Роль снижения массы тела и приема метформина в восстановлении менструальной функции у женщин с синдромом поликистозных яичников и избыточной массой тела

Роль снижения массы тела и приема метформина в восстановлении менструальной функции у женщин с синдромом поликистозных яичников и избыточной массой тела

П.В. ПОПОВА1, Е.М. РЯЗАНЦЕВА2, д.м.н. И.Е. ЗАЗЕРСКАЯ3, Л.И. ИВАНОВА4, проф. Е.Н. ГРИНЕВА13

The role of body weight reduction and treatment with metformin in the recovery of the menstrual function in women presenting with polycystic ovary syndrome and excessive body weight

P.V. POPOVA, E.M. RYAZANTSEVA, I.E. ZAZERSKAYA, L.I. IVANOVA, E.N. GRINEVA

'Кафедра факультетской терапии с курсом эндокринологии Санкт-Петербургского государственного медицинского университет им. акад. И.П. Павлова; 2Консультативно-диагностический центр с поликлиникой УДПРФ; 3Федеральный центр сердца, крови и эндокринологии им. В.А. Алмазова; 4кафедра рентгенологии Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова, Санкт-Петербург

40 женщин с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ) и избыточной массой тела/ожирением были рандомизирова-ны на 3 группы: 1-я — изменение образа жизни (низкокалорийная диета и регулярные физические нагрузки); 2-я — изменение образа жизни + метформин 850 мг 2 раза в день; 3-я — метформин без изменения образа жизни. Завершили исследование 33 женщины. В 1-й (n=14) и 2-й (n=10) группах произошло одинаковое и достоверное снижение массы тела и индекса HOMA. В 3-й группе (n=9) эти показатели достоверно не изменились. Доля женщин с положительным менструальным ответом на лечение в 1-й и 2-й группах достоверно не различалась — 50 и 60% соответственно (p=0,77). В 3-й группе ни у одной из женщин не получено положительного менструального ответа, что достоверно отличалось от остальных 2 групп (p=0,035). Во 2-й группе отмечено достоверное снижение уровня тестостерона. Сделан вывод, что снижение массы тела, но не применение метформина в дозе 1700 мг/сут способствовало улучшению менструальной функции у женщин с СПКЯ и избыточной массой тела.

Ключевые слова: синдром поликистозных яичников, ожирение, снижение веса, метформин, менструальная функция.

A total of 40 women presenting with polycystic ovary syndrome (PCOS) and excessive body weight/obesity were randomly allocated to 3 groups. The patients in group 1 were advised to change the life style (including consumption of a low-calory diet and regular physical exercises), those making up group 2 had to change the life style and take metformin (850 mg twice daily), the patients of group 3 used metformin without modifying their life style. Thirty three patients completed the study. Those in groups 1 (n=14) and 2 (n=10) experienced a similar significant reduction of both the body weight and the HOMA index. In group 3 (n=9), these characteristics remained virtually unaltered. The fraction of women displaying the positive menstrual response during the treatment was not significantly different in groups 1 and 2 (50 and 60% respectively; p=0.77) whereas none of the patients in group 3 showed the positive menstrual response (the difference between this and the two previous groups was significant; p=0.035). A significant decrease in the testosterone level was documented in the women of group 2. The authors conclude that it was the reduction of the body weight rather than regular intake of metformin at a daily dose of 1700 mg that contributed to the improvement of the menstrual function in women with PCOS and the excessive body weight.

Key words: polycystic ovary syndrome, obesity, body weight reduction, metformin, menstrual function.

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) — распространенное эндокринное заболевание и частая причина нарушения менструального цикла и ановуляторного бесплодия у женщин. Ожирение и гиперинсулинемия играют важную роль в развитии СПКЯ [1—3]. По некоторым данным [4—7], как снижение массы тела, так и использование препаратов, повышающих чувствительность к инсулину, в частности метформина, может способствовать восстановлению нормальных эндокринологических и клинических параметров у женщин с СПКЯ. Однако не все авторы [8] признают собственный вклад метформина в улучшение менструальной функции у женщин с СПКЯ и избыточной массой тела.

Цель исследования — оценить вклад снижения массы тела вследствие изменения образа жизни и приема метформина в улучшение менструально-

го цикла у женщин с СПКЯ и избыточной массой тела/ожирением.

Материал и методы

В исследование включили пациенток с СПКЯ в возрасте 18—40 лет с индексом массы тела (ИМТ) более 25 кг/м2, у которых, согласно Роттердамским критериям (2003), имелись 2 из 3 признаков СПКЯ: хроническая ановуляция, гиперандрогене-мия, ультразвуковая картина поликистозных яичников [9].

При включении в исследование все пациентки подписали информированное согласие. Исследование было одобрено этическим комитетом Санкт-Петербургского государственного университета им. акад. И.П. Павлова.

© Коллектив авторов, 2011

'e-mail: pvpopova@yandex.ru

В период скринингового обследования женщин определяли уровни лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), 17ОН-прогестерона (17-ОНП) на 3—5-й день менструального цикла, тиреотропного гормона (ТТГ), пролактина в крови. Дополнительно выполняли тест с синактеном-депо для женщин с базальным уровнем 17-ОНП более 1,5 нг/мл и пробу с 1 мг декса-метазона при клиническом подозрении на синдром Кушинга. Исходно и спустя 6 мес терапии собирали анамнез, уточняли календарь менструаций, подсчитывали гирсутное число (по шкале Ferriman— Gallwey), определяли уровень эстрадиола, общего тестостерона (Т), глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПС) с подсчетом индекса свободных андрогенов (ИСА) [10], оценивали инсулиноре-зистентность с помощью индекса НОМА [11].

Ежемесячно проводили оценку антропометрических показателей (измерение массы тела, роста, окружности талии и бедер). Для регистрации наличия или отсутствия овуляции в каждом менструальном цикле выполняли ультразвуковое исследование (УЗИ) органов малого таза.

Пациентки были рандомизированы на три группы: 1-я — изменение образа жизни (низкокалорийная диета и регулярные физические нагрузки); 2-я — изменение образа жизни + метформин 850 мг 2 раза в день; 3-я — метформин без изменения образа жизни.

Эффективность лечения в отношении восстановления менструальной функции оценивали через 6 мес. Положительным менструальным ответом считали любое увеличение количества менструальных циклов за 6 мес, появление овуляции и/или наступление беременности.

Статистический анализ проводили с помощью программы SPSS версии 14,0 для Windows. Данные представлены в виде M±SD, где М — среднее значение, SD — стандартное отклонение. Оценку достоверности различий между группами проводили при помощи тестов Крускала—Уоллиса и Манна— Уитни, внутри групп на фоне лечения — при помощи теста Вилкоксона. Критический уровень значимости (p) при проверке статистических гипотез принимали равным 0,05. Точный критерий Фишера использовали для анализа пропорций в группах. С целью вычисления критического значения для выявления прогностической ценности теста использовали ROC-кривые. Для выявления факторов, влияющих на ответ на лечение, строили логистическую пошаговую регрессионную модель.

Результаты

В исследование были включены 40 женщин с СПКЯ, средний возраст которых составил 25±0,7 года, средний ИМТ — 30,9±4,9 кг/м2. Закончили исследование 33 женщины: 14 — в 1-й группе, 10 — во 2-й и 9 — в 3-й. При включении в исследование группы достоверно не различались по основным антропометрическим и биохимическим показателям (табл. 1).

Менструальный ответ получен у 7 (50%) женщин 1-й группы, у 6 (60%) — 2-й группы и ни у одной — из 3-й группы (табл. 2). При этом в 1-й группе у 4 женщин с олигоменореей восстановилась овуляция и у 2 из них наступила беременность. У 1 женщины с регулярным, но ановуляторным циклом, получены восстановление овуляции и беременность, у 2 женщин с олигоменореей — увеличение количе-

Таблица 1. Антропометрические, гормональные и метаболические показатели у женщин с синдромом поликистозных яичников до лечения

Показатель 1-я группа 2-я группа 3-я группа р

Возраст, годы 25,6±5,03 27,3±6,3 27,8±7,17 0,6

Масса тела, кг 89,4±12 84,7±14,1 89,1±15,3 0,5

ИМТ, кг/м2 32,6±4,9 30,9±4,9 31,4±4,1 0,6

ОТ, см 101,6±11,5 96,3±10,1 96,7±12,3 0,5

Гирсутное число, баллы 10,29±3,5 9,4±3,8 10,7±6,1 0,7

ЧМЦ 3,1±2,2 3,1±2 2,6±1,9 0,7

ЛГ, МЕ/мл 7,6±3,8 12,9±9,1 8,2±3,8 0,4

ФСГ, МЕ/мл 5,1±1,7 6,8±2,6 5,7±2,3 0,2

Е2, пмоль/л 249,9±102,3 219,9±126,4 303,2±99,8 0,2

Тестостерон, нмоль/л 3,14±1 2,7±0,9 3,2±0,8 0,2

ГСПС, нмоль/л 25,4±14,8 27,4±19,2 39,9±25,4 0,6

ИСА 16,8±10,1 13,5±6.3 12,9±10,1 0,3

Инсулин, мкМЕ/мл 21,6±17,2 21,9±23,4 13,2±3,8 0,6

Глюкоза, ммоль/л 5,5±0,55 5,5±0,67 5,4±0.43 0,8

НОМА 5,4±4,1 5,5±5,7 3,1±0,9 0,6

Примечание. Здесь и в табл. 3: ИМТ — индекс массы тела; ОТ — окружность талии; ЧМЦ — число менструальных циклов за 6 мес; ЛГ — лютеинизирующий гормон; Е2 — эстрадиол; HOMA — Homeostasis Model Assesment; ИСА — индекс свободных андрогенов; ГСПС — глобулин, связывающий половые стероиды.

Таблица 2. Менструальный ответ в группах лечения женщин с синдромом поликистозных яичников

„ Менструальный ответ

Группа лечения -

1-я («=14) 7 (50%) 7 (50%)*

2-я («=10) 6 (60%) 4 (40%)**

3-я (и=8) 0 8 (

Примечание. По точному критерию Фишерар=0,035: *Р1—3= 0,047; **р2—3= 0,035.

нет

Таблица 3. Изменение антропометрических и биохимических показателей у женщин с синдромом поликистозных яичников через 6 мес на фоне лечения

1-я группа 2-я группа 3-я группа г,**

Показатель р* р* р* р

Масса тела, кг -10,3+7,7 0,001 -9,1+3,8 0,005 -0,3+1,3 0,35 <0,001

ИМТ, кг/м2 -3,7+2,8 0,001 -3,5+1,4 0,005 -0,1+0,5 0,35 <0,001

ОТ, см -8,0+4,6 0,001 -8,6+3,5 0,005 -1,0+2,1 0,28 0,001

ГЧ, баллы -0,2+0,4 0,157 -0,6+0,8 0,063 0,1+0,4 0,32 0,25

ЧМЦ 1,1+1,2 0,07 0,7+1,1 0,068 0,3+0,8 0,1 0,81

Инсулин, мкМЕ/мл -10,3+14,6 0,003 -13,8+19,2 0,005 -2,6+3,9 0,11 0,13

НОМА -2,9+3,6 0,003 -3,5+4,6 0,005 -0,5+0,6 0,12 0,03

Глюкоза, ммоль/л -0,4+0,5 0,036 -0,1+0,7 0,859 -0,1+0,7 0,59 0,09

Тестостерон, нмоль/л -0,4+1,4 0,480 -0,4+0,6 0,046 -0,1+0,7 0,46 0,68

ИСА -5,9+12,3 0,060 -4,7+4,4 0,008 -1,6+5,5 0,35 0,59

ГСПС, нмоль/л 12,0+31,2 0,136 15,4+39,3 0,726 4,3+29,6 0,35 0,83

Примечание. ГЧ — гирсутное число; * для различий показателей на фоне лечения внутри групп; ** для изменений показателей на фоне лечения между тремя группами.

ства менструальных циклов за 6 мес (с 1 до 5 и с 3 до 5). Во 2-й группе у 5 женщин с олигоменореей восстановилась овуляция, у 2 из них наступила беременность, у 1 женщины с исходно регулярным, но ановуляторном циклом, восстановилась овуляция и наступила беременность. Итак, доля женщин у которых получен положительный менструальный ответ на лечение, достоверно не различалась в 1-й и 2-й группах (р=0,77). В 3-й группе ни у одной из женщин не получен положительный менструальный ответ, что достоверно отличалось от остальных двух групп (р=0,035) (см. табл. 2).

Изменения антропометрических показателей на фоне лечения. В 1-й и 2-й группах отмечено достоверное уменьшение массы тела (в среднем на 10,3 и 9,1 кг соответственно), ИМТ (на 3,7 и 3,5 кг/м2) и окружности талии (на 8 и 8,6 см) (табл. 3), однако достоверных различий по этим показателям между группами не было (р=0,535, р=0,535 и р=0,752 соответственно). В 3-й группе изменений эти показатели также не изменились, что достоверно отличалось от 1-й и 2-й групп (р<0,001 (см. табл. 3).

Изменения гормональных и метаболических показателей в группах на фоне лечения. Средний уровень глюкозы в крови натощак на фоне снижения массы тела достоверно снизился в 1-й группе с 5,6 до 5,2 ммоль/л (р=0,036; см. табл. 3). Уровень инсулина натощак и значение индекса НОМА уменьшились у женщин, снизивших массу тела: в 1-й группе — на

10,3 нмоль/л (р=0,003) и на 2,9 (р=0,003) соответственно, а во 2-й группе — на 13,8 нмоль/л (р=0,005) и на 3,5 (р=0,005). Различий по изменению уровня инсулина и индекса НОМА между 1-й и 2-й группами не было (р=0,53 и р=0,58 соответственно). У женщин, получавших лечение метформином и не снизивших массу тела (3-я группа), уровень инсулина и значение индекса НОМА достоверно не изменились (р=0,11 и р=0,12 соответственно). При этом индекс НОМА достоверно снизился в группах 1 и 2 по сравнению с группой 3 (р=0,032 и р=0,011 соответственно).

Во 2-й группе достигнуто достоверное снижение уровня ИСА на 4,7 (р=0,008) за счет снижения уровня тестостерона (на 0,4 нмоль/л; р=0,046). Достоверного изменения уровня ГСПС на фоне лечения не выявлено ни внутри групп, ни между ними (см. табл. 3). Достоверных различий по изменению ИСА и уровня тестостерона между всеми тремя группами также не выявлено (р=0,59 и р=0,68 соответственно). Гирсутное число достоверно не изменилось ни в одной из групп.

Роль снижения массы тела в получении менструального ответа. С помощью множественного логистического регрессионного анализа влияния снижения массы тела, использования метформина, исходного ИМТ, уровня тестостерона, гирсутного числа, возраста и числа менструальных циклов за 6 мес, предшествующих лечению, мы выявили, что

только снижение массы тела достоверно положительно влияло на улучшение менструального цикла (р=0,022, коэффициент регрессии 0,62, отношение шансов 1,9 при 95% доверительном интервале — ДИ от 1,09 до 3,17). Применение метформина не оказывало существенного влияния на менструальный ответ.

Всех женщин, закончивших лечение, мы разделили на две группы: ответивших и не ответивших на терапию. Процент снижения массы тела у женщин с положительным менструальным ответом оказался достоверно выше (14±7,2%), чем у пациенток без такового (4,7±4,1%; p<0,001). Ответившие и не ответившие на лечение женщины также отличались по выраженности снижения индекса НОМА (на 1,4 и 4,3 соответственно; p=0,092).

При помощи ROC-кривых мы показали, что в исследуемой популяции положительный менструальный ответ вероятен при снижении массы тела на 8% и более с чувствительностью 77%, специфичностью 87%, прогностической ценностью положительного результата теста 0,78 (при 95% ДИ от 0,6 до 0,89) и прогностической ценностью отрицательного результата теста 0,77 (при 95% ДИ от 0,53 до 0,92).

Обсуждение

Полученные результаты подтвердили роль снижения массы тела в восстановлении менструальной функции у женщин с СПКЯ и избыточной массой тела/ожирением, что согласуется с данными других авторов [7, 8, 12—14]. В нашей выборке женщин с СПКЯ требовалось снижение массы тела на 8% и более для получения менструального ответа. В нескольких исследованиях по снижению массы тела вследствие изменения образа жизни показано, что фертильность восстанавливается при снижении исходной массы тела на 5% [12, 14]. В работе J. Foreyt и W. Ро8Шп снижение массы тела примерно на 10% было эффективным в восстановлении регулярности менструаций и овуляции [13].

Мы не смогли выявить дополнительной положительной реакции на улучшение менструальной функции от применения метформина в дополнение к снижению массы тела у женщин с избыточной массой тела/ожирением. После уравнивания по исходному ИМТ и возрасту только снижение массы тела за счет изменения образа жизни, но не использование метформина было ассоциировано с досто-

верным улучшением менструального цикла у этих женщин, что согласуется с данными T. Tang и соавт. [8]. У женщин, положительно ответивших на лечение, снижение массы тела и, как следствие, индекса HOMA, было более выраженным, чем у не ответивших на терапию. В то же время снизившие массу тела пациентки, получавшие и не получавшие мет-формин (1-я и 2-я группы), не различались по степени снижения уровня инсулина и индекса HOMA. Таким образом, мы не выявили и достоверного влияния метформина на улучшение чувствительности к инсулину у женщин с избыточной массой тела/ожирением. Возможно, это связано с малым размером выборки или с недостаточностью дозы метформина (850 мг 2 раза в день), хотя, по данным литературы, это наиболее часто используемая доза при СПКЯ. Возможно, женщинам с СПКЯ и ожирением требуются большие дозы метформина для достижения положительного влияния на чувствительность к инсулину и менструальную функцию.

Однако на фоне применения метформина мы выявили достоверное снижение ИСА за счет снижения уровня общего тестостерона без изменения чувствительности к инсулину и уровня ГСПС у женщин, получавших метформин и добившихся снижения массы тела (2-я группа). Снижение уровня тестостерона на фоне терапии метформином отмечают также многие исследователи [5, 8]. Можно предполагать, что метформин может оказывать прямой эффект на стероидогенез в яичниках, не связанный с изменением концентрации инсулина в крови. Это находит подтверждение в нескольких исследованиях in vitro, уточняющих механизм действия метфор-мина [15, 16].

Выводы

1. У женщин с ожирением и СПКЯ снижение массы тела, по крайней мере на 8%, способствовало улучшению менструального цикла, появлению овуляции и наступлению беременности.

2. Метформин в дозе 1700 мг/сут не оказывал дополнительного к снижению массы тела влияния на улучшение менструальной функции у женщин с СПКЯ и ожирением.

3. Применение метформина в дополнение к снижению массы тела у женщин с СПКЯ может способствовать снижению уровня общего тестостерона.

ЛИТЕРАТУРА

1. Dunaif A. Insulin resistance and the polycystic ovary syndrome: mechanism and implications for pathogenesis. Endocrin Reviews 1997;18:6:774—800.

2. Nestler J.E., Jakubowicz D.J. et al. In the polycystic ovary syndrome insulin stimulate human thecal testosterone production via its own

receptor by using inositolglycan mediators as the signal transduction system. J Clin Endocrinol Metab 1998;80:2001-2005. 3. Nestler J.E., Powers L P. et al. A direct effect of hyperinsulinemia on serum sex hormone binding globulin levels in obese women

with the polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1991;72:83-89.

4. Kocak M, Caliskan E, Simsir C. et al. Metformin therapy improves ovulatory rates, cervical scores, and pregnancy rates in clo-miphene citrate-resistant women with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 2002;77:1:101-106.

5. Lord J.M., Flight I.H., Norman R.J. Metformin in polycystic ovary syndrome: systematic review and meta-analysis. BMJ 2003;327;951-956.

6. Nestler J.E., Jakubowicz D.J., Evans W.S. et al. Effects of metformin on spontaneous and clomiphene-induced ovulation in the polycystic ovary syndrome. N Engl J Med 1998;338:1876-1880.

7. Pasquali R., Gambineri A., Biscotti D. et al. Effect of long-term treatment with metformin added to hypocaloric diet on body composition, fat distribution and androgen and insulin levels in abdominally obese women with and without polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:2767-2774.

8. Tang T., Glanville J., Hayden C.J. et al. Combined lifestyle modification and metformin in obese patients with polycystic ovary syndrome. A randomized, placebo-controlled, double-blind multicentre study. Hum Reprod 2006;21:1:80-88.

9. The Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS consensus workshop group. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria

and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome (PCOS). Hum Reprod 2004;19:1:41—47.

10. Morley J.E., Patrick P., Perry H.M.III. Evaluation of assays available to measure free testosterone. Metabolism 2002;5:554—559.

11. Matthews D, Hosker J., Rudenski A. et al. Homeostasis model assessment: insulin resistance and beta-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man. Diabetologia 1985;28:12—19.

12. Crosignani P.G., Colombo M, Vegetti W. et al. Overweight and obese anovulatory patients with polycystic ovaries: Parallel improvements in anthropometric indices, ovarian physiology and fertility rate induced by diet. Hum Reprod 2003;18:9:1928—1932.

13. Foreyt J.P., Poston W.S. Obesity: a never-ending cycle? Int J Fertil Women's Med 1998;43:111—116.

14. Hollmann M, Runnebaum B., Gerhard I. Effect of weight loss on the hormonal profile in obese, infertile women. Hum Reprod 1996;11:9:1884—1891.

15. Attia G.R., Rainey W.E., Carr B.R. Metformin directly inhibits androgen production in human thecal cells. Fertil Steril 2001;76:3:517—524.

16. Mansfield R., Galea R, Brincat M. et al. Metformin has direct effects on human ovarian steroidogenesis. Fertil Steril 2003;79:956— 962.