Новые пероральные антикоагулянты и ацетилсалициловая кислота в лечении венозных тромбоэмболических осложнений

ОБЗОРЫ

НОВЫЕ ПЕРОРАЛЬНЫЕ АНТИКОАГУЛЯНТЫ И АЦЕТИЛСАЛИЦИЛОВАЯ КИСЛОТА В ЛЕЧЕНИИ ВЕНОЗНЫХ ТРОМБОЭМБОЛИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ

Н.М. Воробьева, Е.П. Панченко

Институт клинической кардиологии им. А. Л. Мясникова ФГБУ РКНПК МЗ РФ

Венозные тромбоэмболические осложнения (ВТЭО), включающие тромбоз глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболию легочной артерии (ТЭЛА), занимают третье место в структуре причин смерти от сердечно-сосудистой патологии, уступая лишь инфаркту миокарда и инсульту [1]. Заболеваемость ВТЭО в общей популяции также довольно высока и составляет 1-2 случая на 1 000 человек в год [2]. Кроме того, для ВТЭО характерна высокая частота рецидивов, достигающая 25% в течение 5 лет [3]. По мнению многих исследователей, факторы, ассоциированные с увеличением риска рецидива ВТЭО, в большинстве случаев обусловлены недостаточно эффективной начальной антикоагулянтной терапией, а также недостаточной степенью антикоагуляции и длительностью приема антикоагулянтов на амбулаторном этапе лечения.

Антикоагулянтная терапия является основой лечения больных ВТЭО. В соответствии с текущими рекомендациями [4] стандартный подход к лечению предполагает использование парентеральных антикоагулянтов в течение 5-7 дней с последующим пероральным приемом антагонистов витамина К (АВК) не менее 3 месяцев. Известны две группы АВК: производные индандиона и кумарина. Представителем первой группы является фенилин, к кумарино-вым производным относятся аценокумарол и варфарин. По мнению экспертов, кумариновые производные обладают преимуществами над индандионовыми из-за лучших фармакоки-нетических свойств, обеспечивающих более предсказуемый и стабильный антикоагулянт-

ный эффект. Кроме того, основную часть доказательной базы эффективности АВК составляют исследования, в которых использовали производное кумарина варфарин. Поэтому эксперты рекомендуют при показаниях к АВК в первую очередь применять варфарин.

Рекомендуемый экспертами подход к лечению острого эпизода ВТЭО достаточно эффективен, но обременителен как для врачей, так и для пациентов. Несмотря на то, что варфарин является хорошо изученным препаратом с доказанной эффективностью, и к настоящему моменту в мире накоплен огромный опыт его применения при различных заболеваниях, терапия варфарином, тем не менее, имеет ряд особенностей, ограничивающих его использование. К ним относятся «узкое» терапевтическое окно, необходимость подбора индивидуальной дозы препарата и регулярного контроля международного нормализованного отношения (МНО), множественные лекарственные и пищевые взаимодействия варфарина, а также серьезные кровотечения, частота возникновения которых составляет 1-3% в год. Кроме того, начало действия варфарина наступает не сразу (через 12-72 часа), а насыщение препаратом в среднем заканчивается к восьмому дню, поэтому для подбора индивидуальной дозы и достижения оптимального уровня антикоагуляции требуется время.

Несмотря на определенные ограничения, варфарин длительное время оставался безальтернативным пероральным антикоагулянтом, поскольку был единственным препа-

ратом для длительного лечения, доказавшим свою эффективность в многочисленных клинических исследованиях. Известно, что его антикоагулянтный эффект реализуется за счет ингибирования эпоксидредуктазы витамина К и, возможно, редуктазы витамина К, что приводит к снижению образования витамин-К-зависимых факторов свертывания крови (II, VII, IX и X). Исследования последних лет показали, что существуют также генетические факторы, определяющие индивидуальную чувствительность больных к варфарину. В частности, такими факторами являются полиморфизмы генов, контролирующих изофермент цитохрома Р450 2С9 (CYP2C9), участвующий в метаболизме 8-изомера варфарина, и молекулу-мишень варфарина - витамин-К-эпоксидредуктазу (VKORC1). Было установлено, что пациенты-носители мутантных аллелей генов CYP2C9 и VKORC1 склонны к более частым геморрагическим осложнениям, особенно в дебюте лечения варфарином, отличаются менее стабильным уровнем антикоагуляции как на этапе подбора дозы, так и при длительном лечении,

также им требуются меньшие стартовые и поддерживающие дозы препарата. Учитывая это, а также уже упоминавшиеся недостатки варфа-рина, в последние годы проводится активный поиск новых пероральных антикоагулянтов с селективным механизмом действия и метаболизмом, отличным от варфарина.

Одними из новых пероральных антикоагулянтов являются дабигатрана этексилат, ривароксабан и апиксабан. Первый из них относится к прямым ингибиторам тромбина, остальные 2 препарата являются прямыми ингибиторами фактора Ха (табл.). В отличие от варфарина, новые антикоагулянты более удобны в использовании, поскольку их назначают в фиксированных дозах без лабораторного контроля над уровнем антикоагуляции. Все три препарата зарегистрированы и разрешены к применению в нашей стране для профилактики ВТЭО после ортопедических операций и для профилактики инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий.

Тем не менее, известны и уже опубликованы результаты нескольких исследований,

Таблица.

Фармакология варфарина и новых пероральных антикоагулянтов

Варфарин Дабигатран Ривароксабан Апиксабан

Мишень II, VII, IX, X (витамин-К-зависимые) IIa Ха Ха

Кратность приема 1 раз в день 2 раза в день 1 раз в день 2 раза в день

Доза Индивидуальная 150 мг х 2 раза в день 110 мг х 2 раза в день 20 мг х 1 раз в день 15 мг х 1 раз в день при ХПН 5 мг х 2 раза в день 2,5 мг х 1 раз в день для ВР

Максимальный эффект 3-5 дней 1 час 2,5-4 часа 3 часа

Период полувыведения 40 часов 12-14 часов 7-11 часов 12 часов

Выведение почками (%) 0 80 35 25

Взаимодействие Со многими лекарствами и пищевыми продуктами Ингибиторы Р-гликопротеина

Необходимость лабораторного контроля Да Нет Нет Нет

Антидот Витамин К, (нет в РФ) Нет Нет Нет

ОБЗОРЫ

в которых были изучены возможности применения новых антикоагулянтов для лечения больных ВТЭО. Возможности использования дабигатрана были оценены в исследовании RE-COVER, ривароксабана - в исследовании EINSTEIN, апиксабана - в исследовании AM-PLIFY-EXT. В первых двух исследованиях новые антикоагулянты сравнили с варфарином, в исследовании AMPLIFY-EXT сравнили между собой и с плацебо лечебную и профилактическую дозы апиксабана. В одном из исследований программы EINSTEIN ривароксабан также сравнили с плацебо. Все исследования были многоцентровыми, проспективными, рандомизированными, двойными-слепыми. Поскольку один из первых прямых ингибиторов тромбина - ксимелагатран - оказался гепато-токсичным и по этой причине был запрещен к использованию и снят с производства, то особое внимание в этих исследованиях уделяли контролю за функциональным состоянием печени. Сразу отметим, что ни один из новых антикоагулянтов не обнаружил признаков гепатотоксичности.

Дабигатрана этексилат - это пролекарство, не обладающее фармакологической активностью. После приема внутрь быстро всасывается и путем гидролиза превращается в дабигатран, который является мощным, конкурентным, обратимым прямым ингибитором тромбина и основным активным веществом в плазме крови. Дабигатран ингибирует свободный и фибрин-связывающий тромбин, а также вызванную тромбином агрегацию тромбоцитов. Важно, что дабигатрана этексилат и дабигатран не ме-таболизируются с участием изоферментов системы цитохрома Р450.

Ранее выполненные исследования продемонстрировали эффективность и безопасность дабигатрана для профилактики ВТЭО после ортопедических операций и для профилактики инсульта у больных с фибрилляцией предсердий. Так, исследование RE-MODEL [5, 6] показало, что эффективность и безопасность дабигатрана, назначаемого для профилактики

ВТЭО у больных после эндопротезирования тазобедренного или коленного суставов, сопоставимы с таковыми эноксапарина. В исследовании RE-LY [7] было установлено, что в сравнении с варфарином для профилактики инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий дабигатран в дозе 110 мг дважды в день является более безопасным при сопоставимой эффективности, а в дозе 150 мг дважды в день - более эффективным при одинаковой безопасности.

В исследовании RE-COVER [8] у больных ВТЭО сравнили 6-месячную терапию дабига-траном в фиксированной дозе 150 мг дважды в день с традиционным лечением варфари-ном (МНО 2,0-3,0). В исследование включили 2 539 пациентов с симптомным, объективно подтвержденным эпизодом ТГВ и/или ТЭЛА. Изолированный ТГВ был у 69% из них, изолированная ТЭЛА - у 21%, сочетание ТГВ и ТЭЛА -у 10%. В группу дабигатрана рандомизировали 1 273 человека, в группу варфарина - 1 266. До рандомизации все пациенты получали парентеральные антикоагулянты в среднем 2-4 дня. Длительность лечения парентеральными антикоагулянтами после рандомизации составила в среднем 9 дней. В группе варфарина значения МНО находились в пределах терапевтического диапазона в среднем 60% времени, варьируя от 53% в первый месяц лечения до 66% в последний месяц. В целом значения МНО не достигали терапевтического диапазона 21% времени и превышали его 19% времени.

В сравнении с варфарином 6-месячная терапия дабигатраном оказалась не менее эффективна в отношении профилактики рецидивов ВТЭО. Частота рецидивов ВТЭО и связанных с ними летальных исходов составила 2,4% в группе дабигатрана и 2,1% в группе варфарина (относительный риск (ОР) 1,10; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,65-1,84).

Частота больших кровотечений в группе дабигатрана оказалась чуть ниже, чем в группе варфарина, и составила 1,6% и 1,9% соответственно (ОР 0,82; 95% ДИ 0,45-1,48). По-

лученные результаты сопоставимы с данными исследования RE-LY [7], в котором сравнили терапию дабигатраном и варфарином у больных с фибрилляцией предсердий. В этом исследовании частота больших кровотечений у пациентов, получавших дабигатран в дозе 150 мг дважды в день, также оказалась ниже, чем у больных, леченных варфарином. Кроме того, в обоих исследованиях частота малых кровотечений была меньше у больных, получавших дабигатран. В исследовании RE-COVER суммарная частота больших и клинически значимых малых кровотечений составила 5,6% в группе дабигатрана и 8,8% в группе варфарина (ОР 0,63; 95% ДИ 0,47-0,84; р = 0,002). Различий по локализации кровотечений между группами не было, за исключением того, что в группе даби-гатрана обнаружена тенденция к более высокой частоте желудочно-кишечных кровотечений. Частота любых кровотечений также оказалась ниже в группе дабигатрана - 16,1% против 21,9% (ОР 0,71; 95% ДИ 0,59-0,85), поэтому в целом 6-месячная терапия дабигатраном ассоциировалась со снижением риска геморрагических осложнений на 29%.

Нужно отметить, что количество пациентов, прекративших антикоагулянтную терапию в связи с развитием побочных эффектов, было выше в группе дабигатрана - 9,0% против 6,8% (ОР 1,33; 95% ДИ 1,01-1,76; р = 0,05). В группе дабигатрана чаще возникали диспепсические расстройства - 2,9% против 0,6% (р < 0,001). Механизм возникновения диспепсических расстройств у пациентов, получающих даби-гатран, в настоящее время неизвестен, тем не менее, ряд экспертов полагает, что причиной диспепсии может быть винная кислота, которая содержится в пеллетах дабигатрана и вызывает снижение рН, необходимое для всасывания препарата.

Исследование RE-COVER имело определенные ограничения. Так, оно было выполнено у относительно молодых пациентов (средний возраст составил 55 лет) с сохранной функцией почек (более чем у 90% больных клиренс

креатинина превышал 50 мл/мин). Кроме того, 95% обследованных являлись представителями европеоидной расы. Поэтому необходимы дополнительные исследования с участием пациентов, основные особенности которых не были учтены в исследовании RE-COVER.

Ривароксабан - высокоселективный прямой ингибитор фактора Ха, обладающий высокой биодоступностью при приеме внутрь. Он метаболизируется посредством изоферментов цитохрома Р450 CYP3A4 и CYP2J2, а также при помощи механизмов, независимых от системы цитохромов. В ряде исследований была показана эффективность ривароксабана для профилактики ВТЭО после больших ортопедических операций [9], для профилактики инсульта у больных с фибрилляцией предсердий [10] и для лечения больных острым коронарным синдромом [11].

Уникальность исследований с риварокса-баном у больных ВТЭО состоит в том, что для лечения острого эпизода ВТЭО ривароксабан использовали как единственный антикоагулянт (без назначения парентеральных антикоагулянтов). Это оказалось возможным после того, как в двух предварительных исследованиях - The Einstein-DVT Dose-Ranging Study [12] и ODIXa-DVT [13] - были изучены возможности использования ривароксабана в качестве монотерапии для лечения больных с ТГВ и определены дозы препарата. На основании результатов этих исследований была разработана программа EINSTEIN, объединившая 3 исследования с участием ривароксабана: EIN-STEIN-DVT, EINSTEIN-PE и EINSTEIN-Extension. В первых двух исследованиях, выполненных у пациентов с острым эпизодом ВТЭО, сравнили монотерапию ривароксабаном со стандартной терапией эноксапарином с последующим приемом варфарина (МНО 2,0-3,0). Дизайн обоих исследований был одинаковым, но в EINSTEIN-DVT включили больных с симптом-ными эпизодами ТГВ, а в EINSTEIN-PE - пациентов, перенесших ТЭЛА. Начальная доза ривароксабана составляла 15 мг дважды в день

в течение трех недель с последующим ежедневным приемом 20 мг 1 раз в день в течение 3, 6 или 12 месяцев лечения. Выбор достаточно высокой начальной дозы ривароксабана (15 мг

2 раза в день) был обусловлен двумя причинами. В ранее выполненных исследованиях [14-17] было показано, что невозможность обеспечить адекватную антикоагуляцию в начале лечения ассоциировалась с недопустимо высокой частотой рецидивов ВТЭО. Кроме того, в исследованиях фазы II [13, 18] использование ривароксабана дважды в день в первые

3 недели привело к более быстрой и ранней стабилизации состояния больных ВТЭО и лучшему регрессу тромбов, чем его прием 1 раз в день. Пациенты из группы стандартной терапии получали эноксапарин (1 мг/кг подкожно дважды в день), в течение 48 часов после рандомизации им назначали варфарин или аценокумарол. Терапию эноксапарином прекращали при достижении уровня МНО 2,0 и более в течение двух дней подряд, но не ранее, чем через 5 дней от начала лечения. Не допускалось использование нестероидных противовоспалительных препаратов. По показаниям разрешали прием ацетилсалициловой кислоты (до 100 мг/сут) и/или клопидогрела (75 мг/сут).

В исследование EINSTEIN-DVT [19] включили 3 449 пациентов, из них 1 731 больного рандомизировали в группу ривароксабана, 1 718 - в группу стандартной терапии. У подавляющего большинства пациентов был изолированный ТГВ и лишь у 8% - изолированная ТЭЛА. В группе стандартной терапии средняя продолжительность лечения эноксапарином составила 8 дней, на момент окончания которого значения МНО достигли терапевтического диапазона у 80,8% больных. В целом значения МНО находились в пределах терапевтического диапазона 57,7% времени, варьируя от 54,1% в первый месяц лечения до 66,4% в последний месяц, не достигали терапевтического диапазона 24,4% времени и превышали его 16,2% времени.

Терапия ривароксабаном у больных ТГВ оказалась эффективнее стандартного лечения эноксапарином и АВК и сопровождалась снижением риска рецидива ВТЭО на 32%. Так, частота рецидивов ВТЭО составила 2,1% в группе ривароксабана и 3,0% в группе стандартной терапии (ОР 0,68; 95% ДИ 0,44-1,04). На 21-й день лечения (на момент окончания терапии рива-роксабаном в дозе 30 мг/сут) частота рецидивов ВТЭО была 1,2% в группе ривароксабана и 1,7% в группе стандартной терапии.

Суммарная частота больших и клинически значимых малых кровотечений была абсолютно одинаковой в обеих группах и составила 8,1% (ОР для ривароксабана 0,97; 95% ДИ 0,761,22; р = 0,77).

В исследование ЕШ8ТЕШ-РЕ [20] включили 4 832 пациента, из них 2 419 рандомизиро-вали в группу ривароксабана и 2 413 - в группу стандартной терапии. У 25% больных имел место сопутствующий симптомный эпизод ТГВ. В группе стандартной терапии средняя продолжительность лечения эноксапарином составила также 8 дней, на момент окончания которого значения МНО достигли терапевтического диапазона у 83% больных. В целом значения МНО находились в пределах терапевтического диапазона 62,7% времени, варьируя от 57,8% в первый месяц лечения до 72,7% в последний месяц, не достигали терапевтического диапазона 21,8% времени и превышали его 15,5% времени.

У больных ТЭЛА терапия ривароксабаном не продемонстрировала преимуществ в отношении профилактики рецидивов ВТЭО перед стандартным лечением эноксапарином и АВК. Частота рецидивов ВТЭО составила 2,1% в группе ривароксабана и 1,8% в группе стандартной терапии (ОР 1,12; 95% ДИ 0,75-1,68). На 21-й день лечения (на момент окончания терапии ривароксабаном в дозе 30 мг/сут) частота рецидивов ВТЭО была 0,7% в группе ривароксабана и 0,9% в группе стандартной терапии.

Суммарная частота больших и клинически значимых малых кровотечений составила 10,3% в группе ривароксабана и 11,4% в группе

ОБЗОРЫ

стандартной терапии (ОР 0,90; 95% ДИ 0,761,07; р = 0,23). Частота больших кровотечений в группе ривароксабана оказалась в 2 раза ниже и составила 1,1% и 2,2% соответственно (ОР 0,49; 95% ДИ 0,31-0,79; р = 0,003).

Таким образом, результаты исследований ЕШТЕШ^УГ и ЕШТЕШ-РЕ свидетельствуют о том, что в сравнении со стандартной терапией эноксапарином и АВК монотерапия риварокса-баном (15 мг 2 раза в день в первые 3 недели, затем 20 мг 1 раз в день) достаточно эффективна и безопасна в лечении острых эпизодов ВТЭО, а потому может быть реальной альтернативой традиционному лечению в определенных клинических ситуациях (например, при лечении острого эпизода ТГВ в амбулаторных условиях).

Исследование Е^ТЕШ-ЕхТешюп [19] кардинально отличалось от двух предыдущих, т. к. было организовано для уточнения целесообразности продления терапии риварокса-баном у больных ВТЭО, завершивших основное 6-12-месячное лечение острого эпизода ВТЭО ривароксабаном или АВК. Важно отметить, что целесообразность продления антикоагулянт-ной терапии после окончания основного курса лечения до конца не ясна и является предметом дебатов. Известно, что после прекращения ан-тикоагулянтной терапии риск рецидива ВТЭО остается довольно высоким в течение многих лет [21, 22]. Этот риск особенно высок среди больных с неспровоцированным эпизодом ВТЭО [22], частота рецидивов ВТЭО у которых достигает 20% в течение 2 лет после прекращения терапии АВК [23-26]. Продление лечения антикоагулянтами, безусловно, снижает риск рецидива ВТЭО, но ассоциируется с увеличением риска кровотечения, а также требует регулярного лабораторного контроля над терапией [4]. Поэтому считается, что прием антикоагулянтов может быть продолжен в том случае, если ожидаемая польза от продления терапии преобладает над потенциальным риском кровотечения.

Исследование Е^ТЕШ-ЕхТешюп объединило 1 197 пациентов, среди которых 34,1% ра-

нее участвовали в исследовании ЕШ8ТЕШ^УГ, 19,1% - в исследовании ЕШТЕШ-РЕ. При этом 602 человека были рандомизированы в группу ривароксабана (20 мг 1 раз в день в течение 6 или 12 месяцев), 594 - в группу плацебо, 1 больного исключили.

Результаты исследования ЕШ8ТЕШ-Ех-Тешюп показали, что в сравнении с плацебо продление терапии ривароксабаном снижало риск рецидива ВТЭО на 82% и было сопряжено с невысоким риском серьезного кровотечения. Так, частота рецидивов ВТЭО составила 1,3% в группе ривароксабана и 7,1% в группе плацебо (ОР 0,18; 95% ДИ 0,09-0,39; р < 0,001). Большие кровотечения возникли у 4 пациентов (0,7%) из группы ривароксабана. В группе плацебо больших кровотечений не было (р = 0,11). Таким образом, 34 рецидива ВТЭО были предотвращены ценой 4 больших кровотечений. Однако с учетом клинически значимых малых кровотечений частота геморрагических осложнений в этом исследовании составила 1,2% в группе плацебо и 5,4% в группе ривароксабана. Эти кровотечения были преимущественно из слизистых оболочек, поэтому большинство пациентов (81%) возобновили или продолжили терапию. По мнению исследователей, в целом результаты исследования продемонстрировали для ривароксабана вполне приемлемое соотношение риск/польза.

Апиксабан - еще один представитель прямых ингибиторов фактора Ха, обратимо и селективно блокирующий активный центр фермента. Апиксабан ингибирует как свободный, так и связанный с тромбом фактор Ха, а также активность протромбиназы. Он не оказывает непосредственного влияния на агрегацию тромбоцитов, но опосредованно ингиби-рует агрегацию тромбоцитов, индуцированную тромбином. Апиксабан преимущественно мета-болизируется с участием изоферментов CYP3A4 и CYP3A5, в меньшей степени - CYP1A2, CYP2C8, СУР2С9, CYP2C19 и CYP2J2.

Апиксабан, назначаемый в дозе 5 мг дважды в день, доказал свою эффективность

ОБЗОРЫ

в профилактике инсульта у больных с фибрилляцией предсердий [27, 28], а его применение в дозе 2,5 мг дважды в день оказалось эффективным в профилактике ВТЭО после больших ортопедических операций [29]. В отличие от исследований RE-COVER, EINSTEIN-DVT и EINSTEIN-PE, в которых новые антикоагулянты использовали для лечения острого эпизода ВТЭО и сравнивали с варфарином, в исследовании AMPLIFY-EXT [30], как и в EINSTEIN-Extension, оценили целесообразность продления антикоагулянтной терапии после окончания основного 6-12-месячного курса лечения, для чего сравнили два режима дозирования апик-сабана между собой и с плацебо. Дополнительные цели исследования состояли в том, чтобы определить, насколько эффективна и безопасна низкая доза (2,5 мг дважды в день) апиксаба-на, и оценить влияние терапии апиксабаном на риск неблагоприятных артериальных тромбо-тических событий.

В исследование включили 2482 больных, из них 840 пациентов рандомизирова-ли в группу апиксабана 2,5 мг дважды в день, 813 - в группу апиксабана 5 мг дважды в день и 829 - в группу плацебо. Длительность лечения составила 12 месяцев.

Частота первичной конечной точки, включавшей симптомные рецидивы ВТЭО и/или связанные с ними летальные исходы, составила 8,8% в группе плацебо, 1,7% - в группе апикса-бана 2,5 мг и 1,7% - в группе апиксабана 5 мг.

Частота больших кровотечений составила 0,5% в группе плацебо, 0,2% в группе апиксабана 2,5 мг и 0,1% в группе апиксабана 5 мг. Частота клинически значимых малых кровотечений была 2,3% в группе плацебо, 3,0% в группе апиксабана 2,5 мг и 4,2% в группе апиксабана 5 мг. Частота случаев смерти от любых причин составила 1,7% в группе плацебо, 0,8% в группе апиксабана 2,5 мг и 0,5% в группе апиксабана 5 мг.

Таким образом, у больных ВТЭО, завершивших основное 6-12-месячное лечение антикоагулянтами, продление терапии апикса-

баном как в лечебной (5 мг дважды в день), так и в профилактической (2,5 мг дважды в день) дозе оказалось эффективным и безопасным, поскольку сопровождалось значительным снижением риска рецидивов ВТЭО без увеличения риска больших кровотечений.

Обсуждая новые возможности в лечении и вторичной профилактике ВТЭО, было бы неправильно обойти вниманием ацетилсалициловую кислоту (АСК), хотя она является не антикоагулянтным, а антитромбоцитарным агентом. Длительное время считалось, что АСК не должна применяться ни для первичной, ни для вторичной профилактики ВТЭО. Потенциальная польза антитромботической терапии для вторичной профилактики ВТЭО была впервые показана в небольшом рандомизированном исследовании, включившим всего 39 пациентов [31]. Недавно были опубликованы результаты двух крупных рандомизированных исследований WARFASA [32] и ASPIRE [33], продемонстрировавших существенную пользу антитромботической терапии в отношении профилактики рецидивов ВТЭО. Цель обоих исследований заключалась в оценке целесообразности назначения АСК для профилактики рецидивов ВТЭО после окончания основного курса лечения АВК у больных с неспровоцированными эпизодами ВТЭО.

В исследование WARFASA включили 403 пациента с первым неспровоцированным эпизодом ВТЭО, которые закончили 6-18-месячное лечение АВК. Рандомизацию проводили через 2 недели после окончания приема АВК. В группу АСК рандомизировали 205 человек, в группу плацебо - 197, 1 больного исключили. Пациенты получали АСК 100 мг/сут или плацебо в течение 2 лет. Конечными точками были рецидивы ВТЭО и большие кровотечения.

Рецидивы ВТЭО возникли у 28 пациентов из группы АСК и у 43 пациентов из группы плацебо (6,6% против 11,2% в год; ОР 0,58; 95% ДИ 0,36-0,93; р = 0,02) (медиана периода наблюдения составила 24,6 месяца). По одному пациенту в каждой группе имели большие кро-

вотечения. Частота неблагоприятных сердечнососудистых событий была сопоставима в обеих группах.

Таким образом, исследование WARFASA показало, что у больных с неспровоцированным эпизодом ВТЭО терапия АСК в дозе 100 мг/сут, начатая после окончания основного 6-18-месячного курса лечения АВК, снижает риск рецидива ВТЭО на 42% по сравнению с плацебо, не увеличивая при этом риск больших кровотечений. Снижение риска рецидива ВТЭО оказалось сопоставимо с таковым в ранее выполненных исследованиях, в которых оценили роль АСК в первичной профилактике ВТЭО [34-36]. Так, например, в метаанализе, выполненном Antiplatelet Trialists' Collaboration, прием АСК уменьшил заболеваемость ТГВ на 20% и тем самым снизил риск ТЭЛА на 69% у пациентов с высоким риском тромбоэмболиче-ских осложнений [34]. Важно отметить, что исследование WARFASA оказалось недостаточно мощным для оценки влияния терапии АСК на риск сердечно-сосудистых заболеваний, частота встречаемости которых среди больных с неспровоцированным эпизодом ВТЭО довольно высока [37]. В исследование также не включали больных с активным раком, клинически значимыми тромбофилиями и кровотечениями в период лечения антикоагулянтами, поэтому к этим группам пациентов полученные результаты неприменимы.

В исследование ASPIRE включили 822 пациента, которые завершили терапию АВК после первого неспровоцированного эпизода ВТЭО, из них 411 были рандомизированы в группу АСК (100 мг/сут ежедневно) и 411 - в группу плацебо. Максимальная длительность лечения составила 4 года. Конечной точкой были рецидивы ВТЭО.

В течение периода наблюдения (медиана 37,2 месяца) рецидивы ВТЭО возникли у 73 пациентов в группе плацебо и у 57 в группе АСК (6,5% в год против 4,8% в год; ОР для АСК 0,74; 95% ДИ 0,52-1,05; р = 0,09). Суммарная частота неблагоприятных событий, включавших

рецидивы ВТЭО, инфаркт миокарда, инсульт и сердечно-сосудистую смерть, оказалась ниже в группе АСК (8,0% в год в группе плацебо против 5,2% в год в группе АСК; ОР для АСК 0,66; 95% ДИ 0,48-0,92; р = 0,01). Группы не различались по частоте больших и клинически значимых малых кровотечений (0,6% в год в группе плацебо против 1,1% в год в группе АСК, р = 0,22).

В исследовании ASPIRE, в отличие от WARFASA, терапия АСК ассоциировалась лишь с незначительным снижением частоты рецидивов ВТЭО, но привела к уменьшению риска любых неблагоприятных сосудистых событий на 34%, не повышая при этом риск кровотечений. По ряду причин в исследование ASPIRE включили меньшее количество пациентов, чем планировали первоначально, возможно, именно поэтому снижение частоты рецидивов ВТЭО оказалось менее значительным, чем в исследовании WARFASA. В ASPIRE, напротив, удалось оценить влияние терапии АСК на риск неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, что не получилось в WARFASA. Поскольку характеристики больных, включенных в исследования ASPIRE и WARFASA, были сходными, был выполнен метаанализ [33], объединивший оба исследования. Результаты метаанализа показали значительные преимущества низких доз АСК над плацебо и продемонстрировали снижение риска как рецидива ВТЭО на 32% (р = 0,007), так и неблагоприятных сердечно-сосудистых событий на 34% (р = 0,002) без повышения риска кровотечений. Таким образом, результаты исследований ASPIRE и WARFASA свидетельствуют в пользу того, что терапия низкими дозами АСК (100 мг/сут) является эффективным средством вторичной профилактики после прекращения основного курса лечения пероральными антикоагулянтами у больных с первым неспровоцированным эпизодом ВТЭО.

В обоих исследованиях использовали низкие дозы АСК (100 мг/сут), рекомендованные для вторичной профилактики сердечно-сосудистых и цереброваскулярных

заболеваний. Рандомизированные исследования низких доз АСК, назначаемых в различных клинических ситуациях, показали, что частота больших кровотечений на фоне приема АСК составляет менее 1% в год [38]. В то же время ежегодная частота больших кровотечений в период длительной терапии варфарином (МНО 2,0-3,0) у больных ВТЭО оценивается приблизительно в 2% [39]. В двух исследованиях у больных ВТЭО, получавших терапию варфарином низкой интенсивности (МНО 1,5-2,0), частота больших кровотечений оказалась сопоставима с таковой для АСК и составила соответственно 0,9% [40] и 1,1% в год [41]. Нужно отметить, что риск больших кровотечений на фоне терапии АСК в реальной клинической практике может быть выше.

Поскольку вопрос о целесообразности продления терапии антикоагулянтами или АСК после окончания основного курса анти-коагулянтной терапии у больных ВТЭО окончательно не решен, исследования в этой области продолжаются. Во всех выполненных к настоящему моменту исследованиях пероральные антикоагулянты или АСК сравнивали с плацебо, но не между собой. Как и ожидалось, эффективность пероральных антикоагулянтов, в частности, дабигатрана [42, 43] и ривароксабана [19], для вторичной профилактики ВТЭО оказалась значительно выше, чем у АСК. По сравнению с плацебо данные препараты снизили риск рецидива ВТЭО более чем на 80%. Безусловно, необходимы дальнейшие исследования, направленные на сравнение эффективности и безопасности пероральных антикоагулянтов между собой и с АСК. Поэтому значение АСК для вторичной профилактики ВТЭО пока не определено. Однако результаты исследований WARFASA и ASPIRE указывают на то, что в определенных клинических ситуациях АСК может использоваться как достаточно эффективное и относительно безопасное средство вторичной профилактики ВТЭО.

Возвращаясь к проблеме терапии острого эпизода ВТЭО, важно подчеркнуть необходи-

мость быстрого создания адекватной антикоагуляции именно в начале лечения. Результаты собственных исследований свидетельствуют о том, что эффективность первого месяца лечения определяет исходы заболевания и прогноз больных ВТЭО. Именно в первый месяц анти-коагулянтной терапии происходит наиболее активный лизис тромбов в глубоких венах конечностей, при этом отсутствие реканализации венозных окклюзий в первый месяц лечения на 90% снижает вероятность полного лизиса тромбов в глубоких венах к концу первого года антикоагулянтной терапии [44]. Кроме того, сохранение повышенного уровня Д-димера -лабораторного маркера фибринообразования -через один месяц лечения антикоагулянтами указывает на неблагоприятный прогноз, поскольку является независимым предиктором рецидива ТГВ в течение 18 месяцев антикоагу-лянтной терапии [45].

В нашем исследовании [44, 45] улучшение исходов ВТЭО являлось следствием более быстрой и полной реканализации окклюзив-но тромбированных вен на фоне продления терапии эноксапарином до одного месяца по сравнению с коротким курсом нефракциони-рованного гепарина и варфарина. Преимущества эноксапарина над традиционной терапией в отношении восстановления проходимости глубоких вен, на наш взгляд, были связаны именно с более ранним и быстрым созданием адекватной антикоагуляции. При этом мы склонны считать, что подобная эффективность не является прерогативой исключительно энок-сапарина, ее вполне могут продемонстрировать и другие антикоагулянты, способные в короткие сроки обеспечить адекватную антикоагуляцию. С этих позиций использование новых пероральных антикоагулянтов представляется весьма перспективным. Назначение данных препаратов в фиксированных дозах обусловливает более быстрый (в сравнении с варфа-рином) антикоагулянтный эффект, поскольку не требует времени на подбор индивидуальной дозы. К моменту написания статьи риварокса-

ОБЗОРЫ

бан уже одобрен европейскими экспертами для лечения острого эпизода ВТЭО. Многие эксперты считают, что далеко не всем больным с острым эпизодом ВТЭО требуется госпитализация, а в ряде случаев амбулаторное лечение даже более предпочтительно. В таких ситуациях использование новых пероральных антикоагулянтов представляется более удобным и безопасным, чем парентеральных. Несмотря на то, что в нашей стране дабигатрана этексилат, ривароксабан и апиксабан пока не разрешены для лечения больных ВТЭО, тем не менее, в проведенных исследованиях они зарекомендовали себя как достаточно эффективные и относительно безопасные антикоагулянты, способные стать реальной альтернативой парентеральным антикоагулянтам и варфарину в различных клинических ситуациях.

Литература

1. Goldhaber SZ, Bounameaux H. Pulmonary embolism and deep vein thrombosis // Lancet. 2012. №379. Р. 1835-1846.

2. Spencer FA., Emery C., Lessard D. et al. The Worcester Venous Thromboembolism study: a population-based study of the clinical epidemiology of venous thromboembolism // J. Gen Intern. Med. 2006. №21. Р. 722-727.

3. Christiansen S.C., Cannegieter S.C., Koster T. et al. Thrombophilia, clinical factors, and recurrent venous thrombotic events // JAMA. 2005. №293. Р. 2352-2361.

4. Kearon C., Akl EA, Comerota A.J. et al. Antithrombotic therapy for VTE disease: Antithrombot-ic Therapy and Prevention of Thrombosis. 9th ed.: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2012. №141. Suppl. Р. e 419S- e 494 S.

5. Eriksson BI, Dahl OE, RosencherN. et al. Oral dabigatran etexilate vs. subcutaneous enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total knee replacement: the RE-MODEL randomized trial // J. Thromb. Haemost. 2007. №5. Р. 2178-2185.

6. Eriksson BI, Dahl OE., RosencherN. et al. Dabigatran etexilate versus enoxaparin for prevention of venous thromboembolism after total hip replacement: a randomised, double-blind, non-inferiority trial // Lancet. 2007. №370. P. 949-956.

7. Connolly S.J., Ezekowitz MD., Yusuf S. et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N. Engl. J. Med. 2009. № 361. P. 1139-1151.

8. Schulman S., Kearon C., Kakkar AK. et al. Dab-igatran versus warfarin in the treatment of acute venous thromboembolism // N. Engl. J. Med. 2009. №361. P. 2342-2352.

9. Turpie A.G., Lassen M.R., Eriksson BI. et al. Ri-varoxaban for the prevention of venous throm-boembolism after hip or knee arthroplasty: pooled analysis of four studies // Thromb. Haemost. 2011. №105. P. 444-453.

10. PatelMR., Mahaffey KW, GargJ. et al. Rivaroxa-ban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation // N. Engl. J. Med. 2011. №365. P. 883-891.

11. Mega JL., Braunwald E., Wiviott S.D. et al. Rivar-oxaban in patients with a recent acute coronary syndrome // N. Engl. J. Med. 2012. №66. P. 9-19.

12. Buller HR., LensingA.WA., Prins MH. et al. A doseranging study evaluating once-daily oral administration of the factor Xa inhibitor rivaroxaban in the treatment of patients with acute symptomatic deep vein thrombosis: the Einstein-DVT Dose-Ranging Study // Blood. 2008. №112. P. 2242-2247.

13.Agnelli G., Gallus A., Goldhaber S.Z. et al. Treatment of proximal deep-vein thrombosis with the oral direct factor Xa inhibitor rivaroxa-ban (BAY 59-7939): the ODIXa-DVT (Oral Direct Factor Xa Inhibitor BAY 59-7939 in Patients with Acute Symptomatic Deep-Vein Thrombosis) study // Circulation. 2007. №116. P. 180-187.

14. Barritt D.W., Jordan S.C. Anticoagulant drugs in the treatment of pulmonary embolism: a controlled trial // Lancet. 1960. №1. P. 1309-1312.

15. The van Gogh Investigators. Idraparinux versus standard therapy for venous thromboembolic disease // N. Engl. J. Med. 2007. №357. P. 1094-1104.

16. Brandjes D.PM., Heijboer H., Buller H.R. et al. Acenocoumarol and heparin compared with acenocoumarol alone in the initial treatment of

Защита от инсульта - Потому что

это важно ПРАДАКСА защищает

Факторы риска: инсульт, транзиторная ишемическая атака или системная тромбоэмболия в анамнезе, фракция выброса левого желудочка < 40%, сердечная недостаточность 2 функционального класса №НА, возраст > 75 лет, возраст < 65 лет на фоне одного из следующих заболеваний: сахарный диабет, ишемическая болезнь сердца или артериальная гипертония.

Профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий

Следует ознакомиться с полным текстом инструкции по медицинскому применению препарата

/¡¡Г\ Boehringer ЧУ Ingelheim

150 мг 2 раза в лень

Высокоэффективная профилактика инсульта

proximal-vein thrombosis // N. Engl. J. Med. 1992. №327. P. 1485-1489.

17. Fiessinger JN, Huisman M.V, Davidson BL et al. Ximelagatran vs low-molecular-weight heparin and warfarin for the treatment of deep vein thrombosis: a randomized trial // JAMA. 2005. №293. P. 681-689.

18. Mueck W, Lensing A.W., Agnelli G. et al. Rivar-oxaban: population pharmacokinetic analyses in patients treated for acute deep-vein thrombosis and exposure simulations in patients with atrial fibrillation treated for stroke prevention // Clin. Pharmacokinet. 2011. №50. P. 675-686.

19. The EINSTEIN Investigators. Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism // N. Engl. J. Med. 2010. №363. P 2499-2510.

20. The EINSTEIN-PE Investigators. Oral Rivar-oxaban for the Treatment of Symptomatic Pulmonary Embolism // N. Engl. J. Med. 2012. №366. P. 1287-1297.

21. Schafer Al. Venous thrombosis as a chronic disease // N. Engl. J. Med. 1999. №340. P. 955-956.

22. PrandoniP, Lensing AW, Cogo A. et al. The long-term clinical course of acute deep venous thrombosis //Ann. Intern. Med. 1996. №125. P. 1-7.

23. Schulman S, Rhedin A-S, Lindmarker P. et al. A comparison of six weeks with six months of oral anticoagulant therapy after a first episode of venous thromboembolism // N. Engl. J. Med. 1995. №332. P. 1661-1665.

24. Agnelli G, Prandoni P., Santamaria M.G. et al. Three months versus one year of oral anticoagulant therapy for idiopathic deep venous thrombosis // N. Engl. J. Med. 2001. №345. P. 165-169.

25. Agnelli G., Prandoni P., Becattini C. et al. Extended oral anticoagulant therapy after a first episode of pulmonary embolism // Ann. Intern. Med. 2003. №139. P. 19-25.

26. Kearon C, Gent M, Hirsh J. et al. A comparison of three months of anticoagulation with extended anticoagulation for a first episode of idiopathic venous thromboembolism // N. Engl. J. Med. 1999. №340. P. 901-907.

27. Granger CB, Alexander JH, McMurray J J. et al. Apixaban versus warfarin in patients with atri-

al fibrillation // N. Engl. J. Med. 2011. №365. Р. 981-992.

28. Connolly SJ, Eikelboom J, Joyner C. et al. Apixa-ban in patients with atrial fibrillation // N. Engl. J. Med. 2011. №364. Р. 806-817.

29. Raskob GE, Gallus AS, Pineo GF. et al. Apixaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after hip or knee replacement: pooled analysis of major venous thromboembolism and bleeding in 8464 patients from the ADVANCE-2 and ADVANCE-3 trials // J. Bone. Joint Surg. Br. 2012. №94. Р. 257-264.

30. Agnelli G, Buller HR, Cohen A. et al. for the AM-PLIFY-EXT Investigators. Apixaban for Extended Treatment of Venous Thromboembolism // N. Engl. J. Med. 2013. №368. Р. 699-708.

31. Steele P. Trial of dipyridamole-aspirin in recurring venous thrombosis // Lancet. 1980. №2. Р. 1328-1329.

32. Becattini C, Agnelli G, Schenone A. et al. Aspirin for Preventing the Recurrence of Venous Thromboembolism // N. Engl. J. Med. 2012. №366. Р. 1959-1967.

33. Brighton TA, EikelboomJ.W, Mann K. et al. Low-Dose Aspirin for Prevention Recurrent Venous Thromboembolism // N. Engl. J. Med. 2012. №367. Р. 1979-1987.

34. Antiplatelet Trialists' Collaboration. Collaborative overview of randomised trials of antiplatelet therapy. III. Reduction in venous thrombosis and pulmonary embolism by antiplatelet prophylaxis among surgical and medical patients // BMJ. 1994. №308. Р. 235-246.

35. Prevention of pulmonary embolism and deep vein thrombosis with low dose aspirin: Pulmonary Embolism Prevention (PEP) trial // Lancet. 2000. №355. Р. 1295-1302.

36. Grady D, Wenger NK, Herrington D. et al. Post-menopausal hormone therapy increases risk for venous thromboembolic disease: the Heart and Estrogen/progestin Replacement Study // Ann. Intern. Med. 2000. №132. Р. 689-696.

37. Becattini C, Agnelli G, Prandoni P. et al. A prospective study on cardiovascular events after acute pulmonary embolism // Eur. Heart. J. 2005. №26. Р. 77-83.

38. Patrono C, Baigent C, Hirsh J, Roth G. Antiplate-

ОБЗОРЫ

let drugs: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest 2008. №133. Suppl. P. 199 S-233 S.

39. Linkins LA, Choi P.T., Douketis JD. Clinical impact of bleeding in patients taking oral anticoagulant therapy for with venous thromboembolism: a meta-analysis // Ann. Intern. Med. 2003. №139. P. 893-900.

40. Ridker PM, Goldhaber SZ, Danielson E. et al. Long-term, low-intensity warfarin therapy for the prevention of recurrent venous thromboembolism // N. Engl. J. Med. 2003. №348. P. 1425-1434.

41. Kearon C, GinsbergJS, KovacsMJ. et al. Comparison of low-intensity warfarin therapy with conventional-intensity warfarin therapy for long-term prevention of recurrent venous thromboembolism // N. Engl. J. Med. 2003. №349. P. 631-639.

42. Schulman S, Eriksson H, Goldhaber SZ. et al.

Dabigatran or warfarin for extended maintenance therapy of venous thromboembolism // J. Thromb. Haemost. 2011. №9. Suppl. 2. Р. 731-732.

43. Schulman S, Baanstra D, Eriksson H. et al. Dabigatran vs. placebo for extended maintenance therapy of venous thromboembolism // J. Thromb. Haemost. 2011. №9. Suppl. 2. Р. 22-22.

44. Воробьева НМ, Панченко ЕП, Ермолина ОВ. и др. Продление терапии эноксапарином до одного месяца способствует реканализации окклюзивно тромбированных глубоких вен // Терапевтический архив. 2011. Т. 83. №8. С. 33-37.

45. Воробьева НМ, Панченко ЕП, Добровольский АБ. [и др.] Независимые предикторы рецидива тромбоза глубоких вен (результаты проспективного 18-месячного наблюдения) // Кардиология. 2010. Т. 50. №12. С. 52-58.