Effective inhibition of renin-angiotensin-aldosterone system: the angiotensin-converting enzyme inhibitors benefits

Эффективная инактивация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы: выбор в пользу ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента

С.В. Столов

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова»

Министерства здравоохранения Российской Федерации, Санкт-Петербург, Россия

Столов С.В. — доктор медицинских наук, заместитель главного терапевта Санкт-Петербурга, профессор кафедры терапии и ревматологии имени Э.Э. Эйхвальда ГБОУ ВПО «Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова» Минздрава России.

Контактная информация: ГБОУ ВПО «Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова» Минздрава России, ул. Кирочная, д. 41, Санкт-Петербург, Россия, 191015. E-mail: sergey.stolov@spbmapo.ru (Столов Сергей Валентинович).

Резюме

В обзорной статье проведена сравнительная оценка эффективности двух классов лекарственных препаратов — ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и блокаторов рецепторов ангиотензина II в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний по данным ряда метаанализов. Показано, что блокаторы рецепторов ангиотензина II не обеспечивают эффективной защиты от основных сердечно-сосудистых рисков у больных ишемической болезнью сердца и цереброваскулярными болезнями.

Ключевые слова: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, блокаторы рецепторов ангио-тензина II, сердечно-сосудистые заболевания.

Effective inhibition of renin-angiotensin-aldosterone system: the angiotensin-converting enzyme inhibitors benefits

S.V. Stolov

North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov, St Petersburg, Russia

Corresponding author: North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov, 41 Kirochnaya st., St Petersburg, Russia, 191015. E-mail: sergey.stolov@spbmapo.ru (Sergey V. Stolov, MD, PhD, DSc, the Deputy Main Physician of St Petersburg, the Professor at the Department of the Internal Diseases and Rheumatology named after E.E. Eikhvald at the North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov).

Abstract

The article reviews the evidence on the angiotensin-converting enzyme inhibitor vs. angiotensin receptor blocker in patients with cardiovascular diseases. Some negative effects of angiotensin receptor blocker regarding prognosis are demonstrated, including cardiovascular and total deaths, myocardial infarction and stroke.

Key words: angiotensin-converting enzyme inhibitor, angiotensin receptor blocker, cardiovascular disease.

Статья поступила в редакцию 27.03.14 и принята к печати 01.07.14.

Ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) является ключевым звеном в патогенезе сердечно-сосудистой патологии. Прогноз больных ишемической болезнью сердца (ИБС) и церебро-

васкулярными болезнями (ЦВБ) в значительной степени определяется эффективной блокадой РААС. Современные рекомендации по лечению и профилактике сердечно-сосудистой патологии предусма-

УДК.615.22

тривают обязательное назначение лекарственных препаратов, контролирующих активность РААС. Патологически активированную РААС у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями в той или иной степени контролируют ингибиторы ангиотен-зинпревращающего фермента (АПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА II — так называемые «сартаны»), прямой ингибитор ренина (алискирен), а также антагонисты альдостероновых рецепторов (спиронолактон, эплеренон). Перед клиницистом стоит сложная задача выбора препарата, который может максимально эффективно контролировать активность РААС и оптимально модифицировать ключевые риски у лиц с сердечно-сосудистой патологией.

В настоящее время установлено, что именно ингибиторы АПФ являются препаратами выбора для улучшения прогноза у больных ИБС и ЦВБ, поскольку обладают максимальным потенциалом в профилактике сердечно-сосудистых рисков. В целом ряде рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) доказано их преимущество в инактивации РААС, причем не только у пациентов с кардиоваскулярной патологией, но и при других патологических состояниях — эндокринопатиях и хронической болезни почек. Однако ингибиторы АПФ обладают рядом побочных влияний, которые могут снижать преемственность лечения у 10-15 % больных. Появление в последние годы нового класса препаратов — БРА II, для которых помимо артериальной гипертензии были установлены дополнительные показания, такие как сердечная не-

достаточность, перенесенный инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий и гломерулярные нарушения, но которые лишены побочных эффектов ингибиторов АПФ, — индуцировало спор о приоритетах между этими двумя классами блокаторов РААС.

Начало дискуссии о роли сартанов в профилактике осложнений у больных ИБС было положено более 10 лет назад, когда стали известны данные E.J. Lewis о способности БРА II ирбесартана наряду с нефропротекцией увеличивать у больных сахарным диабетом 2-го типа риск сердечно-сосудистых событий на 24 % по сравнению с контрольной группой [1].

Вслед за публикацией E.J. Lewis появились данные о десятипроцентном увеличении частоты развития фатального и нефатального инфаркта миокарда (ИМ) у лиц пожилого возраста на фоне приема другого БРА II — кандесартана (РКИ «SCOPE») [2]. Однако этим двум фактам в тот период времени не была дана должная оценка, и показания к применению сартанов продолжали расширяться.

Настоящая дискуссия, посвященная недостаточной эффективности БРА II у лиц с сердечнососудистой патологией, развернулась после появления аналитических обзоров S. Verma (2004) и М.Н. Strauss (2005), в которых авторы доказывали наличие связи между увеличением частоты возникновения ИМ и приемом сартанов. Один из разделов анализа, посвященного РКИ «VALUE», заканчивался выводом: «Эти лекарственные средства (сартаны) могут повышать риск развития ИМ, и пациент должен быть об этом предупрежден». В ис-

Рисунок 1. Преимущество амлодипина перед валсартаном в профилактике риска развития острого инфаркта миокарда

Примечание: БРА — блокаторы рецепторов ангиотензина.

обзор

гипертензия

Рисунок 2. Результаты метаанализа (адаптировано из M.N. Strauss, A.S. Hall): применение блокаторов рецепторов ангиотензина II ассоциировано с повышением риска развития инфаркта миокарда

Клиническое БРА Контроль

исследование n/N

ELITE 3/352 4/370

DETAIL 9/ 120 6/130

ELITE II 31 /1,578 28/1,574

IDNT 39 / 579 66/1,136

CHARM-Alt 75/1013 48/ 1,015

SCOPE 70/2,477 63/2,460

RENAAL 50/751 68/762

LIFE 1 98 / 4,605 188/4,58В

VALUE 369/7,649 313/7,596

OPTIMAAL 384/2,744 379/2,733

VALIANT 587/4,909 559/4,909

Отношение шансов, 95 % ДИ

Вес

Отношение шансов. 95 % ДИ

TOTAL

26,777

27,273

Итого

Итого событий: 1,826

О

0.25 0.34

I.78 2.69 2.87 3.97 4.08

II.66 19.34 21.13 31.84

0.79 (0. 1.68 (0. 1.11 (0.

1.17 (О, 1.61 (1 1.11 (О. 0.73 (О.

1.05 (О.

1.18 (1. 1.01 (0.

1.06 (0,

17 to 58 to 66 to 78 to 11 to 78 to 50 to

86 to 01 to

87 to 93 to

3.54) 4.86) 1.85) 1.76) 2.34) 1.56) 1.06) 1.29) 1.38) 1.18) 1.20)

1.08

0.5 0.7 1.0 1.5 2.0 Лучше БРА Лучше контроль

Примечание: БРА — блокаторы рецепторов ангиотензина; ИМ — инфаркт миокарда; ДИ — доверительный интервал.

Рисунок 3. Влияние ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и блокаторов рецепторов ангиотензина II на конечные точки — общую и сердечно-сосудистую смерть, инсульт и инфаркт миокарда

Примечание: БРА — блокаторы рецепторов ангиотензина II; иАПФ — ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента; СС смерть — сердечно-сосудистая смерть; ОИМ — острый инфаркт миокарда.

следовании VALUE, в частности, не было выявлено преимущество БРА II валсартана в предотвращении риска развития ИМ по сравнению с антагонистом кальция амлодипином: частота развития инфаркта миокарда в группе сравнения была на 19 % ниже (рис. 1) [3].

В другом обзоре, который представили S. Hall и M. Strauss, были отражены данные о результатах применения БРА II в крупных (в каждом из них число пациентов превышало 1000 человек) рандомизированных исследованиях: ELITE II, IDNT, CARM-Alt, SCOPE, LIFE, VALUE, VALIANT [4].

Авторы показали, что в группе сартанов риск развития ИМ оказался выше по сравнению с другими классами кардиотропных средств. И хотя в большинстве случаев (кроме исследования CARM-Alt) статистической значимости для этого феномена получено не было, тенденция к увеличению частоты ИМ у принимавших БРА II пациентов прослеживалась весьма отчетливо (рис. 2).

Многофакторный анализ, проведенный M. Strauss и S. Hall в 2006 году на достаточно большом по объему материале (55 тысяч больных принимали БРА II и 150 тысяч — ингибиторы АПФ), подтвердил отсутствие кардиопротективного эффекта в группе сартанов. Авторы установили, что сартаны в отличие от ингибиторов АПФ в среднем на 8 % повышали частоту развития ИМ (р = 0,03) и не влияли на кардиоваскулярную и общую смертность (рис. 3). В противовес этому ингибиторы АПФ демонстрировали значимое снижение этих же показателей.

Отрицательное влияние БРА II на риск формирования острого ИМ поначалу связывали с их более слабым влиянием на системное артериальное давление. Это утверждение базировалось на данных крупного метаанализа, который включал 21 исследование (общее количество пациентов — 137 356): в 16 из них использовались ингибиторы АПФ (AASK, ABCD-H, ABCD-N, ALLHAT, ANBP2, CAPPP, DIAB-HYCAR, EUROPA, HOPE, JMIC-B, PART-2, PEACE, PROGRESS, SCAT, STOP-2, UKPDS-HDS), а в 5 — сартаны (IDNT, LIFE, RENAAL, SCOPE, VALUE). Полученные в этих РКИ данные свидетельствовали о существовании взаимосвязи между частотой дестабилизации ИБС и степенью снижения артериального давления. В этом метаанализе авторы также наблюдали увеличение числа ИМ на 15 % (р = 0,001) у лиц, получавших сартаны, хотя различий в профилактике риска развития новых случаев сердечной недостаточности и инсульта в группах ингибиторов АПФ и БРА II установлено не было [5]. В другом крупном (9100 пациентов) РКИ «LIFE» степень снижения артериального давления не влияла на частоту развития ИМ: БРА II лозартан при сравнении с атенололом не уменьшал риск ИМ, несмотря на большее снижение (на 1,7 мм рт. ст.) систолического артериального давления, опровергая, таким образом, гипотезу недостаточного гипотензивного эффекта сартанов [6].

По следам вышеперечисленных метаанализов в медицинской литературе проблема повышения кардиоваскулярного риска на фоне лечения сарта-нами относительно препаратов сравнения (в ряде случаев — плацебо), получила название «БРА II-парадокс».

Вслед за публикациями о негативном влиянии БРА II на течение ИБС в печати появились другие обзоры и метаанализы, в которых кардиодепрессив-ное действие сартанов опровергалось, а S. Verma и M. Strauss обвинялись в недобросовестной обработке материала и искажении данных РКИ. Так, в ме-таанализе M. McDonald и соавторов, посвященном формированию первичного или вторичного ИМ, в 11 рандомизированных исследованиях изучалась эффективность сартанов против плацебо (21 062 пациента), а в 9 — эффективность сартанов против ингибиторов АПФ (10 625 пациентов). Согласно полученным авторами данным, использование БРА II не было ассоциировано с риском развития ИМ как против плацебо [отношение рисков (ОР) составило 0,94], так и против ингибиторов АПФ (ОР = 1,01). В заключении авторы резюмировали, что «...пациенты и врачи могут быть спокойны в отношении назначения сартанов в целях профилактики любого сердечно-сосудистого осложнения, включая ИМ, независимо от наличия у больного какой-либо сердечно-сосудистой патологии...» [7].

Другой автор — R. Tsuyuki, представил еще более объемный (25 исследований, n = 68711) ме-таанализ эффективности использования сартанов в сравнении с любой другой лекарственной стратегией. Анализ конечных точек показал отсутствие негативного влияния сартанов на риски развития ИМ (ОР = 1,03). В заключении R. Tsuyuki указал на безопасность применения сартанов при любой сердечно-сосудистой патологии: «...сартаны являются альтернативой ингибиторам АПФ в профилактике сердечно-сосудистой смертности и ИМ» [8].

В метаанализе M. Law и J. Morris (2009), посвященного больным артериальной гипертензией с сопутствующей ИБС, в котором проводилось сравнение эффективности сартанов с другими антигипертензивными средствами, включая ингибиторы АПФ, негативное влияние БРА II на течение сердечно-сосудистых заболеваний также не было выявлено [9]. Наиболее убедительные данные о наличии у сартанов кардиопротективных свойств по сравнению с другими классами кардиотроп-ных лекарственных препаратов были получены в исследовании Kyoto Heart Study (в японской популяции). В этом РКИ назначение валсартана лицам с сердечно-сосудистой патологией привело с существенному снижению основных осложнений: ИМ, инсульта, госпитализаций и других (рис. 4). Позитивные эффекты валсартана были установлены также в отношении нарушений углеводного обмена и эректильной дисфункции.

Результаты РКИ «Jikei Heart Study» и «Kyoto Heart Study», таким образом, опровергали неспо-

Рисунок 4. Результаты исследования Kyoto Heart Study: эффективность валсартана при неконтролируемой артериальной гипертензии

" о <

Р < <•>

о ф

S

X

$

СерДвчнО-СОСуДиСТые осложнения

Р=о.оооо1 р=0.014Я

-45% -45%

k. А  к. Л

Госпи- Новые

тализация случаи

по поводу сахарного стенокардии диабета

р=0.(Й©6

17Ж-

-49%

1

-33%

Примечание: БРА — блокаторы рецепторов ангиотензина II; АГ — артериальная гипертензия.

собность сартанов обеспечивать профилактику сосудистых рисков. Так, например, в Kyoto Heart Study применение валсартана позволило снизить частоту развития ИМ на 35 %, что дало основание эксперту в области кардиологии F.H. Messerli заявить: «...внушающие доверие результаты исследования Kyoto свидетельствуют о том, что сегодня сартаны как класс достигли своего совершеннолетия и должны теперь рассматриваться как предпочтительные или базисные средства при лечении артериальной гипертензии» [10, 11]. Однако при этом F.H. Messerli не счел нужным акцентировать внимание на позитивном влиянии лишь одного из представителей БРА II — валсартана, причем в японской популяции. Забегая вперед, нельзя не отметить появление в 2014 году на фармакологическом интернет-сайте (www.pharmvestnik.ru) обвинений в адрес компании «Новартис» со стороны японских экспертов о возможной фальсификации результатов РКИ «Kyoto Heart Study» (препарат «Диован»). Однако аргументами и фактами по данному спору автор настоящей статьи не располагает.

Противоречивые данные были получены в крупном (2028 больных) РКИ «CHARM-Alternative» с БРА II кандесартаном. При проведении плацебо-контролируемого исследования в группе кандесар-тана хотя и наблюдалось увеличение количества ИМ (на 36 %!), однако при этом происходило значимое снижение частоты сердечно-сосудистых фатальных исходов и госпитализаций по поводу

хронической сердечной недостаточности (ХСН) на 23 % (р < 0,0004) [12]. Все вышеуказанное позволило «защитникам» БРА II прийти к заключению о том, что сартаны так же, как ингибиторы АПФ, улучшают прогноз больных ИБС и/или артериальной гипертензией, подчеркивая при этом, что «БРА II-парадокса» не существует и «... обсуждение данного вопроса имеет в основном академический интерес и не касается практической деятельности врача».

Однако сторонники «БРА II-парадокса» оппонировали РКИ «Kyoto Heart Study / Jikei Heart Study» результатами двух других параллельных исследований — CASE-J и HIJ-CREATE, которые также были проведены в японской популяции [13]. В этих РКИ не были установлены преимущества БРА II кандесартана в отношении профилактики сердечнососудистых рисков ни в сравнении с антагонистом кальция амлодипином, ни со стандартной кардио-тропной терапией. Приняв во внимание результаты всех вышеперечисленных РКИ (Kyoto Heart Study, Jikei Heart Study, CASE-J и HIJ-CREATE), «противники» БРА II сделали предварительный вывод о том, что групповой эффективности сартанов при лечении больных ИБС не существует [14].

Известно, что в группу БРА II входят различные лекарственные препараты (в России зарегистрировано 7 сартанов), которые имеют неодинаковую доказанную эффективность в профилактике сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности, что отражено в показаниях к назначению этих

СВОБОДА

от ГИПЕРТОНИИ

естариумА

Стабильный контроль АД в течение суток Профилактика сердечно-сосудистых осложнений

Новая форма, растворимая во рту, для молодых, активных пациентов

Состав*. Престариум А 2,5 мг, 5 мг, 10 мп таблетки, покрытые пленочной оболочкой/диспергируемые в полости рта, содержащие каждая 2,5 мг, 5 мг, 10 мг периндоприла аргинина. В качестве вспомогательного вещества содержит лактозу. Показания к применению*'. Артериальная гипертензия. Хроническая сердечная недостаточность. Профилактика повторного инсульта (комбинированная терапия с индапамидом) у пациентов, перенесших инсульт или транзиторное нарушение мозгового кровообращения по ишемическому типу. Стабильная ИБС: снижение риска сердечно-сосудистых осложнений у больных со стабильной ИБС. Способ применения и дозы*. Внутрь, по 1 таблетке 1 раз в сутки, утром, перед приемом пищи. Престариум А таблетки, диспергируемые в полости рта: таблетку следует положить на язык и, после того как она распадется на поверхности языка, проглотить ее со слюной. Артериальная гипертензия: рекомендуемая начальная доза - 5 мг один раз в сутки. Через месяц после начала терапии можно увеличить дозу препарата до 10 мг 1 раз в сутки. При невозможности отменить диуретики необходимо контролировать функции почек и содержание калия в сыворотке крови. Рекомендуемая начальная доза для пациентов с выраженной активностью системы ренин-ангиотензин-альдостерон (РААС) составляет 2,5 мг 1 раз в сутки. У больных пожилого возраста лечение следует начинать с дозы 2,5 мг в сутки. При необходимости через месяц после начала терапии дозу можно увеличить до 5 мг в сутки, а затем до максимальной дозы - 10 мг в сутки. Сердечная недостаточность: рекомендуется начинать под тщательным медицинским наблюдением в дозе 2,5 мг 1 раз в день, утром. В зависимости от переносимости и ответа на терапию через две недели лечения доза препарата может быть повышена до 5 мг 1 раз в день. Профилактика повторного инсульта (комбинированная терапия с индапамидом): у пациентов с цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе терапию ппрплпатпч Престариум* А следует начинать с дозы 2,5 мг в т несших инфар

в течение первых двух недель до введения индапамида. ИБС: снижение риска сердечно-сосудистых осложнений у пациентов,

препаратом Престариум* А следует начинать с дозы 2,! ранее перенесших инфаркт миокарда и/или коронарную реваскуляризацию, терапию препаратом Престариум* А следует начинать с дозы 5 мг 1 раз 8 день в течение двух недель. Через 2 недели, при хорошей переносимости препарата и с учетом состояния функции почек, доза может быть увеличена до 10 мг 1 раз в сутки. Пожилым пациентам следует начинать терапию

:м дозы до 10 мг 1 раз в день. Подбор доз при почечной ез день, больные на гемодиализе: КК<15:2,5 мг в день

с дозы 2,5 мг 1 раз в день в течение одной недели, затем по 5 мг один раз в день в течение следующей недели перед увели' недостаточности. Рекомендуется следующий режим дозирования: ККгбО: 5 мг/сут, 30<КК<60:2,5 мг/сут, 15<КК<30:2,5 мг через день, бс диализа. Возраст до 18 лет: противопоказан. Противопоказания*. Повышенная чувствительность к действующему веществу или вспомогательным веществам, входящим в состав препарата, а также к другим ингибиторам АПФ; ангионевротический отек в анамнезе, связанный с приемом ингибитора АПФ; наследственный/идиопатический ангионевротический отек; беременность и период грудного вскармливания; одновременное применение с алискиреном и алискиренсодержащими препаратами у пациентов с сахарным диабетом или нарушениями функции почек (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) <60 мл/мин/УЗм2). Особые указания*. Повышенная чувствительность/ангионевротический отек: при появлении симптомов прием препарата должен быть немедленно прекращен, а пациент должен наблюдаться до тех пор, пока признаки отека не исчезнут полностью. Гемодиализ: следует избегать назначения ингибиторов АПФ при использовании высокопроточных мембран (например, А№9*). Анафилактоидныереакции при проведении афереза липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) или при проведении десенсибилизации: следует временно прекратить терапию ингибитором АПФ перед каждой процедурой. Нейтропения/агранулоцитоз/тромбоцитопения/анемия: с осторожностью следует применять Престариум* А у пациентов с системными заболеваниями соединительной ткани на фоне приема иммунодепрессантов, аллопуринола или прокаинамида. Таким пациентам рекомендуется периодически контролировать содержание лейкоцитов в крови. Беременность: при планировании беременности или при ее наступлении следует немедленно прекратить прием препарата и при необходимости назначить другую гипотензивную терапию. Артериальная гипотензия: у пациентов с повышенным риском развития симптоматической артериальной гипотензии (со сниженным 0ЦК, что может отмечаться на фоне терапии диуретиками, при соблюдении строгой бессолевой диеты, гемодиализе,

диарее и рвоте, а также у пациентов с тяжелой степенью артериальной гипертензии с высокой активностью ренина) и у пациентов с ИБС и цереброваскулярными заболеваниями необходимо тщательно контролировать АД, функцию почек и содержание калия в сыворотке крови. Преходящая артериальная гипотензия не является препятствием для дальнейшего приема препарата. После восстановления 0ЦК и АД лечение может быть продолжено. Митральный стеноз/аортальный стеноз/гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия: с осторожностью. ИБС: снижение риска сердечно-сосудистых осложнений у пациентов, ранее перенесших инфаркт миокарда и/или коронарную реваскуляризацию. При развитии нестабильной стенокардии 8 течение первого месяца терапии следует оценить преимущества и риск до продолжения терапии. Нарушение функции почек: необходим регулярный контроль концентрации креатинина и калия в сыворотке крови. Лечение пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий, стенозом артерии единственной почки или с наличием реноваскулярной гипертензии начинают под тщательным медицинским наблюдением с применением низких доз препарата и дальнейшим адекватным подбором доз. Нарушение функции печени: при появлении желтухи или значительного повышения активности «печеночных» ферментов следует прекратить прием препарата. Этнические различия: у пациентов негроидной расы Престариум А менее эффективен в отношении снижения АД и риск развития ангионевротического отека более высок. Упорный сухой кашель. Хирургическое вмешательство/общая анестезия: прием препарата Престариум А нужно прекратить за сутки до хирургического вмешательства. Гиперкалиемия: лечение должно проводиться с осторожностью на фоне регулярного контроля содержания калия в сыворотке крови при почечной недостаточности, снижении функции почек, возрасте старше 70 лет, сахарном диабете, дегидратации, острой сердечной недостаточности, метаболическом ацидозе, одновременном приеме калийсберегающих диуретиков, пищевых добавок/препаратов калия или калийсодержащих заменителей пищевой соли. Пациенты с сахарным диабетом: в течение первого месяца терапии необходимо регулярно контролировать концентрацию глюкозы в крови. Трансплантация почки: данные о применении препарата у пациентов после трансплантации почки отсутствуют. Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции: противопоказан к применению. Взаимодействие с другими лекарственными средствами*. Противопоказано сочетание с: Алискиреном (у пациентов с сахарным диабетом или нарушениями функции почек). Не рекомендуется одновременное применение с: Алискиреном (у пациентов, не имеющих сахарного диабета или нарушений функции почек), антагонистами рецепторов ангиотензина II, Эстрамустином, калийсберегающими диуретиками или препаратами калия, калийсодержащими продуктами и пищевыми добавками, препаратами лития. С особой осторожностью: гипогликемические средства (инсулин, гипогликемические средства для приема внутрь), Баклофен, калийнесберегающие диуретики, калийсберегающие диуретики (эплеренон, спиронолактон), нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая ацетилсалициловую кислоту (аспирин) 23 г/сутки. С определенной осторожностью: гипотензивные препараты, вазодилататоры, глиптины (линаглиптин, саксаглиптин, ситаглиптин, витаглиптин), трициклические антидепрессанты, антипсихотические средства (нейролептики) и средства для общей анестезии, симпатомиметики, препараты золота. Лекарственные средства, вызывающие гиперкалиемию: ал и ски рен, соли калия, калийсберегающие диуретики, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II (АРА II), нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), гепарин, иммунодепрессанты, такие как циклоспорин или такролимус, триметоприм. Беременность и период кормления грудью*. Не рекомендуется в I триместре беременности и в период кормления грудью. Противопоказан во II и III триместрах беременности. Впияние на способность управлять автомобилем и выполнять работы, требующие высокой скорости психомоторных реакций*: с осторожностью, в связи с опасностью развития артериальной гипотензии и головокружения. Побочные эффекты*. Часто: кашель, одышка, тошнота, рвота, боль в животе, нарушение вкуса, диарея, запор, диспепсия, кожная сыпь, кожный зуд, сыпь, парестезия, головная боль, вертиго, астения, головокружение, шум в ушах, чрезмерное снижение АД, нарушения зрения, спазмы мышц. Нечасто: эозинофилия, гипогликемия, гипонатриемия, лабильность настроения, нарушения сна, сонливость, обморок, ощущение сердцебиения, тахикардия, васкулит, бронхоспазм, сухость слизистой оболочки полости рта, крапивница, ангионевротический отек лица, губ, верхних и нижних конечностей, слизистых оболочек, языка, голосовых складок и/или гортани, фотосенсибилизация, пузырчатка, повышенное потоотделение, артралгия, миалгия, почечная недостаточность, эректильная дисфункция, боль в грудной клетке, периферические отеки*, слабость, лихорадка, падения, повышение концентрации мочевины и креатинина в плазме крови. Редко: повышение активности «печеночных» трансаминаз и билирубина в сыво|

в сыворотке крови. Очень редко: агранулоцитоз или панцитопения, снижение гемоглобина и гематокрита, 1ентов с врожденным дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, спутанность сознания, н

тромбоцитопения, лейкопения/нейтропения, гемолитическая анемия у пациентов с

сердечного ритма, стенокардия, инфаркт миокарда и инсульт, эозинофильная пневмония, ринит, панкреатит, гепатит (холестатический или цитолитичёский), мультиформная эритема, острая почечная недостаточность. Передозировка*. Свойства*. Периндоприл представляет собой ингибитор фермента, превращающего ангиотензин I в ангиотензин II (ингибитор АПФ). Ангиотензинпревращающий фермент, или кининаза, является экзопептидазой, которая осуществляет как превращение ангиотензина I в сосудосуживающее вещество ангиотензин II, так и разрушение брадикинина, обладающего сосудорасширяющим действием, до неактивного гептапептида. Периндоприл уменьшает общее периферическое сосудистое сопротивление, что приводит к снижению артериального давления. Форма выпуска*. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 2,5мг, 5 мг и 10мг. Таблетки по 2,5 мг, 10 мг: по 30 таблеток 80 флакон из полипропилена, снабженный дозатором и пробкой, содержащей влагопоглощающий гель. По 1 флакону с инструкцией по медицинскому применению в пачку картонную с контролем первого вскрытия. Таблетки по 5,0 мг: по 14 и 30 таблеток во флакон из полипропилена, снабженный дозатором и пробкой, содержащей влагопоглощающий гель. По 1 флакону с инструкцией по медицинскому применению в пачку картонную с контролем первого вскрытия. При расфасовке (упаковке)/производстве на ООО «Сердикс», Россия. Ылетки, покрытые пленочной оболочкой, 5 мг и 10 мг. Таблетки по 5,0 мп по 14 и 30 таблеток во флакон из полипропилена, снабженный дозатором и пробкой, содержащей влагопоглощающий гель. По 1 флакону с инструкцией по медицинскому применению в пачку картонную с контролем первого вскрытия. Таблетки по 10 мг: по 30 таблеток во флакон из полипропилена, снабженный дозатором и пробкой, содержащей влагопоглощающий гель. По 1 флакону с инструкцией по медицинскому применению в пачку картонную с контролем первого вскрытия. Упаковка для стационаров: по 30 таблеток во флакон из полипропилена, снабженный дозатором и пробкой, содержащей влагопоглощающий гель. По 3 флакона по 30 таблеток с инструкциями по медицинскому применению в пачку картонную с контролем первого вскрытия. По 30 флаконов по 30 таблеток в картонном поддоне для флаконов с инструкциями по медицинскому применению в коробку картонную с контролем первого вскрытия. Таблетки, диспергируемые в полости рта, 2,5 мг, 5 мг и 10 мг. По 30 таблеток во флакон из полипропилена, снабженный дозатором и пробкой, содержащей влагопоглощающий гель. По 1 флакону по 30 таблеток с инструкцией по медицинскому применению в пачку картонную с контролем первого вскрытия. Представительство АО «Лаборатории Сервье» (Франция). 115054, Москва, Павелецкая пл., д. 2, стр. 3, тел. (495) 937-07-00, факс (495) 937-07-01. www.seivier.ru. Регистрационные номера: ЛСР-000257/08, ЛП-001805.

•Для получения полной информации, пожалуйста, обратитесь к инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата. На правах рекламы

review Том 20, № 4 / 2014

средств: основной упор делается на их использовании при лечении артериальной гипертензии. В японской популяции кардиопротективный эффект был установлен у препарата валсартан, но не выявлен у кандесартана. В европеоидной популяции потенциал валсартана оказался скромнее (исследование VALUE). В этом наиболее крупном РКИ (более 15000 пациентов) проводилось прямое сравнение валсартана с другим антигипертензивным препаратом — ам-лодипином—у пациентов с артериальной гипер-тензией и высоким риском сердечно-сосудистых осложнений. Через 5 лет лечения различий по первичной точке — эффективности предупреждения сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности — получено не было [15]. Аналогичные результаты были получены и в РКИ «GISSI-AF», в котором валсартан применяли в максимальной суточной дозе (320 мг).

В 2009 году Al Khalaf и соавторы вернулись к обсуждению «БРА II-парадокса» и опубликовали систематический обзор и метаанализ сердечно-сосудистых исходов у пациентов из группы высокого риска, получающих сартаны. Правда, в этот анализ не были включены больные ХСН. После анализа данных о 89 тысячах пациентов указаний на то, что БРА II оказывают сходное с ингибиторами АПФ кардиопротек-тивное действие, было опровергнуто (рис. 5А): отношение шансов (ОШ) развития ИМ на фоне использования сартанов было выше и составляло 1,09 (р = 0,05). Справедливости ради, необходимо отметить, что при сравнении других исходов ИБС, в частности, смерти от сердечно-сосудистых причин, статистически значимых различий в группах ингибиторов АПФ и сартанов установлено не было (рис. 5Б). По мнению авторов этого обзора, полученные результаты также свидетельствовали не в пользу БРА II при замене ими ингибиторов АПФ (кроме больных ХСН). На основании полученных данных вновь было подтверждено наличие «БРА II-парадокса» и высказано предположение о преимуществе БРА II перед ингибиторами АПФ лишь в отношении снижения риска инсульта, да и то с оговоркой на неоднородность имеющихся исследований, что подтверждало бы церебропротективное свойство сартанов. В заключении обзора авторы предложили практическим врачам следующие рекомендации: «...принимая во внимание тот факт, что ингибиторы АПФ снижают риск развития как инфаркта миокарда, так и инсульта, следует соблюдать осторожность при их замене

том 20, № 4 / 2014 обзор ¡Тйпертензия

Рисунок 5. Кумулятивные форест-графики в зависимости от оцениваемого исхода

Примечание: А — кумулятивные форест-графики (двусторонние 95-процентные доверительные интервалы) в зависимости от наличия инфаркта миокарда; Б — кумулятивные форест-графики (двусторонние 95-процентные доверительные интервалы) в зависимости от смерти от сердечно-сосудистых причин. ОШ — отношение шансов; БРА — блокаторы рецепторов ангиотензина II.

на БРА II у больных без ХСН или при непереносимости ингибиторов АПФ» [16].

Дальнейшее изучение эффективности БРА II у пациентов с сердечно-сосудистой патологией подтвердило их недостаточный протективный эффект при ИБС и ЦВБ (например, исследования TRANSCEND и PRoFESS). В РКИ «TRANSCEND», включавшем 5 926 больных с высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений, не переносящих ингибиторы АПФ из-за кашля, пациенты были рандомизированы в группы телмисар-тана в суточной дозе 80 мг (n = 2954) или плацебо (n = 2972). Результаты исследования показали, что длительная комбинированная терапия БРА II телмисартаном не способствовала предупреждению прогрессирования ХСН, риску развития ИМ, инсульта и сердечно-сосудистой смерти, не приводила к органопротекции в виде профилактики сахарного диабета 2-го типа, а также увеличивала частоту развития почечной недостаточности (на 59 %!), в отличие от Р-адреноблокатора или диуретика (рис. 6) [17].

Таким образом, в исследовании TRANSCEND не установлено наличие у БРА II телмисартана способности снижать вероятность сердечно-сосудистых осложнений у сосудистых больных высокого риска, сопоставимое с потенциалом ингибиторов АПФ (например, рамиприла или периндоприла).

В еще одном крупнейшем (21 000 человек) исследовании «PRoFESS» изучалось влияние этого же БРА II (телмисартана) на частоту повторных острых нарушений мозгового кровообращения (ОНМК) по сравнению с плацебо [18]. Главные сердечнососудистые события, такие как сердечно-сосудистая смертность, повторное ОНМК, острый ИМ и воз-никновение/прогрессирование ХСН (комбинированная вторичная конечная точка), были выявлены у 1 367 (13,5 %) в группе телмисартана и у 1 463 (14,4 %) в группе плацебо, без статистически значимых различий (р = 0,11). Исследование «PRoFESS», таким образом, также показало неспособность телмисартана контролировать течение ИБС и ЦВБ (рис. 7). За весь период наблюдения частота возникновения ОНМК на фоне приема этого сартана существенно не отличалась от контрольной группы больных, принимавших плацебо.

По результатам последних двух исследований K. Maung и J. Zhang в презентации, подготовленной для FDA (Cardio-Renal Advisory Committee Meeting, July 29, 2009), убедительно доказали отсутствие кардиопротективного эффекта у телмисартана. Анализируя трех- и четырех компонентные точки, включающие сердечно-сосудистую смерть, ИМ, ОНМК и госпитализацию в связи с прогрессирова-

нием ХСН, авторы показали отсутствие преимущества БРА II телмисартана по сравнению с плацебо (табл. 1 и 2).

Отсутствие очевидного церебропротективного эффекта сартанов отразилось на рекомендациях Американской ассоциации по изучению инсульта (ASA, 2010), в которых указано на неспособность препаратов этого класса предотвращать развитие повторных ОНМК у пациентов с инсультом в анамнезе [19]. В то же время в этих рекомендациях говорится о пользе применения диуретиков как в отдельности, так и в комбинации с ингибиторами АПФ у больных ЦВБ (класс I; уровень доказательности A). Европейское общество по артериальной гипертензии (ESH/ ESC, 2013) также отметило низкий потенциал БРА II в отношении профилактики инсультов, особенно у таких препаратов, как эпросартан, телмисартан и кандесартан. В соответствующих рекомендациях дается ссылка на РКИ «SCAST», в котором среди 2 000 больных инсультом, получавшим БРА II кан-десартан, польза от назначения препарата отсутствовала. Разработчики рекомендаций (ESH/ESC, 2013) по лечению ЦВБ у больных артериальной гипертензией пришли к заключению о нецелесообразности назначения сартанов у данной категории больных [20].

Не вселяют оптимизма в отношении кардио-протективных свойств БРА II и два других более ранних исследования: RENAAL и IDNT [21, 22]. В этих плацебо-контролируемых наблюдениях, выполненных у пациентов с артериальной гипертен-зией в сочетании с сахарным диабетом 2-го типа и с проявлениями нефропатии, присоединение к многокомпонентной терапии лозартана и ирбесартана не привело к статистически значимому снижению числа сердечно-сосудистых осложнений (оцениваемых как вторичные конечные точки), хотя и замедлило прогрессирование почечной недостаточности (первичная конечная точка).

Таким образом, в большинстве крупных рандомизированных исследований, посвященных клинической эффективности сартанов, установлена их ограниченная способность предотвращать развитие сердечно-сосудистых осложнений по сравнению с другими классами антигипертензивных препаратов: ингибиторов АПФ, мочегонных, антагонистов кальциевых каналов. В целом ряде наблюдений отмечалась отчетливая негативная тенденция, связанная с увеличением частоты развития острого ИМ.

Полученные в перечисленных РКИ данные нашли отражение в северо-американских и европейских рекомендациях по ведению больных ИБС, в которых подчеркивается приоритет ингибиторов АПФ перед сартанами. Так, например, в руководстве по

Рисунок 6. Результаты исследования TRANSCEND: отсутствие преимущества телмисартана по сравнению с плацебо по основным конечным точкам

Примечание: БРА — блокаторы рецепторов ангиотензина II; ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания; ИБС — ишемическая болезнь сердца; ЦВБ — цереброваскулярные болезни.

Рисунок 7. Результаты исследования PRoFESS: телмисартан не предотвращает инсульты

у больных цереброваскулярными болезнями

лечению стабильной ИБС (АСА/АНА, 2012) БРА II рекомендуется назначать только в случае непереносимости ингибиторов АПФ [23]. В европейских рекомендациях по лечению артериальной гипертен-зии (ESH/ESC, 2013) эксперты также ссылаются на недостаточный потенциал сартанов в отношении предотвращения развития ИМ и снижения общей смертности [20].

Аналогичные положения зафиксированы и в рекомендациях по лечению ХСН (ESC, 2012), согласно которым БРА II показаны пациентам с II-IV функциональным классом ХСН только в случае непереносимости ингибиторов АПФ из-за кашля или ангионевротического отека (класс I; уровень

доказательности A). В Европейских рекомендациях (ESC, 2013) по ведению больных стабильной ИБС приведено прямое указание на отсутствие данных об эффективности сартанов у лиц со стенокардией [24]. Таким образом, у нас есть весомые аргументы полагать, что БРА II не стали препаратами выбора у пациентов с сердечно-сосудистой патологией. Их потенциал в профилактике основных кардио-васкулярных рисков недостаточен и существенно уступает ингибиторам АПФ. Анализ 20 РКИ, включающий 158 998 пациентов, показал, что способность снижать общую смертность установлена только для ингибиторов АПФ, но не для сартанов (ОШ — 0,90, 95 % доверительный интервал: 0,84-

Таблица 1

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ TRANSCEND ПО ВЛИЯНИЮ ТЕЛМИСАРТАНА НА ЧЕТЫРЕХКОМПОНЕНТНУЮ КОНЕЧНУЮ ТОЧКУ: СЕРДЕЧНУЮ СМЕРТЬ, ИНФАРКТ МИОКАРДА, ИНСУЛЬТ И ХРОНИЧЕСКУЮ СЕРДЕЧНУЮ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ

Телмисартан не превосходит плацебо по данным оценки первичной (четырехкомпонентной) конечной точки и обладает некоторым преимуществом относительно вторичной (трехкомпонентной) конечной точки в исследовании TRANSCEND

Телмисартан Плацебо ОР (95% ДИ) / значение р

Рандомизация, п

Первичная (четырехкомпонентная) конечная точка, п (%) 465 (15,7) 504 (17,0) 0,92 (0,81; 1,05)/0,219*

События на 100 пациенто-лет 3,59 3,87

Вторичная (трехкомпонентная) конечная точка, п (%) 384 (13,0) 440 (14,8) 0,87 (0,76; 1,00)/0,048

События на 100 пациенто-лет 2,90 3,33

Примечание: ОР — относительный риск; ДИ — доверительный интервал; * — первичная конечная точка не достигнута.

Таблица 2

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ PROFESS ПО ВЛИЯНИЮ ТЕЛМИСАРТАНА НА РИСК РАЗВИТИЯ ИНСУЛЬТА

Телмисартан не превосходит плацебо по данным оценки первичной конечной точки в исследовании РЯх^ЕББ

Телмисартан Плацебо ОР (95% ДИ) / значение р

Рандомизация, n

Конечная точка (первичный инсульт), n (%) 880 (8,7) 934 (9,2) 0,95 (0,86; 1,04)/0,231

Вторичная (четырехкомпонентная) конечная точка, n (%) 1367 (13,5) 1463 (14,4) 0,94 (0,87; 1,01)/0,107

Post hoc трехкомпонентная конечная точка, n (%) 1289 (12,7) 1337 (13,5) 0,94 (0,87; 1,02)/0,126

Примечание: ОР

0.97, р = 0,004) [25]. Заслуживает внимание один из последних метаанализов Savarese G. и соавторов (2013), опубликованный в журнале американской коллегии кардиологов, в котором авторы считают необходимым заявить, что: «Именно ингибиторы АПФ должны являться препаратами первого выбора у пациентов высокого риска для снижения общей и сердечно-сосудистой смертности, ИМ, инсульта, риска возникновения ХСН и сахарного диабета» [26].

Весомым аргументом в пользу преимущества ингибиторов АПФ служит и метаанализ L.C. van Vark и соавторов, наглядно демонстрирующий снижение общей смертности на 10 % в подгруппе ингибиторов АПФ и отсутствие таковой при лечении БРА II (рис. 8).

Среди других элементов недостаточной кар-диотропной активности БРА II можно отметить низкую эффективность контроля частоты новых пароксизмов фибрилляции предсердий у больных

— первичная конечная точка не достигнута.

ИБС в сравнении с ингибиторами АПФ. Так, например, в исследовании «GISSI-AF» у больных ИБС, артериальной гипертензией, сахарным диабетом или дилатацией левого предсердия было установлено, что валсартан в суточной дозе 320 мг, добавляемый к стандартной терапии в течение года, не предотвращал развитие рецидивов фибрилляции предсердий. Более того, по вторичной конечной точке (госпитализация по сердечно-сосудистой причине, комбинация смерти и тромбоэмболических событий), также не было показано различий за исключением более частых тромбоэмболических событий в группе валсартана (10 против 2 в контроле; ОШ — 5,0; р = 0,04).

Нельзя не отметить и появление ряда публикаций о наличии у сартанов проонкогенного эффекта. В 8 исследованиях с сартанами (CHARM, LIFE, ONTARGET, TRANSCEND, PROFESS, OPTIMAAL, VALIANT, VAL-HEFT) была изуче-

— относительный риск; ДИ — доверительный интервал; *

Рисунок 8. Влияние ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и блокаторов рецепторов ангиотензина II на общую смертность у больных артериальной гипертензией по результатам метаанализа

Примечание: иАПФ — ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента; БРА — блокаторы рецепторов ангиотензина II; ОШ — отношение шансов; ДИ — доверительный интервал; NS, non-significant — нет значимых различий.

на их связь с онкозаболеваниями — вторичная конечная точка. В большинстве случаев (87,7 %) в качестве БРА II был представлен телмисартан (n = 30014). Результаты этого анализа показали, что длительный прием сартанов (прежде всего телмисартана) был ассоциирован с увеличением риска новых онкозаболеваний (р = 0,001) [27]. При этом повышение частоты рака легких составило 1,25 (р = 0,01). В заключении «онкологического» субанализа S.E. Nissen отметил: «Мы должны использовать сартаны, особенно телмисартан, с большой осторожностью. Эти препараты часто назначаются чаще, чем нужно, и при этом отсутствуют доказательства их превосходства над ингибиторами АПФ» [28]. Сразу после публикации этого метаанализа в печати появились многочисленные разоблачения «проонкогенной сущности» сартанов, а журнал «Lancet» обвинили в размещении непроверенной информации по данному вопросу. Справедливости ради, необходимо отметить, что других публикаций о пролиферативном потенциале БРА II автору этой статьи не встречались.

Анализ представленных выше данных не оставляет сомнений в том, что сартаны потеряли свои лидирующие позиции среди основных групп кардио-тропных лекарственных препаратов. Для объяснения возможных причин негативного влияния БРА II на течение сердечно-сосудистой патологии необходимо коснуться основных механизмов терапевтического действия БРА II. Известно, что антигипертензивное действие БРА II связано с блокадой рецепторов к ангиотензину II 1-го типа (АТ1-рецепторов). В результате этой блокады в крови накапливается дополнительное количество ангиотензина II, который начинает связываться со свободными АТ2-рецепторами (в физиологических условиях этого, как правило, не происходит). Стимуляция АТ2-рецепторов неутилизированным ангиотензина II приводит к апоптозу структурных элементов сосудистой стенки, ее фиброзу и гипертрофии, торможению коронарного ремоделирования с нарушением неоваскуляризации миокарда, а также усилению проатерогенных и про-воспалительных процессов в сердечной ткани. Кроме того, стимуляция АТ2-рецепторов способствует

гипертензия review том 20, № 4 / 2014

Рисунок 9. Основные механизмы действия ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и блокаторов рецепторов ангиотензина II

— ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента; БРА — блокаторы рецепторов ангиотензина II.

Примечание: иАПФ

лейкоцитзависимому высвобождению матриксной металлопротеиназы I, которая разрушает белки внеклеточного матрикса, тем самым дестабилизируя атеросклеротическую бляшку и приводя к ее разрыву, что является одной из возможных причин увеличения риска развития инфаркта миокарда. Каскад этих негативных событий в сердечно-сосудистой системе является, по-видимому, основным механизмом дестабилизации ИБС при лечении сартанами. В статье R. Ferrary и соавторов (2013) приводятся доказательства активации АТ4-рецепторов, вовлеченных в стимуляцию тромбогенеза (!) на фоне применения БРА II [29]. В отличие от этого терапевтический потенциал ингибиторов АПФ реализуется через блокаду синтеза самого ангиотензина II, поэтому вышеназванных неблагоприятных эффектов не происходит. Именно по этим причинам сравнительный анализ эффективности лечения сердечно-сосудистой патологии указывает на преимущество ингибиторов АПФ перед сартанами. Кроме того, лечение ингибиторами АПФ приводит к повышению продукции брадикинина, известного своей способностью снижать постнагрузку и контролировать деградацию оксида азота (рис. 9).

Заключение

Течение сердечно-сосудистой патологии во многом зависит от эффективной блокады РААС. Принципы доказательной медицины помогают в выборе лекарственных препаратов, которые максимально эффективно снижают основные сердечно-

сосудистые риски, включая предотвращение развития ИМ, инсульта, прогрессирования ХСН и профилактику общей и сердечно-сосудистой смертности. Многочисленные метаанализы последнего времени показали преимущества ингибиторов АПФ по сравнению с БРА II в профилактике осложнений у кардиоваскулярных больных. Современные (2012, 2013) европейские и североамериканские рекомендации по лечению стенокардии, ХСН и ЦВБ устанавливают приоритет за ингибиторами АПФ перед сартанами. Последние являются препаратами второго выбора и назначаются в случае непереносимости ингибиторов АПФ из-за кашля или ангионевротического отека. Основная причина низкой профилактической способности сартанов объясняется невозможностью БРА снижать выработку ангиотензина II и стимуляцией ангиотензиновых рецепторов 2-го и 4-го типов, которые участвуют в развитии проатерогенных эффектов.

Конфликт интересов. Автор заявил

об отсутствии потенциального конфликта

интересов.

Литература

1. Lewis E.J., Hunsicker L.G., Clarke W.R. et al. Renoprotective effect of the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. — 2001. — Vol. 345, № 12. — P. 851-860.

2. Papademetriou V., Farsang C., Elmfeldt D. et al. Stroke prevention with the angiotensin II type 1-receptor blocker candesartan in elderly patients with isolated systolic hypertension:

гипертензия

обзор

the Study on Cognition and Prognosis in the Elderly (SCOPE) // J. Am. Coll. Cardiol. — 2004. — Vol. 44, № 6. — P. 1175-1180.

3. Verma S., Strauss M. Angiotensin receptor blockers and myocardial infarction // Br. Med. J. — 2004. — Vol. 329, № 7477. — P. 1248-1249.

4. Strauss M.H., Hall A.S. Do angiotensin receptor blockers increase the risk of myocardial infarction? Angiotensin receptor blockers may increase risk of myocardial infarction. Unraveling the ARB-MI paradox // Circulation. — 2006. — Vol. 114, № 8. — P. 838-854.

5. Turnbull F., Neal B., Algert C. et al. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists' Collaboration. Effects of different blood pressure-lowering regimens on major cardiovascular events in individuals with and without diabetes mellitus: results of prospectively designed overviews of randomized trials // Arch. Intern. Med. — 2005. — Vol. 165, № 12. — P. 1410-1419.

6. Dahlof B., Devereux R.B., Kjeldsen S.E. et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol // Lancet. — 2002. — Vol. 359, № 9311. — P. 9951003.

7. McDonald M.A., Simpson S.H., Ezekowitz J.A. et al. Angiotensin receptor blockers and risk of myocardial infarction: systematic review // Br. Med. J. — 2005. — Vol. 331, № 7521. — P. 873-879.

8. Tsuyuki R.T., McDonald M.A. Angiotensin receptor blockers do not increase risk of myocardial infarction // Circulation. — 2006. — Vol. 114, № 8. — P. 855-860.

9. Law M.R., Morris J.K., Wald N.J. Use of blood pressure lowering drugs in the prevention of cardiovascular disease: meta-analysis of 147 randomised trials in the context of expectations from prospective epidemiological studies // Br. Med. J. — 2009. — № 338. — b1665. — doi: 10.1136/bmj.b1665.

10. Sawada T., Yamada H., Dahlof B., Matsubara H. KYOTO HEART Study Group. Effects of valsartan on morbidity and mortality in uncontrolled hypertensive patients with high cardiovascular risks: KYOTO HEART Study // Eur. Heart J. — 2009. — Vol. 30, № 20. — P. 2461-2469.

11. Messerli F.H., Bangalore S., Ruschitzka F. Angiotensin receptor blockers: baseline therapy in hypertension? // Eur. Heart J. — 2009. — Vol. 30, № 20. — P. 2427-2430.

12. Ducharme A., Swedberg K., Pfeffer M.A. et al. Prevention of atrial fibrillation in patients with symptomatic chronic heart failure by candesartan in the Candesartan in Heart failure: Assessment of Reduction in Mortality and morbidity (CHARM) program // Am. Heart J. — 2006. — Vol. 152, № 1. — P. 86-92.

13. Mochizuki S., Dahlf B., Shimizu M. et al. Valsartan in a Japanese population with hypertension and other cardiovascular disease (Jikei Heart Study): a randomised, open-label, blinded endpoint morbidity—mortality study // Lancet. — 2007. — Vol. 369, № 9571. — P. 1431-1439.

14. Strauss M.H., Lonn E.M., Verma S. Is the jury out? Class specific differences on coronary outcomes with ACE-inhibitors and ARBs: insight from meta-analysis and The Blood Pressure Lowering Treatment Trialists Collaboration // Eur. Heart J. — 2005. — Vol. 26, № 22. — P. 2351-2353.

15. Julius S., Kjeldsen S.E., Weber M. et al. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimes based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomized trial // Lancet. — 2004. — Vol. 363, № 9426. — P. 2022-2031.

16. Al Khalaf M.M., Thalib L., Doi S.A. Cardiovascular Outcomes in high-risk patients without heart failure treated with ARBs: a Systematic Review and Meta-Analysis // Am. J. Cardiovasc. Drugs. — 2009. — Vol 9, №1. — P. 29-43.

17. The Telmisartan Randomised AssessmeNt Study in ACE iNtolerant subjects with cardiovascular Disease

Investigators. Effects of the angiotensin-receptor blocker telmisartan on cardiovascular events in high-risk patients intolerant to angiotensin-converting enzyme inhibitors: a randomised controlled trial // Lancet. — 2008. — Vol. 372, № 9644. — P. 1174-1183.

18. Yusuf S., Diener H.C., Sacco R.L. et al. Telmisartan to prevent recurrent stroke and cardiovascular events // N. Engl. J. Med. — 2008. — Vol. 359, № 12. — P. 1225-1237.

19. Guidelines for the prevention of stroke in patients with stroke or transient ischemic attack: a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association / American Stroke Association // Stroke. — 2011. — Vol. 42, № 1. — P. 227276; originally published online Oct. 21, 2010.

20. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension // J. Hypertens. — 2013. — Vol. 31, № 10. — P. 1281-1357.

21. Brenner B.M., Cooper M.E., de Zeeuw D. et al. RENAAL Study Investigators. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy // N. Engl. J. Med. — 2001. — Vol. 345, № 12. — P. 861-869.

22. Lewis E.J., Hunsicker L.G., Clarke W.R. et al. Renoprotective effect of the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. — 2001. — Vol. 345, № 12. — P. 851-860.

23. Management of Stable Ischemic Heart Disease: Summary of a Clinical Practice Guideline From the American College of Physicians / American College of Cardiology Foundation / American Heart Association / American Association for Thoracic Surgery / Preventive Cardiovascular Nurses Association / Society of Thoracic Surgeons // Ann. Intern. Med. — 2012. — Vol. 157, № 10. — P. 735-743.

24. 2013 ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease // Eur. Heart J. — 2013. - Vol. 34, № 38. - P. 29493003. doi:10.1093/eurheartj/eht296.

25. Van Vark L.C., Bertrand M., Akkerhuis K.M. et al. Angiotensin-converting enzyme inhibitors reduce mortality in hypertension: a meta-analysis of randomized clinical trials of renin-angiotensin-aldosterone system inhibitors involving 158 998 patients // Eur. Heart J. - 2012. - Vol. 33, № 16. — P. 2088-2097. doi: 10.1093/eurheartj/ehs075. Advance Access published. — April 17, 2012.

26. Savarese G., Costanzo P., Cleland J.G. et al. A meta-analisis reporting effects of angiotensin-converting enzyme ingibitor and angiotensin receptor blockers in patients without heart failure // J. Am. Coll. Cardiol. — 2013. — Vol. 61, № 2. — P. 131-142.

27. Sipahi I., Debanne S.M., Rowland D.Y. et al. Angiotensin-receptor blockade and risk of cancer: meta-analysis of randomised controlled trials // Lancet Oncol. — 2010. — Vol. 11, № 7. — P. 627-636.

28. Nissen S.E. Angiotensin-receptor blockers and cancer: urgent regulatory review needed // Lancet Oncol. — Vol. 11, № 7. — P. 605-606.

29. Ferrari E., Boersma E. The impact of ACE ingibitor on all-cause and cardiovascular mortality in contemporary hypertension trials: a review // Expert Rev. Cardiovasc. Ther. — 2013. — Vol. 11, № 6. — P. 705-717.