Антибиотикоассоциированная диарея

Сибирский медицинский журнал, 2009, № 2 © ЛУЗИНА Е.В. — 2009

АНТИБИОТИКОАССОЦИИРОВАННАЯ ДИАРЕЯ

Е.В.Лузина

Резюме. Обсуждаются вопросы, посвященные причинам, клинике, диагностике и лечению диарейного синдрома, вызванного приемом антибиотиков.

Ключевые слова: антибиотикоассоциированная диарея, Clostridium difficile, кандидоз кишечника, клиника, диагностика, лечение.

DIARREHEA ASSOCIATED WITH ANTIBIOTICS

E.V. Luzina

Summary. In the work are discussed the problems of reasons, clinical course, diagnosis and treatment of diarrhea syndrome, caused by taking the antibiotics.

Key words: antibiotics-associated diarrhea, Clostridium difficile, intestinal candidiasis, clinical course, diagnosis, treatment.

Синдром диареи может возникать при различных патологических состояниях и заболеваниях, имеет множество механизмов развития [1].

Одной из причин диарейного синдрома является действие антибактериальных препаратов. В связи с широчайшим применением антибиотиков в лечении многих заболеваний антибиотикоассоциированная диарея (ААД) является одной из актуальных проблем клиницистов различных специальностей.

Причинами диареи, развивающейся после применения антибиотиков, могут быть [6]:

Фармакологические побочные эффекты собственно антибиотиков;

Осмотическая диарея в результате нарушения метаболизма желчных кислот и углеводов в кишечнике;

Избыточный микробный рост в результате подавления облигатной интестинальной микрофлоры.

Наиболее часто антибиотикоассоциированная диарея развивается при приеме клиндамицина, ампициллина, амоксиклава (табл. 1) [4].

Таблица 1

Частота развития антибиотикоассоциированной диареи

Под антибиотикоассоциированной диареей понимают не менее трех эпизодов неоформленного стула в течение двух последовательных дней и более на фоне приема антибактериальных препаратов.

Антибиотикоассоциированная диарея может протекать в нескольких клинических формах:

— «Mild illness»

— Сегментарный геморрагический колит

— Псевдомембранозный колит

«Mild illness» — комплекс любых симптомов диареи, которые не укладываются в классическое определение антибиотикоассоциированной диареи [4]. Основным признаком собственно антибиотикоассоциированной диареи является диарейный синдром при отсутствии боли, интоксикации и дегидратации.

При легких формах антибиотикоассоциированной диареи диарейный синдром может быть связан с фармакологическим эффектом самого антибиотика. Такую ААД называют идиопатической или неинфекционной

диареей. Антибиотики, содержащие клавулоновую кислоту, усиливают моторику кишечника. Макролиды (особенно эритромицин) стимулируют мотилиновые рецепторы кишки. Цефтриаксон и цефоперазон приводят к билиарной недостаточности, мальдигестии и усиливают кишечную перистальтику [2].

Другим механизмом развития заболевания является изменение состава бактериальной флоры кишечника, которое может привести к нарушению расщепления углеводов на короткоцепочечные жирные кислоты, в норме осуществляемого бактериями в толстой кишке, и развитию осмотической диареи [1].

Риск развития идиопатической диареи зависит от дозы антибиотика. Признаки колита отсутствуют. При отмене или уменьшении дозы антибиотика симптомы исчезают.

Однако наиболее часто встречается инфекционная ААД. Угнетение нормальной микрофлоры кишечника может приводить к размножению условно-патогенной флоры, которая продуцирует цитотоксины, обладающие прямым повреждающим действием на кишечный эпителий. Цитотоксины повреждают мембраны клеток и микрососуды, вызывают кровоизлияния, некрозы и воспаление, стимулируют секрецию воды и электролитов в просвет кишки, нарушают активность кишечных ферментов. При инфекционной ААД патогенетически формируется диарея гиперсекреторная и гиперосмолярная [2, 3].

Этиологическим фактором развития ААД является в 10-20% случаев — Clostridium difficile, в 80-90% — другие микроорганизмы (Clostridium perfringers, Staphylococcus aureus, Salmonella spp., Klebsiella oxytoca, Candida spp.) [4]. Klebsiella oxytoca вызывает развитие сегментарного геморрагического колита.

Одним из возбудителей ААД является Candida spp. Колонизации кишечника Candida spp. способствует лечение антибиотиками широкого спектра действия с анаэробной активностью, применение цефалоспо-ринов III поколения, а также антибиотиков с высокой концентрацией в собственной пластинке кишечника. Колонизация кишечника микромицетами может привести к кандидемии при наличии следующих факторов риска [6]:

— Массивная колонизация кишечника Candida spp.;

— Первичное повреждение кишечника;

— Гипохлоргидрия желудка;

— Снижение кишечной перистальтики;

— Цитотоксическая химиотерапия.

— Candida spp. способны к адгезии и инвазии с последующим цитолизом ткани, а затем к лимфогематогенной диссеминации.

Выделяют три формы кандидоза кишечника [5]:

— Инвазивный;

Антибиотик Частота возникновения, %

Клинламицин, линкомицин 20-30

Ампициллин 5-10

Амоксиклав 10-25

Цефиксим 15-20

Другие цефалоспорины 2-5

Макролиды (эритромицин, кларитромицин) 2-5

Фторхинолоны 2

— Фокальный;

— Неинвазивный (кандидозный дисбиоз).

Чаще всего встречается неинвазивный кандидоз кишечника или избыточный рост Candida spp. с клиникой диарейного синдрома.

Фокальный кандидоз формируется при инвазии псевдомицелия Candida spp. исключительно в участках кишечника, деэпителизированных вследствие язвенного колита или язвенной болезни двенадцатиперстной кишки.

Инвазивный кандидоз имеет место при проведении цитостатической или иммуносупрессивной терапии и протекает очень тяжело с клиникой сепсиса [7].

Вместе с тем, считают, что наиболее частой причиной госпитальной диареи (7:1000) является инфекция Clostridium difficile.

Частота бессимптомного носительства данных микроорганизмов составляет среди взрослого населения 3-5%. При приеме антибиотиков, угнетающих рост штаммов кишечной флоры, в норме подавляющих жизнедеятельность Clostridium difficile, частота носитель-ства этих бактерий возрастает до 15-40%.

Вызванной Clostridium difficile воспалительное заболевание толстой кишки, ассоциированной с антибиоти-котерапией и варьирующее от кратковременной диареи до наиболее тяжелой формы — псевдомембранозного колита с образованием фибринозных бляшек на слизистой оболочке толстой кишки, называют антибиотикоассоциированным колитом. При этом формируется гиперсекреторная, гиперосмолярная и экссудативная диарея [2, 3].

Почти все антибиотики, но наиболее часто производные пенициллинов, клиндамицин, макролиды и цефа-лоспорины, при любом способе введения способны вызывать клостридийассоциированное поражение кишечника [8]. Развитие клостридийассоциированных форм поражения кишечника не зависит от дозы назначаемого препарата, причем заболевание может возникнуть как после первого приема антибиотика, так и через 1-1,5 месяца после отмены антибиотикотерапии. Факторами риска развития инфекции Clostridium difficile являются:

— Применение антибиотиков (производные пени-циллинов, клиндамицин, макролиды, цефалоспорины);

— Возраст старше 60 лет;

— Применение цитостатиков;

— Сопутствующая патология (заболевания печени, почек, сердечно-сосудистой системы, сахарный диабет);

— Госпитализация в стационар;

— Оперативные вмешательства, инвазивные процедуры.

Clostridium difficile — это грамположительная спорообразующая анаэробная бактерия. Она может существовать в виде вегетирующих форм и спор. Возбудитель может передаваться от других пациентов, обслуживающим персоналом, через перчатки, кольца и т.д. Возбудитель уничтожается хлоргексидином, но не поддается воздействию антисептиков, содержащих алкоголь. Вегетирующие формы Clostridium difficile погибают под воздействием желудочного сока при рН = 1-3,5 и выживают при рН > 4. Споры при низких значениях рН не гибнут [3].

На фоне применения антибиотиков угнетается нормальная микрофлора кишки и происходит колонизация кишечника токсигенными клостридиями. Clostridium difficile продуцируют энтеротоксин А и цитотоксин В. Токсин А повреждает клетки эпителия кишечника, что является причиной диареи. Токсины группы В оказывают системное повреждающее действие [8].

Клостридийассоциированный колит более выражен в прямой кишке и дистальных отделах ободочной кишки. Воспаление распространяется проксимально в терминальные отделы тонкой кишки (в 65% случаев) с формированием особого морфологического субстрата заболевания — псевдомембран, состоящих из

фибрина, слизи, некротизированных эпителиальных клеток и лейкоцитов. Макроскопически слизистая оболочка кишки имеет вид «вулканического поражения». Характерны возвышающиеся узелки белесоватого или желтоватого цвета 2-10 мм в диаметре с ободком воспаления и участки слизистой оболочки нормального вида. Появляются мембраны, покрывающие большую протяженность воспаленной слизистой оболочки кишки и плотно с ней спаянные [2, 3].

Клиника.

Симптоматика обычно проявляется на 4-10-й день после начала приема антибиотиков. Ранними признаками заболевания являются чувство абдоминального дискомфорта или болей, возможны тенезмы, вздутие живота. Основным признаком является частый водянистый стул, что как следствие приводит к гиповолемии.

При легком течении ААД протекает без повреждения слизистой оболочки кишечника и видимого воспаления при эндоскопическом исследовании, отсутствует синдром мальабсорбции. Характерны водянистая диарея до 5-7 раз в сутки, умеренная боль в животе, отсутствие лихорадки и лейкоцитоза.

При антибиотикоассоциированном колите среднетяжелого течения наблюдается водянистая диарея 10-15 раз в сутки, боль в животе, лихорадки до 380С, умеренная дегидратация, лейкоцитоз в общем анализе крови.

Клиника тяжелого течения антибиотикоассоциированного колита или ПМК характеризуется тяжелой интоксикацией, гектической лихорадкой до 38-39оС, схваткообразными болями в животе, частым (до 1530 раз в сутки) жидким водянистым стулом, нередко с примесью слизи и крови. В крови вявляется лейкоцитоз до 10-20х109/л. Экссудативная энтеропатия, вызывающая потерю белка через кишечник, часто приводит к развитию гипоальбуминемии и отеков.

Осложнения ПМК: электролитные нарушения, артериальная гипотония, дегидратация, экссудативная энтеропатия, перфорация кишки и перитонит, токсический мегаколон. При отсутствии лечения летальность достигает 30%.

Диагностика.

1. Эндоскопическое исследование кишечника (RRS, колоноскопия). Эндоскопическая картина может быть представлена:

Катаральным воспалением (отек и гиперемия) слизистой оболочки;

Эрозивно-геморрагическим поражением;

Псевдомембранозным поражением на фоне резко выраженных воспалительно-геморрагических изменений.

2. Гистологическое исследование слизистой оболочки кишки. Обнаруживаются субэпителиальный отек с круглоклеточной инфильтрацией собственной пластинки, капиллярные стазы с выходом эритроцитов за пределы сосудов. Эпителиальный слой приподнимается и местами отсутствует.

3. Лабораторные методы:

— Копрограмма: обнаруживается большое количество лейкоцитов, эритроциты.

— Исследование крови: лейкоцитоз, анемия, ускорение СОЭ, гипоальбуминемия.

— Посев кала на дисбактериоз и условно-патогенную флору: рост Candida spp. свыше 1000 КОЕ, повышение содержания бактерий в тонкой кишке до 106/мл и выше [5].

— Методы обнаружения Clostridium difficile:

Выявление токсина А при проведении теста цитотоксичности культур клеток. В основе теста лежит процесс нейтрализации токсина специфическим антитоксином. Результат можно получить в течение 48 часов.

Проведение иммуноферментного анализа с целью качественной оценки наличия токсинов А и В. Результат бывает готов в течение 2-4 часов.

Обнаружение генетического материала с помощью полимеразной цепной реакции.

Бактериологический метод получения копрокультуры.

Лечение.

1. Отмена антибиотика, послужившего причиной развития заболевания.

2. На период терапии антибактериальными средствами рекомендуется пищевой рацион с ограничением больших количеств углеводов (сахара, сладких фруктов и ягод, кондитерских изделий, меда, молока, белокочанной капусты, бобовых, кваса, пива).

3. Оральная и внутривенная регидратация. Проводится восполнение объема жидкости, коррекция электролитного баланса. Используется регидрон перорально, солевые растворы парентерально.

4. Специфическая терапия.

При клостридийассоциированных поражениях:

При легком и среднетяжелом течении —

Метронидазол 250 мг 4 раза в сутки перорально в течение 7-14 дней.

При тяжелом течении (ПМК) и при неэффективности или непереносимости метронидазола —

Ванкомицин 125-500 мг 4 раза в сутки перорально в течение 7-10 дней, в тяжелых случаях — до 14 дней. Положительный эффект наблюдается в 95-100% случаев.

При невозможности перорального приема —

— Метронидазол 500 мг в/в каждые 6 часов;

— Ванкомицин через назогастральный зонд.

В тяжелых случаях препараты могут комбинироваться.

У 15-20% больных через 1-6 недель после проведенного курса антимикробной терапии могут наблюдаться рецидивы заболевания, которые требуют повторного курса лечения. Причиной рецидивов является сохранение Clostridium difficile в споровой форме или повторное заражение другим штаммом. Если рецидивы происходят неоднократно, возможно после проведения стандартного курса лечения ванкомицином или метро-нидазолом продолжить прием ванкомицина в дозе 125 мг через день в течение 3 недель [2], а также использование Saccharomyces boulardii, Lactobacillus GG и гамма-глобулина внутривенно.

При диарее, причиной которой является K.oxytoca, назначения антибиотиков не требуется, достаточно отменить препарат, явившийся причиной ААД. При колите, вызванном E.coli, антибиотики ухудшают его течение.

При инвазивном кандидозе применяются резор-бируемые (азольные) антимикотики (кетоконазол, ин-траконазол, флуконазол). Суточная доза флуконазола должна быть не менее 3 мг на 1 кг массы тела больного. При неинвазивном кандидозе назначаются малорезор-бируемые (полиеновые) антимикотики (пимафуцин, нистатин). Доза пимафуцина составляет 400 мг в сутки курсом 10 дней [7].

5. Энтерол (Saccharomyces boulardii), относится к семейству Endomycetes, которые являются дрожжами. Энтерол обладает стойкостью к воздействию анти-

биотиков и подавляет рост Shigella dysenteriae, Yersinia enterocolitica, Staphylococcus aureus, Clostridium difficile. Энтерол обладает антитоксическим эффектом, снижает образование в клетках кишечника цАМФ, повышает выработку в кишечнике IgA, усиливает фагоцитоз.

Эффективность назначения Энтерола для профилактики возникновения диареи, связанной с приемом антибиотиков, была подтверждена в трех крупных рандомизированных исследованиях [11]. Энтерол используется также для лечения и профилактики рецидивов ААД. Назначается в дозе 500 мг 2 раза в день в течение 2 недель.

6. Энтеросорбенты (активированный уголь, поли-сорб, смекта). Смекта сорбирует в течение 6 часов соляную кислоту, газы, желчные кислоты, токсины бактерий, восстанавливает разрушенные бокаловидные клетки, снижает потерю воды, восстанавливает активность кишечных ферментов. Прием энтеросорбентов рекомендуется продолжать до нормализации стула, в среднем — 10-12 дней.

7. Пробиотики (бифидум-бактерин, бификол, проби-фор, бифиформ, линекс, аципол, бион-3 и др.). Данные мета-анализов подтвердили, что пробиотики эффективны для предупреждения ААД [9, 10]. Lactobacillus GG продуцируют антимикробные субстанции, которые ингибируют рост E.coli, Streptococci, C. difficile, Bacteroides fragilis, Salmonella. Лечение пробиотиками начинают после курса антибактериальной терапии и продолжают до трех месяцев.

8. Препараты, угнетающие двигательную функцию кишечника (лоперамид) не следует применять, т.к. они усугубляют воздействие токсинов на слизистую оболочку кишечника. Эти препараты могут привести к кишечной непроходимости, токсическому мегаколон. Лоперамид абсолютно противопоказан при тяжелом и фульминантном течении колита.

Таким образом, антибиотикоассоциированная диарея является серьезной проблемой для клиницистов. Для профилактики диарейного синдрома, связанного с применением антибактериальных средств, необходимо рациональное назначение антибиотиков. Избегать, по-возможности, использования антибиотиков широкого спектра, особенно активных против анаэробных микроорганизмов, осторожно применять антибиотики с профилактической целью. Не следует назначать без строгих показаний ингибиторы желудочной секреции. Необходимо соблюдать правила гигиены (кантамина-ция рук врачей и студентов отмечается в 74% после контакта с больными C. difficile) [3]. В группах риска (пожилой возраст, иммунодефицитные состояния и др.) целесообразно одновременно с антибактериальным средством назначать нерезорбируемые антимикотики (пимафуцин) [6] и Saccharomyces boulardii.

ЛИТЕРАТУРА

1. Белоусова Е.А., Златкина А.Р. Синдром диареи в практике гастроэнтеролога: патофизиология и дифференцированный подход к лечению // Фарматека. — 2003. — № 10. — С. 65-71.

2. Ивашкин В.Т, Шептулин А.А., Склянская О.А. Синдром диареи — М.: ГЭОТАР-МЕД, 2002. — 168 с.

3. Осипенко М.Ф., Бикбулатова Е.А. Антибиотикоассоциированная диарея, подходы к диагностике и лечению // Фарматека. — 2007. — № 13. — С. 89-93.

4. Сереброва С.Ю., Добровольский О.В. Терапия язвенной болезни и проблемы сохранения микроэкологии желудочно-кишечного тракта // Русский медицинский журнал. — 2007. — Т. 15, № 16. — С. 1193-1198.

5. Сереброва С.Ю. Ятрогенный дисбиоз кишечника у гастроэнтерологических больных // Русский медицинский журнал. — 2006. — Т. 14, № 29. — С. 2110-2116.

6. Шевяков М.А. Антибиотик-ассоциированная диарея и

кандидоз кишечника: возможности лечения и профилактики // Антибиотики и химиотерапия. — 2004. — Т. 49, № 10. — С. 26-29.

7. Шевяков М.А. Диагностика и лечение кандидоза кишечника // Тер. архив. — 2003. — № 11. — С. 77-79.

8. Шифрин О.С., Андросова Л.Н. Антибиотикоассоциированная диарея: новые возможности лечения и профилактики // Рос. журнал гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. — 2003. — № 5. — С. 82-86.

9. Bricker E., et al. Antibiotic treatment for C. difficile-associated diarrhea in adults // Cochrane Data-base Syst. Rev. — 2005. — 25 p.

10. Cremonini F., et al. Meta-analysis: the effect of probiotic administration on antibiotic-associated diarrhea // Aliment Pharmacol. Ther. — 2002. — Vol. 16. — P. 8.

11. McFarland L.V., Bernasconi P. Saccharomyces boulardii: A review of an innovative biotherapeutic agent // Microbial ecology in health and disease. — 1993. — Vol. 6. — P. 157-171.

Адрес для переписки: Лузина Елена Владимиовна — доцент кафедры терапии ФПК и ППС, к.м.н.