Частота, структура и факторы риска цереброваскулярной патологии у больных множественной миеломой

Влияние алкогольной интоксикации на показатели врожденного иммунитета здоровых лиц // Наркология. - 2014. - Т.13. №4. - С.47-51.

10. Щеглова Е.Л., Высокогорский В.Е., Индутный А.В. и др.

Хемилюминесценция эритроцитов подростков при острой алкогольной интоксикации // Фундаментальные исследования. - 2015. - №1. - С.190-193.

REFERENCES

1. Abramov A.Yu., Lisitsyna M.M. Psychoactive substance use among adolescents in the Baltic region. Russian study component // Social'nye aspekty zdorov'ja naselenija. - 2014. - Vol. 38. №4. -P.12-16.

2. Vladimirov Yu.A. Free radicals and antioxidants // Vestnik RAMN. - 1998. - №7. - P. 43-51.

3. Vysokogorskiy V.E., Indutnyy A.V., Ryzhkovskaya E.Yu., Samuseva N.L. Metabolic mechanisms of alcoholic intoxication // Sibirskiy vestnik psikhiatrii i narkologii. - 2002. - Vol. 25. №3.

- P.13-18.

4. Majanskiy A.N., Pikuza O.I. Clinical aspects of phagocytosis.

- Kazan', 1993. - 192 p.

5. Mikhaylenko A.A., Konenkov V.I., Bazanov G.A., Pokrovsk V.I. Rukovodstvo po klinicheskoj immunologii, allergologii, immunogenetike i immunofarmakologii. - Moscow, 2005. - Vol. 1. - P.190-194.

6. Nagoyev V.S., Shubich M. Significance of NBT-test for leukocytes functional activity studying // Laboratornoe delo. -1981. - №4. - P.195-198.

7. Pigarevskiy V.E. Granular leukocytes and their properties. -Moscow: Meditsina, 1978. - 128 p.

8. Plakhov A.I. The challenge of alcohol addiction in adolescents and the ways of its overcoming // Obrazovanie i obshchestvo. - 2010. - №6. - P.75-78.

9. Ul'yanova L.I., Gamaleya N. B., Berzina A.G., Ul'yanov M.A. Impact of alcohol intoxication on innate immunity in healthy persons // Narkologija. - 2014. - Vol.13. №4. - P. 47-51.

10. Shcheglova E.L., Vysokogorskiy V.E., Indutnyy A.V., et al. Erythrocytes chemiluminescence in adolescents in acute alcoholic intoxication // Fundamental'nye issledovanija. - 2015. - №1. -P.190-193.

Информация об авторах:

Щеглова Елена Леонидовна - аспирант кафедры клинической лабораторной диагностики, e-mail: eleon_74@mail.ru; Высокогорский Валерий Евгеньевич - д.м.н., профессор кафедры продуктов питания и пищевой биотехнологии, e-mail: vve-bio@mail.ru; Долгих Владимир Терентьевич - д.м.н., профессор, заслуженный деятель науки РФ, заведующий кафедрой патофизиологии с курсом клинической патофизиологии, e-mail: prof_dolgih@mail.ru.

Information About of the Authors:

Shcheglova Elena Leonidovna - post graduate of the chair of Laboratory Diagnostics, Federal Budgetary Educational Institution of Higher Occupational Education "Omsk State Medical University" of the Russian Public Health Ministry, e-mail: eleon_74@mail.ru; Vysokogorskiy Valery Evgenyevich - MD, PhD, DSc, professor, e-mail: vve-bio@mail.ru; Dolgikh Vladimir Terentyevich - MD, PhD, DSc, professor, head of the chair of Pathological Physiology with the course of Clinical Pathophysiology, e-mail: prof_dolgih@mail.ru.

© БРЫЖИНСКАЯ И.Е., ШПРАХ В.В., МИХАЛЕВИЧ И.М. - 2015 УДК: 616.831-005:616-006.448

частота, структура и факторы риска цереброваскулярной патологии у больных множественной миеломой

Ирина Евгеньевна Брыжинская1,2, Владимир Викторович Шпрах1, Исай Моисеевич Михалевич1

Резюме. В работе представлен анализ частоты, структуры и факторов риска цереброваскулярной патологии (ЦВП) у больных множественной миеломой (ММ). Обследовано 120 больных (средний возраст - 62,8±9,9 лет) с достоверным диагнозом ММ. У 93 из них (77,5%) была выявлена острая и хроническая ЦВП, при этом в 98,9% случаев имелась хроническая ЦВП. Выявлены основные (стандартные) и некоторые специфические (нестандартные) факторы риска развития ЦВП у больных ММ. Показана взаимосвязь структуры хронической ЦВП с длительностью, стадией и формой ММ.

Ключевые слова: множественная миелома, цереброваскулярная патология, частота, структура, факторы риска.

FREQUENCY, STRUCTURE AND RISK FACTORS OF CEREBROVASCULAR PATHOLOGY IN PATIENTS wITH MULTIPLE MYELOMA

I.E. Bryzhinskaya1,2, V.V. Shprakh1,1.M. Mikhalevitch1

Summary. The work presents an analysis of frequency, structure and risk factors of cerebrovascular pathology (CVP) in patients with multiple myeloma (ММ). Surveyed 120 people (average age-62,8±9,9 years) with a reliable diagnosis of ММ. In 93 patients (77,5%) an acute and chronic CVP has been diagnosed, in 98,9% of cases there was chronic CVP. The key (standard) and some specific (non-standard) risk factors for the development of CVP in patients with ММ have been revealed. The relationship of the structure of the CVP, and the duration, chronic stage and a form of ММ.has been shown.

Key words: multiple myeloma, cerebrovascular pathology, frequency, structure, risk factors.

Сосудистые заболевания головного мозга из-за высокой распространенности и тяжелых последствий для состояния здоровья населения представляют важнейшую медицинскую и социальную проблему [7,10].

Хроническая цереброваскулярная патология (ЦВП) занимает лидирующее положение как в структуре цере-броваскулярных заболеваний, так и среди всей патологии нервной системы, нередко приводя к временной или

стойкой утрате трудоспособности. Хроническая ишемия головного мозга со временем приводит к развитию клинического синдрома, последний в отечественной литературе традиционно трактуется как дисциркуля-торная энцефалопатия (ДЭ) [5], проявляющаяся субъективными и объективными признаками органической патологии мозга [8].

В Российской Федерации (РФ) насчитывается не менее 1,5 млн. человек, страдающих хроническими формами цереброваскулярной патологии, поэтому актуальность решения этой проблемы в нашей стране можно определить как чрезвычайную, требующую концентрации усилий специалистов разных профилей [9].

Основными причинами развития ЦВП являются артериальная гипертензия (АГ) и атеросклероз магистральных артерий головы, а также их сочетание. Важную роль в возникновении ЦВП играют нарушения реологических, коагулирующих свойств крови [5,6,7,8]. Заболеванием, сопровождающимся увеличением вязкости крови, является множественная миелома (ММ).

ММ (болезнь Рустицкого-Калера) - системное лим-фопролиферативное заболевание, характеризующееся злокачественной опухолевой пролиферацией плазматических клеток, продуцирующих моноклональный иммуноглобулин. Относясь к группе лимфоидных опухолей низкой степени злокачественности, ММ составляет более 10% среди всех форм парапротеинемических гемобластозов [1,3,4].

Ежегодно в РФ регистрируется более 30 новых случаев ММ на 1 млн. населения [1]. ММ редко встречается у лиц моложе 40 лет. Одни авторы отмечают одинаковую частоту встречаемости ММ у мужчин и женщин, другие говорят о преобладании лиц мужского пола [3]. Частота заболевания увеличивается с возрастом [2].

Трудности в диагностике и лечении ММ обусловлены разнообразием ее форм и вариантов, чрезвычайно широкой симптоматикой. Патологические белки из группы иммуноглобулинов - парапротеины, циркулируя в кровеносном русле, как правило, в количествах, значительно превышающих уровень нормальных иммуноглобулинов, создают предпосылки для развития у больных синдрома повышенной вязкости, или гипервискозного синдрома (ГВС). Патогенез ГВС объясняется не только высокой концентрацией парапротеина, гиперпротеине-мией, что приводит к повышению показателей вязкости крови, но и избытком плазмы, который всегда сопутствует этому синдрому и является характерным для парапротеинемии [2,3,13]. Для ГВС характерно изменение периферического кровотока, которое может приводить к нарушению гемодинамики в жизненно важных органах и сопровождаться функциональными расстройствами, в том числе страдает церебральная микроциркуляция [4].

Типичными клиническими признаками ММ считается анемия, скелетные повреждения, нарушения функции почек и гипер-кальциемия. Симптоматика ММ определяется инфильтрацией костного мозга клональными плазматическими клетками и органными повреждениями. В 10-20% случаев болезнь протекает бессимптомно и выявляется при плановых обследованиях, когда обна-

руживаются высокая СОЭ и/или белок в моче [2].

Костный лизис приводит к мобилизации кальция из костей и развитию гиперкальциемии. Нарушается фосфорно-кальциевый обмен, в крови и моче обнаруживается высокая концентрация кальция и фосфора. Гиперкальциемия (более 2,75 ммоль/л) наблюдается у 25-30% больных с ММ и обычно осложняет течение болезни. В последних исследованиях выявлено, что атеросклероз и кальцификация магистральных артерий головного мозга - это взаимосвязанные патологические процессы, сопряженные с нарушением кальциевого гемостаза [14]. Атеросклеротическое поражение сосудов нередко осложняется кальцификацией атеросклеро-тической бляшки, а это увеличивает риск сосудистых осложнений, в том числе развитие острой и хронической ишемии мозга.

Особенностью ЦВП при ММ является наличие у больных стандартных (артериальная гипертензия, дислипидемия, избыточный вес, курение и другие) и специфических (длительность, стадия, форма Мм, ги-перкальциемия, уровень парапротеинемии [3]) факторов риска, что затрудняет своевременное определение тактики ведения таких больных.

Таким образом, изучение ЦВП у больных ММ способствует расширению представлений о поражении у них центральной нервной системы и разработке подходов к дифференцированному лечению и современной диагностике этой патологии.

Целью нашего исследования явилось изучение частоты, структуры, факторов риска ЦВП при ММ.

Материалы и методы

Обследовано 120 человек с достоверным диагнозом ММ, находившихся на обследовании и лечении в отделении гематологии и в кабинете химиотерапии Иркутской областной ордена «Знак Почёта» клинической больницы.

Диагноз «множественная миелома» устанавливали на основании стандартных критериев, включающих классическую триаду: плазматические клетки в костном мозге не менее 10%, костные повреждения различной степени - от остеопороза до остеолизиса, моноклональ-ный белок в крови и/или моче.

Стадии ММ устанавливали в соответствии с кри-

Стадии множественной миеломы

Таблица 1

Стадии Критерии по B.G.M. Durie, S.E. Salmon (1975) Масса миеломных клеток в организме, х 1012 кл/м2

I Гемоглобин >100 г/л и уровень кальция в сыворотке < 2,88 ммоль/л

II Показатели, не укладывающиеся ни в I, ни в III стадию 0,6 - 1,2

III Гемоглобин < 85 г/л или уровень кальция в сыворотке > 2,88 ммоль/л или множественные очаги деструкции в костях скелета

Подстадии Критерии по B.G.M. Durie, S.E. Salmon

А Нормальная функция почек

Б Функция почек нарушена

териями (B.G.M. Durie, S.E. Salmon, 1975, 2002 гг. [11]) (табл. 1).

В исследование включались больные с отсутствием в анамнезе указаний на перенесенные травмы головного мозга, заболевания ЦНС и периферической нервной системы (ПНС), не ассоциированные с ММ. Все больные подписали протокол информированного добровольного согласия на медицинское вмешательство, на участие в исследовании. Объективная оценка состояния больного предусматривала комплексное клинико-неврологическое исследование, а также обследование соматического статуса с привлечением гематолога (выполнение стернальной пункции, определение стадии и формы ММ), по показаниям проведение осмотра кардиолога, эндокринолога, нефролога, выполнение лабораторных анализов: развернутого общего анализа крови, коагулограммы (ПТВ, МНО, ПТИ, фибриноген, АПТВ, РФМК), биохимического анализа крови (определение уровня общего белка, креатинина, мочевины, кальция), исследование липидного спектра крови и проведение ряда других методов исследования: дуплексное сканирование брахиоцефальных сосудов, транскраниальное дуплексное сканирование с определением комплекса интима-медиа, наличия атеросклеротических бляшек, патологической извитости брахиоцефальных артерий (БЦА), 1,5-Тл МРТ или МСКТ головного мозга (при наличии противопоказаний к проведению МРТ).

Важным этапом в исследовании стало выявление и анализ факторов риска ЦВП у больных с ММ: стандартных и специфических (связанных с ММ) (табл. 2).

Основные факторы риска ЦВП оценивались по унифицированным критериям. Избыточная масса тела констатировалась при индексе Кетле (масса тела в кг/рост в м2) > 29. Гипокинезию констатировали, если продолжительность физической нагрузки во время досуга составляла менее 10 часов в неделю, а продолжительность малоподвижной работы была менее 5 часов в день. К курящим относили имевших стаж курения более 2 лет, а также бросивших курить менее 2 лет назад вне зависимости от количества выкуриваемых в день папирос или сигарет. Дислипидемия подразумевала повышение уровня общего холестерина, уровня ЛПОНП, проявлявшееся умеренным повышением уровня ТГ, увеличением количества малых частиц ЛПНП и снижением уровня ЛПВП (рекомендации ЕОК/ЕОА по лечению дислипиде-мий, 2011г.). Наследственность считалась отягощенной, если у ближайших кровных родственников (родителей, родных братьев и сестер) обследуемого имелось хотя бы одно из таких заболеваний, как АГ, мозговой инсульт, инфаркт миокарда или стенокардия. Артериальную ги-пертензию (АГ) (согласно рекомендациям ВОЗ, 1999 г., Е8И/Е8С, 2013 г.) диагностировали при артериальном давлении (АД) 140/90 мм рт.ст. и выше, а также при нормальном АД, если обследуемый получал адекватную антигипертензивную терапию. Диагноз сахарного диабета и нарушения толерантности к глюкозе выставлялся в соответствии с рекомендациями Американской

Диабетической Ассоциации, 2009 г. [15].

Средний возраст больных составил 62,8±9,9 лет, средний возраст дебюта возникновения первых симптомов заболевания - 59,9±10,5 лет. Длительность заболевания составила 2,7±3,03 года.

Распределение больных по возрасту проводилось в соответствии с классификацией возрастных категорий, принятой ВОЗ (1963 г.) Больных молодого возраста (<44 лет) было 4 (3,3%) человека, среднего (45-59 лет) - 39 (32,5%), пожилого (60-74 года) - 60 (50%) и старческого (75-90 лет) - 17 (14,2%) больных.

Согласно исследованиям Harousseau и соавт. [12], среди больных ММ доля лиц моложе 40 лет не превышает 2-3%, а моложе 30 лет - 0,3%, что подтверждает и наше исследование. Таблица 3

БольныхММ с I стадией заболевания было 6 (5%) человек, со II стадией - 69 (57,5%), с III стадией -45 (37,5%). Во всех стадиях ММ преобладали женщины. Установлено, что II и III стадии ММ выявлялись преимущественно в пожилом возрасте, в первую очередь из-за позд-Таблица 2 ней обращаемости (табл. 3).

По длительности заболевания больные были распределены по группам: менее одного года - 56 (46,7%) человека, от одного года до 5 лет - 40 (33,3%), от 5 до 10 лет - 19 (15,8%), от 10 лет и более - 5 (4,2%) больных.

Основные иммунохимические варианты ММ распределились следующим образом: G-миелома - 76,7%, А-миелома - 17,5%, болезнь легких цепей (миелома Бенс-Джонса) - 5,8%.

Статистическая обработка материала осуществлялась общепринятыми методами статистики пакета Statistica 6.1. Результаты представлены в виде M±m, где M - среднее арифметическое значение, m - ошибка среднего. Значимость различий между средними значениями оценивали с использованием t-критерия Стьюдента (для признаков с нормальным распределением) или критерия Манна-Уитни (для признаков с ненормальным распределением). Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез - р<0,05. С помощью программы Statistica 6.1 проводился дискриминантный анализ, определена прогностическая ценность факторов риска развития ЦВП у больных с ММ.

Результаты и обсуждение

Для больных ММ характерен полиморфизм клинических проявлений. Патология нервной системы у обследованных больных оказалась самой разнообразной, включая в себя патологию ЦНС и ПНС, и была выявлена у всех больных в 100% случаев. Клиническая характеристика поражения нервной системы у больных ММ представлена в таблице 4.

У большинства больных ММ наблюдалось сочетание двух и более неврологических синдромов. Наиболее тяжелый вариант поражения нервной системы в проведенном нами исследовании с развитием ишемического инсульта наблюдался у одного больного.

Факторы риска развития цереброваскулярной патологии при множественной миеломе

Стандартные факторы риска Специфические факторы риска, связанные с ММ

Пол Длительность заболевания

Возраст Стадия заболевания

Избыточная масса тела Форма заболевания

Гипокинезия Иммунохимический вариант ММ

Курение Гиперкальциемия

Дислипидемия Анемия

Отягощенная наследственность по сердечно-сосудистым заболеваниям ГВС: высокая концентрация парапротеина, гиперпротеинемия

Артериальная гипертензия Нарушение функции почек

Сахарный диабет

Ишемическая болезнь сердца

Окклюзионно-стенотические изменения БЦА

Распределение больных множественной миеломой по полу и стадиям течения [11

Исследуемая группа Количество пациентов

По полу Всего

Общая группа мужчин - 46 120

женщин - 74

I стадия течения (ММ) мужчин - 1 6

женщин - 5

II стадия течения (ММ) мужчин - 27 69

женщин - 42

III стадия течения (ММ) мужчин - 18 45

женщин - 27

Таблица 4

Клиническая характеристика поражения нервной системы у больных ММ

Неврологические симптомы и синдромы Кол-во больных,

чел. %

Симптомы

Зрачковые реакции 56 46,7

Асимметрия ЧМН 49 40,8

Симптомы орального автоматизма 64 53,3

Анизорефлексия 52 43,3

Гемипарез 4 3,33

Парапарез 14 11,7

Квадрипарез 5 4,1

Синдромы и нарушения

Глазодвигательные нарушения 12 10

Сочетанная патология ЧМН 14 11,7

Бульбарный синдром 16 13,3

Псевдобульбарный синдром 29 24,1

Амиостатический синдром 8 6,7

Вестибуло-атактический синдром 79 65,8

Нарушение речи 4 3,33

Эпилептиформный синдром 2 1,7

Синдром полинейропатии 96 80

Вертеброгенные симптомокомплексы 115 95,8

Астено-вегетативный синдром 81 67,5

Астено-невротический синдром 56 46,7

Когнитивные нарушения 47 39,2

Молодой Средний Пожилой Старческий

Рис. 1. Структура хронической ЦВП в зависимости от возраста (%).

Среди 120 больных с ММ цереброваскуляр-ная патология (острая и хроническая) была обнаружена у 93 (77,5%).

В свою очередь, из 93 больных, страдающих ЦВП, ОНМК (ишемический инсульт в каротид-ном бассейне) в анамнезе имелся у 1 (1,1%) больного, а хроническая ЦВП была выявлена у 92 (98,9%). Структура хронической ЦВП выглядела следующим образом: дисциркуляторная энцефалопатия (ДЭ) I стадии - у 27 (29,3%) больных, ДЭ II стадии - у 60 (65,2%), ДЭ III стадии - в 5 (5,5%) случаях. Структура хронической ЦВП в зависимости от возраста представлена на рисунке 1, распределение ДЭ по стадиям в зависимости от пола - на рисунке 2.

При анализе основных (стандартных) факторов риска развития ЦВП у больных ММ наиболее частой оказалась гипокинезия, отмечавшаяся в 85 (91,4%) случаях. Это связано, в первую оче-

редь, с ограничением двигательной активности больных ММ из-за наличия костно-болевого синдрома различной степени выраженности, возникающего в результате поражения очагами пролиферации опухолевых клеток, с деструктивными изменениями в костях скелета, с патологическими переломами, компрессией тел позвонков и уменьшением их высоты.

АГ разной степени и стадии имелась у 66,7% больных (у 63,1% мужчин и у 68,9% женщин). Больных с I стадией АГ было 3,3%, со II - 30%, с III - 33,4%. Такой традиционный фактор риска, как курение был отмечен у 15% больных Мм (у 26,1% мужчин и у 8,1% женщин).

При изучении факторов риска развития ЦВП у больных с ММ необходимо учитывать и нестандартные факторы риска. Нами были изучены частота и структура хронической ЦВП в зависимости от стадии и длительности ММ (рис. 3, 4). Гиперкальциемия (уровень кальция >2,75 ммоль/л) выявлена у 20% больных с ММ, в подгруппе без ЦВП - у 14,8%, с ЦВП - у 21,5%.

При проведении дискриминантного анализа выявлены прогностически значимые факторы риска развития ЦВП у больных с ММ. Таковыми явились возраст больных (чем старше больные, тем вероятнее развитие ЦВП), гиперлипидемия (повышение уровня ЛПНП и ЛПОНП), АГ и гиперкальциемия. Последняя способствует гиперкоагуляции в результате образования тромбинфермента из протромбина под влиянием тром-бокиназы.

Таким образом, практически у трех из четырех больных ММ имеется ЦВП, при этом в 98,9% случаев она представлена хроническими формами. Прогностически значимыми факторами риска развития ЦВП у больных ММ явились не только некоторые традиционные факторы риска (возраст, гиперлипиде-мия и АГ), но и такой специфический фактор риска, как гиперкальциемия, что необходимо учитывать при прогнозировании развития ЦВП у больных ММ и определения тактики их ведения.

10%

шш АУ шт 6,8

40 4Q Ч

56,8

ш У/Л'/Л /////// Шт i

1 20

шш ««««« шт. 23,2

40 IB шш. 18,2

24,6

18;2

дэш

дэн «ДЭ1

без ЦВП

I стадия II стадия III стадия

Рис. 3. Структура хронической ЦВП в зависимости от стадии ММ (%).

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Прозрачность исследования. Исследование не имело спонсорской поддержки. Исследователи несут полную ответственность за предоставление окончательной версии рукописи в печать.

Декларация о финансовых и иных взаимодействиях. Все авторы принимали участие в разработке концепции и дизайна исследования и в написании рукописи. Окончательная версия рукописи была одобрена всеми авторами. Авторы не получали гонорар за исследование.

Работа поступила в редакцию: 05.04.2015 г.

Рис. 2. Распределение ДЭ в зависимости от пола (%).

дэ ill

1ДЭ11 ¡8ДЭ1

без ЦВП

1-5 лет

5-10 лет

менее 1 года

Рис. 4. Структура хронической ЦВП в зависимости от длительности заболевания ММ (%).

ЛИТЕРАТУРА

1. Абдулкадыров K.M. Клиническая гематология: справочник. - СПб.: Питер, 2006. - 448 с.

2. Андреева Н.Е. Диагностика и лечение множественной миеломы. - М., 2001. - 28 с.

3. Бессмельцев С.С., Абдулкадыров K.M. Множественная миелома. -СПб.: Диалект, 2004. - 448 с.

4. Гулян Г.С. Клинические проявления, состояние сердечнососудистой системы и органного кровотока (легких, печени) у больных лимфомами: Дисс. ... канд. мед. наук. - Владивосток, 2006. - 124 с.

5. Камчатнов П.Р., Воловец С.А., Кабанов А.А. и др. Дисциркулятор-ная энцефалопатия - эмоциональные расстройства и их коррекция // Русский медицинский журнал. -2005. - Т.13. №22. - С.1513-1517.

6. Мордовин В.Ф., Семке Г.В., Колодина М.В. Ранние стадии формирования гипертензивной энцефалопатии и современные возможности церебропротективной тера-

пии // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2008.

- Т. 7. №1. - С.87-91.

7. Неврология. Национальное руководство / Под ред. Е.И. Гусев, А.Н. Коновалов, В.И. Скворцова, А.Б. Гехт. - М., 2009.

- С.637-656.

8. Скоромец А.А., Мельникова Е.В., Голикова Р.В. и др. Рациональный подход к сосудистой терапии хронической недостаточности мозгового кровообращения // Атмосфера. Нервные болезни. - 2005. - №1. - С.29-31.

9. Суслина З.А. Сосудистые заболевания головного мозга в России: некоторые итоги и перспективы // Терапевтический архив. - 2008. - №10. - С.5-8.

10. DavidA.S., FlemingerS., Kopelman M.D. Lishman's Organic Psychiatry // А Textbook of Neuropsychiatry. - Singapore: Willey-Blackwell, 2009. - №4. - Р.3-5.

11. Durie B.G.M., Salmon S.E. A clinical staging system for

multiple myeloma. Correlation of measured myeloma cell mass with presenting clinical features, response to treatment, and survival // Cancer. - 1975. - Vol.36. №3. - P.842-854.

12. Harousseau J.-L., Dreyling M. Multiple myeloma: ESMO Clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up // Annals of Oncology. - 2008. - Vol. 15. №2. - P.5-7.

13. Landgren O., Kyle R.A., Rajkumar S.V. From myeloma precursor disease to multiple myeloma: new diagnostic concepts and opportunities for early intervention // Clin. Cancer Res. -2011. - Vol. 17. №6. - P.1243-1252.

14. Shin S., Kim K.J., Chang H.J., et al. Impact if serum, calcium and phosphate on coronary atherosclerosis detected by cardiac computed tomography // Eur Heart J. - 2012. - Vol. 33. - P.2873-2881.

15. Standarts of Medical in Diabetes. American Diabetes Associaton // Diabetes care. - 2009. - Vol. 32. Suppl.1. - P.11-61.

REFERENCES

1. Abdulkadyrov K.M. Clinical hematology: a handbook. - St. Petersburg: Peter, 2006. - 448 p.

2. Andreeva N.E. Diagnosis and treatment of multiple myeloma. - Moscow, 2001. - 28 p.

3. Bessmeltsev S.S., Abdulkadyrov K.M. Multiple myeloma. -St. Petersburg: Dialekt, 2004. - 448 p.

4. Ghoulian G.S. Clinical manifestations, the state of the cardiovascular system and organ blood flow

5. Kamchatnov P.R., Volovets S.A., Kabanov A.A., et al. Encephalopathy - emotional disorders and their correction // Russkij medicinskij zurnal - 2005. - Vol. 13. №22. - P.1513-1517.

6. Mordovin V.F., Semke G.V., Kolodina M.V. Early stages of formation of a hypertensive encephalopathy and modern features cerebroprotective therapy // Cardiovascularnaya therapya i prophilactica. - 2008. - Vol. 7. №1. - P.87-91.

7. Neurology. National leadership / Ed. E.I. Gusev, A.N. Konovalov, V.I. Skvortsova, A.B. Hecht. - Moscow, 2009. - P.637-656.

8. Skoromets A.A., Melnikova E.V., Golikov R.V., et al. Rational approach to the treatment of chronic vascular insufficiency of cerebral circulation // Atmosphera. Nervnye bolezny. - 2005. -

№1. - P.29-31.

9. Suslina Z.A. Vascular brain disease in Russia: some results and perspectives // Terapevticheskij archiv. - 2008. - №10. - P.5-8.

10. DavidA.S., FlemingerS., Kopelman M.D. Lishman's Organic Psychiatry // A Textbook of Neuropsychiatry. - Singapore: Willey-Blackwell, 2009. - №4. - P.3-5.

11. Durie B.G.M., Salmon S.E. A clinical staging system for multiple myeloma. Correlation of measured myeloma cell mass with presenting clinical features, response to treatment, and survival // Cancer. - 1975. - Vol.36. №3. - P.842-854.

12. Harousseau J.-L., Dreyling M. Multiple myeloma: ESMO Clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up // Annals of Oncology. - 2008. - Vol. 15. №2. - P.5-7.

13. Landgren O., Kyle R.A., Rajkumar S.V. From myeloma precursor disease to multiple myeloma: new diagnostic concepts and opportunities for early intervention // Clin. Cancer Res. -2011. - Vol. 17. №6. - P.1243-1252.

14. Shin S., Kim K.J., Chang H.J., et al. Impact if serum, calcium and phosphate on coronary atherosclerosis detected by cardiac computed tomography // Eur Heart J. - 2012. - Vol. 33. - P.2873-2881.

15. Standarts of Medical in Diabetes. American Diabetes Associaton // Diabetes care. - 2009. - Vol. 32. Suppl.1. - P.11-61.

Информация об авторах:

Брыжинская Ирина Евгеньевна - аспирант кафедры неврологии и нейрохирургии ИГМАПО, врач-невролог, e-mail: i.e.bryzhinskaya@gmail.com; Шпрах Владимир Викторович - ректор, д.м.н., профессор, 664079, г. Иркутск, м-он Юбилейный, 100, ИГМАПО, кафедра неврологии и нейрохирургии. Тел. (3952) 465326; Михалевич Исай Моисеевич -заведующий кафедрой, к.г.-м.н., доцент, 664079, г. Иркутск, м-он Юбилейный, 100, ИГМАПО, кафедра информатики и

компьютерных технологий, e-mail: mim977@list.ru.

Information About the Authors:

Bryzhinskaya Irina Evgenevna - graduate student of neurology and neurosurgery Irkutsk State Medical Academy of Continuing Education, doctor-neurologist, e-mail: i.e.bryzhinskaya@gmail.com; Shprakh Vladimir Victorovich - Rector, MD, PhD, DSc (Medicine), professor, 664079, Russia, Irkutsk, Yubileiniy, 100, ISMACE, Department of Neurology and Neurosurgery Irkutsk State Medical Academy of Continuing Education. Tel. (3952) 465326, Mikhalevitch Isaj Moiseevich - Head of the Department, 664079,

Russia, Irkutsk, Yubileiniy, 100, e-mail: mim977@list.ru.

© ИЛЛАРИОНОВА Е.А., ЧМЕЛЕВСКАЯ Н.В., МУРАВЬЕВА Г.М. - 2015 УДК 543.544.943.3.068.7:615.07

разработка методик обнаружения пикамилона и циннаризина в комбинированных сочетаниях с психотропными лекарственными средствами

Елена Анатольевна Илларионова1, Наталья Владимировна Чмелевская2, Галина Михайловна Муравьева2

Резюме. Изучено хроматографическое поведение пикамилона и циннаризина в сочетании с психотропными лекарственными средствами амитриптилином, аминазином, азалептином, галоперидолом, трифтазином, неулеп-тилом на хроматогрфических пластинках «Сорбфил УФ-254» и «Армсорб УФ-254» в общих системах растворителей. Показано, что разделение психотропных веществ идёт недостаточно чётко, поэтому необходима разработка частных систем хроматографирования. Поиск оптимальных хроматографических систем проводили методом математического планирования эксперимента по плану «Латинского квадрата». Установлено, что система растворителей н-гептан-этанол-25% раствор аммиака (6:2:2) является оптимальной для идентификации комбинированных сочетаний с циннаризином, а система растворителей н-гептан-этилацетат-25% раствор аммиака (5:2,5:2,5) - для комбинированных сочетаний с пикамилоном.

Ключевые слова: пикамилон, циннаризин, амитриптилин, аминазин, азалептин, галоперидол, трифтазин, неу-лептил, метод тонкослойной хроматографии, химико-токсикологический анализ.

THE DEVELOPMENT OF DETECTION PROCEDURES OF PICAMILONUM AND CINNARIzINE IN COMBINATIONS wITH THE MIND-ALTERING DRUGS

E.A. Illarionova1, N.V. Chmelevskaya2, G.M. Muravjova2

Summary. The chromatographic behaviour of picamilone and cinnarizine in combinations with the mind-altering drugs such as amitriptyline, aminazin, azaleptin, haloperidol, triftazine, neuleptil was studied on the chromatographic plates "Sorbfil UV-254" and "Armsorb UV-254" in the general solvent systems. It was shown that the separation of the mind-altering substances was not distinct therefore the development of specific chromatographic procedures was necessary. The search for optimal chromatographic systems was performed by the method of mathematic experiment planning according to the scheme "Latin square". It was determined that the solvent system n-heptane-etanol-25% aqua ammonia (6:2:2) was optimal for the identification of complex combinations with cinnarizine but the solvent system n-heptane-ethyl acetate-25% aqua ammonia (5:2.5:2.5) was optimal for the complex combinations with picamilonum.

Key words: picamilone, cinnarizine, amitriptyline, aminazin, azaleptin, haloperidol, triftazine, neuleptil, the thin-layer chromatography procedure, chemico-toxicological analysis.

Пикамилон и циннаризин включены в «Перечень наименований токсичных веществ, наиболее часто встречающихся при острых отравлениях» - приказ Минздрава России № 460 от 29.12.2000 г. «Об утверждении учетной документации токсикологического мониторинга». Достаточно часто встречаются случаи отравления пикамилоном и циннаризином в сочетании с психотропными лекарственными средствами амитриптилином, аминазином, азалептином, гало-перидолом, трифтазином, неулептилом. Анализ литературы свидетельствует об отсутствии данных по химико-токсикологическому исследованию этих комбинированных сочетаний. Поэтому разработка методик химико-токсикологического анализа пикамилона и циннаризина в сочетании с психотропными лекарственными средствами амитриптилином, аминазином, азалептином, галоперидолом, трифтазином, неулепти-лом является актуальной проблемой.

Целью настоящей работы являлось разработка методик химико-токсикологического анализа пикамило-на и циннаризина при сочетании их с психотропными лекарственными средствами с использованием метода тонкослойной хроматографии.

Материалы и методы

В работе использовали готовые хроматографиче-ские пластинки «Сорбфил УФ-254» (ТУ 26-11-17-89), «Армсорб УФ-254» (ТУ 6-09-37-918-88).

В качестве стандартных (контрольных) веществ были использованы фармацевтические субстанции пи-камилона, циннаризина, амитриптилина, аминазина, азалептина, галоперидола, трифтазина, неулептила, содержание основного вещества в которых не ниже 99%.

В качестве растворителей использовали воду очищенную (ФС 42-2619-97), отвечающую требованиям Государственной фармакопеи [18,19], 0,1М раствор хлористоводородной кислоты (ГОСТ 3113-77) «х.ч.», 0,1М раствор натрия гидроксида (ГОСТ 4398-86) «х.ч.», спирт метиловый (ГОСТ 6995-77) «х.ч.», 95% спирт (ГОСТ 5962-67) «ч.д.а.», кислота уксусная «х.ч. ледяная» (ГОСТ 61-75).

Детектирование веществ на хроматограммах проводили с использованием УФ-осветителя (длина волны 254 нм) и с помощью опрыскивания реактивом Драгендорфа.

При статистической обработке результатов анализа использовали методы Стьюдента и Фишера [2]