7',9'-ДИМЕТИЛ-3'-АРИЛ-1'-СПИРО[ИНДЕН-2,2'-ПИРИДО[3',2':4,5]ТИЕНО]3,2-D]ПИРИМИДИН]-1,3,4'(3'H)ТРИОНЫ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ АНТИДОТОВ 2,4-Д НА ПОДСОЛНЕЧНИКЕ
7',9'-DIMETHYL-3'-ARYL-1'-SPIRO[INDENE-2,2'-PYRIDO[3',2':4,5]THIENO]3,2-D]PYRIMIDINE]-1,3,4'(3'H)TRIONS, METHOD FOR SYNTHESIS AND APPLICATION THEREOF AS ANTIDOTES TO 2,4-D ON SUNFLOWER

Изобретения относится к получению синтетических, биологически активных веществ из ряда гетероциклических соединений, и их использованию в сельском хозяйстве для защиты растений подсолнечника от фитотоксического действия гербицида - 2,4-дихлорорфеноксиуксусной кислоты.
Как известно, подсолнечник является чрезвычайно чувствительной культурой к гормональным гербицидам группы 2,4-Д и, в случаях непреднамеренного попадания гербицида на его посевы, потери могут составлять, в зависимости от дозы, до 100% [Чкаников, Д.И., Соколов, М.С. Гербицидное действие 2,4-Д и других галоидфеноксикислот. М.: Наука, 1973].
Несмотря на интенсивные исследования по изысканию новых антидотов для защита вегетирующих растений подсолнечника от повреждающего действия, 2,4-Д остается актуальной и нерешенной [Стрелков В.Д., Дядюченко Л.В., Дмитриев И.Г. Синтез новых гербицидных антидотов для подсолнечника. Краснодар: Просвещение - Юг, 2014, с. 79].
Известны 2-R-3-амино-4,6-диметил-5-Х-тиено[2,3-b]пиридины строения:
которые применяют в качестве эффективного антидота гербицидов гормонально типа действия [патент РФ №2232762, МПК C07D 495/02 (2000.01), C07D 213/82 (2000.01), A01N 43/90 (2000.01), A01N 43/40 (2000.01), A01N 25/32 (2000.01) / Е.А. Кайгородова, В.К. Василии, В.А. Тыморин, Н.И. Ненько, Г.Д. Крапивин, Л.В. Дядюченко, Л.И. Исакова, В.Д. Стрелков. Тиоалкилпиридины и тиено[2,3-b]пиридины - антидоты гербицидов гормонального действия 2,4-дихлорфеноксиуксусной кислоты, БИ №20, 2004]. Это соединение испытано только в лабораторных условиях на проростках подсолнечника, при этом совершенно не очевидно, что высокая биологическая активность сохранится при испытании его в полевых условиях. Очень часто соединения сложной химической структуры не выдерживают действия солнечного УФ-облучения и теряют активность.
Наиболее близким аналогом по структуре и свойствам к заявляемым соединениям является 3-амино-N-(2'-йодфенил)карбоксамидо]-4,6-диметилтиено[2,3-b]пиридин формулы
[патент РФ №2276845, МПК A01N 43/90 (2006.01), C07D 495/04 (2006.01), А01Р 21/00 (2006.01). Применение 3-амино-N-(2'-йодфенил)карбоксамидо]-4,6-диметилтиено[2,3-b]пиридина в качестве стимулятора прорастания семян. - №2005104358; заявл. 17.02.2005; опубл. 27.05.2006]. Однако это соединение обладает невысокой антидотной активностью.
3-амино-N-(2'-йодфенил)карбоксамидо]-4,6-диметилтиено[2,3-b]пиридин и аналогичные соединения получают известным двустадийным методом -взаимодействием соответствующих 3 -циано-4,6-диметилпиридин-2(1Н)-тионов с эквимольным количеством KОН и 2-иодфениламида хлоруксусной кислоты при температуре 20-25°С с последующей циклизацией [Синтез замещенных 2-алкил(арил)тио-3-цианопиридинов и 3-аминотиено-[2,3-b]пиридинов / Е.А. Кайгородова, Л.Д. Конюшкин, С.Н. Михайличенко. В.К. Василии, В.Г. Кульневич // ХГС, 1996, №10, с. 1432-1437].
Применение соединения 3-амино-N-(2'-йодфенил)карбоксамидо]-4,6-диметилтиено[2,3-b]пиридина в качестве ростстимулятора в условиях полевого опыта в дозе 200 г/га увеличивает урожай семян подсолнечника на 2,4 ц/га или на 16%.
Следует отметить основной недостаток использования этих соединений - большая дозировка его применения, а именно доза 200 г/га. Это очень высокая доза для стимулятора роста, которая непременно вызовет соответствующие экологические проблемы, а следовательно, является препятствием для внедрения данного препарата в систему растениеводства.
Техническим результатом предлагаемого изобретения является расширение арсенала биологически активных веществ, применяемые в сельском хозяйстве в качестве антидотов.
Технический результат достигается синтезом соединений 7', 9'-диметил-3'-арил-1'-спиро[инден-2,2'-пиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-d]пиримидин]-1,3,4'(3'Н)-трионов формулы 1;2
где 1 Ar=2-метилфенил;
2 Ar=2-метил-5-хлорфенил;
и применением их на поврежденных гербицидом вегетирующих растениях подсолнечника с целью снижения негативного действия 2,4-Д в качестве антидота через 3 суток после обработки гербицидом в виде водного раствора в дозе 30 г/га с нормой расхода рабочей жидкости 300 л/га.
2
4
Нами установлено, что тиенопиридины не вступают в реакцию с нингидрином в кипящей АсОН или в присутствии HCl в кипящем диоксане. Однако найдено, что реакция легко протекает при непродолжительном нагревании в ледяной АсОН в присутствии каталитических количеств концентрированной HSO:
В свою очередь, 3-амино-4,6-диметилтиено[2,3-b]пиридин-2-карбоксамиды 3;4 получают известным двустадийным методом - взаимодействием 4,6-диметил-3-цианопиридин-2(1Н)-тиона с эквимольным количеством КОН и соответствующего амида хлоруксусной кислоты при температуре 20-25°С с последующей циклизацией [Кайгородова, Е.А. и др. Синтез замещенных 2-алкил(арил)тио-3-цианопиридинов и 3-аминотиено[2,3-b]пиридинов / Е.А. Кайгородова, Л.Д. Конюшкин, С.Н. Михайличенко. В.К. Василии, В.Г. Кульневич / ХГС, 1996, №10, с. 1432-1437]:
Исходный 4,6-диметил-3-цианопиридин-2(1Н)-тион получен взаимодействием 4,6-диметил-2-хлорникотинонитрила с тиомочевиной [Synthesis, reactions and biological activity of 2-substituted 3-cyano-4,6-dimethylpyridine derivatives/ F. A. Yassin // ХГС, 2009, №1, c. 43-51].
Способ получения соединений формулы 1;2 включает взаимодействие 3-амино-4,6-диметил-N-(2-метил-5-хлорфенил)тиено[2,3-b]пиридин-2-карбоксамида или 3-амино-4,6-диметил-N-(2-метилфенил)тиено[2,3-b]пиридин-2-карбоксамида, растворенных в уксусной кислоте при нагревании, с нингидрином, взятых в соотношении 1:1 в присутствии концентрированной серной кислоты и кипячении в течение 5 мин с обратным холодильником, с последующим охлаждением и разбавлением холодной водой, а затем фильтрацией.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1. 7',9'-Диметил-3'-(2-метилфенил)-1'-спиро[инден-2,2'-пиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-d]пиримидин]-1,3,4'(3'Н)-трион (соединение 1).
1,00 г (3,2 ммоль) 3-амино-4,6-диметил-N-(2-метилфенил)тиено[2,3-b]пиридин-2-карбоксамида помещают в кругл о донную колбу объемом 25 мл и растворяют в 10 мл уксусной кислоты при нагревании до 45-50 градусов до полного растворения исходного вещества. В горячий раствор помещают 0,57 г (3,2 ммоль) нингидрина, что соответствует мольному соотношению 1:1, прибавляют 4 капли концентрированной серной кислоты и кипятят в течение 5 мин с обратным холодильником до завершения реакции, ход которой контролируют с помощью тонкослойной хроматографии. Смесь охлаждают до комнатной температуры и тонкой струей выливают в 30 мл дистиллированной воды, разбавляя реакционную массу до концентрации уксусной кислоты 25%, в результате чего выпадают кристаллы желтого цвета. Продукт отфильтровывают, промывают 10 мл 5%-ного раствора едкого натра. Проверку чистоты продукта осуществляют методом тонкослойной хроматографии, в качестве элюента используется смесь ацетон: петролейный эфир - 1:1. После перекристаллизации из ацетона получают 1,25 г (86%) целевого продукта 1 в виде кристаллов с т.пл. 163°С.
26
19
3
3
Найдено, %: С 68,82; Н 4,21; N 9,26. CHNCS;
Вычислено, %: С 68,80; Н 4,18; N 9,26.
1
6
3(
)
3(Ру)
3(Ру)
Ar
Ar
Ру
Ar
Ar
Ar
Ar
Ar
Спектр ЯМР Н, δ, м.д. (ДМСО-d): 2,28 [3Н, с., СНAr]; 2,51 [3Н, с., СН]; 2,55 [3Н, с., СН]; 6,56 [1H, д., J=7,8, 3-H]; 6,85 [1H, м, 4-H]; 7,11 [1Н, с, Н]; 7,13 [1Н, м, 4-H,]; 7,25 [1H, д., J=7,8, 6-H]; 7,41 [1H, с, NH]; 7,88 [1Н, д., J=7,8, 3'-H]; 8,00 [1Н, д., J=6,9, 4'-H]; 8,06-8,13 [2Н, м., 5',6'-H].
Пример 2. 7', 9'-Диметил-3'-(2-метил-5-хлорфенил)-1'-спиро[инден-2,2'-пиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-d]пиримидин]-1,3,4'(3'Н)-трион (соединение 2).
1,00 г (2,9 ммоль) 3-амино-4,6-диметил-N-(2-метил-5-хлорфенил)тиено[2,3-b]пиридин-2-карбоксамида помещают в круглодонную колбу объемом 25 мл и растворяют в 10 мл уксусной кислоты при нагревании до 45-50 градусов до полного растворения исходного вещества. В горячий раствор помещают 0,52 г (2,9 ммоль) нингидрина, что соответствует соотношению 1:1, прибавляют 4 капли концентрированной серной кислоты и кипятят в течение 5 мин с обратным холодильником до завершения реакции, ход которой контролируют с помощью тонкослойной хроматографии. Смесь охлаждают до комнатной температуры и тонкой струей выливают в 30 мл дистиллированной воды, разбавляя реакционную массу до концентрации уксусной кислоты 25%, в результате чего выпадают кристаллы желтого цвета. Продукт отфильтровывают, промывают 10 мл 5%-ного раствора едкого натра. Проверку чистоты продукта осуществляют методом тонкослойной хроматографии, в качестве элюента используется смесь ацетон : петролейный эфир - 1:1. После перекристаллизации из ацетона получают 1,29 г (85%) целевого продукта 2 в виде кристаллов с т.пл. 165°С.
26
18
3
3
Найдено, %: С 63,93; Н 3,67; N 8,63. CHClNOS;
Вычислено, %: С 63,94; Н 3,69; N 8,61.
1
6
3(
)
3(Ру)
Ar
Ру
Ar
Ar
Ar
Ar
Ar
Спектр ЯМР Н, δ, м.д. (ДМСО-d): 2,24 [3Н, c., СНAr]; 2,55 [6Н, с., 2 СН]; 6,55 [1Н, д., J=1,9, 6-H]; 7,12 [1Н, с., Н]; 7,24 [1Н, м., 4-H]; 7,30 [1Н, д., J=7,2, 3-H]; 7,57 [1Н, с., NH]; 7,91 [1H, д., J=7,8, 3'-H]; 8,04 [1Н, д., J=7,8, 6'-H]; 8,11 [2Н, м., 6',5'-H].
Пример 3. Оценка соединений 1, 2 и 3 на антидотную активность на растениях подсолнечника в условиях полевого опыта.
Оценку антидотной активности заявляемых соединений формулы 1;2 соединения формулы
взятого за прототип, и сульфалена, взятого за эталон, осуществляли на экспериментальном поле ВНИИБЗР. Сульфален - фармацевтический антибактериальный препарат, проявляющий антидотные (по отношению к 2,4-Д) свойства [патент РФ №2043021, МПК A01N 43/90 (2006.01), C07D 495/04 (2006.01), А01Р 21/00 (2006.01). Антидот гербицидов гормонального действия 2,4-дихлорфеноксиуксусной и 4-амино-3,5,6-трихлорпиколиновой кислот. - №2043021; заявл. 14.05.1992; опубл. 10.09.1995]. Испытания проводили по следующей методике.
В полевых условиях растения подсолнечника сорта Флагман в фазу 10-16 листьев обрабатывали водным раствором бутилового эфира 2,4-дихлорфеноксиуксусной кислоты в дозе 18 г/га, а через 3 суток каждую из делянок отрабатывали растворами соединений формулы 1;2, соединения формулы 5 и эталона в воде в качестве антидотов, в дозе 30 г/га с нормой расхода рабочей жидкости 300 л/га с помощью ранцевого опрыскивателя. Расход рабочей жидкости 300 л/га обусловлен паспортными данными серийной опрыскивающей аппаратуры, которая в настоящее время используется в системе защиты растений.
В опыте предусмотрены следующие варианты:
- контроль - необработанные растения;
- «гербицид» - растения, обработанные гербицидом бутиловым эфиром 2,4-дихлорфеноксиуксусной кислоты;
- «гербицид + антидот» - растения, обработанные гербицидом, а затем и антидотом, в качестве которого использовали заявляемые соединения общей формулы 1;2;
- эталон - растения, обработанные сульфаленом.
2
Опыты проводили на делянках площадью 2,8 м, повторность пятикратная. Уборку урожая подсолнечника проводили в момент полного созревания семян.
Антидотный эффект определяли по абсолютной величине прибавки урожая к гербицидному варианту и в процентах по формуле
Ах - антидотный эффект, %;
А - урожай в варианте антидот + гербицид;
Э - урожай в варианте гербицид. Полученные данные статистически обработаны с использованием t-критерия Стьюдента.
Результаты испытаний представлены в таблице.
Таблица. Антидотная активность 7',9'-диметил-3'-арил-1'-спиро[инден-2,2'-пиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-d]пиримидин]-1,3,4'(3'Н)-трионов (соединения 1;2), прототипа (соединение 5) и эталона (сульфален) в отношении 2,4-Д на подсолнечнике
Различия между вариантами достоверны при Р=0,90.
Как видно из таблицы, использование заявляемых 7', 9'-диметил-3'-арил-1'-спиро[инден-2,2'-пиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-d]пиримидин]-1,3,4'(3'Н)-трионов формулы 1;2 в качестве антидотов позволяет обеспечить антидотный эффект на уровне 45-50% против 16% у прототипа и 12,6% у эталона, что позволяет сделать вывод об их применении в качестве антидотов.