Матриксные металлопротеиназы и воспалительные цитокины в ротовой жидкости больных хроническим генерализованным пародонтитом с различными конструкционными материалами реставраций зубов и зубных рядов

Hereditary and Sporadic Prostate Cancer Susceptibility. Cancer Res. 2002; 62 (6): 1784-9.

5. Cai C., BalkS. Intratumoral Androgen Biosynthesis in Prostate Cancer Pathogenesis and Response to Therapy. Endocr. Relat. Cancer. 2011; 18 (5): 175-82.

6. Chumsri S., Howes T., Bao T., Sabnis G., Brodie A. Aromatase, Aromatase Inhibitors, and Breast Cancer. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2011; 125: 13-22.

7. Hu D., Mackenzie P. Forkhead box protein A1 regulates UDP-glucuronosyltransferase 2B15 gene transcription in LNCaP prostate cancer cells. Drug. Metab. Dispos. 2010; 38 (12): 2105-9.

8. Ho S.M., Lee M.T., Lam H.M., Leung Y.K. Estrogens and prostate cancer: etiology, mediators, prevention, and management. Endocrinol. Metab. Clin. North. Am. 2011; 40 (3): 591-614.

9. Ji Q., Chang L., Stanczyk F.Z., Ookhtens M., Sherrod A., Stolz A. Impaired dihydrotestosterone catabolism in human prostate cancer: critical role of AKR1C2 as a pre-receptor regulator of androgen receptor signalling. Cancer Res. 2007; 67 (3): 1361-9.

10. Li J., Ding Z., Wang Z., Lu J., Maity S., Navone N., Logothetis C., Mills G. Androgen regulation of 5a-reductase isoenzymes in prostate cancer: implications for prostate cancer prevention. PLoS. One. 2011; 6 (12): 28840.

11. Montgomery R., MostaghelE., VessellaR., HessD., Kalhorn T., Hi-gano C. et al. Maintenance of intratumoral androgens in metastatic

prostate cancer: a mechanism for castration-resistant tumor growth. Cancer Res. 2008; 68 (11): 4447-54.

12. Penning T.M. New frontiers in androgen biosynthesis and metabolism. Cur. Opin. Endocrinol. Diabetes Obesit. 2010; 17: 233-9.

13. Pfeiffer M.J., Smit F.P., Sedelaar J.P., Schalken J.A. Steroidogenic enzymes and stem cell markers are upregulated during androgen deprivation in prostate cancer. Mol. Med. 2011; 17 (7-8): 657-64.

14. Parsons K.J. Benign Prostatic Hyperplasia and Male Lower Urinary Tract Symptoms: Epidemiology and Risk Factors. Curr. Bladder Dysfunct. Rep. 2010; 5: 212-8.

15. Rotinen M., Celay J., Alonso M., Arrazola A., Encio I., Villar J. Estradiol induces type 8 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase expression: crosstalk between estrogen receptor alpha and C/EBPbeta. J. Endocrinol. 2009; 200 (1): 85-92.

16. Senggunprai L., Yoshinari K., Yamazoe Y. Selective role of sulfo-transferase 2A1 (SULT2A1) in the N-sulfoconjugation of quinolone drugs in humans. Drug. Metab. Dispos. 2009; 37 (8): 1711-7.

17. Shiota M., Yokomizo A., Naito S. Increased androgen receptor transcription: a cause of castration-resistant prostate cancer and a possible therapeutic target. Mol. Endocrinol. 2011; 47 (1): 25-41.

18. Vaucher L., Paduch D.A., Jichlinski P. Testosterone and prostate. Med. Suisse. 2011; 7 (320): 2399-400.

Поступила 01.07.13

© коллектив авторов, 2013

УДк 616.314.17-002.2:615.46]-07:616.31-008.831

Е.А. Соловых, Т.Б. Караогланова, Н.Е. Кушлинский, О.О. Янушевич

матриксные металлопротеиназы и воспалительные цитокины в ротовой жидкости Больных хроническим генерализованным пародонтитом с различными конструкционными материалами реставраций зубов и зубных рядов

ГБОУ БПО Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова Минздрава РФ

Представлены результаты сравнительного иммуноферментного исследования содержания матриксных металлопротеиназ (ММП) 2, 8, 9, интерлейкинов (ИЛ) 1в и 6, тканевых ингибиторов ММП (ТИМП-1, ТИМП-2) и фактора некроза опухоли а (ФНОа) в ротовой жидкости практически здоровых людей с интактным пародонтом и больных хроническим генерализованным пародонтитом с различными конструкционными материалами реставраций зубов и зубных рядов. Выявлено, что ММП-9 в ротовой жидкости может служить маркером хронического генерализованного пародонтита независимо от наличия или отсутствия металлических реставраций зубов и зубных рядов. Уровень ММП-8 повышен относительно нормы только в ротовой жидкости больных хроническим генерализованным пародонтитом с металлическими реставрациями. Характер корреляционных взаимосвязей между исследованными показателями в различных группах пациентов свидетельствует об относительной схожести регуляции процессов секреции ММП, ИЛ и ТИМП в ротовой жидкости у людей с интактным пародонтом. У пациентов с воспалительно-деструктивными заболеваниями пародонта, как с металлическими реставрациями зубов и зубных рядов, так и без таковых выявленные корреляционные коэффициенты свидетельствуют о возникновении целого каскада биохимических реакций, сопровождающихся активацией продукции цитокинов в ответ на воздействие этиологических факторов. Более выраженную реакцию наблюдали в группе пациентов с пародонтитом и металлическими ортопедическими конструкциями. Наличие в полости рта этих пациентов ортопедических конструкций из хромокобальтового или хромонике-левого сплавов ведет к увеличению содержания ММП-2, ИЛ-1в и ИЛ-6 в ротовой жидкости.

Ключевые слова: пародонтит; матриксные металлопротеиназы 2, 8, 9; ИЛ-1в; ИЛ-6; ФНОа; ротовая жидкость; конструкционные материалы

В клинической оценке степени тяжести заболевания и формировании групп пациентов с повышенным риском возникновения и прогрессирования пародонтита, а также появления необратимых деструктивных изменений могли бы оказать современные неинвазивные молекулярно-биохимические методы исследования состояния пародонта [1, 2].

Для корреспонденции:

Кушлинский Николай Евгеньевич, д-р мед. наук, проф., член-корр. РАМН, зав. лаб. клин. биохимии Адрес: 115478, Москва, Каширское ш., 24 E-mail: biochemia@mtu-net.ru

Протеолитическая деградация коллагена I типа считается одним из ключевых факторов неконтролируемого разрушения внеклеточного матрикса (ВКМ) пародонта [3, 4]. Коллагеноли-тическая активность присуща в первую очередь матриксным металлопротеиназам (ММП) - представителям мультигенного семейства, состоящего из более 20 цинкзависимых эндопепти-даз, субстратами которых, помимо большинства компонентов ВКМ, могут быть также другие протеазы, хемотаксические молекулы, латентные формы факторов роста, растворимые и мембранно-ассоциированные белки, связывающие факторы роста, цитокины [5, 6]. Активность ММП в межклеточном пространстве специфически подавляется тканевыми ингибиторами металлопротеиназ (ТИМП) - структурно родственны-

ми белками, три из которых (ТИМП-1, 2 и 4) секретируются в растворимой форме, а один (ТИМП-3) связан с ВКМ.

Из всех известных ММП наибольшей протеолитической активностью по отношению к коллагену I типа обладает кол-лагеназа нейтрофилов или ММП-8, активность которой по данным экспериментальных и клинических исследований тесно связана с патологическими изменениями в пародонте [7]. Существенный вклад в коллагенолиз вносят также желатина-зы (ММП-2 и ММП-9), главным субстратом которых является коллаген IV типа [8]. Широкая субстратная специфичность ММП, включающая в том числе и воспалительные цитокины, определяет их участие не только в процессах деструкции па-родонта, но и в модуляции воспалительной реакции.

По мнению исследователей, достаточно информативным и неинвазивным способом оценки состояния и активности про-теолитических процессов в пародонте является исследование ротовой жидкости [1, 9]. Нужно отметить, что на биохимические изменения в ротовой полости могут оказывать влияние не только собственно патологические процессы в пародонте, но и различные сопутствующие заболевания: сердечно-сосудистые [10], сахарный диабет [11], а также внешние факторы, такие, как курение [12] или наличие конструкционных материалов, используемых для реставрации зубов и зубных рядов [13].

Цель данного исследования - сравнительный иммуно-ферментный анализ содержания ММП-2, 8, 9, интерлейки-нов (ИЛ) 1р и 6, тканевых ингибиторов ММП (ТИМП-1, ТИМП-2) и ФНОа в ротовой жидкости больных хроническим генерализованным пародонтитом с различными конструкционными материалами реставраций зубов и зубных рядов.

Материалы и методы. Обследовали 105 пациентов в возрасте от 18 до 52 лет, из них 58 (24 мужчины, 34 женщины) - с несъемными металлическими реставрациями зубов и зубных рядов, 47 (16 мужчин, 31 женщина) - без металлических реставраций зубов и зубных рядов в полости рта. В обследование включены пациенты с металлическими и металлоке-рамическими реставрациями, основным конструкционным материалом которых были кобальтохромовый и хромонике-левый сплавы (табл. 1).

Клиническое обследование пациентов включало индексную оценку состояния пародонта, ранее описанное нами в

Таблица 1

Распределение пациентов по полу

18-, 1614 1210см

i <ч 64 20-2

KW-H(3;64)=14,5844; р=0,0022; F(3;60)=6,9282; р=0,0004

1

Группы пациентов Median О 25%-75% ;

Min-Max

Сравнение концентрации ММП-2 в ротовой жидкости в обследованных группах. 1 - пациенты с интактным пародонтом и безметаллических реставраций; 2 - пациенты с пародонтитом и без металлических реставраций; 3 - пациенты с интактным пародонтом и металлическими реставрациями; 4 - пациенты с пародонтитом и металлическими реставрациями.

Пол Число Пациенты с Пациенты без

наблюдений металлическими металлических

реставрациями реставраций

абс. % абс. % абс. %

Мужчины 40 38,10 24 22,86 16 15,24

Женщины 65 61,90 34 32,38 31 29,52

Всего... 105 100,00 58 55,24 47 44,76

Таблица 2

Распределение пациентов по нозологическим формам и наличию реставраций в полости рта

Обследованные Число Пациенты с ме- Пациенты без

группы наблюдений таллическими металлических

реставрациями реставраций

n % n % n %

Интактный 50 47,62 19 18,10 31 29,52

пародонт

Пародонтит:

легкой степени 31 29,52 23 21,90 8 7,62

тяжести

средней степе- 12 11,43 7 6,67 5 4,76

ни тяжести

тяжелой степе- 12 11,43 9 8,57 3 2,86

ни тяжести

Всего... 105 100,0 58 55,24 47 44,76

работе Н.Е. Кушлинского и соавт. [14]. Оценивали следующие показатели: индекс зубного налета (API) no D.E. Lange и соавт. (упрощенный); папиллярно-маргинально альвеолярный индекс (PMA) по M. Massler и соавт. и H.C. Sandler; пародонтальный индекс (PI) по A.L. Russell и соавт.; индекс кариес-пломба-удаленный зуб (КПУ) по G. Nikiforuk и соавт. Всем больным выполнена ортопантомография, по показаниям - прицельная рентгенография. Распределение обследованных пациентов по группам с учетом степени тяжести пародонтита представлено в табл. 2.

Концентрации ММП-2, 8, 9 определяли в ротовой жидкости с помощью реактивов для прямого иммуноферментного анализа "Human/Mouse/Rat MMP-2 (total)", "Human MMP-8 (total)", "Human MMP-9 (total)"; ТИМП-1, 2 реактивами "Human TIMP-1" и "Human TIMP-2" ("Quantikine, R&D Systems", США); ИЛ-lß, ФНОа реактивами "Human IL-1ß Platinum", "Human TNFa Platinum" ("Bender MedSystems"); ИЛ-6 реактивами (Human IL-6) (Biosource International) в соответствии с инструкциями производителей. Перед началом определения образцы ротовой жидкости, хранившиеся в течение 2 нед при -80°С, размораживали при комнатной температуре и центрифугировали при 10 000 об/мин в течение 2 мин. Измерения проводили на автоматическом универсальном ридере для микропланшет ELx800 ("Bio-Tek Instruments Inc.", США).

Нулевую гипотезу о нормальности распределения полученных результатов обследования отвергли на уровне значимости p=0,05 согласно критериям Колмогорова-Смирнова, Лилифорса, Шапиро-Вилке. Поэтому при статистическом анализе использовали непараметрические критерии.

Результаты и обсуждение. Выявлены статистически значимые различия концентраций ММП-9 и ММП-8 в ротовой жидкости между обследованными с интактным пародонтом и больными хроническим генерализованным пародонтитом с металлическими реставрациями в полости рта (p=0,0168 и 0,0363 соответственно) (табл. 3). При этом концентрация ММП-9 в ротовой жидкости пациентов с интактным пародонтом составила 537,6±144,8 нг/мл, а уровень ММП-8 достигал

Таблица 3

Значения биохимических параметров ротовой жидкости у обследованных пациентов

Группы Параметр Пациенты с интактным пародонтом Пациенты с пародонтитом Р

X медиана о m X медиана о m

Пациенты с металличе- ММП-9 537,65 299,80 631,57 144,89 863,24 579,30 691,02 116,80 0,0168

скими реставрациями в ММП-8 223,23 102,43 295,05 93,30 329,51 221,70 251,12 53,54 0,0363

полости рта ИЛ-6 10,54 0,00 28,81 9,11 8,56 7,56 18,49 3,86 0,4107

ИЛ-1Р 278,25 180,34 269,81 74,83 401,91 203,56 425,30 78,98 0,6243

ФНОа 175,23 65,30 191,86 53,21 199,98 152,32 201,91 37,49 0,7236

ТИМП-1 157,10 146,65 44,37 22,18 189,13 172,50 61,85 35,71 0,2888

ТИМП-2 19,67 16,30 9,20 4,60 35,90 36,28 23,42 13,52 0,4795

ИЛ-2 0,29 0,04 0,85 0,27 1,02 0,54 3,32 0,68 0,9397

ММП-2 0,95 0,04 2,24 0,75 1,86 0,04 3,10 0,93 0,7612

Пациенты без металли- ММП-9 574,58 489,40 500,67 96,35 1478,38 955,20 1057,44 293,28 0,006935

ческих реставраций в ММП-8 283,58 247,10 201,91 46,32 235,24 241,75 80,39 40,19 0,81

полости рта

ИЛ-6 1,41 0,00 3,43 0,79 4,54 4,44 11,10 2,34 0,52

ИЛ-1Р 286,63 240,50 190,55 38,11 312,04 226,04 208,49 93,24 0,89

ФНОа 232,75 134,46 231,91 46,38 170,27 156,16 79,53 35,57 0,72

ТИМП-1 200,98 178,80 126,87 56,74 268,73 304,05 174,72 71,33 0,58

ТИМП-2 21,31 14,65 15,77 7,05 44,22 46,96 17,56 7,17 0,044611

ИЛ-2 0,22 0,04 0,48 0,17 1,19 0,74 3,56 0,61 0,90

ММП-2 0,25 0,01 0,72 0,13 4,43 2,49 5,12 1,37 0,003069

Примечание. Полужирным шрифтом выделены статистически значимые различия изучаемых параметров по критерию Манна-Уитни.

значений 223,2±93,3 нг/мл. У пациентов с металлическими реставрациями и воспалительными заболеваниями пародонта уровень ММП-9 достигал значений 863,2±116,8 нг/мл, концентрация ММП-8 равнялась 329,5±53,5 нг/мл (см. табл. 3).

В группе пациентов без металлических реставраций статистически значимые различия получены между показателями ММП-9, ТИМП-2 и ММП-2. Концентрация ММП-9 у пациентов данной группы с интактным пародонтом достигала значений 574,5±96,3 нг/мл, у пациентов с пародонтитом данный показатель составил 1478,3±293,2 нг/мл (р=0,0069). Уровень ТИМП-2 в ротовой жидкости пациентов с интактным пародонтом составил 21,3±7 нг/мл, у пациентов с пародонтитом - 44,2±7,1 нг/мл (р=0,045). Концентрация ММП-2 у пациентов с интактным пародонтом достигала значений - 0,25±0,13 нг/мл, а у пациентов с пародонтитом 4,4±1,3 нг/мл (р=0,003). По остальным параметрам не выявлено статистически значимых различий в группах пациентов. Статистически значимая разница между концентрацией ММП-9 и ММП-8 у обследованных с интактным пародон-том и больных хроническим генерализованным пародонтитом подтверждает важную роль ММП-9 в развитии воспалительно-деструктивных заболеваний пародонта.

При непараметрическом дисперсионном анализе получены статистически значимые различия между четырьмя группами пациентов по параметру концентрации ММП-2 в ротовой жидкости (Х2=9,98; р=0,0188; см. рисунок). Максимальные концентрации ММП-2 зафиксированы у пациентов с пародонтитом без металлических реставраций (4,4±1,3 нг/ мл), минимальные значения ММП-2 (0,25±0,13 нг/мл) выявлены у обследованных с интактным пародонтом и без металлических реставраций. В группе больных пародонти-том с металлическими реставрациями выявлена та же закономерность, наибольшие значения ММП-2 (1,8±0,93 нг/мл) зафиксированы у пациентов с пародонтитом, в группе обследованных с интактным пародонтом данный параметр достигал значений (0,95±0,75 нг/мл). В обеих группах наибольшие значения зафиксированы у пациентов с пародонтитом, однако в группе пациентов с наличием металлических реставраций в полости рта выявлена меньшая разница в концентрации ММП-2 у пациентов с интактным пародонтом и пародонти-том, что, по-видимому, связано с супрессивным действием

компонентов металлического сплава на продукцию ММП-2.

При корреляционном анализе полученных данных у обследованных с интактным пародонтом и без металлических реставраций в полости рта (табл. 4) выявлена положительная корреляционная зависимость между концентрацией ММП-9 и ММП-8 в ротовой жидкости. Также положительная корреляционная зависимость выявлена между показателями ММП-9 и ТИМП-1, ММП-2 и ТИМП-2. Отрицательные корреляции обнаружены между показателями ИЛ-6 и ФНОа, а также между ИЛ-ф и ПИ.

Таблица 4

Результаты корреляционного анализа полученных данных в группе пациентов без металлических реставраций в полости рта

Группы Параметр Коэффициент корреляции рангов Спирмена Р

Пациенты с ММП-9 & ММП-8 0,84 0,0001

интактным ММП-9 & ТИМП-1 0,90 0,0374

пародонтом

ММП-8 & ИЛ-1Р 0,48 0,0364

ИЛ-6 & ФНОа -0,47 0,0437

ИЛ-1Р & ПИ -0,39 0,0542

ФНОа & ММП-2 -0,39 0,0569

ТИМП-2 & ММП-2 0,97 0,0048

Пациенты с ММП-9 & ММП-8 0,57 0,0415

пародонти- ММП-8 & ПИ -0,65 0,0389

том

ММП-8 & PMA -0,68 0,0217

ММП-2 & возраст 0,60 0,0236

ММП-2 & ПИ 0,61 0,0216

ММП-2 & PMA 0,74 0,0024

Примечание. Здесь и в табл. 5 жирным шрифтом выделены статистически значимые коэффициенты корреляции (р < 0,05).

Таблица 5

Результаты корреляционного анализа полученных данных в группе пациентов с металлическими реставрациями в полости рта

Группы Параметр Коэффициент корреляции рангов Спирмена (R) p

Пациен- ММП-9 & ММП-8 0,87 0,0012

ты с интактным ММП-9 & ИЛ-6 0,б2 0,0544

пародон- ММП-8 & ИЛ-6 0,70 0,0240

том ММП-8 & ИЛ-ip 0,81 0,0049

Паци- ММП-9 & ММП-8 0,74 0,0001

енты с пародон- ММП-9 & ИЛ-6 0,47 0,0225

титом ММП-9 & ИЛ-ip 0,б 0,0009

ММП-9 & ФНОа 0,43 0,025

ММП-8 & API 0,4б 0,0455

ММП-8 & глубина паро- -0,52 0,0139

донтальных карманов

ММП-8 & ИЛ-ip 0,б9 0,0004

ИЛ-6 & глубина паро- -0,б1 0,0021

донтальных карманов

ИЛ-6 & ИЛ-ip 0,57 0,0061

ИЛ-ip & PMA 0,8б 0,0137

ИЛ-ip & ФНОа 0,5 0,0057

ММП-2 & ПИ 0,78 0,0218

У пациентов с пародонтитом и без металлических реставраций (см. табл. 4) также выявлена достоверная положительная корреляционная взаимосвязь между концентрацией ММП-9 и ММП-8. Уровень ММП-2 положительно коррелировал с возрастом пациентов, а также с индексным состоянием тканей пародонта (ПИ, индекс РМА). Отрицательные корреляционные взаимосвязи выявлены между концентрацией ММП-8 в ротовой жидкости и индексными показателями состояния тканей пародонта (ПИ, РМА). По сравнению с группами обследованных с интактным пародонтом наблюдали снижение корреляционных взаимосвязей между ММП-9 и ММП-8. Наличие корреляций между ММП-2 и возрастом, ПИ, индекса РМА свидетельствует о тесной взаимосвязи концентрации ММП-2 в ротовой жидкости больных пародонтитом и индексной оценкой состояния тканей пародонта и подтверждает ранее опубликованные данные о влиянии возрастных изменений на частоту выявления воспалительно-деструктивных заболеваний пародонта.

В табл. 5 представлены результаты корреляционного анализа полученных данных в группе пациентов с металлическими реставрациями в полости рта. Так, в группе обследованных с интактным пародонтом и наличием металлических реставраций в полости рта выявлены положительные корреляционные зависимости между показателями ММП-9 и ММП-8 в ротовой жидкости. Уровень ММП-9 коррелировал также с концентрацией ИЛ-6. Концентрация ММП-8 в ротовой жидкости пациентов данной группы имела положительные корреляционные связи с показателями ИЛ-6 и ИЛ-lß.

У пациентов с пародонтитом и наличием металлических реставраций в полости рта положительные корреляционные взаимосвязи выявлены между значениями ММП-9 в ротовой жидкости и ММП-8, ИЛ-6, ИЛ-lß и ФНОа. Показатель ММП-8 в ротовой жидкости имел положительные взаимосвязи с концентрацией ИЛ-lß и индексом API. Отрицательная корреляция выявлена между значениям ММП-8 в ротовой жидкости и глубиной пародонтальных карманов. Обнару-

жена положительная корреляционная связь между уровнями ИЛ-6 и ИЛ-ip в ротовой жидкости и отрицательная между ИЛ-6 и показателем глубины пародонтальных карманов. Положительные корреляции обнаружены также между концентрациями ИЛ-ip и ФНОа, ИЛ-1Р и индексом РМА. Концентрация ММП-2 в ротовой жидкости пациентов данной группы положительно коррелировала с показателем ПИ.

Полученные данные свидетельствуют об относительной схожести регуляции процессов продукции ММП, ИЛ и ТИМП в ротовой жидкости у пациентов с интактным пародонтом. У больных хроническим генерализованным пародонтитом, как с металлическими реставрациями зубов и зубных рядов, так и без таковых, выявленные корреляционные коэффициенты свидетельствуют о возникновении целого каскада биохимических реакций, сопровождающихся активацией продукции цитокинов в ответ на воздействие этиологических факторов. Более выраженную реакцию наблюдали в группе пациентов с пародонтитом и металлическими конструкциями. В данной группе пациентов в ответ на увеличение уровня ММП-2, 8, 9 возрастала концентрация ИЛ-ф и ИЛ-6, что подтверждается выявленными корреляционными зависимостями.

Таким образом, результаты проведенного исследования позволяют считать, что ММП-9 в ротовой жидкости может служить маркером хронического генерализованного пародонтита. При этом наличие в полости рта этих пациентов ортопедических конструкций из хромокобальтового или хромоникелево-го сплавов ведет к увеличению содержания ММП-2, ИЛ-ip и ИЛ-6 в ротовой жидкости.

ЛИТЕРАТУРА

1. Christodoulides N., Floriano P.N., Miller C.S. et al. Lab-on-a-chip methods for point-of-care measurements of salivary biomarkers of periodontitis. Ann. N.Y. Acad. Sci. 2007; 1098: 411-28.

2. deQueirozA.C., TabaM., Jr., O'ConnellP.A. et al. Inflammation markers in healthy and periodontitis patients: a preliminary data screening. Braz. Dent. J. 2008; 19 (1): 3-8.

3. AndonovskaB., Dimova C., PanovS. Matrix metalloproteinases (MMP-1, -8, -13) in chronic periapical lesions. Vojnosanit. Pregl. 2008; 65 (12): 882-6.

4. Isaza-Guzman D.M., Arias-Osorio C., Martinez-Pabon M.C., Tobon-Ar-royave S.I. Salivary levels of matrix metalloproteinase (MMP)-9 and tissue inhibitor of matrix metalloproteinase (TlMP)-1: a pilot study about the relationship with periodontal status and MMP-9 (-1562C/T) gene promoter polymorphism. Arch. Oral Biol. 2011; 56 (4): 401-11.

5. BildtM.M., BloemenM., Kuijpers-JagtmanA.M., Von denHoff J.W. Col-lagenolytic fragments and active gelatinase complexes in periodontitis. J. Periodontol. 2008; 79 (9): 1704-11.

6. Gursoy U.K., Kononen E., Pradhan-Palikhe P. et al. Salivary MMP-8, TIMP-1, and ICTP as markers of advanced periodontitis. J. Clin. Perio-dontol. 2010; 37 (6): 487-93.

7. Costa P.P., Trevisan G.L., Macedo G.O. et al. Salivary interleukin-6, matrix metalloproteinase-8, and osteoprotegerin in patients with periodonti-tis and diabetes. J. Periodontol. 2010; 81 (3): 384-91.

8. Carneiro E., Menezes R., Garlet G.P. et al. Expression analysis of matrix metalloproteinase-9 in epithelialized and nonepithelialized apical perio-dontitis lesions. Oral Surg. Oral Med. Oral Pathol. Oral Radiol. Endod. 2009; 107 (1): 127-32.

9. Rai B., Kharb S., Jain R., Anand S.C. Biomarkers of periodontitis in oral fluids. J. Oral Sci. 2008; 50 (1): 53-6.

10. Sorsa T., Tervahartiala T., Leppilahti J. et al. Collagenase-2 (MMP-8) as a point-of-care biomarker in periodontitis and cardiovascular diseases. Therapeutic response to non-antimicrobial properties of tetracyclines. Pharmacol. Res. 2011; 63 (2): 108-13.

11. Kumar M.S., Vamsi G., Sripriya R., Sehgal P.K. Expression of matrix met-alloproteinases (MMP-8 and -9) in chronic periodontitis patients with and without diabetes mellitus. J. Periodontol. 2006; 77 (11): 1803-8.

12. Heikkinen A.M., Sorsa T., Pitkaniemi J. et al. Smoking affects diagnostic salivary periodontal disease biomarker levels in adolescents. J. Periodon-tol. 2010; 81 (9): 1299-1307.

13. de Souza A.P., Gerlach R.F., Line S.R. Inhibition of human gingival gelatinas-es (MMP-2 and MMP-9) by metal salts. Dent. Mater. 2000; 16 (2): 103-8.

14. Kushlinskii N.E., Solovykh E.A., Karaoglanova T.B., Bayar U., Gershtein E.S., Troshin A.A., Kostyleva O.I., Grinin V.M., Maksimovskaya L.N., Yanushevitch O.O. Content of Matrix Metalloproteinase-8 and Matrix Metalloproteinase-9 in Oral Fluid of Patients with Chronic Generalized Periodontitis. Bull. Exper. Biol. Med. 2011; 152: 240-4.

Поступила 01.07.13