ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА ИНГИБИТОРА ТИРОЗИНКИНАЗЫ ДЛЯ ПЕРОРАЛЬНОГО ВВЕДЕНИЯ

1. Фармацевтическая лекарственная форма, содержащая твердую дисперсию, по меньшей мере, одного ингибитора тирозинкиназы, по меньшей мере, одного фармацевтически приемлемого полимера и, по меньшей мере, одного фармацевтически приемлемого солюбилизатора.
2. Лекарственная форма по п.1, которая при контакте с водосодержащим раствором высвобождает частицы, имеющие средний размер частицы менее чем около 1000 нм, при этом данные частицы содержат солюбилизованный ингибитор тирозинкиназы.
3. Лекарственная форма по п.1, в которой фармацевтически приемлемый солюбилизатор выбирается из группы, состоящей из сложных эфиров жирной кислоты и многоатомного спирта, полиалкоксилированных сложных эфиров жирной кислоты и многоатомного спирта, полиалкоксилированных простых эфиров жирных спиртов, токоферильных соединений или смесей двух или более из указанных компонентов.
4. Лекарственная форма по п.1, в которой фармацевтически приемлемый солюбилизатор имеет значение HLB от 3.5 до 13.
5. Лекарственная форма по п.1, содержащая комбинацию двух или более фармацевтически приемлемых солюбилизаторов.
6. Лекарственная форма по п.5, в которой комбинация фармацевтически приемлемых солюбилизаторов имеет среднее значение HLB от 4.5 до 12.
7. Лекарственная форма по п.5, в которой комбинация фармацевтически приемлемых солюбилизаторов содержит (i), по меньшей мере, один солюбилизатор со значением HLB от 8 до 15 и (ii), по меньшей мере, один солюбилизатор со значением HLB от 3 до 6.
8. Лекарственная форма по п.7, в которой комбинация фармацевтически приемлемых солюбилизаторов содержит (i), по меньшей мере одно токоферильное соединение, имеющее полиалкиленгликолевый фрагмент, и (ii), по меньшей мере, один сложный моноэфир жирной кислоты и алкиленгликоля или смесь сложных моно- и диэфиров жирной кислоты и алкиленгликоля.
9. Лекарственная форма по п.8, в которой токоферильное соединение представляет собой альфа-токоферил полиэтиленгликоль сукцинат.
10. Лекарственная форма по п.8, в которой сложный моноэфир жирной кислоты и алкиленгликоля представляет собой пропиленгликоля монолаурат.
11. Лекарственная форма по п.8, в которой массовое соотношение токоферильного соединения и сложного эфира жирной кислоты и алкиленгликоля находится от 9:1 до 1:9.
12. Твердая лекарственная форма по п.1, в которой указанный фармацевтически приемлемый полимер представляет собой гомополимер или сополимер N-винилпирролидона.
13. Твердая лекарственная форма по п.1, в которой указанный фармацевтически приемлемый полимер представляет собой сополимер N-винилпирролидона и винилацетата.
14. Лекарственная форма по п.1, в которой указанный ингибитор тирозинкиназы выбирается из группы, состоящей из сорафениба, дазатиниба, лапатиниба, иматиниба, мотезаниба, вандетаниба, МР-412, лестауртиниба, XL647, XL999, тандутиниба, РКС412, нилотиниба, АЕЕ788, OSI-930, OSI-817, сунитиниб малеата, акситиниба, N-[4-(3-aмино-1Н-индазол-4-ил)фенил]-N'-(2-фтор-5-метилфенил)мочевины (АВТ869); N-(4-(4-аминотиено[2,3-d]пиримидин-5-ил)фенил)-N'-(2-фтор-5-(трифторметил)-фенил)мочевины или их солей, гидратов или сольватов, или их комбинаций.
15. Лекарственная форма по п.1, в которой указанный ингибитор тирозинкиназы плохо растворим в воде.
16. Лекарственная форма по п.1, в которой указанный ингибитор тирозинкиназы содержит, по меньшей мере, один фрагмент мочевины в молекулярной структуре.
17. Твердая лекарственная форма по п.1, содержащая, по меньшей мере, одну добавку, выбранную из регуляторов текучести, дезинтегрирующих средств, наполнителей и смазывающих средств.
18. Лекарственная форма по п.1, в которой твердая дисперсия содержит от около 0.5 до 40 мас.%, по меньшей мере, одного указанного ингибитора тирозинкиназы, от 40 до 97.5 мас.%, по меньшей мере, одного указанного фармацевтически приемлемого полимера, от 2 до 20 мас.%, по меньшей мере, одного указанного солюбилизатора и от 0 до 15 мас.% добавок.
19. Лекарственная форма по п.1, в которой твердая дисперсия представляет собой подвергшуюся плавлению затвердевшую смесь.
20. Лекарственная форма по п.1, в которой твердую дисперсию получают растворением, по меньшей мере, одного ингибитора тирозинкиназы, по меньшей мере, одного фармацевтически приемлемого полимера и, по меньшей мере, одного фармацевтически приемлемого солюбилизатора в обычном растворителе или комбинации растворителей и упариванием полученного раствора.
макс
21. Лекарственная форма по п.1, в которой указанный ингибитор тирозинкиназы представляет собой N-[4-(3-амино-1Н-индазол-4-ил)фенил]-N'-(2-фтор-5-метилфенил)мочевину (АВТ 869), при этом лекарственная форма при введении человеку-пациенту демонстрирует профиль концентрации в плазме, характеризующийся значением С для АВТ 869 от около 0.015 до около 0.027 мкг/мл/мг после однократной дозы.
макс
22. Лекарственная форма по п.1, в которой указанный ингибитор тирозинкиназы представляет собой N-[4-(3-амино-1Н-индазол-4-ил)фенил]-N'-(2-фтор-5-метилфенил)мочевину (АВТ 869), при этом лекарственная форма при введении человеку-пациенту демонстрирует профиль концентрации в плазме, характеризующийся значением Т для АВТ 869 от 1 до около 3 ч после однократной дозы.
0-48
23. Лекарственная форма по п.1, в которой указанный ингибитор тирозинкиназы представляет собой N-[4-(3-амино-1Н-индазол-4-ил)фенил]-N'-(2-фтор-5-метилфенил)мочевину (АВТ 869), при этом лекарственная форма при введении человеку-пациенту демонстрирует профиль концентрации в плазме, характеризующийся значением AUC на мг АВТ 869 от около 0.23 до около 0.56 мкг·ч/мл/мг на 1 мг дозы после однократной дозы.
0-∞
24. Лекарственная форма по п.1, в которой указанный ингибитор тирозинкиназы представляет собой N-[4-(3-амино-1Н-индазол-4-ил)фенил]-N'-(2-фтор-5-метилфенил) мочевину (АВТ 869), при этом лекарственная форма при введении человеку-пациенту демонстрирует профиль концентрации в плазме, характеризующийся значением AUC на 1 мг АВТ 869 от около 0.27 до около 0.81 мкг·ч/мл/мг на 1 мг дозы после однократной дозы.
25. Способ лечения пролиферативных нарушений, содержащий введение лекарственной формы по п.1 пациенту-человеку, нуждающемуся в таком лечении.
26. Способ по п.25, в котором пролиферативное нарушение выбирается из опухолей или рака.
27. Способ по п.25, в котором пролиферативное нарушение выбирается из группы, состоящей из нейрофиброматоза, туберозного склероза, гемангиом и лимфоангиогенеза, рака шейки матки, рака ануса и полости рта, рака глаза, рака желудка, рака толстой кишки, рака мочевого пузыря, рака прямой кишки, рака печени, рака поджелудочной железы, рака легкого, рака молочной железы, рака шейки матки, рака матки, рака яичника, рака предстательной железы, рака яичка, рака почек, рака мозга, рака центральной нервной системы, рака головы и шеи, рака горла, меланомы кожи, острого лимфоцитарного лейкоза, острого миелобластного лейкоза, саркомы Юинга, саркомы Калоши, базально-клеточной карциномы и плоскоклеточной карциномы, мелкоклеточного рака легких, хориокарциномы, рабдомиосаркомы, ангиосаркомы, гемангиоэндотелиомы, опухоли Вильмса, нейробластомы, рака ротовой полости/глотки, рака пищевода, рака дыхательного горла, лимфомы, множественной миеломы; гипертрофии сердца, возрастной дистрофии желтого пятна и диабетической ретинопатии.
28. Способ получения твердой лекарственной формы по п.1, который содержит:
a) получение гомогенного расплава из, по меньшей мере, одного указанного ингибитора тирозинкиназы, по меньшей мере, одного указанного фармацевтически приемлемого полимера и, по меньшей мере, одного указанного солюбилизатора и
b) затвердевание расплава с получением твердой дисперсии.
29. Способ по п.28, дополнительно содержащий перемалывание указанной твердой дисперсии и прессование указанной твердой дисперсии в таблетку.
30. Способ по п.28, дополнительно содержащий перемалывание указанной твердой дисперсии и помещение указанной твердой дисперсии в капсульную оболочку.
31. Способ по п.28, в котором расплав формуют в пленку или пену перед затвердеванием.