ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИДОИНДОЛОНА, ЗАМЕЩЕННЫЕ В ПОЛОЖЕНИИ 6, ИХ ПОЛУЧЕНИЕ И ПРИМЕНЕНИЕ В ТЕРАПИИ
PYRIDOINDOLONE DERIVATIVES SUBSTITUTED IN POSITION 6, THEIR OBTAINING AND APPLICATION IN THERAPY

Настоящее изобретение относится к производным пиридоиндолона, замещенным в положении 6, их получению и применению в терапии.
Во французском патенте № 97 08409 описаны соединения формулы:
где - x представляет собой атом водорода или хлора или метильную группу или метоксигруппу;
1
- r представляет собой атом водорода или метильную или этильную группу;
2
- r представляет собой метильную или этильную группу; или
1
2
2
3
- r и r вместе образуют группу (CH);
3
- r представляет собой либо фенильную группу, замещенную при необходимости атомом галогена или метильной группой или метоксигруппой, либо тиенильную группу.
A
A
В описании этого патента упомянуто, что соединения формулы (A), имеющие сродство к сайтам модуляторов омега, ассоциированным с рецепторами ГАМК, могут быть использованы при лечении заболеваний, связанных с нарушениями ГАМКергической передачи, ассоциированными с подтипом рецепторов ГАМК, таких, как тревожные состояния, нарушения сна, эпилепсия и т.д.
В международных заявках WO 2002/087574 и WO 2002/087575 описано применение соединений формулы (A) в качестве противораковых средств и их сочетание с другими противораковыми средствами.
В международной заявке WO 2004/041817 описаны соединения формулы:
a
b
c
d
e
где R, R, R, R и R имеют различающиеся структуры. Данные соединения проявляют противораковое действие.
Настоящее изобретение относится к соединениям, соответствующим формуле:
1
1
4
2
m
2
m
2
m
9
10
где - R представляет собой атом водорода, (С-С)-алкил, группу -(CH)OH, группу -(CH)CN, группу -(CH)NRR;
2
1
4
- R представляет собой атом водорода или (С-С)-алкил;
3
6
7
8
- R представляет собой фенил, замещенный радикалами R, R, R;
4
- R представляет собой:
. группу
. гетероциклический радикал, выбранный из радикалов:
5
1
4
- R представляет собой атом водорода или (С-С)-алкил;
6
7
8
1
4
1
4
- R, R и R представляют собой независимо друг от друга атом водорода, атом галогена, (С-С)-алкил, (С-С)-алкокси, гидроксил, цианогруппу, группу
2
n
9
10
2
m
9
10
-(CH)NRR, группу -O-(CH)NRR;
9
10
1
4
- R и R представляют собой независимо друг от друга атом водорода или (С-С)-алкил;
9
10
1
4
- или R и R совместно с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероциклический радикал, выбранный из пирролидин-1-ила, пиперидин-1-ила, морфолин-4-ила или пиперазин-1-ила, незамещенный или замещенный в положении 4 (С-С)-алкилом;
11
1
4
- R представляет собой атом водорода или (С-С)-алкил;
12
1
4
2
m
16
- R представляет собой атом водорода, (С-С)-алкил, группу -(CH)-CO-R;
13
1
4
17
18
- R представляет собой атом водорода, (С-С)-алкил, фенил, группу -NRR, группу
14
1
4
17
18
- R представляет собой атом водорода, (С-С)-алкил, группу -NRR;
15
1
4
19
20
- R представляет собой атом водорода, (С-С)-алкил, группу -NRR,
1
4
-COO(С-С)-алкил;
16
1
4
9
10
- R представляет собой гидроксил, (С-С)-алкоксигруппу, группу -NRR;
17
18
- R и R представляют собой независимо друг от друга атом водорода или
1
4
18
21
2
22
(С-С)-алкил; R может также представлять собой группу -COR, группу -SOR;
19
20
- R и R представляют собой независимо друг от друга атом водорода или
1
4
20
3
6
3
6
2
m
9
10
(С-С)-алкил; R может также представлять собой (С-С)-циклоалкил, (С-С)-циклоалкилметил, группу -(CH)NRR;
21
1
4
3
6
2
m
9
10
- R представляет собой (С-С)-алкил, (С-С)-циклоалкил, группу -(CH)NRR;
22
1
4
- R представляет собой (С-С)-алкил;
- m равно 1, 2 или 3;
- n равно 1, 2 или 3.
Соединения формулы (I) могут содержать один или несколько асимметрических атомов углерода. Они могут, таким образом, существовать в форме энантиомеров или диастереоизомеров. Эти энантиомеры, диастереоизомеры, а также их смеси, включая рацемические смеси, составляют часть настоящего изобретения.
Соединения формулы (I) могут существовать в виде оснований или кислотно-аддитивных солей. Такие аддитивные соли составляют часть изобретения.
Как эти соли, соответствующим образом полученные с фармацевтически приемлемыми кислотами, так и соли других кислот, например, пригодные для очистки или выделения соединений формулы (I), в равной мере составляют часть настоящего изобретения.
Соединения формулы (I) могут существовать равным образом в виде гидратов или сольватов, а именно, в виде ассоциатов или комбинаций с одной или несколькими молекулами воды или с растворителем. Такие гидраты и сольваты составляют в равной мере часть изобретения.
В рамках настоящего изобретения подразумевается, что:
- атом галогена означает фтор, хлор, бром или иод;
1
4
трет
- (С-С)-алкил означает алифатическую насыщенную линейную или разветвленную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода. В качестве примеров можно упомянуть метильную, этильную, пропильную, изопропильную, бутильную, изобутильную, -бутильную группы;
1
4
- (С-С)-алкокси означает -О-алкил, где алкильная группа является такой, как определено выше;
3
6
- (С-С)-циклоалкил означает циклическую алкильную группу, содержащую от 3 до 6 атомов углерода, такую как циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.
В ряду соединений формулы (I) как объектов изобретения можно упомянуть предпочтительные соединения, определяемые следующим образом:
1
1
4
- R представляет собой атом водорода или (С-С)-алкил;
2
1
4
- R представляет собой атом водорода или (С-С)-алкил;
3
6
7
8
- R представляет собой фенил, замещенный радикалами R, R, R;
4
1
4
1
4
- R представляет собой гидроксиимидоформил, (C-C)-алкоксиимидоформил, оксадиазолил, незамещенный или замещенный (C-C)-алкилом, фенилом или аминогруппой;
5
1
4
- R представляет собой атом водорода или (С-С)-алкил;
6
7
8
1
4
1
4
- R, R и R представляют собой независимо друг от друга атом водорода или атом галогена, (С-С)-алкил, (С-С)-алкокси, амино-, монометиламино-, диметиламиногруппу.
В ряду соединений формулы (I) как объектов изобретения можно также упомянуть предпочтительные соединения, определяемые следующим образом:
1
- R представляет собой атом водорода, метил, этил, цианометил, 2-морфолин-4-илэтил;
2
- и/или R представляет собой метил;
3
- и/или R представляет собой фенил, 3-бромфенил, 4-бромфенил, 2-хлорфенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 3-фторфенил, 4-фторфенил, 3-метилфенил, 2-метоксифенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 3-цианофенил, 4-цианофенил, 2,4-дихлорфенил, 3,5-дифторфенил, 2,4-диметилфенил, 2,4-диметоксифенил, 2-метил-5-фторфенил, 3-фтор-4-метилфенил, 3-метил-4-фторфенил, 4-(аминометил)фенил, 4-(морфолин-4-илметил)фенил, 4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил;
4
- и/или R представляет собой:
- (гидроксиимино)метил, N-гидроксиэтанимидоил, (этоксиимино)метил, N-этоксиэтанимидоил, (изобутоксиимино)метил, [(карбоксиметокси)имино]метил, [(2-этокси-2-оксоэтокси)имино]метил, [(2-морфолин-4-ил-2-оксоэтокси)имино]метил;
- 3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил, 3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил, 3-амино-1,2,4-оксадиазол-5-ил, 3-(диметиламино)-1,2,4-оксадиазол-5-ил, 3-[(циклопропилкарбонил)амино]-1,2,4-оксадиазол-5-ил, 3-[(N,N-диметилглицил)амино]-1,2,4-оксадиазол-5-ил, 3-[(метилсульфонил)амино]-1,2,4-оксадиазол-5-ил, 3-(феноксиметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил;
- 5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил, 5-амино-1,3,4-оксадиазол-2-ил;
- 5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил, 5-амино-1,2,4-оксадиазол-3-ил, 5-(диметиламино)-1,2,4-оксадиазол-3-ил, 5-(циклопропиламино)-1,2,4-оксадиазол-3-ил, 5-[(циклопропилметил)амино]-1,2,4-оксадиазол-3-ил, 5-[(3-морфолин-4-илпропил)амино]-1,2,4-оксадиазол-3-ил, 5-[[2-(диметиламино)этил]амино]-1,2,4-оксадиазол-3-ил, 5-(этоксикарбонил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил;
5
- и/или R представляет собой атом водорода;
в виде основания или кислотно-аддитивной соли, а также в виде гидрата или сольвата.
1
В ряду соединений последней группы можно упомянуть соединения формулы (I), где - R представляет собой атом водорода, метил, этил, цианометил, 2-морфолин-4-илэтил;
2
- R представляет собой метил;
3
- R представляет собой фенил, 3-бромфенил, 4-бромфенил, 2-хлорфенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 3-фторфенил, 4-фторфенил, 3-метилфенил, 2-метоксифенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 3-цианофенил, 4-цианофенил, 2,4-дихлорфенил, 3,5-дифторфенил, 2,4-диметилфенил, 2,4-диметоксифенил, 2-метил-5-фторфенил, 3-фтор-4-метилфенил, 3-метил-4-фторфенил, 4-(аминометил)фенил, 4-(морфолин-4-илметил)фенил, 4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил;
4
- R представляет собой:
- (гидроксиимино)метил, N-гидроксиэтанимидоил, (этоксиимино)метил, N-этоксиэтанимидоил, (изобутоксиимино)метил, [(карбоксиметокси)имино]метил, [(2-этокси-2-оксоэтокси)имино]метил, [(2-морфолин-4-ил-2-оксоэтокси)имино]метил;
- 3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил, 3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил, 3-амино-1,2,4-оксадиазол-5-ил, 3-(диметиламино)-1,2,4-оксадиазол-5-ил, 3-[(циклопропилкарбонил)амино]-1,2,4-оксадиазол-5-ил, 3-[(N,N-диметилглицил)амино]-1,2,4-оксадиазол-5-ил, 3-[(метилсульфонил)амино]-1,2,4-оксадиазол-5-ил, 3-(феноксиметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил;
- 5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил, 5-амино-1,3,4-оксадиазол-2-ил;
- 5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил, 5-амино-1,2,4-оксадиазол-3-ил, 5-(диметиламино)-1,2,4-оксадиазол-3-ил, 5-(циклопропиламино)-1,2,4-оксадиазол-3-ил, 5-[(циклопропилметил)амино]-1,2,4-оксадиазол-3-ил, 5-[(3-морфолин-4-илпропил)амино]-1,2,4-оксадиазол-3-ил, 5-[[2-(диметиламино)этил]амино]-1,2,4-оксадиазол-3-ил, 5-(этоксикарбонил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил;
5
- R представляет собой атом водорода;
в виде основания или кислотно-аддитивной соли, а также в виде гидрата или сольвата.
В ряду соединений формулы (I) как объектов изобретения можно, в частности, упомянуть следующие соединения:
- 6-(3-амино-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-3-(2,4-дихлорфенил)-1,9-диметил-1,9-дигидро-2H-пиридо[-2,3-b]индол-2-он;
- 3-(2,4-дихлорфенил)-1,9-диметил-2-оксо-2,9-дигидро-1H-пиридо[2,3-b]индол-6-карбальдегидоксим;
- 3-(2,4-дихлорфенил)-1,9-диметил-2-оксо-2,9-дигидро-1H-пиридо[2,3-b]индол-6-карбальдегид-O-этилоксим;
- 5-[3-(4-хлорфенил)-1,9-диметил-2,9-дигидро-1H-пиридо[2,3-b]индол-6-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-амин;
- 5-[3-(3-фторфенил)-1,9-диметил-2,9-дигидро-1H-пиридо[2,3-b]индол-6-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-амин;
- 5-[1,9-диметил-3-(3-метилфенил)-2,9-дигидро-1H-пиридо[2,3-b]индол-6-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-амин;
- 3-[4-(аминометил)фенил]-6-(3-амино-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1,9-диметил-1,9-дигидро-2H-пиридо[2,3-b]индол-2-он;
- 5-[1,9-диметил-3-[4-(морфолин-4-илметил)фенил]-2,9-дигидро-1H-пиридо[2,3-b]индол-6-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-амин;
- 5-[3-(2,4-дихлорфенил)-1,9-диметил-2,9-дигидро-1H-пиридо[2,3-b]индол-6-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-амин;
- N'-[3-[3-(2,4-дихлорфенил)-1,9-диметил-2,9-дигидро-1H-пиридо[2,3-b]индол-6-ил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-N,N-диметилэтан-1,2-диамин;
в виде основания или кислотно-аддитивной соли, а также в виде гидрата или сольвата.
et al.
nd
Под защитной группой Gp или G'p далее понимают группу, которая, с одной стороны, защищает в ходе синтеза функциональную группу, такую, как гидрокси- или аминогруппа, и, с другой стороны, позволяет восстанавливать функциональную группу без изменения в конце синтеза. Примеры защитных групп, также как и методы введения и удаления защитных групп, приведены в издании «Protective Groups in Organic Synthesis», Green , 2 Edition (John Wiley & Sons; Inc., New York, 1991).
rd
Под уходящей группой далее понимается группа, которая может быть легко отщеплена от молекулы разрывом гетеролитической связи, с удалением электронной пары. Такая группа также может быть легко заменена другой группой, например, по реакции замещения. Такими уходящими группами являются, например, галогены или активная гидроксигруппа, такая, как метансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат, трифлат, ацетат и т.д. Примеры уходящих групп, также как и способы их получения, приведены в издании «Advanced Organic Chemistry», J. March, 3 Edition, Wiley Interscience, p. 310-316, 1985.
По настоящему изобретению соединения общей формулы (I) можно получить приведенными далее способами.
4
11
12
По настоящему изобретению соединения формулы (I), где R представляет собой группу -CR=N-O-R, можно получить способом, отличающимся тем, что:
приводят во взаимодействие соединение формулы:
1
2
3
5
11
где R, R, R, R и R имеют такие же значения, как и определенные для соединения формулы (I), с производным гидроксиламина формулы:
H
N-O-R
(III)
2
12
12
где R имеет такое же значение, как и определенное для соединения формулы (I).
11
При R=H взаимодействие осуществляется в полярном растворителе, таком, как спирт, например, метанол или этанол, при температуре в интервале от комнатной температуры до температуры кипения растворителя.
11
1
4
При R=(C-C)-алкил взаимодействие осуществляется в полярном растворителе, таком, как этанол, в присутствии основания, такого, как карбонат щелочного металла, например, карбонат калия, при температуре в интервале от комнатной температуры до температуры кипения растворителя.
1
2
4
11
12
12
1
4
2
m
16
4
11
12
Согласно одному варианту осуществления этого способа, при условии, что R и/или R≠H, можно получить соединение формулы (I), где R представляет собой группу -CR=N-O-R, где R представляет собой (C-C)-алкил или группу -(CH)COR, взаимодействием соединения формулы (I), где R представляет собой группу -CR=N-OH, с галогенпроизводным формулы Hal-R, где Hal представляет собой атом галогена, предпочтительно хлор или бром, в присутствии основания, такого, как гидрид щелочного металла, например гидрид натрия, в растворителе, таком, как N,N-диметилформамид, при температуре в интервале от комнатной температуры до температуры кипения растворителя.
4
По настоящему изобретению соединения формулы (I), где R=, можно получить способом, отличающимся тем, что:
приводят во взаимодействие соединение формулы:
1
2
3
5
1
4
где R, R, R и R имеют такие же значения, как и определенные для соединения формулы (I), и R представляет собой атом водорода или (С-С)-алкил, с производным оксима формулы:
13
где R имеет такое же значение, как и определенное для соединения формулы (I).
В том случае, когда в соединении формулы (IV) R представляет собой атом водорода, взаимодействие осуществляется в присутствии связывающего агента, такого, как дициклогексилкарбодиимид, карбонилдиимидазол, гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония или гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситрипирролидинофосфония, в растворителе, таком, как дихлорметан или N,N-диметилформамид, при температуре в интервале от комнатной температуры до температуры кипения растворителя.
1
4
В том случае, когда в соединении формулы (IV) R представляет собой (С-С)-алкил, взаимодействие осуществляется в присутствии основания, такого, как гидрид натрия или этилат натрия, в присутствии влагопоглощающего агента, такого, как цеолит, в растворителе, таком, как диоксан, тетрагидрофуран или этанол, при температуре в интервале от комнатной температуры до температуры кипения растворителя.
1
2
4
Согласно одному варианту осуществления этого способа, при условии, что R и/или R≠H, можно получить соединение формулы (I), где R=,
17
18
1
4
4
1
4
21
22
2
4
18
21
где R и/или R представляют собой (С-С)-алкил, взаимодействием соединения формулы (I), где R=, с (C-C)-алкилгалогенидом в присутствии основания, такого, как гидрид натрия, в растворителе, таком, как N,N-диметилформамид, при температуре в интервале от комнатной температуры до температуры кипения растворителя. Таким же образом, взаимодействием с соединением формулы RCOHal или RSOHal, где Hal представляет собой атом галогена, в присутствии основания, такого, как пиридин или триэтиламин, в растворителе, таком, как дихлорметан или N,N-диметилформамид, при температуре в интервале от комнатной температуры до температуры кипения растворителя можно получить соединения формулы (I), где R=, где R=-COR или
2
22
-SOR.
4
В частности, равным образом можно получить соединение формулы (I), где R=, в соответствии с разными стадиями способа, описанного далее на схеме I.
СХЕМА I
На стадии a) схемы I приводят во взаимодействие кислоту формулы (IV) с тионилхлоридом в растворителе, таком, как тетрагидрофуран, при температуре в интервале от 0°C до комнатной температуры для получения хлорангидрида соответствующей кислоты.
На стадии b) взаимодействие хлорангидрида кислоты с цианамидом без растворителя или в растворителе, таком, как THF, при температуре в интервале от комнатной температуры до температуры кипения растворителя или при температуре плавления цианамида позволяет получить соответствующее производное N-цианокарбоксамида, которое на стадии c) взаимодействием с гидроксиламином в растворителе, таком как пиридин, при температуре в интервале от комнатной температуры до 120°C позволяет получить требуемое соединение формулы (I).
4
По настоящему изобретению соединения формулы (I), где R=, можно получить способом, отличающимся тем, что:
осуществляют замыкание в цикл в соединении формулы:
1
2
3
5
14
где R, R, R, R и R имеют такие же значения, как и определенные для соединения формулы (I).
Реакция замыкания в цикл осуществляется в общем случае в присутствии каталитического количества кислоты, такой, как толуол-4-сульфоновая кислота, в растворителе, таком, как толуол, при температуре в интервале от комнатной температуры до температуры кипения растворителя с удалением образующейся воды связыванием в азеотроп.
По одному из вариантов способа замыкание в цикл осуществляют взаимодействием соединения формулы (IX) с толуол-4-сульфонилхлоридом в присутствии основания, такого, как триэтиламин, в растворителе, таком, как дихлорметан, при температуре в интервале от комнатной температуры до температуры кипения растворителя.
25
По другому варианту способа замыкание в цикл осуществляют в присутствии оксихлорида фосфора способом, описанном в издании J. Org. Chem. USSR, 1989,  (5), 935-940.
4
В частности, соединение формулы (I), где R=, можно получить взаимодействием соединения формулы:
1
2
3
5
где R, R, R и R имеют такие же значения, как и определенные для соединения формулы (I), с цианбромидом в растворителе, таком, как метанол, при температуре в интервале от комнатной температуры до температуры кипения растворителя, с последующим гидролизом в щелочной среде.
4
Также, в частности, соединение формулы (I), где R=, можно получить взаимодействием соединения формулы (X) с триэтилортоацетатом в присутствии каталитического количества кислоты, такой, как толуол-4-сульфоновая кислота, при температуре в интервале от комнатной температуры до 150°C.
1
2
4
17
18
1
4
18
21
2
22
4
По варианту осуществления способа, при условии, что R и/или R≠H, можно получить соединение общей формулы (I), где R=, где R и/или R представляют собой (С-С)-алкил или R может к тому же представлять собой группу -COR, группу -SOR, исходя из соединения формулы (I), где R=, по ранее описанным способам.
4
По настоящему изобретению соединения формулы (I), где R=, можно получить способом, отличающимся тем, что:
приводят во взаимодействие соединение формулы:
1
2
3
5
где R, R, R и R имеют такие же значения, как и определенные для соединения формулы (I), с:
a) трихлорацетилхлоридом в присутствии основания для получения соединения формулы:
19
20
15
19
20
и полученное таким образом соединение формулы (XII) приводят во взаимодействие с амином формулы HNRR при необходимости получения соединения формулы (I), где R=HNRR;
15
2
15
1
4
b) ангидридом формулы (RCO)O при необходимости получения соединения формулы (I), где R=(С-С)-алкил;
1
4
15
1
4
c) производным щавелевой кислоты формулы (С-С)-алкил, где Hal представляет собой атом галогена, при необходимости получения соединения формулы (I), где R=COO(С-С)-алкил.
На стадии a) взаимодействие осуществляется в присутствии основания, такого, как пиридин или N-метилпирролидин-2-он, в растворителе, таком, как диоксан, при температуре в интервале от комнатной температуры до температуры кипения растворителя. Далее взаимодействие соединения (XII) с амином осуществляется в растворителе, таком, как тетрагидрофуран или N,N-диметилформамид, при температуре в интервале от -78°C до комнатной температуры.
На стадии b) взаимодействие осуществляется в присутствии кислоты, такой, как уксусная кислота, при температуре в интервале от комнатной температуры до температуры кипения реакционной смеси.
На стадии c) взаимодействие осуществляется в присутствии основания, такого, как пиридин, в растворителе, таком, как 1,2-дихлорэтан, при температуре в интервале от 0°C до температуры кипения растворителя.
1
2
1
4
1
2
1
4
Соединение формулы (I), где R и/или R представляют собой группу (C-C)-алкил, можно получить равным образом взаимодействием соединения формулы (I), где R и/или R представляют собой атом водорода, с (C-C)-алкилгалогенидом, в присутствии основания, такого, как гидрид натрия, в растворителе, таком, как N,N-диметилформамид, при температуре в интервале от комнатной температуры до температуры кипения растворителя.
1
2
m
1
2
m
p
p
Соединение формулы (I), где R представляет собой группу -(CH)OH, может быть получено равным образом взаимодействием соединения формулы (I), где R=H, с соединением формулы X-(CH)O-G, где X является уходящей группой, такой же, как и определенная ранее, и G является O-защитной группой, в присутствии основания, такого, как гидрид натрия, в растворителе, таком, как N,N-диметилформамид, при температуре в интервале от 0°C до температуры кипения растворителя с последующей обработкой полученного таким образом соединения для удаления O-защитной группы известными способами.
1
2
m
2
m
Соединение формулы (I), где R представляет собой группу -(CH)CN, может быть получено равным образом взаимодействием соединения формулы (I) Hal-(CH)CN, где Hal представляет собой атом галогена, в присутствии основания, такого, как карбонат щелочного металла, например карбонат калия, в растворителе, таком, как N,N-диметилформамид, при температуре в интервале от комнатной температуры до температуры кипения растворителя.
1
2
m
9
10
1
2
m
9
10
Соединение формулы (I), где R представляет собой группу -(CH)NRR, может быть получено равным образом взаимодействием соединения формулы (I), где R=H, с соединением формулы X-(CH)NRR, где X представляет собой уходящую группу, такую же, как и определенная ранее, в присутствии основания, такого, как карбонат щелочного металла, например карбонат калия, в растворителе, таком, как N,N-диметилформамид, при температуре в интервале от 0°C до температуры кипения растворителя.
Полученные таким образом соединения формулы (I) далее могут быть выделены из реакционной массы и очищены традиционными способами, например, кристаллизацией или хроматографией.
Полученные таким образом соединения формулы (I) выделяют в виде свободного основания или соли традиционными способами.
Соединения формулы (II) и (IV) могут быть получены способами, описанными во французском патенте № 97 08409 или в международной заявке WO 2004/041817.
По этому способу 2-аминоиндол формулы:
1
2
3
5
IV
11
1
4
где R, R, R и R имеют такие же значения, как и определенные для соединения формулы (I), и R представляет собой группу -COR или (С-С)-алкоксикарбонил, приводят во взаимодействие со сложным эфиром формулы:
3
1
4
где R имеет такое же значение, как и определенное для соединения формулы (I), и Alk представляет собой (С-С)-алкил.
Взаимодействие осуществляют в полярном растворителе, предпочтительно, щелочном, например в пиридине, при температуре в интервале от комнатной температуры до температуры кипения растворителя.
Равным образом можно получить соединение формулы (II) или (IV) другим способом, приводя во взаимодействие 2-аминоиндол формулы:
1
2
IV
5
где R, R, R и R имеют такие же значения, как и определенные ранее‚ со сложным эфиром формулы:
3
1
4
где R имеет такое же значение, как и определенное для соединения формулы (I), и Alk представляет собой (С-С)-алкил.
Взаимодействие осуществляют в полярном протонном растворителе, предпочтительно, в кислой среде, при температуре в интервале от комнатной температуры до температуры кипения растворителя.
47
трет
Получение соединения формулы (VIII) осуществляется с использованием диметокси-N,N-диметилметанамина по способу, подобному описанному в издании J. Org. Chem., 1982, , 2846-2851, или с использованием реактива Бредерека (-бутоксибис(диметиламино)метан) согласно изданию Liebigs Ann. Chem., 1980, 3, 344-357.
В общем случае, равным образом можно получить соединение формулы:
1
2
3
4
5
1
2
3
4
5
1
2
3
4
5
где заместители R', R', R', R', R' являются предшественниками заместителей R, R, R, R, R, определенных для соединения формулы (I), трансформируемыми далее способами, известными специалисту в данной области техники, для получения заместителей R, R, R, R, R, требуемых для соединения формулы (I).
4
11
Соединения формулы (XIV), где R является цианогруппой, могут быть превращены в соединения формулы (II), где R=H, действием никеля Ренея в присутствии гипофосфита натрия.
11
1
4
4
11
3
Соединение формулы (II), где R представляет собой (С-С)-алкил, может быть получено равным образом взаимодействием соединения формулы (XIV), где R'=H, с соединением формулы RCOCl в присутствии AlCl в растворителе, таком, как дихлорметан, при температуре в интервале от 0°C до комнатной температуры.
Соединения формулы (III) известны или получаются известными способами.
Соединения формулы (V) известны или получаются известными способами.
Соединения формулы (VII) известны или получаются способами, описанными в заявке WO 2004/041817.
Соединения формулы (IX) получают взаимодействием соединения формулы:
1
2
3
5
где R, R, R и R имеют такие же значения, как и определенные для соединения формулы (I), с кислотой или функциональным производным данной кислоты формулы:
HOOC-R
,
14
14
где R имеет такое же значение, как и определенное для соединения формулы (I), по традиционным способам ацилирования.
Соединения формулы (X) получают, исходя из соединений формулы:
1
2
3
5
1
4
где R, R, R и R имеют такие же значения, как и определенные для соединения формулы (I), и R представляет собой атом водорода или (С-С)-алкил.
При R=H саму кислоту формулы (IV) или функциональное производное этой кислоты приводят во взаимодействие с соединением формулы:
H
N-NH-Pg, (XIII)
2
трет
где Pg представляет собой N-защитную группу, такую, как -бутилоксикарбонил, по традиционным способам пептидного связывания из полученного промежуточного соединения удаляют защитную группу традиционными способами.
1
4
При R=(C-C)-алкил сложный эфир формулы (IV) приводят во взаимодействие с гидразином в растворителе, таком, как этанол, при температуре в интервале от комнатной температуры до температуры кипения растворителя.
Соединения формулы (XI) получают взаимодействием соединения формулы:
1
2
3
5
где R', R', R' и R' имеют такие же значения, как и определенные ранее, с гидроксиламином в присутствии основания, такого, как триэтиламин, в растворителе, таком, как этанол, при температуре в интервале от комнатной температуры до температуры кипения растворителя.
4
Соединения формулы (XIV: R'=CN) известны или получаются способами, описанными в заявке WO 2004/041817.
Настоящее изобретение в одном из других его аспектов относится в равной мере к соединениям формулы (IX), (X), (XI) и (XII). Эти соединения могут быть использованы в качестве промежуточных продуктов в синтезе соединений формулы (I).
Таким образом, изобретение относится к соединениям формулы:
1
1
4
2
m
2
m
2
m
9
10
где - R представляет собой атом водорода, (С-С)-алкил, группу -(CH)OH, группу -(CH)CN, группу -(CH)NRR;
2
1
4
- R представляет собой атом водорода или (С-С)-алкил;
3
6
7
8
- R представляет собой фенил, замещенный радикалами R, R, R;
5
1
4
- R представляет собой атом водорода или (С-С)-алкил;
6
7
8
1
4
1
4
- R, R и R представляют собой независимо друг от друга атом водорода, атом галогена, (С-С)-алкил, (С-С)-алкокси, гидроксил, цианогруппу, группу
2
n
9
10
2
m
9
10
-(CH)NRR, группу -O-(CH)NRR;
9
10
1
4
- R и R представляют собой независимо друг от друга атом водорода или (С-С)-алкил;
9
10
1
4
- или R и R совместно с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероциклический радикал, выбранный из пирролидин-1-ила, пиперидин-1-ила, морфолин-4-ила или пиперазин-1-ила, незамещенный или замещенный в положении 4 (С-С)-алкилом;
14
1
4
17
18
- R представляет собой атом водорода, (С-С)-алкил, группу -NRR;
17
18
1
4
18
21
2
22
- R и R представляют собой независимо друг от друга атом водорода или (С-С)-алкил; R может также представлять собой группу -COR, группу -SOR;
21
1
4
3
6
2
m
9
10
- R представляет собой (С-С)-алкил, (С-С)-циклоалкил, группу -(CH)NRR;
22
1
4
- R представляет собой (С-С)-алкил;
- m равно 1, 2 или 3;
- n равно 1, 2 или 3.
Изобретение также относится к соединениям формулы:
1
1
4
2
m
2
m
2
m
9
10
где - R представляет собой атом водорода, (С-С)-алкил, группу -(CH)OH, группу -(CH)CN, группу -(CH)NRR;
2
1
4
- R представляет собой атом водорода или (С-С)-алкил;
3
6
7
8
- R представляет собой фенил, замещенный радикалами R, R, R;
5
1
4
- R представляет собой атом водорода или (С-С)-алкил;
6
7
8
1
4
1
4
- R, R и R представляют собой независимо друг от друга атом водорода, атом галогена, (С-С)-алкил, (С-С)-алкокси, гидроксил, цианогруппу, группу
2
n
9
10
2
m
9
10
-(CH)NRR, группу -O-(CH)NRR;
9
10
1
4
- R и R представляют собой независимо друг от друга атом водорода или (С-С)-алкил;
9
10
1
4
- или R и R совместно с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероциклический радикал, выбранный из пирролидин-1-ила, пиперидин-1-ила, морфолин-4-ила или пиперазин-1-ила, незамещенный или замещенный в положении 4 (С-С)-алкилом;
- m равно 1, 2 или 3;
- n равно 1, 2 или 3.
Изобретение также относится к соединениям формулы:
1
1
4
2
m
2
m
2
m
9
10
где - R представляет собой атом водорода, (С-С)-алкил, группу -(CH)OH, группу -(CH)CN, группу -(CH)NRR;
2
1
4
- R представляет собой атом водорода или (С-С)-алкил;
3
6
7
8
- R представляет собой фенил, замещенный радикалами R, R, R;
5
1
4
- R представляет собой атом водорода или (С-С)-алкил;
6
7
8
1
4
1
4
- R, R и R представляют собой независимо друг от друга атом водорода, атом галогена, (С-С)-алкил, (С-С)-алкокси, гидроксил, цианогруппу, группу
2
n
9
10
2
m
9
10
-(CH)NRR, группу -O-(CH)NRR;
9
10
1
4
- R и R представляют собой независимо друг от друга атом водорода или (С-С)-алкил;
9
10
1
4
- или R и R совместно с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероциклический радикал, выбранный из пирролидин-1-ила, пиперидин-1-ила, морфолин-4-ила или пиперазин-1-ила, незамещенный или замещенный в положении 4 (С-С)-алкилом;
- m равно 1, 2 или 3;
- n равно 1, 2 или 3.
Изобретение также относится к соединениям формулы:
1
1
4
2
m
2
m
2
m
9
10
где - R представляет собой атом водорода, (С-С)-алкил, группу -(CH)OH, группу -(CH)CN, группу -(CH)NRR;
2
1
4
- R представляет собой атом водорода или (С-С)-алкил;
3
6
7
8
- R представляет собой фенил, замещенный радикалами R, R, R;
5
1
4
- R представляет собой атом водорода или (С-С)-алкил;
6
7
8
1
4
1
4
- R, R и R представляют собой независимо друг от друга атом водорода, атом галогена, (С-С)-алкил, (С-С)-алкокси, гидроксил, цианогруппу, группу
2
n
9
10
2
m
9
10
-(CH)NRR, группу -O-(CH)NRR;
9
10
1
4
- R и R представляют собой независимо друг от друга атом водорода или (С-С)-алкил;
9
10
1
4
- или R и R совместно с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероциклический радикал, выбранный из пирролидин-1-ила, пиперидин-1-ила, морфолин-4-ила или пиперазин-1-ила, незамещенный или замещенный в положении 4 (С-С)-алкилом;
- m равно 1, 2 или 3;
- n равно 1, 2 или 3.
1
6
6
Если не указано иное, спектры ядерного магнитного резонанса (ЯМР H) протона записаны в ДМСО-d, стандарт помещен в ДМСО-d и соответствует 2,5 м.д. тетраметилсилана.
Наблюдаемые сигналы ЯМР также обозначены как: с: синглет; с ушир.: уширенный синглет; д: дублет; дд: дубль дублетов; т: триплет; тд: дубль триплетов; кв: квартет; м: массив; мт: мультиплет.
В следующих примерах описано получение некоторых соединений по настоящему изобретению. Эти примеры не являются исчерпывающими и приведены только для иллюстрации настоящего изобретения. Номера соединений в приведенных примерах соответствуют номерам таблицы, приведенной далее для иллюстрации химической структуры и физических свойств некоторых соединений по настоящему изобретению.
В опытах и примерах, приведенных далее, использованы следующие сокращения:
DIPEA: диизопропилэтиламин
TEA: триэтиламин
DMA: диметилацетамид
DMF: диметилформамид
EP: петролейный эфир
DMFDMA: диметилформамид-диметилацеталь
NMP: N-метилпирролидин-2-он
LAH: гидрид лития-алюминия
THF: тетрагидрофуран
Ether: диэтиловый эфир
DCM: дихлорметан
CDI: карбонилдиимидазол
AcOEt: этилацетат
AcOH: уксусная кислота
dppp: 1,3-трис(дифенилфосфино)пропан
iPrOH: изопропиловый спирт
трет
реактив Бредерека: -бутоксибис(диметиламино)метан
DDQ: 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинон
PyBOP: гексафторфосфат (бензотриазол-1-илокси)трипирролидинофосфония
TA: комнатная температура
F: температура плавления
Получение соединений формулы (VI)
Соединения общей формулы (VI) могут существовать в 2 таутомерных формах:
или
Опыт 1.1
Гидрохлорид N-метил-5-бром-1H-индол-2-амина
A) N'-(4-Бромфенил)-N-формилгидразин
2
3
Растворяют 10 г гидрохлорида 4-бромфенилгидразина в 30 мл воды, прибавляют 6,2 г KCO и 36 мл метилформиата, затем нагревают с обратным холодильником в течение 1 часа, далее выдерживают при комнатной температуре в течение 12 часов. Образовавшийся осадок отфильтровывают, затем промывают смесью изопропанол/EP (50/50 об./об.). Получают 10,5 г требуемого соединения.
3
ЯМР CDCl (300 МГц): 6,73-6,77 м.д.: м: 2H; 7,34-7,41 м.д.: м: 2H; 8,33 м.д.: м: 1H.
B) N-Метил-N'-(4-бромфенил)ацетогидразин
2
3
4
Нагревают с обратным холодильником раствор 80 мл LAH в THF, прибавляют 10,5 г соединения, полученного на стадии A, в виде суспензии в 60 мл THF, затем нагревают с обратным холодильником в течение 15 часов. Охлаждают реакционную массу, затем прибавляют по каплям 12 мл воды и 9 мл 1 N раствора NaOH. Фильтруют через Cеlite для удаления нерастворенного вещества, затем промывают AcOEt и реакционную массу выпаривают досуха. Обрабатывают 80 мл AcOH и прибавляют раствор 17 г KCO в 80 мл воды, затем прибавляют 4 мл уксусного ангидрида и перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре. Декантируют, затем органическую фазу сушат над MgSO и выпаривают досуха. Прибавляют петролейный эфир, затем образовавшееся кристаллическое вещество отфильтровывают и получают 9 г требуемого соединения.
3
ЯМР CDCl (300 МГц): 2,15 м.д.: с: 3H; 3,13 м.д.: с: 3H; 6,57-6,62 м.д.: м: 2H; 7,32-7,40 м.д.: м: 2H.
C) Гидрохлорид N-метил-5-бром-1H-индол-2-амина
3
Растворяют 9 г соединения, полученного на предыдущей стадии, в 50 мл POCl и нагревают при 80°C в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры прибавляют диэтиловый эфир, образовавшийся осадок отфильтровывают, затем промывают диэтиловым эфиром. Получают 8,2 г требуемого соединения.
3
ЯМР CDCl (300 МГц): 4,31 м.д.: с: 3H; 7,14-7,87 м.д.: м: 4H; 10,70 м.д.: м: 1H; 12,62 м.д.: с: 1H.
Опыт 1.2
Метил-1-метил-2-(метиламино)-1Н-индол-5-карбоксилат
A) Метил-4-(2-ацетилгидразино)бензоат
2
Растворяют 5,5 г метил-4-гидразинбензоата в 38,2 мл AcOH, содержащей 2,4 г ацетата натрия, нагревают в течение 18 часов при 80°C. Твердую фазу отделяют от жидкости, затем выпаривают и обрабатывают минимальным количеством EtO. Отделяют от жидкости с получением 7,97 г требуемого соединения.
B) Метил-4-(2-ацетил-1,2-диметилгидразино)бензоат
4
Суспендируют 2,95 г 95%-ного NaH в 90 мл DMF и прибавляют по каплям 8,135 г соединения, полученного на предыдущей стадии, в виде раствора в минимальном количестве DMF, затем через несколько минут прибавляют по каплям 9,75 мл метилиодида. Перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре. Выливают реакционную массу в насыщенный раствор NHCl и экстрагируют AcOEt. Органическую фазу промывают NaCl, сушат и выпаривают с получением 5,4 г требуемого соединения.
C) Метил-1-метил-2-(метиламино)-1H-индол-5-карбоксилат
Смешивают 5,4 г соединения, полученного на предыдущей стадии, с 62 мл оксихлорида фосфора и нагревают в течение 2 с половиной часов при 80°C. Реакционную массу выпаривают и обрабатывают AcOEt. Образовавшееся твердое вещество отделяют от жидкости, промывают AcOEt и сушат с получением 4 г требуемого соединения.
ЯМР MeOD (250 МГц): 3,2 м.д.: с: 3H; 3,6 м.д.: с: 3H; 3,9 м.д.: с: 3H; 7,3-7,4 м.д.: м: 2H; 8,1-8,2 м.д.: м: 2H.
Опыт 1.3
Метил-2-(метиламино)-1H-индол-5-карбоксилат
A) Метил-4-(2-ацетил-2-метилгидразино)бензоат
3
4
4
Растворяют 10 г соединения, полученного на стадии A опыта 1.2, в 60 мл безводного DMF и охлаждают до 0°C. Прибавляют малыми порциями 1,9 г 60%-ного NaH и перемешивают до прекращения выделения газа. Прибавляют 4,5 мл CHl и перемешивают в течение 20 минут при 0°C. Реакционную массу выливают в насыщенный раствор NHCl, затем экстрагируют AcOEt. Органическую фазу промывают насыщенным раствором NaCl, сушат над MgSO, затем очищают хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью AcOEt/циклогексан сначала в соотношении (50/50 об./об.), затем в соотношении (75/25 об./об.). Получают 6,2 г требуемого соединения.
ЯМР ДМСО (300 МГц): 2,15 м.д.: с: 3H; 3,17 м.д.: с: 3H; 3,89 м.д.: с: 3H; 6,11 м.д.: с: 1H; 6,71 м.д.: д: 2H; 7,98 м.д.: д: 2H.
B) Метил-2-(метиламино)-1H-индол-5-карбоксилат
3
Растворяют 5,3 г соединения, полученного на предыдущей стадии, в 30 мл POCl и нагревают в течение 2 часов при 80°C. После охлаждения реакционной массы прибавляют диэтиловый эфир и перемешивают. Образовавшийся осадок отфильтровывают, затем промывают диэтиловым эфиром с получением 3,2 г требуемого соединения.
ЯМР ДМСО (300 МГц): 3,08 м.д.: с: 3H; 3,85 м.д.: с: 3H; 4,25 м.д.: с: 2H; 6,29 м.д.: д: 1H; 8 м.д.: м: 2H; 10,78 м.д.: с: 1H; 12,64 м.д.: с: 1H.
Опыт 1.4
1-Метил-2-(метиламино)-1H-индол-5-карбонитрил
A) N'-(4-Цианофенил)-ацетогидразид
4
К раствору 5 г гидрохлорида 4-цианофенилгидразина в 40 мл уксусной кислоты прибавляют 2,7 г ацетата натрия, затем нагревают при 80°C в течение 20 часов. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, остаток обрабатывают водой, экстрагируют AcOEt, органическую фазу промывают насыщенным раствором NaCl, сушат над MgSO и выпаривают растворитель в вакууме. Остаток растирают в смеси EP/AcOEt (90/10 об./об.) и образовавшийся осадок отделяют от жидкости. Получают 4,8 г требуемого соединения.
1
3
ЯМР H: CDCl (300 МГц): δ (м.д.): 1,92: с: 3H; 6,75: д: 2H; 7,53: д: 2H; 8,25: с: 1H; 9,76: с: 1H.
B) N'-(4-Цианофенил)-N,N'-диметилацетогидразид
4
4
К суспензии 2,8 г NaH в виде масла с концентрацией 60% в 50 мл DMF прибавляют по каплям при комнатной температуре раствор 4,8 г соединения, полученного на предыдущей стадии, в 20 мл DMF и перемешивают до прекращения выделения газа. Далее прибавляют 6,8 мл метилиодида, затем перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в насыщенный раствор NHCl, экстрагируют этилацетатом AcOEt, органическую фазу промывают насыщенным раствором NaCl, сушат над MgSO и выпаривают растворитель в вакууме. Остаток обрабатывают EP и образовавшийся осадок отделяют от жидкости. Получают 4,5 г требуемого соединения.
1
3
ЯМР H: CDCl (300 МГц): δ (м.д.): 2,04: с: 3H; 3,03 м.д.: с: 3H; 3,21: с: 3H; 6,70: д: 3H; 7,57: д: 2H.
C) 1-Метил-2-(метиламино)-1H-индол-5-карбонитрил
3
Нагревают при 75°C в течение 1 часа 30 минут раствор 4,0 г соединения, полученного на предыдущей стадии, в 30 мл POCl. После охлаждения до комнатной температуры образовавшийся осадок отделяют от жидкости и промывают диэтиловым эфиром. Получают 3,4 г требуемого соединения.
Опыт 1.5
N,1-Диметил-1H-индол-2-амин
Данное соединение получают по методикам, описанным в заявке WO 2004/041817, F=249°C.
Получение соединений формулы (VII) или (VIII)
Опыт 2.1
Этил-2-(3-бромфенил)-3-гидрокси-2-пропеноат (VII)
A) Этил-3-бромфенилацетат
2
4
2
3
4
Растворяют 5 г 3-бромфенилуксусной кислоты в 80 мл этанола, прибавляют 3 мл концентрированной HSO, затем нагревают с обратным холодильником в течение 2 часов. Выпаривают этанол, нейтрализуют насыщенным раствором KCO, затем экстрагируют AcOEt и сушат над MgSO. Получают 5,2 г требуемого соединения в виде жидкости.
3
ЯМР CDCl (300 МГц): 1,18 м.д.: т: 3H; 3,50 м.д.: с: 2H; 4,08 м.д.: кв: 2H; 7,09-7,37 м.д.: м: 4H.
B) Этил-2-(3-бромфенил)-3-гидрокси-2-пропеноат
4
Растворяют 5,2 г соединения, полученного на предыдущей стадии, в 70 мл этилформиата и прибавляют малыми порциями 1,7 г 60%-ного NaH. Перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов. Реакционную смесь выливают в 100 мл 1 N раствора HCl, затем экстрагируют AcOEt, сушат над MgSO и выпаривают досуха. Получают 5,8 г требуемого соединения в виде маслоподобного продукта.
3
ЯМР CDCl (300 МГц): 1,9 м.д.: т: 3H; 4,20 м.д.: кв: 2H; 7,11-7,42 м.д.: м: 2H; 12,06 м.д.: д: 1H.
Опыт 2.2
Этил-2-(2,4-диметилфенил)-3-диметиламиноакрилат (VIII)
A) 1-Бромметил-2,4-диметилбензол
4
Растворяют 5 г (2,4-диметилфенил)метанола в 100 мл диэтилового эфира. Реакционную массу охлаждают до 0°C. Прибавляют по каплям 5,2 мл трибромида фосфора. Перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную массу выливают на лед и экстрагируют AcOEt. Органическую фазу промывают насыщенным раствором NaCl. Затем органическую фазу сушат над MgSO, фильтруют и выпаривают досуха. Получают 7,3 г требуемого соединения.
3
ЯМР CDCl (300 МГц): 2,28 м.д.: с: 3H; 2,35 м.д.: с: 3H; 4,48 м.д.: с: 2H; 6,90-7,22 м.д.: м: 3H.
B) (2,4-Диметилфенил)ацетонитрил
4
Растворяют 7,3 г соединения, полученного на предыдущей стадии, в 120 мл этанола и 30 мл воды. Прибавляют 4,7 г цианида калия. Нагревают с обратным холодильником в течение 5 часов. Выпаривают этанол и остаток обрабатывают водой. Экстрагируют AcOEt, затем органическую фазу промывают насыщенным раствором NaCl. Органическую фазу сушат над MgSO, фильтруют и выпаривают досуха. Получают 5,3 г требуемого соединения.
3
ЯМР CDCl (300 МГц): 2,37 м.д.: с: 6H; 3,68 м.д.: с: 2H; 7,00-7,32 м.д.: м: 3H.
C) Этил-(2,4-диметилфенил)ацетат
2
4
2
3
4
Растворяют 5,3 г соединения, полученного на стадии B опыта 2.2, в 120 мл этанола и 7 мл HSO. Нагревают с обратным холодильником в течение 10 дней. Выпаривают этанол и остаток обрабатывают насыщенным раствором KCO. Экстрагируют AcOEt, органическую фазу промывают насыщенным раствором NaCl. Органическую фазу сушат над MgSO, фильтруют и выпаривают досуха. Получают 6,0 г желтого маслоподобного продукта.
3
ЯМР CDCl (300 МГц): 1,25 м.д.: т: 3H; 2,27 м.д.: 2с: 6H; 3,56 м.д.: с: 2H; 4,14 м.д.: кв: 2H; 6,91-7,27 м.д.: м: 3H.
D) Этил-2-(2,4-диметилфенил)-3-диметиламиноакрилат
Растворяют 6,0 г соединения, полученного на предыдущей стадии, в 9 мл реактива Бредерека. Нагревают при 100°С в течение 15 часов. Выпаривают досуха. Очищают на колонке с диоксидом кремния, элюируя смесью AcOEt/циклогексан (10/90 об./об.). Получают 6,7 г желтого маслоподобного продукта.
3
ЯМР CDCl (300 МГц): 1,21 м.д.: т: 3H; 2,16 м.д.: с: 3H; 2,29 м.д.: с: 3H; 2,60 м.д.: с: 6H; 4,09 м.д.: кв: 2H; 6,90-7,57 м.д.: м: 4H.
В соответствии с ранее описанными опытами получают промежуточные соединения формулы (VII) или (VIII), указанные в приведенной далее таблице.
<b>ТАБЛИЦА 1 </b><img file="00000041.tif" he="32" wi="68" img-content="undefined" img-format="tif" /> или <img file="00000042.tif" he="34" wi="65" img-content="undefined" img-format="tif" />
Опыты
R<sub>6</sub>, R<sub>7</sub>, R<sub>8</sub>
Промежуточное соединение (VII) или (VIII)
Свойства
2.3
2,4-диCl
(VII): Alk=Et (VIII): Alk=Me
ЯМР CDCl<sub>3</sub> (300 МГц): 1,25 м.д.: т: 3H; 4,25 м.д.: кв: 2H; 7,13-7,44 м.д.: м: 4H; 12,03 м.д.: м: 1H. F=73°C
2.4
2,4-диOMe
(VIII): Alk=Me
ЯМР ДМСО (300 МГц): 2,62 м.д.: с: 6H; 3,44 м.д.: с: 3H; 3,69 м.д.: с: 3H; 3,75 м.д.: с: 3H; 6,40-6,48 м.д.: м: 2H; 6,87 м.д.: д: 1H; 7,41 м.д.: с: 1H.
2.5
H
(VII): Alk=Me
Описано в J. Am. Chem. Soc., 1974, 96, 2127-2129
2.6
3-Br
(VIII): Alk=Me
ЯМР ДМСО (300 МГц): 2,66 м.д.: с: 6H; 3,50 м.д.: с: 3H; 7,10-7,52: м: 5H.
2.7
2-Cl
(VII): Alk=Et
ЯМР <sup>1</sup>H: CDCl<sub>3</sub> (300 МГц): δ (м.д.): 1,24: т: 3H; 4,25: кв: 2H; 7,15-7,50: м: 4H; 12,0: д: 1H.
2.8
4-Cl
(VIII): Alk=Me
ЯМР <sup>1</sup>H: CDCl<sub>3</sub> (300 МГц): δ (м.д.): 2,57: с: 6H; 3,51: с: 3H; 6,98-7,44: м: 5H.
2.9
3-Br
(VIII): Alk=Et
2.10
4-Br
(VIII): Alk=Et
F=97°C
2.11
3-F
(VIII): Alk=Me
ЯМР <sup>1</sup>H: CDCl<sub>3</sub> (300 МГц): δ (м.д.): 2,66: с: 6H; 3,50: с: 3H; 6,90-7,31: м: 4H; 7,52: с: 1H.
2.12
4-F
(VIII): Alk=Et
2.13
3-Me
(VIII): Alk=Me
ЯМР <sup>1</sup>H: CDCl<sub>3</sub> (300 МГц): δ (м.д.): 2,33: с: 3H; 2,66: с: 6H; 3,61: с: 3H; 7,04-7,25: м: 4H; 7,54: с: 1H.
2.14
3-OMe
(VII): Alk=Et
ЯМР <sup>1</sup>H: CDCl<sub>3</sub> (300 МГц): δ (м.д.): 1,35: т: 3H; 3,85: с: 3H; 4,34: кв: 2H; 6,7-7,0: м: 2H; 7,2-7,4: м: 3H; 12,18: д: 1H.
2.15
4-OMe
(VII): Alk=Et
ЯМР <sup>1</sup>H: CDCl<sub>3</sub> (300 МГц): δ (м.д.): 1,25: т: 3H; 3,86: с: 3H; 4,33: кв: 2H; 6,92: д: 2H; 7,23: д: 2H; 7,28: д: 1H; 12,08: д: 1H.
2.16
3-CN
(VIII): Alk=Et
2.17
4-CN
(VIII): Alk=Et
2.18
3,5-диF
(VIII): Alk=Me
ЯМР <sup>1</sup>H: ДМСО-d<sub>6</sub> (300 МГц): δ (м.д.): 2,70: с: 6H; 3,52: с: 3H; 6,79-7,08: м: 3H; 7,53: с: 1H.
2.19
2-OMe
(VII): Alk=Et
ЯМР <sup>1</sup>H: CDCl<sub>3</sub> (300 МГц): δ (м.д.): 1,24: т: 3H; 3,78: с: 3H; 4,22: кв: 2H; 6,85-7,00: м: 2H; 7,10-7,40: м: 2H; 11,91: д: 1H.
Опыт 2.20
Этил-3-(диметиламино)-2-[4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]акрилат
A) Этил-[4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]ацетат
2
3
2
3
4
К раствору 1 г этил-(4-гидроксифенил)ацетата в 20 мл EtOH прибавляют 2,5 г KCO, 1,68 г гидрохлорида 4-(2-хлорэтил)морфолина и 0,01 г иодида тетрабутиламмония, затем нагревают с обратным холодильником в течение 5 часов. После охлаждения до комнатной температуры отфильтровывают KCO, промывают EtOH и концентрируют фильтрат в вакууме. Остаток обрабатывают водой, экстрагируют AcOEt, органическую фазу промывают водой, сушат над MgSO и выпаривают растворитель в вакууме. Получают 1,5 г требуемого соединения в виде бесцветного маслоподобного продукта.
1
6
ЯМР H: ДМСО-d (300 МГц): δ (м.д.): 1,17: т: 3H; 2,44: м: 4H; 2,67: т: 2H; 3,53-3,59: м: 6H; 4,02-4,09: м: 4H; 6,88: д: 2H; 7,15: д: 2H.
B) Этил-3-(диметиламино)-2-[4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]акрилат
Нагревают при 100°C в течение ночи смесь 1,5 г соединения, полученного на предыдущей стадии, в 1 мл реактива Бредерека. После охлаждения до комнатной температуры прибавляют EtOH и концентрируют в вакууме. Получают 1,9 г требуемого соединения в виде оранжевого маслоподобного продукта.
Получение соединений формулы (XIV), (X) и (XI)
Опыт 3.1
3-(2,4-Диметоксифенил)-1-метил-2-оксо-2,9-дигидро-1H-пиридо[2,3-b]индол-6-карбальдегид
A) 6-Бром-3-(2,4-диметоксифенил)-1-метил-1,9-дигидропиридо[2,3-b]индол-2-он
Растворяют 4,0 г соединения, полученного в опыте 1.1, в 30 мл уксусной кислоты. Нагревают при 100°C в течение 15 минут, затем прибавляют 3,6 г соединения, полученного в опыте 2.4. Нагревают с обратным холодильником в течение 2 часов 30 минут. Реакционную массу охлаждают, затем отфильтровывают образовавшийся осадок. Получают 3,3 г требуемого соединения.
ЯМР ДМСО (300 МГц): 3,58 м.д.: с: 3H; 3,65 м.д.: с: 3H; 3,80 м.д.: с: 3H; 6,53 м.д.: дд: 1H; 6,60 м.д.: с: 1H; 7,10 м.д.: д: 1H; 7,29 м.д.: д: 1H; 7,43 м.д.: д: 1H; 8,04 м.д.: с: 2H; 12,21 м.д.: с: 1H.
B) 3-(2,4-Диметоксифенил)-1-метил-2-оксо-2,9-дигидро-1H-пиридо[2,3-b]индол-6-карбонитрил
Растворяют 3,0 г соединения, полученного на предыдущей стадии, в 70 мл NMP. Прибавляют 1,3 г CuCN, затем нагревают при 200°C в течение 24 часов. Реакционную массу выливают в воду и экстрагируют продукт AcOEt. Очищают хроматографией на колонке с диоксидом кремния, элюируя сначала чистым AcOEt, затем смесью AcOEt/MeOH (98/2 об./об.). Получают 0,82 г бежевого порошка.
ЯМР ДМСО (300 МГц): 3,66 м.д.: с: 3H; 3,70 м.д.: с: 3H; 3,80 м.д.: с: 3H; 6,55 м.д.: дд: 1H; 6,62 м.д.: д: 1H; 7,13 м.д.: д: 1H; 7,55-7,62 м.д.: м: 2H; 8,10 м.д.: с: 1H; 8,37 м.д.: с: 1H; 12,53 м.д.: с: 1H.
C) 3-(2,4-Диметоксифенил)-1-метил-2-оксо-2,9-дигидро-1H-пиридо[2,3-b]индол-6-карбальдегид
2
2
4
Растворяют 0,4 г соединения, полученного на предыдущей стадии, в 30 мл пиридина, 10 мл уксусной кислоты и 6 мл воды. Прибавляют 2,6 г NaHPO и 2,0 г никеля Ренея. Нагревают при 65°С в течение 40 часов. Отфильтровывают катализатор из горячей смеси через Cеlite, промывают метанолом и выпаривают досуха, остаток обрабатывают AcOEt, затем промывают насыщенным раствором NaCl. Сушат над MgSO, затем очищают хроматографией на колонке с диоксидом кремния, элюируя сначала AcOEt, затем смесью AcOEt/MeOH (98/2 об./об.). Получают 160 мг требуемого соединения.
ЯМР ДМСО (300 МГц): 3,67 м.д.: с: 3H; 3,70 м.д.: с: 3H; 3,80 м.д.: с: 3H; 6,55 м.д.: д: 1H; 6,62 м.д.: с: 1H; 7,16 м.д.: д: 1H; 7,61 м.д.: д: 1H; 7,75 м.д.: д: 1H; 8,13 м.д.: с: 1H; 8,43 м.д.: с: 1H; 10,00 м.д.: с: 1H; 12,47 м.д.: с: 1H.
Опыт 3.2
Этил-3-(2,4-Дихлорфенил)-1,9-диметил-2-оксо-2,9-дигидро-1H-пиридо[2,3-b]индол-6-карбоксилат
A) 3-(2,4-Диметоксифенил)-1-метил-2-оксо-2,9-дигидро-1H-пиридо[2,3-b]индол-6-карбоновая кислота
2
2
2
4
Растворяют 5,0 г KOH в 15 мл HO, затем прибавляют 2,2 г соединения, полученного на стадии B опыта 3.1, и 1,1 мл 35%-ного водного раствора HO. Нагревают при 130°С в течение 2 дней. Реакционную массу охлаждают, затем прибавляют воду. Экстрагируют AcOEt, затем подкисляют водную фазу 1 N раствором HCl. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают водой, затем обрабатывают смесью AcOEt/MeOH в соотношении 50/50. Сушат над MgSO, затем выпаривают досуха. Получают 1,1 г требуемого соединения в виде порошка.
ЯМР ДМСО (300 МГц): 3,67 м.д.: с: 3H; 3,70 м.д.: с: 3H; 3,80 м.д.: с: 3H; 6,54 м.д.: д: 1H; 6,61 м.д.: с: 1H; 7,19 м.д.: д: 1H; 7,41 м.д.: д: 1H; 7,90-7,96 м.д.: м: 2H; 8,42 м.д.: с: 1H.
B) Этил-3-(2,4-диметоксифенил)-1-метил-2-оксо-2,9-дигидро-1H-пиридо[2,3-b]индол-6-карбоксилат
2
4
2
3
Растворяют 0,4 г соединения, полученного на предыдущей стадии, в 30 мл этанола и 0,5 мл концентрированной HSO. Нагревают с обратным холодильником в течение 5 часов. Выпаривают этанол, нейтрализуют насыщенным раствором KCO, затем экстрагируют AcOEt. Очищают хроматографией на колонке с диоксидом кремния, элюируя AcOEt. Получают 0,21 г требуемого соединения в виде порошка.
ЯМР ДМСО (300 МГц): 1,36 м.д.: т: 3H; 3,67 м.д.: с: 3H; 3,70 м.д.: с: 3H; 3,80 м.д.: с: 3H; 4,32 м.д.: кв: 2H; 6,52-6,56 м.д.: дд: 1H; 6,61 м.д.: д: 1H; 7,16 м.д.: д: 1H; 7,54 м.д.: д: 1H; 8,15 м.д.: с: 1H; 8,49 м.д.: с: 1H; 8,83 м.д.: д: 1H; 12,33 м.д.: с: 1H.
C) Этил-3-(2,4-диметоксифенил)-1,9-диметил-2-оксо-2,9-дигидро-1H-пиридо[2,3-b]индол-6-карбоксилат
3
4
Суспендируют 15 мг 60%-ного NaH в 5 мл DMF. Прибавляют 0,1 г соединения, полученного на стадии B опыта 3.2, затем после прекращения выделения газа прибавляют 0,03 мл CHl. Перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную массу выливают в воду, образовавшийся белый осадок отфильтровывают, промывают водой, затем осадок обрабатывают AcOEt и небольшим количеством метанола. Сушат над MgSO, затем выпаривают досуха. Осадок обрабатывают смесью AcOEt/EP (10/90 об./об.) и фильтруют. Получают 0,1 г требуемого соединения.
ЯМР ДМСО (300 МГц): 1,35 м.д.: т: 3H; 3,70 м.д.: с: 3H; 3,81 м.д.: с: 3H; 3,94 м.д.: с: 3H; 3,99 м.д.: с: 3H; 4,32 м.д.: кв: 2H; 6,54-6,57 м.д.: дд: 1H; 6,62 м.д.: д: 1H; 7,16 м.д.: д: 1H; 7,68 м.д.: д: 1H; 7,85-7,89 м.д.: дд: 1H; 8,18 м.д.: с: 1H; 8,49 м.д.: с: 1H.
Опыт 3.3
Метил-3-(2,4-диметилфенил)-1-метил-2-оксо-2,9-дигидро-1H-пиридо[2,3-b]индол-6-карбоксилат
4
Растворяют 1,3 г соединения, полученного в опыте 1.3, в 10 мл ледяной AcOH, нагревают до 110°C, затем прибавляют 1,18 г соединения, полученного в опыте 2.2, и нагревают при 110°C в течение ночи. Экстрагируют AcOEt, органическую фазу сушат над MgSO, фильтруют и выпаривают досуха. Хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью AcOEt/циклогексан (75/25 об./об.). Получают 100 мг требуемого соединения.
ЯМР ДМСО (300 МГц): 2,14 м.д.: с: 3H; 2,31 м.д.: с: 3H; 3,70 м.д.: с: 3H; 3,86 м.д.: с: 3H; 7,04 м.д.: м: 3H; 7,55 м.д.: д: 1H; 7,85 м.д.: дд: 1H; 8,18 м.д.: с: 1H; 8,53 м.д.: с: 1H; 12,40 м.д.: с: 1H.
В соответствии с ранее описанными опытами 3 получают промежуточные соединения формулы (II') или (IV'), указанные в приведенной далее таблице.
<b>ТАБЛИЦА 2</b><img file="00000043.tif" he="37" wi="93" img-content="undefined" img-format="tif" />
Опыты
R'<sub>1</sub>
R'<sub>6</sub>, R'<sub>7</sub>, R'<sub>8</sub>
R'<sub>4</sub>
Свойства
3.4
H
H
-CHO
F=240°C
3.5
H
2,4-диCl
-COOMe
ЯМР ДМСО (300 МГц): 3,69 м.д.: с: 3H; 3,86 м.д.: с: 3H; 7,41-7,48 м.д.: м: 2H; 7,54 м.д.: д: 1H; 7,66 м.д.: с: 1H; 7,85 м.д.: д: 1H; 8,33 м.д.: с: 1H; 8,54 м.д.: с: 1H; 12,48 м.д.: с: 1H.
3.6
Me
2,4-диMe
-COOMe
F=257°C
3.7
Me
H
-COOMe
F=128°C
3.8
Me
2-Me,5-F
-COOMe
ДМСО-d<sub>6</sub> (300 МГц): δ (м.д.): 2,15: с: 3H; 3,87: с: 3H; 4,03: с: 3H; 4,20: с: 3H; 7,02-7,11: м: 2H; 7,28: т: 1H; 7,73: д: 1H; 7,90: дд: 1H; 8,35: с: 1H; 8,58: д: 1H.
3.9
Me
3-F,4-Me
-COOMe
ДМСО-d<sub>6</sub> (300 МГц): δ (м.д.): 2,27: с: 3H; 3,88: с: 3H; 4,02: с: 3H; 4,18: с: 3H; 7,29: т: 1H; 7,60-7,72: м: 3H; 7,89: дд: 1Н; 8,66: д: 1H; 8,70: с: 1H.
3.10
H
H
-COOEt
ДМСО-d<sub>6</sub> (200 МГц): δ (м.д.): 1,45: т: 3H; 3,6: с: 3H; 3,8: с: 3H; 4,4: кв: 2H; 7,3 -7,5: м: 3H; 7,6: д: 1H; 7,8-8,0: м: 3H; 8,6: с: 1H; 8,7: с: 1H.
3.11
H
3-Me,4-F
-COOMe
ДМСО-d<sub>6</sub> (300 МГц): δ (м.д.): 2,35: с: 3H; 3,77: с: 3H; 3,93: с: 3H; 7,20: т: 1H; 7,60: д: 1H; 7,70-7,77: м: 2H; 7,91: д: 1H; 8,60: с: 1H; 8,66: с: 1H; 12,49: с: 1H.
3.12
Me
2-Cl
-COOMe
ДМСО-d<sub>6</sub> (300 МГц): δ (м.д.): 3,84: с: 3H; 4,00: с: 3H; 4,19: с: 3H; 7,38: с ушир.: 3H; 7,50: с ушир.: 1H; 7,71: д: 1H; 7,87: д: 1H; 8,35: с: 1H; 8,55: с: 1H.
3.13
Me
4-Cl
-COOMe
ДМСО-d<sub>6</sub> (300 МГц): δ (м.д.): 3,87: с: 3H; 3,97: с: 3H; 4,12: с: 3H; 7,42: д: 2H; 7,63: д: 1H; 7,84: д: 3H; 8,57: с: 1H; 8,59: с: 1H.
3.14
Me
3-Br
-COOMe
ДМСО-d<sub>6</sub> (300 МГц): δ (м.д.): 3,88: с: 3H; 4,01: с: 3H; 4,17: с: 3H; 7,37: т: 1H; 7,47: м: 1H; 7,70: д: 1H; 7,81-7,95: м: 2H; 8,08: д: 1H; 8,65: д: 1H; 8,72: с: 1H.
3.15
Me
4-Br
-COOMe
F=227°C
3.16
Me
3-F
-COOMe
ДМСО-d<sub>6</sub> (300 МГц): δ (м.д.): 3,88: с: 3H; 4,03: с: 3H; 4,18: с: 3H; 7,08-7,14: м: 1H; 7,40-7,47: м: 1H; 7,70-7,75: м: 3H; 7,90: дд: 1H; 8,66: д: 1H; 8,73: с: 1H.
3.17
Me
4-F
-COOMe
ДМСО-d<sub>6</sub> (300 МГц): δ (м.д.): 3,88: с: 3H; 4,02: с: 3H; 4,17: с: 3H; 7,22: т: 2H; 7,70: д: 1H; 7,80-7,95: м: 3H; 8,62: т: 2H.
3.18
Me
3-Me
-COOMe
ДМСО-d<sub>6</sub> (300 МГц): δ (м.д.): 2,36: с: 3H; 3,86: с: 3H; 3,97: с: 3H; 4,12: с: 3H; 7,09: д: 1H; 7,27: т: 1H; 7,58-7,65: м: 3H; 8,86: д: 1H; 8,51: с: 1H; 8,57: с: 1H.
3.19
Me
3-OMe
-COOMe
ДМСО-d<sub>6</sub> (300 МГц): δ (м.д.): 3,81: с: 3H; 3,87: с: 3H; 4,01: с: 3H; 4,17: с: 3H; 6,88: д: 1H; 7,30: т: 1H; 7,40: м: 2H; 7,68: д: 1H; 7,88: д: 1H; 8,61-8,64: м: 2H.
3.20
Me
4-OMe
-COOMe
ДМСО-d<sub>6</sub> (300 МГц): δ (м.д.): 3,79: с: 3H; 3,88: с: 3H; 4,02: с: 3H; 4,17: с: 3H; 6,95: д: 2H; 7,68-7,76: м: 3H; 7,88: дд: 1H; 8,53: с: 1H; 8,62: с: 1H.
3.21
Me
3-CN
-COOMe
ДМСО-d<sub>6</sub> (300 МГц): δ (м.д.): 3,96: с: 3H; 4,10: с: 3H; 4,17: с: 3H; 7,41: д: 1H; 7,53: м: 1H; 7,59: м: 1H; 7,98: д: 1H; 8,07: м: 2H; 8,18: с: 1Н; 8,50: с: 1H.
3.22
Me
4-CN
-COOMe
F=263°C
3.23
Me
<img file="00000044.tif" he="7" wi="27" img-content="undefined" img-format="tif" />
-COOMe
ДМСО-d<sub>6</sub> (300 МГц): δ (м.д.): 2,6: с: 4H; 2,72: т: 2H; 3,59: м: 4H; 3,93: с: 3H; 4,01: с: 3H; 4,15: м: 5H; 6,96: д: 2H; 7,68-7,73: м: 3H; 7,88: д: 1H; 8,51: с: 1H; 8,61: с: 1H.
3.24
Me
3,5-диF
-COOMe
ДМСО-d<sub>6</sub> (300 МГц): δ (м.д.): 3,89: с: 3H; 4,03: с: 3H; 4,19: с: 3H; 7,08-7,15: м: 1H; 7,69 -7,74: м: 3H; 7,92: дд: 1H; 8,69: с: 1H; 8,88: с: 1H.
3.25
Me
2-OMe
-COOMe
ДМСО-d<sub>6</sub> (300 МГц): δ (м.д.): 3,71: с: 3H; 3,86: с: 3H; 3,99: с: 3H; 4,18: с: 3H; 6,97: т: 1H; 7,03: д: 1H; 7,24: д: 1Н; 7,31: т: 1Н; 7,70: д: 1H; 7,86: д: 1H; 8,24: с: 1H; 8,52: с: 1H.
Опыт 3.26
Метил-3-(2,4-дихлорфенил)-1,9-диметил-2-оксо-2,9-дигидро-1H-пиридо[2,3-b]индол-6-карбоксилат
Нагревают в течение 2 часов при 100°C смесь 25,47 г соединения, полученного в опыте 1.2, и 27,4 г соединения, полученного в опыте 2.3 (VIII), в 100 мл уксусной кислоты. Горячую реакционную смесь выливают в 500 мл смеси вода/лед, образовавшийся осадок отделяют от жидкости, промывают сначала водой, затем диэтиловым эфиром и сушат. Получают 22 г требуемого соединения.
Опыт 3.27
3-(2,4-Дихлорфенил)-1,9-диметил-2-оксо-2,9-дигидро-1H-пиридо[2,3-b]индол-6-карбальдегид
A) 3-(2,4-Дихлорфенил)-1,9-диметил-2-оксо-2,9-дигидро-1H-пиридо[2,3-b]индол-6-карбонитрил
Нагревают при 100°C в течение 15 минут смесь 0,4 г соединения, полученного в опыте 1.4, в 4 мл уксусной кислоты, затем прибавляют 0,43 г соединения, полученного в опыте 2.3 (VIII), и нагревают при 100°C в течение 3 часов. После охлаждения до комнатной температуры к реакционной смеси прибавляют воду, образовавшийся бежевый осадок отделяют от жидкости и промывают водой. Осадок обрабатывают MeOH и концентрируют раствор в вакууме. Получают 0,5 г требуемого соединения.
1
6
ЯМР H: ДМСО-d (300 МГц): δ (м.д.): 4,02: с: 3H; 4,21: с: 3H; 7,42-7,51: м: 2H; 7,66-7,70: м: 2H; 7,83: д: 1H; 8,31: с: 1H; 8,42: с: 1H.
B) 3-(2,4-Дихлорфенил)-1,9-диметил-2-оксо-2,9-дигидро-1H-пиридо[2,3-b]индол-6-карбальдегид
2
2
4

К раствору 0,45 г соединения, полученного на предыдущей стадии, в 30 мл пиридина, 10 мл уксусной кислоты и 6 мл воды прибавляют 3,4 г NaHPO и 1,7 г никеля Ренея и нагревают при 65°C в течение 36 часов. Отфильтровывают катализатор, промывают MeOH и концентрируют фильтрат в вакууме. Остаток обрабатывают водой, экстрагируют AcOEt, органическую фазу промывают насыщенным раствором NaCl, сушат над MgSO и выпаривают растворитель в вакууме. Остаток обрабатывают смесью AcOEt/EP (50/50 об./об.) и образовавшийся осадок отделяют от жидкости. Получают 0,2 г требуемого соединения.
Опыт 3.28
Метил-3-(2,4-диметоксифенил)-1,9-диметил-2-оксо-2,9-дигидро-1H-пиридо[2,3-b]индол-6-карбоксилат
Нагревают при 110°C в течение 10 минут раствор 1,83 г соединения, полученного в опыте 1.2, в 9 мл уксусной кислоты, затем прибавляют 2 г соединения, полученного в опыте 2.4 (VIII), и нагревают при 110°C в течение 12 часов. После охлаждения до комнатной температуры прибавляют воду, образовавшийся осадок отделяют от жидкости, промывают водой, затем смесью EP/пропан-2-ол (50/50 об./об.) и сушат в вакууме. Получают 2,76 г требуемого соединения.
1
6
ЯМР Н ДМСО-d (300 МГц): δ (м.д.): 3,71: с: 3H; 3,81: с: 3H; 3,86: с: 3H; 3,99: с: 3H; 4,19: с: 3H; 6,56: дд: 1H; 6,62: д: 1H; 7,16: д: 1H; 7,70: д: 1H; 7,87: дд: 1H; 8,19: с: 1H; 8,51: д: 1H.
Опыт 3.29
Метил-3-[4-[[бис(4-метоксибензил)амино]метил]фенил]-1,9-диметил-2-оксо-2,9-дигидро-1H-пиридо[2,3-b]индол-6-карбоксилат
A) Метил-3-[4-(аминометил)фенил]-1,9-диметил-2-оксо-2,9-дигидро-1H-пиридо[2,3-b]индол-6-карбоксилат

Гидрируют при 30°C и давлении 50 бар смесь 1 г соединения, полученного в опыте 3.22, 0,3 г никеля Ренея, 5 мл концентрированного NaOH в 50 мл МеOH. Отфильтровывают катализатор, фильтрат доводят до pH 7 добавлением концентрированной HCl и концентрируют в вакууме. Остаток обрабатывают водой, образовавшийся осадок отделяют от жидкости и сушат. Полученный продукт обрабатывают 10 мл MeOH, прибавляют по каплям 0,565 г тионилхлорида и перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре. Концентрируют в вакууме, сушат и используют полученное соединение в таком состоянии.
B) Метил-3-[4-[[бис(4-метоксибензил)амино]метил]фенил]-1,9-диметил-2-оксо-2,9-дигидро-1H-пиридо[2,3-b]индол-6-карбоксилат
2
3
Нагревают при 100°C в течение 18 часов смесь соединения, полученного на предыдущей стадии, 1,48 г KCO и 0,841 г 4-метоксибензилхлорида 10 мл DMF. Реакционную смесь выливают в воду, образовавшийся осадок отделяют от жидкости и сушат. Получают 0,5 г требуемого соединения.
Опыт 3.30
Метил-1,9-диметил-3-[4-(морфолин-4-илметил)фенил]-2-оксо-2,9-дигидро-1H-пиридо[2,3-b]индол-6-карбоксилат
A) Метил-3-(4-формилфенил)-1,9-диметил-2-оксо-2,9-дигидро-1H-пиридо[2,3-b]индол-6-карбоксилат

Нагревают при 65°C в течение 18 часов смесь 1,87 г соединения, полученного в опыте 3.22, 7,53 гипофосфита натрия и 7 г никеля Ренея в 190 мл смеси пиридин/AcOH/вода (30/10/6 об./об./об.). Отделяют катализатор и концентрируют фильтрат в вакууме. Остаток обрабатывают водой, образовавшийся осадок отделяют от жидкости и сушат. Получают 1,6 г требуемого соединения, F=230°C.
B) Метил-1,9-диметил-3-[4-(морфолин-4-илметил)фенил]-2-оксо-2,9-дигидро-1H-пиридо[2,3-b]индол-6-карбоксилат
К смеси 0,374 г соединения, полученного на предыдущей стадии, 0,174 мл морфолина и 0,255 г триацетоксиборогидрида натрия в 5 мл DMF прибавляют 1 г цеолита с порозностью 4 А и перемешивают в течение 18 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток обрабатывают водой, образовавшийся осадок отделяют от жидкости, промывают EtOH и сушат. Получают 0,29 г требуемого соединения, F=175°C.
Опыт 3.31
6-Ацетил-3-(2,4-дихлорфенил)-1,9-диметил-1,9-дигидро-2H-пиридо[2,3-b]индол-2-он
A) 3-(2,4-Дихлорфенил)-1,9-диметил-1,9-дигидро-2H-пиридо[2,3-b]индол-2-он
Данное соединение получают по методикам, описанным в заявке WO 2004/041817, соединение № 28, F=241°C.
B) 6-Ацетил-3-(2,4-дихлорфенил)-1,9-диметил-1,9-дигидро-2H-пиридо[2,3-b]индол-2-он
2
4
Охлаждают до 0°C раствор 0,5 г соединения, полученного на предыдущей стадии, в 20 мл безводного DCM, прибавляют 0,75 г хлорида алюминия и 0,2 мл ацетилхлорида и перемешивают в течение 3 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают на лед, экстрагируют DCM, органическую фазу промывают насыщенным раствором NaCl, сушат над NaSO и выпаривают растворитель в вакууме. Получают 0,6 г требуемого соединения.
1
6
ЯМР H: ДМСО-d (300 МГц): δ (м.д.): 2,63: с: 3H; 4,02: с: 3H; 4,20: с: 3H; 7,43-7,50: м: 2H; 7,69-7,73: м: 2H; 7,89: дд: 1H; 8,38: с: 1H; 8,62: с: 1H.
Опыт 3.32
1,9-Диметил-2-оксо-3-фенил-2,9-дигидро-1H-пиридо[2,3-b]индол-6-карбогидразид
A) 1,9-диметил-2-оксо-3-фенил-2,9-дигидро-1H-пиридо[2,3-b]индол-6-карбоновая кислота
2
К раствору 1,6 г соединения, полученного в опыте 3.7, в 75 мл MeOH и 18 мл воды прибавляют 0,8 г LiOH, HO, затем нагревают с обратным холодильником в течение 3 часов. Концентрируют метанол MeOH в вакууме, подкисляют до pH 1 добавлением 1 N раствора HCl и образовавшийся осадок отделяют от жидкости. Осадок обрабатывают метанолом MeOH, выпаривают растворитель в вакууме, остаток растирают в смеси EP/AcOEt (90/10 об./об.) и отделяют от жидкости. Получают 1,5 г требуемого соединения.
1
6
ЯМР H: ДМСО-d (300 МГц): δ (м.д.): 4,01: с: 3H; 4,16: с: 3H; 7,28-7,42: м: 3H; 7,62: д: 1H; 7,77-7,80: м: 2H; 7,89: дд: 1H; 8,50-8,57: м: 2H.
Трет
B) -бутил-2-[[1,9-диметил-2-оксо-3-фенил-2,9-дигидро-1H-пиридо [2,3-b]индол-6-ил]карбонил]гидразинкарбоксилат
трет
4
4
К раствору 1,5 г соединения, полученного на предыдущей стадии, в 40 мл DCM и 10 мл DMF прибавляют 0,66 г -бутилгидразинкарбоксилата, 2,5 г PyBOP и 0,9 мл DIPEA, затем перемешивают в течение 4 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в насыщенный раствор NHCl, экстрагируют DCM, органическую фазу сушат над MgSO и выпаривают растворитель в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью AcOEt/MeOH (95/5 об./об.). Полученный продукт обрабатывают смесью AcOEt/циклогексан (75/25 об./об.) и образовавшийся осадок отделяют от жидкости. Получают 1,9 г требуемого соединения.
1
6
ЯМР H: ДМСО-d (300 МГц): δ (м.д.): 1,39: с: 9H; 4,06: с: 3H; 4,17: с: 3H; 7,29-7,42: м: 3H; 7,67: д: 1H; 7,76-7,82: м: 3H; 8,40: с: 1H; 8,51: с: 1H; 8,91: с: 1H; 10,11: с: 1H.
C) 1,9-Диметил-2-оксо-3-фенил-2,9-дигидро-1H-пиридо[2,3-b]индол-6-карбогидразид
4
Нагревают при 80°C в течение 2 часов смесь 1,9 г соединения, полученного на предыдущей стадии, в 100 мл MeOH и 10 мл 6 N раствора HCl. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, остаток обрабатывают MeOH, доводят до pH 7 добавлением триэтиламина и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя сначала AcOEt, затем смесью AcOEt/MeOH/NHOH, 28%, (90/10/1 об./об./об.). Получают требуемое соединение.
1
6
ЯМР H: ДМСО-d (300 МГц): δ (м.д.): 4,00: с: 3H; 4,14: с: 3H; 7,26-7,76: м: 7H; 8,39: с: 1H; 8,47: с: 1H; 9,68: с: 1H.
Опыт 3.33
3-(2,4-Дихлорфенил)-1,9-диметил-2-оксо-2,9-дигидро-1H-пиридо[2,3-b]индол-6-карбогидразид
Трет
A) -бутил-2-[[3-(2,4-дихлорфенил)-1,9-диметил-2-оксо-2,9-дигидро-1H-пиридо[2,3-b]индол-6-ил]карбонил]гидразинкарбоксилат
Данное соединение получают по методике, описанной на стадии B опыта 3.32, исходя из соединения, полученного на стадии A варианта примера 5. Получают 0,33 г требуемого соединения.
1
6
ЯМР H: ДМСО-d (300 МГц): δ (м.д.): 1,44: с: 9H; 4,03: с: 3H; 4,26: с: 3H; 7,43-7,50: м: 2H; 7,68-7,72: м: 2H; 7,80-7,82: м: 1H; 8,23: с: 1H; 8,43: с: 1H; 8,86: с: 1H; 10,08: с: 1H.
B) 3-(2,4-Дихлорфенил)-1,9-диметил-2-оксо-2,9-дигидро-1H-пиридо[2,3-b]индол-6-карбогидразид
Данное соединение получают по методике, описанной на стадии C опыта 3.32, исходя из соединения, полученного на предыдущей стадии.
1
6
ЯМР H: ДМСО-d (300 МГц): δ (м.д.): 4,02: с: 3H; 4,18: с: 3H; 7,42-7,50: м: 2H; 7,65-7,79: м: 3H; 8,21: с: 1H; 8,38: д: 1H; 9,64: с: 1H.
Опыт 3.34
3-(2,4-Диметоксифенил)-1-метил-2-оксо-2,9-дигидро-1H-пиридо[2,3-b]индол-6-карбогидразид
A) 3-(2,4-Диметоксифенил)-1-метил-2-оксо-2,9-дигидро-1H-пиридо[2,3-b]индол-6-карбоновая кислота
2
2
К суспензии 0,9 г соединения, полученного на стадии B опыта 3.1, в 6 мл воды прибавляют 2 г KOH, затем 0,5 мл 35%-ного раствора HO и нагревают при 130°C в течение 2 дней. После охлаждения до комнатной температуры подщелачивают добавлением концентрированного раствора NaOH, водную фазу промывают AcOEt, подкисляют добавлением 1 N раствора HCl. Образовавшийся осадок отделяют от жидкости и промывают водой. Осадок обрабатывают MeOH и выпаривают растворитель в вакууме. Осадок обрабатывают смесью пропан-2-ол/EP (50/50 об./об.), растирают и отделяют от жидкости. Получают 0,9 г требуемого соединения.
1
6
ЯМР H: ДМСО-d (300 МГц): δ (м.д.): 3,69-3,80: м: 9H; 6,53-6,61: м: 2H; 7,20: д: 1H; 7,35: д: 1H; 7,80: д: 1H; 7,94: с: 1H; 8,30: с: 1H.
Трет
B) -бутил-2-[[3-(2,4-диметоксифенил)-1-метил-2-оксо-2,9-дигидро-1H-пиридо[2,3-b]индол-6-ил]карбонил]гидразинкарбоксилат
Данное соединение получают по методике, описанной на стадии B опыта 3.32, исходя из соединения, полученного на предыдущей стадии.
1
6
ЯМР H: ДМСО-d (300 МГц): δ (м.д.): 1,43: с: 9H; 3,68: с: 3H; 3,71: с: 3H; 3,81: с: 3H; 6,54-6,63: м: 2H; 7,18: д: 1H; 7,51: д: 1H; 7,69-7,74: м: 1H; 7,98: с: 1H; 8,27: с: 1H; 8,84: с ушир.: 1H; 10,00: с ушир.: 1H; 12,23: с ушир.: 1H.
C) 3-(2,4-Диметоксифенил)-1-метил-2-оксо-2,9-дигидро-1H-пиридо[2,3-b]индол-6-карбогидразид
4
Перемешивают в течение ночи при комнатной температуре смесь 0,39 г соединения, полученного на предыдущей стадии, в 15 мл метанола MeOH и 1 мл 6 N раствора HCl. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, остаток обрабатывают триэтиламином и пиридином до растворения и хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью AcOEt/MeOH/NHOH, 28%, (90/10/1 об./об./об.). Получают 0,2 г требуемого соединения.
Опыт 3.35
3-(2,4-Дихлорфенил)-N'-гидрокси-1,9-диметил-2-оксо-2,9-дигидро-1H-пиридо[2,3-b]индол-6-карбоксиимидамид
К суспензии 1 г соединения, полученного на стадии A опыта 3.27, в 20 мл безводного EtOH, прибавляют 0,91 г гидрохлорида гидроксиламина и 1,82 мл триэтиламина и нагревают с обратным холодильником в течение 3 дней. После охлаждения до комнатной температуры к реакционной смеси прибавляют MeOH и пиридин и хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью AcOEt/MeOH/триэтиламин (90/10/2 об./об./об.). Полученный продукт обрабатывают водой и растирают, образовавшийся осадок отделяют от жидкости и промывают смесью пропан-2-ол/EP (50/50 об./об.). Получают 0,7 г требуемого соединения.
1
6
ЯМР H: ДМСО-d (300 МГц): δ (м.д.): 4,02: с: 3H; 4,20: с: 3H; 7,41-7,50: м: 2H; 7,65-7,68: м: 2H; 7,82: д: 1H; 8,30: с: 1H; 8,41: с: 1H.
Получение соединений формулы (V)
Опыт 4.1
N"-Гидрокси-N,N-бис(4-метоксибензил)гуанидин (V)
A) бис-(4-Метоксибензил)цианамид
2
3
4
К раствору 1 г цианамида в 50 мл DMF прибавляют 13,1 г KCO в 6,5 мл 4-метоксибензилхлорида, затем нагревают при 80°C в течение 20 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливают в воду, экстрагируют AcOEt, органическую фазу сушат над MgSO и выпаривают растворитель в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью AcOEt/циклогексан (75/25 об./об.). Получают 6,5 г требуемого соединения в виде маслоподобного продукта.
3
ЯМР CDCl (300 МГц): δ (м.д.): 3,73: с: 6H; 3,95: с: 4H; 6,82: д: 4H; 7,16: д: 4H.
B) N"-Гидрокси-N,N-бис(4-метоксибензил)гуанидин (V)
4
К раствору 6,5 г соединения, полученного на предыдущей стадии, в 40 мл EtOH прибавляют 3,2 г гидрохлорида гидроксиламина и 6,4 мл триэтиламина, затем перемешивают в течение 5 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, остаток обрабатывают водой, экстрагируют AcOEt, сушат над MgSO и выпаривают растворитель в вакууме. Получают 3,6 г требуемого соединения.
3
ЯМР CDCl (300 МГц): δ (м.д.): 3,80: с: 6H; 4,24: с: 4H; 6,84: д: 4H; 7,16: д: 4H.
Опыт 4.2
N'-Гидрокси-2-феноксиэтанимидамид
2
3
4
Нагревают с обратным холодильником в течение 3 часов смесь 1 г феноксиацетонитрила, 2,4 г KCO и 1,2 г гидрохлорида гидроксиламина в 60 мл EtOH и 10 мл воды. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, остаток обрабатывают водой, экстрагируют AcOEt. Органическую фазу экстрагируют 1 N раствором HCl, водную фазу подщелачивают добавлением 1 N раствора NaOH, экстрагируют AcOEt, сушат над MgSO и выпаривают растворитель в вакууме. Получают 0,9 г требуемого соединения в виде бесцветного кристаллизующегося маслоподобного продукта.
1
3
ЯМР H: CDCl (300 МГц): δ (м.д.): 4,56: с: 2H; 4,90: с: 2H; 6,95-7,02: м: 3H; 7,26-7,32: м: 2H.
ПРИМЕР 1:
Соединение № 7
3-(2,4-Диметоксифенил)-1-метил-2-оксо-2,9-дигидро-1H-пиридо[2,3-b]индол-6-карбальдегид-O-этилоксим
Растворяют 0,3 г соединения, полученного в опыте 3.1, в 20 мл этанола, прибавляют 0,4 г гидрохлорида O-этилгидроксиламина, растворенного в 1 мл воды, и перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре. Выпаривают этанол, обрабатывают водой, затем экстрагируют AcOEt. Хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя сначала AcOEt, затем смесью AcOEt/MeOH (98/2 об./об.). Получают 70 мг требуемого соединения.
1
ЯМР H: ДМСО (300 МГц): 1,26 м.д.: т: 3H; 3,66 м.д.: с: 3H; 3,70 м.д.: с: 3H; 3,80 м.д.: с: 3H; 4,13 м.д.: кв: 2H; 6,52-6,56 м.д.: дд: 1H; 6,60 м.д.: д: 1H; 7,16 м.д.: д: 1H; 7,48 м.д.: с: 2H; 8 м.д.: с: 2H; 8,26 м.д.: с: 1H; 12,14 м.д.: с: 1H.
ПРИМЕР 2:
Соединение № 8
3-(2,4-Диметоксифенил)-1-метил-6-(3-фенил-1-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-1,9-дигидро-2H-пиридо[2,3-b]индол-2-он
4
Растворяют 0,5 г соединения, полученного на стадии A опыта 3.2, в 10 мл DMF, прибавляют 0,29 г CDI, затем перемешивают в течение 30 минут при комнатной температуре. Прибавляют 0,22 г N'-гидроксибензолкарбоксимидамида, растворенного в 4 мл DMF, перемешивают при комнатной температуре в течение 6 часов, затем прибавляют 0,26 г CDI и нагревают при 115°C в течение 18 часов. Прибавляют воду, экстрагируют диэтиловым эфиром, затем сушат над MgSO и хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя сначала AcOEt, затем смесью AcOEt/MeOH (98/2 об./об.). Полученный остаток растирают в смеси AcOEt/циклогексан (50/50 об./об.), затем фильтруют. Получают 0,15 г требуемого соединения.
1
ЯМР H: ДМСО (300 МГц): 3,69 м.д.: с: 3H; 3,72 м.д.: с: 3H; 3,81 м.д.: с: 3H; 6,55-6,59 м.д.: дд: 1H; 6,63 м.д.: д: 1H; 7,18 м.д.: д: 1H; 7,55-7,62 м.д.: м: 3H; 7,68 м.д.: д: 1H; 8,01-8,05 м.д.: дд: 1H; 8,10-8,16 м.д.: м: 2H; 8,25 м.д.: с: 1H; 8,73 м.д.: д: 1H; 12,48 м.д.: с: 1H.
ПРИМЕР 3:
Соединение № 3
3-(2,4-Дихлорфенил)-1-метил-6-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-1,9-дигидро-2H-пиридо[2,3-b]индол-2-он
Суспендируют 0,12 г 60%-ного NaH в 12 мл безводного THF, прибавляют 0,32 г цеолита, затем 0,22 г N'-гидроксиэтанимидамида и нагревают при 70°C течение 1 часа с половиной. Прибавляют 0,4 г соединения, полученного в опыте 3.5, затем нагревают при 80°C в течение 2 часов. Прибавляют воду, экстрагируют AcOEt, затем хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя сначала смесью AcOEt/циклогексан (60/40 об./об.), затем чистым AcOEt. Получают 120 мг требуемого соединения.
1
ЯМР H: ДМСО (300 МГц): 2,47 м.д.: с: 3H; 3,77 м.д.: с: 3H; 7,49-7,56 м.д.: м: 2H; 7,71-7,75 м.д.: м: 2H; 8,01 м.д.: д: 1H; 8,45 м.д.: с: 1H; 8,73 м.д.: с: 1H; 12,64 м.д.: с: 1H.
ПРИМЕР 4:
Соединение № 2
3-(2,4-Дихлорфенил)-1,9-диметил-6-(3-фенил-1-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-1,9-дигидро-2H-пиридо[2,3-b]индол-2-он
3
Суспендируют 7 мг 60%-ного NaH в 2 мл DMF и прибавляют 50 г соединения, полученного в примере 3, затем 0,02 мл CHI и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь выливают в воду, затем отфильтровывают образовавшийся осадок. Промывают водой, затем смесью AcOEt/циклогексан (50/50 об./об.) с получением 30 мг требуемого соединения.
1
ЯМР H: ДМСО (300 МГц): 2,27 м.д.: с: 3H; 4,03 м.д.: с: 3H; 4,22 м.д.: с: 3H; 7,43-7,50 м.д.: м: 2H; 7,69 м.д.: с: 1H; 7,84 м.д.: д: 1H; 7,98 м.д.: д: 1H; 8,44 м.д.: с: 1H; 8,69 м.д.: с: 1H.
ПРИМЕР 5:
Соединение № 14
6-(3-Амино-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-3-(2,4-дихлорфенил)-1,9-диметил-1,9-дигидро-2H-пиридо[2,3-b]индол-2-он
4
К смеси 3 г цеолита в 15 мл этанола прибавляют 0,26 г натрия и перемешивают в течение 15 минут при комнатной температуре. Далее прибавляют 0,9 г гемисульфата-гемигидрата N"-гидроксигуанидина и перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре. Затем прибавляют 0,4 г соединения, полученного в опыте 3.26, и нагревают с обратным холодильником в течение 4 дней. После охлаждения до комнатной температуры к реакционной смеси прибавляют воду, экстрагируют AcOEt, органическую фазу сушат над MgSO и выпаривают растворитель в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью AcOEt/циклогексан (75/25 об./об.). Получают 0,02 г требуемого продукта.
1
6
ЯМР H: ДМСО-d (300 МГц): δ (м.д.): 4,04: с: 3H; 4,22: с: 3H; 6,32: с: 2H; 7,43-7,51: м: 2H; 7,70: д: 1H; 7,81: д: 1H; 7,90: дд: 1H; 8,42: с: 1H; 8,5: д: 1H.
Равным образом можно получить соединение № 14 по методикам, описанным далее на стадиях A, B, C и D.
A) 3-(2,4-Дихлорфенил)-1,9-диметил-2-оксо-2,9-дигидро-1H-пиридо[2,3-b]индол-6-карбоновая кислота
К смеси 9,5 г соединения, полученного в опыте 3.26, в 100 мл MeOH прибавляют раствор 5,14 г таблетированного KOH в 90 мл воды и нагревают с обратным холодильником в течение 18 часов. После охлаждения сначала до комнатной температуры, затем на бане со льдом реакционную смесь подкисляют до pH=1 добавлением 5 N раствора HCl и разбавляют водой для обеспечения перемешивания. Образовавшийся осадок отделяют от жидкости, промывают водой и сушат. Получают 9,1 г требуемого соединения.
B) 3-(2,4-Дихлорфенил)-1,9-диметил-2-оксо-2,9-дигидро-1H-пиридо[2,3-b]индол-6-карбонилхлорид
Охлаждают на бане со льдом суспензию 9,1 г соединения, полученного на предыдущей стадии, в 100 мл безводного THF, прибавляют по каплям раствор 45 мл тионилхлорида в 45 мл THF, перемешивают в течение 15 минут и концентрируют в вакууме при комнатной температуре. Остаток обрабатывают 40 мл DCM и выпаривают растворитель в вакууме. Получают требуемое соединение, которое используют в таком состоянии.
C) N-Циано-3-(2,4-Дихлорфенил)-1,9-диметил-2-оксо-2,9-дигидро-1H-пиридо[2,3-b]индол-6-карбоксамид
К раствору соединения, полученного на предыдущей стадии, в 100 мл безводного THF прибавляют раствор 10 г цианамида в 50 мл THF и нагревают при 60°C в атмосфере аргона. Через 30 минут прибавляют 100 мл THF и полученную суспензию концентрируют в вакууме. Остаток обрабатывают 200 мл EtOH, перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, образовавшийся осадок отделяют от жидкости, промывают EtOH и сушат в вакууме. Полученный продукт обрабатывают водой, осадок отделяют от жидкости и сушат. Получают 8,3 г требуемого соединения.
D) 6-(3-Амино-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-3-(2,4-дихлорфенил)-1,9-диметил-1,9-дигидро-2H-пиридо[2,3-b]индол-2-он.
Нагревают при 120°C в течение 15 минут смесь 3 г соединения, полученного на предыдущей стадии, и 0,9 г гидрохлорида гидроксиламина в 60 мл пиридина. Далее прибавляют 30 г основного оксида алюминия крупностью 60 мкм и концентрируют в вакууме до сухого состояния. Остаток хроматографируют на основном оксиде алюминия крупностью 60 мкм, элюируя сначала AcOEt, затем смесью AcOEt/MeOH с измененяемым соотношением до (97/3 об./об.). Получают 1,2 г требуемого соединения.
ПРИМЕР 6:
Соединение № 20
3-(2,4-Дихлорфенил)-1,9-диметил-2-оксо-2,9-дигидро-1H-пиридо[2,3-b]индол-6-карбальдегидоксим
К раствору 0,2 г соединения, полученного в опыте 3.27, в 15 мл 96%-ного EtOH прибавляют 0,18 г гидрохлорида гидроксиламина и перемешивают в течение 3 часов при комнатной температуре. Концентрируют в вакууме, остаток обрабатывают водой и образовавшийся осадок отделяют от жидкости. Осадок растворяют в смеси MeOH/пиридин и полученный раствор хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью DCM/MeOH (98/2 об./об.). Получают 0,14 г требуемого соединения, F=287-290°C.
1
6
ЯМР H: ДМСО-d (300 МГц): δ (м.д.): 4,01: с: 3H; 4,17: с: 3H; 5,76: с: 1H; 7,42-7,49: м: 2H; 7,53-7,57: дд: 1H; 7,63-7,69: м: 2H; 8,06: д: 1H; 8,19-8,23: м: 2H.
ПРИМЕР 7:
Соединение № 21
3-(2,4-Дихлорфенил)-1,9-диметил-2-оксо-2,9-дигидро-1H-пиридо[2,3-b]индол-6-карбальдегид-O-этилоксим
К раствору 0,2 г соединения, полученного в опыте 3.27, в 15 мл EtOH прибавляют 0,25 г гидрохлорида O-этилгидроксиламина и перемешивают в течение 20 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, остаток обрабатывают водой и образовавшийся осадок отделяют от жидкости. Осадок обрабатывают смесью AcOE/MeOH) (50/50 об./об.) и полученный раствор хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью AcOEt/циклогексан (75/25 об./об.). Полученный продукт обрабатывают смесью AcOEt/циклогексан (50/50 об./об.) и образовавшийся осадок отделяют от жидкости. Получают 0,1 г требуемого соединения.
1
6
ЯМР H: ДМСО-d (300 МГц): δ (м.д.): 1,27: т: 3H; 4,02: с: 3H; 4,12-4,22: м: 5H; 7,42-8,48: м: 8H.
ПРИМЕР 8:
Соединение № 22
3-(2,4-Дихлорфенил)-1,9-диметил-2-оксо-2,9-дигидро-1H-пиридо[2,3-b]индол-6-карбальдегид-O-изобутилоксим
4
4
К раствору 0,14 г соединения № 20 в 4 мл DMF прибавляют 0,017 г гидрида натрия в виде масла с концентрацией 60% и перемешивают в течение 10 минут при комнатной температуре. Далее прибавляют 0,076 г изобутилбромида и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в насыщенный раствор NHCl, экстрагируют AcOEt, органическую фазу сушат над MgSO и выпаривают растворитель в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью AcOEt/циклогексан (75/25 об./об.). Получают 0,035 г требуемого соединения, F=100-110°C.
1
6
ЯМР H: ДМСО-d (300 МГц): δ (м.д.): 0,92: с: 3H; 0,94: с: 3H; 2,02: м: 1H; 3,88: д: 2H; 4,01: с: 3H; 4,17: с: 3H; 7,42-7,50: м: 2H; 7,54-7,57: дд: 1H; 7,65-7,69: м: 2H; 8,10: д: 1H; 8,26: с: 1H; 8,30: с: 1H.
ПРИМЕР 9:
Соединение № 23
[[[[3-(2,4-Дихлорфенил)-1,9-диметил-2-оксо-2,9-дигидро-1H-пиридо[2,3-b]индол-6-ил]метилен]амино]окси]уксусная кислота
К раствору 0,3 г соединения, полученного в опыте 3.27, в 25 мл 96%-ного EtOH прибавляют 0,426 г гемигидрохлорида O-(карбоксиметил)гидроксиламина и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, остаток обрабатывают водой, растирают и образовавшийся осадок отделяют от жидкости. Осадок обрабатывают 2 N раствором NaOH, водную фазу промывают AcOEt, затем водную фазу подкисляют до pH=1 добавлением 6 N раствора HCl, образовавшийся осадок отделяют от жидкости и фильтрат экстрагируют AcOEt. Объединяют осадок и органическую фазу и выпаривают растворитель в вакууме. Остаток обрабатывают горячим пропан-2-олом, образовавшийся осадок отделяют в горячем состоянии от жидкости и промывают диэтиловым эфиром. Получают 0,135 г требуемого соединения.
1
6
ЯМР H: ДМСО-d (300 МГц): δ (м.д.): 4,01: с: 3H; 4,18: с: 3H; 4,64: с: 2H; 7,42-7,49: м: 2H; 7,55: дд: 1H; 7,67-7,69: м: 2H; 8,12: д: 1H; 8,27: с: 1H; 8,37: с: 1H; 12,8: с ушир.: 1H.
ПРИМЕР 10:
Соединение № 26
6-(3-Амино-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-3-(2,4-диметоксифенил)-1,9-диметил-1,9-дигидро-2H-пиридо[2,3-b]индол-2-он
A) 6-[3-[бис(4-метоксибензил)амино]-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-3-(2,4-диметоксифенил)-1,9-диметил-1,9-дигидро-2H-пиридо[2,3-b]индол-2-он
4
К смеси 6,3 г цеолита в 63 мл безводного EtOH прибавляют 0,78 г натрия, затем после растворения прибавляют 5,6 г соединения, полученного в опыте 4.1, и перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре в атмосфере аргона. Затем прибавляют 1,2 г соединения, полученного в опыте 3.28, и нагревают с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры к реакционной смеси прибавляют DCM и AcOH, отфильтровывают цеолит, промывают DCM, затем фильтрат промывают сначала 1 N раствором HCl, затем 2 N раствором NaOH, органическую фазу сушат над MgSO и выпаривают растворитель в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью DCM/MeOH (97/3 об./об.). Полученный продукт обрабатывают MeOH, растирают, образовавшийся осадок отделяют от жидкости, промывают МеOH и сушат в вакууме. Получают 0,596 г требуемого соединения.
1
6
ЯМР H: ДМСО-d (300 МГц): δ (м.д.): 3,71: м: 9H; 3,79: с: 3H; 3,99: с: 3H; 4,20: с: 3H; 4,48: с: 4H; 6,56: м: 1H; 6,61: с: 1H; 6,90: д: 4H; 7,14: д: 1H; 7,23: д: 4H; 7,79: д: 1H; 7,91: д: 1H; 8,24: с: 1H; 8,59: с: 1H.
B) 6-(3-Амино-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-3-(2,4-диметоксифенил)-1,9-диметил-1,9-дигидро-2H-пиридо[2,3-b]индол-2-он
К раствору 0,593 соединения, полученного на предыдущей стадии, в 10 мл DCM и 2 мл воды прибавляют 1 г DDQ и нагревают с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры образовавшийся осадок отделяют от жидкости и промывают сначала DCM, затем водой. Осадок растворяют в MeOH и хроматографируют на силикагеле, элюируя сначала AcOEt, затем смесью AcOEt/MeOH (90/10 об./об.). Полученный продукт обрабатывают MeOH, образовавшийся осадок отделяют от жидкости и промывают MeOH. Получают 0,094 г требуемого соединения, F=320-322°C.
1
6
ЯМР H: ДМСО-d (300 МГц): δ (м.д.): 3,76: с: 3H; 3,86: с: 3H; 4,05: с: 3H; 4,25: с: 3H; 6,39: с: 2H; 6,62: дд: 1H; 6,68: д: 1H; 7,22: д: 1H; 7,84: д: 1H; 7,93: дд: 1H; 8,26: с: 1H; 8,57: с: 1H.
ПРИМЕР 11:
Соединение № 39
3-[4-(Аминометил)фенил]-6-(3-амино-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1,9-диметил-1,9-дигидро-2H-пиридо[2,3-b]индол-2-он
A) 3-[4-[[бис(4-Метоксибензил)амино]метил]фенил]-6-[3-[бис(4-метоксибензил)амино]-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-1,9-диметил-1,9-дигидро-2H-пиридо[2,3-b]индол-2-он
Данное соединение получают по методике, описанной на стадии A примера 10, исходя из соединения, полученного в опыте 3.29, и соединения, полученного в опыте 4.1.
B) 3-[4-(Аминометил)фенил]-6-(3-амино-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1,9-диметил-1,9-дигидро-2H-пиридо[2,3-b]индол-2-он
Данное соединение получают по методике, описанной на стадии B примера 10. Получают 0,2 г требуемого соединения.
1
6
ЯМР H: ДМСО-d/ТФУ (200 МГц): δ (м.д.): 3,9: с: 2H; 4,0: с: 3H; 4,2: с: 3H; 7,5: д: 2H; 7,8-8,0: м: 4H; 8,65: д: 2H.
ПРИМЕР 12:
Соединение № 41
3-(2,4-Дихлорфенил)-6-[3-(диметиламино)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-1,9-диметил-1,9-дигидро-2H-пиридо[2,3-b]индол-2-он
К раствору 0,09 г соединения № 14 в 3 мл DMF прибавляют 0,025 г гидрида натрия в виде масла с концентрацией 60%, затем 0,04 мл метилиодида и перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре. К реакционной смеси прибавляют воду, образовавшийся осадок отделяют от жидкости, промывают сначала водой, затем смесью пропан-2-ол/EP (50/50 об./об.). Получают 0,07 г требуемого соединения, F=320-324°C.
1
5
ЯМР H: пиридин-d (300 МГц): δ (м.д.): 2,94: с: 6H; 3,80: с: 3H; 3,82: с: 3H; 7,32: дд: 1H; 7,47-7,52: м: 2H; 7,58: д: 1H; 7,95: с: 1H; 8,09: дд: 1H; 8,66: д: 1H.
ПРИМЕР 13:
Соединение № 42
N-[5-[3-(2,4-Дихлорфенил)-1,9-диметил-2-оксо-2,9-дигидро-1H-пиридо[2,3-b]индол-6-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил]циклопропанкарбоксамид
2
4
К раствору 0,1 г соединения № 14 в 5 мл пиридина прибавляют 0,4 мл циклопропанкарбонилхлорида и нагревают при 50°C в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры экстрагируют AcOEt, органическую фазу промывают водой, сушат над NaSO и выпаривают растворитель в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью AcOEt/MeOH (90/10 об./об.). Полученный продукт обрабатывают смесью AcOEt/циклогексан (50/50 об./об.), растирают и образовавшийся осадок отделяют от жидкости. Получают 0,065 г требуемого соединения, F=292-295°C.
1
6
ЯМР H: ДМСО-d (300 МГц): δ (м.д.): 0,86: м: 4H; 1,99: м: 1H; 4,03: с: 3H; 4,23: с: 3H; 7,43-7,51: м: 2H; 7,70: с: 1H; 7,86: д: 1H; 7,96: дд: 1H; 8,45: с: 1H; 8,66: с: 1H; 11,48: с: 1H.
ПРИМЕР 14:
Соединение № 44
N-[5-[3-(2,4-Дихлорфенил)-1,9-диметил-2-оксо-2,9-дигидро-1H-пиридо[2,3-b]индол-6-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил]метансульфонамид
2
4
К раствору 0,1 г соединения № 14 в 10 мл пиридина и 1 мл DCM прибавляют 0,08 мл метансульфонилхлорида и 0,025 г DMAP и нагревают при перемешивании в течение 96 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в воду, экстрагируют AcOEt, органическую фазу промывают насыщенным раствором NaCl, сушат над NaSO и выпаривают растворитель в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью DCM/MeOH (95/5 об./об.). Получают 0,025 г требуемого соединения, F=263-266°C.
1
6
ЯМР H: ДМСО-d (300 МГц): δ (м.д.): 3,22: с: 3H; 4,03: с: 3H; 4,23: с: 3H; 7,43-7,51: м: 2H; 7,69: д: 1H; 7,84: д: 1H; 7,95: д: 1H; 8,47: с: 1H; 8,64: c: 1H; 11,82: с: 1H.
ПРИМЕР 15:
Соединение № 49
[3-(2,4-Дихлорфенил)-1-метил-6-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-оксо-1,2-дигидро-9H-пиридо[2,3-b]индол-9-ил]ацетонитрил
2
3
4
4
Нагревают при 80°C в течение 4 дней смесь 0,3 г соединения № 3, 0,195 г KCO и 0,1 мл бромацетонитрила в 20 мл DMF. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливают в насыщенный раствор NHCl, экстрагируют AcOEt, органическую фазу промывают насыщенным раствором NaCl, сушат над MgSO и выпаривают растворитель в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью AcOEt/циклогексан (75/25 об./об.). Полученный продукт растирают в циклогексане и образовавшийся осадок отделяют от жидкости. Получают 0,09 г требуемого соединения.
1
6
ЯМР H: ДМСО-d (300 МГц): δ (м.д.): 2,43: с: 3H; 4,02: с: 3H; 6,01: с: 2H; 7,45-7,53: м: 2H; 7,71: д: 1H; 8,00: д: 1H; 8,09: дд: 1H; 8,52: с: 1H; 8,76: д: 1H.
ПРИМЕР 16:
Соединение № 50
3-(2,4-Дихлорфенил)-1-метил-6-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-9-(2-морфолин-4-илэтил)-1,9-дигидро-2H-пиридо[2,3-b]индол-2-он
2
3
Нагревают при 80°C в течение 4 дней смесь 0,3 г соединения № 3, 0,39 г KCO и 0,263 г гидрохлорида 2-хлорэтилморфолина в 15 мл DMF. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливают в насыщенный раствор NaCl, образовавшийся осадок отделяют от жидкости и промывают водой. Осадок обрабатывают MeOH и концентрируют раствор в вакууме. Остаток растирают в смеси пропан-2-ол/EP (50/50 об./об.) и образовавшийся осадок отделяют от жидкости. Получают 0,3 г требуемого соединения.
1
6
ЯМР H: ДМСО-d (300 МГц): δ (м.д.): 2,35-2,42: м: 7H; 2,73: т: 2H; 3,42-3,44: м: 4H; 4,01: с: 3H; 4,75-4,79: м: 2H; 7,43-7,51: м: 2H; 7,69: д: 1H; 7,87: д: 1H; 8,00: дд: 1H; 8,46: с: 1H; 8,70: д: 1H.
ПРИМЕР 17:
Соединение № 53
3-(2,4-Дихлорфенил)-6-(N-гидроксиэтанимидоил)-1,9-диметил-1,9-дигидро-2H-пиридо[2,3-b]индол-2-он
2
3
К суспензии 0,28 г соединения, полученного в опыте 3.31, в 30 мл EtOH прибавляют 0,15 г гидрохлорида гидроксиламина, затем 0,3 г KCO и нагревают с обратным холодильником в течение 3 часов. После охлаждения до комнатной температуры прибавляют воду и образовавшийся осадок отделяют от жидкости. Осадок растворяют в смеси DCM/MeOH и хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью DCM/MeOH (98/2 об./об.). Получают 0,13 требуемого соединения.
1
6
ЯМР H: ДМСО-d (300 МГц): δ (м.д.): 2,23: с: 3H; 4,02: с: 3H; 4,17: с: 3H; 7,43-7,50: м: 2H; 7,59-7,70: м: 3H; 8,17: с: 1H; 8,30: с: 1H; 11,06: с: 1H.
ПРИМЕР 18:
Соединение № 55
6-(5-Амино-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1,9-диметил-3-фенил-1,9-дигидро-2H-пиридо[2,3-b]индол-2-он
4
К раствору 1,5 г соединения, полученного в опыте 3.32, в 30 мл безводного MeOH прибавляют 0,46 г цианбромида и нагревают с обратным холодильником в течение 2 часов 30 минут. Реакционную смесь выливают в воду, подщелачивают добавлением 28%-ного раствора NHOH и образовавшийся осадок отделяют от жидкости. Осадок обрабатывают смесью MeOH/AcOEt/пиридин, отфильтровывают нерастворенное вещество и фильтрат хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью AcOEt/MeOH (90/10 об./об.). Получают 0,5 г требуемого соединения, F=308-309°C.
1
6
ЯМР H: ДМСО-d (300 МГц): δ (м.д.): 4,03: с: 3H; 4,18: с: 3H; 7,13: с: 2H; 7,29-7,43: м: 3H; 7,72-7,80: м: 4H; 7,40: с: 1H; 8,54: м: 1H.
ПРИМЕР 19:
Соединение № 58
3-(2,4-Дихлорфенил)-1,9-диметил-6-(5-фенил-1,2,4-оксадиазол-2-ил)-1,9-дигидро-2H-пиридо[2,3-b]индол-2-он
К суспензии 0,2 г соединения, полученного в опыте 3.33, и 2 мл триэтилортоацетата прибавляют каталитическое количество п-толуолсульфоновой кислоты и нагревают при 140°C в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры образовавшийся осадок отделяют от жидкости и промывают водой. Осадок обрабатывают смесью пропан-2-ол/EP (50/50 об./об.), растирают и отделяют от жидкости. Получают 0,13 г требуемого соединения, F=311-316°C.
1
6
ЯМР H: ДМСО-d (300 МГц): δ (м.д.): 2,58: с: 3H; 4,03: с: 3H; 4,22: с: 3H; 7,43-7,51: м: 2H; 7,69: с ушир.: 1H; 7,81-7,91: м: 2H; 8,44: с: 1H; 8,55: с ушир.: 1H.
ПРИМЕР 20:
Соединение № 59
3-(2,4-Дихлорфенил)-1,9-диметил-6-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1,9-дигидро-2H-пиридо[2,3-b]индол-2-он
Нагревают с обратным холодильником в течение 2 часов смесь 0,4 г соединения, полученного в опыте 3.35, 10 мл уксусного ангидрида и 1 мл уксусной кислоты. После охлаждения до комнатной температуры образовавшийся осадок отделяют от жидкости и промывают смесью AcOEt/MeOH (50/50; об./об.). Получают 0,24 г требуемого соединения, F=306-307°C.
1
6
ЯМР H: ДМСО-d (300 МГц): δ (м.д.): 2,67: с: 3H; 4,02: с: 3H; 4,20: с: 3H; 7,43-7,51: м: 2H; 7,69: д: 1H; 7,78: д: 1H; 7,90: дд: 1H; 8,41: с: 1H; 8,55: с: 1H.
ПРИМЕР 21:
Соединение № 60
6-(5-Амино-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-3-(2,4-дихлорфенил)-1,9-диметил-1,9-дигидро-2H-пиридо[2,3-b]индол-2-он
A) 3-(2,4-Дихлорфенил)-1,9-диметил-6-[5-(трихлорметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1,9-дигидро-2H-пиридо[2,3-b]индол-2-он
К раствору 0,2 г соединения, полученного в опыте 3.35, в 5 мл безводного диоксана и 0,6 мл NMP прибавляют 0,107 мл трихлорацетилхлорида, затем 0,082 мл пиридина и перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в воду, образовавшийся осадок отделяют от жидкости, промывают сначала водой, затем толуолом и диэтиловым эфиром. Получают 0,19 г требуемого соединения.
B) 6-(5-Амино-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-3-(2,4-дихлорфенил)-1,9-диметил-1,9-дигидро-2H-пиридо[2,3-b]индол-2-он
Охлаждают до -78°C 5 мл безводного THF, барботируют аммиак в течение 5 минут, затем прибавляют раствор 0,19 г соединения, полученного на предыдущей стадии, в 5 мл THF и перемешивают в течение 2 часов, позволяя реакционной смеси нагреться до комнатной температуры. Концентрируют реакционную смесь в вакууме, остаток обрабатывают водой, полученный продукт растирают, образовавшийся осадок отделяют от жидкости, промывают сначала смесью пропан-2-ол/EP (50/50 об./об.), затем диэтиловым эфиром. Получают 0,08 г требуемого соединения, F=272-275°C.
1
6
ЯМР H: ДМСО-d (300 МГц): δ (м.д.): 4,03: с: 3H; 4,21: с: 3H; 7,43-7,51: м: 2H; 7,67-7,70: м: 2H; 7,82-7,86: м: 1H; 8,26: с: 1H; 8,37: с: 1H; 12,90: с ушир.: 1H.
ПРИМЕР 22:
Соединение № 66
Этил-3-[3-(2,4-дихлорфенил)-1,9-диметил-2-оксо-2,9-дигидро-1H-пиридо[2,3-b]индол-6-ил]-1,2,4-оксадиазол-5-карбоксилат
Охлаждают до 0°C раствор 0,17 г соединения, полученного в опыте 3.35, в 2 мл 1,2-дихлорэтана и 0,1 мл пиридина, прибавляют 0,09 мл этилоксалилхлорида и перемешивают в течение 30 минут, позволяя реакционной смеси нагреться до комнатной температуры. Затем нагревают при 80°С в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры образовавшийся осадок отделяют от жидкости. Осадок растворяют в DCM и MeOH и хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью AcOEt/MeOH (95/10 об./об.). Получают 0,14 г требуемого соединения.
Таблица, приведенная далее, дана для иллюстрации химической структуры и физических свойств некоторых соединений по настоящему изобретению. В данной таблице Me обозначает метильную группу.
<b>ТАБЛИЦА 3</b><img file="00000045.tif" he="34" wi="112" img-content="undefined" img-format="tif" />
Соединение №
R<sub>1</sub>
R<sub>6</sub>, R<sub>7</sub>
R<sub>4</sub>
Свойства
1
H
H
-CH=N-OH
F=255°C
2
Me
2,4-диCl
<img file="00000046.tif" he="19" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
F=286°C
3
H
2,4-диCl
<img file="00000047.tif" he="19" wi="31" img-content="undefined" img-format="tif" />
F=279°C
4
Me
2,4-диMe
<img file="00000048.tif" he="19" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
ЯМР
5
Me
2,4-диOMe
<img file="00000049.tif" he="19" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
F=241°C
6
H
2,4-диMe
<img file="00000050.tif" he="18" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
F=340°C
7
H
2,4-диOMe
<b>-CH=N-OEt</b>
F=295°C
8
H
2,4-диOMe
<img file="00000051.tif" he="22" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
ЯМР
9
Me
H
<img file="00000052.tif" he="19" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
F=233°C
10
Me
2-Me,5-F
<img file="00000053.tif" he="19" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
F=280°C
11
Me
3-F,4-Me
<img file="00000054.tif" he="19" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
F=273°C
12
H
H
<img file="00000055.tif" he="19" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
ЯМР
13
H
2,4-диCl
<img file="00000056.tif" he="20" wi="31" img-content="undefined" img-format="tif" />
F=330°C
14
Me
2,4-диCl
<img file="00000057.tif" he="20" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
F=293°C
15
Me
3-Me,4-F
<img file="00000058.tif" he="19" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
F=130°C
16
H
3-Me,4-F
<img file="00000059.tif" he="19" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
F=325°C
17
H
3-F,4-Me
<img file="00000060.tif" he="19" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
F=320°C
18
H
2-Me,5-F
<img file="00000061.tif" he="19" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
ЯМР
19
Me
2,4-диCl
<img file="00000062.tif" he="29" wi="37" img-content="undefined" img-format="tif" />
F=319°C
20
Me
2,4-диCl
-CH=N-OH
F=287-290°C
21
Me
2,4-диCl
-CH=N-O-Et
22
Me
2,4-диCl
-CH=N-O-CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
F=100-110°C
23
Me
2,4-диCl
-CH=N-O-CH<sub>2</sub>-COOH
24
Me
2,4-диCl
-CH=N-O-CH<sub>2</sub>-CO<sub>2</sub>Et
F=160°C
25
Me
2,4-диCl
<img file="00000063.tif" he="14" wi="50" img-content="undefined" img-format="tif" />
ЯМР
26
Me
2,4-диOMe
<img file="00000064.tif" he="20" wi="31" img-content="undefined" img-format="tif" />
F=320-322°C
27
Me
2,4-диMe
<img file="00000065.tif" he="21" wi="31" img-content="undefined" img-format="tif" />
F=334°C
28
Me
2-Cl
<img file="00000066.tif" he="20" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
F=301°C
29
Me
4-Cl
<img file="00000067.tif" he="21" wi="31" img-content="undefined" img-format="tif" />
F=308-310°C
30
Me
3-Br
<img file="00000068.tif" he="20" wi="31" img-content="undefined" img-format="tif" />
F=290°C
31
Me
4-Br
<img file="00000069.tif" he="21" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
ЯМР
32
Me
3-F
<img file="00000070.tif" he="20" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
F=309°C
33
Me
4-F
<img file="00000071.tif" he="20" wi="31" img-content="undefined" img-format="tif" />
F=307-308°C
34
Me
3-Me
<img file="00000072.tif" he="21" wi="32" img-content="undefined" img-format="tif" />
F=295-296°C
35
Me
3-OMe
<img file="00000073.tif" he="20" wi="31" img-content="undefined" img-format="tif" />
F=274-278°C
36
Me
4-OMe
<img file="00000074.tif" he="20" wi="31" img-content="undefined" img-format="tif" />
F=182-185°C
37
Me
3-CN
<img file="00000075.tif" he="20" wi="31" img-content="undefined" img-format="tif" />
F=290-291°C
38
Me
4-CN
<img file="00000076.tif" he="20" wi="31" img-content="undefined" img-format="tif" />
ЯМР
39
Me
4-CH<sub>2</sub>NH<sub>2</sub>
<img file="00000077.tif" he="20" wi="31" img-content="undefined" img-format="tif" />
ЯМР
40
Me
<img file="00000078.tif" he="13" wi="22" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000079.tif" he="21" wi="31" img-content="undefined" img-format="tif" />
ЯМР
41
Me
2,4-диCl
<img file="00000080.tif" he="20" wi="37" img-content="undefined" img-format="tif" />
F=320-324°C
42
Me
2,4-диCl
<img file="00000081.tif" he="20" wi="45" img-content="undefined" img-format="tif" />
F=292-295°C
43
Me
2,4-диCl
<img file="00000082.tif" he="18" wi="50" img-content="undefined" img-format="tif" />
F=260°C
44
Me
2,4-диCl
<img file="00000083.tif" he="20" wi="45" img-content="undefined" img-format="tif" />
F=263-266°C
45
Me
3-F
<img file="00000084.tif" he="19" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
ЯМР
46
Me
<img file="00000085.tif" he="9" wi="21" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000086.tif" he="20" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
ЯМР
47
Et
2,4-диCl
<img file="00000087.tif" he="19" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
ЯМР
48
Me
3,5-диF
<img file="00000088.tif" he="19" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
ЯМР
49
-CH<sub>2</sub>CN
2,4-диCl
<img file="00000089.tif" he="18" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
50
<img file="00000090.tif" he="10" wi="12" img-content="undefined" img-format="tif" />
2,4-диCl
<img file="00000091.tif" he="18" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
51
Me
2,4-диCl
<img file="00000092.tif" he="21" wi="48" img-content="undefined" img-format="tif" />
ЯМР
52
Me
2-OMe
<img file="00000093.tif" he="21" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
F=271-272°C
53
Me
2,4-диCl
<img file="00000094.tif" he="11" wi="22" img-content="undefined" img-format="tif" />
54
Me
2,4-диCl
<img file="00000095.tif" he="11" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
ЯМР
55
Me
H
<img file="00000096.tif" he="18" wi="33" img-content="undefined" img-format="tif" />
F=308-309°C
56
Me
2,4-диCl
<img file="00000097.tif" he="18" wi="33" img-content="undefined" img-format="tif" />
F=304-305°C
57
H
2,4-диOMe
<img file="00000098.tif" he="19" wi="32" img-content="undefined" img-format="tif" />
ЯМР
58
Me
2,4-диCl
<img file="00000099.tif" he="18" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
F=311-316°С
59
Me
2,4-диCl
<img file="00000100.tif" he="20" wi="32" img-content="undefined" img-format="tif" />
F=306-307°C
60
Me
2,4-диCl
<img file="00000101.tif" he="20" wi="32" img-content="undefined" img-format="tif" />
F=272-275°C
61
Me
2,4-диCl
<img file="00000102.tif" he="20" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
F=287-289°C
62
Me
2,4-диCl
<img file="00000103.tif" he="21" wi="45" img-content="undefined" img-format="tif" />
F=279-283°C
63
Me
2,4-диCl
<img file="00000104.tif" he="19" wi="48" img-content="undefined" img-format="tif" />
F=228-230°C
64
Me
2,4-диCl
<img file="00000105.tif" he="23" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
F=272-276°C
65 SSR 119557
Me
2,4-диCl
<img file="00000106.tif" he="20" wi="49" img-content="undefined" img-format="tif" />
F=145-150°C
66
Me
2,4-диCl
<img file="00000107.tif" he="26" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
ЯМР
67
Me
3-Cl
<img file="00000108.tif" he="20" wi="31" img-content="undefined" img-format="tif" />
ЯМР
1
6
ЯМР H: ДМСО-d (300 МГц): Соединение № 4: δ (м.д.): 2,15: с: 3H; 2,32: с: 3H; 2,41: с: 3H; 4,02: с: 3H; 4,22: с: 3H; 7,01-7,1: м: 3H; 7,82: д: 1H; 7,96: дд: 1H; 8,28: с: 1H; 8,68: с: 1H.
1
6
ЯМР H: ДМСО-d (300 МГц): Соединение № 8: δ (м.д.): 3,69: с: 3H; 3,72: с: 3H; 3,81: с: 3H; 6,55-6,59: дд: 1H; 6,63: д: 1H; 7,18: д: 1H; 7,55-7,62: м: 3H; 7,68: д: 1H; 8,01-8,05: дд: 1H; 8,10-8,16: м: 2H; 8,25: с: 1H; 8,73: д: 1H; 12,48: с: 1H.
1
6
ЯМР H: ДМСО-d (300 МГц): Соединение № 12: δ (м.д.): 2,48: с: 3H; 3,79: c: 1H; 7,37: д: 1H; 7,44-7,49: м: 2H; 7,69: д: 1H; 7,72-7,84: м: 2H; 7,99: д: 1H; 8,67: с: 1H; 8,81: с: 1H; 12,6: с ушир.: 1H.
1
6
ЯМР H: ДМСО-d (300 МГц): Соединение № 18: δ (м.д.): 2,17: с: 3H; 2,40: с: 3H; 3,71: с: 3H; 7-7,25: м: 2H; 7,6: д: 1H; 7,25: д: 1H; 7,9: д: 1H; 8,75: с: 1H; 8,65: с: 1H.
1
6
ЯМР H: ДМСО-d (300 МГц): Соединение № 25: δ (м.д.): 3,44: с ушир.: 4H; 3,56: с ушир.: 4H; 4,01: с: 3H; 4,17: с: 3H; 4,84: с: 2H; 7,42-7,49: м: 2H; 7,55: дд: 1H; 7,66-7,69: м: 2H; 8,10: д: 1H; 8,26: с: 1H; 8,38: с: 1H.
1
6
ЯМР H: ДМСО-d (200 МГц): Соединение № 31: δ (м.д.):; 4,0: с: 3H; 4,2: с: 3H; 6,3: с: 2H; 7,5: д: 2H; 7,7-8,0: м: 4H; 8,65: д: 2H.
1
6
ЯМР H: ДМСО-d (300 МГц): Соединение № 32: δ (м.д.): 4,04: с: 3H; 4,20: с: 3H; 6,33: с: 2H; 7,12: т: 1H; 7,44: кв: 1H; 7,70: м: 2H; 7,80: д: 1H; 7,90: д: 1H; 8,69: с: 1H; 8,77: с: 1H.
1
6
ЯМР H: ДМСО-d (200 МГц): Соединение № 38: δ (м.д.):; 4,05: с: 3H; 4,15: с: 3H; 6,3: с: 2H; 7,4: д: 2H; 7,75-8,0: м: 4H; 8,6: д: 2H.
1
6
ЯМР H: ДМСО-d/ТФУ (200 МГц): Соединение № 40: δ (м.д.):; 3,95: с: 2H; 3,55-3,7: м: 8H; 4,1: с: 3H; 4,2: с: 3H; 7,55: д: 2H; 7,8-7,95: м: 4H; 8,6: д: 2H.
1
6
ЯМР H: ДМСО-d (300 МГц): Соединение № 43: δ (м.д.): 2,30: с: 6H; 3,23: с: 2H; 4,05: с: 3H; 4,25: с: 3H; 7,47-7,50: м: 2H; 7,72: с: 1H; 7,89: д: 1H; 7,99: д: 1H; 8,39: с: 1H; 8,70: с: 1H; 10,90: с: 1H.
1
6
ЯМР H: ДМСО-d (300 МГц): Соединение № 45: δ (м.д.): 2,42: с: 3H; 4,04: с: 3H; 4,21: с: 3H; 7,09-7,15: м: 1H; 7,41-7,48: кв: 1H; 7,71-7,75: м: 2H; 7,83: д: 1H; 7,97-8,00: дд: 1H; 8,06: с: 2H.
1
4
ЯМР H: MeOD-d (300 МГц): Соединение № 46: δ (м.д.): 2,43: с: 3H; 2,63: т: 4H; 2,84: т: 2H; 3,74: т: 4H; 4,07: с: 3H; 4,19: т: 5H; 7,00: д: 2H; 7,63: д: 3H; 8,00: д: 1H; 8,22: с: 1H; 8,47: с: 1H.
1
6
ЯМР H: ДМСО-d (300 МГц): Соединение № 47: δ (м.д.): 1,47: т: 3H; 2,42: с: 3H; 3,99: с: 3H; 4,72: кв: 2H; 7,43-7,51: м: 2H; 7,69: д: 1H; 7,86: д: 1H; 8,01: д: 1H; 8,40: с: 1H; 8,71: с: 1H.
1
6
ЯМР H: ДМСО-d (300 МГц): Соединение № 48: δ (м.д.): 2,42: с: 3H; 4,03: с: 3H; 4,20: с: 3H; 7,09-7,16: м: 1H; 7,67-7,72: м: 2H; 7,82: д: 1H; 7,97-8,00: дд: 1H; 8,81: с: 1H; 8,92: с: 1H.
1
6
ЯМР H: ДМСО-d (300 МГц): Соединение № 51: δ (м.д.): 4,04: с: 3H; 4,24: с: 3H; 5,35: с: 2H; 7,01: т: 1H; 7,09: д: 2H; 7,34: т: 2H; 7,43-7,52: м: 2H; 7,70: с: 1H; 7,87: д: 1H; 8,03: дд: 1H; 8,49: с: 1H; 8,77: с: 1H.
1
6
ЯМР H: ДМСО-d (300 МГц): Соединение № 54: δ (м.д.): 1,28: т: 3H; 2,26: с: 3H; 4,02: с: 3H; 4,15-4,22: м: 5H; 7,42-7,47: м: 2H; 7,60-7,70: м: 3H; 8,20: с: 1H; 8,32: с: 1H.
1
6
ЯМР H: ДМСО-d (300 МГц): Соединение № 57: δ (м.д.): 3,67: с: 3H; 3,71: с: 3H; 3,80: с: 3H; 6,54-6,57: дд: 1H; 6,62: д: 1H; 7,09: с: 2H; 7,17: д: 1H; 7,58: д: 1H; 7,65-7,69: дд: 1H; 8,12: с: 1H; 8,21: с: 1H; 12,24: с: 1H.
1
6
ЯМР H: ДМСО-d (300 МГц): Соединение № 66: δ (м.д.): 1,37: т: 3H; 4,02: с: 3H; 4,21: с: 3H; 4,47: кв: 2H; 7,44-7,47: м: 2H; 7,69: д: 1H; 7,82: д: 1H; 7 96: дд: 1H; 8,48: с: 1H; 8,64: с: 1H.
1
6
ЯМР H: ДМСО-d (300 МГц): Соединение № 67: δ (м.д.): 4,0: с: 3H; 4,2: с: 3H; 6,33: с: 2H; 7,45-7,9: м: 6H; 8,6: с: 1H; 8,7: с: 1H.
in vitro
Соединения формулы (I) по настоящему изобретению были испытаны  на линии человеческих клеток рака молочной железы: линии MDA-MB-231, имеющейся в компании American Type Culture Collection (эталон HTB26).
425
50
Оценка антипролиферативного действия осуществлялась согласно J.M. Derocq et al., FEBS Letters, 1998, , 419-425, по которой измеряют уровень включения [3H]-тимидина в ДНК испытуемых клеток через 96 часов инкубации соединения формулы (I). Ингибирующая концентрация 50 (CI) определялась как концентрация, при которой клеточная пролиферация замедляется на 50%.
50
Для соединений по настоящему изобретению CI по отношению к линии MDA-MB-231 составляет в общем менее 10 мкмоль.
1
12
Соединения формулы (I) были испытаны равным образом на другой линии человеческих клеток рака молочной железы, на так называемой мультирезистентной линии MDR (от английского multi-drug-resistant) MDA-A. Эта линия описана E. Collomb, C. Dussert и P.M. Martin в издании Cytometry, 1991, (1), 15-25.
Термин "мультирезистентная", которым характеризуется эта линия, означает, что упомянутая линия малочувствительна в общем случае к химиотерапевтическим средствам, используемым обычно, и, в частности, к антимитотическим средствам природного происхождения, таким, как паклитаксел, винкристин, винбластин.
50
1
Для соединений по настоящему изобретению CI по отношению к мультирезистентной линии MDA-A составляет в общем менее 10 мкмоль.
Таким образом, согласно настоящему изобретению обнаружено, что соединения формулы (I) ингибируют пролиферацию опухолевых клеток, включая пролиферацию клеток, проявляющих мультирезистентность. Следовательно, обнаружено, что соединения по настоящему изобретению обладают противораковой активностью.
Также настоящее изобретение в одном из других его аспектов относится к лекарственным средствам, содержащим соединение формулы (I) или аддитивную соль этого соединения с фармацевтически приемлемой кислотой или также гидрат или сольват соединения формулы (I).
Эти лекарственные средства находят применение в терапии, в частности, при лечении или профилактике заболеваний, вызываемых или обостряемых пролиферацией опухолевых клеток.
В качестве ингибитора пролиферации опухолевых клеток эти соединения могут быть использованы при лечении всех типов новообразований любого происхождения, таких, как солидные или несолидные, доброкачественные или злокачественные, первичные или метастатические, карциномы, саркомы, аденомы, аденокарциномы, в частности: рак молочной железы; рак легкого; рак тонкой кишки, рак толстой и прямой кишки; рак дыхательных путей, мезофаринкса и гипофаринкса; рак пищевода; рак печени, рак желудка, рак желчных протоков, рак желчного пузыря, рак поджелудочной железы; раковые заболевания мочевых путей, включая почки, уротелий и мочевой пузырь; раковые заболевания женских половых органов, включая рак матки, шейки матки, яичников, хориокарциному и трофобластому; раковые заболевания мужских половых органов, включая рак простаты, семенных пузырьков, яичек, опухоли герминативных клеток; раковые заболевания эндокринных желез, включая рак щитовидной железы, гипофиза, надпочечников; раковые заболевания кожи, включая гемангиомы, меланомы, саркомы, включая саркому Kапоши; опухоли мозга, нервов, глаз, мозговых оболочек, включая астроцитомы, глиомы, глиобластомы, ретинобластомы, невриномы, нейробластомы, шванномы, менингиомы; опухоли, происходящие из злокачественных опухолей кроветворной системы, включая лейкемии, хлоромы, плазмацитомы, фунгоидные микозы, лимфому или лейкемию T-клеток, неходжкинскую лимфому, злокачественные гемопатии, миеломы.
Настоящее изобретение в одном из других его аспектов относится к фармацевтическим композициям, включающим в себя в качестве активного вещества, соединение по настоящему изобретению. Эти фармацевтические композиции содержат эффективную дозу по меньшей мере одного соединения по настоящему изобретению или фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата указанного соединения, а также по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.
Эти эксципиенты выбирают из традиционных эксципиентов, известных специалисту в данной области техники, в соответствии с требуемыми фармацевтической формой и способом введения.
В фармацевтических композициях по настоящему изобретению, предназначенных для введения перорально, сублингвально, подкожно, внутримышечно, внутривенно, наружно, местно, интратрахеально, интраназально, чрескожно или ректально, вышеуказанное действующее начало формулы (I) или его возможные соль, сольват или гидрат, может вводиться в лекарственной форме стандартной дозы в смеси с традиционными фармацевтическими эксципиентами животным и человеку для профилактики или лечения указанных выше нарушений или заболеваний.
Соответствующие лекарственные формы стандартной дозы для введения включают в себя формы для перорального приема, такие, как таблетки, капсулы с мягкой или твердой желатиновой оболочкой, порошки, гранулы и растворы или суспензии для приема внутрь, формы для приема сублингвально, трансбуккально, интратрахеально, интраокулярно, интраназально, путем ингаляции, формы для введения наружно, чрескожно, подкожно, внутримышечно или внутривенно, формы для введения ректально и имплантаты. Для наружного применения соединения по настоящему изобретению можно использовать в виде кремов, гелей, мазей или лосьонов.
Указанные выше соединения формулы (I) могут использоваться при лечении в суточных дозах от 0,002 до 2000 мг на килограмм массы тела млекопитающего, предпочтительно в суточных дозах от 0,1 до 300 мг/кг. Для человека дозы могут варьировать предпочтительно в пределах от 0,02 до 10000 мг в день, в частности, в пределах от 1 до 3000 мг в зависимости от возраста больного или типа терапии (профилактической или лечебной).
Могут иметь место особые случаи, в которых дозы устанавливают увеличенными или уменьшенными; такие дозы также не выходят за рамки изобретения. Согласно принятой практике соответствующие дозы для каждого больного определяются врачом в зависимости от способа введения, массы тела и реакции больного.
Настоящее изобретение в одном из других его аспектов в равной мере относится к способу лечения ранее упомянутых патологий, который включает в себя введение пациенту эффективной дозы соединения по настоящему изобретению или одной из его фармацевтически приемлемых солей или гидратов или сольватов.
По настоящему изобретению соединения формулы (I) могут вводиться в сочетании с одним или несколькими противораковыми действующими веществами, в частности, с противоопухолевыми средствами, такими, как алкилирующие агенты, такие, как алкилсульфонаты (бусульфан), дакарбазин, прокарбазин, азотсодержащие хлоралкилсульфиды (хлорметин, мелфалан, хлорамбуцил), циклофосфамид, ифосфамид; нитрозомочевины, такие, как кармустин, ломустин, семустин, стрептозоцин; антинеоплазические алкалоиды, такие, как винкристин, винбластин; таксаны, такие, как паклитаксел или таксотер; антинеоплазические антибиотики, такие, как актиномицин; агенты-интеркаланты, антинеоплазические антиметаболиты, антагонисты фолатов, метотрексат; ингибиторы синтеза пуринов; аналоги пурина, такие, как меркаптопурин, 6-тиогуанин; ингибиторы синтеза пиримидинов, ингибиторы ароматазы, капецитабин, аналоги пиримидина, такие, как фторурацил, гемцитабин, цитарабин и цитозина арабинозид; бреквинар; ингибиторы топоизомераз, такие, как камптотецин и этопозид; противораковые гормональные агонисты и антагонисты, включая тамоксифен; ингибиторы киназы, иматиниб; ингибиторы факторов роста; противовоспалительные средства, такие, как пентозана полисульфат, кортикостероиды, преднизон, дексаметазон, антрациклины, включая доксорубицин, блеомицин, митомицин и метрамицин; противораковые комплексы металлов, комплексы платины, цисплатин, карбоплатин, оксалиплатин; альфа-интерферон, трифенилтиофосфорамид, алтретамин; антиангиогенетические агенты, такие, как бевацизумаб; ингибиторы протеазомы, такие, как бортезомиб; талидомид; вспомогательные иммунотерапевтические средства; вакцины.
Настоящее изобретение в одном из других его аспектов в равной мере относится к способу лечения указанных выше патологий, который включает в себя введение пациенту эффективной дозы соединения по настоящему изобретению или одной из его фармацевтически приемлемых солей или гидратов или сольватов.