СХЕМА ДОЗИРОВАНИЯ ДЛЯ СОСТАВОВ АПОЛИПОПРОТЕИНА
DOSING SCHEME FOR APOLIPOPROTEIN COMPOSITIONS

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Данное изобретение относится к фиксированному дозированию составов аполипопротеина. Более конкретно, данное изобретение относится к доставке фиксированных доз составов аполипопротеина, то есть в количестве, не зависящем от массы тела пациента.
ПРЕДПОСЫЛКИ
Липопротеин высокой плотности (HDL) представляет собой класс гетерогенных липопротеинов, содержащих липид и протеин, которые отличаются высокой плотностью (>1,063 г/мл) и малым диаметром (диаметр Стока = от 5 до 17 нм). Различные подклассы HDL различаются по количественному и качественному содержанию липидов, аполипопротеинов, ферментов и белков-переносчиков липидов, что ведет к различиям в геометрической форме, плотности, размере, заряде и антигености. Аполипопротеин A-I (ApoA-I) представляет собой преобладающий HDL белок, несмотря на то, что могут присутствовать другие аполипопротеины, такие как ApoA-II и Apo-V.
Эпидемиологические и клинические исследования показали обратную зависимость между уровнями липопротеина высокой плотности холестерина (HDL-C) и риском сердечнососудистых заболеваний (описано в Assmann et al, 2004, Circulation 109 III-8). Более конкретно, показано, что клиническое введение составов аполипопротеина, например, в форме восстановленных HDL (rHDL) составов, дает положительные эффекты у гиперхолестеринемических пациентов, страдающих недавними острыми коронарными синдромами (ACS).
Дозы составов аполипопротеина, таких как rHDL составы, обычно вычисляют в соответствии с массой тела пациента или субъекта, которому вводят состав. Этот подход к дозированию основан на предположении о том, что имеет место прямая корреляция между массой тела человека и его способностью распределять и выводить состав аполипопротеина. Таким образом, предположение состоит в том, что основанное на массе тела дозирование состава аполипопротеина будет вести к тому, что каждый пациент будет подвергаться одному и тому же воздействию аполипопротеином, с минимальными вариациями между пациентами с одинаковыми или различными массами тела.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что типичные дозы составов аполипопротеина, таких как восстановленные HDL (rHDL) составы, в частности, при коррекции или вычислении в соответствии с массой тела пациента, показывают существенную вариабельность между пациентами в отношении воздействия аполипопротеина (такого как apoA-I), вводимого в составе. Более конкретно, авторы изобретения показали, что вариабельность воздействия аполипопротеина между пациентами при дозировании пациентам на основе их массы тела больше, чем это наблюдали при использовании подхода фиксированного дозирования.
Цель изобретения состоит в том, чтобы предоставить состав аполипопротеина в дозе, которая смягчает или устраняет один или несколько недостатков составов аполипопротеина известного уровня техники.
Предпочтительная цель изобретения состоит в том, чтобы предоставить состав аполипопротеина в дозе, которая эффективна при профилактическом и/или терапевтическом лечении заболеваний или состояний, включая в качестве неограничивающих примеров сердечнососудистое заболевание.
Другая предпочтительная цель изобретения состоит в том, чтобы предоставить состав аполипопротеина в дозе, которая показывает относительно сниженную вариабельность между пациентами, как измеряют посредством воздействия компонентов аполипопротеина состава аполипопротеина на пациента.
В первом аспекте изобретение относится к способу профилактического или терапевтического лечения заболевания, нарушения или состояния у человека, который включает стадию введения человеку состава аполипопротеина с фиксированной дозой, чтобы тем самым лечить указанное заболевание, нарушение или состояние у человека.
Во втором аспекте изобретение относится к составу аполипопротеина с фиксированной дозой для применения при профилактическом или терапевтическом лечении заболевания, нарушения или состояния у человека.
В третьем аспекте изобретение относится к составу аполипопротеина с фиксированной дозой, который содержит аполипопротеин или его фрагмент, в терапевтически эффективной фиксированной дозе.
Соответственно, состав аполипопротеина с фиксированной дозой является терапевтически эффективным при введении человеку с любой массой тела или с любой массой тела в диапазоне массы тела.
Соответственно, состав аполипопротеина с фиксированной дозой показывает относительно сниженную вариабельность между пациентами при воздействии аполипопротеина из состава по сравнению с таковой, которую будут наблюдать или ассоциировать с корректируемой по массе схемой дозирования.
В четвертом аспекте изобретение относится к способу получения состава аполипопротеина с фиксированной дозой, содержащему аполипопротеин или его фрагмент, который включает стадию получения состава аполипопротеина с фиксированной дозой, которая терапевтически эффективна.
Соответственно, способ включает стадию определения фиксированной дозы состава аполипопротеина, которая терапевтически эффективна при введении человеку с любой массой тела или с любой массой тела в диапазоне массы тела. Предпочтительно, фиксированную дозу определяют как такую, при которой состав аполипопротеина показывает относительно сниженную вариабельность между пациентами при воздействии составляющей аполипопротеина из состава аполипопротеина в диапазоне массы организма пациента по сравнению с той, которую наблюдают или ассоциируют с корректируемой по массе дозой, вводимой пациентам в том же диапазоне массы.
В пятом аспекте изобретение относится к составу аполипопротеина, который получают согласно способу по четвертому аспекту, для профилактического или терапевтического лечения заболевания, нарушения или состояния у человека.
В шестом аспекте изобретение относится к фиксированной дозе, набору аполипопротеина, содержащему одну или несколько стандартных доз состава аполипопротеина с фиксированной дозой согласно второму или третьему аспекту, или получаемому согласно способу по четвертому аспекту; и одному или нескольким другим компонентам набора.
Предпочтительно, заболевание, нарушение или состояние включает сердечнососудистое заболевание, гиперхолестеринемию или гипохолестеринемию, включая острый коронарный синдром (ACS), атеросклероз, нестабильную стенокардию и инфаркт миокарда.
В предпочтительной форме аполипопротеин представляет собой Apo-A1 или его фрагмент. Соответственно, состав аполипопротеина представляет собой восстановленный состав липопротеина высокой плотности (rHDL), который содержит аполипопротеин, липид и, необязательно, детергент.
В описании изобретения, если контекст не требует иного, слова «содержать», «содержит» и «содержащий» понимают как подразумевающие включение указанного целого или группы целых, но не исключение какого-либо другого целого или группы целых.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ РИСУНКОВ
Дана ссылка на следующие фиг., которые помогают понять неограничивающие варианты осуществления изобретения, описанные подробно далее в настоящем документе, где:
На фиг.1 представлены медианные имитированные профили концентрации ApoA-I в плазме в зависимости от времени при использовании схемы дозирования (длительность инфузии только 2 ч) во время недели 4 введения доз;
На фиг.2 представлены спроецированные профили распределения общей концентрации ApoA-I в плазме в зависимости от времени при использовании схемы дозирования (длительность инфузии только 2 ч) во время недели 4 введения доз. Линия представляет медианный профиль, затененная область представляет интервал предсказания 95% (PI);
0-72
На фиг.3 представлены распределения AUC экзогенного ApoA-I для последней дозы недельных схем, которую вливали в течение 2 ч. Белая линия представляет медианную реакцию, темно-синяя затененная область представляет интерквартильную широту и светло-синяя затененная область представляет 95% PI для 100 имитаций. Внешние сплошные красные горизонтальные линии показывают более широкую ширину полос воздействия для дозы 40 мг/кг на левом графике относительно таковой для эквивалентной фиксированной дозы (3,6 г) на правом графике. Внутренняя сплошная красная линия соединяет медианное воздействие для этих доз. Пунктирные серые линии показывают сравнительные воздействия для дозы 70 мг/кг на левом графике и эквивалентной фиксированной дозы (6,3 г) на правом графике;
0-168
На фиг.4 представлены распределения AUC экзогенного ApoA-I для последней дозы недельных схем, которую вливали в течение 2 ч. Белая линия представляет медианную реакцию, темно-синяя затененная область представляет интерквартильную широту, а светло-синяя затененная область представляет 95% PI для 100 имитаций. Внешние сплошные красные горизонтальные линии показывают более широкую ширину полос воздействия для дозы 40 мг/кг на левом графике относительно таковой для эквивалентной фиксированной дозы (3,6 г) на правом графике. Внутренняя сплошная красная линия соединяет медианное воздействие для этих доз. Пунктирные серые линии показывают сравнительные воздействия для дозы 70 мг/кг на левом графике и эквивалентной фиксированной дозы (6,3 г) на правом графике;
max
На фиг.5 представлены распределения C экзогенного ApoA-I для последней дозы недельных схем, которую вливали в течение 2 ч. Белая линия представляет медианную реакцию, темно-синяя затененная область представляет интерквартильную широту и светло-синяя затененная область представляет 95% PI для 100 имитаций. Внешние сплошные красные горизонтальные линии показывают более широкую ширину полос воздействия для дозы 40 мг/кг на левом графике относительно таковой для эквивалентной фиксированной дозы (3,6 г) на правом графике. Внутренняя сплошная красная линия соединяет медианное воздействие для этих доз. Пунктирные серые линии показывают сравнительные воздействия для дозы 70 мг/кг на левом графике и эквивалентной фиксированной дозы (6,3 г) на правом графике;
0-72
На фиг.6 представлена зависимость между AUC экзогенного ApoA-1 (для последней дозы недельных схем, которую вливали в течение 2 ч) между фиксированным дозированием и дозированием по массе тела. Белая линия представляет медианную реакцию, темно-синяя затененная область представляет интерквартильную широту и светло-синяя затененная область представляет 95% PI для 100 имитаций;
0-168
На фиг.7 представлена зависимость между AUC экзогенного ApoA-I (для последней дозы недельных схем, которую вливали в течение 2 ч) и массой тела. Белая линия представляет медианную реакцию, темно-синяя затененная область представляет интерквартильную широту и светло-синяя затененная область представляет 95% PI для 100 имитаций; и
max
На фиг.8 представлена зависимость между C экзогенного ApoA-I (для последней дозы недельных схем, которую вливали в течение 2 ч) и массой тела. Белая линия представляет медианную реакцию, темно-синяя затененная область представляет интерквартильную широту и светло-синяя затененная область представляет 95% PI для 100 имитаций.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ
Изобретение по меньшей мере частично основано на неожиданном открытия того, что схема фиксированного дозирования для составов аполипопротеина (например, rHDL) независимо от массы организма пациента имеет меньшее влияние на воздействие apoA-I в диапазоне массы организма пациента, чем то, которое налагает скорректированное по массе тела дозирование. Таким образом, имеет место меньшая вариабельность между пациентами в отношении воздействия apoA-I, связанного с фиксированными схемами дозирования по сравнению со скорректированными по массе тела схемами, в частности, при крайних значениях диапазона массы организма пациента-человека.
В одном предпочтительном аспекте изобретение относится к составу аполипопротеина с фиксированной дозой в дозе, которая терапевтически эффективна при введении человеку с любой массой тела или с любой массой тела в диапазоне массы тела.
В другом предпочтительном аспекте изобретение относится к способу получения состава аполипопротеина с фиксированной дозой, который включает стадию получения состава аполипопротеина в дозе, которая терапевтически эффективна при введении человеку с любой массой тела или с любой массой тела в диапазоне массы тела.
Следует принимать во внимание, что настоящее изобретение относится к составам аполипопротеина, которые обладают терапевтической эффективностью при лечении одного или нескольких заболеваний, нарушений или состояний, отвечающих на терапию указанным составом аполипопротеина.
Предпочтительно, аполипопротеин представляет собой Apo-A1 или его фрагмент.
Составы аполипопротеина по настоящему изобретению можно или формулировать с липидом (например, rHDL) или без липида (например, делипидированный аполипопротеин).
В конкретном варианте осуществления состав аполипопротеина представляет собой rHDL состав. Как используют в настоящем документе, «восстановленный HDL (rHDL)» состав может представлять собой какой-либо искусственно получаемый состав аполипопротеина или композицию, которая функционально схожа, аналогична, соответствует или имитирует липопротеин высокой плотности (HDL), который типично присутствует в плазме крови. Как используют в настоящем документе, rHDL состав не является липосомным препаратом. rHDL составы включают в свой спектр «HDL миметики» и «синтетические HDL частицы». Соответственно, rHDL состав содержит аполипопротеин, липид и необязательно детергент.
Составы аполипопротеина, такие как, но не ограничиваясь этим, rHDL составы, дополнительно могут содержать холестерин. Составы аполипопротеина можно получать с использованием органических растворителей, которые в некоторых случаях используют для растворения липидного компонента (например, фосфатидилхолин), когда получают состав так, как описано в патенте США 5652339. Однако предпочтительно состав аполипопротеина получают в отсутствие органического растворителя.
Аполипопротеин может представлять собой любой аполипопротеин, который является функциональным, биологически активным компонентом встречающегося в природе HDL или восстановленного липопротеина высокой плотности (rHDL). Типично, или аполипопротеин получают из плазмы или он представляет собой рекомбинантный аполипопротеин, такой как ApoA-I, ApoA-II или Apo-AV, pro-Apo-AI или вариант, такой как ApoA-I Milano. Предпочтительно, аполипопротеин представляет собой ApoA-I. Также предусмотрены биологически активные фрагменты аполипопротеина. Фрагменты могут представлять собой встречающиеся в природе, химические, синтетические или рекомбинантные. Только в качестве примера, биологически активный фрагмент ApoA-I предпочтительно имеет по меньшей мере 50%, 60%, 70%, 80%, 90% или 95-100% или даже больше чем 100% лецитин-холестерин ацилтрансферазной (LCAT) стимулирующей активности ApoA-I, когда формулируют в rHDL препарате.
Соответственно, аполипопротеин присутствует в концентрации приблизительно 5-100 г/л, предпочтительно 10-50 г/л или более предпочтительно 25-45 г/л. Это включает 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 и 100 г/л и какие-либо диапазоны между этими количествами. В других вариантах осуществления аполипопротеин может присутствовать в концентрации приблизительно от 5 до 20 г/л, например, приблизительно от 8 до 12 г/л.
Липид может представлять собой какой-либо липид, который представляет собой компонент встречающегося в природе HDL или восстановленного липопротеина высокой плотности (rHDL). Такие липиды включают фосфолипиды, холестерин, сложные эфиры холестерина, жирные кислоты и/или триглицериды. Предпочтительно, липид представляет собой фосфолипид. Неограничивающие примеры фосфолипидов включают фосфатидилхолин (PC) (лецитин), фосфатидную кислоту, фосфатидилэтаноламин (PE) (цефалин), фосфатидилглицерин (PG), фосфатидилсерин (PS), фосфатидилинозит (PI) и сфингомиелин (SM), сфингозин-1 фосфат или их природные или синтетические производные. Природные производные включают яичный PC, яичный PG, PC соевых бобов, гидрогенизованный PC соевых бобов, PG соевых бобов, PS головного мозга, сфинголипиды, SM головного мозга, галактоцереброзид, ганглиозиды, цереброзиды, цефалин, кардиолипин и дицетилфосфат. Синтетические производные включают дипальмитоилфосфатидилхолин (DPPC), дидеканоилфосфатидилхолин (DDPC), диэрукоилфосфатидилхолин (DEPC), димиристоилфосфатидилхолин (DMPC), дистеароилфосфатидилхолин (DSPC), дилаурилфосфатидилхолин (DLPC), пальмитоилолеоилфосфатидилхолин (POPC), пальмитоилмиристоилфосфатидилхолин (PMPC), пальмитоилстеароилфосфатидилхолин (PSPC), диолeoилфосфатидилхолин (DOPC), диолeoилфосфатидилэтаноламин (DOPE), дилауроилфосфатидилглицерин (DLPG), дистеароилфосфатидилглицерин (DSPG), димиристоилфосфатидилглицерин (DMPG), дипальмитоилфосфатидилглицерин (DPPG), дистеароилфосфатидилглицерин (DSPG), диолeoилфосфатидилглицерин (DOPG), пальмитоилолеоилфосфатидилглицерин (POPG), димиристоилфосфатидную кислоту (DMPA), дипальмитоилфосфатидную кислоту (DPPA), дистеароилфосфатидную кислоту (DSPA), димиристоилфосфатидилэтаноламин (DMPE), дипальмитоилфосфатидилэтаноламин (DPPE), димиристоилфосфатидилсерин (DMPS), дипальмитоилфосфатидилсерин (DPPS), дистеароилфосфатидилэтаноламин (DSPE), диолeoилфосфатидилэтаноламин (DOPE) диолeoилфосфатидилсерин (DOPS), дипальмитоилсфингомиелин (DPSM) и дистеароилсфингомиелин (DSSM). Фосфолипид также может представлять собой производное или аналог любого указанного выше фосфолипида.
В других конкретных вариантах осуществления липид представляет собой или содержит сфингомиелин в комбинации с отрицательно заряженным фосфолипидом, таким как фосфатидилглицерин (например, 1,2-дипальмитоил-sn-глицеро-3-[фосфо-rac-(1-глицерин)). Комбинация сфингомиелина и фосфатидилглицерина (в частности 1,2-дипальмитоил-sn-глицеро-3-[фосфо-rac-(l-глицерина)), в частности, предусмотрена для применения в качестве липида. В этих вариантах осуществления сфингомиелин и фосфатидилглицерин могут присутствовать в любом подходящем отношении, например, от 90:10 до 99:1 (масс.:масс.), типично от 95:5 до 98:2 и наиболее типично 97:3.
Предпочтительно фосфолипид представляет собой или содержит фосфатидилхолин, отдельно или в комбинации с одним или несколькими другими фосфолипидами. Примером другого фосфолипида является сфингомиелин. В некоторых вариантах осуществления состав аполипопротеина может содержать детергент.
Типично, но не исключительно, липид может присутствовать в концентрации 10-100 г/л или предпочтительно 30-60 г/л.
Детергент может представлять собой какой-либо ионный (например, катионный, анионый, цвиттерионный) детергент или неионный детергент, включая желчные кислоты и их соли, пригодные для использования в составах аполипопротеинов (например, rHDL). Ионные детергенты могут включать желчные кислоты и их соли, полисорбаты (например, PS80), CHAPS, CHAPSO, цетилтриметил-аммоний бромид, лауроилсаркозин, трет-октилфенилпропансульфоновую кислоту и 4'-амино-7-бензамидо-таурохолевую кислоту.
Желчные кислоты типично представляют собой дигидроксилированные или тригидроксилированные стероиды с 24 атомами углерода, которые включают холевую кислоту, дезоксихолевую кислоту, хенодезоксихолевую кислоту или урсодезоксихолевую кислоту. Предпочтительно, детергент представляет собой соль желчной кислоты, такую как соль холат, дезоксихолат, хенодезоксихолат или урсодезоксихолат. Особенно предпочтительным детергентом является холат натрия.
Как описано ранее в настоящем документе, состав аполипопротеина с фиксированной дозой присутствует в дозе, которая терапевтически эффективна при введении пациенту-человеку с любой массой тела или с любой массой тела в диапазоне массы тела. Соответственно, дозу состава аполипопротеина не вычисляют, не определяют и не выбирают в соответствии с конкретной массой тела человека, как это типично происходит при «дозировании, корректируемом по массе».
Скорее, состав аполипопротеина с фиксированной дозой определяют как дозу, которая при введении пациенту-человеку с любой массой тела или с любой массой тела в диапазоне массы тела показывает относительно сниженную вариабельность между пациентами в отношении воздействия составляющими аполипопротеинами состава аполипопротеина. Относительно сниженную вариабельность между пациентами сравнивают с тем, что наблюдают или связывают с корректируемым по массе дозированием в популяции пациентов.
max
Вариабельность воздействия можно выражать или измерять в отношении вариации воздействия аполипопротеина на пациентов после введения состава аполипопротеина с фиксированной дозой. Предпочтительно, вариабельность представляет собой то, что происходит, когда состав аполипопротеина с фиксированной дозой вводят пациентам-людям в диапазоне массы по сравнению с вариабельностью, которая возникает для корректируемых по массе доз, которые вводят пациентам-людям в том же диапазоне массы, что и пациентам с фиксированной дозой. В некоторых вариантах осуществления воздействие аполипопротеина можно измерять как среднее воздействие (например, среднее или медианное воздействие), полное воздействие (например, количество воздействия, интегрированное по времени) или максимальный уровень воздействия (например, C). Обычно масса или диапазон массы составляет 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190 или 200 кг или какой-либо диапазон между этими значениями. Предпочтительно, масса или диапазон массы составляет 20-200 кг, 20-60 кг, 40-160 кг, 50-80 кг, 60-140 кг, 70-80 кг, 80-120 кг, 100-180 кг или 120-200 кг.
Соответственно, вариабельность составляет меньше чем 100% или предпочтительно 99%, 98%, 97%, 96% 95%, 94%, 93%, 92%, 91% или меньше чем 90%, 85% или 80% вариабельности, которая возникает при корректируемом по массе дозировании. Вариабельность можно вычислять и выражать с помощью какого-либо статистического представления, известного в данной области, включая коэффициент вариации (например, %CV), стандартное отклонение, стандартную ошибку или тому подобное, но без ограничения этим.
Несмотря на введение состава аполипопротеина с фиксированной дозой пациентам с заметно различающимися массами тела, воздействие аполипопротеина на пациентов, к удивлению, является равномерным. Соответственно сделано предположение о том, что терапевтическая эффективность состава аполипопротеина с фиксированной дозой не будет по существу нарушена или снижена по сравнению с корректируемой по массе дозой.
max
Только в качестве примера авторы настоящего изобретения показали, что нет разницы в полном воздействии аполипопротеина при введении состава аполипопротеина с фиксированной дозой пациентам в диапазоне массы 60-120 кг. Кроме того, C для аполипопротеина снижалась в среднем на 16% в диапазоне массы 60-120 кг.
Для сравнения, корректируемые по массе схемы дозирования с использованием одного и того же состава аполипопротеина при удвоении массы тела с 60 кг до 120 кг требуют удвоения дозы аполипопротеина и увеличенного воздействия apoA-I.
Составы аполипопротеина с фиксированной дозой можно вводить во множестве доз с любой подходящей частотой, включая ежедневно, два раза в неделю, еженедельно, раз в две недели или ежемесячно. Составы аполипопротеина с фиксированной дозой можно вводить посредством какого-либо пути введения, известного в данной области, такого как внутривенное введение (например, в виде болюса или посредством непрерывной инфузии в течение периода времени, такого как 60, 90, 120 или 180 минут), посредством внутримышечного, внутрибрюшинного, внутриартериального, в том числе непосредственно в коронарные артерии, интрацереброспинального, подкожного, внутрисуставного, интрасиновиального, интратекального, перорального, топического или ингаляционного путей. Типично, составы аполипопротеина с фиксированной дозой вводят парентерально, например, посредством внутривенной инфузии или инъекции.
Предпочтительные фиксированные дозы включают 0,1-15 г, 0,5-12 г, 1-10 г, 2-9 г, 3-8 г, 4-7 г или 5-6 г аполипопротеина. Особенно предпочтительные фиксированные дозы включают l-2 г, 3-4 г, 5-6 г или 6-7 г аполипопротеина. Неограничивающие примеры конкретных фиксированных доз включают 0,25 г, 0,5 г, 1 г, 1,7 г, 2 г, 3,4 г, 4 г, 5,1 г, 6 г, 6,8 г и 8 г аполипопротеина.
Неограничивающие конкретные примеры схем введения фиксированных доз, которые можно использовать, включают 0,25 г, 0,5 г, 1 г, 1,7 г, 2 г, 3,4 г, 4 г, 5,1 г, 6 г, 6,8 г или 8 г еженедельно посредством внутривенной инфузии в течение 90 мин, 0,25 г, 0,5 г, 1 г, 1,7 г, 2 г, 3,4 г, 4 г, 5,1 г, 6 г, 6,8 г или 8 г аполипопротеина еженедельно посредством внутривенной инфузии в течение 120 мин или 0,25 г, 0,5 г, 1 г, 1,7 г, 2 г, 3,4 г, 4 г, 5,1 г, 6 г, 6,8 г или 8 г аполипопротеина два раза в неделю посредством внутривенной инфузии в течение 90 мин или в течение 120 мин.
В еще одном аспекте изобретение относится к способу профилактического или терапевтического лечения заболевания, нарушения или состояния у человека, который включает стадию введения человеку состава аполипопротеина, описанного в настоящем документе.
Соответственно, заболевание, нарушение или состояние, отвечающее на профилактическое или терапевтическое введение состава аполипопротеина с фиксированной дозой включает такие заболевания, нарушения или состояния, как сердечнососудистое заболевание (например, острый коронарный синдром (ACS), атеросклероз, нестабильная стенокардия и инфаркт миокарда) или заболевания, нарушения или состояния, такие как диабет, инсульт, ослабленная почечная функция или инфаркт миокарда, которые предрасполагают к ACS, гиперхолестеринемию (например, повышенный холестерин сыворотки или повышенный LDL холестерин) и гипохолестеринемию, являющуюся результатом пониженных уровней липопротеина высокой плотности (HDL), которая симптоматична для танжерской болезни, но без ограничения ими.
Изобретение также относится к фиксированной дозе, набору аполипопротеина, содержащему одну или несколько стандартных доз состава аполипопротеина с фиксированной дозой, описанного в настоящем документе, и один или несколько других компонентов набора.
Соответственно, набор предназначен для профилактического или терапевтического лечения заболевания, нарушения или состояния у человека, как описано ранее в настоящем документе.
Неограничивающие примеры одного или нескольких других компонентов набора включают инструкции для использования; флаконы, контейнеры или другие емкости для хранения, содержащие каждую из стандартных доз; устройства доставки, такие как иглы, катетеры, шприцы, трубки и т.п.; и/или упаковку, подходящую для безопасного и удобного хранения и/или транспортировки набора. Предпочтительно инструкции для использования представляют собой этикетку или вкладыш в упаковку, где этикетка или вкладыш в упаковку указывает на то, что состав аполипопротеина можно использовать для того, чтобы лечить заболевание или состояние, такое как сердечнососудистое заболевание, посредством введения количества фиксированной дозы субъекту-человеку, нуждающемуся в этом.
«Вкладыш в упаковку» относится к инструкциям, содержащимся в коммерческих упаковках составов аполипопротеина, который содержит информацию о показаниях, использовании, дозе, введении, противопоказаниях и/или предупреждениях, касающихся использования таких составов аполипопротеина.
Для целей настоящего документа «флакон» относится к контейнеру, который содержит состав аполипопротеина. Флакон может быть герметизирован пробкой, прокалываемой шприцом. Обычно флакон формируют из стеклянного материала. Соответственно, флакон предпочтительно содержит лиофилизированный rHDL состав с содержанием белка 0,25 г, 0,5 г, 1 г, 2 г, 2,5 г, 3 г, 3,5 г, 4 г, 4,5 г, 5 г, 5,5 г, 6 г, 6,5 г, 7 г, 8 г или 10 г на флакон. Более предпочтительно содержание аполипопротеина составляет 0,5 г, 1 г, 2 г, 4 г, 6 г, 8 г или 10 г на флакон.
Состав аполипопротеина во флаконе может находиться в различных состояниях, включая жидкое, лиофилизированное, замороженное и т.д. Состав аполипопротеина с фиксированной дозой предпочтительно является стабильным в качестве жидкости. Стабильность можно измерять посредством какого-либо средства, известного в данной области, несмотря на то, что мутность представляет собой предпочтительную меру. Уровень мутности ниже приблизительно 10, 15, 20, или 30 NTU обычно можно рассматривать как стабильный состав аполипопротеина с фиксированной дозой. Измерение мутности можно выполнять посредством инкубации составов аполипопротеина с фиксированной дозой в течение периода времени, такого как 0 ч, 2 ч, 4ч, 6 ч, 12 ч, 18 ч, 24 ч, 36 ч, 72 ч, 7 суток и 14 суток при температурах хранения, таких как комнатная температура или 37°C. Предпочтительно состав аполипопротеина с фиксированной дозой считают стабильным в качестве жидкости, когда его хранят в течение 14 суток при комнатной температуре и он проявляет мутность меньше чем приблизительно 15 NTU.
Набор может облегчать введение состава аполипопротеина с фиксированной дозой специалистом системы здравоохранения или самостоятельное введение пациентом или лицом, осуществляющим уход.
Как описано ранее, состав аполипопротеина с фиксированной дозой, описанный в настоящем документе, может представлять собой любой состав аполипопротеина. Предпочтительно, состав аполипопротеина представляет собой rHDL состав, который содержит аполипопротеин, липид и, необязательно, детергент. Соответственно, состав с фиксированной дозой аполипопротеина или rHDL состав можно обычно применять к какому-либо составу, который обычно вводят посредством дозирования, «корректируемого по массе». Неограничивающие примеры rHDL составов включают те, которые описаны в WO2003/096983; US20040266662; WO2005/041866; WO2006/100567; O06/20069240; и WO2010/093918, WO2012/000048 и WO2012/109162.
Один конкретный неограничивающий пример представляет собой rHDL состав, который содержит Apo-A1 и один или несколько фосфолипидов, включая сфингомиелин, и один или несколько отрицательно заряженных фосфолипидов, таких как фосфатидилинозит и фосфатидилглицерин.
В некоторых вариантах осуществления детергент отсутствует в rHDL составе с фиксированной дозой. В других вариантах осуществления детергент присутствует в rHDL составе с фиксированной дозой. В одном предпочтительном варианте осуществления rHDL состав с фиксированной дозой содержит детергент на уровне, который не токсичен или по меньшей мере проявляет относительно низкую токсичность. В этом отношении дана ссылка на WO2012/000048, где приведено подробное описание rHDL состава согласно этому варианту осуществления.
В работе, ведущей к настоящему изобретению, показано, что некоторые rHDL составы демонстрировали токсичность в печени при введении rHDL состава человеку, например, подтверждавшуюся анормальной или нарушенной функцией печени. Неограничивающие примеры функции(й) печени, которые могут быть анормальными или нарушенными, включают повышенную активность аланинаминотрансферазы (ALT), повышенную активность аспартатаминотрансферазы (AST) и или повышенные уровни билирубина. Пример rHDL состава на уровне, который вызывал токсичность в печени, описан в Tardif et ai, 2007, JAMA-Exp. 297 El. Предпочтительно состав аполипопротеина с фиксированной дозой не проявляет токсичность в печени.
in vitro
in vivo
in vitro
4
2
2
2
2
2
2
Токсичность в печени можно оценивать посредством различных моделей  и . В одном из примеров модели  используют клетки HEP-G2. Это включает рост клеток HEP-G2 в логарифмической фазе. Затем клетки удаляют из среды для культивирования и промывают в PBS перед трипсинизацией и ресуспендированием в 10 мл среды для культивирования (90% DMEM, 10% инактивированной FCS, 1% заменимых аминокислот, 1% Pen/Strep). Осуществляют мониторинг клеточного роста и жизнеспособности с использованием счетной камеры Ньюбауэра и окрашивания трипановым синим. Аликвоты по 100 мкл, содержащие 10×10 кл/мл, впоследствии высевают в 96-луночные плоскодонные планшеты и инкубируют в течение ночи при 37 °C, 5% CO, 95% HO. Образцы (700 мкл), содержащие тестовые изделия (например, rHDL составы), получают посредством добавления среды для культивирования. Удаляют среду из первого ряда лунок и добавляют 200 мкл раствора тестового изделия. В планшетах выполняют ряд серийных разведений 1:2. Затем планшеты инкубируют в течение 72 часов при 37°C, 5% CO, 95% HO. После этого определяют жизнеспособность клеток. Это можно осуществлять посредством добавления 50 мкл 3× раствора нейтрального красного (70 мг нейтрального красного в 100 мл PBS) в каждую лунку. Планшеты инкубируют в течение 2 часов при 37°C, 5% CO, 95% HO и планшеты промывают один раз в 200 мкл PBS. После этого добавляют 100 мкл этанола в каждый планшет и планшеты встряхивают в течение 20 минут перед считыванием на 540 нм.
in vivo
Примером модели гепатотоксичности  является модель на кролике в сознании. В этой модели используют кроликов, которых поместили в удерживающее устройство (держатель кролика), и вставляют внутривенные катетеры в их ушные вены. Тестовые изделия дают в виде 40-минутной внутривенной инфузии. Образцы крови берут из ушной артерии и собирают в сывороточные и стрептокиназные плазменные (5%) флаконы. Образцы крови обрабатывают для получения сыворотки, хранят при -20°C и плазмы хранят при -80°C. Затем можно оценивать уровни активности ALT и AST в образцах с использованием ферментативных фотометрических тестовых наборов, доступных на коммерческой основе (Greiner Biochemica). При этом уровни Apo A-I человека можно определять с использованием нефелометрического анализа. Предпочтительно, уровень детергента, когда он присутствует в составах аполипопротеина с фиксированной дозой, составляет приблизительно 5-35% от того, который показывает токсичность в печени. Этот диапазон включает, например, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30% и 35%. Более предпочтительно, уровень детергента составляет приблизительно 5-20% от того, который показывает токсичность в печени. Благоприятно, уровень составляет приблизительно 5-10% от того, который показывает токсичность в печени. Предпочтительно, эти уровни выражают в отношении минимального или порогового уровня детергента, который показывает токсичность в печени.
В качестве примера, уровень детергента, который, как показано, вызывает, ведет к или по меньшей мере связан с токсичностью в печени, составляет 0,3 г/г ApoA-I или 6 г/л rHDL состава (при 20 г/л ApoA-I). Соответственно, 5-10% этого уровня детергента составляют 0,015-0,03 г/г ApoA-I или 0,5-0,9 г/л rHDL состав (при 30 г/л ApoA-I).
«Уровень» детергента может представлять собой абсолютное количество детергента, концентрацию детергента (например, масса на единицу объема rHDL состава) и/или отношение количества или концентрации детергента относительно другого количества или концентрации компонента rHDL состава. Только в качестве примера, уровень детергента можно выражать в отношении общей массы аполипопротеина (например, ApoA-I), присутствующего в rHDL составе.
Концентрация детергента, не меньше приблизительно 0,45 г/л rHDL состава с 30 г/л аполипопротеина, является оптимальной в отношении как стабильности, так и нетоксичности. Стабильность можно благоприятно измерять с помощью какого-либо средства, известного в данной области, хотя мутность rHDL состава является предпочтительной мерой.
В дополнительном предпочтительном варианте осуществления rHDL состав с фиксированной дозой содержит липид на таком уровне, который не вызывает токсичность в печени. Соответственно, уровень липида составляет приблизительно 20-70% от того, который вызывает или связан с токсичностью в печени. В конкретных вариантах осуществления уровень липида предпочтительно составляет приблизительно 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60% или 65% от того, который вызывает или связан с токсичностью в печени, и какие-либо диапазоны между этими количествами. Предпочтительно эти уровни выражают в отношении минимального или порогового уровня липида, который показывает токсичность в печени.
В качестве примера, уровень липида, который, как показано в работе, ведущей к настоящему изобретению, вызывает, ведет к или по меньшей мере связан с токсичностью в печени, составляет 84 г/л. Соответственно липид предпочтительно присутствует в концентрации приблизительно 30-60 г/л. Это включает 30, 35, 40, 45, 50, 55 и 60 г/л и какие-либо диапазоны между этими количествами. В частности, благоприятная концентрация липида составляет приблизительно 30-50 г/л или в определенных вариантах осуществления приблизительно 34 или 47 г/л.
«Уровень» липида может представлять собой абсолютное количество липида, концентрацию липида (например, масса на единицу объема rHDL состава) и/или отношение количества или концентрации липида относительно другого количества или концентрации компонента состава аполипопротеина с фиксированной дозой. Только в качестве примера, уровень липида можно выражать в молярном отношении аполипопротеина (например, ApoA-I), присутствующего в rHDL составе с фиксированной дозой.
В одном предпочтительном варианте осуществления молярное отношение аполипопротеин:липид находится в диапазоне от 1:20 до 1:100. Этот диапазон включает молярные отношения, такие как 1:30, 1:40, 1:50, 1:60, 1:70, 1:80 и 1:90. Более предпочтительно, молярное отношение аполипопротен:липид находится в диапазоне от 1:40 до 1:75. В частности, благоприятное отношение аполипопротен:липид составляет приблизительно 1:40 или 1:55.
В других вариантах осуществления молярное отношение аполипопротеин:липид находится в диапазоне приблизительно от 1:80 приблизительно до 1:120. Например, отношение может составлять от 1:100 до 1:115 или от 1:105 до 1:110. В этих вариантах осуществления молярное отношение может составлять, например, от 1:80 до 1:90, от 1:90 до 1:100 или от 1:100 до 1:110.
Соответственно, состав аполипопротеина с фиксированной дозой, описанный в настоящем документе, дополнительно содержит стабилизатор. В частности, стабилизатор поддерживает стабильность rHDL состава во время лиофилизации. Соответственно, стабилизатор представляет собой углевод, такой как сахар или сахароспирт. Примеры подходящего сахара или сахароспирта представляют собой фруктозу, трегалозу, маннит и сорбит. Предпочтительно, стабилизатор представляет собой дисахаридный сахар, такой как сахароза. Предпочтительная концентрация сахарозы составляет приблизительно 10-85 г/л (эквивалент приблизительно 1,0-8,5% масс./об.) состава аполипопротеина с фиксированной дозой. Предпочтительно, концентрация сахарозы составляет приблизительно 46-48 г/л (эквивалент приблизительно 4,6-4,8% масс./об.) или приблизительно 75 г/л (эквивалент приблизительно 7,5% масс./об.), которая относительно снижена по сравнению с rHDL составами, такими как CSL111. Предполагают, что эта относительно сниженная сахароза может делать возможной более высокую скорость инфузии rHDL состава по изобретению. Другие стабилизаторы могут представлять собой или включать аминокислоты (например, глицин, пролин), антиоксиданты, эмульсификаторы, поверхностно активные вещества, хелатирующие средства, желатин, синтетические масла, многоатомные спирты, альгинат или какие-либо фармацевтически приемлемые носители и/или эксципиенты, но без ограничения ими. В этом отношении даны ссылки, в качестве примера, на «Pharmaceutical Formulation Development of Peptides and Proteins», Frokjaer et al., Taylor &; Francis (2000), «Handbook of Pharmaceutical Excipients», 3-е издание, Kibbe et al., Pharmaceutical Press (2000) и международную публикацию WO2009/025754.
Снижение или удаление детергента можно осуществлять с помощью какого-либо средства, известного в данной области, включая, например, фильтрование, гидрофобную адсорбцию или хроматографию гидрофобного взаимодействия, диализ, ионообменную адсорбцию и ионообменную хроматографию.
В некоторых вариантах осуществления неполярные полистироловые смолы могут подходить для снижения уровней детергентов. Такие смолы предпочтительно присутствуют в форме сшитых сополимеров (например, сшитого сополимера стирола и дивинилбензола). Неограничивающие примеры включают Amberlite XAD-2 и Bio Beads SM.
Фильтрование включает гель-фильтрацию, гель-проникновения, диафильтрование и ультрафильтрование, но без ограничения ими, как хорошо известно в данной области. В неограничивающем примере гель-проникновения можно использовать пористый сшитый декстран, такой как смолы Sephadex.
В особенно предпочтительном варианте осуществления, в частности, подходящем для крупномасштабного производства, уровень детергента снижают посредством диафильтрования.
Для полного понимания и получения практического эффекта предпочтительных вариантов осуществления изобретения дана ссылка на следующие неограничивающие примеры.
ПРИМЕРЫ
ВВЕДЕНИЕ
Восстановленный липопротеин высокой плотности (HDL) состоит из очищенного аполипопротеина человека A-I (ApoA-I), основного белка, составляющего HDL. Низкий HDL плазмы связан с увеличенным риском болезни коронарных артерий, одной из основных причин смерти в развитых странах. Следовательно, сделано предположение о том, что HDL может защищать от атеросклероза. Механизм, посредством которого HDL проявляет свой атеропротективный эффект, является сложным и не полностью понятым, но полагают, что он действует на различных стадиях, участвующих в утечке холестерина из периферических клеток (включая артериальные клетки) в печень.
rHDL состав, описанный в этом примере, представляет собой новое терапевтическое средство, которое имитирует эндогенный HDL. Доказательство идеи продемонстрировано для более старого состава восстановленного HDL, CSL111, в испытании ERASE, исследовании фазы 2a кратковременных инфузий CSL111 у 183 пациентов. Однако разработку CSL111 прекратили из-за гепатотоксичности (Tardiff et al., 2010, выше, а также более подробно описано в WO2012/000048).
rHDL состав, описанный в этом примере, состоит из очищенного аполипопротеина человека A-1 (ApoA-I), основной белковой составляющей HDL (как описано ранее в настоящем документе и также более подробно описано в WO2012/000048).
Основная цель состояла в том, чтобы предоставить основание для подходящей стратегии дозирования (корректируемое по массе или фиксированное дозирование) для rHDL состава с использованием подхода на основе модели и имитации Монте-Карло.
СПОСОБЫ
Общий подход
Имитации Монте-Карло осуществляли с использованием переходных популяционных ФК моделей для ApoA-I, разработанных в этом анализе. В имитациях использовали все компоненты фармакокинетической (ФК) модели, включая важные ковариаты, для которых определено влияние на расположение ApoA-I. Оценочные математические ожидания (типичные значения) и значения вариабельности между субъектами использовали для того, чтобы определять распределения для переходных ФК параметров, и в имитациях использовали случайную выборку из этих распределений. Случайность, описываемая посредством этого процесса выборки, отражала вариабельность между субъектами в параметрах модели.
Случайно сгенерированные ФК параметры использовали для того, чтобы имитировать концентрации ApoA-I в плазме для каждого виртуального пациента при имитациях. Оценку остаточной ошибки по ФК модели использовали для того, чтобы вводить ошибку измерения в предсказания концентрации. Используя предсказания концентрации (это теперь включает в себя как вариабельность между субъектами, так и ошибку измерения), вычисляли выбранные метрики воздействия ApoA-I для каждого виртуального пациента.
Результаты представлены графически и в табличной форме.
Описание имитации
Воздействие ApoA-I имитировали отдельно для каждой из следующих схем дозирования:
• 40, 70 и 100 мг/кг еженедельно посредством внутривенной инфузии (ВВИ) в течение 90 мин и 120 мин
• 1,7, 3,4 и 5,1 г еженедельно посредством ВВИ в течение 90 мин и 1,7, 3,4, 5,1 и 6,8 г еженедельно посредством ВВИ в течение 120 мин
• 1,7, 3,4 и 5,1 г два раза в неделю посредством ВВИ в течение 90 мин и в течение 120 мин
Полагали, что дозирование следует продолжать в течение 4 недель. Для схем по два раза в неделю вторую еженедельную дозу вводили через 72 часа после начала введения первой дозы.
Поскольку массу тела, клиренс креатинина (CLCR) и пол идентифицировали как значимые источники вариабельности между субъектами для ApoA-I, в имитацию включали клинически значащие диапазоны этих ковариат пациентов:
• Масса тела: 60, 80, 100 и 120 кг для ApoA-I
• CLCR: 50, 80 и 140 мл/мин
• Возраст: 20, 60 и 80 лет
• Мужчины и женщины в равных пропорциях.
Каждый набор для имитации включал комбинацию каждой значащей ковариаты пациента и схемы дозирования. Следовательно, было 456 виртуальных субъектов (то есть 4 значения массы тела × 3 значения CLCR × 2 пола × 19 схем дозирования) в наборе для имитации ApoA-I. Осуществляли 100 имитаций.
Измерения концентрации в плазме проводили через 0, 1, 2, 4, 8, 12, 24, 48, 72, 96, 120 и 168 ч от начала первой дозы для недельных схем и через 0, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 18, 24, 36, 48, 72, 73, 73,5, 74, 75, 76, 78, 80, 90, 96, 108, 120, 144 и 168 ч от начала первой дозы для схем по два раза в неделю. Получение образцов проводили во время первой и четвертой недель дозирования.
max
0-72
0-168
max
0-72
Конечные точки, представляющие интерес, представляют собой профили общей концентрации в плазме в зависимости от времени и экзогенную максимальную концентрацию в плазме (C), площадь под кривой от 0 до 72 ч (AUC) и площадь под кривой от 0 до 168 ч (AUC) после каждой схемы дозирования. C и AUC вычисляли для первой и последней дозы, а AUC0-168 вычисляли для первой и последней недель дозирования. Экзогенную концентрацию в плазме для определения воздействия вычисляли посредством вычитания имитируемой базовой концентрации в плазме по имитируемой общей концентрации в плазме в каждый момент времени.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Спроецированные воздействия ApoA-I с помощью схемы дозирования
Спроецированная медиана (фиг.1) и распределения (фиг.2) профилей концентрации ApoA-I в плазме в зависимости от времени показаны посредством схемы дозирования (представлена длительность инфузии 2 ч). С учетом медианной массы тела 90 кг, медианное воздействие для дозы 40 мг/кг отражает дозу 3,6 г и сравнимо с фиксированной дозой 3,4 г (см. фиг.1). Аналогичным образом, медианное воздействие для дозы 70 мг/кг отражает 6,3 г и приблизительно сравнимо с фиксированной дозой 6,8 г.
В таблице 1 сведены спроецированные воздействия ApoA-I во время четвертой недели введения доз по схеме дозирования. Несмотря на схожие средние воздействия для схем дозирования 40 мг/кг и 3,4 г и для схем дозирования 70 мг/кг и 6,8 г, имела место приблизительно на 8-10% более высокая вариабельность (как измеряют с помощью %CV в метриках воздействия), связанная с корректируемыми по массе схемами дозирования по сравнению с фиксированными недельными схемами дозирования, независимо от длительности инфузии. На фиг.3-5 представлены умеренно более широкие полосы воздействия для корректируемых по массе схем дозирования 40 мг/кг и 70 мг/кг относительно эквивалентных фиксированных доз (3,6 г и 6,3 г, соответственно), которые вливали в течение 2 часов еженедельно.
Эффект массы тела, оказываемый на воздействие ApoA-I по схеме дозирования
max
Для фиксированных схем дозирования масса тела не влияет на полное воздействие (AUC), а C снижается в среднем на 16% при удвоении массы тела с 60 кг до 120 кг (с фиг.6 до фиг.8; правый график). При сравнении корректируемых по массе схем дозирования удвоение массы тела с 60 кг до 120 кг ведет к удвоению дозы и, в соответствии с линейной фармакокинетической теорией, проецируют увеличение воздействия соответствующим образом (с фиг.6 до фиг.8; левый график). Таким образом, масса тела оказывала меньшее влияние на воздействие ApoA-I, чем его диктовало скорректированное по массе тела дозирование, которое было более очевидно при крайних значениях диапазона массы тела.
ОБСУЖДЕНИЕ
Результаты анализа имитации приводят к выводу о том, что масса тела имела меньшее влияние на воздействие ApoA-I, чем его диктовало скорректированное по массе тела дозирование. Таким образом, ожидают меньшую вариабельность воздействия, связанного с фиксированными схемами дозирования по сравнению со скорректированными по массе тела схемами, при крайних значениях диапазона массы тела.
Результаты моделирования и имитации, описанные в настоящем документе, подтверждают введение rHDL состава по фиксированным схемам дозирования для того, чтобы снижать вариабельность воздействия ApoA-I в широком диапазоне массы тела.
На всем протяжении описания цель состояла в том, чтобы описывать предпочтительные варианты осуществления изобретения без ограничения изобретения каким-либо одним из вариантов осуществления или конкретной совокупностью признаков. Различные изменения и модификации можно создавать в описанных и проиллюстрированных вариантах осуществления, не отступая от настоящего изобретения.
Раскрытие каждого патента и научный документ, компьютерная программа и алгоритм, на которые ссылаются в этом описании, включены посредством ссылки в полном объеме.
Таблица 1
Спроецированное воздействие экзогенного ApoA-I по схеме дозирования на неделе 4
Доза
Единица дозы
Длительность инфузии, ч
Частота
AUC<sub>0-72</sub> (мг×ч/дл)
AUC<sub>0-168</sub> (мг×ч/дл)
C<sub>max</sub> (мг×ч/дл)
Отношение накопления на основе первый:последний
AUC<sub>0-72</sub>
AUC<sub>0-168</sub>
C<sub>max</sub>
1,7
г
2
QW
1437 (24)
1952,4 (34,3)
38,8 (15,7)
1,25
1,24
1,16
3,4
г
2
QW
2732,9 (24,9)
3787,5 (35,1)
79,1 (16)
1,20
1,20
1,13
5,1
г
2
QW
4102,5 (25,2)
5804,3 (35,1)
120,4 (16,4)
1,20
1,20
1,13
6,8
г
2
QW
5371,8 (25,6)
7608,1 (35,6)
159,7 (16,2)
1,17
1,17
1,11
40
мг/кг
2
QW
2859,4 (34,1)
3977,5 (43,7)
82,2 (25,1)
1,20
1,20
1,14
70
мг/кг
2
QW
4845,1 (34)
6770,2 (43,1)
144,1 (24,7)
1,17
1,16
1,11
100
мг/кг
2
QW
6852,7 (35,1)
9638,6 (44,6)
207,4 (24,9)
1,15
1,15
1,10
1,7
г
1,5
QW
1423,2 (24,9)
1891,6 (35,4)
40,1 (16)
1,24
1,19
1,15
3,4
г
1,5
QW
2757 (24,2)
3840,9 (33,9)
81,5 (16,3)
1,19
1,20
1,12
5,1
г
1,5
QW
4023,4 (25,4)
5672,1 (35,7)
123,2 (15,9)
1,17
1,18
1,12
40
мг/кг
1,5
QW
2810,9 (33,4)
3896,2 (42,8)
84,6 (24,1)
1,18
1,19
1,13
70
мг/кг
1,5
QW
4900,7 (34,2)
6910,7 (43,2)
148,3 (24,4)
1,18
1,17
1,12
100
мг/кг
I,5
QW
6937,5 (34,9)
9743,4 (44,6)
214,8 (24,1)
1,16
1,16
1,11
1,7
г
2
BW
1845,9 (33,4)
3885,1 (35)
47,3 (19,9)
1,60
1,33
1,42
3,4
г
2
BW
3575,7 (34)
7498,4 (35,8)
96,8 (19,4)
1,57
1,28
139
5,1
г
2
ВW
5320,6 (33,5)
11127,8 (35,3)
147,2 (19,1)
1,55
1,25
1,37
1,7
г
1,5
BW
1845,9 (33,4)
3884,6 (35)
48,6 (19,6)
1,60
1,33
1,41
3,4
г
1,5
BW
3575,8 (34)
7497,7 (35,8)
99,3 (19,1)
1,56
1,28
1,38
5,1
г
1,5
BW
5320,9 (33,5)
11126,6 (35,3)
150,4 (18,7)
1,54
1,25
1,36
Значения представляют собой среднее (%CV) и отражают типичного субъекта (масса тела = 90 кг, CLCR = 80 мл/мин) и усреднены среди мужчин и женщин. QW = еженедельное дозирование, BW = дозирование два раза в неделю