Новые конъюгаты лигандов ASGP-рецептора с противоопухолевыми препаратами: синтез и биологические исследования

62

МАТЕРИАЛЫ КОНФЕРЕНЦИИ «ОТЕЧЕСТВЕННЫЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ ПРЕПАРАТЫ»

ную функцию. Изучение его токсикологического профиля необходимо для дальнейшего продвижения препарата.

Цель исследования — оценить токсические свойства препарата А в хроническом эксперименте на кроликах.

Материалы и методы. В эксперименте использованы 60 кроликов породы «Советская шиншилла», самцов и самок. Для изучения хронической токсичности выбраны разовые дозы 0,05 и 0,5 мг/кг, эквивалентные 1 и 10 терапевтическим дозам (ТД). ТД для кроликов рассчитана исходя из эффективной ТД для мышей с использованием коэффициента поверхности тела. Кишечнорастворимые капсулы, содержащие лекарственную форму препарата, вводили перорально ежедневно в течение 30 дней. Токсические реакции оценивали во время введения препарата и в течение 30 дней после курса. Параметры исследования: изменение массы тела, массовые коэффициенты внутренних органов, ЭКГ, клинический и биохимический анализ крови, суточный диурез, клинический анализ мочи, патоморфологическое исследование органов и тканей.

Результаты. Установлено, что введение А в 1 ТД не оказывает влияния на клинические показатели и структуру органов и тканей животных. При 10-кратном превышении ТД были найдены обратимые морфологические изменения в сердечной мышце кроликов. Гепатотоксичность А клинически выразилась в повышении активности АСТ и подтвердилась патоморфологическими исследованиями. Влияние препарата на структуру и функцию печени обнаружено по окончании курса введений и являлось обратимым. Нефротоксичность клинически выражалась в появлении уробилиногена и кетоновых телец в моче. Повышение этих показателей выявлено сразу после курса и сохранялось в течение месяца. При морфологическом исследовании признаки повреждения канальцев зарегистрированы во всех зонах почки, изменения клубочков — в юкстамедуллярной зоне. У отдельных кроликов в юкстамедуллярной и мозговой зонах к концу эксперимента сформировались очаги фиброза или кисты. Токсические свойства препарата А не зависели от пола животных.

Заключение. Применение препарата А в 1 ТД не оказывало влияния на структуру и функцию основных органов и систем организма кроликов. При значительном превышении ТД есть вероятность проявления кардио-, гепато- и не-фротоксичности. Выявленные токсические эффекты зависели от дозы А, что позволяет проводить дальнейшие исследования препарата.

Р.А. Петров1, С.А. Петров1, Э.Ю. Ямансаров1, И.В. Салтыкова1, Е.Э. Ондар1, И.В. Кисляков1, Е.К. Белоглазкина1, Н.В. Зык1, А.Г. Мажуга12 НОВЫЕ КОНЪЮГАТЫ ЛИГАНДОВ ASGP-РЕЦЕПТОРА С ПРОТИВООПУХОЛЕВЫМИ ПРЕПАРАТАМИ: СИНТЕЗ И БИОЛОГИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

1МГУ им. М.В. Ломоносова, химический факультет, Москва, Россия;

2Национальный исследовательский технологический университет «МИСиС», Москва, Россия

Введение. Гепатоцеллюлярная карцинома — 5-е по распространенности и 3-е по смертности онкологическое заболевание. Ежегодно в мире диагностируют более 600000

случаев заболевания этим недугом. Перспективным направлением увеличения эффективности химиотерапии является адресная доставка лекарств в клетки печени при помощи ASGP-рецептора гепатоцитов, распознающего производные галактозы. Данный рецептор расположен только на поверхности клеток печени и селективно связывается с гидроксильными группами в 3-м и 4-м положении галактозы. Внемембранная часть белка состоит из 3 субъединиц, каждая из которых связывается с галактозой.

Цель исследования — получить конъюгаты противоопухолевых лекарственных препаратов с тканеспецифиче-скими лигандами для направленной доставки препарата непосредственно в опухоль печени и их биологическое тестирование.

Материалы и методы. Все исходные реактивы являются коммерчески доступными соединениями. Полученные соединения охарактеризованы при помощи методов 1H и 13С ЯМР-спектроскопии и ВЭЖХ/МС. Цитотоксич-ность определяли MTS-тестом.

Результаты. На данный момент нами получены 8 новых конъюгатов, которые исследованы на предмет связывания с рецептором. Проведены исследования цитоксич-ности соединений на клетках рака печени (HepG2) и клетках сравнения (LnCap). Выявлены соединения-лидеры, для которых планируется проведение дальнейших исследований in vitro и in vivo.

Заключение. Таким образом, нами предложен перспективный метод оптимизации противоопухолевых соединений за счет их конъюгирования с высокоселективным лигандом ASGP-рецептора. В результате работы оптимизированы синтетические подходы к созданию конъюгатов противоопухолевых препаратов с лигандами ASGP-рецеп-тора на основе производных N-ацетилгалактозамина. На базе полученных данных об активности исследуемых соединений установлена зависимость «структура — активность». Выявлено соединение-лидер. Разработана процедура, позволяющая в экспериментах in vitro исследовать новые лиганды асиалогликопротеинового рецептора и конъюгаты на их основе.

Работа выполнена при поддержке РНФ (грант № 14-34-00017) и программы развития «Умник» (№ 8879ГУ/2015).

Е. С. Плеханова1, И.А. Чернигина1, В.В. Чернов2, Т.Г. Щербатюк1

ВЛИЯНИЕ НИЗКОИНТЕНСИВНОГО СВЕТОДИОДНОГО ИЗЛУЧЕНИЯ НА КРОВЬ И ОПУХОЛЬ IN VITRO

ФГБОУ ВО НижГМА Минздрава России, Нижний Новгород, Россия;

2ИПФ РАН, Нижний Новгород, Россия

Введение. Исследование действия низкоинтенсивного светодиодного и лазерного излучения (НИЛИ) представляет интерес в связи с тем, что несмотря на широкий круг применения действие излучения на опухолевый рост до сих пор остается неясным. Исследования в этой области, начатые еще в 1970 годах, противоречивы. Показаны как положительные эффекты применения НИЛИ, так и отрицательные. Выявить причину такого противоречия

Спецвыпуск / том 16 / 2017

РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ