МНОГОСЕКЦИОННЫЕ КОМПОЗИЦИИ НА ОСНОВЕ АМФИФИЛЬНЫХ ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ МОЛЕКУЛ ИЛИ МАКРОМОЛЕКУЛ

1. Многосекционная композиция в виде наночастиц, включающих твердое ядро, содержащее терапевтический агент и окруженное по меньшей мере двумя липидными слоями с разной полярностью, образованными амфифильными функциональными молекулами или макромолекулами.
2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что каждый липидный слой образует секцию, способную вмещать терапевтический агент, идентичный агенту или отличный от агента, содержащегося в ядре.
3. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что каждый липидный слой образован по меньшей мере одним амфифильным функциональным соединением формулы (I):
где X представляет собой атом кислорода, серы или метилен;
- B представляет собой пуриновое или пиримидиновое основание, такое, как урацил, аденин, гуанин, цитозин, тимин, гипоксантин, или их производные, или также неприродное моно- или бициклическое гетероциклическое основание, каждый цикл которого содержит от 4 до 7 членов, необязательно замещенное;
1
2
2
30
- L и L, идентичные или различные, представляют собой атом водорода, оксикарбонильную группу -O-C(O)-, тиокарбаматную группу -O-C(S)-NH-, карбонатную группу -O-C(O)-O-, карбаматную группу -O-C(O)-NH-, атом кислорода, фосфатную группу, фосфонатную группу или гетероарил, содержащие от 1 до 4 атомов, замещенные или незамещенные линейной или разветвленной, насыщенной или ненасыщенной углеводородной цепью C-C;
1
2
или L и L совместно образуют кетальную группу формулы:
1
2
2
30
или, кроме того, L или L представляет собой атом водорода, а другой радикал представляет собой гидроксигруппу или гетероарил, содержащий от 1 до 4 атомов азота, замещенный или незамещенный линейным или разветвленным алкилом C-C;
1
2
- R и R, являющиеся идентичными или различными, представляют собой:
2
30
6
25
8
25
- линейную или разветвленную, насыщенную или частично ненасыщенную, необязательно полностью или частично фторированную, замещенную или незамещенную у атома углерода на конце цепи атомом фтора, или сложноэфирную группу или группу простого бензилового или нафтилового эфира углеводородную цепь C-C, предпочтительно C-C и более предпочтительно C-C, или
2
30
- диацильную цепь, в которой каждый ацил представляет собой цепь C-C, или
- диацилглицерин, сфингозин или церамид, или
1
2
1
2
- если L или L представляет собой атом водорода, то другой радикал представляет собой гидроксигруппу или гетероарил, содержащий от 1 до 4 атомов азота, R и R отсутствуют;
3
- R представляет собой:
2
4
4
5
4
5
6
4
5
6
1
5
1
5
- гидроксигруппу, аминогруппу, фосфатную группу, фосфонатную группу, фосфатидилхолин, O-алкилфосфатидилхолин, тиофосфатную группу, фосфоний, NH-R, NHRR или NRRR, в которых R, R и R, являющиеся идентичными или различными, представляют собой атом водорода или линейный или разветвленный алкил C-C, или линейный или разветвленный гидроксиалкил C-C, или
2
30
- линейный или разветвленный алкил C-C, при необходимости имеющий в качестве заместителя гидроксигруппу, или
- циклодекстриновый остаток, или
- радикал
7
3
где V представляет собой -O-, -S- или -NH-, R представляет собой H или CH, а n=от 1 до 500, или
2
n
8
8
2
30
-(CH)-V-R, где R представляет собой алкил C-C, а n=от 1 до 500, или
2
30
2
m
2
p
9
9
2
30
- гетероарил, содержащий от 1 до 4 атомов азота и необязательно имеющий в качестве заместителя алкил C-C или (CH)-O-(CH)-R, где m = от 1 до 6, p = от 0 до 10, а R представляет собой циклическую кетальную группу, содержащую от 5 до 7 атомов углерода, замещенная или незамещенная по меньшей мере одним линейным или разветвленным алкилом C-C, или стерольный остаток, или также
3
3
- R связан ковалентной связью с другим идентичным или отличающимся заместителем R, другого идентичного или отличного соединения формулы (I) для образования соединения формулы (I) в виде димера;
при этом каждый липидный слой имеет полярность, отличающуюся от полярности предыдущего слоя.
4. Композиция по любому из пп.1-3, отличающаяся тем, что дополнительный липид может содержаться по меньшей мере в одном липидном слое.
5. Композиция по любому из пп.1-3, отличающаяся тем, что терапевтический агент представляет собой противоопухолевый агент.
6. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что терапевтический агент выбран из комплексов платины или рутения, способного связываться с комплексами платины, или также из не содержащих платины неорганических комплексов на основе рутения II или III, титана, галлия, кобальта, железа или золота.
7. Композиция по любому из пп.1-3, отличающаяся тем, что терапевтический агент выбран из цисплатина, карбоплатина, оксалиплатина, недаплатина и лобаплатина.
8. Композиция по п.3, отличающаяся тем, что в формуле (I) X представляет собой кислород.
9. Композиция по п.3, отличающаяся тем, что в формуле (I) B представляет собой тимин или аденин.
1
2
3
10. Композиция по п.3, отличающаяся тем, что для получения липидного слоя анионного типа применяют по меньшей мере одно соединение формулы (I), в которой L, L и/или R представляют собой отрицательно заряженные группы.
1
2
3
11. Композиция по п.3, отличающаяся тем, что для получения липидного слоя катионного типа применяют по меньшей мере одно соединение формулы (I), в которой L, L и/или R представляют собой положительно заряженные группы.
12. Способ получения многосекционной композиции в виде наночастиц, включающих твердое ядро, содержащее терапевтический агент, окруженное по меньшей мере двумя липидными слоями с разной полярностью, образованными амфифильными функциональными молекулами или макромолекулами, где каждый липидный слой образован по меньшей мере одним амфифильным функциональным соединением формулы (I):
где X представляет собой атом кислорода, серы или метилен;
- B представляет собой пуриновое или пиримидиновое основание, такое, как урацил, аденин, гуанин, цитозин, тимин, гипоксантин, или их производные, или также неприродное моно- или бициклическое гетероциклическое основание, каждый цикл которого содержит от 4 до 7 членов, необязательно замещенное;
1
2
2
30
- L и L, идентичные или различные, представляют собой атом водорода, оксикарбонильную группу -O-C(O)-, тиокарбаматную группу -O-C(S)-NH-, карбонатную группу -O-C(O)-O-, карбаматную группу -O-C(O)-NH-, атом кислорода, фосфатную группу, фосфонатную группу или гетероарил, содержащие от 1 до 4 атомов, замещенные или незамещенные линейной или разветвленной, насыщенной или ненасыщенной углеводородной цепью C-C;
1
2
или L и L совместно образуют кетальную группу формулы:
1
2
2
30
или, кроме того, L или L представляет собой атом водорода, а другой радикал представляет собой гидроксигруппу или гетероарил, содержащий от 1 до 4 атомов азота, замещенный или незамещенный линейным или разветвленным алкилом C-C;
1
2
- R и R, являющиеся идентичными или различными, представляют собой:
2
30
6
25
8
25
- линейную или разветвленную, насыщенную или частично ненасыщенную, необязательно полностью или частично фторированную, замещенную или незамещенную у атома углерода на конце цепи атомом фтора, или сложноэфирную группу или группу простого бензилового или нафтилового эфира углеводородную цепь C-C, предпочтительно C-C и более предпочтительно C-C, или
2
30
- диацильную цепь, в которой каждый ацил представляет собой цепь C-C, или
- диацилглицерин, сфингозин или церамид, или
1
2
1
2
- если L или L представляет собой атом водорода, то другой радикал представляет собой гидроксигруппу или гетероарил, содержащий от 1 до 4 атомов азота, R и R отсутствуют;
3
- R представляет собой:
2
4
4
5
4
5
6
4
5
6
1
5
1
5
- гидроксигруппу, аминогруппу, фосфатную группу, фосфонатную группу, фосфатидилхолин, O-алкилфосфатидилхолин, тиофосфатную группу, фосфоний, NH-R, NHRR или NRRR, в которых R, R и R, являющиеся идентичными или различными, представляют собой атом водорода или линейный или разветвленный алкил C-C, или линейный или разветвленный гидроксиалкил C-C, или
2
30
- линейный или разветвленный алкил C-C, при необходимости имеющий в качестве заместителя гидроксигруппу, или
- циклодекстриновый остаток, или
- радикал
7
3
где V представляет собой -O-, -S- или -NH-, R представляет собой H или CH, а n=от 1 до 500, или
2
n
8
8
2
30
-(CH)-V-R, где R представляет собой алкил C-C, а n=от 1 до 500, или
2
30
2
m
2
p
9
9
2
30
- гетероарил, содержащий от 1 до 4 атомов азота и необязательно имеющий в качестве заместителя алкил C-C или (CH)-O-(CH)-R, где m = от 1 до 6, p = от 0 до 10, а R представляет собой циклическую кетальную группу, содержащую от 5 до 7 атомов углерода, замещенная или незамещенная по меньшей мере одним линейным или разветвленным алкилом C-C, или стерольный остаток, или также
3
3
- R связан ковалентной связью с другим идентичным или отличающимся заместителем R, другого идентичного или отличного соединения формулы (I) для образования соединения формулы (I) в виде димера;
при этом каждый липидный слой имеет полярность, отличающуюся от полярности предыдущего слоя,
отличающийся тем, что он включает в себя следующие стадии:
a) получение смеси по меньшей мере одного амфифильного функционального соединения формулы (I), и терапевтического агента;
b) осуществление повторяемых циклов нагревания и затвердевания упомянутой смеси для получения наночастиц, содержащих терапевтический агент; и
c) выделение полученных таким образом наночастиц, содержащих терапевтический агент;
d) приведение в контакт упомянутых наночастиц по меньшей мере с одним амфифильным функциональным соединением формулы (I), имеющим полярность, отличающуюся от полярности, определенной на стадии a); и
e) выделение полученных таким образом многосекционных наночастиц.
13. Способ по п.12, отличающийся тем, что на стадии a) и/или d) применяют дополнительный липид.
14. Способ по п.12, отличающийся тем, что он включает дополнительную стадию, состоящую в формировании нейтрального липидного слоя, образуемого по меньшей мере одним амфифильным функциональным соединением формулы (I), определенной в п.3, причем данное соединение формулы (I) является нейтральным, для формирования внешнего липидного слоя.
15. Способ по п.12, отличающийся тем, что на стадии d) вводят терапевтический агент, отличающийся от агента, применяемого на стадии a).
16. Агент для транспортировки или переноса терапевтических агентов и предпочтительно противоопухолевых агентов, содержащий композицию по любому из пп.1-3.
17. Агент для внутриклеточной доставки терапевтических агентов, в частности противоопухолевых агентов, содержащий композицию по любому из пп.1-3.
18. Применение композиции по любому из пп.1-3 для получения противоопухолевых лекарственных средств.
19. Композиция по любому из пп.1-3 для лечения опухолевых заболеваний.
20. Фармацевтическая композиция, содержащая композицию по любому из пп.1-3 и фармацевтически приемлемый наполнитель.
21. Агент для транспортировки или переноса терапевтических агентов, в частности противоопухолевых агентов, содержащий композицию по любому из пп.6,8,9,10 или 11.
22. Агент для внутриклеточной доставки терапевтических агентов, в частности противоопухолевых агентов, содержащий композицию по любому из пп.6,8,9,10 или 11.
23. Применение композиции по любому из пп.6,8,9,10 или 11 для получения противоопухолевых лекарственных средств.
24. Композиция по любому из пп.6,8,9,10 или 11 для лечения опухолевых заболеваний.
25. Фармацевтическая композиция, содержащая композицию по любому из пп.6,8,9,10 или 11 и фармацевтически приемлемый наполнитель.