Возможности оптимизации гипотензивной терапии: хронотерапия ночной артериальной гипертонии

Возможности оптимизации гипотензивной терапии: хронотерапия ночной артериальной гипертонии

Ю.А. Карпов, А.Т. Шубина

Повышенный уровень артериального давления (АД) в ночные часы и недостаточная степень ночного снижения (СНС) АД сопровождаются повышением риска развития сердечно-сосудистых осложнений. Влияние гипотензивных препаратов на уровень АД в ночные часы и СНС АД зависит от времени приема (утром после пробуждения или вечером перед сном). Лечение с учетом особенностей влияния гипотензивных препаратов на суточный профиль АД получило название "ночная хронотерапия" артериальной гипертонии. В наиболее крупном контролируемом клиническом исследовании, посвященном ночной хронотерапии (МАРЕС, 2010), было продемонстрировано, что прием гипотензивных препаратов в вечернее время не только способствует нормализации суточного ритма АД, но и сопровождается снижением риска сердечно-сосудистых осложнений и смертности. Применение нефиксированных комбинаций гипотензивных препаратов имеет преимущества в лечении больных с недостаточной СНС АД, так как позволяет варьировать дозы и время приема препаратов в зависимости от показателей суточного профиля АД.

Ключевые слова: артериальная гипертония, ночная гипертония, хронотерапия, суточное мониторирование артериального давления, сердечно-сосудистые осложнения.

Важным критерием эффективности гипотензивной терапии является нормализация суточного ритма артериального давления (АД). Оценить уровень АД на протяжении суток позволяет метод суточного мониторирования АД (СМАД) [1]. Уровень АД по результатам СМАД >135/85 мм рт. ст. в дневные часы и >120/70 мм рт. ст. в ночные часы расценивается как артериальная гипертония (АГ) [1].

У большинства людей минимальные значения АД регистрируются во время ночного сна, после пробуждения отмечается быстрое повышение АД, которое достигает максимума в начальные часы дневной активности [2, 3]. Относительно более низкий уровень АД во время сна обусловлен снижением тонуса симпатического и преобладанием тонуса парасимпатического отдела вегетативной нервной системы в ночные часы, увеличением концентрации мозгового натрийуретического пептида и оксида азота - субстанций, обладающих сосудорасширяющими свойствами [2, 3].

Метод СМАД позволяет оценить степень ночного снижения (СНС) АД, или суточный индекс АД [4]. Относительное снижение АД во время сна количественно может быть выражено формулой

Среднее АД в период бодрствования -

- среднее АД в период сна СНС АД = —--г---х 100%.

Среднее АД в период бодрствования

На основании расчетов по этой формуле больные АГ могут быть разделены по критерию СНС АД на группы, от-

Отдел ангиологии Института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ "РКНПК" МЗ РФ, Москва. Юрий Александрович Карпов - профессор, рук. отдела. Анна Тимофеевна Шубина - канд. мед. наук, науч. сотр. Контактная информация: Шубина Анна Тимофеевна, s_anna@list.ru

дельно для систолического АД (САД) и диастолического АД (ДАД) [4]:

1) с нормальной (оптимальной) СНС АД (10-20%) -"дипперы";

2) с недостаточной СНС АД (0-10%) - "нон-дипперы";

3) с повышенной СНС АД (>20%) - "гипердипперы";

4) с устойчивым повышением ночного АД (СНС АД <0%) - "найт-пикеры".

Недостаточное снижение АД в период сна отмечается примерно у 50% всех больных АГ и значительно чаще выявляется у пациентов с сахарным диабетом (СД), вторичной и резистентной к лечению АГ, синдромом обструктивного апноэ сна, хронической болезнью почек и у пожилых пациентов [2, 3, 5-8]. По данным D.E. Ауа1а et а1., из 12 765 больных АГ, из которых у 2954 пациентов имел место СД 2-го типа, недостаточная СНС АД была выявлена у 62,1% пациентов с СД и у 45,9% пациентов без СД (р < 0,001), а устойчивое повышение ночного АД - у 19,9 и 8,1% пациентов соответственно (р < 0,001) [7].

Ночную АГ и нарушение суточного ритма АД связывают с недостаточным снижением активности симпатоадрена-ловой системы в ночные часы, уменьшением продукции оксида азота эндотелием и повышенной активностью ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) [2, 3, 9-11].

Ночная АГ ассоциирована с субклиническим поражением органов-мишеней (повышение массы миокарда левого желудочка, альбуминурия, увеличение толщины комплекса интима-медиа сонных артерий), прогрессирова-нием хронической болезни почек и повышенным риском сердечно-сосудистых осложнений (ССО) [12-16]. По данным М. Wirtwein et а1., уровень ночного САД и СНС САД и ДАД связаны с распространенностью коронарного атеросклероза по результатам коронароангиографии. У боль-

ных, имеющих три и более значимых (>50%) стенозов коронарных артерий, уровень ночного САД, СНС САД и ДАД составили 120,7 ± 16,4; 5,7 ± 3,2 и 9,4 ± 7,4 мм рт. ст. соответственно, тогда как у пациентов без гемодинами-чески значимых стенозов коронарных артерий уровень ночного САД был достоверно ниже (116,7 ± 14,3 мм рт. ст.; p < 0,001), а СНС САД и ДАД - достоверно выше (7,4 ± 6,8 и 11,9 ± 7,4 мм рт. ст. соответственно; p < 0,001) [17]. У больных СД повышение уровня САД в ночные часы по данным СМАД на 10 мм рт. ст. сопровождалось увеличением риска всех ССО на 32% (отношение шансов (ОШ) 1,32; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,12-1,69), инсульта - на 95% (ОШ 1,95; 95% ДИ 1,18-3,20), смертности от сердечно-сосудистых заболеваний - на 24% (ОШ 1,24; 95% ДИ 0,99-1,56) [18].

Влияние гипотензивных препаратов на суточный профиль АД в зависимости от времени их приема в течение суток

В ряде клинических исследований было установлено, что влияние гипотензивных препаратов на суточный профиль АД различается в зависимости от времени их приема - в утренние или вечерние часы [19-23].

У больных АГ с недостаточным снижением АД во время ночного сна, ранее не получавших гипотензивных препаратов, при приеме валсартана перед сном нормализация суточного ритма АД наблюдалась в 75% случаев, а при приеме препарата утром - в 24% [19].

У пациентов с недостаточным снижением уровня АД в ночные часы, уже получающих гипотензивную терапию, перенос приема всех гипотензивных препаратов с утреннего на вечернее время приводил к нормализации суточного ритма АД в 15% случаев, а при добавлении еще одного гипотензивного препарата в вечернее время - в 41% случаев [20, 21].

В исследовании R. Farah et al. у 30 больных с недостаточным контролем уровня АД на фоне приема всех гипотензивных препаратов утром и с недостаточной СНС АД по данным СМАД после переноса приема гипотензивной терапии на вечернее время (без увеличения доз принимаемых препаратов) нормализация уровня клинического АД (<140/90 мм рт. ст.) была отмечена в 26 случаях (86%) (р = 0,005). Кроме того, у этих 26 пациентов по данным СМАД отмечалось значимое снижение САД и ДАД за 24 ч (на 6,2 и 2,6 мм рт. ст. соответственно; р < 0,009) и ночного САД и ДАД (на 8,3 и 5,0 мм рт. ст. соответственно; р < 0,001). При этом в контрольной группе, в которой пациенты продолжали принимать все гипотензивные препараты утром, значимой динамики уровня клинического и амбулаторного АД не наблюдалось [22].

Для обозначения вечернего приема гипотензивных препаратов с целью нормализации суточного профиля АД был предложен термин "ночная хронотерапия" ("bedtime chronotherapy") АГ [3].

С целью проспективного изучения влияния ночной хронотерапии на контроль АД и риск ССО в сравнении с традиционной терапией, при которой все препараты принимаются после пробуждения утром, R.C. Hermida et al. было проведено исследование MAPEC (Monitorización Ambulatoria para Predicción de Eventos Cardiovasculares) [3].

Влияние вечернего приема препаратов на суточный профиль АД по результатам клинического исследования MAPEC

В исследование МАРЕС было включено 2156 пациентов (1044 мужчины, 1112 женщин) в возрасте старше 18 лет (средний возраст 55,6 ± 13,6 года) [3, 23].

Критериями включения в исследование являлись: 1) эс-сенциальная АГ; 2) наличие АГ по результатам СМАД, т.е. среднедневное АД >135/85 мм рт. ст. и/или средненочное АД >120/70 мм рт. ст.; 3) отсутствие или неэффективность ранее проводимой гипотензивной терапии, т.е. в исследование включали пациентов, которые либо не принимали гипотензивных препаратов в течение 2 нед и более до включения в исследование, либо были резистентны к проводимому лечению при приеме >3 гипотензивных препаратов различных классов, включая диуретик, в утренние часы.

Критериями исключения являлись: беременность, прием наркотических средств или алкоголизм в анамнезе, работа в ночную смену или посменная, синдром приобретенного иммунодефицита, СД 1-го типа, вторичная АГ, ССО (нестабильная стенокардия, сердечная недостаточность), а также жизнеугрожающие нарушения ритма сердца, нефропатия и ретинопатия III-IV стадии, непереносимость СМАД [3, 23].

Из включенных в исследование лиц 1380 пациентов ранее не получали гипотензивной терапии и 776 пациентов были резистентны к проводимому ранее лечению.

Пациенты, ранее не получавшие гипотензивной терапии, были рандомизированы в две группы - утреннего или вечернего приема препаратов. В качестве гипотензивного препарата первого выбора мог быть назначен любой гипотензивный препарат, относящийся к одному из пяти рекомендованных для лечения АГ классов: блокатор рецепторов к ангиотензину II, ингибитор ангиотензинпревра-щающего фермента (ИАПФ), блокатор кальциевых каналов (БКК), p-блокатор или диуретик. Рандомизация пациентов по времени приема (утро или вечер) проводилась отдельно для каждого препарата. Таким образом, число пациентов, которых лечили каждым из препаратов, было сопоставимо в группах утреннего и вечернего приема. Если через 3 мес лечения гипотензивный эффект монотерапии по критериям СМАД был недостаточным, к лечению добавляли другие гипотензивные препараты. Диуретик гидрохлоротиа-зид (до 25 мг/сут) или дигидропиридиновые БКК являлись приоритетными в качестве терапии второй линии, также

любой из этих препаратов или а-блокатор доксазозин могли быть назначены в качестве терапии третьей линии.

Пациенты с резистентной АГ были рандомизированы в две группы: в одной группе производилась замена одного из гипотензивных препаратов на новый, при этом утреннее время приема всех препаратов сохранялось, в другой группе время приема одного из гипотензивных препаратов переносилось на вечер. После рандомизации врачам разрешалось назначать дополнительные гипотензивные препараты (в группе утреннего приема) или последовательно сдвигать прием гипотензивных препаратов ко времени перед сном (в группе вечернего приема).

Таким образом, из 2156 участников, завершивших исследование, 1084 пациента были рандомизированы в группу приема препаратов от АГ по утрам, а 1072 пациента - в группу, в которой >1 препаратов принимались перед сном (в этой группе 502 пациента (46,8%) на момент последней оценки все препараты принимали перед сном).

Эффект гипотензивной терапии оценивали по результатам 48-часового СМАД с интервалами измерений АД каждые 20 мин в период между 7:00 и 23:00 и на протяжении 30 мин в течение ночи. Время ночного сна определяли с помощью актиграфа - регистратора мини-движений, который пациенты носили на запястье ведущей руки в период проведения СМАД. Оценка офисного АД и результатов СМАД в исследовании осуществлялась ежегодно или чаще (с интервалом 3 мес), если гипотензивная терапия была изменена.

Период наблюдения в исследовании МАРЕС составил в среднем 5,6 года (от 6 мес до 8,2 года). Первичная конечная точка включала общее число ССО и смертность: смерть от любых причин, инфаркт миокарда, стенокардию, коронарную реваскуляризацию, сердечную недостаточность, острую артериальную окклюзию нижних конечностей, разрыв аневризмы аорты, тромботическую окклюзию артерии сетчатки глаза, геморрагический инсульт, ишемический инсульт и транзиторную ишемическую атаку.

Группы сравнения утренней и вечерней гипотензивной терапии не различались по возрасту, полу, наличию СД 2-го типа или метаболического синдрома, синдрома апноэ во время сна. На момент завершения исследования различия между группами по составу и числу принимаемых гипотензивных препаратов отсутствовали, за исключением ожидаемо более низкой частоты приема диуретиков перед сном.

По результатам заключительного СМАД у пациентов, принимавших >1 препаратов в вечернее время, регистрировалось значительно более низкое среднее АД во время ночного сна, чем у пациентов, принимавших все препараты утром; САД во время ночного сна составило 110,9 ± 13,9 и 116,1 ± 17,9 мм рт. ст. соответственно (р < 0,001), ДАД -63,1 ± 9,4 и 65,2 ± 10,4 мм рт. ст. соответственно (р < 0,001). За период наблюдения на фоне вечернего приема ги-

потензивных препаратов ночное САД/ДАД снизилось на 11,8 ± 13,2/7,9 ± 8,5 мм рт. ст., тогда как на фоне только утреннего приема - на 6,6 ± 12,5/5,2 ± 8,3 мм рт. ст. Различия между группами по динамике САД и ДАД во время ночного сна были статистически достоверными (р < 0,001). Группы значимо не различались по динамике САД во время бодрствования (-8,9 ± 13,4 и -9,4 ± 13,3 мм рт. ст. для вечернего и утреннего приема препаратов соответственно; р = 0,401), а уровень ДАД во время бодрствования в группе вечернего приема препаратов снизился несколько меньше, чем в группе утреннего приема (-6,5 ± 8,9 и -7,2 ± 8,5 мм рт. ст. соответственно; р = 0,035).

Степень ночного снижения САД/ДАД в группе вечернего приема препаратов была больше, чем в группе утреннего приема: 11,4 ± 7,3/16,6 ± 8,7 и 7,0 ± 9,1/12,3 ± 10,7% соответственно (р < 0,001). Число пациентов с недостаточным снижением АД во время ночного сна ("нон-дипперов") в группе вечернего приема препаратов было значительно меньше, чем в группе приема всех гипотензивных препаратов утром: 34 и 62% соответственно (р < 0,001).

И наконец, доля лиц, у которых были достигнуты целевые уровни АД по критериям СМАД, была значительно выше среди пациентов, принимавших >1 препаратов перед сном, по сравнению с пациентами, принимавшими все препараты утром: 62 и 53% соответственно (р < 0,001).

Время приема гипотензивных препаратов и риск ССО

За период наблюдения в исследовании МАРЕС было зарегистрировано 255 сердечно-сосудистых событий, в том числе 40 смертей, 35 случаев инфаркта миокарда, 43 случая стенокардии, 26 случаев коронарных реваску-ляризаций, 31 случай нарушения мозгового кровообращения, 41 случай сердечной недостаточности, 17 случаев заболеваний артерий аортоподвздошного сегмента и 22 случая тромботических окклюзий артерий сетчатки глаза.

На рис. 1 представлен относительный риск (ОР) сердечно-сосудистых событий в группах сравнения в зависимости от времени приема гипотензивных препаратов. Число всех событий, включая смертность от всех причин, сердечно-сосудистые заболевания (инфаркт миокарда, стенокардия), цереброваскулярные осложнения (инсульты и транзиторные ишемические атаки), сердечную недостаточность, острую артериальную окклюзию артерий нижних конечностей, разрыв аневризмы аорты и тромботическую окклюзию артерий сетчатки глаза, в группе вечернего прие ма >1 гипотензивных препаратов было меньше, чем в группе утреннего приема (ОР 0,39; 95% ДИ 0,29-0,51; р < 0,001). Группы значимо различались по ОР развития основных ССО, включавших сердечно-сосудистую смертность, инфаркт миокарда, ишемический и геморрагический инсульты: в группе вечернего приема препаратов ОР составил 0,33 (95% ДИ 0,19-0,55; р < 0,001).

Л

-о— Все события

-о- Основные события

—о- Общая смертность

-о- Сердечно-сосудистая смертность

-о- Инсульт

-о- Сердечно-сосудистые заболевания

—о- Инфаркт миокарда

-о- Стенокардия

-о— Сердечная недостаточность

Вечерний Утренний Окклюзия артерий сетчатки глаза

-о- прием лучше прием лучше

0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 1,2

Относительный риск

Рис. 1. Относительный риск (95% ДИ) сердечно-сосудистых событий в зависимости от времени приема гипотензивной терапии (скорректированный по возрасту, полу, наличию СД) (по [3]). "Все события": смертность от всех причин, сердечно-сосудистые заболевания и цереброваскулярные осложнения (инсульты и транзиторные ишемические атаки), сердечная недостаточность, острая артериальная окклюзия артерий нижних конечностей, разрыв аневризмы аорты и тромботическая окклюзия артерий сетчатки глаза. "Основные события": сердечно-сосудистая смертность, инфаркт миокарда, ишемический и геморрагический инсульты. "Сердечно-сосудистые заболевания": включая инфаркт миокарда, стенокардию, коронарную реваскуляризацию.

На рис. 2 представлены кривые выживаемости Капла-на-Мейера без случаев ССО. Самыми значимыми предикторами отсутствия ССО в этом исследовании были среднее значение САД во время ночного сна и СНС САД.

Снижение ночного САД на каждые 5 мм рт. ст. сопровождалось уменьшением риска ССО на 8% (ОР 0,92; 95% ДИ 0,88-0,96; р < 0,001), а увеличение СНС САД на каждые 5% - снижением риска ССО на 12% (ОР 0,88; 95% ДИ 0,81-0,95; р < 0,001).

Многие современные гипотензивные препараты 24-часового действия с устойчивым гипотензивным эффектом на протяжении суток (высоким отношением остаточного гипотензивного эффекта препарата к максимальному - trough-to-peak ratio) в равной степени снижают АД на протяжении суток, как в дневные, так и в ночные часы, оказывая минимальное воздействие на СНС АД. Однако такой терапевтический подход, по-видимому, не является оптимальным для пациентов с недостаточным снижением АД во время ночного сна, так как у этих пациентов важно оказать влияние на повышенный риск ССО, связанный с ночной АГ [16].

У пациентов с недостаточным ночным снижением АД предпочтительным является назначение гипотензивных препаратов в вечернее время. Такой подход приводит к более значительному снижению АД во время ночного сна и возвращению суточного ритма АД к нормальным значениям [2, 3, 19-23].

Исследование МАРЕС является первым проспективным клиническим исследованием, в котором было продемонстрировано снижение риска ССО и общей смертности на

фоне приема гипотензивных препаратов в вечернее время, снижения уровня АД во время ночного сна и нормализации суточного профиля АД.

0,7"-1-1-1-1-

0 2 4 6 8

Срок наблюдения, годы Число пациентов в группах

Утренний прием 1084 928 676 478

Вечерний прием 1072 955 707 558

-Утренний прием всех препаратов

---Прием >1 препаратов вечером

Рис. 2. Кривые выживаемости Каплана-Мейера при приеме гипотензивных препаратов в различное время суток: всех препаратов по пробуждении утром или >1 препаратов перед сном (логранговый критерий 54,0; p < 0,001) (по [3]).

s

Учитывая результаты исследования МАРЕС, а также необходимость в большинстве случаев назначения комбинированной гипотензивной терапии для адекватного контроля уровня АД, определенные преимущества имеет применение нефиксированных комбинаций гипотензивных препаратов, содержащих два препарата в одном блистере, что позволяет варьировать дозы и время приема препаратов в зависимости от показателей суточного профиля АД.

Преимущества применения нефиксированной комбинации эналаприла и индапамида в лечении АГ

Препараты серии Энзикс представляют собой нефиксированную комбинацию диуретика индапамида в дозе 2,5 мг и ИАПФ эналаприла в различных дозах: препарат Энзикс содержит 2 таблетки на каждый день - 2,5 мг ин-дапамида и 10 мг эналаприла. При недостаточной гипотензивной эффективности доза эналаприла может быть удвоена до 10 мг утром и 10 мг вечером (препарат Энзикс дуо). При необходимости дозу эналаприла увеличивают до 20 мг 2 раза в день (препарат Энзикс дуо форте).

Начинать лечение с комбинации гипотензивных препаратов рекомендуется у больных с высоким и очень высоким риском ССО или при исходном высоком уровне АД. Кроме того, комбинированная гипотензивная терапия назначается при неэффективности монотерапии различными классами гипотензивных препаратов [1]. Преимуществами начальной комбинированной терапии являются более быстрый ответ у большого числа пациентов и высокая вероятность достижения целевого уровня АД [1].

Сочетание ИАПФ с диуретиком - одна из рекомендуемых рациональных комбинаций препаратов для лечения АГ [1]. Синергизм действия ИАПФ и диуретиков лежит в основе более выраженного снижения АД и уменьшения числа нежелательных реакций. Так, прием мочегонных средств способен приводить к активации РААС, а ИАПФ подавляют эту активацию и предотвращают электролитные сдвиги (снижение уровня калия крови), возникающие при приеме диуретических препаратов. В то же время активация РААС на фоне приема мочегонных препаратов потенциирует гипотензивный эффект ИАПФ и препятствует развитию толерантности к терапии ИАПФ [24].

Большинство современных комбинированных гипотензивных препаратов, включающих ИАПФ и диуретик, представляют собой фиксированную комбинацию двух лекарственных средств в одной таблетке, которую, как правило, рекомендуется принимать утром (с учетом входящего в состав препарата диуретика). Вместе с тем уникальная нефиксированная комбинация ИАПФ эналаприла и диуретика индапамида позволяет сохранить вечернее время приема ИАПФ. Считается, что уровень АД в ночной период в большей степени зависит от активности РААС, так как активность симпатического отдела вегетативной нервной системы, как правило, снижается в период сна. Этим объяс-

няется более высокая эффективность препаратов, влияющих на активность РААС, при их приеме перед сном [2, 3].

Отмечена достоверно лучшая комплаентность и отсутствие ускользания эффекта терапии при применении препаратов Энзикс, Энзикс дуо и Энзикс дуо форте в сравнении с обычной (свободной) комбинацией эналаприла и индапамида. По данным Ф.Т. Агеева и соавт., количество приверженных к лечению пациентов в группе приема нефиксированной комбинации индапамида и эналаприла увеличивалось с 11,1 до 59,3% (р = 0,0003), тогда как в группе приема свободной комбинации этих же препаратов увеличение количества комплаентных пациентов не было статистически достоверным (с 28 до 48%; р = 0,14) [25].

Клиническая эффективность гипотензивной терапии с помощью препаратов серии Энзикс была подтверждена в российских многоцентровых клинических исследованиях ЭПИГРАФ и ЭПИГРАФ-2 [24, 26].

По данным исследования ЭПИГРАФ, включавшего 550 больных АГ 2-й и 3-й степени, на фоне терапии ИАПФ эналаприлом (с коррекцией дозы при необходимости) и индапамидом 2,5 мг/сут через 12 нед лечения было отмечено снижение САД со 174,1 ± 19,6 до 137,3 ± 14,5 мм рт. ст. (р < 0,001), ДАД - со 100,6 ± 11,6 до 83,1 ± 7,4 мм рт. ст. (р < 0,001). Целевые уровни АД (<140/90 мм рт. ст.) были достигнуты у 70% пациентов. Увеличение дозы эналаприла в процессе лечения потребовалось: при приеме 5 мг/сут эналаприла и 2,5 мг/сут индапамида - у 31% пациентов; при приеме 10 мг эналаприла и 2,5 мг индапамида (препарат Энзикс) - у 21% пациентов; а в группе приема 20 мг эналаприла и 2,5 мг индапамида (препарат Энзикс дуо) -только у 13% пациентов [26].

По данным исследования ЭПИГРАФ-2, из 118 пациентов с АГ 1-й степени на фоне приема препарата Энзикс целевые уровни АД (<140/90 мм рт. ст. для всех больных и <130/80 мм рт. ст. для пациентов с СД) были достигнуты у 88 пациентов (74,6%), у 26 пациентов (22,1%) доза препарата была удвоена (препарат Энзикс дуо) и только 1 пациенту потребовалось назначение препарата Энзикс дуо форте (доза эналаприла 40 мг/сут в 2 приема). Среди больных АГ 2-й степени у 46 пациентов (50%) целевой уровень АД был достигнут при назначении препарата Энзикс дуо (20 мг эналаприла и 2,5 мг индапамида), 45 пациентов в процессе лечения были переведены на прием препарата Энзикс дуо форте и еще у 2 пациентов исходная доза эналаприла была уменьшена до 10 мг/сут в сочетании с индапамидом 2,5 мг/сут (препарат Энзикс) [24].

Результаты рандомизированных клинических исследований продемонстрировали благоприятное влияние ИАПФ на состояние органов-мишеней при АГ [27].

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента могут способствовать регрессу гипертрофии миокарда левого желудочка, обратному развитию фиброзных изменений и восстановлению диастолической функции миокарда,

Л

предотвращают ремоделирование артериол, увеличение толщины их гладкомышечного слоя, восстанавливают их способность к дилатации, повышают резерв коронарного кровотока - способность коронарных артерий расширяться при увеличении нагрузки на миокард и повышении потребности в кислороде [27-32]. Кроме того, ИАПФ обладают выраженными нефропротективными свойствами: снижая тонус эфферентных артериол и проницаемость клубочковых капилляров, ИАПФ приводят к уменьшению внутриклубочковой гипертензии и альбуминурии, препятствуют развитию нефропатии [33]. Преимуществом гипотензивной терапии ИАПФ является также их благоприятное влияние на показатели углеводного, липидного обмена и чувствительность тканей к инсулину [34].

Индапамид занимает особое место в группе диуретических препаратов, так как обладает свойствами вазодила-татора [34]. В отличие от других диуретических препаратов индапамид не оказывает существенного воздействия на показатели углеводного и липидного обмена [34]. Кроме того, индапамид обладает кардио- и нефропротективными свойствами и при длительной терапии способен вызывать регресс гипертрофии миокарда левого желудочка и уменьшать микроальбуминурию у больных АГ [35-38].

Переносимость комбинированной терапии эналапри-лом и индапамидом была хорошей. По данным исследования ЭПИГРАФ, у 5,4% пациентов отмечались симптомы, связанные с чрезмерным снижением АД (головокружение, слабость), у 2,7% - сухой кашель [26].

Таким образом, результаты, полученные в проспективном клиническом исследовании МАРЕС, продемонстрировали важность дифференцированного подхода к назначению гипотензивных препаратов в определенное время суток. Прием гипотензивных препаратов в вечернее время в большей степени влияет на уровень АД во время ночного сна и СНС АД, что, в свою очередь, важно для снижения риска ССО. Применение нефиксированной комбинации индапамида и эналаприла (Энзикс) позволяет учитывать результаты СМАД и варьировать не только дозу, но и время приема ИАПФ эналаприла, что наряду с гипотензивным и органопротективными эффектами входящих в состав этой комбинации препаратов позволяет снизить риск ССО у больных с недостаточным снижением АД во время сна.

Список литературы

1. Mancia G., Fagard R., Narkiewicz K., Redon J., Zanchetti A., Bohm M., Christiaens T., Cifkova R., De Backer G., Dominiczak A., Galderisi M., Grobbee D.E., Jaarsma T., Kirchhof P., Kjeldsen S.E., Laurent S., Manolis A.J., Nilsson P.M., Ruilope L.M., Schmieder R.E., Sirnes P.A., Sleight P., Viigimaa M., Waeber B., Zannad F.; Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension and the European Society of Cardiology. 2013 ESH/ESC Practice Guidelines for the Management of Arterial Hypertension. Blood Press 2014; 23(1): 3-16.

2. Hermida R.C. Ambulatory blood pressure monitoring in the prediction of cardiovascular events and effects of chronotherapy: rationale and design of the MAPEC study. Chronobiol Int 2007; 24(4): 749-775.

3. Hermida R.C., Ayala D.E., Mojón A., Fernández J.R. Influence of circadian time of hypertension treatment on cardiovascular risk: results of the MAPEC study. Chronobiol Int 2010; 27(8): 1629-1651.

4. O'Brien E., Asmar R., Beilin L., Imai Y, Mallion J.M., Mancia G., Mengden T., Myers M., Padfield P., Palatini P., Parati G., Pickering T., Redon J., Staessen J., Stergiou G., Verdecchia P.; European Society of Hypertension Working Group on Blood Pressure Monitoring. European Society of Hypertension recommendations for conventional, ambulatory and home blood pressure measurement. J Hypertens 2003; 21(5): 821-848.

5. Pogue V., Rahman M., Lipkowitz M., Toto R., Miller E., Faulkner M., Rostand S., Hiremath L., Sika M., Kendrick C., Hu B., Greene T., Appel L., Phillips R.A.; African American Study of Kidney Disease and Hypertension Collaborative Research Group. Disparate estimates of hypertension control from ambulatory and clinic blood pressure measurements in hypertensive kidney disease. Hypertension 2009; 53(1): 20-27.

6. Muxfeldt E.S., Bloch K.V., Nogueira A.R., Salles G.F. Twenty-four hour ambulatory blood pressure monitoring pattern of resistant hypertension. Blood Press Monit 2003; 8(5): 181-185.

7. Ayala D.E., Moyá A., Crespo J.J., Castiñeira C., Domínguez-Sar-diña M., Gomara S., Sineiro E., Mojón A., Fontao M.J., Hermida R.C.; Hygia Project Investigators. Circadian pattern of ambulatory blood pressure in hypertensive patients with and without type 2 diabetes. Chronobiol Int 2013; 30(1-2): 99-115.

8. Jenner R., Fatureto-Borges F., Costa-Hong V., Lopes H.F., Teixei-ra S.H., Marum E., Giorgi D.A.M., Consolim-Colombo F.M., Borto-lotto L.A., Lorenzi-Filho G., Krieger E.M., Drager L.F. Association of obstructive sleep apnea with arterial stiffness and nondipping blood pressure in patients with hypertension. J Clin Hypertens (Greenwich) 2017; doi: 10.1111/jch.13008. [Epub ahead of print].

9. Шубина А.Т., Демидова И.Ю., Карпов Ю.А. Метаболический синдром Х: предпосылки к развитию артериальной гипертонии и атеросклероза. Клиническая фармакология и терапия 2001; 10(4): 44-47.

10. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В. Особенности суточного профиля артериального давления у больных гипертонической болезнью с метаболическими нарушениями. Клиническая фармакология и терапия 1995; 4(3): 50-51.

11. Шубина А.Т., Демидова И.Ю., Карпов Ю.А. Влияние метформи-на на суточный профиль артериального давления у больных с метаболическим синдромом Х. Международный журнал медицинской практики 2001; 1: 33-35.

12. Kollias A., Ntineri A., Stergiou G.S. Association of night-time home blood pressure with night-time ambulatory blood pressure and target-organ damage: a systematic review and meta-analysis. J Hypertens 2017; 35(3): 442-452.

13. Mehta R., Drawz P.E. Is nocturnal blood pressure reduction the secret to reducing the rate of progression of hypertensive chronic kidney disease? Curr Hypertens Rep 2011; 13(5): 378-385.

14. Katafuchi E., Nakayama M., Tanaka S. Comparison of prognostic values of daytime and night-time systolic blood pressures on renal outcomes in patients with chronic kidney disease. Circ J 2017; doi: 10.1253/circj.CJ-17-0063. [Epub ahead of print].

15. Hansen T.W., Li Y., Boggia J., Thijs L., Richart T., Staessen J.A. Predictive role of the nighttime blood pressure. Hypertension 2011; 57: 3-10.

16. Fagard R.H., Celis H., Thijs L., Staessen J.A., Clement D.L., De Buyzere M.L., De Bacquer D.A. Daytime and nighttime blood pressure as predictors of death and cause-specific cardiovascular events in hypertension. Hypertension 2008; 51(1): 55-61.

17. Wirtwein M., Gruchala M., Sobiczewski W. Diurnal blood pressure profile and coronary atherosclerosis extent are related to cardiovascular complications. Blood Press 2017; 26(2): 81-86.

18. Draman M.S., Dolan E., van der Poel L., Tun T.K., McDermott J.H., Sreenan S., O'Brien E. The importance of night-time systolic blood pressure in diabetic patients: Dublin Outcome Study. J Hypertens 2015; 33(7): 1373-1377.

с

19. Hermida R.C., Calvo C., Ayala D.E., Fernández J.R., Covelo M., Mojón A., López J.E. Treatment of non-dipper hypertension with bedtime administration of valsartan. J Hypertens 2005; 23(10): 1913-1922.

20. Almirall J., Comas L., Martínez-Ocaña J.C., Roca S., Arnau A. Effects of chronotherapy on blood pressure control in non-dipper patients with refractory hypertension. Nephrol Dial Transplant 2012; 27(5): 1855-1859.

21. Hermida R.C., Ayala D.E., Fernández J.R., Calvo C. Chronotherapy improves blood pressure control and reverts the nondipper pattern in patients with resistant hypertension. Hypertension 2008; 51(1): 69-76.

22. Farah R., Makhoul N., Arraf Z., Khamisy-Farah R. Switching therapy to bedtime for uncontrolled hypertension with a nondipping pattern: a prospective randomized-controlled study. Blood Press Monit 2013; 18(4): 227-231.

23. Ambulatory blood pressure monitoring in the prediction of cardiovascular events and effects of chronotherapy (MAPEC). https:// clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00295542 Accessed May, 23, 2017.

24. Беленков Ю.Н., Агеев Ф.Т., Бойцов С.А., Лазебник Л.Б., Ма-реев В.Ю., Оганов Р.Г., Ольбинская Л.И., Обренович-Кирчан-ски Б., Остоич М., Поздняков Ю.М., Чазова И.Е., Шляхто Е.В. Эналаприл Плюс Индапамид в лечении АГ: оценка эффективности и безопасности РАциональной Фармакотерапии. Применение нефиксированной комбинации Эналаприла и Индапамида (Энзикс). Дизайн и основные результаты исследования ЭПИГРАФ-2. Артериальная гипертензия 2006; 12(1): 41-51.

25. Агеев Ф.Т., Фофанова Т.В., Смирнова М.Д., Кадушина Е.Б., Кузнецова М.В., Плисюк А.Г. Комбинированная терапия ингибиторами АПФ и диуретиками в лечении артериальной гипер-тензии: приверженность лечению в амбулаторных условиях. Фарматека 2008; 15(169): 86-91.

26. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю. - от имени рабочей группы исследования ЭПИГРАФ. Эналаприл Плюс Индапамид в лечении стабильной артериальной Гипертонии: оценка эффективности и безопасности РАциональной комбинированной Фармакотерапии (ЭПИГРАФ). Первые результаты Российского многоцентрового исследования. Сердце 2005; 2(4): 3-7.

27. Карпов Ю.А., Шубина А.Т. Влияние ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента на состояние органов-мишеней при артериальной гипертонии. Русский медицинский журнал 2003; 11(9): 522-524.

28. Cuspidi C., Muiesan M.L., Valagussa L., Salvetti M., Di Biagio C., Agabiti-Rosei E., Magnani B., Zanchetti A.; CATCH investigators. Comparative effects of candesartan and enalapril on left ventricular

hypertrophy in patients with essential hypertension: the candesartan assessment in the treatment of cardiac hypertrophy (CATCH) study. J Hypertens 2002; 20(11): 2293-2300.

29. Ciulla M.M., Paliotti R., Esposito A., Cuspidi C., Muiesan M.L., Ro-sei E.A., Magrini F., Zanchetti A. Effects of antihypertensive treatment on ultrasound measures of myocardial fibrosis in hypertensive patients with left ventricular hypertrophy: results of a randomized trial comparing the angiotensin receptor antagonist, candesartan and the angiotensin-converting enzyme inhibitor, enalapril. J Hypertens 2009; 27(3): 626-632.

30. Hadi N.R., Abdulzahra M.S., Al-Huseini L.M., Al-Aubaidy H.A. A comparison study of the echocardiographic changes in hypertensive patients treated with telmisartan vs. enalapril. Int J Cardiol 2017; 230: 269-274.

31. Raasch W., Bartels T., Schwartz C., Häuser W., Rütten H., Domi-niak P. Regression of ventricular and vascular hypertrophy: are there differences between structurally different angiotensin-con-verting enzyme inhibitors? J Hypertens 2002; 20(12): 2495-2504.

32. Motz W., Stauer B.E. Improvement of coronary flow reserve after long-term therapy with enalapril. Hypertension 1996; 27(5): 1031-1038.

33. Luño J., Garcia de Vinuesa S., Gomez-Campdera F., Lorenzo I., Valderrábano F. Effects of antihypertensive therapy on progression of diabetic nephropathy. Kidney Int Suppl 1998; 68: S112-S119.

34. Шубина А.Т., Карпов Ю.А. Возможности предотвращения сердечно-сосудистых осложнений у больных сахарным диабетом 2 типа. Русский медицинский журнал 2003; 11(19): 1097-1101.

35. Ferreira Filho C., Abreu L.C., Valenti V.E., Ferreira M., Meneghini A., Silveira J.A., Riera A.R., Colombari E., Murad N., Santos-Silva P.R., Silva L.J., Vanderlei L.C., Carvalho T.D., Ferreira C. Antihypertensive drugs have different effects on ventricular hypertrophy regression. Clinics (Sao Paulo) 2010; 65(7): 723-728.

36. Gosse P., Dubourg O., Gueret P. Regression of left ventricular hypertrophy with echocardiography: some lessons from the LIVE study. J Hypertens 2003; 21(1): 217-221.

37. Marre M. Treatment of hypertension type 2 diabetes patients with microalbuminuria. Presse Med 2002; 31 Spec № 2: S21-S23.

38. Marre M., Puig J.G., Kokot F., Fernandez M., Jermendy G., Opie L., Moyseev V., Scheen A., Ionescu-Tirgoviste C., Saldanha M.H., Halabe A., Williams B., Mion Júnior D., Ruiz M., Hermansen K., Tuomilehto J., Finizola B., Gallois Y., Amouyel P., Ollivier J.P., Asmar R. Equivalence of indapamide SR and enalapril on microalbuminuria reduction in hypertensive patients with type 2 diabetes: the NESTOR Study. J Hypertens 2004; 22(8): 1613-1622.

Энзикс

Энзикс дцо

j) Hcmofarmcartiic

Контроль АД днем и в ночное время

Метаболическая нейтральность

Три формы выпуска для индивидуального подбора дозировки

Энзикс ЯУОфорТ6

"Шопами,-]

eardiol, „Яц.,

20 ^г+2,5 мг

30 to^fiBTOK 1 i 'oSnoTDi. пйфыщх

пленочной обопочкой

rn»cardioI.ogira

Энзикс -

уникальная комбинация для хронотерапии артериальной гипертонии и снижения сердечно-сосудистого риска1

Материал для медицинских фармацевтических работников

РУ № П № 016087/01 от 29.10.2008; П № 016091/01 от 16.09.2008; П № 016102/01 от 06.10.2008

1. Государственный реестр лекарственных средств, данные на июнь 2017 г.

2. Инструкция по медицинскому применению препарата Энзикс.

АО «Нижфарм». ул. Салганская, д. 7, бокс № 459, г. Нижний Новгород, 603950. Тел.: +7 831 278 8088. Факс: +7831 430 7213. E-mail: med0stada.ru

КРАТКАЯ ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА ЭНЗИКС

ИНН: эналаприл + индапамид. Формы выпуска и состав: Этике, таблеток набор: индапамид 2,5 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, N45 + эналаприл 10 мг, таблетки № 15; Знайке дув, таблеток набор: индапамид 2,5 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, № 15+эналаприл 10 мг, таблетки №30; Знайке дуо форте, таблеток набор: индапамид 2,5 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, №15 + эналаприл 20 мг, таблетки № 30; Показания

STADA

установлены); одновременный прием препаратов, удлиняющих интервал ОТ. Усломмхранания: список Б. Срок годности 3 года. Усломя отпуска и»атак: по рецапту. Более подробная информация содержится в инструкции по медицинскому применению препарата Энзикс.