ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ВКЛЮЧАЮЩАЯ БИЦИКЛОЗАМЕЩЕННОЕ АЗОПРОИЗВОДНОЕ ПИРАЗОЛОНА ИЛИ ЕГО СОЛЬ, И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ
PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING A BICYCLO-SUBSTITUTED AZO DERIVATIVE OF PYRAZOLONE OR A SALT THEREOF, AND A METHOD FOR PRODUCTION THEREOF

Область техники
Настоящее изобретение относится к области фармацевтических композиций и, в частности, относится к фармацевтической композиции, включающей (Z)-5-(2-гидрокси-3-(2-(3-метил-5-оксо-1-(5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ил)-1Н-пиразол-4(5Н)-илиден)гидразино)фенил)фуран-2-карбоновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один наполнитель, необязательно выбранный из группы, состоящей из целлюлозы, микрокристаллической целлюлозы, лактозы и крахмала. Композиция обладает хорошей стабильностью, высокой скоростью растворения и хорошей биодоступностью и т.д.
Предшествующий уровень техники
Тромбопоэтин (ТРО), также называемый фактором роста и развития мегакариоцитов (MGDF), представляет собой гликозилированный полипептид, содержащий 332-аминокислоты, который играет ключевую роль в регуляции мегакариоцитопоэза и продуцировании тромбоцитов из мегакариоцитов костного мозга (Kuter et al., Proc. Nat. Acad. Sci. USA 91: 11104-11108(1994); Barley et al., Cell 77: 1117-1124(1994); Kaushansky et al., Nature 369: 568-571(1994); Wendling et al., Nature 369: 571-574(1994); и Sauvageet al., Nature 369: 533-538(1994)).
Тромбоциты необходимы для свертывания крови. Если количество тромбоцитов очень низкое, пациент рискует умереть от кровопотери. Вследствие этого ТРО используют для лечения различных заболеваний крови.
В патентном документе CN 101679286 A раскрыта (Z)-5-(2-гидрокси-3-(2-(3-метил-5-оксо-1-(5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ил)-1Н-пиразол-4(5Н)-илиден)гидразино)фенил)фуран-2-карбоновая кислота (далее называемая соединением А), структура которой изображена ниже. Она является агонистом рецептора тромбопоэтина (ТРО), повышающим продуцирование тромбоцитов, и используется для лечения различных заболеваний крови, таких как заболевания, вызванные дефектами тромбоцитов. В то же время, это соединение также можно использовать для лечения тромбоцитопении, в особенности, тромбоцитопенических состояний, вызванных химиотерапией, лучевой терапией и трансплантацией костного мозга при лечении рака и лимфомы. В патентном документе CN 1021592175 А раскрыта серия фармацевтически приемлемых солей (Z)-5-(2-гидрокси-3-(2-(3-метил-5-оксо-1-(5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ил)-1Н-пиразол-4(5Н)-илиден)гидразино)фенил)фуран-2-карбоновой кислоты.
Однако (Z)-5-(2-гидрокси-3-(2-(3-метил-5-оксо-1-(5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ил)-1Н-пиразол-4(5Н)-илиден)гидразино)фенил)фуран-2-карбоновая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль неустойчивы к воздействию влаги и тепла. В частности, они обладают низкой термостойкостью и будут легко разлагаться. При этом благодаря присутствию различных вспомогательных материалов разложение соединения А может ускориться во время приготовления лекарственного препарата. Кроме того, композиция, полученная с использованием общепринятых фармацевтических вспомогательных материалов легко поглощает влагу, что влияет на скорость растворения и снижает биодоступность in vivo. Таким образом, специалисту в данной области техники сложно получить препарат (Z)-5-(2-гидрокси-3-(2-(3-метил-5-оксо-1-(5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ил)-1Н-пиразол-4(5Н)-илиден)гидразино)фенил)фуран-2-карбоновой кислоты с хорошей стабильностью, высокими скоростью растворения и биодоступностью.
Процесс прямого прессования таблеток является простым, экономичным, быстрым и новым способом производства таблеток, и становится «горячей точкой» области изготовления таблеток. Процесс прямого прессования позволяет избежать недостатки, присущие традиционному способу производства таблеток, а именно: 1. традиционный способ является сложным; 2. он не подходит для изготовления лекарственных препаратов, которые будут легко разлагаться при добавлении воды, 3. не подходит для термочувствительных лекарственных препаратов при наличии процесса термической сушки. Однако прямое прессование таблеток предъявляет высокие требования к выбранным вспомогательным материалам и имеет значительные ограничения. Большинство однокомпонентных вспомогательных материалов не могут удовлетворять основным требованиям прямого прессования таблеток, необходимо, чтобы несколько вспомогательных материалов действовали вместе.
Комбинированный вспомогательный материал представляет собой новый вид вспомогательных материалов, получаемый равномерным смешиванием вместе двух или более вспомогательных материалов в надлежащем соотношении посредством определенного процесса. Комбинированный вспомогательный материал обладает функциональным синергическим действием и однородными характеристиками. В то же время, с повышением требований к физическим и химическим свойствам, безопасности и стабильности новых лекарственных препаратов устанавливаются и все более высокие стандарты для функционирования фармацевтических вспомогательных материалов. Представленные на рынке однокомпонентные вспомогательные материалы не могут полностью удовлетворить все требования. Разработка и применение комбинированных вспомогательных материалов становятся общим направлением развития в области фармацевтических вспомогательных материалов.
Краткое описание сущности изобретения
Настоящее изобретение предлагает фармацевтическую композицию, включающую (Z)-5-(2-гидрокси-3-(2-(3-метил-5-оксо-1-(5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ил)-1Н-пиразол-4(5Н)-илиден)гидразино)фенил)фуран-2-карбоновую кислоту или ее фармацевтически приемлемая соль и наполнитель, где наполнитель является по меньшей мере одним наполнителем, выбранным из группы, состоящей из целлюлозы, микрокристаллической целлюлозы, лактозы и крахмала, предпочтительно, наполнитель является по меньшей мере двумя наполнителями, выбранными из группы, состоящей из целлюлозы, микрокристаллической целлюлозы, лактозы и крахмала. Наполнитель может быть комбинированным вспомогательным материалом, приготовленным предварительным смешиванием по меньшей мере двух материалов, выбранных из группы, состоящей из целлюлозы, микрокристаллической целлюлозы, лактозы и крахмала. Лекарственный препарат обладает хорошей прессуемостью и гомогенностью, а также высокими скоростью растворения и биодоступностью. Согласно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения, испытание на растворимость фармацевтической композиции выполняют в соответствии со вторым способом (способом с использованием лопастной мешалки) испытания для определения скорости растворения, описанным в дополнении к тому II Китайской фармакопеи в редакции 2015 г., используя в качестве среды для растворения фосфатный раствор 0,5% Tween 80 с рН 6,8 при температуре 37 плюс/минус 0,5°С и скорости вращения лопастей 50 об./мин, при этом скорость растворения активного препарата превышает 90% через 45 минут или превышает 94% через 60 минут.
Кроме того, наполнитель по настоящему изобретению предпочтительно представляет собой по меньшей мере один наполнитель, выбранный из группы, состоящей из целлюлозы-лактозы, микрокристаллической целлюлозы-лактозы и лактозы-микрокристаллической целлюлозы-крахмала, более предпочтительно, целлюлозы-лактозы и микрокристаллической целлюлозы-лактозы и, наиболее предпочтительно, целлюлозы-лактозы.
Комбинированный вспомогательный материал, описанный в настоящем изобретении, может быть получен путем физического смешивания по меньшей мере двух фармацевтических вспомогательных материалов в определенном весовом соотношении. Физическое смешивание включает смешивание при влажной грануляции, смешивание при сухой грануляции и смешивание при экструзии горячего расплава. После смешивания выполняют измельчение и просеивание.
Термин "микрокристаллическая целлюлоза-лактоза" согласно настоящей заявке относится к высушенной распылением смеси лактозы и микрокристаллической целлюлозы, включающей, например, высушенную распылением смесь, содержащую приблизительно 75 мас. % лактозы и приблизительно 25 мас. % микрокристаллической целлюлозы. "Микрокристаллическая целлюлоза-лактоза" может быть микроцеллаком 100 (англ. microcellac 100), продаваемым компанией Meggle Company, но не ограничивается этим.
Термин "целлюлоза-лактоза" согласно настоящей заявке относится к высушенным распылением смесям лактозы и порошкообразной целлюлозы, включающим, например, высушенную распылением смесь, содержащую приблизительно 75 мас. % лактозы и приблизительно 25 мас. % порошкообразной целлюлозы. "Целлюлоза-лактоза" может быть целлюлозой-лактозой, продаваемой компанией Meggle Company (сокращенно С80), но не ограничивается этим.
Термин "прессуемость" согласно настоящей заявке характеризуется коэффициентом прессуемости или отношением Хауснера. Эти два коэффициента являются характеристическими параметрами, характеризующими прессуемость порошка. Коэффициент прессуемости = (1 - насыпная плотность после уплотнения / насыпная плотность до уплотнения) × 100%. Отношение Хауснера = насыпная плотность до уплотнения / насыпная плотность после уплотнения.
Термин "гомогенность" согласно настоящей заявке измеряют в соответствии с испытанием на определение однородности содержания. В испытании используют 10 таблеток и соответственно измеряют относительное содержание X для каждой таблетки с заявленным количеством 100. Вычисляют среднее значение X, стандартное отклонение S и абсолютную величину А разницы между указанным количеством и средним значением (|100-Х|). В соответствии с Китайской фармакопеей, если A+1.80S ≤ 15,0, однородность содержания образцов соответствует требованию; если A+1.80S > 15,0, однородность содержания образцов не соответствует требованию. Термин "RSD" согласно настоящей заявке относится к относительному стандартному отклонению (англ. relative standard deviation).
Способ определения однородности содержания фармацевтической композиции по настоящему изобретению известен специалистам в данной области техники. Одну таблетку помещают в мерную колбу соответствующего размера и добавляют соответствующее количество разбавителя (ацетонитрил-вода). Смесь встряхивают в течение 30 минут для дезинтеграции, затем воздействуют ультразвуком в течение 2 минут для растворения. Смесь охлаждают до комнатной температуры, после чего разбавляют до метки разбавителем и хорошо встряхивают. Смесь центрифугируют в течение 10 минут (при скорости вращения 10000 об./мин). Собирают надосадочную жидкость, разбавляют ее разбавителем и снова хорошо встряхивают. Точно отмеряют 10 мкл надосадочной жидкости и вводят в жидкостной хроматограф. Регистрируют хроматограмму, и определяемое содержание должно соответствовать требованиям.
Порошок с удельной вязкостью, определенными сыпучестью и прессуемостью может быть приготовлен путем смешивания комбинированного вспомогательного материала по настоящему изобретению с другими вспомогательными материалами в определенном соотношении. Смесь имеет контролируемые размер частиц, гранулометрический состав и определенную вязкость после набухания водой. После смешивания смеси с активным препаратом осуществляют грануляцию, прессование таблеток (таблетирование) или прямое прессование таблеток. Получаемые в результате таблетки обладают стабильной скоростью растворения, соответствующей требованию.
Активный ингредиент по настоящему изобретению (Z)-5-(2-гидрокси-3-(2-(3-метил-5-оксо-1-(5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ил)-1Н-пиразол-4(5Н)-илиден)гидразино)фенил)фуран-2-карбоновая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль присутствуют в количестве от 0,5 до 26 мас. % и, предпочтительно, от 2,0 до 11 мас. %, от общей массы фармацевтической композиции.
Наполнитель по настоящему изобретению присутствует в количестве от 4 до 95 мас. %, предпочтительно, от 60 до 92 мас. % и, более предпочтительно, от 70 до 90 мас. %, от общей массы фармацевтической композиции.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению также включает разрыхлитель, который может быть выбран из группы, состоящей из адипиновой кислоты, альгиновой кислоты, желатинированного крахмала, карбоксиметилкрахмала натрия, карбоксиметилцеллюлозы,
карбоксиметилцеллюлозы кальция, карбоксиметилцеллюлозы натрия, гидратированного диоксида кремния, цитрата кальция, кроскармеллозы натрия, кросповидона, легкой безводной кремниевой кислоты, кристаллической целлюлозы (микрокристаллической целлюлозы), синтетического силиката алюминия, крахмала (который может быть сухим крахмалом, пшеничным крахмалом, рисовым крахмалом, кукурузным крахмалом, картофельным крахмалом, гидроксипропилкрахмалом, предварительно желатинированным крахмалом, предварительно желатинированным крахмалом), ацетатфталата целлюлозы, стеарата кальция, гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения, порошка трагакантовой камеди, гидроксиэтилметилцеллюлозы, повидона, безводной лимонной кислоты, метилцеллюлозы или дигидрофосфата кальция и, предпочтительно, является не содержащим металлических элементов разрыхлителем. Металлическим элементом по настоящему изобретению может быть щелочной металл, щелочноземельный металл или алюминий. Металлсодержащим разрыхлителем могут быть карбоксиметилцеллюлоза натрия, карбоксиметилкрахмал натрия, цитрат кальция, кроскармеллоза натрия, синтетический силикат алюминия или дигидрофосфат кальция. Стоит отметить, что разрыхлитель в фармацевтической композиции по настоящему изобретению предпочтительно не относится к разрыхлителям, содержащим металл.
Разрыхлитель по настоящему изобретению также предпочтительно является по меньшей мере одним разрыхлителем, выбранным из группы, состоящей из сухого крахмала, предварительно, желатинированного крахмала, адипиновой кислоты, альгиновой кислоты, гидратированного диоксида кремния, сшитого поливинилпирролидона и гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения, более предпочтительно, является по меньшей мере один разрыхлителем, выбранным из группы, состоящей из предварительно желатинированного крахмала и гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения. Это может решить проблему стабильности фармацевтической композиции при ее размещении в течение длительного времени. В то же время, это может значительно уменьшить гигроскопичность образца и облегчить хранение. Полученная фармацевтическая композиция обладает высокими скоростью растворения и биодоступностью.
Разрыхлитель по настоящему изобретению присутствует в количестве от 5 до 30 мас. % и, предпочтительно, от 8 до 20 мас. %, от общей массы фармацевтической композиции.
Размер 90% частиц (сокращенно D90) активного ингредиента по настоящему изобретению (Z)-5-(2-гидрокси-3-(2-(3-метил-5-оксо-1-(5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ил)-1Н-пиразол-4(5Н)-илиден)гидразино)фенил)фуран-2-карбоновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли составляет от 10 до 100 мкм и, предпочтительно, от 10 до 50 мкм, и/или размер 50% частиц (сокращенно D50) составляет от 1 до 20 мкм и, предпочтительно, от 3 до 20 мкм. Активный ингредиент легко смешивается с вспомогательными веществами. Полученная фармацевтическая композиция может иметь in vitro улучшенные параметры растворения и гомогенность содержания. Такой размер частиц может быть получен следующим способом:
(Z)-5-(2-гидрокси-3-(2-(3-метил-5-оксо-1-(5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ил)-1Н-пиразол-4(5Н)-илиден)гидразино)фенил)фуран-2-карбоновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль с большим размером частиц измельчают при помощи измельчителя, молотковой мельницы, струйной мельницы, криогенной мельницы, воздушного распылителя и тому подобного при регулируемой температуре до получения требуемого размера частиц.
(Z)-5-(2-гидрокси-3-(2-(3-метил-5-оксо-1-(5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ил)-1Н-пиразол-4(5Н)-илиден)гидразино)фенил)фуран-2-карбоновая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль с большим размером частиц также могут быть измельчены вместе с необходимыми вспомогательными материалами, получая посредством этого требуемый размер частиц и в то же время более гомогенную фармацевтическую смесь.
Фармацевтически приемлемую соль (Z)-5-(2-гидрокси-3-(2-(3-метил-5-оксо-1-(5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ил)-1Н-пиразол-4(5Н)-илиден)гидразино)фенил)фуран-2-карбоновой кислоты по настоящему изобретению выбирают из группы, состоящей из этаноламиновой соли, холиновой соли, меглуминовой соли или трометаминовой соли и, предпочтительно, диэтаноламиновой соли (далее называемой соединением В), имеющей следующую структуру:
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может также включать по меньшей мере одно вспомогательное вещество, необязательно выбранное из группы, состоящей из связывающего вещества, поверхностно-активного вещества, скользящего вещества и смазывающего вещества. Смазывающее вещество представляет собой смазывающее вещество, обычно используемое в данной области техники и выбранное из одного или более из талька, стеарата магния, стеарата цинка, бегената глицерина, гидрированного растительного масла, коллоидного диоксида кремния и стеариновой кислоты. Предпочтительно, смазывающее вещество присутствует в количестве от 0,5% до 2 мас. %, от общей массы фармацевтической композиции. Связывающее вещество представляет собой связывающее вещество, обычно используемое в данной области техники и выбранное из одного или более из поливинилацетатной смолы, ацетатфталата целлюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы,
гидроксиэтилметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилкрахмала, гидроксипропилметилцеллюлозы 2208,
гидроксипропилметилцеллюлозы 2906, гидроксипропилметилцеллюлозы 2910, фталата гидроксипропилметилцеллюлозы, сополимера винилпирролидона-винилацетата, повидона, предварительно желатинированного крахмала и крахмала. Предпочтительно, связывающее вещество присутствует в количестве от 2% до 5 мас. %, от общей массы фармацевтической композиции.
Скользящее вещество по настоящему изобретению представляет собой вещество, обычно используемое в данной области техники и выбранное из группы, состоящей из гидрата двуокиси кремния (коллоидного диоксида кремния), легкой безводной кремниевой кислоты, кристаллической целлюлозы, синтетического силиката алюминия, оксида титана, стеариновой кислоты, стеарата кальция, стеарата магния, трикальцийфосфата, талька, кукурузного крахмала и алюмосиликата магния.
Поверхностно-активное вещество по настоящему изобретению представляет собой вещество, обычно используемое в данной области техники и выбранное из группы, состоящей из ионного поверхностно-активного вещества и неионного поверхностно-активного вещества. Ионное поверхностно-активное вещество представляет собой стеариновую кислоту, лаурилсульфат натрия, лецитин, аминокислоты и тому подобное; а неионное поверхностно-активное вещество представляет собой моностеарат глицерина, полисорбат (Tween 80), производное сорбитана и жирной кислоты, сополимер полиоксиэтилена-полиоксипропилена (полоксамер), лаурилсульфат натрия и тому подобное.
(Z)-5-(2-гидрокси-3-(2-(3-метил-5-оксо-1-(5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ил)-1Н-пиразол-4(5Н)-илиден)гидразино)фенил)фуран-2-карбоновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, используемые в настоящем изобретении, получают с помощью способов, описанных в патентных документах CN 101679286 A и CN 1021592175 А, или приобретают на коммерческой основе. Комбинированный вспомогательный материал (или так называемый предварительно смешанный вспомогательный материал) с соответствующим весовым соотношением и размером частиц может быть приготовлен при помощи способа физического смешивания, описанного выше. Предварительно смешанный вспомогательный материал, соответствующий требованию, также может быть приобретен на коммерческой основе, как, например, целлюлоза-лактоза С80, микроцелак 100 и тому подобное. Другие обычно применяемые фармацевтические вспомогательные материалы приобретены на коммерческой основе.
Краткое описание графических материалов
На Фиг. 1 представлены профили растворимости таблеток Примеров с 1 по 6.
На Фиг. 2 представлены профили растворимости таблеток Примеров с 7 по 8 и таблеток Сравнительных примеров с 1 по 2.
На Фиг. 3 представлены профили растворимости таблеток Примеров с 9 по 12 и таблеток Сравнительных примеров с 3 по 4.
На Фиг. 4 представлены профили растворимости таблеток Примеров с 13 по 15 и таблеток Сравнительного примера 5.
Подробное описание изобретение
Настоящее изобретение далее будет описано более подробно с помощью следующих примеров и экспериментальных примеров. Эти примеры и экспериментальные примеры приведены исключительно для иллюстрации и не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения.
Описание примеров осуществления изобретения Примеры с 1 по 6
Соединение В, целлюлозу-лактозу С80, гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения и стеарат магния взвешивали в соотношении, указанном в Таблице 1. Соединение В, целлюлозу-лактозу С80 и гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения тщательно размешивали, после чего добавляли стеарат магния и хорошо перемешивали. Из полученных материалов с помощью прямого прессования получали требуемые таблетки.
Экспериментальный пример 1: испытание на растворимость
Скорости растворения таблеток Примеров с 1 по 6 определяли в соответствии со вторым способом (способом с использованием лопастной мешалки) испытания для определения скорости растворения, описанным в дополнении к тому II Китайской фармакопеи в редакции 2015 г. Испытание на растворимость проводили, используя в качестве среды для растворения фосфатный раствор 0,5% Tween 80 (500 мл) с рН 6,8, при температуре 37 плюс/минус 0,5°С и скорости вращения лопастей 50 об./мин. Данные Таблицы 2 показывают, что скорости растворения лекарственного препарата равны или превышают 90% за 45 мин либо равны или превышают 94% за 60 мин. Таким образом, таблетки обладают хорошей растворимостью, их профили растворения изображены на Фиг. 1.
Примеры с 7 по 8, Сравнительные примеры с 1 по 2
Соединение измельчали соответствующим образом и получали сырьевые материалы с разными размерами частиц, готовые к использованию. Соединение В с разными размерами частиц, целлюлозу-лактозу С80, гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения и стеарат магния взвешивали в соотношении, указанном в Таблице 3. Соединение В, целлюлозу-лактозу С80 и гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения тщательно размешивали, после чего добавляли стеарат магния и хорошо перемешивали. Из полученных материалов с помощью прямого прессования получали требуемые таблетки.
Экспериментальный пример 2: испытание на растворимость
Скорости растворения таблеток Примеров 7 и 8 и Сравнительных примеров 1 и 2 определяли в соответствии со вторым способом (способом с использованием лопастной мешалки) испытания для определения скорости растворения, описанным в дополнении к тому II Китайской фармакопеи в редакции 2015 г. Испытание на растворимость проводили, используя в качестве среды для растворения фосфатный раствор 0,5% Tween 80 (500 мл) с рН 6,8, при температуре 37 плюс/минус 0,5°С и скорости вращения лопастей 50 об./мин. Данные Таблицы 4 показывают, что растворение лекарственного препарата таблеток Примеров с 7 по 8 является быстрым и полным; скорость растворения лекарственного препарата Сравнительного примера 1 соответствует 86% за 45 мин и 90% за 60 мин; скорость растворения лекарственного препарата Сравнительного примера 2 соответствует 85,4% за 45 мин и 87,3% за 60 мин; растворение в Сравнительных примерах 1 и 2 является неполным, и показатели растворимости значительно уступают таковым в опытах 7 и 8. Профили растворения изображены на Фиг. 2.
Примеры с 9 по 12, Сравнительные примеры 3 и 4
Соединение В, наполнитель (целлюлоза-лактоза С80, лактоза или микрокристаллическая целлюлоза и тому подобное), гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения и стеарат магния взвешивали в соотношении, указанном в Таблице 5. Соединение В, наполнитель и гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения тщательно размешивали, после чего добавляли стеарат магния и хорошо перемешивали. Из полученных материалов с помощью прямого прессования получали требуемые таблетки. Прессуемость материалов представлена в Таблице 6
Как показано в Таблице 6, во время приготовления таблеток было обнаружено, что прессуемость материала в Сравнительных примерах 2 и 3 (где в качестве наполнителя использовали однокомпонентные вспомогательные материалы лактозу, микрокристаллическую целлюлозу или маннит) уступает таковой в случае Примеров с 9 по 12 (в которых использовали комбинированные вспомогательные материалы).
Как свидетельствует Таблица 7, была определена однородность содержания (или гомогенность) лекарственного препарата для Сравнительных примеров с 3 по 4 и Примеров с 9 по 12. Гомогенность содержания лекарственного препарата (A+1.8S) в каждом Сравнительном Примере и Примере оказалась меньше 15%. При этом величина RSD Примеров с 9 по 12 была ниже, что указывает на лучшую гомогенность содержания лекарственного препарата в случае использования комбинированного вспомогательного материала.
Экспериментальный пример 3: испытание на растворимость
Скорости растворения таблеток Примеров с 9 по 12 и Сравнительных примеров 3 и 4 определяли в соответствии со вторым способом (способом с использованием лопастной мешалки) испытания для определения скорости растворения, описанным в дополнении к тому II Китайской фармакопеи в редакции 2015 г. Испытание на растворимость проводили, используя в качестве среды для растворения фосфатный раствор 0,5% Tween 80 (500 мл) с рН 6,8, при температуре 37 плюс/минус 0,5°С и скорости вращения лопастей 50 об./мин.
Данные Таблицы 8 показывают, что в случае таблеток Примеров с 9 по 12, содержащих целлюлозу-лактозу или микроцеллак 100, растворение соединения В является быстрым и полным, тогда как в случае таблеток Сравнительных примеров 3 и 4 растворение лекарственного препарата является медленным и неполным. Профили растворения изображены на Фиг. 3.
Примеры с 13 по 15, Сравнительные примеры 5 и 6
Соединение В, целлюлозу-лактозу С80, гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения или карбоксиметилкрахмал натрия и стеарат магния взвешивали в соотношении, указанном в Таблице 9. Соединение В, целлюлозу-лактозу С80 и гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения или карбоксиметилкрахмал натрия тщательно размешивали, после чего добавляли стеарат магния и хорошо перемешивали. Из полученных материалов с помощью прямого прессования получали требуемые таблетки. Прессуемость материалов представлена в Таблице 10.
Во время приготовления таблеток было обнаружено, что прессуемость материала, в котором в качестве разрыхлителя использовали гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения, лучше, чем таковая в случае материала, в котором в качестве разрыхлителя использовали карбоксиметилкрахмал натрия.
Экспериментальный пример 4: испытание на растворимость
Скорости растворения таблеток Примеров с 13 по 15 и Сравнительных примеров с 5 по 6 определяли в соответствии со вторым способом (способом с использованием лопастной мешалки) испытания для определения скорости растворения, описанным в дополнении к тому II Китайской фармакопеи в редакции 2015 г. Испытание на растворимость проводили, используя в качестве среды для растворения фосфатный раствор 0,5% Tween 80 (500 мл) с рН 6,8, при температуре 37 плюс/минус 0,5°С и скорости вращения лопастей 50 об./мин. Данные Таблицы 11 показывают, что в случае таблеток Примеров с 13 по 15, содержащих гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения, растворение лекарственного препарата является быстрым и полным, тогда как в случае таблеток Сравнительных примеров с 5 по 6, не содержащих гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения, растворение лекарственного препарата является медленным и неполным. Профили растворения изображены на Фиг. 4.
Экспериментальный пример 5: испытание на стабильность
Соединение В смешивали соответственно с целлюлозой-лактозой (целлактозой 80), простой смесью целлюлозы и лактозы (75%:25%), высушенной распылением лактозой (флоулаком 100), микрокристаллической целлюлозой РН302 или микрокристаллической целлюлозой РН102 в соотношении 1:10. Указанные выше смеси и соединение В помещали соответственно в следующие условия: 40°С/отн. влажн.75%/открытый, 40°С/ отн. влажн. 75%/закрытый или 60°С/закрытый на 2 недели и 4 недели. Отмечали изменения во внешнем виде и наличие родственных примесей, результаты представлены в Таблице 12.
Как видно из данных таблицы, смесь, полученная при смешивании соединения В с комбинированным наполнителем целлюлозой-лактозой, является более стабильной, чем смесь, полученная при смешивании соединения В с 5 простой смесью целлюлозы и лактозы, и значительно более стабильной, чем смесь, полученная смешиванием соединения В с однокомпонентным наполнителем микрокристаллической целлюлозой, лактозой и тому подобным.