ИНЪЕКЦИОННОЕ УСТРОЙСТВО
INJECTION DEVICE

Настоящее изобретение в целом относится к ручному инъекционному устройству, т.е. к устройству доставки лекарственного средства, для выбора и выдачи числа переменных пользовательских доз лекарственного препарата.
Устройства доставки лекарств типа ручки применяются, когда производятся регулярные инъекции лицами без формальной медицинской подготовки. Это может быть все более распространенным среди пациентов, страдающих диабетом, где самолечение позволяет таким пациентам проводить эффективное управление своей болезнью. На практике такое устройство доставки лекарств позволяет пользователю индивидуально выбирать и выдавать число пользовательских переменных доз лекарственного препарата. Настоящее изобретение не направлено на так называемые устройства фиксированной дозы, которые позволяют выдачу только заданной дозы без возможности увеличения или уменьшения выставленной дозы.
Есть в основном два типа устройств доставки лекарственного средства: восстанавливаемые устройства (т.е. многоразовые) и невосстанавливаемые (т.е. одноразовые). Например, одноразовые устройства доставки типа ручки поставляются как автономные устройства. Такие автономные устройства не имеют съемных предварительно заполненных картриджей. Скорее, предварительно заполненные картриджи не могут быть удалены и заменены из этих устройств без разрушения самого устройства. Следовательно, такие одноразовые устройства не должны иметь восстанавливаемый механизм установки дозы. Настоящее изобретение применимо для обоих типов устройств, то есть для одноразовых устройств, а также для многоразовых устройств.
Дополнительная дифференциация типов устройств доставки лекарственного средства относится к приводному механизму. Есть устройства, которые приводятся в действие вручную, например приложением пользователем силы к инъекционной кнопке, устройства, которые приводятся в действие пружиной и тому подобным, и устройства, которые сочетают эти два принципа, то есть пружинные устройства, которые все же требуют, чтобы пользователь прикладывал необходимую для инъекции силу. Устройства пружинного типа содержат пружины, которые предварительно приведены в натяжение, и пружины, которые приводятся в натяжение пользователем во время выбора дозы. В некоторых устройствах с накопителем энергии используется сочетание предварительной нагрузки пружины и дополнительной энергии, обеспечиваемой пользователем, например, во время установки дозы. В целом, настоящее изобретение применимо для всех данных типов устройств, т.е. для устройств с или без приводной пружины.
Эти типы устройств доставки типа ручки (названных так потому, что они часто напоминают увеличенную авторучку), как правило, состоят из трех основных элементов: отдела картриджа, который содержит картридж, часто содержащийся внутри корпуса или держателя; узла иглы, соединенного с одним концом отдела картриджа; и отдела дозирования, соединенного с другим концом отдела картриджа. Картридж (часто называемый ампулой), как правило, содержит резервуар, который заполнен лекарством (например, инсулином), подвижную резиновую пробку или заглушку, расположенную на одном конце резервуара картриджа, и верх, имеющий прокалываемое резиновое уплотнение, расположенное в другом, часто суженном книзу, конце. Гофрированная кольцевая металлическая лента, как правило, используется для удержания резинового уплотнения на месте. В то время как корпус картриджа может быть, как правило, выполнен из пластика, резервуары картриджа традиционно выполнены из стекла.
Узел иглы, как правило, является сменным двусторонним узлом иглы. Перед инъекцией сменный двусторонний узел иглы прикреплен к одному концу узла картриджа, доза выставлена, а затем осуществляется введение выставленной дозы. Такие съемные узлы иглы могут быть навинчены или надвинуты (т.е. защелкнуты) на конец прокалываемого уплотнения узла картриджа.
Отдел дозирования или механизм установки дозы, как правило, является частью устройства типа ручки, которое применяется для установки (выбора) дозы. Во время инъекции шпиндель или поршневой шток, содержащиеся внутри механизма установки дозы, прижимаются к пробке или заглушке картриджа. Это усилие приводит к введению лекарственного препарата, содержащегося внутри картриджа, через прикрепленный узел иглы. После инъекции, как в целом рекомендовано большинством изготовителей и поставщиков устройств доставки лекарственного средства и/или узлов иглы, узел иглы удаляют и выбрасывают.
Одноразовое устройство доставки лекарственного средства для выбора и выдачи числа пользовательских переменных доз лекарственного препарата в соответствии с настоящим изобретением, как правило, содержит корпус, держатель картриджа для размещения картриджа, направляющий винт или поршневой шток и средства для приведения в действие поршневого штока во время выдачи дозы. Такое одноразовое устройство доставки лекарственного средства известно из документа WO 2004/078241 A1, где держатель картриджа жестко прикреплен к корпусу устройства. Поршневой шток, который действует на пробку картриджа, продвигается приводным элементом во время выдачи дозы. Оставшаяся доза в картридже указывается пользователю положением пробки и дистального конца поршневого штока внутри картриджа. Особенно пользователям с нарушением зрения, возможно, трудно определить оставшуюся дозу в картридже.
В документе EP 1 804 858 B1 описано инъекционное устройство, которое содержит корпус, упругий элемент и элемент установки дозы, функционально соединенный с цилиндром индикатора дозы, расположенным внутри корпуса. Упругий элемент представляет собой спиральную пружину, предназначенную для обеспечения силы в осевом направлении инъекционного устройства, при этом сила являются необходимой для выдачи дозы из инъекционного устройства. Элемент установки дозы и цилиндр индикатора дозы подвижны относительно друг друга и взаимодействуют при выставлении дозы с целью выталкивания ее из инъекционного устройства. Цилиндр индикатора дозы находится в зацеплении с резьбовой частью корпуса. Цилиндр индикатора дозы, во время установки дозы, приспособлен выполнять комбинированное вращательно-поступательное движение внутри корпуса и относительно корпуса. Комбинированное вращательно-поступательное движение цилиндра индикатора дозы обусловлено его резьбовой поверхностью контакта с корпусом. Как правило, поступательное перемещение цилиндра индикатора дозы во время установки дозы либо приводит к выталкиванию цилиндра индикатора из корпуса в зависимости от объема устанавливаемой дозы, либо это требует наличия относительно длинного корпуса, если предпочтительно, чтобы цилиндр был скрыт внутри корпуса вне зависимости от устанавливаемой дозы.
В документе US 8096978 B2 описано инъекционное устройство, содержащее корпус, поворотный элемент установки дозы, накопитель энергии, отсоединяемый элемент, поршневой шток и размещенный с возможностью вращения приводной элемент. Приводной элемент имеет возможность расположения в двух различных осевых положениях, которые являются первым положением (установки дозы), когда элемент установки дозы находится в своем положении установки дозы, и вторым (инъекционным) положением, когда элемент установки дозы находится в инъекционном положении. Кроме того, элемент установки дозы имеет возможность расположения в двух различных осевых положениях для установки дозы и инъекции соответственно. Хотя приводной элемент выполнен с возможностью перемещения в осевом направлении относительно поршневого штока, осевое перемещение приводного элемента обуславливает риск захвата приводным элементом поршневого штока, что может привести к неточности дозы.
Кроме того, в публикации WO 2008/145171 А1 описано инъекционное устройство, где усилие, необходимое для выталкивания дозы из инъекционного устройства, создается вручную, то есть без помощи пружины или подобного. Это устройство содержит корпус, первый компонент для выдавливания инъекционной жидкости из контейнера и дозирующий компонент в резьбовом зацеплении с первым компонентом. Дозирующий компонент может вращаться вместе с первым компонентом относительно корпуса с целью выбора требуемой инъекционной дозировки. Кроме того, дозирующий компонент находится в резьбовом зацеплении с барабаном с проемом, который перемещается в осевом направлении внутри корпуса и относительно дозирующего компонента при вращении дозирующего компонента. Барабан с проемом выполнен с возможностью осевого перемещения по направляющим внутри прорези корпуса, при этом длина барабана с проемом такова, что прорезь при любом положении барабана с проемом закрыта барабаном с проемом. Числовая шкала, выполненная на дозирующем компоненте, является видимой через отверстие в этом барабане с проемом. Предусмотрена круглая рукоятка, которая вращается во время установки дозы и которая одновременно в осевом направлении перемещается от корпуса, когда барабан с проемом поступательно перемещается из корпуса во время установки дозы. Таким образом, хотя дозирующий компонент не выполняет поступательное движение во время установки дозы, есть еще компонент (круглая ручка с барабаном с проемом), выступающий из корпуса при выставлении дозы.
Целью настоящего изобретения является предоставление улучшенного устройства доставки лекарственного средства, имеющего улучшенный указатель дозы. Дополнительной целью является создание устройства доставки лекарственного средства компактного размера, предпочтительно без компонентов, поступательно перемещающихся из корпуса во время установки дозы.
Эта цель достигается с помощью устройства, определенного в пункте 1 формулы изобретения.
В соответствии с первым вариантом настоящего изобретения ручное инъекционное устройство содержит корпус, индикатор дозы, измерительный элемент и контрастный элемент. Индикатор дозы может быть разделен на две детали по причинам формования, но их жестко соединяют друг с другом во время сборки, и, таким образом, они функционируют как одна деталь. Индикатор дозы предпочтительно расположен внутри и скреплен с корпусом в осевом направлении, и выполнен с возможностью вращения относительно корпуса во время установки дозы и во время выдачи дозы. Измерительный элемент может быть по меньшей мере частично расположен между корпусом и индикатором дозы. Предпочтительно, измерительный элемент выполнен с возможностью осевого перемещения по направляющим внутри корпуса и находится в резьбовом зацеплении с индикатором дозы таким образом, что вращение индикатора дозы приводит к осевому смещению измерительного элемента. Если контрастный элемент имеет первую метку, при этом по меньшей мере участок измерительного элемента имеет вторую метку, то либо только первая метка, либо только вторая метка, или обе метки видны сквозь первое окошко или отверстие в корпусе в зависимости от осевого положения измерительного элемента внутри корпуса. Другими словами, измерительный элемент может закрывать или раскрывать контрастный элемент по мере перемещения измерительного элемента в осевом направлении внутри корпуса. Предпочтительно, участок измерительного элемента, имеющий вторую метку, расположен между корпусом и контрастным элементом. Это обеспечивает аналоговое оптическое выставление дозы и выдачу сигнала обратной связи пользователю.
Этот элемент визуального отклика, который предпочтительно выполнен в дополнение к числовому дисплею (например, предоставленному индикатором дозы), дает четкий отклик пользователю относительно приблизительного размера устанавливаемой дозы. Скорость выдачи пружинного инъекционного механизма может быть выше, чем у ручного инъекционного устройства, так что может быть невозможным считывание с обычного числового дисплея для дозы во время выдачи. Измерительный элемент обеспечивает отклик пользователю во время выдачи относительно хода выполнения выдачи без необходимости самостоятельного считывания числа дозы. Кроме того, этот дисплей измерительного элемента имитирует действие шприца во время установки и выдачи дозы.
В качестве альтернативы измерительному элементу, имеющему метку и видимому через отверстие или окошко корпуса, он может быть сформирован с использованием отдельного компонента, находящегося в зацеплении с индикатором дозы, например, на отдельной спиральной дорожке.
Устройство может иметь форму обычной ручки, причем по меньшей мере большинство составляющих частей расположены концентрически вокруг продольной оси устройства. В качестве альтернативы первую продольную ось может определять поршневой шток, а средства установки дозы могут вращаться вокруг второй продольной оси. В этом альтернативном варианте первая продольная ось отстоит от второй продольной оси, т.е. существует межосевое расстояние между двумя осями, на котором расположены составляющие части устройства. Предпочтительно первая продольная ось параллельна второй продольной оси. В качестве альтернативы обе оси могут сближаться, но по-прежнему в данном устройстве между ними будет межосевое расстояние. Из-за некоторых составных частей, расположенных рядом с другими вместо обычного концентричного расположения, поперечное сечение устройства становится более удлиненным, чем обычное круглое сечение устройство в форме ручки. Это упрощает эксплуатацию устройства по меньшей мере для некоторых пользователей. Кроме того, устройство можно сделать более коротким, что опять же повышает простоту и удобство в обращении. Обеспечение накопителя энергии для приведения в действие привода уменьшает усилие, требуемое от пользователя во время выдачи дозы. Это особенно полезно для пользователей с ограниченными двигательными возможностями.
Предпочтительно, измерительный элемент расположен между корпусом и индикатором дозы таким образом, что по меньшей мере часть измерительного элемента расположена внутри корпуса и окружает или закрывает по меньшей мере часть индикатора дозы. Например, измерительный элемент, по существу полностью содержится внутри корпуса и может перемещаться в корпусе по оси, перекрывая большую или меньшую часть индикатора дозы в зависимости от осевого положения измерительного элемента.
В целом, два метки, предусмотренные на измерительном элементе и контрастном элементе, соответственно, могут быть любыми визуально отличимыми различными внешними видами двух элементов, тем самым позволяя пользователю по меньшей мере примерно определить различные осевые положения измерительного элемента внутри корпуса. Например, метка на измерительном элементе может быть образована непрозрачным скользящим элементом, раскрывающим контрастный элемент, который может быть контрастным окрашенным компонентом, расположенным под ним. В качестве альтернативы, на скрытом компоненте могут быть напечатаны крупные числа для доз или другие показатели для обеспечения большей точности.
Предпочтительно, если контрастный элемент прикреплен к корпусу в осевом направлении. Например, контрастный элемент может быть выполнен как единое целое с корпусом или индикатором дозы.
В предпочтительном варианте осуществления в корпусе есть только одно окошко, сквозь которое видны как участок измерения, который прикрывает и открывает контрастный элемент, так и число доз на индикаторе дозы. Если корпус имеет второе отверстие или проем, а измерительный элемент имеет третье отверстие или проем, эти два дополнительных отверстия или проема могут быть расположены по отношению друг к другу так, что по меньшей мере часть индикатора дозы видна через второе и третье отверстия или проемы. Индикатор дозы может быть маркирован последовательностью чисел или символов. Индикатор дозы (числовой барабан) расположен радиально внутри измерительного элемента, что обеспечивает возможность просмотра по меньшей мере одного из чисел или символов на индикаторе дозы через отверстия или проемы. Другими словами, измерительный элемент может быть использован для закрывания или покрытия части индикатора дозы и делает возможным просмотр только ограниченной части индикатора дозы. Эта функция точного указания дозы может быть предоставлена в дополнение к измерительному элементу, который сам по себе является подходящим для идентификации или указания фактически выставленной и /или выданной дозы, как упоминалось выше.
Предпочтительно, за исключением отверстий или проемов измерительный элемент полностью скрыт внутри корпуса, независимо от его осевого положения относительно корпуса. Другими словами, измерительный элемент не выступает из корпуса во время установки дозы и во время выдачи дозы. Это делает устройство компактным в использовании и улучшает его эксплуатацию.
Для предотвращения выступания измерительного элемента из корпуса во время установки дозы и во время выдачи дозы, измерительный элемент может быть выполнен с возможностью перемещения по направляющим в корпусе таким образом, что измерительный элемент по меньшей мере в одном из его осевых положений во время установки дозы перекрывает по меньшей мере часть картриджа, который может удерживаться в держателе картриджа.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления инъекционное устройство дополнительно содержит упругий элемент, приспособленный для обеспечения силы, необходимой для выдачи дозы из инъекционного устройства. Упругий элемент (накопитель энергии) является предпочтительно торсионной пружиной. Такая торсионная пружина может быть деформирована во время установки дозы. Пружина предпочтительно предварительно приведена в натяжение и дополнительно натягивается пользователем во время установки дозы. Запасенная энергия по меньшей мере частично высвобождается во время выдачи дозы.
В качестве альтернативы пружина может быть полностью предварительно взведена на весь ожидаемый срок службы устройства, (уменьшая усилие, требуемое при применении устройства) т.е. таким образом пользователь освобождается от необходимости когда-либо заводить или приводить в натяжение пружину. Подходящие типы пружин включают пружины сжатия и торсионные пружины. Согласно предпочтительному варианту осуществления изобретения пружина представляет собой плоскую спиральную пружину с обратной намоткой, имеющую вид ленты, которую приводят в натянутое состояние в обратном направлении к ее ненатянутому состоянию. Предпочтительно первый конец пружины присоединен к первой катушке, которая может находиться на первой продольной оси, и второй конец пружины присоединен ко второй катушке, которая может находиться на второй продольной оси. Для приведения в действие привода одна из катушек может быть соединена с приводом, например, путем прямого шлицевого соединения. В качестве альтернативы можно использовать разъемное соединение, например, пару зубчатых колес.
Выдача дозы может быть осуществлена путем использования поршневого штока, действующего на пробку в картридже. Предпочтительно, поршневой шток не вращается во время установки дозы и вращается во время выдачи дозы. Кроме того, поршневой шток может быть соединен с приводным элементом для управления поршневым штоком. Приводной элемент предпочтительно постоянно не имеет возможности вращения относительно поршневого штока. Таким образом, приводной элемент предпочтительно не вращается во время установки дозы и вращается во время выдачи дозы.
Чтобы предотвратить непреднамеренное перемещение приводного элемента во время установки дозы, он может не иметь возможности вращения относительно корпуса посредством сцепления, например зубчатым зацеплением, тем самым предотвращая вращение приводного элемента до тех пор, пока муфта находится в зацеплении. Осевое движение приводного элемента может быть использовано для зацепления и расцепления с этой муфтой. Другими словами, во время установки дозы приводной элемент может быть в первом осевом положении, предпочтительно проксимальном положении относительно корпуса, а во время выдачи дозы приводной элемент может быть во втором, другом осевом положении, предпочтительно дистальном положении относительно корпуса, при этом осевое перемещение приводного элемента приводит к соединению и разъединению приводного элемента с корпусом путем вращения.
Кроме того, инъекционное устройство может содержать муфту, расположенную между приводным элементом и индикатором дозы. Эта муфта делает возможным относительное вращение приводного элемента и индикатора дозы во время установки дозы и устраняет возможность вращения приводного элемента и индикатора дозы во время выдачи дозы. Опять же, эта муфта предпочтительно соединяется и разъединяется вследствие осевого перемещения приводного элемента внутри корпуса между положением установки дозы и положением выдачи дозы. Это муфта может содержать пластину сцепления с первым кольцом зубцов сцепления, находящихся в зацеплении с соответствующими зубцами приводного элемента, и вторым рядом зубцов сцепления, находящихся в зацеплении с соответствующими зубцами индикатора дозы. В положении установки дозы, по меньшей мере один из соответствующих зубцов может сталкиваться с другим, при этом в положении выдачи дозы зубцы плотно прижаты друг к другу, таким образом, устраняя возможность вращения приводного элемента относительно индикатора дозы.
Предпочтительно, эта муфта между индикатором дозы и приводным элементом содержит храповые зубцы, например первый ряд храповых зубцов на приводном элементе и второй ряд храповых зубцов на пластине сцепления, расположенной между приводным элементом и индикатором дозы, при этом храповые зубцы выполнены таким образом, что сопротивление для преодоления действия храпового зубца больше в первом направлении вращения по сравнению со вторым, противоположным направлением вращения. Например, может быть предусмотрена торсионная пружина, действующая между корпусом и индикатором дозы.
Таким образом, муфта с храповыми зубцами должна предотвращать вращение назад индикатора дозы в результате крутящего момента, приложенного торсионной пружиной. Крутящий момент, необходимый для сдвига храповика в первом (например, против часовой стрелки) направлении отмены дозы, зависит от осевой нагрузки, прилагаемой возвратной пружиной, угла наклона храповика в первом направлении, коэффициента трения между сопрягаемыми поверхностями и среднего радиуса храповых элементов. Крутящий момент, необходимый для сдвига храповика, должен быть больше, чем крутящий момент, приложенный к индикатору дозы (и, следовательно, пластине сцепления) торсионной пружиной. Таким образом, угол наклона храповика увеличивается в первом направлении, чтобы убедиться, что это именно тот случай, при этом обеспечивается то, что крутящий момент, необходимый для поворота рукоятки для набора во втором направлении, является как можно более низким.
Кроме того, когда механизм находится в состоянии, в котором выбирается доза, пользователь предпочтительно может отменить увеличение этой дозы. Отмена выбора дозы может быть достигнута путем вращения пользователем рукоятки для набора против часовой стрелки. Крутящий момент, приложенный пользователем к рукоятке для набора, является достаточным в сочетании с крутящим моментом, прилагаемым торсионной пружиной, для сдвига храповика между пластиной сцепления и приводным элементом в направлении против часовой стрелки. Когда храповик сдвинут, в индикаторе дозы происходит вращение против часовой стрелки (с помощью пластины сцепления), которое раскручивает торсионную пружину.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления устройство доставки лекарственного средства содержит механизм ограничителя, определяющий максимальную устанавливаемую дозу и минимальную устанавливаемую дозу. Как правило, минимальная устанавливаемая доза равна нулю (0 МЕ состава на основе инсулина), так что ограничитель останавливает устройство в конце выдачи дозы. Максимальная устанавливаемая доза, например 60, 80 или 120 МЕ состава на основе инсулина, может быть ограничена, чтобы избежать передозировки. Предпочтительно, ограничения минимальной дозы и максимальной дозы обеспечиваются элементами в виде жестких упоров. Механизм ограничителя может содержать первый поворотный упор на индикаторе дозы и первый противостоящий упор на измерительном элементе, которые примыкают друг к дугу в (нулевом) положении минимальной дозы, и второй поворотный упор на индикаторе дозы и второй противостоящий упор на измерительном элементе, которые примыкают друг к другу в положении максимальной дозы.
Для предотвращения недостаточной дозировки или неисправности, устройство доставки лекарственного средства может содержать защитный механизм последней дозы для предотвращения установки дозы, превышающей объем жидкости, оставшейся в картридже. Защитный механизм последней дозы может содержать элемент в виде гайки, расположенный между приводным элементом и индикатором дозы. В предпочтительном варианте осуществления индикатор дозы вращается во время установки дозы и во время выдачи дозы, в то время как приводной элемент вращается только во время выдачи дозы вместе с индикатором дозы. Таким образом, в этом варианте осуществления элемент в виде гайки будет двигаться только во время установки дозы (или отмены дозы) и оставаться неподвижным относительно этих компонентов во время выдачи дозы. Предпочтительно, элемент в виде гайки навинчен на приводной элемент и закреплен на индикаторе дозы. В качестве альтернативы, элемент в виде гайки может быть навинчен на индикатор дозы и закреплен на приводном элементе. Элемент в виде гайки может быть гайкой полной высоты или ее частью, например гайкой половинной высоты.
В альтернативном варианте осуществления гайка последней дозы может находиться между барабаном для набора, который вращается только во время установки дозы, и втулкой сигнализатора, который постоянно закреплен в корпусе без возможности вращения. Опять же, элемент в виде гайки будет двигаться только во время установки дозы (или отмены дозы) и оставаться неподвижным относительно этих компонентов во время выдачи дозы.
Инъекционное устройство может содержать по меньшей мере один сигнализационный механизм для генерации тактильного и/или звукового сигнала обратной связи. Предпочтительно, сигнализационный механизм обозначает конец выдачи дозы. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения устройство содержит по меньшей мере первый сигнализатор, производящий звуковой и/или тактильный первый сигнал обратной связи во время установки дозы и/или выдачи дозы, и второй сигнализатор, производящий звуковой и/или тактильный второй сигнал обратной связи, отличный от первого сигнала обратной связи, во время выдачи дозы, только когда устройство достигает своего (нулевого) положения минимальной дозы. Инъекционное устройство может иметь различные сигнализаторы, активируемые во время установки дозы и во время выдачи дозы. Предпочтительно второй сигнализатор содержит гибкий рычаг, находящийся на индикаторе дозы, который смещается в радиальном направлении фланцем или выступом приводного элемента, выступающий радиально внутрь сегмент измерительного элемента, который проходит над гибким рычагом при относительном вращении индикатора дозы и измерительного элемента.
Устройство доставки лекарственного средства может содержать картридж, содержащий лекарственный препарат. Термин «лекарственный препарат», как применяется в этом документе, означает фармацевтический препарат, содержащий по меньшей мере одно фармацевтически активное соединение,
при этом в одном варианте осуществления фармацевтически активное соединение имеет молекулярную массу до 1500 Да и/или представляет собой пептид, белок, полисахарид, вакцину, ДНК, РНК, фермент, антитело или его фрагмент, гормон или олигонуклеотид или смесь указанного выше фармацевтически активного соединения,
при этом в дополнительном варианте осуществления фармацевтически активное соединение является полезным для лечения и/или профилактики сахарного диабета или осложнений, связанных с сахарным диабетом, таких как диабетическая ретинопатия, расстройства тромбоэмболии, таких как тромбоэмболия глубоких вен или легочная тромбоэмболия, острый коронарный синдром (ОКС), стенокардия, инфаркт миокарда, рак, дегенерация желтого пятна, воспаление, поллиноз, атеросклероз и/или ревматоидный артрит,
при этом в дополнительном варианте осуществления фармацевтически активное соединение содержит по меньшей мере один пептид для лечения и/или профилактики сахарного диабета или осложнений, связанных с сахарным диабетом, таких как диабетическая ретинопатия,
при этом в дополнительном варианте осуществления фармацевтически активное соединение содержит по меньшей мере один человеческий инсулин или аналог или производную человеческого инсулина, глюкагоноподобный пептид (GLP-1) или его аналог или производное, или эксендин-3 или эксендин-4 или аналог или производное эксендина-3 или эксендина-4.
Аналогами инсулина являются, например, Gly(A21), Arg(B31), Arg(B32) человеческий инсулин; Lys(В3), Glu (B29) человеческий инсулин; Lys(B28), Pro(B29) человеческий инсулин; Asp(B28) человеческий инсулин; человеческий инсулин, в котором пролин в положении B28 заменен на Asp, Lys, Leu, Val или Ala и в котором в положении В29 Lys может быть заменен на Pro; Ala(B26) человеческий инсулин; Des(В28-В30) человеческий инсулин; Des(B27) человеческий инсулин и Des(B30) человеческий инсулин.
Производными инсулина являются, например, B29-N-миристоил-des(B30) человеческий инсулин; B29-N-пальмитоил-des(B30) человеческий инсулин; B29-N-миристоил человеческий инсулин; B29-N-пальмитоил человеческий инсулин; B28-N-миристоил LysB28ProB29 человеческий инсулин; B28-N-пальмитоил-LysB28ProB29 человеческий инсулин; B30-N-миристоил-ThrB29LysB30 человеческий инсулин; B30-N-пальмитоил- ThrB29LysB30 человеческий инсулин; B29-N-(N-пальмитоил-Υ-глутамил)-des(B30) человеческий инсулин; B29-N-(N-литохолил-Υ-глутамил)-des(B30) человеческий инсулин; B29-N-(ω-карбоксигептадеканоил)-des(B30) человеческий инсулин и B29-N-(ω-карбоксигептадеканоил) человеческий инсулин.
Эксендин-4, например, обозначает эксендин-4(1-39), пептид последовательности H-His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2.
Производные эксендина-4, например, выбирают из следующего списка соединений:
H-(Lys)4-des Pro36, des Pro37 эксендин-4(1-39)-NH2,
H-(Lys)5-des Pro36, des Pro37 эксендин-4(1-39)-NH2,
des Pro36 эксендин-4(1-39),
des Pro36 [Asp28] эксендин-4(1-39),
des Pro36 [IsoAsp28] эксендин-4(1-39),
des Pro36 [Met(O)14, Asp28] эксендин-4(1-39),
des Pro36 [Met(O)14, IsoAsp28] эксендин-4(1-39),
des Pro36 [Trp(O2)25, Asp28] эксендин-4(1-39),
des Pro36 [Trp(O2)25, IsoAsp28] эксендин-4(1-39),
des Pro36 [Met(O)14 Trp(O2)25, Asp28] эксендин-4(1-39),
des Pro36 [Met(O)14 Trp(O2)25, IsoAsp28] эксендин-4(1-39); или
des Pro36 [Asp28] эксендин-4(1-39),
des Pro36 [IsoAsp28] эксендин-4(1-39),
des Pro36 [Met(O)14, Asp28] эксендин-4(1-39),
des Pro36 [Met(O)14, IsoAsp28] эксендин-4(1-39),
des Pro36 [Trp(O2)25, Asp28] эксендин-4(1-39),
des Pro36 [Trp(O2)25, IsoAsp28] эксендин-4(1-39),
des Pro36 [Met(O)14 Trp(O2)25, Asp28] эксендин-4(1-39),
des Pro36 [Met(O)14 Trp(O2)25, IsoAsp28] эксендин-4(1-39),
при этом группа -Lys6-NH2 может быть связанной с C-пределом производной эксендина-4;
или производной эксендина-4 последовательности
des Pro36 эксендин-4(1-39)-Lys6-NH2 (AVE0010),
H-(Lys)6-des Pro36 [Asp28] эксендин-4(1-39)-Lys6-NH2,
des Asp28 Pro36, Pro37, Pro38 эксендин-4(1-39)-NH2,
H-(Lys)6-des Pro36, Pro38 [Asp28] эксендин-4(1-39)-NH2,
H-Asn-(Glu)5des Pro36, Pro37, Pro38 [Asp28] эксендин-4(1-39)-NH2,
des Pro36, Pro37, Pro38 [Asp28] эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-des Pro36, Pro37, Pro38 [Asp28] эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-Asn-(Glu)5-des Pro36, Pro37, Pro38 [Asp28] эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-des Pro36 [Trp(O2)25, Asp28] эксендин-4(1-39)-Lys6-NH2,
H-des Asp28 Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(O2)25] эксендин-4(1-39)-NH2,
H-(Lys)6-des Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(O2)25, Asp28] эксендин-4(1-39)-NH2,
H-Asn-(Glu)5-des Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(O2)25, Asp28] эксендин-4(1-39)-NH2,
des Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(O2)25, Asp28] эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-des Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(O2)25, Asp28] эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-Asn-(Glu)5-des Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(O2)25, Asp28] эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-des Pro36 [Met(O)14, Asp28] эксендин-4(1-39)-Lys6-NH2,
des Met(O)14 Asp28 Pro36, Pro37, Pro38 эксендин-4(1-39)-NH2,
H-(Lys)6-desPro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Asp28] эксендин-4(1-39)-NH2,
H-Asn-(Glu)5-des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Asp28] эксендин-4(1-39)-NH2,
des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Asp28] эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Asp28] эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-Asn-(Glu)5 des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Asp28] эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-Lys6-des Pro36 [Met(O)14, Trp(O2)25, Asp28] эксендин-4(1-39)-Lys6-NH2,
H-des Asp28 Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Trp(O2)25] эксендин-4(1-39)-NH2,
H-(Lys)6-des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Asp28] эксендин-4(1-39)-NH2,
H-Asn-(Glu)5-des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Trp(O2)25, Asp28] эксендин-4(1-39)-NH2,
des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Trp(O2)25, Asp28] эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Trp(O2)25, Asp28] эксендин-4(S1-39)-(Lys)6-NH2,
H-Asn-(Glu)5-des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Trp(O2)25, Asp28] эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2;
или фармацевтически приемлемая соль или сольват любой из вышеупомянутых производных эксендина-4.
Гормонами являются, например, гормоны гипофиза, или гормоны гипоталамуса, или регулирующие активные пептиды и их антагонисты, как указано в Rote Liste, ред. 2008, глава 50, такие как гонадотропин (фоллитропин, лутропин, хорионический гонадотропин, менотропин), соматотропин (соматотропин), десмопрессин, терлипрессин, гонадорелин, трипторелин, лейпрорелин, бусерелин, нафарелин, гозерелин.
Полисахаридом является, например, глюкозаминогликан, гиалуроновая кислота, гепарин, низкомолекулярный гепарин или ультранизкомолекулярный гепарин или их производная или сульфатированная, например полисульфатированная, форма вышеупомянутых полисахаридов и/или их фармацевтически приемлемая соль. Примером фармацевтически приемлемой соли полисульфатированного низкомолекулярного гепарина является эноксапарин натрия.
Антителами являются глобулярные белки плазмы (~150 кДа), которые также известны как иммуноглобулины, которые составляют основную структуру. Поскольку они имеют сахарные цепи, добавленные к аминокислотным остаткам, они являются гликопротеинами. Основной функциональной единицей каждого антитела является мономер иммуноглобулина (Ig) (содержащий только одну единицу Ig); секретируемые антитела также могут быть димерными с двумя единицами Ig, как с IgA, тетрамерными с четырьмя единицами Ig, как IgM костистых рыб, или пентамерными с пятью единицами Ig, как IgM млекопитающих.
Мономер Ig является «Y»-образной молекулой, которая состоит из четырех полипептидных цепей; двух идентичных тяжелых цепей и двух идентичных легких цепей, соединенных дисульфидными связями между остатками цистеина. Каждая тяжелая цепь имеет длину около 440 аминокислот; каждая легкая цепь имеет длину около 220 аминокислот. Каждая тяжелая и легкая цепь содержит внутрицепные дисульфидные связи, которые стабилизируют их сворачивание. Каждая цепь состоит из структурных доменов, называемых Ig доменами. Эти домены содержат около 70-110 аминокислот и классифицированы по различным категориям (например, вариабельные, или V, и константные, или C) в соответствии с их размером и функциями. Они имеют характерную особенность укладки цепи иммуноглобулинов, в которой два β-листа создают «сэндвичную» форму, удерживаясь вместе взаимодействием между стабильными цистеинами и другими заряженными аминокислотами.
Есть пять типов тяжелой цепи Ig млекопитающих, обозначаемых α, δ, ε, γ, и μ. Тип присутствующей тяжелой цепи определяет изотип антитела; эти цепи можно найти в антителах IgA, IgD, IgE, IgG и IgM соответственно.
Отдельные тяжелые цепи отличаются по размеру и составу; α и γ содержат примерно 450 аминокислот, а δ – приблизительно 500 аминокислот, в то время как μ и ε имеют приблизительно 550 аминокислот. Каждая тяжелая цепь имеет две области, константную область (CH) и вариабельную область (VH). В одном виде константная область по существу идентична во всех антителах одинакового изотипа, но отличается в антителах различных изотипов. Тяжелые цепи γ, α и δ имеют константную область, состоящую из трех тандемных доменов Ig, и шарнирную область для дополнительной гибкости; тяжелые цепи μ и ε имеют константную область, состоящую из четырех доменов иммуноглобулина. Вариабельная область тяжелой цепи отличается антителами, продуцируемыми различными В-клетками, но одинакова для всех антител, продуцируемых единичной В-клеткой или клоном В-клетки. Вариабельная область каждой тяжелой цепи имеет длину примерно 110 аминокислот и состоит из одного домена Ig.
У млекопитающих есть два типа легкой цепи иммуноглобулина, обозначенных λ и κ. Легкая цепь имеет два последовательных домена: один константный домен (CL) и один вариабельный домен (VL). Примерная длина легкой цепи составляет 211–217 аминокислот. Каждое антитело содержит две легких цепи, которые всегда идентичны; при этом только один тип легкой цепи, κ или λ, присутствует в антителе у млекопитающих.
Хотя общая структура всех антител очень подобна, уникальное свойство данного антитела определяется вариабельными (V) областями, как подробно описано выше. Более конкретно, вариабельные петли, по три на каждой легкой (VL) и три на тяжелой (VH) цепи, отвечают за связывание с антигеном, т.е. за антигенную специфичность. Эти петли называются гипервариабельными участками (CDR). Поскольку CDR с обоих доменов VH и VL способствуют антигенсвязывающему центру антитела, это является сочетанием тяжелой и легкой цепей, а не по отдельности каждой, что определяет окончательную антигенную специфичность.
Термин «фрагмент антитела» охватывает по меньшей мере один антигенсвязывающий фрагмент, как определено выше, и проявляет по существу одинаковую функцию и специфичность в качестве полного антитела, из которого получен фрагмент. Ограниченное протеолитическое расщепление папаином расщепляет прототип Ig на три фрагмента. Два одинаковых аминоконцевых фрагмента, каждый из которых содержит одну полную L-цепь и приблизительно половину H-цепи, являются антигенсвязывающими фрагментами (Fab). Третий фрагмент, аналогичный по размеру, но содержащей карбоксильную концевую половину обоих тяжелых цепей с их межцепочечной дисульфидной связью, является кристаллизируемым фрагментом (Fc). Fc содержит углеводы, связывающий комплемент и FcR-связывающие участки. Ограниченное расщепление пепсином дает один фрагмент F(ab')2, содержащий обе части Fab и шарнирную область, в том числе межцепочечную дисульфидную связь H-H. F(аb')2 имеет две валентности для связывания антигена. Дисульфидная связь F(аb')2 может быть расщеплена с целью получения Fab'. Кроме того, вариабельные области тяжелой и легкой цепей могут быть слиты вместе, чтобы сформировать одноцепочечный вариабельный фрагмент (scFv).
Фармацевтически приемлемыми солями являются, например кислотно-аддитивные соли и основные соли. Кислотно-аддитивными солями являются, например, HCl или HBr соли. Основными солями являются, например, соли, имеющие катион, выбранный из катионов щелочных или щелочно-земельных металлов, например, из Na+, или К+, или Са2+, или ион аммония N+(R1)(R2)(R3)(R4), при этом R1-R4 независимо друг от друга означают: водород, при необходимости замещенную С1-С6-алкильную группу, при необходимости замещенную С2-С6-алкенильную группу, при необходимости замещенную С6-С10-арильную группу или при необходимости замещенную С6-С10-гетероарильную группу. Дополнительные примеры фармацевтически приемлемых солей описаны в «Remington's Pharmaceutical Sciences» 17-е изд. Alfonso R. Gennaro (ред.), Mark Publishing Company, Истон, Пенсильвания, США, 1985 и в Encyclopedia of Pharmaceutical Technology.
Фармацевтически приемлемыми сольватами являются, например, гидраты.
Изобретение относится к медицинскому устройству, которым можно управлять для доставки переменных, выбираемых пользователем, доз лекарственного средства из картриджа с помощью иглы. В предпочтительном варианте осуществления устройство является одноразовым. Оно поставляется пользователю в полностью собранном состоянии, готовом для первого применения.
Доза может быть выставлена путем вращения рукоятки для набора, находящейся в конце корпуса. Доставка дозы инициируется нажатием конца рукоятки для набора и смещением рукоятки для набора по оси в дистальном направлении. Доставка дозы будет продолжаться, пока рукоятка для набора остается вдавленной, пока выбранная доза не будет полностью доставлена. Механизм обеспечивает звуковой, визуальный и тактильный сигнал обратной связи как на выставление, так и на доставку каждой дозы.
Механизм содержит спиральную торсионную пружину для хранения энергии, которая заряжается во время установки дозы под действием вращения пользователем рукоятки для набора. Энергия пружины хранится до тех пор, пока механизм не срабатывает для выдачи, в момент которой хранящаяся энергия используется для доставки лекарственного препарата от картриджа к пользователю. Может быть выбран любой размер дозы между нулем и предварительно установленным максимумом, с шагом в соответствии с лекарственным препаратом и профилем пользователя. Механизм позволяет выполнять отмену дозы без выдачи лекарственного препарата путем вращения рукоятки для набора в противоположном направлении относительно направления при выборе дозы.
Неограничивающие, иллюстративные варианты осуществления изобретения будут теперь описаны со ссылкой на прилагаемые графические материалы, на которых:
Фигура 1 показывает покомпонентный вид компонентов инъекционного устройства в соответствии с первым вариантом осуществления настоящего изобретения;
Фигура 2 показывает вид в перспективе устройства по Фигуре 1;
Фигура 3 показывает вид в разрезе устройства по Фигуре 1;
Фигура 4a показывает увеличенный вид в разрезе фрагмента устройства по Фигуре 1 в положении установки дозы;
Фигура 4b показывает увеличенный вид в разрезе фрагмента Фигуры 4a в положении выдачи дозы;
Фигура 5 показывает увеличенный вид фрагмента устройства по Фигуре 1;
Фигура 6 показывает увеличенный вид фрагмента устройства по Фигуре 1;
Фигура 7a показывает вид в перспективе устройства по Фигуре 1 с выставленной дозой в 0 единиц;
Фигура 7b показывает вид в перспективе устройства по Фигуре 1 с выставленной дозой в 115 единиц;
Фигура 8 показывает увеличенный вид в разрезе фрагмента устройства по Фигуре 1;
Фигура 9 показывает увеличенный вид в перспективе фрагмента устройства по Фигуре 1;
Фигура 10 показывает увеличенный вид в перспективе фрагмента устройства по Фигуре 1;
Фигура 11 показывает увеличенный вид в перспективе фрагмента устройства по Фигуре 1;
Фигура 12a-d показывают увеличенный вид в разрезе фрагмента устройства по Фигуре 1 в различных состояниях устройства;
Фигура 13 показывает покомпонентный вид компонентов инъекционного устройства в соответствии со вторым вариантом осуществления настоящего изобретения; и
Фигура 14 показывает частично разрезанный вид сбоку устройства по Фигуре 13;
Фигура 2 показывает устройство доставки лекарств в форме ручки для инъекций. Устройство имеет дистальный конец (нижний конец по Фигуре 2) и проксимальный конец (верхний конец по Фигуре 2). Составляющие части устройства доставки лекарственного средства показаны на Фигуре 1. Все компоненты расположены концентрически вокруг общей главной оси механизма. Устройство доставки лекарственного средства содержит основную часть или корпус 10, держатель 20 картриджа, направляющий винт (поршневой шток) 30, приводной элемент 40, гайку 50, рукоятку 60 для набора, торсионную пружину 70, измерительный элемент 80, индикатор 90 дозы (числовой барабан), пластину 100 сцепления, возвратную пружину 110, подшипник 120 и картридж 130. Игольное устройство (не показано) с канюлей и колпачком иглы может быть выполнено в виде дополнительных компонентов, которые могут быть заменены, как описано выше.
Корпус 10, как правило, является трубчатым компонентов, который обеспечивает место для картриджа 130 жидкого лекарственного препарата и держателя 20 картриджа. Кольцо зубцов 11 обеспечивает контактную поверхность для предотвращения вращения приводного элемента 40, когда он находится в своем проксимальном положении установки дозы. Дополнительный измерительный элемент 80 выполнен с возможностью перемещения по направляющим в корпусе 10 с возможностью осевого смещения, но без возможности вращения. Предусмотрены две прорези 12a, 12b, проходящие в продольном направлении корпуса. Через прорезь 12b на индикаторе 90 дозы можно видеть число дозы. Элемент 13 в виде канавки на внешней поверхности корпуса удерживает в осевом направлении рукоятку 60 для набора. Корпус 10 имеет выступающие внутрь ребра с резьбой 14 для вмещения поршневого штока 30. Зубцы 15 выполнены на проксимальном конце корпуса 10 для взаимодействия с рукояткой 60 для набора во время выдачи дозы. В предпочтительном варианте осуществления в корпусе есть только одно окошко, сквозь которое видны как участок измерения, который прикрывает и открывает контрастный элемент, так и число доз.
Держатель 20 картриджа вмещает картридж 130 и постоянно соединен с корпусом 10. Могут быть выполнены прорезь или проем (не показаны), через которые может быть виден картридж 130.
Поршневой шток 30 имеет внешнюю резьбу 31 и не имеет возможности вращения относительно приводного элемента 40 с помощью шлицевой поверхности контакта. При вращении поршневой шток 30 вынужден перемещаться по оси относительно корпуса 10, через свою резьбовую поверхность 14, 31 контакта с корпусом 10. Подшипник 120 прикреплен в осевом направлении к поршневому штоку 30 и действует на пробку внутри картриджа 130 жидкого лекарственного препарата.
Приводной элемент 40 является трубчатым элементом, который проходит от поверхности контакта с индикатором 90 дозы (через пластину 100 сцепления) до шлицевой зубчатой поверхности 41, 11 контакта с корпусом 10. Это устраняет возможность вращения приводного элемента 40 во время установки дозы. Когда нажата рукоятка 60 для набора, эти шлицевые зубцы 41 не находятся в зацеплении, обеспечивая возможность вращения приводного элемента 40. На его проксимальном конце находятся зубцы 42 для зацепления с соответствующими храповыми зубцами пластины 100 сцепления. Проксимальный участок приводного элемента 40 снабжен наружной резьбой 43, формирующей гайку 50, обеспечивающую направление по спиральной траектории. Два фланца расположены на обоих концах резьбовой части с вращательным жестким упором 44, расположенным на дистальном конце резьбовой части. Фланец 45, который находится недалеко от жесткого упора 44 может иметь коническую поверхность для конца сигнализатора дозы.
Гайка 50 находится между индикатором 90 дозы и приводным элементом 40. Она не имеет возможности вращения относительно индикатора 90 дозы с помощью шлицевой поверхности контакта, обозначенной шлицами 51, показанными на Фигуре 9. Она движется по спиральной траектории 43 по отношению к приводному элементу 40 с помощью резьбовой поверхности контакта, когда происходит относительное вращение между индикатором 90 дозы и приводным элементом 40 (только во время набора).
Рукоятка 60 для набора прикреплена шлицевым соединением к индикатору 90 дозы с помощью зубцов 61 в состоянии набора. Эта шлицевая поверхность контакта отсоединяется, когда рукоятку 60 для набора нажимают для инициации выдачи. Рукоятка 60 для набора радиально прикреплена к корпусу 10 посредством канавки 13 для защелкивания и может немного перемещаться вдоль оси - это равно осевому перемещению рукоятки 60 для набора, требуемому для приведения механизма в действие. Во вдавленном состоянии рукоятка 60 для набора прикреплена к корпусу 10 с помощью шлицевого зацепления, образованного зубцами 62 и зубцами 15 на проксимальном конце корпуса 10. Кроме того, предусмотрено кольцо радиальных храповых элементов 63, взаимодействующее с гибким рычагом 91 сигнализатора индикатора 90 дозы.
Торсионная пружина 70 прикреплена на одном конце к корпусу 10, а на другом конце – к индикатору 90 дозы. Торсионная пружина 70 предварительно намотана после сборки таким образом, что она прикладывает крутящий момент к индикатору 90 дозы, когда на механизме набрано ноль единиц. Действие вращающейся рукоятки 60 для набора для установки дозы вращает индикатор 90 дозы относительно корпуса 10 и заряжает торсионную пружину 70.
Измерительный элемент 80 закреплен для предотвращения вращения, но обеспечивает возможность перемещения относительно корпуса 10 с помощью шлицевой поверхности контакта. Как показано на Фигуре 5 измерительный элемент 80 имеет спиральные элементы 81 на своей внутренней поверхности, которые зацепляются со спиральной резьбой 92, выполненной в индикаторе 90 дозы так, что вращение индикатора 90 дозы вызывает осевое перемещение измерительного элемента 80. Эти спиральные элементы 81 на измерительном элементе 80 также создают стопорные упоры 82, 83 напротив конца спиральной резьбы в индикаторе 90 дозы, чтобы ограничить минимальную и максимальную дозу, которые могут быть выставлены. Существует отверстие 84 в измерительном элементе 80, через которое можно видеть небольшую часть индикатора 90 дозы. В предпочтительном варианте осуществления представлена только одна часть резьбы на измерительном элементе вместо спиральных элементов 81.
Индикатор 90 дозы, который показан на Фигуре 6, прикреплен с помощью элементов со стороны его дистального конца к корпусу 10 для обеспечения вращения, но не осевого перемещения. Индикатор 90 дозы маркирован последовательностью чисел, которые видны через измерительный элемент 80 и прорезь 12b в корпусе 10, для обозначения набранной дозы лекарственного препарата. Спиральная резьба 92 имеет вращательные жесткие упоры 93, 94 на соответствующих концах, образующие упор нулевой дозы и упор максимальной дозы для спиральных элементов 81 измерительного элемента 80. В дополнение к рычагу 91 сигнализатора, предусмотрен дополнительный рычаг 95 сигнализатора для конца сигнализатора дозы. В предпочтительном варианте осуществления индикатор дозы разделен на две детали по причинам формования, но их жестко соединяют друг с другом во время сборки, и, таким образом, они функционируют как одна деталь.
Пластина 100 сцепления прикреплена шлицевым соединением к индикатору 90 дозы. Она также соединена с приводным элементом 40 с помощью храповой поверхности контакта, которая предусмотрена на осевом упоре. Храповик обеспечивает фиксированное положение между индикатором 90 дозы и приводным элементом 40, соответствующие каждому приращению дозы, и входит в зацепление с различными наклонными зубцами, расположенными под углом, во время относительного вращения по часовой стрелке и против часовой стрелки.
Возвратная пружина 110 действует на приводной элемент 40 для смещения шлицевых зубцов 41 в зацепление с корпусом 10. Осевое положение приводного элемента 40, пластины 100 сцепления и рукоятки 60 для набора определяется действием возвратной пружины 110, которая прикладывает силу смещения к приводному элементу 40 в проксимальном направлении. В положении «покоя» это обеспечивает то, что шлицы рукоятки 60 для набора входят в зацепление с индикатором 90 дозы, и что зубцы приводного элемента 40 входят в зацепление с корпусом 10.
Съемная крышка надевается на держатель 20 картриджа и удерживается с помощью элементов защелкивания - это не показано на фигурах.
Когда устройство находится в состоянии «покоя», упор 93 нулевой дозы индикатора 90 дозы расположен напротив упора 83 нулевой дозы измерительного элемента 80, а рукоятка 60 для набора не вдавлена, то есть в положении, показанном на Фигуре 4а. Метка "0" дозы на индикаторе 90 дозы видна через проем 12b корпуса 10 и проем 84 измерительного элемента 80. Торсионная пружина 70, которая имеет ряд предварительно намотанных витков, приложенных к ней во время сборки устройства, прилагает крутящий момент к индикатору 90 дозы и защищена от вращения упором нулевой дозы.
Пользователь выбирает переменную дозу жидкого лекарственного препарата вращением по часовой стрелке рукоятки 60 для набора, которая генерирует идентичный поворот в индикаторе 90 дозы. Вращение индикатора 90 дозы вызывает зарядку торсионной пружины 70, увеличивая энергию, накапливающуюся внутри нее. Когда индикатор 90 дозы вращается, измерительный элемент 80 перемещается по оси из-за его резьбового зацепления, тем самым показывая значение набранной дозы в проеме 84. Измерительный элемент 80 имеет кромки по обе стороны от области проема, которые закрывают номера, напечатанные на индикаторе 90 дозы, прилегающее к набранной дозе, для обеспечения того, что только число выставленных доз становится видимым для пользователя. В предпочтительном альтернативном варианте осуществления вращения рукоятки для набора вызывает идентичный поворот индикатора дозы во время набора посредством шлицованной поверхности контакта между рукояткой для набора и кнопкой дозы и между кнопкой дозы и индикатором дозы.
Одной конкретной особенностью этого механизма является включение элемента визуального отклика в дополнение к дисплею дискретных чисел дозы, типичных на устройствах этого типа. Дистальный конец 85 проема измерительного элемента создает скользящую шкалу через прорезь 12а в корпусе 10. Когда доза выставлена пользователем, измерительный элемент 80 перемещается по оси, при этом расстояние перемещения пропорционально величине выставленной дозы. Эта особенность дает ясный отклик для пользователя относительно приблизительного размера выставленной дозы. Скорость выдачи пружинного автоматического инъекционного механизма может быть выше, чем для ручного инъекционного устройства, так что может быть невозможным чтение с дисплея численных доз во время выдачи. Измерительный элемент обеспечивает отклик пользователю во время выдачи относительно хода выполнения выдачи без необходимости самостоятельного считывания числа дозы.
Дисплей измерительного элемента может быть образован непрозрачным скользящим элементом, а именно дистальным участком 85, раскрывающим контрастно окрашенные компоненты под ним, например, часть корпуса 10, держатель 20 картриджа или индикатор 90 дозы. В качестве альтернативы, на скрытом компоненте могут быть напечатаны крупные числа для доз или другие показатели для обеспечения большей точности. Кроме того, дисплей измерительного элемента имитирует действие шприца во время установки и выдачи дозы.
Механизм использует рукоятку 60 для набора с увеличенным диаметром относительно корпуса 10,что способствует осуществлению набора, хотя это не требуется механизмом. Эта особенность особенно важна для автоматического инъекционного механизма, где подача питания осуществляется во время установки дозы и крутящий момент, требуемый для поворота рукоятки 60 для набора, может быть выше, чем для неавтоматических инъекционных устройств.
Приводной элемент 40 защищен от вращения при выставлении дозы, а индикатор 90 дозы вращается вследствие зацепления его шлицевых зубцов 41 с зубцами 11 в корпусе 10, как показано на Фигуре 8. Поэтому относительное вращение должно происходить между пластиной 100 сцепления и приводным элементом 40 с помощью храповой поверхности 42 контакта.
Крутящий момент, осуществляемый пользователем и требуемый, чтобы повернуть рукоятку 60 для набора в направлении установки дозы (по часовой стрелке, например) является суммой крутящего момента, требуемого для наматывания торсионной пружины 70, и крутящего момента, требуемого для сдвига храпового элемента 42. Возвратная пружина 110 предназначена для обеспечения осевого усилия к храповому элементу и для смещения пластины 100 сцепления на приводной элемент 40. Эта осевая нагрузка действует для поддержания в зацеплении храповых зубцов 42 пластины 100 сцепления и приводного элемента 40. Крутящий момент, требуемый для сдвига храповика в направлении установки дозы, зависит от осевой нагрузки, применяемой возвратной пружиной 110, угла наклона храповика в направлении установки дозы, коэффициента трения между сопрягаемыми поверхностями и среднего радиуса храповых элементов.
Когда пользователь поворачивает рукоятку 60 для набора достаточно, чтобы осуществить приращение с помощью механизма на 1 шаг, индикатор 90 дозы вращается относительно приводного элемента 40 на 1 храповой зубец 42. В этот момент храповые зубцы вновь входят в зацепление в следующем фиксированном положении. Звуковой сигнал генерируется повторным вхождением в зацепление храповика, а тактильный сигнал подается в результате изменения требуемого входного крутящего момента.
Относительное вращение индикатора 90 дозы и приводного элемента 40 также приводит к перемещению гайки 50 вдоль ее резьбовой траектории 43, к ее упору 44 последней дозы на приводном элементе 40. Гайка 50 выполнена в виде неполной гайки, которая способствует сборке, и индикатор 90 дозы обеспечивает радиальное прикрепление для предотвращения выхода гайки 50 из зацепления с резьбой 43 приводного элемента. Положение гайки 50 указывает сумму фактически выставленных и уже выданных доз. Она используется в качестве механизма последней дозы, предотвращая выставление дозы, которая превышает количество лекарственного средства, оставшегося в картридже. В качестве предпочтительного альтернативного варианта гайка 50 также может представлять собой полную гайку.
При отсутствии крутящего момента, приложенного пользователем к рукоятке 60 для набора, индикатор 90 дозы теперь защищен от вращения назад посредством крутящего момента, приложенного торсионной пружиной 70, а вращается исключительно храповым 42 зацеплением между пластиной 100 сцепления и приводным элементом 40. Крутящий момент, необходимый для сдвига храповика в направлении отмены дозы, зависит от осевой нагрузки, прилагаемой возвратной пружиной 110, угла наклона храповика в направлении отмены дозы, коэффициента трения между сопрягаемыми поверхностями и среднего радиуса храповых элементов. Крутящий момент, необходимый для сдвига храповика, должен быть больше, чем крутящий момент, приложенный к индикатору 90 дозы (и, следовательно, пластине 100 сцепления) торсионной пружиной 70. Таким образом, угол наклона храповика увеличивается в направлении отмены дозы, чтобы убедиться, что это именно тот случай, при этом обеспечивается то, что набранный крутящий момент является как можно более низким.
Теперь пользователь может увеличить выбранную дозу, продолжая вращать рукоятку 60 для набора в направлении по часовой стрелке. Процесс сдвига храповых поверхностей 42 контакта между индикатором 90 дозы и приводным элементом 40 повторяется для каждого приращения дозы. Дополнительная энергия накапливается внутри торсионной пружины 70 для каждого приращения дозы, и звуковой и тактильный отклик обеспечивается для каждого приращения, набранного повторным зацеплением храповых зубцов 42. Крутящий момент, требуемый для поворота рукоятки 60 для набора, увеличивается при увеличении крутящего момента, требуемого для наматывания торсионной пружины 70. Поэтому крутящий момент, требуемый для сдвига храповика в направлении против часовой стрелки, должен быть больше, чем крутящий момент, приложенный к индикатору 90 дозы торсионной пружиной 70, когда была достигнута максимальная доза.
Если пользователь продолжает увеличивать выбранную дозу до тех пор, пока предел 82, 94 максимальной дозы не будет достигнут, индикатор 90 дозы входит в зацепление с упором максимальной дозы на измерительном элементе 80. Это предотвращает дальнейшее вращение индикатора 90 дозы, пластины 100 сцепления и рукоятки 60 для набора.
В зависимости от того, сколько приращений уже были выданы механизмом, во время выбора дозы, гайка 50 может контактировать своим упором 44 последней дозы с приводным элементом 40. Упор предотвращает дальнейшее относительное вращение между индикатором 90 дозы и приводным элементом 40, и, следовательно, ограничивает дозу, которая может быть выбрана. Положение гайки 50 определяется общим количеством относительных вращений между индикатором 90 дозы и приводным элементом 40, которые происходили каждый раз, когда пользователь выставлял дозу.
Когда механизм находится в состоянии, в котором доза была выбрана, пользователь имеет возможность отменить выбор любого количества приращений от этой дозы. Отмена выбора дозы достигается посредством вращения пользователем против часовой стрелки рукоятки 60 для набора. Крутящий момент, приложенный к рукоятке 60 для набора пользователем, является достаточным в сочетании с крутящим моментом, прикладываемым торсионной пружиной 70, для сдвига храповика 42 между пластиной 100 сцепления и приводным элементом 40 в направлении отмены дозы. Когда храповик сдвинут, в индикаторе 90 дозы происходит вращение в направлении отмены дозы (через пластину 100 сцепления), которое возвращает индикатор 90 дозы к положению нулевой дозы, и раскручивает торсионную пружину 70. Относительное вращение между индикатором 90 дозы и приводным элементом 40 заставляет гайку 50 возвращаться вдоль спиральной траектории 43 в сторону от упора последней дозы.
Когда механизм находится в состоянии, в котором была выбран доза, пользователь может активизировать механизм для начала доставки дозы. Доставка дозы инициируется путем вдавливания пользователем рукоятки 60 для набора в осевом направлении. Как может быть понятно из сравнения Фигуры 4а (показывающей состояние «покоя») и 4b (показывающей устройство со вдавленной рукояткой 60 для набора), когда рукоятка 60 для набора вдавлена, шлицы 61 между рукояткой 60 для набора и индикатором 90 дозы выходят из зацепления, отсоединяя путем вращения рукоятку 60 для набора от механизма доставки (так что рукоятка 60 для набора не вращается во время выдачи). В предпочтительном варианте осуществления ручка для набора не соединена с приводным элементом во время выдачи дозы, когда шлицы между кнопкой дозы и корпусом находятся в зацеплении, и шлицы между кнопкой дозы и индикатором дозы выходят из зацепления.
Рукоятка 60 для набора действует на приводной элемент 40 через пластину 100 сцепления, которая по оси перемещается и разъединяет его шлицевое зацепление 11, 41 с корпусом 10. Теперь приводной элемент 40 может вращаться и приводится в действие торсионной пружиной 70 с помощью индикатора 90 дозы и пластины 100 сцепления. Вращение приводного элемента 40 заставляет поршневой шток 30 вращаться вследствие их шлицевого зацепления, и поршневой шток 30 затем продвигается вследствие его резьбового зацепления с корпусом 10. Вращение индикатора 90 дозы также заставляет измерительный элемент 80 перемещаться по оси обратно в его нулевое положение, при котором упор 83, 93 нулевой дозы примыкает к механизму.
Звуковой сигнал обратной связи во время выдачи дозы осуществляется посредством гибкого выступающего рычага 91 сигнализатора, встроенного в проксимальный конец индикатора 90 дозы, который показан на Фигуре 10. Этот рычаг 91 контактирует в радиальном направлении с храповыми элементами 63 на внутренней поверхности рукоятки 60 для набора (Фигуре 11), в результате чего расстояние между храповыми зубцами соответствует вращению индикатора 90 дозы, необходимому для одного приращения дозирования. Во время выдачи, когда индикатор 90 дозы вращается и рукоятка 60 для набора соединена с возможностью вращения с корпусом 10, храповые элементы 63 входят в зацепление с рычагом 91 сигнализатора, чтобы произвести звуковой щелчок после каждого доставленного приращения дозы.
Доставка дозы продолжается с помощью механических взаимодействий, описанных выше, пока пользователь продолжает вдавливать рукоятку 60 для набора. Если пользователь отпускает рукоятку 60 для набора, возвратная пружина 110 возвращает рукоятку 60 для набора в ее положение «покоя» посредством приводного элемента 40 и пластины 100 сцепления, причем приводной элемент 40 закрепляется без возможности вращения, и доставка дозы прекращается.
Во время доставки дозы приводной элемент 40 и индикатор 90 дозы вращаются вместе, таким образом, относительное вращение в гайке 50 не происходит. Гайка 50, таким образом, перемещается по оси на приводном элементе 40 только во время набора.
Когда доставка дозы прекращена, путем возврата индикатора 90 дозы к упору 83, 93 нулевой дозы пользователь может отпустить рукоятку 60 для набора, которая будет вновь осуществлять зацепление шлицевых зубцов 41 приводного элемента 40 с корпусом 10. Механизм в данный момент возвращается в состояние «покоя».
Можно разместить под углом шлицевые зубцы 11, 41 либо на приводном элементе 40, либо на корпусе 10, либо на обоих, так что при отпускании рукоятки 60 для набора повторное зацепление шлицевых зубцов 11, 41 частично "отматывает" назад приводной элемент 40, таким образом, устраняя зацепление индикатора 90 дозы с упором 83 нулевой дозы измерительного элемента 80. Это компенсирует эффект наличия зазоров в механизме (например, из-за допусков), которые могли бы в противном случае привести к небольшому продвижению поршневого штока 30 и выдаче лекарственного препарата, когда устройство будет набрано для последующей дозы (поскольку упор нулевой дозы индикатора 90 дозы больше не закрепляет механизм, и вместо закрепления возвращается к шлицам 41, 11 между приводным элементом 40 и корпусом 10).
В конце дозы дополнительный звуковой сигнал обратной связи осуществляется в виде «щелчка», отличного от «щелчка», производимого во время выдачи, чтобы сообщить пользователю о том, что устройство возвращается к своему нулевому положению посредством взаимодействия трех компонентов: индикатора 90 дозы, измерительного элемента 80 и приводного элемента 40, а точнее фланца 45, ступенчатой направляющей поверхности, образованной спиральными элементами 81, и гибким рычагом 95. Этот вариант осуществления позволяет сигналу обратной связи быть созданным только в конце доставки дозы и не создаваться, если устройство будет набрано обратно или от нулевого положения. Фиг. 12a показывает положение элементов, когда устройство находится в состоянии установки дозы. Можно видеть, что фланец 45 приводного элемента 40 не контактирует с гибким рычагом 95 индикатора 90 дозы, когда рукоятка 60 для набора в находится в состоянии «покоя», следовательно, во время набора гибкий рычаг 95 не отклоняется.
Во время выдачи дозы рукоятку 60 для набора вдавливают для инициации выдачи дозы, а приводной элемент 40 перемещается по оси, в результате чего фланец 45 на приводном элементе 40 по оси совмещен с выступом 96 на гибком рычаге 95 индикатора 90 дозы. Это заставляет гибкий рычаг отклоняться радиально наружу, как показано на Фигуре 12b. Наконечник гибкого рычага перемещается в пространство на внешней стороне индикатора 90 дозы, оставаясь там, пока измерительный элемент 80 не приближается положению нулевой единицы. Фиг. 12с показывает устройство с приблизительно 1 единицей, оставшейся для выдачи. Гибкий рычаг 95 заряжается как измерительный элемент 80 с его спиральным элементом, следуя за резьбой индикатора 90 дозы и контактируя со спиральным элементом 81 измерительного элемента 80, который образует ступенчатую направляющую поверхность, наконечник гибкого рычага 95. Наконечник гибкого рычага, таким образом, отклоняется радиально внутрь, в то время как выступ 96 на внутренней поверхности сдерживается от радиального отклонения с помощью фланца 45 на приводном элементе 40. Щелчок конца дозы создается (Фигура 12d), когда наконечник заряженного гибкого рычага 95 отходит от нижней части ступенчатой направляющей поверхности (спирального элемента 81) на измерительном элементе 80, а индикатор 90 дозы вращается, и наконечник гибкого рычага 95 проходит кромку спирального элемента 81 (ступенчатую направляющую поверхность). После того, как рукоятка 60 для набора отпущена, механизм возвращается в состояние, показанное на Фигуре 12а, так что никакие гибкие элементы не остаются зажатыми в состоянии «покоя».
Подводя итог, механизм не имеет удлиненной части для набора и требует низкого усилия для приведения в действие. Предотвращается вращение рукоятки 60 для набора во время выдачи и она имеет форму, облегчающую осуществление набора. Измерительный элемент обеспечивает качественный отклик для пользователя о продвижении дозы. Все это в совокупности обеспечивает значительную эргономическую выгоду для пользователя.
Альтернативный второй вариант инъекционного устройства 1 показан на Фигуре 13 в разобранном виде. Инъекционное устройство содержит 19 компонентов, за исключением картриджа жидкого лекарственного препарата. Более подробно, устройство содержит корпус 410, который содержит основной корпус 411, проксимальный колпачок 412 и держатель 413 картриджа, рукоятку 420 набора, кнопку 430 выдачи, трубку 440 для набора, гайку 450 последней дозы, втулкоподобный сигнализатор 460, пружину 470 выдачи, индикатор 480 дозы (барабан шкалы), скользящий датчик 490, приводной элемент 500, содержащий приводную муфту 501 и приводную трубку 502, подающую пружину 510, накопительную катушку 520, поршневой шток (направляющий винт) 530 с подшипником 531, линзу (не показана) и колпачок (не показан). Большинство компонентов находятся концентрично относительно одной из двух главных осей I и II механизма, как показано на фигуре 14.
Поршневой шток 530 находится внутри корпуса 510. Приводной элемент 500 постоянно соединен с поршневым штоком 530, и приводной элемент 500 является подвижным в осевом направлении между положением установки дозы, в котором приводной элемент 500 закреплен в корпусе 410 без возможности вращения, и положением выдачи дозы, в котором приводной элемент 500 вращательно отсоединен от корпуса 410. Резервуар 510 энергии для приведения в действие приводного элемента 500, содержащий плоскую спиральную пружину с обратной намоткой в качестве накопителя энергии, имеющего первый конец, прикрепленный к первой катушки 520, и второй конец, прикрепленный ко второй катушке, которая в осевом направлении и без возможности вращения закреплена на приводном элементе 500. Например, вторая катушка является неотъемлемой частью приводной муфты 501. В варианте осуществления, показанном на фигурах, второй конец пружины 510 содержит часть уменьшенной ширины и свободную концевую часть, имеющую увеличенную ширину по сравнению с частью уменьшенной ширины, при этом приводной элемент 500, в частности приводная муфта 501, содержит цилиндрическую катушечную часть, имеющую осевую прорезь 503 и соседнее узкое углубление.
Предпочтительно, индикатор 480 дозы в осевом направлении закреплен в корпусе 410 и вращается во время установки дозы относительно корпуса или в первом направлении (увеличение дозы), или во втором, противоположном направлении (уменьшение дозы), и он вращается во время выдачи дозы относительно корпуса во втором противоположном направлении. Измерительный элемент 490 по меньшей мере частично располагается между корпусом 410 и индикатором 480 дозы и по меньшей мере частично видим через по меньшей мере одно отверстие или окошко корпуса 410. Кроме того, измерительный элемент 490 направлен в осевом направлении внутрь корпуса 410 и находится в резьбовом зацеплении с индикатором 480 дозы, так что вращение индикатора 480 дозы вызывает осевое перемещение измерительного элемента 490. Корпус 410 имеет отверстие или окошко, и измерительный элемент 490 имеет дополнительное отверстие или окошко, которое расположено относительно отверстия или окошка корпуса таким образом, что по меньшей мере часть индикатора 480 дозы видна через отверстия или окошки.
В частности, отверстия могут быть расположены на основном корпусе 411 в месте, которое видно пользователю во время выдачи дозы. Это может быть близко к дистальному концу устройства. В частности, это может быть местом, в котором числовой дисплей индикатора 480 дозы не мог бы быть выполнен. Там также может быть множество калибровочных отверстий. В частности, может быть два калибровочных отверстия, расположенных на противоположных сторонах устройства. Это увеличивает видимость элемента аналогового датчика для пользователей с предпочтительным использованием левой рукой, или тех пользователей, которые предпочитают удерживать устройство при помощи альтернативной рукоятки. Аналоговый датчик особенно полезен в качестве индикатора положения дозы устройства во время выдачи дозы. Во время выдачи дозы числа цифрового дисплея могут меняться слишком быстро, чтобы отдельные отметки положения дозы были разборчивыми. Поэтому у пользователя могут возникнуть трудности с осознанием скорости, с которой выдается доза, и объема лекарственного препарата, остающегося для выдачи. Осевое движение аналогового датчика, который в большей мере покрывает дополнительную поверхность во время выдачи дозы, дает простой видимый индикатор скорости выдачи и объем лекарственного препарата, который должен быть выдан во время события выдачи.
Инъекционное устройство содержит механизм ограничителя, определяющий максимальную устанавливаемую дозу и минимальную устанавливаемую дозу. Механизм ограничителя может содержать первый поворотный упор на индикаторе 480 дозы и первый противостоящий упор на измерительном элементе 490, которые примыкают друг к другу в (нулевом) положении минимальной дозы, и второй поворотный упор на индикаторе 480 дозы и второй противостоящий упор на измерительном элементе 490, которые примыкают друг к другу в положении максимальной дозы.
Кнопка 430 выдачи является перемещаемой в осевом направлении и окружена рукояткой 420 числовой шкалы, которая в осевом направлении закреплена в корпусе 410. Втулка 460 сигнализатора закреплен в корпусе 410 без возможности вращения и перемещается в осевом направлении относительно корпуса между проксимальным положением установки дозы и дистальным положением выдачи дозы. Кроме того, втулка 460 сигнализатора содержит зубцы, разъемно зацепляемые с соответствующими зубцами шкального барабана 440, который выполнен с возможностью вращения во время установки дозы. Индикатор 480 дозы может содержать гибкий рычаг сигнализатора, который может смещаться втулкой 460 сигнализатора в первом направлении и только во время выдачи дозы, когда устройство достигает своего (нулевого) положения минимальной дозы, во втором, противоположном направлении выступающим участком измерительного элемента 490.
Инъекционное устройство может дополнительно содержать защитный механизм последней дозы для предотвращения установки дозы, превышающей объем жидкости, оставшийся в картридже. Этот защитный механизм последней дозы содержит гаечный элемент 450, расположенный между втулкой 460 сигнализатора и шкальным втулкой 440.
В инъекционном устройстве первая катушка 520 расположена соосно с поршневым штоком 530 на первой продольной оси I, а вторая катушки, то есть приводная муфта 501, расположена на второй продольной оси II, при этом первая продольная ось I параллельна и расположена на расстоянии от второй продольной оси II. Как упоминалось выше, приводной элемент 500 может содержать приводную трубку 502, которая может вращаться вокруг первой продольной оси I, и приводную муфту 501, которая может вращаться вокруг второй продольной оси II. Приводная муфта 501 является подвижной в осевом направлении между положением установки дозы, в котором приводная муфта 501 закреплена в корпусе 410 без возможности вращения, и положением выдачи дозы, в котором приводная муфта 501 вращательно отсоединена от корпуса 410. Приводная трубка 502 может быть постоянно вращательно соединена с приводной муфтой 501 или по меньшей мере, если приводная муфта 501 находится в своем положении выдачи дозы.
Муфта 483, 505 выполнена расположенной между индикатором 480 дозы и приводным элементом 500, при этом сцепление 483, 505 позволяет относительное вращательное движение между индикатором 480 дозы и приводным элементом 500 во время установки дозы и предотвращает относительное вращательное движение между индикатором 480 дозы и приводным элементом 500 во время выдачи дозы. Как показано на фигуре 13, муфта содержит кольцо зубцов 505 на дистальной стороне приводной муфты 501 и внутренние шлицы 483 на индикаторе дозы. Приводная муфта 501 дополнительно имеет кольцо зубцов 506 на своем проксимальный конце, которые находятся в зацеплении с соответствующими зубцами на приводной трубке 502. Кроме того, зубцы 506 присоединяют приводную муфту 501 вращательно к корпусу в (проксимальном) положении установки дозы приводной муфты 501.