Клиника, диагностика и лечение синдрома хронической усталости

Н.В. ПИЗОВА, д.м.н., профессор, кафедра неврологии и медицинской генетики с курсом нейрохирургии Ярославского государственного медицинского университета

КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ

СИНДРОМА ХРОНИЧЕСКОЙ УСТАЛОСТИ

В статье обсуждаются причины, клинические проявления и современные подходы к диагностике и лечению пациентов, страдающих синдромом хронической усталости (СХУ). Приводятся данные исследований, подтверждающих положительное влияние мультивитаминных комплексов на когнитивные и другие неврологические функции у пациентов с СХУ.

Ключевые слова:

синдром хронической усталости когнитивные функции поливитамины

Синдром хронической усталости (СХУ) - это распространенное заболевание, главным признаком которого является немотивированная выраженная общая слабость, на длительное время выводящая человека из активной повседневной жизни, и связанное со значительными социально-экономическими проблемами [1, 2]. Распространенность СХУ колеблется от 0,007 до 2,8% среди взрослого населения [3-5] и зависит от различных дефиниций [6], от целевой группы населения и используемых методов исследования [7]. При СХУ поражаются преимущественно молодые, наиболее трудоспособные люди тех профессий, где требуется повышенный интеллект, высокий уровень эмоциональной нагрузки, а нередко - быстрота реагирования и сообразительность (врачи, учителя, преподаватели, журналисты, менеджеры и т. д.). Большинство людей с диагнозом СХУ - это люди возрасте 25-45 лет, и большинство исследований показывают, что страдают преимущественно женщины [3, 5]. Частота СХУ у женщин составляет 522 случая на 100 000 и 291 - у мужчин [5]. СХУ возникает также у детей и подростков, но более редко [8]. Впервые такие разнообразные симптомы, как хроническая (рецидивирующая, но всегда изнуряющая) усталость, мышечноскелетные боли, нарушение сна, ухудшение кратковременной памяти и концентрации, головная боль, были объединены в единый синдром под названием «неврастения» в 1860 г. George Beard. Как самостоятельное заболевание СХУ впервые был выделен в 1988 г. Центром по контролю заболеваний (The Centers for Disease Control - CDC, Атланта, США). В последние годы он определен в качестве отдельной нозологической единицы (код МКБ10 D86.9).

Причины СХУ до настоящего времени остаются неизвестными. Одной из них остается инфекционная, или вирусная, теория. Вирус Эпштейна - Барр, цитомегалови-рус, вирусы простого герпеса I, II, VI типов, вирус Коксаки, гепатит С, энтеровирус, ретровирус могут служить триггер-ными факторами СХУ [9]. В большинстве исследований в качестве основных этиологических причин отмечено сни-

жение церебрального кровотока в определенных участках головного мозга [10-13], повышение лактата в цереброспинальной жидкости [14], нарушен ритм выделения кортизола и снижено его количество в крови больных в связи с повышенной активностью гипоталамо-гипофизар-но-надпочечниковой системы [15-17], уменьшение мозгового нейротрофического фактора [18, 19], изменения в серотонинергической нейромедиаторной системе [20-22], активация системы цитокинов мозга [23, 24].

Многочисленные данные указывают на роль иммунологических нарушений при СХУ [25]. В литературе среди объективных показателей описывают снижение ^ за счет прежде всего G1- и G3-классов, числа лимфоцитов с фенотипом CD3 и CD4, естественных киллеров, повышение уровня циркулирующих комплексов и антивирусных антител разного типа, повышение р-эндорфина, интер-лейкина-1 и интерферона, а также фактора некроза опухолей [26].

Типичными факторами риска развития СХУ являются неблагоприятные экологогигиенические условия проживания, частые и длительные стрессы, однообразная напряженная работа, гиподинамия при избыточном нерациональном питании, отсутствие жизненных перспектив и широкого круга интересов в жизни

Некоторыми исследователями отмечено наличие раз-балансировки вегетативной нервной системы при СХУ М. Радаш с соавт. (1999) показали, что при СХУ наблюдается превалирование симпатической стимуляции из сино-атриального узла в покое и снижение ответа сердечной мышцы на возбуждающие стимулы [27]. Получены данные о недостатке эндорфинов и других нейротрансмит-теров у лиц с СХУ

Дефицит магния играет важную роль в патогенезе СХУ Значительная часть магния (39%) находится внутри клеток, причем около 80-90% внутриклеточного магния образуется в комплексе с АТФ. Магний является кофактором более чем 300 ферментов, регулирующих различные функции организма [28]. Он играет ведущую роль в энергетическом, пластическом и электролитном обмене, выступает в качестве регулятора клеточного роста, необ-

Таблица 1. Изменения объема серого вещества головного мозга при СХУ по данным различных исследований

Год, автор Результат Результат

Серое вещество Регион Белое вещество Регион

Okada et al., 2004 [41] Уменьшение Билатерально префронтально Незначимо

de Lange et al., 2005 [43] Уменьшение Глобально, никаких особых регионов Незначимо

de Lange et al., 2008 [44] Увеличение Префронтально Незначимо

Barnden et al., 2011 [45] Незначимо Незначимо

Puri et al., 2012 [42] Уменьшение Затылочные доли, правая угловая извилина и задние отделы левой парагиппокампальной извилины Уменьшение Левая затылочная доля

ходим на всех этапах синтеза белка. Считают, что симптомы СХУ, по крайней мере частично, являются следствием нарушения клеточного метаболизма [29]. Для выработки АТФ необходимо несколько нутриентов, в т. ч. магний, яблочная кислота и активные формы витамина В. Недостаток этих ингредиентов способствует переключению метаболизма на менее эффективный анаэробный путь [30]. Это, в свою очередь, способствует патологическому нарастанию уровня молочной кислоты даже после небольшого физического напряжения, что клинически проявляется усталостью, слабостью, болью и мышечными спазмами.

Ряд исследований показывают, что оксидативный стресс играет центральную роль в развитии СХУ [31-33]. Оксидативный стресс приводит к повреждению наиболее важных полимеров - нуклеиновых кислот, белков и липи-дов клеточных мембран, полиненасыщенных жирных кислот, инактивации эндогенного оксида азота (N0) с образованием токсичных пероксинитритов. Недавние исследования показали, что пациенты с СХУ имеют более низкие уровни плазменного трансферрина и более высокую окисляемость липопротеидов [34]. РаИ с соавт. [35] считают, что порочный клеточный цикл с избыточным накоплением нитрита азота, продуктов его окисления, пероксинитрита лежит в основе проявлений СХУ

В результате исследований пациентов с СХУ установлена четкая связь между уровнем карнитина в плазме крови и риском развития СХУ. Более того, выявлено, что степень дефицита карнитина прямо связана со степенью выраженности симптомов СХУ. То есть чем меньше карнитина (и его эфиров) содержится в плазме крови человека, тем ниже его работоспособность и тем хуже самочувствие [36].

В ранних работах показано наличие изменений в белом веществе головного мозга у лиц с СХУ [37-40]. В последние годы появились исследования о состоянии серого вещества головного мозга у таких лиц (табл. 1) [41-45].

По данным литературы последних лет суммированы важные аспекты, связанные с объемом серого вещества головного мозга у больных с СХУ и такими его признаками, как наличие хронической боли, личность, стресс, психические расстройства, физическая активность и нарушения сна (табл. 2).

Типичными факторами риска развития СХУ являются неблагоприятные экологогигиенические условия проживания, частые и длительные стрессы, приводящие к дезадаптации, нарушению физиологической реакции на стресс, однообразная напряженная работа, гиподинамия при избыточном нерациональном питании, отсутствие жизненных перспектив и широкого круга интересов в жизни.

Для диагностики СХУ используются критерии Центра контроля за заболеваниями (США), которые включают в себя комплекс больших, малых и объективных критериев (табл. 3) [55, 56]. Диагноз СХУ устанавливается при наличии больших критериев, а также малых симптоматических критериев: 6 (или больше) из 11 симптоматических критериев и 2 (или больше) из 3 физикальных критериев или 8 (или больше) из 11 симптоматических критериев.

В сыворотке крови 20-25 % больных СХУ отмечается лейкоцитоз, приблизительно в таком же проценте случаев имеет место лимфоцитоз, почти у половины больных - моноцитоз и у трети больных - лимфопения. В 20% случаев наблюдается повышение СОЭ и/или активности трансаминаз в сыворотке крови. При анализе данных лабораторного обследования 579 больных СХУ, находя-

Таблица 2. Изменение объема серого вещества головного мозга при различных факторах

Фактор Регион

Хроническая боль Поясная кора, префронтальная кора, островок, дорсальная часть варолиева моста [46]

Особенности личности Орбитофронтальная область, затылочная и теменная кора, передняя префронтальная кора (у женщин) [47]

Стресс Правая орбитофронтальная область префронтальной коры [48-50]

Психические расстройства Амигдала, гиппокамп и парагиппокампальная область, вентральные, медиальные височной доли, кора островка [51]

Физическая активность Правая префронтальная и поясная кора, левая префрон-тальная кора, поясная кора, двусторонние затылочно-височные регионы, мозжечок, правая передняя лобная кора, средние префронтальные извилины, передняя поясная кора, дополнительная моторная зона [52, 53]

Нарушения сна Левая орбитофронтальная кора, билатерально передние отделы предклинья теменной коры, затылочно-теменная кора [54]

щихся в 4 клиниках в США, не удалось получить специфический лабораторный профиль, характерный для этого заболевания [57]. Иммунограмма характеризовалась хронически низким уровнем активности гуморального и клеточного звена иммунитета. Биохимическое исследование мочи у пациентов с СХУ выявило уменьшение экскреции аминокислот, особенно аспарагиновой аминокислоты, фенилаланина, янтарной кислоты при увеличении 3-метилгистидина и тирозина, что является отражением нарушения метаболизма в мышечной ткани, имеющего место при СХУ [58].

К возможным осложнениям СХУ, что делает прогноз при этом заболевании достаточно серьезным, относятся депрессия, выраженные когнитивные нарушения, социальная дезадаптация, потеря трудоспособности, побочные эффекты и реакции вследствие медикаментозной терапии.

Больные с жалобами на необъяснимую усталость нуждаются в детальном и углубленном обследовании. Это необходимо не только для исключения других причинных заболеваний, но и для выбора тактики лечения. Диагноз СХУ может быть поставлен только при исключении множества других заболеваний: инфекционных и паразитарных процессов, заболеваний щитовидной железы, сопровождающихся гипофункцией, слип-апноэ, аутоиммунных заболеваний, онкологических заболеваний, гематологических заболеваний, неврологических заболеваний, психиатрических заболеваний (депрессия, шизофрения, злоупотребление алкоголем, снотворными или наркотиками), отравления тяжелыми металлами, промышленными ядами, последствий лучевого облучения и химиотерапии, метаболических миопатий (дефекты энзимов, недостаточность витамина D, витаминов группы В, железа и т. д.), медикаментозных миопатий (кортикостероиды, анестетики, клофибрат, аллопуринол, хлорохин, Д-пеницилламин, винкристин и др.).

Если выраженность усталости или другие симптомы не соответствуют критериям СХУ, то такую усталость следует

относить к идиопатической хронической усталости. Термин «пролонгированная усталость» применяется в случаях, когда она наблюдается в течение 1 мес. и более (но меньше 6 мес.), что соответствует международным рекомендациям (табл. 4).

К возможным осложнениям СХУ относятся депрессия, выраженные когнитивные нарушения, социальная дезадаптация, потеря трудоспособности, побочные эффекты и реакции, связанные с медикаментозной терапией

Лечение пациента с СХУ должно быть рациональным и комплексным. Одними из важных условий лечения являются также соблюдение охранительного режима и постоянный контакт больного с лечащим врачом. В программу лечения синдрома хронической усталости в обязательном порядке должны включаться: нормализация режима отдыха и физической нагрузки, разгрузочно-дие-тическая терапия, витаминотерапия препаратами витаминов В1, В6, В12 и С, общий или сегментарный массаж совместно с гидропроцедурами и лечебной физкультурой, аутогенная тренировка или другие активные методы нормализации психоэмоционального фона, психотерапия, иммунокорректоры общего плана с адаптогенным эффектом, иные вспомогательные средства (дневные транквилизаторы, энтеросорбенты, ноотропные средства, антигистаминные средства при наличии аллергии).

На сегодняшний день недостаточно доказательств о пользе применения витаминов В12, С, Ко010, магния или мультивитаминных комплексов или минералов для людей с СХУ. Однако ряд исследователей, выявивших дефицит антиоксидантов, L-карнитина, витаминов группы В, магния, считают, что добавление препаратов, содержащих эти нутриенты, может существенно уменьшить симптомы СХУ [59-61].

Таблица 3. Критерии для диагностики СХУ

Большие критерии 1) немотивированная усталость и снижение работоспособности, двигательной активности (не менее чем на 50%) у ранее здоровых людей в течение последних четырех месяцев у взрослых и трех месяцев у детей 2) исключение других причин или болезней, которые могут вызвать хроническую усталость

Малые критерии • повышение температуры тела до 38 °С • боли в горле, першение • небольшое увеличение (до 0,3-0,5 см) и болезненность шейных, затылочных и подмышечных лимфатических узлов • необъяснимая генерализованная мышечная слабость • миалгии • полиартралгии • периодические головные боли нового, необычного для больного характера • быстрая физическая утомляемость с последующей продолжительной (более 24 ч) усталостью • расстройства сна (гипо- или гиперсомния) • нейропсихологические расстройства (фотофобия, снижение памяти и невозможность концентрации внимания, повышенная раздражительность, депрессия) • быстрое развитие (в течение часов или дней) всего симптомокомплекса

Объективные критерии 1)субфебрильная лихорадка 2) неэкссудативный фарингит 3) пальпируемые шейные или подмышечные лимфоузлы

Таблица 4. Разграничения различных типов усталости

0 Необъяснимая усталость Обычная оценка острых соматических и психологических заболеваний. Контроль через 1 мес.

1 мес. Длительная усталость Детальная оценка распространенных соматических (например, гипотиреоидизм, анемия) и психологических заболеваний (депрессии и др.). Контроль каждый месяц

3 мес. Хроническая усталость Детализированная диагностика усталости: соматический анамнез и обследование, психологический анамнез и обследование, лабораторные исследования. Контроль каждый месяц

6 мес. Синдром хронической усталости Диагностика и ведение СХУ: постановка специфического диагноза СХУ, доступ к информации по СХУ, контакт с группами поддержки (если они имеются). Контроль динамики и лечения ежемесячно

Универсальным средством являются поливитамины с макро- и микроэлементами. Из них подходящим для лечения СХУ является Берокка Плюс [62]. Фармакологическое действие определяется комплексом витаминов и минеральных веществ, входящих в состав препарата. Он содержит 7 витаминов группы В, витамин С, кальций и магний. В состав одной шипучей таблетки поливитаминного комплекса Берокка Плюс входит 500 мг аскорбиновой кислоты (витамина С), 15 мг тиамина (витамина В1), 15 мг рибофлавина (витамина В2), 23 мг пантотеновой кислоты (витамина В5), 10 мг пиридоксина гидрохлорида (витамина В6), 40 мг фолиевой кислоты (витамина В9), 10 мг цианокобаламина (витамина В12), 50 мг никотинамида (витамина В3), 15 мг биотина (витамина В8), 100 мг кальция, 100 мг магния и 10 мг цинка. Витамин В1 нормализует деятельность сердца и способствует нормальному функционированию нервной системы. Витамин В2 способствует процессам регенерации тканей, в т. ч. клеток кожи. Витамин В6 способствует поддержанию структуры и функции костей, зубов, десен, нормальному функционированию нервной системы, влияет на эритропоэз. Витамин С (аскорбиновая кислота) является биологическим антиоксидантом и играет важную роль в инактивации свободных радикалов, повышает абсорбцию железа в тонком кишечнике, влияет на метаболизм фолиевой кислоты и функцию лейкоцитов. Стимулирует формирование соединительной и костной ткани, нормализует проницаемость капилляров. Кальций участвует во многих физиологических процессах, ферментных системах, в комплексе с магнием и витамином В6 - в процессе передачи нервного импульса. Магний участвует в различных реакциях, включая синтез протеина, метаболизм жирных кислот, окисление сахаров. Цинк в качестве катализатора активирует более 200 ферментов и является компонентом многих белков, гормонов, нейропептидов, гормональных рецепторов, а также непосредственно участвует в синтезе коэнзимов, производных витамина В6. Препарат рекомендуется в качестве вспомогательной терапии при тяжелых или хронических заболеваниях, сопровождающихся состояниями устало-

сти, раздражительности, бессонницы, длительного стресса, продолжительного инфекционного заболевания, лихорадки.

В последние годы наблюдается растущий интерес к возможным модулирующим эффектам поливитаминов на настроение и когнитивную деятельность [63, 64]. Было показано, что в случаях пограничного или более тяжелого дефицита поливитамины усиливают когнитивные функции [65]. Более поздние данные свидетельствуют о том, что такие добавки могут улучшать поведенческие функции (т. е. настроение и когнитивные функции/производительность) даже при отсутствии дефицита витаминов. Одно исследование показало, что прием поливитаминов в течение 33 дней улучшил настроение и внимание у мужчин [66, 67]. В том же исследовании уровень ощутимого стресса сократился в группе активного лечения, что согласуется с данными нескольких других исследований. Например, прием поливитаминных добавок снижал оценку по шкале по депрессии, тревожности и стресса в восьминедельном исследовании (DASS (Depression, Anxiety and Stress) [68], уменьшал профессиональный стресс в 90-дневном испытании [69] и улучшал плохое настроение в ответ на острые лабораторные факторы, вызывающие стресс, через девять недель приема добавок [70].

В результате исследований установлена четкая связь между уровнем карнитина в плазме крови и риском развития СХУ.

Выявлено, что уровень дефицита карнитина прямо связан со степенью выраженности симптомов СХУ: чем меньше карнитина (и его эфиров) содержится в плазме крови, тем ниже работоспособность и хуже самочувствие человека

О роли витаминов группы В в поддержании и улучшении когнитивных функций убедительные данные представили C. McGareL и соавт. (2015) [71]. Согласно двойному слепому плацебо-контролируемому рандомизированному сбалансированному перекрестному дизайну исследования, 20 участников (средний возраст 29 ± 5,54 года) принимали поливитаминные препараты (Берокка) и плацебо. Через 30 мин после принятия препаратов они проходили оценку когнитивных функций, состоящую из 10-минутной батареи тестов на определение познавательной способности, непосредственно до и после нее у участников оценивали настроение по шкале оценки настроения. Пять дополнительных участников прошли сканирование фМРТ после лечения во время активирующих заданий на быструю обработку визуальной информации (Rapid Visual Information Processing - RVIP) и время осмотра (Inspection Time - IT). Терапию поливитаминами связывали со значительно улучшающейся производительностью в тесте последовательного вычитания троек и личным удовлетворением согласно самооценке участни-

ка. ФМРТ показала, что оба типа поливитаминной терапии повышали активацию в зонах, связанных с кратковременной памятью для обработкой внимания. Кроме того, в первый раз была продемонстрирована повышенная активация мозга после приема поливитаминных препаратов по измерениям с помощью фМРТ. Таким образом, А. Бс1"ю1еу и соавт. убедительно показали, что витаминно-минеральные комплексы Берокка объективно оказывают положительный эффект на когнитивные функции индивидов, что подтверждается данными нейрокогнитивного и функционального МРТ-исследований [72].

Помимо витаминной составляющей, в препарате Берокка Плюс представлены такие минеральные вещества, как кальций (Са), магний (Мд) и цинк ^п), положительное влияние которых на когнитивные и иные неврологические функции неоднократно описывалось в литературе [73-75].

Берокка Плюс назначается по одной шипучей таблетке ежедневно, растворенной в достаточном количестве жидкости. Продолжительность лечения до 30 дней и определяется индивидуально, в среднем составляет 7-10 дней. Берокка Плюс в таблетках, покрытых оболочкой, -

детям в возрасте 15 лет и старше, а также взрослым назначается внутрь по 1 таблетке (запивать водой). Повторные курсы назначаются по усмотрению врача.

Для всех больных СХУ рекомендуются обязательные ежедневные пешие прогулки в течение 2-3 ч, курсы ЛФК, массаж, гидротерапия и аутогенная тренировка, поскольку последняя, как и другие активные методы нормализации психоэмоционального фона, исходя из патогенеза СХУ, являются важнейшими патогенетическими элементами терапии соответствующей категории пациентов.

Прогноз для больного синдромом хронической усталости при обратном развитии симптомов в течение первых лет заболевания (1-2 года) обычно благоприятный. При длительном течении синдрома, появлении его после 40 лет, признаках депрессии шансы на полное выздоровление уменьшаются.

Таким образом, с учетом сложности диагностики и лечения СХУ актуальными являются профилактика и раннее лечение, поиск эффективных при данном синдроме лекарственных средств, дополнительных клинических исследований лечебных возможностей различных медикаментозных и нелекарственных схем лечения.

ЛИТЕРАТУРА

1. Bombardier CH, Buchwald D. Chronic fatigue, chronic fatigue syndrome, and fibromyalgia. Medical Care, 1996, 34(9): 924-930.

2. Buchwald D, Pearlman T, Umali J, Schmaling K, Katon W. Functional status in patients with chronic fatigue syndrome, other fatiguing illnesses, and healthy individuals. The American Journal of Medicine, 1996, 101(4): 364-370.

3. Steele L, Dobbins JG, Fukuda K et al. The epidemiology of chronic fatigue in San Francisco. The American Journal of Medicine, 1998, 105(3): 83-90.

4. Fukuda K, Dobbins JG, Wilson LI, Dunn RA, Wilcox K, Smallwood D. An epidemiologic study of fatigue with relevance for the chronic fatigue syndrome. Journal of Psychiatric Research. 1997, 31(1): 19-29.

5. Jason LA, Richman JA, Rademaker AW et al. A community-based study of chronic fatigue syndrome. Archives of Internal Medicine. 1999, 159(18): 2129-2137.

6. Christley Y, Duffy T, Martin CR. A review of the definitional criteria for chronic fatigue syndrome. Journal of Evaluation in Clinical Practice. 2012, 18(1): 25-31.

7. Richman JA, Flaherty JA, Rospenda KM. Chronic fatigue syndrome: have flawed assumptions been derived from treatment-based studies? The American Journal of Public Health. 1994, 84(2): 282-284.

8. Jordan KM, Landis DA, Downey MC, Osterman SL, Thurm AE, Jason LA. Chronic fatigue syndrome in children and adolescents: a review. Journal of Adolescent Health. 1998, 22(1): 4-18.

9. Manian F.A. Simultaneous measurement of antibodies to Epstein-Barr virus, human her-pesvirus 6, herpes simplex virus types 1 and 2, and 14 enteroviruses in chronic fatigue syndrome: is there evidence of activation of a nonspecific polyclonal immune response? Clin Infect Dis. 1994 Sep, 19(3): 448-53.

10. Biswal B, Kunwar P, Natelson BH. Cerebral blood flow is reduced in chronic fatigue syn-

drome as assessed by arterial spin labeling. Journal of the Neurological Sciences. 2011, 301(1-2): 9-11.

11. Yoshiuchi K, Farkas J, Natelson BH. Patients with chronic fatigue syndrome have reduced absolute cortical blood flow. Clinical Physiology and Functional Imaging. 2006, 26(2): 83-86.

12. Schmaling KB. Single-photon emission computerized tomography and neurocognitive function in patients with chronic fatigue syndrome. Psychosomatic Medicine. 2003, 65(1): 129-136.

13. Lewis DH, Mayberg HS, Fischer ME et al. Monozygotic twins discordant for chronic fatigue syndrome: regional cerebral blood flow SPECT. Radiology. 2001, 219(3): 766-773.

14. Mathew SJ, Mao X, Keegan KA et al. Ventricular cerebrospinal fluid lactate is increased in chronic fatigue syndrome compared with generalized anxiety disorder: an in vivo 3.0 T 1H MRS imaging study. NMR in Biomedicine. 2009, 22(3): 251-258.

15. Jerjes WK, Taylor NF, Wood PJ, Cleare AJ. Enhanced feedback sensitivity to prednisolone in chronic fatigue syndrome. Psychoneuroendo-crinology. 2007, 32(2): 192-198.

16. Jerjes WK, Taylor NF, Peters TJ, Wessely S, Cleare AJ. Urinary cortisol and cortisol metabolite excretion in chronic fatigue syndrome. Psychosomatic Medicine. 2006, 68(4): 578-582.

17. Cleare AJ. The HPA axis and the genesis of chronic fatigue syndrome. Trends in Endocrinology & Metabolism. 2004, 15(2): 55-59.

18. Chen R, Moriya J, Yamakawa J-I et al. Brain atrophy in a murine model of chronic fatigue syndrome and beneficial effect of Hochu-ekki-to (TJ-41) Neurochemical Research. 2008, 33(9): 1759-1767.

19. Tang SW, Chu E, Hui T, Helmeste D, Law C. Influence of exercise on serum brain-derived neurotrophic factor concentrations in healthy human subjects. Neuroscience Letters. 2008, 431(1): 62-65.

20. Katafuchi T, Kondo T, Take S, Yoshimura M. Brain cytokines and the 5-HT system during

poly I:C-induced fatigue. Annals of the New York Academy of Sciences. 2006, 1088: 230-237.

21. Cleare AJ, Messa C, Rabiner EA, Grasby PM. Brain 5-HT1A receptor binding in chronic fatigue syndrome measured using positron emission tomography and [11C]WAY-100635. Biological Psychiatry. 2005, 57(3): 239-246.

22. Yamamoto S, Ouchi Y, Onoe H et al. Reduction of serotonin transporters of patients with chronic fatigue syndrome. NeuroReport. 2004, 15(17): 2571-2574.

23. Rostene W, Kitabgi P, Parsadaniantz SM. Chemo-kines: a new class of neuromodulator? Nature Reviews Neuroscience. 2007, 8(11): 895-903.

24. Natelson BH, Weaver SA, Tseng C-L, Ottenweller J. E. Spinal fluid abnormalities in patients with chronic fatigue syndrome. Clinical and Diagnostic Laboratory Immunology. 2005, 12(1): 52-55.

25. Buchwald D, Komaroff AL. Review of laboratory findings for patients with chronic fatigue syndrome. Rev Infect Dis. 1991, 13(1): 12-8.

26. Мороз И.Н., Подколзин А.А. Новое в диагностике и лечении синдрома хронической усталости. Профилактика старения. 1999, 1: 45-47.

27. Pagani M, Ospedale L. Sacco. Chronic fatigue syndrome: a hypothesis focusing on the autonomic nervous system. Clin. Sci (Colch). 1999, 96 (1): 117-125.

28. Altura BM. Basic biochemistry and physiology of magnesium: a brief review. Magnesium & Trace Elements. 1991, 10: 167-171.

29. Manuel y Keenoy B, Moorkens G, Vertommen J, Noe M, Nuve J, De Leeuw I. Magnesium status and parameters of the oxidant-antioxidant balance in patients with chronic fatigue: effects of supplementation with magnesium. J. Am. Coll. Nutr. 2000, 19 (3): 374-82.

30. Abraham G, Flechas J. Management of fibromy-algia: Rationale for the use of magnesium and malic acid. J. Nutr. Med. 1992, 3: 49-59.

Полный список литературы вы можете запросить в редакции.