Клинико-морфологическое обоснование malt-лимфомы желудка

ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ И ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ МЕДИЦИНА

С. И. Токпанов, М. М. Тусупбекова

КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ MALT-ЛИМФОМЫ ЖЕЛУДКА

Больница Управления делами Президента Республики Казахстан, Карагандинский государственный медицинский университет

Лимфоидные опухоли из клеток мантийной зоны считаются редкими заболеваниями и составляют 10% от всех лимфатических опухолей. Учитывая многообразие клинико-морфоло-гических форм лимфом, по настоящее время не все клиницисты достаточно осведомлены об особенностях проявлений заболевания, его течения и в связи с этим возможна несвоевременная диагностика опухолей. По классификации ВОЗ выделяют 3 формы лимфом, которые развиваются из маргинальной зоны: селезеночная лимфома, лимфома MALT типа, нодальная лимфома, которые имеют клинико-морфологические отличия. Основу существующей классификации ВОЗ составляет так называемая классификация REAL (Revised European American Lymphoma classification), созданная в 1994 г., подразделяющая лим-фомы по степени злокачественности на 3 основные группы: лимфомы низкой степени злокачественности, промежуточной степени злокачественности и высокой степени злокачественности [3, 4, 5].

По локализации процесса лимфомы подразделяются на 3 категории. К первой категории относятся лимфомы, которые возникают из лим-фоидной ткани, ассоциированной со слизистыми, их обозначают как мукозо-ассоцированные лимфатические опухоли (Mucose-Associated Lymphoid Tissue) и MALT-лимфомы или мальтомы, которые могут локализоваться во всех органах, где имеется лимфоидная ткань, поэтому их называют экстранодальными лимфомами. Известно, что все слизистые, посредством которых человек контактирует с внешней средой, это слизистые оболочки верхних дыхательных путей, легких, желудочно-кишечного тракта, мочевыводящих путей, половых путей, эпителий глаз, содержат лимфо-идную ткань, в связи с этим различные агенты оказывают на них повреждающее действие. Ко второй категории лимфом маргинальной зоны относятся лимфомы, отличающиеся молекулярными признаками. Третий вариант лимфом маргинальной зоны возникает в селезенке и обозначается как селезеночная лимфома маргинальной зоны, имеющая характерные признаки и морфологические проявления.

Среди факторов риска развития лимфом маргинальной зоны большое значение придается инфекционно-токсическим агентам, химическим факторам (пестициды, промышленные агенты и т.д.), аутоиммунным заболеваниям, иммунодефи-цитным состояниям (ВИЧ-инфекция, другие вирусы), при развитии лимфом желудочно-кишечного

тракта большое значение имеет Helicobacter pylori.

Наиболее частой среди известных форм лимфом является MALT-лимфома желудка, развитие которой связано с лимфоидной тканью слизистой оболочки стенки желудка. Установлено, что первично эти лимфомы возникают из В-лимфоцитов с фенотипом маргинальной зоны, ассоциированных с эпителием желудочно-кишечного тракта, а прогрессирование опухоли связано с мутацией генов.

MALT-лимфомы относятся к группе вялотекущих лимфом. Клиника заболевания неспецифична и напоминает течение хронического гастрита или язвенной болезни желудка с одиночными или множественными эрозиями или язвенными дефектами. Часто сопровождается развитием железодефицитной анемии. Отмечено, что для лимфом характерна инвазия глубже подсли-зистого слоя и вовлечение регионарных лимфатических узлов, в отличие от хронического гастрита. По характеру макроскопических изменений желудочные мальтомы подразделяют на следующие формы: экзофитная (бляшковидная, по-липовидная и узловая), инфильтративная форма, язвенная форма, гастритоподобная форма и смешанная форма.

По данным литературы, MALT-лимфома чаще встречается у женщин. Средний возраст больных составляет 50 лет. Вовлечение костного мозга наблюдается примерно в 2% случаев и зависит от первичной локализации опухоли. Реже повреждение костного мозга бывает при га-строинтестинальном варианте, чаще - при поражении вспомогательных структур глаза, легких. Течение заболевания обычно вялое, но при рецидиве болезни могут вовлекаться и другие экстранодальные локализации. Среди всех форм лимфом мальтомы составляют 7-8%, а среди первичных лимфом желудка их частота достигает 50%. В половине случаев MALT-лимфом поражается желудочно-кишечный тракт, из этой категории 85% приходится на желудок. Кроме желудочно-кишечного тракта первичные поражения могут локализоваться также в легких (14%), вспомогательных структурах глаза (12%), коже (11%), щитовидной железе (4%), молочной железе (4%) [4, 5, 6].

По клиническому течению мальтомы выделяют 4 стадии болезни. Стадии I и II считаются локальными, в то время как стадии III и IV считаются распространенными или генерализованными. У пациентов с III и IV стадиями болезни в общем виде прогноз хуже. Стадия I- в этой стадии болезни опухоль обнаруживается только в одной группе лимфоузлов (например, в шейной). Если поражен один нелимфоидный орган (например, желудок), то это считается первой стадией и обозначается буквой E. Стадия устанавливается как I E. СтадияП- опухоль обнаруживается в двух группах лимфоузлов, например, в шейной и подмышечной, но эти группы нахо-

дятся выше диафрагмы дыхательной мышцы, которая разделяет грудь и живот. Стадия III -когда вовлечены группы лимфоузлов по обеим сторонам от диафрагмы. Стадия IV - в этой стадии болезни поражены не только лимфатические узлы, но и нелимфоидные органы - кости, костный мозг, кожа, печень и т.д.

Очень часто к обозначению стадии римской цифрой (I, II, III, IV) добавляется буква А, В или E. Символами А или В обозначают отсутствие или наличие симптомов интоксикации, к которым относятся: лихорадка, ночные поты и потеря веса. Если у пациента есть эти симптомы, пишут В, если нет этих симптомов, пишут А. Буквами а и b обозначают лабораторные признаки болезни: наличие повышение ЛДГ и СОЭ (а - признаков нет, b - признаки есть).

Клинические наблюдения показывают, что все лимфомы маргинальной зоны имеют благоприятный прогноз, так как они очень долго остаются локальными. Например, мальтома желудка годами не дает метастазов. На определенной стадии даже применение антибиотиков может привести к обратному развитию лимфомы. Показано, что современные методы полихимиотерапии и лучевой терапии позволяют добиться до 90% 5-летней безрецидивной выживаемости.

Среди патоморфологических особенностей, позволяющих разграничить мальтомы и реактивные процессы, является наличие при MALT-лимфоме лимфоэпителиальных поражений в железистых структурах желудка и диффузная инфильтрация клетками лимфоидного ряда, нередко с формированием реактивных лимфоидных фолликулов. При низкой степени злокачественности поражение характеризуется локализацией опухолевого процесса в пределах слизистого слоя желудка без повреждения желез, при высокой степени злокачественности отмечается диффузная мономорфная инфильтрация клетками лимфоидного ряда не только слизистого, но и мышечного слоя, характерно поражение железистых структур. При пограничной картине проявлений необходимым является проведение имму-ногистохимического или цитогенетического исследования. Специфичных маркеров для MALT-лимфомы в настоящее время нет. Клетки экс-прессируют В-клеточные антигены: CD796, CD20, являются CD5, CD10 и CD23 негативными. Вспомогательное значение имеет детекция поверхностных иммуноглобулинов (чаще IgM) и их легких цепей. Большое диагностическое значение при MALT-лимфомах имеет определение уровня сывороточных белков - лактатдегидрогеназы (ЛДГ) и бета-2-микроглобулина (Б2М). Высокий уровень ЛДГ и Б2М говорит об активности лим-фом. Установлено, что результаты лечения пациентов с лимфомами, у которых уровень этих двух белков не повышен, обычно лучше [1, 2, 4, 5].

Послеоперационный материал резецированной части желудка при макроскопическом исследовании характеризовался наличием на

малой кривизне опухолевидного образования.

Больной проведены все общеклинические, лабораторно-биохимические и современные методы исследования с использованием новых инновационных технологий: фиброгастродуодено-скопия (ФГДС) с прицельной гастробиопсией, компьютерная томография (КТ), гистологическое исследование операционного материала. Микропрепараты были окрашены гематоксилином и эозином, пикрофуксином по методу Ван-Гизон, поставлена ШИК-реакция на слизь. Оценка пато-морфологических изменений проводилась на базе патоморфологической лаборатории кафедры патологической анатомии и судебной медицины Карагандинского государственного медицинского университета с использованием компьютеризованного комплекса «Leica microsystems» и микроскопа «Leica DM1000».

Приводим клинический случай:

Больная Т., 48 лет. Поступила в клинику с жалобами на боли в верхней половине живота с иррадиацией в спину, общее состояние пациентки удовлетворительное. Из анамнеза - находилась под наблюдением терапевта с диагнозом: железодефицитная анемия. Больная была направлена на фиброгастродуоденоскопию, проведена прицельная биопсия. При ФГДС отмечено, что над привратником по малой кривизне антру-ма определяется вы/бухание сферической формы/ размером 3,0х2,5 см, поверхность ровная, слизистая на большом участке розового цвета. На основании гистологического исследования материала слизистой желудка, полученного при проведении ФГДС, сделано заключение: Хронический поверхностный гастрит с очагами гиперпластического. При КТ абдоминального сегмента выявлена картина подслизистого образования антраль-ного отдела желудка. Пациентка консультирована гастроэнтерологом, выставлен предварительный клинический диагноз: Лейомиома желудка? Рак-саркома антрального отдела желудка? После предоперационной подготовки вы/полнена диагностическая лапароскопия с прицельной экспресс-биопсией. Конверсия. Расширенная субтотальная дистальная резекция желудка по Биль-рот-I. После операции выставлен клинический диагноз: С16.3 образование антрального отдела желудка. T3N0M0IIst. Железодефицитная анемия, легкой степени.

При проведении экспресс-биопсии опухолевой ткани стенки желудка отмечена диффузная лимфоидная инфильтрация слизистого и подслизистого слоев с формированием нечетких очертаний лимфоидных фолликулов, на основании которого можно было бы предположить лим-фоцитому желудка. Данное предположение послужило основанием о необходимости проведения дифференциальной диагностики данного процесса между возможной лимфоидной гиперплазией слизистой желудка и другими первичными лимфатическими опухолями желудка, в том числе с MALT-лимфомой и диффузной крупнокле-

точной В-клеточной лимфомой желудка, а также исключить рак и мезенхимальные опухоли, лейо-миому желудка или саркому.

Гистологическое исследование показало, что слизистая оболочка желудка неравномерно складчатая, крипты имеют различную высоту, желудочные ямки сглажены. На значительном протяжении имеются поверхностные эрозивные дефекты слизистой с десквамацией эпителия. В собственной пластинке отмечается диффузная однотипная лимфоидная инфильтрация с формированием резидуальных лимфоидных фолликулов различных размеров и пролиферация клеток

мантийной зоны. Лимфоидно-клеточный инфильтрат из мономорфных клеток с гиперхромными ядрами локализуется и между железистыми структурами, распространяясь в глубокие слои мышечного слоя. Структура желез сохранена, они округлых форм, в некоторых клетках эпителия желез выявляются «включения» в виде отдельных лимфоэпителиальных повреждений (рис. 1 а, б,).

В основном опухолевые образования локализуются в мышечном слое стенки желудка, местами приобретая очаговые или диффузные разрастания в виде мономорфных лимфоидных ин-

^.ГЬ ^Л^ЗГтГ Я^н^'-"! 'И 1Л г тем"1--

уу^пвкЛ

. гж

^г..-.:. Г/,;:;

* ' -5 -г *

* * 1 ' .

• V 7

ят ^-¡аи

л» * ,

1  /

с^ - I л*

г; р}

> «Г

- г. - '.¡/.'"Г-Ч.

Рис. 1. MALT-лимфома желудка. Слизистый слой стенки желудка: а - поверхностные эрозии и формирование лимфоидных фолликулов с пролиферацией лимфоцитов мантийного слоя; б - диффузная лимфоидная инфильтрация слизистой. Мышечный слой стенки желудка: в - межмышечные солидные опухолевые комплексы; г - инфильтративный рост опухолевых клеток; д - диффузная инфильтрация мономорфными лимфоцитами, нарушающими структуру мышечного слоя; е - периваскулярные лимфоидные инфильтраты. Окраска: гематоксилином и эозином.

Ув. а, б, в х200; г, д, е х400

фильтратов между пучками гладкомышечных клеток или соединительнотканных волокон. Мышечный слой стенки желудка гипертрофирован, местами отмечается очаговая инфильтрация однотипными округлыми лимфоидными клетками с темными ядрами и тонким ободком цитоплазмы с формированием значительного числа реактивных внутриопухолевых лимфоидных фолликулов. В других участках мышечного слоя стенки желудка они, сливаясь между собой, формируют опухолевые комплексы, клеточный состав которых представлен значительным числом однотипных лимфоцитов, среди которых встречаются клетки лимфобластного ряда с расщепленной формой ядер и ядрышками, а также плазматические клетки. На значительном протяжении прорастания опухолевых образований между гладкомы-шечными волокнами формируют солидные или ячеистые структуры, где встречаются клетки с единичными патологическими митозами и крупные клетки лимфобластного ряда. В межуточной ткани мышечного слоя и серозной оболочке наблюдалась выраженная васкуляризация. В пе-риваскулярной зоне отмечена инфильтрация однотипными лимфоцитами с округлыми ядрами, занимающими большую часть цитоплазмы клеток, среди них встречаются единичные эозино-филы. Сосуды различных калибров, расширены (рис. 1 в, г, д, е).

В материале с участка язвенного дефекта выявляются комплексы из аналогичных опухоле-

вых образований, представленные лимфоидными элементами, очаги некробиотических изменений, гемосидероза и кровоизлияний. В других кусочках из стенки желудка, в области краев резекции отмечается диффузная лимфоидная инфильтрация с формированием лимфоидных фолликулов в слизистом слое стенки желудка, общая структура ткани здесь сохранена, сосуды полнокровные.

При гистологическом исследовании ткани удаленного лимфатического узла отмечено, что общая структура нарушена, лимфоидные фолликулы не определяются, границы их стерты. При этом наблюдается диффузная инфильтрация однотипными лимфоидными клетками с темными округлыми ядрами (рис. 2 а, б, в, г, д, е).

В ткани сальника отмечается полнокровие сосудов и наличие в нем лимфатических узлов с гиперплазией в их строме однотипных лимфоид-ных клеток с гиперхромными ядрами. При этом наблюдается инфильтрация аналогичными лим-фоидными элементами различных участков ткани сальника, в просвете некоторых сосудов обнаруживаются опухолевые клетки из однотипных лимфоцитов с округлыми гиперхромными ядрами.

Таким образом, проведенное патоморфо-логическое исследование дало обоснование тому, что в описываемом случае речь идет о редкой экстранодальной форме неходжкинской лим-фомы с первичной локализацией в желудке, в связи с чем сделано заключение: «С83.0 MALT-лимфома желудка с высокой степенью злокаче-

Рис. 2. МД1_Т-лимфома желудка, изменения лимфатических узлов: а, б - лимфоузел с инфильтрацией мономорфными лимфоцитами; в - сальник с периваскулярной мономорфной инфильтрацией лимфоцитами; г - в просвете сосудов однотипные клетки опухоли. Окраска: гематоксилином и эозином. Ув. х400

ственности, эрозивно-язвенная форма с поражением лимфатических узлов».

Послеоперационный период протекал благоприятно, пациентка в удовлетворительном состоянии выписана под наблюдение врача-онколога.

ЛИТЕРАТУРА

1. Атлас опухоли лимфатической системы/ под ред. А.И.Воробьева, А.М.Кременецкой. М.: НЬЮДИАМЕД; 2007: 115-187.

2. Патология. [Рук. под ред. М.А. Пальцева, В.С. Паукова, Э.Г. Улумбекова]. М.: ГЭОТАР-МЕД; 2002: 340-341.

3. Chilosi M, Zinzani P.L., Poletti V. Lymphopro-liferative lung disorders. Semin. Respir. Crit. Care. Med. 2005; 26 (5): 490-501.

4. Remstein ED, Dogan A., Einerson RR et al.

The incidence and anatomic sityspecifycity of chromosomal translocations in primary extranodal marginal zone B-cells lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue (MALT lymphoma) in North America. Am J SurgPathol. 2006; 30 (12): 1546-53

5. Zinzani P.L., Stefoni V, Musaraca G. et al. Fludarabine-containing chemotherapy as frontline treatment of nongastrointestitional mucosa-associatedlymphoid tissuelymphoma. Cancer 2004; 100 (10): 2190-4.

6. Zinzani P.L., Tani M. Gabriele A. et.al. Extranodal marginal zone B-cell lymphoma of MALT-type of the lung: single center experience with 12 patients. Leukemia & Lymphoma, 2003; 44 (5): 821824.

Поступила 14.12.2011 г.

S. I. Tokpanov, M. M. Tussupbekova

CLINICAL AND MORPHOLOGICAL RATIONALE OF GASTRIC MALT-LYMPHOMA

The article provides a clinical and morphological study of rare forms of lymphoma extranodal that arise from the lymphoid tissue associated with mucous, they referred to as mucosa-associated lymphatic tumors (Mucose-Associated Lymphoid Tissue) and call them MALT-lymphoma or maltoma that can be localized in all organs, where there is lymphoid tissue. MALT-lymphomas are a group of indolent lymphomas. Clinic of the disease is nonspecific and similar for chronic gastritis or gastric ulcers with single or multiple erosions or ulcers.

С. И. Тоцпанов, М. М. Туапбекова

АСЦАЗАННЫЦ MALT-ЛИМФОМАСЫНЬЩ КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЯЛЬЩ НЕГ1ЗДЕМЕС1

Макалада лимфоманыч сирек экстранодалды тYрiне клинико-морфологиялык непздеме кел^ршген, ол сiлекейлi лимфоидты ™нен туындайды, оны мукозды-ассоцирялы лимфатикалык iсiктер (Mucose-Associated Lymphoid Tissue) ретшде белгiлейдi жэне MALT-лимфома немесе мальтомалар деп атайды. Олар лимфоидт ™i бар барлык органдарда окшаулануы мYмкiн. MALT-лимфомдар сылбыр ете™ лимфомалар тобына жатады. Аурудыч клиникасы спецификалык емес жэне созылмалы гастриттщ не болмаса асказан жарасы акауларыныч ету барысын еске тYCiредi.

М. М. Тусупбекова, Р. А. Бакенова

МОРФОЛОГИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ВНУТРИСОСУДИСТОЙ СКЛЕРОЗИРУЮЩЕЙ БРОНХОАЛЬВЕОЛЯРНОЙ ОПУХОЛИ

Карагандинский государственный медицинский университет, АО «Национальный научный медицинский центр»

Диссеминированные поражения легких -это гетерогенная группа заболеваний бронхоле-гочной системы, которая включает в себя как первичные (идиопатические) интерстициальные заболевания легких, так и вторичное их поражение, в частности, при инфекционных, аутоиммунных, онкологических и профессиональных заболеваниях. Широкий спектр клинических проявлений при диссеминированной патологии легких представляет большие диагностические трудности на ранних этапах, так как они диагностируются случайно или же в финале болезни, когда формируется легочная недостаточность. Основным диагностическим признаком, объединяющим эти заболевания в группу диссеминированных

поражений легких, является рентгенологический синдром двусторонней диссеминации [1, 2, 3, 4, 5, 6].

В последние годы в связи с внедрением новых инновационных технологий в диагностический процесс появилась возможность ранней клинической диагностики различных видов дис-семинированных поражений легкого, а использование видеоторакобиопсии позволяет проводить морфологическую верификацию, что имеет практическое значение в выборе адекватной патогенетической терапии и оценки прогноза болезни. Морфологическим субстратом диссеминирован-ных заболеваний легких, как правило, служит развитие гранулематозного воспаления [7, 8, 9].

Многие авторы отождествляют понятие «гранулематозные заболевания легких» как синоним диссеминированных или интерстициаль-ных заболеваний [1, 2, 3, 9, 10]. В последние годы широкое распространение получила классификация интерстициальных заболеваний легких (ATS/ERS, 2001), где гранулематозные поражения вынесены в отдельную группу. Среди них различают гранулемы инфекционные и неинфекционные, в т.ч. медикаментозные. Как известно, ин-