Антикоагулянтная терапия у больных после хирургической коррекции клапанных пороков сердца

ЛЕКЦИИ

д.м.н. Суджаева С. Г.

РНПЦ «Кардиология» МЗ РБ

Антикоагулянтная терапия у больных после хирургической коррекции клапанных пороков сердца

Использование непрямых антикоагулянтов у больных после реконструктивных операций на клапанах необходимо для профилактики развития тромбоза протеза самого клапана, так как он может значительно нарушить его функцию и является серьезным осложнением, приводящим к необходимости повторного оперативного лечения, а в ряде случаев - к смерти пациента. С другой стороны, после протезирования клапанов сердца, особенно у больных ревматизмом создаются предпосылки для развития кардиогенных тромбоэмболий - инсультов и периферических тромбозов. Доза и длительность терапии обусловлена техническими особенностями клапана, его позицией, наличием сопутствующей патологии (мерцательной аритмии, размерами полостей сердца, наличием тромбоэмболических осложнений в анамнезе и т.д.). При механических клапанах терапия непрямыми антикоагулянтами должна быть пожизненной. Особенно высок риск системных кардиогенных тромбоэмболий у больных с мерцательной аритмией, тромбами в полостях сердца и т. д.

О

бщие этические принципы использования антикоагулянтов у кардио-хирургических больных:

- процессы, которые происходят в системе гемостаза, должны быть понятны не только кардиохирургам и кардиологам, но и самим пациентам;

- каждый больной после операции и выписки из стационара должен владеть информацией о необходимости антикоагулянтной терапии, рекомендуемых дозах препарата, режиме дозирования и контроля;

- перед началом терапии пациенту необходимо объяснить суть антикоагу-лянтной терапии, важность постоянного приема непрямых антикоагулянтов и лабораторного контроля, перечислить возможные симптомы геморрагических осложнений, при которых необходимо обратиться к врачу (кровоточивость десен, некрозы кожи, темный стул, красный цвет мочи, носовые или другие кровотечения).

До начала приема препаратов необходимо оценить факторы риска их применения и факторы, влияющие на антикоа-гулянтный эффект, выполнить следующие лабораторные исследования:

1. Общий анализ мочи.

2. Общий анализ крови и количество тромбоцитов.

3. Биохимические исследования для

оценки функционального состояния печени и почек:

- уровень содержания билирубина в плазме крови, активность трансаминаз, содержание гамма-глутамилтранспеп-тидазы (ГГТП)' (если есть лабораторные возможности определения);

- содержание креатинина в плазме крови.

4. Исследования системы гемостаза:

- протромбиновый индекс;

- активированное парциальное тром-биновое время (АПТВ).

Существуют различные классификационные таблицы градации риска развития тромбозов/тромбоэмболий, как связанных с состоянием сердца, так и обусловленных собственно состоянием больного.

Приводим данные Российского консенсуса (Профилактика послеоперационных венозных тромбоэмболических осложнений, 2000 г.).

Степень риска развития кардиогенных системных эмболий, связанных с состоянием сердца:

Высокий риск:

1. Ревматические пороки клапанов сердца (особенно митральный стеноз) с наличием эмболий в анамнезе или пос-тоянной/пароксизмальной мерцательной аритмией.

2. Протезы клапанов сердца: механические; биопротезы митрального клапана первые 3 месяца после операции.

3. Биопротезы и мерцательная аритмия; системные эмболии в анамнезе; наличие внутрисердечного тромба.

4. Пристеночный тромб левого желудочка.

5. Острый инфаркт миокарда (передний О-инфаркт).

6. Аневризма левого желудочка.

Факторы риска тромбоэмболии, обусловленные состоянием больного (Градация факторов риска тромбоэмболии у стационарных больных в соответствии с Приказом МЗ РФ от 9 июня 2003 г., № 233 «Об утверждении отраслевого стандарта "Протокол ведения больных. Профилактика тромбоэмболии легочной артерии при хирургических и иных инва-зивных вмешательствах"»):

Высокий риск:

- висцеральные злокачественные новообразования, химиотерапия;

- тромбоз глубоких вен или тромбоэмболия в анамнезе;

- варикозное расширение вен;

- паралич нижних конечностей, длительная иммобилизация больного;

- гнойная инфекция;

- тромбофилии;

- сахарный диабет;

- ожирение;

- прием эстрогенов;

- послеродовой период менее 6 недель;

- иммобилизация больного более 4 дней до операции;

- возраст старше 45 лет;

- сердечная или легочная недостаточность II и выше стадии и др.

В практической деятельности врач, назначающий непрямые антикоагулянты больному в качестве курсового длительного (часто пожизненного) лечения, должен ориентироваться не только на риск развития тромбозов/тромбоэмболий, но

ТГТП - фермент печени, являющийся наиболее чувствительным маркером патологии гепатобилиарной системы. Повышение его значений может быть при вирусном гепатите (гепатиты В, С), токсическом (прием медикаментов), алкогольном поражении печени, хроническом панкреатите, новообразованиях поджелудочной железы, печени, простаты.

(что очень важно) одновременно учитывать и риск развития кровотечений в процессе такой терапии. Дело в том, что у больного, перенесшего операцию на сердце по поводу хирургической коррекции клапанной патологии сердца, может возникнуть необходимость в проведении лечения (в том числе, оперативного) по поводу других заболеваний органов и систем, что и необходимо учитывать при развитии нестандартных жизненных ситуаций: доза принимаемого пациентом непрямого антикоагулянта должна быть пересмотрена врачом и доведена до сведения больного.

Так же, как и при наличии риска развития тромбозов/тромбоэмболий, разработаны классификационные таблицы градации риска развития кровотечения как связанные с состоянием сердца, так и обусловленные собственно состоянием больного.

Категории риска кровотечения пациентов, подвергающихся хирургическим операциям и процедурам, в зависимости от специфики операции (Рекомендации Рабочей группы Европейской ассоциации кардиологов по тромбозам: специальная комиссия «Антикоагулянты при болезнях сердца», 2007):

Низкий риск кровотечения:

- диагностическая эндоскопия;

- хирургия катаракты;

- хирургия полости рта/экстракция зуба;

- пункция сустава (артроцентез);

- хирургия кожи;

- грыжесечение;

- скротальная хирургия;

- коронарная ангиография.

Высокий риск кровотечения:

- большая внутриполостная хирургия;

- большая сосудистая хирургия;

- большая ортопедическая хирургия;

- аденомэктомия или хирургия на мочевом пузыре;

- нейрохирургические процедуры;

- пластика клапанов сердца;

- шунтирование коронарных артерий;

- большая внутригрудная хирургия;

- большая онкологическая хирургия;

- имплантация/включение кардиостимулятора;

- биопсия несжимаемых («поп-сотргеББМе») тканей;

- пункция непульсирующей артерии.

Риски кровотечения при использовании антикоагулянтов, обусловленные состоянием пациента (Эмануэль В.Л., 2004): - заболевания, сопровождающиеся повышенной проницаемостью сосудистой стенки, гипокоагуляцией;

- язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки;

- неспецифический язвенный колит;

- почечная и печеночная недостаточность;

- гипопластические состояния кроветворения;

- кавернозная форма туберкулеза;

- артериальная гипертензия с подъемами АД до 200/100 мм рт. ст.

В ситуации с высоким риском как тромбозов/тромбоэмболий, так и кровотечений при операции имплантации искусственных клапанов сердца у больных осуществляется так называемая «терапия моста» (общепринятый в медицинской литературе термин) с использованием низкомолекулярных гепаринов (НМГ) в их стандартных профилактических и/или лечебных дозах.

«Терапия моста» с применением НМГ при высоком, низком риске тромбоэмболий/кровотечений; пациентов/процедур

Высокий риск тромбоэмболии:

- прервать терапию непрямыми антикоагулянтами за 5 дней до операции;

- начать терапию НМГ за 3 дня до операции с последним введением дозы за 24 ч до операции;

- назначается стандартная профилактика тромбозов/тромбоэмболий НМГ периоперационно;

- после операции (процедуры) начало терапии непрямыми антикоагулянтами (антивитаминами К) в день хирургического вмешательства и НМГ- на 1-й, 2-й или 3-й день, в зависимости от гемостаза при отсутствии противопоказаний;

- прекратить НМГ, когда международное нормализованное отношение (МНО) будет в терапевтическом диапазоне (по меньшей мере, после 5 дней).

Процедуры с высоким риском кровотечений:

- у пациентов с высоким риском кровотечения, оральная антикоагулянтная терапия с непрямыми антикоагулянтами (например, варфарином) прекращается за 5 дней до операции;

- может быть использована и должна быть продолжена стандартная профилактика тромбозов/тромбоэмболий НМГ пока терапевтическое значение МНО не будет достигнуто, по меньшей мере, в течение 5 дней;

- у пациентов с высоким риском тромбозов/тромбоэмболии терапия НМГ начинается за 3 дня до операции, и последняя доза вводится за 24 ч до операции;

- в зависимости от гемостаза, терапия НМГ может быть возобновлена на 1-й, 2-й или 3-й день после операции и,

например, варфарин назначен вечером в день операции;

- профилактика НМГ может быть использована за 12 ч до операции и вечером после операции;

- терапия НМГ продолжается, пока не будет достигнуто терапевтическое значение МНО при проведении терапии непрямыми антикоагулянтами (варфарином).

Противопоказания для назначения оральных антикоагулянтов (ОАК):

- кровотечения любого генеза в течение последних 3 мес.;

- геморрагический инсульт в анамнезе;

- ДВС-синдром любой этиологии (особенно при сепсисе);

- травмы или любые операции на спинном мозге в течение последних 6 мес.;

- хроническая полиорганная недостаточность (почечная, печеночная);

- психические нарушения (сосудистая деменция или дисциркуляторная энцефалопатия III стадии без возможности постоянного контроля за приемом препаратов со стороны других лиц и лабораторного контроля);

- недоступность для больного лабораторного контроля значения МНО или, хотя бы, протромбинового индекса (ПТИ);

- беременность.

Непрямые антикоагулянты

В зависимости от химической структуры выделяют производные: монокумарина (варфарин, маркумар, синкумар); дикума-рина (дикумарин, тромексан); циклокума-рина; индандиона (фенилин, дипаксин).

Фенилин (фениндион) таблетки по 30 мг терапевтический эффект при приеме внутрь наступает через 8-10 ч и достигает максимума через 24-30 ч. Кратность приема 2 раза в сутки, реже суточная доза может быть назначена в 3 приема.

Варфарин - таблетки по 2,5 мг терапевтический эффект развивается через 3-5 дней от начала приема, время полувыведения 40 ч, действие препарата прекращается через 3-5 дней после отмены. Препарат принимается 1 раз в сутки.

Синкумар (аценокумарол) таблетки по 2 мг максимальное действие наступает через 24-48 ч, кумулирует при повторном введении, действие прекращается на 2-4-й день после отмены. Препарат принимается 1 раз в сутки и относится к современным лекарственным средствам с малым количеством осложнений и побочных эффектов. Препарат не получил широкого распространения, поэтому в ряде регионов отмечается его сложно приобрести.

ЛекцииНьлГ

Пелентан (этил бискумацетат) таблетки по 300 мг в настоящее время не используется.

Механизм действия непрямых антикоагулянтов заключается во влиянии на синтез витамин К-зависимых белков в печени (протромбина - фактора II, VII, IX и X факторов свертывания крови), а также во влиянии на противосвертывающую систему - они ограничивают карбоксили-рование регуляторных белков С и 5. В зарубежной литературе их называют оральными; правомочными являются термин «антагонисты витамина К» или «непрямые антикоагулянты». Важно помнить, что VII фактор быстрее утрачивает свою активность по сравнению с протромбином и другими факторами: время полужизни УН фактора - 2-6 ч, поэтому первые клинически значимые изменения в анализе крови после приема непрямых антикоагулянтов появляются через 4-12 ч. Полноценное противотромботическое действие антивитаминов К наступает только тогда, когда снижается концентрация всех четырех витамин К-зависимых факторов. Время полужизни фактора II - 72-96 ч, поэтому независимо от первоначальной дозы и вида непрямых антикоагулянтов полноценный эффект наступает через 3-5 сут. Именно поэтому отказались от общепринятых ранее стартовых ударных «насыщающих» доз, так как 1) резкое снижение в течение 48 ч уровня VII фактора вызывает геморрагические осложнения и некрозы кожи; 2) резкое снижение уровня антикоагулянтного протеина С по сравнению со II фактором может вызывать парадоксальные тромбозы. Этим обусловлена необходимость начала терапии непрямыми антикоагулянтами на фоне гепарина.

Гепарин в лечебной дозе назначают для быстрого достижения антикоагулянтного эффекта, отменяют его не ранее, чем через 5 сут, но не ранее, чем будет достигнуто на фоне ОАК стойкое терапевтическое увеличение МНО. То есть при переводе больного с гепарина на ОАК первые 5 дней пациент должен получать оба препарата одновременно. Если непрямые антикоагулянты назначаются через несколько дней после отмены гепарина, создается промежуток, в течение которого усиливается тромботичес-кий процесс. Поэтому назначение непрямых антикоагулянтов без наслоения их на гепарин является грубой тактической ошибкой, чреватой серьезными последствиями. И, напротив, при переходе с непрямых антикоагулянтов на гепарин сначала отменяют непрямые антикоагулняты, а через 2-3 сут назначают гепарин.

Алгоритм подбора доз варфарина

При механических клапанах первого поколения (Starr-Edwards, Bjork Shiley, АКЧ, МКЧ, ЛИКС, ЭМИКС, МИКС) целевое МНО 3,0-4,5; при высоком риске кровотечения МНО 2,0-3,0. Если на фоне терапии варфарином развиваются тром-боэмболические осложнения, следует добавить аспирин (80-100 мг/сут) или дипиридамол (400 мг/сут).

Механические клапаны второго поколения (St. Jude Medical, Medtronic-Hall, Monostrut,, КАРБОНИКС-1, МЕДИНЖ-2) при отсутствии мерцательной аритмии и размерах левого предсердия, близких к норме: в аортальной позиции - МНО 2,0-3,0; в митральной позиции - МНО 2,5-3,5.

МНО = 2,5-3,5 необходимо поддерживать у больных с механическими клапанами второго поколения при наличии мерцательной аритмии вне зависимости от позиции имплантируемого клапана.

Биопротезы в митральной и аортальной позициях: непрямые антикоагулянты в течение 3 мес., МНО 2,0-3,0. При системных эмболиях в анамнезе - до 12 мес. При мерцательной аритмии и/или внут-рипредсердных тромбах - пожизненно, МНО 2,0-3,0.

В Беларуси на сегодняшний день наиболее часто используются механические протезы «Планикс» (типов Т Е). Искусственный клапан сердца вида «Планикс» создавался (в 1991 г. - Планикс-М) совместными усилиями сотрудников РНПЦ «Кардиология» и концерна «Планар».

При их использовании с имплантацией в митральную позицию целевое МНО составляет от 2,5 до 3,5, в аортальную позицию - от 2,0 до 3,0.

Планикс-Т (создан в 1998 г.) и Пла-никс-Е (создан в 2009 г.) - модифицированные двустворчатые искусственные клапаны сердца (ИКС).

В случае применения варфарина (Никомед Дания АпС, Дания) предпочтительной является начальная доза 5 или 7,5 мг по сравнению с более высокими дозами. При начальной дозе варфарина в 5 мг антикоагуляция менее избыточна по сравнению с дозой 10 мг.

Применение варфарина с дозы 10 мг можно начать у более молодых больных (т.е. в возрасте младше 60 лет); с дозы 5 мг - у пациентов старшего возраста.

С более низких стартовых доз (менее 5 мг/день) прием ОАК следует начинать у следующих лиц: старше 70 лет; уроженцев Азии (в особенности китайского происхождения); с нарушениями функции печени и/или почек; с артериаль-

ной гипертензией; с тяжелой сердечной недостаточностью; пациентов с массой тела менее 45 кг; с документированной гиперчувствительностью к варфарину.

В терапии непрямыми антикоагулянтами выделяют два периода: период подбора (индукции) и период поддерживающей дозы. Наиболее сложным является период индукции. Непрямые антикоагулянты принимаются 1 раз в сутки в 16-20 часов. Первое исследование МНО должно быть выполнено не позднее, чем через 36 ч после приема первой дозы препарата. В период индукции МНО определяется не реже, чем 1 раз в 1-2 дня до тех пор, пока не будет достигнут желаемый уровень гипокоагуляции в двух следующих друг за другом анализах. После получения стабильного уровня гипокоагуляции МНО определяют 1 раз в неделю в течение 1 месяца, а после 1 месяца стабильности - 1 раз в 1-2 месяца. Применение парентеральных антикоагулянтов следует прекратить, если МНО достигает целевого уровня (2,5 ± 0,5) и остается на уровне от 2,0 до 3,0, в течение как минимум двух дней подряд.

Варфарин в настоящий момент является наиболее изученным препаратом. Установлено, что доза, необходимая для поддержания терапевтического уровня МНО зависит, в том числе, и от генетически детерминированной чувствительности к варфарину в соответствии с генотипом цитохрома печени СУР2С9, метаболизирующего варфарин, и белка-мишени действия препарата - гена витамин-К эпоксид редуктазы VKORC1. Предварительное генотипирование по этим позициям может облегчить подбор дозы и обезопасить период индукции. По результатам исследования во 2-й день начала приема варфарина больные могут быть разделены на 3 группы:

I группа - с высокой чувствительностью к варфарину. Быстро достигают терапевтического значения МНО, но часто дают чрезмерную гипокоагуляцию даже при тщательном контроле. В период поддерживающего лечения медленно восстанавливают свертывающие свойства крови после отмены препарата или снижения дозы. Они составляют небольшую часть всех пациентов. Зачастую являются носителями полиморфных аллелей СУР2С9*2 и СУР2С9*3 гена цитохрома 2С9 семейства Р-450 со сниженной каталитической активностью и носителями аллельного варианта 1173Т в интроне 1 гена VKORC1.

II группа - с обычной чувствительностью к варфарину, они составляют

Таблица 1 Подбор и поддержание гипокоагуляции при приеме варфарина

День приема МНО в 9-11 ч Доза варфарина в 17-19ч МНО в 9-11 ч Доза варфарина в 17-19ч МНО в 9-11 ч Доза варфарина в 17-19ч

Первая доза 5,0 мг 5,0 мг 5,0 мг

Высокая чувствительность к варфарину Обычная чувствительность к варфарину Низкая чувствительность к варфарину

День 1 исследование не проводится 5,0 мг исследование не проводится 5,0 мг исследование не проводится 5,0 мг

День 2 2,0-2,5 2,5 мг

>2,5 отменить на 1-й день, продолжить с дозы 2,5 мг 1,5-2,0 5,0-7,5 <1,5 7,5

День 3-4 2,0-3,0 1,25-2,5 мг 1,5-2,0 7,5-10 мг <1,5 10,0 мг

>3,0 отменить на 1-й день, продолжить с дозы 1,25 мг 2,0-3,0 5,0-7,5 мг 1,5-2,0 7,5 мг

День 5-6 2,0-3,0 сохранить дозу 1,5-2,0 10,0 мг <1,5 12,5-15 мг

>3,0 отменить на 1-й день, продолжить с дозы 1,25 мг через день 2,0-3,0 сохранить дозу 1,5-2,0 10,0-12,5

3,0-4,0 уменьшить дозу на 30% 2,0-3,0 сохранить дозу

>4,0 отменить на 1-й день, продолжить с дозы на 30% меньше 3,0-4,0 уменьшить дозу на 30%

>4,0 отменить на 1-й день, продолжить с дозы на 30% меньше

большую часть. Терапевтический уровень МНО достигается на 5-6-е сутки, они имеют предсказуемый ответ на изменение дозы, стабильны в период поддерживающей дозы.

III группа - больные со сниженной чувствительностью к варфарину (вар-фарин-резистентные). МНО нарастает медленно, отмечается ригидность при изменении дозы варфарина и быстрое восстановления после отмены препарата. У таких пациентов рекомендуется наращивать дозу более интенсивно, чем общепринято, а период индукции обычно затягивается. В табл. 1 представлена одна из наиболее употребляемых схем подбора дозы варфарина.

Предложенный алгоритм может быть использован не только в период индукции, но и в период поддерживающей дозы. В это время большее значение приобретает не ежедневная, а недельная доза препарата, т.е. можно чередовать дозы варфарина (5,0 и 7,5 мг через день или 2 раза в неделю 10 мг в остальные дни - 7,5 мг и т.д.).

Показания к внеочередному исследованию МНО:

1. Коррекция дозы, когда МНО вне целевого диапазона при последнем визите.

2. Появление клинических признаков рецидивов тромбоэмболии.

3. Эпизоды геморрагий.

4. Прием лекарственных средств и пищевых добавок, вступающих в лекарственное взаимодействие с ОАК.

5. Интеркуррентные заболевания.

6. Значительные изменения диеты.

Доза варфарина не должна меняться при незначительных колебаниях МНО, если МНО находится в «целевом» диапазоне. После изменения дозы варфарина уровень гипокоагуляции изменится через 2-5 дней, поэтому более частое определение МНО будет малоинформативным.

В соответствии с Руководством по антитромботическому лечению у больных с клапанной болезнью сердца Европей-

Таблица 2| Целевое МНО для механических протезов [18]

Риск тромбогенеза, обусловленный протезом* Факторы риска, обусловленные состоянием пациента**

факторы риска отсутствуют > 1 фактора риска

Низкий 2,5 ± 0,5 3,0 ± 0,5

Средний 3,0 ± 0,5 3,5 ± 0,5

Высокий 3,5 ± 0,5 4,0 ± 0,5

*Риск тромбогенеза, обусловленный протезом: низкий - протез Carbomedics (аортальная позиция), Medtronic Hall, St Jude Medical (без Silzone); средний - Bjork-Shiley, другие двустворчатые клапаны; высокий - Lillehei-Kaster, Omnisience, Starr-Edwards. **Факторы риска, обусловленные состоянием пациента: имплантация митрального, трикуспидального клапанов или клапана легочной артерии; предшествующая тромбоэмболия; фибрилляция предсердий; диаметр левого предсердия >50 мм; спонтанное контрастирование крови в полости левого предсердия; митральный стеноз любой степени; ФВ ЛЖ <35%; состояние гиперкоагуляции крови.

Лекции! мн

Таблица з| Содержание витамина К

в продуктах питания

Содержание

Продукты витамина К,

мкг/100 г

Говяжья печень 93

Сливочное масло 30

Сыр 35

Яйцо 11

Молоко 1

Соевое масло 193

Брокколи 175

Капуста 125

Салат 129

Шпинат 415

Кофе 38

Зеленый чай 712

ской Ассоциации кардиологов (2007), непрямые антикоагулянты рекомендуются в следующих ситуациях:

- пожизненный прием у всех пациентов с механическими протезами клапанов сердца;

- пожизненный прием у больных с биопротезами, имеющих другие показания для антикоагуляции (фибрилляция предсердий, сердечная недостаточность с выраженной дисфункцией левого желудочка (ФВ <30%);

- в течение первых трех месяцев после имплантации клапанов непрямые антикоагулянты рекомендованы всем пациентам с биопротезами с целевым уровнем МНО = 2,5 ± 0,5. В то же время в качестве альтернативы к использованию непрямых антикоагулянтов в течение трех месяцев у этой группы больных применяются малые дозы аспирина (75-100 мг), однако рандомизированных исследований, подтверждающих правомерность данной стратегии, нет;

- хотя отсутствует согласованность действий относительно времени начала приема непрямых антикоагулянтов после операции имплантации клапанов сердца, прием этой группы препаратов должен быть начат в течение «первых послеоперационных дней»;

- допускается интравенозное введение гепарина до достижения целевого уровня МНО (табл. 2).

Риск большого кровотечения значителен, когда МНО превышает 4,5, и составляет экспоненту при МНО более 6,0.

Действия врача:

- при МНО >6,0 необходимо прервать антикоагуляцию;

- у больных с механическими протезами клапанов, у которых кровотечение

не развилось, витамин группы К вводить интравенозно нельзя в связи с высоким риском тромбоза протеза. В этом случае больной должен быть немедленно госпитализирован, непрямая антикоагулянтная терапия приостановлена, и МНО приведено к целевому значению.

Возможно временное назначение витамина К перорально в дозе 1 мг пациентам, пролеченным с использованием блокаторов витамина К (таким как фен-прокумон). Самопроизвольное достижение целевого МНО после прерывания антикоагуляции возникает значительно медленнее у лиц старческого возраста и при наличии недостаточности кровообращения.

- при МНО >10,0 согласованным мнением специалистов является использование свежезамороженной плазмы. Возобновление антикоагуляции должно быть более агрессивным при использовании свежезамороженной плазмы и внутривенного введения витамина К в дозах, соответствующих конкретной ситуации.

- кровотечение на фоне терапевтических значений МНО часто обусловлено недиагностируемыми патологическими состояниями, которые необходимо установить, и провести соответствующий курс лечения.

- следует помнить, что высокая вариабельность МНО является строгим независимым предиктором снижения выживаемости после имплантации клапанов.

Осложнения терапии непрямыми антикоагулянтами

Кожные некрозы. Развиваются в первые 3-8 дней терапии из-за выраженной депрессии продукции протеина С, как правило, при нераспознанном врожденном его дефиците, преимущественно у женщин, локализуются на бедрах, пере-

Таблица 4

Усиливают активность

Аллопуринол Диазоксид

Амиодарон Омепразол

Анаболические Ранитидин

стероиды Симвастатин

Аспирин Стрептокиназа

Ацетаминофен Сульфаниламиды

Клофибрат Тамоксифен

Хлоралгидрат Тиклопидин

Цефокситин Толбутамид Хинидин

Циметидин

дней брюшной стенке, молочных железах. Первоначальные проявления - в виде экхимозов, быстро эволюционирующих в геморрагические буллы. Причины их развития - быстрое снижение протеина С у лиц с его дефицитом, с мутацией Лейден, высокие стартовые дозы непрямых антикоагулянтов. Лечение кожных некрозов:

- прекращение приема непрямых антикоагулянтов;

- введение витамина К и/или свежезамороженной плазмы;

- введение концентрата протеина С.

Последующий прием непрямых антикоагулянтов возможен только в случае точного выяснения и устранения выше-обозначенных причин.

Холестериновые эмболии. Являются причиной развития livedo reticularis и др. ишемических осложнений. В этих случаях лечение непрямыми антикоагулянтами должно быть немедленно прекращено.

Общепринятый в России и Беларуси алгоритм действий врача при осложнениях терапии ОАК

При 5,0 < МНО < 9,0 без кровотечения пропускают 1-2 приема препарата, возобновление приема - при достижении терапевтических значений МНО; или пропустить 1 прием, витамин К 1-2,5 мг; при необходимости срочной коррекции - витамин К 2-4 мг, если МНО сохраняет высокие значения на протяжении 24 ч - витамин К 1-2,5 мг per os.

МНО >9,0 без кровотечения - пропускают 1 прием препарата, витамин К 5 мг; если МНО сохраняет высокие значения на протяжении 24-48 ч - витамин К 1-2,5 мг. Возобновление терапии - при терапевтических значениях МНО.

Небольшое кровотечение (гематурия, носовое кровотечение) - прекратить при-

Снижают активность

Антациды Антигистаминные препараты Барбитураты Галоперидол Гризеофульвин Мепробамат Оральные контрацептивы

Сукральфат

Холестирамин

Циклоспорин

Взаимодействие лекарственных препаратов с ОАК

Налидиксовая

кислота

Пиразолон

Тиреоидные

гормоны

Урокиназа

ем препарата на 1-2 дня, витамин К 0,5 мг внутривенно или 5-10 мг per os.

Жизнеугрожающее кровотечение (внутричерепное или желудочно-кишечное) - прекратить прием препарата; 5-10 мг витамина К внутривенно (при необходимости повторить); внутривенное введение концентратов факторов II, IX, X или свежезамороженной плазмы (15 мл/кг).

В практической деятельности врача возникают ситуации, когда необходимо осуществить перевод больного с приема антивитамина К фенилина на современный непрямой антикоагулянт варфарин, обладающий совокупностью достоинств, которых лишен фенилин (прежде всего, меньшая токсичность варфарина в его влиянии на печень).

Схема № 1 перевода больных с фени-лина на варфарин (Ройтман Е.М., НЦССХ РАМН, 2005) (осуществляется в стационарных условиях): пациентам отменяют фенилин и в тот же день начинают подбор дозы варфарина по традиционной схеме. Для профилактики тромботических осложнений больным одновременно назначают НМГ в профилактической дозе (см. ниже).

Схема № 2 перевода больных с фени-лина на варфарин (Ройтман Е.М., НЦССХ РАМН, 2005) (осуществляется в стационарных условиях):

День 1: Контроль МНО - обычная суточная доза фенилина + варфарин 2,5 мг;

День 2: Контроль МНО - уменьшение суточной дозы фенилина на 25-35% + варфарин 5 мг;

День 3: Контроль МНО - снижение суточной дозы фенилина еще на 25-35% + варфарин (доза корректируется в зависимости от МНО);

День 4: Контроль МНО - оставшаяся часть изначальной суточной дозы фе-нилина или полная отмена фенилина + варфарин (доза корректируется в зависимости от МНО);

День 5: Контроль МНО - варфарин (доза корректируется в зависимости от МНО).

Антиагрегантные препараты

По мнению специалистов Европейской ассоциации кардиологов, антиагреганты в дополнение к антивитаминам К не должны назначаться всем больным с механическими протезами клапанов сердца.

Показания для дополнительного назначения антиагрегантов к непрямым антикоагулянтам:

- сопутствующие болезни артериальных сосудов, в частности, ИБС и другие клинические формы атеросклероза артерий;

- предшествующие эмболические

эпизоды на фоне адекватного уровня МНО;

- добавление ацетилсалициловой кислоты (аспирина) и клопидогреля является обязательным после интракоро-нарного стентирования, однако при этом происходит увеличение риска кровотечения. При имплантации стентов с лекарственным покрытием у пациентов с механическими протезами клапанов сердца показанный к применению курс тройной антитромботической терапии (аспирин, клопидогрель, непрямые антикоагулянты) должен быть как можно более коротким. В течение этого периода частое монитори-рование МНО должно быть обязательным;

- специалисты ESC считают, что нет убедительных доказательств длительного применения антиагрегантов у больных с биопротезами, у которых отсутствуют показания для сочетанного применения непрямых антикоагулнтов и антиагрегантов [18].

Профилактические и лечебные дозы НМГ

Профилактические дозы:

- эноксапарин (клексан) 40 мг подкожно 1 раз в сутки;

- надропарин (фраксипарин) 0,3 мл подкожно 1 раз в сутки;

- дальтепарин (фрагмин) 2500 МЕ подкожно 2 раза в сутки;

- начинать через 6-12 ч после операции до 2 недель;

- лабораторный контроль не нужен.

Лечебные дозы:

- эноксапарин (клексан) 1 мг/кг массы тела больного подкожно 2 раза в сутки;

- надропарин (фраксипарин) 86 Ед/кг подкожно 2 раза в сутки;

- дальтепарин (фрагмин) 120 МЕ подкожно 2 раза в сутки;

- начинают введение через 6-8 ч после операции и в течение 8-14 дней;

- периодически - контроль тромбоцитов.

При невозможности определения МНО и необходимости применения непрямых антикоагулянтов можно вынужденно ориентироваться на ПТИ: МНО 2,0-3,0 ориентировочно соответствует значению ПТИ 30-65%.

Если контрольные показатели нестабильны, необходимо выяснить причину. Зачастую причиной является изменение диеты, прием новых или отмена длительно принимаемых препаратов, злоупотребление алкоголем, обострение основного заболевания и др.

Пациенты должны быть предупреждены о необходимости строгого соблюдения рекомендованного режима дозирования препарата

Диета и режим питания

Основные принципы диеты:

- каждую неделю пациент должен съедать одинаковое количество овощей, чтобы не изменялось количество витамина К, поступающего с пищей;

- необходимо исключить из питания или значительно ограничить прием продуктов с высоким содержанием витамина К (табл. 3).

Особые указания:

- ослабляют эффект ОАК: повышенное поступление витамина К с пищей (вегетарианское питание, географические особенности питания); генетическая резистентность; хронический алкоголизм; гипотиреоз.

- усиливают эффект ОАК: недостаточное поступление витамина К с пищей; недостаточная абсорбция витамина К в кишечнике (мальабсорбция, обструкция желчевыводящих путей); гипертиреоз; острая алкогольная интоксикация.

Данные о взаимодействии ОАК с другими лекарственными препаратами приводятся в табл. 4.

Непрямые антикоагулянты и беременность

Непрямые антикоагулянты противопоказаны при беременности, особенно в первом триместре: блокируя ферменты, участвующие в образовании костной ткани, могут стать причиной уплощения лицевой части черепа, провалов носа и т.д., чреваты развитием кровотечений у плода и гибелью плода.

Выделяются с грудным молоком в незначительном количестве и не оказывает влияния на процессы свертывания крови у младенца. Могут применять во время грудного вскармливания, но для полной безопасности ребенок не должен получать материнского молока в течение первых трех дней лечения матери препаратом.

При наступлении беременности непрямые антикоагулянты отменяют и назначают гепарины (нефракционирован-ный или НМГ), которые отменяют за 24 ч до родов, а после родов возобновляют их прием.

Оральные антикоагулянты и стоматологические манипуляции

МНО 2,0-3,0: стоматологические манипуляции (пломбировка, установка коронки, мостов, снятие зубного камня, чистка канала) проводятся без коррекции терапии оральными антикоагулянтами.

За сутки до удаления зуба уменьшить дозу варфарина или фенилина вдвое.

Лекции Iм!

В день процедуры:

- начать принимать антибиотик;

- пропустить утренний прием варфа-рина или фенилина. После завершения процедуры и достижения хирургического гемостаза принять полную дозу;

- продолжить прием антибиотика. На следующий день после удаления

зуба:

- продолжить прием варфарина или фенилина в первоначальной дозе;

- продолжить прием антибиотика в течение 3-7 дней.

Л И Т Е P А Т У P А

1. Douketis J.D., Johnson J.A., Turpie A.G. // Arch. Intern. Med. - 2004. - Vol. 164. - P. 1319-1326.

2. Du Breuil A.L., Umland E.M. // Am. Family Physician. - 2007. - Vol. 75, N 7. - P. 1031-1042.

3. Dunn A. // J. Thromb Thrombolysis. - 2006. -Vol. 21. - P. 85-89.

4. Dunn A.S., Turpie A.G. // Arch. Intern. Med. - 2003. -Vol. 163. - P. 901-908.

5. Ebel M.H. // Am. Fam. Physician. - 2005. -Vol. 71. - P. 763-765.

6. Ebell M.H. // Am. Fam. Physician. - 2005. -Vol. 71. - P. 1979-1982.

7. Ansell J, Hirsh J., Dalen J. et al. // Chest. - 2001. -Vol. 119. - 22S-38S.

8. Fabiis F, Ahmad S, Celia G. et al. // Arch. Pathol. Lab. Med. - 2000. - Vol. 124. - P. 1656-1666.

9. FaheyV.A. // J. Vasc. Nurs. - 1995. - Vol. 13, N 4. -P. 112-116.

10. Fourrier F, Chopin C, Goudemand J. et al. // Chest. - 1992. - Vol. 101. - P. 816-823.

11. Geerts W.H., Pineo G.F, Heit J.A. et al. // Chest. -2004. - Vol. 126 (3 suppl). - 338S-400S.

12. Goris R.J.A., te Boekhorst T.P.A, Nuytinck J.K.S. et al. // Arch. Surg. - 1985. - Vol. 120. - P. 1109-1115.

13. Gruel Y., Lang M, Darnige L. et al. // Lancet. -1990. - Vol. 336. - P. 1077-1078.

14. Guidelines for the Early Management of Adults With Ischemic Stroke: A Guideline From the American Heart Association // Stroke. - 2007. - Vol. 38. - P. 1655-1711.

15. Guidelines for the Management of Spontaneous Intracerebral Hemorrhage in Adalts: 2007 Update: A Guideline From the American Heart Assotiation // Stroke. - 2007. - Vol. 38. - P. 2001-2023.

16. Guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism // Eur. Heart J. - 2008. -Vol. 29. - P. 2276-2315.

17. Guidelines on the management of valvular heart disease. The Task Force on the Management of Valvular Heart Disease of the European Society of Cardiology // Eur. Heart J. - 2007. - Vol. 28. - P. 230-268.

18. Guyatt G, Schunemann H.J., Cook D. et al. // Chest. - 2004. - Vol. 126 (3 suppl). - 179S-187S.

19. Hardaway R.M., Harke H, Wlliiams C.H. // Adv. Ther. - 1994. - Vol. 11, N 2. - P. 43-51.

20. Harrington R.A., BeckerR.C., Ezekowitz M. et al. // Chest. - 2004. - Vol. 126 (3 suppl). - 513S-548S.

21. Hirsh J, Anand S.S., Halperin J.J., FusterV. // Circulation. - 2001. - Vol. 103. - P. 2994-3018.

22. Hírsh J, Raschke R. // Chest. - 2004. - Vol. 126 (suppl. 3). - P. 188S-203S.

23. JairiS.M. // Am. Heart J. - 2004. - Vol. 147. - P. 3-15.

24. Kolbach D.N., Sandbrink MW., Hamulyak K. et al. // Cochrane Database Syst. Rev. - 2004. -Vol. 1. - CD004174.

25. Kovacs M.J., Rodger M, Anderson D.R. et al. // Ann. Intern. Med. - 2003. - Vol. 138. - P. 714719.

26. Lam F, Hussain S, Li P. // J. Bone Joint Surg. -2001. - Vol. 83. - P. 588-589.

27. Lee AY// Dis. Mon. - 2005. - Vol. 51. - P. 150-157.

28. Salem D.N, Stein P.D., Al-Ahmad A. et al. // Chest. - 2004. - Vol. 126 (3 suppl). - 457S-482S.

29. Sharma S, Eschun G. Multisystem Organ Failure of Sepsis. // eMedicine. - Apr. 28, 2009. - Mode of access: http://emedicine.medscape.com/article/169640-overview.

30. Sheth S.B., DiCicco R.A., HurstingM.J. et al. // Thromb Haemost. - 2001. - Vol. 85, N 3. - P. 435-440.

31. SingerD.E, Albers GW, Dalen J.E. et al. // Chest. -2004. - Vol. 126 (3 suppl.). - 429S-456S.

32. Smythe M.A., Warkentin IE., Stephens J.L. et al. // Am. J. Hematol. - 2002. - Vol. 71. - P. 50-52.

33. Spandorfer J. // Med. Clin. North Am. - 2001. - Vol. 85. - P. 1109-1116.

34. Spyropoulos A.C., Frost FJ, Hurley J.S., Roberts M. // Chest. - 2004. - Vol. 125. -P. 1642-1650.

35. Srinivasan A.F, Rice L, Bartholomew J.R. et al. // Arch Intern Med. - 2004. - Vol. 164. - P. 66-70.

36. Warkentin T.E, Greinacher A. // Chest. - 2004. -Vol. 126 (suppl. 3). - 311S-337S.

37. Warkentin TE, Whttlock R.P., Teoh K.HT// Am. J. Hematol. - 2004. - Vol. 75, N 1. - P. 56-62.

38. Weitz J.I., Hirsh J., Samama M.M. // Chest. -2004. - Vol. 126 (3 suppl.). - 265S-286S.

Поступила 25.01.2011 г.