НУКЛЕИНОВАЯ КИСЛОТА, СОДЕРЖАЩАЯ ИЛИ КОДИРУЮЩАЯ СТРУКТУРУ "СТЕБЕЛЬ-ПЕТЛЯ" ГИСТОНОВ И ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЬ ПОЛИ(А) ИЛИ СИГНАЛ ПОЛИАДЕНИЛИРОВАНИЯ, ДЛЯ ПОВЫШЕНИЯ ЭКСПРЕССИИ КОДИРУЕМОГО ТЕРАПЕВТИЧЕСКОГО БЕЛКА

1. Последовательность нуклеиновой кислоты, содержащая или кодирующая:
а) кодирующую область, кодирующую по меньшей мере один пептид или белок;
b) по меньшей мере одну структуру "стебель-петля" гистонов, и
с) последовательность поли(А) или сигнал полиаденилирования;
где указанный пептид или белок содержит терапевтический белок или его фрагмент, вариант или производное, выбранные из:
(i) терапевтических белков, используемых для лечения метаболических или эндокринных нарушений;
(ii) терапевтических белков, используемых для лечения нарушений крови, заболеваний сердечно-сосудистой системы, заболеваний дыхательной системы, раковых или опухолевых заболеваний, инфекционных заболеваний или иммунодефицитов;
(iii) терапевтических белков, используемых для гормонозаместительной терапии;
(iv) терапевтических белков, используемых для перепрограммирования соматических клеток в плюри- или омнипотентные стволовые клетки;
(v) терапевтических белков, выбранных из адъювантных или иммуностимулирующих белков; и
(vi) антител.
2. Последовательность нуклеиновой кислоты по п. 1, где по меньшей мере одна структура "стебель-петля" гистонов является гетерологичной в отношении кодирующей области, кодирующей по меньшей мере один пептид или белок, где кодирующая область, предпочтительно, не должна кодировать белок гистона или его фрагмент, производное или вариант, выполняющий функцию гистона или гистоноподобную функцию.
3. Последовательность нуклеиновой кислоты по п. 1 или 2, где пептид или белок, кодированный кодирующей областью, содержит терапевтический белок или его фрагмент, вариант или производное, где фрагмент, вариант или производное терапевтического белка сохраняет по меньшей мере 50% биологической активности природного полноразмерного терапевтического белка.
4. Последовательность нуклеиновой кислоты по п. 1 или 2, где кодирующая область не кодирует репортерный белок, маркерный или селективный белок.
5. Последовательность нуклеиновой кислоты по п. 1 или 2, где указанный пептид или белок содержит терапевтический белок или его фрагмент, вариант или производное, выбранные из терапевтических белков, используемых для лечения метаболических или эндокринных нарушений, включая кислую сфингомиелиназу, адипотид, бета-агалсидазу, альглюкозидазу, альфа-галактозидазу А, альфа-глюкозидазу, альфа-L-идуронидазу, альфа-N-ацетилглюкозаминидазу, амфирегулин, ангиопоэтины (Ang1, Ang2, Ang3, Ang4, ANGPTL2, ANGPTL3, ANGPTL4, ANGPTL5, ANGPTL6, ANGPTL7), бета-целлулин, бета-глюкуронидазу, костные морфогенетические белки ВМР (ВМР1, ВМР2, ВМР3, ВМР4, ВМР5, ВМР6, ВМР7, ВМР8а, ВМР8b, ВМР10, ВМР15), белок CLN6, эпидермальный фактор роста (EGF), эпиген, эпирегулин, фактор роста фибробластов (FGF, FGF-1, FGF-2, FGF-3, FGF-4, FGF-5, FGF-6, FGF-7, FGF-8, FGF-9, FGF-10, FGF-11, FGF-12, FGF-13, FGF-14, FGF-16, FGF-17, FGF-18, FGF-19, FGF-20, FGF-21, FGF-22, FGF-23), галсульфазу, грелин, глюкоцереброзидазу, GM-CSF, гепарин-связывающий EGF-подобный фактор роста (НВ-EGF), фактор роста гепатоцитов (HGF), гепцидин, альбумин человека, повышенную потерю альбумина, идурсульфазу (идуронат-2-сульфатаза), интегрины αVβ3, αVβ5 и α5β1, лудуронат-сульфатазу, ларонидазу, N-ацетилгалактозамин-4-сульфатазу (rhASB; галсульфазу, арилсульфатазу А (ARSA), арилсульфатазу В (ARSB)), N-ацетилглюкозамин-6-сульфатазу, фактор роста нервов (NGF, нейротрофический фактор, выделенный из головного мозга (BDNF), нейротрофин-3 (NT-3) и нейротрофин 4/5 (NT-4/5), нейрорегулин (NRG1, NRG2, NRG3, NRG4), нейропилин (NRP-1, NRP-2), обестатин, тромбоцитарный фактор роста (PDGF (PDFF-A, PDGF-B, PDGF-C, PDGF-D), рецептор бета-TGF (эндоглин, рецептор бета-TGF 1, рецептор бета-TGF 2, рецептор бета-TGF 3), тромбопоэтин (ТНРО) (фактор роста и развития мегакариоцитов (MGDF)), трансформирующий фактор роста (TGF (TGF-a, бета-TGF (TGFbeta1, TGFbeta2 и TGFbeta3))), VEGF (VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, VEGF-E, VEGF-F и PIGF), незиритид, трипсин, адренокортикотрофический гормон (АСТН), атриал-натриуретический пептид (ANP), холецистокинин, гастрин, лептин, окситоцин, соматостатин, вазопрессин (антидиуретический гормон), кальцитонин, эксенатид, гормон роста (GH), соматотропин, инсулин, инсулиноподобный фактор роста 1 (IGF-1), мекасермин ринфабат, аналог IGF-1, мекасермин, аналог IGF-1, пегвисомант, прамлинтид, терипаратид (остатки 1-34 паращитовидного гормона человека), бекаплермин, альфа-диботермин (костный морфогенетический белок 2), ацетат гистрелина (гонадолиберин, GnRH), октреотид и палифермин (фактор роста кератиноцитов, KGF);
из терапевтических белков, используемых для лечения нарушений крови, заболеваний сердечно-сосудистой системы, заболеваний дыхательной системы, раковых или опухолевых заболеваний, инфекционных заболеваний или иммунодефицитов, включая альтеплазу (активатор плазминогена ткани, tPA), анистреплазу, антитромбин III (AT-III), бивалирудин, альфа-дарбепоэтин, альфа-дротрекогин (активированный белок С), эритропоэтин, альфа-эпоэтин, фактор IX, фактор VIIa, фактор VIII, лепирудин, концентрат белка С, ретеплазу (делеционный мутеин tPA), стрептокиназу, тенектеплазу, урокиназу, ангиостатин, иммунотоксин против CD22, денилейкин дифтитокс, иммуноцианин, MPS (металлопанстимулин), афлиберцепт, эндостатин, коллагеназу, дезоксирибонуклеазу I человека, дорназу, гиалуронидазу, папаин, L-аспарагиназу, Peg-аспарагиназу, расбуриказу, хорионический гонадотропин человека (HCG), фолликулостимулирующий гормон человека (FSH), альфа-лутропин, пролактин, ингибитор альфа-1-протеиназы, лактазу, ферменты поджелудочной железы (липаза, амилаза, протеаза), аденозиндеаминазу (бычья пегадемаза, PEG-ADA), абатацепт, алефацепт, анакинру, этанерцепт, антагонист рецептора интерлейкина-1 (IL-1), тимулин, антагонист альфа-TNF, энфувиртид и тимозина α1;
из терапевтических белков, выбранных из адъювантных или иммуностимулирующих белков, включая адъювантные белки человека, в частности, паттерн-распознающие рецепторы TLR1, TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR7, TLR8, TLR9, TLR10, TLR11; NOD1, NOD2, NOD3, NOD4, NOD5, NALP1, NALP2, NALP3, NALP4, NALP5, NALP6, NALP6, NALP7, NALP7, NALP8, NALP9, NALP10, NALP11, NALP12, NALP13, NALP14, IPAF, NAIP, CIITA, RIG-1, MDA5 и LGP2, трансдукторы сигналов сигнального пути TLR, включающие адапторные белки, включающие, например, Trif и Cardif; компоненты сигнального пути мелких GTPaз (RhoA, Ras, Rac1, Cdc42, Rab и т.д.), компоненты сигнального пути РIP (PI3K, Src-киназы и т.д.), компоненты МуD88-зависимого сигнального пути (MyD88, IRAK1, IRAK2, IRAK4, TIRAP, TRAF6 и т.д.), компоненты MyD88-независимого сигнального пути (TICAM1, TICAM2, TRAF6, TBK1, IRF3, TAK1, IRAK1 и т.д.); активированные киназы, включающие, например, Akt, MEKK1, MKK1, MKK3, MKK4, MKK6, MKK7, ERK1, ERK2, GSK3, PKC киназы, PKD киназы, GSK3 киназы, JNK, p38MAPK, TAK1, IKK и ТАК1; активированные факторы транскрипции, включающие, например, NF-κB, c-Fos, c-Jun, c-Myc, CREB, AP-1, Elk-1, ATF2, IRF-3, IRF-7, белки теплового шока, такие как HSP10, HSP60, HSP65, HSP70, HSP75 и HSP90, gp96, фибриноген, дополнительный домен А повтора TypIII фибронектина; компоненты системы комплементов, включающие C1q, MBL, C1r, C1s, C2b, Bb, D, MASP-1, MASP-2, C4b, C3b, C5a, C3a, C4a, C5b, C6, C7, C8, C9, CR1, CR2, CR3, CR4, C1qR, C1INH, C4bp, MCP, DAF, H, I, P и CD59, или индуцированные гены-мишени, включающие, например, бета-дефенсин, белки поверхности клетки; адъювантные белки человека, включающие trif, лиганд flt-3, Gp96 или фибронектин, цитокины, индуцирующие или усиливающие врожденную иммунную реакцию, которые включают альфа-IL-1, бета-IL-1, IL-2, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-12, IL-13, IL-15, IL-16, IL-17, IL-18, IL-21, IL-23, альфа-TNF, альфа-IFN, бета-IFN, гамма-IFN, GM-CSF, G-CSF, М-CSF; хемокины, включающие IL-8, IP-10, MCP-1, альфа-MIP-1, RANTES, эотаксин, CCL21; цитокины, высвобождаемые из макрофагов, включающие IL-1, IL-6, IL-8, IL-12 и альфа-TNF, а также IL-1R1 и альфа-IL-1;
из бактеральных (адъювантных) белков, в частности, бактериальных белков теплового шока или белков-компаньонов, включающих Hsp60, Hsp70, Hsp90, Hsp100; OmpA (белок наружной мембраны) из грамотрицательных бактерий; бактериальные порины, включающие OmpF; бактериальные токсины, включающие коклюшный токсин (РТ) из Bordetella pertussis, аденилатциклазу коклюшного токсина СуаА и СуаС из Bordetella pertussis, мутант РТ-9К/129G из коклюшного токсина, аденилатциклазу коклюшного токсина СуаА и СуаС из Bordetella pertussis, столбнячный токсин, холерный токсин (СТ), В-субъединицу холерного токсина, мутант СТК63 из холерного токсина, мутант СТЕ112К из СТ, термолабильный энтеротоксин (LT) Escherichia coli, В-субъединицу из термолабильного энтеротоксина (LTB), мутанты термолабильного энтеротоксина Escherichia coli с уменьшенной токсичностью, включая LTK63, LTR72; модулин, растворимый в феноле; нейтрофил-активирующий белок (HP-NAP) из Helicobacter pylori, поверхностно-активный белок D; липопротеин наружного белка А из Borrelia burgdorferi, Ag38 (антиген длиной 38 кДа) из Mycobacterium tuberculosis, белки из бактериальной фимбрии; энтеротоксин СТ из Vibrio cholerae, пилин из пили грамотрицательных бактерий, поверхностно-активный белок А и бактериальные флагеллины;
из (адъювантных) белков простейших, включающих, в частности, Тс52 из Trypanosoma cruzi, PFTG из Trypanosoma gondii, белки теплового шока простейших, LeIF из Leishmania spp., профилирующий белок из Toxoplasma gondii, вирусные (адъювантные) белки, в частности, гибридный гликопротеин респираторно-синцитиального вируса (F-протеин), белок оболочки вируса ММТ, белок вируса мышиного лейкоза, белок гемагглютинина вируса кори дикого типа, грибные (адъювантные) белки, в частности, грибной иммуномодулирующий белок (FIP, LZ-8) и гемоцианин лимфы улитки (KLH), OspA;
из терапевтических белков, используемых для гормонозаместительной терапии, включающих, в частности, эстрогены, прогестерон или прогестины и тестостерон;
из терапевтических белков, используемых для перепрограммирования соматических клеток в плюри- или омнипотентные стволовые клетки, включающие, в частности, Oct-3/4, семейство Sox генов (Sox1, Sox2, Sox3 и Sox15), семейство Klf (Klf1, Klf2, Klf4 и Klf5), семейство Myc (c-myc, L-myc и N-myc), Nanog и LIN28;
из терапевтических белков, выбранных из антител, используемых для лечения раковых или опухолевых заболеваний, включающих, в частности, 131I-тозитумомаб, 3F8, 8H9, абаговомаб, адекатумумаб, афутузумаб, алацизумаб пеголь, алемтузумаб, аматуксимаб, АМЕ-133v, AMG 102, анатумомаб мафенатокс, аполизумаб, бавитуксимаб, бектумомаб, белимумаб, бевацизумаб, биватузумаб мертанзин, блинатумомаб, брентуксимаб ведотин, кантузумаб, кантузумаб мертанзин, кантузумаб равтанзин, капромаб пендетид, карлумаб, катумаксомаб, цетуксимаб, цитатузумаб богатокс, циксутумумаб, кливатузумаб тетраксетан, CNTO 328, CNTO 95, конатумумаб, дацетузумаб, далотузумаб, денозумаб, детумомаб, дрозитумаб, экромексимаб, эдреколомаб, элотузумаб, элсилимомаб, энаватузумаб, энситуксимаб, эпратузумаб, эртумаксомаб, эртумаксомаб, этарацизумаб, фарлетузумаб, FBTA05, фиклатузумаб, фигитумумаб, фланвотумаб, галиксимаб, ганитумаб, GC1008, гемтузумаб, гемтузумаб озогамицин, гирентуксимаб, глембатумумаб ведотин, GS6624, HuC242-DM4, HuHMFG1, HuN901-DM1, ибритумомаб, икрукумаб, ID09C3, индатуксимаб равтанзин, инотузумаб озогамицин, интетумумаб, ипилимумаб, иратумумаб, лабетузумаб, лексатумумаб, линтузумаб, лорвотузумаб мертанзин, лукатумумаб, лумиликсимаб, мапатумумаб, матузумаб, MDX-060, MEDI 522, митумомаб, могамулизумаб, MORab-003, MORab-009, моксетумомаб пазудотокс, МТ103, наколомаб тафенатокс, наптумомаб эстафенатокс, нарнатумаб, нецитумумаб, нимотузумаб, оларатумаб, онартузумаб, опортузумаб монатокс, ореговомаб, РАМ4, панитумумаб, патритумаб, пемтумомаб, пертузумаб, притумумаб, ракотумомаб, радретумаб, рамуцирумаб, рилотумумаб, ритуксимаб, робатумумаб, самализумаб, SGN-30, SGN-40, сибротузумаб, силтуксимаб, табалумаб, такатузумаб тетраксетан, таплитумомаб паптокс, тенатумомаб, тепротумумаб, TGN1412, тицилимумаб (= тремелимумаб), тигатузумаб, TNX-650, тозитумомаб, трастузумаб, TRBS07, тремелимумаб, TRU-016, тукотузумаб целмолейкин, ублитуксимаб, урелумаб, велтузумаб, велтузумаб (IMMU-106), волоциксимаб, вотумумаб, WX-G250, залутумумаб и занолимумаб;
из антител, используемых для лечения иммунных нарушений, включающих, в частности, эфализумаб, эпратузумаб, этролизумаб, фонтолизумаб, иксекизумаб, меполизумаб, милатузумаб, смешанные иммуноглобулины, приликсимаб, ритуксимаб, ронтализумаб, руплизумаб, сарилумаб, ведолизумаб, визилизумаб, реслизумаб, адалимумаб, азелизумаб, атинумаб, атлизумаб, бертилимумаб, безилесомаб, BMS-945429, бриакинумаб, бродалумаб, канакинумаб, цертолизумаб пеголь, эрлизумаб, фезакинумаб, голимумаб, гомиликсимаб, инфликсимаб, маврилимумаб, натализумаб, окрелизумаб, одулимомаб, офатумумаб, озорализумаб, пекселизумаб, ровелизумаб, SBI-087, SBI-087, секукинумаб, сирукумаб, тализумаб, тоцилизумаб, торализумаб, TRU-015, TRU-016, устекинумаб, вепалимомаб, золимомаб аритокс, сифалимумаб, лумиликсимаб и иммуноглобулин Rho(D);
из антител, используемых для лечения инфекционных заболеваний, включающих, в частности, афелимомаб, CR6261, эдобакомаб, эфунгумаб, эксбивирумаб, фелвизумаб, форавирумаб, ибализумаб, либивирумаб, мотавизумаб, небакумаб, тувирумаб, уртоксазумаб, бавитуксимаб, пагибаксимаб, паливизумаб, панобакумаб, PRO 140, рафивирумаб, раксибакумаб, регавирумаб, севирумаб, сувизумаб и тефибазумаб;
из антител, используемых для лечения нарушений крови, включающих, в частности, абциксимаб, аторолимумаб, экулизумаб, меполизумаб и милатузумаб;
из антител, используемых для иммунорегуляции, включающих, в частности, антитимоцитарный глобулин, базиликсимаб, цеделизумаб, даклизумаб, гавилимомаб, инолимомаб, муромонаб-CD3, одулимомаб и сиплизумаб;
из антител, используемых для лечения диабета, включающих, в частности, гевокизумаб, отеликсизумаб и теплизумаб;
из антител, используемых для лечения болезни Альцгеймера, включающих, в частности, бапинеузумаб, кренезумаб, гантенерумаб, понезумаб, R1450 и соланезумаб;
из антител, используемых для лечения астмы, включающих, в частности, бенрализумаб, энокизумаб, келиксимаб, лебрикизумаб, омализумаб, окселумаб, пасколизумаб и тралокинумаб;
и из антител, используемых для лечения смешанных нарушений, включающих, в частности, блосозумаб, CaroRx, фрезолимумаб, фулранумаб, ромосозумаб, стамулумаб, танезумаб и ранибизумаб.
6. Последовательность нуклеиновой кислоты по п. 4, где указанный пептид или белок содержит терапевтический белок или его фрагмент, вариант или производное, выбранные из терапевтических белков, используемых для лечения метаболических или эндокринных нарушений, включая кислую сфингомиелиназу, адипотид, бета-агалсидазу, альглюкозидазу, альфа-галактозидазу А, альфа-глюкозидазу, альфа-L-идуронидазу, альфа-N-ацетилглюкозаминидазу, амфирегулин, ангиопоэтины (Ang1, Ang2, Ang3, Ang4, ANGPTL2, ANGPTL3, ANGPTL4, ANGPTL5, ANGPTL6, ANGPTL7), бета-целлулин, бета-глюкуронидазу, костные морфогенетические белки ВМР (ВМР1, ВМР2, ВМР3, ВМР4, ВМР5, ВМР6, ВМР7, ВМР8а, ВМР8b, ВМР10, ВМР15), белок CLN6, эпидермальный фактор роста (EGF), эпиген, эпирегулин, фактор роста фибробластов (FGF, FGF-1, FGF-2, FGF-3, FGF-4, FGF-5, FGF-6, FGF-7, FGF-8, FGF-9, FGF-10, FGF-11, FGF-12, FGF-13, FGF-14, FGF-16, FGF-17, FGF-18, FGF-19, FGF-20, FGF-21, FGF-22, FGF-23), галсульфазу, грелин, глюкоцереброзидазу, GM-CSF, гепарин-связывающий EGF-подобный фактор роста (НВ-EGF), фактор роста гепатоцитов (HGF), гепцидин, альбумин человека, повышенную потерю альбумина, идурсульфазу (идуронат-2-сульфатаза), интегрины αVβ3, αVβ5 и α5β1, лудуронат-сульфатазу, ларонидазу, N-ацетилгалактозамин-4-сульфатазу (rhASB; галсульфазу, арилсульфатазу А (ARSA), арилсульфатазу В (ARSB)), N-ацетилглюкозамин-6-сульфатазу, фактор роста нервов (NGF, нейротрофический фактор, выделенный из головного мозга (BDNF), нейротрофин-3 (NT-3) и нейротрофин 4/5 (NT-4/5), нейрорегулин (NRG1, NRG2, NRG3, NRG4), нейропилин (NRP-1, NRP-2), обестатин, тромбоцитарный фактор роста (PDGF (PDFF-A, PDGF-B, PDGF-C, PDGF-D), рецептор бета-TGF (эндоглин, рецептор бета-TGF 1, рецептор бета-TGF 2, рецептор бета-TGF 3), тромбопоэтин (ТНРО) (фактор роста и развития мегакариоцитов (MGDF)), трансформирующий фактор роста (TGF (TGF-a, бета-TGF (TGFbeta1, TGFbeta2 и TGFbeta3))), VEGF (VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, VEGF-E, VEGF-F и PIGF), незиритид, трипсин, адренокортикотрофический гормон (АСТН), атриал-натриуретический пептид (ANP), холецистокинин, гастрин, лептин, окситоцин, соматостатин, вазопрессин (антидиуретический гормон), кальцитонин, эксенатид, гормон роста (GH), соматотропин, инсулин, инсулиноподобный фактор роста 1 (IGF-1), мекасермин ринфабат, аналог IGF-1, мекасермин, аналог IGF-1, пегвисомант, прамлинтид, терипаратид (остатки 1-34 паращитовидного гормона человека), бекаплермин, альфа-диботермин (костный морфогенетический белок 2), ацетат гистрелина (гонадолиберин, GnRH), октреотид и палифермин (фактор роста кератиноцитов, KGF);
из терапевтических белков, используемых для лечения нарушений крови, заболеваний сердечно-сосудистой системы, заболеваний дыхательной системы, раковых или опухолевых заболеваний, инфекционных заболеваний или иммунодефицитов, включая альтеплазу (активатор плазминогена ткани, tPA), анистреплазу, антитромбин III (AT-III), бивалирудин, альфа-дарбепоэтин, альфа-дротрекогин (активированный белок С), эритропоэтин, альфа-эпоэтин, фактор IX, фактор VIIa, фактор VIII, лепирудин, концентрат белка С, ретеплазу (делеционный мутеин tPA), стрептокиназу, тенектеплазу, урокиназу, ангиостатин, иммунотоксин против CD22, денилейкин дифтитокс, иммуноцианин, MPS (металлопанстимулин), афлиберцепт, эндостатин, коллагеназу, дезоксирибонуклеазу I человека, дорназу, гиалуронидазу, папаин, L-аспарагиназу, Peg-аспарагиназу, расбуриказу, хорионический гонадотропин человека (HCG), фолликулостимулирующий гормон человека (FSH), альфа-лутропин, пролактин, ингибитор альфа-1-протеиназы, лактазу, ферменты поджелудочной железы (липаза, амилаза, протеаза), аденозиндеаминазу (бычья пегадемаза, PEG-ADA), абатацепт, алефацепт, анакинру, этанерцепт, антагонист рецептора интерлейкина-1 (IL-1), тимулин, антагонист альфа-TNF, энфувиртид и тимозина α1;
из терапевтических белков, выбранных из адъювантных или иммуностимулирующих белков, включая адъювантные белки человека, в частности, паттерн-распознающие рецепторы TLR1, TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR7, TLR8, TLR9, TLR10, TLR11; NOD1, NOD2, NOD3, NOD4, NOD5, NALP1, NALP2, NALP3, NALP4, NALP5, NALP6, NALP6, NALP7, NALP7, NALP8, NALP9, NALP10, NALP11, NALP12, NALP13, NALP14, IPAF, NAIP, CIITA, RIG-1, MDA5 и LGP2, трансдукторы сигналов сигнального пути TLR, включающие адапторные белки, включающие, например, Trif и Cardif; компоненты сигнального пути мелких GTPaз (RhoA, Ras, Rac1, Cdc42, Rab и т.д.), компоненты сигнального пути РIP (PI3K, Src-киназы и т.д.), компоненты МуD88-зависимого сигнального пути (MyD88, IRAK1, IRAK2, IRAK4, TIRAP, TRAF6 и т.д.), компоненты MyD88-независимого сигнального пути (TICAM1, TICAM2, TRAF6, TBK1, IRF3, TAK1, IRAK1 и т.д.); активированные киназы, включающие, например, Akt, MEKK1, MKK1, MKK3, MKK4, MKK6, MKK7, ERK1, ERK2, GSK3, PKC киназы, PKD киназы, GSK3 киназы, JNK, p38MAPK, TAK1, IKK и ТАК1; активированные факторы транскрипции, включающие, например, NF-κB, c-Fos, c-Jun, c-Myc, CREB, AP-1, Elk-1, ATF2, IRF-3, IRF-7, белки теплового шока, такие как HSP10, HSP60, HSP65, HSP70, HSP75 и HSP90, gp96, фибриноген, дополнительный домен А повтора TypIII фибронектина; компоненты системы комплементов, включающие C1q, MBL, C1r, C1s, C2b, Bb, D, MASP-1, MASP-2, C4b, C3b, C5a, C3a, C4a, C5b, C6, C7, C8, C9, CR1, CR2, CR3, CR4, C1qR, C1INH, C4bp, MCP, DAF, H, I, P и CD59, или индуцированные гены-мишени, включающие, например, бета-дефенсин, белки поверхности клетки; адъювантные белки человека, включающие trif, лиганд flt-3, Gp96 или фибронектин, цитокины, индуцирующие или усиливающие врожденную иммунную реакцию, которые включают альфа-IL-1, бета-IL-1, IL-2, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-12, IL-13, IL-15, IL-16, IL-17, IL-18, IL-21, IL-23, альфа-TNF, альфа-IFN, бета-IFN, гамма-IFN, GM-CSF, G-CSF, М-CSF; хемокины, включающие IL-8, IP-10, MCP-1, альфа-MIP-1, RANTES, эотаксин, CCL21; цитокины, высвобождаемые из макрофагов, включающие IL-1, IL-6, IL-8, IL-12 и альфа-TNF, а также IL-1R1 и альфа-IL-1;
из бактеральных (адъювантных) белков, в частности, бактериальных белков теплового шока или белков-компаньонов, включающих Hsp60, Hsp70, Hsp90, Hsp100; OmpA (белок наружной мембраны) из грамотрицательных бактерий; бактериальные порины, включающие OmpF; бактериальные токсины, включающие коклюшный токсин (РТ) из Bordetella pertussis, аденилатциклазу коклюшного токсина СуаА и СуаС из Bordetella pertussis, мутант РТ-9К/129G из коклюшного токсина, аденилатциклазу коклюшного токсина СуаА и СуаС из Bordetella pertussis, столбнячный токсин, холерный токсин (СТ), В-субъединицу холерного токсина, мутант СТК63 из холерного токсина, мутант СТЕ112К из СТ, термолабильный энтеротоксин (LT) Escherichia coli, В-субъединицу из термолабильного энтеротоксина (LTB), мутанты термолабильного энтеротоксина Escherichia coli с уменьшенной токсичностью, включая LTK63, LTR72; модулин, растворимый в феноле; нейтрофил-активирующий белок (HP-NAP) из Helicobacter pylori, поверхностно-активный белок D; липопротеин наружного белка А из Borrelia burgdorferi, Ag38 (антиген длиной 38 кДа) из Mycobacterium tuberculosis, белки из бактериальной фимбрии; энтеротоксин СТ из Vibrio cholerae, пилин из пили грамотрицательных бактерий, поверхностно-активный белок А и бактериальные флагеллины;
из (адъювантных) белков простейших, включающих, в частности, Тс52 из Trypanosoma cruzi, PFTG из Trypanosoma gondii, белки теплового шока простейших, LeIF из Leishmania spp., профилирующий белок из Toxoplasma gondii, вирусные (адъювантные) белки, в частности, гибридный гликопротеин респираторно-синцитиального вируса (F-протеин), белок оболочки вируса ММТ, белок вируса мышиного лейкоза, белок гемагглютинина вируса кори дикого типа, грибные (адъювантные) белки, в частности, грибной иммуномодулирующий белок (FIP, LZ-8) и гемоцианин лимфы улитки (KLH), OspA;
из терапевтических белков, используемых для гормонозаместительной терапии, включающих, в частности, эстрогены, прогестерон или прогестины и тестостерон;
из терапевтических белков, используемых для перепрограммирования соматических клеток в плюри- или омнипотентные стволовые клетки, включающие, в частности, Oct-3/4, семейство Sox генов (Sox1, Sox2, Sox3 и Sox15), семейство Klf (Klf1, Klf2, Klf4 и Klf5), семейство Myc (c-myc, L-myc и N-myc), Nanog и LIN28;
из терапевтических белков, выбранных из антител, используемых для лечения раковых или опухолевых заболеваний, включающих, в частности, 131I-тозитумомаб, 3F8, 8H9, абаговомаб, адекатумумаб, афутузумаб, алацизумаб пеголь, алемтузумаб, аматуксимаб, АМЕ-133v, AMG 102, анатумомаб мафенатокс, аполизумаб, бавитуксимаб, бектумомаб, белимумаб, бевацизумаб, биватузумаб мертанзин, блинатумомаб, брентуксимаб ведотин, кантузумаб, кантузумаб мертанзин, кантузумаб равтанзин, капромаб пендетид, карлумаб, катумаксомаб, цетуксимаб, цитатузумаб богатокс, циксутумумаб, кливатузумаб тетраксетан, CNTO 328, CNTO 95, конатумумаб, дацетузумаб, далотузумаб, денозумаб, детумомаб, дрозитумаб, экромексимаб, эдреколомаб, элотузумаб, элсилимомаб, энаватузумаб, энситуксимаб, эпратузумаб, эртумаксомаб, эртумаксомаб, этарацизумаб, фарлетузумаб, FBTA05, фиклатузумаб, фигитумумаб, фланвотумаб, галиксимаб, ганитумаб, GC1008, гемтузумаб, гемтузумаб озогамицин, гирентуксимаб, глембатумумаб ведотин, GS6624, HuC242-DM4, HuHMFG1, HuN901-DM1, ибритумомаб, икрукумаб, ID09C3, индатуксимаб равтанзин, инотузумаб озогамицин, интетумумаб, ипилимумаб, иратумумаб, лабетузумаб, лексатумумаб, линтузумаб, лорвотузумаб мертанзин, лукатумумаб, лумиликсимаб, мапатумумаб, матузумаб, MDX-060, MEDI 522, митумомаб, могамулизумаб, MORab-003, MORab-009, моксетумомаб пазудотокс, МТ103, наколомаб тафенатокс, наптумомаб эстафенатокс, нарнатумаб, нецитумумаб, нимотузумаб, оларатумаб, онартузумаб, опортузумаб монатокс, ореговомаб, РАМ4, панитумумаб, патритумаб, пемтумомаб, пертузумаб, притумумаб, ракотумомаб, радретумаб, рамуцирумаб, рилотумумаб, ритуксимаб, робатумумаб, самализумаб, SGN-30, SGN-40, сибротузумаб, силтуксимаб, табалумаб, такатузумаб тетраксетан, таплитумомаб паптокс, тенатумомаб, тепротумумаб, TGN1412, тицилимумаб (= тремелимумаб), тигатузумаб, TNX-650, тозитумомаб, трастузумаб, TRBS07, тремелимумаб, TRU-016, тукотузумаб целмолейкин, ублитуксимаб, урелумаб, велтузумаб, велтузумаб (IMMU-106), волоциксимаб, вотумумаб, WX-G250, залутумумаб и занолимумаб;
из антител, используемых для лечения иммунных нарушений, включающих, в частности, эфализумаб, эпратузумаб, этролизумаб, фонтолизумаб, иксекизумаб, меполизумаб, милатузумаб, смешанные иммуноглобулины, приликсимаб, ритуксимаб, ронтализумаб, руплизумаб, сарилумаб, ведолизумаб, визилизумаб, реслизумаб, адалимумаб, азелизумаб, атинумаб, атлизумаб, бертилимумаб, безилесомаб, BMS-945429, бриакинумаб, бродалумаб, канакинумаб, цертолизумаб пеголь, эрлизумаб, фезакинумаб, голимумаб, гомиликсимаб, инфликсимаб, маврилимумаб, натализумаб, окрелизумаб, одулимомаб, офатумумаб, озорализумаб, пекселизумаб, ровелизумаб, SBI-087, SBI-087, секукинумаб, сирукумаб, тализумаб, тоцилизумаб, торализумаб, TRU-015, TRU-016, устекинумаб, вепалимомаб, золимомаб аритокс, сифалимумаб, лумиликсимаб и иммуноглобулин Rho(D);
из антител, используемых для лечения инфекционных заболеваний, включающих, в частности, афелимомаб, CR6261, эдобакомаб, эфунгумаб, эксбивирумаб, фелвизумаб, форавирумаб, ибализумаб, либивирумаб, мотавизумаб, небакумаб, тувирумаб, уртоксазумаб, бавитуксимаб, пагибаксимаб, паливизумаб, панобакумаб, PRO 140, рафивирумаб, раксибакумаб, регавирумаб, севирумаб, сувизумаб и тефибазумаб;
из антител, используемых для лечения нарушений крови, включающих, в частности, абциксимаб, аторолимумаб, экулизумаб, меполизумаб и милатузумаб;
из антител, используемых для иммунорегуляции, включающих, в частности, антитимоцитарный глобулин, базиликсимаб, цеделизумаб, даклизумаб, гавилимомаб, инолимомаб, муромонаб-CD3, одулимомаб и сиплизумаб;
из антител, используемых для лечения диабета, включающих, в частности, гевокизумаб, отеликсизумаб и теплизумаб;
из антител, используемых для лечения болезни Альцгеймера, включающих, в частности, бапинеузумаб, кренезумаб, гантенерумаб, понезумаб, R1450 и соланезумаб;
из антител, используемых для лечения астмы, включающих, в частности, бенрализумаб, энокизумаб, келиксимаб, лебрикизумаб, омализумаб, окселумаб, пасколизумаб и тралокинумаб;
и из антител, используемых для лечения смешанных нарушений, включающих, в частности, блосозумаб, CaroRx, фрезолимумаб, фулранумаб, ромосозумаб, стамулумаб, танезумаб и ранибизумаб.
7. Последовательность нуклеиновой кислоты по п. 1, где нуклеиновая кислота представляет собой РНК, предпочтительно, мРНК.
8. Последовательность нуклеиновой кислоты по п. 1 или 7, где по меньшей мере одна структура "стебель-петля" гистонов выбрана из следующих формул (I) или (II):
формула (I) (последовательность структуры "стебель-петля" без граничащих со стеблем элементов):
,
формула (II) (последовательность структуры "стебель-петля" с граничащими со стеблем элементами):
,
1-6
где граничащие со стеблем1 или стеблем2 элементы N представляют собой непрерывные последовательности из N в количестве от 1 до 6, предпочтительно, от 2 до 6, более предпочтительно, от 2 до 5, еще более предпочтительно, от 3 до 5, наиболее предпочтительно, от 4 до 5 или 5, где каждый N независимо от другого выбран из нуклеотидов, выбранных из A, U, T, G и C или аналогов этих нуклеотидов;
0-2
3-5
стебель1 [NGN] является обратно комплементарным или частично обратно комплементарным с элементом стебель2 и представляет собой непрерывную последовательность длиной от 5 до 7 нуклеотидов;
0-2
где N представляет собой непрерывную последовательность из N в количестве от 0 до 2, предпочтительно, от 0 до 1, более предпочтительно, 1, где каждый N независимо от другого выбран из нуклеотидов, выбранных из A, U, T, G и C или аналогов этих нуклеотидов;
3-5
где N представляет собой непрерывную последовательность из N в количестве от 3 до 5, предпочтительно, от 4 до 5, более предпочтительно, 4, где каждый N независимо от другого выбран из нуклеотидов, выбранных из A, U, T, G и C или аналогов этих нуклеотидов, и
где G представляет собой гуанозин или его аналог и необязательно может быть замещен цитидином или его аналогом, при условии, что комплементарный ему нуклеотид цитидин в стебле2 замещен гуанозином;
0-4
0-4
последовательность петли [N(U/T)N] расположена между элементами стебель1 и стебель2, и представляет собой непрерывную последовательность из нуклеотидов в количестве от 3 до 5, более предпочтительно, из 4 нуклеотидов;
0-4
где каждая N не зависит от другой непрерывной последовательности из N в количестве от 0 до 4, предпочтительно, от 1 до 3, более предпочтительно, от 1 до 2, где каждый N независимо от другого выбран из нуклеотидов, выбранных из A, U, T, G и C или аналогов этих нуклеотидов; и
где U/T представляет собой уридин или необязательно тимидин;
3-5
0-2
стебель2 [NCN] является обратно комплементарным или частично обратно комплементарным с элементом стебель1 и представляет собой непрерывную последовательность из нуклеотидов в количестве от 5 до 7;
3-5
где N представляет собой непрерывную последовательность из N в количестве от 3 до 5, предпочтительно, от 4 до 5, более предпочтительно, 4, где каждый N независимо от другого выбран из нуклеотидов, выбранных из A, U, T, G и C или аналогов этих нуклеотидов;
0-2
где N представляет собой непрерывную последовательность из N в количестве от 0 до 2, предпочтительно, от 0 до 1, более предпочтительно, 1, где каждый N независимо от другого выбран из нуклеотидов, выбранных из A, U, T, G и C или аналогов этих нуклеотидов; и
где C представляет собой цитидин или его аналог и необязательно может быть замещен гуанозином или его аналогом при условии, что комплементарный ему нуклеотид гуанозин в стебле1 замещен цитидином;
где стебель1 и стебель2 способны к спариванию оснований друг с другом с формированием обратно комплементарной последовательности, где спаривание оснований может происходить между стеблем1 и стеблем2, или
с формированием частично обратно комплементарной последовательности, где между стеблем1 и стеблем2 может происходить неполное спаривание оснований.
9. Последовательность нуклеиновой кислоты по п. 8, где по меньшей мере одна структура "стебель-петля" гистонов выбрана по меньшей мере из одной из следующих формул (Ia) или (IIa):
,
формула (Ia) (последовательность структуры "стебель-петля" без граничащих со стеблем элементов)
,
формула (IIa) (последовательность структуры "стебель-петля" с граничащими со стеблем элементами).
10. Последовательность нуклеиновой кислоты по п. 1, где последовательность поли(A) содержит последовательность длиной приблизительно от 25 до приблизительно 400 аденозиновых нуклеотидов, предпочтительно, последовательность длиной приблизительно от 50 до приблизительно 400 аденозиновых нуклеотидов, более предпочтительно, последовательность длиной приблизительно от 50 до приблизительно 300 аденозиновых нуклеотидов, еще более предпочтительно, последовательность длиной приблизительно от 50 до приблизительно 250 аденозиновых нуклеотидов, наиболее предпочтительно, последовательность длиной приблизительно от 60 до приблизительно 250 аденозиновых нуклеотидов.
11. Последовательность нуклеиновой кислоты по п. 1 или 10, где сигнал полиаденилирования содержит консенсусную последовательность NN(U/T)ANA, предпочтительно, AA(U/T)AAA или A(U/T)(U/T)AAA.
12. Последовательность нукленовой кислоты по п. 1, где последовательность нуклеиновой кислоты представляет собой модифицированную нуклеиновую кислоту, в частности, стабилизированную нуклеиновую кислоту.
13. Последовательность нуклеиновой кислоты по п. 12, где содержание G/C кодирующей области, кодирующей по меньшей мере один пептид или белок, указанной модифицированной нуклеиновой кислоты увеличено по сравнению с содержанием G/C кодирующей области нуклеиновой кислоты дикого типа, где кодируемая указанной модифицированной нуклеиновой кислотой аминокислотная последовательность, предпочтительно, не является модифицированной по сравнению с аминокислотной последовательностью, кодируемой нуклеиновой кислотой дикого типа.
14. Композиция или набор или набор частей, содержащие множество или более одной последовательности нуклеиновой кислоты, каждая по любому из пп. 1-13.
15. Последовательность нуклеиновой кислоты по любому из пп. 1-13 или композиция, или набор, или набор частей по п. 14 для применения в качестве лекарственного средства
16. Последовательность нуклеиновой кислоты по любому из пп. 1-13 или композиция или набор или набор частей по п. 14 для применения в генной терапии.
17. Фармацевтическая композиция, содержащая последовательность нуклеиновой кислоты по любому из пп. 1-13 или композицию по п. 14 и, необязательно, фармацевтически приемлемый носитель.
18. Применение последовательности нуклеиновой кислоты по любому из пп. 1-13 или композиции или набора или набора частей по п. 14 для повышения экспрессии указанного кодируемого пептида или белка.
19. Применение последовательности нуклеиновой кислоты по любому из пп. 1-13 или композиции или набора или набора частей по п. 14 для повышения экспрессии указанного кодируемого пептида или белка в генной терапии.
20. Способ повышения экспрессии кодируемого пептида или белка, включающий стадии:
а) получения последовательности нуклеиновой кислоты по любому из пп. 1-13 или композиции по п. 14;
b) применения или введения последовательности нуклеиновой кислоты или композиции в бесклеточную экспрессирующую систему, клетку, ткань или организм.