СЛОЖНЫЕ ЭФИРЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ОФТАЛЬМОЛОГИЧЕСКИХ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
ESTERS FOR OPHTHALMOLOGICAL INFLAMMATORY DISEASES TREATMENT

СМЕЖНЫЕ ЗАЯВКИ
Данная заявка истребует приоритет для патентной заявки US № 13/495052, поданной 13 июня 2012 года; и предварительной заявки на патент US № 61/503158, поданной 30 июня 2011 года.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к офтальмологическим продуктам, содержащим этерифицированные антивоспалительные липоидные медиаторы, предназначенные для ослабления сухости глаз или для лечения воспалительных офтальмологических заболеваний. Предоставляется офтальмическая композиция, которая содержит этерифицированный антивоспалительный липоидный медиатор. Далее предоставляются стерильные препараты, растворы, гели, мази и/или полоски для применения на глазу и/или контактной линзе, которые содержат этерифицированный антивоспалительный липоидный медиатор.
ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Известно, что для здоровья глаза необходима достаточная его увлажненность. Слезная жидкость питает окулярные ткани и защищает поверхность глаза от инородных тел. Изменения поверхности глаза в результате нарушения качества или количества слезной жидкости (вызванного либо сниженным выделением слезной жидкости, либо повышенным испарением слезной пленки) могут привести к развитию синдрома сухого глаза и другим воспалительным офтальмологическим заболеваниям. Обычными симптомами синдрома сухого глаза и других воспалительных офтальмологических заболеваний являются сухость, жжение, зуд, саднение, боль, ощущение присутствия песчинок/соринок, усталость глаз и чувствительность к свету. Как правило, с течением дня эти симптомы становятся сильнее. Другие симптомы могут включать в себя боль, красноту, ощущение стянутости, давление в области за глазом, а также ощущение попадания в глаз какого-то предмета. Из-за разнообразия симптомов пациенты, страдающие симптомом сухого глаза и другими воспалительными офтальмологическими заболеваниями, часто жалуются на раздражение и дискомфорт в глазу.
Если синдром сухого глаза и другие воспалительные офтальмологические заболевания не лечить, это может привести к осложнениям, которые могут вызвать повреждение глаза, в результате чего может развиться нарушение зрения или (редко) потеря зрения. Когда симптомы становятся тяжелыми, они нарушают качество жизни человека, страдающего синдромом сухого глаза.
Поверхность глаза в нормальном состоянии покрыта слезной пленкой - прозрачной жидкостью, которая покрывает внешние ткани глаза. Слезная пленка состоит из трех слоев; самый верхний слой слезной пленки, липоидный слой, покрывает водный слой слезной пленки, за которым следует третий слой, слизеобразующий слой. Любое нарушение в любом из этих трех слоев, особенно повреждение липоидного слоя, делает слезную пленку нестабильной, что приводит к развитию симптомов сухого глаза и других воспалительных офтальмологических заболеваний.
В настоящее время методы частичного снятия симптомов синдрома сухого глаза заключаются во введении искусственной слезной жидкости на поверхность глаза. Однако такую искусственную слезную жидкость необходимо вводить каждые несколько часов, и ее применение дает лишь временное и неполное облегчение симптомов синдрома сухого глаза. Таким образом, существует необходимость в композициях и методах для лечения разнообразных расстройств и заболеваний глаза, в том числе, но не ограничиваясь, синдрома сухого глаза и других воспалительных офтальмологических заболеваний.
Было замечено, что употребление в пищу темного мяса рыбы, содержащего диетические жирные кислоты Омега-3, ассоциируется со сниженной вероятностью развития симптомов синдрома сухого глаза. Жирные кислоты Омега-3 и Омега-6 известны как «жизненно-важные» вещества, поскольку являются необходимыми для здоровья человека. Такие жирные кислоты, однако, не синтезируются человеческим организмом; вместо этого жирные кислоты могут поступать в организм человека путем употребления в пищу либо с едой, либо в виде пищевых добавок. Пероральный прием жирных кислот Омега-3, тем не менее вызывает потенциальные побочные эффекты, такие как влияние на время свертывания крови, повышение уровня холестерина (ЛПНП), Омега-3 является высококалорийной пищей, оставляет рыбное послевкусие, а также вызывает расстройства пищеварительного тракта. Благодаря своему потенциалу в улучшении симптомов синдрома сухого глаза и других воспалительных офтальмологических заболеваний работа над жирными кислотами Омега-3 в части местного применения на поверхности глаза демонстрирует многообещающие результаты. (С. Рашид и соавторы, «Местное применение жирных кислот Омега-3 и Омега-6 для лечения синдрома сухого глаза», Arch Opthalmol. 2008; 126(2):219-225). Использование рецептур, содержащих жирные кислоты, для местного применения при лечении синдрома сухого глаза обеспечит большую гибкость в лечении, в том числе уменьшение побочных эффектов, с которыми может столкнуться пациент при пероральном приеме жирных кислот.
12
28
Жирная кислота Омега-3, содержащая жиры, такие как масла растительного происхождения, использовалась для изготовления не раздражающих офтальмологических композиций (например, публикация патента US 2010/0305045 (Abbott Medical Optics, Inc.)). Гидрогелевые контактные линзы могут содержать полимерную матрицу и гидрофобную успокаивающую добавку, распределенную в полимерной матрице, причем гидрофобная успокаивающая добавка может включать в себя моноглицерид, диглицерид, триглицерид, гликолипид, глицерогликолипид, сфинголипид, сфингогликолипид, фосфолипид, жирную кислоту, жирный спирт, гидрокарбонат с длиной цепочки C-C, минеральное масло, силиконовое масло или их смесь (публикация патента US 2010/0140114 (Ciba Vision Corporation)). Офтальмологические линзы предоставлялись с антитоксинными добавками, которые являются моноэфирами и/или диэфирами многоатомного алифатического спирта и жирной кислоты, содержащей от восьми до восемнадцати атомов углерода, а упомянутый моноэфир имеет по меньшей мере одну гидроксильную группу, связанную с радикалом алифатического спирта (патент US № 5472703). Ресольвины и протектины используются для содействия лечению патологий, связанных с ангиогенезом и окулярной неоваскуляризацией, в особенности связанных с ретролентальной фиброплазией (например, публикация патента US 20100105773 (Children’s Medical Center Corp.)). Липоксины также используются для лечения патологий, связанных с окулярной неоваскуляризацией (например, публикация патента US 20100105772 (Серхан и соавторы)).
Следовательно, остается необходимость в технологии усовершенствованных окулярных продуктов, которые облегчают/ослабляют симптомы синдрома сухого глаза и других воспалительных офтальмологических заболеваний.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет офтальмологическую композицию для лечения офтальмологических заболеваний, причем композиция содержит сложный эфир или амид противовоспалительного липоидного медиатора, который является продуктом реакции противовоспалительного липоидного медиатора и одноатомного спирта или амида. Как правило, большая часть противовоспалительного липоидного медиатора присутствует в форме сложного эфира. Это является противоположностью противовоспалительным липоидным медиаторам, присутствующим в форме кислот. В одном или более вариантах осуществления композиция по существу не содержит жирных кислот. Такой этерифицированный противовоспалительный липоидный медиатор может быть диспергируемым и/или растворимым или эмульгируемым в водной системе доставки.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение представляет стерильный препарат, раствор, гель, мазь, эмульсию или полоску для применения на глазу или контактной линзе, содержащие этерифицированный противовоспалительный липоидный медиатор.
В дальнейшем варианте осуществления настоящее изобретение представляет метод лечения, предотвращения или смягчения воспалительных офтальмологических заболеваний и/или синдрома сухого глаза у пациента, который в этом нуждается, который состоит в доставке к поверхности глаза такого пациента терапевтически эффективного количества композиции, содержащей противовоспалительный липоидный медиатор.
Эти и другие варианты осуществления настоящего изобретения станут очевидными из следующего описания предпочтительных в настоящее время вариантов осуществления. Подробное описание является только иллюстративным по отношению к изобретению и не ограничивает границы объема изобретения, которые определяются формулой и эквивалентами изобретения. Вариации и модификации изобретения могут осуществляться без отклонения от сущности и объема инновационного содержания настоящего описания.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ
Предоставляются процессы создания и применения офтальмологических продуктов, содержащих этерифицированные противовоспалительные липоидные медиаторы, причем большая часть противовоспалительного липоидного медиатора присутствует в форме сложного эфира. Было обнаружено, что использование этерифицированных противовоспалительных липоидных медиаторов, когда большая часть противовоспалительного липоидного медиатора присутствует в форме сложного эфира, приводит к тому, что офтальмологический продукт сильно улучшает изначальный комфорт при контакте с или при введении на поверхность глаза. Офтальмологические продукты включают в себя, не ограничиваясь ими, препараты, растворы, гели, мази, эмульсии, полоски, офтальмологические приборы и т.п., которые могут применяться на поверхности глаза, в том числе на глазу.
В том, что касается терминов, используемых в настоящем описании, предоставляются следующие определения.
Ссылка на «противовоспалительный липоидный медиатор» включает в себя такие молекулы, которые влияют (непосредственно или косвенно) на торможение синтеза цитокина эпителиальными или иммунными клетками, на торможение синтеза активных форм кислорода эпителиальными или иммунными клетками, на контроль и/или торможение рекрутинга белых кровяных клеток (сокращение инфильтрата лейкоцитов) и/или на прекращение воспалительного процесса (способствуя поглощению отмерших клеток). Подходящие противовоспалительные липоидные медиаторы, как правило, являются структурами, основанными на кислотах, чьи карбоксильные группы гидрокарбонатной цепочки могут быть этерифицированы. Большая часть противовоспалительного липоидного медиатора присутствует в форме сложного эфира. Противовоспалительные липоидные медиаторы могут реагировать с гидроксильными группами различных желаемых структур. Гидроксильные группы доставляются одноатомными спиртами, которые могут обеспечивать терапевтические положительные эффекты для глаза, в том числе осмопротекцию, в сочетании с этерифицированными противовоспалительными липоидными медиаторами.
Используемый в настоящем документе термин «приблизительно» означает диапазон +/-5% числа, к которому применяется. Например, фраза «приблизительно 10» будет включать как 9,5, так и 10,5.
Используемые в настоящем документе термины, использованные в единственном числе, включают также их значения во множественном числе.
Используемый в настоящем документе термин «офтальмологическая композиция» относится к соединению или смеси, подходящей для применения на глазу или поверхности глаза. Офтальмологические композиции включают препараты, растворы, гели, мази, эмульсии, полоски и т.п.
Используемый в настоящем документе термин «стерильный препарат» включает любое соединение или смесь, предназначенную для непосредственного применения в любой части организма млекопитающего, в том числе имплантацию, инъекцию, введение капельным способом, в виде геля или ванночек и т.п., причем препарат по существу не содержит нежелательных инородных материалов непосредственно перед применением. Методы, обеспечивающие стерильность, включают применение асептической упаковки и стерилизацию радиоактивным облучением, температурой, комбинацией облучения и температурного воздействия и т.п.
Используемый в настоящем документе термин «пациент» подразумевает людей и позвоночных животных.
Используемый в настоящем документе термин «добавка» включает любое соединение, композицию, эффективность которых проверяется в способах, описанных в настоящем патенте.
Используемый в настоящем документе термин «поверхность глаза» включает в себя влажный поверхностный и железистый эпителий роговицы, конъюнктивы, слезных желез, дополнительных слезных желез, носослезного канала и мейбомиевых желез, и их апикальных и базальных матриц, точки и смежных или связанных структур, в том числе век, связанных как функциональная система как продолжением эпителия, по иннервации, так и эндокринной и иммунной системами.
Используемый в настоящем документе термин «контактная линза» относится к структуре, которая может быть помещена на роговицу глаза пациента. Контактная линза может обеспечивать корректирующий, косметический, терапевтический положительный эффект, в том числе, заживление ран, доставку лекарств и нутрицевтиков, диагностическую оценку или контроль, или блокирование УФ и видимого света, или сокращение влияния слепящего света, или комбинацию перечисленных эффектов. Контактная линза может быть выполнена из любого подходящего материала, известного в данной области техники, и может быть мягкой линзой, твердой линзой или гибридной линзой.
Используемый в настоящем документе термин «силиконовая гидрогелевая контактная линза» относится к контактной линзе, изготовленной из полимера, содержащего повторяющиеся участки, содержащие силикон, и повторяющиеся гидрофильные участки.
Используемый в настоящем документе термин «гидрогелевый материал» относится к гидратированной поперечно-сшитой полимерной системе, которая содержит воду в сбалансированном состоянии. Гидрогели, как правило, содержат по меньшей мере приблизительно 15% по весу воды, а в некоторых вариантах осуществления по меньшей мере приблизительно 20% по весу воды в сбалансированном состоянии.
Стандартные гидрогели изготовлены из мономерных смесей, преимущественно содержащих гидрофильные мономеры, такие как 2-гидроксиэтилметакрилат (HEMA), N-винилпирролидон (NVP) или виниловый спирт. Патенты US №№ 4495313, 4889664 и 5039459 описывают изготовление традиционных гидрогелей.
Используемый в настоящем документе термин «силиконовый гидрогель» относится к гидрогелю, полученному сополимеризацией по меньшей мере одного содержащего силикон мономера, макромера, предполимера с по меньшей мере одним гидрофильным компонентом. Примерами силиконовых гидрогелей являются балафилькон, аквафилькон, лотрафилькон, комфилькон, галифилькон, сенофилькон, нарафилькон, фалькон II 3, асмофилькон A, а также силиконовые гидрогели, описанные в заявке US № 5998498, международной заявке № 03/22321, заявке US № 6087415, заявке US № 5760100, заявке US № 5776999, заявке US № 5789461, заявке US № 5849811, заявке US № 5965631, заявке US № 7553880, международной заявке № 2008/061992, заявке US № 2010/048847. Эти патенты, также как и все другие патенты, указанные в этом пункте, настоящим включены в полном объеме путем ссылки.
Твердые контактные линзы изготавливаются из полимеров, которые включают в себя, не ограничиваясь ими, полимеры поли(метил)метакрилата, силиконовых акрилатов, фторакрилатов, фтороэфиров, полиацетиленов и полиимидов, причем изготовление представительных примеров может быть найдено в патенте JP № 200010055, патенте JP № 6123860 и патенте US № 4330383. Интраокулярные линзы настоящего изобретения могут быть изготовлены с применением известных материалов. Например, такие линзы могут быть сделаны из твердого материала, в том числе, без ограничений, из полиметилметакрилата, полистирола, поликарбоната или подобных, а также их комбинаций. К тому же могут использоваться гибкие материалы, в том числе, без ограничений, гидрогели, силиконовые материалы, акриловые материалы, фторкарбоновые материалы и тому подобные, а также их комбинации. Характерные интраокулярные линзы описаны в международной заявке № 0026698, международной заявке № 0022460, международной заявке № 9929750, международной заявке № 9927978, международной заявке № 0022459 и в патенте JP № 2000107277. Все ссылки, упомянутые в этой заявке, включены в нее в полном объеме путем ссылки.
Терапевтически эффективное количество противовоспалительного липоидного медиатора - это количество, достаточное для обеспечения клинически распознаваемого положительного изменения в патологии болезни или заболевания, которое подвергается лечению. Терапевтически эффективное количество включает в себя количества, достаточные для лечения, снижения, частичного снятия, улучшения, смягчения, устранения или предотвращения одного или более симптомов офтальмологических заболеваний, которые пытаются вылечить или которых пытаются избежать или вылечить.
Специалист в данной области техники способен с легкостью определить, что такое терапевтически эффективное количество или эффективное количество.
Используемый в настоящем документе термин «воспалительное офтальмологическое заболевание» включает в себя синдромы сухого глаза, также называемые сухой кератоконъюнктивит. Синдром сухого глаза является многофакторным заболеванием слезной пленки и поверхности глаза, которое вызывает симптомы дискомфорта, визуального нарушения и нестабильности слезной пленки с потенциальным повреждением поверхности глаза. Он сопровождается повышенной осмолярностью слезной пленки и воспалением поверхности глаза. Синдром сухого глаза (ССГ) определяется как патология слезной пленки, которая вызывается недостатком слезной жидкости и/или чрезмерным испарением слезной жидкости, что приводит к повреждению поверхности глаза и симптомам окулярного дискомфорта. Существует две основные формы синдрома сухого глаза: форма дефицита слезной жидкости (включая синдром Шегрена и дефицит слезной жидкости, отличный от синдрома Шегрена) и испарительные формы. Слезная пленка обычно покрывает переднюю часть глаза, а именно роговую оболочку и конъюнктиву. Слезная пленка постоянно подвергается воздействию множества внешних факторов, в том числе колебаниям температуры окружающей среды, движению воздуха и влажности, которые могут ускорить или замедлить ее испарение. В особенности низкая влажность при значительном движении воздуха увеличивает скорость испарения слезной жидкости, как об этом часто сообщают субъекты, находящиеся в засушливом климате. Действительно, даже люди с нормальной скоростью секреции слезной жидкости могут испытывать симптомы синдрома сухого глаза, когда находятся в условиях сухой окружающей среды, например, в самолетах и на рабочих местах с сухим микроклиматом.
Синдром сухого глаза также может быть определен как заболевание, сопровождающееся снижением или изменением качества слезной жидкости, независимо от наличия или отсутствия патологических изменений роговицы или конъюнктивы. Это включает в себя состояния сухого глаза, которые встречаются у пациентов с гиполакримией, алакремией, ксерофталмией, а также диабетом, ВИЧ/СПИД и т.д., а также как состояние сухого глаза после хирургии катаракты; как состояние сухого глаза, связанное с аллергией конъюнктивы; как состояние сухого глаза, связанное с длительным ношением контактной линзы; а также как возрастной синдром сухого глаза. Синдром сухого глаза также может включать в себя состояния, встречающиеся у пациентов, больных гиполакримией, усиленной длительной работой с видеодисплеем, сухостью комнатного воздуха, обусловленной кондиционированием воздуха, и т.п. Термин «воспалительное офтальмологическое заболевание» также может относиться, не ограничиваясь ими, к: сухому кератоконъюнктивиту, возрастному синдрому сухого глаза, синдрому Стивенса-Джонсона, синдрому Шегрена, глазному рубцовому пемфигоиду, блефариту, повреждению роговицы, инфекции, синдрому Райли-Дея, врожденной алакремии, нарушению питания или дефициту (в том числе витаминов), фармакологическим побочным эффектам, стрессу глаз, разрушению желез и тканей, воздействию окружающей среды (например, смеси тумана и дыма, дыма, чрезмерно сухого воздуха, содержанию в воздухе частиц), аутоиммунным и другим заболеваниям, иммунодефициту и коматозным пациентам, которые не в состоянии моргать.
Используемый в настоящем документе термин «сидром сухого глаза, связанный с ношением контактной линзы» («ССГСНКЛ»), - нарушение, которое сопровождается по меньшей мере одним объективным клиническим симптомом и по меньшей мере одним субъективным симптомом. Клинические симптомы выбирают из (a) времени разрушения слезной пленки («ВРСП») менее 10 секунд по меньшей мере в одном глазу; (b) баллов окрашивания флюоресцеином ≥3 по шкале 0-15 по меньшей мере в одном глазу; (c) баллов окрашивания лиссаминовым зеленым ≥3 по шкале 0-18 по меньшей мере в одном глазу; или (d) «ненормальной» степени мениска слезной жидкости по меньшей мере в одном глазу. Субъективные симптомы определяются путем обратной связи пациента и включают в себя (a) ≥ приблизительно 2-часовую разницу между средним дневным временем ношения контактной линзы и средним дневным комфортным временем ношения контактной линзы и (b) оценку частых или постоянных ощущений сухости, жжения, саднения или дискомфорта во время ношения линзы. Признак ССГСНКЛ включает в себя как чрезмерное испарение слезной жидкости, так и дефицит водной слезной жидкости, отличный от синдрома Шегрена. Чрезмерное испарение слезной жидкости - это нарушение, сопровождаемое ВРСП в течение приблизительно 10 секунд или менее по меньшей мере в одном глазу, а также прокрашиванием конъюнктивы или роговицы приблизительно в 3 балла или более по шкале NEI. Мениск слезной жидкости, отличный от синдрома Шегрена водной слезной жидкости, - это нарушение, сопровождаемое «ненормальной» степенью по меньшей мере в одном глазу или «ненормальной» степенью мениска слезной жидкости по меньшей мере в одном глазу, а также прокрашиванием конъюнктивы или роговицы приблизительно в 3 балла или более по шкале NEI.
Используемый в настоящем документе термин «воспаление придаточных структур» включает в себя воспаление любой области или части глаза или глазной системы, включая, но не ограничиваясь, веки, слезные железы и мышцы глазного яблока.
Используемый в настоящем документе термин «осмопротекция» означает поддерживать офтальмологическую осмолярность в пределах нормального физиологического диапазона (предпочтительно 270-320 мОсм/кг, в среднем около 290 мОсм/кг) и/или защищать эпителиальную ткань от воздействия гипертонических условий, где единица «мОсм/кг» является милли-осмол на килограмм. Осмопротектанты, добавки, которые обеспечивают осмопротекцию, как правило, не заряжены, могут удерживаться внутри окулярной клетки, имеют сравнительно малый молекулярный вес и иным образом конкурируют с клеточным метаболизмом. Осмопротектанты защищают от гипертонуса ниже глазной поверхности и обеспечивают увлажнение поверхности эпителия. Осмопротектанты включают, без ограничения, глицерол, инозитол, сорбитол, ксилитол и эритритол.
Используемый в настоящем документе термин «ненасыщенная жирная кислота» относится к жирной кислоте, содержащей по меньшей мере одну двойную или тройную связь. Для жирных кислот в этом классе используют греческий алфавит для определения расположения двойных связей. «Альфа» углерод - это углерод, расположенный ближе всего к карбоксильной группе, а «омега» углерод является последним углеродом в цепи. Например, линолевая кислота и гамма-линоленовая кислота (LA и GLA соответственно) - это жирные кислоты Омега-6, так как они имеют двойные связи за шесть углеродных атомов от омега углерода. Альфа-линоленовая кислота является жирной кислотой Омега-3, поскольку она имеет двойную связь за три атома углерода от омега углерода.
Используемый в настоящем документе термин «жирная кислота Омега-3» обозначает жирные кислоты, имеющие двойные связи за три атома углерода от омега углерода. Например, жирная кислота Омега-3 включает, но не ограничивается ею, альфа-линоленовую кислоту (ALA). Другие жирные кислоты Омега-3 включают производные ALA. «Производная» ALA - это жирная кислота, которая получена с помощью химической модификации, выполняемой на альфа-линоленовой кислоте, например ферменте, или создается путем органического синтеза. Примеры жирных кислот Омега-3, которые являются производными ALA, включают, но не ограничиваются ими, эйкозапентаеновую кислоту (EPA), докозагексаеновую кислоту (DHA) и тому подобное. «Жирная кислота Омега-3» может содержать одну или более жирную кислоту Омега-3.
Используемый в настоящем документе термин «жирная кислота Омега-6» относится к одной или более жирным кислотам, которые имеют двойную связь за 6 атомов углерода от их омега углерода. Например, жирная кислота Омега-6 включает в себя, но не ограничивается ею, линолевую кислоту (LA). Жирные кислоты Омега-6 включают в себя производные линолиевой кислоты. «Производная» линолиевой кислоты - это жирная кислота, которая получена с помощью химической модификации, выполняемой на линолиевой кислоте. Примеры жирных кислот Омега-6, которые являются производными линолевой кислоты включают, не ограничиваясь ими, гамма-линоленовую кислоту (GLA), дигомогаммалиноленовую кислоту (DGLA) и тому подобное. В некоторых вариантах осуществления композиция содержит по меньшей мере одну невоспалительную жирную кислоту Омега-6. Невоспалительная жирная кислота Омега-6 - это жирная кислота Омега-6, которая не способствует или не вызывает воспаление. В некоторых вариантах осуществления воспаление находится в глазу или влияет на поверхность глаза. Специалист в данной области может определить, вызывает ли или способствует ли жирная кислота воспалению. Если жирная кислота вызывает или способствует воспалению, жирная кислота может быть исключена из композиции.
Используемый в настоящем документе термин «линолевая кислота» относится к 9,12-октадекандиеновой кислоте, которая имеет сокращенное обозначение 18:2(n-6), которое является числом атомов углерода: число двойных связей (положение). Во всем описании линолевую кислоту называют либо линолевой кислотой, либо «LA».
Используемый в настоящем документе термин «арахидоновая кислота» относится к 5, 8, 11, 14 эйкозатетраеновой кислоте, которая имеет сокращенное обозначение 20:4(n-6) и молекулярный вес 304,5. Во всем описании арахидоновую кислоту называют либо арахидоновой кислотой, либо «AA». Следует отметить, что арахидоновая кислота может вызвать провоспалительные простагландины. Следует также отметить, что арахидоновая кислота может быть вовлечена в ферментационные процессы, которые образуют противовоспалительные липоидные медиаторы, такие как липоксины и эндоканнабиноид, который является анандамидом (арахидоноилэтаноламином).
Используемый в настоящем документе термин «альфа-линоленовая кислота» относится к 9, 12, 15 октадекатриеновой кислоте, которая имеет сокращенное обозначение 18:3(n-3) и молекулярный вес 278,4. Во всем описании альфа-линоленовую кислоту называют либо альфа-линоленовой кислотой, либо «ALA».
Используемый в настоящем документе термин «гамма-линоленовая кислота» относится к 9, 6, 12 октадекатриеновой кислоте, которая имеет сокращенное обозначение 18:3(n-6) и молекулярный вес 278,4. Во всем описании гамма-линоленовую кислоту называют либо гамма-линоленовой кислотой, либо «GLA».
Используемый в настоящем документе термин «дигомогамма-линоленовая кислота» относится к 8, 11, 14 эйкозатриеновой кислоте, которая имеет сокращенное обозначение 20:3(n-6) и молекулярный вес 306,5. Во всем описании эйкозатриеновую кислоту называют либо эйкозатриеновой кислотой, либо «DGLA».
Используемый в настоящем документе термин «эйкозапентаеновая кислота» относится к 5, 8, 11, 14, 17 эйкозапентаеновой кислоте, которая имеет сокращенное обозначение 20:5(n-3) и молекулярный вес 302,5. Во всем описании эйкозапентаеновую кислоту называют либо эйкозапентаеновой кислотой, либо «EPA».
Используемый в настоящем документе термин «докозагексаеновая кислота» относится к 4, 7, 10, 13, 16, 19 докозагексаеновой кислоте, которая имеет сокращенное обозначение 22:6(n-3) и молекулярный вес 328,6. Во всем описании докозагексаеновую кислоту называют либо докозагексаеновой кислотой, либо «DHA».
Используемый в настоящем документе термин «сложный эфир» относится к любому полученному путем реакции оксокислоты (органической кислоты, которая содержит кислород) с гидроксильным соединением, таким как спирт. Сложные эфиры обычно получают из органической кислоты, в которой по меньшей мере одну гидроксильную (-ОН) группу заменили на -О-алкил (алкокси) группу. Чаще всего, сложные эфиры получают конденсацией карбоновой кислоты со спиртом. В одном или нескольких вариантах осуществления сложные эфиры согласно настоящему изобретению могут быть естественными или могут быть образованы в ходе реакции жирной кислоты со спиртом.
Используемый в настоящем документе термин «амидоэфир» относится к любому химическому соединению, полученному путем реакции оксокислоты с амином. Один или более вариантов осуществления предусматривают, что реакция жирной кислоты с амином дает амидоэфир. Ссылка на «форму сложного эфира» может включать в себя амидоэфир в дополнение к традиционному сложному эфиру. Ссылка на «продукт реакции» означает полученный эфир или амидоэфир, образованный взаимодействием кислоты со спиртом или амином, независимо от того, является ли эфир или амидоэфир природным или синтезированным. Синтезированный эфир или амидоэфир могут быть получены различными способами этерификации, известными специалисту в данной области.
40
46
16
20
30
34
46
54
Используемый в настоящем документе термин «восковый эфир» относится к сложному эфиру жирной кислоты и длинноцепочечного спирта. Восковые эфиры включают, без ограничения, пчелиный воск и карнаубский воск. Пчелиный воск состоит из типов молекул от C до C. Карнаубский воск состоит из жирных кислот от C до C, этерифицированных с длинноцепочечными спиртами от C до C, для предоставления типов молекул от C до C.
Используемый в настоящем документе термин «спирт» относится к любому органическому соединению, содержащему по меньшей мере одну гидроксильную функциональную группу (-ОН), связанную с атомом углерода, который обычно связан с другими атомами углерода и водорода; это включает, не ограничиваясь ими, ациклические спирты; циклические спирты; первичный, вторичный и третичный спирты; одноатомные спирты и полиолы. Спирты по настоящему изобретению включают многоатомные спирты или полиолы, которые являются спиртами, которые включают по меньшей мере две гидроксильные функциональные группы, и 4-10 атомов углерода, а в некоторых вариантах 4-8 атомов углерода, а в других 5-8 атомов углерода. В других вариантах осуществления спирты включают полиолы, которые обеспечивают осмопротекцию, в том числе, но не ограничиваясь этим, полиэтиленгликоль, поливиниловый спирт, инозитол, сорбитол, ксилитол и эритритол.
Используемый в настоящем документе термин «ресольвин» является добавкой, образуемой в результате взаимодействия между полиненасыщенной жирной кислотой Омега-3, такой как эйкозапентаеновая кислота (EPA) или докозагексаеновая кислота (DHA), циклооксигеназой-II (СОХ-2) и анальгетиком, таким как аспирин. Ресольвины серии E являются производными от EPA, в то время как ресольвины серии D являются производными от DHA. Примерные ресольвины включают в себя ресольвин E1 (RvE1), ресольвин E2 (RvE2), ресольвин D1 (RvD1), ресольвин D2 (RvD2), ресольвин D3 (RvD3), ресольвин D4 (RvD4) и их комбинации.
Используемый в настоящем документе термин «протектин» или «нейропротектин» является добавкой, более конкретно, докозаноидом (который является сигнальной полученной оксигенацией 22-углеродных необходимых жирных кислот, в частности, DHA), который является производным от полиненасыщенных жирных кислоты докозагексаеновой кислоты (DHA). «Протектин» или «нейропротектин» проявляет сильную противовоспалительную и антиапоптозную биологическую активность при наномолярных концентрациях в различных экспериментальных моделях заболеваний мозга и сетчатки. Примерный протектин включает в себя протектин D1 (PD1).
Используемый в настоящем документе термин «липоксин» относится к серии противовоспалительных липидных медиаторов, которые синтезируются 5-липоксигеназным путем. Липоксины недолговечны, эндогенно производимые, неклассические тетраенсодержащие эйкозаноиды, появление которых в воспалении свидетельствует о прекращении воспалительного процесса. Липоксины также производят ферментативно из арахидоновой кислоты, жирной кислоты Омега-6. Примерные липоксины включают в себя липоксин A4 (LXA), липоксин B4 (LXB4) и их комбинации.
Используемый в настоящем документе термин «простагландин» относится к одному из ряда гормоноподобных веществ, которые участвуют в широком диапазоне функций организма, таких как сокращение и расслабление гладкой мускулатуры, расширение и сужение кровеносных сосудов, контроль кровяного давления и модуляция воспаления. Простагландины являются производными от жирных кислот Омега-3 и Омега-6. Существует три основных типа простагландинов: простагландин Е1 (PGE1) и простагландин E3 (PGE3), которые имеют противовоспалительные свойства, а также простагландин Е2 (PGE2), который способствует воспалению. PGE1, получаемый из дигомо-гамма-линоленовой кислоты, является мощным сосудорасширяющим средством, которое повышает периферическое кровообращение, ингибирует агрегацию тромбоцитов и имеет много других биологических эффектов, таких как бронходилатация и смягчение воспаления. PGE1 важен для секреции слезных и слюнных желез и функции Т-клеток. PGE2, получаемый из арахидоновой кислоты, высвобождается из стенок кровеносных сосудов в ответ на инфекцию или воспаление и действует на мозг, вызывая лихорадку; PGE2 также широко используется в качестве добавки окситоцина. PGE3 образуется путем циклооксигеназного (СОХ) метаболизма эйкозапентаеновой кислоты. Известно, что PGE3 понижает внутриглазное давление.
Используемый в настоящем документе термин «ретиноевая кислота» относится к метаболиту витамина А (ретинола), который смягчает функции витамина А, необходимого для роста и развития. Ретиноевая кислота имеет сильные противовоспалительные свойства, в дополнение к своей функции в качестве себостатика. (см. Г. Плевиг и соавторы, Архив дерматологических исследований, том 270, № 1, 89-94). Ретиноевые кислоты могут включать в себя, без ограничения, 13-цис-ретиноевую кислоту.
Используемый в настоящем документе термин «эндоканнабиноид» относится к классу органических соединений, обнаруженных производимыми в организме, которые активируют каннабиноидные рецепторы. Эндогенные каннабиноиды («эндоканнабиноиды»), присутствуя в тканях в повышенных концентрациях, обеспечивают противовоспалительное и обезболивающее действие. Эндоканнабиноиды служат в качестве межклеточных липидных посыльных, сигнальных молекул, которые высвобождаются из одной клетки и активируют каннабиноидные рецепторы, присутствующие в других близлежащих клетках; они используют ретроградное сигнализирование. Эндоканнабиноиды являются липофильными молекулами, которые малорастворимы в воде. Эндоканнабиноиды могут включать в себя, не ограничиваясь, анандамид (арахидоноилэтаноламин) и 2-арахидоноилглицерол.
Используемый в настоящем документе термин «фосфолипид» относится к любому из различных фосфорсодержащих липидов, которые состоят в основном из жирных кислот, фосфатной группы и простой органической молекулы, такой как холин. Предпочтительно, фосфолипиды содержат остатки одной или нескольких жирных кислот, которые являются жирными кислотами Омега-3, а также, по желанию, жирными кислотами Омега-6. Фосфолипиды амфипатичны по природе, т.е. полярный конец фосфолипида растворим в воде (гидрофильный) и водных растворах, в то время как конец с жирной кислотой растворим в жирах (гидрофобный). В водной среде фосфолипиды в совокупности образуют двухслойную структуру (липидный бислой) с гидрофобными концами в середине и гидрофильными концами, подверженными водной среде. Такие липидные бислои являются структурной основой клеточных мембран.
Используемый в настоящем документе термин «метаболит» относится к соединению, которое является продуктом метаболизма. Метаболит образован как часть естественного биохимического процесса деградации и ликвидации соединений.
Используемый в настоящем документе термин «метаболически стабильный аналог» относится к соединению, которое является структурным производным исходного соединения (иногда отличающимся от исходного соединения одним элементом) или представляет собой соединение с аналогичными свойствами, которыми обладает исходное соединение. Аналог нелегко разрушается и, таким образом, является метаболически стабильным.
+
Используемый в настоящем документе термин «инфильтрация CD11b+» включает увеличение CD11b клеток, присутствующих в центре и на периферии роговицы, после индукции сухого глаза.
Используемый в настоящем документе термин «выражение IL-1α или TNF-α» включает в себя измерение РНК транскрипты IL-1α и TNF-α с помощью количественной полимеразной цепной реакции в реальном времени.
Используемый в настоящем документе термин «воспалительные цитокины» включает, без ограничения, IL-1α и TNF-α.
Обращаясь к деталям раскрытия, предоставляются процессы создания и применения офтальмологических продуктов, содержащих этерифицированные противовоспалительные липоидные медиаторы, причем большая часть противовоспалительного липоидного медиатора присутствует в форме эфира. В одном или более вариантах осуществления композиции по существу не содержат жирных кислот. То есть, в таких вариантах осуществления офтальмологические продукты содержат 10% по массе или менее (или 8%, или 6%, или 5%, или 4%, или 3%, или 2% или даже 1%) кислотной формы противовоспалительного липоидного медиатора. В дополнительном варианте осуществления офтальмологические продукты содержат 1% по весу или менее (или 0,8%, или 0,6%, или 0,5%, или 0,4%, или 0,3%, или 0,2%, или даже 0,1%, или 0,05%, или 0,025% или 0,01%) кислотной формы противовоспалительного липоидного медиатора. Этерифицированные противовоспалительные липоидные медиаторы представляют собой сложные эфиры кислотного противовоспалительного липоидного медиатора. Сложные эфиры могут быть получены реакцией противовоспалительного липоидного медиатора по меньшей мере с одним полиолом, имеющим длину цепи углерода 4:10. Желательные противовоспалительные липоидные медиаторы включают жирные кислоты Омега-3 и/или Омега-6, ресольвины или метаболически стабильные аналоги, протектины или метаболически стабильные аналоги, липоксины или метаболически стабильные аналоги, простагландины или метаболически стабильные аналоги, ретиновые кислоты, эндоканнабиноиды и фосфолипиды. Воспаление является компонентом синдрома сухого глаза. Существует необходимость в доставке активных кандидатов, известных свойством смягчения воспаления, в формах, которые не связаны с первоначальным дискомфортом (острый офтальмологический дискомфорт) при введении в глаз, обеспечивая при этом долгосрочные положительные эффекты для глаз.
Один или более вариантов осуществления предусматривают, что сложный эфир предоставляется в терапевтически эффективном количестве. То есть, сложный эфир присутствует в количестве, достаточном, чтобы обеспечить благоприятное воздействие на окулярную область, включая, но не ограничиваясь, поверхность глаза, заднюю часть глаза, формирование и стабильность слезной жидкости. Терапевтически эффективное количество сложного эфира может обеспечить соответствующее количество противовоспалительного липоидного медиатора, которое придает благоприятное влияние в окулярной среде.
В свободных составах жирных кислот (например, эмульсии альфа-линоленовой кислоты) из предшествующего уровня техники (например, композиции, раскрытые в заявке на публикацию патента US 20070265341 (Дана и соавторы)) был обнаружен дискомфорт после закапывания в глаз. Изменение концентрации поверхностно-активных веществ (в основном, Tween-80, от 2,5% до 0,25%) или использование дополнительного(ых) поверхностно-активного(ых) вещества(в) (например, амфотерного монатерного поверхностно-активного вещества) не привело к повышению комфорта после закапывания. Настоящее изобретение стремится избежать или устранить проблему дискомфорта, делая эссенциальные жирные кислоты неионными, т.е. с использованием этерифицированного аналога молекулы.
Противовоспалительные липоидные медиаторы, такие как полиненасыщенные жирные кислоты, ресольвины или метаболически стабильные аналоги, протетины или метаболически стабильные аналоги, липоксины или метаболически стабильные аналоги, простагландины или метаболически стабильные аналоги, ретиноевые кислоты, эндоканнабиноиды и фосфолипиды являются желательными ингредиентами офтальмологических продуктов для использования в лечении таких глазных заболеваний, как воспаление, синдром сухого глаза, и/или симптомов сухости и дисфункции мейбомиевой железы. Было обнаружено, что использование этерифицированных противовоспалительных липоидных медиаторов, когда большая часть противовоспалительного липоидного медиатора присутствует в форме эфира, приводит к тому, что офтальмологический продукт сильно улучшает изначальный комфорт при контакте с или при введении на поверхность глаза. Как правило, этерифицированный противовоспалительный липоидный медиатор является продуктом реакции кислотного противовоспалительного липоидного медиатора со спиртом или амином.
Такие этерифицированные противовоспалительные липоидные медиаторы могут быть также полезны в увлажняющих каплях, в некоторых случаях не консервированных, или могут быть связаны с контактной линзой, например, силиконовой гидрогелевой контактной линзой, при этом линза может быть обработана смесью этерифицированного противовоспалительного липоидного медиатора. Этерифицированные противовоспалительные липоидные медиаторы могут быть включены в контактную линзу с использованием различных способов, например, включение может произойти во время извлечения линзы или процесса гидратации или их комбинации.
Такая характеристика не предлагается в предыдущих применениях жирных кислот и/или масел жирных кислот. Этерифицированные противовоспалительные липоидные медиаторы могут быть объединены с водной системой доставки желаемых офтальмологических композиций.
Этерифицированные противовоспалительные липоидные медиаторы, когда большая часть противовоспалительного липоидного медиатора присутствует в виде эфира, имеют преимущество воздействия на воспалительный компонент болезни сухого глаза (который прекращает заболевание сухого глаза) и, менее вероятно, вызывают первоначальный дискомфорт в широком диапазоне концентраций. При контакте с и при поглощении клетками глазной поверхности, и без намерения ограничиваться теорией, считается, что этерифицированные противовоспалительные липоидные медиаторы, такие как этерифицированные полиненасыщенные жирные кислоты, этерифицированные ресольвины или метаболически стабильный аналог, этерифицированные протектины или метаболически стабильный аналог, этерифицированные липоксины или метаболически стабильный аналог, этерифицированные простагландины или метаболически стабильный аналог, этерифицированный ретиноевые кислоты, эндоканнабиноиды и фосфолипиды, подвергаются гидролизу и возвращаются в свое кислотное состояние противовоспалительного липоидного медиатора вместе со спиртом, который был использован при формировании сложного эфира.
Обращаясь к сложным эфирам полиненасыщенных жирных кислот, таких как жирные кислоты Омега-3 и Омега-6, реакция карбоновых кислот и спиртов или ацетатов будет производить эфиры. В общих чертах, следующие производные жирных кислот, такие как сложные эфиры (Ia) и другие функциональные группы, такие как амиды (Ib), являются желательными для их стабильности и улучшенного начального комфорта глаз:
CH<sub>3</sub>-CH<sub>2</sub>-CH=CH-(CH<sub>2</sub>-CH=CH)<sub>n</sub>-(CH<sub>2</sub>)<sub>x</sub>-CO-O-R
(Ia)
CH<sub>3</sub>-CH<sub>2</sub>-CH=CH-(CH<sub>2</sub>-CH=CH)<sub>n</sub>-(CH<sub>2</sub>)<sub>x</sub>-CO-NH-R
(Ib)
Ожидается, что такие производные затем будут преобразованы обратно в их изначальную структуру жирных кислот (II):
CH<sub>3</sub>-CH<sub>2</sub>-CH=CH-(CH<sub>2</sub>-CH=CH)<sub>n</sub>-(CH<sub>2</sub>)<sub>x</sub>-кислота{-CO-OH}
(II)
После попадания в офтальмологическую среду и/или включения в липоидный слой или клеточную мембрану липоидный бислой проводит стабилизацию слезной пленки и/или производит противовоспалительный эффект.
Диапазоны n, x и R могут попадать в следующие диапазоны: n: 2-5; x: 2-7; R: офтальмологически совместимая уходящая группа, включая, но не ограничиваясь ими:
2
y
3
-(CH)CH, где y=0,1 или выше. В некоторых вариантах осуществления y находится в диапазоне от 0 до 5, или даже в диапазоне от 0 до 3, при y=1 является предпочтительным.
В частности, без ограничения, этерифицированный противовоспалительный липоидный медиатор включает этерифицированную жирную кислоту Омега-3, в которой жирная кислота выбрана из группы, состоящей из: альфа-линоленовой кислоты, стеаридоновой кислоты, эйкозатетраеновой кислоты, эйкозапентаеновой кислоты, докогексаеновой кислоты, докозапентаеновой кислоты (DPA), тетракозапентаеновой кислоты и тетракозагексаеновой кислоты (низиновая кислота), производных, метаболитов и их смесей. После этерификации большая часть этерифицированного противовоспалительного липоидного медиатора присутствует в виде сложного эфира жирной кислоты Омега-3.
А именно, этерифицированные жирные кислоты Омега-3 могут быть выбраны из следующих неограничивающих примеров: этиловый линоленат (сложный эфир альфа-линоленовой кислоты (ALA-EE)); сложный эфир этила стеаридоновой кислоты и сложный эфир пропила пропиловой кислоты; сложный эфир этила эйкозатетраеновой кислоты и сложный эфир пропила эйкозатетраеновой кислоты; сложный эфир этила эйкозапентаеновой кислоты и сложный эфир пропила эйкозапентаеновой кислоты; и сложный эфир этила докогексаеновой кислоты и сложный эфир пропила докогексаеновой кислоты.
Противовоспалительный липоидный медиатор взаимодействует с полиолом, имеющим длину цепи углерода 4 к 10 атомов углерода, с образованием желаемой формы эфира противовоспалительного липоидного медиатора.
Воспалительный липоидный медиатор и полиол подвергают взаимодействию в условиях образования эфира. Подходящие катализаторы известны в данной области и включают в себя кислоты, основания, карбодиимид и тому подобное. Реакции этерификации и амидирования могут происходить при комнатной температуре (обычно в диапазоне приблизительно 19-25°С) без особой необходимости поднимать ее выше и давлении окружающей среды. Температура может быть доведена до более высоких диапазонов (приблизительно от 25°C до 80°C), чтобы ускорить время до завершения реакции.
Кроме того, жирные кислоты могут быть этерифицированы с полиэтиленгликолем или поливиниловым спиртом, чтобы генерировать этоксилаты и алкоксилаты жирных кислот омега. Более того, смеси гомологичных молекул, а также амиды и другие функциональные производные могут быть желательны. Например, этерифицированный противовоспалительный липоидный медиатор может быть продуктом реакции жирной кислоты и амина с образованием амидоэфира.
Жирные кислоты Омега-3 также могут быть подвергнуты взаимодействию со следующими молекулами/спиртами: инозитол, сорбитол, ксилитол и эритритол. Преимущество использования таких форм сложных эфиров/конъюгированных материалов состоит в том, что при гидролизе и выпуске материала жирных кислот Омега-3 небольшой раствор/спирт, выпускаемый в процессе, обеспечит осмопротекцию и, таким образом, дополнительное преимущество, особенно при синдроме сухого глаза и/или контактных линзах. Это происходит потому, что инозитол, сорбитол, ксилитол и эритритол являются осмопротекторными добавками и хорошо переносятся тканями в целом.
В случае полиолов, таких как инозитол, некоторые из гидроксильных групп могут быть этерифицированы с жирной кислотой Омега-3 (например, альфа-линоленовой кислотой) для повышения эффективности с точки зрения количества материала жирной кислоты Омега-3, который может быть доставлен в ткани на каждую молекулу. Число молекул жирных кислот на молекулу инозитола будет влиять на растворимость материала или позволять регулировать гидрофобность материала для конкретных применений/контроля скорости доставки из медицинского устройства.
Следует отметить, что этерифицированный противовоспалительный липоидный медиатор не принимает форму встречающихся в природе масел, включая подсолнечное масло, кунжутное масло, касторовое масло, льняное масло и тому подобное. Кроме того, следует отметить, что этерифицированные противовоспалительные липоидные медиаторы настоящего изобретения не являются восковыми эфирами, поскольку они образуются из спиртов, имеющих короткие углеродные цепочки (от пяти до десяти атомов углерода, а в некоторых вариантах осуществления 5-8 атомов углерода).
Смеси могут включать сложные эфиры жирных кислот Омега-3 и Омега-6 в требуемых соотношениях. В одном или нескольких вариантах осуществления желательно создание композиции, которая при гидролизе эфира обеспечивает баланс жирной кислоты Омега-3 к: жирной кислоте Омега-6 на глазу приблизительно 1:1. В других вариантах осуществления желательно создание офтальмологических композиций, которые имеют соотношение жирной кислоты Омега-3 к: жирной кислоте Омега-6 при гидролизе в диапазоне приблизительно от 10 к приблизительно 1 до не менее приблизительно 1 к приблизительно 1, и от приблизительно 5:1 до приблизительно 1:1, от приблизительно 4:1 до приблизительно 1:1, от приблизительно 3:1 до приблизительно 1:1, от приблизительно 2:1 до приблизительно 1:1, приблизительно 1:1, приблизительно 2:1, приблизительно 3:1, приблизительно 4:1, приблизительно 5:1, приблизительно 6:1, приблизительно 7:1, приблизительно 8:1, приблизительно 9:1 или приблизительно 10:1. Соотношение основывается на общем количестве каждого класса жирных кислот Омега.
Смешивание офтальмологических композиций может быть сделано в асептических условиях или в условиях окружающей среды с последующей стерилизацией. Температура может изменяться в широких пределах, и реакции могут быть выполнены в условиях температуры и давления окружающей среды.
В дополнение к полезности этерифицированных противовоспалительных липоидных медиаторов в качестве ингредиентов офтальмологических композиций, в том числе увлажняющих капель, многоцелевых растворов, растворов для очистки и хранения, и в самих контактных линзах, такие материалы также являются кандидатами для включения их в упаковочный раствор линз. Линзы могут быть упакованы в этерифицированные противовоспалительные липоидные медиаторы в виде препаратов и/или эмульсий или могут быть гидратированы в таких материалах, как растворенные в соответствующем(их) растворителе(ях) с последующим уравновешиванием линзы в упаковочном растворе.
Другие офтальмологические композиции включают в себя растворы для ухода за линзами, такие как многоцелевые растворы, препараты, гели, мази, эмульсии, и офтальмологические продукты, такие как ленты, вставки или точечные заглушки, или любой продукт, контактирующий с поверхностью глаза.
В одном варианте осуществления этерифицированные противовоспалительные липоидные медиаторы предоставляются в водной системе доставки. Водные системы доставки являются системами на водной основе, которые могут вводиться по капле прямо в глаз или могут быть использованы для кондиционирования, хранения или очистки офтальмологических устройств, которые размещаются в окулярной среде. Примеры водных систем доставки могут включать в себя одно или несколько из следующих: упаковочные растворы, растворы для хранения, растворы для очистки и ухода, многофункциональные растворы, растворы кондиционирования и глазные капли. Водные системы доставки также могут включать известные компоненты, такие как один или более эмульгаторов, добавок, хелатирующих добавок или стабилизаторов, поверхностно-активных веществ, смачивающих добавок, антиоксидантов, добавок, регулирующих тонус, консервантов и их комбинации и тому подобное.
Упаковочным раствором может быть любой водный раствор, в том числе, который используется для хранения контактных линз. Этерифицированные противовоспалительные липоидные медиаторы диспергируют в упаковочном растворе. К стандартным растворам относят, среди прочих, физиологические растворы, иные буферные растворы и деионизированную воду. Предпочтительным водным раствором является физиологический раствор, содержащий соли, включая, без ограничений, хлорид натрия, борат натрия, фосфат натрия, гидрофосфат натрия, дигидрофосфат натрия или соответствующие аналогичные соли калия. Эти ингредиенты обычно сочетаются таким образом, чтобы получались буферные растворы, содержащие кислоту и сопряженное основание, так что добавление кислот или оснований приводит лишь к относительно небольшому изменению величины pH. В состав буферных растворов дополнительно могут входить 2-(N-морфолино)этансульфоновая кислота (MES), гидроксид натрия, 2,2-бис(гидроксиметил)-2,2',2''-нитрилотриэтанол, n-трис(гидроксиметил)метил-2-аминоэтансульфоновая кислота, лимонная кислота, цитрат натрия, карбонат натрия, бикарбонат натрия, уксусная кислота, ацетат натрия и пр., а также сочетания перечисленных выше веществ. Предпочтительно, чтобы раствор представлял собой боратный или фосфатный буферный физиологический раствор.
Для формирования упаковочного раствора по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество или эмульгатор вместе с любыми дополнительными ингредиентами в сочетании с раствором на водной основе перемешивают и растворяют или диспергируют. pH раствора предпочтительно доводят до приблизительно от 6,2 до приблизительно 7,5. Линза, хранимая в упаковочном растворе по изобретению, погружается в раствор, а раствор и линза помещаются в пакет, в котором линза должна храниться. Альтернативно, раствор может быть помещен в пакет, а линза затем помещена в раствор. Как правило, пакет затем герметизируют любым удобным способом, например путем термосварки, и подвергают соответствующей процедуре стерилизации.
Поверхностно-активные вещества, пригодные для использования в настоящем изобретении, могут иметь любую подходящую молекулярную массу, предпочтительно от приблизительно 200 до приблизительно 1000000, более предпочтительно от приблизительно 1000 до приблизительно 18000. Полезные поверхностно-активные вещества имеют гидрофильно-липофильный баланс («HLB») от приблизительно 10 до приблизительно 30, предпочтительно от приблизительно 15 до приблизительно 25, более предпочтительно от приблизительно 15 до приблизительно 23.
Любое из известных поверхностно-активных веществ, удовлетворяющих установленным вышеупомянутым критериям, может быть использовано при условии, что поверхностно-активное вещество совместимо с точки зрения растворимости в растворе, с которым оно используется. Таким образом, подходящие поверхностно-активные вещества включают, без ограничения, катионные, ионные, неионные поверхностно-активные вещества и их комбинации. Тем не менее, использование упаковочного раствора для линзы, содержащего катионные и ионные поверхностно-активные вещества, может вызвать раздражение глаз. Таким образом, предпочтительно, чтобы поверхностно-активное вещество представляло собой неионное поверхностно-активное вещество.
Подходящие неионные поверхностно-активные вещества включают, без ограничения, полиэтиленгликолевые эфиры жирных кислот, такие как полисорбат 20, 60 или 80, доступны как поверхностно-активные вещества Tween, алканоламиды, оксиды аминов, этоксилированные спирты и кислоты и поверхностно-активные вещества, имеющие одну или более поли(оксиалкилен) цепей, такие как поверхностно-активные вещества полоксамин (поверхностно-активная добавка, которая удаляет липиды и посторонние предметы окружающей среды от линз; полиалкоксилированные блок-полимеры этилендиамина) или поверхностно-активное вещество полоксамер (любой из серии неионных поверхностно-активных веществ полиоксипропилен-полиоксиэтилен типа сополимера, используемый в качестве поверхностно-активных веществ, эмульгаторов, стабилизаторов и пищевых добавок) и тому подобное, и их комбинации. Предпочтительно, чтобы поверхностно-активное вещество представляло собой поверхностно-активное вещество полисорбат или полоксамер. Поверхностно-активные вещества полоксамеры коммерчески доступны под названием PLURONIC200, которые являются полиоксиэтиленовыми - полиоксипропиленовыми неионными поверхностно-активными веществами, имеющими концы полиоксиэтилстеарат гидрофильных групп, которые составляют приблизительно от 10 до приблизительно 80 процентов по весу молекулы. Хотя любое из поверхностно-активных веществ PLURONIC является предпочтительным поверхностно-активным веществом, особенно предпочтительным для использования в настоящем изобретении является PLURONIC 127, который составляет приблизительно 70 процентов по весу окиси этилена и имеет молекулярную массу от приблизительно 12000 до приблизительно 150000.
Поверхностно-активное вещество можно комбинировать с любыми известными активным компонентом и компонентом-носителем, пригодным для упаковочного раствора для линзы или для увлажняющих капель. Подходящие активные ингредиенты для упаковочных растворов для линз включают, без ограничения, антибактериальные добавки, противовысыхающие добавки, такие как поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, декстран, и тонизирующие добавки и тому подобное, и их комбинации.
Подходящие смачивающие агенты вместе с усилителями вязкости включают без ограничения: метил глюцет-20 (продается под торговым названием, например, Glucam E20), карбоксиметилцеллюлозу, декстран 70, желатин, гидроксиметилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, метилцеллюлозу, PEG, пропиленгликоль, поливиниловый спирт (ПВС), поливинилпирролидон (ПВП), карбомер, полиметилвинилэфирмалеиновый ангидрид, гиалуроновую кислоту, ксантановую камедь и полиакриловую кислоту.
Подходящие антиоксиданты, используемые в данном изобретении, включают, без ограничения, экранированные фенолы, катехины, токоферолы, каротиноиды, гиалуроновую кислоту, лютеин или любые виды, которые могут собирать свободные радикалы. Антиоксиданты представляют собой молекулярные частицы, которые ингибируют окислительное повреждение других химических веществ через окислительно-восстановительные химические реакции. Эти реакции обычно переносят электроны для части молекулы к молекуле окислителя. Они могут включать в себя свободные радикалы, которые могут вызвать цепную реакцию. Проще говоря, антиоксиданты - это восстановители. Примеры антиоксидантов включают, без ограничения: витамин Е, витамин С, бета-каротин (который преобразуется в витамин А) и пероксидазу и другие добавки, которые могут препятствовать образованию свободных радикалов, например, хеланты, ЭДТА, диэтилентриаминовую пентауксусную кислоту (DTPA), N,N-бис[карбоксиметил]глицин (NTA) и тому подобное.
В некоторых вариантах осуществления витамин Е добавляют к раствору, содержащему этерифицированный противовоспалительный липоидный медиатор.
В другом варианте осуществления композицию по настоящему изобретению вводят в офтальмологическое устройство, такое как контактные линзы или, более конкретно, силиконовые гидрогелевые контактные линзы. В этом варианте осуществления этерифицированные противовоспалительные липоидные медиаторы, в которых большая часть противовоспалительного липоидного медиатора присутствует в виде эфира, могут быть включены в линзу несколькими способами, включая, но не ограничиваясь, включение в реакционную смесь, из которой полимеризуется линза, контактирование линзы с раствором, содержащим этерифицированные противовоспалительные липоидные медиаторы до, во время или после упаковки. Например, этерифицированные противовоспалительные липоидные медиаторы могут быть включены в раствор для экстракции, гидратации или хранения при изготовлении линзы, либо могут быть включены в раствор, который контактирует с контактной линзой объектива на пользователе. В одном варианте линза набухает под воздействием раствора, что позволяет усилить поглощение этерифицированных противовоспалительных липоидных медиаторов. В вариантах осуществления, где этерифицированный противовоспалительный липоидный медиатор включается в реакционную смесь, этерифицированный противовоспалительный липоидный медиатор может быть добавлен к реакционной смеси в качестве отдельного компонента или может быть предварительно подвергнут взаимодействию со спиртовой группой на по меньшей мере один реакционно-способный компонент.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение включает офтальмологические композиции, содержащие по меньшей мере одну этерифицированную жирную кислоту Омега-3. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение включает офтальмологические композиции, содержащие по меньшей мере одну этерифицированную жирную кислоту Омега-6. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение включает офтальмологические композиции, содержащие по крайней мере одну этерифицированную кислоту Омега-6 и по меньшей мере одну этерифицированную кислоту Омега-3.
Преимуществом настоящего изобретения является то, что этерифицированные противовоспалительные липоидные медиаторы гидролитически стабильны при нейтральном рН и не гидролизуют при хранении в офтальмологической композиции и стерильных препаратах с нейтральным рН, в соответствии с настоящим изобретением. Это означает, что офтальмологические растворы и стерильные препараты не вызывают жжения, когда их закапывают в глаза. При контакте с клеточной мембраной и/или транспортировке в клетки поверхности глаза, и без намерения ограничиваться теорией, полагают, что этерифицированные противовоспалительные липоидные медиаторы, такие как этерифицированные полиненасыщенные жирные кислоты, этерифицированные ресольвины или метаболически стабильный аналог, этерифицированные протектины или метаболически стабильный аналог, этерифицированные липоксины или метаболически стабильный аналог, этерифицированные простагландины или метаболически стабильный аналог, этерифицированные ретиноевые кислоты, эндоканнабиноиды и фосфолипиды, подвергаются гидролизу и возвращаются в свое кислотное состояние противовоспалительного липоидного медиатора вместе со спиртом, который был использован при формировании эфира.
Количества этерифицированного противовоспалительного липоидного медиатора может быть сформулировано в виде процента от общей массы композиции или в виде процента от раствора, используемого на стадии обработки, такой как стадия гидратации линзы (часть процесса изготовления линзы, который может привести к включению материала в устройство). Процент этерифицированного противовоспалительного липоидного медиатора может быть определен с помощью любого способа, но может, например, быть определен делением веса противовоспалительного липоидного медиатора на общую массу офтальмологической композиции или устройства. Процент любого компонента офтальмологической композиции может быть определен аналогичным образом.
Количество этерифицированного противовоспалительного липоидного медиатора, который может присутствовать в офтальмологических композициях или устройствах по настоящему изобретению, включает от 0,025% по массе до 5,0% по массе на основе всех компонентов офтальмологической композиции. Когда офтальмологическая композиция представляет собой увлажняющие капли, этерифицированный противовоспалительный липоидный медиатор присутствует в количестве от приблизительно 0,025% по массе до 0,5% по массе на основе всех компонентов композиции, а содержание кислоты не может быть больше, чем 0,1% по массе (или 0,075, или 0,05, или 0,025 или даже 0,01% по массе). Когда офтальмологическая композиция введена в контактную линзу, этерифицированный противовоспалительный липоидный медиатор присутствует в количестве от приблизительно 0,025% по массе до 5,0% по массе на основе всех компонентов композиции, а содержание кислоты не может быть больше, чем 1% по массе (или 0,75, или 0,5, или 0,25, или даже 0,1% по массе).
В некоторых вариантах осуществления изобретение направлено на местное применение композиции, содержащей этерифицированный противовоспалительный липоидный медиатор (например, этерифицированную ALA), в качестве эффективной терапевтической стратегии для уменьшения воспаления поверхности глаза. Как обсуждалось здесь, воспаление поверхности глаза может наблюдаться, например, как синдром сухого глаза и других воспалительных офтальмологических заболеваний, в том числе, но не ограничиваясь этим, как заболеваний переднего сегмента/фронта глаза, так и заболеваний задней части глаза (например, дисфункция мейбомиевой железы, блефарит, атопический кератоконъюнктивит, синдром сухого глаза, связанный с ношением контактных линз, синдром Шегрена, увеит, дегенерация желтого пятна, а также широкий спектр других заболеваний).
В другом варианте осуществления изобретение направлено на местное применение композиции, содержащей этерифицированный противовоспалительный липоидный медиатор (например, этерифицированную ALA), в качестве эффективной стратегии для улучшения функции слезной пленки или стабильности слезной пленки. Без намерения ограничиваться теорией, полагают, что этерифицированный противовоспалительный липоидный медиатор улучшает взаимодействие между линзой и слезной пленкой и/или веками.
Настоящее изобретение также можно вводить пациенту, в отношении которого было установлено, что он нуждается в композиции, описанной в настоящем документе. Пациент может нуждаться в такой композиции, если было установлено, что он страдает от или имеет заболевание синдрома сухого глаза или одно из других воспалительных офтальмологических заболеваний, указанных выше. Специалисту в данной области известно, как установить, что пациент нуждается в лечении синдрома сухого глаза.
Настоящее изобретение также может быть введено пациенту для смягчения по меньшей мере одного признака и/или симптома синдрома сухого глаза или для обеспечения осмопротекции пациента, который в таковой нуждается.
Без намерения ограничиваться теорией, считается, что когда композиция противовоспалительного липоидного медиатора наносится на контактные линзы для доставки в глаз во время ношения контактных линз, в силу своих противовоспалительных свойств и положительного эффекта, оказываемого на слезную пленку, противовоспалительный липоидный медиатор может оставаться на глазу с помощью контактных линз достаточно долго, чтобы эффективно подаваться на глаз, чтобы обеспечить облегчение пациентам, страдающим от синдрома сухого глаза или других воспалительных офтальмологических заболеваний.
Ссылка в данном описании на «один вариант осуществления», «определенные варианты осуществления», «один или более вариантов осуществления», «другой вариант осуществления» или «вариант осуществления» означает, что конкретный признак, структура, материал или характеристика, описанные в связи с вариантом осуществления, входят в по меньшей мере один из вариантов осуществления изобретения. Таким образом, появление фраз, таких как «в одном или нескольких вариантах осуществления», «в некоторых вариантах осуществления», «в одном варианте осуществления» или «в одном из вариантов осуществления», в различных местах по всему данному описанию не обязательно относится к тому же варианту осуществления изобретения. Более того, конкретные особенности, структуры, материалы или характеристики могут быть скомбинированы любым подходящим способом в одном или более вариантах осуществления.
Хотя изобретение было описано со ссылкой на конкретные варианты осуществления, следует понимать, что эти варианты осуществления являются просто иллюстрациями принципов и применений настоящего изобретения. Специалистам в данной области будет понятно, что способ и аппарат настоящего изобретения допускают различные модификации и варианты без отклонения от сущности и объема настоящего изобретения. Таким образом, предполагается, что настоящее изобретение охватывает все такие модификации и изменения, подпадающие под пункты прилагаемой формулы изобретения и их эквиваленты.