Опыт применения ферментозаместительной терапии рекомбинантной человеческой кислой альфа-глюкозидазой у детей с инфантильной формой болезни Помпе

Опыт применения ферментозаместительной терапии рекомбинантной человеческой кислой альфа-глюкозидазой у детей с инфантильной формой болезни Помпе

Е.Н. Басаргина, О.П. Жарова, Е.Н. Архипова, А.Б. Сугак, А.Г. Талалаев, Н.В. Журкова

Научный центр здоровья детей РАМН; Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова, Москва

Experience with enzyme replacement therapy using recombinant human acid a-glucosidase in children with infantile Pompe disease

E.N. Basargina, O.P. Zharova, E.N. Arkhipova, A.B. Sugak, A.G. Talalaev, N.V. Zhurkova

Children's Health Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow; N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow

Инфантильная форма болезни Помпе — редкое генетическое заболевание, которое без применения специфического лечения имеет неблагоприятный прогноз. В статье рассматриваются клинические особенности, диагностика данной патологии, представлен опыт применения ферментозаместительной терапии у больных с инфантильной формой болезни Помпе.

Ключевые слова: дети, болезнь Помпе, гликогеноз, гипертрофическая кардиомиопатия, кислая альфа-глюкозидаза.

Infantile Pompe disease is a rare genetic disorder that without specific treatment has a poor prognosis. The article considers the clinical features and diagnosis of this disease and presents the experience with enzyme replacement therapy in patients with infantile Pompe disease.

Key words: children, Pompe disease, glycogen-storage disease, hypertrophic cardiomyopathy, acid a-glucosidase.

Болезнь Помпе (гликогеноз На типа) — редкое генетическое заболевание, обусловленное мутацией в гене GAA (glucosidase alpha acid), кодирующем фермент кислую альфа-глюкозидазу (кислую мальта-зу). Дефект этого фермента приводит к нарушению расщепления гликогена и его накоплению в лизосо-мах различных тканей; наиболее подвержены повреждению поперечно-полосатая, сердечная и гладкая мускулатура. Болезнь Помпе является единственным гликогенозом, относящимся к наследственным ли-зосомальным болезням накопления, а также в связи с клинически выраженной мышечной слабостью и гипотонией входит в группу нейромышечных заболеваний и метаболических миопатий.

© Коллектив авторов, 2013

Ros Vestn Perinatol Pediat 2013; 6:58-66

Адрес для корреспонденции: Басаргина Елена Николаевна — д.м.н., проф., зав. кардиологическим отделением Научного центра здоровья детей РАМН

Жарова Ольга Павловна — врач-педиатр кардиологического отделения того же учреждения

Архипова Елена Николаевна — к.м.н., н.с. кардиологического отделения того же учреждения

Сугак Анна Борисовна — д.м.н., н.с. отделения ультразвуковой диагностики того же учреждения

Журкова Наталья Вячеславовна — к.м.н., н.с. лаборатории молекулярно-генетической диагностики того же учреждения 119991 Москва, Ломоносовский пр., д. 2, стр. 1

Талалаев Александр Гаврилович — д.м.н., проф., зав. каф. патологической анатомии педиатрического факультета РНИМУ им. Н.И. Пирогова 119049 Москва, 4-й Добрынинский пер., д. 1/9

Болезнь Помпе характеризуется аутосомно-рецес-сивным типом наследования, ген картирован на хромосоме 17q25, описано более 300 мутаций. Частота встречаемости данной патологии широко варьирует в разных популяциях от 1:14 000 до 1:30 0000, суммарная частота всех форм болезни Помпе оценивается как 1: 40 000 [1, 2]. Заболеваемость в России до настоящего времени неизвестна, диагностируются единичные случаи [3].

Дефицит фермента ассоциирован со значительным спектром клинических проявлений — от тяжелого стремительного течения с выраженной мышечной гипотонией и гипертрофической кардиомиопатией, что приводит к летальному исходу на первом году жизни, до медленно, но неуклонно прогрессирующей миопатии с поражением дыхательной мускулатуры. Симптомы заболевания могут появляться в любом возрасте — от младенческого до взрослого. Раннее начало связано с более агрессивным течением, быстро ведущим к летальному исходу. Традиционно в литературе различают три клинические формы (инфантильную, детскую и взрослую) в зависимости от возраста больного на момент дебюта заболевания.

Классические симптомы инфантильной формы болезни впервые описаны в 1932 г. голландским патологоанатомом Йоханессом Помпе в публикации случая гибели девочки в возрасте 7 мес вследствие тяжелой гипертрофической кардиомиопатии. У ребенка наблюдалась выраженная мышечная гипотония, ма-

кроглоссия и умеренная гепатомегалия. При вскрытии было выявлено поражение не только миокарда, но и других мышц, в лизосомах которых определялось массивное накопление гликогена. Данная форма заболевания протекает наиболее тяжело, в среднем дебютирует в возрасте 1,5 мес, характеризуется быстро-прогрессирующей мышечной гипотонией, регрессом моторного развития. Несмотря на мышечную слабость, мышцы на ощупь твердые и гипертрофичные. Обращает внимание макроглоссия, гепатомегалия, выраженная кардиомегалия вследствие развития вторичной гипертрофической кардиомиопатии, которая может быть выявлена еще пренатально. В результате выраженной мышечной слабости и прогрессирующей сердечно-легочной недостаточности у детей отмечаются трудности вскармливания, что приводит к задержке роста и часто требует кормления через зонд. Нередко причиной обращения к врачу являются повторные респираторные инфекции и одышка, возникающая из-за слабости дыхательной мускулатуры [1, 4].

В биохимическом анализе крови определяется значительное повышение уровня креатинфосфоки-назы, лактатдегидрогеназы, трансаминаз, а на ЭКГ отмечается укорочение интервала Р—Q, так как гликоген стимулирует процессы проводимости. По данным ретроспективного анализа, проведенного Р. Kishani и соавт., задержка постановки диагноза при инфантильной форме болезни Помпе от момента появления первых симптомов составляла 2,7 мес, а средний возраст на момент смерти без проведения ферментзаместительной терапии был 8,7 мес (от 0,3 до 73,4 мес) [5].

Поздние формы болезни Помпе могут дебютировать в любом возрасте и обычно протекают как прогрессирующие миопатии с постепенным ухудшением состояния и преждевременной смертью. Первыми поражаются проксимальные мышцы нижних конечностей и мышцы туловища, впоследствии вовлекается диафрагма и скелетная дыхательная мускулатура. По мере прогрессирования заболевания (длительность более 15 лет) более чем у 60% пациентов развивается дыхательная недостаточность, требующая неин-вазивной респираторной поддержки, а 70% больных нуждаются в использовании инвалидной коляски [6]. При этом гепатомегалия выявляется редко, в единичных случаях — макроглоссия, поражение сердца также встречаются нечасто. По данным D. Forsha и соавт. [7], у 10% больных (п=87) было выявлено укорочение интервала Р—Q, у 7% — снижение систолической функции левого желудочка, у 5% — повышение массы миокарда левого желудочка. Важно отметить, что данные изменения не приводили к развитию сердечной недостаточности.

Диагноз гликогеноза может быть установлен на основании характерного симптомокомплек-

са с проведением своевременного медико-генетического обследования. Доминирующие в спектре клинических проявлений мышечная слабость, сердечно-легочная недостаточность сопровождаются повышением в крови уровня креатинфосфокиназы, лактатдегидрогеназы, при этом наиболее высокие показатели наблюдаются при инфантильной форме болезни Помпе. На ЭКГ характерна левожелудочковая или бивентрикулярная гипертрофия миокарда, высокий вольтаж комплексов QRS и зубцов Т, укороченный интервал Р—Q. Рентгенологически определяется шаровидной формы тень сердца, кардиомегалия, преимущественно за счет левых отделов, усиление сосудистого рисунка легких. При эхокардиографи-ческом исследовании обнаруживается нарастающая гипертрофия миокарда, при этом полость левого желудочка уменьшена.

Для подтверждения диагноза проводится определение активности кислой альфа-глюкозидазы в крови (в том числе в сухих пятнах крови) с последующим молекулярно-генетическим исследованием для выявления мутации в гене кислой мальтазы. Дифференциальная диагностика проводится с миопатиями, заболеваниями ЦНС, необходимо исключить карди-омиопатии другой этиологии.

Длительный период оказание медицинской помощи больным ограничивалось симптоматической терапией, позволявшей временно улучшать состояние, но не способной изменить течение заболевания. В настоящее время при болезни Помпе возможна патогенетическая ферментозаместительная терапия путем внутривенного введения рекомбинантной кислой альфа-глюкозидазы человека, эффективность которой убедительно доказана. По результатам клинического исследования, в которое был включен 21 ребенок (возраст 3—43 мес, средний возраст 13 мес), у 44% пациентов, получающих ферментозаместительную терапию, не потребовалась инвазивная респираторная поддержка, у всех больных уменьшился индекс массы миокарда левого желудочка, у 62% детей появились новые моторные навыки. По сравнению с ретроспективной когортой пациентов, не получавших специфического лечения, риск смерти снизился на 79% (р<0,001), а риск инвазивной вентиляции легких — на 58% (р<0,02) [8].

Скрининговая программа, проведенная в Тайване в 2005—2007 гг., показала высокую эффективность в плане раннего выявления пациентов с болезнью Помпе и своевременного начала специфической терапии: среди 132 538 обследованных новорожденных у 1093 детей исследование было проведено повторно, 121 ребенку потребовалось дополнительное обследование и у 4 пациентов подтвержден диагноз болезни Помпе в возрасте до 1 мес [9]. Ранняя ферментозаме-стительная терапия в возрасте до 6 мес при инфантильной форме болезни Помпе, по сравнению с началом

специфической терапии в возрасте 6—36 мес, показала более высокую эффективность: выживаемость в течение 1 года составила 100 и 73% соответственно, инва-зивная респираторная поддержка не потребовалась 83 и 50%, уменьшение индекса массы миокарда левого желудочка наблюдалось в 100 и 87% случаев, восстановление и развитие моторных навыков — в 72 и 40% соответственно [10]. Пересадка костного мозга оказалась неэффективной из-за слабого проникновения фермента в мышечную ткань [4].

На территории Российской Федерации фер-ментозаместительный препарат, рекомендованный при болезни Помпе, в настоящее время не зарегистрирован, но принимая во внимание, что указанный метод является единственным специфическим способом лечения этого тяжелого заболевания, фермен-тозаместительная терапия применяется в РФ у детей по витальным показаниям. В кардиологическом отделении Научного центра здоровья детей РАМН с 2011 по 2013 г. обследовались и получали лечение 4 ребенка (3 мальчика, 1 девочка) с инфантильной формой болезни Помпе, которым одним из первых в России в нашем центре была начата ферментоза-местительная терапия путем внутривенного введения рекомбинантной кислой глюкозидазы человека (глю-козидазы-альфа). В настоящее время продолжают наблюдаться 2 детей, ниже мы приводим собственные наблюдения.

Клинический случай 1.

Мальчик от второй беременности (первая беременность — искусственное прерывание по медицинским показаниям), протекавшей на фоне угрозы прерывания. Роды первые, в срок, на 40-й неделе, быстрые, в тазовом предлежании. Масса при рождении 3340 г, длина 52 см. Оценка по шкале Апгар 8/8 баллов. У родителей ребенка по результатам эхокарди-ографии (ЭхоКГ) патологии не выявлено, у прабабушки по линии отца — расширение полостей сердца в исходе ишемической болезни сердца.

В периоде новорожденности наблюдалась затянувшаяся желтуха, конъюнктивит, тремор подбородка, конечностей. С рождения мать отмечала цианоз носогубного треугольника, усиливающийся при беспокойстве. В возрасте 1 мес при ЭхоКГ выявлена гипертрофия стенок левого желудочка. Для уточнения диагноза мальчик был госпитализирован в детскую областную больницу. При поступлении обращала на себя внимание одышка до 60 в минуту с постаны-ванием, частота сердечных сокращений 150—160 в минуту, увеличение печени до 3 см из-под реберной дуги. В биохимическом анализе крови — повышение уровня ферментов: креатинфосфокиназы до 695 Е/л, лактатдегидрогеназы до 1125 Е/л, щелочной фосфа-тазы до 987 Е/л и трансаминаз.

ЭКГ ритм синусовый, частота сердечных сокращений 126 в минуту, резкое отклонение электриче-

ской оси сердца влево, блокада передней ветви левой ножки пучка Гиса, гипертрофия обоих желудочков, признаки перегрузки левого желудочка. ЭхоКГ: гипертрофия задней стенки левого желудочка до 9 мм и межжелудочковой перегородки до 8 мм. Компьютерная томография органов грудной клетки: расширение сердца в поперечнике, кардиоторакаль-ный индекс 70%, небольшое количество жидкости в перикарде, уменьшение размеров левого легкого, гиповентиляция базальных сегментов левого легкого. На фоне терапии (спиронолактон, нестероидные противовоспалительные средства, преднизолон 1 мг/кг в сутки) без положительной динамики. В динамике сохранялись высокие цифры креатинфос-фокиназы, лактатдегидрогеназы, щелочной фосфа-тазы, нарастала гипертрофия задней стенки левого желудочка (10 мм) и межжелудочковой перегородки (10 мм), появилась гипертрофия стенки правого желудочка, заподозрена болезнь накопления, в связи с чем проведено исследование уровня кислой аль-фа-глюкозидазы и выявлено снижение активности данного фермента. Для обследования, уточнения диагноза и решения вопроса о дальнейшей тактике ведения ребенок направлен в отделение кардиологии НЦЗД РАМН.

При поступлении в возрасте 3,5 мес (12.2011 г.) жалобы на низкое физическое развитие, цианоз но-согубного треугольника, одышку, трудности вскармливания, плохую прибавку массы тела, задержку моторного развития (не удерживает голову, не переворачивается). По данным объективного осмотра: состояние тяжелое. Физическое развитие низкое, дефицит массы тела 30%. Кожные покровы бледные, периоральный и периорбитальный цианоз. Макро-глоссия (рис. 1, а). Частота дыхания 60 в минуту. Границы относительной сердечной тупости расширены влево до средней аксиллярной линии. Тоны сердца приглушены, ритмичные, частота сердечных сокращений 128 в минуту. Печень +2,0 см из-под края реберной дуги. Общемозговой, менингеальной симптоматики нет. Черепные нервы — без особенностей. Мышечный тонус диффузно снижен, контрактуры в коленных суставах, обращала внимание гипертрофия и уплотнение икроножных мышц. Сухожильные рефлексы с рук очень низкие, быстро истощаются, симметричные с обеих сторон. Мышечная сила в руках на 3 балла, в ногах на 2 балла. Поза лягушки. Моторные навыки: голову не удерживает, не переворачивается (рис. 1, б). ЭКГ признаки гипертрофии миокарда левых и правых отделов сердца, выраженное нарушение процесса реполяризации в миокарде желудочков. ЭхоКГ: выраженная симметричная гипертрофия стенок левого желудочка (задней стенки левого желудочка и межжелудочковой перегородки 17 мм) без признаков обструкции выводного отдела левого желудочка, умеренная гипертрофия передней

стенки правого желудочка до 6 мм. Индекс массы миокарда 450 г/м2. Нарушение диастолической функции обоих желудочков. Рентгенография органов грудной клетки: сердце увеличено в поперечнике. Кардио-торакальный индекс 69%. Биохимический анализ крови: аланинаминотрансфераза — 243 Е/л (норма 5—40 Е/л), аспартатаминотрансфераза — 494 Е/л (норма 5—40 Е/л), кретинфосфокиназа — 1091 Е/л (норма 25—194 Е/л), кретинфосфокиназа-МВ — 22,50 нг/мл (норма 0—3,5 нг/мл), лактатдегидрогена-за — 1062 Е/л (норма 91—225 Е/л).

Учитывая клинические данные (диффузная мышечная гипотония, макроглоссия, уплотнение икроножных мышц, симметричная гипертрофическая кардиомиопатия, гиперферментемия), низкий уровень альфа-глюкозидазы (7,5 нмоль/мг/ч при норме от 13,00 до 53,60 нмоль/мг/ч) при повторном определении, болезнь Помпе была подтверждена. Биохимическое, а в последующем и молекулярно-гене-тическое тестирование проводилось в лаборатории наследственных болезней обмена веществ Медико-генетического научного центра РАМН. Выявлена описанная в базе данных мутация гена GAA в гетерозиготном состоянии — с.307Т-6 (рСуе103С1у).

За время пребывания в отделении в период обследования и ожидания ферментозаместительной терапии ребенку проводилось симптоматическое лечение. Однако отмечалось ухудшение состояния в виде нарастания вялости, мышечной гипотонии, дальнейшего регресса моторных навыков (ребенок перестал удерживать голову, есть из бутылочки), нарастания сердечной и дыхательной недостаточности, увеличилась толщина стенок левого желудочка до 20 мм.

С 01.2012 г. (в возрасте 4,5 мес) начата фермен-тозаместительная терапия рекомбинантной человеческой кислой альфа-глюкозидазой в дозе не менее 20 мг/кг в сутки, инфузия 1 раз в 2 нед.На фоне лечения (7 инфузий, переносимость препарата адекватная) отмечена положительная динамика: мальчик стал самостоятельно есть из бутылочки, прибавлять в массе тела, положительно реагировать на осмотр, улыбаться, удерживать голову, поворачиваться на бок, играть с погремушками, уменьшилась одышка. На ЭКГ — улучшение процессов реполяризации, на ЭхоКГ — уменьшение толщины стенок левого желудочка до 13 мм, уменьшение индекса массы миокарда до 296,011 г/м2. В дальнейшем ребенок получал специализированную терапию и наблюдался по месту жительства. Через 10 мес после начала ферментозаме-стительной терапии мальчик стал уверенно держать голову, сидеть с поддержкой (рис. 1, в), появились первые слова. Ребенок внезапно умер дома в возрасте 1 года 3мес, на фоне стабильного состояния, патоло-гоанатомического исследования не проводилось.

Клинический случай 2.

Мальчик от первой беременности, первых родов,

Рис. 1. Ребенок с болезнью Помпе в возрасте 4 мес.

До начала ферментозаместительной терапии: выраженная мышечная гипотония, «поза лягушки», макроглоссия, виден назогастральный зонд (а), не удерживает голову (б); через 9 мес после начала ферментозаместительной терапии: удерживает голову (в).

протекавших без особенностей. С рождения отмечалось вялое сосание, мышечная гипотония, плохая прибавка в массе. В 2 мес жизни стал удерживать голову, в 4 мес жизни поворачиваться на бок, тянуться к игрушке. В этот же период жизни появились улыбка, фиксация взгляда, прослеживание, гуление. В возрасте 5 мес по инициативе родителей (отметили цианоз носогубного треугольника, нарастание вялости, плохую прибавку массы) обследован по месту жительства.

При проведении ЭхоКГ: утолщение межжелу-

дочковой перегородки до 17,5 мм, утолщение задней стенки левого желудочка до 18 мм, снижение фракции выброса до 52%. На ЭКГ признаки гипертрофии обоих предсердий и желудочков. Заподозрены фиброэластоз, болезнь Помпе. Проведена энзимо-диагностика, уровень альфа^-глюкозидазы снижен до 3,4 нмоль/мг/ч при норме 13,0—53,6 нмоль/мг/ч. Ребенок направлен в кардиологическое отделение НЦЗД» РАМН.

При поступлении в возрасте 7 мес жалобы на регресс моторных (плохо удерживает голову, не переворачивается, не сидит) и психоречевых навыков (меньше гулит, менее активно контактирует с окружающими), выраженное снижение мышечного тонуса, эпизоды одышки, цианоз носогубного треугольника, бледность кожных покровов. В биохимическом анализе крови аланинаминотрансфераза 294 Е/л; аспартатамино-трансфераза 463 Е/л, креатинфосфокиназа 1049 Е/л, лактатдегидрогеназа 1413 Е/л. При рентгенографии выявлена кардиомегалия с кардиоторакальным индексом 67% (рис. 2), уплотнение интерстиция, усиление легочного рисунка за счет сосудистого компонента, ЭКГ — выраженная гипертрофия всех отделов сердца, укорочение интервала P—Q, дельта-волна (рис. 3), ЭхоКГ — умеренное расширение левого желудочка — конечный диастолический размер 37 мм, утолщение стенок обоих желудочков (передняя стенка правого желудочка 8 мм, задняя стенка левого желудочка 10 мм, межжелудочковая перегородка20 мм), индекс массы миокарда 539 гр/м2, повышение систолического давления в легочной артерии до 37 мм рт.ст., выраженное нарушение диастолической функции, снижение сократительной способности миокарда с фракцией выброса 37%. Проведено исследование гена GAA, обнаружена мутация c.2662G>T, приводящая к образованию стоп-кодона pGlu888Х, описанная в базе данных как мутация, сопряженная с очень тяжелом течением заболевания.

Проводилась симптоматическая терапия сердечной недостаточности. За время наблюдения и в ожидании ферментозаместительной терапии отмечена отрицательная динамика: стал капризен, голову не удерживает, не глотает, в связи с чем потребовалось зондовое кормление, усугубились симптомы хронической сердечной недостаточности (появились отеки голеней, стоп, усилилась одышка, вялость, цианоз, наросла ге-патомегалия до +5,0 см из-под реберной дуги, сплено-мегалия до +2,0 см от края реберной дуги). В возрасте 10 мес начата ферментозаместительная терапия реком-бинантной кислой альфа-глюкозидазой человека, переносимость препарата адекватная. Однако состояние ребенка прогрессивно ухудшалось, проведены 3 инфу-зии, в возрасте 11 мес наступил летальный исход в результате нарастания сердечно-легочной недостаточности. По результатам гистологического исследования выявлено накопление гликогена (ШИК-положитель-

Рис. 2. Рентгенограмма органов грудной клетки ребенка с болезнью Помпе: выраженная кардиомегалия.

п г 4. г' |11- г' [ г п , . гШ ГТТ

г 1 [ .11 " тя

Рис. 3. ЭКГ ребенка с болезнью Помпе (описание в тексте).

ная реакция) в скелетных мышцах, в гладкомышеч-ных клетках стенок сосудов сердца, селезенки, печени, ганглиозных клетках головного мозга, нефроцитах канальцев почек, макрофагах вилочковой железы и селезенки (рис. 4).

Клинический случай 3.

Мальчик от третьей беременности, протекавшей на фоне угрозы прерывания в I и II триместрах, в III триместре — отеки, задержка внутриутробного развития плода I степени, многоводие. Роды вторые, в срок, без осложнений. На 2-м месяце жизни мать стала замечать нарастающую одышку в покое и при кормлении. На ЭхоКГ выявлена концентрическая гипертрофия обоих желудочков: задняя стенка левого желудочка 6 мм, межжелудочковая перегородка 10 мм, передняя стенка правого желудочка 5 мм. На ЭКГ — укорочение интервала P—Q до 0,05—0,07 с, признаки гипертрофии правого желудочка, неполная блокада правой ножки пучка Гиса. На рентгенограмме — сердце шаровидной формы, кардиоторакальный индекс 64%. Ребенок наблюдался по месту жительства с диагнозом: гипертрофическая концентрическая симметричная кардиомиопатия. Впервые госпитали-

Рис. 4. Препарат сердца больного с болезнью Помпе.

Выраженная кардиомегалия, шаровидная форма сердца, выраженная симметричная гипертрофия стенок левого желудочка (а), накопление гликогена в кардиомиоцитах (б).

зирован в кардиологическое отделение НЦЗД РАМН в возрасте 4 мес.

При поступлении обращала внимание задержка физического и статико-моторного развития: голову удерживает неуверенно, не переворачивается. Кожные покровы бледные, цианоз. При беспокойстве дыхание шумное, стридор, аускультативно — проводные хрипы, частота дыхания до 64 в минуту. Границы относительной тупости сердца расширены влево до 2 см кнаружи от левой среднеключичной линии, при аускультации систолический шум над всей обла-

стью сердца. Гепатомегалия до +3 см из-под реберной дуги. В биохимическом анализе крови: аланинамино-трансфераза — 106 Е/л, аспартатаминотрансфераза

— 263 Е/л, креатинфосфокиназа — 764 Е/л, лактат-дегидрогеназа — 899 Е/л. По данным рентгенографии

— выраженная кардиомегалия, кардиоторакальный индекс 70%. На ЭКГ — признаки гипертрофии миокарда обоих желудочков, межжелудочковой перегородки, выраженное нарушение процесса реполяри-зации в миокарде желудочков. На ЭхоКГ выявлена гипертрофия стенок левого желудочка (толщина задней стенки левого желудочка 10 мм, межжелудочковой перегородки 11 мм), повышение сократительной функции миокарда — фракция выброса 78%, недостаточность трикуспидального клапана 2—3-й степени.

Проведена энзимодиагностика болезни Помпе — уровень фермента альфа^-глюкозидазы составил 0,4 нмоль/мг/ч (норма 13,00—53,60 нмоль/мг/ч). При исследовании гена GAA выявлены мутации, характерные для болезни Помпе, в гетерозиготном состоянии (p.Cys103Gly; c.1030_1039del). Мутация p.Cys103Gly описана в международной базе данных и ассоциирована с потенциально менее тяжелым течением заболевания.

В динамике в ожидании ферментозаместительной терапии отмечалось нарастание мышечной слабости, ребенок стал хуже удерживать голову, появилась дисфагия. На ЭхоКГ отмечено увеличение толщины задней стенки левого желудочка до 12 мм, межжелудочковой перегородки до 14 мм, передней стенки правого желудочка до 11 мм. С возраста 9 мес начата терапия человеческой рекомбинантной кислой альфа-глюкозидазой в дозе не менее 20 мг/кг на ин-фузию, каждые 14 дней. На фоне ферментозамести-тельной терапии и лечения, направленного на коррекцию хронической сердечной недостаточности, отмечена положительная динамика: менее выражены признаки сердечной недостаточности, увеличилась двигательная активность, с 1 года самостоятельно сидит, с 1 года 10 мес ходит с поддержкой, самостоятельно ходит с 2 лет (рис. 5). По данным наблюдения с 08.2011 по 05.2013, на ЭхоКГ: уменьшение толщины задней стенки левого желудочка с 12 до 8 мм, межжелудочковой перегородки с 14 до 8 мм, передней стенки правого желудочка с 11 до 5 мм, Индекс массы миокарда уменьшился с 193,245 до 116,984 г/м2 (рис. 6).

На основании данных литературы и наших наблюдений следует отметить, что не все пациенты отвечают на проводимое лечение в равной мере, что обусловлено как генотипом заболевания, так и длительностью болезни до начала ферментоза-местительной терапии. При инфантильной форме заболевания наиболее благоприятные результаты достигнуты при начале терапии в раннем возрасте, до развития значительного повреждения скелетной мускулатуры. Эффективность терапии значительно ниже при поздних стадиях заболевания, когда об-

Рис. 5. Ребенок с болезнью Помпе в возрасте 2 лет 6 мес. Улучшение моторных функций на фоне ферментозаместительной терапии: самостоятельно ходит.

ширная вакуолизация и замещение интерстициаль-ной тканью приводят к необратимому повреждению мышечных волокон и структуры тканей, хотя некоторое улучшение моторной и дыхательной функций может быть достигнуто и в случае позднего начала ферментозаместительной терапии [11].

Несмотря на яркую клиническую картину, болезнь

Рис. 6. Эхограммы сердца: модифицированная апикальная че-тырехкамерная позиция.

а — в возрасте 1 год 3 мес (через 6 мес после начала ферментозаместительной терапии) — полости сердца не расширены, гипертрофия миокарда обоих желудочков; б — в возрасте 2 лет 6 мес (через 1 год 9 мес после начала терапии) — полости сердца не расширены, толщина стенок левого желудочка уменьшилась.

ЛЖ — левый желудочек; ЛП — левое предсердие; ПЖ — правый желудочек; ПП — правое предсердие.

зачастую остается нераспознанной в связи с недостаточной информированностью педиатров и кардиологов о том, что при инфантильной форме болезнь неминуемо ведет к летальному исходу в возрасте до 1 года. Необходимость как можно более ранней диагностики обусловлена доступностью в настоящее время ферментозаместительной терапии альфа-глю-козидазой и доказанной ее эффективностью, позволяющей остановить прогрессирование заболевания и избежать летальный исход в раннем возрасте. В связи с полисистемным характером заболевания все пациенты с болезнью Помпе, помимо ферменто-заместительной терапии, нуждаются в мультидисци-плинарном подходе к лечению и наблюдению с участием команды специалистов.

genzvmne

A SANOFI COMPANY

1. подниматься по лестнице.

А дышать, лёжа на спине. Щ моему врачу правильно поставить диагноз. Что это такое?

2. Один врач думал, что это -Другой думал, что это-Г Ни один из диагнозов правильным. Что это?

3. Постановка диагнозами прогрессирующего нервно

занимает в среднем

Я хотя оно диагностируется простым анализом крови?

Б-ОЛЕ-ЗНЬ ПОМП

ДИАГНОСТИЧЕСКИЙ АЛГОРИТМ КЛАССИЧЕСКОЙ (ИНФАНТИЛЬНОЙ) ФОРМЫ БОЛЕЗНИ ПОМПЕ

(§) Этап 1. ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫЕ МЕТОДЫ ДИАГНОСТИКИ:

Выявление группы риска • Поиск признаков поражения миокарда и/или

ОСНОВНЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ:2 нарушений ритма

• Выраженная мышечная гипотония

• Задержка моторного развития

• Частые инфекции дыхательных путей

• Дыхательная недостаточность

• Нарушения дыхания во сне

• Кардиомегалия и кардиомиопатия

• Сердечная недостаточность

• Макроглоссия

• Гепатомегалия

• Спленомегалия

• Гипотрофия

ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА

• Повышение уровня КФК, ЛДГ, ACT, АЛТ в сыворотке крови

1 Winkel L. P., Hagemans М. L„ van Doom Р. А., et al. The natural course ol non-classic Pompe's disease; a review of 225 published cases. J. Neurol 2005; 252: p. 075-084.Симптомы появляются в первые месяцы жизни пациента; заболевание быстро прогрессирует без лечения.

ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫЕ МЕТОДЫ ДИАГНОСТИКИ:

• Поиск признаков поражения миокарда и/или нарушений ритма

• ЭКГ

• ЭХОКГ

• МРТ

• Рентген грудной клетки

Этап 2.

Специфическая диагностика

• Анализ активности кислой мальтазы по методу сухих пятен

Этап 3.

Дополнительные методы диагностики

• ДНК диагностика в исключительных случаях при подозрении на ложноотрицательный результат специфической диагностики

• Морфологический анализ мышечного биоптата для выявления специфических изменений. Отсутствие морфологических изменений не исключает диагноз болезни Помпе

ЛИТЕРАТУРА

1. Baethmann M., Straub V., Reuser A. Pompe Disease. UNI-MED Science, 1st edition,2008; 104.

2. Hirshhorn R., Reuser A. Glycogen storage disease type II: acid alpha-glucosidase (acid maltase) deficiency. In: Scriver C.R., Beaudet A.L., Sly W. et al. (eds). The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. New York: McGraw Hill, 2001; 3389—3420.

3. Мазанкова Л.Н., Котлукова Н.П., Сорока С.Г. и др.Трудно-сти диагностики болезни Помпе у детей грудного возраста. Педиатрия 2005; 6: 89—92.

4. Kishnani P.S., SteinerR.D., Bali D. et al. Pompe disease diagnosis and management guideline. Genet Med 2006; 8: 5:267—288.

5. Kishnani P.S., Hwu W.L., Mander H. et al. A retrospective, multinational, multicenter study on the natural history of infantile onset Pompe disease. J Pediatrics 2006;148: 671—676.

6. Hagemans M.L., Winkel L.P., Hop W.C. et al. Disease severity

in children and adults with Pompe disease related to age and disease duration. Neurology 2005;64:2139—2141.

7. Forsha D, Li J.S., Smith P.B. et al. Cardiovascular Abnormalities in Late Onset Pompe Disease and Response to Enzyme Replacement Therapy. Genet Med 2011; 13: 7: 625—631.

8. Nicolino M, Byrne B, Wraith J.E. et al. Clinical outcomes after long-term treatment with alglucosidasealfa in infants and children with advanced Pompe disease. Genet Med 2009; 11: 3: 210—209.

9. Chien Y.H, Chiang S.C., Zhang X.K. et al. Early detection of Pompe disease by newborn screening is feasible: results from the Taiwan screening program. Pediatrics 2008; 122: 1: e39—45.

10. Kishnani P.S., Corzo D, Nicolino M. et al. Recombinant human acid a-glucosidase: Major clinical benefits in infantileonset Pompe disease.Neurology 2001; 68: 2: 99—109.

11. Angelini C, Semplicini C. Enzyme Replacement Therapy for Pompe Disease. Curr Neurol Neurosci Rep 2012; 12: 70—75.

Поступила 18.10.13