СПОСОБ ДИАГНОСТИКИ РАННИХ СТАДИЙ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ РЕТИНОПАТИИ
DIAGNOSTIC TECHNIQUE FOR EARLY DIABETIC RETINOPATHY

Предлагаемое изобретение относится к офтальмологии и предназначено для диагностики ранних стадий диабетической ретинопатии у пациентов с сахарным диабетом.
Известны разные способы диагностики ранних стадий диабетической ретинопатии (ДР).
Известен способ дифференциальной диагностики ранних стадий диабетической ретинопатии, характеризующийся тем, что по цифровым изображениям глазного дна производят расчет среднего диаметра сосудов, измеряемого в пикселях; неравномерности толщины, определяемой как неравномерность толщины сосуда на измеряемом участке, измеряемой в процентах; амплитуды колебаний толщины, характеризующей степень отклонения хода стенок сосуда от прямой линии, измеряемой в пикселях; частоты колебаний толщины, характеризующей количество изменений направлений стенки сосуда за единицу его длины, измеряемой в обратных пикселях; амплитуды колебаний трассы, определяющей степень отклонения хода трассы от прямолинейного, измеряемой в пикселях, и частоты колебаний трассы, определяющей количество изменений направлений трассы за единицу длины сосуда, измеряемой в обратных пикселях, и исследование эндотелиальных факторов в сыворотке крови - эндотелина, измеряемого в фмоль/л; оксида азота, измеряемого в моль/л; тканевого активатора плазминогена (t-PA), измеряемого в нг/мл; поверхностной адгезивной молекулы (sVCAM), измеряемой в нг/мл, и фактора Виллебранда, измеряемого в %, и если артериолы 2 порядка имеют неравномерность толщины >7,2; амплитуду колебаний толщины >1,6; частоту колебаний толщины >0,06; а содержание в крови оксида >14,7 и sVCAM >1342, то диагностируют функциональную стадию диабетической ретинопатии; если артериолы 1 порядка имеют диаметр <9,6; неравномерность толщины >7,6; амплитуду колебаний толщины >2,9; частоту колебаний толщины >0,09; венулы 1 порядка имеют диаметр >17,4; амплитуду колебаний трассы >21,3; частоту колебаний трассы >0,028; а содержание в крови sVCAM >1720, фактора Виллебранда >180, оксида азота >16,6 и эндотелина >0,73, то диагностируют субклиническую стадию диабетической ретинопатии; если артериолы 1 порядка имеют диаметр <9,1; неравномерность толщины >7,0; амплитуду колебаний толщины >2,4; частоту колебаний толщины >0,07; венулы 1 порядка имеют диаметр >22,4; амплитуду колебаний трассы >31; частоту колебаний трассы >0,028; а содержание в крови эндотелина >0,73; sVCAM >1775; фактора Виллебранда >230; оксида азота <6,9 и t-PA<1,75, то диагностируют манифестную стадию диабетической ретинопатии (RU 2283617, 2006.09.20). Способ включает определение значительного объема показателей, использование современной фундус-камеры, анализ крови на эндотелиальные факторы трудоемок, неприменим для экспресс-диагностики.
Известен способ прогнозирования развития ранних стадий ДР путем определения коагуляционной активности и концентрации глюкозы в слезной жидкости (ГАВРИЛОВА Н.А. и др. Коагуляционная активность слезной жидкости и концентрация в ней глюкозы как критерий диагностики и прогноза развития ранних стадий диабетической ретинопатии. Вестник офтальмологии. 2003, 119, №6, с.27-29). Способ включает обеспечение забора слезы обученными специалистами и ее химический анализ, что доступно не всем лечебным учреждениям.
Ближайшим аналогом предлагаемого изобретения является способ диагностики ранних стадий ДР, включающий подсчет следующих показателей по цифровым изображениям глазного дна: среднего диаметра вен 1-3 порядка в пикселях; отклонения от прямолинейности, характеризующего отклонение трассы сосуда от прямолинейного направления и являющегося безразмерной величиной; четкообразности, определяемой как неравномерность толщины сосуда на измеряемом участке, измеряемой в процентах; амплитуды колебаний толщины, характеризующей степень отклонения хода стенок сосуда от прямой линии, измеряемой в пикселях; частоты колебаний толщины, характеризующей количество изменений направлений стенки сосуда за единицу его длины, измеряемой в обратных пикселях; амплитуды колебаний трассы, определяющей степень отклонения хода трассы от прямолинейного, измеряемой в пикселях, и частоты колебаний трассы, определяющей количество изменений направлений трассы за единицу длины сосуда, измеряемой в обратных пикселях (RU 2003110159, 2004.12.20). Если вены 1 порядка имеют средний диаметр >19,4; отклонение от прямолинейности >1,09; четкообразность >9,6; амплитуда колебаний толщины >3,0; частота колебаний толщины >0,08; амплитуда колебаний трассы >24,1; частота колебаний трассы >0,04; вены 2 порядка имеют: средний диаметр >17,2; отклонение от прямолинейности >1,05; четкообразность >8,3; амплитуда колебаний толщины >2,1; частота колебаний толщины >0,08; амплитуда колебаний трассы >19,5; частота колебаний трассы >0,03; вены 3 порядка имеют: средний диаметр >13,8; отклонение от прямолинейности >1,03; четкообразность >7,6; амплитуда колебаний толщины >1,95; частота колебаний толщины >0,08; амплитуда колебаний трассы >13,6; частота колебаний трассы >0,016, извилистость толщины >0,11; извилистость трассы >0,2, то диагностируют ранние стадии диабетической ретинопатии. Способ применим лишь в крупных ЛПУ при наличии современной фундус-камеры с хорошим разрешением для фотографирования и обработки глазного дна пациентов, способ трудоемок, требует подсчета значительного количества разных показателей по фотографиям глазного дна, специального обучения данным расчетам.
Известно, что основные изменения, развивающиеся как осложнения сахарного диабета, затрагивают сосудистую систему пациента и проявляются в органе зрения в виде диабетической ретинопатии. Высокий риск осложнений сахарного диабета придает особое значение поиску критериев прогнозирования течения диабетических изменений (Зарецкая И.В. Сахарный диабет I типа: прогнозирование развития и течения диабетической ретинопатии. Автореф. дисс.… к.м.н. - Саранск, 2007, 26 с.; Лю Хун. Клинико-функциональная характеристика диабетической ретинопатии при развитии неоваскуляризации сетчатки. Автореф. дис.… к.м.н. - М., 2005, 22 с.).
В развитии ДР установлена важная роль расстройств микроциркуляции и реологических свойств крови, а гипергликемии придается значение основного повреждающего фактора, запускающего биохимические, гемодинамические и структурные изменения в сосудах и органах (Глазные проявления диабета. Под редакцией Л.И.Балашевича. Спб.: Изд. Дом СпбМАПО, 2004, 382 с.).
В настоящее время для изучения региональной гемодинамики в конечных ветвях внутренней сонной артерии широко применяют ультразвуковые методы, включая цветовое допплеровское картирование (ЦДК) (Насникова И.Ю., Харлап СИ., Круглова Е.В. Пространственная ультразвуковая диагностика заболеваний глаза и орбиты. Клиническое руководство. - М.: Изд. РАМН, 2004, 176 с; Hudson С, Flanagan J.G, Turner G.S., Chen Н.С., Rawji M.H., McLeod D. Exaggerated relative nasal-temporal asymmetry of macular capillary blood flow in patients with clinically significant diabetic macular oedema. - Br. J. Ophthalmol., 2005, Feb; 89(2), p.142-146).
Как правило, авторы указывают на значительный дефицит кровоснабжения глаза, нарастающий по мере увеличения давности заболевания, а также при сочетании диабета с другими сосудистыми заболеваниями, такими как глаукома, артериальная гипертензия (Вайник Д.Е. Нарушения гемодинамики глаз у больных диабетической ретинопатией и возможности их медикаментозной коррекции. Автореф. дис.… к.м.н. - Красноярск, 2000, 21 с.). Другие исследователи описывают усиление ретинального кровообращения с гиперперфузией тканей, особенно при дебюте СД (Perrott RL, North RV, Drasdo N, Ahmed KA, Owens DR.The influence of plasma glucose upon pulsatile ocular blood flow in subjects with type II diabetes mellitus. - Diabetologia, 2001, Jun., 44(6), p.700-705). Известны исследования, где отмечена прямая зависимость скорости кровотока от степени ретинопатии (Findl О, Dallinger S, Rami В, Polak К, Schober Е, Wedrich A, Ries Е, Eichler HQ Wolzt M, Schmetterer L.Ocular haemodynamics and colour contrast sensitivity in patients with type 1 diabetes // Br J Ophthalmol - 2000 May. - 84(5). - p.493-498).
Особенностями нашего исследования было применение ЦДК в зависимости от основного патогенетического фактора развития ДР - гипергликемии, поэтому мы исследовали кровоток дважды - при нормогликемии и гипергликемии. Изменение гемодинамики глаза в зависимости от уровня гликемии может способствовать оценке прогноза развития ДР.
Способов диагностики ранних стадий диабетической ретинопатии у пациентов с сахарным диабетом по гемодинамике глаза в зависимости от уровня глюкозы крови нами в доступной литературе не обнаружено.
Раскрытие изобретения
Задачей изобретения является разработка эффективного и доступного для широкого применения в практике способа диагностики ранних стадий диабетической ретинопатии (ДР) у пациентов с сахарным диабетом.
Техническим результатом предлагаемого изобретения является расширение арсенала средств для прогнозирования развития диабетической ретинопатии у пациентов с сахарным диабетом с помощью применения объективного, неинвазивного эффективного способа обследования для адекватного наблюдения за пациентами с целью своевременного лечения возможных осложнений.
Технический результат достигается за счет оценки определенных гемодинамических параметров при цветовом допплеровском картировании глазной артерии и центральной артерии сетчатки при нормо- и гипергликемии у пациентов с сахарным диабетом обоих типов.
При исследовании применяется, например, ультразвуковая диагностическая система Voluson 730 Pro, являющаяся распространенным диагностическим прибором современного многопрофильного учреждения. Медикаментозного обеспечения данного исследования не требуется. Уровень гликемии оценивается с помощью глюкометра, то есть техническое обеспечение предлагаемого способа является доступным и не требует использования дорогостоящих медикаментозных средств.
Нами были проведены предварительные исследования гемодинамики глаза в 2-х группах больных (имеющих и не имеющих диабетическую ретинопатию), причем исследования в обеих группах проведены при разных уровнях гликемии у каждого пациента. Условием включения пациента в группу исследования было отсутствие разницы артериального и внутриглазного давления при двух исследованиях, отсутствие применения пациентом сосудистых препаратов, что могло внести ошибку в исследование.
Было обнаружено увеличение линейных и объемных скоростных показателей в глазной и центральной артерии сетчатки со снижением уровня индекса резистентности при повышении уровня гликемии у пациентов с диабетической ретинопатией обоих типов диабета. У пациентов без ретинопатии в группе в целом изменения гемодинамических показателей не произошло. Таким образом, найденные характерные изменения региональной гемодинамики глаза при гипергликемии свойственны только пациентам с ретинопатией, являются ведущими факторами в патогенезе развития микроангиопатии и объясняют появление сосудистых расстройств с характерной клинической картиной.
Эти данные послужили основой для исследований по возможности использования показателей гемодинамики в глазной артерии и ЦАС для диагностики ранних стадий диабетической ретинопатии у больных с сахарным диабетом.
Наши исследования показали, что наличие или отсутствие изменений показателей гемодинамики глаза в ответ на гипергликемию в разных группах больных с диабетом может служить способом диагностики ранних стадий микрососудистых осложнений при данном заболевании (С.В.Сдобникова, Н.Ю.Дорохина, О.Г.Кретова, О.Д.Гупало, Н.В.Кривошеева, А.Л.Сидамонидзе. «Влияние уровня гликемии на гемоциркуляцию глазного яблока при сахарном диабете 1 типа». Сборник научных статей по материалам научно-практической конференции «Современные технологии лечения витреоретинальной патологии» 20-21 марта 2008 г., с.164-165).
Проведено клиническое исследование показателей гемодинамики и выявлены изменения показателей объемной скорости кровотока (F vol) и индекса резистентости (RI) у пациентов с сахарным диабетом I и II типов в зависимости от уровня сахара крови. Обследованы пациенты с СД I типа (104 глаза) и с СД II типа (115 глаз). Каждая группа в зависимости от наличия или отсутствия ретинопатии была разделена на две подгруппы. Каждый пациент обследован дважды - при нормогликемии и гипергликемии с градиентом уровня сахара крови не менее 8 ммоль/л.
Исследование показало, что при повышении уровня гликемии у пациентов с сахарным диабетом I типа с наличием диабетической ретинопатии в глазной артерии увеличиваются линейные скорости кровотока с возрастанием объемной скорости кровотока (F vol) на 68% и снижением индекса резистентности (RI) на 10,4% - р<0,001. В ЦАС на фоне увеличения линейных скоростных показателей объемная скорость кровотока возрастает на 82,6% и индекс резистентности сосудов уменьшился на 7,8% - р<0,01.
При повышении уровня гликемии у одних и тех же пациентов с сахарным диабетом II типа при наличии ДР в глазной артерии значительно увеличиваются линейные скорости кровотока с возрастанием объемной скорости кровотока на 56% и снижением индекса резистентности на 10,13% - р<0,001. В ЦАС объемная скорость кровотока значимо возрастает до 53,6%, индекс резистентности сосудов уменьшается на 16,09% - р<0,01.
У пациентов без ретинопатии обоих типов диабета показатели гемодинамики глаза существенных изменений не претерпевали.
Увеличение объемного кровотока при гипергликемии при значительном превышении нормального уровня гликемии создает значимую гемодинамическую нагрузку на микроциркуляторное русло и приводит к развитию ретинопатии (Мазурина Н.К., Сдобникова С.В. Роль гипергликемии в гемодинамических нарушениях сетчатки, Вестник офтальмологии, 2004, №6, с.46-49; Fujioka S, Karashima К, Nishikawa N, Saito Y. Optic disk manifestation in diabetic eyes with low serum albumin: late fluorescein staining and high blood flow velocities in the optic disk //. Jpn J Ophthalmol. - 2004. - Jan-Feb; 48(1): 59-64). Эти данные объясняют процесс патологических изменений сосудов глазного дна, видимый при офтальмоскопии и не имеющий до сих пор научного обоснования, что подтверждает действительную пригодность данного способа прогнозирования развития ретинопатии.
Таким образом, анализ полученных данных свидетельствует, что исследование гемодинамики глаза методом ЦДК в бассейне глазной артерии и центральной артерии сетчатки может служить тестом для диагностики ранних стадий диабетической ретинопатии при изменении уровня гликемии не менее 8 ммоль/л у пациентов с сахарным диабетом.
Осуществление изобретения
Способ осуществляется следующим образом.
Проводят цветовое допплеровское картирование глазной артерии и центральной артерии сетчатки при нормогликемии: определяют объемную скорость кровотока и индекс резистентости сосудов (данные параметры являются стандартными при обследовании ЦДК).
Аналогичное исследование проводят при естественной гипергликемии (в пределах 1-1,5 часов после еды у тех пациентов, у которых уровень выявленного сахара крови превышает не менее чем на 8 ммоль/л от уровня нормогликемии при первом исследовании) с вычислением тех же показателей. Условием проведения теста является наличие сравнимых цифр офтальмотонуса и АД при двух исследованиях -нормогликемии и гипергликемии, отсутствие приема пациентом b-блокаторов и адреномиметиков, что с очевидностью может внести ошибку в полученные данные.
Сравнивают объемные скоростные показатели и индекс резистентности сосудов при нормогликемии и гипергликемии в относительных значениях.
Исследование можно проводить и в другой последовательности - сначала при гипергликемии (когда пациенты поступают на стационарное лечение, уровни сахара крови часто бывают декомпенсированными), а затем по мере подбора эндокринологом сахароснижающей терапии можно провести исследование при нормогликемии, неизменным условием остается наличие градиента гликемии при двух исследованиях не менее 8 ммоль/л, одинаковые уровни АД и ВГД.
Тест считают положительным, если:
1. У пациентов с СД I типа при повышении уровня гликемии не менее чем на 8 ммоль/л от исходного уровня сахара крови в глазной артерии выявлено увеличение объемной скорости кровотока не менее 68% со снижением индекса резистентности более 10,4% и в ЦАС увеличение объемной скорости не менее 82% со снижением индекса резистентности на 7,8% и более.
2. У пациентов с СД II типа при повышении уровня гликемии не менее 8 ммоль/л от исходного уровня сахара крови в глазной артерии выявляется увеличение объемной скорости кровотока не менее 56% со снижением индекса резистентности на 10,13% и более, а также в ЦАС увеличение объемной скорости не менее 53% со снижением индекса резистентности на 16,09% и более.
Пример 1 (СДII типа без ДР)
Пациент П.Б., 61 год, длительность заболевания 10 лет. Диагноз: Сахарный диабет II типа, средней тяжести. Ангиосклероз сетчатки, начальная возрастная катаракта. При нормогликемии 5,4 ммоль/л и гипергликемии 18,2 ммоль/л (разница гликемии составляет 12,8 ммоль/л) в глазной артерии выявлены F. Vol.16,1 и 25,4 мл/мин (+57,76%), RI 0,76 и 0,68 (-10,53%).
В ЦАС у пациента выявлено следующее увеличение показателей кровотока - F. Vol.3,89 и 9,78 мл/мин (+151,41%), RI 0,81 и 0,68 (-16,05%). Разница относительных значений больше пограничной величины, что позволяет диагностировать развитие ранних стадий ДР.
В динамике через 2 года 3 месяца у пациента действительно появились признаки непролиферативной диабетической ретинопатии.
Пример 2 (СД II типа без ДР)
Больной Ш.А., 75 лет, длительность заболевания 10 лет. Диагноз: Сахарный диабет II типа средней тяжести. Гипертонический ангиосклероз сетчатки, центральная хориоретинальная дистрофия, начальная возрастная катаракта.
При нормогликемии 6,1 ммоль/л и гипергликемии 15,5 ммоль/л (разница гликемии составляет 9,4 ммоль/л) в глазной артерии выявлены F. Vol.16,29 и 15,02 мл/мин (-7,79%), RI 0,73 и 0,75 (+2,74%).
В ЦАС у пациента выявлено следующее увеличение показателей кровотока - F. Vol.3,14 и 3,58 мл/мин (+14,01%), RI 0,83 и 0,78 (-6,02%). Разница относительных значений меньше пограничной величины, что не указывает на возможное развитие ранних стадий ДР.
При наблюдении через 3,0 года у пациента нет проявлений ранних стадий диабетической ретинопатии.
Пример 3 (СД I типа без ДР)
Больной Н.К., 34 года, длительность заболевания 8 лет. Диагноз: Сахарный диабет I типа, средней тяжести. Диабетическая периферическая полинейропатия, ангиопатия нижних конечностей.
При нормогликемии 5,6 ммоль/л и гипергликемии 25,4 ммоль/л (разница гликемии составляет 19,8 ммоль/л) в глазной артерии выявлены F. Vol.25,65 и 49,44 мл/мин (+92,75%), RI 0,79 и 0,69 (-12,65%).
В ЦАС у пациента выявлено следующее увеличение показателей кровотока - F. Vol.4,72 и 8,73 мл/мин (+84,96%), RI 0,68 и 0,60 (-11,76%). Разница относительных значений больше пограничной величины, что позволяет диагностировать развитие ранних стадий ДР.
В динамике через 1,5 года у пациента обнаружена непролиферативная диабетическая ретинопатия.
Пример 4 (СД I типа без ДР)
Больная Б.И., 49 лет, длительность заболевания 33 лет. Диагноз: Сахарный диабет I типа, средней тяжести. Диабетическая периферическая полинейропатия, ангиопатия нижних конечностей.
При нормогликемии 6,1 ммоль/л и гипергликемии 14,9 ммоль/л (разница гликемии составляет 8,7 ммоль/л) в глазной артерии выявлены F. Vol.14,61 и 15,19 мл/мин (+3,97%), RI 0,81 и 0,79 (-2,47%). В ЦАС у пациентки выявлено следующее увеличение показателей кровотока - F. Vol.4,0 и 5,0 мл/мин (+25%), RI 0,76 и 0,71 (-6,58%»). Разница относительных значений меньше пограничной величины, что не указывает на возможное развитие ДР.
При наблюдении через 3,0 года у пациентки нет проявлений диабетической ретинопатии.
Таким образом, предложенный способ позволяет осуществлять диагностику ранних стадий диабетической ретинопатии доступным неинвазивным и экономичным способом с возможностью проведения профилактических мероприятий, направленных на предупреждение развития ДР и своевременной диагностики ДР, и может быть применен эндокринологами совместно со специалистами УЗИ-диагностики при отсутствии офтальмолога в медицинском подразделении.