ПРОИЗВОДНОЕ 2-АМИНОТИАЗОЛА ИЛИ ЕГО СОЛЬ
2-AMINOTHIAZOLE DERIVATIVE OR SALT THEREOF

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
3
[0001] Настоящее изобретение относится к производным 2-аминотиазола или их солям, которые, как полагают, могут являться активным ингредиентом фармацевтической композиции, в частности, фармацевтической композиции для лечения заболеваний мочевого пузыря/мочевыводящих путей, связанных с сокращениями сокращения мочевого пузыря под действием мускариновых M-рецепторов.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
[0002] Важными ролями нижних мочевыводящих путей являются хранение мочи и опорожнение мочевого пузыря, что регулирует координированное действие мочевого пузыря и мочеиспускательного канала. А именно, при хранении мочи гладкие мышцы мочевого пузыря расслаблены, а сфинктер мочеиспускательного канала находится в сокращенном состоянии, в результате чего поддерживается состояние, в котором сопротивление мочевыводящих путей является высоким и поддерживается удержание мочи. С другой стороны, при опорожнении мочевого пузыря гладкие мышцы мочевого пузыря сокращаются, гладкие мышцы мочеиспускательного канала расслабляются, а также подавляется сокращение внешнего сфинктера мочеиспускательного канала. Примеры нарушений нижних мочевыводящих путей включают нарушения функции хранения мочи, такие как гиперактивность мочевого пузыря, при которой происходит недержание мочи при ее хранении, и нарушения опорожнения, при которых моча не может успешно выводиться при опорожнении вследствие увеличения сопротивления мочевыводящих путей или снижения сократительной способности мочевого пузыря. В некоторых случаях эти два нарушения могут развиваться одновременно.
[0003] Нарушения функции опорожнения мочевого пузыря вызваны снижением сократительной способности мочевого пузыря, увеличением сопротивления мочевыводящих путей или т.п. при опорожнении мочевого пузыря и вызывают трудности в опорожнении мочевого пузыря, натуживания при опорожнении мочевого пузыря, слабость струи мочи, увеличение времени опорожнения мочевого пузыря, увеличение количества остаточной мочи, снижение эффективности опорожнения мочевого пузыря или т.п. Снижение сократительной способности мочевого пузыря при опорожнении мочевого пузыря обозначают как гипоактивный мочевой пузырь, несокращающийся мочевой пузырь или т.п. В качестве причин, вызывающих такое снижение сократительной способности мочевого пузыря при опорожнении мочевого пузыря, известны например, пожилой возраст, сахарный диабет, доброкачественная гиперплазия предстательной железы, такие неврологические заболевания, как болезнь Паркинсона и рассеянный склероз, повреждение спинного мозга, неврологические нарушения вследствие хирургии малого таза и т.п. (Обзоры в Urology, 15: pp. 11-22 (2013)).
1
2
3
4
5
3
[0004] В качестве механизма, вызывающего сокращение мочевого пузыря при опорожнении мочевого пузыря известна вовлеченность стимуляции мускариновых рецепторов. А именно, при мочеиспускании возбуждается тазовый нерв, являющийся парасимпатическим нервом, регулирующим мочевой пузырь, с высвобождением из нервных окончаний ацетилхолина. Высвободившийся ацетилхолин связывается с мускариновыми рецепторами, находящимися в гладких мышцах мочевого пузыря, вызывая сокращение гладких мышц мочевого пузыря (Journal of Pharmacological Sciences, 112: pp. 121-127 (2010)). В настоящее время мускариновые рецепторы классифицируют на пять подтипов, M, M, M, M и M, и известно, что подтипы, вовлеченные в сокращение гладких мышц мочевого пузыря, в основном принадлежат к M (Pharmacological Reviews, 50: pp.279-290 (1998); The Journal of Neuroscience, 22: pp. 10627-10632 (2002)).
[0005] В качестве терапевтического лекарственного средства при снижении сократительной способности мочевого пузыря при опорожнении мочевого пузыря известен бетанехол хлорид, который представляет собой неселективный агонист мускариновых рецепторов, и дистигмин бромид, который представляет собой ингибитор холинэстеразы. Однако известно, что эти лекарственные средства обладают холинергическими побочными эффектами, такими как диарея, боль в животе и потливость. Кроме того, могут происходить случаи, когда в качестве серьезного побочного эффекта происходит холинергический криз, требующий внимания при применении (убретид (Ubretid) (зарегистрированный товарный знак), таблетка 5 мг, вкладыш в упаковку, Torii Pharmaceutical Co., Ltd., и безахолин (Besacholine) (зарегистрированный товарный знак), порошок 5%, вкладыш в упаковку, Eisai Co., Ltd.).
1
1
С другой стороны, в качестве причины увеличения сопротивления мочевыводящих путей, хорошо известно нарушение функции опорожнения мочевого пузыря, ассоциированное с доброкачественной гиперплазией предстательной железы, характеризующееся тем, что мочеиспускательный канал частично окклюдирован узелковым разрастанием ткани предстательной железы. В настоящее время, в качестве терапевтического лекарственного средства при нарушении функции опорожнения мочевого пузыря, ассоциированного с доброкачественной гиперплазией предстательной железы, используют антагонисты α-адренорецепторов (Pharmacology, 65: pp. 119-128 (2002)). С другой стороны, эффективность антагонистов α-адренорецепторов при нарушении функции опорожнения мочевого пузыря, которое не ассоциировано с доброкачественной гиперплазией предстательной железы, неочевидна (Journal of Pharmacological Sciences, 112: pp. 121-127 (2010)).
Кроме того, при нарушении функции опорожнения мочевого пузыря, вызываемом снижением сократительной способности мочевого пузыря или увеличением сопротивления мочевыводящих путей, в некоторых случаях после опорожнения мочевого пузыря можно наблюдать остаточную мочу. Увеличенное количество остаточной мочи может вызывать снижение эффективной емкости мочевого пузыря и, таким образом, в некоторых случаях, вызывать симптомы гиперактивности мочевого пузыря, такие как повышение частоты мочеиспускания или тяжелые симптомы, такие как гидронефроз.
Существует необходимость в более эффективных терапевтических лекарственных средствах против таких заболеваний мочевого пузыря/мочевыводящих путей вследствие снижения сократительной способности мочевого пузыря или увеличения сопротивления мочевыводящих путей при опорожнении мочевого пузыря или их симптомов (Reviews in Urology, 15: pp. 11-22 (2013)).
[0006] Описано, что каждое из соединения, представленного приводимой ниже формулой (A), описанного в патентном документе 1, и соединения, представленного приводимой ниже формулой (A1), описанного в патентном документе 2, воздействуют на пролиферативную активность клеток Ba/F3 при взаимодействии с c-(вирус миелопролиферативного лейкоза типа P) человека (c-Mpl), и обладает увеличивающим количество тромбоцитов действием.
[Хим. 1]
3
1
(где R и Ar представляют ароматический гетероцикл, который может являться замещенным, или т.п. Для получения информации о других символах, следует смотреть патентные публикации).
[0007] В патентном документе 3 описано, что соединение, представленное приводимой ниже формулой (B), обладает действием, активирующим каскад АМФ-активируемой протеинкиназы (AMPK).
[Хим. 2]
13
1
2
3
1
2
1
2
4
8
9
(где кольцо B представляет собой гетероарилен или т.п., J представляет собой -NR- или т.п., каждый из D, D и D представляет собой N, CH или т.п., E представляет собой -NRR или т.п., R и R можно комбинировать с находящимся рядом атомом азота с формированием гетероциклоалкильной группы, R представляет собой арил или т.п., который может являться замещенным, и T представляет собой -NRR, гетероциклоалкил или т.п. Для получения информации о других символах, следует смотреть данную публикацию).
3
[0008] В непатентном документе 1 описано, что соединение, представленное приводимой ниже формулой (C1), представляет собой аллостерический энхансер мускаринового M-рецептора.
[Хим. 3]
[0009] В непатентном документе 2 описано, что WIN 62577, представленное приводимой ниже формулой, представляет собой антагонист рецептора NK1 крыс и, одновременно, аллостерический энхансер мускариновых рецепторов.
[Хим. 4]
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Патентные документы
[0010] [Патентный документ 1] Международная публикация 2005/007651
[Патентный документ 2] Международная публикация 2003/062233
[Патентный документ 3] Международная публикация 2012/016217
Непатентные документы
[0011] [Непатентный документ 1] Molecular Pharmacology, 55: pp 778-786 (1999)
[Непатентный документ 2] Molecular Pharmacology, 62: pp 1492-1505 (2002)
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Задачи, подлежащие решению посредством изобретения
3
3
[0012] Настоящее изобретение относится к новым соединениям, которые, как полагают, могут являться активным ингредиентом фармацевтической композиции, в частности, фармацевтической композиции для профилактики или лечения заболевания мочевого пузыря/мочевыводящих путей, ассоциированных с сокращениями мочевого пузыря под действием мускариновых M-рецепторов, где соединения обладают активностью положительного аллостерического регулятора мускариновых M-рецепторов.
Средства решения задач
3
3
[0013] Авторы настоящего изобретения выявили, что производные 2-аминотиазола обладают превосходной активностью положительного аллостерического регулятора мускариновых M-рецепторов, и полагают, что они могут являться средством профилактики или лечения заболеваний мочевого пузыря/мочевыводящих путей, ассоциированных с сокращениями мочевого пузыря под действием мускариновых M-рецепторов, таким образом, осуществив настоящее изобретение.
Таким образом, настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или его соли и к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) или его соль и эксципиент.
[Хим. 5]
(где
X представляет собой C-H или N,
3e
Y представляет собой C-R или N,
1
2
1
2
1-6
R и R являются одинаковыми или отличаются друг от друга и представляют собой C-алкил, который может являться замещенным, или R и R можно комбинировать с расположенным рядом атомом азота с формированием циклического амино, который может являться замещенным,
3a
3b
3c
3d
1-6
1-6
1-6
2-6
3-8
1-6
R, R, R и R являются одинаковыми или отличаются друг от друга и представляют собой H, галоген, C-алкил, галоген-C-алкил, -O-C-алкил, C-алкенил, C-циклоалкил или -O-галоген-C-алкил,
3e
3e
1-6
1-6
1-6
2-6
3-8
1-6
в случае, когда Y представляет собой C-R, R представляет собой H, галоген, C-алкил, галоген-C-алкил, -O-C-алкил, C-алкенил, C-циклоалкил или -O-галоген-C-алкил,
4
1-6
R представляет собой H, галоген или -O-C-алкил,
5
51
52
1-6
R представляет собой H, C-алкил или -NRR,
Q представляет собой гетероциклилен, который может являться замещенным,
1-6
1-6
1-6
N
W представляет собой связь, C-алкилен, -O-C-алкилен или -N(R)-C-алкилен,
51
52
1-6
R и R являются одинаковыми или отличаются друг от друга и представляют собой H или C-алкил,
N
1-6
R представляет собой H или C-алкил, и
n представляет собой 0 или 1).
[0014] Кроме того, изобретение относится к соединению формулы (I) или его соли, и к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) или его соли и эксципиент.
В которой
X представляет собой C-H или N,
3e
Y представляет собой C-R или N,
1
2
1
2
1-6
R и R являются одинаковыми или отличаются друг от друга и представляют собой C-алкил, который может являться замещенным, или R и R можно комбинировать с расположенным рядом атомом азота с формированием циклического амино, который может являться замещенным,
3a
3b
3c
3d
3e
1-6
1-6
1-6
2-6
3-8
1-6
R, R, R, R и R являются одинаковыми или отличаются друг от друга и представляют собой H, галоген, C-алкил, галоген-C-алкил, -O-C-алкил, C-алкенил, C-циклоалкил или -O-галоген-C-алкил,
4
1-6
R представляет собой H, галоген или -O-C-алкил,
5
51
52
1-6
R представляет собой H, C-алкил или -NRR,
Q представляет собой гетероциклилен, который может являться замещенным,
1-6
1-6
1-6
N
W представляет собой связь, C-алкилен, -O-C-алкилен или -N(R)-C-алкилен,
51
52
1-6
R и  являются одинаковыми или отличаются друг от друга и представляют собой H или C-алкил,
N
1-6
R представляет собой H или C-алкил, и
n представляет собой 0 или 1.
[0015] Кроме того, если конкретно не указано иначе, когда символы из одной формулы настоящего описания также используют в других формулах, одни и те же символы имеют одни и те же значения.
[0016] Кроме того, конфигурация соединения, описанного в патентном документе 1, отличается от конфигурации соединения по настоящей заявке тем, что ацильная группа в положении 2 тиазола замещена аминогруппой. Кроме того, в патентном документе 1 не описано и не предложено действие на мускариновые рецепторы или действие на заболевания мочевого пузыря/мочевыводящих путей.
Кроме того, в патентном документе 2 не описано конкретное соединение, которое представляет собой соединение формулы (B), где цикл B представляет собой тиазол, и не описано и не предложено действие на мускариновые рецепторы или действие на заболевания мочевого пузыря/мочевыводящих путей.
3
3
[0017] Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) или его соль, и фармацевтически приемлемый эксципиент. Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для профилактики или лечения заболеваний мочевого пузыря/мочевыводящих путей, ассоциированных с сокращениями мочевого пузыря под действием мускариновых M-рецепторов, содержащей соединение формулы (I) или его соль. Кроме того, настоящее изобретение относится к средству для профилактики или лечения заболеваний мочевого пузыря/мочевыводящих путей, ассоциированных с сокращениями мочевого пузыря под действием мускариновых M-рецепторов, содержащему соединение формулы (I) или его соль.
3
3
3
3
Кроме того, настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I) или его соли для получения фармацевтической композиции для профилактики или лечения заболевания мочевого пузыря/мочевыводящих путей, ассоциированных с сокращениями мочевого пузыря под действием мускариновых M-рецепторов; применению соединения формулы (I) или его соли для профилактики или лечения заболеваний мочевого пузыря/мочевыводящих путей, ассоциированных с сокращениями мочевого пузыря под действием мускариновых M-рецепторов; соединению формулы (I) или его соли для профилактики или лечения заболевания мочевого пузыря/мочевыводящих путей, ассоциированных с сокращениями мочевого пузыря под действием мускариновых M-рецепторов; и способу профилактики или лечения заболеваний мочевого пузыря/мочевыводящих путей, ассоциированных с сокращениями мочевого пузыря под действием мускариновых M-рецепторов, включающему введение индивидууму эффективного количества соединения формулы (I) или его соли. Кроме того, "индивидуум" представляет собой человека или не являющегося человеком животного, нуждающихся в профилактике или лечении, а в одном из вариантов осуществления - человека, нуждающегося в профилактике или лечении.
Эффекты изобретения
3
3
[0018] Полагают, что соединение, представленное формулой (I), или его соль могут являться профилактическим или терапевтическим средством против заболеваний мочевого пузыря/мочевыводящих путей, ассоциированных с сокращениями мочевого пузыря под действием мускариновых M-рецепторов, которое обладает активностью положительного аллостерического регулятора мускариновых M-рецепторов.
Варианты осуществления для реализации изобретения
[0019] Далее в настоящем документе подробно описано настоящее изобретение.
В целом, "положительный аллостерический регулятор" представляет собой соединение, которое связывается с аллостерическим центром, отличающимся от участка связывания лиганда, и действует, увеличивая аффинность агониста к рецептору, в основном вызывая структурные изменения рецептора и, таким образом, изменяя уровень сигнала агониста. У живого организма положительный аллостерический регулятор не демонстрирует агонистического действия самостоятельно, а усиливает действие эндогенного агониста. В качестве преимуществ положительных аллостерических регуляторов над агонистами отмечают (1) способность избегать побочного действия, так как положительный аллостерический регулятор обеспечивает усиление в зависимости от стимуляции эндогенным агонистом, (2) наличие возможности обеспечения высокой селективности к подтипам, так как положительный аллостерический регулятор связывается с участком, отличным от участка связывания лиганда, (3) меньшую вероятность вызвать снижение чувствительности, что можно наблюдать при применении агонистов, и т.п. (Pharmacological Reviews, 63: pp. 59-126 (2011)).
3
3
3
3
3
3
[0020] В настоящем описании, "положительный аллостерический регулятор мускариновых M-рецепторов" означает соединение, которое усиливает действие опосредованное мускариновыми M-рецепторами посредством зависимого от стимуляции агонистами или зависимого от стимуляции нервов действия. Таким образом, действие на усиление сокращение мочевого пузыря ожидают только при опорожнении мочевого пузыря, и положительный аллостерический регулятор мускариновых M-рецепторов, возможно является пригодным в качестве средства снижения тяжести различных симптомов, ассоциированных с нарушением функции опорожнения мочевого пузыря. Кроме того, при таком специфическом действии при опорожнении мочевого пузыря ожидают, что существует возможность снижения побочного холинергического действия, индукция которого известна при применении бетанехола хлорида и дистигмина бромида. Кроме того, так как положительный аллостерический регулятор мускариновых M-рецепторов увеличивает сократительную способность мочевого пузыря при опорожнении мочевого пузыря, также можно ожидать действия на нарушение функции опорожнения мочевого пузыря, вызываемое увеличением сопротивления мочевыводящих путей. Уменьшение количества остаточной мочи при таком улучшении при нарушении функции опорожнения мочевого пузыря приводит к увеличению эффективной емкости мочевого пузыря, и, таким образом, можно ожидать улучшения функций хранения мочи, а также снижения почечных нарушений. Таким образом, полагают, что положительный аллостерический регулятор мускариновых M-рецепторов пригоден в качестве средства профилактики или лечения заболеваний мочевого пузыря/мочевыводящих путей, связанных с сокращениями мочевого пузыря под действием мускариновых M-рецепторов. Авторы настоящего изобретения впервые выявили соединение, которое действует в качестве модулятора, таким образом, осуществив настоящее изобретение.
3
[0021] В настоящем описании, примеры "заболеваний мочевого пузыря/мочевыводящих путей, ассоциированных с сокращениями мочевого пузыря под действием мускариновых M-рецепторов" включают нарушение функции опорожнения мочевого пузыря или нарушение функции хранения мочи при гипоактивном мочевом пузыре, гипотоническом мочевом пузыре, несокращающемся мочевом пузыре, гипоактивности детрузора, нейрогенном мочевом пузыре, расстройстве расслабления мочеиспускательного канала, диссинергии детрузора-наружного сфинктера мочеиспускательного канала, гиперактивности мочевого пузыря, повышенной частоте мочеиспускания, ноктурии, недержания мочи, доброкачественной гиперплазии предстательной железы, интерстициальном цистите, хроническом простатите, камнях мочевыводящих путей или т.п., предпочтительно, нарушение функции опорожнения мочевого пузыря или нарушение функции хранения мочи при гипоактивном мочевом пузыре, гипотоническом мочевом пузыре, несокращающемся мочевом пузыре, гипоактивности детрузора и нейрогенном мочевом пузыре.
1-6
1-4
трет
трет
"Алкил" представляет собой неразветвленный алкил и разветвленный алкил. Таким образом, "C-алкил" представляет собой неразветвленный или разветвленный алкил с количеством атомов углерода от 1 до 6, и его конкретные примеры включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, -бутил, н-пентил или н-гексил. Предпочтительно используют C-алкил. В одном из вариантов осуществления его примеры включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил или -бутил; в одном из вариантов осуществления группа выбрана из группы, состоящей из метила, этила, изопропила и изобутила; в одном из вариантов осуществления его примеры включают метил или этил; в одном из вариантов осуществления его примеры включают метил; а в другом варианте осуществления его примеры включают этил.
2-6
2-4
"Алкенил" представляет собой неразветвленный алкенил и разветвленный алкенил. Таким образом, "C-алкенил" представляет собой неразветвленный или разветвленный алкенил с количеством атомов углерода от 2 до 6, и его конкретные примеры включают винил, пропенил, бутенил, пентенил, 1-метилвинил, 1-метил-2-пропенил, 1,3-бутадиенил и 1,3-пентадиенил и т.п. В одном из вариантов осуществления его примеры включают C-алкенил, а в другом из вариантов осуществления его примеры включают винил или пропенил.
1-6
1-3
"Алкилен" представляет собой неразветвленный алкилен и разветвленный алкилен. Таким образом, "C-алкилен" представляет собой неразветвленный или разветвленный алкилен с количеством атомов углерода от 1 до 6, и его примеры включают метилен, этилен, пропилен, тетраметилен, пентаметилен, гексаметилен, метилметилен, этилэтилен, 1,2-диметилэтилен или 1,1,2,2-тетраметилэтилен и т.п. В одном из вариантов осуществления его примеры включают C-алкилен; в одном из вариантов осуществления его примеры включают метилен или этилен; в одном из вариантов осуществления его примеры включают метилен; и в другом варианте осуществления его примеры включают этилен.
1-6
1-6
1-6
[0022] "Галоген-C-алкил" представляет собой C-алкил, замещенный по меньшей мере одним атомом галогена; в одном из вариантов осуществления C-алкил замещен 1-5 атомами галогенов; в одном из вариантов осуществления его примеры включают дифторметил или трифторметил; и в одном из вариантов осуществления его примеры включают трифторметил.
3-8
3-6
[0023] "Циклоалкил" представляет собой насыщенную углеводородную циклическую группу. Таким образом, "C-циклоалкил" представляет собой насыщенную углеводородную циклическую группу содержащую от 3 до 8 членов кольца, а его конкретные примеры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил; в одном из вариантов осуществления его примеры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил, каждый из которых представляет собой C-циклоалкил; а в одном из вариантов осуществления его примеры включают циклопропил.
1-6
[0024] "Насыщенный гетероцикл" представляет собой 3-8-членное насыщенное кольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома азота, атома кислорода и атома серы в качестве составляющих кольцо атомов, и оно может быть соединено мостиковой связью с C-алкиленом, в котором атом серы в качестве составляющего кольца атома может быть окисленным. Его конкретные примеры включают азепан, диазепан, азиридин, азетидин, пирролидин, имидазолидин, пиперидин, пиразолидин, пиперазин, азокан, тиоморфолин, триазолидин, изотиазолидин, оксазолидин, морфолин, тетрагидротиопиран, оксатиолан, оксиран, оксетан, диоксолан, тетрагидрофуран, тетрагидропиран и 1,4-диоксан.
"Циклический амино" содержит по меньшей мере один атом азота и представляет собой 4-7-членную одновалентную группу со связью в составляющем кольцо атоме азота в "насыщенном гетероцикле". Его конкретные примеры включают азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, азепанил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, 1,4-диазепанил, 1,4-оксазепанил или 1,4-тиазепанил. В одном из вариантов осуществления его примеры включают пирролидинил, пиперидинил, азетидинил, морфолинил или пиперазинил, в одном из вариантов осуществления его примеры включают пирролидинил, пиперидинил или пиперазинил, в одном из вариантов осуществления его примеры включают пирролидинил, в другом варианте осуществления его примеры включают пиперидинил, а в другом варианте осуществления его примеры включают пиперазинил.
"Гетероциклилен" содержит по меньшей мере один атом азота и представляет собой двухвалентную группу со связью в составляющем кольцо атоме азота и другом составляющем кольцо атоме в "насыщенном гетероцикле". Его конкретные примеры включают пирролидиндиил, пиперидиндиил или пиперазиндиил.
[0025] "Галоген" означает фтор, хлор, бром или йод; в одном из вариантов осуществления его примеры включают фтор, хлор или бром; в одном из вариантов осуществления его примеры включают фтор или хлор; в одном из вариантов осуществления его примеры включают фтор; а в другом варианте осуществления его примеры включают хлор.
1
2
[0026] В одном из вариантов осуществления "циклического амино" в "R и R можно комбинировать с расположенным рядом атомом азота с формированием циклического амино, который может являться замещенным" формулы (I) его примеры включают азетидинил, пирролидинил, пиперидинил или пиперазинил, и в одном из вариантов осуществления его примеры включают пирролидинил.
[0027] В одном из вариантов осуществления "гетероциклилена" в Q формулы (I) его примеры включают пирролидиндиил, пиперидиндиил или пиперазиндиил, в одном из вариантов осуществления его примеры включают пирролидин-1,3-диил, пиперидин-1,4-диил или пиперазин-1,4-диил, в одном из вариантов осуществления его примеры включают пиперидиндиил или пиперазиндиил, и в одном из вариантов осуществления его примеры включают пиперидин-1,4-диил или пиперазин-1,4-диил.
[0028] Кроме того, в случае, когда "гетероциклилен" в Q формулы (I) представляет собой пирролидин-1,3-диил или пиперидин-1,4-диил, и каждое из положения 3 пирролидина или положении 4 пиперидина связано с W.
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
N
N
N
[0029] В одном из вариантов осуществления W формулы (I), его примеры включают связь, C-алкилен, -O-C-алкилен или -N(R)-C-алкилен, и каждый из O "-O-C-алкилена" и N(R) "-N(R)-C-алкилена" связан с Q.
2
2
2
В одном из вариантов осуществления W формулы (I) его примеры включают -CH-CH- или -O-CH-.
[0030] В настоящем описании выражение "который может являться замещенным" означает "который может являться незамещенным" или "который замещен 1-5 заместителями". Кроме того, если присутствует несколько заместителей, заместители могут являться одинаковыми или отличаться друг от друга.
[0031] Примеры предпочтительных заместителей в "циклическом амино, который может являться замещенным" и "гетероциклилене, который может являться замещенным" включают следующую группу G.
Группа G
1-6
1-6
2
1-6
(a) C-алкил, который может быть замещен по меньшей мере одной группой, выбранной из группы, состоящей из -OH, -O-(C-алкила), -CN, -SO-(C-алкила) и галогена,
(b)-OH,
1-6
1-6
2
1-6
(c) -O-(C-алкил, который может быть замещен по меньшей мере одной группой, выбранной из группы, состоящей из -OH, -O-(C-алкила), -CN, -SO-(C-алкила) и галогена),
3-8
(d) C-циклоалкил,
3-8
(e) -O-(C-циклоалкил),
(f) галоген,
(g) -CN,
2
1-6
(h) -SO-(C-алкил),
2
1-6
(i) -CO-(C-алкил) и -COOH,
1-6
2
1-6
2
(j) -CO-N(C-алкил), -CO-NH(C-алкил) и -CONH,
1-6
(k) -CO-(C-алкил),
2
1-6
2
2
1-6
2
2
(l) -SO-N(C-алкил), -SO-NH(C-алкил) и -SONH,
1-6
2
1-6
2
(m) -N(C-алкил), -NH(C-алкил) и -NH,
(n) насыщенная гетероциклическая группа,
(o) -O-насыщенная гетероциклическая группа и
(p) оксо.
1-6
1-6
3-8
Кроме того, примеры предпочтительных заместителей в "C-алкиле, который может являться замещенным" включают группы, описанные в (b)-(o) описанной выше группы G. В одном из вариантов осуществления его примеры включают заместитель, выбранный из группы, состоящей из -OH, -O-C-алкила и C-циклоалкила.
1-6
1-6
3-8
1
2
[0032] В одном из вариантов осуществления примеры предпочтительных заместителей в "C-алкиле, который может являться замещенным" в R и R включают -O-C-алкил или C-циклоалкил. В одном из вариантов осуществления его примеры включают метокси или циклопропил, в одном из вариантов осуществления его примеры включают метокси, а в другом варианте осуществления его примеры включают циклопропил.
1
2
1-6
1-6
3-8
1-6
[0033] В одном из вариантов осуществления предпочтительного заместителя в "R и R комбинированы с расположенным рядом атомом азота с формированием циклического амино, который может являться замещенным", его примеры включают группы, описанные в (a)-(d) описанной выше группы G. В одном из вариантов осуществления его примеры включают C-алкил, -O-C-алкил или C-циклоалкил, в одном из вариантов осуществления его примеры включают C-алкил, в одном из вариантов осуществления его примеры включают метил или этил, в одном из вариантов осуществления его примеры включают метил, а в другом варианте осуществления его примеры включают этил.
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
[0034] В одном из вариантов осуществления приемлемого заместителя в "гетероциклилене, который может являться замещенным" Q, его примеры включают группы, описанные в (a)-(c) и (f) описанной выше группы G. В одном из вариантов осуществления его примеры включают C-алкил, который может являться замещенным группой, выбранной из группы, состоящей из -O-C-алкила, -OH и галогена, -O-C-алкил или галоген. В одном из вариантов осуществления его примеры включают C-алкил, замещенный -O-C-алкилом, и в одном из вариантов осуществления его примеры включают метоксиметил.
[0035] Один из вариантов осуществления соединения формулы (I) или его соли описывают указанным ниже способом.
(1) Соединение формулы (I) или его соль, где X представляет собой C-H или N.
(1-1) Соединение формулы (I) или его соль, где X представляет собой C-H.
(1-2) Соединение формулы (I) или его соль, где X представляет собой N.
3e
[0036] (2) Соединение формулы (I) или его соль, где Y представляет собой C-R или N.
3e
(2-1) Соединение формулы (I) или его соль, где Y представляет собой C-R.
(2-2) Соединение формулы (I) или его соль, где Y представляет собой N.
1
2
1
2
1-6
[0037] (3) Соединение формулы (I) или его соль, где R и R являются одинаковыми или отличаются друг от друга и представляют собой C-алкил, который может являться замещенным, или R и R можно комбинировать с расположенным рядом атомом азота с формированием циклического амино, который может являться замещенным.
(3-1) Соединение формулы (I) или его соль, где
1
2
1-6
1-6
3-8
(i) R и R являются одинаковыми или отличаются друг от друга и представляют собой C-алкил, который может являться замещенным -O-C-алкилом или C-циклоалкилом, или
1
2
(ii) R и R комбинированы с расположенным рядом атомом азота с формированием циклического амино, который может являться замещенным, и циклический амино представляет собой азетидинил, пирролидинил, пиперидинил или пиперазинил.
1
2
1-6
1-6
3-8
(3-2) Соединение формулы (I) или его соль, где R и R являются одинаковыми или отличаются друг от друга и представляют собой C-алкил, который может являться замещенным -O-C-алкилом или C-циклоалкилом.
1
2
(3-3) Соединение формулы (I) или его соль, где R и R комбинированы с расположенным рядом атомом азота с формированием циклического амино, который может являться замещенным, и циклический амино представляет собой азетидинил, пирролидинил, пиперидинил или пиперазинил.
1
2
1-6
1-6
3-8
(3-4) Соединение формулы (I) или его соль, где R и R комбинированы с расположенным рядом атомом азота с формированием циклического амино, который может являться замещенным C-алкилом, -O-C-алкилом или C-циклоалкилом, и циклический амино представляет собой азетидинил, пирролидинил, пиперидинил или пиперазинил.
1
2
1-6
(3-5) Соединение формулы (I) или его соль, где R и R комбинированы с расположенным рядом атомом азота с формированием пирролидина, который замещен одним или двумя C-алкилами.
1
2
(3-6) Соединение формулы (I) или его соль, где R и R комбинированы с расположенным рядом атомом азота с формированием пирролидина, который замещен одним или двумя метилами.
1
2
(3-7) Соединение формулы (I) или его соль, где R и R комбинированы с расположенным рядом атомом азота с формированием пирролидина, который замещен одним метилом.
1
2
(3-8) Соединение формулы (I) или его соль, где R и R комбинированы с расположенным рядом атомом азота с формированием пирролидина, который замещен двумя метилами.
3a
3b
3c
3d
3e
1-6
1-6
1-6
2-6
3-8
1-6
[0038] (4) Соединение формулы (I) или его соль, где R, R, R, R и R являются одинаковыми или отличаются друг от друга и представляют собой H, галоген, C-алкил, галоген-C-алкил, -O-C-алкил, C-алкенил, C-циклоалкил или -O-галоген-C-алкил.
3a
3b
3c
3d
1-6
1-6
1-6
2-6
3-8
1-6
(4-A) Соединение формулы (I) или его соль, где R, R, R и R являются одинаковыми или отличаются друг от друга и представляют собой H, галоген, C-алкил, галоген-C-алкил, -O-C-алкил, C-алкенил, C-циклоалкил или -O-галоген-C-алкил, и
3e
3e
1-6
1-6
1-6
2-6
3-8
1-6
в случае, когда Y представляет собой C-R, R представляет собой H, галоген, C-алкил, галоген-C-алкил, -O-C-алкил, C-алкенил, C-циклоалкил или -O-галоген-C-алкил.
3e
3a
3c
3d
3e
3b
1-6
(4-1) Соединение формулы (I) или его соль, где Y представляет собой C-R, R, R, R и R являются одинаковыми или отличаются друг от друга и представляют собой H или галоген, и R представляет собой галоген-C-алкил.
3e
3a
3c
3d
3e
3b
(4-2) Соединение формулы (I) или его соль, где Y представляет собой C-R, R, R, R и R являются одинаковыми или отличаются друг от друга и представляют собой H или галоген, и R представляет собой трифторметил.
3e
3a
3e
3c
3d
3b
(4-3) Соединение формулы (I) или его соль, где Y представляет собой C-R, R и R являются одинаковыми или отличаются друг от друга и представляют собой H, фтор или хлор, R и R представляют собой H, и R представляет собой трифторметил.
3e
3a
3b
3c
3d
3e
(4-4) Соединение формулы (I) или его соль, где Y представляет собой C-R, R представляет собой хлор, R представляет собой трифторметил, и R, R и R представляют собой H.
3e
3a
3c
3d
3b
3e
(4-5) Соединение формулы (I) или его соль, где Y представляет собой C-R, R, R и R представляют собой H, R представляет собой трифторметил, и R представляет собой фтор.
4
1-6
[0039] (5) Соединение формулы (I) или его соль, где R представляет собой H, галоген или -O-C-алкил.
4
(5-1) Соединение формулы (I) или его соль, где R представляет собой H или галоген.
4
(5-2) Соединение формулы (I) или его соль, где R представляет собой H или фтор.
4
(5-3) Соединение формулы (I) или его соль, где R представляет собой H.
4
(5-4) Соединение формулы (I) или его соль, где R представляет собой фтор.
5
51
52
51
52
1-6
1-6
[0040] (6) Соединение формулы (I) или его соль, где R представляет собой H, C-алкил или -NRR и R и R являются одинаковыми или отличаются друг от друга и представляют собой H или C-алкил.
5
51
52
51
52
1-6
1-6
(6-1) Соединение формулы (I) или его соль, где R представляет собой H, C-алкил или -NRR, и R и R являются одинаковыми или отличаются друг от друга и представляют собой C-алкил.
5
1-6
(6-2) Соединение формулы (I) или его соль, где R представляет собой H или C-алкил.
5
(6-3) Соединение формулы (I) или его соль, где R представляет собой H или метил.
5
(6-4) Соединение формулы (I) или его соль, где R представляет собой H.
5
(6-5) Соединение формулы (I) или его соль, где R представляет собой метил.
[0041] (7) Соединение формулы (I) или его соль, где Q представляет собой гетероциклилен, который может являться замещенным.
(7-1) Соединение формулы (I) или его соль, где Q представляет собой гетероциклилен, который может являться замещенным, и гетероциклилен представляет собой пирролидиндиил, пиперидиндиил или пиперазиндиил.
(7-1-A) Соединение формулы (I) или его соль, где Q представляет собой гетероциклилен, который может являться замещенным, и гетероциклилен представляет собой пирролидин-1,3-диил, пиперидин-1,4-диил или пиперазин-1,4-диил.
1-6
1-6
1-6
(7-2) Соединение формулы (I) или его соль, где Q представляет собой гетероциклилен, который может являться замещенным C-алкилом, который может являться замещенным группой, выбранной из группы, состоящей из -O-C-алкила, -OH и галогена, -O-C-алкил или галоген, и гетероциклилен представляет собой пиперидиндиил или пиперазиндиил.
1-6
1-6
(7-3) Соединение формулы (I) или его соль, где Q представляет собой гетероциклилен, который может являться замещенным -C-алкилен-O-C-алкилом, и гетероциклилен представляет собой пиперидиндиил или пиперазиндиил.
1-6
1-6
(7-3-A) Соединение формулы (I) или его соль, где Q представляет собой гетероциклилен, который может являться замещенным -C-алкилен-O-C-алкилом, и гетероциклилен представляет собой пиперидин-1,4-диил или пиперазин-1,4-диил.
(7-4) Соединение формулы (I) или его соль, где Q представляет собой гетероциклилен, который может являться замещенным метоксиметилом, и гетероциклилен представляет собой пиперидиндиил или пиперазиндиил.
(7-4-A) Соединение формулы (I) или его соль, где Q представляет собой гетероциклилен, который может являться замещенным метоксиметилом, и гетероциклилен представляет собой пиперидин-1,4-диил или пиперазин-1,4-диил.
(7-5) Соединение формулы (I) или его соль, где Q представляет собой i) пиперидин-1,4-диил или ii) пиперазин-1,4-диил, который может являться замещенным метоксиметилом.
(7-6) Соединение формулы (I) или его соль, где Q представляет собой пиперидин-1,4-диил.
(7-7) Соединение формулы (I) или его соль, где Q представляет собой пиперазин-1,4-диил, который может являться замещенным метоксиметилом.
1-6
1-6
1-6
1-6
N
N
[0042] (8) Соединение формулы (I) или его соль, где W представляет собой связь, C-алкилен, -O-C-алкилен или -N(R)-C-алкилен, и R представляет собой H или C-алкил.
1-6
1-6
1-6
1-6
N
N
(8-1) Соединение формулы (I) или его соль, где W представляет собой связь, C-алкилен, -O-C-алкилен или -N(R)-C-алкилен, и R представляет собой C-алкил.
1-6
1-6
(8-2) Соединение формулы (I) или его соль, где W представляет собой C-алкилен или -O-C-алкилен.
2
2
2
(8-3) Соединение формулы (I) или его соль, где W представляет собой -CH-CH- или -O-CH-.
2
2
(8-4) Соединение формулы (I) или его соль, где W представляет собой -CH-CH-.
2
(8-5) Соединение формулы (I) или его соль, где W представляет собой -O-CH-.
[0043] (9) Соединение формулы (I) или его соль, где n представляет собой 0 или 1.
(9-1) Соединение формулы (I) или его соль, где n представляет собой 0.
(9-2) Соединение формулы (I) или его соль, где n представляет собой 1.
[0044] (10) Соединение формулы (I) или его соль, которые представляют собой комбинацию любых двух или более из групп, которые не являются несовместимыми друг с другом, среди определенных вариантов осуществления каждой из групп, описанных в (1)-(9-2) выше. Его примеры включают соединения или их соли, приведенные ниже.
(10-1) Соединение формулы (I) или его соль, где
X является таким, как описано в (1) выше,
Y является таким, как описано в (2) выше,
1
2
R и R являются такими, как описано в (3-1) выше,
3a
3b
3c
3d
3e
R, R, R, R и R являются такими, как описано в (4) выше,
4
R является таким, как описано в (5) выше,
5
R является таким, как описано в (6) выше,
Q является таким, как описано в (7-1) выше,
W является таким, как описано в (8-1) выше, и
n является таким, как описано в (9) выше.
(10-1-A) Соединение формулы (I) или его соль, где
X является таким, как описано в (1) выше,
Y является таким, как описано в (2) выше,
1
2
R и R являются такими, как описано в (3-1) выше,
3a
3b
3c
3d
3e
R, R, R, R и R являются такими, как описано в (4-A) выше,
4
R является таким, как описано в (5) выше,
5
R является таким, как описано в (6) выше,
Q является таким, как описано в (7-1-A) выше,
W является таким, как описано в (8-1) выше, и
n является таким, как описано в (9) выше.
(10-2) Соединение формулы (I) или его соль, где
X является таким, как описано в (1-2) выше,
Y является таким, как описано в (2-1) выше,
1
2
R и R являются такими, как описано в (3-4) выше,
3a
3b
3c
3d
3e
R, R, R, R и R являются такими, как описано в (4-1) выше,
4
R является таким, как описано в (5-1) выше,
5
R является таким, как описано в (6-2) выше,
Q является таким, как описано в (7-3) выше,
W является таким, как описано в (8-2) выше, и
n является таким, как описано в (9-2) выше.
(10-2-A) Соединение формулы (I) или его соль, где
X является таким, как описано в (1-2) выше,
Y является таким, как описано в (2-1) выше,
1
2
R и R являются такими, как описано в (3-4) выше
3a
3b
3c
3d
3e
R, R, R, R и R являются такими, как описано в (4-1) выше,
4
R является таким, как описано в (5-1) выше,
5
R является таким, как описано в (6-2) выше,
Q является таким, как описано в (7-3-A) выше,
W является таким, как описано в (8-2) выше, и
n является таким, как описано в (9-2) выше.
(10-3) Соединение формулы (I), описанное в (10-2) или его соль, где
1
2
R и R являются такими, как описано в (3-5) выше,
3a
3b
3c
3d
3e
R, R, R, R и R являются такими, как описано в (4-2) выше, и
W является таким, как описано в (8-3) выше.
(10-3-A) Соединение формулы (I), описанное в (10-2-A) или его соль, где
1
2
R и R являются такими, как описано в (3-5) выше,
3a
3b
3c
3d
3e
R, R, R, R и R являются такими, как описано в (4-2) выше, и
W является таким, как описано в (8-3) выше.
[0045] Примеры конкретных соединений формулы (I) включают следующие соединения или их соли:
3-(4-{6-[(5-{[(2R,5R)-2,5-диметилпирролидин-1-ил]метил}-4-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил)амино]-5-фторпиримидин-4-ил}пиперазин-1-ил)пропионовая кислота,
3-(4-{6-[(5-{[(2R,5R)-2,5-диметилпирролидин-1-ил]метил}-4-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил)амино]-5-фтор-2-метилпиримидин-4-ил}пиперазин-1-ил)пропионовая кислота,
3-(4-{6-[(4-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]-5-{[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]метил-1,3}-тиазол-2-ил)амино]-5-фторпиримидин-4-ил}пиперазин-1-ил)пропионовая кислота,
3-[(2S)-4-{5-фтор-6-[(4-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-5-{[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}-1,3-тиазол-2-ил)амино]пиримидин-4-ил}-2-(метоксиметил)пиперазин-1-ил]пропионовая кислота),
[(1-{5-фтор-6-[(4-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-5-{[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}-1,3-тиазол-2-ил)амино]пиримидин-4-ил}пиперидин-4-ил)окси]уксусная кислота,
3-[(2S)-4-{6-[(4-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]-5-{[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}-1,3-тиазол-2-ил)амино]-5-фторпиримидин-4-ил}-2-(метоксиметил)пиперазин-1-ил]пропионовая кислота,
[(1-{6-[(4-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]-5-{[(2R)-2-этилпирролидин-1-ил]метил}-1,3-тиазол-2-ил)амино]-5-фторпиримидин-4-ил}пиперидин-4-ил)окси]уксусная кислота,
3-(4-{6-[(4-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]-5-{[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}-1,3-тиазол-2-ил)амино]-5-фторпиримидин-4-ил}пиперазин-1-ил)пропионовая кислота,
3-(4-{6-[(4-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-5-{[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}-1,3-тиазол-2-ил)амино]-2-метилпиримидин-4-ил}пиперазин-1-ил)пропионовая кислота,
3-(4-{5-фтор-6-[(4-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-5-{[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}-1,3-тиазол-2-ил)амино]пиримидин-4-ил}пиперазин-1-ил)пропионовая кислота, и
3-(4-{5-фтор-6-[(4-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-5-{[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}-1,3-тиазол-2-ил)амино]-2-метилпиримидин-4-ил}пиперазин-1-ил)пропионовая кислота.
[0046] В другом варианте осуществления примеры конкретных соединений формулы (I) включают следующие соединения и их соли:
3-(4-{6-[(4-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-5-{[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}-1,3-тиазол-2-ил)амино]пиримидин-4-ил}пиперазин-1-ил)пропионовая кислота,
3-(4-{2-[(4-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-5-{[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}-1,3-тиазол-2-ил)амино]пиридин-4-ил}пиперазин-1-ил)пропионовая кислота,
3-(4-{6-[(4-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-5-{[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}-1,3-тиазол-2-ил)амино]-5-метоксипиримидин-4-ил}пиперазин-1-ил)пропионовая кислота,
3-(4-{3-фтор-2-[(4-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-5-{[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}-1,3-тиазол-2-ил)амино]пиридин-4-ил}пиперазин-1-ил)пропионовая кислота,
3-{4-[6-({4-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-5-[изопропил(2-метоксиэтил)амино]-1,3-тиазол-2-ил}амино)-2-метил пиримидин-4-ил]пиперазин-1-ил}пропионовая кислота,
3-{4-[6-({4-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]-5-[(3S)-3-метоксипиперидин-1-ил]-1,3-тиазол-2-ил}амино)-5-фторпиримидин-4-ил]пиперазин-1-ил}пропионовая кислота,
N-[(3S)-1-{5-фтор-6-[(4-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-5-{[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}-1,3-тиазол-2-ил)амино]пиримидин-4-ил}пирролидин-3-ил]-N-метил-β-аланин,
1-{5-фтор-6-[(4-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-5-{[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}-1,3-тиазол-2-ил)амино]пиримидин-4-ил}-4-метоксипиперидин-4-карбоновая кислота,
3-[4-(5-фтор-6-[(4-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-5-{[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}-1,3-тиазол-2-ил)амино]пиримидин-4-ил}-2-(фторметил)пиперазин-1-ил]пропионовая кислота,
3-(4-{6-[(4-[3-хлор-5-(трифторметокси)фенил]-5-{[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}-1,3-тиазол-2-ил)амино]-5-фторпиримидин-4-ил}пиперазин-1-ил)пропионовая кислота,
3-[(2S)-4-{6-[(4-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]-5-{[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}-1,3-тиазол-2-ил)амино]-5-фторпиримидин-4-ил}-2-(фторметил)пиперазин-1-ил]пропионовая кислота,
(4-{6-[(4-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]-5-{[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}-1,3-тиазол-2-ил)амино]-5-фторпиримидин-4-ил}пиперазин-1-ил)уксусная кислота,
3-(1-{6-[(4-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-5-{[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}-1,3-тиазол-2-ил)амино]-2-метилпиримидин-4-ил}пиперидин-4-ил)пропионовая кислота,
3-(4-{2-(диметиламино)-6-[(4-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-5-{[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}-1,3-тиазол-2-ил)амино]пиримидин-4-ил}пиперазин-1-ил)пропионовая кислота,
3-{[(3R)-1-{6-[(4-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-5-{[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}-1,3-тиазол-2-ил)амино]-2-метилпиримидин-4-ил}пирролидин-3-ил]окси}пропионовая кислота,
3-{4-[6-({5-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)-4-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}амино)-5-фторпиримидин-4-ил]пиперазин-1-ил}пропионовая кислота и
3-(4-{5-фтор-6-[(4-[6-метокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-5-{[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}-1,3-тиазол-2-ил)амино]пиримидин-4-ил}пиперазин-1-ил)пропионовая кислота.
[0047] В отношении соединения формулы (I), в зависимости от вида заместителей могут существовать его таутомеры или геометрические изомеры. В настоящем описании соединения формулы (I), о некоторых случаях может быть описана только одна форма изомеров, но настоящее изобретение относится и к другим изомерам, отдельным формам изомеров или их смесям.
Кроме того, некоторые из соединений формулы (I) в некоторых случаях могут содержать ассиметричные атомы углерода или ось хиральности, и, соответственно, могут существовать их оптические изомеры или диастереомеры. Настоящее изобретение относится к отдельным формам оптических изомеров соединений формулы (I) или их смесям.
[0048] Кроме того, в настоящее изобретение включено фармацевтически приемлемое пролекарственное средство соединения, представленного формулой (I). Фармацевтически приемлемое пролекарственное средство относится к соединению, содержащему группу, которая посредством сольволиза или в физиологических условиях может преобразовываться в аминогруппу, гидроксильную группу, карбоксильную группу или т.п. Примеры группы, формирующих пролекарственные средства, включают группы, как описано в Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985) или "Pharmaceutical Research and Development" (Hirokawa Publishing Company, 1990), vol. 7, Molecular Design, 163-198, и "Methods and Principles in Medicinal Chemistry, vol. 47, Prodrugs and Targeted Delivery (Wiley-VCH, 2010)".
[0049] Кроме того, соль соединения формулы (I) представляет собой фармацевтически приемлемую соль соединения формулы (I), и в некоторых случаях в зависимости от вида заместителей соединения формулы (I) могут формировать соли присоединения кислот или соли с основаниями. Конкретно, их примеры включают соли присоединения кислот с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота и фосфорная кислота, и с органическими кислотами, такими как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, миндальная кислота, винная кислота, дибензоилвинная кислота, дитолуоилвинная кислота, лимонная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, аспарагиновая кислота и глутаминовая кислота, и соли с катионами металлов, таких как натрий, калий, магний, кальций и алюминий, и с органическими основаниями, такими как метиламин, этиламин, этаноламин, лизин, орнитин, и соли с различными аминокислотами или производными аминокислот, такими как ацетиллейцин, лизин и орнитин, аммонийные соли и другие.
[0050] Кроме того, настоящее изобретение также относится к различным гидратам или сольватам и кристаллическим полиморфным веществам соединений формулы (I) и их солей. Кроме того, настоящее изобретение также относится к соединениям, меченным различными радиоактивными или нерадиоактивными изотопами.
[0051] (Способ получения)
Соединение формулы (I) или его соль можно получать различными известными способами синтеза с использованием характеристик на основе их основных структур или вида заместителей. В то же время, в зависимости от типа функциональных групп, в некоторых случаях с точки зрения способов получения на этапах от исходных веществ до промежуточных соединений эффективно защищать функциональные группы подходящими защитными группами (группы, которые можно легко преобразовывать в функциональную группу). Примеры защитных групп включают защитные группы, как описано в "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (4th edition, 2006)", edited by P. G. M. Wuts and T. W. Greene и т.п., которые можно соответствующим образом выбирать и использовать в зависимости от условий реакции. В этих способах требуемое соединение можно получать, вводя защитную группу для проведения реакции, а затем, при желании, удаляя защитную группу.
Кроме того, можно получать пролекарственное средство соединения формулы (I), вводя на этапах от исходных веществ до промежуточных соединений конкретную группу тем же способом, как и для указанных выше защитных групп, или дополнительно проводя реакцию с использованием полученного соединения формулы (I). Реакцию можно проводить способом, известным специалисту в данной области, таким как общеизвестные этерификация, амидирование и дегидратация.
Далее в настоящем документе описан типичные способы получения соединений формулы (I). Каждый из способов получения также можно проводить, руководствуясь документами, приложенными к описанию в настоящем документе. Кроме того, способы получения по настоящему изобретению не ограничены приведенными ниже примерами.
[0052] (Способ получения 1)
[Хим. 6]
1-6
1
(где R представляет собой C-алкил или бензил, L представляет собой уходящую группу, A представляет собой N или CH, которые используют далее).
Этот способ получения представляет собой получения из соединения формулы (a) соединения формулы (Ia), в котором из числа соединений формулы (I), которые представляют собой соединения по настоящему изобретению, Q представляет собой пиперазин-1,4-диил или пиперидин-1,4-диил.
[0053] (Этап 1)
1
Этот этап представляет собой этап получения соединения формулы (c) посредством реакции соединения формулы (a) с соединением формулы (b). Примеры уходящей группы L здесь включают группу галогена, группу метансульфонилокси и группу п-толуолсульфонилокси.
Эту реакцию проводят с использованием соединения формулы (a) и соединения формулы (b), перемешивая смесь в температурных условиях в диапазоне от охлаждения до нагревания до кипения с обратным холодильником, предпочтительно при температурах от 0°C до 90°C, как правило, в течение периода от 0,1 часа до 5 суток в растворителе, который является инертным в условиях реакции, или без растворителя. Примеры растворителя, используемого в этой реакции конкретно не ограничены, но включают ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол, простые эфиры, такие как простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран (THF), диоксан, 1,2-диметоксиэтан и т.п., галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид, 1,2-дихлорэтан, хлороформ и т.п., N,N-диметилформамид (DMF), диметилсульфоксид (DMSO), этилацетат, ацетонитрил, 1-метилпирролидин-2-он (NMP) и их смесь. В некоторых случаях для постепенного развития реакции предпочтительным может являться проведение реакции в присутствии органического основания, такого как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, N-метилморфолин и т.п., или неорганического основания, такого как гидрид натрия, карбонат калия, карбонат натрия, гидроксид калия и т.п.
[Ссылки]
nd
"Organic Functional Group Preparations" written by S. R. Sandler and W. Karo, 2 edition, Vol. 1, Academic Press Inc., 1991
th
"Courses in Experimental Chemistry (5 edition)" edited by The Chemical Society of Japan, Vol. 14 (2005) (Maruzen).
[0054] (Этап 2)
Этот этап представляет собой этап получения соединения формулы (e) посредством реакции соединения формулы (c) с соединением формулы (d). Условия реакции являются такими же, как на этапе 1 способа получения 1. Кроме того, возможно изменять порядок этапа 1 и этапа 2.
[0055] (Этап 3)
Этот этап представляет собой этап получения соединения формулы (Ia) посредством снятия защиты с соединения формулы (e).
Эту реакцию проводят с использованием соединения формулы (e) и реагента для снятия защиты, перемешивая смесь в температурных условиях в диапазоне от охлаждения до нагревания до кипения с обратным холодильником, как правило, в течение периода от 0,1 часов до 5 суток, в растворителе, который является инертным в условиях реакции, или без растворителя. В случае, когда R представляет собой бензил, эту реакцию также можно проводить, подвергая соединение формулы (e) реакции гидрирования с использованием металлического катализатора в атмосфере водорода. Примеры растворителей, используемых в этой реакции, конкретно не ограничены, но включают спирты, такие как метанол, этанол, н-пропанол и т.п., DMF, THF, и т.п. Кроме того, существует несколько случаев, когда для реакции очень подходит смешанный растворитель из растворителя и воды. Примеры реагентов для снятия защиты конкретно не ограничены, но включают основания, такие как водный раствор гидроксида натрия, водный раствор гидроксида калия и т.п., и кислоты, такие как соляная кислота, трифторуксусная кислота и т.п. Кроме того, примеры металлического катализатора, который можно использовать в реакции гидрирования включают палладий на углероде и гидроксид палладия.
[0056] (Способ получения 2)
[Хим. 7]
2
0
(где L представляет собой уходящую группу, а P представляет собой защитную группа, которую используют далее).
[0057] Этот способ получения представляет собой получения из соединения формулы (a) соединения формулы (Ib), в котором из числа соединений формулы (I), которые представляют собой соединения по настоящему изобретению, W представляет собой этилен, а Q представляет собой пиперазин-1,4-диил.
(Этап 1)
2
0
Этот этап представляет собой этап получения соединения формулы (g) посредством снятия защиты после проведения реакции соединения формулы (a) с соединением формулы (f). Здесь примеры уходящей группы L включают галоген, группу трифторметансульфонилокси и т.п. Кроме того, примеры защитной группы P включают трет-бутоксикарбонил (Boc) и т.п.
Реакцию проводят с использованием соединения формулы (a) и соединения формулы (f) в эквивалентных количествах или в избыточных количествах, перемешивая смесь в температурных условиях в диапазоне от охлаждения до нагревания, предпочтительно при температурах от комнатной температуры до 150°C, как правило, в течение периода от 0,1 часов до 5 суток, в растворителе, который является инертным в условиях реакции, в присутствии палладиевого катализатора, лиганд и основания. Примеры растворителей, используемых в этой реакции, конкретно не ограничены, но включают ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и т.п., N,N-диметилформамид, ацетонитрил, вода и их смесь. Примеры палладиевого катализатора включают ацетат палладия или трис(дибензилиденацетон)дипалладий и т.п. Кроме того, примеры лиганда включают 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (dppf), 1,1'-бинафталин-2,2'-диил-бис(дифенилфосфин) (BINAP), 2-дициклогексилфосфино-2',4,'6'-триизопропилбифенил (XPhos), дициклогексил(2',6'-диметоксибифенил-2-ил)фосфин (SPhos), трициклогексилфосфин, ди-трет-бутил(2',4',6'-триизопропилбифенил-2-ил)фосфин, (9,9-диметил-9H-ксантен-4,5-диил)-бис(дифенилфосфин) и т.п. Кроме того, примеры основания включают трет-бутоксид натрия, гексаметилдисилазид лития, фосфат калия и т.п.
0
Кроме того, снятию защиты с группы P можно проводить, руководствуясь "Protective Groups in Organic Synthesis" written by Wuts and Greene, 4th edition, John Wiley & Sons Inc., 2006".
[Ссылки]
· Wolfe, J. P.; Wagaw, S.; Marcoux, J. F.; Buchwald, S. L. Acc. Chem. Res. 1998, 31, 805
· Harwig, J. F. Acc. Chem. Res. 1998, 31, 852.
[0058] (Этап 2)
Этот этап представляет собой этап получения соединения формулы (i) посредством реакции соединения формулы (g) с соединением формулы (h).
Эту реакцию проводят с использованием соединения формулы (g) и соединение формулы (h) в эквивалентных количествах или в избыточных количествах, перемешивая смесь в температурных условиях в диапазоне от охлаждения до нагревания до кипения с обратным холодильником, предпочтительно при температурах от 0°C до 100°C, как правило, в течение периода от 0,1 часов до 5 суток, в растворителе, который является инертным в условиях реакции. Примеры растворителей, используемых в этой реакции, конкретно не ограничены, но включают ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и т.п., простые эфиры, такие как простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, 1,2-диметоксиэтан и т.п., галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид, 1,2-дихлорэтан, хлороформ и т.п., DMF, NMP, DMSO, этилацетат, ацетонитрил, этанол и их смесь. В некоторых случаях для постепенного развития реакции предпочтительным может являться проведение реакции в присутствии органического основания, такого как пиперидин, триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, N-метилморфолин и т.п., или неорганического основания, такого как карбонат калия, карбонат натрия, гидроксид калия и т.п.
[Ссылки]
th
"Courses in Experimental Chemistry (5 edition)" edited by The Chemical Society of Japan, Vol. 16 (2005) (Maruzen).
[0059] (Этап 3)
Этот этап представляет собой этап получения соединения формулы (Ib) посредством снятия защиты с соединения формулы (i). Условия реакции являются такими же, как на этапе 3 способа получения 1.
[0060] (Способ получения 3)
[Хим. 8]
[0061] Этот способ получения представляет собой другой способ получения соединения формулы (I).
[0062] (Этап 1)
Этот этап представляет собой этап получения соединения формулы (k) посредством реакции соединения формулы (a) с соединением формулы (j). Условия реакции являются такими же, как на этапе 1 способа получения 2.
[0063] (Этап 2)
Этот этап представляет собой этап получения соединения формулы (I) посредством снятия защиты с соединения формулы (k). Условия реакции являются такими же, как на этапе 3 способа получения 1.
[0064] (Способ получения 4)
[Хим. 9]
[0065] Этот способ получения представляет собой получения соединения формулы (Ic), в котором из числа соединений формулы (I) Q представляет собой пиперазин-1,4-диил или пиперидин-1,4-диил, и n представляет собой 1.
(Этап 1)
Этот этап представляет собой этап получения соединения формулы (n) посредством реакции соединения формулы (m) с соединением формулы (b). Условия реакции являются такими же, как на этапе 1 способа получения 1.
[0066] (Этап 2)
Этот этап представляет собой этап получения соединения формулы (o) посредством реакции соединения формулы (n) с соединением формулы (d). Условия реакции являются такими же, как на этапе 1 способа получения 1.
[0067] (Этап 3)
Этот этап представляет собой этап получения соединения формулы (q), где соединение формулы (o) подвергая реакции Манниха с использованием соединения формулы (p) и формальдегида. Возможно использовать способ, описанный в Journal of the American Chemical Society written by Albertson, N.F. 1948, 70, 669 и Bulletin of the Chemical Society of Japan written by Bhargava, P.N., Sharma, S.C. 1965, 38, 909, или способ, сходный с ним.
[0068] (Этап 4)
Этот этап представляет собой этап получения соединения формулы (Ic) посредством снятия защиты с соединения формулы (q). Условия реакции являются такими же, как на этапе 3 способа получения 1.
[0069] (Синтез исходных веществ)
[Хим. 10]
1
(где Me представляет собой метил, Ac представляет собой ацетил, и P представляет собой защитную группу).
1
[0070] Этот способ получения представляет собой получения соединения формулы (v), в котором n=1, соединения формулы (w), в котором n=0, из числа соединений формулы (a), которые являются исходными веществами в описанных выше способах получения 1-3 и соединение формулы (m), которое представляет собой исходное вещество для способа получения 4. Примеры защитной группы P здесь включают защитные группы из аминогрупп, описанных в "Protective Groups in Organic Synthesis" written by Wuts and Greene, 4th edition, John Wiley & Sons Inc., 2006, такие как ацетильная группа.
[0071] (Этап 1)
Этот этап представляет собой этап получения соединения формулы (m) с 2-аминотиазолом из соединения формулы (r). Возможно получать соединение формулы (m) с 2-аминотиазолом посредством реакции соединения формулы (r) с бромирующим средством, таким как трибромид триметилфениламмония, а затем проводя реакцию с тиомочевиной в растворителе, который является инертным в условиях реакции. Возможно использовать способ, описанный в Journal of the American Chemical Society written by Dodson R.M. et al., 1945, 67, 2242, или способ, сходный с ним.
[0072] (Этап 2)
th
Этот этап представляет собой этап защиты аминогруппы соединения формулы (m). Здесь настоящую реакцию можно проводить, руководствуясь "Protective Groups in Organic Synthesis" written by Wuts and Greene, 4 edition, John Wiley & Sons Inc., 2006.
[0073] (Этап 3)
Этот этап представляет собой этап получения соединения формулы (t) посредством введения ацетоксиметильной группы в положение 5 тиазола в соединении формулы (s). Этап можно проводить посредством реакции водного раствора формальдегида или параформальдегида с соединением формулы (s) в присутствии растворителя уксусной кислоты в температурных условиях в диапазоне температур от комнатной температуре до нагревания или от комнатной температуры до кипения с обратным холодильником. Кроме того, эту реакцию также можно проводить в условиях микроволнового излучения. Следует отметить, что вместо растворителя уксусной кислоты возможно проведение реакции посредством добавления уксусной кислоты в растворитель, который является инертным в условиях реакции, такой как галогенированные углеводороды, ароматические углеводороды и простые эфиры. Кроме того, реакцию также можно проводить дополнительно добавляя уксусный ангидрид.
[0074] (Этап 4)
Этот этап представляет собой этап получения соединения формулы (u) посредством реакции соединения формулы (p), соответственно, и соединения формулы (t) в основных условиях. Настоящую реакцию можно проводить посредством реакции соединения формулы (t) с соединением формулы (p) в присутствии органического основания, такого как триэтиламин и N,N-диизопропилэтиламин, в органическом растворителе, который является инертным в условиях реакции, таком как галогенированные углеводороды, ароматические углеводороды, простые эфиры, сложные эфиры, ацетонитрил, DMF, DMSO и NMP. Кроме того, вместо органического основания также можно использовать соединение формулы (p) в избыточном количестве. Реакцию можно проводить в температурных условиях в диапазоне от охлаждения до комнатной температуры; от комнатной температуры до нагревания или от комнатной температуры до кипения с обратным холодильником.
[0075] (Этап 5)
Этап представляет собой этап получения соединения формулы (v) посредством удаления защитной группы соединения формулы (u). Здесь эту реакцию можно проводить, руководствуясь "Protective Groups in Organic Synthesis" written by Wuts and Greene, 4th edition, John Wiley & Sons Inc., 2006".
(Этап 6)
Этот этап представляет собой этап получения соединения формулы (w) из соединения формулы (m). Эту реакцию проводят посредством реакции ипсо-замещения с использованием соединения формулы (p) после бромирования в положении 5 тиазола в соединении формулы (m) с использованием бромирующего средства, такого как N-бромсукцинимид, с получением соединения формулы (w).
[0076] Соединение формулы (I) выделяют и очищают в виде его свободного соединения или его соли, гидрата, сольвата или кристаллического полиморфного вещества. Также общепринятым способом можно получать соль соединения формулы (I).
Выделение и очистку проводят общими химическими способами, такими как экстракция, фракционная кристаллизация и различные типы фракционной хроматографии.
Различные изомеры можно получать, выбирая соответствующие исходные соединения или проводя разделение с использованием различий в физико-химических свойствах изомеров. Например, оптические изомеры можно получать общими способами оптического разрешения рацемических соединений (например, фракционной кристаллизацией, получая диастереомерную соль соединения с оптически активным основанием или кислотой; хроматографией с использованием хиральной колонки или т.п.; и другими), или также можно получать из соответствующего оптически активного исходного соединения.
[0077] Фармакологическую активность соединений формулы (I) подтверждали описанными ниже тестами.
3
Пример тестирования 1: Оценка активности положительного аллостерического регулятора мускариновых M-рецепторов
3
a) Конструирование вектора, экспрессирующего мускариновый M-рецептор человека
3
Ген мускаринового M-рецептора человека (номер доступа GeneBank: NM_000740,2) встраивали в экспрессирующий вектор pcDNA3.1 (зарегистрированный товарный знак) (Life Technologies).
3
b) Конструирование клеток, стабильно экспрессирующих мускариновый M-рецептор человека
3
Вектор, экспрессирующий мускариновый M-рецептор человека, вносили в клетку CHO-K1 (ATCC No.: CCL-61). Внесение проводили по прилагаемым инструкциям, с использованием реагента для трансфекции, реагента липофектамина (зарегистрированный товарный знак) 2000 (Life Technologies). Клетки инкубировали в модифицированной минимальной поддерживающей среде Игла альфа (α-MEM), содержащей 2 мМ L-глутамин, 10% эмбриональную телячью сыворотку и 2,0 мг/мл генетицина (зарегистрированный товарный знак) (Life Technologies) в течение 4 недель с получением устойчивого к лекарственному средству клона.
2+
c) Измерение внутриклеточной концентрации Ca
4
2+
tetra
tetra
2+
2
За сутки до эксперимента клетки, полученные в b) выше, суспендировали в α-MEM, содержащей 2 мМ глутамин, 10% эмбриональную телячью сыворотку и 0,2 мг/мл генетицина (зарегистрированный товарный знак) в количестве от 1,2 до 1,5 × 10 клеток/лунку, распределяли в 384-луночном планшете (№ модели 353962, BD Biosciences) и инкубировали в течение ночи при 37°C и в 5% CO. Среду заменяли буфером для внесения (буфер для анализа (сбалансированный солевой раствор Хэнка (HBSS), содержащим 3,1 мкМ Fluo 4-AM (Dojindo Laboratories), 1 г/л BSA, 20 мМ HEPES (pH 7,5) и 2,5 мМ пробенецид)) и инкубировали в течение приблизительно 2 часов при комнатной температуре. Затем клетки отмывали в устройстве для мойки планшетов ELx405 (зарегистрированн товарный знак) (BIO-TEK Instrument, Inc.) буфером для анализа и помещали в систему измерения внутриклеточной концентрации Ca (FLIPR (зарегистрированный товарный знак), Molecular Device). Тестируемые вещества растворяли с использованием DMSO. Тестируемые вещества (конечная концентрация 1 мкМ или 10 мкМ) и карбахол (Sigma, конечная концентрация от 0,0024 нМ до 10 мкМ), которые каждое предварительно разбавляли в буфере для анализа помещали в FLIPR (зарегистрированный товарный знак). В клетки в устройстве добавляли тестируемые вещества и приблизительно через 5 минут в клетки добавляли карбахол. Посредством карбахола определяли повышение внутриклеточной концентрации Ca (длина волны возбуждения от 470 до 495 нм и длина волны флуоресценции от 515 до 575 нм).
3
50
max
3
50
50
50
50
3
50
Для определения активности положительного аллостерического регулятора мускариновых M-рецепторов в качестве индекса использовали сдвиг в направлении меньших концентраций на кривой концентрация карбахола-ответ под действием тестируемого вещества. А именно, на кривой концентрация карбахола-ответ минимальное значение ответа на карбахол принимали за 0%; максимальное значение ответа на карбахол принимали за 100%; рассчитывали значение EC, концентрацию карбахола, демонстрирующую 50% ответа, с использованием способа нелинейной регрессии с использованием модели сигмоидного E, и таким образом, активность положительного аллостерического регулятора мускариновых M-рецепторов определяли, деля значение EC карбахола в отсутствие тестируемого вещества на значение EC карбахола в присутствии тестируемого вещества. Например, когда значение EC карбахола в отсутствие тестируемого вещества составляло 0,1 мкМ, а значение EC карбахола в присутствии тестируемого вещества составляло 0,01 мкМ, значение активности положительного аллостерического регулятора мускариновых M-рецепторов представляло собой 10, демонстрируя, что тестируемое вещество вызывает 10-кратный сдвиг значения EC в направлении меньших концентраций. В таблицах ниже колонки 10 мкМ (кратность сдвига) демонстрируют значения в случае, когда тестируемое вещество добавляют в конечной концентрации 10 мкМ и колонки 1 мкМ (кратность сдвига) демонстрируют значения в случае, когда тестируемое вещество добавляют в конечной концентрации 1 мкМ.
3
[0078] В таблицах 1 и 2 представлена активность положительного аллостерического регулятора мускариновых M-рецепторов (кратность сдвига) в примерах соединения по настоящему изобретению. Однако прим. представляет собой №№ примеров соединений, как описано ниже (это используют далее в настоящем документе).
[0079] [Таблица 1]
Прим.
10 мкМ (Кратность сдвига)
1 мкМ (Кратность сдвига)
Прим.
10 мкМ (Кратность сдвига)
1 мкМ (Кратность сдвига)
1
310
165
33
43
10
2
182
43
34
54
24
3
86
31
35
114
36
4
163
26
36
201
99
5
116
31
37
178
18
6
222
21
38
70
22
7
153
71
39
106
21
8
131
32
40
125
34
9
203
68
41
116
14
10
176
42
42
21
3
11
173
62
43
159
35
12
163
34
44
167
26
13
217
90
45
118
36
14
155
23
46
210
19
15
173
42
47
55
26
16
96
34
48
38
5
17
118
35
49
76
18
18
157
31
50
223
88
19
84
12
51
123
45
20
106
17
52
92
14
21
139
33
53
126
31
22
59
10
54
119
35
23
82
16
55
123
35
24
102
9
56
127
62
25
61
6
57
144
54
26
158
23
58
289
70
27
114
30
59
259
120
28
23
4
60
61
24
29
78
12
61
74
29
30
141
35
62
137
32
31
92
23
63
150
61
32
218
123
64
120
24
[0080] [Таблица 2]
Прим.
10 мкМ (Кратность сдвига)
1 мкМ (Кратность сдвига)
Прим.
10 мкМ (Кратность сдвига)
1 мкМ (Кратность сдвига)
65
318
59
84
100
48
66
155
34
85
169
69
67
328
102
86
74
28
68
625
196
87
15
2
69
114
54
88
22
4
70
117
49
89
118
19
71
215
63
90
236
65
72
167
172
91
42
11
73
369
84
92
84
29
74
140
45
93
51
7
75
129
98
94
54
19
76
128
26
95
163
38
77
65
32
96
58
8
78
81
14
97
67
12
79
99
16
98
91
10
80
365
141
99
90
25
81
55
12
100
261
59
82
303
94
101
78
36
83
162
41
102
110
32
2+
3
[0081] В примерах соединений в таблицах 1 и 2 при добавлении 1 мкМ и 10 мкМ происходит сдвиг в кривой концентрация карбахола-ответ в направлении меньших концентраций. Кроме того, для всех примеров соединений, с точки зрения того, что соединения самостоятельно не изменяют внутриклеточную концентрацию Ca, выявлено, что эти соединения не обладают активностью агониста мускариновых M-рецепторов.
[0082] Пример тестирования 2: Действие на индуцированное стимуляцией электрическим полем сокращение выделенного мочевого пузыря крысы
in vitro
2
2
В качестве действия на зависимые от нервной стимуляции сокращения мочевого пузыря  определяли действие примеров соединений по настоящему изобретению на индуцированное стимуляцией электрическим полем сокращение выделенного мочевого пузыря крысы описанным ниже способом. А именно, у самок крыс Sprague-Dawley (SD) (Japan SLC, Inc.) получали образцы мочевого пузыря шириной приблизительно 2 мм и длиной приблизительно 10 мм в продольном направление относительно мочевого пузыря. Полученный образец мочевого пузыря суспендировали в ванночке для органов, заполненной 10 мл раствора Кребса-Хенселяйта. Раствор Кребса-Хенселяйта аэрировали при 95% O и 5% CO и содержали при 37°C. После проведения стабилизации при начальном натяжении 1 г, дважды вызывали сокращение посредством 60 мМ KCl. После стабилизации образца раствором Кребса-Хенселяйта, вызывали сокращение, проводя стимуляцию электрическим полем при 20 В с использованием устройства электростимуляции (Nihon Kohden) (частота стимуляции 8 Гц, ширина импульса 0,3 мсек и время стимуляции 10 секунд). Повторяя трансмуральную электростимуляцию с интервалом 2 минуты, напряжение корректировали с получением амплитуды сокращения приблизительно 50% от сократительного ответа при 20 В. После стабилизации сокращений при стимуляции электрическим полем в устройство добавляли 10 мкл тестируемых веществ (конечные концентрации 3 мкМ, 10 мкМ и 30 мкМ), предварительно растворенных в 100% DMSO. Тестируемые вещества вводили накопительно в указанных концентрациях после стабилизации сократительного ответа при меньшей концентрации. Ответ регистрировали в персональном компьютере посредством PowerLab (зарегистрированный товарный знак) (AD Instruments, Inc.) и анализировали посредством LabChart (зарегистрированный товарный знак) (AD Instruments, Inc.). После расчета площадью под кривой ответа (площадь под кривой, AUC) для каждого сократительного ответа и принятия значения до обработки тестируемым веществом за 100%, рассчитывали степень усиления (% от начального) сокращений выделенного мочевого пузыря после обработки тестируемым веществом.
[0083] В таблице 3 приведены степени усиления сокращений выделенного мочевого пузыря посредством 10 мкМ определенных примером соединения.
Кроме того, отдельно подтверждено, что все примеры соединений, которые использовали в настоящем тесте, не вызывают сокращения в состоянии, в котором отсутствует электростимуляция, и соединения отдельно не демонстрируют действия на сокращение мочевого пузыря.
[0084] [Таблица 3]
Прим.
Степень усиления сокращений выделенного мочевого пузыря (% от начального)
1
120
3
136
4
127
8
193
9
187
10
271
11
219
12
166
13
127
14
169
17
199
18
199
19
161
91
124
[0085] На основании приведенного выше подтверждено, что примеры соединений, которые использовали в настоящем тесте, самостоятельно не вызывают сокращений выделенного мочевого пузыря крысы, но действуют, усиливая индуцированное стимуляцией электрическим полем сокращение.
[0086] Пример тестирования 3: Действие на индуцированный стимуляцией тазовым нервом подъем внутрипузырного давления у анестезированных крыс
in vivo
В качестве действия на зависимые от нервной стимуляции сокращения мочевого пузыря  определяли действие примеров соединений по настоящему изобретению на индуцированный электростимуляцией тазовым нервом подъем внутрипузырного давления с использованием крыс описанным ниже способом. А именно, использовали самок крыс SD (Japan SLC, Inc.) и их нижнюю часть живота рассекали по средней линии под анестезией пентобарбиталом (50 мг/кг в./б.). После лигирования и иссечения мочеточника на обеих сторонах в мочевой пузырь из наружного отверстия мочеиспускательного канала вставляли канюлю (PE-50) для измерения внутрипузырного давления и фиксировали зажимом. После инъекции через канюлю, вставленную в мочевой пузырь, приблизительно 200 мкл солевого раствора, другую сторону соединяли с датчиком давления для измерения внутрипузырного давления. При наблюдении под стереоскопическим микроскопом высвобождали тазовый нерв вблизи мочевого пузыря и размещали электрод для стимуляции нерва (unique Medical). Брюшную полость заполняли минеральным маслом (MP BIOMEDICALS). После проведения периода послеоперационной стабилизации, тазовый нерв подвергали электростимуляции (напряжение стимуляции: 10 В, частота стимуляции: 8 Гц, ширина импульсов: 0,3 мсек и время стимуляции: 10 секунд) для подъема внутрипузырного давления с использованием электростимулятора (Nihon Kohden). Повторяя электростимуляцию с интервалом 2 минуты с коррекцией напряжения, напряжение корректировали с подъемом внутрипузырного давления до величин приблизительно от 50% до 70% от подъема внутрипузырного давления при 10 В. Затем, повторяя электростимуляцию с интервалом 10 минут, увеличение внутрипузырного давления посредством электростимуляции стабилизировали три раза или более, и затем из катетера, находящегося в вене, вводили тестируемое вещество (введение количество of 3 мг/кг) в объеме 1 мл/кг, таким образом, определяя действие тестируемого вещества на подъем внутрипузырного давления в течение 1 часа. Тестируемое вещество растворяли в воде, дополненной 10% DMSO и 10% кремофором.
Ответ регистрировали в персональном компьютере посредством PowerLab (зарегистрированный товарный знак) и анализировали посредством LabChart (зарегистрированный товарный знак). Рассчитывали AUC для каждого подъема внутрипузырного давления, рассчитывали степень подъема внутрипузырного давления (% от начального) после обработки тестируемым веществом, используя среднее значение из значений, измеряемых три раза перед обработкой тестируемым веществом как 100%, а максимальное действие в течение периода в пределах одного часа после введения соединения считали действием тестируемого вещества.
[0087] В таблице 4 приведены степени подъема (% от начального) внутрипузырного давления при введении определенных примеров соединений при 3 мг/кг.
[0088] [Таблица 4]
Прим.
Степень подъема внутрипузырного давления (% от начального)
Прим.
Степень подъема внутрипузырного давления (% от начального)
1
197
38
142
2
143
39
123
3
146
40
212
4
178
43
177
5
146
45
182
8
178
51
129
9
200
53
145
10
169
54
150
11
181
55
189
12
152
58
175
13
186
59
225
14
121
63
198
15
130
65
174
16
111
67
169
17
144
68
172
18
153
69
150
19
125
70
151
20
118
71
197
21
116
77
140
26
125
86
164
27
123
91
144
29
145
92
105
30
124
94
114
31
138
97
143
32
232
98
139
34
159
99
121
35
154
100
145
36
191
[0089] Кроме того, подтверждено, что примеры соединений, оцениваемые в настоящем тесте, не вызывают подъема внутрипузырного давления в состоянии, в котором электростимуляцию не проводили, и соединения самостоятельно не демонстрируют подъема внутрипузырного давления.
[0090] На основе описанного выше подтверждено, что примеры соединений, перечисленные в таблице 4, самостоятельно не демонстрируют подъема внутрипузырного давления, но обладают усиливающим действием на индуцированный электростимуляцией тазовым нервом подъем внутрипузырного давления у анестезированных крыс.
3
3
in vitro
in vivo
[0091] Как видно из результатов каждого из тестов, приведенных выше, подтверждено, что соединения формулы (I) обладают активностью положительного аллостерического регулятора мускариновых M-рецепторов и дополнительно усиливают сокращения мочевого пузыря зависимым от нервной стимуляции образом , а также усиливают подъем внутрипузырного давления зависимым от нервной стимуляции образом . Таким образом, соединение формулы (I) можно использовать для профилактики или лечения заболеваний мочевого пузыря/мочевыводящих путей, ассоциированных с сокращениями мочевого пузыря под действием мускариновых M-рецепторов, в частности, нарушения функции опорожнения мочевого пузыря или нарушения функции хранения мочи при заболеваниях мочевого пузыря/мочевыводящих путей. Соединения формулы (I) можно использовать для профилактики или лечения, например, нарушения функции опорожнения мочевого пузыря или нарушения функции хранения мочи при гипоактивном мочевом пузыря, гипотоническом мочевом пузыре, несокращающемся мочевом пузыре, гипоактивности детрузора, нейрогенном мочевом пузыре, расстройстве расслабления мочеиспускательного канала, диссинергии детрузора-наружного сфинктера мочеиспускательного канала, гиперактивности мочевого пузыря, повышенной частоте мочеиспускания, ноктурии, недержания мочи, доброкачественной гиперплазии предстательной железы, интерстициальном цистите, хроническом простатите, камнях мочевыводящих путей. В частности, соединения формулы (I) можно использовать для профилактики или лечения нарушения функции опорожнения мочевого пузыря или нарушения функции хранения мочи при гипоактивном мочевом пузыре, гипотоническом мочевом пузыря, несокращающемся мочевом пузыре, гипоактивности детрузора и нейрогенном мочевом пузыре.
3
Кроме того, соединение формулы (I) может стать терапевтическим лекарственным средством, с более высоким уровнем безопасности с точки зрения того, что соединение самостоятельно не демонстрирует агонистического действия на мускариновые M-рецепторы, но демонстрирует действие на усиление зависимых от нервной стимуляции сокращений мочевого пузыря и, таким образом, можно избежать холинергических побочных эффектов, которые регистрируют у существующих лекарственных средств.
[0092] Фармацевтические композиции, содержащие одно или два или более видов соединений формулы (I) в качестве активных ингредиентов можно получать традиционным способом с использованием эксципиентов, которые, как правило, используют в данной области, то есть эксципиентов для фармацевтических препаратов, носителей для фармацевтических препаратов, и т.п.
Введение можно проводить посредством перорального введения посредством таблеток, пилюль, капсул, гранул, порошков, растворов и т.п. или парентеральным введением посредством инъекций, таких как внутрисуставные, внутривенные и внутримышечные инъекции, суппозиториев, трансдермальных жидких препаратов, мазей, трансдермальных пластырей, трансмукозальных жидких препаратов, трансмукозальных пластырей, ингаляторов и т.п.
[0093] В качестве твердых композиций для перорального введения используют таблетки, порошки, гранулы и т.п. В таких твердых композициях один вид или два или более видов активных ингредиентов смешивают по меньшей мере с одним неактивным эксципиентом. В общепринятом способе композиция может содержать неактивные добавки, такие как смазочное средство, дезинтегрирующее средство, стабилизатор или способствующее растворению средство. Если необходимо, таблетки или пилюли можно покрывать сахаром или пленкой растворяющегося в желудке или кишечнике покрытия.
Жидкие композиции для перорального введения включают фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы, эликсиры или т.п., а также включают традиционно используемые инертные разбавители, например, очищенную воду или этанол. Также жидкая композиция в дополнение к инертному разбавителю может содержать вспомогательные средства, такие как способствующее растворению средство, увлажнители и суспендирующие средства, подсластители, вкусоароматические добавки, ароматизаторы и антисептики.
[0094] Инъекции для парентерального введения включают препараты стерильных водных или неводных растворов, суспензии или эмульсии. Водные растворители включают, например, дистиллированную воду для инъекций и солевой раствор. Примеры неводного растворителя включают спирты, такие как этанол. Дополнительно такая композиция может содержать средство придания тоничности, антисептик, увлажнитель, эмульгатор, диспергирующее средство, стабилизатор, или способствующее растворению средство. Их стерилизуют, например, посредством фильтрования через удерживающий бактерии фильтр, смешивания с бактерицидным средством или облучения. Кроме того, их также можно использовать, получая стерильные твердые композиции и растворяя или суспендируя их в стерильной воде или стерильном растворителе для инъекций перед их использованием.
[0095] Примеры средств для внешнего применения включают мази, твердые пластыри, кремы, желе, припарки, спреи и лосьоны. Средства дополнительно содержат традиционно используемые мазевые основы, основы для лосьонов, водные или неводные жидкие препараты, суспензии, эмульсии или т.п.
[0096] В качестве трансмукозальных средств, таких как ингалятор и трансназальное средство, используют трансмукозальные средства в форме твердого, жидкого или полутвердого состояния, и их можно получать способом, известным на предшествующем уровне техники. Например, в них соответствующим образом можно добавлять известные эксципиента, а также средства регуляции pH, антисептики, поверхностно-активные вещества, смазочные средства, стабилизаторы, загустители или т.п. Для введения можно использовать подходящее устройство для ингаляции или вдыхания. Например, соединение можно вводить отдельно или в порошке из сформулированной смеси, или в виде раствора или суспензии в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем, с использованием известного устройства или распылителя, таких как ингаляционное устройство для дозированного введения. Порошковый ингалятор или т.п. может представлять собой ингалятор для однократного или многократного введения, и можно использовать сухой порошок или содержащую порошок капсулу. Альтернативно, это можно осуществлять в такой форме, как распыление аэрозоля под давлением с использованием подходящего вытесняющего средства, например, подходящего газа, такого как хлорфторалканы и диоксид углерода, или в виде других форм.
[0097] Как правило, в случае перорального введения суточная доза составляет приблизительно от 0,001 мг/кг до 100 мг/кг, предпочтительно от 0,1 мг/кг до 30 мг/кг, а более предпочтительно от 0,1 мг/кг до 10 мг/кг массы тела, вводимых одной порцией или разделенными порциями в количестве от 2 до 4. В случае внутривенного введения подходящим образом вводимая суточная доза составляет приблизительно от 0,0001 мг/кг до 10 мг/кг массы тела, раз сутки или два или более раз в сутки. Кроме того, трансмукозальное средство вводят в дозе приблизительно от 0,001 мг/кг до 100 мг/кг массы тела, раз в сутки или несколько раз в сутки. Решение о дозе принимают соответствующим образом с учетом индивидуальных случаев, принимая в расчет симптомы, возраст и пол, и т.п.
[0098] Хотя в зависимости от маршрута введения, лекарственной формы, участка введения и типа эксципиента или добавки существуют различия, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит от 0,01% по массе до 100% по массе, в качестве варианта осуществления, от 0,01% по массе до 50% по массе, одно или несколько соединений формулы (I) или их солей, которые представляют собой активный ингредиент.
[0099] Соединения формулы (I) можно использовать в комбинации с различными средствами для лечения или профилактики заболеваний, при которых полагают, что соединение формулы (I) демонстрирует действие. Такие комбинированные препараты можно вводить одновременно или раздельно и непрерывно или с желаемым временным интервалом. Препараты для совместного введения можно смешивать или можно получать отдельно.
Примеры
[0100] Ниже в настоящем документе более подробно описаны способы получения соединений формулы (I) на основании примеров. Кроме того, настоящее изобретение не ограничено соединениями, описанными в примерах ниже. Кроме того, способы получения для исходных соединений описаны в примерах получения. Кроме того, способы получения соединений формулы (I) не ограничены способами получения из конкретных примеров, приведенных ниже, а соединения формулы (I) можно получать комбинацией этих способов получения или способами, которые очевидны специалистам в данной области.
[0101] Кроме того, в настоящем описании для номенклатуры соединений в некоторых случаях можно использовать программное обеспечение по номенклатуре, такое как ACD/Name (зарегистрированный товарный знак, Advanced Chemistry Development, Inc.).
[0102] Кроме того, в примерах, примерах получения и таблицах ниже в некоторых случаях можно использовать приводимые ниже сокращения.
трет
трет
+
-
+
+
+
1
1
3
6
Прим. пол.: № примера получения, Прим.: № примера, Син.п.: способ получения из примера получения соединения (номер в колонке Син.п. означает, что соединение получали с использованием соответствующего исходного вещества тем же способом, как соединение с номером, как номер примера получения соединения. Например, соединение, в котором колонка Син.п. представляет собой 2 означает, что его получали таким же способом, как соединение из примера получения 2), Син.: способ получения из примеров соединений (номер в колонке Син. означает, что соединение получали, используя соответствующее исходное вещество таким же способом, как соединение с номером, как номер примера соединения. Например, соединение, в котором колонка Син. представляет собой 2 означает, что его получали таким же способом, как соединение из примера 2), Структ.: Структурная химическая формула (Me представляет собой метил, Et представляет собой этил, i-Pr представляет собой изопропил, c-Pr представляет собой циклопропил, tBu представляет собой -бутил, Boc представляет собой -бутоксикарбонил и Ac представляет собой ацетил), DAT: Физико-химические данные, ESI+: значения массы/заряда при масс-спектроскопии (способ ионизации ESI, представляющие [M+H], если не указано иначе), ESI-: значения массы/заряда при масс-спектроскопии (способ ионизации ESI, представляющие [M-H], если не указано иначе), APCI/ESI+: значения массы/заряда при масс-спектроскопии (APCI/ESI-MS (атмосферное давление, способ химической ионизации APCI, представляющие [M+H], если не указано иначе; в котором APCI/ESI означает одновременное измерение APCI и ESI)), EI: значения массы/заряда при масс-спектроскопии (способ ионизации EI, представляющие [M], если не указано иначе), CI: значения массы/заряда при масс-спектроскопии (способ ионизации CI, представляющие [M+H], если не указано иначе), ЯМР-CDCl3: δ (м.д.) пиков при H-ЯМР в CDCl, ЯМР-DMSO-d6: δ (м.д.) пиков при H-ЯМР в DMSO-d, с: синглет (спектр), д: дублет (спектр), т: триплет (спектр), к: квартет (спектр) ушир.: уширенный (спектр) (например,: ушир. с.), м: мультиплет (спектр). Кроме того, HCl в структурной формуле означает, что соединение представляет собой моногидрохлорид; а 2HCl означает, что соединение представляет собой дигидрохлорид.
[0103] Кроме того, для удобства концентрация моль/л представлена как M. Например, 1 M водный раствор гидроксида натрия означает водный раствор гидроксида натрия 1 моль/л.
[0104] Пример получения 1
В смесь 5-{[(2R,5R)-2,5-диметилпирролидин-1-ил]метил}-4-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-амина (300 мг), 4,6-дихлор-5-фтор-2-метилпиримидина (175 мг) и безводного тетрагидрофурана (6,0 мл) в атмосфере аргона при охлаждения в бане со льдом-метанолом добавляли гидрид натрия (90 мг, 60% масляная дисперсия) с последующим перемешиванием при 0°C в течение 30 минут. После добавления в реакционную смесь ледяной воды результат экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (гексан-этилацетат) с получением 6-хлор-N-(5-{[(2R,5R)-2,5-диметилпирролидин-1-ил]метил}-4-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил)-5-фтор-2-метилпиримидин-4-амина (407 мг) в виде твердого вещества.
[0105] Пример получения 2
2
5
5
В смесь N-(6-хлор-2-метилпиримидин-4-ил)-4-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-N-изопропил-N-(2-метоксиэтил)-1,3-тиазол-2,5-диамина (279 мг), дигидрохлорида этил-3-(пиперазин-1-ил)пропаноата (440 мг) и 1-метилпирролидин-2-она (NMP) (6,0 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (1,2 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 12 часов. В реакционную смесь добавляли этилацетат и воду, чтобы разделить органический слой. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (гексан-этилацетат) с получением этил-3-{4-[6-({4-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-5-[изопропил(2-метоксиэтил)амино]-1,3-тиазол-2-ил}амино)-2-метилпиримидин-4-ил]пиперазин-1-ил}пропаноата (303 мг) в виде твердого вещества.
[0106] Пример получения 3
Смесь 6-хлор-5-фтор-N-(4-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-5-{[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}-1,3-тиазол-2-ил)-2-метилпиримидин-4-амина (662 мг), дигидрохлорида этил-3-(пиперазин-1-ил)пропаноата (1,7 г), N,N-диизопропилэтиламина (4,0 мл) и NMP (10 мл) перемешивали при 80°C в течение 4 часов. В реакционную смесь добавляли этилацетат и воду, чтобы разделить органический слой. Органический слой промывали водой, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (гексан-этилацетат) и хроматографии на колонке с силикагелем (хлороформ-этилацетат) с получением этил-3-(4-{5-фтор-6-[(4-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-5-{[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}-1,3-тиазол-2-ил)амино]-2-метилпиримидин-4-ил}пиперазин-1-ил)пропаноата (353 мг) в виде твердого вещества.
[0107] Пример получения 4
Смесь этил-3-[(2S)-4-(6-хлор-5-фторпиримидин-4-ил)-2-(метоксиметил)пиперазин-1-ил]пропаноата (145 мг), 4-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]-5-{[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}-1,3-тиазол-2-амина (150 мг), трис(дибензилиденацетон)дипалладия (110 мг), 1,1'-бинафталин-2,2'-диил-бис(дифенилфосфина) (150 мг), карбоната цезия (520 мг) и толуола (3,0 мл) перемешивали при 100°C в течение 5 часов в атмосфере аргона. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (гексан-этилацетат) и хроматографии на колонке с основным силикагелем (гексан-этилацетат) с получением этил-3-[(2S)-4-{6-[(4-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]-5-{[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}-1,3-тиазол-2-ил)амино]-5-фторпиримидин-4-ил}-2-(метоксиметил)пиперазин-1-ил]пропаноата (192 мг) в виде твердого вещества.
[0108] Пример получения 5
трет
трет
Смесь -бутил-3-[4-(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)пиперазин-1-ил]пропаноата (497 мг), 4-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-5-{[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}-1,3-тиазол-2-амина (500 мг), трис(дибензилиденацетон)дипалладия (640 мг), 1,1'-бинафталин-2,2'-диил-бис(дифенилфосфина) (900 мг), карбоната цезия (1,9 г) и NMP (15 мл) перемешивали при 100°C в течение 6 часов в атмосфере аргона. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и водой и фильтровали через слой целита. Фильтрат промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (хлорформ-этилацетат), хроматографии на колонке с силикагелем (гексан-этилацетат) и хроматографии на колонке с силикагелем (хлорформ-этилацетат) с получением -бутил-3-(4-{3-фтор-2-[(4-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-5-{[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}-1,3-тиазол-2-ил)амино]пиридин-4-ил}пиперазин-1-ил)пропаноата (387 мг) в виде твердого вещества.
[0109] Пример получения 6
В смесь этил-3-{4-[5-фтор-6-({4-[6-метокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-1,3-тиазол-2-ил}амино)пиримидин-4-ил]пиперазин-1-ил}пропаноата (400 мг), параформальдегида (65 мг) и уксусной кислоты (6,0 мл) добавляли (2R)-2-метилпирролидин (0,15 мл) и перемешивали при 75°C в течение 2,5 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток разбавляли этилацетатом и водой. В реакционную смесь добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (гексан-этилацетат) с получением этил-3-(4-{5-фтор-6-[(4-[6-метокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-5-{[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}-1,3-тиазол-2-ил)амино]пиримидин-4-ил}пиперазин-1-ил)пропаноата (328 мг) в виде твердого вещества.
[0110] Пример получения 7
В смесь этил-3-{4-[5-фтор-6-({4-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}амино)пиримидин-4-ил]пиперазин-1-ил}пропаноата (300 мг), гидрохлорида (3S)-3-метоксипирролидина (110 мг) и уксусной кислоты (5,0 мл) добавляли параформальдегид (55 мг) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 85°C в течение 1 часа. В реакционную смесь добавляли уксусный ангидрид (0,50 мл) и ее перемешивали при 85°C в течение 4 часов. В реакционную смесь добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали водой, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с нейтральным силикагелем (гексан-этилацетат) и хроматографии на колонке с нейтральным силикагелем (хлороформ-метанол) с получением этил-3-(4-{5-фтор-6-[(4-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-5-{[(3S)-3-метоксипирролидин-1-ил]метил}-1,3-тиазол-2-ил)амино]пиримидин-4-ил}пиперазин-1-ил)пропаноата (150 мг) в виде твердого вещества.
[0111] Пример получения 8
Смесь N-(4-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]-5-{[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}-1,3-тиазол-2-ил)-3-фтор-4-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-амина (300 мг), этилакрилата (0,50 мл) и этанола (10 мл) перемешивали при 100°C в течение 15 минут при микроволновом излучении. Реакционную жидкость концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали посредством хроматографии на колонке с основным силикагелем (гексан-этилацетат) с получением этил-3-(4-{2-[(4-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]-5-{[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}-1,3-тиазол-2-ил)амино]-3-фторпиридин-4-ил}пиперазин-1-ил)пропаноата (137 мг) в виде твердого вещества.
[0112] Пример получения 9
трет
Смесь -бутил-4-{2-[(4-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]-5-{[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}-1,3-тиазол-2-ил)амино]-3-фторпиридин-4-ил}пиперазин-1-карбоксилата (457 мг) и 4 M раствора соляной кислоты в диоксане (13 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и к остатку добавляли хлороформ и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Органический слой разделяли, сушили над безводным сульфатом натрия, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством хроматографии на колонке с основным силикагелем (хлороформ-метанол) с получением N-(4-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]-5-{[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}-1,3-тиазол-2-ил)-3-фтор-4-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-амина (302 мг) в виде твердого вещества.
[0113] Пример получения 10
трет
В смесь -бутил-(3S)-4-{5-фтор-6-[(4-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-5-{[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}-1,3-тиазол-2-ил)амино]пиримидин-4-ил}-3-(метоксиметил)пиперазин-1-карбоксилата (154 мг) и тетрагидрофурана (0,64 мл) добавляли 4 M раствор соляной кислоты в этилацетате (2,2 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением тригидрохлорида 5-фтор-N-(4-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-5-{[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}-1,3-тиазол-2-ил)-6-[(2S)-2-(метоксиметил)пиперазин-1-ил]пиримидин-4-амина (159 мг) в виде твердого вещества.
[0114] Пример получения 11
В смесь N-(4-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]-5-{[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}-1,3-тиазол-2-ил)ацетамида (240 мг) и этанола (4 мл) добавляли 6 M водный раствор гидроксида натрия (1,0 мл) и реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 4 часов в атмосфере аргона. В реакционную смесь добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, а затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с основным силикагелем (гексан-этилацетат) с получением 4-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]-5-{[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}-1,3-тиазол-2-амина (164 мг) в виде твердого вещества.
[0115] Пример получения 12
Смесь N-(4-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-5-{[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}-1,3-тиазол-2-ил)ацетамида (1,4 г), этанола (10 мл) и 6 M водного раствора гидроксида натрия (5,0 мл) перемешивали при 120°C в течение 15 минут при микроволновом излучении. В реакционную смесь добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (гексан-этилацетат) с получением 4-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-5-{[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}-1,3-тиазол-2-амина (1,0 г) в виде масла.
[0116] Пример получения 13
Смесь N-(5-{[(2R,5R)-2,5-диметилпирролидин-1-ил]метил}-4-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил)ацетамида (916 мг) и концентрированной серной кислоты (8,0 мл) и воды (2,0 мл) перемешивали при 100°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до 5°C и подщелачивали посредством добавления 5 M водного раствора гидроксида натрия и насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия. Смесь экстрагировали хлороформом и органический слой сушили над безводным сульфатом магния, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством хроматографии на колонке с основным силикагелем (гексан-этилацетат) с получением 5-{[(2R,5R)-2,5-диметилпирролидин-1-ил]метил}-4-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-амина (685 мг) в виде твердого вещества.
[0117] Пример получения 14
Смесь N-{4-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}ацетамида (2,8 г), уксусной кислоты (20 мл), 36% водного раствора формальдегида (3,6 мл) и уксусного ангидрида (4,4 мл) перемешивали при 170°C в течение 30 минут при микроволновом излучении. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, а затем полученное твердое вещество промывали метанолом и собирали посредством фильтрования. Полученное твердое вещество (1,8 г) и NMP (20 мл), (2R)-2-метилпирролидон (608 мг) и N,N-диизопропилэтиламин (2,5 мл) смешивали и реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и в реакционную смесь добавляли воду и экстрагировали ее этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (гексан-этилацетат) с получением N-(4-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-5-{[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}-1,3-тиазол-2-ил)ацетамида (1,4 г) в виде твердого вещества.
[0118] Пример получения 15
Смесь {2-ацетамид-4-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-5-ил}метилацетата (1,0 г), гидрохлорида (-)-(2R,5R)-2,5-диметилпирролидина (600 мг), N,N-диизопропилэтиламина (2,0 мл) и NMP (10 мл) перемешивали при 100°C в течение 3 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (хлороформ-этилацетат) с получением масла. К полученному маслу (1,4 г) добавляли этилацетат и воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, а затем концентрировали при пониженном давлении с получением N-(5-{[(2R,5R)-2,5-диметилпирролидин-1-ил]метил}-4-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил)ацетамида (965 мг) в виде твердого вещества.
[0119] Пример получения 16
В смесь {2-ацетамид-4-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-5-ил}метилацетата (525 мг), гидрохлорида (2R)-2-метилпирролидина (201 мг) и N,N-диметилформамида (DMF) (4,2 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (0,55 мл) и реакционную смесь перемешивали при 120°C в течение 30 минут при микроволновом излучении. В реакционную смесь добавляли гидрохлорид (2R)-2-метилпирролидина (244 мг) и N,N-диизопропилэтиламин (0,69 мл) полученную смесь перемешивали при 140°C в течение 30 минут при микроволновом излучении. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с основным силикагелем (гексан-этилацетат) с получением N-(4-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]-5-{[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}-1,3-тиазол-2-ил)ацетамида (245 мг) в виде масла.
[0120] Пример получения 17
Смесь N-{4-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}ацетамида (6,0 г), уксусной кислоты (30 мл), 36% водного раствора формальдегида (7,5 мл) и уксусного ангидрида (9,0 мл) перемешивали при 170°C в течение 15 минут при микроволновом излучении. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли этилацетат и органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, а затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (хлороформ-метанол). Полученное твердое вещество промывали простым диизопропиловым эфиром, собирали посредством фильтрования и сушили с получением {2-ацетамид-4-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-5-ил}метилацетата (2,6 г) в виде твердого вещества.
[0121] Пример получения 18
Смесь N-{4-[3-хлор-5-(трифторметокси)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}ацетамида (3,8 г), 37% водного раствора формальдегида (5,1 мл), уксусного ангидрида (11 мл) и уксусной кислоты (19 мл) нагревали до кипения с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток промывали гексаном-простым диизопропиловым эфиром с получением {2-ацетамид-4-[3-хлор-5-(трифторметокси)фенил]-1,3-тиазол-5-ил}метилацетата (2,4 г) в виде твердого вещества.
[0122] Пример получения 19
Смесь 4-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-амина (2,8 г), пиридина (10 мл) и уксусного ангидрида (4,0 мл) перемешивали при 60°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, в реакционную смесь добавляли воду и полученное твердое вещество собирали посредством фильтрования. Полученное твердое вещество промывали метанолом, собирали посредством фильтрования и сушили с получением N-{4-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}ацетамида (2,9 г) в виде твердого вещества.
[0123] Пример получения 20
5
5
В смесь 4-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-амина (250 мг) и DMF (6,0 мл) добавляли N-бромсукцинимид (190 мг) при 0°C и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. В реакционную смесь добавляли N-(2-метоксиэтил)пропан-2-амин (0,17 мл) и карбонат калия (420 мг) с последующим перемешиванием при 80°C в течение 1 часа. В реакционную смесь добавляли этилацетат и воду с последующей экстракцией этилацетатом и органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (гексан-этилацетат) с получением 4-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-N-изопропил-N-(2-метоксиэтил)-1,3-тиазол-2,5-диамина (241 мг) в виде масла.
[0124] Пример получения 21
В смесь 1-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]этанона (78 г) и тетрагидрофурана (625 мл) добавляли трибромид фенилтриметиламмония (143 г) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Нерастворимые вещества разделяли посредством фильтрования, а затем фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток смешивали с этанолом (625 мл) и в смесь добавляли тиомочевину (35 г) с последующим перемешиванием при температурах от 65°C до 75°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали на льду, а затем в нее добавляли воду (625 мл). В смесь добавляли 1 M гидроксид натрия (600 мл) с последующим перемешиванием в течение 30 минут. Твердое вещество собирали посредством фильтрования, в него добавляли 70% этанол в воде (600 мл) и смесь растворяли при 76°C. Полученный раствор охлаждали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Смесь охлаждали на льду, перемешивали в течение 2 часов, а затем осажденное твердое вещество собирали посредством фильтрования и сушили при пониженном давлении с получением 4-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-амина (57 г) в виде твердого вещества.
[0125] Пример получения 22
В смесь 4,6-дихлор-5-фторпиримидина (220 мг) и NMP (3,3 мл) последовательно добавляли этил-3-[(2S)-2-(метоксиметил)пиперазин-1-ил]пропаноат дигидрохлорид (400 мг) и N,N-диизопропилэтиламин (1,1 мл) и реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (гексан-этилацетат) с получением этил-3-[(2S)-4-(6-хлор-5-фторпиримидин-4-ил)-2-(метоксиметил)пиперазин-1-ил]пропаноата (434 мг) в виде масла.
[0126] Пример получения 23
трет
трет
Смесь 2,4-дихлор-3-фторпиридина (800 мг), -бутилпиперазин-1-карбоксилата (1,8 г), карбоната калия (2,7 г) и NMP (16 мл) перемешивали при 80°C в течение ночи, а затем перемешивали при 100°C в течение 4 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и водой. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (гексан-этилацетат) с получением -бутил-4-(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата (612 мг) в виде твердого вещества.
[0127] Пример получения 24
трет
трет
Смесь бензилпиперазин-1-карбоксилата (15 мл), -бутилакрилата (15 мл) и этанола (50 мл) перемешивали при 100°C в течение 5 часов. Реакционную смесь разбавляли простым диэтиловым эфиром (100 мл), водой (50 мл) и 1 M соляной кислотой (100 мл) и водный слой отделяли. В водный слой добавляли Этилацетат (500 мл) и 1 M водный раствор гидроксида натрия (100 мл), органический слой отделяли и смесь сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением бензил-4-(3--бутокси-3-оксопропил)пиперазин-1-карбоксилата (29 г) в виде масла.
[0128] Пример получения 25
трет
трет
Смесь -бутил-(3S)-3-(метоксиметил)пиперазин-1-карбоксилата (633 мг), этилакрилата (0,39 мл) и этанола (1,9 мл) перемешивали при 80°C в течение 3 часов при микроволновом излучении. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (гексан-этилацетат) с получением -бутил-(3S)-4-(3-этокси-3-оксопропил)-3-(метоксиметил)пиперазин-1-карбоксилата (444 мг) в виде масла.
[0129] Пример получения 26
трет
трет
В смесь -бутил-(3R)-3-гидроксипирролидин-1-карбоксилата (1,0 г), этилпропионата (1,9 мл) и метиленхлорида (16 мл) добавляли N-метилморфолин (0,65 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (гексан-этилацетат) с получением -бутил-(3R)-3-{[(1E)-3-этокси-3-оксопроп-1-ен-1-ил]окси}пирролидин-1-карбоксилата (1,1 г) в виде масла.
[0130] Пример получения 27
трет
трет
В смесь -бутил-(3R)-3-{[(1E)-3-этокси-3-оксопроп-1-ен-1-ил]окси}пирролидин-1-карбоксилата (1,1 г) и этанола (22 мл) добавляли 10% палладий на углероде (414 мг, содержащие 50% воды) в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали в течение 14 часов в атмосфере водорода (101,3 кПа). Реакционную смесь фильтровали через слой целита и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением -бутил-(3R)-3-(3-этокси-3-оксопропокси)пирролидин-1-карбоксилата (1,1 г) в виде масла.
[0131] Пример получения 28
трет
трет
В смесь трифторида бис(2-метоксиэтил)аминосеры (0,81 мл) и метиленхлорида (10 мл) капельно добавляли смесь -бутил-4-(3-этокси-3-оксопропил)-3-(гидроксиметил)пиперазин-1-карбоксилата (1,0 г) и метиленхлорида (10 мл) при -70°C в течение 20 минут в атмосфере азота так, чтобы внутренняя температура не превышала -60°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 8 часов. В реакционную смесь добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия с последующей экстракцией хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (хлороформ) с получением -бутил-4-(3-этокси-3-оксопропил)-3-(фторметил)пиперазин-1-карбоксилата (278 мг) в виде масла.
[0132] Пример получения 29
трет
трет
В смесь -бутил-(3S)-3-(метоксиметил)пиперазин-1-карбоксилата (2,0 г) и метиленхлорида (45 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (4,6 мл) и этилбромацетат (2,1 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 23 часов. В реакционную смесь добавляли воду, чтобы разделить органический слой, и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (гексан-этилацетат) с получением -бутил-(3S)-4-(2-этокси-2-оксоэтил)-3-(метоксиметил)пиперазин-1-карбоксилата (2,3 г) в виде масла.
[0133] Пример получения 30
трет
В смесь -бутил-(3S)-4-(3-этокси-3-оксопропил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилата (1,2 г) и этанола (6,0 мл) добавляли 4 M раствор соляной кислоты в этилацетате (6,0 мл) и перемешивали при 80°C в течение 1,5 часов. Реакционную жидкость охлаждали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Твердое вещество собирали посредством фильтрования и сушили с получением дигидрохлорида этил-3-[(2S)-2-метилпиперазин-1-ил]пропаноата (995 мг) в виде твердого вещества.
[0134] Пример получения 31
трет
В смесь -бутил-(3S)-4-(3-этокси-3-оксопропил)-3-(метоксиметил)пиперазин-1-карбоксилата (444 мг) и этанола (2,2 мл) добавляли 4 M раствор соляной кислоты в этилацетате (1,9 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением дигидрохлорида этил-3-[(2S)-2-(метоксиметил)пиперазин-1-ил]пропаноата (401 мг) в виде твердого вещества.
[0135] Пример получения 32
трет
трет
Смесь бензил-4-(3--бутокси-3-оксопропил)пиперазин-1-карбоксилата (29 г), 10% палладия на углероде (6,0 г, содержащих 50% воды) и этанола (300 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов в атмосфере водорода (101,3 кПа). Реакционную смесь фильтровали через слой целита и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением -бутил-3-(пиперазин-1-ил)пропаноата (19 г) в виде масла.
[0136] Пример получения 33
Смесь 1-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]этанона (1,0 г), циклопропилбороновой кислоты (780 мг), дициклогексил(2',6'-диметоксибифенил-2-ил)фосфина (185 мг), трикалийфосфата (3,0 г), ацетата палладия (II) (51 мг), толуола (10 мл) и воды (1,0 мл) перемешивали при 100°C в течение 3 часов в атмосфере аргона, а затем охлаждали до комнатной температуры. В реакционную смесь добавляли этилацетат и воду, нерастворимые вещества удаляли посредством фильтрования, а затем фильтрат экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (гексан-этилацетат) с получением 1-[4-циклопропил-3-(трифторметил)фенил]этанона (1,0 г) в виде масла.
[0137] Пример получения 34
В смесь цинка (2,0 г), бромида кобальта (II) (600 мг) и ацетонитрила (30 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (0,15 мл) в атмосфере аргона и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. В реакционную смесь добавляли 5-бром-1-фтор-2-метокси-3-(трифторметил)бензол (5,0 г) и уксусный ангидрид (2,1 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 17 часов. В реакционную смесь добавляли 1 M соляную кислоту (30 мл) и смесь экстрагировали простым диэтиловым эфиром. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (гексан-простой диэтиловый эфир) с получением 1-[3-фтор-4-метокси-5-(трифторметил)фенил]этанона (1,6 г) в виде масла.
[0138] Пример получения 35
3 M раствор бромида метилмагния в простом диэтиловом эфире (7,0 мл) добавляли в смесь N,6-диметокси-N-метил-5-(трифторметил)никотинамида (3,7 г) и тетрагидрофурана (40 мл) при охлаждении на льду и реакционную смесь перемешивали в течение одного часа. В реакционную смесь добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (гексан-этилацетат) с получением 1-[6-метокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]этанона (3,0 г) в виде масла.
[0139] Пример получения 36
Гидрид натрия (90 мг, 60% масляная дисперсия) добавляли в смесь 5-{[(2R,5R)-2,5-диметилпирролидин-1-ил]метил}-4-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-амина (300 мг), 4,6-дихлор-5-фторпиримидина (165 мг) и безводного тетрагидрофурана (6,0 мл) в атмосфере аргона при охлаждения в бане со льдом-метанолом с последующим перемешиванием при 0°C в течение 30 минут. После добавления в реакционную смесь ледяной воды результат экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (гексан-этилацетат) с получением 6-хлор-N-(5-{[(2R,5R)-2,5-диметилпирролидин-1-ил]метил}-4-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил)-5-фторпиримидин-4-амина (391 мг) в виде твердого вещества.
[0140] Пример получения 62
Гидрохлорид N,O-диметилгидроксиламина (4,3 г), гидрохлорид N-[3-(диметиламино)пропил]-N'-этилкарбодиимида (9,5 г) и N,N-диизопропилэтиламин (30 мл) добавляли в смесь 6-метокси-5-(трифторметил)никотиновой кислоты (7,8 г) и метиленхлорида (80 мл) при охлаждении на льду, а затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 17 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и к остатку добавляли этилацетат и воду с последующим перемешиванием в течение 30 минут. Смесь экстрагировали этилацетатом, органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (гексан-этилацетат) с получением N,6-диметокси-N-метил-5-(трифторметил)никотинамида (5,0 г) в виде масла.
[0141] Пример получения 104
Смесь метил-{[1-(6-хлор-5-фторпиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил]окси}ацетата (106 мг), 4-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-5-{[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}-1,3-тиазол-2-амина (125 мг), трис(дибензилиденацетон)дипалладия (95 мг), 1,1'-бинафталин-2,2'-диил-бис(дифенилфосфина) (130 мг), карбоната цезия (230 мг) и толуола (2,5 мл) перемешивали при 100°C в течение 6 часов в атмосфере аргона. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (гексан-этилацетат) и хроматографии на колонке с основным силикагелем (гексан-этилацетат) с получением метил-[(1-{5-фтор-6-[(4-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-5-{[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}-1,3-тиазол-2-ил)амино]пиримидин-4-ил}пиперидин-4-ил)окси]ацетата (57 мг) в виде твердого вещества.
[0142] Пример получения 135
В смесь этил-3-(4-{6-[(4-[3-бром-5-(трифторметил)фенил]-5-{[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}-1,3-тиазол-2-ил)амино]-5-фторпиримидин-4-ил}пиперазин-1-ил)пропаноата (280 мг), 4,4,5,5-тетраметил-2-(prop-1-ен-2-ил)-1,3,2-диоксаборолан (135 мг), ацетата палладия (II) (18 мг), трициклогексилфосфина (45 мг) и диоксана (5,0 мл) и воды (0,50 мл) добавляли трикалийфосфат (260 мг) и реакционную смесь перемешивали при 95°C в течение 6 часов. Реакционную смесь разбавляли водой, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (гексан-этилацетат) с получением этил-3-(4-{5-фтор-6-[(5-{[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}-4-[3-(prop-1-ен-2-ил)-5-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил)амино]пиримидин-4-ил}пиперазин-1-ил)пропаноата (170 мг) в виде твердого вещества.
[0143] Пример получения 152
трет
-трет-
Смесь 4-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-5-{[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}-1,3-тиазол-2-амина (500 мг), -бутил-4-(2-хлорпиридин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата (500 мг), трис(дибензилиденацетон)дипалладия (320 мг), дибутил(2',4',6'-триизопропилбифенил-2-ил)фосфина (350 мг), карбоната цезия (1,8 г), толуола (10 мл) и воды (1,0 мл) перемешивали при 100°C в течение 1 часа в атмосфере аргона. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли этилацетат и воду. Смесь экстрагировали этилацетатом, органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (гексан-этилацетат) с получением масла (538 мг).
В смесь полученного масла (538 мг) и тетрагидрофурана (2,0 мл) добавляли 4 M раствор соляной кислоты в диоксане (12 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и к остатку добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (15 мл) и воду. Смесь экстрагировали хлороформом-изопропанолом, органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (хлороформ-метанол) с получением N-(4-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-5-{[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}-1,3-тиазол-2-ил)-4-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-амина (300 мг) в виде твердого вещества.
[0144] Пример получения 189
Смесь N-{4-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}ацетамида (5,5 г), уксусной кислоты (55 мл), 36% водного раствора формальдегида (6,8 мл) и уксусного ангидрида (5,0 мл) перемешивали при 170°C в течение 30 минут при микроволновом излучении. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли изопропанол и осажденное твердое вещество собирали посредством фильтрования и сушили с получением метил-{2-ацетамид-4-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-5-ил}ацетата (4,1 г) в виде твердого вещества.
[0145] Пример получения 196
Смесь 4-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-амина (6,0 г), пиридина (36 мл) и уксусного ангидрида (9,0 мл) перемешивали при 60°C в течение 4 часов. В реакционную смесь добавляли воду и полученное твердое вещество собирали посредством фильтрования и сушили при пониженном давлении с получением N-{4-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}ацетамида (5,5 г) в виде твердого вещества.
[0146] Пример получения 213
В смесь 1-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]этанона (25 г) и тетрагидрофурана (300 мл) добавляли трибромид фенилтриметиламмония (44 г) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Нерастворимые вещества разделяли посредством фильтрования и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный соединение и этанол (300 мл) смешивали и в смесь добавляли тиомочевину (10 г), а затем перемешивали при 80°C в течение 5 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и осажденное твердое вещество собирали посредством фильтрования. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и осажденное твердое вещество промывали этилацетатом и собирали посредством фильтрования. Это твердое вещество комбинировали с твердым веществом, которое ранее собирали посредством фильтрования комбинированное твердое вещество диспергировали в этилацетате и насыщенном водном растворе гидрокарбоната натрия с экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, а затем концентрировали при пониженном давлении. Полученное твердое вещество промывали гексаном, собирали посредством фильтрования и сушили с получением 4-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-амина (24 г) в виде твердого вещества.
[0147] Пример получения 228
Гидрохлорид метил(пиперидин-4-ил-окси)ацетата (151 мг) и N,N-диизопропилэтиламина (0,60 мл) последовательно добавляли в смесь 4,6-дихлор-5-фторпиримидина (120 мг) и NMP (1,8 мл), а затем реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 2 часов. Реакционную жидкость разбавляли этилацетатом и промывали водой. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (гексан-этилацетат) с получением метил-{[1-(6-хлор-5-фторпиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил]окси}ацетата (217 мг) в виде масла.
[0148] Пример 1
1 M водный раствор гидроксида натрия (1,7 мл) добавляли в смесь этил-3-[(2S)-4-{6-[(4-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]-5-{[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}-1,3-тиазол-2-ил)амино]-5-фторпиримидин-4-ил}-2-(метоксиметил)пиперазин-1-ил]пропаноата (192 мг), этанола (1,0 мл) и тетрагидрофурана (1,0 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. В реакционную смесь для нейтрализации добавляли 1 M соляную кислоту (1,7 мл) с последующей экстракцией хлороформом-изопропанолом (4:1). Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, а затем концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли тетрагидрофуран (5,0 мл) и 4 M раствор соляной кислоты в диоксане (0,28 мл). Смесь концентрировали при пониженном давлении с получением тригидрохлорида 3-[(2S)-4-{6-[(4-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]-5-{[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}-1,3-тиазол-2-ил)амино]-5-фторпиримидин-4-ил}-2-(метоксиметил)пиперазин-1-ил]пропионовой кислоты (160 мг) в виде твердого вещества.
[0149] Пример 2
Смесь этил-3-(4-{2-[(4-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]-5-{[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}-1,3-тиазол-2-ил)амино]-3-фторпиридин-4-ил}пиперазин-1-ил)пропаноата (137 мг), тетрагидрофурана (3,0 мл), этанола (3,0 мл) и 1 M водного раствора гидроксида натрия (1,2 мл) перемешивали при 60°C в течение 2,5 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке ODS (ацетонитрил-вода) с получением 3-(4-{2-[(4-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]-5-{[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}-1,3-тиазол-2-ил)амино]-3-фторпиридин-4-ил}пиперазин-1-ил)пропаноата натрия (103 мг) в виде твердого вещества.
[0150] Пример 3
Смесь 6-хлор-N-(4-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-5-{[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}-1,3-тиазол-2-ил)-2-метилпиримидин-4-амина (453 мг), N,N-диизопропилэтиламина (2,0 мл), дигидрохлорида этил-3-(пиперазин-1-ил)пропаноата (750 мг) и NMP (10 мл) перемешивали при 80°C в течение 1 часа. В реакционную смесь добавляли N,N-диизопропилэтиламин (2,0 мл) и этил-3-(пиперазин-1-ил)пропаноат дигидрохлорид (750 мг) и реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение ночи. В реакционную жидкость добавляли воду и этилацетат, чтобы отделить органический слой. Органический слой промывали водой, сушили над безводным сульфатом магния, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (гексан-этилацетат) с получением этил-3-(4-{6-[(4-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-5-{[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}-1,3-тиазол-2-ил)амино]-2-метилпиримидин-4-ил}пиперазин-1-ил)пропаноата в виде твердого вещества.
В смесь полученного твердого вещества, тетрагидрофурана (5,0 мл) и этанола (5,0 мл) добавляли 1 M водный раствор гидроксида натрия (5,0 мл) и реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 1 часа. В реакционную смесь добавляли 1 M соляную кислоту (5,0 мл), хлороформ и метанол, чтобы отделить органический слой. Органический слой промывали водой, сушили над безводным сульфатом магния, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток дважды очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (хлороформ-метанол) с получением твердого вещества. В смесь полученного твердого вещества и этилацетата добавляли 4 M раствор соляной кислоты в диоксане (0,70 мл) и смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток промывали этилацетатом и сушили при пониженном давлении с получением тригидрохлорида 3-(4-{6-[(4-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-5-{[(2R)-2-метил пирролидин-1-ил]метил}-1,3-тиазол-2-ил)амино]-2-метилпиримидин-4-ил}пиперазин-1-ил)пропионовой кислоты (525 мг) в виде твердого вещества.
[0151] Пример 4
Смесь 6-хлор-N-(5-{[(2R,5R)-2,5-диметил пирролидин-1-ил]метил}-4-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил)-5-фтор-2-метилпиримидин-4-амина (392 мг), дигидрохлорида этил-3-(пиперазин-1-ил)пропаноата (590 мг), N,N-диизопропилэтиламин (1,3 мл) и NMP (6,0 мл) перемешивали при 80°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем к ней добавляли воду и этилацетат. Органический слой промывали водой, сушили над безводным сульфатом магния, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток дважды очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (гексан-этилацетат) с получением этил-3-(4-{6-[(5-{[(2R,5R)-2,5-диметилпирролидин-1-ил]метил}-4-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил)амино]-5-фтор-2-метилпиримидин-4-ил}пиперазин-1-ил)пропаноата в виде масла (243 мг).
В смесь полученного масла (243 мг) и этанола (4,0 мл) и тетрагидрофурана (4,0 мл) добавляли 1 M водный раствор гидроксида натрия (2,0 мл) и реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством хроматографии на колонке ODS (ацетонитрил-вода) с получением 3-(4-{6-[(5-{[(2R,5R)-2,5-диметилпирролидин-1-ил]метил}-4-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил)амино]-5-фтор-2-метилпиримидин-4-ил}пиперазин-1-ил)пропаноата натрия (149 мг) в виде твердого вещества.
[0152] Пример 5
трет
Смесь -бутил-3-(4-{3-фтор-2-[(4-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-5-{[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}-1,3-тиазол-2-ил)амино]пиридин-4-ил}пиперазин-1-ил)пропаноата (387 мг) и 4 M раствора соляной кислоты в диоксане (18 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток промывали этилацетатом и сушили при пониженном давлении с получением тригидрохлорида 3-(4-{3-фтор-2-[(4-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-5-{[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}-1,3-тиазол-2-ил)амино]пиридин-4-ил}пиперазин-1-ил)пропионовой кислоты (394 мг) в виде твердого вещества.
[0153] Пример 6
трет
Смесь -бутил-4-(2-хлорпиридин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата (300 мг), 4-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]-5-{[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}-1,3-тиазол-2-амина (322 мг), (9,9-диметил-9H-ксантен-4,5-диил)-бис(дифенилфосфина) (500 мг), карбоната цезия (1,2 г), трис(дибензилиденацетон)дипалладия (400 мг), толуола (7,0 мл) и воды (0,70 мл) перемешивали при 100°C в течение 4 часов в атмосфере аргона. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем в реакционную смесь добавляли воду и этилацетат с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (гексан-этилацетат) с получением масла (412 мг).
В смесь полученного масла (412 мг) и тетрагидрофурана (1,0 мл) добавляли 4 M раствор соляной кислоты в диоксане (6,0 мл), а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и к полученному остатку добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия с последующей экстракцией хлороформом-изопропанолом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (хлороформ-метанол) с получением масла (323 мг).
В смесь полученного масла (323 мг) и этанола (5,0 мл) добавляли этилакрилат (0,13 мл), а затем перемешивали при 100°C в течение 30 минут в закрытой пробирке при микроволновом излучении. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с основным силикагелем (гексан-этилацетат) с получением этил-3-(4-{2-[(4-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]-5-{[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}-1,3-тиазол-2-ил)амино]пиридин-4-ил}пиперазин-1-ил)пропаноата в виде масла (168 мг).
В смесь полученного масла (168 мг) и этанола (2,0 мл) и тетрагидрофурана (2,0 мл) добавляли 1 M водный раствор гидроксида натрия (1,5 мл), а затем перемешивали при 50°C в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем в реакционную смесь добавляли 1 M соляную кислоту (1,5 мл) и воду (20 мл) с последующей экстракцией хлороформом-изопропанол. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, а затем концентрировали при пониженном давлении. В смесь полученного остатка и тетрагидрофурана (20 мл) добавляли 4 M раствор соляной кислоты в диоксане (2,0 мл), а затем концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли ацетонитрил и воду и полученное твердое вещество собирали посредством фильтрования, промывали ацетонитрилом, а затем сушили при 50°C при пониженном давлении с получением тригидрохлорида 3-(4-{2-[(4-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]-5-{[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}-1,3-тиазол-2-ил)амино]пиридин-4-ил}пиперазин-1-ил)пропионовой кислоты (118 мг) в виде твердого вещества.
[0154] Пример 7
В смесь этил-3-(4-{5-фтор-6-[(4-[6-метокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-5-{[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}-1,3-тиазол-2-ил)амино]пиримидин-4-ил}пиперазин-1-ил)пропаноата (325 мг) и метанола (3,0 мл) добавляли 1 M водный раствор гидроксида натрия (1,5 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. В реакционную смесь добавляли уксусную кислоту (0,086 мл). К полученной смеси добавляли воду и хлороформ-изопропанол (3: 1) с последующим перемешиванием. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали хлороформом-изопропанолом (3:1). Органические слои комбинировали, сушили над безводным сульфатом натрия, а затем концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли ацетонитрил (5,0 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 часа. Твердое вещество собирали посредством фильтрования, а затем сушили при пониженном давлении с получением 3-(4-{5-фтор-6-[(4-[6-метокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-5-{[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}-1,3-тиазол-2-ил)амино]пиримидин-4-ил}пиперазин-1-ил)пропионовой кислоты (270 мг) в виде твердого вещества.
[0155] Пример 8
Смесь 6-хлор-N-(5-{[(2R,5R)-2,5-диметилпирролидин-1-ил]метил}-4-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил)-5-фторпиримидин-4-амина (373 мг), этил-3-(пиперазин-1-ил)пропаноат дигидрохлорида (580 мг), N,N-диизопропилэтиламина (1,3 мл) и NMP (6,0 мл) перемешивали при 80°C в течение два часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем к ней добавляли воду и этилацетат. Органический слой промывали водой, сушили над безводным сульфатом магния, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток дважды очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (гексан-этилацетат) с получением этил-3-(4-{6-[(5-{[(2R,5R)-2,5-диметилпирролидин-1-ил]метил}-4-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил)амино]-5-фторпиримидин-4-ил}пиперазин-1-ил)пропаноата (257 мг) в виде масла.
В смесь полученного масла (257 мг), этанола (4,0 мл) и тетрагидрофурана (4,0 мл) добавляли 1 M водный раствор гидроксида натрия (2,0 мл) и перемешивали при 50°C в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством хроматографии на колонке ODS (ацетонитрил-вода) с получением 3-(4-{6-[(5-{[(2R,5R)-2,5-диметилпирролидин-1-ил]метил}-4-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил)амино]-5-фторпиримидин-4-ил}пиперазин-1-ил)пропаноата натрия (189 мг) в виде твердого вещества.
[0156] Пример 9
В смесь этил-3-(4-{6-[(4-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]-5-{[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}-1,3-тиазол-2-ил)амино]-5-фторпиримидин-4-ил}пиперазин-1-ил)пропаноата (195 мг), этанола (1,0 мл) и тетрагидрофурана (2,0 мл) добавляли 1 M водный раствор гидроксида натрия (1,0 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3,5 часов. Реакционную смесь разбавляли ледяной водой, содержащей 1 M соляную кислоту (1,1 мл) и насыщенным водным раствором хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом-изопропанолом (4:1). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли тетрагидрофуран (8,0 мл) и 4 M раствор соляной кислоты в диоксане (1,0 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток промывали простым диэтиловым эфиром и сушили при пониженном давлении с получением тригидрохлорида 3-(4-{6-[(4-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]-5-{[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}-1,3-тиазол-2-ил)амино]-5-фторпиримидин-4-ил}пиперазин-1-ил)пропионовой кислоты (193 мг) в виде твердого вещества.
[0157] Пример 10
В смесь этил-3-[(2S)-4-{5-фтор-6-[(4-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-5-{[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}-1,3-тиазол-2-ил)амино]пиримидин-4-ил}-2-(метоксиметил)пиперазин-1-ил]пропаноата (172 мг), этанола (1,4 мл) и тетрагидрофурана (1,4 мл) добавляли 1 M водный раствор гидроксида натрия (1,6 мл) и реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение одного часа. В реакционную смесь для нейтрализации добавляли 1 M соляную кислоту (1,6 мл) с последующей экстракцией хлороформом-изопропанолом (4:1). Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, а затем концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли тетрагидрофуран (5,0 мл) и 4 M раствор соляной кислоты в диоксане (0,25 мл). Смесь концентрировали при пониженном давлении с получением тригидрохлорида 3-[(2S)-4-{5-фтор-6-[(4-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-5-{[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}-1,3-тиазол-2-ил)амино]пиримидин-4-ил}-2-(метоксиметил)пиперазин-1-ил]пропионовой кислоты (180 мг) в виде твердого вещества.
[0158] Пример 11
В смесь этил-3-(4-{6-[(4-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]-5-{[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}-1,3-тиазол-2-ил)амино]-5-фторпиримидин-4-ил}пиперазин-1-ил)пропаноата (150 мг), этанола (0,75 мл) и тетрагидрофурана (1,5 мл) добавляли 1 M водный раствор гидроксида натрия (0,75 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3,5 часов. Реакционную смесь разбавляли ледяной водой, содержащей 1 M соляную кислоту (0,75 мл), и насыщенным водным раствором хлорида аммония и экстрагировали хлороформом-изопропанолом (4:1). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, а затем концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли тетрагидрофуран (4,0 мл) и 4 M раствор соляной кислоты в диоксане (0,75 мл) в атмосфере аргона и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением тригидрохлорида 3-(4-{6-[(4-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]-5-{[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}-1,3-тиазол-2-ил)амино]-5-фторпиримидин-4-ил}пиперазин-1-ил)пропионовой кислоты (152 мг) в виде твердого вещества.
[0159] Пример 12
В смесь метил-[(1-{5-фтор-6-[(4-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-5-{[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}-1,3-тиазол-2-ил)амино]пиримидин-4-ил}пиперидин-4-ил)окси]ацетата (57 мг), этанола (0,42 мл) и тетрагидрофурана (0,42 мл) добавляли 1 M водный раствор гидроксида натрия (0,58 мл) и реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 1 часа. В реакционную смесь для нейтрализации добавляли 1 M соляную кислоту (0,58 мл) с последующей экстракцией хлороформом-изопропанолом (4:1). Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, а затем концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли тетрагидрофуран (5,0 мл) и 4 M раствор соляной кислоты в диоксане (0,090 мл). Смесь концентрировали при пониженном давлении с получением дигидрохлорида [(1-{5-фтор-6-[(4-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-5-{[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}-1,3-тиазол-2-ил)амино]пиримидин-4-ил}пиперидин-4-ил)окси]уксусной кислоты (60 мг) в виде твердого вещества.
[0160] Пример 13
В смесь этил-[(1-{6-[(4-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]-5-{[(2R)-2-этилпирролидин-1-ил]метил}-1,3-тиазол-2-ил)амино]-5-фторпиримидин-4-ил}пиперидин-4-ил)окси]ацетата (172 мг), этанола (2,0 мл) и тетрагидрофурана (2,0 мл) добавляли 1 M водный раствор гидроксида натрия (1,3 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь очищали посредством хроматографии на колонке ODS (0,1% муравьиная кислота-ацетонитрил). К полученному остатку добавляли тетрагидрофуран (4,0 мл) и 4 M раствор соляной кислоты в диоксане (0,70 мл). Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток промывали простым диэтиловым эфиром, а затем сушили при пониженном давлении с получением дигидрохлорида [(1-{6-[(4-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]-5-{[(2R)-2-этилпирролидин-1-ил]метил}-1,3-тиазол-2-ил)амино]-5-фторпиримидин-4-ил}пиперидин-4-ил)окси]уксусной кислоты (34 мг) в виде твердого вещества.
[0161] Соединения из примеров получения и примеров, указанные в приведенных ниже таблицах, получали тем же способом, что и соединения из примеров получения или примеров.
[0162] [Таблица 5]
Прим. пол.
Син.п.
Структ.
DAT
1
1
<img file="00000011.jpg" he="56" wi="66" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 518, 520
2
2
<img file="00000012.jpg" he="55" wi="112" img-content="undefined" img-format="jpg" />
APCI/ESI+: 654
3
3
<img file="00000013.jpg" he="57" wi="104" img-content="undefined" img-format="jpg" />
APCI/ESI+: 654
[0163] [Таблица 6]
Прим. пол.
Син.п.
Структ.
DAT
4
4
<img file="00000014.jpg" he="56" wi="106" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI-: 698, 700
5
5
<img file="00000015.jpg" he="55" wi="107" img-content="undefined" img-format="jpg" />
APCI/ESI+: 667
6
6
<img file="00000016.jpg" he="54" wi="115" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 653
7
7
<img file="00000017.jpg" he="51" wi="120" img-content="undefined" img-format="jpg" />
APCI/ESI+: 656
[0164] [Таблица 7]
Прим. пол.
Син.п.
Структ.
DAT
8
8
<img file="00000018.jpg" he="54" wi="106" img-content="undefined" img-format="jpg" />
APCI/ESI+: 655
9
9
<img file="00000019.jpg" he="55" wi="85" img-content="undefined" img-format="jpg" />
APCI/ESI+: 555
10
10
<img file="00000020.jpg" he="49" wi="74" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 584
11
11
<img file="00000021.jpg" he="45" wi="59" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 376, 378
[0165] [Таблица 8]
Прим. пол.
Син.п.
Структ.
DAT
12
12
<img file="00000022.jpg" he="54" wi="53" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 360
13
13
<img file="00000023.jpg" he="56" wi="53" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 374
14
14
<img file="00000024.jpg" he="54" wi="57" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 402
[0166] [Таблица 9]
Прим. пол.
Син.п.
Структ.
DAT
15
15
<img file="00000025.jpg" he="56" wi="57" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 416
16
16
<img file="00000026.jpg" he="45" wi="63" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 418, 420
17
17
<img file="00000027.jpg" he="43" wi="57" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 377
18
18
<img file="00000028.jpg" he="42" wi="58" img-content="undefined" img-format="jpg" />
APCI/ESI+: 409
[0167] [Таблица 10]
Прим. пол.
Син.п.
Структ.
DAT
19
19
<img file="00000029.jpg" he="38" wi="57" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 305
20
20
<img file="00000030.jpg" he="46" wi="62" img-content="undefined" img-format="jpg" />
APCI/ESI+: 378
21
21
<img file="00000031.jpg" he="32" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 263
22
22
<img file="00000032.jpg" he="32" wi="68" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 361, 363
23
23
<img file="00000033.jpg" he="31" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 316, 318
24
24
<img file="00000034.jpg" he="35" wi="82" img-content="undefined" img-format="jpg" />
APCI/ESI+: 349
[0168] [Таблица 11]
Прим. пол.
Син.п.
Структ.
DAT
25
25
<img file="00000035.jpg" he="26" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 331
26
26
<img file="00000036.jpg" he="20" wi="67" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 308[(M+Na)+]
27
27
<img file="00000037.jpg" he="20" wi="68" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ЯМР-CDCl3: 1,26 (3 H, т, J=7,2 Гц), 1,46 (9 H, с), 1,83-2,04 (2 H, м), 2,55 (2 H, т, J=6,5 Гц), 3,30-3,47 (4 H, м), 3,65-3,75 (2 H, м), 3,99-4,07 (1 H, м), 4,15 (2 H, к, J=7,2 Гц)
28
28
<img file="00000038.jpg" he="26" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 319
29
29
<img file="00000039.jpg" he="32" wi="59" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 317
30
30
<img file="00000040.jpg" he="32" wi="66" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 201
[0169] [Таблица 12]
Прим. пол.
Син.п.
Структ.
DAT
31
31
<img file="00000041.jpg" he="26" wi="64" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 231
32
32
<img file="00000042.jpg" he="27" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 215
33
33
<img file="00000043.jpg" he="29" wi="50" img-content="undefined" img-format="jpg" />
EI+: 228[M+]
34
34
<img file="00000044.jpg" he="37" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 237
35
35
<img file="00000045.jpg" he="36" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 220
36
36
<img file="00000046.jpg" he="56" wi="66" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 504, 506
[0170] [Таблица 13]
Прим. пол.
Син.п.
Структ.
DAT
37
1
<img file="00000047.jpg" he="54" wi="67" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 472, 474
38
1
<img file="00000048.jpg" he="54" wi="67" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 486, 488
39
1
<img file="00000049.jpg" he="54" wi="70" img-content="undefined" img-format="jpg" />
APCI/ESI+: 502, 504
[0171] [Таблица 14]
Прим. пол.
Син.п.
Структ.
DAT
40
1
<img file="00000050.jpg" he="54" wi="66" img-content="undefined" img-format="jpg" />
APCI/ESI+: 504
41
1
<img file="00000051.jpg" he="54" wi="67" img-content="undefined" img-format="jpg" />
APCI/ESI+: 490
42
1
<img file="00000052.jpg" he="54" wi="69" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 488, 490
[0172] [Таблица 15]
Прим. пол.
Син.п.
Структ.
DAT
43
1
<img file="00000053.jpg" he="54" wi="73" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 468, 470
44
1
<img file="00000054.jpg" he="54" wi="77" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 484, 486
45
1
<img file="00000055.jpg" he="54" wi="78" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 502, 504
46
1
<img file="00000056.jpg" he="49" wi="67" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 474, 476
[0173] [Таблица 16]
Прим. пол.
Син.п.
Структ.
DAT
47
1
<img file="00000057.jpg" he="49" wi="67" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 492, 494
48
1
<img file="00000058.jpg" he="49" wi="67" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 492, 494
49
1
<img file="00000059.jpg" he="56" wi="66" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 500, 502
50
1
<img file="00000060.jpg" he="48" wi="76" img-content="undefined" img-format="jpg" />
APCI/ESI+: 502
[0174] [Таблица 17]
Прим. пол.
Син.п.
Структ.
DAT
51
1
<img file="00000061.jpg" he="60" wi="67" img-content="undefined" img-format="jpg" />
APCI/ESI+: 515
52
1
<img file="00000062.jpg" he="48" wi="78" img-content="undefined" img-format="jpg" />
APCI/ESI+: 504
53
1
<img file="00000063.jpg" he="57" wi="78" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 502, 504
[0175] [Таблица 18]
Прим. пол.
Син.п.
Структ.
DAT
54
1
<img file="00000064.jpg" he="57" wi="68" img-content="undefined" img-format="jpg" />
APCI/ESI+: 478
55
1
<img file="00000065.jpg" he="49" wi="77" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 522, 524
56
1
<img file="00000066.jpg" he="50" wi="78" img-content="undefined" img-format="jpg" />
APCI/ESI+: 524
57
1
<img file="00000067.jpg" he="51" wi="77" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 522, 524
[0176] [Таблица 19]
Прим. пол.
Син.п.
Структ.
DAT
58
1
<img file="00000068.jpg" he="54" wi="67" img-content="undefined" img-format="jpg" />
APCI/ESI+: 506, 508
59
1
<img file="00000069.jpg" he="51" wi="76" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 406, 408
60
1
<img file="00000070.jpg" he="56" wi="67" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 407, 409
61
1
<img file="00000071.jpg" he="50" wi="67" img-content="undefined" img-format="jpg" />
APCI/ESI+: 393
[0177] [Таблица 20]
Прим. пол.
Син.п.
Структ.
DAT
62
62
<img file="00000072.jpg" he="29" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 265
63
2
<img file="00000073.jpg" he="55" wi="113" img-content="undefined" img-format="jpg" />
APCI/ESI+: 652
64
2
<img file="00000074.jpg" he="55" wi="104" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 641
65
2
<img file="00000075.jpg" he="55" wi="105" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 628
[0178] [Таблица 21]
Прим. пол.
Син.п.
Структ.
DAT
66
2
<img file="00000076.jpg" he="48" wi="113" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 672, 674
67
2
<img file="00000077.jpg" he="50" wi="118" img-content="undefined" img-format="jpg" />
APCI/ESI+: 674
68
2
<img file="00000078.jpg" he="55" wi="113" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 686, 688
69
2
<img file="00000079.jpg" he="58" wi="108" img-content="undefined" img-format="jpg" />
APCI/ESI+: 557
[0179] [Таблица 22]
Прим. пол.
Син.п.
Структ.
DAT
70
2
<img file="00000080.jpg" he="51" wi="108" img-content="undefined" img-format="jpg" />
APCI/ESI+: 543
71
2
<img file="00000081.jpg" he="51" wi="114" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 556
72
3
<img file="00000082.jpg" he="54" wi="107" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 622
73
3
<img file="00000083.jpg" he="54" wi="105" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 636
[0180] [Таблица 23]
Прим. пол.
Син.п.
Структ.
DAT
74
3
<img file="00000084.jpg" he="55" wi="104" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 650
75
3
<img file="00000085.jpg" he="56" wi="94" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 622
76
3
<img file="00000086.jpg" he="57" wi="105" img-content="undefined" img-format="jpg" />
APCI/ESI-: 638
[0181] [Таблица 24]
Прим. пол.
Син.п.
Структ.
DAT
77
3
<img file="00000087.jpg" he="56" wi="104" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 650
78
3
<img file="00000088.jpg" he="58" wi="111" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 636
79
5
<img file="00000089.jpg" he="55" wi="95" img-content="undefined" img-format="jpg" />
APCI/ESI+: 655
[0182] [Таблица 25]
Прим. пол.
Син.п.
Структ.
DAT
80
3
<img file="00000090.jpg" he="56" wi="107" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 621
81
3
<img file="00000091.jpg" he="60" wi="107" img-content="undefined" img-format="jpg" />
APCI/ESI+: 665
82
3
<img file="00000092.jpg" he="56" wi="97" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 621
[0183] [Таблица 26]
Прим. пол.
Син.п.
Структ.
DAT
83
3
<img file="00000093.jpg" he="55" wi="109" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 637
84
3
<img file="00000094.jpg" he="55" wi="107" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 623
85
3
<img file="00000095.jpg" he="57" wi="105" img-content="undefined" img-format="jpg" />
APCI/ESI+: 656
[0184] [Таблица 27]
Прим. пол.
Син.п.
Структ.
DAT
86
4
<img file="00000096.jpg" he="56" wi="104" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 654
87
4
<img file="00000097.jpg" he="54" wi="110" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 654
88
4
<img file="00000098.jpg" he="54" wi="105" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI-: 654
[0185] [Таблица 28]
Прим. пол.
Син.п.
Структ.
DAT
89
4
<img file="00000099.jpg" he="55" wi="105" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 670, 672
90
4
<img file="00000100.jpg" he="55" wi="105" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 670
91
4
<img file="00000101.jpg" he="54" wi="97" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 627
92
4
<img file="00000102.jpg" he="50" wi="110" img-content="undefined" img-format="jpg" />
APCI/ESI+: 628
[0186] [Таблица 29]
Прим. пол.
Син.п.
Структ.
DAT
93
4
<img file="00000103.jpg" he="56" wi="105" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 670
94
4
<img file="00000104.jpg" he="56" wi="104" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 684
95
4
<img file="00000105.jpg" he="54" wi="105" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 670
[0187] [Таблица 30]
Прим. пол.
Син.п.
Структ.
DAT
96
4
<img file="00000106.jpg" he="56" wi="110" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 668
97
4
<img file="00000107.jpg" he="55" wi="105" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 672
98
4
<img file="00000108.jpg" he="50" wi="112" img-content="undefined" img-format="jpg" />
APCI/ESI+: 667
99
4
<img file="00000109.jpg" he="57" wi="107" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 656
[0188] [Таблица 31]
Прим. пол.
Син.п.
Структ.
DAT
100
4
<img file="00000110.jpg" he="50" wi="111" img-content="undefined" img-format="jpg" />
APCI/ESI+: 669
101
4
<img file="00000111.jpg" he="57" wi="92" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI-: 682
102
5
<img file="00000112.jpg" he="56" wi="112" img-content="undefined" img-format="jpg" />
APCI/ESI-: 660
103
5
<img file="00000113.jpg" he="55" wi="106" img-content="undefined" img-format="jpg" />
APCI/ESI+: 672
[0189] [Таблица 32]
Прим. пол.
Син.п.
Структ.
DAT
104
104
<img file="00000114.jpg" he="54" wi="106" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 627
105
4
<img file="00000115.jpg" he="54" wi="109" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 670, 672
106
4
<img file="00000116.jpg" he="57" wi="109" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 684, 686
[0190] [Таблица 33]
Прим. пол.
Син.п.
Структ.
DAT
107
4
<img file="00000117.jpg" he="56" wi="104" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 684
108
4
<img file="00000118.jpg" he="56" wi="98" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 641
109
4
<img file="00000119.jpg" he="54" wi="112" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI-: 668, 670
[0191] [Таблица 34]
Прим. пол.
Син.п.
Структ.
DAT
110
4
<img file="00000120.jpg" he="56" wi="106" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 700
111
4
<img file="00000121.jpg" he="55" wi="103" img-content="undefined" img-format="jpg" />
APCI/ESI+: 668
112
4
<img file="00000122.jpg" he="52" wi="105" img-content="undefined" img-format="jpg" />
APCI/ESI+: 668
113
4
<img file="00000123.jpg" he="55" wi="105" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 672
[0192] [Таблица 35]
Прим. пол.
Син.п.
Структ.
DAT
114
4
<img file="00000124.jpg" he="55" wi="106" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 688, 690
115
4
<img file="00000125.jpg" he="52" wi="104" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 670, 672
116
4
<img file="00000126.jpg" he="55" wi="104" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 684, 686
117
4
<img file="00000127.jpg" he="55" wi="105" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 672
[0193] [Таблица 36]
Прим. пол.
Син.п.
Структ.
DAT
118
4
<img file="00000128.jpg" he="52" wi="106" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 684, 686
119
4
<img file="00000129.jpg" he="57" wi="113" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI-: 682, 684
120
4
<img file="00000130.jpg" he="58" wi="108" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 670, 672
121
4
<img file="00000131.jpg" he="58" wi="108" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 657, 659
[0194] [Таблица 37]
Прим. пол.
Син.п.
Структ.
DAT
122
4
<img file="00000132.jpg" he="57" wi="106" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 671, 673
123
4
<img file="00000133.jpg" he="54" wi="102" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 698
124
4
<img file="00000134.jpg" he="54" wi="104" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 714, 716
125
4
<img file="00000135.jpg" he="52" wi="104" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 671, 673
[0195] [Таблица 38]
Прим. пол.
Син.п.
Структ.
DAT
126
4
<img file="00000136.jpg" he="56" wi="106" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI-: 712, 714
127
4
<img file="00000137.jpg" he="57" wi="107" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI-: 698
128
4
<img file="00000138.jpg" he="57" wi="106" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 714
[0196] [Таблица 39]
Прим. пол.
Син.п.
Структ.
DAT
129
4
<img file="00000139.jpg" he="54" wi="104" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 714, 716
130
5
<img file="00000140.jpg" he="50" wi="103" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 642
131
4
<img file="00000141.jpg" he="57" wi="109" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 670, 672
132
4
<img file="00000142.jpg" he="55" wi="104" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 684, 686
[0197] [Таблица 40]
Прим. пол.
Син.п.
Структ.
DAT
133
4
<img file="00000143.jpg" he="53" wi="110" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI-: 682, 684
134
4
<img file="00000144.jpg" he="54" wi="104" img-content="undefined" img-format="jpg" />
APCI/ESI+: 714
135
135
<img file="00000145.jpg" he="56" wi="115" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 662
136
4
<img file="00000146.jpg" he="51" wi="102" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 670
[0198] [Таблица 41]
Прим. пол.
Син.п.
Структ.
DAT
137
4
<img file="00000147.jpg" he="51" wi="104" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 686
138
5
<img file="00000148.jpg" he="55" wi="110" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI-: 638
139
5
<img file="00000149.jpg" he="57" wi="106" img-content="undefined" img-format="jpg" />
APCI/ESI+: 681
140
5
<img file="00000150.jpg" he="57" wi="95" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 624
[0199] [Таблица 42]
Прим. пол.
Син.п.
Структ.
DAT
141
5
<img file="00000151.jpg" he="55" wi="93" img-content="undefined" img-format="jpg" />
APCI/ESI+: 653
142
5
<img file="00000152.jpg" he="55" wi="95" img-content="undefined" img-format="jpg" />
APCI/ESI+: 653
143
6
<img file="00000153.jpg" he="57" wi="108" img-content="undefined" img-format="jpg" />
APCI/ESI+: 668
[0200] [Таблица 43]
Прим. пол.
Син.п.
Структ.
DAT
144
6
<img file="00000154.jpg" he="54" wi="108" img-content="undefined" img-format="jpg" />
APCI/ESI+: 668
145
6
<img file="00000155.jpg" he="54" wi="115" img-content="undefined" img-format="jpg" />
APCI/ESI+: 668
146
6
<img file="00000156.jpg" he="54" wi="115" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 667
[0201] [Таблица 44]
Прим. пол.
Син.п.
Структ.
DAT
147
6
<img file="00000157.jpg" he="54" wi="115" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 667
148
8
<img file="00000158.jpg" he="55" wi="105" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 621
149
8
<img file="00000159.jpg" he="56" wi="104" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 685
[0202] [Таблица 45]
Прим. пол.
Син.п.
Структ.
DAT
150
8
<img file="00000160.jpg" he="56" wi="105" img-content="undefined" img-format="jpg" />
APCI/ESI+: 653
151
8
<img file="00000161.jpg" he="54" wi="109" img-content="undefined" img-format="jpg" />
APCI/ESI+: 653
152
152
<img file="00000162.jpg" he="54" wi="81" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 521
[0203] [Таблица 46]
Прим. пол.
Син.п.
Структ.
DAT
153
9
<img file="00000163.jpg" he="55" wi="83" img-content="undefined" img-format="jpg" />
APCI/ESI+: 553
154
9
<img file="00000164.jpg" he="54" wi="84" img-content="undefined" img-format="jpg" />
APCI/ESI+: 553
155
11
<img file="00000165.jpg" he="47" wi="59" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 390, 392
156
11
<img file="00000166.jpg" he="46" wi="59" img-content="undefined" img-format="jpg" />
APCI/ESI+: 390
[0204] [Таблица 47]
Прим. пол.
Син.п.
Структ.
DAT
157
11
<img file="00000167.jpg" he="54" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
APCI/ESI+: 382
158
11
<img file="00000168.jpg" he="48" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 348
159
11
<img file="00000169.jpg" he="48" wi="58" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 360
160
11
<img file="00000170.jpg" he="48" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 348
[0205] [Таблица 48]
Прим. пол.
Син.п.
Структ.
DAT
161
11
<img file="00000171.jpg" he="56" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 390, 392
162
11
<img file="00000172.jpg" he="55" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 390, 392
163
11
<img file="00000173.jpg" he="52" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 390, 392
164
11
<img file="00000174.jpg" he="55" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />
APCI/ESI+: 392, 394
[0206] [Таблица 49]
Прим. пол.
Син.п.
Структ.
DAT
165
11
<img file="00000175.jpg" he="54" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 390, 392
166
12
<img file="00000176.jpg" he="54" wi="63" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 372
167
12
<img file="00000177.jpg" he="52" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 376, 378
168
12
<img file="00000178.jpg" he="54" wi="53" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 374
[0207] [Таблица 50]
Прим. пол.
Син.п.
Структ.
DAT
169
12
<img file="00000179.jpg" he="54" wi="59" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 356
170
12
<img file="00000180.jpg" he="54" wi="63" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ЯМР-DMSO-d6: 1,11 (3H, д, J=6 Гц), 1,30-1,41 (1H, м), 1,59-1,69 (2H, м), 1,87-1,98 (1H, м), 2,05-2,15 (1H, м), 2,35-2,45 (1H, м), 2,94-3,02 (1H, м), 3,18 (1H, д, J=14 Гц), 3,97 (3H, д, J=2 Гц), 3,98 (1H, д, J=14 Гц), 6,98 (2H, ушир. с), 7,85-7,89 (1H, м), 8,02 (1H, дд, J=13, 2 Гц)
[0208] [Таблица 51]
Прим. пол.
Син.п.
Структ.
DAT
171
12
<img file="00000181.jpg" he="54" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 420, 422
172
15
<img file="00000182.jpg" he="47" wi="64" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 432
173
15
<img file="00000183.jpg" he="54" wi="67" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 414
174
15
<img file="00000184.jpg" he="68" wi="71" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 416
[0209] [Таблица 52]
Прим. пол.
Син.п.
Структ.
DAT
175
15
<img file="00000185.jpg" he="54" wi="66" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 424
176
15
<img file="00000186.jpg" he="54" wi="63" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 398
177
15
<img file="00000187.jpg" he="54" wi="67" img-content="undefined" img-format="jpg" />
APCI/ESI+: 432
[0210] [Таблица 53]
Прим. пол.
Син.п.
Структ.
DAT
178
15
<img file="00000188.jpg" he="54" wi="59" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 462, 464
179
15
<img file="00000189.jpg" he="52" wi="58" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 432, 434
180
15
<img file="00000190.jpg" he="48" wi="57" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 390
181
15
<img file="00000191.jpg" he="48" wi="63" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 402
[0211] [Таблица 54]
Прим. пол.
Син.п.
Структ.
DAT
182
15
<img file="00000192.jpg" he="48" wi="57" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 390
183
15
<img file="00000193.jpg" he="56" wi="59" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 432, 434
184
15
<img file="00000194.jpg" he="56" wi="59" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 432, 434
185
15
<img file="00000195.jpg" he="52" wi="58" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 432, 434
[0212] [Таблица 55]
Прим. пол.
Син.п.
Структ.
DAT
186
15
<img file="00000196.jpg" he="56" wi="59" img-content="undefined" img-format="jpg" />
APCI/ESI+: 434
187
15
<img file="00000197.jpg" he="47" wi="64" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 432, 434
188
16
<img file="00000198.jpg" he="52" wi="58" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 418, 420
189
189
<img file="00000199.jpg" he="41" wi="59" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 393, 395
[0213] [Таблица 56]
Прим. пол.
Син.п.
Структ.
DAT
190
17
<img file="00000200.jpg" he="43" wi="67" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 389
191
17
<img file="00000201.jpg" he="43" wi="59" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 393, 395
192
17
<img file="00000202.jpg" he="43" wi="64" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 373
193
17
<img file="00000203.jpg" he="43" wi="66" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 399
194
17
<img file="00000204.jpg" he="43" wi="67" img-content="undefined" img-format="jpg" />
APCI/ESI+: 407
[0214] [Таблица 57]
Прим. пол.
Син.п.
Структ.
DAT
195
17
<img file="00000205.jpg" he="43" wi="59" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 437, 439
196
196
<img file="00000206.jpg" he="38" wi="59" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 321, 323
197
19
<img file="00000207.jpg" he="40" wi="65" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 317
198
19
<img file="00000208.jpg" he="38" wi="58" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 321
199
19
<img file="00000209.jpg" he="39" wi="63" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 301
[0215] [Таблица 58]
Прим. пол.
Син.п.
Структ.
DAT
200
19
<img file="00000210.jpg" he="38" wi="65" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 327
201
19
<img file="00000211.jpg" he="38" wi="67" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 335
202
19
<img file="00000212.jpg" he="39" wi="59" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 365, 367
203
19
<img file="00000213.jpg" he="38" wi="58" img-content="undefined" img-format="jpg" />
APCI/ESI+: 337
204
20
<img file="00000214.jpg" he="56" wi="59" img-content="undefined" img-format="jpg" />
APCI/ESI+: 376
[0216] [Таблица 59]
Прим. пол.
Син.п.
Структ.
DAT
205
20
<img file="00000215.jpg" he="50" wi="59" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 392, 394
206
20
<img file="00000216.jpg" he="47" wi="59" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 392, 394
207
20
<img file="00000217.jpg" he="53" wi="59" img-content="undefined" img-format="jpg" />
APCI/ESI+: 376
208
20
<img file="00000218.jpg" he="48" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />
APCI/ESI+: 334
[0217] [Таблица 60]
Прим. пол.
Син.п.
Структ.
DAT
209
20
<img file="00000219.jpg" he="49" wi="62" img-content="undefined" img-format="jpg" />
APCI/ESI+: 394
210
20
<img file="00000220.jpg" he="50" wi="59" img-content="undefined" img-format="jpg" />
APCI/ESI+: 348
211
20
<img file="00000221.jpg" he="52" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 387
212
20
<img file="00000222.jpg" he="51" wi="59" img-content="undefined" img-format="jpg" />
APCI/ESI+: 389
[0218] [Таблица 61]
Прим. пол.
Син.п.
Структ.
DAT
213
213
<img file="00000223.jpg" he="39" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 279, 281
214
21
<img file="00000224.jpg" he="38" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 279, 281
215
21
<img file="00000225.jpg" he="38" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 295, 297
216
21
<img file="00000226.jpg" he="39" wi="62" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 275
217
21
<img file="00000227.jpg" he="30" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 285
218
21
<img file="00000228.jpg" he="38" wi="63" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 293
[0219] [Таблица 62]
Прим. пол.
Син.п.
Структ.
DAT
219
21
<img file="00000229.jpg" he="39" wi="59" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 259
220
21
<img file="00000230.jpg" he="39" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 323, 325
221
21
<img file="00000231.jpg" he="39" wi="62" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 276
222
22
<img file="00000232.jpg" he="36" wi="72" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 317, 319
223
22
<img file="00000233.jpg" he="45" wi="72" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 331, 333
[0220] [Таблица 63]
Прим. пол.
Син.п.
Структ.
DAT
224
22
<img file="00000234.jpg" he="31" wi="68" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 347, 349
225
22
<img file="00000235.jpg" he="26" wi="62" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 304, 306
226
22
<img file="00000236.jpg" he="32" wi="68" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 331, 333
227
22
<img file="00000237.jpg" he="29" wi="73" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 331, 333
228
228
<img file="00000238.jpg" he="26" wi="70" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 304, 306
229
22
<img file="00000239.jpg" he="31" wi="68" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 349, 351
230
22
<img file="00000240.jpg" he="32" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 361
[0221] [Таблица 64]
Прим. пол.
Син.п.
Структ.
DAT
231
22
<img file="00000241.jpg" he="32" wi="68" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 361, 363
232
22
<img file="00000242.jpg" he="31" wi="68" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 349, 351
233
22
<img file="00000243.jpg" he="31" wi="68" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 349, 351
234
22
<img file="00000244.jpg" he="26" wi="68" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 318, 320
235
22
<img file="00000245.jpg" he="31" wi="66" img-content="undefined" img-format="jpg" />
APCI/ESI+: 303
236
22
<img file="00000246.jpg" he="41" wi="66" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 347, 349
[0222] [Таблица 65]
Прим. пол.
Син.п.
Структ.
DAT
237
22
<img file="00000247.jpg" he="41" wi="66" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 347, 349
238
23
<img file="00000248.jpg" he="37" wi="73" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 344, 346
239
23
<img file="00000249.jpg" he="37" wi="57" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 330, 332
240
23
<img file="00000250.jpg" he="28" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 330, 332
241
23
<img file="00000251.jpg" he="24" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 298, 300
242
24
<img file="00000252.jpg" he="32" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 301
[0223] [Таблица 66]
Прим. пол.
Син.п.
Структ.
DAT
243
24
<img file="00000253.jpg" he="32" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 301
244
24
<img file="00000254.jpg" he="27" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 301
245
24
<img file="00000255.jpg" he="24" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 317
246
24
<img file="00000256.jpg" he="24" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 317
247
25
<img file="00000257.jpg" he="25" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 331
248
25
<img file="00000258.jpg" he="24" wi="62" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 317
249
28
<img file="00000259.jpg" he="24" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 319
250
28
<img file="00000260.jpg" he="24" wi="62" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 319
[0224] [Таблица 67]
Прим. пол.
Син.п.
Структ.
DAT
251
29
<img file="00000261.jpg" he="32" wi="58" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 317
252
30
<img file="00000262.jpg" he="27" wi="63" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 201
253
31
<img file="00000263.jpg" he="23" wi="67" img-content="undefined" img-format="jpg" />
CI+: 201
254
31
<img file="00000264.jpg" he="20" wi="73" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 188
255
31
<img file="00000265.jpg" he="20" wi="63" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 219
256
31
<img file="00000266.jpg" he="21" wi="66" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 231
257
31
<img file="00000267.jpg" he="21" wi="65" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 219
[0225] [Таблица 68]
Прим. пол.
Син.п.
Структ.
DAT
258
31
<img file="00000268.jpg" he="21" wi="63" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 219
259
31
<img file="00000269.jpg" he="27" wi="56" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 217
260
31
<img file="00000270.jpg" he="26" wi="59" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 217
261
31
<img file="00000271.jpg" he="20" wi="65" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ESI+: 217
262
34
<img file="00000272.jpg" he="25" wi="32" img-content="undefined" img-format="jpg" />
EI+: 202[M+]
[0226] [Таблица 69]
Прим.
Структ.
1
<img file="00000273.jpg" he="56" wi="104" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
<img file="00000274.jpg" he="55" wi="104" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3
<img file="00000275.jpg" he="57" wi="102" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[0227] [Таблица 70]
Прим.
Структ.
4
<img file="00000276.jpg" he="55" wi="99" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5
<img file="00000277.jpg" he="55" wi="103" img-content="undefined" img-format="jpg" />
6
<img file="00000278.jpg" he="55" wi="104" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[0228] [Таблица 71]
Прим.
Структ.
7
<img file="00000279.jpg" he="54" wi="112" img-content="undefined" img-format="jpg" />
8
<img file="00000280.jpg" he="55" wi="116" img-content="undefined" img-format="jpg" />
9
<img file="00000281.jpg" he="55" wi="105" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[0229] [Таблица 72]
Прим.
Структ.
10
<img file="00000282.jpg" he="56" wi="102" img-content="undefined" img-format="jpg" />
11
<img file="00000283.jpg" he="57" wi="104" img-content="undefined" img-format="jpg" />
12
<img file="00000284.jpg" he="54" wi="102" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[0230] [Таблица 73]
Прим.
Структ.
13
<img file="00000285.jpg" he="59" wi="118" img-content="undefined" img-format="jpg" />
14
<img file="00000286.jpg" he="52" wi="100" img-content="undefined" img-format="jpg" />
15
<img file="00000287.jpg" he="56" wi="102" img-content="undefined" img-format="jpg" />
16
<img file="00000288.jpg" he="56" wi="94" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[0231] [Таблица 74]
Прим.
Структ.
17
<img file="00000289.jpg" he="57" wi="102" img-content="undefined" img-format="jpg" />
18
<img file="00000290.jpg" he="57" wi="102" img-content="undefined" img-format="jpg" />
19
<img file="00000291.jpg" he="55" wi="103" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[0232] [Таблица 75]
Прим.
Структ.
20
<img file="00000292.jpg" he="55" wi="102" img-content="undefined" img-format="jpg" />
21
<img file="00000293.jpg" he="56" wi="102" img-content="undefined" img-format="jpg" />
22
<img file="00000294.jpg" he="54" wi="108" img-content="undefined" img-format="jpg" />
23
<img file="00000295.jpg" he="52" wi="107" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[0233] [Таблица 76]
Прим.
Структ.
24
<img file="00000296.jpg" he="56" wi="102" img-content="undefined" img-format="jpg" />
25
<img file="00000297.jpg" he="56" wi="94" img-content="undefined" img-format="jpg" />
26
<img file="00000298.jpg" he="55" wi="111" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[0234] [Таблица 77]
Прим.
Структ.
27
<img file="00000299.jpg" he="55" wi="110" img-content="undefined" img-format="jpg" />
28
<img file="00000300.jpg" he="56" wi="107" img-content="undefined" img-format="jpg" />
29
<img file="00000301.jpg" he="54" wi="108" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[0235] [Таблица 78]
Прим.
Структ.
30
<img file="00000302.jpg" he="56" wi="102" img-content="undefined" img-format="jpg" />
31
<img file="00000303.jpg" he="56" wi="102" img-content="undefined" img-format="jpg" />
32
<img file="00000304.jpg" he="48" wi="110" img-content="undefined" img-format="jpg" />
33
<img file="00000305.jpg" he="55" wi="101" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[0236] [Таблица 79]
Прим.
Структ.
34
<img file="00000306.jpg" he="54" wi="107" img-content="undefined" img-format="jpg" />
35
<img file="00000307.jpg" he="55" wi="103" img-content="undefined" img-format="jpg" />
36
<img file="00000308.jpg" he="56" wi="103" img-content="undefined" img-format="jpg" />
37
<img file="00000309.jpg" he="49" wi="111" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[0237] [Таблица 80]
Прим.
Структ.
38
<img file="00000310.jpg" he="55" wi="101" img-content="undefined" img-format="jpg" />
39
<img file="00000311.jpg" he="54" wi="93" img-content="undefined" img-format="jpg" />
40
<img file="00000312.jpg" he="56" wi="103" img-content="undefined" img-format="jpg" />
41
<img file="00000313.jpg" he="53" wi="101" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[0238] [Таблица 81]
Прим.
Структ.
42
<img file="00000314.jpg" he="51" wi="110" img-content="undefined" img-format="jpg" />
43
<img file="00000315.jpg" he="54" wi="103" img-content="undefined" img-format="jpg" />
44
<img file="00000316.jpg" he="56" wi="107" img-content="undefined" img-format="jpg" />
45
<img file="00000317.jpg" he="55" wi="102" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[0239] [Таблица 82]
Прим.
Структ.
46
<img file="00000318.jpg" he="53" wi="110" img-content="undefined" img-format="jpg" />
47
<img file="00000319.jpg" he="51" wi="108" img-content="undefined" img-format="jpg" />
48
<img file="00000320.jpg" he="49" wi="113" img-content="undefined" img-format="jpg" />
49
<img file="00000321.jpg" he="56" wi="102" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[0240] [Таблица 83]
Прим.
Структ.
50
<img file="00000322.jpg" he="56" wi="109" img-content="undefined" img-format="jpg" />
51
<img file="00000323.jpg" he="56" wi="104" img-content="undefined" img-format="jpg" />
52
<img file="00000324.jpg" he="48" wi="87" img-content="undefined" img-format="jpg" />
53
<img file="00000325.jpg" he="54" wi="109" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[0241] [Таблица 84]
Прим.
Структ.
54
<img file="00000326.jpg" he="56" wi="93" img-content="undefined" img-format="jpg" />
55
<img file="00000327.jpg" he="56" wi="104" img-content="undefined" img-format="jpg" />
56
<img file="00000328.jpg" he="52" wi="102" img-content="undefined" img-format="jpg" />
57
<img file="00000329.jpg" he="55" wi="102" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[0242] [Таблица 85]
Прим.
Структ.
58
<img file="00000330.jpg" he="55" wi="102" img-content="undefined" img-format="jpg" />
59
<img file="00000331.jpg" he="55" wi="104" img-content="undefined" img-format="jpg" />
60
<img file="00000332.jpg" he="55" wi="100" img-content="undefined" img-format="jpg" />
61
<img file="00000333.jpg" he="52" wi="102" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[0243] [Таблица 86]
Прим.
Структ.
62
<img file="00000334.jpg" he="55" wi="102" img-content="undefined" img-format="jpg" />
63
<img file="00000335.jpg" he="52" wi="102" img-content="undefined" img-format="jpg" />
64
<img file="00000336.jpg" he="55" wi="102" img-content="undefined" img-format="jpg" />
65
<img file="00000337.jpg" he="57" wi="110" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[0244] [Таблица 87]
Прим.
Структ.
66
<img file="00000338.jpg" he="56" wi="102" img-content="undefined" img-format="jpg" />
67
<img file="00000339.jpg" he="56" wi="102" img-content="undefined" img-format="jpg" />
68
<img file="00000340.jpg" he="55" wi="101" img-content="undefined" img-format="jpg" />
69
<img file="00000341.jpg" he="52" wi="104" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[0245] [Таблица 88]
Прим.
Структ.
70
<img file="00000342.jpg" he="55" wi="100" img-content="undefined" img-format="jpg" />
71
<img file="00000343.jpg" he="55" wi="102" img-content="undefined" img-format="jpg" />
72
<img file="00000344.jpg" he="56" wi="104" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[0246] [Таблица 89]
Прим.
Структ.
73
<img file="00000345.jpg" he="57" wi="104" img-content="undefined" img-format="jpg" />
74
<img file="00000346.jpg" he="57" wi="105" img-content="undefined" img-format="jpg" />
75
<img file="00000347.jpg" he="55" wi="102" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[0247] [Таблица 90]
Прим.
Структ.
76
<img file="00000348.jpg" he="55" wi="102" img-content="undefined" img-format="jpg" />
77
<img file="00000349.jpg" he="50" wi="101" img-content="undefined" img-format="jpg" />
78
<img file="00000350.jpg" he="55" wi="102" img-content="undefined" img-format="jpg" />
79
<img file="00000351.jpg" he="52" wi="104" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[0248] [Таблица 91]
Прим.
Структ.
80
<img file="00000352.jpg" he="48" wi="100" img-content="undefined" img-format="jpg" />
81
<img file="00000353.jpg" he="43" wi="91" img-content="undefined" img-format="jpg" />
82
<img file="00000354.jpg" he="48" wi="93" img-content="undefined" img-format="jpg" />
83
<img file="00000355.jpg" he="46" wi="92" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[0249] [Таблица 92]
Прим.
Структ.
84
<img file="00000356.jpg" he="59" wi="116" img-content="undefined" img-format="jpg" />
85
<img file="00000357.jpg" he="55" wi="99" img-content="undefined" img-format="jpg" />
86
<img file="00000358.jpg" he="55" wi="100" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[0250] [Таблица 93]
Прим.
Структ.
87
<img file="00000359.jpg" he="57" wi="100" img-content="undefined" img-format="jpg" />
88
<img file="00000360.jpg" he="50" wi="106" img-content="undefined" img-format="jpg" />
89
<img file="00000361.jpg" he="56" wi="101" img-content="undefined" img-format="jpg" />
90
<img file="00000362.jpg" he="55" wi="106" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[0251] [Таблица 94]
Прим.
Структ.
91
<img file="00000363.jpg" he="57" wi="102" img-content="undefined" img-format="jpg" />
92
<img file="00000364.jpg" he="52" wi="102" img-content="undefined" img-format="jpg" />
93
<img file="00000365.jpg" he="54" wi="114" img-content="undefined" img-format="jpg" />
94
<img file="00000366.jpg" he="52" wi="111" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[0252] [Таблица 95]
Прим.
Структ.
95
<img file="00000367.jpg" he="50" wi="102" img-content="undefined" img-format="jpg" />
96
<img file="00000368.jpg" he="47" wi="112" img-content="undefined" img-format="jpg" />
97
<img file="00000369.jpg" he="47" wi="99" img-content="undefined" img-format="jpg" />
98
<img file="00000370.jpg" he="46" wi="112" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[0253] [Таблица 96]
Прим.
Структ.
99
<img file="00000371.jpg" he="55" wi="111" img-content="undefined" img-format="jpg" />
100
<img file="00000372.jpg" he="57" wi="103" img-content="undefined" img-format="jpg" />
101
<img file="00000373.jpg" he="54" wi="112" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[0254] [Таблица 97]
Прим.
Структ.
102
<img file="00000374.jpg" he="54" wi="112" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[0255] [Таблица 98]
Прим.
Син.
DAT
1
1
ESI+: 672 ЯМР-DMSO-d6: 1,29-1,40 (3H, м), 1,52-1,71 (1H, м), 1,82-1,97 (2H, м), 2,11-2,23 (1H, м), 2,72-2,92 (2H, м), 2,99-3,18 (1H, м), 3,18-3,95 (16H, м), 4,21-4,59 (3H, м), 4,71-4,81 (1H, м), 7,87 (1H, д, J=8,4 Гц), 8,03 (1H, дд, J=8,3, 1,9 Гц), 8,15 (1H, д, J=1,9 Гц), 8,31 (1H, с), 10,36 (1H, ушир. с), 10,74 (1H, ушир. с), 12,02 (1H, ушир. с)
2
2
ESI-: 625, 627
3
3
ESI+: 608 ЯМР-DMSO-d6: 1,38 (3H, д, J=6,4 Гц), 1,60-1,74 (1H, м), 1,85-1,96 (2H, м), 2,10-2,24 (1H, м), 2,48 (3H, с), 2,88 (2H, т, J=7,6 Гц), 3,00-3,18 (3H, м), 3,30-3,46 (5H, м), 3,49-3,62 (3H, м), 3,70-4,20 (2H, м), 4,28-4,48 (3H, м), 4,70-4,80 (1H, м), 6,14 (1H, с), 7,76-7,82 (1H, м), 7,87-7,96 (2H, м), 10,65 (1H, ушир. с), 11,26 (1H, ушир. с), 11,75 (1H, ушир. с)
4
4
ESI-: 638 ЯМР-DMSO-d6: 0,97 (6H, д, J=6,2 Гц), 1,28-1,39 (2H, м), 1,89-2,01 (2H, м), 2,07-2,13 (2H, м), 2,34 (3H, с), 2,38-2,58 (7H, м), 3,00-3,10 (2H, м), 3,50-3,60 (4H, м), 3,67 (1H, д, J=14,4 Гц), 3,96 (1H, д, J=14,4 Гц), 7,55-7,61 (1H, м), 8,06-8,15 (2H, м)
5
5
ESI+: 611 ЯМР-DMSO-d6: 1,38 (3H, д, J=6,4 Гц), 1,58-1,74 (1H, м), 1,85-1,97 (2H, м), 2,10-2,23 (1H, м), 2,91 (2H, т, J=7,7 Гц), 3,09-3,28 (3H, м), 3,30-3,64 (8H, м), 3,64-4,30 (4H, м), 4,38-4,48 (1H, м), 4,66-4,79 (1H, м), 6,80 (1H, т, J=6,0 Гц), 7,76-7,82 (1H, м), 7,90-8,01 (3H, м), 10,70 (1H, ушир. с), 11,20-11,90 (2H, м)
6
6
ESI-: 607, 609
[0256] [Таблица 99]
Прим.
Син.
DAT
7
7
ESI+: 625 ЯМР-DMSO-d6: 1,11 (3H, д, J=6,2 Гц), 1,29-1,47 (1H, м), 1,56-1,70 (2H, м), 1,87-2,02 (1H, м), 2,05-2,20 (1H, м), 2,37-2,46 (3H, м), 2,55-2,62 (2H, м), 2,94-3,02 (1H, м), 3,21-3,41 (5H, м), 3,62-3,70 (4H, м), 4,04 (3H, с), 4,11-4,18 (1H, м), 8,20 (1H, д, J=1,5 Гц), 8,51 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,80 (1H, д, J=1,8 Гц), 11,42 (1H, ушир. с), 12,23 (1H, ушир. с)
8
8
ESI-: 624 ЯМР-DMSO-d6: 0,94 (6H, д, J=6,2 Гц), 1,27-1,37 (2H, м), 1,90-2,01 (2H, м), 2,11-2,17 (2H, м), 2,41-2,55 (6H, м), 3,00-3,08 (2H, м), 3,52-3,61 (4H, м), 3,69 (1H, д, J=14,4 Гц), 3,99 (1H, д, J=14,4 Гц), 7,54-7,61 (1H, м), 7,99-8,14 (3H, м)
9
9
ESI+: 628, 630 ЯМР-DMSO-d6: 1,35-1,40 (3H, м), 1,59-1,72 (1H, м), 1,85-1,98 (2H, м), 2,12-2,22 (1H, м), 2,88 (2H, т, J=8,0 Гц), 3,05-3,64 (12H, м), 4,38-4,48 (3H, м), 4,71-4,77 (1H, м), 7,87 (1H, д, J=8,4 Гц), 8,06 (1H, дд, J=8,3, 2,0 Гц), 8,17 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,31 (1H, д, J=1,6 Гц), 10,67 (1H, ушир. с), 11,47 (1H, ушир. с), 12,03 (1H, ушир. с)
10
10
ESI+: 656 ЯМР-DMSO-d6: 1,36 (3H, д, J=6,2 Гц), 1,55-1,71 (1H, м), 1,83-1,98 (2H, м), 2,08-2,26 (1H, м), 2,76-2,91 (2H, м), 3,05-3,19 (1H, м), 3,20-4,03 (16H, м), 4,31-4,55 (3H, м), 4,70-4,85 (1H, м), 7,74-7,88 (1H, м), 7,90-7,96 (2H, м), 8,31 (1H, с), 10,45 (1H, ушир. с), 10,73 (1H, ушир. с), 12,01 (1H, ушир. с)
[0257] [Таблица 100]
Прим.
Син.
DAT
11
11
ESI-:626, 628 ЯМР-DMSO-d6: 1,41 (3H, д, J=6,4 Гц), 1,61-1,74 (1H, м), 1,88-1,98 (2H, м), 2,14-2,24 (1H, м), 2,88 (2H, т, J=7,7 Гц), 3,10-3,65 (13H, м), 4,38-4,49 (3H, м), 4,71-4,78 (1H, м), 7,97 (1H, с), 8,08 (1H, с), 8,19 (1H, с), 8,31 (1H, д, J=1,6 Гц), 10,84 (1H, ушир. с), 11,51 (1H, ушир. с), 12,02 (1H, ушир. с)
12
12
ESI+: 613 ЯМР-DMSO-d6: 1,34 (3H, д, J=6,4 Гц), 1,47-1,70 (3H, м), 1,82-2,01 (4H, м), 2,13-2,23 (1H, м), 3,05-3,15 (1H, м), 3,34-3,73 (7H, м), 3,97-4,07 (2H, м), 4,08 (2H, с), 4,46 (1H, дд, J=14,8, 7,9 Гц), 4,75-4,85 (1H, м), 7,79-7,84 (1H, м), 7,86-7,93 (2H, м), 8,22 (1H, д, J=1,5 Гц), 9,97 (1H, ушир. с), 11,83 (1H, ушир. с)
13
13
ESI+: 643, 645 ЯМР-DMSO-d6: 0,84 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,46-1,68 (4H, м), 1,77-1,99 (5H, м), 2,11-2,23 (1H, м), 3,10-3,29 (2H, м), 3,34-3,73 (6H, м), 3,98-4,07 (2H, м), 4,08 (2H, с), 4,48 (1H, дд, J=15,0, 7,5 Гц), 4,77 (1H, дд, J=14,7, 1,9 Гц), 7,98 (1H, с), 8,03 (1H, с), 8,12 (1H, с), 8,22 (1H, д, J=1,5 Гц), 10,17-10,28 (1H, м), 11,83 (1H, ушир. с)
14
1
ESI+: 594 ЯМР-DMSO-d6: 1,38 (3H, д, J=6,4 Гц), 1,60-1,72 (1H, м), 1,85-1,97 (2H, м), 2,11-2,23 (1H, м), 2,89 (2H, т, J=7,7 Гц), 3,02-3,20 (3H, м), 3,28-3,63 (8H, м), 3,85-4,49 (5H, м), 4,73 (1H, дд, J=14,8, 2,0 Гц), 6,33 (1H, с), 7,76-7,82 (1H, м), 7,89-7,97 (2H, м), 8,46-8,49 (1H, м), 10,62-10,72 (1H, м), 11,42 (1H, ушир. с), 11,85 (1 H, ушир. с)
15
1
ESI+: 622
16
1
ESI+: 594
[0258] [Таблица 101]
Прим.
Син.
DAT
17
1
ESI+: 612 ЯМР-DMSO-d6: 1,38 (3H, д, J=6,4 Гц), 1,60-1,74 (1H, м), 1,84-1,97 (2H, м), 2,12-2,22 (1H, м), 2,88 (2H, т, J=7,7 Гц), 3,06-3,24 (3H, м), 3,27-3,36 (2H, м), 3,36-3,48 (1H, м), 3,48-3,64 (5H, м), 3,90-4,38 (2H, м), 4,38-4,50 (3H, м), 4,70-4,80 (1H, м), 7,77-7,83 (1H, м), 7,90-8,02 (2H, м), 8,31 (1H, д, J=1,4 Гц), 10,60-10,80 (1H, м), 11,45 (1H, ушир. с), 12,01 (1H, ушир. с)
18
1
ESI+: 626 ЯМР-DMSO-d6: 1,39 (3H, д, J=6,4 Гц), 1,62-1,74 (1H, м), 1,85-1,97 (2H, м), 2,10-2,22 (1H, м), 2,48 (3H, с), 2,88 (2H, т, J=7,7 Гц), 3,05-3,22 (3H, м), 3,26-3,36 (2H, м), 3,36-3,62 (6H, м), 4,00-4,55 (5H, м), 4,70-4,80 (1H, м), 7,77-7,83 (1H, м), 7,89-7,99 (2H, м), 10,85-10,98 (1H, м), 11,44 (1H, ушир. с), 11,92 (1H, ушир. с)
19
1
ESI+: 593 ЯМР-DMSO-d6: 1,38 (3H, д, J=6,4 Гц), 1,60-1,74 (1H, м), 1,85-1,96 (2H, м), 2,10-2,23 (1H, м), 2,90 (2H, т, J=7,7 Гц), 3,04-3,25 (3H, м), 3,29-3,68 (8H, м), 3,92-5,20 (2H, м), 4,41 (1H, дд, J=14,9, 7,8 Гц), 4,66-4,76 (1H, м), 6,53-7,00 (2H, м), 7,80 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,94-8,02 (2H, м), 8,07 (1H, д, J=6,8 Гц), 10,89 (1H, ушир. с), 11,59 (1H, ушир. с)
20
1
ESI+: 608
21
1
ESI+: 622
22
1
ESI+: 608
23
3
ESI-: 588
[0259] [Таблица 102]
Прим.
Син.
DAT
24
1
ESI+: 607 ЯМР-DMSO-d6: 0,99-1,11 (3H, м), 1,34 (3H, д, J=6,4 Гц), 1,43-1,69 (4H, м), 1,69-1,78 (2H, м), 1,83-1,97 (2H, м), 2,11-2,22 (1H, м), 2,26 (2H, т, J=7,5 Гц), 2,44 (3H, с), 2,85 (2H, т, J=11,6 Гц), 3,03-3,16 (1H, м), 3,29-3,72 (3H, м), 4,15-4,32 (2H, м), 4,45 (1H, дд, J=14,8, 7,7 Гц), 4,79 (1H, дд, J=14,9, 2,3 Гц), 6,08 (1 H, ушир. с), 7,75-7,82 (1H, м), 7,83-7,91 (2H, м), 9,97 (1H, ушир. с), 11,57 (1H, ушир. с)
25
1
ESI+: 593
26
1
ESI+: 626 ЯМР-DMSO-d6: 1,05 (6H, д, J=6,4 Гц), 2,42 (3H, с), 2,85 (2H, т, J=7,6 Гц), 3,02-3,23 (8H, м), 3,29-3,41 (6H, м), 3,48-3,64 (2H, м), 3,94-4,50 (4H, м), 6,27 (1H, с), 7,54 (1H, д, J=8,4 Гц), 8,40 (1H, д, J=11,3 Гц), 8,54 (1H, с), 10,82 (1H, ушир. с), 11,30 (1H, ушир. с)
27
1
ESI+: 624
28
1
ESI+: 609 ЯМР-DMSO-d6: 1,37 (3H, д, J=6,4 Гц), 1,58-1,70 (1H, м), 1,84-1,97 (2H, м), 1,98-2,23 (3H, м), 2,45 (2H, т, J=6,3 Гц), 3,04-3,16 (1H, м), 3,31-3,73 (13H, м), 4,22 (1H, ушир. с), 4,44 (1H, дд, J=14,9, 7,8 Гц), 4,78 (1H, дд, J=14,8, 2,4 Гц), 5,97 (1H, ушир. с), 7,75-7,84 (1H, м), 7,86-7,94 (2H, м), 10,37 (1H, ушир. с), 11,79 (1H, ушир. с)
29
1
ESI-: 610
30
1
ESI+: 609
31
1
ESI+: 626
[0260] [Таблица 103]
Прим.
Син.
DAT
32
1
ESI+: 644, 646 ЯМР-DMSO-d6: 1,40-1,51 (1H, м), 1,53-1,64 (1H, м), 1,80-1,94 (2H, м), 2,65-2,80 (2H, м), 2,84-2,96 (3H, м), 3,08-3,21 (3H, м), 3,26 (3H, с), 3,27-3,35 (2H, м), 3,37-3,44 (1H, м), 3,48-3,62 (4H, м), 4,35-4,46 (2H, м), 4,70-7,19 (2H, м), 7,79 (1H, д, J=8,6 Гц), 8,25 (1H, д, J=1,4 Гц), 8,43 (1H, дд, J=8,5, 2,0 Гц), 8,74 (1H, д, J=2,0 Гц), 10,90-12,03 (2H, м)
33
1
ESI+: 600
34
1
ESI+: 626 ЯМР-DMSO-d6: 1,32-1,40 (3H, м), 1,56-1,71 (1H, м), 1,83-1,97 (2H, м), 2,11-2,23 (1H, м), 2,28-2,46 (2H, м), 2,75-2,81 (3H, м), 2,83-2,91 (2H, м), 3,06-3,18 (1H, м), 3,21-3,33 (1H, м), 3,36-3,55 (3H, м), 3,59-3,70 (1H, м), 3,88-4,18 (6H, м), 4,40-4,49 (1H, м), 4,73-4,81 (1H, м), 7,78-7,83 (1H, м), 7,90-7,95 (2H, м), 8,23 (1H, д, J=1,8 Гц), 10,34 (1H, ушир. с), 11,23 (1H, ушир. с), 11,88 (1H, ушир. с)
35
1
ESI+: 642, 644
36
1
ESI-: 640, 642
37
1
ESI+: 646
38
1
ESI+: 640
39
1
ESI+: 613 ЯМР-DMSO-d6: 1,35 (3H, д, J=6,6 Гц), 1,56-1,69 (1H, м), 1,84-1,97 (7H, м), 2,13-2,22 (1H, м), 3,04-3,16 (1H, м), 3,23 (3H, с), 3,34-3,55 (5H, м), 4,00-4,11 (2H, м), 4,39-4,50 (1H, м), 4,75-4,83 (1H, м), 7,77-7,85 (1H, м), 7,87-7,94 (2H, м), 8,24 (1H, д, J=1,6 Гц), 10,06 (1H, ушир. с), 11,84 (1H, ушир. с)
40
1
ESI-: 640
41
1
ESI+: 640
[0261] [Таблица 104]
Прим.
Син.
DAT
42
1
ESI+: 639 ЯМР-DMSO-d6: 0,77-0,88 (2H, м), 1,07-1,27 (2H, м), 2,83 (2H, т, J=7,5 Гц), 2,95-3,69 (18H, м), 4,34-4,52 (2H, м), 7,61-7,67 (1H, м), 8,24-8,33 (3H, м), 10,66 (1H, ушир. с), 11,20 (1H, ушир. с), 11,59 (1H, с), 12,74 (1H, ушир. с)
43
1
ESI+: 642
44
1
ESI+: 640
45
1
ESI+: 644 ЯМР-DMSO-d6: 1,32-1,40 (3H, м), 1,59-1,71 (1H, м), 1,83-1,97 (2H, м), 2,12-2,23 (1H, м), 2,81-2,93 (2H, м), 3,07-3,18 (1H, м), 3,22-4,62 (14H, м), 4,72-4,80 (1H, м), 4,85-5,12 (2H, м), 7,79-7,83 (1H, м), 7,91-7,98 (2H, м), 8,32 (1H, с), 10,55 (1H, ушир. с), 11,46 (1H, ушир. с), 12,04 (1H, ушир. с)
46
1
ESI+: 640
47
1
ESI+: 641
48
1
ESI+: 628
49
1
ESI+: 656
50
1
ESI-: 632
51
1
ESI-: 642, 644 ЯМР-DMSO-d6: 1,38 (3H, д, J=6,4 Гц), 1,60-1,73 (1H, м), 1,86-1,96 (2H, м), 2,11-2,22 (1H, м), 2,88 (2H, т, J=7,6 Гц), 3,07-3,23 (3H, м), 3,28-4,20 (10H, м), 4,37-4,48 (3H, м), 4,68-4,76 (1H, м), 7,67-7,72 (2H, м), 7,92 (1H, т, J=1,7 Гц), 8,31 (1H, д, J=1,4 Гц), 10,74 (1H, ушир. с), 11,48 (1H, ушир. с), 12,01 (1H, ушир. с)
52
1
ESI+: 656
53
1
ESI+: 642
54
1
ESI+: 627
55
1
ESI+: 672
56
1
ESI+: 642
57
1
ESI-: 654, 656
58
1
ESI+: 644
[0262] [Таблица 105]
Прим.
Син.
DAT
59
1
ESI+: 660, 662 ЯМР-DMSO-d6: 1,29-1,43 (3H, м), 1,55-1,70 (1H, м), 1,83-2,01 (2H, м), 2,11-2,23 (1H, м), 2,79-2,91 (2H, м), 3,02-3,94 (13H, м), 4,18-4,68 (3H, м), 4,72-4,81 (1H, м), 4,83-5,13 (2H, м), 7,87 (1H, д, J=8,2 Гц), 8,03 (1H, дд, J=8,4, 2,0 Гц), 8,15 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,32 (1H, с), 10,32 (1H, ушир. с), 12,04 (1H, ушир. с)
60
1
ESI+: 640
61
1
ESI+: 640
62
1
ESI+: 644
63
1
ESI-: 640, 642
64
1
ESI-: 654, 656
65
1
ESI-: 654, 656
66
1
ESI-: 640, 642
67
1
ESI-: 627, 629
68
1
ESI-: 641, 643
69
1
ESI+: 656
70
1
ESI+: 670
71
1
ESI-: 684, 686
72
1
ESI+: 686, 688
73
1
ESI+: 686
74
1
ESI+: 672, 674
75
1
ESI+: 686
76
1
ESI+: 642
77
1
ESI-: 612, 614 ЯМР-DMSO-d6: 1,42 (3H, д, J=6,4 Гц), 1,62-1,76 (1H, м), 1,87-1,99 (2H, м), 2,13-2,24 (1H, м), 3,14-3,26 (1H, м), 3,26-3,90 (12H, м), 4,19 (2H, с), 4,36-4,48 (1H, м), 4,69-4,78 (1H, м), 7,95-7,99 (1H, м), 8,06-8,09 (1H, м), 8,18-8,21 (1H, м), 8,31-8,33 (1H, м), 10,51-11,27 (2H, м), 12,01 (1H, ушир. с)
78
1
ESI-: 654, 656
79
1
ESI+: 656
80
1
ESI-: 632
[0263] [Таблица 106]
Прим.
Син.
DAT
81
1
ESI+: 642
82
1
ESI-: 684, 686
83
1
ESI+: 658
84
2
ESI+: 637 ЯМР-DMSO-d6: 1,13 (3H, д, J=6,0 Гц), 1,28-1,42 (1H, м), 1,58-1,71 (2H, м), 1,88-2,02 (1H, м), 2,09-2,23 (3H, м), 2,36-2,44 (3H, м), 2,96-3,04 (1H, м), 3,14 (6H, с), 3,21-3,92 (8H, м), 3,34 (1H, д, J=14,0 Гц), 4,13 (1H, д, J=14,0 Гц), 5,51 (1H, с), 7,58-7,65 (1H, м), 8,01-8,06 (1H, м), 8,07 (1H, с), 10,98 (1H, с)
85
2
ESI+: 613
86
2
ESI+: 642
87
2
ESI+: 628
88
2
ESI+: 600
89
2
ESI+: 625
90
2
ESI+: 625
91
3
ESI+: 624 ЯМР-DMSO-d6: 1,38 (3H, д, J=6,4 Гц), 1,60-1,73 (1H, м), 1,86-1,97 (2H, м), 2,10-2,23 (1H, м), 2,89 (2H, т, J=7,7 Гц), 3,07-3,23 (3H, м), 3,27-3,36 (2H, м), 3,37-3,60 (6H, м), 3,66 (3H, с), 3,88-4,58 (5H, м), 4,70-4,80 (1H, м), 7,77-7,83 (1H, м), 7,92-8,00 (2H, м), 8,31 (1H, с), 10,60-10,75 (1H, м), 11,32-11,56 (2H, м)
92
3
ESI-: 608, 610
93
3
ESI-: 604
94
3
ESI-: 622
95
3
ESI+: 658, 660
96
4
ESI+: 596
97
4
ESI+: 614
98
4
ESI+: 614
99
4
ESI-: 620
100
5
ESI+: 625
101
7
ESI+: 639
[0264] [Таблица 107]
Прим.
Син.
DAT
102
7
ESI+: 639
Применимость в промышленности
3
3
[0265] Соединения формулы (I) или их соли представляют собой положительные аллостерические регуляторы мускариновых M-рецепторов, и, таким образом, их можно использовать в качестве средств для профилактики или лечения заболеваний мочевого пузыря/мочевыводящих путей, ассоциированных с сокращениями мочевого пузыря под действием мускариновых M-рецепторов.