ОТЛИЧИТЕЛЬНЫЕ ПРИЗНАКИ (РС)-ДЕТЕРМИНАНТЫ, СВЯЗАННЫЕ С РАКОМ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ, И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ

1. Способ с заранее определенным уровнем предсказуемости, предназначенный для оценки риска рецидива злокачественной опухоли или развития метастазирующей злокачественной опухоли у индивида, который включает:
а. измерение уровня двух или более РС-детерминант, выбранных из группы, состоящей из РС-детерминант 1-372, в образце, полученном у индивида; и
b. измерение клинически значимого изменения в уровне двух или более РС-детерминант в образце, при этом указанное изменение свидетельствует о повышенном риске рецидива злокачественной опухоли или развития метастазирующей злокачественной опухоли у индивида.
2. Способ по п.1, в котором две или более указанных РС-детерминанты выбраны из:
а) таблицы 2;
b) таблицы 3;
с) таблицы 4;
d) таблицы 5;
е) таблицы 6;
f) таблицы 7 и
g) двух или более таблиц, выбранных из таблиц 2-7.
3. Способ по п.1, в котором указанные РС-детерминанты включают PTEN, SMAD4, циклин D1 и SPP1.
4. Способ по п.1, который дополнительно включает измерение по меньшей мере одного стандартного параметра, связанного с указанной злокачественной опухолью.
5. Способ по п.4, в котором указанная злокачественная опухоль является раком предстательной железы и указанный стандартный параметр является шкалой оценок Глиазона.
6. Способ по п.1, в котором уровень РС-детерминанты измеряют электрофоретическим методом, иммунохимическим методом или методом неинвазивной визуализации.
7. Способ по п.6, в котором иммунохимический метод обнаружения является радиоиммуноанализом, иммунофлуоресцентным анализом или твердофазным иммуноферментным анализом.
8. Способ по п.1, в котором индивид имеет первичную опухоль, рецидив опухоли или метастазирующий рак предстательной железы.
9. Способ по п.1, в котором образец является биопсией ткани, пробой крови или циркулирующей опухолевой клеткой в биологической жидкости.
10. Способ по п.1, в котором указанная биопсия является биопсией центральной массы опухоли, эксцизионной биопсией ткани или инцизионной биопсией ткани.
11. Способ по п.1, в котором измеряют уровень экспрессии четырех или более РС-детерминант.
12. Способ с заранее определенным уровнем предсказуемости, предназначенный для оценки риска рецидива злокачественной опухоли или развития метастазирующей злокачественной опухоли у индивида, который включает:
а. измерение уровня двух или более РС-детерминант, выбранных из группы, состоящей из РС-детерминант 1-372, в образце, полученном у индивида; и
b. сравнение уровня двух или более РС-детерминант с эталонным значением.
13. Способ по п.12, в котором эталонное значение является индексным значением.
14. Способ с заранее определенным уровнем предсказуемости, предназначенный для оценки прогрессирования опухоли у индивида, который включает:
а. определение уровня двух или более РС-детерминант, выбранных из группы, состоящей из РС-детерминант 1-372, в первом образце, полученном у индивида в первый период времени;
b. определение уровня двух или более РС-детерминант во втором образце, полученном у индивида во второй период времени;
с. сравнение уровня двух или более РС-детерминант, определенного на стадии (а), с уровнем, определенным на стадии (b), или с эталонным значением.
15. Способ по п.14, в котором первый образец получают у индивида до начала лечения злокачественной опухоли.
16. Способ по п.14, в котором второй образец получают у индивида после проведения лечения злокачественной опухоли.
17. Способ с заранее определенным уровнем предсказуемости, предназначенный для контроля эффективности лечения рецидива злокачественной опухоли или метастазирующей злокачественной опухоли, который включает:
а. определение уровня двух или более РС-детерминант, выбранных из группы, состоящей из РС-детерминант 1-372, в первом образце, полученном у индивида в первый период времени;
b. определение уровня эффективного количества двух или более РС-детерминант во втором образце, полученном у индивида во второй период времени;
с. сравнение уровня двух или более РС-детерминант, определенного на стадии (а), с уровнем, определенным на стадии (b), или с эталонным значением, при этом эффективность лечения контролируют по изменению уровня двух или более РС-детерминант у индивида.
18. Способ по п.17, в котором индивид ранее прошел курс лечения злокачественной опухоли.
19. Способ по п.17, в котором первый образец получают у индивида перед началом лечения злокачественной опухоли.
20. Способ по п.17, в котором второй образец получают у индивида после проведения лечения злокачественной опухоли.
21. Способ по п.17, в котором второй образец получают у индивида после возникновения рецидива злокачественной опухоли.
22. Способ по п.17, в котором второй образец получают у индивида до возникновения рецидива злокачественной опухоли.
23. Способ с заранее определенным уровнем предсказуемости, предназначенный для выбора схемы лечения индивида, у которого диагностирована опухоль, который включает:
а. определение уровня двух или более РС-детерминант, выбранных из группы, состоящей из РС-детерминант 1-372, в первом образце, полученном у индивида в первый период времени;
b. необязательное определение уровня двух или более РС-детерминант во втором образце, полученном у индивида во второй период времени;
с. сравнение уровня двух или более РС-детерминант, определенного на стадии (а), с эталонным значением или, необязательно, с количеством, обнаруженным на стадии (b).
24. Способ по п.23, в котором индивид ранее прошел курс лечения злокачественной опухоли.
25. Способ по п.23, в котором первый образец получают у индивида до начала лечения злокачественной опухоли.
26. Способ по п.23, в котором второй образец получают у индивида после проведения лечения злокачественной опухоли.
27. Эталонный набор параметров экспрессии маркеров метастазирующего рака предстательной железы, который включает набор значений уровней двух или более маркеров, выбранных из группы, состоящей из РС-детерминант 1-372.
28. Набор, включающий несколько реагентов для обнаружения РС-детерминант, который позволяет обнаружить соответствующие РС-детерминанты, выбранные из группы, состоящей из РС-детерминант 1-372, достаточные для создания набора параметров по п.27.
29. Набор по п.28, в котором детектирующий реагент включает одно или несколько антител или их фрагментов.
30. Набор по п.28, в котором детектирующий реагент включает один или несколько олигонуклеотидов.
31. Набор по п.28, в котором детектирующий реагент включает один или несколько аптамеров.
32. Машиночитаемый носитель данных, содержащий один или несколько эталонных наборов параметров экспрессии маркеров метастазирующего рака предстательной железы по п.27 и, необязательно, результаты дополнительного исследования и информацию об индивиде.
33. Набор значений РС-детерминант, включающий одну или несколько РС-детерминант, указывающих на наличие метастазов, связанных с физиологическим или биохимическим путем.
34. Набор значений по п.33, в котором физиологический или биохимический путь включает миграцию клеток, ангиогенез, разрушение внеклеточного матрикса, транссудацию, колонизацию или аноикис.
35. Набор значений РС-детерминант, включающий одну или несколько РС-детерминант, указывающих на прогрессирование опухоли.
36. Способ идентификации соединения, модулирующего активность или экспрессию РС-детерминанты, который включает:
(а) получение клетки, экспрессирующей РС-детерминанту;
(b) контактирование указанной клетки с композицией, содержащей соединение-кандидат; и
(с) определение способности указанного вещества изменять экспрессию или активность РС-детерминанты;
при этом, если изменение, наблюдаемое в присутствии данного соединения, отсутствует при контактировании клетки с композицией, не содержащей указанного соединения, считается, что идентифицированное соединение модулирует активность или экспрессию РС-детерминанты.
in vivo, ex vivo
in vitro
37. Способ по п.36, в котором контактирование указанной клетки осуществляют  или .
38. Способ лечения злокачественной опухоли у индивида, который включает введение указанному индивиду соединения, модулирующего активность или экспрессию РС-детерминанты.
39. Способ лечения или профилактики рака предстательной железы у индивида, который включает введение указанному индивиду агента, модулирующего активность или экспрессию РС-детерминанты.
40. Трансгенная мышь с двумя удаленными генами, в геноме которой произведено гомозиготное разрушение эндогенного гена Pten и гена Smad4, при этом указанная трансгенная мышь характеризуется повышенной восприимчивостью к образованию опухолей предстательной железы по сравнению с мышью дикого типа.
41. Клетка трансгенной мыши по п.40.
42. Клетка по п.41, которая является эпителиальной клеткой.
43. Клетка по п.41, в которой указанная эпителиальная клетка является клеткой предстательной железы, клеткой молочной железы, клеткой ободочной кишки или клеткой легкого.
44. Способ скрининга терапевтических агентов, ингибирующих прогрессирование рака предстательной железы, который включает введение терапевтического агента-кандидата трансгенной мыши по п.40 и определение воздействия указанного терапевтического агента на прогрессирование рака предстательной железы у указанной мыши.
45. Способ идентификации биомаркера, который включает сравнение экспрессии генов, набора геномных или протеомных параметров в первом образце, полученным у трансгенной мыши по п.40 при отсутствии испытуемого соединения, с набором параметров в образце, полученном у трансгенной мыши по п.40 в присутствии испытуемого соединения.
46. Способ по п.45, в котором указанный образец является образцом клетки, пробой крови или циркулирующей опухолевой клеткой.
47. Способ идентификации биомаркера, который включает сравнение экспрессии генов, геномного или протеомного параметра в первом образце, полученном у трансгенной мыши по п.40 в первый период времени, с параметром в образце, полученном у трансгенной мыши по п.40 во второй период времени.
48. Способ по п.47, в котором указанный образец является образцом клетки, пробой крови или циркулирующей опухолевой клеткой.
49. Набор, включающий реагенты для обнаружения или количественного определения PTEN, SMAD4, циклина D1 и SPP1 и инструкции по использованию набора.
50. Трансгенное млекопитающее, отличное от человека, у которого ткань предстательной железы включает клетку, в геноме которой произведено гомозиготное разрушение эндогенного гена Pten и гена Smad4, при этом указанное млекопитающее характеризуется повышенной восприимчивостью к развитию рака предстательной железы по сравнению с контрольным млекопитающим, у которого отсутствует такое разрушение гена Pten или гена Smad4, и характеризуется повышенной восприимчивостью к развитию метастазирующего, а не пассивного рака предстательной железы по сравнению с контрольным млекопитающим с гомозиготным разрушением только гена Pten, но не гена Smad4.
51. Способ лечения злокачественной опухоли, который включает стадии:
а) выявление индивида с клинически значимым изменением уровня двух или более РС-детерминант 1-372 в раковых клетках, которое указывает на повышенный риск рецидива злокачественной опухоли или развитие метастазирующей злокачественной опухоли у данного индивида; и
b) осуществление дополнительного лечения индивида помимо стандартного лечения.
52. Способ по п.51, в котором стандартное лечение включает хирургическую операцию, лучевую терапию или удаление андрогена.
53. Способ лечения рака предстательной железы у индивида, который включает стадии:
а) получение информации об уровнях экспрессии PTEN, SMAD4, циклина D1 и SPP1 в образце раковой ткани предстательной железы, полученном у индивида; и
b) введение ингибитора SPP1 или ингибитора CD44 индивиду, подверженному риску возникновения рецидива рака предстательной железы или развития метастазирующей злокачественной опухоли, установленному на основании указанных уровней экспрессии.
54. Способ по п.53, в котором указанный ингибитор является антителом против SPP1, миРНК SPP1, антителом против CD44 или миРНК CD44.
55. Способ определения благоприятного воздействия схемы лечения злокачественной опухоли у индивида, который включает:
а) определение уровня двух или более РС-детерминант 1-372 и
b) сравнение уровня двух или более РС-детерминант, определенного на стадии (а), с эталонным значением.
56. Способ выбора имеющего опухоль индивида, нуждающегося с дополнительном лечении, который включает:
оценку риска образования метастазов у индивида путем измерения двух или более РС-детерминант 1-372, при этом клинически значимое изменение уровня указанных двух или более РС-детерминант в образце опухоли, полученном у индивида, указывает на необходимость дополнительного лечения.
57. Способ принятия решения о лечении индивида, имеющего опухоль, который включает:
получение информации о двух или более РС-детерминантах 1-372 в образце опухоли, полученном у индивида, и
выбор схемы лечения, позволяющей предотвратить или уменьшить метастазирование опухоли у индивида в случае клинически значимого изменения уровня двух или более указанных РС-детерминант.