Профилактика повторного ишемического инсульта и роль в ней антитромбоцитарных средств

Профилактика повторного ишемического инсульта и роль в ней антитромбоцитарных средств

В.А. Парфенов

Число случаев инсульта колеблется в различных регионах мира от 1 до 4 на 1000 населения в год. В мире ежегодно регистрируется около 20 млн. инсультов, и от них умирает около 5 млн. человек. Среди людей, перенесших инсульт, более чем у половины остаются расстройства речи, движения или чувствительности, у трети отмечаются когнитивные нарушения. Поэтому профилактика инсульта представляет не только медицинскую, но и социальную проблему современного общества [1-3, 6].

В настоящее время во многих странах Европы, Америки и Азии отмечается снижение заболеваемости инсультом и смертности от него в возрастной группе до 75 лет, что в определенной степени связывают с использованием эффективных мероприятий по первичной и вторичной профилактике инсульта, лечению артериальной гипертензии [1, 2]. В России заболеваемость инсультом и смертность от него остаются одними из самых высоких в мире; ежегодно регистрируется более 400000 инсультов, летальность при которых достигает 35%. Среди инсультов ишемические (церебральные инфаркты) встречаются чаще (70-85%), чем геморрагические - кровоизлияние в мозг и субарахноидальное кровоизлияние [1-3, 6].

Вероятность инсульта увеличивается примерно в 15 раз у лиц, перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку (ТИА), поэтому профилактика инсульта наиболее актуальна в этой группе населения [1-3, 8, 16]. Профилактика повторного ишемического инсульта должна начинаться как

можно скорее после развития первого или ТИА. Она основывается на коррекции факторов его риска. К наиболее значимым корригируемым факторам риска инсульта относят курение, злоупотребление алкоголем, артериальную гипертензию, атеросклеротический стеноз сонных артерий, повышение уровня холестерина в крови, заболевания сердца и сахарный диабет [1-3, 6].

Отказ от курения сопровождается постепенным существенным снижением риска инсульта, и после 5 лет воздержания от курения риск развития инсульта у бывшего курильщика мало отличается от риска развития инсульта у никогда не курившего человека.

Прекращение злоупотребления алкоголем также постепенно снижает риск развития инсульта у бывших алкоголиков. Умеренное употребление алкоголя (не более 20-30 г чистого этанола в сутки) обсуждается как средство предупреждения атеросклероза и уменьшения риска развития первого ишемического инсульта, однако больным, перенесшим инсульт или ТИА, рекомендуется воздержаться от регулярного употребления даже умеренных доз алкоголя.

Низкая физическая активность повышает риск развития инсульта, а регулярные физические нагрузки снижают риск его возникновения. Эффект регулярных физических упражнений связывается с их благоприятным влиянием на массу тела, уровень артериального давления, содержание холестерина в сыворотке крови и толерантность к глюкозе. Лицам, перенесшим инсульт, рекомендуется воздержаться от значительных физических нагрузок.

В группе пациентов с высоким риском развития ишемического инсульта

для его профилактики эффективно применение статинов (симвастатин, правастатин или др.). Метаанализ нескольких исследований показал, что статины (симвастатин, правастатин, аторвастатин и др.) представляют эффективное средство первичной профилактики инсульта у больных, страдающих ишемической болезнью сердца. Уменьшение концентрации в крови холестерина липопротеидов низкой плотности на 1,0 ммоль/л снижает риск инсульта в среднем на 10%, на 1,8 ммоль/л - на 17% [17]. Однако к настоящему времени отсутствуют мультицентровые рандомизированные исследования, которые доказали бы эффективность статинов у больных, перенесших ишемический инсульт или ТИА, поэтому вопрос об эффективность статинов для вторичной профилактики инсульта требует дальнейшего изучения. Больному после перенесенного ишемического инсульта или ТИА целесообразно ограничить употребления продуктов, богатых холестерином.

Больным сахарным диабетом, перенесшим ишемический инсульт или ТИА, необходимы строгий контроль уровня глюкозы в крови, диета, использование препаратов сульфонил-мочевины или инсулина. Эффективное лечение сахарного диабета уменьшает развитие микрососудистых осложнений и многих заболеваний, но пока не доказано, что при этом существенно снижается частота развития повторного инсульта.

При выявлении стеноза внутренней сонной артерии обсуждается хирургическое лечение - каротидная эн-дартерэктомия. При выраженном стенозе (сужении 70-99% диаметра) внутренней сонной артерии у больных, перенесших ТИА или малый ишемический инсульт, каротидная эндартерэк-

Владимир Анатольевич Парфенов - докт. мед. наук, профессор, кафедра нервных болезней ММА им. И.М. Сеченова.

томия представляет наиболее эффективное средство профилактики повторного инсульта [9]. Каротидная эн-дартерэктомия может быть проведена и при умеренной степени (сужении 30-69% диаметра) стеноза внутренней сонной артерии у больных, перенесших ТИА или малый инсульт, а также при выраженной либо умеренной степени стеноза внутренней сонной артерии у больных с легким или умеренным неврологическим дефицитом после перенесенного инсульта. Однако эффективность хирургического лечения в этих случаях еще не доказана. При решении вопроса о хирургическом лечении следует учитывать не только степень стеноза сонной артерии, но и распространенность атеросклеротического поражения внече-репных и внутричерепных артерий, выраженность патологии коронарных артерий, наличие сопутствующих соматических заболеваний. Каротидную эндартерэктомию следует проводить только в специализированной клинике, в которой уровень осложнений при этой операции не превышает 3-5%.

В тех случаях стеноза внутренней сонной артерии, когда каротидная эн-дартерэктомия противопоказана или стеноз расположен в недоступном для этой операции месте, можно использовать ангиопластику и установку стента. В последние годы каротидная ангиопластика используется все более широко, однако вопрос о ее эффективности требует дальнейших исследований.

Одним из наиболее важных факторов риска повторного инсульта является артериальная гипертония. Риск развития повторного инсульта находится в прямой зависимости от уровня как систолического, так и диастолического артериального давления. Повышение уровня систолического артериального давления на 12 мм рт. ст., а диастолического артериального давления на 5 мм рт. ст. ассоциируется с увеличением риска развития инсульта в среднем на 34%. Такая зависимость отмечается не только у больных с артериальной гипертонией, но и у больных с нормальным артериальным давлением после перенесенного инсульта или ТИА [11].

В качестве нелекарственных методов снижения артериального давле-

ния рекомендуется уменьшение потребления соли с пищей, а при избыточном весе - достижение и поддержание идеальной массы тела, что требует снижения общей калорийности пищи и регулярных физических нагрузок (занятия лечебной гимнастикой, пешие прогулки), интенсивность которых индивидуальна.

У больных, перенесших ТИА или церебральный инфаркт, гипотензивную терапию следует проводить с осторожностью, чтобы избежать значительного снижения артериального давления и уменьшения кровоснабжения головного мозга, что особенно вероятно у пожилых больных с наличием стенозов или закупорок внечерепных и внутричерепных артерий [6]. У больных со II-III степенью (умеренной или выраженной) артериальной гипертензии можно использовать различные антигипертензивные средства: |3-ад-реноблокаторы, ингибиторы ангиотен-зинпревращающего фермента (АПФ), блокаторы кальциевых каналов и др.

У больных с I степенью (мягкой) артериальной гипертензии доказана эффективность только некоторых средств - ингибиторов АПФ (рами-прила, комбинации периндоприла и индапамида) и блокатора рецепторов ангиотензина - эпросартана. В исследовании MOSES проведено сравнение эффективности блокатора кальциевых каналов нитрендипина и блокатора рецепторов ангиотензина эпросартана у больных с систолической артериальной гипертонией, перенесших инсульт [20]. На фоне лечения целевое снижение артериального давления достигнуто примерно у 75% больных при приеме как эпросартана, так и нитрендипина, однако только при лечении эпросартаном установлено достоверное снижение частоты повторных инсультов на 25%, а также снижение общей смертности и всех сосудистых событий в среднем на 20%.

При нормальном артериальном давлении у больных, перенесших инсульт, установлена эффективность комбинации периндоприла (престари-ума по 4 мг/сут) и индапамида (по 1,5-2,5 мг/сут). Результаты исследования PROGRESS доказали, что у больных, перенесших инсульт, комбинация периндоприла по 4 мг/сут и индапами-

да по 2,5 мг/сут снижает риск развития повторного инсульта не только при артериальной гипертонии, но и при нормальном артериальном давлении [19].

Для профилактики повторного инсульта у больных с мерцательной аритмией, внутрижелудочковым тромбом, искусственным клапаном сердца и другой патологией, опасной повторением кардиоэмболического ишемического инсульта, эффективно использование непрямых антикоагулянтов (варфарина по 2,5-10 мг/сут). Дозу варфарина подбирают постепенно, ориентируясь на международное нормализующее отношение (МНО), которое сохраняют на уровне 2-4. Результаты мультицентровых исследований показывают, что у пациентов, перенесших инсульт на фоне мерцательной аритмии, при приеме варфарина и поддержании МНО на уровне 2,5-4 ишемические события развиваются в год только в 8% при относительно низкой частоте больших кровотечений (2,8% в год).

Одно из ведущих направлений во вторичной профилактике ишемического инсульта занимает антитромбоци-тарная терапия. В настоящее время общепризнанна тромбогенная теория осложнений атеросклероза, согласно которой в развитии ишемического инсульта и других сердечно-сосудистых заболеваний большое значение имеют нарушения реологических свойств крови. Важная роль в развитии ишемических сосудистых событий отводится адгезии и агрегации тромбоцитов. Тромбоциты, фиксируясь на атеросклеротической бляшке или измененном эндотелии сосудов, высвобождают многие вещества (тромбоцитарный фактор роста и др.), способствуя развитию тромбоза, что и обосновывает применение антитромбоцитарных средств для профилактики ишемического инсульта и других сердечно-сосу-дистыхзаболеваний [1-3, 8,16].

Метаанализ исследований, посвященных оценке эффективности антитромбоцитарных средств у больных, которые имеют высокий риск возникновения ишемических сосудистых событий, показал, что длительный (в течение трех или четырех лет) прием антитромбоцитарных средств уменьшает риск развития инсульта, инфаркта миокарда и острой сосудистой смерти

в среднем на 25% [7]. У больных, перенесших ТИА или ишемический инсульт, длительный (в течение трех лет) прием антитромбоцитарных средств снижает риск развития повторного инсульта, инфаркта миокарда и острой сосудистой смерти в среднем на 18-22% [7]. Поэтому для профилактики повторного инсульта больным, перенесшим ТИА или ишемический инсульт, рекомендуется в течение 3 лет или постоянно прием антитромбоцитарных средств: ацетилсалициловой кислоты (аспирина), клопидогреля (Плавикса) или ди-пиридамола (курантила).

Наиболее известным и широко применяемым из антитромбоцитарных средств является аспирин. Препарат подавляет агрегацию тромбоцитов путем необратимого ингибирования активности циклооксигеназы и вследствие этого уменьшения синтеза тромбоксана А2. Аспирин в настоящее время рекомендуется в дозе от 50 до 325 мг/сут, потому что прием более высоких доз препарата повышает риск кровоизлияний и осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта. Метаанализ нескольких рандомизированных исследований показал: регулярный прием ацетилсалициловой кислоты снижает риск развития инсульта, инфаркта миокарда или сосудистой смерти в среднем на 13% [7]. При использовании малых (менее 160 мг), средних (160-325 мг) и высоких (500-1500 мг) доз ацетилсалициловой кислоты не отмечено существенных различий в частоте развития инсульта, но при использовании малых доз реже встречались осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта. На сегодняшний день аспирин признается препаратом выбора для профилактики повторного ишемического инсульта. Однако, по некоторым данным, почти у половины больных, принимающих аспирин, не отмечается существенного антиагрегационного действия на фоне его приема [5], что требует более широкого использования других антитромбоцитарных средств. Одной из причин недостаточной эффективности аспирина может быть тот факт, что он подавляет только один из возможных путей агрегации тромбоцитов [5].

Сравнительно новую группу антитромбоцитарных средств представля-

ют производные тиенопиридина - тик-лопидин и клопидогрель. Они подавляют агрегацию тромбоцитов, вызванную АДФ и другими индукторами их склеивания, оказывая тем самым сильное антиагрегационное действие.

Тиклопидин вследствие возможности угнетения функции костного мозга в настоящее время редко назначается.

Клопидогрель(Плавике)представляет новое производное тиенопиридина, химически сходное с тиклопиди-ном, но лишенное негативных воздействий на функцию костного мозга. Результаты исследования САЯРР1Е показали, что прием 75 мг клопидогреля более значительно, чем прием 325 мг ацетилсалициловой кислоты, снижает частоту инсульта, инфаркта миокарда или острой сосудистой смерти [10]. Проспективное наблюдение почти 20 тыс. больных, перенесших ишемический инсульт, инфаркт миокарда или имеющих заболевание периферических артерий, показало, что в группе больных, получавших 75 мг клопидогреля в сутки, инсульт, инфаркт миокарда или острая сосудистая смерть возникают достоверно реже (5,32% в год), чем в группе больных, получавших 325 мг ацетилсалициловой кислоты (5,83%). Анализ показывает, что при лечении 1000 пациентов в течение трех лет прием аспирина предупреждает 19 новых событий, а клопидогрель - 24 новых события (снижение на 26%). Клопидогрель сравнительно безопасен при длительном приеме и хорошо переносится больными. В частности, нейтропения, представляющая частое осложнение от приема тиклопидина, наблюдалась только в 0,10% случаев при приеме клопидогреля и в 0,17% случаев при приеме ацетилсалициловой кислоты.

В настоящее время клопидогрель, как и аспирин, является препаратом выбора среди антитромбоцитарных средств для вторичной профилактики инсульта. Клопидогрель необходим в тех случаях, когда противопоказан аспирин или имеются побочные эффекты от его использования. В проведенных в нашей стране исследованиях отмечается, что прием клопидогреля вызывает снижение до нормальных значений повышенной агрегации тромбоцитов значительно чаще, чем

использование аспирина [4, 5]. Прием клопидогреля сопровождается менее значительными побочными эффектами, чем прием аспирина. По мнению исследователей, эффективное действие клопидогреля выдвигает этот препарат в ряд средств первого выбора для антитромбоцитарной терапии у больных с ишемическими цереброваскулярными заболеваниями [4, 5].

В последние годы изучается эффективность комбинации аспирина и клопидогреля для вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. Результаты исследования CURE показали, что добавление 75 мг клопидогреля к ацетилсалициловой кислоте (в суточной дозе от 75 до 325 мг) приводит у больных с ишемической болезнью сердца (нестабильной стенокардией или инфарктом миокарда без формирования зубца О) к достоверному снижению частоты развития инфаркта миокарда, инсульта и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний [18].

Вопрос об эффективности комбинации клопидогреля и аспирина во вторичной профилактике инсульта изучался в исследовании MATCH. В этом международном рандомизированном двойном слепом исследовании сопоставлена эффективность комбинации 75 мг аспирина и 75 мг клопидогреля в сравнении с комбинацией 75 мг клопидогреля и плацебо у 7600 больных, перенесших ТИА или церебральный инфаркт. Продолжительность проспективного наблюдения двух групп больных составила 18 мес. Пациенты рандомизированы в период с декабря 2000 г. по апрель 2002 г. Результаты исследования доложены на 13-й Европейской конференции по инсульту 12-15 апреля 2004 г. в Манхейме (Германия). Результаты исследования не показали достоверного снижения риска сосудистых событий при использовании комбинации клопидогреля с аспирином в сравнении с клопидогре-лем. Снижение относительного риска составило 6,4% (р = 0,24). Побочные эффекты в виде кровотечений значительно увеличивались при комбинации клопидогреля с аспирином. Полученные данные указывают, что добавление 75 мг аспирина к клопидогрелю существенно увеличивают риск осложне-

нии, не приводя к значимому снижению острых сосудистых событии.

Еще одним антитромбоцитарным, средством, используемым для вторичной профилактики инсульта, является дипиридамол (курантил). Результаты исследования Е8Р82 показали, что комбинация аспирина по 50 мг/сут и дипиридамола по 400 мг/сут снижает риск развития инсульта на 22,1%, что достоверно превышает эффективность изолированного приема 50 мг аспирина [14]. Комбинация дипиридамола и низких доз аспирина реализована в препарате агренокс (дипиридамол-ре-тард 200 мг и 25 мг аспирина), которыи в последние годы нередко используется в некоторых странах Европы, но пока не зарегистрирован в качестве лекарственного средства в России.

Профилактика повторного ишемического инсульта проводится в настоящее время только у небольшой части больных. Анализ лечения около 200 больных, перенесших ТИА или ишемический инсульт, показал, что постоянно (в течение не менее 3 лет) антитромбоцитарные средства принимают не более 10% больных, каротидная эндартерэктомия и длительное лечение статинами осуществляются в единичных случаях. Среди пациентов с артериальной гипертензией преобладает нерегулярный прием препаратов в зависимости от самочувствия, зачастую без строгого контроля артериального давления, что не приводит к существенному снижению риска развития инсульта.

Многие больные, перенесшие ТИА или ишемический инсульт, не проводят профилактику повторного инсульта и других сердечно-сосудистых заболеваний потому, что недостаточно информированы об эффективных сред-

ствах лечения. Сравнительно часто пациенты, перенесшие ТИА или ишемический инсульт, наблюдаются неврологами в поликлиниках по месту жительства или вообще не обращаются за консультацией в поликлинику после выписки из больницы. Относительно небольшая часть больных наблюдается в специализированных центрах по реабилитации больных после инсульта. Большинство пациентов регулярно (или курсами) принимают только препараты, улучшающие мозговое кровообращение и метаболические процессы в головном мозге, при этом не используются антитромбоцитарные средства и другие эффективные методы вторичной профилактики инсульта.

Таким образом, в настоящее время разработаны эффективные средства вторичной профилактики ишемического инсульта. Среди них ведущее место занимают антитромбоцитарные средства, которые должны быть назначены уже в остром периоде ишемического инсульта и применяются на протяжении не менее 3 лет или постоянно. К сожалению, антитромбоцитарные средства используются после перенесенного ТИА или ишемического инсульта только у небольшой части больных. Широкое внедрение в повседневную клиническую практику ан-титромбоцитарных средств и других эффективных методов вторичной профилактики способно привести к существенному снижению заболеваемости повторным ишемическим инсультом, инфарктом миокарда и смертности от них в нашей стране.

Список литературы

1. Ворлоу Ч.П. и др. Инсульт: Практическое руководство для ведения больных:

Пер. с англ. СПб., 1998.

2. Виберс Д.О. и др. Руководство по цереброваскулярным заболеваниям: Пер. с англ. М., 1999.

3. Дамулин И.В. и др. Нарушения кровообращения в головном и спинном мозге // Болезни нервной системы: Руководство для врачей / Под ред. Ях-но Н.Н., Штульмана Д.Р М., 2001. Т. 1. C. 231-302.

4. Скворцова В.И., Стаховская Л.В. // Фарматека. 2004. № 9/10. С. 10.

5. Суслина З.А. и др. // Лечение нервных болезней. 2003. № 4. С. 14.

6. Шевченко О.П. и др. Артериальная гипертония и церебральный инсульт. М., 2001.

7. Antiplatelet Trialist Collaboration // BMJ. 2002. V. 324. P. 71.

8. Alberts M.J. // Cererovasc. Dis. 2002. V. 13. Suppl. 1. P. 12.

9. Barnett H. et al. // N. Engl. J. Med. 1998. V. 339. P. 1415.

10. CAPRIE Streering Commitee. A randomised, blinded trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischemic events (CAPRIE) // Lancet. 1996. V. 348. P. 1329.

11. Chalmers J., Chapman N. // Blood Pressure. 2001. V. 10. P. 344.

12. Gent M. et al. // Lancet. 1989. V. 334. P. 1215.

13. Eikelbloom J. et al. // Circulation. 2002. V. 105. P. 1650.

14. The European Stroke Prevention Study (ESPS). Principal end-points. The ESPS Group // Lancet. 1987. V. 330. P. 1351.

15. Haas W.K. et al. // N. Engl. J. Med. 1989. V. 321. P. 501.

16. Hankey G., Warlow C. // Lancet. 1999. V. 354. P. 1457.

17. Law M.R. et al. // BMJ. 2003. V. 326. P. 1423.

18. Mehta R. et al. // Lancet. 2001. V. 358. P. 527.

19. PROGRESS Collaborative Group. Randomised trial of a perindopril-based blood-pressure-lowering regimen among 6105 individuals with previous stroke or transient schaemic attack // Lancet. 2001. V. 358. P. 1033.

20. Staessen J.A. et al. // Lancet. 1997. V. 350. P. 757.

Книги издательства “ATM

Патологическая анатомия легких: Атлас (авторы А.Л. Черняев, М.В. Самсонова) / Под ред. акад. РАМН А.Г. Чучалина. 112 с.

ПАпдегнчЕПДЯ

ЛпАГЛннр ЛЕГКИ 4

АГП-Г

В первом отечественном атласе по цитологии и патологической анатомии основных заболеваний легких проиллюстрированы основные морфологические изменения в трахее, бронхах и ткани легких при разных видах патологии органов дыхания человека, приведены данные о патогенезе этих болезней, клинико-морфологические классификации отдельных групп заболеваний, критерии дифференциальной диагностики и методики цитологического исследования в пульмонологии. Основу атласа составляет материал, собранный авторами в течение нескольких лет работы на базе НИИ пульмонологии МЗ РФ.

Для патологоанатомов, цитологов, терапевтов, пульмонологов, торакальных хирургов, фтизиатров, студентов медицинских вузов.

Всю дополнительную информацию можно получить на сайте

www.atmosphere-ph.ru

5