Длительные катамнестические наблюдения за функциональным состоянием желез внутренней секреции больных ювенильным ревматоидным артритом

В ПОМОЩЬ ПРАКТИЧЕСКОМУ ВРАЧУ

© Мелихова Н.И., Корешков Г.Г., 2005

Н.И. Мелихова, Г.Г. Корешков

ДЛИТЕЛЬНЫЕ КАТАМНЕСТИЧЕСКИЕ НАБЛЮДЕНИЯ ЗА ФУНКЦИОНАЛЬНЫМ СОСТОЯНИЕМ ЖЕЛЕЗ ВНУТРЕННЕЙ СЕКРЕЦИИ БОЛЬНЫХ ЮВЕНИЛЬНЫМ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ

Институт ревматологии РАМН (директор — член-корр. РАМН Е.Л. Насонов), Москва

Используя метод радиоиммунного анализа, на протяжении 10 лет изучали трансформацию функционального состояния системы желез внутренней секреции у 43 детей с преимущественно суставной (24 пациента) и системной (19 больных) формой ювенильного ревматоидного артрита (ЮРА). Нарушения гормонального статуса у этих больных чаще проявлялись системным повышением или снижением уровней гормонов в различных отделах эндокринной системы, наиболее выраженные в оси гипофиз — кора надпочечников и у больных с системной формой ЮРА и длительно болеющих полиартикулярной формой ЮРА. Размах уровней гормонов в начальном периоде исследования был четко сопряжен с активностью и характером течения патологического процесса и предположительно указывал на физиологическую компенсаторную реакцию желез внутренней секреции под влиянием усиленной антигенной стимуляции организма (защитная реакция). Колебания уровней гормонов на протяжении всего периода исследования оставались неоднородными с отклонением от контрольных значений, но с сохранением у большинства пациентов физиологического принципа взаимоконтроля. Медленно, но последовательно под влиянием адекватных методов лечения формировалась надежная адаптация, менялся характер направленности уровней гормонов в пользу нормализации их величин у большинства больных (96,8%). У 3,2% больных к концу исследования также была отмечена адаптация, но полной физиологической гармонии в работе желез внутренней секреции у них не наступило.

Authors studied transformation of endocrine system functional state in 43 children with juvenile rheumatoid arthritis (JRA), including 24 children with articular variant and 19 patients with systemic variant of JRA. Endocrine functions were examined by radioimmine assay. Disorders of endocrine state in these patients presented in prevalence as systemic decreasing or increasing of hormones level in different parts of endocrine system, more significant in hypophysis — adrenal cortex system and in patients with systemic JRA variant and long duration of articular JRA variant. Initial difference of hormones level correlated significantly with activity and character of pathologic process and testified to physiologic compensatory reaction of endocrine glands under the influence of intensive antigen stimulation (protective reaction). Fluctuations of hormones level during all the period of study were non-similar with deviation from control parameters but with persistence of self-control principle in majority of cases. Safe adaptation was formed slowly but continuously under the influence of adequate therapy; hormines level tended to normalization in majority of cases (96,8%). Adaptation without complete physiologic harmonization of endocrine system function occurred in 3,2% of cases in the end of study.

Проблема ювенильного ревматоидного артрита (ЮРА) продолжает оставаться одной из наиболее актуальных в современной педиатрической ревматологии. И несмотря на существенные теоретические и практические достижения в различных аспектах данной патологии, у детей многие ее разделы остаются нерешенными до настоящего времени.

Известно, что основу патогенеза ЮРА составляют дисфункция иммунной системы, аутоагрессия

и нарушения микроциркуляции, происходящие на клеточном уровне. Известно также, что, согласно современным представлениям, иммунная система, обладающая высокой степенью автономности, находится под влиянием множества сложных механизмов, в том числе и нейрогуморальных (эндокринных) [1—4].

За последние несколько лет значительно возрос интерес исследователей к вопросу о состоянии гормо-

нальной функции желез внутренней секреции у ревматических больных. Однако в известной нам литературе основное внимание сосредоточено на анализе показателей одной из желез внутренней секреции (чаще тиреоидные гормоны) и у взрослых, больных ревматоидным артритом, системной склеродермией и др. [5, 6]. В педиатрической литературе подобные сообщения единичны [7—9]. При этом анализ литературы, посвященной функционированию желез внутренней секреции у больных ревматическими заболеваниями, за последние годы выявил полную рассогласованность в трактовке качественной оценки их функции, нередко оценка проводится по уровню одного гормона (Т3 или Т4), что затрудняет сравнительный анализ.

Материалы и методы исследования

Клиническая характеристика наблюдаемых больных представлена в табл. 1.

Все пациенты получали комплексную противовоспалительную терапию, 4 больных — в сочетании с кортикостероидами в дозе не более 10 мг/сут. В полость суставов вводили гидрокортизон, кеналог, дип-роспан; использовали широкий комплекс оздоровительной и стимулирующей терапии. За 2 недели до забора крови для исследования гормонов отменяли кортикостероиды, индометацин и вольтарен.

Наряду с традиционными методами исследования у всех больных определяли в крови уровень гормонов желез внутренней секреции — адренокортикотропного гормона (АКТГ), кортизола, тиреотропного гормона (ТТГ), тироксина (Т4), трийодтиронина (Т3), иммунореактивного инсулина (ИРИ), С-пептида, а также циркулирующих антител к тиреоглобулину (АнТГ).

Кровь брали натощак в 8 ч утра. Сыворотку хранили при температуре 20°С. Использовали радиоиммунный метод исследования с помощью наборов фирмы СЕА-Ьогт.

В начале работы уровень гормонов определяли 2 раза в год, в последующий период наблюдения — один раз в 3 года. Таким образом, 29 больных были обследованы 5 раз, 14 — по 3 раза. Контролем служили 15 здоровых детей.

Длительность катамнестического наблюдения за детьми с ЮРА составила до 10 лет.

Результаты и их обсуждение

Результаты исследования гормонального статуса больных ЮРА представлены в табл. 2.

При статистической обработке материала оказалось, что нарушения связей в системе желез внутренней секреции, выявленные в начальном периоде обследования, оставались почти такими же и в конце 1-го года наблюдения. Так, у больных с системной формой ЮРА исходно отмечались повышенные уровни АКТТ и сниженные по сравнению с контролем (более чем в 2 раза) средние значения кортизола (р>0,001). Известно, что в физиологических условиях оба гормона (АКТГ и кортизол) подчиняются своеобразному принципу обратной связи. Как видно из табл. 2, в наших наблюдениях такой принцип взаимосвязи отсутствовал, что свидетельствует о функциональных нарушениях в системе гипофиз — кора надпочечников. На этом фоне у этих больных отмечены низкие значения ТТГ и небольшие колебания Т4 и Т3, что, по данным литературы, трактуется как нарушения обратной связи между ТТГ и гормонами щитовидной железы. В физиологических условиях тироли-берин оказывает влияние на уровень ТТГ (возбуждает его секрецию) только через кортикотропин — рилизинг-фактор гипоталамуса, который в свою очередь стимулирует секрецию тиреоидных гормонов. В наших наблюдениях подобная связь отсутствовала, что позволяет предполагать, что у больных

Таблица 1

Клиническая форма ЮРА Количество больных Возраст, годы Давность заболевания, годы Степень активности процесса Рентгенологическая стадия

5—7 8—12 1—3 4—6 >6 0 I II III 0 I II III

Висцеральная 19 12 7 8 9 2 — 11 4 4 — 17 2 —

Суставная 24 9 15 13 8 3 — 6 18 — — 19 5 —

Таблица 2

Содержание гормонов желез внутренней секреции в сыворотке крови больных ЮРА при начальном исследовании

Клиническая форма ЮРА АКТГ, нг/мл Кортизол, нмоль/л ТТГ, млЕд/л Т нмоль/л Т нмоль/л ИРИ, мкЕД/мл С-пептид, нг/мл

Системная (п=19) 294,5±39,4 175,8±18,2*** 2,5±1,3 1,7±0,6* 68,1±1,4 34,3±1,5*** 0,69±0,4

Суставная (п=24) 248±22,4* 246,4±51,0*** 6,7±0,3** 1,8±0,3 56,3±1,9 32,7±1,8*** 0,86±0,6

Контрольная группа (п=15) 250,08±9,4 490,3±8,1 7,71±0,58 1,5±0,7 76,3±6,8 18,5±1,8 0,51±0,1

Клиническая характеристика наблюдаемых больных

Достоверность различия показателей при сравнении с контрольной группой: * р<0,05; ** р<0,01; *** р<0,001.

системной формой ЮРА нарушается функционирование не только периферических желез внутренней секреции, но и вышележащих регуляторных центров (гипоталамус). В этот же период эндокринная функция поджелудочной железы, судя по высоким уровням ПРИ и С-пептида, находилась в значительном напряжении, но физиологическая их взаимосвязь не нарушалась, что указывает на компенсаторное усиление секреции инсулина Р-клетками островков Лан-герганса поджелудочной железы [10].

У больных с суставной формой ЮРА отмечена та же закономерность в разбросе уровней гормонов, что и у детей, страдающих системной формой болезни, однако размах колебаний уровней гормонов в этой группе был заметно ниже и перераспределение их соотношений происходило на фоне снижения АКТГ и наиболее низком уровне кортизола, ТТГ и Т4. Такая наглядная закономерность прослеживалась у детей с давностью заболевания более 2 лет, с выраженной активностью ретикулогисти-циотарной системы и вовлечением в процесс крупных суставов.

Таким образом, в активную фазу ЮРА у детей выявляются отчетливые функциональные нарушения в различных отделах системы желез внутренней секреции.

Как показал сравнительный анализ данных, полученных во время промежуточных исследований (1 раз в 3 года), на фоне комплексного адекватного лечения у всех больных с положительным терапевтическим эффектом отмечена тенденция к нормализации гормонального статуса, кроме пациентов с амилоидозом (4 больных) и детей, длительно болеющих системной формой ЮРА, особенно с гепатолие-нальным синдромом (7 больных). У этих больных постоянно сохранялись признаки нарушения механизма взаимосвязей (повышенный уровень АКТГ и низкое содержание кортизола и ТТГ). Аналогичные колебания уровней гормонов определялись и в системе гипофиз — щитовидная железа, наиболее заметные начиная с 3-го года наблюдения: у всех больных с амилоидозом (4 ребенка) достоверно снизился уровень ТТГ (р<0,05) и Т4 (р<0,001), выше контрольных значений оказался уровень Т3 (р<0,01). Такое состояние гормонального равновесия указывало на нарушение обратной связи, предполагало дисфункцию гипофизарно-тиреоидной системы и не исключало наличие субклинического тиреоиди-та. Клинические признаки тиреоидита отсутствовали, возможно, из-за тяжести основного патологического процесса. Важно отметить, что к завершению обследования (через 10 лет) у этих больных на фоне высоких значений ИРИ и С-пептида отмечалась тенденция к нормализации уровней гормонов гипофи-зарно-надпочечниковой системы, что позволяло предполагать, что у детей даже с тяжелым ревматоидным процессом формируется адаптация (возможно, временная) к этому состоянию и повышаются защитные силы организма. В этом отношении немалую роль

Рис. 1. Содержание гормонов желез внутренней секреции в крови у больных с системной формой ЮРА в динамике катамнестического наблюдения. Здесь и на рис. 2: а — ПРИ, б — С-пептид, в — АКТГ, г — Т3, д — Т4, е — кортизол, ж — ТТГ.

играет инсулин, повышенное содержание которого, как известно, нивелирует катаболические и способствует анаболическим процессам в организме [10].

У больных с системной формой ЮРА, начиная с 3-го года наблюдения (рис. 1), произошли заметные изменения в гормональном статусе: несколько снизилась концентрация АКТГ (с 294,4 до 286,4 нг/мл в пределах ошибки метода), появилась тенденция к повышению уровня кортизола (с 175,8 до 221,5 нг/мл); в дальнейшем на фоне улучшения общего состояния больных содержание АКТГ и кортизола значительно приблизилось к нормальным показателям, но контрольного уровня достигнуто не было. Начиная с 6-го года наблюдения заметно повысилась чувствительность тиреоидной ткани к ТТГ, первоначально низкие уровни Т4, являющегося наиболее точным показателем секреторной активности щитовидной железы, в конце исследования стали почти на уровне контроля (74,2±12 нмоль/л); содержание Т3 оставалось в пределах контрольных цифр, при этом отсутствовало повышенное содержание ТТГ. Таким образом, к концу исследования в системе гипофиз — щитовидная железа выявлялась некоторая рассогласованность между ее центральными и периферическими звеньями (дисфункция). Наблюдения показали, что системная форма ЮРА до конца исследования сопровождалась монотонно сниженными уровнями гормонов с сохранением физиологического принципа взаимоконтроля и гормонального равновесия. Секреторная функция поджелудочной железы на протяжении всего периода наблюдения оставалась активной с высоким содержанием ИРИ и С-пептида.

У больных с суставной формой ЮРА в активном периоде болезни (рис. 2) отмечались низкие значения АКТГ, кортизола, тиреоидных гормонов и высокие — ПРИ и С-пептида, что можно характеризовать как результат угнетения функциональ-

Таблица 3

Результаты определения циркулирующих антитиреоидных антител в сыворотке крови больных ЮРА

Рис. 2. Содержание гормонов желез внутренней секреции в крови у больных с суставной формой ЮРА в динамике катамнестического наблюдения.

ной деятельности в системе гипофиз — щитовидная железа. Дальнейшие наблюдения выявили фазовый характер уровней гормонов, размах их колебаний у большинства больных незначительно выходил за пределы установленной нормы, и к концу 3-го года исследования у 22 пациентов наступило физиологическое равновесие, но цифровые показатели оставались еще за пределами контрольных значений. В 2 случаях из 24 больных с суставной формой ЮРА на 6-м году наблюдения заметно повысился уровень ТТГ (до 8,7 МЕ/л при норме 7,71 МЕ/л), в это же время концентрация Т4 и Т3 оставалась почти на уровне контроля, что позволяет предполагать слабую способность щитовидной железы отвечать на тиреотропную стимуляцию и возможное развитие тиреоидита. Дальнейшее наблюдение показало, что к концу исследования содержание АКТТ и кортизола приблизилось к контрольным величинам, в это же время нормализовался взаимоконтроль ТТГ и тиреоидных периферических гормонов, что подтверждает важность достаточной концентрации в крови одновременно гормонов ряда желез внутренней секреции — гипофиза, надпочечников, поджелудочной железы и др. Можно предполагать, что постоянно выраженное функциональное напряжение островков Лангерганса поджелудочной железы связано с устранением катабо-лических процессов в организме, что положительно влияет на восстановление нарушенного обмена у больных и, возможно, способствует нормализации функционального равновесия гормональной системы организма.

Представляет определенный интерес изучение содержания в крови циркулирующих АнТГ (нормальный титр до 50 ЕД) (табл. 3). Обследовано 26 больных ЮРА и 10 здоровых детей. Среди пациентов с системной формой ЮРА антитела выявлялись у 54,5% в различном титре: более высокий

Клиническая форма ЮРА Всего обследованных Титры АнТГ, Ед

0 до 50 выше 50

Системная 11 5

Суставная 15 3

Контрольная группа

Итого 36 16

до 138 ЕД отмечен у 36,6%, низкий уровень — у 18,1% и у 45,5% больных антитела не выявлялись. У больных с суставной формой ЮРА антитела выявлялись чаще (у 80%), но в более низких титрах: выше нормы у 46,7%, в пределах нормы — у 33,3% и в 20% случаев антитела не выявлялись. В контрольной группе только в 2 случаях обнаружены антитела в низких титрах (36,3—37,2 ЕД).

Циркулирующие АнТГ могут служить показателем вовлечения щитовидной железы в аутоиммунный процесс. В литературе нам удалось встретить только одну работу, в которой автор отмечает достоверное увеличение содержания антител, спектр которых включал антинуклеарные и антимикросо-мальные антитела, имеющие патогенетическое значение в снижении функциональной активности щитовидной железы у больных системной склеродермией [11]. В наших наблюдениях отсутствие АнТГ у больных с системной формой ЮРА сочеталось со сниженным содержанием кортизола. Известно, что на фоне низкого уровня в крови кортизола снижается интенсивность синтеза белка. Высокая концентрация инсулина (ИРИ) сопровождалась низким титром АнТГ, возможно, имеется связь с положительным анаболическим влиянием инсулина на весь обмен веществ.

Возможно, как предполагает Петров Р.В. [1], факт отсутствия антител у больных с тяжелым генерализованным процессом можно объяснить истощением компенсаторных функций организма в целом и нарушением антителообразования на клеточном уровне.

Длительное наблюдение за трансформацией функционального состояния желез внутренней секреции у больных ЮРА на фоне адекватных методов лечения на каждом этапе заболевания с использованием препаратов, корригирующих, прежде всего, иммунный статус больных и активирующих процессы элиминации продуктов воспаления, позволяет убедиться в том, что одним из наиболее важных факторов, влияющих на функциональное состояние желез внутренней секреции у детей с ЮРА, является

длительная, выраженная активная стимуляция, связанная не только с аутоиммунным характером основного патологического процесса, но и зависимая от адекватно построенной медикаментозной терапии.

Известно, что у детей ведущая роль в регуляции гомеостаза принадлежит системе гипофиз — кора надпочечников. Секреторная функция щитовидной и поджелудочной желез определяется в основном характером функционального равновесия гипофиза и надпочечников.

Нам представляется, что ЮРА следует рассматривать как комплексную патологию, при которой нарушаются все формы обмена. В активную фазу болезни отмечается яркая защитная реакция желез внутренней секреции — срочная адаптация, при которой в процесс вовлекаются уже сложившиеся механизмы защиты; затем медленно и длительно формируется более надежная защита — долговременная адаптация, качество которой тесно связано с характером течения патологического процесса у больного.

ЛИТЕРАТУРА

См. online-версию журнала http://www.pediatriajournal.ru № 4/2005, приложение № 7.

РЕФЕРАТЫ

Авторы исследовали обеспеченность железом у 6-летних детей и ее соотношение с ростом ребенка и обеспеченностью железом в предшествующий период жизни. Опыт проводили как кросс-секционное исследование — вскоре после 6-го дня рождения ребенка измеряли его рост и брали пробу крови для анализа. Предварительно проанализированы пробы крови 188 детей, отобранных рандомизированным способом для предыдущего двукратного исследования, и 139 из них (74%) согласились принять участие в настоящем исследовании. Ни у одного из детей не обнаружено железодефицитной анемии, у одного имелся латентный дефицит железа, однако у 16%о детей были снижены запасы железа в депо. В целом показатели обеспеченности железом в 6 лет были лучше, чем на 1-м и 2-м году жизни, но отмечалась корреляция между обеспеченностью железом в 6 лет и более ранними показателями. Отмечалась отрицательная корреляция между уровнем гемоглобина в 6 лет и скоростью роста на 1 -м году жизни. Отмечалась также корреляция между средним объемом эритроцита в 2-летнем возрасте и прибавкой массы тела в возрасте от 2 до 6 лет. Отмечена разница в скорости прибавки массы тела в возрасте между 2 и 6 годами у детей со сниженными запасами железа и без такового снижения. Результаты1 исследования позволяют предположить, что снижение обеспеченности железом в возрасте от года до 2 лет приводит к замедлению роста к 6 годам. Низкая обеспеченность железом в 1 —2 года и/или замедление роста в интервал между 1—2 и 6 годами может способствовать низкой обеспеченности железом в 6-летнем возрасте. Вместе с тем ускоренные темпы роста в раннем возрасте могут соотноситься со сниженной обеспеченностью железом.

Gunarsson B.S., Thorsdottir I., Palsson G., Icelandic Research Council // European Journal of Clinical Nutrition. — 2005. — Vol. 59. — P. 761 — 767.

Авторы оценивали безопасность и эффективность металлопорфиринов, применяемых для лечения желтухи новорожденных. Подобные данные не публиковались с начала 80-х годов и в 90-х годах. В прошлом году было описан единичный случай использования мезопорфирина олова у новорожденного с очень низкой массой тела при рождении и задержкой внутриутробного развития, у которого при лечении желтухи фототерапия оказалась неэффективной. Однократное подкожное введение мезопорфири-на олова на 46-м часу жизни вызвало снижение билирубина в сыворотке более чем на 25%о. Это наблюдение подтверждает высказанную ранее точку зрения, что мезопорфирин олова способен эффективно снижать продукцию билирубина. В лабораторных условиях большинство металло-порфиринов способно индуцировать оксигеназу гема, и, кроме того, металлопорфирины способны in vitro модулировать функцию миокардиоцитов. Таким образом, недавние клинические наблюдения, как и предыдущие клинические испытания, проведенные в Греции и Аргентине в 80-е—90-е годы, доказывают, что мезопорфирин олова может быть полезен при лечении желтухи новорожденных. Еще не вполне доказана его безопасность при длительном использовании, и необходимо ее оценить, прежде чем рекомендовать препарат для широкого использования с лечебной и профилактической целью у новорожденных с гипербилирубинемией.

Dennery Phyllis A. // Current opinion in pediatrics. — 2005. — Vol. 17, M 2. — P. 167—169.

Мелихова Н.И.

ЛИТЕРАТУРА

1. Петров Р.В. // 17-я сессия общего собрания АМН СССР. Иммунология. — М., 1979. — С. 8.

2. Першин С.Б., Френкель И.Д., Сидоров В.Д. // Иммунология. — 1985. — № 4. — С. 7—9.

3. Келина Т.И. // Педиатрия. — 1995. — № 6. — С. 3 8—41.

4. Гончаров Н.П., Колесникова Д.С. Кортикостероиды: метаболизм, механизм действия и клиническое применение. — М., 2002. — С. 62—83.

5. Молдахматова Г.К. Функция щитовидной железы и глюкокортикоидная активность коры надпочечников у больных системной красной волчанкой и системной склеродермией: Автореф. дисс. ... докт. мед. наук. — Алматы, 1999.

6. Баснева О.О., Раденска-Лоповок С.Г., Кашникова Л.Н. // Ревматология. — 2000. — № 1. — С. 12—17.

7. Кельцев В. А. Состояние и взаимосвязь иммунной и эндокринной систем у детей при ревматизме и ревматоидном артрите: Дисс. ... докт. мед. наук. — М., 1984.

8. Хайретдинова Т.Б. Функция системы гонады — гипофиз — надпочечники и состояние глюкокортикоидной рецепции лимфоцитов крови у детей с ювенильным ревматоидым артритом: Автореф. дисс. докт. мед. наук. — М., 1983.

9. Мелихова Н.И., Корешков Г.Г., Зеновко Е.И. // Ревматология. — 1991. — № 2. — С. 14—16.

10. Гекеши Кишш П., Барта Л. Сахарный диабет у детей. — Будапешт, 1967. — С. 58—63.

11. Даулат К.Н. Функциональная активность щитовидной желез у больных системной склеродермией: Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. — Минск, 2002.