Проблема клещевого энцефалита на юге Дальнего Востока: от открытия до настоящего времени

УДК 616.988.15 - 002.954.2 (571.6) Г.Н. Леонова

ПРОБЛЕМА КЛЕЩЕВОГО ЭНЦЕФАЛИТА НА ЮГЕ ДАЛЬНЕГО ВОСТОКА: ОТ ОТКРЫТИЯ ДО НАСТОЯЩЕГО ВРЕМЕНИ

ГУ НИИ эпидемиологии и микробиологии СО РАМН, Владивосток

Представлены некоторые вопросы истории открытия и изучения клещевого энцефалита (КЭ) на Дальнем Востоке. Основное внимание уделено изучению вирусной популяции, характеристика которой до конца 1980-х годов была дана по определению особенностей фено-типических признаков (антигенные, физико-химические, биологические свойства штаммов). Начиная с 1990-х годов, стали изучать молекулярные свойства штаммов, и к настоящему времени определены 3 генетических субтипа вируса клещевого энцефалита (дальневосточный, западно-европейский и сибирский). Показана выраженная иммунологическая эффективность специфической вакцинопрофилактики при использовании вакцинных препаратов, приготовленных из западных и восточных вариантов вируса КЭ.

Ключевые слова: клещевой энцефалит, штаммы вирусов КЭ

На Дальнем Востоке сложилась традиция отмечать юбилейные даты в честь открытия здесь новой природноочаговой инфекции, названной на заре ее изучения «весенне-летний клещевой энцефалит» (КЭ). Во Владивостоке сотрудниками НИИ эпидемиологии и микробиологии СО РАМН проведены конференции, посвященные открытию клещевого энцефалита, в честь 60-летнего (в 1997 г.) и 65-летнего (в 2002 г.) юбилеев. На них были приглашены известные российские ученые (В.В. Погодина, Э.И. Коренберг, М.С. Воробьева, В.К. Ястребов, Б.А. Ерман, Р.Г. Образцова, Г.М. Воронкова и другие), в том числе и сыновья первооткрывателя КЭ и руководителя Дальневосточной экспедиции Л.А. Зильбера. В своем письме к участникам конференции старший сын Л.А. Зильбера академик РАН и Европейской академии Л.Л. Киселев отметил следующее: «Открытие возбудителя — вируса и переносчика — иксодового клеща весенне-летнего таежного энцефалита, сделанное в летние месяцы 1937 г. экспедицией Льва Александровича Зильбера, работавшей в дальневосточной тайге, — блистательная и незабываемая страница истории отечественной медицины, выдающееся достижение российской вирусологии, паразитологии и эпидемиологии. Все вы знаете, что школа отечественной медицинской вирусологии началась на Дальнем Востоке трудами этой легендарной группы смельчаков, вышедших на борьбу со смертельным и неведомым недугом и сумевших раскрыть его тайны и организовать борьбу за спасение людей от клещевого энцефалита ...».

Еще в 1930-х годах Л.А. Зильбер стал заниматься вирусологией, добиваясь создания в стра-

не первого вирусологического центра. Вокруг него объединились молодые ученые, начались поиски собственного направления, и решающим этапом в этих поисках стала Дальневосточная экспедиция 1937 года по изучению нового нейроинфекцион-ного заболевания. В своей книге «Старший брат» (1998 г.) В. Каверин цитирует слова известного иммунолога, профессора Г.И. Абелева «Эта работа, можно без преувеличения сказать, создала советскую медицинскую вирусологию, она остается классическим исследованием в этой области. В ней сложилась советская вирусологическая школа».

В 1937 г. 43-летний профессор Л.А. Зильбер, впоследствии академик АМН СССР и лауреат государственных премий, получил правительственное задание — организовать экспедицию по изучению нового и неизвестного в то время заболевания. В состав экспедиции Лев Александрович включил молодых ученых, специалистов из разных областей науки: вирусологов E.H. Левкович, М.П. Чумакова, А.К. Шубладзе, В.Д. Соловьева,

A.Д. Шеболдаеву, патологоанатома А.Г. Кеснер, эпидемиологов В.Л. Ольшевскую, Т.М. Сафонову и зоологов-паразитологов A.B. Гуцевич, A.C. Мончадского, Н.В. Рыжова, А.Н. Скрынник и

B.И. Миронова. На Дальнем Востоке к экспедиции присоединились работавшие здесь вра-чи-невропатологи А.Н. Панов и А.Н. Шаповал. Экспедиция состояла из двух отрядов: Северный — под начальством E.H. Левкович работал в очаге п. Обор (Хабаровский край) и Южный — под начальством А.Д. Шеболдаевой работал на базе краевой больницы г. Владивостока и медицинских учреждений ТОФ [1]. Экспедиция прора-

ботала до 15 августа, было сделано заключение экспертов Наркомздрава СССР: «... экспедицией проведено систематическое и подробное изучение клиники, этиологии, эпидемиологии, патологической анатомии и гистопатологии энцефалита в ДВК, ... экспедицией установлена природа этого энцефалита и выделен вирус (в количестве 25 штаммов)» [2]. Указывалось также, что заболевание представляет собой особую форму эпидемического энцефалита.

Позднее, к 100-летию со дня рождения русского ученого Л.А. Зильбера, Л.Л. Киселев [3] дает оценку подвига отечественных исследователей: «Вирусология началась с великого открытия Д.И. Ивановского. Славу отечественной школе вирусологов принесли Л. Зильбер, его открытия, его труд, его ученики».

После выдающихся открытий на Дальнем Востоке начались широкомасштабные исследования в поисках этой новой клещевой нейроинфек-ции на территории не только нашей страны, но и в других странах Европы и на других континентах мира. Этот период можно охарактеризовать как время открытий новых вирусов, новых клещевых болезней. Оказалось, что КЭ имеет широкое распространение на Евразийском континенте в зоне умеренного климата. На Северо-Американском континенте из представителей комплекса КЭ был открыт вирус Повассан, в Австралии — вирус Лангат, в Индии — вирус киассанурской лесной болезни, в Европе — вирус шотландского энцефаломиелита овец, в Сибири — вирус омской геморрагической лихорадки. Родилась новая проблема — «клещевые инфекции».

Как описывает в своей книге В.В. Погодина [1], «1957 год оставил заметный вклад в истории проблемы КЭ. Исполнилось 20 лет со времени первой экспедиции... . В память юбилейной даты Лев Александрович Зильбер... провел в АМН СССР заседание, собрав почти всех участников работ... . Отметили выдающиеся успехи экспедиции и значение открытия клещевого энцефалита. Вспомнили трагические события, омрачившие работу, — арест Л.А. Зильбера, А.Д. Шеболдаевой, Т.М. Сафоновой, заболевания М.П. Чумакова, В.Д. Соловьева, Е.Ф. Гнедышевой».

40-летний юбилей открытия клещевого энцефалита отмечали в г. Хабаровске, организатором была первый на Дальнем Востоке вирусолог, д-р мед. наук, профессор Л.А. Верета. На этот юбилей собрались уже не молодые энтузиасты-пер-вооткрыватели М.П. Чумаков, E.H. Левкович, их достойные ученики В.В. Погодина, Л.А. Верета, Е.В. Сарманова, М.П. Фролова, A.C. Караванов, Н.М.Окулова, Э.А. Кветкова, A.B. Дубов, С.П. Чунихин и другие.

Как отмечает В.В. Погодина [1], самыми интересными в те времена были дискуссии о природе клещевых энцефалитов — их единстве или множественности. Штаммы вируса КЭ по своим биологическим свойствам (по внутримозговой и периферической активности для белых мышей, термолабильности, устойчивости к детергентам, рН-среде, бляшкообразующей способности) проявляли неоднородность. В этом плане в те времена проводили широкомасштабные исследования, выявляли серотипы вируса КЭ, которые пытались увязать с видом переносчика, называли их «персулькатусные» и «рицинусные» штаммы. К ним привязывали клинические маркеры — частоту, тяжесть клинических форм заболевания. С основным переносчиком I. persulcatus связывали более тяжелое течение инфекции с высокой летальностью в восточных регионах нашей страны, ас/, ricinus — более легкое течение болезни в западных регионах Евразийского континента.

Опыт изучения штаммовой вариабельности вируса был использован нами в 1980-1990-х годах при изучении вирусной популяции на юге Дальнего Востока [4, 5], где чаще, чем в других регионах Евразийского континента, регистрируются очаговые формы КЭ с неблагоприятным течением заболевания [5, 6].

При изучении антигенных свойств штаммов вируса КЭ в РТГА с использованием поли- и моноклональных антител удалось выявить достоверные различия между группами штаммов, изолированных из иксодовых клещей и из мозга умерших от КЭ людей. В этих группах штаммов вируса КЭ отмечены различия по силе их связывания со штаммоспецифическим эпитопом 5G10 домена С. При этом «клещевая» популяция вируса проявляла более выраженную гетерогенность [5]. Вариабельность антигенной характеристики этих штаммов улавливалась также и при сравнительной оценке результатов РСК с использованием сахарозо-ацетоновых и растворимых антигенов по отношению к поликлональным сывороткам, приготовленным к некоторым региональным штаммам (493, Бугаев, Софьин), к восточно-сибирско-му штамму Айна и европейскому — Скалица.

При использовании классических генетических маркеров (вирулентность для белых мышей и бляшкообразование при различных условиях культивирования) было показано, что штаммы вируса КЭ из иксодовых клещей также генетически более вариабельны, по сравнению со штаммами, изолированными из мозга умерших людей [5]. Получены важные экспериментальные доказательства тому, что штаммы вируса КЭ как с высокой, так и с низкой вирулентностью приспособлены к обитанию в организмах различных

хозяев — не только теплокровных животных, но и пойкилотермных членистоногих.

На основании данных эколого-вирусологичес-кого изучения сочленов природных очагов, а также данных по экспериментальному обоснованию роли разных видов иксодовых клещей и диких мышевидных грызунов в популяционной селекции высоко- и низковирулентных штаммов [5], показана реальная возможность циркуляции таких штаммов вируса КЭ в природных очагах этой инфекции.

Это побудило нас целенаправленно изучить эпидемиологические особенности функционирования природных очагов КЭ на южной территории Дальнего Востока. На этой территории (Приморский край), имеющей широкий диапазон климатогеографических особенностей, показана пространственно-временная структура заболеваемости и сезонность КЭ. При использовании картографического метода, отражающего заболеваемость и смертность при КЭ по районам края, установлено, что северная территория имеет продолжительность сезона с апреля по август, с максимальной заболеваемостью в июне, а южная — с апреля по сентябрь с пиком в июле. Длительность эпидемического сезона в Приморском крае также получила подтверждение в результатах полевых и экспериментальных исследований. Показано, что у перелинявших из нимф имаго I. рекикаШз отсутствует генетически запрограммированная диапауза. Эта популяция имаго сразу же вступает в стадию активности, питается на теплокровных и дает полноценную яйцекладку. Тяжело протекающие случаи КЭ в конце эпидемического сезона мы связали с более высокой вирулентностью вирусной популяции в этот период у свежеотродив-шихся иксодовых клещей [5, 7].

Известно, механизм развития эпидемического процесса при КЭ непосредственно связан с активностью эпизоотического [5, 7], что и определяет эпидемический потенциал клещевого энцефалита. Нами было показано, что показатели зараженности вирусом КЭ иксодовых клещей, присосавшихся к людям на протяжении эпидемического сезона, каждый год повторялись в виде характерной кривой: два пика показателей инфицированное™ клещей в фазе имаго — в мае (8,7+3,0%) и сентябре (13,8+9,3%). Получена сходная картина зараженности вирусом КЭ присосавшихся нимф, но с отставанием на 2 месяца. При этом зараженность их вирусом была также наиболее высокой в сентябре (9,7±7,0%). Полученные результаты совпадают с выше указанными данными [16] по изучению возрастной структуры клещей (появление в августе молодых особей, полная замена старых имаго на молодых — в сентябре).

Подобная кривая показателей инфицированное™ людей вирусом КЭ получена при изучении антигенемии у лиц, к которым в разные месяцы сезона присасывались клещи. Ежегодно на протяжении 10-летнего периода наблюдения к концу эпидемического сезона, по сравнению с его началом (от 6,7 до 40%), отмечались повышенные показатели (от 28,6 до 68,7%) зараженности людей вирусом КЭ [7]. При этом случаи заболевания КЭ чаще регистрировали среди жителей городов, посещающих лес по бытовым причинам. Так, в последнее десятилетие на их долю пришлось более 90%.

Активизация известных и ранее неизвестных природных очагов отразилась на общей заболеваемости КЭ в Приморском крае. Так, начиная с 1970-х годов, стали активизироваться природные очаги КЭ вблизи крупных городов Владивостока, Артема, а в 1980-х годах — Арсеньева, Партизанска, Находки и других городов Приморья, что было связано с активным строительством дачных поселков на этих территориях [5]. Пик активности природных очагов КЭ пришелся на 1990-е годы.

Анализ напряженности эпидемического процесса КЭ по десятилетиям (с 1960 по 2006 гг.) показал, что число заболевших в среднем за год в 1990-е годы было больше в 3,2 раза, чем в 1960-х годах, в 2,5 раза больше, чем в 1970-х годах и в 4,6 раза больше, чем в 1980-х годах. Зато в 2000-х годах заболеваемость КЭ снизилась в 1,5 раза по сравнению с 1990-ми годами. Показатель летальности в разные годы также колебался от 5 до 39%. При этом средний показатель летальности по Приморскому краю за 47-летний период составил 17,5%.

Самым достоверным методом диагностики инфекционных заболеваний является изоляция возбудителя инфекции, на что первооткрыватели КЭ обратили особое внимание. Классические методы изоляции вируса КЭ, описанные ими, как правило, позволяли выделять штаммы ней-ровирулентные и для человека, и для основной экспериментальной модели — белых мышей. Клиницисты неоднократно отмечали, что после укуса клеща заражение человека происходит довольно часто, а развитие заболевания, по данным разных авторов, — в пределах 1 на 80-100 таких случаев. Появление в 1990-х годах новых методов диагностики, таких как ИФА и ПЦР, дало возможность получить более точное представление о зараженности вирусом КЭ человека и других теплокровных, а также переносчиков возбудителя.

Используя эти методы диагностики, а также авторские способы индикации возбудителя [8, 9], нами дано новое представление о структуре популяции вируса КЭ, который, попадая в кровь

человека при укусе клеща, чаще всего способен быстро элиминировать из организма или же вызвать инаппарантную и реже манифестные формы инфекции. Несмотря на то, что данный вирус исторически был отнесен к нейротропным возбудителям, он, в первую очередь, обладает троп-ностью к лимфоидной ткани, что предопределяет способность вируса КЭ к длительной персистен-ции в макроорганизме. Нами установлено, что основную долю (70%) популяции вируса КЭ составляют, как правило, ненейроинвазивные штаммы, которые не способны вызывать клинические проявления инфекции не только у белых мышей 2-х суточного возраста, но и у людей, из крови которых они были выделены. Значительно меньшую часть (до 30%) вирусной популяции составляют нейроинвазивные штаммы, которые способны вызывать клинику энцефалита у белых мышей. Такие штаммы, изолированные из крови людей, вызывают разные формы КЭ (очаговые, лихорадочную, инаппарантную). Штаммы с известными биологическими свойствами (нейроинвазивные, а также с тропностью только к иммунокомпетен-тным органам) представили для нас особый интерес при изучении молекулярно-генетических основ гетерогенности региональной вирусной популяции.

С 1990-х годов стали проводиться широкие исследования по изучению генетической гетерогенности и молекулярно-эпидемиологической характеристики штаммов вируса КЭ, циркулирующих на территории всего ареала инфекции в России [4, 10, 11]. Используя метод молекулярной гибридизации, было изучено несколько сотен штаммов, получены данные о существовании разных геновариантов вируса КЭ.

Нами также были изучены 50 региональных штаммов вируса КЭ [4], изолированных из ик-содовых клещей, из мозга умерших людей с очаговой формой КЭ, из крови больных лихорадочной и инаппарантной формой инфекции. Был сделан вывод о том, что молекулярно-гибридизацион-ным методом можно получить только базисную характеристику вирусной популяции [10].

Получив предварительную генетическую характеристику популяции вируса КЭ, в последующих работах было проведено секвенирование небольшого фрагмента Е белка вируса КЭ, состоящего из 160 н.о. Иркутскими исследователями показано, что штаммы, изолированные из переносчиков вируса, разделились на 3 субтипа (дальневосточный — I, западный — II и сибирский — III) [11]. Фрагмент генома белка Е с аминокислотной позицией 206 маркирует генотип вируса КЭ: сирин (S) у дальневосточного генотипа, лейцин (L) у сибирского и валин (V) у западного генотипа.

Данные, полученные в работе В.В. Погодиной с соавт. [12] по изучению генетической характеристики 12 евразийских штаммов, подтверждали такую маркировку генотипа вируса КЭ.

Впервые для очаговых территорий Евразийского континента нами было проведено изучение молекулярно-генетическох свойств штаммов вируса КЭ, изолированных от людей с различными формами течения инфекции на территории Приморского края [13, 14]. В ходе выполнения этой работы получены нуклеотидные последовательности того же фрагмента гена Е, состоящего из 160 н.о., 24 дальневосточных штаммов вируса КЭ, вызвавших инаппарантную и манифестные формы КЭ.

Средний процент гомологии для «инаппаран-тных» штаммов составил 98%, а для штаммов, вызвавших манифестные проявления КЭ, — 94%. На филогенетическом древе все штаммы, вызвавшие инаппарантную форму КЭ, представляли монолитную группу одного кластера совместно с японским штаммом ОзЫта 5-10. Штаммы, вызвавшие манифестные формы заболевания, проявили выраженную генетическую гетерогенность. Однако все они расположились в группе штаммов дальневосточного субтипа, состоящего из четырех кластеров.

Таким образом, нами показано, что случаи заболевания людей инаппарантной, стертой, лихорадочной и очаговыми формами с летальными исходами, были вызваны штаммами вируса КЭ дальневосточного субтипа.

Дополнительно проведен анализ генетической структуры по более протяженному участку 1-505 н.о. гена Е белка вируса КЭ 5 штаммов: Р-73 изолирован из мозга умершего больного КЭ; Р-202 и Р-69 — из крови клинически здоровых людей после укуса клеща, а также двух изолятов из лейкоцитов крови человека (Ь-420-1) на 1-е сутки после укуса клеща и из селезенки белой мыши (Ь-420-2) после 1-го пассажа этого материала [15]. Полученные нуклеотидные последовательности для этих штаммов были проанализированы по показателю среднего процента гомологии, который составил от 96,6 до 97,4%. Это позволило однозначно отнести их к дальневосточному субтипу вируса КЭ. Филогенетический анализ показал, что штаммы Р-202, Р-73, Р-69, Ь-420-1 и 1.-420 кластеризуются также вместе с дальневосточными штаммами, что свидетельствует об их близком генетическом родстве к дальневосточному субтипу вируса КЭ. Штаммы Р-202 (нейроин-вазивный для белых мышей), Ь-420-1 и Ь-420-2 (ненейроинвазивные изоляты), выделенные из крови человека с инаппарантной формой заболевания, сформировали отдельный субклайд вмес-

те с штаммом Crimea, изолированным в Крыму в 1987 году. Штамм Р-69, изолированный также из крови человека с инаппарантной формой, но нейроинвазивный для белых мышей, формирует также отдельный субклайд в пределах дальневосточного субтипа вируса КЭ. В то же время штамм Р-73, вызвавший очаговую форму КЭ с летальным исходом, проявил наиболее близкое филогенетическое родство со штаммом Софьин, изолированным в 1937 году и считающимся про-тотипным дальневосточным штаммом.

Учитывая полученные данные о выраженной гетерогенности вирусной популяции по основным биологическим и молекулярным характеристикам штаммов, возникла необходимость проведения оценки специфической профилактики против КЭ. Из истории изучения этого вопроса на территории Приморского края известно, что жидкие культуральные вакцины, приготовленные из штамма Пан (западный вариант) и в последующие годы из штамма 205 (дальневосточный вариант), не обеспечивали необходимую клинико-эпидемиологическую защиту [5, 16]. Привитые по полной схеме люди болели чаще лихорадочными, но иногда и очаговыми формами КЭ даже с летальными исходами. Эпидемиологическое неблагополучие среди привитых, а также тяжелые поствакцинальные реакции требовали не только улучшения качества отечественных, но и привлечения на российский рынок эффективных зарубежных вакцин против КЭ.

В настоящее время на российском рынке имеется широкий спектр вакцинных препаратов против КЭ, два из которых приготовлены из дальневосточного субтипа вируса КЭ (вакцина ИПВЭ им. М.П. Чумакова, г. Москва и ЭнцеВир, г. Томск) и два — из западного варианта вируса (ФСМЕ-ИММУН Инжект, Австрия и Энцепур, Германия) [17].

На территории Приморского края организационные и профилактические мероприятия, направленные на снижение заболеваемости КЭ, стали проводиться целенаправленно с 2003 г. в рамках Федеральной программы «Вакцинопрофилактика». Охват населения прививками значительно увеличился. Однако для того, чтобы добиться эпидемиологической эффективности вакцинопрофилактики надо прививать не менее чем в 80-90% населения на эндемичных по КЭ территориях, как это делается в западноевропейских странах, а также в некоторых регионах нашей страны [18, 19]. Учитывая, что эпидемический сезон на юге Дальнего Востока самый длительный, — он заканчивается в октябре, а иногда даже в ноябре, его продолжительность — 7-8 месяцев, — становится понятным, почему

сейчас вакцинопрофилактику против КЭ рекомендуют проводить на протяжении всего года и даже в эпидемический сезон.

Установлено, что после многократных прививок у лиц, имевших до вакцинации антитела к вирусу КЭ (серопозитивная группа), напряженность иммунного ответа (СГТА) значительно отставала по сравнению с показателями в серонегативной группе. Значит, гиперактивация иммунной системы при вакцинации ведет к замедленному ан-тителообразованию. В тех случаях, когда спустя определенное время у ранее вакцинированных лиц антитела к вирусу КЭ не обнаруживаются или их титр стал предельно низким (по данным ИФА не более 1:100, а реакции нейтрализации — 1:10-1:20), показана ревакцинация [17].

Выявлено, что реактогенность вакцин против КЭ обусловлена не только повышенным содержанием чужеродных балластных белков, но и специфическим антигеном вируса КЭ [20, 21, 22]. На примере немецкой вакцины «Энцепур Взрослый», не содержащей полижелин, человеческий альбумин и другие чужеродные белки, слабо выраженные поствакцинальные реакции рассматриваются как положительный факт, существенно влияющий на активность специфического иммунного ответа. Производители российских вакцин продолжают решать задачи по улучшению качества вакцины против КЭ путем замены человеческого альбумина на другой стабилизатор и путем исключения алюминия гидрооксида [23]. И все же поствакцинальные реакции у привитых лиц полностью исключить нельзя, так как они определяются также реакцией на чужеродный белок — антиген вируса КЭ, который всегда будет присутствовать в любых вакцинах. Закономерность получения более высоких показателей иммунного ответа в группе лиц с поствакцинальными реакциями, на наш взгляд, можно расценивать как положительный факт при вакци-нопрофилактике КЭ. Видимо, трудно получить высоко иммуногенный препарат без реакции на специфический белок вакцины.

У детей и лиц молодого возраста эти реакции более выражены, также как и показатели клеточного и гуморального иммунитета. Действие специфического антигена вируса КЭ на иммунологическую память у лиц с реакциями на вакцинный препарат в большей степени указывает на индивидуальные особенности иммунной системы макроорганизма. Достоверно установленным фактом является то, что лица молодого возраста имеют более высокую степень защиты по сравнению с людьми старшего возраста. Эти данные могут свидетельствовать о том, что при заражении вирусом КЭ у лиц старшей возраст-

ной группы риск заболевания значительно выше, чем у людей молодого возраста. Выявленные социально-демографические и иммуногенети-ческие особенности у населения указывают на необходимость вакцинопрофилактики, в первую очередь, лиц мужского пола, а также лиц старшего возраста [17].

В связи с этим при нарушениях нормального функционирования иммунной системы, которое наблюдается чаще у лиц старше 50 лет, на фоне вакцинации любыми вакцинами против КЭ показана целесообразность совместного применения иммуномодуляторов, способных значительно повысить иммунный ответ.

Нами впервые проведено сравнительное изучение иммунологической эффективности всех вышеуказанных вакцин против КЭ [17]. В настоящий период, характеризующийся применением разнообразных вакцин, общий показатель выявления специфических антител к вирусу КЭ у вакцинированного населения Приморского края составляет по данным ИФА 90,4%, реакции нейтрализации — 92,3%. Дано обоснование целесообразности ревакцинации более активными современными вакцинами лиц, ранее получивших прививки вакциной (г. Томск), выпускаемой до 2002 г.

Из данных литературы известно, что вакцинные препараты против КЭ способны защищать от географически удаленных штаммов различных субтипов вируса КЭ [24, 25]. Проведенные исследования по изучению иммунологической активности вакцины против КЭ «Энцепур Взрослый» (Германия) по отношению к региональным штаммам вируса КЭ показали принципиальную возможность использования ее на территории Дальневосточного региона. Все четыре вакцины, применяемые на территории Российской Федерации и имеющие сходную технологию приготовления, но разную степень очистки от балластных веществ, способны защитить людей от заболевания клещевым энцефалитом.

В заключение еще раз следует отметить, что поставленная перед советскими учеными важная государственная задача — открыть и изучить новую нейровирусную инфекцию, впервые зарегистрированную на территории Дальнего Востока, явилась примером успешного комплексного и всестороннего решения разнообразных вопросов инфекционной патологии.

PROBLEM OF TICK-BORNE ENCEPHALITIS IN THE SOUTH OF THE FAR EAST FROM OPENING TILL NOW

G.N. Leonova

Some questions of open history and study of tick-borne encephalitis on the Far East were submitted. The basic attention was given to study of a virus population which characteristic up to the end of 1980th years was determined with the help of detection of phenotypic attributes (antigenic, physical, chemical and biological properties of strains). Since 1990th years the molecular properties began to study and to present time were determined 3 genetic subtypes variants of tick-borne encephalitis virus (Far Eastern, West-European and Siberian). It was shown the expressive immunological efficiency of specific prophylactic at the use of vaccine preparations from western and eastern variants of TBE virus.

Литература

1. Погодина, В.В. Воспоминания о Елизавете Николаевне Левкович / В.В. Погодина. — М., 2001. -201 с.

2. Васильев, К.Г. К 60-летию со дня открытия вируса клещевого энцефалита / К.Г. Васильев // Вопр. виру-сол. - 1997. - №2. - С. 92-94.

3. Киселев, Л.Л. Лев Александрович Зильбер (К 100-летию со дня рождения) / Л.Л. Киселев // Вопр. виру-сол. - 1994. - №3. - С. 141-143.

4. Молекулярная характеристика популяции вируса клещевого энцефалита Южно-Сихотэ-Алиньского очагового региона / Г.Н. Леонова, В.Б. Кожемяко, М.П. Исаева, О.С. Майстровская // Вопр. вирусол. — 1996. -№4.-С. 154-158.

5. Леонова, Г.Н. Клещевой энцефалит в Приморском крае / Г.Н. Леонова. — Владивосток, 1997. — 187 с.

6. Леонова, Г.Н. Клещевой энцефалит в Приморском крае / Г.Н. Леонова, Г.П. Сомов // Журн. микробиол., эпидемиол. и иммунобиол. — 1989. — №7. — С. 43-48.

7. Леонова, Г.Н. Некоторые особенности эпидемиологии клещевого энцефалита на юге дальневосточного региона России / Г.Н. Леонова // Эпидемиол. и вакци-нопроф. - 2004. - №2 (15). - С. 23-26.

8. Пат. 2205652, РФ. Способ выделения арбовиру-сов, в частности клещевого энцефалита/ Г.Н. Леонова, В.Г. Борисевич; опубл. 2003, БИПМ № 16.

9. Пат. 2217758, РФ. Способ экспресс-диагностики клещевого энцефалита / Г.Н. Леонова, В.Г. Борисевич, Г.Ф. Гагач и др.; опубл. 2003, БПИМ № 33.

10. Анализ гетерогенности популяции вируса клещевого энцефалита на основе гибридизации РНК с олигонуклеотидными зондами и построения топологических деревьев / С.И. Беликов, Г.Н. Леонова, Ю.П. Джиоев, В.И Злобин // Тихоокеанский мед. журн. — 2001. - №2. - С. 43-46.

11. Молекулярная эпидемиология клещевого энцефалита / В.И. Злобин, С.И. Беликов, Ю.П. Джиоев и др. - Иркутск, 2003. - 271 с.

12. Сибирский и дальневосточный подтипы вируса клещевого энцефалита в европейских и азиатских регионах России: генетическая и антигенная характеристика штаммов / В.В. Погодина, Н.Г. Бочкова, Л.С. Карань и др. // Вопр. вирусол. - 2004. - № 4 - С. 20-25.

13. Кулакова, Н.В. Молекулярно-генетическая характеристика дальневосточных штаммов вируса клещевого энцефалита, изолированных от людей с различными формами инфекционного процесса: Автореф. дис. ... канд. биол. наук / Н.В. Кулакова. — Владивосток, 2003. - 22 с.

14. Молекулярное типирование штаммов вируса клещевого энцефалита, выделенных от людей с различной степенью тяжести инфекции на территории юга Дальнего Востока России / Г.Н. Леонова, С.И. Беликов, Н.В. Кулакова и др. // Журн. молекул, генетики, микробиол. и вирусол. — 2004. — №2. — С. 32-37.

15. Evaluation of vaccine Encepur Adult for induction of human neutralizing antibodies rezent Far Eastern subtype strains of tick-borne encephalitis virus / G.N. Leonova, V.A. Ternovoi, E.V. Pavlenko et al. // Vaccina

- 2007. - Vol. 25. - P. 895-901.

16. Воробьева, М.С. Современное состояние вакци-нопрофилактики клещевого энцефалита / М.С. Воробьева // Клещевой энцефалит. — Владивосток, 2002.

- С. 166-169.

17. Леонова, Г.Н. Вакцинопрофилактика клещевого энцефалита / Г.Н. Леонова, Е.В. Павленко, Н.В. Крылова. — Владивосток, 2006. — 100 с.

18. Kunz, С. TBE vaccination and the Austrian experience / C. Kunz // Vaccine. - 2003. - Vol. 21. - P. 50-55.

19. Романенко, B.B. Новая стратегия специфической профилактики клещевого энцефалита: опыт организации массовой вакцинации населения Свердловской области / В.В. Романенко, О.Г. Прохорова, В.И. Злобин // Эпидемиол. и вакцинопроф. — 2005. — № 3. — С. 24-27.

20. Реактогенность вакцины против клещевого энцефалита «Энцепур Взрослый» и иммунный ответ на ее введение / Г.Н. Леонова, Н.В. Крылова, Е.В. Павленко, О.С. Майстровская // Мед. иммунол. — 2005. — Т. 7. - №4. - С. 391-396.

21. Влияние реактогенности вакцин против клещевого энцефалита на иммунный ответ у вакцинированных людей / Г.Н. Леонова, Н.В. Крылова, Е.В. Павленко, О.С. Майстровская // Бюл. сиб. мед. — 2006. — Т. 5.

- Прил. 1. - С. 72-78.

22. Eder, G. Antigenic dependent adverse reactions and seroconversion of tick-borne encephalitis vaccine children/ G. Eder, H. Kollaritsch // Vaccine. - 2003. - № 21.

- P. 3575-3583.

23. Российская инактивированная сухая вакцина против клещевого энцефалита / М.Ф. Ворович, Ю.Х. Хапчаев, Н.С. Прилукова и др. // Биопрепараты. — 2004. -№2(14). -С. 17-20.

24. Молекулярная эпидемиология вируса клещевого энцефалита: перекрестная защита между европейскими и дальневосточными субтипами / X. Холдман, М.С. Воробьева, И.П. Ладыженская и др. // Эпидемиол. и вакцинопроф. — 2003. — № 2 (9). — С. 37-41.

25. Protection against European isolates of tick-borne encephalitis virus after vaccination with a new tick-borne encephalitis / U. Klockmann, K. Krivanec, J.R. Stephenson et al. // Vaccine. - 1991. - Vol. 9. - P. 210-212.