ПОЛИМЕРЫ, СОДЕРЖАЩИЕ СУЛЬФОКИСЛОТНЫЕ ГРУППЫ
POLYMERS COMPRISING SULFONIC ACID GROUPS

Родственные заявки
Настоящая заявка испрашивает приоритет по заявке на патент США № 14/155,678, поданной 15 января 2014 г.
Область применения изобретения
Настоящее изобретение относится к полимерам и гидрогелям, содержащим сульфокислотные группы, и офтальмологическим, сформированным из этих материалов устройствам, таким как контактные линзы. В частности, приводятся силиконовые полимеры и силиконовые гидрогели.
Предпосылки создания изобретения
Мягкие контактные линзы можно, по существу, разделить на два класса: контактные линзы из стандартных гидрогелей и контактные линзы из силиконовых гидрогелей. Линзы из стандартных гидрогелей обычно изготавливают из гидрофильных полимеров и сополимеров, таких как материалы, содержащие повторяющиеся звенья из гидроксиэтилметакрилата (HEMA) и метакриловой кислоты (MAA).
Преимуществом контактных линз из силиконовых гидрогелей перед контактными линзами из стандартных гидрогелей является их повышенная кислородная проницаемость, которая повышает доступ кислорода к роговице.
Введение компонентов, содержащих сульфокислоту, в состав полимеров, которые используются для изготовления контактных линз как из стандартных, так и из силиконовых гидрогелей, обеспечивает гидрофильность линз и, как следствие, высокое содержание воды в них. 2-акриламидо-2-метилпропансульфоновая кислота (AMPS) представляет собой мономер, содержащий сульфокислоту, введенный в линзы из стандартных гидрогелей. См., например, патенты США №№ 5,451,617 и 5,011,275 и заявку на патент США № 2008/0114123. В зависимости от используемых общих смесей мономеров и необходимого количества функциональных групп сульфокислоты, мономеры, содержащие сульфокислоту, не всегда могут быть растворимыми в химически активной смеси мономера.
Что касается силиконовых гидрогелей, мономер AMPS является не очень растворимым, что приводит к замутненности смеси. Способы введения AMPS или других компонентов, содержащих сульфокислоту, в силиконовый полимер или гидрогель были ранее рассмотрены в публикации заявки на патент США № 2013/0184372 (Reboul), принадлежащий одному и тому же правообладателю, в которой описывались силиконовые полимеры, содержащие сульфокислотный компонент, образованный из реакционно-способных компонентов, содержащих, (i) по меньшей мере, один силиконовый компонент и, (ii) по меньшей мере, один компонент, содержащий сульфокислоту, причем указанный компонент, содержащий сульфокислоту, состоит из неполимеризуемого гидрофобного катиона и полимеризуемой сульфокислоты. Такие силиконовые полимеры могут, в свою очередь, быть использованы для изготовления контактных линз из силиконового гидрогеля, обладающих анионными свойствами и вытекающими из этого преимуществами. Ранее с помощью неполимеризуемых гидрофобных катионов, таких как трипентиламин (TPA), осуществлялось введение полимеризуемой сульфокислоты в виде солей для предпочтительного устранения мутности в химически активной смеси мономера, однако после изготовления контактных линз из силиконового гидрогеля катионы необходимо удалить.
Существует потребность в сохранении возможности получения прозрачных, химически активных смесей мономера в химическом составе и обеспечении при этом эффективных способов удаления всех катионов.
Изложение сущности изобретения
Как описано в данном документе, авторами настоящей заявки было обнаружено, что ввести компоненты, содержащие сульфокислоту, в реакционно-способные смеси мономеров можно с помощью солей компонентов, содержащих сульфокислоту, катионы которых являются гидрофильными и слабоосновными. Таким образом, эффективность удаления катионов после образования линзы в средах с варьирующимися параметрами, такими как pH, увеличивается. Например, использование гидрофильного ароматического амина, такого как N-метилимидазол (MIMI) (pKa ~7,01±0,10), который является более слабым основанием, чем гидрофобный трипентиламин (TPA) (pKa ~9,99±0,50), позволяет удалить гидрофильный ароматический амин в слабокислых или слабоосновных средах. Кроме того, для удаления MIMI требуется меньший объем слабой кислоты, чем для удаления TPA.
В одном аспекте настоящее изобретение относится к полимеру, содержащему сульфокислотный компонент, образованный из реакционно-способных компонентов, содержащих, (i) по меньшей мере, один мономер и, (ii) по меньшей мере, один компонент, содержащий сульфокислоту, причем компонент, содержащий сульфокислоту, состоит из соли, образованной неполимеризуемым гидрофильным основанием и полимеризуемой сульфокислотой. Полимер эффективен в качестве материала для офтальмологического устройства. В некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере, один гидрофобный мономер содержит, по меньшей мере, один силиконовый компонент, тем самым образуя силиконовый полимер.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к силиконовому гидрогелю, образованному из реакционной смеси, содержащей, (i) по меньшей мере, один мономер и, (ii) по меньшей мере, один компонент, содержащий сульфокислоту, причем компонент, содержащий сульфокислоту, состоит из соли, образованной неполимеризуемым гидрофильным основанием и полимеризуемой сульфокислотой. Гидрогель эффективен в качестве материала для офтальмологического устройства. В некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере, один гидрофобный мономер содержит, по меньшей мере, один силиконовый компонент, тем самым образуя силиконовый гидрогель.
В другом аспекте настоящее изобретение также относится к биомедицинскому устройству (например, контактной линзе), содержащему такой силиконовый полимер (или полимеры) и/или такой силиконовый гидрогель (или гидрогели).
Другие аспекты, а также особенности и преимущества настоящего изобретения будут понятны из подробного описания и формулы изобретения.
Подробное описание изобретения
Не желая быть связанными соответствием какой-либо конкретной теории, авторы полагают, что гидрофильные и слабоосновные катионы, используемые в контексте настоящей заявки для образования солей, содержащих сульфокислоту, значительно упрощают удаление катиона после формирования контактных линз. Примеры типов неполимеризуемых гидрофильных оснований без ограничений включают в себя системы, сопряженные кислоты которых характеризуются значением pKa, равным 9; 7,8 или даже меньше или находящимся в диапазоне от 3 до 9, от 4 до 9, от 4,5 до 9 или от 3 до 7,8, от 4 до 7,8 или от 4,5 до 7,8. В частности, предпочтительны азолы, ароматические амины и их производные, для которых величина pKa равна 7,8 или меньше, например имидазол (pKa=7,18±0,61), N-метилимидазол (pKa=7,01±0,10), пиридин (pKa=5,23±0,10) и анилин (pKa=4,61±0,10).
Считается, что специалист в данной области, основываясь на представленном в настоящем документе описании, сможет использовать настоящее изобретение в самом полном объеме. Следующие специфические варианты осуществления могут рассматриваться лишь в качестве примеров, которые ни в коей мере не ограничивают раскрываемую сущность настоящего изобретения.
Если не определено иное, все технические и научные термины, применяемые в настоящем документе, имеют общепринятое значение, понятное среднему специалисту в области, к которой относится настоящее изобретение. Кроме того, все публикации, заявки на патенты, патенты и другие материалы, упомянутые в настоящем документе, включены в настоящий документ посредством ссылки.
Определения
Используемый в настоящем документе термин «биомедицинское устройство» относится к любому изделию, предназначенному для использования внутри и/или на поверхности тканей или текучей среды организма млекопитающих. Примеры подобных устройств без ограничений включают в себя катетеры, имплантаты, стенты и офтальмологические устройства, такие как интраокулярные линзы и контактные линзы.
Используемый в настоящем документе термин «офтальмологическое устройство» относится к любому устройству, которое размещается в или на глазу или любой части глаза, включая роговицу, веки и глазные железы. Подобные устройства могут применяться для оптической коррекции, в косметических целях, для улучшения зрения, терапевтических целей (например, в качестве бандажа) или для доставки активных компонентов, таких как фармацевтические и нутрицевтические компоненты, либо для любого сочетания из вышеупомянутого. Примеры офтальмологических устройств без ограничений включают в себя линзы и оптические и глазные вставки, включая без ограничений пробки для слезной точки и т.п.
Используемый в настоящем документе термин «линза» относится к офтальмологическим устройствам, размещенным в или на глазу. Термин «линза» без ограничений включает в себя мягкие контактные линзы, жесткие контактные линзы, интраокулярные линзы и поверхностные линзы.
В одном варианте осуществления биомедицинские устройства, офтальмологические устройства и линзы настоящего изобретения включают в себя силиконовые полимеры или силиконовые гидрогели. Такие силиконовые гидрогели обычно содержат силиконовый компонент и/или гидрофобные и гидрофильные мономеры, которые ковалентно связаны друг с другом в полимеризованном устройстве.
Используемый в настоящем документе термин «реакционная смесь» относится к смеси компонентов (как реакционноспособных, так и нереакционноспособных), которые смешивают вместе и подвергают воздействию условий полимеризации для образования силиконовых гидрогелей настоящего изобретения. Реакционная смесь содержит реакционноспособные компоненты, такие как мономеры, макромеры, форполимеры, агенты поперечной сшивки и инициаторы, а также добавки, такие как смачивающие агенты, разделительные агенты, красители, светопоглощающие соединения, такие как УФ-поглотители и фотохромные соединения, любой из которых может быть реакционноспособным или нереакционноспособным, но способен удерживаться в пределах полученного биомедицинского устройства, а также фармацевтические и нутрицевтические соединения. Следует понимать, что возможно введение широкого спектра добавок, исходя из типа изготавливаемого биомедицинского устройства и его планируемого назначения. Концентрации компонентов реакционной смеси приведены в % вес. от содержания всех компонентов в реакционной смеси, за исключением разбавителя. При использовании разбавителей их концентрации приведены в % вес. от содержания всех компонентов реакционной смеси и разбавителя.
Используемый в настоящем документе термин «полимеризуемый» означает, что соединение содержит, по меньшей мере, одну полимеризуемую функциональную группу, такую как акрилатная, метакрилатная, акриламидная, метакриламидная, винильная, N-виниллактамовая, N-виниламидная и стирильная функциональные группы. Термин «неполимеризуемый» означает, что соединение не содержит ни одной такой полимеризуемой функциональной группы.
Используемый в настоящем документе термин «гидрофильный» означает, что, по меньшей мере, 5 г соединения(ий) растворяется в 100 мл деионизированной воды при температуре 25°C в слабокислых (7>pH>5) или слабоосновных средах (9>pH>7) и в некоторых вариантах осуществления 10 г соединения(ий) растворяется в 100 мл деионизированной воды при температуре 25°C в слабокислых или слабоосновных средах. Термин «гидрофобный» означает, что 5 г соединения не полностью растворяется в 100 мл деионизированной воды при температуре 25°C. Растворимость соединений можно подтвердить визуальным наблюдением, при этом любое заметное выпадение осадка или замутнение указывает на гидрофобность соединения. Растворимость желательно измерять после перемешивания в течение, по меньшей мере, приблизительно 8 часов.
Используемый в настоящем документе термин «алкил» относится к углеводородной группе из 1-20 атомов углерода, если не указано иное.
+
-
+
3
-
3
Используемый в настоящем документе термин «слабоосновный» относится к величине pKa аммоний-иона ArNH X (где ArN обозначает ароматическое кольцо) или ArNRX, где Ar обозначает ароматическое кольцо, а R может быть алкилом, арилом, H или их сочетанием, которая находится в диапазоне между, например, 3,0 и 9,0; 4,0 и 9,0; 4,5 и 9,0 или 3,0 и 7,8; 4,0 и 7,8 или 4,5 и 7,8.
Термин «ароматический амин» относится к амину, аминогруппа (азотосодержащая группа) которого либо связана с ароматическим кольцом (например, анилин), либо является частью ароматического кольца (например, имидазол и пиридин). Ароматические амины с пяти- и шестичленными кольцами предпочтительны в некоторых вариантах осуществления. Используемое понятие «их производные» обозначает соединения с одинаковым ядром, но разными заместителями. Например, N-метилимидазол является производным имидазола. При реагировании кислоты и основания образуются сопряженное основание и сопряженная кислота. Сопряженное основание - это ион или молекула, оставшиеся после потери протона кислотой, а сопряженная кислота - это соединения, образуемые при присоединении протона к основанию.
Термин «гидрогель» относится к полимерам, являющимся поперечно сшитыми и поглощающими, по меньшей мере, 10% вес. воды и в некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере, 20% вес. воды.
Силиконовый компонент
Cиликонсодержащий компонент (или силиконовый компонент) представляет собой компонент, содержащий, по меньшей мере, одну [-Si-O-Si] группу в мономере, макромере или форполимере. В одном варианте осуществления содержание Si и связанного с ним O в силиконсодержащем компоненте составляет более 20% вес., например более 30% вес. от общей молекулярной массы силиконсодержащего компонента. Подходящие силиконсодержащие компоненты включают в себя полимеризуемые функциональные группы, такие как акрилатные, метакрилатные, акриламидные, метакриламидные, N-виниллактамовые, N-виниламидные и стирильные функциональные группы. Примеры силиконсодержащих компонентов, которые могут быть использованы в данном изобретении, описаны в патентах США №№ 3 808 178; 4 120 570; 4 136 250; 4 153 641; 4 740 533; 5 034 461; 5 962 548; 5 998 498; и 5 070 215, а также в европейском патенте № 080539.
Подходящие силиконсодержащие компоненты включают в себя соединения формулы I,
Формула I,
где:
1
R независимо выбран из одновалентных реакционно-способных групп, одновалентных алкильных групп или одновалентных арильных групп, причем любая из вышеупомянутых может дополнительно содержать функциональные группы, выбираемые из гидрокси-, амино-, окса-, карбокси-, алкилкарбокси-, алкокси-, амидогрупп, карбамата, карбоната, галогена или их комбинаций, а одновалентные силоксановые цепи имеют в своем составе 1-100 повторяющихся Si-O блоков и могут дополнительно содержать функциональные группы, выбираемые из следующего ряда: алкил, гидрокси, амино, окса, карбокси, алкилкарбокси, алкокси, амидо, карбамат, галоген, а также их различные комбинации;
где b=0-500 (например, 0-100, например 0-20), причем предполагается, что, если b отлично от 0, то по b имеется распределение, мода которого равна заявленному значению; и
1
1
причем, по меньшей мере, один R содержит одновалентную реакционно-способную группу, а в некоторых вариантах осуществления от одного до трех R содержат одновалентные реакционно-способные группы.
1 6
1 6
2 12
2 12
2 12
2 6
1 6
Используемый в настоящей заявке термин «одновалентные реакционноспособные группы» относится к группам, способным вступать в реакции свободнорадикальной и/или катионной полимеризации. Неограничивающие примеры свободнорадикальных реакционноспособных групп представляют собой (мет)акрилаты, стирилы, винилы, виниловые эфиры, C-алкил(мет)акрилаты, (мет)акриламиды, C-алкил(мет)акриламиды, N виниллактамы, N-виниламиды, C-алкенилы, C-алкенилфенилы, C-алкенилнафтилы, C-алкенилфенил, C-алкилы, O-винилкарбаматы и O-винилкарбонаты. Неограничивающие примеры катионных реакционноспособных групп включают в себя винилэфирные или эпоксидные группы, а также их смеси. В одном варианте осуществления свободнорадикальные реакционноспособные группы содержат (мет)акрилаты, акрилокси, (мет)акриламиды и их смеси.
1-
16
6-
14
Подходящие одновалентные алкильные и арильные группы включают в себя незамещенные одновалентные CCалкильные группы, CC арильные группы, такие как замещенный и незамещенный метил, этил, пропил, бутил, 2-гидроксипропил, пропоксипропил, полиэтиленоксипропил, а также их комбинации и т.п.
1
1
В одном варианте осуществления b равно нулю, один R представляет собой одновалентную реакционноспособную группу и, по меньшей мере, 3 R выбраны из одновалентных алкильных групп, имеющих от одного до 16 атомов углерода, и в другом варианте осуществления - из одновалентных алкильных групп, имеющих от одного до 6 атомов углерода. Характерные, но не имеющие ограничительного характера примеры силиконовых компонентов такого варианта осуществления включают в себя пропеновую кислоту, 2-метил-2-гидрокси-3-[3-[1,3,3,3-тетраметил-1-[(триметилсилил)окси]-1-дисилоксанил] пропокси]пропиловый эфир (SiGMA; структура приведена в формуле II),
формула II
2-гидрокси-3-метакрилоксипропилоксипропил-трис(триметилсилокси)силан,
3-метакрилоксипропил-трис(триметилсилокси)силан (TRIS), 3-метакрилоксипропил-бис(триметилсилокси)метилсилан и 3-метакрилоксипропилпентаметилдисилоксан.
1
1
1
1
1
В другом варианте осуществления b составляет от 2 до 20, от 3 до 15 или в некоторых вариантах осуществления от 3 до 10; По меньшей мере один концевой фрагмент R представляет собой одновалентную реакционноспособную группу, а остальные группы R выбраны из одновалентных алкильных групп, содержащих от 1 до 16 атомов углерода, а в другом варианте осуществления - из одновалентных алкильных групп, содержащих от 1 до 6 атомов углерода. В еще одном варианте осуществления b равно от 3 до 15, один концевой R содержит одновалентную реакционноспособную группу, другой концевой R содержит одновалентную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, а остальные R содержат одновалентную алкильную группу, имеющую от 1 до 3 атомов углерода. Характерные, но не имеющие ограничительного характера примеры силиконовых компонентов такого варианта осуществления включают в себя полидиметилсилоксан с концевой 3-метакрилокси-2-гидроксипропилоксипропилбутильной группой (М=400-1000) (OH-mPDMS; структура приведена в формуле III),
Формула III
полидиметилсилоксаны с метакрилоксипропил-н-бутильной концевой группой (М=800-1000), (mPDMS; структура приведена в формуле IV).
Формула IV
1
1
В другом варианте осуществления b равно от 5 до 400 или от 10 до 300, оба концевых R содержат одновалентные реакционноспособные группы, а остальные R независимо выбраны из одновалентных алкильных групп, имеющих от 1 до 18 атомов углерода, которые могут иметь эфирные связи между атомами углерода и могут дополнительно содержать галоген.
1
В другом варианте осуществления от одного до четырех R содержат винилкарбонат или карбамат формулы V:
Формула V,
где: Y обозначает O-, S- или NH-; R обозначает водород или метил; и q равно 0 или 1.
Силиконсодержащие винилкарбонатные или винилкарбаматные мономеры конкретно включают в себя: 1,3-бис[4-(винилоксикарбонилокси)бут-1-ил]тетраметилдисилоксан; 3-(винилоксикарбонилтио)пропил-[трис(триметилсилокси)силан]; 3-[трис(триметилсилокси)силил]пропилаллилкарбамат; 3-[трис(триметилсилокси)силил]пропилвинилкарбамат; триметилсилилэтилвинилкарбонат; триметилсилилметилвинилкарбонат и соединение формулы VI.
Формула VI
1
1
Для биомедицинских устройств с желательными модулями упругости менее приблизительно 200 только один R должен представлять собой одновалентную реакционно-способную группу и не более двух из остальных R должны представлять собой одновалентные силоксановые группы.
Другим подходящим силиконсодержащим макромером является соединение формулы VII (где x+y представляет собой число в диапазоне от 10 до 30), получаемое при реакции фторэфира, полидиметилсилоксана с концевой гидроксильной группой, изофорондиизоцианата и изоцианатоэтилметакрилата.
формула VII
В другом варианте осуществления силиконсодержащий компонент выбирают из акриламидных силиконов согласно патенту US20110237766. Другие силиконовый компоненты, которые можно использовать в целях настоящего изобретения, включают в себя соединения, описанные в заявке на патент WO 96/31792, такие как макромеры, содержащие полисилоксан, простой полиалкиленовый эфир, диизоцианат, полифторированный углеводород, простой полифторированный эфир и полисахаридные группы. Другой класс подходящих силиконсодержащих компонентов включает в себя силиконсодержащие макромеры, полученные способом полимеризации с переносом группы, например, макромеры, описанные в патентах США №№ 5 314 960; 5 331 067; 5 244 981; 5 371 147 и 6 367 929. Патенты США №№ 5 321 108; 5 387 662 и 5 539 016 описывают силоксаны с полярной фторированной привитой или боковой группой, имеющей атом водорода при терминальном дифторзамещенном атоме водорода. В патенте США № 2002/0016383 описаны гидрофильные силоксанилметакрилаты, содержащие простые эфирные и силоксанильные связи, и пригодные для поперечной сшивки мономеры, содержащие полиэфирные и полисилоксанильные группы. Любой из вышеупомянутых полисилоксанов также можно использовать в качестве силиконсодержащего компонента в настоящем изобретении.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения, когда требуется получить модуль упругости материала линзы менее приблизительно 827 кПа (120 psi), большая часть массовой доли используемых при изготовлении линз силиконсодержащих компонентов должна содержать только одну полимеризуемую функциональную группу (монофункциональный силиконсодержащий компонент). В этом варианте осуществления для обеспечения необходимого баланса между кислородной проницаемостью и модулем упругости предпочтительно, чтобы содержание всех компонентов, имеющих более одной полимеризуемой функциональной группы (многофункциональных компонентов), составляло не более 10 ммоль/100 г реакционноспособных компонентов, предпочтительно не более 7 ммоль/100 г реакционноспособных компонентов.
В одном варианте силиконовый компонент выбран из группы, включающей полидиалкилсилоксан с концевыми группами, представленными монометакрилоксипропильной и моно-n-алкильной группами; бис-3-акрилокси-2-гидроксипропилоксипропилполидиалкилсилоксана; полидиалкилсилоксана с концевой метакрилоксипропильной группой; полидиалкилсилоксана с моно-(3-метакрилокси-2-гидроксипропилокси)пропильной и моноалкильной концевыми группами; и их смесей.
В одном варианте осуществления силиконовый компонент выбран из полидиметилсилоксанов с концевой монометакрилатной группой; бис-3-акрилокси-2-гидроксипропилоксипропилполидиалкилсилоксана; и полидиалкилсилоксана с моно-(3-метакрилокси-2-гидроксипропилокси)пропильной и монобутильной концевыми группами; и их смесей.
В одном варианте осуществления средняя молекулярная масса силиконового компонента составляет от приблизительно 400 до приблизительно 4000 дальтон.
Силиконсодержащие компоненты могут входить в состав в количестве, составляющем не более приблизительно 95% вес., а в некоторых вариантах осуществления от приблизительно 10 до приблизительно 80, а в других вариантах осуществления от приблизительно 20 до приблизительно 70% вес. от общего содержания реакционноспособных компонентов в реакционной смеси (например, за исключением разбавителей).
Другим силиконовым компонентом может быть SiMAA2 (метил-бис(триметилсилилокси)-силил-пропилглицерол-метакрилат).
Компонент, содержащий сульфокислоту
Реакционная смесь содержит, по меньшей мере, один компонент, содержащий сульфокислоту, причем указанный компонент, содержащий сульфокислоту, состоит из неполимеризуемого гидрофильного основания и полимеризуемой сульфокислоты. В одном варианте осуществления кислоту вводят в реакционную смесь в виде соли гидрофильного катиона. Жидкие соли хорошо смешиваются с реакционной смесью. Можно также использовать твердые соли, такие как соли, содержащие гидрофильные амины, при условии их смешиваемости с реакционной смесью.
Полимеризуемую сульфокислоту и неполимеризуемое гидрофильное основание можно также вводить в реакционную смесь раздельно, при этом соль образуется в реакционной смеси in situ. Примеры полимеризуемых сульфокислот без ограничений включают в себя 2-акриламидо-2-метилпропансульфоновую кислоту (AMPS; структура приведена в формуле VIII), п-стиролсульфоновую кислоту, 2-метакрилоилоксиэтилсульфоновую кислоту (2-SEMA), 3-метакрилоилокси-2-гидроксипропилсульфоновую кислоту, винилсульфоновую кислоту и аллилсульфоновую кислоту.
Формула VIII
Введение гидрофильного основания, составляющего предмет настоящего изобретения, повышает растворимость полимеризуемой сульфокислоты, так что соли можно вводить в состав полимеризационных смесей, включающих в себя силиконсодержащие компоненты, и полимеризовать их с получением прозрачных полимеров. Примеры неполимеризуемых гидрофильных катионов или оснований включают в себя амины, например ароматические амины. Примеры таких ароматических аминов без ограничений включают в себя азолы, такие как имидазол, N-метилимидазол, анилин и пиридин.
В одном варианте осуществления после изготовления полимера и/или гидрогеля, например силиконового полимера и/или гидрогеля, неполимеризуемый гидрофильный катион может быть удален из компонента, содержащего сульфокислоту, с помощью слабой кислоты, такой как разбавленная хлористо-водородная кислота (например, pH в диапазоне от 5 до 7), или основного раствора, такого как физиологический раствор с боратным буфером (т.е. упаковочный раствор с pH 7,4-7,6) или разбавленный водный раствор основания, в результате чего анионный компонент, содержащий сульфокислоту, останется в составе силиконового полимера и/или гидрогеля. Удаление обычно осуществляется в условиях комнатной температуры (например, 25±10°C или даже выше при необходимости), пока требуемый катион не будет удален.
Компонент, содержащий сульфокислоту (например, в форме соли с неполимеризуемым гидрофильным катионом в реакционной смеси или в форме анионного компонента, содержащего сульфокислоту, в полимере или гидрогеле), может присутствовать в широком диапазоне количеств в зависимости от конкретного соотношения необходимых свойств. Например, молярное соотношение полимеризуемой сульфокислоты и гидрофильного катиона может составлять не более приблизительно 1, например от приблизительно 0,2 до приблизительно 1, или более предпочтительно от приблизительно 0,8 до приблизительно 1, или наиболее предпочтительно приблизительно 1. Сульфонатная группа компонента, содержащего сульфокислоту, может присутствовать в концентрации всех компонентов, за исключением разбавителя, менее 2 моль/кг, например, от приблизительно 0,01 до приблизительно 0,2 моль/кг полимера, гидрогеля (не включая воду) или реакционной смеси (не включая разбавители). В одном варианте осуществления концентрация, (i) по меньшей мере, одного силиконового компонента и (ii) компонента, содержащего сульфокислоту, составляет менее приблизительно 5 моль/кг, например от приблизительно 0,001 до приблизительно 2,5 моль/кг, например от приблизительно 0,01 до приблизительно 1 моль/кг.
Другие гидрофильные компоненты
В одном варианте осуществления реакционная смесь может также содержать, по меньшей мере, один гидрофильный компонент. В одном варианте осуществления гидрофильные компоненты могут представлять собой любые из известных гидрофильных мономеров, используемых в изготовлении гидрогелей.
Один класс подходящих гидрофильных мономеров включает в себя акрил- или винилсодержащие мономеры. Такие гидрофильные мономеры могут сами использоваться как агенты поперечной сшивки, однако при использовании гидрофильных мономеров, имеющих более одной полимеризуемой функциональной группы, их концентрация должна быть ограничена в соответствии с представленным выше описанием для получения контактной линзы, имеющей необходимый модуль упругости.
2
Термин «мономеры винильного типа» или «винилсодержащие мономеры» относится к мономерам, содержащим винильную группу (-CH=CH) и обладающим способностью к полимеризации. Примеры гидрофильных винилсодержащих мономеров без ограничений включают в себя такие мономеры, как N-виниламиды, N-виниллактамы (например, н-винилпирролидон (NVP)), N-винил-N-метилацетамид, N-винил-N-этилацетамид и N-винил-N-этилформамид, N-винилформамид. Альтернативные винилсодержащие мономеры без ограничений включают в себя 1-метил-3-метилен-2-пирролидон, 1-метил-5-метилен-2-пирролидон и 5-метил-3-метилен-2-пирролидон.
2
3
«Мономеры акрилового типа» или «акрилсодержащие мономеры» представляют собой мономеры, содержащие акриловую группу (CH=CRCOX), где R обозначает Н или СН, а Х обозначает О или N, такие как N,N-диметилакриламид (DMA), 2-гидроксиэтилметакрилат (HEMA), глицеринметакрилат, 2-гидроксиэтилметакриламид, монометакрилат полиэтиленгликоля, метакриловая кислота, их смеси и т.п., которые, как известно, легко полимеризуются.
Другие гидрофильные мономеры, которые можно применять в настоящем изобретении, без ограничений включают в себя полиоксиэтиленовые полиолы, имеющие одну или более концевых гидроксильных групп, замещенных функциональной группой, содержащей полимеризуемую двойную связь. Примеры таких мономеров включают в себя полиэтиленгликоль, этоксилированный алкилглюкозид и этоксилированный бисфенол A, прореагировавший с одним или более молярными эквивалентами замыкающей группы, такой как изоцианатоэтилметакрилат (IEM), метакриловый ангидрид, метакрилоилхлорид, винилбензоилхлорид и т.п., с образованием полиэтиленполиола, имеющего одну или более концевых полимеризуемых олефиновых групп, связанных с полиэтиленполиолом через соединительные фрагменты, такие как карбамат или сложные эфирные группы.
Дополнительные примеры включают в себя гидрофильные винилкарбонатные или винилкарбаматные мономеры, описанные в патенте США № 5,070,215, и гидрофильные оксазолоновые мономеры, описанные в патенте США № 4,910,277. Другие подходящие гидрофильные мономеры также известны специалистам в данной области.
В одном варианте осуществления гидрофильный компонент содержит, по меньшей мере, один гидрофильный мономер, такой как DMA, HEMA, метакрилат глицерина, 2-гидроксиэтилметакриламид, NVP, N-винил-N-метилакриламид, монометакрилат полиэтиленгликоля и их комбинации. В другом варианте осуществления гидрофильные мономеры содержат, по меньшей мере, один из DMA, HEMA, NVP и N-винил-N-метилакриламида и их смесей. В другом варианте осуществления гидрофильный мономер содержит DMA и/или HEMA.
Содержание гидрофильного(ых) компонента(ов) (например, гидрофильного(ых) мономера(ов)) может меняться в широком диапазоне в зависимости от конкретного соотношения необходимых свойств. В одном варианте осуществления содержание гидрофильного компонента составляет не более приблизительно 60% вес., например, от приблизительно 5 до приблизительно 40% вес. от содержания всех реакционноспособных компонентов.
Инициатор полимеризации
В реакционную смесь может быть включен один или более инициаторов полимеризации. Примеры инициаторов полимеризации без ограничений включают в себя такие соединения, как лаурилпероксид, бензоилпероксид, изопропилперкарбонат, азобисизобутиронитрил и т.п., которые генерируют свободные радикалы при умеренно повышенных температурах, и системы фотоинициаторов, такие как ароматические альфа-гидроксикетоны, алкоксиоксибензоины, ацетофеноны, ацилфосфиноксиды, бисацилфосфиноксиды и третичный амин плюс дикетон, их смеси и т.п. Примерами фотоинициаторов являются 1-гидроксициклогексилфенилкетон, 2-гидрокси-2-метил-1-фенилпропан-1-он, бис(2,6-диметоксибензоил)-2,4-4-триметилпентилфосфиноксид (DMBAPO), бис(2,4,6-триметилбензоил)-фенилфосфиноксид (Irgacure 819), 2,4,6-триметилбензилдифенилфосфиноксид и 2,4,6-триметилбензоилдифенилфосфиноксид, бензоинметиловый эфир и комбинация камфорохинона и этил-4-(N,N-диметиламино)бензоата. Коммерчески доступные системы инициаторов видимого света без ограничений включают в себя Irgacure 819, Irgacure 1700, Irgacure 1800, Irgacure 1850 (все производства компании Ciba Specialty Chemicals) и инициатор Lucirin TPO (производства компании ВАSF). Коммерчески доступные УФ-фотоинициаторы включают Darocur 1173 и Darocur 2959 (Ciba Specialty Chemicals). Эти и другие фотоинициаторы, которые могут быть использованы, описаны в томе III, Photoinitiators for Free Radical Cationic & Anionic Photopolymerization, 2-е издание, J.V. Crivello & K. Dietliker; под редакцией G. Bradley; John Wiley and Sons; г. Нью-Йорк; 1998.
Инициатор полимеризации используют в реакционной смеси в эффективных количествах для инициации фотополимеризации реакционной смеси, например, от приблизительно 0,1 до приблизительно 2% вес. Полимеризацию реакционной смеси можно инициировать с помощью надлежащего выбора уровня нагрева или света в видимой или УФ-области или других способов в зависимости от используемого инициатора полимеризации. Альтернативным образом, инициацию можно проводить без фотоинициатора, с помощью например, электронного пучка. Однако, если используется фотоинициатор, то предпочтительными инициаторами являются бисацилфосфиноксиды, такие как бис(2,4,6-триметилбензоил)-фенилфосфиноксид (Irgacure 819) или комбинация 1-гидроксициклогексилфенилкетона и DMBAPO, в другом варианте осуществления предпочтительным способом инициирования полимеризации является активация видимым светом.
Внутренний смачивающий агент
В одном варианте осуществления реакционная смесь включает в себя один или более внутренних смачивающих агентов. Внутренние смачивающие агенты могут включать, помимо прочего, высокомолекулярные гидрофильные полимеры, такие как описанные в патентах США №№ 6 367 929; 6 822 016; 7 786 185; в заявках на патент PCT №№ WO03/22321 и WO03/22322, или реакционноспособные гидрофильные полимеры, такие как описанные в патенте США № 7 249 848. Примеры внутренних смачивающих агентов без ограничений включают в себя полиамиды, такие как поли(N-винилпирролидон) и поли(N-винил-N-метилацетамид).
Содержание внутреннего(их) смачивающего(их) агента(ов) может меняться в широком диапазоне в зависимости от конкретных необходимых параметров. В одном варианте осуществления содержание смачивающего(их) агента(ов) составляет не более приблизительно 50% вес., например, от приблизительно 5 до приблизительно 40% вес., например, от приблизительно 6 до приблизительно 30% вес. от содержания всех реакционноспособных компонентов.
Другие компоненты
Другие компоненты, которые могут содержаться в реакционной смеси и использоваться для формирования контактных линз по настоящему изобретению, без ограничений включают в себя компоненты, улучшающие совместимость (такие как описанные в заявках на патент США №№ 2003/162862 и 2003/125498), соединения, поглощающие ультрафиолетовое излучение, лекарственные средства, противомикробные соединения, способные к сополимеризации и неполимеризуемые красители, разделительные агенты, реакционноспособные тонирующие средства, пигменты, их комбинации и т.п. В одном варианте осуществления содержание всех дополнительных компонентов может составлять не более приблизительно 20% вес.
Разбавители
В одном варианте осуществления реакционноспособные компоненты (например, компонент, содержащий силикон, 2-гидроксиэтилакриламид, гидрофильные мономеры, смачивающие агенты и/или другие компоненты) смешивают вместе с добавлением или без добавления разбавителя для формирования реакционной смеси.
В одном варианте осуществления используемый разбавитель имеет достаточно низкую полярность для солюбилизации неполярных компонентов в реакционной смеси в условиях проведения реакции. Одним из способов определения полярности разбавителей, составляющих предмет настоящего изобретения, является использование параметра растворимости Хансена, δp. В определенных вариантах осуществления δp меньше, чем приблизительно 10, и предпочтительно меньше, чем приблизительно 6. Подходящие разбавители дополнительно описаны в заявке на патент США № 20100280146 и патенте США № 6 020 445.
Классы подходящих разбавителей без ограничений включают в себя спирты, имеющие от 2 до 20 атомов углерода, амиды, имеющие от 10 до 20 атомов углерода и полученные из первичных аминов, простые эфиры, полиэфиры, кетоны, имеющие от 3 до 10 атомов углерода, и карбоновые кислоты, имеющие от 8 до 20 атомов углерода. С увеличением количества атомов углерода может быть также увеличено количество полярных фрагментов для обеспечения необходимого уровня смешиваемости с водой. В некоторых вариантах осуществления предпочтительными являются первичные и третичные спирты. Предпочтительные классы включают в себя спирты, имеющие от 4 до 20 атомов углерода, и карбоновые кислоты, имеющие от 10 до 20 атомов углерода.
В одном варианте осуществления разбавители выбирают из 1,2-октандиола, трет-амилового спирта, 3-метил-3-пентанола, декановой кислоты, 3,7-диметил-3-октанола, 2-метил-2-пентанола, 2-этил-1-бутанола, 3,3-диметил-2-бутанола, простого метилового эфира трипропилена (TPME), бутоксиэтилацетата, их смесей и т.п.
В одном варианте осуществления разбавители выбирают из тех разбавителей, которые в некоторой степени растворяются в воде. В некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере, приблизительно три процента разбавителя смешиваются с водой. Примеры растворимых в воде разбавителей среди прочего включают в себя 1-октанол, 1-пентанол, 1-гексанол, 2-гексанол, 2-октанол, 3-метил-3-пентанол, 2-пентанол, трет-амиловый спирт, трет-бутанол, 2-бутанол, 1-бутанол, этанол, декановую кислоту, октановую кислоту, додекановую кислоту, 1-этокси-2-пропанол, 1-трет-бутокси-2-пропанол, EH-5 (поставщик - Ethox Chemicals), 2,3,6,7-тетрагидрокси-2,3,6,7-тетраметилоктан, 9-(1-метилэтил)-2,5,8,10,13,16-гексаоксагептадекан, 3,5,7,9,11,13-гексаметокси-1-тетрадеканол, их смеси и т.п.
Полимеризация силиконового полимера/гидрогеля и производство линзы
Реакционная смесь, составляющая предмет настоящего изобретения, может быть полимеризована с использованием любого известного процесса формования реакционной смеси при изготовлении контактных линз, включая центробежное литье и статическое литье. Способы центробежного литья описаны в патентах США №№ 3408429 и 3660545, а способы отливки в неподвижную форму описаны в патентах США №№ 4 113 224 и 4 197 266. В одном варианте осуществления контактные линзы, составляющие предмет настоящего изобретения, изготавливают путем прямого формования силиконовых гидрогелей, что является экономичным способом и позволяет точно контролировать окончательную форму гидратированной линзы. При использовании данного способа реакционную смесь помещают в форму для литья, параметры которой необходимо придать готовому силиконовому гидрогелю, и реакционную смесь подвергают воздействию условий, при которых полимеризуются мономеры, в результате чего получают полимер, форма которого приблизительно соответствует желаемой форме готового продукта.
В одном варианте осуществления после полимеризации линзу подвергают экстракции для удаления непрореагировавших компонентов, после чего линзу извлекают из формы для литья линзы. Экстракция может проводиться с использованием обычных экстрагентов, таких как органические растворители, например спирты, или может проводиться с использованием водных растворов.
Водные растворы представляют собой растворы, содержащие воду. В одном варианте осуществления водные растворы, составляющие предмет настоящего изобретения, содержат, по меньшей мере, приблизительно 30% вес. воды, в некоторых вариантах осуществления - по меньшей мере, приблизительно 50% вес. воды, в некоторых вариантах осуществления - по меньшей мере, приблизительно 70% вес. воды и в других - по меньшей мере, приблизительно 90% вес. воды. Водные растворы могут также включать в себя дополнительные растворимые в воде компоненты, такие как разделительные агенты, смачивающие агенты, антифрикционные добавки, фармацевтические и нутрицевтические компоненты, их комбинации и т.п. Разделительные агенты представляют собой соединения или смеси соединений, которые в сочетании с водой сокращают время, необходимое для извлечения контактной линзы из формы для литья, по сравнению со временем, необходимым для извлечения такой линзы при использовании водного раствора, не содержащего разделительный агент. В одном варианте осуществления водные растворы содержат менее приблизительно 10% вес. и в других вариантах осуществления менее приблизительно 5% вес. органических растворителей, таких как изопропиловый спирт, и в другом варианте осуществления растворы не содержат органических растворителей. В этих вариантах осуществления не требуется специальная обработка водных растворов, такая как очистка, переработка или специальные процедуры утилизации.
В различных вариантах осуществления экстракция может выполняться, например, путем погружения линзы в водный раствор или путем воздействия на линзу потоком водного раствора. В различных вариантах осуществления экстракция может также включать в себя, например, одно или более следующих действий: нагревание водного раствора; перемешивание водного раствора; повышение уровня вспомогательного разделительного агента в водном растворе до уровня, достаточного для извлечения линзы; механическое или ультразвуковое встряхивание линзы; и добавления в водный раствор, по меньшей мере, одного выщелачивающего вспомогательного средства до уровня, достаточного для облегчения эффективного удаления непрореагировавших компонентов из линзы. Вышеупомянутое можно проводить в ходе периодических или непрерывных процессов изготовления с дополнительным воздействием или без дополнительного воздействия нагреванием, встряхиванием или обоими факторами.
Некоторые осуществления также могут включать применение физического перемешивания для стимулирования выщелачивания или высвобождения. Например, часть формы для литья линзы, к которой прикреплена линза, можно привести в колебание или покачать вперед и назад в водном растворе. Другие варианты осуществления могут включать в себя пропускание ультразвуковых волн через водный раствор.
Линзы могут быть стерилизованы известными способами, без ограничений включая обработку в автоклаве.
Свойства контактной линзы
Следует понимать, что все описанные в настоящем документе тесты имеют определенную собственную погрешность. Соответственно, приведенные результаты должны рассматриваться не как абсолютные значения, а как диапазоны числовых значений, ограниченные точностью конкретного теста.
Примеры
Приведенные примеры не ограничивают изобретение. Они предназначены только для предложения способа практического применения изобретения. Специалисты в области контактных линз, а также в других областях, смогут найти и другие способы практического использования настоящего изобретения. В примерах ниже применяются следующие аббревиатуры:
AMPS
2-акриламидо-2-метилпропансульфоновая кислота
TPA
трипентиламин
MIMI
N-метилимидазол
Синий HEMA
продукт реакции Reactive Blue 4 и HEMA, как описано в примере 4 патента США № 5,944,853
D30
3,7-диметил-3-октанол
DMA
N,N-диметилакриламид
HEMA
2-гидроксиэтилметакрилат
Irgacure1870
смесь бис(2,6-диметоксибензоил)-2,4,4-триметилфенилфосфиноксида и 1-гидроксициклогексилфенилкетона
Irgacure 184
1-гидроксициклогексилфенилкетон
mPDMS 1000
полидиметилсилоксан с монометакрилоксипропильной и моно-н-бутильной концевыми группами (M=800-1000 г/моль)
Norbloc
2-(2'-гидрокси-5-метакрилилоксиэтилфенил)-2H-бензотриазол
PVP K-90
поли(N-винилпиролидон)
TEGDMA
тетраэтиленгликоля диметилакрилат
SiMAA2
метил-бис(триметилсилилокси)-силил-пропилглицерол-метакрилат
in situ
Пример 1. Изготовление силикон-гидрогелевых композиций с помощью соли AMPS, полученной  в реакционной смеси
Смесь изобретения («смесь 1») и сравнительную смесь («сравнительная смесь 2») приготовили в соответствии с таблицей 1 ниже. Сначала растворили аммониевую соль AMPS в гидрофильных мономерах (TEGDMA и HEMA) путем перемешивания на вибромельнице. Затем добавили остальные компоненты и полученную смесь перемешали на вибромельнице в течение ночи. Все смеси сохраняли ярко синюю окраску без признаков разделения фаз.
in situ
in situ
Для смеси 1 приготовили  соль N-метилимидазола AMPS. Для сравнительной смеси 2 приготовили  соль трипентиламина AMPS.
Таблица 1Составы смесей
Смесь 1
Сравнительная смесь 2
Компонент
% вес.
% вес.
ДМА
23,67
23,67
Синий HEMA
0,02
0,02
HEMA
6,00
6,00
TEGDMA
1,50
1,50
SiMAA2
28,00
28,00
mPDMS
31,00
31,00
Norbloc
2,00
2,00
Irgacure 1870
0,34
0,34
PVP K90
7,00
7,00
AMPS
0,33
0,33
Irgacure 184
0,14
0,14
Разбавитель
Всего
23
23
D30 (разбавитель)*
99,56
98,79
Трипентиламин (TPA) (разбавитель)*
-
1,21
N-метилимидазол (MIMI)
0,44
-
* Содержание разбавителей указано в весовых процентах от комбинации всех компонентов. Содержание других компонентов указано в весовых процентах от содержания реакционноспособных компонентов, за исключением разбавителей.
Пример 2. Изготовление гидрогелевой контактной линзы
2
Реакционно-способные смеси мономеров из смеси 1 и сравнительной смеси 2 отверждали в атмосфере азота при температуре 60°C путем облучения видимым светом (лампы Philips TL03, интенсивность излучения ~ 2 мВт/см) в течение 15 минут. Каждый отвержденный полимер затем обработали разбавленным водным раствором хлористо-водородной кислоты и физиологическим раствором с боратным буфером (упаковочный раствор, pH 7,4-7,6) для определения относительной эффективности экстракции двух оснований (MIMI и TPA - сравнительное).
Отвержденные полимеры (по 6 линз) поместили в сцинтилляционные флаконы для изучения экстракции. Значения веса контактных линз, помещенных в каждый флакон, зафиксировали для определения эффективности экстракции. В таблице II приведен вес каждой помещенной системы и теоретические максимальные значения экстрагируемых аминов.
Таблица II -
отвержденные полимеры из реакционно-способных смесей мономеров, содержащих TPA и MIMI. Теоретическое содержание рассчитано на основании 0,44*23% вес. MIMI и 1,21*23% вес. TPA в соответствии с приведенными композициями.
Вес отвержденного полимера+разбавитель (мг)
Экстракционная среда
AMPS:MIMI
Теоретический [MIMI] (мкг/мл)
AMPS:TPA
Теоретический [TPA] (мкг/мл)
12,0 мл упаковочного раствора
124,3
10,5
124,7
28,9
12,0 мл упаковочного раствора
121,8
10,3
124,1
28,8
12,0 мл 2,54 мМ HCl
122,6
10,3
125,6
29,1
12,0 мл 2,54 мМ HCl
122,1
10,3
123,9
28,7
Пробы экстрагировали в указанной среде в течение 20 часов при комнатной температуре, и концентрации MIMI и TPA в растворе измерили с помощью способов, приведенных ниже. Упаковочный раствор - это раствор с боратным буфером, содержащий 0,185% вес. бората натрия и 0,926% вес. борной кислоты.
В полученных экстрактах выполнили анализ концентрации трипентиламина с помощью газовой хроматографии. Экстракты линзы разбавили в 2-пропаноле равного объема (приготовление образца) перед вводом. Приготовление и хроматографию стандартных растворов провели в следующих условиях: экстракция трипентиламина в 0,0012 М карбоната натрия в системе ИПС: вода в соотношении 90:10, затем введение пробы в газовый хроматограф с пламенно-ионизационным детектором (FID). Используемый трипентиламин наблюдался в виде двух пиков на газовой хроматограмме.
Содержание метилимидазола измерили с помощью изократической ВЭЖХ с УФ-детектированием, как описано ниже. Калибровочные эталоны приготовили из раствора 1-метилимидазола 1000 ч/м в 0,0025 Н HCl. 1-метилимидазол приобрели в компании Sigma Aldrich.
Подвижная фаза: смесь 5,0% ацетонитрила и 95% 0,005 Н водного раствора натриевой соли 1-октансульфоновой кислоты в воде Milli Q с pH ~ 2,5, отрегулированным с помощью фосфорной кислоты. После элюирования 1-метилимидазола колонку промывали 100%-м ацетонитрилом в течение четырех минут, после чего колонку снова приводили в равновесное состояние в течение 10 минут перед следующим анализом.
Колонка - колонка Agilent C18 (3,5 мкм 4,6×150 мм PN763953-902).
Скорость потока - 1,0 мл/мин.
Температура колонки - 30°C.
УФ-детектирование - 217 нм.
N-метилимидазол наблюдали при времени удержания приблизительно 10,8 минуты.
Измеренное содержание трипентиламина и N-метилимидазола из каждой системы, описанной выше, приведено в таблице III.
Таблица III
- количественное определение использованных экстрагированных оснований из отвержденных контактных линз в слабокислой (разб. HCl) и слабоосновной (упаковочный раствор) средах.
<u>Смесь 1</u>N-метилимидазол
<u>Сравнительная смесь 2</u>Трипентиламин
Экстракционная среда
Теоретическое (мкг/мл)
Измеренное (мкг/мл)
% восстановления
Теоретическое (мкг/мл)
Измеренное (мкг/мл)
% восстановления
12,0 мл упаковочного раствора
10,5
10,1
96,3
28,9
Н/о
Н/о
12,0 мл упаковочного раствора
10,3
10,1
98,3
28,8
Н/о
Н/о
12,0 мл 2,54 мМ HCl
10,3
9,9
95,8
29,1
29,5
101,3
12,0 мл 2,54 мМ HCl
10,3
10,0
97,1
28,7
29,4
102,3
При сравнении данных экстракции из смеси 1 и сравнительной смеси 2 видно, что соли, содержащие неполимеризуемые гидрофильные основания, такие как имидазол, гораздо легче удаляются из гидрогеля (более чем приблизительно 95% восстановления) с помощью нейтрального раствора, такого как упаковочный раствор, чем трипентиламин, который не продемонстрировал обнаруживаемого извлечения упаковочным раствором.
Подразумевается, что, хотя настоящее изобретение описано подробно, приводимое выше описание предназначено для иллюстрации и не ограничивает объем настоящего изобретения, который определяется объемом прилагаемой формулы изобретения. Другие аспекты, преимущества и модификации входят в формулу изобретения.