Оценка клинической эффективности смеси на основе высокогидролизованного казеина в диетотерапии тяжелых форм непереносимости белков коровьего молока у детей

В практику педиатра

Т.Э. Боровик, С.Г. Макарова, Т.В. Бушуева, С.Н. Сергеева

Научный центр здоровья детей РАМН, Москва

Оценка клинической эффективности смеси на основе высокогидролизованного казеина в диетотерапии тяжелых форм непереносимости белков коровьего молока у детей

Контактная информация:

Боровик Татьяна Эдуардовна, доктор медицинских наук, профессор, заведующая отделением питания здорового и больного ребенка НЦЗД РАМН Адрес: 119991, Москва, Ломоносовский проспект, д. 2/62, стр. 1, тел.: (499) 132-26-00 Статья поступила: 18.11.2011 г., принята к печати: 15.01.2012 г.

Пищевая аллергия у детей раннего возраста наиболее часто бывает вызвана различными фракциями белков коровьего молока. Учитывая важнейшую роль молочной составляющей в рационе питания детей первых лет жизни, основу лечебной диеты составляют специализированные продукты — смеси-гидролизаты. Авторами было проведено исследование по оценке клинической эффективности смеси на основе высокогидролизованного казеина. Смесь получали 46 детей в возрасте 2-12 мес со среднетяжелым (SCORAD & 20) или тяжелым (SCORAD & 50) индексом проявления пищевой аллергии. У 73% обследованных детей в начале исследования отмечалось повышение ^Е в сыворотке крови в 5-10 раз. В результате исследования у 96,2% детей отмечалось улучшение состояния кожных покровов, снижение уровня £Е, в том числе у 68% детей была достигнута клиническая ремиссия.

Ключевые слова: дети первого года жизни, аллергия к белкам коровьего молока, диетотерапия, смеси на основе высокогидролизованного казеина.

Пищевая аллергия (ПА) представляет собой одну из важных проблем современной педиатрии и детской аллергологии. В раннем детском возрасте причиной этого состояния чаще всего выступает непереносимость белков коровьего молока, а ее частота в популяции составляет около 2-3% [1-3]. Несмотря на то, что у значительной части детей к 3 годам формируется клиниче-

ская толерантность к белкам молока, у определенного процента детей ПА не проходит бесследно и становится дебютом «аллергического марша» [4, 5]. Основу лечения ПА у детей, наряду с медикаментозной и наружной терапией, составляет диетотерапия [6-8].

В профилактике аллергических болезней у детей широкое распространение получили смеси на основе

98

T.E. Borovik, S.G. Makarova, T.V. Bushueva, S.N. Sergeeva

Scientific Centre of Childrens Health, Moscow

Assessment of clinical efficacy of extensively hydrolyzed casein formula in dietotherapy of severe forms of intolerance to cow's milk protein in children

The cause of alimentary allergy in infants is most common associated with different fractions of cow milk protein intolerance. /As the milk component plays significant role in the diet of healthy infants and young children, the dietotherapy is based on special products — hydrolyzed formulas. The authors performed a research on assessment of the clinical efficacy of extensively hydrolyzed casein formula. This formula was given to 46 children at the age of 2-12 months with moderate (SCORAD ^ 20) and severe (SCORAD ^ 50) index of alimentary allergy manifestations. At the beginning of the investigation the increasing of serum IgE 5-10 times as normal was found in 73% of examined children. At the final follow-up the improvement of cutaneous symptoms, lowering of serum IgE were found in 96,2% of children, in 68% clinical remission was confirmed.

Key words: infants, allergy to cow milk proteins (cow milk proteins intolerance), dietotherapy, extensively hydrolyzed casein formulas.

частичных гидролизатов сывороточных белков, получившие название ГА-смеси (т. е. гипоаллергенные) [9, 10]. Они, прежде всего, показаны детям из группы высокого риска по развитию атопии и назначаются при необходимости перевода ребенка на смешанное или искусственное вскармливание при отсутствии клинических манифестаций ПА [11, 12]. При наличии легких или среднетяжелых форм ПА у детей продуктами выбора обычно служат смеси на основе высокого гидролиза сывороточных белков. При тяжелых формах ПА (распространенный атопический дерматит, анафилактический шок) наиболее высокой клинической эффективностью обладают специализированные смеси на основе высокого гидролиза казеина [13, 14]. Казеиновая фракция белков коровьего молока поддается более высокой степени гидролиза по сравнению с сывороточными белками. К тому же казеины сами по себе обладают меньшим аллергенным потенциалом, чем сывороточные белки.

Клиническое исследование специализированной смеси на основе высокогидролизованного казеина Фрисопеп АС (Фризленд Кампина, Голландия) у больных детей грудного возраста с пищевой аллергией проводилась в Научном центре здоровья детей РАМН в соответствии с принципами Good Clinical Practice (1991) и представляла собой открытое продольное, проспективное медицинское наблюдение.

Критериями отбора детей в клинические исследования служили:

• возраст детей от 1 мес до 1 года;

• наличие у пациентов атопического дерматита среднетяжелой (SCORAD & 20) или тяжелой (SCORAD & 50) степени с подострым или острым течением, и/или гастроинтестинальными проявлениями пищевой аллергии, подтвержденной аллергией к белкам коровьего/козьего молока (БКМ).

Критериями исключения из исследования служили:

• наличие инфекционных заболеваний во время проведения клинических испытаний;

• отсутствие положительного эффекта или ухудшение на фоне исследуемого продукта в течение 2-4 нед. Исследование предусматривало не менее 3 визитов,

общение с помощью телефонной связи, при необходимости по показаниям осуществлялась госпитализация. Продолжительность наблюдения составляла 12 нед.

На всех участников исследования были заведены формализованная история болезни, лист учета SCORAD (шкала оценка тяжести атопического дерматита), получено информированное согласие родителей ребенка на участие в исследовании.

В качестве допустимой сопутствующей терапии разрешались следующие препараты: антигистаминные и ферментные, пре- и пробиотики, наружная терапия.

Список неразрешенных препаратов и продуктов питания включал: системные глюкокортикостероиды, любые продукты, содержащие белки коровьего молока, козьего молока, сои и индивидуально непереносимые пациентом продукты, любые другие смеси на основе высоко- или частично гидролизованного молочного белка.

Для проведения клинического исследования продукта была использована схема обследования детей, включавшая такие параметры, как:

• оценка показателей физического развития: взвешивание — 1 раз в нед в течение исследования с использованием стандартизованных весов; изме-

рение длины тела — в начале и конце исследования с использованием стандартного ростомера;

• общеклиническая оценка состояния здоровья детей (общее состояние, эмоциональный тонус, аппетит, сон, результаты физикальных исследований и т. п.);

• оценка состояния кожи и динамики кожных поражений (зуда, нарушения сна и др.) по шкале SCORAD;

• оценка динамики симптомов со стороны желудочнокишечного тракта;

• оценка динамики иммунологических показателей (лакт-тест), клинических анализов крови и мочи, копрологии.

Назначение смеси

При введении исследуемой смеси соблюдались следующие правила:

• полная замена молочной составляющей рациона (или соевой смеси);

• постепенное введение смеси, начиная с 10 мл в каждое кормление в первый день, далее увеличение объема продукта на 30-60 мл ежедневно в каждое кормление до достижения необходимого объема; полный перевод на новую смесь в течение 5-7 дней;

• новую смесь давать только в отдельной бутылочке, не смешивая с вытесняемой смесью;

• изменение цвета стула на зеленовато-серый допустимо, не является причиной для отмены исследуемой смеси.

Медикаментозная терапия

В соответствии с протоколом симптоматическая медикаментозная терапия назначалась детям с изменениями характера стула, копрограммы, данных УЗИ, иммунологических показателей крови. Применялись ферментные препараты (Креон и др.), пребиотики и пробиотики, наружное лечение. Антигистаминные препараты (цетиризин и др.) назначались в случаях тяжелого течения дерматита, сопровождавшегося кожным зудом.

Характеристика лечебной смеси Фрисопеп АС

Исследуемая смесь представляет собой сухой продукт, созданный на основе гидролизата казеина с высокой степенью гидролиза для лечебного питания детей с рождения до 24 мес. Продукт содержит гидролизат казеина, растительные жиры (подсолнечное, пальмовое, рапсовое), углеводы (сироп глюкозы), обогащен витаминами, макро- и микроэлементами, таурином, холином, L-карнитином.

В состав белкового компонента входят преимущественно аминокислоты и протеины с небольшой молекулярной массой — менее 1,5 кЭ и низкой долей высокомолекулярных фрагментов — более 6,0 кЭ (табл. 1). Состав лечебной смеси приведен в табл. 2.

Таблица 1. Молекулярно-массовое распределение пептидных фракций в гипоаллергенной лечебной смеси

Размеры частиц (kD) % распределения

Свободные аминокислоты и пептиды менее 1,5 кЭ 94,2

1,5-3,5 5,5

3,5-6,0 0,16

Более 6,0 0,14

ПЕДИАТРИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ /2012/ ТОМ 9/ № 1

В практику педиатра

100

Таблица 2. Химический состав и энергетическая ценность лечебной смеси Фрисопеп АС

Содержание

Ингредиенты Единицы изме- рения в 100 г сухого продукта в 100 мл готового к употреблению продукта

Белок (гидролизат казеина) г 11,7 1,5

Жир г 27 3,5

линолевая кислота г 3400 440

а-линоленовая к-та мг 485 63

линолевая к-та / 14

жирные к-ты, %

Углеводы г 55,7 7,2

сироп глюкозы г 55,7 7,2

Минеральные вещества

Кальций мг 515 67

Фосфор мг 330 43

Железо мг 5,2 0,68

Медь мкг 375 49

Натрий мг 225 29

Калий мг 600 78

Хлорид мг 335 44

Магний мг 46 6,0

Цинк мг 4,6 0,60

Йод мкг 54 7,0

Марганец мкг 365 34

Селен мкг 7,0 0,91

Витамины

Витамин А мкг^Е 495 64

Ретинол мкг^Е 445 58

Бета-каротин мкг 310 40

Витамин Э3 МГК 9,3 1,2

Витамин Е мг 10 1,3

Витамин К1 мкг 38 4,9

Витамин В1 мкг 335 44

Витамин В2 мкг 700 91

Ниацин мкг^Е 7400 960

Витамин В6 мкг 300 39

Фолиевая кислота мкг 80 10

Пантотеновая кислота мкг 1730 225

Витамин В12 мкг 0,8 0,10

Биотин мкг 8,5 1,1

Витамин С мг 65 8,5

Таурин мг 35 4,6

Холин мг 60 7,8

1_-карнитин мг 12 1,6

Инозитол мг 115 15

Осмолярность мОсм/л +190

Энергетическая ценность кал 515 67

Как видно из табл. 2, лечебная смесь, созданная на основе высокого гидролиза казеина, является современным специализированным продуктом и соответствует требованиям Федерального закона Российской Федерации от 12 июня 2008 г. № 88-ФЗ «Технический регламент на молоко и молочную продукцию» и «Единым санитарно-эпидемиологическим и гигиеническим требованиям к товарам, подлежащим санитарноэпидемиологическому надзору (контролю)», утвержденным Решением Комиссии таможенного союза от 28 мая 2010 г. № 299 к данному виду продуктов детского питания.

Результаты дегустации показали, что исследуемая смесь имеет кремово-белый цвет, молочный запах и горьковатый вкус, свойственный продуктам, содержащим гидролизованный молочный белок.

Характеристика обследованных детей

Лечебную смесь получали 46 детей в возрасте от 2 до 12 мес. Средний возраст пациентов составил 6,1 мес. Все дети имели тяжелое или среднетяжелое течение атопического дерматита. К началу исследования у всех детей имелись кожные проявления пищевой аллергии в виде распространенной формы атопического дерматита: у 26 (56,5%) детей отмечалось тяжелое течение (SCORAD > 60), и они составили группу III, у 16 (34,7%) — среднетяжелое течение (20 < SCORAD ^ 60) в периоде обострения заболевания (группа II). У 4 (8,6%) детей со среднетяжелым течением атопического дерматита состояние кожных покровов соответствовало состоянию неполной клинической ремиссии (SCORAD < 20) — группа I (табл. 3).

Во всех случаях в ходе аллергологического обследования были выявлены повышенные уровни специфического иммуноглобулина (^) Е к БКМ и его фракциям (1-3 классы реакции) (табл. 4).

На фоне приема лечебной смеси у большинства пациентов (97,9%) наблюдалось значительное улучшение состояния кожных покровов. Обострение атопического дерматита было отмечено только у одного ребенка с высокой степенью сенсибилизации к БКМ, в том числе, к казеиновой фракции, вследствие чего этот пациент был исключен из исследования.

Оценка фактического питания и динамики физического развития детей на фоне вскармливания данной смесью показала, что рацион их соответствовал физиологическим потребностям (табл. 5), а среднесуточная прибавка массы тела не отличалась от таковой у здоровых детей (табл. 6).

Важно отметить, что улучшение состояния кожи начиналось уже на 1-2-й нед от начала применения исследуемой смеси. К 4-й нед терапии существенно уменьшалась распространенность кожных поражений: более чем в 5 раз по балльной оценке уменьшился зуд кожи и улучшился сон пациентов. Значительно снижалась интенсивность кожного процесса — уменьшилась выраженность эритемы, полностью купировалась экссудация. У 37 (82,2%) детей из 45 наблюдавшихся наступила неполная клиническая ремиссия, у 5 (11,1%) отмечалась заметная тенденция к улучшению, у 3 — сохранялись умеренные проявления атопического дерматита. В среднем индекс SCORAD у наблюдаемых детей уменьшился более чем в 3 раза и составил 18,4 против 59,8 до начала лечения. Динамика интенсивности кожных проявлений представлена в табл. 7.

В дальнейшем, на 3-4-м мес наблюдения, состояние кожи продолжало улучшаться, обострений атопи-

Заболевание, форма Распределение по возрасту

4-6 мес 7-12 мес Всего %

Атопический дерматит, среднетяжелое течение, неполная ремиссия, SCORAD ^ 20 группа I (п = 4) 0 4 4 8,7

Атопический дерматит, среднетяжелое течение, период обострения, 20 < SCORAD ^ 60 группа II (п = 16) 4 13 16 34,8

Атопический дерматит, тяжелое течение, SCORAD > 60 группа III (п = 26) 6 20 126 56,5

Всего 10 36 46 100

Сопутствующая патология

Лактазная недостаточность 5 2 7 15,2

Последствия церебральной ишемии 3 11 14 30,4

Гипотрофия I степени - 6 6 8,7

Железодефицитная анемия I степени 5 2 7 15,2

Дисфункции желудочно-кишечного тракта 7 6 13 28,3

Таблица 4. Частота выявления специфических к белкам коровьего молока, его фракциям и белку козьего молока у детей первого года жизни с пищевой аллергией

Иммуноглобулины (класс реакции) БКМ БСА* Казеин Р-ЛГ** Козье молоко

п % п % п % Абс. % Абс. %

I 14 31,0 8 17,2 6 13,8 8 17,2 13 29,3

II 6 12,0 3 6,9 1 1,7 1 1,7 2 5,2

III 4 8,6 5 10,3 0 0 0 0 4 8,6

Всего (!-Ш классы) 24 52,2 16 34,8 7 15,2 9 19,6 19 41,3

Примечание. БКМ — белок коровьего молока; * — бычий сывороточный альбумин; ** — р-лактальбумин.

Таблица 5. Содержание основных нутриентов и энергетическая ценность среднесуточных рационов при использовании лечебной смеси

Основные пищевые ингредиенты, г/кг Энергетическая

Суточный рацион/потребности белок жир углеводы ценность,

Рацион с использованием смеси Фрисопеп АС 2,9 ± 0,8 6,0 ± 0,5 12,0 ± 0,2 114 ± 0,2

Возрастные потребности* 2,2-2,9 5,5-5,6 13 110-115

Примечание. * — Нормы физиологических потребностей в энергии и пищевых веществах для различных групп населения Российской Федерации, Методические рекомендации (МР 2.3.1.2432-08), утверждены Главным санитарным врачом РФ Г.Г. Онищенко 18.12.2008.

Таблица 6. Среднемесячная прибавка массы тела у наблюдаемых детей с атопическим дерматитом, получавших лечебную смесь

Показатели Возраст детей

4-6 2 1 - 7

Среднемесячная прибавка массы тела у наблюдаемых детей (г/мес), М ±т 564 ± 68 430 ± 124

Физиологическая среднемесячная прибавка массы тела (г/мес) 700-400 500-300

Таблица 7. Динамика величины индекса SCORAD у детей с атопическим дерматитом, получавших лечебную смесь

Группы Число детей Индекс SCORAD

в начале наблюдения (М ± т) на фоне диетотерапии (М ± т)*

Группа I 4 12,5 ± 4,2 0

Группа II 16 42,9 ± 7,1** 5,3 ± 2,3**

Группа III 26 83,1 ± 8,7** 9,7 ± 2,2**

101

Примечание. * — через 1-1,5 мес от начала лечения; ** — р < 0,01.

ПЕДИАТРИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ /2012/ ТОМ 9/ № 1

В практику педиатра

102

ческого дерматита не отмечалось ни в одном случае. К концу периода наблюдения (через 5-6 мес) все пациенты находились в периоде стойкой клинической ремиссии. Легкие проявления атопического дерматита сохранялись у 14 (31,1%) детей, при этом площадь поражения составляла не более 5-10%, у большинства (31, 68,9%) наблюдавшихся больных аллергических изменений на коже не было. Индекс SCORAD уменьшился на 89,1% к концу исследования и составил 6,5 против 59,8 балла до применения исследуемой смеси. Сон у пациентов нормализовался по мере уменьшения кожного зуда.

Уровень общего ^Е на фоне приема лечебной смеси не повышался, у 30 (68%) детей отмечалось снижение чувствительности к белкам коровьего и козьего молока на 1 класс реакции. Повторное обследование с применением теста «ИФА-Лакттест» было проведено 7 детям, при этом ни в одном случае в сыворотке крови не определялись антитела класса ^Е к белково-пептидным фракциям исследуемой смеси.

Уровень общего ^Е на фоне приема смеси Фрисопеп АС не повышался, у 30 (68%) детей отмечалось снижение чувствительности к белкам коровьего и козьего молока до ЫИ класса реакции, у 5 (12%) — к белкам сои до !-И класса реакции.

По данным УЗИ органов брюшной полости, у большинства детей (68%), имевших признаки реактивного панкреатита, размеры поджелудочной железы нормализовались.

Данные копрологических исследований, проводимых в динамике (через 3 мес), свидетельствовали о хорошей перевариваемости и усвоении продукта, что проявлялось отсутствием в копрограммах высокого содержания растительной клетчатки, нейтрального жира, йодофильной флоры, слизи и лейкоцитов. У детей с нормальным стулом смена смеси не оказала на него существенного влияния. У пациентов с неустойчивым характером стула и с частичной лактазной недостаточностью стул нормализовался

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Детская аллергология / под ред. акад. РАМН А. А. Баранова, член-корр. РАМН И. И. Балаболкина. М.: ГЕОТАР-Медиа. 2006. 687 с.

2. Аллергология и иммунология / под ред. А.А. Баранова, РМ. Хаитова. М.: Союз педиатров России, 2011. 256 с. (Клинические рекомендации для педиатров).

3. Sampson H. A., Leung Y. M. Adverse reaction to food. In: Nelson textbook of Pediatrics. R. M. Kliegman et al. (Eds.). 18th ed. 2008: 986-990.

4. (ордеева Е. А. Особенности питания детей первого года жизни, страдающих пищевой аллергией. Лечащий врач. 2008; 4: 32-36.

5. Боровик Т. Э., Макарова С. Г., Сергеева С. Н., Гамалеева А. В. Роль смесей-гидролизатов белка в профилактике и диетотерапии пищевой аллергии у детей раннего возраста. Вопр. совр. педиатрии. 2010; 1: 12-18.

6. Zeiger R. S. Dietary aspects of food allergy prevention in infants and children. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2000; 30: 77-86.

7. Макарова И. В. Диетотерапия и комплексный подход к наружному лечению при атопическом дерматите у детей. Пособие для врачей. СПб. 2005 76 с.

8. Сергеева С. Н. Эффективность диетотерапии при пищевой аллергии у детей первого года жизни. Автореф. дис. ... канд. мед. наук. Москва. 2011. 30 с.

на 5-7-й день введения лечебной смеси. При повторном исследовании ни у одного ребенка не отмечалось повышенной экскреции лактозы с калом.

На фоне диетотерапии с использованием исследуемой смеси всем детям последовательно были введены гипоаллергенные продукты прикорма (безмолочные каши, овощное, мясное и фруктовое пюре). Через 3 мес на фоне вскармливания лечебной смесью и введения продуктов прикорма у детей с железодефицитной анемией I степени уровень гемоглобина в крови повысился до 110 г/л.

Заключение

Результаты клинического исследования смеси на основе высокогидролизованного казеина свидетельствуют о том, что Фрисопеп АС соответствует современным, требованиям, предъявляемым к составу и показателям безопасности специализированных смесей для лечебного питания детей с тяжелыми проявлениями аллергии к белкам коровьего молока.

Высокая эффективность диетотерапии с использованием указанного продукта подтверждается стойкой положительной динамикой со стороны кожных и гастроинтестинальных проявлений аллергии, физического развития, иммунологических показателей крови, копрограм-мы и других лабораторных данных.

В табл. 2 приведен состав лечебной смеси в период проведения данного исследования. В настоящее время в состав смеси внесены некоторые изменения, в частности добавлены нуклеотиды, обладающие иммуномодулирующим действием.

Проведенные исследования позволяют высоко оценить качество, безопасность и клиническую эффективность смеси на основе высокогидролизованного белка при атопическом дерматите различной степени тяжести, обусловленном пищевой и/или поливалентной аллергией, и считать целесообразным ее назначение при данном виде патологии у детей грудного и раннего возраста.

9. Боровик Т. Э., Макарова С. Г., Казакова С. Н. и др. Смеси на основе гидролизатов белка в профилактике и диетотерапии пищевой аллергии у детей. Лечащий врач. 2008; 7: 32-35.

10. Host A., Kolezko B., Dreborg S. еt al. Dietary products used in infancy for treatment and prevention of food allergy. Joint statement of the European Society for Pediatric Allergology and Clinical Immunology ((ESPACI), Committee on Hypoallergenic Formulas and the European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition (ESPGHAN) Committee on Nutrition. Arch Dis Child. 1999; 81: 80-84.

11. Боровик Т. Э. Профилактика пищевой аллергии у грудных детей. В кн.: Питание матери и ребенка. Москва. 2006. С. 120-125.

12. Диетотерапия и диетопрофилактика пищевой аллергии. Национальная программа оптимизация вскармливания детей первого года жизни в Российской Федерации. Союз педиатров России. Москва. 2010. С. 29-33.

13. Vandenplas Y., Brueton M., Dupont Ch. et al. Guidelines for the diagnosis and management of cows milk protein allergy in infants. Arch Dis Child. 2007; 92: 902-908.

14. Терхегген-Ларго С., Хау И. М., Шаафсма А., Воутерс Е. Клиническая оценка новой смеси на основе глубокого гидролизата белка у детей с аллергией к белкам коровьего молока: двойное слепое перекрестное исследование. Вопр. дет. диетол. 2005; 5: 10-14.