Синдром Ниймеген (клиническое наблюдение)

Клиническое наблюдение

М.Ю. Каган, Н.С. Шулакова, Р.А. Гумирова, Е.А. Злодеева, Н.В. Резник

Областная детская клиническая больница, Оренбург

Синдром Ниймеген

Контактная информация:

Каган Михаил Юдович, нефролог Оренбургской областной детской клинической больницы

Адрес: 460006, Оренбург, ул. Рыбаковская, д. 3, тел.: (3532) 57-20-04, e-mail: mkaganorenburg@yahoo.com

Статья поступила: 19.02.2012 г., принята к печати: 12.05.2012 г.

Синдром Ниймеген — редкое аутосомно-рецессивное заболевание, проявляющееся врожденной микроцефалией, дисморфичным лицом, комбинированным иммунодефицитом и предрасположенностью к развитию злокачественных новообразований. Заболевание является следствием мутации гена NBN, имеет распространение преимущественно среди славянских народов, у которых большинство поврежденных аллелей содержит делецию 5 пар оснований (c.657_661del5). Приводим результаты наблюдения за ребенком, у которого синдром Ниймеген осложнился острым лимфобластным лейкозом.

Ключевые слова: синдром Ниймеген, нестабильность хромосом, иммунодефицит, микроцефалия.

Синдром Ниймеген (СН) MIM #251260 (Nijmegen breakage syndrome, NBS) — редкое аутосомно-рецессивное заболевание, которое характеризуется микроцефалией, комбинированным первичным иммунодефицитом, повышенной чувствительностью к радиоактивному излучению и предрасположенностью к опухолям различной природы [1, 2]. Первым клиническим симптомом заболевания является микроцефалия, определяемая обычно уже при рождении ребенка. С возрастом развиваются и другие проявления заболевания: комбинированный иммунодефицит, типичные изменения лицевого скелета по типу «птичьего» лица: скошенный лоб, гипоплазия нижней челюсти, выступающая вперед средняя часть лица с большим носом. У большинства больных отмечается монголоидный разрез глаз, диспластичные уши, короткая шея, гипертелоризм, предрасположенность к частым инфекционным заболеваниям [3]. Психомоторное развитие страдает незначительно, несмотря на прогрессирующую микроцефалию. Синдром Ниймеген входит в группу заболеваний с хромосомной нестабильностью, куда относятся анемия Фанкони, пигментная ксеродер-

ма, синдром Блума и атаксия-телеангиэктазия [4, 5]. Название этого синдрома связано с голландским городом Ниймеген, в университетской клинике которого в 1981 г. заболевание было впервые описано Weemaes и соавт. [6, 7]. Ген синдрома Ниймеген был картирован на длинном плече хромосомы 8 ^21) в 1998 г. и был первоначально назван NBS1, а в последующем переименован в NBN [8, 9]. Этот ген кодирует синтез нибри-на — белка с молекулярной массой 95 кДа. Нибрин участвует в образовании тримерного комплекса MRN с двумя другими белками — MRE11 и RAD50 — и контролирует репарацию парных разрывов двуспиральной ДНК, индуцированных ионизирующим излучением или возникающих в норме при митотической реаранжировке в зрелых лимфоцитах [10, 11]. На основе восстановленной ДНК впоследствии обеспечивается синтез разнообразных специфических антител, Т клеточных рецепторов и т. д. Синтез антител и рецепторов обеспечивает не только иммунный ответ, но и созревание Т и В лимфоцитов. Синдром Ниймеген встречается повсеместно, но точная частота его в различных странах неизвестна [12-17]. Ряд публикаций отмечает

102

M.Y. Kagan, N.S. Shulakova, R.A. Gumirova, E.A. Zlodeeva, N.V. Resnick

Orenburg Regional Children's Hospital

Nijmegen breakage syndrome

Nijmegen breakage syndrome (NBS) is a rare autosomal recessive syndrome of chromosomal instability mainly characterized by microcephaly at birth, dysmorphic facial features, combined immunodeficiency and predisposition to malignancies. Due to a founder mutation in the underlying NBN gene (c.657_661del5) the disease is encountered most frequently among Slavic populations. We report on a patient with NBS complicated acute leukemia.

Key words: Nijmegen breakage syndrome, chromosomal instability, immunodeficiency, microcephaly.

более высокую распространенность этого заболевания в странах Восточной Европы [1]. Более 90% пациентов славянской популяции имеют в обеих аллелях гена NBN одну и ту же мутацию-основатель в 6-м экзоне в виде делеции 5 пар оснований 657-661 del АСААА. Эта мутация вызывает сдвиг рамки считывания и приводит к полному отсутствию функции нибрина [10, 11]. Кроме того, при СН описано еще 11 точковых мутаций, которые были выявлены в Германии, Канаде, Италии, Мексике, Великобритании, Нидерландах и России. Эти мутации располагаются как в 6-м, так и других экзонах и описаны лишь у отдельных семей [18]. Одним из основных клинических проявлений NBS являются рецидивирующие инфекции с раннего детского возраста: частые ОРВИ, реже отиты, энтероколиты, инфекции мочевой системы, стоматиты, хронический бронхит, которые обусловлены дефектами в гуморальном и клеточном иммунитете. Выявляют умеренную лейкопению и лимфопению. Снижаются количество клеток CD3+, CD19+, CD4+, соотношение CD4+/CD8+, уровни иммуноглобулинов (Ig) A и G. У больных с NBS выше риск возникновения онкозаболеваний (в 50 раз) и лимфомы (в 1000 раз), чем в среднем в популяции [19-22]. Большинство опухолей лимфоидных органов возникают в возрасте до 20 лет. При СН встречаются и другие онкологические заболевания: острый миелобластный лейкоз, миомы, менингио-мы, медуллобластомы, нейробластомы, рабдомиосар-комы, гонадобластомы, рак кишечника, саркома Юинга [23]. У многих больных отмечаются изменения на коже в виде аномалий пигментации: пятна гипо- и гиперпигментации (витилиго и цвет кофе с молоком). Иногда наблюдаются костные дефекты: клинодактилия мизинцев и/или парциальная синдактилия, дисплазия тазобедренных суставов, полидактилия; пороки развития почек, крипторхизм, гипоспадия, агенезия мозолистого тела, арахноидальные кисты, гидроцефалия, гипоплазия трахеи, расщелины губ и неба, атрезия хоан, кардиоваскулярные дефекты. Лечение больных с синдромом NBS включает заместительную терапию внутривенными иммуноглобулинами при уровне IgG меньше 2,5-3,0 г/л. Детям с дефицитом IgG2 внутривенные иммуноглобулины назначают в дозе 400-600 мг/кг 1 раз в мес. Больным с рецидивирующими и хроническими инфекциями респираторного тракта назначают постоянные или периодические курсы антибиотикотерапии [1, 2].

СОБСТВЕННОЕ НАБЛЮДЕНИЕ

Больной Т. поступил в ГБУЗ «Областная детская клиническая больница» г. Оренбурга в возрасте 1 года в связи с выраженным кандидозом ротоглотки. Родился от 1-й беременности, 1-х срочных родов. Масса тела при рождении 2860 г (10-й перцентиль), рост 49 см (10 перцентиль), окружность головы 29 см (менее 3-го перцентиля). Родители здоровы, в родстве между собой не состоят. Больной отставал в физическом и моторном развитии с первых месяцев жизни. Наблюдался детским неврологом с диагнозом «Микроцефалия». Окружность головы в 3 мес — 35 см (менее 3-го перцентиля), в 7 мес — 37 см (менее 3-го перцентиля). На первом году жизни перенес три эпизода ОРВИ, острый вирусный конъюн-

Рис. Фенотип ребенка Т. с синдромом Ниймеген, 1 год. «Птичье» лицо и микроцефалия

ктивит. При поступлении в нашу клинику выявлено отставание в физическом развитии: вес 8 кг (менее 3-го перцентиля), рост 67 см (менее 3-го перцентиля). В фенотипе эпикант, гипертелоризм, монголоидный разрез глаз, «птичье» лицо, диспластичные ушные раковины, череп микроцефальной формы, окружность головы 39 см (менее 3-го перцентиля) (рис.). В общем анализе крови выявлена лимфопения с абсолютным количеством лимфоцитов 0,923х109/л (норма 3,564-5,880х109/л). Исследование гуморального иммунитета выявило снижение всех классов иммуноглобулинов: IgA 6,67 мг/дл (норма 14-108 мг/дл), IgG 142 (норма 500-1200 мг/дл), IgM 36,9 (норма 43-239 мг/дл). Значительные отклонения были определены и в показателях клеточного иммунитета, которые представлены в табл.

Проведено генетическое исследование в Центре молекулярной генетики г. Москвы: обнаружена мутация 657 del 5 в гене NBS1 в гомозиготном состоянии. Был диагностирован синдром Ниймеген. Ребенок получал заместительное внутривенное введение человеческого иммуноглобулина каждые 3-4 нед.

В возрасте 1 года 7 мес появились лихорадка, непродуктивный кашель, одышка; госпитализирован в ЦРБ с диагнозом «Обструктивный бронхит». При рентгенографии органов грудной клетки выявлено значительное увеличение размеров органов средостения. С подозрением на лимфому переведен в детский областной онкологический центр. В общем анализе крови выявлена тромбоцитопения

103

ПЕДИАТРИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ /2012/ ТОМ 9/ № 3

Клиническое наблюдение

104

№ Мембранный антиген Количество положительных клеток Возрастная норма Клеточная популяция

% х109/л % х109/л

1 0D3 36 0,49 65 (50-73) 4,4 (2,3-5,9) Т

2 0D4+0D3+ 17 0,23 - 3,2 (1,5-5,0) Т

3 СD8+СD3+ 10 0,14 - 1,0 (0,6-1,5) Т

4 СD4/СD8 1,7 - 2,9 (1,8-7,0) - Т

5 СD19 6 0,08 28 (19-36) 1,7 (1,2-2,8) В

6 СD3+НLA-DR + 8 0,11 - 0,1 (0,1-0,3) Такт

7 (СD16+СD56+)СD3 57 0,77 6 (3-11) 0,4 (0,3-0,9) НК

Примечание. Т — Т лимфоциты, В — В лимфоциты, Такт — активированные Т лимфоциты, НК — натуральные (нормальные) киллеры.

с лимфопенией с абсолютным количеством лимфоцитов 0,07х109/л (норма 3,564-5,880х109/л), найдены бластные клетки в большом количестве. В миелограм-ме бластных клеток 50%. Проведено иммунофено-типирование, определившее острый лимфобластный лейкоз, TIII вариант. К моменту подготовки данной статьи к печати ребенок получает лечение по протоколу АLL MB 2008.

ОБСУЖДЕНИЕ

Синдром нестабильности хромосом — это гетерогенная группа заболеваний в основном генетической природы. Обнаружение причины и механизма этого синдрома у конкретного пациента является трудной задачей, решение которой требует тщательного анализа клиниколабораторных данных и результатов генетического исследования [24]. У представленного нами пациента диагноз синдрома Ниймеген основывался на комбинации микроцефалии и типичного лицевого фенотипа с лабораторными и клиническими проявлениями иммунодефицита. Диагноз был подтвержден молекулярно-генетическим анализом, выявившим в гомозиготном состоянии одну из наиболее частых и тяжелых мутаций, наличие которой позволяет предположить полное отсутствие функциональной активности нибрина. Развитие острого лимфобластного лейкоза у нашего пациента является хорошо известным осложнением данного заболевания, подтверждающим его тяжелый вариант. Синдром Ниймеген был описан как заболевание, при котором значительно снижается средняя продолжительность жизни пациентов из-за частого развития злокачественных новообразований в детском и юношеском возрасте, а в ряде случаев из-за фатального протекания инфекционных заболеваний [1, 2]. По данным регистра The International Nijmegen Breakage Syndrome Study Group, у 40% пациентов развиваются злокачественные новообразования в детском возрасте [1]. Необходимо отметить, что у большинства известных к настоящему моменту пациентов не было выявлено специфических корреляций между генотипом и фенотипом. У всех больных отмечается микроцефалия, однако тяжесть иммунодефицита и предрасположен-

ность к развитию злокачественных новообразований бывают различны у больных с одинаковыми мутациями и могут быть одинаковы у пациентов с различным генотипом [25, 26]. Эти обстоятельства позволяют высказать предположение о возможной молекулярной компенсации имеющегося дефекта у некоторых пациентов. Интересным является и вопрос о том, может ли СН быть трехлокусной болезнью? Дело в том, что продукт гена NBS — белок нибрин — реализует свою функцию через комплекс. комплекс — это гетеротример, который образуется путем полимеризации нибрина с белками М^Е11 и RAD50. Именно поэтому можно предположить, что СН-подобная патология может быть вызвана мутацией генов, кодирующих белки — функциональные партнеры нибрина [10, 11]. Недавно Ша^ и соавт. [27] опубликовали наблюдение за пациентом, фенотип которого был очень похож на классический СН и включал микроцефалию, задержку роста, «птичье» лицо и отсутствие снижения уровня иммуноглобулинов. Этот ребенок оказался компаунд-гетерозиготным по мутациям в гене RAD50, приводящим к функциональной неполноценности протеина RAD50. Этот случай позволяет высказать гипотезу о возможном существовании целой группы заболеваний, подобных СН.

Следует признать, что к настоящему моменту неизвестен весь спектр протеинов, принимающих участие в процессах репарации двухнитевой ДНК, в связи с чем более глубокое изучение молекулярных механизмов и сопоставление данных генетического исследования с результатами длительного наблюдения за всеми пациентами представляется очень важным для определения прогностических маркеров различной экспрессии фенотипа. В будущем это может способствовать разработке новых терапевтических подходов [28].

Таким образом, СН может быть заподозрен у детей обоего пола, имеющих типичные клинические проявления, и окончательно подтверждается с помощью молекулярногенетического исследования. Для славянской популяции методом выбора является секвенирование 6-го экзона гена NBN, так как более 90% этих пациентов имеют в обеих аллелях одну и ту же мутацию-основатель в виде

делеции 5 пар оснований 657-661 del АСААА. В тех случаях, когда эта мутация не обнаруживается или определяется только в одном аллеле, необходимо проводить сиквенс всех остальных экзонов [1, 26]. Пациенты с СН в основном наблюдаются педиатром и иммунологом. Специфического лечения не существует. В настоящее время единственной терапевтической опцией является заместительное внутривенное введение человеческого иммуноглобулина, которое у многих пациентов способно снизить частоту инфекционных эпизодов. Не разработано специфической профилактики онкологических

заболеваний у данной группы больных. Тем не менее, разумной представляется тактика резкого ограничения использования рентгенологических методов исследования и, по возможности, замещение их другими методами визуализационной диагностики (УЗИ и ядерно-магнитнорезонансная томография) [1, 2]. Принимая во внимание вариабельность фенотипа при СН, прогнозировать течение заболевания даже у пациентов с нетяжелым иммунодефицитом нужно с большой осторожностью. Особенно это касается возможного развития злокачественных новообразований.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. The International Nijmegen Breakage Syndrome Study Group: Nijmegen breakage syndrome. Arch Dis Child. 2000; 82: 400-406.

2. Kondratenko I., Paschenko O., Plyakov A., Bologov A. Nijmegen breakage syndrome. Adv Exp Med Biol. 2007; 601: 61-67.

3. Seemanova E., Passarge E., Beneskova D. et al. Familial microcephaly with normal intelligence, immunodeficiency, and risk for lymphoreticular malignancies: a new autosomal recessive disorder. Am J Med Genet. 1985; 20: 639-648.

4. Jaspers N., Taalman R., Baan C. Patients with an inherited syndrome characterized by immunodeficiency, microcephaly, and chromosomal instability: genetic relationship to ataxia telangiectasia. Am J Hum Genet. 1988; 42: 66-73.

5. Chun H., Gatti R. Ataxia-telangiectasia, an evolving phenotype. DNA Repair. 2004; 3: 1187-1196.

6. Weemaes C., Hustinx T., Scheres J. et al. A new chromosomal instability disorder: the Nijmegen breakage syndrome. Acta Paediatr Scand. 1981; 70: 557-564.

7. Taalman R., Hustinx T., Weemaes C. et al. Further delineation of the Nijmegen breakage syndrome. Am J Med Genet. 1989; 32: 425-431.

8. Wegner R., Metzger M., Hanefeld F. A new chromosomal instability disorder confirmed by complementation studies. Clin Genet. 1988; 33: 20-32.

9. Matsuura S., Weemaes C., Smeets D. et al. Genetic mapping using microcell-mediated chromosome transfer suggests a locus for Nijmegen breakage syndrome at chromosome 8q21-24. Am J Hum Genet. 1997; 60: 1487-1494.

10. Varon R., Vissinga C., Platzer M. et al. Nibrin, a novel DNA double- strand break repair protein, is mutated in Nijmegen breakage syndrome. Cell. 1998; 93: 467-476.

11. Carney J., Maser R., Olivares H. et al. The hMre11/hRad50 protein complex and Nijmegen breakage syndrome: linkage of double-strand break repair to the cellular DNA damage response. Cell. 1998; 93: 477-486.

12. Chrzanowska K., Kleijer W., Krajewska-Walasek M. et al. Eleven Polish patients with microcephaly, immunodeficiency, and chromosomal instability: the Nijmegen breakage syndrome. Am J Med Genet. 1995; 57: 462-471.

13. Resnick I. B., Kondratenko I., Togoev O. et al. Nijmegen breakage syndrome: clinical characteristics and mutation analysis in eight unrelated Russian families. J Pediatr. 2002; 140: 355-361.

14. Seeman P., Gebertovа K., Padеrovа K. et al. Nijmegen breakage syndrome in 13% of age-matched Czech children with primary microcephaly. Pediatr Neurol. 2004; 30: 195-200.

15. Tekin M., Akcayoz D., Ucar C. et al. 657del5 mutation of the Nijmegen breakage syndrome gene (NBS1) in the Turkish population. Hum Biol. 2005; 77: 393-397.

16. Kostyuchenko L., Makuch H., Kitsera N. et al. Nijmegen breakage syndrome in Ukraine: diagnostics and follow-up. Centr Eur J Immunol. 2009; 34: 46-52.

17. Marcelain K., Aracena M., Navarette C. et al. Clinical, cytogenetic and molecular characterisation of a new case of Nijmegen breakage syndrome in Chile. Rev Med Chil. 2004; 132: 211-218.

18. Varon R., Muuer A., Wagner K. et al. Nijmegen breakage syndrome (NBS) due to maternal isodisomy of chromosome 8. Am J Med Genet A. 2007; 143 (A): 92-94.

19. Seidemann K., Henze G., Beck J. et al. Non-Hodgkin lymphoma in pediatric patients with chromosomal breakage syndromes (AT and NBS): experience from the BFM trials. Ann Oncol. 2000; 11 (Suppl. 1): 141-145.

20. Moreno-Perez D., Garcia Martin F., Vazquez Lopez R. et al. Nijmegen breakage syndrome associated with pulmonary lymphoma. An Esp Pediatr. 2002; 57: 574-577.

21. Michallet A., Lesca G., Radford-Weiss I. et al. T-cell prolympho-cytic leukemia with autoimmune manifestations in Nijmegen breakage syndrome. Ann Hematol. 2003; 82: 515-517.

22. Pasic S., Vujic D., Fiorini M., Notarangelo L. T-cell lymphoblastic leukemia/lymphoma in Nijmegen breakage syndrome. Haematologica. 2004; 89: 27.

23. Meyer S., Kingston H., Taylor A. et al. Rhabdomyosarcoma in Nijmegen breakage syndrome: strong association with perianal primary site. Cancer Genet Cytogenet. 2004; 154: 169-174.

24. Szczawinska-Poplonyk A., Popiel A., Breborowicz A. et al. Nijmegen breakage syndrome. Diagnostic difficulties in primary immunodeficiency. Centr Eur J Immunol. 2005; 30: 83-88.

25. Kleier S., Herrmann M., Wittwer B. et al. Clinical presentation and mutation identification in the NBS1 gene in a boy with Nijmegen breakage syndrome. Clin Genet. 2000; 57: 384-387.

26. Maraschio P., Danesino C., Antoccia A. et al. A novel mutation and novel features in Nijmegen breakage syndrome. J Med Genet. 2001; 38: 113-117.

27. Waltes R., Kalb R., Gatei M. et al. Human RAD50 deficiency in a Nijmegen breakage syndrome-like disorder. Am J Hum Genet. 2009 May; 84 (5):605-16.

28. Muschke P., Gola H., Varon R. et al. Retrospective diagnosis and subsequent prenatal diagnosis of Nijmegen breakage syndrome. Prenat Diagn. 2004; 24: 111-113.

105

ПЕДИАТРИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ /2012/ ТОМ 9/ № 3