RETAINED STRUCTURES AND RELATED METHODS
УДЕРЖИВАЕМЫЕ СТРУКТУРЫ И СВЯЗАННЫЕ СПОСОБЫ

Область изобретения
Варианты осуществления, описанные в настоящем документе, в целом относятся к удерживаемым структурам, системам и связанным способам.
Предпосылки изобретения
Уровень комплаентности пациентов к протоколу самостоятельного введения для терапевтических и диагностических средств в течение длительного или неопределенного периода часто является низким, причем уровни комплаентности для пероральной терапии при хронических бессимптомных состояниях оценивают ниже 50%. Проблема низкого уровня комплаентности является наиболее значительной при первичном и вторичном профилактическом применении, где заболевание, подлежащее профилактике или лечению, часто является бессимптомным, и терапия не имеет незамедлительного материального эффекта. Многие факторы вносят вклад в низкие уровни комплаентности, в том числе стоимость лечения, доступность, побочные эффекты и неудобство схем дозирования.
Подходы существующего уровня техники к улучшению уровней комплаентности включают образовательные интервенции, телефонное консультирование, технологические решения для информации о здоровье, интерактивные фармацевтические инструменты и изменение моделей оплаты лечения, такие как планы без участия в оплате после инфаркта миокарда. Все эти подходы позволяют достигать только умеренных улучшений. Между тем фармакологические решения проблемы уровня комплаентности в целом включают инвазивные структуры для доставки и подмножество фармакологических средств, сформулированных для длительного высвобождения. Последние улучшения в фармакологических системах с длительным высвобождением преимущественно ограничены подкожными, трансдермальными, интравагинальными и хирургическими имплантами. Стандартные решения включают инвазивные модальности, такие как хирургические импланты (в том числе, например, беспроводные, программируемые структуры, доступные в MicroCHIPS, Inc. (Lexington, MA)), или модальности, ограниченные специализированными применениями, такими как контроль рождаемости (в том числе, например, NuvaRing и Implanon, оба доступны в Merck & Co., Inc. (Whitehouse Station, NJ)). Структуры, подобные тем, что доступны в MicoCHIPS, также ограничены доставкой терапевтических средств с высокой активностью, поскольку их можно вводить только в микрограммовых или меньших количествах.
Пероральное введение имеет потенциал для самого широкого принятия пациентами; однако не продемонстрировано систем пероральной доставки, которые делают возможным длительное высвобождение через пероральный путь из-за множества фундаментальных барьеров. Принципиально время прохождения для болюса пищи, например, через желудочно-кишечный тракт человека является быстрым, типично составляя приблизительно от 24 до 48 часов и в том числе приблизительно от 1 до 2 часов в желудке, приблизительно 3 часа в тонкой кишке и приблизительно от 6 до 12 часов в толстой кишке. Одна стратегия для терапевтической доставки с увеличенной длительностью, следовательно, будет состоять в продлении времени прохождения перорально-введенного терапевтического средства (но не пищи). Удерживание в желудке и/или замедленное прохождение может быть предпринято и/или перенесено во многих сегментах желудочно-кишечного тракта, о чем свидетельствуют безоары и бариатрические структуры. Безоары (т.е. массы, которые находят застрявшими в желудочно-кишечном тракте) могут формироваться из различных материалов, которые не поддаются перевариванию (таких как пищевые агрегаты и волосы), и часто становятся клинически заметными у взрослого человека только при размерах в сотни граммов. Бариатрическую структуру, такую как эндоскопически вводимый внутрижелудочный баллон, можно использовать для заполнения части желудка пациента для достижения неинвазивного уменьшения желудка для потери массы. Предыдущие попытки удерживания в желудке для доставки лекарственного средства включают мукоадгезию, набухание в желудке и флотацию в желудочных соках. Однако ни один из этих подходов не продемонстрировал удерживание в желудке даже в течение больше чем 24 часов, не говоря уже о переходе к клиническому использованию.
Сущность изобретения
В целом предоставлены удерживаемые структуры, системы и связанные способы.
В одном из аспектов предоставлены удерживаемые структуры. В некоторых вариантах осуществления удерживаемая структура содержит нагружаемый полимерный компонент, первый линкер, который соединяет нагружаемый полимерный компонент со вторым полимерным компонентом, второй линкер, который содержит по меньшей мере часть нагружаемого полимерного компонента или соединен с ним, и/или эластичный полимерный компонент, где по меньшей мере один из нагружаемого полимерного компонента, второго полимерного компонента и первого линкера и второго линкера содержит эластичный полимерный компонент, где нагружаемый полимерный компонент содержит по меньшей мере приблизительно 60% масс. от общей массы структуры, где удерживаемая структура отличается усилием сворачивания по меньшей мере приблизительно 0,2 Н, где первый линкер способен к разложению при первом наборе физиологических условий и где второй линкер способен к разложению при втором наборе физиологических условий, отличном от первого набора условий, и по существу не способен к разложению при первом наборе условий.
В некоторых вариантах осуществления удерживаемая структура содержит нагружаемый полимерный компонент, второй полимерный компонент, который соединен с нагружаемым полимерным компонентом через по меньшей мере один разлагаемый линкер, который содержит по меньшей мере часть нагружаемого полимерного компонента или соединен с ним, и/или второй полимерный компонент, в котором по меньшей мере один из нагружаемого полимерного компонента, второго полимерного компонента и разлагаемого линкера содержит эластичный полимерный компонент, где нагружаемый полимерный компонент содержит по меньшей мере приблизительно 60% масс. от общей массы структуры, где удерживаемая структура обладает усилием сворачивания по меньшей мере приблизительно 0,2 Н и где удерживаемая структура имеет несжатый размер в сечении по меньшей мере приблизительно 2 см.
В некоторых вариантах осуществления удерживаемая структура содержит нагружаемый полимерный компонент и второй полимерный компонент, который соединен с нагружаемым полимерном компонент, по меньшей мере один разлагаемый линкер, который содержит по меньшей мере часть нагружаемого полимерного компонента или соединен с ним, и/или второй полимерный компонент, где удерживаемая структура выполнена с возможностью удерживания в местоположении внутри субъекта в течение по меньшей мере приблизительно 24 часов.
В некоторых вариантах осуществления удерживаемая структура содержит нагружаемый полимерный компонент и второй полимерный компонент, который соединен с нагружаемым полимерным компонентом, по меньшей мере один разлагаемый линкер, который содержит по меньшей мере часть нагружаемого полимерного компонента или соединен с ним, и/или второй полимерный компонент, где нагружаемый полимерный компонент содержит активное вещество, удерживаемая структура выполнена с такой возможностью, что высвобождение активного вещества происходит из нагружаемого полимерного материала с конкретной начальной усредненной скоростью, как определяют в течение первых 24 часов высвобождения, и где высвобождение активного вещества происходит с усредненной скоростью по меньшей мере приблизительно 1% от начальной усредненной скорости за период в 24 часа после первых 24 часов высвобождения.
В другом аспекте предусмотрены системы. В некоторых вариантах осуществления система содержит вмещающую структуру, удерживаемую структуру, которая содержится внутри вмещающей структуры, где удерживаемую структуру конструируют и устраивают так, чтобы она имела первую конфигурацию после высвобождения из вмещающей структуры, где удерживаемую структуру конструируют и устраивают так, чтобы она имела вторую конфигурацию, когда содержится внутри вмещающей структуры, где первая конфигурация имеет несжатый размер в сечении по меньшей мере приблизительно 2 см и где вторая конфигурация имеет выпуклую оболочку по меньшей мере приблизительно на 10% меньше, чем выпуклая оболочка первой конфигурации, и/или где вторая конфигурация имеет самый большой размер в сечении по меньшей мере приблизительно на 10% меньше, чем самый большой размер в сечении первой конфигурации, и где первая часть устройства способна к разложению при первом наборе физиологических условий, тогда как вторая часть устройства по существу не способна к разложению при первом наборе физиологических условий.
В другом аспекте предоставлены способы доставки удерживаемой структуры. В некоторых вариантах осуществления способ включает введение субъекту вмещающей структуры, которая содержит удерживаемую структуру, так, что вмещающая структура высвобождает удерживаемую структуру в местоположении внутри субъекта, где удерживаемая структура имеет вторую конфигурацию внутри вмещающей структуры, где, после высвобождения удерживаемой структуры из вмещающей структуры, удерживаемая структура приобретает первую конфигурацию так, что происходит удерживание удерживаемой структуры в местоположении или в его близи внутри субъекта в течение по меньшей мере приблизительно 24 часов.
В некоторых вариантах осуществления способ включает введение, субъекту, вмещающей структуры, которая содержит удерживаемую структуру, так, что вмещающая структура высвобождает удерживаемую структуру в местоположении внутри субъекта, где удерживаемая структура имеет вторую конфигурацию внутри вмещающей структуры, удерживающее устройство содержит нагружаемый полимерный компонент, который содержит активное вещество, удерживаемая структура выполнена с такой возможностью, что высвобождение активного вещества происходит из удерживаемой структуры с начальной усредненной скоростью за первые 24 часа высвобождения и высвобождение активного вещества происходит с усредненной скоростью по меньшей мере приблизительно 1% от начальной усредненной скорости за период в 24 часа после первых 24 часов высвобождения.
В другом аспекте вмещающую структуру конструируют и устраивают для введения, субъекту, вмещающей структуры, которая содержит удерживаемую структуру, так, что вмещающая структура высвобождает удерживаемую структуру в местоположении внутри субъекта, где удерживаемая структура имеет вторую конфигурацию внутри вмещающей структуры, где, после высвобождения удерживаемой структуры из вмещающей структуры, удерживаемая структура приобретает первую конфигурацию так, что происходит удерживание удерживаемой структуры в местоположении или в его близи внутри субъекта в течение по меньшей мере приблизительно 24 часов.
В некоторых вариантах осуществления вмещающую структуру конструируют и устраивают для введения, субъекту, вмещающей структуры, которая содержит удерживаемую структуру, так, что вмещающая структура высвобождает удерживаемую структуру в местоположении внутри субъекта, где удерживаемая структура имеет вторую конфигурацию внутри вмещающей структуры, удерживающее устройство содержит нагружаемый полимерный компонент, который содержит активное вещества, удерживаемая структура выполнена с такой возможностью, что высвобождение активного вещества происходит из удерживаемой структуры с начальной усредненной скоростью за первые 24 часа высвобождения и высвобождение активного вещества происходит с усредненной скоростью по меньшей мере приблизительно 1% от начальной усредненной скорости за период в 24 часа после первых 24 часов высвобождения.
В некоторых вариантах осуществления система содержит по меньшей мере одну удерживаемую структуру, выполненную с возможностью введения по меньшей мере одного из терапевтического средства, диагностического средства и усиливающего средства в течение периода времени удерживания больше, чем по меньшей мере двадцать четыре часа, по меньшей мере одна удерживаемая структура имеет первую геометрическую форму, выполненную с возможностью поддерживать положение in vivo относительно внутреннего отверстия в течение периода времени удерживания, по меньшей мере одна удерживаемая структура содержит по меньшей мере один растворимый в кишечнике (кишечный) эластомерный линкер, расположенный так, что уровень диссоциации по меньшей мере одного кишечного эластомерного линкера заканчивает период времени удерживания и позволяет по меньшей мере одной удерживаемой структуре проходить через внутреннее отверстие.
В некоторых вариантах осуществления система содержит по меньшей мере одну удерживаемую структуру, выполненную с возможностью по меньшей мере одного из транспортировки и поддержания по меньшей мере одной структуры в течение периода времени удерживания больше, чем по меньшей мере двадцать четыре часа, по меньшей мере одна удерживаемая структура имеет первую геометрическую форму, выполненную с возможностью поддерживать положение in vivo относительно внутреннего отверстия в течение периода времени удерживания, по меньшей мере одна удерживаемая структура содержит по меньшей мере один кишечный эластомерный линкер, расположенный так, что уровень диссоциации по меньшей мере одного кишечного эластомерного линкера заканчивает период времени удерживания и позволяет по меньшей мере одной удерживаемой структуре проходить через внутреннее отверстие.
В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один кишечный эластомерный линкер выполнен с возможностью диссоциации по меньшей мере отчасти за период времени задерживания.
В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одну задерживаемую структуру нагружают по меньшей мере одним из терапевтического средства, диагностического средства и усиливающего средства перед введением по меньшей мере одной задерживаемой структуры субъекту.
В некоторых вариантах осуществления после введения по меньшей мере одной задерживаемой структуры субъекту, по меньшей мере одну задерживаемую структуру нагружают по меньшей мере одним из терапевтического средства, диагностического средства и усиливающего средства in vivo.
В некоторых вариантах осуществления период времени задерживания составляет больше чем по меньшей мере одно из 24 часов, одной недели, двух недель, четырех недель и одного года.
В некоторых вариантах осуществления система дополнительно содержит по меньшей мере одну вмещающую структуру, каждая выполнена с возможностью поддерживать задерживаемую структуру во второй геометрической форме, выполненной с возможностью упаковки во вмещающую структуру.
В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одна вмещающая структура выполнена с возможностью быть по меньшей мере одной из проглатываемой, самостоятельно вводимой и перорально вводимой.
В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одна вмещающая структура содержит по меньшей мере одно из капсулы 000, капсулы 00, капсулы 0, капсулы 1, капсулы 2, капсулы 3, капсулы 4 и капсулы 5.
В некоторых вариантах осуществления вторая геометрическая форма выполнен с такой возможностью, что задерживаемая структура занимает объем больше чем 60% полости, которую определяет вмещающая структура.
В некоторых вариантах осуществления задерживаемая структура выполнена с возможностью принимать первую геометрическую форму при высвобождении из вмещающей структуры.
В некоторых вариантах осуществления перед высвобождением из вмещающей структуры задерживаемую структуру хранят во второй геометрической форме во вмещающей структуре в течение больше чем по меньшей мере одного из 72 часов, одной недели, двух недель, четырех недель, одного года и пяти лет.
В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одна задерживаемая структура дополнительно содержит деформируемый материал, первая геометрическая форма содержит эллиптический контур в первой плоскости с большой осью и малой осью, вторая геометрическая форма содержит спираль так, что ось спирали идет вдоль малой оси, и по меньшей мере один кишечный эластомерный линкер располагают вдоль малой оси.
В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один кишечный эластомерный линкер располагают вдоль большой оси.
В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одна задерживаемая структура дополнительно содержит сердцевину и множество радиальных выпячиваний, по меньшей мере одно из прикреплено к и объединено с сердцевиной, первая геометрическая форма содержит множество выпячиваний, выступающих из сердцевины в множестве направлений, и вторая геометрическая форма содержит множество выпячиваний, выступающих из сердцевины в по существу параллельном направлении друг относительно друга.
В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один кишечный эластомерный линкер содержит первый кишечный эластомерный линкер, расположенный вдоль первого радиального выпячивания в множестве радиальных выпячиваний.
В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один кишечный эластомерный линкер содержит первый кишечный эластомерный линкер, который соединяет первое радиальное выпячивание в множестве радиальных выпячиваний с сердцевиной.
В некоторых вариантах осуществления сердцевина содержит по меньшей мере один кишечный эластомерный линкер.
В некоторых вариантах осуществления первое радиальное выпячивание в множестве радиальных выпячиваний имеет длину, соответствующую максимальному размеру вмещающей структуры.
В некоторых вариантах осуществления множество радиальных выпячиваний устраивают так, что множество радиальных выпячиваний определяет N внутренних углов секторов приблизительно по 360°/N, где N представляет собой общее число радиальных выпячиваний.
В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одна задерживаемая структура дополнительно содержит деформируемый материал, первая геометрическая форма содержит полигональный контур в первой плоскости, вторая геометрическая форма содержит каждую сторону полигонального контура сложенной, и по меньшей мере один кишечный эластомерный линкер расположен на каждой вершине полигонального контура.
В некоторых вариантах осуществления первая сторона полигонального контура имеет длину, соответствующую длине вмещающей структуры.
В некоторых вариантах осуществления каждая из сторон определяет внутренний угол сектора, приблизительно равный 360°/N, где N представляет общее число сторон.
В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одна задерживаемая структура дополнительно содержит деформируемый материал, первая геометрическая форма содержит круглое кольцо, вторая геометрическая форма содержит круглое кольцо, сложенное в квадранты, и по меньшей мере один кишечный эластомерный линкер расположен на каждой вершине каждой дуги квадрантов.
В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одна задерживаемая структура дополнительно содержит сердцевину и множество небольших закругленных петель, по меньшей мере одна из прикреплена к и объединена с сердцевиной, небольшие закругленные петли содержат сплав с памятью геометрической формы, сердцевина содержит по меньшей мере один кишечный эластомерный линкер, первая геометрическая форма содержит множество небольших закругленных петель, идущих от сердцевины, и вторая геометрическая форма содержит множество небольших закругленных петель, сложенных к сердцевине.
В некоторых вариантах осуществления первая геометрическая форма выполнена с возможностью продлевать время прохождения через по меньшей мере часть желудочно-кишечного тракта субъекта по меньшей мере на период времени задерживания.
В некоторых вариантах осуществления первая геометрическая форма выполнена с возможностью поддерживать по меньшей мере одну задерживаемую структуру в полости желудка субъекта в течение по меньшей мере периода задерживания.
В некоторых вариантах осуществления внутреннее отверстие представляет собой пилорическое отверстие.
В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одну задерживаемую структуру нагружают массой по меньшей мере одного из терапевтического средства, диагностического средства и усиливающего средства, сформулированного для высвобождения.
В некоторых вариантах осуществления, воздействие по меньшей мере одного щелочного раствора на по меньшей мере один кишечный эластомерный линкер ускоряет диссоциацию по меньшей мере одного кишечного эластомерного линкера.
В некоторых вариантах осуществления воздействие по меньшей мере одного щелочного раствора на по меньшей мере один кишечный эластомерный линкер ускоряет диссоциацию по меньшей мере одного кишечного эластомерного линкера до уровня диссоциации, заканчивающего период времени задерживания и позволяющего по меньшей мере одной задерживаемой структуре проходить через внутреннее отверстие.
В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одна задерживаемая структура дополнительно содержит по меньшей мере один материал, выполненный с возможностью нагрузки лекарственным средством через по меньшей мере одно из нагрузки растворителем, нагрузки расплавом, физического смешивания, сверхкритического диоксида углерода и реакций конъюгации.
В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один материал, выполненный с возможностью нагрузки лекарственным средством, дополнительно выполнен с возможностью введения по меньшей мере одного нагружаемого лекарственного средства через по меньшей мере одно из диффузии и медленного разложения матрицы, растворения, разложения, набухания, диффузии по меньшей мере одного нагружаемого лекарственного средства, ионного градиента, гидролиза и расщепления конъюгирующих связей.
В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один кишечный эластомерный линкер отличается от доставляющего материала и выполнен с возможностью по меньшей мере частично противостоять нагрузке лекарственным средством.
В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один кишечный эластомерный линкер содержит растворимый в кишечнике (кишечный) полимер, который содержит полимер из мономера акрилоиламиноалкиленовой кислоты или его соли.
В некоторых вариантах осуществления мономер акрилоиламиноалкиленовой кислоты выбирают из группы, состоящей из акрилоил-5-аминовалериановой кислоты, акрилоил-6-аминокапроновой кислоты, акрилоил-7-аминогептановой кислоты, акрилоил-8-аминооктановой кислоты, акрилоил-9-аминононановой кислоты, акрилоил-10-аминодекановой кислоты, акрилоил-11-аминоундекановой кислоты, акрилоил-12-аминододекановой кислоты, метакрилоил-5-аминовалериановой кислоты, метакрилоил-6-аминокапроновой кислоты, метакрилоил-7-аминогептановой кислоты, метакрилоил-8-аминооктановой кислоты, метакрилоил-9-аминононановой кислоты, метакрилоил-10-аминодекановой кислоты, метакрилоил-11-аминоундекановой кислоты, метакрилоил-12-аминододекановой кислоты, их солей и их сочетаний.
В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один кишечный эластомерный линкер содержит смесь кишечных полимеров из по меньшей мере двух кишечных полимеров, которые содержат первый кишечный полимер по п. 37 и второй кишечный полимер, содержащий сополимер метакриловой кислоты и алкилакрилата или его соли.
В некоторых вариантах осуществления первый кишечный полимер представляет собой гомополимер акрилоил-6-аминокапроновой кислоты или ее соли.
В некоторых вариантах осуществления первый кишечный полимер представляет собой сополимер акрилоил-6-аминокапроновой кислоты или его соли.
В некоторых вариантах осуществления второй кишечный полимер представляет собой сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата или его соли.
В некоторых вариантах осуществления сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата имеет молярное соотношение мономерных звеньев метакриловой кислоты и мономерных звеньев этилакрилата приблизительно 1:1.
В некоторых вариантах осуществления первый кишечный полимер представляет собой гомополимер акрилоил-6-аминокапроновой кислоты.
В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один кишечный эластомерный линкер содержит кишечную полимерную композицию, которая содержит первый кишечный полимер по п. 37 или его соли и необязательно второй кишечный сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата или его соли, в которой массовое соотношение первого кишечного полимера и второго кишечного полимера находится в диапазоне приблизительно от 1:0 приблизительно до 1:3.
В некоторых вариантах осуществления массовое соотношение первого кишечного полимера и второго кишечного полимера находится в диапазоне от 1:0 приблизительно до 1:2.
В некоторых вариантах осуществления кишечная полимерная смесь находится в форме полимерного геля.
В некоторых вариантах осуществления указанный полимерный гель имеет содержание воды меньше чем приблизительно 50% по массе.
В некоторых вариантах осуществления полимерный гель имеет содержание воды меньше чем приблизительно 40% по массе.
В некоторых вариантах осуществления кишечная полимерная смесь проявляет обратимое удлинение при растяжении от 50% до 1500% от ее начальной длины.
В некоторых вариантах осуществления указанная смесь растворяется в водном растворе при pH больше чем приблизительно 6,0 и нерастворима при погружении в водный раствор при pH меньше чем приблизительно 3,0, как измеряют при комнатной температуре за период времени 4-40 суток.
В некоторых вариантах осуществления кишечная полимерная смесь имеет модуль Юнга от 0,1 МПа до 100 МПа.
В некоторых вариантах осуществления кишечная полимерная смесь проявляет обратимое удлинение при растяжении от 50% до 1500% от ее начальной длины.
В одном из аспектов настоящего изобретения предусмотрено задерживаемое в желудке устройство, которое содержит центральный эластичный полимерный компонент, который соединен с 3-8 нагружаемыми полимерными компонентами, каждый нагружаемый полимерный компонент выступает радиально от центрального эластичного полимерного компонента для того, чтобы формировать звездообразную форму поперечного сечения, в которой каждый из нагружаемых полимерных компонентов соединяют с центральным эластичным полимерным компонентом. Первый разлагаемый линкер присутствует в каждом нагружаемом полимерном компоненте около или на границе раздела с эластичным полимерным компонентом. посредством первого разлагаемого линкера. В определенных вариантах осуществления нагружаемые полимерные компоненты дополнительно содержат второй разлагаемый линкер, который может представлять собой то же или отличное от первого разлагаемого линкера. В определенных вариантах осуществления нагружаемые полимерные компоненты содержат поликапролактон, полимолочную кислоту, полимолочную-когликолевую кислоту и/или их смеси и дополнительно могут содержать эксципиенты, и разлагаемый линкер представляет собой водорастворимый и/или разлагаемый полимер и их смеси, включая в качестве неограничивающих примеров поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, Kollidon VA 64, сложный полиортоэфир, полигидроксибутират, Эудражиты и их смеси. Устройство дополнительно может содержать по меньшей мере одно из терапевтического средства, диагностического средства и усиливающего средства, где терапевтическое средство выбирают из гидрофильного лекарственного средства, гидрофобного лекарственного средства, артеметера, ивермектина, рисперидона, доксициклина, противомалярийного средства, противогельминтного средства, антипсихотического средства и антибиотика.
Устройства по этим вариантам осуществления могут находиться внутри растворимого контейнера, например, состоящего из желатина и который может необязательно содержать эксципиенты. В определенных вариантах осуществления устройство имеет минимальный несжатый размер в сечении приблизительно 3-5,5 см, приблизительно 3 см, приблизительно 4 см, приблизительно 5 см или приблизительно 5,5 см. Также предусмотрены промежуточные минимальные несжатые размеры в сечении. В определенных вариантах осуществления нагружаемые полимерные компоненты имеют длину, приблизительно равную длине растворимого контейнера, так что неинкапсулированная форма имеет диаметр, равный приблизительно двойной длине растворимого контейнера. В определенных вариантах осуществления нагружаемые полимерные компоненты имеют длину между приблизительно 1,3 и приблизительно 2,7 см. Предусмотрено, что задерживаемые в желудке устройства по приведенным выше вариантам осуществления можно задерживать внутри полости желудка в течение от 24 часов приблизительно до 1 месяца или приблизительно от 24 часов до 10 суток.
Другой аспект изобретения представляет собой задерживаемое в желудке устройство, которое содержит центральный эластичный полимерный компонент, который содержит полиуретан, где эластичный полимерный компонент соединен с шестью нагружаемыми полимерными компонентами, каждый нагружаемый полимерный компонент выступает радиально из центрального эластичного полимерного компонента для того, чтобы формировать звездообразную форму поперечного сечения, где каждый из нагружаемых полимерных компонентов соединен с центральным эластичного полимерным компонентом с помощью зависящего от времени разлагаемого линкера и где нагружаемые полимерные компоненты дополнительно содержат встроенный линкер, который содержит кишечный полимер. В определенных вариантах осуществления нагружаемые полимерные компоненты содержат поликапролактон и необязательно могут содержать эксципиенты, а разлагаемый линкер представляет собой водорастворимый и/или разлагаемый полимер и его смеси, включая в качестве неограничивающих примеров, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, Kollidon VA 64, сложный полиортоэфир, полигидроксибутират, Эудражиты и их смеси. В определенных вариантах осуществления устройство находится внутри растворимого контейнера, который может необязательно содержать эксципиенты. Устройство дополнительно может содержать по меньшей мере одно из терапевтического средства, диагностического средства и усиливающего средства, где терапевтическое средство выбирают из гидрофильного лекарственного средства, гидрофобного лекарственного средства, артеметера, ивермектина, рисперидона, доксициклина, противомалярийного средства, противогельминтного средства, антипсихотического средства и антибиотика.
В определенных вариантах осуществления устройство имеет минимальный несжатый размер в сечении приблизительно 3-5,5 см, приблизительно 3 см, приблизительно 4 см, приблизительно 5 см или приблизительно 5,5 см. Также предусмотрены промежуточные минимальные несжатые размеры в сечении. В определенных вариантах осуществления нагружаемые полимерные компоненты имеют длину, приблизительно равную длине растворимого контейнера, так что неинкапсулированная форма имеет диаметр, равный приблизительно двум длинам растворимого контейнера. В определенных вариантах осуществления нагружаемые полимерные компоненты имеют длину между приблизительно 1,3 и приблизительно 2,7 см.
Предусмотрено, что задерживаемые в желудке устройства по этим приведенным выше вариантам осуществления можно задерживать внутри полости желудка в течение от 24 часов приблизительно до 1 месяца или приблизительно от 24 часов и до 10 суток. В определенных вариантах осуществления линкер, который содержит кишечный полимер, разлагается в ответ на pH больше приблизительно 5, так что нагружаемые полимерные компоненты распадаются.
В некоторых вариантах осуществления способ включает введение субъекту по меньшей мере одной удерживаемой структуры, выполненной с возможностью введения по меньшей мере одного из терапевтического средства, диагностического средства и усиливающего средства в течение периода времени удерживания больше чем по меньшей мере двадцать четыре часа, по меньшей мере одна удерживаемая структура имеет первую геометрическую форму, выполненную с возможностью поддерживать положение in vivo относительно внутреннего отверстия в течение периода времени удерживания, по меньшей мере одна удерживаемая структура содержит по меньшей мере один кишечный эластомерный линкер, расположенный так, что уровень диссоциации по меньшей мере одного кишечного эластомерного линкера заканчивает период времени удерживания и позволяет по меньшей мере одной удерживаемой структуре проходить через внутреннее отверстие.
В некоторых вариантах осуществления способ включает введение субъекту по меньшей мере одной удерживаемой структуры, выполненной с возможностью по меньшей мере одного из транспортировки и поддержания по меньшей мере одной структуры в течение периода времени удерживания больше чем по меньшей мере двадцать четыре часа, по меньшей мере одна удерживаемая структура имеет первую геометрическую форму, выполненную с возможностью поддерживать положение in vivo относительно внутреннего отверстия в течение периода времени удерживания, по меньшей мере одна удерживаемая структура содержит по меньшей мере один кишечный эластомерный линкер, расположенный так, что уровень диссоциации по меньшей мере одного кишечного эластомерного линкера заканчивает период времени удерживания и позволяет по меньшей мере одной удерживаемой структуре проходить через внутреннее отверстие.
Другие преимущества и новые признаки настоящего изобретения будут видны из следующего подробного описания различных неограничивающих вариантов осуществления изобретения при рассмотрении в сочетании с сопроводительными фиг. В случаях, когда данное описание и документ, включенный по ссылке, содержат противоречивое и/или несогласованное раскрытие, данное описание имеет приоритет.
Краткое описание фигур
Неограничивающие варианты осуществления настоящего изобретения описаны в качестве примера со ссылкой на сопроводительные фигуры, которые являются схематическими и не предназначены для того, чтобы отражать масштаб. На фиг. каждый проиллюстрированный идентичный или почти идентичный компонент типично представлен с помощью одного номера позиции. В целях прозрачности не каждый компонент помечают на каждой фиг., равно как и не каждый компонент каждого варианта осуществления изобретения показан, если иллюстрация не необходима для того, чтобы позволить средним специалистам в данной области понять изобретение. На чертежах:
на фиг. 1A-1C представлены схематические изображения удерживаемой структуры в соответствии с одной группой вариантов осуществления;
на фиг. 1D представлено схематическое изображение, которое иллюстрирует объем выпуклой оболочки определенной структуры, в соответствии с одной группой вариантов осуществления;
на фиг. 1E-1F представлены схематические изображения образцовых конфигураций удерживаемой структуры, в соответствии с одной группой вариантов осуществления;
на фиг. 1G-1H представлены схематические изображения других образцовых конфигураций удерживаемой структуры в соответствии с одной группой вариантов осуществления;
на фиг. 2 представлена репродукция фотографии образцовой удерживаемой структуры и стратегии для складывания структуры, в соответствии с одной группой вариантов осуществления;
на фиг. 3A-3E представлены репродукции фотографий образцовой удерживаемой системы и структуры, которые показывают (A) образцовую структуру и инкапсулирующую структуру; (B) образцовую структуру, сложенную внутри инкапсулирующей структуры; (C) другой вид на образцовую структуру; (D) скрученную образцовую структуру; и (E) образцовую структуру с (D), скрученную внутри инкапсулирующей структуры, в соответствии с одной группой вариантов осуществления;
на фиг. 4A-4C представлены иллюстрации (A) образцовой удерживаемой структуры, которая содержит выпячивания, и капсулы для размещения в соответствии с одной группой вариантов осуществления, (B) иллюстрации различных образцовых удерживаемых структур, содержащих выпячивания, и (C) репродукции фотографий образцовых удерживаемых структур;
на фиг. 5A-5B представлены иллюстрации и фотографии образцовой многоугольной удерживаемой структуры, в соответствии с одной группой вариантов осуществления;
на фиг. 6 представлена серия рентгеновских изображений, полученных в модели на крупном животном с удерживаемой структурой, в соответствии с одной группой вариантов осуществления;
на фиг. 7 представлена серия рентгеновских изображений, полученных в модели на крупном животном с удерживаемой структурой, в соответствии с одной группой вариантов осуществления;
на фиг. 8A представлена иллюстрация кишечного эластомера для использования в удерживаемой структуре, в соответствии с одной группой вариантов осуществления;
на фиг. 8B представлена иллюстрация получения кишечного эластомера для использования в удерживаемой структуре, в соответствии с одной группой вариантов осуществления;
на фиг. 8C представлена серия репродукций фотографий, полученных во время механического тестирования кишечного эластомера, в соответствии с одной группой вариантов осуществления;
на фиг. 9A иллюстрированы протестированные материалы и результаты, полученные для механического определения характеристик нескольких образцовых кишечных эластомеров, в соответствии с одной группой вариантов осуществления;
на фиг. 9B представлен график, показывающий определение характеристик растворения кишечного эластомера, в соответствии с одной группой вариантов осуществления;
на фиг. 9C представлен график жизнеспособности клеток (т.е. цитотоксичности) для кишечного эластомера, в соответствии с одной группой вариантов осуществления;
на фиг. 10 представлены иллюстрации, показывающие конструкцию оценку in vivo для кольцеобразной удерживаемой структуры, в соответствии с одной группой вариантов осуществления;
на фиг. 11A представлен график зависимости между напряжением (МПа) и деформацией (мм/мм) для эластичного полимерного компонента образцовой структуры, в соответствии с одной группой вариантов осуществления;
на фиг. 11B представлен график зависимости между давлением (МПа) и деформацией (мм/мм) для эластичного полимерного компонента образцовой структуры, в соответствии с одной группой вариантов осуществления;
на фиг. 11C представлен график деформации ползучести (мм/мм) в зависимости от времени (с) для различных эластичных полимерных компонентов образцовой структуры, в соответствии с одной группой вариантов осуществления;
на фиг. 12 представлены изометрический вид, виды сверху, снизу и сбоку для симуляции конечного элементного моделирования удерживаемой структуры, подвергающейся деформации, в соответствии с одной группой вариантов осуществления;
на фиг. 13A представлена схематическая иллюстрация аппарата для тестирования удерживаемой структуры, в соответствии с одной группой вариантов осуществления;
на фиг. 13B представлен график зависимости усилия от смещения для удерживаемой структуры с использованием аппарата для тестирования с фиг. 13A, в соответствии с одной группой вариантов осуществления;
на фиг. 14 представлен график стабильности доксициклина в SGF (pH=1, 37°C) в течение двух недель, как анализировали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), в соответствии с одной группой вариантов осуществления;
на фиг. 15 представлен график стабильности артеметера в изопропаноле 70%, ацетонитриле 20%, воде 10% (IAW) (pH=1, 37°C) в течение двух недель, как анализировали с помощью ВЭЖХ, в соответствии с одной группой вариантов осуществления;
на фиг. 16A-B представлены графики стабильности ивермектина (A) в растворе или (B) в поликапролактоновых (PCL) структурах в кислых условиях (pH=1, 37°C), в соответствии с одной группой вариантов осуществления;
на фиг. 17A представлен график, который показывает высвобождение in vitro для нагруженных доксициклином PCL звезд в имитированном желудочном соке (SGF) (pH=1, 37°C), в соответствии с одной группой вариантов осуществления;
на фиг. 17B представлен график, который показывает высвобождение in vitro для нагруженных ивермектином (IVM) звездообразных структур с различными составами в SGF и Kolliphor RH40, неионном солюбилизирующем средстве масло-в-воде (RH40), (pH=1, 37°C), в соответствии с одной группой вариантов осуществления;
на фиг. 17C представлен график, который показывает высвобождение in vitro для нагруженных IVM звездообразных структур с различными составами в SGF+RH40 (pH=1, 37°C), в соответствии с одной группой вариантов осуществления;
на фиг. 18 представлен график, который показывает определение механических характеристик в соответствии со стандартом ASTM D790 для различных материалов на основе PCL, в соответствии с одной группой вариантов осуществления;
на фиг. 19 представлен график, который показывает вероятность задерживания в желудке в конкретные моменты времени для конфигураций удерживаемой в желудке структуры, в соответствии с одной группой вариантов осуществления;
на фиг. 20 представлен график, который показывает вероятность задерживания в желудке в конкретные моменты времени для конфигураций удерживаемой в желудке структуры, в соответствии с одной группой вариантов осуществления;
на фиг. 21 представлен график, который показывает вероятность задерживания в желудке в конкретные моменты времени для конфигураций удерживаемой в желудке структуры, в соответствии с одной группой вариантов осуществления;
на фиг. 22 представлена репродукция фотографии, которая показывает эндоскопическую оценку в сутки 35 для задерживания звездчатой системы доставки, в соответствии с одной группой вариантов осуществления;
на фиг. 23 представлен график, который показывает кумулятивное высвобождение рисперидона с течением времени для образцовой удерживаемой структуры, в соответствии с одной группой вариантов осуществления;
на фиг. 24 представлены графики, которые показывают высвобождение доксициклина с течением времени для образцовой удерживаемой структуры в зависимости от пилюли доксициклина, в соответствии с одной группой вариантов осуществления;
на фиг. 25A-C представлены графики, которые показывают высвобождение ивермектина с течением времени для (A) пилюли ивермектина, (B) состава с более низкой дозой и (C) состава с более высокой дозой, в соответствии с одной группой вариантов осуществления; и
на фиг. 26 представлен график, который показывает высвобождение доксициклина с течением времени для образцовой удерживаемой структуры, в соответствии с одной группой вариантов осуществления.
Подробное описание
В целом, раскрыты удерживаемые структуры, системы и связанные способы. Определенные варианты осуществления включают введение (например, пероральное) удерживаемой структуры субъекту (например, пациенту) так, чтобы удерживаемую структуру удерживать в местоположении внутри субъекта в течение конкретного количества времени (например, по меньшей мере приблизительно 24 часа) перед высвобождением или частичном высвобождением. Удерживаемая структура может представлять собой в некоторых случаях удерживаемую в желудке структуру. В некоторых вариантах осуществления структуры и системы, описанные в настоящем документе, содержат один или несколько материалов, выполненных с возможностью одного или нескольких из (и в какой-либо комбинации) нагрузки активными веществами (например, терапевтическим средством) (в некоторых случаях на относительно высоких уровнях), активного вещества и/или стабильности структуры в кислой среде, механической гибкости и прочности при нахождении во внутренней полости (например, полости желудка), легкого прохождения через ЖКТ до доставки в желаемую внутреннюю полость (например, полость желудка) и/или быстрого растворения/разложения в физиологической среде (например, в среде кишечника) и/или в ответ на химический стимулятор (например, проглатывание раствора для того, чтобы индуцировать ускоренное растворение/разложение). В определенных вариантах осуществления структура имеет модульную конструкцию, которая объединяет материал, выполненный с возможностью контролируемого высвобождения терапевтических, диагностических и/или усиливающих средств, со структурным материалом, содействующим удерживанию в желудке и выполненным с возможностью управляемого и/или настраиваемого разложения/растворения для того, чтобы управлять временем, за которое происходит утрата целостности задерживаемой геометрической формы, чтобы сделать возможным прохождение структуры из полости желудка. Например, в определенных вариантах осуществления удерживаемая структура содержит первый эластичный компонент, второй полимерный компонент, выполненный с возможностью высвобождения активного вещества (например, терапевтического средства), и, необязательно, по меньшей мере один линкер. В некоторых таких вариантах осуществления, линкер можно выполнять с возможностью разложения так, что удерживаемая структура распадается и высвобождается из местоположения внутри субъекта после предварительно определяемого количества времени и/или под воздействием выбранного набора условий.
В некоторых вариантах осуществления удерживаемая структура имеет конкретную конфигурацию, в том числе конкретный размер и/или геометрическую форму (например, многолучевая звезда) в ненапряженном состоянии. В определенных вариантах осуществления удерживаемую структуру можно складывать из ненапряженного состояния во вторую, сжатую конфигурацию. Например, в некоторых случаях сложенную/сжатую удерживаемую структуру можно вставлять в капсулу или другую вмещающую структуру во второй конфигурации так, что удерживаемую структуру можно доставлять перорально. Капсулу или другую вмещающую структуру, в некоторых случаях, можно выполнять с возможностью растворяться так, что высвобождение удерживаемой структуры происходит в конкретном местоположении внутри субъекта (например, в желудке), в соответствии с чем при высвобождении на может обратимо возвращаться к первой конфигурации (например, через отскок). В некоторых вариантах осуществления структура выполнена с возможностью принимать геометрическую форму и/или размер in vivo, который замедляет или предотвращает дальнейшее прохождение через полость организма (например, полость желудка) (например, прохождение из тела желудка через пилорический сфинктер). В некоторых вариантах осуществления структура принимает геометрическую форму и/или размер, выполненный с возможностью задерживания (например, удерживания в желудке) при высвобождении из растворимой капсулы/контейнера и/или растворимой сдерживающей структуры/элемента. В некоторых вариантах осуществления структура выполнена с возможностью принимать геометрическую форму и/или размер, выполненный с возможностью удерживания в желудке после хранения в ее инкапсулированной геометрической форме и/или размере в течение больше чем 24 часов, в том числе приблизительно до одного года. В некоторых вариантах осуществления механические свойства структуры оптимизируют для безопасного временного задерживания целой или части структуры во внутренней полости, такой как полость желудка, в течение больше чем 24 часов, в том числе приблизительно до одного года.
Определенные структуры, системы и способы, описанные в настоящем документе, можно использовать, например, для достижения удерживания в желудке и/или замедленного прохождения через пероральное введение для увеличенного удерживания in vivo и введения терапевтических, диагностических и/или усиливающих средств. Определенные варианты осуществления структуры и системы, описанные в настоящем документе, могут давать определенные преимущества по сравнению с традиционными композициями и структурами и системами, выполненными с возможностью внутреннего задерживания и/или высвобождения лекарственного средства, например, в отношении их способности принимать геометрическую форму и/или размер, достаточно малые для проглатывания субъектом; принимать геометрическую форму и/или размер внутри, которые замедляют или предотвращают дальнейшее прохождение в полости организма (например, в полости желудка) (например, прохождение из тела желудка через пилорический сфинктер); нагружения высокими уровнями (например, большой массовой долей) терапевтических, диагностических и/или усиливающих средств; облегчения контролируемого высвобождения таких терапевтических, диагностических и/или усиливающих средств с низким или нулевым потенциалом к лавинному высвобождению; поддержания активности/стабильности таких терапевтических, диагностических и/или усиливающих средств в неблагоприятной среде, такой как среда желудка в течение увеличенного периода; поддержания безопасности при низком или нулевом потенциале к обструкции и/или перфорации желудка или кишечника; и/или разложения/растворения/диссоциации на одну или несколько форм, выполненных с возможностью прохождения через желудочно-кишечный тракт. В определенных вариантах осуществления структуры и системы, описанные в настоящем документе, можно выполнять с длительным временем удерживания больше чем по меньшей мере двадцать четыре часа и длящимся приблизительно до одного года или больше. В некоторых вариантах осуществления системы, структуры и способы, описанные в настоящем документе, совместимы с субъектами, включая в качестве неограничивающих примеров человека и не относящихся к человеку животных. В дополнительных вариантах осуществления системы и структуры можно выполнять с возможностью доставлять широкий спектр терапевтических, диагностических и/или усиливающих средств, таким образом потенциально увеличивая и даже максимизируя уровни комплаентности пациентов к лечебной терапии.
Структуры и системы, описанные в настоящем документе, могут быть модульными/многокомпонентными (т.е. сформированными из множества взаимосвязанных подкомпонентов). В некоторых вариантах осуществления структура содержит один или несколько полимерных компонентов, выполненных с возможностью вмещать и/или высвобождать терапевтическое средство и/или выполненных с возможностью подвергаться механической деформации так, что компонент (компоненты) не подвергается перманентной деформации и/или распадению, и/или выполненных с возможностью отскакивать после конкретного количества времени так, что структуру можно избирательно задерживать в местоположении внутри субъекта. В определенных вариантах осуществления структура содержит два или больше полимерных компонента. Например, в некоторых случаях, структура содержит первый полимерный компонент и второй полимерный компонент, отличный от первого полимерного компонента и находящийся в непосредственном контакте с ним. Как проиллюстрировано на фиг. 1A, в некоторых вариантах осуществления структура 100 содержит первый полимерный компонент 110, соединенный со вторым полимерным компонентом 120. В некоторых таких вариантах осуществления первый полимерный компонент можно соединять со вторым полимерным компонентом через адгезив, посредством химических взаимодействий (например, химические связи) и/или посредством взаимопроникновения и/или спутанных полимерных цепей и/или с использованием других физических, химических и/или ассоциативных взаимодействий. В некоторых вариантах осуществления первый полимерный компонент представляет собой эластичный полимерный компонент и второй полимерный компонент представляет собой нагружаемый полимерный компонент. Эластичные полимерные компоненты и нагружаемые полимерные компоненты описаны более подробно далее.
В целом, варианты осуществления изобретения можно осуществлять на практике с использованием каких-либо комбинаций первого, второго, третьего и т.д. полимерных компонентов, но, для прозрачности и лаконизма, значительная часть следующего описания происходит в контексте выбранных вариантов осуществления, которые содержат эластичный полимерный компонент и нагружаемый полимерный компонент.
В некоторых вариантах осуществления один или несколько линкеров связаны с одним или несколькими полимерными компонентами. Например, в некоторых вариантах осуществления линкер встроен внутри и может разделять или соединять две или больше части эластичного полимерного компонента. В определенных вариантах осуществления линкер встроен внутри и может разделять или соединять две или больше части нагружаемого полимерного компонента. В некоторых случаях, линкер расположен между двумя или больше различными полимерными компонентами (например, для соединения двух или больше различных полимерных компонентов). Например, в некоторых вариантах осуществления два эластичных полимерных компонента соединяют с помощью линкера. В определенных вариантах осуществления два нагружаемых полимерных компонента соединяют с помощью линкера. В некоторых случаях, эластичный полимерный компонент соединяют с нагружаемым полимерным компонентом с помощью линкера. В некоторых вариантах осуществления структура может содержать комбинацию компоновок полимерных компонентов и линкеров.
В определенных вариантах осуществления первый полимерный компонент и второй полимерный компонент соединяют с помощью линкера. Например, как проиллюстрировано на фиг. 1B, структура 100 содержит первый полимерный компонент 110, соединенный со вторым полимерным компонентом 120 через линкер 130. Линкеры и подходящие материалы линкера описаны более подробно далее.
В некоторых вариантах осуществления линкер встроен внутри и может разделять или соединять две или больше части первого полимерного компонента или второго полимерного компонента. Например, в определенных вариантах осуществления линкер не соединяет первый полимерный компонент и второй полимерный компонент, а встроен внутри первого полимерного компонента или второго полимерного компонента и может разделять или соединять две или больше частей такого компонента, так что при разложении линкера компонент распадается (например, так, что происходит удаление структуры или части структуры).
В некоторых вариантах осуществления структуру конструируют так, что механизм для доставки отличается от механизма для разложения. Например, линкеры (например, кишечные линкеры, описанные далее) можно прикреплять к, сплавлять с, связывать с, встраивать внутри или иным образом соединять с нагружаемым материалом (например, нагружаемым полимерным компонентом), который содержит массу структуры. Материалы можно выбирать с тем, чтобы когда на композит нагружаемого материала/линкера воздействуют терапевтические, диагностические и/или усиливающие средства для нагружения, нагружение может быть избирательным внутри нагружаемого материала, причем высвобождение терапевтических, диагностических и/или усиливающих средств из нагружаемого материала происходит через диффузию или медленное разложение матрицы. В некоторых вариантах осуществления нагружаемый материал имеет такие конкретные механические свойства, что нагружаемый материал противостоит хрупкому разрушению, но достаточно жесток, чтобы он мог выдерживать внутренние физиологические механические, химические и/или биологические стимулы для того, чтобы содействовать способности поддерживать удерживание структуры или по меньшей мере компонентов из нагруженного материала в структуре в течение желаемого временного интервала. В некоторых вариантах осуществления нагружение такими терапевтическими, диагностическими и/или усиливающими средствами можно минимизировать внутри материала отдельного линкера, и материал отдельного линкера можно выполнять с возможностью управления/настройки разложения/растворения задерживаемой структуры/структуры для доставки и/или определенных частей из нагружаемого материала в задерживаемой структуре/структуре для доставки. Отделяя механизм доставки (например, медленное высвобождение из относительно стабильных частей из нагружаемого материала) от механизма управляемого разложения (например, более быстрое разложение линкера (линкеров), задерживаемую структуру/структуру для доставки можно полезно выполнять с возможностью предотвращать лавинное высвобождение терапевтических, диагностических и/или усиливающих средств при разложении/растворении.
В некоторых вариантах осуществления структура содержит множество полимерных компонентов и/или множество линкеров. В определенных вариантах осуществления структура содержит один или несколько, два или больше, три или больше, четыре или больше или пять или больше полимерных компонентов из первого материала. В некоторых вариантах осуществления структура содержит один или несколько, два или больше, три или больше, четыре или больше или пять или больше полимерных компонентов из второго материала. Возможны более сложные структуры и больше типов полимерных материалов. В определенных вариантах осуществления структура содержит один или несколько, два или больше, три или больше, четыре или больше или пять или больше и т.д. линкеров. В иллюстративном варианте осуществления, как проиллюстрировано на фиг. 1C, структура 100 содержит полимерный компонент 110 первого типа, соединенный с двумя полимерными компонентами 120 второго типа через два линкера 130. Специалисты в данной области смогут выбрать различные дополнительные компоновки полимерных компонентов и линкеров, основываясь на положениях описания. Дополнительные образцовые компоновки описаны более подробно далее.
В некоторых вариантах осуществления задерживаемая структура содержит эластичный полимерный компонент. В определенных вариантах осуществления использование эластичного полимерного компонента может придавать структуре благоприятные механические свойства. Например, в некоторых случаях, структуру можно выполнять с возможностью подвергаться относительно большим сжимающим усилиям (например, сжимающие усилия, присутствующие внутри желудка и/или кишечника субъекта), так что структура не распадается и/или задерживается в местоположении внутри субъекта (например, в или над отверстием, таким как пилорический сфинктер). В определенных вариантах осуществления структуру можно выполнять с возможностью складывания (например, без разрушения). Например, эластичный полимерный компонент можно выполнять с возможностью подвергаться относительно высоким уровням напряжений изгиба без разрушения и/или без значительных перманентных деформаций. В некоторых вариантах осуществления эластичный полимерный компонент и/или структуру, содержащую его, можно выполнять с возможностью существенного отскока. То есть, после механической деформации эластичного полимерного компонента и/или структуры, которая содержит эластичный полимерный компонент, структура может возвращаться по существу в свою исходную конфигурацию до приложения механической деформации (например, эластичный полимерный компонент может отличаться по существу минимальной деформацией ползучести).
Подходящие скрининговые тесты можно использовать для того, чтобы определять подходящие материалы для применения в качестве эластичного полимерного компонента. Например, эластичный полимерный компонент можно тестировать на способность подвергаться механической деформации изгиба по меньшей мере приблизительно на 45 градусов, по меньшей мере приблизительно на 60 градусов, по меньшей мере приблизительно на 90 градусов, по меньшей мере приблизительно на 120 градусов, по меньшей мере приблизительно на 150 градусов или приблизительно на 180 градусов без разрушения. В определенных вариантах осуществления эластичный полимерный компонент можно выполнять с возможностью подвергаться механической деформации изгиба вплоть до и включая приблизительно 180 градусов, вплоть до и включая приблизительно 150 градусов, вплоть до и включая приблизительно 120 градусов, вплоть до и включая приблизительно 90 градусов или вплоть до и включая приблизительно 60 градусов без разрушения. Возможны любые и все закрытые диапазоны, которые имеют конечные точки в любых из указанных выше диапазонов (например, между приблизительно 45 градусами и приблизительно 180 градусами, между приблизительно 60 градусами и приблизительно 180 градусами, между приблизительно 60 градусами и приблизительно 120 градусами, между приблизительно 90 градусами и приблизительно 180 градусами). Также возможны другие диапазоны.
В некоторых случаях, эластичный полимерный компонент можно выполнять с возможностью сохранения в деформированной конфигурации (например, механическая деформация изгиба по меньшей мере приблизительно 45 градусов) в течение относительно длительного периода времени - например, в некоторых вариантах осуществления эластичный полимерный компонент имеет срок хранения в такой деформированной конфигурации по меньшей мере приблизительно 24 часа, по меньшей мере приблизительно 1 неделя, по меньшей мере приблизительно 1 месяц, по меньшей мере приблизительно 1 год или по меньшей мере приблизительно 2 года - и при этом выполнять с возможностью возврата (т.е. отскока) по существу к его конфигурации до деформации. В определенных вариантах осуществления эластичный полимерный компонент имеет срок хранения в деформированной конфигурации вплоть до и включая приблизительно 3 года, вплоть до и включая приблизительно 2 года, вплоть до и включая приблизительно 1 год, вплоть до и включая приблизительно 1 месяц или вплоть до и включая приблизительно 1 неделю и выполнен с возможностью возврата (т.е. отскока) по существу к его конфигурации до деформации. Любые и все закрытые диапазоны, которые имеют конечные точки внутри какого-либо из указанных выше диапазонов, также возможны (например, между приблизительно 24 часами и приблизительно 3 годами, между приблизительно 1 неделей и 1 годом, между приблизительно 1 годом и 3 годами). Также возможны другие диапазоны.
В некоторых вариантах осуществления эластичный полимерный компонент является относительно гибким. В определенных вариантах осуществления эластичный полимерный компонент можно выбирать так, чтобы он был выполнен с возможностью подвергаться большой угловой деформации в течение относительно длительных периодов времени, не подвергаясь значительной неэластичной деформации. В некоторых таких вариантах осуществления, эластичный полимерный компонент может иметь силу отскока, достаточную для того, чтобы по существу возвращать эластичный полимерный компонент к его геометрической форме до деформации в пределах меньше чем приблизительно 30 минут, в пределах меньше чем приблизительно 10 минут, в пределах меньше чем приблизительно 5 минут или в пределах меньше чем приблизительно 1 минута после освобождения от механической деформации. Специалисты в данной области поймут, что возврат к его геометрической форме до деформации следует понимать как не требующий абсолютного соответствия математическому определению геометрической формы, а скорее следует понимать как указание на соответствие математическому определению геометрической формы, насколько это возможно для объекта изобретения, отличающемуся таким образом, как это поймет специалист в области, наиболее близко связанной с таким объектом изобретения.
В некоторых вариантах осуществления эластичный полимерный компонент имеет конкретный модуль упругости. В некоторых вариантах осуществления модуль упругости эластичного полимерного компонента находится в диапазоне между приблизительно 0,1 МПа и приблизительно 30 МПа. В некоторых вариантах осуществления модуль упругости эластичного полимерного компонента составляет по меньшей мере приблизительно 0,1 МПа, по меньшей мере приблизительно 0,2 МПа, по меньшей мере приблизительно 0,3 МПа, по меньшей мере приблизительно 0,5 МПа, по меньшей мере приблизительно 1 МПа, по меньшей мере приблизительно 2 МПа, по меньшей мере приблизительно 5 МПа, по меньшей мере приблизительно 10 МПа, по меньшей мере приблизительно 20 МПа или по меньшей мере приблизительно 25 МПа. В определенных вариантах осуществления модуль упругости эластичного полимерного компонента вплоть до и включая приблизительно 30 МПа, вплоть приблизительно до 25 МПа, вплоть до и включая приблизительно 20 МПа, вплоть до и включая приблизительно 10 МПа, вплоть до и включая приблизительно 5 МПа, вплоть до и включая приблизительно 2 МПа, вплоть до и включая приблизительно 1 МПа, вплоть до и включая приблизительно 0,5 МПа, вплоть до и включая приблизительно 0,3 МПа или вплоть до и включая приблизительно 0,2 МПа. Также возможны любые и все закрытые диапазоны, которые имеют конечные точки внутри каких-либо из указанных выше диапазонов (например, между приблизительно 0,1 МПа и приблизительно 30 МПа, между приблизительно 0,3 МПа и приблизительно 10 МПа). Также возможны другие диапазоны. Специалисты в данной области смогут выбрать подходящие способы определения модуль упругости полимерного компонента, в том числе, например, определение механических характеристик на растяжение согласно ASTM D638 и/или определение механических характеристик на сжатие согласно ASTM D575.
В некоторых вариантах осуществления эластичный полимерный компонент подвергается относительно малому количеству ползучести во время механической деформации. Например, в определенных вариантах осуществления эластичный полимерный компонент имеет минимальную скорость ползучести меньше чем или равную приблизительно до 0,3 мм/мм/ч, меньше чем или равную приблизительно до 0,2 мм/мм/ч, меньше чем или равную приблизительно до 0,1 мм/мм/ч, меньше чем или равную приблизительно до 0,08 мм/мм/ч, меньше чем или равную приблизительно до 0,05 мм/мм/ч, меньше чем или равную приблизительно до 0,03 мм/мм/ч или меньше чем или равную приблизительно до 0,02 мм/мм/ч. В определенных вариантах осуществления эластичный полимерный компонент имеет минимальную скорость ползучести по меньшей мере приблизительно 0,01 мм/мм/ч, по меньшей мере приблизительно 0,02 мм/мм/ч, по меньшей мере приблизительно 0,03 мм/мм/ч, по меньшей мере приблизительно 0,05 мм/мм/ч, по меньшей мере приблизительно 0,08 мм/мм/ч, по меньшей мере приблизительно 0,1 мм/мм/ч или по меньшей мере приблизительно 0,2 мм/мм/ч. Также возможны любые и все закрытые диапазоны, которые имеют конечные точки внутри каких-либо из указанных выше диапазонов (например, между приблизительно 0,01 мм/мм/ч и приблизительно 0,3 мм/мм/ч, между приблизительно 0,02 мм/мм/ч и приблизительно 0,1 мм/мм/ч, между приблизительно 0,02 мм/мм/ч и приблизительно 0,05 мм/мм/ч, между приблизительно 0,05 мм/мм/ч и приблизительно 0,3 мм/мм/ч). Также возможны другие диапазоны. Минимальную скорость ползучести можно определять в некоторых вариантах осуществления согласно ASTM D-638. В кратком изложении, лист эластичного полимерного материал получают, как описано ниже, и обрезают с помощью стандартного штампа в форме гантели. Образцы можно загружать в захваты машины для испытаний Instron и измерять базу измерения с использованием цифрового микрометра. По существу постоянное напряжение, соответствующее 30% от предельной прочности при растяжении каждого материала, можно прикладывать к образцам в течение 60 мин при постоянной температуре (например, комнатной температуре) и строить зависимость ползучести (в мм/мм) от времени (в часах). Минимальная скорость ползучести представляет собой наклон кривой зависимости ползучести от времени перед установившейся ползучестью.
Специалисты в данной области, учитывая указания и положения данного описания, смогут определить подходящие способы для настойки механических свойств (например, модуля упругости, характеристики ползучести) эластичного полимерного компонента посредством, например, изменения молярных соотношений мономерных и/или полимерных звеньев (например, увеличивая количество высокомолекулярного поликапролактона или других полимеров, используемых в эластичном полимерном компоненте), изменения частоты поперечных связей в полимере, изменения концентрации сшивающих средств, используемых при формировании полимера, изменения кристалличности полимера (например, посредством изменения соотношения кристаллических и аморфных участков в полимере) и/или использования дополнительных или альтернативных материалов (например, встраивая материалы, такие как бис(изоцианатометил)-циклогексан).
В некоторых вариантах осуществления эластичный полимерный компонент по существу не набухает в присутствии биологических жидкостей, таких как кровь, вода, желчь, желудочные соки, их комбинации или тому подобное. В некоторых вариантах осуществления эластичный полимерный компонент набухает между приблизительно 0,01% об. и приблизительно 10% об. в биологической жидкости по сравнению с объемом эластичного полимерного компонента в сухом состоянии (например, атмосферные условия и комнатная температура). Например, в определенных вариантах осуществления эластичный полимерный компонент набухает меньше чем приблизительно на 10% об., меньше чем приблизительно на 5% об., меньше чем приблизительно на 2% об. или меньше чем приблизительно на 1% об. в не перемешанном желудочном соке или имитированном желудочном соке при физиологической температуре по сравнению с объемом эластичного полимерного компонента в сухом состоянии (например, при атмосферных условиях и комнатной температуре).
В некоторых случаях, удерживаемая структура набухает меньше чем приблизительно на 10% об., меньше чем приблизительно на 5% об., меньше чем приблизительно на 2% об. или меньше чем приблизительно на 1% об. в не перемешанном желудочном соке или имитированном желудочном соке при физиологической температуре по сравнению с объемом удерживаемой структуры в сухом состоянии (например, при атмосферных условиях и комнатной температуре). Специалисты в данной области смогут выбрать подходящие способы определения количества набухания эластичного полимерного компонента или структуры, основываясь на положениях данного описания, включая, например, измерение объема эластичного полимерного компонента или структуры в сухом состоянии при атмосферных условиях и комнатной температуре, погружение эластичного полимерного компонента или структуры в не перемешанный желудочный сок или имитированный желудочный сок при физиологической температуре и измерение процента изменения объема компонента после приблизительно 60 минут. Объем структуры можно определять с помощью, например, способов вытеснения жидкости, известных в данной области, и/или с помощью технологии трехмерного сканирования.
Эластичный полимерный компонент предпочтительно является биологически совместимым. Термин «биологически совместимый», как используют в отношении полимерного компонента, относится к полимеру, который не вызывает существенной нежелательной реакции (например, вредоносного иммунного ответа) в организме (например, млекопитающего), культуре ткани или совокупности клеток или вызывает только реакцию, которая не превышает приемлемый уровень. В некоторых вариантах осуществления эластичный полимерный компонент содержит полимеры, сети полимеров и/или многоблочные комбинации полимерных сегментов, которые могут содержать полимеры или полимерные сегменты, которые представляют собой, например: сложные полиэфиры, например, включая в качестве неограничивающих примеров поликапролактон, поли(пропиленфумарат), поли(глицеринсебацинат), поли(лактид), поли(гликолевую кислоту), поли(молочную-гликолевую кислоту), полибутират и полигидроксиалканоат; простые полиэфиры, например, включая в качестве неограничивающих примеров поли(этиленоксид) и поли(пропиленоксид); полисилоксаны, например, включая в качестве неограничивающих примеров поли(диметилсилоксан); полиамиды, например, включая в качестве неограничивающих примеров поли(капролактам); полиолефины, например, включая в качестве неограничивающих примеров полиэтилен; поликарбонаты, например, включая в качестве неограничивающих примеров поли(пропиленоксид); поликетали; поливиниловые спирты; полиоксетаны; полиакрилаты/метакрилаты, например, включая в качестве неограничивающих примеров поли(метилметакрилат) и поли(этил-винилацетат); полиангидриды; и полиуретаны. В некоторых вариантах осуществления полимер является сшитым. В некоторых вариантах осуществления эластичный полимерный компонент содержит полимерный композит, который содержит два или больше химически схожих полимера или два или больше химически различных полимера. В образцовом варианте осуществления эластичный полимерный компонент содержит полиуретан, сшитый изоцианатом, полученный из низкомолекулярных мономеров, таких как поликапролактон. В некоторых таких вариантах осуществления, низкомолекулярные мономеры содержат одну или несколько гидроксильных функциональных групп (например, диол, триол).
В определенных вариантах осуществления эластичный полимерный компонент содержит кишечный полимер, такой как кишечный эластомер. Кишечные полимеры и кишечные эластомеры описаны более подробно далее.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, задерживаемая структура выполнена с возможностью нагружения относительно высокими уровнями (например, массами) одного или нескольких активных веществ, таких как терапевтические, диагностические и/или усиливающие средства. В некоторых вариантах осуществления структуру формируют из одного или нескольких из множества материалов, которые обладают желаемыми свойствами для управляемого нагружения и высвобождения активных веществ, включая в качестве неограничивающих примеров поликапролактон (PCL), сополимер этилена и винилацетата и полиэтиленгликоль (PEG). Например, в некоторых вариантах осуществления нагружаемый полимерный компонент представляет собой полимерный компонент, выполненный с возможностью нагружения относительно высокими уровнями активных веществ и выполненный с возможностью обладать желаемыми свойствами для управляемого нагружения и высвобождения активных веществ. В некоторых вариантах осуществления нагружаемый полимерный компонент содержит нагружаемую лекарственным средством полимерную матрицу. В образцовом варианте осуществления нагружаемый полимерный компонент содержит поликапролактон. Поликапролактон представляет собой разлагаемый сложный полиэфир (разлагаемый посредством гидролиза сложноэфирных связей при физиологических условиях) с относительно низкой температурой плавления приблизительно 60°C. В некоторых вариантах осуществления нагружаемый полимерный компонент является избирательно разлагаемым при конкретном наборе условий (например, при конкретном диапазоне pH и/или температур). В определенных вариантах осуществления нагружаемый полимерный компонент является биоразрушаемым (например, in vivo).
В некоторых вариантах осуществления нагружаемый полимерный компонент выполнен с возможностью нагружения относительно высокими уровнями активных веществ и/или содержит нагружаемую лекарственным средством полимерную матрицу. Например, в определенных вариантах осуществления структура содержит нагружаемый полимерный компонент в количестве по меньшей мере приблизительно 60% масс., по меньшей мере приблизительно 70% масс., по меньшей мере приблизительно 80% масс., по меньшей мере приблизительно 90% масс. или по меньшей мере приблизительно 93% масс. от общей массы структуры. В некоторых вариантах осуществления структура содержит нагружаемый полимерный компонент в количестве вплоть до и включая приблизительно 95% масс., вплоть до и включая приблизительно 93% масс., вплоть до и включая приблизительно 90% масс., вплоть до и включая приблизительно 80% масс. или вплоть до и включая приблизительно 70% масс. от общей массы структуры. Также возможны любые и все закрытые диапазоны, которые имеют конечные точки внутри каких-либо из указанных выше диапазонов (например, между приблизительно 60% масс. и приблизительно 95% масс.). Например, в некоторых вариантах осуществления между приблизительно 60% масс. и приблизительно 95% масс. структуры содержит полимерный компонент, способный и выполненный с возможностью нагружения относительно высокими уровнями активных веществ и/или терапевтических средств. Присутствие нагружаемого полимерного компонента, обладающего способностью к нагружению относительно высокими уровнями активных веществ, в количестве больше чем приблизительно 60% масс. (например, больше чем приблизительно 80% масс., больше чем приблизительно 90% масс.) от общей структуры, дает структуре некоторые преимущества, в том числе, например, способность к высвобождению активного вещества (например, терапевтического средства) в течение относительно длительных периодов времени (например, по меньшей мере приблизительно 24 часа, по меньшей мере приблизительно 48 часов, по меньшей мере приблизительно 7 суток, по меньшей мере приблизительно 1 месяц) из структуры и/или способность настраивать скорость высвобождения и/или длительность высвобождения активного вещества.
Некоторые скрининговые тесты можно использовать для того, чтобы выбирать подходящие материалы для применения в качестве нагружаемого полимерного компонента. Например, нагружаемый полимерный компонент можно выбирать так, что нагружаемый полимерный компонент имеет модули упругости при изгибе больше чем приблизительно 100 МПа, больше чем приблизительно 120 МПа, больше чем приблизительно 150 МПа или больше чем приблизительно 200 МПа. В некоторых вариантах осуществления нагружаемый полимерный компонент имеет модуль упругости при изгибе меньше чем или равный приблизительно до 250 МПа, меньше чем или равный приблизительно до 200 МПа, меньше чем или равный приблизительно до 150 МПа или меньше чем или равный приблизительно до 120 МПа. Также возможны любые и все закрытые диапазоны, которые имеют конечные точки внутри каких-либо из указанных выше диапазонов (например, между приблизительно 100 МПа и приблизительно 250 МПа). Также возможны другие диапазоны. Специалисты в данной области смогут выбрать подходящие способы определения модулей упругости при изгибе полимерного компонента, в том числе, например, построение зависимости напряжения при изгибе и деформации и определение наклона линейной части кривой. Модули упругости при изгибе для нагружаемого полимерного компонента можно выбирать для того, чтобы придавать структуре желаемые признаки, в том числе, например, способность складываться и/или гнуться так, что структуру можно инкапсулировать без разрушения, и/или способность выдерживать сжимающие усилия, например, внутри полости желудка.
В определенных вариантах осуществления нагружаемый полимерный компонент можно выбирать так, чтобы он имел прочность при изгибе по меньшей мере приблизительно 10 МПа. Например, в некоторых вариантах осуществления нагружаемый полимерный компонент имеет прочность при изгибе по меньшей мере приблизительно 10 МПа, по меньшей мере приблизительно 15 МПа, по меньшей мере приблизительно 20 МПа, по меньшей мере приблизительно 30 МПа или по меньшей мере приблизительно 40 МПа. В определенных вариантах осуществления нагружаемый полимерный компонент имеет прочность при изгибе меньше чем или равную приблизительно 50 МПа, меньше чем или равную приблизительно 40 МПа, меньше чем или равную приблизительно 30 МПа, меньше чем или равную приблизительно 20 МПа или меньше чем или равную приблизительно 15 МПа. Также возможны любые и все закрытые диапазоны, которые имеют конечные точки внутри каких-либо из указанных выше диапазонов (например, между приблизительно 10 МПа и приблизительно 50 МПа). Также возможны другие диапазоны. Специалисты в данной области смогут выбрать подходящие способы определения прочности при изгибе нагружаемого полимерного компонента, в том числе, например, определение напряжения при изгибе полимерного материала на отказ. Прочность при изгибе нагружаемого полимерного компонента можно выбирать для того, чтобы придавать структуре желаемые признаки, в том числе, например, способность складываться и/или изгибаться так, что структуру можно инкапсулировать без разрушения, и/или способность выдерживать сжимающие усилия, например, внутри полости желудка.
Материалы нагружаемого полимерного компонента можно выбирать так, чтобы они поддерживали свои механические свойства в течение периода времени удерживания (например, во время высвобождения активного вещества и/или во время удерживания в полости организма). Периоды времени удерживания описаны более подробно далее. В некоторых вариантах осуществления материалы нагружаемого полимерного компонента выбирают так, что структуру можно задерживать внутри полости, расположенной внутри субъекта (например, полости желудка) в течение по меньшей мере 24 часов, по меньшей мере 48 часов, по меньшей мере одной недели, по меньшей мере одного месяца или по меньшей мере одного года. В определенных вариантах осуществления материалы нагружаемого полимерного компонента выбирают так, что структуру можно задерживать внутри местоположения полости внутри субъекта в течение вплоть до и включая приблизительно 2 года, вплоть до и включая приблизительно 1 год, вплоть до и включая приблизительно 1 месяц, вплоть до и включая приблизительно 1 неделю или вплоть до и включая приблизительно 48 часов. Также возможны любые и все закрытые диапазоны, которые имеют конечные точки внутри каких-либо из указанных выше диапазонов (например, между приблизительно 24 часами и приблизительно 2 годами, между приблизительно 48 часами и приблизительно 2 годами, между приблизительно 1 неделей и приблизительно 1 годом). Также возможны другие диапазоны.
В определенных вариантах осуществления нагружаемый полимерный компонент выбирают так, что материалы стабилизируют активное вещество (например, терапевтическое средство), которым нагружен компонент, в физиологической среде, такой как кислая среда желудка в течение желаемого времени задерживания.
В некоторых вариантах осуществления один или несколько полимерных компонентов и/или один или несколько линкеров могут содержать пищевой сшитый (FGC) полимер. Например, в определенных вариантах осуществления нагружаемый полимерный компонент содержит пищевой катализируемый катализатором полимер. Использование пищевого сшитого полимера дает некоторые преимущества по отношению к непищевым полимерам, в том числе более легкое получение одобрения FDA, низкая цитотоксичность и/или сниженная потребность (или по существу отсутствие потребности) удалять токсичные катализаторы после полимеризации. В некоторых вариантах осуществления пищевой сшитый полимер содержит пищевые ингредиенты, сшитые и/или полимеризованные с использованием пищевого катализатора. Пищевые сшитые полимеры в целом могут иметь благоприятные комбинации свойств, включая механическую прочность, биосовместимость и/или формуемость. В некоторых случаях FGC полимер благоприятно может обеспечивать контролируемое высвобождение терапевтического средства, при этом содержа немного или потенциально не содержа вовсе вредоносные вспомогательные материалы (например, растворители, катализаторы, эксципиенты), которые в некоторых случаях могут представлять собой токсичные средства. В некоторых вариантах осуществления FGC полимер формируют посредством реакции одного или нескольких мономеров в присутствии пищевого катализатора. Использование пищевых катализаторов для формирования FGC полимеров может давать некоторые преимущества, включая, например, формирование компонентов, которые содержат в первую очередь (или только) одобренные FDA ингредиенты, и биосовместимость. В определенных вариантах осуществления FGC полимер содержит такие сложноэфирные связи, что FGC полимер, например, способен к разложению при физиологических условиях. Благоприятно, FGC полимер может содержать полимерный материал (например, термоотверждаемый полимерный материал), который обладает прочностью и целостностью эпоксидных смол, биомедицинской применимостью гидрогелей и/или формуемостью витримеров.
В некоторых вариантах осуществления FGC полимер является сшитым. В определенных вариантах осуществления FGC полимер является по существу аморфным. В одном из вариантов осуществления FGC полимер можно использовать в качестве нагружаемого полимерного компонента задерживаемой структуры, и его получают из олигомерных или полимерных нитей или цепей, которые подвергались сшивке через реакции, которые не предотвращают включения чувствительных терапевтических средств (например, можно нагружать и высвобождать активные вещества непосредственно в FGC полимере). FGC полимер может быть мягче, чем стандартные отвержденные смолы и может отличаться более низким модулем Юнга и плотностью сшивки, чем стандартные отвержденные смолы. В определенных вариантах осуществления, в отличие от полимера с памятью геометрической формы, который в целом возвращается к своей исходной форме после растяжения или приложения иных напряжений, FGC полимер может оставаться фиксированным в своей новой геометрической форме после того, как его формовали в новом положении.
В некоторых вариантах осуществления FGC полимер формируют посредством реакции двух или больше полифункциональных мономеров (например, первого полифункционального мономера и второго полифункционального мономера). В определенных вариантах осуществления FGC полимер формируют посредством реакции двух или больше, трех или больше, четырех или больше или пяти или больше полифункциональных мономеров. В некоторых вариантах осуществления каждый полифункциональный мономер содержит реакционноспособную функциональную группу. В определенных вариантах осуществления две или больше реакционноспособных функциональных группы могут формировать ковалентную связь друг с другом. Например, в некоторых случаях, в реакции первой реакционноспособной функциональной группы и второй реакционноспособной функциональной группы формируют ковалентную связь между первой реакционноспособной функциональной группой и второй реакционноспособной функциональной группой. В других вариантах осуществления реакция между двумя или больше реакционноспособными функциональными группами представляет собой реакцию Майкла. В других вариантах осуществления реакция между двумя или больше реакционноспособными функциональными группами представляет собой реакцию циклоприсоединения, в частности, реакцию Дильса-Алдера.
В некоторых вариантах осуществления один или несколько полифункциональных мономеров являются бифункциональными. В определенных вариантах осуществления один или несколько полифункциональных мономеров являются трифункциональными. В некоторых случаях один или несколько полифункциональных мономеров могут быть тетрафункциональными, пентафункциональными, гексафункциональными или иметь функциональность более высокого порядка. В конкретных вариантах осуществления FGC полимер формируют посредством реакции одного или нескольких бифункциональных мономеров и одного или нескольких трифункциональных мономеров.
В одном из вариантов осуществления FGC полимер можно представить формулой (I).
Формула (I)
где A получают по меньшей мере из одного полифункционального мономера, содержащего по меньшей мере две реакционноспособные функциональные группы, и B получают по меньшей мере из одного полифункционального мономера, содержащего по меньшей мере две реакционноспособные функциональные группы, и где соединение формулы (I) содержит поперечные связи. Например, в конкретном варианте осуществления FGC полимер, содержащий структуру как в формуле (I), формируют посредством реакции первого полифункционального мономера, который содержит две реакционноспособные функциональные группы, и второго полифункционального мономера, который содержит три реакционноспособные функциональные группы. В другом варианте осуществления FGC полимер, содержащий структуру как в формуле (I), формируют посредством реакции первого полифункционального мономера, который содержит две реакционноспособные функциональные группы, второго полифункционального мономера, отличного от первого полифункционального мономера, который содержит две реакционноспособные функциональные группы, и третьего полифункционального мономера, который содержит три реакционноспособные функциональные группы. В некоторых таких вариантах осуществления, реакционноспособные функциональные группы первого полифункционального мономера могут представлять собой то же самое или не то же самое, что и реакционноспособные функциональные группы второго полифункционального мономера и/или третьего полифункционального мономера. Например, реакционноспособные группы первого полифункционального мономера могут вступать в реакцию с (и образовывать ковалентную связь с) реакционноспособными группами второго полифункционального мономера и/или третьего полифункционального мономера.
В некоторых вариантах осуществления один или несколько полифункциональных мономеров содержат олигомерный фрагмент. В определенных вариантах осуществления FGC полимер формулы (I) дополнительно отличается присутствием по меньшей мере двух реакционноспособных групп, способных формировать поперечную связь.
В определенных вариантах осуществления соединение формулы (I) получают посредством объединения двух или больше полифункциональных мономеров и последующего инкубирования смеси при температуре, достаточной для того, чтобы инициировать полимеризацию для достижения точки гелеобразования. В некоторых вариантах осуществления два или больше полифункциональных мономеров комбинируют в присутствии катализатора. В определенных вариантах осуществления два или больше полифункциональных мономеров комбинируют в присутствии соединения звена, в присутствии активного вещества или обоих.
В некоторых вариантах осуществления полифункциональный мономер имеет структуру как в формуле (II):
1
2
Q-L-Q (II)
1
2
в которой Q и Q представляют собой одно и то же или различающееся и реакционноспособную функциональную группа и L имеет структуру как в формуле (III):
(III),
1
2
в которой  обозначает точку соединения с Q и Q.
В некоторых вариантах осуществления полифункциональный мономер имеет структуру как в:
1
2
3
где Q, Q, и Q представляют собой одно и то же или различающееся и реакционноспособную функциональную группу и L имеет структуру как в формуле (III).
1
2
3
1
2)
1
2
3
m
В некоторых вариантах осуществления X, X и X представляют собой одно и то же или различающееся и отсутствуют или выбраны из группы, состоящей из (CRR, гетероатома, алкенила, алкинила, циклоалкила, арила, гетероциклической группы, гетероарильной группы и олигомерной группы. В определенных вариантах осуществления X, X и/или X отсутствуют.
В определенных вариантах осуществления m равно нулю или какому-либо целому числу. Например, в некоторых вариантах осуществления m равно 0. В определенных вариантах осуществления m равно 1-3, 2-4, 3-6, 4-8, 5-10, 8-16, 12-24, 20-30, 25-50, 40-60, 50-100, 75-150, 125-200, 150-300, 250-500, 400-600, 500-800 или 750-1500. В некоторых случаях m равно 1-3. В определенных вариантах осуществления m равно 2-4. В некоторых случаях m равно 4-8. В некоторых вариантах осуществления m равно 8-16. Значение m можно выбирать для того, чтобы придавать FGC полимеру определенные свойства (например, плотность сшивки, модуль упругости Юнга).
В некоторых вариантах осуществления y равно нулю или какому-либо целому числу. Например, в некоторых вариантах осуществления y равно 0. В определенных вариантах осуществления y равно 1-3, 2-4, 3-6, 4-8, 5-10, 8-16, 12-24, 20-30, 25-50, 40-60, 50-100, 75-150, 125-200, 150-300, 250-500, 400-600, 500-800 или 750-1500. В некоторых случаях y равно 1-3. В определенных вариантах осуществления y равно 2-4. В некоторых случаях y равно 4-8. В некоторых вариантах осуществления y равно 8-16. Значение y можно выбирать для того, чтобы придавать FGC полимеру определенные свойства (например, плотность сшивки, модуль упругости Юнга).
В определенных вариантах осуществления z равно нулю или какому-либо целому числу. Например, в некоторых вариантах осуществления z равно 0. В определенных вариантах осуществления z равно 1-3, 2-4, 3-6, 4-8, 5-10, 8-16, 12-24, 20-30, 25-50, 40-60, 50-100, 75-150, 125-200, 150-300, 250-500, 400-600, 500-800 или 750-1500. В некоторых случаях z равно 1-3. В определенных вариантах осуществления z равно 2-4. В некоторых случаях z равно 4-8. В некоторых вариантах осуществления z равно 8-16. Значение z можно выбирать для того, чтобы придавать FGC полимеру определенные свойства (например, плотность сшивки, модуль упругости Юнга).
В конкретном варианте осуществления m+y+z равно нулю. В определенных вариантах осуществления m+y+z равно 1. В некоторых случаях m+y+z равно целому числу и равно 2 или больше.
1
2
1
2
1
2
3
В некоторых вариантах осуществления каждый R и R представляет собой одно и то же или отличающееся и его выбирают из группы, состоящей из водорода, алифатической группы, галогена, гидроксила, карбонила, тиокарбонила, оксо, алкокси, эпокси, фосфорила, фосфата, фосфоната, фосфината, амино, амидо, амидина, имина, циано, нитро, азидо, тиола, алкилтио, сульфата, сульфоната, сульфамоила, сульфонамидо, сульфонила, циклоалкила, гетероциклила, аралкила и ароматической или гетероароматической группы или акцептор Майкла, глее любые две или больше групп R и R могут быть связаны вместе с тем, чтобы формировать кольцевую систему. В определенных вариантах осуществления каждый R и/или R может представлять собой Q (т.е. реакционноспособную функциональную группу).
В образцовом варианте осуществления, полифункциональный мономер имеет структуру как в формуле (IV):
(IV),
в которой L представляет собой то, что описано выше. В других образцовых вариантах осуществления полифункциональный мономер имеет структуру как в:
где L представляет собой то, что описано выше. В еще одном другом образцовом варианте осуществления полифункциональный мономер имеет структуру как в формуле (V) или формуле (VI):
в которых L описано выше. В некоторых вариантах осуществления FGC полимер формируют посредством реакции первого полифункционального мономера, имеющего структуру как в формуле (IV), со вторым полифункциональным мономером, имеющим структуру как в формуле (V) или Формуле (VI).
1
2
3
Полифункциональные мономеры, описанные в настоящем документе могут содержать по меньшей мере две, по меньшей мере три, по меньшей мере четыре или по меньшей мере пять реакционноспособных функциональных групп. Например, в некоторых вариантах осуществления Q, Q и Q могут представлять собой одно и то же или различное и электрофильные функциональные группы или нуклеофильную функциональную группу.
1
2
3
В некоторых вариантах осуществления одна или несколько реакционноспособных групп (например, Q, Q и/или Q) представляют собой электрофильные функциональные группы. Например, мономер может содержать по меньшей мере две, по меньшей мере три, по меньшей мере четыре или по меньшей мере пять электрофильных функциональных групп. Неограничивающие примеры подходящих электрофильных функциональных групп включают алкены, алкины, сложные эфиры (например, сложные N-гидроксисукцинимидные эфиры), акрилаты, метакрилаты, ацилгалогениды, ацилнитрилы, алкилгалогениды, альдегиды, кетоны, алкилсульфонаты, ангидриды, эпоксиды, галоацетамиды, азиридины и диазоалканы.
1
2
3
В определенных вариантах осуществления одна или несколько реакционноспособных функциональных групп (например, Q, Q и/или Q) представляют собой нуклеофильные функциональные группы. Например, мономер может содержать по меньшей мере две, по меньшей мере три, по меньшей мере четыре или по меньшей мере пять нуклеофильных реакционноспособных функциональных групп. Неограничивающие примеры подходящих нуклеофильных функциональных групп включают спирты, амины, анилины, фенолы, гидразины, гидроксиламины, карбоновые кислоты, соли алкоксидов, алкены, тиолы и гликоли.
Полифункциональные мономеры, описанные в настоящем документе, могут содержать по меньшей мере одну электрофильную функциональную группу и по меньшей мере одну нуклеофильную функциональную группу. Например, в образцовом варианте осуществления, первый полифункциональный мономер содержит и электрофильную функциональную группу и нуклеофильную функциональную группу. В определенных вариантах осуществления первый полифункциональный мономер содержит две или больше электрофильных функциональных группы и второй полифункциональный мономер содержит две или больше нуклеофильных функциональных группы.
В некоторых случаях в реакции электрофильной функциональной группы и нуклеофильной функциональной группы формируют биочувствительную связь, таких как сложноэфирная связь, простая эфирная связь, амидная связь, аминная связь или простая тиоэфирная связь. Например, в определенных вариантах осуществления FGC полимер содержит сложноэфирную связь, образованную посредством реакции электрофильной функциональной группы и нуклеофильной функциональной группы. В некоторых вариантах осуществления FGC полимер содержит простую эфирную связь, образованную посредством реакции электрофильной функциональной группы и нуклеофильной функциональной группы. Другие связи также возможны.
В некоторых вариантах осуществления FGC полимер формируют посредством реакции двух или больше полифункциональных мономеров и дополнительного мономерного звена. В некоторых вариантах осуществления дополнительное мономерное звено содержит соединение, которое содержит одно или несколько производных карбоновых кислот. В некоторых вариантах осуществления дополнительное мономерное звено представляет собой одно соединение, содержащее по меньшей мере одну сложноэфирную, амидную или сложнотиоэфирную группу, или смесь соединений, содержащих по меньшей мере один сложный эфир, амид или сложный тиоэфир. В определенных вариантах осуществления дополнительное мономерное звено представляет собой соединение, которое содержит группу лактона, лактама или тиолактона. В определенных вариантах осуществления дополнительное мономерное звено представляет собой встречающийся в природе лактон или лактам. В другом варианте осуществления дополнительное мономерное звено представляет собой лактон-содержащее или лактам-содержащее соединение, выбранное из базы данных веществ FDA, «общепризнанных в качестве безопасных» и/или перечисленных в 21 C.F.R. 182. В определенных вариантах осуществления дополнительное мономерное звено выбирают из γ-декалактона, δ-декалактона, ω-пентадекалактона, капролактама и их смесей.
В определенных вариантах осуществления дополнительное мономерное звено не содержит фрагмент первичного или вторичного амина.
В некоторых вариантах осуществления молярное соотношение первого полифункционального мономера (например, который содержит электрофильные реакционноспособные группы) и смеси дополнительных полифункциональных мономеров (например, которые содержат нуклеофильные реакционноспособные группы) и/или дополнительных мономерных звеньев находится в диапазоне между приблизительно 10:1 и приблизительно 1:10. В образцовом варианте осуществления молярное соотношение первого полифункционального мономера и смеси дополнительных полифункциональных мономеров и/или мономерных звеньев составляет приблизительно 1:1. В определенных вариантах осуществления молярное соотношение первого полифункционального мономера и смеси дополнительных полифункциональных мономеров и/или мономерных звеньев составляет меньше чем приблизительно 10:1, меньше чем приблизительно 8:1, меньше чем приблизительно 6:1, меньше чем приблизительно 4:1, меньше чем приблизительно 2:1, меньше чем приблизительно 1,5:1, меньше чем приблизительно 1:1, меньше чем приблизительно 1,5:1, меньше чем приблизительно 1:2, меньше чем приблизительно 1:4, меньше чем приблизительно 1:6 или меньше чем приблизительно 1:8. В некоторых вариантах осуществления молярное соотношение первого полифункционального мономера и смеси дополнительных полифункциональных мономеров и/или мономерных звеньев составляет больше чем или равно приблизительно 1:10, больше чем или равно приблизительно 1:8, больше чем или равно приблизительно 1:6, больше чем или равно приблизительно 1:4, больше чем или равно приблизительно 1:2, больше чем или равно приблизительно 1:1,5, больше чем или равно приблизительно 1:1, больше чем или равно приблизительно 1,5:1, больше чем или равно приблизительно 2:1, больше чем или равно приблизительно 4:1, больше чем или равно приблизительно 6:1 или больше чем или равно приблизительно 8:1. Также возможны любые и все закрытые диапазоны, которые имеют конечные точки внутри каких-либо из указанных выше диапазонов (например, между приблизительно 10:1 и приблизительно 1:10, между приблизительно 1:4 и приблизительно 4:1, между приблизительно 1:2 и приблизительно 2:1).
В некоторых таких вариантах осуществления, второй полифункциональный мономер присутствует в смеси дополнительных полифункциональных мономеров и/или мономерных звеньев в количестве по меньшей мере приблизительно 10 моль%, по меньшей мере приблизительно 20 моль%, по меньшей мере приблизительно 25 моль%, по меньшей мере приблизительно 50 моль%, по меньшей мере приблизительно 75 моль%, по меньшей мере приблизительно 90 моль% или по меньшей мере приблизительно 99 моль%. В определенных вариантах осуществления второй полифункциональный мономер присутствует в смеси дополнительных полифункциональных мономеров и/или мономерных звеньев в количестве меньше чем или равном приблизительно 99,9 моль%, меньше чем или равном приблизительно 99 моль%, меньше чем или равном приблизительно 90 моль%, меньше чем или равном приблизительно 75 моль%, меньше чем или равном приблизительно 50 моль%, меньше чем или равном приблизительно 25 моль% или меньше чем или равном приблизительно 20 моль%. Также возможны любые и все закрытые диапазоны, которые имеют конечные точки внутри каких-либо из указанных выше диапазонов (например, между приблизительно 25 моль% и приблизительно 99,9 моль%). Также возможны другие диапазоны.
Как описано выше, в некоторых вариантах осуществления два или больше полифункциональных мономеров объединяют (т.е. проводят реакцию) в присутствии катализатора.
4
В некоторых вариантах осуществления катализатор является нуклеофилом. В определенных вариантах осуществления катализатор представляет собой основание (например, мягкое основание, слабое основание). В определенных вариантах осуществления катализатор представляет собой соль металла. В некоторых вариантах осуществления катализатор представляет собой сульфатную соль цинка, такую как ZnSO, и ее гидраты.
В некоторых вариантах осуществления катализатор выбирают из катализаторов, перечисленных в базе данных веществ FDA, «общепризнанных в качестве безопасных» и/или перечисленных в 21 C.F.R. 182. В определенных вариантах осуществления катализатор представляет собой пищевой и/или полученный из пищи катализатор.
2
В определенных вариантах осуществления катализатор представляет собой органический амин. В некоторых вариантах осуществления катализатор представляет собой третичный амин. В некоторых случаях катализатор третичный амин не содержит какие-либо амино N-H или NH функциональные группы.
В некоторых вариантах осуществления катализатор представляет собой алкалоидное соединение. В определенных вариантах осуществления катализатор представляет собой пуриновое основание. Неограничивающие примеры пуриновых оснований включают пурин, аденин, гуанин, гипоксантин, ксантин, теобромин, кофеин, мочевую кислоту и изогуанин. В образцовом варианте осуществления катализатором является кофеин.
Использование пищевого катализатора, такого как кофеин, может давать определенные преимущества относительно традиционных катализаторов, в том числе более легкое получение одобрения FDA, низкая цитотоксичность и/или сниженная потребность (или по существу отсутствие потребности) удалять токсичные катализаторы после полимеризации.
В некоторых вариантах осуществления катализатор (например, пищевой катализатор) присутствует в FGC полимере после формирования FGC полимера в количестве, находящемся в диапазоне между 0,01 моль% и приблизительно 25 моль%. В некоторых вариантах осуществления FGC полимер по существу не содержит катализатор после формирования FGC полимера. В определенных вариантах осуществления катализатор присутствует в FGC полимере после формирования FGC полимер в количестве по меньшей мере приблизительно 0,01 моль%, по меньшей мере приблизительно 0,05 моль%, по меньшей мере приблизительно 0,1 моль%, по меньшей мере приблизительно 0,5 моль%, по меньшей мере приблизительно 1 моль%, по меньшей мере приблизительно 2 моль%, по меньшей мере приблизительно 5 моль%, по меньшей мере приблизительно 10 моль% или по меньшей мере приблизительно 20 моль%. В определенных вариантах осуществления катализатор присутствует в FGC полимере после формирования FGC полимера в количестве меньше чем или равном приблизительно 25 моль%, меньше чем или равном приблизительно 20 моль%, меньше чем или равном приблизительно 10 моль%, меньше чем или равном приблизительно 5 моль%, меньше чем или равном приблизительно 2 моль%, меньше чем или равном приблизительно 1 моль%, меньше чем или равном приблизительно 0,5 моль%, меньше чем или равном приблизительно 0,1 моль% или меньше чем или равном приблизительно 0,05 моль%. Также возможны любые и все закрытые диапазоны, которые имеют конечные точки внутри каких-либо из указанных выше диапазонов (например, между 1 моль% и 25 моль%, между 0,01 моль% и 5 моль%). Также возможны другие диапазоны.
Как описано выше, в некоторых вариантах осуществления FGC полимер можно формировать с использованием трех или больше полифункциональных мономеров. В образцовой реакции полипропиленоксид вступает в реакцию с лимонной кислотой, меркаптоянтарной кислотой и PPO-диметакрилатом в присутствии кофеин через реакцию Майкла для того, чтобы формировать разветвленный FGC полимер.
В некоторых вариантах осуществления структуру (например, нагружаемый полимерный компонент) предварительно нагружают активным веществом, таким как терапевтические, диагностические и/или усиливающие средства. В других вариантах осуществления структуру (например, нагружаемый полимерный компонент) нагружают терапевтическими, диагностическими и/или усиливающими средствами после того, как она уже задержана в местоположении внутри субъекта, таком как полость желудка. В некоторых вариантах осуществления структура выполнена с возможностью поддерживать стабильность терапевтических, диагностических и/или усиливающих средств в неблагоприятной физиологической среде (например, в среде желудка) в течение увеличенного периода. В дополнительных вариантах осуществления структура выполнена с возможностью управления высвобождением терапевтических, диагностических и/или усиливающих средств с низким или нулевым потенциалом к лавинному высвобождению. В некоторых вариантах осуществления структуру (например, нагружаемый полимерный компонент) предварительно нагружают и/или нагружают комбинацией активных веществ. Например, в определенных вариантах осуществления структура содержит одно или несколько, два или больше, три или больше или четыре или больше активных веществ.
Терапевтическими, диагностическими и/или усиливающими средствами можно нагружать полимерные материалы и другие материалы для доставки лекарственного средства через стандартные способы, включая в качестве неограничивающих примеров, смешивание порошков, непосредственное добавление, нагружение растворителя, нагружение в расплаве, физическое смешивание, с помощью сверхкритического диоксида углерода и реакции конъюгации, такие как сложноэфирные связи и амидные связи. Затем высвобождение терапевтических, диагностических и/или усиливающих средств можно выполнять с помощью способов, включающих в качестве неограничивающих примеров растворение нагружаемого полимерного компонента, который содержит материал полимерной матрицы, разложение материала матрицы, набухание материала матрицы, диффузию средства, гидролиз и химическое или ферментативное расщепление конъюгирующих связей. В некоторых вариантах осуществления активное вещество ковалентно связано с полимерной матрицей полимерного компонента (и, например, высвобождается по мере разложения полимерной матрицы).
В определенных вариантах осуществления структуру конструируют и устраивают для высвобождения активного вещества из нагружаемого полимерного компонента (компонентов). В определенных вариантах осуществления активное веществе разрабатывают для высвобождения из нагружаемого полимерного компонента. Такие варианты осуществления можно использовать в контексте доставки лекарственного средства. В других вариантах осуществления активное вещество перманентно прикрепляют к нагружаемому полимерному компоненту. Такие варианты осуществления можно использовать в контексте молекулярного распознавания и очистки. В определенных вариантах осуществления активное вещество встраивают внутрь нагружаемого полимерного компонента. В некоторых вариантах осуществления активное вещество связано с нагружаемым полимерным компонентом через формирование связи, такой как ионная связь, ковалентная связь, водородная связь, ван-дер-ваальсовы взаимодействия и т.п. Ковалентная связь может представлять собой, например, углерод-углеродную, углерод-кислородную, кислород-кремниевую, сера-серную, фосфор-азотную, углерод-азотную, металл-кислородную или другие ковалентные связи. Водородная связь может иметь место, например, между гидроксилом, амином, карбоксилом, тиолом и/или схожими функциональными группами.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, системы, структуры и способы, описанные в настоящем документе, совместимы с одним или несколькими терапевтическими, диагностическими и/или усиливающими средствами, такими как лекарственные средства, питательные вещества, микроорганизмы, датчики in vivo и меченые вещества. В некоторых вариантах осуществления активное вещество представляет собой терапевтическое, нутрицевтическое, профилактическое или диагностическое средство. Активное вещество можно заключить внутри полимерной матрицы или можно непосредственно прикреплять к одному или нескольким атомам в полимерной матрице через химическую связь. В определенных вариантах осуществления активное вещество ковалентно связано с полимерной матрицей. В некоторых вариантах осуществления активное вещество связано с полимерной матрицей через производное карбоновой кислоты. В некоторых случаях, производное карбоновой кислоты может образовывать сложноэфирную связь с активным веществом.
Средства могут включать, но не ограничиваясь этим, любое синтетическое или встречающееся в природе биологически активное соединение или композицию веществ, которые при введении субъекту (например, человеку или не относящемуся к человеку животному), вызывает желаемый фармакологический, иммуногенный и/или физиологический эффект посредством местного и/или системного действия. Например, эффективными или потенциально эффективными в рамках контекста определенных вариантов осуществления являются соединения или химические соединения, традиционно рассматриваемые в качестве лекарственных средств, вакцин и биофармацевтических средств. Определенные такие средства могут включать молекулы, такие как белки, пептиды, гормоны, нуклеиновые кислоты, генные конструкции и т.д., для использования в области терапии, диагностики и/или усиления, включая в качестве неограничивающих примеров медицинское или ветеринарное лечение, профилактику, диагностирование и/или смягчение заболевания или расстройства (например, ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы (статины), такие как розувастатин, нестероидные противовоспалительные лекарственные средства, такие как мелоксикам, избирательные ингибиторы обратного захвата серотонина, такие эсциталопрам, снижающие вязкость крови средства, такие как клопидогрел, стероиды, такие как преднизон, антипсихотические средства, такие как арипипразол и рисперидон, аналгетики, такие как бупренорфин, антагонисты, такие как налоксон, монтелукаст и мемантин, сердечные гликозиды, такие как дигоксин, альфа-блокаторы, такие как тамсулозин, ингибиторы абсорбции холестерина, такие как эзетимиб, метаболиты, такие как колхицин, антигистаминные средства, такие как лоратадин и цетиризин, опиоиды, такие как лоперамид, ингибиторы протоной помпы, такие как омепразол, противовирусные средства, такие как энтекавир, антибиотики, такие как доксициклин, ципрофлоксацин и азитромицин, противомалярийные средства и синтроид/левотироксин); лечение злоупотребления веществами (например, метадон и варениклин); планирование семьи (например, гормональная контрацепция); усиление результативности (например, стимуляторы, такие как кофеин); и питание и пищевые добавки (например, белок, фолиевая кислота, кальций, йод, железо, цинк, тиамин, ниацин, витамин C, витамин D и другой витамин или минеральные добавки).
В некоторых вариантах осуществления активное вещество представляет собой радионепрозрачный материал, такой как карбид вольфрама или сульфат бария.
В определенных вариантах осуществления активное вещество представляет собой одно или несколько конкретных терапевтических средств. Как используют в настоящем документе, термин «терапевтическое средство», также обозначаемый как «лекарственное средство», относится к средству, которое вводят субъекту для того, чтобы лечить заболевание, нарушение или друго клинически распознаваемое состояние, или в профилактических целях и которое имеет клинически достоверный эффект, оказываемый на организм субъекта для лечения и/или профилактики заболевания, нарушения или состояния. Списки примеров известных терапевтических средств можно найти, например, в United States Pharmacopeia (USP), Goodman and Gilmanʹs The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10-е изд., McGraw Hill, 2001; Katzung, B. (ред.) Basic and Clinical Pharmacology, McGraw-Hill/Appleton & Lange; 8-е издание (21 сентября 2000 года); Physicianʹs Desk Reference (Thomson Publishing), и/или The Merck Manual of Diagnosis and Therapy 17-е изд. (1999) или 18-е изд. (2006) после его публикации, Mark H. Beers and Robert Berkow (ред.), Merck Publishing Group или, в случае животных, The Merck Veterinary Manual, 9-е изд., Kahn, C.A. (ed.), Merck Publishing Group, 2005; и «Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence and Evaluations», опубликованное в United States Food and Drug Administration (F.D.A.) («Оранжевая книга»). Примеры лекарственных средств, одобренных для использования у человека, перечислены FDA в 21 C.F.R. 330.5, с 331 через 361 и с 440 через 460, которые включены в настоящий документ посредством ссылки; лекарственные средства для ветеринарного использования перечислены FDA в 21 C.F.R. с 500 до 589, которые включены в настоящий документ посредством ссылки. В определенных вариантах осуществления терапевтическое средство представляет собой низкомолекулярное соединение. Образцовые классы терапевтических средств включают, но не ограничиваясь этим, аналгетики, антианалгетики, противовоспалительные лекарственные средства, жаропонижающие средства, антидепрессанты, противоэпилептические средства, антипсихотические средства, нейропротективные средства, антипролиферативные средства, такие как средства против злокачественных опухолей, антигистаминные средства, лекарственные средства против мигрени, гормоны, простагландины, противомикробные средства (в том числе антибиотики, противогрибковые средства, противовирусные средства, противопаразитарные средства), антимускариновые средства, анксиолитики, бактериостатические средства, иммуносупрессанты, седативные средства, снотворные средства, антипсихотические средства, бронходилататоры, лекарственные средства против астмы, лекарственные средства для сердечнососудистой системы, анестетики, антикоагулянты, ингибиторы ферментов, стероидные средства, стероидные или нестероидные противовоспалительные средства, кортикостероиды, дофаминергические средства, электролиты, лекарственные средства для ЖКТ, мышечные релаксанты, алиментарные средства, витамины, парасимпатомиметики, стимуляторы, анорексигенные средства и антинарколептические средства. Нутрицевтические средства также можно встраивать в устройство для доставки лекарственного средства. Они могут представлять собой витамины, добавки, такие как кальций или биотин, или природные ингредиенты, такие как растительные экстракты или фитогормоны.
В некоторых вариантах осуществления терапевтическое средство представляет собой одно или несколько противомалярийных лекарственных средств. Образцовые противомалярийные лекарственные средства включают хинин, люмефантрин, хлорохин, амодиахин, пириметамин, прогуанил, хлорпрогуанил-дапсон, сульфонамиды, такие как сульфадоксин и сульфаметоксипиридазин, мефлохин, атоваквон, примахин, галофантрин, доксициклин, клиндамицин, артемизинин и производные артемизинина. В некоторых вариантах осуществления противомалярийное лекарственное средство представляет собой артемизинин или его производное. Образцовые производные артемизинина включают артеметер, дигидроартемизинин, артеэфир и артесунат. В определенных вариантах осуществления производным артемизинина является артесунат.
Активные вещества, которые содержат группу карбоновой кислоты, можно непосредственно встраивать в полимерные матрицы, которые содержат сложноэфирные и гидроксильные группы, без дополнительной модификации. Сначала из активных веществ, содержащих спирт, можно получать производные в виде сложного моноэфира янтарной или фумаровой кислоты, а затем встраивать их в полимерную матрицу. Активные вещества, которые содержат тиол, можно встраивать в олефин или ацетилен-содержащие матрицы через реакцию серы и алкена. В других вариантах осуществления одно или несколько средства нековалентно связывают с полимерными матрицами (например, диспергируют или инкапсулируют внутри).
В других вариантах осуществления активное вещество представляет собой белок или другую биологическую макромолекулу. Такие вещества можно ковалентно связывать с полимерной матрицей через сложноэфирные связи с использованием доступных карбоксилат-содержащих аминокислот или можно встраивать в полимерный материал, содержащий олефиновые или ацетиленовые фрагменты, с использованием реакции тиола с алкиленом. В некоторых случаях активное вещество содержит аминную функциональную группу, способную вступать в реакцию с эпоксидной функциональной группой для того, чтобы формировать амидную или сложноэфирную связь. В других вариантах осуществления активное вещество нековалентно связано с полимерной матрицей. В некоторых таких вариантах осуществления активное вещество можно диспергировать или инкапсулировать внутри с помощью гидрофильных и/или гидрофобных сил.
В некоторых случаях можно настраивать коэффициент распределения активного вещества в материале нагружаемого полимерного компонента. Например, если активное вещество является гидрофобным, материал с гидрофобным полимерным остовом может, в некоторых случаях, замедлять высвобождение в водный раствор, однако, материал с гидрофильным полимерным остовом будет ускорять его. Дополнительно, материал с гидрофильным полимерным остовом может, в некоторых случаях, увеличивать скорость абсорбции воды материалом, расширяя (например, через набухание) полимерный материал и увеличивая скорость высвобождения. Расширение и растворение материала можно увеличивать в некоторых вариантах осуществления в условиях, когда свободные реакционноспособные группы содержат ионизируемые фрагменты, которые становятся заряженными в присутствии водной среды. В некоторых таких вариантах осуществления, по мере распадения материала из-за ионного отталкивания, скорость высвобождения содержимого можно увеличивать через диффузию и/или можно обеспечивать улучшенный доступ к расщепляемым связям. Специалисты в данной области смогут выбрать подходящие способы определения коэффициента распределения активного вещества, включая, например, высокоэффективную жидкостную хроматографию (ВЭЖХ).
Активное вещество может быть связано с полимерной матрицей и/или может присутствовать в нагружаемом полимерном компоненте в любом подходящем количестве. В некоторых вариантах осуществления активное вещество присутствует в нагружаемом полимерном компоненте в количестве, находящемся в диапазоне между приблизительно 0,01% масс. и приблизительно 50% масс. в зависимости от общей массы нагружаемого полимерного компонента. В некоторых вариантах осуществления активное вещество присутствует в нагружаемом полимерном компоненте в количестве по меньшей мере приблизительно 0,01% масс., по меньшей мере приблизительно 0,05% масс., по меньшей мере приблизительно 0,1% масс., по меньшей мере приблизительно 0,5% масс., по меньшей мере приблизительно 1% масс., по меньшей мере приблизительно 2% масс., по меньшей мере приблизительно 3% масс., по меньшей мере приблизительно 5% масс., по меньшей мере приблизительно 10% масс., по меньшей мере приблизительно 20% масс., по меньшей мере приблизительно 30% масс., по меньшей мере приблизительно 40% масс. от общей массы нагружаемого полимерного компонента. В определенных вариантах осуществления активное вещество присутствует в нагружаемом полимерном компоненте в количестве меньше чем или равном приблизительно 50% масс., меньше чем или равном приблизительно 40% масс., меньше чем или равном приблизительно 30% масс., меньше чем или равном приблизительно 20% масс., меньше чем или равном приблизительно 10% масс., меньше чем или равном приблизительно 5% масс., меньше чем или равном приблизительно 3% масс., меньше чем или равном приблизительно 2% масс., меньше чем или равном приблизительно 1% масс., меньше чем или равном приблизительно 0,5% масс., меньше чем или равном приблизительно 0,1% масс. или меньше чем или равном приблизительно 0,05% масс. Также возможны любые и все закрытые диапазоны, которые имеют конечные точки внутри каких-либо из указанных выше диапазонов (например, между приблизительно 0,01% масс. и приблизительно 50% масс.). Также возможны другие диапазоны.
Благоприятно определенные варианты осуществления нагружаемых полимерных компонентов, описанных в настоящем документе, могут допускать более высокие концентрации (процент по массе) активных веществ, таких как терапевтические средства, подлежащие встраиванию, по сравнению с другими полимерами, такими как определенные стандартные гидрогели. В некоторых вариантах осуществления может происходить высвобождение активного вещества (например, активного вещества) из нагружаемого полимерного компонента. В определенных вариантах осуществления высвобождение активного вещества происходит посредством диффузии из нагружаемого полимерного компонента. В некоторых вариантах осуществления высвобождение активного вещества происходит посредством разложения (например, биоразложения, ферментативного разложения, гидролиза) нагружаемого полимерного компонента. В некоторых вариантах осуществления высвобождение активного вещества происходит из нагружаемого полимерного компонента с конкретной скоростью. Специалисты в данной области поймут, что скорость высвобождения может зависеть, в некоторых вариантах осуществления, от растворимости активного вещества в среде, в которой находится нагружаемый полимерный компонент, такой как физиологическое текучее вещество, такое как желудочный сок. Включенные диапазоны и описание, которые относятся к высвобождению и/или скорости высвобождения активного вещества, в целом относятся к гидрофильным, гидрофобным и/или липофильным активным веществам в имитированном желудочном соке (например, как определено в United States Pharmacopeia (USP)). Имитированный желудочный сок известен в данной области, и специалисты в данной области смогут выбрать подходящий имитированный желудочный сок на основании положений этого описания.
В некоторых вариантах осуществления происходит высвобождение (например, in vivo) между 0,05% масс. и 99% масс. активного вещества, изначально содержащегося в нагружаемом полимерном компоненте, между 24 часами и 1 годом. В некоторых вариантах осуществления высвобождение между приблизительно 0,05% масс. и приблизительно 99,0% масс. активного вещества происходит (например, in vivo) из нагружаемого полимерного компонента после определенного количества времени. В некоторых вариантах осуществления происходит высвобождение по меньшей мере приблизительно 0,05% масс., по меньшей мере приблизительно 0,1% масс., по меньшей мере приблизительно 0,5% масс., по меньшей мере приблизительно 1% масс., по меньшей мере приблизительно 5% масс., по меньшей мере приблизительно 10% масс., по меньшей мере приблизительно 20% масс., по меньшей мере приблизительно 50% масс., по меньшей мере приблизительно 75% масс., по меньшей мере приблизительно 90% масс., по меньшей мере приблизительно 95% масс. или по меньшей мере приблизительно 98% масс. активного вещества, связанного с нагружаемым полимерном компонентом, из компонента (например, in vivo) в пределах приблизительно 24 часов, в пределах 36 часов, в пределах 72 часов, в пределах 96 часов или в пределах 192 часов. В определенных вариантах осуществления происходит высвобождение по меньшей мере приблизительно 0,05% масс., по меньшей мере приблизительно 0,1% масс., по меньшей мере приблизительно 0,5% масс., по меньшей мере приблизительно 1% масс., по меньшей мере приблизительно 5% масс., по меньшей мере приблизительно 10% масс., по меньшей мере приблизительно 20% масс., по меньшей мере приблизительно 50% масс., по меньшей мере приблизительно 75% масс., по меньшей мере приблизительно 90% масс., по меньшей мере приблизительно 95% масс. или по меньшей мере приблизительно 98% масс. активного вещества, связанного с полимерным компонентом, из компонента (например, in vivo) в пределах 1 суток, в пределах 5 суток, в пределах 30 суток, в пределах 60 суток, в пределах 120 суток или в пределах 365 суток. Например, в некоторых случаях, происходит высвобождение по меньшей мере приблизительно 90% масс. активного вещества, связанного с полимерным компонентом, из компонента (например, in vivo) в пределах 120 суток.
В некоторых вариантах осуществления высвобождение активного вещества происходит из нагружаемого полимерного материала с конкретной начальной усредненной скоростью, как определяют за первые 24 часа высвобождения («начальная скорость») (например, высвобождение активного вещества в желаемом местоположении внутри субъекта, таком как внутренняя полость). В определенных вариантах осуществления высвобождение активного вещества происходит с усредненной скоростью по меньшей мере приблизительно 1%, по меньшей мере приблизительно 2%, по меньшей мере приблизительно 5%, по меньшей мере приблизительно 10%, по меньшей мере приблизительно 20%, по меньшей мере приблизительно 30%, по меньшей мере приблизительно 50%, по меньшей мере приблизительно 75%, по меньшей мере приблизительно 80%, по меньшей мере приблизительно 90%, по меньшей мере приблизительно 95%, или по меньшей мере приблизительно 98% от начальной усредненной скорости за период в 24 часа после первых 24 часов высвобождения. В некоторых вариантах осуществления высвобождение активного вещества происходит с усредненной скоростью меньше чем или равной приблизительно 99%, меньше чем или равной приблизительно 98%, меньше чем или равной приблизительно 95%, меньше чем или равной приблизительно 90%, меньше чем или равной приблизительно 80%, меньше чем или равной приблизительно 75%, меньше чем или равной приблизительно 50%, меньше чем или равной приблизительно 30%, меньше чем или равной приблизительно 20%, меньше чем или равной приблизительно 10%, меньше чем или равной приблизительно 5% или меньше чем или равной приблизительно 2% от начальной усредненной скорости за период в 24 часа после первых 24 часов высвобождения. Также возможны любые и все закрытые диапазоны, которые имеют конечные точки внутри каких-либо из указанных выше диапазонов (например, между приблизительно 1% и приблизительно 99%, между приблизительно 1% и приблизительно 98%, между приблизительно 2% и приблизительно 95%, между приблизительно 10% и приблизительно 30%, между приблизительно 20% и приблизительно 50%, между приблизительно 30% и приблизительно 80%, между приблизительно 50% и приблизительно 99%). Также возможны другие диапазоны.
Высвобождение активного вещества может происходить с усредненной скоростью в течение по меньшей мере одного выбранного непрерывного 24-часового периода со скоростью между приблизительно 1% и приблизительно 99% от начальной скорости между 48 часами и приблизительно 1 годом (например, между 48 часами и 1 неделей, между 3 сутками и 1 месяцем, между 1 неделей и 1 месяцем между 1 месяцем и 6 месяцами, между 3 месяцами и 1 годом, между 6 месяцами и 2 годами) после начального высвобождения.
Например, в некоторых случаях, высвобождение активного вещества может происходить со скоростью между приблизительно 1% и приблизительно 99% от начальной скорости во вторые сутки высвобождения, третьи сутки высвобождения, четвертые сутки высвобождения, пятые сутки высвобождения, шестые сутки высвобождения и/или седьмые сутки высвобождения.
В определенных вариантах осуществления в целом избегают лавинного высвобождения активного вещества из нагружаемого полимерного компонента. В иллюстративном варианте осуществления, в котором высвобождение по меньшей мере приблизительно 0,05% масс. активного вещества происходит из нагружаемого полимерного компонента в пределах 24 часов, высвобождение между приблизительно 0,05% масс. и приблизительно 99% масс. происходит во время первых суток высвобождения (например, в местоположении внутри субъекта), и высвобождение между приблизительно 0,05% масс. и приблизительно 99% масс. происходит во время вторых суток высвобождения. Специалисты в данной области поймут, что высвобождение активного вещества дополнительно может происходить в схожих количествах во время третьих суток, четвертых суток, пятых суток и т.д., в зависимости от свойств нагружаемого полимерного компонента и/или активного вещества.
В определенных вариантах осуществления высвобождение активного вещества может происходить с импульсным профилем высвобождения. Например, в некоторых вариантах осуществления высвобождение активного вещества может происходить в первые сутки после введения и во время другого 24-часового периода, например, начинающегося в течение третьих суток, четвертых суток или пятых суток, но по существу без высвобождения в другие сутки. Специалисты в данной области поймут, что также возможны другие сутки и/или комбинации импульсного и непрерывного высвобождения.
Высвобождение активного вещества может происходить с относительно постоянной усредненной скоростью (например, с по существу усредненной скоростью высвобождения нулевого порядка) за период времени по меньшей мере приблизительно 24 часа. В определенных вариантах осуществления высвобождение активного вещества происходит со скоростью высвобождения первого порядка (например, скорость высвобождения активного вещества в целом пропорциональна концентрации активного вещества) за период времени по меньшей мере приблизительно 24 часа.
В некоторых вариантах осуществления высвобождение по меньшей мере части активного вещества, которым нагружена структура, происходит непрерывно (например, с меняющимися скоростями) за период времени удерживания структуры. Период времени удерживания описан более подробно далее.
Как описано выше, в некоторых вариантах осуществления один или несколько полимерных компонентов связывают вместе через один или несколько линкеров. Специалисты в данной области поймут, что термин «связывают» в целом относится к физической связи (которую, например, можно осуществлять с помощью сил физических и/или химических связей), соединяющей два или больше компонентов. В некоторых вариантах осуществления первый (эластичный) полимерный компонент можно связывать со вторым (нагружаемым) полимерным компонентом через адгезив, посредством химических взаимодействий и/или посредством взаимопроникающих (например, спутанных) полимерных цепей. Например, в некоторых вариантах осуществления главную цепь полимера первого полимерного компонента и главную цепь полимера второго полимерного компонента соединяют через связь, таких как ионная связь, ковалентная связь, водородная связь, ван-дер-ваальсовы взаимодействия и т. п. Ковалентная связь может представлять собой, например, углерод-углеродную, углерод-кислородную, кислород-кремневую, сера-серную, фосфор-азотную, углерод-азотную, металл-кислородную или другие ковалентные связи. Водородные связи могут иметь место, например, между гидроксильными, амиными, карбоксильниыми, тиоловыми и/или схожими функциональными группами.
В определенных вариантах осуществления эластичный полимерный компонент и нагружаемый полимерный компонент соединяют через адгезив (например, биологически совместимый адгезив). Неограничивающие примеры подходящих адгезивов включают биологически совместимые полиуретаны, цианоакрилаты или тому подобное.
В некоторых вариантах осуществления полимерный материал эластичного полимерного компонента и полимерный материал нагружаемого полимерного компонента могут взаимопроникать и/или спутываться так, что эластичный полимерный компонент и нагружаемый полимерный компонент соединяются.
В некоторых вариантах осуществления эластичный полимерный компонент и нагружаемый полимерный компонент соединяют через линкер. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, структура выполнена с возможностью разложения, растворения и/или диссоциации на одну или несколько форм, выполненных с возможностью прохождения через желудочно-кишечный тракт. В некоторых вариантах осуществления структура содержит один или несколько линкеров, сконструированных для управляемого и/или настраиваемого разложения. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, один или несколько линкеров прикрепляют к и/или встраивают в структуру для того, чтобы разделять модульным образом функцию доставки терапевтических, диагностических и/или усиливающих средств от управления разложением (например, запуска) и/или его настройки. Снова со ссылкой на фиг. 1B-1C, первый полимерный компонент 110 и второй полимерный компонент 120 соединяют через линкер 130. В определенных вариантах осуществления два или больше эластичных полимерных компонента соединяют вместе через линкер. В некоторых вариантах осуществления два или больше нагружаемых полимерных компонента соединяют вместе через линкер. В некоторых вариантах осуществления линкер встраивают внутрь полимерного компонента. Например, в определенных вариантах осуществления линкер встраивают внутрь эластичного полимерного компонента. В некоторых случаях линкер можно встраивать внутрь нагружаемого полимерного компонента. В некоторых таких вариантах осуществления, линкер может разлагаться за желаемое время и/или при желаемых условиях так, что эластичный полимерный компонент или нагружаемый полимерный компонент распадаются.
Структура может содержать линкеры одного или нескольких, двух или больше или трех или больше типов. Например, в иллюстративном варианте осуществления, структура содержит первый линкер, выполненный с возможностью разложения с первой усредненной скоростью разложения, и второй линкер, выполненный с возможностью разложения со второй усредненной скоростью разложения при одних и тех же условиях. В определенных вариантах осуществления разложение линкера зависит от pH. В другом иллюстративном варианте осуществления, структура содержит первый линкер, выполненный с возможностью разложения при первом наборе физиологических условий (например, при (1) кислом pH, например, в желудке, или (2) альтернативно при относительно нейтральном pH, например, в кишечнике, и т.д.), и второй линкер, выполненный с возможностью разложения при втором наборе физиологических условий, отличном от первого набора физиологических условий (например, (1) при относительно нейтральном pH, например, в кишечнике, или альтернативно (2) при кислом pH, например, в желудке, и т. д.). В некоторых вариантах осуществления второй линкер не выполнен с возможностью существенного разложения при первом наборе условий, тем самым делая возможным выбираемое и частичное разложение структуры при выбранных условиях и/или в выбранных местоположениях внутри субъекта (например, различные положения вдоль ЖКТ). Например, в некоторых случаях, второй линкер по существу не способен к разложению при первых физиологических условиях (например, при кислом pH, например, в желудке) и выполнен с возможностью разложения при вторых физиологических условиях, отличных от первого набора физиологических условий.
Термин физиологические условия в целом относится к набору условий внешней или внутренней среды, который встречается в организме или клеточной системе (например, в отличие от лабораторных условий). Например, в некоторых случаях, физиологические условия находятся в диапазоне температур между приблизительно 20°C и приблизительно 40°C (например, между приблизительно 35°C и приблизительно 38°C) и/или при атмосферном давлении приблизительно 1 атм. В определенных вариантах осуществления физиологические условия представляют собой условия во внутреннем органе, таком как желудок, кишечник, мочевой пузырь, легкие и/или сердце. Линкер можно выбирать так, что линкер растворяется, разлагается, механически ослабевает и/или механически отделяется от по меньшей мере одного из одного или нескольких полимерных компонентов после конкретного периода времени удерживания. Термин период времени удерживания в целом относится к длительности времени, в течение которого структура (или компонент структуры), описанная в настоящем документе, находится в местоположении внутри субъекта, как измеряют от момента времени изначального присутствия в местоположении внутри субъекта до момента времени, когда структура (или такой компонент структуры, о котором говорилось) перестает присутствовать в местоположении внутри субъекта, например, из-за разложения, растворения и/или выхода структуры или такого компонента (компонентов) структуры, которая представляет собой упомянутую структуру, из местоположения внутри субъекта. В иллюстративном варианте осуществления структуру можно вводить перорально так, что структура находится в местоположении внутри субъекта, например, в желудке выше пилорического сфинктера, и выходит через пилорический сфинктер в кишечник (например, после разложения по меньшей мере части структуры), где период времени удерживания измеряют как длительность времени между изначальным моментом присутствия структуры в желудке и моментом выхода структуры (или компонента структуры, о которой говорилось) через пилорический сфинктер.
В некоторых вариантах осуществления период времени удерживания по меньшей мере части структуры составляет по меньшей мере приблизительно 24 часа, по меньшей мере приблизительно 48 часов, по меньшей мере приблизительно 3 суток, 7 суток, по меньшей мере приблизительно 1 месяц, по меньшей мере приблизительно 6 месяцев или по меньшей мере приблизительно 1 год. В определенных вариантах осуществления период времени удерживания составляет меньше чем или равен приблизительно 2 годам, меньше чем или равен приблизительно 1 году, меньше чем или равен приблизительно 6 месяцам, меньше чем или равен приблизительно 1 месяцу, меньше чем или равен приблизительно 7 суткам, меньше чем или равен приблизительно 3 суткам или меньше чем или равен приблизительно 48 часам. Также возможны любые и все закрытые диапазоны, которые имеют конечные точки внутри каких-либо из указанных выше диапазонов (например, между приблизительно 24 часами и приблизительно 2 годами, между приблизительно 24 часами и приблизительно 1 годом, между приблизительно 48 часами и приблизительно 7 сутками, между приблизительно 3 сутками и приблизительно 1 месяцем, между приблизительно 7 сутками и приблизительно 6 месяцами, между приблизительно 1 месяцем и приблизительно 1 годом). Также возможны другие диапазоны. Линкер предпочтительно является биологически совместимым.
В образцовом варианте осуществления, один или несколько линкеров выбирают для того, чтобы опосредовать разборку структуры, например, после доставки активного вещества в течение желаемого периода времени удерживания (например, в пределах 24 часов, в пределах 48 часов, в пределах одной недели, в пределах одного месяца), и облегчать безопасное прохождение через нижние отделы ЖКТ субъекта. Выхода из отверстия, такого как полость желудка, можно добиваться через изменение механических свойств линкера (например, через биоразложение) так, чтобы происходило ухудшение способности противостоять прохождению через отверстие (например, через пилорический сфинктер), через разрушение структуры через запланированный отказ линкера и т.д.
Несколько скрининговых тестов можно использовать для того, чтобы определять подходящие материалы для применения в качестве линкеров, включая в качестве неограничивающих примеров способность к сопряжению (например, соединению) по меньшей мере с поверхностью одного или нескольких полимерных компонентов структуры, обладание механической прочностью, достаточной для того, чтобы пережить инкапсулирование, обладание механической прочностью, достаточной для того, чтобы подвергаться сжимающим усилиям, присутствующим в физиологической среде, такой как среда желудка, и/или избирательное разложение за желаемое время и/или при желаемых условиях (например, pH). В некоторых вариантах осуществления линкер стабилен в физиологической среде, такой как среда желудка, в течение периода времени (например, периода времени удерживания) по меньшей мере приблизительно 24 часа, по меньшей мере приблизительно 48 часов, по меньшей мере приблизительно одна неделя, по меньшей мере приблизительно один месяц или по меньшей мере приблизительно один год.
В определенных вариантах осуществления линкер содержит такой материал, что при физиологических условиях с относительно нейтральным pH (например, таких как те, что в двенадцатиперстной кишке), линкер может разрушаться механически (т. е. механический отказ) с помощью силы натяжения меньше чем или равной приблизительно 2 Н в пределах меньше чем или равных приблизительно 48 часам или в пределах меньше чем или равных приблизительно 24 часам при указанных физиологических условиях с нейтральным pH. В некоторых вариантах осуществления механический отказ возникает внутри самого материала линкера, а не на границе раздела между линкером и одним или несколькими полимерными компонентами.
Неограничивающие примеры подходящих материалов линкера включают сложные полиэфиры, например, включая в качестве неограничивающих примеров поликапролактон, поли(пропиленфумарат), поли(глицеринсебацинат), поли(лактид), поли(гликолевую кислоту), поли(молочную-гликолевую кислоту), полибутират и полигидроксиалканоат; простые полиэфиры, например, включая в качестве неограничивающих примеров поли(этиленоксид) и поли(пропиленоксид); полиамиды, например, включая в качестве неограничивающих примеров поли(капролактам); поливиниловые спирты; полиоксетаны; полиакрилаты/метакрилаты, например, включая в качестве неограничивающих примеров поли(метилметакрилат) и сополимер этилена и винилацетата; полиангидриды; и полиуретаны.
В определенных вариантах осуществления линкер содержит этилакрилат, метилметакрилат и/или низкое содержание сложного эфира метакриловой кислоты с группами четвертичного аммония. В некоторых вариантах осуществления линкер содержит водорастворимый полимер, такой как сополимеры винилпирролидона и винилацетата (например, KOLLIDON VA 64 (BASF) и KOLLIDON SR), поливинилпирролидон, ацетат целлюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозу или поливиниловый спирт.
В некоторых вариантах осуществления линкер содержит смесь полимеров. В образцовом варианте осуществления линкер содержит полиуретан, сшитый изоцианатом, полученный из низкомолекулярных мономеров поликапролактона.
В определенных вариантах осуществления линкер содержит кишечный полимер. В некоторых вариантах осуществления линкер содержит кишечный эластомер. Кишечные полимеры и кишечные эластомеры описаны более подробно далее.
В некоторых вариантах осуществления линкер и/или эластичный полимерный компонент содержит кишечный полимер. Термин кишечный в целом используют для того, чтобы описывать материалы, которые стабильны при условиях с относительно кислым pH (например, pH меньше чем приблизительно 5,5) и восприимчивы к растворению при условиях с относительно щелочным pH (например, pH между приблизительно 6 и приблизительно 9). В некоторых вариантах осуществления кишечный полимер включает, но не ограничиваясь этим, ацетат фталат целлюлозы (CAP), гипромеллозу (INN), гидроксипропилметилцеллюлозу (HPMC) и/или сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата (например, ЭУДРАЖИТ, доступный в Evonik Industries AG (Essen, Germany)).
В некоторых вариантах осуществления растворение кишечного полимера можно запускать, например, посредством проглатывания щелочного раствора. В некоторых вариантах осуществления кишечный полимер обладает способностью к растворению между pH 4 и 8. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, кишечный полимер выбирают так, что кишечный полимер стабилен в кислой среде желудка (т. е., имеет pH от 1 до 4), но растворяется в более щелочном участке желудочно-кишечного тракта дистальнее пилорического сфинктера (т.е. имеющем pH больше чем 5,5) и может служить в качестве линкера.
Например, в определенных вариантах осуществления кишечный полимер по существу не разлагается при pH в диапазоне между приблизительно 1 и приблизительно 5. В некоторых вариантах осуществления кишечный полимер по существу не разлагается при pH по меньшей мере приблизительно 1, по меньшей мере приблизительно 2, по меньшей мере приблизительно 3, по меньшей мере приблизительно 4 или по меньшей мере приблизительно 4,5. В определенных вариантах осуществления кишечный полимер по существу не разлагается при pH меньше чем или равном приблизительно 5, меньше чем или равном приблизительно 4,5, меньше чем или равном приблизительно 4, меньше чем или равном приблизительно 3 или меньше чем или равном приблизительно 2. Также возможны любые и все закрытые диапазоны, которые имеют конечные точки внутри каких-либо из указанных выше диапазонов (например, между приблизительно 1 и приблизительно 4,5, между приблизительно 1 и приблизительно 5, между приблизительно 1 и 4). Также возможны другие диапазоны.
В определенных вариантах осуществления кишечный полимер разлагается по существу при pH в диапазоне между приблизительно 4 и приблизительно 8. В некоторых вариантах осуществления кишечный полимер разлагается по существу при pH по меньшей мере приблизительно 4, по меньшей мере приблизительно 5, по меньшей мере приблизительно 6, по меньшей мере приблизительно 6,5, по меньшей мере приблизительно 7 или по меньшей мере приблизительно 7,5. В определенных вариантах осуществления кишечный полимер разлагается по существу при pH меньше чем или равном приблизительно 8, меньше чем или равном приблизительно 7,5, меньше чем или равном приблизительно 7, меньше чем или равном приблизительно 6,5, меньше чем или равном приблизительно 6 или меньше чем или равном приблизительно 5. Также возможны любые и все закрытые диапазоны, которые имеют конечные точки внутри каких-либо из указанных выше диапазонов (например, между приблизительно 4 и приблизительно 8, между приблизительно 5 и приблизительно 8, между приблизительно 6,5 и приблизительно 7,5). Также возможны другие диапазоны.
Специалисты в данной области смогут выбрать подходящие способы определения разложения кишечных полимеров, основываясь на положениях описания, включая определение растворимости кишечного полимера в водном растворе, имеющем pH меньше чем приблизительно 3, и/или растворение кишечного полимера в водном растворе, имеющем pH of больше чем или равный приблизительно 6, измеренное при температуре тела (например, между приблизительно 35°C и приблизительно 38°C) за период времени между приблизительно 2 и приблизительно 40 сутками. В некоторых вариантах осуществления кишечный полимер, который по существу не разлагается, ведет себя так, что меньше чем приблизительно 10%, меньше чем приблизительно 5% или меньше чем приблизительно 2% кишечного полимера диссоциирует из остатка кишечного полимера. В определенных вариантах осуществления кишечный полимер, который по существу разлагается, ведет себя так, что по меньшей мере приблизительно 1%, по меньшей мере приблизительно 2% или по меньшей мере приблизительно 5% кишечного полимера диссоциирует из остатка полимерного композита.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, структура выполнен с возможностью поддерживать безопасность с низким или нулевым потенциалом к обструкции и/или перфорации кишечника. Управляемое разложение является важным, в некоторых случаях, для уменьшения риска обструкции ЖКТ. В некоторых вариантах осуществления линкер конструируют для того, чтобы он растворялся дистальнее пилорического сфинктера. В некоторых вариантах осуществления линкер прикрепляют к и/или встраивают в структуру с тем, чтобы при разложении/растворении линкера структура распадалась на меньшие структуры, выполненные с возможностью прохождения через желудочно-кишечный тракт (например, пересечения илеоцекального клапана) без обструкции. В иллюстративном варианте осуществления, линкер по существу не растворяется и/или не разлагается, когда расположен в желудке субъекта (например, имеющем pH в диапазоне между приблизительно 1 и приблизительно 5) и по существу растворяется, когда расположен (например, после прохождения через пилорический сфинктер) в кишечнике (например, имеющем pH в диапазоне между приблизительно 6,7 и приблизительно 7,4).
В некоторых вариантах осуществления кишечный полимер представляет собой кишечный эластомер. Например, в некоторых вариантах осуществления линкер содержит материал, выбранный так, что он обладает как кишечными, так и эластичными свойствами. Например, в некоторых вариантах осуществления линкер содержит кишечный эластомер, который имеет модуль упругости между приблизительно 0,1 МПа и приблизительно 100 МПа при условиях с относительно кислым pH (например, pH меньше чем приблизительно 5,5) и восприимчив к растворению в условиях с относительно щелочным pH.
В определенных вариантах осуществления по меньшей мере одно измерение кишечного эластомера проявляет обратимое удлинение, когда измерение деформировано от его начальной длины до длины, которая меньше чем приблизительно 50% от его исходной длины, и/или когда измерение деформировано от его начальной длины до длины, которая составляет по меньшей мере приблизительно 1500% от его начальной длины. То есть, в некоторых вариантах осуществления кишечный эластомер имеет разницу в усредненной длине после деформации относительного того, что до деформации (например, при растяжении) меньше чем приблизительно 10%, меньше чем приблизительно 5%, меньше чем приблизительно 2% или меньше чем приблизительно 1%. Например, в некоторых вариантах осуществления кишечный эластомер способен демонстрировать обратимое удлинение при растяжении по меньшей мере приблизительно 50%, по меньшей мере приблизительно 100%, по меньшей мере приблизительно 200%, по меньшей мере приблизительно 400%, по меньшей мере приблизительно 500%, по меньшей мере приблизительно 1000%, по меньшей мере приблизительно 1200% или по меньшей мере приблизительно 1400% от его начальной длины. В определенном варианте осуществления кишечный эластомер способен демонстрировать обратимое удлинение при растяжении меньше чем или равное приблизительно 1500%, меньше чем или равное приблизительно 1400%, меньше чем или равное приблизительно 1200%, меньше чем или равное приблизительно 1000%, меньше чем или равное приблизительно 500%, меньше чем или равное приблизительно 400%, меньше чем или равное приблизительно 200% или меньше чем или равное приблизительно 100% от его начальной длины. Также возможны любые и все закрытые диапазоны, которые имеют конечные точки внутри каких-либо из указанных выше диапазонов (например, между приблизительно 50% и приблизительно 1500%, между приблизительно 1000% и приблизительно 1500%, между приблизительно 200% и приблизительно 1000%, между приблизительно 500% и приблизительно 1400%). Также возможны другие диапазоны.
В определенных вариантах осуществления кишечный эластомер имеет модуль упругости в диапазоне между приблизительно 0,1 МПа и приблизительно 100 МПа. В некоторых вариантах осуществления модуль упругости кишечного эластомера составляет по меньшей мере приблизительно 0,1 МПа, по меньшей мере приблизительно 0,2 МПа, по меньшей мере приблизительно 0,3 МПа, по меньшей мере приблизительно 0,5 МПа, по меньшей мере приблизительно 1 МПа, по меньшей мере приблизительно 2 МПа, по меньшей мере приблизительно 5 МПа, по меньшей мере приблизительно 10 МПа, по меньшей мере приблизительно 25 МПа или по меньшей мере приблизительно 50 МПа. В определенных вариантах осуществления модуль упругости кишечного эластомера меньше чем или равен приблизительно 100 МПа, меньше чем или равен приблизительно 50 МПа, меньше чем или равен приблизительно 25 МПа, меньше чем или равен приблизительно 10 МПа, меньше чем или равен приблизительно 5 МПа, меньше чем или равен приблизительно 2 МПа, меньше чем или равен приблизительно 1 МПа, меньше чем или равен приблизительно 0,5 МПа, меньше чем или равен приблизительно 0,3 МПа или меньше чем или равен приблизительно 0,2 МПа. Также возможны любые и все закрытые диапазоны, которые имеют конечные точки внутри каких-либо из указанных выше диапазонов (например, между приблизительно 0,1 МПа и приблизительно 100 МПа, между приблизительно 0,3 МПа и приблизительно 10 МПа). Также возможны другие диапазоны. Специалисты в данной области смогут выбрать подходящие способы определения модуля упругости кишечного эластомера, включая, например, определение механических характеристик на растяжение согласно ASTM D638 и/или определение механических характеристик на сжатие согласно ASTM D575.
В определенных вариантах осуществления кишечный эластомер содержит полимерную смесь с различными соотношениями поли(акрилоил-6-аминокапроновой кислоты) и сополимера метакриловой кислоты и этилакрилата.
В некоторых вариантах осуществления кишечный эластомер содержит полимер из мономера акрилоиламиноалкиленовой кислоты или его соли. В некоторых вариантах осуществления кишечный эластомер содержит полимер мономера акрилоиламиноалкиленовой кислоты, мономера (мет)акрилоиламиноалкиленовой кислоты или его соли. В определенных вариантах осуществления мономер акрилоиламиноалкиленовой кислоты выбирают из группы, состоящей из акрилоил-5-аминовалериановой кислоты, акрилоил-6-аминокапроновой кислоты, акрилоил-7-аминогептановой кислоты, акрилоил-8-аминооктановой кислоты, акрилоил-9-аминононановой кислоты, акрилоил-10-аминодекановой кислоты, акрилоил-11-аминоундекановой кислоты, акрилоил-12-аминододекановой кислоты, метакрилоил-5-аминовалериановой кислоты, метакрилоил-6-аминокапроновой кислоты, метакрилоил-7-аминогептановой кислоты, метакрилоил-8-аминооктановой кислоты, метакрилоил-9-аминононановой кислоты, метакрилоил-10-аминодекановой кислоты, метакрилоил-11-аминоундекановой кислоты, метакрилоил-12-аминододекановой кислоты, их солей и их сочетаний.
В определенных вариантах осуществления кишечный эластомер содержит гомополимер акрилоил-6-аминокапроновой кислоты или его соли. В некоторых вариантах осуществления кишечный эластомер содержит сополимер акрилоил-6-аминокапроновой кислоты или его соли. В определенных вариантах осуществления кишечный эластомер содержит сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата или его соли. В некоторых случаях, сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата имеет молярное соотношение мономерных звеньев метакриловой кислоты и мономерных звеньев этилакрилата приблизительно 1:1.
В некоторых вариантах осуществления кишечный эластомер представляет собой смесь. Например, в определенных вариантах осуществления кишечный эластомер содержит первый кишечный полимер (например, поли(акрилоил-6-аминокапроновую кислоту)) и второй кишечный полимер (например, сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата). В некоторых таких вариантах осуществления, массовое соотношение первого полимера и второго полимера находится в диапазоне приблизительно от 1:6 приблизительно до 6:1. В определенных вариантах осуществления массовое соотношение первого полимера и второго полимера составляет по меньшей мере приблизительно 1:6, по меньшей мере приблизительно 1:5, по меньшей мере приблизительно 1:4, по меньшей мере приблизительно 1:3, по меньшей мере приблизительно 1:2, по меньшей мере приблизительно 1:1, по меньшей мере приблизительно 2:1, по меньшей мере приблизительно 3:1, по меньшей мере приблизительно 4:1 или по меньшей мере приблизительно 5:1. В некоторых вариантах осуществления массовое соотношение первого полимера и второго полимера составляет меньше чем или равно приблизительно 6:1, меньше чем или равно приблизительно 5:1, меньше чем или равно приблизительно 4:1, 3:1, меньше чем или равно приблизительно 2:1, меньше чем или равно приблизительно 1:1, меньше чем или равно приблизительно 1:2, меньше чем или равно приблизительно 1:3, меньше чем или равно приблизительно 1:4 или меньше чем или равно приблизительно 1:5. Также возможны комбинации вышеуказанных диапазонов (например, между приблизительно 1:6 и приблизительно 6:1, между приблизительно 1:4 и приблизительно 4:1, между приблизительно 1:3 и приблизительно 3:1, между приблизительно 1:2 и приблизительно 2:1, между приблизительно 1:3 и приблизительно 1:1, между приблизительно 1:1 и приблизительно 3:1). Также возможны другие диапазоны.
В некоторых вариантах осуществления кишечный эластомер представляет собой полимерный гель с содержанием воды не больше чем 40%. Например, в некоторых вариантах осуществления кишечный эластомер имеет содержание воды меньше чем или равное приблизительно 40% масс., меньше чем или равное приблизительно 30% масс., меньше чем или равное приблизительно 20% масс. или меньше чем или равное приблизительно 10% масс. В некоторых вариантах осуществления кишечный эластомер имеет содержание воды больше чем приблизительно 5% масс., больше чем приблизительно 10% масс., больше чем приблизительно 20% масс. или больше чем приблизительно 30% масс. Также возможны комбинации указанных выше диапазонов (например, между приблизительно 5% масс. и приблизительно 40% масс.).
Кишечный эластомер можно использовать в качестве платформенного материала. В некоторых вариантах осуществления этот платформенный материал отличается настраиваемыми эластомерными свойствами, стабилен в кислой среде и/или растворим в более щелочной среде. Таким образом, платформенный материал кишечного эластомера совместим с кислой средой желудка и обладает способностью к направленному растворению в среде тонкого кишечника/ободочной кишки. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, платформенный материал кишечного эластомера можно использовать для многих применений, включая в качестве неограничивающих примеров изготовление структуры для ЖКТ и доставку лекарственного средства конкретно в ЖКТ с нацеленным высвобождением после пилорического сфинктера.
Например, один или несколько кишечных эластомерных линкеров, прикрепленных к и/или встроенных в структуру, в полости желудка могут уменьшать риск случайного прохождения макроструктуры, которая может вызвать обструкцию и/или пенетрацию, поскольку быстрое растворение одного или нескольких линкеров после прохождения через пилорический сфинктер может уменьшать макроструктуру до меньших, ранее связанных частей.
Структура, соединенная с кишечным эластомером, может подлежать растворению в присутствии щелочной среды. Таким образом, в случае желудочной структуры, находящейся in vivo и содержащей кишечный эластомер, прохождение структуры можно индуцировать, если субъект проглатывает щелочной раствор (например, бикарбонат натрия), чтобы индуцировать растворение кишечного эластомера, чтобы сделать возможным распадение структуры в соответствии с некоторыми вариантами осуществления.
В некоторых вариантах осуществления кишечный эластомерный линкер обладает существенной гибкостью. Гибкость может делать возможной упаковку и/или складывание структуры, например, чтобы она помещалась в ограниченный/предварительно определяемый сосуд, такой как капсула для перорального введения или катетер для эндоскопического разворачивания, как описано в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления кишечный эластомер обладает гибкостью в 180 градусов, чтобы сделать возможной плотную и/или максимальную упаковку и/или складывание (например, для применения в качестве эластичного полимерного компонента, как описано выше).
В некоторых вариантах осуществления структура (например, которая содержит один или несколько полимерных компонентов) содержит одну или несколько конфигураций. Например, в определенных вариантах осуществления структура имеет конкретную конфигурацию, такую как определенная геометрическая форма, размер, ориентация и/или объем. Структура может содержать любую подходящую конфигурацию. В некоторых вариантах осуществления структура имеет конкретную геометрическую форму, как определено площадью поперечного сечения структуры. Неограничивающие примеры подходящей формы поперечного сечения включают квадрат, круги, овалы, многоугольники (например, пятиугольники, шестиугольники, семиугольники, восьмиугольники, девятиугольники, двенадцатиугольники или тому подобное), трубки, кольца, звезды или звездообразные/звездчатые (например, 3-лучевые звезды, 4-лучевые звезды, 5-лучевые звезды, 6-лучевые звезды, 7-лучевые звезды, 8-лучевые звезды) или тому подобное. Специалисты в данной области смогут выбрать подходящую геометрическую форму в зависимости от применения (например, звездчатая геометрическая форма для задерживаемых в желудке структур) и основываясь на положениях этого описания.
Структура в некоторых случаях может иметь исходную конфигурацию, которую можно модифицировать (например, деформировать) так, что структура приобретает новую конфигурацию, отличную от исходной конфигурации. Например, в некоторых вариантах осуществления структура имеет первую конфигурацию и вторую конфигурацию, отличную от первой конфигурации, например, при сжатии.
В определенных вариантах осуществления конфигурация структуры может отличаться самым большим размером в сечении. В некоторых вариантах осуществления самый большой размер в сечении первой конфигурации может быть по меньшей мере приблизительно на 10% меньше, по меньшей мере приблизительно на 20% меньше, по меньшей мере приблизительно на 40% меньше, по меньшей мере приблизительно на 60% меньше или по меньшей мере приблизительно на 80% меньше, чем самый большой размер в сечении второй конфигурации. В определенных вариантах осуществления самый большой размер в сечении второй конфигурации может быть по меньшей мере приблизительно на 10% меньше, по меньшей мере приблизительно на 20% меньше, по меньшей мере приблизительно на 40% меньше, по меньшей мере приблизительно на 60% меньше или по меньшей мере приблизительно на 80% меньше, чем самый большой размер в сечении первой конфигурации. Также возможны любые и все закрытые диапазоны, которые имеют конечные точки внутри каких-либо из указанных выше диапазонов (например, между приблизительно 10% и приблизительно 80%, между приблизительно 10% и приблизительно 40%, между приблизительно 20% и приблизительно 60%, между приблизительно 40% и приблизительно 80%). Также возможны другие диапазоны.
В некоторых вариантах осуществления конфигурация структуры может отличаться объемом выпуклой оболочки структуры. Термин объем выпуклой оболочки известен в данной области и в целом относится к группе поверхностей, определяемых периферией трехмерного объекта так, что поверхности определяют конкретный объем. Например, как проиллюстрировано на фиг. 1D, трехмерный звездообразный объект 150 имеет объем выпуклой оболочки, как определено выпуклой оболочкой 160. В некоторых вариантах осуществления объем выпуклой оболочки первой конфигурации может быть по меньшей мере приблизительно на 10% меньше, по меньшей мере приблизительно на 20% меньше, по меньшей мере приблизительно на 40% меньше, по меньшей мере приблизительно на 60% меньше или по меньшей мере приблизительно на 80% меньше, чем объем выпуклой оболочки второй конфигурации. В определенных вариантах осуществления объем выпуклой оболочки второй конфигурации может быть по меньшей мере приблизительно на 10% меньше, по меньшей мере приблизительно на 20% меньше, по меньшей мере приблизительно на 40% меньше, по меньшей мере приблизительно на 60% меньше или по меньшей мере приблизительно на 80% меньше, чем объем выпуклой оболочки первой конфигурации. Также возможны любые и все закрытые диапазоны, которые имеют конечные точки внутри каких-либо из указанных выше диапазонов (например, между приблизительно 10% и приблизительно 80%, между приблизительно 10% и приблизительно 40%, между приблизительно 20% и приблизительно 60%, между приблизительно 40% и приблизительно 80%). Также возможны другие диапазоны.
Специалисты в данной области поймут, что различия между первой конфигурацией и второй конфигурацией не относятся к набуханию или сжатию структуры (например, в присутствии растворителя), но вместо этого относится к изменению геометрической формы и/или ориентации по меньшей мере части структуры (например, в присутствии стимула, такого как тепло и/или механическое давление/сжатие), несмотря на то, что между двумя конфигурациями в некоторой степени может происходить набухание или сжатие.
В некоторых вариантах осуществления первую конфигурацию конструируют и устраивают так, что структура задерживается в местоположении внутри субъекта, и вторую конфигурацию конструируют и устраивают так, что структура может быть инкапсулирована (например, для пероральной доставки структуры внутри капсулы). В некоторых случаях, первая конфигурация достаточно велика, так что структура задерживается в местоположении внутри субъекта, а вторая конфигурация достаточно мала, так что структура может помещаться в капсулу конкретного размера, подходящего для пероральной доставки субъекту.
В определенных вариантах осуществления структуру можно полимеризовать и/или отливать в первой конфигурации, механически деформировать так, что структура приобретает вторую конфигурацию, и помещать в капсулу или ограничивать с помощью некоторой другой вмещающей структуры. Структуру можно механически деформировать с использованием любого подходящего способа, включая, например, сгибание, скручивание, складывание, формование (например, вдавливание материала в литьевую форму, имеющую новую геометрическую форму), расправление (например, приложение силы натяжения к материалу), сжатие и/или сморщивание структуры. Структура может поддерживать вторую конфигурацию в течение любого подходящего времени перед стимуляцией/высвобождением. Благоприятно, определенные варианты осуществления структур, описанные в настоящем документе, могут быть относительно стабильны в первой и/или второй конфигурациях, так что структуру можно хранить в течение длительных периодов времени без значительного ухудшения механических свойств одного или нескольких компонентов и/или одного или нескольких линкеров. В некоторых вариантах осуществления структура может быть стабильна при условиях окружающей среды (например, комнатной температуре, атмосферном давлении и относительной влажности) и/или физиологических условиях (например, при или приблизительно 37°C, в физиологических текучих веществах) в течение по меньшей мере приблизительно 1 суток, по меньшей мере приблизительно 3 суток, по меньшей мере приблизительно 7 суток, по меньшей мере приблизительно 2 недель, по меньшей мере приблизительно 1 месяца, по меньшей мере приблизительно 2 месяцев, по меньшей мере приблизительно 6 месяцев, по меньшей мере приблизительно 1 года или по меньшей мере приблизительно 2 лет. В определенных вариантах осуществления структура имеет срок хранения меньше чем или равный приблизительно 3 годам, меньше чем или равный приблизительно 2 годам, меньше чем или равный приблизительно 1 году, меньше чем или равный приблизительно 1 месяцу, меньше чем или равный приблизительно 1 неделе или меньше чем или равный приблизительно 3 суткам. также возможны любые и все закрытые диапазоны, которые имеют конечные точки в каких-либо из указанных выше диапазонов (например, между приблизительно 24 часами и приблизительно 3 годами, между приблизительно 1 неделей и 1 годом, между приблизительно 1 годом и 3 годам). Также возможны другие диапазоны.
В некоторых вариантах осуществления структура во второй конфигурации может отскакивать так, что структура возвращается к первой конфигурации. Например, в некоторых вариантах осуществления структура во второй конфигурации находится внутри капсулы, и ее доставляют субъекту перорально. В некоторых таких вариантах осуществления структура может проходить в желудок и капсула может высвобождать структуру из капсулы, после чего структура приобретает первую конфигурацию (например, отскакивает).
Как описано в настоящем документе, в некоторых вариантах осуществления структура может содержать один или несколько линкеров и/или один или несколько компонентов с конкретными механическими свойствами (например, эластичные полимерные компоненты) так, что структура будет по существу отскакивать после механической деформации. Структура может отличаться, в некоторых случаях, усилием сворачивания. Термин усилие сворачивания в целом относится к усилию, необходимому для того, чтобы сжать структуру внутри полости, имеющей площадь поперечного сечения меньше чем приблизительно 2 см (например, такую как у пилорического сфинктера). В некоторых вариантах осуществления усилие сворачивания структуры составляет по меньшей мере приблизительно 0,2 Н, по меньшей мере приблизительно 0,5 Н, по меньшей мере приблизительно 0,7 Н, по меньшей мере приблизительно 1 Н, по меньшей мере приблизительно 1,5 Н, по меньшей мере приблизительно 2 Н, по меньшей мере приблизительно 2,5 Н или по меньшей мере приблизительно 3 Н. В определенных вариантах осуществления усилие сворачивания структуры составляет меньше чем или равно приблизительно 5 Н, меньше чем или равно приблизительно 3 Н, меньше чем или равно приблизительно 2,5 Н, меньше чем или равно приблизительно 2 Н, меньше чем или равно приблизительно 1,5 Н, меньше чем или равно приблизительно 1 Н, меньше чем или равно приблизительно 0,7 Н или меньше чем или равно приблизительно 0,5 Н. Также возможны любые и все закрытые диапазоны, которые имеют конечные точки внутри каких-либо из указанных выше диапазонов (например, между приблизительно 0,2 Н и приблизительно 3 Н, между приблизительно 0,2 Н и приблизительно 2,5 Н, между приблизительно 0,5 Н и приблизительно 1,5 Н, между приблизительно 1 Н и приблизительно 3 Н). Также возможны другие диапазоны. Усилие сворачивания можно определять, например, размещая структуру в воронке (показано на фиг. 13A), которая имеет верхний диаметр 20 см и нижний диаметр 2 см (например, имитирующий пилорический сфинктер), и измеряя усилие, необходимое для того, чтобы перемещать структуру через нижний диаметр 2 см. Поршень можно прикреплять к натяжной крестовине растягивающей нагрузочной машины, а воронку к зажиму, и проталкивать структуру через воронку со скоростью, например, 10 мм/мин, при этом измеряя усилие и смещение. Усилие сворачивания в целом определяют посредством измерения усилия, при котором структура складывается и проходит в трубку с нижним диаметром 2 см.
В определенных вариантах осуществления структура в первой конфигурации имеет несжатый размер в сечении. Несжатый размер в сечении в целом выбирают так, чтобы задерживать структуру в местоположении внутри субъекта в течение относительно длительного периода времени (например, по меньшей мере приблизительно 24 часа) даже при физиологических сжимающих усилиях (например, таких как те, что в пищеварительном тракте).
В некоторых вариантах осуществления несжатый размер в сечении первой конфигурации составляет по меньшей мере приблизительно 2 см, по меньшей мере приблизительно 4 см, по меньшей мере приблизительно 5 см или по меньшей мере приблизительно 10 см. В определенных вариантах осуществления несжатый размер в сечении первой конфигурации меньше чем или равен приблизительно 15 см, меньше чем или равен приблизительно 10 см, меньше чем или равен приблизительно 5 см или меньше чем или равен приблизительно 4 см. Также возможны любые и все закрытые диапазоны, которые имеют конечные точки внутри каких-либо из указанных выше диапазонов (например, между приблизительно 2 см и приблизительно 15 см). Специалисты в данной области смогут выбрать подходящие несжатые размеры в сечении для структур, основываясь на положениях этого описания, для конкретных отверстий субъекта так, чтобы задерживать структуру.
Как описано в настоящем документе, в некоторых вариантах осуществления один или несколько полимерных компонентов структуры можно отливать, формовать и/или вырезать, чтобы получать конкретную геометрическую форму, размер и/или объем. Например, в образцовом варианте осуществления, один или несколько эластичных полимерных компонентов, один или несколько нагружаемых полимерных компонентов и/или один или несколько линкеров полимеризуют независимо в виде листов и обрезают до желаемых геометрических форм и/или размеров. Затем вырезанные компоненты и линкеры можно собирать (например, в литьевой форме) и обрабатывать так, чтобы соединять один или несколько компонентов и линкеров. В определенных вариантах осуществления один или несколько эластичных полимерных компонентов, один или несколько нагружаемых полимерных компонентов и/или один или несколько линкеров полимеризуют независимо в литьевых формах с желаемыми геометрическими формами. В некоторых вариантах осуществления один или несколько компонентов и/или линкеров склеивают с помощью адгезива. В определенных вариантах осуществления один или несколько компонентов и/или линкеров нагревают так, что один или несколько компонентов и/или линкеров соединяют (например, через образование связей и/или спутывание), как описано в настоящем документе.
В образцовом варианте осуществления, геометрическая форма, выполненная с возможностью удерживания, такого как удерживание в желудке, содержит трехмерную эллиптическую кольцевую структуру (т. е., эллиптический контур, когда он спроецирован на плоскую поверхность). В некоторых вариантах осуществления эллиптическая кольцевая структура имеет диаметр малой оси, сравнимый с большой осью капсулы. В некоторых вариантах осуществления эллиптическая кольцевая структура содержит нагружаемый полимерный компонент и один или несколько линкеров, выполненных с возможностью разложения управляемым образом, которые прикреплены к и/или встроены в эллиптическую кольцевую структуру. В некоторых вариантах осуществления один или несколько линкеров встраивают в эллиптическую кольцевую структуру в одной или нескольких точках вдоль малой оси. В дополнительных вариантах осуществления один или несколько линкеров с управляемым разложением встраивают в эллиптическую кольцевую структуру в одной или нескольких точках вдоль большой оси. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, эллиптическую кольцевую структуру можно скручивать в геометрическую форму, схожую с двойной спиралью, для упаковки в растворимом контейнере и/или связывания с задерживаемым элементом. В некоторых вариантах осуществления эллиптическую кольцевую структуру скручивают так, что ось спирали идет вдоль малой оси эллиптической кольцевой структуры для того, чтобы избегать изгибания спирали, чтобы упаковывать ее в растворимом контейнере.
В некоторых вариантах осуществления геометрическая форма, выполненная с возможностью удерживания (например, задерживания в отверстии в конкретном местоположении внутри субъекта), такого как удерживание в желудке, содержит трехмерную структуру, которая имеет множество выпячиваний (т.е. лучей). В некоторых вариантах осуществления структура с выпячиваниями содержит гибкий материал, выполненный с возможностью эластичной (не пластической) деформации. Сами выпячивания могут быть гибкими или жесткими, с гибкими соединениями с сердцевиной. В некоторых вариантах осуществления один или несколько линкеров с управляемым разложением (например, кишечные эластомеры) прикрепляют к и/или встраивают в структуру, например, вдоль одного или нескольких выпячиваний, например, около или на соединении с сердцевиной. В некоторых вариантах осуществления каждое выпячивание имеет длину, которая составляет немного меньше, чем длина растворимого контейнера, так что неинкапсулированная конечная форма имеет диаметр, равный приблизительно двум длинам растворимого контейнера. В некоторых вариантах осуществления каждое выпячивание может иметь длину приблизительно от 0,5 см приблизительно до 2,5 см (например, такую, чтобы структура имела несжатый размер в сечении по меньшей мере приблизительно 2 см).
В определенных вариантах осуществления, выпячивания располагают подобно конструкции бутона биологического цветка, в котором определенное число (N) радиальных шипов или лепестков выступает из центральной соединительной сердцевины. В некоторых вариантах осуществления каждое из этих радиальных выпячиваний имеет внутренний угол сектора приблизительно 360°/N, где N представляет собой общее число радиальных выпячиваний. В некоторых случаях, это увеличивает упаковочный объем инкапсулированной структуры, таким образом увеличивая вместимость для переноса лекарственного средства. В некоторых вариантах осуществления выпячивания формируют из материала с относительно высоким модулем упругости, чтобы увеличивать сопротивление сжатию и длительность удерживания в желудке, как описано в настоящем документе.
В некоторых вариантах осуществления один или несколько линкеров прикрепляют к и/или встраивают в структуру. Например, как проиллюстрировано на фиг. 1E, структура 102 имеет первую конфигурацию, содержащую 6-лучевую звездообразную форму. Хотя здесь показана 6-лучевая звездообразная форма, специалисты в данной области поймут, что фиг. 1E понимают как неограничивающую и что структура может иметь 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или больше лучей, как описано в настоящем документе, и каждый может иметь отличающиеся длину, число компонентов и/или линкеров.
Структура 102 содержит эластичный полимерный компонент 110, соединенный с нагружаемыми полимерными компонентами 120. Например, нагружаемый полимерный компонент 120 можно соединять с эластическим полимерным компонентом 110 через необязательные первые линкеры 130. В определенных вариантах осуществления эластичный полимерный компонент 110 содержит кишечный эластомер. Дополнительные нагружаемые полимерные компоненты 120 можно соединять вместе через необязательной второй линкер 135, отличный от необязательного линкера 130. Число и/или местоположение линкеров можно выбирать в качестве части определенных конструктивных параметров (например, так, чтобы структура обладала определенными свойствами разложения и/или конфигурациями). Местоположение линкеров также может варьировать. Например, как показано с помощью необязательного линкера 134 (штриховой), линкеры можно встраивать в один или несколько нагружаемых полимерных компонентов 120.
Структуру 102 можно так складывать во вторую конфигурацию, как проиллюстрировано на фиг. 1F, чтобы структуру можно было инкапсулировать. Специалисты в данной области поймут, что фиг. 1F понимают как неограничивающую и структуру, представленную на фиг. 1E, можно складывать в дополнительные конфигурации.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, геометрическая форма, выполненная с возможностью удерживания (например, задерживания в отверстии в конкретном местоположении внутри субъекта), такого как удерживание в желудке, содержит трехмерную структуру, формирующую полигональный контур, например, с 3, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18 или 20 сторонами, когда его проецируют на плоскую поверхность. В некоторых вариантах осуществления каждая сторона имеет длину, которая немного меньше длины растворимого контейнера. В некоторых вариантах осуществления структура содержит гибкий материал, выполненный с возможностью эластичной (не пластической) деформации так, чтобы структура была выполнена с возможностью изгибания на ее вершинах и упаковывания в растворимом контейнере. Материалы с низкими модулями упругости, с низкой деформацией ползучести и/или хорошим отскоком и выполненные с возможностью большой эластичной деформации можно использовать на вершинах для того, чтобы содействовать стабильной упаковке. В некоторых вариантах осуществления каждая отдельная сторона имеет внутренний угол сектора приблизительно 360°/N, где N представляет собой общее число сторон, чтобы добиваться максимальной упаковки.
В некоторых вариантах осуществления один или несколько линкеров прикрепляют к структуре и/или встраивают в нее. В определенных вариантах осуществления гибкий линкер, выполненный с возможностью большой степени эластичной деформации и управляемого разложения (например, содержащий кишечный эластомер), располагают на каждой из вершин между сторонами многоугольника.
Например, как проиллюстрировано на фиг. 1G, структура 104 содержит первую конфигурацию, которая содержит шестиугольник. Хотя здесь представлена гексагональная геометрическая форма, специалисты в данной области поймут, что фиг. 1G понимают как неограничивающую и что структура может иметь 4, 6, 8, 10, 12 или больше сторон, как описано в настоящем документе, и каждая может отличаться длиной, числом компонентов и/или линкеров.
Структура 104 содержит эластичный полимерный компонент 110, соединенный с нагружаемыми полимерными компонентами 120. Например, эластичный полимерный компонент 110 и нагружаемый полимерный компонент 120 можно соединять с эластичным полимерным компонентом 110 через необязательные линкеры 130 или 135, отличные от необязательного линкера 130. В некоторых вариантах осуществления эластичный полимерный компонент 110 содержит кишечный эластомер. Число и/или местоположение линкеров можно выбирать в качестве части определенных конструктивных параметров (например, так, чтобы структура имела определенные свойства разложения и/или конфигурации). Местоположение линкеров также может варьировать. Например, как показано с помощью необязательного линкера 134 (штрихового), линкеры можно встраивать внутрь одного или нескольких нагружаемых полимерных компонентов 120.
Структуру 104 можно складывать во вторую конфигурацию, как проиллюстрировано на фиг. 1H, для инкапсулирования. Специалисты в данной области поймут, что фиг. 1H понимают как неограничивающую, и структуру, представленную на фиг. 1G, можно складывать в дополнительные конфигурации.
В образцовом варианте осуществления, линкеры, соединяющие эластичный полимерный компонент и нагружаемый полимерный компонент (необязательный линкер 130), могут представлять собой зависящие от времени разлагаемые линкеры (например, такие, что лучи структуры открепляются по истечении конкретного времени). В определенных вариантах осуществления линкеры, соединяющие и/или встроенные в нагружаемые полимерные компоненты, вместе (необязательные линкеры 135 и 134) могут содержать кишечные полимеры так, чтобы нагружаемые полимерные компоненты отсоединялись под воздействием pH больше чем приблизительно 5. Например, структуры, проиллюстрированные на фиг. 1E-1H, можно доставлять (например, вводить перорально) субъекту через капсулу (вмещающая структура во второй конфигурации) и высвобождать (приобретая первую конфигурацию) и задерживать в местоположении внутри субъекта, таком как желудок, перед пилорическим сфинктером. По истечении конкретного времени (например, периода времени удерживания, такого как по меньшей мере приблизительно 24 часа), может происходить разложение зависящего от времени разлагаемого линкера и разделение структуры на несколько звеньев, которые проходят через пилорический сфинктер. После попадания в кишечник (например, при pH больше чем приблизительно 5), происходит разложение линкеров, содержащих кишечный полимер, и дальнейшее разделение лучей на меньшие, более легко удаляемые звенья.
В некоторых случаях активным веществом можно нагружать гранулы и/или частицы, содержащие нагружаемый полимерный материал, встроенный внутри эластичного полимера, такого как эластичный разлагаемый линкер (например, который содержит кишечный эластомер). В некоторых вариантах осуществления нагружаемый полимерный компонент содержит гранулы и/или частицы, диспергированные/встроенные внутри одного или нескольких эластичных полимерных компонентов и/или одного или нескольких линкеров. Например, в определенных вариантах осуществления гранулы/частицы нагружаемого полимерного компонента можно соединять с эластичным полимерным компонентом и/или дополнительными гранулами/частицами нагружаемого полимерного компонента через линкер (например, когда линкер физически прикрепляет нагружаемый полимерный компонент или по меньшей мере частично инкапсулирует нагружаемый полимерный компонент).
Можно использовать различные стратегии упаковки/укладки для того, чтобы минимизировать размер структуры для инкапсулирования и/или максимизировать размер структуры для удерживания в желудке в соответствии с некоторыми вариантами осуществления. В некоторых вариантах осуществления многоугольная структура с треугольным сечением образует треугольник, если его проецировать на плоскость, как показано на фиг. 2. В соответствии с этим вариантом осуществления, каждая сторона из трех сторон треугольника выполнена с возможностью складываться пополам в шарнире, результатом чего является высокая плотность упаковки, в сумме с шестью сторонами после складывания.
Типичные удерживаемые структуры, известные в данной области, такие как внутрижелудочные баллоны, в целом ведут по меньшей мере к частичной обструкции выходного отверстия желудка у субъекта. Благоприятно, в некоторых вариантах осуществления структура содержит геометрическую форму с достаточным незаполненным пространством (или фенестрацией), чтобы сделать возможным прохождение пищевого материала, включая неперевариваемые вещества, тем самым избегая частичной или полной обструкции выходного отверстия желудка при расположении в или на отверстии внутри субъекта.
В некоторых вариантах осуществления структура фенестрирована. В образцовом варианте осуществления, снова со ссылкой на фиг. 1G, структура имеет площадь многоугольного поперечного сечения, определяемую внешней поверхностью структуры. В некоторых таких вариантах осуществления, структура, которая содержит один или несколько полимерных компонентов и линкеров, имеет внутреннюю площадь поперечного сечения, которая содержит одну или несколько пустот (т. е. не содержит один или несколько полимерных компонентов и линкеров), так что пища и другие вещества могут проходить через структуру.
В другом образцовом варианте осуществления, снова со ссылкой на фиг. 1E, структура имеет звездообразную конфигурацию, так что пища и другие вещества могут проходить между лучами структуры (например, при нахождении в местоположении внутри субъекта).
Как описано выше, в некоторых вариантах осуществления начальная (недеформированная) конфигурация структуры может отличаться объемом выпуклой оболочки. В некоторых вариантах осуществления структура, которая содержит один или несколько полимерных компонентов и линкеров (т. е. твердые компоненты структуры в противоположность незаполненному пространству), занимает между приблизительно 10% об. и приблизительно 90% об. от общего объема выпуклой оболочки начальной конфигурации. Например, в определенных вариантах осуществления структура занимает меньше чем или приблизительно до 90% об., меньше чем или приблизительно до 80% об., меньше чем или приблизительно до 70% об., меньше чем или приблизительно до 60% об., меньше чем или приблизительно до 50% об., меньше чем или приблизительно до 40% об., меньше чем или приблизительно до 30% об. или меньше чем или приблизительно до 20% об. от объема выпуклой оболочки начальной конфигурации. В некоторых вариантах осуществления структура занимает по меньшей мере приблизительно 10% об., по меньшей мере приблизительно 20% об., по меньшей мере приблизительно 30% об., по меньшей мере приблизительно 40% об., по меньшей мере приблизительно 50% об., по меньшей мере приблизительно 60% об., по меньшей мере приблизительно 70% об. или по меньшей мере приблизительно 80% об. от объема выпуклой оболочки начальной конфигурации. Также возможны любые и все закрытые диапазоны, которые имеют конечные точки внутри каких-либо из указанных выше диапазонов (например, между приблизительно 10% об. и приблизительно 90% об., между приблизительно 30% об. и приблизительно 90% об., между приблизительно 20% об. и приблизительно 50% об., между приблизительно 40% об. и приблизительно 60% об., между приблизительно 40% об. и приблизительно 90% об.). Также возможны другие диапазоны.
Как описано в настоящем документе, в некоторых вариантах осуществления структура выполнена с возможностью принимать геометрическую форму и/или размер, совместимые с пероральным введением субъекту и/или с проглатыванием субъектом. В некоторых вариантах осуществления структура имеет геометрическую форму со способностью к складыванию и/или упаковке в стабильных инкапсулированных формах. Например, в некоторых вариантах осуществления структуру конструируют для максимальной упаковки и заполнения капсулы или другого растворимого контейнера (например, вмещающей структуры). В некоторых вариантах осуществления структура имеет геометрическую форму, которая максимально заполняет и/или упаковывается в капсулу или другой растворимый контейнер.
В некоторых вариантах осуществления система содержит структуру и вмещающую структуру. В некоторых вариантах осуществления структура содержит больше чем 60% об. вмещающей структуры. Исходя из применения, капсулу можно изготавливать по конкретным спецификациям или стандартным размерам, включая в качестве неограничивающих примеров, 000, 00, 0, 1, 2, 3, 4 и 5, а также более крупные ветеринарные капсулы Su07, 7, 10, 12el, 11, 12, 13, 110 мл, 90 мл и 36 мл. В некоторых вариантах осуществления структуру можно предоставлять в капсулах, покрытых или не покрытых. Материал капсулы может быть твердым или мягким и, как признают специалисты в данной области, типично содержит легко вводимое водорастворимое соединение без вкуса, такое как желатин, крахмал или целлюлозный материал.
В других вариантах осуществления структуру удерживают в упакованной геометрической форме посредством растворимого удерживающего элемента, такого как лента или хирургическая нить. В некоторых вариантах осуществления структура содержит оптимальные комбинации материалов с высокими и низкими модулями упругости, дающих структуре способность менять свою геометрическую форму и/или размер после удаления растворимого контейнера и/или растворимого удерживающего элемента.
Например, рассмотрим пациента-человека с гипотиреоидизмом, которому прописан левотироксин с уровнем дозирования, поддерживаемым стабильно 125 мкг в сутки в течение шести месяцев (например, между проверками тиреостимулирующего гормона). Во время этих шести месяцев пациент должен перенести 168 событий введения лекарственного средства, каждое событие включает введение дозы 125 мкг. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, структуру, выполненную с возможностью управляемого удерживания в желудке, нагружают избытком в 21 мг левотироксина (т.е. 125 мкг в сутки на 168 суток) и выполняют с возможностью высвобождения приблизительно 125 мкг в сутки. Таким образом, пациент переносит одно введение лекарственного средства вместо 168 событий введения лекарственного средства за тот же период времени со сравнимым эффектом.
Аналогичным образом, рассмотрим пациента-человека, инфицированного гепатитом B, которого лечат суточными дозами энтекавира. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, структуру, выполненную с возможностью управляемого удерживания в желудке, нагружают приблизительно 84 мг энтекавира (т.е. 0,5 мг в сутки на 168 суток) с тем, чтобы пациент перенес одно введение лекарственного средства вместо 168 событий введения лекарственного средства за тот же период времени с теми же результатами. В другом случае рассмотрим пациента-человека по меньшей мере с одним из пищевода Барретта, язвы желудка и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, которого лечат омепразолом. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, структуру, выполненную с возможностью управляемого удерживания в желудке, нагружают приблизительно 3360 мг омепразола (т.е. 20 мг в сутки на 168 суток) с тем, чтобы пациент перенес одно введение лекарственного средства вместо 168 событий введения лекарственного средства за тот же период времени со сравнимым эффектом.
В другом примере рассмотрим пациента-человека с обострением или приступом по меньшей мере одного из хронического обструктивного заболевания легких, язвенного колита, астмы и подагры. Пациенту предписан преднизон с начальным суточным уровнем дозирования, поддерживаемым стабильно в течение двух недель, и затем снижаемым в течение дополнительного числа суток, например, всего 23 или больше суток лечения преднизоном. Во время лечения пациент должен перенести 23 события введения лекарственного средства, каждое событие включает одно из по меньшей мере двух введений предварительно определяемой дозы. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, структуру, выполненную с возможностью управляемого удерживания в желудке, нагружают приблизительно 770 мг преднизона и выполняют с возможностью высвобождения первой предварительно определяемой вводимой дозы каждые сутки в течение двух недель, после чего следуют более низкие предварительно определяемые вводимые дозы на сутки после. Таким образом, пациент переносит одно введение лекарственного средства вместо 23 или больше событий введения лекарственного средства за тот же период времени с тем же результатом. Кроме того, пациенту не нужно следить за изменением дозы, поскольку структуру заранее выполняют с возможностью автоматического снижения дозы.
В другом случае рассмотрим пациента-человека с болезнью коронарных артерий, проходящего двойную антитромбоцитарную терапию. Пациенту предписан клопидогрел или прасугрел с суточным уровнем дозы, поддерживаемым стабильно в течение по меньшей мере трех месяцев. Во время лечения пациент должен перенести приблизительно 90 событий введения лекарственного средства. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, структуру, выполненную с возможностью управляемого удерживания в желудке, нагружают приблизительно 6750 мг клопидогрела (т.е. 75 мг в сутки на 90 суток) или 900 мг прасугрел (т.е. 10 мг в сутки в течение 90 суток) с тем, чтобы пациент перенес одно введение лекарственного средства вместо 90 событий введения лекарственного средства за тот же период времени со сравнимым эффектом. В другом примере рассмотрим пациента-человека с по меньшей мере одним из гиперлипидемии и болезни коронарных артерий, которого лечат розувастатином. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, структуру, выполненную с возможностью управляемого удерживания в желудке, нагружают приблизительно 1800 мг розувастатина (т.е. 10 мг в сутки на 180 суток) с тем, чтобы пациент перенес одно введение лекарственного средства вместо 180 событий введения лекарственного средства за тот же период времени со сравнимым эффектом.
Любые термины, как используют в настоящем документе, связанные с геометрической формой, ориентацией, выравниванием и/или геометрическими взаимоотношениями в отношении или между, например, одним или несколькими изделиями, композициями, структурами, материалами и/или их подкомпонентами и/или их сочетаниями и/или какими-либо другими материальными или нематериальными элементами, не перечисленными выше, отвечающие за определение характеристик с помощью таких терминов, если не определено или не указано иное, следует понимать как не требующие абсолютного соответствия математическому определению такого термина, но, скорее, следует понимать как указание на соответствие математическому определению такого термина, насколько это возможно для объекта изобретения, отличающегося этим, как поймет специалист в области, наиболее близко связанной с таким объектом изобретения. Примеры таких терминов, связанных с геометрической формой, ориентацией и/или геометрическими взаимоотношениями, включают, но не ограничиваясь этим, термины, описывающие: геометрическую форму, такие как, окружность, квадрат, круглый/ круг, прямоугольный/ прямоугольник, треугольный/ треугольник, цилиндрический/цилиндр, эллиптический/эллипс, (n)многоугольный/(n)многоугольник и т.д.; угловую ориентацию, такие как перпендикулярный, ортогональный, параллельный, вертикальный, горизонтальный, коллинеарный и т. д.; контур и/или траекторию, такие как плоскость/плоский, копланарный, полусферический, полу-полусферический, линия/линейный, гиперболический, параболический, плоский, изогнутый, прямой, дугообразный, синусоидальный, касательная/тангенциальный и т.д.; свойства поверхности и/или массы материала и/или пространственное/временное разрешение и/или распределение, такие как гладкий, отражающий, прозрачный, ясный, непрозрачный, жесткий, непроницаемый, однородный(однородно), инертный, несмачиваемый, нерастворимый, устойчивый, инвариантный, постоянный, гомогенный и т.д.; а также многие другие, которые будут очевидны специалистам в релевантных областях. В качестве одного из примеров, изготовленное изделие, которое будет описано в настоящем документе как «квадрат», не будет требовать, чтобы такое изделие имело грани или стороны, которые являются превосходно плоскими или линейными, и пересекалось под углами точно 90 градусов (в действительности, такое изделие может только существовать в виде математической абстракции), но скорее геометрическую форму такого изделия следует интерпретировать как приближенную к «квадрату», как определено математически, до такой степени, которая типично достижима и которую достигают в описанном способе изготовления, как будет понятно специалистам в данной области или как конкретно описано.
Термин «субъект», как используют в настоящем документе, относится к индивидуальному организму, такому как человек или животное. В некоторых вариантах осуществления субъект представляет собой млекопитающее (например, человека, не являющегося человеком примата или не относящегося к человеку млекопитающее), позвоночное, лабораторное животное, одомашненное животное, сельскохозяйственное животное или домашнее животное. В некоторых вариантах осуществления субъектом является человек. В некоторых вариантах осуществления субъектом является грызун, мышь, крыса, хомяк, кролик, собака, кошка, корова, коза, овца или свинья.
Термин «электрофил», как используют в настоящем документе, относится к функциональности, которая притягивает электрон и участвует в химической реакции, принимая электронную пару для того, чтобы образовать связь с нуклеофилом.
Термин «нуклеофил», как используют в настоящем документе, относится к функциональности, которая отдает электронную пару электрофилу для того, чтобы образовать связь с электрофилом.
Как используют в настоящем документе, термин «вступать в реакцию» или «реагировать» относится к образованию связи между двумя или больше компонентами для получения стабильного, выделимого соединения. Например, первый компонент и второй компонент могут вступать в реакцию для того, чтобы формировать один продукт реакции, содержащий первый компонент и второй компонент, соединенные ковалентной связью. Термин «реагировать» также может включать использование растворителей, катализаторов, оснований, лигандов или других материалов, которые могут служить тому, чтобы содействовать протеканию реакции между компонентом(компонентами). «Стабильное, выделимое соединение» относится к выделенным продуктам реакции и не относится к нестабильным промежуточным продуктам или переходным состояниям.
1
8
Термин «алкил» относится к радикалу насыщенной алифатической группы, включая алкильные группы с неразветвленной цепью, алкильные группы с разветвленной цепью, циклоалкильные (алициклические) группы, алкил-замещенные циклоалкильные группы и циклоалкил-замещенные алкильные группы. Алкильные группы могут быть необязательно замещенными, как описано более полно далее. В одном из вариантов осуществления алкильная группа представляет собой C-C алкил. Примеры алкильных групп включают, но не ограничиваясь этим, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, 2-этилгексил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.п. «Гетероалкильные» группы представляют собой алкильные группы, в которых по меньшей мере один атом представляет собой гетероатом (например, кислорода, серы, азота, фосфора и т.д.), причем остальные атомы представляют собой атомы углерода. Примеры гетероалкильных групп включают, но не ограничиваясь этим, алкокси, поли(этиленгликоль)-, алкил-замещенный амино, тетрагидрофуранил, пиперидинил, морфолинил и т.д.
2
8
2
8
Термины «алкенил» и «алкинил» относятся к ненасыщенным алифатическим группам, аналогичным алкильным группам, описанным выше, но содержащим по меньшей мере одну двойную или тройную связь, соответственно. В одном из вариантов осуществления алкенильная группа представляет собой C-C алкенильную группу и в одном из вариантов осуществления алкинильная группа представляет собой C-C алкинильную группу. «Гетероалкенил» и «гетероалкинил» относятся к алкенильным и алкинильным группам, как описано в настоящем документе, в которых один или несколько атомов представляют собой гетероатом (например, кислорода, азота, серы и т. п.).
6
10
Термин «арил» относится к ароматической карбоциклической группе, которая имеет одно кольцо (например, фенил), несколько колец (например, бифенил) или несколько конденсированных колец, в которых по меньшей мере одно является ароматическим (например, 1,2,3,4-тетрагидронафтил, нафтил, антрил или фенантрил), все необязательно замещены. В одном из вариантов осуществления арильная группа представляет собой C-C арильную группу. «Гетероарильные» группы представляют собой арильные группы, в которых по меньшей мере один кольцевой атом в ароматическом кольце представляет собой гетероатом, причем остальные кольцевые атомы представляют собой атомы углерода. Примеры гетероарильных групп включают фуранил, тиенил, пиридил, пирролил, низший N-алкил пирролил, пиридил-N-оксид, пиримидил, пиразинил, имидазолил, индолил и т. п., все необязательно замещены.
Термины «амин» и «амино» относятся как к незамещенным, так и к замещенным аминам, например, к фрагменту, который можно представить общей формулой: N(Rʹ)(Rʹʹ)(Rʹʹʹ), в которой каждый Rʹ, Rʹʹ и Rʹʹʹ независимо представляет группу, допускаемую правилом валентностей.
Термины «ацил», «карбоксильная группа» или «карбонильная группа» известны в данной области и могут включать такие фрагменты, которые можно представить общей формулой:
в которой W представляет собой H, OH, O-алкил, O-алкенил или его соль. Когда W представляет собой O-алкил, формула представляет «сложный эфир». Когда W представляет собой OH, формула представляет «карбоновую кислоту». В целом, когда атом кислорода в приведенной выше формуле заменяют на серу, формула представляет «тиолкарбонильную» группу. Когда W представляет собой S-алкил, формула представляет «сложный тиоловый эфир». Когда W представляет собой SH, формула представляет «тиолкарбоновую кислоту». С другой стороны, когда W представляет собой алкил, приведенная выше формула представляет «кетонную» группу. Когда W представляет собой водород, приведенная выше формула представляет «альдегидную» группу.
Как используют в настоящем документе, термин «гетероароматический» или «гетероарил» обозначает моноциклическое или полициклическое гетероароматическое кольцо (или его радикал), содержащее звенья кольца из атомов углерода и одно или несколько звеньев кольца из гетероатомов (таких как, например, кислород, сера или азот). Типично, гетероароматическое кольцо имеет от 5 приблизительно до 14 звеньев кольца, где по меньшей мере 1 звено кольца представляет собой гетероатом, выбранный из кислорода, серы и азота. В другом варианте осуществления гетероароматическое кольцо представляет собой 5- или 6-членное кольцо и может содержать от 1 приблизительно до 4 гетероатомов. В другом варианте осуществления гетероароматическая кольцевая система имеет от 7 до 14 звеньев кольца и может содержать от 1 приблизительно до 7 гетероатомов. Репрезентативные гетероарилы включают пиридил, фурил, тиенил, пирролил, оксазолил, имидазолил, индолизинил, тиазолил, изоксазолил, пиразолил, изотиазолил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазинил, триазолил, пиридинил, тиадиазолил, пиразинил, хинолил, изохинолил, индазолил, бензоксазолил, бензофурил, бензотиазолил, индолизинил, имидазопиридинил, изотиазолил, тетразолил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензоксадиазолил, карбазолил, индолил, тетрагидроиндолил, азаиндолил, имидазопиридил, хиназолинил, пуринил, пирроло[2,3]пиримидил, пиразоло[3,4]пиримидил, бензо(b)тиенил и т.п. Эти гетероарильные группы могут быть необязательно замещенными одним или несколькими заместителями.
Предусмотрено, что термин «замещенный» включает все допустимые заместители органических соединений, «допустимый» в контексте химического правила валентностей известен специалистам в данной области. В некоторых случаях «замещенный» в целом может относиться к замене водорода на заместитель, как описано в настоящем документе. Однако «замещенный», как используют в настоящем документе, не охватывает такую замену и/или изменение ключевой функциональной группы, по которой идентифицируют молекулу, что, например, «замещенная» функциональная группа становится, через замену, другой функциональной группой. Например, «замещенный фенил» все равно должен содержать фенильный фрагмент и не может быть модифицирован посредством замены, в этом определении, чтобы стать, например, гетероарильной группой, такой как пиридин. В широком смысле, допустимые заместители включают ациклические и циклические, разветвленные и неразветвленные, карбоциклические и гетероциклические, ароматические и неароматические заместители органических соединений. Иллюстративные заместители включают, например, те, которые описаны в настоящем документе. Допустимые заместители могут составлять один или несколько и представлять собой одно и то же или различное для подходящих органических соединений. В целях данного изобретения гетероатомы, такие как азот, могут иметь водородные заместители и/или какие-либо допустимые заместители органических соединений, описанные в настоящем документе, которые соответствуют валентностям гетероатомов. Это изобретение не предназначено быть ограниченным допустимыми заместителями органических соединений каким-либо образом.
Примеры заместителей включают, но не ограничиваясь этим, алкил, арил, аралкил, циклический алкил, гетероциклоалкил, гидрокси, алкокси, арилокси, пергалоалкокси, аралкокси, гетероарил, гетероарилокси, гетероарилалкил, гетероаралкокси, азидо, амино, галоген, алкилтио, оксо, ацил, ацилалкил, сложные карбоксиэфиры, карбоксил, карбоксамидо, нитро, ацилокси, аминоалкил, алкиламиноарил, алкиларил, алкиламиноалкил, алкоксиарил, ариламино, аралкиламино, алкилсульфонил, карбоксамидоалкиларил, карбоксамидоарил, гидроксиалкил, галоалкил, алкиламиноалкилкарбокси, аминокарбоксамидоалкил, алкоксиалкил, пергалоалкил, арилалкилоксиалкил и т.п.
Как используют в настоящем документе, термин «сеть» относится к трехмерному веществу, которое имеет олигомерные или полимерные нити, взаимосвязанные друг с другом поперечными связями.
Как используют в настоящем документе, термин «нить» относится к олигомерной или полимерной цепи из одного мономерного звена или к олигомерной или полимерной цепи из двух или больше различных мономерных звеньев.
Как используют в настоящем документе, термин «остов» относится к атомам и связям, через которые мономерные звенья связаны вместе. Как используют в настоящем документе, термин «преполимер» относится к олигомерным или полимерным нитям, которые не подвергались сшивке для того, чтобы сформировать сеть.
Как используют в настоящем документе, термин «поперечная связь» относится к соединению между двумя нитями. Поперечная связь может представлять собой химическую связь, один атом или несколько атомов. Поперечную связь можно формировать посредством реакции боковой группы на одной нити с остовом другой нити или посредством реакции одной боковой группы с другой боковой группой. Поперечные связи могут существовать между молекулами отдельных нитей, а также могут существовать между различными точками одной и той же нити.
Как используют в настоящем документе, термин «активное веществе» относится к соединению или смеси соединений, которые вызывают изменение в биологическом субстрате. Образцовые классы активных веществ в области медицины и биологии включают терапевтические, профилактические и диагностические средства. Активное вещество может представлять собой низкомолекулярное лекарственное средство, витамин, питательное вещество, биологическое лекарственное средство, вакцину, белок, антитело или другую биологическую макромолекулу. Активное вещество может представлять собой смесь соединений любых вышеперечисленных типов.
«Иммуносупрессорное средство» относится к средству, которое ингибирует или предотвращает иммунный ответ на чужеродный материал у субъекта. Иммуносупрессорные средства в целом действуют посредством ингибирования активации T-клеток, нарушения пролиферации или подавления воспаления.
Как используют в настоящем документе, термины «олигомер» и «полимеры» относятся к соединениям повторяющегося мономерного звена. Говоря в общем, «олигомер» содержит меньше мономерных звеньев, чем «полимер». Специалисты в данной области примут во внимание, что обозначение конкретного соединения олигомером или полимером зависит как от отличительных черт соединения, так и от контекста, в котором его используют.
Средний специалист примет во внимание, что многие олигомерные и полимерные соединения состоят из множества соединений, имеющих различное число мономеров. Такие смеси часто обозначают с помощью усредненной молекулярной массы олигомерных или полимерных соединений в смеси. Как используют в настоящем документе, использование «соединения» в единственном числе по отношению к олигомерному или полимерному соединению включает такие смеси.
Как используют в настоящем документе, упоминание о каком-либо олигомерном или полимерном материале без дополнительных модификаторов включает указанный олигомерный или полимерный материал, который имеет любую усредненную молекулярную массу. Например, термины «полиэтиленгликоль» и «полипропиленгликоль», когда их используют без дополнительных модификаторов, включают полиэтиленгликоли и полипропиленгликоли любой усредненной молекулярной массы.
Как используют в настоящем документе, термин «акцептор Майкла» относится к функциональной группе, которая имеет углерод-углеродную двойную или тройную связь, в которой по меньшей мере один из атомов углерода дополнительно связан с карбонильной группой или аналогами карбонила, такими как имин, оксим и тиокарбонил. Реакция между акцептором Майкла и нуклеофилом ведет к образованию ковалентной связи между нуклеофилом и атомом углерода, непосредственно не соединенным с карбонильной группой или аналогом карбонила. Реакция между акцептором Майкла и нуклеофилом можно называть «реакцией Майкла».
1
8
2
8
2
8
Термин «алифатическая группа» относится к неразветвленной, разветвленной или циклической алифатической углеводородной группе и включает насыщенные и ненасыщенные алифатические группы, такие как алкильная группа, алкенильная группа и алкинильная группа. В одном из вариантов осуществления алкильные группы представляют собой C-C алкильные группы. В одном из вариантов осуществления алкенильные группы представляют собой C-C алкенильные группы. В одном из вариантов осуществления алкинильные группы представляют собой C-C алкинильные группы.
1-8
Термин «алкокси» относится к алкильной группе, как определено выше, которая имеет атом кислорода, прикрепленный к ней. В одном из вариантов осуществления алкоксильные группы представляют собой -O-C алкильные группы. Репрезентативные алкоксильные группы включают метокси, этокси, пропилокси и трет-бутокси. «Простой эфир» представляет собой два углеводорода, ковалентно связанные кислородом.
1-8
2-8
2-8
Термин «алкилтио» относится к алкильной группе, как определено выше, которая имеет атом серы, прикрепленный к ней. В некоторых вариантах осуществления фрагмент «алкилтио» представлен одним из -S-алкила, -S-алкенила и -S-алкинила. В некоторых вариантах осуществления фрагмент «алкилтио» представлен одним из -S-C алкила, -S-C алкенила и -S-C алкинила. Репрезентативные алкилтиогруппы включают метилтио и этилтио.
Термин «амидо» принят в данной области как амино, замещенный карбонильной группой.
Термин «аралкил», как используют в настоящем документе, относится к алкильной группе, замещенной арильной группой. Термин «гетероаралкил», как используют в настоящем документе, относится к алкильной группе, замещенной гетероарильной группой.
Термин «гетероатом», как используют в настоящем документе, обозначает атом какого-либо элемента, отличного от углерода или водорода. Образцовые гетероатомы представляют собой азот, кислород и серу.
2
Как используют в настоящем документе, термин «тиол» обозначает -SH; термин «гидроксил» обозначает -OH; и термин «сульфонил» обозначает -SO-.
Как используют в настоящем документе, термин «оксо» относится к карбонильному атому кислорода.
Как используют в настоящем документе, термин «алкалоид» относится к встречающемуся в природе органическому соединению, содержащему по меньшей мере один непептидный атом азота.
Примеры
Следующие примеры предназначены для того, чтобы иллюстрировать определенные варианты осуществления настоящего изобретения, но не быть примерами полного объема изобретения.
Пример 1 - эллиптическая кольцевая конструкция
Поликапролактон (PCL) выбирали в качестве нагружаемого полимерного компонента структуры из-за его механических и физико-химических свойств, если не указано иное. PCL представляет собой разлагаемый сложный полиэфир с низкой температурой плавления приблизительно 60°C, что делает возможными множество технологий обработки. Он медленно разлагается посредством гидролиза его сложноэфирных связей в физиологических условиях, что делает его подходящим материалом для получения определенных вариантов осуществления структуры, длительное время удерживаемых in vivo. Его используют для контролируемого высвобождения и направленной доставки различных лекарственных средств.
Различные гибкие материалы тестировали для применения в качестве гибкого линкера. Оцениваемые свойства включали способность подвергаться деформации на 180 градусов без разрушения, способность оставаться в деформированном состоянии в течение длительного периода времени, который, например, встречается в хранящейся пилюле, и способность отскакивать приблизительно к 100% от исходной геометрической формы. Для того чтобы максимизировать механические свойства, при этом сохраняя биосовместимость, использовали полиуретан, сшитый изоцианатом, который получали из низкомолекулярных мономеров поликапролактона.
Одна такая реализация состояла в добавлении поликапролактондиола (молярная масса 530 г/моль): поликапролактонтриола (молярная масса 900 г/моль): линейного высокомолекулярного поликапролактона (молярная масса 45000 г/моль): гексаметилендиизоцианата в молярном соотношении 6:1,3:0,027:9,5. Первые три ингредиента сначала смешивали при 70 градусах по Цельсию до тщательного смешивания. Смесь обрабатывали звуком для того, чтобы удалять захваченные пузырьки воздуха. Изоцианат добавляли и смешивали в течение приблизительно 30 минут, при этом поддерживая температуру между 70 и 75 градусами Цельсия. Поддерживая температуру, раствор преполимера осторожно пипетировали в PDMS литьевые формы желаемой геометрической формы. Термоотверждение проводили при 70-75 градусах по Цельсию в течение 48 часов, в этот момент геометрическая форма прочно закреплялась и присутствовал минимум остатка свободного изоцианата.
На фиг. 3 представлена эллиптическая кольцевая структура, выполненная с возможностью удерживания в желудке. Эллиптическая кольцевая структура содержит нагружаемый полимерный компонент и один или несколько линкеров, выполненных с возможностью управляемого разложения, которые встроены в эллиптическую кольцевую структуру. На фиг. 3A представлена эллиптическая кольцева структура рядом с капсулой размера 000. Эллиптическая кольцевая структура имеет диаметр большой оси больше чем приблизительно 40 мм и диаметр малой оси, сравнимый с большой осью капсулы размера 000 (т.е. приблизительно 26 мм). На фиг. 3B, эллиптическая кольцевая структура показана упакованной в (и согнутой в) капсуле размера 000. На фиг. 3C-3D видны линкеры с управляемым разложением, которые встраивают в эллиптическую кольцевую структуру в точках вдоль малой оси. На фиг. 3D эллиптическую кольцевую структуру скручивают так, что ось спирали идет вдоль малой оси эллиптической кольцевой структуры. Выигрыш в эффективности упаковки можно видеть на фиг. 3E по сравнению с фиг. 3B.
Пример 2 - многолучевая звездчатая конструкция
На конструктивные ограничения направлено использование комбинации относительно жестких элементов (нагружаемых полимерных компонентов) в качестве матрицы лекарственного средства, которые обеспечивают механическую стабильность, и гибких отскакивающих элементов (эластичных полимерных компонентов), Как показано на фиг. 4A-5B, более подробно исследовали два геометрических семейства жестких и гибких элементов, семейство «многоугольников» из чередующихся жестких и гибких элементов, которые складывали на самих себя, и «звездчатое» семейство, в котором жесткие элементы выступают из центрального гибкого элемента. Конструкции, которые можно эффективно инкапсулировать в желатиновую капсулу стандартного размера 000, создавали в CAD программном обеспечении авторов изобретения, осуществляли их трехмерную печать и использовали в качестве позитивов для получения негативных PDMS литьевых форм. Версии оптимизировали для капсул других размеров, включая более крупные ветеринарные капсулы, а также менее крупные капсулы для более легкого потребления человеком, в том числе также разрабатывали 00-EL, 0-EL.
2
3
2
3
2
3
2
3
На фиг. 4A структура содержит центральную сердцевину и шесть радиальных выпячиваний, которые показаны рядом с капсулой размера 000. Центральная сердцевина содержит эластичный полимерный компонент, который содержит эластичный PCL, и выпячивания содержат жесткий нагружаемый полимерный компонент. Каждое выпячивание имеет длину меньше длины капсулы, так что неинкапсулированная конечная форма вписана в диаметр, равный приблизительно двум длинам капсулы. На фиг. 4B представлены различные структуры с радиальными выпячиваниями, имеющие геометрические формы секторов с внутренними углами секторов, равными приблизительно 360°/N. Каждая структура, вписанная в диаметр приблизительно 44 мм, имеет выпячивания длиной 20 мм. Для структуры с тремя радиальными выпячиваниями расчетная поверхность составляла 915 мм и расчетный объем составлял 438 мм. Для структуры с четырьмя радиальными выпячиваниями расчетная поверхность составляла 1047 мм и расчетный объем составлял 723 мм. Для структуры с шестью радиальными выпячиваниями расчетная поверхность составляла 1410 мм и расчетный объем составлял 954 мм. Для структуры с восемью радиальными выпячиваниями расчетная поверхность составляла 1658 мм и расчетный объем составлял 1015 мм. На фиг. 4C представлены три структуры с четырьмя, шестью и восемью радиальными выпячиваниями, соответственно, которые упакованы в капсулы, а также их неинкапсулированные формы. Выпячивания формируют по меньшей мере из одного материала с высоким модулем упругости, чтобы увеличивать сопротивление сжиманию и длительность удерживания в желудке.
В таблицу 1 сведены различные размеры структур.
Таблица 1.
N=Лучи
длина капсулы (мм)
a=длина грани (мм)
ширина капсулы (мм)
w=ширина сложенной структуры (мм)
Описанный радиус (мм)=R
Расчетный объем (мм<sup>3</sup>)
Расчетная поверхность (мм<sup>2</sup>)
3
26
20
9,9
8,5
~44
438
915
4
26
20
9,9
8,5
~44
723
1047
5
26
20
9,9
8,5
~44
6
26
20
9,9
8,5
~44
954
1410
7
26
20
9,9
8,5
~44
8
26
20
9,9
8,5
~44
1015
1658
Пример 3 - многоугольная конструкция
На фиг. 5A представлен вариант осуществления с гексагональной структурой рядом с капсулой размера 000. Вершины шестиугольника содержат эластичные полимерные компоненты и стороны шестиугольника содержат жесткие нагружаемые полимерные компоненты. Каждая сторона имеет длину немного меньше длины капсулы, так что неинкапсулированная конечная форма вписана в диаметр, равный приблизительно двум длинам капсулы. На фиг. 5B проиллюстрированы различные структуры с радиальными выпячиваниями, которые имеют геометрические формы секторов с внутренними углами секторов, равными приблизительно 360°/N. Четыре варианта осуществления с квадратной, гексагональной, октаэдральной и додекаэдральной структурами, соответственно, представлены в своей неинкапсулированной форме. Геометрические формы формируют по меньшей мере из одного материала с высоким модулем упругости, чтобы увеличивать сопротивление сжиманию и длительность удерживания в желудке.
2
3
2
3
2
3
2
3
2
3
Каждая сторона каждого многоугольника составляет приблизительно 22 мм в длину и каждая сложенная многоугольная структура имеет ширину приблизительно 8,5 мм. Для структуры с четырьмя сторонами описанный диаметр составлял приблизительно 15,6 мм, расчетная поверхность составляла приблизительно 964 мм и расчетный объем составлял приблизительно 640 мм. Для структуры с шестью сторонами описанный диаметр составлял приблизительно 22,0 мм, расчетная поверхность составляла приблизительно 1451 мм и расчетный объем составлял приблизительно 998 мм. Для структуры с восемью сторонами описанный диаметр составлял приблизительно 28,8 мм, расчетная поверхность составляла приблизительно 1806 мм и расчетный объем составлял приблизительно 1125 мм. Для структуры с десятью сторонами описанный диаметр составлял приблизительно 35,6 мм, расчетная поверхность составляла приблизительно 2052 мм и расчетный объем составлял приблизительно 1148 мм. Для структуры с двенадцатью сторонами описанный диаметр составлял приблизительно 42,5 мм, расчетная поверхность составляла приблизительно 2389 мм и расчетный объем составлял приблизительно 1208 мм. Размеры сведены в таблицу 2.
Таблица 2.
N=грани
длина капсулы (мм)
a=длина грани (мм)
ширина капсулы (мм)
w=ширина сложенной структуры (мм)
Предположительный описанный радиус многоугольника (мм) R=a/2sin(pL/N)
Расчетный объем (мм<sup>3</sup>)
Расчетная поверхность (мм<sup>2</sup>)
4
26
22
9,9
8,5
15,6
640
964
6
26
22
9,9
8,5
22
998
1451
8
26
22
9,9
8,5
28,8
1125
1806
10
26
22
9,9
8,5
35,6
1148
2052
12
26
22
9,9
8,5
42,5
1208
2389
Пример 4 - Проглатывание структур
На фиг. 6 представлена серия рентгеновских изображений грудной/брюшной полости, полученных в модели на крупном животном через 3 минуты, 5 минут и 12 минут, соответственно, после проглатывания, которые демонстрируют разворачивание многолучевой структуры из капсулы и возвращение структуры in vivo к нативной конформации приблизительно за 12 минут.
Аналогичным образом, фиг. 7 включает серию рентгеновских изображений грудной/брюшной полости, полученных в модели на крупном животном после проглатывания гексагональной задерживаемой структуры/структуры для доставки, стороны сформированы из поликапролактона и вершины содержат кишечные эластомерные линкеры, в соответствии с некоторыми вариантами осуществления. Каждую задерживаемую структуру/структуру для доставки плотно упаковывали в капсулу 000, и они возвращались к своей нативной геометрической форме, достигнув полости желудка. На фиг. 7A представлено изображение, полученное после проглатывания, когда субъект был голодным, и на фиг. 7B представлено изображение, полученное через пять суток после проглатывания, когда субъект употреблял обычную диету. В таблице 3 представлены результаты восьми испытаний на шести различных свиньях с использованием гексагональной задерживаемой структуры/структуры для доставки в соответствии с некоторыми вариантами осуществления. Как показано в таблице на фиг. 7, структура успешно задерживалась в полости желудка во всех случаях в сутки 0 и сутки 2 и в трех случаях в сутки 5. В пяти других случаях в сутки 5 кишечные эластомерные линкеры разлагались и структура безопасно проходила через желудочно-кишечный тракт.
Таблица 3.
Сутки 0
Сутки 2
Сутки 5
Задерживание в полости желудка
8/8
8/8
3/8
Растворение линкера и безопасное прохождение
0/8
0/8
5/8
Нежелательные явления
0/8
0/8
0/8
8 испытаний гексагональной структуры с кишечными линкерами на 6 различных свиньях.
Пример 5 - кишечные эластомеры
На фиг. 8 приведено схематическое представление кишечного эластомера и способ получения кишечного эластомера в соответствии с некоторыми вариантами осуществления. На фиг. 8A сеть полимерного геля проиллюстрирована первой группой линий, представляющих синтезированную поли(акрилоил-6-аминокапроновую кислоту); вторая группа линий представляет линейный сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата (например, ЭУДРАЖИТ L 100-55, доступный в Evonik Industries AG (Essen, Germany)); множество прямоугольников представляет водородные связи между полимерными цепями; и пятна представляют молекулы воды. На фиг. 8B проиллюстрирована последовательность операций изготовления. Слева на фиг. 8B, водный раствор натриевой соли поли(акрилоил-6-аминокапроновой кислоты) и водный раствор натриевой соли сополимера метакриловой кислоты и этилакрилата смешивали в одном из различных соотношений (включая в качестве неограничивающих примеров 1:0, 1:1 и 1:2) в гомогенный водный раствор натриевой соли полимера. Затем два полимера совместно осаждали с добавлением раствора HCl. Осадки полимерных комплексов превращали в кишечный эластичный полимерный гель, который собирали на дне пробирки для центрифуги. Сформированный кишечный эластомер можно резать и/или придавать ему формованием под давлением различные геометрические формы для конструирования структур, определения механических характеристик и т.д.
На фиг. 8C представлены три оптических изображения тестирования кишечного эластомера на растяжение. Кишечный эластомер имел соотношение поли(акрилоил-6-аминокапроновой кислоты) и сополимера метакриловой кислоты и этилакрилата 1:2. На верхнем изображении представлен кишечный эластомер 1,5 см длиной перед растяжением. На среднем изображении представлен кишечный эластомер, растянутый в три раза относительно его начальной длины. На нижнем изображении представлен кишечный эластомер через пять минут после устранения внешнего усилия и возврата кишечного эластомера к его начальной длине.
На фиг. 9 проиллюстрировано определение характеристик морфологии, механических свойств, растворения и цитотоксичности трех составов кишечного эластомера в соответствии с некоторыми вариантами осуществления. На фиг. 9A серия изображений из сканирующего электронного микроскопа (SEM) показывает морфологию высушенных кишечных эластомеров с тремя различными соотношениями поли(акрилоил-6-аминокапроновой кислоты) (PA6ACA) и ЭУДРАЖИТА L 100-55 (L 100-55), 1:0, 1:1 и 1:2 соответственно. Масштабная полоска на изображениях равна 50 мкм. Все три составы кишечного эластомера имеют пористые структуры, но более высокие концентрации ЭУДРАЖИТА L 100-55 коррелируют со снижением размера пор. Составы сушили посредством лиофилизации в течение 48 часов для того, чтобы измерять содержание воды в них. В соответствии с SEM наблюдениями, содержание воды снижалось от 31,6% масс. в чистой поли(акрилоил-6-аминокапроновой кислоте) до 27,7% масс. кишечного эластомера при соотношении 1:1 и до 26,4% масс. кишечного эластомера при соотношении 1:2.
Для того чтобы тестировать эластичные свойства кишечного эластомера, проводили тест на напряжение растяжения. На фиг. 9A представлена серия соответствующих графиков зависимости истинного напряжения и истинной деформации для кишечных эластомеров. Модуль Юнга и прочность при растяжении возрастает с увеличением количества ЭУДРАЖИТА L 100-55, тогда как деформация самой поли(акрилоил-6-аминокапроновой кислоты) снижается от 857% до 341% кишечного эластомера при соотношении 1:2.
После демонстрации эластичных свойств кишечных эластомеров, их кишечную способность оценивали посредством теста на растворимость в имитированном желудочном соке и имитированном кишечном соке. На фиг. 9B представлен график со сравнением результатов соответствующих тестов на растворимость кишечных эластомеров в имитированном желудочном соке и имитированном кишечном соке. Поли(акрилоил-6-аминокапроновая кислота) демонстрировала длительную стабильность в имитированном желудочном соке без заметной потери массы в течение 4 суток. В отличие от этого, в пределах того жен периода времени поли(акрилоил-6-аминокапроновая кислота) растворялась в имитированном кишечном соке с pH 6,8.
Для того чтобы демонстрировать биосовместимость и безопасность поли(акрилоил-6-аминокапроновой кислоты) после растворения, натриевую соль поли(акрилоил-6-аминокапроновой кислоты) тестировали на цитотоксичность на клетках HeLa в определенном диапазоне концентраций. На фиг. 9C представлен график со сравнением результатов соответствующих исследований цитотоксичности составов кишечного эластомера в клетках HeLa. После 24 часов инкубации не наблюдали значимую цитотоксичность для поли(акрилоил-6-аминокапроновойкислоты) в диапазоне концентраций от 0,0001 мг/мл до 5 мг/мл. Наблюдаемая цитотоксичность при высокой концентрации (выше 5 мг/мл) может быть обусловлена изменением pH среды клеточной культуры после растворения натриевой соли полимера. Следовательно, поли(акрилоил-6-аминокапроновая кислота) может быть биологически совместимой.
Для того чтобы оценивать стабильность кишечного эластомера in vivo, круг, состоящий из поликапролактоновых (PCL) дуг с промежуточными кишечными эластомерными линкерами получали в соответствии с некоторыми вариантами осуществления. На фиг. 10 проиллюстрирована конструкция и оценка in vivo для кольцеобразной удерживаемой в желудке структуры в соответствии с некоторыми вариантами осуществления. На фиг. 10A шесть кусков кишечного эластомера поместили в кольцеобразную полидиметилсилоксановую (PDMS) литьевую форму с внешним диаметром 3,0 см, внутренним диаметром 2,8 см и глубиной 0,2 см. После сушки эластичных растворимых в кишечнике полимерных гелей под вакуумом, на фиг. 10B показано размещение поликапролактоновых (PCL) гранул между шестью кусами кишечного эластомера. После того, как PCL плавили и отверждали, на фиг. 1°C представлена кольцеобразная структура, которую удалили из литьевой формы, и проиллюстрирован способ складывания структуры, чтобы добиться результата, представленного на фиг. 10D. На фиг. 10E сложенная структура упакована в желатиновую капсулу длиной 2,6 см и диаметром 0,9 см. На фиг. 10F-G представлены латеральные и переднезадние рентгеновские изображения, соответственно, свиньи после введения желатиновой капсулы, содержащей кольцеобразную структуру (радионепрозрачные металлические шарики встраивали в PCL сегменты для визуализации). После доставки свинье кольцеобразной структуры в капсуле через ее пищевод, капсула растворялась в желудке и высвобождала кольцеобразную структуру, которая восстанавливала свою геометрическую форму.
Пример 6 - формирование линкеров
2
Кишечные линкерные элементы формировали посредством компрессионного формования. В одном из вариантов осуществления Эудражит L100-55 (Evonik), кишечный материал, для которого в данной области известно, что он обладает pH-зависимым профилем растворения, смешивали с пластификатором (триацетином) в соотношении между 60:40 и 80:20. 3 г получаемой смеси помещали между двумя листами Тефлона 6×6 дюймов и помещали на горячий пресс при 110-120 градусах по Цельсию и прикладывали давление 5000 фунтов/дюйм в течение 20 минут. Листы Тефлона удаляли из пресса и гасили в водопроводной воде при комнатной температуре быстро в течение 10 секунд, после чего удаляли пленку ЭУДРАЖИТА.
2
Линкеры с другими профилями растворения создавали схожим образом. Эудражит RS PO (Evonik), водорастворимый полимер с профилем растворения, зависящим от времени, смешивали с пластификатором (триацетином) в соотношениях от 70:30 до 85:15 и компрессионно формовали схожим образом на горячем прессе при 100-110 градусах по Цельсию и 3000 фунтов/дюйм в течение 10-20 минут.
В некоторых случаях другие водорастворимые полимеры, такие как сополимеры винилпирролидона и винилацетата (например, KOLLIDON VA 64 (BASF) и KOLLIDON SR), поливинилпирролидон, ацетат целлюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозу или поливиниловый спирт компрессионно формовали или отливали в пленки посредством испарения растворителя (например, воды) для того, чтобы создавать листы материала для применения в качестве линкеров.
Линкеры, зависящие от времени или pH, можно располагать на границах раздела с поликапролактоновой матрицей, нагруженной лекарственным средством. Предусмотрено несколько стратегий для достижения этого. В одном случае, пленки раствора эластичного PCL преполимер наносили на обе стороны растворимой пленки и отверждали. В случае ЭУДРАЖИТА L100-55 это обеспечивало ковалентную сшивку эластичного PCL с растворимым линкером через формирование уретановых связей с доступными реакционноспособными группами. Многослойная пленка, полученная таким образом, имела внешнюю границу раздела с эластичным PCL и могла иметь границу раздела с линейным PCL через финальное применение тепла в течение определенного периода времени в ограничивающей литьевой форме.
В другом примере биологически совместимые адгезивы использовали для образования границ раздела растворимых линкеров с поликапролактоном. В одном случае листы поликапролактоновой пленки создавали для того, чтобы содействовать формированию границы раздела. Использование пластификатора (Pluronic P407) с долей 10% масс./масс. относительно поликапролактона в целом улучшало гибкость и снижало хрупкость поликапролактоновых пленок. Пленки из поликапролактона прилипали к каждой стороне предварительной сформированной растворимой пленки с использованием биомедицинских адгезивов, таких как уретан (например, Loctite M-11FL™ Hysol Medical Structure Urethane Adhesive) или цианоакрилат (например, Loctite 3981 Hysol Epoxy Structural Adhesive).
Затем линкеры с подходящей геометрией вырезали из многослойных пленок, внешние обнаженные слои которых представляют собой поликапролактон. Они могут легко образовывать границы раздела с поликапролактоновой матрицей, нагруженной лекарственным средством, при применении тепла на границе раздела.
Пример 7 - Определение механических характеристик эластичных полимеров
Механические характеристики PCL эластомера определяли с использованием нагрузок натяжения, сжатия и ползучести. Определение механических характеристик проводили в соответствии со стандартами ASTM D638 (натяжение), D575 (сжатие) и D2990 (ползучесть).
Натяжение
PCL эластомер отверждали в виде полимерного листа 2 мм толщиной. Лист оставляли остывать, и для того, чтобы вырезать образцы из листа, использовали стандартный штамп в форме гантели (ASTM D-638). Образцы загружали в зажимы машины для испытаний Instron и измеряли базу измерения с использованием цифрового микрометра. Смещение прикладывали к образцу со скоростью 10 мм/мин до разрыва образца. Усилие преобразовывали в нормальное напряжение (F/A) и строили график смещения-деформации (ΔL/L), фиг. 11A.
Сжатие
PCL эластомер отверждали в форме куска 13 мм толщиной. Кусок оставляли остывать и вращающееся полое сверло использовали для того, чтобы из куска вырезать образец диаметром 28 мм. Образцы помещали в ограничивающую нагружающую компрессионную колодку и подвергали смещению при 12 мм/мин. Образцы тестировали до достижения 30% деформации сжатия. Усилие преобразовывали в давление (F/A) и смещение в объемное соотношение (ΔОБ./ОБ.) и наносили на график на фиг. 11B.
Ползучесть
PCL эластомер, полидиметилсилоксан (силикон), и полиэтиленвинилацетат (PEVA) отвержали в виде полимерных листов 2 мм толщиной. Листы оставляли остывать и использовали стандартный штамп в форме гантели (ASTM D-638) для того, чтобы вырезать образцы из листов. Образцы загружали в зажимы машины для испытаний Instron и измеряли базу измерения с использованием цифрового микрометра. Постоянное напряжение, соответствующее 30% от предельной прочности при растяжении для каждого материала прикладывали к образцам на 60 мин. Усилие и смещение вычисляли на всем протяжении теста и преобразовывали в нормальное напряжение (F/A) и деформацию (ΔL/L) и наносили на график на фиг. 11C.
Пример 8 - конечный элементный анализ задерживаемой структуры
Конечный элементный способ использовали для того, чтобы анализировать профили напряжения и деформации структур в программном обеспечении SIMULIA Abaqus FEA. Геометрию структур импортировали в Abaqus из AutoDesk Inventor. Свойства материала для PCL эластомера определяли с использованием сверхупругой модели Муни-Ривлина из тестов на натяжение и сжатие, указанных выше. Линейные лучи PCL принимали в качестве линейных эластичных, и модуль получали из тестов на изгиб, описанных выше. Модель преобразовывали в сетку с использованием C3D4 элементов и PCL эластомер и линейный PCL связывали на границах раздела. Пластину диаметром 1 мм вводили в дно PCL эластомера, чтобы удерживать структуру на месте на всем протяжении деформации. Усилие прикладывали перпендикулярно к верхней части каждого луча, чтобы имитировать складывание структуры в капсуле. После вычисления принципа максимума Мизеса, анализировали продольные и латеральные напряжения. Результаты конечного элементного моделирования представлены на фиг. 12.
Пример 9 - имитация выхода задерживаемой структуры из пилорического сфинктера
Специальную экспериментальную установку разрабатывали для того, чтобы лучше понять прохождение задерживаемых структур через пилорический сфинктер. Схема экспериментальной установки представлена на фиг. 13A. Полипропиленовую воронку с верхним диаметром 20 см и нижним диаметром 2 см использовали для того, чтобы имитировать пилорический сфинктер. Структуры, имеющие звездчатую геометрическую форму, как описано выше, помещали в воронку и использовали специально сконструированный поршень для того, чтобы толкать структуру через 2 см носик. Поршень прикрепляли к натяжной крестовине машины для испытаний Instron, а воронку к зажиму. Структуру толкали через воронку со скоростью 10 мм/мин и на всем протяжении теста регистрировали усилие и смещение, которые показаны на фиг. 13B.
Пример 10 - оценка задерживания в желудке in vivo
Для того чтобы оценивать конкретные составы, которые разрабатывали, чтобы они могли достигать задерживания в желудке, структуры (например, гексагональные и звездчатые), как описано выше, вводили в модели на крупных животных, Йоркширских свиньях 35-50 кг. Эту модель выбирали, поскольку известно, что она обладает анатомией желудка, схожей с человеком, и ее широко использовали при оценке структур в пространстве ЖКТ. Продление прохождения пищевого болюса у свиньи в целом измеряют в часах и, по существу, для оценки задерживания порядка суток это должно вносить не больше чем небольшую ошибку, при этом предоставляя хорошую модель анатомии желудка и выхода из желудка.
Свиней седировали телазолом и ксилазином или, в некоторых случаях, кетамином или, в некоторых случаях, изофлураном и эндоскопическую внешнюю трубку помещали в пищевод под эндоскопическим визуальным контролем во время интубации пищевода. Желатиновые капсулы, вмещающие структуры, вводили через внешнюю трубку в пищевод и/или желудок и внешнюю трубку удаляли. Незамедлительно после этого получали серийные рентгеновские изображения для того, чтобы документировать процесс разворачивания из желатиновой капсулы. Образцы крови, в случае необходимости, получали через канюлирование маммарной вены на вентральной поверхности свиньи в указанные моменты времени, наиболее часто в момент времени 0 (перед введением пилюли), через 5 мин, 15 мин, 30 мин, 2 часа, 6 часов и затем ежедневно в течение минимум 5 суток и затем три раза в неделю. Три раза в неделю получали рентгеновские изображения грудной и брюшной полостей минимум в 5 проекциях, включая переднезаднее, левое латеральное и правое латеральное положения грудной клетки, верхний отдел брюшной полости и нижний отдел брюшной полости и прямую кишку. Между 3 и 5 × 1 мм стальные ориентиры встраивали через литье расплава в PCL лучи для доставки лекарственного средства. Их можно отслеживать радиографически для того, чтобы оценивать разворачивание и интактность системы доставки (конфигурации), а также местоположения в полости желудка или верхнем или нижнем отделе брюшной полости. Рентгеновские изображения также оценивали на присутствие признаков осложнений, включая пневмоперитонеум или обструкцию кишечника. Образцовые рентгеновские изображения представлены на фиг. 6 и 7).
Пример 11 - оценка стабильности и высвобождения лекарственного средства in vitro
Стабильность лекарственных средств в среде желудка оценивали с использованием ВЭЖХ и LC-MS/MS анализа. Гидрофильные лекарственные средства растворяли в имитированном желудочном соке (SGF, 0,2% (масс./об.) NaCl, 0,83% (об./об.) HCL, pH=1) в пробирках для центрифуги. Гидрофобные лекарственные средства растворяли в IAW (изопропанол 70%, ацетонитрил 20%, вода 10%) с pH, скорректированном до 1 с использованием HCL. В качестве контроля лекарственные средства растворяли в тех же растворителях с pH, скорректированным до 6,0 (с использованием 1 М NaOH). После перемешивания на вортексе в течение 1 мин и обработки ультразвуком в течение 10 мин, пробирки помещали во встряхивающий инкубатор (150 об/мин, 37°C). Образцы собирали в определенные моменты времени вплоть до двух недель и анализировали с использованием ВЭЖХ и LC-MS/MS, чтобы количественно определять стабильность лекарственных средств.
Также исследовали стабильность лекарственных средств, которыми нагружали основанные на PCL матрицы для доставки. Нагружение лекарственными средствами описано далее в примерах 16 и 17. Нагруженные лекарственными средствами структуры хранили в кислых условиях (pH=1, 37°C) и через определенные интервалы лекарственное средство экстрагировали из PCL матрицы и анализировали с помощью ВЭЖХ и/или LC-MS/MS. Для того чтобы извлекать лекарственные средства, структуры обрабатывали звуком в SGF (гидрофильные лекарственные средства) или изопропаноле (гидрофобные лекарственные средства) в течение 10 мин. Свежее лекарственное средство в SGF или изопропаноле получали незамедлительно перед анализом в качестве контролей.
Стабильность доксициклина (гидрофильный) в SGF (pH=1, 37°C)
Стабильность доксициклина в SGF (pH=1, 37°C), которую в течение двух недель анализировали посредством ВЭЖХ, показана на фиг. 14. Использовали ВЭЖХ систему модели Agilent 1260 Infinity, оборудованную автоматическим пробоотборником и колонкой с обращенной фазой C8 (4,6×150 мм, внутренний диаметр, размер частицы 5 мкм). Подвижная фаза представляла собой ACN/вода+0,1% муравьиной кислоты pH 3,5 (60/40). Образцы по 20 мкл впрыскивали в колонку при скорости потока подвижной фазы 1 мл/мин и регистрировали УФ абсорбцию на 350 нм за 10 мин.
Стабильность артеметера (гидрофобный) в IAW (pH=1, 37°C)
Стабильность артеметера в IAW (pH=1, 37°C), которую в течение двух недель анализировали посредством ВЭЖХ, показана на фиг. 15. Площадь под кривой (AUC), связанную с лекарственным средством, использовали для количественного определения стабильности в процентах.
Стабильность ивермектина в растворе или в PCL структурах в кислых условиях (pH=1, 37°C)
Свободный ивермектин нестабилен в кислых условиях (IAW, pH=1, 37°C) показана на фиг. 16A. PCL структуры защищали ивермектин от кислотного разложения. Нагруженные ивермектином (IVM) структуры, показанные на фиг. 16B, помещали в раствор SGF+RH (pH=1, 37°C) на 72 ч. Лекарственное средство экстрагировали посредством обработки структуры звуком в изопропаноле в течение 10 мин. ВЭЖХ хроматограмма экстрагированного IVM схожа с таковой свежего IVM, растворенного в изопропаноле, что указывает на то, что PCL структуры защищали IVM в кислой среде.
Пример 12 - исследования высвобождения лекарственного средства in vitro
Получали структуры для пероральной доставки, нагруженные лекарственным средством с использованием различных композиций, как описано в примерах 16 и 17. Структуры, нагруженные гидрофильными лекарственными средствами, помещали в запечатанные чашки с 100 мл SGF. Для гидрофобных лекарственных средств Kolliphor RH40, неионное солюбилизирующее средство масло-в-воде, добавляли в SGF (0,25% (масс./об.)), чтобы увеличивать растворимость высвобождаемых лекарственных средств. Чашки помещали во встряхивающий инкубатор (150 об/мин, 37°C). Образцы собирали в определенные моменты времени вплоть до двух недель и анализировали с помощью ВЭЖХ и LC-MS/MS, чтобы определять количество высвобожденного лекарственного средства.
Высвобождение in vitro у нагруженных доксициклином (гидрофильный) структур в SGF
На фиг. 17A представлено высвобождение in vitro у нагруженных доксициклином PCL звезд в SGF (pH=1, 37°C): Pluronic P407, гидрофильное поверхностно-активное средство, добавляли в PCL матрицу для того, чтобы содействовать суспендированию лекарственного средства в полимерной матрице и настраивать кинетику высвобождения. Концентрацию лекарственного средства в средах для высвобождения измеряли с помощью ВЭЖХ. Соотношение PCL:PLu:Dox показано в виде % масс. на легенде фиг.
Высвобождение in vitro у нагруженных ивермектином (гидрофобный) структур в SGF+RH40
На фиг. 17B представлено высвобождение in vitro у нагруженных ивермектином (IVM) звездообразных структур с различными составами в SGF+RH40 (pH=1, 37°C). Различные эксципиенты, т. е., RH40, Pluronic P407 и Soluplus, добавляли для того, чтобы настраивать кинетику высвобождения, как показано в таблице 4. Концентрацию лекарственного средства в средах для высвобождения измеряли посредством ВЭЖХ.
Таблица 4.
Партия
PCL
IVM
RH40
P407
Soluplus
1
55
20
20
5
2
60
20
20
3
65
20
10
5
4
70
20
10
5
70
20
10
6
55
20
5
20
7
65
20
5
10
На фиг. 17C представлено высвобождение in vitro у нагруженных ивермектином (IVM) звездообразных структур с различными составами в SGF+RH40 (pH=1, 37°C). Все составы содержат 70% PCL, 20% IVM и 10% эксципиента. Эксципиенты включают разветвленные PEG с 4 и 8 ветвями и Pluronic P407. Для «предварительно расплавленного» образца IVM и PEG8 предварительно плавили перед смешиванием и повторным расплавлением с PCL. Концентрацию лекарственного средства в средах для высвобождения измеряли посредством ВЭЖХ. Столбцы ошибки представляют SD для трех независимых повторений.
Пример 13 - свойства на изгиб у нагруженных лекарственным средством PCL сегментов
Механические характеристики линейного PCL при изгибе, которые определяли в соответствии со стандартом ASTM D790, представлены на фиг. 18. Листы линейного PCL, PCL с эксципиентами и PCL с эксципиентами и лекарственными средствами отверждали в виде листов 2 мм толщиной. Листы оставляли остывать и затем из листа вырезали прямоугольники 80 мм в длину на 8 мм в ширину, чтобы получать образцы. Цифровой микрометр использовали для того, чтобы измерять ширину и толщину образцов перед тестированием. Чтобы тестировать образцы, использовали машину для испытаний Instron, оснащенную трехточечным гибочным приспособлением. Тест проводили со скоростью 0,85 мм/мин и для всех образцов использовали интервал 32 мм. Тест останавливали, когда образцы отказывали, или когда они достигали напряжения изгиба 20%. Усилие преобразовывали в напряжение при изгибе, а смещение в деформацию изгиба.
Пример 14 - время удерживания в желудке
На фиг. 19-21 представлены гистограммы вероятности задерживания в желудке в конкретные моменты времени для трех различных конфигураций удерживаемых в желудке систем. Удерживаемые в желудке системы формировали со включением 1 мм ориентиров из нержавеющей стали, которые помещали в полимерные «лучи» для доставки лекарственного средства во время полимеризации лучей. Удерживаемые в желудке системы вводили Йоркширской свинье (35-50 кг) в полость желудка при седировании через эндоскопическую внешнюю трубку. Получали несколько рентгеновских изображений в нескольких положениях (переднезаднее, левое латеральное, правое латеральное) грудной полости, брюшной полости и таза. Рентгеновские изображения получали после доставки вплоть до 15 минут для того, чтобы подтверждать разворачивание из внешней капсулы и/или ограничивающей системы. Рентгеновские изображения после этого получали ежедневно в течение следующих 4 суток и три раза в неделю после первых 5 суток. Местоположение удерживаемой системы в полости желудка подтверждали на рентгеновских изображениях в нескольких проекциях (фиг. 19, H1-EE1). Гексагональную удерживаемую систему с поликапролактоновыми «лучами» и эластичными элементами на вершинах выполняли из кишечного эластомера (фиг. 20, H1-F1-F1-X1). Гексагональная удерживаемая система с лучами, выполненными из поликапролактона, сшитого изоцианатом, и эластичным элементом, выполненным из поликапролактона, сшитого изоцианатом, и с растворимыми линкерами, выполненными из пленок Эудражит L100-55 (фиг. 21, H1-F1-R1-X2). Гексагональная удерживаемая система с лучами, выполненными из поликапролактона и эластичными элементами, выполненными из поликапролактона, сшитого изоцианатом, и растворимыми линкерами, выполненными из смеси из 90% Эудражита L100-55 и 10% поли(акриловой кислоты).
Пример 15 - прохождение пищи
Для внутрижелудочных баллонов (удерживаемая в желудке система, которую развертывают эндоскопически) для лечения ожирения отмечены симптомы, соответствующие частичной обструкции выходного отверстия желудка, в частности тошнота в диапазоне от 18 до 90% пациентов. Для того чтобы у удерживаемых структур, описанных в настоящем документе, осуществлять мониторинг потенциала к обструкции выходного отверстия желудка, эти структуры оценивали в модели на крупном животном. В частности, структуру, сконструированную в первую очередь из неразлагаемых эластичного полимерных компонентов, получали в звездчатой конфигурации, чтобы наблюдать потенциал к обструкции выходного отверстия. Ее разворачивали в желудке ~50 кг свиньи, у которой два раза сутки осуществляли мониторинг клинических признаков обструкции ЖКТ, в том числе вздутие живота, рвоту и снижение образования фекалий. Кроме того, серийную рентгеновскую визуализацию осуществляли 3 раза в неделю для того, чтобы оценивать признаки обструкции, в том числе растяжение желудка. Кроме того, в сутки 35 животное сажали на жидкую диету за 24 часа до эндоскопической процедуры для того, чтобы оценивать способность животного к опорожнению желудка, и проводили эндоскопическую оценку желудка. При эндоскопической визуализации отмечали структуру поверх пилорического сфинктера, и полость желудка, свободную от пищевого материала, что подтверждает способность структуры делать возможным прохождение пищи из желудка и при этом продолжать удерживаться в полости желудка, даже находясь поверх пилорического сфинктера.
На фиг. 22 представлена эндоскопическая оценка в сутки 35 для задерживания звездчатой системы доставки. На изображении система доставки лежит поверх пилорического сфинктера и в поле находится зонд. Как отмечали на изображении, по-видимому, отсутствовали значимые признаки задержанной пищи и фактически прототип свободен от каких-либо запутавшихся частиц пищи.
Пример 16 - увеличенная пероральная доставка доксициклина in vivo
Коммерчески доступные таблетки доксициклина гиклата 100 мг приобретали у ветеринарного источника (Patterson Veterinary). В сутки 0 трем свиньям вводили по одной таблетке и собирали сыворотку из венозной канюли в выбранные моменты времени. Отдельным свиньям вводили 6-лучевые звездчатые составы доксициклина суммарно приблизительно 1000 мг, предназначенные для того, чтобы обеспечивать ту же дозу, что и 100 мг два раза в сутки в течение приблизительно 5 суток. Доксициклин 25% масс./масс. формулировали при нагружении поликапролактона с молекулярной массой 45000 наряду с 4% масс./масс. гидрофильного эксципиента Pluronic P407. Смесь плавили и перемешивали при 75 градусах по Цельсию и отливали в PDMS литьевые формы. После охлаждения из звезды удаляли центральную часть и раствор эластичного PCL преполимера выливали в центральную полость и отверждали в течение 48 часов приблизительно при 75 градусах по Цельсию. Получаемые геометрические формы инкапсулировали и вводили Йоркширским свиньям, как описано ранее. Уровни лекарственных средств количественно определяли с использованием LC/LC-MS, как показано на фиг. 24.
Пример 17 - увеличенная пероральная доставка ивермектина in vivo
Ивермектин растворяли в 50:50 растворе EtOH и воды и 0,2 мг/кг вводили каждой 40-50 кг свинье в качестве перорального принудительного кормления в 10 мл раствора. Образцы крови из канюли периферической вены брали в пробирки для разделения сыворотки в указанные моменты времени до и после введения и центрифугировали. Сыворотку замораживали в аликвотах для последующего группового анализа. Уровни ивермектина в сыворотке измеряли в Waters LC-MS с использованием стандартных способов, как показано на фиг. 25A.
Поликапролактон загружали ивермектином посредством сначала смешивания ивермектина 20% (масс./масс.) от конечной массы с полоксамером Pluronic P407 10% (масс./масс.) от конечной массы и быстрого плавления при 75 градусах Цельсия. Затем добавляли поликапролактон с молекулярной массой 45000 (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) (70% масс./масс.) и смесь плавили при 75 градусах Цельсия в течение 20 минут и перемешивали в течение 5 минут. Расплавленную смесь переносили в литьевую форму звездчатой конструкции. Литьевую форму нагревали до 90 градусов по Цельсию в течение 2 часов, затем охлаждали воздухом. Лучевые части получали и помещали обратно в звездчатую литьевую форму, оставляя центральный элемент пустым. Раствор эластичного PCL преполимера выливали в центральную эластичную область и отверждали при 70 градусах по Цельсию в течение 24 часов. Звездчатые геометрические формы удаляли из литьевой формы и помещали в желатиновые капсулы 000. Капсулы вводили через эндоскопически размещенную пищеводную внешнюю трубку в полость желудка седированных Йоркширских свиней. Три капсулы, каждая содержала приблизительно 200 мг ивермектина, встроенного в состав, вводили каждой из трех свиней. Результаты представлены на фиг. 25B.
Эластичный элемент получали, как описано выше, в специально изготовленных литьевых формах, соответствующих центральному эластичному элементу. Элемент, нагруженный ивермектином, получали, как описано выше для фиг. 25B. Расплавленную смесь переносили в литьевую форму звездчатой конструкции, в которую в правильном положении помещали предварительно сформированный эластичный центральный элемент. Литьевую форму нагревали до 90 градусов Цельсия в течение 2 часов, затем охлаждали воздухом. Звездчатые формы удаляли из литьевой формы и помещали в желатиновые капсулы 000. Капсулы вводили через эндоскопически размещенную пищеводную внешнюю трубку в полость желудка седированных Йоркширских свиней. Десять капсул, каждая содержала приблизительно 200 мг ивермектина, встроенного в состав, вводили каждой из трех свиней. Результаты представлены на фиг. 25C.
Хотя некоторые варианты осуществления настоящего изобретения описаны и иллюстрированы в настоящем документе, средние специалисты в данной области легко представят различные другие средства и/или структуры для осуществления функций и/или получения результатов и/или одного или нескольких из преимуществ, описанных в настоящем документе, и каждую из таких вариаций и/или модификаций считают входящей в объем настоящего изобретения. В более общем смысле, специалисты в данной области легко примут во внимание, что все параметры, измерения, материалы и конфигурации, описанные в настоящем документе, считаются образцовыми и что фактические параметры, измерения, материалы и/или конфигурации зависят от конкретного применения или применений, для которых используют положения настоящего изобретения. Специалисты в данной области узнают или смогут установить, используя не больше чем повседневные эксперименты, многие эквиваленты конкретных вариантов осуществления изобретения, описанных в настоящем документе. Следовательно, следует понимать, что приведенные выше варианты осуществления представлены только в качестве примера и что, в пределах объема приложенной формулы изобретения и ее эквивалентов, изобретение можно осуществлять на практике иным образом, чем конкретно описано и заявлено. Настоящее изобретение направлено на каждый отдельный признак, систему, изделие, материал, набор и/или способ, описанный в настоящем документе. Кроме того, любая комбинация из двух или больше таких признаков, систем, изделий, материалов, наборов и/или способов, если такие признаки, системы, изделия, материалы, наборы и/или способы, не являются взаимно несовместимыми, включена в объем настоящего изобретения.
Формы единственного числа, как используют в настоящем документе в описании и в формуле изобретения, до тех пор, пока четко не указано иное, следует понимать как обозначающие «по меньшей мере один».
Фразу «и/или», как используют в настоящем документе в описании и в формуле изобретения, следует понимать как обозначающую «любой или оба» из элементов, соединенных таким образом, т. е. элементов, которые конъюнктивно присутствуют в некоторых случаях и дизъюнктивно присутствуют в других случаях. Необязательно могут присутствовать другие элементы, отличные от элементов, конкретно идентифицированных с помощью оговорки «и/или», которые могут быть связаны или не связаны с теми элементами, которые конкретно идентифицированы, пока явно не указано иное. Таким образом, в качестве неограничивающего примера, упоминание об «A и/или B», когда используют в сочетании с открытой формулировкой, такой как «содержит», может относиться в одном из вариантов осуществления к A без B (необязательно включая элементы, отличные от B); в другом варианте осуществления к B без A (необязательно включая элементы, отличные от A); в еще одном другом варианте осуществления как к A, так и к B (необязательно включая другие элементы); и т. д.
Как используют в настоящем документе в описании и в формуле изобретения, «или» следует понимать как имеющее то же значение, что «и/или», как определено выше. Например, при разделении пунктов в списке, «или» или «и/или» следует интерпретировать как включающее, т.е. включение по меньшей мере одного, но также включающее больше чем один из определенного числа или списка элементов, и, необязательно, дополнительных не перечисленных пунктов. Только термины, четко указывающие на противоположное, такие как «только один из» или «конкретно один из» или, когда используют в формуле изобретения, «состоит из», будут относиться ко включению конкретно одного элемента из определенного числа или списка элементов. В целом, термин «или», как используют в настоящем документе, следует интерпретировать только как указывающий на исключающие альтернативы (т. е. «один или другой, но не оба»), когда им предшествуют термины исключения, такие как «тот или другой», «один из», «только один из» или «конкретно один из». «Состоит по существу из», когда используют в формуле изобретения, должно иметь свое обычное значение, как используют в области патентного права.
Как используют в настоящем документе в описании и в формуле изобретения, фразу «по меньшей мере один» по отношению к списку из одного или нескольких элементов следует понимать как обозначающую по меньшей мере один элемент, выбранный из какого-либо одного или нескольких элементов в списке элементов, но не обязательно включающую по меньшей мере один из каждого и всякого элемента, конкретно перечисленного в списке элементов, и не исключающую какие-либо комбинации элементов в списке элементов. Это определение также допускает необязательное присутствие элементов, отличных от элементов, конкретно идентифицированных в списке элементов, к которому относится фраза «по меньшей мере один», будь они связаны или не связаны с теми элементами, которые идентифицированы конкретно. Таким образом, в качестве неограничивающего примера, «по меньшей мере один из A и B» (или, эквивалентно, «по меньшей мере один из A или B» или, эквивалентно, «по меньшей мере один из A и/или B») может относиться, в одном из вариантов осуществления, по меньшей мере к одному, необязательно включающему больше одного, A, без присутствия B (и необязательно включая элементы, отличные от B); в другом варианте осуществления, по меньшей мере к одному, необязательно включая больше одного, B, без присутствия A (и необязательно включая элементы, отличные от A); в еще одном другом варианте осуществления, по меньшей мере к одному, необязательно включая больше одного, A и по меньшей мере к одному, необязательно включая больше одного, B (и необязательно включая другие элементы); и т.д.
В формуле изобретения, а также в приведенном выше описании, все переходные фразы, такие как «содержит», «включает», «несет», «имеет», «вмещает», «вовлекает», «заключает» и т.п., следует понимать как открытые, т.е. обозначающие включение в качестве неограничивающих примеров. Только переходные фразы «состоит из» и «по существу состоит из» должны представлять собой закрытые или или полузакрытые переходные фразы, соответственно, как изложено в United States Patent Office Manual of Patent Examining Procedures, раздел 2111.03.