Исследование полиморфизма гена катехол-О-метилтрансферазы у лиц с зависимостью от психоактивных веществ

Биологические аспекты психиатрии

УДК: 616.89

Для цитирования:

Полтавская Е.Г., Савочкина Д.Н.. Исследование полиморфизма гена катехол-О-метилтранферазы у лиц с зависимостью от психоактивных веществ. Омский психиатрический журнал. 2019; 4(22): 4-6. В01: 10.24411/2412-8805-2019-10401

ИССЛЕДОВАНИЕ ПОЛИМОРФИЗМА ГЕНА КАТЕХОЛ-О-МЕТИЛТРАНСФЕРАЗЫ

У ЛИЦ С ЗАВИСИМОСТЬЮ ОТ ПСИХОАКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ Е.Г. Полтавская, Д.Н. Савочкина

Научно-исследовательский институт психического здоровья.

Томский национальный исследовательский медицинский центр Р^4Н, Томск

anastasya-iv@yandex.ru

Аннотация. В развитии зависимости от психоактивных веществ (ПАВ) задействована система вознаграждения, которая также играет ключевую роль в модуляции ноцицепции. Ген катехол-О-метилтранферазы (СОМТ) относится к генам, кодирующим молекулы, участвующие в регуляции метаболизма катехоламинов, также участвует в изменении болевого ответа. В данной работе мы проверяли гипотезу об ассоциации полиморфизма ге6269 гена СОМТ с болевой чувствительностью и с зависимостью от ПАВ. Обследовано 97 человек с зависимостью от ПАВ (Р1х.2), 92 условно здоровых лица. Пороги болевой чувствительности и переносимость боли определялись методом тензоалгометрии; с помощью визуально-аналоговой шкалы определялась субъективная оценка болевых порогов. Для мужчин и женщин в группах с зависимостью от ПАВ и контрольной группе достоверных ассоциаций исследуемого локуса не было выявлено. Ключевые слова: аддикция, ноцицепция, ген СОМТ

STUDY OF CATECHOL-O-METHYLTRANSFERASE GENE POLYMORPHISM IN INDIVIDUALS WITH SUBSTANCE DEPENDENCE E.G. Pobavskaya, D.N. Savochkina

Abstract. In the development of dependence on substance, a reward system is involved, which also plays a key role in modulating nociception. COMT gene refers to genes encoding molecules involved in the regulation of catecholamine metabolism, and is also involved in a change in the pain response. In this paper, we tested the hypothesis that polymorphism rs6269 of COMT gene associates with pain sensitivity and dependence on substance. A total of 97 people with substance dependence (Flx.2) and 92 conditionally healthy individuals were examined. Thresholds of pain sensitivity and pain tolerance were determined by tensoalgometry; using a visual analogue scale, the subjective assessment of pain thresholds was determined. For men and women in the groups with substance dependence and the control group, no reliable associations of the studied locus were revealed.

Keywords: addiction, nociception, COMT gene.

Актуальность. Индивидуальные различия болевого ответа [7] используются в качестве инструмента исследования ноцицептивных механизмов и рассматриваются, как основа для персонализированного подхода к боли. Все больше данных свидетельств о том, что генетические факторы вносят значительный вклад в индивидуальные различия болевой чувствительности [8]. Среди генов, кодирующих молекулы, участвующих в регуляции метаболизма катехоламинов, в том числе дофамина, адреналина, норадреналина, ген катехол-О-мети-лтрансферазы (СОМТ) заслуживает внимания в контексте болевой чувствительности. Исследования показывают, что генетические изменения в этом ферменте приводят к увеличению болевого ответа и уменьшению активации опиоид-ных рецепторов мозга [6, 10]. Естественные адаптационные возможности при зависимости

от психоактивных веществ (ПАВ) нарушены на психофизиологическом уровне. Длительное употребление опиоидов приводит к повышению болевой чувствительности - возникновению опиоид-индуцированной гиперальгезии. Данные клинических и доклинических исследований показывают, что центр вознаграждения мозга играет ключевую роль в модуляции ноцицепции и адаптация в дофаминергической системе может влиять на несколько сенсорных и аффективных компонентов болевых синдромов [1,4, 5]

Несмотря на полученные данные о связи полиморфизмов гена СОМТ с чувствительностью к боли, их истинная роль в восприятии, интерпретации и выражении боли у людей в настоящее время неизвестна. Rakvag Т.Т с соавторами (2005), например, на основе проведенного ими исследования предположили, что больным

раком с мутированной СОМТ необходимы более высокие дозы морфина, так как они обладают низкой толерантностью к боли [9].

Diatchenko L. и его коллеги в своих исследованиях показали, что СОМТ тесно связана с чувствительностью к боли. У здоровых женщин в группе с высокой чувствительностью к боли фермент СОМТ обладал активностью в 11 раз меньше, чем в группе с низкой болевой чувствительностью. Diatchenko L. с соавторами также демонстрируют данные о том, что ингибирование СОМТ у крыс также приводит к резкому увеличению болевой чувствительности. Низкая активность СОМТ может увеличить восприятие боли путем активации бета-адренорецепторов [6].

В данной работе мы проверяли гипотезу об ассоциации полиморфного варианта ге6269 гена СОМТ с болевой чувствительностью в русской популяции Сибирского региона, а также провели анализ ассоциации данного полиморфизма с зависимостью от ПАВ и с болевой чувствительностью у лиц с зависимостью от ПАВ.

Цель исследования: провести сравнительную оценку болевой чувствительности у лиц с психическими и поведенческими расстройствами, вызванными употреблением ПАВ и у здоровых лиц в зависимости от носительства генотипа полиморфизма ге6269 гена СОМТ.

Материалы и методы. Было обследовано 97 пациентов (80 мужчин и 17 женщин) с признаками психических и поведенческих расстройств, вызванных употреблением ПАВ ^1х.2), в период постабстинентного состояния, медиана возраста составляла 24 (18 - 27) года (указано значение Ме^25 - Q75)). Группу сравнения для пациентов с зависимостью от ПАВ составили 92 условно здоровых лица (40 мужчин и 52 женщины), сопоставимых по возрасту. При проведении исследования были соблюдены принципы информированного согласия Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации.

Пороги болевой чувствительности и переносимость боли определялись с помощью

запатентованного нами собственного варианта тензоалгометрии (ТАМ) [2]. Для анализа субъективной оценки верхнего и нижнего порогов болевой чувствительности использовалась визуально-аналоговая шкала (ВАШ). В результате проведенной ТАМ были оценены пороги болевой чувствительности - минимальное болевое ощущение, которое субъект в состоянии распознать (нижний порог боли) (БН), а также порог переносимости боли (верхний порог боли) (БВ). Результаты двух тензоалгометрических методов выражались в условных единицах (усл. ед.) и ньютонах (N). ВАШ позволяет оценить субъективную оценку верхнего и нижнего порогов болевой чувствительности.

Генотипирование полиморфного варианта rs6269 гена COMT проводили методом полиме-разной цепной реакции (ПЦР) в реальном времени на амплификаторе StepOnePlus TM RealTime PCR System (Applied Biosystems, США) с использованием наборов TaqMan Validated SNP Genotyping Assay (Applied Biosystems, США).

Статистическую обработку результатов проводили с помощью программы SPSS 21.0. Использовались непараметрические критерии Краскела-Уоллиса, Манна-Уитни. Для сравнения качественных признаков применялся критерий Х2. Анализ соответствия частот генотипов ожидаемым при равновесии Харди-Вайнберга будет выполнен с помощью точного теста Фишера.

Результаты и обсуждение. В ходе исследования были получены данные о распределении частот генотипов и аллелей полиморфизма rs6269 гена COMT в группах сравнения (в группах зависимых от ПАВ и контрольной группе). Распределение генотипов соответствовало закону Харди-Вайнберга. Частоты генотипов и аллелей полиморфизма rs6269 гена COMT статистически значимо не различались (р=0,324 для генотипов и р=0,184 для аллелей) (табл. 1). Таким образом, в нашей работе мы не выявили ассоциации ло-куса rs6269 с зависимостью от ПАВ.

Таблица 1

Распределение частот генотипов и аллелей полиморфизма ге6269 гена СОМТ в группах зависимых

от ПАВ и контрольной группе здоровых лиц

Генотипы x2, р- value Аллели X2, р-value

Группа AA (n=76) AG (n=90) GG (n=23) 2,255 p=0,324 A G 1,768 p=0,184

Здоровые лица 40 43,5% 44 47,8% 8 8,7% 124 67,4% 60 32,6%

Зависимые от ПАВ 36 37,1% 46 47,4% 15 15,5% 118 60,8% 76 39,2%

Далее был проведен анализ результатов полиморфного варианта гена СОМТ. Болевая чув-

тензоалгометрии в зависимости от носительства ствительность у мужчин и женщин различается,

тех или иных генотипов исследуемого поэтому сравнение проводилось в группах

отдельно в зависимости от пола. В результате анализа статистически значимых различий в параметрах болевой чувствительности (уровнях нижнего и верхнего болевых порогов), а также субъективном восприятии болевых ощущений выявлено не было ни в группе зависимых от ПАВ лиц, ни в контрольной группе. Таким образом, в данном исследовании мы не подтвердили гипотезу о влиянии полиморфного варианта ге6269 гена СОМТ на болевую чувствительность в русской популяции. Тем не менее, так как при делении групп по полу статистическая мощность снизилась, для подтверждения или опровержения данного результата необходимы дальнейшие исследования на выборке большего объема.

Ранее нами было показано, что на уровне статистической тенденции исследовании ген SCN9A ассоциирован с субъективным

восприятием боли и с развитием зависимости от ПАВ в группе женщин. Данный ген кодирует натриевый канал NaV1.7 в ноцицептивных первичных сенсорных нейронах [3]. Все больше данных свидетельствует о том, что генетические факторы вносят значительный вклад в индивидуальные различия болевой чувствительности, в том числе при зависимости от ПАВ, поддерживая актуальность подобных исследований.

Заключение. В настоящей работе проводился анализ ассоциаций полиморфного варианта ге6269 гена СОМТ с зависимостью от ПАВ, а также с параметрами болевой чувствительности. Достоверных ассоциаций выявлено не было, однако остается необходимым провести исследование в выборке большего объема для подтверждения полученных результатов.

Литература

1. Лелевич ВВ, Курбат МН, Лелевич СВ. Нейромедиаторные механизмы опиатной наркомании (обзор литературы). Журнал ГрГМУ. 2006;3:12-15.

2. Невидимова ТИ, Бохан НА, Коконова ДН. Способ количественной оценки индивидуальных болевых порогов. Патент на изобретение № 2342063. Зарегистрировано в Государственном реестре изобретений 27.12.2008 г.

3. Савочкина ДН, Полтавская ЕГ. Оценка психофизиологических характеристик и полиморфизма гена SCN9A при формировании аддиктивного поведения. Сибирский вестник психиатрии и наркологии. 2018;4(101):11—15.

4. Bailey KP. The brain's rewarding system & addiction. J. Psychosoc. Nurs. Ment. Health Serv. 2004;6(42): 14-18.

5. Cohen JY, Haesler S, Vong L, Lowell BB, Uchida N. Neuron-type-specific signals for reward and punishment in the ventral tegmental area. Nature. 2012;482:85-88.

6. Diatchenko L, Slade GD, Nackley AG, Bhalang K, Sigurdsson A, Belfer I, Goldman D, Xu K, Shabalina SA, Shagin D, Max MB, Makarov SS, Maixner W. Genetic basis for individual variations in pain perception and the development of a chronic pain condition. Hum Mol Genet. 2005;14(1):135-43.

7. Fillingim R.B. Individual differences in pain responses. Curr Rheumatol Rep. 2005; 7 (5): 342-347.

8. Fillingim R.B., Wallace M.R., Herbstman D.M., Ribeiro-Dasilva M., Staud R. Genetic contributions to pain: a review of findings in humans. Oral Dis. 2008; 14 (8): 673-682.

9. Rakvag TT, Klepstad P, Baar C, Kvam TM, Dale O, Kaasa S, Krokan HE, Skorpen F.The Val158Met polymorphism of the human catechol-O-methyltransferase (COMT) gene may influence morphine requirements in cancer pain patients. Pain. 2005;116(1-2):73-78.

10. Zubieta JK, Heitzeg MM, Smith YR, Bueller JA, Xu K, Xu Y, Koeppe RA, Stohler CS, Goldman D. COMT val158met genotype affects mu-opioid neurotransmitter responses to a pain stressor. Science. 2003;299(5610): 1240-1243..