Способ прогнозирования возникновения повторной внебольничной пневмонии у мужчин молодого возраста
METHOD FOR PREDICTING THE OCCURRENCE OF REPEATED COMMUNITY-ACQUIRED PNEUMONIA IN YOUNG MEN

Изобретение относится к медицине, в частности к пульмонологии, и может быть использовано для выявления у пациента, переболевшего внебольничной пневмонией, высокого риска развития повторной внебольничной пневмонии в ближайшей перспективе.
Внебольничная пневмония (ВП) относится к наиболее частым заболеваниям у человека во всем мире и является одной из ведущих причин смерти среди инфекционных заболеваний, причем в России наибольшая смертность от ВП среди взрослых регистрируется у мужчин трудоспособного возраста (Чучалин А.Г., Синопальников А.И., Козлов Р.С. Внебольничная пневмония у взрослых: практические рекомендации по диагностике, лечению и профилктике. Москва 2010 г. С. 8-9).
Рецидивы заболевания (повторная пневмония) являются дополнительной серьезной медицинской и социально-экономической проблемой для всех стран, поскольку усиливают риск развития хронических болезней легких. Возможными причинами рекуррентной (повторной) пневмонии, являются: аспирация инородного материала; бронхоэктазы и другие структурные аномалии; сопутствующая патология, включая инфекционную; иммунологические нарушения, снижающие резистентность организма к инвазии микроорганизмов в легочную паренхиму, в том числе, синдром общей вариабельной иммунной недостаточности (ОВИН) и ряд других факторов (1. Eberlein М, Pearse D.В. A 56-Year-Old Man With Choking, Recurrent Pneumonia, and Weight Loss. Chest. 2007; 131(4):1248-1251. 2. Geppert EF. Chronic and recurrent pneumonia. Semin Respir Infect. 1992 Dec; 7(4):282-8. 3. Iglesias Alzueta J, Matamoros  N. Common variable immunodeficiency. Review. Allergol Immunopathol (Madr). 2001 May-Jun; 29(3):113-8.)
Встречаются случаи ятрогенных причин повторных пневмоний (Dang ТТ, Majumdar SR, Marrie TJ, Eurich DT. Recurrent pneumonia: a review with focus on clinical epidemiology and modifiable risk factors in elderly patients. Drugs Aging. 2015 Jan; 32(1):13-9., Loke YK, Cavallazzi R, Singh S. Risk of fractures with inhaled corticosteroids in COPD: systematic review and metaanalysis of randomized controlled trials and observational studies. Thorax 2011 Aug; 66 (8): 699-708).
Поскольку наличие повторяющейся внебольничной пневмонии (ПВП) не всегда требует дополнительных инвазивных исследований, обследование пациентов может быть неполным, что, возможно, объясняет, почему причина рецидивирующей пневмонии в ряде случаев не бывает найдена (Brand PL, Hoving MF, de Groot EP. Evaluating the child with recurrent lower respiratory tract infections. Paediatr Respir Rev. 2012 Sep; 13(3):135-8. Epub 2011 Mar 4.).
В последнее время исследователи находятся в поиске маркеров, способных предсказать повышенный риск повторных случаев развития пневмонии.
Установлено, что возраст старше 75 лет и нарушение функции дыхания являются факторами риска развития повторной пневмонии в течение пяти лет (Dang Т.Т. et al.). К факторам риска развития ПВП относят также мужской пол, хронические обструктивные заболевания легких, отсутствие вакцинации по поводу пневмококковой инфекции, применение кислотосупрессивных препаратов. В последнем случае риск повторного заболевания увеличивается за счет ускорения колонизации и избыточного роста бактерий (Eurich D.T., Sadowski С.А., Simpson S.H., Marrie T.J. Recurrent community acguired pneumonia in patients starting acid-supressing drugs. Am. J. Med.. - 2010. - V. 123. - №1. - P. 47-53.). Найдены генетические маркеры, указывающие на высокий риск развития пневмонии и ее рецидивов. Так, дефицит гена С4А, сопряженный с небольшим дефектом иммунитета, может предрасполагать детей и молодых людей к рецидивирующим респираторным инфекциям, а его исследование предложено включить в список диагностических процедур у детей с повторными пневмониями (Kainulainen L, Peltola V,  Viander M, He Q, Lokki ML, Ruuskanen О. C4A deficiency in children and adolescents with recurrent respiratory infections. Hum Immunol. 2012 May; 73(5):498-501. Epub 2012 Feb 26.).
Хрипы и наличие аллергии в анамнезе, преходящая нейтропения могут увеличить риск рецидива легочной инфекции у детей без сопутствующих заболеваний (Zhao YL, Liu ZJ, Wang YC. Risk factors for recurrent pneumonia in children: a case-control study. Zhongguo Dang Dai Er Ke Za Zhi. 2011 Dec; 13 (12): 962-5.). У детей с наличием анемии разной этиологии чаще встречаются случаи инфекций нижних дыхательных путей. (Mourad S, Rajab М, Alameddine A, Fares М, Ziade F, Merhi BA. Hemoglobin level as a risk factor for lower respiratory tract infections in Lebanese children. N Am J Med Sci. 2010 Oct; 2(10):461-466.).
Таким образом, в популяциях пациентов различных возрастных групп отмечены разные факторы риска повторной респираторной инфекции. Так, у детей такими факторами явились: дефицит гена С4А, наличие хрипов и проявлений аллергии в анамнезе, преходящая нейтропения, анемия (Kainulainen L. et al., Zhao Y.L. et al., Mourad S. et al.). Напротив, у пациентов пожилого возраста факторами риска повторной пневмонии проявили себя мужской пол, возраст старше 75 лет, хронические обструктивные заболевания легких, нарушение функции внешнего дыхания, отсутствие вакцинации по поводу пневмококковой инфекции, применение кислотосупрессивных препаратов (Eurich D.T. et al., Dang T.T. et al.).
Работ, направленных на выявление факторов риска повторной пневмонии в популяциях молодых мужчин из организованных коллективов весьма мало. Единичные исследования на небольшом контингенте больных (около 100 пациентов) показали, что не только первый эпизод пневмонии, но и ПВП у военнослужащих чаще формируется в ранние сроки службы и после перенесенной острой респираторной вирусной инфекции. (1. Грищенко А.В., Лебедева М.Н. Фармакоэпидемиологический анализ эффективности антибиотикотерапии при повторных внебольничных пневмониях у военнослужащих по призыву. Bulletin of medical Internet Conferences, (ISSN 2224-6150). (Volume 3, issue 6 P. 964-966. http://www.medconfer.com/. 2. Лебедева M.H., Грищенко A.B. Особенности течения повторных внебольничных пневмоний у военнослужащих по призыву. Военно-медицинский журнал, 2009 г., №7., С. 24-27.).
В целом, приведенные факторы риска повторной пневмонии найдены в разнородных по возрасту и полу группах больных и показывают их значительную связь с возрастом пациентов. Представленные выше данные в исследованиях - аналогах, таким образом, не могут быть применены в качестве прогностического теста в отдельной популяции молодых мужчин из организованных коллективов. Помимо этого, отмеченные факторы риска не были оформлены в качестве предполагаемого изобретения или конкретных прогностических тестов, не имели технического решения. Отсутствовала количественная оценка значимости такого возможного прогнозирования. Не была проведена апробация на отдельной дополнительной выборке пациентов. Исходя из этого можно прийти к заключению, что общим недостатком аналогов является невозможность их использования для краткосрочного прогнозирования развития повторной пневмонии, в том числе, в популяции молодых мужчин.
В качестве одного прототипа можно рассматривать «Способ прогнозирования развития послеоперационной пневмонии» авторов В.В. Дубравиной и О.А. Назаровой, состоящий в том, что прогнозирование развития пневмонии у взрослых людей непосредственно после оперативного вмешательства осуществляется путем суммирования показателей выраженности (баллов) ряда клинических и лабораторных симптомов, имеющихся у пациента, и при определенных значениях этой суммы диагностируют повышенный риск развития пневмонии. К недостаткам данного способа следует отнести то, что с его помощью определяют риск первичной, а не повторной пневмонии и то, что оценивают риск возникновения пневмонии только в раннем послеоперационном периоде - в течение нескольких дней после операции. Прототип предусматривают дополнительное углубленное обследование пациентов, что несет с собой его удорожание и удлинение сроков.
В качестве другого прототипа можно представить «Method for predicting acute pneumonia in setting large joint endoprostheses)) авторов Berdjugina O.V., Bazarnyj V.V., Berdjugin K.A. В данном способе повышенный риск развития послеоперационной пневмонии определяется по увеличенному количеству катионного белка в нейтрофилах крови на 2 день после операции.
Недостатком прототипа в сравнении с предлагаемым способом также является то, что он определяет повышенный риск развития первичной, а не повторной пневмонии и то, что оценивается риск возникновения пневмонии только в раннем послеоперационном периоде - в течение нескольких дней после операции. Определение катионного белка в лейкоцитах предусматривают дополнительное обследование пациентов, что несет с собой его удорожание.
Задача изобретения - предложить способ краткосрочного прогнозирования возникновения повторной внебольничной пневмонии у мужчин молодого возраста, методом, устраняющим затраты на дополнительное обследование пациентов.
Технический результат - возможность прогнозировать с высокой вероятностью у больных, перенесших внебольничную пневмонию, развитие повторной пневмонии в период 6 месяцев после «исходной» пневмонии без использования дополнительных методов обследования.
Технический результат достигается тем, что у пациента по существующим критериям устанавливается диагноз внебольничной пневмонии нетяжелого течения путем исключения внебольничной пневмонии тяжелого течения (Клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике тяжелой внебольничной пневмонии у взрослых. Российское респираторное общество М. 2014 г. С. 14-31). После выполнения стандартного курса обследования и лечения в течение 2-3 недель и достижения клинического выздоровления с исчезновением рентгенологических признаков пневмонии перед выпиской пациента проводят в соответствии с медицинскими стандартами контрольный общий анализ крови. В этом анализе вначале оценивается уровень гемоглобина. Если он ниже 140 г/л, оценивают величину скорости оседания эритроцитов (СОЭ). Если у пациента этот показатель достигает 14 и более мм/час, диагностируют повышенный риск развития повторной пневмонии в течение ближайших 6 месяцев.
С целью оценки количественной значимости величин гемоглобина и СОЭ по отдельности и при совместном использовании для краткосрочного прогнозирования повторной ВП проводили сопоставления с использованием классической четырехпольной таблицы (Флетчер Р., Флетчер С., Вагнер А. Клиническая эпидемиология. Основы доказательной медицины Пер. с англ. «Медиа Сфера» 1998, 347 с.). На основе этих данных в соответствии с принципами и положениями доказательной медицины рассчитывали характеристики предлагаемого теста: чувствительность, специфичность, прогностическую ценность положительного и отрицательного результатов, отношения шансов.
Высокая вероятность развития предполагаемой повторной пневмонии в течение именно 6 месяцев после «исходной» пневмонии выявилась в результате специально проведенного нами исследования 141 пациента с повторной ВП, находившихся на лечении в 301 военном клиническом госпитале (ВКГ) (г. Хабаровск), его филиале в пос. Анастасьевка и 439 военном госпитале г. Уссурийска. В группу сравнения включили 1396 пациентов тех же лечебных учреждений, перенесших ВП без последующего развития ПВП. Результаты исследования показали, что количество ПВП экспоненциально снижалось по времени, причем 90,8% всех повторных пневмоний возникали в первые 6 месяцев после «первичных» ВП (Фиг. 1). В результате предварительного эмпирического анализа мы выбрали как наиболее перспективный показатель для создания прогностического теста уровень гемоглобина в контрольном анализе крови перед выпиской пациента из стационара.
В процессе формировании прогностического теста развития повторной ВП при выборе граничного уровня гемоглобина мы остановились на величине 140 г/л. У пациентов 301 ВКГ г. Хабаровска в этом случае чувствительность теста составила 56,5%, специфичность - 78,4%, а отношения шансов - 4,7. Проверяя характеристики этих параметров у пациентов госпиталя пос. Анастасьевка мы нашли, что чувствительность имела значение 58,3%, специфичность - 60,0%, а отношения шансов - 2,1. У пациентов госпиталя г. Уссурийска чувствительность составила 63,3%, специфичность 57,9%, а отношения шансов 2,2. Таким образом, в трех не связанных друг с другом контингентах, обследованных из разных госпиталей параметры теста, имели значения, приемлемые для практического применения (Флетчер Р. и соавт).
В объединенной группе пациентов этих госпиталей изучаемые параметры также оказались пригодными для практического использования. Так, среди пациентов с ПВП уровень гемоглобина менее 140 г/л был у 41, а 140 и более г/л - у 30 больных. В группе больных без последующего рецидива ВП уровень гемоглобина менее 140 г/л был у 90, а 140 и более г/л - у 330 пациентов (таб. 1).
Чувствительность этого теста составила 58,6%, специфичность - 78,6%, отношения шансов - 5,0. Такие параметры принято считать приемлемыми для практического применения (Флетчер Р. и соавт).
Принимая во внимание невысокую частоту развития повторных ВП среди обследованного нами контингента (более 1500 пациентов) - около 2%, что существенно снижало прогностическую ценность положительных значений теста, мы рассчитали частоту повторных ВП отдельно для пациентов с уровнем гемоглобина крови при выписке из госпиталей менее 140 г/л. Для этой категории больных, у которых частота повторных ВП априорно составляла уже 11,6%, применяли дополнительный прогностический тест. Его формировали по эмпирически подобранному показателю - уровню СОЭ перед выпиской пациентов из стационара 301 ВКГ с «первичной» ВП и сниженным уровнем гемоглобина. Граничной величиной мы выбрали уровень СОЭ 14 мм/час. Из 113 больных ВП со сниженным уровнем гемоглобина у 43 была диагностирована ПВП. Уровень СОЭ 14 мм/час и больше был зарегистрирован у 22 из них, а менее 14 мм/час - у 21. У пациентов со сниженным гемоглобином, но без повторной пневмонии величина СОЭ 14 и выше выявлена у 17, а менее 14 мм/час - у 53 больных (таб. 2).
Чувствительность этого теста составила 51,2%, специфичность - 75,7%. Отношения шансов положительной диагностики составили 2,1, а отношения шансов исключения рецидива - 0,65.
По расчетам, основанным на данных, представленных в монографии Р. Флетчер и соавт, при распространенности повторной ВП в этой группе, равной 1/9 и найденных величинах чувствительности и специфичности прогностическая ценность положительного результата теста составляла уже около 20% (Флетчер Р. и соавт). Такой результат означает вероятность возникновения повторной ВП у каждого пятого пациента с положительным результатом теста (сочетание значений гемоглобина менее 140 и СОЭ более 14 мм/час.)
Таким образом, преимущество предлагаемого способа в сравнении с прототипами заключается в том, что его реализация не сопряжена ни с какими дополнительными затратами, поскольку используются рутинные параметры общего анализа крови, входящие в обязательный стандарт обследования всех пациентов с заболеваниями внутренних органов. Новизна способа заключается также и в комбинированном использовании двух независимых показателей анализа крови: уровня гемоглобина и величины СОЭ.
Пример 1
Эффективность разработанного теста была апробирована на отдельной выборке из 49 пациентов военного госпиталя г. Уссурийска, перенесших «раннюю» ПВП и у 101 пациента без развития ПВП. Диагностический тест для этой группы пациентов показал свою относительно небольшую чувствительность - 47%, достаточно высокую специфичность - 84% и приемлемые показатели отношений правдоподобия - отношения шансов - 3,1.
Учитывая то, что высокая специфичность теста с точки зрения адресного применения у пациентов мер реабилитации и профилактики рецидива ВП более значима, чем его чувствительность (Флетчер Р. и соавт), мы посчитали вышеуказанные результаты апробации теста удовлетворительными.
В связи с этим есть основания рекомендовать проведение дополнительных мер реабилитации и профилактики рецидива ВП всем пациентам вышеназванного контингента (больные ВП военнослужащие срочной службы), имеющим при выписке из стационара указанные выше сдвиги в гемограмме (гемоглобин менее 140 г/л в сочетании с уровнем СОЭ, превышающим 13 мм/час).