСалкилNH-, [F]фторСалкилN(Салкил)-, [I]йодСалкилN(Салкил). [F]фторо и [I]йодо;
1i
2
X представляет собой -CONH- или -SONH-;
каждый q и r независимо равен целому числу 0 или 1 при условии, что если r равен 0, то q тоже равен 0;
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1
2
1
2
и индольное кольцо возможно дополнительно замещено 1-3 заместителями, выбранными из Салкила, Сгалогеноалкила, Cалкокси, Cгалогеноалкокси, галогено, циано, нитро, гидрокси, гидроксиСалкила и -NRR, где R и R независимо выбраны из водорода, Cалкила и Cгалогеноалкила.
20. Способ по п.6 или 19, где соединение формулы (Ii) или (Ii*) выбрано из:
21. Способ мониторинга эффекта лечения опухоли у субъекта, включающий стадии (1) и (2) по любому из пп.1-20, возможно, но предпочтительно, выполняемые неоднократно, например, до, в процессе и после лечения.
22. Способ радиотерапии ракового пациента, включающий введение указанному раковому пациенту эффективного количества меченного для радиотерапии субстрата для ALDH, где меченный для радиотерапии субстрат для ALDH представляет собой соединение формулы (II):
либо его соль или сольват, где
m равен целому числу 0 или 1;
131
33
169
177
67
153
198
109
186
165
89
32
188
90
211
212
213
51
67
75
77
123
111
99m
201
R* представляет собой радиотерапевтическую группировку, содержащую терапевтический радионуклид, выбранный из I, P, Er, Lu, Cu, Sm, Au, Pd, Re, Dy, Sr, P, Re, Y, At, Bi, Bi, Cr, Ga, Se, Br, I,ln, Tc и TI; и
В представляет собой группировку-носитель, как она определена в п.2 или 5; и
соединение формулы (II) имеет молекулярную массу меньше 800 дальтон.
23. Способ по п.22, где соединение формулы (II) представляет собой соединение, выбранное из соединений формул (IIс)-(IIi):
1
1
2
1
2
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
где R* является таким, как он определен в п.22, и X, q и r являются такими, как они определены в п. 5, и каждая арильная группа возможно имеет 1-5 заместителей, выбранных из Салкила, Cгалогеноалкила, Салкокси, Cгалогеноалкокси, галогено, циано, нитро, гидрокси, гидроксиСалкила и -NRR, где R и R независимо выбраны из водорода, Салкила и Cгалогеноалкила.
24. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I), (Ia)-(Ii), (Ic*)-(Ii*), как оно определено в пп.2-20, или (II), (IIс)-(IIi), как оно определено в п.22 или 23, либо соль или сольват любого из них и фармацевтически приемлемый эксципиент.
25. Соединение формулы (I), (Ia)-(Ii), (Ic*)-(Ii*), как оно определено в пп.2-20, или (II), (IIc)-(IIi), как оно определено в п.22 или 23, либо соль или сольват любого из них для применения в медицине.
26. Соединение формулы (I), (Ia)-(Ii), (Ic*)-(Ii*), как оно определено в пп.2-20, либо соль или сольват любого из них для применения в способе по любому из пп.1-21.
27. Соединение формулы (II) или (IIс)-(IIi), как оно определено в п.22 или 23, либо соль или сольват любого из них для применения в способе по п.22 или 23.
28. Соединение формулы (Ic)-(Ii), (Ic*)-(Ii*), как оно определено в любом из пп.6-20, либо соль или сольват любого из них.
29. Соединение формулы (IIс)-(IIi), как оно определено в п.23, либо соль или сольват любого из них.