ВИДЫ КОМБИНИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ХИМЕРНЫХ АНТИГЕННЫХ РЕЦЕПТОРОВ И ИНГИБИТОРОВ PD-1

1. Средство терапии CAR, содержащее популяцию иммунных эффекторных клеток, экспрессирующих химерный антигенный рецептор (CAR), для применения в комбинации с ингибитором PD–1, где CAR содержит антигенсвязывающий домен (например, для CD19), трансмембранный домен и внутриклеточный сигнальный домен, и где доза ингибитора PD–1, например, молекулы антитела к PD–1, составляет от приблизительно 200 мг до приблизительно 450 мг, например, от приблизительно 300 мг до приблизительно 400 мг, например, при введении один раз в 2 недели, 3 недели, 4 недели или 5 недель.
2. Способ лечения субъекта, имеющего рак, включающий введение субъекту:
(i) средства терапии CAR, содержащего популяцию иммунных эффекторных клеток, экспрессирующих химерный антигенный рецептор (CAR), где CAR содержит антигенсвязывающий домен (например, для CD19), трансмембранный домен и внутриклеточный сигнальный домен; и
(ii) ингибитора PD–1,
где доза ингибитора PD–1, например, молекулы антитела к PD–1, составляет от приблизительно 200 мг до приблизительно 450 мг, например, от приблизительно 300 мг до приблизительно 400 мг, например, при введении один раз в 2 недели, 3 недели, 4 недели или 5 недель.
3. Средство терапии CAR, содержащее популяцию иммунных эффекторных клеток, экспрессирующих химерный антигенный рецептор (CAR), для применения в комбинации с ингибитором PD–1, где CAR содержит антигенсвязывающий домен (например, для CD19), трансмембранный домен и внутриклеточный сигнальный домен, и где введение ингибитора PD–1 начинается через 20 дней или меньше после введения средства терапии CAR.
4. Способ лечения субъекта, имеющего рак, включающий введение субъекту:
(i) средства терапии CAR, содержащего популяцию иммунных эффекторных клеток, экспрессирующих химерный антигенный рецептор (CAR), где CAR содержит антигенсвязывающий домен (например, для CD19), трансмембранный домен и внутриклеточный сигнальный домен; и
(ii) ингибитора PD–1,
где введение ингибитора PD–1 начинают через 20 дней или меньше после введения средства терапии CAR.
5. Средство терапии CAR для применения или способ по п. 3 или 4, где введение ингибитора PD–1 начинается через 16 дней или меньше, 15 дней или меньше, 14 дней или меньше, 13 дней или меньше, 12 дней или меньше, 11 дней или меньше, 10 дней или меньше, 9 дней или меньше, 8 дней или меньше, 7 дней или меньше, 6 дней или меньше, 5 дней или меньше, 4 дня или меньше, 3 дня или меньше, 2 дня или меньше после введения средства терапии CAR.
6. Средство терапии CAR, содержащее популяцию иммунных эффекторных клеток, экспрессирующих химерный антигенный рецептор (CAR), для применения в комбинации с ингибитором PD–1, где CAR содержит антигенсвязывающий домен (например, для CD19), трансмембранный домен и внутриклеточный сигнальный домен, и где введение ингибитора PD–1 начинается после того, как субъект будет иметь или будет идентифицирован как имеющий одно или несколько из следующего:
(a) частичного или невыявляемого ответа на терапию CAR,
(b) рецидивирующего рака после терапии CAR,
(c) рака, резистентного в отношении терапии CAR;
(d) прогрессирующей формы рака после терапии CAR или
(e) восстановления популяции B–клеток, например, менее чем через 3 месяца, после терапии CAR.
7. Способ лечения субъекта, имеющего рак, включающий введение субъекту:
(i) средства терапии CAR, содержащего популяцию иммунных эффекторных клеток, экспрессирующих химерный антигенный рецептор (CAR), где CAR содержит антигенсвязывающий домен (например, для CD19), трансмембранный домен и внутриклеточный сигнальный домен; и
(ii) ингибитора PD–1,
где введение ингибитора PD–1 начинают после того, как субъект будет иметь или будет идентифицирован как имеющий одно или несколько из следующего:
(a) частичного или невыявляемого ответа на терапию CAR,
(b) рецидивирующего рака после терапии CAR,
(c) рака, резистентного в отношении терапии CAR; или
(d) прогрессирующей формы рака после терапии CAR, или
(e) восстановления популяции B–клеток, например, менее чем через 3 месяца, после терапии CAR.
8. Средство терапии CAR, содержащее популяцию иммунных эффекторных клеток, экспрессирующих химерный антигенный рецептор (CAR), для применения в комбинации с ингибитором PD–1, где CAR содержит антигенсвязывающий домен (например, для CD19), трансмембранный домен и внутриклеточный сигнальный домен, и где введение ингибитора PD–1 начинается после введения средства терапии CAR, и при этом субъект не имеет или не был идентифицирован как имеющий одно или несколько из следующего:
(a) частичного или невыявляемого ответа на терапию CAR,
(b) рецидивирующего рака после терапии CAR,
(c) рака, резистентного в отношении терапии CAR;
(d) прогрессирующей формы рака или
(e) восстановления популяции B–клеток, например, менее чем через 3 месяца, после терапии CAR.
9. Способ лечения субъекта, имеющего рак, включающий введение субъекту:
(i) средства терапии CAR, содержащего популяцию иммунных эффекторных клеток, экспрессирующих химерный антигенный рецептор (CAR), где CAR содержит антигенсвязывающий домен (например, для CD19), трансмембранный домен и внутриклеточный сигнальный домен; и
(ii) ингибитора PD–1,
где введение ингибитора PD–1 начинают после введения средства терапии CAR, и при этом субъект не имеет или не был идентифицирован как имеющий одно или несколько из следующего:
(a) частичного или невыявляемого ответа на терапию CAR,
(b) рецидивирующего рака после терапии CAR,
(c) рака, резистентного в отношении терапии CAR;
(d) прогрессирующей формы рака или
(e) восстановления популяции B–клеток, например, менее чем через 3 месяца, после терапии CAR.
10. Средство терапии CAR для применения или способ по любому из предыдущих пунктов, дополнительно предусматривающие введение одной или нескольких, например, 1, 2, 3, 4 или 5 или больше, последующих доз ингибитора PD–1.
11. Средство терапии CAR для применения или способ по п. 10, где вводятся до 6 доз ингибитора PD–1.
12. Средство терапии CAR для применения или способ по любому из пп. 1–11, где способ дополнительно включает оценивание наличия или отсутствия CRS у субъекта.
13. Средство терапии CAR для применения или способ по любому из пп. 1–12, где субъект не имеет или идентифицирован как не имеющий CRS, например, тяжелый CRS (например, CRS 3 степени или 4 степени), после терапии CAR.
14. Средство терапии CAR для применения или способ по любому из пп. 12 и 13, где введение ингибитора PD–1 начинается после того, как субъект будет идентифицирован как не имеющий CRS, например, тяжелый CRS (например, CRS 3 степени или 4 степени), после терапии CAR.
15. Средство терапии CAR для применения или способ по любому из пп. 12–14, где введение ингибитора PD–1 начинается после лечения CRS, например, после регрессии CRS, после терапии CAR.
16. Средство терапии CAR для применения или способ по любому из предыдущих пунктов, где средство терапии CAR и ингибитор PD–1 вводятся в рамках интервала лечения, и где интервал лечения предусматривает однократную дозу ингибитора PD–1 и однократную дозу клетки, экспрессирующей CAR.
17. Средство терапии CAR для применения или способ по п. 16, где интервал лечения начинается после введения дозы средства терапии CAR и завершается после введения дозы ингибитора PD–1.
18. Средство терапии CAR для применения или способ по п. 16 или 17, где интервал лечения дополнительно предусматривает введение одной или нескольких, например, 1, 2, 3, 4 или 5 или больше, последующих доз ингибитора PD–1.
19. Средство терапии CAR для применения или способ по п. 18, где на протяжении интервала лечения вводятся до 6 доз ингибитора PD–1.
20. Средство терапии CAR для применения или способ по любому из пп. 1 и 2 или пп. 6–19, где доза средства терапии CAR вводится за по меньшей мере 2 дня, по меньшей мере 3 дня, по меньшей мере 4 дня, по меньшей мере 5 дней, по меньшей мере 6 дней, по меньшей мере 7 дней, по меньшей мере 8 дней, по меньшей мере 9 дней, по меньшей мере 10 дней, по меньшей мере 11 дней, по меньшей мере 12, по меньшей мере 13, по меньшей мере 14 дней, по меньшей мере 15 дней, по меньшей мере 16 дней, по меньшей мере 17 дней, по меньшей мере 18 дней, по меньшей мере 19 дней или по меньшей мере 20 дней до введения дозы ингибитора PD–1.
21. Средство терапии CAR для применения или способ по п. 20, где доза средства терапии CAR вводится за 25–40 дней (например, приблизительно 25–30, 30–35 или 35–40 дней, например, приблизительно 35 дней) до введения дозы ингибитора PD–1.
22. Средство терапии CAR для применения или способ по любому из пп. 1 и 2 или пп. 12–15, где средство терапии CAR и ингибитор PD–1 вводятся в рамках интервала лечения, где интервал лечения предусматривает первую и вторую дозы ингибитора PD–1 и дозу средства терапии CAR, и где доза средства терапии CAR вводится после введения первой дозы ингибитора PD–1, но до введения второй дозы ингибитора PD–1.
23. Средство терапии CAR для применения или способ по п. 22, где интервал лечения начинается после введения первой дозы ингибитора PD–1 и завершается после введения второй дозы ингибитора PD–1.
24. Средство терапии CAR для применения или способ по п. 22 или 23, где вторая доза ингибитора PD–1 вводится через по меньшей мере 5 дней, 7 дней, 1 неделю, 2 недели или 3 недели после введения первой дозы ингибитора PD–1.
25. Средство терапии CAR для применения или способ по любому из пп. 22–24, где доза средства терапии CAR вводится через по меньшей мере 2 дня, 3 дня, 4 дня, 5 дней, 6 дней, 7 дней или 2 недели после введения первой дозы ингибитора PD–1.
26. Средство терапии CAR для применения или способ по любому из пп. 22–25, где вторая доза ингибитора PD–1 вводится через по меньшей мере 2 дня, 3 дня, 4 дня, 5 дней, 6 дней, 7 дней или 2 недели после введения дозы средства терапии CAR.
27. Средство терапии CAR для применения или способ по любому из пп. 16–26, где интервал лечения повторяется, например, один или несколько раз, например, еще 1, 2, 3, 4 или 5 раз.
28. Средство терапии CAR для применения или способ по любому из пп. 16–27, где за интервалом лечения следуют один или несколько, например, 1, 2, 3, 4 или 5, последующих интервалов лечения.
29. Средство терапии CAR для применения или способ по п. 28, где один или несколько последующих интервалов лечения отличаются от первого или предыдущего интервала лечения.
30. Средство терапии CAR для применения или способ по п. 28 или 29, где один или несколько последующих интервалов лечения проводятся через по меньшей мере 1 день, например, по меньшей мере 1 день, по меньшей мере 2 дня, по меньшей мере 3 дня, по меньшей мере 4 дня, по меньшей мере 5 дней, по меньшей мере 6 дней, по меньшей мере 7 дней, по меньшей мере 2 недели, по меньшей мере 1 месяц, по меньшей мере 3 месяца, по меньшей мере 6 месяцев или по меньшей мере 1 год, после завершения первого или предыдущего интервала лечения.
31. Средство терапии CAR для применения или способ по любому из пп. 16–30, где одна или несколько последующих доз, например, 1, 2, 3, 4 или 5 или больше доз, ингибитора PD–1 вводятся после завершения одного или нескольких интервалов лечения.
32. Средство терапии CAR для применения или способ по любому из пп. 16–31, где доза ингибитора PD–1 вводится один раз в 5 дней, 6 дней, 7 дней, 10 дней, 2 недели, 3 недели или 4 недели после завершения одного или нескольких интервалов лечения.
33. Средство терапии CAR для применения или способ по любому из пп. 16–32, где интервал лечения предусматривает дозу средства терапии CAR, вводимую за 2–20 дней, 5–17 дней, 7–16 дней, 8–16 дней, 10–15 дней, 14–21 день или 2–3 недели до введения дозы ингибитора PD–1, и где интервал лечения повторяется 0–52 раза, и где интервалы лечения начинаются через по меньшей мере 1 день, по меньшей мере 2 дня, по меньшей мере 3 дня, по меньшей мере 4 дня, по меньшей мере 5 дней, по меньшей мере 6 дней, по меньшей мере 7 дней, по меньшей мере 2 недели, по меньшей мере 1 месяц, по меньшей мере 3 месяца, по меньшей мере 6 месяцев или по меньшей мере 1 год после завершения предыдущего интервала лечения.
34. Средство терапии CAR для применения или способ по п. 33, где одна или несколько последующих доз ингибитора PD–1 вводятся один раз в 5 дней, 7 дней, 2 недели, 3 недели или 4 недели после второго интервала лечения.
35. Средство терапии CAR для применения или способ по любому из пп. 1–15, где субъекту вводится однократная доза клетки, экспрессирующей CAR, и однократная доза ингибитора PD–1.
36. Средство терапии CAR для применения или способ по п. 35, где однократная доза клетки, экспрессирующей CAR, вводится за по меньшей мере 2 дня, например, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20 дней, до введения однократной дозы ингибитора PD–1.
in vitro
37. Средство терапии CAR для применения или способ по п. 35 или 36, где средство терапии CAR содержит молекулу РНК, кодирующую CAR, например, РНК, транскрибированную  (IVT), и где одна или несколько, например, 1, 2, 3, 4 или 5, последующих доз средства терапии CAR вводятся субъекту после начальной дозы средства терапии CAR.
38. Средство терапии CAR для применения или способ по п. 37, где одна или несколько последующих доз клетки, экспрессирующей CAR, вводятся через по меньшей мере 2 дня, например, 2, 3, 4, 5, 6, 7 дней, 2 недели или 3 недели, после предыдущей дозы клетки, экспрессирующей CAR.
39. Средство терапии CAR для применения или способ по любому из пп. 27–38, где одна или несколько, например, 1, 2, 3, 4 или 5 или больше, последующих доз ингибитора PD–1 вводятся после введения однократной дозы ингибитора PD–1.
40. Средство терапии CAR для применения или способ по п. 39, где одна или несколько последующих доз ингибитора PD–1 вводятся через по меньшей мере 5 дней, 7 дней, 2 недели, 3 недели или 4 недели после предыдущей дозы ингибитора PD–1.
41. Средство терапии CAR для применения или способ по п. 39 или 40, где одна или несколько последующих доз ингибитора PD–1 вводятся через по меньшей мере 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7 дней, или 2 недели, или 3 недели после дозы средства терапии CAR, например, начальной дозы средства терапии CAR.
42. Средство терапии CAR для применения или способ по любому из пп. 27–41, где введение одной или нескольких доз клетки, экспрессирующей CAR, и одной или нескольких доз ингибитора PD–1 повторяется.
4
9
4
5
5
6
6
7
7
8
8
9
43. Средство терапии CAR для применения или способ по любому из предыдущих пунктов, где средство терапии CAR содержит дозу клеток, экспрессирующих CAR, содержащую от приблизительно 10 до приблизительно 10 клеток/кг, например, от приблизительно 10 до приблизительно 10 клеток/кг, от приблизительно 10 до приблизительно 10 клеток/кг, от приблизительно 10 до приблизительно 10 клеток/кг, от приблизительно 10 до приблизительно 10 клеток/кг, от приблизительно 10 до приблизительно 10 клеток/кг или от приблизительно 1–5×107 клеток/кг до приблизительно 1–5×108 клеток/кг.
44. Средство терапии CAR для применения или способ по п. 43, где доза клеток, экспрессирующих CAR, составляет приблизительно 1–5×107клеток/кг.
45. Средство терапии CAR для применения или способ по п. 43, где доза клеток, экспрессирующих CAR, составляет приблизительно 1–5×108клеток/кг.
46. Средство терапии CAR для применения или способ по любому из пп. 3–45, где доза ингибитора PD–1 составляет 1–30 мг/кг, например,приблизительно 1–25 мг/кг, приблизительно 2–20 мг/кг, приблизительно 2–5 мг/кг или приблизительно 2 мг/кг, приблизительно 3 мг/кг, приблизительно 4 мг/кг или приблизительно 5 мг/кг.
47. Средство терапии CAR для применения или способ по п. 46, где доза ингибитора PD–1 составляет приблизительно 1–20 мг/кг или приблизительно 2–5 мг/кг, например, при введении один раз в 2 недели, 3 недели, 4 недели или 5 недель.
48. Средство терапии CAR для применения или способ по любому из пп. 1–45, где доза ингибитора PD–1, например, молекулы антитела к PD–1, составляет от приблизительно 200 мг до приблизительно 450 мг, например, от приблизительно 200 мг до приблизительно 400 мг, например, при введении один раз в 2 недели, 3 недели, 4 недели или 5 недель.
49. Средство терапии CAR для применения или способ по любому из пп. 1–48, где доза ингибитора PD–1 составляет приблизительно 200 мг или приблизительно 300 мг, например, при введении один раз в 3 недели, например, путем внутривенной инфузии.
50. Средство терапии CAR для применения или способ по любому из пп. 1–48, где доза ингибитора PD–1 составляет приблизительно 400 мг, например, при введении один раз в 4 недели, например, путем внутривенной инфузии.
51. Средство терапии CAR для применения или способ по любому из пп. 1–48, где ингибитор PD–1 представляет собой молекулу антитела к PD–1 и вводится в дозе приблизительно 300 мг один раз в 2 недели, 3 недели или 4 недели, а средство терапии CAR вводится в дозе 1–5×108 клеток.
52. Средство терапии CAR для применения или способ по любому из предыдущих пунктов, где ингибитор PD–1 включает в себя молекулу антитела, малую молекулу, полипептид, например, слитый белок, или ингибирующую нуклеиновую кислоту, например, siRNA или shRNA.
53. Средство терапии CAR для применения или способ по любому из предыдущих пунктов, где ингибитор PD–1 характеризуется одним или несколькими из следующего:
a. ингибирует или снижает экспрессию PD–1, например, транскрипцию или трансляцию PD–1;
b. ингибирует или снижает активность PD–1, например, ингибирует или снижает связывание PD–1 с его когнатным лигандом, например, PD–L1 или PD–L2; или
c. связывается с PD–1 или с его лигандом(лигандами), например, PD–L1 или PD–L2.
54. Средство терапии CAR для применения или способ по любому из предыдущих пунктов, где ингибитор PD–1 представляет собой молекулу антитела.
55. Средство терапии CAR для применения или способ по любому из предыдущих пунктов, где ингибитор PD–1 выбран из группы, состоящей из ниволумаба, пембролизумаба, PDR001, пидилизумаба, AMP–514, AMP–224 и любой молекулы антитела к PD–1, представленной в таблице 6.
56. Средство терапии CAR для применения или способ по любому из предыдущих пунктов, где ингибитор PD–1 включает в себя молекулу антитела к PD–1, содержащую:
a. область 1, определяющую комплементарность, тяжелой цепи (CDR1 HC), область 2, определяющую комплементарность, тяжелой цепи (CDR2 HC) и область 3, определяющую комплементарность, тяжелой цепи (CDR3 HC) с любой аминокислотной последовательностью молекулы антитела к PD–1, указанной в таблице 6; и
b. область 1, определяющую комплементарность, легкой цепи (CDR1 LC), область 2, определяющую комплементарность, легкой цепи (CDR2 LC) и область 3, определяющую комплементарность, легкой цепи (CDR3 LC) с любой аминокислотной последовательностью молекулы антитела к PD–1, указанной в таблице 6.
57. Средство терапии CAR для применения или способ по п. 56, где молекула антитела к PD–1 содержит:
a) аминокислотную последовательность CDR1 НС, выбранную из SEQ ID NO: 137 или 140, аминокислотную последовательность CDR2 НС под SEQ ID NO: 138 или 141 и аминокислотную последовательность CDR3 НС под SEQ ID NO: 139; и
b) аминокислотную последовательность CDR1 LС под SEQ ID NO: 146 или 149, аминокислотную последовательность CDR2 LС под SEQ ID NO: 147 или 150 и аминокислотную последовательность CDR3 LС под SEQ ID NO: 148, 151, 166 или 167 (например, аминокислотную последовательность CDR3 LС под SEQ ID NO: 166 или 167).
58. Средство терапии CAR для применения или способ по п. 56 или 57, где молекула антитела к PD–1 содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую:
i) аминокислотную последовательность любой вариабельной области тяжелой цепи, указанной в таблице 6, например, SEQ ID NOs: 142, 144, 154, 158, 172, 184, 216, или 220;
ii) аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере одну, две или три модификации, но не более чем 30, 20 или 10 модификаций, по сравнению с аминокислотной последовательностью любой вариабельной области тяжелой цепи, представленной в таблице 6, например, SEQ ID NOs: 142, 144, 154, 158, 172, 184, 216, или 220; или
iii) аминокислотную последовательность, на 95–99% идентичную аминокислотной последовательности любой вариабельной области тяжелой цепи, представленной в таблице 6, например, SEQ ID NOs: 142, 144, 154, 158, 172, 184, 216, или 220.
59. Средство терапии CAR для применения или способ по любому из пп. 56–58, где молекула антитела к PD–1 содержит тяжелую цепь, содержащую:
i) аминокислотную последовательность любой тяжелой цепи, указанной в таблице 6, например, SEQ ID NOs: 156, 160, 174, 186, 218, 222, 225, или 236;
ii) аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере одну, две или три модификации, но не более чем 30, 20 или 10 модификаций, по отношению к любой тяжелой цепи, указанной в таблице 6, например, SEQ ID NO: 156, 160, 174, 186, 218, 222, 225 или 236; или
iii) аминокислотную последовательность, на 95–99% идентичную аминокислотной последовательности любой тяжелой цепи, указанной в таблице 6, например, SEQ ID NOs: 156, 160, 174, 186, 218, 222, 225, или 236.
60. Средство терапии CAR для применения или способ по любому из пп. 56–59, где молекула антитела к PD–1 содержит вариабельную область легкой цепи, содержащую:
i) аминокислотную последовательность любой вариабельной области легкой цепи, указанной в таблице 6, например, SEQ ID NOs: 152, 162, 168, 176, 180, 188, 192, 196, 200, 204, 208, или 212;
ii) аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере одну, две или три модификации, но не более чем 30, 20 или 10 модификаций, по сравнению с аминокислотной последовательностью любой вариабельной области легкой цепи, представленной в таблице 6, например, SEQ ID NOs: 152, 162, 168, 176, 180, 188, 192, 196, 200, 204, 208, или 212; или
iii) аминокислотную последовательность, на 95–99% идентичную аминокислотной последовательности любой вариабельной области легкой цепи, представленной в таблице 6, например, SEQ ID NOs: 152, 162, 168, 176, 180, 188, 192, 196, 200, 204, 208, или 212.
61. Средство терапии CAR для применения или способ по любому из пп. 56–60, где молекула антитела к PD–1 содержит легкую цепь, содержащую:
i) аминокислотную последовательность любой легкой цепи, указанной в таблице 6, например, SEQ ID NOs: 164, 170, 178, 182, 190, 194, 198, 202, 206, 210, или 214;
ii) аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере одну, две или три модификации, но не более чем 30, 20 или 10 модификаций, по отношению к любой легкой цепи, указанной в таблице 6, например, SEQ ID NOs: 164, 170, 178, 182, 190, 194, 198, 202, 206, 210, или 214; или
iii) аминокислотную последовательность, на 95–99% идентичную аминокислотной последовательности любой легкой цепи, указанной в таблице 6, например, SEQ ID NOs: 164, 170, 178, 182, 190, 194, 198, 202, 206, 210, или 214.
62. Средство терапии CAR для применения или способ по любому из пп. 56–61, где молекула антитела к PD–1 содержит:
i) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 172, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 204;
ii) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 142 или 144, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 152;
iii) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 154 или 158, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 162;
iv) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 154 или 158, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 168;
v) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 172, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 176;
vi) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 172, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 180;
vii) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 184, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 180;
viii) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 184, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 188;
ix) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 172, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 188;
x) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 172, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 192;
xi) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 172, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 196;
xii) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 184, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 200;
xiii) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 172, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 200;
xiv) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 184, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 204;
xv) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 172, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 204;
xvi) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 172, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 208;
xvii) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 172, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 212;
xviii) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 216, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 204;
xix) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 216, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 200;
xx) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 220, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 200;
xxi) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 172, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 176;
xxii) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 172, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 188;
xxiii) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 172, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 200; или
xxiv) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 184, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 204.
63. Средство терапии CAR для применения или способ по любому из пп. 56–62, где молекула антитела к PD–1 содержит:
i) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 225, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 206;
ii) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 144, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 152;
iii) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 156 или 160, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 164;
iv) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 156 или 160, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 170;
v) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 174, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 178;
vi) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 174, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 182;
vii) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 186, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 182;
viii) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 186, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 190;
ix) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 174, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 190;
x) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 174, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 194;
xi) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 174, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 198;
xii) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 186, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 202;
xiii) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 174, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 202;
xiv) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 186, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 206;
xv) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 174, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 206;
xvi) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 174, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 210;
xvii) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 174, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 214;
xviii) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 218, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 206;
xix) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 218, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 202;
xx) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 222, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 202;
xxi) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 225, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 178;
xxii) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 225, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 190;
xxiii) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 225, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 202; или
xxiv) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 236, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 206.
64. Средство терапии CAR для применения или способ по любому из пп. 56–63, где ингибитор PD–1 включает в себя молекулу антитела к PD–1, содержащую вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 172, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 204.
65. Средство терапии CAR для применения или способ по п. 64, где молекула антитела к PD–1 содержит:
(i) вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 503, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 504 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 505; и
(ii) вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 500, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 501 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 502,
или аминокислотную последовательность, идентичную им на по меньшей мере 85%, 90%, 95% или больше.
66. Средство терапии CAR для применения или способ по любому из предыдущих пунктов, где CD19–связывающий домен содержит область 1, определяющую комплементарность, тяжелой цепи (CDR1 HC), область 2, определяющую комплементарность, тяжелой цепи (CDR2 HC) и область 3, определяющую комплементарность, тяжелой цепи (CDR3 HC) с любой аминокислотной последовательностью тяжелой цепи CD19–связывающего домена, указанной в таблице 2 или 3; а также область 1, определяющую комплементарность, легкой цепи (CDR1 LC), область 2, определяющую комплементарность, легкой цепи (CDR2 LC) и область 3, определяющую комплементарность, легкой цепи (CDR3 LC) с любой аминокислотной последовательностью легкой цепи CD19–связывающего домена, указанной в таблице 2 или 3.
67. Средство терапии CAR для применения или способ по п. 66, где CD19–связывающий домен содержит CDR1 HC, CDR2 HC и CDR3 HC согласно аминокислотным последовательностям CDR НC из таблицы 4 и CDR1 LC, CDR2 LC и CDR3 LC согласно аминокислотным последовательностям CDR LC из таблицы 5.
68. Средство терапии CAR для применения или способ по любому из предыдущих пунктов, где CD19–связывающий домен содержит:
a. аминокислотную последовательность любой вариабельной области тяжелой цепи CD19–связывающего домена, указанной в таблице 2 или 3;
b. аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере одну, две или три модификации, но не более чем 30, 20 или 10 модификаций, по сравнению с аминокислотной последовательностью любой вариабельной области тяжелой цепи CD19–связывающего домена, представленной в таблице 2 или 3; или
c. аминокислотную последовательность, на по меньшей мере 95% идентичную, например, на 95–99% идентичную, аминокислотной последовательности любой вариабельной области тяжелой цепи CD19–связывающего домена, представленной в таблице 2 или 3.
69. Средство терапии CAR для применения или способ по любому из предыдущих пунктов, где CD19–связывающий домен содержит:
a. аминокислотную последовательность любой тяжелой цепи CD19–связывающего домена, представленной в таблице 2 или 3;
b. аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере одну, две или три модификации, но не более чем 30, 20 или 10 модификаций, по отношению к любой тяжелой цепи CD19–связывающего домена, представленной в таблице 2 или 3; или
c. аминокислотную последовательность, на по меньшей мере 95% идентичную, например, на 95–99% идентичную, аминокислотной последовательности любой тяжелой цепи CD19–связывающего домена, представленной в таблице 2 или 3.
70. Средство терапии CAR для применения или способ по любому из предыдущих пунктов, где CD19–связывающий домен содержит:
a. аминокислотную последовательность любой вариабельной области легкой цепи CD19–связывающего домена, представленной в таблице 2 или 3;
b. аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере одну, две или три модификации, но не более чем 30, 20 или 10 модификаций, по сравнению с аминокислотной последовательностью любой вариабельной области легкой цепи CD19–связывающего домена, представленной в таблице 2 или 3; или
c. аминокислотную последовательность, на по меньшей мере 95% идентичную, например, на 95–99% идентичную, аминокислотной последовательности любой вариабельной области легкой цепи CD19–связывающего домена, представленной в таблице 2 или 3.
71. Средство терапии CAR для применения или способ по любому из предыдущих пунктов, где CD19–связывающий домен содержит:
a. аминокислотную последовательность любой легкой цепи CD19–связывающего домена, представленной в таблице 2 или 3;
b. аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере одну, две или три модификации, но не более чем 30, 20 или 10 модификаций, по отношению к любой легкой цепи CD19–связывающего домена, представленной в таблице 2 или 3; или
c. аминокислотную последовательность, на по меньшей мере 95% идентичную, например, на 95–99% идентичную, аминокислотной последовательности любой легкой цепи CD19–связывающего домена, представленной в таблице 2 или 3.
72. Средство терапии CAR для применения или способ по любому из предыдущих пунктов, где CD19–связывающий домен содержит аминокислотную последовательность любой вариабельной области тяжелой цепи, указанной в таблице 2 или 3, и аминокислотную последовательность любой вариабельной области легкой цепи, указанной в таблице 2 или 3.
73. Средство терапии CAR для применения или способ по любому из предыдущих пунктов, где CD19–связывающий домен содержит:
a. аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 109, SEQ ID NO: 45, SEQ ID NO: 46, SEQ ID NO: 47, SEQ ID NO:48, SEQ ID NO:49, SEQ ID NO: 50, SEQ ID NO: 51, SEQ ID NO: 52, SEQ ID NO: 53, SEQ ID NO: 54, SEQ ID NO: 55, SEQ ID NO: 56, SEQ ID NO: 110, SEQ ID NO: 112, или SEQ ID NO: 115;
b. аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере одну, две или три модификации, но не более чем 30, 20 или 10 модификаций, по сравнению с любой из SEQ ID NO: 109, SEQ ID NO: 45, SEQ ID NO: 46, SEQ ID NO: 47, SEQ ID NO:48, SEQ ID NO:49, SEQ ID NO: 50, SEQ ID NO: 51, SEQ ID NO: 52, SEQ ID NO: 53, SEQ ID NO: 54, SEQ ID NO: 55, SEQ ID NO: 56, SEQ ID NO: 110, SEQ ID NO: 112, или SEQ ID NO: 115; или
c. аминокислотную последовательность, на по меньшей мере 95% идентичную, например, на 95–99% идентичную, аминокислотной последовательности под любым из SEQ ID NO: 109, SEQ ID NO: 45, SEQ ID NO: 46, SEQ ID NO: 47, SEQ ID NO:48, SEQ ID NO:49, SEQ ID NO: 50, SEQ ID NO: 51, SEQ ID NO: 52, SEQ ID NO: 53, SEQ ID NO: 54, SEQ ID NO: 55, SEQ ID NO: 56, SEQ ID NO: 110, SEQ ID NO: 112, или SEQ ID NO: 115.
74. Средство терапии CAR для применения или способ по любому из предыдущих пунктов, где трансмембранный домен включает в себя трансмембранный домен белка, выбранного из группы, состоящей из альфа–, бета– или дзета–цепи T–клеточного рецептора, CD28, CD3–эпсилон, CD45, CD4, CD5, CD8, CD9, CD16, CD22, CD33, CD37, CD64, CD80, CD86, CD134, CD137 и CD154.
75. Средство терапии CAR для применения или способ по любому из предыдущих пунктов, где трансмембранный домен содержит:
(i) аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 6,
(ii) аминокислотную последовательность, содержащую по меньшей мере одну, две или три модификации, но не более чем 20, 10 или 5 модификаций, по отношению к аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 6, или
(iii) последовательность, на по меньшей мере 95% идентичную, например, на 95–99% идентичную, аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 6.
76. Средство терапии CAR для применения или способ по любому из предыдущих пунктов, где CD19–связывающий домен соединен с трансмембранным доменом с помощью шарнирной области.
77. Средство терапии CAR для применения или способ по любому из предыдущих пунктов, где шарнирная область содержит SEQ ID NO: 2 или последовательность, на по меньшей мере 95% идентичную ей, например, на 95–99% идентичную.
78. Средство терапии CAR для применения или способ по любому из предыдущих пунктов, где внутриклеточный сигнальный домен содержит костимулирующий сигнальный домен, включающий в себя функциональный сигнальный домен, полученный из белка, выбранного из группы, состоящей из молекулы MHC I класса, белкового рецептора TNF, иммуноглобулиноподобного белка, рецептора цитокина, интегрина, сигнальной молекулы активации лимфоцитов (белка SLAM), активирующего рецептора NK–клеток, BTLA, лиганда Toll–подобного рецептора, OX40, CD2, CD7, CD27, CD28, CD30, CD40, CDS, ICAM–1, LFA–1 (CD11a/CD18), 4–1BB (CD137), B7–H3, CDS, ICAM–1, ICOS (CD278), GITR, BAFFR, LIGHT, HVEM (LIGHTR), KIRDS2, SLAMF7, NKp80 (KLRF1), NKp44, NKp30, NKp46, CD19, CD4, CD8–альфа, CD8–бета, IL2R–бета, IL2R–гамма, IL7R–альфа, ITGA4, VLA1, CD49a, ITGA4, IA4, CD49D, ITGA6, VLA–6, CD49f, ITGAD, CD11d, ITGAE, CD103, ITGAL, CD11a, LFA–1, ITGAM, CD11b, ITGAX, CD11c, ITGB1, CD29, ITGB2, CD18, LFA–1, ITGB7, NKG2D, NKG2C, TNFR2, TRANCE/RANKL, DNAM1 (CD226), SLAMF4 (CD244, 2B4), CD84, CD96 (Tactile), CEACAM1, CRTAM, Ly9 (CD229), CD160 (BY55), PSGL1, CD100 (SEMA4D), CD69, SLAMF6 (NTB–A, Ly108), SLAM (SLAMF1, CD150, IPO–3), BLAME (SLAMF8), SELPLG (CD162), LTBR, LAT, GADS, SLP–76, PAG/Cbp, CD19a, и лиганда, который специфично связывается с CD83.
79. Средство терапии CAR для применения или способ по п. 59, где костимулирующий домен содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 7, или аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере одну, две или три модификации, но не более чем 20, 10 или 5 модификаций, по отношению к аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 7, или аминокислотную последовательность, на по меньшей мере 95% идентичную аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 7.
80. Средство терапии CAR для применения или способ по любому из предыдущих пунктов, где внутриклеточный сигнальный домен содержит функциональный сигнальный домен 4–1BB и/или функциональный сигнальный домен CD3–дзета.
81. Средство терапии CAR для применения или способ по любому из предыдущих пунктов, где внутриклеточный сигнальный домен содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 7 и/или аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 9 или SEQ ID NO: 10; или аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере одну, две или три модификации, но не более чем 20, 10 или 5 модификаций, по отношению к аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 7 и/или аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 9 или SEQ ID NO: 10; или аминокислотную последовательность, на по меньшей мере 95% идентичную аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 7 и/или аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 9 или SEQ ID NO: 10.
82. Средство терапии CAR для применения или способ по любому из предыдущих пунктов, где внутриклеточный сигнальный домен содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 7 и аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 9 или SEQ ID NO: 10, где аминокислотные последовательности, образующие внутриклеточный сигнальный домен, экспрессируются в одной и той же рамке считывания и в виде одной полипептидной цепи.
83. Средство терапии CAR для применения или способ по любому из предыдущих пунктов, где CAR дополнительно содержит лидерную последовательность, включающую в себя аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 1.
84. Средство терапии CAR для применения или способ по любому из предыдущих пунктов, где CAR содержит:
(i) аминокислотную последовательность под любым из SEQ ID NO: 108; SEQ ID NO: 93; SEQ ID NO: 94, SEQ ID NO: 95, SEQ ID NO: 96, SEQ ID NO: 97, SEQ ID NO: 98, SEQ ID NO: 99, SEQ ID NO: 100, SEQ ID NO: 101, SEQ ID NO: 102, SEQ ID NO: 103, SEQ ID NO: 104, SEQ ID NO: 111, SEQ ID NO: 114, или SEQ ID NO: 116;
(ii) аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере одну, две или три модификации, но не более чем 30, 20 или 10 модификаций, по сравнению с любой из SEQ ID NO: 108; SEQ ID NO: 93; SEQ ID NO: 94, SEQ ID NO: 95, SEQ ID NO: 96, SEQ ID NO: 97, SEQ ID NO: 98, SEQ ID NO: 99, SEQ ID NO: 100, SEQ ID NO: 101, SEQ ID NO: 102, SEQ ID NO: 103, SEQ ID NO: 104, SEQ ID NO: 111, SEQ ID NO: 114, или SEQ ID NO: 116; или
(iii) аминокислотную последовательность, на по меньшей мере 95% идентичную любой из SEQ ID NO: 108; SEQ ID NO: 93; SEQ ID NO: 94, SEQ ID NO: 95, SEQ ID NO: 96, SEQ ID NO: 97, SEQ ID NO: 98, SEQ ID NO: 99, SEQ ID NO: 100, SEQ ID NO: 101, SEQ ID NO: 102, SEQ ID NO: 103, SEQ ID NO: 104, SEQ ID NO: 111, SEQ ID NO: 114, или SEQ ID NO: 116.
85. Средство терапии CAR для применения или способ по любому из предыдущих пунктов, где клетка, содержащая CAR, содержит нуклеиновую кислоту, кодирующую CAR.
86. Средство терапии CAR для применения или способ по п. 85, где нуклеиновая кислота, кодирующая CAR, представляет собой лентивирусный вектор.
87. Средство терапии CAR для применения или способ по п. 85 или 86, где нуклеиновая кислота, кодирующая CAR, вводится в клетки посредством лентивирусной трансдукции.
88. Средство терапии CAR для применения или способ по любому из пп. 85–87, где нуклеиновая кислота, кодирующая CAR, представляет собой РНК, например, РНК, транскрибированную in vitro.
89. Средство терапии CAR для применения или способ по п. 88, где нуклеиновая кислота, кодирующая CAR, вводится в клетки посредством электропорации.
90. Средство терапии CAR для применения или способ по любому из предыдущих пунктов, где клетка представляет собой Т–клетку или NK–клетку.
91. Средство терапии CAR для применения или способ по п. 90, где Т–клетка представляет собой аутологичную или аллогенную Т–клетку.
92. Средство терапии CAR для применения или способ по любому из предыдущих пунктов, дополнительно предусматривающие введение дополнительного противоракового средства.
93. Средство терапии CAR для применения или способ по любому из предыдущих пунктов, где рак представляет собой гематологический рак.
94. Средство терапии CAR для применения или способ по любому из предыдущих пунктов, где рак представляет собой лимфому или лейкоз.
95. Средство терапии CAR для применения или способ по п. 93, где рак выбран из одного или нескольких из острого B–клеточного лимфоидного лейкоза (BALL), острого Т–клеточного лимфоидного лейкоза (TALL), мелкоклеточного лимфоцитарного лейкоза (SLL), острого лимфоидного лейкоза (ALL), хронического миелогенного лейкоза (CML), хронического лимфоцитарного лейкоза (CLL), мантийноклеточной лимфомы (MCL), B–клеточного пролимфоцитарного лейкоза, бластического новообразования из плазмацитоидных дендритных клеток, лимфомы Беркитта, диффузной крупноклеточной В–клеточной лимфомы (DLBCL), фолликулярной лимфомы, волосатоклеточного лейкоза, мелкоклеточной или крупноклеточной фолликулярной лимфомы, злокачественных лимфопролиферативных состояний, лимфомы MALT, лимфомы из клеток маргинальной зоны, множественной миеломы, миелодисплазии и миелодиспластического синдрома, неходжкинской лимфомы, лимфомы Ходжкина, плазмобластной лимфомы, новообразования из плазмацитоидных дендритных клеток или макроглобулинемии Вальденстрема.
96. Средство терапии CAR для применения или способ по п. 93, где рак представляет собой острый лимфоидный лейкоз (ALL), например, педиатрический B–ALL, или B–клеточную лимфому, например, педиатрическую B–клеточную лимфому.
97. Средство терапии CAR для применения или способ по п. 93, где рак представляет собой диффузную крупноклеточную В–клеточную лимфому (DLBCL), например, рецидивирующую или резистентную DLBCL.
98. Средство терапии CAR для применения или способ по любому из предыдущих пунктов, где субъектом является млекопитающее, например, человек.
99. Средство терапии CAR для применения или способ по любому из предыдущих пунктов, где у субъекта экспрессируется PD–1, PD–L1 и/или PD–L2.
100. Средство терапии CAR для применения или способ по п. 99, где раковая клетка или клетка в непосредственной близости от раковой клетки у субъекта экспрессирует PD–1, PD–L1 и/или PD–L2.
101. Средство терапии CAR для применения или способ по п. 99 или 100, где раковая клетка получена из образца с DLBCL, например, из образца с рецидивирующей или резистентной DLBCL.
102. Средство терапии CAR для применения или способ по любому из предыдущих пунктов, где клетка, экспрессирующая CAR, экспрессирует PD–1, PD–L1 и/или PD–L2.
+
+
103. Средство терапии CAR для применения или способ по любому из пп. 1–102, где субъект имеет или идентифицирован как имеющий более высокие количество или процентную долю иммунных эффекторных клеток, например, CD4 и/или CD8 Т–клеток, экспрессирующих один, два, три или все из PD–1, LAG–3 или TIM–3, по сравнению с эталонным значением, например, у пациента с полным ответом на терапию CAR.
+
+
+
+
+
+
+
+
104. Средство терапии CAR для применения или способ по п. 103, где субъект имеет или идентифицирован как имеющий более высокое количество: иммунных эффекторных клеток, экспрессирующих PD–1, например, CD4 и/или CD8 Т–клеток; иммунных эффекторных клеток, экспрессирующих PD–1 и LAG–3, например, CD4 и/или CD8 Т–клеток; иммунных эффекторных клеток, экспрессирующих PD–1 и TIM–3, например, CD4 и/или CD8 Т–клеток; или иммунных эффекторных клеток, экспрессирующих PD–1, TIM–3 и LAG–3, например, CD4 и/или CD8 Т–клеток.
+
+
105. Средство терапии CAR для применения или способ по п. 103 или 104, где иммунные эффекторные клетки, например, CD4 и/или CD8 Т–клетки, совместно экспрессируют CAR, например, CAR для CD19.
106. Комбинация, содержащая:
клетку, например, популяцию иммунных эффекторных клеток, содержащих CAR, где CAR содержит антигенсвязывающий домен, трансмембранный домен и внутриклеточный сигнальный домен; и
ингибитор PD–1, выбранный из пембролизумаба, ниволумаба или любой из молекул антител из таблицы 6, например, содержащих аминокислотные последовательности вариабельной области легкой цепи и вариабельной области тяжелой цепи под SEQ ID NO: 204 и SEQ ID NO: 172,
для применения в лечении рака у субъекта.
107. Композиция (например,одна или несколько композиций или лекарственных форм), содержащая:
клетку, например, популяцию иммунных эффекторных клеток, содержащих CAR, где CAR содержит антигенсвязывающий домен, трансмембранный домен и внутриклеточный сигнальный домен, и
ингибитор PD–1, выбранный из таблицы 6, например, содержащий аминокислотные последовательности вариабельной области легкой цепи и вариабельной области тяжелой цепи под
108. Способ, комбинация или композиция по любому из предыдущих пунктов, где CD19–связывающий домен представляет собой аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 109; или где CAR содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 108.