СПОСОБ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ АРТЕРИАЛЬНОГО БАРОРЕФЛЕКСА
METHOD FOR SENSITIVITY TEST OF ARTERIAL BAROREFLEX

Изобретение относится к кардиологии, в частности к функциональной диагностике.
Артериальный барорефлекс (АБР) является важным параметром регуляции сердечно-сосудистой системы. Чувствительность артериального барорефлекса является прогностическим маркером неблагоприятных исходов как у пациентов кардиологического профиля, так и при вторичной автономной дисфункции, например у больных с сахарным диабетом [Schwartz P.J., La Rovere M.T., Mortata A. Autonomic nervous system and sudden cardiac death; experimental basis and clinical observation for post-myocardical infarction risk stratification. Circulation, 85, 1992, pp.177-191.
Johansson M, Gao SA, Friberg P, Annerstedt M, Carlström J, Ivarsson T, Jensen G, Ljungman S, Mathillas O, Nielsen FD, Strömbom U. Baroreflex effectiveness index and baroreflex sensitivity predict all-cause mortality and sudden death in hypertensive patients with chronic renal failure. J Hypertens. 2007 Jan; 25(1):163-8.
Ruiz J, Monbaron D, Parati G, Perret S, Haesler E, Danzeisen C, Hayoz D. Diabetic neuropathy is a more important determinant of baroreflex sensitivity than carotid elasticity in type 2 diabetes. Hypertension. 2005 Jul; 46(1):162-7. Epub 2005 May 31].
В этой связи совершенствование оценки чувствительности артериального барорефлекса является важной задачей как для улучшения качества оценки прогноза пациентов, так и для изучения патогенеза автономной дисфункции при различных заболеваниях.
Первые методологические подходы к изучению чувствительности АБР основывались на введении вазоактивных (вазоконстрикторных или вазодиляторных) препаратов, на пике действия которых проводилась оценка динамики R-R интервалов [Smyth HS, Sleight Р, Pickering GW. Reflex regulation of arterial blood pressure during sleep in man: a quantitative method of assessing baroreflex sensitivity. Circ Res. 1969; 24:109-121;
Mancia G, Ferrari A, Gregorini L, Valentini R, Ludbrook J, Zanchetti A. Circulatory reflexes from carotid and extracarotid baroreceptor areas in man. Circ Res. 1977; 41:309-315].
Несмотря на то, что этот метод остается золотым стандартом, в настоящее время его использование в клинических исследованиях ограничено в связи с рядом существенных недостатков. В первую очередь - это необходимость внутривенного введения вазоактивных препаратов, превращающая исследование в инвазивную манипуляцию, не всегда безопасную для пациента. Во-вторых, настоящая методика может быть реализована только в стационарных условиях и неприемлема для оценки динамики рефлекса в ходе функциональных тестов.
В этой связи в клинических исследованиях значительно чаще используется оценка чувствительности барорефлекса в ходе его активации в ответ на спонтанные изменения гемодинамики на протяжении периодов различной длительности, в том числе амбулаторного, мониторирования [Parati G., Omboni S., Fratolla A. et al. Dynamic evaluation of baroreflex in ambulant subjects. In: M. Di Rienzo et al. Blood Pressure and Heart Rate Variablity, IOS Press, 1992, pp.123-137].
В настоящее время существует ряд подходов к определению спонтанного артериального барорефлекса. Принципиально методы делятся на две группы: временные и спектральные.
Из спектральных методов оценки чувствительности АБР наиболее часто используемый метод, описываемый в рамках упрощенной модели регуляции как модуля комплексного коэффициента передачи звена обратной связи в системе взаимной регуляции сердечного ритма и артериального давления:
способ динамического определения чувствительности артериального барорефлекса, заключающийся в анализе произвольных фрагментов последовательно измеренных значений R-R интервалов и систолического артериального давления на протяжении не менее 3 минут, для которых определяют показатель чувствительности артериального барорефлекса как квадратного корня из отношения взаимной спектральной плотности мощности последовательностей значений систолического артериального давления и RR-интервалов к спектральной плотности мощности RR-интервалов, лежащих в диапазонах частот, где квадрат амплитудного коэффициента передачи не менее 0,5 и фазовые характеристики соответствуют условиям реализации барорефлекса. Раздельно чувствительность АБР (коэффициент альфа) рассчитывается в диапазонах высоких и низких частот [Clayton R.H., Bowman A.J., Ford G.A. et al. Measurement of baroreflex gain from heart rate and blood pressure spectra: a comparison of spectral estimation techniques. Physiological measurements, 16, 1995, pp.131-139.
Badra J.L., Cooke W.H., Hoag J.B. et al. Respiratory modulation of human autonomic rhythms. Am J Physiol Heart Circ Physiol, 280, 2001, P.2674-2688].
i
i
В качестве прототипа нами выбран один из временных методов (sequential method), заключающийся в анализе произвольных фрагментов последовательно измеренных значений R-R интервалов и систолического артериального давления на протяжении не менее 3 минут. Этот метод основан на выделении участков с согласованным поведением измеренных значений R-R интервалов RR, i∈[1,n] и систолического артериального давления САД, i∈[1,n] (одновременным уменьшением или увеличением) на протяжении не менее чем 3 последовательных измерений не менее чем на 4 мсек и 1 мм рт.ст. соответственно, где n - число последовательных пар измеренных значений, для которых выполняются вышеприведенные условия, после чего определяют показатель чувствительности артериального барорефлекса как средний по всем участкам анализируемого фрагмента коэффициент k регрессии
i
i
a
RR=САД·k+ [Bertinieri G., Di Rienzo M., Cavallazzi A., Ferrari AU., Pedotti A. and Mancia G. A new approach to analysis of the arterial baroreflex. J Hypertens, 1985, Supp 13, P.79-81].
Настоящий метод в исходном и модифицированных вариантах дает хорошую точность и воспроизводимость, однако для получения надежности результата требует соблюдения ряда условий: необходимо соблюдение стационарности состояния пациента и накопления достаточного количества фрагментов с согласованным поведением ритма и АД. Это ограничивает применение метода для использования в условиях функциональных проб, а также требует длительной записи у ряда пациентов со сниженной вариабельностью ритма сердца и/или давления.
Задачей нашего изобретения является повышение точности способа оценки артериального барорефлекса на коротких участках записи и его динамики в ходе функциональных тестов.
Это достигается тем, что непрерывно регистрируют артериальное давление и электрокардиограмму, затем определяют первые разности мгновенных значений систолического артериального давления и R-R интервала, выбирают пары значений первых разностей систолического артериального давления и следующих за ними R-R интервалов, удовлетворяющие следующим условиям: значения первых разностей систолического артериального давления и следующих за ним R-R интервалов имеют одинаковый знак, значения первых разностей систолического артериального давления не менее 1 мм рт.ст. и не более 20 мм рт.ст., а значения первых разностей пульсовых интервалов не менее 4 мсек и не более 25 мсек. Определяют показатель чувствительности артериального барорефлекса как коэффициент регрессии значений первых разностей R-R интервалов на значениях первых разностей систолического артериального давления.
Применение метода позволит повысить точность оценки артериального барорефлекса на коротких участках записи за счет повышения эффективности использования фрагментов и разработать подходы к изучению АБР в ходе кратковременных проб и, возможно, некоторых переходных состояний.
i
i
Способ осуществляется следующим образом. Непрерывно (beat-to-beat) неинвазивно регистрируют значения артериального давления в пальцевой манжете с помощью Finapres метода (или других валидных методик непрерывной регистрации АД). Параллельно регистрируется ЭКГ для определения R-R интервалов. После реконструкции нативной записи рассчитывается систолическое артериальное давление (САД). Рассматривают пары значений САД, i∈[1,n] и последующих R-R интервалов RR, i∈[1,n], где n - общее число произведенных последовательных измерений, определяют первые разности  и  соответственно. Затем выбирают пары значений первых разностей, имеющие одинаковый знак и удовлетворяющие следующим условиям: 4 мсек <<25 мсек, 1 мм рт.ст. <<20 мм рт.ст., для которых определяют показатель чувствительности артериального барорефлекса как коэффициент k регрессии  Раздельно определяется регрессионный коэффициент для случаев, обусловленных снижением и повышением АД, что соответствует активации и деактивации артериальных барорецепторов.
Апробация предлагаемого способа проводилась на базе клиники ФГУ «Федеральный центр сердца, крови и эндокринологии им. В.А.Алмазова Росмедтехнологий». Всего было обследовано 55 человек: больные с сахарным диабетом (СД) тип I - 22 человека и 23 здоровых добровольца, сопоставимых по полу и возрасту (контрольная группа). В зависимости от наличия двух и более маркеров автономной дисфункции больные СД типом I были предварительно разделены на 2 группы: пациенты с наличием автономной нейропатии (АНП(+)) - 12 человек и пациенты без автономной нейропатии (АНП(-)) - 10 человек.
Всем обследованным выполнялась проба с пассивным ортостазом, продолжительностью периода покоя и ортостаза по 10 минут, а также короткие, продолжительностью по 3 минуты, повторные записи параметров гемодинамики в покое. Последние записи выполнялись для оценки воспроизводимости методов анализа спонтанного АБР. При этом производилось непрерывное измерение артериального давления с частотой сердечного ритма при помощи аппарата Finometer FMS Systems (Нидерланды) и параллельная запись ЭКГ.
Оценка чувствительности спонтанного барорефлекса производилась при помощи временного (прототип) и спектрального анализа (аналог) методов, а также предложенным методом оценки первой разности.
Результаты расчета чувствительности АБР различными методами приведены в таблице 1.
Таблица 1
Показатели спонтанного АБР у здоровых и больных СД тип I исходно и в ортостазе
Метод
Временная сегментация
Метод оценки передаточной функции
Метод оценки первой разности
АД↑
АД↓
LF
HF
АД↑
АД↓
Контрольная группа
Исходно
11,31±5,33
12,15±4,9
9,93±5,42
9,71±5,31
9,12±4,26
10,09±4,36
Ортостаз
5,6±3,92
7,51±4,72
4,84±3,90
8,05±4,21
3,95±2,90
5,05±3,64
О/И
0,51±0,24
0,63±0,29
0,59±0,54
1,05±1,36
0,45±0,25
0,52±0,29
Больные СД тип I без признаков АНП
Исходно
8,49±3,11
9,08±2,65
8,25±4,68
7,2±2,14
6,84±3,21
6,76<sup>1</sup>±2,54
Ортостаз
4,15±1,47
5,47±2,41
3,81±0,9
3,15<sup>1</sup>±1,07
3,57±1,22
3,48±1,4
О/И
0,55±0,29
0,64±0,31
0,7±0,55
0,45±0,15
0,6±0,29
0,57±0,33
Больные СД тип I с признаками АНП
Исходно
3,62±1,72
3,91±1,82
2,8±1,29
4,17±1,74
2,82±1,57
2,97±1,6
Ортостаз
1,96±0,62
2,08±0,56
1,73±0,79
1,85±0,83
1,65±0,8
1,55±0,49
О/И
0,63±0,27
0,60±0,18
0,71±0,44
0,46±0,14
0,67±0,23
0,63±0,27
<sup>1</sup>Статистически значимые изменения в сравнении с методом временной седиментации (р<0,05)
Как видно из таблицы, было установлено, что методы, за исключением показателей чувствительности АБР, полученных спектральным методом в высокочастотном диапазоне, дают согласованные результаты (статистически значимых различий между показателями чувствительности барорефлекса, полученными различными методами для одних и тех же фрагментов, за исключением одного случая, установлено не было).
Таблица 2
Воспроизводимость спонтанного АБР у здоровых на коротких записях
Временная сегментация
Метод оценки передаточной функции (спектральный анализ)
Метод оценки первой разности
АД↑
АД↓
LF
HF
Активация
Деактивация
10 мин (ms/mm Hg)
11,31±5,33
12,15±4,9
9,93±5,42
9,71±5,31
9,12±4,26
10,09±4,36
3 мин (ms/mm Hg)
12,66±6,64
13,49±5,94
10,05±5,08
9,24±4,05
9,6±4,29
10,34±4,76
Достоверность различий
р>0,4
р>0,4
р>0,6
p>0,5
р>0,5
р>0,5
При оценке воспроизводимости на коротких фрагментах путем сравнения чувствительности АБР, рассчитанных на 10- и 3-минутных записях в группе здоровых добровольцев, было выявлено, что этот показатель также был близок у всех методов (таблица 2).
Эффективность использования записей оценивалась путем сравнения долей записей, задействованных для расчета чувствительности барорефлекса. Показатель отражает применимость различных методов для анализа коротких фрагментов данных. Результаты приведены в таблице 3.
Таблица 3
Коэффициенты использования фрагментов записей при оценке спонтанного барорефлекса различными методами
Временная сегментация
Метод оценки передаточной функции (спектральный анализ)
Метод оценки первой разности
Норма
Покой
0,33±0,16
0,11±0,13<sup>1</sup>
0,55±0,11<sup>1,2</sup>
Ортостаз
0,34±0,13
0,12±0,13<sup>1</sup>
0,55±0,10<sup>1,2</sup>
СД I
Покой
0,29±0,18
0,09±0,17<sup>1</sup>
0,57±0,09<sup>1,2</sup>
Ортостаз
0,27±0,19
0,12±0,21<sup>1</sup>
0,54±0,11<sup>1,2</sup>
<sup>1</sup>Статистически значимые различия в сравнении с методом временной сегментации (р<0,0001)
<sup>2</sup>Статистически значимые различия в сравнении с методом спектрального анализа (р<0,0001)
Как видно из таблицы, достоверно большее число совместных отсчетов используется при оценке совместной плотности вероятности, метод спектрального анализа продемонстрировал наихудший показатель эффективности использования записей, что делает его в наименьшей степени приспособленным для анализа коротких фрагментов. Эти данные подтверждает следующие данные.
Число пациентов, которым удалось корректно выполнить анализ чувствительности АБР сравниваемыми методами на различных по продолжительности участках записи, также было различным (таблица 4). Как видно из таблицы, на кратковременном участке записи выполнение корректного анализа спектральным методом оказалось невозможно у 3 и 2 (в зависимости от диапазона спектра) здоровых добровольцев. Основная причина этого заключалась в отсутствии или выраженном уменьшении полосы частот, имеющей квадрат коэффициента передачи >0,5.
Таблица 4
Доля пациентов, у которых удалось корректно выполнить анализ на длительных и коротких фрагментах записи
Временная сегментация
Метод оценки передаточной функции (спектральный анализ)
Метод оценки первой разности
АД↑
АД↓
LF
HF
Активация
Деактивация
Норма
10 мин (%)
100
100
100
100
100
100
3 мин (%)
100
100
87,0
91,3
100
100
СД I
10 мин (%)
100
100
54,5
59,1
100
100
3 мин (%)
95,4
86,4
45,5
54,5
100
100
В группе больных сахарным диабетом увеличилось количество пациентов при анализе кратковременной записи (12 и 9 соответственно), а также появились пациенты, возможность оценки АБР была невозможна и при более длительной записи. При временном анализе у больных с диабетом не удалось определить чувствительность АБР на короткой записи в ответ на повышение и снижение АД у 1 и 3 соответственно, в связи с тем, что не было выявлено ни одной последовательности, соответствующей приведенному ранее условию. Еще у 4 пациентов результат анализа представлялся сомнительным, так как за три минуты имелось лишь 2 эпизода соответствующих условиям последовательности. Тогда как предложенный метод оценки первой разности оказался применим в 100% случаев.
Пример 1. Здоровый доброволец, женщина 27 лет.
В ходе обследования, выполненного по ранее указанному протоколу, получены следующие результаты:
Проба
Чувствительность АБР
Коэффициент использования фрагментов записей
Метод временной сегментации АД↑/АД↓
Покой 10 мин
15,4/15,1
0,44
Ортостаз 10 мин
10,1/11,0
0,41
Покой 3 мин
15,4/17,2
0,41
Метод оценки передаточной функции LF/HF
Покой 10 мин
12,7/15,7
0,35
Ортостаз 10 мин
8,7/12,3
0,34
Покой 3 мин
13,8/15,5
0,38
Метод оценки первой разности АД↑/АД↓
Покой 10 мин
14,1/14,8
0,57
Ортостаз 10 мин
7,5/8,0
0,59
Покой 3 мин
14,6/14,9
0,55
Пример 2. Пациент Ш., 23 лет, 13 лет страдает сахарным диабетом тип I, имеет клинические и инструментальные признаки тяжелой автономной нейропатии. При обследовании выявлено:
Проба
Чувствительность АБР
Коэффициент использования фрагментов записей
Метод временной сегментации АД↑/АД↓
Покой 10 мин
1,4/1,8
0,09
Ортостаз 10 мин
0,9/0,8
0,6
Покой 3 мин
-/-
0,0
Метод оценки передаточной функции LF/HF
Покой 10 мин
-/-
0,01
Ортостаз 10 мин
-/-
0,02
Покой 3 мин
-/-
0,03
Метод оценки первой разности АД↑/АД↓
Покой 10 мин
1,6/1,8
0,46
Ортостаз 10 мин
0,8/0,7
0,48
Покой 3 мин
1,5/1,8
0,47
Графически оба случая представлены на чертеже, где мы видим распределение совместных отсчетов первой разности (плотность вероятности) АД и ритма у здорового добровольца Р. и больного сахарным диабетом I типа, автономной нейропатией Ш. В квадрантах В и D находятся отсчеты, соответствующие барорефлекторным изменениям ритма.
Видно, что распределение по квадрантам (для совместных отсчетов в квадрантах В и D) не зависит от величины барорефлекса, описываемого как тангенс угла наклона регрессионной кривой (регрессионный коэффициент) в соответствующем квадранте.
Таким образом, в силу выраженного снижения доли использованной записи на фоне уменьшения АБР оказалась невозможной оценка кратковременной записи не только спектральным методом, но и методом временной сегментации. При этом коэффициент использования записи при применении методики оценки первой разности у обоих испытуемых существенно не различался, что позволило надежно определить значение АБР как при регистрации как длительного, так и короткого фрагмента.