ИБУПРОФЕН: БЕЗОПАСНОСТЬ И ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ В ШИРОКОЙ КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ

© Коллектив авторов, 2013

Ибупрофен: безопасность и эффективность применения в широкой клинической практике

Т.Е. МОРОЗОВА, Т.Б. АНДРУЩИШИНА, Е.К. АНТИПОВА

Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России

Ibuprofen: safety and efficiency of its use in wide clinical practice

T.E. MOROZOVA, T.B. ANDRUSHCHISHINA, E.K. ANTIPOVA

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of Russia

Аннотация

В статье приводятся данные по фармакокинетике нестероидного противовоспалительного средства (НПВС) ибупрофена, представлен обзор доказательной базы, свидетельствующей о его клинической эффективности и безопасности у пациентов разных категорий, обсуждаются новые, потенциально возможные показания к применению этого препарата. Ибупрофен оказывает выраженные противовоспалительное, анальгетическое и жаропонижающее эффекты, что в сочетании с хорошей переносимостью, предсказуемостью побочных эффектов и низким риском развития осложнений позволяет широко использовать его в клинической практике. На рынке лекарственных средств ибупрофен представлен разнообразными лекарственными формами. Возможны не только пероральный прием ибупрофена, но и местное (гель), ректальное (суппозитории) и парентеральное (раствор для внутривенного введения) применение. Более чем 40-летний опыт применения ибупрофена в широкой клинической практике почти в 80 странах мира в качестве безрецептурного препарата служит наглядным примером эффективности и безопасности этого препарата.

Ключевые слова: нестероидные противовоспалительные средства, безрецептурные препараты, ибупрофен, эффективность, переносимость, побочные эффекты, фармакокинетика ибупрофена, лекарственные формы.

The paper presents data on the pharmacokinetics of the nonsteroidal anti-inflammatory drug ibuprofen and a review of the evidence base that suggests its clinical efficacy and safety in different categories of patients and discusses new, potentially possible indications for the use of this drug. Ibuprofen has marked anti-inflammatory, analgesic, and antipyretic effects, which along with its good tolerability, predictability of side effects, and a low risk of complications, allows it to be widely use in clinical practice. There are various ibuprofen formulations on the drug market. There may be not only an oral formulation of ibuprofen, but its topical (gel), rectal (suppositories), and parenteral (solution for intravenous injection) ones. More than 40 years' experience with ibuprofen used as an over-the-counter drug in wide clinical practice in approximately 80 countries worldwide serves as an illustrative example of the efficacy and safety of this agent.

Key words: nonsteroidal anti-inflammatory drugs; over-the-counter drugs; ibuprofen; efficacy; tolerance; side effects; pharmacokinetics of ibuprofen; dosage forms.

АСК — ацетилсалициловая кислота ЦОГ — циклооксигеназа

ЖКТ — желудочно-кишечный тракт PG — простагландин

ИБС — ишемическая болезнь сердца TxA2 — тромбоксан

ЛС — лекарственные средства

НПВС — нестероидные противовоспалительные лекарственные средства

Современную клиническую практику трудно представить без применения различных нестероидных противовоспалительных лекарственных средств (НПВС). В Древней Греции более 3,5 тыс. лет назад Гиппократ использовал как жаропонижающее и обезболивающее средство экстракт коры ивы. Значительно позже, в XVII веке из нее было выделено вещество, которое получило название салициловой кислоты (от лат. salix — ива). В конце XIX века в Германии было начато производство салици-

ловой кислоты и ацетилсалициловой кислоты (АСК). В настоящее время в клинической практике известно более 20 различных представителей этой группы, имеющих различия по химической структуре, особенностям механизма действия, показаниям к применению и переносимости.

Механизм действия НПВС. НПВС ингибируют синтез простагландинов (PG), которые являются важными физиологическими и патологическими медиаторами. PG принимают участие в таких процессах, как боль, воспаление, онкогенез, остеопороз, регуляция температуры тела

Сведения об авторах:

Андрущишина Татьяна Борисовна — к.м.н., доц. каф. клинической фармакологии и фармакотерапии

Антипова Елена Константиновна — клинический ординатор каф. клинической фармакологии и фармакотерапии

Контактная информация:

Морозова Татьяна Евгеньевна — д.м.н., проф., зав. каф. клинической фармакологии и фармакотерапии; тел.: +7(499)248-7544; e-mail: temorozova@gmail.com

(гипертермия) и работы почек и т.д. Из арахидоновой кислоты с участием фермента циклооксигеназы (ЦОГ) образуется РОИ2, который является предшественником таких РО, как тромбоксан (ТхА^, простациклин, или Р012, Б2, Е2 и Б2 (см. рисунок). Известны две основные изоформы ЦОГ: ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Вопрос о выделении в экспериментальных условиях третьей изоформы — ЦОГ-3 как варианта ЦОГ-1 остается нерешенным [1]. Первая изоформа (ЦОГ-1) синтезируется постоянно и работает по универсальному механизму, т.е. независимо от того, в каком органе или ткани идет синтез. Синтез второй изо-формы (ЦОГ-2) стимулируется различными факторами воспаления (липополисахариды, интерлейкины, а-фактор некроза опухоли) в различных клетках организма человека, таких как эндотелий, остеокласты, синовио-циты, моноциты и макрофаги [2].

Основные фармакодинамические свойства НПВС — противовоспалительный, жаропонижающий и обезболивающие эффекты — обеспечиваются посредством инги-бирования ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Именно ингибированием ЦОГ-1 и ЦОГ-2 обусловлены основные нежелательные реакции на фоне применения НПВС. Простагландины РОЕ2 и РО12, которые синтезируются с участием ЦОГ-1 в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), являются цитопро-текторами слизистой оболочки за счет снижения секреции париетальными клетками желудка соляной кислоты, улучшения кровотока и стимуляции выработки слизи. Кроме того, с участием ЦОГ-1 происходит синтез ТхА2 в тромбоцитах, обладающих вазоконстриктивными и проа-грегантными свойствами. НПВС, блокируя синтез ЦОГ-1, могут приводить к повреждению слизистой оболочки желудка и кишечника и нарушению агрегации тромбоцитов. Таким образом, НПВС увеличивают риск развития таких

тяжелых желудочно-кишечных заболеваний, как воспаление, кровотечение и пенетрация желудка или кишечника. Риск развития таких осложнений выше у людей пожилого возраста и не зависит от длительности применения лекарственных средств (ЛС) [4].

Классификация НПВС представлена в табл. 1. Среди представителей НПВС существуют различия в химической структуре, особенностях действия и в степени инги-бирования ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Селективность НПВС в отношении изоформ ЦОГ принято оценивать по отношению степени ингибирования ЦОГ-1 к ЦОГ-2 (коэффициент селективности). Селективными ингибиторами ЦОГ-2 являются те НПВС, у которых данный коэффициент более 5, высокоселективными ингибиторами — если данный коэффициент более 50 (см. табл. 1). НПВС с высокой селективностью в отношении ЦОГ-2 получили название коксибов (от англ. — сус1о-оху^епа$е, сокращенный вариант СОХ).

Клиническая фармакология ибупрофена. Одним из НПВС, широко применяющимся в клинической практике, является ибупрофен, который был синтезирован С. Адамсом и Д. Николсоном в Великобритании 1962 г. На территории Российской Федерации он зарегистрирован под торговым названием Нурофен (оригинальный препарат). Оказывает выраженные противовоспалительный, анальгетический и жаропонижающий эффекты, что в сочетании с хорошей переносимостью, предсказуемостью побочных эффектов и низким риском развития осложнений послужило причиной его широкого распространения в клинической практике.

По химической структуре ибупрофен является производным пропионовой кислоты, по механизму действия — неселективным ингибитором ЦОГ-1 и ЦОГ-2, липокси-

Лейкотриены

Желудок, почки, кишечник, тромбоциты, эндотелий

PGI2 простациклин

Простагландины РОИ2

TxA2 тромбоксан

Физиологические функции

Воспаление

Механизм действия НПВС [2, 3].

Таблица 1. Классификация НПВС [2, 3, 5]

Класс Механизм действия Химическая структура Лекарственное вещество Коэффициент селективности**

1 Неселективные ингибито- Производные салициловой АСК (аспирин) 0,017

ры ЦОГ-1 и ЦОГ-2 кислоты

Производные индолуксус- Индометацин 0,013

ной кислоты

Производные фенилуксус- Диклофенак натрия и калия 1,97

ной кислоты

Производные пропионовой Ибупрофен 1,05

кислоты Напроксен 0,33

Кетопрофен 0,016

Флуорбипрофен 0,013

Производные антраниловой Мефенамовая кислота

кислоты (фенаматы)* Этофенамат

Оксикамы Пироксикам

Теноксикам

Производные пиразолоно- Метамизол

вой кислоты* Аминофеназол

Пропифеназон

2 Ингибиторы ЦОГ-2 (уме- Оксикамы Мелоксикам 2,7

ренная селективность) Производные сульфонани- Нимесулид 5,26

лидов

Производные индолуксус- Этодолак

ной кислоты Сулиндак

Производные сульфонани- Целекоксиб 7,7

лидов Вальдекоксиб 29,8

Рофекоксиб 35,8

3 Ингибиторы ЦОГ-2 (высо- Производные сульфонани- Эторикоксиб 105,4

кая селективность) лидов Лумиракоксиб 515

4 Слабые ингибиторы ЦОГ- Производные салициловой 5-Аминосалициловая кислота

1 и ЦОГ-2 кислоты Натрия салицилат

Сульфасалазин

Другие Ингибиторы ЦОГ в ЦНС Производные параамино- Парацетамол 2,04

фенола* Фенацетин

Неселективные ингибито- Производные гетеоарилук- Кеторолак

ры ЦОГ-1 и ЦОГ-2 сусной кислоты*

Примечание. * — слабая противовоспалительная активность; ** — коэффициент селективности как отношение концентраций ЦОГ-1 и ЦОГ-2 у больных остеоартритом на фоне лечения различных НПВС.

геназы, участвующей в синтезе провоспалительных лей-котриенов [6].

Ибупрофен представляет собой рацемическую смесь двух оптических лево- и правовращающих изомеров — энантиомеров 8 (+) и К (—). Клиническая эффективность ибупрофена обусловлена в основном действием формы 8 (+), однако наличием изомера К (—) объясняют некоторые противовоспалительные свойства ибупрофена [7].

Многообразие лекарственных форм ибупрофена. Современные возможности применения ибупрофена связаны с достижениями в области патофизиологии заболеваний и разработкой новых лекарственных форм этого ЛС. В настоящее время на рынке ЛС ибупрофен представлен разнообразными лекарственными формами.

Возможен не только пероральный прием ибупрофе-на, но и топическое его применение в виде геля, ректальное (в виде суппозиториев) и парентеральное (в виде растворов для внутривенного введения) (табл. 2). Современные технологии позволили разработать и новые лекарственные формы — капсулы, содержащие раствор ибу-профена (нурофен ультракап) и производные ибупрофена

— дигидрат натрия и лизинат. Преимущества лизиновой соли ибупрофена заключаются в скорости растворения этого соединения, увеличении биодоступности и скорости наступления максимальной концентрации в плазме крови (нурофен экспресс) [8—10].

В клинической практике представлены также новые лекарственные формы с модифицированным высвобождением, т.е. с измененным по отношению к обычной форме механизмом и характером высвобождения лекарственного вещества. Известны такие формы ибупрофена, как форма быстрого высвобождения (immediate release — IR) и форма медленного высвобождения (sustained release — SR).

Фармакокинетика ибупрофена. Основные фармакоки-нетические параметры ибупрофена, в частности концентрация энантиомеров в плазме или площадь под фармако-кинетической кривой, зависят от лекарственной формы и дозы ибупрофена (см. табл. 2).

При приеме внутрь ибупрофен быстро абсорбируется из верхних отделов тонкой кишки. Биодоступность ибупрофена как слабой кислоты при приеме внутрь составля-

Таблица 2. Основные фармакокинетические параметры различных лекарственных форм ибупрофена у взрослых [3, 11]

Лекарственная форма ибупрофена Параметр фармакокинетики

Т , ч макс. С , мкг/мл макс. Т1/2, ч

Таблетки 400 мг 1,1+0,8 36,7+7,5 1,8+0,5

Таблетки 800 мг 1,5 62,8 2,3

Суспензия 2,12 28,7 1,6

Раствор для приема внутрь 0,33* 80,7 2,6

Натрия дигидрат 512 мг 35 мин* 41,47 2,5

Лизинат 342 мг 35 мин* 40,3 2,3

Суппозитории 1,6—3,3 49,2+20,7 1,9—2,9

5% гель —10 мг 2,4+0,8 7,1+4,4 2,5+1,4*

Раствор для внутривенного введения**:

400 мг (30 мин) — 39,2 2,22

800 мг (30 мин) — 72,6 2,44

800 мг (5—7 мин) 6 мин 120,3 2

Примечание. Тмакс — время достижения максимальной концентрации в плазме; Смакс — концентрация максимальная в плазме; Т1/2 — время полувыведения; * — достоверное отличие при сравнении с приемом внутрь таблеток 400 мг; ** — в зависимости от длительность инфузии.

ет в среднем 80%. Прием пищи, как правило, снижает скорость всасывания ибупрофена, однако показано, что некоторые продукты и напитки (например, кока-кола) могут вызывать увеличение степени абсорбции. Время достижения максимальной концентрации изомеров ибупрофена в плазме или сыворотке в среднем составляет 1—2 ч и зависит от лекарственной формы ибупрофена (см. табл. 2). По скорости всасывания лекарственные формы ибупрофена можно распределить в возрастающем порядке: ибупрофен таблетки ^ ибупрофен суспензия ^ ибупро-фен раствор. Быстрая абсорбция ибупрофена из жидких форм (суспензия, раствор) обеспечивает более быстрый обезболивающий и жаропонижающий эффект.

После приема внутрь 40—60% формы К (—) ибупрофен метаболизируется в кишечнике и печени в форму 8 (+). Дальнейшая биотрансформация ибупрофена проходит в 2 фазы. I — фаза окислительных реакций связана с системой микросомальных ферментов цитохрома Р-450 (2С9, 2С8 и 2С19), обеспечивающих образование неактивных карбоксильных и фенольных соединений. Различия в генотипах системы Р-450 2С9 приводят к различиям в метаболизме ибупрофена, увеличению площади под фармакокинетической кривой и изменению печеночного клиренса [7]. II фаза метаболизма ибупрофена включает процессы образования неактивных глюкуроновых и тау-риновых соединений, которые в последующем экскрети-руются преимущественно через почки. Нарушение функции печени вследствие цирроза печени приводит к замедлению инверсии формы К (-) ибупрофена в 8 форму (+), а также к увеличению времени полувыведения до 3,4 ч. Нарушение функции почек также снижает скорость выведения метаболитов ибупрофена.

Ибупрофен имеет высокую степень связи с альбуминами плазмы (90—99%). У взрослых ибупрофен при приеме внутрь и внутривенном введении имеет короткий период полувыведения около 2 ч. Ибупрофен хорошо проникает в синовиальную жидкость воспаленных суставов, что обеспечивает обезболивающий и противовоспалительный эффекты. Жаропонижающий эффект ибупрофена обусловлен ингибированием синтеза РОЕ2 в централь-

ной нервной системе. Ибупрофен является липофильным веществом, однако через гематоэнцефалический барьер проникает только его свободная (несвязанная с альбумином) фракция.

При местном применении ибупрофена отмечается некоторое снижение системной биодоступности препарата до 14—30% от таковой при приеме внутрь [12], в то же время после местного применения более высокие концентрации отмечаются в подкожных и мягких тканях, в том числе мышечной [13]. В ряде работ у больных разных категорий показано, что эффективность местного применения ибупро-фена (5% гель) и ибупрофена (1200 мг/сут) приема внутрь как при острых травматических повреждениях мягких тканей, так и при хроническом болевом синдроме одинаковая, а переносимость топических форм лучше [12, 14, 15].

Показатели фармакокинетической кривой при ректальном применении сопоставимы с данными фармако-кинетики при применении препарата внутрь. Абсорбция при ректальном введении ибупрофена характеризуется высокой степенью биодоступности и быстротой наступления максимальной концентрации в плазме. Кроме того, особенности кровоснабжения ректальной области приводят к тому, что только часть препарата подвергается метаболизму в печени, что приводит к увеличению периода полувыведения.

Показатели фармакокинетики существенно не различаются как у мужчин и женщин, так и в разных возрастных группах. Фармакокинетические показатели у детей старше 2 лет и подростков не отличаются от таковых у взрослых. Исключение составляют лишь дети младше 2 лет, у которых метаболизм ибупрофена значительно ниже, чем у взрослых, что требует правильного режима дозирования препарата в зависимости от массы тела ребенка. С увеличением возраста отмечается некоторое увеличение периодов полувыведения, что отражает возрастные изменения процессов метаболизма и клиренса, однако у пожилых людей выведение ибупрофена не претерпевает значительных изменений.

Безопасность ибупрофена. Разработка селективных ингибиторов ЦОГ-2 была направлена на преодоление огра-

ничений применения НПВС из-за риска развития нежелательных реакций ЖКТ. Однако в ходе внедрения в клиническую практику коксибов возникла другая проблема безопасности при длительном применении — увеличение риска развития сердечно-сосудистых тромботических осложнений, инфаркта миокарда и инсульта [16]. В основе повышения риска развития тромботических осложнений на фоне селективных ингибиторов ЦОГ-2 лежит нарушение баланса между тромбоксаном и простациклином, регулирующими функцию эндотелия и агрегацию тромбоцитов. Селективные коксибы за счет избирательной блокады ЦОГ-2 нарушают баланс между уровнем тромбоксана и простациклина, что является основой для развития тромботических осложнений [2]. Однако результаты последующих клинических наблюдений показали, что на фоне применения неселективных НПВС также повышается риск развития сердечно-сосудистых осложнений [17, 18]. Современные международные рекомендации, основанные на результатах длительных клинических исследований, ограничивают применение и коксибов, и неселективных НПВС у больных ишемической болезнью сердца (ИБС), инсультом или с наличием высокого риска развития ИБС [3, 5].

Другой нежелательной реакцией на фоне длительного применения НПВС является нарушение функции почек, поскольку обе изоформы ЦОГ играют значимую роль в регуляции работы почек. PG регулируют тонус сосудов, поддерживают нормальный кровоток, что необходимо для поддержания нормальной функции почек. В настоящее время известно, что ингибирование ЦОГ-1 приводит к снижению клубочковой фильтрации, а ингибирование ЦОГ-2 замедляет реабсорбцию натрия у здоровых добровольцев и людей пожилого возраста. По данным метаана-лиза селективные ингибиторы ЦОГ-2 увеличивают риск развития почечной недостаточности и аритмии [2, 19].

Ибупрофен обладает обширной доказательной базой по безопасности, благодаря чему во многих странах мира находится в безрецептурном отпуске (в дозировках менее 1200 мг).

Безопасность ибупрофена продемонстрирована во многих крупных клинических исследованиях. Наибольший интерес представляет многоцентровое рандомизированное исследование, проведенное в 1999 г. во Франции с участием 8677 пациентов (PAIN study), целью которого являлось сравнение эффективности и переносимости безрецептурных анальгетиков: АСК, парацетамола и ибупро-фена. Было показано, что ибупрофен (в дозе менее 1200 мг) переносится так же хорошо, как считавшийся ранее эталоном безопасности парацетамол, а по сравнению с АСК вызывает значительно меньшую частоту побочных реакций [20].

При сравнении частоты нежелательных реакций ЖКТ отмечено, что для ибупрофена характерна высокая безопасность, обусловленная наличием малоактивного энантиомера R, который является конкурентом для активной формы S за активный центр ЦОГ-1, отвечающий за синтез PG, которые обеспечивают защиту слизистой оболочки ЖКТ. Кроме того, короткий период полувыведения ибупрофена также, возможно, дает преимущества по безопасности применения этого ЛС.

Ибупрофен не образует токсичных метаболитов, его токсичность после случайной или преднамеренной передозировки ниже и он имеет относительно больший тера-

певтический индекс (примерно в 4 раза выше, чем у парацетамола). Для ибупрофена также нехарактерно развитие синдрома Рея (острая печеночная энцефалопатия у детей на фоне приема АСК) [14, 21].

Клиническая эффективность ибупрофена. Ибупрофен является эффективным анальгетиком при остром болевом синдроме различного генеза. В дозе 400 мг неоднократно доказал свое преимущество по сравнению с плацебо при послеоперационной, зубной боли, боли в горле, дисмено-реи, головной боли напряжения и мигрени, травме мягких тканей, невралгиях и миалгиях, а также ряде других состояний, сопровождающихся выраженным болевым синдромом.

При головной боли ибупрофен как препарат первого ряда входит в перечень анальгетиков, рекомендованных ВОЗ, а также Европейской федерацией неврологических обществ (ЕБ№) для терапии приступа мигрени легкой и средней тяжести (класс А) [22, 23]. Эффективность ибупрофена в терапии цефалгий доказана во многих плацебо-контролируемых клинических исследованиях, а также нескольких метаанализах, в том числе у детей и подростков [24—28].

В дозе 200—400 мг ибупрофен является «золотым стандартом» при лечении умеренного болевого синдрома у лиц с послеоперационной зубной болью [29]. В метаана-лизе продемонстрирована высокая эффективность ибу-профена по сравнению с плацебо по результатам 72 исследований. Ибупрофен значительно снижал боль у всех пациентов — не менее чем на 50% в среднем на 4,7 ч. Повторная анальгезия требовалась всего у 48% пациентов, принявших ибупрофен в дозе 200 мг, и у 42% — в дозе 400 мг [30]. В другом метаанализе на основании 33 исследований выявлено преимущество ибупрофена (400 мг) в купировании болевого синдрома после экстракции зуба по сравнению с парацетамолом (1000 мг), а также комбинацией парацетамола (600—650 мг) и кодеина (60 мг) [31].

Особенно остро стоит вопрос выбора эффективного и безопасного НПВП в детской практике, ввиду того что лихорадочный и болевой синдром являются ведущими в ряде заболеваний, в том числе при респираторных инфекциях, наиболее часто встречающихся у маленьких детей. В крупных многоцентровых рандомизированных исследованиях показано, что среди всех анальгетиков-антипиретиков ибу-профен и парацетамол являются наиболее безопасными препаратами. Так, метаанализ, объединяющий 24 рандомизированных и 12 обсервационных исследования в период с 1950 по 2008 г., не показал статистически значимых различий по частоте развития нежелательных побочных реакций ЖКТ и почек, а также по влиянию на течение бронхиальной астмы при приеме ибупрофена, парацетамола и плацебо [32]. Наиболее крупный систематический обзор данных по эффективности и безопасности ибупрофена по сравнению с парацетамолом в лечении лихорадки и боли у детей и взрослых был проведен в 2010 г. В него вошли 85, в том числе крупных рандомизированных исследований в период 2008—2009 г. Авторами был сделан вывод о большей эффективности ибупрофена по сравнению с парацетамолом при лечении лихорадки и боли во всех возрастных группах при равной безопасности [33].

По рекомендации ВОЗ ибупрофен в дозе 5—10 мг/кг наравне с парацетамолом является препаратом выбора в качестве жаропонижающего и болеутоляющего средства

(при слабом и умеренном болевом синдроме) у детей с 3 мес. Никакие другие НПВС не могут быть рекомендованы для использования в детской практике в силу отсутствия необходимой доказательной базы их эффективности и безопасности [34, 35].

В настоящее время ибупрофен является также единственным препаратом, внесенным в формуляр ВОЗ, для лечения открытого артериального протока у новорожденных [36]. Изучаются новые, потенциально возможные, показания к применению ибупрофена.

Муковисцидоз. В нескольких клинических исследованиях продемонстрировано влияние ибупрофена на замедление прогрессирования легочного процесса (замедление снижения объема форсированного выдоха за 1-ю секунду) у больных муковисцидозом при длительном применении в различных возрастных группах [37—39]. Полученные результаты, вероятно, связаны с уменьшением притока полиморфно-ядерных клеток в легкие и, следовательно, воспалительного процесса [40]. Несмотря на то что применялись большие дозы ибупрофена, риск развития побочных реакций ЖКТ оставался низким [37, 38].

Болезнь Паркинсона. Считается, что одним из ключевых звеньев патогенеза болезни Паркинсона является нейровоспаление. На основании данного предположения проведено несколько исследований, целью которых было определение роли НПВП в развитии заболевания. Проведенный в 2010 г. метаанализ 7 крупных эпидемиологиче-

ских исследований продемонстрировал снижение риска развития болезни Паркинсона на 15% в общей группе пациентов, принимавших НПВП, а также на 29 и 21% соответственно при регулярном и длительном применении НПВП. Наиболее сильный нейропротективный эффект отмечен у ибупрофена, что подтверждено и рядом других исследований [41—43].

Рак молочной железы. В настоящее время большой интерес вызывает положительное влияния НПВС, в первую очередь АСК и ибупрофена, на риск развития различных видов рака [44—46]. По результатам метаанализа (38 исследований, п=2 788715) сделаны выводы о возможном онкопротективном действие НПВП, прежде всего ибу-профена (относительный риск 0,79 при 95% доверительном интервале от 0,64 до 0,97) в отношение развития рака молочной железы [47]. Другой метаанализ (26 исследований, «=528 705) продемонстрировал аналогичные результаты [48]. Возможно, после проведения крупных плацебо-контролируемых исследований применение ибупрофена будет рекомендовано в качестве профилактики онкологических заболеваний.

Таким образом, при назначении терапии важно сделать выбор в пользу проверенного временем средства. Более чем 40-летний опыт применения ибупрофена в широкой клинической практике почти в 80 странах мира в качестве безрецептурного препарата является наглядным примером его эффективности и безопасности [49].

ЛИТЕРАТУРА

1. Simmons D.L. Variants of cyclooxygenase-1 and their roles in medicine. Thromb Res 2003; 110 (5—6): 265—268.

2. Rao P., Knaus E.E. Evolution of nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs): Cyclooxygenase (COX) inhibition and beyond. J Pharm & Pharm Sci 2008; 11: 81s—110s.

3. Herndon C.M., Hutchison R. W., Berdine H.J. et al. Management of Chronic Nonmalignant Pain with Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs Joint Opinion Statement of the Ambulatory Care, Cardiology, and Pain and Palliative Care Practice and Research Networks of the American College of Clinical Pharmacy. Pharmacotherapy 2008; 28 (6): 788—805.

4. Henry D, Lim L.L-Y., Rodriguez L.G. et al. Variability in risk of gastrointestinal complications with individual NSAIDs: results of a collaborative meta-analysis. Br Med J 1996; 312: 1563—1566.

5. Antman E.M., Bennett J. S., Daughertyet А. et al. Use ofnonsteroidal antiinflammatory drugs: an update for clinicians: a scientific statement from the American Heart Association. Circulation 2007; 115: 1634—1642.

6. Vanderhoek J.Y., Bailey J.M. Activation of a 15-lipoxygenase/ leukotriene pathway in human polymorphonuclear leukocytes by the anti-inflammatory agent ibuprofen. J Biol Chem 1984; 259: 6752—6756.

7. Rainsford K.D. Ibuprofen: pharmacology, efficacy and safety. Inflammopharmacology 2009; 6: 275—342.

8. Geisslinger G., Dietzel K., Bezler H. et al. Therapeutically relevant differences in the pharmacokinetical and pharmaceutical behavior of ibuprofen lysinate as compared to ibuprofen acid. Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol 1989; 27 (7): 324—328.

9. Schleier P., Prochnau A., Schmidt-Westhausen A.M. et al. Ibuprofen sodium dehydrate, an ibuprofen formulation with improved absorption characteristics, provides faster and greater pain relief than ibuprofen acid. Int J Clin Pharmacol Ther 2007; 45 (2): 89—97.

10. Dewland P.M.P., Reader S, Berry P. Bioavailability of ibuprofen following oral administration of standard ibuprofen, sodium ibuprofen or ibuprofen acid incorporating poloxamer in healthy volunteers. BMC Clin Pharmacol 2009; 9: 19.

11. Pavliv L, Voss B., Rock A. Pharmacokinetics, safety, and tolerability of a rapid infusion of i.v. ibuprofen in healthy adults. Am J Health-System Pharm 2011; 68 (1): 47—51.

12. Kleinbloesem C.H., Ouwerkerk M., Spitznagel W. et al. Pharmacokinetics and bioavailability of percutaneous ibuprofen. Arzneimittelforschung 1995; 10: 1117—1121.

13. Dominkus M, Nicolakis M, Kotz R. et al. Comparison of tissue and plasma levels of ibuprofen after oral and topical administration. Arzneimittelforschung 1996; 12: 1138—1143.

14. Whitefield M, O, Kane C. J., Anderson S. Comparative efficacy of a proprietary topical ibuprofen gel and oral ibuprofen in acute soft tissue injuries: a randomized, double-blind study. J Clin Pharm Ther 2002; 27 (6): 409—417.

15. UnderwoodM, Ashby D., Carnes D. et al. Topical or oral ibuprofen for chronic knee pain in older people. The TOIB study. Health Technol Assess 2008; 12 (22): iii-iv, ix—155.

16. Solomon S.D., Wittes J. Finn P.V. et al. For the Cross Trial Safety Assessment Group. Cardiovascular risk of celecoxib in 6 randomized placebo-controlled trials: the cross trial safety analysis. Circulation 2008; 117 (16): 2104—2113.

17. Gislason G.H., Jacobsen S., Rasmussenet J.N. et al. Risk of death or reinfarction associated with the use of selective cyclooxygenase-2 inhibitors and nonselective nonsteroidal antiinflammatory drugs after acute myocardial infarction. Circulation 2006; 113: 2906—2913.

18. McGettigan P., Henry D. Cardiovascular risk and inhibition of cyclooxygenase. A systematic review of the observational studies of selective and nonselective inhibitors of cyclooxygenase. JAMA 2006; 296: 1633—1644.

19. Zhang J., Ding E.L., Song Y. Adverse Effects of Cyclooxygenase 2 Inhibitors on Renal and Arrhythmia Events Meta-analysis of Randomized Trials JAMA 2006; 296 (13): 1619—1632.

20. Moore N, van Ganse E., Le Parc J.M. et al. The PAIN study: paracetamol, aspirin and ibuprofen new tolerability study. A large-scale, randomized clinical trial comparing the tolerability of aspirin, ibuprofen and paracetamol for short-term analgesia. Clin Drug Invest 1999; 18 (2): 89—98.

21. Lesko S. M., Mitchell A.A. An assessment of the safety of pediatric ibuprofen: a practitioner-based randomized clinical trial. JAMA 1995; 273: 929—933.

22. Aids for management of common headache disorders in primary care 2007. Доступно на: www.who.int/entity/mental_health/ neurology/who_ehf_aids_headache.pdf

23. Evers S, Afra J., Frese A. et al. EFNS guideline on the drug treatment of migraine — revised report of an EFNS task force. Eur J Neurol 2009; 16 (9): 968—981.

24. Rabbie R., Derry S., Moore R.A., McQuay H.J. Ibuprofen with or without an antiemetic for acute migraine headaches in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2010; (10): CD008039.

25. Verhagen A.P., Damen L, Berger M. Y. et al. Treatment of tension type headache: paracetamol and NSAIDs work: a systematic review. Ned Tijdschr Geneeskd 2010; 154: A1924.

26. Suthisisang C., Poolsup N., Kittikulsuth W. et al. Efficacy of low-dose ibuprofen in acute migraine treatment: systematic review and meta-analysis. Ann Pharmacother 2007; 41 (11): 1782—1791.

27. Silver S, Gano D., Gerretsen P. Acute treatment of paediatric migraine: a meta-analysis of efficacy. J Paediatr Child Health 2008; 44 (1—2): 3—9.

28. Damen L, Bruijn J.K., Verhagen A.P. et al. Symptomatic treatment of migraine in children: a systematic review of medication trials. Pediatrics 2005; 116 (2): e295—302.

29. Derry C., Derry S., Moore R.A., McQuay H.J. Single dose oral ibuprofen for acute postoperative pain in adults. Cochrane Database Syst Rev 2009; (3): CD001548.

30. Hersh E.V., Kane W.T., O'Neil M.G. et al. Prescribing recommendations for the treatment of acute pain in dentistry. Compend Contin Educ Dent 2011; 32 (3): 22, 24—30; quiz 31—32.

31. Ahmad N, Grad H.A., Haas D.A. et al. The efficacy of nonopioid analgesics for postoperative dental pain: a meta-analysis. Anesth Prog 1997; 44 (4): 119—126.

32. Southey E.R., Soares-WeiserK., Kleijnen J. Systematic review and meta-analysis of the clinical safety and tolerability of ibuprofen

compared with paracetamol in paediatric pain and fever. Curr Med Res Opin 2009; 25 (9): 2207—2222.

33. Pierce C.A., Voss B. Efficacy and safety of ibuprofen and acetaminophen in children and adults: a meta-analysis and qualitative review. Ann Pharmacother 2010; 44 (3): 489—506.

34. WHO guidelines on the pharmacological treatment of persisting pain in children with medical illnesses 2012. whqlibdoc.who.int/ publications/2012/9789241548120_Guidelines.pdf

35. Report of the WHO Expert Committee 2011 (including the 17th WHO Model List of Essential Medicines and the 3rd WHO Model List of Essential Medicines for Children) whqlibdoc.who.int/trs/ WHO_TRS_965_eng.pdf

36. WHO model formulary for children 2010.

37. Konstan M. W., Byard P. J., Hoppel C.L., Davis P.B. Effect of highdose ibuprofen in patients with cystic fibrosis. N Engl J Med 1995; 332 (13): 848—854.

38. Konstan M.W., Schluchter M.D., Xue W., Davis P.B. Clinical use of Ibuprofen is associated with slower FEV1 decline in children with cystic fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2007; 176 (11): 1084—1089.

39. Lands L.C., Stanojevic S. Oral non-steroidal anti-inflammatory drug therapy for cystic fibrosis. Cochrane Database Syst Rev 2007; (4): CD001505.

40. Konstan M.W., Krenicky J.E., Finney M.R. et al. Effect ofibuprofen on neutrophil migration in vivo in cystic fibrosis and healthy subjects. J Pharmacol Exp Ther 2003; 306 (3): 1086—1091.

41. Gagne J.J., Power M.C. Anti-inflammatory drugs and risk of Parkinson disease: a meta-analysis. Neurology 2010; 74 (12): 995—1002.

42. Gao X., Chen H, SchwarzschildM.A., Ascherio A. Use of ibuprofen and risk of Parkinson disease. Neurology 2011; 76 (10): 863—869.

43. Samii A., Etminan M, Wiens M.O., Jafari S. NSAID use and the risk of Parkinson's disease: systematic review and meta-analysis of observational studies. Drugs Aging 2009; 26 (9): 769—779.

44. Baris D, Karagas M.R., Koutros S. et al. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and other analgesic use and bladder cancer in northern. New England Int J Cancer 2012; 132 (1): 162—173.

45. Mahmud S.M., Franco E.L., Turner D. et al. Use of non-steroidal anti-inflammatory drugs and prostate cancer risk: a population-based nested case-control study. PLoS One 2011; 6 (1): e16412.

46. Johnson C.C., Hayes R.B., Schoen R.E. et al. PLCO Trial Team. Non-steroidal anti-inflammatory drug use and colorectal polyps in the Prostate, Lung, Colorectal, And Ovarian Cancer Screening Trial. Am J Gastroenterol 2010; 105 (12): 2646—2655.

47. Takkouche B., Regueira-Mendez C, Etminan M. Breast cancer and use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs: a meta-analysis. J Natl Cancer Inst 2008; 100 (20): 1439—1447.

48. Zhao Y.S., Zhu S, Li X. et al. Association between NSAIDs use and breast cancer risk: a systematic review and meta-analysis. Breast Cancer Res Treat 2009; 117 (1): 141—150.

49. Rainsford K.D. Fifty years since the discovery of ibuprofen. Inflammopharmacology 2011; 19 (6): 293—297.

Поступила 14.12.2012