Изменение уровня цитокинов под влиянием местного применения циклоферона в процессе комплексного лечения пациентов с хроническим одонтогенным верхнечелюстным синуситом

Проблемы здравоохранения

УДК 616.216.1-002-085.37

ИЗМЕНЕНИЕ УРОВНЯ ЦИТОКИНОВ ПОД ВЛИЯНИЕМ МЕСТНОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЦИКЛОФЕРОНА В ПРОЦЕССЕ КОМПЛЕКСНОГО ЛЕЧЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКИМ ОДОНТОГЕННЫМ ВЕРХНЕЧЕЛЮСТНЫМ СИНУСИТОМ

Л.Ю. Малышева, Л.С. Латюшина, И.И. Долгушин

Целью исследования является изучение уровня флогогенных и противовоспалительных цитокинов периферической крови и содержимого верхнечелюстного синуса у пациентов с хроническим одонтогенным верхнечелюстным синуситом и их изменения под влиянием местной терапии циклофероном. Под наблюдением находилось 94 человека. Пациенты были разделены на две группы: основная группа (п = 45), группа сравнения (п = 49), каждая из которых делилась на две подгруппы, в зависимости от продолжительности заболевания - с затяжным течением (до 2 месяцев) и с континуальным течением (от 2 месяцев и более). Всем пациентам проводилась радикальная гайморото-мия и традиционная медикаментозная терапия. В основной группе на фоне традиционного лечения местно применялся циклоферон. Изучали концентрацию ГЬ-1КЛ, ГЬ-ф, ГЬ-2, ГЬ-8, ШЫ-а, ГРЫ-у, с использованием тест-системы ТОО «Цитокин» (Санкт-Петербург). Изучение уровня цитокинов верхнечелюстного синуса при поступлении на стационарное лечение выявило диссонанс в цитокиновом профиле: достоверное превышение контрольных значений концентрации рецепторного антагониста ГЬ-1 (ГЬ-1КЛ), лимфокина ГЬ-2, основного хемоаттрактанта для нейтрофилов ГЬ-8 при снижении уровней ГРЫ-а и ГРЫ-у. Уровень цитокинов в сыворотке крови до оперативного вмешательства имеет статистически значимые отличия от контроля. Наблюдается снижение ГЬ-1 в, ГЬ-8, ГРЫ-а, ГРЫ-у и повышение уровня ГЬ-1КЛ, ГЬ-2. Под влиянием цик-лоферона в основной группе к концу лечения в отделяемом верхнечелюстного синуса наблюдается статистически значимое снижение уровня ГЬ-1КЛ, ГЬ-8. Значение ГЬ-2 в основной группе оставалось выше контроля, но значимо ниже, чем в группе сравнения. Также в основной группе по сравнению с первой группой к концу лечения повышался уровень ГЬ-1 в, ГРЫ-а, ГРЫ-у. У пациентов с хроническим одонтогенным верхнечелюстным синуситом отмечается диссонанс синтеза цитокинов, свидетельствующий о хронизации воспаления, который сохраняется в процессе традиционного комплексного консервативно-хирургического лечения. Местное применение циклоферона воздействует на уровень цитокинов верхнечелюстной пазухи, не оказывая выраженного системного влияния. Циклоферон позволяет активизировать иммунные механизмы верхнечелюстного синуса на период заживления послеоперационной раны, предотвращая осложнения и рецидив заболевания.

Ключевые слова: синусит, циклоферон, цитокины, хронический, одонтогенный.

Введение. В настоящее время множество ученых изучают цитокины, исследуют их уровень при различных заболеваниях, предлагают разнообразные схемы цитокинотерапии. К сожалению, данные литературных источников часто бывают противоречивы [1-5]. Поэтому достаточно сложно, а иногда и невозможно корректно оценить особенности цитокинового профиля в том или ином конкретном клиническом случае, хотя и считается, что оценка уровня цитокинов в различных биологических материалах (сыворотке, цельной крови, культуральных супернатантах и т. д.) должна занять центральное место среди современных методов иммунодиагностики [3, 6, 7, 10, 14, 15, 16].

Цель. Изучить уровни флогогенных и противовоспалительных цитокинов периферической крови и содержимого верхнечелюстного синуса у пациентов с хроническим одонтогенным верхнечелюстным синуситом и их изменения под влиянием местной терапии циклофероном.

Материалы и методы. За период с 2008 по 2013 год под наблюдением находилось 94 человека в возрасте от 23 до 54 лет, находившихся на лечении в отделении челюстно-лицевой хирургии ГБУЗ «Областная клиническая больница № 1» г. Челябинска с диагнозом: «Хронический одонтоген-ный верхнечелюстной синусит, оро-антральное соустье» (132.0, МКБ 10, 1995). Средний возраст

Малышева Л.Ю., Латюшина Л. С., Долгушин И.И.

больных составил 34 (28; 52,75) года, среди обследуемых были 51 женщина (54,2 %) и 43 мужчины (45,8 %). Пациенты были разделены на две группы: основная группа (п = 45), группа сравнения (п = 49), каждая из которых делилась на две подгруппы, в зависимости от продолжительности заболевания - с затяжным течением (до 2 месяцев) и с континуальным течением (от 2 месяцев и более) [1, 2]. Группу контроля составили 14 клинически здоровых донора и 14 добровольцев без соматической и стоматологической патологии, давших согласие на забор биологического материала, сопоставимых с больными по гендерным и возрастным признакам. Всем пациентам проводилось оперативное лечение - гайморотомия с пластическим закрытием оро-антрального сообщения (синусото-мия по Колдуэлл-Люку) и комплекс медикаментозных мероприятий: пред- и послеоперационная антибактериальная профилактика; терапия нестероидными противовоспалительными средствами; применение сосудосуживающих препаратов в полость носа; антисептическая обработка послеоперационной раны.

В основной группе на фоне традиционного лечения местно применялся циклоферон (меглуми-на акридонацетат, «Полисан», Санкт-Петербург; регистрационный номер 001049/01-2002). Препарат использовали в форме 6,25 % раствора и 5 % линимента на 2, 3, 4, 7 и 8-е сут послеоперационного периода путем введения в верхнечелюстную пазуху через соустье в нижнем носовом ходе в количестве 2 мл с помощью шприца с затупленной иглой (курс составлял 5 введений) (патент РФ на изобретение № 2460528).

Забор материала для изучения цитокинового профиля верхнечелюстного синуса проводился на 2-е сут (при поступлении в стационар), 6-е и 12-е сут послеоперационного лечения. При поступлении содержимое пазухи собирали через оро-антраль-ное соустье, в послеоперационном периоде - через соустье в нижнем носовом ходу. В контрольной группе забор материала осуществляли в зоне среднего носового хода [1, 2, 8, 13]. Забор периферической крови проводили до операции и на 12-14-е сут послеоперационного периода. Изучали концентрацию 1Ь-1ЯЛ, 1Ь-1в, 1Ь-2, 1Ь-8, ШЫ-а, ШЫ-у, с использованием тест-системы ТОО «Цитокин» (Санкт-Петербург).

Данные, обработанные методами вариационной статистики, выражали в виде медианы и про-центилей (М [01; 02]), п - количество наблюдений в выборке. О достоверности различий судили при помощи непараметрических критериев Вил-коксона, Манна - Уитни. Данные считались статистически значимыми при р < 0,05. Результаты исследования обрабатывались на ПЭВМ с использованием пакета прикладных программ ВюБШ.

Результаты и обсуждение. Изучение уровня цитокинов верхнечелюстного синуса (табл. 1) при поступлении на стационарное лечение выявило

диссонанс в цитокиновом профиле: достоверное превышение контрольных значений концентрации рецепторного антагониста IL-l (IL-lRA), лимфо-кина IL-2, основного хемоаттрактанта для нейтро-филов IL-8 при снижении уровней IFN-a и IFN-y. Указанные сдвиги в выработке цитокинов были наиболее выражены у пациентов с континуальным течением, также у больных этой подгруппы отмечен низкий уровень основного медиатора воспалительных реакций - IL-l р. Известно, что снижение концентрации IL-l довольно типично для хронического воспаления и может быть результатом его недостаточной продукции макрофагами и нейтро-филами, являясь одной из причин неэффективной воспалительной реакции [l, 2, ll, l2, l5].

Исследование, проведенное в послеоперационный период, продемонстрировало стойкое повышение концентраций IL-lRA, IL-2, IL-8 и усугубление дефицита уровней IFN-a и IFN-y в группе сравнения. Очевидно, что выявленные сдвиги демонстрируют сохранение воспалительной реакции в локальном очаге воспаления: повышение концентраций стимулятора направленной миграции нейтрофильных лейкоцитов (IL-8) и лимфокина IL-2 характерны для острой фазы воспалительного процесса [l, l0, l4]. Новейшие данные свидетельствуют, что цитокины задействованы в поддержании избыточного хронического воспаления, в том числе - хронического синусита с повышением концентраций хемоаттрактанта нейтрофилов IL-8 [l4]. IFN-y - плейотропный цитокин, с достаточно большим спектром эффективности, синтезируется Т-хелперами, относящимися к субпопуляции Thl. Стойкое снижение уровня данного цитокина, вероятно, свидетельствует о влиянии длительной контаминации полости синуса возбудителями [l, 6, l0]. В динамике лечения у пациентов l-й подгруппы с традиционным лечением уровень IL-l в превысил контрольные значения, что, вероятно, связано с процессами регенерации в области пазухи, поскольку известно, что IL-l стимулирует пролиферацию фибробластов [6, 7, l0, l2].

Под влиянием циклоферона в основной группе к концу лечения наблюдается статистически значимое снижение уровня IL-lRA, IL-8. Значение IL-2 в основной группе оставался выше контроля, но значимо ниже, чем в группе сравнения. Также в основной группе по сравнению с первой группой к концу лечения повышался уровень IL-l в, что может свидетельствовать об активных процессах заживления в пазухе. Под действием циклоферона в основной группе наблюдалось значительное повышение уровня IFN-a и IFN-y к 6-м сут лечения, к 12-м сут эти показатели снижались, но статистически значимо были выше, чем в группе сравнения. Такой профиль изучаемых показателей может говорить о максимальном влиянии циклоферона в короткие сроки после его использования и снижении его влияния после прекращения введения [2].

2014, том 14, № 1

63

Вестник ЮУрГУ. Серия «Образование, здравоохранение, физическая культура»

Таблица 1

Уровень цитокинов верхнечелюстной пазухи на 2, 6 и 12-е сут

Цитокины Г руппа сравнения Основная группа Г руппа контроля

Затяжное течение Континуальное течение Затяжное течение Континуальное течение

2-е сут 6-е сут 12-е сут 2-е сут 6-е сут 12-е сут 2-е сут 6-е сут 12-е сут 2-е сут 6-е сут 12-е сут

1Ь-1ЯА 675,8

іь-ір 44

1Ь-2 0,56

1Ь-8 231,32

1Ш-а 8,3

0,02

Примечание. Статистическая значимость р < 0,05 различий по критериям Вилкоксона и Манна - Уитни; * - статистическая значимость различий пациентов с группой контроля # - статистическая значимость различий между подгруппами в группе (сроки лечения соответствуют); А - статистическая значимость различий на 2-е и 6-е сут лечения; АА - статистическая значимость различий на 2-е и 12-е сут лечения, ¥ - статистическая значимость различий между основной и группой сравнения (сроки лечения и подгруппы соответствуют).

Проблемы здравоохранения

2014, том 14, № 1

Таблица 2

Уровень цитокинов периферической крови на 2-е и 14-е сут

Цитокины Г руппа сравнения Основная группа Г руппа контроля

Затяжное течение Континуальное течение Затяжное течение Континуальное течение

2-е сут 14-е сут 2-е сут 14-е сут 2-е сут 14-е сут 2-е сут 14-е сут

ІЬ-ІЯА 12,00

іь-ір 21,2

ІЬ-2 9,76

ІЬ-8 60,1

ШК-а 0,94

ШК-у 21,06

Примечание. Статистическая значимость р < 0,05 различий по критериям Вилкоксона и Манна - Уитни; * - статистическая значимость различий пациентов с группой контроля; А - статистическая значимость различий на 2-е и 14-е сут лечения в подгруппе; ¥ - статистическая значимость различий между основной и группой сравнения (сроки лечения и подгруппы соответствуют).

Малышева Л.Ю., Латюшина Л. С., Долгушин И.И. Изменение уровня цитокинов

под влиянием местного применения циклоферона...

Проблемы здравоохранения

Уровень цитокинов в сыворотке крови (табл. 2) до оперативного вмешательства имеет статистически значимые отличия от контроля. Наблюдается снижение 1Ь-1р, 1Ь-8, №N-01, №N-7 и повышение уровня 1Ь-1ЯЛ, ГЬ-2. Известно, что ГЬ-2 является важным иммунорегулятором, повышение продукции данного цитокина свидетельствует об активации иммунитета под воздействием инфекционного фактора. 1Ь-1Р - многофункциональный цитокин с широким спектром действия один из первых включается в ответную защитную реакцию организма при действии патогенных факторов, уменьшение его продукции может говорить о вялом хроническом течении заболевания [10, 16]. Дефицит ГЬ-8 может свидетельствовать о снижении фагоцитарной активности нейтрофилов, что ведет к уменьшению противобактериальной защиты [10]. Интерфероны являются ключевыми цитокинами, выполняющими роль регуляции кооперации клеток, участвующих в иммунном ответе [3, 6, 10]. У пациентов обеих групп наблюдался дефицит продукции №N-7, который сохранялся в динамике комплексного лечения, что может свидетельствовать о недостаточной эффективности защитных сил организма, что способствует персистированию воспалительного процесса. В послеоперационном периоде выявленные исходный диссонанс цитоки-нового профиля сохранялся, также усугубилось снижение концентрации №N-01.

В основной группе к концу лечения по сравнению с контролем сохранялись выявленные в дооперационном периоде изменения уровней изучаемых цитокинов, но в отличие от группы сравнения повысились концентрации ГЬ-1р, №N-0, снизился уровень ГЬ-2, а значения IL-1RA приблизились к группе контроля, что может свидетельствовать о начале активных процессов заживления послеоперационной раны и снижении уровня микробной обсемененности пазухи.

Выводы. Исходя из полученных результатов, можно сделать следующие выводы:

1. У пациентов с хроническим одонтогенным верхнечелюстным синуситом отмечается диссонанс синтеза цитокинов, свидетельствующий о хрони-зации воспаления, который сохраняется в процессе традиционного комплексного консервативнохирургического лечения.

2. Местное применение циклоферона воздействует на уровень цитокинов верхнечелюстной пазухи, не оказывая выраженного системного влияния.

3. Действие циклоферона максимально реализуется при использовании коротким курсом, снижаясь после прекращения введения. Следовательно, предложенная схема лечения позволяет активизировать иммунные механизмы верхнечелюстного синуса на период заживления послеоперационной раны, предотвращая осложнения и рецидив заболевания.

Литература

1. Азнабаева, Л.Ф. Активация местного иммунитета слизистой оболочки околоносовых пазух у больных хроническим гнойным риносину-ситом при внутривенном применении беталейки-на /Л.Ф. Азнабаева, Н.А. Арефьева, Ф.А. Кильсен-баева // Мед. иммунология. - 2000. - № 2 (1). -С. 59-64.

2. Азнабаева, Л. Ф. Циклоферон в терапии ринита и синусита / Л. Ф. Азнабаева, Н.А. Арефьева, А.А. Коваленко. - СПб.: С.-Петерб. гос. мед. ун-т, 2000. - 40 с.

3. Демьянов, А.В. Диагностическая ценность исследования уровней цитокинов в клинической практике / А.В. Демьянов, А.Ю. Котов, А. С. Симбирцев // Цитокины и воспаление. - 2003. -№ 2 (3). - С. 20-35.

4. Иванов, Ю.В. Патогенетический подход к профилактике и лечению одонтогенных верхнечелюстных синуситов: автореф. дис. ... канд. мед. наук / Ю.В. Иванов. - СПб.: С.-Петерб. гос. мед. ун-т, 2009. - 29 с.

5. Козлов, B.C. Консервативное и хирургическое лечение острого и хронического синусита: автореф. дис. . канд. мед. наук / B.C. Козлов. -СПб.: С.-Петерб. гос. мед. ун-т, 1997. - 42 с.

6. Козлов, В. А. Некоторые аспекты проблемы цитокинов / В.А. Козлов // Цитокины и воспаление. - 2002. - № 1 (1). - С. 5-8.

7. Останин, А.А. Цитокин-опосредованные механизмы развития системной иммуносупрессии у больных с гнойно-хирургической патологией / А.А. Останин, О.Ю. Леплина, М.А. Тихонова // Цитокины и воспаление. - 2002. - № 1 (1). - С. 38-45.

8. Пискунов, Г.З. Проблемы общего и местного консервативного лечения острого и хронического гайморита / Г.З. Пискунов, С.З. Пискунов, И.В. Ельков // Рос. ринология. - 1994. - № 1. -С. 5-15.

9. Плужников, М.С. Консервативные и хирургические методы в ринологии / М.С. Плужников. - СПб.: С.-Петерб. гос. мед. ун-т, 2005. - 440 с.

10. Симбирцев, А.С. Цитокины - новая система регуляции защитных реакций организма / А.С. Симбирцев //Цитокины и воспаление. - 2002. -№ 1 (1). - С. 9-16.

11. Тотолян, А.А. Клетки иммунной системы / А.А. Тотолян, И.С. Фрейдлин. - СПб.: Наука, 2000. - 231 с.

12. Фрейдлин, И. С. Цитокины в клинике / И. С. Фрейдлин // Сб. тр. II Нац. конгр. РААКИ. -М., 1998. - С. 104-112.

13. Худайбергенов, Г.Г. Опыт диагностики и лечения больных с одонтогенным верхнечелюстным синуситом / Г.Г. Худайбергенов, В.И. Гунько // Стоматология. - 2011. - № 3. - С. 59-61.

14. Шипилов, М.В. Противовоспалительные факторы иммунитета / М.В. Шипилов // Терапевт. - 2011. - № 9. - С. 31-36.

15. Cytokine gene polymorphism in human 16. IL-lbeta, IL-1 receptor an- tagoist, IL-4, and

disease: on-line database / J. Bidwell, L. Keen, G. Gal- IL-10 gene polymorphism / A. Cantagrel, F. Navaux,

lageher et al. // Genes and Immunity. - 1999. - № 1. - P. Loubet-Lescoulie et al. // Arthritis Rheum. - 1999. -

C. 3-19. № 42 (6). - C. 1093-1100.

Малышева Людмила Юрьевна, аспирант кафедры хирургической стоматологии, Южно-Уральский государственный медицинский университет (Челябинск), Malu_doc@mail.ru.

Латюшина Лариса Сергеевна, доктор медицинских наук, заведующая кафедрой хирургической стоматологии, Южно-Уральский государственный медицинский университет (Челябинск), Malu_doc@mail.ru.

Долгушин Илья Ильич, член-корреспондент РАМН, заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор, ректор, Южно-Уральский государственный медицинский университет (Челябинск), Malu_doc@mail.ru.

Поступила в редакцию 15 января 2014 г

Bulletin of the South Ural State University Series “Education, Healthcare Service, Physical Education” _________________________________2014, vol. 14, no. 1, pp. 62-68

CHANGE OF CYTOCINE LEVELS UNDER THE INFLUENCE OF LOCAL CYCLOFERON IN INTEGRATED TREATMENT OF CHRONIC ODONTOGENIC MAXILLARY SINUSITIS

L.Yu. Malysheva, South Ural State Medical University, Chelyabinsk, Russian Federation, Malu_doc@mail.ru, L.S. Latyushina, South Ural State Medical University, Chelyabinsk, Russian Federation, Malu_doc@mail.ru,

I.I. Dolgushin, South Ural State Medical University, Chelyabinsk, Russian Federation, Malu_doc@mail.ru

Objective: to study levels of cytokines in peripheral blood and the contents of the maxillary sinus in patients with chronic odontogenic maxillary sinusitis and their changes under the influence of local therapy using cycloferon. 94 people were observed. Patients were divided into two groups: the main group (n = 45) and the comparison group (n = 49). Each group was divided into two subgroups, depending on the duration of the disease - a prolonged course (up to 2 months) and continual course (2 months or more). All patients underwent radical maxillary sinusotomy and traditional medical therapy. In the main group in addition to traditional treatment cycloferon was administered locally. The study of cytokines in maxillary sinus of patients before starting treatment revealed discord in the cytokine profile: high concentration of receptor antagonist of IL-1 (IL-1RA), lymphokine IL-2, a major chemoattractant for neutrophils IL-8 at the lower levels of IFN-a and IFN-y. Cytokine levels in serum prior to surgery have statistically significant difference from the control. We observed decrease in IL-1 p, IL-8, IFN-a, IFN-y and increase in IL-1RA, IL-2. In the main group by the end of treatment under influence of cycloferon in the discharge of the maxillary sinus statistically significant reduction in IL-1RA, IL-8 levels is observed. Level of IL-2 in the main group remained higher than in the control group, but significantly lower than in the comparison group. Also, in the main group by the end of treatment, the level of IL-1 p, IFN-a, IFN-y increased. In patients with chronic odontogenic maxillary sinusitis we noted dissonance in cytokine profile that indicated the chronic character of inflammatory processes and re mained the same during traditional therapy. Local administration of cycloferon affects the level of cytokines maxillary sinus only, not the whole system. Cycloferon activates the immune mechanisms of the maxillary sinus for the period of postoperative treatment, prevents complications and relapse.

Keywords: sinusitis, cycloferon, cytocines, chronic, odontogenic.

2014, том 14, № 1

е7

Проблемы здравоохранения

References

1. Aznabaeva L.F., Arefeva N.A., Kil’senbaeva F.A. [Activation of Local Mucosal Immunity Paranasal Sinuses in Patients with Chronic Purulent Rhinosinusitis Betaleukin for Intravenous Use]. Meditsinskaya immuno-logiya [Medical Immunology], 2000, no. 2(1), pp. 59-64 (in Russian).

2. Aznabaeva L.F., Arefeva N.A., Kovalenko A.A. Tsikloferon v terapii rinita i sinusita [Cycloferon Therapy in Rhinitis and Sinusitis]. St. Petersburg, St. Petersburg State Medical University Publ., 2000. 40 p.

3. Dem’yanov A.V., Kotov A.Yu., Simbirtsev A.S. [Diagnostic Value of Cytokine Research in Clinical Practice]. Tsitokiny i vospalenie [Cytokines and Inflammation], 2003, no. 2(3), pp. 20-35 (in Russian).

4. Ivanov Yu.V. Patogeneticheskiy podkhod k profilaktike i lecheniyu odontogennykh verkhnechelyustnykh sinusitov. Avtoref. Kand. Diss. [Pathogenetic Approach to Prevention and Treatment of Odontogenic Maxillary Sinusitis. Abstract Sci. Diss.]. St. Petersburg, St. Petersburg State Medical University Publ., 2009. 149 p.

5. Kozlov B.C. Konservativnoe i khirurgicheskoe lechenie ostrogo i khronicheskogo sinusita. Avtoref. Kand. Diss. [Conservative and Surgical Treatment of Acute and Chronic Sinusitis. Cand. Sci. Diss.]. St. Petersburg, St. Petersburg State Medical University Publ., 1997. 42 p.

6. Kozlov V.A. [Some Aspects of the Cytokine]. Tsitokiny i vospalenie [Cytokines and Inflammation], 2002, no. 1(1), pp. 5-8 (in Russian).

7. Ostanin A.A., Leplina O.Yu., Tikhonova M.A. [Cytokine-mediated Mechanisms of Systemic Immunosuppression in Patients with Purulent Surgical Pathology]. Tsitokiny i vospalenie [Cytokines and Inflammation], 2002, no. 1(1), pp. 38-45 (in Russian).

8. Piskunov, G.Z., Piskunov S.Z., El’kov I.V. [Problems of General and Local Conservative Treatment of Acute and Chronic Sinusitis]. Rossiyskaya rinologiya [Russian Rinology], 1994, no. 1, pp. 5-15 (in Russian).

9. Pluzhnikov M.S. Konservativnye i khirurgicheskie metody v rinologii [Conservative and Surgical Techniques in Rhinology]. St. Petersburg, St. Petersburg State Medical University Publ., 2005. 440 p.

10. Simbirtsev A.S [Cytokines - a New System of Regulation of Defense Reactions]. Tsitokiny i vospalenie [Cytokines and Inflammation], 2002, no. 1(1), pp. 9-16 (in Russian).

11. Totolyan A.A., Freydlin I.S. Kletki immunnoy sistemy [Cells of the Immune System]. St. Petersburg, Science Publ., 2000, 231 p.

12. Freydlin I.S. [Cytokines in the Clinic]. Sovremennye problemy allergologii, klinicheskoy immunologii i immunofarmakologii: sb. nauch. tr. [Modern Problems of Allergy, Clinical Immunology and Immunopharmacolo-gy: Collected Papers]. Moscow, RAAKI Publ., 1998, pp. 104-112 (in Russian).

13. Khudaybergenov G.G., Gun’ko V.I. [Experience of Diagnosis and Treatment of Patients with Odontogenic Maxillary Sinusitis]. Stomatologiya [Dentistry], 2011, no. 3, pp. 59-61 (in Russian).

14. Shipilov M.V. [Anti-immunity Factors]. Terapevt [Therapist], 2011, no. 9, pp. 31-36 (in Russian).

15. Cantagrel A., Navaux F., Loubet-Lescoulie P. IL-1beta, IL-1 receptor an- tagoist, IL-4, and IL-10 gene polymorphism. Arthritis Rheum, 1999, no. 42 (6), pp. 1093-1100.

16. Bidwell J., Keen L., Gallageher G. Cytokine Gene Polymorphism in Human Disease: On-line Database. Genes and Immunity, 1999, no. 1, pp. 3-19.

Received 15 January 2014