Региональные аспекты связей полиморфизма гена VEGFR2 с атеросклерозом коронарных артерий при остром коронарном синдроме

РЕГИОНАЛЬНЫЕ АСПЕКТЫ СВЯЗЕЙ ПОЛИМОРФИЗМА ГЕНА VEGFR2 С АТЕРОСКЛЕРОЗОМ КОРОНАРНЫХ АРТЕРИЙ ПРИ ОСТРОМ КОРОНАРНОМ СИНДРОМЕ

Николаев К. Ю.1,2, Урванцева И. А.3, Батуева К. Ю.3, Апарцин К. А.4,5, Горохова А. В.5, Ганюков В. И.6, Кочергин Н. А.6, Зеленская Е. М.7, Лифшиц Г. И. ,

Цель. Оценка ассоциаций аллельного варианта гена VEGFR2 rs2305948 с ате-росклеротическим поражением коронарных артерий у пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС) на Севере (Сургут) и в крупных городах Сибирского федерального округа России (СФО) (Новосибирск, Иркутск и Кемерово).

Материал и методы. Обследовано 258 последовательных пациентов с ОКС при поступлении в кардиологические стационары крупных городов Севера (Сургут, 78 пациентов) и СФО (Новосибирск, Иркутск и Кемерово, 180 пациентов). Всем пациентам выполнена коронарография и генетическое исследование (определение аллельного варианта гена VEGFR2 rs2305948). Результаты. У пациентов из Сургута аллельный вариант VEGFR2*CC прямо

связан с поражением проксимального или среднего участка трех основных

2

артерий более 70% (ПТА) (х =4,68; p=0,031), ПТА или стенозом ствола левой

2

коронарной артерии (ЛКА) более 50% (х =7,02; p=0,008), а у больных из городов СФО VEGFR2 *CT + *ТТ прямо ассоциировано с гиперхолестеринемией

2

(ГХС) (х =8,53; p=0,003). Сочетание аллельного варианта VEGFR2*CC с ГХС прямо влияет на ПТА или стеноз ствола ЛКА более 50% у пациентов с ОКС из Сургута (Exp (B) =4,441; 95% CI (1,351; 14,601); p=0,014). Комбинация аллельного варианта VEGFR2*CC с ГХС прямо влияет на наличие стенозов не менее 70% в не менее, чем трех коронарных артерий как у пациентов из Сургута (Exp (B): 3,697; 95% CI (1,304; 10,486); p=0,014), так и у пациентов из городов СФО Exp (B): 4,460; 95% CI (1,306; 15,236); p=0,017). Заключение. Аллельный вариант VEGFR2*СС прямо влияет на наличие коронарного атеросклероза различной степени выраженности у пациентов с ОКС на Севере, а при сочетании VEGFR2*СС с ГХС является фактором риска коронарного атеросклероза не только на Севере, но и в городах СФО.

Российский кардиологический журнал 2017, 10 (150): 61-65

http://dx.doi.org/10.15829/1560-4071-2017-10-61-65

Ключевые слова: острый коронарный синдром, коронарный атеросклероз, аллельные варианты гена VEGFR2, гиперхолестеринемия, Север.

1НИИ терапии и профилактической медицины — филиал ИЦиГ СО РАН, Новосибирск; Новосибирский государственный университет, Новосибирск; Сургутский государственный университет, Сургут; 4ФГБУН Иркутский научный центр СО РАН, Иркутск; 5ГБУЗ Иркутская ордена "Знак Почета" областная клиническая больница, Иркутск; 6ФГБУН Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний, Кемерово; 7ФГБУН Институт химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН, Новосибирск, Россия.

Николаев К. Ю.* — профессор кафедры внутренних болезней, зав. лабораторией неотложной терапии, Урванцева И. А. — зав. кафедрой кардиологии, Бату-ева К. Ю. — аспирант кафедры, Апарцин К. А. — зав. отделом медико-биологических исследований и технологий, зав. лабораторией клинических исследований, Горохова А. В. — н.с. лаборатории клинических исследований, врач, Ганюков В. И. — зав. лабораторией интервенционных методов диагностики и лечения атеросклероза, Кочергин Н. А. — н.с. лаборатории интервенционных методов диагностики и лечения атеросклероза, Зеленская Е. М. — м.н.с. лаборатории персонализированной медицины, Лифшиц Г И. — зав. лабораторией персонализированной медицины, профессор кафедры внутренних болезней.

*Автор, ответственный за переписку (Corresponding author): nikolaevky@yandex.ru

ГХС — гиперхолестеринемия, КА — коронарные артерии, ЛКА — левая коронарная артерия, ОКС — острый коронарный синдром, ПТА — поражение проксимального или среднего участка трех основных артерий, СФО — Сибирский федеральный округ, VEGFR2 — рецептор II типа фактора роста эндотелия сосудов.

Рукопись получена 29.06.2017 Рецензия получена 09.08.2017 Принята к публикации 16.08.2017

REGIONAL ASPECTS OF THE GENE POLYMORPHISM VEGFR2 WITH CORONARY ATHEROSCLEROSIS IN ACUTE CORONARY SYNDROME

Nikolaev K.Yu.1,2, Urvantseva I. A.3, Batueva K.Yu.3, Apartsin K. A.4,5, Gorokhova A. V.5, Ganyukov V. I.6, Kochergin N. A.6, Zelenskaya E. M.7, Lifshits G. I.7,2

Aim. Evaluation of the associations of allele variant of gene VEGFR2 rs2305948 with atherosclerotic lesion of coronary arteries in acute coronary syndrome (ACS) patients in the North (Surgut city) and big cities of the Siberian Federal District (SFD) (Novosibirsk, Irkutsk, Kemerovo).

Material and methods. Totally, 258 consecutive ACS patients investigated, at

admission to cardiological in-patient clinics of big cities of the North (Surgut, 78

patients) and SFD (180 patients). All patients underwent coronary arteriography and

genetic test (the allele variant assessment VEGFR2 rs2305948).

Results. In Surgut patients the allele variant VEGFR2*CC is directly linked with the

lesion of proximal and intermediate part of three main arteries >70% (PTA) 2 2 (x =4,68; p=0,031), PTA and left main stem stenosis >50% (x =7,02; p=0,008), and

in patients from SFD VEGFR2 *CT + *TT is directly associated with

2

hypercholesterolemia (HC) (x =8,53; p=0,003). Combination of allele variant VEGFR2*CC with HC directly influences PTA of stem stenosis >50% in ACS patients in Surgut (Exp (B) =4,441; 95% CI (1,351; 14,601); p=0,014). Combination of allele variant VEGFR2*CC with HC directly influences stenosis >70% existence in at least three coronary arteries, in Surgut patients (Exp (B): 3,697; 95% CI (1,304; 10,486); p=0,014), as in SFD patients Exp (B): 4,460; 95% CI (1,306; 15,236); p=0,017).

Conclusion. Allele variant VEGFR2*CC does directly Influence the existence of coronary atherosclerosis of various grade severity in patients with ACS in the North, and if combined with VEGFR2*CC and HC is also a risk factor for coronary atherosclerosis not only in the North but in SFD cities as well.

Russ J Cardiol 2017, 10 (150): 61-65

http://dx.doi.org/10.15829/1560-4071-2017-10-61-65

Key words: acute coronary syndrome, coronary atherosclerosis, allele variants of VEGFR2, hypercholesterolemia, the North.

1SRI of Therapy and Prevention Medicine — branch of SD RAS, Novosibirsk; Novosibirsk State University, Novosibirsk; 3Surgut State University, Surgut; 4Irkutsk Scientific Center of SD RAS, Irkutsk; 5Irkutskaya Oblast Clinical Hospital of the "Sign of Honour" Award, Irkutsk; 6Research Institute for Complex Issues of Cardiovascular Diseases, Kemerovo; 'Institute of Chemical Biology and Fundamental Medicine of SD RAS, Novosibirsk, Russia.

Таблица 1

Клиническая характеристика пациентов с ОКС из Сургута и городов СФО

Показатели Пациенты с ОКС из Сургута (n=78) Пациенты с ОКС из городов СФО (n=180) Р

Мужской пол, п (%) 61 (79,2) 134 (74,4) 0,412

Возраст, годы (M±SD) 58,1±10,4 59,7±11,4 0,278

ИМ до 45 лет, п (%) 5(6,4) 15 (8,3) 0,596

Ранее перенесенный ИМ, п (%) 23 (20,2) 27 (14,9) 0,241

Наличие АГ, п (%) 61 (78,2) 126 (70,0) 0,175

Наличие ГХС, п (%) 25 (32,1) 25 (13,9) 0,001

ФВ <45%, п (%) 6(7,7) 7 (3,9) 0,200

ХБП, п (%) 0 (0) 1 (0,6) 0,510

СД, п (%) 13 (16,7) 20 (11,1) 0,220

Наследственная отягощенность по ССЗ, п (%) 10 (12,8) 30 (16,7) 0,433

Курение, п (%) 36 (46,2) 97 (53,4) 0,254

Бифуркационный стеноз КА, п (%) 14 (17,9) 9 (5,0) 0,001

Наличие стенозов не менее 70% в не менее чем трех КА, п (%) 25 (32,1) 36 (20,0) 0,039

Стеноз ствола ЛКА не менее 50%, п (%) 5(6,4) 2 (1,1) 0,028

ПТА, п (%) 13 (16,7) 17 (9,4) 0,097

ПТА или стеноз ствола ЛКА более 50%, п (%) 18 (23,1) 19 (10,6) 0,008

VEGFR2 *СС, п (%) 60 (76,9) 141 (78,3) 0,802

VEGFR2 *СТ + *ТТ, п (%) 18 (23,1) 39 (21,7) 0,802

VEGFR2 *ТТ, п (%) 0 (0) 3(1,7) 0,566

VEGFR2 *СС + Наличие ГХС, п (%) 21 (26,9) 14 (7,8) 0,0004

Сокращения: ИМ — инфаркт миокарда, АГ — артериальная гипертония, ГХС — гиперхолестеринемия, ФВ — фракция выброса левого желудочка, ХБП — хроническая болезнь почек, СД — сахарный диабет, ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания, КА — коронарные артерии, ЛКА — левая коронарная артерия, ПТА — поражение проксимального или среднего участка трех основных артерий более 70%, VEGFR2 — рецептор II типа фактора роста эндотелия сосудов.

Известно, что эндотелиальная дисфункция при коронарном атеросклерозе ассоциирована с полиморфизмом ряда генов, определяющих функцию эндотелия [1, 2]. В последние годы активно изучается влияние аллельных вариантов гена рецептора II типа фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR2), регулирующего функцию эндотелия, на течение коронарной болезни сердца [3]. Ввиду того, что в российских регионах и в частности в Сибири отмечаются существенные различия в этнической структуре населения [4] целью настоящего исследования явилась оценка ассоциаций аллельного варианта гена VEGFR2 ге2305948 с атеросклеротическим поражением коронарных артерий (КА) у пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС) на Севере (Сургут) и в крупных городах Сибирского федерального округа России (Новосибирск, Иркутск и Кемерово).

Материал и методы

В исследование включено 258 последовательных пациентов с ОКС при поступлении в кардиологические стационары крупных городов Севера (г. Сургут, 78 пациентов) и Сибирского федерального округа (СФО) России (гг. Новосибирск, Иркутск и Кемерово, 180 пациентов). От всех пациентов получено письменное добровольное информированное согласие на участие в исследовании. Исследование одо-

брено локальными этическими комитетами организаций, участвующих в исследовании. Всем пациентам проведена коронарография и эхокардиография. Поражение ствола левой коронарной артерии (ЛКА) не менее 50%, а также поражение проксимального или среднего участка трех основных артерий (ПТА) более 70%, или стеноз ствола ЛКА более 50% расценивались как проявления тяжелого коронарного атеросклероза [5]. Кроме этого, определялось наличие бифуркационного стеноза КА и наличие стенозов не менее 70% в не менее чем в трех КА. Также всем пациентам было проведено генетическое исследование. Определение VEGFR2 rs2305948 проводили методом полимеразной цепной реакции на приборе RealTime CFX96 Touch (Bio-Rad Laboratories, Inc., США). Гиперхолестеринемия (ГХС) определялась по критериям Европейского общества кардиологов и Европейского общества атеросклероза по диагностике и лечению дислипидемий (2016г).

При статистической обработке ассоциации между признаками оценивались с помощью коэффициента корреляции Спирмена (r). Межгрупповое сравнение

по распределению качественных признаков проводи-

2

лось с помощью критериев % Пирсона и Фишера. Для многофакторного анализа применялись бинарная логистическая регрессия. Во всех процедурах статистического анализа критический уровень значимо-

Таблица 2

Ассоциации аллельных вариантов VEGFR2 с характеристиками коронарного атеросклероза у пациентов с ОКС из Сургута и городов СФО

Ассоциации Пациенты с ОКС из Сургута

VEGFR2 *СС — ПТА или стеноз ствола ЛКА более 50% Х2=7,02; p=0,008 Х2=0,432; p=0,511

VEGFR2 *СС — ПТА Х2=4,68; p=0,031 Х2=1,09; p=0,372

VEGFR2 *АА — Количество стенозов КА r=0,263; p=0,020 r=-0,013; p=0,867

VEGFR2 *СТ + *ТТ — ПХС Х2=1,04; p=0,308 Х2=8,53; p=0,003

VEGFR2 *СС + Наличие ПХС — Стеноз ствола ЛКА r=0,289; p=0,010 r=0,013; p=0,863

VEGFR2 *СС + Наличие ПХС — ПТА или стеноз ствола ЛКА более 50% X2=9,75; p=0,002 X2=1,90; p=0,171

VEGFR2 *СС + Наличие ПХС — Стеноз ствола ЛКА более 50% X2=7,65; p=0,017 x2=0,71; p=1

VEGFR2 *СС + Наличие ПХС — Наличие стенозов не менее 70% в не менее чем трех КА X2=11,76; p=0,001 X2=5,92; p=0,015

Сокращения: VEGFR2 — рецептор II типа фактора роста эндотелия сосудов, ПТА — поражение проксимального или среднего участка трех основных артерий более 70%, ЛКА — левая коронарная артерия, КА — коронарные артерии, ПХС — гиперхолестеринемия.

сти для отклонения нулевой статистической гипотезы (р) принимался равным 0,05.

Результаты

Результаты сопоставления клинических характеристик сравниваемых групп пациентов с ОКС представлены в таблице 1.

Определено, что в группе пациентов из Сургута чаще, чем в группе больных из городов СФО отмечалась ГХС, бифуркационный стеноз КА, наличие стенозов не менее 70% в не менее чем трех КА, стеноз ствола ЛКА не менее 50%, а также ПТА или стеноз ствола ЛКА более 50%. По частоте аллельных вариантов VEGFR2 сравниваемые группы не различались, при этом, сочетание аллельного варианта \EGFR2 *CC с ГХС встречалось чаще у пациентов с ОКС из г. Сургут.

Оценены ассоциации с характеристиками тяжести поражения коронарного русла (табл. 2).

У пациентов с ОКС из Сургута аллельный вариант \EGFR2 *CC прямо связан с ПТА, ПТА или стенозом ствола ЛКА более 50%, а у больных из городов СФО \EGFR2 *ст+*^ прямо ассоциирован с ГХС. Сочетание аллельного варианта VEGFR2 *CC с ГХС у пациентов с ОКС из г. Сургут прямо связано со стенозом ствола ЛКА, стенозом ствола ЛКА более 50%, а также ПТА или стенозом ствола ЛКА более 50%. Кроме этого, вышеуказанное сочетание в обеих группах положительно коррелировало с наличием стенозов не менее 70% в не менее чем трех КА.

Проведен многофакторный анализ влияния основных факторов риска коронарного атеросклероза и аллельного варианта VEGFR2 *CC в сочетании с ГХС на ПТА или стеноз ствола ЛКА более 50% у пациентов с ОКС из Сургута (табл. 3).

Выявлено, что сочетание аллельного варианта VEGFR2 *CC с ГХС прямо влияет на ПТА или стеноз ствола ЛКА более 50% у больных с ОКС из г. Сургут независимо от мужского пола, возраста и курения.

Таблица 3

Многофакторный анализ влияния ряда факторов риска и аллельного варианта VEGFR2 в сочетании с ГХС на ПТА или стеноз ствола ЛКА более 50% у пациентов с ОКС из Сургута

Независимые переменные Exp (B) 95% CI (Lower; Upper) P

VEGFR2 *СС + Наличие ГХС 4,441 1,351 14,601 0,014

Мужской пол 1,517 0,295 7,810 0,618

Возраст 1,047 0,981 1,118 0,169

Курение 1,284 0,336 4,905 0,714

Сокращения: VEGFR2 — рецептор II типа фактора роста эндотелия сосудов, ПХС — гиперхолестеринемия.

Кроме этого, с помощью регрессионных анализов определено, что сочетание VEGFR2 *CC и ГХС и прямо определяло наличие стенозов не менее 70% в не менее чем трех КА также независимо от вышеперечисленных факторов, как у пациентов с ОКС из Сургута (Exp (B): 3,697; 95% CI (1,304; 10,486); p=0,014), так и у больных из городов СФО (Exp (B): 4,460; 95% CI (1,306; 15,236); p=0,017).

Обсуждение

Ранее продемонстрировано, что дисфункция эндотелия прямо сопряжена с тяжестью течения ОКС и коронарного атеросклероза [6, 7]. Рецептор II типа фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR2) играет ключевую роль в регуляции функции эндотелия сосудов, участвует в специфических внутриклеточных сигнальных каскадах, приводящих к пролиферации эндотелиальных клеток, а также определяющих выживаемость и проницаемость эндотелия [8]. Ате-рогенное значение VEGFR2 в настоящее время активно обсуждается ввиду того, что на экспериментальных моделях продемонстрирован его атероген-ный эффект, связанный с тем, что дефицит гена

VEGFR2 проявляется аномалиями сосудистого русла и дефектами в образовании эндотелиальных клеток. При этом, идентифицировано три однонуклеотид-ных полиморфизма гена VEGFR2, значимо ассоциированных с коронарным атеросклерозом: +1192C > T (rs2305948), -604T > C (rs2071559), и +1719A > T (rs1870377) [9, 10]. В нашем исследовании изучался однонуклеотидный полиморфизм +1192C > T (rs2305948) и обнаружено, что у пациентов с ОКС из Сургута аллельный вариант VEGFR2 *CC прямо связан с тяжелым коронарным атеросклерозом (ПТА, а также ПТА или поражение ствола ЛКА более 50%). В ранее проведенном исследовании, в китайской популяции у пациентов с коронарной болезнью сердца определено преобладание другого аллельного варианта — VEGFR2 *TT (56% случаев), а у лиц без этого заболевания данный вариант встречался существенно реже (36%) [11]. Следует отметить, что среди больных с ОКС в Сургуте аллельный вариант VEGFR2 *TT не выявлен вообще, а в Новосибирске, Иркутске и Кемерово встречался крайне редко (1,7%). Таким образом, в российской популяции, у проживающих на Севере пациентов с ОКС, аллельный вариант VEGFR2 *CC ассоциирован с тяжелым атеросклеро-тическим поражением коронарного русла. Кроме этого у больных с ОКС в Сургуте обнаружены прямые ассоциации тяжелого коронарного атеросклероза с сочетанием аллельного варианта VEGFR2 *CC и ГХС и определено прямое влияние этого сочетания на поражение проксимального или среднего участка трех основных артерий более 70% или поражение ствола ЛКА более 50%. Также прямая связь такого сочетания и его определяющее влияние на наличие стенозов не менее 70% в не менее чем 3-х КА определена как у пациентов с ОКС в Сургуте, так и у больных из Новосибирска, Иркутска и Кемерово. В доступной нам литературе мы не обнаружили сведений о влиянии сочетания однонуклеотидных полиморфизмов гена VEGFR2 с дислипидемиями на характеристики коронарного атеросклероза. Предполагаем, что у пациентов с ОКС, проживающих в городах Севера и Сибири такое сочетание является определяющим фактором в поражении коронарных артерий различной степени тяжести. Возможным механизмом этого является негативное влияние ГХС на количество VEGFR2 в эндотелии вследствие их эндосо-

Литература

1. Popova LV, Nikolaev KYu, Nikolaeva AA, Voronina EN. The features of myocardial infarction clinical course at gene of endothelial NO-synthase polymorphisms. Klin. Med. (Mosk). 2008; 86 (4): 32-5. (In Russ.) Попова Л. В., Николаев К. Ю., Николаева А. А., Воронина Е. Н. Особенности клинического течения инфаркта миокарда при полиморфизмах гена эндотелиальной NO-синтазы. Клиническая медицина. 2008; 86 (4): 32-5.

2. Kireeva VV, Koch NV, Lifshits GI, Apartsin KA. Endothelial dysfunction as cornerstone of cardiovascular events: molecular and pharmaceutic aspects. Russ J Cardiol 2014, 10 (114): 64-8 D0I:10.15829/1560-4071-2014-10-64-68 (In Russ.) Киреева В. В., Кох Н. В., Лифшиц Г. И., Апарцын К. А. Дисфункция эндотелия как краеугольный камень сердечно-сосудистых событий: молекулярно- и фармакогенетические аспек-

мальной деградации [12] и как следствие, усиление выявленного в настоящем исследовании атероген-ного эффекта аллельного варианта VEGFR2 *СС. Хотя в нашем исследовании не изучался этнический состав сравниваемых групп, мы полагаем, что различия в ассоциациях аллельного варианта VEGFR2 *СС с показателями коронарного атеросклероза в сравниваемых выборках пациентов связаны с региональными этническими особенностями. Так, в Сургуте русские составляют 73,2%, украинцы 6,8%, татары 6,0%, башкиры 2,0%. В Иркутске доля русских — 93,5%, украинцев — 1,4%, бурятов — 1,0%, а в Кемерово русские составляют 94,4%, татары — 1,3% [13].

В проведенном нами исследовании выявлена прямая ассоциация ГХС с аллельным вариантом VEGFR2 *СТ+*ГГ у пациентов с ОКС из городов СФО. ГХС, участвуя в активации перекисного окисления липи-дов, является одним из ключевых факторов дисфункции эндотелия при ОКС [14]. Предполагается, что VEGFR2 участвует в процессе адаптации к оксидатив-ному стрессу [15] и это, вероятно, обусловливает вышеуказанную связь.

Заключение

В выборке пациентов с ОКС из Сургута аллельный вариант VEGFR2 *CC прямо связан с тяжелым коронарным атеросклерозом (поражение проксимального или среднего участка трех основных артерий более 70%, а также наличие такого поражения или стеноза ствола ЛКА более 50%). В этой выборке пациентов аллельный вариант VEGFR2 *СС является независимым фактором риска поражения проксимального или среднего участка трех основных артерий более 70% или стеноза ствола ЛКА более 50%). Для пациентов с ОКС как Сургута, так и городов Сибирского федерального округа (Новосибирск, Иркутск и Кемерово) сочетание аллельного варианта VEGFR2 *СС с ГХС прямо определяет наличие атеросклеротиче-ских стенозов не менее 70% в не менее чем трех КА. Таким образом, аллельный вариант VEGFR2*СС прямо влияет на наличие коронарного атеросклероза различной степени выраженности у пациентов с ОКС на Севере, а при сочетании VEGFR2*СС с ГХС является фактором риска коронарного атеросклероза в городах СФО.

ты. Российский кардиологический журнал. 2014; 10 (114): 64-8. D0I:10.15829/1560-4071-2014-10-64-68

3. Li L, Pan Y Dai L, et al. Association of Genetic Polymorphisms on Vascular Endothelial Growth Factor and its Receptor Genes with Susceptibility to Coronary Heart Disease. Med. Sci. Monit. 2016; 22: 31-40.

4. Mirzaev KB, Zelenskaya EM, Barbarash OL, et al. CYP2C19 polymorphism frequency in Russian patients in Central Russia and Siberia with acute coronary syndrome. Pharmgenomics Pers Med. 2017; 10: 107-14.

5. Daoulah A, Elkhateeb OE, Nasseri SA, et al. Socioeconomic Factors and Severity of Coronary Artery Disease in Patients Undergoing Coronary Angiography: A Multicentre Study of Arabian Gulf States. Open Cardiovasc Med J. 2017; 11: 47-57.

6. Nikolaeva AA, Lifshits GI, Shterental IS, et al. The characteristics of neuroendocrine re gulatory disorders in acute myocardial infarct in relation to the severity of the course of the disease. Kardiologiia.1993; 33 (11): 60-3. (In Russ.) Николаева А. А., Лифшиц Г.И., Штеренталь И. Ш., и др. Особенности нейроэндокринных нарушений регуляции при остром инфаркте миокарда в зависимости от тяжести течения заболевания. Кардиология.1993; 33 (11): 60-3.

7. Popova LV, Nikolaev KYu, Nikolaeva AA. Susceptibility to endothelium-dependent vasoactive agents in patients with coronary artery calcinosis. Angiol. Sosud. Khir. 2007; 13 (4): 21-4. (In Russ.) Попова Л. В., Николаев К. Ю., Николаева А. А. Сосудистая реактивность к эндотелий-зависимым вазоактивным веществам при кальцинозе коронарных артерий. Ангиология и сосудистая хирургия.2007; 13 (4): 21-4).

8. Holmes K, Roberts OL, Thomas AM, et al. Vascular endothelial growth factor receptor-2: structure, function, intracellular signalling and therapeutic inhibition. Cell Signal 2007; 19: 2003-12.

9. Camare С, Pucelle M, Negre-Salvayre A, Salvayre R. Angiogenesis in the atherosclerotic plaque. Redox Biol. 2017; 12: 18-34.

10. Qiu S, Wu T, Wang P, et al. The association between VEGFR gene polymorphisms and stroke: a meta-analysis. PloS One. 2016; 11 (3): e0151371.

11. Liu D, Song J, Ji X. et al. Association of genetic polymorphisms on VEGFA and VEGFR2 with risk of coronary heart disease. Medicine (Baltimore) 2016; 95 (19): e3413.

12. Jin F, Hagemann N, Brockmeier U, et al. LDL attenuates VEGF-induced angiogenesis via mechanisms involving VEGFR2 internalization and degradation following endosome-trans-Golgi network trafficking. Angiogenesis. 2013; 16 (3): 625-37.

13. Volume of official publication of the results of the 2010 All-Russian Population Census. Volume 4. National composition and language skills, citizenship: 742-845. (In Russ.) Тома официальной публикации итогов Всероссийской переписи населения 2010 года. Том 4. Национальный состав и владение языками, гражданство: 742-845.

14. Nikolaeva AA, Nikolaev KYu, Nikolaeva EI, et al. Relationship of vascular reactivity to blood lipid spectrum and lipid peroxidation in unstable angina. Ter. Arkh. 1998; 70 (12): 13-5. (In Russ.) Николаева А. А., Николаев К. Ю., Николаева Е.И. и др. Соотношение сосудистой реактивности с липидным спектром крови и состоянием перекисного окисления липидов при нестабильной стенокардии. Терапевтический архив. 1998; 70 (12): 13-5.

15. Zhang M, Jiang L. Oxidized low-density lipoprotein decreases VEGFR2 expression in HUVECs and impairs angiogenesis. Exp. Ther. Med. 2016; 12 (6): 3742-8.