Антифосфолипидный синдром: особенности течения у беременных и принципы лечения

УДК 618.3

АНТИФОСФОЛИПИДНЫЙ СИНДРОМ: ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ У БЕРЕМЕННЫХ И ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ

Е.А.Трофимов

ANTIPHOSPHOLIPID SYNDROME: SPECIFICS OF DEVELOPMENT AND TREATMENT IN PREGNANCY

E.A.Trofimov

Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И.Мечникова, Санкт-Петербург,

bukatsel_anna@mail. ru

Представлен обзор данных о беременности при некоторых ревматических заболеваниях с акцентом на антифосфолипидный синдром (АФС). Проанализированы факторы, влияющие на исход беременности, развитие неонатальной патологии, оценены риски возможных осложнений ревматических заболеваний у данной категории пациентов. Особое внимание уделено вопросам планирования и подготовки к беременности. Тактика ведения беременных с АФС, режим дозирования во многом зависят от предшествующего анамнеза (наличия/отсутствия неплацентарных тромбозов, количества спонтанных абортов, предшествующей терапии). В связи с этим в статье определены клинические группы с различными видами терапии. Следует отметить, что некоторые обсуждаемые средства медикаментозного лечения не являются одобренными национальными регулирующими органами (Росздравнадзор, FDA и др.), и, как правило, в реальной клинической практике назначаются по показаниям, не предусмотренным инструкцией («off label»). Ключевые слова: антифосфолипидный синдром, беременность, профилактика обострений

This paper presents the review of data on pregnancy complicated with some rheumatic diseases with a focus on antiphospholipid syndrome (APS). We analyzed the factors influencing the pregnancy outcomes and development of neonatal pathologies, and we also assessed the risk of developing some potential complications of rheumatic diseases in this category of patients. Special attention is paid to the matters of planning a pregnancy. Clinical management of pregnant women with APS and the dosage regimen largely depends on the past medical history (presence/absence of non-placental thrombosis, number of natural abortions, precede treatment). In that context, the patients were divided into clinical groups which underwent various types of therapy. It should be noted that some types of drugs under discussion are not approved by national regulatory agencies (Roszdravnadzor, FDA, etc.) and commonly prescribed off-label in real-life clinical practice. Keywords: antiphospholipid syndrome, pregnancy, prevention of acute conditions

Введение

Беременность существенным образом влияет на иммунную систему матери: депрессия клеточного звена иммунитета, повышенная секреция иммуноглобулинов, снижение функции лимфоцитов благодаря экспрессии особых белков PSP (pregnancy-specific proteins). Все эти преобразования направлены на выживание плода. Процессы изменения цитокинового профиля Т-хелперов 2 типа являются доминирующими в поддержании «иммунотолерантности» при беременности и могут иметь последствия для различных аутоиммунных заболеваний. Существует ряд феноменов, с помощью которых можно увидеть влияние ревматической патологии на беременность и наоборот. Процессы эти носят разнонаправленный характер: с одной стороны, может произойти как дебют системного аутоиммунного заболевания (САЗ), так и обострение существующей патологии (например, вспышка люпус-нефрита), с другой стороны, описаны многочисленные случаи ремиссии ревматоидного артрита, индуцированной беременностью. Кроме того, процессы аутоиммунизации с формированием ан-тифосфолипидных антител могут привести к повышению риска выкидыша, гибели плода и преэклам-

псии. Трансплацентарный транспорт патологических макромолекул, особенно анти-RoVLa или SS-A, SS-B антител, напрямую влияет на плод и повышает вероятность развития неонатальной волчанки. Наконец, высокая иммуновоспалительная активность, поражение внутренних органов в рамках САЗ могут оказать существенное влияние на показатели материнской и фетальной смертности.

Беременность вызывает множество физиологических изменений в организме матери помимо дисфункции иммунной системы. Так, отмечается значительное увеличение объема циркулирующей крови (до 40-45%), что может усугубить течение заболеваний почек или сердечнососудистой системы. Скорость клубочковой фильтрации увеличивается примерно на 50% при нормальном течении беременности, поэтому у пациентки с предшествующей протеи-нурией почти наверняка будет отмечаться некоторое увеличение количества белка в моче. В результате изменений коагуляционного звена гемостаза, активности тромбоцитов, фибринолиза, венозного стаза, компрессии сосудов беременной маткой, вынужденного постельного режима повышается вероятность тромботических осложнений. Отмечаются отек и кровоточивость десен, желудочно-пищеводный реф-

люкс, значительные потери костной массы из-за беременности, лактации, а также возможного применения глюкокортикостероидов. Таким образом, даже нормальная беременность может усугубить течение САЗ.

Физиологические или патологические изменения, в том числе вызванная беременностью гипертен-зия, могут также имитировать активность САЗ, что представляет собой определенные трудности при проведении дифференциального диагноза. Например, покраснение или гиперпигментация лица может имитировать центробежную скуловую сыпь по типу «бабочки». Ладонная эритема у беременных может выглядеть как кожный васкулит. Физиологический лейкоцитоз, анемия и низкий уровень тромбоцитов вследствие гемодилюции, распространенной у беременных, могут быть восприняты как гематологические проявления САЗ. С другой стороны, повышение уровня фибриногена, анемия, ускорение скорости оседания эритроцитов при беременности не могут быть объективным маркером активности системного аутоиммунного заболевания. Многие женщины предъявляют жалобы на артралгии, боли в мышцах и костях, особенно во время первой беременности. Важно отметить, что артериальная гипертензия, про-теинурия, почечная недостаточность и отеки, связанные с гестозом, могут имитировать различные заболевания или их обострение, включая волчаночный нефрит, острую склеродермическую нефропатию, рецидив васкулита, первичного гломерулонефрита. HELLP-синдром — вариант преэклампсии, характеризующийся низким количеством тромбоцитов, повышенным уровнем печеночных ферментов, гемолизом, болью в животе, нередко принимается за системные проявления СКВ или обострение системного васкулита. Наконец, эклампсия, которая включает в себя судорожный синдром или нарушение мозгового кровообращения, может явиться основанием к подозрению у беременных нейролюпуса или нейроваску-лита.

Антифосфолипидный синдром

В начале 50-х гг. антифосфолипидный синдром (АФС) был описан как вариант системной красной волчанки или волчаночноподобного синдрома. Однако очень скоро было установлено, что связь между гиперпродукцией антифосфолипидных антител и тромботическими нарушениями наблюдается в отсутствие достоверных клинических и серологических признаков СКВ или какого-либо другого ведущего заболевания. Для определения этой новой нозологической формы был предложен термин «первичный антифосфолипидный синдром».

Разработка методов радиоиммунологического (1983) и иммуноферментного анализа для определения антител к кардиолипину способствовала расширению исследований, касающихся роли антифосфо-липидных антител при заболеваниях человека. Оказалось, что эти антитела являются серологическим маркером своеобразного симптомокомплекса, включающего венозные и/или артериальные тромбозы, различные формы акушерской патологии (в первую оче-

редь привычное невынашивание беременности), тромбоцитопению, а также другие разнообразные неврологические, кожные, сердечно-сосудистые, гематологические нарушения. В 1986 г. Г.Хьюз и соавт. предложили обозначать этот симптомокомплекс как АФС. В 1994 г. на VI международном симпозиуме, посвященному изучению антифофсфолипидных антител, было предложено называть АФС синдромом Хьюза, по имени английского ревматолога, впервые описавшего его и внесшего наибольший вклад в разработку этой проблемы.

В 2006 г. в Сиднее произошел последний пересмотр критериев этого заболевания. Несколько изменена была трактовка клинических проявлений и в лабораторные критерии добавлены антитела к бета-2 гликопротеину I (см. табл.). На основе австралийских критериев в настоящее время строится практическая диагностика АФС [1].

Клинический спектр проявлений, которые связывают с АФС, достаточно широк: мигрень, артри-ты/артралгии, легочная гипертензия, livedo reticularis, язвы ног и др. Хотя большинство их них не были включены в итоговые критерии диагностики АФС от 2006 г., место этих феноменов активно обсуждается в литературе.

Потеря беременности является частым осложнением АФС в акушерской практике, кроме того, обращает на себя тот факт, что преэклампсия и эклампсия часто встречаются при сочетании АФС и СКВ. HELLP-синдром в сочетании с циркуляцией АКЛА протекает тяжелее и часто встречается во втором, а не в третьем триместре. Риск развития инфаркта печени у пациентов с HELLP-синдромом, ассоциированным с АКЛА, увеличивается в 30 раз по сравнению с се-ронегативным вариантом HELLP-синдрома [2]. Кроме того, при АФС часто развиваются другие множественные тромботические осложнения, которые требуют более агрессивного лечения, в отличие от традиционного течения HELLP-синдрома. Сама по себе беременность является фактором риска развития гиперкоагуляции и при появлении АФС вероятность тромбозов у матери существенно увеличивается. В редких случаях во время беременности может формироваться катастрофический АФС: в проанализированных работах было выявлено около 15 случаев, характерной особенностью явился тот факт, что почти половина пациентов до этого имела в анамнезе ла-тентнопротекающий АФС [3]. Пациенты могут иметь и другие гематологические осложнения АФС, такие как выраженная тромбоцитопения во втором и третьем триместрах беременности.

Наиболее распространенными нежелательными явлениями, связанными с АФС у беременных, являются преждевременные роды и задержка внутриутробного развития. Преждевременные роды наиболее часто встречается у пациентов, у которых есть сочетание АФС и СКВ, а заболеваемость колеблется от 10% до 40%. В одном исследовании авторы попытались определить причины неблагоприятных неонатальных исходов (преждевременные роды, задержка внутриутробного развития, низкая оценка по шкале Апгар). Такими факторами явились присутствие волчаночного анти-

Дополненные критерии антифосфолипидного синдрома

Антифосфолипидный синдром (АФС) может быть диагностирован, если у больного подтвержден один клинический и один лабораторный критерий заболевания1:

Клинические критерии Описание и комментарии

1. Сосудистый тромбоз2 Один или несколько эпизодов3 артериального, венозного или тромбоза мелких сосудов4 в любых ткани или органе. Тромбоз должен быть подтвержден КТ/МРТ, доплеровским исследованием или морфологически. При морфологическом исследовании тромбоз не должен сочетаться с воспалительными изменениями стенки сосуда

2. Невынашивание беременности: а) Одна или более смерть плода от 10 и более недель беременности, подтвержденная нормальной морфологией плода при ультразвуковом исследовании или морфологически; либо

Ь) Одни или более преждевременные роды морфологически нормального новорожденного на сроке от 34 недель беременности в результате тяжелой пре-эклампсии, эклампсии или плацентарной недостаточности5; либо

с) три или более необъяснимых спонтанных аборта на сроке до 10 недель беременности, при исключении анатомических, гормональных и генетических причин невынашивания.

Лабораторные критерии6

1. Волчаночный антикоагулянт (ВАК): Положительный лабораторный тест на ВАК, обнаруженный два или более раз, с промежутком между исследованиями не менее 12 недель, с помощью комплекса из скринингового, подтверждающего и корректирующего коагулогических тестов в соответствии с требованиями Международного общества изучения тромбозов и гемостаза

2. Антикардиолипиновые антитела (АКЛА) Обнаружение АКЛА классов IgG и/или IgM в сыворотке или плазме в среднем или высоком титре (т.е. >40 GPL или MPL, или более 99-го перцентиля здоровой популяции), повторно обнаруженные через не менее чем 12 недель, выявленные с помощью стандартизованной ИФА-тест системы

3. Антитела к бета-2 гликопротеину (АБ2ГП) Обнаружение классов IgG и/или IgM в сыворотке или плазме в титре более 99-го перцентиля здоровой популяции, выявленные с помощью стандартизованной ИФА-тест системы

Примечания экспертов к тексту критериев: Необходимо избегать установки диагноза АФС, если менее 12 недель или более 5 лет разделяют положительные лабораторные результаты и клинические проявления.

присутствующие врожденные или приобретенные факторы риска тромбоза не являются причиной исключения АФС у больного. Однако рекомендуется выделять отдельные группы пациентов в зависимости от (а) отсутствия и (Ь) наличия дополнительных факторов риска тромбоза. Такими факторами риска являются возраст (>55 у мужчин, >65 у женщин), наличие любых установленных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний (гипертензии, диабета, повышенного холестерина ЛНП или низкий холестерин ЛВП, курения, наследственности, указывающей на раннее начало сердечно-сосудистых заболеваний в семье, индекса массы тела более £30 kg т2, микроальбуминурии, снижения СКФ, врожденных тромбофилий, приема пероральных контрацептивов, нефритического синдрома, опухоли, иммобилизации и хирургии.

3Эпизод тромбоза в прошлом может рассматриваться как положительный критерий если он был объективно подтвержден клинически 4Тромбоз поверхностных вен не включен в клинические критерии.

'Общепринятые признаки плацентарной недостаточности включают: 1) отрицательные признаки жизнедеятельности плода, 2) плохие формы кривой допплерограммы сосудов, указывающие на признаки гипоксемии плода, 3) олигогидрамнион с индексом амниотической жидкости менее 5 см, 4) постнатальный вес плода менее 10 перцентиля срока гестации.

6Эксперты рекомендуют отдельно классифицировать больных АФС на следующие категории: 1) присутствует более 1 лабораторного критерия в любой комбинации, 2а) изолированный волчаночный антикоагулянт, 2Ь) только антитела к кардиолипину, 2с) только антитела к бета 2 гликопротеину.

коагулянта, АКЛА, АБ2ГП антител, наличие в анамнезе сосудистых тромбозов перед беременностью. При отсутствии этих факторов (даже при наличии предшествующего отягощенного акушерского анамнеза) отмечался более благоприятный неонатальный исход [4].

В редких случаях у плода или у новорожденных формируются тромбозы вследствие трансплацентарного транспорта антифосфолипидных антител. В таких случаях речь может идти о наличии неонатального

АФС [5]. Риск тромбозов в данной группе пациентов уменьшается вместе со снижением концентрации «материнских» антифосфолипидных антител, однако в дальнейшем отмечается затруднение обучаемости, снижение памяти и других когнитивных функций. В настоящее время существуют регистры (European registry to babies born to mothers with antiphospholipid syndromе) по наблюдению за отдаленными нейропси-хическими последствиями неонатального АФС [6].

Волчаночный антикоагулянт, по-видимому, является наиболее важным фактором риска для неблагоприятного исхода беременности, в том числе потери беременности. На данный момент способы определения концентрации ВАК являются нестандар-тизоваными в отличие от тестов, связанных с определением антикардиолипинов и Р2гликопротеина I. В настоящее время завершается многоцентровое проспективное наблюдательное исследование PROMISSE, основной целью которого является наблюдение за АФС-позитивными и СКВ-ассоциированными беременными женщинами. Недавний анализ промежуточных данных установил, что только уровень ВАК является единственным лабораторным маркером АФС, связанным с такими неблагоприятными исходами беременности, как интранатальная гибель плода, задержка внутриутробного развития и преждевременные роды [7]. С другой стороны, появляются данные о том, что только совокупность ВАК, антител к анти-кардиолипинам и Р2гликопротеину I у конкретного пациента является предиктором интранатальной гибели плода [8]. Эта информация несколько обнадеживает тех пациентов, которые имеют низкий или умеренный титр АКЛА, АБ2ГП. Для своевременной оценки риска тромбозов у пациенток с АФС необходимо проводить тщательный скрининг на наличие маркеров наследственной тромбофилии (гены фибри-нолиза: PAI-I, PLAT; гены тромбоцитарных рецепторов: ITGA2, ITGB3, Gplba; гены системы свертывания крови: Fl, F2, F5, F7), наличия гипергомоцистеи-немии [8-10]. В последнее время появляются данные о взаимосвязи изменения уровня комплемента в сыворотке во время беременности и неблагоприятных исходов. Интерпретация этого феномена представляется весьма затруднительной: при экслампсии и первичном АФС возможно повышение тира, а при СКВ и вторичном АФС — гипокомплементемия. Комплемент является важным прогностическим фактором неблагоприятного исхода беременности и смертности в мышиной модели АФС [11], и представляется вероятным, что активация системы комплемента играет такую же негативную роль и в человеческой популяции.

Рекомендации по ведению беременных женщин с АФС

Своевременное становление лечения акушерского АФС относится к 1980-1985 гг., когда пациенты с наличием АКЛА, ВАК и акушерскими неудачами стали получать глюкокортикостероиды (преднизо-лон) и аспирин в небольших дозах. Более того, дозу ГКС постепенно увеличивали вплоть до достижения ВАК или другими маркерами АФС приемлемых уровней. В 1990-х гг. исследования показали, что низкие дозы гепарина в сочетании с малыми дозами аспирина оказались столь же эффективными, как ГКС, но с гораздо меньшим количеством побочных эффектов. На сегодняшний момент комбинация антитром-боцитарных препаратов и прямых антикоагулянтов является стандартной: дозировка низкомолекулярного гепарина обычно 40 мг эноксапарина ежедневно, некоторые специалисты используют 30 мг два раза в

день, доза для нефракционированного гепарина обычно 5000 ед два раза в день [12].

Исследования показывают, что сочетание низких доз гепарина и низких доз аспирина более эффективно, чем монотерапия аспирином [13], с успешностью около 75% против 40%. Не получено принципиальных отличий между малыми и высокими дозами антикоагулянтов, а также между применением неф-ракционированного и низкомолекулярного гепарина [14,15]. Такой вид терапии относится к первой линии и является наиболее эффективным в плане профилактики потери беременности на ранних сроках [16].

Терапия второй линии включает в себя применение внутривенного человеческого иммуноглобулина (ВВИГ). Некоторые эксперты на этом этапе рекомендуют увеличение гепарина до общетерапевтических доз. В единственном контролируемом исследовании с использованием ВВИГ не было получено достоверного улучшения исходов беременности. Однако существует значительное количество неконтролируемых исследований, опубликованных клинических случаев с блестящим эффектом при комбинированном применении ВВИГЧ, низких доз аспирина и низкомолекулярных гепаринов (НМГ). При дальнейшем повышении уровня АКЛА, ВАК с успехом может применяться плазмаферез. Наиболее перспективными методами лечения АФС в будущем являются ингибирование комплемента [11], а также применение средств генно-инженерной биологической терапии [17].

Лечение средними/высокими дозами глюко-кортикостеродов в настоящее время практически не применяется из-за отсутствия доказательств их эффективности и негативного воздействия на организм как матери, так и плода. Применение ГКС оправдано, только если АФС развивается на фоне какого-то заболевания (системной красной волчанки, болезни Шегрена и др.). Использование ГКС в этих случаях направлено на лечение не АФС, а основного заболевания.

В послеродовом периоде антикоагулянтная терапия должна быть продолжена на срок от 6 до 8 недель даже у пациентов без тромбозов в анамнезе.

Тактика ведения беременных с АФС, режим дозирования во многом зависят от предшествующего анамнеза (наличия/отсутствия неплацентарных тромбозов, количества спонтанных абортов, предшествующей терапии). В связи с этим можно выделить следующие подгруппы:

1. Пациентки только с серологическими маркерами АФС (без предшествующей беременности, с одним эпизодом необъяснимого спонтанного аборта до 10 недель гестации), без тромбозов в анамнезе.

Тактика ведения этой категории женщин заключается в применении малых доз ацетилсалициловой кислоты, которая назначается на весь период беременности и в течение 6 мес. после родоразрешения.

При наличии у беременных высокопозитивных АКЛА (более 65 ЕД GPL) целесообразно назначение НМГ. Риск развития тромботических осложнений высок не только во время беременности, но и в послеродовом периоде (в течение 6 мес. после родов).

При родоразрешении естественным путем целесообразно возобновление лечения НМГ в послеродовом периоде. В случае проведения кесарева сечения введение низкомолекулярных гепаринов отменяется за 23 дня и возобновляется в послеродовом периоде с последующим переходом на прием непрямых антикоагулянтов.

2. Пациентки с АФС без неплацентарных тромбозов в анамнезе и женщины с серологическими маркерами АФС и двумя или более необъяснимыми спонтанными абортами (до 10 недель гестации) в анамнезе.

Тактика ведения данной категории беременных заключается в сочетанном применении малых доз ацетилсалициловой кислоты (50-150 мг/сут) с момента зачатия до родоразрешения и нефракционирован-ного гепарина (эноксапарина и др.) или нефракцио-нированного гепарина (5000-10000 ЕД каждые 12 часов) с момента документированной беременности и до родов. Через 12 часов после родов необходимо возобновить лечение низкомолекулярными гепари-нами, нефракционированным гепарином (или варфа-рином).

Длительная терапия гепарином у беременных женщин может приводить к развитию остеопороза. Вследствие этого все беременные, получающие гепа-ринотерапию, обязательно должны принимать препараты кальция (1500 мг/сут) и витамина D3 (не менее 1000 МЕ/сут).

3. Пациентки с АФС и неплацентарными тромбозами в анамнезе (получавшие варфарин до беременности).

Необходимо до 6 недель беременности отменить варфарин. В последующем беременная принимает ацетилсалициловую кислоту в низких дозах в сочетании с нефракционированными гепаринами.

4. При неэффективности стандартной терапии в период следующей беременности применяют иммуноглобулин в/в 0,4 г/кг в течение 5 суток каждый месяц беременности.

1. Miyakis S., Lockshin M.D., Atsumi T. et al. International consensus statement on an update of the classification criteria for define antiphospholipid syndrome (APS). Journal of Thrombosis and Haemostasis, 2006, vol. 4, no. 2, pp. 295306.

2. Tsirigotis P., Mantzios G., Pappa V. et al. Antiphospholipid syndrome: a predisposing factor for early onset HELLP syndrome. Rheumatology International, 2007, vol. 28, no. 2, pp. 171-174.

3. Gomez-Puerta J., Cervera R., Espinosa G. et al. Catastrophic antiphospholipid syndrome during pregnancy and puer-

perium: maternal and fetal characteristics of 15 cases. Annals of the Rheumatic Diseases, 2007, vol. 66, no. 6, pp. 740-746.

4. Ruffatti A., Calligaro A., Hoxha A. et al. Laboratory and clinical features of pregnant women with antiphospholipid syndrome and neonatal outcome. Arthritis Care & Research, 2010, vol. 62, no. 3, pp. 302-307.

5. Boffa M.C., Lachassinne E. Infant perinatal thrombosis and antiphospholipid antibody: a review. Lupus, 2007, vol. 16, no. 8, pp. 634-641.

6. Mekinian A., Lachassinne E., Nicaise-Roland P. et al. European registry to babies born to mothers with antiphospholipid syndrome. Annals of the Rheumatic Diseases, 2013, vol. 72, no. 2, pp. 217-222.

7. Lockshin M.D., Kim M., Laskin C.A. et al. Prediction of adverse pregnancy outcome by the presence of lupus anticoagulant, but not anticardiolipin antibody, in patients with an-tiphospholipid antibody. Arthritis & Rheumatology, 2012, vol. 64, no. 7, pp. 2311-2318.

8. Ruffatti A., Tonello M., Del Ross T. et al. Antibody profile and clinical course in primary antiphospholipid syndrome with pregnancy morbidity. Thrombosis and Haemostasis, 2006, vol. 96, no. 3, pp. 337-341.

9. Danowski A., de Azevedo M.N., de Souza Papi J.A. et al. Determinants of risk for venous and arterial thrombosis in primary antiphospholipid syndrome and antiphospholipid syndrome with systemic lupus erythematosus. Journal of Rheumatology, 2009, vol. 36, no. 6, pp. 1195-1199.

10. Gris J.C., Perneger T.V., Quere I. et al. Antiphosphol-ipid/antiprotein antibodies, hemostasis-related autoantibodies, and plasma homocysteine as risk factors for a first early pregnancy loss: a matched case-control study. Blood, 2003, vol. 102, pp. 3504-3513.

11. Salmon J.E., Girardi G., Holers N.M. Activation of complement mediates antiphospholipid antibody-induced pregnancy loss. Lupus, 2003, vol. 12, no. 7, pp. 535-538.

12. Cowchock F.S., Reece E.A., Balaban D. et al. Repeated fetal losses associated with antiphospholipid antibody: a collaborative randomized trial comparing prednisone with low-dose heparin treatment. American Journal of Obstetrics and Gynecology, 1992, vol. 166, no. 5, pp. 1318-1323.

13. Rai R., Cohen H., Dave M. et al. Randomized controlled trial of aspirin and aspirin plus heparin in pregnant women with recurrent miscarriage associated with phospholipid antibody (or antiphospholipid antibody). British Medical Journal, 1997, vol. 314, pp. 253-256.

14. Kutteh W.H. Antiphospholipid antibody-associated recurrent pregnancy loss: treatment with heparin and low-dose aspirin is superior to low-dose aspirin alone. American Journal of Obstetrics and Gynecology, 1996, vol. 174, no. 5, pp. 15841589.

15. Ziakas P.D., Pavlou M., Voulgarelis M. Heparin treatment in antiphospholipid syndrome with recurrent pregnancy loss: a systematic review and meta-analysis. Obstetrics & Gynecol-ogy, 2010, vol. 115, no. 6, pp. 1256-1261.

16. Mak A., Cheung M.W., Cheak A.A. et al. Combination of heparin and aspirin is superior to aspirin alone in enhancing live births in patients with recurrent pregnancy loss and positive anti-phospholipid antibodies: a meta-analysis of randomized controlled trials and meta-regression. Rheumatology, 2010, vol. 49, no. 2, pp. 281-288.

17. Fishman P., Falach-Vaknine E., Zigelman R. et al. Prevention of fetal loss in experimental anti-phospholipid syndrome by in vitro administration of recombinant Interleukin-3. Journal of Clinical Investigation, 1993, vol. 91, no. 4, pp. 1834-1837.