Современные представления о патогенезе гипоксии и ее фармакологической коррекции

современные представления

о патогенезе гипоксии

и ее фармакологической коррекции

УДК 615.21

© И. В. Зарубина

Военно-медицинская академия им. С. М. Кирова Ключевые слова:_

гипоксия; молекулярные механизмы; фармакологическая коррекция; антигипоксанты.

Резюме:_

В статье рассматриваются современные представления о молекулярных механизмах развития гипоксии, ее поддержания и возможностях фармакологической коррекции. В качестве средств коррекции гипоксии используют специфические средства антигипоксанты, механизм действия которых направлен на поддержание энергетических ресурсов клеток головного мозга и других важнейших органов и систем. Важным направлением коррекции ги-поксических состояний является гипоксическое пре-кондиционирование. Рассматриваются основные принципы профилактики и лечения гипоксических состояний.

Библиографическая ссылка:_

Зарубина И. В. Современные представления о патогенезе гипоксии и ее фармакологической коррекции // Обзоры по клин. фармакол. и лек. терапии. — 2011. — Т. 9, № 3 — С. 31-48.

Кислородная недостаточность служит основой разнообразных патологических процессов при многих заболеваниях и критических состояниях, часто наблюдается в клинике и является одной из центральных проблем медицины. В частности, дефицит кислорода влияет на тяжесть течения ишемическо-го повреждения головного мозга и сердца [4, 9, 33] шоковых и коллаптоидных состояний [48, 21], инфекционных и неинфекционных заболеваний, формирование полиорганной недостаточности и стрессовых ситуаций [37, 39, 41, 45, 49].

Изучение различных аспектов гипоксии имеет давнюю историю. Практическая деятельность человека и случайные наблюдения за изменениями состояния путешественников в горах и воздухоплавателей на воздушных шарах, а также последующие

исследования Э. Торричелли барометрического давления на разной высоте над уровнем моря (1644), изобретение Р. Гуком барометра (1665), открытие Дж. Пристли кислорода (1774) и доказательство

A. Лавуазье его значения для человека (1775), определение А. Гумбольдтом содержания кислорода в воздухе (1817, 1841), описание симптомов горной болезни П. Бэром (1878) послужили развитию науки о недостатке кислорода.

Начало систематического и направленного изучения кислородной недостаточности связано с работами видных физиологов 19 века: И. М. Сеченова (закон постоянства состава альвеолярного воздуха),

B. В. Пашутина (учение о кислородном голодании как типовом патологическом процессе, 1881), А. Моссо (роль углекислого газа в развитии горной болезни, 1898), П. М. Альбицким (понятие «тканевой гипоксии», 1905), Д. Баркрофта (первая классификация кислородной недостаточности, основанная на изменении свойств и структуры гемоглобина, 1922-1925). Н. Н. Сиротининым создана этиопатогенетическая классификация гипоксии (1939). К. Виггерс (1941) предложил различать два состояния: «гипоксию» — при снижении содержания кислорода во вдыхаемом воздухе и «аноксию» — при чрезвычайно низком напряжении кислорода (менее 80 мм рт. ст.). Эти исследования стали фундаментом для физиологии гипок-сических состояний. Успехи современной биологии и медицины способствовали переходу науки о гипоксии из описательных в разряд точных наук.

В настоящее время в медицинской науке утвердился термин «гипоксия» (hypo — ниже, oxy — от oxygenium — кислород), под которым подразумевают гипоксические состояния разной степени и различного происхождения. Кислородное голодание (гипоксия), является неотъемлемой частью жизни современного человека. Большинство известных болезней и экстремальных состояний прямо или косвенно связаны с дефицитом кислорода. Патогенетическая универсальность кислородной недостаточности включает вопросы гипоксических нарушений в сферу интересов широкого круга специалистов экспериментальной и клинической ме-

дицины: пульмонологов, неврологов, кардиологов, трансплантологов, реаниматологов и др. Достижения в развитии клинических дисциплин стали основой для клинической физиологии гипоксических состояний.

В ХХ веке промышленное освоение высокогорных районов, освоение стратосферы, космоса и глубин Мирового океана, а также открытия в области биохимии положили начало созданию специальной физиологии гипоксических состояний: авиационной, космической, физиологии подводного плавания, труда и спорта и др.

На современном этапе развития науки о гипоксии значительно расширились знания не только о патогенезе гипоксических состояний, возможностях их профилактики и коррекции, но и использовании умеренной гипоксии с лечебной целью [7]. Тем не менее, до настоящего времени остается актуальной необходимость дальнейшей детализации механизмов развития гипоксии на молекулярном, клеточном, органном и системном уровнях, а также патогенетического обоснования новых принципов фармакологической коррекции метаболических и функциональных нарушений при гипоксии.

Гипоксия — (hypo — греч., под, ниже, oxy — от лат. oxygenium — кислород) или кислородное голодание — это типовой патологический процесс, возникающий при недостаточном снабжении тканей организма кислородом или нарушении его использования в процессах биологического окисления.

Независимо от этиологии гипоксических состояний в их развитии и исходе решающая роль принадлежит степени насыщения тканей кислородом и его

участию в метаболических процессах [10]. Гипоксия рассматривается не только как патологический феномен. В повседневной деятельности человек ежедневно испытывает на себе воздействие недостатка кислорода или физиологической гипоксии. Этот вид гипоксии может формироваться в скелетной мускулатуре при интенсивной мышечной работе, в тканях головного мозга — при чрезмерном умственном напряжении, в органах желудочно-кишечного тракта — при неадекватном усилении их физиологической активности. При физиологической гипоксии, в отличие от патологической, изменения органов и тканей носят кратковременный и обратимый характер [24].

В настоящее время на основе фундаментальных исследований в области физиологии накоплен фактический материал о механизмах гипоксиче-ских повреждений, что позволило выработать прогностические критерии гипоксии, установить последовательность развития нарушений и создать классификацию гипоксических состояний [44]. Классификация гипоксии учитывает различия по ее происхождению, патогенезу, скорости развития, степени тяжести и распространенности. По происхождению различают экзогенную и эндогенную гипоксию (рис. 1-4).

Гипоксия по распространенности может быть местной

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ ВИДОВ ГИПОКСИЙ

Экзогенная гипоксия формируется в результате воздействия на организм различных факторов

Рисунок 1. Классификация гипоксии по ее происхождению

Рисунок 2. Классификация гипоксии по патогенезу

Рисунок 3. Классификация гипоксии по скорости развития

^_—— легкая

Классификация гипоксии средней тяжести

по степени тяжести -

тяжелая

крайне тяжелая

Рисунок 4. Классификация гипоксии по степени тяжести

внешней среды и ее разновидностями являются: ги-поксическая гипоксия, гипероксическая гипоксия и экологическая гипоксия.

Гипоксическая гипоксия — наиболее распространенная из вышеперечисленных вариантов. В основе патогенеза экзогенной гипоксической гипоксии заключается снижение содержания кислорода в крови и недостаточное насыщение кислородом гемоглобина и тканей, как следствие, нарушение биологического окисления (рис. 5).

Вариантами экзогенной гипоксической гипоксии являются: гипоксическая нормобарическая гипоксия, гипоксическая гипобарическая гипоксия и гипоксическая гипербарическая гипоксия.

Гипоксическая нормобарическая гипоксия развивается при вдыхании газовых смесей с пониженным содержанием кислорода при условии сохранения нормальной величины атмосферного барометри-

ческого давления. Встречается, главным образом, в производственных условиях при работе в шахтах и длительном пребывании в помещениях малого объема. В патогенезе гипоксической нормобариче-ской гипоксии важное значение имеет развивающиеся умеренное увеличение напряжения углекислого газа в артериальной крови (гиперкапния) и снижение парциального напряжения кислорода в артериальной крови (гипоксемия). Умеренная гиперкапния повышает возбудимость дыхательного центра и вызывает вазодилатацию, что оказывает благоприятное действие на кровоснабжение жизненно важных органов (мозга, сердца).

Экзогенная гипоксическая гипобарическая гипоксия развивается при снижении атмосферного давления и парциального давления кислорода в окружающей среде. Например, в горах, при «подъеме» в барокамере на высоту порядка 2 500 м над уровнем моря и более;

Снижение напряжения кислорода во вдыхаемом воздухе

Снижение парциального давлении кислорода в альвеолярном воздухе

Снижение напряжения кислорода в артериальной крови

Снижение скорости транспорта кислорода в легкие, альвеолы, ткани

Нарушение биологического окисления

Рисунок 5. Схема развития гипоксической гипоксии

при подъеме в летательных аппаратах без должной герметичности кабин, а также при отсутствии у членов экипажа специального кислородного оборудования.

Важным патогенетическим фактором экзогенной гипоксической гипобарической гипоксии становится снижение парциального напряжения кислорода в артериальной крови (гипоксемия) и напряжения углекислого газа в артериальной крови (гипокап-ния) вследствие компенсаторной гипервентиляции легких. Подобная компенсаторная гипервентиляция легких возникает рефлекторно в ответ на раздражение хеморецепторов аорты и каротидных синусов дефицитом кислорода. При гипервентиляции возникает дыхательный алкалоз вследствие усиленного выведения углекислого газа. Снижение напряжения углекислого газа в альвеолярном воздухе резко повышает чувствительность дыхательного центра к углекислому газу, в результате чего гипервентиляция сохраняется даже при значительном снижении содержания углекислого газа в крови. Развивающаяся при этом гипокапния приводит к сужению сосудов мозга и сердца, что ухудшает кровоснабжение этих органов.

Гипоксическая гипербарическая гипоксия развивается при повышенном атмосферном давлении, но сниженном парциальном давлении кислорода во вдыхаемом воздухе, чему могут быть подвержены водолазы при длительных глубоководных погружениях.

Выделяют несколько степеней гипоксической гипоксии: латентную (скрытую), компенсированную, субкомпенсированную, декомпенсированную, терминальную [43].

Латентная (скрытая) гипоксия развивается при снижении парциального давления кислорода во вдыхаемом воздухе не более чем на 35 мм рт. ст. (высота над уровнем моря 600-900 м), напряжении кислорода в артериальной крови не более чем на 15-20 мм рт. ст., при этом насыщение артериальной крови кислородом составляет не менее 90-98 %. Поскольку действие гипоксического раздражителя незначительно, то заметных изменений состояния организма не наблюдается. Объективно отмечается несколько ускоренный темп речи и движений, некоторые признаки возбуждения (эйфория).

Компенсированная гипоксия наблюдается при остром снижении парциального давления кислорода во вдыхаемом воздухе до 140-100 мм рт. ст. (высота над уровнем моря 1500-3500 м). При этом скорость поступления кислорода в легкие и альвеолы, доставки его артериальной кровью к тканям и потребления кислорода не снижаются. Функции компенсаторных механизмов эффективны. Субъективно состояние оценивается как хорошее, при этом умственная и физическая работоспособность несколько снижаются.

Субкомпенсированная гипоксия наблюдается у неадаптированных лиц при снижении парциального давления кислорода во вдыхаемом воздухе до 90-70 мм рт. ст. (высота над уровнем моря более 3 500, но менее 4 800 м). Снижается скорость поступления кислорода в легкие и альвеолы, но возрастает скорость транспорта кислорода артериальной и смешанной венозной кровью вследствие увеличения минутного объема кровообращения (МОК). Проявляется венозная гипоксемия и ло-

кальная тканевая гипоксия. Объективно: движения замедленны, снижены умственная и физическая работоспособность.

Декомпенсированная гипоксия наблюдается при снижении парциального давления кислорода во вдыхаемом воздухе до 60 мм рт. ст. (высота над уровнем моря более 5 000 м). Нарушается функция приспособительных механизмов. Тканевая гипоксия становится генерализованной. Объективно: дыхание и пульс урежаются, возможны судороги с потерей сознания (гипоксическая кома).

Терминальная гипоксия развивается при снижении парциального давления кислорода во вдыхаемом воздухе ниже 40 мм рт. ст. (высота в барокамере 9 000-11 000 м). Появляются патологические типы дыхания, нарушается сердечная деятельность, выражена генерализованная тканевая гипоксия, наступает агония и при отсутствии повышения давления кислорода во вдыхаемом воздухе — смерть.

Экзогенная гипероксическая гипоксия развивается при увеличении парциального давления кислорода во вдыхаемом воздухе и его воздушно-венозного градиента, но снижении скорости транспорта кислорода артериальной кровью и скорости потребления кислорода тканями.

Экзогенная гипероксическая гипоксия подразделяется на два варианта: гипербарическую гипоксию, формирующуюся после продолжительного вдыхания чистого кислорода в условиях повышенного барометрического давления (например, как осложнение при гипербарической оксигенации); гипобарическую гипоксию (может возникать у людей, находящихся в обитаемых отсеках космических станций, подводных лодок при снижении барометрического давления воздуха в условиях поддержания высокого процентного содержание в нем кислорода) и нормобарическую (как осложнение кислородной терапии при длительном использовании высоких концентраций кислорода, особенно у пожилых людей).

Вариантами экологической гипоксии являются: горная гипоксия или «горная болезнь», которая встречается в условиях среднегорья и высокогорья при снижении барометрического давления и сопряженного с ним снижения парциального давления кислорода во вдыхаемом воздухе; гравитационная гипоксия — отмечается в процессе воздействия на организм состояния невесомости; полярная гипоксия — иногда развивается у людей в регионах, прилегающих к полюсам земного шара, где наблюдается некоторое уменьшение плотности атмосферы; аридная гипоксия — гипоксия в условиях засушливого (аридного) климата пустынь, как следствие повышенной температуры окружающего воздуха, спо-

собствующей развитию гипертермии, гиповолемии, приводящих, в итоге, к ухудшению транспорта газов кровью; антропогенная гипоксия — наблюдается иногда в условиях некоторых видов экологических катастроф.

Эндогенная гипоксия развивается при нарушении доставки кислорода и его утилизации тканями организма. В зависимости от функционального состояния организма, вариантами эндогенной гипоксии являются: физиологическая гипоксия, респираторная (дыхательная) гипоксия, гемическая(кровяная) гипоксия; циркуляторная гипоксия, цитотоксическая (тканевая) гипоксия, гиперметаболическая гипоксия.

Разновидностями эндогенной физиологической гипоксии являются: физиологическая гипоксия «относительного покоя», например, алиментарная гипоксия, возникающая после обильного приема пищи; гипоксия старения, относительно часто возникающая в результате возрастной редукции функциональных резервов, прежде всего, кардио-респираторной и иммунной систем организма; физиологическая гипоксия «напряжения», возникающая при относительном увеличении скорости потребления кислорода тканями, что обычно наблюдается при повышении их функциональной активности (физическая нагрузка).

Респираторная гипоксия возникает при нарушениях механизмов центральной регуляции дыхания, нарушениях функций аппарата внешнего дыхания, в частности, диффузионной способности аэрогеми-ческого барьера, приводящих к снижению напряжения кислорода в артериальной крови (гипоксемии) и, как правило, увеличению напряжения углекислого газа (гиперкапнии). Такие расстройства могут наблюдаться при заболеваниях верхних дыхательных путей (бронхиты, трахеиты и др.), заболеваниях легких (пневмония, пневмосклероз, опухоли), эмболия и застой в сосудах малого круга кровообращения.

Выделяют несколько видов эндогенной респираторной гипоксии: рестриктивную гипоксию — при нарушении растяжимости альвеол в результате склерозирования стромы легкого; обструктивную гипоксию — при нарушениях проходимости дыхательных путей (мокрота, инородное тело, опухоль и т. д.); диффузионную гипоксию — при снижении или нарушении диффузии кислорода через альвеолярную, капиллярную, легочную мембрану; гипервентиляционную гипоксию — при гипервентиляции в результате повышенной элиминации углекислого газа с последующим развитием респираторного алкалоза, приводящего к спазму сосудов; гиповен-тиляционную гипоксию — в результате нарушения центральной регуляции дыхания, при повреждении или снижении податливости грудной стенки, при вы-

раженном снижении площади газообмена в результате сдавления легкого.

В основе патогенеза эндогенной респираторной гипоксии снижение содержания кислорода в крови недостаточное насыщение кислородом гемоглобина и тканей и, как следствие, нарушение биологического окисления.

Гемическая (кровяная) гипоксия — развивается при качественных или количественных изменениях гемоглобина или эритроцитов, сопровождается снижением напряжения кислорода в артериальной крови при нормальной величине парциального давления газа в альвеолах.

Выделяют три вида гемической гипоксии: анемическая, гемоглобинтоксическая и дезоксигемогло-биноваягипоксии.

Анемическая гипоксия — развивается при уменьшении содержания гемоглобина в циркулирующей крови при кровопотере, нарушении эритропоэза, гемолизе.

Гемоглобинтоксическая гипоксия — развивается при инактивации гемоглобина. Так, например, гемоглобин в 300 раз легче, чем с кислородом, связывается с окисью углерода (угарным газом, СО) с образованием карбоксигемоглобина (НЬСО), который не способен транспортировать и отдавать кислород. Восстановление гемоглобина и его транспортной функции в этом случае происходит при удалении окиси углерода из вдыхаемого воздуха или лечении двуокисью углерода (СО2).

Кроме того, гемоглобинтоксическая гипоксия развивается при воздействии ряда веществ различной химической структуры, способных связываться с гемоглобином с образованием метгемоглобина, в структуре молекулы которого Fe2+ заменяется на Fe3+. Метгемоглобин не способен обратимо присоединять и транспортировать кислород. К веществам — метгемоглобин-образователям относятся нитраты, нитриты, окислы азота, анилин, бензол, лекарственные препараты (сульфаниламиды, фена-цитин, амидопирин, новокаин, аспирин и др.).

Дезоксигемоглобиновая гипоксия — развивается при снижении кислородсвязывающих свойств гемоглобина в условиях гиперкапнии, гипертермии, ацидоза, нарушении диффузии кислорода через мембраны эритроцитов, при аномалиях молекулы гемоглобина. В частности, при наследственных дефектах строения гемоглобина, его молекула содержит серу. Серосодержащий гемоглобин обладает низкой растворимостью и, кристаллизуясь, вызывает серповидную деформацию эритроцитов. Серпо-видноклеточные эритроциты легко повреждаются, подвергаясь гемолизу и не справляются с транспортной функцией.

Таким образом, основу патогенеза гемической (кровяной) гипоксии составляет снижение кислородной емкости крови (гипоксемия), что сопровождается снижением артерио-венозной разницы по кислороду и может сопровождаться нарушением биологического окисления.

Циркуляторная (сердечно-сосудистая) гипоксия — развивается при местных и общих нарушениях гемоциркуляции, приводящих к недостаточному кровоснабжению органов и тканей, сопровождается нарушением транспорта кислорода и уменьшением напряжения газа в венозной крови при нормальном его значении в артериальной крови.

Выделяют несколько видов эндогенной циркуля-торной гипоксии: кардиогенная гипоксия — развивается при врожденных и приобретенных пороках, аритмиях, повышенном периферическом сопротивлении току крови, практически при всех видах сердечной патологии; сосудистая гипоксия — возникает при патологии сосудистой системы или нарушении ее проходимости (атеросклероз, коарктация аорты); местная — возникает при ишемии или венозной гиперемии участка тела), генерализованная — возникает при сердечной недостаточности, шоке, коллапсе, обезвоживании, ДВС-синдроме.

Основу патогенеза циркуляторной (сердечнососудистой) гипоксии составляет замедление кровотока, что приводит к возрастанию времени контакта клеток с кровью. При этом увеличивается отдача кислорода, несмотря на снижение его доставки к тканям в единицу времени. Значения кислородной емкости крови, процент оксигенации гемоглобина и напряжение кислорода в артериальной крови могут не отличаться от нормальных величин. Однако вследствие циркуляторных расстройств потребность клеток в кислороде превышает возможность его доставки и уменьшается снабжение кислородом тканей, что может приводить к нарушению биологического окисления.

Гиперметаболическая гипоксия — развивается при избыточном потреблении кислорода в результате активации метаболизма, например, при гипертермии, при тиреотоксикозе, при интенсивной физической нагрузке.

Цитотоксическая (тканевая) гипоксия — возникает вследствие нарушения утилизации тканями кислорода при снижении активности ферментов дыхательной цепи. Данный вид гипоксии фактически является конечным этапом всех разновидностей гипоксии. Различают первичную и вторичную эндогенную цитотоксическую гипоксию.

Основными причинами первичной гипоксии может быть нарушение синтеза ферментов дыхательной цепи при авитаминозах В1, В2, РР и др; при раз-

общении окисления и фосфорилирования и/или инактивации дыхательных ферментов цитотоксиче-скими веществами (нитритами, цианидами, барбитуратами, алкоголем и др.); при повреждении митохондрий токсинами, ионизирующей радиацией, продуктами свободно-радикального окисления и др. При первичной цитотоксической гипоксии окислительное фосфорилирование становится невозможным даже при высоком напряжении кислорода в митохондриях.

При вторичной цитотоксической гипоксии сохраняется структура ансамблей дыхательных ферментов и при падении напряжения кислорода в митохондриях их функция снижается обратимо.

В основе патогенеза цитотоксической гипоксии — повышение напряжения кислорода и содержания гемоглобина в венозной крови при отсутствии гипоксе-мии и цианоза, а также нарушение способности тканей утилизировать кислород крови в связи с уменьшением эффективности биологического окисления.

биохимические механизмы

ГИПОКСИИ. БИОЭНЕРГЕТИЧЕСКАЯ ГИПОКСИЯ

Нарушение кислородного режима органов и тканей в первую очередь вызывает метаболические изменения в них. В организме человека более 90 % всего потребляемого кислорода восстанавливается с участием цитохромоксидазы митохондрий [23, 40],

и лишь 10 % кислорода метаболизируется в тканях с участием оксигеназ [26].

Повреждающее действие гипоксии на клетки условно можно разделить на 2 этапа [3]. Первый связан с быстро развивающимся энергетическим дефицитом, поскольку кислород в качестве субстрата терминального фермента митохондриальной дыхательной цепи — цитохромоксидазы участвует в реакциях аэробного образования энергии. Поэтому недостаток кислорода может приводить к изменению активности ферментных комплексов дыхательной цепи и снижению уровня макроэргов (АТФ и креатинфосфата). Дыхательная цепь как единая функционально-метаболическая система выполняет роль регулятора и модификатора потребления кислорода и скорости его поступления из внеклеточной среды к митохондриям. При гипоксии страдают энергозависимые реакции, такие как формирование мембранного потенциала, транспорт ионов, электрогенная функция клеток, мышечное сокращение, функция рецепторов и др. С позиций биохимических механизмов гипоксии это явление известно под названием «биоэнергетической гипоксии» (по сути синоним тканевой гипоксии), которая сопутствует практически любой форме гипоксии и является одним из ее этапов [25].

Биоэнергетическая гипоксия — это фазный процесс, в основе которого лежат последовательные изменения свойств митохондриальных ферментных комплексов, приводящие к нарушениям энергосин-тезирующей функции дыхательной цепи, которые

Рисунок 6. Стадии развития биоэнергетической гипоксии

начинаются на субстратном и распространяются к терминальному ее участку (рис. 6). Они предшествуют или протекают параллельно изменениям физиологических функций, регистрируемых на клеточном и системном уровне.

Первая стадия (компенсированная) связана с инактивацией НАД-зависимого пути окисления и усилением сукцинатоксидазного пути. При этом прерывается поток электронов от НАДН к терминальному участку дыхательной цепи и утрачивается способность образования АТФ в первом пункте окислительного фосфорилирования.

Вторая стадия (декомпенсированная) на организ-менном уровне стадия декомпенсации начинается при снижении содержания кислорода в окружающей среде ниже 10 % и сопровождается подавлением электронтранспортной функции дыхательной цепи в области цитохромов Ь-с. Характерным для нее признаком является снижение дыхания и содержания АТФ, появление линейной зависимости дыхания и концентрации АТФ от рО2, лабилизация мембран и выход из клетки ферментов цитозоля, активация образования свободнорадикальных продуктов, подавление энергозависимых процессов и специфической функции клетки, появление продуктов деградации адениннуклеотидов (аденозина, инозина, гипоксантина), возможная гибель клетки.

Третья — терминальная стадия возникает в условиях практически полного отсутствия в среде кислорода и характеризуется ингибированием ци-тохромоксидазы, кинетические свойства которой определяют ее высокое сродство к кислороду. Все стадии биоэнергетической гипоксии коррелируют с изменениями в содержании АТФ и ведущих энергозависимых процессов в клетках, которые опережают нарушения других функционально-метаболических параметров, контролирующих жизнедеятельность клетки. Следовательно, результатом первого этапа повреждающего действия гипоксии на клетки становится снижение уровня энергообеспечения метаболических реакций, ацидоз, накопление глу-тамата в экстраклеточном пространстве, деполяризация клеточных мембран. Для второго этапа характерно нарушение гомеостаза ионов кальция (Са2+), приводящее к активации ряда биохимических механизмов, связанных с деструкцией клеточных элементов. Выброс кальция (Са2+) из внутриклеточных пулов и его накопление в цитозоле приводит к активации цикла арахидоновой кислоты, накоплению вазоактивных веществ: простагландинов, лейкотриенов, тромбоксанов, простациклинов и активации свободнорадикальных процессов. Активность Са-зависимых митохондриальных ферментов (пируватдегидрогеназы, изоцитратдегидрогеназы,

а-кетоглутаратдегидрогеназы) снижается, что инги-бирует клеточное дыхание и энергосинтезирующую функцию. Возникающий энергодефицит и сопутствующие ему нарушения метаболизма углеводов, жиров и белков становятся мембранотоксич-ными факторами, способными нарушать функции мембраносвязанных белков, структуру протеин-липидного взаимодействия и физико-химические свойства мембран [15, 22]. Это создает предпосылки для инициации перекисного окисления липидов, которое обладает самостоятельным выраженным мембраноповреждающим эффектом и замыкает порочный круг гипоксического повреждения клетки [16].

Выделение отдельных типов гипоксии весьма условно, поскольку в практической медицине наиболее часто встречаются сочетания различных форм гипоксии, которые формируют смешанный тип гипоксии, приводящий к тяжелым последствиям. Основные причины смешанной гипоксии.

1. Совместное действие факторов, нарушающих два и более механизма доставки и использования кислорода и субстратов метаболизма в процессе биологического окисления. Например, при действии наркотических веществ в высоких дозах угнетается функция сердца, нейронов дыхательного центра и активность ферментов тканевого дыхания (Шабанов П. Д., 2003). В результате развивается смешанная гипоксия гемодинамического, дыхательного и тканевого типов. При острой массивной кровопотере снижается кислородная емкость крови в связи с уменьшением содержания гемоглобина и нарушается кровообращение, что сопровождается развитием гемического и циркуляторного типов гипоксии.

2. Последовательное влияние факторов, ведущих к повреждению различных механизмов транспорта кислорода и субстратов метаболизма, а также процессов биологического окисления. Такая картина наблюдается при развитии тяжелой гипоксии любого происхождения. Например, острая массивная потеря крови приводит к гемической гипоксии. Снижение притока крови к сердцу ведет к уменьшению выброса крови, расстройствам гемодинамики, в том числе коронарного и мозгового кровотока [31, 32]. Ишемия ткани мозга может обусловить расстройство функции дыхательного центра и вызвать респираторный тип гипоксии. Взаимное потенцирование нарушений гемодинамики и внешнего дыхания приводит к значительному дефициту в тканях кислорода и субстратов метаболизма, к грубым повреждениям мембран клеток, а также ферментов биологи-

Таблица. Изменение основных показателей кислородного режима организма при гипоксии

Показатели кислородного режима организма и нормальные значения их показателей Экзогенная гипоксия Эндогенная гипоксия

Гипонормо-барическая Респираторная Циркуля-торная Геми-ческая Тканевая

Парциальное давление кислорода в альвеолярном воздухе РАО2 100-110 мм рт. ст. N * N 4 N N N

Парциальное напряжение кислорода в артериальной крови РаО2 85-95 мм рт. ст. 4 4* N N N

Насыщение артериальной крови кислородом SаО2 96-98 % 4 4 N N 4 N

Парциальное напряжение кислорода в венозной крови РуО2 35-40 мм рт. ст. 4 4 4 N т

Артерио-венозная разница по кислороду а/уО2 -6 об. % N N т* N 4*

Кислородная емкость крови 16-23 об. % N т N N 4* N

Примечание: N — норма, * — изменение, имеющее диагностическое значение при определении.

ческого окисления и как следствие — к гипоксии тканевого типа.

Патогенез гипоксии смешанного типа включает звенья патогенеза разных типов гипоксии. Смешанная гипоксия часто характеризуется взаимным потенцированием отдельных ее типов с развитием тяжелых и даже терминальных состояний. Изменения газового состава и рН крови при смешанной гипоксии определяются доминирующими расстройствами механизмов транспорта и утилизации кислорода, субстратов обмена веществ, а также процессов биологического окисления в разных тканях. Таким образом, при гипоксии изменяются основные показатели кислородного режима организма, многие из которых имеют важное диагностическое значение при определении типа гипоксии (табл.).

чувствительность различных ОРГАНОВ И тканей к гипоксии

Жизненно важные органы различаются по чувствительности к гипоксии. Распределение напряжения кислорода в органах определяется уровнем потребления ими кислорода и характером кровоснабжения в физиологических и экстремальных условиях. К высокочувствительным к гипоксии органам относят головной мозг, миокард, почки, печень. Особенно чувствителен к недостатку кислорода головной мозг вследствие высокого потребления кислорода. В состоянии покоя мозг, имея массу 2 % от массы тела, потребляет 2025 % общего объема кислорода, необходимого для нужд организма [3, 8, 17, 18]. Различные структуры мозга по-разному устойчивы к гипоксии одинаковой степени и длительности. В первую очередь нарушаются функции филогенетически более молодых отделов головного мозга: коры полушарий и коры мозжечка.

Функции продолговатого мозга нарушаются в последнюю очередь. Отсюда следует, что последствия гипоксии для организма в целом определяются степенью повреждения нейронов коры больших полушарий и временем их развития.

Снижение линейной скорости кровотока при ги-поксической гипоксии в мозге у человека на 20 % и объемной на 40 %, напряжения кислорода в ткани до 26,4 мм рт. ст. вызывает десинхронизацию и повышение электрической активности коры больших полушарий мозга. При снижении скорости мозгового кровотока во время ишемии с 55 до 15 мл/100 г/мин наблюдаются выраженные клинические и биохимические нарушения, приводящие к гибели нейронов [13]. Резкое уменьшение поступления в мозг кислорода всегда сопровождается таким же быстрым снижением потребления глюкозы и наоборот. Снижение содержания глюкозы в притекающей крови ниже критических величин (1,5-1,3 ммоль/л) приводит к торможению потребления кислорода и развитию коматозного состояния (например, инсулиновая кома). Полное прекращение оксигенации коры мозга вызывает необратимые структурные и функциональные изменения в ней уже через 2-3 мин, в продолговатом мозге через 8-12 мин, а в ганглиях вегетативной нервной системы через 50-60 мин [38]. Печень в норме отличается высоким потреблением кислорода, но в силу преимущественного кровоснабжения из системы воротной вены около 20 % гепатоцитов имеют низкое (0-10 мм рт. ст.) напряжение кислорода и в печени существуют гипоксические микроучастки [14]. Однако через 20-30 мин после начала гипоксии в печени, как и в почках, обнаруживаются морфологические отклонения и расстройства функций. В тканях миокарда при величине напряжения кислорода 2-6 мм рт. ст. через две минуты снижается скорость дыхания митохондрий кардиомиоцитов,

Рисунок 7. Проявления расстройств функций органов и тканей при гипоксии

а при дальнейшем снижении напряжения кислорода возникает фибрилляция сердца.

К органам со средней чувствительностью к гипоксии относят поджелудочную железу, надпочечники. Низкочувствительными к гипоксии органами считают кости, хрящи, сухожилия, связки, в которых даже в условиях тяжелой гипоксии не обнаруживается значительных морфологических отклонений. В скелетной мускулатуре изменения структуры миофибрилл, а также их сократимости выявляются через 100-120 мин после действия гипоксического фактора [34, 35, 36].

НАРУШЕНИЯ фУНКЦИй ОРГАНОВ И ТКАНЕй ПРИ ГИПОКСИИ

Нарушения высшей нервной деятельности в условиях гипоксии выявляются уже через несколько секунд после воздействия гипоксического фактора и проявляются [1] (рис. 7).

• снижением способности адекватно оценивать происходящие события и окружающую обстановку,

• ощущениями дискомфорта, тяжести в голове, головной болью,

• дискоординацией движений,

• замедлением логического мышления и принятия решений (в том числе простых),

• расстройством сознания и его потерей в тяжелых случаях,

• нарушением бульбарных функций, что приводит к расстройствам функций сердца и дыхания, вплоть до их прекращения.

Расстройства кровообращения при гипоксии характеризуются:

• снижением сократительной функции миокарда, уменьшением ударного и сердечного выбросов,

• расстройством кровотока в сосудах сердца и развитием коронарной недостаточности, обусловливающей эпизоды стенокардии и даже инфаркт миокарда,

• развитием аритмий сердца, включая мерцание и фибрилляцию предсердий и желудочков,

• гипертензивными реакциями (за исключением отдельных разновидностей гипоксии циркуля-торного типа), сменяющимися артериальной ги-потензией, в том числе острой (коллапсом),

• изменением объема и реологических свойств крови.

Отклонения функции системы внешнего дыхания проявляются:

• вначале увеличением объема альвеолярной вентиляции, а затем (при нарастании степени гипоксии и повреждения нервной системы) прогрессирующим ее снижением,

• уменьшением общей и регионарной перфузии ткани легких вследствие падения сердечного выброса и развитием регионарной вазоконстрикции,

• нарушением вентиляционно-перфузионного соотношения (вследствие местных расстройств перфузии и вентиляции в различных участках легких),

• снижением диффузии газов через аэрогематиче-ский барьер (в связи с развитием отека и набуханием клеток межальвеолярной перегородки).

В итоге развивается дыхательная недостаточность, усугубляющая степень гипоксии.

Нарушения функций почек при гипоксии разнообразны и зависят от степени, длительности и типа гипоксии. Как правило, при гипоксии развиваются:

• Расстройства диуреза при гипоксии (от полиурии до олиго- и анурии). Олигурия развивается, как правило, при гипоксии, вызванной острой крово-потерей, при гемической гипоксии вследствие гемолиза эритроцитов. Полиурия наблюдается при выраженной гипоксической альтерации почек (например, у пациентов с хронической циркулятор-ной, дыхательной или гемической гипоксией).

• Нарушения относительной плотности мочи при гипоксии. На различных этапах гипоксии наблюдаются повышение плотности мочи (гиперстену-рия), понижение (гипостенурия) или неизменяющаяся в течение суток плотность (изостенурия).

• Изменения состава мочи. Отклонение от значений нормального диапазона содержания глюкозы, ионов, азотистых соединений и других веществ. Появление в моче отсутствующих в норме компонентов: эритроцитов, лейкоцитов, цилиндров, белка. Выраженные повреждения почек при тяжелых

формах гипоксии могут привести к развитию почечной недостаточности, уремии и комы.

Парциальные или тотальные расстройства функций печени развиваются, как правило, при хронически протекающей гипоксии и выражаются:

• расстройствами обмена веществ (углеводного, липидного, белкового, витаминов),

• нарушениями антитоксической функции,

• угнетением образования различных веществ (например, факторов системы гемостаза, кофер-ментов, мочевины, желчных пигментов и др.). Проявления расстройств функций печени зависят

от особенностей патогенеза основной формы патологии (например, сердечной или дыхательной недостаточности, анемического состояния, расстройств обмена веществ, биологического окисления и др.).

механизмы компенсации гипоксии

В ответ на снижение содержания кислорода в организме развиваются компенсаторные реакции, направленные на поддержание оптимальных концентраций кислорода. Компенсаторные реакции возникают на клеточном, тканевом, органном, системном и ор-ганизменном уровнях. В компенсаторных реакциях в первую очередь принимают участие системы транспорта и утилизации кислорода: системы дыхания, кровообращения, крови и метаболизма [2, 19]. Первые изменения в организме при гипоксии связаны с включением реакций, направленных на сохранение гомеостаза (фаза компенсации). Если приспособительные реакции оказываются недостаточными, в организме развиваются структурно-функциональные нарушения (фаза декомпенсации). По скорости развития различают реакции, направленные на приспособление к кратковременной острой гипоксии (срочные) и реакции, обеспечивающие устойчивое приспособление к менее выраженной, но длительно существующей или многократно повторяющейся гипоксии (реакции долговременного приспособления).

При многократно повторяющейся кратковременной или постепенно развивающейся и длительно существующей умеренной гипоксии развивается адаптация. Адаптация — процесс постепенного повышения устойчивости организма к гипоксии, в результате которого организм приобретает способность нормально осуществлять различные формы деятельности (вплоть до высших).

основные срочные механизмы

АДАПТАЦИИ К ГИПОКСИИ

Срочные реакции возникают рефлекторно вследствие раздражения рецепторов сосудистой системы и ретикулярной формации ствола мозга изменившимся газовым составом крови. При гипоксической гипоксии компенсаторные механизмы направлены на улучшение доставки кислорода в капилляры и ок-сигенацию гемоглобина в легких (рис. 8).

Острая гипоксия

Органы и системы

Эффекты

Механизмы эффектов

Система внешнего дыхания

Увеличение объема альвеолярной вентиляции

Увеличение:

частоты и глубины дыхания, числа функционирующих альвеол

Увеличение: ударного выброса, числа сокращений

Сердце Повышение

сердечного выброса

Сосудистая система Перераспределение кровотока

Система крови Увеличение: кислородной емкости крови

Система

биологического

окисления

Повышение

эффективности

системы

биологического

окисления

Выброс крови из депо Элиминация эритроцитов из костного мозга Повышение сродства НЬ к кислороду в легких Увеличение диссоциации оксигемоглобина в тканях

Активация тканевого дыхания Активация гликолиза Повышение сопряженности окисления и фосфорилирования

Рисунок 8. Схема срочных механизмов адаптации к гипоксии

Со стороны сердечно-сосудистой системы компенсаторные механизмы заключаются в учащении сердечных сокращений, увеличении массы циркулирующей крови (за счет выброса крови из кровяных депо), венозного притока, ударного и минутного объема сердца, скорости кровотока, кровоснабжения мозга, сердца и других жизненно важных органов и уменьшении кровоснабжения мышц, кожи и др. (централизация кровообращения только при тяжелой гипоксии); повышении кислородной емкости крови за счет усиленного вымывания эритроцитов из костного мозга, активации эритропоэза, повышении кислородсвязывающих свойств гемоглобина.

Со стороны системы дыхания происходит увеличение альвеолярной вентиляции, ее минутного объема, за счет углубления дыхания, учащения дыхательных экскурсий, мобилизации резервных альвеол (компенсаторная одышка).

Включаются гемические механизмы. Увеличивается объем циркулирующей крови (ОЦК). Оксигемо-

глобин приобретает способность отдавать тканям большее количество кислорода даже при умеренном снижении рО2 в тканевой жидкости, чему способствует развивающийся в тканях ацидоз; повышается степень диссоциации гемоглобина в тканях, ограничивается активность органов и тканей, непосредственно не участвующих в обеспечении транспорта кислорода.

Тканевые внутриклеточные механизмы адаптации формируют новый функционально-метаболический статус организма, который обеспечивает его приспособление к недостатку кислорода. При гипоксии важные регуляторные функции в межклеточной и внутриклеточной сигнализации выполняют митохондрии:

1) сенсорную при изменении кинетических свойств митохондриальных ферментных комплексов (МФК I и МФК II);

2) компенсаторную, связанную с формированием срочных реакций адаптации при гипоксии и определяющих резистентность организма в этих условиях;

3) транскрипционную, направленную на активацию образования Н^-1 и генов, обеспечивающих длительную адаптацию организма к низкому напряжению кислорода (рО2);

4) рецепторную, отражающую участие в реакциях межклеточной сигнализации.

Таким образом, энергетический обмен является триггерным механизмом в формировании срочных и длительных механизмов адаптации к гипоксии.

На первой стадии биоэнергетической гипоксии компенсаторные механизмы энергетического обмена проявляются в первоначальной активации электронтранспортной функции дыхательной цепи за счет усиления окислительных процессов на субстратном ее участке: НАДН-оксидазном и сук-цинатоксидазном, что может приводить даже к небольшому увеличению внутриклеточного содержания АТФ. При усилении тяжести или длительности гипоксического воздействия активация ферментов субстратного участка сменяется ингибированием НАД-зависимого пути окисления, приводящим к нарушению переноса электронов на участке НАДН-CоQ. Однако при этом наблюдается альтернативная компенсаторная активация сукцинатоксидазного пути окисления, который обеспечивает электронами цитохромный участок дыхательной цепи. Благодаря этому и, несмотря на нарушение в этот период функции митохондриального ферментного комплекса I, внутриклеточная концентрация АТФ и функциональная активность клеток не изменяются, либо незначительно снижаются. Таким образом, в условиях гипоксии сукцинатоксидазный путь окисления выполняет роль срочного компенсаторного механизма, а сукцинат является сигнальной молекулой (Шабанов П. Д. и др., 2010). Наряду с этим усиливается анаэробный синтез АТФ в реакциях гликолиза; возрастает продукция оксида азота, что способствует расширению прекапиллярных сосудов, снижению адгезии и агрегации тромбоцитов, а также активируется синтез стресс-белков, защищающих клетку от повреждения.

Важной приспособительной реакцией при гипоксии является активация гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (стресс-синдром), гормоны которой (глюкокортикоиды), стабилизируя мембраны лизосом, снижают тем самым повреждающее действие гипоксического фактора и препятствуют развитию гипоксического некробиоза, повышая устойчивость тканей к недостатку кислорода.

Компенсаторные реакции при гипероксической гипоксии направлены на предупреждение возрастания напряжения кислорода в артериальной крови и в тканях — ослабление легочной вентиляции и центрального кровообращения, снижение минут-

ного объема дыхания и кровообращения, частоты сердечных сокращений, ударного объема сердца, уменьшение объема циркулирующей крови, ее депонирование в паренхиматозных органах; понижение артериального давления; сужение мелких артерий и артериол мозга, сетчатки глаза и почек, наиболее чувствительных как к недостатку, так и к избытку кислорода. Эти реакции в целом обеспечивают соответствие потребности тканей в кислороде.

Повышенное функционирование систем транспорта кислорода и субстратов метаболизма к клеткам сопровождается интенсивным расходом энергии и метаболитов. Таким образом, эти механизмы имеют высокую «энергетическую и субстратную цену». Именно это является (или может стать) лимитирующим фактором уровня и длительности гиперфункционирования.

основные долговременные механизмы адаптации к гипоксии

При длительной адаптации к гипоксии формируются механизмы долговременного приспособления («системный структурный след»), которые позволяют адекватно обеспечивать потребность организма в кислороде, несмотря на его дефицит во внешней среде, трудности в доставке и снабжении тканей кислородом [27, 28, 29]. В их основе лежит активация гипоталамо-гипофизарной системы и коры надпочечников, синтеза нуклеиновых кислот и белка (рис. 9).

Сердечно-сосудистые механизмы включают гипертрофию и гиперфункцию миокарда, увеличение содержания миоглобина в миокардиоцитах, увеличение количества капилляров в миокарде, развитие коллатерального кровообращения, увеличение ва-скуляризации периферических тканей при хронической гипоксии.

К дыхательным механизмам относятся гипертрофия и гиперплазия нейронов дыхательного центра, гипертрофия и гиперфункция легких [6].

Гемические механизмы заключаются в эритро-цитозе, активации эритропоэза с увеличением эри-тропоэтина и содержания гемоглобина.

Тканевые механизмы заключаются в экономиза-ции процесса образования энергии за счет

• активации биогенеза митохондрий, приводящей к увеличению их количества на единицу массы клетки, их активной поверхности и химического сродства к кислороду;

• активации синтеза нуклеиновых кислот и мито-хондриальных белков;

• увеличения активности ферментов дыхательной цепи и их сродства к окисляемым субстратам на

Системы регуляции — Повышение эффективности и надежности механизма — Повышение резистентности нейронов к гипоксии, Снижение степени активации

регуляции симпатико-адреналовой и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы

Рисунок 9. Схема долговременных механизмов адаптации к гипоксии

фоне снижения ее электронтранспортной функции;

• активации антиоксидантной и детоксикационной систем.

Потенциальные возможности сукцинатоксидаз-ного пути окисления снижаются, что ограничивает его использование в качестве механизма адаптации при длительном воздействии гипоксии.

При длительной адаптации к гипоксии появляется популяция митохондрий с новыми свойствами:

сниженным содержанием дыхательных переносчиков на терминальном участке дыхательной цепи и их окислительной способностью, но работающих в более эффективном режиме за счет увеличения эффективности окислительного фосфорилирования. Эти новые свойства митохондрий обеспечивают экономизацию процесса образования энергии. Таким образом, в адаптации к длительному действию гипоксии наибольшее значение имеют реакции организма на молекулярном уровне. В том числе

ускорение трансляции и транскрипции генов синтеза эритропоэтина, мио- и гемоглобинов, белков дыхательных ферментов митохондрий, мышечных белков.

В случае длительно продолжающейся гипоксии, ее углублении происходит постепенное истощение адаптационных возможностей организма, может развиться их несостоятельность и наступить «срыв» реакции долговременной адаптации (дизадапта-ция) и даже декомпенсация, сопровождающаяся нарастанием деструктивных изменений в органах и тканях, рядом функциональных нарушений, проявляющаяся синдромом хронической горной болезни.

основные принципы профилактики

И ЛЕЧЕНИЯ ГИПОКСИИ

К профилактике и лечению гипоксических нарушений существует два подхода: медикаментозный, с помощью фармакологических средств, и немедикаментозный, использующий адаптацию к гипоксии для увеличения резистентности клетки к дефициту кислорода. Предикторами эффективности фармакологической и немедикаментозной антигипоксиче-ской защиты являются параметры энергетического обмена [25].

Фармакологические средства различного химического строения с общеклеточным, немедиа-торным, нетканеспецифичным или системным действием, облегчающие реакцию организма на гипоксию или предотвращающие ее развитие, а также ускоряющие нормализацию энергопродуцирующей функции клетки в постгипоксический период называются антигипоксантами [12, 13, 47]. Применение антигипоксантов повышает устойчивость организма в целом к дефициту кислорода. Тактика фармакологической коррекции гипоксических состояний с помощью антигипоксантов базируется на представлениях о механизмах биоэнергетической гипоксии.

На ранних компенсированных стадиях гипоксии для восстановления функций дыхательной цепи используют вещества с донорно-акцепторными свойствами, способные шунтировать перенос электронов на участке НАДН — CoQ (например, синтетические переносчики кислорода по типу убихинона — производные хинонов). Эффективными являются средства, усиливающие альтернативные НАДН-оксидазному пути окисления компенсаторные возможности образования АТФ, в частности, сукцитатоксидазный. Активировать сукцинатоксидазное окисление при гипоксии можно несколькими способами: 1) повышением активности сукцинатдегидроге-

назы (например, циклический аналог ГАМК—

пирацетам, кофермент глутаматдекарбоксилазы и трансаминаз — пиридоксальфосфат — витамин В6);

2) активацией ферментов реакций, связанных с эндогенным образованием сукцината (например, производные гамма-аминомасляной кислоты, активирующие ГАМК-рецепторы);

3) введением сукцинатсодержащих соединений, которые облегчают проницаемость сукцината через гисто-гематические барьеры и увеличивают его биодоступность (соли сукцината, сукцинат-содержащее производное оксипиридина).

На более поздних стадиях гипоксии при увеличении ее длительности и тяжести с появлением декомпенсации энергетического обмена в виде нарушения переноса электронов на участке цитохромов Ь - с, вызванном лабилизацией мембран, положительный эффект оказывают экзогенные цитохром С и CoQ, способствующие восстановлению дыхательной цепи митохондрий.

Помимо антигипоксантов, действующих непосредственно на поврежденные участки дыхательной цепи, для защиты от гипоксии применяют фармакологические средства с различными механизмами действия, отвечающими основным направлениям профилактики и лечения гипоксии [30].

Улучшение кислородно-транспортной функции крови можно достичь с помощью:

1) улучшения регионарного кровообращения и микроциркуляции (вазоактивные миорелаксаторы);

2) повышения кислородной емкости крови искусственными переносчиками кислорода (препараты группы перфторана) или путем увеличения сродства гемоглобина к кислороду;

3) усиления процессов отдачи кислорода тканям посредством снижения сродства гемоглобина к кислороду (активаторы системы глутатиона, ре-активаторы ацетилхолинэстеразы, вазоактивные средства, корректоры дыхательного алкалоза — соли органических кислот);

4) повышения легочной вентиляции и минутного объема кровообращения (психомотрные стимуляторы, производные тиоксантина);

5) стимуляции эритропоэза (витамины группы В, гемопоэтические факторы).

Снижение потребления кислорода и расхода энергии в организме достигается путем: 1) снижения уровня бодрствования (снотворные, нейролептические и транквилизирующие средства, средства для наркоза). В реальных условиях могут применяться для переживания состояния гипоксии, т. е. для пассивного выживания организма за счет поддержания процессов жизнедеятельности на низком, но достаточном уровне при исключении любой деятельности;

2) снижения продукции тепла в организме (альфа2-адреномиметики, бета-адреноблокаторы, холи-номиметики, ГАМК-ергические средства, активаторы дофаминовых и аденозиновых рецепторов, антисеротонинергические средства). Снижение кислородного запроса тканей за счет игибирования нефосфорилирующего (перекисного, микросомального, свободнорадикального) окисления (антиоксиданты).

Сохранение высших психических функций и вегетативного контроля за гиперактивацией сим-патоадреналовой системы в условиях гипоксии (ноотропные средства, нейропептиды, психостимуляторы).

Нормализация кислотно-основного состояния и проницаемости капилляров, функции биомембран и обмена электролитов (мочегонные препараты, средства купирующие алкалоз, корректоры обмена электролитов, минералокортикоиды).

немедикаментозные способы профилактики и лечения гипоксических состояний

Основными методами профилактики и лечения кислородного голодания являются эпизодически повторяющиеся сеансы искусственно вызываемой гипоксии (подъемы в барокамерах, дыхание в замкнутое пространство или просто задержки дыхания, вдыхания смесей с низким содержанием кислорода и т. п.), варьирующие по продолжительности и величине снижения напряжения кислорода [42, 51].

В практической медицине применяется метод прерывистой, или интервальной гипоксической тренировки, при которой общая доза гипоксическо-го воздействия разделена на несколько отдельных повторных периодов гипоксической экспозиции, совершаемых через определенные моменты нор-мобарической респирации [11, 23]. При установлении оптимальных режимов гипоксической тренировки соблюдается принцип, по которому сила и продолжительность гипоксического воздействия должны ограничиваться той физиологической нормой, при которой еще возможны эффективная компенсация происходящих функциональных сдвигов и быстрое восстановление после прерывания сеанса гипоксии. Такие условия создаются при снижении содержания кислорода в воздухе до 15-12%. Дозированная гипоксия развивается в организме при вдыхании газовыми смесями, содержащими не менее 12 % кислорода, и проводится в виде циклично-фракционированного режима: дыхание смесью — 5 мин, затем дыхание атмос-

ферным воздухом — 5 мин (один цикл), после чего цикл повторяется от 2 до 10 раз [5].

Разработка биоадаптивных режимов гипоксиче-ской стимуляции с использованием современных аппаратно-программных комплексов автоматического управления параметрами гипоксической газовой смеси и компьютерных систем оперативного медицинского контроля состояния кислородно-транспортных систем организма включает несколько разновидностей технических устройств (гипоксика-торов), позволяющих создавать искусственную ги-поксическую среду [50]. По своим характеристикам такого рода устройства делятся на стационарные (барокамеры, аппараты-гипоксикаторы большой производительности), портативные, рассчитанные на обслуживание небольшого числа пациентов в быстро изменяющихся условиях среды, и устройства индивидуального пользования (специальные маски с дополнительным мертвым пространством, закрытые системы возвратного дыхания и т. п.).

В основе механизма адаптации организма на клеточном уровне к дозированной гипоксии лежит повышение устойчивости клеток за счет снижения критической концентрации кислорода и увеличение скорости его потребления, указывающее на более эффективное использование кислорода [2, 20, 42]. Естественная ритмика напряжения кислорода в тканях и клетках при повторяющихся гипоксических эпизодах способствует расширению уровня кислородного гомеостаза, предупреждает истощающее действие низкого напряжения кислорода и повышает устойчивость организма.

Пребывание в условиях умеренной гипоксии или повторное использование ее непродолжительных воздействий используется для увеличения адаптационного резерва организма, лечения и профилактики ряда заболеваний, а также специальной подготовки к условиям профессиональной деятельности. Нормобарическая интервальная тренировка используется для нормализации психофизиологического статуса, функциональной системы дыхания, вегетативной регуляции ритма сердца у больных бронхиальной астмой и с гипофункцией щитовидной железы, в лечении атопического дерматита и ограниченной склеродермии и других заболеваний и патологических состояний.

Интервальная гипоксическая стимуляция используется и в авиационно-космической медицине для повышения стресс-устойчивости лиц опасных профессий к экстремальным воздействиям. Баро-камерные интервальные тренировки спортсменов, летного состава и других лиц опасных профессий применяют в качестве информативной функциональной нагрузочной пробы оценки переносимости

различных степеней гипоксии, выявления скрытых форм заболеваний, снижающих индивидуальную устойчивость к гипоксии.

Литература

1. Агаджанян Н. А., Елфимов А. И. Функции организма в условиях гипоксии и гиперкапнии. — М.: Медицина, 1986. — 270 с.

2. Адаптация к гипобарической и нормобарической гипоксии, лечебное и тренирующее действие к гипобарической гипоксии / Под ред А. З. Колчинской. — М. — Нальчик: изд-во КБНЦ РАН, 2001. — 75 с.

3. Ашмарин И. П., Ещенко Н. Д., Каразеева Е. П. Нейро-химия в таблицах и схемах. — М.: Экзамен, 2007. — 143 с.

4. Бойко А. Н., Сидоренко Т. В., Кабанов А. А. Хроническая ишемия мозга (дисциркуляторная энцефалопатия) // Болезни нервной системы. — 2004. — Т. 6, № 8. — С. 27-33.

5. Волков Н. И. Интервальная тренировка в спорте. — М.: ФКиС, 2000. — 162 с.

6. Воробьева З. В. Основы патофизиологии и функциональной диагностики системы дыхания. — М.: Изд-во ФГП, 2002. — 226 с.

7. Гипоксия: механизмы, адаптация, коррекция / Мат. 5 Рос. конф. с междунар. участием. — М., 2008. — 128 с.

8. Гомазков О. А. Нейрохимия ишемических и возрастных патологий мозга. — М., 2003. — 323 с.

9. Гусев Е. И., Скворцова В. И. Ишемия головного мозга. — М.: Медицина, 2001. — 328 с.

10. Зайчик А. Ш., Чурилов Л. П. Основы общей патологии. Часть 2. // Основы патохимии. А. Ш. Зайчик, Л. П. Чурилов — СПб.: ЭЛБИ, 2000. — 687 с. — С. 363-364.

11. Закощиков К. Ф., Катин С. О. Гипокситерапия — «горный воздух». — М., 2001 — 64 с.

12. Зарубина И. В. Принципы фармакотерапии гипоксических состояний антигипоксантами-быстродейст-вующими корректорами метаболизма // Обзоры по клин. фармакол. и лек. терапии. — 2002. — Т. 1., № 1. — С. 19-28.

13. Зарубина И. В., Шабанов П. Д. Молекулярная фармакология антигипоксантов. — СПб.: Н-Л, 2004. — 368 с.

14. Зарубина И. В., ЮнусовИ. А. Роль печеночно-почечной недостаточности при синдроме длительного раздавливания и основные принципы ее фармакологической коррекции // Обзоры по клин. фармакол. и лек. терапии. — 2009. — Т. 7, Вып. 1. — С. 37-60.

15. Зенков Н. К., Лапкин В. З., Меньщикова Е. Б. Окислительный стресс. Биохимические и патофизиологические аспекты. М. — Интерпериодика: 2001. — 343 с.

16. Зозуля Ю. А., Барабой В. А., Сутковой Д. А. Свободно-радикальное окисление и антиоксидантная защита при патологии головного мозга. — М.: Знание-М, 2000. — 344 с.

17. Иванов К. П. Современные фундаментальные проблемы кислородного транспорта и гипоксии // Фармакотерапия гипоксии и ее последствий при критических состояниях. — СПб. 2004. — С. 29-30.

18. Иванов К. П., Кисляков Ю. Я. Энергетические потребности и кислородное обеспечение головного мозга. — Л.: Наука, 1979. — 216 с.

19. КолчинскаяА. З. Вторичная тканевая гипоксия — Киев: Наук. Думка, 1983. — 256 с.

20. Колчинская А. З., Цыганова Т. Н., Остапенко Л. А. Нор-мобарическая интервальная гипоксическая трениров-

ка в медицине и спорте: Руководство для врачей. — М.: Медицина, 2003. — 408 с.

21. Кулагин В. К., Болдина И. Г. Основные принципы борьбы с гипоксией при шоке //Пат. физиол. и эксперим. терапия. — 1981. — №4. — С. 10-15.

22. Лапкин В. З., Тихадзе А. К., Беленков Ю. Н. Свободно-радикальные процессы в норме и при патологических состояниях. — М., 2001. — 78 с.

23. ЛенинджерА. Биохимия. Молекулярные основы структуры и функции клетки. — М.: «Мир», 1999. — С. 390422.

24. ЛитвицкийП. Ф. Патофизиология. — М.; ГЕОТАР, 2003.

— Т. 1. — 752 с.

25. Лукьянова Л. Д. Биоэнергетическая гипоксия: понятие, механизмы и способы коррекции // Бюл. эксперим. биол. и медицины. — 1997. — Т. 124, № 9. — С. 244-254.

26. Ляхович В. В., Вавилин В. А., Зенков Н. К., Меньщикова Е. Б. Активированные кислородные метаболиты в монооксидазных реакциях // Бюллетень СО РАМН. — 2002, №4 (118), 2005. — С. 7-12.

27. Меерсон Ф. З. Адаптационная медицина: механизмы и защитные эффекты адаптации. — М.: Hypoxia Medical LDT, 1993. — 331 с.

28. Меерсон Ф. З., Пшенникова М. Г. Стресс-лимитирующие системы организма и новые принципы профилактической кардиологии. — М.: Союзмедин-форм, 1989. — 72 с.

29. Меерсон Ф. З., Твердохлиб В. П., Боев В. М., Фролов Б. А. Адаптация к периодической гипоксии в терапии и профилактике. — М.: Наука, 1989. — 70 с.

30. Новиков В. Е., Катунина Н. П. Фармакология и биохимия гипоксии // Обзоры по клин. фармакол. и лек. терапии. — 2002. — Т. 1, № 2. — С. 73-87.

31. Окороков А. И. Диагностика болезней органов дыхания. — М.: Мед. лит., 2001. — С. 33-54.

32. Окороков А. И. Диагностика болезней сердца и сосудов — М.: Мед. лит., 2002. — С. 92-114.

33. Пальчик А. Б., Шабалов Н. П. Гипоксически-ишеми-ческая энцефалопатия новорожденных: Руководство для врачей. — СПб.: Питер, 2000. — 150 с.

34. Патологическая физиология // Под. ред. А. И. Воложи-на, Г. П. Порядина. — Т. 2. — М.: МЕДпресс, 2000. — 527 с.

35. Патологическая физиология // Ред. А. Д. Адо, В. В. Новицкого. — Томск: Изд-во Том. Ун-та, 1994. — 468 с.

36. Патологическая физиология и биохимия: Учебное пособие для ВУЗов — М.: Экзамен. 2005. — 480 с. — С. 140-151.

37. Пшенникова М. Г. Феномен стресса, эмоциональный стресс и его роль в патологии// Актуальные проблемы патофизиологии (избранные лекции). — М.: Медицина, 2000. — С. 220-241.

38. Рябов Г. А. Синдромы критических состояний. — М.: Медицина. 1994. — С. 89-107.

39. Сидорова Л. Д., Логвиненко А. С. Причинно-следственные связи при современной пневмонии // Актуальные проблемы пульмонологии: сб. трудов Всерос. об-ва пульмонологов. — М., 2000. — С. 320-326.

40. СкулачевВ. П. Явления запрограммированной смерти. Митохондрии, клетки и органы: роль активных форм кислорода. // Соросовский Образовательный журн. — 2001 — Т. 7, № 6. — С. 4-10.

41. Федоров Б. М. Стресс, кардиологические аспекты. Физиология человека. 1997, — Т 23, №2. — С. 89-99.

42. Цыганова Т. Н. Эффективность использования адаптации к гипоксии в курсе интервальной нормобари-ческой гипоксической тренировки в медицине. — М.

- Нальчик: НИИПРУ КБНЦ РАН, 2000. — 186 с.

43. Чеснокова Н. П. Типовые патологические процессы. — Изд-во Саратовского мед. ун-та, 2004. — 400 с.

44. Чеснокова Н. П., Понукалина Е. В., Бизенкова М. Н. Современные представления о патогенезе гипоксий. Классификация гипоксий и пусковые механизмы их развития // Медицинские науки. Современные наукоемкие технологии. — 2006. — № 5. — С. 23-25.

45. Чучалин А. Г. Тяжелый острый респираторный синдром // Атмосфера. — 2003. — № 2. — С. 3-4.

46. Шабанов П. Д. Наркология. — М.: Гэотар-Мед, 2003. — 560 с.

47. Шабанов П. Д., Зарубина И. В., Новиков В. Е., Цыган В. Н. Метаболические протекторы гипоксии / ред. А. Б. Белевитин. — СПб.: Информ-Навигатор, 2010. — 912 с.

48. Шок: Теория, клиника, организация противошоковой помощи / Под общ. ред. Г. С. Мазуркевича, С. Ф. Баг-ненко. — МПб.: Подлитехника, 2004. — 539 с.

49. Caro A. A., Cererbum A. I. Oxidative stress, toxicology, and pharmacology of CYP 2 E1 // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. — 2004. — Vol. 44. — P. 27-42.

50. J. Hypoxia Med.: Medical RA MS. Clinical research laboratory, HMA — М., 1994-2002.

51. Wegener S., Gottschalk B., Jovanivic V., Knab R., et al. Transient ischemic attacks before ischemic stroke: preconditioning the human brain? A multicenter magnetic

resonance imaging study. // Stroke. — 2004. — Vol. 35, № 5. — Р. 616-621.

MODERN VIEw ON PATHOGENESIS OF HYPOxIA AND ITS PHARMACOLOGICAL CORRECTION

Zarubina I. V.

♦ Summary: The modern view on molecular mechanisms of hypoxia development, its stability and possibility of its correction is observed in the article. The specific drugs, anti-hypoxants are used as a rule for correction of hypoxia. The mechanism of action for antihypoxic drugs includes support of energetic resources in the brain cells and other important tissues and organs. The important direction of correction f hypoxic states is hypoxic preconditioning. The main principles for prevention and treatment of hypoxic states are discussed.

♦ Key words: hypoxia; molecular mechanisms; pharmacological correction; antihypoxants.

♦ Информация об авторах

Зарубина Ирина Викторовна — ведущий научный сотрудник Zarubina Irina Viktorovna — Doctor of Biological Sciences (Phar-

кафедры фармакологии Военно-медицинской академии им. macology), Professor, Senior Researcher, Dept. of Pharmacology,

С. М. Кирова, доктор биологических наук, профессор. 194044, Kirov Military Medical Academy, St.Petersburg, 194044, Acad.

Санкт-Петербург, ул. акад. Лебедева, д. 6. Военно-медицинская Lebedev street, 6, Russia.

академия им. С. М. Кирова, кафедра фармакологии. E-mail: I.V.Zarubina@inbox.ru E-mail: I.V.Zarubina@inbox.ru