Простатический специфический антиген как индикатор пролиферативных и неопластических процессов в предстательной железе

активности — больной «прикован к унитазу»; к выраженным материальным затратам — стоимость лечения и прокладок и др. А в целом это резко сказывается на основном критерии здоровья человека — качестве его жизни. Проблему недержания мочи нужно решать безотлагательно.

ЛИТЕРАТУРА

1. Алгоритм диагностики и лечения недержания мочи у женщин. По материалам рекомендаций Международного Научного Комитета по диагностике и лечению недержания мочи (1 Международная конференция по недержанию мочи, Монако, 1998). (Русский Медицинский Журнал) - адаптированный перевод.

2. Пленум правления российского общества урологов. Материалы. Недержание мочи. Ярославль, 21-24 мая 2001 г.

3. Салов П.П. Энурез. Микционная недостаточность или нейрогенные дисфункции мочеиспускания днем и но-

чью. Все о недержании мочи от рождения и до глубокой старости. Таганрог: ТОТУ; 1999. 204 с.

4. Салов П.П. Недержание мочи у девочек и женщин, у мальчиков и мужчин, у пожилых людей. Изд. 2-е доп. Новосибирск; 2001. 128 с.

5. Пушкарь Д.Ю., Лоран О.Б., Берников А.Н., Годунов Б.Н., Шамов Д.А. Диагностика недержания мочи при напряжении у женщин и операция ТУТ (свободная синтетическая петля). М.; 2000. 30.

6. Пушкарь Д.Ю. Диагностика и лечение сложный и комбинированных форм недержания мочи у женщин: Дис.... д-ра мед. наук. М.; 1997.

7. Петров В.Н. Инфекция мочевыгх путей у пожилыгх. СПб, 2003. 35 с.

8. Современные принципы фармакотерапии в гериатрической практике. Методическое пособие для врачей. СПб.; 2000.

9. Салов П.П., Недержание мочи или синдром микцион-ной «недостаточности» Новокузнецк; 2002. 60.

10. Ballanger P., Rischmann P., Femele Urinary Incontinence. Europ. Urol. 1999; 36: 165 -174.

11. Resnick N.M. Geriatric incontinence. Geriatric urology. 1996; 5: 55-74.

Поступила 01.09.2005

УДК 616.65-002-008.6

ПРОСТАТИЧЕСКИЙ СПЕЦИФИЧЕСКИЙ АНТИГЕН КАК ИНДИКАТОР ПРОЛИФЕРАТИВНЫХ И НЕОПЛАСТИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ В ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЕ

М.Б. Зингеренко, Л.М. Гориловский, H.A. Ефименко

ГИУВ МО РФ, РМАПО, ГКБ № 60, Москва

Ключевые слова: простатический антиген, неоплазия, простата Key words: prostate-specific antigen, neoplasia, prostate

Установлено, что биохимические нарушения за 4—5 лет предшествуют морфологическим изменениям и, следовательно, количественная оценка метаболизма в опухоли была бы существенным дополнением к методикам ранней диагностики, в том числе и рака предстательной железы [7, 9, 15].

Одним из методов оценки метаболизма опухолевой клетки является уровень так называемых «опухолевых маркеров» [5, 6, 19].

Пока не существует «идеальных» опухолевых маркеров (100% специфичность и 100% чувствительность), а количество предлагаемых для диагностики маркеров постоянно увеличивается,

поэтому наступило время критического осмысления с целью формирования стратегии их адекватного использования.

Рациональный подход к использованию этих тестов и взвешенность интерпретации результатов должны обеспечить рост клинической значимости определения опухолевых маркеров.

«Золотым стандартом» диагностики рака простаты считался простатический специфический антиген, определение которого помогало урологам в диагностике рака железы и оценке эффективности лечения, так как считалось, что антиген локализуется только в цитоплазме эпителиальных клеток предстательной железы и секретируется у мужчин клетками железистого эпителия нормальной, гиперплазированной и малигнизированной железы [1, 14]. Речь идет о так называемом общем антигене, находящемся в сыворотке крови как в свободном, так и в связанном (с белками) состоянии.

Простатический специфический антиген (се-риноподобная фосфатаза) является мономерной молекулой, состоящий из одной полностью сек-венированной полипептидной цепи (237 аминокислот) с пятью дисульфидными связями.

Установлено, что антиген является гликопро-теином (33кё) с молекулярной массой, равной 34 000 Б, состоящий на 93% из аминокислот и на 7% из карбогидратов, содержит до 7% ^связанных углеводов [18].

Ген простатического антигена расположен на длинном плече хромосомы 19, имеет в своем составе 5 экзонов, 4 интрона и 2 запускающих участка, а также 3 нерасшифрованных конца. Одна из запускающих точек включает андроге-нответный участок, и повысить транскрипцию могут андрогены через андрогеновые рецепторы. Лишь клетки, имеющие стероидные рецепторы (МСР-7 и Т47-Б), способны продуцировать этот антиген.

Ген простатического антигена (КЬКЗ) на 80% гомологичен человеческому железистому калликреин-гену (КЬК2). Высокая гомологич-ность КЬКЗ и КЬК2 позволяет предположить наличие перекрестной реакции с ПСА-антитела-ми и, следовательно, ложное возрастание титра антигена сыворотки крови [4].

Антиген как химотрипсинподобная протеаза и как фактор роста для эпителиальных клеток при патологически высокой секреции является симости содержания антигена сыворотки крови от

одним из элементов инициации и прогрессии рака предстательной железы [3].

Несмотря на то, что антиген изучается более 25 лет, до настоящего времени однозначного мнения о его роли как в механизмах инициации и прогрессии, так и в ранней диагностике рака железы не существует.

Рассматриваемый антиген не обладает абсолютной специфичностью в отношении органа-продуцента и пола человека [16, 17]. Именно поэтому диагностическую и прогностическую ценность антигена как онкомаркера не следует ограничивать только одной патологией мужчин — опухолями предстательной железы, проведенный анализ позволяет рассматривать этот антиген для мужчин и женщин как онкофетальный маркер — индикатор нормальных и неопластических пролиферативных процессов в предстательной, молочной, слюнных и других железах, а также в легких и эндометрии.

Однако несомненна и относительная специфичность антигена для предстательной железы мужчин, так как содержание этого калликреина в ткани простаты и в семенной плазме в 10-10° раз больше, чем в сыворотке крови и в других органах мужчин и женщин. Поэтому, хотя термин «простатический специфический антиген» стал уже тривиальным и от него трудно отказаться, его целесообразно использовать в форме, ограниченной кавычками.

Нами исследована взаимосвязь антигена с андрогенами, факторами роста и его роль в развитии и прогрессии рака предстательной железы.

Синтез неактивного предшественника (261 аминокислота) происходит под контролем андрогенов, главным образом тестестерона и его активного метаболита — 5а-дигидротестостеро-на, который в качестве индуктора взаимодействует с промоторной зоной гена простатического антигена [20, 21]. После трансляции в результате двойного N-концевого протеолитического процессинга образуется энзиматически активный антиген [3].

Кроме того, в предстательной железе экспрессия антигена и образование соответствующей мРНК происходит при условии стимуляции андрогенов [12].

Учитывая данные о влиянии андрогенов на продукцию антигена в клетках нормальной железы, интерес представляют исследования зави-уровня андрогенов при аденокарциноме железы.

Таблица 1

Содержание простатического специфического антигена и 5а-дигндротестостерона в аденокарциномах

предстательной железы

Аденокарцинома Фракции ПСА, нг/мл 5а-ДГТ, нг/г ткани мРНК ПСА в сыворотке

ПСАобщ ПСАсв ПСАсвяз

Аденокарцинома 140,1 ± 13,1 0,19 ± 0,04 16,9 ± 1,1 6,7 ± 0,9 +

локализованная 19,3 ± 1,3 0,21 ± 0,08 8,8 ± 1,3 9,6 ± 0,8 +

местно-распространенная 22,1 ± 3,7 0,22 ± 0,06 12,1 ± 1,3 6,0 ± 0,7 ++

метастатическая 313 ± 29 0,11 ± 0,01 23,6 ± 2,6 3,1 ± 0,4 ++++

высокодифференцированная 29,1 ± 2,2 0,32 ± 0,02 9,4 ± 1,1 7,9 ± 0,6 +

умеренно дифференцированная 33,7 ± 2,8 0,2 ± 0,03 14,8 ± 1,8 5,4 ± 0,3 +

низкодифференцированная 322 ± 21 0,13 ± 0,01 24,2 ± 2,1 2,5 ± 0,5 +++

Таблица 2

Содержание простатического специфического антигена в аденокарциноме предстательной железы

в зависимости от наличия рецепторов андрогенов

Аденокарцинома Фракции ПСА, нг/мл Частота и средний уровень РА

ПСАобщ ПСАсв ПСАсвяз РА+ РА %

% фмоль/мг белка

Аденокарцинома 140,1 ± 13,1 0,19 ± 0,04 16,9 ± 1,1 64,2 88,4 ± 4,1 35,8

локализованная 19,3 ± 1,3 0,2 ± 0,08 8,8 ± 1,3 75,0 156,4 ± 13,2 25,0

местно-распространенная 22,1 ± 3,7 0,22 ± 0,06 12,1 ± 1,3 68,2 102,2 ± 11,1 31,8

метастатическая 313 ± 29 0,11 ± 0,01 23,6 ± 2,6 38,1 67,7 ± 5,8 61,9

высокодифференцированная 29,1 ± 2,2 0,32 ± 0,02 9,4 ± 1,1 77,8 169,5 ± 10,7 22,2

умеренно дифференцированная 33,7 ± 2,8 0,2 ± 0,03 14,8 ± 1,8 70,0 111,3 ± 8,6 30,0

низкодифференцированная 322 ± 21 0,13 ± 0,01 24,2 ± 2,1 35,0 252,1 ± 13,8 65,0

Примечание. ПСА — простатспецифический антиген. РА — рецепторы андрогенов.

Одновременно изучено содержание антигена, 5а-дигидротестостерона и рецепторов андрогенов в 31 случае аденокарциномы предстательной железы.

Представленные в табл. 1 данные показали, что существует определенная прямая связь между уровнем антигена и метаболизмом андрогенов.

Изменения сывороточного антигена и соответствующей ему мРНК достоверно коррелируют с изменениями 5а-дигидротестостерона (гху = +0,812 ± 0,005, р < 0,01), при этом четко прослеживается динамика увеличения ПСАобщ и ПСАсвяз с динамикой 5а-дигидротестостерона, особенно для метастатических низкодифферен-цированных аденокарцином, т. е. 5а-дигидро-тестостерон обладает максимальной способностью стимулировать синтез как мРНК антигена, так и антиген при наиболее неблагоприятных вариантах аденокарциномы железы.

В литературе имеются данные о том, что ди-гидротестостерон обладает максимальной способностью стимулировать синтез как мРНК простатического антигена, так и антиген [12, 28].

Более тонкие механизмы таких взаимодействий андрогенов и антигена становятся понятны, если проследить эффекты в зависимости от рецепторов этих гормонов (табл. 2).

Согласно табл. 2, имеется достоверная корреляция динамики антигена в зависимости от наличия или отсутствия рецепторов андрогенов (гху = +0,88 ± 0,01, р < 0,001).

Представленные факты формируют концепцию о том, что андрогены, передавая сигнал в клетки железы, при наличии в них соответствующих рецепторов, взаимодействуют далее со сте-роидчувствительными элементами в промоторной зоне гена простатического антигена и включают или усиливают экспрессию этого гена [10, 11].

Поскольку синтезирующийся тканевый антиген является фактором роста для эпителиальных клеток, а также интенсифицирует анаболические и пролиферативные процессы в железе [8, 28], то обнаружение высокой экспрессии антигена, особенно в цитозольном экстракте клеток органа, может свидетельствовать об усилении митозов в железе, т. е. антиген в данном случае является индикатором пролифератив-ных, и особенно неопластических, процессов [27, 28].

Таким образом, установлено, что синтез простатического специфического антигена происходит под контролем андрогенов, главным образом 5а-дигидротестостерона, который в качестве индуктора взаимодействует с промоторной зоной гена антигена, при этом при патологическом увеличении продукции андрогена в железе происходит усиленный синтез простатического антигена.

Непосредственно в ткани железы антиген выполняет функцию аутокринного фактора роста для железистого эпителия с непрямым механизмом действия, через инсулиноподобный фактор роста (ИПФР) [2, 24].

Инсулиноподобный фактор роста и связывающие его белки (БСИПФР) вместе с рецепторами для него составляют оригинальную систему полипептидов, ответственных за анаболические и митогенные эффекты в разных органах и тканях, на разных этапах онтогенеза, а также в опухолях предстательной железы.

В предстательной железе и семенной плазме имеются ИПФР типа I и II и белки-модуляторы (БСИПФР) типа 2—5 (основной — тип 3), связывающие, ингибирующие и консервирующие

ИПФР. В стромальных клетках железы образуется ИПФР-1 (7,5кД), который паракринно действует на свои рецепторы в клетках железистого эпителия и стимулирует их размножение.

По литературным сведениям, необходимо рассмотреть механизм взаимодействия простатического антигена и ИПФР при аденокарцино-ме предстательной железы.

Исследования проведены в 33 случаях адено-карциномы железы (табл. 3).

Данные табл. 3 показывают, что по мере увеличения экспрессии антигена отмечается снижение БСИПФР- 3 с одновременным увеличением инсулиноподобного фактора роста (р < 0,001) с четкой высокой корреляцией как с клинической стадией опухоли, так и со степенью ее дифферен-цировки (соответственно гху = +0,79 ± 0,01 и гху = +0,81 ± 0,009, р < 0,01).

Установлено, что антиген протеолитически разрушает БСИПФР-3, связывающий ИПФР-1, и поэтому активирует последний, который оказывает анаболическое и пролиферативное действие, а также обладает наибольшей митогенной активностью в отношении нормальных и раковых клеток предстательной железы и вовлекается в процесс их трансформации [3, 21, 23, 25].

Следовательно, антиген может быть фактором опухолевого роста для железистого эпителия железы путем разрушения белковосвязыва-ющего комплекса ИПФР по мере развития аде-нокарциномы и снижения степени ее дифференцировки.

По данным литературы, угнетение синтеза ИПФР типа I и II или блокада их рецепторов снижает уровень простатического антигена и

Таблица 3

Содержание простатического специфического антигена и инсулиноподобного фактора роста

в аденокарциноме предстательной железы

Аденокарцинома Фракции ПСА, нг/мл ИПФР, пкг/мл

ПСАобщ ПСАсв ПСАсвяз ИПФР-1 ИПФР-11 БСИПФР-3

Аденокарцинома локализованная местно-распространенная метастатическая высокодифференцированная умеренно дифференцированная низкодифференцированная 140,1 ± 13,1 19,3 ± 1,3 22,1 ± 3,7 313 ± 29 29,1 ± 2,2 33,7 ± 2,8 322 ± 21 0,19 ± 0,04 0,2 ± 0,08 0,22 ± 0,06 0,11 ± 0,01 0,32 ± 0,02 0,2 ± 0,03 0,13 ± 0,01 16,9 ± 1,1 8,8 ± 1,3 12.1 ± 1,3 23,6 ± 2,6 9,4 ± 1,1 14,8 ± 1,8 24.2 ± 2,1 211 ± 12,1 130 ± 10 330 ± 26 811 ± 56 111 ± 10 345 ± 33 935 ± 89 405 ± 39 268 ± 13 660 ± 44 1288 ± 79 220 ± 26 766 ± 65 1267 ± 129 12,9 ± 1,7 10.1 ± 1,3 80 ± 1,2 5,1 ± 0,7 17.2 ± 1,5 8,9 ± 0,7 7,0 ± 0,6

Примечание. ПСА — иростатсиецифический антиген. ИПФР — инсулиноподобный фактор роста. БСИПФР — белки, связывающие ИПФР.

Предстательная железа

>

5а-ДГТ

ПСА

БСИПФР-3

ИПФР-!

Аденокарцинома Анаболические, митогенные, неопластические эффекты

Схема

Таблица 4

Отношение концентрации инсулиноподобного фактора роста к уровню простатического специфического антигена при аденокарциноме и доброкачественной гиперплазии предстательной железы, М ± т

Показатели Аденокарцинома Доброкачественная гиперплазия р

ИПФР-1/ПСА ИПФР-П/ПСА 11,2 ± 1,9 23,4 ± 2,1 151 ± 22 360 ± 32 <0,01 <0,05

тормозит размножение простатических раковых клеток [13].

Учитывая изложенное, ряд авторов делали попытку использовать указанные взаимоотношения антигена и ИПФР для клинических целей, в частности для мониторинга рака предстательной железы путем вычисления соотношений этих показателей [10, 22].

Такие исследования нами выполнены у 19 больных аденокарциномой и у 16 — с доброкачественной гиперплазией предстательной железы, средний возраст которых составил 60,9 ± 5,3 лет (табл. 4).

Интегральные показатели в виде отношения концентраций ИПФР I и II типа к антигену в сыворотке крови больных достоверно (р < 0,01) были ниже (соответственно в 13 и 16 раз) при аденокарциноме, чем при гиперплазии железы, что можно использовать в мониторинге этих заболеваний.

Проведенный анализ данных о 5а-дигидро-тестостероне, простатическом специфическом антигене, инсулиноподобных факторах роста и связывающих их белках обобщен в виде схемы,

интегрирующей действие указанных факторов, обеспечивающих анаболические и митогенные эффекты в предстательной железе.

Прямые и опосредованные анаболические, ми-тогенные и неопластические эффекты 5а-ДГТ, простатспецифического антигена и ИПФ на клетки предстательной железы. Стрелка, направленная вверх (Т), означает увеличение, стрелка, направленная вниз (^), — уменьшение содержания указанного фактора.

Выявлена тенденция взаимодействия рассматриваемых факторов при аденокарциноме предстательной железы: увеличение синтеза 5а-дигидротестостерона индуцирует транскрипцию гена простатического антигена. Антиген как хи-мотрипсинподобная протеаза катализирует распад БСИПФР-3, что активирует ИПФР, которые и дают конечный эффект преимущественно на эпителиальных клетках.

Рассмотренная определенная диагностическая и прогностическая ценность антигена — он-комаркера при раке предстательной железы — не должна затушевывать следующее. Антиген как химотрипсинподобная протеаза и как фактор роста эпителиальных клеток при патологически высокой секреции является одним из элементов инициации и прогрессии рака железы, поэтому в профилактическом и лечебном плане перспективны препараты — ингибиторы антигена (ингибиторы транскрипции гена простатического антигена, антисмысловые олиго-нуклеотиды, ингибиторы химотрипсинподоб-ной активности), а также избирательные ингибиторы синтеза андрогенов, которые являются индукторами транскрипции гена простатического антигена.

ЛИТЕРАТУРА

1. Гориловский Л.М., Аверинова С.Г., Кашкадаева А.В., Дмитриева Г.Д., Габуния Р.И., НечипайА.М., Любимова Н.В., Кушлинский Н.Е. Радионуклидные нефроурологические исследования при заболеваниях предстательной железы у онкологических больных пожилого и старческого возраста. VI Европейский конгресс по клинической геронтологии. М. Клин. герон-тол. 2002; 8(5): 13-14.

2. Гориловский Л.М., Трапезникова М.Ф., Шибаев А.Н., Миронова О.С., Любимова Н.В., Казанцева И.А., Кушлинский Н.Е. Эндотелиальный фактор роста сыворотки и простатспецифический антиген у пациентов с раком и доброкачественной гиперплазией предстательной железы. VI Европейский конгресс по клинической геронтологии. М. Клин. геронтол. 2002; 8(5): 170-170.

3. Зезеров Е.Г. Простатический специфический мембранный антиген как новый высокоспецифический маркер рака предстательной железы. Клин. лаб. диагностика. 1999; 9: 19-20.

4. Лоран О.Б., Крохотина Л.В., Пушкарь Д.Ю., Вали-ев А.З., Распер П.И. Возможности использования показателей фракций PSA для ранней диагностики рака предстательной железы у здоровых мужчин старше 50 лет. Урол. и нефрол. 1999а; 1: 19-21.

5. Сергеева Н.С., Маршутина Н.В., Родина И.А. и др. UBC, Tu М2-РК и Bone TRAP - новые опухолевые маркеры в онкоурологии. Клин. лаб. диагностика. 2004; 9: 4.

6. Тополчан О. Опухолевые маркеры. Окружная больница г. Пльзень, Чехия. Клин. лаб. диагностика. 1999; 8: 11.

7. Франк Г.А., Пугачев К.К., Шабалова И.П. и др. Антигенные маркеры в цитологической диагностике злокачественных новообразований человека. Арх. патол. 1990; 52(8): 70-75.

8. Borchert G.H., Melegos D.N., Tomlinson G. et al. Molecular forms of prostate-specific antigen in the serum of women with benign and malignant breast diseases. Brit. J. Cancer. 1997; 76: 1087-1904.

9. Brush J.P. Positron emission tomography in urological malignancy. Curr. Opin. Urol. 2001; 11(3): 175-179.

10. Catalona W.J., Ramos C.G., Carvalhal G.F. et al. Lowering PSA cutoffs to enhance detection of curable prostate cancer. Urology. 2000; 55(6): 791-795.

11. Chapdelaine P., Paradis G., Tremblay R.R. et al. High level of expression in the prostate of a human glandular kallikrein mRNA related to prostate-specific antigen. FEBSLett. 1998; 236: 205-208.

12. Clement J. A., Mukhtar A.J. J.Clin. Endocr. 1994; 78(6): 1536-1539.

13. Djavan В., Bursa В., Seitz C. et al. Insulin like growth factor (IGF-I), IGF-I density and IGF-I/PSA ratio for

prostate cancer detection. Urology. 1999; 54 (4): 603-606.

14. Dorr V.J., Williamson S.K., Stephens R.L. Evaluation of prostate-specific antigen as a screening test for prostate cancer. Arch. Intern. Med. 1993; 153: 25292537.

15. Gunn P.H., Hennekens C.H., Stampfer M.J. A prospective evaluation of plasma prostate-specific antigen for detection of prostae cancer. JAMA. 1995; 273: 289-294.

16. Kirschenbaum A., Pacheco E., Schuval B.J. et al. Lack of correlation between prostate-specific antigen density and prostatic shrinkage in response to finasteride therapy. World J. Urol. 1996; 14: 360-362.

17. Klee G.G., Dodge L.A., Zincke H. et al. Measurement of serum prostate-specif ic antigen concentration using IMx prostate specific antigen assay. J. Urol. (Baltimore). 1994; 151: 94.

18. Lilja H.J. Clin. Invest. 1985; 76: 1899-1903.

19. Littrup P.J., Goodman A.C., Mettlin C.J. et al. J. Urol. (Baltimore). 1994; 152: 1873-1877.

20. Mannello F., Sebastiani M., Amati S. et al. Clin. Chem. 1997; 43(8): 1448-1454.

21. Oesterling J.E., Suman V.J., Zincke H., Bostwick D.G. PSA-detected (clinical stage T-1c or BO) prostate cancer. Pathologically significant tumors. Urol. Clin. N. Amer. 1993а; 20: 687-693.

22. Partin A.W., Carter H.B. The use of prostate-specific antigen and free/total prostate-specific antigen in the diagnosis of lo calized prostate cancer. Urol. Clin. N. Amer. 1996; 23: 531-540.

23. Peehl D.M. Prostate specific antigen role and function. Cancer (Philad.). 1995; 75(7): 2021-2026.

24. Soloway M.S. Correlation of clinical and pathologic factors with rising prostate-specific antigen profiles after radical prostatectomy alone for clinically localized prostate cancer Urology. 1996; 48: 260.

25. Steiner M.S. Review of peptide growth factors in benign prostatic hyperplasia and urological malignancy. J. Urol. 1995; 153: 1085-1096.

26. ThonW.F., GadbanF., Truss M.C. et al. Prostate-specific antigen density-A reliable parameter for the detection of prostate cancer? Wld. J. Urol. 1996; 14: 53-58.

27. Witherspoon L.R., Lapeyrolerie T. Sensitive Prostate Specific Antigen Measurements Identify Men With Long Disease-free Intervals and Differentiate Aggressive From Indolent Cancer Recurrences Within 2 Years After Radical Prostatectomy. The lournal of Urology. 1997; 157:1322-1328.

28. Zarghami N., Grass L., Diamandis E.P. Steroid hormone regulation of prostate-specific antigen gene expression inbreastcancer. Brit. J. Cancer. 1997; 75: 579-588.

Поступила 01.09.2005