СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ (S)-3-(4-((4-МОРФОЛИНОМЕТИЛ)БЕНЗИЛ)ОКСИ-1-ОКСОИЗОИНДОЛИН-2-ИЛ)ПИПЕРИДИН-2,6-ДИОДА И ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ ФОРМ

1. Способ получения энантиомерно обогащенного или энантиомерно чистого соединения формулы (I):
или его фармацевтически приемлемой формы, включающий
(стадия 1.1) превращение энантиомерно обогащенного или энантиомерно чистого соединения формулы (II):
или его соли, где
1
2
(i) Z представляет собой NHY, и Z представляет собой OR; или
1
2
(ii) Z представляет собой OR, и Z представляет собой NHY; где
R представляет собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный аралкил, или подходящую защитную группу карбоксигруппы; и
Y означает водород или подходящую амино-защитную группу;
в энантиомерно обогащенное или энантиомерно чистое соединение формулы (III) или его соль:
,
где
3
4
(i) Z представляет собой NHY, и Z представляет собой OH; или
3
4
(ii) Z представляет собой OH, и Z представляет собой NHY;
в условиях, подходящих для превращения сложного эфира в кислоту;
(стадия 1.2) циклизацию энантиомерно обогащенного или энантиомерно чистого соединения формулы (III) в энантиомерно обогащенное или энантиомерно чистое соединение формулы (I-a):
в условиях, подходящих для циклизации;
(стадия 1.3) если Y не является водородом, снятие защиты энантиомерно обогащенного или энантиомерно чистого соединения формулы (I-a) с получением энантиомерно обогащенного или энантиомерно чистого соединения формулы (I) в условиях, подходящих для снятия защиты; и
(стадия 1.4) необязательное превращение энантиомерно обогащенного или энантиомерно чистого соединения формулы (I) в
его фармацевтически приемлемую соль, в условиях, подходящих для образования соли.
2. Способ по п. 1, где стадия 1.1 и стадия 1.2 проходят в одном реакционном сосуде.
3. Способ по любому из пп. 1 или 2, где стадия 1.1 проходит в присутствии кислоты.
b
b
1-10
1-10
5-14
4. Способ по п. 1, где стадия 1.1 проходит в присутствии кислоты RCOOH, где R означает водород, замещенный или незамещенный C алкил, замещенный или незамещенный C галогеналкил, или замещенный или незамещенный C арил.
5. Способ по п. 1, где стадия 1.1 проходит в присутствии муравьиной кислоты, уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты или бензойной кислоты.
b
b
3
1-10
1-10
5-14
6. Способ по п. 1, где стадия 1.1 проходит в присутствии кислоты RSOH, где R означает водород, замещенный или незамещенный C алкил, замещенный или незамещенный C галогеналкил, или замещенный или незамещенный C арил.
7. Способ по п. 1, где стадия 1.1 проходит в присутствии сульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты, камфорсульфоновой кислоты, метансульфоновой кислоты или трифторметансульфоновой кислоты.
8. Способ по п. 1, где стадия 1.1 проходит в присутствии бензолсульфоновой кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты, камфорсульфоновой кислоты или метансульфоновой кислоты.
9. Способ по п. 1, где стадия 1.1 проходит в присутствии бензолсульфоновой кислоты.
10. Способ по п. 1, где стадия 1.2 проходит в присутствии дегидратирующего агента.
11. Способ по п. 1, где стадия 1.2 проходит в присутствии 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (EDCI) или тетрафторбората 2-(1H-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония (TBTU).
12. Способ по п. 1, где стадия 1.2 проходит при азеотропной отгонке.
13. Способ по п. 1, где стадия 1.1 и стадия 1.2, по отдельности или в одном сосуде, проходят в растворителе или
комбинации растворителей, включающей диэтиловый эфир, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, этилацетат, изопропилацетат, ацетонитрил, метанол, этанол, изопропиловый спирт, диметилформамид, диметилсульфоксид, глим, диглим, диметилацетамид или N-метил-2-пирролидон.
14. Способ по п. 1, где стадия 1.1 и стадия 1.2, по отдельности или в одном сосуде, проходят в ацетонитриле в качестве растворителя.
15. Способ по п. 1, где температура проведения реакции на стадии 1.1 и стадии 1.2, по отдельности или в одном сосуде, составляет от примерно -100°C до примерно 200°C.
16. Способ по п. 1, где температура проведения реакции на стадии 1.1 и стадии 1.2, по отдельности или в одном сосуде, составляет примерно 90°C.
17. Способ по п. 1, где время проведения реакции на стадии 1.1 и стадии 1.2, по отдельности или в одном сосуде, составляет от примерно 1 минуты до примерно 14 дней.
18. Способ по п. 1, где время проведения реакции на стадии 1.1 и стадии 1.2, по отдельности или в одном сосуде, составляет от примерно 8 часов до примерно 9 часов.
19. Способ получения энантиомерно обогащенного или энантиомерно чистого соединения формулы (I)
или его фармацевтически приемлемой формы, включающий
(стадия 1.i) превращение энантиомерно обогащенного или энантиомерно чистого соединения формулы (II)
или его соли, где
1
2
(i) Z представляет собой NHY, и Z представляет собой OR; или
1
2
(ii) Z представляет собой OR, и Z представляет собой NHY; где
R является замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным гетероалкилом, замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом, замещенным или незамещенным арилом, замещенным или незамещенным гетероарилом, замещенным или незамещенным аралкилом или подходящей защитной группой карбоксигруппы; и
Y является водородом или подходящей амино-защитной группой;
в энантиомерно обогащенное или энантиомерно чистое соединение формулы (I-a):
в условиях, подходящих для циклизации;
(стадия 1.3) если Y не является водородом, снятие защиты энантиомерно обогащенного или энантиомерно чистого соединения формулы (I-a) с получением энантиомерно обогащенного или энантиомерно чистого соединения формулы (I) в условиях,
подходящих для снятия защиты; и
(стадия 1.4) необязательно, превращение энантиомерно обогащенного или энантиомерно чистого соединения формулы (I) в фармацевтически приемлемую соль этого соединения в условиях, подходящих для образования соли.
20. Способ получения энантиомерно обогащенного или энантиомерно чистого соединения формулы (I)
или его фармацевтически приемлемой формы, включающий:
(стадия 1.a) превращение энантиомерно обогащенного или энантиомерно чистого соединения формулы (II)
или его соли, где
1
2
(i) Z представляет собой NHY, и Z представляет собой OR; или
1
2
(ii) Z представляет собой OR, и Z представляет собой NHY; где
R является замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным гетероалкилом, замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом, замещенным или незамещенным арилом, замещенным или незамещенным
гетероарилом, замещенным или незамещенным аралкилом или подходящей защитной группой карбоксигруппы; и
Y является водородом или подходящей амино-защитной группой;
в энантиомерно обогащенное или энантиомерно чистое соединение формулы (I) или его соль, в условиях, подходящих для циклизации и снятия защиты;
(стадия 1.4) необязательно, превращение энантиомерно обогащенного или энантиомерно чистого соединения формулы (I) в фармацевтически приемлемую соль этого соединения в условиях, подходящих для образования соли.
1-6
3-6
1-6
2-10
3-6
1-6
2-10
3
1-6
5-14
a
a
21. Способ по любому из пп. 1, 19 или 20, где R представляет собой C алкил; C циклоалкил; C галогеналкил; C гетероалкил; C гетероциклоалкил; C алкил или C гетероалкил, замещенный 1-3 арилами; или фрагмент -SiR , где каждый заместитель R независимо представляет собой C алкил или C арил.
22. Способ по любому из пп. 1, 19 или 20, где R представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, циклопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, метоксиметил (MOM), метилтиометил (MTM), тетрагидропиранил (THP), метоксиэтоксиметил (MEM), 2-(триметилсилил)этоксиметиламин (SEM), бензилоксиметил (BOM), 2-(триметилсилил)этил (TMSE), 2,2,2-трихлорэтил, бензил, трифенилметил, п-метоксибензил, 2,6-диметоксибензил, триметилсилил (TMS), триэтилсилил (TES), тризопропилсилил (TIPS), диметилизопропилсилил (IPDMS), диэтилизопропилсилил (DEIPS), трет-бутилдиметилсилил (TBDMS) или трет-бутилдифенилсилил (TBDPS).
23. Способ по любому из пп. 1, 19 или 20, где R означает метил, трет-бутил или бензил.
24. Способ по любому из пп. 1, 19 или 20, где R означает трет-бутил.
25. Способ по любому из пп. 1, 19 или 20, где Y означает подходящую амино-защитную группу.
26. Способ по любому из пп. 1, 19 или 20, где Y означает бензил, 4-метоксибензил, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутоксикарбонил или бензилоксикарбонил.
27. Способ по любому из пп. 1, 19 или 20, где Y означает водород.
28. Способ по любому из пп. 1, 19 или 20, где энантиомерно обогащенное или энантиомерно чистое соединение формулы (II) получают способом, включающим:
(стадия 2) взаимодействие энантиомерно обогащенного или энантиомерно чистого соединения формулы (IV):
с соединением формулы (V)
2
3
2
3
2
3
2
2
3
2
2
3
2
6
4
или его солью, где L означает галоген, -OSOCH, -OSOCF, -OSOCCl, -OSOCHCF, -OSOCHCCl, -OSOCH-п-Me или подходящую уходящую группу,
в условиях, подходящих для замещения.
2
3
2
3
2
3
2
2
3
2
2
3
2
6
4
29. Способ по любому из пп. 1, 19 или 20, где L означает галоген, -OSOCH, -OSOCF, -OSOCCl, -OSOCHCF, -OSOCHCCl или -OSOCH-п-Me.
30. Способ по любому из пп. 1, 19 или 20, где L означает галоген.
31. Способ по любому из пп. 1, 19 или 20, где L означает хлор.
32. Способ по любому из пп. 1, 19 или 20, где стадия 2 проходит в присутствии основания.
33. Способ по любому из пп. 1, 19 или 20, где стадия 2 проходит в присутствии карбоната калия.
34. Способ по любому из пп. 1, 19 или 20, где стадия 2 проходит в растворителе или комбинации растворителей, включающей диэтиловый эфир, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, этилацетат, изопропилацетат, ацетонитрил, метанол, этанол, изопропиловый спирт, диметилформамид, диметилсульфоксид, глим, диглим,
диметилацетамид или N-метил-2-пирролидон.
35. Способ по любому из пп. 1, 19 или 20, где стадия 2 проходит в диметилформамиде в качестве растворителя.
36. Способ по любому из пп. 1, 19 или 20, где температура проведения реакции на стадии 2 составляет от примерно -100°C до примерно 200°C.
37. Способ по любому из пп. 1, 19 или 20, где температура проведения реакции на стадии 2 составляет от примерно 40°C до примерно 50°C.
38. Способ по любому из пп. 1, 19 или 20, где время проведения реакции на стадии 2 составляет от примерно 1 минуты до примерно 14 дней.
39. Способ по любому из пп. 1, 19 или 20, где время проведения реакции на стадии 2 составляет от примерно 12 часов до примерно 24 часов.
40. Способ по любому из пп. 1, 19 или 20, где мольное отношение соединения формулы (IV) к соединению формулы (V) составляет от примерно 10:1 до примерно 1:10.
41. Способ по любому из пп. 1, 19 или 20, где мольное отношение соединения формулы (IV) к соединению формулы (V) составляет от примерно 1.1:1 до примерно 1:1.1.
42. Способ по любому из пп. 1, 19 или 20, где соединение формулы (V) или его соль получают способом, включающим:
(стадия 3.1) взаимодействие соединения формулы (VI)
,
2
3
2
3
2
3
2
2
3
2
2
3
2
6
4
где каждая из групп L независимо представляет собой галоген, -OSOCH, -OSOCF, -OSOCCl, -OSOCHCF, -OSOCHCCl, -OSOCH-п-Me или подходящую уходящую группу;
с морфолином или его солью в условиях, подходящих для протекания реакции замещения; и
(стадия 3.2) необязательно, очистку соединения формулы (V) или его соли селективной экстракцией.
2
3
2
3
43. Способ по любому из пп. 1, 19 или 20, где каждая группа L независимо представляет собой галоген, OSOCH, -OSOCF, -
2
3
2
2
3
2
2
3
2
6
4
OSOCCl, -OSOCHCF, -OSOCHCCl или -OSOCH-п-Me.
44. Способ по любому из пп. 1, 19 или 20, где обе группы L представляют собой атомы хлора.
45. Способ по любому из пп. 1, 19 или 20, где стадия 3.1 проходит в присутствии основания.
46. Способ по любому из пп. 1, 19 или 20, где стадия 3.1 проходит в присутствии основания, и основанием служит сам морфолин.
47. Способ по любому из пп. 1, 19 или 20, где стадия 3.1 проходит в растворителе или комбинации растворителей, включающей диэтиловый эфир, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, этилацетат, изопропилацетат, ацетонитрил, метанол, этанол, изопропиловый спирт, диметилформамид, диметилсульфоксид, глим, диглим, диметилацетамид или N-метил-2-пирролидон.
48. Способ по любому из пп. 1, 19 или 20, где стадия 3.1 проходит в изопропилацетате в качестве растворителя.
49. Способ по любому из пп. 1, 19 или 20, где температура проведения реакции на стадии 3.1 составляет от примерно -100°C до примерно 200°C.
50. Способ по любому из пп. 1, 19 или 20, где температура проведения реакции на стадии 3.1 примерно равна комнатной температуре.
51. Способ по любому из пп. 1, 19 или 20, где время проведения реакции на стадии 3.1 составляет от примерно 1 минуты до примерно 14 дней.
52. Способ по любому из пп. 1, 19 или 20, где время проведения реакции на стадии 3.1 составляет от примерно 20 часов до не более 24 часов.
53. Способ по любому из пп. 1, 19 или 20, где мольное отношение соединения формулы (VI) к морфолину составляет от примерно 10:1 до примерно 1:10.
54. Способ по любому из пп. 1, 19 или 20, где мольное отношение соединения формулы (VI) к морфолину составляет примерно 1:1,5.
55. Способ по любому из пп. 1, 19 или 20, где стадия 3.2
проходит в метаноле в качестве растворителя.
56. Способ по любому из пп. 1, 19 или 20, где энантиомерно обогащенное или энантиомерно чистое соединение формулы (IV) получают способом, включающим:
(стадия 4) снятие защиты энантиомерно обогащенного или энантиомерно чистого соединения формулы (VII):
где
1
R является подходящей защитной группой фенольной группы;
в условиях, подходящих для снятия защиты.
1
57. Способ по любому из пп. 1, 19 или 20, где R представляет собой метил, изопропил, циклопропилметил, трет-бутил, циклогексил, аллил, пропаргил, цианометил, 2-бромэтил, метоксиметил (MOM), метилтиометил (MTM), метоксиэтоксиметил (MEM), 2-(триметилсилил)этоксиметиламин (SEM), тетрагидропиранил (THP), бензил, п-метоксибензил, 2,6-диметоксибензил, 2,6-дихлорбензил, триметилсилил (TMS), триэтилсилил (TES), триизопропилсилил (TIPS), диметилизопропилсилил (IPDMS), диэтилизопропилсилил (DEIPS), трет-бутилдиметилсилил (TBDMS) или трет-бутилдифенилсилил (TBDPS), формиат, ацетат, бензоат, метилкарбонат, трет-бутилкарбонат (BOC), бензилкарбонат, диметилфосфинил, метансульфонат или толуолсульфонат.
1
58. Способ по любому из пп. 1, 19 или 20, где R представляет собой трет-бутилдиметилсилил (TBDMS), и стадия 4 проходит в метаноле в присутствии тетрабутиламмонийфторида (TBAF).
59. Способ по любому из пп. 1, 19 или 20, где энантиомерно обогащенное или энантиомерно чистое соединение формулы (VII) получают способом, включающим:
(стадия 5) взаимодействие соединения формулы (VIII):
где
1
2
2
2
2
2
2
3
L и L независимо означают галоген, OR, OCOR, OSOR, OPOR или подходящую уходящую группу;
2
1-10
где R является насыщенным, частично насыщенным или ненасыщенным C алкилом, необязательно замещенным одним или несколькими атомами галогена; или 5-10-членным арилом или гетероарилом, необязательно замещенным одним или несколькими атомами галогена;
с энантиомерно обогащенным или энантиомерно чистым соединением формулы (IX):
или его солью,
в условиях, подходящих для циклизации.
2
60. Способ по любому из пп. 1, 19 или 20, где R означает метил, X означает бром, и стадия 5 проходит в ацетонитриле в присутствии диизопропилэтиламина.
61. Способ по любому из пп. 1, 19 или 20, где соединение формулы (VIII) получают способом, включающим:
(стадия 6) галогенирование соединения формулы (X) по бензильному положению:
в условиях, подходящих для галогенирования.
62. Способ по любому из пп. 1, 19 или 20, где стадия 6 проходит в изопропилацетате в присутствии 1-бромпирролидин-2,5-диона (NBS) и 2,2'-(диазен-1,2-диил)бис(2-метилпропаннитрила) (AIBN).
63. Способ по любому из пп. 1, 19 или 20, где соединение формулы (X) получают способом, включающим:
(стадия 7) взаимодействие соединения формулы (XI):
с защитной группой в условиях, подходящих для введения защиты.
64. Способ по любому из пп. 1, 19 или 20, где стадия 7 проходит в N,N-диметилформамиде в присутствии трет-бутилдиметилсилилхлорида и имидазола.
65. Способ по любому из пп. 1, 19 или 20, где соединение формулы (XI) получают способом, включающим:
(стадия 8) взаимодействие 3-гидрокси-2-метилбензойной кислоты со спиртом в условиях, подходящих для этерификации.
66. Способ по любому из пп. 1, 19 или 20, где стадия 8 включает взаимодействие 3-гидрокси-2-метилбензойной кислоты с метанолом в присутствии серной кислоты.
67. Способ, по любому из пп. 1, 19 или 20, где
энантиомерно обогащенное или энантиомерно чистое соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую форму получают способом, включающим:
(стадия 1.1) превращение энантиомерно обогащенного или энантиомерно чистого соединения формулы (II) или его соли в энантиомерно обогащенное или энантиомерно чистое соединение формулы (III) или его соль в условиях, подходящих для превращения сложного эфира в кислоту;
(стадия 1.2) циклизацию энантиомерно обогащенного или энантиомерно чистого соединения формулы (III) с получением энантиомерно обогащенного или энантиомерно чистого соединения формулы (Ia) в условиях, подходящих для циклизации;
(стадия 1.3) если Y не является водородом, снятие защиты энантиомерно обогащенного или энантиомерно чистого соединения формулы (I-a) с получением энантиомерно обогащенного или энантиомерно чистого соединения формулы (I) в условиях, подходящих для снятия защиты; и
(стадия 1.4) необязательно, превращение энантиомерно обогащенного или энантиомерно чистого соединения формулы (I) в
его фармацевтически приемлемую соль в условиях, подходящих для образования соли;
где стадию 1.1 и стадию 1.2 проводят в одном реакционном сосуде; и
где энантиомерно обогащенное или энантиомерно чистое соединение формулы (II) получают способом, включающим:
(стадия 2) взаимодействие энантиомерно обогащенного или энантиомерно чистого соединения формулы (IV) с соединением формулы (V) или его солью, в условиях, подходящих для замещения;
где соединение формулы (V) получают способом, включающим:
(стадия 3.1) взаимодействие соединения формулы (VI) с морфолином или его солью в условиях, подходящих для замещения; и
(стадия 3.2) необязательно, очистку соединения формулы (V) путем селективной экстракции;
где энантиомерно обогащенное или энантиомерно чистое соединение формулы (IV) получают способом, включающим:
(стадия 4) снятие защиты энантиомерно обогащенного или энантиомерно чистого соединения формулы (VII) в условиях, подходящих для снятия защиты;
где энантиомерно обогащенное или энантиомерно чистое соединение формулы (VII) получают способом, включающим:
(стадия 5) взаимодействие соединения формулы (VIII) с энантиомерно обогащенным или энантиомерно чистым соединением формулы (IX) или его солью в условиях, подходящих для циклизации;
где соединение формулы (VIII) получают способом, включающим:
(стадия 6) галогенирование соединения формулы (X) по его бензильному положению в условиях, подходящих для галогенирования;
где соединение формулы (X) получают способом, включающим:
(стадия 7) взаимодействие соединения формулы (XI) c защитной группой в условиях, подходящих для введения защиты;
где соединение формулы (XI) получают способом, включающим:
(стадия 8) взаимодействие 3-гидрокси-2-метилбензойной кислоты со спиртом в условиях, подходящих для этерификации.
68. Способ повышения энантиомерной чистоты (S)-3-(4-((4-(морфолинометил)бензил)окси)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона или его соли и/или сольвата, включающий перекристаллизацию или растирание первого образца (S)-3-(4-((4-(морфолинометил)бензил)окси)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона или его соли и/или сольвата в растворителе или смеси растворителей, с получением второго образца (S)-3-(4-((4-(морфолинометил)бензил)окси)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона или его соли и/или сольвата, где второй образец имеет более высокий ee, чем первый образец.
69. Способ по п. 68, где растворитель является метанолом.
70. Способ по любому из пп. 68 или 69, где как первый так и второй образец представлены в форме солей с HCl.