СПОСОБ КАТАЛИТИЧЕСКОГО ГИДРИРОВАНИЯ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ ПИРАЗОЛОВ

1. Способ получения пиразольного соединения формулы V, или его соли, стереоизомера, таутомера или N-оксида
включающий стадию циклизации гидразонзамещенного α,β-ненасыщенного карбонильного соединения формулы IV
с помощью его реакции с водородом,
где соединение формулы IV обеспечивают в реакционной смеси, содержащей в качестве компонентов:
(a) катализатор гидрирования;
(b) кислоту, выбранную из кислот Брэнстеда, аммониевых солей кислот Брэнстеда, и кислот Льюиса;
(c) протонный растворитель; и необязательно
(d) апротонный растворитель; и где
1
c
c
1
4
R означает C(O)OR, где R означает С-С-алкил или бензил;
2
3
R означает СН или фторметил;
3
R означает Н;
4
1
4
R выбирают из C-C-алкила, где указанная группа не замещена или частично галогенирована, и
5
1
4
R выбирают из С-С-алкила.
2
5
3
3
2. Способ по п. 1, где R означает СН; и R означает СН.
3. Способ по п. 1 или 2, где
1
2
4
5
2
3
3
3
2
3
R означает C(O)OCHCH; R означает СН; R означает СН(СН); и R означает СН.
4. Способ по любому из пп. 1-3, где катализатор гидрирования содержит палладий или платину.
5. Способ по п. 4, где катализатор гидрирования представляет собой Pt/C.
6. Способ по любому из пп. 1-5, где катализатор гидрирования присутствует в реакционной смеси в количестве по меньшей мере 0.05 мол. % в перерасчете на молярное количество соединения формулы IV.
2
4
3
4
3
7. Способ по любому из пп. 1-6, где кислоту выбирают из HSO, метилсульфоновой кислоты, трифторуксусной кислоты, трихлоруксусной кислоты, HPO и AlCl.
1
4
2
4
8. Способ по любому из пп. 1-7, где протонный растворитель выбирают из С-С-алканолов, С-С-алкандиолов, воды, уксусной кислоты, муравьиной кислоты и их смесей.
9. Способ по любому из пунктов 1-8, где протонный растворитель выбирают из метанола и этанола, и их смесей.
10. Способ по любому из пп. 1-9, где апротонный растворитель выбирают из ароматических растворителей, алкановых растворителей, растворителей - простых эфиров, растворителей - сложных эфиров и их смесей.
11. Способ по любому из пп. 1-10, где соединение формулы IV присутствует в реакционной смеси в количестве не более 50 мас. %, в перерасчете на общую массу реакционной смеси.
12. Способ по любому из пп. 1-11, где реакцию с водородом выполняют при температуре от 0°С до 40°С.
13. Способ по любому из пп. 1-10, где водород обеспечивают с давлением от 5 до 80 бар.
14. Способ по любому из пп. 1-13, где раствор соединения формулы IV в растворителе по пункту 8 или 9 дозируют к реакционной смеси, содержащей компоненты а), b), с) и необязательно d) по любому из предшествующих пунктов, где компоненты представляют собой
2
4
a) Pt/C, b) HSO, с) МеОН, и d) представляет собой, если присутствует, толуол, МТВЕ или EtOAc.
15. Способ по любому из пп. 1-14, где способ дополнительно включает стадию получения гидразонзамещенного α,β-ненасыщенного карбонильного соединения формулы IV
с помощью реакции α,β-ненасыщенного карбонильного соединения формулы III
с гидразонным соединением формулы II
где
1
10
3
10
1
10
1
10
2
1
10
2
2
2
1
10
2
1
10
3
10
1
10
2
1
10
1
10
3
10
X означает галоген, ОН, C-С-алкокси, С-С-циклоалкокси, C-С-алкил-С(O)O-, С-С-алкил-S(O)O-, С-С-галогеналкил-S(O)O-, фенил-S(O)O-, толил-S(O)O-, (С-С-алкилокси)Р(O)O-, C-С-алкилтио, С-С-циклоалкилтио, С-С-алкил-С(O)S-, NH, C-С-алкиламино, C-С-диалкиламино, морфолино, N-метилпиперазино или аза-С-С-циклоалкил;
1
2
3
4
5
и R, R, R, R и R являются такими, как определено в любом из пп. 1-3.
2
3
16. Способ по пп. 15, где X означает ОСНСН.
17. Способ по п. 15 или 16, где стадию получения пиразольного соединения формулы V и стадию получения соединения формулы IV выполняют по однореакторной методике, где соединение формулы IV подвергают реакции циклизации без предварительной очистки.
18. Способ по п. 15, 16 или 17, где
(i) если стадию получения соединения формулы IV выполняют в протонном растворителе или в смеси растворителей, содержащей протонный растворитель и апротонный растворитель, то стадию получения пиразольного соединения формулы V выполняют в том же самом растворителе или смеси растворителей, что и на стадии получения соединения формулы IV; или
(ii) если стадию получения соединения формулы IV выполняют в апротонном растворителе, то, перед стадией получения пиразольного соединения формулы V, апротонный растворитель заменяют на протонный растворитель или добавляют протонный растворитель.
19. Способ по любому из пп. 1-18, где соединение формулы V представляет собой соединение формулы Va или Vb
и где способ дополнительно включает стадию превращения соединения формулы Va или Vb в соединение формулы Vc
2
3
4
5
где R, R, R и R являются такими, как определено в любом из пп. 1-3; и
c
1
4
где R в формуле Va означает С-С-алкил или бензил;
и где соединение формулы Vc превращают в соединение формулы VI
1
2
3
4
5
3
где X означает уходящую группу, выбранную из галогена, N, п-нитрофенокси и пентафторфенокси, и где R, R, R и R являются такими, как определено в любом из пунктов 1-3.
1
20. Способ по п. 19, где X означает хлор.
21. Способ по п. 19 или 20, где способ дополнительно включает стадию превращения соединения формулы VI в соединение формулы VIII
с помощью реакции соединения формулы VI с соединением формулы VII
2
3
4
5
где R, R, R и R являются такими, как определено в пунктах 1-3, и где
U означает N или СН;
P1
P2
P3
R, R и R означают Н; и
1N
1
2
1
2
1
2
R означает Н, C-С-алкил, или С-С-алкокси-С-С-алкил.
22. Композиция, содержащая
(1) соединение формулы IV
где
1
2
3
4
5
2
3
3
3
2
3
R означает С(O)ОСНСН; R означает СН; R означает Н; R означает СН(СН); и R означает СН;
и
(2) по меньшей мере один компонент, выбранный из
(a) катализатора гидрирования, содержащего палладий или платину,
(b) кислоты, выбранной из кислот Брэнстеда, аммониевых солей кислот Брэнстеда, и кислот Льюиса, и
(c) метанола или этанола.