Способ получения 2-нитроксисукцината 3-окси-6-метил-2-этилпиридина
METHOD OF PRODUCING 2-NITROXYSUCCINATE 3-OXY-6-METHYL-2-ETHYLPYRIDINE

Изобретение относится к способу получения физиологически активного вещества 2-нитроксисукцината 3-окси-6-метил-2-этилпиридина. Соединение 2-нитроксисукцинат 3-окси-6-метил-2-этилпиридина (структура III на Фиг. 1) представляет собой принципиально новую гибридную (с точки зрения полифармакологии) молекулу, одновременно сочетающую в себе антиоксидантные и вазодилатирующие свойства. Перспективность структуры III как потенциального противоишемического, противострессорного и противогипоксического лекарственного средства подтверждена публикацией [RU 2394815 С2].
Из уровня техники известен патент [RU 2250210 С1], в котором описан способ получения производных нитроксисукцината. Согласно предлагаемому способу сначала проводят нитрование яблочной кислоты смесью серной и азотной кислот с последующим выделением нитрояблочной кислоты. А затем полученный продукт нитрования обрабатывают производным пиридина до образования целевого нитроксисукцината (Фиг. 1 - Схема получения структуры III). Главный недостаток известного аналога заключается в том, что выделяемая на первой стадии нитрояблочная кислота в процессе осушки может самопроизвольно сдетонировать, если количество выделяемой кислоты превышает 15 г. [А. Lachman // J. Am. Chem. Soc., 1921, 43 (9), рр 2084-2091].
Наиболее близким техническим решением является патент [RU 2394815 С2] в которым описан способ получения структуры III. Способ получения схожий с патентом [RU 2250210 С1],отличаясь тем что, в данном патенте приведено более детальное описание условий проведения заключительной стадии обработки нитроксиянтарной кислоты: реакция проводят в спиртах и при повышенной температуре. Главный недостаток данного способа аналогичен с патентом [RU 2250210 С1] и также заключается в взрывоопасности технологии, что осложняет реализацию способа в масштабах промышленного производства.
Задачей настоящего изобретения является разработка взрывобезопасной технологии - способа получения 2-нитроксисукцината 3-окси-6-метил-2-этилпиридина. Для решения поставленной задачи получения структуры III проводят нитрование без выделения промежуточной нитрояблочной кислоты не в сухом виде, а в виде раствора в этилацетате, что исключает вероятность ее самопроизвольной детонации и позволяет безопасно масштабировать синтетический процесс. На стадии нитрования контролируют степень конверсии яблочной кислоты в нитрояблочную. Заключительную реакцию 3-окси-6-метил-2-этилпиридина с нитрояблочной кислотой проводят в этилацетате в диапазоне температур от 15°С до 35°С, что обеспечивает более высокий выход целевого соединения по сравнению со спиртовой реакционной средой.
В заявленном способе этилацетат используют как для проведения экстракции продукта нитрования яблочной кислоты, так и для проведения заключительной стадии получения структуры III. За счет чрезвычайно низкой растворимости структуры III в этилацетате, заключительная реакция (Фиг. 1) протекает со значительно большим (на 15%) выходом по сравнению с [RU 2394815 С2]. Причем высокие выходы заключительной стадии достигаются как при проведении реакции с кристаллической нитрояблочной кислотой, так и с ее этилацетатным экстрактом.
-1
-1
Также проводят контроль полноты конверсии реакции нитрования яблочной кислоты, поскольку время протекания реакции может значительно меняться в процессе масштабирования. Для этих целей используют метод ИК спектроскопии, поскольку для смеси нитрояблочной и яблочной кислот характерен достаточно интенсивный сигнал в области 1100 см, который можно соотнести с колебаниями связи С-O спиртовой группы яблочной кислоты. В связи с этим, полное исчезновение сигнала в области 1100 см свидетельствует о завершении реакции нитрования, т.е. о полном отсутствии яблочной кислоты в реакционной смеси.
ЯМР-спектры регистрировали на приборе Bruker DRX 500 с рабочей частотой 500,13 MHz при температуре 298 К и использовании в качестве внутреннего стандарта тетраметилсилана. ИК спектры снимали на спектрометре Bruker alfa. Элементный анализ проводили на CHNS/O элементном анализаторе Vario Micro cube.
Ниже представлены примеры, характеризующие сущность настоящего изобретения.
Пример 1
3
2
4
2
4
2
4
4
5
7
2
2
1
2
-1
1
13
В колбу (50 мл), снабженную магнитной мешалкой, обратным холодильником, внутренним термометром и охлаждающей баней помещают 5 г (37.3 ммоль) d, - яблочной кислоты. После охлаждают реактор до 0°С при перемешивании добавляют 4 мл HNO (d=1.45). Полученную суспензию перемешивают при 0°С в течение 2 часов. После чего прибавляют 2.5 мл концентрированной HSO, полученную смесь перемешивают в течение 1 часа при температуре 0°С, затем выливают на 40 г льда. После гомогенизации раствор обрабатывают этилацетатом (3 раза по 30 мл) в делительной воронке. Этилацетатный экстракт сушат путем добавления (~ 1% от общего объема органической фазы) безводного NaSO. Этилацетатный раствор отделяют от осадка NaSO путем декантации с последующим упариванием растворителя. Получают 5.34 г целевой нитрояблочной кислоты. Элементный анализ. Найдено, %: С 26.93; Н 3.01; N 7.72. Расчет для CHNO, %: С 26.83; Н 2.81; N 7.82. ИК спектр, см: 1703, 1647, 1443, 1384, 1334, 1261, 1244, 1203, 1049, 902, 862, 840, 809, 748, 693, 670, 615. Н ЯМР (ДМСО-d5, δ, м.д., J/Гц): 2.90-2.95 (дд, 1Н (СН) J=8.0), 2.98-3.02 (дд, 1Н (СН) J=4.0), 5,63-5.65 (м, 1Н (СН), J=4.0, h=8.0), 12.0-14.0 (уш. с, НООС). С ЯМР (ДМСО-d5): 37.8 (СН2); 80.3 (CHONO); 172.5; 173.9 (С=O).
2
5
12
16
2
8
3
2
3
3
2
2
2
2
-1
1
13
Н
Н
Н
Н
Н
В колбу (100 мл), снабженную магнитной мешалкой, обратным воздушным холодильником и внутренним термометром помещают 5.01 г (28 ммоль) нитрояблочной кислоты и 30 мл этилацетата. К полученному раствору приливают раствор 3.75 г (27.4 ммоль) 2-этил-6-метил-3-оксипиридина в 55 мл этилацетата. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 часов. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают этилацетатом и сушат над РО. Получено 8.38 г целевого соединения. Выход 98.2%. Элементный анализ. Найдено, %: С 45.44; Н 5.18; N 8.52. Расчет для CHNO, %: С 45.57; Н 5.10; N 8.58. ИК-спектр (см): 1723, 1643, 1618. 1560, 1466, 1439, 1398, 1331, 1309, 1274, 1229, 1188, 1058, 1038, 962, 890. 857, 813. Спектр Н ЯМР (ДМСО-d5, δ, м.д., J/Гц): 1.13-1.16 (т, 3Н, ССН, J=7.5); 2.36 (с, 3Н, СН); 2.68-2.73 (дд, 2Н, СНС, J=7,5); 2.79-2.84 (дд, 1Н, С(O)ССН, J=8); 2.94-2.99 (дд, 1Н, С(O)ССН, J=4.3); 5.53-5.55 (м, 1Н, С(O)СНС); 7.00-7.01 (д, 1Н, Ar, J=8.3); 7.18-7.19 (д, 1Н, Ar, J=8.2). С ЯМР (ДМСО-d5): 12.53; 21.87; 24.25; 34.17; 77.17; 121.98; 123.95; 145.73; 148.57; 149.36; 168.86; 170.25.
Пример 2
3
2
4
2
4
2
4
2
5
12
16
2
8
3
2
3
3
2
2
2
2
-1
-1
-1
-1
-1
1
13
Н
Н
Н
Н
Н
В колбу (50 мл), снабженную магнитной мешалкой, обратным холодильником, внутренним термометром и охлаждающей баней помещали 5 г (37.3 ммоль) d, - яблочной кислоты. После охлаждения реактора до 0°С при перемешивании добавляют 4 мл HNO (d=1.45). Полученную суспензию перемешивают при 0°С в течение 2 часов. После чего прибавляют 2.5 мл концентрированной HSO, полученную смесь перемешивают при температуре 0°С. Спустя 30 минут после добавления к смеси серной кислоты, с помощью шпателя из реактора отбирают небольшое количество (около 2-3 мг) реакционной смеси. Выделенный образец растворяют в 1 мл дистиллированной воды, с последующей обработкой этилацетатом с целью экстракции получаемого продукта нитрования (3×1 мл этилацетата). Полученный этилацетатный экстракт упаривался, сухой остаток анализировался с помощью ИК-спектрометрии. Полученный ИК спектр, см: 1723, 1643, 1618. 1560, 1466, 1439, 1398, 1331, 1309, 1274, 1229, 1188, 1100, 1058, 1038, 962, 890. 857, 813. Наличие на ИК спектре интенсивного сигнала в области 1100 см свидетельствовало о присутствии в реакционной смеси остатков непрореагировавшей яблочной кислоты, а также о необходимости в продолжении реакции нитрования. Спустя 65 минут после добавления к реакционной смеси серной кислоты проводят повторный анализ степени конверсии яблочной кислоты в нитрояблочную (в соответствии с вышеописанной процедурой). В результате был получен следующий ИК спектр, см: 1723, 1643, 1618. 1560, 1466, 1439, 1398, 1331, 1309, 1274, 1229, 1188, 1058, 1038, 962, 890. 857, 813. Отсутствие сигнала в области 1100 см свидетельствовало о полном завершении реакции нитрования. Полученную по окончании реакции массу выливали на 40 г льда. После гомогенизации раствор обрабатывался этилацетатом (3 раза по 30 мл) в делительной воронке. Этилацетатный экстракт сушили путем добавления (~ 1% от общего объема органической фазы) безводного NaSO. Этилацетатный раствор отделяют от осадка NaSO путем декантации. Содержание нитрояблочной кислоты в этилацетатном экстракте определяют путем взвешивания сухого остатка после упаривания 2 мл аликвоты. Таким образом было установлено, что в 87 мл полученного этилацетатного раствора содержалось 27.9 ммоль нитрояблочной кислоты. К полученному раствору 27.9 ммоль нитрояблочной кислоты в 87 мл этилацетата при перемешивании добавляют 3.8 г (27.9 ммоль) 3-окси-6-метил-2-этилпиридина. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 часов. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают и этилацетатом и сушили над РО. Получено 7.9 г целевого соединения. Элементный анализ. Найдено, %: С 45.63; Н 5.09; N 8.62. Расчет для CHNO, %: С 45.57; Н 5.10; N 8.58. ИК-спектр (см): 1723, 1643, 1618. 1560, 1466, 1439, 1398, 1331, 1309, 1274, 1229, 1188, 1058, 1038, 962, 890. 857, 813. Спектр Н ЯМР (ДМСО-d5, δ, м.д., J/Гц): 1.13-1.16 (т, 3Н, ССН, J=7.5); 2.36 (с, 3Н, СН); 2.68-2.73 (дд, 2Н, СНС, J=7,5); 2.79-2.84 (дд, 1Н, С(O)ССН, J=8); 2.94-2.99 (дд, 1Н, С(O)ССН, J=4.3); 5.53-5.55 (м, 1Н, С(O)СНС); 7.00-7.01 (д, 1Н, Ar, J=8.3); 7.18-7.19 (д, 1Н, Ar, J=8.2). С ЯМР (ДМСО-d5): 12.53; 21.87; 24.25; 34.17; 77.17; 121.98; 123.95; 145.73; 148.57; 149.36; 168.86; 170.25.