СПОСОБ КОМБИНИРОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ НЕМЕЛКОКЛЕТОЧНОГО РАКА ЛЕГКОГО II И III СТАДИИ
METHOD OF COMBINED TREATMENT OF NON-SMALL CELL LUNG CANCER OF II AND III STAGE

Изобретение относится к области медицины, конкретно к онкологии, и касается способов комбинированного лечения немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) II и III стадии.
В настоящее время известны различные способы комбинированного лечения немелкоклеточного рака легкого II и III стадии, включающие сочетание хирургического и лекарственного видов противоопухолевого воздействия [1, 2, 3]. В последнее десятилетие при комбинированном лечении немелкоклеточного рака легкого II и III стадии используется метод неоадъювантной химиотерапии (НАХТ) и адъювантной химиотерапии (АХТ) [4, 5]. Основной задачей сочетания хирургического метода и различных схем и режимов химиотерапии является улучшение результатов лечения за счет системного воздействия препаратов на формирующиеся или уже сформировавшиеся, но не проявляющиеся клинически метастазы [1, 6]. Целями неоадьювантной химиотерапии являются: - уменьшение массы опухоли, - эрадикация микрометастазов, - повышение абластичности операции и резектабельности опухоли, - снижение процента локальных рецидивов и отдаленных метастазов, а также увеличение безрецидивной и общей выживаемости [1, 2, 5].
Применение неоадъювантной химиотерапии позволяет уменьшить число местных рецидивов [2, 4, 7]. Особенностью неоадьювантной химиотерапии является ее курсовая краткосрочность, а дозовые режимы не должны быть токсичны, чтобы не помешать выполнению хирургического этапа лечения. Кроме того при наличии эффекта от проведенной НАХТ возможно продолжение используемой схемы химиотерапии и в адъювантном режиме. К трудностям метода в случае развития осложнений после химиотерапии относят временное увеличение интервала перед проведением хирургического вмешательства. По данным литературы полноценным и рациональным является проведение курсов химиотерапии в количестве 5-6, что
невозможно в предоперационном периоде, вследствие большого количества осложнений и выраженной токсичности [2, 8].
Целью адъювантной химиотерапии является эрадикация или длительное подавление микрометастазав рака легкого после удаления первичной опухоли. С помощью сочетания неоадъювантной и адъювантной химиотерапии увеличивается общая и безрецидивная выживаемость больных раком легкого [1, 2, 3].
Для повышения эффективности лечения НМРЛ II и III стадии без использования лучевой терапии и увеличения доз препаратов применяется химиотерапия до хирургического лечения и после него [2].
2
Наиболее близким к предлагаемому способу комбинированного лечения немелкоклеточного рака легкого II и III стадии является способ, выбранный за прототип, включающий в себя неоадьювантную химиотерапию (паклитаксел/карбоплатин) с последующей радикальной операцией с интраоперационной лучевой терапией (ИОЛТ) в дозе 15 Гр. По предложенному ранее способу неоадъювантная химиотерапия проводилась по схеме паклитаксел 175 мг/м внутривенно в виде одночасовой инфузии в 1 день и карбоплатин по AUC 6 внутривенно капельно в 1 день. После проведения курсов химиотерапии выполнялась радикальная операция с ИОЛТ (прототип) [7]. Общим в прототипе и предлагаемом способе комбинированного лечения является использование неоадъювантной химиотерапии с включением 2-х цитостатиков, одним из которых является карбоплатин в дозе по AUC 6, вводимый внутривенно капельно. Проводилось 2 курса с межкурсовым интервалом в 3 недели, затем больным раком легкого выполнялась радикальная операция с ИОЛТ в дозе 15 Гр. Использование ИОЛТ позволяет уменьшить число местных и улучшить отдаленные результаты лечения [7]. Однако использование ИОЛТ при лечении НМРЛ имеет существенный недостаток, связанный с невозможностью контроля над не распознанными на момент операции, но существующими отдаленными микрометастазами [6, 7]. При проведении ИОЛТ отмечено увеличение количества развившихся пульмонитов и кардиосклероза [9].
Недостатками режима паклитаксел/карбоплатин являются - однодневная схема (высокие дозы однократно), необходимость использования больших доз дексаметазона в качестве премедикации перед введением паклитаксела, и развитие таких побочных эффектов и осложнений, как - развитие острая надпочечниковая недостаточность, остеопороз, миалгии и артралгий. При данном режиме химиотерапии необходимым являлось использование нестероидных анальгетиков для уменьшения болевого синдрома (артралгии/миалгии), что требовало проведение профилактики язвенной болезни желудка. К недостаткам данного способа можно отнести и выраженные постлучевые осложнения при ИОЛТ (развитие эзофагитов в 71% случаев), а также неудовлетворительные показатели выживаемости (медиана выживаемости составила 55 недель, 2-летняя выживаемость - 53%) [6, 7, 9]. В связи с этим в настоящее время в программы комбинированного лечения больных немелкоклеточным раком легкого II и III стадии с целью улучшения отдаленных результатов лечения включается химиотерапия в неоадъювантной и адъювантном режиме.
Новая техническая задача - повышение эффективности лечения за счет снижения осложнений химиотерапии, а также увеличения выживаемости больных.
2
2
Для решения поставленной задачи в способе комбинированного лечения немелкоклеточного рака легкого II и III стадии, включающем 2 курса неоадъювантной химиотерапии с помощью внутривенного введения фармацевтического комплекса, включающего карбоплатин и последующее радикальное хирургическое вмешательство, неоадъювантную химиотерапию проводят путем внутривенного введения винорельбина в дозе 25 мг/м на 1 и 8 дни цикла, во 2 день, через 20 часов после введения винорельбина внутривенно капельно вводят карбоплатин в дозе по AUC 6, при этом интервал между курсами химиотерапии составляет 20 дней, дополнительно в послеоперационном периоде на 14 сутки проводят адъювантную химиотерапию, путем внутривенного капельного введения винорельбина в дозе 25 мг/м на 1 и 8 дни цикла, во 2 день, через 20 часов после введения винорельбина внутривенно капельно вводят карбоплатин в дозе по AUC 6, интервал между курсами химиотерапии составляет 20 дней, количество курсов 3-4.
2
Изобретение соответствует критерию «новизна», т.к. при лечении рака легкого не использовалось введение винорельбина на 1 и 8 дни в дозе 25 мг/м и на 2-е сутки через 20 часов - карбоплатина по AUC 6 в неоадъювантном и адъювантном режимах в сочетании с радикальной операцией в предлагаемой последовательности.
Изобретение соответствует критерию «изобретательский уровень», т.к. оно явным образом не следует для специалиста из уровня техники.
Изобретение соответствует критерию «промышленно применимо», т.к. оно может использоваться в клинической практике для лечения больных немелкоклеточным раком легкого II и III стадии.
2
2
Способ осуществляют следующим образом: на первом этапе проводят 2 курса неоадъювантной химиотерапии, путем внутривенного введения винорельбина в дозе 25 мг/м на 1 и 8 дни цикла, во 2 день, через 20 часов после введения винорельбина внутривенно капельно вводят карбоплатин в дозе по AUC 6, интервал между курсами химиотерапии составляет 20 дней. Вторым этапом после 2-х курсов химиотерапии выполняют радикальную операцию в объеме пневмонэктомии или лобэктомии. Третьим этапом в послеоперационном периоде на 14 сутки проводят адъювантную химиотерапию путем внутривенного капельного введения винорельбина в дозе 25 мг/м на 1 и 8 дни цикла; во 2 день, через 20 часов после введения винорельбина внутривенно капельно вводят карбоплатин в дозе по AUC 6, в количестве 3-4 курсов, интервал между курсами составляет 20 дней.
Обоснование способа: на протяжении последних десятилетий рак легкого остается лидером онкологической заболеваемости и смертности. Результаты хирургического лечения при II и III стадии остаются неудовлетворительными, а используемая ИОЛТ не дает существенного прироста общей и безрецидивной выживаемости больных [1, 3, 6]. Винорельбин (навельбин - регистрационный номер - Р №003822/01 - 27.12.2004) обладает противоопухолевым действием, нарушая полимеризацию тубулина в процессе клеточного митоза, блокирует митоз в фазе G2 и вызывает разрушение клеток в интерфазе или при последующем митозе, что позволяет использовать его в качестве цитостатика. Карбоплатин (Карбоплатин-ЛЭНС - регистрационный номер Р №000023/01-2000 от 21.07.2000) - неорганическое комплексное соединение, содержащее платину. Основной механизм действия данного препарата обусловлен связыванием ДНК, с образованием внутриспиральных сшивок, изменяющих структуру ДНК и подавляющих ее синтез [2].
Взаимодействие винорельбина и карбоплатина основано на повреждении специфических участков ДНК, вследствие влияния на митотические трубочки. После внутривенного введения препараты хорошо проникают в ткани и задерживаются в них длительное время. Концентрация в легких превышает в 300 раз концентрацию в плазме и образуются метаболиты, которые сохраняют противоопухолевую активность [2, 10, 11, 12].
Применение винорельбина в сочетании с карбоплатином способствует усиленным подавлением синтеза ДНК, оказывая сочетанную противоопухолевую активность, не увеличивая при этом побочные эффекты препаратов, такие как нефротоксичность и артралгии/миалгии. В отличие от предлагаемых схем введения винорельбина, а именно внутривенное введение на 1, 8 и 15 сутки сопровождается появлением побочных реакций и осложнений - гранулоцитопении и нейротоксичность с увеличением количества циклов [2, 5, 11]. Данный метод введения неприменим в предоперационном периоде, учитывая угрозу тяжелых осложнений. Поэтому предлагаемый способ двухкратного введения винорельбина на 1 и 8 сутки через 20 часов до введения карбоплатина на 2 сутки не увеличивает побочные эффекты и не влияет существенным образом на эффективность противоопухолевого лечения. Все это делает возможным использование данного способа лечения у больных немелкоклеточным раком легкого II и III стадии в предоперационном периоде в количестве 2 курсов, и послеоперационном периоде в количестве 3-4 курсов, не снижая эффективность лечения и не увеличивая послеоперационные осложнения. Изменение режима введения препаратов и дробление доз в схеме винорельбин/карбоплатин оказывает желаемый эффект - повышается количество общей эффективности лечения с уменьшением количества случаев стабилизации и прогрессирования процесса в отличие от схемы паклитаксел/карбоплатин в предоперационном периоде. Хирургическое вмешательство, по предложенному способу, проводится в оптимальных условиях в случаях регрессии опухоли и при этом снижается количество осложнений. В большинстве предложенных схем химиотерапии немелкоклеточного рака легкого II и III стадии используется цисплатин, который оказывает выраженное нефротоксическое действие. Этот факт ставит под вопрос проведение курсов химиотерапии в пред- и послеоперационном периодах, а также и увеличения количества курсов до достижения достаточного противоопухолевого эффекта [2, 5, 10]. Предложено заменить цисплатин на карбоплатин, так как нефротоксичность карбоплатина минимальна, что позволяет использовать его совместно с винорельбином в предоперационном режиме с хорошей непосредственной эффективностью и переносимостью.
Применение в схемах комбинированного лечения паклитаксела наглядно показало развитие ряда осложнений, как артралгии/миалгии, требующих проведение премедикации глюкортикоидами перед введением паклитаксела и стало быть терапии сопровождения - Н-2 блокаторами из-за опасности эрозивно-язвенных осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта [2, 5]. Использование премедикации глюкокортикоидами способствует снижению артралгий и миалгий, но увеличивает осложнения эрозивно-язвенного характера в желудочно-кишечном тракте, что недопустимо в предоперационном периоде и отдаляет сроки проведения радикальной операции [7].
Сочетание в схеме комбинированного лечения немелкоклеточного рака легкого II и III стадии винорельбина и карбоплатина приводит к усилению повреждающего действия на опухолевые клетки без существенных побочных эффектов со стороны основных органов и систем (сердечно-сосудистой, мочевыделительной, нервной и органов желудочно-кишечного тракта) [2, 5, 9].
2
Режим введения винорельбина и карбоплатина, предложенный нами на основании данных фармаконетики и фармакодинамики (двухкратное за курс на 1 и 8 день цикла внутривенное капельное введение в дозе 25 мг/м за 20 часов до введения карбоплатина в количестве 2 курсов до операции и 3-4 курсов после операции), позволяет добиться максимальной концентрации препаратов в опухоли и легочной ткани, при этом значительно уменьшается риск развития побочных эффектов и послеоперационных осложнений [12]. Использование винорельбина/карбоплатина в послеоперационном периоде (в аналогичных рекомендуемых нами дозах, и режиме введения) позволяет довести общее количество курсов до 5-6, что повышает общую выживаемость пациентов.
Использование винорельбина и карбоплатина в предоперационном периоде в количестве 2 курсов позволяет более эффективно применять с хорошей эффективностью, без развития осложнений и токсичности в предоперационном периоде, не увеличивая интервал перед проведением операции.
Применение данной схемы в послеоперационном периоде в количестве 3-4 курсов позволяет провести полноценное лечение и увеличить общую и безрецидивную выживаемость.
Пример 1
Больной К., 42 лет, поступил в отделение 29.01.2009 г. с диагнозом: Центральный cr промежуточного бронха справа с переходом на н/долевой (гистология №972-73 к/09 от 23.01.2009 г.: Низко-дифференцированный плоскоклеточный рак с тенденцией к ороговению). Ст.III AT4N1М0. По результатам обследования: фибробронхоскопия (18.01.2009) - промежуточный бронх полностью обтурирует опухоль, которая распространяется на нижнедолевой. По данным компьютерной томографии (30.01.2009) - в проекции промежуточного и нижнедолевого бронха справа располагается объемное образование 45×42×34 мм, неоднородной структуры с нечеткими контурами, просветы бронхов не дифференцируются, промежуточный значительно сужен; объемное образование вплотную прилежит и прорастает устье верхней и нижней легочных вен, нижнедолевую ветвь легочной артерии, заднюю стенку левого предсердия.
Первым этапом комбинированного лечения больному проведен 1 курс неоадъювантной химиотерапии путем внутривенного введения винорельбина в дозе 50 мг на 1 и 8 дни цикла (30.01.2009 и 05.02.2009) в 13.00, во 2 день, через 20 часов после введения винорельбина внутривенно капельно в 09.00 вводился карбоплатин в дозе по 700 мг (31.01.2009). Интервал между курсами химиотерапии составил 20 дней. Второй курс химиотерапии проведен в прежних дозах в аналогичном временном периоде (с 26.02.2009 по 05.03.2009). При комплексном исследовании по данным бронхоскопии и спиральной компьютерной томографии - эффект химиотерапии расценен как стабилизация процесса. Осложнений при проведении химиотерапии не наблюдалось, что позволило вторым этапом после 2-х курсов химиотерапии выполнить 25.03.2009 радикальную операцию в объеме расширенной пневмонэктомии справа с резекцией левого предсердия и диафрагмы. Ближайший послеоперационный период протекал без особенностей, швы сняты на 12 сутки после операции. Осложнений не наблюдалось. По результатам гистологического исследования после проведения 2-х курсов неоадъювантной химиотерапии по гистологическому исследованию - установлена II степень лекарственного патоморфоза. После операции на 14 сутки третьим этапом (07.04.2009) проведен 1 курс адъювантной химиотерапии путем внутривенного капельного введения винорельбина в дозе 50 мг на 1 и 8 дни цикла (07.04.2009, 14.04.2009) в 13.00. Во 2 день, через 20 часов после введения винорельбина в 09.00 часов, внутривенно капельно вводился карбоплатин в дозе 700 мг (08.04.2009). Интервал между курсами химиотерапии составил 20 дней. С 04.05.2009 по 11.05.2009 проведен 2 курс адъювантной химиотерапии по схеме винорельбин/карбоплатин в прежних дозах и временных интервалах. С 01.06.2009 по 08.06.2009 проведен 3 курс адъювантной химиотерапии по схеме винорельбин/карбоплатин в прежнем режиме и дозах. Таким образом, комбинированное лечение с включением неоадъювантной химиотерапии, радикальной операции и адъювантной химиотерапии было закончено 08.06.2009 г. Курсы неоадъювантной и адъювантной химиотерапии пациент перенес удовлетворительно, осложнений не наблюдалось, что позволило провести полный комплекс лечебных мероприятий в запланированные сроки. Хирургический этап комбинированного лечения проведен также в запланированные сроки.
Больной выписан из клиник в удовлетворительном состоянии. В последующем больной наблюдался в контрольные сроки через 1 месяц, 3 месяца, 6, 12 и 18 месяцев. Данные за прогрессирование заболевания, рецидив опухоли, отдаленное метастазирование не получены.
Пример 2
Больной Б., 59 лет, поступил в отделение 25.05.2009 г. с диагнозом: Центральный рак верхнедолевого бронха справа с метастазами в лимфатические узлы корня легкого (гистология №10709-13/09 плоскоклеточный рак умеренной степени дифференцировки с участками ороговения) Ст.IIB T2N1M0.
По результатам обследования: фибробронхоскопия (26.05.2009) - в третьем сегментарном бронхе справа определяется бугристая опухоль, полностью обтурирующая просвет бронха. По данным компьютерной томографии (25.05.2009) - справа определяется опухоль третьего сегментарного бронха с наличием ателектаза и гиповентиляции. В корне легкого определяется множество лимфатических узлов от 5 до 12 мм в диаметре.
Первым этапом комбинированного лечения больному проведен один курс неоадъювантной химиотерапии путем внутривенного введения винорельбина в дозе 45 мг на 1 и 8 дни цикла (27.05.2009 и 03.06.2009), в 14.00 часов. Во 2 день, через 20 часов, после введения винорельбина в 10.00 утра внутривенно капельно вводился карбоплатин в дозе 650 мг (28.05.2009). Интервал между курсами химиотерапии составил 20 дней. Второй курс неоадъювантной химиотерапии проведен в прежних дозах (с 24.06.2009 по 01.07.2009). При комплексном исследовании по данным бронхоскопии и спиральной компьютерной томографии - эффект после 2-х курсов химиотерапии расценен как частичная регрессия процесса. Осложнений при проведении химиотерапии не наблюдалось, что позволило вторым этапом после 2 курсов химиотерапии выполнить 22.07.2009 радикальную операцию в объеме верхней лобэктомии справа. Ближайший послеоперационный период протекал без особенностей, швы сняты на 11 сутки после операции. Осложнений не наблюдалось. По результатам гистологического исследования после проведения 2-х курсов предоперационной химиотерапии - установлена IV степень лекарственного патоморфоза, что соответствует полной морфологической регрессии опухолевого процесса.
После операции на 14 сутки третьим этапом (05.08.2009) проведен один курс адъювантной химиотерапии путем внутривенного капельного введения винорельбина в дозе 45 мг на 1 и 8 дни цикла (05.08.2009, 12.08.2009) в 14.00. Во 2 день, через 20 часов после введения винорельбина внутривенно капельно в 10.00 вводился карбоплатин в дозе 650 мг (06.08.2009). Интервал между курсами химиотерапии составил 20 дней. С 02.09.2009 по 09.09.2009 проведен второй курс адъювантной химиотерапии по схеме винорельбин/карбоплатин в прежних дозах и временных интервалах. С 30.09.2009 по 07.10.2009 проведен третий курс адъювантной химиотерапии по схеме винорельбин/карбоплатин в прежнем режиме и дозах. Таким образом, комбинированное лечение с включением неоадъювантной химиотерапии, радикальной операции и адъювантной химиотерапией было закончено 07.10.2009 г. Курсы неоадъювантной и адъювантной химиотерапии пациент перенес удовлетворительно, осложнений не наблюдалось, что позволило провести полный комплекс лечения в запланированные сроки.
Больной выписан из клиник в удовлетворительном состоянии. В последующем больной наблюдался в контрольные сроки через 1 месяц, 3 месяца, 6 и 12 месяцев. Данные за прогрессирование заболевания, рецидив не получены.
Предлагаемым способом пролечено 10 больных раком легкого II и III стадии, из них 8 мужчин и 2 женщины. На первом этапе проведено 2 курса неоадъювантной химиотерапии. Объективный эффект от химиотерапии составил: полная регрессия - 2 больных, частичная регрессия - 2 больных, стабилизация процесса - 5, прогрессирование выявлено у 1 больного. Из осложнений отмечена лишь лейкопения I степени у 2 пациентов, которая не потребовала медикаментозной коррекции и увеличения интервала перед операцией.
На втором этапе была выполнена радикальная операция (7 больным пульмонэктомии и 3 больным лобэктомии). Существенных послеоперационных осложнений выявлено не было, за исключением одного больного, у которого рана зажила вторичным натяжением до 14 суток после операции. На третьем этапе всем пациентам проведена адъювантная химиотерапия по схеме винорельбин/карбоплатин (3 курса).
Расчетные показатели общей и безрецидивной выживаемости больных, пролеченных по предлагаемому способу, составили 45,8±4,1% и 41,3±3,8% соответственно, относительно отдаленных результатов прототипа - общая и безрецидивная выживаемость - 42,9±4,3% и 39,5±4,7%, соответственно (p≥0,05).
Таким образом, предлагаемая схема лечения подобрана экспериментальным и клиническим путем. Как показали клинические исследования, использование данной схемы лечения позволяет достичь нового технического результата, а именно повысить эффективность лечения немелкоклеточного рака легкого - II и III стадии, сократить количество осложнений при комбинированном лечении и увеличить выживаемость больных за счет снижения осложнений химиотерапии путем изменения режима введения препаратов - дробления доз и увеличения количества курсов.
Источники информации
1. Давыдов М.И., Полоцкий Б.Е. «Современные принципы выбора лечебной тактики и возможности хирургического лечения немелкоклеточного рака легкого» сборник - Новое в терапии рака легкого, Москва, 2003 г.
2. Переводчикова Н.И. Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний. - 2-е изд., доп. - М.: Практическая медицина, 2005. - 704.
3. Трахтенберг А.Х., Чиссов В.И. Клиническая онкопульмонология. - М.: Медицина, 2000. - 599 с.
4. Горбунова В.А, Маренич А.Ф. Современные противоопухолевые препараты в лечении немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) III-IV стадии. В сб.: «Новое в терапии рака легкого» под ред. Проф. Н.И.Переводчиковой, Москва, 2003, с.81-117.
5. Горбунова В.А., Маренич А. Ф., Михина З.П., Извекова О.В. Консервативное лечение рака легкого. // Издательство «Литтерра», Москва 2005, с.127.
6. Дарьялова С.Л., Бойко А.В., Черниченко А.В. Современные возможности лучевой терапии злокачественных опухолей. // Рос. онкол. журн. - 2000. - №1. - С.48-55.
7. Добродеев А.Ю., Завьялов А.А., Тузиков С.А., Миллер С. В., Полищук Т.В. «Способ комбинированного лечения немелкоклеточного рака легкого III стадии», патент на изобретение №2340336, зарегистрирован 10.12.2008.
8. Kelly K., Crowley J., Bunn P.A. et al. Randomized Phase III Trial of Paclitaxel Plus Carboplatin Versus Vinorelbine Plus Cisplatin in the Treatment of Patients With Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer: A Southwest Oncology Group Trial. J. Clin. Oncol. 2001, 19: 3210-3218.
9. Назарова Л.С. «Кардиореспираторные нарушения у больных раком легкого на этапах комбинированного лечения». // автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук, 14.00.03 - внутренние болезни, 2008.
10. Nagashima S., Nakamura Y., Kasai Т., et al. Phase I study of vinorelbine and weekly irinotecan as first line chemotherapy in patients with advanced non-small cell lung cancer. Proc. ASCO, 2003, v.22, 698, N 2808.
11. Tsao A., Kirn E.S., Nazario A., et al. Phase II study of vinorelbine and docetaxel in the treatment of advanced non-small cell lung cancer as front line and second line therapy. Proc. ASCO, 2003, v.22, 691, N 2779.
12. Winton T. et al. Phase III randomized trial or adjuvant vinorelbine and cisplatin in completely resected stage IB and II nonsmall cell lung cancer. Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 2004; Vol 23: abstr. 7018 - oral communication.