ВАГИНАЛЬНЫЙ ГЕЛЬ С ИММУНОМОДУЛИРУЮЩЕЙ АКТИВНОСТЬЮ
VAGINAL GEL WITH IMMUNOMODULATING ACTIVITY

Предлагаемое изобретение относится к медицине, в частности к фармации, и может быть использовано для коррекции местных иммунодифицитов женских урогениталиев, в том числе у больных с бактериальным вагинозом.
Самой распространенной патологией в акушерско-гинекологической практике остаются инфекции влагалища, снизить заболеваемость которыми до сих пор не удается, несмотря на очевидный прогресс антибактериальной терапии. В свою очередь, среди бактериальных заболеваний большой удельный вес составляют патологические состояния, связанные с нарушениями нормальной микрофлоры организма-хозяина и, в частности, с развитием вагинальных дисбактериозов у женщин. На фоне увеличения частоты заболеваний, передающихся половым путем, наблюдается рост инфекционно-воспалительных заболеваний, протекающих с участием микроорганизмов из состава нормальной микрофлоры влагалища. 30-50% от общей заболеваемости вульвовагинальными инфекциями составляет бактериальный вагиноз, сопровождающийся усиленным ростом преимущественно облигатно-анаэробных бактерий и резким снижением концентрации лактобактерий. Данная патология сопровождается нарушениями в системе местного иммунитета - уменьшением концентрации IgA, slgA, IgG, увеличением концентрации IgM, дисфункцией нейтрофилов вагинального содержимого (Олина, А.А. Папилломавирусная инфекция гениталий и бактериальный вагиноз / А.А.Олина, В.М.Падруль // Фарматека. - 2007, №1, с.49-54). Широко используемая при бактериальном вагинозе антибактериальная терапия вызывает выраженные дисбиотические нарушения в многочисленных экологических нишах, подавляет общий и местный иммунитет, что усугубляет дисбиоз и создает благоприятные условия для развития рецидивирующих форм заболевания.
Препаратами выбора для лечения бактериального вагиноза в настоящее время считаются антимикробные средства: метронидазол, орнидазол и клиндацин, которые обладают антианаэробными свойствами. Указанные препараты используются в различных лекарственных формах - таблетки, кремы, мази, суппозитории и др.
Известно применение 3,5% геля хитозана-аскорбата, содержащего метронидазол в дозе 2 мг в 1 мл, для местного лечения бактериального вагиноза [патент RU 2236851, 2004 г.].
Наиболее близким аналогом изобретения является гель вагинальный «Метрогил», содержащий в качестве действующего вещества метронидазол, прочие ингредиенты - пропилгидроксибензоат, пропиленгликоль, карбомер-940, динатрия эдетат, натрия гидроксид, воду [Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России. ЗАО «АстраФармСервис», 2009 г., С. Б-869]. Гель метронидазола (10 мг/г) применяется по 5 г 2 раза в день в течение 5 дней. Лечение может быть проведено повторно.
Следует особо отметить, что антибактериальная терапия способна привести к еще большей иммуносупрессии, вызвать ряд нежелательных побочных эффектов, а применение некоторых препаратов противопоказано при беременности (Метронидазол в первом триместре не применяется).
Задачей изобретения является создание нового лекарственного средства в форме вагинального геля с иммуномодулирующей активностью, удобного в применении.
Технический результат изобретения заключается в получении средства в форме вагинального геля, эффективного при выраженной иммуносупрессии за счет иммуномодулирующей активности.
Технический результат достигается тем, что предлагаемое средство, содержащее действующее вещество с иммуномодулирующей активностью, основу и консервант, в качестве действующего вещества содержит оксиметилурацил, в качестве основы - натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, пропиленгликоль, коллидон VA 64 и воду очищенную, а в качестве консерванта - нипагин-нипазол в соотношении 1:1 при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Оксиметилурацил
5,0
Натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы
3,0
Пропиленгликоль
5,0
Коллидон VA 64
1,0
Нипагин
0,1
Нипазол
0,1
Вода очищенная
до 100,0
Средство в указанных концентрациях обеспечивает легкое введение геля и достаточную вязкость для его продолжительного контакта со слизистой.
Изобретение иллюстрируется чертежом, на котором представлено высвобождение оксиметилурацила из гелей по примерам 5-7, 13.
Авторами в патентной и научно-медицинской литературе не обнаружено сведений об известности качественного и количественного состава компонентов предлагаемого препарата для местной иммунокоррекции, в том числе при бактериальном вагинозе. Таким образом, заявляемое изобретение соответствует критерию «новизна».
Характеристика входящих компонентов
Оксиметилурацил (ФСП 42-0415-2776-02, номер госрегистрации 001663/01-2002) - отечественный иммуномодулятор, относящийся к классу пиримидинов. Белый кристаллический порошок без запаха. Очень мало и медленно растворим в воде, практически нерастворим в эфире, хлороформе, спирте 96%, рН водного раствора от 5,7 до 6,7. Посторонней примесью оксиметилурацила является метилурацил, содержание которого не должно превышать 2,5%. Препарат содержит не менее 97,5% оксиметилурацила. Разрешен к применению в виде таблеток по 0,25 (ФСП 42-0415-2777-02, номер госрегистрации 001662/01-2002).
Натрий-карбоксиметилцеллюлоза (OCT 6-05-386-73). Гигроскопичный белый порошок, растворим в воде, нерастворим в органических растворителях, минеральных маслах, гидролизуется в растворах кислот и щелочей.
Пропиленгликоль (ТУ-6-09-2434-81). Бесцветная прозрачная вязкая жидкость сладковатого вкуса без ощутимого запаха. Смешивается с водой, 95% спиртом, хлороформом во всех соотношениях. Продукт гидратации окиси пропилена. Гигроскопичен.
Коллидон VA 64 (Германия, П-8-242 №010342) - порошок белого или желтоватого цвета со слабым специфическим запахом. Гигроскопичен, растворим в воде, концентрированных и разбавленных минеральных кислотах и во многих органических растворителях. Нерастворим в эфире, алифатических и циклоалифатических углеводородах.
Нипагин (ФС 42-1460-89) и нипазол (ВФС 42-2079-91). Эфиры пара-оксибензойной кислоты, представляют собой белые кристаллические порошки без запаха и вкуса. Они плохо растворимы в воде, растворимы в маслах и очень хорошо - в органических растворителях. С учетом растворимости метиловый эфир (нипагин) чаще применяется в водных растворах, а пропиловый (нипазол) - в маслах, он более активен и менее токсичен по сравнению с другими эфирами. Смесь наиболее эффективна при концентрации 0,2% при консервировании мазей и эмульсий.
В результате проведенных экспериментальных исследований было установлено, что натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы в количестве 3,0 г обеспечивает гелю оптимальные реологические свойства, пропиленгликоль 5,0 г и коллидон 1,0 г - высокую адгезивную способность.
Средство для вагинального применения в указанных концентрациях обеспечивает легкое введение геля и достаточную вязкость для его продолжительного контакта со слизистой.
Пример 1. Состав на гель массой 100,0 г: оксиметилурацил 5,0 г; натрий-карбоксиметилцеллюлоза 3,0 г; аэросил 1,0 г; диметилсульфоксид 5,0 г; гидрооксипропилметилцеллюлоза 1,0 г; вода очищенная до 100,0 г.
Получают интравагинальный гель следующим образом. В производственной емкости с рассчитанным количеством воды очищенной растворяют консерванты (нипагин, нипазол) на водяной бане при температуре 60-70°С. Порошок натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы и гидрооксипропилметилцеллюлозы наслаивают на поверхность, затем систему перемешивают с помощью мешалки MR - 25 со скоростью 100-120 об/мин и оставляют набухать в течение 1-2 часов. После этого при постоянном перемешивании добавляют рассчитанное количество диметилсульфоксида до получения гомогенного геля. К рассчитанному количеству оксиметилурацила и аэросила добавляют воду очищенную при постоянном диспергировании до получения однородной пульпы. Готовую пульпу смешивают с полученной основой и гомогенизируют.
Полученный гель имеет удовлетворительную консистенцию. Гель легко помещается в шприц-дозатор, легко дозируется. Гель устойчив при центрифугировании. Обладает слабыми адгезивными свойствами.
Пример 2. Состав на гель массой 100,0 г: оксиметилурацил 5,0 г; натрий-карбоксиметилцеллюлоза 3,0 г; аэросил 2,0 г; диметилсульфоксид 5,0 г; поливинилпирролидон 1,0 г; вода очищенная до 100,0 г.
Получают интравагинальный гель следующим образом. В производственной емкости с рассчитанным количеством воды очищенной растворяют консерванты (нипагин, нипазол) на водяной бане при температуре 60-70°С. Порошок натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы и поливинилпирролидона наслаивают на поверхность, затем систему перемешивают с помощью мешалки MR - 25 со скоростью 100-120 об/мин и оставляют набухать в течение 1-2 часов. После этого при постоянном перемешивании добавляют рассчитанное количество растворителя диметилсульфоксида до получения гомогенного геля. К рассчитанному количеству оксиметилурацила и аэросила добавляют воду очищенную при постоянном диспергировании до получения однородной пульпы. Готовую пульпу смешивают с полученной основой и гомогенизируют.
Полученный гель имеет удовлетворительную консистенцию. Гель легко помещается в шприц-дозатор, легко дозируется. Гель устойчив при центрифугировании. Обладает слабыми адгезивными свойствами.
Пример 3. Состав на гель массой 100,0 г: оксиметилурацил 5,0 г; натрий-карбоксиметилцеллюлоза 3,0 г; аэросил 3,0 г; диметилсульфоксид 5,0 г; коллидон 1,0 г; вода очищенная до 100,0 г.
Получают интравагинальный гель следующим образом. В производственной емкости с рассчитанным количеством воды очищенной растворяют консерванты (нипагин, нипазол) на водяной бане при температуре 60-70°С. Порошок натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы и коллидона наслаивают на поверхность, затем систему перемешивают с помощью мешалки MR - 25 со скоростью 100-120 об/мин и оставляют набухать в течение 1-2 часов. После этого при постоянном перемешивании добавляют рассчитанное количество диметилсульфоксида до получения гомогенного геля. К рассчитанному количеству оксиметилурацила и аэросила добавляют воду очищенную при постоянном диспергировании до получения однородной пульпы. Готовую пульпу смешивают с полученной основой и гомогенизируют.
Полученный гель имеет удовлетворительную консистенцию. Гель легко помещается в шприц-дозатор, легко дозируется. Гель устойчив при центрифугировании. Обладает слабыми адгезивными свойствами.
Пример 4. Состав на гель массой 100,0 г: оксиметилурацил 5,0 г; натрий-карбоксиметилцеллюлоза 3,0 г; диметилсульфоксид 5,0 г; вода очищенная до 100,0 г.
Получают интравагинальный гель следующим образом. В производственной емкости с рассчитанным количеством воды очищенной растворяют консерванты (нипагин, нипазол) на водяной бане при температуре 60-70°С. Порошок натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы наслаивают на поверхность, затем систему перемешивают с помощью мешалки MR - 25 со скоростью 100-120 об/мин и оставляют набухать в течение 1-2 часов. После этого при постоянном перемешивании добавляют рассчитанное количество диметилсульфоксида до получения гомогенного геля. К рассчитанному количеству оксиметилурацила добавляют воду очищенную при постоянном диспергировании до получения однородной пульпы. Готовую пульпу смешивают с полученной основой и гомогенизируют.
Полученный гель имеет удовлетворительную консистенцию. Гель легко помещается в шприц-дозатор, легко дозируется. Гель не устойчив, расслаивается при центрифугировании. Обладает слабыми адгезивными свойствами.
Пример 5. Состав на гель массой 100,0 г: оксиметилурацил 5,0 г; натрий-карбоксиметилцеллюлоза 3,0 г; аэросил 2,0 г; пропиленгликоль 5,0 г; гидрооксипропилметилцеллюлоза 1,0 г; вода очищенная до 100,0 г.
Получают интравагинальный гель следующим образом. В производственной емкости с рассчитанным количеством воды очищенной растворяют консерванты (нипагин, нипазол) на водяной бане при температуре 60-70°С. Порошок натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы и гидрооксипропилметилцеллюлозы наслаивают на поверхность, затем систему перемешивают с помощью мешалки MR - 25 со скоростью 100-120 об/мин и оставляют набухать в течение 1-2 часов. После этого при постоянном перемешивании добавляют рассчитанное количество пропиленгликоля до получения гомогенного геля. К рассчитанному количеству оксиметилурацила и аэросила добавляют воду очищенную при постоянном диспергировании до получения однородной пульпы. Готовую пульпу смешивают с полученной основой и гомогенизируют.
Полученный гель имеет удовлетворительную консистенцию. Гель легко помещается в шприц-дозатор, легко дозируется. Гель устойчив при центрифугировании. Обладает выраженными адгезивными свойствами.
Пример 6. Состав на гель массой 100,0 г: оксиметилурацил 5,0 г; натрий-карбоксиметилцеллюлоза 3,0 г; аэросил 3,0 г; пропиленгликоль 5,0 г; поливинилпирролидон 1,0; вода очищенная до 100,0 г.
Получают интравагинальный гель следующим образом. В производственной емкости с рассчитанным количеством воды очищенной растворяют консерванты (нипагин, нипазол) на водяной бане при температуре 60-70°С. Порошок натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы и поливинилпирролидона наслаивают на поверхность, затем систему перемешивают с помощью мешалки MR - 25 со скоростью 100-120 об/мин и оставляют набухать в течение 1-2 часов. После этого при постоянном перемешивании добавляют рассчитанное количество пропиленгликоля до получения гомогенного геля. К рассчитанному количеству оксиметилурацила и аэросила добавляют воду очищенную при постоянном диспергировании до получения однородной пульпы. Готовую пульпу смешивают с полученной основой и гомогенизируют.
Полученный гель имеет удовлетворительную консистенцию. Гель легко помещается в шприц-дозатор, легко дозируется. Гель устойчив при центрифугировании. Обладает выраженными адгезивными свойствами.
Пример 7. Состав на гель массой 100,0 г: оксиметилурацил 5,0 г; натрий-карбоксиметилцеллюлоза 3,0 г; пропиленгликоль 5,0 г; коллидон 1,0; вода очищенная до 100,0 г.
Получают интравагинальный гель следующим образом. В производственной емкости с рассчитанным количеством воды очищенной растворяют консерванты (нипагин, нипазол) на водяной бане при температуре 60-70°С. Порошок натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы и коллидона наслаивают на поверхность, затем систему перемешивают с помощью мешалки MR - 25 со скоростью 100-120 об/мин и оставляют набухать в течение 1-2 часов. После этого при постоянном перемешивании добавляют рассчитанное количество пропиленгликоля до получения гомогенного геля. К рассчитанному количеству оксиметилурацила добавляют воду очищенную при постоянном диспергировании до получения однородной пульпы. Готовую пульпу смешивают с полученной основой и гомогенизируют.
Полученный гель имеет удовлетворительную консистенцию. Гель легко помещается в шприц-дозатор, легко дозируется. Гель устойчив при центрифугировании. Обладает выраженными адгезивными свойствами.
Пример 8. Состав на гель массой 100,0 г: оксиметилурацил 5,0 г; натрий-карбоксиметилцеллюлоза 3,0 г; аэросил 1,0 г; пропиленгликоль 5,0 г; вода очищенная до 100,0 г.
Получают интравагинальный гель следующим образом. В производственной емкости с рассчитанным количеством воды очищенной растворяют консерванты (нипагин, нипазол) на водяной бане при температуре 60-70°С. Порошок натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы наслаивают на поверхность, затем систему перемешивают с помощью мешалки MR - 25 со скоростью 100-120 об/мин и оставляют набухать в течение 1-2 часов. После этого при постоянном перемешивании добавляют рассчитанное количество пропиленгликоля до получения гомогенного геля. К рассчитанному количеству оксиметилурацила и аэросила добавляют воду очищенную при постоянном диспергировании до получения однородной пульпы. Готовую пульпу смешивают с полученной основой и гомогенизируют.
Полученный гель имеет удовлетворительную консистенцию. Гель легко помещается в шприц-дозатор, легко дозируется. Гель не устойчив при центрифугировании. Обладает слабыми адгезивными свойствами.
Пример 9. Состав на гель массой 100,0 г: оксиметилурацил 5,0 г; натрий-карбоксиметилцеллюлоза 3,0 г; аэросил 3,0 г; глицерин 5,0 г; гидрооксипропилметилцеллюлоза 1,0 г; вода очищенная до 100,0 г.
Получают интравагинальный гель следующим образом. В производственной емкости с рассчитанным количеством воды очищенной растворяют консерванты (нипагин, нипазол) на водяной бане при температуре 60-70°С. Порошок натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы и гидрооксипропилметилцеллюлозы наслаивают на поверхность, затем систему перемешивают с помощью мешалки MR - 25 со скоростью 100-120 об/мин и оставляют набухать в течение 1-2 часов. После этого при постоянном перемешивании добавляют рассчитанное количество глицерина до получения гомогенного геля. К рассчитанному количеству оксиметилурацила и аэросила добавляют воду очищенную при постоянном диспергировании до получения однородной пульпы. Готовую пульпу смешивают с полученной основой и гомогенизируют.
Полученный гель имеет удовлетворительную консистенцию. Гель легко помещается в шприц-дозатор, легко дозируется. Гель не устойчив при центрифугировании. Обладает выраженными адгезивными свойствами.
Пример 10. Состав на гель массой 100,0 г: оксиметилурацил 5,0 г; натрий-карбоксиметилцеллюлоза 3,0 г; глицерин 5,0 г; поливинилпирролидон 1,0 г; вода очищенная до 100,0 г.
Получают интравагинальный гель следующим образом. В производственной емкости с рассчитанным количеством воды очищенной растворяют консерванты (нипагин, нипазол) на водяной бане при температуре 60-70°С. Порошок натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы и поливинилпирролидона наслаивают на поверхность, затем систему перемешивают с помощью мешалки MR - 25 со скоростью 100-120 об/мин и оставляют набухать в течение 1-2 часов. После этого при постоянном перемешивании добавляют рассчитанное количество глицерина до получения гомогенного геля. К рассчитанному количеству оксиметилурацила добавляют воду очищенную при постоянном диспергировании до получения однородной пульпы. Готовую пульпу смешивают с полученной основой и гомогенизируют.
Полученный гель имеет удовлетворительную консистенцию. Гель легко помещается в шприц-дозатор, легко дозируется. Гель не устойчив при центрифугировании. Обладает выраженными адгезивными свойствами.
Пример 11. Состав на гель массой 100,0 г: оксиметилурацил 5,0 г; натрий-карбоксиметилцеллюлоза 3,0 г; аэросил 1,0 г; глицерин 5,0 г; коллидон 1,0 г; вода очищенная до 100,0 г.
Получают интравагинальный гель следующим образом. В производственной емкости с рассчитанным количеством воды очищенной растворяют консерванты (нипагин, нипазол) на водяной бане при температуре 60-70°С. Порошок натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы и коллидона наслаивают на поверхность, затем систему перемешивают с помощью мешалки MR - 25 со скоростью 100-120 об/мин и оставляют набухать в течение 1-2 часов. После этого при постоянном перемешивании добавляют рассчитанное количество глицерина до получения гомогенного геля. К рассчитанному количеству оксиметилурацила и аэросила добавляют воду очищенную при постоянном диспергировании до получения однородной пульпы. Готовую пульпу смешивают с полученной основой и гомогенизируют.
Полученный гель имеет удовлетворительную консистенцию. Гель легко помещается в шприц-дозатор, легко дозируется. Гель не устойчив при центрифугировании. Обладает слабыми адгезивными свойствами.
Пример 12. Состав на гель массой 100,0 г: оксиметилурацил 5,0 г; натрий-карбоксиметилцеллюлоза 3,0 г; аэросил 2,0 г; глицерин 5,0 г; вода очищенная до 100,0 г.
Получают интравагинальный гель следующим образом. В производственной емкости с рассчитанным количеством воды очищенной растворяют консерванты (нипагин, нипазол) на водяной бане при температуре 60-70°С. Порошок натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы наслаивают на поверхность, затем систему перемешивают с помощью мешалки MR - 25 со скоростью 100-120 об/мин и оставляют набухать в течение 1-2 часов. После этого при постоянном перемешивании добавляют рассчитанное количество глицерина до получения гомогенного геля. К рассчитанному количеству оксиметилурацила и аэросила добавляют воду очищенную при постоянном диспергировании до получения однородной пульпы. Готовую пульпу смешивают с полученной основой и гомогенизируют.
Полученный гель имеет удовлетворительную консистенцию. Гель легко помещается в шприц-дозатор, легко дозируется. Гель устойчив при центрифугировании. Обладает слабыми адгезивными свойствами.
Пример 13. Состав на гель массой 100,0 г: оксиметилурацил 5,0 г; натрий-карбоксиметилцеллюлоза 3,0 г; гидрооксипропилметилцеллюлоза 1,0 г; вода очищенная до 100,0 г.
Получают интравагинальный гель следующим образом. В производственной емкости с рассчитанным количеством воды очищенной растворяют консерванты (нипагин, нипазол) на водяной бане при температуре 60-70°С. Порошок натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы и гидрооксипропилметилцеллюлозы наслаивают на поверхность, затем систему перемешивают с помощью мешалки MR - 25 со скоростью 100-120 об/мин и оставляют набухать в течение 1-2 часов. К рассчитанному количеству оксиметилурацила добавляют воду очищенную при постоянном диспергировании до получения однородной пульпы. Готовую пульпу смешивают с полученной основой и гомогенизируют.
Полученный гель имеет удовлетворительную консистенцию. Гель легко помещается в шприц-дозатор, легко дозируется. Гель устойчив при центрифугировании. Обладает выраженными адгезивными свойствами.
Пример 14. Состав на гель массой 100,0 г: оксиметилурацил 5,0 г; натрий-карбоксиметилцеллюлоза 3,0 г; аэросил 1,0 г; поливинилпирролидон 1,0 г; вода очищенная до 100,0 г.
Получают интравагинальный гель следующим образом. В производственной емкости с рассчитанным количеством воды очищенной растворяют консерванты (нипагин, нипазол) на водяной бане при температуре 60-70°С. Порошок натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы и поливинилпирролидона наслаивают на поверхность, затем систему перемешивают с помощью мешалки MR - 25 со скоростью 100-120 об/мин и оставляют набухать в течение 1-2 часов. К рассчитанному количеству оксиметилурацила и аэросила добавляют воду очищенную при постоянном диспергировании до получения однородной пульпы. Готовую пульпу смешивают с полученной основой и гомогенизируют.
Полученный гель имеет удовлетворительную консистенцию. Гель легко помещается в шприц-дозатор, легко дозируется. Гель не устойчив при центрифугировании. Обладает выраженными адгезивными свойствами.
Пример 15. Состав на гель массой 100,0 г: оксиметилурацил 5,0 г; натрий-карбоксиметилцеллюлоза 3,0 г; аэросил 2,0 г; коллидон 1,0 г; вода очищенная до 100,0 г.
Получают интравагинальный гель следующим образом. В производственной емкости с рассчитанным количеством воды очищенной растворяют консерванты (нипагин, нипазол) на водяной бане при температуре 60-70°С. Порошок натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы и коллидона наслаивают на поверхность, затем систему перемешивают с помощью мешалки MR - 25 со скоростью 100-120 об/мин и оставляют набухать в течение 1-2 часов. К рассчитанному количеству оксиметилурацила и аэросила добавляют воду очищенную при постоянном диспергировании до получения однородной пульпы. Готовую пульпу смешивают с полученной основой и гомогенизируют.
Полученный гель имеет удовлетворительную консистенцию. Гель легко помещается в шприц-дозатор, легко дозируется. Гель не устойчив при центрифугировании. Обладает слабыми адгезивными свойствами.
Пример 16. Состав на гель массой 100,0 г: оксиметилурацил 5,0 г; натрий-карбоксиметилцеллюлоза 3,0 г; аэросил 3,0 г; вода очищенная до 100,0 г.
Получают интравагинальный гель следующим образом. В производственной емкости с рассчитанным количеством воды очищенной растворяют консерванты (нипагин, нипазол) на водяной бане при температуре 60-70°С. Порошок натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы наслаивают на поверхность, затем систему перемешивают с помощью мешалки MR - 25 со скоростью 100-120 об/мин и оставляют набухать в течение 1-2 часов. К рассчитанному количеству оксиметилурацила и аэросила добавляют воду очищенную при постоянном диспергировании до получения однородной пульпы. Готовую пульпу смешивают с полученной основой и гомогенизируют.
Полученный гель имеет удовлетворительную консистенцию. Гель легко помещается в шприц-дозатор, легко дозируется. Гель устойчив при центрифугировании. Обладает слабыми адгезивными свойствами.
Полученные составы вагинальных гелей оценивали по показателям: описание, внешний вид, консистенция, стабильность после центрифугирования (3000 об/мин в течении 5 минут) и адгезивные свойства (по силе отрыва).
Из приведенных примеров видно, что оптимальными составами с точки зрения консистенции, удобства применения, агрегативной устойчивости и адгезивных свойств являются составы 5, 6, 7 и 13.
У гелей составов 5, 6, 7 и 13 была определена фармацевтическая доступность.
Высвобождение оксиметилурацила из гелей изучают методом диализа через полупроницаемую мембрану. В качестве диализной мембраны используют целлофан марки МСАТ-200. Толщина пленки составляет 0,3 мм. Целлофановую пленку предварительно подготавливают путем погружения в очищенную воду на 30 минут.
Около 2,0 г (точная навеска) геля с помощью шпателя наносят равномерным слоем на целлофановую пленку (МСАТ-200, толщиной 0,3 мм), которую затем неподвижно укрепляют на конце диализной трубки резинкой-обхваткой. Диализную трубку вносят в химический стакан с водой очищенной (объем 20 мл) и погружают на глубину не более 2 мм. Диффузия лекарственных веществ через целлофановую мембрану должна протекать при температуре 37±5°С в термостате (перед проведением испытаний термостат включают в электросеть и устанавливают на заданную температуру).
Отбор проб диализата проводят через 20, 40, 60, 90, 120, 180 мин и так далее (до 12 ч) по 5 мл с обязательным восполнением диализной среды. Опыт проводят в 3-кратном повторении для каждого образца.
Концентрацию оксиметилурацила в пробах диализата определяют спектрофотометрически (λ=278 нм) с помощью прибора СФ-46 в кюветах с толщиной слоя 10 мм. Определение проводят с использованием раствора стандартного образца оксиметилурацила.
Концентрацию оксиметилурацила рассчитывают по формуле:
1
где D - оптическая плотность исследуемого раствора,
0
С- концентрация РСО,
b - разведение,
0
D - оптическая плотность РСО,
а - навеска.
Примечание 1. Приготовление раствора стандартного образца (РСО) оксиметилурацила. Около 0,01 г (точная навеска) оксиметилурацила помещают в сухую коническую колбу вместимостью 200 мл, прибавляют 80 мл воды очищенной, нагревают на кипящей водяной бане в течение 30 минут до полного растворения; раствор количественно переносят в мерную колбу вместимостью 100 мл, доводят объем раствора до метки и перемешивают. 10 мкл РСО оксиметилурацила содержит 1 мкг оксиметилурацила.
Результаты представлены на чертеже.
Из данных, представленных на чертеже, видно, что наилучшее высвобождение оксиметилурацила наблюдается из состава №7.
Способность предлагаемого геля (состав №7) стимулировать иммунитет оценивалась по числу антителообразующих клеток (АОК) в селезенках мышей при иммунизации эритроцитами барана. Число АОК определялось по методике N.R.Ierne A.A.Nordin (1963) в модификации A.S.Cunningham (1965). Было отмечено статистически достоверное (р<0,05) повышение числа АОК после 7-дневной аппликации предлагаемого геля (состав №7) на слизистой исследуемой группы мышей по сравнению с контрольной группой.
Общетоксическое, местнораздражающее и местноаллергизирующее действия были изучены на 24 крысах-самцах. Гель (состав 7) наносили на депилированный участок кожи спины крыс размером 2,5×2,5 см в количестве 3,0 г на животное, осторожно втирая, ежедневно, один раз в сутки в течение 60 дней. Через 15, 30 и 60 дней определялись масса тела, толщина кожной складки, картина периферической крови (лейкоциты, эритроциты, гемоглобин), биохимические показатели, активность некоторых ферментов сыворотки крови. Отмечалось время появления пушковых волос и день окончательного формирования меха. В результате исследований было установлено, что предлагаемый гель не оказывает общетоксического, местнораздражающего и местноаллергизирующего действия.
Предлагаемое средство просто в изготовлении, удобно в применении (удобство дозирования, введения, извлечения), обладает хорошими адгезивными свойствами, высокой фармацевтической доступностью, его эффективность не зависит от чувствительности микроорганизмов к антимикробным препаратам.