Роль терапии на основе инкретинов в лечении сахарного диабета 2 типа: прошлое, настоящее и будущее

РОЛЬ ТЕРАПИИ НА ОСНОВЕ ИНКРЕТИНОВ В ЛЕЧЕНИИ САХАРНОГО ДИАБЕТА 2 ТИПА ПРОШЛОЕ, НАСТОЯЩЕЕ И БУДУЩЕЕ

© Juris J. Meier

Диабетический центр Бохум-Хаттинген, больница Святого Иосифа, Рурский университет, Бохум, Германия

Постоянно увеличивающаяся распространенность сахарного диабета 2 типа (СД2) во всем мире привела к появлению нескольких противодиабетических лекарственных препаратов с различными механизмами действия. Инкрети-новые гормоны и их влияние на метаболизм глюкозы и патогенез СД2 стали знаковым открытием в лечении этого все более распространенного нарушения обмена веществ. Агонисты рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) и ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) представляют собой два основных класса препаратов для лечения на основе инкретинов, которые различными способами регулируют механизм усвоения глюкозы, при этом снижают массу тела (агонисты рецептора ГПП-1) или не влияют на массу тела (ингибиторы ДПП-4) и связаны с низким риском гипогликемии и других нежелательных явлений. Кроме того, данные указывают на их возможный терапевтический потенциал при лечении других клинических состояний, таких как ожирение, сердечно-сосудистые заболевания и заболевания печени. В этом обзоре рассматриваются имеющиеся на сегодняшний день агонисты рецептора ГПП-1 и ингибиторы ДПП-4 и их использование в возможных стратегиях лечения СД2, а также их будущее в контексте лечения диабета и других заболеваний.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: сердечно-сосудистая система; ингибиторы дипептидилпептидазы-4; глюкозозависимый инсулинотропный полипептид; глюкагоноподобный пептид-1; агонисты рецептора ГПП-1; терапия на основе инкретинов; сахарный диабет 2 типа

THE ROLE OF INCRETIN-BASED THERAPIES IN THE MANAGEMENT OF TYPE 2 DIABETES MELLITUS: PERSPECTIVES ON THE PAST, PRESENT AND FUTURE

© Juris J. Meier

Diabetes Center Bochum-Hattingen, St. Josef-Hospital, Ruhr-University Bochum, Bochum, Germany

The ever-increasing burden of type 2 diabetes mellitus (T2DM) worldwide, has led to the emergence of several antidiabetes drugs with different modes of action. Incretin hormones and their effect on glucose metabolism and pathogenesis of T2DM has been a landmark discovery in the management of this increasingly prevalent metabolic disorder. Glucagon like peptide-1 (GLP-1) receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) inhibitors are the two major classes of incretin-based therapies that regulate glucose mechanism through multiple pathways, demonstrate weight loss (GLP-1 receptor agonists) or a weight-neutral effect (DPP-4 inhibitors), and are associated with a low risk of hypoglycaemia and other adverse events. In addition, evidence reflects their possible therapeutic potential in the treatment of other clinical conditions such as obesity, cardiovascular disease and liver disorders. This review explores the availability and the impact of GLP-1 receptor agonists and DPP-4 inhibitors as potential therapeutic strategies for T2DM along with their future in the landscape of diabetes management and other clinical conditions.

KEYWORDS: cardiovascular; dipeptidyl peptidase-4 inhibitors; glucose-dependent insulinotropic polypeptide; glucagon like peptide -1; GLP-1 receptor agonists; incretin-based therapies; type 2 diabetes mellitus

Все большая распространенность сахарного диабета 2 типа (СД2), которым в настоящее время страдают 425 млн человек во всем мире, связана с опасными осложнениями в долгосрочной перспективе [1]. Поэтому необходимо сосредоточить усилия для изучения патогенеза этого заболевания и его последствий. Одной из отличительных характеристик патофизиологии СД2 является прогрессирующее разрушение р-клеток поджелудочной железы, которое приводит к снижению секреции инсулина и увеличению выработки глюкагона а-клетками поджелудочной железы [2, 3]. Таким образом, терапия, направленная на повышение секреции инсулина и уменьшение секреции глюкагона и дающая минимальные нежелательные явления, является целесо-

образной и может изменить естественное прогрессиро-вание СД2 и в конечном итоге помочь достичь хорошего гликемического контроля.

ИНКРЕТИНОВЫЕ ГОРМОНЫ И ЛЕЧЕНИЕ СД2

Инкретиновые гормоны являются пептидами желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которые вырабатываются после приема пищи и стимулируют секрецию инсулина. Глубокое понимание влияния инкретинов и его действия на патофизиологию СД2 сыграло важную роль в разработке методов лечения на основе инкретинов. «Инкретиновый эффект» определяется как разница в повышении уровня инсулина в плазме, вызванном прие-

© Endocrinology Research Centre, 2019

Received: 07.10.2019. Accepted: 17.10.2019

мом внутрь глюкозы, по сравнению с внутривенным вливанием глюкозы [4]. Двумя основными инкретино-выми гормонами человека, которые в равной степени способствуют инкретиновому эффекту, являются глюко-зозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП) и глю-кагоноподобный пептид-1 (ГПП-1) [5]. В то время как ГИП является гормоном из 42 аминокислот, который секрети-руется К-клетками в дуоденальной и проксимальной части тонкой кишки, ГПП-1 является пептидным продуктом из 36 аминокислот гена проглюкагона, синтезируемого в L-клетках, которые в основном обнаруживаются в дис-тальной части тонкой и толстой кишки [5-7].

ГИП играет ключевую роль в поддержании гомеоста-за глюкозы, опосредуя инкретиновый эффект у здоровых людей; однако у больных СД2 этот эффект снижен. В отличие от ГИП, инсулинотропные свойства ГПП-1 сохраняются у пациентов с СД2, что делает его возможным терапевтическим вариантом для лечения этого нарушения обмена веществ [8-10]. В дополнение к своему инсули-нотропному эффекту ГПП-1 снижает секрецию глюкаго-

на, замедляет моторику ЖКТ, задерживает опорожнение желудка, способствует снижению аппетита, неогенезу и сохранению р-клеток, повышает чувствительность к инсулину и увеличивает утилизацию глюкозы [11]. ГПП-1 обладает несколькими плейотропными эффектами, которые могут быть полезны для лечения пациентов с СД2 и сопутствующими заболеваниями (рис. 1). Несколько исследований показали положительное влияние ГПП-1 на сердечно-сосудистую (СС) деятельность, эндотелиальную дисфункцию и нейродегенеративные расстройства, однако для подтверждения имеющихся данных необходимы длительные клинические исследования [10].

ТЕРАПИЯ НА ОСНОВЕ ИНКРЕТИНОВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ

СД2

У здоровых людей инкретиновый эффект может составлять 50-70% [12] инсулинового ответа после приема глюкозы внутрь, тогда как у пациентов с СД2 этот пока-

ЭФФЕКТЫ

Насыщение Нейрогенез Память

Сократительная

Í способность миокарда Частота сердечных сокращений Захват глюкозы миокардом

Í Образование новых Р-клеток

Биосинтез инсулина

Накопление гликогена

^ Натрийурез

Синтез гликогена Окисление глюкозы Захват глюкозы

Вазодилатация, зависящая от эндотелия

Липолиз Захват глюкозы

I

Аппетит

Повреждение миокарда, вызванное ишемией Артериальное давление

I I

Апоптоз р-клеток Секреция глюкагона

Опорожнение

желудка

Секреция

желудочного сока

Перистальтика

желудка

ТЕРАПИЯ ПОКАЗАНИЯ/ ВОЗМОЖНЫЕ

Применяется в настоящее время

• СД2

• Ожирение

На стадии

разработки/

исследования

• СД1

• Ишемическая болезнь сердца

• НАЖБП/НАСГ

• Нейродегенератив-ные расстройства

Рисунок 1. Влияние глюкагоноподобного пептида-1 на различные ткани и органы и возможности терапии на основе инкретинов. ГПП-1 - глюкагоноподобный пептид-1; НАЖБП - неалкогольная жировая болезнь печени; НАСГ - неалкогольный стеатогепатит; СД1 - сахарный

диабет 1 типа; СД2 - сахарный диабет 2 типа

затель снижается до 20-35% [13, 14]. Этот сниженный инкретиновый эффект способствует гипергликемии при СД2. Таким образом, терапия на основе инкретинов действует путем отражения или усиления активности ГПП-1 у пациентов с СД2 [15].

В целом доступными в настоящее время средствами на основе инкретинов являются агонисты рецептора ГПП-1 и дипептидилпептидазы-4 (ингибиторы ДПП-4). Агонисты рецептора ГПП-1 являются миметиками инкретинов, тогда как ингибиторы ДПП-4 повышают уровни инкретинов, ингибируя их клиренс. Эти препараты ин-кретинового ряда также помогают преодолеть короткий период полувыведения (1-2 минуты) нативного ГПП-1, предотвращая его инактивацию ферментом ДПП-4 [15].

Агонисты рецептора ГПП-1

Агонисты рецептора ГПП-1 представляют собой пептидные препараты, вводимые подкожно для предотвращения их разрушения ферментами ЖКТ. Они устойчивы к инактивации ферментом ДПП-4 и обладают высокой аффинностью к рецепторам ГПП-1, что приводит к длительной активации рецепторов. Главным образом они классифицируются как препараты короткого или длительного действия на основании их фармакокинети-ческого профиля, обеспечивающего прерывистую или непрерывную экспозицию соответственно. Агонисты рецептора ГПП-1, основанные на структуре нативного ГПП-1, называются аналогами ГПП-1 [15].

Агонисты рецептора ГПП-1 короткого действия, такие как эксенатид и ликсисенатид, устойчивы к инактивации ферментом ДПП-4, однако имеют период полужизни в плазме 2-3 ч, поскольку они выводятся через почки. Агонисты рецептора ГПП-1 длительного действия, такие как эксенатид LAR (длительного высвобождения), лира-глутид, семаглутид, альбиглютид, дулаглутид, эфпеглена-тид и ITCA 650 (подкожное высвобождение эксенатида), были модифицированы технически, чтобы избежать выведения почками и поддерживать непрерывную активацию рецепторов ГПП-1 [10, 16] (табл. 1).

Короткодействующие агонисты рецептора ГПП-1 проявляют прерывистую стимуляцию рецептора ГПП-1, причем замедление опорожнения желудка является одним из основных эффектов, с помощью которого они уменьшают постпрандиальные колебания уровня глюкозы. Длительно действующие агонисты рецептора ГПП-1 опосредуют глюкозопонижающее действие главным образом благодаря постоянным глюкагоностатическим и ин-сулинотропным свойствам со значительным снижением в плазме натощак уровня глюкозы и гликированного гемоглобина (HbA1c). При применении агонистов рецептора ГПП-1 как короткого, так и длительного действия наблюдается снижение аппетита и массы тела [10, 16].

Ингибиторы ДПП-4

Альтернативный подход к преодолению короткого периода полураспада нативного ГПП-1 заключается в ин-гибировании фермента ДПП-4, что приводит к усилению и продлению действия ГПП-1. Ингибиторы ДПП-4 представляют собой орально активные малые молекулы, которые ингибируют каталитический центр фермента ДПП-4 и повышают уровни ГПП-1 и ГИП. Также известно, что они увеличивают секрецию инсулина, уменьшают секрецию

глюкагона и улучшают гликемический контроль. Ситаг-липтин, вилдаглиптин, саксаглиптин, линаглиптин и ало-глиптин являются широко используемыми ингибиторами ДПП-4, которые эффективны для снижения уровня ИЬД1с как в качестве монотерапии, так и в сочетании с другими классами противодиабетических препаратов, таких как метформин, сульфонилмочевина, тиазолидиндионы и инсулин. В исследованиях длительностью до 52 нед ингибиторы ДПП-4 продемонстрировали снижение НЬД1с на 6-11 ммоль/моль (0,6-1,1%) от исходного уровня без увеличения массы тела и меньшего числа эпизодов гипогликемии и/или нежелательных явлений [17].

Хотя и агонисты рецептора ГПП-1, и ингибиторы ДПП-4 не различаются по своим возможностям для снижения уровней НЬД1с, в результате первой терапии происходит потеря веса, тогда как вторая не влияет на массу тела. Одним из распространенных побочных эффектов, связанных с агонистами рецептора ГПП-1, является тошнота, которая не наблюдается у пациентов, получающих ингибиторы ДПП-4 [18].

БУДУЩЕЕ ТЕРАПИИ НА ОСНОВЕ ИНКРЕТИНОВ

В дополнение к существующим методам лечения на основе инкретинов, исследования сосредоточены на разработке потенциальных возможностей дальнейшего развития этого класса терапии для преодоления существующих проблем, таких как длительная активация рецептора ГПП-1 и сопутствующие нежелательные явления, а также для оптимизации лечения.

Первый предназначенный для приема внутрь аналог ГПП-1, находящийся на стадии клинической разработки, представляет собой комбинацию семаглутида с Ы-[8-(2-гидроксибензоил) аминокаприлатом] натрия (БЫДС), усилителем абсорбции, всасываемым через трансклеточный путь. Таблетки семаглутида всасываются в желудке, где БЫДС вызывает локальное повышение рН, что, в свою очередь, приводит к повышению растворимости и предотвращает протеолитический распад. Эта новая предназначенная для приема внутрь лекарственная форма может способствовать принятию метода лечения пациентом и соблюдению режима лечения по сравнению с инъекционными формами [19].

Другие разработки включают осмотические мини-помпы, высвобождающие эксенатид в течение длительного времени (~6 мес), и фиксированные комбинации аналогов ГПП-1 и базального инсулина, которые эффективны и имеют меньшие побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта [20].

Другим подходом к усилению метаболического эффекта агониста рецептора ГПП-1 является его комбинация с ГИП. 26-недельное исследование двойного агониста рецепторов ГИП и ГПП-1, 1_У3298176, показало значительно большую эффективность с точки зрения контроля уровня глюкозы и снижения веса по сравнению с дулаглутидом, наряду с приемлемым профилем безопасности и переносимости [21]. Аналогично, сбалансированный двойной агонист рецепторов ГПП-1 и глюкагона, МБРЮ382, продемонстрировал клинически значимое снижение уровня глюкозы в крови и массы тела у людей с ожирением или с избыточным весом, страдающих СД2. Нежелательные явления, такие как расстройства желу-

Таблица 1. Доступные и перспективные лекарственные средства для терапии на основе инкретинов

Класс препаратов

Наименование препарата

Современные методы лечения

АР ГПП-1

Препараты короткого действия

Эксенатид и ликсисенатид

Препараты длительного действия

Лираглутид, эксенатид ЛAP, альбиглютид, дулаглутид и семаглутид

Ингибиторы ДПП-4

Ситаглиптин, вилдаглиптин, алоглиптин, саксаглиптин и линаглиптин

Перспективные или будущие лекарственные средства

АР ГПП-1 Препараты длительного действия

Мини-помпа ITCA 650 (подкожное высвобождение эксенатида) и эфпегленатид

Аналог ГПП-1/базальный инсулин

Инсулин деглудек!лираглутид и инсулин гларгин!ликсисенатид

Тройные пептидные агонисты или антагонисты

HM15211 и NN9423

ГПП-1/другие гормоны кишечника

MEDI0382

Предназначенные для приема внутрь стимуляторы секреции ГПП-1

SNAC, G-белок-связанные рецепторы, ядерный фарнезоидный рецептор X и G-белок-связанный рецептор желчных кислот

Источники: Андерсен и соавт., 2018; Майер и Наук, 2015. (Andersen et al., 2018; Meier and Nauck, 2015). ДПП-4 - дипептидилпептидаза-4; ГИП - глю-козозависимый инсулинотропный полипептид; ГПП-1 - глюкагоноподобный пептид-1; ЛАР - препарат длительного высвобождения; PYY - пептид YY; АР - агонист рецептора; SNAC- ^[8-(2-гидроксибензоил) аминокаприлат натрия]

дочно-кишечного тракта, тошнота и рвота, связанные с MEDI0382, могут быть вызваны применением глюкагона [22]. Доступные в настоящее время и перспективные лекарственные средства для терапии на основе инкретинов перечислены в таблице 1.

ЛЕЧЕБНЫЕ ЭФФЕКТЫ ТЕРАПИИ НА ОСНОВЕ

ИНКРЕТИНОВ, ПОМИМО КОНТРОЛЯ ГЛИКЕМИИ

Исследования исхода при лечении сердечнососудистых заболеваний

Более высокий риск развития сердечно-сосудистых заболеваний среди пациентов с СД2 и серьезные угрозы безопасности для сердечно-сосудистой системы побудили Агентство по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США распорядиться о проведении исследований исходов сердечно-сосудистых заболеваний для новых методов лечения СД2 [23], включая терапию на основе инкретинов.

Агонисты рецептора ГПП-1, такие как лираглутид [24], семаглутид [25] и альбиглютид [26], снижают риск серьезных нежелательных явлений со стороны сердца (серьезные сердечно-сосудистые осложнения). В исследовании LEADER (лираглутид) благоприятное влияние на сердечно-сосудистую систему было обусловлено значительным снижением смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (отношение рисков [ОР] 0,78; 95% доверительный интервал [ДИ]) 0,66-0,93; P=0,007), тогда как в исследовании SUSTAIN-6 (семаглутид) наблюдалось значительное снижение случаев инсульта без летального исхода (ОР 0,61; 95% ДИ 0,38-0,99; P=0,04) [24, 25]]. Недавно опубликованное исследование HARMONY (альбиглютид) продемонстрировало превосходство над плацебо в отношении серьезных сердечно-сосудистых осложнений (ОР 0,78; 95% ДИ 0,68-0,90; P=0,0006) [26].

С другой стороны, ликсисенатид [27] и эксенатид пролонгированного действия [28] оказывали нейтральное действие (ликсисенатид: ОР 1,02; 95% ДИ 0,89-1,17; Р<0,001 и эксенатид: ОР 0,91; 95% ДИ 0,83-1,00; Р<0,001) на исход сердечно-сосудистых заболеваний. Эти результаты были перенесены в обновленные руководства по СД2, где особое внимание уделяется наличию сердечно-сосудистых заболеваний в качестве ключевого элемента, определяющего выбор агониста рецептора ГПП-1 в качестве второго средства, снижающего уровень глюкозы, для добавления его к метформину. Добавление агониста рецептора ГПП-1 рекомендуется пациентам с атеросклеротическим сердечно-сосудистым заболеванием, если уровень ИЬД1с выше целевого уровня [29].

Ингибиторы ДПП-4, такие как ситаглиптин (ОР 0,98; 95% ДИ 0,88-1,09; Р<0,001) [30], саксаглиптин (ОР 1,00; 95% ДИ 0,89-1,12; Р<0,001) [31] и алоглиптин (ОР 0,96 [95% верхний предел <1,16]; Р<0,001) [32], и недавно опубликованное исследование с линаглиптином (ОР 1,02; 95% ДИ 0,89-1,17; Р<0,001) [33] не продемонстрировали ни уменьшения, ни увеличения числа сердечно-сосудистых осложнений. Хотя саксаглиптин не ассоциировался с каким-либо увеличением смертности, он продемонстрировал повышенный риск госпитализации по поводу сердечной недостаточности. Несмотря на то, что не было запланировано ни одного исследования по изучению исхода сердечно-сосудистых заболеваний для вилдаглиптина, метаанализ серьезных сердечно-сосудистых осложнений (состоящий из подтвержденных случаев инфаркта миокарда без летального исхода, инсульта без летального исхода и смерти от сердечно-сосудистого заболевания), который включал данные всех рандомизированных исследований фазы III—IV, подтвердил безопасность

вилдаглиптина относительно сердечно-сосудистых заболеваний по сравнению с препаратами сравнения (отношение рисков [ОР] 0,82; 95% ДИ 0,61-1,11) [34].

В целом механизмы, лежащие в основе благоприятного влияния на сердечно-сосудистую систему, недостаточно хорошо выяснены; потенциальные факторы могут включать изменения резистентности к инсулину, снижение массы тела, снижение артериального давления, улучшение липидного профиля и прямое воздействие на сердце и сосудистый эндотелий [35], что требует дальнейших углубленных исследований для убедительных доказательств.

Другие клинические показания к применению

Метаанализ, включающий пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП) и СД2, получавших агонист рецептора ГПП-1 или ингибиторы ДПП-4, продемонстрировал снижение биохимических маркеров НАЖБП и уменьшение признаков воспаления, стеатоза и фиброза в образцах биопсии и при визуализации [36]. Лираглутид привел к подтвержденному биопсией уменьшению неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) у 39% пациентов, по сравнению с 9% в группе плацебо в 48-недельном исследовании II фазы у 52 пациентов [37].

Нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Паркинсона (БП), связаны с нарушением сигнального пути инсулина, поэтому возник интерес к возможности применения агонистов рецептора ГПП-1 в качестве потенциального терапевтического вмешательства при БП. Было показано, что эксенатид один раз в неделю останавливает прогрессирование заболевания после 48 нед лечения и 12-недельного периода вымывания [38].

Также проводились исследования по применению терапии на основе инкретинов для лечения СД1, пред-диабета, ожирения и псориаза [16, 20]. Хотя предварительные результаты являются многообещающими, необходимы дальнейшие долгосрочные клинические исследования для подтверждения эффективности терапии на основе инкретинов при этих клинических состояниях (см. рис. 1).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, инкретиновые гормоны играют решающую роль в патофизиологии регуляции глюкозы при СД2. Терапия на основе инкретинов эффективна для лечения основных нарушений функции островков Лангер-ганса при СД2 и сопровождается низким риском нежелательных явлений и гипогликемии, а также отсутствием увеличения массы тела. Недавно завершенные и продолжающиеся исследования также выявили значительный потенциал этого класса лекарственных препаратов для расширения терапевтических показаний к применению, помимо контроля гликемии. Хотя существует большое количество доказательных данных применения терапии на основе инкретинов, значительный интерес представляют многообещающие перспективы дальнейшей разработки этого класса противодиабетических препаратов.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Благодарности. Статья основана на презентации автора, представленной на конференции Научной школы сахарного диабета «Путь пациентов с СД2: комплексный подход и качество жизни» ("T2D patients' journey: holistic approach and quality of life"), проведенной в Москве (11-12 апреля 2019 г.). Автор соответствует критериям авторства для данной рукописи, установленным Международным комитетом редакторов медицинских журналов (ICMJE), несет ответственность за общую целостность работы и окончательно одобрил версию рукописи, подлежащую публикации. Автор выражает признательность Ишита Гуха Тхакурта (Ishita Guha Thakurta), кандидату наук, сертифицированному специалисту по написанию медицинских текстов компании «Новартис Хелскер Прайвит Лимитед», Индия, за помощь в написании медицинского текста, профинансированного компанией «Новартис Фарма АГ», Базель, Швейцария, в соответствии с рекомендациями по надлежащей практике публикаций (GPP3) (https://www.ismpp.org/gpp3).

Раскрытие конфликтов интересов. Юрис Й. Мейер получал денежное вознаграждение за консультационные услуги и за выступления в качестве лектора от компаний «Астра Зенека», «Эли Лилли», «Мерк, Шарп и Доум», «Ново Нордиск» и «Санофи»; кроме того, он получал финансовую поддержку исследовательской деятельности от компаний «Эли Лилли», «Берингер Ингельхайм», «Мерк, Шарп и Доум», «Ново Нордиск», «Новартис» и «Санофи».

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ | REFERENCES

1. International Diabetes Federation. IDF diabetes atlas. 8th ed. Brussels: International Diabetes Federation; 2017 [cited 22 August 2019]. Available from: http://www.diabetesatlas.org

2. Muller WA, Faloona GR, Aguilar-Parada E, Unger RH. Abnormal alpha-cell function in diabetes. Response to carbohydrate and protein ingestion. N Engl J Med. 1970;283(3):109-115. doi: https://doi.org/10.1056/NEJM197007162830301

3. Freeman JS. The pathophysiologic role of incretins. J Am Osteopath Assoc. 2007;107(Suppl 3):S6-S9.

4. Deacon CF, Ahren B. Physiology of incretins in health and disease. RevDiabet Stud. 2011;8(3):293-306. doi: https://doi.org/10.1900/RDS.2011.8.293

5. Drucker DJ, Nauck MA. The incretin system: glucagon-like peptide-1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in type 2 diabetes. Lancet. 2006;368(9548):1696-1705. doi: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(06)69705-5

6. Takeda J, Seino Y, Tanaka K, et al. Sequence of an intestinal cDNA encoding human gastric inhibitory polypeptide precursor. Proc Natl Acad Sci U S A. 1987;84(20):7005-7008. doi: https://doi.org/10.1073/pnas.84.20.7005

7. Kreymann B, Williams G, Ghatei MA, Bloom SR. Glucagonlike peptide-1 7-36: a physiological incretin in man. Lancet. 1987;2(8571):1300-1304. doi: https://doi.org/10.1016/s0140-6736(87)91194-9

8. Nauck, MA, Heimesaat MA, 0rskov C, et al. Preserved incretin activity of glucagon-like peptide 1 [7-36 amide] but not

of synthetic human gastric inhibitory polypeptide in patients with type-2 diabetes mellitus. J Clin Invest. 1993;91(1):301-307. doi: https://doi.org/10.1172/jci116186

9. Nauck MA, Kleine N, 0rskov C, et al. Normalization

of fasting hyperglycaemia by exogenous glucagon-like peptide 1 (7-36 amide) in Type 2 (non-insulin-dependent) diabetic patients. Diabetologia. 1993;36(8):741-744. doi: https://doi.org/10.1007/bf00401145

10. Meier JJ. GLP-1 receptor agonists for individualized treatment

of type 2 diabetes mellitus. Nat Rev Endocrinol. 2012;8(12):728-742. doi: https://doi.org/10.1038/nrendo.2012.140

11. Drucker DJ. Enhancing incretin action for the treatment of type 2 diabetes. Diabetes Care. 2003;26(10):2929-2940. doi: https://doi.org/10.2337/diacare.26.10.2929

12.

13.

14.

1S.

1б.

17.

1B.

19.

20.

21.

22.

23.

24.

2S.

Nauck MA, Homberger E, Siegel EG, et al. Incretin effects of 26.

increasing glucose loads in man calculated from venous insulin and

C-peptide responses. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63(2):492-498.

doi: https://doi.org/10.1210/jcem-63-2-492

Knop FK, Vilsboll T, Hojberg PV, et al. Reduced incretin effect in type

2 diabetes: cause or consequence of the diabetic state? Diabetes.

2007;56(8):1951-1959. doi: https://doi.org/10.2337/db07-0100 27.

Vardarli I, Nauck MA, Kothe LD, et al. Inhibition of DPP-4 with

vildagliptin improved insulin secretion in response to oral as well as

"isoglycemic" intravenous glucose without numerically changing

the incretin effect in patients with type 2 diabetes. J Clin Endocrinol 28.

Metab. 2011;96(4):945-954. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2010-2178

Ahren B. The future of incretin-based therapy: novel avenues —

novel targets. Diabetes Obes Metab. 2011;13(Suppl 1):158-166.

doi: https://doi.org/10.1111/j.1463-1326.2011.01457.x 29.

Andersen A, Lund A, Knop FK, Vilsboll T. Glucagon-like peptide

1 in health and disease. Nat Rev Endocrinol. 2018;14(7):390-403.

doi: https://doi.org/10.1038/s41574-018-0016-2

Ahren B. Clinical results of treating type 2 diabetic patients with

sitagliptin, vildagliptin or saxagliptin — diabetes control and 30.

potential adverse events. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab.

2009;23(4):487-498. doi: https://doi.org/10.1016/j.beem.2009.03.003

Freeman JS. Role of the incretin pathway in the pathogenesis

of type 2 diabetes mellitus. Cleve Clin J Med. 2009;76 Suppl 5:S12-19. 31.

doi: https://doi.org/10.3949/ccjm.76.s5.03

Davies M, Pieber TR, Hartoft-Nielsen M-L, et al. Effect of oral

semaglutide compared with placebo and subcutaneous

semaglutide on glycemic control in patients with type 2 diabetes:

a randomized clinical trial. JAMA. 2017;318(15):1460-1470. 32.

doi: https://doi.org/10.1001/jama.2017.14752

Meier JJ, Nauck MA. Incretin-based therapies: where will we

be 50 years from now? Diabetologia. 2015;58(8):1745-1750.

doi: https://doi.org/10.1007/s00125-015-3608-6 33.

Frias JP, Nauck MA, Van J, et al. Efficacy and safety of LY3298176, a

novel dual GIP and GLP-1 receptor agonist, in patients with type 2

diabetes: a randomised, placebo-controlled and active comparator-

controlled phase 2 trial. Lancet. 2018;392(10160):2180-2193.

doi: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(18)32260-8 34.

Ambery P, Parker VE, Stumvoll M, et al. MEDI0382, a GLP-1 and

glucagon receptor dual agonist, in obese or overweight patients with

type 2 diabetes: a randomised, controlled, double-blind, ascending

dose and phase 2a study. Lancet. 2018;391(10140):2607-2618. 35.

doi: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(18)30726-8

Guidance document: Diabetes mellitus-evaluating cardiovascular risk

in new antidiabetic therapies to treat type 2 diabetes. Silver Spring, 36.

MD, U.S. Food and Drug Administration; 2008 [content current as of

2018 September 19]. Available from: https://www.fda.gov/regulatory-

information/search-fda-guidance-documents/diabetes-mellitus-

evaluating-cardiovascular-risk-new-antidiabetic-therapies-treat-type- 37.

2-diabetes

Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, et al. Liraglutide and

cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med.

2016;375(4):31 1-322. doi: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1603827

Marso SP, Bain SC, Consoli A, et al. Semaglutide and 38.

cardiovascular outcomes in patients with type 2

diabetes. N Engl J Med. 2016;375(19):1834-1844.

doi: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1607141

Hernandez AF, Green JB, Janmohamed S, et al. Albiglutide

and cardiovascular outcomes in patients with type

2 diabetes and cardiovascular disease (Harmony

Outcomes): a double-blind, randomised placebo-

controlled trial. Lancet. 2018;392(10157):1519-1529.

doi: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(18)32261-X

Pfeffer MA, Claggett B, Diaz R, et al. Lixisenatide in

patients with type 2 diabetes and acute coronary

syndrome. N Engl J Med. 2015;373(23):2247-2257.

doi: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1509225

Holman RR, Bethel MA, Mentz RJ, et al. Effects of once-

weekly exenatide on Cardiovascular Outcomes in Type

2 Diabetes. N Engl J Med. 2017;377(13):1228-1239.

doi: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1612917

Davies MJ, D'Alessio DA, Fradkin J, et al. Management of

hyperglycaemia in type 2 diabetes, 2018. A consensus report by the

American Diabetes Association (ADA) and the European association

for the study of diabetes (EASD). Diabetologia. 2018;61(12):2461-2498.

doi: https://doi.org/10.1007/s00125-018-4729-5

Green JB, Bethel MA, Armstrong PW, et al; TECOS Study

Group. Effect of sitagliptin on cardiovascular outcomes

in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2015;373(3):232-242.

doi: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1501352

Scirica BM, Bhatt DL, Braunwald E, et al; SAVOR-TIMI

53 Steering Committee and Investigators. Saxagliptin

and cardiovascular outcomes in patients with type 2

diabetes mellitus. N Engl J Med. 2013;369(14):1317-1326.

doi: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1307684

White WB, Cannon CP, Heller SR, et al; EXAMINE Investigators.

Alogliptin after acute coronary syndrome in patients with

type 2 diabetes. N Engl J Med. 2013;369(14):1327-1335.

doi: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1305889

Rosenstock J, Perkovic V, Johansen OE, et al. Effect of linagliptin

vs placebo on major cardiovascular events in adults with

type 2 diabetes and high cardiovascular and renal risk: the

CARMELINA randomized clinical trial. JAMA. 2019;321(1):69-79.

doi: https://doi.org/10.1001/jama.2018.18269

McInnes G, Evans M, Del Prato S, et al. Cardiovascular and

heart failure safety profile of vildagliptin: a meta-analysis of

17 000 patients. Diabetes Obes Metab. 2015;17(11):1085-1092.

doi: https://doi.org/10.1111/dom.12548

Ussher JR, Drucker DJ. Cardiovascular actions of incretin-

based therapies. Circ Res. 2014;114(11):1788-1803.

doi: https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.114.301958

Carbone LJ, Angus PW, Yeomans ND. Incretin-based therapies for

the treatment of non-alcoholic fatty liver disease: a systematic

review and meta-analysis. J Gastroenterol Hepatol. 2016;31(1):23-31.

doi: https://doi.org/10.1111/jgh.13026

Armstrong MJ, Gaunt P, Aithal GP, et al. Liraglutide safety

and efficacy in patients with non-alcoholic steatohepatitis

(LEAN): a multicentre, double-blind, randomised, placebo-

controlled phase 2 study. Lancet. 2016;387(10019):679-690.

doi: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(15)00803-X

Athauda D, Maclagan K, Skene SS, et al. Exenatide once weekly

versus placebo in Parkinson's disease: a randomised, double-blind,

placebo-controlled trial. Lancet. 2017;390(10103):1664-1675.

doi: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(17)31585-4

ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ [AUTHORS INFO]

Juris J. Meier, MD, PhD, Professor; адрес: Диабетический центр Бохум-Хаттинген, больница Святого Иосифа, Рурский университет, Бохум, D-44791 Бохум, Германия [address: Diabetes Center Bochum-Hattingen, St. Josef-Hospital, Ruhr-University Bochum, D-44791 Bochum, Germany]; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-5835-8019 e-mail: juris.meier@rub.de

ЦИТИРОВАТЬ:

Meier JJ. Роль терапии на основе инкретинов в лечении сахарного диабета 2 типа: прошлое, настоящее и будущее // Сахарный диабет. — 2019. — Т. 22. — №5. — С. 461-466. doi: 10.14341/DM10493

TO CITE THIS ARTICLE:

Meier JJ. The role of incretin-based therapies in the management of type 2 diabetes mellitus: perspectives on the past, present and future. Diabetes Mellitus. 2019;22(5):461-466. doi: 10.14341/DM10493