ПРОСТОЙ ИНГАЛЯТОР
SIMPLE INHALER

Настоящее изобретение относится к пульмональным или назальным ингаляторам, простым по конструкции и в употреблении.
Ингаляторы, используемые для доставки фармацевтических соединений, общеизвестны и стали широко распространенными после разработки Чарльзом Тилем в 1956 году дозировочного клапана и дозирующего ингалятора под давлением и внедрения в практику нескольких ингаляторов сухих порошков, начавшегося в 1960-х годах и продолжающегося до сих пор.
Эти ингаляторы использовались главным образом в лечении таких болезней, как астма и хроническое обструктивное заболевание легких, но недавно были разработаны варианты применения для систематического введения лекарственных средств через легкие или нос.
В этих работах преобладал поиск возможностей сочетания эффективности, простоты употребления, удобства и малых размеров. В ранних устройствах использовались капсулы (патенты GB 1182779, аппарат Spinhaler; GB 2064336, аппарат Rotahaler; US 4889114, аппарат Inhalator; и FR 7521844, аппарат Cyclohaler), но капсулы требуют сноровки в обращении, что создает неудобство, и повышают стоимость. Многие также оснащены механизмом обрезки, прокалывания или открывания, во многих случаях создающим необходимость пользоваться металлическими иглами или лезвиями (PT 101.450 FlowCaps), еще одним источником дополнительной стоимости. Способы избежать употребления капсул можно найти в патентах US 5595175 и US 5651359, но метод, которым это было достигнуто, приводит к еще большей механической сложности и поэтому более высокой стоимости.
В ситуациях, когда возбудитель инфекции подвергается терапевтическому воздействию или просто присутствует во рту или в дыхательных путях, существует необходимость устранения возможности заражения ингалятора, и для этого весьма предпочтительно иметь в распоряжении достаточно экономичное устройство, чтобы им можно было воспользоваться один раз и затем выбросить. Действительно, известны ингаляторы для эффективного лечения вирусных заболеваний, таких как грипп (патент GB 2178965, продукт Dickhaler), но ингалятор требует перезаправки и повторно используется на протяжении всего пятидневного курса терапии, будучи неоднократно заражаемым вирусом. Более того, подавляющее большинство гриппозных пациентов не умеют пользоваться ингалятором, нуждаясь в устройстве предельно простом и понятном при использовании.
Поэтому существенное внимание было уделено одноразовым устройствам, и в литературе были описаны очень экономичные конструкции. Время от времени перед изобретателями вставала проблема необходимости изолирования порошковой дозы, чтобы предохранить ее от высыпания до употребления. Для одной конструкции не менее шести патентов (US 5533505, US 5660169, US 5918594, US 6102035, US 6105574 и US 6286507) были выданы на одно и то же устройство, описывая разнообразные механизмы, с помощью которых порошковая доза могла быть упакована внутри устройства. Само по себе это не трудно сделать, но это источник увеличения стоимости и производственной и функциональной сложности, то есть всех факторов, которые должны быть устранены.
Патент US 7032593 описывает также простое устройство, содержащее дозу порошка, который защищен от утечки с помощью ограничителя из пленочной ленты, которая удаляется непосредственно перед употреблением; но в этом и еще одном варианте исполнения в том же патенте очень мелкодисперсный и легко текучий порошок не становится предохраненным от вытекания через вентиляционные отверстия в устройстве непосредственно перед ингаляцией.
Более того, одноразовые устройства часто неспособны исполнить важнейшую функцию ингалятора, которая состоит в диспергировании агломератов частиц лекарственного средства и наполнителей опять до их первоначального, пригодного для ингаляции, размера, составляющего менее 5 мкм. Одна из самых простых из всех конструкций использует простую гибкую соломинку (патент US 5797392, продукт DirectHaler), но тот факт, что диспергирование и увлечение дозы происходят одновременно в пределах очень короткого периода времени, за долю одной секунды, может снизить эффективность устройства и привести к тому, что меньшая доза попадет в легкие. Прочие очень простые устройства без очевидных признаков диспергирования порошка включают патенты US 5042472, US 5239991 и US 6098619. Более низкая эффективность может создавать необходимость увеличения дозы лекарственного средства для достижения желаемого терапевтического действия. В дополнение, быстрая доставка означает, что вся доза целиком вводится внезапно, и это может вызвать эффект «забитого пылью рта». Ни одна из таких характеристик не является желательной.
В то время как астматические ингаляторы обычно конструировались содержащими большое число предварительно отмеренных доз или дозируемых устройством порций сильнодействующих лекарственных средств, они были практически полностью непригодными для введения крупных доз. Устройства с предварительно отмеренными дозами также должны быть предпочтительными, поскольку распределяемые устройством дозы были предрасположены к непостоянству отмеривания доз. Известны устройства, использующие крышку в качестве дозировочного средства, встроенного в сдвижной механизм (патент US 4524769, продукт Turbuhaler, US 5575280, продукт Clickhaler, US 5829434, продукт Twisthaler, US 6332461, продукт Easyhaler), но они непригодны для отмеривания крупных доз, и их назначение состоит в измерении и переносе дозы из резервуара с большим количеством порошка в канал мундштука.
Поэтому существует потребность в ингаляторе, который является предварительно наполненным стандартными дозами порошка, для удобства пациента; одноразовым, из соображений безопасности и гигиены; простым, по экономическим причинам, и легким в употреблении; и с высокой диспергирующей и увлекающей эффективностью, для терапевтической действенности.
Настоящее изобретение направлено на ингалятор сухого порошка, который может сочетать все эти характеристики и преимущества.
Ингалятор сухого порошка согласно настоящему изобретению предназначен для пульмонального или назального введения и включает корпус ингалятора, состоящий из мундштука или носового наконечника и отверстия в корпусе. Ингалятор имеет передний входной канал корпуса, который обеспечивает сообщение по текучей среде между мундштуком и отверстием в корпусе, и также содержит порошковый картридж, расположенный в отверстии корпуса ингалятора. Порошковый картридж имеет, по меньшей мере, одну камеру для порошка и предназначен для перемещения внутрь отверстия, причем корпус ингалятора, предпочтительно, имеет средство для фиксирования картриджа на месте в отверстии и средство для ограничения величины перемещения картриджа, который может двигаться внутри отверстия. Каждая порошковая камера имеет передний входной канал камеры, и картридж может двигаться внутри отверстия от первого положения, в котором передний входной канал камеры смещен от канала мундштука, во второе положение, в котором передний входной канал камеры совпадает с ним. В первом положении сообщение по текучей среде отсутствует, и порошок внутри камеры картриджа изолирован от мундштука и не может вытекать. Во втором положении картридж сдвинут в точку, где передний входной канал камеры совмещен с мундштуком, тем самым формируя дисперсионную камеру, из которой содержимое порошковой камеры может быть выведено в мундштук. Эта конструкция имеет результатом значительную экономию затрат, поскольку нет необходимости применения отсеков для хранения, которые отличаются от дисперсионных камер. Комбинация двух компонентов, образующих дисперсионную камеру, представляет собой отличительный признак настоящего изобретения. Устранение ситуации, когда порошок хранится в одной камере и диспергируется в другой, имеет прочие технические преимущества, а именно такие, что также исключаются потери от переноса порошка из одной камеры в другую, и что сокращается площадь поверхности, где порошок мог бы прилипнуть и не быть должным образом диспергированным и увлеченным. Еще одно преимущество заключается в том, что пользователь не должен контролировать стандартные дозы.
В нижеследующем описании термин «ближний» относится к точкам на ингаляторе, которые являются более близкими ко рту или носу, термин «удаленный» к точкам, которые находятся дальше, и упоминания «мундштука» включают «носовой наконечник».
Чтобы превратить порошковую камеру в дисперсионную камеру, в нее должен быть подведен воздух. В ингаляторе, согласно настоящему изобретению, корпус ингалятора дополнительно содержит задний входной канал корпуса, который проходит от корпуса ингалятора к отверстию в корпусе, и каждая порошковая камера включает в себя задний входной канал камеры. Кроме того, корпус ингалятора оснащен передним входным каналом корпуса, который расположен на корпусе ингалятора, на удаленном конце канала мундштука, и боковыми входными каналами корпуса, которые подводят воздух непосредственно из атмосферы к каналу мундштука и дополняют объем воздуха, проходящего через порошковую камеру. Желательно, чтобы боковые входные каналы корпуса входили в канал мундштука возможно ближе к переднему входному каналу корпуса, чтобы создавать турбулентность на его поверхности и избегать любых нежелательных скоплений порошка.
Когда порошковая камера находится во втором положении, как описано выше, воздух может поступать через задний входной канал корпуса в задний входной канал камеры, пересекать камеру, из нее через передний входной канал камеры проходить передний входной канал корпуса в канал мундштука и, наконец, выходить из ингалятора. Когда этот поток устанавливается в результате всасывания из мундштука, и доза фармацевтического порошка содержится внутри камеры, поток воздуха будет создавать турбулентность, ведущую к разрушению порошковых агломератов и к диспергированию на частицы для увлечения и конечного осаждения в надлежащем месте, в легких или в носовой полости, в зависимости от варианта применения.
В этом ингаляторе не используются обычные фармацевтические капсулы, такие как желатиновые или целлюлозно-гидроксипропилметилцеллюлозные (HPMC) капсулы. Напротив, порошковые дозы содержатся внутри камер, которые сформированы подобно капсуле. Хотя возможны другие формы, скругленные края капсулы и ее цилиндрическое постоянное сечение делает эту форму весьма пригодной для сведения к минимуму задержки порошка во время и после ингаляции. Фактически была бы в равной степени преимущественной любая форма при отсутствии острых углов, такая как сферическая, овальная, в виде усеченного конуса, двухконусная и тому подобная.
Порошковые камеры, которые могут быть только одиночными или множественными в зависимости от варианта применения, но из которых, предпочтительно, одна или две, встраиваются, штампуются, высверливаются или отливаются внутри картриджа. Таким образом, один отдельный компонент, который может быть изготовлен на одном этапе, если используется литье под давлением, содержит порошковую камеру или камеры. Каким бы ни было число порошковых камер, понятно, что они всегда изолированы друг от друга, и что между ними нет взаимосвязи. Такой картридж, содержащий две порошковые камеры, представляет собой дополнительный отличительный признак настоящего изобретения.
Корпус ингалятора и порошковый картридж могут быть изготовлены из любого материала, пригодного для фармацевтического употребления, но предпочтительными являются пластмассы, и материал, применяемый для картриджа, преимущественно должен быть прозрачным.
Каким бы ни был выбранный материал, как корпус ингалятора, так и порошковый картридж должны быть совместимыми с порошком, предназначенным для хранения и введения, чтобы свести к минимуму разложение порошка в результате химической реакции и сократить удержание порошка во время хранения и введения. Для этой цели были испытаны некоторые пластмассы, а именно полипропилен, Найлон, прозрачный Найлон, аморфный Найлон, Ацетил (полиоксиметилен): продукт Ultraform N2320, Сложный полиэфир (полиэтилентерефталат, РЕТ), стирольный полимер K-resin, Полиэтилен (полиэтилен низкой плотности, LDPE): продукт Riblene MV10, Ацеталь и прочие. Результаты показали, что сорт пластика должен быть тщательно согласован с применяемым порошком, и не было выявлено ни одного материала, каковой был бы универсально подходящим. Более того, эти материалы имеют переменные степени прозрачности, и иногда приходится идти на компромисс между прозрачностью и минимизацией адгезии порошка.
Порошковый картридж имеет входные каналы для обеспечения доступа воздуха в порошковую камеру, диспергирования порошка, увлечения его в мундштук и выноса в рот пациента. Однако задний входной канал камеры, расположенный на отдаленной стороне подвода воздуха в порошковую камеру, должен быть очень маленьким, чтобы немедленно после заполнения порошком и перед вставлением блока картриджа в корпус ингалятора порошок не вытекал из заднего входного канала камеры под действием силы тяжести. Авторы изобретения предпочитают делать эти задние входные каналы в виде узкой щели, по одной на каждую порошковую камеру, хотя та же функция может быть обеспечена с помощью нескольких очень маленьких круглых отверстий с диаметром 1 мм или менее. Однако щель легче изготовить путем литья под давлением, и авторы изобретения предпочитают делать каждую щель шириной 1 мм или менее, так как они выяснили, что этот размер может воспрепятствовать или существенно затруднить вытекание порошка из камеры.
Независимо от того, применяется ли задний входной канал камеры в форме щели или маленького отверстия для доступа воздуха в порошковую камеру, авторы изобретения установили, что наклон или конусность стенок щели или канала в направлении камеры еще более способствует блокированию порошка. Такой наклон создает воронкообразное пространство непосредственно над задним входным каналом камеры, и было установлено, что наилучший угол наклона для блокирования порошка составляет от 179° до угла внутреннего трения порошка, содержащегося в порошковой камере, и, предпочтительно, между 120° до угла внутреннего трения порошка. Такая воронка блокирует течение порошка под действием силы тяжести благодаря тому, что способствует образованию мостика из частиц над воронкой, и это является дополнительным отличительным признаком настоящего изобретения.
Напротив, передний входной канал камеры, расположенный на ближнем конце порошковой камеры, должен быть достаточно широким, чтобы обеспечить нормальное заполнение и высокоскоростное заполнение порошком. Обычно этот передний входной канал камеры имеет такой же диаметр, как сама порошковая камера. Это означает, что во время заполнения порошкового картриджа желательно сохранять одну и ту же ориентацию, с направлением задних входных каналов камеры вниз к полу и передних входных каналов камеры вверх.
Непосредственно после заполнения порошковой камеры или камер стандартной дозой порошка, желательно в условиях автоматизированного производственного оборудования, порошковый картридж должен быть вставлен в корпус ингалятора, который, предпочтительно, скомпонован так, чтобы передний и задний входные каналы камеры были в контакте со сплошной гладкой поверхностью на корпусе ингалятора, и контакт имел жесткий допуск в сопряжении с передней стенкой и задней стенкой корпуса ингалятора, где этот контакт имеет место. В положении хранения, когда порошковая камера отделена от переднего и заднего входных каналов корпуса для доступа воздуха и от канала мундштука, стандартная доза порошка эффективно заперта внутри своей камеры, так как картридж удерживается между передней стенкой и задней стенкой корпуса ингалятора. Этот плотный контакт со стенками корпуса ингалятора препятствует утечке порошка во время хранения, и это представляет собой дальнейший существенный признак настоящего изобретения. В этом состоянии ингалятор готов к упаковке, желательно в фольгу или алюминиевый пакет, или пакет или упаковку из любого другого подходящего материала, и в условиях низкой или равновесной влажности воздуха.
Еще один способ предотвращения вытекания порошка из порошковых камер во время хранения или обращения состоит в конструировании порошкового картриджа с выступающими кольцевыми бортиками вокруг передних входных каналов камер с порошком. В этой конструкции плотный контакт будет иметь место между кольцевыми бортиками порошковых камер и корпусом ингалятора. Это может быть предпочтительным, поскольку поверхность контакта будет сведена к минимуму, и тем самым допуск в сопряжении между картриджем и корпусом ингалятора может быть даже меньшим, чем в предыдущей конструкции, но без создания такого уровня трения, который потребовал бы чрезмерного усилия для вдавливания порошкового картриджа в положение ингаляции.
Более того, порошковый картридж может быть скомпонован из более мягкого материала, более сжимаемого, чем материал корпуса ингалятора, чтобы кольцевые бортики порошковых камер, приходя в контакт с более твердым материалом корпуса ингалятора, подвергались бы воздействию сжимающей силы ввиду плотного сопряжения и слегка изменяли бы форму, становясь шире по мере их сжатия, тем самым обеспечивая увеличенную площадь поверхности контакта и лучшую защиту от утечки порошка.
Наконец, утечка порошка может быть дополнительно затруднена путем блокирования порошкового картриджа внутри корпуса ингалятора, чтобы потери порошка не происходило, даже если ингалятор подвергается сильной тряске во время транспортировки. Это может быть достигнуто несколькими путями: либо с помощью упаковки из целлофанового пакета, при усадке принимающего форму ингалятора, либо помещением ингалятора в жесткую упаковочную оболочку, либо применением липкой ленты вокруг корпуса ингалятора и порошкового картриджа, либо использованием запирающего средства, сформованного в корпусе ингалятора и/или порошковом картридже. Способы с использованием пакета или липкой ленты составляют дополнительное преимущество в плане системы защиты от подделок, которые полезны только при однократном употреблении одноразовых ингаляторов, таких как представляемые здесь.
В дополнение к предотвращению утечки порошка под действием силы тяжести входные каналы на порошковой камере, а также таковые на корпусе ингалятора играют важную роль в функционировании этого ингалятора, поскольку их диаметр и площади поверхности и их расположение определяют аэродинамический профиль устройства, и это, в свою очередь, определяет комфортность, с которой пользователь производит ингаляцию, и эффективность устройства.
В случае настоящего изобретения, источник силы для диспергирования и увлечения порошка представляет собой поток, вдыхаемый пациентом, и это должно использоваться в ингаляторе настолько эффективно, насколько возможно. Такие устройства, известные как пассивные ингаляторы, не требуют для своей работы моторов или прочих сложных механических средств, но, с другой стороны, склонны быть зависимыми от скорости воздушного потока: чем выше скорость потока, тем лучше диспергирование и увлечение, и тем больше попадающая в легкие доза. Это нежелательно, так как один и тот же пациент, вдыхающий с различными скоростями потока, будет получать переменные дозы. Соответственно этому, разработка ингалятора, который обеспечивает близкую к его максимуму эффективность при относительно низкой скорости потока, была главной целью в технологии ингаляции.
Когда порошковая камера находится в состоянии свободного протока между различными входными каналами ингалятора, то есть когда она переведена в положение ингаляции, воздух и порошок могут смешиваться и выходить из ингалятора. Функция бокового входного канала или каналов корпуса здесь является очень важной, пополняя то небольшое количество воздуха, каковое способно проникать в порошковую камеру через узкие щели или маленькие отверстия заднего входного канала камеры. Эти боковые входные каналы корпуса создают комфортность ингаляции и доводят соотношение «порошок/воздух» до желаемого обедненного уровня с пониженным содержанием порошка и повышенной долей воздуха, тем самым максимизируя увлекающую способность воздуха.
При наличии бокового входного канала корпуса пользователь может с удобством создавать перепад давлений в 4 кПа, который признан в фармакопеях как перепад давлений, подходящий с точки зрения пользователя, так как он составляет половину максимального перепада давлений, который могут генерировать межреберные мышцы и диафрагма. Что касается носа, перепад давлений, который может быть генерирован, является более низким (поскольку сопротивление прохождению воздуха в носовой полости является более высоким), и в этом случае требуется только изменение диаметра и числа боковых входных каналов корпуса для регулирования идеального перепада давлений для носовой полости.
Теперь же, если пользователь может создавать значительное всасывание в мундштуке, важно избежать слишком быстрого выхода порошка. Это обстоятельство обусловливается конфигурацией задних и передних входных каналов камер, в особенности в том плане, что их размеры могут варьироваться для регулирования потока воздуха, который входит в ингалятор и покидает его.
-1
Таким образом, в дополнение к предотвращению утечки порошка под действием силы тяжести, щели или отверстия заднего входного канала камеры ограничивают поступление воздуха. Путем экспериментирования со щелями различной длины или с различным количеством отверстий можно отрегулировать ингалятор для введения одной дозы порошка в пределах желаемого периода времени, задавая постоянную скорость потока. Тем самым продолжительность может варьироваться между, примерно, 200 миллисекундами и несколькими секундами. Однако авторы изобретения предпочитают регулировать длины этих щелей или число отверстий, чтобы предоставить пользователю время введения порошка, которое является более продолжительным, чем 0,5 секунды, и, предпочтительно, вплоть до 2 секунд, при скорости потока 35 л/мин, чтобы имел место избыток воздуха для транспортировки порошка, снижения чувства «забитого пылью рта» и улучшения пульмональной доставки. При заданной скорости течения продолжительность доставки в 2 секунды будет проявляться в объеме ингаляции величиной 1,2 литра воздуха. Поскольку пациент, вдыхающий через ингалятор, использует около 2 литров воздуха для полной ингаляции (это может быть и больше), это означает, что есть еще около 0,8 литра воздуха, чтобы рассеять порошковую дозу глубоко в легких. Для назального применения желательно иметь более короткую продолжительность введения.
Размер и конфигурация переднего входного канала корпуса также оказывает регулирующее действие на поток воздуха. При его отсутствии введение порошка из переднего входного канала камеры, который является очень широким, было бы чрезмерно быстрым и скорее всего имело бы результатом недостаточное диспергирование. Таким образом, передний входной канал корпуса действует как еще один барьер на пути порошка и поэтому преимущественно способствует его диспергированию, поскольку он замедляет введение и создает последнее препятствие для частиц. Этот барьер, предпочтительно, формируется в виде нескольких маленьких отверстий прямо на входе в канал мундштука, хотя могут быть также использованы прочие очертания. Камера для хранения порошка теперь полностью трансформируется в дисперсионную камеру внутри того же отсека, который теперь обращен к перфорированному барьеру переднего входного канала корпуса.
Несмотря на предпочтительную конструкцию, включающую несколько перфорированных отверстий, соображения промышленного производства могут определять вместо этого литьевое формование одной или двух продольных щелей в передних входных каналах корпуса ингалятора, но с площадью поверхности, идентичной или подобной таковой для множественных перфораций.
Комбинация ограниченного потока воздуха на стороне поступления воздуха в камеру и ограничений на выходе из нее, создаваемых входным каналом корпуса ингалятора, делает течение ингаляции более продолжительным, и введение, желательно, более постепенным, сокращая ощущение «забитого пылью рта» и улучшая пульмональное распределение. Это сочетание маленьких отверстий в дисперсионной камере и дополнительного входного канала ниже по потоку относительно дисперсионной камеры было описано в РТ 101,450 и приведено здесь для сведения.
При таком аэродинамическом профиле камера представляет собой эффективную дисперсионную камеру. Частицы могут становиться еще более диспергированными далее в ингаляционном канале мундштука, но высокая турбулентность и постепенное диспергирование порошка реально наблюдается внутри камеры, когда она изготовлена из прозрачного материала. Камера для хранения, которая становится дисперсионной камерой, причем дисперсионная камера формируется элементами, находящимися на разных механических компонентах, которые объединены во время ингаляции, представляет собой дальнейший существенный признак настоящего изобретения.
Отверстия, через которые воздух поступает в корпус ингалятора из атмосферы, такие как задний входной канал корпуса и боковой входной канал корпуса, предпочтительно, должны быть защищены от непреднамеренного блокирования, что может легко случиться, если они будут прикрыты пальцем пациента. Авторы изобретения предпочитают формировать эти отверстия со средством для предотвращения такой блокировки. Например, периметр отверстий может иметь зубчатую форму, чтобы даже при перекрытии пальцем воздух мог проходить через просветы. Возможны другие конструкции, такие как средства в компонентах ингалятора, которые создают просветы для воздуха, будучи более узкими, чем палец, но более длинными, чем пятно пальцевого контакта, чтобы блокирование доступа воздуха стало невозможным. Средства предотвращения блокирования доступа воздуха в корпус ингалятора представляют собой существенный признак настоящего изобретения.
Когда пациент хочет использовать ингалятор согласно настоящему изобретению, он или она извлекает его из упаковки. Контейнер теперь находится в состоянии хранения. Теперь пациент переводит контейнер в первое положение ингалятора, и в этот момент камера имеет свой задний входной канал, совмещенный с задним входным каналом корпуса, то есть порошок опять может вытекать под действием силы тяжести. Щели или маленькие отверстия тем самым имеют еще одно назначение, так как они препятствуют вытеканию порошка под действием силы тяжести, каковое было бы очевидно нежелательным. Пациент вдыхает первую дозу, согласно инструкциям по применению. Если наличествует вторая камера, пациент перемещает ее в положение ингаляции и вдыхает второй раз, повторяя свои действия столько раз, сколько есть камер.
Ингалятор, согласно настоящему случаю, может иметь несколько вариантов исполнения, и все таковые, которые теперь описываются, составляют существенные признаки настоящего изобретения.
В первом варианте осуществления порошковый картридж представляет собой кювету, которая вставляется сбоку в корпус ингалятора и вдавливается в поперечном направлении, чтобы порошковая камера стала соосной с каналом мундштука, и могла быть выполнена ингаляция (модель Tray, «Кювета»). Если порошковый картридж включает вторую порошковую камеру, пациент продолжает продвигать картридж в том же направлении до тех пор, пока вторая камера также не станет соосной для выполнения ингаляции. Направление движения картриджа может быть перпендикулярным продольной оси корпуса ингалятора и канала мундштука, но это могло бы быть под ином углом, отличным от прямого угла, при условии, что продольная ось порошковой камеры при перемещении, по существу, параллельна оси канала мундштука.
В еще одном варианте осуществления, каковой представляет собой вариацию первого, порошковый картридж состоит не из одной, а из двух отдельных кювет, причем каждая кювета содержит одну порошковую камеру (модель Split Tray, «Раздельная кювета»). Здесь один картридж может быть вдавлен с одной стороны в сторону центрального положения для ингаляции, где он может быть вовлечен в ингаляцию, и затем второй картридж может быть вдавлен с другой стороны, в противоположном направлении, замещая первый картридж, который теперь опустел, занимая центральное положение для ингаляции и будучи в свою очередь вовлеченным в ингаляцию.
Третий вариант осуществления настоящего изобретения (модель Shuttle, «Челнок») сочетает преимущества моделей Tray и Split Tray, используя одиночный картридж, движущийся в двух направлениях. Здесь порошковый картридж, содержащий, по меньшей мере, одну порошковую камеру, имеет такую же форму кюветы, но вместо перемещения в одиночном направлении он может двигаться сначала в направлении в сторону центрального положения для ингаляции, где может быть ингалирован препарат из первой порошковой камеры, и затем в противоположном направлении, чтобы в свою очередь могло быть ингалировано содержимое второй порошковой камеры.
В четвертом варианте исполнения настоящего изобретения порошковый картридж представляет собой цилиндр, который включает, по меньшей мере, одну порошковую камеру, причем таковая или каждая камера параллельна цилиндру (и между собой, если присутствуют множественные камеры), и в этом случае порошковая камера приводится в положение, соосное с каналом мундштука, путем вращения цилиндра (модель Cylinder, «Барабан»). Здесь плоскость вращения порошкового картриджа по существу перпендикулярна продольной оси корпуса ингалятора и каналу мундштука.
В пятом варианте осуществления настоящего изобретения порошковый картридж представляет собой диск, который включает одну, две или более порошковых камер, радиально расположенных от центра диска, и в этом случае порошковая камера приводится в положение, соосное с каналом мундштука, путем поворота дискообразного порошкового картриджа (модель Disk, «Диск»). В этом случае плоскость вращения порошкового картриджа по существу параллельна продольной оси корпуса ингалятора и каналу мундштука.
Во всех вариантах осуществления, в начальном состоянии хранения, в каждой камере или камерах содержится стандартная доза порошка, и в этом состоянии порошок заперт благодаря контакту со стенками корпуса ингалятора. Когда картридж перемещается, и порошковая камера переходит в положение ингаляции, все входные каналы нескольких вариантов исполнения становятся доступными для сквозного протока, и усилие всасывания, приложенное к мундштуку, вызывает переход порошка в распыленное состояние и обусловливает его увлечение в рот или нос. В случае назального применения ингаляционный канал в идеале будет включать разветвление и два симметричных конца, сформованных для соответствия ноздрям, тем самым обеспечивая ингаляцию дозы одновременно в обе ноздри.
В модели Tray пациент преимущественно может быть информирован о том, что порошковый картридж был вдвинут в положение ингаляции с помощью механического стопора, звуком щелчка или тому подобным. В моделях Shuttle, Split Tray, Cylinder и Disk нет необходимости механического фиксирования, так как устройство может быть легко оснащено механическим средством на корпусе ингалятора или в картридже, которое блокирует скольжение или вращение картриджа в точном месте, где имеет место ингаляция, чтобы пользователь должен был только переместить картридж в точку, где последний останавливается с ощутимым сопротивлением. Это представляет собой дальнейший существенный признак настоящего изобретения и имеет огромное значение, в особенности в условиях, где пациенты не знакомы с ингаляцией, и требуются успешные действия при их первой попытке использовать ингалятор.
Модели Tray, Shuttle, Cylinder и Disk требуют наличия, по меньшей мере, двух компонентов, тогда как модель Split Tray должна иметь, по меньшей мере, три компонента. Ингаляторы, в которых применяются только два компонента, где отмеренная на фабрике доза помещается и сохраняется на своем месте без утечки благодаря расположению двух компонентов, которое может быть изменено во время ингаляции для обеспечения сквозного протока и выполнения ингаляции, в то же время по-прежнему препятствуя нежелательной утечке порошка, представляют собой дальнейший существенный признак настоящего изобретения.
Все пять вариантов исполнения являются простыми в употреблении, так как однократного перемещения порошкового картриджа достаточно для приведения порошковой камеры в положение, соосное с каналом мундштука, и это является важным преимуществом для ингаляторов согласно настоящему изобретению. Приведение в рабочее состояние однократным перемещением частей ингалятора, когда он состоит, по меньшей мере, из двух компонентов, является существенным признаком настоящего изобретения.
Все эти пять вариантов исполнения включают признаки изобретения, подробно изложенные в настоящей заявке, и специалист, квалифицированный в этой области технологии, будет способен применить те же указания к прочим ингаляторам, так что эти описания ни в коем случае не ограничивают изобретение описанными вариантами исполнения.
Чтобы изобретение могло быть более понятным, теперь будут описаны некоторые варианты осуществления такового, приведенные в качестве примера, с привлечением приложенных чертежей, на которых:
фиг.1 и 2 - продольные сечения первого варианта осуществления изобретения в форме модели Tray;
фиг.3 - перспективный вид порошкового картриджа, каковой применяется в модели Tray;
фиг.4 и 5 - виды спереди и сзади, соответственно, порошкового картриджа, каковой применяется в модели Tray;
фиг.6, 7 и 8 - виды в горизонтальной проекции модели Tray в рабочем режиме;
фиг.9, 10 и 11 - перспективные виды сечений модели Split Tray в действии;
фиг.12 - продольный разрез третьего варианта исполнения изобретения в форме модели Shuttle;
фиг.13 - поперечный разрез модели Shuttle;
фиг.14 и 15 - виды спереди и сзади, соответственно, модели Shuttle;
фиг.16, 17 и 18 - виды в горизонтальной проекции модели Shuttle в действии;
фиг.19 и 20 - перспективные виды корпуса ингалятора и порошкового картриджа, соответственно, согласно дополнительному варианту осуществления, известному как модель Cylinder;
фиг.21 - продольный разрез еще одного дополнительного варианта осуществления изобретения, называемого модель Disk;
фиг.22 - перспективный вид корпуса ингалятора и порошкового картриджа модели Disk;
фиг.23 - продольный разрез части порошковой камеры.
С привлечением чертежей, пронумерованных последовательно после слова «фиг.», подобные номера обозначают сходные детали, и каждый из пяти вариантов осуществления идентифицирован серией номеров, где число сотен представляет собой номер варианта осуществления (от 1хх до 5хх), и эквивалентный признак в каждом из вариантов осуществления имеет одинаковый номер хх.
На фиг.1 показан первый вариант исполнения изобретения, называемый модель Tray, включающий корпус 100 ингалятора, имеющий отверстие 102, мундштук 103, входные каналы 105; 106 для воздуха в корпусе ингалятора, переднюю стенку 108 и заднюю стенку 109.
Поскольку все другие иллюстрированные варианты осуществления по конструкции и принципу действия во многом подобны первому варианту осуществления, ради ясности не все признаки повторяются на чертежах, и специалисту будет нетрудно определить, где они потребуются.
Как показано на фиг.1, корпус 100 ингалятора имеет направляющую 104, которая направляет и удерживает на своем месте порошковый картридж 110, более подробно показанный в фиг.3, способом, показанным на фиг.2. Как можно видеть из фиг.2 и 3, порошковый картридж 110 имеет направляющий паз 124, сформированный на его задней стороне, который по размеру и форме согласуется с направляющей 104, причем стык между направляющей и пазом ограничивает поперечное соскальзывающее перемещение картриджа поперек отверстия 102 в корпусе.
Как показано на фиг.3, порошковый картридж 110, применяемый в модели Tray, включает две идентичных порошковых камеры 121. Камеры 121 показаны только частично заполненными порошком 122, но если требуется, они могут быть наполнены до предела емкости, в зависимости от характеристик порошка. Порошки с плохими характеристиками текучести потребуют наличия свободного пространства в камере 121 для более полного распыления в аэрозоль, тогда как свободно текучие порошки являются более проницаемыми для воздуха и будут увлекаться и вытекать из камеры, даже когда она полна. Каждая камера 121 на своей передней поверхности снабжена передним входным каналом 120 камеры, через который порошок будет вытекать, когда к мундштуку 103 прилагается усилие всасывания, при камере 121, расположенной соосно с передним входным каналом корпуса 105. Чтобы обеспечить вход воздуха в камеру 121, создавая сквозной проток, когда прилагается усилие всасывания, каждая камера 121 также включает в себя задний входной канал 123 камеры на задней стороне картриджа 110, который должен совместиться с задним входным каналом 106 корпуса для установления сообщения по текучей среде. Большее количество воздуха добавляется к вдыхаемому потоку через боковые входные каналы 130 и 131 корпуса, которые проходят от корпуса 100 ингалятора к каналу 103 мундштука, непосредственно над передним входным каналом 105 корпуса.
Фиг.4 и 5 показывают вертикальные проекции порошкового картриджа 110. Вид спереди на фиг.4 (по линии сечения АА на фиг.3) изображает передний входной канал 120 камеры, который будет примыкать к передней стенке 108 и в положении ингаляции обращен к переднему входному каналу 105 корпуса. Вид сзади на фиг.5 (по линии сечения BB на фиг.3) показывает задний входной канал 123 камеры, который будет примыкать к задней стенке 109, каждый из которых подводит воздух в соответствующую камеру 121 так, что воздух может проходить через содержащийся в ней порошок, причем каждый задний входной канал 123 камеры сформирован в виде очень узкой щели для предотвращения утечки порошка во время загрузки порошка. Направляющий паз 124 является признаком порошкового картриджа 110, применяемого в модели Tray, и отсутствует в порошковой камере моделей Shuttle или Split Tray вариантов осуществления, описанных далее, где стенки порошкового картриджа 110 могут быть гладкими. Стопорное средство может быть предусмотрено на одной из стенок порошкового картриджа 110 и на примыкающей поверхности одной из стенок отверстия 102 (не показаны) в модели Tray, обеспечивая слышимый или ощущаемый пальцами сигнал пользователю о том, что ингалятор находится в точном положении для ингаляции. Более того, модели Shuttle, Split Tray, Cylinder и Disk могут быть оснащены средством, препятствующим перемещению пользователем мимо положения ингаляции.
Фиг.23 представляет подробный вид сечения порошкового картриджа 110, который может быть применен в модели Tray, но также и во всех прочих вариантах осуществления. Стенки заднего входного канала 123 камеры сначала являются параллельными, но затем становятся наклонными, образуя воронку 150, назначение которой состоит в способствовании формированию мостика из порошка 122 над воронкой 150, или для того, чтобы позволить порошку 122 входить в воронку и закупоривать ее. В обоих случаях цель заключается в предотвращении утечки порошка из входного канала 123 камеры.
Далее обращаясь к фиг.6, 7 и 8, показана модель Tray в трех различных эксплуатационных конфигурациях. На фиг.6 порошковый картридж 110 находится в состоянии хранения, с передним входным каналом 120 камеры каждой порошковой камеры 121, смещенным от переднего входного канала 105 корпуса и мундштука 103, и запертым гладкими стенками 108 и 109 корпуса 100 ингалятора так, что порошок 122 заблокирован внутри камеры 121. На фиг.7 порошковый картридж 110 выдвинут вперед из положения хранения, показанного на фиг.6, в первое положение для пользования, в котором одна из порошковых камер 121 совмещена мундштуком 103, обеспечивая сообщение по текучей среде между задним входным каналом 106 корпуса и камерой 121, обеспечивая выполнение ингаляции содержащегося в ней порошка.
Продолжение перемещения картриджа 110 из первого положения для пользования, показанного на фиг.7, переводит картридж во второе положение для пользования, в котором другая порошковая камера 121 совмещается с мундштуком 103, чтобы обеспечить выполнение ингаляции содержащегося в ней порошка.
Теперь, с привлечением фиг.9, 10 и 11, показан перспективный вид продольного сечения корпуса ингалятора в действии, согласно второму варианту осуществления изобретения, далее называемому как модель Split Tray. Как и в первом варианте исполнения, модель Split Tray имеет корпус 200 ингалятора, мундштук 203, который проходит от переднего входного канала 205 корпуса, и который сообщается с боковыми входными каналами 230 и 231 корпуса. В целях ясности боковые входные каналы корпуса были начерчены дальше от переднего входного канала 205 корпуса, чем это желательно. Задний входной канал 206 корпуса опять же размещен у дна корпуса 200 ингалятора, будучи совмещенным с продольной осью мундштука 203 и передним входным каналом 205 корпуса.
Модель Split Tray, в отличие от прочих вариантов осуществления, имеет два порошковых картриджа 210а, 210b, которые сформированы отдельно друг от друга, причем каждый включает только одиночную камеру. Фиг.9 показывает модель Split Tray в ее состоянии хранения, в котором оба картриджа сдвинуты от переднего входного канала 205 корпуса и мундштука, - причем камеры 221а, 221b каждого картриджа 210а, 210b находятся в сопряжении с гладкими стенками корпуса 200 ингалятора так, что порошок заперт внутри камер 221а, 221b. Из положения хранения фиг.9 первая конфигурация ингаляции достигается вдвиганием одного из порошковых картриджей 210b в корпус 200 ингалятора, как показано в фиг.10, так, чтобы совместить камеру 221b с мундштуком 203, тем самым обеспечивая выполнение ингаляции. Вторая конфигурация ингаляции затем достигается вдвиганием другого порошкового картриджа 210а в корпус 200 ингалятора в противоположном направлении, выталкивая теперь опустевший порошковый картридж 210b в сторону от положения ингаляции и, в свою очередь, приводя еще заполненную порошком камеру 221а другого картриджа в свою очередь в положение, соосное с мундштуком 203. Затем может быть произведена ингаляция порошка из другого картриджа.
Далее, на фиг.12, показано продольное сечение корпуса ингалятора согласно третьему варианту осуществления настоящего изобретения, далее называемому как модель Shuttle. Как и в предыдущих вариантах осуществления, модель Shuttle имеет корпус 300 ингалятора, мундштук 303, который проходит до переднего входного канала 305 корпуса, боковые входные каналы 330, 331 корпуса, переднюю стенку 308 и заднюю стенку 309. Задний входной канал 306 корпуса опять же размещен у дна корпуса 300 ингалятора, будучи на одной линии с продольной осью мундштука 303.
Фиг.13 представляет собой поперечное сечение модели Shuttle (или Split Tray), которая показывает более ясно отверстие 302, которое предназначено для фиксирования порошкового картриджа. Фиг.14 представляет собой вид спереди корпуса 300 (200) ингалятора, используемого в модели Shuttle (или Split Tray), показывая мундштук 303, и внутри его вид переднего входного канала 305 корпуса, который подводит воздух и порошок в мундштук 303. Фиг.15 представляет собой вид сзади корпуса 300 (200) ингалятора, используемого в тех же моделях, показывая здесь одиночный задний входной канал 306 корпуса для доступа воздуха в порошковую камеру. Как можно видеть из этих изображений, модель Shuttle не содержит направляющей на корпусе или направляющего паза на картридже, в отличие от первого варианта исполнения.
Фиг.16, 17 и 18 показывают эксплуатационные положения модели Shuttle. На фиг.16 порошковый картридж 310 находится в своем положении хранения с порошковыми камерами 321, сдвинутыми от мундштука 303 и от заднего входного канала 306 корпуса, причем входные каналы 321 камеры вместо этого заперты благодаря сопряжению с гладкими передней 308 и задней 309 стенками, чтобы порошок 322 был заблокирован внутри камеры 321. На фиг.17 порошковый картридж 310 выдвинут в первое положение ингаляции, в котором порошковая камера 321 совмещена с задним входным каналом 306 корпуса и с мундштуком 303, тем самым обеспечивая выполнение ингаляции порошка 322 из первой камеры. На фиг.18 порошковый картридж 310 сдвинут в противоположном направлении, со смещением картриджа обратно через положение хранения и далее так, что другая камера 321 совпадает с мундштуком 303, обеспечивая выполнение ингаляции из второй камеры. В отличие от модели Tray, в случае модели Shuttle пользователь не должен соблюдать особенной осторожности для остановки порошковой камеры 321 в точном положении для ингаляции, и ему нужно только продвинуть порошковый картридж 310 настолько далеко, насколько требуется для достижения надлежащего совмещения.
Четвертый вариант исполнения показан в фиг.19 и 20. Фиг.19 представляет собой перспективный вид корпуса ингалятора, приводимого в действие вращением, который работает в сочетании с цилиндрическим порошковым картриджем 410, который далее будет называться модель Cylinder. Отличие от предыдущих вариантов осуществления состоит в том, что порошковый картридж 410 снабжен отверстием 441, которое служит цапфой для крепления на оси 440 корпуса ингалятора, которая проходит перпендикулярно продольной оси мундштука так, что позволяет картриджу 410 вращаться относительно корпуса 400 ингалятора, чтобы приводить порошковые камеры 420 в положение, соосное с мундштуком 403 для ингаляции. Вал 440 является полым и снабжен входным каналом (не показан), чтобы, как во всех прочих моделях, воздух мог протекать через каждую порошковую камеру 421 и в мундштук 403. Проток для воздуха через ингалятор организуется, по существу, таким же путем, как в моделях Tray, Shuttle и Split Tray, при совмещении переднего входного канала камеры 420 с каналом мундштука 403, чтобы обеспечить путь воздуха через каждую камеру 421, и пользователь поворачивает порошковый картридж 410 сначала в одну сторону до упора, для приведения одной из камер в положение, совпадающее с мундштуком 403, и ингаляции, и затем повторяет действие в противоположном направлении для ингаляции порошка из второй камеры.
Фиг.21 показывает продольное сечение корпуса 500 ингалятора, собранного с картриджем 510 согласно пятому варианту осуществления изобретения, далее называемому как модель Disk, и фиг.22 показывает соответствующий перспективный вид. Здесь порошковый картридж 510 сформирован в виде диска, причем отверстие корпуса ингалятора точно соответствует форме вставляемого картриджа 510, и порошковые камеры 521 позиционируются под углом 90° относительно друг друга. Порошковый картридж 510 далее снабжен захватом 542 для пальца, который пользователь двигает из стороны в сторону для приведения каждой порошковой камеры 521 в положение, соосное с входным каналом 505 и мундштуком 503.
Работа моделей Cylinder и Disk аналогична таковой прочих моделей, пользователь вращает порошковый картридж 410; 510 в одном направлении и затем в другом, для совмещения каждой порошковой камеры 410; 510 с мундштуком 403; 503. В состоянии хранения порошковая камера 421; 521 защищена от просыпания плотным контактом с гладкими передней и задней стенками, из которых на фиг.19 можно видеть заднюю стенку 409, и на фиг.22 переднюю стенку 509.
Фиг.23 показывает часть порошковой камеры 121, которая может быть введена в картридж 110 всех вышеописанных вариантов осуществления. Задний входной канал 123 камеры принимает форму воронки 150, которая помогает созданию мостика из порошка 122 и способствует снижению вероятности утечки во время заполнения.

Вариант исполнения ингалятора согласно настоящему изобретению был испытан для определения его аэродинамического профиля, а также его характеристик доставки порошковой дозы, по сравнению с еще одним, имеющимся на рынке сухим порошковым ингалятором FlowCaps (фирма Hovione SA, Лиссабон, Португалия).
Методика измерения перепада давлений в пределах ингалятора при заданном потоке воздуха описана в Европейской Фармакопее. Для этого испытания был использован прототип модели Shuttle, и перепад давлений в ингаляторе оказался идентичным таковому для FlowCaps, равным 4,0 кПа, когда был создан поток
-1
35 л/мин.
Затем было составлено экспериментальное антивирусное соединение для определения эффективности диспергирования и увлечения в обоих устройствах. Активный ингредиент был предварительно измельчен в тонкий порошок с использованием общеупотребительной струйной мельницы, и были получены частицы с размерами, где более 50% частиц имели диаметр менее чем 5 мкм, как было измерено с помощью дифракции лазерного излучения (Malvern, Великобритания). Активное лекарственное средство было составлено в виде маточных смесей с 1, 5 и 7,5 мг лекарственного средства на 25 мг смеси порошкового лекарственного средства, где разница обеспечивалась добавлением лактозы. Использовали два сорта лактозы, DMV SV003 («крупнозернистая» лактоза) и Pharmatose 450M («тонкодисперсная» лактоза), обе от фирмы DMV (Голландия). Вместо лактозы другими вариантами могли быть глюкоза, сахароза, мальтоза, маннит, сорбит, ксилит или декстран, по отдельности или в сочетании, каковые известны как преимущественные в составах для порошковой ингаляции.
-1
После смешения компонентов смесей для получения надлежащей смеси и определения однородности партии составленный порошок поместили в целлюлозные капсулы, размер 4, (фирма Shionogi, Япония) для применения в ингаляторе FlowCaps, и в порошковые камеры для применения в прототипе Shuttle. Ингаляторы затем испытали при скорости потока 35 л/мин на каскадном импакторе Андерсена (фирма Graseby Andersen, Смирна, Джорджия), дважды приведенном в действие для обеспечения прохождения воздуха объемом 2×2 литра через устройство, и массу активного лекарственного средства, осажденного на каждой стадии каскадного импактора, количественно оценили с использованием жидкостной хроматографии высокого давления. Из этих данных рассчитали выделенную дозу и дозу тонкодисперсных частиц, где выделенная доза представляла собой сумму всех масс лекарственного средства, собранных из каждой из стадий импактора, включая горловину индуктора, и доза тонкодисперсных частиц представляла собой массу лекарственного средства, собранную ниже пороговой точки в 5 мкм. Отношение дозы тонкодисперсных частиц к выделенной дозе представляет долю тонкодисперсных частиц и является мерой эффективности ингалятора. Чем выше доза тонкодисперсных частиц, тем выше должна быть ожидаемая пульмональная доза. Результаты обобщены в нижеследующей таблице:
Таблица 1
Номинальная доза
FlowCaps
Shuttle
1 мг
Выделенная доза ED
0,72 мг
0,63 мг
Доза тонкодисперсных частиц FPD
0,28 мг
0,34 мг
Доля тонкодисперсных частиц (ED/FPD)
38,9%
54,3%
5 мг
Выделенная доза ED
3,64 мг
3,18 мг
Доза тонкодисперсных частиц FPD
1,84 мг
1,92 мг
Доля тонкодисперсных частиц (ED/FPD)
50,6%
60,4%
7,5 мг
Выделенная доза ED
4,24 мг
5,44 мг
Доза тонкодисперсных частиц FPD
2,30 мг
2,38 мг
Доля тонкодисперсных частиц (ED/FPD)
54,2%
43,8%
Данные показывают, что оба ингалятора имеют сравнимую работоспособность в плане дозы тонкодисперсных частиц, хорошо коррелирующую с размером частиц измельченного активного лекарственного средства, и демонстрируют, что ингаляторы, согласно настоящему изобретению, пригодны для введения крупных доз фармацевтически активных ингредиентов, предварительно отмеренных непосредственно в ингалятор, без первичного контейнера, такого как капсула или блистер. Это имеет результатом ингалятор, который является более экономичным и простым в употреблении, без ухудшения работоспособности.
Специалисту, в этой области технологии будет ясна способность настоящего ингалятора доставлять прочие типы лекарственных средств, а именно бета-2-агонистов, антихолинэргиков, кортикостероидов, анальгетиков, антибиотиков, вакцин, белков, пептидов и инсулина и других лекарственных препаратов, вводимых путем ингаляции.