Современные подходы к рациональной антибактериальной терапии пневмоний

УДК: 616.24-002.1-085.281-036.4

СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К РАЦИОНАЛЬНОЙ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ ПНЕВМОНИЙ

Е.Б.ЗУЕВА, Р.И.УСМАНОВ, Т.Т.МУРМАНЦЕВА, М.Т.АРТЫКОВА, М.Х.ХИКМАТУЛЛАЕВА

Modern approaches to rational antibacterial therapy of pneumonia

E.B.ZUEVA, R.I.USMANOV, T.T.MURMANTCEVA, M.T.ARTIKOVA, M.H.HI KMATULLAEVA

Республиканский научный центр экстренной медицинской помощи

Освещаются современные принципы диагностики и оптимальной антибактериальной терапии внебольнич-ной пневмонии, основанной на использовании фармакокинетических и фармакодинамических параметров антибиотиков.

Ключевые слова: пневмония, внебольничная, антибиотики, фармакокинетика, фармакодинамика.

Modern methods of diagnostics and optimal antibacterial therapy of CAP based on the use of pharmacokinetic and pharmacodynamic parameters of antibiotics are reviewed.

Key words: community-acquired pneumonia, antibiotics, pharmacokinetics, pharmacodynamics.

Пневмония является серьезной клинической проблемой, связанной с высокой заболеваемостью и летальностью. У пожилых и больных с сопутствующей патологией это заболевание представляет опасность для жизни. Клинический спектр пневмонии колеблется от быстрого разрешения симптомов до развития тяжелых осложнений и смерти [1, 23, 24].

Пневмония остается главной причиной смерти от инфекционных болезней. Грипп и пневмония - восьмая главная причина смерти в США [16]. В США ежегодно встречается приблизительно 5,6 млн случаев пневмонии. В 2006 в этой стране с пневмонией были госпитализированы 1,2 млн человек, 55477 из них умерли от болезни. По данным эпидемиологических исследований, в мире ежегодный уровень пневмонии составляет 5-11 на 1000 населения, увеличиваясь у пожилых пациентов [12]. В общенациональном исследовании, выполненном в Германии, уровень пневмонии, требующий госпитализации составляет 2,96 на 1000 населения, а у пациентов старше 60 лет - 7,65 на 1000 населения. Предполагаемая ежегодная стоимость лечения пневмонии превышает US$12 млрд. Около 13,5% пациентов с пневмонией лечатся в ОРИТ, на которых приходится 42,9% от всех стационарных затрат [24].

Во всем мире общества респираторных заболеваний и инфекционных болезней устанавливают национальные рекомендации по лечению пневмоний, принимая во внимание местные терапевтические особенности.

Пневмония - альвеолярная инфекция, которая развивается в амбулаторных условиях или в пределах 48 часов после поступления в стационар. Потенциальными микроорганизмами, вызывающими пневмонию, является Str. pneumoniae, H. influenzae, M. ca-tarrhalis и Staph. aureus, атипичные организмы (Ch. pneumoniae, M. pneumoniae, L. pneumophila), и вирусы. Str. pneumoniae - главная причина пневмонии. Грамотрицательная флора, атипичные зоонозы C. psittaci, C. burnetii, F. tularensis (туляремия) - редкие причины пневмонии [9, 15, 18, 26].

Определенные факторы риска делают пациентов восприимчивыми к необычным организмам. Устойчивый к метицилину Staph. aureus (MRSA) признан как

причина госпитальной, так и внебольничной пневмонии, особенно после гриппа. Для пациентов с ХОБЛ характерна грамотрицательная флора, в том числе и Ps. aeruginosa. Факторами риска инфекции, связанной с Pseudomonas, являются прием преднизолона > 10 мг/сут., терапия антибиотиками широкого спектра действия в течение > 7 дней в прошлом месяце, недоедание [23]. Грамотрицательные возбудители пневмонии характерны для онкологических пациентов, больных c сердечно-сосудистыми заболеваниями. Грамотрицательные бациллы, вызывающие пневмонию, удлиняют сроки пребывания пациентов в стационаре и повышают летальность (36% против 7% при со стандартных возбудителях; p<0,001) [13].

Клиренс реснитчатого эпителия и кашель - наиболее важные механизмы, не позволяющие грамотрица-тельным бактериям достигать нижних дыхательных путей. При инсульте, ГЭРБ, передозировке наркотиков, вызывающих нервно-мышечные нарушения глотания, риск возникновения пневмоний, вызванных грамотрицательной флорой, увеличивается. Грамотрицательные микроорганизмы - главные патогены, вызывающие аспирационную пневмонию у пожилых. Аспирационная пневмония может также быть вызвана различными видами Klebsiella, Peptostreptococcus, бактероидами. Хронический алкоголизм (ежедневное потребление > 80 г/сут.) - важный независимый фактор риска тяжелой пневмонии [1, 2, 23].

Вирусные причины пневмонии включают дыхательный синцитиальный вирус (RSV), вирус гриппа, парагриппа и эпидемические вирусы, такие как коро-навирус (тяжелый острый респираторный синдром (атипичная пневмония), и птичий грипп. Дыхательные вирусы - вторые наиболее распространенные инфекционные агенты (32%) пневмонии [24].

Клинически пневмония проявляется лихорадкой, кашлем, отхождением гнойной мокроты, одышкой и плевральными болями. Кашель - наиболее распространенный симптом. Однако у пожилых пациентов классические симптомы часто отсутствуют. У пациентов с тяжелой пневмонией возможна гипотензия, органная недостаточность, экстрапульмонарные инфекции, такие как эмпиема и менингит [1, 23, 24].

Диагноз пневмонии всегда должен быть подтвер-

жен рентгенологически. Наличие нового инфильтрата на рентгенограмме грудной клетки, наряду с клиническими симптомами, считают «золотым стандартом» диагностики пневмоний [1, 23, 24].

Микробиологические анализы не являются абсолютно надежными в идентификации этиологии пневмонии - почти в 70% случаев этиология никогда не определяется. В исследовании 2001 года показано, что определять микробиологически этиологию пневмонии экономически не выгодно. Это связано с тем, что результаты микробиологических анализов становятся доступными уже после принятия терапевтической стратегии. Некоторые исследователи предположили, что установление этиологического диагноза, возможно, не оказывает влияние на результат за исключением случаев тяжелой пневмонии, когда микробиологическое исследованное может быть ценным для модификации антибиотикотерапии [9, 23, 26, 28].

Окраска мокроты по Граму широко доступна и эффективна при наличии Str. pneumoniae, Staph. aureus и грамотрицательных бактерий. Для выявления Str. pneumoniae окраска по Граму чувствительна в 57-70% и специфична в 79-100%. Для H.influenzae специфичность составляет 99%. Проблема в основном в том, что треть пациентов не способны собрать правильно мокроту, у другой трети образцы низкого качества [12, 24].

Составители рекомендаций Американского торакального общества и Общества инфекционистов (ATS/ IDSA) полагают, что диагностическое тестирование необходимо выполнять только у пациентов с тяжелой пневмонией (госпитализированные в ОРИТ) и у больных с ХОБЛ или плевральным выпотом. Обычное диагностическое тестирование в амбулаторной практике не рекомендуется [23].

Нет доказанной выгоды обнаружения положительных посевов крови. В одном проспективном исследовании, охватившем 760 пациентов с пневмонией, изменение антибиотикотерапии, основанной на бактериологических исследованиях крови, возможно, улучшило исход болезни только у трех (0,4 %). IDSA/ATS рекомендуют бактериологические исследования крови только при наличии тяжелой пневмонии, включая пациентов с нейтропенией и хроническими заболеваниями печени [15, 23]. Диагностическое тестирование этиологии пневмонии никогда не должно задерживать назначение антимикробной терапии, потому что задержка лечения увеличивает летальность.

Fine и его коллеги разработали систему PSI на основе базы данных 14199 пациентов с пневмонией, госпитализированных в 78 больницах. PSI основан на 20 факторах, которые включают 3 демографических (возраст, пол, место жительства), 5 сопутствующих заболеваний (онкология, ХСН, цереброваскулярная болезнь, ХПБ и заболевание печени), 5 физических результатов исследования (ЧСС, ЧДД, САД, температура и психический статус), 6 лабораторных исследований (мочевина, глюкоза, гематокрит, натрий, парциальное давление артериального кислорода, артериальный pH) и рентгенографию. Пациенты были сгруппированы в пять классов риска для 30-дневной летальности, основанной на показателях PSI: три с низким риском 30-дневной летальности (класс I = 0,10,4%; класс II = 0,6-0,7%, класс III = 0,9-2,8%), одна чет-

верть с увеличенным риском (4-10%) и одна пятая с высоким риском (27%). Все пациенты класса I и основные классов II и III - кандидаты на амбулаторную терапию, пациенты IV и V классов, связанных с высокой летальностью, должны лечиться в стационаре [14].

Британское торакальное общество использует систему CURB-65. CURB-65 на 6 пунктах: спутанность сознания; мочевина > 7 ммоль/л; ЧДД > 30/мин; САД < 90 мм рт. ст.; возраст > 65 лет. 30-дневная летальность среди пациентов с 0, 1 или 2 факторами составляла 0,7, 2,1 и 9,2%, в отличие от 14,5, 40 и 57%, у больных с 3, 4 или 5 факторами. Простая версия CURB-65 опускает мочевину так, чтобы решение могло быть принято только с клиническими данными без потребности в лабораторных исследованиях [24].

Повышенные уровни натрийуретических пептидов, кортизола и маркеров коагуляции при пневмонии значительно связаны с летальностью. Доступными являются СРБ и прокальцитонин. Оба - острые реагенты с низкими циркулирующими уровнями, повышающимися при воспалительных заболеваниях, особенно бактериальных. Для биомаркеров характерна высокая отрицательная прогнозирующая ценность для исключения бактериальных инфекций. Прокальцитонин (PSI) может использоваться для оценки потребности в антибиотикотерапии. Уровень прокальцитонина коррелирует с тяжестью пневмонии [24]. Сохранение высокого уровня СРБ к 4-му дню болезни (снижение < 50%) связано с увеличенным риском 30-дневной летальности, потребностью в искусственной вентиляции легких, и/или инотропной поддержкой и осложненной пневмонией [7]. Биомаркеры диагностически не самостоятельны и могут только интерпретироваться, наряду с другими клиническими и патологическими данными. Биомаркеры могут помочь дифференцировать пациентов с пневмонией от обострения ХСН и ХОБЛ. Преимущество биомаркеров состоит в том, что плановые измерения могут использоваться для оценки реакции на лечение.

Несмотря на использование стандартов лечения и применение современных антибиотиков, летальность от пневмонии остается высокой. Ключевое решение для врача состоит в том, где лечить пациента: амбу-латорно, в больнице или в ОРИТ.

В США 80% пациентов с пневмонией лечатся амбу-латорно, 20% - в стационаре, 10% из госпитализируемых - в ОРИТ [23, 24]. Прогностические показатели помогают клиническим врачам предсказать серьезность и лечить пациентов эффективно, избегал ненужных рисков и затрат.

Лечение. Отсроченная антибиотикотерапия связана с увеличением риска смерти. Стандарт терапии пневмонии IDSA/ATS требует, что первая доза АБ был назначена в течение 6-8 ч поступления в стационар [23, 25]. Пациенты ОРИТ должны получать антибактериальную терапию (АБ) в пределах 4 часов после поступления [26]. Согласительные рекомендации РРО/ МАКМАХ (2009) по лечению внебольничной пневмонии представлены в таблице.

Длительность терапии пневмонии у амбулаторных пациентов должна составлять < 7 дней, если в течение 48-72 часов у них нет лихорадки и симптомов экс-трапульмонарной инфекции. Нет различий в риске летальности и бактериологической эрадикации между

кратким курсом (< 7 дней) АБТ и расширенным режимом АБТ [5, 22]. Для стационарных больных может применяться ступенчатая терапия, как только исчезает лихорадка и улучшается симптоматика болезни. У больных моложе 50 лет без признаков другой патологии легких рентгенограмма грудной клетки обычно восстанавливается в течение 4-х недель. У пациентов с ХОБЛ, пожилых людей восстановление рентгенологической картины может сдвигаться до 12 недель.

Применение антибиотиков на основе их фарма-кокинетики (ФК) и фармакодинамики (ФД).

Фармакокинетика изучает процессы всасывания, распределения, метаболизма и экскреции лекарственного средства. Объединенные с режимом дозирования, эти параметры определяют необходимую концентрацию и время действия ЛС. Основными ФК параметрами, определяющими эффективность антибактериальных лекарственных средств (АБЛС), являются площадь под фармакокинетической кривой (плазменное время концентрации) (АиС), максимальная плазменная концентрация (Стах), и время, в течение которого концентрация АБЛС в крови превышает минимальную подавляющую концентрацию (МПК), необходимую для бактерицидного эффекта (Т> МПК) [6, 8].

Фармакодинамика - эффекты лекарственного препарата. Относительно АБЛС ФД - это отношения между свободной концентрацией ЛС и антимикробной активностью [4, 8]. Самый важный антимикробный параметр ФД - МПК, минимальная концентрация АБЛС, которая должна затормозить рост бактерий. МПК определяют полуколичественно, выявляя самую низкую концентрацию антибиотика, которая может подавить микробный рост.

Антимикробные средства вписываются в 3 категории: 1 - концентрациязависимые эффекты и с длительным постоянным эффектом; 2 - время зависимые эффекты и с минимальным или отсутствующим длительным эффектом; 3 - времязависимые препараты и с наличием среднего или длительного постоянного эффекта. Длительный постоянный эффект - бактри-цидная активность, которая продолжается после того, как серологическая концентрация снижается ниже ее установленного МПК для конкретного микроорганизма, и складывается из 3 различных феноменов: постантибиотический эффект (РАЕ), постантибиотиче-

ские эффекты суб-МПК (PAE-SME), и постантибиотическое повышение лейкоцитов (PALE) [4, 8].

Антибактериальные препараты, механизм действия которых связан с торможение синтеза ДНК или синтеза белка, такие как аминогликозиды и фторхино-лоны, обладают длительным PAE. Бета-лактамы и большинство других средств с времязависимой активностью имеют минимальный или отсутствующий PAE [4, 6, 8]. Несколько исследований показали, что присутствие нейтрофиллов в очаге сопровождается удвоением продолжительности эффектов PAE аминоглико-зидов и фторхинолонов против грамотрицательных бактерий [8, 21].

На основании объединенных ФК и ФД параметров было выделено 3 индекса.

Для АБЛС с времязависимыми эффектами основной параметр - T > МПК, индекс, который лучше всего коррелирует с эрадикацией патогенов и клиническим лечением. Время выше МПК может быть максимизировано, продлевая продолжительность инфузии, дозируя АБЛС более часто или при использовании систем длительной доставки [4, 8].

Отношение максимальных сывороточных концентраций к МПК (Cmax:MIC) является предпочтительным индексом для концентрациязависимых АБЛС с длительным PAE. Для этих ЛС чем выше доза, тем больше микробиологическая реакция, заканчивающаяся улучшенными клиническими результатами [4, 8]. Аминогликозиды проявляют максимальную антимикробную реакцию при отношении Cmax:MIC 10-12 Вследствие этого интервал введения аминогликози-дов был значительно увеличен [21]. Для фторхиноло-нов, являющихся концентрация зависимыми препаратами, наилучшим индексом является отношение AUC:MIC [6]. Это отношение используется и для АБЛС, у которых бактериальный килинг является времязави-симым, но с длительным постоянным эффектом [6, 8].

Для бета-лактамов характерна времязависимая активность с минимальным или отсутствующим ПАЭ против большинства грамположительных и грамотрицательных организмов, включая Str. pneumoniae [6, 8]. Бактериальная эрадикация начинается, когда антимикробные концентрации достигают приблизительно 4МПК. Последующие увеличения концентрации незначительно увеличивают бактериальный киллинг. Лучшая клиническая и микробиологическая реакция

Таблица. Рекомендации по антибактериальной терапии пневмоний

Амбулаторные пациенты: Нетяжелая пневмония у Амоксициллин/клавуланат - аугментин BD молодых больных. или макролиды

Амбулаторные пациенты: Нетяжелое течение, с Амоксициллин/клавуланат - аугментин BD ± макролид наличием ФР и/или сопутствующей патологии: или респираторные фторхинолоны: левофлоксацин ХОБЛ, СД, ХСН, цирроз печени, алкоголизм, наркомания, истощение_

Отделения общего профиля, пневмония средней Бета-лактам: аугментин BD внутрь, бензилпенициллин в/в; тяжести цефуроксим в/в + макролиды

или респираторные фторхинолоны: левофлоксацин ОРИТ, пневмония тяжелого течения Бета-лактам в/в (амоксициллин/клавуланат, цефалоспори-

ны II-III) + макролиды в/в

или респираторные фторхинолоны: левофлоксацин + це-фалоспорины III в/в

достигается, когда T > МПК выдерживается по крайней мере 40-50% интервала дозирования [4, 6, 8]. Большинство парентеральных бета-лактамов обеспечивают сывороточные концентрации, которые превышают МПК устойчивого пневмококка > 40% интервала дозирования. Это объясняет, почему в лечении пневмонии, вызванной даже устойчивыми к пенициллину штаммами Str. pneumoniae с МПК > 2 мкг/мл, основные бета-лактамы эффективны в стандартном режиме дозирования [4, 8]. Аминопеницилины для приема внутрь и цефалоспорины второго поколения в состоянии достигнуть T > МПК по крайней мере 40% интервала дозирования для пенициллинчувствительного Str. pneumoniae. Только амоксициллин в больших дозах может обеспечить соответствующие уровни для пенициллин-нечувствительных. Поэтому амоксицил-лин в больших дозах остается самым активным бета-лактамом для приема внутрь при лечении пневмонии [2, 4, 6, 8]. В последние года применяются новые формы амоксициллина для приема внутрь, который полностью учитывает ФК/ФД профиль и максимизирует эффективность. Амоксициллин/клавуланат-BD в дозе по 1 г для приема 2 раза в день и амоксициллин/ клавуланат-ER (таблетки продленного действия) по 2 г для приема 2 раза в день. Доза 2 г 2 раза в сутки эффективна даже против штаммов Str. pneumoniae с МПК 4-8 мкг/мл. Эти режимы дозирования позволяет достичь T > МПК 40-49% интервала дозирования против резистентных пневмококковых штаммов [4, 6, 8, 20]. Увеличить эффекты в/в терапии бета-лактамами, максимизируя T > МПК, можно путем непрерывной инфузии. Длительная инфузия цефуроксима связана с укорочением курса лечения, высокой клинической эффективностью и существенным экономическим эффектом при лечении пневмонией по сравнению со стандартным режимом дозирования 3 р/сутки. Непрерывная инфузия цефтазидима (3 г/сут.) дает значительное экономическое преимущество перед кратным дозированием препарата, поддерживая сопоставимую эффективность [1, 8, 19].

Фторхинолоны. Респираторные фторхинолоны (РФ) являются препаратами выбора в лечении пневмонии благодаря хорошей биодоступности, существенному проникновение ткани и длительному периоду полувыведения. Низкие МПК для пневмоккков и хорошая антимикробная активность против других возбудителей пневмонии делают этот класс АБЛС привлекательным для монотерапии пневмоний как амбу-латорно, так и в стационаре. РФ включают левофлок-сацин и моксифлоксацин. Для этих препаратов характерно концентрация-зависимая активность с длительным ПАЭ [3, 6, 8, 27]. Поэтому эти АБ применяют однократно в больших дозах, чтобы максимизировать AUC. Отношение AUC:MIC коррелирует с эффективностью в большей степени чем отношение Cmax:MIC, потому что это учитывает и сывороточную концентрацию и продолжительность выделения антибиотика, которая важна для фторхинолонов, поскольку большинство из них обладает дительным периодом полувыведения. Оптимальная бактерицидная активность фторхинолонов против грамположительных агентов наблюдается при отношении AUC:MIC по крайней мере 25-30 [3, 6, 8, 27]. Это достигается назначением большей дозы однократно, что оптимизирует бактериальный кил-

линг и сокращает время мутаций, способствующих развитию устойчивости. Исследование ФК/ФД параметров левофлоксацина против Str. pneumoniae показало, что оптимальным является отношение AUC:MIC > 33,7. При использовании ципрофлоксацина внутрь в дозе 750 мг 2 раза в сутки это отношение приближается к AUC:MIC 30. При применении в/в 400 мг 2 раза в сутки это отношении еще ниже AUC:MIC 10-20 [6]. Отношение AUC:MIC против Str. pneumoniae для левофлоксацина при стандартном режиме дозирования 750 мг/сут. составляет 50. Однако для эрадикации грамотрицательных микроорганизмов отношение AUC:MIC должно находиться в диапазоне 100-125, что по крайней мере в 3 раза выше, чем необходимо для эрадикации Str. pneumoniae Для лечения грамотрица-тельных инфекций используются максимальные дозы левофлоксацина 750 мг в/в и внутрь [3, 6, 8, 11, 27].

Макролиды эффективны в лечении инфекций дыхательных путей, особенно пневмонией, вызванных Str. pneumoniae, гемофильной палочкой и атипичными микроорганизмами. Из макролидов для лечения пневмоний обычно используется азитромицин [6, 8]. Для азитромицина с более длительным периодом полувыведения - соотношение AUC:MIC - индекс, который коррелирует лучше всего с клинической эффективностью и отношением AUC:MIC > 25 является оптимальным [6, 8, 17]. При приеме внутрь 500 мг препарата достигается сывороточный пиковый уровень 0,4 мкг/мл и AUC 4,5 мг/ч/мл. Это означает, что соотношение AUC:MIC 25 достигается, если МПК Str. pneumoniae является < 0,25 мкг/мл. Эта ценность МПК - меньше, чем предложенная для азитромицина CLSI устойчивости < 0,5 мкг/мл. Кроме того, азитромицин достигает намного более высоких концентраций в ткани легкого, чем в сыворотке, что может объяснить его продолжительные эффекты [17].

Уровень резистентности можно преодолеть, оптимизировав дозу азитромицина, используя его новую форму в микросферах, которая содержит 2 г и назначается однократно. В этом случае AUC в 3 раза больше, чем при стандартном приеме азитромицина в течение 5 дней. Таким образом, оптимизируя ФК/ФД параметры можно повысить микробиологическую эффективность азитромицина [6, 10, 17].

Заключение

Пневмония - часто встречающаяся инфекция, связанная с существенной заболеваемостью и летальностью. В ближайшем будущем расширение антимикробного арсенал не предвидится. Поэтому необходимо максимизировать эффективность доступных АБЛС, минимизируя развитие устойчивости к ним. Оптимизация режима дозирования АБЛС, основанная на их ФК/ФД характеристиках, является новым и чрезвычайно важным подходом к решению этой проблемы.

Новыми подходами к лечению пневмоний в свете использования ФК/ФД параметров антибиотиков являются применение новых форм амоксициллин/ клавуланата BD/ER, продленные инфузии бета-лактамов, повышение дозы левофлоксацина до 750100 мг/сут, использование азитромицина в виде микросфер. Новые режимы дозирования значительно увеличвают эффективность антибиотикотерапии на фоне снижения затрат. Знание ФК/ФД профилей АБЛС

поможет в отборе адекватного дозирования и продолжительности терапии для пациентов, которые в свою очередь должны предотвратить развитие устойчивости к противомикробным препаратам.

Литература

1. Чучалин А.Г., Синопальников А.И., Страчунский Л.С. Внебольничная пневмония у взрослых: практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике. М 2006.

2. Almirall J., Bolibar I., Serra-Prat M. New evidence of risk factors for community-acquired pneumonia: A population-based study. Europ Respir J 2008; 31: 1274 -1284.

3. Ambrose P.G., Bhavnani S.M., Owens R.C. Quinolones. Antimicrobial Pharmacodynamics in Theory and Clinical Practice. NY Informa Healthcare 2007; 177-188.

4. Andes D., Anon J. Applications of pharmacokinetics and pharmacodynamics to antimicro-bial therapy of respiratory tract infections. Clin Lab Med 2004; 24: 477-502.

5. Blasi F., Tarsia P. Value of short-course antimicrobial therapy for community-acquired pneumonia. Int J An-timicrob Agents 2005; 26 (Suppl з): S148-S155.

6. Calbo E., Garau J. Application of PK/PD to antimicrobial therapy of community-acquired respiratory tract infections. Respiration 2005; 72: 561-571.

7. Chalmers, J.D., Singanayagam, A. C-reactive protein is an independent predictor of severity in community-acquired pneumonia. Amer J Med 2008;. 121: 219225.

8. Craig W. Pharmacodynamics of antimicrobials: general concepts and applications. Antimicrobial Pharmacody-namics in Theory and Clinical Practice. Informa Healthcare 2007; 1-15.

9. Dambrava P., Torres A. Adherence to guidelines' empirical antibiotic recommendations and community-acquired pneumonia outcome. Europ Respir J 2008; 32: 892-901.

10.Drehobl M.A., De Salvo M.C., Lewis D.E., Breen J.D. Single-dose azithromycin microspheres vs. clarithro-mycin extended release for the treatment of mild-tomoderate community-acquired pneumonia. Chest 2005: 128: 2230-2237.

11.Dunbar L.M., Wunderink R.G. High-dose, short-course levofloxacin for community-acquired pneumonia: a new treatment paradigm. Clin Infect Dis 2003; 37: 752760.

12.Ewig, S., Birkner, N., Strauss R. New perspectives on CAP in 388406 patients. Results from a nationwide mandatory performance measurement programme in healthcare quality. Thorax 2009; 64: 1062-1069.

13.Falguera M., Carratala J., Ruiz-Gonzalez A. Risk factors and outcome of community-acquired pneumonia due to Gram-negative bacilli. Respirology 2009; 14: 105111.

14. Fine M.J., Auble T.E. A prediction rule to identify low-risk patients with community-acquired pneumonia. New Engl J Med 1997; 336: 243-250.

15.Garcia-Vidal C., Fernandez-Sabe N., Carratala J. Early mortality in patients with CAP: Causes and risk factors. Europ Respir J 2008; 32: 733-739.

16. National Center for Health Statistics. http://

www.cdc.gov/nchs/fastats/pneumonia.

17.Jain S., Bishai W. Macrolide, azalide, and ketolides. Antimicrobial Pharmacodynamics in Theory and Clinical Practice. NY Informa Healthcare 2007; 217-230.

18.Kang C.I., Song J.H. Clinical outcomes and risk factors of CAP caused by gram-nega-tive bacilli: ANSORP Study. Europ J Clin Microbiol Infect Dis 2008; 27: 657661.

19.Kasiakou S.K., Sermaides G.J., Michalopoulos A. Continuous versus intermittent intravenous administration of antibiotics: a meta-analysis of randomized controlled trials. Lancet Infect Dis 2005; 5: 581-589.

20.Kaye C., Allen A. The clinical pharmacokinetics of a new pharmacokinetically enhanced amoxicillin/ clavulanic acid formulation. Clin Therapeut 2001: 23: 578-584.

21.Kim M.M., Nicolau D.P., Aminoglycosides. Antimicrobial Pharmacodynamics in Theory and Clinical Practice. NY: Informa Healthcare 2007; 147-175.

22.Li J.Z., Winston L.G., Moore, D.H. Efficacy of short-course antibiotic regimens for community-acquired pneumonia: A meta-analysis. Amer J Med 2007; 120: 783-790.

23.Mandell L.A., Wunderink R.G. Infectious Diseases Society of America/American Thoracic Society consensus guidelines on the management of CAP in adults. Clin Infect Dis 2007; Suppl 2: S27-S72.

24.Navdeep K.B., M.S. Niederman. Management of CAP. Ther Adv Resp Dis 2011; 5: 61-78.

25.Renaud B., Santin A., Coma E. Association between timing of intensive care unit admission and outcomes for emergency department patients with CAP. Crit Care Med 2009; 37: 2867-2874.

26.Restrepo M.I., Mortensen E.M. Late admission to the ICU in patients with community-acquired pneumonia is associated with higher mortality. Chest 2010; 137: 552-557.

27.Rodvold K.A., Newhauser M. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of fluoroquinolones. Pharma-cother 2001; 21: 233S-252S.

28.Van der Eerden M.M., Vlaspolder F. Comparison between pathogen directed antibiotic treatment and empirical broad spectrum antibiotic treatment in patients with community acquired pneumonia: A prospective randomised study. Thorax 2005; 60: 672-678.

ЗОТИЛЖАМЛАРНИ ОКИЛОНА АНТИБАКТЕРИАЛ ДАВОЛАШГА ЗАМОНАВИЙ ЁНДАШУВЛАР

Е.Б.Зуева, Р.И.Усманов, Т.Т.Мурманцева, М.Т.Артыкова, М.Х.Хикматуллаева Республика шошилинч тиббий ёрдам илмий маркази

Шифохонадан таш^ари зотилжам диагностикаси ва оптимал антибактериал даволашнинг замонавий тамоиллари антибиотикларнинг фармакокинетик ва фармакодинамик хусусиятларини хисобга олган холда ёритилган.

Контакт: Усманов Рустам Инагамович, РНЦЭМП, отделение экстренной терапии. 100107, ул.Фархадская, 2. Тел.: +99897-7927839