Способ определения вероятности туберкулеза с сочетанной ВИЧ-инфекцией по пяти клиническим признакам
METHOD FOR DETERMINING PROBABILITY OF TUBERCULOSIS WITH HIV-ASSOCIATED INFECTION BY FIVE CLINICAL SIGNS

Изобретение относится к медицине, а именно к инфекционным болезням и фтизиатрии.
При выявлении туберкулеза на поздних стадиях ВИЧ-инфекции велика опасность неблагоприятного исхода в связи с атипичным течением, «масками» других инфекционных заболеваний, появлением осложнений (дыхательная недостаточность, инфекционно-токсический шок, гипертермия и др.) и/или присоединении вторичных инфекций. Однако даже при доставке пациента скорой помощью в стационар крупной городской больницы обмечается сложность выявления туберкулеза с ВИЧ-инфекцией под «маской» гриппа в многопрофильной клинике (см. источник: Бородулина Е.А., Инькова А.Т., Бородулина Э.В., Зельтер П.М., Маткина Т.Н. Сложности выявления туберкулеза участковым терапевтом в период эпидемии гриппа (клинический случай) // Журнал инфектологии. - 2018. - Т. 10. №3. - С. 151-156.).
В условиях ФСИН система логистики очень усложнена. Регионы РФ имеют большую территорию и исправительные учреждения находятся подчас за многие сотни километров от лечебно-исправительного учреждения. Поэтому на первое место встает вопрос быстрого и простого клинического, а не инструментального выявления осужденных с ВИЧ-инфекцией с подозрением на туберкулез и их этапирование в лечебное исправительное учреждение. К тому же есть данные, что среднее время между выявлением ВИЧ и развитием туберкулеза у социально дезадаптированных групп населения составляет 4,3 года, а период с появления симптомов туберкулеза до установления диагноза от месяца до трех лет. Большинство пациентов имеют генерализованный процесс с внелегочным поражением - 80,6% (см. источник: Загдын З.М., Данилова Т.И., Ковалев Н.Ю., Ковеленов А.Ю., Беляков Н.А., Румман А., Румман Р., Садехи А., Кокс Д., Панкович Дж., Россенес Р., Купер С., Вобесер В., Баласанянц Г.С. Выявление запущенных форм туберкулеза среди освобожденных и отбывающих наказание заключенных и бездомных лиц, инфицированных ВИЧ, в многоцентровом когортном исследовании // Медицинский альянс.- 2016. - №3. - С. 42-50.). Для сравнения: период от появления симптомов туберкулеза при ВИЧ-инфекции до установления диагноза в общегражданской популяции населения составляет в среднем 2,3-2,4 месяца (не лет!), при этом 81,7% пациентов обратились с клиническими жалобами на состояние здоровья (см. источник: Пантелеев А.М., Никулина О.В., Драчева М.С., Пантелеева О.В. Критерии своевременной диагностики туберкулеза у пациентов с ВИЧ-инфекцией // Медицинский совет.- 2016. - №10. - С. 120-124).
В настоящее время существует возможность выявления и одновременной диагностики туберкулеза по обнаружению наличия различных биомаркеров в жидкостях организма. Например: так как уровни в плазме крови анти-α-кристаллина, антилипоарабиноманнана анти-трегалозо6,6'-димиколата и антигена к противотуберкулезному гликолипиду выше у пациентов с активным туберкулезом по сравнению с ЛТИ и группой контроля, то последние можно использовать для уточнения диагноза. Но только анти-α-кристаллин для активного туберкулеза. Другие же перекрестно реагируют на другую микобактериальную инфекцию (см. источник: Senoputra М.A., Shiratori В., Hasibuan F.М., Koesoemadinata R.С., Apriani L., Ashino Y., Ono K., Oda Т., Matsumoto M., Suzuki Y., Alisjahbana В., Hattori T. Diagnostic value of antibody responses to multiple antigens from Mycobacterium tuberculosis in active and latent tuberculosis. Diagn Microbiol Infect Dis. 2015 Nov; 83(3):278-85).
14
Другие методы используют биомаркеры: CD, SEPP1, PGLYRP2, PFN1, VASN, CPN2, TAGLN2, IGFBP6 у ВИЧ-инфицированных пациентов, которые позволяют с высокой точностью дифференцировать активный туберкулез от других заболеваний легких (см. источник: Achkar J.М., Cortes L., Croteau P., Yanofsky C., Mentinova M., Rajotte I., Schirm M., Zhou Y., Junqueira-Kipnis A.P., Kasprowicz V.O., Larsen M., Allard R., Hunter J., Paramithiotis E. Host Protein Biomarkers Identify Active Tuberculosis in HIV Uninfected and Co-infected Individuals. EBioMedicine. 2015 Jul 30; 2(9): 1160-8.).
Другой метод предлагает использовать в качестве маркеров активного туберкулеза микро-РНК МБТ, циркулирующие в крови у больных людей (см. источник: Correia С.N., Nalpas N.С., McLoughlin K.Е., Browne J.A., Gordon S.V., MacHugh D.E., Shaughnessy R.G. Circulating microRNAs as Potential Biomarkers of Infectious Disease. Front Immunol. 2017 Feb 16; 8:118.).
Следующий метод предлагает использовать дыхательный уреазный тест (см. источник: Maiga М., Abaza A., Bishai W.R. Current tuberculosis diagnostic tools & role of urease breath test. Indian J Med Res. 2012 May; 135(5): 731-736).
4
4
Другой метод при выраженном иммунодефиците предлагает использовать для выявления туберкулеза при ВИЧ-инфекции тест - LAM-ELISA, основанный на выявлении липоарабиноманнана клеточной стенки бактерий рода Mycobacterium в моче. Чувствительность теста возрастает по мере уменьшения числа CD-лимфоцитов, она максимальна при количестве CD-лимфоцитов менее 50 клеток/мкл и составляет 67% (см. источник: Максимов С.Л., Ибикунле А.А., Кравченко А.В., Зимина В.Н. Выявление LAM-антигена в моче - быстрый метод диагностики туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. - 2014. - №2 (7). - С. 80-83).
Однако недостатком вышеизложенных тестов является их сложность, необходимость иметь специализированную лабораторию и их дороговизну.
4
Другой метод предлагает выявлять туберкулез у ВИЧ-инфицированных осужденных при скрининговом флюорографическом исследовании 2 раза в год. Однако он имеет недостаток: туберкулез выявляется только у 55,0% больных с ВИЧ-инфекцией, а среди пациентов с числом CD-лимфоцитов менее 200 клеток в мкл - лишь у 45,5%. Среди них доля пациентов, выявленных по скринингу, составляет 70,8%, что ниже показателя в группе больных туберкулезом без ВИЧ-инфекции (84,4%) (см. источник: Мастерова И.Ю., Зимина В.Н., Гаврилов П.В., Шилова Н.Л., Зайцева Е.В., Шлыкова Л.А. Эффективность скринингового флюорографического обследования для выявления туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией // Эпидемиология и инфекционные болезни. Актуальные вопросы. - 2018. - №2. - С. 36-41).
Недостаток метода: данный метод нуждается в наличии рентгенологического аппарата и квалифицированных рентгенологов. Данный метод справедливо критикуют: когда уделяют большое внимание рентгенологическому скринингу осужденных и подозреваемых, то из-за атипичного течения туберкулеза при ВИЧ-инфекции это приводит к частым ошибкам, неэффективному лечению и формированию множественной лекарственной устойчивости возбудителя туберкулеза (см. источник: Загдын З.М., Данилова Т.И., Ковалев Н.Ю., Ковеленов А.Ю., Беляков Н.А., Румман А., Румман Р., Садехи А., Кокс Д., Панкович Дж., Россенес Р., Купер С., Вобесер В. Скрининг на туберкулез ВИЧ-позитивных бывших и отбывающих наказание заключенных и лиц без определенного места жительства в многоцентровом когортном исследовании в регионах северо-запада России // Журнал инфектологии. - 2017. - Т. 9. №1. - С. 76-84.).
Наиболее близким, к предложенному нами техническому решению является способ выявления туберкулеза у ВИЧ-инфицированных по четырем клиническим признакам: по наличию кашля, лихорадки, ночной потливости и потери массы тела (см. источник: Федеральные клинические рекомендации по профилактике, диагностике и лечению туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией // Васильева И.А., Воронин Е.Е., Покровский В.В., Аксёнова В.А., Багдасарян Т.Р. и др. - Москва. - 2016. - 40 с.). Недостатком данного способа выявления туберкулеза у ВИЧ-инфицированных является неизвестная чувствительность и специфичность данных признаков.
Техническим результатом предлагаемого изобретения является установление способа определения вероятности туберкулеза у ВИЧ-инфицированных по ограниченному числу клинических проявлений, имеющих по отдельности и в сочетании высокую чувствительность и специфичность.
Поставленный технический результат достигается тем что, определение вероятности туберкулеза с сочетанной ВИЧ-инфекцией, заключается в оценке клинических признаков, отличающийся тем, что в качестве клинических признаков используются: кашель с мокротой, слабость, микоз (клинические проявления поверхностного или микоза слизистых), гепатомегалия (увеличение размеров печени), лимфаденопатия (увеличение периферических лимфатических узлов), при этом каждому признаку придается установленное экспериментальным путем весовое значение в виде произведения постоянного коэффициента на 1 или 0 (в зависимости от наличия или отсутствия признака): (-1,93642) и при наличии слабости (С)=0, отсутствии=1; (-2,24150) и при наличии кашля с мокротой (К)=0, отсутствии=1; (-4,38312) и при наличии микоза (М)=0, отсутствии=1; (2,5655) и при наличии гепатомегалии (Г)=1, отсутствии=0; (1,78557) и при наличии лимфаденопатии (Л)=1, отсутствии=0; и суммируется с константой, равной 2,4124 с последующим вычислением по формуле
где е - основание натурального логарифма = 2,71828947,
z - сумма численных значений каждого из признаков.
z=2,4124+(-1,93642)× (C)+(-2,24150)×(К)+(-4,38312)×(М)+2,5655×(Г)+1,78557×(Л), где «С» - отсутствие слабости, «К» - отсутствие кашля с мокротой, «М» - отсутствие микоза, «Г» - наличие гепатомегалии, «Л» - наличие лимфаденопатии.
По полученному значению вероятности делается вывод о целесообразности дальнейшего обследования больного с ВИЧ-инфекцией в лечебном учреждении для исключения туберкулеза, при значении вероятности выше 50% ВИЧ-инфицированного пациента необходимо обследовать инструментальными и лабораторными методами для исключения туберкулеза, так как туберкулез вероятен, при значении вероятности ниже 50% продолжают диспансерное наблюдение.
Для анализа взаимосвязи между одним качественным признаком, выступающим в роли зависимого, результирующего показателя, и подмножеством количественных и качественных признаков используется модель логистической регрессии с пошаговым алгоритмом включения и исключения предикторов. Результаты оценки уравнений логистической регрессии представляются набором коэффициентов регрессии, достигнутыми уровнями значимости для каждого коэффициента. Из полученных уравнений логистической регрессии, проводился отбор уравнений, имеющих наибольшее значение уровня значимости для площади под кривой ROC (Receiver Operator Characteristic) AUC (AUC - Area Under Curve). Ранжирование выделенных предикторов по степени связи с зависимой переменной выполнялось путем сортировки предикторов по модулю стандартизованных коэффициентов регрессии. Для зависимых признаков с двумя градациями на основе уравнений логистической регрессии проводился ROC-анализ с построением ROC-кривых. Для построения диагностического правила, позволяющего оценить риск события у пациентов, использовался метод статистического моделирования - простая логистическая регрессия (для выявления признаков имеющих наибольший вес) и множественная логистическая регрессия (для последующего построения предсказательной модели). Возможность использования данного метода обусловлена соблюдением нами определенных условий, а именно: возможность принятия зависимым параметром только двух значений (0 - нет, 1 - да), все остальные (независимые) параметры, задействованные в анализе, могут принимать любые значения. Бинарная логистическая регрессия рассчитывает вероятность наступления события в зависимости от значений независимых переменных. В нашей работе: 1 - клинический признак выявлен у больного с туберкулезом в сочетании с ВИЧ-инфекцией, 0 - не выявлен.
Качество полученной модели оценивалось с помощью чувствительности и специфичности, а также по значению площади под ROC-кривой (см. график). Сравнение диагностических признаков между собой проводилось на основе расчета площади под каждой ROC-кривой. Для оценки качества модели по площади под ROC-кривой мы использовали экспертную шкалу из (см. источник: Hosmer N.Т., Lemeshow S. Applied logistic regression. New York: Wiley, 2000. 397 p). Критерием порога отсечения было требование максимальной чувствительности и специфичности модели.
z
z
1
1
2
2
k
k
1
1
2
k
Наши результаты были использованы для построения модели предсказания вероятности выявления туберкулеза у больных с сочетанной ВИЧ-инфекцией. Вероятность риска события оценивается по формуле: p=e/1+e, где z=a+bx+bx+…+bx, x - i-я независимая переменная (i=1, 2, …k), а - оценка константы, b, b, …, b - оценки коэффициентов логистической регрессии (см.: Handbook of the Logistic Distribution. Marcel Dekker, Inc.. ISBN 978-0824785871).
Если для p получится значение меньшее 0,5, то можно предположить, что событие не наступит; в противном случае предполагается наступление события.
Для выявления признаков, имеющих наибольшее влияние для построения модели предсказания вероятности события, нами по массиву данных предварительно проводился разведочный анализ. При построении модели логистической регрессии использовался метод пошагового исключения признаков.
Для определения факторов, связанных с выявлением туберкулеза, сочетанного с ВИЧ-инфекцией и для построения диагностического правила нами получено 30 уравнений логистической регрессии, позволяющих оценить риск вероятного выявления туберкулеза у больных с сочетанной ВИЧ-инфекцией. Интересующим нас событием является следующий результат: выявление туберкулеза у больных туберкулезом с сочетанной ВИЧ-инфекцией. По правилу «большого пальца» максимальное число предикторов, включенных в модель в нашем исследовании не должно быть больше 36. Из 30 исследованных признаков у пациентов, были выявлены 5 предикторов (то есть нами проведено уменьшение числа признаков с 30 до пяти) с наибольшим весом:
Наши результаты были использованы для построения модели предсказания риска выявления туберкулеза у больных с сочетанной ВИЧ-инфекцией. При построении модели множественной логистической регрессии применяли способ с пошаговым исключением признаков. Мы исключили все признаки, кроме пяти: слабость, кашель с мокротой, микоз, гепатомегалия, лимфаденопатия. Результат представлен в таблице 1.
Качество приближения регрессионной модели оценивается при помощи функции подобия. Мерой правдоподобия служит отрицательное удвоенное значение логарифма этой функции (-2LL) - это величина, которая характеризует соответствие модели исходным данным. Чем меньше значение данного показателя, тем адекватнее сформирована модель. В качестве начального значения для -2LL применяется значение, которое получается для регрессионной модели, содержащей только константы. После добавления переменных влияния (см. табл. выше) значение -2LL равно 275,402. Это значение на 506,848 меньше, чем начальное. Подобное снижение величины означает улучшение; разность обозначается как величина хи-квадрат и является очень значимой. Это означает, что начальная модель после добавления переменных претерпела значительное улучшение.
2
2
Псевдокоэффициенты детерминации Кокса и Шелла R и Нэйджелкерка R, полученные на основе отношения функций правдоподобия моделей только с константой и со всеми коэффициентами, показывают долю влияния всех факторных признаков на дисперсию зависимой переменной, то есть часть дисперсии, объяснимая с помощью логистической регрессии, в данном примере составляет 78,93%.
Как следует из таблицы 1, χ2 для предиктора равен 506,848, при 5 степенях свободы (Р<0,0001): это означает, что предиктор связан с предсказанием риска выявления туберкулеза у больных с сочетанной ВИЧ-инфекцией. Ниже приведенная таблица 2 суммирует информацию о каждой переменной в модели. Наглядно это продемонстрировано на прилагаемом чертеже-графике.
Проверка значимости отличия коэффициентов от нуля, проводится при помощи статистики Вальда, использующей распределение хи-квадрат, которая представляет собой квадрат отношения соответствующего коэффициента к его стандартной ошибке.
1
2
3
4
5
В нашем случае получились: сверх значимый коэффициент а=2,4124 и значимые коэффициенты b=-1,93642, b=-2,24150, b=-4,38312, b=2,56550, b=1,78557. При помощи этих шести значений коэффициентов мы можем для каждого значения Т-типизации рассчитать вероятность Р.
Как следует из таблицы 2, согласно данной модели при отсутствии слабости шанс выявления туберкулеза у больного с ВИЧ-инфекцией, снижается в 0,14 раз. Это при условии фиксации других факторов. Аналогично, при отсутствии кашля с мокротой шанс выявления туберкулеза снижается в 0,11 раз. При отсутствии клинических проявлений микоза шанс выявления туберкулеза снижается в 0,01 раз. С другой стороны при наличии гепатомегалии шанс выявления туберкулеза увеличивается в 13 раз. При наличии лимфаденопатии в 6 раз.
Процент правильно классифицированных случаев по данной модели составляет - 88,93%, при площади под кривой ROC (AUC) - 0,963 (Среднеквадратическая ошибка - 0,007, 95% интервал доверия - от 0,944 до 0,977). В нашей модели AUC=0,963, что говорит об отличном качестве модели.
Наглядно это отображает чертеж-график на котором отображены ROC-кривые для признаков: слабость, кашель с мокротой, клинические проявления микоза, гепатомегалия, лимфаденопатия и коэффициент β (константа). Данный чертеж-график дает понимание предсказательной вероятности выявления туберкулеза, а также чувствительность и специфичность для отдельных клинических признаков и их сочетания.
Указанный способ выявления туберкулеза успешно использовался в клинике, что видно из следующего примера:
В филиале «Туберкулезная больница» ФКУЗ МСЧ-43 ФСИН России с 1999 по 2017 годы были обследованы 568 осужденных, поступившие в стационар с подозрением на туберкулез, с ВИЧ-инфекцией 4Б, 4В и 5 стадии и без ВИЧ инфекции. Пациенты разделены на 2 группы:
- первая группа - 363 ВИЧ-инфицированных пациента (63,8%),
- вторая группа - 206 пациентов (36,2%) без ВИЧ-инфекции.
В 1-й группе диагноз впоследствии был подтвержден микробиологическим (посев мокроты/иных жидкостей на твердые или жидкие среды), рентгенологическим или методом ДНК-диагностики. Во 2-й группе только микробиологическим. В результате данный способ диагностики позволил правильно классифицировать случаи по данной модели у 88,93%.
В итоге чувствительность обнаружения туберкулеза у больных с ВИЧ-инфекцией составила для жалобы на слабость - 61,2%, специфичность - 57,3%, кашля с мокротой - 67,8% и 51,0%, клинического проявления микоза - 95,6% и 80,6%, гепатомегалии - 48,8% и 100%, лимфаденопатии - 50,4% и 100% соответственно. Совместное сочетание данного способа выявления туберкулеза у осужденных с ВИЧ-инфекцией по пяти клиническим проявлениям дает чувствительность - 94,6% при 81,9% специфичности (см. чертеж-график).
Таким образом, для выявления туберкулеза у больных с ВИЧ-инфекцией проводят подробное клиническое обследование. Уточняют наличие или отсутствие следующих клинических проявлений: слабость, кашель с мокротой, поверхностный или микоз слизистых, увеличение размеров печени, увеличение периферических лимфатических узлов.
Затем по предложенной нами формуле
z=2,4124+(-1,93642)×(наличие слабости = 0)+(-2,24150)×(кашель с мокротой = 0)+(-4,38312)×(клинические проявления микоза = 0)+2,5655×(гепатомегалия = 1)+1,78557×(лимфаденопатия = 1).
рассчитывают сумму (z) численных значений признаков (при их наличии) умноженных на дискриминантный коэффициент признака (-1,93642 слабость, -2,24150 кашель с мокротой, -4,38312 поверхностный или микоз слизистых, 2,5655 увеличение размеров печени, 1,78557 увеличение периферических лимфатических узлов) и суммируют с константой, равной 2,4124.
Учитывая логистическую функцию вида:
Мы получаем возможность вычислить вероятность туберкулеза у больного с ВИЧ-инфекцией по известной формуле (источники: Agresti, Alan. (2002). Categorical Data Analysis. New York: Wiley-Interscience. ISBN 0-471-36093-7;
Amemiya, T. (1985). Advanced Econometrics. Harvard University Press. ISBN 0-674-00560-0. Balakrishnan, N. (1991);
Handbook of the Logistic Distribution. Marcel Dekker, Inc.. ISBN 978-0824785871;
Greene, William H. (2003). Econometric Analysis, fifth edition. Prentice Hall. ISBN 0-13-066189-9;
Hosmer, David W.; Stanley Lemeshow (2000). Applied Logistic Regression, 2nd ed.. New York; Chichester, Wiley. ISBN 0-471-35632-8): , где е - основание натурального логарифма = 2,71828947,
z - сумму численных значении каждого из признаков.
Таким образом, получают значение вероятности туберкулеза у больного с ВИЧ-инфекцией в исправительном учреждении ФСИН РФ, по значению которого осуществляют прогноз наличия туберкулеза. При значении вероятности выше 50% ВИЧ-инфицированных необходимо обследовать инструментальными и лабораторными методами для исключения туберкулеза, так как туберкулез вероятен. При значении вероятности ниже 50% продолжают диспансерное наблюдение ВИЧ-инфицированных.
Способ позволяет достоверно, информативно, бесплатно и точно провести вычисление вероятности наличия туберкулеза у больного с ВИЧ-инфекцией в исправительном учреждении ФСИН РФ, а также при необходимости провести своевременное обследование пациента.
Повышение эффективности выявления туберкулеза у осужденных с сочетанной ВИЧ-инфекцией без дополнительных финансовых затрат в исправительном учреждении ФСИН РФ является достоинством и преимуществом предлагаемого способа по сравнению с известными прототипами.