Анализ андрогенного статуса у женщин, больных хронической обструктивной болезнью легких

http://dx.doi.org/10.26787/nydha-2226-7425-2018-20-1-20-23

УДК 616.24-036 +612.453

АНАЛИЗ АНДРОГЕННОГО СТАТУСА У ЖЕНЩИН, БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ

ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНЬЮ ЛЕГКИХ

Добрынина ЕА., Титова Л.А.

ФГБОУ ВО Воронежский государственный медицинский университет имени Н.Н. Бурденко, г. Воронеж,

Российская Федерация

Аннотация. В статье представлены данные о состоянии андрогенного статуса у женщин больных хронической обструктив-ной болезнью легких среднетяжелого и тяжелого течения. Проведен анализ взаимосвязи уровня гормонов и частоты возникновения обострений.

Материалы и методы. Были обследованы женщины больные ХОБЛ II и III стадии (среднетяжелое и тяжелое течение). У каждого пациента было получено письменное согласие на участие в исследовании. Проводилось спирографическое исследование (измерение ОФВ1, ЖЕЛ, ФЖЕЛ, ОФВ1/ФЖЕЛ), определяли уровень кортизола, ДГЭА-С, оценивали частоту возникновения обострений, которая определялась на основании клинических проявлений жалоб на острое ухудшение симптомов заболевания и некоторых лабораторных и инструментальных данных.

Результаты. Проведенный анализ выявил достоверные различия между показателями кортизола, ДГЭА-С. Значительную роль в определении клинического течения заболевания играет кортизол, являющийся наиболее точным маркером состояния коры надпочечников. А также наличие обратной корреляционной зависимость между уровнем гормонов и возрастом, длительностью заболеваемости. Степень выраженности нарушений синтеза кортизола и ДГЭА-С тесно сопряжена со степенью бронхо-обструкции (ОФВ1), частотой обострений.

Выводы. Выявленные изменения гормонального статуса, у больных ХОБЛ дают основания для коррекции данных параметров в комплексной терапии ХОБЛ, с целью предотвращения обострений.

Ключевые слова: хроническая обструктивная болезнь легких, андрогенный статус, женщины.

ХОБЛ - болезнь, которая является четвертой по частоте причиной смертности в мире [1], представляет серьезную угрозу здоровью населения и которую можно как предупредить, так и лечить. Обострения ХОБЛ (периодическое усиление кашля, одышки и продукции мокроты) вносят серьёзные вклад в снижение лёгочной функции, качества жизни, повышение потребности в неотложной помощи и госпитализациях, а также в стоимость лечения больных. Большой объем данных был собран при обследовании пациентов с помощью спирометрической классификации GOLD. Было выявлено, что при ухудшении показателей ограничения воздушного потока наблюдается увеличение риска обострений, госпитализации и смерти [3]. В последние десятилетия выполнены исследования, по результатам которых существенно углубилось понимание патогенеза ХОБЛ и расширились терапевтические возможности. Для больных ХОБЛ характерно наличие системных экстрапульмональных проявлений болезни, что связано с рядом эндокринных нарушений [4]. Железы внутренней секреции принимают активное участие в процессе приспособления организма к действия различных физиологических и патогенных раздражите-

лей. Тесная связь между дисфункцией эндокринной системы и характером течения хронической обструктивной болезнью легких отмечена многими исследователями, а современные представления о патогенезе ХОБЛ создали предпосылки для детального исследования этого звена с целью поиска новых резервов в лечении и профилактике заболевания.

Весьма интересным представляется оценка андрогенного статуса у женщин, больных ХОБЛ. Говоря о гипо-андрогенном состоянии - у женщин мы подразумеваем снижение продукции не только яичниковых, но и надпо-чечниковых андрогенов. Механизмы, ответственные за возрастное снижение тестостерона у женщин включают снижение надпочечникового производства ДГЭА [2] и увеличение удельной активности ароматазы в жировой ткани.

ДГЭА- основной предшественник половых стероидов у человека. При этом ДГЭА-С считают циркулирующим депо для регенерации ДГЭА. ДГЭА обладает слабым ан-дрогенным эффектом, является предшественником в системе синтеза половых стероидов - андрогенов - тестостерона и андростендиона и эстрогенов - эстрадиола и эст-

The Journal of scientific articles "Health and Education Millennium", 2018. Vol. 20. No 1

http://dx.doi.org/10.26787/nydha-2226-7425-2018-20-l —--—

рона. В периферических тканях гормон способен превращаться в сильный андроген — тестостерон и дигидроте-стостерон. В печени и жировой ткани из ДГЭА-сульфата образуется эстрон. Снижение уровня ДГЭА и ДГЭА-С и высокий кортизол / ДГЭА или кортизола / ДЭАС отношения, как считается, создают дисбаланс между синтезом белков и преобладания катаболизма над анаболизмом. Основными факторами риска, вызывающими снижение уровня сывороточного ДЭА является старение [3] и тяжелая обструкция дыхательных путей, гипоксемия и гипер-капния. Дегидроэпиандростерон (DHEA) рассматривается как важный иммуномодулирующий и противовоспалительный гормон. Несмотря на постоянный интерес к терапии DHEA, знания о его воздействие на патогенез ХОБЛ является весьма ограниченным. Андрогены надпочечников составляют клинически значимую часть (более 50%) циркулирующих андрогенов у женщин в репродуктивном возрасте. А после наступления менопаузы надпочечники остаются основным резервом андрогенов и эстрогенов, и их подавление в результате ГК-терапии приводит к снижению продукции андростендиона, тестостерона и эстрона. Кроме того, от концентрации ДГЭА зависит активность андрогенов или эстрогенов, образующихся после его превращения с помощью ферментов, экспрессирующихся в периферических тканях-мишенях [5]. Все вышеизложенное явилось основанием для углубленной оценки продукции андрогенов при ХОБЛ, а также проведение всестороннего изучения данной патологии. Цель исследования- оценить у больных ХОБЛ продукцию андрогенов и их взаимосвязь с активностью патологического процесса и обосновать выбор лечебной тактики.

Материалы и методы. В исследование включены женщины, больные ХОБЛ II и III стадии (среднетяжелое и тяжелое течение). Диагностику ХОБЛ, выделение её стадии и степени тяжести проводили согласно Международной программы «Глобальная инициатива по ХОБЛ (GOLD), 2017», Национального Руководства по пульмонологии и Х Международной классификации Болезней (МКБ-10), подготовленной ВОЗ, Женева (1992). [5]. У каждой пациентки было получено письменное согласие на участие в исследовании. Контролируемое исследование за клиническими проявлениями болезни, учёт субъективных и объективных показателей обследования внутренних органов и систем проводился всем пациентам в первый день поступления на стационарное лечение, на 13-14 день лечения. В ходе исследования оценивали клинические симптомы в баллах. Проводилось спирографическое исследование (измерение ОФВЬ ЖЕЛ, ФЖЕЛ, ОФВ1/ФЖЕЛ). Кроме того, в программу обследования у больных ХОБЛ и у здоровых лиц для оценки гормонопродуцирующей функции надпочечников включили изучение уровня ДГЭА-С в плазме и свободного тестостерона. Кровь забирали по стандартной методике с помощью венепункции в 8-00, натощак, сразу при поступлении в стационар. Уровень гормонов определяли иммуноферментным автоматизированным методом с помощью прибора «Emmulite-

2000». Для пересчета в международные единицы СИ использовали следующие коэффициенты:

ДГЭА-С- [мкмоль/л] = 0,02714 * [мкг%] = 2,6 * [мкг/мл];

Тестостерон- [нмоль/л] = 0,035 * [нг/дл]; [нг/дл] = [нг%].

Наряду с традиционными методами оценки функции внешнего дыхания и лабораторных признаков при ХОБЛ, как и при других хронических болезнях, необходимо исследование физического и психического здоровья, социальной активности, общего благосостояния и множества других показателей здоровья, а также влияния болезни и проводимого лечения на эти показатели. Оценку КЖ осуществляют с помощью стандартизированных опросников, составленных на основе принципа тщательно выстроенных связей вопросов и ответов. Наиболее распространенными являются: "The MOS 36 Item Short Form Health Survey" (SF-36).

Статистическая обработка полученных данных проведена с использованием электронных таблиц Microsoft Excel, пакета прикладных программ STATISITICA v. 6.0 и пакетом программ SPSS. Количественные данные (при нормальном распределении признака) представлены в виде M±SD, где М - выборочное среднее, SD (standard deviation) - стандартное отклонение. Для анализа связей между изучаемыми признаками (корреляций) применяли параметрический метод Pearson и непараметрический -Spearman.

Результаты исследования. Для изучения влияния различных гормональных нарушений на течение ХОБЛ было обследовано 56 женщин. Уровень общего тестостерона у обследуемых женщин с ХОБЛ средней степени тяжести составил - 0,95±0,69 мкмоль\л, что в 2 раза ниже показателей контрольной группы здоровых женщин репродуктивного возраста (1,9±0,5 нмоль/л, р <0,05). Гипоандро-генное состояние по уровню общего тестостерона выявлено у 22 пациенток ХОБЛ средней степени тяжести и у 41 тяжелой степени тяжести. Увеличение уровня общего тестостерона (более 2,5 нмоль/л) определялось у 2 (4,2%) пациенток ХОБЛ средней степени тяжести и у 1 ХОБЛ тяжелого течения, составляя в среднем 3,04±0,61 нмоль/л. У женщин с менопаузой почти у двух третей (61,9%) больных выявлены крайне низкие его показатели (менее 1 нмоль/л). Говоря о гипоандрогенном состоянии у больных с ХОБЛ мы подразумеваем снижение продукции не только яичниковых, но и надпочечниковых андрогенов. Концентрация ДГЭА-С (4,79±3,15 мкмоль/л) у пациенток с ХОБЛ также была достоверно снижена по сравнению с группой здоровых женщин (8,3±2,1 мкмоль/л), но оставалась в пределах нормативных значений. При этом снижение ДГЭА-С менее 1,5 мкмоль/л наблюдалось у 12% женщин, больных ХОБЛ средней степени тяжести и у 16,7% больных тяжелой ХОБЛ.

Исследование корреляционных связей между клиническими показателями и уровнем гормонов показал, что отмечалась прямая корреляционная связь по следующим

The Journal of scientific articles "Health and Education Millennium", 2018. Vol. 20. No 1

http://dx.doi.org/10.26787/nydha-2226-7425-2017-20-l —--—

показателям: между длительностью заболевания и уровнем ДГЭА-С, г=-0,31, р <0,001. Между ОФВ1 и уровнем тестостерона, г=0,48 при р <0,001, между ОФВ1 и уровнем ДГЭА-С г=0,64 при р <0,001, между ПСВ и уровнем ДГЭА-С, г=0,82. Отмечалась отрицательная корреляционная связь между ВАШ одышки и уровнем ДГЭА-С г=-

Показатели корреляции уровня ДЭГА-С с клинико

ками

0,42, р <0,001. Между количеством ночных симптомов и уровнем тестостерона г=0,56, р <0,001. Основные корреляционные связи представлены в таблице 1.

В результате корреляционного анализа установлено, что между уровнем гормонов и клиническими показателями существуют множественные, линейные связи.

Таблица 1

-лабораторными и функциональными характеристи-ХОБЛ

Показатель R P

Длительность заболевания -0,31 0,038

ВАШ одышки -0,42 0,01

6-ШМТ +0,24 0,024

ОФВ: +0,64 0,019

ПСВ +0,82 0,024

ОФВ1/ФЖЕЛ +0,84 0,0019

Для оценки комплексного воздействия различного уровня гормонов на клиническое течение ХОБЛ, а также для установления наиболее важных предикторов, влияющих на клиническую картину ХОБЛ был проведен множественный регрессионый анализ. Резюмируя полученные данные, следует отметить: судя по величине коэффициента Дарби-Уотсона <3 в исследовании было использовано достаточное количество клинических показателей, а также, что все клинические показатели, определяющие течение хронической обструктивной болезни легких у женщин, зависели от уровня всех гормонов, с большей выраженностью от ДГЭА-С и тестостерона. АСТ-тест, количество дневных симптомов, ОФВ1, ПСВ и ОФВ1/ФЖЕЛ находились в прямой зависимости от уровня всех гормонов, с большей выраженностью от уровня ДГЭА-С и тестостерона. Количество ночных симптомов и потребность в КДБА находились в обратной зависимости от уровня всех гормонов, причем количество

Качество жизни больных

ночных симптомов с большей выраженностью от ДГЭА-С, а потребность в КДБА с преимуществом от тестостерона и ДГЭА-С.

Результаты исследования качества жизни показали значительное снижение физической (28,5 и 26,4) и социальной (25,4 и 23,8) активности, ограничение жизнедеятельности физическими (31,2 и 33,8) и эмоциональными проблемами (11,3 и 15,8). Из-за своего физического состояния больные были ограничены в выполнении некоторых видов работ, не могли долго выполнять работу. Отмечен очень низкий психический компонент в группе больных (42,3 и 41,0).

Снижение переносимости физической нагрузки, постоянный страх, связанный с затрудненным актом дыхания и зависимость от лекарств и условий жизни снижало качество жизни и мешало проводить время в привычной обстановке и снижало жизнеспособность, общее состояние здоровья (43,5 и 41,8) (табл.2).

Таблица 2

ХОБЛ по опроснику SF-36

Показатели Больные ХОБЛ, Здоровые n = 25

Физическая активность 28,5 (20,3; 31,8)* 100

Роль физических проблем 31,2 (28,3; 37,4)* 100

Общее состояние здоровья 17,4 (15,3; 21,8)* 100

Жизнеспособность 45,5 (38,3; 46,4)* 100

Социальная активность 25,4 (20,8; 31,5)* 100

Роль эмоциональных проблем 11,3 (8,5; 16,4)8 100

Психическое здоровье 42,3 (37,5; 46,8)* 100

*- достоверное изменение по сравнению с группой здоровых лиц

Обсуждения. При ХОБЛ возможно развитие вненад-почечниковой глюкокортикоидной недостаточности, проявлением которой может быть выработка антител к гормонам, снижение чувствительности клеток к гормонам, уменьшение числа глюкокортикоидных рецепторов в органах мишенях, нарушение их связывания с ДНК и

снижение их аффинности, вызванное повышенной экспрессией цитокинов, а также уменьшение числа доступных рецепторов из-за конкуренции с провоспалитель-ными факторами. Полученные нами данные, полученные данные позволяют предполагать, что различные гормональные нарушения встречаются очень часто и способ-

The Journal of scientific articles "Health and Education Millennium", 2018. Vol. 20. No 1

http://dx.doi.org/10.26787/nydha-2226-7425-2018-20-1 —--—

ствуют ухудшению клинического течения ХОБЛ у женщин различных возрастных периодов. Проведенный сравнительный анализ между больными ХОБЛ и группой здоровых лиц выявил достоверные различия между показателями андрогенного статуса у женщин. А также наличие обратной корреляционной зависимость между уровнем гормонов, возрастом и длительностью заболеваемости. Полученные данные являются доказательством большего снижения уровня андрогенов, особенно у женщин за счет снижения прежде всего ДГЭА-С.

Выводы. У больных хронической обструктивной болезнью легких, женщин определяется дефицит ДГЭА-С, тестостерона, при этом все клинические показатели, определяющие течение ХОБЛ зависят от уровня всех гормонов, с большей выраженностью от ДГЭА-С. Дефицит гормонов утяжеляет клиническое течение хронической об-структивной болезнью легких, что сопровождается ухудшением контроля ХОБЛ

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК

[1] Agusti AGN, Noguera A, Sauleda J et al. Systemic effects of chronic obstructive pulmonary disease / AGN Agusti // Eur Respir J.- 2003.-Vol.21:. P.347-60.

[2] Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD, 2017 REPORT). Avaliable from http://goldcopd.org/

[3] Haren M.T. Lower serum DHEAS levels are associated with a higher degree of physical disability and depressive symptoms in middle-aged to olderAfrican American women. Maturitas. 2007, 57: 347-360.

[4] Титова Л.А. Оценка клинического течения бронхиальной астмы у женщин с сопутствующими гормональными нарушениями Вестник новых медицинских технологий. 2011. Т. 18. № 2. С. 322-323.

[5] Титова Л.А. Клинико - патогенетическое обоснование местного и системного воздействия низкоинтенсивного лазерного излучения для коррекции гормонального статуса у больных бронхиальной астмой: автореф. дисс...... доктора мед. наук / Воронежская государственная медицинская академия им. Н.Н. Бурденко. Воронеж, 2012.

ANALYSIS OF ANDROGEN STATUS IN FEMALE PATIENTS WITH CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE

Dobrynina E.A., Titova L.A.

Voronezh N.N. Burdenko State Medical University, Voronezh, Russian Federation

Annotation. The article presents the data about androgen status of patients with moderate and severe chronic obstructive pulmonary disease.

Materials and methods. Female patients with moderate and severe COPD stage II and III were included in the study. The signed informed consent form was obtained from each enrolled patient. The spirometry was performed (measurement of FEV1, IVC, FVC, FEV1/FVC ratio), the concentrations of testosteron and DHEA-S were determined, and the frequency of disease exacerbations was assessed which was determined based on the clinical manifestations of complaints on acute exacerbation of disease symptoms and on particular instrumental and laboratory findings.

Results. The conducted analysis had reveled the significant differences between cortisol and DHEA-S parameters. Cortisol, the most precise marker of adrenal cortex condition, plays significant role in determining the clinical course of the disease. Also the reverse correlation between the level of hormones and the age and disease duration was found. The severity of testosteron and DHEA-S synthesis disturbances is tightly correlated with the severity of bronchial obstruction (FEV1) and the frequency of exacerbations. Conclusions. The revealed hormonal status changes in COPD patients provide the basis for correction of these parameters in complex treatment of COPD in order to prevent the disease exacerbations. Key words: Chronic obstructive pulmonary disease, androgen status, women.

REFERENCES

[1] Agusti AGN, Noguera A, Sauleda J et al. Systemic effects of chronic obstructive pulmonary disease / AGN Agusti // Eur Respir J.- 2003.-Vol.21:. P.347-60.

[2] Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD, 2017 REPORT). Avaliable from http://goldcopd.org/

[3] Haren M.T. Lower serum DHEAS levels are associated with a higher degree of physical disability and depressive symptoms in middle-aged to olderAfrican American women. Maturitas. 2007, 57: 347-360.

[4] Titova L.A. Estimation of clinical course of treatment of women with bronchial asthma with hormonal disorders. Vestnic novich medizinskich technologii. 2011, 18(2): 322323.

[5] Titova L.A. Kliniko-patogeneticheskoe obosnovanie mestnogo I sistemnogo vozdejstviya nizkointensivnogo lazernogo izlucheniya dlya korrekcii gormonalnogo statusa

u bolnyh bronhialnoj astmoj: avtoref.diss......doktora med.

Nauk. Voronezhskaya gosudarstvennaya medicinskaya akademiya im. N.N.Burdenko-Voronezh-2012.