ТАБЛЕТКИ, СОДЕРЖАЩИЕ БОЛЬШУЮ ДОЗУ РУКАПАРИБА
HIGH DOSAGE STRENGTH TABLETS OF RUCAPARIB

РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
По настоящей заявке испрашивается приоритет по предварительной заявке U.S. №62/040849, поданной 22 августа 2014 г., и по предварительной заявке U.S. №62/101739, поданной 9 января 2015 г., которые во всей своей полноте включены в настоящее изобретение в качестве ссылки.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящее изобретение в целом относится к таблеткам, содержащим рукапариб, и, точнее, к таблеткам, содержащим большую дозу рукапариба.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Соединение, 8-фтор-2-{4-[(метиламино)метил]фенил}-1,3,4,5-тетрагидро-6Н-азепино[5,4,3-сd]индол-6-он ("рукапариб"), представляет собой малую молекулу-ингибитор поли(АДФ-рибоза)полимеразы (АДФ - аденозиндифосфат) (PARP).
Рукапариб и методики его получения описаны, например, в патентах U.S. №№6495541 и 7323562. В патенте США №6495541 в общем описаны соли рукапариба и в общем описаны твердые дозированные формы (столбец 9, строки 7-61), обладающие величинами доз, находящимися в широком диапазоне, выраженными в мг/(кг массы тела) (столбец 26, строки 7-20). Влияние величины дозы, т.е. выраженного в процентах содержания лекарственного средства в препарате, не исследовано. Некоторые соли и полиморфные формы рукапариба раскрыты в патентах U.S. №№7351701, 7351530 и 7268126, и в заявке на патент U.S. №2004-0248879. В патентах США №№7351701 и 7351530 описано применение фосфата рукапариба. В них в общем описаны все дозированные формы, включая таблетки (патент '701, столбец 6, строки 48-57; патент '530, столбец 6, строки 30-38), хотя единственным эффективным образцом является жидкий препарат, состав которого точно не определен. Влияние величины дозы также не исследовано и, по существу, утверждается, что "необходимы лишь очень небольшие дозы…" (патент '701, столбец 6, строки 21-24; патент '530, столбец 6, строки 3-6). В опубликованной заявке 2004-0248879 описаны фосфат и глюкуронат рукапариба и в общем описаны содержащие их дозированные формы (абзацы 0035-0036), при этом дозы выражены в мг/(кг массы тела) (абзац 0036). Не приведены в качестве примера и не описаны конкретные препараты и не исследовано влияние величины дозы.
В патенте U.S. №8754072 ("патент '072") раскрыты твердые дозированные формы, содержащие малеат рукапариба и камзилат рукапариба. В патенте '072 указаны фармацевтически приемлемые противоионы, подходящие для использования вместе с активными ингредиентами, установлено, что малеат и камзилат рукапариба являются менее гигроскопичными, чем другие соли (столбец 11, строки 45-49), "что делает их особенно подходящими для приготовления твердых дозированных форм" (столбец 11, строки 49-50). Кроме того, установлено, что малеат и камзилат рукапариба легче получить и выделить, чем другие соли (столбец 11, строки 51-53). В патенте '072 в очень широком смысле утверждается, что композиции "обычно содержат от примерно 0,001 до примерно 99 мас. % активного ингредиента", и предпочтительными диапазонами являются составляющие от примерно 0,01 до примерно 5% и примерно от 0,01 до 2% (столбец 36, строки 41-47). Также раскрыты варианты осуществления, содержащие 10-25% активного ингредиента (столбец 3, строка 65 - столбец 4, строка 9; столбец 5, строка 60 - столбец 6, строка 4). Единственным рабочим примером препарата (пример 13) является препарат, содержащий 17,18% камзилата. Таким образом, в патенте '072 специально не исследован препарат, содержащий большую дозу рукапариба, и так же, как и в указанных выше публикациях предшествующего уровня техники, фактически указано, что предпочтительной является низкая величина дозы (т.е. менее 25%).
Клинические исследования камзилата рукапариба для перорального введения начались с таблеток, содержащих более низкую дозу (40 и 60 мг). Вследствие необходимости более больших разовых доз разработаны препараты, содержащие более значительные дозы, равные 120 мг, с использованием содержания лекарственного средства, составляющего 32%, и методики их изготовления путем сухого гранулирования. Для получения таблеток, содержащих дозу, равную 120 мг, было необходимо изменить состав по сравнению с препаратами, содержащими более низкие дозы, предполагая, что содержание лекарственного средства, превышающее 32%, затруднительно обеспечить с использованием методики сухого гранулирования.
Клинические исследования рукапариба показали, что необходима большая разовая доза (200-800 мг) активного ингредиента. При обычном пероральном введении масса таблетки обычно не должна превышать 800 мг. Поскольку необходимость введения нескольких таблеток для обеспечения одной дозы может привести к затруднениям при соблюдении режима приема, необходимо разработать препарат, который можно изготовить в промышленном масштабе и который обеспечивает меньшее количество таблеток, необходимое для введения одной дозы, в результате чего можно ожидать улучшение соблюдения пациентом режима приема.
Таким образом, необходимо разработать такие дозированные формы в виде таблеток, содержащих соль рукапариба, что они 1) обладают подходящим размером, чтобы обеспечить пациенту возможность легкого проглатывания таблетки, 2) обладают высоким содержанием рукапариба, чтобы свести к минимуму количество таблеток, необходимых для введения одной дозы, 3) обладают подходящими характеристиками высвобождения рукапариба из таблетки, и 4) оказывают фармацевтическое воздействие, которое приводит к необходимому эффекту. В некоторых вариантах осуществления дозированной формой может являться капсула.
Общие физические характеристики и обрабатываемость препаратов, обладающих низким содержанием лекарственного средства, главным образом определены характеристиками неактивных ингредиентов или инертных наполнителей, содержащихся в препарате. Однако при высоком содержании лекарственного средства влияние физических характеристик активного фармацевтического ингредиента ("АФИ") на обрабатываемость препарата становится решающим. Не все АФИ обладают необходимыми характеристиками прессуемости, которые необходимы для получения таблетки, обладающей высоким содержанием лекарственного средства, по методике сухого гранулирования.
Из большинства малых молекул - АФИ можно приготовить препараты, содержащие низкую дозу, поскольку физические характеристики инертных наполнителей, использующихся в препаратах, определяют характеристики твердой композиции в большей степени, чем физические характеристики самого АФИ. При увеличении содержания лекарственного средства усиливается влияние физико-химических характеристик лекарственного вещества на процедуру изготовления таблетки. В препарат обычно включают инертные наполнители, которые являются хрупкими, и другие, которые являются пластичными/податливыми. Содержание в заданном препарате материалов хрупкого и пластичного типа является важным для "обрабатываемости" этого препарата. Однако, поскольку АФИ могут обладать широким спектром физических характеристик и их не выбирают с учетом этих физических характеристик, невозможно ожидать, что конкретный АФИ будет обладать физическими характеристиками, благоприятным образом влияющими на обрабатываемость и стабильность всего препарата. В действительности, часто именно физические характеристики АФИ фактически являются самым серьезным препятствием для приготовления эффективного препарата. Поэтому неожиданным и непредвиденным является тот установленный факт, что АФИ можно включить в приготовленный путем сухого гранулирования препарат при содержании лекарственного средства, составляющего более 45%. В действительности, в предшествующем уровне техники показано, что, вероятно, невозможно приготовить содержащие рукапариб препараты, при дозе, существенно превышающей 32%.
Возможность изготовления содержащих камзилат рукапариба таблеток при содержании лекарственного средства, превышающем 45%, с использованием методики сухого гранулирования, описанной ниже, является неожиданным результатом, который можно приписать особым физико-химическим характеристикам камзилата рукапариба. В контексте настоящего изобретения нет необходимости использовать хрупкие инертные наполнители, благодаря особым и неожиданным физико-химическим характеристикам камзилата рукапариба.
Кроме гигроскопичности и легкой обрабатываемости возможность приготовления дозированных форм, обладающих высоким содержанием активного ингредиента, также может зависеть от использования конкретной соли лекарственного средства. Однако гигроскопичность и легкость приготовления форм, обладающих низким содержанием лекарственного средства, не означает их применимость для приготовления препаратов, содержащих большую дозу. Это показано ниже с помощью результатов, представленных в настоящем изобретении, которые показывают, что из малеата рукапариба (обладающего подходящими гигроскопичностью и характеристиками обрабатываемости при приготовлении препаратов, содержащих низкие дозы) невозможно приготовить препарат, содержащий большую дозу, по методике сухого гранулирования.
Согласно изобретению неожиданно было установлено, что только одна из солей, т.е. камзилат, подходящий для обработки путем сухого гранулирования вследствие совокупности таких физико-химических характеристик, как гигроскопичность, хрупкость и кристалличность, также будет обладать физическими характеристиками, подходящими для приготовления препаратов, содержащих большую дозу.
КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к таблеткам, содержащим большую дозу рукапариба. В некоторых вариантах осуществления таблетка содержит 45-90% (мас. / мас.) камзилата рукапариба. В некоторых вариантах осуществления приготовленная путем сухого гранулирования таблетка содержит 45-90% (мас. / мас.) камзилата рукапариба. Одним таким вариантом осуществления является таблетка, содержащая не менее 200 мг рукапариба. Другим вариантом осуществления является таблетка, содержащая не менее 300 мг рукапариба.
В некоторых вариантах осуществления способ лечения заболевания млекопитающего, опосредуемого активностью поли(АДФ-рибоза)полимеразы, включает введение нуждающемуся в нем млекопитающему таблеток, содержащих большую дозу рукапариба, в терапевтически эффективном количестве. В некоторых вариантах осуществления способ лечения рака у млекопитающего включает введение млекопитающему таблеток, содержащих большую дозу рукапариба, в терапевтически эффективном количестве.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
На фиг. 1 представлена зависимость достижимого предела прочности на разрыв от заданного сжимающего напряжения для препаратов 1-5, приведенных в таблице 1.
На фиг. 2 представлена зависимость предела прочности на разрыв от доли твердого вещества для препаратов 1-5, приведенных в таблице 1.
На фиг. 3 представлена зависимость доли твердого вещества от заданного сжимающего напряжения для препаратов 1-5, приведенных в таблице 1.
На фиг. 4 представлены результаты исследования растворения для препаратов-таблеток 3-5, приведенных в таблице 1.
На фиг. 5 представлено распределение частиц по размерам конечной смеси для таблетки массой 300 мг и образца на загрузочной рамке.
На фиг. 6А-В представлены оценки профиля сжимающего напряжения от концентрации стеарата магния.
На фиг. 7 представлена таблетируемость препаратов, содержащих 60 и 75% камзилата и малеата рукапариба.
На фиг. 8 представлена таблетируемость препаратов, содержащих внутригранулярный камзилат рукапариба.
На фиг. 9 представлена уплотняемость препаратов, содержащих внутригранулярный камзилат рукапариба.
На фиг. 10 представлена прессуемость препаратов, содержащих внутригранулярный камзилат рукапариба.
На фиг. 11 представлена таблетируемость препаратов, содержащих внутригранулярный малеат рукапариба.
На фиг. 12 представлена уплотняемость препаратов, содержащих внутригранулярный малеат рукапариба.
На фиг. 13 представлена прессуемость препаратов, содержащих внутригранулярный малеат рукапариба.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ НЕКОТОРЫХ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ
Хотя разные положения и особенности некоторых вариантов осуществления описаны выше, в приведенном ниже подробном описании дополнительно проиллюстрированы несколько типичных вариантов осуществления, чтобы обеспечить специалисту в данной области техники возможность практического осуществления таких вариантов осуществления. Описанные примеры приведены для иллюстративных целей и они не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения.
В приведенном ниже описании с целью разъяснения описаны многочисленные конкретные особенности для обеспечения полного понимания описанных вариантов осуществления. Однако специалисту в данной области техники очевидно, что без использования некоторых из этих конкретных особенностей на практике можно осуществить другие варианты осуществления настоящего изобретения.
Если не указано иное, все значения, использующиеся в настоящем изобретении для описания использующихся количеств, размеров и т.п., следует понимать, как во всех случаях измененные с добавлением термина "примерно". В настоящей заявке использование единственного числа включает также множественное число, если специально не указано иное, и использование терминов "и" и "или" означает "и/или" если не указано иное. Кроме того, при использовании термин "включающий," а также другие формы, такие как "включает" и "включенный", следует понимать, как не исключающий.
В отличие от других солей рукапариба камзилат рукапариба обладает низкой гигроскопичностью, сохраняя при этом необходимые физико-химические характеристики, например, наличие одной полиморфной формы и растворимость в воде. Низкая гигроскопичность соли, предлагаемой в настоящем изобретении, является важной характеристикой с коммерческой точки зрения, поскольку это существенно облегчает производство содержащей рукапариб твердой дозированной формы, предназначенной для перорального введения, которая является особенно желательной для пациентов, подвергающихся лечению рукапарибом.
Согласно изобретению неожиданно было установлено, что в дополнение к тому, что камзилат рукапариба обладает низкой гигроскопичностью, он является солью, обладающей благоприятными характеристиками прессуемости, и что можно изготовить содержащие его таблетки, обладающие содержанием, составляющим 45% (мас. / мас.) или более. Это означает, что настоящее изобретение относится к таблеткам, которые могут обладать таким высоким содержанием рукапариба, что необходимая суточная доза может быть обеспечена одной, двумя или тремя таблетками.
В некоторых вариантах осуществления таблетки содержат 45-90% (мас. / мас.) камзилата рукапариба, например, 50-90% (мас. / мас), 55-90% (мас. / мас), 60-90% (мас. / мас), 65-85% (мас. / мас) или 70-80% (мас. / мас.) камзилата рукапариба. В некоторых вариантах осуществления таблетки содержат не менее 300 мг рукапариба, например, не менее 350 мг, не менее 400 мг, не менее 450 мг, не менее 500 мг или не менее 550 мг рукапариба. В некоторых вариантах осуществления таблетки содержат не менее 200 мг рукапариба, например, не менее 250 мг, не менее 300 мг или не менее 350 мг рукапариба.
Для обеспечения необходимого фармацевтического воздействия необходимо, чтобы камзилат рукапариба высвобождался из таблеток в течение подходящего промежутка времени. В некоторых вариантах осуществления при исследовании в 0,01 н. растворе НСl по методике с использованием лопастного аппарата USP II (USP - Фармакопея США) и при скорости перемешивания, равной 75 об/мин, из таблетки в течение 30 мин высвобождается не менее 95% (мас. / мас) содержащегося в таблетке камзилата рукапариба. В другом варианте осуществления при исследовании в 0,01 н. растворе НСl по методике с использованием лопастного аппарата USP II и при скорости перемешивания, равной 75 об/мин, из таблетки в течение 15 мин высвобождается не менее 95% (мас. / мас.) содержащегося в таблетке камзилата рукапариба. В еще одном варианте осуществления при исследовании в 0,01 н. растворе НСl по методике с использованием лопастного аппарата USP II и при скорости перемешивания, равной 75 об/мин, из таблетки в течение 10 мин высвобождается не менее 95% (мас. / мас) содержащегося в таблетке камзилата рукапариба.
Таблетки могут содержать один или большее количество фармацевтически приемлемых инертных наполнителей, носителей или разбавителей/наполнителей. Можно использовать поверхностно-активные вещества, разбавители, подсластители, разрыхлители, связующие, смазывающие вещества, агенты, придающие скользкость, окрашивающие вещества, вкусовые добавки, стабилизирующие агенты, их смеси и т.п. Наполнители включают пластичные наполнители и хрупкие наполнители, и они включают, но не ограничиваются только ими, маннит, сорбит, ксилит, микрокристаллическую целлюлозу, силицифицированную микрокристаллическую целлюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, пуллулан и быстро растворяющиеся углеводы, такие как фармабурст™, их смеси и т.п. Пластичные наполнители являются податливыми и начинают пластически деформироваться при достижении критического напряжения. Наличие пластичных наполнителей часто приводит к получению таблеток, обладающих низкой пористостью, вследствие высокой степени пластической деформации, что позволяет частицам располагаться очень близко друг к другу. Хрупкие наполнители разрушаются с образованием более мелких фрагментов при определенном значении напряжения. Разрушение хрупких наполнителей приводит к увеличению количества более мелких частиц. Наличие хрупких наполнителей, которые подвергаются сильному разрушению, обычно приводит к получению таблеток, обладающих сравнительно высокой пористостью, вследствие образования большого количества точек соединения, что препятствует дальнейшему уменьшению объема. Поскольку камзилат рукапариба, безусловно, является хрупким, в некоторых вариантах осуществления в качестве основного наполнителя используют пластичный инертный наполнитель, например, микрокристаллическую целлюлозу, без добавления хрупкого наполнителя.
Агентами, придающими скользкость являются, но не ограничиваются только ими, диоксид кремния, коллоидный диоксид кремния, силикат кальция, силикат магния, трисиликат магния, тальк, крахмал, их смеси и т.п.
Смазывающими веществами являются, но не ограничиваются только ими, стеарат кальция, глицерилмоностеарат, глицерилбегенат, глицерилпальмитостеарат, гексагональный нитрид бора, гидрированное растительное масло, легкое минеральное масло, стеарат магния, минеральное масло, полиэтиленгликоль, полоксамер, бензоат натрия, лаурилсульфат натрия, стеарилфумарат натрия, стеариновая кислота, тальк, стеарат цинка, их смеси и т.п.
Разрыхлителями являются, но не ограничиваются только ими, натриевая соль гликолята крахмала, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, кальциевая соль карбоксиметилцеллюлозы, натриевая соль кроскармеллозы, кросповидон, хитозан, агар, альгиновая кислота, альгинат кальция, метилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, порошкообразная целлюлоза, обладающая низкой степенью замещения алкилом гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилкрахмал, обладающая низкой степенью замещения гидроксипропилцеллюлоза, калиевая соль полакрилина, крахмал, предварительно желатинизированный крахмал, альгинат натрия, алюмосиликат магния, калиевая соль полакрилина, повидон, натриевая соль гликолята крахмала, их смеси и т.п.
В некоторых вариантах осуществления таблетки содержат 5-50% (мас. / мас.) наполнителя, например, 5-45% (мас. / мас), 5-40% (мас. / мас), 5-35% (мас. / мас), 5-30% (мас. / мас), 10-25% (мас. / мас.) или 15-20% (мас. / мас.) наполнителя. В некоторых вариантах осуществления наполнитель включает в основном пластичный наполнитель (наполнители). В некоторых вариантах осуществления таблетки содержат 1-20% разрыхлителя, например, 1-15% (мас. / мас), 1-10% (мас. / мас), 2-9% (мас. / мас), 3-8% (мас. / мас), 4-7% (мас. / мас.) или 5-7% (мас. / мас.) разрыхлителя. В некоторых вариантах осуществления таблетки содержат 0,20-2,5% (мас. / мас.) смазывающего вещества, например, 0,2-2,0% (мас. / мас), 0,2-1,8% (мас. / мас), 0,2-1,5% (мас. / мас.) или 0,25-1,5% (мас. / мас.) смазывающего вещества. В некоторых вариантах осуществления таблетки содержат 0-1% (мас. / мас) агента, придающего скользкость, например, 0,25-0,75% (мас. / мас.) или 0,25-0,50% (мас. / мас.) агента, придающего скользкость.
Сухое гранулирование является хорошо известно методикой, использующейся в фармацевтической промышленности. Обычно АФИ объединяют с инертными наполнителями и смазывающим веществом и затем уплотняют и получают массу. Затем эту массу обычно измельчают или размалывают, затем просеивают и получают частицы, обладающие необходимым размером. Затем гранулированный продукт прессуют в таблетки, помещают в капсулы или из него другим обычным путем изготавливают разовую дозированную форму. В некоторых вариантах осуществления по этой методике изготавливают таблетки, содержащие большую дозу рукапариба. В других вариантах осуществления гранулированный продукт, содержащий большую дозу рукапариба, помещают в капсулы или из него другим путем изготавливают разовую дозированную форму.
Уплотнение с получением массы проводят с использованием обычного оборудования. Обычно для уплотнения смешанные АФИ и инертные наполнители пропускают через вальцовый пресс или аппарат Chilsonator. Однако для уплотнения смеси АФИ/инертный наполнитель необязательно используют другие методики, например, прессование в агрегаты (или "агрегирование"). Эту массу, в свою очередь, измельчают или размалывают и затем необязательно просеивают и получают гранулы, обладающие необходимым размером.
Полученная путем сухого гранулирования композиция, содержащая камзилат рукапариба, определена, как продукт, полученный путем сухого гранулирования. Полученные путем сухого гранулирования композиции включают продукт, полученный непосредственно путем сухого гранулирования, т.е. сами сухие гранулы, а также продукты, изготовленные из таких гранул, включая таблетки, капсулы, суппозитории и другие фармацевтические дозированные формы.
Таблетку можно приготовить путем сухого гранулирования, включающего стадии:
i) получения смеси, содержащей камзилат рукапариба,
ii) уплотнение смеси, полученной на стадии (i), с помощью вальцового пресса с получением уплотненной заготовки,
iii) превращение уплотненной заготовки, полученной на стадии (ii), в гранулят,
iv) необязательно смешивания гранулята, полученного на стадии (iii), с фармацевтическим инертным наполнителем, и
v) прессование гранулята, полученного на стадии (iii), или смеси, полученной на стадии (iv), с получением таблетки.
Примеры
Пример 1: Оценка внутригранулярных препаратов
Термин "внутригранулярные" означает, что эти ингредиенты находятся внутри сухой гранулярной структуры. Термин "внегранулярный" означает, что вещество находится снаружи гранулярной структуры. В таблице 1 приведены исследованные внутригранулярные препараты. Препараты 1 и 2 считались наилучшим и наихудшим случаями, где препарат 1 представлял собой 100% АФИ, камзилата рукапариба, и препарат 2 представлял собой препарат, содержащий 120 мг активного ингредиента. Препараты 3 и 4 получали для исследования влияния разных концентраций пластичного и хрупкого наполнителей и препарат 5 представлял собой таблетку, обладающую увеличенным размером, предназначенную для оценки влияния содержания лекарственного средства. Во все препараты 3-5 добавляли коллоидный диоксид кремния диоксид (Cab-O-Sil) для улучшения сыпучести внутригранулярных смесей.
*ДН - данных нет
На фиг. 1 представлена зависимость достижимого предела прочности на разрыв от заданного сжимающего напряжения для каждого препарата. Максимальное допустимое усилие, находящееся в нормальных диапазонах при использовании ротационного таблетирующего пресса, составляет примерно 250 МПа. Обычный целевой предел прочности на разрыв для таблеток составляет 2 МПа; такие таблетки обычно обладают низкой хрупкостью и являются подходящими для последующей обработки и нанесения пленочного покрытия. Таким образом, если определенный препарат можно сжать до обеспечения предела прочности на разрыв, равного 2 МПа, при сжимающем напряжении, равном менее 250 МПа, то считается, что он обладает приемлемой прессуемостью. Препараты 3-5 обладают приемлемой прессуемостью и обладают лучшими характеристиками по сравнению с препаратом, содержащим только АФИ. Хотя можно приготовить препараты, обладающие приемлемой прессуемостью, предпочтительно поддерживать более низкое сжимающее усилие при возможности обеспечения целевого предела прочности на разрыв, поскольку это обеспечивает большую прочность АФИ и стабильность при изменениях сырья и условий окружающей среды и меньший износ оборудования и инструментов для таблетирования. В препаратах 3-5 обеспечен такой баланс характеристик.
На фиг. 2 и 3 представлены результаты, относящиеся к влиянию доли твердых веществ в препарате, содержащем камзилат рукапариба. Важно обеспечить, чтобы таблетки обладали достаточной пористостью, чтобы жидкость могла эффективно проникать в таблетку и активировать распад. Все исследованные препараты обладают приемлемыми долями твердых веществ при целевом пределе прочности на разрыв и они находятся в диапазонах, соответствующих таблеткам, содержащих АФИ и инертные наполнители.
Пример 2: Распад и растворение препаратов, содержащих большую дозу Из препаратов 3-5 изготавливали небольшую партию таблеток и исследовали их распад и растворение. Таблетки изготавливали с использованием методик для проведения сухого гранулирования на основе агрегирования и прессования таблеток в малом масштабе. Агрегаты прессовали при сравнительно невысоком пределе прочности на разрыв, равном примерно 0,3 МПа, для сведения к минимуму возможного воздействия на прессуемость конечной таблетки, размалывали с использованием ступки и пестика и просеивали с использованием сита 20 меш, и в заключение смешивали с 0,5% Cab-O-Sil и 0,25% стеарата магния, добавленными в качестве внегранулярных инертных наполнителей. В таблице 2 приведены препараты, из которых изготавливали таблетки, а также соответствующие значения предела прочности на разрыв и твердости.
В таблице 3 представлены результаты исследования распада, полученные с использованием аппарата USP для исследования распада и 0,01 н. раствора НСl (рН=2,0) в качестве среды для исследования распада. На фиг. 4 в виде графика представлены результаты растворения препаратов-таблеток 3-5, проводимого в аппарате для исследования растворения USP Type II. Условия растворения являлись следующими: 0,01 н. раствор НСl (рН=2,0), лопастной аппарат USP II, скорость перемешивания: 75 об/мин, Japanese Sinkers. Препараты 3-5 распадаются и растворяются быстро и полностью. В таблице 4 представлены результаты растворения, полученные через 15, 30 и 60 мин.
Пример 3: Распределение частиц по размерам конечной смеси для таблетки и образца на загрузочной рамке
На фиг. 5 представлено распределение частиц по размерам конечной смеси препарата 4 для таблетки массой 300 мг и образца на загрузочной рамке (в конце проведения эксперимента). Распределение частиц по размерам является подходящим для обработки материала и обеспечения сыпучести. Загрузочная рамка таблетирующего пресса существенно не изменяет размер частиц конечной смеси во время обработки.
Пример 4: Влияние концентрации смазывающего вещества на прессуемость
На фиг. 6А-В представлена оценка влияния концентрации стеарата магния. Все профили сжимающего напряжения для внутригранулярных смесей, приготовленных с использованием разных концентраций стеарата магния, являются приемлемыми. Прямоугольники, ограниченные сплошными линиями, представляют собой диапазон целевых значений предела прочности на разрыв, типичный для вальцового уплотнения, и соответствующих значений сжимающего напряжения и доли твердых веществ. Прямоугольники, ограниченные пунктирными линиями, представляют собой диапазон значений предела прочности на разрыв, типичный для таблетирования, и соответствующих значений сжимающего напряжения и доли твердых веществ. Все внутригранулярные смеси, обладающие разной концентрацией стеарата магния, обладают приемлемыми достижимыми значениями предела прочности на разрыв при значениях сжимающего напряжения, равных менее 150 МПа.
Пример 5: Способ А изготовления таблетки
Партию массой 10 кг изготавливали с использованием состава, приведенного в таблице 5, и условий, приведенных в таблицах 6-8. Смесь уплотняли путем вальцового уплотнения с использованием Gerteis Mini Pactor и условий, приведенных в таблице 6. Затем уплотненную смесь гранулировали с использованием условий, приведенных в таблице 7. Затем гранулированную смесь прессовали в таблетки, обладающие целевой массой, равной примерно 700 мг, с использованием условий, приведенных в таблице 8,.
Пример 6: Оценка прессуемости таблеток, содержащих камзилат и малеат рукапариба
Исследование таблеток, содержащих низкую дозу рукапариба, показали, что камзилат рукапариба и малеат рукапариба обладают совокупностью физико-химических характеристик, которые могут быть полезными для твердых дозированных форм. Однако в исследованиях предшествующего уровня техники показано, что затруднительно или даже невозможно обеспечить дозу, составляющую более 32% АФИ. В этом примере проведена оценка характеристик прессуемости камзилата и малеата рукапариба при использовании обработки путем сухого гранулирования для изготовления таблетки, содержащей большую дозу АФИ. Задача заключалась в выявлении соли рукапариба, обладающей характеристиками, подходящими для обеспечения большой дозы при изготовлении таблетки путем сухого гранулирования.
Наиболее подходящей и широко использующейся методикой оценки сжатия разных препаратов (и разных солей АФИ) является исследование взаимосвязи сжимающего напряжения, доли твердых частиц и предела прочности на разрыв с помощью имитатора сжатия. Эти характеристики связаны друг с другом с помощью ряда отношений, называющихся профилями прессуемости, таблетируемости и уплотняемости (т.е. профили ПТУ) (Туе, Sun, Amidon, J. Pharm. Sci, 94: 465-472, (2005)).
Исследовали внутригранулярную смесь, а не конечную смесь, поскольку практически всю основную часть препарата обрабатывали путем сухого гранулирования; внегранулярные компоненты составляли лишь небольшую часть. Кроме того, стадия нанесения внегранулярного смазывающего вещества, проводимая в малом масштабе, не является представительной для последующего полупромышленного или промышленного производства, и существует вероятность маскирования характеристик прессуемости внутренней части. Для группы образцов, приготовленных для каждой соли, исследовали препараты при содержании соли, составляющем 100%, 90%, 75% и 60% от массы конечного препарата-таблетки (это соответствует 100%, 90,68%, 75,57% и 60,45% внутригранулярных компонентов).
В таблице 10 приведены исследованные препараты. Исследовали препараты, содержащие обе соли при разных дозах АФИ, включая по одному препарату для каждой соли, содержащему только АФИ.
1
4
Профили ПТУ для каждого АФИ и препарата определяли путем сжатия (Texture Technologies, модель ТА.XT Plus Texture Analyzer), каждый эксперимент повторяли трижды, круглые плоские уплотненные заготовки размером / дюйма и массой 100 мг сжимали с использованием линейного пилообразного профиля деформации при скорости, равной 5 мм/с, до 4 предварительно запрограммированных максимальных значений усилия, включенных в диапазоны напряжения, характерные для вальцового уплотнения и сжатия при таблетировании (например, вплоть до ~ 240 МПа). Затем исследовали физические размеры, массу и твердость уплотненных заготовок. Из этих результатов и измеренных значений абсолютной плотности (гелиевый пикнометр, Micromeritics Ассурус 1340) рассчитывали сжимающее напряжение, предел прочности на разрыв и долю твердых веществ, и получали соответствующие профили ПТУ.
Максимальное допустимое сжимающее усилие, находящееся в нормальных диапазонах при использовании имеющегося в продаже ротационного таблетирующего пресса, составляет примерно 250 МПа. Аналогичным образом, типичный целевой предел прочности на разрыв для таблеток составляет 2 МПа; такие таблетки обычно обладают низкой хрупкостью и являются подходящими для последующей обработки и нанесения пленочного покрытия. Таким образом, если определенный препарат можно сжать до обеспечения предела прочности на разрыв, равного 2 МПа, при сжимающем напряжении, равном менее 250 МПа, то считается, что он обладает приемлемой прессуемостью.
Для сравнения прессуемости солей лучше всего сравнивать прессуемость чистых АФИ без добавления инертных наполнителей. Однако уплотненные заготовки из чистого малеата приготовить не удалось. Попытки приготовить уплотненные заготовки при очень высоком усилии и даже при уменьшенной дозе, равной 90%, привели к получению уплотненных заготовок, которые отслаивались, осыпались, и поэтому невозможно было оценить предел прочности на разрыв или другие характеристики при сжатии. Этот результат являлся первым указанием на то, что АФИ-малеат не поддается прессованию в препараты-таблетки, обладающие большой дозой. Неожиданно оказалось, что из АФИ-камзилата образуются хорошие уплотненные заготовки, которые в случае все исследованных препаратов, включая чистый АФИ, обладают хорошими характеристиками таблетирования.
Таблетируемость является наилучшей характеристикой профилей ПТУ для иллюстрации возможности изготовления таблеток с использованием ротационных таблетирующих прессов. На фиг. 7 и в таблице 9 представлено сравнение таблетируемости (зависимость предела прочности на разрыв от сжимающего напряжения) двух наиболее подходящих препаратов, предназначенных для изготовления таблеток массой 300 мг (масса несолевой формы), доза АФИ составляла 60 и 75%.
Содержащие камзилат препараты обладают превосходными значениями предела прочности на разрыв и поддаются прессованию в таблетки при намного меньших значениях сжимающего усилия, чем содержащие малеат препараты. В действительности, содержащие малеат препараты не обладают целевым пределом прочности на разрыв, равным 2 МПа, даже при 250 МПа; кроме того, из асимптоты к кривой, выходящей на плато при >200 МПа, можно предположить, что приемлемый предел прочности на разрыв для таблеток, возможно, совсем не обеспечится, даже при экстремальных сжимающих усилиях. Другими словами, таблетируемость малеата примерно в 2-2,5 раза хуже, чем таблетируемость камзилата, и находится ниже предельного значения, пригодного для таблетирования. Таким образом, по сравнению с препаратами, содержащими камзилат, для получения таблеток путем сухого гранулирования необходимы препараты, обладающие более низким содержанием малеата.
Поскольку все препараты, содержащие 60-100% камзилата, обладали пределом прочности на разрыв, достигающим не менее 2,0 МПа при умеренных значениях сжимающего напряжения (см. фиг. 8), можно в общем заключить, что все они являются приемлемыми с точки зрения таблетируемости. В противоположность этому, ни один из препаратов, содержащих 60-100% малеата, не обладали пределом прочности на разрыв, достигающим 2,0 МПа (фиг. 7 и 11).
Результаты, приведенные на фиг. 8-10, представляют собой профили ПТУ для исследованных 4 содержащих камзилат препаратов. Аналогичным образом, результаты, приведенные на фиг. 11-13, представляют собой профили ПТУ для 3 содержащих камзилат препаратов, которые можно было исследовать. Не удалось исследовать чистый малеат, поскольку из него не удалось приготовить неповрежденные уплотненные заготовки препаратов, содержащих 90% и 100% АФИ.
Из полученных профилей ПТУ видно, что исследованный камзилат намного лучше поддается обработке путем сухого гранулирования и прессования в таблетки. Кроме того, прессуемость малеата настолько хуже, чем прессуемость камзилата, что содержание лекарственного средства - малеата необходимо было уменьшить от целевого значения, равного >70%, до рассчитанного значения, равного <50%, чтобы получить таблетки, обладающее достаточной прочностью для последующих операций нанесения покрытия, упаковки и/или транспортировки.
В заключении следует отметить, что на профили ПТУ для АФИ-камзилата, при дозе, составляющей 60-100%, доза АФИ не оказывает существенного влияния. Таким образом прессуемость не является ограничивающей характеристикой при получении таблеток, содержащих очень большие дозы (большое значение отношения доза: размер таблетки). Вероятнее, на верхнее предельное значение дозы будут оказывать влияние другие характеристики или особенности обработки, такие как распад, растворение, сыпучесть или слипаемость порошка, что делает возможным изготовление таблеток, содержащих более 300 мг камзилата рукапариба.