ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМБИНАЦИИ

1. Фармацевтическая комбинация, содержащая:
a) соединение формулы (I)
1
где R означает нафтил или фенил, где указанный фенил замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена; низшего алкила, незамещенного или замещенного галогеном, циано, имидазолилом или триазолилом; циклоалкила; амино, замещенного одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из низшего алкила, низшего алкилсульфонила, низшего алкокси и низшего алкокси низшего алкиламино; пиперазинила, незамещенного или замещенного одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из низшего алкила и низшего алкилсульфонила; 2-оксопирролидинила; низшего алкокси низшего алкила; имидазолила; пиразолила; и триазолила;
2
R является O или S;
3
R означает низший алкил;
4
R означает пиридил, незамещенный или замещенный галогеном, циано, низшим алкилом, низшим алкокси или пиперазинилом, незамещенным или замещенным низшим алкилом; пиримидинил, незамещенный или замещенный низшим алкокси; хинолинил, незамещенный или замещенный галогеном; хиноксалинил; или фенил, замещенный алкокси;
5
R означает водород или галоген;
n равно 0 или 1;
6
R означает оксидо;
6
при условии, что если n=1, N-атом, несущий радикал R, имеет положительный заряд;
7
R означает водород или амино;
или его таутомер, или фармацевтически приемлемую соль, или его гидрат или сольват, и
-8
-6
b) по меньшей мере один аллостерический ингибитор mTOR и необязательно по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, для применения в лечении пролиферативного заболевания, где указанное соединение формулы (I) вводят субъекту, нуждающемуся в этом, в количестве приблизительно от 1 нМ до 100 нМ или приблизительно от 9,5×10 до 9,5×10 моль/кг, или приблизительно от 3 до 315 мг/субъект в сутки.
2. Фармацевтическая комбинация по п.1, где соединением формулы (I) является 2-метил-2-[4-(3-метил-2-оксо-8-хинолин-3-ил-2,3-дигидроимидазо[4,5-c]хинолин-1-ил)фенил]пропионитрил (соединение A) и его монотозилатная соль.
3. Фармацевтическая комбинация по п.1, где соединением формулы (I) является 8-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-метил-1-(4-пиперазин-1-ил-3-трифторметилфенил)-1,3-дигидроимидазо[4,5-c]хинолин-2-он (соединение B).
4. Фармацевтическая комбинация по любому одному из пп.1-3, где аллостерический ингибитор mTOR выбран из RAD рапамицина (сиролимус) и его производных/аналогов, таких как эверолимус (или RAD001); CCI-779 и деферолимус (AP-23573/MK-8669).
-12
-7
5. Фармацевтическая комбинация по п.4, где аллостерическим ингибитором mTOR является эверолимус (RAD001), который вводят субъекту, нуждающемуся в этом, в количестве приблизительно от 0,001 нМ до 17,8 нМ или приблизительно от 8,5×10 моль/кг до 1,5×10 моль/кг, или приблизительно от 0,00056 мг/субъект до 10 мг/субъект в сутки.
6. Фармацевтическая комбинация по п.1, где пролиферативным заболеванием является зависимое от mTOR-киназы пролиферативное заболевание.
7. Фармацевтическая комбинация по п.1, где пролиферативное заболевание включает доброкачественную или злокачественную опухоль, карциному головного мозга, почки, печени, надпочечника, мочевого пузыря, желудка, яичников, толстой кишки, прямой кишки, поджелудочной железы, легкого (например, немелкоклеточный рак легкого), эндометрия, неходжкинскую В-клеточную лимфому, карциному влагалища, щитовидной железы, саркому, глиобластому, множественную миелому или рак желудочно-кишечного тракта, особенно карциному толстой кишки или колоректальную аденому, или опухоль шеи и головы, эпидермальную гиперпролиферацию, псориаз, гиперплазию простаты, нейроэндокринную неоплазию, неоплазию эпителиального характера, лимфомы, карциному молочной железы или лейкоз.
8. Применение фармацевтической комбинации, содержащей:
a) соединение формулы (I)
1
где R означает нафтил или фенил, где указанный фенил замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена; низшего алкила, незамещенного или замещенного галогеном, циано, имидазолилом или триазолилом; циклоалкила; амино, замещенного одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из низшего алкила, низшего алкилсульфонила, низшего алкокси и низшего алкокси низшего алкиламино; пиперазинила, незамещенного или замещенного одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из низшего алкила и низшего алкилсульфонила; 2-оксопирролидинила; низшего алкокси низшего алкила; имидазолила; пиразолила; и триазолила;
2
R является O или S;
3
R означает низший алкил;
4
R означает пиридил, незамещенный или замещенный галогеном, циано, низшим алкилом, низшим алкокси или пиперазинилом, незамещенным или замещенным низшим алкилом; пиримидинил, незамещенный или замещенный низшим алкокси; хинолинил, незамещенный или замещенный галогеном; хиноксалинил; или фенил, замещенный алкокси;
5
R означает водород или галоген;
n равно 0 или 1;
6
R означает оксидо;
6
при условии, что если n=1, N-атом, несущий радикал R, имеет положительный заряд;
7
R означает водород или амино;
или его таутомер, или фармацевтически приемлемую соль, или его гидрат или сольват, и
-8
-6
b) по меньшей мере один аллостерический ингибитор mTOR и необязательно по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, для производства лекарственного средства для лечения или предотвращения пролиферативных заболеваний, зависимых от мишени рапамицина mTOR-киназы, где указанное соединение формулы (I) вводят субъекту, нуждающемуся в этом, в количестве приблизительно от 1 нМ до 100 нМ или приблизительно от 9,5×10 до 9,5×10 моль/кг, или приблизительно от 3 до 315 мг/субъект в сутки.
9. Применение по п.8, где соединением формулы (I) является 2-метил-2-[4-(3-метил-2-оксо-8-хинолин-3-ил-2,3-дигидроимидазо[4,5-c]хинолин-1-ил)фенил]пропионитрил (соединение A) и его монотозилатная соль.
10. Применение по п.8, где соединением формулы (I) является 8-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-метил-1-(4-пиперазин-1-ил-3-трифторметилфенил)-1,3-дигидроимидазо[4,5-c]хинолин-2-он.
11. Применение по любому одному из пп.8, 9 или 10, где ингибитор mTOR выбран из RAD рапамицина (сиролимус) и его производных/аналогов, таких как эверолимус (или RAD001); CCI-779 и деферолимус (AP-23573/MK-8669).
-12
-7
12. Применение по п.8, где аллостерическим ингибитором mTOR является эверолимус (RAD001), который вводят субъекту, нуждающемуся в этом, в количестве приблизительно от 0,001 нМ до 17,8 нМ или приблизительно от 8,5×10 моль/кг до 1,5×10 моль/кг, или приблизительно от 0,00056 мг/субъект до 10 мг/субъект в сутки.
13. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтическую комбинацию по любому одному из пп.1-4 или 5.
-8
-6
14. Фармацевтическая комбинация, содержащая 2-метил-2-[4-(3-метил-2-оксо-8-хинолин-3-ил-2,3-дигидроимидазо[4,5-c]хинолин-1-ил)фенил]пропионитрил (соединение A) и ингибитор mTOR, выбранный из группы, состоящей из RAD рапамицина (сиролимус) и его производных/аналогов, таких как эверолимус (или RAD001); CCI-779 и деферолимус (AP-23573/MK-8669), где активные ингредиенты присутствуют, в каждом случае, в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли, и необязательно по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, для одновременного, раздельного или последовательного использования для лечения, например, доброкачественной или злокачественной опухоли, карциномы головного мозга, почки, печени, надпочечника, мочевого пузыря, желудка, яичников, толстой кишки, прямой кишки, поджелудочной железы, легкого (например, немелкоклеточного рака легкого), эндометрия, неходжкинской B-клеточной лимфомы, карциномы влагалища, щитовидной железы, саркомы, глиобластом, множественной миеломы или рака желудочно-кишечного тракта, особенно карциномы толстой кишки или колоректальной аденомы, или опухоли шеи и головы, эпидермальной гиперпролиферации, псориаза, гиперплазии простаты, нейроэндокринной неоплазии, неоплазии эпителиального характера, лимфом, карциномы молочной железы или лейкоза, где соединение A вводят субъекту, нуждающемуся в этом, в количестве приблизительно от 1 нМ до 100 нМ или приблизительно от 9,5×10 до 9,5×10 моль/кг, или приблизительно от 3 до 315 мг/субъект в сутки.
-12
-7
15. Фармацевтическая комбинация по п.13, где аллостерическим ингибитором mTOR является эверолимус (RAD001), который вводят субъекту, нуждающемуся в этом, в количестве приблизительно от 0,001 нМ до 17,8 нМ или приблизительно от 8,5×10 моль/кг до 1,5×10 моль/кг, или приблизительно от 0,00056 мг/субъект до 10 мг/субъект в сутки.
-8
-6
16. Способ улучшения эффективности лечения пролиферативного заболевания, зависимого от (mTOR)-киназы, являющейся мишенью рапамицина, включающий введение комбинации, содержащей соединение формулы (I) или его таутомер, или фармацевтически приемлемую соль, или его гидрат или сольват, и по меньшей мере один аллостерический ингибитор mTOR, субъекту, нуждающемуся в этом, где соединение формулы (I) вводят субъекту, нуждающемуся в этом, в количестве приблизительно от 1 нМ до 100 нМ или приблизительно от 9,5×10 до 9,5×10 моль/кг, или приблизительно от 3 до 315 мг/субъект в сутки.