СПОСОБ ДИАГНОСТИКИ АТИПИЧНЫХ СЛУЧАЕВ СРЕДИЗЕМНОМОРСКОЙ ЛИХОРАДКИ
DIAGNOSTIC METHOD OF ATYPICAL CASES OF FAMILIAL MEDITERRANEAN FEVER

Изобретение относится к медицине, в частности - к ревматологии, и может использоваться для диагностики атипичных случаев периодической лихорадки (FMF) в лечебно-профилактических учреждениях, стационарах.
Средиземноморская лихорадка/периодическая болезнь (Familial Mediterranean Fever - (FMF)) - это семейное «классическое» аутовоспалительное наследственное моногенное заболевание, обусловленное мутациями гена MEFV с аутосомно-рецессивным типом наследования. FMF является наиболее распространенной болезнью из группы расстройств, которые в совокупности называются семейными наследственными периодическими лихорадочными синдромами, также известными как аутовоспалительные синдромы. Основным патогенетическим механизмом заболевания является гиперактивация естественного (антиген-неспецифического) иммунитета, а ведущим медиатором - интерлейкин-1 (ИЛ-1). Заболевание распространено преимущественно среди представителей определенных этносов и проявляется периодически возникающими немотивированными приступами лихорадки, сопровождающимися сильными («хирургическими») болями в животе и/или грудной клетке, а также другой симптоматикой с продолжительностью приступов, в среднем, от 12 до 72 ч. Частым осложнением FMF является развитие АА-амилоидоза. Дифференциальная диагностика проводится с широким кругом инфекционных заболеваний, сопровождающихся лихорадкой, и нередко подобные пациенты получают не один курс антибиотикотерапии, прежде чем врач убедится в ее бесперспективности, проводятся неоправданные хирургические вмешательства, не приносящие облегчения. В круг дифференциально-диагностических состояний входят также ревматические, онкологические, гематологические, дерматологические болезни, воспалительные заболевания кишечника [Maggio МС, Corsello G. FMF is not always "fever": from clinical presentation to "treat to target". Ital J Pediatr. 2020 Jan 15; 46(1):7. doi:10.1186/s13052-019-0766-z]. Несвоевременно поставленный диагноз приводит к отсроченному назначению терапии, что увеличивает риск развития амилоидоза, наиболее тяжелого осложнения FMF, и, как следствие, хронической почечной недостаточности -осложнения, создающего угрозу жизни пациента. Между тем современная терапия вполне способна полностью предотвратить развитие этого грозного состояния в случае быстро установленного диагноза и начала лечения. В связи с этим, в последние годы общепринятой стала концепция ранней диагностики и активной медикаментозной терапии FMF [Hentgen V, Grateau G, Kone-Paut I, et al. Evidence-based recommendations for the practical management of familial Mediterranean fever. Semin Arthritis Rheum. 2013; 43:387-91. doi:10.1016/j.semarthrit.2013.04.011].
Диагностика периодической лихорадки представляет сложную медико-социальную проблему. Это обусловлено тяжестью, прогрессирующим течением заболевания, высокой частотой поражения лиц трудоспособного возраста, снижением функциональных способностей, потерей профессиональных и социальных навыков, трудностью физического и психологического приспособления больного к ограничениям в жизни в связи с развитием приступов лихорадки и выраженных болей в животе, а также возможным развитием амилоидоза [Borges Т, Barbosa A, Silva S. Adult-onset systemic autoinflammatory disorders: a clinical approach. Reumatismo. 2020 Jan 28;71(4):177-188. doi:10.4081/reumatismo.2019.1192. Sönmez AÖ, Sönmez HE, Şakan M, Yavuz M, Keskindemirci G, Aktay Ayaz N. The evaluation of anxiety, depression and quality of life scores of children and adolescents with familial Mediterranean fever. Rheumatol Int. 2020 Jan 25. doi:10.1007/s00296-020-04519-2. [Epub ahead of print]].
Диагностика FMF является, в первую очередь, клинической. Однако проявления заболевания довольно разнообразны и неспецифичны, что осложняет диагностику [Simon A, Drewe Е, van der Meer JW, et al. Simvastatin treatment for inflammatory attacks of the hyperimmunoglobulinemia D and periodic fever syndrome. Clin Pharmacol Ther. 2004; 75(5):476-483. doi:10.1016/j.clpt.2004.01.012. Drenth JP, van der Meer JW. Hereditary periodic fever. N Engl J Med. 2001; 345(24): 1748-1757. doi:10.1056/NEJMra010200]. Основными используемыми в мире классификационными критериями FMF являются критерии Тель-Хашомера [Federici S, Sormani MP, Ozen S, et al. Federici S, Sormani MP, Ozen S, et al. Evidence-based provisional clinical classification criteria for autoinflamma-tory periodic fevers. Ann Rheum Dis. 2015; 74(5):799-805. doi:10.1136/annrheumdis-2014-206580]. Однако опыт применения указанных критериев ограничен, они адаптированы для популяций с высокой частотой FMF, и в настоящее время диагностических критериев, лабораторных тестов для пациентов с FMF, тем более с ее атипичным течением, для достоверного определения асептических воспалительных реакций, вызванных нарушением регуляции врожденного иммунитета, нет.
Подспорьем в диагностике может служить молекулярно-генетическое типирование характерных мутаций гена MEFV. К недостаткам данного метода относится его высокая стоимость и отсутствие возможности проведения исследования в отдельных регионах. Кроме того, надо четко представлять, что данные генетического исследования не являются абсолютными, поскольку большинству лабораторий доступно только определение наиболее частых, типичных мутаций. Перечень мутаций гена MEFV постоянно расширяется и не все патогенные мутации известны на сегодняшний день. Поэтому отрицательный результат типирования не должен служить основанием для того, чтобы отвергнуть диагноз периодической лихорадки. Не случайно результаты типирования мутаций гена MEFV не входят ни в один из предложенных вариантов диагностических критериев [Sohar Е, Gafni J, Pras М, Heller Н. Familial Mediterranean fever. A survey of 470 cases and review of the literature. Am J Med. 1967; 43(2):227-253. doi:10.1016/0002-9343(67)90167-2. Sohar E, Gafni J. Tel Hashomer criteria for diagnosis of FMF. First International. Conferens on FMF. London and Tel Aviv Freund Publishing Hause; 1997 207 p. Livneh A, Langevitz P, Zemer D, et al. Criteria for the diagnosis of familial Mediterranean fever. Arthritis Rheum. 1997; 40(10):1879-1885. doi:10.1002/art. 1780401023. YalcinkayaF, Ozen S, Ozcakar ZB, et al. A new set of criteria for the diagnosis of familial Mediterranean fever in childhood. Rheumatology (Oxford). 2009 Apr; 48(4): 395-8. doi:10.1093/rheumatology/ken509. Epub 2009 Feb 4].
В число признаков, используемых для подтверждения диагноза FMF, входит положительный эффект колхицина, но у части пациентов он отсутствует как таковой. Причиной, по которым успешное применение колхицина может быть ключевым аргументом при постановке диагноза, является профилактика развития острых приступов воспаления, особенностью которых является гиперпродукция ИЛ-1 [Ben-Chetrit Е, Touitou I. Familial mediterranean Fever in the world. Arthritis Rheum. 2009 Oct 15; 61(10):1447-53. doi:10.1002/art.24458].
Аналогичным и намного более выраженным ингибирующим действием на синтез ИЛ-1 обладают препараты анакинра и канакинумаб (ингибиторы ИЛ-1), назначение которых при FMF отождествляется с полной или частичной эффективностью в 100% случаях [Şahin A, Derin ME, Albayrak F, Karakaş, В, Karagöz Y. Assessment of effectiveness of anakinra and canakinumab in patients with colchicine-resistant/unresponsive familial Mediterranean fever. Adv Rheumatol. 2020 Jan 30; 60(1):12. doi:10.1186/s42358-020-0117-1. Koga T, Migita K, Kawakami A. Biologic therapy in familial Mediterranean fever. Mod Rheumatol. 2016; 26(5):637-641. doi:10.3109/14397595.2016.1162261]. Анакинра при этом отличается максимально быстрым эффектом, реализующимся в первые часы после введения [Harrison SR, McGonagle D, Nizam S, Jarrett S, van der Hilst J, McDermott MF, Savic S. Anakinra as a diagnostic challenge and treatment option for systemic autoinflammatory disorders of undefined etiology. JCI Insight. 2016 May 5; l(6):e86336. doi: 10.1172/jci.insight.86336. Dinarello CA, van der Meer JW. Treating inflammation by blocking interleukin-1 in humans. Semin Immunol. 2013; 25(6):469-484. doi:10.1016/j.smim.2013.10.008].
Предшествующие попытки использовать препарат анакинра с диагностической целью у пациентов, которым диагноз FMF не мог быть выставлен исходя из клинической картины, либо путем выявления генетических маркеров, до сих пор не носили системный характер и отличались рядом ошибок, которые могли повлиять на результаты: например, применение препарата не ежедневно, не исключительно на высоте лихорадки, без строгого медицинского контроля за интервалами введения [Mitroulis I, Papadopoulos VP, Konstantinidis T, Ritis К. Anakinra suppresses familial Mediterranean fever crises in a colchicine-resistant patient. Neth J Med. 2008; 66(11):489-491.]. Кроме того, введение препарата производилось самим пациентом, как и оценка эффективности препарата [Harrison SR, McGonagle D, Nizam S, Jarrett S, van der Hilst J, McDermott MF, Savic S. Anakinra as a diagnostic challenge and treatment option for systemic autoinflammatory disorders of undefined etiology. JCI Insight. 2016 May 5; 1(6):e86336. doi:10.1172/jci.insight.86336]. В работе S.R. Harrison с соавт, который был взят за основу для разработки данного способа диагностики, ответ на введение анакинры не носит диагностического, тем более критериального характера для атипичной FMF. Таким образом, конкретной методики диагностики атипичных форм FMF при помощи введения ингибиторов ИЛ-1, в частности, анакинры, не разработано, как и соответствующих этому диагностических критериев.
Достигаемым техническим результатом является ранняя постановка диагноза, которая одновременно обеспечивает и своевременное длительное эффективное лечение пациентов с ранее не диагностированной атипичной FMF, в адекватной дозе, без реализации побочных эффектов. Точность постановки такого диагноза обеспечивается разработанным набором критериев, которые должны соблюдаться при диагностике и приведены в формуле изобретения.
Таким образом, предлагаемый способ, помимо диагностики как таковой, предполагает возможность одновременно и раннего начала активного лечения, что позволяет повысить качество жизни больного максимально быстро по сравнению с применением других препаратов, значительно снизить интенсивность боли, добиться улучшения функционального статуса и снижения температуры, предупреждения развития амилоидоза и повреждения почек, свести к минимуму потребность больных в симптоматической терапии (глюкокортико-иды, нестероидные противовоспалительные препараты).
Разработанный способ возможно применять в стационаре. Критериями отбора пациентов являлось наличие клинических особенностей, позволяющих, после исключения аутоиммунных, инфекционных или злокачественных процессов, предположить FMF (симптомы, включающие выраженную боль в брюшной полости и/или грудной полости (интенсивность боли по ВАШ ≥60 мм), лихорадку с повышением температуры ≥ 38°С, повышение сывороточного уровня СРБ≥5 иг/л, недомогание и/или потерю веса, боль в горле, кожную сыпь, серозиты, артралгии, миалгии, лимфаденопатию), а также неэффективность колхицина.
Критерием эффективности и, соответственно, диагностики является купирование приступа (снижение температуры ≤37,4°С, нормализация сывороточного уровня СРБ <5 мг/л, снижение интенсивности боли в брюшной полости по ВАШ до <30 мм) в течение 12 часов после инъекции адекватной дозы анакинры и дальнейшее отсутствие приступов на протяжении последующих 14 дней при ежедневном введении препарата (см. схему на рис. 1).
Указанный технический результат достигается тем, что в результате терапии ингибитором ИЛ-1 анакинрой, после однократного введения препарата в дозе 100 мг подкожно, происходит быстрое (за 12 часов, что соответствует периоду полувыведения препарата анакинра) снижение интенсивности боли по ВАШ <30 мм, температуры тела ≤37,4°С и уровня СРБ сыворотки <5 мг/л, а в дальнейшем - сохранение достигнутого результата (отсутствие приступов) путем последовательного введения анакинры на протяжении 14 дней.
Характеристика последовательных приемов способа
1. Пациент ежедневно самостоятельно утром после пробуждения и в течение всего дня проводит термометрию каждые 2 часа, с перерывом на сон. Ежедневно производится забор крови с целью определения сывороточного уровня СРБ.
2. При повышении температуры ≥38°С, развитии боли в брюшной и/или грудной полости (ВАШ боли ≥60 мм), повышении сывороточного уровня СРБ ≥5 мг/л медицинским работником производится, при отсутствии противопоказаний, подкожное введение ингибитора ИЛ-1 анакинры в дозе 100 мг.
3. Термометрия и оценка боли по ВАШ и повторное определение сывороточного уровня СРБ проводится через 12 часов после инъекции. Снижение интенсивности боли по ВАШ <30 мм, снижении температуры ≤37,4°С, сывороточного уровня СРБ <5 мг/л не позднее чем через 12 часов после инъекции предлагается оценивать как положительный эффект.
4. При наличии указанного эффекта и отсутствии нежелательных лекарственных реакций продолжают введение анакинры 100 мг подкожно с интервалом строго каждые 24 часа на протяжении 14 дней. Термометрия проводится 6 раз в день, определение сывороточного уровня СРБ - ежедневно. При отсутствии рецидивов приступа (боль в брюшной и/или грудной полости (ВАШ >30 мм), температура тела >37,4°С, сывороточный уровень СРБ >5 мг/л) диагностический тест считается положительным.
Из побочных эффектов могут наблюдаться кожные реакции (боль, сыпь, зуд) в месте инъекций в течение первых недель лечения, но в нашей практике таковых не было, не говоря уже о серьезных побочных явлениях.
Данный способ оценки ответа на терапию ингибитором ИЛ-1 анакинра может являться диагностическим критерием для подтверждения диагноза FMF атипичного течения.
Предлагаемый способ диагностики был применен у 6 больных с подозрением на FMF атипичного течения (2 мужчины и 4 женщины) в возрасте от 24 лет
до 36 лет, с давностью заболевания от 6 месяцев до 7 лет, имеющих клинические симптомы, включающие выраженную боль в брюшной полости (по ВАШ ≥60 мм), лихорадку ≥38°С, повышение сывороточного уровня СРБ >5 мг/л после исключения аутоиммунных, инфекционных или злокачественных процессов. Ни у одного из пациентов не было в семье аутовоспалительных заболеваний.
У 4 пациентов через 12 часов после введения ингибитора ИЛ-1 анакинры отмечалось снижение интенсивности боли по ВАШ <30 мм, снижение температуры ≤37,4°С, а также сывороточного уровня СРБ <5 мг/л. За время получения препарата в течение 14 дней у этих пациентов развития приступов, характеризующихся болями в животе и грудной клетке, повышением температуры ≥38°С и сывороточного уровеня СРБ >5 мг/л, не отмечалось.
Таким образом, четырем из шести пациентов был выставлен диагноз FMF. В дальнейшем во всех этих случаях данный диагноз был подтвержден выявлением патогенных мутаций гена MEFV.
У 2 пациентов (мужчины) снижения температуры после первой инъекции не отмечалось, сохранялись боли в брюшной полости с интенсивностью по ВАШ >30 мм, сывороточный уровень СРБ оставался >5 мг/л. Терапия им была прекращена, пациенты дообследованы: у одного по данным КТ брюшной полости предположен ретроперитонеальный фиброз, который в последующем был подтвержден гистологически по результатам послеоперационной биопсии. У второго пациента после повторного проведения КТ брюшной полости с контрастированием предположена и затем подтверждена опухоль поджелудочной железы.
Пример №1
Пациентка Ш, 37 лет, поступила с жалобами на повышение температуры до 40°С, сопровождающиеся выраженными болями в области живота, болью в суставах, выраженной общей слабостью, тошнотой и рвотой.
Из анамнеза известно, что данные симптомы, возникающие спонтанно, без какой-либо причины, и спонтанно регрессирующие, впервые стали беспокоить с 2015 года (в течение 5 лет). Неоднократно консультирована, обследована в различных стационарах в связи с выраженными болями в животе и повышением температуры. Исключались патологии, сопровождающиеся клиникой острого живота, также проводилось обследование для исключения онкологической патологии, болезней крови, инфекционных заболеваний. В апреле 2019 года впервые госпитализирована в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Научно-исследовательский институт ревматологии имени В.А. Насоновой» (ФГБНУ НИИР им В.А. Насоновой). Учитывая наличие рецидивирующей неполной атаки (болевая, рецидивирующая атака короче, чем специфическая), проявляющейся эпизодами лихорадки до 40°С, острой абдоминальной болью (95 мм по ВАШ), повышение уровня лабораторных маркеров воспаления с возрастанием значений (отмечалось повышение сывороточного уровня СРБ до 26 норм), нетипичный для FMF поздний возраст дебюта, отсутствие наследственности и национального фактора (пациентка не принадлежит к народностям, наиболее часто страдающим FMF), отсутствие эффекта от приема колхицина, лейкоцитоза с нейтрофильным сдвигом во время приступов, различные интервалы между приступами (от 1-2 дней до 2 недель), транзиторное повышение в крови уровня прокальцитонина (до 52 норм) позволяло предположить, но не позволяло безапелляционно выставить диагноз FMF.
В соответствии с изложенной выше схемой в течение нескольких дней проводилось динамическое наблюдение за пациенткой и, при остром развитии приступа лихорадки до 39°С, сопровождающегося выраженными болями в животе, рвотой, пациентке незамедлительно подкожно был введен препарат анакинра в дозе 100 мг. В первый час отмечалось снижение интенсивности боли на 50%, снижение температуры до 37,5°С. Через 12 часов боль была купирована полностью, температура снизилась до 36,6°С, сывороточный уровень СРБ снизился с 68 мг/л до 4,2 мг/л. Всего пациентка получила 14 инъекций препарата анакинра в дозе 100 мг/сут подкожно, ежедневно строго каждые 24 часа. На протяжении этого времени болей в животе не отмечалось, температура тела не поднималась выше 37,0°С, уровень СРБ сыворотки колебался от 0,5 мг/л до 4,2 мг/л.
Таким образом, быстрое купирование симптомов (боли в животе, нормализация температуры), стойкое отсутствие обострений при регулярном ежедневном получении анакинры позволило выставить диагноз FMF, который в дальнейшим был подтвержден после получения результатов генетического обследования на средиземноморскую лихорадку (выявлен ген MEFV (Arg202Gin(605>A) - гетерозиготное состояние, с 414А >G, с.495с.>А.).
В период с августа 2019 года постоянно получает анакинру с хорошим клиническим эффектом. За время получения препарата отмечалось развитие двух эпизодов незначительного повышения температуры (до 37,2°С) при отсутствии болей в животе.
Приведенный клинический пример демонстрирует как назначение ингибитора ИЛ-1 анакинры при атипичном течении FMF может быть методом диагностики при положительном ответе на терапию.
Пример №2
9
Пациент М, 45 лет, поступил с жалобами на повышение температуры до 38,7°С, сопровождающееся выраженными болями в области живота и нижней части спины с иррадиацией в нижнюю половину живота, пах, выраженной общей слабостью, тошнотой. При обследовании отмечались повышение уровня лейкоцитов до 12×10/л, СОЭ 60 мм/ч, сывороточного уровня СРБ до 24 мг/л. По данным УЗИ брюшной полости, лабораторных, эндоскопических методов исследования данных за хирургическую, инфекционную патологию, онкологические заболевания выявлено не было. Среди назначаемых ранее препаратов фигурировал колхицин в суточной дозе 2 мг/сут, применение которого не влияло на интенсивность абдоминальной боли.
Был предположен диагноз атипичной FMF, и, учитывая соответствие изложенным выше критериям (температура тела - 38,2°С, абдоминалгия, характеризующаяся высокой интенсивностью боли (боль по ВАШ - 75 мм), сывороточный уровень СРБ - 24 мг/л), пациенту незамедлительно подкожно был введен препарат анакинра в дозе 100 мг. Через 12 часов отмечались лишь незначительные улучшения исследуемых показателей: сывороточный уровень СРБ снизился с 24 мг/л до 20 мг/л, температура тела оставалась повышена до 37,8°С, боль в животе по ВАШ - 50 мм. Диагноз атипичной FMF был отвергнут. В дальнейшем пациент был переведен в хирургический стационар. По данным КТ брюшной полости предположен ретроперитонеальный фиброз, проведено диагностическое оперативное лечение. Интраоперационно: в проекции аорты и нижней полой вены вдоль позвоночного столба от уровня верхней брыжеечной артерии визуализирован плотный опухолевидный тяж шириной до 6 см, распространяющийся до уровня наружных подвздошных сосудов. Гистологическое исследование ретроперитонеальной клетчатки: микроскопическая картина характеризуется диффузным разрастанием плотной волокнистой соединительной ткани, поля фиброза и воспалительной инфильтрации, более выраженные по периферии участка поражения. Инфильтрат представлен лимфоцитами и плазмоцитами с примесью эозинофилов и редких нейтрофилов, встречались сосуды с признаками эндартериита. Имелись очаги формирования фолликулоподобных скоплений. При иммуногистохимическом исследовании в центральной части фолликулов выявлялись скопления В-лимфоцитов, по периферии располагались Т-лимфоциты. Таким образом, по данным интраоперационной биопсии подтвержден диагноз ретроперитонеального фиброза.
Работа проводилась в ФГБНУ НИИР им В.А. Насоновой.