Особенности динамики цитокинового статуса пациентов с COVID-19 на фо не применения препарата Амбервин® Пульмо

ОРИГИНАЛЬРЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Особенности динамики цитокинового статуса пациентов с COVID-19 на фоне применения препарата Амбервин Пульмо

Радаева О.А.1, Балы ко ва Л. А.1, Пятаев Н.А.1, Заславская К.Я.1, Костина Ю.А.1, Еремеев В.В.1, Таганов А.В.2, Белый П.А.3

- Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Национальный исследовательский Мордовский государственный университет имени Н.П. Огарева», 430005, г. Саранск, Российская Федерация

! Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Российский университет дружбы народов имени Патриса Лумумбы», 117198, г. Москва, Российская Федерация ! Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Московский государственный медико-стоматологи чески й университет имени А.И. Евдокимова» Министерства здравоохранения Российской Федерации,127473, г. Москва, Российская Федерация

Цель исследования - изучение цитокин-опосредованных эффектов у пациентов с COVID-19 при применении препарата Амбервин Пульмо.

Материал и методы. В исследование включены пациенты со среднетяжелым лабораторно подтвержденным течением COVID-19. Сформированы 3 группы: в 1-й группе проводили терапию в соответствии с Временными методическими рекомендациями; во 2-й группе дополнительно к базовой терапии вводили внутримышечно препарат Амбервин Пульмо; в 3-й группе Амбервин Пульмо применяли ингаляционно. В динамике определяли содержание цитокинов: интерферонов (ИФН) -а и -ß, интерлейкинов (ИЛ) 1ß, -6, фактора некроза опухоли а (ФНОа), HMGB1. Статистическая обработка результатов проведена с использованием программы StatTech v. 2.8.8. Предложена прогностическая модель на основе метода линейной регрессии. Различия считали статистически достоверными при р<0,05.

Результаты и обсуждение. Включение препарата Амбервин Пульмо в схему лечения COVID-19 (независимо от формы его введения) приводило к повышению содержания ИФН-ß в крови и снижению уровня HMGB1. Установлено, что применение препарата Амбервин Пульмо у пациентов с COVID-19 сокращало сроки госпитализации. Учитывая патогенетическую роль выявленных изменений противовирусного звена иммунного ответа, можно считать перспективным проведение дополнительных исследований использования данного препарата у пациентов с различными вирусными заболеваниями, в частности при вирусных гепатитах.

Заключение. Результаты проведенного исследования и опубликованные ранее данные расширяют научные представления об изменении цитокиновой регуляции на фоне приема препарата Амбервин Пульмо.

Финансирование. Клиническое исследование проведено при поддержке компании ООО «ПРОМОМЕД РУС». Спонсор не оказывал влияния на выбор материала для публикации, анализ и интерпретацию данных. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Вклад авторов. Проведение исследования - Радаева О.А.; разработка дизайна исследования, обработка данных - Балы-кова Л.А., Заславская К.Я., Костина Ю.А., Еремеев В.В., Белый П.А.; написание текста - Радаева О.А.; редактирование текста - Заславская К.Я., Таганов А.В. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией).

Для цитирования: Радаева О.А., Балыкова Л.А., Пятаев Н.А., Заславская К.Я., Костина Ю.А., Еремеев В.В., Таганов А.В., Белый П.А. Особенности динамики цитокинового статуса пациентов с COVID-19 на фоне применения препарата Амбервин Пульмо // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2023. Т. 12, № 4. С. 17-24. DOI: https://doi.org/10.33029/2305-3496-2023-12-4-17-24

Статья поступила в редакцию 05.10.2023. Принята в печать 27.11.2023.

Ключевые слова:

COVID-19;

Амбервин

Пульмо;

гексапептида

сукцинат;

тирозил-D-

аланил-глицил-

фенилаланил-

лейцил-аргинина

сукцинат;

цитокины

Features of cytokine status dynamics in patients with COVID-19 using Ambervin Pulmo

Radaeva O.A.1, Balykova L.A.1, Pyataev N.A.1, Zaslavskaya K.Ya.1 Kostina Yu.A.1, Eremeev V.V.1, TaganovA.V.2, Belyy P.A.3

1 National Research Ogarev Mordovia State University, Saransk, 430005, Russian Federation

2 Peoples' Friendship University of Russia named after Patrice Lumumba, 117198, Moscow, Russian Federation

3 Moscow State Medical and Dental University named after A.I. Yevdokimov, 127473, Moscow, Russian Federation

The purpose of the study was to study cytokine-mediated effects in patients with coronavirus disease 2019 (COVID-19) when using the drug Ambervin Pulmo.

Material and methods. The study included patients with moderate laboratory-confirmed COVID-19. Three groups were formed: group 1 - therapy in accordance with the Temporary Methodological Recommendations, group 2 - in addition to cessation of therapy, the drug Ambervin Pulmo was administered intramuscularly; group 3 - the drug Ambervin Pulmo is indicated for inhalation. Analysis of the dynamics of the content of cytokines [interferon alpha (IFN-a), interferon beta (IFN-p), interleukins (IL-1p, IL-6), tumor necrosis factor-alpha (TNF-a), high-mobility group protein B1 (HMGB1)]. Statistics of the results were carried out using the StatTech v program. 2.8.8. A prognostic model based on the linear regression method is proposed. Differences were considered statistically significant at p<0.05.

Results and discussion. The inclusion of the drug Ambervin Pulmo in the treatment regimen for COVID-19 (regardless of the form of its administration) led to an increase in IFN-p in the blood along with a decrease in the level of HMGB1, which partially reduces the risks of developing cardiovascular complications in the recovery period. The use of the drug Ambervin Pulmo in patients with COVID-19 reduced the length of hospitalization of patients. Considering the pathogenetic role of the identified markers of the antiviral immune response, additional studies on the use of the drug Ambervin Pulmo in patients with various viral diseases, in particular viral hepatitis, can be considered promising.

Conclusion. The results of the study and previously published data expand the scientific understanding of changes in cytokine regulation while taking the drug Ambervin Pulmo.

Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.

Contribution. Conducting the study - Radaeva O.A.; development of study design, data processing - Balykova L.A., Zaslavskaya K.Ya., Kostina Yu.A., Eremeev V.V., Belyy P.A.; writing the text - Radaeva O.A.; text editing - Zaslavskaya K.Ya., Taganov A.V. All authors confirm that their authorship meets the international ICMJE criteria (all authors made a significant contribution to the development of the concept, conduct of the study and preparation of the article, read and approved the final version before publication).

For citation: Radaeva O.A., Balykova L.A., Pyataev N.A., Zaslavskaya K.Ya., Kostina Yu.A., Eremeev V.V.,Taganov A.V., Belyy P.A. Features of cytokine status dynamics in patients with COVID-19 using Ambervin Pulmo. Infektsionnye bolezni: novosti, mneniya, obuchenie [Infectious Diseases: News, Opinions, Training]. 2023; 12 (4): 17-24. DOI: https://doi.org/10.33029/2305-3496-2023-12-4-17-24 (in Russian) Received 05.10.2023. Accepted 27.11.2023.

Keywords:

COVID-19;

Ambervine Pulmo;

hexapeptide

succinate;

tyrosyl-

Dalanyl-glycyl-

phenylalanyl-

leucyl-arginine

succinate,

cytokines

Коррекция противовирусного иммунного ответа является актуальным вопросом не только в отношении коро-навирусной инфекции, но и ряда вирусных болезней, которые характеризуются высокой частотой формирования хронических форм заболевания. Анализ цитокин-опосредо-ванных изменений при введении препарата Амбервин Пульмо (тирозил-й-аланил-глицил-фенилаланил-лейцил-аргинина сукцинат, является синтетическим аналогом лей-энкефалина) позволяет оценить целесообразность его применения не только при COVID-19, но и при других инфекционных болезнях.

В эксперименте на моделях септического состояния и острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) у мышей лей-энкефалин блокировал синтез интерлейкина 6 (ИЛ-6), а также снижал уровни фактора некроза опухоли а (фНОа), ИЛ-1Р [1, 2].

Лей-энкефалин умеренно ингибирует антительный ответ на Т-клеточно-зависимый антиген (подавление до 60%), и в то же время зарегистрирована стимуляция хемотаксиса Т-клеток путем взаимодействия с участками, аналогичными классическим опиатным рецепторам без влияния на пролиферацию Т-клеток в эксперименте [3, 4].

Энкефалины действуют как агонисты дельта-рецепторов, подавляя избыточный синтез провоспалительных цитокинов: ИЛ-1, ИЛ-6, ФНОа [5-7]. Тирозил-й-аланил-гли-цил-фенилаланил-лейцил-аргинин стимулирует процессы регенерации и заживления, нормализует микроциркуляцию в зоне повреждения, способствует поддержанию структурного гомеостаза, регулирует активность клеток врожденного и адаптивного иммунитета, а также усиливает активность фагоцитарного звена иммунитета и повышает

активность натуральных киллеров (НК-клеток), доступность которых падает при тяжелых вирусных инфекциях [8-11].

Клетки иммунной системы являются одними из основных мишеней опиоидных пептидов за счет детекции соответствующих рецепторов на поверхности иммуноцитов лимфатических узлов, костного мозга, селезенки. Эндорфины, динорфины и энкефалины включены в развитие и патогенез целого ряда аутоиммунных расстройств и поэтому могут изменять противовирусный и противомикробный ответ [12].

Бесспорно, что иммунорегуляторные эффекты тирозил-D-аланил-глицил-фенилаланил-лейцил-аргинина сукцината (Амбервин Пульмо) на фоне вирусной инфекции требуют изучения.

Цель исследования - изучение цитокин-опосредо-ванных эффектов у больных COVID-19 на фоне применения препарата Амбервин Пульмо.

Материал и методы

В исследование включены пациенты с диагнозом «COVID-19 среднетяжелого течения, КТ-2-3» (выставлен в соответствии с актуальными клиническими рекомендациями), длительностью инфекционного заболевание 3-5 дней на момент госпитализации. Все включенные в исследование пациенты были вакцинированы.

Критерии невключения: сахарный диабет (СД) 1-го и 2-го типа, артериальная гипертензия (АГ), инфаркт миокарда (ИМ), острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК) в анамнезе, ожирение, аутоиммунные и аутовоспалительные заболевания в стадии обострения на момент лечения.

Характеристика пациентов, отобранных для наблюдения: средний возраст 47±1,7 года (от 44 до 58 лет), курс вакцинации - Гам-КОВИД-Вак двукратно в соответствии с инструкцией. Заболевание COVID-19 выявлено в течение 10-12 мес после вакцинации. Сопутствующие заболевания: метаболический синдром [индекс массы тела (ИМТ) -25-30 кг/м2], эссенциальная АГ II стадии [антигипертен-зивная терапия включала ингибиторы ангиотензин-превра-щающего фермента и/или гипотиазидные диуретики].

Сформированы 3 группы больных COVID-19: в 1-й группе (14 человек) в дополнение к стандартной терапии COVID-19 вводили внутримышечно препарат Амбервин Пульмо по схеме 1 мг 1 раз в день в течение 10 дней; во 2-й группе (13 человек) в дополнение к стандартной терапии COVID-19 вводили препарат Амбервин Пульмо ингаляционно по 10 мг 1 раз в день в течение 10 дней; в 3-й группе (17 человек) проводили стандартную терапию в соответствии с временными методическими рекомендациями «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)», действующими на момент проведения исследования.

Взятие проб крови проводили с 9.00 до 10.00 натощак в день госпитализации до введения препарата Амбервин Пульмо и через 9-10 дней. Содержание цитокинов (ИФН-а, ИФН-р, ИЛ-1р, ИЛ-6, ФНОа, HMGB1 ) определяли на иммуно-ферментном анализаторе Personal Lab TM (AdaLtis, Италия) с использованием тест-системы достаточной чувствитель-

ности и специфичности (лаборатория кафедры иммунологии, микробиологии, вирусологии - лицензия № 13.01.04. 0001. Л.000005.06.11, бессрочная).

Статистическая обработка полученных результатов проведена с использованием программы StatTech V. 2.8.8 (разработчик ООО «Статтех», Россия). Количественные показатели оценивали на предмет соответствия нормальному распределению с помощью критерия Шапиро-Уилка (при числе исследуемых <50) или критерия Колмогорова-Смирнова (при числе исследуемых >50). При отсутствии нормального распределения количественные данные описывали с помощью медианы (Me), нижнего и верхнего квартилей ^1^3). Сравнение 3 групп и более по количественному показателю, имеющему нормальное распределение, выполняли с помощью однофакторного дисперсионного анализа, апостериорные сравнения проводили с помощью критерия Тьюки (при условии равенства дисперсий). Сравнение 3 групп и более по количественному показателю, распределение которого отличалось от нормального, выполнено с помощью критерия Краскела-Уоллиса, апостериорные сравнения - с помощью критерия Данна с поправкой Холма. Направление и силу корреляционной связи между двумя количественными показателями оценивали с помощью коэффициента ранговой корреляции Спирмена (при распределении показателей, отличном от нормального), тесноту связи определяли по шкале Чеддока. Прогностическая модель, характеризующая зависимость количественной переменной от факторов, разработана с помощью метода линейной регрессии. Различия считали статистически достоверными при р<0,05.

Результаты и обсуждение

При введении препарата Амбервин Пульмо при ежедневной курации прослеживалась положительная динамика в течении инфекционного процесса. Зарегистрировано: повышение в сыворотке крови уровня ИФН-р на фоне блокирования роста HMGB1 у пациентов с COVID-19 (табл. 1), более выраженное при внутримышечном введении.

При оценке уровней (ИФН-а, ИЛ-1Р, ИЛ-6, ФНОа, HMGB1, ИФН-р) на 9-10-й день госпитализации регистрировали статистически значимые различия в зависимости от способа введения препарата (рост ИФН-р, снижение HMGB1). При поступлении пациенты, включенные в эти группы, не отличались по содержанию указанных иммунорегуляторных пептидов. Определена тенденция повышения ИФН-а при введении Амбервина Пульмо, статистически значимое подтверждение которого возможно получить при увеличении выборки.

В анализируемых группах проведен корреляционный анализ взаимосвязи уровня цитокинов с длительностью госпитализации (табл. 2).

При оценке связи длительности госпитализации и уровня ИФН-а при выписке выявлена тенденция его увеличения при отсутствии статистически значимых различий (см. табл. 2).

Наблюдаемая тенденция связи между длительностью госпитализации и уровнем ИФН-а при поступлении описывается уравнением парной линейной регрессии:

Таблица 1. Анализ характеристики цитокинового статуса в зависимости от способа введения Амбервина Пульмо или стандартной терапии

Показатель Группы наблюдения Цитокиновый статус

Ме 95% ДИ р

1 1,62 1,48-2,47

ИФН-а при поступлении, пг/мл 2 2,77 2,01-3,20 0,475

3 2,08 1,90-2,33

1 1,89 1,56-2,21

ИФН-а на 9-10-й день, пг/мл 2 1,86 1,64-2,84 0,233

3 1,44 1,36-1,93

1 4570,00 3842-5297

НМвВ1 при поступлении, пг/мл 2 5357,14 4442-6272 0,199

3 5623 4018,02-7228,26

1 2506 2215-2798 р1=0,001* р2=0,001**

НМвВ1 на 9-10-й день, пг/мл 2 2738 2188-3288

3 7127 5951-8302

1 4,44 4,13-4,75

ИЛ-1р при поступлении, пг/мл 2 4,37 4,06-4,67 0,499

3 4,70 3,99-5,40

1 3,91 3,76-4,18

ИЛ-1р на 9-10-й день (пг/мл) 2 4,23 3,59-4,47 0,855

3 4,18 3,68-4,35

1 12,5 10,1-27,5

ИЛ-6 при поступлении, пг/мл 2 14,56 12,45-21,39 0,351

3 10,92 6,03-13,53

1 4,50 2,74-8,48

ИЛ-6 на 9-10-й день, пг/мл 2 7,93 5,87-12,05 0,066

3 13,21 7,10-13,96

1 2,85 2,56-3,14

ФНОа при поступлении, пг/мл 2 2,85 2,22-3,48 0,987

3 2,90 1,86-3,94

1 2,65 2,36-2,94

ФНОа на 9-10-й день, пг/мл 2 2,82 2,44-3,21 0,617

3 2,59 2,17-3,02

1 7,12 6,18-14,2

ИФН-р при поступлении, пг/мл 2 7,43 6,23-15,1 0,693

3 7,56 5,44-14,9

1 15,9 9,44-22,3

ИФН-р на 9-10-й день, пг/мл 2 11,4 7,44-15,60 р1=0,01*

3 8,37 4,12-10,1 р2=0,01**

Примечание. 1-я группа, получающая дополнительно к стандартной терапии внутримышечно Амбервин Пульмо; 2-я - получающая дополнительно к стандартной терапии ингаляционно Амбервин Пульмо; 3-я - получающая стандартную терапию; * - р1 - сравнение показателей 1-й и 2-й групп; ** р2 - сравнение показателей 1-й и 3-й групп.

У= -0,225 х X + 12,743,

где У - длительность госпитализации, X - уровень ИФН-а при поступлении.

Следовательно, увеличение уровня ИФН-а при поступлении на 1 пг/мл позволяет ожидать уменьшения длительности госпитализации на 0,225 дня. Полученная модель объясняет всего 3,4% наблюдаемой дисперсии длительности госпитализации.

Наибольшая значимость выявлена при анализе уровней ИФН-р при выписке:

У = -0,001 х X + 29,515,

где У - длительность госпитализации, X - уровень ИФН-р при выписке.

При увеличении ИФН-р при выписке на 1 пг/мл следует ожидать уменьшения длительности госпитализации на 0,307 дня. Полученная модель объясняет 29% наблюдаемой дисперсии длительности госпитализации.

При оценке зависимости между длительностью госпитализации и HMGB1 при поступлении (рис. 1) была установлена прямая корреляционная связь слабой силы, описываемая уравнением парной линейной регрессии:

У = 0,001 х X + 9,025,

где У - длительность госпитализации, Х - уровень HMGB1 при поступлении.

При увеличении содержания HMGB1 при поступлении на 1 пг/мл следует ожидать увеличения длительности госпита-

Таблица 2. Результаты корреляционного анализа взаимосвязи уровня цитокинов с длительностью госпитализации

Показатель Характеристика корреляционной связи

г теснота связи по шкале Чеддока Р

ИФН-а при поступлении - длительность госпитализации 0,085 Нет связи 0,674

ИФН-а на 9-10-й день - длительность госпитализации -0,374 Умеренная 0,055

НМвВ1 при поступлении - длительность госпитализации 0,127 Слабая 0,529

НМвВ1 на 9-10-й день - длительность госпитализации 0,708 Высокая <0,001

ИЛ-1р при поступлении - длительность госпитализации 0,093 Нет связи 0,645

ИЛ-1р на 9-10-й день - длительность госпитализации -0,058 Нет связи 0,772

ИЛ-6 при поступлении - длительность госпитализации -0,044 Нет связи 0,828

ИЛ-6 на 9-10-й день - длительность госпитализации 0,330 Умеренная 0,100

ФНОа при поступлении - длительность госпитализации 0,033 Нет связи 0,870

ФНОа на 9-10-й день - длительность госпитализации 0,074 Нет связи 0,714

ИФН-р при поступлении - длительность госпитализации -0,609 Высокая <0,001

ИФН-р на 9-10-й день - длительность госпитализации -0,72 Высокая <0,001

лизации на 0,001 дня. Полученная модель объясняет 5,6% наблюдаемой дисперсии длительности госпитализации.

При оценке зависимости между длительностью госпитализации и уровнем HMGB1 при выписке (рис. 2) выявлена сильная прямая корреляционная связь, которую можно описать уравнением парной линейной регрессии:

Y = 0,001 х X + 6,762,

где Y-длительность госпитализации, Х - уровень HMGB1 при выписке.

При увеличении HMGB1 при выписке на 1 пг/мл следует ожидать увеличения длительности госпитализации на 0,001 дня. Полученная модель объясняет 79,2% наблюдаемой дисперсии длительности госпитализации.

В ходе сравнения длительности госпитализации в 3 наблюдаемых группах (группа со стандартной терапией и 2 группы с различными способами введения Амбер-вина Пульмо) выявлены статистически значимые различия (р<0,001). Установлено, что в группах пациентов, которым вводили Амбервин Пульмо, происходило повышение уровня ИФН-р и снижение HMGB1 в крови пациентов. В свою очередь, это определяло особенности течения заболевания со снижением дней госпитализации (рис. 3).

^ 7,5-1-1—--.-.-.-.-.-.3000,0 4000,0 5000,0 6000,0 7000,0 8000,0 9000,0 HMGB1 при поступлении, пг/мл

Рис. 1. Линии регрессии зависимости длительности госпитализации от уровня HMGB1 при поступлении и 95% доверительная область

Полученные результаты позволяют констатировать имму-номодулирующий эффект препарата Амбервин Пульмо в виде повышения уровней ИФН-р в крови, что ассоциировано со снижением длительности госпитализации больных ССМ^-19. Описанный эффект препарата Амбервин Пульмо, по-видимому, может иметь клиническую значимость в лечении других социально значимых вирусных болезней, что связано с системным противовирусным действием ИФН-р. Ранее были представлены данные о терапевтическом потенциале агонистов опиоидных рецепторов при гепатитах (гепатит А), что было связано с более быстрым восстановлением лабораторных показателей, отражающих нормализацию липидного и пигментного обмена, а также с улучшением клинического течения болезни [13].

В исследовании С.А. Булгакова проанализированы результаты применения гексапептида с оценкой терапевтической эффективности при различных заболеваниях желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) [14]. Установлено снижение секреции панкреатических ферментов, улучшение лимфодренажной и микроциркуляторной функций в органах ЖКТ, и в частности в поджелудочной железе [15].

Влияние агонистов дельта-опиоидных рецепторов на интенсивность зуда оценивали в эксперименте на модели лабораторных мышей. Использовали самцов и самок

HMGB1 при выписке, пг/мл

Рис. 2. Линия регрессии зависимости длительности госпитализации от уровня HMGB1 при выписке и 95% доверительная область

Способ введения Амбервина Пульмо или стандартная терапия  В/м  Ингаляционный И Стандартная терапия

Рис. 3. Длительность госпитализации в наблюдаемых группах пациентов с учетом проводимой терапии

мышей C57BI/6 в возрасте 6-10 нед. В качестве раздражающего вещества использовали хлорохин (100 мкг), который вводили внутрикожно в затылочную область. Поведение при расчесывании записывали на видео в течение 30 мин после введения хлорохина или в течение 60 мин после введения дельта-антагонистов. Было установлено, что агонисты дельта-опиоидных рецепторов способны снижать степень интенсивности зуда за счет перекрестного связывания с каппа-опиоидными рецепторами [15].

Результаты проведенного исследования и опубликованные ранее данные расширяют научные представления об изменении цитокиновой регуляции на фоне приема препарата Амбервин Пульмо.

Выявленное снижение уровня HMGB1 является одним из значимых эффектов препарата Амбервин Пульмо. Важно отметить, что данный белок, являющийся цитокиновым медиатором, ассоциирован с неблагоприятным течением COVID-19 [16]. По данным ряда клинических исследований, уровень HMGB1 и ИЛ-6 в плазме крови был выше у пациентов с более высокой степенью (>10) органной недостаточности по шкале Sequential Organ Failure Assessment (SOFA) и наличием вторичного септического шока или острого повреждения почек. Установлено, что у больных COVID-19 со значимым снижением оксигенации (PaO2/FiO2 <150 мм рт.ст.) и нужда-

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ

ющихся в более длительном периоде вентиляции легких (>7 дней) уровень HMGB1 и ИЛ-6 в плазме крови также был выше [16]. Согласно ранее полученным результатам, снижение HMGB1 определяет уменьшение риска формирования сердечно-сосудистых постковидных осложнений [17], что расширяет значимость использования данного препарата в терапевтич еских схемах на фоне остры х вирусных заболеваний. Кроме этого, на фоне повышения HMGB1 усиливается синтез молекул эндотелиальной адгезии и корректируется нарушение барьерной функции эндотелиоцитов [12, 18].

Экспериментальное введение лей-энкефалина (5 мг/кг) на модели септического шока улучшало выживаемость лабораторного животного, что было связано со снижением сывороточных уровней как «ранних» цитокинов ФНОа, ИЛ-1, так и «позднего» HMGB1 медиатора провоспалительных цитокинов. Важно отметить, что эффективность лей-энкефалина сохранялась как при использовании в момент инициации модели септического шока, так и на более позднем этапе, что позволяет предполагать наличие более широкого «терапевтического окна» [2].

Суммируя собственные результаты и данные литературы, можно констатировать, что препарат Амбервин Пульмо имеет потенциал при лечении более широкого спектра вирусных заболеваний [19-21].

Заключение

Включение препарата Амбервин Пульмо в схемы терапии COVID-19 (вне зависимости от формы его введения) приводило к росту в крови ИФН-р на фоне снижения уровня HMGB1 в период реконвалесценции, что, по всей видимости, с учетом имеющихся публикаций может снижать риск развития сердечно-сосудистых осложнений в период рекон-валесценции. Введение препарата Амбервин Пульмо пациентам с COVID-19 уменьшало длительность их госпитализации.

Учитывая патогенетическую роль выявленных изменений противовирусного звена иммунного ответа, можно считать перспективным проведение дополнительных исследований использования данного препарата у пациентов с различными вирусными заболеваниями, в частности при вирусных гепатитах.

Радаева Ольга Александровна (Olga A. Radaeva)* - доктор медицинских наук, доцент, заведующий кафедрой иммунологии, микробиологии и вирусологии с курсом клинической иммунологии и аллергологии Медицинского института ФГБОУ ВО «МГУ им. Н.П. Огарева», Саранск, Российская Федерация E-mail: radaevamed@mail.ru https://orcid.org/0000-0003-1383-2474

Балыкова Лариса Александровна (Larisa A. Balykova) - член-корреспондент РАН, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой педиатрии, директор Медицинского института ФГБОУ ВО «МГУ им. Н.П. Огарева», Саранск, Российская Федерация

E-mail: larisabalykova@yandex.ru https://orcid.org/0000-0002-2290-0013

* Автор для корреспонденции.

Пятаев Николай Анатольевич (Nikolay A. Pyataev) - доктор медицинских наук, доцент, заведующий кафедрой анестезиологии и реаниматологии ФГБОУ ВО «МГУ им. Н.П. Огарева», Саранск, Российская Федерация E-mail: pyataevna@mail.ru https://orcid.org/0000-0002-9688-7640

Заславская Кира Яковлевна (Kira Ya. Zaslavskaya) - ассистент кафедры биологической и фармацевтической химии с курсом организации и управления фармацией Медицинского института ФГБОУ ВО «МГУ им. Н.П. Огарева», Саранск, Российская Федерация E-mail: kiryonok@yandex.ru https://orcid.org/0000-0002-7348-9412

Костина Юлия Александровна (Yulia A. Kostina) - кандидат медицинских наук, доцент кафедры иммунологии, микробиологии и вирусологии с курсом клинической иммунологии и аллергологии Медицинского института ФГБОУ ВО «МГУ им. Н.П. Огарева», Саранск, Российская Федерация E-mail: bazunova.2013@mail.ru https://orcid.org/0000-0002-7825-7856

Еремеев Виталий Викторович (Vitaliy V. Eremeev) - аспирант кафедры иммунологии, микробиологии и вирусологии

с курсом клинической иммунологии и аллергологии Медицинского института ФГБОУ ВО «МГУ им. Н.П. Огарева», Саранск,

Российская Федерация

E-mail: vital.eremeev2010@mail.ru

https://orcid.org/0000-0002-2293-1987

Таганов Алексей Викторович (Aleksey V. Taganov) - доктор медицинских наук, профессор кафедры дерматовенерологии с курсом косметологии факультета непрерывного медицинского образования Медицинского института ФГАОУ ВО РУДН, Москва, Российская Федерация E-mail: matis87177@yandex.ru https://orcid.org/0000-0001-5056-374X

Белый Петр Александрович (Petr A. Belyy) - кандидат медицинских наук, старший лаборант кафедры пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии ФГБОУ ВО «МГМУ им. А.И. Евдокимова» Минздрава России, Москва, Российская Федерация E-mail: pbely@ncpharm.ru https://orcid.org/0000-0001-5998-4874

ЛИТЕРАТУРА

1. Straub R.H., Herrmann M., Berkmiller G., Frauenholz T. et al. Neuronal regulation of interleukin 6 secretion in murine spleen: adrenergic and opioidergic control // J. Neurochem. 1997. Vol. 68, N 4. P. 1633-1639. DOI: https://doi.org/10.1046/ j.1471-4159.1997.68041633.x; PMID: 9084435

2. Tang C.W., Feng W.M., Du H.M., Bao Y., Zhu M. Delayed administration of D-Ala2-D-Leu5-enkephalin, a delta-opioid receptor agonist, improves survival in a rat model of sepsis // Tohoku J. Exp. Med. 2011. Vol. 224, N 1. P. 69-76. DOI: https://doi.org/10.1620/tjem.224.69; PMID: 21551984.

3. Heagy W., Laurance M., Cohen E., Finberg R. Neurohormones regulate T cell function // J. Exp. Med. 1990. Vol. 171, N 5. P. 1625-1633. DOI: https://doi. org/10.1084/jem.171.5.1625

4. Johnson H.M., Smith E.M., Torres B.A., Blalock J.E. Regulation of the in vitro antibody response by neuroendocrine hormones // Proc. Natl. Acad Sci U S A. 1982. Vol. 79, N 13. P. 4171-4174. DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.79.13.4171; PMID: 6287470; PMCID: PMC346599.

5. Fara A., Mitrev Z., Rosalia R.A., Assas B.M. Cytokine storm and COVID-19: a chronicle of pro-inflammatory cytokines // Open Biol. 2020. Vol. 10, N 9. P. 200160. DOI: https://doi.org/10.1098/rsob.200160

6. Ye Q., Wang B., Mao J. The pathogenesis and treatment of the "Cytokine Storm' in COVID-19 // J. Infect. 2020. Vol. 80, N 6. P. 607-613. DOI: https://doi. org/10.1016/j.jinf.2020.03.037

7. Патент № 2728939 C1 Российская Федерация, МПК A61K 38/08, A61P 31/14. Применение даларгина для производства средств лечения коронавирусной инфекции COVID-19: № 2020113639: заявл. 16.04.2020: опубл. 03.08.2020 / В.А. Виноградов, В.И. Скворцова, В.Н. Каркищенко [и др.]; заявитель Федеральное государственное бюджетное учреждение науки «Научный центр биомедицинских технологий Федерального медико-биологического агентства» (ФГБУН НЦБМТ ФМБА России).

8. Brejchova J., Holan V., Svoboda P. Expression of opioid receptors in cells of the immune system // Int. J. Mol. Sci. 2020. Vol. 22, N 1. P. 315. DOI: https://doi. org/10.3390/ijms22010315

9. Забродин О.Н. К норадренергическому компоненту механизмов стресс-лимитирующего и заживляющего эффектов Даларгина // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. 2016. Т. 14, № 4. С. 61-66. DOI: https:// doi.org/10.17816/RCF14461-66

10. Thompson B.T., Chambers R.C., Liu K.D. Acute respiratory distress syndrome // N. Engl. J. Med. 2017. Vol. 377, N 19. P. 1904-1905. DOI: https://doi.org/ 10.1056/NEJMc1711824

11. Парахонский А.П. Регуляция иммунного ответа опиоидными пептидами // Успехи современного естествознания. 2008. № 10. С. 77-78.

12. Балыкова Л.А., Радаева О.А., Заславская К.Я., Белый П.А. и др. Эффективность и безопасность оригинального препарата на основе сукцината гексапептида в комплексной терапии COVID-19 у взрослых госпитализированных пациентов // Фармация и фармакология. 2022. Т. 10, № 6. С. 573-588. DOI: https://doi. org/10.19163/2307-9266-2022-10-6-573-588

13. Щепилова О.В., Томилка Г.С., Лебедько О.А., Обухова Г.Г., Березина Г.П. Биохимические критерии в оценке эффективности применения даларгина в комплексной терапии больных гепатитом А // Дальневосточный медицинский журнал. 2008. № 3. С. 25-27.

14. Булгаков С.А. Гексапептид даларгин в клинической гастроэнтерологии: 30-летний опыт использования препарата // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2016. Т. 26, № 3. С. 103-112. DOI: https:// doi.org/10.22416/1382-4376-2016-26-3-103-112

15. Smith K.M., Nguyen E., Ross S.E. The delta-opioid receptor bidirection-ally modulates itch // J. Pain. 2023. Vol. 24, N 2. P. 264-272. DOI: https://doi. org/10.1016/j.jpain.2022.09.013; PMID: 36464136.

16. Sivakorn C., Dechsanga J., Jamjumrus L., Boonnak K. et al. High mobility group box 1 and interleukin 6 at intensive care unit admission as biomarkers in critically Ill COVID-19 patients // Am. J. Trop. Med. Hyg. 2021. Vol. 105, N 1. P. 73-80. DOI: https://doi.org/10.4269/ajtmh.21-0165

17. Способ определения риска развития сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с эссенциальной артериальной гипертензией II стадии в течение 12 месяцев после COVID (RU 2767624, МПК G01N 33/68, G01N 33/573, опубл. 18.03.2022).

18. Wang H., Yang H., Tracey K.J. Extracellular role of HMGB1 in inflammation and sepsis // J. Intern. Med. 2004. Vol. 255, N 3. P. 320-331. DOI: https://doi. org/10.1111/j.1365-2796.2003.01302.x; PMID: 14871456.

19.Li J., Kokkola R., Tabibzadeh S., Yang R. et al. Structural basis for the proin-flammatory cytokine activity of high mobility group box 1 // Mol. Med. 2003. Vol. 9, N 1-2. P. 37-45. PMID: 12765338; PMCID: PMC1430376.

20. van den Bergh P., Rozing J., Nagelkerken L. Two opposing modes of action of beta-endorphin on lymphocyte function // Immunology. 1991. Vol. 72, N 4. P. 537543. PMID: 2037314; PMCID: PMC1384374.

21. Гребенчиков О.А., Овезов А.М., Скрипкин Ю.В., Забелина Т.С. и др. Синтетический аналог лей-энкефалина предотвращает развитие эндотелиальной дисфункции in vitro // Общая реаниматология. 2018. № 2. URL: https://cyberleninka.ru/ article/n/sinteticheskiy-analog-ley-enkefalina-predotvraschaet-razvitie-endotelialnoy-disfunktsii-in-vitro (дата обращения: 06.08.2021).

REFERENCES

1. Straub R.H., Herrmann M., Berkmiller G., Frauenholz T., Lang B., Scholme-rich J., Falk W. Neuronal regulation of interleukin 6 secretion in murine spleen: adrenergic and opioidergic control. J Neurochem. 1997; 68 (4): 1633-9. DOI: https://doi. org/10.1046/j.1471-4159.1997.68041633.x; PMID: 9084435.

2. Tang C.W., Feng W.M., Du H.M., Bao Y., Zhu M. Delayed administration of D-Ala2-D-Leu5-enkephalin, a delta-opioid receptor agonist, improves survival in a rat model of sepsis. Tohoku J Exp Med. 2011; 224 (1): 69-76. DOI: https://doi. org/10.1620/tjem.224.69; PMID: 21551984.

3. Heagy W., Laurance M., Cohen E., Finberg R. Neurohormones regulate T cell function. J Exp Med. 1990;171 (5): 1625-33. DOI: https://doi.org/10.1084/ jem.171.5.1625

4. Johnson H.M., Smith E.M., Torres B.A., Blalock J.E. Regulation of the in vitro antibody response by neuroendocrine hormones. Proc Natl Acad Sci U S A. 1982; 79 (13) :4171-4. DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.79.13.4171; PMID: 6287470; PMCID: PMC346599.

5.Fara A., Mitrev Z., Rosalia R.A., Assas B.M. Cytokine storm and COVID-19: a chronicle of pro-inflammatory cytokines. Open Biol. 2020; 10 (9): 200160. DOI: https://doi.org/10.1098/rsob.200160

6. Ye Q., Wang B., Mao J. The pathogenesis and treatment of the "Cytokine Storm' in COVID-19. J Infect. 2020; 80 (6): 607-13. DOI: https://doi.org/10.1016/ j.jinf.2020.03.037

7. Patent No. 2728939 C1 Russian Federation, IPC A61K 38/08, A61P 31/14. The use of dalargin for the production of drugs for the treatment of coronavirus infection COVID-19: No. 2020113639: application. 04/16/2020: publ. 03.08.2020 / V.A. Vinogradov, V.I. Skvortsova, V.N. Karkishchenko [et al.]; applicant Scientific Center for Biomedical Technologies of the Federal Medical and Biological Agency.

8. Brejchova J., Holan V., Svoboda P. Expression of Opioid Receptors in Cells of the Immune System. Int J Mol Sci. 2020; 22 (1): 315. DOI: https://doi.org/10.3390/ ijms22010315

9. Zabrodin O.N. To the noradrenergic component of the mechanisms of stress-limiting and healing effects of dalargin. Reviews on Clinical Pharmacology and Drug Therapy. 2016; 14

10. Thompson B.T., Chambers R.C., Liu K.D. Acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med. 2017; 377 (19): 1904-5. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMc1711824

11. Parakhonsky A.P. Regulation of the immune response by opioid peptides. Advances in Current Natural Sciences. 2008;

12. Balykova L.A., Radaeva O.A., Zaslavskaya K.Y., Bely P.A., et al. Efficacy and safety of original drug based on hexapeptide succinate in complex covid-19 therapy in adults hospitalized patients. Pharmacy & Pharmacology. 2022; 10

13. Shchepilova O.V., Tomilka G.S., Lebedko O.A., Obukhova G.G., Berezina G.P. Biochemical criteria in estimation of the effectiveness of Dalargin in a complex therapy of patients with moderate hepatitis A. Far East Medical Journal. 2008;

14. Bulgakov S.A. Hexapeptide dalargin in clinical gastroenterology: 30 years' of clinicalapplication of the drug. Russian Journal of Gastroenterology, Hepatology, Coloproctology. 2016; 26

15. Smith K.M., Nguyen E., Ross S.E. The delta-opioid receptor bidirection-ally modulates itch. J Pain. 2023; 24 (2): 264-72. DOI: https://doi.org/10.1016/ j.jpain.2022.09.013; PMID: 36464136.

16. Sivakorn C., Dechsanga J., Jamjumrus L., Boonnak K., et al. High mobility group box 1 and interleukin 6 at intensive care unit admission as biomarkers in critically Ill COVID-19 patients. Am J Trop Med Hyg. 2021; 105 (1): 73-80. DOI: https:// doi.org/10.4269/ajtmh.21-0165

17. A method for determining the risk of developing cardiovascular complications in patients with stage II essential arterial hypertension within 12 months after COVID

18. Wang H., Yang H., Tracey K.J. Extracellular role of HMGB1 in inflammation and sepsis. J Intern Med. 2004; 255 (3): 320-31. DOI: https://doi.org/10.111Vj.1365-2796.2003.01302.x; PMID: 14871456.

19. Li J., Kokkola R., Tabibzadeh S., Yang R., et al. Structural basis for the proinflammatory cytokine activity of high mobility group box 1. Mol Med. 2003; 9 (1-2): 37-45. PMID: 12765338; PMCID: PMC1430376.

20. van den Bergh P., Rozing J., Nagelkerken L. Two opposing modes of action of beta-endorphin on lymphocyte function. Immunology. 1991; 72 (4): 537-43. PMID: 2037314; PMCID: PMC1384374.

21. Grebenchikov O.A., Ovezov A.M., Skripkin Yu.V., Zabelina T.S., et al. Synthetic analogue of leu-enkephalin prevents endothelial dysfunction in vitro. General Reani-matology. 2018;