Согласованные рекомендации по применению антихолинергического препарата длительного действия тиотропия в терапии бронхиальной астмы

Клинические рекомендации

Согласованные рекомендации по применению антихолинергического препарата длительного действия тиотропия в терапии бронхиальной астмы*

А.Г. Чучалин, С.Н. Авдеев, З.Р. Айсанов, В.В. Архипов, А.С. Белевский, Н.М. Ненашева и другие от лица Российского респираторного общества**

Процесс формирования согласованных рекомендаций

Экспертный совет был сформирован из специалистов - пульмонологов и аллергологов в соответствии с их научным авторитетом в данной области. Доказательная база и проект рекомендаций были подготовлены инициативной группой в составе: С.Н. Авдеев, З.Р. Айсанов, В.В. Архипов, А.С. Белевский, Н.М. Ненашева. Каждый пункт заключения обсуждался на экспертном совете и принимался простым большинством голосов при открытом голосовании. После заседания экспертного совета инициативная группа отредактировала проект заключения в соответствии с полученными замечаниями и предложениями. Окончательный проект заключения был согласован со всеми членами экспертного совета.

Оценка значимости различных показаний для назначения тиотропия Респимат

При оценке значимости различных показаний для назначения тиотропия Респимат при бронхиальной астме (БА) рассматривались клиническая значимость и доказательная база тио-тропия применительно к каждому из показаний (факторов). Для оценки силы рекомендаций использовались следующие уровни доказательности (табл. 1).

* Сокращенная версия. С полным текстом можно ознакомиться на сайте Российского респираторного общества www.pulmonology.ru

** Состав экспертного совета: Авдеев С.Н., Айсанов З.Р., Архипов В.В., Белевский А.С., Емельянов А.В., Зыков К.А., Княжеская Н.П., Колосова Н.Г., Курбачева О.М., Лещен-ко И.В., Ненашева Н.М., Овчаренко С.И., Синопальни-ков А.И., Титова О.Н., Черняк Б.А., Чучалин А.Г.

Все рекомендации относятся к пациентам, у которых сохраняются симптомы БА, несмотря на терапию, включающую ингаляционные глю-кокортикостероиды (ИГКС), - показание к применению тиотропия Респимат при БА согласно утвержденной в РФ инструкции по медицинскому применению (тиотропий Респимат показан в качестве дополнительной поддерживающей терапии у больных БА с сохраняющимися симптомами заболевания на фоне приема по крайней мере ИГКС; для уменьшения симптомов БА, улучшения качества жизни и снижения частоты обострений).

Тяжесть БА

Клиническое значение фактора. Ингаляционные глюкокортикостероиды и их комбинации с длительнодействующими Р2-агонистами (ДДБА) являются основными препаратами длительной терапии, направленной на контроль БА. У большей части пациентов с персистирующими симптомами контроль БА может быть достигнут при применении средних доз ИГКС или ИГКС/ДДБА при условии хорошей приверженности лечению и правильной техники ингаляции, однако даже в условиях рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) у существенной части больных не достигается оптимальный уровень контроля при использовании традиционной фармакотерапии (ИГКС, ДДБА, антилейкотриеновые препараты в различных сочетаниях).

Пациенты с тяжелой БА, хотя и составляют примерно 20% от числа всех больных БА, обращающихся к врачам в РФ, являются наиболее трудными для терапии больными [1]. Эти пациенты, как правило, рефрактерны к традицион-

Таблица 1. Уровни доказательности рекомендаций

Уровень доказательности Источник данных Описание

A РКИ и метаанализы. Большой объем данных Доказательства основаны на конечных точках качественных РКИ или метаанализов, которые демонстрируют устойчивые результаты в целевой популяции (к которой относится рекомендация). Достаточное число исследований с участием большого количества пациентов

B РКИ. Ограниченный объем данных Доказательства основаны на конечных точках РКИ. Небольшое число исследований с участием ограниченного количества пациентов, или результаты не вполне устойчивы

C РКИ, данные субанализа или экстраполяции. Нерандомизированные или наблюдательные исследования Доказательства основаны на результатах РКИ (анализ в подгруппах, ретроспективный (post hoc) анализ или экстраполяция результатов на целевую популяцию) или на результатах нерандомизированных или наблюдательных исследований

D Согласованное мнение экспертов Согласованное мнение экспертов основано на клинических данных, не удовлетворяющих критериям других категорий

Обозначения: РКИ - рандомизированное контролируемое исследование.

ной терапии, у них отмечается высокая частота обострений, незапланированных визитов к врачу, обращений за неотложной медицинской помощью и госпитализаций. Именно тяжелая БА поглощает примерно 50% всех экономических затрат, обусловленных заболеванием в целом [2].

Доказательная база тиотропия. Исследовательская программа тиотропия Респимат включает исследования у пациентов с различной тяжестью БА и разного возраста, в том числе у подростков и детей. В настоящее время в России тио-тропий зарегистрирован для лечения пациентов с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) и БА старше 18 лет.

В систематическом обзоре и метаанализе было идентифицировано 13 РКИ по изучению применения тиотропия у больных БА, которые суммарно включали более 5100 больных БА (взрослых и подростков) [3].

Эффективность добавления к терапии тиотро-пия Респимат у взрослых пациентов с отсутствием контроля БА, несмотря на лечение, включающее ИГКС/ДДБА, изучалась в трех РКИ, в том числе в двух "зеркальных" исследованиях в составе исследования PrimoTinA-asthma [4, 5].

В многоцентровое международное исследование PrimoTinA-asthma вошли пациенты, у которых не достигался контроль БА на фоне терапии, включающей ИГКС (доза, эквипотентная >800 мкг/сут будесонида) и ДДБА [5]. Помимо обязательной терапии высокими дозами ИГКС совместно с ДДБА 16,7% больных дополнительно получали теофиллин, 22,3% - антилейкотрие-новые препараты, 3,9% - омализумаб, 5% - пер-оральные глюкокортикостероиды (ГКС) в дозе <5 мг/сут. Таким образом, пациенты исходно получали лечение, соответствующее ступени 4 или 5 GINA (Global Initiative for Asthma - Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиаль-

ной астмы) [6]. У этих пациентов был продемонстрирован достоверный положительный эффект тиотропия в отношении всех первичных конечных точек исследования, таких как прирост через 24 нед терапии объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1): пикового ОФВ1 (постбронхо-дилатационного показателя, максимального за 3 ч измерений после ингаляции исследуемых препаратов) и минимального ОФВ1 (предбронходила-тационного, измеренного через 23 ч 15 мин-23 ч 45 мин после предыдущего приема исследуемых препаратов), а также времени до первого тяжелого обострения БА (снижение риска на 21%; р = 0,03). Кроме того, добавление тиотропия к терапии привело к достоверному снижению риска ухудшения БА (на 31%; р = 0,0001).

Эффективность добавления тиотропия Респимат к терапии ИГКС у пациентов с отсутствием контроля БА (взрослые и подростки старше 12 лет) изучалась в 10 РКИ, включавших пациентов со среднетяжелой БА, получавших средние (7 РКИ) или средние/высокие (2 РКИ) дозы ИГКС, и пациентов с легкой БА на терапии низкими дозами ИГКС (1 РКИ) [3]. Добавление тио-тропия Респимат к ИГКС привело к увеличению пиковой скорости выдоха (ПСВ) утром и вечером (в среднем на 22 и 24 л/мин по сравнению с исходным значением; р < 0,00001), пикового и минимального ОФВ1 (в среднем на 150 и 140 мл соответственно; р < 0,00001), улучшению качества жизни (по вопроснику AQLQ (Asthma Quality of Life Questionnaire)) и контроля БА (по вопроснику ACQ-7 (Asthma Control Questionnaire-7)) в сравнении с монотерапией ИГКС [2]. Добавление тиотропия привело также к уменьшению доли больных, перенесших обострение БА (10,5%), в сравнении с монотерапией ИГКС (13,3%) [3].

В 13 РКИ (n = 5121), включенных в метаана-лиз, продемонстрирован высокий профиль без-

опасности тиотропия у взрослых и подростков с БА [3]. Частота и спектр нежелательных явлений в группе больных, получавших тиотропий, не отличались от таковых в группе плацебо.

Заключение экспертов. Эффективность и безопасность добавления тиотропия Респимат к терапии БА на ступенях 3-5 доказана в нескольких РКИ с большим количеством пациентов. Отсутствие достижения контроля БА у пациента, получающего рекомендуемую терапию ступеней 3-5 (ИГКС + ДДБА, в том числе в сочетании с системными ГКС и другими базисными препаратами, или монотерапия ИГКС в высоких дозах), служит показанием к назначению тиотропия Респимат (уровень доказательности А, результаты РКИ и метаанализа).

Фенотипы БА

Клиническое значение фактора. Бронхиальная астма - гетерогенное заболевание с точки зрения фенотипов и эндотипов. Такие фенотипы БА, как атопическая, неатопическая, аспири-новая, сочетание БА и ХОБЛ, БА с поздним дебютом и БА у больных с ожирением, могут быть идентифицированы в обычной клинической практике согласно GINA, 2014 [6].

Доказательная база тиотропия. Клинических исследований эффективности тиотропия у пациентов с определенными фенотипами БА не проводилось, однако выполненный по результатам исследований TALC (Tiotropium Bromide as an Alternative to Increased Inhaled Glucocorticoid in Patients Inadequately Controlled on a Lower Dose of Inhaled Corticosteroid) и PrimoTinA-asthma дополнительный анализ показал, что такие факторы, как пол и возраст пациента, наличие или отсутствие атопии, уровень иммуноглобулина Е (IgE) в плазме, содержание эозинофилов в индуцированной мокроте, уровень оксида азота в выдыхаемом воздухе, длительность БА и индекс массы тела, не влияли на эффективность терапии тиотропием [5, 7].

В частности, тиотропий был одинаково эффективен как при высоком, так и при низком уровне IgE в плазме, а также при наличии или отсутствии других признаков атопии. При неэо-зинофильной БА тиотропий проявляет не меньшую, а, возможно, даже большую эффективность, что было выявлено в небольшом пилотном исследовании [8]. Фенотип сочетания БА и ХОБЛ подробнее рассмотрен ниже. В исследование PrimoTinA-asthma включались пациенты в возрасте 18-75 лет (средний возраст 53 года) [5]. При анализе в подгруппах положительный эффект тиотропия в отношении пикового ОФВ1 не зависел от возраста.

Заключение экспертов. Такие фенотипиче-ские характеристики, как пол, индекс массы тела, наличие или отсутствие атопии, непереносимость ацетилсалициловой кислоты, возраст дебюта БА, а также возраст пациента существенно не влияют на назначение тиотропия пациентам с БА, так как тиотропий был одинаково эффективен у пациентов с перечисленными фенотипами БА (уровень доказательности D, мнение экспертов).

Сочетание БА и ХОБЛ

Клиническое значение фактора. Стратегии лечения БА и ХОБЛ существенно различаются, и в современных рекомендациях подтверждается необходимость постановки точного диагноза с назначением соответствующего лечения [6, 9]. Несмотря на различия этиологии, патофизиологии и клинической картины БА и ХОБЛ, по разным оценкам, у 15-20% больных устанавливают диагноз обоих заболеваний [10, 11]. Согласно совместным рекомендациям экспертов GINA и GOLD (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease - Глобальная стратегия диагностики, лечения и профилактики хронической обструктивной болезни легких), сочетание БА и ХОБЛ диагностируют у больных с фиксированной бронхиальной обструкцией (ФБО) при одновременном наличии нескольких признаков, характерных для БА, и нескольких признаков, характерных для ХОБЛ [11].

Доказательная база тиотропия. Тиотропий обладает большой доказательной базой в отношении эффективности и безопасности терапии ХОБЛ, поэтому может быть препаратом выбора в качестве дополнения к ИГКС или ИГКС/ДДБА у пациентов с сочетанием БА и ХОБЛ [12]. В международном многоцентровом плацебоконтроли-руемом РКИ оценивались эффективность и безопасность добавления тиотропия (порошковый ингалятор, 18 мкг/сут) к исходной терапии у больных с сочетанием БА и ХОБЛ (n = 472) [13]. Исходная терапия включала ИГКС у всех больных, ДДБА - у 72%, теофиллин - у 18%. Терапия тиотропием в течение 12 нед привела к значительному улучшению функциональных показателей (ОФВр ПСВ, форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ)), снижению потребности в приеме сальбутамола, а также к уменьшению частоты обострений ХОБЛ.

При последующем дополнительном анализе данных исследования было установлено, что у больных с сочетанием БА и ХОБЛ ответ на терапию тиотропием не зависит от возраста (моложе или старше 60 лет), суточной вариабельности ПСВ (больше или меньше 10%) или результатов

бронходилатационного теста (прирост ОФВх более или менее 12%) [14].

По данным другого РКИ, терапия тиотропием у пациентов с сочетанием тяжелой БА и эмфиземы легких приводила к большему улучшению функциональных показателей (ОФВ1, ФЖЕЛ, емкости вдоха и ПСВ), снижению потребности в короткодействующих бронхолитиках и увеличению числа бессимптомных дней в сравнении с больными БА без эмфиземы [15].

Заключение экспертов. У пациентов с сочетанием БА и ХОБЛ терапия тиотропием приводит к уменьшению клинических проявлений и снижению частоты обострений, а также к улучшению функциональных показателей. Сочетание БА и ХОБЛ служит показанием к назначению тиотропия Респимат у пациентов, получающих по крайней мере ИГКС (уровень доказательности В, результаты РКИ).

Обострения БА

Клиническое значение фактора. Бронхиальная астма - заболевание, характеризующееся вариабельным течением и риском обострений. После купирования обострения в каждом случае требуется пересмотр базисной противоастма-тической терапии и анализ причин обострения. Предотвращение обострений БА является необходимым компонентом общего контроля БА наряду с предотвращением формирования ФБО и развития нежелательных эффектов лекарств ^ШЛ, 2014) [6].

Доказательная база тиотропия. В метаанали-зе были проанализированы результаты 10 РКИ, включавших подростков и взрослых с персисти-рующей среднетяжелой и легкой БА, в которых изучалась эффективность добавления тиотропия к ИГКС [3]. Было отмечено значительное снижение количества пациентов с обострениями среди больных, получавших ИГКС и тиотропий, в сравнении с группой монотерапии ИГКС (10,5 уэ 13,3%). Еще более значимое влияние на частоту обострений было выявлено в трех РКИ, в которых изучалась эффективность добавления тиотропия к ИГКС и ДДБА у больных тяжелой неконтролируемой БА. При тройной терапии (тиотропий + ИГКС + ДДБА) наблюдалось существенное уменьшение доли больных хотя бы с одним обострением, потребовавшим применения системных ГКС, и снижение общей частоты обострений на 30% в сравнении с комбинацией ИГКС и ДДБА (18,2 уэ 24,0%) [3].

Заключение экспертов. Наличие частых

служит показанием для назначения тиотропия Респимат (уровень доказательности A, результаты РКИ и метаанализа).

Фиксированная бронхиальная обструкция Клиническое значение фактора. Изолированное снижение ОФВХ (<80% от должного) может отмечаться не только при обструктивной патологии, но и при рестриктивных заболеваниях легких. Поэтому снижение постбронходилата-ционного ОФВ1 еще не свидетельствует о том, что обструкция является фиксированной. В связи с этим в качестве критерия ФБО обычно используется постбронходилатационное отношение ОФВ^ФЖЕЛ <70% [16]. Физиологический смысл этого критерия заключается в регистрации неспособности бронходилататора повысить бронхиальную проводимость, что в большей степени отражается на ОФВ1, чем на изменении ФЖЕЛ. Именно поэтому данный критерий ФБО используется в качестве диагностического при всех степенях тяжести ХОБЛ.

Фиксированная бронхиальная обструкция может встречаться не только при ХОБЛ, но и при БА. Фиксированная бронхиальная обструкция является одним из критериев недостаточного контроля БА, а также может приводить к гиперинфляции легких.

Доказательная база тиотропия. В исследование PrimoTinA-asthma включались пациенты с ФБО: после бронходилатации ОФВХ составлял <80% от должного, ФЖЕЛ - <70% от должной, а постбронходилатационное отношение ОФВ1/ФЖЕЛ в среднем составило 66,7% [5]. В результате добавления тиотропия к исходной терапии у этих пациентов был достигнут достоверный прирост пикового (постбронходилатаци-онного) и минимального (предбронходилатаци-онного) ОФВ1 в сравнении с группой, получавшей в дополнение к исходной терапии плацебо.

Заключение экспертов. Тиотропий Респимат позволяет улучшить бронхиальную проводимость у пациентов с ФБО. Наличие у пациента с БА признаков ФБО (ОФВ/ФЖЕЛ <70%) служит показанием к назначению тиотропия Респимат (уровень доказательности В, результаты РКИ).

Легочная гиперинфляция Клиническое значение фактора. У ряда больных БА бронхиальная обструкция приводит к развитию "воздушных ловушек" и легочной гиперинфляции [17]. "Воздушные ловушки" - неполное опорожнение альвеол во время выдоха, а под легочной гиперинфляцией понимают увеличение легочных объемов (например, остаточного

объема и функциональной остаточной емкости). Развитие "воздушных ловушек" у пациентов с БА является предиктором тяжести БА и частоты развития обострений, в том числе тяжелых обострений, требующих госпитализации больных в отделение интенсивной терапии и проведения респираторной поддержки [18].

Доказательная база тиотропия. По данным многочисленных исследований, тиотропий приводит к значительному уменьшению легочной гиперинфляции у пациентов с ХОБЛ [19, 20]. Результаты некоторых исследований свидетельствуют о том, что тиотропий уменьшает выраженность легочной гиперинфляции и у пациентов с БА. В нескольких исследованиях у больных БА на фоне терапии тиотропием отмечен значительный прирост ФЖЕЛ (что косвенно отражает уменьшение остаточного объема легких) [5, 21, 22]. В РКИ было продемонстрировано, что терапия тиотро-пием у больных тяжелой БА с ФБО (ОФВ1 <50% от должного) и легочной гиперинфляцией приводит к достоверному снижению остаточного объема легких и внутригрудного объема [23].

Заключение экспертов. Наличие признаков легочной гиперинфляции (увеличение остаточного объема или функциональной остаточной емкости) служит показанием к назначению тио-тропия Респимат (уровень доказательности В, результаты РКИ).

Ограничения по применению ДДБА

Клиническое значение фактора. Все ИГКС обладают дозозависимым эффектом, однако с повышением доз увеличивается и частота нежелательных эффектов, как локальных, так и системных, поэтому стратегия добавления к терапии ИГКС препаратов другого класса является предпочтительной в сравнении с применением высоких доз ИГКС. В настоящее время чаще всего ИГКС комбинируют с ДДБА. Длительнодействующие Р2-агонисты являются высокоселективными препаратами, и их активность в основном связана со стимуляцией Р2-рецепторов бронхов. Однако высокие дозы и полиморфизм Р2-рецепторов, встречающийся у 18% больных БА, могут вызывать нежелательные эффекты со стороны других органов и систем (тахикардия, аритмия, тремор, головная боль, гипокалиемия, гипергликемия), особенно у пациентов с рядом сопутствующих заболеваний [24]. Существуют относительные противопоказания к применению ДДБА: нарушения сердечного ритма и проводимости, тяжелые формы ишемической болезни сердца и сердечной недостаточности, гипертрофическая кар-диомиопатия, декомпенсированный сахарный диабет, тиреотоксикоз. У некоторых больных БА может отмечаться индивидуальная непереносимость ДДБА.

Фактор Рекомендации экспертов Уровень доказательности рекомендации

Отсутствие контроля БА при терапии ступени 3, 4 или 5 Недостигнутый контроль БА у пациента, получающего терапию ступеней 3-5 (ИГКС + ДДБА, в том числе в сочетании с системными ГКС и другими базисными препаратами, или монотерапия ИГКС в высоких дозах), служит показанием к назначению тиотропия Респимат А, результаты РКИ и метаанализа

Обострения БА Наличие частых (>2 в год) и/или тяжелых обострений БА (хотя бы 1 обострение в течение года, потребовавшее назначения системных ГКС или госпитализации) служит показанием к назначению тиотропия Респимат А, результаты РКИ и метаанализа

Сочетание БА и ХОБЛ Сочетание БА и ХОБЛ служит показанием к назначению тиотропия Респимат В, результаты РКИ

ФБО и легочная гиперинфляция Наличие у пациента с БА признаков ФБО (ОФВ1/ФЖЕЛ <70%) и/или легочной гиперинфляции (увеличение остаточного объема или функциональной остаточной емкости) служит показанием к назначению тиотропия Респимат В, результаты РКИ

Ограничения по применению ДДБА Наличие у пациента с БА, получающего терапию ИГКС, ограничений по применению ДДБА (нежелательных эффектов, противопоказаний или индивидуальной непереносимости ß2-агонистов) служит показанием к назначению тиотропия Респимат в качестве альтернативы ДДБА В, результаты РКИ

Курение Курение у пациента с БА (в том числе в анамнезе) является предиктором лучшего ответа на терапию тиотропием и может служить дополнительным показанием к назначению тиотропия Респимат С, результаты РКИ

Обратимость обструкции Положительный бронходилатационный тест с ß2-агонистом короткого действия у пациентов с неконтролируемой БА, получающих высокие дозы ИГКС, следует рассматривать как дополнительный аргумент в пользу назначения тиотропия Респимат С, результаты РКИ

Ночные симптомы Преобладание ночных симптомов у пациента с БА может служить дополнительным показанием к назначению тиотропия Респимат Б, мнение экспертов

Таблица 2. Значимость факторов для назначения тиотропия Респимат при БА

Доказательная база тиотропия. В исследовании TALC установлено, что тиотропий при добавлении к ИГКС у больных БА не уступает по своей эффективности салметеролу и более эффективен, чем удвоение дозы ИГКС [7].

В двух РКИ изучалась эффективность тиотропия у пациентов с полиморфизмом гена ß2-адренорецептора (ADRB2). В одном исследовании было выявлено, что ответ на тиотропий ассоциирован с наличием полиморфизма Arg16Gly гена ADRB2 и наличие этого полиморфизма может быть предиктором ответа на тиотропий [25]. В другом РКИ была проверена гипотеза, что тиотропий может служить альтернативой ДДБА у больных с персистирующей БА, не контролируемой ИГКС, имеющих гомозиготный генотип Arg16Arg [26]. Было установлено, что тиотропий существенно улучшал функцию легких в сравнении с плацебо, при этом эффективность и безопасность салметерола и тиотропия были равнозначными.

Заключение экспертов. Добавление тиотро-пия к ИГКС не уступает по эффективности и безопасности комбинации ИГКС с ДДБА. Наличие у больного БА, получающего терапию ИГКС, ограничений по применению ДДБА (нежелательных эффектов, противопоказаний или индивидуальной непереносимости ß2-агонистов) служит показанием для назначения тиотропия Респимат (уровень доказательности В, результаты РКИ).

Рекомендации экспертов относительно назначения тиотропия Респимат при БА и соответствующие им уровни доказательности суммированы в табл. 2.

Заключение экспертного совета

1. Добавление тиотропия Респимат к терапии рекомендуется пациентам с тяжелой и средне-тяжелой БА, у которых не достигается полный контроль заболевания при терапии ступеней 3-5 (ИГКС + ДДБА, в том числе в сочетании с системными ГКС и другими базисными препаратами, или монотерапия ИГКС в высоких дозах). О недостаточном контроле свидетельствует наличие хотя бы одного признака:

• сохраняющиеся симптомы*;

• частые (>2 в год) и/или тяжелые обострения БА (хотя бы 1 обострение в течение года, потребовавшее назначения системных ГКС или госпитализации);

• фиксированная бронхиальная обструкция (ОФВ/ФЖЕЛ <70%) и/или признаки гиперинфляции легких (увеличение остаточного объема или функциональной остаточной емкости).

2. Добавление тиотропия Респимат к терапии рекомендуется пациентам с сочетанием БА и ХОБЛ.

3. Добавление тиотропия Респимат к терапии БА, включающей ИГКС, рекомендуется в качестве альтернативы ДДБА, когда имеются противопоказания к назначению, нежелательные эффекты или индивидуальная непереносимость ДДБА.

4. В качестве дополнительных показаний к назначению тиотропия Респимат пациентам с БА можно рассматривать:

• курение (в том числе в анамнезе);

• положительный бронходилатационный тест с Р2-агонистом короткого действия;

• преобладание ночных симптомов.

Список литературы

1. Архипов В.В. и др. // Пульмонология. 2011. M 6. C. 87.

2. Braman S.S. // Chest. 2006. V. 130. Suppl. 1. P. 4.

3. Rodrigo G.J., Castro-Rodríguez J.A. // Chest. 2015. V. 147. M 2. P. 388.

4. Kerstjens H.A. et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 2011. V. 128. M 2. P. 308.

5. Kerstjens H.A. et al. // N. Engl. J. Med. 2012. V. 367. M 13. P. 1198.

6. Global Strategy for Asthma Management and Prevention. Updated 2014 // http://www.ginasthma.com

7. Peters S.P. еt al. // N. Engl. J. Med. 2010. V. 363. M 18. P. 1715.

8. Iwamoto H. et al. // Eur. Respir. J. 2008. V. 31. P. 1379.

9. Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Updated 2014 // http://www.goldcopd.com

10. de Marco R. et al. // PLoS One. 2013. V. 8. M 5. P. e62985.

11. Diagnosis of Diseases of Chronic Airflow Limitation: Asthma, COPD and Asthma-COPD Overlap Syndrome (ACOS) // http://www.ginasthma.org

12. Soler-Cataluña J.J. et al. // Arch. Bronconeumol. 2012. V. 48. M 9. P. 331.

13. Magnussen H. et al. // Respir. Med. 2008. V. 102. P. 50.

14. Magnussen H. et al. COPD and Concomitant Asthma: Efficacy of Tiotropium in Different Age, PEFR Variability and

Bronchodilator Responsiveness Groupings // American Thoracic Society International Conference, 2008. Abstr. A649.

15. Yoshida M. et al. // Pulm . Pharmacol. Ther. 2013. V. 26. P. 159.

16. Di Lorenzo G. et al. // Respir. Med. 2008. V. 102. № 2. P. 232.

17. ten Brinke A. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2001. V. 164. P. 744.

18. Busacker A. et al. // Chest. 2009. V. 135. P. 48.

19. O'Donnell D.E. et al. // Eur. Respir. J. 2004. V. 23. P. 832.

20. Bedard M.E. et al. // Eur. Respir. J. 2012. V. 39. P. 265.

21. Fardon T. et al. // Respir. Med. 2007. V. 101. P. 1218.

22. Beeh K.M. et al. // Respir. Res. 2014. V. 15. P. 61.

23. Feschenko Y. et al. // Eur. Respir. J. 2007. V. 30. Suppl. P. 553.

24. Rebordosa C. et al. // Eur. Respir. J. 2011. V. 38. № 5. P. 1029.

25. Park H.W. et al. // Allergy. 2009. V. 64. P. 778.

26. Bateman E.D. et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 2011. V. 128. № 2. P. 315.

* Недостаточный контроль симптомов - наличие за последние 4 нед хотя бы одного из признаков: дневные симптомы чаще 2 раз в неделю, использование бронхолитиков по потребности чаще 2 раз в неделю, хотя бы одно пробуждение ночью из-за БА, любые ограничения активности из-за БА (США, 2014).