АЛЬТЕРНАТИВНЫЕ ПРИМЕНЕНИЯ ЭФФЕКТОРОВ СБОРКИ ВИРУСА ГЕПАТИТА В (HBV)

1. Способ лечения пациента, имеющего инфекцию, вызванную вирусом гепатита B (HBV), причем данный способ включает стадию введения пациенту терапевтически эффективного количества соединения, способного ингибировать накопление пгРНК HBV в инфицированной HBV клетке пациента.
2. Способ по п. 1, в котором терапевтически эффективное количество составляет более чем или равняется количеству, соответствующему культуральной дозе, которая в 10 раз превышает дозу, требуемую для подавления синтеза ДНК, или 1 мкМ в клеточном анализе накопления пгРНК в клетках HepG2H 1.3.
3. Способ по п. 1, в котором соединение имеет формулу
где
1
2
в качестве каждого из радикалов Ar и Ar независимо выбирается арил или гетероарил;
1
R представляет собой водород или образующую пролекарство группу;
Ak представляет собой алкилен;
1
2
n
Ak представляет собой (CH), где n составляет от 1 до 4;
Z представляет собой водород или
3
5
N
5
N
где X представляет собой CHN, C=O, C=NR, -C(O)N(RN)- или NR, где в качестве R присутствует гидроксильная группа или производная группа или аминогруппа или производная группа, и R выбирается из группы, которую составляют алкил, алкенил, алкинил, гетероалкил, арилалкил, гетероарилалкил, алкил-C(O), гетероалкил-C(O), алкоксил-C(O), алкинил-C(O), алкилациламино-C(O) и гетероалкилациламино-C(O), причем каждый из них
необязательно является замещенным;
4
R представляет собой алкил, гетероалкил, алкенил или алкинил, причем каждый из них необязательно является замещенным;
Y представляет собой O или HN;
A
R представляет собой от 0 до 3 заместителей, независимо выбранных в каждом случае из группы, которую составляют атом галогена, алкил, гетероалкил, арил, гетероарил, аминогруппа и производные группы и гидроксильная группа и производные группы, причем каждый из них необязательно является замещенным; и
B
R представляет собой от 0 до 3 заместителей, независимо выбранных в каждом случае из группы, которую составляют атом галогена, алкил, гетероалкил, арил, гетероарил, аминогруппа и производные группы и гидроксильная группа и производные группы, причем каждый из них необязательно является замещенным; и
6
1
1
2
3
2
3
R в каждом случае независимо выбирается из группы, которую составляют водород и Ak-Z, где Ak представляет собой алкилен, и Z представляет собой атом водорода или NRR; где R и R в каждом случае независимо выбираются из группы, которую составляют атом галогена, алкил, циклоалкил, гетероалкил и гетероциклоалкил, причем каждый из них необязательно является замещенным, или
2
3
R и R, взятые вместе со связанным атомом азота, образуют
,
3
5
Na
5
Na
где X представляет собой CHN, C=O, C=NR, -C(O)N(RN)- или NR; где в качестве R присутствует гидроксильная группа или производная группа или аминогруппа или производная группа; и R выбирается из группы, которую составляют атом галогена, алкил, алкенил, алкинил, гетероалкил, арилалкил, гетероарилалкил, алкил-C(O), гетероалкил-C(O), алкоксил-C(O), алкинил-C(O), алкилациламино-C(O) и гетероалкилациламино-C(O), причем каждый из них необязательно является замещенным.
4. Способ идентификации соединения, пригодного для использования в лечении инфекции, вызванной вирусом гепатита B (HBV), включающий:
введение в контакт клетки, инфицированной HBV, с соединением в культуральной среде, или введение потенциального соединения животному;
извлечение образца из клетки, культуральной среды или из ткани животного в один или несколько моментов времени;
анализ образца для определения одного или нескольких параметров, выбранный из группы, которую составляют концентрация ккнДНК HBV, количество метилированной ккнДНК, состояние ацетилирования ккнДНК, транскрипция ккнДНК HBV, концентрация РНК HBV в клеточной цитоплазме, концентрация РНК HBV в клеточном ядре, концентрация несобранных сердцевинных белков, стабилизация капсида HBV, нуклеация капсида HBV и концентрация поверхностного антигена HBV; и
идентификацию соединения как пригодного для использования в лечении гепатита B на основе уменьшения или увеличения одного или нескольких параметров.
5. Способ по п. 4, в котором стадия анализа включает анализ стабилизации капсида или нуклеации капсида HBV.
6. Способ по п. 4, в которой в качестве концентрации РНК HBV выбирается пгРНК, субгенерическая субгеномная РНК или сплайсированная РНК.
7. Способ по п. 4, в котором на стадии анализа определяется влияние соединения на устойчивость капсида, влияние соединения на нуклеацию сборки, средство соединения к капсиду, средство соединения к димеру сердцевинных белков или способность соединения индуцировать аллостерический эффект.
8. Способ по п. 4, дополнительно включающий изменение концентрации потенциального соединения до уменьшения или увеличения одного или нескольких параметров.
9. Способ по п. 4, в котором соединение представляет собой гетероарилдигидропиримидиновое соединение.
10. Способ по п. 4, в котором соединение представляет собой соединение по п. 3.
11. Способ по п. 8, в котором концентрация соединения составляет от приблизительно 1 мкМ до приблизительно 10 мкМ или от приблизительно 0,1 мкМ до приблизительно 1 мкМ.
12. Способ по п. 4, в котором ткань представляет собой ткань печени.
13. Способ по п. 4, в котором в качестве животного присутствует грызун или человек.
14. Способ по п. 4, в котором клетка принадлежит клеточной линии, полученной из клеток печени человека (например, Huh7, AD38, HepG2 или HepG2.2.15).
15. Способ уменьшения транскрипции пгРНК в инфицированной HBV клетке, включающий введение в контакт клетки с гетероарилдигидропиримидиновым соединением.
16. Способ уменьшения транскрипции пгРНК в инфицированной HBV клетке, включающий введение в контакт клетки с соединением по п. 3.
A
17. Способ по пп. 3, 10 или 16, в котором R представляет собой 2-хлор или 4-фтор.
1
18. Способ по пп. 3, 10 или 16, в котором Ar представляет собой 2-пиридил.
B
19. Способ по пп. 3, 10 или 16, в котором R представляет собой 0 заместителей.
20. Способ по пп. 3, 10 или 16, в котором Y представляет собой O.
4
21. Способ по пп. 3, 10 или 16, в котором R представляет собой метил.
22. Способ по пп. 3, 10 или 16, в котором Ak представляет собой метилен.
23. Способ по пп. 3, 10 или 16, в котором Z представляет собой атом водорода.
3
24. Способ по пп. 3, 10 или 16, в котором Z-Ak представляет собой CH.
N
N
25. Способ по п. 22, в котором X представляет собой C=O, -C(O)N(R)- или NR.
26. Способ по п. 25, в котором X представляет собой C=O.
6
27. Способ по пп. 3, 10 или 16, в котором R представляет собой метил.
6
28. Способ по пп. 3, 10 или 16, в котором R представляет
собой
Na
Na
Na
где X представляет собой C=O, -C(O)N(R)- или NR, причем R представляет собой атом водорода или алкил, алкенил, алкинил, гетероалкил, арилалкил, гетероарилалкил, алкил-C(O), гетероалкил-C(O), алкилациламино-C(O) и гетероалкилациламино-C(O), и каждый из них необязательно является замещенным.
29. Способ по п. 28, в котором X представляет собой C=O.