Способ прогнозирования развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у больных с острой декомпенсацией ишемической хронической сердечной недостаточности с систолической дисфункцией левого желудочка сердца после полной реваскуляризации миокарда
METHOD FOR PREDICTING THE DEVELOPMENT OF ADVERSE CARDIOVASCULAR EVENTS IN PATIENTS WITH ACUTE DECOMPENSATION OF ISCHEMIC CHRONIC HEART FAILURE WITH SYSTOLIC DYSFUNCTION OF THE LEFT VENTRICLE OF THE HEART AFTER COMPLETE MYOCARDIAL REVASCULARIZATION

Изобретение относится к медицине и может быть использовано в терапии, кардиологии, кардиохирургии для прогнозирования риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у больных при острой декомпенсации ишемической хронической сердечной недостаточности (ХСН) с систолической дисфункцией левого желудочка после полной реваскуляризации миокарда, для снижения риска высокой преждевременной смертности у таких пациентов.
Известно, что у пациентов с диагностированной сердечной недостаточностью (СН) увеличивается риск развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий и отмечается повышение смертности. По данным авторов Murphy SP, Ibrahim NE, Januzzi JL у пациентов с ХСН смертность в течение 1 года  составляет 7,2%, а госпитализации - 31,9%, тогда как эти же показатели при декомпенсации ХСН увеличились до 17,4% и 43,9% [1 Murphy SP, Ibrahim NE, Januzzi JL Jr. Heart Failure With Reduced Ejection Fraction: A Review. JAMA. 2020 Aug 4;324(5):488-504. doi: 10.1001/jama.2020.10262. Erratum in: JAMA. 2020 Nov 24;324(20):2107. DOI: 10.1001/jama.2020.10262]. В 50% случаев у пациентов с перенесенным инфарктом миокарда в анамнезе происходит ремоделирование левого желудочка, что является одним из основных факторов развития ХСН [2 Farmakis D, Parissis J, Lekakis J, Philippathos G. Acute Heart Failure: Epidemiology, Risk Factors, and Prevention / Rev Esp Cardiol. 2015; 68(3): 245-8. DOI: 10.1016 / j.rec.2014.11.004.].
В связи с этим для улучшения прогноза заболевания и увеличения продолжительности жизни пациентов с ишемической ХСН приоритетным представляется использование оптимальной медикаментозной терапии (ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, бета-блокаторов и антагонистов минералокортикоидных рецепторов) и хирургического лечения, которое повысило выживаемость с 1979 по 2000 год [3 Mozaffarian D, Benjamin EJ, Go A S, Arnett DK, Blaha MJ, Cushman M, Das SR, et al. Heart Disease and Stroke Statistics—2016 Update. A Report from the American Heart Association. Circulation. 2016; 135(20): e38-e360. DOI: 10.1161/CIR.0000000000000350.]. Однако, в последние годы многочисленные терапевтические подходы, направленные на улучшение исхода у пациентов с декомпенсацией ХСН, оказались безуспешными [4 Bertero E, Störk S, Maack C. REPORT-HF reveals global inequalities in health care provision and prognosis of patients with acute heart failure, Cardiovascular Research, 2020; 116 (10):e112–e114. https://doi.org/10.1093/cvr/cvaa194.].
Наблюдательные исследования продемонстрировали при прогрессировании ХСН устойчивую провоспалительную цитокиновую активность таких цитокинов как фактор некроза опухоли альфа (ФНО-α), интерферон гамма (ИНФ-γ), интерлейкин (IL)-1β, IL-6, IL-17 и IL-18, которые могут вызывать гипертрофию кардиомиоцитов, апоптоз, фиброз, и в конечном итоге привести к неблагоприятному ремоделированию сердца [5 Кручинкина Е.В., Рябов В.В. Иммунный ответ при декомпенсации ишемической хронической сердечной недостаточности. Российский кардиологический журнал. 2018; (1):72-77. https://doi.org/10.15829/1560-4071-2018-1-72-77.]. Со временем произошло смещение взглядов в отношении хронического воспаления, стали выделять физиологическое воспаление, возникающее в ответ на любое повреждение тканей и необходимое для восстановления, в случае продолжающегося воспаления оно может перейти в патологическое [6 Kawaguchi M, Takahashi M, Hata T, et al. Inflammasome activation of cardiac fibroblasts is essential for myocardial ischemia/reperfusion injury. Circulation 2011; 123: 594-604. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.110.982777.].
Многофункциональный цитокин ФНО-α является наиболее изученным медиатором воспаления при ХСН, так как доказано его влияние на неблагоприятное ремоделирование и прогрессирование ХСН посредством оказания воздействия на кардиомиоциты, макрофаги и внеклеточный матрикс [7. Hanna A, Frangogiannis NG. Inflammatory Cytokines and Chemokines as Therapeutic Targets in Heart Failure. Cardiovasc Drugs Ther. 2020 Dec;34(6):849-863. doi: 10.1007/s10557-020-07071-0.].
Изучение нового биомаркера LIGHT, который является лигандом суперсемейства ФНО, позволило предположить, что он может играть решающую роль в развитии различных аутоиммунных заболеваний из-за воздействия на Т-клетки и их перемещение в воспаленные ткани, также высказано предположение, что этот цитокин способствует атерогенезу, по крайней мере, частично, за счет индукции активности матриксной металлопротеиназы в макрофагах и воспаления в эндотелиальных клетках, и совсем недавно было показано, что LIGHT участвует в регуляции гомеостаза липидов [8. Yuan X., Gu Y., Lai X., Gu Q. LIGHT is increased in patients with coronary disease and regulates inflammatory response and lipid metabolism in oxLDL-induced THP-1 macrophages. Biochem Biophys Res Commun. 2017 Aug; 490(3): 732-8. DOI: 10.1016/j.bbrc.2017.06.110.]. Основываясь на этих свойствах, можно предположить, что LIGHT также может участвовать в прогрессировании ХСН [8, 9. Ware CF. Network communications: lymphotoxins, LIGHT, and TNF. Annu Rev Immunol. 2005;23:787-819. doi: 10.1146/annurev.immunol.23.021704.115719.] и быть маркером неблагоприятных клинических событий.
Вышеизложенное обусловливает необходимость разработки надежных неинвазивных предикторов прогрессирования ишемической ХСН, которые позволили бы использовать более перспективные и рациональные алгоритмы и схемы вторичной профилактики ХСН и могли бы использоваться для прогнозирования риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий.
В проанализированной патентной и научной медицинской литературе адекватного прототипа не обнаружено.
Задачей изобретения является разработка объективного высокоинформативного способа оценки риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у больных с острой декомпенсацией ишемической хронической сердечной недостаточности с систолической дисфункцией ЛЖ после полной реваскуляризацию миокарда.
Поставленная задача решается путем определения содержания сывороточного биомаркера LIGHT с помощью мультиплексного анализа и при значении его концентрации в сыворотке крови 30,05 пг/мл и более прогнозируют высокий риск развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий.
Новым в предлагаемом способе является то, что для прогнозирования риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у больных с острой декомпенсацией ишемической хронической сердечной недостаточности с систолической дисфункцией ЛЖ после полной реваскуляризацию миокарда непосредственное определение содержание сывороточного биомаркера LIGHT - одного из маркеров воспаления. Риск развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий после госпитализации по поводу декомпенсации ишемической ХСН прогнозируют при наличии в сыворотке крови уровня LIGHT 30,05 пг/мл и более.
Техническим результатом предлагаемого изобретения является  возможность:
- оценить персональный риск развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у больных сострой декомпенсацией ишемической ХСН с систолической дисфункцией ЛЖ после полной реваскуляризации миокарда;
- повысить прогностическую ценность неблагоприятного прогноза течения заболевания у больных сострой декомпенсацией ишемической ХСН с систолической дисфункцией ЛЖ после полной реваскуляризации миокарда;
- определить приоритетную группу больных сострой декомпенсацией ишемической ХСН с систолической дисфункцией ЛЖ после полной реваскуляризации миокарда, для диспансерного наблюдения с организацией эффективных целевых мероприятий, направленных на профилактику развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий и предотвращение у этих пациентов высокой преждевременной смертности.
Существенные признаки проявили в заявляемой совокупности новые свойства, явным образом не вытекающие из уровня техники в данной области и не очевидные для специалиста. Идентичной совокупности признаков в проанализированной литературе не обнаружено. Предлагаемое изобретение может быть использовано в практическом здравоохранении.
Исходя из вышеизложенного, следует считать изобретение соответствующим условиям патентоспособности “Новизна”, “Изобретательский уровень”, “Промышленная применимость”.
Изобретение будет понятно из следующего описания и приложенных к нему  фигур.
На фиг. 1 представлено определение чувствительности и специфичности при различных концентрациях в крови LIGHT у больных с острой декомпенсацией ишемической ХСН с систолической дисфункцией ЛЖ после полной реваскуляризации миокарда (ROC-анализ): изображена характерологическая кривая (ROC-кривая) чувствительности и специфичности значений плазменной концентрации резистина в риске развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий. По оси абсцисс отложены значения специфичности (%), по оси ординат - чувствительности (%). По данным анализа следует, что «точкой отсечения» - cut off, характеризующей прогнозирование риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий с чувствительностью данного критерия 100% при специфичности 80%, является сывороточная концентрация LIGHT 30,05 пг/мл.
Способ осуществляют следующим образом:
Определение содержания растворимого LIGHT в человеческой сыворотке в условиях in vitro проводилось методом мультиплексного анализа. Была использована коммерческая панель магнитных частиц для определения маркеров кардиоваскулярных заболеваний человека MILLIPLEX MAP компании EMD Millipore MILLIPLEX MAP Human Cardiovascular Disease (CVD) Magnetic Bead Panel 1-Cardiovascular Disease Multiplex Assay, 12-компонентный набор для одновременной количественной оценки любого или всех представленных аналитов в сыворотке, плазме или супернатантах тканей / клеточных лизатов: BNP, NTproBNP, CK-MB, CXCL6, CXCL16, Endocan-1 (ESM-1), FABP3, FABP4, LIGHT, Oncostatin-M (OSM), Placental Growth Factor (PlGF), and Troponin I.
Используемый материал: для теста MILLIPLEX MAP Human Cardiovascular Disease (CVD) Magnetic Bead Panel 1 - Cardiovascular Disease Multiplex Assay были использованы образцы сыворотки человека, полученные из периферической венозной крови, забранной из локтевой вены утром, натощак в вакуумные пробирки Improvacuter для взятия венозной крови без наполнителя.
Сбор и хранение образцов: центрифугирование и отделение сыворотки или плазмы от форменных элементов крови проводилось в течение 4 часов с момента забора крови. Для получения сыворотки или плазмы периферическую кровь центрифугировали при 3000 об/мин в течение 10 минут. Аликвоты образцов хранили при - 40°C.
Принцип метода: подготовка реагентов и непосредственное проведение анализа в 96- луночном микропланшете выполнялись согласно инструкции коммерческого набора фирмы MILLIPLEX MAP. Метод MILLIPLEX MAP основан на использовании собственных технологий  Luminex для внутренней цветовой маркировки микросфер с помощью множества флуоресцентных красителей и включает иммуноанализ на поверхности флуоресцентных магнитных частиц (MagPlex-C). При использовании точных концентраций флуоресцентных красителей, создан набор  из 100 различно окрашенных частиц, каждая из которых покрыта специфичными иммобилизованными антителами и  имеет свой уникальный спектральный адрес. После захвата аналита из тестового образца и иммобилизации его на поверхности магнитных частиц, вводится биотинилированное антитело для детекции. Затем реакционная смесь инкубируется с репортной молекулой - Стрептавидин-РЕ конъюгатом для завершения реакции на поверхности каждой микросферы. Затем микросферы проходят через луч лазера, который возбуждает внутренние красители, что позволяет идентифицировать тип микросфер. Второй лазер возбуждает PE - флюоресцентный краситель на репортерной молекуле. В результате высокоскоростные процессоры цифровых сигналов идентифицируют каждую индивидуальную микросферу и подсчитывают результат биоанализа, основываясь на сигналах флюресцентных репортеров. Каждая панель MILLIPLEX MAP и набор реагентов включает: контроли качества (QCs), подтверждающие эффективность функционирования теста, сравнение стандарта (калибратор) и QC лотов с референсным лотом для обеспечения гарантии стабильности от лота к лоту, оптимизированный сывороточный раствор для имитации нативной среды аналитов, коктейль антител для детекции, разработанный для получения воспроизводимых результатов по профилям аналитов в пределах панели.
Статистическая обработка результатов проводилась с использованием пакета программ STATISTICA 10,0 (StatsoftIns, USA). Непрерывные переменные представляли в виде M±SD или Медианы, верхнего и нижнего квартилей (Me [LQ; UQ]). Для определения статистической значимости различий непрерывных величин в зависимости от параметров распределения использовался U-критерий Манна-Уитни. При исследовании взаимосвязей статистически значимыми считали отличия при p <0,05.
Непосредственно в первые сутки госпитализации у больных сострой декомпенсацией ишемической ХСН с систолической дисфункцией ЛЖ после полной реваскуляризации миокарда в сыворотке крови с помощью мультиплексного анализа определяли содержание биомаркера LIGHT.
Обследовано 25 пациентов, госпитализированных с острой декомпенсацией ишемической ХСН с систолической дисфункцией ЛЖ после полной реваскуляризации миокарда, в возрасте от 35 до 75 лет (средний возраст 60 [56;67]), из них мужчин было 21 (84%). Основные клинико-лабораторные показатели представлены в таблице 1.
Исследование одобрено этическим комитетом НИИ кардиологии Томского НИМЦ (протокол № 114 от 16.12.2015 г.) Все пациенты подписывали информированное согласие на участие в исследовании и дальнейшее проспективное наблюдение, дающее право на обезличенную обработку данных.
Критериями включения больных в исследование служили: возраст не старше 75 лет, клинические проявления декомпенсации ХСН, ФВ ЛЖ менее 40%, c успешно выполненным ЧКВ и/или АКШ, не ранее 6 месяцев до вступления в исследование.
Критериями исключения являлись: острый коронарный синдром менее чем за 6 месяцев до госпитализации; гемодинамически значимые клапанные пороки сердца; наличие тяжелых сопутствующих заболеваний, которые могли бы повлиять на течение основного заболевания и результаты исследования.
Состояние больных оценивали на момент поступления в стационар. Кардиоспецифичные маркеры (креатинкиназа (КФК), КФК МВ, тропонин I) в сыворотке крови для исключения острого коронарного синдрома. Анализировали в динамике показатели ЭхоКГ (конечный диастолический индекс (КДИ), конечный систолический индекс (КСИ), фракция выброса ЛЖ (ФВ ЛЖ), межжелудочковая перегородка (МЖП), задняя стенка ЛЖ (ЗСЛЖ)). Так же всем больным проводилась инвазивная коронарная ангиография с целью исключения прогрессирования атеросклероза коронарных артерий, как одной из причин декомпенсации ХСН. Кроме того, пациентам проводилась эндомиокардиальная биопсия (ЭМБ) для исключения миокардита. Через 12 месяцев состояние больных оценивали в динамике с анализом частоты комбинированной конечной точки, включавшей: смерть от сердечно - сосудистых событий, острый коронарный синдром, острое нарушение мозгового кровообращения, желудочковая тахикардия, тромбоэмболия легочной артерии, госпитализации по поводу декомпенсации ХСН. Оценивали в динамике показатели ЭхоКГ (КДИ ЛЖ, КСИ ЛЖ, ФВ ЛЖ, МЖП,ЗСЛЖ).
Таблица 1.
Клинико-лабораторные показатели больных сострой декомпенсацией ишемической ХСН с систолической дисфункцией ЛЖ после полной реваскуляризации миокарда.
Показатели
Общая группа (n=25)
Мужской пол, n (%)
21 (84)
Возраст, годы
60 [56; 67]
III ФК ХСН по NYHA
7 (28)
IV ФК ХСН по NYHA
8 (32)
BNP, пг/мл
3,56 [1,16; 12,23]
CK-MB, пг/мл
2826,96 [1430,04; 4230,88]
CXCL 16, пг/мл
277,24 [223,17; 308,54]
CXCL 6, пг/мл
225,56 [148,77; 246,80]
Endocan -1, пг/мл
2065,50 [1469,00; 2973,00]
FABP 3, пг/мл
3260,50 [2477,00; 5300,00]
FABP 4, пг/мл
6836,00 [1275,00; 23381,00]
LIGHT, пг/мл
40,61 [25,17; 61,46]
NT proBNP, пг/мл
529,03 [209,32; 683,71]
PLGP, пг/мл
10,44 [5,02; 23,46]
Oncostatin M, пг/мл
1,46 [0,00; 5,23]
Troponin I, пг/мл
60,26 [28,93; 436,06]
ФВ ЛЖ, %
23,2 [17,8; 40,7]
КДИ ЛЖ, мл/м<sup>2</sup>
99,7 [70,0; 118,5]
КСИ ЛЖ, мл/м<sup>2</sup>
76,2 [51,4; 95,5]
Примечание: BNP - мозговой натрийуретический пептид, Nt-proBNP - N-концевой фрагмент мозгового натрийуретического пептида, CK-MB - креатинфосфокиназа фракция МВ, FABP - сердечный белок, связывающий жирные кислоты, OSM - онкостатин М, PIGF - плацентарный фактор роста, CXCL16 - хемокиновый лиганд 16;  CXCL6 - хемокиновый лиганд 6, LIGHT - лиганд фактора некроза опухоли.
С целью выявления возможности ассоциации уровня LIGHT с наступлением неблагоприятных сердечно-сосудистых событий пациентов в исследование включили 25 больных сострой декомпенсацией ишемической ХСН с систолической дисфункцией ЛЖ после полной реваскуляризации миокарда. В зависимости от результатов 12-месячного наблюдения все пациенты были разделены на 2 группы. В группу 1 входили пациенты (n = 11) с неблагоприятными сердечно-сосудистыми событиями; в группу 2 - пациенты без сердечно-сосудистых событий (n = 14).
По результатам проведенного мультиплексного анализа Magnetic Bead Panel 1 исходно группы различались только по уровню LIGHT. Исходно уровень LIGHT был выше в группе 1 на 60% по сравнению с группой 2 (55,83 [43,74; 69,89] пг/мл против 22,23 [17,30; 27,610] пг/мл, соответственно, p = 0,014). На основании ROC-анализа исходная концентрация LIGHT 30,05 пг/мл (чувствительность 100%, специфичность 80% и AUC 0,88; p <0,0001) была определена как пороговое значение, предсказывающее неблагоприятные сердечно-сосудистые события. Отношение шансов для LIGHT составило 2,93 (95% ДИ 2,09-3,17; p <0,0001) у пациентов с неблагоприятными сердечно-сосудистыми событиями.
Таким образом, анализ полученных данных позволяет заключить, что LIGHT можно использовать в качестве прогностического биомаркера для прогнозирования неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у пациентов сострой декомпенсацией ишемической ХСН с систолической дисфункцией ЛЖ после полной реваскуляризации миокарда. Предложенный способ определения прогноза заболевания иллюстрируется следующими клиническими примерами, свидетельствующими о том, что определение уровня LIGHT 30,05 пг/мл и более является важным прогностическим тестом развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у больных сострой декомпенсацией ишемической ХСН с систолической дисфункцией ЛЖ после полной реваскуляризации миокарда.
ПРИМЕР 1: Пациент З., 51 год поступила в клинику 19.02.16 г. с жалобами на усиление одышки смешанного характера, возникающая при ходьбе 300м, ортопноэ, отеки голеней, увеличиваться масса тела, учащенное сердцебиение, снижение толерантности к физической нагрузке.
Лабораторно-инструментальные показатели пациента при поступлении представлены в таблице 2.
По данным коронарной ангиографии выявлен атеросклероз с поражением передней нисходящей артерии - 30% в средней трети, огибающей артерии- в устье 30%, правой коронарной артерии- 50% в проксимальной трети. Ранее установленые стенты в проксимальной трети передней нисходящей артерии, в проксимальной и средней третях проходимы.
Показаний для реваскуляризации миокарда не было.
Клинический диагноз: ИБС. Стенокардия напряжения, ФК II. Постинфарктный кардиосклероз (2005 г.). Атеросклероз коронарных артерий. Стентирование передней нисходящей артерии, огибающей артерии от 2005 г., 2009 г., 2010 г. Передняя нисходящая артерия - стент проходим в проксимальной трети, 30% в средней трети. Огибающая артерия- в устье 30%, в проксимальной и средней трети стенты проходимы, не сужены. Правая коронарная артерия- 50% в проксимальной трети.29.02.16 г. Пластика митрального клапана опорным кольцом MEMO 3D, аннулопластика трикуспидального клапана по De Vega в условиях искусственного кровообращения от 2012 г. Полная блокада левой ножки пучка Гиса. Желудочковая экстрасистолия, Lown IVa. Неустойчивая желудочковая тахикардия. Имплантация КРТ-Д АИКД Paradym SonR 0770 №322YZ023 и электродов SonRfix SNSPSD5120505 Medtronic 6947-65 SNTDG593651V и Sorin Situs 2 BW28D MV SNSBW8M01151 от 9.09.15.
Фоновое: Гипертоническая болезнь, III стадия, достигнут целевой уровень артериального давления. Ожирение I степени. Гипертрофия левого желудочка. Атеросклероз сонных артерий: с обеих сторон в бифуркации общей сонной артерии и у внутренней сонной артерии бляшки до 15%. Атеросклероз бедренных артерий: с обеих сторон по ходу общей бедренной артерии  бляшки до 15%. Сахарный диабет 2 типа, целевой гликированный гемоглобин менее 7,5%, достигнутый гликированный гемоглобин 8.0 %. Риск 4.
Осложнения: ХСН IIБ, ФК III (NYHA). Митральная регургитация 2 степени. Трикуспидальная регургитация 3-4 степени. Легочная гипертензия.
Сопутствующие: Хронический гастрит, ремиссия.  Язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки, фаза ремиссии. Хронический дуоденит, фаза ремиссии. Дуоденогастральный рефлюкс.
2
Умеренное снижение скорости клубочковой фильтрации (по формуле Кокрофта-Голта 67 мл/мин/1,73мот 4.03.16). Желчнокаменная болезнь, хронический калькулезный холецистит, фаза неполной ремиссии. Хронический геморрой, фаза ремиссии.
Таблица 2
Основные лабораторно-инструментальные показатели пациента З.:
Показатели
Исходно
Через 12 мес.
BNP, пг/мл
0,50
11,63
CK-MB, пг/мл
523,22
2402,73
CXCL 16, пг/мл
129,04
212,25
CXCL 6, пг/мл
234,85
301,70
Endocan -1, пг/мл
1469,00
2349,00
FABP 3, пг/мл
5300,00
10474,00
FABP 4, пг/мл
3758,00
11582,00
LIGHT, пг/мл
117,77
52,97
NT proBNP, пг/мл
683,71
747,23
PLGP, пг/мл
23,46
0,97
Oncostatin M, пг/мл
23,46
26,23
Troponin I, пг/мл
436,06
511,78
ФВ ЛЖ, %
30,0
18,0
КДИ ЛЖ, мл/м<sup>2</sup>
108,46
126,46
КСИ ЛЖ, мл/м<sup>2</sup>
76,20
104,49
Примечание: BNP - мозговой натрийуретический пептид, Nt-proBNP - N-концевой фрагмент мозгового натрийуретического пептида, CK-MB - креатинфосфокиназа фракция МВ, FABP - сердечный белок, связывающий жирные кислоты, OSM - онкостатин М, PIGF - плацентарный фактор роста, CXCL16 - хемокиновый лиганд 16;  CXCL6 - хемокиновый лиганд 6, LIGHT - лиганд фактора некроза опухоли.
Назначено лечение: клопидогрел 75 мг/сутки, кардиомагнил 75 мг/сутки после еды, бисопролол 2,5 мг/сутки, фозиноприл 5 мг/сутки, аторвастатин 20 мг/сутки, сиофор 850 мг /сутки, варфарин 6,25 мг /сутки, верошипрон 50 мг /сутки, тригрим 50 мг/сутки, кордарон 200 мг/сутки, диабетон МВ 90 мг/сутки.
Через 12 месяцев на фоне рекомендованного лечения отмечалось нарастание одышки, ортопноэ, появились отеки голеней, при обследовании (проведена ЭхоКГ): резкое снижение ФВ ЛЖ, увеличение КСИ, КДИ (таблица 2). Показатели гемодинамики: АД 100/80 мм рт. ст., частота сердечных сокращений (ЧСС) 66/мин. ФК ХСН остался на прежнем уровне - III по NYHA.
Таким образом, у пациента с концентрацией LIGHT более 30,05 пг/мл) за период наблюдения зарегистрировано наступление неблагоприятного сердечно-сосудистого события - декомпенсация ХСН, летальный исход.
ПРИМЕР 2: Пациент Ш., 61 лет поступил в отделение неотложной кардиологии 7.10.2016года с жалобами на усиление одышки в покое и при минимальной физической нагрузке, ортопноэ, давящие боли за грудиной при обычной физической нагрузке, проходящие после приема нитроглицерина.
Лабораторно-инструментальные показатели пациента при поступлении представлены в таблице 3.
Таблица 3
Основные лабораторно-инструментальные показатели пациента Ш.:
Показатели
Исходно
Через 12 мес.
BNP, пг/мл
2,76
14,68
CK-MB, пг/мл
4352,80
2624,88
CXCL 16, пг/мл
266,08
334,58
CXCL 6, пг/мл
553,07
653,16
Endocan -1, пг/мл
2973,00
2975,00
FABP 3, пг/мл
3655,00
4449,00
FABP 4, пг/мл
7841,00
14983,00
LIGHT, пг/мл
30,05
62,50
NT proBNP, пг/мл
212,34
268,02
PLGP, пг/мл
7,10
8,29
Oncostatin M, пг/мл
1,50
2,07
Troponin I, пг/мл
28,9
5,79
ФВ ЛЖ, %
18,7
14,0
КДИ ЛЖ, мл/м<sup>2</sup>
133,94
171,75
КСИ ЛЖ, мл/м<sup>2</sup>
108,88
151,03
Примечание: BNP - мозговой натрийуретический пептид, Nt-proBNP - N-концевой фрагмент мозгового натрийуретического пептида, CK-MB - креатинфосфокиназа фракция МВ, FABP - сердечный белок, связывающий жирные кислоты, OSM - онкостатин М, PIGF - плацентарный фактор роста, CXCL16 - хемокиновый лиганд 16;  CXCL6 - хемокиновый лиганд 6, LIGHT - лиганд фактора некроза опухоли.
По данным коронарной ангиографии (13.10.16) выявлен атеросклероз с поражением передней нисходящей артерии - окклюзией в проксимальной трети, маммарокоронарный шунт функционирует, первой диагональной артерии- 75%, аортокоронарный шунт функционирует, огибающей артерии - 75% в средней трети, правой коронарной артерии - 75% в проксимальной и средней третях, задней базальной артерии - 100%, аортокоронарный шунт функционирует, задней нисходящей артерии- 75%.
Клинический диагноз: Основное заболевание: ИБС: Стенокардия напряжения ФК II. Постинфарктный кардиосклероз 2008. Ишемическая кардиомиопатия. Атеросклероз коронарных артерий: Передняя нисходящая артерия- хроническая окклюзия в проксимальной трети, мамарокоронарный шунт на средней трети функционирует. Первая диагональная артерия - 75%. Огибающая артерия - 75% в средней трети. Правая коронарная артерия - 75% в проксимальной и средней третях. Задняя базальная артерия- 100%, аортокоронарный шунт функционирует. Задняя нисходящая артерия - 75%. Митральная аннулопластика опорным кольцом «Мединж» 30 мм №16578. Пластика трикуспидального клапана по Бойду. Резекция ушка левого предсердия. Аортокоронарное шунтирование от 2.03.16: маммарокоронарный шунт на переднюю нисходящую артерию, аортокоронарный шунт на заднюю базальную артерию и первую диагональную артерию. Хроническая аневризма левого желудочка III типа. Постоянная форма фибрилляции предсердий, тахисистолия. Постоянная форма трепетания предсердий, тахисистолия.
Фоновое заболевание: Гипертоническая болезнь III, достигнута нормотензия. Дислипидемия, корригированная статинами. Атеросклероз сонных (справа до 30%, слева до 15%.) и бедренных (15-20%) артерий. Хроническая ишемия головного мозга I с рассеянной неврологической симптоматикой. Избыточная масса тела. Риск 4
Осложнения: ХСН IIБ. NYHA III (NYHA). Желудочковая экстрасистолия III класса по Lown. Преходящая АВ-блокада 1 степени.
2
Сопутствующие заболевания: Хронический гастрит, ремиссия. Синдром люмбалгии слева на фоне остеохондроза позвоночника III период, неполная ремиссия. Умеренное снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ по формуле MDRD = 45 мл/мин/1,73м от 20.10.16)
Назначено лечение: клопидогрель 75 мг/сутки, дигоксин 0,125 мг/сутки, лизиноприл 2,5 мг/сутки, бисопролол 7,5 мг/сутки, верошпирон 50 мг/сутки, торасемид 35 мг/сутки, аторвастатин 20 мг/сутки, варфарин 6,25мг/сутки, омерпразол 20 мг /сутки.
Через 12 месяцев на фоне рекомендованного лечения отмечалась одышка при обычной физической нагрузке, мелкопузырчатые хрипы в нижних отделах легких, пастозность голеней, увеличение печение (на 3 см из-под края реберной дуги). Показатели гемодинамики: АД 110/70 мм рт. ст., частота сердечных сокращений (ЧСС) 86/мин, частота дыхательных сокращений 18 вдохов в мин. ФК ХСН сохранился III по NYHA. По данным ЭхоКГ: значимых изменений ФВ ЛЖ, КСИ ЛЖ, КСИ ЛЖ не наблюдалось (таблица 3).
ПРИМЕР 3: Пациент Б., 59 лет поступил в отделение неотложной кардиологии 18.04.16года с жалобами на усиление одышки в покое и при минимальной физической нагрузке, ортопноэ.
Лабораторно-инструментальные показатели пациента при поступлении представлены в таблице 4.
Таблица 4
Основные лабораторно-инструментальные показатели пациента З.:
Показатели
Исходно
Через 12 мес.
BNP, пг/мл
0,48
3,130
CK-MB, пг/мл
1040,89
1188,44
CXCL 16, пг/мл
223,17
295,91
CXCL 6, пг/мл
246,80
220,36
Endocan -1, пг/мл
1125,00
1393,00
FABP 3, пг/мл
2572,00
3284,00
FABP 4, пг/мл
326,86
466,07
LIGHT, пг/мл
25,17
34,65
NT proBNP, пг/мл
43,60
13,02
PLGP, пг/мл
60,51
2,11
Oncostatin M, пг/мл
0,56
30,07
Troponin I, пг/мл
1046,00
359,05
ФВ ЛЖ, %
39,5
38,0
КДИ ЛЖ, мл/м<sup>2</sup>
78,10
79,50
КСИ ЛЖ, мл/м<sup>2</sup>
47,50
49,70
Примечание: BNP - мозговой натрийуретический пептид, Nt-proBNP - N-концевой фрагмент мозгового натрийуретического пептида, CK-MB - креатинфосфокиназа фракция МВ, FABP - сердечный белок, связывающий жирные кислоты, OSM - онкостатин М, PIGF - плацентарный фактор роста, CXCL16 - хемокиновый лиганд 16;  CXCL6 - хемокиновый лиганд 6, LIGHT - лиганд фактора некроза опухоли.
По данным коронарной ангиографии (25.04.16) выявлен атеросклероз с поражением передней нисходящей артерии - 50-60% в средней трети, огибающей артерии - 50% в средней трети. Ранее установленный стент в проксимальной трети передней нисходящей артерии проходим.
Клинический диагноз: ИБС. Постинфарктный кардиосклероз (2008 г.). Стентирование передней нисходящей артерии стентом с лекарственным покрытием Liberte 3,5×24 мм от 2008 г. Атеросклероз коронарных артерий (25.04.2016): Передняя нисходящая артерия - стент проксимальной трети не сужен от 25.04.16, в средней трети стеноз 50-60%; огибающая артерия - стеноз в средней трети стеноз 50%. Пароксизм фибрилляции желудочков от 27.12.2008 г. Имплантация однокамерного АИКД Lumax 300 VR-T № 60461706 и электрода Linox №10355371 от 2010 г.
Фоновое: Гипертоническая болезнь III, степень артериальной гипертензии 2, достигнут целевой уровень артериального давления. Ожирение I. Дислипидемия, корригированная статинами. Сахарный диабет 2 типа, целевой уровень HbA1с менее 7,5%. Атеросклероз сонных артерий: с обеих в бифуркации общей сонной артерии и устья внутренней сонной артерии бляшки 10 %. Атеросклероз бедренных аретрий: с обеих сторон по ходу общей бедренноц артерии бляшки до 10-15 %. Хроническая ишемия головного мозга II с рассеянной неврологической симптоматикой. Риск 4.
Осложнения: Хроническая аневризма левого желудочка. Правосторонний гидроторакс. ХСН II Б. ФК III по NYHA, достигнут I.
Сопутствующие: Хронический бронхит, ремиссия. Хронический гастродуоденит, ремиссия. Полип 3 типа желудка. Язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки, ремиссия. Остеохондроз позвоночника, с-м цервикалгии, дорсалгии II-III период, ст. неполной ремиссия. Аппендэктомия от 1975 г.
Назначено лечение: клопидогрель 75 мг/сутки, кардиомагнил 75 мг /сутки,  престариум 5 мг/сутки, бисопролол 5 мг/сутки, верошпирон 25 мг/сутки, торасемид 10 мг/сутки, розувастатин 10 мг/сутки, метформин 500 мг/сутки, омерпразол 20 мг /сутки.
Через 12 месяцев на фоне рекомендованного лечения отмечалась только одышка при обычной физической нагрузке. Показатели гемодинамики: АД 119/80 мм рт. ст., частота сердечных сокращений (ЧСС) 60/мин. ФК ХСН снизился до II по NYHA. По данным ЭхоКГ: значимых изменений ФВ ЛЖ, КСИ ЛЖ, КСИ ЛЖ не наблюдалось (таблица 4).
Таким образом, у пациента с уровнем LIGHT менне 30,05 пг/мл во время госпитализации по поводу острой декомпенсации ишемической ХСН с систолической дисфункцией ЛЖ после полной реваскуляризации миокарда не зарегистрировано наступление неблагоприятного сердечно-сосудистого события за 12-месячный период наблюдения.
Проведенное исследование показало, что оценка уровня LIGHT в сыворотке крови позволит использовать его для прогнозирования неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у пациентов сострой декомпенсацией ишемической ХСН с систолической дисфункцией ЛЖ после полной реваскуляризации миокарда.
Результаты нашего исследования убедительно продемонстрировали, что неблагоприятное течение у больных сострой декомпенсацией ишемической ХСН с систолической дисфункцией ЛЖ после полной реваскуляризации миокарда, выражающееся в наступлении сердечно-сосудистых событий, сопровождается повышенным уровнем LIGHT до 30,05 пг/мл и более и имеет прогностическое значение.
Предлагаемый  в качестве изобретения способ  апробирован  на 25 пациентах  и позволяет выделить приоритетную группу больных для диспансерного наблюдения с организацией эффективных целевых мероприятий, направленных на профилактику развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий и предотвращение у этих пациентов высокой преждевременной смертности.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Murphy SP, Ibrahim NE, Januzzi JL Jr. Heart Failure With Reduced Ejection Fraction: A Review. JAMA. 2020 Aug 4;324(5):488-504. doi: 10.1001/jama.2020.10262. Erratum in: JAMA. 2020 Nov 24;324(20):2107. DOI: 10.1001/jama.2020.10262.
2. Farmakis D, Parissis J, Lekakis J, Philippathos G. Acute Heart Failure: Epidemiology, Risk Factors, and Prevention / Rev Esp Cardiol. 2015; 68(3): 245-8. DOI: 10.1016 / j.rec.2014.11.004.
3. Mozaffarian D, Benjamin EJ, Go A S, Arnett DK, Blaha MJ, Cushman M, Das SR, et al. Heart Disease and Stroke Statistics—2016 Update. A Report from the American Heart Association. Circulation. 2016; 135(20): e38-e360. DOI: 10.1161/CIR.0000000000000350.
4. Bertero E, Störk S, Maack C. REPORT-HF reveals global inequalities in health care provision and prognosis of patients with acute heart failure, Cardiovascular Research, 2020; 116 (10):e112–e114. https://doi.org/10.1093/cvr/cvaa194.
5. Кручинкина Е.В., Рябов В.В. Иммунный ответ при декомпенсации ишемической хронической сердечной недостаточности. Российский кардиологический журнал. 2018;(1):72-77. https://doi.org/10.15829/1560-4071-2018-1-72-77.
6.  Kawaguchi M, Takahashi M, Hata T, et al. Inflammasome activation of cardiac fibroblasts is essential for myocardial ischemia/reperfusion injury. Circulation 2011; 123: 594-604. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.110.982777.
7. Hanna A, Frangogiannis NG. Inflammatory Cytokines and Chemokines as Therapeutic Targets in Heart Failure. Cardiovasc Drugs Ther. 2020 Dec;34(6):849-863. doi: 10.1007/s10557-020-07071-0.
8. Yuan X., Gu Y., Lai X., Gu Q. LIGHT is increased in patients with coronary disease and regulates inflammatory response and lipid metabolism in oxLDL-induced THP-1 macrophages. Biochem Biophys Res Commun. 2017 Aug; 490(3): 732-8. DOI: 10.1016/j.bbrc.2017.06.110.
9. Ware CF. Network communications: lymphotoxins, LIGHT, and TNF. Annu Rev Immunol. 2005;23:787-819. doi: 10.1146/annurev.immunol.23.021704.115719.