ЭФФЕКТИВНЫЙ СИНТЕЗ ХЕЛАТОРОВ ДЛЯ ЯДЕРНОЙ ТОМОГРАФИИ И РАДИОТЕРАПИИ, СОСТАВЫ И ПРИМЕНЕНИЕ

1. Способ синтезирования сложного соединения хелаторнаправленный лиганд, включающий шаг:
(а) соединение в органической среде хелатора со следующей формулой:
с по крайней мере одним направленным лигандом, включающим по крайней мере одну функциональную группу, где
2
А и D являются Н, нижним алкилом, -СООН, защищенной карбоксильной кислотой, -NH, защищенным амином, тиолом или защищенным тиолом,
2
2
Е и F являются каждый независимо -СООН, -NH или тиолом; где по крайней мере одна позиция из А, D, Е или F является -NH или тиолом;
2
В и С являются каждый независимо вторичным амином, третичным амином, -S-, -S(O)- или -S(O)-;
R1, R2, R3 и R4 являются каждый независимо Н или нижним алкилом;
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
Х выбран из группы, состоящей из -СН-СН-, -СН-СН-СН-, -СН-С(O)-, -С(O)-СН-, -С(O)-СН-СН- и -СН-СН-С(O)-; и
существует соединение между А, D, Е или F хелатора и по крайней мере одной незащищенной функциональной группой каждого направленного лиганда;
по крайней мере один из А, D, или направленного лиганда включает защищенную функциональную группу;
по крайней мере одна функциональная группа направленного лиганда не защищена;
2
при условии, что когда А и D являются каждый -NH, то ни В ни С не являются вторичным или третичным амином.
2. Способ по п.1, где органическая среда включает полярный или неполярный растворитель, в частности органическая среда включает диметилформамид, диметилсульфоксид, диоксан, метанол, этиловый спирт, гексан, хлорид метилена, ацетонитрил, тетрагидрофуран или их смесь.
3. Способ по п.1, далее включающий по крайней мере один шаг очистки (b), где шаг очистки (b) включает колончатую хроматографию на силикагеле, ВЭЖХ (HPLC) или их комбинацию, в частности, далее включающий любой один из следующих шагов:
(c) хелирование иона металла в хелатор, чтобы получить сложное соединение меченый ионом металлахелаторнаправленный лиганд;
(d) удаление каждой защитной группы за один или более шагов.
4. Способ по п.1, способ включающий шаги (b) и (d) и далее включающий шаг
(e) хелирования иона металла в хелатор, чтобы получить сложное соединение меченый ионом металлахелаторнаправленный лиганд;
в частности, где получение сложного соединения меченый ионом металлахелаторнаправленный лиганд включает шаги:
(f) удаление по крайней мере одной защитной группы из сложного соединения хелаторнаправленный лиганд; и
(g) хелирование иона металла в хелатор сложного соединения хелаторнаправленный лиганд, или способ далее включающий шаги:
(h) хелирование иона металла в хелатор, чтобы получить меченый ионом металлахелатор;
(i) соединение меченого ионом металлахелатора с направленным лигандом; и
(j) удаление по крайней мере одной защитной группы из сложного соединения меченый ионом металлахелаторнаправленный лиганд.
99m
188
186
153
166
90
89
67
68
111
183
59
225
212
211
45
60
61
67
64
62
5. Способ по п.4, где ион металла является ионом технеция, ионом меди, ионом индия, ионом таллия, ионом галлия, ионом мышьяка, ионом рения, ионом гольмия, ионом иттрия, ионом самария, ионом селена, ионом стронция, ионом гадолиния, ионом висмута, ионом железа, ионом марганца, ионом лютеция, ионом кобальта, ионом кальция, ионом платины и ионом родия, или где ион металла является радионуклидом, таким как Tc, Re, Re, Sm, Но, Y, Sr, Ga, Ga, In, Gd, Fe, Ac, Bi, At, Ti, Cu, Cu, Cu Cu и Cu.
6. Способ по п.5, далее включающий шаг (k) добавления восстанавливающего агента.
7. Способ по п.1 или 4, где хелатором является этилендицистеин (ЕС), в частности, где две тиольные группы этилендицистеина защищены и две аминные группы этилендицистеина защищены.
8. Способ по п.1, где по крайней мере одна функциональная группа направленного лиганда включает О, N, S и Р, в частности, где по крайней мере одна функциональная группа является амино, амидо, тиол, гидроксил, эфир, сложный эфир, карбонил, карбоксильная кислота, сульфонамидо, тиоэфир, тио(сложный эфир) и тиокарбонил.
2
2
4
2
2
3
3
9. Способ по п.1, где (i) любые три или четыре группы А, В, С, и D вместе формируют хелат, выбранный из NS, NS, S, NS, NS и NS, (ii) по крайней мере один из А и D является защищенным тиолом, в частности, где защищенный тиол защищается, используя защитный агент тиола, выбранный из алкил галида, бензил галида, бензоил галида, сульфонил галида, трифенилметил галида, метокситрифенилметил галида и цистеина, или (iii) по крайней мере один из А и D включает защищенный амин или по крайней мере один из В, и С включает вторичный амин, в частности, где защищенный амин защищается, используя защитный агент амина, выбранный из бензилхлороформата, р-нитрохлоробензилформата, этилхлороформата, ди-терт-бутил-дикарбоната, трифенилметил хлорида и метокситрифенилметил хлорида.
10. Способ по п.1, где сложное соединение хелаторнаправленный лиганд далее включает линкер между хелатором и направленным лигандом, в частности, где линкер является пептидом, глутаминовой кислотой, аспарагиновой кислотой, бромэтилацетатом, диамином этилена, лизином и любой комбинацией одной или более этих групп.
11. Способ по п.1, где направленный лиганд является
(а) тканеспецифическим лигандом, (d) антибактериальным препаратом, (с) противогрибковым препаратом или (d) агентом получения изображений, в частности, где тканеспецифический лиганд выбран из
(i) лекарственного препарата, антиракового агента, сердечнососудистого препарата,
(ii) ингибитора ДНК-топоизомеразы, такого как антибиотик флюорохинолон, иринотекан, топотекан, этопосид, тенипосид, луртотекан, эксатекан и рубитекан;
(iii) антиметаболита, такого как азатиоприн, меркаптопурин, пиримидин, препарат сульфаниламид, метотрексат, тетрагидрофолат, фолиевая кислота, пеметрексед, ралтитрексед, тиогуанин, флударабин, пентостатин, кладрибин, фтороурацил, флоксуридин и гемцитабин;
(iv) направленного состава заболевания клеточного цикла, такого как аденозин, FIAU, FIRU, IVFRU, GCV, PCV, FGCV, FPCV, FHPG, FHBG и гуанин;
(v) маркера экспрессии гена, такого как лиганд рецептора фактора эпидермального роста;
(vi) направленного лиганда ангиогенезиса, такого как ингибитор СОХ-2, анти-EGF рецептор, герцептин, ангиостатин или талидомид;
(vii) маркера новообразования, такого как ПСА, ER, PR, СА-125, СА-199, СЕА (раковый эмбриональный антиген), АФП, интерферон, BRCA1, ген HER-2/neu, цитоксан, р53 и эндостатин;
(viii) направленного лиганда рецептора фолата, такого как фолат, метотрексат и томудекс;
(ix) направленного лиганда апоптических клеток, таких как моноклональное антитело TRAIL, субстрат каспазы-3 и члены семьи Bcl;
(х) направленного лиганда гипоксии, такого как направленный лиганд гипоксии новообразования, маркер ишемии сердца, маркер жизнеспособности сердечной ткани, маркер застойной сердечной недостаточности или маркер покоя/нагрузки сердечный ткани;
(xi) интеркалирующего вещества ДНК, такого как 7-аминоактиномициа, этидий, профлавин, дауномицин, доксорубицин и талидомид;
(xii) направленного лиганда рецептора заболевания, такого как эстроген, андро-ген, лютеинизирующий гормон, лютеинизирующий гормон высвобождающий гормон (LHRH), трансферрин, прогестин, тетраацетат маннозы, α-β-тирозин, тирозин, производная тирозина, эстрон, тамоксифен и α-метилтирозин;
(xiii) маркера рецептора;
(xiv)пептида;
(xv) нуклеотида, такого как нуклеотиды аденин, тимин, гуанин, цитозин и урацил (аденилаты, тимидилаты, гуанилаты, цитидилаты и уридилаты);
(xvi) антитела, такого как антитело, которое связывается с тропонином, тропомиозином, сарколеммой, коллагеном, матричной металлопротеиназой или тканевым ингибитором матричной металлопротеиназы;
(xvii) антисмысловой молекулы;
(xviii) сиРНК;
(xix) пентапептида глутамата;
(хх) агента, имитирующего глюкозу, такого как деоксиглюкоза, глюкозамин, тетраацетилированный глюкозамин, неомицин, канамицин, гентамицин, паромицин, амикацин, тобрамицин, нетилмецин, рибостамицин, сисомицин, микромицин, ливидомицин, дибекацин, изепамицин, астромицин и аминогликосид;
(xxi) амифостинома, ангиостатинома, моноклонального антитела С225, моноклонального антитела CD31, моноклонального антитела CD40, капецитабинома, деоксицитидинома, фуллеренома, герцептинома, альбуминома сыворотки человека, лактозы, квиназолинома, талидомидома, трансферринома и лизина триметила.
12. Способ по п.11, где
(а) антираковый агент выбран из группы, включающей тамоксифен, топотекан, лютеинизирующий гормон LHRH, подофиллотоксин, колхицин, эндостатин, томудекс, тиотепа, циклосфосфамид, бусульфан, импорсульфан, пипосульфан, бензодопа, карбоквон, метуредопа, уредопа, алтретамин, триэтиленмеламин, триэтиленфосфорамид, триэтилентиофосфорамид, триметилоломеламин, буллатацин, буллатацинон, бриостатин, каллистатин, СС-1065, адозелезин, карзелезин, бизелезин, криптофицин 1, криптофицин 8, доластатин, дуокармицин, KW-2189, CB1-TM1, элеутеробин, панкратистатин, саркодиктиин, спонжистатин, хлорамбуцил, хлорнафазин, холофосфамид, эстрамустин, ифостамид, мехлоретамин, гидрохлорид оксида мехлоретамина, мелфалан, новембихин, фенестерин, преднимустин, трофостамид, урацил мустард, кармустин, хлорзотоцин, фотемустин, ломустин, нимустин и ранимнустин, каличеамицин, динемицин, клодронат, эсперамицин, хромофор неокарциностатина, аклациномизин, актиномицин, authrarnycin, азасерин, блеомицин, кактиномицин, карабицин, карминомицин, карцинофилин, хромомицин, дактиномицин, даунорубицин, деторубицин, 6-диазо-5-оксо-L-норлейцин, эпирубицин, эзорубицин, идарубицин, марцелломицин, микофенольная кислота, ногаларницин, оливомицины, пепломицин, потфиромицин, пуромицин, квеламицин, родорубицин, стрептонигрин, стрептозоцин, туберцидин, убенимекс, зиностатин, зорубицин, 5-фторурацил (5-ФУ), деноптерин, метотрексат, птероптерин, триметрексат, 6-меркаптопурин, тиамиприн, тиогуанин, анцитабин, азацитидин, 6-азауридин, кармофур, цитарабин, дидеоксиуридин, доксифлюридин, эноцитабин, флоксуридин, калустерон, пропионат дромостанолона, эпитиостанол, мепитиостан, тестолактон, аминоглютетимид, митотан, трилостан, фолиновая кислота, ацеглатон, гликозид альдофосфамида, аминолевулиновая кислота, энилурацил, амсакрин, бестрабуцил, бизантрен, эдатраксат, дефофамин, демеколцин, диазиквон, элформитин, эллиптиниума ацетат, эпотилон, этоглюцид, нитрат галлия, гидроксиурия, лентинан, лонидаинин, майтанзиноид, митогуазон, мопиданмол, нитраэрин, пентостатин; фенамет; пирарубицин; лозоксантрон; кислота подофиллиновая; 2-этилгидразид; прокарбазин, полисахаридный комплекс ПСК, разоксан, ризоксин, сизофиран, спирогерманиум, тенуазоновая кислота, триазиквон, 2,2',2''-трихлоротриэтиламин, трихотецин, уретан, виндезин, дакарбазин, манномустин, митобронитол, митолактол, пипоброман, гацитозин, арабинозид ("Ara-С"), циклофосфамид, тиотепа, доксетаксел, хлорамбуцил, 6-тиогуанин, меркаптопурин, метотрексат, цисплатин, оксалиплатин, карбоплатин, винбластин, платина, ифостамид, митоксантрон, винкристин, винорелбин, новантрон, тенипосид, эдатрексат, дауномицин, аминопептерин, кселода, ибандронат, иринотекан, RFS 2000, дифторометилорнитин (ДФМО), ретинойная кислота и капецитабин;
(b) сердечно-сосудистый препарат выбран из группы, состоящей из антигиперлипопротеинемического агента, антиартериосклеротического агента, антитромбического агента, фибринолитического агента, антитромбоцетарного агента, коагулянта крови, тромболитического агента, антиаритмического агента, противогипертонического агента, сосудосуживающего агента, агента антиангиотензин II, агента снижения нагрузки, преодолеваемой мышцой при сокращении/предварительной нагрузки, мочегонного средства и инотропного агента;
(c) ингибитором СОХ-2 является целекоксиб, рофекоксиб или эторикоксиб;
(d) направленный лиганд гипоксии новообразования выбран из группы, состоящей из аннексина V, колчицина, нитроимидазола, митомицина, метронидазола, 99mTc-HL91 и Cu-ATSM;
(e) маркер сердечной ишемии выбран из группы, состоящей из интерлейкина-6, фактора альфа омертвения тканей, матрицы металлопротеиназы 9, миэлопероксидазы, межклеточных молекул адгезии, сосудистых молекул адгезии, растворимого направленного лиганда CD40, фактора роста плаценты, С-реактивного белка высокой чувствительности (hs-CRP), измененного ишемией альбумина (IMA), свободных жирных кислот, холина и аденозина;
(f) маркер жизнеспособности сердечной ткани выбран из группы, состоящей из фосфолипазы С, фосфатазы легкой цепи миозина, окиси азота, простациклина, эндотелина, тромбоксана, L-аргинина и L-цитрулина;
(g) маркер застойной сердечной недостаточности выбран из группы, состоящей из интерлейкина 1, кардиотрофина-1, фактора подобного инсулину роста, фактора эпидермального роста, рецептора киназы тирозина, ангиотензина II и метронидазола;
(h) маркер покоя/нагрузки сердечной ткани выбран из группы, состоящей из киназы активизированной митогеном белка, циклического аденозин монофосфата, фосфолипазы С, фосфатидилинозитол бисфосфата, трифосфат изоситола, диациглицерола, киназы тирозина и метронидазола.
13. Состав, который является сложным соединением хелаторнаправленный лиганд, которое можно получить способом по п.1 или 3 (шаги (b) и (d)), где сложное соединение возможно является меченым ионом металла, и где чистота сложного соединения хелаторнаправленный лиганд находится в диапазоне от приблизительно 80% (процентное соотношение массы) до приблизительно 99,9% (процентное соотношение массы), в частности, где чистота находится в диапазоне от приблизительно 90% (процентное соотношение массы) до приблизительно 99,9% (процентное соотношение массы).
14. Состав по п.13, где
99m
68
188
187
(a) сложное соединение меченый ионом металлахелаторнаправленный лиганд включает этилендицистеин, хелированный с ионом металла, выбранным из группы, состоящей из Tc, Ga, Re, платины и Re;
(b) направленный лиганд включает лиганд, выбранный из группы, состоящей из глюкозамина, деоксиглюкозы, метронидазола, аннексина V, гуанина и лютеинизирующего гормона LHRH; и
(c) хелатор и направленный лиганд соединены посредством амидной связи или сложноэфирной связи.
15. Состав по п.13 или 14 в его меченой ионом металла форме, используемый для получения изображения участка, диагностирования заболевания или лечения заболевания.
16. Состав для использования по п.15, где меченое ионом металла сложное соединение включает этилендицестеин, где ион металла является радионуклидом или где использование является использованием для человека.
17. Состав для использования по п.15, где заболевание, для которого должно быть получено изображение, которое должно быть диагностировано или которое нужно лечить, является сердечнососудистым заболеванием, или где заболевание, которое нужно лечить, является раком, в частности раком молочной железы, раком легкого, раком простаты, раком яичника, раком мозга, раком печени, цервикальным раком, раком толстой кишки, раком почки, раком кожи, раком головы и шеи, раком кости, раком пищевода, раком мочевого пузыря, раком матки, лимфатическим раком, раком желудка, панкреатическим раком, тестикулярным раком, лимфомой или лейкозом.
99m
188
187
18. Состав для использования по п.15, где меченым ионом металла сложным соединением является Tc-ЕС-глюкозамин, Re-ЕС-глюкозамин или Re-EC-глюкозамин.
19. Способ синтезирования защищенного хелатора, включающий следующие шаги:
(а) получение хелатора со следующей формулой:
2
2
где А и D являются Н, нижним алкилом, -СООН, -NH или тиолом, где по крайней мере одна позиция является -СООН, -NH или тиолом;
2
В и С каждый независимо являются вторичным амином, третичным амином, -S-, -S(O)- или -S(O)-;
2
Е и F каждый независимо являются -СООН, -NH или тиолом;
R1, R2, R3 и R4 каждый независимо являются Н или нижним алкилом; и
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
Х выбран из группы, состоящей из: -СН-СН-, -СН-СН-СН-, -СН-С(O)-, -С(O)-СН-, -С(O)-СН-СН- и -СН-СН-С(O)-; и
2
(b) защиты -СООН, -NH или тиольной группы, используя защитный агент карбоксильной кислоты, защитный агент амина или защитный агент тиола соответственно.
2
20. Способ по п.19, где способ выполнен в органической среде, где защищенный хелатор является защищенньм этилендицистеином или где, когда А и D каждый являются -NH, то ни В ни С не являются вторичным или третичным амином.
21. Способ по п.19, далее включающий шаг очистки, шаг хелатообразования, включающий хелатообразование иона металла, удаление по крайней мере одной защитной группы или любую комбинацию этих шагов.
22. Комплект для приготовления агента получения изображений, терапевтического агента или радио/терапевтического агента, включающий высокой чистоты сложное соединение хелаторнаправленный лиганд, приготовленное способом, включающим способ по п.3, и восстанавливающий агент, где чистота сложного соединения хелаторнаправленный лиганд находится в диапазоне от 80% (процентное соотношение массы) до 99,9% (процентное соотношение массы).
23. Комплект по п.22, где чистота сложного соединения хелаторнаправленный лиганд в составе находится в диапазоне между приблизительно 90% (процентное соотношение массы) и приблизительно 99,9% (процентное соотношение массы).
24. Комплект по п.22, где сложное соединение хелаторнаправленный лиганд включает этилендицистеин.
25. Комплект по п.22, далее включающий ион металла.
26. Комплект по п.25, где ион металла является радионуклидом.