Терапия ожирения сибутрамином: полиморфизмы генов tph2 и GNB3 и снижение массы тела

ТЕРАПИЯ ОЖИРЕНИЯ СИБУТРАМИНОМ: ПОЛИМОРФИЗМЫ ГЕНОВ ТРН2 И в№3 И СНИЖЕНИЕ МАССЫ ТЕЛА

© М.О. Галиева1*, Е.А. Трошина1, Н.В. Мазурина1, А.П. Волынкина3, А.В. Артюшин2, А.С. Павлова2

1ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии» Минздрава России, Москва, Россия 2АО «ЛАГИС», Москва, Россия

3ФГБОУ ВО «Воронежский государственный медицинский университет им. Н.Н. Бурденко» Минздрава России

ЦЕЛЬ. Изучение полиморфизма генов ТРН2 и GNB3 у больных ожирением и их влияния на снижение массы тела на фоне терапии сибутрамином.

МЕТОДЫ. В исследование были включены 118 больных экзогенно-конституциональным ожирением, которые получали сибутрамин в дозе 10 мг. Срок наблюдения за пациентами составил 3 мес. Было проведено генетическое исследование по оценке полиморфизмов генов ТРН2 и GNB3. Через 3 мес были оценены динамика массы тела и ответ на проводимую терапию.

РЕЗУЛЬТАТЫ. За 3 мес наблюдения носители генотипа ТТ гена GNB3 достигли большего снижения массы тела в сравнении с носителями аллеля С: -8 кг (-12; -5) vs -5 кг (-8; -3), р=0,018.

У носителей различных вариантов генотипа гена ТРН2 (полиморфизм C825T) не было выявлено различий в динамике массы тела в ответ на терапию сибутрамином.

Не выявлено взаимосвязи вышеуказанных полиморфизмов генов ТРН2 и GNB3 с показателями артериального давления и частотой сердечных сокращений (ЧСС).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ. 1. Результат терапии сибутрамином может зависеть от генетических факторов: среди носителей ТТ-ге-нотипа гена GNB3 потеря массы тела на фоне лечения была выше, чем среди носителей аллеля С. 2. Изменение показателей артериального давления и ЧСС на фоне терапии не связано с полиморфизмами генов TPH2 и GNB3.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: ожирение, сибутрамин, полиморфизм генов, ген ТРН2, ген GNB3.

THERAPY OF OBESITY BY SIBUTRAMIN: POLYMORPHISMS OF TPH2 AND GNB3 GENES AND DECREASE OF BODY WEIGHT

© Marina O. Galieva1*, Ekaterina A. Troshina1 Natalya V. Mazurina1, Anna P. Volynkina3, Andrei V. Artiushin2, Anastasia S. Pavlova2

Endocrinology Research Centre, Moscow, Russia laboratory «LAGES», Moscow, Russia

3Voronezh State Medical University named after N.N. Burdenko, Voronezh, Russia

AIMS. To study of the polymorphisms of the TPN2 and GNB3 genes in obese patients and their effect on weight loss in patients on sibutramine therapy.

MATERIALS AND METHODS. The research study included 118 patients with exogenous-constitutional obesity who received Reduxin (sibutramine + CMC) at the dose of 10 mg. Term follow-up was 3 months. A genetic study was performed to assess TPH2 and GNB3 gene polymorphisms. The response to the therapy was evaluated after 3 months by the dynamics of body weight.

RESULTS. In the study the G703T polymorphism of the GNB3 gene showed that during 3 months of observation, carriers of the TT genotype had a greater decrease in body weight in comparison with carriers of the allele C - -8 kg (-12; -5) vs. -5 kg (-8; -3), p = 0.018. In carriers of different variants of the genotype of the TPH2 gene (polymorphism C825T), there was no difference in body weight dynamics with sibutramine therapy. There was no correlation between the foresaid polymorphisms of the TPH2 and GNB3 genes with the indices of blood pressure and heart rate.

CONCLUSIONS. 1. The result of sibutramin therapy may depend on genetic factors: in carriers of the TT-genotype C825T of the GNB3 gene the body weight loss was higher than among the carriers of the C allele. 2. Changes in blood pressure and heart rate did not show any statistically significant relationship with polymorphisms of the TPH2 and GNB3 genes.

KEYWORDS: obesity, sibutramine, genes polymorphism, TPH2 gene, GNB3 gene.

© Russian Association of Endocrinologists, 2018 Received: 25.04.2018. Accepted: 14.05.2018. BY NC ND

ОБОСНОВАНИЕ

Высокая распространенность ожирения в настоящее время актуальна не только для стран с развитой экономикой, но и для развивающихся стран, возводя ожирение в статус неинфекционной пандемии XXI в.

В настоящее время доказано, что в патогенезе ожирения, наравне с образом жизни, важное место принадлежит центральным механизмам регуляции - ки-шечно-мозговая ось регулирует аппетит, потребление пищи и насыщение посредством гормонов кишечника, вагусного комплекса, ствола мозга, медиобазаль-ного гипоталамуса и высших кортикальных центров головного мозга. Взаимодействие периферических гормонов с нейронами головного мозга происходит посредством синаптических медиаторов (нейротранс-миттеров), к которым относятся индоламины (основным представителем является серотонин) и катехола-мины (основные представители - дофамин, адреналин и норадреналин).

Известно, что серотонинергическая недостаточность играет решающую роль в развитии психических нарушений, а также нарушений пищевого поведения [1-3]. Также было показано, что при ожирении нейрохимические изменения в ЦНС сходны с изменениями, выявляемыми при алкогольной или наркотической зависимости [4]. Эти данные явились основанием для использования ингибиторов обратного захвата серотонина и норадрена-лина в лечении ожирения.

В головном мозге серотонин синтезируется преимущественно в «ядрах шва», восходящие терминали которых заканчиваются во многих подкорковых образованиях, в том числе в гипоталамусе и лимбической системе. Эффекты серотонина реализуются через его рецепторы, которых в настоящее время выделено более 14 вариантов, объединенных в 4 семейства [5].

В регуляции серотонинового гомеостаза важное значение имеет триптофангидроксилаза - фермент, ограничивающий скорость синтеза серотонина. Его синтез в головном мозге кодируется геном ТРН2, расположенным в 12 хромосоме. Полиморфизм G703T (гб4570625) расположен в промоторной области гена ТРН2. Предполагается, что функциональный эффект полиморфизма ТРН2 гб4570625 может заключаться в изменении ДНК-бел ко-вых взаимодействий и транскрипции гена ТРН2; что приведет к снижению уровня серотонина [6, 7].

В проведенных ранее исследованиях были показаны влияние полиморфизма гена ТРН2 на развитие большого депрессивного расстройства (БДР), суицидального поведения, обсессивно-компульсивного расстройства, а также его связь с синдромом дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) [8-11]. Также при психотических расстройствах отмечена зависимость между полиморфизмом гена ТРН2 и ответом на лечение антидепрессантами из группы ингибиторов обратного захвата серотонина [12-14]. Данных о связи полиморфизма гена ТРН2 с ожирением в научной литературе в настоящее время нет.

Другим важным геном, участвующим в регуляции пищевого поведения, является вНВЗ, кодирующий гуанин-нуклеотидсвязывающий белок бета-3 ^N63), бета-субъединицу G-белка и расположенный на хро-

мосоме 12 (12p13.31). G-белки играют ключевую роль в молекулярной сигнализации, обеспечивая в организме передачу сигнала между рецепторами и эффек-торными белками, увеличивая внутриклеточную концентрацию ионов кальция (Ca2+) [15, 16]. Полиморфизм гена GNB3 заключается в точечной замене оснований цитозина (С) на тимин (Т) в 10-м экзоне. В результате альтернативного сплайсинга при носительстве аллеля Т теряется 498-620 нуклеотидов в 9-м экзоне, и это приводит к укорочению синтезируемого белка, изменению его активности и нарушениям в передаче внутриклеточных сигналов.

Полиморфизм C825T гена GNB3 в целом ряде исследований был ассоциирован с увеличением частоты артериальной гипертонии (АГ). В частности, в исследовании Danovitz M. et al. [17] была подтверждена взаимосвязь между носительством аллеля Т при ожирении и уровнем систолического артериального давления (АД). Носитель-ство аллеля Т при ожирении ассоциировалось с увеличением риска АГ в 1,5 раза. При этом носительство аллеля Т также было ассоциировано с более высоким ИМТ [18]. В ходе исследований было показано, что полиморфизм C825T GNB3 был связан с положительным ответом на терапию антидепрессантами - отмечалось купирование нейровегетативных симптомов депрессии, таких как сон и аппетит, независимо от изменения основных симптомов, непосредственно связанных с настроением [19].

Сибутрамин, являясь ингибитором обратного нейро-нального захвата серотонина и норадреналина, проявляет свое действие in vivo за счет метаболитов (первичных и вторичных аминов), ингибирующих обратный захват моноаминов (серотонина, норадреналина и дофамина). Увеличение содержания в синапсах нейротрансмитте-ров повышает активность центральных 5НТ-серотони-новых и адренергических рецепторов, что способствует увеличению чувства насыщения и снижению потребности в пище, уменьшает поступление энергии за счет снижения количества потребляемой пищи и увеличивает ее расход вследствие усиления термогенеза. Достоинством сибутрамина является незначительное влияние на допаминергическую систему, в связи с чем он не вызывает привыкания, синдрома отмены и лекарственной зависимости [20]. В России в настоящее время зарегистрирован препарат Редуксин, содержащий сибутрамин и микрокристаллическую целлюлозу. Эффективность и безопасность применения Редуксина при лечении ожирения подтверждают результаты крупных отечественных наблюдательных программ ВЕСНА (2011-2012 гг.) и «При-маВера» (2012-2015 гг.) [21, 22]. Критерием эффективности и ответа на терапию препаратов для лечения ожирения является снижение веса в течение трех месяцев на 5% и более. Известно, что снижение массы тела на 5% исходных значений улучшает мультиорганную чувствительность к инсулину и функцию р-клеток. Дальнейшее снижение веса обеспечивает дополнительные преимущества в отношении прогноза кардиометаболических исходов. Так снижение веса на 10% способствует снижению риска ангиопатий и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний на 25% [23, 24]. При этом ожирение представляет собой хроническое заболевание, требующее постоянного контроля. Не вызывает сомнений, что основная роль в патогенезе ожирения принадлежит алиментарному факто-

ру, и отдаленные результаты лечения все еще остаются неблагоприятными: более 90% пациентов в течение одного года наращивают свой вес. Поэтому центральная проблема лечения ожирения - удержание достигнутого снижения массы тела. Первым шагом на пути решения этой проблемы является осознание того, что лечение пациента с ожирением - это долгий процесс, ведь для изменения привычек питания и формирования новых пищевых стереотипов необходимо минимум 6-9 месяцев. Согласно инструкции по медицинскому применению, максимальный курс непрерывного приема сибутрамина составляет 1 год. Причем эффективность терапии пропорциональна длительности лечения. При этом не всем пациентам удается достичь желаемых результатов. Поэтому при необходимости, в частности, если через 3 месяца после отмены фармакотерапии наблюдается обратный набор веса на 5% и более достигнутого снижения, курс приема препарата целесообразно возобновить. Также фармакотерапию, направленную на снижение веса, можно возобновить через 1 месяц, если в течение максимально разрешенного курса приема пациенту не удалось достичь желаемого результата. В исследованиях показано, что терапия препаратом Редуксин позволяет снизить массу тела на 5% и более за 3 месяца терапии более чем у 90% пациентов. Понимание причин недостаточного ответа на фармакотерапию ожирения является актуальной задачей современной эндокринологии.

ЦЕЛЬ

Целью нашего исследования явилось изучение полиморфизма генов TPH2 и GNB3 и их влияния на снижение массы тела на фоне терапии сибутрамином.

МЕТОДЫ

Дизайн исследования

В исследование были включены 118 пациентов, страдающих экзогенно-конституциональным ожирением (86 женщин и 32 мужчины), медиана возраста составила 43 года [32; 55], которые получали сибутрамин. Медиана ИМТ до лечения составила 36,3 кг/м2 [31,3; 39,6]. Оценка эффективности лечения проводилась через 3 мес от начала терапии и основывалась на динамике антропометрических показателей. Снижение массы тела на 5% от исходной и более расценивалось как клинически значимый эффект, менее чем на 5% - как неудовлетворительный результат терапии. Выборка пациентов была сформирована следующим образом: после включения в исследование 66 пациентов, наблюдавшихся в ФГБУ ЭНЦ и закончивших 3-месячный курс лечения с клинически значимым снижением массы тела, ретроспективно была сформирована группа пациентов, завершивших 3-месячный курс лечения с неудовлетворительным результатом (52 человека). Пациенты с различными результатами лечения были сопоставимы по возрасту, полу и исходному ИМТ.

Описание медицинского вмешательства

Всем пациентам проводилось физикальное обследование и определение показателей биохимического анализа крови - уровни общего холестерина, липопротеидов низкой и высокой плотности, триглицеридов, глюкозы и аминотрансфераз печени определялись на автоматическом биохимическом анализаторе «Architect plus C 4000», уровень инсулина определялся на электрохемилюминес-центном анализаторе Cobas 6000 (Roche). На базе лабора-

Таблица 1. Динамика массы тела у пациентов с различными генотипами полиморфного маркера С825Т гена вЫВЗ

Генотип

Снижение массы тела от исходной

%

p

кг

Генотип СС

-5,88

0,071*

-5

0,0В8*

* критерий Краскела-Уоллиса

Таблица 2. Динамика массы тела в группах пациентов с генотипом ТТ и носителями аллеля С полиморфного маркера С825Т гена вЫВЗ

Генетический маркер

Снижение массы тела от исходной

%

р

кг

Генотипы СС и CT

-5,1

0,0В4*

-5

0,018*

* критерий Краскела-Уоллиса

Таблица 3. Динамика массы тела в группах пациентов с различными генотипами полиморфного маркера ТРН2

Генетический маркер

Снижение массы тела от исходной

%

p

кг

Генотип GG

-6,15

0,976*

-5

0,95*

1 критерий Краскела-Уоллиса

p

р

p

it <j

Ф

у s

I-

Ф

a a

(Q

s

rN rN

<4 rN

ил 00 ^ ^ Od

о о 00 oo lK

ил 00 ^ ^ Od

ил о 00 oo l^-

rN 00 CD

rN

О гч

CD

vO

О О ül

О

rN

ил иЛ~

Od

ил о. о

CD

о ил oo

о m CD

ил ил 00 CD

О

О яг О

О ЛГ

Ol

Ol ^

CD

N ° о

о

°АГ ° ¿i

rN rN О

rN 4D ил

00 ^ о г- о г-

OD ^ OD OD ^ 00

yD 4D yD

О

00 oo

^ 00 ^ £

ил ил

Ol

о

CT, 00

ил ил

о

^ 00

ил -г

^ £

cd cd cd cd cd 00

m m m m m m

t— ил t— rn t— ил t— ил t— t—

cd rn ik rn cd rn cd rn cd rn ik

t— t— t— t— t—

rn *— rn rn rn *—

CT m

ил 00 ^ 'O ил vo

ил 00 о о

о ил 00 ^ о

ил m о

ил

cd 68,5 4d 00

00 00 8

iK Od 6 Od

yd yd

о о 00 00 о

о о 00 00 о

о со о

о о 00 00 о

о

vo 00 ^ О

СТ

ил m

От- U1

m . - rN —О rN

cd ил cd cd

m m m m

t— ci t— 5 t— 8 t—

cd rn cd rn cd rn cd

t— t— t—

rn rn rn rn

и

и „

с а

и „

I- и I-

С ил г- VJD С srN S^T

ОС Ос ОСОСОС I I I

ф .Ф ф 01

0 s

1

00 00 гг о

I

тории «Лагис» проведено генетическое исследование по оценке полиморфизмов генов TPH2 и GNB3. Выделение геномной ДНК из цельной крови проводилось с использованием набора реагентов «К-Сорб». Генотипирование однонуклеотидных полиморфизмов (ОНП, SNP) rs5443, C825T (Ser274Ser) гена GNB3 и rs4570625 703(G/T) гена TPH2 проводили методом ПЦР.

Этическая экспертиза

Протокол исследования был одобрен локальным этическим комитетом ФГБУ «Эндокринологический научный центр» МЗ РФ (протокол 13 от 27.11.2013 г.). До включения в исследование у всех пациентов было получено письменное информированное согласие на участие в исследовании.

Статистический анализ

Статистическая обработка данных проводилась при помощи программы StatSoft STATISTICA 10.0.1011.0. Данные представлены в виде медианы и 25% и 75% про-центилей. Статистическую значимость различий показателей между группами в зависимости от распределения по генотипу определяли с помощью критерия Краске-ла-Уоллиса (для трех вариантов генотипа). Критический уровень значимости (р) при проверке статистических гипотез принимался равным 0,05.

Основные результаты исследования

За 3 мес терапии в целом среди всех наблюдаемых пациентов медиана массы тела изменилась с 98 кг [88; 105] до 91,5 кг [80; 100], медиана ИМТ - с 36,3 кг/м2 [31,3; 39,6] до 33,3 км/м2 [29,4; 37,0].

Для оценки наличия ассоциации между полиморфизмом генов-кандидатов и результатами лечения было проведено определение полиморфизмов генов TPH2 и GNB3 и сопоставление результатов генотипирования с клиническими данными, такими как динамика массы тела и ИМТ. Был проведен статистический анализ для определения ассоциации между генотипом и динамикой массы тела на фоне терапии сибутрамином.

Результаты лечения и полиморфизм гена GNB3

В таблице 1 представлены данные о динамике массы тела в изучаемой выборке пациентов в зависимости от генотипа. Среди носителей генотипа TT снижение массы тела составило в среднем 8,24% от исходной, что превышало снижение массы тела у пациентов с генотипами СС и СТ. Это послужило основанием для объединения пациентов с генотипами СС и СТ с целью сравнения с носителями генотипа ТТ (табл. 2). Таким образом, носители генотипа ТТ имели статистически более значимое снижение массы тела в сравнении с носителями аллеля С (генотипы СС и СТ).

Результаты лечения и полиморфизм гена TPH2

Статистический анализ не выявил различий в частотах аллелей и генотипов однонуклеотидного полиморфизма G703T гена TPH2 в сравниваемых группах. Динамика показателей массы тела у пациентов с различными генотипами гена TPH2 показана в таблице 3. При попарной оценке генотипов полиморфного маркера гена TPH2 статистически значимых различий по показателям динамики массы тела получено не было, р>0,5.

Динамика показателей АД и ЧСС на фоне терапии

и полиморфизмы генов йЫВЭ и ТРН2

Большое значение уделяется сердечно-сосудистой безопасности на фоне терапии сибутрамином, в связи с чем проводилось сравнение показателей САД, ДАД, ЧСС как исходно, так и на фоне терапии сибутрамином. Медиана уровня АД и ЧСС у пациентов до начала терапии - САД 125 мм рт.ст. [120; 132], ДАД 80 мм рт.ст. [70; 80], ЧСС 68 в 1 мин [66; 75]; через 3 мес терапии - САД 125 мм рт.ст. [120; 130], ДАД 78 мм рт.ст. [70; 80], ЧСС 68 в 1 мин [66; 75]. У носителей различных генотипов ТРН2 и 6Ы83: статистически значимых различий не показано, р>0,05 (табл. 4).

Нежелательные явления

В ходе наблюдения нежелательные явления были зарегистрированы у 14 пациентов (12%). Нежелательные явления были выражены в слабой степени и носили переходящий характер. Повышение САД и ЧСС было зафиксировано у 3 и 6 пациентов соответственно, однократно и не потребовало отмены терапии. У остальных пациентов отмечались бессонница, тошнота и сухость во рту. Серьезных нежелательных явлений в ходе проведенного исследования не отмечалось.

ОБСУЖДЕНИЕ

Клинический ответ на фармакотерапию ожирения может значительно варьировать. Это может быть связано как с низкой комплаентностью пациентов, так и с индивидуальными особенностями, влияющими на эффективность проводимого лечения. Эти особенности определяются наследственными факторами, регулирующими аппетит, чувство насыщения, эмоциональную сферу, систему вознаграждения. В связи с этим необходимы критерии, использование которых в клинической практике позволит прогнозировать результаты лечения. В настоящее время в исследовании ожирения наибольшая роль отводится серотонинергической системе -выделяют несколько возможных уровней регуляции: изменение концентрации серотонина, измененная активность серотониновых рецепторов и их внутриклеточных сигнальных каскадов, а также модификации генов серотонина.

Результаты нашей работы позволяют говорить о том, что результат терапии сибутрамином может зависеть от генетических факторов. Исследование полиморфизма С825Т гена вНВЗ показало, что носители ТТ генотипа имели статистически значимо большее снижение массы тела в сравнении с носителями аллеля С - 9,84 кг уб 6,25 кг.

Сходные результаты получены в исследовании Hsiao DJ. et al. в тайваньской популяции (2009 г.) [25].

По данным научной литературы, исследование полиморфизмов гена TPH2 у пациентов с ожирением не проводилось. Имеются данные об ассоциации полиморфизма гена TPH2 с ответом на лечение антидепрессантами из группы ингибиторов обратного захвата серотонина у пациентов с психотическими расстройствами. В нашем исследовании при сравнении двух групп пациентов с различным ответом на терапию сибутрамином не выявлено различий в частотах аллелей и генотипов полиморфизма гена TPH2. Также не было получено статистически значимых различий по показателям динамики массы тела.

Важнейшей составляющей алгоритма мониторинга безопасной фармакотерапии ожирения является контроль состояния сердечно-сосудистой системы. У наблюдаемых пациентов не отмечалось значимого изменения уровня частоты сердечных сокращений в течение 3 мес терапии.

Проведенное наблюдение подтвердило высокую эффективность препарата Редуксин наряду с высоким уровнем безопасности. Аналогичные данные получены в ходе проведения всероссийских наблюдательных программах ВЕСНА и ПримаВера по применению Редуксина в клинической практике [21, 22, 24, 26].

Таким образом, полученные в исследовании результаты дают возможность выявления генетически детерминированной группы пациентов с ожирением, лечение которых сибутрамином может быть наиболее эффективным. Тем не менее, необходимо проведение дополнительных исследований с большим размером выборки для подтверждения полученных результатов и выявления других генетических полиморфизмов (изолированных или ассоциации нескольких) для оценки эффективности и безопасности терапии сибутрамином.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

1. Результат терапии Редуксином может зависеть от генетических факторов: среди носителей ТТ-генотипа гена GNB3 потеря массы тела на фоне лечения была выше, чем среди носителей аллеля С.

2. Изменение показателей артериального давления и ЧСС на фоне терапии не связано с полиморфизмами генов TPH2 и GNB3.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ | REFERENCES

Best J, Nijhout HF, Reed M. Serotonin synthesis, release and reuptake

in terminals: a mathematical model. Theoretical Biology and Medical

Modelling. 2010;7(1):34. doi: 10.1186/1742-4682-7-34.

Lam DD, Garfield AS, Marston OJ, et al. Brain serotonin system in the

coordination of food intake and body weight. Pharmacol. Biochem.

Behav. 2010;97(1):84-91. doi: 10.1016/j.pbb.2010.09.003.

Garfield AS, Burke LK, Shaw J, et al. Distribution of cells responsive

to 5-HT6 receptor antagonist-induced hypophagia. Behav. Brain Res.

2014;266:201-206. doi: 10.1016/j.bbr.2014.02.018.

Smith DG, Robbins TW. The Neurobiological Underpinnings of

Obesity and Binge Eating: A Rationale for Adopting the Food Addiction Model. Biol. Psychiatry. 2013;73(9):804-810. doi: 10.1016/j. biopsych.2012.08.026.

Yeo GSH, Heisler LK. Unraveling the brain regulation of appetite: lessons from genetics. Nat. Neurosci. 2012;15(10):1343-1349. doi: 10.1038/nn.3211.

Chen G-L, Vallender EJ, Miller GM. Functional characterization of the human TPH2 5' regulatory region: untranslated region and polymorphisms modulate gene expression in vitro. Hum. Genet. 2007;122(6):645-657. doi: 10.1007/s00439-007-0443-y.

10.

12.

13.

14.

15.

16.

17.

18.

Hashimoto K, Latsko MS, Gilman TL, et al. A Novel Interaction between Tryptophan Hydroxylase 2 (TPH2) Gene Polymorphism (rs4570625) and BDNF Val66Met Predicts a High-Risk Emotional Phenotype in Healthy Subjects. PLoSOne. 2016;11(10):e0162585. doi: 10.1371/journal.pone.0162585.

Han K-M, Won E, Kang J, et al. Local gyrification index in patients with major depressive disorder and its association with tryptophan hydroxylase-2 (TPH2) polymorphism. Hum. Brain Mapp. 2017;38(3):1299-1310. doi: 10.1002/hbm.23455. Porcelli S, Drago A, Fabbri C, et al. Pharmacogenetics of antidepressant response. J. Psychiatry Neurosci. 2011;36(2):87-113. doi: 10.1503/jpn.100059. Mandelli L, Antypa N, Nearchou FA, et al. The role of serotonergic genes and environmental stress on the development of depressive symptoms and neuroticism. J. Affect. Disord. 2012;142(1-3):82-89. doi: 10.1016/j.jad.2012.03.047.

de Erausquin GA, Gao J, Pan Z, et al. TPH2 Gene Polymorphisms and Major Depression - A Meta-Analysis. PLoS One. 2012;7(5):e36721. doi: 10.1371/journal.pone.0036721.

Su Y-A, Li J-T, Dai W-J, et al. Genetic variation in the tryptophan hydroxylase 2 gene moderates depressive symptom trajectories and remission over 8 weeks of escitalopram treatment. Int. Clin. Psycho-pharmacol. 2016;31(3):127-133. doi: 10.1097/yic.0000000000000115. Tzvetkov MV, Brockmöller J, Roots I, Kirchheiner J. Common genetic variations in human brain-specific tryptophan hydroxylase-2 and response to antidepressant treatment. Pharmacogenet. Genomics. 2008;18(6):495-506. doi: 10.1097/FPC.0b013e3282fb02cb. Xu Z, Reynolds GP, Yuan Y, et al. TPH-2 Polymorphisms Interact with Early Life Stress to Influence Response to Treatment with Antidepressant Drugs. Int. J. Neuropsychopharmacol. 2016;19(11):pyw070. doi: 10.1093/ijnp/pyw070.

Chung KY, Rasmussen SGF, Liu T, et al. Conformational changes in the G protein Gs induced by the ß2 adrenergic receptor. Nature. 2011;477(7366):611-615. doi: 10.1038/nature10488. Zamponi GW, Currie KPM. Regulation of CaV2 calcium channels by G protein coupled receptors. Biochim. Biophys. Acta. 2013;1828(7):1629-1643. doi: 10.1016/j.bbamem.2012.10.004.

Danoviz ME, Pereira AC, Mill JG, Krieger JE. Hypertension, Obesity and Gnb3 Gene Variants. Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 2006;33(3):248-252. doi: 10.1111/j.1440-1681.2006.04353.x.

Siffert W, Forster P, Jockel KH, et al. Worldwide ethnic distribution of the G protein beta3 subunit 825T allele and its association with obesity in Caucasian, Chinese, and Black African individuals. J. Am. Soc. Nephrol. 1999;10(9):1921-1930.

19. Keers R, Bonvicini C, Scassellati C, et al. Variation in GNB3 predicts response and adverse reactions to antidepressants. Psychopharm. 2010;25(7):867-874. doi: 10.1177/0269881110376683.

20. Дедов И.И., Трошина Е.А., Мазурина Н.В., и др. Роль нейротрансмиттеров в регуляции энергетического гомеостаза и возможности медикаментозной коррекции его нарушений при ожирении // Ожирение и метаболизм. - 2016. - Т.13. - №1 - С.9-15. [Dedov II, Troshina EA, Mazurina NV, et al. The role of neurotransmitters in regulation of energy homeostasis and possibility of drug correction of its disturbances in obesity. Obesity and metabolism. 2016;13(1):9-15. (In Russ).] doi: 10.14341/omet201619-15

21. Аметов А.С. Отчет о программе ВЕСНА. Эффективное лечение ожирения - путь борьбы с эпидемией Diabetus mellipidus // Эффективная фармакотерапия. Спецвыпуск. - 2013; - C. 7-11. [Ametov AS. Otchet o programme VESNA. Effektivnoe lechenie ozhireniya - put borbyi s epidemiey Diabetus mellipidus. Effektivnaya farmakoterapiya. Spetsvyipusk. 2013;7-11. (In Russ).].

22. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Романцова Т.И. Стратегия управления ожирением: итоги Всероссийской наблюдательной программы «ПримаВера» // Ожирение и метаболизм. - 2016; -Т. 13. - № 1. - С. 36-44. [Dedov II, Mel'nichenko GA, Romantsova TI. The strategy of obesity management: the results of All-Russian observational program "Primavera". Obesity and metabolism. 2016;13(1):36-44. (In Russ).] doi: 10.14341/omet2016136-44

23. Sarwer DB, Lavery M, Spitzer JC. A review of the relationships between extreme obesity, quality of life, and sexual function Obes Surg. 2012;22(4): 668. doi:10.1007/s11695-012-0588-1

24. F X Pi-Sunyer. Weight Loss and Mortality in Type 2 Diabetes. Diabetes Care. 2000;23(10):1451-1452; doi: 10.2337/diacare.23.10.1451

25. Hsiao D-J, Wu LS-H, Huang S-Y, Lin E. Weight loss and body fat reduction under sibutramine therapy in obesity with the C825T polymorphism in the GNB3 gene. Pharmacogenet. Genomics. 2009;19(9):730-733. doi: 10.1097/FPC.0b013e3283307cf1.

26. Трошина Е.А., Мазурина Н.В., Галиева М.О. Создание стратегий лечения ожирения и коморбидных заболеваний на основе наблюдательных программ: промежуточные результаты всероссийской наблюдательной программы ПримаВера. Альманах клинической медицины. - 2015. - № S1. - С. 95101. [Troshina E., Mazurina NV, Galieva MO. Development of therapeutic strategies for obesity and comorbid disorders based on observational programs: interim results of the Russian observational program PrimaVera. Almanac of Clinical Medicine. 2015;(S1):95-101. (In Russ).].

ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ [AUTHORS INFO]

*Галиева Марина Олеговна, аспирант [Marina O. Galieva, postgraduate student]; адрес: Россия, 117036, Москва, ул. Дм. Ульянова, д.11 [address: 11 Dm.Ulyanova street, 117036 Moscow, Russia]; ORCID: http://orcid.org/0000-0003-4185-5139; eLibrary SPIN: 2821-6248; e-mail: doc.galieva@gmail.com

Трошина Екатерина Анатольевна, д.м.н., профессор, член-корр. РАН [Ekaterina A. Troshina, ScD, professor, correspondence fellow of RAS]; ORCID: http://orcid.org/0000-0002-8520-8702; eLibrary SPIN: 8821-8990; e-mail: troshina@inbox.ru.

Мазурина Наталья Валентиновна, к.м.н. [Natalya V. Mazurina, PhD]; ORCID: http://orcid.org/0000-0001-8077-9381; eLibrary SPIN: 9067- 3062; e-mail: natalyamazurina@mail.ru.

Волынкина Анна Петровна, к.м.н. [Anna P. Volynkina, PhD]; eLibrary SPIN: 8456- 7412; e-mail: anna-volynkina@mail.ru. Артюшин Андрей Викторович [Andrei V. Artiushin]; e-mail: gray_ice@rambler.ru. Павлова Анастасия Сергеевна [Anastasia S. Pavlova]; e-mail: nasty-pavlov@yandex.ru

ЦИТИРОВАТЬ:

Галиева М.О., Трошина Е.А., Мазурина Н.В., Волынкина А.П., Артюшин А.В., Павлова А.С. Терапия ожирения сибутрамином: полиморфизмы генов TPH2 и GNB3 и снижение массы тела // Ожирение и метаболизм. — 2018. — Т.15. — № 2 — С. 40-45. doi: 10.14341/OMET9646

TO CITE THIS ARTICLE:

Galieva MO, Troshina EA, Mazurina NV, Volynkina AP, Artiushin AV, Pavlova AS. Treatment obesity with sibutramine: polymorphisms of TPH2 and GNB3 genes and Body weight loss. Obesity and metabolism. 2018;15(2):40-45. doi: 10.14341/OMET9646