ЛИКСИСЕНАТИД И МЕТФОРМИН ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ДИАБЕТА ТИПА 2
LIXISENATIDE AND METFORMIN FOR TYPE 2 DIABETES TREATMENT

36
36
6
2
6
2
Объектом настоящего изобретения является фармацевтическая комбинация для применения с целью осуществления гликемического контроля у пациентов с диабетом типа 2, при этом указанная комбинация содержит (a) desProэксендин-4(1-39)-Lys-NH (AVE0010, ликсисенатид) и/или его фармацевтически приемлемую соль, и (b) метформин и/или его фармацевтически приемлемую соль. Другой аспект относится к фармацевтической комбинации для применения с целью снижения уровней глюкагона у пациентов с диабетом типа 2, при этом указанная комбинация содержит (a) desProэксендин-4(1-39)-Lys-NH и/или его фармацевтически приемлемую соль и (b) метформин и/или его фармацевтически приемлемую соль.
У здорового пациента высвобождение инсулина поджелудочной железой строго сопряжено с концентрацией глюкозы в крови. Повышенный уровень глюкозы в крови, который появляется после приема пищи, быстро уравновешивается соответствующим повышением секреции инсулина. В условиях натощак уровень инсулина в плазме падает до исходного уровня, который достаточен для обеспечения непрерывного поступления глюкозы к чувствительным к инсулину органам и тканям и для поддержания продукции глюкозы в печени на низком уровне ночью.
В отличие от диабета типа 1, при диабете типа 2 обычно нет утраты инсулина, но во многих случаях, особенно в случаях прогрессирования, при необходимости лечение инсулином рассматривают как наиболее подходящую терапию в сочетании с перорально вводимыми противодиабетическими средствами.
Повышенный уровень глюкозы в крови на протяжении нескольких лет без начальных симптомов является существенным риском для здоровья. Было ясно показано в крупномасштабном исследовании DCCT в США (The Diabetes Control and Complications Trial Research Group (1993) N. Engl. J. Med. 329, 977-986), что хронически повышенные уровни глюкозы в крови являются основной причиной для развития осложнений диабета. Примерами осложнение диабета являются повреждения микро- и макрососудов, которые могут проявляться в ретинопатии, нефропатии или невропатии и приводить к слепоте, почечной недостаточности и потере конечностей и сопровождаются повышенным риском сердечнососудистых заболеваний. Таким образом, можно сделать вывод, что улучшенная терапия диабета, главным образом, нацелена на поддержание уровня глюкозы в крови как можно более близко к физиологическому диапазону.
Особый риск существует для пациентов с избыточной массой тела, страдающих диабетом типа 2, например, пациентов с индексом массы тела (BMI)≥30. У таких пациентов риск диабета перекрывается с рисками избыточной массы тела, приводящей, например, к повышению частоты сердечнососудистых заболеваний по сравнению с пациентами с диабетом типа 2, имеющими нормальную массу. Таким образом, особенно необходимо лечение диабета у таких пациентов с одновременным снижением избыточной массы тела.
Метформин является бигуанидным гипогликемическим средством, применяемым для лечения инсулиннезависимого сахарного диабета (сахарного диабета типа 2), не отвечающего на модификацию диеты. Метформин улучшает гликемический контроль за счет повышения чувствительности к инсулину и уменьшения всасывания глюкозы в кишечнике. Метформин обычно вводят перорально. Однако контроль сахарного диабета типа 2 у пациентов с ожирением с использованием метформина может быть недостаточным. Таким образом, для таких пациентов могут требоваться дополнительные меры борьбы с сахарным диабетом типа 2.
36
6
2
Соединение desProэксендин-4(1-39)-Lys-NH(AVE0010, ликсисенатид) является производным эксендина-4. AVE0010 раскрыт в виде последовательности SEQ ID NO: 93 в WO 01/04156:
SEQ ID NO: 1: AVE0010 (44 аминокислоты)
2
H-G-E-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-M-E-E-E-A-V-R-L-F-I-E-W-L-K-N-G-G-P-S-S-G-A-P-P-S-K-K-K-K-K-K-NH
SEQ ID NO: 2: эксендин-4 (39 аминокислот)
2
H-G-E-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-M-E-E-E-A-V-R-L-F-I-E-W-L-K-N-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-NH
Эксендины представляют собой группу пептидов, которые могут снижать концентрацию глюкозы в крови. Аналог эксендина AVE0010 характеризуется C-концевым укорочением нативной последовательности эксендина-4. AVE0010 содержит шесть C-концевых остатков лизина, отсутствующих в эксендине-4.
В контексте настоящего изобретения AVE0010 включает его фармацевтически приемлемые соли. Специалисту в данной области известны фармацевтически приемлемые соли AVE0010. Предпочтительной фармацевтически приемлемой солью AVE0010, используемой в настоящем изобретении, является ацетат.
В примере 1 настоящего изобретения показано, что у пациентов с диабетом типа 2 ликсисенатид (AVE0010) в виде дополнительной терапии к лечению метформином значимо улучшал гликемический контроль:
0:30-4:30 час
- Ликсисенатид (AVE0010) значимо снижал скорректированный уровень глюкозы в плазме AUC (час*мг/дл) по сравнению с исходным уровнем: -227,25 по сравнению с -72,83 в группе с использованием лираглутида.
- Ликсисенатид уменьшал повышение уровня глюкозы в плазме после стандартизованного завтрака в намного большей степени, чем лираглутид.
- Имела место значимая модификация постпрандиального прироста уровня глюкозы в крови (прироста ППГ) на 28 день в группе лечения ликсисенатидом, при этом значимый эффект на максимальные уровни ППГ (мг/дл) составляли: -70,43 в группе лечения ликсисенатидом по сравнению с -24,93 в группе лечения лираглутидом со средней оценкой разницы в лечении -45,50 для ликсисенатида по сравнению с лираглутидом. Такое различие было статистически значимым (p<0,0001).
- Количество пациентов, имеющих уровни глюкозы в плазме через два часа после приема пищи ниже 140 мг/дл через 4 недели лечения (28 день), было больше в группе лечения ликсисенатидом.
- На 24-часовых профилях глюкозы в плазме в случае лечения ликсисенатидом и лираглутидом на 28 день по сравнению с днем -1 наблюдали общее снижение уровня глюкозы в плазме со снижением пиковых уровней глюкозы, которые имели место в ответ на прием пищи.
- Средние уровни HbA1C снижались в обеих группах лечения.
- Уменьшенное значение AUC для уровня глюкагона в плазме было более выраженным в группе лечения ликсисенатидом по сравнению с группой лечения лираглутидом.
Пример 2 настоящего изобретения относится к гликемическому контролю у пациентов с диабетом типа 2 в азиатских странах (Китай, Малайзия, Таиланд и Гонконг). Такие пациенты не поддаются адекватному контролю только метформином. Было обнаружено, что у таких пациентов монголоидной и/или ориентальной расы на 24 неделе исследования может быть достигнуто значимое улучшение гликемического контроля в результате использования сочетания ликсисенатида и метформина по сравнению с плацебо (отдельно метформин):
1c
- Эффективность ликсисенатида по сравнению с плацебо была продемонстрирована по значимому снижению HbA в группе лечения ликсисенатидом (-0,83%) по сравнению с группой плацебо (-0,47%). Различие средних значений, рассчитанных с применением способа наименьших квадратов, при сравнении с плацебо составляло -0,36% (таблица 10 в примере 2). В таблице 28 показан сходный эффект в подгруппе пациентов китайского происхождения.
1c
1c
1c
- Анализ HbA-респондеров показал статистически значимое различие в лечении между группами лечения ликсисенатидом и плацебо. 32,4% пациентов в группе лечения ликсисенатидом достигали HbA ≤6,5%, тогда как в группе плацебо только 18,1% достигали такого значения. 53% пациентов в группе лечения ликсисенатидом достигали HbA <7% по сравнению с 38,8% в группе плацебо (таблица 11 в примере 2).
- В отношении постпрандиального уровня глюкозы (ППГ) через 2 часа после стандартизованного приема пищи в группе лечения ликсисенатидом наблюдали статистически значимое улучшение по сравнению с группой плацебо с различием средних значений, рассчитанных с применением способа наименьших квадратов, составляющим -4,28 ммоль/л (таблица 12 в примере 2). Анализ колебаний уровня глюкозы показал различие средних значений, рассчитанных с применением способа наименьших квадратов, -3,99 ммоль/л в группе лечения ликсисенатидом по сравнению с плацебо (таблица 17 в примере 2).
- Межгрупповое различие по уровню глюкозы натощак (УГН) по сравнению с плацебо также было статистически значимым в случае группы ликсисенатида с различием средних значений, рассчитанных с применением способа наименьших квадратов, -0,48 ммоль/л (таблица 13 в примере 2).
- Общая безопасность комбинации ликсисенатида и метформина было удовлетворительным у пациентов монголоидной/ориентальной расы.
Первым аспектом настоящего изобретения является фармацевтическая комбинация для применения с целью осуществления гликемического контроля у пациентов с диабетом типа 2, при этом указанная комбинация содержит
36
6
2
(a) desProэксендин-4(1-39)-Lys-NHи/или его фармацевтически приемлемую соль, и
(b) метформин и/или его фармацевтически приемлемую соль.
1c
Как показано в примерах настоящего изобретения, комбинацию, которая описана в настоящей публикации, можно применять для улучшения гликемического контроля. В настоящем изобретении «улучшение гликемического контроля» или «гликемический контроль», в частности, относится к улучшению постпрандиальной концентрации глюкозы в плазме, улучшению концентрации глюкозы в плазме натощак и/или улучшению значения HbA.
Вторым аспектом настоящего изобретения является фармацевтическая комбинация для применения с целью снижения уровня глюкагона в плазме у пациентов с диабетом типа 2, при этом указанная комбинация содержит
36
6
2
(a) desProэксендин-4(1-39)-Lys-NHи/или его фармацевтически приемлемую соль, и
(b) метформин и/или его фармацевтически приемлемую соль.
Как показано в примере 1 настоящего изобретения, комбинацию, которая описана в настоящей публикации, можно применять для снижения уровня глюкагона в плазме.
Метформин является международным непатентованным названием 1,1-диметилбигуанида (CAS, номер 657-24-9). В настоящем изобретении термин «метформин» включает его любую фармацевтически приемлемую соль.
В настоящем изобретении метформин можно вводить перорально. Специалисту известны препараты метформина, подходящие для лечения диабета типа 2 посредством перорального введения. Метформин можно вводить субъекту, нуждающемуся в таком введении, в количестве, доставочном для индукции терапевтического эффекта. Метформин можно вводить в дозе, составляющей, по меньшей мере, 1,0 г/сутки или, по меньшей мере, 1,5 г/сутки. Для перорального введения метформин может быть приготовлен в твердой дозированной форме, такой как таблетка или пилюля. Метформин может быть приготовлен в виде препарата с подходящими фармацевтически приемлемыми носителями, адъювантами и/или вспомогательными веществами.
36
6
2
В настоящем изобретении desProэксендин-4(1-39)-Lys-NH и/или фармацевтически приемлемую соль можно вводить в виде дополнительной терапии к введению метформина.
В настоящем изобретении термины «дополнение», «дополнительное лечение» и «дополнительная терапия» относятся к лечению сахарного диабета типа 2 метформином и AVE0010. Метформин и AVE0010 можно вводить в пределах интервала времени, составляющего 24 часа. Каждый из препаратов, метформин и AVE0010, можно вводить в дозе, вводимой один раз в сутки. Метформин и AVE0010 можно вводить разными путями введения. Метформин можно вводить перорально, а AVE0010 можно вводить парентерально.
36
6
2
Комбинация согласно настоящему изобретению может дополнительно содержать сульфонилмочевину. В комбинации сульфонилмочевину можно вводить перорально. Специалисту известны подходящие препараты сульфонилмочевины. Сульфонилмочевину можно вводить в виде дополнительной терапии, дополняющей комбинацию desProэксендин-4(1-39)-Lys-NH и метформина, которая описана в настоящей публикации.
36
6
2
Сульфонилмочевина может быть выбрана из глибенкламида, глибенкламида MR, гликлазида, гликлазида LM, глимепирида, глипизида, глипизида XL, гликвидона и толбутамида. В конкретных вариантах любую из конкретных сульфонилмочевин, описанных в настоящей публикации, можно сочетать с конкретным аспектом комбинации desProэксендин-4(1-39)-Lys-NHи метформина, описанной в настоящей публикации.
Предпочтительная доза глибенкламида составляет ≤10 мг/сутки, 10-20 мг/сутки или ≥20 мг/сутки.
Предпочтительная доза глибенкламида MR составляет ≤6 мг/сутки, 6-12 мг/сутки или ≥12 мг/сутки.
Предпочтительная доза гликлазида составляет ≤160 мг/сутки, 160-320 мг/сутки или ≥320 мг/сутки.
Предпочтительная доза гликлазида LM составляет ≤60 мг/сутки, 60-120 мг/сутки или ≥120 мг/сутки.
Предпочтительная доза глимепирида составляет ≤4 мг/сутки, 4-8 мг/сутки или ≥8 мг/сутки.
Предпочтительная доза глипизида составляет ≤20 мг/сутки, 20-40 мг/сутки или ≥40 мг/сутки.
Предпочтительная доза глипизида XL составляет ≤10 мг/сутки, 10-20 мг/сутки или ≥20 мг/сутки.
Предпочтительная доза гликвидона составляет ≤60 мг/сутки, 60-90 мг/сутки или ≥90 мг/сутки.
Предпочтительная доза толбутамида составляет ≤1500 мг/сутки или ≥1500 мг/сутки.
Субъектом, подвергаемым лечению комбинацией согласно настоящему изобретению, может быть субъект монголоидной и/или ориентальной расы. В примере 2 настоящего изобретения было обнаружено, что у пациентов монголоидной и/или ориентальной расы может быть достигнуто значимое улучшение гликемического контроля с использованием комбинации ликсисенатида и метформина по сравнению с плацебо (только метформин).
Субъектом, подвергаемым лечению лекарственным средством или комбинацией согласно настоящему изобретению может быть субъект, страдающий от диабета типа 2. Пример показывает, что у таких пациентов введение AVE0010 в сочетании с метформином обеспечивает эффективную терапию.
Субъектом, подвергаемым лечению лекарственным средством или комбинацией согласно настоящему изобретению, страдающим от диабета типа 2, может быть субъект, страдающий от диабета типа 2, когда диабет типа 2 адекватно не контролируется при лечении только метформином отдельно, например, в дозе, составляющей, по меньшей мере, 1,0 г/сутки метформина или, по меньшей мере, 1,5 г/сутки метформина в течение 3 месяцев. В настоящем изобретении субъект с диабетом типа 2, который адекватно не контролируется, может иметь значение HbA1c в диапазоне от 7% до 10%.
2
Субъектом, подвергаемым лечению лекарственным средством или комбинацией согласно настоящему изобретению, страдающим от диабета типа 2, может быть субъект с ожирением. В настоящем изобретении субъект с ожирением может иметь индекс массы тела, по меньшей мере, 30 кг/м.
2
2
2
2
Субъект, подвергаемый лечению лекарственным средством или комбинацией согласно настоящему изобретению, страдающий от диабета типа 2, может иметь нормальную массу тела. В настоящем изобретении субъект, имеющий нормальную массу тела, может иметь индекс массы тела в диапазоне от 17 кг/мдо 25 кг/м или от 17 кг/м до <30 кг/м.
Субъект, подвергаемый лечению лекарственным средством или комбинацией согласно настоящему изобретению, может быть взрослым субъектом. Субъект может иметь возраст, по меньшей мере, 18 лет или может иметь возраст в диапазоне от 18 до 80 лет, от 18 до 50 лет или от 40 до 80 лет, или от 50 до 60 лет. Субъект может быть моложе 50 лет.
Субъект, подвергаемый лечению лекарственным средством или комбинацией согласно настоящему изобретению, предпочтительно не получает противодиабетического лечения, например инсулина и/или родственных соединений.
Субъект, подвергаемый лечению лекарственным средством или комбинацией согласно настоящему изобретению, может страдать от сахарного диабета типа 2 в течение, по меньшей мере, 1 года или, по меньшей мере, 2 лет. В частности, у субъекта, подвергаемого лечению, сахарный диабет типа 2 был диагностирован, по меньшей мере, за 1 год или, по меньшей мере, за 2 года до начала терапии лекарственным средством или комбинацией согласно настоящему изобретению.
1c
1c
1c
Субъект, подвергаемый лечению, может иметь значение HbA, составляющее, по меньшей мере, приблизительно 8% или, по меньшей мере, приблизительно 7,5%. Субъект также может иметь значение HbA приблизительно от 7 до приблизительно 10%. Пример настоящего изобретения показывает, что лечение AVE0010 приводит к снижению значения HbA у пациентов с диабетом типа 2.
1c
1c
1c
В еще одном аспекте настоящего изобретения комбинацию, которая описана в настоящей публикации, можно применять для улучшения значения HbA у пациента, страдающего от диабета типа 2. Улучшение значения HbA означает, что значение HbA снижается и становится ниже 6,5% или 7%, например, после лечения в течение, по меньшей мере, одного месяца, по меньшей мере, двух месяцев или, по меньшей мере, трех месяцев.
В еще одном аспекте настоящего изобретения комбинацию, которая описана в настоящей публикации, можно применять для улучшения показателя толерантности к глюкозе у пациента, страдающего от диабета типа 2. Улучшение показателя толерантности к глюкозе означает, что постпрандиальная концентрация глюкозы в плазме снижается активным средством согласно настоящему изобретению. Снижение означает, в частности, что концентрация глюкозы в плазме достигает нормогликемических значений или, по меньшей мере, приближается к таким значениям.
В настоящем изобретении нормогликемическими значениями являются концентрации глюкозы в крови, составляющие, в частности 60-140 мг/дл (соответствующие 3,3-7,8 мМ/л). Такой диапазон относится, в частности, к концентрациям глюкозы в крови в условиях натощак и постпрандиальным условиям.
Субъект, подвергаемый лечению, может иметь концентрацию глюкозы в плазме через 2 часа после приема пищи, составляющую, по меньшей мере, 10 ммоль/л, по меньшей мере, 12 ммоль/л или, по меньшей мере, 14 ммоль/л. Такие концентрации глюкозы в плазме превышают нормогликемические концентрации.
Субъект, подвергаемый лечению, может иметь колебания уровня глюкозы, составляющие, по меньшей мере, 2 ммоль/л, по меньшей мере, 3 ммоль/л, по меньшей мере, 4 ммоль/л или, по меньшей мере, 5 ммоль/л. В настоящем изобретении колебания уровня глюкозы представляют собой, в частности, разницу между концентрацией глюкозы в плазме через 2 часа после приема пищи и концентрацией глюкозы в плазме за 30 минут перед тестовым приемом пищи.
Термин «постпрандиальная» является термином, который хорошо известен специалисту в области диабетологии. Термин «постпрандиальная», в частности, описывает фазу после приема пищи и/или воздействия глюкозы в экспериментальных условиях. У здорового человека такая фаза характеризуется повышением и последующим снижением концентрации глюкозы в крови. Термин «постпрандиальная» или «постпрандиальная фаза» обычно заканчивается к 2 часам после приема пищи и/или воздействия глюкозы.
Субъект, подвергаемый лечению, которое раскрыто в настоящем описании, может иметь концентрацию глюкозы в плазме натощак, составляющую, по меньшей мере, 8 ммоль/л, по меньшей мере, 8,5 ммоль/л или, по меньшей мере, 9 ммоль/л. Такие концентрации глюкозы в плазме превышают нормогликемические концентрации.
В другом аспекте настоящего изобретения комбинацию, которая описана в настоящей публикации, можно применять для улучшения (т.е. снижения) уровня глюкозы в плазме натощак у пациента, страдающего от диабета типа 2. Снижение, в частности, означает, что концентрация глюкозы в плазме достигает нормогликемических значений или, по меньшей мере, приближается к таким значениям.
1c
Комбинацию согласно настоящему изобретению можно применять для лечения одного или нескольких медицинских показаний, описанных в настоящей публикации, например, для лечения пациентов с диабетом типа 2, или для лечения состояний, ассоциированных с диабетом типа 2, например, для улучшения гликемического контроля, снижения концентрации глюкозы в плазме натощак, для улучшения колебаний глюкозы, снижения постпрандиальной концентрации глюкозы в плазме, улучшения показателя толерантности к глюкозе, улучшения значения HbA, снижения уровня глюкагона в плазме, потери массы тела и/или предотвращения увеличения массы.
36
6
2
В настоящем изобретении desProэксендин-4(1-39)-Lys-NHи/или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить субъекту, нуждающемуся в таком введении, в количестве, достаточном для индукции терапевтического эффекта.
36
6
2
В настоящем изобретении desProэксендин-4(1-39)-Lys-NHи/или его фармацевтически приемлемая соль могут быть приготовлены в виде препарата с фармацевтически приемлемыми носителями, адъювантами и/или вспомогательными веществами.
36
36
6
2
6
2
Соединение desProэксендин-4(1-39)-Lys-NH и/или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить парентерально, например, посредством инъекции (такой как внутримышечная или подкожная инъекция). Подходящие устройства для инъекции, например, так называемые «карандаши», состоящий из картриджа, содержащего активный ингредиент, и иглы для инъекции, известны. Соединение desProэксендин-4(1-39)-Lys-NH и/или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить в подходящем количестве, например, в количестве в диапазоне от 10 до 15 мкг на дозу или от 15 до 20 мкг на дозу.
36
36
6
2
6
2
В настоящем изобретении desProэксендин-4(1-39)-Lys-NHи/или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить в суточной дозе в диапазоне от 10 до 20 мкг, в диапазоне от 10 до 15 мкг или в диапазоне от 15 до 20 мкг. DesProэксендин-4(1-39)-Lys-NH и/или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить, используя одну инъекцию в сутки.
36
6
2
В настоящем изобретении desProэксендин-4(1-39)-Lys-NH и/или его фармацевтически приемлемая соль могут быть представлены в виде жидкой композиции. Специалисту известны жидкие композиции AVE0010, подходящие для парентерального введения. Жидкая композиция согласно настоящему изобретению может иметь кислое или физиологическое значение pH. Кислый pH предпочтительно находится в диапазоне pH 1-6,8, pH 3,5-6,8, или pH 3,5-5. Физиологический pH предпочтительно находится в диапазоне pH 2,5-8,5, pH 4,0-8,5 или pH 6,0-8,5. Значение pH можно корректировать, используя фармацевтически приемлемую разбавленную кислоту (обычно HCl) или фармацевтически приемлемое разбавленное основание (обычно NaOH).
36
6
2
Жидкая композиция, содержащая desProэксендин-4(1-39)-Lys-NH и/или его фармацевтически приемлемую соль, может содержать подходящий консервант. Подходящий консервант может быть выбран из фенола, м-крезола, бензилового спирта и сложного эфира п-гидроксибензойной кислоты. Предпочтительным консервантом является м-крезол.
36
6
2
2
Жидкая композиция, содержащая desProэксендин-4(1-39)-Lys-NH и/или его фармацевтически приемлемую соль, может содержать средство для поддержания тоничности. Подходящее средство для поддержания тоничности может быть выбрано из глицерина, лактозы, сорбита, маннита, глюкозы, NaCl, соединения, содержащие кальций и магний, такие как CaCl. Концентрация глицерина, лактозы, сорбита, маннита и глюкозы может быть в диапазоне 100-250 мМ. Концентрация NaCl может составлять до 150 мМ. Предпочтительным средством для тоничности является глицерин.
36
6
2
Жидкая композиция, содержащая desProэксендин-4(1-39)-Lys-NH и/или его фармацевтически приемлемую соль, может содержать метионин в концентрации от 0,5 мкг/мл до 20 мкг/мл, предпочтительно от 1 мкг/мл до 5 мкг/мл. Предпочтительно жидкая композиция содержит L-метионин.
36
6
2
Следующим аспектом настоящего изобретения является способ улучшения гликемического контроля у пациентов с диабетом типа 2, при этом указанный способ включает в себя введение субъекту, нуждающемуся в таком введении, desProэксендин-4(1-39)-Lys-NH и/или его фармацевтически приемлемой соли в сочетании с метформином. В частности, может быть введена комбинация, которая описана в настоящей публикации. В способе согласно настоящему изобретению субъектом может быть субъект, который определен в настоящем описании.
36
6
2
Следующим аспектом настоящего изобретения является способ снижения уровня глюкагона в плазме у пациентов с диабетом типа 2, при этом указанный способ включает в себя введение субъекту, нуждающемуся в таком введении, desProэксендин-4(1-39)-Lys-NH и/или его фармацевтически приемлемой соли в сочетании с метформином. В частности, может быть введена комбинация, которая описана в настоящей публикации. В способе согласно настоящему изобретению субъектом может быть субъект, который определен в настоящем описании.
1c
Еще один аспект настоящего изобретения относится к применению комбинации, которая описана в настоящей публикации, для производства лекарственного средства для лечения медицинского показания, которое описано в настоящей публикации. Например, комбинацию согласно настоящему изобретению можно применять для производства лекарственного средства для лечения пациентов с диабетом типа 2 или для лечения состояний, ассоциированных с диабетом типа 2, например, для улучшения гликемического контроля, снижения концентрации глюкозы в плазме натощак, для улучшения значений колебаний уровня глюкозы, снижения постпрандиальной концентрации глюкозы в плазме, улучшения значения HbA и/или улучшения показателя толерантности к глюкозе. Комбинацию согласно настоящему изобретению также можно применять для производства лекарственного средства для снижения уровня глюкагона в плазме у пациентов с диабетом типа 2. Лекарственное средство может быть приготовлено в виде препарата, как описано в настоящей публикации. Например, лекарственное средство может включать парентеральный препарат AVE0010 и/или его фармацевтически приемлемой соли и пероральный препарат метформина и/или его фармацевтически приемлемой соли. Лекарственное средство может дополнительно включать препарат сульфонилмочевины, который описан в настоящей публикации. В частности, препарат сульфонилмочевины представляет собой пероральный препарат.
Изобретение дополнительно проиллюстрировано следующими далее примерами и фигурами.
Надписи к фигурам.
Фигура 1: Профиль скорректированных средних значений (±SEM) постпрандиальных уровней глюкозы в плазме в день -1 и на 28 день при разных типах лечения.
Фигура 2: Дизайн исследования в примере 1.
Фигура 3: Постпрандиальный провокационный тест - значения инсулина в плазме (мкМЕ/мл) в день -1 и на 28 день.
Фигура 4: Тест с провокационным приемом пищи - данные определения изменения уровня инсулина в плазме (мкМЕ/мл) по сравнению со значением до приема пищи в день -1 и на 28 день.
Фигура 5: Тест с провокационном приемом пищи - значения глюкагона (пг/мл) в день -1 и на 28 день.
Фигура 6: Уровни глюкозы в плазме (мг/дл) в день -1 и на 28 день.
Фигура 7. Дизайн исследования в примере 2.
Фигура 8: График Каплана-Мейера периода времени до прерывания лечения по любой причине - рандомизированная популяция.
1C
Фигура 9: График изменения средних значений HbA (%) по сравнению с исходным уровнем во время визита и на 24 неделе - популяция mITT. LOCF=перенос данных последнего наблюдения вперед. Примечание: в анализе исключали измерения после введения препарата неотложной терапии и/или после прекращения лечения плюс 3 дня.
Фигура 10: График изменения средних значений уровня глюкозы в плазме натощак (ммоль/л) по сравнению с исходным уровнем во время визита и на 24 неделе - популяция mITT. LOCF=перенос данных последнего наблюдения вперед. Примечание: в анализе исключали измерения после введения препарата неотложной терапии и/или после прекращения лечения плюс 1 день.
Фигура 11: График изменения средних значений массы тела (кг) по сравнению с исходным уровнем во время визита и на 24 неделе - популяция mITT. LOCF=перенос данных последнего наблюдения вперед. Примечание: в анализе исключали измерения после введения препарата неотложной терапии и/или после прекращения лечения плюс 3 дня.
Пример 1
Название исследования: открытое рандомизированное исследование в двух параллельных группах с целью сравнения влияния 4-недельного лечения с использованием введения один раз в сутки ликсисенатида или лираглутида на постпрандиальные уровни глюкозы в плазме у пациентов с диабетом типа 2, у которых не удается адекватный контроль метформином (PDY10931)
Центры исследования: 7 центров в Германии
Публикации (ссылка): нет
Фаза разработки: фаза 2a
Цели:
Основная: исследовать влияние многократных подкожных доз 20 мкг ликсисенатида по сравнению с 1,8 мг лираглутида на снижение постпрандиальных уровней глюкозы в плазме (ППГ), оцениваемых по площади под кривой концентрации глюкозы в плазме (AUC) после стандартизованного завтрака, в конце 4-недельного периода лечения у пациентов с диабетом типа 2.
Дополнительные:
(1) Оценить влияние ликсисенатида по сравнению с лираглутидом после 4-недельного периода лечения у пациентов с диабетом типа 2:
- на максимальное колебание ППГ и на изменения концентраций инсулина, проинсулина, C-пептида и глюкагона в плазме после стандартизованного завтрака;
- на 24-часовой профиль уровня глюкозы в плазме;
- на HbA1c;
- на маркеры;
- на маркеры насыщения (обестатин, PYY-36 и оксинтомодулин).
(2) Оценить профиль клинической и лабораторной безопасности ликсисенатида и лираглутида на протяжении 4-недельного периода лечения у пациентов с диабетом типа 2.
Методика: многоцентровое открытое рандомизированное исследование в 2 параллельных группах с введение доз один раз в сутки в течение 4-недельного периода лечения (2-недельное титрование дозы и 2-недельная поддерживающая доза). Дизайн исследования см. на фигуре 1.
Количество пациентов:
планируемое: 120 (60 в каждой группе);рандомизированное: 148 (77 в случае ликсисенатида и 71 в случае лираглутида);
Оцениваемое:
подвергнутое лечению: 148 (77 в случае ликсисенатида и 71 в случае лираглутида);фармакодинамика: 143 (75 в случае ликсисенатида и 68 в случае
лираглутида);безопасность: 148 (77 в случае ликсисенатида и 71 в случае лираглутида).
Диагностика и критерии для включения: пациенты мужского и женского пола с сахарным диабетом типа 2, которые определены согласно требованиям ВОЗ (Всемирной организации здравоохранения): уровень глюкозы в плазме натощак ≥7 ммоль/л (126 мг/дл) или уровень глюкозы в плазме через 2 часа после приема пищи (постпрандиальный, ППГ) ≥11,1 ммоль/л (200 мг/дл), диагностированные, по меньшей мере, за 1 год до визита на скрининговое обследование, у которых отсутствовал адекватный контроль метформином в дозе, составляющей, по меньшей мере, 1,5 г/сутки, в течение, по меньшей мере, 3 месяцев перед скринингом; HbA1c (гликированный гемоглобин) ≥6,5% и ≤9% при скрининге.
Исследуемый продукт: ликсисенатид, раствор 100 мкг/мл для инъекции в стеклянном картридже объемом 3 мл
Доза: 10 мкг начальная доза при титровании; 20 мкг поддерживающая доза
Введение: подкожная инъекция один раз в сутки инжектором карандашного типа (OptiClik), натощак
Номер партии: FRA-01282/40C008 C1005517
Продолжительность лечения: 10 мкг (доза для титрования) в течение 2 недель, затем 20 мкг (поддерживающая доза) в течение 2 недель
Продолжительность наблюдения: до 7 недель для каждого пациента
Сравнительная терапия: лираглутид, раствор 6 мг/мл для инъекций в предварительно заполняемом карандаше Victoza объемом 3 мл
Доза: дозы для титрования 0,6 мг в течение 1 недели, затем 1,2 мг в течение 1 недели; поддерживающая доза 1,8 мг в течение 2 недель
Введение: подкожная инъекция один раз в сутки с использованием карандаша Victoza, натощак
Номер партии: YP50068
Критерии для оценки:
Фармакодинамические:
0:30-4:30
Основной конечный показатель: Изменение по сравнению с исходным уровнем области под кривой зависимости скорректированной концентрации глюкозы в плазме (т.е. относительно концентрации глюкозы до приема пищи) от времени, вычисленной посредством линейной апроксимации с использованием правила трапеций (GLU-AUC), определяемой на основании оценок уровней глюкозы на 28 день от момента времени начала стандартизованного завтрака (через 30 минут после инъекции исследуемого лекарственного средства) до 4 часов после инъекции.
Дополнительные конечные результаты:
- Изменение по сравнению с исходным уровнем постпрандиального колебания уровня глюкозы в плазме (максимальное постпрандиальное изменение уровня глюкозы в плазме), определяемого от момента времени начала завтрака (через 30 минут после инъекции исследуемого лекарственного средства) до 4 часов после этого на 28 день относительно концентрации глюкозы в плазме до приема пищи;
- 24-часовой профиль уровня глюкозы в плазме исходного уровня и на 28/29 день;
- Профили концентраций проинсулина, инсулина, C-пептида и глюкагона в плазме в -1/1 дни и 28/29 дни;
0:30-4:30
- Изменение по сравнению с исходным уровнем скорректированного значения (т.е. относительно значения до приема пищи) AUC для постпрандиальных концентраций в плазме проинсулина, инсулина, C-пептида и глюкагона, определяемого от момента начала стандартизованного завтрака (через 30 минут после инъекции исследуемого лекарственного средства) до 4 часов после этого на 28 день (профиль, охватывающий 7 временных точек);
- изменение отношения проинсулина к инсулину по сравнению с исходным уровнем на 28 день;
- изменение HbA1c по сравнению с исходным уровнем на 29 день;
- изменение маркеров насыщения (PYY-36, оксинтомодулина и обестатина) по сравнению с совпадающим по времени исходным уровнем на 28 день;
В случае определения фармакодинамических конечных результатов проинсулин, инсулин и C-пептид анализировали в сыворотке, тогда как глюкозу, глюкагон, PYY-36, оксинтомодулин и обестатин анализировали в плазме.
Безопасность: нежелательные явления, о которых сообщал пациент или которые были отмечены исследователем; стандартная гематология и химия крови; автоматическая регистрация ЭКГ (электрокардиограммы), жизненно важные показатели.
Статистические способы
Фармакодинамика:
0:30-4:30час
Основной популяцией для исследования фармакодинамики была модифицированная популяция приступивших к лечению (mITT), которая включает всех рандомизированных пациентов, которые получали, по меньшей мере, 1 дозу ликсисенатида или лираглутида и для которых была проведена как оценка исходного уровня, так и, по меньшей мере, 1 оценка после исходного уровня любой первичной или вторичной фармакодинамической переменной, независимо от соблюдения протокола и процедур исследования. Все непрерывные фармакодинамические параметры, включая основной конечный результат (изменения GLU-AUC по сравнению с исходным уровнем на 4 неделе) анализировали, используя модель дисперсионного анализа (ANOVA), при этом лечение и центр использовали в качестве фиксированных эффектов и значение исходного уровня соответствующего параметра в качестве ковариаты. Оценки средних (с соответствующим 2-сторонним 95% доверительным интервалом [ДИ]) для сравнения между ликсисенатидом и лираглутидом получали, используя линейные контрасты в рамках принятой модели. Статистический критерий для первичной фармакодинамической переменной был 2-сторонним, альфа-уровень 0,05.
Безопасность:
Анализы безопасности в случае 4-недельного рандомизированного лечения были описательными и были основаны на данных, полученных на популяции для оценки безопасности, определяемой как популяция, в которую входят все пациенты, которые были рандомизированы и подвергнуты воздействию, по меньшей мере 1 дозы ликсисенатида или лираглутида, независимо от количества введений при лечении. Пациентов, которые получали лечение, отличное от лечения, назначенного при рандомизации, анализировали в соответствии с получаемым лечением. Анализ безопасности был основан на анализе отдельных значений (клинически значимых аномалий) и описательной статистике (сводных таблицах и графиках, если только они отвечали требованиям по параметрам ЭКГ и жизненно важным показателям) по видам лечения. Возникающие во время лечения нежелательные явления (TEAE), классифицированные по системно-органным классам и терминам предпочтительного применения, сведены в таблицы, затем суммированы по количеству и проценту пациентов и количеству TEAE. Отдельные клинические лабораторные данные, жизненно важные показатели и данные ЭКГ вносили в список и отмечали потенциально клинически значимые отклонения от нормы (PCSA) и нижние и верхние пределы для клинических лабораторных показателей. Частота встречаемости пациентов с отклонениями от нормы и с PCSA суммирована для каждого типа параметра по видам лечения.
Сводные данные:
В данном исследовании рандомизировали всего 148 пациентов с сахарным диабетом типа 2 (T2DM) и 144 завершали 4-недельное лечение, 75 пациентов, которых лечили ликсисенатидом, и 69 пациентов, которых лечили лираглутидом. Четыре пациента (2 в каждой группе лечения) были выведены из исследования из-за TEAE (см. раздел, посвященный результатам оценки безопасности). Демографические характеристики и характеристики исходного уровня были сходны в двух группах лечения (см. таблицу ниже).
Фармакодинамические результаты:
0:30-4:30час
В данном исследовании 4-недельного лечения у пациентов с T2DM ликсисенатид значимо снижал скорректированное значение глюкозы в плазме AUC (час*мг/дл) относительно исходного уровня: -227,25 по сравнению с -72,83 в группе лечения лираглутидом. Оцениваемое различие средних значений в двух группах обработки составляло -154,42 [95% ДИ: от -180,30 до -128,54] для ликсисенатида по сравнению с лираглутидом и было статистически значимым (p<0,0001) (см. таблицу ниже).
Ликсисенатид уменьшал повышение уровня глюкозы в плазме после стандартизованного завтрака в намного большей степени по сравнению с лираглутидом (см. фигуру 2).
Имела место значимая модификация колебаний ППГ на 28 день в группе лечения ликсисенатидом со значимым влиянием на максимальный уровни ППГ (мг/дл): -70,43 в группе лечения ликсисенатидом по сравнению с -24,93 в группе лечения лираглутидом, и средней оценкой различий по типу лечения -45,50 [95% ДИ: от 55,21 до 35,80] для сравнения ликсисенатида с лираглутидом. Такое различие было статистически значимым (p<0,0001).
Количество пациентов, имеющих уровни глюкозы в плазме через два часа после приема пищи ниже 140 мг/дл после 4-недельного лечения (28 день), было больше в группе лечения ликсисенатидом (52 пациента [69,3%]), чем в группе лечения лираглутидом (20 пациентов [29,4%]).
При оценке 24-часовых профилей глюкозы в плазме в случае лечений ликсисенатидом и лираглутидом на 28 день по сравнению с днем -1 наблюдали общее снижение уровня глюкозы в плазме со снижением пиковых уровней глюкозы, которые возникали в ответ на прием пищи (за исключением точки перед обедом T12час30 в группе лечения ликсисенатидом).
Изменения основанного на данных в 7 временных точках профиля свободного инсулина и C-пептида после теста с приемом пищи отличались в двух группах лечения. Уменьшение AUC относительно исходного уровня на 28 день для свободного инсулина и C-пептида наблюдали в группе лечения ликсисенатидом, хотя в группе лечения лираглутидом происходило увеличение; различия между группами лечения по обоих параметрам были статистически значимыми (p<0,0001) (см. таблицу ниже). В обеих группах лечения AUC проинсулина уменьшалась в меньшей степени в группе лечения ликсисенатидом. Уменьшение AUC в случае глюкагона было более выраженным в группе лечения ликсисенатидом по сравнению с группой лечения лираглутидом.
Отношение проинсулина к свободному инсулину немного снижалось на 28 день перед постпрандиальным тестом, при этом снижения были сходными в обеих группах (среднее изменение перед постпрандиальным тестом составляло -0,07 и -0,06 в группах лечения ликсисенатидом и лираглутидом, соответственно) и сообщали о небольших изменениях с течением времени после постпрандиального теста в каждой группе в каждой временной точке.
Средние уровни HbA1C снижались в обеих группах лечения от 7,20% и 7,41% (исходный уровень) до 6,89% и 6,92% (на 29 день) в группах лечения ликсисенатидом и лираглутидом, соответственно. Оцениваемое различие в лечении в отношении изменения по сравнению с исходным уровнем составляло 0,14 (ликсисенатид по сравнению с лираглутидом, p<0,01).
Результаты оценки безопасности:
Во время исследования не было ни смертельных исходов, ни SAE. В случае четырех (4) пациентов (2 в каждой группе лечения) прекращали исследование вследствие TEAE. В группе лечения ликсисенатидом сыпь в месте инъекции (после провокационного теста на 16 день) возникала через день после временной медикаментозной сыпи у одного пациента и у другого пациента наблюдали реакцию гиперчувствительности к лекарственному средству на 21 день. Две указанных реакции комиссия по оценке аллергических реакций (ARAC) расценила как связанные с лекарственным средством аллергические реакции. В группе лечения лираглутидом введение исследуемого лекарственного средства останавливали на 12 день у 2 пациентов из-за тяжелой диареи, ассоциированной с коликами в животе и болью у одного пациента (у последнего диагностирована болезнь Крона) и из-за умеренной тошноты и слабой диспепсии у другого пациента.
Не сообщалось о гипогликемии и панкреатите ни в одной из групп во время исследования.
Частота TEAE была ниже в группе лечения ликсисенатидом по сравнению с группой лечения лираглутидом (58,4% по сравнению с 73,2%), в основном они были связаны с дисбалансом, выражаемым пониженным аппетитом, явлениями в желудочно-кишечном тракте (диарея, вздутие живота и боль в верхней части живота) и расстройствами нервной системы (головокружение). Наиболее распространенными наблюдаемыми TEAEs(>10% в одной группе) были тошнота, пониженный аппетит, головная боль, диспепсия, вздутие живота и рвота.
0:30-4:30час
Выводы: в данном исследовании с четырехнедельным периодом лечения у пациентов с T2DM более выраженное улучшение в колебаниях ППГ получали при использовании ликсисенатида по сравнению с лираглутидом. После стандартизованного завтрака значение AUC (час*мг/дл) уровня глюкозы в плазме было значимо снижено относительно исходного уровня: -227,25 в группе лечения ликсисенатидом по сравнению с -72,83 в группе лечения лираглутидом (p<0,0001). Указанный снижающий постпрандиальный уровень глюкозы в плазме эффект у пациентов, которых лечили ликсисенатидом, был ассоциирован при такой же зависимости от времени со снижением уровней инсулина в сыворотке и снижением уровней глюкагона в плазме, которые происходили в намного более высокой степени в группе лечения ликсисенатидом.
В целом, и ликсисенатид и лираглутид были хорошо переносимы.
Пример 2
Сущность
1c
В настоящем примере описано рандомизированное двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование в 2-х параллельных многонациональных группах, проводимое по сбалансированной схеме, в котором сравнивали лечение ликсисенатидом с плацебо у пациентов с сахарным диабетом типа 2 (T2DM), недостаточно контролируемым метформином с применением или без применения сульфонилмочевины. Исследование проводили в 37 центрах в 4 странах или регионах (Китай, Малайзия, Таиланд и Гонконг). Основной целью настоящего исследования была оценка влияния на гликемический контроль ликсисенатида по сравнению с плацебо в качестве дополнения к лечению метформином с применением или без применения сульфонилмочевины, основанная на измерении снижения HbA на протяжении 24 недель у пациентов с сахарным диабетом типа 2 (T2DM).
Всего 391 пациента случайным образом распределяли в одну из двух групп лечения (196 в группе лечения ликсисенатидом и 195 в группе плацебо). Одного пациента, распределенного случайным образом в группу плацебо, не подвергали лечению в исследовании по личным причинам. Всего 390 пациентов подвергали двойному слепому лечению. Демографические характеристики и характеристики пациентов исходного уровня, в общем, были сходны в группах лечения. Из 390 пациентов 363 (93,1%) полностью проходили 24-недельное двойной слепое лечение (179 пациентов [91,3%] в группе лечения ликсисенатидом и 184 пациента [94,8%] в группе плацебо). Два пациента (по 1 пациенту [0,5%] в каждой группе) были исключены из модифицированной популяции пациентов, начавших лечение (mITT), в случае анализов эффективности из-за отсутствия данных об эффективности, получаемых после исходного уровня.
1c
1c
Что касается основного конечного результата, имеющего отношение к HbA, то эффективность ликсисенатида по сравнению с плацебо была показана на основе первичного анализа с предварительно заданными условиями изменений средних значений HbA, рассчитанных с применением способа наименьших квадратов (LS), относительно исходного уровня к 24 неделе (-0,83% и -0,47% в группах лечения ликсисенатидом и плацебо, соответственно; различие средних значений, рассчитанных с применением способа наименьших квадратов при сравнении с плацебо=-0,36%; 95% доверительный интервал [ДИ]: -0,551, -0,162; p-значение=0,0004).
1c
1c
1c
1c
Анализ HbA-респондеров (т.е. пациентов с HbA≤6,5 или <7% на 24 неделе с использованием критерия Кохрана-Мантеля-Хензеля (CMH) также показал статистически значимое различие лечения между группами лечения ликсисенатидом и плацебо (в случае HbA≤6,5%: 32,4% в группе лечения ликсисенатидом по сравнению с 18,1% в группе плацебо, p-значение=0,001; в случае HbA <7%: 53% в группе лечения ликсисенатидом по сравнению с 38,8% в группе плацебо, p-значение=0,003).
Что касается уровня глюкозы в плазме через 2-часа после приема стандартизованной пищи (постпрандиального уровня глюкозы, ППГ), то в группе ликсисенатида наблюдали статистически значимое улучшение по сравнению с группой плацебо с различием средних значений, рассчитанных с применением способа наименьших квадратов, 4,28 моль/л (p-значение<0,0001). Анализ колебаний глюкозы показал сходные результаты. Межгрупповые различия по уровню глюкозы в плазме натощак (УГН) при сравнении с плацебо также были статистически значимы в случае группы лечения ликсисенатидом с различием средних значений, рассчитанных с применением способа наименьших квадратов, 0,48 ммоль/л (p-значение=0,0109). Что касается массы тела, то сходное уменьшение до 1,5 кг наблюдали в обеих группах лечения и не наблюдали статистически значимого различия (различие средних значений, рассчитанных с применением способа наименьших квадратов, в случае сравнения ликсисенатида и плацебо=0,27 кг; p-значение=0,2960). Доля пациентов в процентах, которым требовалась терапия спасения, составляла 3,6% в группе лечения ликсисенатидом и 6,7% в группе плацебо.
Частота возникающих во время лечения нежелательных явлений (TEAE) была выше в группе пациентов, которых лечили ликсисенатидом, по сравнению с группой пациентов, которых лечили плацебо (64,3% и 47,4%, соответственно). Ни у одного из пациентов во время лечения не наблюдали серьезных нежелательных явлений (SAE), приводящих к смерти. Количество пациентов с серьезными TEAE было сходно в обеих группах лечения (3 [1,5%] и 4 [2,1%] в группах лечения ликсисенатидом и плацебо, соответственно). Больше пациентов прерывали лечение вследствие TEAE в группе лечения ликсисенатидом (11 пациентов [5,6%]), чем в группе плацебо (3 пациента [1,5%]), главным образом вследствие нежелательных явлений (AE), классифицируемых в соответствии с поражением органов и систем органов (SOC), как нежелательные явления со стороны желудочного-кишечного тракта. Наиболее частым TEAE, о котором сообщалось в группе лечения ликсисенатидом, была тошнота, что соответствует известному профилю безопасности агонистов рецепторов глюкагон-подобного пептида-1 (GLP-1). Наблюдали более высокий процент пациентов, у которых была тошнота, в группе лечения ликсисенатидом по сравнению с группой лечения плацебо (32 пациента [16,3%] и 5 пациентов [2,6%], соответственно). Такие явления происходили более часто в начале исследования. Вторым наиболее часто встречающимся TEAE, о котором сообщалось в группе лечения ликсисенатидом, была гипогликемия (18 [9,2%] в случае ликсисенатида по сравнению с 9 [4,6%] в случае плацебо). В общем, 16 пациентов [4,1%] имели симптоматические явления гипогликемии, которые были определены в протоколе: 11 пациентов (5,6%) в группе лечения ликсисенатидом и 5 пациентов (2,6%) в группе плацебо. Показатели частоты симптоматической гипогликемии с уровнем глюкозы в крови <60 мг/дл были абсолютно одинаковыми в обеих группах лечения (по 3 пациента [1,5%] в каждой группе). Ни одно из явлений симптоматической гипогликемии не было серьезным или тяжелым по интенсивности. Отмечен более высокий процент пациентов с головокружением и рвотой в группе лечения ликсисенатидом по сравнению с группой плацебо (головокружение у 17 пациентов [8,7%] и 8 пациентов [4,1%], соответственно; рвота у 15 пациентов [7,7%] и 2 пациентов [1,0%], соответственно). Всего 3 пациента (2 пациента [1,0%] на ликсисенатиде и 1 пациент [0,5%] на плацебо) имели TEAE, расцениваемые как аллергические реакции комиссией по оценке аллергических реакций (ARAC), из которых 2 явления у 2 пациентов (анафилактический шок и реакция в месте инъекции) в группе лечения ликсисенатидом расценивали как вероятно связанные с исследуемым продуктом (ИП). Не сообщалось ни об одном пациенте, у которого было бы подозрение на панкреатит или повышение кальцитонина, ни в одной из групп лечения.
1c
1c
Подводя итог, следует отметить, что результате исследования продемонстрировали превосходную эффективность лечения ликсисенатидом по сравнению с плацебо в отношении гликемического контроля, которая очевидна, исходя из данных об изменении HbA, 2-часового ППГ и снижения УГН относительно исходного уровня на 24 неделе и количестве HbA-респондеров на 24 неделе. Ликсисенатид был хорошо переносим в течение 24-недельного периода лечения. Частоты серьезных TEAE были сходными в группах лечения ликсисенатидом и плацебо. Более высокий процент пациентов, у которых наблюдали симптоматическую гипогликемию, обнаружен при лечении ликсисенатидом по сравнению с плацебо. Однако частота встречаемости симптоматической гипогликемии с уровнем глюкозы в крови <60 мг/дл была абсолютно одинаковой в обеих группах лечения. Тошноту, головокружение и рвоту наблюдали более часто в случае ликсисенатида, чем плацебо. Во время испытания не наблюдали неожиданных специфичных факторов, влияющих на безопасность. В общем, ликсисенатид был хорошо переносим и был эффективным по сравнению с терапией с использованием плацебо у пациентов T2DM с недостаточным контролем метформином с сульфонилмочевиной или без нее.
1. ЦЕЛИ
1.1. ОСНОВНАЯ ЦЕЛЬ
1c
Основной целью настоящего исследования была оценка влияния на гликемический контроль ликсисенатида по сравнению с плацебо, используемых в качестве дополнительного лечения к метформину с сульфонилмочевиной или без сульфонилмочевины, оцениваемого по снижению HbA в течение 24-недельного периода времени у пациентов с T2DM.
1.2. ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ЦЕЛЬ (ЦЕЛИ)
Дополнительные цели настоящего исследования:
a) оценить эффекты ликсисенатида в течение 24 недель на:
1c
1c
- процент пациентов, у которых достигается уровень HbA <7% или HbA≤6,5%;
- УГН;
- ППГ через два часа после приема пищи и колебания глюкозы во время тестирования с использованием приема стандартизованной пищи (примерно 50% всех рандомизированных пациентов);
- массу тела;
b) оценить безопасность и переносимость ликсисенатида;
c) оценить фармакокинетику ликсисенатида (ФК) и разработать антитело против ликсисенатида.
2. ДИЗАЙН ИСПЫТАНИЯ
Исследование представляло собой двойное слепое, плацебо-контролируемое многонациональное исследование в 2-х параллельных группах, проводимое по сбалансированной схеме (соотношение 1:1), при этом в каждой группе было запланировано исследование 190 пациентов. Исследование было двойным слепым в отношении лечения активным средством и плацебо. Объем исследуемого лекарственного средства (т.е. доза активного лекарственного средства или соответствующего плацебо во время фазы титрования и поддержания) не был слепым.
1c
Пациентов подвергали стратификации по HbA(<8%, ≥8%) и применению сульфонилмочевины (да, нет) при скрининге. Количество пациентов в каждом страте, на которые делили по применению сульфонилмочевины (с сульфонилмочевиной, без сульфонилмочевины) планировали так, чтобы они были сбалансированы.
Исследование включало в себя 3 периода: 1) период скрининга до 3 недель, который включал фазу начального скрининга до 2 недель и 1-недельную простую слепую вступительную фазу с приемом плацебо; 2) 24-недельный период двойного слепого плацебо-контролируемого лечения; 3) 3-дневный период последующего наблюдения в отношении безопасности для всех пациентов после прекращения длительного приема ИП (за исключением пациентов, которые преждевременно прервали лечение исследуемым препаратом).
В испытании использовали схему одноэтапного повышения дозы. Во время двойного слепого периода начальная доза на одну инъекцию составляла 10 мкг ликсисенатида, и такую дозу или соответствующий объем плацебо вводили один раз в сутки (ежедневно) в пределах 1 часа (т.е. от 0 до 60 минут) перед завтраком. Инъецируемую дозу повышали через 2 недели до 20 мкг, при условии, что безопасность и переносимость не препятствовали повышению дозы до целевого уровня лечения 20 мкг/инъекцию или повышению дозы соответствующего по объему плацебо, начиная с визита 5 (неделя 2) и далее на протяжении всего исследования для всех пациентов.
1c
1c
В случае базовой терапии дозу метформина сохраняли стабильной на уровне его исходной дозы, составляющей, по меньшей мере, 1,0 г/сутки и не более чем 1,5 г/сутки, на протяжении исследования. У пациентов, которые принимали сульфонилмочевину в дополнение к метформину, дозу сульфонилмочевины снижали на 25%-50% при рандомизации, чтобы уменьшить риск гипогликемии у пациентов, у которых при скрининге выявлен HbA<8%; у пациентов, имеющих в момент скрининга HbA≥8%, дозу сульфонилмочевины сохраняли стабильно на уровне ее исходной дозы, по меньшей мере, на уровне максимальной эффективной дозы (т.е. составляющей половину от максимальной рекомендованной дозы в соответствии с местным вариантом инструкции по применению лекарственного средства).
Пациенты, которые преждевременно прерывали участие в лечение по программе исследования, продолжали проходить исследование вплоть до запланированного срока завершения исследования. За ними проводили последующее наблюдение согласно способам, применяемым в исследовании, которые указаны в протоколе (за исключением 3-дневного обследования после лечения в отношении безопасности, теста с приемом пищи и ФК-оценок).
Продолжительность исследования пациентов составляла 27 недель±10 дней (до 2 недель скрининг+1 неделя вступительного периода+24 недели двойного слепого лечения+3 дня последующего наблюдения). Подробности см. на фигуре 7.
3. ОСНОВНЫЕ И КЛЮЧЕВЫЕ ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ КОНЕЧНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ
3.1. ОСНОВНОЙ КОНЕЧНЫЙ РЕЗУЛЬТАТ
1c
1c
1c
Первичной переменной эффективности было абсолютное изменение HbA относительно исходного уровня к 24 неделе, которое определяли как: значение HbA на 24 неделе - значение HbA исходного уровня.
1c
1c
1c
Если пациент надолго приостанавливал лечение или получал вспомогательную терапию спасения в течение 24-недельного периода двойного слепого лечения, или для него не было получено значение HbA на 24 неделе, то последнее измерение, произведенное после измерения HbA исходного уровня на протяжении 24-недельного периода двойного слепого лечения использовали в качестве значения HbA на 24 неделе, или в случае терапии спасения последнее значение, полученное до применения терапии спасения (способ переноса данных последнего наблюдения вперед [LOCF]
3.2. ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ КОНЕЧНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ
3.2.1. Конечные результаты оценки эффективности
В случае вторичных переменных эффективности применяли такой же способ обработки пропущенных оценок/раннего прекращения, как и в случае первичной переменной эффективности.
Непрерывные переменные
- изменение УГН (ммоль/л) относительно исходного уровня на 24 неделе;
- изменение ППГ через 2 часа (ммоль/л) после приема стандартизованной пищи относительно исходного уровня на 24 неделе;
- изменение колебаний уровня глюкозы (ППГ через 2 часа -уровень глюкозы в плазме за 30 минут перед тестированием с приемом пищи перед введением исследуемого лекарственного средства) (ммоль/л) после теста с провокационном приемом пищи относительно исходного уровня на 24 неделе;
- изменение массы тела (кг) относительно исходного уровня на 24 неделе.
Категориальные переменные
1c
- процент пациентов с HbA<7% на 24 неделе;
1c
- процент пациентов с HbA≤6,5% на 24 неделе;
- процент пациентов, которым требуется терапия спасения в течение 24-недельного периода двойного слепого лечения;
- процент пациентов с потерей массы (кг) ≥5% относительно исходного уровня на 24 неделе.
3.2.2. Конечные результаты в отношении безопасности
Анализ безопасности был основан на сообщаемых TEAE и другой информации о безопасности, включая симптоматическую гипогликемию и тяжелую симптоматическую гипогликемии, локальную переносимость в месте инъекции, аллергические явления (решение в отношении которых вынесено ARAC), подозрение на панкреатит, повышенный кальцитонин, жизненно важные показатели, электрокардиограмму (ЭКГ) в 12 отведениях и лабораторные тесты на безопасность.
Также собирали информацию об основных сердечнососудистых явлениям, и решение по ним выносила экспертная комиссия по оценке сердечнососудистых явления (CAC). Признанные и подтвержденные CAC явления, наблюдаемые в данном исследовании и других исследованиях ликсисенатида фазы 3, будут объединены для анализов и суммированы в отдельном сообщении на основе плана статистического анализа для общей оценки влияния ликсисенатида на сердечнососудистую систему.
4. РАСЧЕТНЫЕ ПРЕДПОЛОЖЕНИЯ О ВЕЛИЧИНЕ ВЫБОРКИ
1c
Вычисления размера выборки осуществляли на основе абсолютного изменения первичной переменной эффективности HbAотносительно исходного уровня на 24 неделе.
1c
Предполагалось, что всего 380 пациентов (190 на группу) обеспечивают мощность 96% для выявления различия, составляющего 0,5%, в абсолютном изменении HbAотносительно исходного уровня на 24 неделе между группой лечения ликсисенатидом и группой плацебо, при условии общего стандартного отклонения 1,3% в случае 2-стороннего критерия при 5% уровне значимости. Вычисления размера выборки были основаны на t-критерии для 2 выборок и осуществлены с использованием nQuery Advisor 6.01.
5. СТАТИСТИЧЕСКИЕ СПОСОБЫ
5.1. ПОПУЛЯЦИИ ДЛЯ АНАЛИЗА
Популяция mITT состояла из всех рандомизированных пациентов, которые получали, по меньшей мере, одну дозу двойного слепого ИП и имели как оценку переменных эффективности исходного уровня, так и, по меньшей мере, одну оценку переменных эффективности после определения исходного уровня, вне зависимости от соблюдения протокола и способов исследования.
Популяция для определения безопасности определяли как популяцию, включающую всех рандомизированных пациентов, которые принимали, по меньшей мере, одну дозу двойного слепого ИП.
5.2. ПЕРВИЧНЫЙ АНАЛИЗ ЭФФЕКТИВНОСТИ
1c
1c
1c
Первичную переменную эффективности (изменение HbA относительно исходного уровня на 24 неделе) анализировали, используя модель дисперсионного анализа (ANCOVA) с группами лечения (ликсисенатид и плацебо), рандомизируемыми стратами, отличающимися при скрининге по HbA (<8,0, ≥8,0%), рандомизируемыми стратами, отличающимися при скрининге по применению сульфонилмочевины (да, нет), и страной в качестве фиксированных эффектов и используя значение HbA исходного уровня в качестве ковариаты. Различие между ликсисенатидом и плацебо и двусторонний 95% ДИ, а также p-значение оценивали в рамках ANCOVA.
1c
1c
Первичный анализ первичной переменной эффективности осуществляли на основе популяции mITT и измерений переменных эффективности, полученных во время периода двойного слепого лечения. Период двойного слепого лечения для переменных эффективности, за исключением переменных, получаемых в тесте с провокационным приемом пищи, определяли как период времени от первой дозы двойного слепого ИП до 3 дней (за исключением УГН, измеряемого в центральной лаборатории, в случае которого период был до 1 дня) после последней дозы инъекции двойного слепого ИП, или до начала терапии спасения, а именно до того, что происходило раньше. Применяли способ LOCF, используя такое последнее доступное в процессе лечения измерение HbA после измерения исходного уровня (до начала применения нового лекарственного средства в случае терапии спасения) в качестве значения HbA на 24 неделе.
5.3. ВТОРИЧНЫЙ АНАЛИЗ ЭФФЕКТИВНОСТИ
Период двойного слепого лечения для переменных эффективности, полученных в тесте с провокационным приемом пищи, включая ППГ и колебания глюкозы, определяли как период времени от первой дозы, вводимой двойным слепым способом ИП, до даты последней дозы двойной слепой инъекции ИП или до начала терапии спасения, а именно до того, что происходило раньше.
Если первичная переменная была статистически значимой при α=0,05, осуществляли способ тестирования для исследования следующих вторичных переменных эффективности в следующем порядке по приоритету. Тесты останавливали, как только было обнаружено, что конечный результат был статистически незначимым при α=0,05.
1. Изменение 2-часового ППГ (ммоль/л) после теста с приемом стандартизованной пищи относительно исходного уровня на 24 неделе.
2. Изменение УГН (ммоль/л) относительно исходного уровня на 24 неделе.
3. Изменение массы тела (кг) относительно исходного уровня на 24 неделе.
4. Процент пациентов, которым необходима терапия спасения в течение 24-недельного периода двойного слепого лечения.
Все непрерывные вторичные переменные эффективности на 24 неделе, которые описаны в разделе 3.2.1, анализировали, используя способ и модель ANCOVA, сходные с теми, которые описаны выше для первичного анализа основного конечного результата в отношении эффективности. Представлены скорректированные оценки различий средних значений между лечением ликсисенатидом и плацебо и двусторонние 95% ДИ.
1c
Следующие категориальные вторичные переменные эффективности на 24 неделе анализировали, используя тест CMH, и осуществляя стратификацию на рандомизируемые страты (скрининг HbA [<8,0, ≥8%] и применение сульфонилмочевины при скрининге [да, нет]):
1c
- процент пациентов с HbA<7,0% на 24 неделе,
1c
- процент пациентов с HbA≤6,5% на 24 неделе,
- процент пациентов, которым требовалась терапия спасения в течение 24-недельного периода двойного слепого лечения.
Количество и процент пациентов с потерей массы ≥5% на 24 неделе представлены по группам лечения.
5.4. АНАЛИЗ БЕЗОПАСНОСТИ
Анализы безопасности, главным образом, были основаны периоде применения исследуемого препарата. Период применения исследуемого препарата определяли как период времени от первой дозы вводимого двойным слепым способом ИП до 3 дней после последней дозы вводимого ИП, независимо от статуса спасения. 3-дневный интервал был выбран на основе времени полужизни ликсисенатида (примерно 5-кратное время полужизни).
Суммарные результаты исследования безопасности (описательная статистика или таблицы частот) представлены по группам лечения.
6. РЕЗУЛЬТАТЫ
6.1. ПАЦИЕНТЫ В ИССЛЕДОВАНИИ
6.1.1. Учет пациентов
1c
Исследование проводили в 37 центрах 4 стран или регионов (Китай, Малайзия, Таиланд и Гонконг). Все скринингу подвергали 655 пациентов, и 391 пациента случайным образом распределяли в одну из двух групп лечения. Основной причиной того, что пациент не проходил скрининг, было значение HbA во время визита для скринингового обследования, выходящие за рамки диапазона, определяемого протоколом (147 пациентов [22,4%]).
В таблице 1 представлено количество пациентов, включенных в каждую популяцию для анализа. Один из рандомизированных пациентов (в группе плацебо) не подвергался лечению в исследовании, так как пациент был выведен из исследования. Другие 390 рандомизированных пациентов были подвергнуты лечению в исследовании. Два пациента (по 1 пациенту [0,5%] в каждой группе) были исключены из популяции mITT для анализов эффективности из-за отсутствия данных по эффективности после исходного уровня.
<img file="00000004.TIF" he="53" wi="160" img-content="undefined" img-format="TIF" />
Примечание: Популяция для анализа безопасности приведена в таблице в соответствии с реально получаемым лечением (фактически получавшие лечение).
В случае популяции для анализа эффективности пациенты приведены в таблице в соответствии с рандомизированно назначенным лечением (в соответствии с рандомизацией).
6.1.2. Распределение участников исследования
В таблице 2 приведены суммарные данные о распределении пациентов для каждой группы лечения. Во время периода лечения исследуемым препаратом 27 пациентов преждевременно прекращали исследуемый вид лечения. Процент пациентов, которые прекращали лечение, был выше в группе лечения ликсисенатидом, чем в группе плацебо (8,7% и 5,1%, соответственно). Основной причиной прекращения лечения были «нежелательные явления» (14 пациентов), при этом таких пациентов было больше в группе лечения ликсисенатидом, чем в группе плацебо (11 пациентов [5,6%] и 3 пациента [1,5%], соответственно), главным образом, вследствие AE в результате SOC, связанных с желудочно-кишечными расстройствами (таблица 20). Момент времени прекращения лечения по любой причине в рамках периода лечения изображен на фигуре 8, показывающей, что прекращение более часто происходило в начале исследования. На 181 день было 2 пациента в группе лечения ликсисенатидом, 1 из 2 пациентов прекратил лечение, и исследователем было зарегистрировано прекращение лечения исследуемым препаратом.
6.1.3. Демографические характеристики и характеристики пациентов исходного уровня
1c
2
Демографические характеристики и характеристики пациентов исходного уровня, как правило, сходны в двух группах лечения для популяции, используемой для анализа безопасности (таблица 3). В общем, медианный возраст исследуемой популяции составлял 56 лет, медианное значение HbA при скрининге составляло 7,90%, и медианный индекс массы тела (BMI) составлял 26,30 кг/м.
Характеристики заболевания, включая анамнез диабета, обычно были сравнимы в двух группах лечения (таблица 4). В общем, среднее значение (SD) продолжительности T2DM составляло 6,64 (4,72) года и средний (SD) возраст при появлении T2DM составлял 48,1 (9,8) года. Сообщалось, что два пациента (по одному в каждой группе лечения) из одного и того же места ранее получали агонист рецептора GLP-1, так как принимали участие в клиническом испытании рекомбинантного GLP-1 человека (rhGLP-1), по меньшей мере, за 8 месяцев до визита для скринингового обследования.
Применение базового лечения (метформин и/или сульфонилмочевина) обычно сходно в 2 группах лечения в случае популяции для оценки безопасности (таблица 5 и таблица 6).
В общем, приблизительно половина пациентов (174 пациентов [44,6%]) получали сульфонилмочевину в дополнение к метформину на момент визита для проведения скрининга (таблица 6). Процент «применения сульфонилмочевины при скрининге», указанный в таблице 6, который основан на записях в индивидуальных регистрационных картах (CRF), отличается от указанного в таблице 3 в пункте «Рандомизируемые страты по применению сульфонилмочевины при скрининге», основанного на регистрации в системе интерактивного голосового ответа/интерактивной системе на основе веб-приложения (IVRS/IWRS). Однако две группы лечения в общем были сбалансированы.
1c
Основные переменные эффективности обычно были сравнимы в 2 группах лечения в случае популяции для оценки безопасности (таблица 7). Популяции для исследования в 2 группах хорошо совпадали в отношении исходных гликемических параметров, включая HbA, ППГ через 2 часа, УГН и массу тела.
Колебание глюкозы = уровень глюкозы в плазме через 2 часа после приема пищи - уровень глюкозы в плазме за 30 минут до теста с приемом пищи перед введением исследуемого лекарственного средства.
6.1.4. Доза и продолжительность
Средние значения продолжительности воздействия при лечении были сходны в двух группах лечения (159,4 дней [22,8 недели] и 165,5 дней [23,6 недели] в случае групп лечения ликсисенатидом и плацебо, соответственно) (таблица 8). Из 390 пациентов 325 пациентов (83,3%) проходили лечение исследуемым препаратом в течение 168+/-5 дней, допускаемое протоколом (164 пациента [83,7%] и 161 пациент [83,0%] в группах лечения ликсисенатидом и плацебо, соответственно). У одного пациента в группе плацебо не записана последняя дата введения в CRF на странице «конец лечения», и поэтому указывали, что данные о продолжительности воздействия отсутствуют, следуя соглашению об обработке данных в соответствии с планом статистического анализа (SAP).
Более чем 90% пациентов в двух группах лечения получали целевую общую суточную дозу 20 мкг в конце периода двойного слепого лечения (таблица 9).
Примечание: Проценты вычисляли, используя количество пациентов для анализа безопасности в качестве знаменателя.
6.2. ЭФФЕКТИВНОСТЬ
6.2.1. Основной конечный результат эффективности
Основной анализ
1c
1c
Первичный анализ по предварительно заданным переменным показал, что лечение ликсисенатидом приводило к статистически значимому снижению HbA относительно исходного уровня на 24 неделе по сравнению с группой плацебо (таблица 10). Изменение средних значений HbA, рассчитанных с применением способа наименьших квадратов, составляло 0,83% для группы лечения ликсисенатидом и 0,47% для группы плацебо; различие средних, рассчитанных с применением способа наименьших квадратов, при сравнении с плацебо составляло -0,36%, 95% ДИ: -0,551%, -0,162%; p-значение = 0,0004. У пациентов в Китае наблюдали такую же тенденцию (таблица 28).
a
1c
1c
Модель дисперсионного анализа (ANCOVA) с использованием групп лечения (ликсисенатид и плацебо), рандомизируемых страт по HbA при скрининге (<8,0, ≥8,0%), рандомизируемых страт по применению сульфонилмочевины при скрининге (да, нет) и страны (сгруппированы как Китай и другие страны/регионы) в качестве фиксированных эффектов и значений HbA исходного уровня в качестве ковариаты.
Примечание: Анализ включал измерения, полученные до введения лекарственного средства спасения и до 3 дней после последней дозы инъецируемого продукта, исследуемого двойным слепым способом. Включены пациенты с измерениями как исходного уровня, так и на 24 неделе (LOCF).
Как показано на фигуре 9, уровни HbA1c в обеих группах лечения были уже снижены на 8 неделе и оставались сниженными в течение всего периода лечения.
Дополнительный анализ
1c
1c
Анализ HbA-респондеров с использованием способа CMH также показал статистически значимое различие в лечении между группами ликсисенатида и плацебо (таблица 11). На 24 неделе у более чем половины пациентов (53,0%) в группе лечения ликсисенатидом был достигнут уровень HbA<7% по сравнению с 38,8% пациентов в группе плацебо (p-значение = 0,0030).
Примечание: Анализ включал измерения, получаемые до введения лекарственного средства спасения и до 3 дней после последней дозы инъецируемого продукта, исследуемого двойным слепым способом.
6.2.2. Дополнительные конечные результаты
Результаты оценки ППГ через 2 часа показал статистически значимое улучшение относительно исходного уровня на 24 неделе в группе лечения ликсисенатидом по сравнению с группой плацебо (различие средних значений, рассчитанных с применением способа наименьших квадратов, при сравнении с плацебо = -4,28 ммоль/л; p-значение <0,0001) (таблица 12). Анализ колебаний глюкозы показал сходные результаты (таблица 17).
a
1c
Модель дисперсионного анализа (ANCOVA) с использованием групп лечения (ликсисенатид и плацебо), рандомизируемых страт по HbA при скрининге (<8,0, ≥8,0%), рандомизируемых страт по применению сульфонилмочевины при скрининге (да, нет) и страны (сгруппированы как Китай и другие страны/регионы) в качестве фиксированных эффектов и значений исходного постпрандиального уровня глюкозы в плазме через 2 часа в качестве ковариаты.
Примечание: Анализ включал измерения, полученные до введения лекарственного средства спасения и вплоть до даты последней дозы инъецируемого продукта, исследуемого двойным слепым способом. Включены пациенты с измерениями как исходного уровня, так и на 24 неделе (LOCF).
В случае УГН статистически значимое улучшение относительно исходного уровня на 24 неделе наблюдали в группе лечения ликсисенатидом по сравнению с группой плацебо (различие средних, рассчитанных с применением способа наименьших квадратов, при сравнении с плацебо = 0,48 ммоль/л; p-значение = 0,0109) (таблица 13, фигура 10).
a
1c
Модель дисперсионного анализа (ANCOVA) с использованием групп лечения (ликсисенатид и плацебо), рандомизируемых страт по HbA при скрининге (<8,0, ≥8,0%), рандомизируемых страт по применению сульфонилмочевины при скрининге (да, нет) и страны (сгруппированы как Китай и другие страны/регионы) в качестве фиксированных эффектов и значений исходного уровня глюкозы в плазме натощак в качестве ковариаты.
Примечание: Анализ включал измерения, полученные до введения лекарственного средства спасения и вплоть до 1 дня после последней дозы инъецируемого продукта, исследуемого двойным слепым способом. Включены пациенты с измерениями как исходного уровня, так и на 24 неделе (LOCF).
Потеря средней массы тела, рассчитываемой с применением способа наименьших квадратов, относительно исходного уровня на 24 неделе составляла 1,50 кг в случае пациентов на ликсисенатиде и 1,24 кг в случае пациентов на плацебо (таблица 14, фигура 11). Не наблюдали статистически значимого различия между двумя группами лечения (различие средних, рассчитанных с применением способа наименьших квадратов, при сравнении с плацебо = -0,27 кг; p-значение = 0,296). Немного большее количество пациентов в группе приема ликсисенатида имели потерю массы 5% или более относительно исходного уровня на 24 неделе по сравнению с пациентами на плацебо (19,7% и 14,7%, соответственно) (таблица 15).
a
1c
Модель дисперсионного анализа (ANCOVA) с использованием групп лечения (ликсисенатид и плацебо), рандомизируемых страт по HbA при скрининге (<8,0, ≥8,0%), рандомизируемых страт по применению сульфонилмочевины при скрининге (да, нет) и страны (сгруппированы как Китай и другие страны/регионы) в качестве фиксированных эффектов и значений массы тела исходного уровня в качестве ковариаты.
Примечание: Анализ включал измерения, полученные до введения лекарственного средства спасения и вплоть до 3 дней после последней дозы инъецируемого продукта, исследуемого двойным слепым способом. Включены пациенты с измерениями как исходного уровня, так и на 24 неделе (LOCF).
Примечание: Анализ включал измерения, полученные до введения лекарственного средства спасения и вплоть до 3 дней после последней дозы инъецируемого продукта, исследуемого двойным слепым способом. Включены пациенты с измерениями как исходного уровня, так и на 24 неделе (LOCF).
Количество пациентов, требующих терапии спасения на 24 неделе, составляло 7 пациентов [3,6%] в группе приема ликсисенатида по сравнению с 13 пациентам [6,7%] в группе плацебо (таблица 16).
a
1c
Способ Кохрана-Мантеля-Хензеля (CMH) использовали для стратификации на рандомизируемые страты по HbA при скрининге (<8,0 или ≥8,0%) и рандомизируемые страты по применению сульфонилмочевины при скрининге (да или нет).
Лечение ликсисенатидом в значительной степени снижало постпрандиальное колебание уровня глюкозы в плазме относительно исходного уровня на 24 неделе по сравнению с лечением плацебо (различие средних значений, рассчитанных с применением способа наименьших квадратов, при сравнении с плацебо = 3,99 ммоль/л, 95% ДИ=-4,969, -3,010).
LOCF = перенос данных последнего наблюдения вперед. Колебание уровня глюкозы = уровень глюкозы в плазме через 2 часа после приема пищи - уровень глюкозы в плазме за 30 минут до теста с приемом пищи перед введением исследуемого лекарственного пищи.
a
1c
Модель дисперсионного анализа (ANCOVA) с использованием групп лечения (ликсисенатид и плацебо), рандомизируемых страт по HbA при скрининге (<8,0, ≥8,0%), рандомизируемых страт по применению сульфонилмочевины при скрининге (да, нет) и страны (сгруппированы как Китай и другие страны/регионы) в качестве фиксированных эффектов и значения колебания уровня глюкозы в плазме исходного уровня в качестве ковариаты.
Примечание: Анализ включал измерения, полученные до введения лекарственного средства спасения и вплоть до даты последней дозы инъецируемого продукта, исследуемого двойным слепым способом. Включены пациенты с измерениями как исходного уровня, так и на 24 неделе (LOCF).
1c
1c
В заключение, результате исследования продемонстрировали превосходную эффективность лечения ликсисенатидом по сравнению с плацебо на 24 неделе в отношении гликемического контроля, которая была показан на основании изменений HbA, HbA-респондеров, снижения 2-часового ППГ и УГН у пациентов с T2DM с неэффективным контролем метформином с сульфонилмочевиной или без нее.
6.3. БЕЗОПАСНОСТЬ
В таблице 18 представлены сводные данные о пациентах, которые имели TEAE. В таблице 19 и в таблице 20 суммированы серьезные TEAE и TEAE, приводящие к прекращению лечения, по основным SOC, групповым терминам верхнего уровня (HLGT), терминам верхнего уровня (HLT) и предпочтительным терминам (PT).
Как показано в таблице 18, частота встречаемости TEAE была выше в группе приема ликсисенатида по сравнению с группой на плацебо (64,3% и 47,4%, соответственно). Семь пациентов имели серьезные TEAE со сходной частотой встречаемости в группах лечения ликсисенатидом и плацебо (3 пациента [1,5%] и 4 пациента [2,1%], соответственно). Ни у одного из пациентов не было серьезных TEAE, приводящих к смерти. Процент пациентов с TEAE, приводящими к прекращению лечения, был выше в группе приема ликсисенатида по сравнению с группой плацебо (11 пациентов [5,6%] и 3 пациента [1,5%], соответственно), что, главным образом, было связано с дисбалансом в системно-органном классе желудочно-кишечных расстройств (8 пациентов [4,1%] в группе приема ликсисенатида и 0 пациентов в группе плацебо, соответственно) (таблица 20).
В таблице 26 в приложении указаны частоты явлений TEAE во время периода лечения исследуемым препаратом, встречающихся, по меньшей мере, у 1% пациентов в двух группах лечения. Тошнота была наиболее часто сообщаемым TEAE в группе приема ликсисенатида (32 пациента [16,3%]) по сравнению с группой плацебо (5 пациентов [2,6%]). Вторым наиболее часто сообщаемым явлением TEAE у пациентов, которых лечили ликсисенатидом, была гипогликемия (18 пациентов [9,2%]), затем головокружение (17 пациентов [8,7%]) и рвота (15 пациентов [7,7%]). Соответствующие количества пациентов (%) в группе плацебо составляли 9 пациентов (4,6%) в случае гипогликемии, 8 пациентов (4,1%) в случае головокружения и 2 пациента (1,0%) в случае рвоты.
Во время периода лечения исследуемым препаратом не сообщалось ни об одном пациенте с подозрением на панкреатит или, по меньшей мере, со значением липазы или амилазы ≥3 верхнего предела нормы (ВПН), ни в одной из групп лечения.
Примечание: Период лечения = время от первой дозы продукта, исследуемого двойным слепым способом, вплоть до 3 дней после введения последней дозы.
Три пациента в группе приема ликсисенатида перенесли, по меньшей мере, одно серьезное нежелательное явление (SAE) во время периода лечения исследуемым препаратом (таблица 19), при этом сообщалось, что у одного пациента было 3 явления (анафилактический шок, острый инфаркт миокарда и лакунарный инфаркт) после первой инъекции ликсисенатида, и он навсегда прекратил лечение; один пациент перенес церебральный инфаркт (80 день лечения), который привел к прекращению лечения; один пациент перенес абдоминальную боль с госпитализацией (13 день лечения), которая не привела к прекращению лечения. Сообщалось всего о 4 SAE у 4 пациентов в группе плацебо во время периода лечения исследуемым препаратом (гипертензия, отклоняющаяся от нормы функция печени, простатит и доброкачественная гиперплазия простаты, соответственно). Ни одно из 4 событий не было связано с ИП и не приводило к прекращению длительного лечения исследуемым продуктом.
Анафилактический шок, острый инфаркт миокарда, лакунарный инфаркт (156029017):
У пациента мужчины с T2DM 66-летнего возраста с гипертензией, дислипидемией и без аллергии в анамнезе наблюдали симптомы аллергического типа через 10 минут после первой дозы ИП с появлением раздражения кожи, сыпи и покраснения по всему телу. Спустя десять минут его кровяное давление упало до 60/40 мм Hg (со значением глюкозы 10,2 ммоль/л) и наступил аллергический шок, так как пациент потерял сознание, и его дыхание стало медленным и неглубоким. Пациента госпитализировали и лечили дексаметазоном, прометазином и дофамином. Он оправился от аллергического шока приблизительно через 1 час и аллергическая реакция была снята спустя приблизительно 6 часов. На основании ЭКГ и показателей сердечных ферментов, проверенных в тот же день, у него был диагностирован острый инфаркт миокарда без ишемических симптомов. Его состояние было стабильным после получения корректирующей терапии клопидогрелом, аспирином, низкомолекулярным гепарином, метопрололом и креатинфосфатом. Лечение исследуемым препаратом было прекращено вследствие анафилактического шока и острого инфаркта миокарда. Через шесть дней после прекращения приема ИП сканирование головного мозга с использованием магнитно-резонансной томографии (МРТ) показало лакунарный инфаркт головного мозга (который согласно решению CAC не являлся инсультом). Спустя две недели пациент выздоровел и был выписан. Остаточных эффектов после лакунарного инфаркта не было. Случай был подвергнут дешифровке кода, присвоенного при слепом исследовании, в Sanofi (Pharmacovigilance) и обнаружено, что пациент получал ликсисенатид. Исследователь оценил события анафилактического шока и инфаркта миокарда как связанные с исследуемым продуктом, а лакунарный инфаркт, как не связанный с ИП.
Церебральный инфаркт (156015018):
Пациент мужчина с T2DM в возрасте 63 лет при рандомизации попал в группу лечения ликсисенатидом и перенес слабо выраженные множественные церебральные инфаркты при лечении исследуемым продуктом (день 80). Лечение исследуемым продуктом прекращали. Спустя четыре дня он был госпитализирован вследствие слабости правой стороны тела. Сканирование головного мозга с использованием МРТ выявило острый инфаркт варолиевого моста, множественные инфаркты головного мозга, отклоняющийся от нормы сигнал от левой лобно-височной области, лейкоареоз и атеросклероз. Спустя десять дней он был выписан в стабильном состоянии после корректирующей терапии (неспецифичной). Однако пациент был снова госпитализирован по поводу слабости правой стороны тела через 9 дней. Второе МРТ-исследование головного мозга выявило инфаркт варолиевого моста, множественные инфаркты головного мозга, легкую атрофию головного мозга, лейкоареоз и отклоняющийся от нормы сигнал от переднего отдела левой лобной доли, расцениваемый как атеросклероз. Через двенадцать дней пациента оценивали как по существу здорового, и он был выписан после получения корректирующей терапии c антитромбоцитарной и антигипертензивной терапией. САС вынесла безусловное решение о том, что событие является нефатальным ишемическим инсультом. Исследователь оценил церебральный инфаркт как не связанный с исследуемым продуктом.
Боль в области живота (156008020):
Пациентка женщина с T2DM в возрасте 65 лет с историей болезни, отягощенной раком молочной железы, фиброидами матки, гипертензией, дислипидемией, стенокардией, ожирением, гиперурикемией и аллергией на пенициллин и продукты питания в анамнезе при рандомизации попала в группу лечения ликсисенатидом. У нее развивалась умеренная боль и вздутие живота через 7 дней после первой дозы ИП. Она была госпитализирована спустя 5 дней для дополнительной оценки и диагностики боли в животе. Лечение исследуемым продуктом продолжали. Примерно через одиннадцать дней пациент выздоровел и был выписан без корректирующего лечения. Дополнительной информации нет. Диагноз при поступлении - боль в области живота. Исследователь оценил событие боли в животе как связанное с исследуемым продуктом.
Гипертензия (156007024):
Пациентка женщина с T2DM в возрасте 63 лет с ожирением, гипертензией, дислипидемией, ишемией миокарда и холелитиазом в анамнезе при рандомизации попала в группу лечения плацебо. Она испытывала умеренную гипертензию с повышением кровяного давления до 200/100 мм Hg в период лечения исследуемым препаратом (день 106). Лечение исследуемым препаратом продолжали. Она была госпитализирована и получила корректирующее лечение фелодипином, лозартаном, метопрололом и симвастатином. Кровяное давление у нее было нормализовано в течение 3 дней, и она была выписана через 8 дней. Исследователь оценил событие как не связанное с исследуемым продуктом.
Отклонение функции печени от нормы (156030011):
Пациент мужчина с T2DM в возрасте 55 лет с жировой печенью и дислипидемией в анамнезе при рандомизации попал в группе лечения плацебо. У него развилась тяжелая, значимая с медицинской точки зрения дисфункция печени в период лечения исследуемым препаратом (день 86). Функциональная проба печени (ФПП) во время 9 визита показала уровень сывороточной глутаматпируваттрансаминазы (СГПТ) 571 ед./л (норма: 6-41 ед./л), глутаматоксалоацетаттрансаминазы (СГОТ) 218 ед./л (норма: 9-34 ед/л) и гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ) 291 ед./л (норма: 11 52 ед./л). Пациент чувствовал только сонливость без тошноты или рвоты. Он употреблял спиртные напитки только иногда и его жировая печень хорошо контролировалась. Пациент получал метронидазол и лечение способами традиционной китайской медицины в связи с лечением периодонтита, которое осуществили во время дисфункции печени. Лечение исследуемым препаратом временно останавливали на 1 неделю, и пациент получал корректирующее лечение глицирризинатом диаммония. ФПП при скрининге пациента были в норме. Во время визита для рандомизации СГПТ поднялась до 94 ед./л, СГОТ составляла 41 ед./л, и ГГТ составляла 298 ед/л. Спустя двадцать один день ФПП пациента были около нормы. Лечение в исследовании возобновляли через 6 дней. Исследователь оценивал событие как не связанное с исследуемым продуктом.
Простатит (156015007):
Пациент мужчина с T2DM 62-летнего возраста с гипертензией и простатитом в анамнезе при рандомизации попал в группу лечения плацебо. Он был госпитализирован на 97 день лечения в исследовании лечения из-за слабо выраженного вздутия живота, которое продолжалось в течение полугода. Исследуемое лечение продолжали. Корректирующее лечение включало азтреонам и лечение средствами традиционной китайской медицины. Симптомы у пациента были улучшены, и он был выписан через 11 дней с диагнозом хронического простатита. Исследователь оценил событие как не связанное с исследуемым продуктом.
Доброкачественная гиперплазия простаты (156008016):
Пациент с T2DM 60-летнего возраста с гипертензией и дислипидемией в анамнезе при рандомизации был отнесен к группе лечения плацебо. Он перенес умеренную гиперплазию простаты во время лечения в исследовании (день 52). Симптомы характеризовали по частоте мочеиспускания, задержке мочевыделения (в течение 3 дней) и затрудненному мочеиспусканию, которые ухудшались в течение 1 года. Лечение в исследовании продолжали. Он был госпитализирован и через 8 дней подвергнут расширению уретры и трансуретальной резекции простаты. После операции он получал противовоспалительные лекарственные средства. Спустя одиннадцать дней пациент был выписан в стабильном состоянии. Исследователь оценил событие как не связанное с исследуемым продуктом.
TEAE: возникающее во время лечения нежелательное явление, SOC: системно-органный класс, HLGT: групповой термин верхнего уровня; HLT: термин верхнего уровня; PT: предпочтительный термин.
MedDRA версия: 14.1.
n (%) = количество и процент пациентов, по меньшей мере, с одним серьезным TEAE.
Примечание: Период лечения = время от первой дозы продукта, исследуемого двойным слепым способом, вплоть до 3 дней после введения последней дозы.
Сведения в таблице расположены в порядке перечисления согласованных на международном уровне SOC и алфавитном порядке HLGT, HLT, PT.
Наиболее распространенными TEAE, приводящими к прекращению лечения в группе приема ликсисенатида, были желудочно-кишечные расстройства. Одиннадцать (5,6%) пациентов, которых лечили ликсисенатидом, совсем прекращали лечение вследствие TEAE и из них 8 пациентов (4,1%) прекращали лечение из-за TEAE, связанных с желудочно-кишечными расстройствами (таблица 20), в то время как ни одно из таких желудочно-кишечных нежелательных явлений не приводило к прекращению лечения в группе плацебо. Наиболее часто сообщаемыми явлениями, приводящими к прекращению лечения, были тошнота и рвота (3 пациента [1,5%] и 2 пациента [1,0%], соответственно).
TEAE: возникающее во время лечения нежелательное явление, SOC: системно-органный класс, HLGT: групповой термин верхнего уровня; HLT: термин верхнего уровня; PT: предпочтительный термин.
MedDRA версия: 14.1.
n (%)=количество и процент пациентов, по меньшей мере, с одним TEAE, приводящим к бессрочному прекращению лечения.
Примечание: во время периода лечения=время от первой дозы продукта, исследуемого двойным слепым способом, вплоть до 3 дней после введения последней дозы.
Сведения в таблице расположены в порядке перечисления согласованных на международном уровне SOC и алфавитном порядке HLGT, HLT, PT.
Всего 16 пациентов (4,1%) имели симптоматическую гипогликемию, удовлетворяющую протокольному определению, во время периода лечения (11 [5,6%] и 5 [2,6%] в группах ликсисенатида и плацебо, соответственно) (таблица 21). Ни одно из таких явлений не считали тяжелым или серьезным. Количество случаев симптоматической гипогликемии с уровнем глюкозы в крови <60 мг/дл было одинаковым в двух группах лечения (3 [1,5%] в каждой группе). Кроме того, не наблюдали различия в количествах случаев уровня глюкозы в крови <60 мг/дл между двумя группами лечения у пациентов, которых лечили сульфонилмочевиной в дополнение к метформину (3 пациента [3,3%] и 3 пациента [3,7%] а группах лечения ликсисенатида и плацебо, соответственно) (таблица 29).
Симптоматическая гипогликемия = симптоматическая гипогликемия, которая определена по протоколу.
Примечание: Период лечения = время от первой дозы продукта, исследуемого двойным слепым способом, вплоть до 3 дней после введения последней дозы.
Явления реакций в месте инъекции идентифицировали посредством поиска термина «место инъекции» либо в PT, кодируемых согласно системе сообщенных исследователем терминов, либо в PT, кодируемых согласно системе кодирования диагностических терминов ARAC после вынесения решения об аллергической реакции. Всего было 7 пациентов (1,8%), у которых наблюдали реакцию в месте инъекции в период лечения (5 на ликсисенатиде и 2 на плацебо), ни одна из которых не была серьезной или тяжелой или не приводила к прекращению лечения (таблица 22).
Примечание: Период лечения=время от первой дозы продукта, исследуемого двойным слепым способом, вплоть до 3 дней после введения последней дозы.
Всего сообщалось о 15 случаях во время периода лечения, которые, как предполагали исследователи, являлись аллергическими явлениями, и они были отправлены на ARAC для вынесения решения. Три из таких случаев были признаны ARAC аллергическими реакциями (2 пациента [1,0%] на ликсисенатиде и 1 пациент [0,5%] на плацебо) (таблица 23). Оба явления в группе приема ликсисенатида были признаны ARAC как вероятно связанные с ИП, из них 1 явление (анафилактический шок) возникло после первой дозы ИП (156029017, подробности см. на стр. 41) и привело к непременному прекращению лечению, и 1 явление (реакция в месте инъекции) возникло после 15 дней лечения (которое не привело к прекращению лечения) и проходило при продолжении лечения пациента.
Примечание: Период лечения = время от первой дозы продукта, исследуемого двойным слепым способом, вплоть до 3 дней после введения последней дозы.
Не сообщалось о повышении кальцитонина в сыворотке как TEAE (таблица 24). В группе лечения ликсисенатидом у одного пациента был обнаружен уровень кальцитонина (23,6 пг/мл) выше 20 нг/мл во время визита 12 (в конце визита для лечения), однако повторная проверка показала, что значение кальцитонина вернулось к норме (15,7 пг/мл) в течение 1 недели. В данном случае не сообщалось о AE.
Примечание: Период лечения = время от первой дозы продукта, исследуемого двойным слепым способом, вплоть до 3 дней после введения последней дозы.
В числителе указано количество пациентов, которые были отнесены к предварительно определяемым категориям после исходного уровня в каждой исходной категории. Знаменатель для каждого параметра в группе лечения представляет количество пациентов в группе лечения, у которых оценивали такой параметр после исходного уровня, по состоянию на момент исходного уровня.
Пациента учитывали только в худшей категории.
В заключение, ликсисенатид был хорошо переносим в течение 24-недельного периода лечения. Частоты встречаемости TEAE, приводящих к непременному прекращению лечения исследуемым продуктом был выше в группе лечения ликсисенатидом, чем в группе плацебо, и главным образом, они представляли собой желудочно-кишечные TEAE. Частоты встречаемости серьезных TEAE были сходны в двух группах лечения. Более высокий процент пациентов, которых лечили ликсисенатидом, по сравнению с плацебо, испытывали симптоматическую гипогликемию, хотя количества пациентов с симптоматической гипогликемией с уровнем глюкозы в крови <60 мг/дл были абсолютно одинаковыми в двух группах лечения. Наиболее часто сообщалось о тошноте, головокружении и рвоте в случае ликсисенатида, чем плацебо. Во время испытания не наблюдали новых специфичных факторов, касающихся безопасности.
Приложение
Примечание: Период лечения = время от первой дозы продукта, исследуемого двойным слепым способом, вплоть до 3 дней после введения последней дозы.
Сведения в таблице расположены в порядке перечисления согласованных на международном уровне SOC и алфавитном порядке HLGT, HLT, PT.
Представлены только SOC, по меньшей мере, с одним PT≥1%, по меньшей мере, в одной группе.
a
1c
1c
Модель дисперсионного анализа (ANCOVA) с использованием групп лечения (ликсисенатид и плацебо), рандомизируемых страт по HbA при скрининге (<8,0, ≥8,0%), рандомизируемых страт по применению сульфонилмочевины при скрининге (да, нет) в качестве фиксированных эффектов и значения HbA исходного уровня в качестве ковариаты.
Примечание: Анализ включал измерения, полученные до введения лекарственного средства спасения и до 3 дней после последней дозы инъецируемого продукта, исследуемого двойным слепым способом. Включены пациенты с измерениями как исходного уровня, так и измерениями на 24 неделе (LOCF).
Симптоматическая гипогликемия = симптоматическая гипогликемия, которая определена по протоколу.
Примечание: Период лечения = время от первой дозы продукта, исследуемого двойным слепым способом, до 3 дней после введения последней дозы.