СПОСОБ УЛЬТРАЗВУКОВОГО ИССЛЕДОВАНИЯ ПАЦИЕНТОВ С ДИАГНОЗОМ РАК ЭНДОМЕТРИЯ
METHOD FOR ULTRASONIC EXAMINATION OF PATIENTS DIAGNOSED WITH ENDOMETRIAL CANCER

Изобретение относится к области медицины, а именно к диагностике рака эндометрия с использованием метода двойного контрастирования под контролем эхографии.
Рак эндометрия характеризуется хорошей выявляемостью на ранних стадиях, достаточно быстрым развитием инвазии в мышечный слой. Опухоль чаще всего выявляется на I-II стадии. Выявление наличия и степени инвазии имеет большое значения для правильной тактики лечения с выбором адекватного объема хирургического вмешательства. Особенно важно это у пациенток детородного возраста, желающих сохранить репродуктивную функцию (Злокачественные новообразования в России в 2017 г.// А. Д. Каприн, В.В. Старинский, Г. В. Петрова// Москва, 2018 г., с. 3).
По статистическим данным, распространенность рака тела матки в период с 2007 по 2017 г. выросла на 51,5 на 100 000 населения, тем самым занимая 2-е место по степени распространенности среди всех онкологических заболеваний в России. При этом среди онкологических заболеваний женских репродуктивных органов он занимает первое место (Злокачественные новообразования в России в 2017 г.// А.Д. Каприн, В.В. Старинский, Г. В. Петрова// Москва, 2018 г., с. 3). По данным Globocan, в 2012 г. было диагностировано 320 000 новых случаев рака тела матки, из них 53% приходилось на развитые страны. Все это определяет необходимость совершенствования методов его диагностики для наиболее раннего и точного выявления.
Общеизвестно, что основным методом исследования в диагностике патологии эндометрия на протяжении многих лет и по сей день продолжает оставаться гистероскопия с раздельным диагностическим выскабливанием и последующим морфологическим исследованием (информативность метода при начальных формах рака эндометрия достигает 94,4%) (Клинические рекомендации : Рак тела матки// Ассоциация онкологов России: Кравец О. А., Кузнецов В. В., Новикова Е. Г. и др.// 2017 г.).  Однако не менее важную роль играют методы визуализации, дающие оценку степени распространенности опухолевого процесса. Одно из ведущих мест среди них, наряду с магнитно-резонансной томографией, занимает ультразвуковое исследование. Наиболее информативно применение трансвагинального доступа, особенно у женщин с различными метаболическими синдромами. Метод позволяет достаточно точно определить размеры опухоли, степень кровоснабжения, вовлечение в процесс мышечного слоя с определением степени инвазии, распространение на шейку матки и другие соседние органы. При этом комплексное     исследование      малого    таза    с    применением    трансвагинального    и трансабдоминального доступа может дать более существенную информацию как о самой эндометрии, так и о состоянии всех структур полости таза.
По данным литературы, средние значения показателей    чувствительности, специфичности, прогностической   ценности, положительного и отрицательного   результатов для трансвагинального ультразвукового исследования (ТВУЗИ) в оценке глубины инвазии в миометрий при РЭ  соответствуют 74,4, 85,4, 70,1 и 88,7%, а  в выявлении распространенности РЭ на нижний сегмент тела матки точность составляет  90,6%,  чувствительность  - 77%,  специфичность  –  87% (Рубцова Н. А., Синицын В. Е. «Современные методы лучевой диагностики в оценке распространенности рака эндометрия и шейки матки» 2012 г.).
Эти показатели довольно высоки, однако актуальность поиска новых способов определения глубины инвазии рака эндометрия по-прежнему сохраняется.
Существуют многочисленные способы лучевой диагностики состояния полых органов с помощью рентгеноконтрастных исследований - гистеросальпингография (ГСГ), микционная урография, экскреторная урография, ретроградная холангиопанкреатография (РХПГ), фистулография.
Методикой, используемой при диагностике патологии полости матки и маточных труб, является гистеросальпингография. Существует ряд работ, посвященных изучению данного метода, как с применением стандартного рентгенологического исследования, так и с использованием мультиспиральной компьютерной томографии и магнитно-резонансной томографии (Л.С. Целкович, Р.Б. Балтер, М.А. Богданова, О.В. Борисова, Е.П. Шатунова,  Т.С. Верховникова, Е.И. Прибыткова, И.Е. Никулина, Т.В. Иванова,  О.А. Ильченко, Д.А. Саловаров. Гистероскопия и гистеросальпингография как методы выявления внутриматочной патологии при подготовке пациенток к процедуре ЭКО// Вестник медицинского института «РЕАВИЗ», № 3, 2018 г. с. 112-120; Хорошун Н. Д., Адамян Л.В., Мурватов К.Д., Обельчак И.С. Сравнительная оценка возможностей мультиспиральной компьютерной гистеросальпингографии в диагностике состояния органов женской репродуктивной системы //Вестник Волгоградского государственного медицинского университета// Издательство: Волгоградский государственный медицинский университет (Волгоград)// 2012 г. с. 75-80; Ахатов А.Ф., Рыжкин С.А., Михайлов М.К. Опыт использования магнитно-резонансной томографии матки и ее придатков с контрастированием в качестве альтернативы рентгеновской гистеросальпингографии //Вестник рентгенологии и радиологии //Издательство: Общество с ограниченной ответственностью "Лучевая диагностика" (Москва)// 2016 г., №5, с. 268-273). В этих работах подробно описана методика различных исследований с внутриполостным контрастированием и их эффективность в диагностике  патологии полости матки и придатков.
Недостатками известных рентгенологических способов является использование специальных контрастных веществ, содержащих йод, которые могут вызвать реакцию непереносимости у обследуемых, воздействие на пациентов ионизирующей радиации, сопровождающей рентгенологические исследования. Магнитно-резонансная гистеросальпингография лишена недостатков, связанных с йодсодержащим контрастным веществом и рентгеновским облучением. Но является технически трудновыполнимой и ограничена в применении у пациентов, имеющих психические расстройства, с наличием металла в организме, с аллергией на контрастное вещество. При этом все перечисленные исследования имеют ограниченную информативность, не позволяющую оценить состояние и функцию органов в реальном масштабе времени. А также основной их целью является диагностика патологии внутренних половых органов у пациенток с бесплодием, выявление причин бесплодия и адекватное планирование ЭКО.
Известен способ магнитно-резонансной томографии, не совмещенный с гистеросальпингографией и является высокоинформативным методом исследования в диагностике рака эндометрия (Результаты эффективности методики диффузионно-взвешенных изображений (ДВИ) в диагностике рака эндометрия //Столярова И. В. с соавт.// 2016 г. Издательство: Альфмед (Москва), Медицинсчкий алфавит, Т.1, №25, с. 47-53). Авторы оценили эффективность методики диффузионно-взвешенных изображений (ДВИ) в диагностике рака эндометрия на высоко- и сверхвысокопольных МРТ (1,5 Тл; 3,0 Тл).   Ими были обследованы 97 пациенток, из которых у 77 больных (79,4%) гистологически верифицированы злокачественные изменения, из них у 76 больных (99%) рак эндометрия (РЭ), у  одной больной саркома матки (1%). При этом у 49 больных (63,6%) была выявлена I стадия, в 18,2  % случаев (14 больных) —  II стадия, у 13 больных (16,9  %)   —    III стадия, в 1,3 % случаев (1 больной) —  IV стадия РЭ. У 20 больных (20,6%) были выявлены доброкачественные процессы эндометрия (миома матки —    11 больных, у шести больных гиперплазия эндометрия, в трех случаях полипы эндометрия). Всем пациентам было выполнено МРТ-исследование органов малого таза на высоко- и сверхвысокопольных МРТ (1,5 Тл; 3,0 Тл) с оценкойТ1- и Т2-взвешенные изображения  в различных проекциях с программами жироподавления.  Данные МРТ были сопоставлены с данными операционного материала. Проведенное исследование позволило им прийти к следующим выводам: методика ДВИ МРТ с использованием современного программного обеспечения повышает эффективность дифференциальной диагностики рака тела матки, позволяет достоверно оценить степень распространения патологического процесса, полноценно оценить инвазию в параметральную клетчатку, дать комплексную оценку состояния лимфатических узлов. Чувствительность метода —  92  %, специфичность —  86 %
Однако данный способ  обладает теми же недостатками, что были перечислены ранее. Кроме того, продолжает оставаться экономически менее выгодной по сравнению с УЗИ, в том числе с применением эхоконтрастных препаратов.
Известен способ трансвагинального исследования матки при раке эндометрия с внутриполостным введением солевого раствора и без него, а также сравнение полученных результатов  (Iztok Takac, MD, PhD. Transvaginal Ultrasonography With and Without Saline Infusion in Assessment of Myometrial Invasion of Endometrial Cancer, American Institute of Ultrasound in Medicine. J Ultrasound Med 2007; 26:949–955).
Однако и сам автор отмечает отсутствие существенных различий в показателях чувствительности и специфичности данных методов и  обращает  внимание на вероятный риск таких осложнений, как занесение инфекции в полость матки, перфорацию стенки и распространение опухолевых клеток в брюшную полость с вводимой жидкостью, возможных при эхосальпингографии,
Самым близким является  работа «Ультразвуковое исследование с применением контрастов. Эхогистеросальпингография» (Сенча А.Н.,  Федоткина Е.П. Ультразвуковое исследование с применением  контрастов. Эхогистеросальпингография. Медицинский оппонент 2019; 2(1): 52–58), где  т пациенткам проводя эхогистеросальпингографию в два этапа:
- Первый этап:  после обзорного трансвагинального УЗИ органов малого таза в режиме визуализации 2D/3D и подготовки влагалища и шейки матки - в полость матки устанавливают мягкий баллонный катетер  и фиксируют его за счет раздувания баллона,   далее вводят эхонегативный контраст - раствор натрия хлорида 0,9%, в объеме, позволяющем оценить внутриматочную патологию и  проходимость маточной трубы;
- Второй этап:  в полость матки вводят эхопозитивный контраст («Соновью»), разведенный раствором хлорида натрия,  исследование продолжают  в режиме «Contrast», что позволяет более информативно оценить состояние полости матки и проходимость маточных труб.
Однако,  в работе нет данных касательно рака эндометрия, она, как и описанные в предыдущем разделе исследования, посвящена диагностике причин бесплодия, и больше направлена на состояние проходимости маточных труб. Еще одним недостатком данной работы является внутриполостное введение ультразвукового контраста, что лишает возможности оценки сосудистой архитектоники в эндометрии и миометрии, как качественной, так и количественной.
Таким образом, несмотря на значительное развитие УЗИ при патологии эндометрия, на сегодняшний день не найдено обобщающих работ, посвященных возможности использования УЗ-метода с применением двойного контрастирования для определения степени инвазии опухолевого процесса в мышечный слой.
Техническая проблема направлена на более четкую  визуализацию зоны интереса и более точного определения размера опухолевого образования в эндометрии, его связи с передним и/или задним листком эндометрия, и степени распространения процесса на миометрий.
Указанная техническая проблема достигается тем, что также как и в известном способе  используют метод двойного контрастирования под контролем эхографии, основанный на проведении ультразвукового исследования.
Особенностью  заявляемого  способа  является то,  что проводят  трансабдоминальное исследование с наполненным мочевым пузырем в режиме «серой шкалы» и реального масштаба времени с рабочей частотой датчиком  3,5 МГц и  определяют общую картину состояния органов малого таза и их топографо-анатомическое взаимоотношение, после чего проводят трансабдоминальное исследование с опорожненным мочевым пузырем датчиком с рабочей частотой 5 МГц и оценивают состояние эндометрия, его толщину и степень вовлечения в опухолевый процесс миометрия, далее после антисептической обработки влагалища в полость матки вводят полостной катетер и вводят   0,9% изотонический раствор NaCl в объеме 50-60 мл и   проводят ультразвуковое исследование в режиме «серой шкалы» и реального масштаба времени с использованием трансвагинального датчика с рабочей частотой 5 МГц, определяют расположение катетера, наличие жидкости в полости матки в адекватном объеме, состояние эндометрия, границы опухолевого процесса, после чего  в кубитальную вену вводят ультразвуковой контраст в объёме от 1,8 мл до 5 мл болюсно и сразу после введения контраста вводят 10 мл физраствора и  после   наступления  венозной фазы проводят анализ кривой времени-интенсивности с выбором нескольких участков эндометрия и миометрия,  определяют количественную  разницу в показателях степени накопления контраста: пик интенсивности, время до пика интенсивности и наклон кривой, после чего сравнивают полученные результаты с данными предыдущих этапов исследования.
Предлагаемый способ поясняется подробным описанием, клиническим примером и иллюстрациями, на которых изображено:
Фиг. 1 – эхографическое изображение тела матки в режиме серой шкалы и реального времени.
Фиг. 2 – эхографическое изображение тела матки в режиме цветовой допплерографии.
Фиг. 3 – эхографическое изображение тела матки после внутриполостного введение физиологического раствора.
Фиг. 4 - эхографическое изображение тела матки при одновременном внутриполостном и внутривенном контрастировании.
Фиг. 5 – макроскопическое изображение операционного материала.
Способ выполняют следующим образом.
При  наполненном мочевом пузыре проводят датчиком для трансабдоминальных исследований с рабочей частотой 3,5 МГц ультразвуковое исследование в режиме «серой шкалы» и реального масштаба времени - определяют общую картину состояния органов малого таза и их топографо-анатомическое взаимоотношение. Далее после опорожнения мочевого пузыря проводят трансвагинальное исследование датчиком с рабочей частотой 5 МГц, оценивают состояние эндометрия, его толщину, степень вовлечения в опухолевый процесс миометрия.
После антисептической обработки влагалища в полость матки вводят полостной катетер, выполненный в виде полой трубки, имеющей два несвязанных между собой канала. С проксимального конца катетера каналы разводят  с помощью переходника на две одноканальные трубки, снабженные коннекторами для соединения со шприцами. На дистальном конце размещают латексная шарообразную манжетку, раздуваемую дистиллированной водой, подаваемой с помощью шприца по одному из каналов. Другой канал катетера (сквозной) служит для введения в полость матки физраствора (или другой стерильной жидкости), а также для установки (при необходимости) направляющего проводника, извлекаемого при контрастировании исследуемого органа. Через установленный катетер начинают введение стерильного 0,9%-ного изотонического раствора NaCl в объеме 50-60 мл и проводят ультразвуковое исследование в режиме «серой шкалы» и реального масштаба времени с использованием трансвагинального датчика с рабочей частотой 5 МГц, определяют расположение катетера, наличие жидкости в полости матки в адекватном объеме, состояние эндометрия, границы опухолевого процесса. Настраивают программу Contrast, заложенную в аппарате, для проведения ультразвуковых исследований с контрастированием и от начала введения контрастного препарата в вену проводят запись исследования.
В кубитальную вену вводят ультразвуковой контраст в объёме от 1,8 мл до 5мл болюсно.  Сразу после введения контраста вводят 10 мл физраствора. Контраст в артериальную фазу заполняет аркуатные, базальные и спиральные артерии в течение 10-35 секунд, затем наступает венозная фаза, которая наблюдается до 3 минут.
При помощи компьютерной программы проводят анализ кривой времени-интенсивности с выбором нескольких участков эндометрия и миометрия и определяют количественную разницу в показателях степени накопления контраста: пик интенсивности, время до пика интенсивности, наклон кривой. После чего сравнивают полученные результаты с данными предыдущих этапов исследования.
Способ иллюстрируется клиническим примером.
Больная П., 1946 г. с диагнозом: Рак тела матки IIIA ycT3aN0M0, состояние после нПХТ с частичным ответом. Из анамнеза: в августе 2019 года пациентка отметила кровянистые выделения из половых путей. 29.08.2019 г. произведено раздельное диагностическое выскабливание. По данным гистологического заключения – картина аденокарциномы. Пациентка обратилась в МНИОИ им. П. А. Герцена. Пациентка дообследована. Получены следующие результаты: Морфологическое исследование: эндометриальная злокачественная опухоль по типу high-grade серозной карциномы с участком, требующим исключения на предмет принадлежности к злокачественному стромальному саркоматозному компоненту (квалификации опухоли как злокачественной мезодермальной опухоли – карциносаркомы). Заключение МРТ ОМТ от 19.09.19 г.: МР-картина опухоли эндометрия с признаками инвазии в миометрий более ½ его толщины, перитонеального канцероматоза, асцита.
Проведено 3 курса НПХТ. ПО данным МРТ – резорбция очагов канцероматоза, исчезновение асцита.
11.12.19 г. проведено комплексное ультразвуковое исследование.
При стандартном трансвагинальном исследовании в режиме серой шкалы и реального времени с применением допплерографии: Эхографическая картина атипических изменений эндометрия в проекции правого трубного угла с признаками инвазии в миометрий (с вероятностью инвазии более чем на ½ толщины миометрия) на фоне диффузного аденомиоза.
Точные границы опухолевых изменений достоверно не визуализируются.
Далее выполнен  способ  двойного контрастирования под контролем эхографии: предварительное трансабдоминальное исследование с наполненным мочевым пузырем в режиме «серой шкалы» и реального масштаба времени с рабочей частотой датчиком  3,5 МГц, в результате которого определена общая картина состояния органов малого таза; трансвагинальное исследование в режиме «серой шкалы» и реального масштаба времени (Фиг. 1.) и с включением режима цветовой допплерографии (Фиг. 2.) с опорожненным мочевым пузырем датчиком с рабочей частотой 5 МГц; трансвагинальное исследование в режиме «серой шкалы» и реального масштаба времени с использованием датчика с рабочей частотой 5 МГц (Фиг. 3.), которое было выполнено после антисептической обработки влагалища с последующим введением в полость матки 0,9% изотонического раствора NaCl в объеме 50 мл через полостной катетер; трансвагинальное исследование в режиме «серой шкалы» и реального масштаба времени с использованием датчика с рабочей частотой 5 МГц после введения в кубитальную вену ультразвукового контраста в объёме 1,8 мл болюсно с последующим введением 10 мл физраствора на фоне сохраняющегося внутриполостного контрастирования; определение количественной разницы в показателях степени накопления контраста здоровых и подозрительных на патологические изменения участков эндометрия и миометрия.
Были получены следующие данные: визуализируется   экзофитный компонент опухоли в полости матки по передней стенке в проекции правого трубного угла и зона демаркации в миометрии по контуру опухоли, определяющая точные границы инвазии, интенсивно накапливающиеся пузырьки контрастного препарата с последующим быстрым его вымыванием – эхографические признаки характеризуют начальную инвазию в миометрий (менее ½ его толщины). При стандартном ультразвуковом исследовании в режиме серой шкалы и реального времени данные изменения достоверно не определялись.
При определении количественных характеристик степени контрастирования: определяется незначительная разница в показателях времени поступления, пика интенсивности накопления, периода полувыведения и площади под кривой по сравнению с неизмененной частью миометрия.
По данным послеоперационного гистологического исследования:
Макроскопическое описание (Фиг. 5.): 1. Матка с шейкой без придатков, размерами 4,5х4х2 см.  Длина цервикального канала 2,5 см, толщина 1 см, слизистая оболочка цервикального канала серого цвета, гладкая. Толщина стенки шейки матки 1 см. Длина полости матки 3,5 см. Эндометрий. Толщина миометрия 1,5 см, серозная оболочка гладкая. Со стороны одного из углов справа, со стороны эндометрия полиповидная серая опухоль 0,6х0,5х0,6 см. Окружающий эндометрий серого цвета, несколько бугристой формы.  2.Правые придатки: яичник размерами 2х1х0,5, поверхность гладкая, на разрезе с белыми телами; маточная труба длиной 8 см, диаметром 0,3 см, с паратубарными кистами.  3. Левые придатки: яичник размерами 3х1х0,5, поверхность гладкая, на разрезе с белыми телами; маточная труба длиной 8 см, диаметром 0,5 см, с паратубарными кистами.  4. Сальник размерами 35х10х0,7 см, с участками уплотнения ткани сероватого цвета диаметром до 0,2 см.
Микроскопическое описание: №№1,2,3. Опухоль эндометрия имеет морфологическое строение и иммунофенотип  серозной аденокарциномы высокой степени злокачественности (high grade), представлена преимущественно сосочковыми разрастаниями и редкими солидными комплексами из атипичных клеток с полиморфными ядрами и видимыми ядрышками. Ткань опухоли врастает в миометрий на толщину до 2 мм, не врастает в истмический отдел тела матки.  Ткань опухоли без достоверных признаков лечебного патоморфоза. Признаков ангиолимфатической инвазии в исследованном материале не определяется. Полиповидное новообразование эндометрия имеет строение железисто-фиброзного полипа с ростом аденокарицномы. аналогичной вышеописанной. В подлежащем миометрии имеются очаги аденомиоза, занимающие до 2/3 толщины миометрия. Влагалищная порция и цервикальный канал выстланы многослойным плоским и однослойным призматическим эпителием. В строме - расширенные железы эндоцервикса. Маточные трубы со склерозом стенки и паратубарными кистами. В яичниках - простые кисты, белые тела, без признаков опухолевого роста. №4.  В большом сальнике обнаружены множественные комплексы серозной аденокарциномы, аналогичного строения с раком эндометрия, с признаками слабовыраженного лечебного патоморфоза (лечебный патоморфоз 1 степени) в виде: выраженной смешанноклетчоной воспалительной инфильтрации и фиброзом стромы, отложением кальцинатов, дистрофическими изменениями части клеток опухоли.
Заключение: Опухоль эндометрия имеет морфологическое строение и иммунофенотип серозной аденокарциномы высокой степени злокачественности (high grade), с инвазией в миометрий на толщину до 2 мм. Ткань опухоли без достоверных признаков лечебного патоморфоза. Аденомиоз. Простые кисты яичников. Паратубарные кисты маточных труб. Наботовы кисты шейки матки. В большом сальнике обнаружены множественные комплексы серозной аденокарциномы, аналогичного строения с раком эндометрия, с признаками слабовыраженного лечебного патоморфоза (лечебный патоморфоз 1 степени).
При комплексном обследовании данной пациентки нами выявлена высокая информативность и точность описанного метода по сравнению не только со стандартным ультразвуковым исследованием, но и МРТ. С учетом полученных данных (наличие минимальной инвазии в миометрий), подтвержденных гистологическим заключением, пациентке не назначено дополнительное лечение в виде адъювантной лучевой терапии.
Предложенный  способ определения степени распространенности рака эндометрия с использованием двойного контрастирования, является эффективным по сравнению с классическим ультразвуковым исследованием, а также по сравнению с ультразвуковым исследованием с обычным контрастным усилением и позволяет  более четко визуализировать зоны интереса, более точно определить  размер опухолевого образования в эндометрии, его связи с передним и/или задним листком эндометрия, и самое главное – степень распространения процесса на миометрий, что играет важную роль в правильном стадировании и последующем выборе адекватного объема лечения и, следовательно, определяет его  практическую значимость.