Лечение рака

1. Способ лечения рака у субъекта, включающий введение субъекту еженедельной дозы антисмыслового соединения, комплементарного нуклеиновой кислоте, кодирующей STAT3 (передатчик сигналов и активатор транскрипции 3) человека, где доза содержит примерно от 1,5 до 3,5 мг антисмыслового соединения на килограмм массы тела субъекта в неделю (1,5-3,5 мг/кг/нед).
2. Способ лечения рака у субъекта, включающий введение субъекту еженедельной дозы антисмыслового соединения, комплементарного нуклеиновой кислоте, кодирующей STAT3 человека, где доза содержит примерно от 15 мг до 250 мг антисмыслового соединения в неделю.
3. Способ, включающий введение субъекту, имеющему рак, фармацевтической композиции, содержащей антисмысловое соединение, комплементарное нуклеиновой кислоте, кодирующей STAT3 человека, где введение антисмыслового соединения включает
нагрузочную фазу, включающую введение суммарной еженедельной дозы в диапазоне примерно 100-750 мг в течение первых 1-10 недель, и
поддерживающую фазу, включающую введение суммарной еженедельной дозы в диапазоне 100-250 мг в течение по меньшей мере 1 недели после нагрузочной фазы.
4. Способ по п. 1, где доза составляет 3,0 мг антисмыслового соединения на килограмм массы тела субъекта в неделю (3,0 мг/кг/нед).
5. Способ по п. 1, 2 или 3, где дозу вводят в течение по меньшей мере 1 -52 недель.
6. Способ по п. 1, 2 или 3, где дозу вводят субъекту 1-6 еженедельно.
7. Способ по п. 1, 2 или 3, где дозу вводят 1-6 раз в течение первой недели и 1 раз в каждую последующую неделю.
8. Способ по п. 3, где нагрузочная фаза длится 1 неделю.
9. Способ по п. 3, где суммарная еженедельная доза антисмыслового соединения в нагрузочной фазе равна количеству, любому из примерно 100 мг, 125 мг, 150 мг, 175 мг, 200 мг, 225 мг, 250 мг, 275 мг, 300 мг, 325 мг, 350 мг, 375 мг, 400 мг, 425 мг, 450 мг, 475 мг, 500 мг, 525 мг, 550 мг, 575 мг, 600 мг, 625 мг, 650 мг, 675 мг, 700 мг, 725 мг или 750 мг.
10. Способ по п. 3, где суммарная еженедельная доза антисмыслового соединения в поддерживающей фазе равна количеству, любому из примерно 100 мг, 110 мг, 120 мг, 130 мг, 140 мг, 150 мг, 160 мг, 170 мг, 180 мг, 190 мг, 200 мг, 210 мг, 220 мг, 230 мг, 240 мг или 250 мг.
11. Способ по п. 1, 2 или 3, где рак представляет собой В-клеточную лимфому или печеночно-клеточную карциному (НСС).
12. Способ по п. 11, где В-клеточной лимфомой является неходжкинская В-клеточная лимфома.
13. Способ по п. 12, где неходжкинская В-клеточная лимфома выбрана из группы, состоящей из диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы (DLBCL), фолликулярной лимфомы, лимфомы мукоза-ассоциированной лимфатической ткани (MALT), мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомы, хронического лимфоцитарного лейкоза, лимфомы клеток ткани, одевающей спорангий (MCL), лимфомы Беркитта, медиастинальной крупноклеточной В-клеточной лимфомы, макроглобулинемии Вальденстрема, В-клеточной лимфомы узловой краевой зоны (NMZL), лимфомы селезеночной краевой зоны (SMZL), внутрисосудистой крупноклеточной В-клеточной лимфомы, первичной эффузионной лимфомы и лимфоматоидного гранулематоза.
14. Способ по п. 12, где неходжкинской В-клеточной лимфомой является диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома (DLBCL).
15. Способ по п. 1, 2 или 3, где антисмысловое соединение содержит модифицированный олигонуклеотид, состоящий из 12-30 связанных нуклеозидов, имеющих последовательность нуклеооснований, содержащую участок из по меньшей мере 12 смежных нуклеооснований, комплементарный участку равной длины из нуклеооснований 3016-3031 SEQ ID NO: 1, где последовательность нуклеооснований комплементарна SEQ ID NO: 1.
16. Способ по п. 15, где последовательность нуклеооснований модифицированного олигонуклеотида содержит последовательность SEQ ID NO: 12.
17. Способ по п. 15, где модифицированный олигонуклеотид представляет собой одноцепочечный модифицированный олигонуклеотид.
18. Способ по п. 15, где модифицированный олигонуклеотид содержит по меньшей мере одну модифицированную межнуклеозидную связь.
19. Способ по п. 18, где каждая межнуклеозидная связь представляет собой фосфоротиоатную межнуклеозидную связь.
20. Способ по п. 15, где по меньшей мере один нуклеозид содержит модифицированный сахар.
21. Способ по п. 20, где по меньшей мере один модифицированный сахар представляет собой бициклический сахар.
2
3
2
2
3
22. Способ по п. 21, где бициклический сахар содержит мостик 4′-СН-O-2′, мостик 4′-СН(СН)-O-2′ или группу 2′-O(СН)-ОСН.
23. Способ по п. 15, где по меньшей мере один нуклеозид содержит модифицированное нуклеооснование.
24. Способ по п. 23, где модифицированное нуклеооснование представляет собой 5′-метилцитозин.
25. Способ по п. 15, где модифицированный олигонуклеотид является одноцепочечным олигонуклеотидом, состоящим из 16 связанных нуклеозидов, имеющих последовательность нуклеооснований, состоящую из SEQ ID NO: 12, содержащую
гэп-сегмент, состоящий из десяти связанных дезоксинуклеозидов;
5′-сегмент-"крыло", состоящий из 3 связанных нуклеозидов; и
3′-сегмент-"крыло", состоящий из 3 связанных нуклеозидов;
где гэп-сегмент расположен между 5′-сегментом-"крылом" и 3′-сегментом-"крылом"; где каждый нуклеозид каждого сегмента-′крыла" содержит связанный этил-нуклеозид; где каждая межнуклеозидная связь модифицированного олигонуклеотида представляет собой фосфоротиоатную связь; и где каждый цитозин модифицированного олигонуклеотида представляет собой 5′-метилцитозин.
26. Способ лечения В-клеточной лимфомы у субъекта, включающий введение субъекту антисмыслового соединения, комплементарного STAT3 человека, осуществляя тем самым лечение В-клеточной лимфомы у субъекта.
27. Способ лечения печеночно-клеточной карциномы у субъекта, включающий введение субъекту антисмыслового соединения, комплементарного STAT3 человека, осуществляя тем самым лечение печеночно-клеточной карциномы у субъекта.
28. Антисмысловое соединение, комплементарное STAT3 человека, для применения в способе лечения рака у субъекта, нуждающегося в таком лечении, включающем введение субъекту антисмыслового соединения в первой фазе и затем во второй фазе, где первая фаза включает введение суммарной еженедельной дозы соединения в диапазоне примерно 15-750 мг в течение первых 1-10 недель, и вторая фаза включает введение суммарной еженедельной дозы в диапазоне 15-250 мг в течение по меньшей мере 1 недели после нагрузочной фазы.
29. Антисмысловое соединение по п. 28, содержащее модифицированный олигонуклеотид, состоящий из 12-30 связанных нуклеозидов, имеющих последовательность нуклеооснований, содержащую участок из по меньшей мере 12 смежных нуклеооснований, комплементарный участку равной длины из нуклеооснований 3016-3031 SEQ ID NO: 1, где последовательность нуклеооснований комплементарна SEQ ID NO: 1.
30. Антисмысловое соединение по п. 29, где последовательность нуклеооснований модифицированного олигонуклеотида содержит последовательность SEQ ID NO: 12.
31. Антисмысловое соединение по п. 29, которое представляет собой одноцепочечный модифицированный олигонуклеотид, состоящий из 16 связанных нуклеозидов, имеющих последовательность нуклеооснований, состоящую из SEQ ID NO: 12, содержащую
гэп-сегмент, состоящий из десяти связанных дезоксинуклеозидов;
5′-сегмент-"крыло", состоящий из 3 связанных нуклеозидов; и
3′-сегмент-"крыло", состоящий из 3 связанных нуклеозидов;
где гэп-сегмент расположен между 5′-сегментом-"крылом" и 3′-сегментом-"крылом"; где каждый нуклеозид каждого сегмента-′крыла" содержит связанный этил-нуклеозид; где каждая межнуклеозидная связь модифицированного олигонуклеотида представляет собой фосфоротиоатную связь; и где каждый цитозин модифицированного олигонуклеотида представляет собой 5′-метилцитозин.