КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ, ВКЛЮЧАЮЩАЯ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ОХ40-СВЯЗЫВАЮЩИХ АГОНИСТОВ И АНТАГОНИСТОВ, СВЯЗЫВАЮЩИХСЯ С МОЛЕКУЛАМИ PD-1-СИСТЕМЫ

1. Способ лечения или замедления прогрессирования рака у индивидуума, где указанный способ включает введение индивидууму эффективного количества антагониста, связывающегося с человеческими молекулами PD-1-системы, и OX40-связывающего агониста.
2. Способ по п. 1, где антагонист, связывающийся с молекулами PD-1-системы, выбран из группы, состоящей из PD-1-связывающего антагониста, PDL1-связывающего антагониста и PDL2-связывающего антагониста.
3. Способ по п. 2, где антагонист, связывающийся с молекулами PD-1-системы, представляет собой PD-1-связывающий антагонист.
4. Способ по п. 3, где PD-1-связывающий антагонист ингибирует связывание PD-1 с его партнерами по связыванию с лигандом.
5. Способ по п. 3, где PD-1-связывающий антагонист ингибирует связывание PD-1 с PDL1.
6. Способ по п. 3, где PD-1-связывающий антагонист ингибирует связывание PD-1 с PDL2.
7. Способ по п. 3, где PD-1-связывающий антагонист ингибирует связывание PD-1 с PDL1 и PDL2.
8. Способ по любому из пп. 3-7, где PD-1-связывающим антагонистом является антитело.
9. Способ по п. 3, где PD-1-связывающим антагонистом является ниволумаб.
10. Способ по п. 3, где PD-1-связывающим антагонистом является пембролизумаб.
11. Способ по п. 3, где PD-1-связывающим антагонистом является CT-011.
12. Способ по п. 3, где PD-1-связывающим антагонистом является AMP-224.
13. Способ по п. 2, где антагонист, связывающийся с молекулами PD-1-системы, представляет собой PDL1-связывающий антагонист.
14. Способ по п. 13, где PDL1-связывающий антагонист ингибирует связывание PDL1 с PD-1.
15. Способ по п. 13, где PDL1-связывающий антагонист ингибирует связывание PDL1 с B7-1.
16. Способ по п. 13, где PDL1-связывающий антагонист ингибирует связывание PDL1 с PD-1 и B7-1.
17. Способ по любому из пп. 13-16, где PDL1-связывающим антагонистом является анти-PDL1 антитело.
18. Способ по п. 17, где анти-PDL1 антителом является моноклональное антитело.
ʹ
2
19. Способ по п. 17, где анти-PDL1 антителом является фрагмент антитела, выбранный из группы, состоящей из Fab-, Fab-SH-, Fv-, scFv- и (Fabʹ)-фрагменов.
20. Способ по п. 17, где анти-PDL1 антителом является гуманизованное антитело или человеческое антитело.
21. Способ по п. 13, где PDL1-связывающий антагонист выбран из группы, состоящей из: YW243.55.S70, MPDL3280A, MDX-1105 и MEDI4736.
22. Способ по п. 17, где антитело содержит тяжелую цепь, включающую последовательность HVR-H1 GFTFSDSWIH (SEQ ID NO:1), последовательность HVR-H2 AWISPYGGSTYYADSVKG (SEQ ID NO:2) и последовательность HVR-H3 RHWPGGFDY (SEQ ID NO:3); и легкую цепь, включающую последовательность HVR-L1 RASQDVSTAVA (SEQ ID NO:4), последовательность HVR-L2 SASFLYS (SEQ ID NO:5) и последовательность HVR-L3 QQYLYHPAT (SEQ ID NO:6).
23. Способ по п. 17, где антитело содержит вариабельную область тяжелой цепи, включающую аминокислотную последовательность EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO:7) или EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWI SPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSSASTK (SEQ ID NO:8), и вариабельную область легкой цепи, включающую аминокислотную последовательность DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKR (SEQ ID NO:9).
24. Способ по п. 2, где антагонист, связывающийся с молекулами PD-1-системы, представляет собой PDL2-связывающий антагонист.
25. Способ по п. 24, где PDL2-связывающим антагонистом является антитело.
26. Способ по п. 24, где PDL2-связывающим антагонистом является иммуноадгезин.
27. Способ по любому из пп. 8, 17-23 и 25, где антителом является человеческий IgG1, в котором Asn заменен на Ala в положении 297 в соответствии с нумерацией EU.
28. Способ по любому из пп. 1-27, где OX40-связывающий агонист выбран из группы, состоящей из антитела-агониста против OX40, фрагмента антитела-агониста против OX40L, олигомерного рецептора OX40 и иммуноадгезина OX40.
29. Способ по любому из пп. 1-28, где OX40-связывающий агонист представляет собой антитело-агонист против OX40, который связывается с человеческим OX40.
30. Способ по п. 29, где антителом-агонистом против OX40 является MEDI6469, MEDI0562 или MEDI6383.
31. Способ по п. 29, где антителом-агонистом против OX40 является полноразмерное человеческое антитело IgG1.
32. Способ по любому из пп. 1-28, где OX40-связывающим агонистом является тримерный белок OX40L-Fc.
33. Способ по любому из пп. 1-28, где OX40-связывающим агонистом является фрагмент антитела-агониста против OX40L, содержащий один или более внеклеточных доменов OX40L.
34. Способ по любому из пп. 1-33, где раковым заболеванием является рак молочной железы, рак легких, рак яичника, рак желудка, рак мочевого пузыря, рак поджелудочной железы, рак эндометрия, рак толстой кишки, рак почек, рак пищевода, рак предстательной железы, рак прямой и ободочной кишки, глиобластома, нейробластома или гепатоцеллюлярная карцинома.
35. Способ по любому из пп. 1-34, где индивидуум страдает раковым заболеванием, либо у него было диагностировано раковое заболевание.
36. Способ по любому из пп. 1-35, где лечение вызывает пролонгированный ответ у индивидуума после прекращения лечения.
37. Способ по любому из пп. 1-36, где OX40-связывающий агонист вводят до, во время или после введения антагониста, связывающегося с молекулами PD-1-системы.
38. Способ по любому из пп. 1-37, где индивидуумом является человек.
39. Способ усиления иммунной функции у индивидуума с раковым заболеванием, где указанный способ включает введение эффективного количества антагониста, связывающегося с молекулами PD-1-системы, и OX40-связывающего агониста.
40. Способ по п. 39, где CD8-T-клетки у индивидуума обладают повышенной способностью к примированию, активации и пролиферации и/или цитолитической активностью по сравнению с клетками индивидуума до введения ему антагониста, связывающегося с молекулами PD-1-системы, и OX40-связывающего агониста.
41. Способ по п. 39, где число CD8-Т-клеток у индивидуума увеличивается по сравнению с числом клеток индивидуума до введения ему указанной комбинации.
42. Способ по п. 41, где CD8-Т-клеткой является антигенспецифическая CD8-Т-клетка.
43. Способ по п. 39, где функция Treg у индивидуума подавляется по сравнению с функцией Treg у индивидуума до введения ему указанной комбинации.
44. Способ по п. 39, где уровень истощения Т-клеток у индивидуума снижается по сравнению с уровнем истощения Т-клеток у индивидуума до введения ему указанной комбинации.
45. Способ по любому из пп. 39-44, где антагонист, связывающийся с молекулами PD-1-системы, выбран из группы, состоящей из PD-1-связывающего антагониста, PDL1-связывающего антагониста и PDL2-связывающего антагониста.
46. Способ по п. 45, где антагонист, связывающийся с молекулами PD-1-системы, представляет собой PD-1-связывающий антагонист.
47. Способ по п. 46, где PD-1-связывающий антагонист ингибирует связывание PD-1 с его партнерами по связыванию с лигандом.
48. Способ по п. 46, где PD-1-связывающий антагонист ингибирует связывание PD-1 с PDL1.
49. Способ по п. 46, где PD-1-связывающий антагонист ингибирует связывание PD-1 с PDL2.
50. Способ по п. 46, где PD-1-связывающий антагонист ингибирует связывание PD-1 с PDL1 и PDL2.
51. Способ по любому из пп. 46-50, где PD-1-связывающим антагонистом является антитело.
52. Способ по п. 46, где PD-1-связывающим антагонистом является ниволумаб.
53. Способ по п. 46, где PD-1-связывающим антагонистом является пембролизумаб.
54. Способ по п. 46, где PD-1-связывающим антагонистом является CT-011.
55. Способ по п. 46, где PD-1-связывающим антагонистом является AMP-224.
56. Способ по п. 45, где антагонист, связывающийся с молекулами PD-1-системы, представляет собой PDL1-связывающий антагонист.
57. Способ по п. 56, где PDL1-связывающий антагонист ингибирует связывание PDL1 с PD-1.
58. Способ по п. 56, где PDL1-связывающий антагонист ингибирует связывание PDL1 с B7-1.
59. Способ по п. 56, где PDL1-связывающий антагонист ингибирует связывание PDL1 с PD-1 и B7-1.
60. Способ по любому из пп. 56-59, где PDL1-связывающим антагонистом является анти-PDL1 антитело.
61. Способ по п. 60, где анти-PDL1 антителом является моноклональное антитело.
2
62. Способ по п. 60, где анти-PDL1 антителом является фрагмент антитела, выбранный из группы, состоящей из Fab-, Fabʹ-SH-, Fv-, scFv- и (Fabʹ)-фрагменов.
63. Способ по п. 60, где анти-PDL1 антителом является гуманизованное антитело или человеческое антитело.
64. Способ по п. 56, где PDL1-связывающий антагонист выбран из группы, состоящей из: YW243.55.S70, MPDL3280A, MDX-1105 и MEDI4736.
65. Способ по п. 60, где анти-PDL1 антитело содержит тяжелую цепь, включающую последовательность HVR-H1 GFTFSDSWIH (SEQ ID NO:1), последовательность HVR-H2 AWISPYGGSTYYADSVKG (SEQ ID NO:2) и последовательность HVR-H3 RHWPGGFDY (SEQ ID NO:3); и легкую цепь, включающую последовательность HVR-L1 RASQDVSTAVA (SEQ ID NO:4), последовательность HVR-L2 SASFLYS (SEQ ID NO:5) и последовательность HVR-L3 QQYLYHPAT (SEQ ID NO:6).
66. Способ по п. 60, где анти-PDL1 антитело содержит вариабельную область тяжелой цепи, включающую аминокислотную последовательность EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO:7) или EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWI SPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSSASTK (SEQ ID NO:8), и вариабельную область легкой цепи, включающую аминокислотную последовательность DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKR (SEQ ID NO:9).
67. Способ по любому из пп. 51, 60-63, 65 и 66, где антителом является человеческий IgG1, в котором Asn заменен на Ala в положении 297 в соответствии с нумерацией EU.
68. Способ по п. 45, где антагонистом, связывающимся с молекулами PD-1-системы, является PDL2-связывающий антагонист.
69. Способ по п. 68, где PDL2-связывающим антагонистом является антитело.
70. Способ по п. 68, где PDL2-связывающим антагонистом является иммуноадгезин.
71. Способ по любому из пп. 39-70, где OX40-связывающий агонист выбран из группы, состоящей из антитела-агониста против OX40, фрагмента антитела-агониста против OX40L, олигомерного рецептора OX40 и иммуноадгезина OX40.
72. Способ по п. 71, где OX40-связывающий агонист представляет собой антитело-агонист против OX40, который связывается с человеческим OX40.
73. Способ по п. 72, где антителом-агонистом против OX40 является MEDI6469, MEDI0562 или MEDI6383.
74. Способ по п. 72, где антителом-агонистом против OX40 является полноразмерное антитело IgG1.
75. Способ по любому из пп. 39-70, где OX40-связывающим агонистом является тримерный белок OX40L-Fc.
76. Способ по любому из пп. 39-70, где OX40-связывающим агонистом является фрагмент антитела-агониста против OX40L, содержащий один или более внеклеточных доменов OX40L.
77. Способ по любому из пп. 39-76, где раковым заболеванием является рак молочной железы, рак легких, рак яичника, рак желудка, рак мочевого пузыря, рак поджелудочной железы, рак эндометрия, рак толстой кишки, рак почек, рак пищевода, рак предстательной железы, рак прямой и ободочной кишки, глиобластома, нейробластома или гепатоцеллюлярная карцинома.
78. Способ по любому из пп. 39-77, где у индивидуума было диагностировано раковое заболевание.
79. Способ по любому из пп. 39-78, где лечение вызывает пролонгированный ответ у индивидуума после прекращения лечения.
80. Способ по любому из пп. 39-79, где OX40-связывающий агонист вводят до, во время или после введения антагониста, связывающегося с молекулами PD-1-системы.
81. Способ по любому из пп. 39-80, где индивидуумом является человек.
82. Способ по любому из пп. 1-81, где антагонист, связывающийся с молекулами PD-1-системы, и/или OX40-связывающий агонист вводят внутривенно, внутримышечно, подкожно, местно, перорально, трансдермально, внутрибрюшинно, интраорбитально, путем имплантации, путем ингаляции, интратекально, интравентрикулярно или интраназально.
83. Способ по любому из пп. 1-82, который также включает введение химиотерапевтического средства для лечения или замедления прогрессирования рака.
84. Применение антагониста, связывающегося с человеческими молекулами PD-1-системы, в целях приготовления лекарственного препарата для лечения или замедления прогрессирования рака у индивидуума, где указанный препарат включает антагонист, связывающийся с человеческими молекулами PD-1-системы и, необязательно, фармацевтически приемлемый носитель, и где лечение включает введение лекарственного препарата в комбинации с композицией, содержащей OX40-связывающий агонист и, необязательно, фармацевтически приемлемый носитель.
85. Применение OX40-связывающего агониста в целях приготовления лекарственного препарата для лечения или замедления прогрессирования рака у индивидуума, где указанный препарат включает OX40-связывающий агонист и, необязательно, фармацевтически приемлемый носитель, и где лечение включает введение лекарственного препарата в комбинации с композицией, содержащей антагонист, связывающийся с человеческими молекулами PD-1-системы, и, необязательно, фармацевтически приемлемый носитель.
86. Композиция, содержащая антагонист, связывающийся с человеческими молекулами PD-1-системы, и необязательно, фармацевтически приемлемый носитель, где указанная композиция может быть использована для лечения или замедления прогрессирования рака у индивидуума, где указанное лечение включает введение указанной композиции в комбинации со второй композицией, где вторая композиция содержит OX40-связывающий агонист и, необязательно, фармацевтически приемлемый носитель.
87. Композиция, содержащая OX40-связывающий агонист, и необязательно, фармацевтически приемлемый носитель, где указанная композиция может быть использована для лечения или замедления прогрессирования рака у индивидуума, где указанное лечение включает введение указанной композиции в комбинации со второй композицией, где вторая композиция содержит антагонист, связывающийся с человеческими молекулами PD-1-системы, и, необязательно, фармацевтически приемлемый носитель.
88. Набор, включающий лекарственный препарат, содержащий антагонист, связывающийся с молекулами PD-1-системы и, необязательно, фармацевтически приемлемый носитель, а также вкладыш в упаковку с инструкциями по введению лекарственного препарата в комбинации с композицией, содержащей OX40-связывающий агонист и, необязательно, фармацевтически приемлемый носитель, для лечения или замедления прогрессирования рака у индивидуума.
89. Набор, включающий первый лекарственный препарат, содержащий антагонист, связывающийся с молекулами PD-1-системы и, необязательно, фармацевтически приемлемый носитель, и второй лекарственный препарат, содержащий OX40-связывающий агонист и, необязательно, фармацевтически приемлемый носитель.
90. Набор по п. 89, где указанный набор также содержит вкладыш в упаковку с инструкциями по введению первого лекарственного препарата и второго лекарственного препарата для лечения или замедления прогрессирования рака у индивидуума.
91. Набор, включающий лекарственный препарат, содержащий OX40-связывающий агонист и, необязательно, фармацевтически приемлемый носитель, а также вкладыш в упаковку с инструкциями по введению лекарственного препарата в комбинации с композицией, содержащей антагонист, связывающийся с молекулами PD-1-системы, и, необязательно, фармацевтически приемлемый носитель, для лечения или замедления прогрессирования рака у индивидуума.