Способ диагностики ранних проявлений эндокринной офтальмопатии
METHOD FOR ENDOCRINE OPHTHALMOPATHY EARLIEST MANIFESTATIONS DIAGNOSING

Изобретение относится к офтальмологии и эндокринологии и предназначено для диагностики ранних проявлений эндокринной офтальмопатии.
Эндокринная офтальмопатия (ЭОП) - аутоиммунное воспаление орбитальных структур, ассоциированное с аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы. Чрезвычайно высокая вариабельность клинических проявлений заболевания затрудняет клиническую диагностику этого заболевания. По данным Bartley G.B. ЭОП диагностируют до появления признаков тиреоидной патологии только в 3,7% случаев. В этом случае ЭОП служит маркером аутоиммунного заболевания щитовидной железы (диффузно-токсического зоба - ДТЗ) [Bartley G.B. The epidemiology characteristics and clinical course of ophthalmopathy associated with autoimmune thyroid disease // Trans. Am. Ophthalmol. Soc. - 1994 - Vol .92 - P. 477-588]. В подавляющем большинстве случаев, несмотря на преимущественно синхронную манифестацию с ДТЗ, ЭОП диагностируют только в 70% случаев, еще в 14% диагноз ставят через год, а в 13% - через 2 года [Noth D., Gebauer М., Muller В., Burgi U., Diem P: Graves' ophthalmopathy: natural history and treatment outcomes. Swiss Med Wkly 2001; 131:603-609]
В ряде случаев поздняя диагностика объясняется тем, что больные вначале обращаются за помощью к эндокринологу, объясняющему, что глазные проявления на фоне лечения ДТЗ пройдут самостоятельно. Поэтому больные ЭОП обращаются в специализированные офтальмологические центры, в среднем спустя 16-24 месяцев с момента появления первых признаков заболевания [Prummel M.J., Bakker A., Wiersinga W.M., Baldeschi L., Mourits M.P., Kendall-Taylor P., et al. Multi-center study on the characteristics and treatment strategies of patients with Graves' orbitopathy: the first European Group on Graves' Orbitopathy experience. // Eur. J. Endocrinol. 2003. - Vol. 148. - P. 491-495].
Клиническая картина ЭОП зависит от множества факторов: возраста больного, типа тиреоидных дисфункций на этапе манифестации заболевания, временных взаимоотношений между эндокринным заболеванием и аутоиммунным воспалением орбиты, тендерной и расовой принадлежности, амплитуды аутоиммунного воспаления орбиты и орбитальных структур, вовлеченных в патологический процесс (ретробульбарная клетчатка или экстраокулярные мышцы или обе эти структуры вместе). Каждый из перечисленных факторов вносит свою лепту в комбинацию симптомов и формирует мозаичную картину их клинических проявлений.
ЭОП манифестирует клинически у 35% больных ДТЗ, субклиническое течение выявляют инструментальными методами у подавляющего большинства - 90%. Заболевание может прогрессировать бурно, стремительно набирая «силу», а может вяло тянуться месяцами, то реактивируясь, то затихая. ЭОП спонтанно регрессирует в 47-64% случаев на фоне коррекции тиреоидной функции [Noth D., Gebauer М., Muller В., Burgi U., Diem Р: Graves' ophthalmopathy: natural history and treatment outcomes. Swiss Med Wkly 2001; 131:603-609. Perros P., Kendall-Taylor P. Natural history of thyroid eye disease. // Thyroid. - 1998. Vol. 8, N 5. - P. 423-425], в лечении нуждаются 3-35% больных [Badelon I., Morax S. Traitement medical de l'orbitopathie dysthyroi'dienne. // J. Fr. Ophtalmol. 2004. - Vol. 27, N 7. - P. 822-824. Cawood Т., Moriarty P., O'Shea D. Recent developments in thyroid eye disease // Brit. Med. J. 2004. - Vol. 329. - P. 385-390].
Синхронность манифестации ДТЗ и ЭОП объясняет частое присутствие глазных симптомов тиреотоксикоза, встречающихся с различной частотой и в различных комбинациях у пациентов ДТЗ, обусловливающих полиморфность клинической картины заболевания. Эти симптомы облегчают диагностику эндокринного заболевания, но осложняют распознавание истинно аутоиммунного воспаления орбиты. Причины их возникновения дискутируются на протяжении четырех столетий. Одни эксперты полагают, что эти симптомы входят в клинику ранних проявлений ЭОП, и на их основе строят классификацию [Бровкина А.Ф. // Эндокринная офтальмопатия. - М.: ГЕОТАР -МЕД. - 2004], другие относят их к «глазным симптомам тиреотоксикоза», принципиально отделяя от клиники истинно ЭОП и призывая медицинское сообщество не обращать на них «особого» внимания [Graves' Orbitopathy: A Multidisciplinary Approach - Questions and Answers // Wiersinga, W.M. (Editor)/ Kahaly, G.J. (Editor), Published by S Karger Pub, 2010].
Клиническая диагностика эндокринной офтальмопатии представляет значительные трудности, особенно в начале заболевания, когда отсутствуют типичные клинические проявления болезни: экзофтальм в сочетании с ограничением подвижности глазного яблока.
Уровень техники
Известен способ диагностики эндокринной офтальмопатии путем ультразвуковой диагностики, включающий серошкальное сканирование орбиты в реальном масштабе времени, проведение кинематической пробы, оценку состояние функций экстраокулярных мышц по регистрации объема движений глазного яблока в соответствии с толщиной мышц; и при регистрации полного объема движений глаза по оптической оси глаза от 15 до 40°, без изменения толщины экстраокулярных прямых мышц определение нормального состояния функции мышц, т.е. положительную кинематическую пробу. При этом диагностируют норму; при регистрации неполного объема движений глаза по оптической оси до 15°, с изменением толщины экстраокулярных прямых мышц определяют нарушение состояния функций мышц, т.е. отрицательную кинематическую пробу, и диагностируют эндокринную офтальмопатию (RU 2254807, 27.06.2005).
Однако, во-первых, известно, что ЭОП может иметь клиническую форму с вовлечением только ретробульбарной клетчатки. При этой форме на этапе манифестации (ранняя клиническая диагностика) объем движений сохранен. Размеры ЭОМ не изменены. А болезнь орбиты присутствует.
Следовательно, больные с этой формой могут быть упущены из-за несоответствия экспертных критериев диагностики патологическим проявлениям заболевания. Во-вторых, указанный диапазон подвижности до 40° кнаружи и кнутри от оптической оси в отсутствие заболевания орбиты не соответствует среднестатистическим показателям (табл. 1 - Средняя подвижность глазного яблока в различном возрасте в градусах) [Mourits M.P., Prummel M.F., Wiersinga W.M., Koornneef L.: Measuring eye movements in Graves' ophthalmopathy. Ophthalmology 1994; 101:1341-1346. Fitzsimons R., White J.; Functional scoring of the field of binocular single vision. Ophthalmology 1990; 97:33-35]. И, следовательно, возможны случаи «ускользания от диагноза ЭОП».
Проводят кинематическую пробу, для этого пациента просят посмотреть максимально направо и налево и определяют состояние функций экстраокулярных мышц. Кинематическое сканирование позволяет визуализировать движение глаза и оценить состояние мышц, ответственных за действие. В норме глазное яблоко подвижно, объем движений глаза по оптической оси как кнаружи, так кнутри составляет от 15 до 40°. При эндокринных расстройствах глаза подвижность глазного яблока уменьшается или отсутствует, кинематическая проба отрицательная. Объем движений глаза кнаружи и кнутри по оптической оси уменьшается до 15° и менее.
Наряду с этим, известно, что в ряде случаев при ЭОП изолированно поражается нижняя прямая мышца, а медиальная и латеральная прямые мышцы могут не вовлекаться или вовлекаться далеко не на этапе манифестации. В таком случае, этот способ вообще не пригоден для использования и вновь пациент ускользает от диагноза.
Известен способ оценки активности эндокринной офтальмопатии путем выполнения мультиспиральной компьютерной томографии орбиты и определения максимальной и минимальной денситометрической плотности экстраокулярных мышц (ЭОМ) и ретробульбарной клетчатки (РБК). Повышение денситометрической плотности ЭОМ в диапазоне +56 - +72 UH свидетельствует о развитии фиброза. Более высокие значения плотности ЭОМ +73 - +98 HU и РБК от 0 HU и выше свидетельствуют о выраженном фиброзе. Способ позволяет установить активность процесса и определить лечебную тактику (RU 2421194, 20.06.2011).
Однако не всегда возможно применение МСКТ. Имеются недостатки и противопоказания для метода диагностики. КТ дает информацию только об анатомическом строении, но не о функциях. Высокое разрешение изображения достигается только на аксиальных срезах. Способ является дорогостоящим. В ходе исследования пациент подвергается рентгеновскому облучению, что исключает частые повторные исследования.
Кроме того, выбранные авторами диагностические экспертные критерии рассчитаны на диагностику уже состоявшегося фиброза, а не ранней диагностики аутоиммунного воспаления орбиты. То есть дифференцирование активности процесса предполагает уже выставленный диагноз ЭОП. Известен способ прогноза развития аутоиммунной офтальмопатии (АОП). Способ заключается в изучении слезной жидкости лучшего и худшего глаза больного методом турбодиметрического анализа с помощью тест-систем на содержание иммуноглобулинов А и секреторных иммуноглобулинов класса А. По полученным показателям рассчитывают значение функции (f) по формуле: f=4,148×SIgAL-3,186×SIgAX-10,796×IgAL+11,069×IgAX-0,576, где SIgAL - показатель секреторного иммуноглобулина класса А лучшего глаза; SIgAX - показатель секреторного иммуноглобулина класса А худшего глаза; IgAL - показатель иммуноглобулина А лучшего глаза; IgAX - показатель иммуноглобулина А худшего глаза. При значении f не более 0,035 определяют аутоиммунную офтальмопатию с неблагоприятным прогнозом течения, при значении f больше 0,035 - с благоприятным прогнозом течения заболевания (2340901, 10.12.2008).
Для реализации такой диагностики необходимо специальное оборудование и обученные специалисты. Кроме того, в большом проценте случаев длительное течение эндокринной офтальмопатии приводит к формированию синдрома «сухого глаза» (68,8%), при котором сбор из глаза 50 мкл слезной жидкости не всегда возможен. И, наконец, известно, что на каждом глазу течение офтальмопатии индивидуально. На одном глазу может развиться оптическая нейропатия, а на другом - нет. Кстати, необходимость оценки патологического процесса на каждой орбите отражена в алгоритме стандарта международной диагностики ЭОП по EUGOGO, который был принят Российской ассоциацией эндокринологов и межрегиональной общественной организацией «ассоциация врачей - офтальмологов» в качестве федеральных клинических рекомендаций по диагностике и лечению эндокринной офтальмопатии при аутоиммунной патологии щитовидной в Москве 25-28 мая 2014 г. Здесь же выводится некая усредненная цифра.
Известен способ дифференциальной диагностики эндокринной офтальмопатии (RU 2283034, 10.09.2006), который заключается в комплексном ультразвуковом исследовании орбиты - В-сканировании, энергетическом и цветовом допплеровском картировании сосудов орбиты - глазничной артерии и вены.
Указанные параметры кровотока развиваются при значительно выраженном воспалении орбиты. Для пациента с длинной орбитой (длиннее 4,5 мм - 10%), расширение ретробульбарного пространства при отечной форме может быть и более 15 мм без клинических проявлений экзофтальма. Следовательно, имеются случаи, для которых этот способ пригоден только для поздней диагностики или дифференцирования с опухолями орбиты. Ближайшим аналогом предлагаемого способа является способ ранней клинической диагностики ЭОП (диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Мослехи Шахрам «Клинические особенности ранних форм эндокринной офтальмопатии»), при котором выявляют ранние признаки ЭОП в подгруппе больных с глазными проявлениями тиреотоксикоза, при этом выделяют комбинацию клинических признаков тиреотоксического экзофтальма наиболее часто встречающихся. К ним относят: расширение глазной щели и ретракция верхнего века (100%), симптом Грефе (100%), тремор закрытых век (41,25%). Ими доказано отсутствие протрузии глаза у больных тиреотоксическим экзофтальмом. В 22,5% случаев тиреотоксический экзофтальм переходил в отечный экзофтальм. Признаками риска этого перехода являлись временный интермитирующий птоз верхнего века, переходящий в его стойкую ретракцию, неполное смыкание глазной щели (подобная комбинация клинических признаков наблюдалась у всех 18 больных). Признаками риска перехода тиреотоксического экзофтальма в отечный экзофтальм в 22,5% случаев являлись временный интермитирующий птоз верхнего века, переходящий в его стойкую ретракцию, неполное смыкание глазной щели (подобная комбинация клинических признаков наблюдалась у 18 больных). При этом сами авторы отмечают, что возможно развитие ЭОП без предварительного развития тиреотоксического экзофтальма в 82,2%. То есть заявленный способ рассчитан на выявление ранних клинических признаков ЭОП в популяции исключительно тиреотоксического экзофтальма.
Раскрытие изобретения
Задачей предлагаемого способа является разработка способа ранней диагностики ЭОП на основании офтальмологических клинических признаков.
Техническим результатом способа является возможность ранней диагностики ЭОП в группах с малоактивной субклинической и высокоактивной легкой ЭОП, когда признаки заболевания проявляются на уровне субклиники и еще не достигли явной клинической манифестации, а также в случае, когда заболевание развивается, минуя «стадию» тиреотоксического экзофтальма. Дополнительным клиническим результатом является возможность экспресс-диагностики, доступность и экономичность.
Технический результат достигается за счет выявления определенной комбинации офтальмологических симптомов: симптомов Мебиуса, Зенгера и Дальримпля.
В предлагаемом способе ранняя клиническая диагностика не зависит от индивидуальных параметров орбиты или индивидуальных проявлений, является доинструментальной, когда болезнь еще не достигла таких проявлений, которые уже могут быть выявлены с помощью метода МСКТ.
Способ не требуют использования сложной дорогостоящей аппаратуры, возможен для использования офтальмологами первого звена, не зависит от формы заболевания (РБК, ЭОМ или комбинация), от индивидуальных размеров орбиты, тендерной принадлежности, возраста. В нашем исследовании были проанализированы 11 наиболее часто выявляемых симптомов ТТ со стороны глаз в популяции 139 больных ЭОП, развившейся на фоне ДТЗ:
1. симптом Краусса - усиленный блеск глаз;
2. симптом Дальримпля - широкое раскрытие глазной щели и редкое мигание;
3. симптом Грефе - отставание верхнего века от верхнего лимба при движении глазного яблока книзу;
4. симптом Кохера - отставание верхнего века от верхнего лимба при взгляде вверх, верхнее веко передвигается кверху быстрее, чем глазное яблоко;
5. симптом Мебиуса - слабость конвергенции;
6. симптом Штельвага - редкое мигание век;
7. симптом Розенбаха - мелкий тремор закрытых век;
8. симптом Бостона - опускание верхнего века при взгляде вниз рывком после начальной задержки;
9. симптом Зенгера - мягкая подушкообразная припухлость верхнего века;
10. симптом Еллинека - пигментация век и кожи вокруг глаз;
11. симптом Жоффруа - отсутствие морщин на лбу при взгляде вверх.
Корреляционную связь с истинной ЭОП проверяли, анализируя частоту глазных симптомов тиреотоксикоза в группах больных с ЭОП на первичном осмотре окулистом и на последующих визитах на фоне нормализации гормонального статуса ЩЖ в процессе лечения (медикаментозного, хирургического, радиойодтерапии) (фиг. 1 - Частота выявления глазных симптомов тиреотоксикоза при ДТЗ и ЭОП на первичном визите).
Как видно из диаграммы, представленной на фиг. 1, наиболее часто при ЭОП, развившейся на фоне ДТЗ, выявлялись симптомы Мебиуса (81,7%), Зенгера (66,2%), Дальримпля (61,9%), Штельвага (53,6%), Краусса (52,5%), реже встречались симптомы Грефе (40,7%) и Розенбаха (28,1%). Частота указана без связи с тиреоидным статусом. Однако эти показатели претерпевали существенные изменения при распределении пациентов на группы, различающиеся по тиреоидному статусу (фиг. 2 - Частота выявления глазных симптомов ТТ при ЭОП в зависимости от гормонального статуса ЩЖ на первичном осмотре). Установлено, что у больных ЭОП с манифестным тиреотоксикозом частота выявления симптомов Мебиуса, Дальримпля, Краусса, Штельвага, Розенбаха, Кохера и Грефе (89,5%, 84,2%, 79,0%, 73,7%, 42,1%, 26,3%, 44,7%) достоверно превышает аналогичный показатель больных, пребывающих в медикаментозном эутиреозе (70,9%, 41,8%, 29,1%, 42,7%, 16,4%, 10,0%, 22,7%) (р<0,05, р<0,001, р<0,001, р<0,001, р<0,01, р<0,05, р<0,05, соответственно).
Симптом Зенгера оказался исключением из общего правила: его частота при манифестном ТТ и эутиреозе имела практически идентичные значения: 57,9% и 56,4%. Объединение лиц с манифестным и субклиническим ТТ в одну группу восстанавливало общую закономерность. Для сравнения: его частота в объединенной группе составила 72,3% против 56,4% при эутиреозе (р<0,05).
Тесную прямую ассоциативную связь глазных проявлений тиреотоксикоза с гормональным статусом подтверждала динамика частоты обнаружения симптомов на фоне медикаментозного лечения тиреоидных дисфункций (Фиг. 3 - Связь глазных симптомов тиреотоксикоза с гормональным статусом в динамике). Приведенные диаграммы наглядно демонстрируют достоверное снижение частоты выявления 6 из 11 глазных симптомов ТТ при ЭОП, по мере того, как нормализуется гормональный статус больных. Так, на фоне медикаментозной коррекции ТТ и достижения эутиреоза урежалась частота обнаружения симптомов Розенбаха, Бостона, Жоффруа, Штельвага, Кохера и Краусса.
В связи с выявленными фактами возникла необходимость введения новой группы больных и сравнения частоты выделенных нами в процессе анализа трех глазных симптомов тиреотоксикоза у больных, которые из-за отсутствия рентгенологических признаков поражения РБК и ЭОМ по международной классификации не входят в группу ЭОП, эта группа именуется «тиреотоксический экзофтальм» по классификации А.Ф. Бровкиной и представляет собой группу чрезвычайно высокого риска развития ЭОП. Мы анализировали возможность ранней клинической диагностики на основе этих трех симптомов.
Анализировали распространенность глазных симптомов тиреотоксикоза у 139 больных (278 орбит) с впервые выявленной ЭОП (1 группа), развившейся на фоне ДТЗ. Группой сравнения была популяция из 80 пациентов (160 орбит) с впервые выявленным диффузно-токсическим зобом без рентгенологических признаков ЭОП (2 группа).
Все пациенты были осмотрены офтальмологом и эндокринологом.
4
3
Диагноз ДТЗ устанавливали эндокринологи на основании анамнеза, осмотра, уровня тиреоидных гормонов (св.Т, св.Т), тиреотропного гормона (ТТГ), показателей антител к рецептору ТТГ (AT к рТТГ), эхографии щитовидной железы. Обследование проведено на базе различных лечебных учреждений (ФГУ Эндокринологический научный центр, ЦКБ РАН, Медицинский радиологический научный центр РАН (г. Москва), 11 городская больница г. Рязани). ЭОП верифицировали по специальному протоколу, разработанному Европейской группой исследователей орбитопатии Грейвса (EUGOGO - European Group of Graves' Orbitopathy). Каждую орбиту оценивали отдельно, присваивая ранг тяжести по классификации NOSPECS и активности в баллах по шкале клинической активности CAS (Clinical Activity Score). CAS<3 баллов присваивали неактивную форму с субклиническими проявлениями; CAS≥3 указывал на умеренную и высокую активность ЭОП.
Для подтверждения (группа 1) или исключения (группа 2) аутоиммунного воспаления в орбите выполняли мультиспиральную компьютерную томографию (МСКТ) орбиты, входящую в стандартный алгоритм диагностики орбитопатии Грейвса EUGOGO.
Офтальмологический осмотр включал: сбор жалоб, анамнез, клиническую оценку симптомов. Всем пациентам проводили однотипное офтальмологическое исследование (визометрию, периметрию, биомикроскопию, тонометрию, офтальмоскопию, экзофтальмометрию по Гертелю).
Возможности ранней клинической диагностики оценивали, сравнивая распространенность глазных симптомов тиреотоксикоза у больных ЭОП с субклиническими проявлениями (CAS<3 баллов, 1а подгруппа, n=120) и манифестной формой заболевания (CAS≥3 баллов, 1b подгруппа, n=158). Каждую из подгрупп, в свою очередь, в зависимости от ранга тяжести заболевания по классификации NOSPECS, разбивали на: легкую, умеренно-тяжелую и тяжелую. Такое распределение обосновывалось необходимостью выделения подгруппы с субклинической и легкой формой ЭОП, представлявшейся наиболее пригодной для ранней клинической диагностики. Полученные в ней данные сопоставляли с подгруппой 1b, в которой признаки аутоиммунного воспаления уже манифестировали, но еще не достигли статуса тяжелой и/или умеренно-тяжелой.
Группой сравнения также служили больные с тиреотоксическим экзофтальмом (2 группа), имеющие глазные признаки тиреотоксикоза без вовлечения орбитальных структур в патологический процесс. Эти лица относятся к группе наибольшего риска развития ЭОП.
Анализировали распространенность глазных симптомов тиреотоксикоза, часто встречающихся при ДТЗ, протекающем с ЭОП и/или в ее отсутствие, - в группе «тиреотоксического экзофтальма» (ТЭ, термин использован из классификации А.Ф. Бровкиной): симптом Дальримпля, Мебиуса, Зенгера и их комбинации.
Симптом Дальримпля - описан автором как аномальное расширение глазной щели с появлением белой полоски склеры между верхним лимбом и краем верхнего века (по сути, синоним: ретракция века) и урежением частоты мигательных движений.
Симптом Мебиуса - неспособность фиксировать взгляд на близком расстоянии (слабость внутренних прямых мышц, слабость конвергенции).
Симптом Зенгера - мягкая, подушкообразная припухлость верхнего века.
В каждой из подгрупп учитывали частоту распределения анализируемых клинических симптомов и их комбинаций. Анализировали чувствительность и специфичность клинической диагностики на основе трех наиболее часто встречающихся симптомов и их комбинаций, ассоциированных как с тиреотоксикозом, так и с эндокринной офтальмопатией.
Под чувствительностью теста понимали способность достоверно определять наличие искомого заболевания у лица, его имеющего в действительности. Под специфичностью теста подразумевали способность достоверно определять отсутствие данного заболевания у пациента.
Чувствительность определяли по формуле Байеса для условных вероятностей:
где Ч - чувствительность, ИП - истинно положительный результат, ЛО - ложно отрицательный результат.
Вычисление специфичности проводили по формуле:
где С - специфичность, ИО - истинно отрицательный результат, ЛП - ложно положительный результат.
Общее число обследованных пациентов N, таким образом, равно:
N=ИП+ИО+ЛП+ЛО
Истинно положительным считали результат, при котором диагноз ЭОП, заподозренный клинически на основании положительного симптома, ассоциированного с ЭОП, получал подтверждение методом МСКТ.
Ложно положительным - результат, при котором диагноз ставился клинически на основании положительного симптома, ассоциированного с ЭОП, но не был подтвержден методом МСКТ (группа ТЭ).
Ложно отрицательным - результат, при котором клинически диагноз не был выставлен конкретному больному, т.к. анализируемый клинический признак, ассоциированный с ЭОП, отсутствовал, однако на МСКТ выявлены рентгенологические признаки заболевания (отек РБК, увеличение размеров ЭОМ, экзофтальм).
Истинно отрицательным - результат, при котором диагноз ЭОП не проявлялся соответствующим симптомом (комбинацией симптомов) и не был выявлен методом МСКТ (отсутствовал при ТЭ).
+
Наряду со специфичностью и чувствительностью высчитывали прогностическую значимость положительного результата (ПЗР), которая представляет собой долю истинно положительных результатов среди всех положительных значений теста, определяется по формуле:
Прогностическая значимость положительного результата определяется как частота его совпадения с искомым заболеванием и, таким образом, показывает, насколько велика вероятность наличия болезни при положительном симптоме или его комбинации.
-
Рассчитывали также прогностическую значимость отрицательного результата (ПЗР), представляющую долю истинно отрицательных результатов теста среди всех отрицательных значений. Показатель определяется по формуле:
Прогностическая значимость отрицательного результата определяется как частота его совпадения с отсутствием заболевания. Этот критерий показывает, насколько велика вероятность того, что пациент здоров, если результаты исследования отрицательные.
Группы были равнозначны по возрастному и тендерному распределению, что позволяло их считать пригодными для наших целей.
Распространенность глазных симптомов тиреотоксикоза Дальримпля, Мебиуса и Зенгера и их комбинаций при ЭОП и ТЭ представлена в табл. 2.
В табл. 3 - Специфичность и чувствительность симптомов в клинической диагностике эндокринной офтальмопатии - представлена частота ложноположительных и ложноотрицательных результатов диагностики ЭОП на основе анализируемых симптомов и их комбинаций. Результаты свидетельствуют, что симптом Дальримпля лидирует в аспекте гипердиагностики ЭОП. Вполне очевидно, что с его помощью можно распознать тиреотоксический экзофтальм и тиреотоксикоз, но на его основе нельзя достоверно утверждать о наличии ЭОП.
В этом аспекте наибольший практический интерес представила сравнительная оценка частоты выявления симптомов Мебиуса и Зенгера и их комбинаций в популяции ЭОП и в группе ТЭ. Достоверно чаще симптомы Зенгера и Мебиуса развивались при ЭОП, чем при ТЭ (66,2% и 81,7% против 7,5% и 15,0%), соответственно, р<0,001 (табл. 3).
По своей специфичности моносимптомы значительно уступали комбинациям (табл. 3). Наиболее высокую специфичность (98,1%) проявила комбинация из трех симптомов, менее специфичными оказались тандем из симптомов Зенгера и Мебиуса (93,8%) и тандем симптома Дальримпля с симптомом Зенгера (92,5%). Известно, что высоко специфические тесты, как правило, не относят здоровых пациентов к больным, но могут пропустить больных с субклиническим или атипичным течением болезни. Чем выше специфичность диагностического теста, тем меньше вероятность ложноположительных результатов, способных нанести пациенту эмоциональный стресс или финансовый ущерб (фиг. 4 - Соотношение чувствительности и специфичности симптомов и их комбинаций). Высокоспецифический тест наиболее информативен в случае положительного результата. Иными словами, выявление у больного одновременно трех симптомов: Мебиуса, Дальримпля и Зенгера позволяет клинически с высокой вероятностью диагностировать у него ЭОП.
Возможности ранней диагностики могут проверяться исключительно в подгруппах с малоактивной субклинической и высокоактивной легкой ЭОП, когда признаки заболевания проявляются на уровне субклиники и еще не достигли явной клинической манифестации, хотя более точные инструментальные методы (МСКТ) уже выявляют их (отек тканей и/или увеличение мышц).
Достоверно чаще симптом Мебиуса выявлялся при неактивной (субклиническое течение) и активной (начало манифестации) легкой форме ЭОП, чем при тиреотоксическом экзофтальме (для сравнения: 58,97% и 91,30% против 15,0% при ТЭ, р<0,001). Положительный симптом Мебиуса у подавляющего большинства больных субклиническими (58,97%, 23/39 случаев) и манифестными (91,3%, 21/23 случая) формами ЭОП повышал информативность теста, снижая вероятность «пропуска» больного на этапе ранней диагностики. Однако в отсутствие симптома Мебиуса вероятность пропустить больного ЭОП на этапе ранних субклинических проявлений оказалась очень высокой (16 случаев из 39). Иная ситуация складывалась при высокоактивных, тяжелых формах, при которых симптом Мебиуса становится «обязательным» (98,04%, 50/51 случая), что позволяет считать его надежным, независимым экспертным показателем ранней клинической диагностики. В аспекте чувствительности теста симптом Зенгера уступал симптому Мебиуса: 66,2% против 83,5%, как, впрочем, и различные его комбинации. Однако комбинации повышали специфичность клинической диагностики. Таким образом, с целью повышения специфичности и надежности диагностики следует опираться на их комбинации.
В высококачественном исследовании, оценивающем эффективность диагностического метода его способностью выявлять определенные патологические изменения, должны отражаться данные о чувствительности, специфичности, прогностическом значении положительного и отрицательного результата. Прогностическая значимость - положительная и отрицательная - напрямую связана с их чувствительностью и специфичностью. Чем выше чувствительность метода, тем выше прогностическая значимость его отрицательного результата. Прогностическая значимость положительного результата в основном зависит от специфичности. Низкоспецифичные методы сопровождаются большим числом ложноположительных результатов. Это приводит к снижению прогностической значимости положительных результатов исследования.
Среди трех анализируемых моносимптомов наиболее высокая прогностическая значимость в аспекте диагностики ЭОП ложноотрицательных результатов (100%) принадлежит симптому Дальримпля, а среди их комбинаций - комбинации симптомов Дальримпля, Зенгера и Мебиуса. Этот критерий показывает, насколько велика вероятность того, что пациент здоров, если результаты исследования отрицательные. То есть отрицательный симптом Дальримпля или отсутствие у него комбинации симптомов Дальримпля, Зенгера и Мебиуса позволяет врачу отвергнуть диагноз ЭОП.
Известно, что высокоспецифические тесты не должны выдавать положительный результат в отсутствие заболевания (то есть он редко бывает ложноположительным). В нашем исследовании наиболее редко выдавала ложноположительный результат комбинация трех симптомов (таблица 4). Кроме того, для практикующего врача информативность чувствительного теста повышается в случае, когда он дает истинно отрицательный результат (отсутствие болезни). В этом аспекте тест на комбинацию трех симптомов оказывается наиболее надежным и информативным.
Таким образом, представленные результаты статистических исследований раскрывают возможности ранней клинической диагностики субклинических форм ЭОП на основе комбинации симптома Мебиуса, Зенгера и Дальримпля.
Повышение чувствительности клинического тестирования предполагает применение моносимптомов Мебиуса (83,5%) и Зенгера (66,2%); повышение специфичности клинической диагностики связано с одновременным наличием двух симптомов и их комбинации с симптомом Дальримпля.
Таким образом, наиболее надежным и информативным ранним экспертным диагностическим критерием эндокринной офтальмопатии представляется комбинация симптомов Дальримпля, Зенгера и Мебиуса.
Осуществление изобретения
Способ осуществляют следующим образом. У пациента с подозрением на эндокринную офтальмопатию оценивают присутствие клинических глазных симптомов тиреотоксикоза и при наличии комбинации симптомов Мебиуса, Зенгера и Дальримпля диагностируют ранние проявления ЭОП.
При этом симптом Дальримпля может проявляться не во всех случаях, а его присутствие повышает специфичности клинической диагностики.
Пример 1.
Пациентка, 36 лет, обратилась к окулисту с жалобами на изменение внешнего вида, пучеглазие, слезотечение. Также отмечает появление у себя приступов учащенного сердцебиения, потерю веса, раздражительность и нарушение сна ночью. При обращении: положительный симптом Дальримпля с обеих сторон, расширение глазной щели с обнажением белой полоски склеры между верхним лимбом и ресничным краем верхнего века, симметричное, редкое мигание глаз. Ширина глазной щели 13 мм с обеих сторон. Экзофтальм по Гертелю: 15 мм с обеих сторон при базе 95 мм. Объем движений по 9 направлениям не нарушен. Зрительные функции в норме. Методом МСКТ не вывялены патологические изменения в структурах орбиты. Пациентка направлена к эндокринологу с диагнозом - тиреотоксический экзофтальм, диффузно-токсический зоб? Тиреотоксикоз? Вернулась на повторный прием через 3 месяца. Диагноз аутоиммунного заболевания щитовидной железы эндокринологом подтвержден. Назначены препараты по схеме «блокируй и замещай». Достигнут эутиреоз. При осмотре: экзофтальм в прежних параметрах 15 мм с обеих сторон при базе 95 мм, объем движений сохранен в пределах нормы, ширина глазной щели 9 мм справа и 9 мм слева. Зрительные функции не изменены. Жалоб не предъявляет. Сделано эхографическое исследование. Признаков аутоиммунного воспаления орбиты не выявлено. Таким образом, наличие только положительного симптома Дальримпля на первичном визите может привести к клинической гипердиагностике, что связано с последующей затратностью на дополнительное инструментальное обследование пациента, а также является дополнительным стрессом для больного ДТЗ.
Пример 2.
Больная, 43 года, с положительными симптомами Мебиуса, Зенгера и Дальримпля. Объем движений по всем направлениям не ограничен, за исключением конвергенции: при взгляде к носу больной не удерживает взгляд. Жалобы на слезотечение и тяжесть в орбите при движении глазным яблоком. Острота зрения не нарушена. Из сопутствующих жалоб: 3-х летний стаж ДТЗ. Принимает тиреостатики. Субклинический тиреотоксикоз. Выставлен диагноз: субклиническая форма ЭОП (активность по шкале CAS<3, легкая форма). Отправлена на МСКТ. Подтвержден диагноз на основе изменения рентгенологической плотности РБК, размеры нижней прямой мышцы - 5,3 мм, отек нижней ЭОМ. Таким образом, положительные симптомы Мебуиса, Зенгера и Дальримпля позволили клинически диагностировать заболевание, а МСКТ подтвердила точность клинической диагностики на основе триады симптомов.
Пример 3.
Пациентка А., 27 лет, диагноз ДТЗ установлен 3 месяца назад, находится на медикаментозной терапии тиреостатиками по схеме «блокируй и замещай». На приеме у окулиста гормоны в норме. Клинически у нее отсутствуют явные признаки ЭОП. Нет клинически явного проптоза, отека век, из глазодвигательных нарушений по 9 направлениям выявляется только ограничение движения кверху на 5-8 градусов. При взгляде кверху отмечается обнажение полоски склеры, не прикрытое нижним веком, большее, чем в норме, что указывает на вовлечение нижней прямой мышцы в патологический процесс в орбите. Пациентка не в состоянии осуществить конвергенцию к носу и удержать взгляд, глаза«плавают» и разъезжаются (положительный симптом Мебиуса). Наряду с этим положителен симптом Зенгера. Таким образом, можно предположить наличие ранних проявлений ЭОП. МСКТ подтвердило начальный проптоз и отек нижней прямой мышцы, а следовательно, диагноз ЭОП, установленный на основании клинических симптомов.
Из представленного примера видно, что у больной нет явного экзофтальма, отсутствует симптом Дальримпля. Однако поставлен диагноз субклинической, малоактивной формы ЭОП (3-4 балла по шкале CAS), легкой степени тяжести на основании симптомов Мебиуса и Зенгера.
Диагноз подтвержден данными МСКТ (отек ретробульбарной клетчатки и нижней прямой мышцы с увеличением ее поперечных размеров до 6 мм). С целью предотвращения перехода в средне-тяжелую форму и развития косметических дефектов проведен курс лечения в виде ретробульбарных инъекций глюкокортикоидов.
Таким образом, предлагаемый способ позволяет с достаточной достоверностью осуществлять раннюю диагностику ЭОП у пациентов с малоактивной субклинической и высокоактивной легкой ЭОП, когда признаки заболевания проявляются на уровне субклиники и еще не достигли явной клинической манифестации. Кроме того, способ обеспечивает экспресс-диагностику, является доступным и экономичным.