СОЕДИНЕНИЯ ДЛЯ НАПРАВЛЕННОЙ ИММУНОТЕРАПИИ

1. Соединение, имеющее структуру формулы (I):
TM-Ln-AM (I),
где ТМ представляет собой нацеливающий фрагмент, AM представляет собой активирующий фрагмент, который способен активировать дендритные клетки человека, NK клетки, макрофаги или опухолевые клетки, или их комбинацию, Ln представляет собой линкер, а n представляет собой целое число, выбранное из 0 и 1,
при условии, что, когда ТМ содержит антитело, АМ не содержит олигонуклеотид CpG.
2. Соединение по п. 1, где указанная дендритная клетка человека представляет собой плазмацитоидную дендритную клетку.
3. Соединение по п. 1, где указанная дендритная клетка человека представляет собой миелоидную дендритную клетку.
4. Соединение по п. 1, где указанный AM способен специфически связываться с TLR7 и TLR8 человека.
5. Соединение по любому из пп. 1-4, где указанный нацеливающий фрагмент способен связываться с опухолевой клеткой специфически или предпочтительно по сравнению с неопухолевой клеткой.
6. Соединение по п. 5, где указанная опухолевая клетка является клеткой карциномы, саркомы, лимфомы, миеломы или рака центральной нервной системы.
7. Соединение по любому из пп. 1-4, где указанный нацеливающий фрагмент способен связываться с опухолевым антигеном специфически или предпочтительно по сравнению с неопухолевым антигеном.
8. Соединение по п. 7, где указанный опухолевый антиген выбран из группы, состоящей из: CD2, CD19, CD20, CD22, CD27, CD33, CD37, CD38, CD40, CD44, CD47, CD52, CD56, CD70, CD79 и CD137.
9. Соединение по п. 7, где указанный опухолевый антиген выбран из группы, состоящей из: 4-1ВВ, 5Т4, AGS-5, AGS-16, ангиопоэтина 2, В7.1, В7.2, B7DC, В7Н1, В7Н2, В7Н3, ВТ-062, BTLA, CAIX, карциноэмбрионального антигена, CTLA4, крипто, ED-B, ErbB1, ErbB2, ErbB3, ErbB4, EGFL7, ЕрСАМ, EphA2, EphA3, EphB2, FAP, фибронектина, рецептора фолата, ганглиозида GM3, GD2, индуцированного глюкокортикоидами рецептора фактора некроза опухоли (GITR), gp100, gpA33, GPNMB, ICOS, IGF1R, интегрина αν, интегрина ανβ, KIR, LAG-3, антигена Льюиса Y, мезотелина, c-MET, MN карбоангидразы IX, MUC1, MUC16, нектина-4, NKGD2, NOTCH, OX40, OX40L, PD-1, PDL1, PSCA, PSMA, RANKL, ROR1, ROR2, SLC44A4, синдекана-1, TACI, TAG-72, тенасцина, ТIМ3, TRAILR1, TRAILR2, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3 и их вариантов.
10. Соединение по п. 1, где указанный нацеливающий фрагмент содержит иммуноглобулин, белок, пептид, малую молекулу, наночастицу или нуклеиновую кислоту.
11. Соединение по п. 10, где указанный нацеливающий фрагмент содержит антитело или его функциональный фрагмент.
12. Соединение по п. 11, где антитело выбрано из группы, состоящей из: ритуксана (ритуксимаба), герцептина (трастузумаба), эрбитукса (цетуксимаба), вектибикса (панитумумаба), арзерры (офатумумаба), бенлисты (белимумаба), ервоя (ипилимумаба), перьеты (пертузумаба), тремелимумаба, ниволумаба, дацетузумаба, урелумаба, MPDL3280A, ламбролизумаба и блинатумомаба.
13. Соединение по п. 11, где указанный нацеливающий фрагмент содержит Fab, Fab', F(ab')2, однодоменное антитело, Т и Abs димер, Fv, scFv, dsFv, ds-scFv, Fd, линейное антитело, минитело, диатело, фрагмент биспецифического антитела, битело, тритело, оц-диатело, каппа (лямбда) тело, BiTE, DVD-Ig, SIP, SMIP, DART или аналог антитела, содержащий один или более CDR.
14. Соединение по п. 10, где указанный нацеливающий фрагмент содержит ATWLPPR полипептид VEGFR, миметики тромбоспондина-1, CDCRGDCFCG (циклический) полипептид, SCH 221153 фрагмент, NCNGRC (циклический) полипептид, CTTHWGFTLC полипептид, CGNKRTRGC полипептид (LyP-1), октреотид, вапреотид, ланреотид, С-3940 полипептид, декапептил, люпрон, золадекс или цетрореликс.
15. Соединение по п. 10, где указанный нацеливающий фрагмент содержит фолиевую кислоту или ее производное.
16. Соединение по п. 10, где указанный нацеливающий фрагмент содержит внеклеточные домены (ВКД) или растворимую форму PD-1, CTLA4, BTLA, KIR, TIM3, 4-1ВВ, LAG3, полную длину частичного поверхностного лиганда амфирегулина, бетацеллюлин, EGF, эфрин, эпиген, эпирегулин, IGF, нейрегулин, TGF, TRAIL или VEGF.
17. Соединение по п. 10, где указанный нацеливающий фрагмент содержит наночастицу.
18. Соединение по п. 10, где указанный нацеливающий фрагмент содержит аптамер.
19. Соединение по п. 1, где указанный активирующий фрагмент содержит: (а) одноцепочечную РНК (оцРНК), предпочтительно ORN02, ORN06, оц поли(U), оцРНК40, оцРНК41, оцРНК-DR или поли(dT); или (b) аналоги лиганда рецептора, предпочтительно CL075, CL097, CL264, CL307, гардихимод, локсорибин, имихимод или резихимод.
20. Соединение по п. 1, где указанный линкер выбран из группы, состоящей из гидразиновой группы, полипептида, дисульфидной группы и тиоэфирной группы.
21. Соединение по п. 1, где указанный линкер является ферментативно расщепляемым.
22. Соединение по п. 1, где указанный линкер не является ферментативно расщепляемым.
23. Соединение по п. 1, где указанный активирующий фрагмент содержит лиганд TLR (TLRL), лиганд Nod-подобного рецептора, лиганд RIG-подобного рецептора, лиганд CLR, лиганд CDS или индукторы инфламмасом.
24. Соединение по п. 23, где указанный активирующий фрагмент содержит лиганд одного или более TLR, выбранного из группы, которая состоит из: TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR7, TLR8, TLR7/TLR8, TLR9 и TLR10.
25. Соединение по п. 24, где указанный активирующий фрагмент содержит:
(i) лиганд TLR2, выбранный из группы, которая состоит из: (а) продукта термоинактивированных бактерий, предпочтительно HKAL, НКЕВ, НКНР, HKLM, HKLP, HKLR, HKMF, НКРА, HKPG или HKSA, HKSP; и (b) продукта компонентов клеточной стенки, предпочтительно LAM, LM, LPS, LTA, LTA, PGN, FSL, Pam2CSK4, Pam3CSK4 или зимозана;
(ii) лиганд TLR3, выбранный из группы, которая состоит из: поли(I:С) и поли(A:U);
(iii) лиганд TLR4, выбранный из группы, которая состоит из: LPS и MPLA;
(iv) лиганд TLR5, выбранный из группы, которая состоит из: FLA и флагеллина;
(v) лиганд TLR7/8, выбранный из группы, которая состоит из: ORN02, ORN06, оц поли(U), оцРНК40, оцРНК41, оцРНК-DR, поли(dT), CL075, CL097, CL264, CL307, гардихимода, локсорибина, имихимода и резихимода;
(vi) лиганд TLR9, выбранный из группы, которая состоит из: ODN1585, ODN1668, ODN1826, ODN2006, ODN2007, ODN2216, ODN2336, ODN2395 и ODN M362;
(vii) лиганд TLR10;
(viii) лиганд рецептора, подобного домену олигомеризации нуклеотидов (NOD), выбранный из группы, которая состоит из: агониста NOD1 (C12-iE-DAP, iE-DAP, Tri-DAP), агониста NOD2 (L18-MDP, MDP, M-TriLYS, M-TriLYS-D-ASN, мурабутида, N-гликолил-MDP) и агониста NOD1/NOD2 (M-TriDAP, PGN);
(ix) лиганд одного или более RIG-I-подобных рецепторов (RLR), выбранный из группы, которая состоит из: 5'ррр-дцРНК, поли(dA:dT), поли(dG:dC) и поли(I:С);
(х) лиганд одного или более лектиновых рецепторов С-типа (CLR), выбранный из группы, которая состоит из: курдлана AL, HKCA, HKSC, WGP, зимозана и трегалозы-6,6-дибегената;
(xi) лиганд одного или более сенсоров цитозольной ДНК (CDS), выбранный из группы, которая состоит из: c-GMP, HSV-60, ISD, pCpG, поли(dA:dT), поли(dG:dC), поли(dA) и VACV-70; или
2
(xii) индуктор инфламмасом, выбранный из группы, которая состоит из: (a) NLRP3 белкового комплекса инфламмасомы, предпочтительно кристаллов квасцов, АТФ, кристаллов CPPD, гермозоина, кристаллов MSU, нано-SiO, нигерицина и (b) AIM2 белкового комплекса инфламмасомы, предпочтительно поли(dA:dT).
26. Соединение по п. 25, где указанный активирующий фрагмент содержит IMО2134, IMO205, MGN-1703, MGN-1704, агатолимод, SD-101, QAX-935, DIMS0150, Полинекс Кватро, ОМ-174, эриторан, ТАК-242, NI-0101, интерферон I типа, интерферон II типа, интерферон III типа, IL-12, IL-23, IL-18, IL-7 или IL-15.
27. Фармацевтическая композиция, которая содержит соединение по любому из пп. 1-26 или его фармацевтически приемлемую соль и один или более фармацевтически приемлемых носителей.
28. Фармацевтическая композиция по п. 27, которая дополнительно содержит второе химиотерапевтическое средство.
29. Фармацевтическая композиция по п. 28, где указанное химиотерапевтическое средство выбрано из группы, состоящей из тамоксифена, ралоксифена, анастрозола, экземестана, летрозола, иматиниба, паклитаксела, циклофосфамида, ловастатина, минозина, гемцитабина, цитарабина, 5-фторурацила, метотрексата, доцетаксела, гозерелина, винкристина, винбластина, нокодазола, тенипозида этопозида, гемцитабина, эпотилона, винорелбина, камптотецина, даунорубицина, актиномицина D, митоксантрона, акридина, доксорубицина, эпирубицина или идарубицина.
30. Способ лечения болезненного состояния у субъекта, который нуждается в таком лечении, включающий: введение субъекту фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп. 1-26 или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель.
31. Способ по п. 30, где указанное состояние заболевания представляет собой опухоль.
32. Способ по п. 30, где указанное состояние заболевания включает патологическую клеточную пролиферацию.
33. Способ по п. 32, где указанная патологическая клеточная пролиферация включает предраковое поражение.
34. Способ по п. 32, где указанная патологическая пролиферация состоит из раковых клеток.
35. Способ по п. 34, где указанный рак выбран из группы, состоящей из: рака молочной железы, колоректального рака, диффузной В-крупноклеточной лимфомы, рака эндометрия, фолликулярной лимфомы, рака желудка, глиобластомы, рака головы и шеи, гепатоцеллюлярного рака, рака легких, меланомы, множественной миеломы, рака яичников, рака поджелудочной железы, рака предстательной железы и почечно-клеточного рака.