Синдром хронической усталости: подходы к диагностике и терапии

Инфекция и иммунитет 2011, Т. 1, № 3, с. 267-270

Оригинальные статьи

СИНДРОМ ХРОНИЧЕСКОЙ УСТАЛОСТИ: ПОДХОДЫ К ДИАГНОСТИКЕ И ТЕРАПИИ

Н.М. Калинина

ФГУЗ Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины им. А.М. Никифорова МЧС России, Санкт-Петербург

Резюме. В статье представлены данные о клинической симптоматике при синдроме хронической усталости (СХУ), некоторые механизмы иммунопатогенеза и собственные данные об иммунологических нарушениях у пациентов с СХУ

Ключевые слова: вирус Эпштейна—Барр, вирус герпеса 6 типа, иммунное воспаление, синдром хронической усталости.

CHRONIC FATIGUE SYNDROME: APPROACHES TO DIAGNOSTICS AND THERAPY

Kalinina N.M.

Abstract. The data on clinical symptoms in patients with chronic fatigue syndrome

Key words: chronic fatigue syndrome, immune inflammation, Epstain—Barr virus, Herpes virus 6.

Введение

Синдром хронической усталости, согласно CDC классификации, принятой в Атланте в 1994 году [7], характеризуется чувством беспричинной усталости в течение 6 и более месяцев, длительным немотивированным субфебрилитетом, головными болями, болями в мышцах, в суставах, нарушением сна, состоянием немотивированной депрессии. Пациенты отмечают нарушение кратковременной памяти и снижение способности концентрироваться, отмечаются когнитивные нарушения. Этих пациентов курируют специалисты различных специальностей и проводят дифференциальную диагностику с такими заболеваниями, как гипофункция щитовидной железы, диабет, обострения хронических заболеваний, диагностированных в прошлом, рассеянный склероз, болезнь Лайма (боррелиоз), с другими неврологическими заболеваниями, анемией, с отравлением тяжелыми металлами, хронической депрессией, системными заболеваниями соединительной ткани.

Во многих исследованиях уделяется значительное вниманию поиску персистирующей вирусной инфекции, в том числе вызванной

герпесвирусами [9]. Как известно группа гер-песвирусов многочисленна, а инфицирован-ность жителей некоторых европейских стран колеблется от 70 до 80% от общей численности населения [3]. Такой высокий уровень инфи-цированности связан с тем, что одним из путей передачи инфекции является воздушно-капельный путь. После инфицирования и проявлений острой инфекции вирусы сохраняются в естественных резервуарах макроорганизма, таких как слюнные железы, нервные ганглии, печень и т.д. [3].

Значительно количество работ посвящено роли герпес вирусов (вируса Эпштейна—Барр и вируса герпеса 6 типа) в возникновении синдрома хронической усталости в случае их длительной персистенции в организме хозяина. Так в работе Glaser R. et al. [2] было доказано, что вирус Эпштейна—Барр продуцирует фермент — дезоксиуридинтрифосфатнуклеотидгидролазу (dUTPase), под воздействием которой активируется продукция TNFa, IL-1ß, IL-6, IL-8, IL-10. Так как продукция провоспалительных цито-кинов по сравнению с противовоспалительными повышается достоверно больше, то наблюдается постоянное повышение температуры, снижается вес и физическая активность, что

поступила в редакцию 30.04.2011 Адрес для переписки:

принята к печати 05.05.2011 Калинина Наталия Михайловна, 194044, Санкт-Петербург, ул. Акад.

д.м.н., профессор, зав лабораторией Лебедева, 4/2, ФГУЗ «Всероссийский

иммунологии ФГУЗ «Всероссийский центр экстренной и радиационной

центр экстренной и радиационной медицины имени А.М. Никифорова»

медицины имени А.М. Никифорова» МЧС России.

МЧС России Тел.: 8 911 992-65-61 (моб.).

© Калинина Н.М., 2011 E-mail: kalinina@arcerm.spb.ru

с одной стороны характерно для гиперпродукции провоспалительных цитокинов, а с другой стороны характеризуют синдром хронической усталости. В работе Xiong et al. [10] в качестве эффекторного механизма предлагается мембранный белок вируса Эпштейна—Барр LMP-1 (latent membrane protein-1), который через активацию ядерного фактора NF-кв стимулирует продукцию провоспалительных цитокинов (IL-8, MCP1, IL-6, IL-1a, IL-10) и, как следствие, происходит экспрессия адгезионных молекул на эндотелии мелких сосудов и поддерживается воспаление. Еще одним механизмом повреждения мелких сосудов и поддержания в них воспаления, то есть проявлений васкулита, является, по мнению Xiong et al. [10], повреждающее действие на эндотелий сосудов Эпштейна—Барр антиген-специфических цитотоксических клеток (NK, NKT, T-киллеров).

Уточнение причин возникновения синдрома хронической усталости и иммунологических механизмов его поддержания было целью настоящего исследования.

Материалы и методы

В течение последних 2-х лет за консультацией к клиническому иммунологу обратились 34 пациента (20 женщин и 14 мужчин) с жалобами на субфебрилитет неясной этиологии, чувство постоянной усталости в течение полугода и более, нарушение сна, памяти, концентрации, посто-

янное плохое настроение, боли в мышцах (как будто после длительных физических нагрузок).

Средний возраст в группе женщин составил 36,3±5,4 лет, в группе мужчин 41,6±3,4 года. До посещения иммунолога пациенты были обследованы у разных специалистов, были исключены аутоиммунный тиреоидит, диабет [8], обострения хронических заболеваний, диагностированных в прошлом, рассеянный склероз, другие неврологические и психические заболевания, системные заболевания соединительной ткани. Опухоли также были исключены. Длительность выше описанных клинических проявлений была от 6 месяцев до полутора лет. Большинство пациентов неоднократно получали симптоматическую терапию, в том числе и курсы иммуномодуляторов. Контрольную группу составили 121 практически здоровых лиц, сопоставимых по возрасту и полу и не страдающих синдромом хронической усталости.

Результаты исследования

При исследовании параметров иммунитета у обследованных лиц были выявлены следующие общие особенности. Клетки, обладающие цитотоксическим потенциалом, были достоверно снижены в периферической крови. СВ3+СВ8+ составляли 270+32 у обследованных пациентов, в контрольной группе 480+46; СВ3-(СВ16+СВ56+) определялись на уровне 130+22

ТАБЛИЦА 1. СТРУКТУРА ЖАЛОБ В ГРУППАХ ОБСЛЕДОВАННЫХ ПАЦИЕНТОВ

Клинические проявления Группы

Женщины n = 20 Мужчины n = 14

Нарушения сна 85,0 14,2

Нарушение кратковременной памяти и возможности сконцентрироваться 65,0 35,7

Чувство постоянной беспричинной усталости в течение 6 и более месяцев 100 100

Депрессия 65,0 28,6

Длительный субфебрилитет (37,2-37,4°С) 85,0 50,0

Головные боли, боли в мышцах, боли в суставах 70,0 28,6

Цитокины Спонтанная продукция МНПК Индуцированная продукция МНПК Уровень в сыворотке

Пациенты Контроль Пациенты Контроль Пациенты Контроль

TNFa 84±15* 36±9 900±50 1200±145 60±14 32±10

IL-1 в 72±12 38±18 1100± 135 1459±210 58±10 38±16

IFNy 89±17* 31±6 1300±200* 2100±300 48±9 28±7

IL-6 120±21* 46±13 1400±180 1950±240 70±16 50±14

IL-8 205±30* 28±11 2400±450 1780±320 180±20* 28±9

IL-10 45±12* 9±4 380±90* 894±95 75±12* 16±7

Примечание: * Р < 0,05 по сравнению с контрольной группой.

ТАБЛИЦА 2. СПОНТАННАЯ И ИНДУЦИРОВАННАЯ ПРОДУКЦИЯ ЦИТОКИНОВ МОНОНУКЛЕАРАМИ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ КРОВИ

2011, Т. 1, № 3

Синдром хронической усталости

у обследованных пациентов; в контрольной группе 320+40 клеток в 1 мкл. Такое снижение числа клеток с цитотоксической активностью способствует снижению противовирусной защиты и характерно для СХУ [5]. Подтверждением нарушения противовирусной защиты явилась частичная блокада продукции интерферона альфа, которая была оценена in vitro в ответ на индукцию вирусом болезни Ньюкасла. Продукция IFNa мононуклеарами периферической крови пациентов с СХУ не превышала 82+10 пг/ мл, в то время как в группе контроля она составляла 160+28 пг/мл

При оценке продукции про- и противовоспалительных цитокинов в группе обследованных пациентов были выявлены нарушения, которые характерны для синдрома хронической усталости [1, 4, 6]. Данные изучения представлены в табл. 2.

Как видно из данных табл. 2, у пациентов с СХУ была повышена спонтанная продукция провоспалительных цитокинов и их уровень в сыворотке, и снижена индуцированная продукция в ответ на индукторы, что характерно для длительного иммунного воспаления. Спонтанная продукция противовоспалительного цитокина IL-10, и их уровень в сыворотке крови также были повышены, но недостаточно, чтобы подавить продукцию провоспалитель-ных цитокинов. Индуцированная продукция IL-10 в ответ на индуктор ввиду длительности процесса также была снижена.

С целью подтверждения этиологии синдрома хронической усталости и доказательства участия в патогенезе формирования патологии представителей семейства герпесвирусов было проведено исследование образцов сыворотки крови на наличие специфических антител и слюны на наличие ДНК вирусов. Результаты обследования представлены в табл. 3.

Таким образом, результаты определения специфических антител и ДНК семейства гер-песвирусов показали, что у обследованных больных вирусы Эпштейна—Барр и ННУ-6 типа выявлялись максимально часто. Полученные результаты подтверждают данные, представленные в специальной литературе. Назначение противовирусной терапии в сочетании иммунотропной терапией, направленных на восстановление функции и числа клеток с цитотоксической активностью, и нормализующих продукцию провоспали-тельных цитокинов, способствовала улучшению состояния пациентов (была назначена терапия валтрексом по схеме 500 мг 2 раза в день в течение 10 дней и одновременно — препарат имунорикс по 1 дозе 2 раза в день в течение 6 недель).

Повторное клинико-лабораторное обследование было осуществлено через 3—4 месяца от начала терапии (пациенты активно вызывались на повторную консультацию). Были выявлены следующие клинические результаты (табл. 4).

ТАБЛИЦА 3. ЧАСТОТА ВЫЯВЛЕНИЯ СПЕЦИФИЧЕСКИХ АНТИТЕЛ В ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ КРОВИ И ОПРЕДЕЛЕНИЯ ДНК РАЗЛИЧНЫХ ГЕРПЕСВИРУСОВ В СЛЮНЕ

Вирусы Женщины n = 20 Мужчины n = 14

ДНК+ в слюне Специфические IgG в крови ДНК+ в слюне Специфические IgG в крови

Herpes simplex 25,0 65,0 21,4 57,1

CMV 15,0 20,0 21,4 28,6

EBV 75,0 95,0 78,6 85,7

HHV-6 60,0 н.д. 57,1 н.д.

Клинические проявления при консультации Женщины, n = 20 Мужчины, n = 14

Первичной Повторной Первичной Повторной

Нарушение сна 85,0 35,0 14,3 7,2

Нарушение кратковременной памяти и способности сконцентрироваться 65,0 45,0 35,7 14,3

Чувство беспричинной усталости 100,0 45,0 100,0 21,4

Депрессия 65,0 30,0 28,6 7,1

Длительный субфебрилитет 85,0 25,0 50,0 14,3

Головные боли, боли в мышцах суставах 70,0 10,0 28,6 7,1

ТАБЛИЦА 4. СТРУКТУРА ЖАЛОБ (В %) В ГРУППАХ ПАЦИЕНТОВ, ОБСЛЕДОВАННЫХ ПОВТОРНО НА ФОНЕ ПРОВОДИМОЙ КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ

ТАБЛИЦА 5. ЧАСТОТА ВЫЯВЛЕНИЯ ДНК РАЗЛИЧНЫХ ГЕРПЕСВИРУСОВ В СЛЮНЕ

Женщины n = 20 Мужчины n = 14

Вирусы ДНК+ в слюне ДНК+ в слюне после ДНК+ в слюне ДНК+ в слюне после

до терапии терапии до терапии терапии

Herpes simplex 25,0 15,0 21,4 7,1

CMV 15,0 10,0 21,4 0

EBV 75,0 35,0 78,6 28,5

HHV-6 60,0 20,0 57,1 21,4

Данные ПЦР по выявлению ДНК вирусов в слюне также претерпели положительные изменения — число лиц с наличием положительных результатов ПЦР снизилось (табл. 5).

Выборочные повторные исследования параметров иммунитета (у 11 пациентов) выявили повышение числа Т-киллеров и натуральных киллеров по сравнению с исходными данными, отмечалось увеличение продукции IFNa в ответ на стандартный вирус. Спонтанная продукция провоспалительных цитокинов снизилась, также как и уровень в сыворотке крови, а индуцированная продукция, отражающая функциональную активность клеток-продуцентов, повысилась и достигла референтных значений.

Таким образом, синдром хронической усталости может быть охарактеризован как синдром нарушения регуляции антистрессовых систем, в реализации которого иммунные нарушения играют одну из главных ролей. Снижение численности и функции клеток-эффекторов, гиперпродукция провоспалительных цитокинов с нарушением баланса между продукцией про-и противовоспалительных цитокинов определяет симптоматику у пациентов с СХУ и подходы к терапии.

Список литературы

1. Cameron B., Hirschberg D.L., Rosenberg-Hassan Y., Ablashi D., Lloyd A.R. Serum cytokine levels in postinfective fatigue syndrome // Clin. Infect. Dis. — 2010. — Vol. 50. — P. 278-279.

2. Glaser R., Padgett D.A., Litsky M.L., Baiocchi R.A., Yang E.V., Chen M., Yeh P.E., Klimas N.G., Marshall G.D., Whiteside T., Herberman R., Kiecolt-

Glaser J., Williams M.V. Stress-associated changes in the steady-state expression of latent Epstein-Barr virus: implications // Brain Behav. Immunol. — 2005. — Vol. 19, N 2. — P. 91-103.

3. Kondo K. Human herpesvirus latency and fatigue // Uirusu. — 2005. — Vol 55, N 1. — P. 9-17.

4. Lakhan S.E.,Kirchgessner A. Gut inflammation in chronic fatigue syndrome // Nutrition&Metabolism. — 2010. — N 7. — P. 79-88.

5. Lorusso L., Mikhaylova S.V., Capelli E., Ferrari D., Ngonga G.K., Ricevuti G. Immunological aspects of chronic fatigue syndrome // Autoimmun. Rev. — 2009. — Vol. 8, Iss. 4. — P. 287-291.

6. Masuda A., Nozoe S.-I., Matsuyama T., Tanaka H. Psychobehavioral and immunological characteristics of adult people with chronic fatigue and patients with chronic fatigue syndrome // Psychosom. Med. — 1994. — N 56. — P. 512-518.

7. Pizzigallo E., Racciatti D., Gorgoretti V. EBV chronic infections // Mediterr. J. Hematol. Infect. Dis. — 2010, Vol. 2, N 1. — 19 p.

8. Silverman M.N., Heim C.M., Nater U.M, Marques A.H., Sternberg E.M. Neuroendocrine and Immune contributors to fatigue // PM&R. — 2010. — Vol. 2, Iss. 5. — P. 338-346.

9. Wallace II H.L., Natelson B., Gause W., Hay J. Human herpesviruses in chronic fatigue syndrome // Clinical and diagnostic laboratory immunology. — 1999. — N 3. — P. 216-223.

10. Xiong A., Clarke-Katzenberg R.H., Valenzuela G., Izumi K.M., Millan M.T. Epstein-Barr virus latent membrane protein1 activates nuclear factor-kappa B in human endothelial cells and inhibits apoptosis // Transplantation. — 2004. — Vol. 78, Iss. 1. — P. 41-49.