ПРОТИВОРАКОВАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ
ANTICANCER PHARMACEUTICAL COMPOSITION

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение касается фармацевтической композиции для лечения или профилактики рака, содержащей в качестве действующего вещества группу соединений, ингибирующих образование комплекса c-Myc/Max/ДНК. Настоящее изобретение касается способа лечения или профилактики определенного заболевания, включающего рак или опухоль, посредством применения указанного соединения. То есть настоящее изобретение касается медицинского применения определенных соединений для лечения или профилактики рака или опухоли.
Предшествующий уровень техники
c-myc - это протоокоген, кодирующий c-Myc онкобелок, регулирующий трансформацию, рост, дифференциацию клеток, апоптоз, прохождение клеточного цикла и т.п. Белки семейства Myc формируют гетеродимер с основание/спираль-петля-спираль/лейциновая застежка (bHLHZip) доменом белка Max, и Myc/Max гетеродимер связывается со специфичной последовательностью ДНК (CACGTG) (E-бокс). Образование гетеродимера с белком Max и последующее связывание ДНК с данным гетеродимером представляют собой стадии, необходимые для транскрипционной активации c-Myc таргетных генов, и играют важную роль в промотировании пролиферации клеток, злокачественном перерождении, апоптозе и т.п. (см. публикацию Международной заявки на патент № WO 2015/089180).
Сообщалось, что атипичная экспрессия c-myc ассоциирована с различными видами рака, включая рак легких, колоректальный рак, рак толстой кишки, рак прямой кишки, рак груди, рак мочевого пузыря, лейкоз, миелогенный лейкоз, лимфому, мелкоклеточный рак легких, карциному шейки матки, остеосаркому, глиобластому, меланому и т.п. (см. Nature 1983 Nov 10-16; 306(5939): 194-196; Cancer Res 1985 April; 45(4): 1823-1827; и Mol. BioSyst., 2010, 6: 1503-1509), и сообщалось, что экспрессия c-myc повышена или нарушена при различных видах рака человека и ассоциирована с опухолями (Oncogene, 1999, 18(19), 3004-16). Поэтому предпринималось много усилий для разработки противораковых средств или противоопухолевых средств, действующих путем регулировки экспрессии c-myc.
Однако при разработке соответствующих лекарственных средств технически невозможно было разработать вещества, которые напрямую ингибируют работу c-Myc, и поэтому большинство попыток было направлено на непрямую регуляцию работы c-Myc. Однако такие непрямые ингибиторы c-Myc могут вызвать много неожиданных побочных эффектов. В частности, поскольку c-Myc играет важную роль в регулировке клеточной активности в организме, могут возникнуть серьезные побочные эффекты, когда ингибирование c-Myc не является высокоселективным. В реальности, разработка многих веществ была остановлена из-за проблем с токсичностью. Например, недавно сообщалось, что вещество под кодовым названием JQ1 может применяться для лечения миеломы путем непрямой регулировки экспрессии c-Myc (см. Cell. 2011, 146(6): 904-917 и Blood. 2012, 120(14): 2843-2852), но известно, что разработка JQ1 была остановлена из-за серьезных побочных эффектов.
Конкретнее, участком, ответственным за связывание Myc и Max, является лейциновая молния Leu-ZIP, широко распространенная в структурах белков, и некоторые белки, которые связываются с фрагментом Leu-ZIP, ингибируют образование гетеродимера Myc/Max, но имеют сравнительно низкую селективность. То есть при поиске вещества-кандидата высока вероятность того, что побочные эффекты станут проблемой, если не добиться селективности путем подбора структурного мотива, имеющего уникальную для Myc/Max строение. Например, некоторые ингибиторы c-Myc проявляются низкую селективность, ингибируя активность факторов транскрипции c-Jun/Fos, имеющих похожие структуры. Поэтому важно разработать ингибитор, способный селективно воздействовать на Myc/Max, и, соответственно, ингибирование образование комплекса между c-Myc/Max димером и ДНК, даст более высокую селективность, чем ингибирование образования димера.
Кроме того, сообщалось, что ингибиторы c-Myc могут усиливать противораковое действие при комбинированном введении с противораковым средством, имеющим другой механизм действия (например, "как экспериментальный результат моделирования ингибирования Myc в качестве терапии рака." Nature 2008, 455 (7213): 679-83, рак легких все еще прогрессирует, когда только K-Ras ингибирует рак легких, но когда K-Ras и Myc одновременно ингибируют рак легких, то рак легких излечивается полностью). Кроме того, ингибитор Myc был идентифицирован как противораковый сенсибилизирующий компонент, который не только оказывает хорошее противораковое действие, но также эффективен в отношении рака, резистентного к противораковым лекарственным средствам. В частности, согласно недавним исследованиям, когда клетки высокорезистентной гепатоцеллюлярной карциномы подвергают воздействию только противоракового средства (доксорубицин, 5-FU и цисплатин), раковые клетки не погибают, но когда клетки карциномы подвергают воздействию противоракового средства и ингибитора Myc, было подтверждено, что противораковое действие резко усиливается (см. Anticancer Drugs, 2007. 18(2): p. 161-70). Результаты этого исследования подтверждают, что можно добиться сильного противоракового действия путем введения ингибитора Myc в комбинации с другими противораковыми средствами.
В работе Mol Pharm 2009, 6 (2): 627-33 описано комбинированное введение ингибитора c-Myc с различными противораковыми средствами. В данной работе оценивали повышение экспрессирования ABC транспортера в соответствии с повышенным экспрессированием c-Myc в раковых клетках. Известно, что механизм, в котором вырабатывается устойчивость к большинству широко применяющихся цитотоксических лекарственных средств, главным образом вызван ABC транспортером, который высвобождает противораковое средство в окружающую раковые клетки среду. Для преодоления этого недостатка, многие компании пробовали разработать ингибитор АВС транспортера, но при клинических испытаниях было обнаружено много проблем. Результатами недавнего тестирования было подтверждено, что когда c-Myc сверхэкспрессирован в раковых клетках, экспрессия ABC-переносчика повышается, и, соответственно, эффективность противоракового средства снижается. Согласно общей информации об исследовании, когда ингибитор c-Myc вводят в комбинации с существующим противораковым средством, ожидают, что оно способно преодолеть резистентность к существующему противораковому средству и максимизировать синергетический эффект.
Таким образом, есть потребность в разработке ингибитора, способного напрямую ингибировать активность c-Myc, и, конкретнее, имеется потребность в разработке ингибитора, который имеет высокую селективность ингибирования активности c-Myc и низкий риск побочных эффектов.
Техническая проблема
Поскольку настоящее изобретение направлено на решение описанных выше проблем, авторы настоящего изобретения синтезировали соединения, имеющие высокую активность в ингибировании образования комплекса c-Myc/Max/ДНК и высокую селективность этой активности, и, как результат, демонстрирующие высокую эффективность ингибирования раковых клеток и оказывающие меньше побочных эффектов, и затем провели серию разнообразных экспериментов, завершающих настоящее изобретение и подтверждающих, что соединения по настоящему изобретению подходят для решения поставленных задач.
Соответственно, задачей, на решение направлено настоящее изобретение, является разработка фармацевтической композиции, содержащей в качестве действующего вещества соединение, активно ингибирующее образования комплекса c-Myc/Max/ДНК, и медицинское применение данной композиции для лечения или профилактики рака.
Другой задачей, на решение которой направлено настоящее изобретение, является разработка способа лечения или облегчения степени тяжести ракового заболевания, включающего введение пациенту, нуждающемуся в лечении, облегчении степени тяжести или профилактике рака, соединения по настоящему изобретению, которое ингибирует образование комплекса c-Myc/Max/ДНК.
Еще одной задачей, на решение которой направлено настоящее изобретение, является разработка фармацевтической композиции, содержащей в качестве действующего вещества соединение, способное оказывать синергетическое действие при введении в комбинации с другими противораковыми средствами, и их медицинское применение для лечения или профилактики рака.
Еще одной задачей, на решение которой направлено настоящее изобретение, является разработка способа лечения или облегчения степени тяжести ракового заболевания, включающего одновременное или последовательное введение пациенту, нуждающемуся в лечении, облегчении степени тяжести или профилактике рака, соединения, ингибирующего образование комплекса c-Myc/Max/ДНК, и противоракового средства, имеющего механизм действия, отличающийся от механизма действия указанного соединения.
Решение проблемы
В целях решения описанных проблем, в одном аспекте, в настоящем изобретении описана фармацевтическая композиция для лечения или профилактики рака, содержащая в качестве действующего вещества соединение, имеющее изображенную ниже формулу 1a или 1b, или его фармацевтически приемлемую соль.
[Формула 1a]
[Формула 1b]
В формуле 1,
1a
1d
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
2-10
2-10
2-10
2-10
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-7
1a
1d
R- Rкаждый независимо представляют собой атом водорода, галоген, C алкил, C галогеналкил, C гидроксиалкил, C алкокси, C галогеналкокси, C алкенил, C галогеналкенил, C алкинил, C галогеналкинил, гидроксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, C алкоксикарбонил, аминогруппу, C алкиламиногруппу, ди(C алкил)аминогруппу, амино(C)алкил, (C)алкиламино(C)алкил, C алканоил, C циклоалкил, арил, гетероцикл или гетероарил, в котором R - R каждый независимо могут быть незамещенными или один или больше атомов водорода могут быть необязательно замещены,
2
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
2-10
2-10
2-10
2-10
2-10
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-7
1-6
3-7
1-6
1-6
2-6
1-6
1-6
1-6
2
R представляет собой атом водорода, C алкил, (C)алкокси(C)алкил, C галогеналкил, C гидроксиалкил, C алкокси, C галогеналкокси, C алкенил, C алкенилкарбокси, C галогеналкенил, C алкинил, C галогеналкинил, гидроксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, C алкоксикарбонил, аминогруппу, C алкиламиногруппу, C цианоалкил, ди(C алкил)аминогруппу, амино(C)алкил, (C)алкиламино(C)алкил, C алканоил, C циклоалкил, (C)алкил(C)циклоалкил, арил, (C)алкиларил, (C)галогеналкиларил, (C)алкениламид(C)алкилалкокси, гетероцикл, (C)алкилгетероцикл, гетероарил или (C)алкилгетероарил, в котором R может быть незамещенным или необязательно замещенным,
3
1-4
1-4
R представляет собой C алкил, изоалкил, циклоалкил, фенил или C галогеналкил,
n представляет собой целое число от 0 до 2, и
Y представляет собой атом водорода, алкил, галогеналкил, -C(O)алкил, -C(O)арил, сульфонилалкил, сульфониларил, арил или алкиларил, где алкил содержит 1 - 10 атомов углерода, предпочтительно 1 - 4 атомов углерода, и арил может быть незамещенным, или один или больше атомов водорода могут быть необязательно замещены.
В одном аспекте, в настоящем изобретении описана фармацевтическая композиция для лечения или профилактики рака, содержащая, в качестве действующего вещества, соединение, имеющее изображенную ниже формулу 2a или 2b, или его фармацевтически приемлемая соль.
[Формула 2a]
[Формула 2b]
В формуле 2,
1a
1d
3
R - R, R, n и Y имеют значения, указанные для формулы 1,
m представляет собой целое число от 0 до 4, и
6
1-6
1-6
1-6
R представляет собой фенил, оксазол, пиразол, пиррол, имидазол, тиазол, тиофен, пиридин, пиримидин, фуран, индол, бензопиразол, бензотиазол, бензооксазол, изоксазол, бензоимидазол, 1,2,5-оксадиазол, пирроло[2,3-b]пиридин или бензотиофен, которые могут быть незамещенными или могут необязательно быть замещены одним или больше из следующих заместителей: атом водорода, C алкил, C галогеналкил, C алкоксигруппа, галоген, или могут необязательно быть замещены одним или больше из следующих заместителей: атом водорода, фенил, оксазол, пиразол, пиррол, имидазол, тиазол, тиофен, пиридин, пиримидин, фуран, индол, бензопиразол, бензотиазол, бензооксазол, изоксазол, бензоимидазол или бензотиофен, или могут быть замещены незамещенным фенилом.
В одном аспекте, в настоящем изобретении описана фармацевтическая композиция для лечения или профилактики рака, содержащая, в качестве действующего вещества, соединение, имеющее изображенную ниже формулу 3a или 3b, или его фармацевтически приемлемую соль.
[Формула 3a]
[Формула 3b]
В формуле 3,
1a
1d
3
R - R, R и n имеют значения, указанные для формулы 1,
4a
4b
1-4
1-4
1-4
R и R каждый независимо представляют собой атом водорода, галоген, C алкил, C галогеналкил или C алкил, в которых один или больше атомов водорода замещены заместителями, отличными от галогена,
Ar представляет собой фенил, 5-6-членный гетероарил или 8-12-членный бигетероарил, и гетероарил содержит в кольце по меньшей мере один или больше из N, S и O,
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
2-10
2-10
2-10
2-10
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
5
3
3
3
3
2
3
3-7
Ar может быть незамещенным, или может необязательно быть замещен одним или больше из следующих заместителей: галоген, C алкил, C алкилтио, C галогеналкил, C галогеналкилтио, C алкокси, C галогеналкокси, C алкенил, C галогеналкенил, C алкинил, C галогеналкинил, гидроксильная группа, COOH, нитрогруппа, цианогруппа, C алкоксикарбонил, аминогруппа, C алкиламиногруппа, ди(C алкил)аминогруппа, амино(C)алкил, (C)алкиламино(C)алкил, (C)алкокси(C)алкиламиногруппа, (C)алкиламино(C)алкиламиногруппа, C алканоил, SF, S(O)CF, SCF, NHC(═O)CH, C(═O)NHCH, NHSOCH, C циклоалкил, арил, бензоил, гетероцикл, гетероарил, фенил, оксазол, пиразол, пиррол, имидазол, тиазол, тиофен, пиридин, пиримидин, фуран, индол, бензопиразол, бензотиазол, бензооксазол, изоксазол, бензоимидазол или бензотиофен, и
3
1-3
1-3
l-3
3
3
заместители в Ar могут быть незамещенными, или могут быть замещены одним или больше из следующих заместителей: CF, галоген, C алкил, C галогеналкил, гидроксильная группа, COOH, нитрогруппа, цианогруппа, аминогруппа, ди(C алкил)аминогруппа, NHC(=O)CH и C(=O)NHCH.
В другом аспекте, в настоящем изобретении описана фармацевтическая композиция для лечения или профилактики рака, содержащая соединение, имеющее формулу 1, 2 или 3, или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый носитель или добавку.
В различных аспектах, фармацевтическая композиция может дополнительно содержать один или больше дополнительных фармацевтически активных ингредиентов.
В другом аспекте, в настоящем изобретении описан способ лечения заболевания, включающий стадию введения субъекту терапевтически эффективного количества соединения, имеющего формулу 1, 2, или 3 или его фармацевтически приемлемой соли, в котором заболевание, при котором можно осуществлять такое введение, может представлять собой (но не ограничивается только ими) рак, новообразование или опухоль, включая рак легких (включая мелкоклеточный рак легких и немелкоклеточный рак легких), колоректальный рак, рак толстой кишки, рак прямой кишки, рак груди, рак предстательной железы, рак мочевого пузыря, рак крови, лейкоз, миелогенный лейкоз, лимфома, карцинома шейки матки, остеосаркома, глиобластома, меланома, рак поджелудочной железы, рак желудка, рак печени, рак печени, рак желчного пузыря, рак внепеченочного желчного протока, рак пищевода, и т.п.. То есть в настоящем изобретении описано медицинское применение соединения, имеющего формулу 1, 2 или 3, или его фармацевтически приемлемой соли для лечения или профилактики заболевания.
В различных аспектах, указанный способ включает стадию введения комплекса (комбинации) соединения по настоящему изобретению или его соли с по меньшей мере одним из других фармацевтически активных соединений. Таким образом, в настоящем изобретении описано медицинское применение комплекса, состоящего из (a) соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли и (b) другого действующего вещества, для лечения или профилактики заболевания или патологического состояния.
Эффект настоящего изобретения
В настоящем изобретении описана фармацевтическая композиция, содержащая в качестве действующего вещества соединение, способное оказывать различное фармакологическое действие посредством ингибирования образования комплекса c-Myc/Max/ДНК, его медицинское (в частности, противораковое) применение и способ лечения, включающий их введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении или профилактике. Соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль демонстрируют прекрасный медицинский эффект благодаря высокой безопасности и высокой селективности ингибирования образования комплекса c-Myc/Max/ДНК.
Описание чертежей
На фиг. 1 изображена диаграмма с результатами, подтверждающими эффект ингибирования роста опухоли после интраперитонеального введения соединения 56 три раза в неделю в животной модели с линией клеток рака легких человека (NCI-H1299).
На фиг. 2 изображена диаграмма с результатами, подтверждающими эффект ингибирования роста опухоли после интраперитонеального введения соединения 56 два раза в неделю в животной модели с линией клеток рака предстательной железы человека (DU145).
На фиг. 3 изображена диаграмма с результатами, подтверждающими эффект ингибирования роста опухоли после перорального введения соединения 51 три раза в неделю в животной модели с линией клеток рака легких человека (NCI-H1299).
Пути практической реализации изобретения
В настоящем изобретении описана фармацевтическая композиция для лечения или профилактики рака, содержащая в качестве действующего вещества соединение, имеющее структуру, отвечающую приведенной ниже формуле 1 (1a или 1b), или его фармацевтически приемлемую соль.
[Формула 1a]
[Формула 1b]
в формуле 1,
1a
1d
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
2-10
2-10
2-10
2-10
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-7
1a
1d
R- Rкаждый независимо представляют собой атом водорода, галоген, C алкил, C галогеналкил, C гидроксиалкил, C алкокси, C галогеналкокси, C алкенил, C галогеналкенил, C алкинил, C галогеналкинил, гидроксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, C алкоксикарбонил, аминогруппу, C алкиламиногруппу, ди(C алкил)аминогруппу, амино(C)алкил, (C)алкиламино(C)алкил, C алканоил, C циклоалкил, арил, гетероцикл или гетероарил, в котором R - R каждый независимо могут быть незамещенными или необязательно замещенными,
2
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
2-10
2-10
2-10
2-10
2-10
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-7
1-6
3-7
1-6
1-6
2-6
1-6
1-6
1-6
2
R представляет собой атом водорода, C алкил, (C)алкокси(C)алкил, C галогеналкил, C гидроксиалкил, C алкокси, C галогеналкокси, C алкенил, C алкенилкарбокси, C галогеналкенил, C алкинил, C галогеналкинил, гидроксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, C алкоксикарбонил, аминогруппу, C алкиламиногруппу, C цианоалкил, ди(C алкил)аминогруппу, амино(C)алкил, (C)алкиламино(C)алкил, C алканоил, C циклоалкил, (C)алкил(C)циклоалкил, арил, (C)алкиларил, (C)галогеналкиларил, (C)алкениламид(C)алкилалкокси, гетероцикл, (C)алкилгетероцикл, гетероарил или (C)алкилгетероарил, где R может быть незамещенным или необязательно замещенным,
3
1-4
1-4
R представляет собой C алкил, изоалкил, циклоалкил, фенил или C галогеналкил,
n представляет собой целое число от 0 до 2, и
Y представляет собой атом водорода, алкил, галогеналкил, -C(O)алкил, -C(O)арил, сульфонилалкил, сульфониларил, арил или алкиларил, где алкил содержит 1-10 атомов углерода, предпочтительно 1-4 атома углерода, и арил может быть незамещенным или необязательно замещенным.
В другом аспекте, в настоящем изобретении описана фармацевтическая композиция для лечения или профилактики рака, содержащая в качестве действующего вещества соединение, имеющее структуру, отвечающую приведенной ниже формуле 2 (2a или 2b), или его фармацевтически приемлемую соль.
[Формула 2a]
[Формула 2b]
в формуле 2,
1a
1d
3
R - R, R, n и Y имеют значения, указанные для формулы 1,
m представляет собой целое число от 0 до 4, и
6
1-6
1-6
1-6
R представляет собой фенил, оксазол, пиразол, пиррол, имидазол, тиазол, тиофен, пиридин, пиримидин, фуран, индол, бензoпиразол, бензoтиазол, бензоксазол, изоксазол, бензoимидазол, 1,2,5-оксадиазол, пирроло[2,3-b]пиридин или бензoтиофен, который могут быть незамещенными или могут необязательно быть замещены одним или больше из следующих заместителей: атом водорода, C алкил, C галогеналкил, C алкокси, галоген, или одним или больше из следующих заместителей: атом водорода, фенил, оксазол, пиразол, пиррол, имидазол, тиазол, тиофен, пиридин, пиримидин, фуран, индол, бензопиразол, бензотиазол, бензооксазол, изоксазол, бензоимидазол или бензотиофен, или могут быть замещены незамещенным фенилом.
В другом аспекте, в настоящем изобретении описана фармацевтическая композиция для лечения или профилактики рака, содержащая в качестве действующего вещества соединение, имеющее структуру, отвечающую приведенной ниже формуле 3 (3a или 3b), или его фармацевтически приемлемую соль.
[Формула 3a]
[Формула 3b]
в формуле 3,
1a
1d
3
R - R, R и n имеют значения, указанные для формулы 1,
4a
4b
1-4
1-4
1-4
R и R каждый независимо представляют собой атом водорода, галоген, C алкил, C галогеналкил или C алкил, в которых один или больше атомов водорода замещены заместителями, отличными от галогена,
Ar представляет собой фенил, 5-6-членный гетероарил или 8-12-членный бигетероарил, и гетероарил содержит в кольце по меньшей мере один или больше из N, S и O,
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
2-10
2-10
2-10
2-10
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
5
3
3
3
3
2
3
3-7
Ar может быть незамещенным или может необязательно быть замещен одним или больше из следующих заместителей: галоген, C алкил, C алкилтио, C галогеналкил, C галогеналкилтио, C алкокси, C галогеналкокси, C алкенил, C галогеналкенил, C алкинил, C галогеналкинил, гидроксильная группа, COOH, нитрогруппа, цианогруппа, C алкоксикарбонил, аминогруппа, C алкиламиногруппа, ди(C алкил)аминогруппа, амино(C)алкил, (C)алкиламино(C)алкил, (C)алкокси(C)алкиламиногруппа, (C)алкиламино(C)алкиламиногруппа, C алканоил, SF, S(O)CF, SCF, NHC(=O)CH, C(=O)NHCH, NHSOCH, C циклоалкил, арил, бензоил, гетероцикл, гетероарил, фенил, оксазол, пиразол, пиррол, имидазол, тиазол, тиофен, пиридин, пиримидин, фуран, индол, бензопиразол, бензотиазол, бензооксазол, изоксазол, бензоимидазол или бензотиофен, и
3
1-3
1-3
l-3
3
3
заместители в Ar могут быть незамещенными или могут быть замещены одним или больше из следующих заместителей: CF, галоген, C алкил, C галогеналкил, гидроксильная группа, COOH, нитрогруппа, цианогруппа, аминогруппа, ди(C алкил)аминогруппа, NHC(=O)CH и C(=O)NHCH.
При использовании в настоящем тексте, перечисленные ниже термины имеют указанные ниже значения.
В настоящей спецификации, термины «заместитель», «радикал», «группа» и «фрагмент» могут использоваться взаимозаменяемо.
При использовании в настоящем тексте, термин «пациент» означает животное (например, корову, лошадь, овцу, свинью, курицу, индейку, перепелку, кошку, собаку, мышь, крысу, кролика или морскую свинку), предпочтительно млекопитающее, такое как не являющееся приматом и примат (например, обезьяна или человек), и наиболее предпочтительно - человека.
При использовании в настоящем тексте, термин «алкил» (когда число атомов углерода не ограничено особо) означает насыщенный линейный или разветвленный нециклический углеводород, содержащий 1 - 10 атомов углерода. Термин «низший алкил» означает линейный или разветвленный алкил, содержащий 1 - 4 атомов углерода. Репрезентативный насыщенный линейный алкил включает -метил, -этил, -н-пропил, -н-бутил, -н-пентил, -н-гексил, -н-гептил, -н-октил, -н-нонил и -н-децил, при этом насыщенный разветвленный алкил включает -изопропил, -вторбутил, -изобутил, -третбутил, изопентил, 2-метилгексил, 3-метилбутил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 3-метилгексил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 4-метилгексил, 5-метилгексил, 2,3-диметилбутил, 2,3-диметилпентил, 2,4-диметилпентил, 2,3-диметилгексил, 2,4-диметилгексил, 2,5-диметилгексил, 2,2-диметилпентил, 2,2-диметилгексил, 3,3-диметилпентил, 3,3-диметилгексил, 4,4-диметилгексил, 2-этилпентил, 3-этилпентил, 2-этилгексил, 3-этилгексил, 4-этилгексил, 2-метил-2-этилпентил, 2-метил-3-этилпентил, 2-метил-4-этилпентил, 2-метил-2-этилгексил, 2-метил-3-этилгексил, 2-метил-4-этилгексил, 2,2-диэтилпентил, 3,3-диэтилгексил, 2,2-диэтилгексил и 3,3-диэтилгексил.
1-6
1-6
В настоящей спецификации, «C» означает, что число атомов углерода составляет от 1 до 6. Например, C алкил означает алкил, содержащий 1 - 6 атомов углерода.
2
10
При использовании в настоящем тексте, термин «алкенил» означает насыщенный линейный или разветвленный нециклический углеводород, содержащий 2 - 10 атомов углерода и по меньшей мере одну двойную связь углерод-углерод. Репрезентативные линейные и разветвленные (C-C) алкенилы включают -винил, -аллил, -1-бутенил, -2-бутенил, -изобутиленил, -1-пентенил, -2-пентенил, -3-метил-1-бутенил, -2-метил-2-бутенил, -2,3-диметил-2-бутенил, -1-гексенил, -2-гексенил, -3-гексенил, -1-гептенил, -2-гептенил, -3-гептенил, -1-октенил, -2-октенил, -3-октенил, -1-ноненил, -2-ноненил, -3-ноненил, -1-деценил, -2-деценил и -3-деценил. Эти алкенильные группы необязательно могут быть замещенными. Термин «циклический алкилиден» означает кольцо, содержащее 3 - 8 атомов углерода и по меньшей мере одну двойную связь углерод-углерод, и кольцо может содержать 1 - 3 гетероатомов.
2
10
При использовании в настоящем тексте, термин «алкинил» означает линейный или разветвленный нециклический углеводород, содержащий 2 - 10 атомов углерода и по меньшей мере одну тройную связь углерод-углерод. Репрезентативный линейный или разветвленный (C-C) алкинил включает -ацетиленил, -пропинил, -1-бутинил, -2-бутинил, -1-пентинил, -2-пентинил, -3-метил-1-бутинил, -4-пентинил, -1-гексинил, -2-гексинил, -5-гексинил, -1-гептинил, -2-гептинил, -6-гептинил, -1-октинил, -2-октинил, -7-октинил, -1-нонинил, -2-нонинил, -8-нонинил, -1-децинил, -2-децинил и -9-децинил. Эти алкинильные группы необязательно могут быть замещенными.
При использовании в настоящем тексте, термин «галоген» означает фтор, хлор, бром или иод.
3
2
2
3
2
2
3
2
2
3
2
2
2
3
2
2
2
2
2
3
2
2
2
2
2
3
2
2
2
2
2
3
2
2
2
2
При использовании в настоящем тексте, термины «галогеналкил», «галогеналкокси», «галогеналкенил» или «галогеналкинил» означают алкильную группу, алкоксигруппу, алкенильную группу или алкинильную группу, где один или больше атомов водорода замещены атомами галогена, соответственно. Например, галогеналкил включает -CF, -CHF, -CHF, -CBr, -CHBr, -CHBr, -CC1, -CHC1, -CHCI, -CI, -CHI, -CHI, -CH-CF, -CH-CHF, -CH-CHF, -CH-CBr, -CH-CHBr, -CH-CHBr, -CH-CC1, -CH-CHC1, -CH-CHCI, -CH-CI, -CH-CHI, -CH-CHI и схожие с ними группы. В данном случае, алкил и галоген имеют указанное выше значение.
3
2
3
2
2
3
2
3
3
2
4
3
2
5
3
При использовании в настоящем тексте, термин «алканоил» или «ацил» означает -C(O)алкильную группу, включая -C(O)CH, -C(O)CHCH, -C(O)(CH)CH, -C(O)(CH)CH, -C(O)(CH)CH, -C(O)(CH)CH и схожие с ними группы, где алкил имеет указанное выше значение.
3
2
3
2
2
3
2
3
3
2
4
3
2
5
3
При использовании в настоящем тексте, термин «алканоилокси» или «ацилокси» означает -OC(O)алкильную группу, включая -OC(O)CH, -OC(O)CHCH, -OC(O)(CH)CH, -OC(O)(CH)CH, -OC(O)(CH)CH, -OC(O)(CH)CH и схожие с ними группы, и в данном случае алкил имеет указанное выше значение.
3
2
3
2
2
3
2
3
3
2
4
3
2
5
3
При использовании в настоящем тексте, термин «алкокси» означает -O-(алкил), включая -OCH, -OCHCH, -O(CH)CH, -O(CH)CH, -O(CH)CH, -O(CH)CH и схожие с ними группы, и в данном случае алкил имеет указанное выше значение.
При использовании в настоящем тексте, термин «низший алкокси» означает -O-(низший алкил), и в данном случае низший алкил имеет указанное выше значение.
При использовании в настоящем тексте, термин «арил» означает карбоциклическую ароматическую группу, содержащую 5 - 10 атомов в цикле. Репрезентативные примеры включают фенил, толил, ксилил, нафтил, тетрагидронафтил, антраценил, флуоренил, инденил, азуленил и т.п., но не ограничиваются только ими. Карбоциклическая ароматическая группа необязательно может быть замещенной.
Термин «арилокси» означает RO-, где R представляет собой описанный выше арил. Термин «арилтио» означает RS-, где R представляет собой описанный выше арил.
3
7
При использовании в настоящем тексте, термин «циклоалкил» означает моноциклическое или полициклическое насыщенное кольцо, содержащее атомы углерода и водорода и не содержащее кратной связи углерод-углерод. Примеры циклоалкильной группы включают (C-C)циклоалкил (например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил), но не ограничивается только ими. Циклоалкильная группа необязательно может быть замещенной. В одном варианте осуществления, циклоалкильная группа представляет собой моноциклическое или полициклическое кольцо.
3
2
3
2
2
3
2
3
3
2
4
3
2
5
3
При использовании в настоящем тексте, термин «моноалкиламино» означает-NH(алкил), включая -NHCH, -NHCHCH, -NH(CH)CH, -NH(CH)CH, -NH(CH)CH, -NH(CH)CH и схожие с ними группы, и в данном случае алкил имеет указанное выше значение.
3
2
2
3
2
2
2
3
2
3
2
3
При использовании в настоящем тексте, термин «диалкиламино» означает N(алкил)(алкил), включая -N(CH), -N(CHCH), -N((CH)CH), -N(CH)(CHCH) и схожие с ними группы, и в данном случае каждый алкил независимо имеет указанное выше значение.
При использовании в настоящем тексте, термин «алкиламино» включает описанные выше моноалкиламино и диалкиламино.
При использовании в настоящем тексте, термины «карбоксил» и «карбокси» означают -COOH.
2
2
2
2
2
2
2
3
2
2
4
2
2
5
2
При использовании в настоящем тексте, термин «аминоалкил» означает -(алкил)-NH, включая -CH-NH, -(CH)-NH, -(CH)-NH, -(CH)-NH, -(CH)-NH и схожие с ними группы, и в данном случае алкил имеет указанное выше значение.
2
3
2
2
3
2
2
2
3
2
2
3
3
2
2
4
3
2
2
5
3
2
2
3
При использовании в настоящем тексте, термин «моноалкиламиноалкил» означает -(алкил)-NH(алкил), включая -CH-NH-CH, -CH-NHCHCH, -CH-NH(CH)CH, -CH-NH(CH)CH, -CH-NH(CH)CH, -CH-NH(CH)CH, -(CH)-NH-CH и схожие с ними группы, и в данном случае каждый алкил независимо имеет указанное выше значение.
При использовании в настоящем тексте, термин «гетероарил» означает 5-10-членное ароматическое гетероциклическое кольцо, которое содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, и которое включает моно- или бициклическую системы и по меньшей мере один атом углерода. Репрезентативный гетероарил включает триазолил, тетразолил, оксадиазолил, пиридил, фурил, бензофуранил, тиофенил, бензотиофенил, хинолинил, пирролил, индолил, оксазолил, бензоксазолил, имидазолил, бензимидазолил, тиазолил, бензотиазолил, изоксазолил, пиразолил, изотиазолил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазинил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, пиримидил, оксетанил, азепинил, пиперазинил, морфолинил, диоксанил, тиетанил и оксазолил.
При использовании в настоящем тексте, термин «гетероцикл» означает насыщенное или ненасыщенное 5-7-членное моноциклическое или 7-10-членное бициклическое или гетероциклическое кольцо, содержащее 1 - 4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, где гетероатомы азота и серы необязательно могут быть окислены, гетероатом азота может быть необязательно кватернизован, и включены бициклические кольца, в которых часть гетероцикла сконденсирована с бензольным кольцом. Гетероцикл может присоединяться через гетероатом или атом углерода. Гетероцикл включает описанный выше гетероарил. Репрезентативный гетероцикл включает морфолинил, пирролидинонил, пирролидинил, пиперидинил, гидантоинил, валеролактамил, оксиранил, оксетанил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, тетрагидропиридинил, тетрагидропиримидинил, тетрагидротиофенил, тетрагидротиопиранил, тетрагидропиримидинил, тетрагидротиофенил и тетрагидротиопиранил.
«Гетероцикл, сконденсированный с фенилом» означает гетероцикл, присоединенный к двум соседним атомам углерода фенильного цикла, где гетероцикл имеет указанное выше значение.
2
2
2
2
2
2
2
3
2
2
4
2
2
5
2
3
2
3
При использовании в настоящем тексте, термин «гидроксиалкил» означает алкил, в котором один или больше атомов водорода замещены на гидроксигруппы, включая -CHOH, -CHCHOH, -(CH)CHOH, -(CH)CHOH, -(CH)CHOH,-(CH)CHOH, -CH(OH)-CH, -CHCH(OH)CH и схожие с ними группы, где алкил имеет указанное выше значение.
3
При использовании в настоящем тексте, термин «сульфонил» означает -SOH.
2
2
3
2
2
3
2
2
2
3
2
2
3
3
2
2
4
3
2
2
5
3
При использовании в настоящем тексте, термин «сульфонилалкил» означает -SO-(алкил), включая -SO-CH, -SO-CHCH, -SO-(CH)CH, -SO-(CH)CH, -SO-(CH)CH и -SO-(CH)CH, где алкил имеет указанное выше значение.
3
2
3
2
2
3
2
3
3
2
4
3
2
5
3
При использовании в настоящем тексте, термин «сульфинилалкил» означает -SO-(алкил), включая -SO-CH, -SO-CHCH, -SO-(CH)CH, -SO-(CH)CH, -SO-(CH)CH,-SO-(CH)CH и т.п., где алкил имеет указанное выше значение.
3
2
3
2
2
3
2
3
3
2
4
3
2
5
3
«Тиоалкил» включает -S-CH, -S-CHCH, -S-(CH)CH, -S-(CH)CH, -S-(CH)CH, -S-(CH)CH и схожие с ними группы, где алкил имеет указанное выше значение.
3
2
3
2
2
3
2
3
3
2
4
3
2
5
3
“Тиоалкил” включает -S-CH, -S-CHCH, -S-(CH)CH, -S-(CH)CH, -S-(CH)CH, -S-(CH)CH и схожие с ними группы, где алкил имеет указанное выше значение.
При использовании в настоящем тексте, термин «замещенный» указывает, что атом водорода в указанном фрагменте (например, в алкиле, ариле, гетероариле, гетероцикле или циклоалкиле) заменен на заместитель. В одном варианте осуществления, никакой атом углерода в замещаемой группе не имеет два или больше заместителей. В другом варианте осуществления, никакой атом углерода в замещаемой группе не имеет один или больше заместителей. В случае кето-заместителя, два атома водорода заменены на атом кислорода, присоединенный к атому углерода двойной связью.
2
a
b
a
b
a
a
b
a
b
a
2
b
a
a
a
a
b
a
a
a
b
a
2
b
3
a
a
b
2
a
a
a
b
a
b
a
a
b
a
b
a
b
Если иное не указано в отношении конкретного заместителя, в качестве заместителей в настоящем изобретении могут использоваться галоген, гидроксил, (низший) алкил, галогеналкил, моно- или диалкиламиногруппа, арил, гетероцикл, -NO,-NRR, -NRC(=O)R, -NRC(=O)NRR, -NRC(=O)OR, -NRSOR, -OR, -CN, -C(=O)R,-C(=O)OR, -C(=O)NRR, -OC(=O)R, -OC(=O)OR, -OC(=O)NRR, -NRSOR, -POR,-PO(OR)(OR), -SOR, -S(O)R, -SO(NR)R (например, сульфоксимин), -S(NR)R (например, сульфилимин) и -SR, где R и R одинаковые или разные, и каждый независимо представляют собой атом водорода, галоген, аминогруппу, алкил, алкоксиалкил, галогеналкил, арил или гетероцикл, или R и R могут иметь форму гетероцикла, содержащего атомы азота. В настоящем контексте, может быть несколько R и R в зависимости от атома, с которым они связаны.
При использовании в настоящем тексте, «базовая структура хинолина» означает изображенную ниже структуру.
th
th
Согласно настоящему изобретению, «фармацевтически приемлемые соли» включают соли действующих веществ, полученные из относительно нетоксичных кислот и оснований, в зависимости от конкретных заместителей, находящихся в описанных в настоящем тексте соединениях. Когда соединения по настоящему изобретению содержат относительно кислую функциональную группу, можно получить соли с основаниями путем контакта нейтральной формы соединения с достаточным количеством желаемого основания в чистом виде или в подходящем инертном растворителе. Примеры фармацевтически приемлемых солей с основаниями включают соли натрия, калия, кальция, аммония, магния или органических аминов, или похожие соли. Когда соединения по настоящему изобретению содержат относительно основную функциональную группу, можно получить соли с кислотами путем контакта нейтральной формы соединения с достаточным количеством желаемой кислоты в чистом виде или в подходящем инертном растворителе. Примеры фармацевтически приемлемых солей с кислотами включают не только соли с относительно нетоксичными органическими кислотами, включая уксусную кислоту, пропионовую кислоту, изомасляную кислоту, щавелевую кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, бензойную кислоту, янтарную кислоту, субериновую кислоту, фумаровую кислоту, миндальную кислоту, фталевую кислоту, бензолсульфокислоту, п-толуолсульфокислоту, лимонную кислоту, винную кислоту, метансульфокислоту и их аналоги, но также и соли с соляной кислотой, бромистоводородной кислотой, азотной кислотой, угольной кислотой, моногидрокарбонаты, с фосфорной кислотой, моногидрофосфаты, дигидрофосфаты, с серной кислотой, моногидросульфаты, с иодистоводородной кислотой или фосфорной кислотой и их аналоги. Кроме того, фармацевтически приемлемые соли с кислотами включают соли с аминокислотами, такие как аргинаты и их аналоги, и с аналогами органических кислот, такими как глюкуроновая или галактуроновая кислота, и их аналоги (см., например, Berge et al. (1977) J. Pharm. Sci. 66: 1-19). Некоторые соединения по настоящему изобретению содержат и кислотные, и основные функциональные группы, что позволяет превратить такие соединения в соли с основаниями или кислотами. Другие примеры солей описаны в литературе (например, Remington's Pharmaceutical Sciences, l8eds., Mack Publishing, Easton PA (1990) или Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19 eds., Mack Publishing, Easton PA (1995)), известных в той области, к которой относится настоящее изобретение.
При использовании в настоящем тексте, «эффективное количество» означает количество соединения по настоящему изобретению, достаточное для разрушения, модификации, борьбы или устранения первичных, локализованных или метастатических раковых клеток или раковых тканей; для замедления или минимизации распространения рака; или для достижения терапевтических преимуществ при лечении или борьбе с раком, новообразованиями или опухолями. Кроме того, «эффективное количество» означает количество соединения по настоящему изобретению, достаточное для вызывания апоптоза раковых клеток или клеток новообразований. Кроме того, «эффективное количество» означает количество соединения по настоящему изобретению, достаточное для ингибирования или уменьшения образования комплекса c-Myc/Max/ДНК in vitro или in vivo.
При использовании в настоящем тексте, выражение «ингибирование образования комплекса c-Myc/Max/ДНК» означает, что по сравнению с клетками, которые не подвергались воздействию соединений по настоящему изобретению, количество комплексов c-Myc/Max/ДНК снижено, или степень связывания c-Myc/Max гетеродимера с ДНК снижена в клетках, которые подвергались воздействию соединений по настоящему изобретению.
При использовании в настоящем тексте, «профилактическое эффективное количество» означает количество соединений по настоящему изобретению, достаточное для подавления развития рака у пациентов, включая пациентов, подверженных повторному проявлению или распространению рака, подверженных раковым заболеваниям, или у пациентов, ранее подвергавшихся воздействию канцерогена. Но тип пациента не ограничивается только перечисленными.
При использовании в настоящем тексте, термин «опухоль» означает аномальный рост клеток или тканей (например, образование бугорков), который может быть доброкачественным или раковым.
При использовании в настоящем тексте, «профилактика» означает предотвращение повторного проявления, распространения или возникновения ракового заболевания у пациента.
При использовании в настоящем тексте, термин «лечение» включает устранение, удаление, модификацию или борьбу с первичными, локализованными или метастатическими раковыми тканями, и означает минимизацию или задержку распространения рака.
При использовании в настоящем тексте, термин «соединения по настоящему изобретению» означает соединения, отвечающие каждой из формул 1 (1a и 1b), 2 (2a и 2b) и 3 (3a и 3b), а также включает их клатраты, гидраты, сольваты или полиморфы. Кроме того, термин «соединения по настоящему изобретению» включает также фармацевтически приемлемые соли соединений по настоящему изобретению, когда их фармацевтически приемлемые соли не указаны отдельно. В одном варианте осуществления, соединения по настоящему изобретению могут присутствовать в виде стереомерно чистых соединений (например, соединения, практически не содержащие других стереоизомеров (например, 85% ee или больше, 90% ee или больше, 95% ee или больше, 97% ee или больше, или 99% ee или больше)). То есть когда соединения, имеющие формулу 1, 2 или 3 по настоящему изобретению, или их соли являются таутомерными изомерами и/или стереоизомерами (например, геометрическими изомерами и конформационными изомерами), их выделенные изомеры и соответствующие их смеси входят в понятие «соединения по настоящему изобретению». Когда соединения по настоящему изобретению или их соли имеют асимметрические атомы углерода в структуре, оптически активные соединения и их рацемические смеси также входят в понятие «соединения по настоящему изобретению». Например, как показано на схеме ниже, когда соединения по настоящему изобретению имеют сульфоксидную (SOR) структуру, соединения могут обладать хиральностью. R и S формы этих изомеров включены в категорию «соединения по настоящему изобретению», и смеси R и S форм также включены в категорию «соединения по настоящему изобретению».
Схема 1
Кроме того, как показано на Схеме 1, соединения по настоящему изобретению могут существовать в кето- или енольной форме, которые обе включены в категорию «соединения по настоящему изобретению».
При использовании в настоящем тексте, термин «полиморф» означает твердые кристаллические формы соединений по настоящему изобретению или их комплексов. Разные полиморфы одного и того же соединения имеют разные физические, химические и/или спектральные характеристики. Различия в физических характеристиках включают устойчивость (например, устойчивость к нагреву или к воздействию света), сжимаемость и плотность (важно для приготовления готовых форм и производства конечных продуктов), и скорость растворения (которая может влиять на биодоступность), но не ограничиваются только ими. Различия в устойчивости вызывают изменения в химической реакционной способности (например, дифференцированное окисление, что иллюстрируется более быстрым изменением цвета в случае одного полиморфа, по сравнению с другим полиморфом) или в механических свойствах (например, динамически предпочтительные полиморфы при хранении таблеток превращаются в более термодинамически предпочтительные полиморфы), или в обоих показателях (таблетки из одного полиморфа более склонны к разложению при высокой влажности). Другие физические характеристики полиморфов могут влиять на их технологические свойства. Например, один полиморф может с большей вероятностью формировать сольватированные соединения, чем другой полиморф, например вследствие различий в форме частиц или их распределения по размеру, или может труднее фильтроваться или промываться, чем другой полиморф.
При использовании в настоящем тексте, термин «сольваты» означает соединения по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые соли, содержащие стехиометрическое или нестехиометрическое количество растворителя, связанного нековалентно. Предпочтительными растворителями являются летучие и нетоксичные, и они могут вводиться людям в очень небольших количествах.
При использовании в настоящем тексте, термин «гидраты» означает соединения по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые соли, содержащие стехиометрическое или нестехиометрическое количество воды, связанной нековалентно.
При использовании в настоящем тексте, термин «клатраты» означает соединения по настоящему изобретению или их соли в форме кристаллической решетки, содержащей пространство (например, канал), в котором заключены молекулы гостя (например, растворителя или воды).
th
Когда какие-либо соединения (пролекарства), будучи помещенными в организм, способны давать соединения по настоящему изобретению или их соли, такие соединения также входят в объем настоящего изобретения. При использовании в настоящем тексте и если не указано иное, термин «пролекарства» означает соединения по настоящему изобретению, способные претерпевать гидролиз, окисление или другие реакции в биологических условиях (in vitro или in vivo), давая активные соединения, в частности соединения по настоящему изобретению. Примеры пролекарств включают соединения, которые подвергаются биоразложению с получением соединений по настоящему изобретению, включающие биогидролизуемые фрагменты, такие как биогидролизуемые амиды, биогидролизуемые сложные эфиры, биогидролизуемые карбаматы, биогидролизуемые карбонаты, биогидролизуемые уреиды и биогидролизуемые фосфаты, но не ограничиваются только ими. Предпочтительно, пролекарства соединений, имеющих карбоксильную функциональную группу, представляют собой низшие алкиловые эфиры карбоновых кислот. Эфиры карбоновых кислот обычно получают этерификацией карбоксильной группы, присутствующей в молекуле. Пролекарства можно получить хорошо известными способами, такими как описанные в следующих источниках: Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6 ed. (Donald J. Abrahamed., 2001, Wiley) и Design and Application of Prodrugs (H. Bundgaard ed., 1985, Harwood Academic Publishers Gmfh).
При использовании в настоящем тексте, термин «очищенный» означает, что когда вещество выделено, его чистота составляет по меньшей мере 90%, и в одном варианте осуществления чистота вещества составляет по меньшей мере 95%, в другом варианте осуществления чистота вещества составляет по меньшей мере 99%, и в другом варианте осуществления чистота вещества составляет по меньшей мере 99.9%.
Термин «гидридо» означает отдельный атом -H (H), и может применяться взаимозаменяемо с символом «H» или термином «атом водорода».
Когда заместители описаны как «необязательно замещенные» или «необязательно замещенные», заместители может быть незамещенными (1) или могут иметь по меньшей мере один из указанных заместителей (2). Когда подходящее положение не является замещенным, заместителем по умолчанию является атом водорода.
При использовании в настоящем тексте, форма единственного числа может включать множественное число, если иное не следует явным образом из контекста.
Термин «фармацевтически приемлемый» означает подходящий для применения в составе фармацевтических препаратов и в целом рассматриваемый как безопасный для такого использования, и означает вещества, которые были формально одобрены регулирующим государственным органом для такого применения или которые находятся в списке Корейской Фармакопеи или Фармакопеи США.
Для достижения перечисленных выше целей, авторы настоящего изобретения синтезировали соединения, имеющие высокую активность в ингибировании образования, в частности, комплекса c-Myc/Max/ДНК, и высокую селективность данного ингибирующего действия, и как результат - хорошую эффективность в подавлении раковых клеток и уменьшении побочных эффектов, отличных от эффекта подавления раковых клеток, и различные соединения для отработки их применения, и затем провели различные эксперименты по оценке их действия, тем самым финализировав настоящее изобретение окончательным подтверждением того факта, что соединения по настоящему изобретению можно применять для достижения целей, поставленных перед настоящим изобретением.
Как пример, соединение, имеющее заместитель, связанный с -S- в положении 2 базовой структуры хинолина, превосходит по безопасности соединение, имеющее заместитель, связанный с -NH-. Конкретнее, соединение, имеющее заместитель, связанный с -NH-, несколько активнее, но обладает очень сильной кардиотоксичностью. Например, в эксперименте с мышиной моделью с использованием соединения KSI-3716, имеющего изображенную ниже формулу 4, все мыши в экспериментальной группе (30 мг/кг, интраперитонеальное введение (IP)) погибли, а когда соединения по настоящему изобретению (например, Соединение 4) испытывали в тесте на токсичность при однократном внутривенном (IV) и IP введении в дозировке 40 мг/кг, то не наблюдалось ни случаев гибели, ни заметных изменений веса, а также не наблюдалось других аномальных общих симптомов, таких как нарушение потребления пищи и воды.
Формула 4
Таблица 1
Вид
Пол
Доза
Процент
Мышь
Муж
IV 40 мг/кг
0 (0/2)
Мышь
Муж
IP 40 мг/кг
0 (0/2)
Мышь
Жен
IV 40 мг/кг
0 (0/2)
Мышь
Жен
IP 40 мг/кг
0 (0/2)
- Результаты теста на токсичность при однократном введении Соединения 4 по настоящему изобретению
- Не наблюдалось случаев гибели при однократном введении дозировки 40 мг/кг.
- Общие симптомы: Аппетит и поглощение воды в норме, не наблюдалось никаких других аномальных симптомов.
- Изменение веса: В целом, наблюдался набор веса, но набор веса был немного снижен у отдельных особей.
- В случае KSI-3716, все животные погибли при дозе 30 мг/кг (IP).
Кроме того, в тесте кардиотоксичности на рыбах данио, все особи (n=10) погибли при применении 5 мкМ соединения (например, KSI-3716, имеющего формулу 4), имеющего заместитель, связанный с -NH-, но когда применяли соединения по настоящему изобретению, ни одна из рыб не погибла, и не наблюдалось изменений частоты сердечных сокращений. Результаты экспериментов с репрезентативными соединениями показаны ниже в таблице 2.
Таблица 2
Изменение частоты сердечных сокращений (ЧСС) в зависимости от введения соединений рыбам данио (среднее значение, n=10)
Соединения
Изменение ЧСС (%)
Летальность
Примечание
10 мкМ Астемизол
46,2
0/10
5 мкМ KSI-3716
-
10/10
Неизмеримо из-за гибели всех рыб
5 мкМ Соединение 4
88,5
1/10
5 мкМ Соединение 33
97,3
0/10
Нет заметного ингибирования ЧСС
* Изменение частоты сердечных сокращений (ЧСС) в зависимости от введения соединений рыбам данио (среднее значение, n=10).
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
В другом примере, R, связанный с S в положении 2 базовой структуры хинолина, предпочтительно имеет фенильную структуру в свете различных аспектов настоящего изобретения, и с точки зрения активности предпочтительно, чтобы фенильная группа была связана через -CH-, -CHCH-, -CHCHCH- или -CHCHCHCH- в качестве линкера (мостика), а не напрямую с S, и более предпочтительно, чтобы фенильная группа была присоединена с использованием -CH- или -CHCH- в качестве мостика.
1a
1d
1a
1d
Например, с точки зрения активности, один или больше из R - R предпочтительно имеют заместители, более предпочтительно - атомы галогена в качестве заместителей, и в частности, когда R и R одновременно замещены галогенами, наблюдалась еще более высокая активность.
3
1-4
1-4
3
3
3
В случае R, C алкил, изоалкил, циклоалкил, фенил или C галогеналкил показали прекрасную активность, и в особенности лучшую активность показали маленькие группы, такие как метил или галогенметил. Кроме того, когда R представлял собой -CF, метаболическая устойчивость была повышена. С другой стороны, когда R представлял собой гетероатом O или N, целевая активность была слабая.
В свете различных целей настоящего изобретения, Y более предпочтительно представляет собой атом водорода.
4
4a
4b
R (R и/или R) является важным сайтом для метаболической устойчивости и более предпочтительно представляет собой низший алкил или галоген, для различных целей настоящего изобретения.
Неограничивающие примеры соединений, применяемых в качестве действующего вещества в фармацевтической композиции по настоящему изобретению, включают соединения из приведенной ниже таблицы 3 и их фармацевтически приемлемые соли.
Таблица 3
Соед-е номер
Структура
Название ИЮПАК
1
<img file="00000014.jpg" he="28" wi="32" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-(метилсульфинил)хинолин-4(1H)-он
2
<img file="00000015.jpg" he="35" wi="41" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-(метилтио)хинолин-4(1H)-он
3
<img file="00000016.jpg" he="36" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-ацетил-2-(бензилтио)-8-бром-5-хлорхинолин-4(1H)-он
4
<img file="00000017.jpg" he="36" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-ацетил-2-(бензилсульфинил)-8-бром-5-хлорхинолин-4(1H)-он
5
<img file="00000018.jpg" he="30" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-ацетил-8-бром-5-хлор-1-метил-2-(метилтио)хинолин-4(1H)-он
6
<img file="00000019.jpg" he="27" wi="31" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-ацетил-5,8-дихлор-2-(метилсульфинил)хинолин-4(1H)-он
7
<img file="00000020.jpg" he="30" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-ацетил-6-фтор-1-метил-2-(метилтио)хинолин-4(1H)-он
8
<img file="00000021.jpg" he="25" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-(6-фтор-4-гидрокси-2-(метилтио)хинолин-3-ил)этан-1-он
9
<img file="00000022.jpg" he="34" wi="34" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-ацетил-8-бром-1-(4-бромбензоил)-5-хлор-2-(метилсульфинил)хинолин-4(1H)-он
10
<img file="00000023.jpg" he="31" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((4-хлорбензил)тио)хинолин-4(1H)-он
11
<img file="00000024.jpg" he="31" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((4-хлорбензил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он
12
<img file="00000025.jpg" he="40" wi="34" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-(фенилтио)хинолин-4(1H)-он
13
<img file="00000026.jpg" he="40" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-(фенилсульфинил)хинолин-4(1H)-он
14
<img file="00000027.jpg" he="41" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((2-метоксифенил)тио)хинолин-4(1H)-он
15
<img file="00000028.jpg" he="39" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((2-метоксифенил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он
16
<img file="00000029.jpg" he="47" wi="33" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-ацетил-8-бром-2-((4-бромфенил)тио)-5-хлорхинолин-4(1H)-он
17
<img file="00000030.jpg" he="44" wi="33" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-ацетил-8-бром-2-((4-бромфенил)сульфинил)-5-хлорхинолин-4(1H)-он
18
<img file="00000031.jpg" he="31" wi="33" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1,1'-(8-бром-5-хлор-2-(метилтио)-4-оксохинолин-1,3(4H)-диил)бис(этан-1-он)
19
<img file="00000032.jpg" he="31" wi="32" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1,1'-(8-бром-5-хлор-2-(метилсульфинил)-4-оксохинолин-1,3(4H)-диил)бис(этан-1-он)
20
<img file="00000033.jpg" he="42" wi="50" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-ацетил-2-(бензилсульфинил)-8-бром-1-(4-бромбензоил)-5-хлорхинолин-4(1H)-он
21
<img file="00000034.jpg" he="48" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-ацетил-8-бром-1-(4-бромбензоил)-5-хлор-2-(метилсульфонил)хинолин-4(1H)-он
22
<img file="00000035.jpg" he="46" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-ацетил-8-бром-5-хлор-1-(3-хлор-4-фторбензил)-2-(метилсульфинил)хинолин-4(1H)-он
23
<img file="00000036.jpg" he="42" wi="50" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-ацетил-2-(бензилтио)-8-бром-1-(4-бромбензоил)-5-хлорхинолин-4(1H)-он
24
<img file="00000037.jpg" he="29" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-(изопропилтио)хинолин-4(1H)-он
25
<img file="00000038.jpg" he="29" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-(изопропилсульфинил)хинолин-4(1H)-он
26
<img file="00000039.jpg" he="39" wi="42" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((1-фенилэтил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он
27
<img file="00000040.jpg" he="32" wi="62" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(((3-ацетил-8-бром-5-хлор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-2-ил)тио)метил)бензонитрил
28
<img file="00000041.jpg" he="28" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(((3-ацетил-8-бром-5-хлор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-2-ил)сульфинил)метил) бензонитрил
29
<img file="00000042.jpg" he="31" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((2,4-дифторбензил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он
30
<img file="00000043.jpg" he="30" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((3-хлор-4-фторбензил)тио)хинолин-4(1H)-он
31
<img file="00000044.jpg" he="30" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((3-хлор-4-фторбензил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он
32
<img file="00000045.jpg" he="29" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((4-нитробензил)тио)хинолин-4(1H)-он
33
<img file="00000046.jpg" he="29" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((4-нитробензил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он
34
<img file="00000047.jpg" he="30" wi="49" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-ацетил-2-(бензилсульфонил)-8-бром-5-хлорхинолин-4(1H)-он
35
<img file="00000048.jpg" he="34" wi="34" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-ацетил-8-бром-5-хлор-1-(метилсульфонил)-2-(метилтио)хинолин-4(1H)-он
36
<img file="00000049.jpg" he="35" wi="32" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-(метилсульфинил)-1-((трифторметил)сульфонил)хинолин-4(1H)-он
37
<img file="00000050.jpg" he="55" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-ацетил-8-бром-5-хлор-1-((4-хлорфенил) сульфонил)-2-(метилтио)хинолин-4(1H)-он
38
<img file="00000051.jpg" he="55" wi="34" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-(метилтио)-1-((4-нитрофенил)сульфонил)хинолин-4(1H)-он
39
<img file="00000052.jpg" he="41" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-ацетил-8-бром-5-хлор-1-(этилсульфонил)-2-(метилсульфинил)хинолин-4(1H)-он
40
<img file="00000053.jpg" he="60" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-ацетил-8-бром-1-((4-(трет-бутил)фенил)сульфонил)-5-хлор-2-(метилтио)хинолин-4(1H)-он
41
<img file="00000054.jpg" he="57" wi="34" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-ацетил-8-бром-1-((4-(трет-бутил)фенил)сульфонил)-5-хлор-2-(метилсульфонил)хинолин-4(1H)-он
42
<img file="00000055.jpg" he="62" wi="36" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-ацетил-8-бром-1-((4-(трет-бутил)фенил)сульфонил)-5-хлор-2-(метилсульфинил)хинолин-4(1H)-он
43
<img file="00000056.jpg" he="42" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((2,5-дихлорбензил)тио)хинолин-4(1H)-он
44
<img file="00000057.jpg" he="45" wi="57" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((2,5-дихлорбензил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он
45
<img file="00000058.jpg" he="37" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((3,5-дифторбензил)тио)хинолин-4(1H)-он
46
<img file="00000059.jpg" he="38" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((3,5-дифторбензил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он
47
<img file="00000060.jpg" he="30" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((3-иодбензил)тио)хинолин-4(1H)-он
48
<img file="00000061.jpg" he="31" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((3-иодбензил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он
49
<img file="00000062.jpg" he="30" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((3-фторбензил)тио)хинолин-4(1H)-он
50
<img file="00000063.jpg" he="30" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((3-фторбензил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он
51
<img file="00000064.jpg" he="27" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-(((5-метилизоксазол-3-ил)метил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он
52
<img file="00000065.jpg" he="30" wi="49" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-(2-(бензилтио)-8-бром-5-хлор-4-гидроксихинолин-3-ил)этан-1-он
53
<img file="00000066.jpg" he="35" wi="56" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-(2-(бензилсульфинил)-8-бром-5-хлор-4-гидроксихинолин-3-ил)этан-1-он
54
<img file="00000067.jpg" he="30" wi="49" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-(2-(бензилсульфонил)-8-бром-5-хлор-4-гидроксихинолин-3-ил)этан-1-он
55
<img file="00000068.jpg" he="27" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((3-метоксибензил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он
56
<img file="00000069.jpg" he="27" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((4-((трифторметил)тио)бензил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он
57
<img file="00000070.jpg" he="30" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-ацетил-5,8-дихлор-2-((4-нитробензил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он
58
<img file="00000071.jpg" he="29" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(((3-ацетил-8-бром-5-хлор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-2-ил)сульфинил)метил)бензонитрил
59
<img file="00000072.jpg" he="36" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((3,5-диметоксибензил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он
60
<img file="00000073.jpg" he="33" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-ацетил-8-бром-2-((4-(трет-бутил)бензил) сульфинил)-5-хлорхинолин-4(1H)-он
61
<img file="00000074.jpg" he="27" wi="41" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((метоксиметил)тио)хинолин-4(1H)-он
62
<img file="00000075.jpg" he="30" wi="34" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-меркаптохинолин-4(1H)-он
63
<img file="00000076.jpg" he="29" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-ацетил-2-((4-бензоилбензил)сульфинил)-8-бром-5-хлорхинолин-4(1H)-он
64
<img file="00000077.jpg" he="31" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((4-((трифторметил) сульфинил)бензил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он
65
<img file="00000078.jpg" he="30" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-((3-ацетил-8-бром-5-хлор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-2-ил)сульфинил)ацетонитрил
66
<img file="00000079.jpg" he="30" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-((3-ацетил-8-бром-5-хлор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-2-ил)тио)ацетонитрил
67
<img file="00000080.jpg" he="29" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(Z)-3-((3-ацетил-8-бром-5-хлор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-2-ил)тио)акриловая кислота
68
<img file="00000081.jpg" he="30" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((4-(пентафтор-l6-сульфанил)бензил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он
69
<img file="00000082.jpg" he="30" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((2-фтор-4-(пентафтор-l6-сульфанил)бензил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он
70
<img file="00000083.jpg" he="30" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((4-(трифторметил) бензил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он
71
<img file="00000084.jpg" he="28" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((4-(трифторметокси) бензил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он
72
<img file="00000085.jpg" he="26" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-(((5-(трифторметил)фуран-2-ил)метил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он
73
<img file="00000086.jpg" he="30" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-(((3-ацетил-8-бром-5-хлор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-2-ил)сульфинил)метил)бензонитрил
74
<img file="00000087.jpg" he="30" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((2-хлор-6-фторбензил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он
75
<img file="00000088.jpg" he="30" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((2-метокси-4-(пентафтор-сульфанил)бензил)сульфинил) хинолин-4(1H)-он
76
<img file="00000089.jpg" he="35" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((3-фтор-5-(пентафтор--сульфанил)бензил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он
77
<img file="00000090.jpg" he="28" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((3-(пентафтор--сульфанил)бензил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он
78
<img file="00000091.jpg" he="37" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-(((перфторфенил) метил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он
79
<img file="00000092.jpg" he="28" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-ацетил-5,8-дихлор-2-((4-((трифторметил)тио) бензил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он
80
<img file="00000093.jpg" he="30" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-ацетил-5,8-дифтор-2-((4-(пентафтор--сульфанил)бензил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он
81
<img file="00000094.jpg" he="26" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-ацетил-5,8-дифтор-2-(((5-(трифторметил) фуран-2-ил)метил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он
82
<img file="00000095.jpg" he="34" wi="49" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-ацетил-5,8-дифтор-2-(((5-метилизоксазол-3-ил)метил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он
83
<img file="00000096.jpg" he="32" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-ацетил-5,8-дихлор-2-((4-иодбензил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он
84
<img file="00000097.jpg" he="32" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((пиридин-3-илметил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он
85
<img file="00000098.jpg" he="29" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5,8-дифтор-3-изобутирил-2-((4-((трифторметил) тио)бензил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он
86
<img file="00000099.jpg" he="31" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5,8-дихлор-3-изобутирил-2-(((5-метилизоксазол-3-ил)метил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он
87
<img file="00000100.jpg" he="30" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-бензоил-5,8-дифтор-2-((4-(пентафтор--сульфанил)бензил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он
88
<img file="00000101.jpg" he="31" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-бензоил-5,8-дихлор-2-(((5-метилизоксазол-3-ил)метил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он
89
<img file="00000102.jpg" he="40" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил 5-(((3-ацетил-5,8-дихлор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-2-ил)сульфинил)метил)фуран-2-карбоксилат
90
<img file="00000103.jpg" he="32" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(((3-ацетил-5,8-дихлор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-2-ил)сульфинил)метил) изоиндолин-1,3-дион
91
<img file="00000104.jpg" he="32" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил 4-(((3-ацетил-5,8-дихлор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-2-ил)сульфинил)метил)бензоат
92
<img file="00000105.jpg" he="31" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-ацетил-5-метокси-2-((4-(пентафтор--сульфанил)бензил)тио)хинолин-4(1H)-он
93
<img file="00000106.jpg" he="31" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-ацетил-5-метокси-2-((4-(пентафтор--сульфанил)бензил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он
94
<img file="00000107.jpg" he="32" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-ацетил-5-метокси-2-(((5-метилизоксазол-3-ил)метил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он
95
<img file="00000108.jpg" he="30" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />
8-бром-5-хлор-3-изобутирил-2-(((5-метилизоксазол-3-ил)метил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он
96
<img file="00000109.jpg" he="31" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />
8-бром-5-хлор-3-(циклопропанкарбонил)-2-(((5-метилизоксазол-3-ил)метил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он
97
<img file="00000110.jpg" he="31" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5,8-дихлор-3-(циклопропанкарбонил)-2-(((5-метилизоксазол-3-ил)метил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он
98
<img file="00000111.jpg" he="38" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-(((3-ацетил-8-бром-5-хлор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-2-ил)сульфинил)метил)тиофен-2-карбонитрил
99
<img file="00000112.jpg" he="32" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(((6-(1H-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)метил)сульфинил)-3-ацетил-8-бром-5-хлорхинолин-4(1H)-он
100
<img file="00000113.jpg" he="30" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-ацетил-2-(((6-аминопиридин-3-ил)метил) сульфинил)-8-бром-5-хлорхинолин-4(1H)-он
101
<img file="00000114.jpg" he="28" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />
8-бром-5-хлор-3-(циклопропанкарбонил)-2-((4-((трифторметил)тио)бензил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он
102
<img file="00000115.jpg" he="30" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-(((2-метил-6-(трифторметил)пиридин-3-ил)метил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он
103
<img file="00000116.jpg" he="37" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-(4-(((3-ацетил-8-бром-5-хлор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-2-ил)сульфинил)метил) фенил)метансульфонамид
104
<img file="00000117.jpg" he="31" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-(((6-хлорпиридин-3-ил)метил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он
105
<img file="00000118.jpg" he="26" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-(((6-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-3-ил)метил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он
106
<img file="00000119.jpg" he="30" wi="49" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-(((4-метил-1,2,5-оксадиазол-3-ил)метил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он
107
<img file="00000120.jpg" he="32" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(((1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)метил)сульфинил)-3-ацетил-8-бром-5-хлорхинолин-4(1H)-он
В другом аспекте, в настоящем изобретении описана фармацевтическая композиция для лечения или профилактики рака, содержащая терапевтически эффективное количество соединения, имеющего формулу 1, 2, или 3 по настоящему изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли, и фармацевтически приемлемый носитель.
В другом аспекте, в настоящем изобретении описана фармацевтическая композиция для лечения или профилактики рака, содержащая терапевтически эффективное количество соединения, имеющего формулу 1, 2 или 3 по настоящему изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли, фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически эффективное количество активной фармацевтической субстанции выбранной из группы, состоящей из другого противоракового средства, отличного от соединения по настоящему изобретению, цитостатического лекарственного средства, ингибитора ангиогенеза, ингибитора киназы, блокатора цитокинов и ингибитора молекул клеточной адгезии.
В другом аспекте, в настоящем изобретении описан способ лечения заболевания или патологического состояния. включающий стадию введения терапевтически эффективного количества соединения, имеющего формулу 1, 2, или 3, или его фармацевтически приемлемой соли субъекту, нуждающемуся в этом, где указанное заболевание или патологическое состояние представляет собой рак, новообразование или опухоли, включая рак легких (включая мелкоклеточный рак легких и немелкоклеточный рак легких), колоректальный рак, рак толстой кишки, рак прямой кишки, рак груди, рак предстательной железы, рак мочевого пузыря, рак крови, лейкоз, миелогенный лейкоз, лимфома, карцинома шейки матки, остеосаркома, глиобластома, меланома, рак поджелудочной железы, рак желудка, рак печени, рак печени, рак желчного пузыря, рак внепеченочного желчного протока, рак пищевода, рак яичника, нейробластома и т.п.. В другом аспекте, субъектом является человек. В другом аспекте, заболевание или патологическое состояние представляет собой рак мочевого пузыря. В другом аспекте, заболевание или патологическое состояние представляет собой рак предстательной железы. В другом аспекте, заболевание или патологическое состояние представляет собой рак легких. В другом аспекте, заболевание или патологическое состояние представляет собой рак груди. В другом аспекте, заболевание или патологическое состояние представляет собой рак крови. В другом аспекте, заболевание или патологическое состояние представляет собой рак поджелудочной железы. В другом аспекте, заболевание или патологическое состояние представляет собой колоректальный рак. В другом аспекте, заболевание или патологическое состояние представляет собой глиобластому. В другом аспекте, заболевание или патологическое состояние представляет собой нейробластому. В другом аспекте, заболевание или патологическое состояние представляет собой меланому. В другом аспекте, заболевание или патологическое состояние представляет собой рак печени. В другом аспекте, заболевание или патологическое состояние представляет собой карциному шейки матки. В другом аспекте, заболевание или патологическое состояние представляет собой рак печени.
Таким образом, в настоящем изобретении описано медицинское применение соединения, имеющего формулу 1, 2, или 3, или его фармацевтически приемлемой соли в качестве действующего вещества. В одном аспекте, медицинское применение по настоящему изобретению представляет собой применение для лечения или профилактики заболевания или патологического состояния, описанного в настоящем изобретении.
В настоящем изобретении описан также способ лечения указанного далее заболевания или патологического состояния у субъекта, имеющего или вероятно имеющего указанное далее заболевание или патологическое состояние посредством введения данному субъекту терапевтически эффективного количества одного или больше указанных выше соединений. В одном аспекте, лечение представляет собой профилактическое лечение. В другом аспекте, лечение представляет собой паллиативное лечение. В другом аспекте, лечение представляет собой восстановительное лечение.
Соединения для ингибирования образования комплекса c-Myc/Max/ДНК по настоящему изобретению можно применять для различных терапевтических или профилактических целей (например, противораковое применение). Эти соединения можно применять для ингибирования активности клеток, обуславливаемой c-Myc, а также можно применять для лечения опухоли или рака или для предотвращения прогрессирования данных заболеваний. Соответственно, в настоящем изобретении описан способ ингибирования внутриклеточной биохимической активности, обуславливаемой c-Myc, или c-Myc сигнального пути. В этом способе клетки вводят в контакт с эффективным количеством соединения по настоящему изобретению. В одном варианте осуществления, клетки находятся в субъекте (например, пациенте с раковым заболеванием). В одном варианте осуществления, в настоящем изобретении описано терапевтическое применение для предотвращения развития опухоли или для лечения рака у субъекта посредством применения соединения по настоящему изобретению. Способ по настоящему изобретению включает введение фармацевтической композиции, содержащей терапевтически или профилактически эффективное количество ингибитора образования комплекса c-Myc/Max/ДНК субъекту, нуждающемуся в таком лечении или профилактике.
В одном варианте осуществления, в настоящем изобретении описан способ ингибирования c-Myc сигнального пути в опухолевых или раковых клетках. Например, настоящее изобретение можно применять для подавления рака легких (включая мелкоклеточный рак легких и немелкоклеточный рак легких), колоректального рака, рака толстой кишки, рака прямой кишки, рака груди, рака предстательной железы, рака мочевого пузыря, рака крови, лейкоза, миелогенного лейкоза, лимфомы, карциномы шейки матки, остеосаркомы, глиобластомы, меланомы, рака поджелудочной железы, рака желудка, рака печени, рака печени, рака желчного пузыря, рака внепеченочного желчного протока, рака пищевода, рака яичника, нейробластомы и т.п. посредством ингибирования образования в клетках комплекса c-Myc/Max/ДНК. В настоящем изобретении описан способ подавления у субъекта роста или пролиферации клеток, в частности опухолевых или раковых клеток. В данном способе раковые клетки находятся в субъекте in vivo. Соединение по настоящему изобретению можно вводить субъекту в форме фармацевтической композиции, описанной в настоящем изобретении.
В одном варианте осуществления, в настоящем изобретении описан способ лечения или профилактики рака или опухоли у субъекта, и примеры рака включают рак легких (включая мелкоклеточный рак легких и немелкоклеточный рак легких), колоректальный рак, рак толстой кишки, рак прямой кишки, рак груди, рак предстательной железы, рак мочевого пузыря, рак крови, лейкоз, миелогенный лейкоз, лимфому, карциному шейки матки, остеосаркому, глиобластому, меланому, рак поджелудочной железы, рак желудка, рак печени, рак печени, рак желчного пузыря, рак внепеченочного желчного протока, рак пищевода, рак яичника и нейробластому. Данный способ включает введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, количества соединения по настоящему изобретению, достаточного для ингибирования образования комплекса c-Myc/Max/ДНК, то есть терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению.
Раковое заболевание и опухоль, которые можно лечить композицией и способом по настоящему изобретению, могут быть разными, в зависимости от ткани и органа. Примеры ракового заболевания и опухоли включают опухоль мозга (мультиформная глиобластома и т.п.), опухоль спинного мозга, рак гайморовой полости, рак поджелудочной железы, рак панкреатического ацинуса, рак желудка, рак языка, рак губы, рак носоглотки, гипофарингеальный рак, ларингеальный рак, рак щитовидной железы, рак паращитовидной железы, рак легких, опухоль плевры, раковый перитонит, раковый плеврит, рак пищевода, рак желудка, колоректальный рак, рак внепеченочного желчного протока, рак желчного пузыря, рак печени, рак печени, рак желчного пузыря, рак предстательной железы, рак пениса, рак яичка, рак надпочечника, рак шейки матки, рак эндометрия, рак вагины, рак вульвы, рак яичника, рак реснитчатого эпителия, злокачественная опухоль кости, саркома мягких тканей, рак груди, рак кожи, злокачественная меланома, базально-клеточный рак, лейкоз, миелогенный лейкоз, миелофиброз (в особенности миелофиброз с миелоидной метаплазией), лимфома, лимфома Ходжкина, плазмацитома и глиома, но не ограничиваются только ими.
В одном варианте осуществления, раковое заболевание и опухоль включают рак легких (включая мелкоклеточный рак легких и немелкоклеточный рак легких), колоректальный рак, рак толстой кишки, рак прямой кишки, рак груди, рак предстательной железы, рак мочевого пузыря, рак крови, лейкоз, миелогенный лейкоз, лимфому, карциному шейки матки, остеосаркому, глиобластому, меланому, рак поджелудочной железы, рак желудка, рак печени, рак печени, рак желчного пузыря, рак внепеченочного желчного протока, рак пищевода, рак яичника или нейробластому.
В другом варианте осуществления, раковое заболевание представляет собой рак мочевого пузыря.
В другом аспекте, раковое заболевание представляет собой рак предстательной железы, и рак предстательной железы может представлять собой гормонозависимый или гормононезависимый рак предстательной железы.
В другом аспекте, раковое заболевание представляет собой рак легких, и рак легких может представлять собой мелкоклеточный или немелкоклеточный рак легких.
В другом аспекте, раковое заболевание представляет собой рак груди, и рак груди может представлять собой HER2-положительный или трижды негативный рак груди.
В другом аспекте, раковое заболевание представляет собой рак крови, и рак крови может быть выбран из группы, состоящей из острого и хронического лейкоза, лимфомы, множественной миеломы и миелодиспластического синдрома.
В другом аспекте, раковое заболевание представляет собой рак поджелудочной железы, и рак поджелудочной железы может представлять собой кистозную опухоль поджелудочной железы или злокачественную опухоль поджелудочной железы.
В другом аспекте, раковое заболевание представляет собой колоректальный рак, и колоректальный рак может быть выбран из группы, состоящей из аденокарциномы, лимфомы, злокачественного карциноида и лейомиосаркомы, возникающей в толстом кишечнике.
В другом аспекте, заболевание или патологическое состояние представляет собой глиобластому, и глиобластома может представлять собой нейроглиому, менингиому, аденому гипофиза, метастатическую опухоль мозга и неврилеммому слухового нерва.
В другом аспекте, заболевание или патологическое состояние представляет собой нейробластому, и нейробластома может представлять собой нейробластому, ганглионейробластому и ганглиоцитому.
В другом аспекте, заболевание или патологическое состояние представляет собой меланому, и меланома может представлять собой акральную лентигинозную меланому, нодулярную меланому, поверхностную распространяющуюся меланому и меланому типа злокачественного лентиго.
В другом аспекте, заболевание или патологическое состояние представляет собой рак печени, и рак печени может представлять собой гепатоцеллюлярную карциному, холангиокарциному, гепатобластому и ангиосаркому.
В другом аспекте, заболевание или патологическое состояние представляет собой рак матки, и рак матки может представлять собой карциному шейки матки, рак эндометрия и саркому матки.
В другом аспекте, заболевание или патологическое состояние представляет собой рак печени, и рак печени может представлять собой светлоклеточный рак почки, папиллярный рак почки, анаэробный почечно-клеточный рак и рак собирающего канала почки.
Подходящими субъектами для лечения по настоящему изобретению являются млекопитающие. Млекопитающими по настоящему изобретению являются (но не ограничиваются только ими) люди, собаки, кошки, крупный рогатый скот, козы, лошади, овцы, свиньи, грызуны, зайцеобразные, приматы и т.п., и включают млекопитающих во внутриутробной фазе развития. Субъект может быть любого пола и на любой стадии развития.
В одном аспекте, подходящим субъектом для лечения по настоящему изобретению является человек.
Соединение по настоящему изобретению обычно вводят в терапевтически эффективном количестве.
th
Соединение по настоящему изобретению можно вводить любым подходящим способом в форме фармацевтической композиции, подходящей для конкретного пути введения, и в эффективной для желаемого лечения дозировке. Эффективная доза обычно составляет от примерно 0,001 до примерно 100 мг/кг веса тела/день, предпочтительно от примерно 0,01 до примерно 30 мг/кг веса тела/день в виде однократной или разделенной дозировки. В зависимости от возраста, вида и заболевания или патологического состояния, подлежащего излечению, могут оказаться подходящими дозировки ниже нижнего указанного предела. В других случаях могут применяться более высокие дозировки без вредных побочных эффектов. Большие дозировки можно разделять на несколько меньших доз для введения в течение дня. Способы определения подходящей дозировки хорошо известны в данной области и описаны, например, в литературе, такой как: Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Mack Publishing Co., 20 ed., 2000.
Для лечения указанного выше заболевания или патологического состояния, описанное в настоящем тексте соединение или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить как описано ниже.
Соединение по настоящему изобретению можно вводить в рот, и введение в рот охватывает проглатывание. Соединение по настоящему изобретению может попадать в желудочно-кишечный тракт при пероральном введении или может напрямую всасываться из полости рта в кровоток, например при буккальном или сублингвальном введении.
Композиция, подходящая для перорального введения, может находиться в твердой, жидкой, гелеобразной или порошкообразной форме и может находиться в составе дозированной формы, такой как таблетка, пастилка, капсула, гранула или порошок.
На композицию для перорального введения необязательно можно наносить покрытие, растворяющееся в кишечнике, и она может демонстрировать замедленное или пролонгированное высвобождение, благодаря растворимому в кишечнике покрытию. Таким образом, композиция для перорального введения по настоящему изобретению может находиться в дозированной форме, характеризующейся немедленным или модифицированным высвобождением.
Жидкая дозированная форма может включать раствор, сироп и суспензию, и жидкая композиция может находиться в форме, заключенной в мягкую или твердую капсулу. Такая дозированная форма может включать фармацевтически приемлемый носитель, например воду, этанол, полиэтиленгликоль, целлюлозу или масло. Такая дозированная форма может также содержать один или больше эмульгаторов и/или суспендирующих средств.
В дозированной форме в виде таблетки, лекарственное средство, представляющее собой действующее вещество, может присутствовать в количестве от примерно 0,05 вес.% до примерно 95 вес.% из расчета на общий вес таблетки, и чаще может присутствовать в количестве от примерно 2 вес.% до примерно 50 вес.% от веса дозированной формы. Кроме того, таблетка может содержать разрыхлитель, в количестве от примерно 0,5 вес.% до примерно 35 вес.%, обычно от примерно 2 вес.% до примерно 25 вес.% от веса дозированной формы. В качестве разрыхлителя можно применять (не ограничиваясь только ими) лактозу, крахмал, натрия крахмал гликолят, кросповидон, натрия кроскармелозу, мальтодекстрин или их смесь.
Подходящее вещество, способствующее скольжению, включаемое в препарат в форме таблетки, может присутствовать в количестве от примерно 0,1 вес.% до примерно 5 вес.%. В качестве вещества, способствующего скольжению, можно применять тальк, диоксид кремния, стеариновую кислоту, стеарат кальция, цинка или магния, стеарилфумарат натрия и т.п., но настоящее изобретение не ограничивается только этими типами добавок.
В качестве связующего вещества для приготовления таблеток можно применять желатин, полиэтиленгликоль, сахар, смолу, крахмал, поливинилпирролидон, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу и т.п., а в качестве разбавителя для приготовления таблеток можно применять маннит, ксилит, лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбит, крахмал, микрокристаллическую целлюлозу и т.п., но настоящее изобретение не ограничивается только этими типами добавок.
™
™
™
Необязательно в таблетку можно включать солюбилизатор в количестве от примерно 0,1 вес.% до примерно 3 вес.% из расчета на общий вес таблетки, и, например, можно применять полисорбат, лаурилсульфат натрия, додецилсульфат натрия, пропиленкарбонат, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, диметилизосорбид, полиоксиэтиленгликолированное природное или гидрогенизированное касторовое масло, HCOR(Nikkol), олеиловый эфир, Gelucire, моно/диглицерид каприловой/каприновой кислот, сложный эфир сорбитана с жирной кислотой, Solutol HS и т.п. в фармацевтической композиции по настоящему изобретению, но настоящее изобретение не ограничивается только этими типами солюбилизаторов.
Соединение по настоящему изобретению можно вводить непосредственно в кровеносную систему, мышцы или во внутренние органы. Подходящие способы парентерального введения включают внутривенные, внутримышечные, подкожные, внутриартериальные, интраперитонеальные, интратекальные, внутричерепные инъекции и т.п. Подходящее приспособление для парентерального введения включает шприц (инжектор) (включая шприцы с иглами и без игл) и устройство для осуществления инфузий.
Композиция для парентерального введения может иметь вид дозированной формы с немедленным или модифицированным высвобождением, и модифицированное высвобождение может представлять собой замедленное или пролонгированное высвобождение.
Большинство дозированных форм для парентерального введения представляют собой жидкие композиции, и жидкая композиция представляет собой водный раствор, содержащий лекарственный ингредиент по настоящему изобретению, соль, буферный агент, изотоническую добавку и т.п..
Дозированную форму для парентерального введения можно также приготовить в сухом виде (например, лиофилизованном) или в виде стерильного неводного раствора. Такие дозированные формы можно применять вместе с подходящим носителем, таким как стерильная вода. Также при приготовлении парентеральных растворов можно использовать средства, повышающие растворимость.
Соединение по настоящему изобретению можно применять наружно на кожу или чрезкожно. Дозированная форма для наружного применения включает лосьон, раствор, крем, гель, гидрогель, мазь, пену, имплант, пластырь и т.п.. Фармацевтически приемлемый носитель для дозированной формы для наружного применения может включать воду, спирт, минеральное масло, глицерин, полиэтиленгликоль и т.п.. Наружное применение можно также осуществлять с помощью электропорации, ионофореза, фонофореза и т.п..
Композиция для наружного применения может представлять собой дозированную форму с немедленным или модифицированным высвобождением, и модифицированное высвобождение может представлять собой замедленное или пролонгированное высвобождение.
th
th
rd
Способ приготовления фармацевтической композиции для надлежащего лечения или профилактики заболевания или патологического состояния хорошо известен квалифицированному специалисту в той области, к которой относится настоящее изобретение. Например, согласно методам, описанным в Handbook of Pharmaceutical Excipients (7 ed.), Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20 ed.), Encyclopedia of Pharmaceutical Technology (3 ed.), Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems (1978), и т.п., фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно приготовить надлежащим смешиванием фармацевтически приемлемого носителя, наполнителя, добавок и т.п. с соединением по настоящему изобретению.
Соединение по настоящему изобретению можно применять в отдельности или в комбинации с другим фармацевтически активным соединением для лечения описанных выше патологических состояний. Соединение(-ия) по настоящему изобретению и другое фармацевтически активное соединение(-ия) можно вводить одновременно (в той же дозированной форме или в отдельных дозированных формах) или последовательно. Соответственно, в одном аспекте, настоящее изобретение включает способ лечения патологического состояния посредством введения субъекту терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению и одного или больше дополнительных фармацевтически активных соединений.
В другом аспекте, описана фармацевтическая композиция, содержащая одно или больше соединений по настоящему изобретению, одно или больше дополнительных фармацевтически активных соединений и фармацевтически приемлемый носитель.
В другом аспекте, одно или больше дополнительных фармацевтически активных соединений представляют собой противораковое средство. Например, такое противораковое средство представляет собой ингибитор EGFR киназы, ингибитор MEK, ингибитор VEGFR, анти-VEGFR2 антитело, KDR антитело, ингибитор AKT, ингибитор PDK-1, ингибитор PI3K, ингибитор c-kit/Kdr тирозинкиназы, ингибитор Bcr-Abl тирозинкиназы, ингибитор VEGFR2, ингибитор PDGFR-бета, ингибитор KIT, ингибитор Flt3 тирозинкиназы, ингибитор семейства PDGF рецепторов, ингибитор семейства рецепторов тирозинкиназы RET, антагонист VEGF-3 рецептора, ингибитор семейства протеинкиназ Raf, ингибитор ангиогенеза, ингибитор Erb2, ингибитор mTOR, IGF-1R антитело, ингибитор NFkB, ингибитор протеасом, средство для проведения химиотерапии, или средство для снижения уровня глюкозы в крови.
В одном варианте осуществления, медицинский ингредиент, применяемый для комплексного и/или комбинированного лечения по настоящему изобретению вместе с соединением по настоящему изобретению, представляет собой противораковое средство. Таким образом, частное соединение по настоящему изобретению можно вводить одновременно или последовательно субъекту, подвергающемуся химиотерапии, включающей одно или больше противораковых средств. Примеры противоракового средства включают алкилирующие средства, включая азотистый иприт, хлорамбуцил, циклофосфамид (цитоксан), ифосфамид, мелфалан, типтепа и бусульфан; антиметаболиты, включая метотрексат, 5-фторурацил, цитоксин арабинозид (ara-C), 5-азацитидин, 6-меркаптопурин, 6-тиогуанин и флударабина фосфат; противоопухолевые антибиотики, включая тодоксорубицин (адриамицин), даунорубицин, дактиномицин, блеомицин, митомицин C, пликамицин, идарубицин и митоксантрон; алкалоиды барвинка и эпиподофиллотоксины, включая винкристин, винбластин, виндезин, этопозид и тенипозид; нитрозомочевины, включая кармустин, ломустин, семустин и стрептозоцин; синтетические лекарственные средства, включая дакрабазин, гексаметилмеламин, гидроксимочевину, митотан прокарбазин, цисплатин и карбоплатин; жидкие терапевтические средства, включая кортикостероиды (кортизон ацетат, гидрокортизон, преднизон, преднизолон, метилпреднизолон и дексаметазон), эстрогены (диэтилстибестерол, эстрадиол, этерифицированные эстрогены, конъюгированные эстрогены, хлортиаснен), прогестины (медроксипрогестерон ацетат, гидроксипрогестерон капроат, мегестрол ацетат), антиэстрогены (тамоксифен), ингибиторы ароматазы (аминоглютетимид), андрогены (тестостерона пропионат, метилтестостерон, флуоксиместерон, тестолактон), антиандрогены (флутамид), аналоги ЛГРФ (левпролид ацетат) и эндокрины для рака предстательной железы (кетоконазол), но настоящее изобретение не ограничивается этими типами второго действующего вещества.
В одном варианте осуществления, противораковое средство, применяемое для комплексного и/или комбинированного лечения по настоящему изобретению вместе с соединением по настоящему изобретению, представляет собой средство для терапии рака мочевого пузыря. В одном варианте осуществления, средство для терапии рака мочевого пузыря представляет собой гемцитабин, паклитаксел, доксорубицин и/или митомицин C. Когда соединение по настоящему изобретению применяется с другим средством для терапии рака мочевого пузыря, можно применять местное введение путем инъекции лекарственного средства в мочевой пузырь для лечения злокачественного новообразования мочевого пузыря без прорастания в мышечный слой в комбинации с соединением по настоящему изобретению.
В одном варианте осуществления, противораковое средство, применяемое для комплексного и/или комбинированного лечения по настоящему изобретению вместе с соединением по настоящему изобретению, представляет собой средство для терапии рака предстательной железы. В одном варианте осуществления, средство для терапии рака предстательной железы представляет собой энзалутамид, сатраплатин (SPARC тест), кабазитаксел (TROPIC тест), абиратерона ацетат (COU-AA-301) и/или MDV3100.
В одном варианте осуществления, противораковое средство, применяемое для комплексного и/или комбинированного лечения по настоящему изобретению вместе с соединением по настоящему изобретению, представляет собой средство для терапии рака крови. В одном варианте осуществления, средство для терапии рака крови представляет собой энзалутамид, сатраплатин (SPARC тест), кабазитаксел (TROPIC тест), абиратерона ацетат (COU-AA-301) и/или MDV3100.
В одном варианте осуществления, противораковое средство, применяемое для комплексного и/или комбинированного лечения по настоящему изобретению вместе с соединением по настоящему изобретению, представляет собой средство для терапии рака поджелудочной железы. В одном варианте осуществления, средство для терапии рака поджелудочной железы представляет собой гемцитабин, эрлотиниб, капецитабин, платиносодержащее лекарственное средство, 5-FU, капецитабин или тегафур/гемерацил/отерацил.
В одном варианте осуществления, противораковое средство, применяемое для комплексного и/или комбинированного лечения по настоящему изобретению вместе с соединением по настоящему изобретению, представляет собой средство для терапии колоректального рака. В одном варианте осуществления, средство для терапии колоректального рака представляет собой фторпиримидиновое лекарственное средство, такое как 5-фторурацил, тегафур-урацил (UFT), капецитабин, иринотекан, оксалиплатин, бевацизумаб (торговое название Авастин), цетуксизумаб (торговое название Эрбитукс), регорафениб (торговое название Стиварга) и афлиберцепт (торговое название Залтап).
Когда соединение по настоящему изобретению применяется в качестве лекарственного ингредиента в комплексе, терапевтически эффективная доза может варьироваться. Комплексное лечение может дополнительно включать периодическое лечение, которое начинается и заканчивается в разное время, для дополнительного клинического воздействия на пациента. В любом случае, несколько терапевтических средств (одно из которых представляет собой ингибитор образования комплекса c-Myc/Max/ДНК по настоящему изобретению) вводят в любом порядке или одновременно. При одновременном введении, терапевтические средства могут входить в состав отдельных лекарственных форм, в состав единой лекарственной формы или иметь вид нескольких форм (например, в виде одной таблетки или двух отдельных таблеток).
В одном аспекте, одно из терапевтических средств вводят в виде нескольких доз, или оба терапевтических средства вводят в виде нескольких доз. Когда несколько терапевтических средств вводят неодновременно, время между введением доз может варьироваться в диапазоне от больше 0 до меньше 20 недель.
Следует отметить, что способ комбинированного введения, композиция и дозированная форма не ограничиваются использованием только двух препаратов, и настоящее изобретение охватывает также комбинацию нескольких видов лечения. Режим дозировки для лечения, профилактики или облегчения степени тяжести патологического состояния(-ий) можно менять в зависимости от различных факторов. Эти факторы включают не только возраст, вес тела, пол, диету и состояние здоровья субъекта, но также и вид заболевания, которым страдает данный субъект.
Фармацевтический препарат для осуществления комбинированной терапии по настоящему изобретению может иметь вид любой комбинированной дозированной формы или, в типичном случае, раздельных дозированных форм для одновременного введения. Фармацевтический препарат для осуществления комбинированной терапии можно также вводить последовательно с любым из препаратов, вводимых в рамках двухстадийного режима дозирования. Двухстадийный режим дозирования может потребовать последовательного введения действующего вещества или раздельного введения отдельных действующих веществ. Время между несколькими стадиями введения может варьироваться от нескольких минут до нескольких часов, в зависимости от характеристик каждого фармацевтического препарата, таких как его сила, растворимость, биодоступность, время полужизни в плазме крови и кинетический профиль фармацевтического препарата. Суточные изменения концентрации целевой молекулы используют для определения оптимальных интервалов введения.
Далее настоящее изобретение будет описано подробно с привлечением примеров и т.д. для облегчения понимания настоящего изобретения. Однако, примеры по настоящему изобретению можно модифицировать в различных формах, поэтому объем настоящего изобретения не ограничивается только описанными ниже примерами. Примеры по настоящему изобретению приведены для более полного разъяснения настоящего изобретения квалифицированному специалисту в данной области.
Примеры
Пример 1. Получение соединения, применяемого в качестве действующего вещества по настоящему изобретению
1
Использованные ниже реагенты и растворители можно приобрести в Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, USA). H-ЯМР спектр записывали с помощью ЯМР спектрометра Varian Gemini 400 МГц.
Пример 2. Получение 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-(метилтио)хинолин-4(1H)-она (4a), 3-ацетил-2-(бензилтио)-8-бром-5-хлорхинолин-4(1H)-она (4b), 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-(метилсульфинил)хинолин-4(1H)-она (5a) и 3-ацетил-2-(бензилсульфинил)-8-бром-5-хлорхинолин-4(1H)-она (5b)
2-1. Синтез 2-бром-5-хлорфенил изотиоцианата (формирование изотиоцианата)
2
2
2
3
2-Бром-5-хлоранилин 1 (10 г, 48,5 ммоль) растворяли в безводном дихлорэтане (CHCl, 250 мл) и добавляли карбонат натрия (NaCO, 11 г, 97 ммоль). Раствор охлаждали до 5°C ледяной водой в атмосфере азота, и очень медленно добавляли тиофосген (5,5 мл, 72,7 ммоль) в раствор. Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре 12 часов и фильтровали для удаления неорганических соединений. После удаления растворителя упариванием при пониженном давлении, добавляли в полученный твердый остаток гексан (н-гексан, 50 мл), полученную смесь перемешивали 10 минут и фильтровали, получая указанное в заголовке соединение с количественным выходом в виде желтого твердого вещества.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 7,51-7,49 (д, J = 8,61 Гц, 1H), 7,26-7,25 (д, J = 2,4 Гц, 1H), 7,13-7,09 (дд, J = 2,46, 6,18 Гц, 1H).
Данные LC/MS: 249,52 г/моль.
2-2. Синтез этил (Z)-2-(((2-бром-5-хлорфенил)амино)(метилтио)метилен)-3-оксобутаноата 3a (формирование связи C=C)
2
3
4
Изотиоцианат 2 (10 г, 40 ммоль), синтезированный на стадии 1, растворяли в безводном ДМФА (20 мл), и полученный раствор медленно добавляли в раствор этил оксобутаноата (5,2 г, 40 ммоль) и KCO (5,6 г, 40 ммоль) в ДМФА (100 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали 12 часов при комнатной температуре, и затем медленно добавляли иодметан (5,7 г, 40 ммоль) при комнатной температуре. Раствор затем перемешивали при комнатной температуре в течение одного дня. После подтверждения окончания реакции методом ТСХ, добавляли воду и этилацетат, и целевое соединение экстрагировали в органический слой. Воду удаляли из органического слоя с помощью MgSO, и остаток отгоняли при пониженном давлении, и затем проводили хроматографическую очистку продукта на колонке, получая целевое Соединение 3a.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 12.90 (с, 1H), 7,45-7,42 (д, J = 8,41 Гц, 1H), 6.90-6.86 (д, J = 7,74 Гц, 1H), 6,68 (с, 1H), 4,36-4,29 (м, 2H), 2,54 (с, 3H), 2,04 (с, 3H), 1,37-1,33 (т, J = 7,26 Гц, 3H).
Данные LC/MS: 393,69 г/моль.
2-3. Синтез 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-(метилтио)хинолин-4(1H)-она 4a (Циклизация)
Соединение 3a, синтезированное на стадии 2, растворяли в o-дихлорбензоле и перемешивали полученный раствор в течение 12 часов, нагревая при 180°C. После окончания реакции, реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и отгоняли при пониженном давлении. К полученному твердому веществу добавляли гексан, и полученную смесь перемешивали в течение 10 минут и фильтровали, получая целевое Соединение 4a.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,67 (с, 1H), 7.91-7.88 (д, J = 8,19 Гц, 1H), 7,71-7,68 (д, J = 8,49 Гц, 1H), 2.97 (с, 3H), 2,79 (с, 3H).
Данные LC/MS: 347,62 г/моль.
2-4. Синтез 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-(метилсульфинил)хинолин-4(1H)-она 5a (Окисление)
2
2
Хинолин 4a, полученный на стадии 3, окисляли с помощью MCPBA (1,5 экв.) в безводном дихлорэтане (CHCl, 10 мл) получая целевое Соединение 5a.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 11,13 (с, 1H), 7.82-7,79 (д, J = 8,43 Гц, 1H), 7,38-7,36 (д, J = 8,46 Гц, 1H), 3,02 (с, 3H), 2,78 (с, 3H).
Данные LC/MS: 363,62 г/моль.
2-5. Синтез этил (Z)-2-((бензилтио)((2-бром-5-хлорфенил)амино)метилен)-3-оксобутаноата 3b
Целевое Соединение 3b синтезировали, используя бензилбромид вместо MeI, по методике, аналогичной синтезу Соединения 3a.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 12.90 (с, 1H), 7,46-7,44 (м, 2H), 7,35-7,24 (м, 4H), 6.91-6.89 (д, J = 7.95 Гц, 1H), 6,70 (с, 1H), 4,49-4,19 (м, 4H), 2,05 (с, 3H), 1,36-1,31 (т, J = 7,11 Гц, 3H).
Данные LC/MS: 469,79 г/моль.
2-6. Синтез 3-ацетил-2-(бензилтио)-8-бром-5-хлорхинолин-4(1H)-она 4b
Целевое Соединение 4b синтезировали по методике, аналогичной синтезу Соединения 4a.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,59 (с, 1H), 7.93-7.90 (д, J = 8,25 Гц, 1H), 7,52-7,47 (м, 2H), 7,42-7,21 (м, 4H), 4.80 (с, 2H), 2.93 (с, 3H).
Данные LC/MS: 423,72 г/моль.
2-7. Синтез 3-ацетил-2-(бензилсульфинил)-8-бром-5-хлорхинолин-4(1H)-она 5b
Целевое Соединение 5b синтезировали по методике, аналогичной синтезу Соединения 5a.
1
Используя описанный выше метод, синтезировали перечисленные ниже соединения по настоящему изобретению, надлежащим образом модифицируя реагенты и/или исходные вещества. Данные LC/MS и H ЯМР суммированы и представлены ниже в таблице 4. В приведенной ниже таблице 4, MW означает средний молекулярный вес, а MS представляет собой число, полученное при анализе реального полученного соединения.
Таблица 4
Соед-е номер
Название
MW(мол. вес)
LC/MS
<sup>1</sup>H ЯМР
1
3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-(метилсульфинил)хинолин-4(1H)-он
362,62
363
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ 11,13 (ушир., 1H), 7.81 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,37 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 3,02 (с, 3H), 2,78 (с, 3H).
2
3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-(метилтио)хинолин-4(1H)-он
346,63
348
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ 8,67 (с, 1H), 7.91-7.88 (д, J = 8,19 Гц, 1H), 7,71-7,68 (д, J = 8,49 Гц, 1H), 2.97 (с, 3H), 2,79 (с, 3H).
3
3-ацетил-2-(бензилтио)-8-бром-5-хлорхинолин-4(1H)-он
422,72
423
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ 16,43 (с, 0,5H), 8,59 (ушир., 0,5H), 7.91 (д, J = 8,3 Гц, 1H), 7,62 (д, J = 8,4 Гц, 0,5H), 7,48 7,52 (м, 3H), 7,27 7,43 (м, 5H), 7,22 (д, J = 8,4 Гц, 0,5H), 4.80 (с, 2H), 4,32 (с, 1H), 2.93 (с, 3H), 2,69 (с, 1,5H).
4
3-ацетил-2-(бензилсульфинил)-8-бром-5-хлорхинолин-4(1H)-он
438,72
439
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ 10,24 (ушир., 1H), 7,67 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,29 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,13 7,22 (м, 3H), 7,08 7,11 (м, 2H), 4,59 4,25 (м, 2H), 2.84 (с, 3H).
5
3-ацетил-8-бром-5-хлор-1-метил-2-(метилтио) хинолин-4(1H)-он
360,65
360
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ 7.92-7.89 (д, J = 8,22 Гц, 1H), 7,36-7,33 (д, J = 8,13 Гц, 1H), 3.89 (с, 3H), 2,74 (с, 3H), 2,65 (с, 3H).
6
3-ацетил-5,8-дихлор-2-(метилсульфинил)хинолин-4(1H)-он
318,17
318
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ 11,07 (с, 1H), 7,67-7,64 (д, J = 8,46 Гц, 1H), 7,44-7,41 (д, J = 8,46 Гц, 1H), 3,02 (с, 3H), 2,78 (с, 3H).
7
3-ацетил-6-фтор-1-метил-2-(метилтио)хинолин-4(1H)-он
265,30
266
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ 7.92-7.87 (кв, J = 5,1, 3.99 Гц, 1H), 7,69-7,65 (кв, J = 2.88, 6,45 Гц, 1H), 7,48-7,39 (м, 1H), 4,53-4,46 (кв, J = 7,14, 7,14 Гц, 2H), 4,08 (с, 3H), 3,66 (с, 3H), 1,48-1,44 (т, J = 7,14 Гц, 3H).
8
1-(6-фтор-4-гидрокси-2-(метилтио)хинолин-3-ил)этан-1-он
251,28
252
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ 7.83-7,78 (м, 2H), 7,49-7,42 (м, 1H), 4,59-4,52 (кв, J = 7,14 Гц, 2H), 2,58 (с, 3H), 1,56-1,51 (т, J = 7,14 Гц, 3H).
9
3-ацетил-8-бром-1-(4-бромбензоил)-5-хлор-2-(метилсульфинил)хинолин-4(1H)-он
545,63
544
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ 8,09-8,07 (д, J = 5,73 Гц, 1H), 8,06-8,04 (д, J = 6,15 Гц, 2H), 7,73-7,70 (д, J = 8,58 Гц, 2H), 7,56-7,54 (д, J = 8,22 Гц, 1H), 3,15 (с, 3H), 2,63 (с, 3H).
10
3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((4-хлорбензил)тио) хинолин-4(1H)-он
457,16
456
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 7,65-7,62 (д, J = 8,13 Гц, 1H), 7,45-7,42 (д, J = 6,69 Гц, 2H), 7,29-7,26 (д, J = 8,34 Гц, 2H), 6.91-6.88 (д, J = 8,19 Гц, 1H), 4,44 (с, 2H), 2,40 (с, 3H).
11
3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((4-хлорбензил)сульфинил) хинолин-4(1H)-он
473,16
472
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ 10,21 (с, 1H), 7,73-7,71 (д, J = 8,43 Гц, 1H), 7,33-7,31 (д, J = 8,37 Гц, 1H), 7,18-7,15 (д, J = 9 Гц, 2H), 7,05-7,03 (д, J = 8,25 Гц, 2H), 4,37 (с, 2H), 2.84 (с, 3H).
12
3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-(фенилтио)хинолин-4(1H)-он
408,69
408
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, MeOD) δ 7,51-7,48 (м, 2H), 7,46-7,43 (д, J = 8,11 Гц, 1H), 7,31-7,28 (д, J = 7,71 Гц, 3H), 6.81-6,78 (д, J = 8,19 Гц, 1H).
13
3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-(фенилсульфинил)хинолин-4(1H)-он
424,69
424
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ 7.84-7,75 (м, 2H), 7,68-7,64 (м, 2H), 7,52-7,50 (д, J = 8,43 Гц, 1H), 7,48-7,45 (м, 1H), 7,38-7,35 (д, J = 8,43 Гц, 1H), 2,78 (с, 3H).
14
3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((2-метоксифенил)тио) хинолин-4(1H)-он
438,72
438
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ 8,55 (с, 1H), 7,709 (м, 1H), 7,633 (м, 1H), 7,511 (д, 1H,J = 8,43 Гц), 7,158 (м, 3H), 3.861 (с, 3H), 2,781 (с, 3H).
15
3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((2-метоксифенил) сульфинил)хинолин-4(1H)-он
454,72
454
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ 7.84 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,383 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,53 (м, 1H), 7,415 (м, 1H), 6.949 (с, 1H), 6.956 (с, 1H), 3.86 (с, 3H), 2,634 (с, 3H)
16
3-ацетил-8-бром-2-((4-бромфенил)тио)-5-хлорхинолин-4(1H)-он
487,59
486
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ 8,30 (с, 1H), 7,779 (д, J = 8,4 Гц, 2H), 7,614 (д, J = 8,46 Гц, 2H), 7,541 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,183 (д, J = 8,46 Гц, 1H), 2,77 (с, 3H).
17
3-ацетил-8-бром-2-((4-бромфенил)сульфинил)-5-хлорхинолин-4(1H)-он
503,59
502
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ 11,37 (с, 1H), 7.84-7.81 (д, J = 8,46 Гц, 1H), 7,73-7,70 (д, J = 8,73 Гц, 2H), 7,60-7,57 (д, J = 8,67 Гц, 2H), 7,39-7,38 (д, J = 8,43 Гц, 1H), 2,70 (с, 3H).
18
1,1'-(8-бром-5-хлор-2-(метилтио)-4-оксохинолин-1,3(4H)-диил)бис(этан-1-он)
388,66
388
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, MeOD) δ 7.84 (д, J = 8,25, 1H), 7,19 (д, J = 8,25, 1H), 2,72 (с, 2H), 2,57 (с, 3H), 2,18 (с, 3H).
19
1,1'-(8-бром-5-хлор-2-(метилсульфинил)-4-оксохинолин-1,3(4H)-диил)бис(этан-1-он)
404,66
404
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ 8,07 (м, 1H), 7,60 (м, 1H), 3,03 (с, 3H), 3,02 (с, 3H), 2,78 (с, 3H).
20
3-ацетил-2-(бензилсульфинил)-8-бром-1-(4-бромбензоил)-5-хлорхинолин-4(1H)-он
621,72
620
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, (CD<sub>3</sub>)<sub>2</sub>CO) δ 7.96-7.93 (д, J = 8,22 Гц, 1H), 7,73-7,60 (м, 7H), 7,45-7,42 (д, J = 8,25 Гц, 2H), 7,16-7,13 (д, J = 8,19 Гц, 1H), 2.86 (с, 3H).
21
3-ацетил-8-бром-1-(4-бромбензоил)-5-хлор-2-(метилсульфонил)хинолин-4(1H)-он
561,63
560
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ 8,10 (д, J = 8,22 Гц, 1H), 8,03-7,67 (дд, J = 8,61, 88.8 Гц, 4H), 7,60 (J = 8,22 Гц, 1H), 3,53 (с, 3H), 2,67 (с, 3H).
22
3-ацетил-8-бром-5-хлор-1-(3-хлор-4-фторбензил)-2-(метилсульфинил)хинолин-4(1H)-он
505,18
504
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ 7,42-7,37 (м, 2H), 7,24-7,09 (м, 3H), 4,49 (с, 2H), 3,44 (с, 3H), 2,14 (с, 3H).
23
3-ацетил-2-(бензилтио)-8-бром-1-(4-бромбензоил)-5-хлорхинолин-4(1H)-он
605,73
604
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ 8,06-8,03 (д, J = 8,28 Гц, 1H), 7.93-7.91 (д, J = 8,64 Гц, 2H), 7,71-7,68 (д, 8,64 Гц, 2H), 7,54-7,51 (д, J = 7,02 Гц, 2H), 7,49-7,46 (д, J = 8,25 Гц, 1H), 7,30-7,27 (д, J = 7,33 Гц, 2H), 6.97 (с, 1H), 4,71 (с, 2H).
24
3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-(изопропилтио)хинолин-4(1H)-он
374,68
374
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ 16,32 (с, 1H), 7,77-7.86 (д, J = 8,13 Гц, 1H), 7,26-7,23 (д, J = 8,61 Гц, 1H), 4,54-4,45 (м, 1H), 2.94 (с, 3H), 1,54-1,51 (м, 6H).
25
3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-(изопропилсульфинил) хинолин-4(1H)-он
390,68
390
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ 10.99 (с, 1H), 7.80-7,77 (д, J = 8,37 Гц, 1H), 7,36-7,34 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 3,61-3,51 (м, 1H), 2,77 (с, 3H), 1,63-1,61 (д, J = 7,12 Гц, 3H), 1,01-0.99 (д, J = 6,78 Гц, 3H).
26
3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((1-фенилэтил)сульфинил) хинолин-4(1H)-он
452,75
452
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ 11,06 (ушир., 1H), 7.82 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,60-7,65 (м, 2H), 7,41-7,50 (м, 3H), 7,38 (д, J = 8,5 Гц, 1H), 4,72 (кв, J = 7,3 Гц, 1H), 2.84 (с, 3H), 1,42 (д, J = 7,1 Гц, 3H).
27
3-(((3-ацетил-8-бром-5-хлор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-2-ил)тио) метил)бензонитрил
447,73
447
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ 7.92 (д, J = 8,3 Гц, 1H), 7.83 (с, 1H), 7,76 (д, J = 7.9 Гц, 1H), 7,55 (д, J = 7,7 Гц, 1H), 7,42 (т, J = 7.8 Гц, 1H), 7,32 (д, J = 8,3 Гц, 1H), 4.82 (с, 2H), 2.94 (с, 3H).
28
3-(((3-ацетил-8-бром-5-хлор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-2-ил) сульфинил)метил) бензонитрил
463,73
463
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ 10,27 (ушир., 1H), 7,72 (д, J = 8,5 Гц, 1H), 7,53-7,57 (м, 1H), 7,27-7,40 (м, 2H), 4,59 - 4,22 (м, 2H), 2.85 (с, 3H).
29
3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((2,4-дифторбензил) сульфинил)хинолин-4(1H)-он
474,70
474
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ 10,34 (ушир., 1H), 7,74 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,35 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,20-7,28 (м, 1H), 6.81-6.87 (м, 1H), 6,60-6,75 (м, 1H), 4,53 (дд, J = 48.9, 13,2 Гц, 2H), 2.85 (с, 3H).
30
3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((3-хлор-4-фторбензил)тио) хинолин-4(1H)-он
475,15
474
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ 7.92 (д, J = 8,3 Гц, 1H), 7.83 (с, 1H), 7,76 (д, J = 7.9 Гц, 1H), 7,55 (д, J = 7,7 Гц, 1H), 7,42 (т, J = 7.8 Гц, 1H), 7,32 (д, J = 8,3 Гц, 1H), 4.82 (с, 2H), 2.94 (с, 3H).
31
3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((3-хлор-4-фторбензил) сульфинил)хинолин-4(1H)-он
491,15
490
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ 10,27 (ушир., 1H), 7,73 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,33 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,22-7,24 (м, 1H), 6.95-6.98 (м, 2H), 4,33 (кв, J = 12.8 Гц, 2H), 2.84 (с, 3H).
32
3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((4-нитробензил)тио) хинолин-4(1H)-он
467,72
467
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ 8,16 (д, J = 8,6 Гц, 2H), 7.92 (д, J = 8,3 Гц, 1H), 7,69 (д, J = 8,6 Гц, 2H), 7,32 (д, J = 8,2 Гц, 1H), 4.90 (с, 2H), 2.94 (с, 3H).
33
3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((4-нитробензил) сульфинил)хинолин-4(1H)-он
483,72
483
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ 10,23 (ушир., 1H), 8,08 (д, J = 8,7 Гц, 2H), 7,70 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,34 (дд, J = 8,5, 3.9 Гц, 3H), 4,49 (дд, J = 27.8, 12,6 Гц, 2H), 2.85 (с, 3H).
34
3-ацетил-2-(бензилсульфонил)-8-бром-5-хлорхинолин-4(1H)-он
454,72
454
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ 10,25 (с, 1H), 7,66 (д, J = 8,46 Гц, 1H), 7,28 (д, J = 8,43 Гц, 1H), 7,20-7,08 (м, 5H), 4,41 (д, J = 3, 2H), 2.84 (с, 3H).
35
3-ацетил-8-бром-5-хлор-1-(метилсульфонил)-2-(метилтио)хинолин-4(1H)-он
424,71
424
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ 7.96 (д, J = 8,25 Гц, 1H), 7,42 (д, J = 8,28 Гц, 1H), 3,30 (с, 3H), 2,76 (с, 3H), 2,73 (с, 3H).
36
3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-(метилсульфинил)-1-((трифторметил)сульфонил)хинолин-4(1H)-он
494,68
494
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ 8,08-8,05 (д, J = 8,22 Гц, 1H), 7,69-7,65 (д, J = 8,25 Гц, 1H), 3,11 (с, 3H), 2,78 (с, 3H).
37
3-ацетил-8-бром-5-хлор-1-((4-хлорфенил)сульфонил)-2-(метилтио)хинолин-4(1H)-он
521,22
520
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ 7.93-7.91 (д, J = 8,22 Гц, 1H), 7,74-7,71 (д, J = 8,7 Гц, 2H), 7,50-7,47 (д, J = 8,61 Гц, 2H), 7,32-7,30 (д, J = 8,25 Гц, 1H), 2,71 (с, 3H), 2,62 (с, 3H).
38
3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-(метилтио)-1-((4-нитрофенил)сульфонил) хинолин-4(1H)-он
531,78
531
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ 8,39-8,36 (д, J = 8.85 Гц, 2H), 8,03-8,00 (д, J = 8.85, 2H), 7.96-9.93 (д, J = 8,22 Гц, 1H), 7,35-7,32 (д, J = 8,22 Гц, 1H), 2,74 (с, 3H), 2,62 (с, 3H).
39
3-ацетил-8-бром-5-хлор-1-(этилсульфонил)-2-(метилсульфинил)хинолин-4(1H)-он
454,73
454
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ 7.96-7.93 (д, J = 8,23 Гц, 1H), 7,42-7,39 (д, J = 8,16 Гц, 1H), 3,54-3,46 (кв, J = 7,41, 7,5 Гц, 2H), 2,76 (с, 3H), 2,73 (с, 3H), 1,58-1,53 (т, J = 7,38, 7,44, 3H).
40
3-ацетил-8-бром-1-((4-(трет-бутил)фенил) сульфонил)-5-хлор-2-(метилтио)хинолин-4(1H)-он
542.89
542
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ 7.88-7.85 (д, J = 8,16 Гц, 1H), 7,69-7,66 (д, J = 8,67 Гц, 2H), 7,47-7,44 (д, J = 8,7 Гц, 2H), 7,25-7,23 (д, J = 8,13 Гц, 1H), 2,71 (с, 3H), 2,63 (с, 3H), 1,33 (с, 9H).
41
3-ацетил-8-бром-1-((4-(трет-бутил)фенил) сульфонил)-5-хлор-2-(метилсульфонил)хинолин-4(1H)-он
574.89
574
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ 8,10-8,07 (д, J = 8,22 Гц, 1H), 7.80-7,78 (д, J = 8,64 Гц, 2H), 7,62-7,59 (д, J = 8,25 Гц, 1H), 7,58-7,55 (д, J = 8,64 Гц, 2H), 3,48 (с, 3H), 2,71 (с, 3H), 1,37 (с, 9H).
42
3-ацетил-8-бром-1-((4-(трет-бутил)фенил) сульфонил)-5-хлор-2-(метилсульфинил)хинолин-4(1H)-он
558.89
558
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ 8,05-8,03 (д, J = 8,16 Гц, 1H), 7,71-7,68 (д, J = 8,64 Гц, 2H), 7,52-7,49 (д, J = 8,28 Гц, 3H), 3,13 (с, 3H), 2,69 (с, 3H), 1,35 (с, 9H).
43
3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((2,5-дихлорбензил)тио) хинолин-4(1H)-он
491,61
490
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 7.93-7.90 (д, J = 8,25 Гц, 1H), 7.84 (с, 1H), 7,52-7,49 (д, J = 8,52 Гц, 1H), 7,37-7,33 (м, 1H), 7,25-7,22 (д, J = 8,34 Гц, 1H), 4,65 (с, 2H).
44
3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((2,5-дихлорбензил) сульфинил)хинолин-4(1H)-он
507,60
506
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ 10,35 (с, 1H), 7,73-7,72 (д, J = 10.86 Гц, 1H), 7,32 (с, 2H), 7,17 (с, 2H), 4.81-4,49 (дд, J = 13,33, 69,53 Гц, 2H), 2.81 (с, 3H).
45
3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((3,5-дифторбензил)тио) хинолин-4(1H)-он
458,70
458
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ 7.93-7.91 (д, J = 8,28 Гц, 1H), 7,33-7,30 (д, J = 8,28 Гц, 1H), 7,06-7,04 (м, 3H), 4,78 (с, 2H), 2.94 (с, 3H).
46
3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((3,5-дифторбензил) сульфинил)хинолин-4(1H)-он
474,70
474
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ 10,43 (с, 1H), 7,75-7,72 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,35-7,32 (д, J = 8,46 Гц, 1H), 6.80-6,68 (м, 3H), 4,44-4,23 (кв, J = 12,63, 36.84 Гц, 2H), 2.84 (с, 3H).
47
3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((3-иодбензил)тио) хинолин-4(1H)-он
548,62
548
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 7.97-7.94 (д, J = 5,55 Гц, 1H), 7.89 (с, 1H), 7,61-7,58 (д, J = 8,16 Гц, 1H), 7,49-7,46 (д, J = 7,11 Гц, 1H), 7,31-7,29 (м, 1H), 7,13-7.80 (т, J = 7,76 Гц, 1H), 4,55 (с, 2H).
48
3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((3-иодбензил)сульфинил) хинолин-4(1H)-он
564,62
564
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ 10,19 (с, 1H), 7,74-7,71 (д, J = 8,46 Гц, 1H), 7,56-7,54 (д, J = 8,07 Гц, 1H), 7,39 (с, 1H), 7,35-7,32 (д, J = 8,46 Гц, 1H), 7,09-7,07 (д, J = 8,01 Гц, 1H), 6.97-6.92 (т, J = 7,74 Гц, 1H), 4,40-4,30 (кв, J = 12,71, 6,06 Гц, 2H), 2.87 (с, 3H).
49
3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((3-фторбензил)тио) хинолин-4(1H)-он
440,71
440
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ 7.93-7.91 (д, J = 8,25 Гц, 1H), 7,32-7,30 (д, J = 8,19 Гц, 2H), 7,28-7,27 (м, 2H), 6.97 (с, 1H), 4,79 (с, 2H), 2.94 (с, 3H).
50
3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((3-фторбензил) сульфинил)хинолин-4(1H)-он
456,71
456
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ 10,30 (с, 1H), 7,70-7,67 (д, J = 8,56 Гц, 1H), 7,30-7,27 (д, J = 8,43 Гц, 1H), 7,15-7,07 (м, 1H), 6.98-6.88 (м, 2H), 6.83-6.81 (д, J = 7,68 Гц, 1H), 4,42-4,32 (кв, J = 12,66, 3,33 Гц, 2H), 2.82 (с, 3H).
51
3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-(((5-метилизоксазол-3-ил) метил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он
443,70
442
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ 10,50 (ушир., 1H), 7,77 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,36 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 6,17 (с, 1H), 4,33-4,67 (м, 2H), 2.83 (с, 3H), 2,39 (с, 3H).
52
1-(2-(бензилтио)-8-бром-5-хлор-4-гидроксихинолин-3-ил)этан-1-он
422,72
422
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ 7.82 (д, J = 8,2 Гц, 1H), 7,53 (д, J = 6.8 Гц, 2H), 7,32-7,48 (м, 3H), 7,26 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 6,77 (с, 2H), 5,24 (с, 3H).
53
1-(2-(бензилсульфинил)-8-бром-5-хлор-4-гидроксихинолин-3-ил)этан-1-он
438,72
438
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ 7.99 (д, J = 8,2 Гц, 1H), 7,60 (с, 1H), 7,54-7,57 (м, 2H), 7,51 (д, J = 8,2 Гц, 1H), 7,37-7,48 (м, 3H), 5,39 (с, 2H), 3,48 (с, 3H).
54
1-(2-(бензилсульфонил)-8-бром-5-хлор-4-гидроксихинолин-3-ил)этан-1-он
454,72
454
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ 7.94 (д, J = 8,2 Гц, 1H), 7,73 (с, 1H), 7,54-7,58 (м, 2H), 7,45 (д, J = 8,1 Гц, 2H), 7,38-7,41 (м, 2H), 5,42 (с, 2H), 3,01 (с, 3H).
55
3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((3-метоксибензил) сульфинил)хинолин-4(1H)-он
468,75
468
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ 10,32 (с, 1H), 7,71-7,69 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,33-7,30 (д, J = 8,43, 1H), 7,09-7,04 (т, J = 7.8 Гц, 1H), 6,76-6,70 (м, 2H), 6,65-6,63 (д, J = 7,47 Гц, 1H), 4,44-4,34 (кв, J = 12,7, 4.86 Гц, 2H), 3,70 (с, 3H), 2.86 (с, 3H).
56
3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((4-((трифторметил)тио) бензил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он
538,78
538
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ 10,27 (с, 1H), 7,69-7,66 (д, J = 8,40 Гц, 1H), 7,49-7,46 (д, J = 8,01 Гц, 2H), 7,31-7,28 (д, J = 8,40 Гц, 1H), 7,18-7,15 (д, J = 8,16 Гц, 2H), 4,52-4,37 (кв, J = 12,7, 17,1 Гц, 2H), 2.84 (с, 3H).
57
3-ацетил-5,8-дихлор-2-((4-нитробензил)сульфинил) хинолин-4(1H)-он
439,26
439
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, MeOD) δ 9.95 (с, 1H), 8,22-8,20 (д, J = 8,6 Гц, 2H), 7,73-7,70 (д, J = 8,31 Гц, 2H), 7,63-7,60 (д, J = 8,22 Гц, 1H), 7,29-7,26 (д, J = 8,13 Гц, 1H), 4,59-4,10 (кв, J = 12,3, 122 Гц, 2H), 2,72 (с, 3H).
58
2-(((3-ацетил-8-бром-5-хлор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-2-ил) сульфинил)метил) бензонитрил
463,73
463
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ 10,30 (ушир., 1H), 7,69 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,47 - 7,61 (м, 2H), 7,34 - 7,45 (м, 2H), 7,31 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 4,71 (кв, J = 13,1 Гц, 2H), 2.85 (с, 3H).
59
3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((3,5-диметоксибензил) сульфинил)хинолин-4(1H)-он
498,77
498
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ 10,36 (с, 1H), 7,69 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,30 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 6,23 (с, 3H), 4,25-4,39 (м, 2H), 3,62 (с, 6H), 2.83 (с, 3H).
60
3-ацетил-8-бром-2-((4-(трет-бутил)бензил) сульфинил)-5-хлорхинолин-4(1H)-он
494.83
494
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ 10,15 (ушир., 1H), 7,62 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,25 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,13 (д, J = 8,3 Гц, 2H), 6.96 (д, J = 8,3 Гц, 2H), 4,40 (дд, J = 53,3, 12,7 Гц, 2H), 2.83 (с, 3H), 1,11 (с, 9H).
61
3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((метоксиметил)тио) хинолин-4(1H)-он
376,65
376
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ 10,62 (ушир., 1H), 7,69 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,24 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 5,07 (с, 2H), 3,66 (с, 3H), 2,69 (с, 3H).
62
3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-меркаптохинолин-4(1H)-он
332,60
332
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ 10,11 (ушир., 1H), 7,74 (д, J = 8,5 Гц, 1H), 7,21 (д, J = 8,5 Гц, 1H), 3,15 (с, 3H).
63
3-ацетил-2-((4-бензоилбензил)сульфинил)-8-бром-5-хлорхинолин-4(1H)-он
542.83
542
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ 10,29 (ушир., 1H), 7,67 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,61 (д, J = 8,2 Гц, 2H), 7,37 - 7,59 (м, 5H), 7,31 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,23 (д, J = 8,2 Гц, 2H), 4,51 (кв, J = 12,6 Гц, 2H), 2.85 (с, 3H).
64
3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((4-((трифторметил) сульфинил)бензил) сульфинил)хинолин-4(1H)-он
554,78
554
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ 10,30 (ушир.с, 1H), 7,70-7,62 (м, 3H), 7,41-7,26 (м, 3H), 4,55-4,45(кв, J = 16,3 Гц, 2H), 2.84 (с, 3H).
65
2-((3-ацетил-8-бром-5-хлор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-2-ил) сульфинил)ацетонитрил
387,63
387
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ 10.97 (ушир., 1H), 7.87 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,43 (д, J = 8,5 Гц, 1H), 4,27 (кв, J = 16,3 Гц, 2H), 2.84 (с, 3H).
66
2-((3-ацетил-8-бром-5-хлор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-2-ил)тио)ацетонитрил
371,63
371
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ 7.96 (д, J = 8,3 Гц, 1H), 7,36 (д, J = 8,3 Гц, 1H), 4,30 (с, 2H), 2.94 (с, 3H).
67
(Z)-3-((3-ацетил-8-бром-5-хлор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-2-ил)тио) акриловая кислота
402,64
402
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, MeOD) δ 9,03 (ушир., 0,5H), 8.84 (ушир., 1H), 7.97 (д, J = 8,2 Гц, 1H), 7.91 (д, J = 8,3 Гц, 0,5H), 7,37 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,31 (д, J = 8,3 Гц, 0,5H), 6,34 (д, J = 10.8 Гц, 0,5H), 6,22 (д, J = 10,3 Гц, 1H), 2,78 (с, 3H), 2,72 (с, 1,5H).
68
3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((4-(пентафтор-l6-сульфанил)бензил) сульфинил)хинолин-4(1H)-он
564,76
564
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ 10,14 (с, 1H), 7,71 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,57 (д, J = 8,7 Гц, 2H), 7,33 (д, J = 8,5 Гц, 1H), 7,20 (д, J = 8,3 Гц, 2H), 4,47 (дд, J = 30,2, 12,6 Гц, 2H), 2.87 (с, 3H).
69
3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((2-фтор-4-(пентафтор-l6-сульфанил)бензил) сульфинил)хинолин-4(1H)-он
582,75
582
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ 10,19 (с, 1H), 7,71-7,68 (д, J = 8,43 Гц, 1H), 7,33-7,30 (д, J = 8,31 Гц, 1H), 4,73-4,40(кв, J = 13,0, 72,1 Гц, 2H), 2.83 (с, 3H).
70
3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((4-(трифторметил)бензил) сульфинил)хинолин-4(1H)-он
506,72
506
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ 10,16 (с, 1H), 7,71 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,46 (д, J = 8,1 Гц, 2H), 7,33 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,25 (д, J = 8,0 Гц, 2H), 4,60 4,34 (м, 2H), 2.87 (с, 3H).
71
3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((4-(трифторметокси) бензил)сульфинил) хинолин-4(1H)-он
522,72
522
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ 10,24 (ушир., 1H), 7,69 (д, J = 8,5 Гц, 1H), 7,30 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,14 (д, J = 8,7 Гц, 2H), 7,04 (д, J = 8,1 Гц, 2H), 4,42 (кв, J = 12.8 Гц, 2H), 2.84 (с, 3H).
72
3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-(((5-(трифторметил)фуран-2-ил)метил)сульфинил) хинолин-4(1H)-он
496,68
496
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ 10,34 (с, 1H), 7,75 (д, J = 8,5 Гц, 1H), 7,36 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 6,71 (с, 1H), 6,59 (д, J = 3,1 Гц, 1H), 4,58 (дд, J = 71,0, 14,1 Гц, 2H), 2.87 (с, 3H).
73
4-(((3-ацетил-8-бром-5-хлор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-2-ил) сульфинил)метил) бензонитрил
463,73
463
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ 10,21 (с, 1H), 775-7,72 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,52-7,50 (д, J = 8,04 Гц, 2H), 7,36-7,33 (д, J = 8,43 Гц, 1H), 7,27-7,25 (д, J = 8,1 Гц, 2H), 4,50-4,39 (кв, J = 12,4, 6,33 Гц, 2H), 2.84 (с, 3H).
74
3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((2-хлор-6-фторбензил) сульфинил)хинолин-4(1H)-он
491,15
491
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ 10,6 (с, 1H), 7,75-7,72 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,35-7,33 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,31-7,28 (м, 1H), 7,24-7,18 (т, J = 8.8 Гц, 1H), 7,01-6.96 (т, J = 8,0 Гц, 1H), 5,08-5,05 (кв, J = 1.9, 11, 120 Гц, 2H), 2.82 (с, 3H).
75
3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((2-метокси-4-(пентафтор-l6-сульфанил)бензил) сульфинил)хинолин-4(1H)-он
594,79
594
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ 10,26 (с, 1H), 7,69-7,67 (д, J = 8,40 Гц, 1H), 7,31-7,28 (д, J = 8,43 Гц, 1H), 4.80-4,40 (кв, J = 13,0, 95,7 Гц, 2H), 2.82 (с, 3H).
76
3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((3-фтор-5-(пентафтор-l6-сульфанил)бензил) сульфинил)хинолин-4(1H)-он
582,75
582
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ 10,13 (с, 1H), 7,70 (д, J = 8,5 Гц, 1H), 7,38 (с, 1H), 7,33 (д, J = 8,6 Гц, 1H), 7,21 (д, J = 8,1 Гц, 1H), 7,09 (с, 1H), 4,44 (с, 2H), 2.84 (с, 3H).
77
3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((3-(пентафтор-l6-сульфанил)бензил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он
564,76
564
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ 10,06 (с, 1H), 7,59 7,68 (м, 2H), 7,29 7,38 (м, 4H), 4,47 (кв, J = 12.8 Гц, 2H), 2.85 (с, 3H).
78
3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-(((перфторфенил)метил) сульфинил)хинолин-4(1H)-он
528,67
528
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ 10,48 (с, 1H), 7,79-7,77 (д, J = 8,43 Гц, 1H), 7,38-7,36 (д, J = 8,31 Гц, 1H), 4,49-4,40 (кв, J = 13,0, 128 Гц, 2H), 2.83 (с, 3H).
79
3-ацетил-5,8-дихлор-2-((4-((трифторметил)тио) бензил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он
494,32
494
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ 10,24 (ушир.с, 1H), 7,56-7,49 (м, 4H), 7,39-7,37 (д, J = 8,52 Гц, 2H), 7,21-7,18 (д, J = 7,68 Гц, 2H), 4,52-4,40 (кв, J = 13,4 Гц, 2H), 2.87 (с, 3H).
80
3-ацетил-5,8-дифтор-2-((4-(пентафтор-l6-сульфанил) бензил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он
487,40
487
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ 9,78 (ушир.с, 1H), 7,59-7,58 (д, J = 8,49 Гц, 1H), 7,37-7,22 (м, 3H), 7,06-6.98 (м, 1H), 4,41 (с, 2H), 2.84 (с, 3H).
81
3-ацетил-5,8-дифтор-2-(((5-(трифторметил)фуран-2-ил) метил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он
419,32
419
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ 9.93 (ушир.с, 1H), 7,41-7,33 (м, 1H), 7,08-7,00 (м, 1H), 6,71-6,69 (м, 1H), 6,56-6,55 (м, 1H), 4,66 (д, J = 14,1 Гц, 1H), 4,48-4,44 (д, J = 14,07 Гц, 1H), 2.83 (с, 3H).
82
3-ацетил-5,8-дифтор-2-(((5-метилизоксазол-3-ил) метил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он
366,34
366
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ 10,45 (ушир.с, 1H), 7,61-7,59 (д, J = 8,49 Гц, 2H), 7,41-7,38 (д, J = 8,46 Гц, 1H), 6,16 (с, 1H), 4,51-4,39 (кв, J = 13,5, 21.8 Гц, 2H), 2.81 (с, 3H), 2,37 (с, 3H).
83
3-ацетил-5,8-дихлор-2-((4-иодбензил)сульфинил) хинолин-4(1H)-он
520,16
520
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ 10,11 (ушир.с, 1H), 7,60-7,57 (д, J = 8,46 Гц, 1H), 7,51-7,49 (д, J = 8,22 Гц, 2H), 7,40-7,37 (д, J = 8,43 Гц, 1H), 6.83-6.81 (д, J = 8,22 Гц, 2H), 4,32 (с, 2H), 2.83 (с, 3H).
84
3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((пиридин-3-илметил) сульфинил)хинолин-4(1H)-он
439,71
439
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 8,41 (д, J = 4,6 Гц, 1H), 8,21 (с, 1H), 7.99 (д, J = 8,5 Гц, 1H), 7,52 (д, J = 7.9 Гц, 1H), 7,44 (д, J = 8,5 Гц, 1H), 7,25 (дд, J = 7,6, 4,6 Гц, 1H), 4,71 (д, J = 13,1 Гц, 1H), 4,37 (д, J = 13,0 Гц, 1H), 2,68 (с, 3H).
85
5,8-дифтор-3-изобутирил-2-((4-((трифторметил)тио) бензил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он
489,48
489
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, CDCl<sub>3</sub>+MeOD) δ 7,60-6.92 (м, 6H), 4,45-4,41 (м, 1H), 4,35-4,31 (м, 1H), 4,09-4,00 (м, 1H), 1,19-1,17 (д, J = 6 Гц, 3H), 1,11-1,08 (д, J = 7,17 Гц, 3H).
86
5,8-дихлор-3-изобутирил-2-(((5-метилизоксазол-3-ил) метил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он
427,30
427
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ 10,43 (ушир.с, 1H), 7,59-7,56 (д, J = 8,43 Гц, 1H), 7,38-7,35 (д, J = 8,43 Гц, 1H), 6,13 (с, 1H), 4,50-4,39 (д, J = 8,54 Гц, 2H), 4,14-4,05 (м, 1H), 2,34 (с, 3H). 1,21-1,15(дд, J = 6.8, 11,6 Гц, 6H).
87
3-бензоил-5,8-дифтор-2-((4-(пентафтор-l6-сульфанил) бензил)сульфинил) хинолин-4(1H)-он
549,48
549
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ 7,74-7,27 (м, 10H), 7,00-6.92 (м, 1H), 4.80-4,76 (д, J = 12,66 Гц, 1H), 4,53-4,49 (д, J = 12,6 Гц, 1H).
88
3-бензоил-5,8-дихлор-2-(((5-метилизоксазол-3-ил) метил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он
461,31
461
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ 7,77-7,75 (д, J = 6,75 Гц, 2H), 7,74-7,70 (д, J = 8,28 Гц, 1H), 7,59-7,31 (м, 5H), 6,18 (с, 1H), 4,68 (с, 2H), 3,10 (с, 3H).
89
метил 5-(((3-ацетил-5,8-дихлор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-2-ил) сульфинил)метил)фуран-2-карбоксилат
442,26
442
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ 10,24 (с, 1H), 7,56 (д, J = 8,5 Гц, 1H), 7,38 (д, J = 8,5 Гц, 1H), 7,05 (д, J = 3,4 Гц, 1H), 6,59 (д, J = 3,4 Гц, 1H), 4,65 (д, J = 13.9 Гц, 1H), 4,44 (д, J = 13.9 Гц, 1H), 3,60 (с, 3H), 2.85 (с, 3H).
90
2-(((3-ацетил-5,8-дихлор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-2-ил)сульфинил)метил) изоиндолин-1,3-дион
463,29
463
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ 10,52 (с, 1H), 8,00 7,74 (м, 4H), 7,62 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,43 (д, J = 8,5 Гц, 1H), 5,74 (д, J = 12,6 Гц, 1H), 4.86 (д, J = 12,6 Гц, 1H), 2.87 (с, 3H).
91
метил 4-(((3-ацетил-5,8-дихлор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-2-ил) сульфинил)метил)бензоат
452,30
452
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ 10,23 (с, 1H), 7.87 (д, J = 8,2 Гц, 2H), 7,52 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,36 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,23 (д, J = 8,2 Гц, 2H), 4,44 (кв, J = 12,5 Гц, 2H), 3.89 (д, J = 5,4 Гц, 3H), 2.85 (с, 3H).
92
3-ацетил-5-метокси-2-((4-(пентафтор-l6-сульфанил) бензил)тио)хинолин-4(1H)-он
465,45
465
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ 8,18 (д, J = 9,0 Гц, 1H), 7,71 (д, J = 8,7 Гц, 2H), 7,60 (д, J = 8,4 Гц, 2H), 7,14 (д, J = 2,4 Гц, 1H), 7,08 (дд, J = 9,0, 2,5 Гц, 1H), 4,70 (с, 2H), 4,00 (с, 3H), 2.92 (с, 3H).
93
3-ацетил-5-метокси-2-((4-(пентафтор-l6-сульфанил) бензил)сульфинил) хинолин-4(1H)-он
481,45
481
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ 9,63 (с, 1H), 8,28 (д, J = 9,0 Гц, 1H), 7,57 (д, J = 8,6 Гц, 2H), 7,23 (с, 1H), 7,04 (дд, J = 9,0, 2,2 Гц, 1H), 6,54 (д, J = 2,2 Гц, 1H), 4,39 (дд, J = 36,0, 12,5 Гц, 2H), 3.87 (д, J = 10,5 Гц, 3H), 2.87 (с, 3H).
94
3-ацетил-5-метокси-2-(((5-метилизоксазол-3-ил) метил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он
360,38
360
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ 10,43 (с, 1H), 8,34 (д, J = 9,0 Гц, 1H), 7,08 (д, J = 8.9 Гц, 1H), 6.93 (с, 1H), 6,08 (с, 1H), 4,45 (дд, J = 60,6, 13,3 Гц, 2H), 3.91 (с, 3H), 2.87 (с, 3H), 2,32 (с, 3H).
95
8-бром-5-хлор-3-изобутирил-2-(((5-метилизоксазол-3-ил) метил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он
471,75
471
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ 10,49 (ушир.с, 1H), 7,75-7,72 (д, J = 8,43 Гц, 1H), 7,34-7,31 (д, J = 8,37 Гц, 1H), 6,13 (с, 1H), 4,47 (с, 2H), 4,16-4,07 (м, 1H), 2,35 (с, 3H), 1,23-1,17 (дд, J = 6,7, 12,0 Гц, 6H).
96
8-бром-5-хлор-3-(циклопропанкарбонил)-2-(((5-метилизоксазол-3-ил) метил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он
469,73
469
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ 10,44 (ушир.с, 1H), 7,75-7,72 (д, J = 8,43 Гц, 1H), 7,34-7,31 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 6,11 (с, 1H), 4,48-4,37 (кв, J = 10,5 Гц, 2H), 3,70-3,62 (м, 1H), 2,35 (с, 3H), 1,28-1,05 (м, 4H).
97
5,8-дихлор-3-(циклопропанкарбонил)-2-(((5-метилизоксазол-3-ил) метил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он
425,28
425
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ 10,42 (ушир.с, 1H), 7,61-7,58 (д, J = 8,43 Гц, 1H), 7,41-7,38 (д, J = 8,43 Гц, 1H), 6,12 (с, 1H), 4,49-4,37 (кв, J = 11,7 Гц, 2H), 3,71-3,62 (м, 1H), 2,36 (с, 3H), 1,29-1,06 (м, 4H).
98
5-(((3-ацетил-8-бром-5-хлор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-2-ил) сульфинил)метил)тиофен-2-карбонитрил
469,75
469
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ 10,31 (ушир.с, 1H), 7,79-7,77 (д, J = 8,43 Гц, 1H), 7,42-7,36 (м, 2H), 6.91-6.86 (д, J = 3.84 Гц, 1H), 4,77-4,72 (д, J = 13,74 Гц, 1H), 4,63-4,59 (д, J = 13,71, 1H), 2.86 (с, 3H).
99
2-(((6-(1H-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил) метил)сульфинил)-3-ацетил-8-бром-5-хлорхинолин-4(1H)-он
505,77
505
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 10,00 (ушир.с, 1H), 8,46-8,45 (с, 1H), 8,11 (с, 1H), 7.89-7.86 (д, J = 8,46 Гц, 1H), 7.80 (с, 1H), 7,79-7,71 (м, 2H), 7,41-7,38 (д, J = 8,37 Гц, 1H), 6,55 (с, 1H), 4,79-4,75 (д, J = 12.99 Гц, 1H), 4,43-4,38 (д, J = 13,08 Гц, 1H), 2,70 (с, 3H).
100
3-ацетил-2-(((6-аминопиридин-3-ил)метил) сульфинил)-8-бром-5-хлорхинолин-4(1H)-он
454,72
454
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 8,22-7,65 (м, 4H), 7,09-7,06 (м, 1H), 4,36-4,32 (м, 1H), 4,14-4,11 (м, 1H), 2.88 (с, 3H).
101
8-бром-5-хлор-3-(циклопропанкарбонил)-2-((4-((трифторметил)тио) бензил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он
564.82
564
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 10,11 (ушир.с, 1H), 8,08-8,06 (д, J = 8,43 Гц, 1H), 7,55-7,52 (д, J =7,71 Гц, 2H), 7,45-7,43 (д, J = 8,37 Гц, 1H), 7,20-7,17 (д, J = 7,71 Гц, 2H), 4,65-4,61 (д, J = 12,66 Гц, 1H), 4,42-4,37 (д, J = 12.87 Гц, 1H), 3,55-3,47 (м, 1H), 1,28-1,02 (м, 4H).
102
3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-(((2-метил-6-(трифторметил) пиридин-3-ил)метил)сульфинил) хинолин-4(1H)-он
521,73
521
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 10,32 (ушир.с, 1H), 8,02-7.99 (д, J = 8,46 Гц, 1H), 7,68-7,65 (д, J = 7.98 Гц, 1H), 7,55-7,52 (д, J = 7.89 Гц, 1H), 7,45-7,42 (д, J = 8,49 Гц, 1H), 4.95-4.91 (д, J = 13,41 Гц, 1H), 4,51-4,46 (д, J = 13,08 Гц, 2H), 2,68 (с, 3H), 2,61 (с, 3H).
103
N-(4-(((3-ацетил-8-бром-5-хлор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-2-ил) сульфинил)метил)фенил) метансульфонамид
531.82
531
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 10,25 (ушир.с, 1H), 8,01 (м, 1H), 7,67-7,64 (м, 1H), 7,41-6.98 (м, 6H), 4,79-4,50 (м, 2H), 4,30-4,22 (м, 2H), 2.81 (с, 3H), 2,68 (с, 3H).
104
3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-(((6-хлорпиридин-3-ил) метил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он
474,15
474
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ 10,20 (с, 1H), 8,10 (с, 1H), 7,76 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,51 (д, J = 7.8 Гц, 1H), 7,36 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,24 (д, J = 8,1 Гц, 1H), 4,41 (дд, J = 26.8, 13,0 Гц, 2H), 2.86 (с, 3H).
105
3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-(((6-((2-метоксиэтил) амино)пиридин-3-ил)метил)сульфинил) хинолин-4(1H)-он
512.80
512
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ 12,59 (с, 1H), 7,75 (д, J = 8,2 Гц, 1H), 7,63 (д, J = 7,6 Гц, 1H), 7,04 (д, J = 8,2 Гц, 2H), 6,11 (д, J = 7,6 Гц, 1H), 4,61 - 4,53 (м, 1H), 3.90 - 3.84 (м, 1H), 3,71 - 3,65 (м, 2H), 3,64 - 3,55 (м, 2H), 3,41 (с, 3H), 3,33 (с, 3H).
106
3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-(((4-метил-1,2,5-оксадиазол-3-ил)метил) сульфинил)хинолин-4(1H)-он
444,68
444
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 7,76-7,73 (д, J = 8,5 Гц, 1H), 7,08-7,06 (д, J = 8,5 Гц, 1H), 4,52-4,48 (д, J = 12,0 Гц, 1H), 4,28-4,23 (д, J = 12,0 Гц, 1H), 2,50 (с, 3H), 2,44 (с, 3H).
107
2-(((1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)метил) сульфинил)-3-ацетил-8-бром-5-хлорхинолин-4(1H)-он
478,75
478
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 11,62 (ушир.с, 1H), 8,00-7,32 (м, 5H), 6,38 (с, 1H), 4,62-4,58 (м, 1H), 4,20-4,10 (м, 1H), 2,60 (с, 3H).
Пример 3. Тестирование активных соединений по настоящему изобретению (Оценка ингибирующего действия активных соединений по настоящему изобретению на связывание ДНК с c-Myc/Max)
3-1. Исследование на белках
1) Получение рекомбинантных белков c-Myc и Max
Сначала получали рекомбинантные белки как описано ранее в литературе: K. C. Jung et al., Fatty Acids, Inhibitors for the DNA Binding of c-Myc/Max Dimer, Suppress Proliferation and Induce Apoptosis of Differentiated HL-60 Human Leukemia Cell, Leukemia, 2006, 20(1), 122-7 или Kyung-Chae Jeong et al., Small-Molecule Inhibitors of c-Myc Transcriptional Factor Suppress Proliferation and Induce Apoptosis of Promyelocytic Leukemia Cell via Cell Cycle Arrest, Mol. BioSyst., 2010, 6, 1503-1509.
2) Анализ изменения электрофоретической подвижности (EMSA)
Ингибирующую активность каждого соединения-кандидата в отношении связывания ДНК с рекомбинантным c-Myc/Max определяли с помощью анализа изменения электрофоретической подвижности (EMSA). Количество комплексов белок-ДНК в каждом образце определяли по интенсивности полос. Олигонуклеотиды (E-box, 5'-биотин-GGAAGCAGACCACGTGGTCTGCTTCC-3'-биотин), соответствующие комплементарному сайту связывания Myc/Max, димеризовались в ходе процесса отжига. Смесь белков инкубировали при комнатной температуре 5 минут и добавляли раствор в ДМСО, содержащий каждое соединение-кандидат. Смесь дополнительно инкубировали 5 минут и добавляли биотинилированную ДНК. Для достижения состояния равновесия инкубировали финальную смесь при комнатной температуре 10 минут. Комплексы белок-ДНК отделяли от несвязанной свободной ДНК в ходе преэлектрофореза с применением 8% полиакриламидного геля и 1× TBE буфера. После преэлектрофореза проводили электрофорез при 120 В в течение 1 часа в 1×TBE буфере. Каждую полосу визуализировали с применением стрептавидина, конъюгированного с пероксидазой хрена, и ЭХЛ-раствора, и интенсивность полос замеряли с помощью программы анализа изображения.
3-2. Исследование на клетках
Коммерчески доступные линии клеток рака мочевого пузыря, рака предстательной железы, рака легких, рака груди, рака крови, рака поджелудочной железы, колоректального рака, рака мозга, нейробластомы, меланомы, рака печени, карциномы шейки матки, рака яичника, рака печени и папилломы обрабатывали реагентом трипсин-ЭДТА и высевали в каждую лунку 96-луночного планшета. После 24 часов инкубирования при постоянной температуре в соответствующие лунки добавляли соединения-кандидаты (финальная концентрация от 0 до 2 мкМ). Клетки, обработанные соединениями, далее инкубировали 72 часа и оценивали выживаемость клеток методом детектирования АТФ (CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay, Promega).
50
Значения IC, вычисленные по данным теста in vitro и анализа пролиферации с соединениями по настоящему изобретению, обобщены и представлены ниже в таблицах 5-13.
Таблица 5
Линия клеток рака мочевого пузыря
Соед. №
KU-19-19
253J
5637
J82
T24
MBT-2
UM-UC-3
1
1.94 мкМ
1,35 мкМ
1,67 мкМ
> 2 мкМ
1,34 мкМ
1,19 мкМ
1,51 мкМ
2
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
3
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
4
1,05 мкМ
1,00 мкМ
1.91 мкМ
> 2 мкМ
1,31 мкМ
0.96 мкМ
1,33 мкМ
5
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
6
> 2 мкМ
1,22 мкМ
1,69 мкМ
> 2 мкМ
1,42 мкМ
1,44 мкМ
1,46 мкМ
7
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
8
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
9
1.97 мкМ
1,10 мкМ
1,63 мкМ
> 2 мкМ
1,16 мкМ
1,20 мкМ
1,18 мкМ
10
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
11
> 2 мкМ
1,41 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
1.83 мкМ
> 2 мкМ
1,49 мкМ
12
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
13
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
14
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
15
1.91 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
16
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
17
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
18
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
19
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
20
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
21
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
22
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
23
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
24
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
25
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
26
> 2 мкМ
> 2 мкМ
1,60 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
27
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
28
1,46 мкМ
0,74 мкМ
1,03 мкМ
1,33 мкМ
0.82 мкМ
0,79 мкМ
0,79 мкМ
29
1,68 мкМ
0.96 мкМ
1,33 мкМ
> 2 мкМ
1,09 мкМ
1,20 мкМ
1,13 мкМ
30
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
31
1,45 мкМ
0.89 мкМ
1,23 мкМ
1,38 мкМ
1,12 мкМ
1,28 мкМ
1,02 мкМ
32
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
33
1,42 мкМ
1,39 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
1,03 мкМ
0.90 мкМ
1,11 мкМ
34
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
35
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
36
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
1,28 мкМ
> 2 мкМ
37
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
38
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
39
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
40
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
41
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
42
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
1.89 мкМ
43
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
44
1,27 мкМ
1,24 мкМ
1,35 мкМ
2,07 мкМ
0.92 мкМ
1,15 мкМ
0.97 мкМ
45
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
46
1.80 мкМ
1.96 мкМ
1,77 мкМ
> 2 мкМ
1,57 мкМ
1.84 мкМ
1,22 мкМ
47
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
48
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
1.82 мкМ
49
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
50
1,69 мкМ
1,43 мкМ
1,47 мкМ
> 2 мкМ
1,43 мкМ
1,58 мкМ
1,26 мкМ
51
1,26 мкМ
1,13 мкМ
1,07 мкМ
> 2 мкМ
0.89 мкМ
0,76 мкМ
0,63 мкМ
52
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
53
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
54
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
55
1,38 мкМ
1,33 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
1,54 мкМ
> 2 мкМ
1,58 мкМ
56
0.90 мкМ
1,11 мкМ
> 2 мкМ
1,46 мкМ
0.98 мкМ
1,18 мкМ
1,25 мкМ
57
1.83 мкМ
1.92 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
1,79 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
58
0.92 мкМ
0.92 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
0.82 мкМ
0.86 мкМ
1,22 мкМ
59
1,23 мкМ
1,14 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
1,11 мкМ
1,30 мкМ
1,37 мкМ
60
1,56 мкМ
1,71 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
1,72 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
61
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
62
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
63
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
64
1,41 мкМ
0.95 мкМ
1,52 мкМ
1.96 мкМ
1,04 мкМ
0.84 мкМ
1,06 мкМ
65
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
66
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
67
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
68
1,25 мкМ
0.97 мкМ
1,46 мкМ
1,49 мкМ
1,47 мкМ
1,07 мкМ
1,11 мкМ
69
1,50 мкМ
1,08 мкМ
1,62 мкМ
1.89 мкМ
1,50 мкМ
1,26 мкМ
1,20 мкМ
70
1,75 мкМ
1,04 мкМ
1,73 мкМ
1.94 мкМ
1,69 мкМ
1,33 мкМ
1,26 мкМ
71
1,60 мкМ
1,11 мкМ
1,51 мкМ
1.98 мкМ
1,39 мкМ
1,47 мкМ
1,61 мкМ
72
1,37 мкМ
0.83 мкМ
1,64 мкМ
1,63 мкМ
1,25 мкМ
1,01 мкМ
0.82 мкМ
73
> 2 мкМ
1,34 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
1,34 мкМ
1,00 мкМ
1,62 мкМ
74
1,64 мкМ
0.81 мкМ
1,60 мкМ
> 2 мкМ
1,07 мкМ
1,15 мкМ
1,54 мкМ
75
1,21 мкМ
0.86 мкМ
1,57 мкМ
1,48 мкМ
1,33 мкМ
1,05 мкМ
1,01 мкМ
76
1.86 мкМ
1,24 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
1,79 мкМ
1.86 мкМ
1,39 мкМ
77
1,38 мкМ
0.90 мкМ
1,68 мкМ
1,62 мкМ
1,51 мкМ
1,45 мкМ
1,18 мкМ
78
> 2 мкМ
1,29 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
1.80 мкМ
1,53 мкМ
1,39 мкМ
79
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
80
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
81
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
82
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
83
1,60 мкМ
1,42 мкМ
1,37 мкМ
> 2 мкМ
1,50 мкМ
1,35 мкМ
1,31 мкМ
84
1,50 мкМ
0.87 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
1,03 мкМ
0,67 мкМ
0,76 мкМ
85
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
86
1,41 мкМ
1,06 мкМ
1,36 мкМ
1,61 мкМ
1,02 мкМ
0.81 мкМ
1,26 мкМ
87
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
88
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
89
> 2 мкМ
1.84 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
1,75 мкМ
1,27 мкМ
1,47 мкМ
90
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
91
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
1,37 мкМ
1,56 мкМ
92
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
93
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
94
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
1,53 мкМ
> 2 мкМ
95
1,29 мкМ
0,77 мкМ
1,23 мкМ
1,47 мкМ
0.98 мкМ
0.80 мкМ
1,06 мкМ
96
> 2 мкМ
1,49 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
1,66 мкМ
1,06 мкМ
1,63 мкМ
97
1,62 мкМ
1,20 мкМ
1.91 мкМ
> 2 мкМ
1,20 мкМ
0.81 мкМ
1,27 мкМ
98
1.90 мкМ
1,38 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
1,32 мкМ
0.84 мкМ
1,52 мкМ
99
1,12 мкМ
0.80 мкМ
1,62 мкМ
1,50 мкМ
0.85 мкМ
0,47 мкМ
0,77 мкМ
100
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
101
> 2 мкМ
1.82 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
1.93 мкМ
102
1,58 мкМ
0.83 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
1,03 мкМ
0,77 мкМ
1,07 мкМ
103
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
104
1,50 мкМ
0.87 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
1,03 мкМ
0,71 мкМ
1,13 мкМ
105
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
106
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
107
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
Таблица 6
Линия клеток рака предстательной железы
Соед. №
PC-3
DU145
DU145/TXR
LNcap
CWR22
1
1,64 мкМ
1.90 мкМ
1,65 мкМ
> 2 мкМ
1.83 мкМ
2
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
3
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
4
1,52 мкМ
1,41 мкМ
1,19 мкМ
> 2 мкМ
1,67 мкМ
5
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
6
1,68 мкМ
1.80 мкМ
1,54 мкМ
> 2 мкМ
1.99 мкМ
7
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
8
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
9
1,47 мкМ
1,59 мкМ
1,35 мкМ
> 2 мкМ
1,60 мкМ
10
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
11
> 2 мкМ
> 2 мкМ
1.81 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
12
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
13
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
14
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
15
> 2 мкМ
> 2 мкМ
1.88 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
16
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
17
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
18
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
19
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
20
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
21
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
22
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
23
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
24
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
25
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
26
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
27
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
28
1,16 мкМ
1,28 мкМ
1,01 мкМ
1,34 мкМ
1,07 мкМ
29
1,46 мкМ
1,73 мкМ
0.96 мкМ
1,55 мкМ
1,77 мкМ
30
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
31
1,41 мкМ
1,44 мкМ
0.93 мкМ
1,64 мкМ
1,59 мкМ
32
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
33
1,58 мкМ
1,63 мкМ
1,34 мкМ
1.84 мкМ
1,34 мкМ
34
> 2 мкМ
> 2 мкМ
1,59 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
35
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
36
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
37
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
38
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
39
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
40
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
41
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
42
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
43
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
44
1,49 мкМ
1,60 мкМ
1,00 мкМ
1.98 мкМ
1,58 мкМ
45
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
46
> 2 мкМ
> 2 мкМ
1,56 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
47
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
48
> 2 мкМ
> 2 мкМ
1,57 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
49
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
50
1,60 мкМ
1,77 мкМ
1,28 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
51
1,36 мкМ
1,24 мкМ
1,12 мкМ
1,24 мкМ
1,03 мкМ
52
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
53
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
54
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
55
1.93 мкМ
> 2 мкМ
1,39 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
56
1,30 мкМ
1,42 мкМ
0.86 мкМ
1.82 мкМ
1,55 мкМ
57
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
58
1,30 мкМ
1,23 мкМ
1,21 мкМ
1,44 мкМ
1,20 мкМ
59
1,64 мкМ
1,49 мкМ
1,14 мкМ
> 2 мкМ
1,56 мкМ
60
1.82 мкМ
> 2 мкМ
1,26 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
61
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
62
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
63
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
64
1,43 мкМ
1,57 мкМ
1,16 мкМ
1,71 мкМ
1,49 мкМ
65
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
66
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
67
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
68
1,24 мкМ
0.83 мкМ
0.94 мкМ
> 2 мкМ
1,62 мкМ
69
1,30 мкМ
1,00 мкМ
1,11 мкМ
> 2 мкМ
1.87 мкМ
70
1,25 мкМ
1,09 мкМ
1,19 мкМ
> 2 мкМ
1.89 мкМ
71
1,70 мкМ
1,74 мкМ
1,23 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
72
1,28 мкМ
0,71 мкМ
0.89 мкМ
1.91 мкМ
1,52 мкМ
73
1.87 мкМ
> 2 мкМ
1,77 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
74
1,47 мкМ
> 2 мкМ
1,46 мкМ
1,76 мкМ
1,72 мкМ
75
1,44 мкМ
1,02 мкМ
1,03 мкМ
> 2 мкМ
1.88 мкМ
76
1,70 мкМ
1,14 мкМ
1,17 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
77
1,48 мкМ
0.93 мкМ
0.93 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
78
1,53 мкМ
1,15 мкМ
1,38 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
79
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
80
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
81
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
82
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
83
> 2 мкМ
1,34 мкМ
1,05 мкМ
> 2 мкМ
1.94 мкМ
84
> 2 мкМ
1,39 мкМ
1,23 мкМ
> 2 мкМ
1,42 мкМ
85
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
86
1,67 мкМ
1,31 мкМ
1,11 мкМ
> 2 мкМ
1,26 мкМ
87
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
88
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
89
> 2 мкМ
> 2 мкМ
1.96 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
90
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
91
> 2 мкМ
> 2 мкМ
1.98 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
92
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
93
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
94
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
95
1,70 мкМ
0.84 мкМ
0.94 мкМ
1.98 мкМ
1,08 мкМ
96
> 2 мкМ
1,74 мкМ
1,77 мкМ
> 2 мкМ
1.90 мкМ
97
1,70 мкМ
1,28 мкМ
1,50 мкМ
> 2 мкМ
1,48 мкМ
98
> 2 мкМ
1.92 мкМ
1.91 мкМ
> 2 мкМ
1,55 мкМ
99
1,51 мкМ
0.97 мкМ
1,06 мкМ
> 2 мкМ
1,24 мкМ
100
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
101
> 2 мкМ
1,34 мкМ
1,42 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
102
1.83 мкМ
1,65 мкМ
1,12 мкМ
> 2 мкМ
1,49 мкМ
103
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
104
> 2 мкМ
1,64 мкМ
1,23 мкМ
> 2 мкМ
1,55 мкМ
105
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
106
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
107
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
Таблица 7
Линия клеток рака легких
Соед. №
NCI-H522
NCI-H1437
A549
NCI-H460
MRC-5
DMS 114
NCI-H23
NCI-H1299
1
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
1,34 мкМ
> 2 мкМ
1,34 мкМ
1.88 мкМ
2
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
3
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
4
> 2 мкМ
> 2 мкМ
1.97 мкМ
1,65 мкМ
0.91 мкМ
> 2 мкМ
0.92 мкМ
1,40 мкМ
5
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
6
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
1,31 мкМ
1.84 мкМ
7
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
8
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
9
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
0.90 мкМ
1,26 мкМ
10
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
11
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
1,55 мкМ
> 2 мкМ
12
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
13
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
14
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
15
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
1,56 мкМ
> 2 мкМ
16
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
17
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
18
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
19
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
20
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
1,58 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
1,39 мкМ
1,58 мкМ
21
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
22
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
23
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
24
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
25
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
26
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
27
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
28
1.88 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
1,60 мкМ
0,70 мкМ
> 2 мкМ
0,75 мкМ
1,11 мкМ
29
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
1,77 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
0.91 мкМ
1,42 мкМ
30
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
31
> 2 мкМ
> 10 мкМ
1,72 мкМ
1,42 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
0.81 мкМ
1,22 мкМ
32
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
33
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
1,78 мкМ
0.82 мкМ
> 2 мкМ
0.86 мкМ
1,38 мкМ
34
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
1,39 мкМ
2,00 мкМ
35
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
36
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
37
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
38
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
39
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
40
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
41
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
42
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
1.84 мкМ
> 2 мкМ
43
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
44
> 2 мкМ
> 10 мкМ
1.87 мкМ
1,75 мкМ
0.96 мкМ
> 2 мкМ
0.96 мкМ
1,28 мкМ
45
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
46
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
1,27 мкМ
1.87 мкМ
47
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
48
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
1,51 мкМ
> 2 мкМ
49
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
50
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
1,14 мкМ
1.94 мкМ
51
1,73 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
1,62 мкМ
0,58 мкМ
> 2 мкМ
0,77 мкМ
1,13 мкМ
52
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
53
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
54
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
55
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
1,28 мкМ
> 2 мкМ
56
> 2 мкМ
> 10 мкМ
1,70 мкМ
1.90 мкМ
1,24 мкМ
> 2 мкМ
1,04 мкМ
> 2 мкМ
57
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
1.83 мкМ
> 2 мкМ
58
1.94 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
0,76 мкМ
> 2 мкМ
0.80 мкМ
1,15 мкМ
59
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
1.81 мкМ
1,03 мкМ
> 2 мкМ
0.92 мкМ
1,45 мкМ
60
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
1,37 мкМ
> 2 мкМ
61
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
62
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
63
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
1,70 мкМ
> 2 мкМ
64
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
0.98 мкМ
1,35 мкМ
65
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
66
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
67
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
68
> 2 мкМ
> 10 мкМ
1,38 мкМ
1,41 мкМ
0.95 мкМ
> 2 мкМ
0,77 мкМ
1,24 мкМ
69
> 2 мкМ
> 10 мкМ
1,78 мкМ
1,62 мкМ
1,05 мкМ
> 2 мкМ
1,13 мкМ
1,31 мкМ
70
> 2 мкМ
> 10 мкМ
1.99 мкМ
1,61 мкМ
1,01 мкМ
> 2 мкМ
1,03 мкМ
1,47 мкМ
71
> 2 мкМ
> 10 мкМ
1,79 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
1,46 мкМ
1,64 мкМ
72
> 2 мкМ
> 10 мкМ
1,79 мкМ
1,54 мкМ
0,72 мкМ
1.94 мкМ
0,71 мкМ
1,21 мкМ
73
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
1,52 мкМ
> 2 мкМ
74
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
1,08 мкМ
1,42 мкМ
75
> 2 мкМ
> 10 мкМ
1,70 мкМ
1,73 мкМ
1,09 мкМ
> 2 мкМ
1,19 мкМ
1,06 мкМ
76
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
1,57 мкМ
> 2 мкМ
1,22 мкМ
1,67 мкМ
77
> 2 мкМ
> 10 мкМ
1.84 мкМ
1,51 мкМ
1,06 мкМ
> 2 мкМ
0.96 мкМ
1,32 мкМ
78
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
1,50 мкМ
> 2 мкМ
1,34 мкМ
1.81 мкМ
79
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
80
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
81
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
82
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
83
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
1,54 мкМ
1,75 мкМ
> 2 мкМ
1,25 мкМ
1,45 мкМ
84
1,35 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
1,48 мкМ
1,29 мкМ
> 2 мкМ
0.86 мкМ
1,05 мкМ
85
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
86
1,09 мкМ
< 2 мкМ
1,19 мкМ
1,49 мкМ
1,13 мкМ
> 2 мкМ
0,71 мкМ
1,23 мкМ
87
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
88
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
89
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
1,47 мкМ
> 2 мкМ
90
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
91
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
1.80 мкМ
> 2 мкМ
92
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
93
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
94
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
2,07 мкМ
> 2 мкМ
95
1,01 мкМ
< 2 мкМ
0.94 мкМ
1,40 мкМ
0.97 мкМ
> 2 мкМ
0,72 мкМ
1,06 мкМ
96
1.82 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
1.81 мкМ
> 2 мкМ
1,34 мкМ
1.80 мкМ
97
1,32 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
1,46 мкМ
1,43 мкМ
> 2 мкМ
1,09 мкМ
1,48 мкМ
98
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
1,68 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
1,64 мкМ
1.81 мкМ
99
1,13 мкМ
> 10 мкМ
1,29 мкМ
1,18 мкМ
1,13 мкМ
> 2 мкМ
0.92 мкМ
1,06 мкМ
100
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
101
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
1,33 мкМ
> 2 мкМ
102
1,49 мкМ
> 10 мкМ
1,64 мкМ
1,44 мкМ
1,43 мкМ
> 2 мкМ
1,26 мкМ
1,11 мкМ
103
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
104
1,41 мкМ
> 10 мкМ
1,68 мкМ
1,51 мкМ
1,62 мкМ
> 2 мкМ
1,27 мкМ
1,17 мкМ
105
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
106
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
107
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
Таблица 8
Линия клеток рака груди
Соед. №
MCF7
MDA-MB-231
MDA-MB-231-L/DOX
SK-BR-3
BT-20
HCC1395
HCC1954
JIMT-1
MDA-MB-468
1
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
1,09 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
2
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
3
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
4
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
0.91 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
5
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
6
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
1,12 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
7
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
8
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
9
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
0.85 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
10
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
11
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
12
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
13
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
14
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
15
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
1,68 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
16
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
17
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
18
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
19
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
20
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
21
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
22
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
23
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
24
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
25
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
1,72 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
26
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
27
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
28
> 2 мкМ
1,41 мкМ
> 2 мкМ
0,66 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
29
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
0.85 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
30
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
31
> 2 мкМ
1,33 мкМ
> 2 мкМ
0.95 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
32
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
33
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
1,00 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
34
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
1,27 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
35
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
36
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
37
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
38
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
39
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
40
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
41
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
42
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
1,57 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
43
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
44
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
1,06 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
45
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
46
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
1,16 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
47
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
48
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
49
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
50
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
1,01 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
51
> 2 мкМ
1,55 мкМ
> 2 мкМ
0,54 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
52
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
53
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
54
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
55
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
1,10 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
56
> 2 мкМ
1,45 мкМ
> 2 мкМ
1,38 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
1,47 мкМ
> 10 мкМ
1,64 мкМ
57
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
1,34 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
58
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
0,62 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
59
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
1,08 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
60
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
1.88 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
61
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
62
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
63
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
64
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
1,03 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
65
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
66
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
67
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
68
> 2 мкМ
1,22 мкМ
> 2 мкМ
1,23 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
69
> 2 мкМ
1,37 мкМ
> 2 мкМ
1,45 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
70
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
1,21 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
71
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
1,55 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
72
> 2 мкМ
1,38 мкМ
> 2 мкМ
0.85 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
73
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
1,20 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
74
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
1,06 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
75
> 2 мкМ
1,16 мкМ
> 2 мкМ
1,70 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
76
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
1,72 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
77
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
1,44 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
78
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
1,20 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
79
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
80
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
81
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
82
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
1,77 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
83
> 2 мкМ
1.95 мкМ
> 2 мкМ
1,21 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
1,45 мкМ
> 10 мкМ
1,76 мкМ
84
> 2 мкМ
1,60 мкМ
> 2 мкМ
0,76 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
1,12 мкМ
> 10 мкМ
1,04 мкМ
85
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
86
1,47 мкМ
1,58 мкМ
1,11 мкМ
0,58 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
0,50 мкМ
> 10 мкМ
0,58 мкМ
87
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
88
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
89
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
1,36 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
1,34 мкМ
> 10 мкМ
1,36 мкМ
90
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
91
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
1,32 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
1.82 мкМ
> 10 мкМ
1,32 мкМ
92
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
93
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
94
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
1.85 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
1.85 мкМ
95
1,29 мкМ
1,41 мкМ
1,03 мкМ
0,47 мкМ
1.87 мкМ
> 10 мкМ
0,48 мкМ
> 2 мкМ
0,47 мкМ
96
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
0.98 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
1,04 мкМ
> 10 мкМ
0.98 мкМ
97
> 2 мкМ
1,78 мкМ
1,13 мкМ
0,76 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
0,78 мкМ
> 10 мкМ
0,76 мкМ
98
> 2 мкМ
1.86 мкМ
> 2 мкМ
1,00 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
1,31 мкМ
> 10 мкМ
1,00 мкМ
99
> 2 мкМ
1,17 мкМ
> 2 мкМ
0,67 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
0,78 мкМ
> 10 мкМ
0,67 мкМ
100
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
101
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
1,67 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
1,22 мкМ
> 10 мкМ
1,67 мкМ
102
> 2 мкМ
1,72 мкМ
> 2 мкМ
0.85 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
1,02 мкМ
> 10 мкМ
1,35 мкМ
103
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
1,74 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
104
> 2 мкМ
1,54 мкМ
> 2 мкМ
0.93 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
1,05 мкМ
> 10 мкМ
1,46 мкМ
105
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
106
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
107
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
Таблица 9
Линия клеток рака крови
Соед. №
HL-60
U-937
Raji
Ramos(RA 1)
Daudi
Jurkat
MV-4-11
MOLT-4
1
1,72 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
1,39 мкМ
1.85 мкМ
2
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
3
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
4
1.98 мкМ
1,24 мкМ
1,15 мкМ
1,76 мкМ
> 2 мкМ
1,07 мкМ
1,61 мкМ
1,37 мкМ
5
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
6
1,65 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
1,26 мкМ
1,69 мкМ
7
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
8
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
9
1,20 мкМ
1,06 мкМ
1,14 мкМ
1,55 мкМ
1.99 мкМ
1,05 мкМ
1,09 мкМ
1,25 мкМ
10
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
11
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
12
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
13
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
14
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
15
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
16
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
17
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
18
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
19
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
20
> 2 мкМ
> 2 мкМ
1,18 мкМ
1,51 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
21
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
22
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
23
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
24
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
25
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
26
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
1,79 мкМ
> 2 мкМ
1,74 мкМ
27
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
28
1,06 мкМ
0.87 мкМ
0.87 мкМ
1,49 мкМ
1.94 мкМ
0.88 мкМ
1,07 мкМ
1,18 мкМ
29
1,72 мкМ
1,05 мкМ
1,18 мкМ
1,67 мкМ
> 2 мкМ
1,08 мкМ
1,40 мкМ
1,44 мкМ
30
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
31
1.93 мкМ
> 2 мкМ
1,10 мкМ
1.83 мкМ
1,65 мкМ
0.94 мкМ
> 2 мкМ
1,35 мкМ
32
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
33
1,77 мкМ
> 2 мкМ
0.97 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
1,03 мкМ
1,28 мкМ
1,44 мкМ
34
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
35
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
36
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
37
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
38
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
39
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
40
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
41
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
42
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
43
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
44
1,73 мкМ
> 2 мкМ
1,16 мкМ
1.93 мкМ
1.80 мкМ
1,13 мкМ
1.98 мкМ
1,47 мкМ
45
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
46
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
47
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
48
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
49
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
50
> 2 мкМ
> 2 мкМ
1,41 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
1,20 мкМ
> 2 мкМ
1,66 мкМ
51
0.95 мкМ
0,63 мкМ
0,76 мкМ
1,07 мкМ
1,66 мкМ
0.85 мкМ
0,68 мкМ
1,44 мкМ
52
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
53
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
54
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
55
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
1,30 мкМ
> 2 мкМ
1,47 мкМ
56
1.95 мкМ
1,75 мкМ
1,12 мкМ
1.86 мкМ
1,25 мкМ
1,06 мкМ
1,50 мкМ
1,66 мкМ
57
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
58
0.87 мкМ
0,73 мкМ
0.94 мкМ
1,25 мкМ
1.98 мкМ
0.99 мкМ
0.97 мкМ
1,24 мкМ
59
1.99 мкМ
> 2 мкМ
1,15 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
1,01 мкМ
1,56 мкМ
1,38 мкМ
60
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
1,27 мкМ
> 2 мкМ
1,63 мкМ
61
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
62
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
63
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
64
1,50 мкМ
> 2 мкМ
1,09 мкМ
1.85 мкМ
> 2 мкМ
1,07 мкМ
1,12 мкМ
1,46 мкМ
65
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
66
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
67
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
68
1,71 мкМ
> 2 мкМ
1,02 мкМ
1,66 мкМ
1,21 мкМ
1,00 мкМ
1,30 мкМ
1,07 мкМ
69
1.88 мкМ
> 2 мкМ
1,11 мкМ
1.87 мкМ
1,43 мкМ
1,13 мкМ
1,47 мкМ
1,30 мкМ
70
> 2 мкМ
> 2 мкМ
1,32 мкМ
1.90 мкМ
1,60 мкМ
1,09 мкМ
1,52 мкМ
1,31 мкМ
71
> 2 мкМ
> 2 мкМ
1,65 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
1,25 мкМ
> 2 мкМ
1,51 мкМ
72
1,30 мкМ
0.97 мкМ
0.94 мкМ
1,37 мкМ
1,60 мкМ
0,78 мкМ
1,12 мкМ
1,05 мкМ
73
1,60 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
1,31 мкМ
> 2 мкМ
74
1.98 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
1,34 мкМ
1,71 мкМ
75
> 2 мкМ
> 2 мкМ
1,16 мкМ
> 2 мкМ
1,26 мкМ
1,09 мкМ
> 2 мкМ
1,28 мкМ
76
> 2 мкМ
> 2 мкМ
1,35 мкМ
> 2 мкМ
1,66 мкМ
1,20 мкМ
> 2 мкМ
1,62 мкМ
77
> 2 мкМ
> 2 мкМ
1,33 мкМ
> 2 мкМ
1,42 мкМ
1,12 мкМ
> 2 мкМ
1,35 мкМ
78
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
1.98 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
79
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
80
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
81
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
82
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
83
> 2 мкМ
> 2 мкМ
1,75 мкМ
1,17 мкМ
1,22 мкМ
1,31 мкМ
> 2 мкМ
1,25 мкМ
84
1,48 мкМ
1,48 мкМ
1,50 мкМ
1,00 мкМ
1,12 мкМ
0.98 мкМ
0.82 мкМ
0.97 мкМ
85
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
86
1,38 мкМ
1,23 мкМ
0.82 мкМ
0,46 мкМ
0,65 мкМ
0,55 мкМ
0,71 мкМ
1,01 мкМ
87
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
88
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
89
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
1,71 мкМ
> 2 мкМ
1,38 мкМ
1,75 мкМ
> 2 мкМ
90
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
91
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
1,73 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
92
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
93
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
94
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
1,38 мкМ
> 2 мкМ
95
0.98 мкМ
1,06 мкМ
1,00 мкМ
0,52 мкМ
0,64 мкМ
0,29 мкМ
0,70 мкМ
1,01 мкМ
96
1,65 мкМ
> 2 мкМ
1,66 мкМ
1,06 мкМ
1,37 мкМ
0,59 мкМ
1,16 мкМ
> 2 мкМ
97
> 2 мкМ
1,35 мкМ
1,29 мкМ
0,70 мкМ
1,04 мкМ
0,51 мкМ
0.80 мкМ
0,77 мкМ
98
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
1,23 мкМ
1,47 мкМ
0,73 мкМ
1,24 мкМ
> 2 мкМ
99
> 2 мкМ
1,36 мкМ
1,25 мкМ
0.84 мкМ
1,00 мкМ
0,44 мкМ
0.95 мкМ
0,73 мкМ
100
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
101
> 2 мкМ
> 2 мкМ
1,79 мкМ
1,48 мкМ
1,04 мкМ
1,01 мкМ
> 2 мкМ
1,16 мкМ
102
1.87 мкМ
> 2 мкМ
1,40 мкМ
0.98 мкМ
1,02 мкМ
> 2 мкМ
1,01 мкМ
0.94 мкМ
103
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
104
> 2 мкМ
> 2 мкМ
1,44 мкМ
1,06 мкМ
1,15 мкМ
> 2 мкМ
0.95 мкМ
0.93 мкМ
105
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
106
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
107
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
Таблица 10
Линия клеток рака поджелудочной железы
Соед. №
PANC-1
AsPC-1
Capan-1
MIA PaCa-2
BxPC-3
CFPAC-1
Capan-2
1
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
1,59 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
2
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
3
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
4
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
1,34 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
5
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
6
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
1,35 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
7
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
8
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
9
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
1,03 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
10
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
11
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
12
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
13
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
14
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
15
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
1,63 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
16
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
17
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
18
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
19
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
20
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
21
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
22
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
23
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
24
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
25
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
26
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
27
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
28
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
0.88 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
29
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
1,19 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
30
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
31
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
1,18 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
32
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
33
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
1,04 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
34
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
1.99 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
35
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
36
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
37
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
38
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
39
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
40
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
41
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
42
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
43
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
44
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
1,23 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
45
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
46
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
1,57 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
47
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
48
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
49
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
50
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
1,45 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
51
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
0,76 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
52
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
53
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
54
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
55
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
1,69 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
56
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
1,37 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
57
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
58
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
0.81 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
59
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
1,38 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
60
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
61
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
62
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
63
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
64
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
1,22 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
65
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
66
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
67
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
68
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
1,12 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
69
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
1,37 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
70
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
1,44 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
71
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
1,65 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
72
> 2 мкМ
2,01 мкМ
> 2 мкМ
1,00 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
73
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
1,65 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
74
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
1,18 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
75
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
1,32 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
76
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
1,55 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
77
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
1,39 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
78
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
1,40 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
79
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
80
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
81
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
82
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
83
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
1,44 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
84
> 2 мкМ
1.80 мкМ
1,50 мкМ
0.92 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
85
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
86
> 2 мкМ
1,28 мкМ
1,26 мкМ
0,64 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
87
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
88
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
89
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
1,41 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
90
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
91
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
1,42 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
92
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
93
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
94
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
1,65 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
95
> 2 мкМ
1,06 мкМ
1,25 мкМ
0,59 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
96
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
1,14 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
97
> 2 мкМ
1,74 мкМ
1,52 мкМ
0.86 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
98
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
1,27 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
99
> 2 мкМ
1,49 мкМ
1.99 мкМ
0,72 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
100
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
101
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
1.83 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
102
> 2 мкМ
1,54 мкМ
1,66 мкМ
0,69 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
103
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
104
> 2 мкМ
> 2 мкМ
1,59 мкМ
0,79 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
105
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
106
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
107
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
Таблица 11
Линия клеток колоректального рака
Соед. №
HT-29
HCT 116
SW620
LoVo
HCT-15
RKO
HCT-8
DLD-1
SW480
1
> 10 мкМ
1,67 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
0.81 мкМ
> 2 мкМ
2
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
3
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
4
> 10 мкМ
1,15 мкМ
1,33 мкМ
1.80 мкМ
1,33 мкМ
1,55 мкМ
1,58 мкМ
1.84 мкМ
> 2 мкМ
5
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
6
> 10 мкМ
1,48 мкМ
1,55 мкМ
> 2 мкМ
1,70 мкМ
1.84 мкМ
> 2 мкМ
0,70 мкМ
> 2 мкМ
7
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
8
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
9
> 10 мкМ
1,05 мкМ
1,36 мкМ
> 2 мкМ
1,24 мкМ
1.93 мкМ
1,75 мкМ
0.87 мкМ
1,28 мкМ
10
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
11
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
0.82 мкМ
> 2 мкМ
12
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
13
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
14
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
15
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
16
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
17
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
18
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
19
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
20
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
21
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
22
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
23
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
24
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
25
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
26
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
1,79 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
27
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
28
> 10 мкМ
0.96 мкМ
1,09 мкМ
1.90 мкМ
1,06 мкМ
1,09 мкМ
1,30 мкМ
0.94 мкМ
1,22 мкМ
29
> 10 мкМ
1,21 мкМ
1,38 мкМ
> 2 мкМ
1,40 мкМ
1,57 мкМ
1,71 мкМ
0.87 мкМ
> 2 мкМ
30
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
31
> 10 мкМ
1,18 мкМ
1,35 мкМ
> 2 мкМ
1,25 мкМ
1,42 мкМ
1,42 мкМ
0.82 мкМ
1,66 мкМ
32
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
33
> 10 мкМ
1,33 мкМ
1,51 мкМ
> 2 мкМ
1,53 мкМ
1,50 мкМ
1,65 мкМ
0.94 мкМ
> 2 мкМ
34
> 10 мкМ
1.84 мкМ
1.87 мкМ
> 2 мкМ
1.95 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
1,32 мкМ
> 2 мкМ
35
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
36
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
37
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
38
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
39
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
40
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
41
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
42
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
1.96 мкМ
> 2 мкМ
43
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
44
> 10 мкМ
1,20 мкМ
1,45 мкМ
> 2 мкМ
1,48 мкМ
1,15 мкМ
1,66 мкМ
0.89 мкМ
1,34 мкМ
45
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
46
> 10 мкМ
1.82 мкМ
1,75 мкМ
> 2 мкМ
1.94 мкМ
1.83 мкМ
> 2 мкМ
1,26 мкМ
> 2 мкМ
47
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
48
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
1,60 мкМ
> 2 мкМ
49
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
50
> 10 мкМ
1,39 мкМ
1,58 мкМ
> 2 мкМ
1,59 мкМ
1,77 мкМ
1.99 мкМ
0.99 мкМ
> 2 мкМ
51
> 10 мкМ
0.84 мкМ
1,00 мкМ
1,64 мкМ
1,01 мкМ
1,10 мкМ
1,21 мкМ
0,66 мкМ
0.95 мкМ
52
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
53
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
54
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
55
> 10 мкМ
1.81 мкМ
1.91 мкМ
> 2 мкМ
1.81 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
1,15 мкМ
> 2 мкМ
56
> 10 мкМ
1,19 мкМ
1.91 мкМ
> 2 мкМ
1,32 мкМ
1,53 мкМ
1,69 мкМ
0.80 мкМ
> 2 мкМ
57
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
58
> 10 мкМ
1,09 мкМ
1,16 мкМ
2,02 мкМ
1,10 мкМ
1,12 мкМ
1,35 мкМ
0,77 мкМ
1,22 мкМ
59
> 10 мкМ
1,11 мкМ
1,35 мкМ
> 2 мкМ
1,27 мкМ
1,56 мкМ
1,50 мкМ
0.89 мкМ
> 2 мкМ
60
> 10 мкМ
1.94 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
1.80 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
1,48 мкМ
> 2 мкМ
61
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
62
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
63
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
64
> 10 мкМ
1,37 мкМ
1,65 мкМ
> 2 мкМ
1,36 мкМ
1,69 мкМ
1,63 мкМ
0.95 мкМ
> 2 мкМ
65
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
66
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
67
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
68
> 2 мкМ
1,09 мкМ
1,66 мкМ
> 2 мкМ
0.98 мкМ
1,33 мкМ
1,30 мкМ
0,78 мкМ
1,75 мкМ
69
> 10 мкМ
1,52 мкМ
1,77 мкМ
> 2 мкМ
1,42 мкМ
1,54 мкМ
1.91 мкМ
0.92 мкМ
> 2 мкМ
70
> 10 мкМ
1,32 мкМ
1,71 мкМ
> 2 мкМ
1,19 мкМ
1,63 мкМ
1,54 мкМ
0.92 мкМ
> 2 мкМ
71
> 10 мкМ
1,73 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
1,62 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
1,15 мкМ
> 2 мкМ
72
> 2 мкМ
0.94 мкМ
1,24 мкМ
1.92 мкМ
0.99 мкМ
1,35 мкМ
1,24 мкМ
0,74 мкМ
1,41 мкМ
73
> 10 мкМ
1.86 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
1,33 мкМ
> 2 мкМ
74
> 10 мкМ
1,61 мкМ
1,77 мкМ
> 2 мкМ
1,53 мкМ
> 2 мкМ
2,01 мкМ
1,02 мкМ
> 2 мкМ
75
> 10 мкМ
1,25 мкМ
1,76 мкМ
> 2 мкМ
1,39 мкМ
1,32 мкМ
1,78 мкМ
0.88 мкМ
1,66 мкМ
76
> 10 мкМ
1,57 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
1,64 мкМ
1,52 мкМ
> 2 мкМ
1,09 мкМ
> 2 мкМ
77
> 10 мкМ
1,45 мкМ
1,68 мкМ
> 2 мкМ
1,24 мкМ
1,29 мкМ
1,70 мкМ
0.92 мкМ
1.80 мкМ
78
> 10 мкМ
1.93 мкМ
1,76 мкМ
> 2 мкМ
1,59 мкМ
1,50 мкМ
> 2 мкМ
1,28 мкМ
> 2 мкМ
79
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
80
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
81
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
82
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
83
> 10 мкМ
1.80 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
1,62 мкМ
1,03 мкМ
1.88 мкМ
1,38 мкМ
> 2 мкМ
84
> 10 мкМ
1,16 мкМ
1,23 мкМ
1.96 мкМ
1,51 мкМ
1,27 мкМ
1,30 мкМ
0.93 мкМ
1,55 мкМ
85
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
86
> 10 мкМ
0.86 мкМ
0,74 мкМ
1,15 мкМ
1,26 мкМ
0.89 мкМ
1,11 мкМ
1,09 мкМ
1,27 мкМ
87
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
88
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
89
> 10 мкМ
1,59 мкМ
1,70 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
1,72 мкМ
> 2 мкМ
1,64 мкМ
> 2 мкМ
90
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
91
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
1,41 мкМ
> 2 мкМ
1.82 мкМ
> 2 мкМ
92
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
93
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
94
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
95
> 10 мкМ
0,76 мкМ
0,64 мкМ
0.91 мкМ
1,06 мкМ
0.92 мкМ
0.81 мкМ
1,13 мкМ
1,19 мкМ
96
> 10 мкМ
1,53 мкМ
1,66 мкМ
> 2 мкМ
1.87 мкМ
1,58 мкМ
> 2 мкМ
1.82 мкМ
> 2 мкМ
97
> 10 мкМ
1,25 мкМ
1,10 мкМ
1,52 мкМ
1,42 мкМ
1,27 мкМ
1,35 мкМ
1,36 мкМ
1,69 мкМ
98
> 10 мкМ
1,48 мкМ
1,76 мкМ
> 2 мкМ
1,73 мкМ
1,34 мкМ
1,66 мкМ
1,52 мкМ
> 2 мкМ
99
> 10 мкМ
0.82 мкМ
0.92 мкМ
1,45 мкМ
0.97 мкМ
0.95 мкМ
0.98 мкМ
0.87 мкМ
1,30 мкМ
100
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
101
> 10 мкМ
1,74 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
1.91 мкМ
1,61 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
102
> 10 мкМ
1,22 мкМ
1,22 мкМ
1.94 мкМ
1,33 мкМ
1,19 мкМ
1,24 мкМ
1,16 мкМ
1,60 мкМ
103
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
104
> 10 мкМ
1,32 мкМ
1,36 мкМ
> 2 мкМ
1,49 мкМ
1,15 мкМ
1,29 мкМ
1,24 мкМ
1,58 мкМ
105
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
106
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
107
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
Таблица 12
Линия клеток рака мозга
Нейробластома
Меланома
Линия клеток рака печени
Соед. №
U-251 MG
T98G
U-138 MG
SH-SY5Y
LOX-IMVI
SK-HEP-1
1
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
1,50 мкМ
1,23 мкМ
2
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
3
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
4
1,22 мкМ
> 10 мкМ
1.81 мкМ
> 2 мкМ
1,09 мкМ
1,13 мкМ
5
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
6
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
1,35 мкМ
1,38 мкМ
7
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
8
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
9
> 2 мкМ
> 10 мкМ
1,26 мкМ
> 2 мкМ
1,05 мкМ
0.99 мкМ
10
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
11
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
12
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
13
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
14
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
15
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
16
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
17
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
18
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
19
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
20
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
21
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
22
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
23
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
24
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
25
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
26
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
27
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
28
0.88 мкМ
> 10 мкМ
1,26 мкМ
> 2 мкМ
0.88 мкМ
0,76 мкМ
29
1,14 мкМ
> 10 мкМ
1,38 мкМ
> 2 мкМ
1,24 мкМ
1,03 мкМ
30
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
31
1,09 мкМ
> 10 мкМ
1,79 мкМ
> 2 мкМ
1,11 мкМ
0.89 мкМ
32
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
33
1,11 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
1,13 мкМ
1,08 мкМ
34
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
1,63 мкМ
1,72 мкМ
35
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
36
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
37
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
38
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
39
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
40
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
41
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
42
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
43
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
44
1,05 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
1,64 мкМ
0.94 мкМ
45
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
46
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
1,57 мкМ
1,31 мкМ
47
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
48
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
49
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
50
1,28 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
1,51 мкМ
1,35 мкМ
51
> 2 мкМ
> 10 мкМ
1.92 мкМ
> 2 мкМ
1,46 мкМ
1,31 мкМ
52
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
53
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
54
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
55
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
1,62 мкМ
1,43 мкМ
56
1,17 мкМ
> 10 мкМ
1,34 мкМ
> 2 мкМ
1,09 мкМ
1,02 мкМ
57
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
58
0.84 мкМ
> 10 мкМ
1,46 мкМ
> 2 мкМ
0.88 мкМ
0,78 мкМ
59
1,28 мкМ
> 10 мкМ
1,50 мкМ
> 2 мкМ
1,06 мкМ
0.91 мкМ
60
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
1,67 мкМ
> 2 мкМ
61
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
62
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
63
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
64
> 2 мкМ
> 10 мкМ
1,43 мкМ
> 2 мкМ
1,05 мкМ
0.87 мкМ
65
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
66
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
67
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
68
0.93 мкМ
> 2 мкМ
1,14 мкМ
> 2 мкМ
0.96 мкМ
0.86 мкМ
69
1,16 мкМ
> 10 мкМ
1,54 мкМ
> 2 мкМ
1,12 мкМ
1,04 мкМ
70
1,14 мкМ
> 10 мкМ
1,52 мкМ
> 2 мкМ
1,19 мкМ
1,03 мкМ
71
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
1,41 мкМ
1,18 мкМ
72
1,07 мкМ
> 10 мкМ
1,18 мкМ
> 2 мкМ
0.92 мкМ
0,73 мкМ
73
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
1,67 мкМ
1,42 мкМ
74
> 2 мкМ
> 10 мкМ
1,44 мкМ
> 2 мкМ
1,26 мкМ
0.88 мкМ
75
1,09 мкМ
> 10 мкМ
1,37 мкМ
> 2 мкМ
1,04 мкМ
1,03 мкМ
76
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
1,37 мкМ
1,23 мкМ
77
1,29 мкМ
> 2 мкМ
1,55 мкМ
> 2 мкМ
1,16 мкМ
1,09 мкМ
78
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
1,37 мкМ
1,29 мкМ
79
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
80
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
81
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
82
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
1,55 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
83
1,35 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
1,24 мкМ
1,57 мкМ
1,51 мкМ
84
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
0,60 мкМ
1,45 мкМ
1,07 мкМ
85
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
86
0,74 мкМ
> 10 мкМ
1,29 мкМ
0,50 мкМ
0,71 мкМ
1,00 мкМ
87
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
88
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 10 мкМ
1,51 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
89
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
1,04 мкМ
1,65 мкМ
1,59 мкМ
90
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
91
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
1,22 мкМ
> 2 мкМ
1,72 мкМ
92
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
93
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
94
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
1,76 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
95
0,61 мкМ
> 10 мкМ
1,01 мкМ
0,48 мкМ
0,54 мкМ
0.94 мкМ
96
1,31 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
0,77 мкМ
> 2 мкМ
1.96 мкМ
97
1,12 мкМ
> 10 мкМ
1,69 мкМ
0,60 мкМ
1,03 мкМ
1,07 мкМ
98
1,25 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
0.83 мкМ
1,34 мкМ
1,20 мкМ
99
0,79 мкМ
> 10 мкМ
1,16 мкМ
0,45 мкМ
0.87 мкМ
1,06 мкМ
100
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
101
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
1,40 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
102
> 2 мкМ
> 10 мкМ
1,24 мкМ
0,52 мкМ
0.86 мкМ
> 2 мкМ
103
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
1,01 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
104
> 2 мкМ
> 10 мкМ
1,47 мкМ
0,60 мкМ
0.88 мкМ
1,50 мкМ
105
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
106
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 10 мкМ
1,29 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
107
> 2 мкМ
> 10 мкМ
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
Таблица 13
Карцинома шейки матки
Рак яичника
Рак почки
Папиллома
Соед. №
HeLa
OVCAR-3
ACHN
RT4
1
> 10 мкМ
0,70 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
2
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
3
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
4
> 10 мкМ
0.81 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
5
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
6
> 10 мкМ
0,73 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
7
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
8
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
9
> 10 мкМ
0,58 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
10
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
11
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
12
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
13
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
14
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
15
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
16
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
17
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
18
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
19
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
20
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
21
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
22
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
23
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
24
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
25
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
26
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
27
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
28
> 10 мкМ
0,69 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
29
> 10 мкМ
0.80 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
30
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
31
> 10 мкМ
0,71 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
32
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
33
> 10 мкМ
1,18 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
34
> 10 мкМ
0.99 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
35
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
36
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
37
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
38
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
39
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
40
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
41
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
42
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
43
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
44
> 10 мкМ
0.84 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
45
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
46
> 10 мкМ
1,02 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
47
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
48
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
49
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
50
> 10 мкМ
0.89 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
51
> 10 мкМ
0.85 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
52
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
53
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
54
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
55
> 10 мкМ
0.92 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
56
> 2 мкМ
1,09 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
57
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
58
> 10 мкМ
0,70 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
59
> 10 мкМ
0.84 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
60
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
61
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
62
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
63
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
64
> 10 мкМ
0.90 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
65
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
66
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
67
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
68
> 2 мкМ
1,16 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
69
> 10 мкМ
1,13 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
70
> 10 мкМ
1,18 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
71
> 10 мкМ
1,31 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
72
> 2 мкМ
0,73 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
73
> 10 мкМ
1,11 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
74
> 10 мкМ
0.98 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
75
> 10 мкМ
1,36 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
76
> 10 мкМ
1,46 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
77
> 10 мкМ
1,13 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
78
> 10 мкМ
1,01 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
79
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
80
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
81
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
82
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
83
> 10 мкМ
0.82 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
84
> 10 мкМ
0,59 мкМ
1,3765
> 10 мкМ
85
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
86
> 2 мкМ
0,38 мкМ
1,3337
> 10 мкМ
87
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
88
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
89
> 10 мкМ
0.86 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
90
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
91
> 10 мкМ
1,74 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
92
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
93
> 10 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
94
> 10 мкМ
1,10 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
95
> 2 мкМ
0,38 мкМ
1,1911
> 10 мкМ
96
> 2 мкМ
0,75 мкМ
1,6698
> 10 мкМ
97
> 2 мкМ
0,59 мкМ
1,3287
> 10 мкМ
98
> 2 мкМ
1,23 мкМ
1.8121
> 10 мкМ
99
> 2 мкМ
0,63 мкМ
1,206
> 10 мкМ
100
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
101
> 2 мкМ
1.99 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
102
> 2 мкМ
0.93 мкМ
1,6277
> 10 мкМ
103
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
104
> 2 мкМ
0.84 мкМ
1,1984
> 10 мкМ
105
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
106
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
107
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 2 мкМ
> 10 мкМ
Как показано в результатах, представленных в таблицах 5 - 13, соединения по настоящему изобретению очень эффективно ингибировали образование комплекса c-Myc/Max/ДНК, и показали очень высокую эффективность в подавлении линии клеток рака мочевого пузыря.
Кроме того, исследованные соединения показали очень высокую эффективность в подавлении выживания клеток рака предстательной железы. Более конкретно, было подтверждено, что эффективность ингибирования выживания клеток наивысшая в DU145/TXR, который представляет собой линию клеток гормонозависимого устойчивого к доцетакселу рака предстательной железы.
Кроме того, исследованные соединения показали очень высокую эффективность в подавлении выживания клеток рака легких. Более конкретно, было подтверждено, что эффективность ингибирования выживания клеток высокая в клетках рака легких NCI-H23 и NCI-H1229, которые высокозависимы от c-Myc.
Кроме того, исследованные соединения показали очень высокую эффективность в подавлении выживания клеток рака груди. Более конкретно, было подтверждено, что антигормональная терапия невозможна, и эффективность ингибирования выживания клеток высокая в случае линий клеток MDA-MB-231, SK-BR-3, MDA-MB-468, и HCC1954, которые высокозависимы от c-Myc.
Кроме того, исследованные соединения показали очень высокую эффективность в подавлении выживания клеток рака крови. Более конкретно, было подтверждено, что эффективность ингибирования выживания клеток высокая в клетках рака крови HL-60, Jurkat, Raji, Ramos, Daudi и MOLT-4, которые высокозависимы от c-Myc.
Кроме того, исследованные соединения показали очень высокую эффективность в подавлении выживания клеток рака поджелудочной железы. Более конкретно, было подтверждено, что эффективность ингибирования выживания клеток высокая в клетках рака поджелудочной железы MIA PaCa-2, которые высокозависимы от c-Myc.
Кроме того, исследованные соединения показали очень высокую эффективность в подавлении выживания клеток колоректального рака. Более конкретно, было подтверждено, что эффективность ингибирования выживания клеток высокая в линиях клеток рака прямой и толстой кишок DLD-1, HCT 116, SW620, HCT-15, HCT-8 и RKO, которые высокозависимы от c-Myc.
Кроме того, исследованные соединения показали очень высокую эффективность в подавлении выживания клеток рака мозга, нейробластомы, меланомы, рака печени, карциномы шейки матки, рака яичника и рака печени.
Кроме того, исследованные соединения показали высокую селективность, т.к. не нарушалось выживание клеток RT4, являющихся клетками папилломы.
Пример 4. Оценка селективности соединений по настоящему изобретению
Селективность соединений по настоящему изобретению в отношении раковых клеток определяли таким же образом, как описано в случае исследования на клетках в примере 3-2. В качестве образца сравнения использовали соединение KSI-3716, имеющее формулу 4, являющееся известным соединением. Результаты собраны ниже в таблице 14.
Таблица 14
Соединение
Цитотоксичность (мкМ)
Соед.
MBT-2
KU19-19
UM-UC-3
253J
RT4
KSI-3716
1,18
0.82
0.82
0.98
1,25
Соединение 56
1,18
0.90
1,25
1,11
> 10
Соединение 99
0,47
1,12
0,77
0.80
> 10
MBT-2 - переходноклеточный рак мочевого пузыря мыши
KU-19-19 - карцинома мочевого пузыря
253J - переходноклеточный рак мочевыводящих путей человека
UM-UC-3 - переходноклеточный рак мочевого пузыря человека
RT4 - переходноклеточная сосочковая опухоль мочевого пузыря человека
Как показано в таблице 14, соединение KSI-3716 вызывает неселективный апоптоз клеток и доброкачественной (RT4), и злокачественной (MBT-2, KU19-19, UM-UC-3 и 253J) линий клеток опухоли мочевого пузыря, а соединения по настоящему изобретению с высокой селективностью убивают только злокачественные опухолевые клетки.
Все документы, упомянутые в настоящем тексте, включены в текст посредством ссылки. При описании элементов настоящего изобретения или предпочтительных вариантов осуществления, применение единственного числа в отношении элементов означает, что может присутствовать один или больше таких элементов. Термины «содержащий», «включающий» и «имеющий» являются неисключающими и означают, что могут присутствовать дополнительные элементы, отличающиеся от перечисленных. Несмотря на то, что настоящее изобретение описано с указанием частных аспектов или вариантов осуществления, оно не ограничивается только данными аспектами и не ограничивает детали каждого аспекта.
Промышленная применимость
В настоящем изобретении описана фармацевтическая композиция, содержащая, в качестве действующего вещества, соединение, способное оказывать различное фармакологическое действие посредством ингибирования образования комплекса c-Myc/Max/ДНК, а также ее медицинское применение (в частности, противораковое) и способ лечения, включающий ее введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении или профилактике. Соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль демонстрируют прекрасный медицинский эффект благодаря высокой безопасности и высокой селективности ингибирования образования комплекса c-Myc/Max/ДНК.