Молсидомин в лечении больных стабильной ишемической болезнью сердца

медицинским совет 2014 | № 12

В.П. ЛУПАНОВ, д.м.н., профессор, НИИ клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова Российского кардиологического

научно-производственного комплекса, Москва

МОЛСИДОМИН В ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ

СТАБИЛЬНОЙ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА

Рассмотрены механизмы действия и клиническое применение вазодилататора молсидомина (прямого донатора оксида азота) у больных стабильной ишемической болезнью сердца. Обсуждаются результаты клинических работ, оценивается эффективность применения и место молсидомина (Сиднофарма) в лечении больных стабильной стенокардией.

Ключевые слова: ишемическая болезнь сердца, стенокардия, | лечение, вазодилатация, молсидомин

Целью лечения хронической ишемической болезни сердца (ИБС) является улучшение качества жизни пациента за счет снижения частоты ангинозных приступов, профилактика острого инфаркта миокарда и улучшение выживаемости [1-3].

В профилактике приступов стенокардии на первое место обычно выходят фармакологические препараты, которые назначаются с целью снижения нагрузки на сердце и потребности миокарда в кислороде и увеличения перфузии миокарда. Широко применяются три класса препаратов: органические нитраты, бета-адреноблокаторы и антагонисты кальция.

Нитраты применяются только для облегчения симптомов стенокардии или профилактики повторных ишемических эпизодов

Долгосрочная профилактика стенокардии может достигаться с помощью различных вазодилататоров. Под общим названием нитровазодилататоры объединяют органические нитраты (нитроглицерин, изосорбида ди- и мононитрат), а также препараты нитратоподобного действия молси-домин, нитропруссид натрия и др. [4]. Нитраты по-прежнему являются надежными препаратами в лечении больных, страдающих стенокардией.

Нитратоподобным действием, и, следовательно, антиан-гинальным эффектом обладает молсидомин, зарегистрированный и применяющийся в течение многих лет в европейских странах и в РФ. Препарат назначается для профилактики приступов стабильной стенокардии.

Механизм действия. Молсидомин оказывает релаксиру-ющее действие на гладкомышечные клетки сосудистой стенки благодаря стимуляции внутриклеточной растворимой гуанилатциклазы. Это приводит к повышению уровня циклического гуанозин-3',5'-монофосфата (цГМФ) и в конечном итоге - к активации эндотелиального фактора релаксации ^КБ), т. е. эндогенного нитровазодилататора [5-8].

С этим фактором тесно связывают и даже отождествляют оксид азота (N0). Активные метаболиты молсидомина ока-

зывают вазодилатирующий эффект, сходный с действием нитратов, но без участия сульфгидрильных групп (8Н-групп): уменьшают пред- и постнагрузку на сердце благодаря вазоди-латации (уменьшение периферического венозного сопротивления, увеличение эластичности артериальных сосудов крупного калибра), уменьшают напряжение стенки миокарда, что приводит к снижению потребности миокарда в кислороде. Молсидомин улучшает коллатеральное кровообращение в миокарде, обладает антиагрегационными свойствами: тормозит раннюю фазу агрегации тромбоцитов, подавляет внутритромбоцитарный синтез тромбоксана, серотонина [9].

Долгосрочная профилактика стенокардии может достигаться с помощью различных форм нитратов, включая таблетки изосорбида ди- или мононитрата, однако ее ограничивает развитие толерантности к нитратам (т. е. уменьшение или исчезновение выраженности антиангинального эффекта при регулярном приеме и сохранении достаточно высокой концентрации в крови), которая в какой-то мере развивается у большинства пациентов. Этот нежелательный эффект может быть предотвращен созданием безнитратного промежутка продолжительностью не менее 8 ч - как правило, в ночное время, когда в действии нитратов нет необходимости. Этого также можно достичь, если ретардные формы принимать 1 раз в сутки, а обычные таблетки - 2 раза в первую половину дня [10, 11, 24].

Нитраты применяются только для облегчения симптомов стенокардии или профилактики повторных ишемических эпизодов. Наиболее частыми побочными эффектами этих препаратов являются головная боль, головокружение, артериальная гипотензия и сердцебиение за счет рефлекторной синусовой тахикардии. Последняя может быть уменьшена при комбинации нитратов с бета-блокаторами. Требуется осторожность при использовании нитратов у больных, получающих другие вазодилататоры (ингибиторы АПФ, антагонисты кальция), а также диуретики (из-за возможности избыточного снижения АД, особенно у тех больных, у которых систолическое АД не превышает 100-110 мм рт. ст.). Более выраженную реакцию можно ожидать у пожилых больных, принимающих одновременно с нитратами диги-дропиридиновые антагонисты кальция (нифедипин, амлоди-пин, фелодипин и т. д.). Не существует убедительных данных, что у больных хронической ИБС нитраты улучшают выживаемость или предотвращают развитие инфарктов.

медицинский ^^^ совет 2014 | № 12

Сиднонимины являются производными сиднонов - группы химических соединений с уникальной циклической структурой, которая впервые была синтезирована химиками Сиднейского университета в Австралии. В честь города Сиднея новая группа веществ была названа сиднонами. В конце 1960-х гг. в Японии был синтезирован молсидомин -нитровазодилататор из группы сиднонов, который, как и органические нитраты, является донатором оксида азота. Молсидомин представляет собой пролекарство, которое после метаболизации в печени превращается в фармакологически активные соединения 8Ш-1(3-морфолино-синдно-нимин) и 8Ш-1Л ^-морфолино-^аминоацетонитрил), а в конечном итоге, подобно тому как это происходит при биотрансформации нитратов, образуется оксид азота.

Активный метаболит молсидомина 8ВД-1 может рассматриваться как фармакологический заместитель EDRF у больных с нарушенной функцией эндотелия, например при коронарной болезни сердца, в то время как ацетилхолин вызывает вазоспазм. В нормальных условиях у здоровых людей они приводят к эндотелий-зависимой вазодилатации.

Молсидомин (ТН Сиднофарм, Болгария) является вазоди-лататором, который по механизму действия сходен с нитратами. В адекватных дозах он является эффективным противо-ишемическим и антиангинальным лекарственным средством [12]. Препарат может быть использован для профилактики приступов стенокардии (4-12 мг/сут), в т. ч. у больных с привыканием к нитратам [2].

Фармакокинетика. Молсидомин выпускают в таблетках 2, 4 мг (форте) и в таблетках пролонгированного действия 8 мг (ретард), а также в комплекте для инъекций - ампулы с 2 мг молсидомина и 1 мл растворителя. Фармакокинетические характеристики молсидомина приведены в таблице 1.

После приема обычной таблетки молсидомина внутрь (2 мг) максимальный эффект наступает через 1 ч и продолжается 5-7 ч. Таблетки 8 мг могут оказывать эффект до 12 ч. Для профилактики приступов стенокардии назначают таблетки по 2-4 мг 2-3 раза в день либо форму пролонгированного действия - таблетки 8 мг (ретард) 1 раз в день. В более тяжелых случаях можно применять таблетку 4 мг (форте) 3 раза в день или таблетку 8 мг (ретард) 2 раза в день.

Клинические исследования молсидомина. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании у 90 пациентов со стабильной стенокардией напряжения в течение полутора месяцев оценивали сравнительную

эффективность пролонгированной лекарственной формы молсидомина (8 мг 1 раз в сутки per os) и лекарственной формы молсидомина обычного высвобождения (4 мг 2 раза в день per os). Оказалось, что вне зависимости от лекарственной формы препарата наблюдалось статистически значимое (р < 0,05) уменьшение депрессии сегмента ST на ЭКГ, увеличение переносимости физических нагрузок, уменьшение количества ангинозных приступов [15].

Молсидомин может вызывать ингибирование ранней фазы агрегации тромбоцитов (опосредованное цГМФ), снижает активность ингибитора тканевого активатора плазми-ногена в плазме, приводит к снижению внутритромбоцитар-ного синтеза тромбоксана, что способствует снижению кон-стрикторного тонуса коронарных артерий, ингибирует пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов [5]. Эти эффекты и улучшение функции эндотелия могут оказывать благоприятное влияние на рестеноз после коронарной баллонной ангиопластики.

Молсидомин является вазодилататором,

который по механизму действия сходен с нитратами. В адекватных дозах он является эффективным противоишемическим и антиангинальным лекарственным средством

В 1997 г. было проведено проспективное мультицентро-вое рандомизированное исследование ACCORD [16] , в котором у 700 больных стабильной коронарной болезнью сердца изучалось влияние прямых донаторов оксида азота сиднониминов (инфузия линсидомина с последующим пероральным приемом молсидомина) на просвет коронарных артерий и прогноз у больных, перенесших баллонную транслюминальную ангиопластику. Препаратом сравнения был дилтиазем. В качестве первичной конечной точки отслеживалась 6-месячная летальность в группах сравнения; вторичными точками были частота рестенозов и изменения просвета коронарных артерий при повторной коро-нарографии через полгода. Было установлено, что молсидо-мин и линсидомин в большей степени увеличивают просвет коронарных артерий по сравнению с дилтиаземом (уменьшают частоту рестенозов после ангиопластики; минималь-

Таблица 1. Фармакокинетические характеристики молсидомина [4, 13, 14]

Препарат Биодоступность Начало действия ТСмах « t у2 *** Продолжительность действия Метаболизм Выведение

1. Таблетки обычного высвобождения 60-70% 20 мин * 30-60 мин 110 мин 4-6 ч В печени С мочой 90%, остальное с желчью через кишечник

2. Таблетки пролонгированные 60-70% 30-60 мин 2 ч 160 мин 8-12 ч -//- -//-

* При сублингвальном приеме через 5 мин.

** Максимальная концентрация в крови.

*** Период полувыведения (полуэлиминации препарата).

медицинским совет 2014 | № 12

ный диаметр артерии 1,94 против 1,81 мм при приеме дил-тиазема, р = 0,01), но не влияют на прогноз жизни коронарных больных. Эти данные отчасти противоречат результатам другого исследования, в котором также после ангиопластики назначали молсидомин.

В 2003 г. были опубликованы результаты рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования 166 пациентов, которые после баллонной транслюминальной ангиопластики в течение 6 мес. получали внутрь терапию высокими дозами молсидомина (8 мг 3 раза в сутки). Оказалось, что количество рестенозов (>50% просвета сосуда) в группах пациентов, получавших молсидомин (п = 83), не отличалось от такового в группе плацебо (п = 83) и составляло 25,6 и 29,9% соответственно [17]. Вместе с тем в группе пациентов, получавших молсидо-мин, наблюдалась тенденция к уменьшению функциональ-| ного класса стенокардии напряжения (р < 0,026).

Молсидомин применяют для профилактики приступов стенокардии,

в т. ч. при плохой переносимости нитроглицерина. Может заменять нитраты при развитии толерантности к ним

В многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании у 533 пациентов со стабильной стенокардией напряжения в сравнительном исследовании оценивали эффективность пролонгированной лекарственной формы молсидомина (16 мг 1 раз в сутки) и лекарственной формы обычного высвобождения (8 мг 2 раза в сутки) как при остром лекарственном тесте в начале лечения, так и после 2-недельной терапии. Переносимость физических нагрузок на фоне приема мол-сидомина (вне зависимости от лекарственной формы) статистически значимо увеличивалась по сравнению с группой плацебо: в остром лекарственном тесте в начале лечения - на 15% (р < 0,001) и после 2-недельной терапии - на 13% (р < 0,001) [12].

В дополнительном исследовании 133 пациентов со стабильной стенокардией те же авторы проанализировали полученные результаты и пришли к заключению, что при использовании молсидомина (в дозе 16 мг 1 раз в сутки) удалось достичь статистически значимого (р = 0,039) уменьшения количества ангинозных приступов лишь у пациентов старше 75 лет [18, 21]. В других возрастных группах и при других схемах лечения убедительных положительных результатов получено не было.

Эффективность молсидомина (16 мг 1 раз в сутки) была подтверждена в рандомизированном двойном слепом плаце-бо-контролируемом исследовании, в котором приняло участие 528 пациентов со стабильной стенокардией напряжения [19]. Авторы подчеркивают, что на фоне применения молсидомина не было выявлено случаев развития толерантности к препарату.

В другом рандомизированном перекрестном исследовании, проведенном в РФ, у 18 больных со стабильной стенокардией напряжения после 3 нед. подобранной дозы молси-домина или изосорбида динитрата признаки развития полной толерантности к препарату отмечены у 3 больных, принимавших изосорбида динитрат, и у одного больного, получавшего молсидомин [20].

Показаниями к применению молсидомина являются профилактика приступов стенокардии; возможно, замена нитратов при развитии толерантности к ним; хроническая застойная сердечная недостаточность - комбинированная терапия с диуретиками, ингибиторами АПФ, сердечными гликозидами.

Молсидомин может добавляться к терапии при неэффективности проводимого лечения у больных стабильной стенокардией [21]. Препарат может назначаться в комбинации с динитратами (изосорбида динитрат) [22], бета-блокаторами (атенолол) [23].

Одновременное применение молсидомина с сосудорасширяющими антигипертензивными средствами увеличивает эффект гипотензивных препаратов. При одновременном применении молсидомина с ацетилсалициловой кислотой усиливается ее антиагрегантное действие.

В исследовании Messin R. et al. при ежедневном приеме 16 мг молсидомина (таблетки пролонгированного действия) у 320 пациентов со стабильной стенокардией в течение 1 года было показано, что препарат хорошо переносился и оставался клинически эффективным в течение всего периода лечения, независимо от возраста пациента и сопутствующей антиангинальной терапии [24].

К наиболее частым побочным эффектам молсидомина относятся головная боль, головокружение, снижение АД. Однако эти явления выражены в меньшей степени, чем аналогичные проявления на фоне применения органических нитратов.

Среди дженериков молсидомина в РФ наиболее распространен Сиднофарм, который не отличается от оригинального молсидомина в отношении дозировки, безопасности, качества и эффективности, выпускается в соответствии с требованиями стандартов GMP

Заключение. Несмотря на появление в последнее время новых эффективных препаратов, нитраты по-прежнему занимают прочные позиции в лечении больных с различными клиническими формами ИБС. Молсидомин - более молодой, чем нитраты, препарат - назначается при их непереносимости и обладает антиангинальным, сосудорасширяющим, антиагрегационным и обезболивающим действием. Сначала молсидомин применялся у больных с артериальной гипертонией, в дальнейшем - при лечении стенокардии и при хронической сердечной недостаточности.

Еще в 1977 г. была опубликована статья Takeshita A. et al. об увеличении толерантности к физической нагрузке при длительном пероральном приеме 2 мг молсидомина у больных стабильной стенокардией [25].

В дальнейших клинических испытаниях было подтверждено, что препарат в адекватных дозах (8-12 мг/сут) повы-

медицинский ^^^ совет 2014 I № 12

шает толерантность к физическим нагрузкам, уменьшает проявления стенокардии напряжения, увеличивает продолжительность нагрузки до появления боли и ишемии.

Поэтому появление толерантности к нитратам при длительном их применении, зачастую их плохая переносимость являются показаниями к применению в качестве альтернативы вазодилататора молсидомина. Вазодилатирующий эффект

молсидомина близок к эффекту эндотелиального расслабляющего фактора (прямой донатор оксида азота). Отсутствие толерантности к молсидомину при регулярном приеме в течение длительного времени, доказанная эффективность препарата при стенокардии напряжения обосновывают целесообразность его назначения у больных стабильной ИБС.

m

ЛИТЕРАТУРА

1.

Fox K, Garcia MAA, Ardissimo D et al. Guidelines on the management of stable angina pectoris - executive summary. The Task Force on the Management of stable angina pectoris of the European Society of Cardiology Eur Heart J., 2006, 27: 1341-1381.

2. Диагностика и лечение стабильной стенокардии. Российские рекомендации (второй пересмотр). Разработаны Комитетом экспертов ВНОК. Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2008, 6 (4): 40.

3. Лупанов В.П. Лечение и профилактика атеросклероза и ишемической болезни сердца. Медицинский совет, 2012, 5: 9-16.

4. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечно-сосудистых лекарственных средств. М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2005: 1528.

5. Косарев В.В., Бабанов С.А. Современные подходы к антиангинальной терапии при ишемической болезни сердца: в фокусе сиднонимины. Русский мед. журнал, 2011, 14: 895-901.

6. Rosenkranz B, Winkelmann BR, Pamham MJ. Clinical pharmacokinetics of molsidomine. ClinPharmacokinet, 1996, 30(5): 372-384.

7. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Нитраты. М.: ЗАО «Инфоматик»», 1998.

8. Herman AG, Moncada S. Therapeutic potential of nitric oxide donors in the prevention and treatment of atherosclerosis. Eur Heart J, 2005, 26: 19451955.

9. Korner A, Ol'binskaia LI, Sizova ZhM, Morozov IuA. The physicochemical properties of molsidomine preparations and their efficacy in treating IHD and circulatory failure. Ter Arkh, 1995, 67(8): 25-27.

10. Аронов Д.М., Лупанов В.П. Дифференцированное применение нитратов при ишемической болезни сердца в зависимости от клинической формы и тяжести заболевания. Кардиология, 2006, 1: 74- 83.

11. Мазур Н.А. Роль нитратов в лечении кардиологических больных в соответствии с принципами доказательной медицины и рекомендации по их практическому применению. Кардиология, 2005, 8: 92-96.

12. Messin R, Boxho G, De Smedt J, Buntinx IM. Acute and chronic effect of molsidomine extended release on exercise capacity in patients with stable angina, a double-blind cross-over clinical trial versus placebo. J Cardiovasc Pharmacol, 1995, 25(4): 558-563.

13. Herchuelz A. Carreer-Bruhwyler F, Crommen J et al. Clinical pharmacokinetics of once-daily molsidomine. From immediate-release to prolonged-release once-daily formulations. Am J Drug Deliv, 2004, 2: 131-141.

14. Крыжановский С.А., Вититнова М.Б. Лекарственные средства для лечения коронарной болезни сердца. Лекция 2. Часть 2. Органические нитраты и их место в фармакотерапии коронарной болезни сердца. Терапевт, 2011, 4: 46-58.

15. Messin R, Karpov Y, Baikova N et al. Short- and long-term effects of molsidomine retard and molsidomine nonretard on exercise capacity and clinical status in patients with stable angina: a multicenter randomized double-blind crossover placebo-controlled trial. J Cardiovasc Pharmacol, 1998, 31(2): 271-276.

16. Lablanche J-M, Grollier G, Lusson JR et al. Effect of the direct nitric oxide donors linsidomine and molsidomine on angiographic restenosis after coronary ballon angioplasty. The ACCORD Study. Angioplastic Coronaire Corvasal Diltiazem. Circulation, 1997, 95(1): 83-89.

17. Wohrie J, Honer M, Nusser T et al. No effect of highly dosed nitric oxide donor molsidomine on the angoigraphic restenosis rate after percutaneous coronary angioplasty: a randomized, placebo controlled, double-blind trial. Can J Cardiol, 2003, 19(5): 495-500.

Полный список литературы вы можете запросить в редакции.