СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ МЕСТНОРАСПРОСТРАНЕННЫМ РАКОМ ШЕЙКИ МАТКИ
METHOD OF TREATING PATIENTS SUFFERING LOCALLY ADVANCED CERVICAL CANCER

Изобретение относится к медицине, в частности к онкологии, и может быть использовано в гинекологии при проведении химиотерапии у больных местнораспространенным раком шейки матки.
В настоящее время рак шейки матки в большинстве стран мира продолжает оставаться наиболее частой злокачественной опухолью женских половых органов. Среди заболевших местнораспространенный рак шейки матки встречается у 20-50%, при этом его рост отмечен у женщин молодого возраста (3,6). Наибольшие трудности у клиницистов вызывает лечение именно этой категории больных, так как регионарное распространение опухоли ведет к быстрому лимфогенному метастазированию. Традиционное химиолучевое лечение позволяет добиться выживаемости больных раком шейки матки II-III стадий в 50-60%. Одним из направлений в химиотерапии рака шейки матки является применение ее в качестве неоадъювантной (8). Теоретическими предпосылками к этому являются лучшая доставка цитостатиков к опухоли сосудами, неповрежденными вследствие лучевой терапии и операции, возможность уменьшения опухоли с целью большей эффективности последующих методов лечения, вероятность патоморфологической оценки эффекта и эрадикация микрометастазов (1,9).
Имеющиеся в литературе данные свидетельствуют, что внутривенное введение химиопрепаратов позволяет перевести рак шейки матки в резектабельное состояние у 29,6-89% пациенток и выполнить в последующем хирургическое вмешательство (11). Столь широкий диапазон представленных данных свидетельствует о нередко возникающей резистентности опухоли к проводимой цитостатической терапии. Использование внутриартериальной неоадъювантной химиотерапии позволяет удалить опухоль у 83,6-93,5% больных (12), хотя выполняется крайне редко в связи с техническими сложностями катетеризации внутренней подвздошной или внутренней подчревной артерий. Известен комплексный метод лечения больных местнораспространенным раком шейки матки, включающий проведение неоадъювантной химиотерапии с химиоэболизацией маточных артерий цисплатином и гемцитабином. Радикальность хирургического вмешательства после проведения указанного способа составляет 92,9%, однако токсические осложнения возникают в 21,4% случаях, а развитие постэмболического синдрома отмечено у 65,4% женщин (6).
Описан метод внутривенной неоадъювантной полихимиотерапии (ПХТ) у больных раком шейки матки IIB-IIIB стадий с использованием препаратов: цисплатин, блеоцин, винкристин, позволяющий в 80% случаев выполнить радикальное хирургическое лечение (8). При этом всем пациенткам в предоперационном периоде проводили 3 курса химиотерапии, что несомненно приводит к увеличению кумулятивной дозы цитостатиков в организме больной, что не может не отразиться на общем соматическом состоянии пациенток.
Согласно протоколам Всемирной Ассоциации гемафереза лечебный плазмаферез в настоящее время используется в комплексной терапии более чем 150 заболеваний (5). Однако, несмотря на очевидную целесообразность, плазмаферез пока не получил значительного распространения в клинической онкологии. Место лечебного плазмафереза как компонента интенсивной поддерживающей терапии обосновывается, исходя из производимых им биологических эффектов, таких как, детоксикация, иммунокоррекция и реокоррекция (4,7). В процессе плазмафереза происходит каталитическая биотрансформация токсических и биорегуляторных веществ, десорбция с поверхности клеток крови и транспортных белков лигандов различной природы (10). Одним из возможных механизмов повышения эффективности химиотерапии, которые могут быть реализованы при помощи предварительного проведения плазмафереза, является улучшение функционального состояния печени и других органов и систем естественной детоксикации (2). Плазмаферез способен повысить эффективность лечения за счет снижения резистентности к химиопрепаратам, неизбежно развивающейся в процессе лечения, особенно в условиях раковой интоксикации (13).
Целью настоящего изобретения является повышение тропности химиотерапии к тканям опухоли и очагам лимфогенного метастазирования, улучшение непосредственных и отдаленных результатов лечения больных местнораспространенным раком шейки матки при снижении общих побочных реакций организма, на фоне восстановления активности иммунной системы в наиболее благоприятном для противоопухолевого эффекта периоде.
2
Поставленная цель достигается тем, что в предоперационном периоде лечебный плазмаферез выполняют перед началом химиотерапии, сеанс гравитационного дискретного плазмафереза аппаратом MCS + «Гемонетикс» проводят в режиме протокола РРР (получение плазмы, обедненной лейкоцитами) со скоростью перфузии 40 мл/мин и скоростью сепарации крови V=4800 об/мин, объем плазмоэкстракции при этом составляет 600-800 мл, в качестве плазмозамещающих растворов внутривенно капельно вводят растворы гидроксиэтилкрахмала (ГЭК) 10%, альбумина 5%, кристаллоидный раствор, на следующий день после сеанса плазмафереза начинают курс полихимиотерапии по следующей схеме: в первый день курса химиотерапии вводят цисплатин в дозе 50 мг/м + блеоцин 30 мг в/в капельно, во второй день вводят 15 мг блеоцина в/в капельно, при необходимости курс полихимиотерапии повторяют.
Изобретение «Способ лечения больных местнораспространенным раком шейки матки» является новым, так как оно неизвестно из уровня техники в области онкогинекологии при химиотерапии больных раком шейки матки IIA-IIB стадий. Новизна изобретения заключается в том, что больной перед проведением курса химиотерапии проводят сеанс аппаратного гравитационного дискретного плазмафереза в качестве модификатора, повышающего эффективность противоопухолевой лекарственной терапии за счет повышения чувствительности клеток опухоли к химиопрепаратам и восстановления активности иммунной системы в наиболее благоприятном для противоопухолевого эффекта периоде. После сеанса плазмафереза проводят первый курс полихимиотерапии препаратами «цисплатин + блеоцин».
Изобретение «Способ лечения больных местнораспространенным раком шейки матки» является промышленно применимым, так как может быть использовано в здравоохранении, медицинских учреждениях онкологического профиля, онкодиспансерах, научно-исследовательских институтах, онкологических центрах.
Способ лечения больных местнораспространенным раком шейки матки выполняется следующим образом. Лечебный плазмаферез выполняют перед началом химиотерапии. Сеанс гравитационного дискретного плазмафереза аппаратом MCS + «Гемонетикс» проводят в режиме протокола РРР (получение плазмы, обедненной лейкоцитами) со скоростью перфузии 40 мл/мин и скоростью сепарации крови V=4800 об/мин. Объем плазмоэкстракции составляет 600-800 мл. В качестве плазмозамещающих растворов внутривенно капельно вводят растворы гидроксиэтилкрахмала (ГЭК) 10%, альбумина 5%, кристаллоидный раствор.
2
На следующий день после сеанса плазмафереза начинают курс полихимиотерапии. В первый день курса химиотерапии вводят цисплатин в дозе 50 мг/м + блеоцин 30 мг в/в капельно, во второй день вводят 15 мг блеоцина в/в капельно. Лечебный плазмаферез может использоваться в качестве модификатора, индуцирующего эффективность химиотерапии за счет повышения чувствительности клеток опухоли к химиопрепаратам и восстановления активности иммунной системы в наиболее благоприятном для противоопухолевого эффекта периоде. Благодаря выраженному детоксикационному, иммунокорригирующему и деблокирующему эффектам лечебный плазмаферез может быть использован в качестве эффективного компонента интенсивной сопроводительной терапии до химиотерапевтического лечения.
Пример конкретного выполнения «Способа лечения больных местнораспространенным раком шейки матки» на больной.
Больная Апаева Д.А., 1981 г.р., поступила в отделение гинекологии РНИОИ 19.04.2013 г. с жалобами на кровянистые выделения из влагалища, общую слабость.
Анамнез заболевания: болеет с октября 2012 г, когда впервые был поставлен диагноз: «Эрозия шейки матки». 26.03.2013 в г. Москва выполнена диатермоконизация шейки матки. Г/а 13857-59: плоскоклеточный умеренно дифференцированный рак шейки матки.
Пациентка самостоятельно обратилась в РНИОИ. При сонографическом комбинированном исследовании и СРКТ органов малого таза: брюшной полости и малого таза выявлено: инфильтрация шейки матки - по структуре злокачественная; забрюшинные лимфоузлы не увеличены, умеренные диффузные изменения печени, эхо-графические признаки инфильтрации параметральной клетчатки слева, мочевыделительная система без патологии.
2
Объективный статус: общее состояние относительно удовлетворительное (по шкале Карновского 80 баллов), сознание ясное, кожные покровы бледно-розового цвета, сухие. Рост=160 см, вес=76 кг (площадь поверхности тела 1,8 м). Отеков нет. Варикозного расширения подкожных вен нижних конечностей не выявлено. Молочные железы без особенностей. АД 120/80 мм рт.ст., пульс 72 в мин, ритмичный. Тоны сердца ясные, ритмичные. ЧДД 16 в минуту, одышки нет. Дыхание везикулярное, хрипов нет. Язык влажный, чистый. Живот мягкий, безболезненный. Печень не увеличена, желчный пузырь не пальпируется, селезенка не пальпируется. Стул оформлен, 1 раз в сутки. Диурез адекватный, мочеиспускание свободное, безболезненное.
Status genitalis: наружные половые органы без патологии. В зеркалах: во влагалище обильные кровянистые выделения со сгустками, шейка матки гипертрофирована, эктоцервикс полностью поражен экзофитной, спонтанно кровоточащей, бугристой опухолью диаметром 6 см, с переходом на левый боковой свод влагалища. Тело матки незначительно увеличено, обычной консистенции, относительно подвижное, придатки не увеличены, параметрий слева инфильтрирован (не до стенки таза).
Лабораторные данные.
2
9
9
1. Общий анализ крови от 23.04.2013: гемоглобин - 120 г/л; эритроциты - 4.01*10/л: лейкоциты - 5,8*10/л; тромбоциты - 234*10/л; СОЭ - 6 мм/час; п/яд - 6%; с/яд - 62%, моноциты - 4%; эозинофилы 1%, лимфоциты - 25%. 2. Биохимический анализ крови от 23.04.2013: глюкоза - 5,32 ммоль/л; общий белок - 79,9 г/л; билирубин общий - 8,5 ммоль/л; АЛТ 12,8 МЕ/л; ACT 13,3 МЕ/л; амилаза крови 95,5 Ед/л; СРБ 1,47 мг/мл, мочевина 2,81 ммоль/л, креатинин 57 мкмоль/л.
УЗИ органов брюшной полости и малого таза от 19.04.2013: инфильтрация шейки матки - по структуре злокачественная: в нижней трети шейки матки гипоэхогенный участок инфильтративного типа, до 16 мм - с нечеткими контурами - при ЦДК интраперинодулярный кровоток, с сосудистыми локусами в центральных отделах извитой формы, VMAC 12,9 см/с, забрюшинные лимфоузлы не увеличены, умеренные диффузные изменения печени, эхо-графические признаки инфильтрации параметральной клетчатки слева, мочевыделительная система без патологии.
2B
x
o
После проведенного обследования выставлен диагноз: рак шейки матки TNM гр 2, экзофитная форма, лаглищно-параметральный вариант.
Учитывая первичный нерезектабельный статус опухолевого поражения, консилиумом отделения гинекологии №1 рекомендовано начать лечение с проведения неоадъювантной полихимиотерапии по схеме: «цисплатин + блеоцин» с включением в программу лечения предварительного сеанса лечебного гравитационного плазмафереза, на что получено согласие больной и одобрение этического комитета РНИОИ.
23.04.2013 проведен сеанс гравитационного дискретного плазмафереза аппаратом MCS + «Гемонетикс» в режиме протокола РРР (получение плазмы, обедненной лейкоцитами) со скоростью перфузии 40 мл/мин и скоростью сепарации крови V=4800 об/мин. Объем плазмоэкстракции составил 607 мл. В качестве замещающих растворов внутривенно капельно вводили Нетохес 10% - 500 мл, альбумин 5% - 200 мл, тетроспан 800 мл.
24.04.2013 начат первый курс ПХТ в неоадъювантном режиме: введено 100 мг цисплатина, 30 мг мг блеоцина.
25.04.2013 в/в капельно введено 15 мг блеоцина. Введение химиопрепаратов больная перенесла удовлетворительно.
Гастроинтестинальной, гематологической, неврологической, кожной, нефрологической токсичности не отмечено.
25.04.2013 пациентка выписана из стационара с соответствующими рекомендациями. Явка через 3 недели для решения дальнейшей тактики лечения.
15.05.2013 г. больная поступила в отделение гинекологии РНИОИ. Жалоб не предъявляет. Кровянистых выделений из влагалища нет.
Объективный статус: общее состояние относительно удовлетворительное (по шкале Карновского 90 баллов), сознание ясное, кожные покровы бледно-розового цвета, сухие. Рост=160 см, вес=76 кг. Отеков нет. Варикозного расширения подкожных вен нижних конечностей не выявлено. Молочные железы без особенностей. АД 120/80 мм рт.ст., пульс 72 в мин, ритмичный. Тоны сердца ясные, ритмичные. ЧДЦ 16 в минуту, одышки нет. Дыхание везикулярное, хрипов нет. Язык влажный, чистый. Живот мягкий, безболезненный. Печень не увеличена, желчный пузырь не пальпируется, селезенка не пальпируется. Стул оформлен, 1 раз в сутки. Диурез адекватный, мочеиспускание свободное, безболезненное.
Status genitalis: наружные половые органы без патологии. В зеркалах: во влагалище патологических выделений нет, шейка матки сократилась в размерах, частично эпителизирована, на эктоцервиксе экзофитная опухоль диаметром 3 см, спонтанно и контактно не кровоточащая, бугристая. Тело матки незначительно увеличено, обычной консистенции, относительно подвижное, придатки не увеличены, сохраняется незначительная инфильтрация параметрия слева, своды освободились от опухоли свободны.
Лабораторные данные.
2
9
1. Общий анализ крови от 16.05.2013: гемоглобин - 111 г/л; эритроциты - 3,87*10/л: лейкоциты - 6,2*10/л; тромбоциты - 205*10%; СОЭ - 6 мм/час; п/яд - 5%; с/яд - 65%, моноциты - 5%; эозинофилы 1%, лимфоциты - 24%.
2. Биохимический анализ крови от 16.05.2013: глюкоза - 5,24 ммоль/л; общий белок - 74,4 г/л; билирубин общий - 11,4 ммоль/л; креатинин - 55 мкмоль/л; АЛТ 45,0 МЕ/л; ACT 20,8 МЕ/л; амилаза крови 88,7 Ед/л; СРБ 7,43 мг/мл, мочевина 3,04 ммоль/л.
3. УЗИ органов брюшной полости и малого таза от 16.05.2013: инфильтрация шейки матки - по структуре злокачественная: в нижней трети шейки матки гипоэхогенный участок инфильтративного типа, до 12 мм - с нечеткими контурами - при ЦДК слабый интраперинодулярный кровоток, с единичными сосудистыми локусами в центральных отделах извитой формы, VMAC 6,1 см/с, забрюшинные лимфоузлы не увеличены, умеренные диффузные изменения печени, эхо-графические признаки остаточной инфильтрации параметральной клетчатки слева (положительная динамика по сравнению с данными УЗИ от 19.04.2013).
2B
x
o
После проведенного обследования выставлен диагноз: рак шейки матки TNM гр 2, экзофитная форма, влагалищно-параметральный вариант, состояние после неоадъювантного курса ПХТ с включением в программу лечения плазмафереза, частичная регрессия опухоли.
Учитывая сохраняющуюся незначительную инфильтрацию в левом параметрии, консилиумом отделения гинекологии №1 рекомендовано провести второй неоадъювантный курс полихимиотерапии по схеме: «цисплатин + блеоцин».
16.05-17.05.2013 проведен второй курс ПХТ в неоадъювантном режиме: в первый день введено 100 мг цисплатина, 30 мг блеоцина, во второй день - 30 мг блеоцина. Введение химиопрепаратов больная перенесла удовлетворительно. Отмечена гастроинтестинальная токсичность 1 степени, гематологической, неврологической, кожной, нефрологической токсичности не отмечено.
17.05.2013 пациентка выписана из стационара с соответствующими рекомендациями. Явка через 3 недели для решения дальнейшей тактики лечения.
13.06.2013 г больная поступила в отделение гинекологии РНИОИ. Жалоб не предъявляет. Кровянистых выделений из влагалища нет.
Объективный статус: общее состояние относительно удовлетворительное (по шкале Карновского 90 баллов), сознание ясное, кожные покровы бледно-розового цвета, сухие. Отеков нет. Варикозного расширения подкожных вен нижних конечностей не выявлено. Молочные железы без особенностей. АД 120/80 мм рт.ст., пульс 72 в мин, ритмичный. Тоны сердца ясные, ритмичные. ЧДД 16 в минуту, одышки нет. Дыхание везикулярное, хрипов нет. Язык влажный, чистый. Живот мягкий, безболезненный. Печень не увеличена, желчный пузырь не пальпируется, селезенка не пальпируется. Стул оформлен, 1 раз в сутки. Диурез адекватный, мочеиспускание свободное, безболезненное. Status genitalis: наружные половые органы без патологии. В зеркалах: во влагалище патологических выделений нет, шейка матки сократилась в размерах, эпителизирована, спонтанно и контактно не кровоточит, на эктоцервиксе визуально определяются 3-4 мелких опухолевых дефекта, тело матки незначительно увеличено, обычной консистенции, подвижное, придатки не увеличены, параметрии свободны, своды свободны.
Лабораторные данные.
2
9
9
1. Общий анализ крови от 14.06.2013: гемоглобин - 123 г/л; эритроциты - 4,19*10/л; лейкоциты - 6,2*10/л; тромбоциты - 245*10/л; СОЭ - 11 мм/час; п/яд - 10%; с/яд - 53%, моноциты - 5%; эозинофилы 2%, лимфоциты - 30%.
2. Биохимический анализ крови от 14.06.2013: глюкоза - 5,0 ммоль/л; общий белок - 75,0 г/л; билирубин общий - 11,4 ммоль/л; креатинин 58 мкмоль/л.
3. Данные УЗИ от 14.06.2013: умеренная инфильтрация шейки матки с положительной динамикой (по структуре злокачественная): в нижней трети шейки матки гипоэхогенный инфильтрат до 8 мм - с нечеткими контурами - аваскулярный; умеренные диффузные изменения печени, забрюшинные лимфоузлы не увеличены,
2B
x
После проведенного обследования выставлен диагноз: рак шейки матки TNMo гр 2, экзофитная форма, влагалищно-параметральный вариант, состояние после 2 неоадъювантных курсов ПХТ с включением в программу лечения плазмафереза, частичная регрессия опухоли.
Консилиумом отделения гинекологии №1 рекомендовано выполнить хирургическое лечение.
19.06.2013 г. выполнена расширенная экстирпация матки с придатками (операция Piver III).
Результат гистологического анализа: №35585-586/13: умеренно дифференцированный рак с инвазией 4 мм, эндоцервикоз, заживление по I и II варианту, лечебный патоморфоз III степени; №35587-588/13: железы эндометрия в фазе пролиферации, по линии резекции опухоли нет; №35589-592/13: придатки обычного строения; №35593-602/13: в лимфоузлах и клетчатке - метастаза рака нет.
В послеоперационном периоде проведена сочетано-лучевая терапия на область малого таза.
При контрольной явке 14.10.2013 г состояние больной удовлетворительное (по шкале Карновского 100 баллов), жалоб пациентка не предъявляет. Рост=160 см, вес=74 кг. Сознание ясное, кожные покровы бледно-розового цвета, сухие. Отеков нет. Варикозного расширения подкожных вен нижних конечностей не выявлено. Молочные железы без особенностей. АД 120/80 мм рт.ст., пульс 72 в мин, ритмичный. Тоны сердца ясные, ритмичные. ЧДД 16 в минуту, одышки нет. Дыхание везикулярное, хрипов нет. Язык влажный, чистый. Живот мягкий, безболезненный. Печень не увеличена, желчный пузырь не пальпируется, селезенка не пальпируется. Стул оформлен, 1 раз в сутки. Диурез адекватный, мочеиспускание свободное, безболезненное.
Status genitalis: наружные половые органы без патологии. В зеркалах: культя влагалища сформирована, полностью эпителизирована, гладкая, макроскопически без признаков рецидива. Мазки с рубца влагалища (ц/а №16432-16433: атипичные клетки не обнаружены). При бимануальном исследовании в полости малого таза патологические образования не определяются.
Данные УЗИ от 14.10.2013: в малом тазу патологические образования не лоцируются; забрюшинные лимфоузлы не увеличены; умеренные диффузные изменения печени, мочевыделительная система без особенностей.
2B
После обследования выставлен диагноз: рак шейки матки pTNoMo, экзофитная форма, влагалищно-параметральный вариант, состояние после комплексного лечения, клиническая группа 3, что соответствует полному ответу по шкале RECIST.
Технико-экономическая эффективность «Способа лечения больных местнораспространенным раком шейки матки» заключается в том, что использование гравитационного дискретного плазмафереза в сочетании с последующим проведением неоадъювантной полихимиотерапии позволяет преодолеть резистентность опухоли к цитостатикам, уменьшить количество курсов предоперационной химиотерапии, уменьшить массу опухоли, увеличить резектабельность опухоли, снизить частоту метастазирования в лимфатические узлы.
Список литературы
1. Ашрафян Л.А., Антонова И.Б., Алешикова О.И. и соавт. Диагностические критерии и факторы прогноза эффективности неоадъювантной химиотерапии местнораспространенного рака шейки матки IIb-IIIb стадии). Опухоли женской репродуктивной системы - 2007 г. - Т.4 - стр.63-71.
2. Бондарь Г.В., Олейников К.Н., Комендант В.В., Лисовская Н.Ю. Патогенетические обоснование и методические аспекты лечебного плазмафереза у больных, получающих противоопухолевую лекарственную терапию. Новоутворення - №2, декабрь 2012 г. - стр.28-38.
3. Важенин А.В., Жаров А.В., Шимоткина И.Г. Актуальные вопросы клинической онкогинекологии. М.: Фолиант - 2010 г.
4. Воинов В.А. Эфферентная терапия. Мембранный плазмаферез. Изд. 4-е, перераб. доп. - М.: Типография «Новости», 2006. - 304 с.
5. Гайдукова СМ., Ковалкша Л.О. Лисувальний аферез при гематолопчпгх захворюваннях. - 2003. - №4 (3). - стр.49-55.
6. Косенко И.А., Матылевич О.П., Дударев B.C. и соавт. Эффективность комплексного лечения местнораспространенного рака шейки матки с использованием химиоэмболизации маточных артерий. - Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. - Т.1. - 2012. - стр.15-19.
7. Костенко B.C. Проточный фильтрационный плазмаферез в интенсивной терапии синдрома эндогенной интоксикации // Боль, заболевания и интенсивная терапия. - 2007. - №1(д) - стр.34-35.
8. Кузнецова О.В., Рыбин А.И., Марциновская Н.В., Дубинина В.Г., Лукьянчук О.В. Неоадъювантная химиотерапия местнораспросраненного рака шейки матки. Злокачественные опухоли - №2 - 2013. Материалы XVII Российского онкологического конгресса. М., 12-14 ноября 2013 - стр.149-150.
9. Переводчикова Н.И. Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний. 2-е изд., доп. и перераб. - М.: Практическая медицина, 2005. - 704 с.
10. Черний В.И., Тюменцева С.Г., Кутав О.В. и соавт. Применение эфферентных методов терапии в лечении фульминантной печеночной недостаточности // Бшь, знеболювання i штенивна терашя. - 2007. - №1(д). - стр.59-67.
11. Чуруксаева О.Н., Коломиец Л.А. Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина - 2010; 21: 2: стр.75-80.
12. Duenaz-Gonzalez A., Lopez-Graniel C, Gonzalez-Enciso A. et al. Ann Oncol 2003; 14: 8: 1278-1284.
13. Rolf Bambauer, Reinhard Latzo, Ralf Schiel. Therapeutic plasma exchange and selective plasma separation methods. Fundamental technologies, pathology and clinical results. - 2013. - P.395-402.