Влияние предоперационной лучевой терапии на результаты лечения и риск развития вторых опухолей у больных недифференцированным раком желудка

Влияние предоперационной лучевой терапии на результаты лечения и риск развития вторых опухолей у больных недифференцированным раком желудка

Давтян А.Г., Скоропад В.Ю., Бердов Б.А., Титова Л.Н.

ФГБУ МРНЦ Минздравсоцразвития России, Обнинск

В работе проанализированы результаты комбинированного и хирургического лечения больных недифференцированным раком желудка (НРЖ). Показано, что интенсивные курсы предоперационного облучения хорошо переносятся больными. Несмотря на небольшой интервал времени от завершения облучения до операции, терапевтический патоморфоз 2-3 степени имеет место у половины больных. Предоперационная лучевая терапия не приводит к увеличению частоты и тяжести послеоперационных осложнений, не увеличивает показатель послеоперационной летальности. Хирургическое лечение НРЖ, за исключением ранних стадий, неэффективно. Применение предоперационной лучевой терапии теоретически обосновано и статистически достоверно улучшает отдалённые результаты лечения. Частота развития метахронных злокачественных новообразований после комбинированного и хирургического лечения не различается.

Ключевые слова: недифференцированный рак желудка, предоперационная лучевая терапия, комбинированное лечение, хирургическое лечение, метахронные опухоли.

Введение

В последние десятилетия на фоне глобального снижения заболеваемости раком желудка наблюдается относительный и даже абсолютный рост числа диффузных (по классификации Lauren) форм, к которым относится низко- и недифференцированный рак [8, 11, 16]. Недифференцированный рак желудка (НРЖ) привлекает к себе все большее внимание в связи с увеличением его частоты и неудовлетворительными результатами хирургического лечения [2-4, 7,

10, 14-16]. В последние годы появляется всё больше и больше исследований, обосновывающих исключительно важную роль морфологического строения опухоли в качестве одного из основных прогностических факторов [3, 7, 9, 14, 15]. По данным ряда авторов, низкая степень диф-ференцировки опухоли является независимым фактором неблагоприятного прогноза [7, 12]. На большом клиническом материале специалистами РОНЦ РАМН было показано, что у больных НРЖ расширение объёма лимфодиссекции до D2 не привело к улучшению отдалённых результатов лечения; более того, абсолютные цифры выживаемости были даже ниже по сравнению со стандартным объёмом лимфодиссекции (D1) [3]. В то же время ряд авторов отметили высокую эффективность предоперационной лучевой терапии именно при НРЖ [1, 5, 6].

Следует подчеркнуть, что морфологическое строение опухоли, в отличие от стадии и ряда других параметров, становится известным до начала лечения. Таким образом, морфологический вариант рака желудка может оказывать влияние на планирование как объёма оперативного вмешательства, так и проведения неоадъювантной и адъювантной терапии. Таким образом, проблема выбора адекватного метода лечения больных, которым поставлен диагноз

Давтян А.Г. - аспирант; Скоропад В.Ю.* - в.н.с., д.м.н.; Бердов Б.А. - зам. директора по научной работе, зав. отделом, д.м.н., профессор; Титова Л.Н. - врач, к.м.н. ФБГУ МРНЦ Минздравсоцразвития России.

*Контакты: 249036, Калужская обл., Обнинск, ул. Королева,4. Тел.: (48439) 9-31-65; факс: (495) 956-14-40; е-таП: skoropad@mrrc.obninsk.ru.

«недифференцированный рак желудка», безусловно, является актуальной. Целью нашего ретроспективного исследования явился сравнительный анализ результатов хирургического и комбинированного лечения, а также риска развития метахронных опухолей.

Материал и методы

Мы располагаем опытом комбинированного и хирургического лечения, а также длительным периодом наблюдения за более чем 1300 больными раком желудка. Материал настоящего исследования составили данные о 118 больных, у которых при морфологическом исследовании биопсийного материала и препарата удалённой опухоли был диагностирован НРЖ. НРЖ представляет из себя злокачественную эпителиальную опухоль, потерявшую структурные и функциональные признаки дифференцировки за исключением эпителиального фенотипа [17], что позволяет с помощью иммуногистохимического метода (экспрессия цитокератина опухолевыми клетками) отличить НРЖ от ряда других злокачественных опухолей (например, неходжкинской лимфомы).

Больным в 105 случаях было выполнено радикальное и в 13 - паллиативное (при наличии морфологически подтверждённых отдалённых метастазов) оперативное вмешательство. Из 118 больных в 64 (54 %) случаях было проведено комбинированное лечение с предоперационной лучевой терапией в СОД 20-27 Гр; у 54 (46 %) больных применялось только хирургическое лечение. Во всей группе в 66 (56 %) случаях была произведена гастрэктомия или экстирпация культи желудка, в 52 (44 %) - дистальная или проксимальная субтотальная резекция желудка. Операции имели комбинированный характер у 29 (25 %) больных. Объём лимфодиссекции составил у 94 (80 %) больных - D1+№7, у 24 (20 %) больных - D2. Группы комбинированного и хирургического лечения не имели статистически достоверных отличий по основным прогностически важным факторам (локализация, стадия, макроскопический тип роста опухоли).

Для проведения предоперационной лучевой терапии использовали излучение гамма-терапевтических установок «Рокус» и «Агат Р», а с 1999 г. - высокоэнергетическое фотонное излучение на ускорителе электронов Philips SL 20. Облучение проводили в статическом режиме с двух встречных либо трёх полей. В зону облучения включали первичную опухоль и 4-5 см тканей от определяемой границы опухоли, перигастральные лимфатические узлы, лимфатические коллекторы в области чревного ствола и его ветвей. Как правило, в поле облучения попадал весь желудок.

Предоперационную лучевую терапию проводили по трём методикам: интенсивно-концентрированный курс (31 больной), динамическое фракционирование дозы (14 больных, а также дневное дробление дозы (19 больных). Интенсивное предоперационное облучение проводили по 4 Гр за фракцию ежедневно в течение 5 дней. Суммарная очаговая доза составляла 20 Гр. Интервал от окончания лучевой терапии до операции не превышал 5 дней. Методика динамического фракционирования дозы заключалась в подведении суммарной очаговой дозы 27 Гр за 11 дней, включая два выходных после первого и перед последним сеансами облучения. Все фракции, размер которых варьировал от 2,5 до 7 Гр, подводились за 2 сеанса с интервалом 4-5 часов. Интервал от окончания лучевой терапии до операции составлял от 1 до 3 дней. В последние годы мы используем методику с дроблением дневной очаговой дозы на две фракции.

Суммарная очаговая доза 25 Гр подводится за 5 последовательных дней, по две фракции по 2,5 Гр, интервал между которыми составляет 4-5 часов. Операция выполняется через 4-5 дней после завершения лучевой терапии.

Для статистической обработки был применен лицензионный коммерческий биомедицинский пакет Prism 3 (Graph Pad Software, Inc., San Diego, USA). Достоверность различий между показателями оценивали с помощью точного критерия Фишера, использовали двусторонний тест. Анализ выживаемости больных проводили по методу Kaplan-Meier; для сравнения кривых выживаемости использовали логарифмический ранговый критерий. Различия считали достоверными, если величина Р была меньше 0,05.

Результаты и обсуждение

В период проведения лучевого этапа комбинированного лечения общая лучевая реакция отсутствовала у 34 (53 %) больных. В целом, наиболее часто имели место тошнота, слабость, снижение аппетита у 21 больного и рвота у 9 больных. Большинство случаев развития лучевой реакции были при применении интенсивно-концентрированного курса. Различия по этому показателю р=0,06, то есть находятся на границе статистической достоверности в пользу методик, включавших дневное дробление дозы. В 33 % случаев проявления лучевой реакции можно отнести к слабой и умеренной степени выраженности: она была представлена появлением или усилением тошноты, слабости и снижением аппетита. Такие лучевые реакции, как правило, прекращались самостоятельно и не требовали проведения медикаментозной терапии. У 14 % больных предоперационная лучевая терапия сопровождалась выраженной лучевой реакцией, основным проявлением которой была рвота. Рвота, как правило, была однократной (после первого сеанса облучения) и купировалась самостоятельно либо после назначения медикаментозной терапии. Лишь в единичных случаях рвота беспокоила больных в течение всего курса облучения, что требовало назначения антиэметиков, инфузионной и дезинтоксикационной терапии. У всех больных был завершён запланированный курс предоперационной лучевой терапии.

У 16 больных была изучена степень терапевтического патоморфоза опухоли с помощью качественных и количественных критериев по Г.А. Лавниковой. В 8 случаях была выявлена первая степень патоморфоза, в 4 случаях - вторая и в 4 случаях - третья. Необходимо подчеркнуть, что сроки между окончанием лучевой терапии и операцией (не более 5 дней) весьма малы и, безусловно, недостаточны для полной реализации процессов повреждения. Однако, несмотря на это, полученные данные говорят о достаточно выраженном повреждении опухолей недифференцированного строения при использовании интенсивных курсов предоперационной лучевой терапии.

В раннем послеоперационном периоде умер один больной, летальность составила

0,85 %. Послеоперационные осложнения представлены в таблице 1. Наиболее частым видом осложнений была пневмония, что связано с пожилым контингентом больных и частыми сопутствующими бронхо-лёгочными заболеваниями. Остальные осложнения наблюдались у единичных больных и не различались в зависимости от метода лечения. Следует отметить отсутствие такого грозного осложнения желудочной хирургии, как панкреонекроз, а также отсутствие в группе комбинированного лечения случаев послеоперационного панкреатита. Последнее мы связываем с ингибирующим действием ионизирующего излучения на экзокринную функцию поджелудочной железы.

Таблица 1

Послеоперационные осложнения у больных НРЖ после комбинированного и

хирургического лечения

Вид осложнения Комбинированное лечение Хирургическое лечение

абс. % абс. %

Несостоятельность швов анастомозов 1 1,5 2 3,7

Абсцесс брюшной полости 1 (1)* 1,5 (1,5) 0 0

Кровотечение из анастомоза 1 (1) 1,5 (1,5) 0 0

Спаечная кишечная непроходимость 0 0 1

Пневмония 5 7,8 4 7,4

Панкреатит 0 0 4 7,4

Другие 3 4,7 1 1,9

Всего больных с осложнениями 11

Послеоперационная летальность 0 0 1 1,9

* В скобках указано количество больных, повторно оперированных по поводу возникшего осложнения.

Локализация и время развития рецидивов и метастазов изучены у 28 больных, у которых они были достоверно установлены в МРНЦ, в том числе и морфологически. Медиана времени до развития рецидива у больных НРЖ составила 11 месяцев; более 90 % рецидивов развивались в сроки до 3 лет после операции. Преобладали отдалённые метастазы, они имели место у 23 (82 %) больных. Локальный рецидив был диагностирован у 4 больных, регионарный рецидив - у 3-х больных. В структуре отдалённых метастазов преобладал канцероматоз брюшины и поражение яичников - у 18 больных. Гематогенные метастазы встречались существенно реже (10 больных) и с равной частотой были единственным проявлением рецидива, а также сочетались с перитонеальными и лимфогенными метастазами. Полученные данные о высокой частоте развития имплантационных метастазов у больных НРЖ (64 %) соответствуют опубликованным в литературе (60 % и более) [3, 7, 10, 15].

Таблица 2

Выживаемость больных недифференцированным раком желудка после комбинированного и хирургического лечения

Г руппа Метод лечения Выживаемость, % Р

3-летняя 5-летняя 10-летняя

Все больные 53±6 42±6 30±6

Все больные Комбинированный 66±9 58±9 43±10 0,01

Хирургический 34±9 26±9 15±8

Исключены случаи тоталь- Комбинированный 74±8 61 ±10 43±10 0,02

ного поражения желудка Хирургический 40±10 30±10 17±10

Исключены случаи раннего Комбинированный 60±9 51 ±10 32±10 0,04

рака желудка Хирургический 31 ±9 22±9 11 ±9

Общая 5- и 10-летняя выживаемость всех радикально оперированных больных составила 42 и 30 %, соответственно. Как следует из представленных в таблице 2 данных, комбинированное лечение обеспечивало статистически достоверное увеличение выживаемости во все годы наблюдения. Факторный анализ показал исключительно неблагоприятный прогноз у больных с тотальным поражением желудка опухолью; независимо от метода лечения все не прожили более двух лет после операции. Напротив, в случаях ранних форм рака желудка ни один из больных не умер от рецидива. О преимуществе комбинированного метода перед хирургическим при

лечении рака проксимального отдела желудка сообщили Столяров В.И. и соавт. [5], они показали статистически достоверное повышение показателя пятилетней выживаемости (35,8 и 17,9 %), причём преимущество комбинированного метода лечения было наиболее выражено в случае НРЖ (пятилетняя выживаемость составила 50,6 % и 2,8 % соответственно). Другие авторы также отметили, что комбинированное лечение с предоперационной лучевой терапией было более эффективно, чем хирургическое именно в случаях низко- и недифференцированного строения опухоли [1, 6].

При НРЖ основными путями прогрессирования являются отдалённые метастазы, и, прежде всего, канцероматоз брюшины. Механизм развития перитонеальных метастазов связан как с распространением раковых комплексов при прорастании опухолью серозной оболочки, так и с их диссеминацией в процессе оперативного вмешательства, в том числе при выполнении лим-фодиссекции. С помощью методов молекулярного анализа было установлено, что при опухолях Т1-2 (то есть не прорастающих серозную оболочку) частота обнаружения раковых клеток в брюшной полости после лимфодиссекции достигала 46 % и была статистически достоверно выше при низко- и недифференцированных формах рака желудка [13]. В связи с этим понятна эффективность применения предоперационной лучевой терапии как средства повышения аб-ластичности операции, снижения жизнеспособности опухолевых клеток, особенно в случае более чувствительных к ней низко- и недифференцированных злокачественных новообразований.

Метахронная опухоль - рак ободочной кишки - была выявлена только у одного больного НРЖ после комбинированного лечения с предоперационной лучевой терапией. Была выполнена радикальная операция и больной наблюдается более 4 лет без признаков рецидива. В хирургической группе метахронных опухолей выявлено не было, различие между группами статистически не значимо (р=1,0).

Заключение

Таким образом, интенсивные курсы предоперационного облучения хорошо переносятся больными и могут быть успешно завершены во всех случаях. Предоперационная лучевая терапия не приводит к увеличению частоты и тяжести послеоперационных осложнений, вызывает достаточно выраженное повреждение опухоли и статистически достоверно улучшает отдалённые результаты лечения больных НРЖ. Частота развития метахронных злокачественных новообразований после комбинированного и хирургического лечения не различается.

Литература

1. Важенин А.В. Лучевая терапия в комбинированном и паллиативном лечении рака желудка. Челябинск, 2000. 132 с.

2. Лазарев А.Ф., Климачев В.В., Авдалян А.М. Клинико-морфологические аспекты и прогноз рака желудка сложного гистологического строения //Российский онкологический журнал. 2003. № 3. C. 11-14.

3. Неред С.Н., Клименков А.А. Хирургическое лечение рака желудка с высоким риском имплантацион-ного метастазирования //Вопросы онкологии. 2005. № 1. С.75-80.

4. Неред С.Н., Клименков А.А., Стилиди И.С. и др. «Тотальный» рак желудка: клинико-морфологические особенности и результаты хирургического лечения //Российский онкологический журнал. 2007. № 3. С. 13-18.

5. Столяров В.И., Волков О.Н., Канаев С.В., Фролова З.В. Комбинированный метод в лечении рака проксимального отдела желудка //Хирургия. 1987. № 9. C. 77-81.

6. Шмак А.И., Суколинский В.Н. Отдалённые результаты применения интенсивных режимов лучевой терапии в предоперационном периоде у операбельных больных раком желудка //Материалы 3 съезда онкологов и радиологов СНГ. Часть 2. Минск: ОДО «Тонпик», 2004. С. 182.

7. Adachi Y., Yasuda K., Inomata M. et al. Pathology and prognosis of gastric carcinoma //Cancer. 2000. V. 89. Р. 1418-1424.

8. Borch K., Jonsson B., Tarpila E. et al. Changing pattern of histological type, location, stage and outcome of surgical treatment of gastric carcinoma //Br. J. Surg. 2000. V. 87. P. 618-626.

9. Ikeda Y., Saku M., Kawanaka H. et al. Features of second primary cancer in patients with gastric cancer //Oncology. 2003. V. 65. P. 113-117.

10. Kim J.P., Lee J.H., Kim S.J. et al. Clinicopathologic characteristics and prognostic factors in 10 783 patients with gastric cancer //Gastric Cancer. 1998. V. 1. Р. 125-133.

11. Kunisaki C., Akiyama H., Nomura M. et al. Clinicopathological features of gastric carcinoma in younger and middle-aged patients: a comparative study //J. Gastrointest. Surg. 2006. V. 10. Р. 1023-1032.

12. Lau M., Le A., El-Serag H.B. Noncardia gastric adenocarcinoma remains an important and deadly cancer in the United States: Secular Trends in Incidence and Survival //Am. J. Gastroenterol. 2006. V. 101. P. 24852492.

13. Llanos O., Butte J.M., Crovari F. et al. Survival of young patients after gastrectomy for gastric cancer //World J. Surg. 2006. V. 30. Р. 17-20.

14. Marutsuka T., Shimada S., Shiomori K. et al. Mechanisms of peritoneal metastasis after operation for nonserosa-invasive gastric carcinoma: an ultrarapid detection system for intraperitoneal free cancer cells and a prophylactic strategy for peritoneal metastasis //Clin. Cancer Res. 2003. V. 9. Р. 678-685.

15. Rohatgi P.R., Yao J.C., Hess K. Outcome of gastric cancer patients after successful gastrectomy: influence of the type of recurrence and histology on survival //Cancer. 2006. V. 107. Р. 2576-2580.

16. Saito H., Osaki T., Murakami D. et al. Macroscopic tumor size as a simple prognostic indicator in patients with gastric cancer //Am. J. Surg. 2006. V. 192. Р. 296-300.

17. 20 WHO Classification of Tumours. Pathology and Genetics of Tumours of the Digestive System. Editors: S.R. Hamilton, L.A. Aaltonen. Lion, 2000.

The impact of pre-operative radiotherapy on the results of treatment and the risk of the development of the second tumors in patients with undifferentiated carcinoma of the stomach

Davtyan A.G., Skoropad V.Yu., Berdov B.A., Titova L.N.

Medical Radiological Research Center of the Russian Ministry of Health and Social Development, Obninsk

The paper analyses the results of the combined and surgical treatment of patients with undifferentiated carcinoma of the stomach. It is shown that the intensive courses of preoperative irradiation well tolerated by patients. Despite the small interval of time from the completion of the radiation before surgery, therapeutic pathomorphosis of 2-3 degree takes place in half of the patients. Preoperative radiation therapy does not lead to an increase in the frequency and severity of postoperative complications, does not increase the rate of postoperative mortality. Surgical treatment of undifferentiated carcinoma of the stomach, except for the early stages, is inefficient. The use of preoperative radiation therapy statistically significantly improves the long-term results of treatment. The frequency of metachronous malignant neoplasms after the combined and surgical treatment is not different.

Keywords: undifferentiated carcinoma of the stomach, preoperative radiotherapy, multimodal treatment, surgical treatment, metachronous malignant neoplasms.

Davtyan A.G. - Postgraduate Student; Skoropad V.Yu.* - Lead. Researcher, MD; Berdov B.A. - Deputy Director, Head of Dep., MD, Prof.; Titova L.N. - Physician, C. Sc., Med. MRRC.

‘Contacts: 4 Korolyov str., Obninsk, Kaluga region, Russia, 249036. Tel.: (48439) 9-31-65, fax: (495) 956-14-40, e-mail: skoropad@mrrc.obninsk.ru.