МИКРОКРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ (5-ФТОР-2-МЕТИЛ-3-ХИНОЛИН-2-ИЛМЕТИЛИНДОЛ-1-ИЛ)УКСУСНАЯ КИСЛОТА

1. Микрокристаллическая форма (5-фтор-2-метил-3-хинолин-2-илметилиндол-1-ил)уксусной кислоты, характеризующаяся тем, что по меньшей мере 90% ее кристаллов имеют диаметр, не превышающий 3 мкм.
2. Микрокристаллическая форма (5-фтор-2-метил-3-хинолин-2-илметилиндол-1-ил)уксусной кислоты, характеризующая тем, что по меньшей мере 90% ее кристаллов имеют диаметр, не превышающий 2 мкм.
3. Способ получения микрокристаллической формы (5-фтор-2-метил-3-хинолин-2-илметилиндол-1-ил)уксусной кислоты по п.1 или 2, включающий
i. обработку кристаллической (5-фтор-2-метил-3-хинолин-2-илметилиндол-1-ил)уксусной кислоты водным раствором слабого основания; и
ii. обработку слабой кислотой; и
iii. сбор осажденной микрокристаллической (5-фтор-2-метил-3-хинолин-2-илметилиндол-1-ил)уксусной кислоты.
4. Способ по п.3, отличающийся тем, что слабое основание представляет собой карбонат натрия, карбонат калия или карбонат аммония.
5. Способ по п.4, отличающийся тем, что слабое основание представляет собой карбонат калия.
6. Способ по любому из пп.3-5, отличающийся тем, что на стадии (i), смесь кристаллического порошка и слабого основания нагревают для достижения частичного растворения (5-фтор-2-метил-3-хинолин-2-илметилиндол-1-ил)уксусной кислоты.
7. Способ по п.6, отличающийся тем, что слабое основание представляет собой карбонат калия, и смесь нагревают до температуры от 50 до 55°С.
8. Способ по любому из пп.3-5 или 7, отличающийся тем, что слабая кислота представляет собой лимонную кислоту, винную кислоту или бензолсульфоновую кислоту.
9. Способ по п.8, отличающийся тем, что слабая кислота представляет собой лимонную кислоту.
10. Способ по любому из пп.3-5, 7 или 9, отличающийся тем, что стадии (i) способа, описанного выше, могут предшествовать одна или более стадий
1
6
а. гидролиз сложного C-C алкильного эфира (5-фтор-2-метил-3-хинолин-2-илметилиндол-1-ил)уксусной кислоты с помощью основания с получением (5-фтор-2-метил-3-хинолин-2-илметилиндол-1-ил)уксусной кислоты; и
б. перекристаллизация (5-фтор-2-метил-3-хинолин-2-илметилиндол-1-ил)уксусной кислоты из полярного органического растворителя.
11. Способ по п.10, отличающийся тем, что на стадии (а) основание представляет собой гидроксид щелочного металла, такой как гидроксид лития, натрия или калия в смеси воды и органического растворителя, такого как тетрагидрофуран (ТГФ).
12. Способ по п.11, отличающийся тем, что полярный органический растворитель на стадии (б) представляет собой диметилсульфоксид, N-метилпирролидин и диметилформамид, любой из которых может произвольно быть смешан с водой.
13. Микрокристаллическая форма (5-фтор-2-метил-3-хинолин-2-илметилиндол-1-ил)уксусной кислоты по п.1 или 2 для применения в медицине.
14. Микрокристаллическая форма (5-фтор-2-метил-3-хинолин-2-илметилиндол-1-ил)уксусной кислоты по п.1 или 2, для применения при лечении или профилактике аллергической астмы, постоянного аллергического ринита, сезонного аллергического ринита, атопического дерматита, контактной гиперчувствительности (включая контактный дерматит), конъюнктивита, особенно, аллергического конъюнктивита, эозинофильного бронхита, пищевых аллергий, эозинофильного гастроэнтерита, воспалительной болезни кишечника, неспецифического язвенного колита и болезни Крона, мастоцитоза, а также других болезней, связанных с простагландином D2, например, аутоиммунных болезней, таких как гипер-lgE синдром и системной красной волчанки, псориаза, угрей, рассеянного склероза, отторжения аллотрансплантата, реперфузионного повреждения, хронического обструктивного заболевания легких, так же как, в некоторых случаях, ревматоидного артрита, псориатического артрита и остеоартрита, и нейродегенеративных болезней, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, инсульт и боковой амиотрофический склероз.
15. Применение микрокристаллической формы (5-фтор-2-метил-3-хинолин-2-илметилиндол-1-ил)уксусной кислоты по п.1 или 2, для получения средства для лечения или профилактики аллергической астмы, постоянного аллергического ринита, сезонного аллергического ринита, атопического дерматита, контактной гиперчувствительности (включая контактный дерматит), конъюнктивита, особенно, аллергического конъюнктивита, эозинофильного бронхита, пищевых аллергий, эозинофильного гастроэнтерита, воспалительной болезни кишечника, неспецифического язвенного колита и болезни Крона, мастоцитоза, а также других болезней, связанных с простагландином D2, например, аутоиммунных болезней, таких как гипер-lgE синдром и системной красной волчанки, псориаза, угрей, рассеянного склероза, отторжения аллотрансплантата, реперфузионного повреждения, хронического обструктивного заболевания легких, так же как, в некоторых случаях, ревматоидного артрита, псориатического артрита и остеоартрита, и нейродегенеративных болезней, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, инсульт и боковой амиотрофический склероз.
16. Фармацевтический состав, включающий микрокристаллическую форму (5-фтор-2-метил-3-хинолин-2-илметилиндол-1-ил)уксусной кислоты по п.1 или 2 вместе с фармацевтически инертным наполнителем или носителем.
17. Фармацевтический состав по п.16, отличающийся тем, что приготовлен для перорального, назального, бронхиального или местного введения.
18. Фармацевтический состав по п.16 или 17, отличающийся тем, что включает одно или более дополнительных активных средств, полезных для лечения болезней и состояний, связанных с простагландином D2 в рецепторе CRTH2.
19. Фармацевтический состав по п.18, отличающийся тем, что дополнительные активные средства выбраны из
агонистов β2, таких как салметерол;
кортикостероидов, таких как флутиказон;
антигистаминов, таких как лоратадин;
антагонистов лейкотриена, таких как монтелукаст;
анти-lgE средств, таких как омализумаб;
антиинфекционных средств, таких как фузидовая кислота (особенно для лечения атопического дерматита);
фунгицидов, таких как клотримазол (в частности для лечения атопического дерматита);
иммунодепрессантов, таких как такролимус и, особенно, пимекролимус в случае воспалительного кожного заболевания;
других антагонистов простагландина D2, действующего на другие рецепторы, таких как антагонисты рецепторов простагландина (DP);
ингибиторов фосфодиэстеразы IV, таких как цилониласт;
препаратов, модулирующих производство цитокина, таких как ингибиторы ТАСЕ (tumor necrosis factor-alpha-converting enzyme), фермента, преобразующего TNFα (фактор некроза опухолей α);
препаратов, модулирующих активность Th2 цитокинов IL-4 и Е-5, таких как блокирующие моноклональные антитела и растворимые рецепторы;
агонистов PPAR-γ(пероксисом пролифератор-активирующие рецепторы, гамма), таких как росиглитазон;
ингибиторов 5-липооксигеназы, таких как зилеутон.
20. Способ получения фармацевтического состава по любому из пп.16-19, отличающийся тем, что включает введение соединения по п.1 или 2, в соединение или смесь с фармацевтически или ветеринарно приемлемым носителем или основой.
21. Продукт, включающий микрокристаллическую (5-фтор-2-метил-3-хинолин-2-илметилиндол-1-ил)уксусную кислоту по п.1 или 2 и одно или больше средств, перечисленных в п.19, в виде комбинированного состава для одновременного, раздельного или последовательного применения при лечении болезни или состояния, связанного с действием простагландина D2 в рецепторе CRTH2.
22. Применение по п.15, отличающееся тем, что средство также включает дополнительное активное соединение, применимое для лечения болезней и состояний, связанных с простагландином D2 в рецепторе CRTH2 и/или рецепторе DP.
23. Применение по п.22, отличающееся тем, что дополнительное активное соединение представляет собой одно из средств, перечисленных в п.19.