ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗАЗЕПИНА, ПРИГОДНЫЕ ДЛЯ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ В КАЧЕСТВЕ АНТАГОНИСТОВ ВАЗОПРЕССИНА
BENZAZEPIN DERIVATIVES APPLICABLE AS VASOPRESSIN ANTAGONISTS

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к новому соединению бензазепина и к фармацевтическому препарату.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Толваптан, представленный следующей формулой (2), является известным соединением и раскрыт, например, в патенте США 5258510 (Пример 1199).
Известно, что толваптан может быть использован в качестве антагониста вазопрессина, имеющего акваретическую эффективность (Circulation, 107, pp. 2690-2696 (2003)). Однако из-за своей низкой водорастворимости толваптан имеет проблемы, связанные с его плохой абсорбцией из желудочно-кишечного тракта, и его лекарственная форма и путь введения ограничены. С точки зрения лечения было желательно разработать новое лекарственное средство, которое могло бы поддерживать в течение длительного периода времени уровень толваптана в крови, позволяющий обеспечить желаемые фармацевтические эффекты.
РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Целью настоящего изобретения является получение нового соединения бензазепина, которое имело бы превосходные свойства, такие как поддержание уровня толваптана в крови в течение длительного периода времени, позволяющего обеспечить желаемые фармацевтические эффекты.
Авторы настоящего изобретения провели обширные исследования для решения указанной задачи и в результате обнаружили, что соединения бензазепина, представленные общей формулой (1), имеют превосходные свойства, такие как поддержание фармацевтических эффектов активного ингредиента толваптана в течение длительного периода времени в организме. Настоящее изобретение было осуществлено на основании указанных открытий.
Настоящее изобретение относится к следующим соединениям бензазепина и к фармацевтическим препаратам, содержащим соединения, показанные ниже в пунктах 1-3.
Пункт 1. Соединение бензазепина, представленное общей формулой (1)
1
в которой R обозначает группу с (1-1) по (1-7):
2
n
2
2
(1-1) представляет собой группу -CO-(CH)-COR, в которой n обозначает целое число от 1 до 4, R обозначает (2-1) гидроксильную группу; (2-2) низшую алкокси-группу, в случае необходимости замещенную гидроксильной группой, низшей алканоильной группой, низшей алканоилокси-группой, низшей алкоксикарбонилокси-группой, циклоалкилоксикарбонилокси-группой или 5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-илом; или (2-3) аминогруппу, в случае необходимости замещенную гидрокси-низшим алкилом;
2
m
3
4
3
4
3
4
3
4
3
4
(1-2) представляет собой группу -CO-(CH)-NRR, в которой m обозначает целое число от 0 до 4, R обозначает атом водорода или низшую алкил группу, R - (4-1) атом водорода; (4-2) низшую алкильную группу, в случае необходимости замещенную атомом галогена, низшей алкиламиногруппой, низшей алкоксикарбонильной группой или 5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-илом; или (4-3) низшую алкоксикарбонильную группу, в случае необходимости замещенную атомом галогена, низшей алканоилокси-группой или 5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-илом, R и R могут образовывать 5-6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо путем связывания R и R друг с другом, вместе с атомом азота, с которым R и R связаны непосредственно или через атом азота или атом кислорода, причем гетероциклическое кольцо может быть замещено (4-4) низшей алкильной группой, в случае необходимости замещенной гидрокси-низшим алкокси; (4-5) низшую алкоксикарбонильную группу; (4-6) алкилкарбонильную группу (в случае необходимости замещенную по алкильной группе карбоксильной группой или низшей алкоксикарбонильной группой); (4-7) арилкарбонильную группу; или (4-8) фурилкарбонильную группу;
2
p
5
6
5
6
(1-3) представляет собой группу -CO-(CH)-O-CO-NRR, в которой p обозначает целое число от 1 до 4, R обозначает низшую алкильную группу, и R обозначает группу низший алкоксикарбонил-низший алкил;
2
q
7
7
(1-4) представляет собой группу -CO-(CH)-X-R, в которой q обозначает целое число от 1 до 4, X обозначает атом кислорода, атом серы или сульфонильную группу, и R обозначает группу карбокси-низший алкил или группу низший алкоксикарбонил-низший алкил;
8
8
(1-5) представляет собой группу -CO-R, в которой R обозначает (8-1) алкильную группу, в случае необходимости замещенную атомом галогена, низшей алканоилокси-группой или фенильной группой (замещенной дигидроксифосфорилокси-группой, в которой гидроксильные группы могут замещены бензильными группами, и низшей алкильной группой), (8-2) низшую алкокси-группу, замещенную атомом галогена, низшей алканоилокси-группой или дигидроксифосфорилокси-группой, (8-3) пиридильную группу или (8-4) низшую алкоксифенильную группу;
(1-6) представляет собой низшую алкильную группу, замещенную группой, выбранной из группы, состоящей из низшей алкилтио-группы, дигидроксифосфорилокси-группы и низшей алканоилокси-группы; и
(1-7) представляет собой аминокислотный или пептидный остаток, в случае необходимости защищенный одной или более защитными группами;
или его соль.
1
8
8
2
n
Пункт 2. Соединение согласно Пункту 1, в котором, в формуле (1), R обозначает группу, выбранную из группы, состоящей из: -CO-(CH)-COOH, в которой n обозначает целое число от 1 до 4; -CO-R, в которой R обозначает алкильную группу; и аминокислотный или пептидный остаток, в случае необходимости защищенный одной или более защитными группами; или его соль.
1
Пункт 3. Соединение согласно Пункту 1, в котором, в формуле (1), R обозначает аланил, саркозил, N-этилглицил, N-пропилглицил, N-метил-N-этилглицил, N-метил-N-пропилглицил, N-метил-N-бутилглицил, N-метил-N-пентилглицил или N-метил-N-гексилглицил; или пептидный остаток, выбранный из группы, состоящей из следующих остатков: саркозил-глицил, глицил-глицил, глицил-саркозил, глицил-аланил, аланил-глицил, саркозил-саркоцил, фенилглицил-аланил, фенилаланил-глицил, фенилаланил-фенилаланил, глицил-глицил-глицил, N,N-диметилглицил-глицил, N-метил-N-этилглицил-глицил, саркозил-глицил-глицил и N,N-диметилглицил-глицил-глицил, каждый из которых может быть защищен одной или более защитными группами; или его соль.
1
Пункт 4. Соединение согласно Пункту 3, в котором, в формуле (1), R обозначает пептидные остатки, выбранные из группы, состоящей из следующих остатков: саркозил-глицил, глицил-глицил, глицил-саркозил, глицил-аланил, аланил-глицил, фенилглицил-аланил, фенилаланил-глицил, фенилаланил-фенилаланил, глицил-глицил-глицил, N,N-диметилглицил-глицил, N-метил-N-этилглицил-глицил и N,N-диметилглицил-глицил-глицил, каждый из которых может быть защищен одной или более защитными группами; или его соль.
Пункт 5. Фармацевтический препарат, содержащий соединение бензазепина по Пункту 1 или его фармакологически приемлемую соль и фармакологически приемлемый разбавитель и/или носитель.
Пункт 6. Фармацевтический препарат согласно Пункту 5, который используется в качестве сосудорасширяющего средства, гипотензивного лекарственного средства, акваретика или ингибитора агрегации тромбоцитов.
Частными примерами групп в общей формуле (1) являются следующие.
1-6
В этом описании термин "низший" относится к “C”, если не указано иное.
2-6
Примеры низших алканоильных групп включают прямые или разветвленные Cалканоильные группы, такие как ацетил, н-пропионил, н-бутирил, изобутирил, н-пентаноил, трет-бутилкарбонил и н-гексаноил.
2-6
Примеры низшей алканоилокси-группы включают прямые или разветвленные C алканоилокси-группы, такие как ацетилокси, н-пропионилокси, н-бутирилокси, изобутирилокси, н-пентаноилокси, трет-бутилкарбонилокси, и н-гексаноилокси группа.
1-6
Примеры низшей алкоксикарбонилокси-группы включают алкоксикарбонилокси-группы, в которых алкокси-группа является прямой или разветвленной C алкокси-группой, такие как метоксикарбонилокси, этоксикарбонилокси, н-пропоксикарбонилокси, изопропоксикарбонилокси, н-бутоксикарбонилокси, изобутоксикарбонилокси, трет-бутоксикарбонилокси, втор-бутоксикарбонилокси, н-пентилоксикарбонилокси, неопентилоксикарбонилокси, н-гексилоксикарбонилокси, изогексилоксикарбонилокси и 3-метилпентилоксикарбонилокси.
3-8
Примеры циклоалкилоксикарбонилокси-групп включают циклоалкилоксикарбонилокси-группы, в которых циклоалкильная группа является C циклоалкильной группой, такие как циклопропилоксикарбонилокси, циклобутилоксикарбонилокси, циклопентилоксикарбонилокси, циклогексилоксикарбонилокси, циклогептилоксикарбонилокси, и циклооктилоксикарбонилокси.
3-8
Примеры циклоалкилкарбонильных групп включают циклоалкилкарбонильные группы, в которых циклоалкильная группа является C циклоалкильной группой, такие как циклопропилкарбонил, циклобутилкарбонил, циклопентилкарбонил, циклогексилкарбонил, циклогептилкарбонил и циклооктилкарбонил.
1-6
Примеры низшей алкокси-группы включают прямые или разветвленные C алкокси-группы, такие как метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, трет-бутокси, втор-бутокси, н-пентилокси, изопентилокси, неопентилокси, н-гексилокси, изогексилокси и 3-метилпентилокси.
1-6
Примеры групп гидрокси-низший алкил включают прямые или разветвленные C алкильные группы, имеющие от одной до трех гидроксильных групп, такие как гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, 1-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил, 2,3-дигидроксипропил, 4-гидроксибутил, 3,4-дигидроксибутил, 1,1-диметил-2-гидроксиэтил, 5-гидроксипентил, 6-гидроксигексил, 3,3-диметил-3-гидроксипропил, 2-метил-3-гидроксипропил и 2,3,4-тригидроксибутил.
1-6
Примеры низшей алкильной группы включают прямые или разветвленные C алкильные группы, такие как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, втор-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, изогексил и 3-метилпентил.
Примеры атомов галогена включают фтор, хлор, бром и йод.
1-6
Примеры низшей алкиламиногруппы включают аминогруппы, замещенные одной-двумя прямыми или разветвленными C алкильными группами, такими как метиламино, этиламино, н-пропиламино, изопропиламино, н-бутиламино, трет-бутиламино, н-пентиламино, н-гексиламино, диметиламино, диэтиламино, ди-н-пропиламино, ди-н-бутиламино, ди-н-пентиламино, ди-н-гексиламино, N-метил-N-этиламино, N-этил-N-н-пропиламино, N-метил-N-н-бутиламино и N-метил-N-н-гексиламино.
1-6
Примеры низшей алкоксикарбонильной группы включают алкоксикарбонильные группы, в которых алкокси-группа является прямой или разветвленной C алкокси-группой, такой как метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, н-бутоксикарбонил, изобутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, втор-бутоксикарбонил, н-пентилоксикарбонил, неопентилоксикарбонил, н-гексилоксикарбонил, изогексилоксикарбонил и 3-метилпентилоксикарбонил.
3
4
3
4
Примеры 6-членных насыщенных гетероциклических колец, образованных соединением R и R друг с другом вместе с атомом азота, с которым R и R связаны непосредственно или через атом азота или атом кислорода, включают пиперазин, пиперидин, морфолин и т.п.
1-6
Примеры групп гидрокси-низший алкокси включают гидроксиалкокси-группы, которые имеют одну или две гидроксильных группы, причем алкокси-группа является прямой или разветвленной C алкокси-группой, такой как гидроксиметокси, 2-гидроксиэтокси, 1-гидроксиэтокси, 3-гидроксипропокси, 4-гидроксибутокси, 5-гидроксипентилокси, 6-гидроксигексилокси, 1,1-диметил-2-гидроксиэтокси и 2-метил-3-гидроксипропокси.
1-20
Примеры алкилкарбонильных групп включают алкилкарбонильные группы, в которых алкильная группа является прямой или разветвленной C алкильной группой, такой как метилкарбонил, этилкарбонил, н-пропилкарбонил, изопропилкарбонил, н-бутилкарбонил, изобутилкарбонил, трет-бутилкарбонил, втор-бутилкарбонил, н-пентилкарбонил, изопентилкарбонил, неопентилкарбонил, н-гексилкарбонил, изогексилкарбонил, 3-метилпентилкарбонил, н-гептилкарбонил, н-октилкарбонил, н-нонилкарбонил, н-децилкарбонил, н-ундецилкарбонил, н-додецилкарбонил, н-тридецилкарбонил, н-тетрадецилкарбонил, н-пентадецилкарбонил, н-гексадецилкарбонил, н-гептадецилкарбонил, н-октадецилкарбонил, н-нонадецилкарбонил и н-икозилкарбонил.
Примеры арилкарбонильных групп включают фенилкарбонил,
(1- или 2-)нафтилкарбонил и т.п.
Примеры фурилкарбонильных групп включают (2- или 3-)фурилкарбонил.
1-6
1-6
Примеры групп низший алкоксикарбонил-низший алкил включают алкоксикарбонилалкильные группы, в которых алкокси-группа является прямой или разветвленной C алкокси-группой, и алкильная группа является прямой или разветвленной C алкильной группой, такие как метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, 2-метоксикарбонилэтил, 2-этоксикарбонилэтил, 1-этоксикарбонилэтил, 3-метоксикарбонилпропил, 3-этоксикарбонилпропил, 4-этоксикарбонилбутил, 5-изопропоксикарбонилпентил, 6-н-пропоксикарбонилгексил, 1,1-диметил-2-н-бутоксикарбонилэтил, 2-метил-3-трет-бутоксикарбонилпропил, 2-н-пентилоксикарбонилэтил и н-гексилоксикарбонилметил.
1-6
Примеры групп карбокси-низший алкил включают карбоксиалкильные группы, в которых алкильная группа является прямой или разветвленной C алкильной группой, такой как карбоксиметил, 2-карбоксиэтил, 1-карбоксиэтил, 3-карбоксипропил, 4-карбоксибутил, 5-карбоксипентил, 6-карбоксигексил, 1,1-диметил-2-карбоксиэтил и 2-метил-3-карбоксипропил.
1-6
Примеры низших алкокси-фенильных групп включают алкоксифенильные группы, в которых алкокси-группа является прямой или разветвленной C алкокси-группой, такие как метоксифенил, этоксифенил, н-пропоксифенил, изопропоксифенил, н-бутоксифенил, изобутоксифенил, трет-бутоксифенил, втор-бутоксифенил, н-пентилоксифенил, изопентилоксифенил, неопентилоксифенил, н-гексилоксифенил, изогексилоксифенил и 3-метилпентилоксифенил.
1-6
Примеры низшей алкилтио-группы включают прямые или разветвленные C алкилтио группы, такие как метилтио, этилтио, н-пропилтио, изопропилтио, н-бутилтио, трет-бутилтио, н-пентилтио и н-гексилтио.
Примеры аминокислотных или пептидных остатков включают аминокислотные остатки, такие как аланил, фенилаланил, саркозил, валил, лейцил, изолейцил, пролил, N-этилглицил, N-пропилглицил, N-изопропилглицил, N-бутилглицил, N-трет-бутилглицил, N-пентилглицил, N-гексилглицил, N,N-диэтилглицил, N,N-дипропилглицил, N,N-дибутилглицил, N,N-дипентилглицил, N,N-дигексилглицил, N-метил-N-этилглицил, N-метил-N-пропилглицил, N-метил-N-бутилглицил, N-метил-N-пентилглицил и N-метил-N-гексилглицил; и пептидные остатки, такие как саркозил-глицил, глицил-глицил, глицил-саркозил, саркозил-саркозил, аланил-глицил, фенилаланил-глицил, фенилаланил-фенилаланил, глицил-глицил-глицил, N-этилглицил-глицил, N-пропилглицил-глицил, N,N-диметилглицил-глицил, N,N-диэтилглицил-глицил, N-метил-N-этилглицил-глицил, саркозил-глицил-глицил, N-этилглицил-глицил-глицил и N,N-диметилглицил-глицил-глицил.
Примеры защитных групп для аминокислот и пептидов включают обычно используемые для защиты аминогрупп аминокислот или пептидов, такие как трет-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил, флуоренилметоксикарбонил и ацетил.
Соединения бензазепина, представленные общей формулой (1), могут быть получены различными способами; например, способами согласно следующим реакционным схемам.
1
Среди соединений бензазепина, представленных общей формулой (1), или их солей, соединение (1a), в котором R обозначает группу с (1-1) по (1-5) или (1-7), как определено выше, может быть получено из толваптана формулы (2) согласно реакционной схеме 1, 2 или 3.
Реакционная схема 1
2
n
2
m
2
p
2
q
2
2
3
4
3
4
5
6
5
6
7
7
8
8
где R обозначает -(CH)-COR (в которой n и R имеют значения, определенные выше), -(CH)-NRR (в которой m, R и R имеют значения, определенные выше), -(CH)-O-CO-NRR (в которой p, R и R имеют значения, определенные выше), -(CH)-X-R (в которой q, X и R имеют значения, определенные выше), -R (в которой R имеет значения, определенные выше), или группу, образованную удалением карбонильной группы (группы СО) от аминокислотного или пептидного остатка, в случае необходимости защищенного одной или более защитными группами (например, аминометилом для глицила, (R)-1-аминоэтилом для аланила, (R)-1-амино-2-фенилпропилом для фенилаланила, (метиламино)метилом для саркозила, (R)-1-амино-3-метилбутилом для лейцила, трет-бутоксикарбонил(этил)аминометилом для N-трет-бутоксикарбонил-N-этилглицила, (S)-2-амино-пропанамидометилом для аланил-глицила, 2-(метиламино)ацетамидометилом для саркозил-глицила, (S)-2-амино-3-фенилпропанамидометилом для фенилаланил-глицила, (2-аминоацетамидо)ацетамидометилом для глицил-глицил-глицила, [2-(метиламино)ацетамидо]ацетамидометилом для саркозил-глицил-глицила и т.п.).
Согласно способу, показанному на реакционной схеме 1, соединение (1a) получают, вводя соединение (2) в реакцию с ангидридом кислоты (3) в присутствии или в отсутствие основного соединения в подходящем растворителе.
Количество ангидрида кислоты (3) обычно составляет от приблизительно 1 моль до большого избытка, и предпочтительно от приблизительно 1 до приблизительно 10 моль на моль соединения (2).
Растворитель может быть любым известным растворителем, который не воздействует неблагоприятным образом на реакцию. Примеры таких растворителей включают простые эфиры, такие как простой диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, моноглим и диглим; галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид, хлороформ, 1,2-дихлорэтан и тетрахлорметан; сложные эфиры, такие как этилацетат; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; апротонные полярные растворители, такие как ацетонитрил, диметилформамид (DMF),
диметилсульфоксид (ДМСО) и N-метилпирролидон (NMP); и смеси этих растворителей.
Примеры основных соединений включают триэтиламин, пиридин и т.п. Количество основного соединения обычно составляет по меньшей мере приблизительно 1 моль, и предпочтительно от приблизительно 1 до приблизительно 10 моль на моль соединения (2). Такое основное соединение может также использоваться в качестве растворителя.
Когда катализатор, такой как 4-диметиламинопиридин, присутствует в реакционной системе в вышеуказанной реакции, реакция может быть промотирована.
Температура реакции вышеуказанной реакции обычно представляет собой температуру от температуры окружающей среды до 150°C, и предпочтительно от температуры окружающей среды до 100°C. Время реакции обычно составляет от 15 минут до 24 часов, предпочтительно от 30 минут до 6 часов, и более предпочтительно от 1 до 3 часов.
Реакционная схема 2
1
где R имеет значения, определенные выше, и X обозначает атом галогена.
Согласно способу, показанному на реакционной схеме 2, соединение (2) вводят в реакцию с галогенангидридом кислоты (4) в присутствии основного соединения в подходящем растворителе, получая соединение (1a).
Количество галогенангидрида кислоты (4) обычно составляет от приблизительно 1 моль до большого избытка, и предпочтительно от приблизительно 1 до приблизительно 10 моль на моль соединения (2).
Растворитель может быть любым известным растворителем, который не воздействует неблагоприятным образом на реакцию. Примеры таких растворителей включают простые эфиры, такие как простой диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, моноглим и диглим; галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид, хлороформ, 1,2-дихлорэтан и тетрахлорметан; сложные эфиры, такие как этилацетат; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; апротонные полярные растворители, такие как ацетонитрил, DMF, ДМСО и NMP; и смеси этих растворителей.
Примеры основных соединений включают карбонаты, такие как карбонат натрия, карбонат калия, гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия и карбонат цезия; фосфаты, такие как фосфат калия и фосфат натрия; органические основания, такие как пиридин, имидазол, N-этилдиизопропиламин, диметиламинопиридин, триэтиламин, триметиламин, диметиланилин, N-метилморфолин, 1,5-диазабицикло[4.3.0]нонен-5 (DBN), 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундецен-7 (DBU) и 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (DABCO); и их смеси.
Количество основного соединения обычно составляет по меньшей мере приблизительно 1 моль, и предпочтительно от приблизительно 1 до приблизительно 10 моль на моль соединения (2). Такое органическое основание может также использоваться в качестве растворителя.
Когда катализатор, такой как 4-диметиламинопиридин, присутствует в реакционной системе в вышеуказанной реакции, реакция может быть промотирована.
Температура реакции вышеуказанной реакции обычно составляет от -10°C до 100°C, и предпочтительно от 0°C до 50°C, и более предпочтительно от 0°C до температуры окружающей среды. Время реакции обычно составляет от 15 минут до 24 часов, предпочтительно от 30 минут до 6 часов, и более предпочтительно от 1 до 3 часов.
Реакционная схема 3
где R имеет значения, определенные выше.
Согласно способу, показанному в реакционной схеме 3, соединение (2) конденсируют с карбоновой кислотой (5) в присутствии активатора, получая соединение (1a).
Количество карбоновой кислоты (5) обычно составляет от приблизительно 1 до приблизительно 10 моль, и предпочтительно от приблизительно 1 до приблизительно 5 моль на моль соединения (2).
Примеры активаторов включают дициклогексилкарбодиимид, 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (WSC), карбонилдиимидазол и т.п. Такие активаторы могут использоваться отдельно или в комбинации двух или более.
Количество активатора обычно составляет по меньшей мере приблизительно 1 моль, и предпочтительно от приблизительно 1 моль до приблизительно 5 моль на моль соединения (2).
Реакцию конденсации обычно осуществляют в подходящем растворителе в присутствии или в отсутствие основного соединения. Примеры растворителей, которые могут использоваться, включают простые эфиры, такие как простой диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, моноглим и диглим; галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид, хлороформ, 1,2-дихлорэтан и тетрахлорметан; сложные эфиры, такие как этилацетат; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; апротонные полярные растворители, такие как ацетонитрил, DMF, ДМСО и NMP; и смеси этих растворителей.
Примеры основных соединений включают триэтиламин, пиридин и т.п. Количество основного соединения обычно составляет по меньшей мере приблизительно 1 моль, и предпочтительно от приблизительно 1 до приблизительно 10 моль на моль соединения (2). Такое основное соединение может также использоваться в качестве растворителя.
Когда катализатор, такой как 4-диметиламинопиридин, присутствует в реакционной системе, реакция может быть промотирована.
Реакцию обычно осуществляют при температуре от приблизительно -20°C до приблизительно 100°C, и предпочтительно от 0°C до температуры окружающей среды. Реакция обычно протекает от приблизительно 5 минут до приблизительно 90 часов.
1
Среди соединений бензазепина, представленных общей формулой (1), или их солей соединение (1b), в котором R обозначает группу (1-6), определенную выше (низшая алкильная группа, замещенная низшей алкилтио-группой), может быть получено из толваптана формулы (2) способом согласно следующей реакционной схеме 4:
Реакционная схема 4
1a
где R обозначает низшую алкильную группу, замещенную низшей алкилтио-группой.
Способ, показанный на реакционной схеме 4, представляет собой реакцию превращения атома водорода гидроксильной группы соединения (2) в низшую алкильную группу, замещенную низшей алкилтио-группой. Например, для превращения атома водорода гидроксильной группы соединения (2) в метилтиометильную группу соединение (2) подвергают обычной реакции образования эфирной связи, так называемой реакции Pummerer, или подобной. Обычную реакцию образования эфирной связи обычно проводят в обычном растворителе, который не воздействует на реакцию, и температура реакции не является критической. Реакция Pummerer является такой, как показано ниже на реакционной схеме 4-1; соединение (2) вводят в реакцию с сульфоксидом (6), таким как диметилсульфоксид, в присутствии уксусного ангидрида и уксусной кислоты при температуре от температуры окружающей среды до приблизительно 70°C в течение времени от приблизительно 4 до приблизительно 72 часов.
Реакционная схема 4-1
1b
1c
где R и R независимо обозначают низшую алкильную группу.
1
Среди соединений бензазепина, представленных общей формулой (1), или их солей соединение (1c), в котором R обозначает группу (1-6), определенную выше (низшую алкильную группу, замещенную дигидроксифосфорилокси-группой), может быть получено, например, из соединения (1b) способом согласно следующей реакционной схеме 5:
Реакционная схема 5
1b
1a
где R обозначает низшую алкильную группу, замещенную дигидроксифосфорилокси-группой, и R имеет значения, определенные выше.
1
1
Способ, показанный на реакционной схеме 5, представляет собой реакцию превращения низшей алкильной группы, замещенной низшей алкилтио-группой R, в низшую алкильную группу, замещенную дигидроксифосфорилокси-группой. Например, для превращения метилтиометильной группы R в дигидроксифосфорилоксиметильную группу, как показано ниже на реакционной схеме 5-1, соединение (1b") вводят в реакцию с галогенирующим реагентом (например, сульфурилхлоридом, N-йодсукцинимидом и т.д.), и полученное соединение затем вводят в реакцию с фосфорной кислотой в присутствии основного соединения.
Реакционная схема 5-1
1e
где r обозначает целое число, которое может составлять от 1 до 4, и R обозначает низшую алкильную группу.
Реакцию соединения (1b") с галогенирующим реагентом предпочтительно осуществляют в галогенированном углеводороде (например, метиленхлориде, 1,2-дихлорэтане и т.д.) приблизительно при температуре окружающей среды. Количество галогенирующего реагента обычно составляет по меньшей мере приблизительно 1 моль, и предпочтительно от приблизительно 1 до приблизительно 10 моль на моль соединения (1b"). Эта реакция занимает от приблизительно 5 минут до приблизительно 1 часа.
Затем реакцию полученного соединения с фосфорной кислотой предпочтительно проводят в присутствии инертного органического растворителя (например, тетрагидрофурана, ацетонитрила и т.д.). Количество фосфорной кислоты обычно составляет по меньшей мере приблизительно 1 моль, и предпочтительно от приблизительно 1 до приблизительно 10 моль на моль соединения (1b"). Примеры основных соединений включают карбонаты, такие как карбонат натрия, карбонат калия, гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия и карбонат цезия; фосфаты, такие как фосфат калия и фосфат натрия; органические основания, такие как пиридин, имидазол, N-этилдиизопропиламин, диметиламинопиридин, триэтиламин, триметиламин, диметиланилин, N-метилморфолин, DBN, DBU и DABCO; и их смеси. Количество основного соединения обычно составляет по меньшей мере приблизительно 1 моль, и предпочтительно от приблизительно 1 до приблизительно 10 моль на моль соединения (1b"). Температура реакции вышеуказанной реакции обычно представляет собой температуру от температуры окружающей среды до приблизительно 200°C, и предпочтительно от 50°C до приблизительно 150°C. Реакция обычно занимает от приблизительно 10 минут до приблизительно 10 часов.
1
Среди соединений бензазепина, представленных общей формулой (1), или их солей соединение (1d), в котором R обозначает группу (1-6), определенную выше (низшую алкильную группу, замещенную низшей алканоилокси-группой), может быть получено, например, из соединения (1b) способом согласно следующей реакционной схеме 6:
Реакционная схема 6
1f
1a
где R обозначает низшую алкильную группу, замещенную низшей алканоилокси-группой, и R имеет значения, определенные выше.
1
Способ, показанный на реакционной схеме 6, представляет собой реакцию превращения низшей алкильной группы, замещенной низшей алкилтио-группой R, в низшую алкильную группу, замещенную низшей алканоилокси-группой. Например, как показано ниже на реакционной схеме 6-1, соединение (1b") вводят в реакцию с галогенирующим реагентом (например, сульфурилхлоридом, N-йодсукцинимидом и т.д.), и полученное соединение затем вводят в реакцию с карбоновой кислотой или ее солью.
Реакционная схема 6-1
1g
1e
где R обозначает низшую алкильную группу и R имеет значения, определенные выше.
Реакцию соединения (1b") с галогенирующим реагентом предпочтительно проводят в галогенированном углеводороде (например, метиленхлориде, 1,2-дихлорэтане и т.д.) приблизительно при температуре окружающей среды. Количество галогенирующего реагента обычно составляет по меньшей мере приблизительно 1 моль, и предпочтительно от приблизительно 1 до приблизительно 10 моль на моль соединения (1b"). Эта реакция занимает от приблизительно 5 минут до приблизительно 1 часа.
Затем реакцию полученного соединения с карбоновой кислотой или ее солью предпочтительно проводят в присутствии инертного органического растворителя (например, тетрагидрофурана, ацетонитрила и т.д.). Количество карбоновой кислоты обычно составляет по меньшей мере приблизительно 1 моль, и предпочтительно от приблизительно 1 до приблизительно 10 моль на моль соединения (1b). Температура реакции обычно представляет собой температуру от температуры окружающей среды до приблизительно 200°C, и предпочтительно от 50°C до приблизительно 150°C. Время реакции обычно составляет от приблизительно 10 минут до приблизительно 10 часов.
1
2
1
2
Среди соединений бензазепина, представленных общей формулой (1), или их солей соединение (1f), в котором R обозначает группу (1-1), определенную выше, и R обозначает группу (2-2), определенную выше, может быть получено из соединения (1e), в котором R обозначает группу (1-1), определенную выше, и R обозначает группу (2-1), определенную выше, способом согласно следующей реакционной схеме 7:
Реакционная схема 7
2a
2a'
1
где R обозначает низшую алкокси-группу, в случае необходимости замещенную гидрокси, низшим алканоилом, низшим алканоилокси, низшим алкоксикарбонилокси, циклоалкилоксикарбонилокси или 5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-илом, R обозначает низшую алкокси-группу, в случае необходимости замещенную гидрокси, низшим алканоилом, низшим алканоилокси, низшим алкоксикарбонилокси, циклоалкилоксикарбонилокси или 5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-илом, и n и X имеют значения, определенные выше.
Реакцию соединения (1e) с соединением (8) проводят в присутствии основного соединения в подходящем растворителе.
Количество соединения (8) обычно составляет от приблизительно 1 моль до большого избытка, и предпочтительно от приблизительно 1 до приблизительно 10 моль на моль соединения (1e).
Примеры растворителей реакции включают простые эфиры, такие как простой диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, моноглим и диглим; галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид, хлороформ, 1,2-дихлорэтан и тетрахлорметан; сложные эфиры, такие как этилацетат; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; апротонные полярные растворители, такие как ацетонитрил, DMF, ДМСО и NMP; и смеси этих растворителей.
Примеры основных соединений включают карбонаты, такие как карбонат натрия, карбонат калия, гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия и карбонат цезия; фосфаты, такие как фосфат калия и фосфат натрия; органические основания, такие как пиридин, имидазол, N-этилдиизопропиламин, диметиламинопиридин, триэтиламин, триметиламин, диметиланилин, N-метилморфолин, DBN, DBU и DABCO; и т.п. Такие соединения могут использоваться отдельно или в комбинации двух или более. Количество основного соединения обычно составляет по меньшей мере приблизительно 1 моль, и предпочтительно от приблизительно 1 до приблизительно 10 моль на моль соединения (1e). Такое основное соединение может также использоваться в качестве растворителя.
Температура реакции обычно представляет собой температуру от температуры окружающей среды до 150°C, и предпочтительно от температуры окружающей среды до 100°C. Время реакции обычно составляет от 15 минут до 24 часов, предпочтительно от 30 минут до 6 часов, и более предпочтительно от 1 до 3 часов.
1
2
1
2
Среди соединений бензазепина, представленных общей формулой (1), или их солей соединение (1g), в котором R обозначает группу (1-1), определенную выше, и R обозначает аминогруппу, замещенную одной или более группой гидрокси-низший алкил, может быть получено, например, из соединения (1e), в котором R обозначает группу (1-1), определенную выше, и R обозначает группу (2-1), определенную выше, способом согласно следующей реакционной схеме 8:
Реакционная схема 8
2b
где R обозначает аминогруппу, замещенную одной или более группами гидрокси-низший алкил, и n имеет значения, определенные выше.
Реакцию соединения (1e) с соединением (9) проводят в условиях реакции, обычно используемых для карбодиимидного способа. Более конкретно, соединение (1e) конденсируют с соединением (9) в присутствии активатора, такого как дициклогексилкарбодиимид, 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (WSC) или карбонилдиимидазол.
Количество активатора обычно составляет по меньшей мере приблизительно 1 моль, и предпочтительно от приблизительно 1 до приблизительно 5 моль на моль соединения (1e).
Реакцию конденсации проводят в подходящем растворителе в присутствии или в отсутствие основного соединения. Примеры растворителей, которые могут использоваться, включают простые эфиры, такие как простой диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, моноглим и диглим; галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид, хлороформ, 1,2-дихлорэтан и тетрахлорметан; сложные эфиры, такие как этилацетат; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; апротонные полярные растворители, такие как ацетонитрил, DMF, ДМСО и NMP; и смеси этих растворителей.
Примеры основных соединений включают триэтиламин, пиридин и т.п. Количество основного соединения обычно составляет по меньшей мере приблизительно 1 моль, и предпочтительно от приблизительно 1 до приблизительно 10 моль на моль соединения (1e). Такое основное соединение может также использоваться в качестве растворителя.
Когда WSC используется в качестве активатора в вышеуказанной реакции, присутствие катализатора, такого как 1-гидроксибензотриазол (HOBt), в реакционной системе может промотировать реакцию.
Реакцию обычно проводят при температуре от приблизительно -20°C до приблизительно 180°C, и предпочтительно от 0°C до приблизительно 150°C. Реакция обычно занимает от приблизительно 5 минут до приблизительно 90 часов.
Среди соединений бензазепина, представленных общей формулой (1), или их солей соединения, в которых аминогруппа защищена защитной группой, могут быть преобразованы путем удаления защитной группы в соответствующие соединения, в которых аминогруппа не защищена защитной группой, например, способом, показанным на следующей реакционной схеме 9:
Реакционная схема 9
1h
1
1i
1
1h
где R является тем же самым, как R, определенный выше, имеющий аминогруппу, из которой указанная аминогруппа защищена защитной группой для аминогруппы; R является тем же самым, как R, определенный выше, имеющий аминогруппу, соответствующую R, у которой защитная группа для аминогруппы удалена.
Реакцию превращения соединения (1h) в соединение (1i) проводят в присутствии кислоты в подходящем растворителе или не используя никакого растворителя.
Примеры растворителей, которые могут использоваться, включают воду; низшие спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол и трет-бутанол; кетоны, такие как ацетон и метилэтилкетон; простые эфиры, такие как простой диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, моноглим и диглим; жирные кислоты, такие как уксусная кислота и муравьиная кислота; сложные эфиры, такие как метилацетат и этилацетат; галогенированные углеводороды, такие как хлороформ, дихлорметан, дихлорэтан и тетрахлорметан; амиды, такие как DMF, N,N-диметилацетамид и NMP; диметилсульфоксид; триамид гексаметилфосфорной кислоты; и смеси этих растворителей.
Примеры кислот включают неорганические кислоты, такие как соляная кислота, серная кислота и бромистоводородная кислота; и органические кислоты, например, карбоновые кислоты, такие как муравьиная кислота, уксусная кислота и трифторуксусная кислота, и сульфоновые кислоты, такие как п-толуолсульфоновая кислота.
Количество кислоты обычно составляет по меньшей мере приблизительно 1 моль, и предпочтительно приблизительно от 1 до 10 моль на моль соединения (1h). Большой избыток кислоты может использоваться в качестве растворителя.
Реакцию обычно проводят при температуре от приблизительно 0°C до приблизительно 200°C, и предпочтительно от 0°C до приблизительно 150°C. Реакция обычно занимает от приблизительно 10 минут до приблизительно 30 часов.
1
Среди соединений бензазепина, представленных общей формулой (1), или их солей соединения, имеющие атом галогена в R, могут быть введены в реакцию с амином для превращения атома галогена в соответствующую аминогруппу, например, способом, показанным на следующей реакционной схеме 10:
Реакционная схема 10
1j
1
1k
ij
где R является тем же самым, как R, определенный выше, имеющий атом галогена, и R обозначает группу, в которой атом галогена R превращен в аминогруппу, соответствующую участвующему в реакции амину.
Реакцию соединения (1j) с амином проводят в подходящем инертном растворителе в присутствии основного соединения.
Примеры инертных растворителей включают ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; простые эфиры, такие как простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, моноглим и диглим; галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, дихлорэтан, хлороформ и тетрахлорметан; кетоны, такие как ацетон и метилэтилкетон; ацетонитрил, ДМСО, DMF, триамид гексаметилфосфорной кислоты; и смеси этих растворителей.
Примеры основных соединений включают карбонаты, такие как карбонат натрия, карбонат калия, гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия и карбонат цезия; органические основания, такие как пиридин, имидазол, N-этилдиизопропиламин, диметиламинопиридин, триэтиламин, триметиламин, диметиланилин, N-метилморфолин, DBN, DBU и DABCO. Такие основания могут использоваться отдельно или в комбинации двух или более.
Количество основного соединения обычно составляет по меньшей мере приблизительно 1 моль, и предпочтительно от приблизительно 1 до приблизительно 10 моль на моль соединения (1j).
Количество амина (8) обычно составляет по меньшей мере приблизительно 1 моль, и предпочтительно от приблизительно 1 до приблизительно 10 моль на моль соединения (1j).
Галогениды щелочного металла, такие как йодид натрия и йодид калия, и другие соединения могут присутствовать в реакционной системе этой реакции.
Реакцию обычно проводят при температуре от приблизительно 0°C до приблизительно 200°C, и предпочтительно при температуре от 0°C до приблизительно 150°C. Реакция обычно занимает от приблизительно 5 минут до приблизительно 80 часов.
1
Среди соединений бензазепина, представленных общей формулой (1), или их солей соединения, имеющие аминогруппу в R, могут быть подвергнуты гидроалкилированию для превращения аминогруппы в N-алкиламиногруппу.
Реакционная схема 11
1l
1
1m
il
где R является тем же самым, как R, определенный выше, имеющий аминогруппу, и R обозначает группу, в которой аминогруппа R превращена в N-алкиламиногруппу, соответствующую карбонильному соединению, участвующему в реакции.
Реакцию соединения (1l) с карбонильным соединением проводят, например, в присутствии восстановителя, не используя никакого растворителя или в подходящем растворителе.
Примеры растворителей, которые могут использоваться, включают воду; низшие спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, н-бутанол, трет-бутанол и этиленгликоль; ацетонитрил; жирные кислоты, такие как муравьиная кислота и уксусная кислота; простые эфиры, такие как простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, моноглим и диглим; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, дихлорэтан, хлороформ и тетрахлорметан; и смеси этих растворителей.
Примеры восстановителей включают жирные кислоты, такие как муравьиная кислота; соли щелочного металла жирной кислоты, такие как формиат натрия и ацетат натрия; гидридные восстановители, такие как боргидрид натрия, цианоборгидрид натрия и триацетилоксиборгидрид натрия; смеси таких гидридных восстановителей; восстановители каталитического гидрирования, такие как палладиевая чернь, палладий на угле, оксид платины, платиновая чернь и никель Ренея; и т.п.
Когда в качестве восстановителя используется жирная кислота, такая как муравьиная кислота, или соль щелочного металла жирной кислоты, такая как формиат натрия или ацетат натрия, температура реакции предпочтительно представляет собой температуру от температуры окружающей среды до приблизительно 200°C, и предпочтительно от 50°C до приблизительно 150°C. Реакция обычно занимает от приблизительно 10 минут до приблизительно 10 часов. Количество жирной кислоты или соли щелочного металла жирной кислоты предпочтительно составляет большой избыток относительно соединения (1l).
Когда используется гидридный восстановитель, температура реакции обычно составляет от -80°C до приблизительно 100°C, предпочтительно от -80°C до приблизительно 70°C. Реакция обычно занимает от приблизительно 30 минут до приблизительно 60 часов. Количество гидридного восстановителя обычно составляет от приблизительно 1 до приблизительно 20 моль, и предпочтительно от приблизительно 1 до приблизительно 6 моль на моль соединения (1l).
Амины, такие как триметиламин, триэтиламин и N-этилдиизопропиламин, или молекулярные сита, такие как молекулярные сита 3A (MS-3A), и молекулярные сита 4A (MS-4A) могут быть добавлены к этой реакционной системе.
Когда используется каталитический водородный восстановитель, реакцию обычно проводят при давлении от нормального до приблизительно 20 атм, и предпочтительно от нормального до приблизительно 10 атм, в атмосфере водорода или в присутствии донора водорода, такого как муравьиная кислота, формиат аммония, циклогексен или безводный гидразин. Температура реакции обычно составляет от приблизительно -30°C до приблизительно 100°C, и предпочтительно от приблизительно 0°C до приблизительно 60°C. Реакция обычно занимает от приблизительно 1 до приблизительно 12 часов. Количество каталитического водородного восстановителя обычно составляет от приблизительно 0,1 до приблизительно 40 вес.%, и предпочтительно от приблизительно 1 до приблизительно 20 вес.%, относительно соединения (1l).
Количество соединения (9), используемого в реакции соединения (1l) с соединением (9), обычно составляет по меньшей мере 1 моль, и предпочтительно от 1 моль до большого избытка, на моль соединения (1l).
1
3
4
4
4
2
m
Среди соединений бензазепина, представленных общей формулой (1), или их солей соединения, в которых Rобозначает -CO-(CH)-NRR, и R обозначает (4-3) низшую алкоксикарбонильную группу, в случае необходимости замещенную атомом галогена, низшей алканоилокси-группой или 5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-илом, могут быть получены реакцией соединения, в котором R обозначает (4-1) атом водорода, с галогенангидридом (10) способом согласно следующей реакционной схеме 12:
Реакционная схема 12
4b
3
1
где R обозначает низшую алкоксикарбонильную группу, в случае необходимости замещенную атомом галогена, низшей алканоилокси-группой или 5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-илом, и R, m и X имеют значения, определенные выше.
Реакцию соединения (1n) с галогенангидридом (10) проводят в подходящем растворителе в присутствии основного соединения.
Количество галогенангидрида (10) обычно составляет от 1 моль до большого избытка, и предпочтительно от 1 до 10 моль на моль соединения (1n).
Примеры растворителей реакции включают простые эфиры, такие как простой диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, моноглим и диглим; галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид, хлороформ, 1,2-дихлорэтан и тетрахлорметан; сложные эфиры, такие как этилацетат; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; апротонные полярные растворители, такие как ацетонитрил, DMF, ДМСО и NMP; и смеси этих растворителей.
Примеры основных соединений включают карбонаты, такие как карбонат натрия, карбонат калия, гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия и карбонат цезия; фосфаты, такие как фосфат калия и фосфат натрия; и органические основания, такие как пиридин, имидазол, N-этилдиизопропиламин, диметиламинопиридин, триэтиламин, триметиламин, диметиланилин, N-метилморфолин, DBN, DBU и DABCO.
Количество основного соединения обычно составляет по меньшей мере приблизительно 1 моль, и предпочтительно от приблизительно 1 до приблизительно 10 моль на моль соединения (1n). Такое органическое основание может также использоваться в качестве растворителя.
Когда катализатор, такой как 4-диметиламинопиридин, присутствует в реакционной системе в вышеуказанной реакции, реакция может быть промотирована.
Температура реакции вышеуказанной реакции обычно составляет от -10°C до 100°C, предпочтительно от 0°C до 50°C, и более предпочтительно от 0°C до температуры окружающей среды. Время реакции обычно составляет от 15 минут до 24 часов, предпочтительно от 30 минут до 6 часов, и более предпочтительно от 1 до 3 часов.
1
4
4
Среди соединений бензазепина, представленных общей формулой (1), или их солей соединения, в которых R обозначает группу -CO-NHR, и R обозначает (4-2) низшую алкильную группу, в случае необходимости замещенную атомом галогена, низшей алкиламиногруппой, низшей алкоксикарбонильной группой или 5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-илом, могут быть получены реакцией соединения (2) с изоцианатным соединением (11) способом согласно реакционной схеме 13.
Реакционная схема 13
4c
где R обозначает низшую алкильную группу, в случае необходимости замещенную атомом галогена, низшей алкиламиногруппой, низшей алкоксикарбонильной группой или 5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-илом.
Реакцию соединения (2) с соединением (11) проводят в присутствии или в отсутствие основного соединения, предпочтительно в отсутствии основного соединения, в подходящем инертном растворителе или не используя никакого растворителя.
Примеры инертных растворителей включают ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; простые эфиры, такие как простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, 2-метоксиэтанол, моноглим и диглим; галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, дихлорэтан, хлороформ и тетрахлорметан; сложные эфиры, такие как этилацетат и метилацетат; кетоны, такие как ацетон и метилэтилкетон; ацетонитрил, пиридин, ДМСО, DMF, триамид гексаметилфосфорной кислоты; и смеси этих растворителей.
Примеры основных соединений включают триэтиламин, пиридин и т.п. Количество основного соединения обычно составляет по меньшей мере приблизительно 1 моль, и предпочтительно от приблизительно 1 до приблизительно 10 моль на моль соединения (2). Такое основное соединение может также использоваться в качестве растворителя.
Количество соединения (11) обычно составляет от приблизительно 1 до приблизительно 5 моль, и предпочтительно приблизительно от 1 до 3 моль, на моль соединения (2).
Эту реакцию обычно проводят при температуре от приблизительно 0°C до приблизительно 200°C, и предпочтительно от приблизительно температуры окружающей среды до приблизительно 150°C. Реакция обычно занимает от приблизительно 5 минут до приблизительно 30 часов.
Когда катализатор, такой как 4-диметиламинопиридин, присутствует в реакционной системе в вышеуказанной реакции, реакция может быть промотирована.
Соединения (2), (3), (4), (5), (6), (7), (8), (9), (10), (11), (1b), (1b"), (1e), (1h), (1j), (1l), (1n), карбоновые кислоты, амин и карбонильное соединение, которые используются в качестве исходных материалов в вышеуказанных реакционных схемах, представляют собой известные соединения или соединения, которые могут быть легко получены согласно известным способам, таким как способы, описанные ниже в примерах.
Соединения (2), (3), (4), (5), (6), (7), (8), (9), (10), (11), (1b), (1b"), (1e), (1h), (1j), (1l), (1n), карбоновые кислоты, амин и карбонильное соединение, которые используются в качестве исходных материалов в вышеуказанных реакционных схемах, могут находиться в форме подходящих солей или реакционноспособных производных. Примеры таких подходящих солей включают соли, указанные выше в отношении соединения (1), такие как соли натрия, соли калия, соли цезия и подобные соли щелочных металлов.
Соединения, представленные общей формулой (1) согласно настоящему изобретению, и их соли включают стереоизомеры, оптические изомеры и сольваты (гидраты, этанолаты и т.д.).
Среди соединений бензазепина, представленных общей формулой (1) по изобретению, соединения, имеющие основную группу, могут быть легко преобразованы в соли присоединения с кислотой реакцией соединения с фармацевтически приемлемыми кислотами. Примеры таких солей включают соли с неорганической кислотой, такие как гидрохлорид, сульфат, фосфат, гидробромат, гидройодат и нитрат; соли с органической кислотой, такие как ацетат, оксалат, сукцинат, малеат, фумарат, малат, тартрат, цитрат, малонат, метансульфонат, бензоат, трифторацетат, бензолсульфонат, формиат и толуолсульфонат; и соли аминокислот (например, аргинат, аспартат, глутамат и т.д.).
Среди соединений бензазепина, представленных общей формулой (1) по изобретению, соединения, имеющие кислую группу, могут быть легко преобразованы в соли с основанием реакцией соединения с фармацевтически приемлемыми основными соединениями. Примеры таких солей включают соли металла, такие как соли щелочного металла (например, соли натрия, соли калия и т.д.) и соли щелочно-земельного металла (например, соли кальция, соли магния и т.д.); соли аммония; соли органического основания (например, соли триметиламина, соли триэтиламина, соли пиридина, соли пиколина, соли дициклогексиламина, соли N,N'-дибензилэтилендиамина, соли трис(гидроксиметил)аминометана и т.д.); и т.п. Примеры основных соединений включают гидроокись натрий, гидроксид калия, гидроксид кальция, карбонат натрия, гидрокарбонат калия, гидрокарбонат натрия и т.п.
Эти соли включены в рамки настоящего изобретения.
Каждое из соединений, полученных согласно вышеуказанным реакционным схемам, может быть выделено и очищено из реакционной смеси, например, после охлаждения, путем осуществления на реакционной смеси процедур выделения, таких как фильтрация, концентрация, экстракция и т.д., для отделения сырого продукта реакции, с последующим осуществлением обычных процедур очистки, таких как хроматография на колонках, перекристаллизация и т.д.
Соединение согласно настоящему изобретению имеет, например, антагонистическую активность по отношению к вазопрессину, сосудорасширяющую активность, гипотензивную активность, активность, ингибирующую высвобождение глюкозы из печени, активность, ингибирующую рост мезангиальных клеток, акваретическую активность и активность, ингибирующую агрегацию тромбоцитов. Это соединение может быть использовано в качестве сосудорасширяющего средства, гипотензивного средства, акваретика и ингибитора агрегации тромбоцитов и эффективно в профилактике и лечении артериальной гипертензии, отека (например, отека сердца, отека печени, отека почек, отека мозга), асцита, сердечной недостаточности (например, тяжелой сердечной недостаточности), дисфункции почек, синдрома неадекватной секреции вазопрессина (SIADH), цирроза печени, гипонатриемии, гипокалиемии, диабета, недостаточности кровообращения, поликистозного заболевания почек (PKD) и т.п.
При введении в организм человека в качестве лекарственного средства соединение по изобретению может использоваться одновременно или отдельно от других фармацевтических лекарственных средств, таких как антагонисты вазопрессина, ингибиторы АСЕ, β-блокаторы, акваретики, антагонисты ангиотензина (ARB) и/или дигоксин.
Соединение по изобретению может использоваться в форме общей фармацевтической композиции. Такая фармацевтическая композиция может быть получена обычным способом с использованием обычно используемых разбавителей и/или эксципиентов, таких как наполнители, расширяющие агенты, связующие, увлажнители, дезинтеграторы, поверхностно-активные вещества и лубриканты.
Форма фармацевтической композиции, содержащей соединение по изобретению, может быть соответствующим образом выбрана в зависимости от цели лечения. Примеры включают таблетки, пилюли, порошки, растворы, суспензии, эмульсии, гранулы, капсулы, суппозитории, инъекции (растворы, суспензии и т.д.), мази и т.п.
Для получения таблеток может использоваться любой из различных носителей, традиционно используемых в этой области. Примеры включают эксципиенты, такие как лактоза, белый сахар, хлорид натрия, глюкоза, карбамид, крахмал, карбонат кальция, каолин, кристаллическая целлюлоза и кремневая кислота; связующие, такие как вода, этанол, пропанол, простой сироп, растворы глюкозы, растворы крахмала, растворы желатина, карбоксиметилцеллюлоза, шеллак, метилцеллюлоза, фосфат калия и поливинилпирролидон; дезинтеграторы, такие как сухой крахмал, альгинат натрия, порошок агар-агара, порошок ламинарана, гидрокарбонат натрия, карбонат кальция, сложные эфиры жирной кислоты и полиоксиэтилен сорбитана, лаурилсульфат натрия, моноглицериды стеариновой кислоты, крахмал и лактоза; ингибиторы измельчения, такие как белый сахар, стеарин, масло какао и гидрированные масла; абсорбенты, такие как четвертичные аммониевые основания и лаурилсульфат натрия; смачивающие вещества, такие как глицерин и крахмал; адсорбирующие вещества, такие как крахмал, лактоза, каолин, бентонит и коллоидная кремневая кислота; лубриканты, такие как очищенный тальк, стеараты, порошок борной кислоты и полиэтиленгликоль; и т.п. Далее, такие таблетки могут быть таблетками, имеющими при необходимости обычное покрытие, например, таблетками с сахарным покрытием, таблетками в желатиновой капсуле, таблетки, покрытые энтеросолюбильной оболочкой, таблетки с пленочным покрытием, двух- или многослойные таблетки и т.д.
Для получения пилюль может использоваться любой из различных носителей, традиционно используемых в этой области. Примеры включают эксципиенты, такие как глюкоза, лактоза, крахмал, масло какао, гидрированные растительные масла, каолин и тальк; связующие, такие как порошок гуммиарабика, порошок трагаканта, желатин и этанол; дезинтеграторы, такие как ламинарин и агар-агар; и т.п.
Для получения суппозиториев может использоваться любой из различных носителей, традиционно используемых в этой области. Примеры включают полиэтиленгликоль, масло какао, высшие спирты, сложные эфиры высших спиртов, желатин, полусинтетические глицериды и т.п.
Капсулы могут быть получены согласно обычному способу путем смешивания активного ингредиента с различными носителями, как указано выше, и заполнения смеси в твердую желатиновую капсулу, мягкую желатиновую капсулу и т.п.
Для инъекций растворы, эмульсии и суспензии предпочтительно стерилизуют и делают изотоничными по отношению к крови. Когда инъекции получают в форме растворов, эмульсий и суспензий, любой из разбавителей, обычно используемых в этой области, может использоваться. Примеры таких разбавителей включают воду, водные растворы молочной кислоты, этанол, пропиленгликоль, этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксилированный изостеариловый спирт, эфиры жирной кислоты и паолиоксиэтиленсорбитана и т.п. В этом случае в фармацевтическую композицию могут быть включены изотонизирующие средства, такие как хлорид натрия, глюкоза, маннит и глицерин в количестве, достаточном для получения изоосмотического раствора. Могут также быть добавлены обычно используемые агенты для регулировки рН, ожижающие агенты, буферы, разглаживающие агенты и т.п.
Другие добавки, такие как красители, консерванты, ароматизаторы и подсластители, и другие лекарственные средства могут также быть добавлены в случае необходимости.
Количество соединения, представленного общей формулой (1), или его соли в фармацевтическом препарате по изобретению особенно не ограничено и может быть соответствующим образом выбрано из различных количеств. В общем, пропорция соединения предпочтительно составляет от приблизительно 0,01 до приблизительно 70 вес.% от массы фармацевтического препарата.
Путь введения фармацевтического препарата по изобретению особенно не ограничен, и он может вводиться способом, подходящим для формы препарата, возраста, пола пациента и других условий, и серьезности заболевания. Например, таблетки, пилюли, растворы, суспензии, эмульсии, гранулы и капсулы вводят перорально. Инъекции вводят внутривенно отдельно или в смеси с типичной заменяющей жидкостью, такой как растворы глюкозы, растворы аминокислот и т.п., или вводят отдельно внутримышечно, внутрикожно, подкожно или внутрибрюшинно.
Дозу фармацевтического препарата по изобретению соответственно выбирают согласно режиму введения, возрасту, полу пациента и другим условиям, и серьезности заболевания. Доза обычно является такой, что соединение, представленное общей формулой (1), которое является эффективным ингредиентом, вводят в количестве от 0,001 до 100 мг, и предпочтительно от 0,001 до 50 мг, на кг массы тела в сутки за одно или более введений.
Доза варьирует в зависимости от различных условий. Доза, меньшая, чем вышеуказанный диапазон, может быть достаточной, в то время как доза, большая, чем вышеуказанный диапазон, может быть необходимой.
Патенты, заявки на патент и документы, процитированные здесь, включены путем ссылки.
ЭФФЕКТ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Согласно настоящему изобретению можно получить новое соединение бензазепина, которое имеет превосходные свойства, такие как поддержание уровня толваптана в крови в течение длительного периода времени, что позволяет обеспечить желаемые фармацевтические эффекты.
При введении в организм человека соединение (1) по изобретению или его соль может легко превращаться в толваптан, который является активным ингредиентом.
Далее, соединение (1) по изобретению или его соль легко кристаллизуется и является простым в обращении. Кроме того, соединение (1) по изобретению или его соль имеет превосходную химическую стабильность.
Композицию, которая может обеспечить фармацевтические эффекты, эквивалентные полезным эффектам лекарственного средства толваптана, можно получить в различных формах при использовании соединения (1) по изобретению или его соли.
ЛУЧШИЙ СПОСОБ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Следующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение более детально.
Пример 1
{7-хлор-1-[2-метил-4-(2-метил-бензоиламино)-бензоил]-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[b]азепин-5-ил}сукцинат
Толваптан (1,0 г, 2,2 ммоль), ангидрид янтарной кислоты (0,33 г, 3,3 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (DMAP) (27 мг, 0,22 ммоль) добавляли к 1-метил-2-пирролидону (3 мл), и смесь перемешивали при 100°C в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли воду, и полученные осадки собирали фильтрацией. Осадки очищали, используя флэш-хроматографию на силикагеле (н-гексан:этилацетат = 50:50 → 20:80). Очищенный продукт концентрировали при пониженном давлении. Осадок растворяли в водном растворе ацетонитрила и очищали замораживанием, получая 300 мг {7-хлор-1-[2-метил-4-(2-метил-бензоиламино)-бензоил]-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[b]азепин-5-ил}сукцината в форме аморфного твердого вещества белого цвета.
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d, 100°C) δ м.д.:
1,6-2,1 (4H, м), 2,37 (6H, с), 2,5-2,6 (2H, м), 2,6-2,7 (2H, м), 3,0-4,3 (2H, м), 5,9-6,0 (1H, м), 6,8-7,1 (2H, м), 7,1-7,3 (3H, м), 7,3-7,5 (4H, м), 7,56 (1H, с), 9,8 (1H, ушир.).
Пример 2
{7-хлор-1-[2-метил-4-(2-метилбензоиламино)бензоил]-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[b]азепин-5-ил}сукцинат натрия
Водный раствор (2 мл) гидрокарбоната натрия (46 мг, 0,55 ммоль) добавляли к метанольному раствору (2 мл) {7-хлор-1-[2-метил-4-(2-метилбензоиламино)бензоил]-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[b]азепин-5-ил}сукцината (0,30 г, 0,55 ммоль) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Метанол отгоняли при пониженном давлении при приблизительно 30°C. Полученный раствор высушивали сублимацией, получая 0,29 г (94%) {7-хлор-1-[2-метил-4-(2-метилбензоиламино)бензоил]-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[b]азепин-5-ил}сукцината натрия в форме аморфного вещества.
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d, 100°C) δ м.д.:
1,70-2,10 (4H, м), 2,19 (2H, т, J=7,1 Гц), 2,37 (6H, с), 2,56 (2H, т, J=7,1 Гц), 3,05-3,50 (1H, м), 3,65-4,25 (1H, м), 5,85-5,95 (1H, м), 6,75-6,90 (1H, м), 6,90-7,10 (2H, м), 7,15-7,55 (6H, м), 7,58 (1H, с), 9,80 (1H, ушир.).
Пример 3
{7-хлор-1-[2-метил-4-(2-метилбензоиламино)бензоил]-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[b]азепин-5-ил}сукцинат калия
Аморфное вещество, представляющее собой {7-хлор-1-[2-метил-4-(2-метилбензоиламино)бензоил]-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[b]азепин-5-ил}сукцинат калия, получали по аналогии с приведенным выше примером 2.
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d, 100°C) δ м.д.:
1,70-2,10 (4H, м), 2,16 (2H, т, J=7,1 Гц), 2,37 (6H, с), 2,48 (2H, т, J=7,1 Гц), 2,95-3,50 (1H, м), 3,70-4,25 (1H, м), 5,85-5,95 (1H, м), 6,75-6,90 (1H, м), 7,00-7,15 (2H, м), 7,20-7,45 (6H, м), 7,58 (1H, с), 9,77 (1H, ушир.).
Пример 4
4-{7-хлор-1-[2-метил-4-(2-метилбензоиламино)бензоил]-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[b]азепин-5-илоксикарбонил}бутират натрия
4-{7-хлор-1-[2-метил-4-(2-метилбензоиламино)бензоил]-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[b]азепин-5-илоксикарбонил}масляную кислоту (0,30 г, 0,53 ммоль) растворяли в ацетоне (2 мл). Добавляли водный раствор (2 мл) гидрокарбоната натрия (45 мг, 0,53 ммоль), и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали и остаток промывали этилацетатом и затем высушивали на воздухе, получая 0,14 г (45%) 4-{7-хлор-1-[2-метил-4-(2-метилбензоиламино)бензоил]-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[b]азепин-5-илоксикарбонил}бутирата натрия в форме аморфного вещества.
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d, 100°C) δ м.д.:
1,70-2,10 (8H, м), 2,37 (6H, с), 2,45-2,55 (2H, м), 3,10-3,55 (1H, м), 3,70-4,10 (1H, м), 5,90-6,00 (1H, м), 6,85-6,95 (1H, м), 7,00-7,10 (1H, м), 7,10-7,45 (7H, м), 7,58 (1H, с), 9,83 (1H, ушир.).
Пример 5
{7-хлор-1-[2-метил-4-(2-метил-бензоиламино)-бензоил]-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[b]азепин-5-ил}метилсукцинат
Йодометан (34 мкл, 0,55 ммоль) добавляли к суспензии в DMF (5 мл) {7-хлор-1-[2-метил-4-(2-метил-бензоиламино)бензоил]-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[b]азепин-5-ил}сукцината (0,25 г, 0,46 ммоль) и карбоната калия (76 мг, 0,55 ммоль), и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду, и полученные осадки собирали фильтрацией и высушивали на воздухе. Высушенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат). Очищенный продукт кристаллизовали из смеси метанол/вода, таким образом получая 0,20 г (77%) {7-хлор-1-[2-метил-4-(2-метил-бензоиламино)-бензоил]-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[b]азепин-5-ил}метил сукцинат в форме белого порошка.
Точка плавления: 173,6-175,5°C.
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d, 100°C) δ м.д.:
1,70-2,05 (4H, м), 2,37 (6H, с), 2,55-2,70 (2H, м), 2,70-2,80 (2H, м), 3,10-3,45 (1H, м), 3,62 (3H, с), 3,80-4,10 (1H, м), 5,90-6,00 (1H, м), 6,80-7,00 (2H, м), 7,05-7,25 (3H, м), 7,30-7,45 (4H, м), 7,56 (1H, с), 9,79 (1H, ушир.).
Пример 6
7-хлор-5-[N-(2-гидроксиэтил)-сукцинамоилокси]-1-[2-метил-4-(2-метил-бензоиламино)-бензоил]-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[b]азепин
{7-хлор-1-[2-метил-4-(2-метил-бензоиламино)бензоил]-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[b]азепин-5-ил}сукцинат (0,30 г, 0,55 ммоль), 2-аминоэтанол (40 мкл, 0,66 ммоль), WSC (0,13 г, 0,66 ммоль) и 1-гидроксибензотриазол (HOBt) (0,10 г, 0,66 ммоль) растворяли в DMF (5 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Затем к реакционной смеси добавляли воду. Полученные осадки собирали фильтрацией и высушивали на воздухе. Высушенный продукт очищали основной хроматографией на силикагеле (этилацетат:метанол), таким образом получая 0,19 г (59%) 7-хлор-5-[N-(2-гидроксиэтил)-сукцинамоилокси]-1-[2-метил-4-(2-метил-бензоиламино)-бензоил]-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[b]азепин в форме аморфного вещества.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ м.д.:
1,25-2,90 (12Н, м), 2,95-3,75 (7H, м), 4,60-4,95 (1H, м), 5,80-6,05 (1H, м), 6,35-6,65 (2H, м), 6,80-7,05 (2H, м), 7,10-7,70 (8H, м), 8,00-8,25 (1H, м).
Пример 7
{7-хлор-1-[2-метил-4-(2-метил-бензоиламино)-бензоил]-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[b]азепин-5-илоксикарбонилметилтио}уксусная кислота (также известный как толваптан моноэфир тиодигликолевой кислоты)
Толваптан (1,0 г, 2,2 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (27 мг, 0,22 ммоль) растворяли в пиридине (5 мл). Добавляли ангидрид тиодигликолевой кислоты (2,9 г, 22 ммоль) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли 1н. соляную кислоту и затем смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали 1н. соляной кислотой, высушивали над безводным сульфатом натрия. После фильтрации и концентрации при пониженном давлении остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (дихлорметан:метанол = 100:0 → 83:17) и цветной компонент удаляли хроматографией на колонках с силикагелем (этилацетат). Полученный в результате продукт дополнительно очищали флэш-хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат = 50:50 → 0:100) и очищенный продукт концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в водном ацетонитриле и затем высушивали сублимацией, получая 350 мг {7-хлор-1-[2-метил-4-(2-метил-бензоиламино)-бензоил]-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[b]азепин-5-илоксикарбонилметилтио}уксусной кислоты в форме аморфного твердого вещества белого цвета.
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d, 100°C) δ м.д.:
1,6-2,2 (4H, м), 2,4 (6H, с), 3,0-4,4 (2H, м), 3,39 (2H, с), 3,60 (2H, с), 5,8-6,0 (1H, м), 6,8-7,1 (2H, м), 7,2-7,5 (7H, м), 7,57 (1H, с), 9,8 (1H, ушир.).
Пример 8
{7-хлор-1-[2-метил-4-(2-метил-бензоиламино)-бензоил]-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[b]азепин-5-илоксикарбонилметилтио}-метилацетат
Толваптан (1,0 г, 2,2 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (27 мг, 0,22 ммоль) растворяли в пиридине (5 мл). Добавляли ангидрид тиодигликолевой кислоты (0,43 г, 3,3 ммоль) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Снова добавляли ангидрид тиодигликолевой кислоты (0,86 г, 6,5 ммоль), и затем смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли 1н. соляную кислоту, затем смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали 1н. соляной кислотой, высушивали над безводным сульфатом натрия. После фильтрации и концентрации при пониженном давлении к остатку добавляли триметилсилилдиазометан и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (н-гексан:этилацетат = 60:40 → 0:100). Очищенный продукт концентрировали при пониженном давлении, остаток растворяли в водном ацетонитриле и затем высушивали сублимацией, получая 880 мг {7-хлор-1-[2-метил-4-(2-метил-бензоиламино)-бензоил]-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[b]азепин-5-илоксикарбонилметилтио}-метилацетата в форме аморфного твердого вещества белого цвета.
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d, 100°C) δ м.д.:
1,5-1,9 (4H, м), 2,37 (6H, с), 2,8-4,3 (2H, м), 3,48 (2H, с), 3,61 (2H, с), 3,63 (3H, с), 5,9-6,1 (1H, м), 6,8-7,1 (2H, м), 7,1-7,3 (3H, м), 7,3-7,5 (4H, м), 7,57 (1H, с), 9,82 (1H, ушир.).
Пример 9
{7-хлор-1-[2-метил-4-(2-метил-бензоиламино)-бензоил]-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[b]азепин-5-илоксикарбонилметилсульфонил}-метилацетат
5
2
4
4
{7-хлор-1-[2-метил-4-(2-метил-бензоиламино)-бензоил]-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[b]азепин-5-илоксикарбонилметилтио}-метилацетат (480 мг, 0,81 ммоль) растворяли в метаноле (5 мл) и воде (2 мл). Добавляли Oxone (2KHSO/KSO/KHSO) (1,5 г, 2,4 ммоль) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 20 часов. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт высушивали над безводным сульфатом натрия. После фильтрации и концентрации при пониженном давлении остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат = 50:50 → 20:80). Очищенный продукт концентрировали при пониженном давлении, остаток растворяли в водном ацетонитриле и высушивали сублимацией, получая 200 мг {7-хлор-1-[2-метил-4-(2-метил-бензоиламино)-бензоил]-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[b]азепин-5-илоксикарбонилметилсульфонил}-метилацетата в форме аморфного твердого вещества белого цвета.
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d, 100°C) δ м.д.:
1,5-1,9 (4H, м), 2,37 (6H, с), 2,8-4,3 (2H, м), 3,48 (2H, с), 3,61 (2H, с), 3,63 (3H, с), 5,9-6,1 (1H, м), 6,8-7,1 (2H, м), 7,1-7,3 (3H, м), 7,3-7,5 (4H, м), 7,57 (1H, с), 9,82 (1H, ушир.).
Пример 10
{7-хлор-1-[2-метил-4-(2-метил-бензоиламино)-бензоил]-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[b]азепин-5-ил}гексадеканоат
Пальмитоилхлорид (1,24 мл, 4,4 ммоль) добавляли к раствору толваптана (2,00 г, 4,4 ммоль) и пиридина (0,40 мл, 5,0 ммоль) в дихлорметане (20 мл), и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали дихлорметаном. Объединенный органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и высушивали над сульфатом магния. После фильтрации и концентрации остаток очищали хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат), таким образом получая 2,25 г (74%) {7-хлор-1-[2-метил-4-(2-метил-бензоиламино)-бензоил]-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[b]азепин-5-ил}гексадеканоата в форме аморфного вещества.
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d, 100°C) δ м.д.:
0,85 (3H, т, J=6,8 Гц), 1,15-1,45 (24Н, м), 1,55-1,70 (2H, м), 1,75-2,10 (4H, м), 2,37 (6H, с), 2,40-2,50 (2H, м), 3,05-3,55 (1H, м), 3,60-4,30 (1H, м), 5,90-6,00 (1H, м), 6,80-7,05 (2H, м), 7,10-7,45 (7H, м), 7,56 (1H, с), 9,81 (1H, ушир.).
Пример 11
{7-хлор-1-[2-метил-4-(2-метил-бензоиламино)-бензоил]-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[b]азепин-5-ил}хлорацетат
Толваптан (10 г, 22 ммоль) и пиридин (2,7 мл, 33 ммоль) суспендировали в дихлорметане (100 мл) и хлорацетилхлорид (2,6 мл, 33 ммоль) добавляли по каплям при охлаждении со льдом. Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли 1н. соляную кислоту и смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали 1н. соляной кислотой, высушивали над безводным сульфатом натрия. После фильтрации и концентрации при пониженном давлении остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат = 60:40 → 46:54). Очищенный продукт концентрировали при пониженном давлении, получая 12 г {7-хлор-1-[2-метил-4-(2-метил-бензоиламино)-бензоил]-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[b]азепин-5-ил}хлорацетата в форме аморфного твердого вещества белого цвета.
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d, 100°C) δ м.д.:
1,7-2,2 (4H, м), 2,36 (6H, с), 2,6-4,3 (2H, м), 4,44 (2H, с), 5,9-6,0 (1H, м), 6,8-7,1 (2H, м), 7,1-7,3 (3H, м), 7,3-7,5 (4H, м), 7,57 (1H, с), 9,8 (1H, ушир.).
Пример 12
4-{7-хлор-1-[2-метил-4-(2-метил-бензоиламино)-бензоил]-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[b]азепин-5-илоксикарбонилметил}-пиперазин-1-трет-бутилкарбоксилат
{7-хлор-1-[2-метил-4-(2-метил-бензоиламино)бензоил]-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[b]азепин-5-ил}хлорацетат (1,2 г, 2,3 ммоль), пиперазин-1-трет-бутилкарбоксилат (1-BOC-пиперазин) (0,47 г, 2,5 ммоль) и карбонат калия (0,35 г, 2,5 ммоль) добавляли к ацетонитрилу (10 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Затем к реакционной смеси добавляли этилацетат и нерастворимое вещество удаляли фильтрацией. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат = 50:50 → 20:80). Очищенный продукт концентрировали при пониженном давлении, получая 1,2 г 4-{7-хлор-1-[2-метил-4-(2-метил-бензоиламино)-бензоил]-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[b]азепин-5-илоксикарбонилметил}-пиперазин-1-трет-бутилкарбоксилат в форме желтого масла.
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d, 100°C) δ м.д.:
1,42 (9H, с), 1,7-2,2 (4H, м), 2,39 (6H, с), 2,56 (4H, т, J=5,1 Гц), 3,37 (4H, т, J=5,1 Гц), 3,42 (2H, с), 2,6-4,3 (2H, м), 5,9-6,1 (1H, м), 6,9-7,0 (1H, м), 7,0-7,1 (1H, м), 7,1-7,5 (7H, м), 7,59 (1H, с), 9,8 (1H, ушир.).
Пример 13
1-{7-хлор-1-[2-метил-4-(2-метил-бензоиламино)-бензоил]-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[b]азепин-5-илоксикарбонилметил}-пиперазин дигидрохлорид
4н. раствор гидрохлорида этилацетата (3,7 мл) добавляли к раствору 4-{7-хлор-1-[2-метил-4-(2-метил-бензоиламино)-бензоил]-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[b]азепин-5-илоксикарбонилметил}-пиперазин-1-трет-бутилкарбоксилата (1,2 г, 1,8 ммоль) в этилацетате (15 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 12 часов. Осадки собирали фильтрацией, промывали этилацетатом и высушивали, получая 800 мг 1-{7-хлор-1-[2-метил-4-(2-метил-бензоиламино)-бензоил]-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[b]азепин-5-илоксикарбонилметил}-пиперазин дигидрохлорида в форме желтого порошка.
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d, 100°C) δ м.д.:
1,6-2,4 (4H, м), 2,369 (3H, с), 2,374 (3H, с), 2,8-3,0 (4H, м), 3,0-3,2 (4H, м), 3,4-3,7 (2H, м), 3,0-4,3 (2H, м), 5,7 (1H, ушир.), 5,9-6,1 (1H, м), 6,8-7,1 (2H, м), 7,1-7,3 (3H, м), 7,3-7,5 (4H, м), 7,56 (1H, с), 9,2 (2H, ушир.), 9,87 (1H, ушир.)
Пример 14
1-{7-хлор-1-[2-метил-4-(2-метил-бензоиламино)-бензоил]-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[b]азепин-5-илоксикарбонилметил}-4-метилпиперазин дигидрохлорид
1-{7-хлор-1-[2-метил-4-(2-метил-бензоиламино)-бензоил]-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[b]азепин-5-илоксикарбонилметил}-пиперазин дигидрохлорид (400 мг, 0,62 ммоль), водный раствор формальдегида (0,15 мл, 1,9 ммоль), ацетат натрия (61 мг, 0,74 ммоль) и цианотригидроборат натрия (119 мг, 1,9 ммоль) добавляли к метанолу (5 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли воду и водный раствор гидроксида натрия и осадки собирали фильтрацией, промывали водой и затем высушивали. Полученное твердое вещество растворяли в этилацетате и добавляли 4н. раствор гидрохлорида этилацетата (0,5 мл). Осадки собирали фильтрацией, промывали этилацетатом и высушивали, получая 240 мг 1-{7-хлор-1-[2-метил-4-(2-метил-бензоиламино)-бензоил]-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[b]азепин-5-илоксикарбонилметил}-4-метилпиперазин дигидрохлорида в форме белого порошка.
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d, 100°C) δ м.д.:
1,6-2,1 (4H, м), 2,369 (3H, с), 2,374 (3H, с), 2,73 (3H, с), 2,8-4,3 (2H, м), 2,8-3,0 (4H, м), 3,0-3,4 (4H, м), 3,54 (2H, с), 5,9-6,1 (1H, м), 6,8-7,1 (2H, м), 7,1-7,4 (7H, м), 7,54 (1H, с), 9,8 (1H, ушир.).
Пример 15
{7-хлор-1-[2-метил-4-(2-метил-бензоиламино)-бензоил]-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[b]азепин-5-ил}-4-диметиламинобутират гидрохлорид
Толваптан (1,0 г, 2,2 ммоль), гидрохлорид 4-диметиламино-масляной кислоты (0,48 г, 2,9 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (27 мг, 0,22 ммоль) суспендировали в дихлорметане (5 мл). Добавляли триэтиламин (0,4 мл) и 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорид (WSC) (0,55 г, 2,9 ммоль) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 12 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушивали над безводным сульфатом натрия. После фильтрации и концентрации при пониженном давлении остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат = 50:50 → 0:100). Очищенный продукт концентрировали при пониженном давлении. Остаток затем растворяли в этилацетате, добавляли 4н. раствор гидрохлорида этилацетата и полученную смесь концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли воду (10 мл). После фильтрации фильтрат высушивали сублимацией, получая 0,91 г 7-хлор-1-[2-метил-4-(2-метил-бензоиламино)-бензоил]-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[b]азепин-5-ил 4-диметиламинобутирата гидрохлорида в форме аморфного твердого вещества белого цвета.
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d, 100°C) δ м.д.:
1,6-2,1 (6H, м), 2,37 (3H, с), 2,38 (3H, с), 2,5-2,6 (2H, м), 2,74 (6H, с), 3,0-3,1 (2H, м), 3,0-4,3 (2H, м), 5,9-6,0 (1H, м), 6,7-7,1 (2H, м), 7,1-7,2 (3H, м), 7,2-7,5 (4H, м), 7,54 (1H, с), 9,8 (1H, ушир.).
Пример 16
7-хлор-1-(2-метил-4-(2-метилбензамидо)бензоил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[b]азепин-5-ил 4-хлорбутират
Толваптан (10,0 г, 22,3 ммоль) диспергировали в дихлорметане (100 мл). Добавляли пиридин (2,7 мл) и смесь перемешивали. К полученной смеси постепенно добавляли хлорангидрид 4-хлормасляной кислоты (3,74 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Реагент лили в воду, и смесь экстрагировали дихлорметаном, промывали водным раствором гидросульфата натрия, высушивали над сульфатом магния. После фильтрации и концентрации при пониженном давлении полученный остаток кристаллизовали простым диэтиловым эфиром. Полученные кристаллы собирали фильтрацией и высушивали, получая 10,7 г 7-хлор-1-[2-метил-4-(2-метилбензамидо)бензоил]-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[b]азепин-5-ил 4-хлорбутирата в форме белого порошка.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ м.д.:
1,50-2,92 (16Н, м), 3,10-4,02 (2,4Н, м), 4,70-5,13 (1H, м), 5,86-6,19 (1,2Н, м), 6,48-6,68 (1H, м), 6,82-7,82 (8,8Н, м).
Пример 17
7-хлор-1-(2-метил-4-(2-метилбензамидо)бензоил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[b]азепин-5-ил 4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)бутират
7-хлор-1-(2-метил-4-(2-метилбензамидо)бензоил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[b]азепин-5-ил 4-хлорбутират (0,5 г) растворяли в ацетонитриле (10 мл). К раствору добавляли 1-ацетилпиперазин (0,35 г), йодид натрия (0,41 г) и карбонат натрия (0,19 г) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 19 часов. Реагент лили в воду, и смесь экстрагировали этилацетатом, промывали водой, высушивали над карбонатом натрия. После фильтрации и концентрации при пониженном давлении остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (дихлорметан:метанол = 100:1 → 100:10), получая 0,3 г 7-хлор-1-(2-метил-4-(2-метилбензамидо)бензоил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[b]азепин-5-ил 4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)бутирата в форме бесцветного масла.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ м.д.:
1,52-2,66 (23,6Н, м), 2,70-2,92 (1H, м), 3,03-4,07 (4,4Н, м), 4,72-5,14 (1H, м), 5,83-6,20 (1,2Н, м), 6,45-6,68 (1H, м), 6,79-7,78 (8,8Н, м).
Пример 18
7-хлор-1-[2-метил-4-(2-метилбензамидо)-бензоил]-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[b]азепин-5-ил [(1-хлорэтоксикарбонил) метиламино]ацетат
1-хлорэтил хлорформиат (0,12 мл, 1,2 ммоль) добавляли по каплям к раствору 7-хлор-1-[2-метил-4-(2-метилбензамидо)бензоил]-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[b]азепин-5-ил метиламиноацетата (0,60 г, 1,2 ммоль) в дихлорметане (10 мл) и смесь охлаждали льдом. Затем по каплям постепенно добавляли N-метилморфолин (0,15 мл, 1,4 ммоль). После перемешивания полученной смеси при температуре окружающей среды в течение 1 часа реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушивали над сульфатом натрия. После фильтрации и концентрации остаток очищали хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат), получая 0,67 г (93%) 7-хлор-1-[2-метил-4-(2-метилбензамидо)-бензоил]-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[b]азепин-5-ил [(1-хлорэтоксикарбонил)метиламино]ацетата в форме аморфного вещества.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ м.д.:
1,70-1,95 (5H, м), 2,10-2,55 (7H, м), 2,75-3,15 (4H, м), 3,85-4,55 (2H, м), 4,70-5,10 (1H, м), 5,85-6,20 (1H, м), 6,45-6,65 (2H, м), 6,75-7,75 (11H, м).
+1
MS (M): 626.
Пример 19
7-хлор-1-[2-метил-4-(2-метил-бензоиламино)-бензоил]-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[b]азепин-5-ил [(1-ацетокси-этоксикарбонил)метиламино]ацетат
N-метилморфолин (0,31 мл, 2,8 ммоль) добавляли по каплям при охлаждении со льдом к раствору 7-хлор-1-[2-метил-4-(2-метилбензамидо)бензоил]-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[b]азепин-5-ил [(1-хлорэтоксикарбонил)метиламино]ацетата (0,35 г, 0,56 ммоль) в уксусной кислоте (0,32 мл, 5,6 ммоль) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение двух дней. К реакционной смеси добавляли воду и затем полученные осадки собирали фильтрацией и высушивали на воздухе. Высушенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат), получая 0,26 г (72%) 7-хлор-1-[2-метил-4-(2-метил-бензоиламино)-бензоил]-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[b]азепин-5-ил [(1-ацетокси-этоксикарбонил)метиламино]ацетата в форме аморфного вещества.
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d) δ м.д.:
1,35-1,45 (3H, м), 1,75-2,15 (7H, м), 2,37 (6H, с), 2,95 (3H, с), 3,15-3,50 (1H, м), 3,70-4,15 (1H, м), 4,17 (2H, с), 5,95-6,05 (1H, м), 6,55-6,70 (1H, м), 6,85-7,00 (2H, м), 7,10-7,25 (3H, м), 7,30-7,45 (4H, м), 7,56 (1H, с), 9,77 (1H, ушир.).
Пример 20
7-хлор-1-[2-метил-4-(2-метил-бензоиламино)-бензоил]-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[b]азепин-5-ил 3-[2-(бис-бензилокси-фосфорилокси)-4,6-диметилфенил]-3-метилбутират
1
3
3
Толваптан (0,63 г), 3-[2-(бис-бензилокси-фосфорилокси)-4,6-диметилфенил]-3-метилмасляную кислоту (0,70 г) и 4-диметиламинопиридин (DMAP) (24 мг, 0,22 ммоль) суспендировали в дихлорметане (10 мл). Добавляли N-((этилимино)метилен)-N,N-диметилпропане-1,3-диамин гидрохлорид (WSC) (383 мг) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом, высушивали над безводным сульфатом натрия. После фильтрации и концентрации при пониженном давлении остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат = 70:30 → 35:65). Очищенный продукт концентрировали при пониженном давлении, получая 0,92 г 7-хлор-1-[2-метил-4-(2-метил-бензоиламино)-бензоил]-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[b]азепин-5-ил 3-[2-(бис-бензилокси-фосфорилокси)-4,6-диметилфенил]-3-метилбутирата в форме аморфного твердого вещества белого цвета.
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d, 100°C) δ м.д.:
1,5-1,9 (7H, м), 2,10 (3H, с), 2,32 (3H, с), 2,36 (3H, с), 2,6-4,3 (2H, м), 2,91 (2H, д, J=15,3 Гц), 3,13 (2H, д, J=15,3 Гц), 5,11 (2H, с), 5,14 (2H, с), 5,7-5,9 (1H, м), 6,74 (1H, с), 6,75-7,4 (20Н, м), 7,54 (1H, с), 9,8 (1H, ушир.).
Пример 21
7-хлор-1-[2-метил-4-(2-метил-бензоиламино)-бензоил]-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[b]азепин-5-ил 3-(2,4-диметил-6-фосфоноокси-фенил)-3-метилбутират
Смесь 7-хлор-1-[2-метил-4-(2-метилбензоиламино)-бензоил]-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[b]азепин-5-ил 3-[2-(бис-бензилокси-фосфорилокси)-4,6-диметилфенил]-3-метилбутирата (0,92 г) в этилацетате (10 мл) гидрировали на 5% платине на угле (100 мг). Катализатор удаляли фильтрацией через слой Целита и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (дихлорметан:метанол = 90:10 → 50:50). Очищенный продукт концентрировали при пониженном давлении и раствор остатка в водном растворе ацетонитрила высушивали сублимацией, получая 0,21 г 7-хлор-1-[2-метил-4-(2-метил-бензоиламино)-бензоил]-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[b]азепин-5-ил 3-(2,4-диметил-6-фосфоноокси-фенил)-3-метилбутирата в форме аморфного твердого вещества белого цвета.
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d, 100 °C) δ м.д.:
1,60 (3H, с), 1,61 (3H, с), 1,6-2,0 (4H, м), 2,10 (3H, с), 2,34 (3H, с), 2,37 (3H, с), 2,42 (3H, с), 2,3-4,2 (2H, м), 2,9-3,4 (2H, м), 5,8-5,9 (1H, м), 6,45 (1H, с), 6,8-6,9 (1H, м), 6,9-7,0 (1H, с), 7,0-7,4 (7H, м), 7,43 (1H, д, Гц J=7,4), 7,63 (с, 3H), 9,91 (1H, ушир.).
Пример 22
{7-хлор-1-[2-метил-4-(2-метил-бензоиламино)-бензоил]-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[b]азепин-5-ил}хлорметилкарбонат
Толваптан (5,0 г) и пиридин (1,1 мл) суспендировали в дихлорметане (50 мл). При охлаждении льдом добавляли хлорметил хлорформиат (1,1 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 минут. Реакционную смесь промывали водой, высушивали над безводным сульфатом натрия. После фильтрации и концентрации при пониженном давлении остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат = 70:30 → 50:50). Очищенный продукт концентрировали при пониженном давлении, получая 6,1 г {7-хлор-1-[2-метил-4-(2-метил-бензоиламино)-бензоил]-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[b]азепин-5-ил}хлорметилкарбоната в форме аморфного твердого вещества белого цвета.
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d, 100 °C) δ м.д.:
1,7-2,2 (4H, м), 2,36 (6H, с), 2,6-5,8 (2H, м), 5,9-6,0 (3H, м), 6,8-7,1 (2H, м), 7,1-7,5 (7H, м), 7,58 (1H, с), 9,8 (1H, ушир.).
Пример 23
{7-хлор-1-[2-метил-4-(2-метил-бензоиламино)-бензоил]-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[b]азепин-5-ил}йодометилкарбонат
{7-хлор-1-[2-метил-4-(2-метил-бензоиламино)-бензоил]-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[b]азепин-5-ил}хлорметилкарбонат (3,8 г) и йодид натрия (5,3 г) добавляли к ацетону (27 мл) и затем смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов. После охлаждения до температуры окружающей среды добавляли воду и полученные осадки собирали фильтрацией. Осадки промывали водой и высушивали, получая 4,2 г {7-хлор-1-[2-метил-4-(2-метил-бензоиламино)-бензоил]-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[b]азепин-5-ил}йодометилкарбоната в форме желтоватого порошка.
1
8
H-ЯМР (толуол-d, 100 °C) δ м.д.:
1,3-1,8 (4H, м), 2,31 (3H, с), 2,42 (3H, с), 2,7-4,3 (2H, м), 5,48 (2H, д, J=5,1 Гц), 5,53 (2H, д, J=5,1 Гц), 5,5 (1H, м), 6,4-6,8 (3H, м), 6,8-7,2 (6Н, м), 7,2 (1H, м), 7,36 (1H, с).
Пример 24
{7-хлор-1-[2-метил-4-(2-метил-бензоиламино)-бензоил]-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[b]азепин-5-ил}ацетоксиметилкарбонат
Ацетат натрия (300 мг) добавляли к раствору {7-хлор-1-[2-метил-4-(2-метил-бензоиламино)-бензоил]-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[b]азепин-5-ил}йодометилкарбоната в ацетонитриле (5 мл) и затем смесь нагревали с обратным холодильником в течение 8 часов. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и нерастворимое вещество удаляли фильтрацией. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат = 71:29 → 30:70). Очищенный продукт концентрировали при пониженном давлении. Раствор остатка в водном растворе ацетонитрила высушивали сублимацией, получая 6,1 г {7-хлор-1-[2-метил-4-(2-метил-бензоиламино)-бензоил]-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[b]азепин-5-ил}ацетоксиметилкарбоната в форме аморфного твердого вещества белого цвета.
1
8
H-ЯМР (Толуол-d, 100°C) δ м.д.: 1,3-1,8 (4H, м), 1,6 (3H, с), 2,3 (3Н, с), 2,4 (3H, с), 2,7-4,4 (2H, м), 5,6 (2H, дд, J=5,5 Гц, 10,4 Гц), 5,6-5,9 (1H, м), 6,5 (1H, д, J=8,4 Гц), 6,6 (1H, ушир.), 6,7 (1H, дд, J=2,3, 8,4 Гц), 6,8-7,2 (5H, м), 7,3 (1H, д, J=2,1 Гц), 7,4 (1H, 1,6 Гц).
Пример 25
7-хлор-1-[2-метил-4-(2-метил-бензоиламино)-бензоил]-5-метилтиометокси-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[b]азепин
Диметилсульфоксид (ДМСО) (3 мл), уксусный ангидрид (1,5 мл) и уксусную кислоту (1,5 мл) добавляли к толваптану (1,0 г, 2,2 ммоль) и смесь перемешивали при 70°C в течение 4 часов. К реакционной смеси добавляли воду и 1н. водный раствор гидроксида натрия и смесь экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушивали над безводным сульфатом натрия. После фильтрации и концентрации при пониженном давлении остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат = 80:20 → 20:80). Очищенный продукт концентрировали при пониженном давлении, получая 0,62 г 7-хлор-1-[2-метил-4-(2-метил-бензоиламино)-бензоил]-5-метилтиометокси-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[b]азепина в форме аморфного твердого вещества белого цвета.
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d, 100°C) δ м.д.:
1,7-2,2 (4H, м), 2,17 (3H, с), 2,36 (6H, с), 2,6-4,3 (2H, м), 4,70 (2H, д, J=11,2 Гц), 4,83 (2H, д, J=11,2 Гц), 4,9 (1H, м), 6,7-7,0 (1H, м), 7,0-7,5 (8H, м), 7,56 (1H, с), 9,8 (1H, ушир.).
Пример 26
{7-хлор-1-[2-метил-4-(2-метил-бензоиламино)-бензоил]-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[b]азепин-5-илоксиметил}дигидрофосфат
7-хлор-1-[2-метил-4-(2-метил-бензоиламино)-бензоил]-5-метилтиометокси-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[b]азепин (509 мг, 1,0 ммоль) растворяли в 1,2-дихлорэтане (10 мл). Добавляли хлорид серы (0,12 мл, 1,5 ммоль) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 15 минут. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли ацетонитрил (10 мл), муравьиную кислоту (0,68 мл, 10 ммоль) и триэтиламин (1,4 мл, 10 ммоль) и смесь перемешивали при 70°C в течение 30 минут. После охлаждения до температуры окружающей среды добавлена воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой экстрагировали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия дважды. К водному слою постепенно добавляли лимонную кислоту до исчезновения пены и водный слой экстрагировали дихлорметаном дважды. Объединенный органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия. После фильтрации и концентрации при пониженном давлении остаток растворяли в этилацетате при нагревании и нерастворимое вещество удаляли фильтрацией, не давая ему остыть. После охлаждения фильтрата полученные осадки собирали фильтрацией и высушивали, получая 180 мг {7-хлор-1-[2-метил-4-(2-метил-бензоиламино)-бензоил]-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[b]азепин-5-илоксиметил}дигидрофосфата в форме белого порошка.
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d, 100°C) δ м.д.:
1,6-2,2 (4H, м), 2,3-2,4 (6H, м), 2,8-4,3 (2H, м), 4,9-5,2 (2H, м), 5,2-5,3 (1H, м), 6,7-7,7 (10Н, м), 9,81 (1H, ушир.).
Пример 27
5-Ацетоксиметокси-7-хлор-1-[2-метил-4-(2-метил-бензоиламино)-бензоил]-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[b]азепин
7-хлор-1-[2-метил-4-(2-метил-бензоиламино)-бензоил]-5-метилтиометокси-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[b]азепин (509 мг, 1,0 ммоль) растворяли в 1,2-дихлорэтане (10 мл). Добавляли хлорид серы (0,12 мл, 1,5 ммоль) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 15 минут. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении, и к остатку добавляли ацетонитрил (10 мл), ацетат натрия (246 мг, 2,0 ммоль) и йодид натрия (450 мг, 3,0 ммоль), и затем смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 часа. После охлаждения до температуры окружающей среды добавляли этилацетат и нерастворимый материал удаляли фильтрацией. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат = 65:35 → 50:50). Очищенный продукт концентрировали при пониженном давлении и остаток растворяли в водном растворе ацетонитрила. После концентрации при температуре окружающей среды при пониженном давлении полученные осадки собирали фильтрацией и высушивали, получая 280 мг 5-ацетоксиметокси-7-хлор-1-[2-метил-4-(2-метил-бензоиламино)-бензоил]-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[b]азепина в форме белого порошка.
1
8
H-ЯМР (толуол-d, 100°C) δ м.д.:
1,3-1,9 (7H, м), 2,32 (3H, с), 2,41 (3H, с), 2,8-4,1 (2H, м), 4,6-4,8 (1H, м), 5,17 (2H, с), 6,4-6,8 (3H, м), 6,8-7,3 (6H, м), 7,39 (1H, s).
Пример 28
{7-хлор-1-[2-метил-4-(2-метил-бензоиламино)-бензоил]-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[b]азепин-5-ил}(2-хлорэтил)карбамат
Толваптан (1,0 г, 2,2 ммоль) суспендировали в толуоле (7 мл). Добавляли 2-хлорэтил изоцианат (0,28 мл, 3,3 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (DMAP) (27 мг, 0,22 ммоль) и смесь перемешивали при 80°C в течение 24 часов. После охлаждения до температуры окружающей среды нерастворимые материалы отфильтровывали и промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат = 54:46 → 33:67). Очищенный продукт концентрировали при пониженном давлении, получая 1,0 г {7-хлор-1-[2-метил-4-(2-метил-бензоиламино)-бензоил]-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[b]азепин-5-ил}(2-хлорэтил)карбамата в форме аморфного твердого вещества белого цвета.
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d, 100°C) δ м.д.:
1,6-2,2 (4H, м), 2,36 (6H, с), 2,6-4,3 (2H, м), 3,42 (2H, т, J=6,0 Гц), 3,64 (2H, дд, J=6,0, 12,1 Гц), 5,8-5,9 (3H, м), 6,7-7,5 (10Н, м), 7,56 (1H, с), 9,8 (1H, ушир.).
Пример 29
(2-{7-хлор-1-[2-метил-4-(2-метил-бензоиламино)-бензоил]-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[b]азепин-5-илоксикарбониламино}-этил)-триметиламмонийхлорид
Триметиламин (30%-ый раствор, 0,5 мл) добавляли к раствору {7-хлор-1-[2-метил-4-(2-метил-бензоиламино)-бензоил]-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[b]азепин-5-ил}(2-хлорэтил)карбамата (330 мг) в этаноле (10 мл) и смесь нагревали при 170°C в течение 15 минут (микроволновый реактор). После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли этилацетат и полученные осадки собирали фильтрацией и высушивали, получая 120 мг (2-{7-хлор-1-[2-метил-4-(2-метил-бензоиламино)-бензоил]-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[b]азепин-5-илоксикарбониламино}-этил)-триметиламмонийхлорида в форме белого порошка.
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d, 100°C) δ м.д.:
1,6-2,2 (4H, м), 2,34 (3H, с), 2,37 (3H, с), 2,8-4,3 (2H, м), 3,1-3,9 (9Н, м), 3,3-3,7 (5H, м), 5,8-6,0 (1H, м), 6,7-7,1 (2H, м), 7,1-7,5 (7H, м), 7,56 (1H, с), 9,88 (1H, ушир.).
Пример 30
{7-хлор-1-[2-метил-4-(2-метил-бензоиламино)-бензоил]-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[b]азепин-5-ил} 2,2-диметил-пропионилоксиметил сукцинат
Аморфный материал, представляющий собой {7-хлор-1-[2-метил-4-(2-метил-бензоиламино)-бензоил]-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[b]азепин-5-ил} 2,2-диметил-пропионилоксиметил сукцинат, получали по аналогии с приведенным выше примером 5.
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d, 100°C) δ м.д.:
1,14 (9H, с), 1,75-2,10 (4H, м), 2,37 (6H, с), 2,65-2,80 (4H, м), 3,10-3,55 (1H, м), 3,65-4,15 (1H, м), 5,71 (2H, с), 5,85-6,00 (1H, м), 6,85-7,05 (2H, м), 7,10-7,25 (3H, м), 7,30-7,45 (4H, м), 7,55 (1H, с), 9,76 (1H, ушир.).
Пример 31
{7-хлор-1-[2-метил-4-(2-метил-бензоиламино)-бензоил]-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[b]азепин-5-ил}(этоксикарбонилметил-метил-карбамоилокси)ацетат
{7-хлор-1-[2-метил-4-(2-метил-бензоиламино)-бензоил]-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[b]азепин-5-ил}хлорацетат (500 мг, 0,95 ммоль), этилсаркозинат гидрохлорид (230 мг, 1,5 ммоль) и карбонат калия (414 мг, 3,0 ммоль) добавляли к диметилформамиду (DMF) (5 мл) и смесь перемешивали при 60°C в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли воду и полученные осадки собирали фильтрацией и промывали водой. Осадки растворяли в этилацетате, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат = 36:64 → 15:85). Очищенный продукт концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли воду и полученные осадки собирали фильтрацией и высушивали, получая 330 мг {7-хлор-1-[2-метил-4-(2-метил-бензоиламино)-бензоил]-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[b]азепин-5-ил}(этоксикарбонилметил-метил-карбамоилокси)ацетата в форме белого порошка.
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d) δ м.д.:
1,19 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,6-2,2 (4H, м), 2,37 (6H, с), 2,8-4,3 (2H, м), 2,85 (2H, с), 2,96 (3H, с), 4,04 (2H, с), 4,13 (2H, кв, J=7,1 Гц), 4,75 (2H, с), 5,9-6,1 (1H, м), 6,8-7,1 (2H, м), 7,1-7,3 (3H, м), 7,3-7,5 (4H, м), 7,56 (1H, с), 9,80 (1H, ушир.).
Пример 32
{7-хлор-1-[2-метил-4-(2-метил-бензоиламино)-бензоил]-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[b]азепин-5-ил}[метил-(5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил-метоксикарбонил)-амино]ацетат
7-хлор-1-[2-метил-4-(2-метил-бензоиламино)бензоил]-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[b]азепин-5-илметиламиноацетат (0,34 г, 0,65 ммоль) и (5-метил-1,3-диоксолан-2-он-4-ил)-метил-4-нитрофенил карбонат (0,22 г, 0,74 ммоль) растворяли в DMF (5 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем высушивали над сульфатом натрия. После фильтрации и концентрации остаток очищали хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат), получая 0,44 г (43%) {7-хлор-1-[2-метил-4-(2-метил-бензоиламино)-бензоил]-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[b]азепин-5-ил}[метил-(5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил-метоксикарбонил)-амино]ацетата в форме аморфного вещества.
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d, 100°C) δ м.д.:
1,75-2,15 (4H, м), 2,10 (3H, с), 2,37 (6H, с), 2,96 (3H, с), 3,15-3,50 (1H, м), 3,70-4,25 (3H, м), 4,91 (2H, с), 5,95-6,05 (1H, м), 6,85-7,05 (2H, м), 7,10-7,45 (7H, м), 7,56 (1H, с), 9,76 (1H, ушир.).
Пример 33
{7-хлор-1-[2-метил-4-(2-метил-бензоиламино)-бензоил]-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[b]азепин-5-ил}[метил-(5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил-метил)-амино]ацетат гидрохлорид
4-бромметил-5-метил-1,3-диоксол-2-он (0,12 г, 0,61 ммоль) добавляли к раствору 7-хлор-1-[2-метил-4-(2-метил-бензоиламино)-бензоил]-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[b]азепин-5-ил метиламиноацетата (0,30 г, 0,58 ммоль) и триэтиламина (0,10 мл, 0,69 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и к остатку добавляли воду. Смесь экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и высушивали над сульфатом натрия. После фильтрации и концентрации остаток очищали хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат). Полученный остаток растворяли в этилацетате и добавляли смесь 4н. хлористоводородная кислота-этилацетат, получая гидрохлорид, и затем кристаллизовали. Полученные кристаллы собирали фильтрацией и высушивали на воздухе, получая 90 мг (23%) {7-хлор-1-[2-метил-4-(2-метил-бензоиламино)-бензоил]-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[b]азепин-5-ил}[метил-(5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил-метил)-амино]ацетата гидрохлорида в форме белого порошка.
Точка плавления: 162,0-163,6°C.
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d, 100°C) δ м.д.:
1,75-2,15 (4H, м), 2,08 (3H, с), 2,37 (6H, с), 2,45-2,55 (3H, м), 3,15-4,10 (6H, м), 5,95-6,05 (1H, м), 6,85-7,05 (2H, м), 7,10-7,45 (7H, м), 7,56 (1H, с), 9,78 (1H, ушир.).
Пример 34
{7-хлор-1-[2-метил-4-(2-метил-бензоиламино)-бензоил]-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[b]азепин-5-ил}[4-(2,2-диметил-пропионил)-пиперазин-1-ил]ацетат гидрохлорид
1-{7-хлор-1-[2-метил-4-(2-метил-бензоиламино)-бензоил]-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[b]азепин-5-илоксикарбонилметил}-пиперазин дигидрохлорид (200 мг, 0,31 ммоль) растворяли в пиридине (2 мл). Добавляли триметилацетилхлорид (0,1 мл, 0,75 ммоль) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 20 часов. К реакционной смеси добавляли этилацетат и смесь последовательно промывали водным раствором сульфата меди и насыщенным водным раствором сульфата натрия, высушивали над безводным сульфатом натрия. После фильтрации и концентрации при пониженном давлении остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (этилацетат:метанол = 100:0 → 98:2). Очищенный продукт концентрировали при пониженном давлении и к раствору остатка в этилацетате (2 мл) добавляли 4н. раствор гидрохлорида этилацетата (0,5 мл). К раствору добавляли простой диэтиловый эфир и полученные осадки собирали фильтрацией и высушивали, получая 70 мг {7-хлор-1-[2-метил-4-(2-метил-бензоиламино)-бензоил]-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[b]азепин-5-ил}[4-(2,2-диметил-пропионил)-пиперазин-1-ил]ацетата гидрохлорида в форме белого порошка.
Точка плавления: 194-195°C.
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d) δ м.д.:
1,20 (9H, с), 1,6-2,2 (4H, м), 2,33 (3H, с), 2,37 (3H, с), 2,7-3,0 (1H, м), 3,44 (8H, ушир.с), 4,0-5,0 (3H, м), 6,0-6,2 (1H, м), 6,6-7,8 (10Н, м), 10,29 (1H, с).
В таблице 1 показаны химические формулы соединений, полученных в примерах 1-34.
Таблица 1
<img file="00000019.tif" he="36" wi="51" img-content="undefined" img-format="tif" />
Пример
R<sup>1</sup>
Соль
1
-CO(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>CO<sub>2</sub>H
-
2
-CO(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>CO<sub>2</sub> <sup>-</sup> Na<sup>+</sup>
-
3
-CO(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>CO<sub>2</sub> <sup>-</sup> K<sup>+</sup>
-
4
-CO(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>CO<sub>2</sub> <sup>-</sup> Na<sup>+</sup>
-
5
-CO(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>CO<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
-
6
-CO(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>CONH(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>OH
-
7
-COCH<sub>2</sub>SCH<sub>2</sub>CO<sub>2</sub>H
-
8
-COCH<sub>2</sub>SCH<sub>2</sub>CO<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
-
9
-COCH<sub>2</sub>S(O)<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CO<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
-
10
-CO(CH<sub>2</sub>)<sub>14</sub>CH<sub>3</sub>
-
11
-COCH<sub>2</sub>Cl
-
12
<img file="00000020.tif" he="17" wi="48" img-content="undefined" img-format="tif" />
-
13
<img file="00000021.tif" he="12" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
2HCl
14
<img file="00000022.tif" he="13" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
2HCl
15
-CO(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>N(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
HCl
16
-CO(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>Cl
-
17
<img file="00000023.tif" he="17" wi="48" img-content="undefined" img-format="tif" />
-
18
-COCH<sub>2</sub>N(CH<sub>3</sub>)CO<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)Cl
19
-COCH<sub>2</sub>N(CH<sub>3</sub>)CO<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)OCOCH<sub>3</sub>
-
20
<img file="00000024.tif" he="34" wi="56" img-content="undefined" img-format="tif" />
-
21
<img file="00000025.tif" he="32" wi="45" img-content="undefined" img-format="tif" />
-
22
-CO<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>Cl
-
23
-CO<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>I
-
24
-CO<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>OCOCH<sub>3</sub>
-
25
-CH<sub>2</sub>SCH<sub>3</sub>
-
26
-CH<sub>2</sub>OPO(OH)<sub>2</sub>
-
27
-CH<sub>2</sub>OCOCH<sub>3</sub>
-
28
-CH<sub>2</sub>CONH(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>Cl
-
29
-CONH(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>N<sup>+</sup>(CH<sub>3</sub>)<sub>3</sub> Cl<sup>-</sup>
-
30
-CO(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>CO<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>OCOC(CH<sub>3</sub>)<sub>3</sub>
-
31
-COCH<sub>2</sub>OCON(CH<sub>3</sub>)CH<sub>2</sub>CO<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
-
32
<img file="00000026.tif" he="19" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />
-
33
<img file="00000027.tif" he="17" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
HCl
34
<img file="00000028.tif" he="18" wi="45" img-content="undefined" img-format="tif" />
HCl
Пример 35 - Пример 104
Соединения следующих примеров 36, 37 и 63 получали тем же самым образом, как в примере 1, используя соответствующие исходные материалы.
Соединения следующих примеров 62, 64, 65, 66, 86 и 87 получали тем же самым образом, как в примере 5, используя соответствующие исходные материалы.
Соединения следующих примеров 35, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 68, 92, 69 и 93 получали тем же самым образом, как в примере 10, используя соответствующие исходные материалы.
Соединения следующих примеров 42, 43, 67, 77, 78, 85, 95 и 103 получали тем же самым образом, как в примере 12, используя соответствующие исходные материалы.
Соединения следующих примеров 39, 55, 56, 57, 58, 60, 61, 74, 75, 76, 81, 82 и 84 получали тем же самым образом, как в примере 13, используя соответствующие исходные материалы.
Соединения следующих примеров 38, 41, 53, 54, 59, 70, 71, 72, 73, 79, 80 и 83 получали тем же самым образом, как в примере 15, используя соответствующие исходные материалы.
Соединение следующего примера 91 получали тем же самым образом, как в примере 17, используя соответствующие исходные материалы.
Соединения следующих примеров 88, 89 и 90 получали тем же самым образом, как в примере 19, используя соответствующие исходные материалы.
Соединение следующего примера 40 получали тем же самым образом, как в примере 24, используя соответствующий исходный материал.
Соединение следующего примера 44 получали тем же самым образом, как в примере 28, используя соответствующие исходные материалы.
Соединение следующего примера 94 получали тем же самым образом, как в примере 32, используя соответствующие исходные материалы.
Соединения следующих примеров 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102 и 104 получали тем же самым образом, как в примере 34, используя соответствующие исходные материалы.
В таблице 2 показаны химические формулы и физические свойства, такие как ЯМР и MS, соединений, полученных в Примерах 35-104.
Пример тестирования 1
Соединения, полученные в примерах 1, 50 и 52, использовали в качестве тестируемых соединений.
Каждое тестируемое соединение (примеры 1, 50 и 52), эквивалентное 10 мг толваптана, и гипромеллозу (125 мг) суспендировали в 25 мл воды для инъекции в фарфоровой ступке, таким образом получая суспензию, содержащую эквивалент 0,4 мг толваптана на мл суспензии.
Высушенный распылением порошок толваптана, эквивалентный 60 мг толваптана, который был получен аналогично примеру 3 из не проходившей экспертизу заявки на патент Японии 1999-21241, суспендировали в 50 мл воды для инъекции в фарфоровой ступке. Эту суспензию разбавляли втрое водой для инъекции, получая суспензию высушенного распылением порошка, содержащую эквивалент 0,4 мг толваптана на мл суспензии.
Следующие тесты проводили, чтобы исследовать показатели абсорбции при пероральном введении каждой суспензии. В качестве подопытных животных использовали самцов крыс (масса тела: приблизительно 180 г), которых лишали пищи в течение приблизительно 18 часов. Каждую из вышеописанных суспензий принудительно вводили пероральным путем, используя зонд для перорального введения, в дозе 2,5 мл/кг массы тела, что дает 1 мг толваптана на кг массы тела. Пробы крови собирали из яремной вены под легкой анастезией простым диэтиловым эфиром в моменты времени 0,5 часа, 1 час, 2 часа, 4 часа, 6 часов и 8 часов после введения. Концентрации толваптана в сыворотке (нг/мл) определяли с использованием UPLC-MS/MS (Waters).
Средние фармакокинетические параметры были вычислены на основании этих результатов. Результаты показаны в следующей таблице.
Таблица 3
Тестируемое соединение
AUC<sub>∞</sub> (нг·ч/мл)
С<sub>макс</sub> (нг/мл)
Т<sub>макс</sub> (ч)
MRT<sub>∞</sub> (ч)
Толваптан
80,9±28,5
26,4±12,9
1,50±0,58
2,95±0,35
Пример 1
96,1±18,1
16,2±4,8
2,00±0,00
4,45±0,64
Пример 50
117,0±26,1
21,6±3,0
2,00±0,00
4,78±0,40
Пример 52
78,8±41,7
11,6±11,1
2,67±1,15
9,10±7,98
Среднее ± стандартное отклонение (n = 3 или 4)
max
Из таблицы 3 видно, что при введении in vivo тестируемые соединения показывают меньший Cmax, чем толваптан, и максимальные времена концентрации лекарственного средства (T) тестируемых соединений отсрочены по сравнению с толваптаном. Следовательно, тестируемые соединения имеют пролонгированные эффекты.
Пример тестирования 2
Соединения, полученные в примерах 74, использовали в качестве тестируемых соединений.
Тестируемое соединение (примеры 1), эквивалентное 10 мг толваптана, и гидроксипропилцеллюлозу (5 мг) растворяли в 25 мл воды для инъекции в фарфоровой ступке, таким образом получая раствор, содержащий эквивалент 0,4 мг толваптана на мл.
Высушенный распылением порошок толваптана, эквивалентный 10 мг толваптана, суспендировали в 25 мл воды для инъекции в фарфоровой ступке, получая суспензию высушенного распылением порошка, содержащую эквивалент 0,4 мг толваптана на мл суспензии.
Следующие тесты проводились, чтобы исследовать показатели абсорбции при пероральном введении каждой суспензии и раствора. В качестве подопытных животных использовали самцов крыс (масса тела: приблизительно 180 г), которых лишали пищи в течение приблизительно 18 часов. Каждую из вышеописанных суспензий или растворов принудительно вводили пероральным путем, используя зонд для перорального введения, в дозе 2,5 мл/кг массы тела, что дает 1 мг толваптана на кг массы тела. Пробы крови собирали из яремной вены под легкой анастезией простым диэтиловым эфиром в моменты времени 0,5 часа, 1 час, 2 часа, 3 часа, 4 часа, 6 часов, 8 часов и 10 часов после введения. Концентрации толваптана в сыворотке (нг/мл) определяли с использованием UPLC-MS/MS (Waters).
Средние фармакокинетические параметры вычисляли на основании этих результатов. Результаты показаны в следующей таблице.
Таблица 4
Тестируемое соединение
AUC<sub>∞</sub>(нг·ч/мл)
C<sub>max</sub>(нг/мл)
T<sub>max</sub>(ч)
MRT<sub>∞</sub>(ч)
Толваптан
92,4±27,0
26,9±11,6
1,00±0,00
2,96±0,47
Пример 74
79,0±15,6
14,8±6,4
4,00±1,41
5,22±0,51
Среднее ± стандартное отклонение (n=4)
max
Из таблицы 4 видно, что при введении in vivo максимальное время концентрации лекарственного средства (T) тестируемого соединения отсрочено по сравнению с толваптаном и что среднее время пребывания (MRT) испытательного соединения является более долгим, чем у толваптана. Следовательно, тестируемое соединение имеет пролонгированный эффект.