Сравнительная оценка лекарственных препаратов нифедипина на рынке Республики Казахстан и национальные требования к их качеству

Сравнительная оценка лекарственных препаратов нифедипина на рынке Республики Казахстан и национальные требования к их качеству

А.У.Тулегенова, Т.С.Абрамова

РГП "Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники" Министерства здравоохранения Республики Казахстан, г. Алматы

В настоящее время в мире, по данным ВОЗ, актуализировано 25 фармакопей, регламентирующих лекарственные средства конвенциальной медицины. На постсоветском пространстве первые издания национальных фармакопей выпущены в Украине (2001 г.), Республике Беларусь (2007 г.) и Российской Федерации (2008 г.). С 2005 года в Республике Казахстан (РК) начаты интенсивные работы по созданию Государственной фармакопеи Республики Казахстан (ГФ РК), которые завершены ее утверждением Приказом Министра здравоохранения РК в 2008 году. Определяется целесообразность создания региональной фармакопеи - Фармакопеи СНГ.

Для приобретения опыта в разработке фармакопейных стандартов Казахстан вступил в статус официального наблюдателя Европейской фармакопейной комиссии (2006 г.) и Фармакопейной конвенции США (2009 г.). В основу ГФ РК положены принципы, методы и методики Европейской фармакопеи (ЕФ), отдельные общие статьи гармонизированы с требованиями Фармакопеи США (ФСША).

Установление фармакопейных требований, определяющих уровень допустимости лекарственных средств на рынок, представляется ответственным политическим решением и должно быть проведено с максимальной корректностью и осторожностью. Требования ГФ РК к качеству и безопасности вос-произведенных лекарственных препаратов (генерики) основаны на сравнительной оценке их на отечественном рынке [1].

Ранее нами были представлены результаты сравнительного анализа качества и безопасности твердых дозированных форм гликлазида на рынке РК, использованные затем для выработки национальных требований, регламентируемых монографией ГФ РК [2]. Настоящая работа посвящена сравнительной оценке лекарственных препаратов нифедипина в форме таблеток и установлению требований ГФ РК в одноименной монографии. Для оценки использованы регистрационные досье производителей, аналитические нормативные документы РК (АНД РК), предназначенные для сертификационных целей, и монографии фармакопей, признанных действующими на территории РК [3].

Нифедипин относится к группе антиангинальных

и гипотензивных лекарственных средств. Блокируя кальциевые каналы, препарат тормозит трансмембранное поступление ионов кальция в клетки гладкой мускулатуры артериальных сосудов и кардиомицитов. Применение нифедипина расширяет периферические, в основном, артериальные сосуды, понижает АД, уменьшает ОПСС и постнагрузку на сердце. Препарат увеличивает коронарный кровоток, уменьшает силу сердечных сокращений, работу сердца и потребность миокарда в кислороде.

В настоящее время в Республике Казахстан зарегистрировано 13 торговых наименований таблеток ни-федипина различных дозировок, представленных 9 производителями (табл. 1). Реестр препаратов включает таблетки, как с традиционным, так и модифицированным высвобождением активного вещества (таблетки ретард). Субстанция нифедипина не ввозится в РК ввиду отсутствия отечественного производства лекарственной формы.

Идентификация, определение родственных примесей, скорости растворения и однородности содержания, а также количественное определение активного вещества в таблетках проводится следующими методами:

- абсорбционная спектрофотометрия в видимой и ультрафиолетовой области (УФС);

- тонкослойная хроматография (ТСХ);

- жидкостная хроматография (ВЭЖХ).

Характерно одновременное применение одной и

той же методики в нескольких целях, например, ТСХ - для идентификации и определения родственных примесей, ВЭЖХ - для идентификации, определения родственных примесей и количественного определения активного вещества в таблетках. Испытания во всех случаях выполняются после отделения активного вещества от таблеточной массы.

Идентификация. Спецификации производителей предусматривают для этой цели методы УФС, ТСХ и ВЭЖХ. Важно заметить, что оптимальная конфигурация методов для данной цели достигается путем сочетания оптического (УФС) и хроматографического (ТСХ) методов, как в случае препаратов № 1 и 2*. Приложение УФС к методу ВЭЖХ не является рациональным ввиду самодостаточности ВЭЖХ по всем

Примечания: *) Номера в скобках соответствуют номерам торговых наименований препаратов в таблице 1.

Таблица 1. Воспроизведенные лекарственные препараты нифедипина в форме таблеток, зарегистрированные в Республике Казахстан

№ Торговое наименование Дозировка, мг Производитель АНД PK

1. Фенигидин 10 ОАО «Луганский химико-фармацевтический завод», Украина НД PK 42-607-03

2. Нифедипин-Н.С. 10 ОАО «Щелковский витаминный завод», Россия АНД PK 42-481-03

3. Коринфар 10 «АВД-фарма ГмбХ и Ко КГ», Германия СП PK 42-2230-04

4. Коринфар ретард 20 «АВД-фарма ГмбХ и Ко КГ», Германия СП PK 42-2231-04

5. Коринфар уно 40 40 «АВД-фарма ГмбХ и Ко КГ», Германия СП PK 42-1517-03

6. Нифедипин Штада 20 «STADA Arzneimittel AG», Германия СП PK 42-1254-03

7. Никардия ретард 20 «Юник Фармасьютиказ Лабораториз», Индия СП PK 42-1938-04

8. Нифедипин 10 «Балканфарма-Дупница АД», Болгария СП PK 42-3654-07

9. Кордипин 10 «КРКА, д.д., Ново Место», Словения СП PK 42-4207-08

10. Кордипин ретард 20 «КРКА, д.д., Ново Место», Словения СП PK 42-4239-08

11. Кордипин XJI 40 «КРКА, д.д., Ново Место», Словения СП PK 42-1790-05

12. Нифекард XJI 30; 60 «Lek», Словения СП PK 42-4619-08

13. ОСМО-Адалат 30; 60 «Байер Хелскер АГ», Германия СП PK 42-3618-07

аналитическим характеристикам (№ 11). Однако комбинация хроматографических методов, один из которых является полуколичественным (ТСХ), а другой -количественным (ВЭЖХ), трудно назвать удачной (№ 6, 8 и 13). Набор трех перечисленных методов (№ 5 и 11) логически не обоснован.

Идентификация препаратов № 1 и 5 методом УФС проводится по одному максимуму при 237 или 282 нм, соответственно, а препараты № 2 и 11 - при пологом максимуме 342 нм.

Методика ТСХ для идентификации препаратов №2 1, 6, 7 и 8 заимствована из монографии ЕФ на субстанцию нифедипин. Подтверждение подлинности таблеток № 2, 5, 11 и 13 проводится по нефармакопейной методике ТСХ.

В спецификациях препаратов № 3, 4, 9, 10 и 12 использованы методики ВЭЖХ, описанные в ЕФ и ФСША, но модифицированные на их основе производителем. Модификация сводится к изменению в размерах хроматографической колонки и приготовлении подвижной фазы. Для идентификации препаратов № 5, 6, 8, 11 и 13 жидкостной хроматографией производителями разработаны оригинальные методики.

Родственные примеси. Определение проводится исключительно хроматографическими методами в соответствии с требованиями фармакопейных монографий. Подавляющее большинство производителей ис-

пользуют в этих целях метод ВЭЖХ как более специфичный количественный метод определения содержания примесей в лекарственной форме.

Нормирование примесей в рассматриваемых препаратах проведено в различных пределах. В ряде препаратов (№ 7, 8 и 13) лимитировано содер-жание лишь двух идентифицированных примесей - примеси А (нитрофенил-пиридиновый аналог) и примеси В (нит-розофенилпиридиновый аналог). В других случаях (№ 3, 4, 5, 6, 9, 10, 11 и 12) регламентированию подлежат также единичная неидентифицированная примесь и сумма неидентифицированных примесей, что представляется более жестким требованием. Численное значение допустимого содержания примеси А и примеси В колеблется в пределах 0,2-2,0%, единичной не-идентифицированной примеси - 0,1-1,0%. Общее содержание неидентифицированных примесей в таблетках ограничено 1,0-2,0%.

Фармакопейные требования к химической чистоте данной лекарственной формы нифедипина предъявляются лишь соответствующей монографией ФСША, так как Британская фармакопея (БФ) описывает лишь капсулы нифедипина, а ЕФ вообще не содержит монографий на лекарственные формы. Согласно ФСША ограничению подлежит лишь содержание примеси А и примеси В в таблетированной форме на уровне 2 и 0,5 %, соответственно. При этом требо-

Таблица 2. Фармакопейные требования к качеству и безопасности субстанции и таблеток нифедипина

Фармакопея Идентификация Родственные примеси Растворение Количественное определение

Метод Допустимое содержание примесей, %

примесь А (нитрофенилпириди новый аналог) примесь В (нитрозофенштири диновый аналог) единичная неидентифицир ованная примесь сумма неидентифицир ованных примесей

Европейская фармакопея (ЕФ) субстанция

> же > Температура плавления > тех > Качественная реакция ВЭЖХ <0,1 <0,1 <0,1 <0,3 Потенциомегрическ ое титрование, 98,0-102,0%

Британская фармакопея (БФ) субстанция

> же >• Температура плавления > тех > Качественная реакция ВЭЖХ <0,1 <0,1 <0,1 <0,3 Потенциомегрическ ое титрование, 98,0-102,0%

Фармакопея США (ФСША) субстанция

> же > УФС > ВЭЖХ ВЭЖХ <0,2 <0,2 ВЭЖХ, 98,0-102,0%

таблетки

> УФС > ВЭЖХ ВЭЖХ <2,0 <0,5 УФС, 5-17% за 4 ч, 43-80% за 12 ч >80% за 24 ч ВЭЖХ, 10-30% за Зч, 40-65% за 6 ч >80% за 12 ч ВЭЖХ, 90,0-110,0%

Государственна я Фармакопея Республики Казахстан (ГФ РК) субстанция

> же > Температура плавления > тех > Качественная реакция ВЭЖХ <0,1 <0,1 <0,1 <0,3 Потенциомегрическ ое титрование, 98,0-102,0%

таблетки

ВЭЖХ ВЭЖХ <1,0 <0,5 <0,5 <1,5 В соответствии с требованиями общей ВЭЖХ, 90,0-110,0%

вания к содержанию неидентифицированных примесей, а главное, сумме неидентифицированных примесей не регламентированы.

Как видно из данных таблицы 2, требованиям ФСША по данному показателю удовлетворяют препараты № 7, 8 и 13. Спецификации производителей № 3, 4, 5, 6, 9, 10, 11 и 12 регламентируют более жесткие требования, чем ФСША. Превышение требований производителей к собственной продукции в сравнении с фармакопейными стандартами является вполне закономерным случаем в фармацевтической практике, так как оно обосновано валидированностью производственных процессов, проведением аналитических испытаний в примерно одинаковых условиях, другими словами отсутствием факторов, влияющих на разброс аналитических данных. Препараты нифедипина, зарегистрированные на рынке РК и неудовлетворяющие по данному показателю даже фармакопейным нормам, отсутствовали.

Количественное определение. Как правило, для данной цели используют те же методы, что и для

идентификации. Метод УФС применяется для определения содержания нифедипина в препаратах № 1, 2, 5 и 7. Большинство же производителей отдают предпочтение ВЭЖХ (№ 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 11, 12 и 13). Оба метода дают правильные и воспроизводимые результаты. К преимуществам последнего метода следует отнести возможность выполнения идентификации, определения родственных примесей и количественного определения активного вещества в таблетках в одних условиях, т.е. по одной методике. Спецификации всех зарегистрированных препаратов характеризуются одинаковыми требованиями к диапазону определяемых содержаний: отклонение нормируется в пределах от ±5% до ±10%.

Таким образом, сравнительный анализ требований к качеству и безопасности таблеток нифедипина, зарегистрированных на рынке РК, показывает наиболее жесткое нормирование их показателей в спецификациях препаратов № 3, 4, 5 и 6. Относительно мягкие требования характерны для препаратов № 7, 8 и 13, но и они обусловлены лишь отсутствием ограничений на

Таблица 3. Требования к качеству и безопасности таблеток нифедипина в спецификациях

производителей

№ Торговое наименовали е Идентифика ция Родственные примеси Растворение Количественно е определение

Метод Допустимое содержание примесей, %

примесь Л (нитрофенилпири диновый аналог) примесь В (нитрозофеншти ридиновый аналог) единичная неидентифици рованная примесь сумма неидентифини рованных примесей

1. Фенипщин » тех > УФС тех Одно пятно < 2,0 Два пятна <1,0 УФС, > 75 % за 45 мин УФС, 90,0-110,0%

2. Нифедипин-Н.С. » тех > УФС тех Одно пятно < 1,0 Другие пятна <0,5 <2,0 УФС, > 75 % за 45 мин УФС, 90,0-110,0%

3. Коринфар » ВЭЖХ ВЭЖХ <0,2 <0,2 <0,5 <1,0 УФС, 30-50% за 10 мин, 50-70% за 30 мин, 70-95% за Зч ВЭЖХ, 95,0-105,0%

4. Коринфар ретард » ВЭЖХ ВЭЖХ <0,2 <0,2 <0,5 <1,0 УФС, 30-50% за 10 мин, 50-70% за 30 мин, 70-95% за Зч ВЭЖХ, 95,0-105,0%

5. Коринфар уно40 > тех > УФС > ВЭЖХ > тех > ВЭЖХ <0,2 <0,2 <1,0 <0,2 <1,0 <1,0 УФС, > 75 % за 6 ч ВЭЖХ, УФС, 95,0-105,0%

6. Нифедипин Штада > тех > ВЭЖХ ВЭЖХ <0,2 <0,2 <0,3 <0,7 < 1,0 (сумма всех примесей) УФС, 42-62% за 30 мин, 62-82% за 60 мин, > 80 % за 2 ч, > 90 % за 4 ч, ВЭЖХ, 95,0-105,0%

7. Пикардия ретард тех ВЭЖХ <2,0 <0,5 УФС, 40-70% за Зч, 50-75% за 4 ч, > 70 % за 8 ч УФС, 90,0-110,0%

8. Нифедипин > тех » ВЭЖХ ВЭЖХ ? 1,0 ? 0,5 - - УФС, > 70 % за 60 мин ВЭЖХ, 95,0-105,0%

9. Кордипин ВЭЖХ ВЭЖХ <0,5 <0,5 <0,5 <1,5 УФС, > 80 % за 20 мин ВЭЖХ, 90,0-105,0%

10. Кордипин ретард ВЭЖХ ВЭЖХ <0,5 <0,5 <0,2 <0,8 <1,5 (сумма всех примесей) УФС, 2545% за 1ч, 35-55% за 2 ч, 55-75% за 4 ч, > 75 % за 8 ч ВЭЖХ, 90,0-110,0%

11. Кордипин » тех > ВЭЖХ <0,5 <0,5 <0,5 <1,0 УФС, ВЭЖХ,

содержание единичной неидентифицированной примеси и суммы неидентифицированных примесей. Ни в одном случае уровень требований к качеству и безопасности не отмечен ниже фармакопейных норм.

Полученные результаты позволили установить национальные требования, положенные в основу монографии ГФ РК "Нифедипин, таблетки". Сущность этих требований может быть выражена в следующем:

- наиболее приемлемым в контроле качества таблеток является метод ВЭЖХ, который должен быть предложен для идентификации, родственных примесей и количественного определения активного вещества;

- определение родственных примесей должно выполняться по методике производителя, т.е. в соответствии с требованиями стандарта организации;

- нормирование родственных примесей должно быть проведено по содержанию примеси А (не более 1,0 %), примеси В (не более 0,5 %), единичной неи-дентифицированной примеси (не более 0,5 %), суммы неидентифицированных примесей (не более 1,5 %);

- условия выполнения идентификации и количественного определения должны быть идентичными;

- методика ВЭЖХ для контроля качества таблеток нифедипина должна быть гармонизирована с ЕФ путем модификации методики ЕФ на субстанцию нифе-дипина* с последующей ее валидацией и апробацией на образцах лекарственных препаратов, отобранных из сети распределения;

- нормы отклонения количественного содержания нифедипина в таблетке должны быть ограничены значением ±10%;

Примечания: *) На использование стандартов ЕФ для разработки монографий ГФ РК получено официальное разрешение Европейского директората по качеству лекарственных средств и здравоохранения Со-вета Европы (патентообладатель).

Субпопуляции лимфоцитов и аутоантитела у больных ревматоидным артритом и репродуктивными герпесвирусными инфекциями

С.М.Куpбанова, М.К.Мамедов

Азербайджанский медицинский университет; Национальный центр онкологии, г.Баку

- определение скорости растворения должно выполняться в соответствии с требованиями стандарта организации (методика производителя) без регламентирования допустимых пределов в связи с присутствием на рынке таблеток с модифицированным высвобождением;

- определение остальных показателей качества (например, "Микробиологическая чистота") должно проводиться в соответствии с требованиями общих статей ГФ РК.

ЛИТЕРАТУРА

1. Тулегенова А.У Концепция введения монографий на лекарственные препараты в Государственную фармакопею Республики Казахстан -Фармация Казахстана, 2008, N.10, с. 8-12; 2. Тулегенова А.У, Жуну-сова Г.К. Лекарственные препараты гликлазида на рынке Республики Казахстан: сравнительный анализ качества и национальные требования. - Биомедицина, 2009, N.2, с.20-24; 3. О признании международных фармакопей и классификации лекарственных средств на территории Республики Казахстан. Приказ Комитета фармации Министерства здравоохранения Республики Казахстан № 21 от 11 февраля 2004 г.

SUMMARY

The comparative analysis of medicinal products of nifedipine in the market of Kazakhstan Republic and national requirements to their quality A.Tulegenova, T.Abramova

With the purpose of development of the State pharmacopoeia monography of Kazakhstan Republic, the comparative analysis of quality and safety of nifedipine medical products in the registered tablet forms has been carried out. The requirements regulated by manufacturers and pharmacopoeias are put in a basis of the analysis, recognized working in Kazakhstan Republic. In the result, national requirements to quality and safety of solid dosed nifedipine preparations was established and published in monography "Nifedipine, tablets" of State pharmacopoeia of Kazakhstan Republic. Development of monography of State pharmacopoeia of Kazakhstan Republic will allow to provide the pharmaceutical market of Republic with qualitative and safe preparations of gliclazide.

Поступила 15.09.2009

В настоящее время ревматоидный артрит (РА) относят к органоспецифическим (системным) формам аутоиммунно-воспалительной патологии, в патогенезе которой ведущая роль отводится сочетанным сдвигам в составе клеточного и гуморального звеньев приобретенного иммунитета, которые и ведут к развитию основного патологического субстрата заболевания - прогрессирующей дезорганизации соединительной ткани суставных хрящей и синовиальных оболочек. При этом патологический процесс, лежащий в основе РА, относится к аутоиммунным процессам, при которых образуется широкий спектр как органоспеци-фических, так и органонеспецифических аутоантител, участвующих в иммунных (аутоиммунных) реакциях, которые рассматриваются как нежелательный "побочный" компонент развивающегося иммунного ответа, в процессе которого происходит повреждение клеточных элементов и основного межклеточного вещества соединительной ткани [9].

В периодической научной литературе немало

опубликованных за последние 20 лет разноречивых сообщений о вероятной причастности к этиопатогене-зу РА различных вирусов. Однако, многочисленные попытки идентифицировать конкретный "возбудитель" РА среди вирусов, так и не увенчались успехом [1, 2].

После доказательства иммунозависимой природы РА вирусы стали рассматриваться как потенциальные иницитаторы "перестройки" иммунологической реактивности на иммунопатологический лад, "запускающие" каскад иммунологических реакций, обусловливающих, в итоге, развитие РА. При этом, согласно мнению целого ряда исследователей, к инициации развития РА, обусловленного таким механизмом, скорее всего, могут быть причастны вирусы, обладающие способностью не только индуцировать развитие аутоиммунных реакций, но и длительно персис-тировать в организме [8].

В качестве таковых, в литературе, чаще всего рассматривают вирусы из семейств Herpesviridae: вирусы