Применение кальция и витамина d для профилактики остеопороза у женщин в постменопаузе

ПРИМЕНЕНИЕ КАЛЬЦИЯ И ВИТАМИНА Б ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ ОСТЕОПОРОЗА у женщин в постменопаузе

Л.Я. РОЖИНСКАЯ, Л.К. ДЗЕРАНОВА, Е.И. МАРОВА, Н.И. САЗОНОВА, Б.П. МИЩЕНКО,

Г.С. КОЛЕСНИКОВА, Т.О. ЧЕРНОВА, Н.И. СЕРГЕЕВА

Эндокринологический научный центр РАМН (директор - академик РАМН И.И. Дедов), Мс

Многочисленными исследованиями доказана эффективность назначения препаратов кальция и витамина Dу стариков, проживающих в домах престарелых как для приостановления потери массы кости, так и для предотвращения переломов проксимальных отделов бедра. Однако результаты такого лечения у женщин в первые 10 лет после наступления менопаузы противоречивы. Целью нашего исследования была оценка динамики минеральной плотности костной ткани (МПКТ) и показателей кальций-фосфорного обмена в результате назначения 1000мг кальция и 400Ед витамина Z), (холекальциферол) - комбинированный препарат Кальций-Д3-Никомед в течение года. Обследовано 58 женщин в возрасте 52- 73 года, разделенных на 2 группы: 1 группа - 28 женщин (средний возраст 61,2 года, длительность постменопаузы 14,1±1,15 года, среднее потребление кальция с пищей 652 +79мг), которые принимали ежедневно 2 таблетки Кальций-Б3-Никомеда (1 таблетка содержит 500мг кальция и 200 Ед витамина D); 2 группа - 30 женщин, не получавших в течение года каких-либо медикаментов, оказывающих влияние на метаболизм костной ткани (средний возраст 61,7±6лет, длительность постменопаузы 13,1±1,35 года, среднее потребление кальция с пищей 638±94 мг). МПКТ измеряли на двухэнергетическом рентгеновском костном денситометре «Expert» компании Lunar в поясничных позвонках и проксимальном отделе бедренной кости и оценивали как в абсолютных значениях г/см2, так и в величинах стандартного отклонения от пика костной массы (Т-критерий). Исходно в обеих группах была определена остеопения по Т-критерию: 12). Через год от начала лечения в 1 группе отмечалась следующая динамика МПКТ в %: L2_L4 +0,645; Neck +0,42; Total hip +0,53. Во 2 группе динамика МПКТ составила соответственно: -1,5; —1,3; -1,4. Достоверные различия через 12мес. между группами в поясничных позвонках (р<0,05), обл. шейки бедра (р<0,02), по показателю Total hip (p<0,05), т.е. во всех измеряемых участках скелета. Достоверной динамики МПКТ по отношению к исходным показателям в каждой группе обнаружено не было, так же как и в биохимических параметрах (общий кальций, фосфор, активность щелочной фосфатазы, креатинина), за исключением ионизированного кальция, уровень которого повысился во время лечения, но не выходил за пределы нормальных значений. Переносимость Кальций^3 -Никомеда была хорошей, побочных эффектов не наблюдалось. Таким образом, 1000мг кальция и 400 Ед витамина D3могут применяться для профилактики остеопороза в постменопаузе.

Многочисленными исследованиями доказана эффективность назначения препаратов кальция и витамина D у лиц старше 70 лет как для приостановления потери массы кости, так и для предотвращения переломов проксимальных отделов бедра [5,7,13]. Однако результаты такого лечения у женщин в первые 10-20 лет после наступления менопаузы противоречивы. Так, Ettinger и соавт. [10] сообщили, что добавление 1000 мг кальция женщинам в ранней постменопаузе при умеренном потреблении ими кальция с пищей (650— 850 мг в сутки) способствовало повышению МПКТ в лучевой кости, но не в позвоночнике. По данным Dawson-Hughes и соавт. [6], у женщин в ранней менопаузе с низким потреблением кальция (до 650 мг в сутки) добавление 500 мг кальция в сутки не влияло на скорость костных потерь в позвоночнике, бедре и лучевой кости. Однако, по данным других авторов, прием более высоких доз кальция (1-2 г) замедляет или предотвращает потерю массы кости во всех участках скелета, включая шейку бедра [9]. Многочисленными исследованиями было показано, что 50-70% пациентов с постменопаузальным остеопорозом, переломами тел позвонков имеют сниженную абсорбцию кальция в кишечнике, а у многих таких пациентов отмечено уменьшение в крови уровня витамина D [11,12]. Поэтому логично ожидать, что добавле-

ние витамина Б улучшит всасывание кальция в кишечнике, а сам по себе витамин Б, обладающий целым спектром позитивных эффектов на костную ткань, будет способствовать улучшению прочности кости. В исследовании АЫа и соавт. [4] показано, что назначение 1700 мг кальция и 400 Ед витамина Б женщинам в первые 10 лет постменопаузы снижало скорость костных потерь в шейке бедра, во всем теле, но не в позвоночнике. Анализ контролируемых исследований [8] показал, что лечение препаратами кальция в сочетании с витамином Б приводит к снижению частоты переломов костей в различных участках скелета на 25-70%.

Целью нашего исследования была оценка динамики минеральной плотности костной ткани (МПКТ) и показателей кальций-фосфорного обмена у женщин с остеопенией в первые 15 лет постменопаузы в результате назначения 1000 мг кальция и 400 Ед витамина Б3 (комбинированный препарат Кальций-Д,-Никомед) в течение года.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Проведено открытое рандомизированное контролируемое исследование.

Обследовано 58 женщин в возрасте 52-70 лет, разделенных на 2 группы: 1 группа - 28 женщин (средний возраст 61,2 года, длительность постменопаузы

I

№ 1/2001 ОСТЕОПОРОЗ И ОСТЕОПАТИИ

Таблица 1

Демографические данные и исходные показатели МПКТ

Группы Показатели

Возраст, годы Длителън. менопаузы, годы МПКТ (±SD) МПКТ Neck МПКТ Total hip

1 (основная) 62+7 14,1+8,05 -1,7+0,64 -1,2+0,72 1,2+0,69

2 (контроль) 61,7+6 13,1+7,4 1,7+0,61 -1,1+0,75 -0,7+0,71

14,1± 1,15 года, среднее потребление кальция с пищей 652+79 мг), которые принимали ежедневно 2 таблетки Кальций-О3-Никомеда (1 таблетка содержит 500 мг кальция и 200 ед витамина D); 2 группа - 30 женщин, не получавших в течение года каких-либо медикаментов, оказывающих влияние на метаболизм костной ткани (средний возраст 61,7±6 лет, длительность постменопаузы 13,1+1,35, среднее потребление кальция с пищей 638+94 мг).

Критерии включения: женский пол, менопауза не менее 2 лет, возраст от 45 до 70 лет, МПКТ позвонков не ниже -2,5 и не выше +1,0 по Т-критерию. Критерии исключения: наличие заболеваний или прием медикаментов, влияющих на метаболизм костной ткани и могущих обусловить остеопенический синдром (за исключением приема тиреоидных гормонов в [ дозе менее 100 мкг тироксина в течение менее 10 лет); | предшествующий (в течение ближайших 6 мес.) прием бисфосфонатов, фторидов, витамина Д и кальция, кальцитонина; наличие в анамнезе почечно-ка-менной болезни.

Контрольная группа подбиралась по методу «case-control», т.е. каждой пациентке основной группы подбиралась женщина в группу наблюдения аналогичного возраста и с такой же длительностью менопаузы, с близкими значениями МПКТ в позвонках.

Содержание кальция в рационе определяли с помощью анкетирования по специальным опросникам до начала исследования и через 12 месяцев.

МПКТ измеряли на двухэнергетическом рентгеновском костном денситометре «Expert» компании Lunar в поясничных позвонках (L2—L4) и проксимальном отделе бедренной кости (шейка бедра - Neck, общий показатель МПКТ проксимального отдела бедренной кости - Total hip) и оценивали как в абсолютных значениях г/см2 (BMD), так и в величинах стандартного отклонения (SD) от пика костной массы (Т-крите-рий). МПКТ измеряли до начала лечения или наблюдения и через 12 месяцев.

У пациенток основной группы до начала лечения, через 6 месяцев и через 12 месяцев исследовались в крови уровни общего, ионизированного кальция, неорганического фосфата, активности общей щелочной фосфатазы, креатинина. Паратиреоидный гормон определяли исходно и через 12 месяцев двойным твердофазным радиометрическим методом (ELSA-РТН) наборами CIS bio international (Франция), по-

зволяющим определять интактный ПТГ. Монокло-нальные антитела, расположенные на твердой фазе, специфичны для средней части молекулы и С-терми-нального конца (39-84), а меченые антитела и поли-клональные антитела распознают К-концевую часть молекулы (1-34).

Статистическую обработку результатов проводили при помощи пакета статистических программ для персонального компьютера, определяя достоверность различий по критерию Стьюдента.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Из 28 пациенток 1 группы 5 женщин принимали препарат менее 6 мес, а 23 - продолжили лечение в течение 12 мес, и результаты их обследования представлены для анализа. Все 30 пациенток контрольной группы наблюдались в течение года, и всем было проведено контрольное денситометрическое исследование.

Как видно из табл. 1, пациентки основной и контрольной групп не различались между собой по возрасту, длительности менопаузы, денситометрическим показателям как в позвонках, так и проксимальном отделе бедренной кости. Как видно из рис. 1, распределение обследуемых по длительности постменопаузы (до 10 лет и более 10 лет) было примерно одинаковым, и 35-40% пациенток обеих групп находились в постменопаузе до 10 лет. На рис. 2 представлено распределение пациенток обеих групп в зависимости от выраженности или наличия остеопении. Отмечаются сходные данные в обеих группах: 35% пациенток 1-й группы и 38% 2-й группы имели выраженную остео-пению (Т от -2,0 до -2,5), у 48% обследованных в обеих группах выявлено снижение МПКТ в позвонках на 1-2 стандартных отклонения, а у 17% в 1 группе и 14% во 2 группе не обнаружено снижения МПКТ в позвонках. Содержание кальция в рационе оказалось в обеих группах примерно одинаковым: в 1 группе -652±79 мг, во 2 - 638±94 мг в сутки, что составляет около 45% от необходимого потребления солей кальция женщинами в постменопаузе, не принимающими эстрогенов [14]. Таким образом, пациентки обеих групп имели дефицит потребления кальция с пищей.

В табл. 2 представлена динамика МПКТ за 12 мес. в обеих группах. Как в группе лечения (1), так и в группе наблюдения (2) достоверных изменений за год при сравнении с исходными показателями МПКТ не было. Однако при сравнении динамики МПКТ в процентах за год между 1 и 2 группами выявлено сохранение исходной МПКТ в 1 группе во всех измеряемых областях (прирост МПКТ на 0,42-0,645%) и снижение МПКТ в группе наблюдения на 1,3—1,5%. Различия между группами как в поясничных позвонках, так и в шейке бедра и по общему показателю бедренной кости оказались достоверны (р<0,05-0,02). В отличие от исследования АЫа и соавт. [4], где было показано, что назначение 1700 мг кальция и 400 Ед витамина Б женщинам в постменопаузе снижало скорость костных потерь в шейке бедра, во всем теле, но

Динамика МИ KT в ос нон кон и контрольной группах за 12 месяцев

Таблица 2

Группы Показатели МПКТ

WK Neck Total hip

IIMD, r/cinJ Динам, за год, % В MD, г/смг Динам, за год, % BMD, г/см3 Динам. за год, %

1 Исходно Через 12 мес. 0,9Ш016 0,99+0.018 +0.645+0.85 0,82+0.02 0.83±0,02 +0,42+0,709 0,8 54+0.02 0.856+0.02 +0,53±0.54

2 Исходно Через 12 мес. 0,998±0.013 0.978x0,015 -1,4=0.75 6,851+0,013 0,834+0,02 -1,3+0.44 0.91 ±0,018 0.897±0.02 — 1.5+0.54

Р< 0,05 0,05 0,02

Примечания: BMD —показатели МПКТ в абсолютных значениях; р — достоверность различий между показателями.

не в позвоночнике, наши данные свидетельствуют и о положительном эффекте указанных препаратов на МПКТ позвонков. Это может быть связано как с более низким содержанием кальция в рационе обследованных нами женщин, так и с несколько большей долей старших пациенток в нашем исследовании.

При анализе распределения прироста и потери МПКТ (табл. 3) выявлено, что в 1 группе в поясничных позвонках прирост МПКТ более 2% (что уже значимо по техническим условиям измерения) наблюдался у 30% пациентов, т.е. в 3 раза чаще, чем у пациентов 2 группы. Потеря МПКТ более чем на 2% в 2 раза чаще наблюдалась во 2 группе. В шейке бедра сохранялись те же соотношения: +2% и более в 2,83 раза чаще встречались в 1 группе, а потеря МПКТ на 2% и более - в 2,35 раза чаще наблюдалась во 2 группе. Таким образом, прием в течение года 1000 мг кальция и 400 Ед витамина Д сохранял на прежнем уровне МПКТ в позвоночнике и проксимальных отделах бедренной кости, в то время как в контрольной группе происходила потеря МПКТ в указанных отделах скелета со скоростью 1,3-1,5% в год.

Проведен анализ динамики МПКТ поясничных позвонков в зависимости от выраженности исходной

Таблица 3

Динамика МПКТ в основной и контрольной группах в зависимости от прироста или потери костной ткани

% прироста Прирост Потеря Прирост Потеря Без

или убыли. Область более 2% более 2% от 1 до 2% от 1 до 2% динамики

измерения

l2-L4

% от всех лиц

1 группа 31 21 8 13 17

2 группа 10 43 7 20 20

Neck

% от всех лиц

1 группа 17 17 9 9 48

2 группа 6 40 10 27 17

Total hip

% от всех лиц

1 группа 30 22 9 4 35

2 группа 6 30 7 27 30

остеопении: основная группа и контрольная были разделены на три подгруппы, как это указано в рис. 2. Как оказалось, наибольший прирост МПКТ был в подгруппе основной группы с нормальными значениями МПКТ до начала лечения (3,35±2,5); наибольшая потеря МПКТ наблюдалась в подгруппе контрольной группы с наиболее низкими исходными значениями МПКТ (Т-критерий -2,282 ±0,09; динамика МПКТ за 12 мес. -2,1 ±1,4). Однако ввиду малочисленности пациентов в подгруппах достоверных различий в динамике МПКТ в зависимости от выраженности остеопе-нии выявлено не было.

В табл. 4 приведены данные динамики МПКТ в основной и контрольной группах в зависимости от длительности постменопаузы (до 10 лет и более 10 лет).

Как видно из табл. 4, наибольший прирост МПКТ в позвонках и шейке бедра наблюдался у пациенток с длительностью постменопаузы до 10 лет, так же как и наибольшие потери МПКТ в контрольной группе обнаружены в позвоночнике у женщин подгруппы А. Снижение МПКТ в контрольной группе в области шейки бедра было одинаковым в подгруппах А и Б, а по общему показателю бедра, где превалирует кортикальная костная ткань, более выраженные потери МПКТ выявлены при длительности постменопаузы более 10 лет. Наши данные согласуются с общепринятым мнением, что скорость снижения МПКТ в ранней постменопаузе выше в позвонках, а в поздней - в кортикальных структурах проксимального отдела бедренной кости [5,7,12]. Как показали наши исследования (табл. 4), эффективность терапииЛ кальцием и витамином Б для предотвращения костных потерь в позвонках выше в ранней постменопаузе, что противоречит результатам ряда авторов [6,10,15], хотя некоторые получили схожие данные [4,9]. Однако представляется преждевременным экстраполировать полученные результаты на всех женщин в первые 10 лет постменопаузы ввиду небольшого числа пациенток в подгруппах и недостаточной длительности исследования.

При анализе показателей кальций-фосфорного обмена выявлены нормальные показатели в 1 группе до начала лечения. На фоне приема Кальций-Д3-Нико-меда через 6 мес. и через 12 мес. исследуемые показатели у всех пациентов также были в пределах нор-

№ 1/2001 ОСТЕОПОРОЗ И ОСТЕОПАТИИ

Таблица 4

Динамика МПКТ (в %) за 12 месяцев наблюдения или лечения в зависимости от длительности

постменопаузы

Группы Показатели

l2-l4 Neck Total hip

Подгруппы

1 2 Р< А Б А Б А Б

+ 1,24+0 71 -2,2±0 6 0,001 -0,31 + 1,3 -0,9+0,95 н/д + 1,33+1,29 -1,28+0,96 0,05 -0,13+0,9 -1 ,3+0,45 н/д +0,64+0,36 -1,1+0,73 0,05 +0,19+0,64 -1 ,8+0,61 0,05

Примечания: 1 - основная группа; 2 - контрольная группа; А - пациентки с длительностью менопаузы до 10лет, Б - более 10 лет; р - достоверность различий между подгруппами основной и контрольной групп.

мальных значений. Ряд авторов отмечает тенденцию к повышению уровня кальция и снижение ПТГ в крови у женщин с постменопаузальным остеопорозом [11, 15]. В нашем исследовании исходно уровни общего и ионизированного кальция были ближе к нижней границе нормы, а ПТГ ближе к средним показателям. Это может быть связано, с одной стороны, с тем, что обследуемые женщины не имели установленного остеопороза и, следовательно, высокой резорбции костной ткани, с другой стороны, наблюдался дефицит потребления кальция с пищей. В сравнении с исходными данными отмечалось достоверное повышение ионизированного кальция с 1,08 до 1,14 ммоль/л (с нижней границы нормы до срединных значений) и достоверное снижение уровня ПТГ. Многие исследователи отмечают, что снижение ПТГ при лечении кальцием и витамином Б является положительным критерием эффективности лечения остеопороза, в патогенезе которого определенную роль играет вторичный гиперпаратиреоз [2]. У обследованных пациенток не было указаний на вторичный гиперпаратиреоз, так же как и установленного остеопороза, но наблюдалась остеопения. В нашем исследовании дискордантные изменения уровней ионизированного кальция и ПТГ в пределах нормальных значений в ответ на прием 1000 мг кальция и 400 Ед витамина Б скорее всего могут свидетельствовать о нормальной регуляции гомеостаза кальция у здоровых женщин в постменопаузе и о безопасности Кальций-Д3-Никомеда в указанных дозах.

Несмотря на то, что в задачи исследования не входила оценка влияния препарата на частоту возникновения новых переломов костей, за период наблюдения отмечались клинически значимые переломы, подтвержденные рентгенологически. В основной группе зарегистрирован 1 перелом лучевой кости после травмы (падение с лестницы), в контрольной группе переломы не наблюдались.

Среди 23 пациентов 1 группы, закончивших лечение в течение года, побочного действия Кальций-Д3-Никомеда не обнаружено. Среди 5 женщин, прекративших лечение, 3 выбыли из исследования по причинам, не связанным с приемом препарата. У 2-х пациенток при ультразвуковом исследовании (УЗИ), проведенном в порядке диспансерного обследования в

60 Щосновная груши ill И КонтрОЮ

40

болсе 10 лет менее 10 лет

ллитс.1 ыяхлъ ме нопаучы

более 10 лет менее 10 лет

длительность менопаузы

Рис. 1.

Распределение пациентов в зависимости от длительности менопаузы

Т>-\

-2,5<Т<-2,0

-УКТ<-1,0 Т-критерии

Рис. 2.

Распределение пациентов 1 и 2 групп в зависимости от наличия и выраженности остеопении в позвоночнике

Таблица 5

Динамика биохимических показателей в крови при лечении препаратом Кальций-Д3-Никомед пациенток основной группы

Показатели са общ., ммоль/л са шит., ммоль/л Р неорг., ммоль/л АКТ. щл ф., Ба/л Крешинин, Мкмоль/л ПТГ, п/Мл

До лечения 2,27+0,07 1,08+0,002 1,08+0,032 84,1+5.88 80,2+3,9 32,1+3.8

На фоне лечения 2,46+0.1 1,14+0,01 1,11+0.05 87.5+7,1 81,9+4,2 18,9+4,05

Норма 2,25-2,75 1,03-1,29 0,77-1,61 36-92 60-110 10-76

Р >0,2 <0,01 >0,5 >0,5 >0,5 <0,05

Примечания: р - достоверность различий между показателями; акт. щел. ф. — активность щелочной фосфатазы; ПТГ— паратиреоидный гормон.

другом лечебном учреждении, выявлены мелкие конкременты в почках, хотя клинических проявлений мочекаменной болезни или пиелонефрита ранее не было. УЗИ почек этим пациенткам проводилось впервые. Тем не менее, было принято решение прекратить прием Кальций-Д3-Никомеда, так как нефролитиаз является относительным противопоказанием к применению карбоната кальция, хотя большинство авторов указывает на отсутствие образования камней в почках, если доза кальция не превышает 1500 мг [3,14]. Таким образом, длительное применение карбоната кальция и холекальциферола редко вызывает побочные эффекты, а по мнению большинства исследователей - безопасно и является относительно дешевым и эффективным методом профилактики остеопороза с позиций фармакоэкономики [1].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Применение кальция и витамина D (препарат Каль-ций-Д,-Никомед) у женщин с остеопенией в постменопаузе (как в ранней, так и в поздней) при сравнении с группой без лечения сохраняет массу кости как в позвонках, так и в проксимальных отделах бедра, в то время как в контрольной группе наблюдалось про-грессирование остеопении. Но положительный эффект на костную ткань слабее, чем у эстрогенов, селективных модуляторов эстрогенных рецепторов, кальцито-нина и бисфосфонатов, что указывает на нецелесообразность назначения только кальция и витамина Д для лечения установленного остеопороза.

Тем не менее, 1000 мг Кальция и 400 Ед витамина Д (в виде 2-х таблеток в сутки Кальций-Д3-Никомеда) безопасны, хорошо переносятся и показаны для профилактики остеопороза у женщин в постменопаузе с нормальными и остеопеническими значениями МПКТ. Для уточнения выраженности эффекта и определения влияния на частоту переломов требуются наблюдение и лечение не менее трех лет.

SUMMARY

The benefits of calcium and vitamin D supplementation in elderly institutionalized women is well documented. But the results of such therapy for prevention osteoporosis in postmenopausal women are controversial. To determinate the effect of 1-year treatment by 1000 mg calcium and 400ED vitamin D3 on bone mineral density (BMD) and parameters of Ca-Phomeostasis 58women with osteopenia aged 52- 70 years were studied. They were divided in 2 groups: treated group - 28 women, who had received 2 tablets CaD3 Nycomed daily (1000 mg Ca and 400ED vitamin D3); control group ~ 30 women did not take any medicine for 1 year. Current Ca intake without Ca supplement was calculated in both groups: 652 ± 79 mg and 638 ±94mg respectively

There was no significant difference between groups and between baseline and after 1 year in each group in Ca, P, alkaline phosphatase. BMD did not change significantly from baseline in both groups. But we revealed significant difference in vertebral andfemoral BMD between control and treated group after I year and decrease ofPTH level in treated group

Conclusion. Calcium and vitamin D supplement prevents bone loss in vertebrae and proximalfemur in postmenopausal women with osteopenia; such intervention is safety.

ЛИТЕРАТУРА

1.Лесняк О.М., Кузьмина Л.И. Социально-экономические аспекты профиактики и лечения остеопо-роза (Обзор литературы) // Остеопороз и остеопатии. 2000. №1. С. 35-39.

2. Насонов Е.Л. Дефицит кальция и витамина D: новые факты и гипотезы (Обзор литературы) // Осте-опороз и остеопатии. 1998. №3. С. 42-47.

3. Рожинская Л.Я. Соли кальция в профилактике и лечении остеопороза // Остеопороз и остеопатии. 1998. №1. С. 43-45.

4. Aloia J.F., Vaswani A., Yeh J.K., Ross P.L. et al. Calcium supplementation with and without hormone replacement therapy to prevent postmenopausal bone loss. Ann. Intern. Med. 1994. V.120. P. 97-103.

5. Chapuy M.C., Ariot M.E., Delmas P.D. et al. Effect of calcium and cholecalciferol treatment for three years on hip fracture in eldery women. Brit. Med. J. 1994. V. 308. P. 1081-1082.

6. Dawson-Hughes В., Dallal C.E., Krall EA et al. A controlled trial of the effect of calcium supplementation on bone density in postmenopausal women. N. Engl. J. Med. 1990. V. 323. P. 878-883.

7. Dawson-Hughes В., Harris S.S., Krall EA, Dallal C.E. Effect of calcium and vitamin D supplementation on bone density in men and women 65 years of age and older. N. Engl. J. Med. 1997. V. 337. P. 670-676,

8. Dawson-Hughes B. Vitamin D and calcium: recommended intake for bone health. Osteoporosis Int. 1998. V. 8 (suppl.). P. S30-S34.

9. Elders P.J.M., Netelenbos J.C., Lips P. et al. Calcium supplementation reduces vertebral bone loss in perimenopausal women a controlled trial in 248 women between 46 and 55 years of age. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1991. V. 73. P. 533-540.

10.Ettinger В., Genant H.K., Cann C.E. Postmenopausal bone loss is prevented by treatment with low-dosage estrogen with calcium. Ann. Intern. Med. 1987. V. 106. P. 40-45.

11. Gallagher J.C. Vitamin D treatment in osteoporosis and osteomalacia In «Osteoporosis», eds. J. Stevenson and R.Lindsay. Chapman & Hall Medical, London, 1998. P. 243-262.

12.Kanis J.A. Requirements for calcium and its use in the management of osteoporosis. In "Osteoporosis", eds. J. Stevenson and R.Lindsay. Chapman & Hall Medical, London, 1998. P. 215-242.

O.Ooms M.E., Roos J.S., Besemer P.D. et al. Prevention of bone loss by vitamin D supplementation in eldery women: a randomized double blind trial. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1995. V. 80. P. 1052-1058.

14.Optimal Calcium Intake. NIH Consens Statement Online. 1994. June 6-8; 12 (4). P. 1-31.

15.Riggs B.L., Melton III L.J. Involutional osteoporosis. N. Engl. J. Med. 1986. V. 314. P. 1676— 1686.