Относительность успеха при иммунотерапии IL-2 в спонтанной модели рака молочной железы in vivo

2017, Т. 19, Специальный выпуск 2017, Vol. 19, Special Issue

Иммуномодуляторы эндогенной и экзогенной природы Immunomodulators of endogenous and exogenous nature

с меньшими концентрациями MICA не отличалось от таковых в контроле (48,1±10,5%, 60,3±19,3% и 58,7±19,2% для MICA 1 мкг/мл, 10 нг/мл и 100 пг/мл соответственно), хотя во всех случаях достоверно (p < 0,05) отличалось от лимфоцитов, инкубировавшихся с MICA 5 мкг/мл. Кроме донорских ПМК, оценивали экспрессию этих маркеров в ПМК, активированных in vitro коктейлем ци-токинов (IL-2, IL-15) в течение 3 дней. В этом случае доля NKG2D+ NK-клеток составляла 84% и не наблюдалось снижения их количества при кратковременной обработке различными концентрациями MICA. При оценке ак-тивационного статуса ПМК доноров было обнаружено, что обработка MICA 5 мкг/мл вдвое увеличивала количество NK-клеток, несущих одновременно маркеры ранней и поздней активации (CD16+CD69+CD25+): 35,7±22,2% по сравнению с 17,1±16,4% в контроле. Обработка более низкими концентрациями MICA также увеличивала количество активированных NK-клеток, хотя и в меньшей степени.

Заключение. Показано, что кратковременная обработка лимфоцитов rhsMICA приводит к активации цито-токсических лимфоцитов и одновременно значительно снижает экспрессию на них рецептора NKG2D, при этом изменения носят дозозависимый характер. В то же время после активации цитокинами лимфоциты становятся, по всей видимости, более устойчивыми к ингибирующе-му воздействию rhsMICA, в результате чего значимого снижения экспрессии NKG2D на активированных NK-клетках не происходит. Данный факт дает предпосылки к использованию активированных NK- клеток для адоптивной иммунотерапии онкологических больных с MICA-позитивными опухолями.

Работа выполнена при финансовой поддержке Гранта Президента РФ для государственной поддержки ведущих научных школ Российской Федерации №НШ-9069.2016.4.

КОРРЕКЦИЯ ИММУННОГО ОТВЕТА ПРИ ВАКЦИНАЦИИ

Медуницын Н.В., Олефир Ю.В., Меркулов В.А.

Научный центр экспертизы средств медицинского применения Министерства здравоохранения РФ. Москва, Россия

Предполагается, что со временем иммунная система людей стала слабее реагировать на разные патогенны. Причинами такой слабости иммунной системы являются неблагоприятные условия жизни населения, урбанизация, широкое применение антибиотиков, ослабление естественной иммунизации людей циркулирующими в среде микроорганизмами, частые случаи врожденной и приобретенной иммунологической недостаточности. Иммунная система ребенка недостаточно развита, хотя в течение первого года жизни ему вводят до двух десятков доз разных вакцин. Это мера вынужденная, учитывая высокую инфекционную заболеваемость в раннем детском возрасте.

Существующий порядок вакцинации с усредненными дозами вакцин и жесткими схемами их введения уравнивают условия иммунизации граждан и рассчитаны на среднего по иммунологической активности человека. Иммунологические особенности отдельных лиц и наличие у людей многочисленных вариантов иммунного ответа на одну и ту же вакцину свидетельствуют о необходи-

мости разработки принципов и методов персонализации вакцинации.

Среди вакцинированных всегда имеются группа лиц, не отвечающих на вакцину или слабо реагирующих на нее. Эта группа требует особого внимания, во многих случаях она является источником формирования бактерионосительства (вирусоносительства) и поддержания инфекционной заболеваемости. В первую очередь индивидуальную вакцинацию следует распространить на группы лиц повышенного риска, иммунитет которых после вакцинации в большом проценте случаев не достигает защитного уровня.

Коррекцию вакцинации можно проводить с помощью подбора вакцин (живые, убитые, расщепленные, субъединичные), выбора доз и схем введения вакцин или дополнительной стимуляции иммунного ответа. Для повышения иммуногенности вакцин применяют адъюван-ты, средства доставки вакцин и носители, конъюгирован-ные с антигеном.

Вторую группу составляют лица с очень высокой иммунологической реакцией на конкретную вакцину, такие лица не нуждаются в повторном введении того же антигена, так как гипериммунизация имеет свои отрицательные стороны.

В идеале иммунологическая коррекция вакцинации может обеспечить формирование достаточного иммунитета у каждого прививаемого человека. Благодаря внедрению методов иммунологической коррекции лица, не отвечающие на вакцины, и слабо реагирующие лица, будут защищены от инфекций, а другая часть населения будет избавлена от излишней иммунизации.

Персонализация вакцинации ускорит развитие коллективного иммунитета, повысит эффективность проводимых мероприятий по вакцинопрофилактике и решит многие вопросы медицинской этики, связанные с вакцинацией. Все изменения порядка вакцинации в связи с ее индивидуализацией должны быть обоснованы и утверждены в установленном порядке.

ОТНОСИТЕЛЬНОСТЬ УСПЕХА ПРИ ИММУНОТЕРАПИИ IL-2 В СПОНТАННОЙ МОДЕЛИ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ IN VIVO

Моисеева Е.В., Семушина С.Г., Аронов Д.А.

Институт биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН, Москва, Россия

Введение. Результаты иммунотерапии интерлей-кином-2 (ИТ-Ш-2) являются противоречивыми как в клинике рака молочной железы (РМЖ), так и в эксперименте. Ранее мы показали, что после однократного локально применения IL-2 (2,5 х 106 ME, высокая доза, ВД) улучшалось выживание мышей в различных перевиваемых мышиных моделях РМЖ с коротким латентным периодом (видимое проявление в течение 2-х нед. после перевивки). Далее мы разработали критерии оценки эффективности ИТ-Ш-2 в спонтанной модели РМЖ BLRB, выделяя субклиническую (пальпируемые опухоли до 4 мм в диаметре) и клиническую (более 4 мм) стадии прогрессии индивидуальной спонтанной опухоли. Момент перехода считали точкой клинического проявления опухоли (КПО), после КПО различали быстрый и медленный рост. Опухоли, которые в течение 2-х нед. и дольше находились на субклинической стадии роста,

«Дни иммунологии в СПб 2017» Immunology Days in St. Petersburg 2017

Медицинская Иммунология Medical Immunology (Russia)/Meditsinskaya Immunologiya

относили к суб+ (высокодифференцированная адено-карцинома), тогда как опухоли с коротким субклиническим периодом — к суб- всех обнаруженных случаев РМЖ, низкодифференцированные карциномы).

Цель. Выявить когда, как и к кому следует применять ИТ-Ш-2 в модели BLRB с целью получения максимального терапевтического эффекта.

Материалы и методы. Применяли перитуморально (пт) однократно высокую (ВД х 1) или низкую дозу (2,5 х 105 МЕ, НД х 1) или трехкратно еженедельно интратуморально (ит) низкую дозу (НД х 3) Ш-2. Результаты оценивали индивидуально (мышь = пациент) и в среднем по группе. Эксп. 1. ВД ^-2 ввели пт однократно одновременно всем рожавшим и девственным самкам разного возраста с разной стадией прогрессии суб+ (п = 7) и суб- (п = 16) РМЖ, исторический контроль — 65 самок (7 суб+ и 58 суб-). Динамику роста опухоли и выживания оценивали в целом по группе от КПО, а также среди суб+ и суб- РМЖ отдельно от первичного обнаружения РМЖ. Эксп. 2. НД х 3 ^-2 вводили всем суб+ и суб- самкам после первичного обнаружения РМЖ (п = 33). Сравнили продолжительность субклинического периода, долю опухолей с быстрым после КПО ростом и выживание с соответствующими параметрами самок исторического контроля (п = 114). Эксп. 3. НД х 1 пт ^-2 (п = 6) и НД х 3 ит (п = 8) вводили стандартизованным по возрасту (~65 нед.) и начальному размеру РМЖ (5-7 мм в течение 2-х нед. после первичного обнаружения РМЖ) самкам-опухоленоси-телям. Текущему контролю со сходными параметрами (п = 7) одновременно вводили растворитель.

Результаты. Эксп. 1. ВД ИТ-Ш-2 вызвала в среднем 2-нед. задержку роста РМЖ на разных стадиях прогрессии и улучшение выживания по сравнению с историческим контролем, считая от КПО. Однако динамика общей продолжительности жизни (считая от первичного обнаружения РМЖ) не была улучшена для суб+ опухоленосителей. Применение ВД к суб- быстрорастущим после КПО РМЖ после 4-х нед. и позднее было неэффективным. Эксп. 2. Применение НД х 3 пт ^-2 после первичного обнаружения опухоли привела к уменьшению доли быстрорастущих РМЖ в среднем в 2 раза и улучшению динамики выживания всей пролеченной группы при одновременном укорочении индивидуального субклинического периода. Эксп. 3. Применение НД х 3 ИТ ^-2 вызвало замедление роста опухоли в среднем по группе и полное отторжение опухоли у 2 из 8 пролеченных самок, при этом выживание остальных было хуже, чем в контроле. Введение НД х 1 пт ^-2 привело к замедлению роста опухоли и улучшению выживания в среднем по группе, но ни одна самка не была вылечена.

Заключение. В каждом эксперименте был обнаружен позитивный эффект Ш-2, однако, с определенными ограничениями, связанными со стадией прогрессии и скоростью проявления и роста спонтанного РМЖ. Было выяснено, когда, как и к кому следует применять ИТ-Ш-2 с целью полного отторжения РМЖ. Остается риторическим вопрос, к чему следует стремиться: улучшить показатели в среднем по группе или полностью излечить отдельных пациентов при ухудшении выживания у всех остальных пролеченных по сравнению с контролем?

О ПРИМЕНЕНИИ ПРЕПАРАТОВ НА ОСНОВЕ ПЛАЗМЕННЫХ ФАКТОРОВ СВЕРТЫВАНИЯ КРОВИ

Никитюк Н.Ф., Гаврилова Н.А., Обухов Ю.И., Саяпина Л.В.

ФГБУ«Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства здравоохранения РФ, Москва, Россия

Препараты факторов свертывания крови (ФСК) используются в качестве заместительной терапии при дефиците эндогенных факторов свертывания крови в организме человека. Концентраты ФСК, полученные из плазмы крови человека характеризуются высокой степенью клинической эффективности и представляют наименьшую опасность для применения у пациентов. Наиболее распространенные виды гемофилии связаны с дефицитом плазменного антигемофильного глобулина А (фактор VIII) или плазменного тромбопластинового компонента (фактор Кристмаса, фактор IX).

В Российской Федерации зарегистрированы 24 препарата плазменных ФСК, из них 3 препарата отечественного производства: Агемфил А, Агемфил В и Крио-преципитат, остальные препараты из числа плазменных ФСК производятся зарубежными компаниями (Коэйт-ДВИ, ЛонгЭйт, Октанат, Фанди, Бериате, Гемоктин, Эмоклот Д.И., Гемофил М, Иммунат, Октанайн, Моно-найн, Анимафикс, Репленин-ВФ, Иммунин, Вилфак-тин, Гемате П, Вилате, Протромплекс, Уман Комплекс Д.И., Фактор VII). Большинство из указанных препаратов ФСК человека внесены в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов для оказания медицинской помощи и включены в Федеральную программу «Семь нозологий». Наиболее часто в практическом здравоохранении для остановки кровотечения при гемофилии А используются плазменные концентраты фактора VIII высокой степени очистки: Иммунат, Коэйт-ДВИ, Эмоклот, Гемоктин, Октанат, Бериате, Гемофил М. При гемофилии В чаще применяют плазменные концентраты фактора IX — Аймафикс-ДИ, Уман-комплекс-ДИ, Иммунин, Октанайн, Агемфил-В, Мононайн [4].

Преимуществом и отличительной особенностью плазменных факторов по сравнению с их рекомбинант-ными аналогами является гомологичность активных компонентов, входящих в состав препарата, что снижает риск развития аллергических реакций при их применении.

Наиболее часто в практическом здравоохранении для остановки кровотечения при гемофилии А используются плазменные концентраты фактора VIII высокой степени очистки: Иммунат, Коэйт-ДВИ, Эмоклот, Гемоктин, Октанат, Бериате, Гемофил М. При гемофилии В чаще применяют плазменные концентраты фактора IX — Аймафикс-ДИ, Уман-комплекс-ДИ, Иммунин, Октанайн, Агемфил-В, Мононайн.

На российском рынке представлены все основные группы плазменных факторов свертывания крови, зарегистрированные в мире. Оценка их качества и основных показателей (активность, подлинность и чистота) проводится в соответствии с частными фармакопейными статьями, а безопасность гарантируется наличием государственной системы обращения препаратов крови, обеспечивающей соблюдение надлежащих условий при разделении, хранении и транспортировке плазмы; скрининг доноров крови, в том числе оценка риска заражения при-