Способ дооперационного прогнозирования вероятности риска лимфогенного метастазирования у больных раком эндометрия T1 стадии промежуточного риска с метаболическим синдромом
METHOD FOR PREOPERATIVE PREDICTION OF THE RISK OF LYMPHATIC METASTASIS IN PATIENTS WITH ENDOMETRIAL CANCER T1 INTERMEDIATE RISK STAGE WITH METABOLIC SYNDROME

Изобретение относится к области медицины, а именно к онкологии, и может быть использовано для определения вероятности лимфогенного метастазирования у больных раком эндометрия Т1 стадии промежуточного риска с метаболическим синдромом с целью объективизации тактики лечения данной категории пациенток.
На протяжении последних десятилетий заболеваемость раком эндометрия (РЭ) весьма заметно увеличивается [1]. Основными причинами роста заболеваемости рака эндометрия принято считать не только увеличение продолжительности жизни женщин, увеличение длительности репродуктивного периода, но и значительное увеличение частоты нейроэндокринных расстройств и «болезней цивилизации» [2]. По данным литературы рак эндометрия на фоне МС встречается в 70-80% случаев [3]. Многокомпонентность синдрома и особенности опухоли определяют такую особенность ассоциированных с МС злокачественных новообразований, что различные компоненты могут по-разному влиять на безрецидивную и общую выживаемость больных. В связи с этим в литературе представлены достаточно противоречивые данные о прогностической значимости МС как при РЭ, так и при других, ассоциированных с ожирением и МС опухолях [4,5,6].
Значимость жировой ткани в процессе развития, роста и метастазирования опухоли является относительно новой областью исследования. В 2005 году экспертами IDF consensus group была рекомендована оценка уровня гормонов жировой ткани в сыворотке и плазме крови в качестве дополнительных параметров, ассоциированных с МС, для определения его варианта и оптимизации стратегии лечения. В настоящее время при РЭ изучены такие биомаркеры как адипокины, включая лептин, резитин, адипонектин и др. Одним из наиболее распространенных адипокинов является лептин. Уровни лептина в сыворотке положительно коррелируют с ожирением. Лептин через активацию Ob-R оказывает прямое влияние на пролиферацию, инвазию и продукцию ангиогенных белков в раковых клетках эндометрия. Проведенное недавно исследование продемострировало связь инвазии и лимфогенногометастазирования при РЭ с резистином и висфатином [14]. Высокие уровни резистина в крови могут быть использованы в качестве предиктора лимфогенного метастазирования и являться независимым фактором риска метастатического поражения лимфоузлов. Также и висфатин имеет важное значение в канцерогенезе и прогрессировании РЭ. Высокий уровень висфатина связан с более глубокой инвазией в миометрий и с неблагоприятным прогнозом.
Лечение больных РЭ I клинической стадии на фоне метаболического синдрома представляет определенную проблему. В настоящее время стандартным лечением начальной стадии РЭ является хирургическое в объеме тотальной гистерэктомии с билатеральной сальпингоовариоэктомией с или без лимфаденэктомии [7,8,9]. Неоднозначным остается вопрос о лимфодиссекции у больных раком эндометрия I стадии промежуточного риска, где выполнение или невыполнение лимфодиссекции остается на усмотрение врача [10]. Учитывая, что больные раком эндометрия в большинстве случаев имеют выраженную сопутствующую патологию: ожирение, СД II типа и гипертоническую болезнь, выполнение лимфаденэктомии сопряжено с пери- и послеоперационными осложнениями. В связи с этим достаточно остро встает проблема дооперационного прогнозирования лимфогенного метастазирования у больных РЭ с I клинической стадией, особенно на фоне выраженной сопутствующей патологии, такой, как ожирение и МС.
В литературе описан способ определения группы пациентов с низким риском лимфогенного метастазирования у больных раком эндометрия на дооперационном этапе. Данный способ основан на интраоперационной оценке четырех основных параметров, таких как глубина инвазии опухоли в миометрий более 50%, размер опухоли в полости матки 2 см или более, степень дифференцировки опухоли (умеренная или низкая) и гистологический тип опухоли (эндометриоидная аденокарцинома). Однако чувствительность и специфичность способа оказались невысоки и составили 87,5% и 36,2% соответственно [11].
В зарубежных статьях описан способ прогнозирования лимфогенного метастазирования у больных раком эндометрия, основанный на измерении уровня онкомаркера СА-125 в сыворотке крови, определении иммуногистохимических маркеров рецептора прогестерона и Ki67. Хотя данный способ не учитывает такие важные параметры, как степень дифференцировки опухоли, степень инвазии опухоли в миометрий, его чувствительность и специфичность составляют 84,6% и 67,4% соответственно. Однако для использования модели необходимо проведение иммуногистохимического исследования, чтобы определить уровень рецепторов прогестерона и Ki67, а это не всегда возможно на дооперационном этапе [12].
При проведении патентного поиска в Российской Федерации нами найден способ дооперационного прогнозирования вероятности риска лимфогенного метастазирования у больных раком эндометрия Т1 стадии [13]. В данном способе дополнительными параметрами риска лимфогенного метастазирования явились параметры, выявленные при МРТ с контрастированием: объем опухоли, глубина инвазии, толщина стенки матки и переходной зоны, лимфаденопатия, а также учитывалась степень дифференцировки опухоли по данным гистологического исследования опухоли на дооперационном этапе. Однако к недостаткам способа можно отнести то, что не учитывались характеризующие метаболический синдром, не проводился анализ его влияния на риск развития лимфогенного метастазирования.
Новая техническая задача - поиск новых прогностических критериев, ассоциированных с риском лимфогенного метастазирования у больных раком эндометрия Т1 стадии промежуточного риска с метаболическим синдромом.
Новый технический результат - повышение точности и информативности способа прогнозирования риска лимфогенного метастазирования у больных раком эндометрия Т1 стадии промежуточного риска с метаболическим синдромом.
Для решения новой технической задачи в способе дооперационного прогнозирования вероятности лимфогенного метастазирования у больных раком эндометрия Т1 стадии промежуточного риска с метаболическим синдромом, включающем гистологическое исследование опухоли с определением степени дифференцировки опухоли, определяют уровень гормонально-метаболических параметров: индекс массы тела(ИМТ), липопротеинов высокой плотности, висфатина, лептина и рассчитывают значение значение регрессионной функции F по формуле:
F=2,069 * [X1] + 7,155 * [Х2] - 6,619 * [Х3] - 8,049 * [Х4] - 1,049 * [Х5] + 15,419,
где:
X1 - возраст пациентки в годах,
2
Х2 - индекс массы тела, рассчитанный по формуле: масса тела (кг)/рост (м),
Х3 - ХС ЛПВП, ммоль/л,
Х4 - висфатин плазмы крови в нг/мл,
Х5 - лептин плазмы крови в пг/мл.
затем определяют значение вероятности наличия лимфогенных метастазов Р по формуле: где е=2,718,
и при значении Р≥0,5 предполагают развитие лимфогенных метастазов, при значении Р<0,5 - отсутствие развития лимфогенных метастазов.
Способ осуществляют следующим образом
В дооперационном периоде проводят гистероскопию с последующим гистологическим исследованием опухоли с определением степени дифференцировки опухоли, также определяют уровень гормонально-метаболических параметров: индекс массы тела (ИМТ), липопротеинов высокой плотности, висфатина, лептина и рассчитывают значение значение регрессионной функции F по формуле:
F=2,069 * [X1] + 7,155 * [Х2] - 6,619 * [Х3] - 8,049 * [Х4] - 1,049 * [Х5] + 15,419,
где:
X1 - возраст пациентки в годах,
2
Х2 - индекс массы тела, рассчитанный по формуле: масса тела (кг)/рост (м),
Х3 - ХС ЛПВП, ммоль/л,
Х4 - висфатин плазмы крови в нг/мл,
Х5 - лептин плазмы крови в пг/мл.
затем определяют значение вероятности наличия лимфогенных метастазов Р по формуле:  где е=2,718,
и при значении Р≥0,5 предполагают развитие лимфогенных метастазов, при значении Р<0,5 - отсутствие развития лимфогенных метастазов.
Способ основан на анализе данных клиничских исследовании 53 историй болезни пациентов, проходивших лечение в гинекологическом отделении НИИ онкологии Томского НИМЦ с диагнозом рак эндометрия I стадия. Средний возраст больных 59,1±1,1 лет. Всем больным было выполнено оперативное лечение в объеме тотальной гистерэктомии с билатеральной сальпингоовариоэктомией и тазовой лимфодиссекции. Было выявлено, что группу промежуточного риска составили 20 пациенток (37,7%), согласно рекомендациям консенсуса ESGO, ESMO, ESTRO (2014 г.). При плановом гистологическом исследовании метастатическое поражение лимфоузлов выявлено у 6 (30,0%) больных.
Для построения модели дооперационного прогноза лимфогенного метастазирования был применен метод логистической регрессии.
2
На первом этапе были проанализированы возможные предикторы дооперационного прогноза лимфогенного метастазирования у больных РЭ I клинической стадии, к которым были отнесены количественные и качественные показатели. Количественные показатели включали возраст, вес, ИМТ, время стояния ВМС, а также параметры метаболического синдрома: липопротенины высокой плотности, липопротеины низкой плотности, уровень висфатина и лептина. К качественным показателям были отнесены варианты МС, с использованием непараметрических критериев X Пирсона, точного критерия Фишера или ϕ и V Крамера и Манна-Уитни. По результатам данного анализа выявлено, что самостоятельно ни один из изученных параметров не оказался статистически значимым фактором в прогнозе предоперационного лифогенного метастазирования у больных РЭ I клинической стадии.
В связи с чем, на втором этапе количественные и качественные показатели были проверены как предикторы в модели логистической регрессии дооперационного прогнозирования лимфогенного метастазирования. По результатам разработанной модели по критерию Хосмера-Лемешова (р>0,05, R-квадрат Найджелкерка>0,5) были определены 5 предикторов, которые можно использовать для дооперационного прогнозирования лимфогенного метастазирования у больных РЭ, такие как возраст, ИМТ, а так же параметры метаболического синдрома: липопротеины высокой плотности, висфатин и лептин (Таблица 1).
С помощью ROC-анализа был оценен вклад выявленного показателя, которыми явились возраст, ИМТ, а так же параметры метаболического синдрома: липопротеины высокой плотности, висфатин, лептин, в развитие рака эндометрия. Точность прогностической значимости параметров наглядно демонстрируется с помощью ROC кривой, причем 95% доверительный интервал соответствует значениям площади, принадлежащим диапазону от 0,056 до 0,288 для возраста; от 0,826 до 0,997 для ИМТ; от 0,496 до 0,901 для ХС ЛПВП; от 0,838 до 0,999 для висфатина; от 0,895 до 1,000 для лептина. (Таблица. 2)
На основании полученных результатов разработанная модель логистической регрессии для дооперационного прогноза риска лимфогенного метастазирования у больных раком I стадии промежуточного риска с метаболическим синдромом имеет вид:
F=2,069 * [X1] + 7,155 * [Х2] - 6,619 * [Х3] - 8,049 * [Х4] - 1,049 * [Х5] + 15,419,
где:
X1 - возраст пациентки в годах,
2
Х2 - индекс массы тела, рассчитанный по стандартной формуле: масса тела (кг)/рост (м),
Х3 - ХС ЛПВП, ммоль/л,
Х4 - висфатин плазмы крови в нг/мл,
Х5 - лептин плазмы крови в пг/мл.
Значение вероятности наличия лимфогенных метастазов Р рассчитывают, по формуле:  где е=2,718;
и при значении Р≥0,5 предполагают развитие лимфогенных метастазов, при значении Р<0,5 - отсутствие развития лимфогенных метастазов.
Чувствительность и специфичность довольно высоки: 83,3% и 97,9% соответственно.
Высокая чувствительность и специфичность разработанной математической модели дооперационного прогнозирования риска лимфогенного метастазирования у больных раком эндометрия I клинической стадии имеет высокую доступность и позволяет персонализировать показания к лимфодиссекции у больных раком эндометрия с метаболическим синдромом, так как кроме традиционных факторов риска она отражает и гормонально-метаболические изменения, оказывающие влияние на процесс лимфогенного метастазирования у больных раком эндометрия.
Клинический пример №1
Больная Р., 68 лет, обратилась в НИИ онкологии Томского ТИМЦ в XI. 2017 г. с жалобами на кровянистые выделения из половых органов в течение 1 месяца на фоне менопаузы, дискомфорт внизу живота. В анамнезе миома матки в течение нескольких лет, лечение не проводилось. Кроме того, отмечала длительное использование ВМС. Беременностей 2, родов 2. ИМТ=23,2. Локальный статус: НПО сформированы правильно. Влагалище емкое, своды свободные. Шейка матки цилиндрической формы, чистая. Матка увеличена до 7 недель, подвижная, безболезненная. Придатки без особенностей. Взят аспират из полости матки. По гистологическому заключению - низкодифференцированная эндометриоидная аденокарцинома. Проведен комплекс исследований: общеклинические анализы - без выраженной патологии. Кроме того, пациентке были проведены инструментальные методы исследования - УЗИ органов малого таза, брюшной полости, почек - диффузные изменения и гемангиома печени. Хронический холецистит. Диффузные изменения почек. Подвздошная лимфаденопатия (по ходу подвздошных сосудов с обеих сторон определяется цепочка лимфоузлов до 12 мм, диффузно-неоднородной структуры). Объемное образование тела матки 22 * 17 * 11 мм, с минимальной инвазией в миометрий. По MPT ОМТ - опухоль эндометрия 23 * 23 * 14 мм с инвазией в миометрий менее  толщины, подвздошная лимфаденопатия (по ходу подвздошных сосудов определяются лимфоузлы до 11-12 мм, диффузно-неоднородной структуры). Рентгенография органов грудной клетки: очаговых и инфильтративных изменений не выявлено.
Проведена оценка дооперационного риска лимфогенного метастазирования согласно консенсусу ESGO, ESMO, ESTRO (2014). Выявлено, что больная относится к промежуточному риску лимфогенного местастазирования и проведение лимфодиссекции остается на усмотрение врача. Затем пациентке проведен анализ гормонально-метаболического статуса. Гормонально-метаболические параметры - ХС ЛПВП = 1,1 ммоль/л, висфатин = 23,2 нг/мл, лептин = 117,3 пг/мл. Полученные данные были внесены в модель логистической регрессии дооперационного риска лимфогенного метастазирования.
F=2,069 * [68] + 7,155 * [23,2] - 6,619 * [1,1] - 8,049 * [23,2] - 1,049 * [117,3] + 15,419. Рассчитанное значение функции F=4,7.
Затем значение вероятности наличия лимфогенных метастазов Р было рассчитано с учетом значения регрессионной функции F и основания натурального логарифма (е):
где е=2,718,
Вероятность развития лимфогенных метастазов у данной пациентки оказалась высокая (Р=0,99). С учетом данных гистологического заключения, комплексного обследования и высокого риска лимфогенного метастазирования по разработанной модели, пациентке было выполнено плановое оперативное лечение в объеме тотальной гистерэктомии с билатеральной сальпингоовариоэктомией и тазовой лимфодиссекцией. При плановом гистологическом заключении получены данные за низкодифференцированную эндометриоидную аденокарциному с инвазией на  толщину стенки. Анализ 11 удаленных лимфоузлов выявил, что в 5 лимфоузлах выявлен метастаз. Пациентке была выставлена IIIС клиническая стадия (Т3сN1М0) согласно рекомендациям RUSSCO 2019.
Клинический пример №2
Больная З., 52 года, обратилась в НИИ онкологии Томского ТИМЦ в X. 2018 г. с жалобами на кровянистые выделения из половых органов в течение 2-х месяцев на фоне менопаузы. В анамнезе длительное использование ВМС. Беременностей 1, родов 1. ИМТ=28,3. Локальный статус: НПО сформированы правильно. Влагалище емкое, своды свободные. Шейка матки цилиндрической формы, чистая. Матка увеличена до 5 недель, подвижная, безболезненная. Придатки без особенностей. Взят аспират из полости матки. По гистологическому заключению - низкодифференцированная эндометриоидная аденокарцинома. Проведен комплекс исследований: общеклинические анализы - без выраженной патологии. Кроме того, пациентке были проведены инструментальные методы исследования - УЗИ органов малого таза, брюшной полости, почек - диффузные изменения печени. Хронический холецистит. Диффузные изменения почек. По ходу подвздошных сосудов с обеих сторон определяется цепочка лимфоузлов до 10 мм, диффузно-неоднородной структуры. Объемное образование тела матки 20 * 11 * 15 мм, с минимальной инвазией в миометрий. По MPT ОМТ - опухоль эндометрия 20 * 10 * 14 мм с инвазией в миометрий менее  толщины, по ходу подвздошных сосудов определяются лимфоузлы до 10-11 мм, диффузно-неоднородной структуры. Рентгенография органов грудной клетки: очаговых и инфильтративных изменений не выявлено.
Проведена оценка дооперационного риска лимфогенного метастазирования согласно консенсусу ESGO, ESMO, ESTRO (2014). Выявлено, что больная относится к промежуточному риску лимфогенного местастазирования и проведение лимфодиссекции остается на усмотрение врача. Затем пациентке проведен анализ гормонально-метаболического статуса. Гормонально-метаболические параметры - ХС ЛПВП=1,9, ммоль/л, висфатин = 29,0 нг/мл, лептин = 426,3 пг/мл. Полученные данные были внесены в модель логистической регрессии дооперационного риска лимфогенного метастазирования.
F=2,069 * [52] + 7,155 * [28,3] - 6,619 * [1,9] - 8,049 * [29] - 1,049 * [426,3] + 15,419. Рассчитанное значение функции F=6,67.
Затем значение вероятности наличия лимфогенных метастазов было рассчитано с учетом значения регрессионной функции F и основания натурального логарифма (е):
где:
Вероятность развития лимфогенных метастазов у данной пациентки оказалась низкая (Р=0,001). С учетом данных гистологического заключения и комплексного обследования, пациентке было выполнено плановое оперативное лечение в объеме тотальной гистерэктомии с билатеральной сальпингоовариоэктомией и тазовой лимфодиссекцией. При плановом гистологическом заключении получены данные за низкодифференцированную эндометриоидную аденокарциному с инвазией менее  толщины стенки. Анализ 10 удаленных лимфоузлов не выявил метастазы. Пациентке была выставлена IА клиническая стадия (T1aN0M0) согласно рекомендациям RUSSCO 2019.
Таким образом, высокая чувствительность и специфичность разработанной математической модели дооперационного прогнозирования риска лимфогенного метастазирования у больных раком эндометрия I клинической стадии имеет высокую доступность и позволяет персонализировать показания к лимфодиссекции у больных раком эндометрия с метаболическим синдромом, так как кроме традиционных факторов риска она отражает и гормонально-метаболические изменения, оказывающие влияние на процесс лимфогенного метастазирования у больных раком эндометрия.
Источники информации, принятые во внимание при составлении описания
1. Sheikh М.A. USA endometrial cancer projections to 2030: should we be concerned? / M.A. Sheikh, A.D. Althouse. K.E. Freese //Future Oncol. - 2014. - Vol. 10(16). - P. 2561-8.
2. Берштейн Л.M. Ожирение и особенности рака эндометрия: меняется ли что-нибудь с годами? / Л.М. Берштейн, И.В. Берлев, Д.А. Васильев [и др.] // Вопр. онкол. - 2015. - Т. 61, N4. - С. 575-579.
3. Чернышева А.Л. Патогенетическое обоснование необходимости коррекции метаболического синдрома у больных с гипер- пластическими процессами и раком эндометрия / А.Л. Чернышова, Л.А. Коломиец, Н.В. Юнусова [и др] // Росс. биотер. Журн. - 2013. - N1. C. 3-10.
4. Nagle С.М. The association between diabetes, comorbidities, body mass index and all-cause and cause-specific mortality among women with endometrial cancer / С.M. Nagle, E.J. Crosbie, A. Brand [et al.] // Gynecol. Oncol. - 2019. - Vol. 150(1). - P. 99-105.
5. Mauland K.K. High visceral fat percentage is associated with poor outcome in endometrial cancer / K.K. Mauland, O. Eng, Ytre-Hauge [et al.] //Oncotarget-2017. - Vol. 8(62). - P. 105184-95.
6. Trabert B. Metabolic Syndrome and Risk of Endometrial Cancer in the United States: A Study in the SEER-Medicare Linked Database / B. Trabert, N. Wentzensen, A.S. Felix [et al.] // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. - 2015. - Vol. 24. - P. 261-267.
7. Benedetti P., Basile S.. Maneschi F. et al. Systematic pelvic lymphadenectomy vs. no lymphadenectomy in early-stage endometrial carcinoma: randomized clinical trial / P. Benedetti, S. Basile. F. Maneschi let al.] // J. Natl. Cancer Inst. - 2008. - Vol. 100(23). - P. 1707-16.
8. Kitchener H. Efficacy of systematic pelvic lymphadenectomy in endometrial cancer (MRC ASTEC trial): a randomised study / H. Kitchener. A. M. Swart. Q. Oian fet al.] //Lancet. - 2009. - Vol. 373(9658). - P. 125-36.
9. Нечушкина В.M. Практические рекомендации по лекарственному лечению рака тела матки и сарком матки / В.М. Нечушкина, Н.В. Деньгина, Л.А. Коломиец, О.А. Кравец, К.Ю. Морхов, Е. Г. Новикова [и др.] // Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO #3s2. - 2019. - Т. 9. - С. 218-232. - DOI: 10.18 027/2224-5057-2019-9-3s2-218-232.
10. Colombo N. ESMO-ESGO-ESTRO Consensus Conference on Endometrial Cancer: Diagnosis, Treatment and Follow-up / N. Colombo, C. Creutzberg, F. Amant [et al] // Int. J. Gynecol. Cancer. - 2015. - Vol. 26, No 1. - P. 2-30.
11. Mariani A. Prospective assessment of lymphatic dissemination in endometrial cancer: a paradigm shift in surgical staging / A. Mariani, S. Dowdy, W.A. Cliby [et al.] // Gynecol Oncol. - 2008. - Vol. 109(1). - P. 11-8.
12. Yang B. Predicting Lymph Node Metastasis in Endometrial Cancer Using Serum CA125 Combined with Immunohistochemical Markers PR and Ki67, and a Comparison with Other Prediction Models; ed. D. Coppola / B. Yang, B. Shan, X. Xue [et al.] // PLoS ONE. - 2016. - Vol. 11, No 5. - P. e0155145. - doi:10.1371/journal.pone.0155145.
13. Очиров M.О. Определение сторожевых лимфатических узлов и прогнозирование лимфогенного метастазирования у больных раком эндометрия: автореф. Дисс. канд. мед. наук / М.О. Очиров. - Томск, 2019, 22 с.
14. Ilhan Т.Т. Relations of serum visfatin and resistin levels with endometrial cancer and factors associated with its prognosis / Т.T. Ilhan, A. Kebapcilar, S.A. Yilmaz [et al.] // Asian Рас J Cancer Prev. - 2015. - Vol. 16(11). - P. 4503-8.
Приложение
Таблица 1 - Определение силы статистически значимых предикторов предсказательной модели методом ROC-анализа - Определение статистически значимых предикторов предсказательной модели
Таблица 2 - Определение силы статистически значимых предикторов предсказательной модели методом ROC-анализа