НОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ

1
1
1. Вещество для лечения заболевания или состояния, опосредованного полимеризацией α-антитрипсина, в котором указанное вещество представляет собой: (а) соединение, которое способно ингибировать полимеризацию α-антитрипсина; или (b) его фармацевтически приемлемый сольват, комплекс, таутомер, меченное изотопами производное или пролекарство.
1
1
2. Вещество по п.  2, в котором заболевание или состояние опосредовано полимеризацией Z-α-антитрипсина и соединение способно ингибировать полимеризацию Z-α-антитрипсина.
3. Вещество по п.  1 или 2, в котором соединение представляет собой низкомолекулярное соединение.
4. Вещество по п.  3, в котором соединение имеет молекулярную массу 1000 Дальтон или менее.
1
1
1
5. Вещество по любому одному из предшествующих пунктов, в котором соединение способно связываться с α-антитрипсином, индуцируя образование криптического сайта связывания в структуре белка α-антитрипсина, причем указанный α-антитрипсин содержит последовательность SEQ ID NO: 1.
1
6. Вещество по п.  5, в котором сайт связывания расположен между β-листом-A и β-листом-B указанного α-антитрипсина, в котором:
- указанный β-лист-A содержит аминокислоты, соответствующие остаткам 140-144, 111-121, 181-191, 330-340 и 292-299 SEQ ID NO: 1; и
- указанный β-лист-B содержит аминокислоты, соответствующие остаткам 228-231, 236-244, 248-256, 369-376, 381-389 и 49-53 SEQ ID NO: 1.
7. Вещество по п. 5 или 6, в котором сайт связывания расположен между аминокислотными цепями, соответствующими каждому из: (а) остатков 191-194 SEQ ID NO: 1; (b) остатков 288-293 SEQ ID NO: 1; (c) остатков 371-374 SEQ ID NO: 1; (d) остатков 249-253 SEQ ID NO: 1; и (e) остатков 240-243 SEQ ID NO: 1; и необязательно также (f) остатков 338-341 SEQ ID NO: 1.
8. Вещество по любому из пп. 5-7, в котором сайт связывания содержит один или более из W194, Y244, L291, P289, F252, K290, I293, L338, I340, F372 и M374 SEQ ID NO: 1.
D
1
1
9. Вещество по любому из пп. 5-8, в котором K соединения по отношению к M-α-антитрипсину составляет менее приблизительно 250 нМ, причем указанный M-α-антитрипсин содержит последовательность SEQ ID NO: 2.
D
1
1
10. Вещество по любому из пп. 5-9, в котором K соединения по отношению к Z-α-антитрипсину составляет менее приблизительно 25 нМ, причем указанный Z-α-антитрипсин содержит последовательность SEQ ID NO: 3.
D
1
D
1
1
1
11. Вещество по любому из пп. 5-10, в котором K соединения по отношению к Z-α-антитрипсину, по меньшей мере, в десять раз ниже, чем K соединения по отношению к M-α-антитрипсину, причем указанный M-α-антитрипсин содержит последовательность SEQ ID NO: 2 и указанный Z-α-антитрипсин содержит последовательность SEQ ID NO: 3.
12. Вещество по любому из предшествующих пунктов, в котором соединение содержит четырехвалентный фрагмент формулы (IA)
1
I
II
III
в которой соединение способно связываться с α-антитрипсином, содержащим последовательность SEQ ID NO: 1, с помощью образования водородной связи между: (i) гидроксильной группой  и L291 SEQ ID NO: 1; (ii) NH-группой  и P289 SEQ ID NO: 1 и (iii) карбонильной группой  и Y244 SEQ ID NO: 1.
13. Вещество по любому из предшествующих пунктов, в котором соединение содержит двухвалентный фрагмент формулы (IB)
в которой:
1
I
II
III
- соединение способно связываться с α-антитрипсином, содержащим последовательность SEQ ID NO: 1, с помощью образования водородной связи между: (i) гидроксильной группой  и L291 SEQ ID NO: 1; (ii) NH-группой  и P289 SEQ ID NO: 1 и (iii) карбонильной группой  и Y244 SEQ ID NO: 1;
4
1-5
2-5
2-5
1-4
- R выбран из водорода, Cалкила, Cалкенила, Cалкинила и Cалкокси; и
5
1-5
2-5
2-5
1-4
- R выбран из водорода, Cалкила, Cалкенила, Cалкинила и Cалкокси.
5
14. Вещество по п. 13, в котором R представляет собой водород.
4
2-4
2-4
2-4
1-3
15. Вещество по п. 13 или 14, в котором R представляет собой Cалкил, Cалкенил, Cалкинил или Cалкокси.
4
16. Вещество по любому из пп. 13-15, в котором R представляет собой н-пропил.
17. Вещество по любому из предшествующих пунктов, в котором соединение содержит одновалентный фрагмент формулы (IC)
в которой:
1
I
II
III
- соединение способно связываться с α-антитрипсином, содержащим последовательность SEQ ID NO: 1, с помощью образования водородной связи между: (i) гидроксильной группой  и L291 SEQ ID NO: 1; (ii) NH-группой  и P289 SEQ ID NO: 1 и (iii) карбонильной группой  и Y244 SEQ ID NO: 1;
4
5
- R и R представляют собой, как определено по любому одному из пп. 13-16; и
6
- R представляет собой замещенную или незамещенную арильную или гетероарильную группу, способную связываться с боковой цепью W194 SEQ ID NO: 1.
6
18. Вещество по п. 17, в котором R представляет собой замещенную или незамещенную 4-оксиндолильную группу.
6
6
19. Вещество по п. 17 или 18, в котором R представляет собой группу формулы R'
1
3
2
3
2
2
3
3
2
2
3
3
2
в которой R выбран из группы, состоящей из H, F, CH, CHCH, CHCHCH, CH(CH), NH, NHCH, N(CH), OH, Cl, Br и I.
1
3
2
20. Вещество по п. 19, в котором R выбран из группы, состоящей из H, F, CH, NH, OH и Cl.
1
21. Вещество по п. 20, в котором R выбран из группы, состоящей из H и F.
22. Вещество по любому из предшествующих пунктов, в котором соединение имеет формулу (ID)
в которой:
1
I
II
III
- соединение способно связываться с α-антитрипсином, содержащим последовательность SEQ ID NO: 1, с помощью образования водородной связи между: (i) гидроксильной группой  и L291 SEQ ID NO: 1; (ii) NH-группой  и P289 SEQ ID NO: 1 и (iii) карбонильной группой  и Y244 SEQ ID NO: 1;
4
5
- R и R представляют собой, как определено по любому одному из пп. 13-16;
6
- R представляет собой, как определено по любому одному из пп. 17-21; и
7
- R представляет собой замещенную или незамещенную арильную или гетероарильную группу.
7
23. Вещество по п. 22, в котором R представляет собой замещенную или незамещенную фенильную группу.
7
7
24. Вещество по п. 23, в котором R представляет собой группу формулы R'
в которой:
2
3
2
3
2
2
3
3
2
2
3
3
2
- R выбран из группы, состоящей из CH, Cl, CHCH, CHCHCH, CH(CH), NH, NHCH, N(CH), OH, SH, CN, F, Br и I; и
3
3
2
3
2
2
3
3
2
2
3
3
2
- R выбран из группы, состоящей из F, Cl, CN, CH, CHCH, CHCHCH, CH(CH), NH, NHCH, N(CH), OH, Br, I и SH.
25. Вещество по п. 24, в котором
2
3
2
R выбран из группы, состоящей из CH, Cl, NH, OH, SH, CN и F; и
3
3
2
R выбран из группы, состоящей из F, Cl, CN, CH, NH, OH и SH.
26. Вещество по п. 25, в котором
2
3
R выбран из группы, состоящей из CH и Cl; и
3
R выбран из группы, состоящей из F, Cl и CN.
27. Вещество по любому из предшествующих пунктов, в котором соединение имеет формулу (I)
в которой
1
3
2
3
2
2
3
3
2
2
3
3
2
- R выбран из группы, состоящей из H, F, CH, CHCH, CHCHCH, CH(CH), NH, NHCH, N(CH), OH, Cl, Br и I;
2
3
2
3
2
2
3
3
2
2
3
3
2
- R выбран из группы, состоящей из CH, Cl, CHCH, CHCHCH, CH(CH), NH, NHCH, N(CH), OH, SH, CN, F, Br и I; и
3
3
2
3
2
2
3
3
2
2
3
3
2
- R выбран из группы, состоящей из F, Cl, CN, CH, CHCH, CHCHCH, CH(CH), NH, NHCH, N(CH), OH, Br, I и SH.
28. Вещество по п. 27, в котором
1
3
2
- R выбран из группы, состоящей из H, F, CH, NH, OH и Cl;
2
3
2
- R выбран из группы, состоящей из CH, Cl, NH, OH, SH, CN и F; и
3
3
2
- R выбран из группы, состоящей из F, Cl, CN, CH, NH, OH и SH.
29. Вещество по п. 28, в котором
1
- R выбран из группы, состоящей из H и F;
2
3
- R выбран из группы, состоящей из CH и Cl; и
3
- R выбран из группы, состоящей из F, Cl и CN.
30. Вещество для применения по п. 29, в котором
1
2
3
3
- R представляет собой H, R представляет собой CH и R представляет собой F, или
1
2
3
3
- R представляет собой H, R представляет собой CH и R представляет собой Cl, или
1
2
3
- R представляет собой F, R представляет собой Cl и R представляет собой CN, или
1
2
3
- R представляет собой F, R представляет собой Cl и R представляет собой F.
31. Вещество, как определено по любому из пп. 1-30.
32. Способ идентификации соединения-кандидата в лекарственное средство, включающий:
1
1
i) взаимодействие соединения-кандидата в лекарственное средство с α-антитрипсином, содержащим последовательность SEQ ID NO: 1, с образованием комплекса между соединением-кандидатом в лекарственное средство и указанным α-антитрипсином;
ii) разрешение структуры комплекса; и
iii) определение, присутствует ли в комплексе соединение-кандидат в лекарственное средство в сайте связывания, как определено по любому из пп. 5-8.
1
1
33. Способ по п. 32, в котором указанное взаимодействие соединения-кандидата в лекарственное средство с указанным α-антитрипсином включает образование кристаллического вещества указанного α-антитрипсина и взаимодействие указанного кристаллического вещества с указанным кандидатом в лекарственное средство.