АЗАИНДОЛЫ, ПОЛЕЗНЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ЯНУС-КИНАЗ
AZAINDOLES USEFUL AS JANUS KINASE INHIBITORS

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к соединениям, полезным в качестве ингибиторов янус-киназ (JAK). Изобретение также относится к фармацевтически приемлемым композициям, содержащим соединения по изобретению, и способам применения композиций при лечении различных расстройств.
Уровень техники
Янус-киназы (JAK) относятся к семейству тирозин-киназ, состоящему из JAKl, JAK2, JAK3 и TYK2. JAK играют важную роль в передачи сигналов цитокинов. Субстраты JAK-семейства киназ вниз по цепи сигнального каскада включают переносящие сигнал и активирующие транскрипцию (STAT) белки. JAK/STAT передача сигнала вовлечена опосредованно во многие не соответствующие норме иммунные ответы, такие как аллергии, астма, аутоиммунные заболевания, такие как отторжение трансплантата, ревматоидный артрит, боковой амиотрофический склероз и рассеянный склероз, а также солидные и гематологические опухоли, такие как лейкемии и лимфомы. JAK2 вовлечена в миелопролиферативные нарушения, которые включают истинную полицитемию, эссенциальную тромбоцитемию, хронический идиопатический миелофиброз, миелоидную метаплазию с миелофиброзом, хронический миелоидный лейкоз, хронический миеломоноцитарный лейкоз, хронический эозинофильный лейкоз, гиперэозинофильный синдром и системный мастоцитоз.
Соответственно, существует острая необходимость в разработке соединений, полезных в качестве ингибиторов протеинкиназ. В частности, желательно разработать соединения, которые полезны в качестве ингибиторов JAK-семейства киназ.
Сущность изобретения
Было обнаружено, что соединения по изобретению и их фармацевтически приемлемые композиции являются эффективными в качестве ингибиторов протеинкиназ, в частности, JAK-семейства киназ. Данные соединения имеют общую формулу I:
1
1
2
3
или их фармацевтическую приемлемую соль, где X, R, R и R являются такими, как определено в данном описании.
Такие соединения и их фармацевтически приемлемые соли полезны для лечения или уменьшения степени тяжести различных расстройств, включая пролиферативные расстройства, расстройства сердечной деятельности, нейродегенеративные расстройства, аутоиммунные расстройства, состояния, связанные с трансплантацией органов, воспаления или иммунологически обусловленные расстройства, у пациента.
Соединения и композиции, обеспечиваемые данным изобретением, также полезны для исследования JAK-киназ в биологических и патологических процессах, исследования путей внутриклеточной сигнальной трансдукции, опосредованной такими киназами, и сравнительной оценки новых ингибиторов киназ.
Подробное описание изобретения
Определения и общая терминология
Если не указано иное, в данном описании использовали следующие определения. Для целей настоящего изобретения химические элементы указаны в соответствии с Периодической таблицей элементов, версии CAS, и Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed. 1994. Кроме того, общие принципы органической химии описаны в "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, и "March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Smith, M.B. and March, J., eds. John Wiley & Sons, New York: 2001, содержание которых включено в данное описание посредством ссылки.
Как описано в данном описании, соединения по изобретению могут быть необязательно замещены одним или более заместителями, такими как проиллюстрировано в общих чертах выше или на примере конкретных классов, подклассов и видовых признаков изобретения. Следует понимать, что фраза «необязательно замещены» используется взаимозаменяемо с фразой «замещены или не замещены». В общем, термин «замещенный» с предшествующим или нет термином «необязательно» относится к замене одного или более радикалов водорода в данной структуре радикалом указанного заместителя. Если не указано иное, необязательно замещенная группа может иметь заместитель в каждом замещаемом положении группы. Когда в данной структуре может быть замещено более чем одно положение более чем одним заместителем, выбранным из указанной группы, заместитель может быть одинаковым или различным в каждом положении.
1-3
1-3
1-3
2
2
3
x
x
Как описано в данном описании, когда термин «необязательно замещенный» предшествует списку, указанный термин относится ко всем последующим замещаемым группам в этом списке. Если радикал или структура замещающей группы не определены или определены как «необязательно замещенные», то радикал или структура замещающей группы является незамещенной. Например, если Х является галогеном; необязательно замещенным Салкилом или фенилом; Х может быть либо необязательно замещенным алкилом, либо необязательно замещенным фенилом. Аналогично, если термин «необязательно замещенный» следует за списком, указанный термин относится ко всем замещаемым группам в предшествующем списке, если не указано иное. Например, если Х является галогеном, Салкилом или фенилом, где Х является необязательно замещенным J, то, как Салкил, так и фенил могут быть необязательно замещены J. Как будет очевидно специалисту в данной области, такие группы, как Н, галоген, NO, CN, NH, OH или OCF, не следует включать, поскольку они не являются замещаемыми группами.
Комбинации заместителей, представленных в данном изобретении, являются предпочтительными в том случае, когда в результате приводят к образованию стабильных или химически возможных соединений. Термин «стабильный», используемый в данном описании, относится к соединениям, которые по существу не изменяются, когда подвергаются условиям, предусмотренным для их получения, детекции и, предпочтительно, выделения, очищения и использования для одной или более раскрытых в данном описании целей. В некоторых вариантах осуществления изобретения стабильное соединение или химически возможное соединение представляет собой соединение, которое по существу не изменяется, когда хранится при температуре 40°С или менее в отсутствии влаги или химически активных соединений по меньшей мере неделю.
Термин «алифатический» или «алифатическая группа», используемый в данном описании, означает прямую (т.е. неразветвленную) или разветвленную, замещенную или незамещенную углеводородную цепь, которая является полностью насыщенной или которая содержит одну или несколько единиц ненасыщенности. Если не указано иное, алифатические группы содержат 1-20 алифатических атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления изобретения алифатические группы содержат 1-10 алифатических атомов углерода. В случае других вариантов осуществления изобретения алифатические группы содержат 1-8 алифатических атомов углерода. В еще других вариантах осуществления изобретения алифатические группы содержат 1-6 алифатических атомов углерода, и в еще других вариантах осуществления изобретения алифатические группы содержат 1-4 алифатических атома углерода. Подходящие алифатические группы включают, но не ограничиваясь ими, линейные или разветвленные, замещенные или незамещенные алкильные, алкенильные или алкинильные группы. Другие примеры алифатических групп включают метил, этил, пропил, бутил, изопропил, изобутил, винил и втор-бутил.
3
8
8
12
Термин «циклоалифатический» (или «карбоцикл», или «циклоалкил») относится к углеводороду, который является полностью насыщенным или который содержит одну или несколько единиц ненасыщенности, но который не является ароматическим, присоединенному в одной точке к остальной части молекулы, и где любое индивидуальное кольцо в указанной бициклической системе является 3-7-членным. Если не указано иное, термин «циклоалифатический» относится к моноциклическому С-С углеводороду или бициклическому С-С углеводороду. Подходящие циклоалифатические группы включают, но не ограничиваясь ими, циклоалкил, циклоалкенил и циклоалкинил. Другие примеры алифатических групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексенил, циклогептил и циклогептенил.
Термин «гетероцикл», «гетероциклил» или «гетероциклический», используемый в данном описании, относится к моноциклической, бициклической или трициклической кольцевой системе, где один или более членов кольца представляют собой независимо выбранный гетероатом и которая является полностью насыщенной или которая содержит одну или более единиц ненасыщенности, но которая не является ароматической, присоединенной в одной точке к остальной части молекулы. В некоторых вариантах осуществления изобретения «гетероцикл», «гетероциклил» или «гетероциклическая» группа имеют три-четырнадцать членов в кольце, где один или более атомов в кольце являются гетероатомами, независимо выбранными из кислорода, серы, азота или фосфора, и каждое кольцо в системе содержит 3-7 атомов в кольце.
Примеры гетероциклических колец включают, но не ограничиваясь ими, следующие моноциклы: 2-тетрагидрофуранил, 3-тетрагидрофуранил, 2-тетрагидротиофенил, 3-тетрагидротиофенил, 2-морфолино, 3-морфолино, 4-морфолино, 2-тиоморфолино, 3-тиоморфолино, 4-тиоморфолино, 1-пирролидинил, 2-пирролидинил, 3-пирролидинил, 1-тетрагидропиперазинил, 2-тетрагидропиперазинил, 3-тетрагидропиперазинил, 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 1-пиразолинил, 3-пиразолинил, 4-пиразолинил, 5-пиразолинил, 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 4-пиперидинил, 2-тиазолидинил, 3-тиазолидинил, 4-тиазолидинил, 1-имидазолидинил, 2-имидазолидинил, 4-имидазолидинил, 5-имидазолидинил; и следующие бициклы: 3-1Н-бензимидазол-2-он, 3-(1-алкил)бензимидазол-2-он, индолинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, бензотиолан, бензодитиан и 1,3-дигидроимидазол-2-он.
+
Термин «гетероатом» означает один или несколько атомов кислорода, серы, азота, фосфора или кремния, включая любые окисленные формы азота, серы, фосфора или кремния, кватернизированные формы любого азотистого основания или замещенный азот в гетероциклическом кольце, например, N (как в 3,4-дигидро-2Н-пирролиле), NH (как в пирролидиниле) или NR (как в N-замещенном пирролидиниле).
Термин «ненасыщенный», используемый в данном описании, означает, что фрагмент имеет одну или более единиц ненасыщенности.
Термин «арил», используемый в данном описании один или как часть большего радикала, как, например, «аралкил», «аралокси» или «арилоксиалкил», относится к моноциклическим, бициклическим и трициклическим карбоциклическим кольцевым системам с общим количеством 6-14 членов в кольце, где по меньшей мере одно кольцо в системе является ароматическим, где каждое кольцо в системе содержит 3-7 членов в кольце и кольцо присоединено в одной точке к остальной части молекулы. Термин «арил» также может быть взаимозаменяемо использован с термином «арильное кольцо». Примеры арильных колец могут включать фенил, нафтил и антрацен.
Термин «гетероарил», используемый в данном описании один или как часть большего радикала, как, например, «гетероаралкил» или «гетероарилалкокси», относится к моноциклическим, бициклическим и трициклическим кольцевым системам с общим количеством 5-14 членов в кольце, где по меньшей мере одно кольцо в системе является ароматическим, где по меньшей мере одно кольцо в системе содержит один или более гетероатомов, где каждое кольцо в системе содержит 3-7 членов в кольце и кольцо присоединено в одной точке к остальной части молекулы. Термин «гетероарил» также может быть взаимозаменяемо использован с термином «гетероарильное кольцо» или термином «гетероароматическое».
Дополнительные примеры гетероарильных колец включают следующие моноциклы: 2-фуранил, 3-фуранил, N-имидазолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, 5-имидазолил, 3-изоксазолил, 4-изоксазолил, 5-изоксазолил, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 5-оксазолил, N-пирролил, 2-пирролил, 3-пирролил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил, пиридазинил (например, 3-пиридазинил), 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил, тетразолил (например, 5-тетразолил), триазолил (например, 2-триазолил и 5-триазолил), 2-тиенил, 3-тиенил, пиразолил (например, 2-пиразолил), изотиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, пиразинил, 1,3,5-триазинил, и следующие бициклы: бензимидазолил, бензофурил, бензотиофенил, индолил (например, 2-индолил), пуринил, хинолинил (например, 2-хинолинил, 3-хинолинил, 4-хинолинил) и изохинолинил (например, 1-изохинолинил, 3-изохинолинил или 4-изохинолинил).
2
4
В случае некоторых вариантов осуществления изобретения арильная (включая аралкил, аралкокси, арилоксиалкил и подобные группы) или гетероарильная (включая гетероаралкил и гетероарилалкокси и подобные группы) группа может содержать один или более заместителей. Подходящие заместители у ненасыщенного атома углерода арильной или гетероарильной группы выбирают из перечисленных в определениях R и R ниже. Другие подходящие заместители включают галоген;
2
1-2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
2
2
2
2
2
2
2
0-2
1-6
2
2
1-4
1-4
2
1-4
1-4
2
2
2
1-4
1-4
1-4
-R°; -OR°; -SR°; 1,2-метилендиокси; 1,2-этилендиокси; фенил (Ph), необязательно замещенный R°; -O(Ph), необязательно замещенный R°; -(CH)(Ph), необязательно замещенный R°; -CH=CH(Ph), необязательно замещенный R°; -NO; -CN; -N(R°); -NR°C(O)R°; -NR°C(S)R°; -NR°C(O)N(R°); -NR°C(S)N(R°); -NR°COR°; -NR°NR°C(O)R°; -NR°NR°C(O)N(R°); -NR°NR°COR°; -C(O)C(O)R°; -C(O)CHC(O)R°; -COR°; -C(O)R°; -C(S)R°; -C(O)N(R°); -C(S)N(R°); -OC(O)N(R°); -OC(O)R°; -C(O)N(OR°)R°; -C(NOR°)R°; -S(O)R°; -S(O)R°; -SON(R°); -S(O)R°; -NR°SON(R°); -NR°SOR°; -N(OR°)R°; -C(=NH)-N(R°) или -(CH)NHC(О)R°, где в каждом независимом случае R° выбирают из водорода, необязательно замещенной алифатической группы С, незамещенного 5-6-членного гетероарильного или гетероциклического кольца, фенила, -O(Ph) или -CH(Ph), или, при наличии двух независимых R° у одного заместителя или различных заместителей вместе с атомом(ами), к которым каждая R°-группа присоединена, образуется 5-8-членное гетероциклическое, арильное или гетероарильное кольцо или 3-8-членное циклоалкильное кольцо, где указанное гетероарильное или гетероциклическое кольцо имеет 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. Необязательные заместители алифатической группы R° выбирают из NH, NH(алифатической группы C), N(алифатической группы C), галогена, алифатической группы C, OH, O(алифатической группы C), NO, CN, COH, CO(алифатической группы C), O(галоген-алифатической группы C) или галоген-алифатической группы C, где каждая из указанных выше алифатических групп R° является незамещенной.
2
2
2
1-4
2
1-4
1-4
2
1-4
1-4
2
2
2
1-4
1-4
1-4
В некоторых вариантах осуществления изобретения алифатическая или гетероалифатическая группа или неароматическое гетероциклическое кольцо может содержать один или более заместителей. Подходящие заместители у насыщенного атома углерода алифатической или гетероалифатической группы или неароматического гетероциклического кольца выбирают из перечисленных выше в случае ненасыщенного углерода арильной или гетероарильной группы и дополнительно включают следующие: =O, =S, =NNHR*, =NN(R*), =NNHC(O)R*, =NNHCO(алкил), =NNHSO(алкил) или =NR*, где каждый R* независимо выбирают из водорода или необязательно замещенной алифатической группы C. Необязательные заместители алифатической группы R* выбирают из NH, NH(алифатической группы C), N(алифатической группы C), галогена, алифатической группы C, OH, O(алифатической группы C), NO, CN, COH, CO(алифатической группы C), O(галоген-алифатической группы C) или галоген-алифатической группы C, где каждая из указанных выше алифатических групп R* является незамещенной.
+
+
+
2
В некоторых вариантах осуществления изобретения необязательные заместители у азота неароматического гетероциклического кольца включают -R, -N(R), -C(O)R,
2
2
2
2
2
2
2
2
1-6
2
2
1-2
2
1-4
1-4
2
1-4
1-4
2
2
2
1-4
1-4
1-4
1-4
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
-COR, -C(O)C(O)R, -C(O)CHC(O)R, -SOR, -SON(R), -C(=S)N(R), -C(=NH)-N(R) или -NRSOR, где R является водородом, необязательно замещенным алифатической группой С, необязательно замещенным фенилом, необязательно замещенным -O(Ph), необязательно замещенным -CH(Ph), необязательно замещенным -CH=СН(Ph), необязательно замещенным -(CH)(Ph) или незамещенным 5-6-членным гетероарильным или гетероциклическим кольцом с 1-4 гетероатомами, независимо выбранными из азота, кислорода или серы, или, при наличии двух независимых R у одного заместителя или различных заместителей вместе с атомом(ами), к которым каждая R-группа присоединена, образуется 5-8-членное гетероциклическое, арильное или гетероарильное кольцо или 3-8-членное циклоалкильное кольцо, где указанное гетероарильное или гетероциклическое кольцо имеет 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. Необязательные заместители алифатической группы R выбирают из NH, NH(алифатической группы C), N(алифатической группы C), галогена, алифатической группы C, OH, O(алифатической группы C), NO, CN, COH, CO(алифатической группы C), O(галоген-алифатической группы C) или галоген-алифатической группы C, где каждая из указанных выше алифатических C-групп R является незамещенной.
+
+
+
+
о
+
2
,
.
Как подробно описано выше, в некоторых вариантах осуществления изобретения при наличии двух независимых R° (или R, или любой другой группы, как описано в данном описании) может вместе с атомом(ами), к которым каждая группа присоединена, образовываться 5-8-членное гетероциклическое, арильное или гетероарильное кольцо или 3-8-членное циклоалкильное кольцо. Примеры колец, которые образуются при наличии двух независимых R° (или R, или любая другая группа, как описано в данном описании) вместе с атомом(ами), к которым каждая группа присоединена, включают, но не ограничиваясь ими, следующие: а) наличие двух независимых R° (или R, или любой другой группы, как описано в данном описании), которые связаны с одним и тем же атомом и вместе с этим атомом образуют кольцо, например, N(R°), где обе группы R° вместе с атомом азота образуют пиперидин-1-ильную, пиперазин-1-ильную или морфолин-4-ильную группу; и b) наличие двух независимых R° (или R, или любой другой группы, как описано в данном описании), которые связаны с различными атомами и вместе с обоими этими атомами образуют кольцо, например, когда фенильная группа замещена двумя OR° такие два присутствующие двух R вместе с атомами кислорода, к которым они присоединены, образуют конденсированное 6-членное содержащее кислород кольцо: Следует обратить внимание, что может образовываться ряд других колец, когда два независимых R° (или R, или любой другой группы, как описано в данном описании) взяты вместе с атомом(ами), к которым каждая группа присоединена, и приведенные выше конкретные примеры не предназначены для ограничения.
2
В некоторых вариантах осуществления изобретения алкильная или алифатическая цепь может необязательно прерываться другим атомом или группой. Это означает, что метиленовый фрагмент алкильной или алифатической цепи необязательно заменен указанным другим атомом или группой. Примеры таких атомов или групп могут включать, но не ограничиваясь ими, -NR-, -O-, -S-, -CO-, -OC(O)-, -C(O)CO-,
2
2
-C(O)-, -C(O)NR-, -C(=N-CN), -NRCO-, -NRC(O)O-, -SONR-, -NRSО-, -NRC(O)NR-,
2
2
2
2
3
2
3
2
3
2
2
-OC(O)NR-, -NRSONR-, -SO- или -SO-, где R определен выше. Если особо не указано, необязательные замены приводят к образованию химически стабильного соединения. Необязательные прерывания могут происходить как внутри цепи, так и на конце цепи; а именно как в точке присоединения, так и/или на конце цепи. Две необязательные замены могут также располагаться рядом друг с другом внутри цепи, при условии, что это приведет к химически стабильному соединению. Если не указано иное, если замена или прерывание происходит на конце цепи, заменяющий атом связан с H на конце цепи. Например, если -CHCHCH необязательно прерывается -O-, результирующим соединением может быть -OCHCH, -CHOCH или -CHCHOH.
Как описано в данном описании, связь, изображенная от заместителя к центру одного кольца в полициклической системе (как показано ниже), представляет собой замещение заместителем в любом замещаемом положении в любом кольце полициклической системы. Например, фиг.а представляет возможное замещение в любом из положений, показанных на фиг.b.
Это также относится к полициклическим системам, конденсированным с необязательными циклическими системами (которые могут быть представлены прерывистыми линиями) Например, на фиг.с Х является необязательным заместителем как для кольца А, так и кольца В.
фиг.с
Если, однако, каждое из двух колец в полициклической системе имеет различные заместители, изображенные от центра каждого кольца, то, если не указано иное, каждый заместитель представляет замещение только в том кольце, к которому он присоединен. Например, на фиг.d Y представляет собой необязательный заместитель только кольца А и X является необязательным заместителем только кольца B:
фиг.d
Если не указано иное, представленные в данном описании структуры представлены как включающие все изомерные (например, энантиомерные, диастереомерные и геометрические (или конформационные)) формы; например, R- и S-конфигурации для каждого асимметрического центра, (Z) и (E) изомеры двойной связи и (Z) и (E) конформационные изомеры. Следовательно, отдельные стереохимические изомеры, а также энантиомерные, диастереомерные и геометрические (или конформационные) смеси данных соединений также входят в объем изобретения.
13
14
Если не указано иное, все таутомерные формы соединений по изобретению включены в объем изобретения. Дополнительно, если не указано иное, также полагают, что представленные в данном описании структуры рассматриваются как включающие соединения, которые отличаются только присутствием одного или более изотопных атомов. Например, соединения с данными структурами, исключая замену водорода дейтерием или тритием или замена углерода С- или С-углеродом, входят в объем данного изобретения. Такие соединения полезны, например, в качестве аналитических инструментов или проб при биологических исследованиях.
Описание соединений по изобретению
Настоящее изобретение относится к соединению формулы I:
или его фармацевтически приемлемой соли,
3
где R представляет собой H, Cl или F;
1
4
X представляет собой N или CR;
2
2
2
R представляет собой H, F, R', OH, OR', COR', COOH, COOR', CONH, CONHR', CON(R') или CN;
4
2
2
R представляет собой H, F, R', OH, OR', COR', COOH, COOR', CONH, CONHR', CON(R') или CN;
2
4
10
или R, или R вместе образуют 5-7-членное арильное или гетероарильное кольцо, необязательно замещенное 1-4 R;
1-3
3
3
2
2
3
3
1-2
5
5
5
R' представляет собой алифатическую группу C, необязательно замещенную 1-4 R; каждый R независимо выбирают из галогена, CF, OCH, OH, SH, NO, NH, SCH, NCH, CN или незамещенной алифатической группы C, или две группы R вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют циклопропильное кольцо или C=O;
10
3
2
2
3
3
1-2
каждый R независимо выбирают из галогена, OCH, OH, NO, NH, SH, SCH, NCH, CN или незамещенной алифатической группы С;
1
R представляет собой
1-2
3
2
2
3
3
2
1-2
11
11
15
11
R" представляет собой H или представляет собой алифатическую группу C, необязательно замещенную 1-3 R; каждый R независимо выбирают из галогена, OCH, OH, SH, NO, NH, SCH, NCH, CN, CON(R) или незамещенной алифатической группы C, или две группы R вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют циклопропильное кольцо или C=O;
6
12
12
12
1-4
3
2
2
3
3
1-2
R представляет собой алифатическую группу C, необязательно замещенную 1-5 R; каждый R независимо выбирают из галогена, OCH, OH, NO, NH, SH, SCH, NCH, CN или незамещенной алифатической группы C, или две группы R вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют циклопропильное кольцо;
13
кольцо A представляет собой 4-8-членное насыщенное азотсодержащее кольцо, содержащее до двух дополнительных гетероатомов, выбранных из N, O или S, и необязательно замещенное 1-4 R;
13
13
5
2
2
2
3
2
2
каждый R независимо выбирают из галогена, R', NH, NHR', N(R'), SH, SR', OH, OR', NO, CN, CF, COOR', COOH, COR', OC(O)H, OC(O)R', CONH, CONHR', CON(R'), NHC(O)R' или NR'C(O)R'; или любые две группы R, у одного и того же или различных заместителей, вместе с атомом(ами), к которому они присоединены, образуют 3-7-членное насыщенное, ненасыщенное или частично насыщенное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное 1-3 R;
8
12
1-4
R представляет собой алифатическую группу C, необязательно замещенную 1-5 R;
9
1-2
R представляет собой алифатическую группу C; или
8
9
12
R и R, взятые вместе, образуют 3-7-членное карбоциклическое или гетероциклическое насыщенное кольцо, необязательно замещенное 1-5 R;
14
1-2
R представляет собой H или незамещенный C-алкил;
15
1-2
R представляет собой H или незамещенный C-алкил; и
7
2-3
R представляет собой алифатическую или циклоалифатическую группу C, необязательно замещенную вплоть до 6 F.
I-A
I-B
В одном варианте осуществления изобретения соединение по изобретению имеет одну из формул  или :
3
3
3
В одном варианте осуществления изобретения R представляет собой H или Cl. В дополнительном варианте осуществления изобретения R представляет собой Cl. В дополнительном варианте осуществления изобретения R представляет собой Н.
2
2
В одном варианте осуществления изобретения R представляет собой H, F, R', OH или OR'. В дополнительном варианте осуществления изобретения R представляет собой Н или F.
4
4
2
2
4
2
4
3
3
В одном варианте осуществления изобретения соединение имеет формулу I-A и R представляет собой H, F, R', OH или OR'. В другом варианте осуществления изобретения R представляет собой H или F. В дополнительном варианте осуществления изобретения R представляет собой F и R представляет собой H. В другом варианте осуществления изобретения R представляет собой F и R представляет собой H. В другом варианте осуществления R и R оба представляют собой H. В дополнительном варианте осуществления R представляет собой Cl. В альтернативном варианте осуществления R представляет собой H.
2
4
3
3
В другом варианте осуществления изобретения соединение имеет формулу I-A и R и R, взятые вместе, образуют 6-членное арильное кольцо. В дополнительном варианте осуществления R представляет собой Cl. В альтернативном варианте осуществления изобретения R представляет собой H.
7
7
7
2
3
2
3
2
2
2
2
2
2
3
2
2
3
2
2
2
2
2
2
2
3
2
3
2
2
3
2
2
3
2
3
В другом варианте осуществления R представляет собой CHCH, CHCF, CHCHF, CHCHF, CHCHCH, CHCHCF, CHCHCHF или CHCHCHF. В другом варианте осуществления R представляет собой CHCH, CHCF, CHCHCH или CHCHCF. В еще дополнительном варианте осуществления изобретения R представляет собой CHCF.
3
В другом варианте осуществления R" представляет собой H или CH. В дополнительном варианте осуществления R" представляет собой H.
14
15
15
В дополнительном варианте осуществления R представляет собой H. В еще другом варианте осуществления R, если присутствует, представляет собой H. В другом варианте осуществления R отсутствует.
II
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы :
1A
1A
где X представляет собой N, CH или CF и R представляет собой
.
7
7
2
3
2
3
2
2
3
2
2
3
2
3
В дополнительном варианте осуществления R представляет собой CHCH, CHCF, CHCHCH или CHCHCF. В еще дополнительном варианте осуществления R представляет собой CHCF.
III
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы :
,
1A
IA
где X представляет собой N, CH или CF и R представляет собой
.
7
7
2
3
2
3
2
2
3
2
2
3
2
3
В дополнительном варианте осуществления R представляет собой CHCH, CHCF, CHCHCH или CHCHCF. В еще дополнительном варианте осуществления R представляет собой CHCF.
I
II
III
6
В другом варианте осуществления любой формулы ,  или  R выбирают из
.
6
В дополнительном варианте осуществления R выбирают из
.
6
В еще дополнительном варианте осуществления R выбирают из
.
I
II
III
В другом варианте воплощения любой из формул ,  или , кольцо А представляет собой
,
13
13
и R представляет собой Н или R.
В дополнительном варианте осуществления изобретения кольцо А представляет собой
.
.
В дополнительном варианте осуществления изобретения кольцо А представляет собой
13
13
13
5
2
2
2
3
В одном варианте осуществления изобретения каждый R выбирают независимо из галогена R', NH, NHR', N(R'), SH, SR', OH, OR', NO, CN, CF, COOR', COOH, COR', OC(O)R' или NHC(O)R'; или любые две группы R, у одного и того же или различных заместителей, вместе с атомом(ами), к которому каждая группа R присоединена, образуют 3-7-членное насыщенное, ненасыщенное или частично насыщенное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное 1-3 R.
13
13
13
13
3
1-2
2-3
В одном варианте осуществления данного изобретения R отсутствует. В другом варианте кольцо A замещено одним R. В дополнительном варианте осуществления один R выбирают из OH, CH, F, OR' или NHR'. В еще дополнительном варианте осуществления R' представляет собой Cалкил или Cалкенил. В другом варианте осуществления изобретения R представляет собой OH.
8
9
В другом варианте осуществления любой из формул I, II или III, R и R, взятые вместе, образуют кольцо, выбранное из
,
где один или более атомов углерода в указанном кольце необязательно и независимо заменены N, O или S.
I
II
III
8
9
В другом варианте воплощения любой из формул ,  или , R и R представляют собой
8
9
В дополнительном варианте осуществления R и R представляют собой
.
8
9
В еще дополнительном варианте осуществления R и R представляют собой
.
8
9
В еще одном варианте осуществления R и R представляют собой
.
i
i
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы I, IA, IB, II или III, где указанное соединение ингибирует JAK-киназу с более низким K (а именно является более сильным), чем указанные соединения ингибируют одну или несколько киназ, выбранных из Aurora-1 (AUR-B), Aurora-2 (AUR-A), Src, CDK2, Flt-3 или e-Kit. В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы I, IA, IB, II или III, где указанное соединение ингибирует JAK3 с более низким K, чем указанное соединение ингибирует одну или несколько киназ, выбранных из JAK2, Aurora-1, Aurora-2, Src, CDK2, Flt-3 или e-Kit.
i
i
i
i
i
i
i
i
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению любой формулы I, IA, IB, II или III, где указанное соединение ингибирует JAK3 с K менее 0,1 мкМ. В дополнительном варианте изобретение относится к соединению любой формулы I, IA, IB, II или III, где указанное соединение ингибирует JAK3 с K менее 0,01 мкМ. В другом варианте изобретение относится к соединению любой формулы I, IA, IB, II или III, где указанное соединение ингибирует JAK3 с K менее 0,01 мкМ и ингибирует Aurora-2 с K, которая по меньшей мере в 5 раз выше, чем K для JAK3. В дополнительном варианте осуществления изобретение относится к соединению любой формулы I, IA, IB, II или III, где указанное соединение ингибирует JAK3 с K менее 0,01 мкМ и ингибирует Aurora-2 с K, которая по меньшей мере в 10 раз выше, чем K для JAK3.
50
50
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы I, IA, IB, II или III, где указанное соединение ингибирует JAK3 в исследовании на клетках с IC менее 5 мкМ. В дополнительном варианте осуществления указанное соединение ингибирует JAK3 в исследовании на клетках с IC менее 1 мкМ.
50
50
50
50
50
50
50
50
50
50
50
50
50
50
50
50
i
i
i
50
50
50
i
i
i
В другом варианте осуществления изобретения указанное соединение ингибирует JAK3 в исследовании на клетках с IC, которая по меньшей мере в 5 раз меньше, чем значение, при котором указанное соединение ингибирует одну или несколько киназ, выбранных из JAK2, Aurora-1, Aurora-2, Src, CDK2, Flt-3 или c-Kit, в исследовании на клетках. В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы I, IA, IB, II или III, где указанное соединение ингибирует JAK3 в исследовании на клетках с IC менее 5 мкM, где IC в случае JAK2 по меньшей мере в пять раз больше, чем IC в случае JAK3. В дополнительном варианте осуществления указанное соединение ингибирует JAK3 в исследовании на клетках с IC менее 1 мкM, где IC в случае JAK2 по меньшей мере в пять раз больше, чем IC в случае JAK3. В дополнительном варианте осуществления указанное соединение ингибирует JAK3 в исследовании на клетках с IC менее 5 мкM, где IC в случае JAK2 по меньшей мере в 10 раз больше, чем IC в случае JAK3. В дополнительном варианте осуществления указанное соединение ингибирует JAK3 в исследовании на клетках с IC менее 1 мкM, где IC в случае JAK2 по меньшей мере в 10 раз больше, чем IC в случае JAK3. В еще дополнительном варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы I, IA, IB, II или III, где указанное соединение ингибирует JAK3 в исследовании на клетках с IC менее 1 мкM, где IC в случае JAK2 по меньшей мере в пять раз больше, чем IC в случае JAK3, и где указанное соединение ингибирует JAK3 с K менее 0,01 мкM и ингибирует Aurora-2 со значением K, которое в 5 раз выше, чем значение К в случае JAK3. В еще дополнительном варианте осуществления указанное соединение ингибирует JAK3 в исследовании на клетках с IC менее 1 мкM, где IC в случае JAK2 по меньшей мере в 10 раз больше, чем IC в случае JAK3, и где указанное соединение ингибирует JAK3 с K менее 0,01 мкM и ингибирует Aurora-2 со значением K, которое по меньшей мере в 10 раз выше, чем значение К в случае JAK3.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению таблицы 1, таблицы 2 или таблицы 3:
Таблица 1
Таблица 2
Таблица 3
Применение, препарат и введение фармацевтически приемлемых композиций
В другом варианте осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I, IA, IB, II или III.
В дополнительном варианте осуществления композиция дополнительно содержит терапевтическое средство, выбранное из химиотерапевтического или антипролиферативного средства, противовоспалительного средства, иммуномодулирующего или иммунодепрессивного средства, нейротрофического фактора, средства для лечения сердечно-сосудистого заболевания, средства для лечения деструктивных нарушений костей, средства для лечения заболевания печени, противовирусного средства, средства для лечения заболеваний крови, средства для лечения диабета или средства для лечения иммунодефицитных состояний.
В соответствии с другим вариантом осуществления изобретение относится к композиции, содержащей соединение по данному изобретению или его фармацевтически приемлемое производное и фармацевтически приемлемый носитель, адъювант (вспомогательное вещество) или наполнитель. Количество соединения в композициях по настоящему изобретению является таким, что является эффективным для заметного ингибирования протеинкиназы, в частности JAK-семейства киназ, в биологическом образце или у пациента. Предпочтительно композиция по данному изобретению составляется для введения пациенту, нуждающемуся в такой композиции. Более предпочтительно композиция по данному изобретению составляется для орального введения пациенту.
Термин «пациент», используемый в данном описании, означает животное, предпочтительно млекопитающее и наиболее предпочтительно человека.
Соответственно, в другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтически приемлемым композициям, где данные композиции содержат любое из описываемых соединений и необязательно содержат фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или наполнитель. В некоторых вариантах осуществления изобретения данные композиции необязательно дополнительно содержат одно или несколько дополнительных терапевтических средств.
Также следует отметить, что некоторые из соединений по настоящему изобретению могут находиться в свободной форме для лечения или, если необходимо, в виде его фармацевтически приемлемого производного. В соответствии с настоящим изобретением фармацевтически приемлемое производное включает, но не ограничиваясь ими, фармацевтически приемлемые пролекарства, соли, сложные эфиры, соли таких сложных эфиров, или любой другой аддукт, или производное, которое при введении нуждающемуся в этом пациенту способно обеспечить, непосредственно или опосредованно, соединение, такое как описано в данном описании, или его метаболит, или остаток. Используемый в данном описании термин «его ингибиторно активный метаболит или остаток» означает, что его метаболит или остаток также является ингибитором JAK-семейства киназ.
Используемый в данном описании термин «фармацевтически приемлемая соль» относится ко всем солям, которые являются, в рамках тщательного медицинского обследования, приемлемыми для применения в контакте с тканями человека и более низших животных без неспецифичной токсичности, раздражения или аллергического ответа и тому подобное.
+
1-4
4
Фармацевтически приемлемые соли хорошо известны в данной области. Например, фармацевтически приемлемые соли подробно описаны у S.M. Berge et al, J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, включенные в данное описание посредством ссылки. Фармацевтически приемлемые соли соединений по данному изобретению включают все соли, полученные из приемлемых неорганических и органических кислот и оснований. Примерами фармацевтически приемлемых, нетоксичных кислотно-аддитивных солей являются соли аминогрупп, полученные с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота и перхлорная кислота, или органическими кислотами, такими как уксусная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, винная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота или малоновая кислота, или при использовании других используемых в данной области методов, таких как ионный обмен. Другие фармацевтически приемлемые соли включают соли, такие как: адипат, алгинат, аскорбат, аспартат, бензолсульфонат, бензоат, бисульфат, борат, бутират, камфарат (камфарнокислый), камфарсульфонат, цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, формат, фумарат, глюкогептаноат, глицерофосфат, глюконат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гидройодид, 2-гидроксиэтансульфонат, лактобионат, лактат, лаурат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, метансульфонат, 2-нафталенсульфонат, никотинат, нитрат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, фосфат, пикрат, пивалат, пропионат, стеарат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат, п-толуолсульфонат, ундеканоат, валерат и тому подобное. Соли, полученные из подходящих оснований, включают соли щелочных металлов, щелочноземельных металлов, аммония и N(Cалкил). Данное изобретение также предусматривает кватернизацию любой основной азотсодержащей группы раскрываемых соединений. Путем такой кватернизации могут быть получены растворимые в воде или масле или диспергируемые продукты. Репрезентативные соли щелочных или щелочноземельных металлов включают соли натрия, лития, калия, кальция, магния и тому подобное. Дополнительные фармацевтически приемлемые соли включают, когда это целесообразно, нетоксичный аммоний, четвертичный аммоний и катионы амина, образуемые при использовании противоионов, таких как галогенид, гидроксид, карбоксилат, сульфат, фосфат, нитрат, низший алкилсульфонат и арилсульфонат.
Как описано выше, фармацевтически приемлемые композиции по настоящему изобретению дополнительно включают фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или наполнитель, который, как используется в данном описании, включает любой и все растворители, разбавители или другие жидкие наполнители, средства для диспергирования или суспензирования, поверхностно-активные вещества, изотонические агенты, загустители и эмульгирующие агенты, консерванты, твердые связующие, лубриканты и тому подобное, которые подходят для желаемой конкретной лекарственной формы. В Remington's Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E.W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980) раскрыты различные носители, используемые при составлении фармацевтически приемлемых композиций, и известные способы их получения. Исключая, постольку поскольку, когда любая обычная среда носителя является не сочетающейся с соединениями по изобретению, как например при продуцировании любого нежелательного биологического эффекта или другого взаимодействия повреждающего вида с любым другим соединением(ями) фармацевтически приемлемой композиции, полагают, что их применение входит в объем данного изобретения.
Некоторые примеры материалов, которые могут служить в качестве фармацевтически приемлемых носителей, включают, но не ограничиваясь ими, ионообменные вещества, оксид алюминия, стеарат алюминия, лецитин, сывороточные белки, такие как сывороточный альбумин человека, буферные вещества, такие как фосфаты, глицин, сорбиновую кислоту или сорбат калия, смеси неполных глицеридов насыщенных растительных жирных кислот, воду, соли или электролиты, такие как протамина сульфат, хлорид натрия, соли цинка, коллоидный кремний, трисиликат магния, поливинилпирролидон, полиакрилаты, воски, блок-сополимеры полиэтилен-полиоксипропилена, ланолин, сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; целлюлозу и ее производные, такие как натрийкарбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза и ацетат целлюлозы; измельченный трагакант; солод; желатин; тальк; инертные эксципиенты, такие как масло какао и воски для суппозиториев; масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло, подсолнечное масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло; гликоли, такие как пропиленгликоль или полиэтиленгликоль; сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; агар; буферные агенты, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; альгиновая кислота; апирогенная вода; изотонический раствор соли; раствор Рингера, этиловый спирт и растворы фосфатного буфера, а также другие нетоксичные сочетающиеся лубриканты, такие как натрийлаурилсульфат и стеарат магния, а также красители, разделяющие агенты, агенты для покрытия, подсластители, вкусовые и ароматизирующие агенты, консерванты и антиоксиданты также могут быть представлены в композиции, в соответствии с мнением составителя композиции.
Используемый в данном описании термин «заметно ингибирует» означает измеримое изменение активности киназы, в частности, активности JAK-киназы, между образцом, содержащим соединение по данному изобретению и JAK-киназу, и эквивалентным образцом, содержащим JAK-киназу в отсутствие указанного соединения.
Композиции согласно настоящему изобретению могут быть введены орально, парентерально, с помощью спрея для ингаляции, местно, ректально, назально, буккально, вагинально или через имплантированный резервуар. Используемый в данном описании термин «парентеральный» включает методы подкожной, внутривенной, внутримышечной, внутрисуставной, внутрисиновиальной, интрастернальной, интратекальной, внутриглазной, внутрипеченочной, внутрь пораженных тканей, интракраниальной инъекции или инфузии. Предпочтительно соединения вводятся орально, интраперитонеально или внутривенно. Стерильные инъецируемые формы композиций по данному изобретению могут быть водной или масляной суспензией. Данные суспензии могут быть составлены в соответствии со способами, известными в данной области, используя подходящие диспергирующие или смачивающие агенты и суспендирующие агенты. Стерильный инъецируемый препарат также может быть стерильным инъецируемым раствором или суспензией в нетоксичном приемлемом для парентерального введения разбавителе или растворителе, как например, раствор в 1,3-бутандиоле. Среди приемлемых наполнителей и растворителей, которые могут применяться, находится вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, обычно применяются в качестве растворителя или среды для суспендирования стерильные нелетучие масла.
С этой целью может быть использовано асептическое нелетучее масло, включая синтетические моно- и диглицериды. При получении препаратов для инъекций могут быть полезны жирные кислоты, такие как олеиновая кислота и ее глицеридные производные, так как являются природными фармацевтически приемлемыми маслами, такие как оливковое масло или касторовое масло, особенно в их полиоксиэтилированных формах. Данные масляные растворы или суспензии также могут содержать длинноцепочечный спиртовой разбавитель или диспергирующее вещество, такое как карбоксиметилцеллюлоза или подобные диспергирующие агенты, которые обычно используются в составах фармацевтически приемлемых лекарственных форм, включая эмульсии и суспензии. Другие обычно используемые поверхностно-активные вещества, такие как твины, спаны и другие эмульгирующие агенты, или усилители биодоступности, которые обычно используются при производстве фармацевтически приемлемых твердых, жидких или других лекарственных форм, также могут использоваться с целью получения композиций.
Фармацевтически приемлемые композиции по данному изобретению могут быть введены орально в любой приемлемой для орального введения лекарственной форме, включая, но не ограничиваясь ими, капсулы, таблетки, водные суспензии или растворы. В случае таблеток для орального применения, обычно используемые носители включают лактозу и кукурузный крахмал. Также обычно добавляются смазывающие агенты, такие как стеарат магния. Для орального введения в форме капсулы полезные разбавители включают лактозу и высушенный кукурузный крахмал. Когда для орального использования требуются водные суспензии, активный компонент комбинируют с эмульгирующими и суспензирующими агентами. Если необходимо, могут быть добавлены известные подслащивающие, ароматизирующие или красящие агенты.
Альтернативно, фармацевтически приемлемые композиции по данному изобретению могут быть введены в виде суппозиториев для ректального введения. Они могут быть получены путем смешивания агента с подходящим нераздражающим эксципиентом, который является твердым при комнатной температуре, но жидким при ректальной температуре, и поэтому будет плавиться в прямой кишке с высвобождением лекарственного средства. Такие вещества включают масло какао, пчелиный воск и полиэтиленгликоли.
Фармацевтически приемлемые композиции по данному изобретению могут также вводиться местно, в частности, когда объект лечения включает области или органы, легко доступные при местном применении, включая заболевания глаз, кожи или нижнего отдела кишечника. Подходящие составы для местного применения легко получают для каждой из таких областей или органов.
Местное применение для нижнего отдела кишечника может быть эффективно в случае композиции ректального суппозитория (см. выше) или в случае подходящего препарата для клизмы. Также могут быть использованы местно трансдермальные пластыри.
Для местного применения могут быть составлены фармацевтически приемлемые композиции в виде подходящей мази, содержащей активный компонент, суспендированный или растворенный в одном или нескольких носителях. Носители для местного применения соединений по данному изобретению включают, но не ограничиваясь ими, минеральное масло, жидкий вазелин, белый вазелин, пропиленгликоль, полиэтилен, полиоксипропиленовое соединение, эмульгирующий воск и воду. Альтернативно, фармацевтически приемлемые композиции могут быть составлены в виде подходящего лосьона или крема, содержащего активные компоненты, суспендированные или растворенные в одном или нескольких фармацевтически приемлемых носителях. Подходящие носители включают, но не ограничиваясь ими, минеральное масло, сорбитан моностеарат, полисорбат 60, воск с цетиловыми сложноэфирными группами, цетариловый спирт, 2-октилдодеканол, бензиловый спирт и воду.
Фармацевтически приемлемые композиции для офтальмологического применения могут быть составлены, например, в виде микронизированной суспензии в изотоническом, с отрегулированным рН стерильном физиологическом растворе или другом водном растворе или, предпочтительно в виде растворов в изотоническом, с отрегулированным рН стерильном физиологическом растворе или другом водном растворе, в присутствии или в отсутствие консерванта, такого как хлорид бензалкония. Альтернативно, фармацевтически приемлемые композиции для офтальмологического применения могут быть составлены в виде мази, такой как вазелиновая. Фармацевтически приемлемые композиции по данному изобретению также могут быть введены с помощью назального аэрозоля или ингаляции. Такие композиции получают в соответствии со способами, хорошо известными в области получения лекарственного средства, и могут быть получены в виде растворов в физиологическом растворе с использованием бензилового спирта или других подходящих консервантов, веществ, способствующих всасыванию (промоторов всасывания), для увеличения биодоступности, фторуглеродов и/или других традиционных солюбилизирующих или диспергирующих агентов.
Наиболее предпочтительно фармацевтически приемлемые композиции по данному изобретению составляют для орального введения.
Жидкие лекарственные формы для орального введения включают, но не ограничиваясь ими, фармацевтически приемлемые эмульсии, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. Кроме активных соединений жидкая лекарственная форма может содержать инертные разбавители, обычно используемые в данной области, такие как, например, вода или другие растворители, солюбилизирующие агенты и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловй спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, масла (в частности, хлопковое, арахисовое, кукурузное, из ростков, оливковое, касторовое и кунжутное масло), глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли и сложные эфиры с жирными кислотами сорбитана и их смеси. Кроме инертных разбавителей композиции для орального применения могут также включать адъюванты, такие как смачивающие агенты, эмульгирующие и суспендирующие агенты, подслащивающие, придающие вкус и ароматизирующие агенты.
Препараты для инъекций, например, стерильные инъецируемые водные или масляные суспензии могут быть составлены в соответствии с известным уровнем техники с использованием подходящих диспергирующих или смачивающих агентов или суспендирующих агентов. Стерильные инъецируемые препараты также могут быть стерильным инъецируемым препаратом, суспензией или эмульсией в нетоксичном, подходящем для парентерального введения разбавителе или растворителе, например, таком как раствор в 1,3-бутандиоле. В числе приемлемых наполнителей и растворителей, которые могут быть использованы, находится вода, раствор Рингера, U.S.P. и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды традиционно применяются стерильные нелетучие масла. Для данной цели может быть использовано любое легкое нелетучее масло, включая моно- и диглицериды. Кроме того, жирные кислоты, такие как олеиновая кислота, используются при получении инъецируемых препаратов.
Составы для инъекций могут быть стерилизованы, например, путем фильтрования через задерживающий бактерии фильтр или при введении в состав стерилизующих агентов в виде стерильных твердых композиций, которые могут быть растворены или диспергированы в стерильной воде или другой стерильной среде для инъекций перед применением.
Для того чтобы пролонгировать эффект соединения по настоящему изобретению, часто желательно замедлить всасывание соединение из области подкожной или внутримышечной инъекции. Это может быть достигнуто при использовании жидкой суспензии кристаллического или аморфного вещества с плохой растворимостью в воде. Скорость всасывания соединения тогда зависит от его скорости растворения, которая, в свою очередь, может зависеть от размера кристаллов и кристаллической формы. Альтернативно, замедленное всасывание парентерально введенной формы соединения осуществляется путем растворения или суспендирования соединения в масляной среде. Инъецируемые формы замедленного всасывания получают путем формирования микрокапсулированных матриц соединения в биодеградируемые полимеры, такие как полилактид-полигликолид. В зависимости от соотношения соединения и полимера и природы конкретного используемого полимера скорость высвобождения соединения может контролироваться. Примеры других биодеградируемых биополимеров включают сложные поли(ортоэфиры) и поли(ангидриды). Инъецируемые составы замедленного всасывания также получают путем включения соединения в липосомы или микроэмульсии, которые совместимы с тканями организма.
Композиции для ректального или вагинального введения предпочтительно представляют собой суппозитории, которые могут быть получены путем смешивания соединений по данному изобретению с подходящими нераздражающими эксципиентами или носителями, такими как масло какао, полиэтиленгликоль, или восковыми суппозиториями, которые являются твердыми при комнатной температуре, но жидкими при температуре тела и поэтому плавятся в прямой кишке или вагинальной полости и высвобождают активное соединение.
Твердые лекарственные формы для орального введения включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В такой твердой лекарственной форме активное соединение смешивают по меньшей мере с одним инертным, фармацевтически приемлемым эксципиентом или носителем, таким как цитрат натрия или фосфат дикальция, и/или а) наполнителями или разбавителями, такими как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, манит и кремниевая кислота, b) связующими веществами, как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидинон, сахароза и аравийская камедь, с) влагоудерживающими агентами, такими как глицерин, d) дезинтегрирующими агентами, такими как агар-агар, карбонат кальция, картофельный или тапиоковый крахмал, альгиновая кислота, некоторые силикаты и карбонат натрия, е) замедляющими растворение агентами, такими как парафин, f) ускоряющими всасывание веществами, такими как четвертичные аммониевые соединения, g) смачивающими агентами, такими как, например, цетиловый спирт и глицеролмоностеарат, h) абсорбентами, такими как каолин и бентонитовая глина, и i) лубрикантами, такими как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, натрия лаурилсульфат, и их смесями. В случае капсул, таблеток и пилюль лекарственная форма может также содержать буферные агенты.
Твердые композиции подобного типа могут также применяться в качестве наполнителей в мягких или твердых заполненных желатиновых капсулах с использованием таких эксципиентов, как лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярных полиэтиленгликолей и тому подобное. Твердые лекарственные формы таблеток, драже, капсул, пилюль и гранул могут быть получены с покрытием и оболочками, такими как энтеросолюбильные покрытия и другие покрытия, хорошо известные в области составления фармацевтических композиций. Они могут необязательно содержать рентгеноконтрастные агенты и могут быть в виде композиции, из которой они высвобождают активный(ые) компонент(ы) только, или предпочтительно в определенных частях кишечника, необязательно, замедленным образом. Примеры вложенных композиций, которые могут быть использованы, включают полимерные вещества и воски. Твердые композиции подобного типа могут также применяться в качестве наполнителей в мягких или твердых заполненных желатиновых капсулах с использованием таких эксципиентов, как лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярных полиэтиленгликолей и тому подобное.
Активные компоненты также могут быть в микрокапсулированной форме с одним или несколькими эксципиентами, приведенными выше. Твердые лекарственные формы таблеток, драже, капсул, пилюль и гранул могут быть получены с покрытием и оболочками, такими как энтеросолюбильные покрытия, контролирующие высвобождение покрытия и другие покрытия, хорошо известные в области составления фармацевтических композиций. В таких твердых лекарственных формах активное соединение может быть смешано по меньшей мере с одним инертным разбавителем, таким как сахароза, лактоза или крахмал. Такие лекарственные формы могут также содержать, что является обычной практикой, дополнительные вещества помимо инертных разбавителей, например, лубриканты для таблетирования и другие дополнительные вещества для таблетирования, такие как стеарат магния и микрокристаллическая целлюлоза. В случае капсул, таблеток и пилюль лекарственные формы могут также содержать буферные агенты. Они могут необязательно содержать рентгеноконтрастные агенты и могут также представлять собой композицию, из которой они высвобождают активный(ые) компонент(ы) только, или предпочтительно в определенных частях кишечника, необязательно, замедленным образом. Примеры вложенных композиций, которые могут быть использованы, включают полимерные вещества и воски.
Лекарственные формы для местного или трансдермального введения соединения по данному изобретению включают мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, порошки, растворы, спреи, средства для ингаляции и пластыри. Активный компонент смешивают в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и любыми необходимыми консервантами или буферными веществами, которые могут быть необходимы. Офтальмологические составы, ушные капли и глазные капли также рассматриваются как входящие в объем данного изобретения. Кроме того, настоящее изобретение предполагает применение трансдермальных пластырей, которые имеют дополнительное преимущество, обеспечивая контролируемую доставку соединения в организм. Такие лекарственные формы могут быть получены растворением или распределением соединения в подходящей среде. Также могут быть использованы усиливающие всасывание вещества для увеличения потока вещества через кожу. Скорость можно контролировать либо путем обеспечения контролирующей скорость высвобождения мембраны, либо путем диспергирования соединения в полимерной матрице или геле.
Соединения по данному изобретению являются предпочтительно составленными в единичную дозированную форму для облегчения введения и равномерности дозировки. Выражение «единичная дозированная форма», используемое в данном описании, относится к физически дискретным единицам средства, предназначенного для пациента, которого подвергают лечению. Следует понимать, однако, что общая ежедневная доза соединений и композиций по настоящему изобретению будет выбираться лечащим врачом в рамках полученного медицинского заключения. Уровень специфической эффективной дозы для любого конкретного пациента или организма будет зависеть от ряда факторов, включая подвергаемое лечению расстройство и тяжесть расстройства; активности конкретного применяемого соединения; конкретного применяемого соединения; возраста, массы тела, общего состояния здоровья, пола и диеты пациента; времени введения, пути введения и скорости выведения конкретного применяемого соединения, продолжительности лечения; лекарственных средств, используемых в сочетании или совмещаемых с конкретным применяемым соединением, и подобные факторы, хорошо известные в области медицины.
Количество соединений по настоящему изобретению, которое может быть комбинировано с веществами-носителями с получением композиции в одной дозированной форме, будет варьировать в зависимости от подвергаемого лечению организма, конкретного типа введения. Предпочтительно композиции следует составлять таким образом, чтобы пациенту, получающему данные композиции, могла быть введена доза ингибитора в интервале 0,01-100 мг/кг массы тела/день.
В зависимости от конкретных условий или заболевания, которое подвергают лечению или предотвращают, в композициях по данному изобретению также могут присутствовать дополнительные терапевтические средства, которые обычно вводят для лечения или предотвращения данного состояния. Как используется в данном описании, дополнительные терапевтические средства, которые обычно вводят для лечения или предотвращения конкретного заболевания или состояния, называют «пригодными для заболевания или состояния, подвергаемого лечению».
Например, химиотерапевтические средства или другие антипролиферативные средства могут комбинироваться с соединениями по данному изобретению для лечения пролиферативных заболеваний и рака. Примеры известных химиотерапевтических средств включают, но не ограничиваясь ими, Gleevec™, адриамицин, дексаметазон, винкристин, циклофосфамид, фторурацил, топотекан, таксол, интерфероны и производные платины.

Другие примеры средств, с которыми ингибиторы по данному изобретению могут комбинироваться, включают, но без ограничения, средства для лечения болезни Альцгеймера, такие как Aricept и Excelon; средства для лечения болезни Паркинсона, такие как L-ДОПА/карбидопа, энтакапон, ропинрол, прамипексол, бромкриптин, перголид, тригексефендил и амантадин; средства для лечения рассеянного склероза (РС), такие как бета-интерферон (например, Avonex и Rebif), Copaxone и митоксантрон; средства для лечения астмы, такие как албутерол и Singulair; средства для лечения шизофрении, такие как зипрекса, риспердал, сероквел и галоперидол; противовоспалительные средства, такие как кортикостероиды, блокаторы фактора некроза опухолей (TNF), антагонисты рецептора IL-I RA, азатиоприн, циклофосфамид и сульфасалазин; иммуномодулирующие и подавляющие иммунитет средства, такие как циклоспорин, такролимус, рапамицин, микофенолат мофетила, интерфероны, кортикостероиды, циклофосфамид, азатиоприн и сульфасалазин; нейротропные факторы, такие как ингибиторы ацетилхолинэстеразы, ингибиторы МАО, интерфероны, антиконвульсанты, блокаторы ионных каналов, рилузол и средства против болезни Паркинсона; средства для лечения сердечно-сосудистого заболевания, такие как бета-блокаторы, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (ACE), диуретики, нитраты, блокаторы кальциевого канала и статины; средства для лечения заболевания печени, такие как кортикостероиды, холестирамин, интерфероны и противовирусные агенты; средства для лечения заболеваний крови, такие как кортикостероиды, противолейкемические агенты и факторы роста; и средства для лечения иммунодефицитных состояний, такие как гамма-глобулин.
Количество дополнительного терапевтического средства, присутствующего в композициях по данному изобретению, будет не более количества, которое обычно вводится в композиции, содержащей такое терапевтическое средство как единственное активное вещество. Предпочтительно количество дополнительного терапевтического средства в раскрываемых композициях будет находиться в диапазоне приблизительно от 50% до 100% от количества, обычно присутствующего в композиции, содержащей данное вещество в качестве единственного терапевтически активного средства.
Применение соединений и композиций
В одном варианте осуществления изобретение относится к способу ингибирования активности JAK-киназы у пациента, включающему введение указанному пациенту соединения или композиции по изобретению.
В другом варианте осуществления изобретение относится к способу лечения или уменьшения тяжести JAK-опосредованного состояния или заболевания у пациента. Используемый в данном описании термин «JAK-опосредованное состояние» означает любое заболевание или другое повреждающее состояние, в котором известно, что JAK-семейство киназ, в частности JAK2 или JAK3, играют роль. В дополнительном варианте осуществления изобретение относится к способу лечения JAK3-опосредованного заболевания. Такие состояния включают, но без ограничения, иммунные ответы, такие как аллергии или аллергические реакции I типа, астма, аутоиммунные заболевания, такие как отторжение трансплантата, реакция трансплантат против хозяина, ревматоидный артрит, боковой амиотрофический склероз и рассеянный склероз, нейродегенеративные расстройства, такие как семейный боковой амиотрофический склероз (FALS), а также солидные и гематологические опухоли, такие как лейкемии и лимфомы.
В другом варианте осуществления изобретение относится к способу лечения или уменьшения тяжести патологического состояния, выбранного из пролиферативного расстройства, расстройства сердечной деятельности, нейродегенеративного расстройства, аутоиммунного расстройства, состояния, связанного с трансплантацией органа, воспалительного нарушения, иммунного расстройства или иммунологически опосредованного расстройства, включающему введение указанному пациенту соединения или композиции по изобретению.
В дополнительном варианте осуществления способ включает дополнительную стадию введения указанному пациенту дополнительного терапевтического средства, выбранного из химиотерапевтического или антипролиферативного средства, противовоспалительного средства, иммуномодулирующего и подавляющего иммунитет средства, нейротрофного фактора, средства для лечения сердечно-сосудистого заболевания, средства для лечения диабетов или средства для лечения иммунодефицитных расстройств, где указанное дополнительное терапевтическое средство соответствует заболеванию, подвергаемому лечению, и указанное дополнительное терапевтическое средство вводится вместе с указанной композицией в виде единичной дозированной формы или отдельно от указанной композиции в виде части многократной лекарственной формы.
В одном варианте осуществления заболевание или расстройство представляет собой аллергию или аллергическую реакцию I типа, астму, диабеты, болезнь Альцгеймера, болезнь Гентингтона, болезнь Паркинсона, СПИД-ассоциированную деменцию, боковой амиотрофический склероз (БАС, болезнь Лу Герига), рассеянный склероз (РС), шизофрению, гипертрофию кардиомиоцитов, реперфузию/ишемию, инсульт, облысение, отторжение трансплантата, реакцию трансплантат против хозяина, ревматоидный артрит, боковой амиотрофический склероз и рассеянный склероз, солидные и гематологические опухоли, такие как лейкемии и лимфомы. В дополнительном варианте осуществления указанное заболевание или расстройство представляет собой астму. В другом варианте осуществления указанное заболевание или расстройство представляет собой отторжение трансплантата. В другом варианте осуществления указанное заболевание или расстройство представляет собой ревматоидный артрит.
В другом варианте осуществления соединение или композиция по данному изобретению может быть использована для лечения миелопролиферативного нарушения. В другом варианте осуществления миелопролиферативное нарушение представляет собой истинную полицитемию, первичную тромбоцитемию или хронический идипатический миелофиброз. В другом варианте осуществления миелопролиферативное нарушение представляет собой миелоидную метаплазию с миелофиброзом, хроническую миелоидную лейкемию (ХМЛ), хроническую миеломоноцитную лейкемию, хронический эозинофильный лейкоз, гиперэозинофильный синдром, системный мастоцитоз, атипичную ХМЛ или ювенильный миеломоноцитный лейкоз.
В другом варианте осуществления изобретение относится к применению соединения формулы I, IA, IB, II или III для лечения JAK-опосредованного заболевания. В дополнительном варианте осуществления изобретение относится к применению указанного соединения для лечения любого заболевания, рассмотренного выше. В другом варианте осуществления изобретение относится к применению соединения формулы I, IA, IB, II или III для производства лекарственного препарата для лечения JAK-опосредованного заболевания. В дополнительном варианте осуществления изобретение относится к применению указанного соединения для производства лекарственного препарата для лечения любого заболевания, рассмотренного выше.
В другом варианте осуществления изобретение относится к способу ингибирования активности JAK-киназы в биологическом образце, включающему контактирование указанного биологического образца с соединением или композицией по изобретению.
ex vivo
Используемый в данном описании термин «биологический образец» означает образец  и включает, но без ограничения, культуры клеток или их экстракты; образцы ткани или органа или их экстракты; биопсийный материал, полученный у млекопитающего, или его экстракты и кровь, слюна, моча, кал, семенную жидкость, слезы или другие жидкости организма или его экстракты.
Ингибирование активности киназы, в частности активности JAK-киназы, в биологическом образце является полезным для ряда задач, которые известны специалисту в области техники. Примеры таких задач включают, но не ограничиваясь ими, переливание крови, трансплантацию органов, хранение биологического образца и биологические тесты.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения «эффективное количество» соединения или фармацевтически приемлемой композиции представляет собой количество, которое эффективно для лечения или снижения тяжести одного или нескольких указанных выше расстройств. Соединения и композиции, в соответствии со способом настоящего изобретения, могут применяться с использованием любого количества и любого пути введения, эффективного для лечения или снижения тяжести расстройства или заболевания. Конкретное требуемое количество будет варьироваться от субъекта к субъекту в зависимости от вида, возраста и общего состояния субъекта, тяжести инфекции, конкретного средства, типа его введения и тому подобное.
В альтернативном варианте осуществления способы по данному изобретению включают дополнительную стадию введения отдельно указанному пациенту дополнительного терапевтического средства. Когда данные терапевтические средства вводятся отдельно, они могут вводиться пациенту до, одновременно с или после введения композиций по данному изобретению.
Соединения по данному изобретению или их фармацевтические композиции также могут быть полезны для покрытия имплантируемого медицинского устройства, такого как протезы, искусственные клапаны, сосудистые трансплантаты, стенты и катетеры. Сосудистые стенты, например, используют для преодоления рестеноза (повторного сужения стенки сосуда после повреждения). Однако пациенты, использующие стенты или другие имплантируемые устройства, подвержены риску образования тромба или активации тромбоцитов. Подобные нежелательные эффекты могут быть предотвращены или уменьшены путем предварительного покрытия устройства фармацевтически приемлемой композицией, включающей соединение по данному изобретению.
Подходящие покрытия и общее получение покрытых имплантируемых устройств описаны в патентах США 6099562, 5886026 и 5304121. Покрытия обычно биосовместимы с полимерными материалами, такими как полимер гидрогеля, полиметилдисилоксан, поликапролактон, полиэтиленгликоль, полимолочная кислота, этиленвинилацетат и их смеси. Покрытия могут быть необязательно дополнительно покрыты подходящим верхним покрытием из фторосиликона, полисахаридов, полиэтиленгликоля, фосфолипидов или их комбинаций для придания характеристик контролируемого высвобождения в композиции. Имплантируемые устройства, покрытые соединением по данному изобретению, являются другим вариантом осуществления настоящего изобретения. Соединения также могут быть нанесены в виде покрытия на имплантируемые медицинские устройства, такие как сферы, или совместно составлены в смесь с полимером или другими молекулами, чтобы получить «лекарственное средство депо», обеспечивая таким образом лекарственное средство, которое будет высвобождаться в течение более длительного периода времени, чем в случае введения водного раствора лекарственного средства.
Способы синтеза и определение характеристик соединений
Соединения по данному изобретению могут быть получены, в общем, способами, известными специалистам в данной области для аналогичных соединений, или методами, описанными в примерах ниже. См., например, примеры, описанные в WO 2005/095400, которая полностью включена в данное описание посредством ссылки.
Все ссылки, данные в примерах, включены в данное описание посредством ссылки. Используемые в данном описании все аббревиатуры, символы и условные обозначения находятся в соответствии с используемыми в современной научной литературе. См., например, Janet S. Dodd, ed., The ACS Style Guide: A Manual for Authors and Editors, 2nd Ed., Washington, D.C.: American Chemical Society, 1997, которая полностью включена в данное описание посредством ссылки.
Примеры
Пример 1: Получение соединений по изобретению
Общая схема синтеза
Стадия 1
1
3
2
4
К перемешиваемому раствору Вос-защищенного валина (1, R представляет собой Ме; 3,8 г, 0,02 моль), EDC (4,63 г, 0,024 моль), HOBt (4,0 г, 0,026 моль), DEEA (10,5 мл, 0,06 моль) в 100 мл DCM (дихлорметана) добавляли трифтометиламин HCl (2,92 г, 0,022 моль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов. Концентрировали досуха и повторно растворяли в EtOAc (этилацетате), промывали последовательно 0,5н. HCl, насыщенным водным раствором NaHCO и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили (NaSO) и концентрировали в вакууме с получением 5,4 г (98%) соединения 2 в виде белого твердого вещества.
Стадия 2
3
2
4
Удаляли защиту с соединения 2 (5,32 г, 0,0197 моль) с помощью смеси 1:1 DCM/TFA (трифторуксусная кислота) при комнатной температуре в течение 45 минут. Концентрирование досуха давало промежуточный амин, который использовали непосредственно на следующей стадии. Смесь 5-фтор-2,4-дихлорпиримидина (3; R представляет собой F; 3,28 г, 0,0197 моль), неочищенной TFA-соли амина (5,25 г, 0,0197 моль) и DIEA (10,27 мл, 0,059 моль) перемешивали в изопропаноле при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и повторно растворяли в EtOAc, промывали последовательно 0,5н. HCl, насыщенным водным раствором NaHCO и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили (NaSO) и концентрировали в вакууме с получением неочищенного масла, которое подвергали хроматографии (50% EtOAc/50% гексаны) с получением желаемого соединения 4.
Стадия 3
3
4
Смесь соединения 5 (30 мг, 0,075 ммоль, полученного в соответствии с WO 2005/095400), соединения 4 (23 мг, 0,075 ммоль), Pd(PhP) (9 мг, 0,0078 ммоль) и 2М карбоната натрия (115 мкл, 0,23 ммоль) в 1 мл DME подвергали микроволновому облучению при 150°С в течение 10 минут. Реакционную смесь фильтровали через небольшой слой силикагеля со смесью 30% EtOAc-70% гексаны в качестве элюента с получением, после концентрирования досуха, неочищенного промежуточного соединения, которое непосредственно использовали на следующей стадии.
Неочищенное промежуточное соединение растворяли в 1 мл сухого метанола и добавляли 200 мкл 25% метилата натрия в метаноле. Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 1 часа и гасили 6н. HCl (154 мкл). Смесь сушили в токе азота и очищали ВЭЖХ с обращенной фазой (10-60 MeCN/вода w/0,5% TFA) с получением желаемого вещества формулы 6а.
Соединения формулы 6b и 6с могут быть получены аналогичным способом, используя соответствующие исходные реагенты. Например, соединение формулы 6b обычно может быть получено при замещении трет-бутил-2-(2,2,2-трифторэтилкарбамоил)пирролидин-1-карбоксилатом для соединения 1, в то время как соединение формулы 6с может быть получено при замещении трет-бутил-2-(2,2,2-трифторэтилкарбамоил)пропан-2-илкарбаматом для соединения 1.
Пример 2: Результаты анализа
1
В таблицах 4, 5 и 6 ниже представлены иллюстративные данные Н ЯМР и данные анализа жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии, представленные как масса плюс протон (М+Н), как определено методом электрораспыления, и время удерживания (RT) для некоторых соединений по настоящему изобретению, где нумерация соединений в таблицах 4, 5 и 6 соответствует соединениям, описанным в таблицах 1, 2 и 3 соответственно (пустые ячейки указывают, что анализ не проводили).
<b>Таблица 4</b>
<b>Соедин.№</b>
<b>M+H</b>
<b>Rt</b>
<b>ЯМР</b>
1
442,90
2,20
ДМСО-d6: 12,4 (ушир.с, 1H); 8,7 (дд, 1H); 8,65 (с, 1H); 8,25 (м, 2H); 8,2 (м, 1H); 4,8 (д, 1H); 4,0-3,8 (м, 4H); 2,3 (м, 1H); 2,05-1,9 (м, 3H)
2
442,90
2,20
ДМСО-d6: 12,4 (ушир.с, 1H); 8,7 (дд, 1H); 8,65 (с, 1H); 8,25 (м, 2H); 8,2 (м, 1H); 4,8 (д, 1H); 4,0-3,8 (м, 4H); 2,3 (м, 1H); 2,05-1,9 (м, 3H)
3
430,90
2,50
(CD3OD) 1,7 (с, 6H), 3,8 (м, 2H), 8,15 (с, 1H), 8,2 (д, 1H), 8,25 (м, 1H), 8,5 (т, 1H), 8,85 (д, 1H)
4
463,00
1,90
(CD3OD) 1,9 (с, 6H), 3,8 (м, 2H), 7,75 (т, 1H), 7,9 (д, 1H), 8,05 (т, 1H), 8,35 (д, 1H), 8,55 (д+т, 2H), 8,7 (с, 1H), 8,85 (д, 1H)
5
399,00
1,70
ДМСО-d6: 8,92 (м, 1H); 8,60 (м, 2H); 8,32 (с, 1H); 8,18 (м, 1H); 6,65 (м, 1H); 6,72 (м, 1H); 4,80 (м, 1H); 4,00 (м, 2H); 1,42 (д, 3H)
6
417,00
2,40
ДМСО-d6: 8,70 (дд, 1H); 8,65 (с, 1H); 8,28 (м, 2H); 8,20 (м, 1H); 7,90 (м, 1H); 4,62 (м, 1H); 3,88 (м, 2H); 1,41 (д, 3H)
7
449,00
2,10
ДМСО-d6: 8,86 (м, 1H); 8,76(м, 1H); 8,55 (м, 1H); 8,40 (м, 1H); 7,96 (м, 1H); 7,85 (м, 1H); 7,70 (м, 1H); 5,00 (м, 1H); 3,98 (м, 2H); 1,58 (д, 3H)
8
459,30
1,70
ДМСО-d6: 12,3 (ушир.с, 1H); 8,7 (с, 1H); 8,6 (т, 1H); 8,3 (м, 2H); 8,2 (м, 1H); 4,75 (м, 1H); 4,4 (м, 1H); 4,05-3,7 (м, 5H); 1,9 (м, 1H)
9
457,30
2,20
ДМСО-d6: 12,3 (ушир.с, 1H); 8,8 (м, 1H); 8,7 (с, 1H); 8,3 (м, 2H); 8,2 (м, 1H); 4,3 (м, 1H); 4,05-3,8 (м, 4H); 2,25 (м, 1H); 2,1 (м, 1H); 1,7 (м, 1H); 1,15 (м, 3H)
10
459,30
1,80
ДМСО-d6: 12,35 (ушир.с, 1H); 8,8 (м, 1H); 8,65 (с, 1H); 8,25 (м, 2H); 8,15 (м, 1H); 4,6 (м, 1H); 4,3 (м, 1H); 4,05 (м, 1H); 3,9-3,8 (м, 3H); 1,95 (м, 2H)
11
455,30
2,10
ДМСО-d6: 12,35 (ушир.с, 1H); 8,95 (м, 1H); 8,7 (с, 1H); 8,3 (м, 2H); 8,2 (м, 1H); 4,9 (м, 1H); 4,1-3,9 (м, 4H); 1,8-1,6 (м, 2H); 0,75 (м, 1H); 0,4 (м, 1H)
12
459,30
1,70
ДМСО-d6: 12,3 (ушир.с, 1H); 8,7 (с, 1H); 8,6 (т, 1H); 8,25 (м, 2H); 8,15 (м, 1H); 4,75 (м, 1H); 4,4 (м, 1H); 4,05-3,65 (м, 5H); 1,9 (м, 1H)
13
459,30
1,70
ДМСО-d6: 12,3 (ушир.с, 1H); 8,8 (м, 1H); 8,7 (с, 1H); 8,3 (м, 2H); 8,2 (м, 1H); 4,8 (м, 1H); 4,45 (м, 1H); 4,05-3,65 (м, 4H); 2,25 (м, 1H);1,9 (м, 1H)
14
425,00
1,70
ДМСО-d6: 12,9 (ушир.с, 1H); 8,9 (м, 1H); 8,6 (м, 2H); 8,4 (с, 1H); 8,35 (м, 1H); 6,7 (м, 1H); 4,9 (м, 1H); 4,1-3,9 (м, 2H); 3,8 (м, 1H); 3,65 (м, 1H); 2,4 (м, 1H); 2,15-1,95 (м, 3H)
15
461,30
2,10
16
425,00
1,70
ДМСО-d6: 12,9 (ушир.с, 1H); 8,85 (м, 1H); 8,6 (м, 2H); 8,35 (с, 1H); 8,3 (м, 1H); 6,7 (м, 1H); 4,9 (м, 1H); 4,1-3,9 (м, 2H); 3,75 (м, 1H); 3,6 (м, 1H); 2,4 (м, 1H); 2,15-1,95 (м, 3H)
17
461,30
2,20
18
427,20
1,90
ДМСО d6: 13,0 м.д. (ушир.с, 1H), 9,0 (т, 1H), 8,7 (с, 1H), 8,6 (с, 1H), 8,4 (с, 1H), 8,2 (д, 1H), 6,8 (ушир.с, 1H), 4,8 (т, 1H), 4,1 (м, 1H), 3,8 (м, 2H), 2,3 (м, 1H), 1,05 (д, 3H), 1,0 (д, 3H)
19
441,20
2,00
ДМСО d6: 13,0 м.д. (ушир.с, 1H), 9,0 (т, 1H), 8,7 (с, 2H), 8,4 (с, 1H), 8,1 (д, 1H), 6,6 (д, 1H), 4,8 (т, 1H), 3,8-4,2 (м, 4H), 1,7 (ушир.с, 2H), 1,0 (д, 3H), 0,9 (д, 3H)
20
445,20
2,90
ДМСО d6: 12,4 м.д. (ушир.с, 1H), 8,8 (т, 1H), 8,7 (с, 1H), 8,3 (с, 1H), 8,2 (д, 2H), 7,6 (д, 1H), 4,5 (т, 1H), 3,9-4,1 (м, 2H), 2,2 (м, 1H), 1,0 (д, 3H), 0,9 (д, 3H)
21
459,20
3,00
ДМСО d6: 12,4 м.д. (ушир.с, 1H), 8,8 (т, 1H), 8,7 (с, 1H), 8,3 (м, 3H), 7,8 (д, 1H), 4,7 (т, 1H), 3,9 (м, 2H), 1,9 (м, 1H),.8 (м, 1H), 1,6 (м, 1H), 1,0 (д, 3H), 0,9 (д, 3H)
22
473,20
3,40
ДМСО d6: 8,7 м.д. (т, 1H), 8,6 (с, 1H), 8,4 (с, 1H), 8,35 (с, 1H), 8,3 (с, 1H), 7,9 (д, 1H), 4,7 (т, 1H), 4,0 (м, 2H), 3,9 (с, 3H), 1,9 (м, 1H), 1,8 (м, 1H), 1,7 (м, 1H), 1,0 (д, 3H), 3,9 (д, 3H)
23
431,10
2,50
ДМСО d6: 12,4 (ушир.с, 1H), 8,8 (т, 1H), 8,7 (с, 1H), 8,3 (с, H), 8,25 (дд, 2H), 7,7 (ушир.с, 1H), 4,5 (кв, 1H), 3,8-4,0 (м, 2H), 1,9 (кв, 2H), 1,0 (т, 3H)
24
413,10
1,80
ДМСО d6: 12,9 м.д. (ушир.с, 1H), 9,0 (т, 2H), 8,65 (с, 1H), 8,6 (с, 1H), 8,4 (с, 1H), 8,1 (д, 1H), 6,7 (ушир.с, 1H), 4,7 (м, 1H), 3,8-4,2 (м, 2H), 1,9 (м, 2H), 1,0 (т, 3H)
25
439,20
2,00
1H ЯМР (CD<sub>3</sub>OD, 500 MГц): 1,53-2,05 (м, 6H), 2,45-2,53 (м, 1H), 3,46-3,59 (м, 1H), 3,83-4,32 (м, 3H), 7,06 (с, ушир., 1H), 8,18 (д, 1H), 8,38 (д, 1H), 8,42 (с, 1H), 8,83 (с, ушир., 1H)
26
457,10
3,20
1H ЯМР (CD<sub>3</sub>OD, 500 MГц): 1,57-2,03 (м, 6H), 2,37-2,44 (м, 1H), 3,50-3,57 (м, 1H), 3,90-4,09 (м, 2H), 4,49-4,57 (м, 1H), 5,38 (с, ушир., 1H), 8,26 (с, 1H), 8,28 (д, 1H), 8,31 (д, 1H), 8,60 (д, 1H)
27
429,30
2,30
(CD3OD) 1,3 (м, 2H), 1,8 (м, 2H), 3,9 (м, 2H), 8,25 (м, 3H), 8,6 (т, 1H), 8,8 (д, 1H)
28
439,20
1,90
ДМСО d6: 13,0 м.д. (ушир.с, 1H), 9,0 (с, 1H), 8,7 (с, 1H), 8,6 (с, 1H), 8,4 (с, 1H), 8,2 (д, 1H), 6,7 (с, 1H), 4,9 (д, 1H), 3,9-4,1 (м, 3H), 1,9 (кв, 1H), 1,6 (кв, 1H), 0,9 (ушир.с, 1H), 0,5 (м, 2H), 0,2 (м, 2H)
29
457,10
2,80
ДМСО d6: 12,4 м.д. (ушир.с, 1H), 8,8 (т, 1H), 8,7 (с, 1H), 8,3 (с, 1H), 8,25 (м, 2H), 7,8 (ушир.с, 1H), 4,7 (кв, 1H), 3,8-4,0 (м, 3H), 1,9 (м, 1H), 1,6 (м, 1H), 0,9 (м, 1H), 0,4 (м, 2H), 0,2 (м, 2H)
30
459,10
1,90
ДМСО d6: 12,9 м.д. (ушир.с, 1H), 9,0 (с, 1H), 8,7 (с, 1H), 8,6 (с, 1H), 8,4 (с, 1H), 8,2 (д, 1H), 6,7 (с, 1H), 4,9 (с, 1H), 3,9-4,1 (м, 2H), 2,5-2,7 (м, 2H), 2,1 (м, 3H), 2,0 (с, 3H)
31
477,10
2,70
ДМСО d6: 12,4 м.д. (ушир.с, 1H), 8,8 (т, 1H), 8,7 (с, 1H), 8,3 (с, 2H), 8,25 (с, 1H), 7,9 (с, 1H), 4,8 (кв, 1H), 3,8-4,0 (м, 2H), 2,5-2,7 (м, 2H), 2,2 (м, 2H), 2,1 (с, 3H)
32
458,10
1,90
(d4-метанол) 8,71 (с, 1H), 8,24 (д, 1H), 8,20 (с, 1H), 8,15 (с, 1H), 5,11 (ушир.с, 1H), 4,32 (д, 1H), 4,01-3,55 (м, 4H), 3,17 (дд, 1H), 3,11-2,95 (м, 2H)
33
440,10
1,40
(d4-метанол) 8,72 (д, 1H), 8,28 (д, 1H), 8,22 (с, 1H), 8,21 (д, 1H), 6,65 (д, 1H), 5,25 (ушир.с, 1H), 4,12-3,87 (м, 3 H),.57 (д, 1H), 3,44 (дд, 1H), 3,14-2,82 (м, 3 H)
34
457,00
3,00
ДМСО-d6: 12,4 (с, 1H); 8,65 (с, 1H); 8,35-8,25 (м, 3H); 8,1 (с, 1H); 3,95-3,8 (м, 2H); 3,7 (м, 2H); 2,05 (м, 4H); 1,65 (с, 3H)
35
483,10
2,80
36
469,10
2,50
ДМСО d6 12,5 (ушир.с, 1H); 9,0 (м, 1H); 8,7 (м, 3H); 8,3 (м, H); 4,8 (ушир.с, 1H); 4,0-3,5 (м, 4); 2,3 (м, 1H); 2,0 (м, 3H)
37
411,10
2,10
1H ЯМР (CD<sub>3</sub>OD, 500 MГц): 2,42-2,52 (м, 1H), 2,80-2,93 (м, 1H), 3,89-4,14 (м, 2H), 4,27-4,37 (м, 2H), 5,09-5,16 (м, 1H), 7,34 (д, 1H), 8,18 (д, 1H), 8,30 (с, 1H), 8,50 (с, 1H), 8,66 (с, 1H)
38
459,10
2,90
1H ЯМР (CD<sub>3</sub>OD, 500 MГц): 3,46-3,69 (м, 2H), 3,88-4,04 (м, 3H), 4,13-4,52 (м, 3H), 4,83-4,90 (м, 1H), 6,47 (д, 1H), 7,44 (д, 1H), 8,00 (д, 1H), 8,14 (д, 1H), 8,27-8,35 (м, 2H), 8,68 (с, 1H)
39
458,10
1,80
(d4-метанол) 8,74 (д, 1H), 8,42 (д, 1H), 8,25 (с, 1H), 8,23 (д, 1H), 5,62 (ушир.с, 1H), 4,62 (д, 1H), 4,04-3,95 (м, 3H), 3,66 (ддд, 1H), 3,46 (дд, 1H), 3,41-3,34 (м, 2H)
40
440,10
1,40
(d4-метанол) 8,72 (д, 1H), 8,28 (д, 1H), 8,22 (с, 1H), 8,21 (д, 1H), 6,65 (д, 1H), 5,26 (ушир.с, 1H), 4,10-2,84 (м, 8H)
41
525,10
2,70
(d4-метанол) 8,72 и 8,70 (2д, 1H), 8,31 и 8,27 (2д, 1H), 8,21 (д, 1H), 8,18 и 8,14 (2с, 1H), 7,35, 7,24 (2д, 1H), 5,36 (ушир.с, 1H), 4,51-3,52 (м, 10H)
42
508,10
1,80
(d4-метанол) 8,73 и 8,70 (2д, 1H), 8,36 и 8,33 (2д, 1H), 8,25 (с, 1H), 8,22 (д, 1H), 6,73, 6,61 (2д, 1H), 5,50, 5,22 (2 ушир.с, 1H), 4,51-3,51 (м, 10H)
43
427,10
1,90
ДМСО d6: 13,0 м.д. (ушир.с, 1H), 9,0 (с, 1H), 8,6 (д, 2H), 8,4 (с, 1H), 8,2 (д, 1H), 6,7 (с, 1H), 4,8 (с, 1H), 3,8-4,2 (м, 3H), 1,9 (м, 2H), 1,4-1,5 (м, 2H), 0,9 (т, 3H)
44
445,10
2,70
ДМСО d6: 12,4 м.д. (с, 1H), 8,8 (т, 1H), 8,7 (с, 1H), 8,3 (м, 3H), 7,8 (ушир.с, 1H), 4,6 (кв, 1H), 3,8-4,0 (м, 2H), 1,8 (м, 2H), 1,3-1,5 (м, 2H), 0,9 (т, 3H)
45
425,10
2,20
ДМСО-d6: 12,45 (с, 1H); 8,65 (с, 1H); 8,5 (м, 1H); 8,3 (м, 2H); 8,2 (м, 1H); 5,9 (т, 1H); 4,8 (д, 1H); 4,0 (м, 1H); 3,85 (м, 1H); 3,6-3,4 (м, 2H); 2,25 (м, 1H); 2,0 (м, 3H)
46
443,10
2,50
ДМСО 1,9 (м, 2H), 2,3 (кв, 2H), 2,75 (ушир.кв, 2H), 3,8 (м, 2H), 8 (д, 1H), 8,15 (перекрыв. ушир.т, ушир.с, 2H), 8,25 (с, 1H), 8,3 (д, 1H), 8,7 (с, 1H), 12,3 (ушир.с, 1H)
47
407,10
1,60
ДМСО-d6: 13,0 (ушир.с, 1H); 8,7-8,6 (м, 3H); 8,4 (м, 1H); 8,3 (м, 1H); 6,75 (д, 0,7H); 6,3 (д, 0,3H); 5,9 (т, 1H); 4,9 (д, 0,7H); 4,65 (0,3H); 4,05-3,6 (м, 2H); 2,35 (м, 1H); 2,05 (м, 3H)
48
413,10
1,70
(CD3OD) 1,75 (с, 6H), 3,85 (м, 2H), 6,75 (д, 1H), 8,05 (д, 1H), 8,3 (д, 1H), 8,5 (д, 1H), 8,65 (ушир.т, 1H), 8,8 (с, 1H)
49
389,10
2,00
ДМСО-d6: 12,4 (ушир.с, 1H); 8,65 (с, 1H); 8,3 (м, 2H); 8,25 (м, 1H); 8,05 (м, 1H); 4,7 (д, 1H); 3,95 (м, 1H); 3,8 (м, 1H); 3,5 (м, 1H); 3,1 (м, 1H); 2,25 (м, 1H); 2,0 (м, 3H); 3,95 (м, 3H)
50
457,10
2,70
1H ЯМР (500 MГц, метанол-d4) 8,76 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,48 (т, J=6,2 Гц, 1H), 8,31-8,29 (м, 3H), 3,82 (м, 2H), 3,31 (кв.н, метанол-d4), 2,55-2,53 (м, 2H), 2,27-2,24 (м, 2H), 1,88 (м, 4H)
51
471,10
3,07
52
371,20
1,50
ДМСО-d6: 13,0 (с, 1H); 8,75-8,6 (м, 2H); 8,4 (м, 1H); 8,3 (м, 1H); 8,2 (м, 1H); 6,75 (д, 0,7H) 6,35 (д, 0,3H); 4,85 (д, 0,7H); 4,55 (д, 0,3H); 3,8-3,6 (м, 2H); 3,2-3,0 (м, 2H); 2,35 (м, 1H); 2,05 (м, 3H); 1,05 (дд, 0,7H); 0,95 (дд, 2,3H)
53
439,20
1,80
ДМСО-d6: 12,85 (ушир.с, 1H); 8,7 (с, 1H); 8,5 (с, 1H); 8,4-8,35 (м, 2H); 8,3 (д, 1H); 6,7 (м, 1H); 3,95-3,7 (м, 4H); 2,15 (м, 4H); 1,7 (с, 3H)
54
456,80
2,95
ДМСО-d6: 12,25 (ушир.с, 1H); 8,7 (с, 1H); 8,3 (м, 3H); 8,0 (м, 1H); 4,1-3,7 (м, 4H); 2,05 (м, 4H); 1,6 (с, 3H)
55
439,20
1,80
ДМСО-d6: 12,85 (ушир.с, 1H); 8,7 (с, 1H); 8,5 (с, 1H); 8,4-8,35 (м, 2H); 8,3 (д, 1H); 6,7 (м, 1H); 3,95-3,7 (м, 4H); 2,15 (м, 4H); 1,7 (с, 3H)
56
469,10
2,00
ДМСО-d6: 9,30 (м, 1H); 8,70 (с, 1H); 8,35 (м, 1H); 8,28 (м, 2H); 4,75 (м, 1H); 3,40 (м, 2H); 2,25 (м, 2H); 2,00 (м, 4H)
57
497,10
2,70
ДМСО-d6: 8,80 (м, 2H); 8,55 (с, 1H); 8,28 (м, 2H); 4,80 (м, 1H); 4,24 (м, 2H); 3,80 (м, 4H); 2,20 (м, 1H); 1,90 (м, 23H); 1,20 (т, 2H)
58
441,10
2,00
1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d6) 12,9 (ушир.с, 1H), 9,00 (с, 1H), 8,66 (с, 1H), 8,63 (с, 1H), 8,41 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,16 (д, J=6,2 Гц, 1H), 6,80 (с, 1H), 4,81 (с, 1H), 4,11-4,06 (м, 1H), 3,87 (м, 2H), 2,00 (с, 1H), 1,66 (с, 1H), 1,27-1,21 (м, 1H), 0,98 (д, J=6,4 Гц, 3H), 0,92 (т, J=7,2 Гц, 3H)
59
459,10
3,10
1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d6) 12,40 (с, 1H), 8,80 (т, J=6,3 Гц, 1H), 8,71 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,34 (д, J=2,8 Гц, 1H), 8,29 (с, 1H), 8,27 (д, 1H), 7,58 (д, J=6,2 Гц, 1H), 4,57 (т, J=8,0 Гц, 1H), 4,04-3,98 (м, 1H), 3,89-3,83 (м, 1H), 2,05-1,99 (м, 1H), 1,65-1,60 (м, 1H), 1,33-1,23 (м, 1H), 0,96 (д, 3H), 0,88 (т, 3H)
60
441,10
2,00
1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d6) 13,0 (ушир.с, 1H), 8,98 (с, 1H), 8,66 (с, 1H), 8,62 (с, 1H), 8,41 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,17 (д, J=6,3 Гц, 1H), 6,84 (с, 1H), 4,90 (с, 1H), 4,08-4,07 (м, 1H), 3,88 (м, 2H), 2,11-2,08 (м, 1H), 1,50 (т, J=6,9 Гц, 1H), 1,27 (м, 1H), 1,00 (д, J=6,9 Гц, 3H), 0,92 (кв,.J=7,5 Гц, 3H)
61
459,10
3,10
1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d6) 12,38 (с, 1H), 8,76 (т, J=6,3 Гц, 1H), 8,70 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,28 (м, J=4,2 Гц, 3H), 8,28 (с, 1H), 7,36 (д, J=5,7 Гц, 1H), 4,72 (т, 1H), 4,02-3,85 (м, 2H), 2,05 (кв, J=6,8 Гц, 1H), 1,54-1,49 (м, 1H), 1,27-1,21 (м, 1H), 0,99 (д, J=6,8 Гц, 3H), 0,92 т, J=7,4 Гц, 3H)
62
441,10
2,00
1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d6) 13,01 (с, 1H), 9,05 (с, 1H), 8,78 (с, 1H), 8,64 (с, 1H), 8,42 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,16 (д, J=6,4 Гц, 1H), 6,91 (с, 1H), 4,89 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,15-4,07 (м, 1H), 3,82-3,85 (м, 1H), 1,08 (с, 9H)
63
459,10
3,30
1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d6) 12,41 (с, 1H), 8,85 (т, J=6,3 Гц, 1H), 8,74 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,31 (д, 1H), 8,29 (с, 2H), 6,86 (д, J=7,8 Гц, 1H), 4,77 (д, J=8,8 Гц, 1H), 4,09-4,02 (м, 1H), 3,88-3,82 (м, 1H), 1,08 (с, 9H)
64
429,10
2,39
1H ЯМР (CD3OD, 500 MГц): 2,45-2,52 (м, 1H), 2,91-3,00 (м, 1H), 3,89-4,14 (м, 2H), 4,50-4,61 (м, 2H), 5,25-5,30 (м, 1H), 8,23-8,30 (м, 3H), 8,63 (с, 1H)
65
373,40
1,90
ДМСО-d6: 12,9 (ушир.с, 1H); 8,7 (с, 1H); 8,6 (с, 1H); 8,4 (с, 1H); 8,3 (с, 1H); 8,15 (м, 1H); 6,8 (с, 1H); 4,6 (с, 1H); 3,1 (м, 1H); 2,7 (м, 1H); 2,25 (м, 1H); 1,1-0,95 (м, 9H)
66
425,10
2,20
1H ЯМР (500 MГц, метанол-d4) 8,73 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,46 (с, 1H), 8,40 (с, 1H), 8,35 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,10 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,75 (д, J=7,2 Гц, 1H), 3,85 (м, 2H), 3,01-2,97 (м, 2H), 2,44-2,39 (м, 2H), 2,16 (м, 2H)
67
409,20
1,80
ДМСО-d6: 13,0 (ушир.с, 1H); 8,75 (м, 1H); 8,65 (с, 1H); 8,6 (с, 1H); 8,4 (с, 1H); 8,15 (д, 1H); 6,8 (м, 1H); 6,05 (т, 1H); 4,75 (м, 1H); 3,75-3,5 (м, 2H); 2,25 (м, 1H); 1,1-0,95 (м, 6H)
68
456,60
3,83
1H ЯМР (CD<sub>3</sub>OD, 500 MГц): 1,68-2,00 (м, 6H), 2,26-2,33 (м, 1H), 3,49-3,58 (м, 1H), 3,84-4,02 (м, 2H), 4,45-4,53 (м, 1H), 5,36-5,42 (м, 1H), 6,71 (д, 1H), 8,11-8,39 (м, 4H), 8,86-8,92 (м, 1H)
69
497,80
1,79
1H ЯМР (CD<sub>3</sub>OD, 500 MГц): 3,38-4,35 (м, 10H), 4,67 (д, 1H), 5,19-5,54 (м, 1H), 6,80-7,07 (м, 1H), 8,23-8,80 (м, 4H)
70
525,80
2,08
1H ЯМР (CD<sub>3</sub>OD, 500 MГц): 1,29 (д, 6H), 3,43-4,30 (м, 7H), 4,68 (д, 1H), 4,86-4,94 (м, 1H), 5,44 (с, ушир., 1H), 7,01 (с, ушир., 1H), 8,23-8,58 (м, 4H)
71
523,80
2,05
1H ЯМР (CD<sub>3</sub>OD, 500 MГц): 3,40-4,30 (м, 7H), 4,53-4,74 (м, 3H), 5,19-5,54 (м, 3H), 5,92-6,01 (м, 1H), 6,98 (с, ушир., 1H), 8,24-8,57 (м, 4H)
72
459,50
2,99
10,5 (с, 1H), 8,74 (д, 1H), 8,39 (с, 1H), 8,35 (д, 1H), 8,28 (д, 1H), 7,20 (м, 1H), 6,73 (с, 1H), 4,5-4,8 (с, 6H), 3,98 (м, 1H), 3,68 (м, 1H), 2,32 (м, 1H), 1,70 (с, 3H), 1,08 (дд, 6H) (CD3CN)
73
441,20
1,80
74
429,10
1,60
1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d6) 12,95 (ушир.с, 1H), 8,78 (с, H), 8,65 (с, 1H), 8,59 (с, 1H), 8,39 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,17 (д, J=4,8 Гц, 1H), 6,90 (с, 1H), 5,30 (с, 1H), 4,74 (с, H), 4,21 (с, 1H), 4,04-3,80 (м, 2H), 1,21 (д, J=5,7 Гц, 3H)
75
423,00
1,80
1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d6) 12,95 (ушир.с, 1H), 9,07 (с, H), 8,63 (с, 1H), 8,60 (с, 1H), 8,40 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,20 (с, 1H), 6,75 (с, 1H), 4,99 (с, 1H), 4,05-3,83 (м, 2H), 2,98 (т, J=2,4 Гц, 1H), 2,80 (д, J=7,3 Гц, 2H)
76
429,10
1,60
1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d6) 12,96 (с, 1H), 8,79 (с, 1H), 8,65 (с, 1H), 8,61 (с, 1H), 8,40 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,20-8,17 (м, 1H), 6,91 (с, 1H), 5,25 (ушир.с, 1H), 4,75 (с, 1H), 4,21 (с, 1H), 4,04-3,88 (м, 2H), 1,22 (д, J=6,2 Гц, 3H)
77
482,40
1,69
1H ЯМР (CD<sub>3</sub>OD, 500 MГц): 2,08 (с, 3H), 3,18-4,97 (м, 9H), 6,87-7,08 (м, 1H), 8,24-8,59 (м, 4H)
78
518,40
1,83
1H ЯМР (CD<sub>3</sub>OD, 500 MГц): 2,93 (с, 3H), 3,18-4,97 (м, 9H), 7,00-7,10 (м, 1H), 8,26-8,56 (м, 4H)
79
526,50
2,00
1H ЯМР (CD<sub>3</sub>OD, 500 MГц): 0,98 (т, 3H), 1,67-1,74 (м, 2H), 3,18-4,90 (м, 11H), 6,86-7,00 (м, 1H), 8,24-8,59 (м, 4H)
80
540,50
2,12
1H ЯМР (CD<sub>3</sub>OD, 500 MГц): 0,97 (д, 6H), 1,91-2,01 (м, 1H), 3,18-4,90 (м, 11H), 6,86-7,00 (м, 1H), 8,24-8,59 (м, 4H)
81
482,50
1,61
1H ЯМР (CD<sub>3</sub>OD, 500 MГц): 2,08 (с, 3H), 3,18-4,97 (м, 9H), 6,87-7,08 (м, 1H), 8,24-8,59 (м, 4H)
82
518,40
1,82
1H ЯМР (CD<sub>3</sub>OD, 500 MГц): 2,93 (с, 3H), 3,18-4,97 (м, 9H), 7,00-7,10 (м, 1H), 8,26-8,56 (м, 4H)
83
441,20
1,50
ДМСО-d6: 12,85 (ушир.с, 1H); 9,05 (с, 0,3H); 8,9 (с, 0,7H); 8,7 (м, 0,3H); 8,65-8,5 (м, 1,7H); 8,4-8,25 (м, 2H); 6,75 (м, 0,7H); 6,2 (м, 0,3H); 4,9 (м, 0,7H); 4,7 (м, 0,3H); 4,5 (м, 1H); 4,05-3,5 (м, 5H); 2,05 (м, 1H)
84
473,10
2,20
ДМСО-d6: 12,35 (ушир.с, 1H); 8,7 (с, 1H); 8,35-8,1 (м, 4H); 6,4 (м, 1H); 4,7 (дд, 1H); 4,0 (м, 2H); 3,8 (м, 2H); 3,15 (м, 1H); 2,25 (м, 1H); 2,0 (м, 3H)
85
459,10
2,00
ДМСО-d6: 12,3 (ушир.с, 1H); 8,8 (с, 1H); 8,7 (м, 1H); 8,3 (м, 2H); 8,15 (м, 1H); 4,85 (м, 1H); 4,45 (м, 1H); 4,05-3,7 (м, 5H); 1,9 (м, 1H)
86
413,20
2,30
1H ЯМР (500 MГц, ДМСО) 12,63 (с, 1H), 8,87-8,86 (ушир.с, 1H), 8,61 (м, 2H), 8,35-8,31 (м, 2H), 7,25 (д, J=4,8 Гц, 1H), 5,39 (кв, J=7,1 Гц, 1H), 3,95-3,81 (м, 2H), 3,18 (с, 3H), 1,43 (д, J=6,9 Гц, 3H)
87
431,20
2,70
1H ЯМР (500 MГц, ДМСО) 12,38 (с, 1H), 8,70-8,65 (м, 2H), 8,32 (д, J=6,9 Гц, 1H), 8,29 (дд, J=2,4, 2,8 Гц, 2H), 5,16 (кв, J=7,0 Гц, 1H), 3,95-3,86 (м, 2H), 3,17 (д, J=4,2 Гц, 3H), 1,46(д,J=7,0 Гц, 3H)
88
400,10
2,30
ДМСО-d6: 12,6 (м, 1H); 8,60 (м, 1H); 8,50 (м, 1H); 8,30 (м, 1H); 8,25 (м, 1H); 4,50 (м, 1H); 3,80 (м, 2H); 1,42 (м, 3H)
89
441,20
2,10
1H ЯМР (500 MГц, ДМСО) 12,41 (с, 1H), 8,78 (т, J=6,3 Гц, 1H), 8,71 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,36 (д, 1H), 8,33 (д, 1H), 8,30 (д, J=2,4 Гц, 1H), 4,86 (д, J=10,4 Гц, 1H),.98-3,88 (м, 2H), 3,20 (д, J=4,9 Гц, 3H), 2,44-2,40 (м, 1H), 1,04 (д, J=6,5 Гц, 3H), 0,90 (д, J=6,7 Гц, 3H)
90
459,10
3,40
1H ЯМР (500 MГц, ДМСО) 12,98 (с, 1H), 8,87 (ушир.с, 1H),.70 (с, 2H), 8,42 (д, 1H), 8,38 (д, 1H), 5,4 (ушир.с, 1H), 3,97-3,89 (м, 2H), 3,14 (ушир.с, 3H), 2,51-2,42 (м, 1H), 1,03 (ушир.с, H), 0,86 (д, J=6,7 Гц, 3H)
91
459,40
2,95
10,95 (с, 1H), 8,68 (с, 1H), 8,51 (с, 1H), 8,36 (с, 1H), 8,28 (д, 1H), 7,25 (м, 2H), 4,1-4,5 (с, 8H), 3,95 (м, 1H), 3,69 (м, 1H), 2,39 (м, 1H), 1,72 (с, 3H), 1,09 (дд, 6H) (CD3CN)
92
445,40
2,70
10,69 (с, 1H), 8,70 (д, 1H), 8,48 (с, 1H), 8,41 (д, 1H), 8,28 (д, 1H), 7,34 (с, 1H), 7,23 (м, 1H), 3,75-4,2 (м, 26H), 2,20 (м, 2H), 1,72 (с, 3H), 0,93 (т, 3H) (CD3CN)
93
487,30
2,10
ДМСО-d6: 12,3 (ушир.с, 1H); 8,85 (с, 1H); 8,65 (с, 1H); 8,3 (м, 2H); 8,15 (с, 1H); 4,75 (дд, 1H); 4,25 (м, 1H); 4,05-3,8 (м, 4H); 3,6-3,45 (м, 3H); 2,0 (м, 1H); 1,1 (дд, 3H)
94
499,40
2,20
95
469,40
1,90
ДМСО-d6: 12,3 (ушир.с, 1H); 9,1-8,3 (м, 5H); 6,75 (м, 0,7H); 6,2 (м, 0,3H); 4,85 (м, 0,7H); 4,6 (м, 0,3H); 4,3 (м, 1H); 4,1-3,5 (м, 7H); 2,1 (м, 1H); 1,1 (дд, 3H)
96
481,40
2,00
97
426,10
2,51
ДМСО-d6: 12,6 (м, 1H); 8,82 (м, 0,5H); 8,75 (с, 0,5H); 8,62 (м, 1H); 8,58 (с, 0,5H); 8,48 (м, 1H); 8,38 (м, 0,5H); 8,35 (м, 0,5H); 8,22 (м, 0,5H); 4,65-4,55 (м, 1H); 3,80-3,60 (м, 4H); 2,25 (м, 1H); 1,90 (м, 3H)
98
414,10
2,52
ДМСО-d6: 12,6 (м, 1H); 8,95 (с, 0,5H); 8,70 (м, 0,5H); 8,50 (м, 0,5H); 8,40 (м, 0,5H); 8,20 (м, 2,0H); 8,10-7,90 (м, 1H)
99
427,10
1,80
1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d6) 13,07 (с, 1H), 9,17 (с, 1H), 8,69-8,66 (м, 3H), 8,61 (м, 1H), 8,39 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,20 (д, J=7,1 Гц, 1H), 6,78 (д, J=6,9 Гц, 1H), 3,83-3,78 (м, 2H), 2,14-2,07 (м, 1H), 2,01-1,94 (м, 1H), 1,61 (с, 3H), 0,88 (т, J=7,5 Гц, 3H)
100
445,10
2,70
1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d6) 12,36 (с, 1H), 8,68 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,41 (т, J=6,4 Гц, 1H), 8,30-8,27 (м, 2H), 8,11 (с, 1H), 7,53 (с, 1H), 3,85-3,72 (м, 2H), 2,19-2,15 (м, 1H), 1,99-1,95 (м, 1H), 1,55 (с, 3H), 0,81 (т, J=7,5 Гц, 3H)
101
473,21
2,55
ДМСО-d6: 12,3 (ушир.с, 1H); 8,8 (с, 1H); 8,7 (с, 1H); 8,3 (м, 2H); 8,15 (м, 1H); 8,75 (м, 1H); 4,15 (м, 1H); 4,1-3,75 (м, 4H); 3,45 (м, 4H); 2,0 (м, 1H)
102
487,23
2,70
ДМСО-d6: 12,3 (ушир.с, 1H); 8,8 (с, 1H); 8,7 (с, 1H); 8,3 (м, 2H); 8,15 (м, 1H); 4,75 (м, 1H); 4,2 (м, 1H); 4,05-4,75 (м, 4H); 3,5 (м, 3H); 2,0 (м, 1H); 1,1 (дд, 3H)
103
455,10
1,70
104
500,10
1,90
105
499,10
2,90
ДМСО-d6: 12,35 (ушир.с, 1H); 8,85 (с, 1H); 8,65 (с, 1H); 8,3 (м, 2H); 8,15 (м, 1H); 5,9 (м, 1H); 5,3 (д, 1H); 5,15 (д, 1H); 4,8 (м, 1H); 4,3 (м, 1H); 4,05 (м, 2H); 4,0-3,8 (м, 5H); 2,0 (м, 1H)
106
455,10
1,70
107
427,40
1,80
10,07 (с, 1H), 8,83 (д, 1H), 8,26 (д, 1H), 8,22 (д, 1H), 8,13 (д, 1H), 7,20 (м, 1H), 6,38 (д, 1H), 6,00 (с, 1H), 3,88 (м, 1H), 3,77 (м, 1H), 1,95 (м, 2H), 1,57 (с, 3H), 0,91 (т, 3H) (CD3CN)
108
359,40
1,65
109
395,40
1,77
110
441,40
1,91
10,01 (с, 1H), 8,71 (д, 1H), 8,23 (д, 1H), 8,17 (д, 1H), 8,12 (д, 1H), 7,16 (м, 1H), 6,40 (д, 1H), 5,86 (с, 1H), 3,97 (м, 1H), 3,61 (м, 1H), 1,5,3 (с, 3H), 1,02 (дд, 6H) (CD3CN)
111
414,10
2,50
ДМСО-d6: 12,65 (м, 1H); 8,95 (с, 0,5H);,8,72 (м, 0,5H); 8,70 (м, 0,5H); 8,50 (м, 1H); 8,48 (м, 0,5H); 8,40 (м, 0,5H); 8,30 (м, 1H); 8,28 (м, 0,5H); 8,03 (м, 0,5H); 4,45 (м, 1H); 3,80 (м, 2H); 1,75 (м, 2H); 1,00 (м, 3H)
112
440,10
2,70
ДМСО-d6: 12,68 (м, 1H); 8,98 (с, 0,5H); 8,68 (с, 0,5H); 8,58 (с, 0,5H); 8,48 (с, 0,5H); 8,43 (с, 0,5H); 8,35-8,15 (м, 3,5H); 3,75 (м, 2H); 2,15 (м, 2H); 2,02 (м, 2H); 1,65 (м, 4H)
113
426,10
2,60
ДМСО-d6: 12,55 (м, 1H); 8,95 (м, 0,5H); 8,68 (м, 0,5H); 8,62 (м, 0,5H); 8,56 (м, 0,5H); 8,52 (м, 0,5H); 8,45 (м, 0,5H); 8,40 (м, 0,5H); 8,35 (м, 1H); 8,22 (0,5H); 8,16 (м, 1H); 3,80 (м, 2H); 2,70 (м, 1H); 2,40 (м, 1H); 2,25 (м, 2H); 1,88 (м, 2H)
114
512,10
1,80
ДМСО-d6: 12,5 (ушир.с, 1H); 8,95 (ушир.с, 1H); 8,50 (м, 2H); 8,32 (м, 2H); 6,80 (м, 1H); 4,50 (м, 1H); 4,00-3,40 (м, 10H); 1,15 (т, 3H)
115
540,10
2,10
116
496,10
1,70
ДМСО-d6: 12,6 (м, 1H); 8,95 (м, 1H); 8,50 (м, 2H); 8,32 (м, 2H); 6,80 (м, 1H); 4,50 (м, 1H); 4,00-3,40 (м, 10H); 1,15 (т, 3H)
117
508,10
1,70
118
522,20
1,90
119
459,30
1,70
ДМСО-d6: 12,35 (ушир.с, 1H); 8,8 (м, 1H); 8,65 (с, 1H); 8,3 (м, 2H); 8,15 (м, 1H); 4,8 (м, 1H); 4,4 (м, 1H); 4,05-3,7 (м, 4H); 2,3 (м, 1H); 1,95 (м, 1H)
120
441,40
1,70
ДМСО-d6: 12,9 (ушир.с, 1H); 9,05 (м, 0,3H); 8,9 (м, 0,7H); 8,7-8,5 (м, 2H); 8,4-8,25 (м, 2H); 6,75 (м, 0,7H); 6,2 (м, 3,3H); 4,95 (м, 0,7H); 4,7 (м, 0,3H); 4,5 (м, 1H); 4,05-3,5 (м, 4H); 2,4 (м, 1H); 2,05 (м, 1H)
121
425,00
2,03
10,1 (с, 1H), 8,89 (с, 1H), 8,29 (м, 3H), 7,27 (с, 1H), 6,51 (д, 1H), 3,88 (м, 2H), 3,30 (с, 6H), 1,86 (м, 1H), 1,57 (м, 1H), 1,43 (м, 1H), 1,19 (м, 1H) (CD<sub>3</sub>CN)
122
461,30
2,40
123
443,30
1,90
124
487,40
2,20
125
479,40
2,30
126
443,30
1,90
127
439,17
1,84
1H ЯМР (500 MГц, MeOD) 8,79 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,51 т, J=6,4 Гц, 1H), 8,48 (с, 1H), 8,35 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,06 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,73 (д, J=7,2 Гц, 1H), 3,87-3,81 (м, 2H), 2,56-2,52 (м, 2H), 2,25-2,20 (м, 2H), 1,93 1,86 (м, 4H), 0,00 (TMS)
128
441,40
2,20
1H ЯМР (500 MГц, ДМСО) 8,66 (с, 1H), 8,62 (с, 1H), 8,58 (с, 1H), 8,38 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,18 (д, J=7,0 Гц, 1H), 6,81 (с, 1H), 4,09-3,78 (м, 2H), 2,18-2,16 (м, 2H), 2,10 (м, 2H), 0,77 (т, J=7,4 Гц, 6H), 0,00 (TMS)
129
459,40
2,40
130
461,30
2,40
131
377,30
1,67
132
441,09
1,65
1H ЯМР (500 MГц, MeOD) 8,70 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,48 (с, 1H), 8,36 (д, J=2,3 Гц, H), 8,12 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,59 (д, J=8,2 Гц, 2H*0,7 эквив. p-TsOH), 7,37 (д, J=8,0 Гц, 2H*0,7 эквив. p-TsOH), 6,76 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,41 (д, J=9,6 Гц, 1H), 4,22 (д, J=9,5 Гц, 1H), 4,07-4,04 (м, 2H), 3,88-3,83 (м, 2H), 2,88-2,82 (м, 1H), 2,52-2,43 (м, 1H), 2,43 (с, 3H*0,7 эквив. p-TsOH), 0,00 (TMS)
133
443,30
2,86
134
441,16
1,50
135
455,10
1,80
ДМСО-d6: 12,8 (ушир.с, 1H); 9,05-8,85 (м, 1H); 8,8-8,4 (м, 2H); 8,35 (м, 2H); 6,75 (м, 0,8H); 6,2 (м, 0,2H); 4,85 (м, 0,8H); 4,6 (м, 0,2H); 4,2 (м, 1H); 4,0 (м, 1H); 3,9-3,6 (м, 3H); 3,3 (с, 3H); 2,2 (м, 1H)
136
455,10
1,80
ДМСО-d6: 12,9 (ушир.с, 1H); 8,75-8,25 (м, 5H); 6,75 (м, 0,8H); 8,45 (м, 0,2H); 4,95 (м, 0,8H); 4,75 (м, 0,2H); 4,2 (м, 1H); 4,1-3,7 (м, 4H); 3,2 (с, 3H); 2,3 (м, 1H)
137
473,10
2,00
ДМСО-d6: 12,35 (ушир.с, 1H); 8,65 (м, 1H); 8,45 (дд, 1H); 8,25 (м, 2H); 8,15 (м, 1H); 4,8 (д, 1H); 4,1 (м, 1H); 4,0 (м, 1H); 3,9 (м, 1H); 3,85 (м, 2H); 3,2 (с, 3H); 2,2 (м, 1H)
138
397,00
1,74
(500 MГц, CD3OD) 8,57 (т, J=6,2 Гц, 1H), 8,50 (с, 1H), 8,48 (д, J=2,6 Гц, 1H), 8,3 (д, J=1,2 Гц, 1H), 8,05 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,7 (д, J=7,2 Гц, 1H), 3,86-3,8 (м, 2H), 1,74 (с, 6H), 0 (TMS)
139
445,10
3,30
1H ЯМР (500 MГц, ДМСО) 12,24 (с, 1H), 8,69 (с, 1H),.32 (д, J=6,9 Гц, 1H), 8,24 (м, 2H), 8,15 (с, 1H), 3,68-3,63 (м, 2H), 3,20 (с, 1H), 1,51 (с, 1H)
140
427,10
1,80
1H ЯМР (500 MГц, ДМСО) 12,7 (ушир.с, 1H), 8,82 (с, 1H),.34-8,30 (м, 2H), 8,16 (с, 1H), 8,07 (д, J=6,2 Гц, 1H), 5,63 (д, J=6,2 Гц, 1H), 3,77-3,70 (м, 2H), 3,06 (с, 3H),.56 (с, 6H)
141
431,10
2,50
ДМСО-d6: 12,2 (м, 1H); 8,60 (м, 1H); 8,22 (с, 1H); 8,18 (с, 1H); 8,10 (с, 1H); 7,70 (м, 1H); 5,16 (м, 1H); 4,18 (м, 2H); 3,3(с, 2,5H); 2,9 (с, 0,5H); 1,35 (м, 3H)
142
413,10
1,80
ДМСО-d6: 12,5 (м, 1H); 8,70 (м, 1H); 8,30 (м, 2H); 8,18 (м, 2H); 6,42 (м, 1H); 5,25 (м, 1H); 4,20 (м, 2H); 3,30 (с, 2,5H); 2,90 (с, 0,5H); 1,32 (м, 3H)
143
413,10
1,84
144
377,10
1,70
145
395,10
1,74
146
428,10
2,00
147
411,10
2,00
148
497,10
2,40
149
554,00
2,20
150
498,00
1,80
ДМСО-d6: 12,7 (м, 1H); 8,92 (м, 1H); 8,60 (м, 1H); 8,42 (м, 1H); 8,32 (м, 1H); 8,28 (м, 1H); 6,80 (м, 1H); 5,20 (м, 1H); 4,30-3,60 (м, 8H); 3,55 (м, 3H)
151
512,00
1,90
ДМСО-d6: 12,5 (м, 1H); 8,90 (м, 1H); 8,55 (м, 1H); 8,42 (м, 1H); 8,32 (м, 1H); 8,30 (м, 1H); 6,70 (м, 1H); 5,20 (м, 1H); 4,35-3,55 (м, 10H); 1,15 (т, 3H)
152
526,10
2,00
153
526,00
2,00
154
540,10
2,10
155
540,10
2,10
156
532,80
3,10
ДМСО-d6: 12,35 (ушир.с, 1H); 8,9 (м, 1H); 8,7 (с, 1H); 8,4-8,1 (м, 3H); 4,85 (дд, 1H); 4,35-4,1 (м, 2H); 4,0-3,7 (м, 2H); 3,3 (м, 4H); 2,85 (м, 1H); 2,4 (м, 1H)
157
546,90
3,20
ДМСО-d6: 12,35 (ушир.с, 1H); 8,9 (м, 1H); 8,7 (с, 1H); 8,35-8,15 (м, 3H); 4,9 (дд, 1H); 4,1-3,75 (м, 4H); 3,1-2,9 (м, 5H); 2,15 (м, 1H); 1,95 (м, 2H)
158
493,90
1,70
159
522,00
1,90
160
524,00
1,90
161
538,00
2,10
162
511,00
1,70
ДМСО-d6: 12,8 (м, 1H); 8,90 (м, 1H); 8,55 (м, 2H); 8,35 (, 2H); 6,80 (м, 1H); 5,25 (, 1H); 4,20-3,60 (м, 8H); 2,62 (с, 6H)
163
525,00
1,80
164
560,00
2,20
165
508,00
1,80
166
443,00
1,60
ДМСО-d6: 12,8 (ушир.с, 1H); 8,95-8,65 (м, 1H); 8,65-8,45 (м, 2H); 8,4-8,25 (м, 2H); 6,75 (м, 0,7H); 6,25 (м, 0,3H); 5,5 (д, 1H); 5,05 (м, 0,7H); 4,85 (м, 0,3H); 4,2-3,7 (м, 4H); 2,8-2,55 (м, 1H); 2,5-2,35 (м, 1H)
167
460,90
1,80
ДМСО-d6: 12,75 (ушир.с, 1H); 9,0 (м, 1H); 8,65-8,3 (м, 4H); 6,7 (м, 1H); 5,15 (м, 1H); 4,2 (м, 2H); 4,0 (м, 1H); 3,85 (м, 1H); 3,1 (м, 1H); 2,6 (м, 1H)
168
443,00
1,60
ДМСО-d6: 12,8 (ушир.с, 1H); 9,2-8,9 (м, 1H); 8,7-8,45 (м, 2H); 8,4-8,3 (м, 2H); 6,75 (м, 0,7H); 6,25 (м, 0,3H); 5,55 (д, 1H); 5,0 (м, 0,7H); 4,8 (м, 0,3H); 4,2-3,7 (м, 4H); 2,9-2,7 (м, 1H); 2,3-2,1 (м, 1H)
169
403,10
2,20
ДМСО-d6: 12,45 (с, 1H); 8,7 (с, 1H); 8,3 (м, 2H); 8,25 (м, 1H); 8,0 (дд, 1H); 4,7 (м, 1H); 3,95 (м, 1H); 3,8 (м, 1H); 3,05 (м, 1H); 2,95 (м, 1H); 2,25 (м, 1H); 2,0 (м, 3H); 1,4 (м, 2H); 0,75 (м, 3H)
170
385,10
1,70
ДМСО-d6: 12,9 (ушир.с, 1H); 8,7-8,6 (м, 2H); 8,4 (м, 1H); 8,3 (м, 1H); 8,15 (м, 1H); 6,7 (д, 0,7H); 6,3 (д, 0,3H); 4,85 (д, 0,7H); 4,5 (0,3H); 4,05-3,6 (м, 2H); 3,2-3,05 (м, 1H); 2,9 (м, 1H); 2,35 (м, 1H); 2,05 (м, 3H); 1,5-1,3 (м, 2H); 0,8 (м, 1H); 0,7 (м, 2H)
171
387,40
2,00
ДМСО-d6: 12,95 (ушир.с, 1H); 8,7 (с, 1H); 8,6 (с, 1H); 8,4 (с, 1H); 8,3 (с, 1H); 8,15 (м, 1H); 6,8 (с, 1H); 4,65 (с, 1H); 3,2 (м, 1H); 3,0 (м, 1H); 2,25 (м, 1H); 1,45 (м, 2H); 1,1-0,95 (м, 6H); 0,85 (м, 3H)
172
457,10
2,40
ДМСО-d6: 12,35 (ушир.с, 1H); 8,7 (с, 1H); 8,3-8,25 (м, 3H); 8,2 (м, 1H); 4,65 (д, 1H); 4,0 (м, 1H); 3,8 (м, 1H); 3,5-3,3 (м, 2H); 2,4-2,2 (м, 3H); 2,0 (м, 3H)
173
439,20
1,70
ДМСО-d6: 12,9 (ушир.с, 1H); 8,7-8,65 (м, 2H); 8,45-8,25 (м, 3H); 6,75 (д, 0,8H); 6,3 (д, 0,2H); 4,85 (д, 0,8H); 4,55 (д, 0,2H); 4,05-3,55 (м, 4H); 2,4-2,25 (м, 3H); 2,1-2,0 (м, 3H)
174
441,40
2,00
175
373,40
1,74
176
427,30
1,87
177
401,10
2,00
ДМСО-d6: 12,45 (с, 1H); 8,7 (с, 1H); 8,3 (м, 2H); 8,25 (с, 1H); 8,15 (с, 1H); 4,6 (д, 1H); 3,9 (м, 1H); 3,8 (м, 1H); 2,6 (м, 1H); 2,25 (м, 1H); 1,95 (м, 3H); 0,6 (м, 2H); 0,4 (м, 1H); 0,35 (м, 1H)
178
383,10
1,60
ДМСО-d6: 13,0 (ушир.с, 1H); 8,65 (м, 1H); 8,6 (с, 1H); 8,4 (м, 1H); 8,35-8,2 (м, 2H); 6,75 (д, 0,7H); 6,3 (д, 0,3H); 4,8 (д, 0,7H); 4,5 (0,3H); 4,05-3,6 (м, 2H); 2,7-2,55 (м, 1H); 2,35 (м, 1H); 2,05 (м, 3H); 0,7-0,2 (м, 4H)
179
385,40
1,90
ДМСО-d6: 12,95 (ушир.с, 1H); 8,7 (с, 1H); 8,6 (с, 1H); 8,4 (с, 1H); 8,35 (с, 1H); 8,15 (м, 1H); 6,8 (с, 1H); 4,6 (с, 1H); 2,7 (м, 1H); 2,25 (м, 1H); 1,05-0,95 (м, 6H); 0,65 (м, 2H); 0,45 (м, 2H)
180
371,40
1,65
<b>Таблица 5</b>
<b>Соед.№</b>
<b>M+H</b>
<b>Rt</b>
<b>ЯМР</b>
181
473,1
1,9
182
415,1
1,8
(500 MГц, ДМСО) 12,22 (с, 1H), 8,42 (дд, J=2,8, 9,9 Гц, 1H), 8,37 (т, J=6,4 Гц, 1H), 8,26-8,25 (м, 2H), 8,10 (д, J=2,5 Гц, 1H), 3,78-3,71 (м, 2H), 1,57 (с, 6H), 0,00 (TMS)
183
361,1
1,6
(500 MГц, ДМСО) 12,27 (с, 1H), 8,47 (дд, J=2,8, 9,8 Гц, 1H), 8,25 (д, J=3,0 Гц, 2H), 8,19 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,75 (т, J=5,6 Гц, 1H), 7,56 (ушир.с, 1H), 3,02-2,99 (м, 2H), 1,56 (с, 6H), 0,77 (т, J=7,1 Гц, 3H), 0,00 (TMS)
184
379,1
1,6
(500 MГц, ДМСО) 12,3 (с, 1H), 8,45 (дд, J=2,8, 9,8 Гц, 1H), 8,25 (м, 2H), 8,19 (ушир.с, 1H), 8,05 (т,1H), 7,7 (ушир.с, 1H), 4,2 (дт, 2H, под водой), 3,2 (дкв, 2H), 1,6 (с, 6H), 0,00 (TMS)
185
397,1
1,7
(500 MГц, ДМСО) 12,28 (с, 1H), 8,44 (дд, J=2,8, 9,9 Гц, 1H), 8,27 (д, J=4,4 Гц, 2H), 8,19 (т, J=5,9 Гц, 1H), 8,15 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,69 (ушир.с, 1H), 5,7 (тт, J=48 Гц, J=4,3 Гц, 1H), 3,39-3,31 (м, 2H), 1,57 (с, 6H), 0,00(TMS)
186
375,1
1,7
187
361,1
2,04
188
379,1
2,21
189
343,1
2,04
190
357,1
2,3
191
457
2,9
(ДМСО-d6) 12,35 (с, 1H); 8,7 (д, 1H); 8,4-8,25 (м, 3H); 8,1 (с, 1H); 4,1 (м, 1H); 3,95 (м, 1H); 3,85 (м, 1H); 3,7 (м, 1H); 2,05 (м, 4H); 1,65 (с, 3H)
192
439
1,7
(ДМСО-d6) 12,9 (с, 1H); 8,75-8,65 (м, 1,1H); 8,55 (м, 0,9H); 8,45-8,15 (м, 3H); 6,7 (м, 0,9H); 6,1 (м, 0,1H); 4,15 (м, 0,1H); 3,95 (м, 0,9H); 3,8 (м, 3H); 2,2-2,05 (м, 4H); 1,75-1,6 (м, 3H)
193
455,1
1,8
(500 MГц, ДМСО) 12,95 (с, 1H), 8,71 (с, 1H), 8,59 (ушир.д, 2H), 8,36 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,23 (д, J=6,9 Гц, 1H), 6,82 (с, 1H), 3,82-3,77 (м, 4H), 3,66 (т, J=10,5 Гц, 4H), 2,27-2,20 (м, 2H), 2,20-2,08 (м, 2H), 0,00 (TMS)
194
439,1
1,7
(500 MГц, ДМСО) 12,89 (с, 1H), 8,61 (м, 2H), 8,46 (д, J=9,6 Гц, 1H), 8,36 (с, 1H), 8,22 (д, J=6,9 Гц, 1H), 6,82 (ушир.д, 1H), 3,81-3,79 (м, 4H), 3,67-3,63 (м, 2H), 2,23 (т, J=10,2 Гц, 2H), 2,12 (м, 2H), 0,00 (TMS)
195
409,1
1,8
196
427,08
1,7
197
528,9
2
(ДМСО-d6) 12,5 (ушир.с, 1H); 8,9 (м, 1H); 8,65 (м, 1H); 8,4-8,3 (м, 3H); 6,75 (м, 0,5H); 6,5 (м, 0,5H); 4,9 (м, 1H); 4,1-3,7 (м, 4H); 3,1-2,9 (м, 5H); 2,2 (м, 1H); 1,95 (м, 2H)
198
409,1
1,9
(500 MГц, MeOD) 8,91 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,72 (с, 1H), 8,55 (д, J=8,3 Гц, 1H), 8,38 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,03 (т, J=7,6 Гц, 2H), 7,88 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,74 (т, J=7,8 Гц, 1H), 3,21-3,15 (м, 2H), 1,87 (с, 6H), 6,89 (т, J=7,2 Гц, 3H)
199
447,1
1,79
(500 MГц, MeOD) 8,73 (с, 1H), 8,63 (д, J=9,5 Гц, 1H), 8,57 (м, 2H), 8,33 (с, 1H), 8,03 (м, 1H), 7,89 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,74 (т, J=7,7 Гц, 1H), 3,82 (м, 2H), 2,66 (с, 1,3H), 1,88 (с, 6H) (не идентифицированный пик при 2,66.)
200
397,1
1,65
(500 MГц, ДМСО-d6) 12,90 (с, 1H), 9,05 (с, 1H), 8,66 (с, 1H), 8,40 (с, 1H), 8,37 (с, 1H), 8,16 (д, J=6,4 Гц, 1H), 6,73 (с, 1H), 4,75 (с, 1H), 4,08-4,01 (м, 2H), 3,87 (д, J=6,5 Гц, 1H), 1,93-1,83 (м, 2H), 1,00 (т, J=7,4 Гц, 3H), 0,00 (TMS)
201
445
1,7
(ДМСО-d6) 12,75 (ушир.с, 1H); 9,0 (дд, 1H); 8,55 (с, 1H); 8,45-8,25 (м, 3H); 6,7 (м, 1H); 5,2 (м, 1H); 4,2 (м, 2H); 4,05-3,7 (м, 2H); 3,1 (м, 1H); 2,6 (м, 1H)
202
441
2,7
(ДМСО-d6) 12,25 (ушир.с, 1H); 8,4 (д, 1H); 8,35 (дд, 1H); 8,3 (д, 1H); 8,25 (с, 1H); 8,1 (с, 1H); 4,1 (м, 1H); 3,95 (м, 1H); 3,8 (м, 1H); 3,7 (м, 1H); 2,1-2,0 (м, 4H); 1,65 (с,3H)
203
423
1,7
(ДМСО-d6) 12,8 (ушир.с, 1H); 8,5-8,2 (м, 5H); 6,7 (м, 1H); 4,0-3,7 (м, 4H); 2,2-2,0 (м, 4H); 1,7 (с, 3H)
204
427
1,5
(ДМСО-d6) 12,85 (ушир.с, 1H); 9,2-9,0 (м, 1H); 8,7-8,6 (м, 1H); 8,4 (м, 3H); 6,85 (м, 0,8H); 6,25 (м, 0,2H); 5,55 (д, 1H); 5,05 (дд, 0,8H); 4,8 (м, 0,2H); 4,2-3,6 (м, 4H); 2,8 (м, 1H); 2,3-2,15 (м, 1H)
205
423,1
2
206
441,1
2
207
459,1
2,1
(500 MГц, ДМСО) 13,17 (с, 1H), 8,87 (с, 1H), 8,80-8,60 (м, 2H), 8,40-8,30 (м, 2H), 8,05-7,94 (м, 1H), 7,89 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,70 (м, 1H), 5,70 (тт, J=15,1, 3,9 Гц, 1H), 3,40-3,30 (м, 2H), 2,38-2,31 (м, 1H), 2,07 (м, 1H), 1,70 (с, 3H), 0,89 (т, J=7,5 Гц, 3H)
208
477,1
2,2
(500 MГц, ДМСО) 8,85 (с, 1H), 8,67-8,55 (м, 3H), 8,39 (с, 1H), 7,99 (м, 1H), 7,89 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,69 (м, 1H), 3,86-3,71 (м, 2H), 2,40-2,34 (м, 1H), 2,10-2,06 (м, 1H), 1,70 (с, 3H), 0,89 (т, J=7,5 Гц, 3H)
209
359,1
1,6
(500 MГц, MeOD) 8,48 (дд, J=2,8, 9,3 Гц, 1H), 8,43 (с, 1H), 8,35-8,33 (м, 1H), 8,28-8,27 (м, 1H), 3,21 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 1,77-1,75 (м, 2H), 1,29 (м, 2H), 0,97 (т, J=7,2 Гц, 3H)
210
395,1
1,7
(500 MГц, ДМСО) 12,35 (с, 1H), 8,57 (с, 1H), 8,39 (д, J=6,1 Гц, 2H), 8,31 (д, J=3,9 Гц, 1H), 8,27-8,25 (м, 2H), 5,95-5,71 (м, 1H), 3,45-3,37 (м, 2H), 1,53 (ушир., 2H), 1,16 (ушир., 2H)
211
413
1,8
(500 MГц, MeOD) 8,46-8,43 (м, 2H), 8,37 (т, J=4,8 Гц, 1H), 8,27-8,26 (м, 1H), 3,90-3,83 (м, 2H), 1,82 (м, 2H), 1,38 (м, 2H). Мультиплет (0,47H) при 8,71, идентифицирован как неполностью обмениваемый протон, который снижается до 0,38H через 1 час.
212
373,1
1,72
(500 MГц, ДМСО-d6) 13,04 (с, 1H), 9,16 (д, J=3,2 Гц, 1H), 8,82 (с, 1H), 8,66 (д, J=3,0 Гц, 1H), 8,39 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,15 (д, J=7,0 Гц, 1H), 7,64 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,68 (д, J=7,1 Гц, 1H), 3,88-3,84 (м, 1H), 1,60 (с, 6H), 0,84 (д, J=6,2 Гц, 6H), 0,00 (TMS)
213
405,1
1,6
(500 MГц, MeOD) 8,83 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,58 (с, 1H), 8,35 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,18 (м, 1H), 4,21 (т, J=4,8 Гц, 1H), 4,11 (т, J=4,8 Гц, 1H), 3,37-3,32 (м, 2H), 2,58 (с, 3H), 2,27 (с, 3H), 1,79 (с, 6H)
214
423
1,71
(500 MГц, MeOD) 8,79 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,58 (с, 1H), 8,36 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,29 (м, 1H), 5,67-5,43 (м, 1H), 3,48-3,38 (м, 2H), 2,58 (с, 3H), 2,27 (с, 3H), 1,79 (с, 6H)
215
441
1,8
(500 MГц, MeOD) 8,77 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,56 (с, 1H), 8,44-8,34 (TO, 1H), 8,34 (д, J=2,2 Гц, 1H), 3,86-3,79 (м, 2H), 2,58 (с, 3H), 2,28 (с, 3H), 1,79 (с, 6H)
216
471
2,9
(500 MГц, ДМСО) 12,32 (с, 1H), 8,69 (м, 2H), 8,28-8,13 (м, 3H), 4,9-4,75 (м, 1H), 4,7-4,5 (м, 1H), 3,95-3,75 (м, 3H), 2,15-1,95 (м, 1H), 1,87 (м, 2H), 1,6 (с, 1H), 1,44-1,41 (м, 1H), 1,1-0,85 (м, 3H)
217
439
1-8
(500 MГц, MeOD) 8,77 (с, 1H), 8,22-8,19 (м, 3H), 6,40 (с, 1H), 4,69 (с, 1H), 4,32 (ушир.с, 1H), 4,01-3,91 (м, 2H), 2,43-2,38 (м, 1H), 2,27-2,16 (м, 2H), 1,86-1,82 (м, 1H), 1,45(д, J=6,0 Гц, 3H)
218
457
2,7
(500 MГц, MeOD) 8,78-8,77 (м, 1H), 8,20 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,15-8,10 (м, 2H), 4,90 (д, J=9,4 Гц, 1H), 3,94-3,82 (м, 2H), 2,58-2,40 (м, 1H), 2,24-2,21 (м, 1H), 2,0-2,1 (м, 1H), 1,82 (м, 1H), 1,50 (д, 1H), 1,4-1,23 (м, 3H)
219
452,9
2
(500 MГц, MeOD) 8,76 (с, 1H), 8,21-8,17 (м, 3H), 6,40 (д, J=5,9 Гц, 1H), 4,90 (д, J=9,1 Гц, 1H), 4,04-3,88 (м, 2H), 3,63 (с, 1H), 2,53-2,39 (м, 1H), 2,22-2,11 (м, 3H), 2,01-1,92 (м, 1H), 1,60-1,45 (м, 1H), 1,08 (т, J=7,2 Гц, 2H), 1,01 (т, J=7,1 Гц, 1H)
220
469,1
1,84
(500 MГц, ДМСО) 13,52-13,35 (ушир., 1H), 13,12-12,96 (ушир., 1H), 9,07-8,61 (ушир., 1H), 8,93 (с, 1H), 8,37 (с, 1H), 8,07-7,54 (м, 2H), 7,40-7,27 (ушир., 1H), 3,02-2,97 (м, 2H), 1,71 (с, 6H), 0,72 (т, J=7,1 Гц, 3H)
221
487,1
1,85
(500 MГц, MeOD) 8,93 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,61 (с, 1H), 8,37 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,21 (м, 1H), 7,98 (с, 1H), 7,31 (с, 1H), 4,20 (т, J=4,8 Гц, 1H), 4,11 (т, J=4,9 Гц, 1H), 4,07 (с, 3H), 4,06 (с, 3H), 3,36-3,35 (м, 2H), 1,87 (с, 6H)
222
505,1
1,9
(500 MГц, MeOD) 8,89 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,61 (с, 1H), 8,37 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,33 (м, 1H), 7,99 (с, 1H), 7,32 (с, 1H), 5,67-5,43 (м, 1H), 4,07 (с, 3H), 4,06 (с, 3H), 3,35-3,33 (м, 2H), 1,87 (с, 6H)
223
483
1,9
(500 MГц, MeOD) 8,91 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,62 (с, 1H), 8,37 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,98 (с, 1H), 7,31 (с, 1H), 4,07 (с, 3H), 4,07 (с, 3H), 3,12-3,08 (м, 2H), 1,86 (с, 6H), 1,33-1,25 (м, 2H), 0,62 (т, J=7,5 Гц, 3H)
224
329,05
1,4
(500 MГц, MeOD) 8,49 (д, J=3,2 Гц, 1H), 8,45-8,40 (м, 1H), 8,33 (д, J=1,5 Гц, 1H), 8,03 (д, J=7,1 Гц, 1H), 6,69 (д, J=6,9 Гц, 1H), 4,77-4,75 (м, 1H), 3,3 (м, перекрываемый сигналом МеОН, 2H), 1,61 (д, 7,1 Гц, 3H), 1,10 (т, J=7,2 Гц, 3H), 0,00 (TMS)
225
346,93
1,4
226
365
1,4
(500 MГц, MeOD) 8,49 (с, 1H), 8,41 (д, J=7,9 Гц, 1H), 8,33-8,32 (м, 1H), 8,04 (д, J=6,9 Гц, 1H), 6,70 (д, J=6,6 Гц, 1H), 5,84 (т, J=55,8 Гц, 1H), 3,74-3,44 (2м, 2H), 1,63 (д, J=7,2 Гц, 3H), 0,00 (TMS)
227
383
1,6
228
391,1
2,3
(500 MГц, ДМСО) 12,96 (с, 1H), 8,65 (с, 1H), 8,42-8,38 (м, 2H), 8,25 (с, 1H), 8,20 (д, J=7,0 Гц, 1H), 6,68 (д, J=6,8 Гц, 1H), 5,76 (т, J=56,1 Гц, 1H), 3,43-3,37 (м, 2H), 2,81-2,78 (м, 2H), 2,30 (дд, J=8,6, 18,9 Гц, 2H), 2,01 (кв.н, J=8,1 Гц, 2H), 0,00 (TMS)
229
409,1
2,4
(500 MГц, ДМСО) 12,91 (с, 1H), 8,62 (с, 1H), 8,46 (с, 1H), 8,41 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,36 (с, 1H), 8,20 (д, J=6,7 Гц, 1H), 6,66 (д, J=6,6 Гц, 1H), 3,82-3,79 (м, 2H), 2,84 (м, 2H), 2,32-2,28 (м, 2H), 2,02-1,95 (м, 2H), 0,00 (TMS)
230
369,2
1,6
(500 MГц, ДМСО) 12,92 (с, 1H), 8,63 (с, 1H), 8,47 (д, J=8,5 Гц, 1H), 8,37 (с, 1H), 8,18 (д, J=6,8 Гц, 1H), 7,84 (с, 1H), 6,65 (д, J=6,5 Гц, 1H), 2,97 (м, 2H), 2,79 (м, 2H), 2,26 (м, 2H), 2,00 (м, 2H), 1,23 (дд, J=6,9, 14,1 Гц, 2H), 0,54 (т, J=7,1 Гц, 3H), 0,00 (TMS)
231
373,1
1,76
(500 MГц, ДМСО-d6) 13,02 (с, 1H), 8,99 (с, 1H), 8,76 (с, 1H), 8,63 (с, 1H), 8,39 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,16 (д, J=6,7 Гц, 1H), 7,92 (с, 1H), 6,75 (д, J=4,9 Гц, 1H), 3,07-3,05 (м, 2H), 2,10-1,93 (м, 2H), 1,58 (с, 3H), 0,86 (т, J=7,5 Гц, 3H), 0,81 (с, 3H), 0,00 (TMS)
232
391,1
1,77
(500 MГц, ДМСО-d6) 13,66-13,49 (м, 1H), 12,96-12,93 (м, 1H), 8,76 (с, 1H), 8,57 (д, J=10,2 Гц, 1H), 8,37 (с, 1H), 8,16-8,13 (м, 2H), 6,68 (д, J=9,6 Гц, 1H), 4,21 (д, J=51,9 Гц, 2H), 3,28 (кв, J=5,4 Гц, 2H), 2,10-1,94 (м, 2H), 1,57 (с, 3H), 0,87 (т, J=7,5 Гц, 3H), 0,00 (TMS)
233
409,1
1,87
(500 MГц, ДМСО-d6) 13,02 (с, 1H), 9,05 (с, 1H), 8,70 (с, 1H), 8,62 (с, 1H), 8,39 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,35 (с, 1H), 8,18 (д, J=7,0 Гц, 1H), 6,75 (д, J=5,6 Гц, 1H), 5,86-5,64 (м, 1H), 3,43-3,37 (м, 2H), 2,12-1,93 (м, 2H), 1,59 (с, 3H), 0,88 (т, J=7,5 Гц, 3H), 0,00 (TMS)
234
387,1
1,87
(500 MГц, ДМСО-d6) 13,56 (с, 1H), 12,89 (с, 1H), 8,89 (с, 1H), 8,57 (с, 1H), 8,36 (с, 1H), 8,16 (д, J=6,8 Гц, 1H), 6,63 (с, 1H), 3,24 (с, 3H), 2,94 (с, 2H), 2,20-1,87 (м, 2H), 1,57 (с, 3H), 0,87 (т, J=7,4 Гц, 3H), 0,75 (с, 3H), 0,00 (TMS)
235
523,1
1,9
236
355,2
1,8
237
373,1
1,8
238
398
2,6
(ДМСО-d6) 12,56 (м, 1H); 8,80 (м, 0,5H); 8,55 (с, 0,5H); 8,50 (с, 0,5H); 8,45 (м, 1,0H); 8,40-8,30 (м, 1,5H); 8,28 (м, 1,5H); 8,10 (м, 0,5H); 3,80 (м, 2H); 1,42 (м, 6H)
239
410,9
1,7
(500 MГц, ДМСО) (нагретый до 100°C) 12,26 (с, 1H), 8,84 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,43 (ушир.с, 1H), 8,38 (с, 1H), 8,29 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,23 (д, J=6,3 Гц, 1H), 8,13 (ушир.т, 1H), 6,46 (д, J=6,3 Гц, 1H), 3,93-3,83 (м, 2H), 1,62-1,60 (м, 2H), 1,23-1,17 (м, 2H), 0,0(TMS)
240
395
1,6
(500 MГц, CD<sub>3</sub>OD, кт) 8,8 (м, 0,6 H), 8,65 (ушир.т, 1H), 8,5 (с, 1H), 8,45 (ушир.д, 1H), 8,25 (м, 1,3H), 8,1 (д, 0,8H), 6,7 (д, 1H), 3,9 (м, 2H), 1,8 (ушир.м, 2H), 1,35 (ушир.м, 2H), 0 (TMS)
241
371,1
1,76
242
393,1
1,77
243
411,1
1,86
244
341,1
1,5
(500 MГц, MeOD, кт, содержит конформеры) 8,77 (дд, J=2,8, 9,2 Гц, 0,29H), 8,54-8,49 (м, 1,66H), 831 (д, J=1,5 Гц, 1H), 8,26-8,24 (м, 0,3H), 8,10 (дд, J=4,3, 7,2 Гц, 0,82H), 6,70 (д, J=7,3 Гц, 0,29H), 6,66 (дд, J=4,3, 7,2 Гц, 0,71H), 3,27-3,18 (м, 2H), 1,77-1,72 (м, 2H), 1,28-1,24 (м, 2H), 1,09 (т, J=7,1 Гц, 0,98H), 0,96 (т, J=7,1 Гц, 2,2H)
245
359,1
1,6
(500 MГц, MeOD, кт, содержит конформеры) 8,82-8,72 (м, 0,26H), 8,50 (м, 1,67H), 8,43-8,31 (м, 1,84H), 8,25 (ушир., 0,26H), 8,10 (д, J=6,4 Гц, 0,72H), 6,70-6,65 (м, 1H), 4,48-4,25 (м, 2H), 3,49-3,37 (м, 2H), 1,80 (м, 2H), 1,27 (ушир., 2H)
246
377,1
1,65
(500 MГц, MeOD, кт, содержит конформеры) 8,77 (дд, J=2,8, 9,1 Гц, 0,28H), 8,57-8,45 (м, 2,29H), 8,32 (д, J=1,5 Гц, 1H), 8,27-8,26 (м, 0,29H), 8,11 (дд, J=4,0, 7,1 Гц, 0,74H), 6,72 (д, J=7,3 Гц, 0,29H), 6,68 (д, J=7,1 Гц, 0,73H), 5,89-5,60 (м, 1H), 3,59-3,47 (м, 2H), 1,80-1,76 (м, 2H), 1,34-1,30 (м, 2H)
247
355,1
1,6
(500 MГц, MeOD, кт, содержит конформеры) 8,77 (дд, J=2,8, 9,3 Гц, 0,28H), 8,56-8,50 (м, 1,68H), 8,31 (д, J=1,5 Гц, 1H), 8,26 (дд, J=4,4, 7,2 Гц, 0,28H), 8,10 (дд, J=4,4, 7,2 Гц, 0,75H), 6,72-6,70 (м, 0,29H), 6,67 (м, 0,72H), 3,18-3,12 (м, 2H), 1,77-1,72 (м, 2H), 1,50 (м, 0,6H), 1,38 (м, 1,57H), 1,29-1,24 (м, 2H), 0,87 (т, J=7,4 Гц, 0,92H), 0,67 (т, J=7,3 Гц, 2,2H)
248
460,9
2,7
(ДМСО-d6) 12,4 (с, 1H); 8,9 (м, 1H); 8,65 (с, 1H); 8,35 (д, 1H); 8,3 (с, 1H); 8,2 (м, 1H); 5,5 (д, 1H); 4,9 (дд, 1H); 4,3-3,8 (м, 4H); 2,7 (м, 1H); 2,2-2,0 (м, 1H)
249
478,9
2,9
(ДМСО-d6) 12,4 (с, 1H); 8,9 (м, 1H); 8,65 (с, 1H); 8,4 (д, 1H); 8,3 (м, 1H); 8,2 (м, 1H); 5,05 (м, 1H); 4,3 (м, 2H); 3,9 (м, 2H); 3,0 (м, 1H); 2,5 (м, 1H)
250
373
1,59
(500 MГц, MeOD) 8,81 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,45 (с, 1H), 8,36 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,99 (с, 1H), 3,98 (с, 1H), 3,19 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 2,31 (с, 3H), 1,79 (с, 6H), 0,90 (т, J=7,2 Гц, 3H)
251
391
1,61
(500 MГц, ДМСО) 13,07-12,73 (ушир., 1H), 8,83 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,55 (с, 1H), 8,36 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,12 (с, 1H), 8,09 (ушир., 1H), 4,18 (т, J=5,1 Гц, 1H), 4,08 (т, J=5,1 Гц, 1H), 3,27 (кв, J=5,3 Гц, 1H), 3,22 (кв, J=5,3 Гц, 1H), 2,24 (с, 3H), 1,65 (с, 6H)
252
409,1
1,69
(500 MГц, MeOD) 8,79 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,44 (с, 1H), 8,37 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,32 (ушир., 1H), 8,01 (с, 1H), 5,58 (м, 1H), 3,48-3,42 (м, 2H), 2,31 (с, 3H), 1,79 (с, 6H)
253
427,1
1,77
(500 MГц, MeOD) 8,78 (с, 1H), 8,46 (ушир., 1H), 8,42 (с, 1H), 8,35 (с, 1H), 8,01 (с, 1H), 3,85-3,82 (м, 2H), 2,32 (с, 3H), 1,79 (с, 6H). Идентифицированный пик при д 1,94.
254
387
1,66
(500 MГц, MeOD) 8,81 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,45 (с, 1H), 8,36 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,00 (с, 1H), 3,98 (с, 1H), 3,12-3,09 (м, 2H), 2,31 (с, 3H), 1,79 (с, 6H), 1,33 (м, 2H), 0,67 (т, J=7,4 Гц, 3H)
255
344
2
(500 MГц, MeOD) 8,79 (ушир., 0,27H), 8,59 (д, J=8,9 Гц, 0,69H), 8,53 (с, 1H), 8,47 (с, 1H), 8,24 (с, 1H), 3,17 (м, 2H), 1,66 (с, 6H), 1,08 (ушир., 0,93H), 0,91 (м, 2,14H)
256
385
1,9
257
403
1,8
258
421
2
259
399,1
2
260
428
2,7
(500 MГц, MeOD) 9,07 (с, 0,33H), 8,78 (с, 0,56H), 8,57-8,31 (м, 3,58H), 3,88 (м, 2H), 2,18 (м, 1H), 2,05-2,03 (м, 1H), 1,66 (м, 3H), 0,96 (т, J=7,4 Гц, 3H)
261
412
2,5
(500 MГц, MeOD) 8,80 (м, 0,35H), 8,56-8,47 (м, 3,2H), 8,40 (м, 0,36H), 8,26 (м, 1H), 3,85 (м, 2H), 2,18 (м, 1H), 2,04 (м, 1H), 1,66 (м, 3H), 0,96 (т, J=7,5 Гц, 3H)
262
360
2,1
263
445
2,4
(ДМСО-d6) 12,3 (ушир.с, 1H); 8,9 (м, 1H); 8,4 (д, 1H); 8,35 (д, 1H); 8,25 (с, 1H); 8,2 (с, 1H); 5,5 (д, 1H); 4,9 (дд, 1H); 4,3-3,75 (м, 4H); 2,7 (м, 1H); 2,2-2,0 (м, 1H)
264
463
2,8
(ДМСО-d6) 12,3 (ушир.с, 1H); 8,9 (дд, 1H); 8,4-8,3 (м, 2H); 8,25-8,2 (м, 2H); 5,05 (д, 1H); 4,35 (м, 2H); 3,9 (м, 2H); 3,0 (м, 1H); 2,5 (м, 1H)
265
432,2
2,6
(CD3CN) 10,40 (с, 1H), 8,80 (с, 1H), 8,29 (м, 3H), 6,97 (м, 1H), 5,22 (м, 1H), 4,79 (м, 1H), 4,43 (дт, 2H), 3,49 (дт, 2H), 2,54 (м, 1H), 2,43 (м, 1H), 2,39 (м, 1H), 2,22 (м, 1H)
266
450,2
2,7
(CD3CN) 10,48 (с, 1H), 8,79 (с, 1H), 8,30 (м, 3H), 7,01 (т, 1H), 5,90 (тт, 1H), 5,24 (м, 1H), 5,83 (м, 1H), 3,60 (м, 2H), 2,53 (м, 1H), 2,42 (м, 1H), 2,36 (м, 1H), 2,21 (м, 1H)
267
468,2
2,86
(CD3CN) 10,38 (с, 1H), 8,79 (с, 1H), 8,29 (м, 3H), 7,21 (т, 1H), 5,21 (м, 1H), 4,83 (м, 1H), 3,99 (м, 1H), 3,86 (м, 1H), 2,51 (м, 1H), 2,45 (м, 1H), 2,35 (м, 1H), 2,20 (м, 1H)
268
450,1
1,88
269
450,1
1,93
270
374,1
2,3
(500 MГц, MeOD) 9,05 (с, 0,32H), 8,84 (с, 0,65H), 8,53 (с, 1H), 8,43 (с, 1H), 8,29 (с, 1H), 3,27-3,17 (м, 2H), 2,18-2,10 (м, 1H), 2,07-2,00 (м, 1H), 1,64 (м, 3H), 1,08 (м, 1H), 0,95 (т, J=7,4 Гц, 5H)
271
358
2,1
(500 MГц, MeOD) 8,78 (ушир., 0,33H), 8,58 (д, J=8,6 Гц, 0,81H), 8,53 (с, 1H), 8,46 (с, 1H), 8,24 (с, 1H), 3,26-3,16 (м, 2H), 2,17-2,13 (м, 1H), 2,01 (м, 1H), 1,71-1,57 (м, 3H), 0,95 (т, J=7,5 Гц, 6H)
272
450
2,4
(500 MГц, MeOD) 8,87 (с, 1H), 8,56 (ушир.т, 1H), 8,53 (с, 1H), 8,43 (д, J=6,9 Гц, 1H), 8,35 (д, J=2,2 Гц, 1H), 6,91 (д, J=6,7 Гц, 1H), 5,09 (видимый д, 1H), 4,86 (видимый д, 1H), 4,02-3,96 (м, 1H), 3,87-3,81 (м, 1H), 2,03 (м, 1H), 1,88-1,80 (м, 2H), 1,48-1,43 (м, 1H), 0,00 (TMS)
273
464,1
2,5
(500 MГц, MeOD) 8,86 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,44 (т, 1H), 8,40 (с, 1H), 8,37 (д, J=6,6 Гц, 1H), 8,31 (д, J=2,2 Гц, 1H), 6,52 (ушир.с, 1H), 4,85 (с, 2H), 3,93 (м, 2H), 2,86 (м, 2H), 2,72 (м, 2H), 2,25 (м, 1H), 2,06 (м, 1H), 0,00 (TMS)
274
428
2,4
(ДМСО-d6) (смесь ротаизомеров приблизительно 1,3:1): 12,6 (м, 1H); 9,0 (дд, 0,6H); 8,8 (дд, 0,4H); 8,65-8,3 (м, 4H); 5,6-5,35 (м, 1H); 4,8 (т, 0,6H); 4,7 (т, 0,4H); 4,35 (м, 0,4H); 4,2 (м, 0,6H) 4,1-3,7 (м, 3H); 2,75-2,6 (м, 1H); 2,25-2,05 (м, 1H)
275
428
2,3
(ДМСО-d6) (смесь ротаизомеров приблизительно 1,3:1): 12,6 (м, 1H); 8,7-8,25 (м, 5H); 5,5-5,3 (м, 1H); 4,9 (д, 0,6H); 4,75 (д, 0,4H); 4,1-3,7 (м, 4H); 2,75-2,6 (м, 1H); 2,4-2,3 (м, 1H)
276
444
2,5
(ДМСО-d6) (смесь ротаизомеров приблизительно 1,3:1): 12,7 (м, 1H); 9,0-8,3 (м, 5H); 5,6-5,4 (м, 1H); 4,8 (т, 0,6H); 4,7 (т, 0,4H); 4,4-3,75 (м, 4H); 2,8-2,6 (м, 1H); 2,25-2,05 (м, 1H)
277
473
2,3
(ДМСО-d6) 12,35 (м, 1H); 8,75-8,6 (м, 2H); 8,35-8,15 (м, 3H); 4,75 (м, 1H); 4,0-3,7 (м, 4H); 2,3 (м, 1H); 2,0 (м, 1H); 1,35 (с, 3H)
278
487
2,5
(ДМСО-d6) 12,35 (м, 1H); 8,75-8,6 (м, 2H); 8,35-8,15 (м, 3H); 4,75 (м, 1H); 4,0-3,7 (м, 4H); 2,3 (м, 1H); 2,0 (м, 1H); 1,6 (м, 2H); 1,0 (м, 3H)
279
468,1
1,59
280
455
1,5
(ДМСО-d6) 13,05-12,9 (м, 1H); 8,8-8,25 (м, 5H); 6,75 (м, 0,7H); 6,35 (м, 0,3H); 4,95 (м, 0,7H); 4,75 (м, 0,3H); 4,05-3,6 (м, 4H); 2,4-2,1 (м, 2H); 1,4 (м, 3H)
281
469
1,6
(ДМСО-d6) 13,0-12,9 (м, 1H); 8,8-8,25 (м, 5H); 6,7 (м, 0,7H); 6,3 (м, 0,3H); 5,05-4,8 (м, 1H); 4,1-3,6 (м, 4H); 2,4-2,05 (м, 2H); 1,75-1,6 (м, 2H); 1,05-0,9 (м, 3H)
282
392,9
2,7
(500 MГц, MeOD) 8,80 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,35 (с, 1H), 8,33 (с, 1H), 8,28 (д, J=2,3 Гц, 1H), 3,19 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 1,74 (с, 6H), 0,93 (т, J=7,2 Гц, 3H)
283
410,9
2,7
(500 MГц, MeOD) 8,81 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,35 (с, 1H), 8,33 (с, 1H), 8,28 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,19-8,17 (м, 0,33H), 4,23 (дт, J=47,4, 5,1 Гц, 2H), 3,42 (дт, J=25,5, 5,1 Гц, 2H), 1,75 (с, 6H)
284
439,9
1,9
(500 MГц, MeOD) 8,72 (с, 1H), 8,57-8,53 (м, 2H), 8,45 (с, 1H), 8,26 (с, 1H), 3,85-3,78 (м, 2H), 1,75 (с, 6H)
285
428
2,8
(500 MГц, MeOD) 9,07 (д, J=1,9 Гц, 0,53H), 8,81-8,78 (м, 0,84H), 8,55 (д, J=10,5 Гц, 1H), 8,45 (д, J=15,6 Гц, 1H), 8,30 (с, 1H), 4,56-4,52 (м, 1H), 4,06-4,00 (м, 1H), 3,89-3,84 (м, 1H), 2,34-2,24 (м, 1H), 1,12-1,06 (м,6H)
286
428,9
2,9
(500 MГц, MeOD) 8,79 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,36 (с, 1H), 8,33-8,28 (м, 2,8H), 5,64 (тт, J=56,5, 4,2 Гц, 1H), 3,51-3,43 (м, 2H), 1,74 (с, 6H)
287
446,9
3
(500 MГц, MeOD) 8,78 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,45 (т, J=6,1 Гц, 1H), 8,34 (с, 1H), 8,25 (д, J=3,3 Гц, 2H), 3,86-3,44 (м,2H), 1,73 (с, 6H)
288
437,96
2,9
(500 MГц, MeOD) 9,24 (м, 0,5H), 8,87-8,73 (м, 0,27H), 8,62-8,29 (м, 2,7H), 7,76-7,37 (м, 0,46H), 3,86-3,76 (м, 2H), 1,80-1,50 (м, 6H)
289
403,5
2,9
(ДМСО-d6) 12,3 (ушир.с, 1H); 8,7 (с, 1H); 8,3-8,2 (м, 2H); 8,1 (с, 1H); 7,65 (м, 1H); 4,1-3,85 (м, 2H); 3,15-2,9 (м, 2H); 2,1-1,9 (м, 4H); 1,6 (с, 3H); 0,8 (м, 3H)
290
421,5
2,9
(ДМСО-d6) 12,3 (ушир.с, 1H); 8,7 (с, 1H); 8,25 (м, 2H); 8,1 (с, 1H); 7,95 (м, 1H); 4,35-4,05 (м, 3H); 3,95 (м, 1H); 3,35-3,2 (м, 2H); 2,1-1,9 (м, 4H); 1,6 (с, 3H)
291
439,5
3
(ДМСО-d6) 12,3 (ушир.с, 1H); 8,7 (с, 1H); 8,3 (м, 2H); 8,15-8,05 (м, 2H); 5,8 (дд, 1H); 4,1 (м, 1H); 3,9 (м, 1H); 3,4 (м, 2H); 2,1-1,9 (м, 4H); 1,6 (с, 3H)
292
417,1
2,7
(ДМСО-d6) 12,3 (с, 1H); 8,7 (с, 1H); 8,25 (м, 2H); 8,1 (с, 1H); 7,7 (дд, 1H); 4,1 (м, 1H); 3,9 (м, 1H); 3,1-2,8 (м, 2H); 2,1-1,9 (м, 4H); 1,6 (с, 3H); 1,35-1,15 (м, 2H); 0,6 (м, 3H)
293
455,1
2,09
294
483,1
2,42
295
453
2,02
296
410,3
1,75
297
407,1
2,3
(ДМСО-d6): 12,45 (ушир.с, 1H); 8,7 (с, 1H); 8,4-8,2 (м, 4H); 5,5 (д, 1H); 4,75 (т, 1H); 4,25-3,9 (м, 2H); 3,2-3,0 (м, 2H); 2,6-2,0 (м, 2H); 1,0 (м, 3H)
298
421,2
2,5
(ДМСО-d6) 12,4 (ушир.с, 1H); 8,7 (с, 1H); 8,4-8,2 (м, 4H); 5,5 (д, 1H); 4,75 (т, 1H); 4,25-3,9 (м, 2H); 3,8 (м, 1H); 3,0 (м, 1H); 2,3-2,0 (м, 2H); 1,45-1,2 (м, 2H); 0,75 (м, 3H)
299
425,1
2,3
(ДМСО-d6) 12,4 (ушир.с, 1H); 8,7 (с, 1H); 8,6 (м, 1H); 8,35-8,2 (м, 3H); 5,5 (д, 1H); 4,8 (т, 1H); 4,45 (м, 1H); 4,3-3,9 (м, 3H); 3,3 (м, 1H); 2,7 (м, 1H); 2,3-2,0 (м, 2H)
300
443,1
2,5
(ДМСО-d6) 12,4 (ушир.с, 1H); 8,8-8,6 (м, 2H); 8,4-8,2 (м, 3H); 5,9 (дд, 1H); 5,5 (д, 1H); 4,85 (т, 1H); 4,3-3,9 (м, 2H); 2,75-2,0 (м, 4H)
301
441,1
2,6
302
465,2
1,9
303
411,2
1,8
304
447,2
1,8
305
425,2
1,9
306
437,2
1,8
307
455,2
2
308
437,2
1,9
309
457,1
1,8
(ДМСО-d6) 12,3 (ушир.с, 1H); 8,75 (с, 1H); 8,35-8,2 (м, 3H); 8,1 (с, 1H); 6,45 (м, 1H); 5,55 (м, 1H); 4,2-3,7 (м, 4H); 2,4-2,2 (м, 2H); 1,7 (с, 3H)
<b>Таблица 6</b>
<b>Соед.№</b>
<b>M+H</b>
<b>Rt</b>
<b>ЯМР</b>
310
409,00
1,80
ДМСО-d6: 12,25 (ушир.с, 1H); 8,8 (м, 1H); 8,7 (м, 1H); 8,35-8,3 (м, 2H); 8,2 (м, 1H); 7,2 (м, 1H); 4,85 (д, 1H); 4,0 (м, 1H); 3,95-3,8 (м, 3H); 2,35 (м, 1H); 2,1-1,85 (м, 3H)
311
409,00
1,80
ДМСО-d6: 12,25 (ушир.с, 1H); 8,8 (м, 1H); 8,7 (м, 1H); 8,35-8,3 (м, 2H); 8,2 (м, 1H); 7,2 (м, 1H); 4,85 (д, 1H); 4,0 (м, 1H); 3,95-3,8 (м, 3H); 2,35 (м, 1H); 2,1-1,85 (м, 3H)
312
444,90
2,20
500MГц ДМСО-d6 при 60°C: 12,8 (ушир.м, 1H), 8,85(м, 1H), 8,8(м, 1H), 8,65 (с, 1H), 8,3 (д, 1H), 8,25 (1H), 7,75 (ушир.м, 1H), 7,3 (д, 1H), 4,85 (м, 1H), 3,9 (м, 2H), 3,0 (дм, 2H), 2,2 (с, 3H)
313
495,00
2,30
314
438,00
2,00
500MГц MeOD-d4: 8,68 (м, 1H), 8,5 (с, 1H), 8,35 (с, 1H), 8,1 (д, 1H), 6,71 (д, 1H), 4,04 (м, 1H), 3,9 (м, 1H), 2,7 (т, 2H), 2,4 (м, 1H), 2,24 (м, 1H)
315
456,00
2,80
500MГц MeOD-d4: 8,66 (с, 1H), 8,4 (с, 1H), 8,35 (д, 1H), 8,3 (д, 1H), 5,45 (м, 1H, частично обм.), 5,04 (м, 1H), 4,01 (м, 1H), 3,93 (м, 1H), 2,73 (т, 2H), 2,5 (м, 1H), 2,32 (м, 1H)
316
488,00
2,10
500MГц MeOD-d4: 8,77 (с, 1H), 8,71 (с, 1H), 8,5 (д, 1H), 8,35 (с, 1H), 8,02 (т, 1H), 7,88 (д, 1H), 7,71 (т, 1H), 5,25 (м, 1H), 4,02 (м, 1H), 3,90 (м, 1H), 2,73 (т, 2H), 2,6 (м, 1H), 2,5 (м, 1H)
317
482,00
2,70
ДМСО d5 12,8 (ушир.с, 1H); 8,7 (ушир.с, 1H); 8,5 (м, 2H); 8,4 (с, 1H); 7,7 (с, 1H); 6,9 (с, 1H); 4,8 (м, 1H); 3,8 (м, 2H); 3,6 (м, 3H); 29 (м, 2H); 2,0 (м, 2H); 1,2 (м, 2H)
318
496,10
2,90
ДМСО d5 12,6 (ушир.с, 1H); 8,8 (ушир.с, 1H); 8,7 (м, 2H); 8,4 (с, 1H); 7,7 (с, 1H); 6,9 (с, 1H); 4,8 (м, 1H); 3,8 (м, 2H); 3,6 (м, 2H); 3,5 (м, 5H); 2,0 (м, 2H); 1,2 (т, 3H)
319
510,10
3,10
ДМСО d5 12,6 (ушир.с, 1H); 8,9 (ушир.с, 1H); 8,6 (м, 2H); 8,4 (с, 1H); 7,8 (с, 1H); 4,7 (м, 1H); 3,9 (м, 2H); 3,7 (м, 2H); 3,3 (м, 2H); 2,0 (м, 2H); 1,5 (м, 2H); 0,9 (т, 3H)
320
508,10
3,00
ДМСО d5 12,6 (ушир.с, 1H); 8,8 (ушир.с, 1H); 8,6 (м, 2H); 8,4 (с, H); 7,7 (с, 1H); 4,7 (м, 1H); 4,0 (м, 2H); 3,8 (м, 2H); 2,9 (с, 1H); 2,0 (м, 2H); 1,9 (м, 3H); 0,8 (т, 2H); 0,6 (м, 1H)
321
424,20
1,50
(d4-метанол) 8,86 (д, 1H), 8,40 (д, 1H), 8,29 (д, 1H), 8,25 (с, 1H), 7,30 (дд, 1H), 5,65 (ушир.с, 1H), 4,62 (д, 1H), 4,03-.35 (м, 7H)
322
403,10
2,10
ДМСО-d6: 12,5 (с, 1H); 8,7 (с, 1H); 8,3 (м, 3H); 7,9 (д, 1H); 4,65 (д, 1H); 3,95 (м, 1H); 3,85 (м, 2H); 2,25 (м, H); 2,0 (м, 3H); 1,05 (м, 3H)
323
395,10
1,70
500 MГц, ДМСО-d6) d 12,31 (с, 1H), 8,79 (с, 1H), 8,65 (д, J=7,8 Гц, 1H), 8,61 (т, J=6,3 Гц, 1H), 8,38 (д, J=4,1 Гц, 1H), 8,29 (дд, J=4,7, 1,5 Гц, 1H), 8,24 (с, 1H), 7,15 (дд, J=7,9, 4,7 Гц, 1H), 3,81 (м, 2H), 1,57 (т, 2H), 1,19 (т, 2H)
324
385,20
1,70
ДМСО-d6: 13,0 (ушир.с, 1H); 8,7-8,6 (м, 2H); 8,4 (м, 1H); 8,3 (м, 1H); 8,15 (д, 0,3H); 8,0 (д, 0,7H); 6,75 (д, 0,7H); 6,3 (д, 0,3H); 4,85 (д, 0,7H); 4,5 (0,3H); 4,0-3,85 (м, 1H); 3,8-3,6 (м, 2H); 2,35 (м, 1H); 2,05 (м, 3H); 1,1 (дд, 2H); 0,95 (дд, 4H)
325
399,10
2,10
ДМСО-d6: 12,4 (ушир.с, 1H); 8,65 (с, 1H); 8,55 (м, 1H); 8,3 (м, 2H); 8,25 (с, 1H); 4,7 (д, 1H); 3,95 (м, 1H); 3,85 (м, 2H); 3,8 (м, 1H); 3,0 (с, 1H); 2,25 (м, 1H); 2,0 (м, 3H)
326
452,39
3,60
CD3OD/CDCl3: 1,68 (6H, с), 2,14 (2H, м), 3,38 (2H, м), 7,98 (1H, т), 8,22 (1H, с), 8,28 (1H, с), 8,54 (1H, с), 8,83 (1H, с)
327
438,41
3,56
CD3OD/CDCl3: 1,70 (6H, с), 3,81 (2H, м), 7,59 (1H, м), 8,22 (1H, с), 8,26 (1H, с), 8,45 (1H, т), 8,58 (1H, с), 8,81 (1H, с)
328
404,34
3,23
ДМСО-d6/CD3OD/CDCl3: 1,58 (6H, с), 3,12 (1H, с), 3,75 (2H, м), 7,21 (1H, м), 8,19 (1H, с), 8,28 (1H, м), 8,45 (1H, т), 8,69 (1H, с), 8,71 (1H, д)
329
470,35
3,24
MeOD: 1,75 (6H, с), 2,16 (2H, м), 3,35 (2H, м), 8,34 (2H, с), 8,48 (1H, с), 8,75 (1H, с), 8,85 (1H, с)
330
381,20
1,50
ДМСО-d6: 12,8 (с, 1H); 8,7-8,5 (м, 3H); 8,4-8,25 (м, 2H); 6,7 (м, 0,7H) 6,3 (м, 0,3H); 4,8 (м, 0,7H); 4,6 (м, 0,3H); 4,0-3,6 (м, 4H); 2,95 (м, 1H); 2,35 (м, 1H); 2,05 (м, 3H)
331
383,20
1,70
ДМСО-d6: 12,9 (ушир.с, 1H); 8,8 (с, 1H); 8,7 (с, 1H); 8,6 (с, 1H); 8,4 (с, 1H); 8,15 (м, 1H); 6,8 (с, 1H); 4,7 (с, 1H); 4,05-3,85 (м, 2H); 3,1 (с, 1H); 2,25 (м, 1H); 1,1-0,95 (м, 5H)
332
387,40
2,00
ДМСО-d6: 12,95 (ушир.с, 1H); 8,7 (с, 1H); 8,6 (с, 1H); 8,4 (с, H); 8,15 (м, 2H); 6,8 (с, 1H); 4,6 (с, 1H); 3,9 (м, 1H); 2,25 (м, 1H); 1,1-0,95 (м, 12H)
333
400,20
2,00
ДМСО-d6: 12,35 (ушир.с, 1H); 8,77 (дд, 1H); 8,65 (с, 1H); S.3 (м, 2H); 8,2 (с, 1H); 4,7 (д, 1H); 4,1 (м, 2H); 3,95 (м, H); 3,8 (м, 1H); 2,25 (м, 1H); 2,0 (м, 3H)
334
382,20
1,50
ДМСО-d6: 12,9 (ушир.с, 1H); 8,95 (дд, 1H); 8,75 (м, 0,4H); 8,6 (м, 1,6H); 8,4-8,3 (м, 2H); 6,75 (д, 0,8H); 6,35 (д, D.2H); 4,9 (д, 0,8H); 4,65 (д, 0,2H); 4,2-4,0 (м, 2H); 3,8 (м, 1H); 3,6 (м, 1H); 2,35 (м, 1H); 2,1-2,0 (м, 3H)
335
387,40
2,00
336
403,40
1,90
337
385,40
1,80
338
511,20
2,50
ДМСО-d6: 8,60 (м, 2H); 8,30 (с, 1H); 8,23 (ушир.с, 1H); 5,50 (м, 2H); 4,38 (м, 2H); 4,10 (м, 2H); 3,38 (м, 4H); 2,50 (м, 1H); 1,90-2,00 (м, 3H); 1,32 (т, 3H)
339
421,30
2,00
340
455,20
2,10
341
439,20
1,90
ДМСО-d6: 13,0 (ушир.с, 1H); 8,55 (м, 1H); 8,45 (м, 1H); 8,35 (м, 1H); 6,72 (м, 1H); 5,60 (м, 1H); 4,20-3,70 (м, 5H); 3,30 (с, 3H); 2,00 (м, 3H)
342
457,10
2,40
ДМСО-d6: 8,30 (м, 1H); 8,30 (м, 3H); 7,70 (м, 1H); 5,40 (м, 1H); 4,20-3,70 (м, 5H); 3,30 (с, 3H); 2,00 (м, 3H)
343
379,20
2,04
(500 MГц, ДМСО) 12,83 (с, 1H), 9,30 (с, 1H), 8,61 (т, J=7,6 Гц, 2H), 8,37 (д, J=4,5 Гц, 1H), 8,17 (д, J=7,1 Гц, 1H), 7,27 (дд, J=4,7, 7,7 Гц, 1H), 6,69 (д, J=6,9 Гц, 1H), 3,79-3,76 (м, 2H), 1,63 (с, 6H)
344
366,10
1,87
ДМСО-d6: 12,5 (м, 1H); 8,95 (м, 0,5 H); 8,78 (м, 0,5H); 8,65 (м, 0,5H); 8,52 (м, 0,5H); 8,48 (с, 1H); 8,32-8,25 (м, 2H); 8,30 (м, 1,5H); 8,12 (м, 1H); 7,20 (м, 1H); 4,54 (м, 1H); 3,80 (м, 2H); 1,32 (м, 3H)
345
411,20
1,90
(500 MГц, ДМСО-d6) 12,20 (с, 1H), 8,67 (дд, J=1,4, 7,9 Гц, 1H), 8,43 (т, J=6,2 Гц, 1H), 8,32-8,28 (м, 2H), 8,10 (с, 1H), 7,5 (ушир.с, 1H), 7,20 (дд, J=4,7, 7,9 Гц, 2H), 3,81-3,73 (м, 2H), 2,20-2,16 (м, 1H), 1,99-1,95 (м, 1H), 1,56 (с, 3H), 0,82 (т, J=7,5 Гц, 3H)
346
393,20
1,60
(ДМСО-d6, 300 MГц) 11,95 (ушир.с, 1H), 8,7 (д, 1H), 8,25 (м, 2H), 8,12 (д, 1H), 8,02 (д, 1H), 7,28 (с, 1H), 7,13 (дд, 1H), 6,38 (ушир.д, 1H), 3,75 (м, 2H), 2,06 (м, 1H), 1,83 (м, 1H), 1,46 (с, 3H), 0,8 (т, 3H);
347
425,27
2,25
(500 MГц, MeOD) 8,87 (д, J=8,1 Гц, 1H), 8,60 (т, 1H), 8,36 (д, 1H), 8,27-8,26 (м, 2H), 7,39 (дд, J=5,0, 8,0 Гц, 1H), 3,86 (м, 2H), 2,29 (т, J=7,5 Гц, 4H), 0,87 (т, J=7,5 Гц, 6H)
348
407,20
1,67
(500 MГц, ДМСО-d6) d 12,81 (с,1H), 8,92 (с, 1H), 8,68-8,57 (м, 3H), 8,38 (д, J=3,3 Гц, 1H), 8,17 (д, 1H), 7,30-7,27 (м, 1H), 6,82 (д, 1H), 3,82-3,74 (м, 2H), 2,26-2,12 (м, 2H), 2,12-2,05 (м, 2H), 0,82-0,78 (м, 6H)
349
373,40
1,74
350
407,40
1,72
CD3CN: 9,89 (с, 1H), 8,79 (д, 1H), 8,27 (м, 1H), 8,19 (д, H), 8,10 (д, 1H), 7,18 (м, 2H), 6,49 (д, 1H), 5,80 (с, 1H), 3,97 (м, 1H), 3,59 (м, 1H), 1,53 (с, 3H), 1,02 (дд, 6H)
351
425,40
1,40
ДМСО-d6: 12,2 (ушир.с, 1H); 8,85 (м, 1H); 8,7 (д, 1H); 8,3 (м, 2H); 8,15 (м, 1H); 7,2 (м, 1H); 4,9 (дд, 1H); 4,45 (м, 1H); 4,05-3,7 (м, 4H); 2,3 (м, 1H); 1,95 (м, 1H)
352
407,40
1,40
ДМСО-d6: 12,8 (ушир.с, 1H); 9,1 (м, 1H); 8,7-8,6 (м, 2H); 8,45-8,3 (м, 2H); 7,4 (м, 0,3H); 7,3 (м, 0,7H); 6,85 (д, 0,7H); 6,35 (д, 0,3H); 5,1 (дд, 0,7H); 4,8 (дд, 0,3H); 4,5 (м, 1H); 4,2-3,6 (м, 4H); 2,4 (м, 1H); 2,1 (м, 1H)
353
401,40
1,95
354
387,40
1,87
355
369,30
1,69
356
409,40
2,25
357
423,30
1,90
358
405,40
1,80
359
399,10
1,80
ДМСО-d6: 12,7 (ушир.с, 1H); 8,8 (с, 1H); 8,7-8,2 (с, 3H); 6,5 (м, 0,8H); 6,2 (м, 0,2H); 4,2 (м, 0,3H); 4,0 (м, 0,7H); 3,8-3,6 (м, 2H); 3,4 (м, 1H); 3,2-3,05 (м, 1H); 2,7 (м, 2H); 2,2 (м, 3H); 2,05 (м, 1H); 1,7 (с, 2,7H); 1,6 (с, 0,3H); 1,0 (м, 0,3H); 0,7 (м, 2,7H)
360
379,20
1,60
ДМСО-d6: 11,92 (м, 1H); 8,72 (ушир.с, 1H); 8,22 (м, 1H); 8,05 (м, 2H); 7,42 (м, 1H); 7,18 (м, 1H); 6,32 (ушир.с, 1H); 5,22 (м, 1H); 4,20 (м, 2H); 3,32 (с, 3H); 1,35 (м, 3H)
361
397,10
1,90
ДМСО-d6: 11,9 (м, 1H); 8,55 (м, 1H); 8,25 (м, 1H); 8,18 (м, 1H); 7,98 (м, 1H); 7,65 (м, 1H); 7,15 (м, 1H); 5,15 (м, 1H); 4,18 (м, 2H); 3,30 (с, 2,5H); 2,90 (с, 0,5H); 1,35 (м,3H)
362
357,10
1,51
363
343,10
1,40
364
361,10
1,41
365
391,10
1,85
366
393,10
1,60
(500 MГц, ДМСО) 12,83 (с, 1H), 9,2 (ушир.с, 1H), 9,07 (с, 1H), 8,68 (д, J=7,8 Гц, 1H), 8,61 (с, 1H), 8,42 (д, J=4,6 Гц, 1H), 8,15 (д, J=7,1 Гц, 1H), 7,35 (дд, J=4,8, 7,8 Гц, 1H), 6,86 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,86 (т, J=6,3 Гц, 1H), 4,12-4,04 (м, 1H), 3,90-3,85 (м, 1H), 2,31 (т, J=6,6 Гц, 1H), 1,02 (д,6H)
367
410,91
2,10
(500 MГц, ДМСО) 12,36 (с, 1H), 8,86 (т, J=6,3 Гц, 1H), 8,72 (дд, J=1,4, 7,9 Гц, 1H), 8,35-8,31 (м, 3H), 7,86 (с, 1H), 7,26 (дд, J=4,7, 7,9 Гц, 1H), 4,60 (т, J=7,6 Гц, 1H), 4,04-3,96 (м, 1H), 3,90-3,83 (м, 1H), 2,28 (тд, J=13,8, 6,9 Гц, 1H), 1,02 (т, 6H),
368
474,00
1,60
369
490,00
1,80
370
504,10
1,90
371
477,00
1,50
372
491,00
1,60
373
409,00
1,40
ДМСО-d6: 12,9 (м, 1H); 8,95-8,85 (м, 1H); 8,8-8,65 (м, 2H); 8,55-8,3 (м, 2H); 7,4 (м, 0,3H); 7,3 (м, 0,7H); 6,85 (д, 0,7H); 6,5 (д, 0,3H); 5,55 (д, 1H); 5,2 (д, 0,7H); 5,0 (д, 0,3H); 4,3-3,8 (м, 4H); 2,8-2,6 (м, 1H); 2,5-2,4 (м, 1H)
374
427,00
1,60
ДМСО-d6: 12,8 (ушир.с, 1H); 9,1 (м, 1H); 8,7-8,35 (м, 4H); 7,3 (м, 1H); 6,8 (м, 0,7H); 6,5 (м, 0,3H); 5,3 (м, 0,7H); 5,1 (м, 0,3H); 4,3 (м, 2H); 3,9 (м, 2H); 3,15 (м, 1H); 2,65 (м, 1H)
375
409,00
1,40
ДМСО-d6: 12,9 (м, 1H); 9,25-9,1 (м, 1H); 8,75-8,6 (м, 2H); 8,45-8,35 (м, 2H); 7,4 (м, 0,3H); 7,3 (м, 0,7H); 6,9 (д, 0,7H); 6,3 (д, 0,3H); 5,6 (д, 1H); 5,1 (дд, 0,7H); 4,9 (дд, 0,3H); 4,5 (м, 0,3H); 4,2 (м, 0,7H); 4,3-3,6 (м, 3H); 2,8 (м, 1H); 2,3-2,1 (м, 1H)
376
343,10
1,37
377
361,10
1,48
378
325,10
1,37
379
339,10
1,49
380
397,10
1,60
381
379,10
1,99
382
429,35
1,70
500 MГц, MeOD) 8,83 (д, J=8 Гц, 2H), 8,68 (с, 1H), 8,59-8,57 (м, 2H), 8,42-8,41 (м, 1H), 8,07-8,03 (м, 1H), 7,90 (дд, J=4,4, 8,2 Гц, 1H), 7,77-7,73 (м, 1H), 7,41 (м, 1H), 3,83-3,76 (м, 2H), 1,88 (с, 6H)
383
423,00
2,10
ДМСО-d6: 12,3 (с, 1H); 8,7 (д, 1H); 8,45-8,25 (м, 3H); 8,15 (с, 1H); 7,25 (м, 1H); 4,15 (м, 1H); 4,0 (м, 1H); 3,85 (м, 1H); 3,7 (м, 1H); 2,05 (м, 4H); 1,75 (с, 3H)
384
405,10
1,50
ДМСО-d6: 12,8 (с, 1H); 8,8-8,2 (м, 5H); 7,4 (м, 0,2H); 7,25 (м, 0,8H); 6,8 (д, 0,8H); 6,15 (д, 0,2H); 4,2 (м, 0,2H); 3,95 (м, 0,8H); 3,8 (м, 3H); 2,2-2,0 (м, 4H); 1,8-1,6 (м, 3H)
385
488,00
1,70
386
380,00
1,90
ДМСО-d6: 12,4 (ушир.с, 1H); 8,92 (м, 0,5H); 8,62 (м, 0,5H); 8,50 (с, 0,5H); 8,42 (с, 0,5H); 8,40-8,20 (м, 4H); 7,20 (м, 0,5H); 7,15 (м, 0,5H); 3,72 (м, 2H); 1,45 (м, 6H)
387
421,10
1,50
(500 MГц, ДМСО) 12,81 (с, 1H), 8,65-8,56 (м, 3H), 8,36 (д, J=4,4 Гц, 1H), 8,22 (д, J=6,9 Гц, 1H), 7,26 (дд, J=4,7, 7,9 Гц, 1H), 6,85 (д, J=6,4 Гц, 1H), 3,80 (ушир.м, 4H), 3,66-3,62 (м, 2H), 2,26-2,22 (м, 2H), 2,15 (м, 2H), 0,00 (TMS)
388
453,30
1,68
(500 MГц, MeOD) 8,88 (дд, J=1,5, 8,1 Гц, 1H), 8,60 (с, 1H), 8,40 (д, J=3,1 Гц, 1H), 8,32-8,26 (м, 1H), 7,99 (с, 1H), 7,40 (дд, J=4,7, 8,0 Гц, 1H), 7,31 (с, 1H), 4,19 (т, J=1,8 Гц, 1H), 4,11-4,09 (м, 1H), 4,07 (с, 3H), 4,07 (с, 3H), 3,35-3,32 (м, 2H), 1,87 (с, 6H), 1,38-1,29 (м, 2H, нечистый)
389
489,00
1,78
500 MГц, MeOD) 8,82 (дд, J=1,4, 8,1 Гц, 1H), 8,58 (с, H), 8,52 (м, 1H), 8,40 (д, J=3,2 Гц, 1H), 8,00 (с, 1H),.39 (дд, J=4,7, 8,0 Гц, 1H), 7,32 (с, 1H), 4,08 (с, 3H), 4,07 (с, 3H), 3,80-3,77 (м, 2H), 1,87 (с, 6H)
390
471,10
1,70
500 MГц, MeOD) 8,85 (дд, J=1,4, 8,1 Гц, 1H), 8,60 (с, H), 8,42-8,40 (м, 1H), 8,37-8,30 (м, 1H), 8,00 (с, 1H), 7,40 (дд, J=4,7, 8,0 Гц, 1H), 7,32 (с, 1H), 5,64-5,41 (м, H), 4,08 (с, 3H), 4,07 (с, 3H), 3,44 (м, 2H), 1,87 (с, 6H)
391
449,20
1,70
500 MГц, MeOD) 8,88-8,87 (м, 1H), 8,59 (с, 1H), 8,40 (д, J=3,3 Гц, 1H), 8,03-8,02 (м, 1H), 7,99 (с, 1H), 7,40 (дд, J=4,7, 8,1 Гц, 1H), 7,31 (с, 1H), 4,07 (с, 3H), 4,07 (с, 3H), 3,07 (м, 2H), 1,86 (с, 6H), 1,29 (м, 2H), 0,61 (т, J=7,5 Гц, 3H)
392
339,10
1,45
393
353,10
1,56
394
357,10
1,47
395
375,10
1,56
396
427,00
1,90
ДМСО-d6: 12,25 (с, 1H); 8,95 (м, 1H); 8,7 (д, 1H); 8,35 (д, 1H); 8,3 (м, 1H); 8,2 (м, 1H); 7,25 (дд, 1H); 5,5 (д, 1H); 4,95 (дд, 1H); 4,3-3,75 (м, 4H); 2,7 (м, 1H); 2,2-2,0 (м, 1H)
397
445,00
2,30
ДМСО-d6: 12,15 (с, 1H); 8,9 (м, 1H); 8,65 (д, 1H); 8,35 (д, 1H); 8,3 (м, 1H); 8,15 (м, 1H); 7,2 (м, 1H); 5,1 (м, 1H); 4,3 (м, 2H); 3,9 (м, 2H); 3,0 (м, 1H); 2,5 (м, 1H)
398
394,00
2,10
(500 MГц, MeOD) 9,14 (м, 0,25H), 8,95 (д, J=6,7 Гц, 0,66H), 8,59-8,41 (м, 3,64H), 7,45 (м, 1H), 3,84 (м, 2H), 2,21-2,18 (м, 1H), 2,05-2,02 (м, 1H), 1,67 (м, 3H), 0,97 (т, J=7,3 Гц, 3H)
399
325,90
1,60
400
340,00
1,80
(500 MГц, MeOD) 9,07 (ушир., 0,24H), 8,54 (с, 1H), 8,46 (с, 1H), 8,36 (д, J=4,3 Гц, 1H), 7,39-7,36 (м, 1H), 3,25-3,15 (м, 2H), 2,19-2,00 (м, 2H), 1,65 (м, 3H), 0,97-0,90 (м, 6H)
401
410,10
2,10
ДМСО-d6 (смесь ротаизомеров приблизительно 1,3:1): 12,45 (м, 1H); 9,05-8,3 (м, 5H); 7,3-7,2 (м, 1H); 5,6-5,4 (м, 1H); 4,8 (т, 0,6H); 4,7 (т, 0,4H); 4,45 3,75 (м, 4H); 2,8-2,6 (м, 1H); 2,25-2,1 (м, 1H)
402
410,10
2,00
ДМСО-d6 (смесь ротаизомеров приблизительно 1,3:1): 12,45 (м, 1H); 8,8-8,3 (м, 5H); 7,3-7,15 (м, 1H); 5,5-5,35 (м, 1H); 4,9 (д, 0,6H); 4,75 (д, 0,4H); 4,15-3,8 (м, 4H); 2,75-2,6 (м, 1H); 2,4-2,3 (м, 1H)
403
392,10
2,00
404
409,10
1,50
405
409,00
1,50
Пример 3: Тестирование на ингибирование JAK3
2
4
Проводили скрининг соединений по их способности ингибировать JAK3, используя представленный ниже тест. Реакцию проводили в киназном буфере, содержащем 100 мM HEPES (pH 7,4), 1 мM DTT, 10 мM MgCl, 25 мM NaCl и 0,01% BSA. Концентрации субстратов в тесте составляли 5 мкМ ATP (200 мкКи/мкмоль ATP) и 1 мкM поли(Glu)Tyr. Реакции проводили при 25°С и 1 нМ JAK3.
4
33
В каждую лунку 96-луночного поликарбонатного планшета добавляли 1,5 мкл кандидата-ингибитора JAK3 вместе с 50 мкл киназного буфера, содержащего 2 мкМ поли(Glu)Tyr и 10 мкМ ATP. Затем их смешивали и добавляли 50 мкл киназного буфера, содержащего 2 нМ фермента JAK3 для начала реакции. Спустя 20 минут при комнатной температуре (25°C) реакцию останавливали 50 мкл 20% трихлоруксусной кислотой (TCA), которая также содержала 0,4 мМ АТР. Полное содержание каждой лунки затем переносили в 96-луночный планшет со стекловолоконным фильтром, используя харвестер клеток (TomTek Cell Harvester). После промывки добавляли 60 мкл сцинтилляционной жидкости и детектировали встраивание Р на Perkin Elmer TopCount.
Пример 4: Тестирование на ингибирование JAK2
4
Тестирование осуществляли аналогично описанному в примере 3, за исключением того, что использовали фермент JAK-2, конечная концентрация поли(Glu)Tyr составляла 15 мкМ, и конечная концентрация АТР составляла 12 мкМ.
i
i
i
i
Было обнаружено, что все соединения, представленные в таблицах 1, 2 и 3, ингибируют JAK3 с К менее 0,1 мкМ, за исключением соединений 22, 35, 56, 68, 177, 223, 310, 317, 318, 319, 320, 321, 322, 326, 336, 337, 338, 339, 340, 351, 356, 367, 369, 370, 388 и 390. Все соединения таблицы 1, 2 и 3 ингибировали JAK3 с К менее 2,0 мкМ за исключением соединений 68 и 319. Было обнаружено, что все соединения таблицы 1, 2 и 3 ингибируют JAK2 с К менее 0,5 мкМ, за исключением соединений 9, 22, 35, 56, 57, 68, 310, 317, 38, 319, 320, 321, 336, 338, 339, 340, 348, 351, 356, 367 и 372. Все соединения таблицы 1, 2 и 3 ингибировали JAK2 с К менее 5,0 мкМ, за исключением соединений 68, 318 и 319.
Пример 5: Тестирование ингибирования JAK3 на клетках
6
6
HT-2 клон A5E клеток (номер по каталогу ATCC CRL-1841) выращивали и выдерживали при 37°С во влажной камере в среде для культуры клеток (RPMI 1640, дополненной 2 мM L-глутамина, адаптированной для содержания 1,5 г/л бикарбоната натрия, 4,5 г/л глюкозы, 10 мМ HEPES, 1,0 мМ пирувата натрия, 0,05 мМ 2-меркаптоэтанола, 10% фетальной телячьей сыворотки и 10% по объему T-STIM фактора крысы [Fisher Scientific, номер по каталогу CB40115] с конканавалином A). В день эксперимента клетки НТ-2 промывали, ресуспендировали с плотностью 5×10 клеток на мл в свежей среде для культуры клеток без T-STIM и инкубировали в течение 4 часов без T-STIM. Через четыре часа добавляли в каждую лунку 96-луночного планшета 50 мкл (0,25×10 клеток) ресуспендированных клеток. Серийные разведения соединений осуществляли в ДМСО и затем добавляли RPMI. В каждую лунку добавляли 100 мкл разведенных соединений и инкубировали планшет в течение 1 часа при 37°С. Добавляли 50 мкл рекомбинантного интерлейкина-2 мыши (rmIL-2) при 40 нг/мл (R&D systems Inc., номер по каталогу 402-ML) и планшеты инкубировали в течение 15 минут при 37°С.
Затем планшеты центрифугировали в течение 5 минут при 1000 об/мин, супернатант отсасывали и добавляли 50 мкл 3,7% формальдегида в забуференном фосфатом солевом растворе (PBS) на лунку. Планшеты инкубировали в течение 5 минут при комнатной температуре на планшетном шейкере. Планшеты снова центрифугировали при 1000 об/мин в течение 5 минут. Супернатант отсасывали, добавляли в каждую лунку 50 мкл 90% метанола и планшет инкубировали на льду в течение 30 минут. Супернатант отсасывали и планшет промывали PBS. Добавляли в планшеты 25 мкл на лунку 1:10 разведенного РЕ(фикоэритрин)-конъюгированного антитела против фосфо-STAT-5(Y694) (PS-5 PE антитело; Becton-Dickinson, номер по каталогу 61256) и планшеты инкубировали в течение 45 минут при комнатной температуре на планшетном шейкере. Добавляли 100 мкл PBS и планшеты центрифугировали. Отсасывали супернатант и клетки ресуспендировали в 100 мкл PBS. Затем планшет считывали на 96-луночном планшет-ридере FACS (клеточный сортер с возбуждением флуоресценции) (Guava PCA-96).
Было обнаружено, что соединения по изобретению ингибируют JAK3 в данном тестировании.
Пример 6: Тестирование ингибирования JAK2 на клетках
6
6
TF-1 клетки (номер по каталогу ATCC CRL-2003) выращивали и выдерживали при 37°С во влажной камере в среде для культуры клеток (RPMI 1640, дополненной 2 мM L-глутамина, адаптированной для содержания 1,5 г/л бикарбоната натрия, 4,5 г/л глюкозы, 10 мМ HEPES, 1,0 мМ пирувата натрия, 10% фетальной телячьей сыворотки и рекомбинантного гранулоцитарно-моноцитарного колониестимулирующего фактора человека [rhGMCSF, R&D Systems Inc. номер по каталогу 215-GM]). В день эксперимента TF-I клетки промывали, ресуспендировали с плотностью 5×10 клеток на мл в свежей среде для культуры клеток без rhGMCSF и инкубировали в течение 4 часов без rhGMCSF. Через четыре часа добавляли в каждую лунку 96-луночного планшета 50 мкл (0,25×10 клеток) ресуспендированных клеток. Серийные разведения соединений осуществляли в ДМСО и затем добавляли RPMI. В каждую лунку добавляли 100 мкл разведенных соединений и инкубировали планшет в течение 1 часа при 37°С. Добавляли 50 мкл rhGMCSF при 10 нг/мл и планшеты инкубировали в течение 15 минут при 37°С. Затем планшеты подвергали обработке для FACS-анализа, как подробно описано в примере 5. Было обнаружено, что соединения по изобретению ингибируют JAK2 в данном тестировании.
Несмотря на то, что описан ряд вариантов осуществления данного изобретения, очевидно, что основные примеры могут быть изменены с получением других вариантов осуществления, в которых используются соединения и способы по данному изобретению. Поэтому следует понимать, что объем данного изобретения определяется формулой изобретения, а не конкретными вариантами осуществления, которые представлены в качестве примера выше.