СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ НИТРОЗИЛИРОВАННЫХ ПРОПАНДИОЛОВ, КОМПОЗИЦИЙ, СОДЕРЖАЩИХ ТАКИЕ СОЕДИНЕНИЯ, И ИХ КЛИНИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ

1. Способ приготовления композиции, содержащей одно или большее количество соединений формулы I
1
2
3
где R, R и R каждый независимо представляют собой H или -NO,
где n равно 0 или 1;
1
где, когда n равно 0, R представляет собой H; а также
2
где, когда n равно 1, R представляет собой H
1,
2
3
при условии, что по меньшей мере один из R R и R представляет собой -NO,
указанный способ включает стадию:
1
2
3
(i) взаимодействия соответствующего соединения формулы I, но где R, R и R представляют собой H, с источником нитрита, необязательно в присутствии пригодной кислоты, при этом:
(а) когда источником нитрита является органический нитрит, стадию (i) выполняют в пригодном органическом растворителе; а также
(b) когда источником нитрита является неорганический нитрит, стадию (i) выполняют в двухфазной смеси растворителей, содержащей водную фазу и неводную фазу.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанный неорганический нитрит представляет собой нитрит металла.
3. Способ по п. 2, отличающийся тем, что указанный нитрит металла представляет собой нитрит щелочного металла или нитрит щелочноземельного металла.
4. Способ по п. 3, отличающийся тем, что указанный нитрит металла представляет собой нитрит щелочного металла.
5. Способ по п. 4, отличающийся тем, что указанный нитрит щелочного металла представляет собой нитрит натрия.
6. Способ по п. 2, отличающийся тем, что указанный органический нитрит представляет собой алкилнитрит.
7. Способ по п. 6, отличающийся тем, что указанный алкилнитрит представляет собой трет-бутилнитрит.
8. Способ по любому из пп. 1-7, отличающийся тем, что пригодной кислотой является сильная кислота, такая как сильная минеральная кислота.
9. Способ по п. 8, отличающийся тем, что указанная сильная минеральная кислота представляет собой серную кислоту.
10. Способ по любому из пп. 1-9, отличающийся тем, что неводная фаза содержит несмешивающийся с водой органический растворитель, такой как несмешивающийся с водой апротонный органический растворитель.
11. Способ по п. 10, отличающийся тем, что несмешивающийся с водой органический растворитель представляет собой дихлорметан или трет-бутилметиловый эфир.
1
2
3
12. Способ по любому из пп. 1-11, отличающийся тем, что смесь растворителей дополнительно содержит избыток соединения формулы I, но где R, R и R представляют собой H.
13. Способ по любому из пп. 1-12, отличающийся тем, что после стадии (i) указанный способ дополнительно включает стадию:
(ii) удаления по существу всей водной фазы из смеси растворителей.
14. Способ по любому из пп. 1-12, отличающийся тем, что после стадии (i) указанный способ дополнительно включает стадию (стадии):
(ii) удаления части или всей (например, по существу всей) водной фазы (то есть воды);
(iii) промывания оставшейся органической фазы одной или большим количеством дополнительных водных фаз;
(iv) необязательного повторения стадий (ii) и (iii) один или большее количество раз;
(v) необязательного уменьшения (то есть уменьшение количества/объема) органической фазы, а также
(vi) необязательной сушки продукта,
при этом стадии (ii) - (vi) могут выполняться в любом порядке при условии, что стадии (ii) - (iv) выполняются перед стадиями (v) и (vi).
1
2
3
1
2
3
15. Способ по любому из пп. 1-12, отличающийся тем, что указанный способ дополнительно включает стадию добавления дополнительного количества соединения формулы I, но при этом R, R и R представляют собой H, так что комбинированная смесь одного или большего количества соединений формулы I и соединения формулы I, но при этом R, R и R представляют собой H, содержит от около 0,01% до около 9 мас.% одного или большего количества соединений формулы I.
16. Продукт, полученный или получаемый с помощью процесса, заявленного в любом из пп. 1-15.
17. По существу неводная композиция, содержащая:
(a) одно или большее количество соединений формулы I
1
2
3
где R, R и R каждый независимо представляют собой H или -NO,
где n равно 0 или 1; а также
1
где, когда n равно 0, R представляет собой H; а также
2
где, когда n равно 1, R представляет собой H
1,
2
3
при условии, что по меньшей мере один из R R и R представляет собой -NO; а также
1
2
3
(b) соединение формулы I, но где R, R и R представляют собой Н.
18. Композиция по п. 17, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит от около 0,01% до около 9% по весу одного или большего количества соединений формулы I.
19. Композиция по любому из пп. 17 и 18, отличающаяся тем, что указанная композиция по существу не содержит растворенного оксида азота.
1
2
3
20. Композиция по любому из пп. 17-19, отличающаяся тем, что указанная композиция по существу состоит из одного или большего количества соединений формулы I и соединения формулы I, но где R, R и R представляют собой H.
21. Фармацевтический состав, содержащий композицию по любому из пп. 17-20, и необязательно один или большее количество фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.
22. Фармацевтический состав по п. 21, отличающийся тем, что одно или большее количество фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ являются неводными.
23. Набор составных элементов, содержащий:
(А) фармацевтический состав по любому из пп. 21 и 22; а также
(В) пригодный водный буфер,
при этом компоненты (А) и (В) представлены в форме, пригодной для введения друг с другом.
24. Комбинированный продукт, образованный путем смешивания следующих компонентов:
(А) фармацевтический состав по любому из пп. 21 и 22; а также
(В) пригодный водный буфер.
24. Набор составных элементов по п. 23 или комбинированный продукт по п. 24, отличающийся тем, что соотношение фармацевтического состава и пригодного буфера составляет от около 3:7 до около 1:99 по объему.
25. Набор составных элементов по любому из пп. 23 и 25 или комбинированный продукт по любому из пп. 24 и 25, отличающийся тем, что указанный буфер является ненуклеофильным и слабоосновным.
26. Набор составных элементов по любому из пп. 23, 25 и 26 или комбинированный продукт по любому из пп. 24-26, отличающийся тем, что указанный буфер поддерживает pH от около 7,1 до около 10.
27. Набор составных элементов по любому из пп. 23 и 25-27, или комбинированный продукт по любому из пп. 24-27, отличающийся тем, что указанный буфер представляет собой карбонатный буфер, или фосфатный буфер, или их смесь.
28. Способ приготовления комбинированного продукта по любому из пп. 24 и 26-28, включающий стадию смешивания вместе следующих компонентов:
(А) фармацевтический состав по любому из пп.21 и 22; а также
(В) пригодный водный буфер по любому из пп. 26-28.
29. Композиция по любому из пп. 17-20, фармацевтический состав по любому из пп.21 и 22, набор составных элементов по любому из пп. 23 и 25-28 или комбинированный продукт по любому из пп. 24-28, для применения при лечении патологического состояния, при котором введение NO характеризуется положительным эффектом.
30. Способ лечения патологического состояния, при котором введение NO характеризуется положительным эффектом, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества фармацевтического состава по любому из пп.21 и 22 или комбинированного продукта по любому из пп. 24-28.
31. Способ лечения патологического состояния, при котором введение NO характеризуется положительным эффектом, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества следующих компонентов:
(А) фармацевтический состав по любому из пп.21 и 22; а также
(В) пригодный водный буфер, как определено в любом из пп. 25-28,
при этом указанные компоненты (А) и (В) смешивают перед введением.
32. Применение по п. 30 или способ по любому из пп. 31 и 32, отличающийся тем, что указанное состояние выбирают из группы, состоящей из:
острого сужения легочных сосудов различного генеза; легочной гипертензии различного генеза, в том числе первичной гипертензии и вторичной гипертензии; патологических состояний разного генеза, требующих расширения сосудов; системной гипертензии различного генеза; регионарного сужения сосудов разного генеза; местного сужения сосудов разного генеза; острой сердечной недостаточности (с сохраненной или несохраненной фракцией выброса (HFpEF)); коронарного заболевания сердца; инфаркта миокарда; ишемической болезни сердца; стенокардии; нестабильной стенокардии; аритмии сердца; острой легочной гипертензии у кардиохирургических пациентов; ацидоза; воспаления дыхательных путей; муковисцидоза; ХОЗЛ; синдрома дискинезии ресничек; воспаления легких; легочного фиброза; респираторного дистресс-синдрома взрослых; острого отека легких; острой горной болезни; астмы; бронхита; гипоксии разного генеза; инсульта; сужения сосудов головного мозга; воспаления желудочно-кишечного тракта; нарушения функции желудочно-кишечного тракта; желудочно-кишечных осложнении; ВЗК; болезни Крона; язвенного колита; болезни печени; заболевания поджелудочной железы; воспаления мочевого пузыря уретрального тракта; воспаления кожных покровов; диабетических язв; диабетической невропатии; псориаза; воспаления разного генеза; заживления раны; защиты органов в условиях ишемии-реперфузии; трансплантации органов; трансплантации тканей; трансплантации клеток; острой болезни почек; релаксации матки; релаксации шейки матки; а также состояний, при которых требуется релаксация гладких мышц.
33. Способ по любому из пп. 32 и 33, отличающийся тем, что смешивание компонентов (А) и (В) осуществляют непосредственно перед введением пациенту, например, путем их совместного введения.
34. Способ по любому из пп. 32-34, отличающийся тем, что смешивание осуществляют с помощью процесса смешанного потока.
35. Способ по п. 35, отличающийся тем, что процесс смешанного потока происходит в момент введения компонентов пациенту.
36. Применение по п. 33, отличающееся тем, что указанное патологическое состояние выбирают из группы, состоящей из легочной гипертензии различного генеза, включая первичную гипертензию и вторичную гипертензию; и острой сердечной недостаточности (с сохраненной или несохраненной фракцией выброса (HFpEF)).