Анализ прогностическ их факторов и выбор тактики лечения при раке слизистой оболочки полости рта

ственной лекарственной устойчивости опухолей при действии противоопухолевых препаратов. Для исследования этих механизмов созданы экспериментальные модели. Лекарственная устойчивость может возникать быстро - в течение одного клеточного деления - и сохраняться в потомстве опухолевых клеток. Механизм становления устойчивости обусловлен активацией гена, кодирующего трансмембранный белок Р-гликопротеин (Pgp), функция которого состоит в выведении из клетки токсинов. Клетки приобретают лекарственную устойчивость после однократного воздействия практически любого противоопухолевого препарата. Таким образом, лекарственная устойчивость возникает как ответ клетки на токсический стресс. Для такой защиты у клетки имеется набор сигнальных систем, которые активируются в ответ на

лечебное воздействие. Эти системы взаимозаменяемы, обеспечивая выживание клетки. Более того, приобретение клеткой лекарственной устойчивости предусматривает не один, а несколько механизмов ее защиты. В процессе генеза опухоли и на протяжении курсов лечения клетки могут утрачивать механизмы гибели -это дает оставшимся клеткам преимущество в выживании. Поэтому рецидивная опухоль «вооружена» против многих видов лечения. Рассматриваются подходы к преодолению многофакторной лекарственной устойчивости опухолевых клеток. Основная стратегия - поиск механизмов гибели, сохранившихся в опухоли после лечения. Именно эти механизмы следует использовать для подбора схем терапии и создания новых препаратов.

анализ прогностических факторов и выбор тактики лечения при раке слизистой оболочки полости рта

л.п. Яковлева, м.А. Кропотов, Е.г матякин, д.Б. удинцов, о.А. жарков, в.з. доброхотова, А.м. мудунов, И.Д. Эимина, в.ж. Бржезовский, И.С. романов, А.И. Павловская

РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, отдел опухолей головы и шеи, г. Москва

Проблема лечения рака слизистой оболочки полости рта является одной из наиболее актуальных в онкологии. Прогностические факторы, оказывающие влияние на течение и развитие опухолевого процесса в полости рта, с одной стороны, достаточно разнообразны, с другой стороны, не могут рассматриваться изолированно от выбора лечебной тактики. Именно с этой позиции мы и попытались проанализировать факторы прогноза на основании обзора исследований, проведенных в нашей клинике, и зарубежных данных. Прогностические факторы, связанные с опухолью:

- толщина и размеры первичной опухоли: при толщине опухоли менее 2 мм частота поражения регионарных лимфоузлов составляет 13 %, а доля умерших 5 %. При толщине опухоли от 2 мм до 9 мм эти показатели возрастают до 46 % и 17 % соответственно. При толщине опухоли более

9 мм эти цифры уже достигают 65 % и 35 %. В

отношении размеров первичной опухоли установлено, что опухоли менее 2 см коррелируют с благоприятным прогнозом заболевания и отсутствием в дальнейшем регионарных метастазов. Размеры опухоли более 2 см - с плохим прогнозом и высоким риском развития регионарных метастазов;

- локализация первичной опухоли: поражение центральной или задней части полости рта имеет более неблагоприятный прогноз, чем поражение периферических и передних отделов. При поражении подвижной части языка и передних отделов слизистой оболочки дна полости рта частота регионарного метастази-рования составляет 46,9 % . При поражении задней трети - 68 %, при поражении корня языка - 71,9 %. При этом общая 2- и 5-летняя выживаемость при локализации опухоли в передних и периферических отделах языка составляет 69 % и 67,4 % соответственно, при

задней трети - 54,9 % и 41 %, при локализации опухоли в корне языка - 56,1 % и 50,2 %;

- форма роста опухоли: 3-летняя выживаемость при экзофитной форме роста составила 83 %, при язвенной - 54,6 %, при язвенно-инфильтративной - 41,4 %;

- наличие метастазов на момент начала лечения: у пациентов без регионарных метастазов общая 5-летняя выживаемость - 54 %, при наличии метастазов -27,2 %;

- пол и возраст пациентов: у лиц 20-39 лет появление регионарных метастазов отмечено в 13,8 %, у пациентов старше 60 лет - в 44,7 %. Частота регионарных метастазов на момент начала лечения у мужчин - 28,9 %, у женщин -

47,2 %. Двух- и 5-летняя выживаемость у мужчин - 67,5 % и 63 %, у женщин - 61,4 % и 59,1 % соответственно. Возрастные различия по выживаемости статистически не достоверны;

- степень дифференцировки опухоли коррелирует с показателями выживаемости при применении любого варианта лечения: 2-летняя выживаемость снижается от 100 % при высокодифференцированных до 25 % при низкодифференцированных опухолях;

- экстранодулярное распространение опухоли в метастатических лимфатических узлах, особенно в сочетании с инфильтративной формой роста и толщиной первичной опухоли более

10 мм, увеличивает частоту возникновения новых метастазов до 75 %;

- вовлечение в опухолевый процесс нижней челюсти: по данным разных авторов, это наблюдается от 13 до 83 % случаев. Инвазия в кость в 35 % сопровождается периневральным ростом опухоли и значительно увеличивает риск возникновения метастазов в регионарных лимфатических узлах.

Факторы прогноза, не связанные напрямую с первичной опухолью:

- наличие опухоли в крае резекции: отмечено, что при наличии опухолевых клеток по краю резекции через 2 года выживают лишь 57 % пациентов, в то время как чистый край резекции определяет 82 % барьер 2-летней выживаемости;

- отсутствие лечебного патоморфоза в ответ на проводимое консервативное лечение также

является неблагоприятным прогностическим фактором. 2-летняя выживаемость у пациентов, получавших предоперационную ПХТ и не имевших лечебного патоморфоза, по данным гистологического исследования составила лишь 41,5 ± 4,3 %, при применении лучевой терапии в предоперационном режиме без клинического и патоморфологического эффекта этот показатель составил 12,5 ± 11,6 %;

- степень клинической регрессии опухоли после 1-го этапа лечения является достоверным критерием прогноза заболевания и влияет на продолжительность жизни. При достижении полного клинического эффекта на фоне применения ХЛТ общая 5-летняя выживаемость составила 67,7 ± 12,8 %, в то время как при частичном эффекте - 25,1 ± 12,2 %. Выраженность клинического ответа после неоадъювантной химиотерапии является важным прогностическим фактором улучшения показателей выживаемости и безрецидивного течения. При полной/ частичной регрессии частота развития местных рецидивов в течение 20 мес составила 14,3 %, а при стабилизации/прогрессировании - 16,7 %. Частота появления регионарных метастазов при наличии полной или частичной регрессии -13,3 %, а при стабилизации/прогрессировании -35,7 %. При наличии эффекта от химиотерапии частота развития отдаленных метастазов -

2,4 %, при стабилизации/прогрессировании -5,6 %;

- частота послеоперационных осложнений также является прогностически неблагоприятным фактором в развитии и течении заболевания. При сравнении отдаленных результатов лечения с данными по послеоперационным осложнениям выявлено, что выживаемость больных связана со степенью бактериальных осложнений в послеоперационном периоде. Так, при отсутствии бактериальных осложнений медиана жизни составила 55,4 ± 5,1 мес, при легкой степени - 50,4 ± 5,7 мес, при средней степени -37,9 ± 11,1 мес, при тяжелой степени -

14,2 ± 9,4 мес. При бактериальных осложнениях крайне тяжелой степени медиана продолжительности жизни составила 4,1 ± 2,9 мес.

Лечение рака слизистой оболочки полости рта основывается на применении лучевой терапии, лекарственного лечения и хирурги-

ческого вмешательства, а также на различных комбинациях этих методов. На протяжении многих лет мы придерживались тактики проведения предоперационного химиолучевого лечения, опираясь на все позитивные доводы в адрес подобного лечебного подхода. В последнее время отчетливо наметились тенденции к международному объединению специалистов в области лечения опухолей головы и шеи с целью выработки международных критериев и стандартов лечения данной категории пациентов. При этом стандартом терапии на данный момент безапелляционно является комбинированное лечение с применением операции на первом этапе. Подобный подход основывается на том, что такой порядок применения специфических методов воздействия на опухоль позволяет детально определять характеристики опухоли и адекватно планировать послеоперационное лечение пациентов.

В связи с этим нами было предпринято исследование, целью которого является оценка результатов комплексного и комбинированного лечения у пациентов с опухолями слизистой оболочки полости рта, которым на 1-м этапе выполнялось хирургическое лечение с последующей детальной оценкой операционного материала и проведением в послеоперационном периоде либо лучевой терапии по радикальной программе (при отсутствии неблагоприятных прогностических факторов), либо конкурентной химиолучевой терапии.

К неблагоприятным факторам прогноза по данным морфологического исследования от-

носятся: экстракапсулярное распространение опухоли в регионарных метастазах, наличие опухолевых клеток по краю резекции, инвазия по лимфатическим щелям и кровеносным сосудам, толщина опухоли >1 см, периневральная инвазия и множественное поражение лимфатических узлов.

Проведение конкурентной химиолучевой терапии выполняется с добавлением в режим послеоперационной лучевой терапии трехкратного введения цисплатина по 100 мг/м2 или еженедельного введения карбоплатина АиС 1,5. По предварительным данным, при оценке результатов лечения в группе пациентов с поражением языка было установлено, что такой вариант лечения обеспечивает максимальные цифры общей и безрецидивной пятилетней выживаемости пациентов.

Общая 5-летняя выживаемость при применении ПХТ+ЛТ составила 41,1 %, ЛТ+операция -51 %, операция+ЛТ - 58 %, ПхТ+операция -

52,4 %, ПХТ+ЛТ+операция - 40,7 %. Без-рецидивная 5-летняя выживаемость в этих группах составила 35,7, 47,8, 57,5, 52 и 41 % соответственно.

На основании полученных статистически достоверных данных можно сделать предварительные выводы о преимуществе использования хирургического метода на первом этапе комплексного лечения пациентов с раком языка. Эффективность данной тактики лечения в отношении других локализаций продолжает изучаться.