4-N-(4-АРИЛ-2,4-ДИОКСОБУТИРИЛ)АМИНОБЕНЗОЛСУЛЬФАМИДЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНУЮ, АНАЛЬГЕТИЧЕСКУЮ И АНТИМИКРОБНУЮ АКТИВНОСТИ
4-N-(4-ARYL-2,4-DIOXYBUTYRYL)AMINOBENZENSULPHAMIDES DISPLAYING ANTI-INFLAMMATORY, ANALGETIC AND ANTIMICROBIC ACTIVITY

Изобретение относится к органической химии, а именно к ранее неизвестным сульфамидам 4-арил-2,4-диоксобутановых ароилпировиноградных кислот, проявляющих биологическую активность.
Из доступных заявителю источников известен способ получения близких по строению β-арилсульфониламиноэтиламидов ароилпировиноградных кислот, проявляющих слабую противовоспалительную и анальгетическую активность (А.В.Милютин, P.P.Махмудов, Ю.С.Андрейчиков, А.Ф.Голенева, Г.А.Тульбович, Т.И.Ковина. Химико-фармацевтический журнал. 1996. Т.30. №6. С.20-22).
6
4
где R=H, Me, MeO, 2,4-Me, F, Br, Cl; Ar=Ph, CHMe-p.
Недостатком указанных соединений является слабый противовоспалительный и анальгетический эффект и отсутствие антимикробной активности.
Задачей настоящего изобретения является синтез 4-N-(4-арил-2,4-диоксобутирил)аминобензолсульфамидов, свободных от указанного недостатка, и расширение арсенала средств воздействия на живой организм. Указанная задача решается 4-N-(4-арил-2,4-диоксобутирил)аминобензолсульфамидами общей формулы:
2
5
где R=H, СНO, Cl,
проявляющими противовоспалительную, анальгетическую и антимикробную активность.
Синтез вышеуказанных соединений осуществляют взаимодействием 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионов с п-аминобензолсульфамидом в диоксане при комнатной температуре в течение 30-60 минут с последующим выделением целевого продукта известными приемами.
2
5
где R=H, СНO, Cl.
Реакция фурандиона с п-аминобензолсульфамидом протекает при комнатной температуре в растворе диоксана. Независимо от соотношения реагентов (1:1 или 2:1) образуются 4-N-(4-арил-2,4-диоксобутирил)аминобензолсульфамиды. При избытке фурандиона в реакционной смеси присутствует вышеуказанный амид и непрореагировавший фурандион (по данным хроматограммы). Повышение температуры до 100°С на течение реакции не влияет, однако вместо избытка фурандиона на хроматограмме наблюдается известный 6-арил-3-ароил-4-гидрокси-2-пиранон (Ю.С.Андрейчиков, Ю.А.Налимова, А.П.Козлов, И.А.Русаков. Журнал органической химии. 1978. Т.14. Вып.11. С.2436-2440).
Ниже приведены примеры синтеза заявляемых соединений.
Пример 1. 4-N-(4-Фенил-2,4-диоксобутирил)аминобензолсульфамид
В раствор 0,01 моль фенилфурандиона в 20 мл безводного диоксана добавляется 0,01 моль n-аминобензолсульфамида и перемешивается на магнитной мешалке в течение одного часа. Растворитель упаривается, выделившийся осадок перекристаллизовывают из ДМФА.
16
14
2
5
Получают 2.84 г (85%) вещества. CHNOS. Т.пл. 218-220°С (ДМФА).
Вычислено, %: С=57.8; Н=4.2; N=8.4;
Найдено, %: С=57.6; Н=4.1; N=8.5.
Пример 2. 4-N-(4-п-этоксифенил-2,4-диоксобутирил)аминобензолсульфамид
В раствор 0,01 моль п-этоксифенилфурандиона в 20 мл безводного диоксана добавляется 0,01 моль n-аминобензолсульфамида и перемешивается на магнитной мешалке в течение 30 мин. Растворитель упаривается, выделившийся осадок перекристаллизовывают из ДМФА.
18
18
2
6
Получают 3.5 г (91%) вещества. CHNOS. Т.пл. 225-226°С (ДМФА).
Вычислено, %: С=57.3; Н=4.7; N=7.4;
Найдено, %: С=57.2; Н=4.5; N=7.5.
Пример 3. 4-N-(4-хлорфенил-2,4-диоксобутирил)аминобензолсульфамид
В раствор 0,01 моль п-хлорфенилфурандиона в 20 мл безводного диоксана добавляется 0,01 моль n-аминобензолсульфамида и перемешивается на магнитной мешалке 40 минут. Растворитель упаривается, выделившийся осадок перекристаллизовывают из ДМФА.
16
13
2
5
Получают 3.57 г (94%) вещества. CHNOSCl. Т.пл. 235-234°С (ДМФА).
Вычислено, %: С=52.4; Н=3.5; N=7.6;
Найдено, %: С=52.6; Н=3.4; N=7.5.
-1
-1
-1
2
Структура полученных сульфамидов 1-3 доказана ИК- и ПМР-спектрами. В ИК-спектрах сульфамидов, снятых в вазелиновом масле, наблюдается полоса в области 1705-1710 см, соответствующая поглощению амидного карбонила. В области 1600-1620 см присутствует широкая полоса валентных колебаний = С-Н двух бензольных колец и Н - хелатного цикла. В интервале 3200-3280 и 3300-3370 см присутствуют пики связей = N-H и -NH.
2
В ПМР-спектре сульфамидов, снятых в растворе дейтеродиметилсульфоксида в интервале 6,63-8,23 м.д., находятся сигналы протонов ароматических колец, на которые наложились сигналы -N-H и =С-Н групп. В области 10,76-10,93 м.д. находится широкая полоса группы -NH. Отсутствие сигнала метиленовой группы свидетельствует о нахождении этих соединений в растворе ДМСО исключительно в енольной форме. Отсутствие сигнала енольного гидроксила в области 14-16 м.д., по-видимому, связано с обменом протонов растворителя. Енольный гидроксил в H-хелатном цикле обнаруживается качественной реакцией с хлоридом окисного железа (появляется характерное темно-фиолетовое окрашивание).
Таблица 1
4-N-(4-Арил-2,4-диоксобутирил)аминобензолсульфамиды
%
v, см<sup>-1</sup>
δ, м.д.
№
1600 (С<sub>6</sub>H<sub>5</sub>, С<sub>6</sub>Н<sub>4</sub>, С=O…ОН
7,00-8,23 м
H
85
218-220
1710 (С=O амид)
(11H, C<sub>6</sub>H<sub>5</sub>, C<sub>6</sub>H<sub>4</sub>, CH=, NH)
1
3260, 3370 (NH, NH<sub>2</sub>)
10,83 ш.п. (2H, NH<sub>2</sub>)
1600-1615 (2С<sub>6</sub>Н<sub>4</sub>, С=О…ОН)
1,23 т (3Н, СН<sub>3</sub>), 4,00 с (2Н, СН<sub>2</sub>)
С<sub>2</sub>Н<sub>5</sub>O
91
225-226
1705 (С=O амид)
4,5 с (2Н, СН<sub>2</sub>), 6,63-8,13 м (10Н,
2
3230, 3300 (NH, NH<sub>2</sub>)
2С<sub>6</sub>Н<sub>4</sub>, СН=,NH), 10,76 ш.п. (2H, NH<sub>2</sub>)
1600 (2C<sub>6</sub>H<sub>6</sub>, C=O…OH)
4,60 с (2Н, СН<sub>2</sub>), 7,06-8,23 м (10Н,
Cl
94
234-235
1700 (С=O амид)
2С6Н4, СН=, NH), 10,93 ш.п. (2H, NH<sub>2</sub>)
3
3280, 3350 (NH, NH<sub>2</sub>)
Эффективность заявляемых 4-N-(4-арил-2,4-диоксобутирил)аминобензолсульфамидов подтверждается скринингом на анальгетическую активность по методу «горячей пластинки» (Н.В.Эдди, Д.Леймбах. Фармакология и токсикология. 311, 1960), противовоспалительной активности на модели «каррагенинового отека» {Методические рекомендции по экспериментальному изучению нестероидных противовоспалительных веществ. Фармкомитет, Москва, 1982). Чувствительность микроорганизмов к заявляемым соединениям определяли стандартным методом двукратных серийных разведений с оценкой активности по минимально действующей концентрации. Результаты биологической активности приведены в таблице 2 и 3.
Таблица 2
Противовоспалительная и анальгетическая ативность 4-N-(4-арил-2,4-диоксобутирил)аминобензолсульфамидов
Соединение и препарат сравнения
Токсичность ЛД<sub>50</sub>, мг/кг
Доза, мг/кг
Вид активности
Противовоспалительная
Анальгетическая
Ингибирование отека через 4 ч, %
Величина оборонительного рефлекса, сек
1
1000
50
49
26,0
2
1000
50
60
27,8
3
1000
50
30
23,8
Контроль (крахмальная слизь)
0
11,2
Вольтарен
380
8
53,9
26,0
β-арилсульфониламиноэтиламиды ароилпировиноградных кислот
>1000
50
18-43,4
17-24
Таблица 3
Противомикробная активность 4-N-(4-арил-2,4-диоксобутирил)аминобензолсульфамидов
Соединение и препарат сравнения
Токсичность ЛД<sub>50</sub>, мг/кг
Противомикробная активность мкг/мл
Е.coli
St.aureus
1
1000
1000
500
2
1000
500
500
3
1000
250
500
Фурациллин
1000
500
Соединения 1-3 сопоставимы по токсичности с β-арилсульфониламиноэтиламидами ароилпировиноградных кислот. По анальгетической активности и противовоспалительному действию заявляемые соединения превосходят взятые за эталон сравнения β-арилсульфониламиноэтиламиды ароилпировиноградных кислот. Дополнительно к перечисленным активностям заявляемые соединения проявляют антимикробное действие по отношению к кишечной палочке и стафилококку, сопоставимое (соединение 1) или превосходящее (соединение 2 и 3) действие медицинского препарата фурациллин.
Предлагаемые биологически активные соединения после клинической апробации найдут применение в практическом здравоохранении.