Коррекция факторов сердечно-сосудистого риска: новые перспективы сахароснижающей терапии

Коррекция факторов сердечно-сосудистого риска: новые перспективы сахароснижающей терапии

Ю.А. Карпов, А.Т. Шубина

Ведущей причиной смерти больных сахарным диабетом (СД) 2-го типа служат сердечно-сосудистые заболевания. Предотвращение неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов является важнейшим направлением медицинской помощи пациентам с СД. Внедрение в клиническую практику нового класса сахароснижающих препаратов - ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа открывает новые перспективы в снижении риска сердечнососудистых осложнений у больных СД 2-го типа. Дапаглифлозин стал первым представителем класса ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера, зарегистрированным для клинического применения в Европе и Российской Федерации. К настоящему времени накоплен значительный опыт использования дапаглифлозина в лечении больных СД 2-го типа, в том числе с сердечно-сосудистыми заболеваниями. В статье представлен обзор данных о механизмах действия дапаглифлозина, опыте его клинического применения, сахароснижающем действии и дополнительных эффектах терапии, переносимости лечения.

Ключевые слова: ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа, 8виГ2, дапаглифлозин, сахарный диабет 2-го типа, сердечно-сосудистые осложнения.

По данным IDF (International Diabetes Federation - Международная федерация диабета), в настоящее время в мире сахарным диабетом (СД) страдает примерно 415 млн. человек, а к 2040 г число больных СД может увеличиться до 642 млн. [1]. В Российской Федерации СД выявляется у 12,9 млн. человек (IDF). Ежегодно от СД умирает 4,6 млн. человек (IDF).

Ведущей причиной смерти больных СД являются сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ). Несмотря на то что связь между уровнем гликемии натощак и смертностью от ССЗ у больных СД прослеживается отчетливо [2], положительного эффекта сахароснижающей терапии в отношении риска сердечно-сосудистых осложнений у больных СД 2-го типа в течение длительного времени не отмечалось. Снижение уровня гликемии приводило к уменьшению числа отдаленных микрососудистых и невропатических осложнений СД, однако риски развития макрососудистых осложнений (инфаркта миокарда, инсульта и смерти от ССЗ) не снижались [3]. По данным ряда крупных клинических исследований, более интенсивная сахароснижающая терапия оказывала нейтральное (UKPDS, 1998; ADVANCE, 2008; ORIGIN, 2012) или даже неблагоприятное (ACCORD, 2008) влияние на смертность от сердечно-сосудистых причин [2-6].

В настоящее время важнейшим требованием к сахаро-снижающим препаратам (ССП) является их сердечно-сосудистая безопасность [7]. Помимо этого в ряде исследований выявлено преимущество некоторых ССП по влиянию на

Отдел ангиологии НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ "РКНПК" МЗ РФ, Москва.

Юрий Александрович Карпов - профессор, рук. отдела.

Анна Тимофеевна Шубина - канд. мед. наук, науч. сотр.

риски сердечно-сосудистых осложнений, чего не отмечалось ранее на фоне терапии ССП других классов [8, 9].

Первый представитель нового класса ССП - ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (sodium-glucose cotransporter 2 - SGLT2) дапаглифлозин был одобрен к применению в Европе в 2012 г., в Российской Федерации - с августа 2014 г. [10, 11].

Ингибиторы SGLT2: комплексный эффект локального воздействия

Мишенью нового класса ССП являются переносчики глюкозы - натрий-глюкозные котранспортеры (SGLT), осуществляющие реабсорбцию глюкозы и натрия в проксимальных извитых канальцах почек [12, 13].

В настоящее время описано 6 подтипов SGLT [12]. SGLT2 локализуются практически исключительно в проксимальных извитых канальцах почек и обеспечивают до 90% реабсорбции глюкозы почками [12]. В процессе функционирования SGLT2 ионы натрия переходят в клетку по электрохимическому градиенту, что обеспечивает энергией активный транспорт глюкозы в клетки проксимальных извитых почечных канальцев против градиента концентрации [13].

При СД экспрессия SGLT2 в почках повышается и количество реабсорбируемой глюкозы увеличивается, что способствует развитию гипергликемии [14, 15].

Ингибиторы SGLT2 уменьшают реабсорбцию глюкозы в почках и увеличивают экскрецию глюкозы с мочой [15, 16]. Важнейшим следствием такого воздействия является снижение уровня глюкозы крови у больных СД [16].

Особенности сахароснижающего действия

ингибиторов SGLT2

Особенностью сахароснижающего действия ингибиторов SGLT2 является отсутствие прямого стимулирующего

влияния на р-клетки поджелудочной железы и секрецию инсулина [17]. Вместе с тем снижение уровня гликемии на фоне лечения ингибиторами SGLT2 способствует восстановлению функции р-клеток [18]. Установлено, что даже небольшая, но длительная гипергликемия приводит к прогрессирующему нарушению функции р-клеток поджелудочной железы и снижению чувствительности тканей к инсулину (инсулинорезистентности) [19, 20]. Этот эффект получил название глюкозотоксичности [21]. В свою очередь, инсулинорезистентность и нарушение секреции инсулина являются ключевыми механизмами прогрессирования СД 2-го типа [21]. Снижая уровень гликемии путем увеличения экскреции глюкозы с мочой, ингибиторы SGLT2 опосредованно улучшают функцию р-клеток и снижают инсулиноре-зистентность [18, 22].

По результатам клинических исследований, на фоне терапии дапаглифлозином уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) снижается на 0,44-1,45% [23].

Было установлено, что величина снижения реабсорб-ции глюкозы почками при приеме ингибиторов SGLT2 зависит от уровня глюкозы плазмы крови [15]. Чем выше уровень гликемии, тем в большей степени ингибиторы SGLT2 подавляют реабсорбцию глюкозы почками, и наоборот. Так, дапаглифлозин снижает реабсорбцию глюкозы почками у больных СД при уровне гликемии 13,9 ммоль/л на 70%, при уровне 16,7 ммоль/л - на 80%, тогда как при концентрации глюкозы в плазме крови, близкой к нормальным значениям (5,6 ммоль/л), - только на 27% [15]. Поэтому риск развития гипогликемических состояний на фоне терапии ингибиторами SGLT2 является достаточно низким [23].

Указанная особенность действия ингибиторов SGLT2 имеет важное клиническое значение. Связь гипогликеми-ческих состояний с повышением риска развития сердечнососудистых осложнений является общепризнанной [24]. В исследовании ACCORD интенсивная сахароснижающая терапия ассоциировалась с повышенным риском развития гипогликемии и смертности от сердечно-сосудистых причин [6]. Гипогликемические состояния сопровождаются активацией контринсулярных механизмов, в том числе активацией симпатоадреналовой системы, что, в свою очередь, приводит к колебаниям уровня артериального давления (АД) и частоты сердечных сокращений, повышению потребности миокарда в кислороде, изменениям в системе гемостаза, увеличению вязкости крови, снижению уровня калия крови и повышенному риску тахиаритмий [25]. Низкий риск развития гипогликемии на фоне терапии ингибиторами SGLT2 является важнейшим условием их сердечнососудистой безопасности [24].

Помимо сахароснижающего действия ингибиторы SGLT2 убедительно демонстрируют благоприятное влияние на такие важные показатели, как масса тела и уровень АД, у больных СД 2-го типа [26-33].

Влияние дапаглифлозина на массу тела

у больных СД 2-го типа

Терапия дапаглифлозином сопровождается устойчивым снижением массы тела, которое отмечается как на фоне монотерапии, так и при комбинированной терапии в сочетании с ССП других групп [26-33]. При 2-летнем наблюдении на фоне лечения дапаглифлозином J. ВоН^ег в! а1. отметили снижение массы тела у пациентов на 4,54 кг

[33]. Масса жировой ткани снижалась за счет уменьшения объема как подкожной, так и висцеральной жировой ткани

[34]. Снижение массы тела на фоне терапии дапаглифлозином, по-видимому, связано с его непосредственным эффектом - снижением реабсорбции глюкозы почками, что приводит к потере определенного количества килокалорий: примерно 70 г глюкозы в сутки (что соответствует потере 280 ккал/сут) [17, 26].

Влияние дапаглифлозина на уровень АД

Повышение осмотического диуреза на фоне терапии дапаглифлозином наряду со снижением массы тела приводит к небольшому, но устойчивому понижению уровня АД

[35]. По результатам объединенного анализа 13 плацебо-контролируемых клинических исследований, на фоне терапии дапаглифлозином 10 мг/сут у больных артериальной гипертонией (АГ) отмечалось снижение систолического АД (САД) на 3,6 мм рт. ст. (95% ДИ -4,9 ... -2,4), а у больных без АГ - на 2,6 мм рт. ст. (95% ДИ -3,4 ... -1,8). Диастоли-ческое АД снижалось в меньшей степени, однако динамика его снижения также была достоверной: у больных АГ - на 1,2 мм рт. ст. (95% ДИ -2,0 ... -0,4) и у больных без АГ - тоже на 1,2 мм рт. ст. (95% ДИ -1,8 ... -0,7) [35]. Оказывая диуретический эффект, дапаглифлозин вместе с тем не приводит к развитию гипокалиемии [36].

Дапаглифлозин: результаты проспективного 4-летнего наблюдения

В июне 2015 г. были опубликованы результаты 4-летнего проспективного наблюдения за больными СД 2-го типа, получавшими терапию дапаглифлозином [37]. На сегодняшний день это самое продолжительное из опубликованных клинических исследований препаратов из группы ингибиторов SGLT2. В работе оценивали результаты лечения дапаглифлозином в сравнении с препаратом из группы производных сульфонилмочевины глипизидом при добавлении к исходной терапии метформином [37].

В исследование включали больных СД 2-го типа с недостаточным контролем уровня гликемии на фоне терапии только метформином или метформином в сочетании с еще одним пероральным ССП в дозе, не превышающей 50% от разрешенной максимальной суточной дозы. Уровень

с

НЬА1с у пациентов при включении в исследование должен был составлять >6,5%, но <10,0% [38].

В течение 8 нед, предшествующих рандомизации, пациенты должны были получать только метформин в стабильной дозе 1500-2500 мг/сут, другие ССП отменялись. При рандомизации к терапии метформином добавлялись: в 1-й группе - дапаглифлозин, во 2-й группе - глипизид. В последующие 18 нед дозы дапаглифлозина и глипизида последовательно титровали до снижения уровня гликемии натощак <6,1 ммоль/л и до достижения дозы дапагли-флозина 10 мг или глипизида 20 мг. В последующий период наблюдения дозы ССП не увеличивались, но могли быть снижены в случае развития эпизодов повторной гипогликемии. Через 2 года наблюдения при уровне НЬА1с >8,0% проводилось усиление сахароснижающей терапии другими препаратами с целью достижения компенсации СД. При уровне НЬА1с между 7,0 и 8,0% такая коррекция терапии могла осуществляться по усмотрению врача.

Четырехлетний период наблюдения в группе дапагли-флозина завершил 161 пациент, в группе глипизида -141 пациент [37]. Оценивались динамика уровня НЬА1с (первичная конечная точка), а также динамика массы тела, доля пациентов, у которых отмечался как минимум один эпизод гипогликемии, и доля пациентов со снижением массы тела более 5% от исходной (вторичные конечные точки) [38].

Через 52 нед (1 год наблюдения) в обеих группах отмечалось снижение уровня НЬА1с на 0,52%, что соответствовало критерию неменьшей эффективности дапаглифлози-на в отношении снижения уровня НЬА1с по сравнению с глипизидом [38]. В последующем в обеих группах наблюдалось некоторое ослабление гипогликемического эффекта, при этом в группе дапаглифлозина этот процесс был менее выраженным. К концу 4-го года наблюдения величина НЬА1с в группе дапаглифлозина оставалась ниже исходной на 0,1%, тогда как в группе глипизида превысила исходную на 0,2%. И через 2 года, и через 4 года наблюдения уровень НЬА1с был ниже в группе дапаглифлозина в сравнении с группой глипизида: -0,18% (95% ДИ -0,33 ... -0,03) и -0,30% (95% ДИ -0,51 ... -0,09) соответственно.

В группе дапаглифлозина через 1 год наблюдения у пациентов отмечалось снижение массы тела на 3,22 кг (95% ДИ -3,56 ... -2,87) [37]. Доля пациентов, у которых на фоне лечения наблюдалось снижение массы тела на 5% и более от исходной, в группе дапаглифлозина составила 33,3%, тогда как в группе глипизида - только 2,5% (р < 0,0001) [38]. В последующем, через 2 и 4 года наблюдения, в группе да-паглифлозина сохранялось устойчивое снижение массы тела - на 3,89 и 3,65 кг соответственно в сравнении с исходными данными. В группе глипизида, напротив, через 1 год лечения отмечалась прибавка массы тела на 1,44 кг (95% ДИ 1,09-1,78), через 2 года масса тела превышала исходную на 1,18 кг, а через 4 года - на 0,73 кг. Через 4 года

наблюдения различия по динамике массы тела между группами дапаглифлозина и глипизида составили -4,38 кг (95% ДИ -5,31 ... -3,46) [37].

В группе дапаглифлозина отмечалось снижение уровня САД в сравнении с исходным, которое сохранялось на всех этапах наблюдения: через 1 год уровень САД был ниже на 4,10 мм рт. ст., через 2 года - на 3,0 мм рт. ст., а через 4 года - на 3,69 мм рт. ст., в то время как в группе глипизида на протяжении исследования уровень АД существенно не изменялся. К концу 4-го года наблюдения различия между группами по динамике уровня САД составили -3,67 мм рт. ст. (95% ДИ -5,92 ... -1,41) [37].

Вместе с тем количество пациентов, у которых на протяжении 4-летнего периода наблюдения отмечался по крайней мере один эпизод гипогликемии, в группе дапаглифлозина было почти в 10 раз меньше, чем в группе глипизида: 5,4 против 51,5% соответственно. В отличие от группы глипизида эпизодов тяжелой гипогликемии в группе дапаглифлозина не наблюдалось.

Результаты исследования свидетельствуют о том, что терапия дапаглифлозином позволяет достичь устойчивого сахароснижающего эффекта на протяжении 4 лет, характеризуется низким риском развития гипогликемических состояний, а также способствует снижению массы тела и уровня САД.

Дапаглифлозин и риск сердечно-сосудистых осложнений: данные метаанализа клинических исследований

В феврале 2016 г. были опубликованы данные метаана-лиза сердечно-сосудистой безопасности дапаглифлозина, выполненного C. Sonesson et al., в который вошли объединенные результаты 21 клинического исследования IIb фазы (5 исследований) и III фазы (16 исследований) продолжительностью от 12-24 нед до 4 лет, в которых изучались эффекты дапаглифлозина в дозе 2,5-10,0 мг в сравнении с контролем, как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими ССП [39]. Были проанализированы результаты наблюдения за 9339 пациентами (10 550 пациентов-лет), из которых 5936 пациентов принимали дапаглифлозин (6668 пациентов-лет) и 3403 - плацебо или препарат сравнения (3882 пациентов-лет). В работе оценивался риск развития сердечно-сосудистых осложнений (первичная комбинированная конечная точка - смерть от ССЗ, инфаркт миокарда, инсульт и госпитализация по поводу нестабильной стенокардии), риск внеплановых вмешательств по ре-васкуляризации миокарда и число госпитализаций в связи с сердечной недостаточностью. Отдельно анализировались подгруппы пациентов с уже имеющимися ССЗ и пожилых пациентов (в возрасте 65 лет и старше) с ССЗ и АГ. Результаты метаанализа продемонстрировали безопасность применения дапаглифлозина, в том числе у пациентов с ССЗ (независимо от числа сердечно-сосудистых событий

Все пациенты

Сердечно-сосудистая смертность

Инфаркт миокарда Инсульт

Нестабильная стенокардия Внеплановая реваскуляризация миокарда Госпитализация в связи с СН

Пациенты с ССЗ

Сердечно-сосудистая смертность

Инфаркт миокарда Инсульт

Нестабильная стенокардия Внеплановая реваскуляризация миокарда Госпитализация в связи с СН

Пожилые пациенты с ССЗ и АГ

Сердечно-сосудистая смертность

Инфаркт миокарда Инсульт

Нестабильная стенокардия Внеплановая реваскуляризация миокарда Госпитализация в связи с СН

Преимущество Дапаглифлозин <  > Контроль

0,1

ь

н

н

1,0

ОР

ОР

0,704

0,785

1,018

10,0

Влияние дапаглифлозина на риск сердечно-сосудистых осложнений по результатам метаанализа С. Зопеээоп а1. [39]. ОР -относительный риск, СН - сердечная недостаточность.

в анамнезе) и в подгруппе пожилых пациентов с ССЗ. Отмечалось благоприятное (по частоте госпитализаций в связи с сердечной недостаточностью) или нейтральное влияние дапаглифлозина по всем анализируемым показателям (рисунок). Наблюдалось убедительное снижение частоты госпитализаций в связи с недостаточностью кровообращения как в общей популяции пациентов (относительный риск (ОР) 0,361; 95% ДИ 0,156-0,838), так и у больных ССЗ (ОР 0,371; 95% ДИ 0,156-0,838).

Применение дапаглифлозина в клинической практике: способ назначения и переносимость

Дапаглифлозин (Форсига) был зарегистрирован для клинического применения в Российской Федерации в августе 2014 г. [11]. Препарат назначается 1 раз в сутки независимо от приема пищи, что повышает приверженность пациентов проводимой терапии [26]. Рекомендуемая доза составляет 10 мг [26]. Дапаглифлозин может применяться как в качестве монотерапии, так и в сочетании с другими ССП, включая инсулинотерапию [26].

Терапия дапаглифлозином, как правило, характеризуется хорошей переносимостью. Частота развития эпизо-

дов гипогликемии на фоне лечения дапаглифлозином, по данным большинства клинических исследований, существенно не отличалась от таковой в группе плацебо [23]. Несколько чаще гипогликемические состояния возникали при приеме дапаглифлозина в дозе 5 или 10 мг у пациентов, получающих инсулинотерапию (56 и 54% соответственно в сравнении с 52% в группе плацебо), глимепирид (7 и 8% соответственно против 5% в группе плацебо), или при назначении дапаглифлозина в дозе 10 мг/сут в дополнение к терапии метформином и производными сульфонилмоче-вины (13 против 4% в группе плацебо) [23].

Сахароснижающий эффект ингибиторов SGLT2 связан с увеличением глюкозурии [15, 16]. Поскольку глюкозурия играет важную роль в повышении риска развития инфекции мочеполовой системы при СД, частота развития ге-нитальных инфекций и инфекций мочевыводящих путей на фоне терапии препаратами этой группы тщательно отслеживалась. По данным объединенного анализа 12 исследований, возникновение генитальных инфекций (с развитием вульвовагинита, баланита) на фоне терапии дапаглифло-зином в дозах 5 и 10 мг/сут наблюдалось в 6 и 5% случаев соответственно, тогда как в группах плацебо или препарата

сравнения - в 1% случаев [23, 40]. При приеме 5 и 10 мг дапаглифлозина развитие генитальной инфекции чаще отмечалось у женщин (8 и 7% случаев соответственно), чем у мужчин (3 и 3% случаев соответственно) [23]. У пациентов с генитальными инфекциями в анамнезе они чаще рецидивировали [26].

Частота инфекций мочевыводящих путей в группе дапа-глифлозина 10 мг не отличалась от таковой в группе сравнения (4%), а в группе дапаглифлозина 5 мг была несколько выше, чем в группе сравнения (6 и 4% соответственно) [23].

В целом ингибиторы SGLT2 имеют благоприятный профиль клинической безопасности. Вместе с тем применение препаратов этой группы открывает новые перспективы в лечении больных СД 2-го типа, позволяя не только более успешно контролировать уровень гликемии, но также стабилизировать массу тела и уровень АД у больных СД 2-го типа.

Было инициировано несколько многоцентровых клинических исследований с целью оценки влияния различных ингибиторов SGLT2 на риск сердечно-сосудистых осложнений.

В 2012 г. стартовало многоцентровое проспективное рандомизированное клиническое исследование по изучению влияния терапии дапаглифлозином на риск сердечно-сосудистых осложнений у больных СД 2-го типа -DECLARE-TIMI58 [41]. Это самое крупное из проводимых в настоящее время исследований ингибиторов SGLT2: в нем принимает участие более 17 000 пациентов с СД 2-го типа в возрасте 40 лет и старше. Исследование DECLARE охватывает широкую выборку пациентов с СД, в том числе как имеющих диагностированное ССЗ, так и без ССЗ, но с множественными факторами риска, таким образом, данные исследования позволят оценить влияние дапаглифлозина на риск развития сердечно-сосудистых осложнений у наиболее широкой популяции пациентов. Результаты исследования DECLARE ожидаются в 2019 г

Опыт клинического применения дапаглифлозина свидетельствует об эффективности и безопасности использования препарата в лечении больных СД 2-го типа. Помимо са-хароснижающего действия дапаглифлозин оказывает благоприятное влияние на уровень АД и способствует устойчивому снижению массы тела у больных СД 2-го типа [27-35, 37-38]. Дапаглифлозин применяется в лечении больных СД 2-го типа разных стадий и может назначаться как в качестве монотерапии, так и в сочетании с другими ССП [26].

Дапаглифлозин является единственным представителем класса ингибиторов SGLT2, вошедшим в список жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов для медицинского применения на 2016 г. [42].

Список литературы

1. IDF Diabetes Atlas. 7th ed. Brussels: International Diabetes Federation, 2015.

2. American Diabetes Association. Implications of the United Kingdom Prospective Study // Clin. Diabetes. 1999. V. 17. № 1. P. 5-12.

3. Шубина А.Т., Карпов Ю.А. Возможности предотвращения сердечно-сосудистых осложнений у больных сахарным диабетом 2 типа // Рус. мед. журн. 2003. № 11. С. 1097-1101.

4. Gerstein H.C., Bosch J., Dagenais G.R. et al.; ORIGIN Trial Investigators. Basal insulin and cardiovascular and other outcomes in dysglycemia // N. Engl. J. Med. 2012. V. 367. № 4. P. 319-328.

5. Patel A., MacMahon S., Chalmers J. et al.; The ADVANCE Collaborative Group. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. 2008. V. 358. № 24. P. 2560-2572.

6. Gerstein H.C., Miller M.E., Byington R.P. et al.; Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. 2008. V. 358. № 24. P. 2545-2559.

7. Карпов Ю.А., Шубина А.Т., Макеева Е.И. Сердечно-сосудистая безопасность и эффективность сахароснижающих препаратов, фокус на инновационные препараты // Рус. мед. журн. 2011. № 19. С. 1640-1647.

8. Zinman B., Wanner C., Lachin J.M. et al.; EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. 2015. V. 373. № 22. P. 2117-2128.

9. Marso S.P., Daniels G.H., Brown-Frandsen K. et al.; LEADER Steering Committee on behalf of the LEADER Trial Investigators. Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. 2016. Jun 13. [Epub ahead of print].

10. European Medicines Agency. Committee for Medicinal Products for Human Use. Assessment report. Forxiga (dapagliflozin). 18 September 2012. http://www.ema.europa.eu/docs/en_ GB/document_library/EPAR_-_Public_assessment_report/ human/002322/WC500136024.pdf

11. Форсига (дапаглифлозин). Регистрационное удостоверение // http://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?idReg=434071&t=

12. Bays H. From victim to ally: the kidney as an emerging target for the treatment of diabetes mellitus // Curr. Med. Res. Opin. 2009. V. 25. № 3. P. 671-681.

13. Wright E.M., Loo D.F., Hirayama B.A. Biology of human sodium glucose transporters // Physiol. Rev. 2011. V. 91. № 2. P. 733-794.

14. Rahmoune H., Thompson P.W., Ward J.M. et al. Glucose transporters in human renal proximal tubular cells isolated from the urine of patients with non-insulin-dependent diabetes // Diabetes. 2005. V. 54. № 12. P. 3427-3434.

15. DeFronzo R.A., Hompesch M., Kasichayanula S. et al. Characterization of renal glucose reabsorption in response to dapagliflozin in healthy subjects and subjects with type 2 diabetes // Diabetes Care. 2013. V. 36. № 10. P. 3169-3176.

16. Komoroski B., Vachharajani N., Feng Y. et al. Dapagliflozin, a novel, selective SGLT2 inhibitor, improved glycemic control over 2 weeks in patients with type 2 diabetes mellitus // Clin. Pharmacol. Ther. 2009. V. 85. № 5. P. 513-519.

17. Abdul-Ghani M.A., Norton L., DeFronzo R.A. Role of sodium-glucose cotransporter 2 (SGLT 2) inhibitors in the treatment of type 2 diabetes // Endocr. Rev. 2011. V. 32. № 4. P. 515-531.

18. Merovci A., Abdul-Ghani M., Mari A. et al. Effect of dapagliflozin with and without acipimox on insulin sensitivity and insulin secretion in T2DM males // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2016. V. 101. № 3. P. 1249-1256.

19. Leahy J.L., Bonner-Weir S., Weir G.C. Minimal chronic hypergly-cemia is a critical determinant of impaired insulin secretion after an incomplete pancreatectomy // J. Clin. Invest. 1988. V. 81. № 5. P. 1407-1414.

20. Rossetti L., Smith D., Shulman G.I. et al. Correction of hyperglycemia with phlorizin normalizes tissue sensitivity to insulin in diabetic rats // J. Clin. Invest. 1987. V. 79. № 5. P. 1510-1515.

21. DeFronzo R.A., Bonadonna R.C., Ferrannini E. Pathogenesis of NIDDM. A balanced overview // Diabetes Care. 1992. V. 15. № 3. P. 318-368.

Л

сохэкаиш

Единственный ингибитор БС1_Т2 с 2-летним опытом применения в России у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа'"

Значимое снижение НЬА,135

Стабильное снижение массы тела Сниженика^^^^^^^таавления № Доказанная эффективность

4 лет53

1 таблетка в сутки, в любое время, независимо от приема пиши1

(^циан мфара(м  ирнаур— ^^аМКМПГ. Гщдр!^ миф Ш-ОВЖ с бдяя^^Ед^Т. Мщ^ииимт ^вв, ш^м ^^мй (ВСШ.

\\\ Шщ Щ

И^1П|ЩЯЦ1ЩИ1ВД|Ц|В>1Й1Й8.Я1Ю№ 8йщмриии1181Я)Д<й>1|Д^<1 Пруте дмияуц 1ницм< офакчШТ»

Ямг Мшцнеэмтптет^км^гршме ги&ячмй (бтриД вбпм ши^стифмуй цкб пфми*к2Ь ыщунй офве-Фцжяишшнтшм пк шштмчиикрсяшодм н^мамдвжжш1!-шяЬпр и)(Ам(1мп щниочя тадиы211ттЬяДЬД1И11Е<МШ1М1ИПНЯИаД1ПМ1 МарСцмпивмпмечишмыкувярт

г гт^ии.п.ш/гнш7 г1 пи^цчрюциирюгштотмвЛфивя гкчный едок ошвы, «¡гяпфвян овогг Л рвЛащ/Ь*  ичи гампп ч» цяцрткнци инши ифиши шиши 1|1щри—и X \ Л

ус—»«^гиж/р-шж^ииц'жда—дрп^^ к^р^» «»»миттиГп» дш»ли—д  I   т^иу^мигимСтячтт^шшир'

Овуйдяйт'Нии I ^Чсиннйтиан Писцм нсциии»»** <усрД и вивЗГския гмш пиеч! щцимжжНиледпкиа ипуигат» шин щишивпь нигшм и [титмнмюмжявшутомакСфсмя ктьн

ктнхтю/иатшЛ (д)мюш1тч1и1сосиК1ВЮПЫ0;п««мш шг

Пжщгнтшч/жшшвбатажфгшшьчштт—ЧР 1штш—фтиш^иА^ртиф«»—^и^^ру)—Д1Щ|—та

1-1—ЦШЩ1В1 »усш*г^ж^шш^ишчяцят—! »ерши{кришу,штЬшшя! II!!тщЛжа Iщтщинрш—гргр«,пиштагт.Ь^им^^м—^м|пти д^ип;

—тмввущтаикеи» Штл чти шмипя иияии—щшйи—я шпик ЮцМм ни тщмщт упии щя ЙЩ I кругла Щшга ЕШЦтши^яш АЙЯ  о*ш &ЩЧ

митищ1>-1 иш нилид мищ м шифишл 11 > 1 дДидд т I. щш 1чу м им I ця цл I/ и црдя I < I мр и и. 1нт 1 ми>_И1 ^ ллн 11 и шдм ми Ни цтн I ш ни» 11Я1РШ» |к шщтмтии р^пцощутпиипнип штцшиг 1Ькцрш тпнлшшидиицидрл Чюощн:

«дьчжЬУЦ чстЬУЦ^ЛЩкцп! Ы/Ш <У11вш Ь1Лад<1/Ш#1»р^С<1Л1«11М ЧИМИШИ Н'и'иши'кщт т щупджм^ Нишонц— Чюи ^ммапи1<ииштт1Щ|1»*тИч

ци—шин^^^'ишичмщ^ининциин.ь^ «и, павлкммОр) ^идддмврийш^мс^—таиучф«^—иш ш^мнЗ.ИРЛ. шдшц^жд^Нийдшижа^имд^—уищтч НмйРг^МваашоафшшошяЬт*«^ 1мм мм

^ .......^^Ц^ИНИрЧЩИВДЩМ... ....¡^Ц И^ИИ и—вшрмциуп^и^!

т ц|| р|р иритД цщ\wrnm п цм^щтри!—

—----т—--—

юянт »Умбч щ.)

фсНктр шям^т

ГГИГН I ! х—ни!, 1 птиничи^рт» 1 ^^иршшрртн^и^ання^иищцщ^иЦщ'С^щири^и^^^вУ'м.Юм]

ЛМВЫ»1г2ЦВД0И;1Гм ' ~ ...................... " ........ ................. "

I ВМС 1М 20^11^1 И

лггцуп Пмг*"Г1»Ж^П1 Г*ТП|11П 1*р/|\р1| 1>^1ИР.Т П^П^иТ.1 4 П^* Г1щ1Щ| ТШТ1и,ЩГ)ТГ11Т). 1 ГёпП ^ Л

ш Jи^шmiд ^д^м^ И)Р>ИИ1ЦИ11111  2818 НЦ И0* Пр—ятн^ш Рквм ^птД ШПЛИ. 1Ж:

АБ1га2епеса

22. Merovci A., Mari A., Solis C. et al. Dapagliflozin lowers plasma glucose concentration and improves P-cell function // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2015. V. 100. № 5. P. 1927-1932.

23. Hinnen D. Glucuretic effects and renal safety of dapagliflozin in patients with type 2 diabetes // Ther. Adv. Endocrinol. Metab. 2015. V. 6. № 3. P. 92-102.

24. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом / Под ред. И.И. Дедова, М.В. Шеста-ковой (7-й выпуск) // Сах. диабет. 2015. Т. 18. № 1S. C. 1-112.

25. Simonyi G. Cardiovascular effects of hypoglycaemia in type 2 diabetes mellitus // J. Cardiovasc. Dis. 2014. V. 2. № 3. P. 153-158.

26. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Форсига (таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5 мг, 10 мг) с учетом изменений 1, 2. Регистрационное удостоверение ЛП-002596 от 21/08/2014.

27. Ferrannini E., Ramos S.J., Salsali A. et al. Dapagliflozin monotherapy in type 2 diabetic patients with inadequate glycemic control by diet and exercise: a randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial // Diabetes Care. 2010. V. 33. № 10. P. 2217-2224.

28. Bailey C.J., Gross J.L., Pieters A. et al. Effect of dapagliflozin in patients with type 2 diabetes who have inadequate glycaemic control with metformin: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial // Lancet. 2010. V. 375. № 9733. P. 2223-2233.

29. Strojek K., Yoon K.H., Hruba V. et al. Effect of dapagliflozin in patients with type 2 diabetes who have inadequate glycaemic control with glimepiride: a randomized, 24-week, double-blind, placebo-controlled trial // Diabetes Obes. Metab. 2011. V. 13. № 10. P. 928-938.

30. Jabbour S.A., Hardy E., Sugg J., Parikh S.; Study 10 Group. Dapagliflozin is effective as add-on therapy to sitagliptin with or without metformin: a 24-week, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study // Diabetes Care. 2014. V. 37. № 3. P. 740-750.

31. Wilding J.P., Woo V., Soler N.G. et al.; Dapagliflozin 006 Study Group. Long-term efficacy of dapagliflozin in patients with type 2 diabetes mellitus receiving high doses of insulin: a randomized trial // Ann. Intern. Med. 2012. V. 156. № 6. P. 405-415.

32. Zaccardi F., Webb D.R., Htike Z.Z. et al. Efficacy and safety of sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors in type 2 diabetes mellitus: systematic review and network meta-analysis // Diabetes Obes. Metab. 2016. V. 18. № 8. P. 783-794.

33. Bolinder J., Ljunggren O., Johansson L. et al. Dapagliflozin maintains glycaemic control while reducing weight and body fat mass over 2 years in patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled on metformin // Diabetes Obes. Metab. 2014. V. 16. № 2. P. 159-169.

34. Bolinder J., Ljunggren O., Johansson L. et al. Effects of dapagli-flozin on body weight, total fat mass, and regional adipose tissue distribution in patients with type 2 diabetes mellitus with inadequate glycemic control on metformin // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2012. V. 97. № 3. P. 1020-1031.

35. Sjostrom C.D., Johansson P., Ptaszynska A. et al. Dapagliflozin lowers blood pressure in hypertensive and non-hypertensive patients with type 2 diabetes // Diab. Vasc. Dis. Res. 2015. V. 12. № 5. P. 352-358.

36. Yavin Y., Mansfield T.A., Ptaszynska A. et al. Effect of the SGLT2 inhibitor dapagliflozin on potassium levels in patients with type 2 diabetes mellitus: a pooled analysis // Diabetes Ther. 2016. V. 7. № 1. P. 125-137.

37. Del Prato S., Nauck M., Duran-Garcia S. et al. Long-term glycae-mic response and tolerability of dapagliflozin versus a sulphony-lurea as add-on therapy to metformin in patients with type 2 diabetes: 4-year data // Diabetes Obes. Metab. 2015. V. 17. P. 581-590.

38. Nauck M.A., Del Prato S., Meier J.J. et al. Dapagliflozin versus glipizide as add-on therapy in patients with type 2 diabetes who have inadequate glycemic control with metformin: a randomized, 52-week, double-blind, active-controlled noninferiority trial // Diabetes Care. 2011. V. 34. № 9. P. 2015-2022.

39. Sonesson C., Johansson P.A., Johnsson E., Gause-Nilsson I. Cardiovascular effects of dapagliflozin in patients with type 2 diabetes and different risk categories: a meta-analysis // Cardiovasc. Diabe-tol. 2016. V. 15. P. 37.

40. Ptaszynska A., Johnsson K.M., Parikh S.J. et al. Safety profile of dapagliflozin for type 2 diabetes: pooled analysis of clinical studies for overall safety and rare events // Drug. Saf. 2014. V. 37. № 10. P. 815-829.

41. Multicenter Trial to Evaluate the Effect of Dapagliflozin on the Incidence of Cardiovascular Events (DECLARE-TIMI58) // https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01730534

42. Об утверждении перечней жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов для медицинского применения на 2016 год. Распоряжение от 26 декабря 2015 года № 2724- р // http://governmenf.rU/docs/21361 / у