Прокальцитонин и его значение как маркера тяжелых бактериальных инфекций у новорожденных детей

Прокальцитонин и его значение как маркера тяжелых бактериальных инфекций у новорожденных детей

Е.С. Чурсина, Г.М. Дементьева

Procalcitonin and its implication as a marker of severe neonatal bacterial infections

E.S. Chursina, G.M. Dementyeva

Московский НИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий

Представлены современные данные о частоте бактериальной инфекции у новорожденных детей и методах ее диагностики. Описаны структура, механизм и факторы, влияющие на синтез полипептида — прокальцитонина. Представлены данные об уровне прокальцитонина у здоровых взрослых и детей, его динамике в ранний неонатальный период, в том числе у недоношенных детей. Показано изменение уровня прокальцитонина в зависимости от этиологии, тяжести и стадии воспалительного заболевания. Дана сравнительная оценка значимости прокальцитонина с другими маркерами бактериальной инфекции.

Ключевые слова: новорожденные, прокальцитонин, бактериальная инфекция, «новые» маркеры диагностики бактериальной инфекции.

The authors present recent data on the incidence of neonatal bacterial infection and methods of its diagnosis. They describe the pattern, mechanism, and factors influencing the synthesis of polypeptide procalcitonin. Data on the level of procalcitonin in healthy adults and infants and the time course of its change in early neonatality, including in preterm infants, are given. The content of procalcitonin is shown to vary, depending on the etiology, severity, and stage of an inflammatory disease. The implication of procalcitonin is compared with that of other markers of bacterial infection.

Key words: neonates, procalcitonin, bacterial infection, «new» diagnostic markers of bacterial infection.

Несмотря на внедрение высокоэффективных технологий в диагностике и выхаживании новорожденных детей, показатели заболеваемости и смертности при бактериальных инфекциях остаются высокими и снижаются очень медленно. Частота бактериальной госпитальной инфекции на современном этапе достигает 35% [1]. Несколько выше частота нозокомиальной инфекции в отделениях реанимации и интенсивной терапии — до 40,5% [2]. Лечение новорожденных детей, особенно недоношенных, с бактериальной инфекцией требует длительной госпитализации и больших экономических затрат [3, 4]. По данным Х.М. Мар-хулии, летальность у новорожденных от нозокоми-альной пневмонии в зависимости от этиологии составляет 14,3—28,6% [5]. Морфофункциональная незрелость органов и систем новорожденного (тем более недоношенного) ребенка, включая системы специфической и неспецифической противоин-фекционной резистентности, перенесенная внутриутробная гипоксия, внутриутробное инфицирование, а также широкое применение инвазивных методов диагностики и лечения создают предпо-

© Е.С. Чурсина, Г.М. Дементьева, 2007

Ros Vestn Perinatal Pediat 2007; 6:21-27

Адрес для корреспонденции: 125412 Москва, ул. Талдомская, д. 2

сылки для развития инфекционно-воспалитель-ных заболеваний у данных пациентов [6—8].

Течение бактериальной инфекции у недоношенных новорожденных характеризуется неспецифичностью клинических проявлений, что определяет трудности ранней диагностики и, следовательно, возможные ошибки терапии и осложненное течение заболеваний с высокой летальностью. Вопросам диагностики бактериальных инфекций, в том числе наиболее тяжелой ее формы — сепсиса, посвящены многие исследования и фундаментальные работы (М.И. Матвеев, Е.Ч. Новикова, К.А. Сотникова, Н.П. Шабалов, Г.А. Самсыгина и др.). Однако до настоящего времени нет абсолютно надежных критериев диагностики бактериальных инфекций. Большинство из существующих клинических и лабораторных показателей являются неспецифичными и могут наблюдаться как при инфекционной, так и при неинфекционной этиологии воспаления. В этой связи постоянно идет поиск маркеров, подтверждающих инфекционное происхождение воспалительного процесса. В последние годы среди новых маркеров бактериальной инфекции большое внимание привлекает прокальцитонин.

Известно, что прокальцитонин является предшественником кальцитонина и состоит из 116 аминокислот. Он был открыт более 30 лет назад,

представляет собой полипептид с молекулярной массой ~14 кД [9, 10]. Прокальцитонин синтезируется у здорового человека преимущественно С-клетками щитовидной железы под контролем, предположительно, гена CALC-I [11, 12].

Помимо своей основной роли предшественника кальцитонина, прокальцитонин в начале 80-х годов прошлого столетия привлек внимание как возможный маркер рака щитовидной железы [13]. В последующих исследованиях показано, что повышение уровня этого полипептида в крови может наблюдаться у больных карциномой щитовидной железы и мелкоклеточным раком легких [14], а также после тяжелой травмы [15].

После впервые опубликованных данных M. As-sicot и соавт. о повышении уровня прокальцитони-на в плазме крови у больных с сепсисом, а также сообщений французских врачей об аналогичной реакции прокальцитонина у раненых с ожогами, осложнившимися сепсисом, прокальцитонин стал предметом широкого фронта исследований [16]. Однако полученные результаты поставили ряд вопросов, в частности: что является стимулом для выработки прокальцитонина и где непосредственно происходит его синтез?

Исследования у здоровых добровольцев и экспериментальные работы показали, что самыми сильными стимуляторами выработки и выброса в кровь прокальцитонина являются бактериальные тела и эндотоксины. Так, в работе P. Dandona и соавт. показано, что после одной инъекции бактериального эндотоксина концентрация прокаль-цитонина в крови у здоровых добровольцев увеличивалась в сотни раз [17]. Аналогичные данные приводят и другие авторы [18].

Обнаружено, что при наличии инфекции повышение уровня прокальцитонина не сопровождается выраженным увеличением содержания в крови и активности кальцитонина [16, 19—21]. Имеются также данные, что у пациентов с удаленной щитовидной железой, заболевших сепсисом, сохраняется реакция в виде повышения уровня прокальцитони-на в крови [16]. Эти факты указывают на возможность экстратиреоидной продукции прокальцито-нина при тяжелой системной инфекции [16, 17, 22]. Предполагается, что локализацией экстратиреоид-ного синтеза этого полипептида при бактериальном воспалении являются нейроэндокринные клетки легких, кишечника, печени [16, 23, 24].

В ряде исследований обнаружено, что мРНК прокальцитонина экспрессируется у человека в мононуклеарах периферической крови, а липопо-лисахарид бактерий оказывает на эту экспрессию заметное стимулирующее действие [25]. S. Russwurm и соавт. установили, что моноциты, выделенные из крови больных с септическим шоком,

имели более высокий уровень прокальцитонина, который увеличивался в ответ на стимуляцию ли-пополисахаридом бактерий [12]. Также была выявлена прокальцитониновая активность в грану-лоцитах, Т- и В-лимфоцитах, макрофагах [26, 27]. Однако в исследованиях других авторов не было обнаружено увеличения уровня прокальцитонина в ответ на стимуляцию липополисахаридом периферических мононуклеаров крови [28]. Некоторые авторы полагают, что стимулирующее действие на продукцию прокальцитонина в человеческих мо-нонуклеарах оказывают провоспалительные цито-кины (фактор некроза опухолей, интерлейкины-1, -2, -6), в то время как невоспалительные цитокины (интерлейкины-3, -10) не влияют на данный процесс [17, 29].

Большинство исследователей считают, что про-кальцитонин является функционально активным соединением и относится к белкам острой фазы воспаления [24, 29], однако другие предполагают, что он служит медиатором воспалительного ответа [30]. Так, в ряде работ показано, что выделение прокаль-цитонина как у взрослых, так и у детей наблюдается именно при развитии системной воспалительной реакции организма на инфекцию [25, 31, 32].

Однако в исследованиях P. Dandona и соавт. [17] при экспериментальной эндотоксинемии у мужчин-добровольцев увеличение содержания в крови фактора некроза опухолей-а, интерлейки-на-6 и фактора Виллебранда происходило раньше, чем повышался уровень прокальцитонина. Содержание последнего начинало нарастать через 2—4 ч и достигало максимума к 6—8-му часу, тогда как максимальный уровень фактора некроза опухо-лей-а и интерлейкина-6 наблюдался через 1,5—2 ч от начала воспалительного процесса, а через 24 ч они уже не определялись в крови.

Благодаря длительной циркуляции период полужизни прокальцитонина в крови составляет 25—35 ч, этот полипептид является более стабильным показателем инфекционного воспаления по сравнению с провоспалительными цитокинами и эндотоксином. Пиковые концентрации прокаль-цитонина сохраняются на протяжении 12—48 ч и начинают снижаться через 48—72 ч при уменьшении остроты воспалительного процесса [17, 18].

В клинических условиях у взрослых больных выявили такие же корреляции по времени между уровнем прокальцитонина и цитокинами (фактор некроза опухолей-а, интерлейкин-6), т.е. сопоставление по времени повышения концентрации показывает, что выброс прокальцитонина является отсроченным в воспалительном ответе по сравнению с цитокинами [33]. Эти данные многие авторы считают одним из аргументов в пользу того, что прокальцитонин не является цитокином.

Однако в работе E. Nylen и соавт. на модели сепсиса у хомячков было показано, что инъекции прокальцитонина приводили к значительному увеличению летальности среди больных животных, тогда как при его введении здоровым хомячкам не наблюдалось ни одного летального случая [31]. Более того, обращает внимание, что применение нейтрализующих антител способствовало улучшению выживаемости животных. И хотя в этой работе, по мнению S. Braithwaltess, имеются некоторые спорные моменты (использование у животных прокаль-цитонина человеческого происхождения и неспецифических нейтрализующих антител), результаты заслуживают внимания и диктуют необходимость углубления исследований, так как иммунонейтра-лизация прокальцитонина может стать важной терапевтической стратегией при сепсисе [34, 35].

Установлено, что допустимые значения концентрации прокальцитонина в плазме крови у здоровых взрослых людей не превышают 0,5 нг/мл [36]. В то же время у взрослых больных с тяжелыми, жизнеугрожаемыми инфекциями бактериальной этиологии выявлено увеличение этого показателя в десятки и сотни раз. Показано, что концентрация прокальцитонина хорошо коррелирует с тяжестью и течением болезни и тесно связана с бактериальной этиологией заболевания [29, 37]. При локализованных бактериальных инфекциях, вирусных заболеваниях, при воспалении неинфекционного характера уровень прокальцитонина в крови либо не изменяется, либо увеличивается незначительно, не превышая в среднем 2 нг/мл [32, 38]. Многие авторы придерживаются мнения, что изменения уровня прокальцитонина в динамике заболевания более точно отражают прогноз, чем абсолютные его значения [25, 31].

В ряде работ показано, что уровень прокаль-цитонина у детей старшего возраста, также как у взрослых, повышается при тяжелой бактериальной инфекции и не изменяется при вирусных инфекциях, даже с системными проявлениями [16, 39— 41]. Так, M. Hatheril и соавт. при обследовании 175 детей (средний возраст — 16 мес), находившихся в критическом состоянии, обнаружили, что уровень прокальцитонина у больных с септическим шоком составлял 3,3—759,8 нг/мл, что достоверно выше по сравнению с детьми с локализованной бактериальной (0—24,3 нг/мл) или вирусной инфекцией (0—4,4 нг/мл) [39]. Авторы отметили, что уровень прокальцитонина в крови более 2 нг/мл может быть использован для диагностики тяжелой бактериальной инфекции.

В исследованиях C. Prat и соавт. у 85 детей (в возрасте от 6 мес до 10 лет) с пневмонией различной этиологии также было установлено, что уровень прокальцитонина при бактериальной пнев-

монии составляет более 2 нг/мл [41]. Сходные результаты получены A. Lоcour и соавт. у 124 детей раннего возраста (от 7 дней до 36 мес) с лихорадкой. Наиболее высокий уровень прокальцитонина (0,25—364 нг/мл, средний уровень 3,6 нг/мл) наблюдался у 28 детей с тяжелой бактериальной инфекцией (чувствительность 93%, специфичность 78%). Тогда как у 13 детей с локализованной бактериальной инфекцией и у 83 детей с вирусной инфекцией средний уровень составил 0,4 нг/мл (0,11—43,3 нг/мл) [42].

Иные данные получены M. Korppi и соавт. при обследовании 190 детей с бактериальной и атипичной (микоплазменной, хламидийной этиологии) пневмонией. Уровень прокальцитонина в крови более 2 нг/мл отмечался только у 2,1% детей, а также не было выявлено различий этого показателя в зависимости от этиологии пневмонии [43].

M. Lorrot и соавт. на основании изучения чувствительности и специфичности прокальцитони-на у 436 детей грудного и старшего возраста установили, что уровень прокальцитонина в крови более 1 нг/мл является диагностически значимым при бактериальной инфекции различной степени тяжести, а уровень менее 1 нг/мл — для вирусной инфекции [44].

В литературе к настоящему времени имеется немного исследований, посвященных диагностическому значению уровня прокальцитонина при бактериальных заболеваниях у новорожденных, их результаты неоднозначны, но интерес авторов к данному вопросу не ослабевает.

C. Chiesа и соавт., M. Assumma и соавт. установили, что в пуповинной крови у здоровых новорожденных уровень прокальцитонина ниже 0,5 нг/ мл, т. е. такой же, как у взрослых [45, 46]. Другие авторы приводят несколько более высокие показатели. Так, по данным A. Kordee и соавт., уровень прокальцитонина в пуповинной крови у здоровых доношенных новорожденных составил в среднем 0,76 нг/мл (0,52—11,82 нг/мл), у недоношенных — 0,8 нг/мл (0,58—2,36 нг/мл) [47].

Некоторые авторы полагают, что в связи с относительно низкой молекулярной массой прокальцитонина (~14 кД) не исключается возможность трансплацентарной передачи, но пока что таких убедительных данных нет. В то же время M. Assumma и соавт. выявили у детей в первые часы после рождения значительно более высокий уровень прокальцитонина, чем у их матерей, что подтверждает его эндогенное происхождение у новорожденных. В этой же работе дискутируется вопрос о влиянии материнских факторов на уровень прокальцитонина у детей в раннем неонатальном периоде. Так, показано, что на содержание про-кальцитонина в крови у здоровых новорожденных

(которые в дальнейшем в неонатальном периоде не имели проявлений бактериальной инфекции) влияют такие факторы, как уровень прокальцито-нина у роженицы, преждевременное отхождение околоплодных вод (безводный период более 18 ч), а также колонизация родовых путей матери стрептококком группы В [46].

Исследования ряда ученых, проведенные у здоровых доношенных и недоношенных новорожденных в динамике первых 3 дней жизни, показали своеобразие изменения уровня прокальцитонина, которое заключалось в его нарастании к концу

1-х суток жизни с дальнейшим снижением на

2—3-и сутки жизни [45, 48—52]. Эта динамика не зависела ни от гестационного возраста, ни от массы тела и других факторов, связанных с недоношенностью. Данные С Chiesa и соавт. по изменению уровня прокальцитонина в первые 3 дня жизни отражены в таблице [45]. Отдельные авторы приводят несколько другие значения, но динамика уровня прокальцитонина аналогичная.

Допустимый уровень прокальцитонина в крови у здоровых новорожденных в возрасте от 0—48 ч [45]

Возраст в ч Уровень прокальцитонина, нг/мл

0—6 ч 2

6—12 ч 8

12—18 ч 15

18—30 ч 21

30—36 ч 15

36—42 ч 8

42—48 ч 2

D. Turner и соавт. разработали перцентильные таблицы показателя прокальцитонина для недоношенных новорожденных, родившихся в 24—30 и 31—36 нед гестации, которые отличаются от таблиц для доношенных детей [51]. Авторы связывают колебания уровня прокальцитонина с повышенной антигенной нагрузкой в первые часы жизни при колонизации кожных покровов и пищеварительного тракта новорожденных микрофлорой [45, 48].

Широко дискутируется значение данного показателя для определения бактериальной инфекции у детей как в раннем, так и в более позднем неонатальном периоде. Согласно сведениям ряда авторов, уровень прокальцитонина при раннем неона-тальном сепсисе повышен уже в пуповинной крови и сохраняется на высоких цифрах в 1-й день жизни

[48, 52—54]. Причем увеличение его содержания в крови у детей первых дней жизни, инфицированных в раннем неонатальном периоде, достигает больших значений, чем у здоровых. Так, J. Guibourdenche и соавт. при исследовании уровня прокальцитонина в крови у 120 детей в первые сутки жизни показали, что у детей с проявлениями врожденного сепсиса его уровень в первые сутки жизни в среднем составлял 12 нг/мл, что существенно выше, чем у новорожденных без инфекции, — 1 нг/мл [52].

С этими данными согласуются результаты G. Monneret и соавт., которые выявили увеличение уровня прокальцитонина при раннем сепсисе (до 48 ч жизни от рождения) по сравнению не только со здоровыми новорожденными, но и с новорожденными при позднем сепсисе. Так, концентрация прокальцитонина при раннем сепсисе составляла 162±32 нг/мл, а при позднем, возникшем в возрасте 3—28 дней жизни, — 75±24 нг/мл [48].

Однако другие исследователи не столь оптимистичны в отношении значения прокальцитонина как маркера раннего сепсиса. Они отмечают, что увеличение его уровня по сравнению со здоровыми в первые 2 дня жизни наблюдается у детей с респираторным дистресс-синдромом и гипогликемией, но средние показатели в группе детей с инфекцией значительно выше [55].

D. Turner и соавт., A. Lapillonne и соавт. у детей с доказанной внутриутробной бактериальной инфекцией обнаружили нормальный уровень прокальцитонина при рождении [49, 51]. Тем не менее D.Turner и соавт. считают целесообразным использование уровня прокальцитонина как маркера развития позднего сепсиса у недоношенных новорожденных [51].

Если о значении прокальцитонина для диагностики раннего (внутриутробного) сепсиса у новорожденных мнения исследователей разноречивы, то в отношении позднего сепсиса и госпитальной бактериальной инфекции они более или менее однозначны. Так, по данным C. Chiesa и соавт., специфичность теста на прокальцитонин (уровень в крови >2 нг/мл) у новорожденных с ранним сепсисом составляет от 66 до >90%, чувствительность — от 57 до >90%. При позднем (в возрасте 3—30 дней) сепсисе этот показатель имеет 100% чувствительность и специфичность [45].

D. Gendrel и соавт. выявили значительное увеличение содержания прокальцитонина в крови у доношенных детей в начальном периоде сепсиса по сравнению со здоровыми детьми. В то же время у детей с вирусной инфекцией, бактериальной колонизацией его уровень был нормальным или слегка повышенным [56]. M. Hatheril и соавт. считают, что низкий уровень прокальцитонина у новорожденных детей с клиническими проявлениями

септического шока при отсутствии бактериемии может свидетельствовать о вирусной этиологии заболевания и служить показанием к назначению противовирусной терапии, однако данное мнение нуждается в дальнейшем подтверждении [39].

Результаты исследований C. Chiesa и соавт., G. Distefano и соавт. и др. свидетельствуют о достоверном увеличении содержания прокальцито-нина в крови у недоношенных детей с нозокоми-альной бактериальной инфекцией в неонатальном периоде по сравнению с аналогичными детьми без инфекции, а также с детьми с грибковой инфекцией [45, 57]. Учет этого показателя, по мнению и расчетам зарубежных авторов, на 73% позволяет снизить необходимость назначения антибактериальной терапии у новорожденных детей группы высокого инфекционного риска [45, 48, 56].

В отечественной литературе имеются буквально единичные исследования, посвященные обсуждаемому вопросу. Их результаты демонстрируют обнадеживающую перспективу для использования показателя прокальцитонина в диагностике бактериальных осложнений после оперативных вмешательств, для определения тяжести бактериальной инфекции, адекватности терапии [58, 59].

Интерес к поиску универсальных маркеров инфекционного процесса побудил к проведению сравнительной оценки уровня прокальцитонина с такими показателями, как С-реактивный белок, интерлейкины-6 и -8, фибриноген и др., используемыми в настоящее время для диагностики инфекции. Установленный рядом авторов очень ограниченный круг антенатальных и перинатальных факторов, которые помимо инфекционных, могут оказывать влияние на уровень прокальцитонина у здоровых новорожденных, позволило им счи-

тать, что это обстоятельство существенно отличает прокальцитонин как маркера инфекции от других показателей, в частности С-реактивного белка, интерлейкинов-6 и -8, липополисахаридсвязыва-ющего белка [44, 45].

Однако результаты исследований в этом плане весьма противоречивы. По утверждению одних авторов, чувствительность и специфичность прокальцитонина свидетельствует о том, что он является лучшим маркером ранней тяжелой инфекции у новорожденных по сравнению с интерлейкином-6 и С-реактивным белком [57, 60]. Другие считают, что прокальцитонин, как и интерлейкин-8, таковым не является. M. Pavenik-Arnol и соавт. на основании сравнительных исследований показали, что при раннем сепсисе у новорожденных диагностическая значимость прокальцитонина уступает липополисахаридсвязывающему белку и С-реак-тивному белку, в то время как прокальцитонин и липополисахаридсвязывающий белок являются лучшими маркерами поздней тяжелой инфекции [61].

В заключение следует отметить, что результаты имеющихся исследований позволяют предполагать, что прокальцитонин может быть новым маркером тяжелой бактериальной инфекции у новорожденных. Однако имеется много неясных вопросов, касающихся источника и регуляции синтеза прокальцитонина, а также механизма повышения его уровня в крови при бактериальной инфекции. Необходимо продолжение работ с увеличением числа контролируемых исследований у новорожденных, в том числе недоношенных детей с сепсисом, с тяжелой локализованной инфекцией, а также специфической внутриутробной инфекцией.

ЛИТЕРАТУРА

1. Белобородов В. Б. Концепция деэскалационной терапии. Клиническая фармакология и терапия 2002; 11: 2: 16—19.

2. Baltimore R.S. Neonatal nosocomial infection. Semin Perinatal 1998; 22: 1: 25—32.

3. Шабалов Н.П., Иванов Д. О., Шабалова Н.Н. Сепсис новорожденных. Новости фармакотерапии 2000; 7: 62—69.

4. Stoll B., Gordon T., Korones S. et al. Early-onset sepsis in very low birth weight neonates: a report from the National Institute of Child Health and Human Development Neonatal Research Network. J Pediat 1996; 129: 72—80.

5. Мархулия Х.М. Этиологическая характеристика но-зокомиальных пневмоний у недоношенных детей и стратегия антибактериальной терапии: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М 2005; 21.

6. Кешишян Е.С. Клиника, лечение, прогнозирование и исходы инфекционных осложнений при применении продленной искусственной вентиляции легких у новорожденных с дыхательными нарушениями: Авто-реф. дис. ... д-pa мед. наук. М 1996; 29.

7. Самсыгина Г.А. Дискуссионные вопросы классификации, диагностики и лечения сепсиса в педиатрии. Педиатрия 2003; 3: 35—45.

8. Володин Н.Н., Касихина С.А. Актуальность проблемы нозокомиальных инфекций в неонатологии. Вопр ги-некол акуш и перинатол 2004; 3: 1: 74—79.

9. Jacobs J., Lund P., Potts J. et al. Procalcitonin is a glycoprotein. J Biol Chem 1981; 256: 2803—2807.

10. Le Moullec J., Jullienne A, Chenais J. et al. The complete sequence of preprocalcitonin. FEBS Lett 1984; 167: 93— 97.

11. Adema G., Baas P. A novel calcitonin-encoding mRNA is produced by alternativ processing of calcitonin gene-related peptide-I pre-mRNA. J Biol Chem 1992; 267: 7943— 7948.

12. Russwurm S., Wiederhold M, Oberhoffer M. et al. Molecular Aspects and Natural Source of procalcitonin. Clin Chem Lab Med 1999; 37: 8: 789—797.

13. Bohuon С. A Brief history of procalcitonin. Intensive Care Med 2000; 26: 146—147.

14. Cate C., Pettengill O., Sorenson G. Biosynthesis of procalci-

tonin in small cell carcinoma of the lung. Cancer Res 1986; 46: 2: 812—818.

15. Mimoz O., Benoist J., Edouard A et al. Procalcitonin and C-reactive protein during the early posttraumatic systemic inflamatory responce syndrome. Intensive Care Med 1998; 24: 185—188.

16. Assicot M., GendrelD., Carsin H. et al. High serum procalcitonin concentrations in patients with sepsis and infection. Lancet 1993; 341: 515—518.

17. Dandona P., Nix D., Wilson M. et al. Procalcitonin increase after endotoxin injection in normal subjects. J Clin Endoc-rin Metab 1994; 79: 1605—1608.

18. Petitjean S, Mackensen A., Engelhardt R. et al. Induction de la procalcitonine circulante après administration intraveineuse d'endotoxine chez I'homme. Acta Pharm Biol Clin 1994; 1: 265—268.

19. Davis T., Assicot M., Bohuon C. et al. Serum procalcitonin concentrations in acute malaria. Thans R Soc Trop Med Hyg 1994; 88: 6: 670—671.

20. Whang K, Steinwald P., White J. et al. Serum calcitonin precursors in sepsis and systemic inflammation. J Clin En-docrinol Metab 1998; 83: 9: 3296—3301.

21. Muller B., Becker K, Huber P. et al. Disordered calcium homeostasis of sepsis: associated with calcitonin precursors. Europ J Clin Invest 2000; 30: 823—831.

22. Nishikura T. The clearance of procalcitonin during continuous veno-venous hemodiafiltration (CVVHD). Intensive Care Med 1999; 25: 10: 1198—1199.

23. Nylen E, Snider R., Thompson K. et al. Pneumonitis-asso-ciated hyperprocalcitoninemia. Am J Med Sci 1996; 312: 12—18.

24. Nijtsen M., Olinga P., The Т.H. et al. Procalcitonin behaves as a fast responding acute phase protein in vivo and in vitro. Crit Care Med 2000; 28: 458—461.

25. Oberhoffer M., Stonans I., Russwurm S. et al. Procalciton-in expression in human periferial blood mononuclear cells and its modulation by lypopolysachrides and sepsis related cytocines in vitro. J Lab Clin Med 1999; 134: 49—55.

26. Bistrian B. Acute phase proteins and the systemic inflammatory response. Crit Care Med 1999; 27: 3: 452—453.

27. Reith H., Mittelkotter U., Debus E. et al. Procalcitonin in early detection of postoperative complications. Dig Surg 1998; 15: 3: 260—265.

28. Wicher J., Bienvenu J., Monneret G. Procalcitonin as an acute phase marker. Ann Clin Biochem 2001; 38: 483—493.

29. Meisner M., Schmidt J., Huttner H. et al. The natural elimination rate of procalcitonin in patients with normal and impared renal function. Intensive Care Med 2000; 26: 212—216.

30. Meisner M. Procalcitonin — a new, innovative infection parameter. Brahms Diagnostica 1996; 79: 3—41.

31. Nylen E., Whang K., Snider R. et al. Mortality is increased by procalcitonin and decreased by an antiserum reactive to procalcitonin in experimental sepsis. Crit Care Med 1998; 26: 1001—1006.

32. Gramm H., Dollinger P., Beier W. Procalcitonin — ein neuer Marker der inflammatorischen wirtsantwort. Longitu-dinalstudien bei Patientenmit sepsis und Peritonitis. Chir Gastroenterol 1995; 11: 2: 51—54.

33. Brunhhorst F., Forycki Z., Wagner J. Release and kinetic of procalcitonin after gram-negativ bacterial infection in helthy subject. Shock 1997; 7: 124.

34. Braithwaite S. Procalcitonin marker or mediator? Cir Care Med 1998; 26: 6: 977—978.

35. Whang K., Vath S., Becker K. et al. Procalcitonin and pro-inflammatory cytokine interactions in sepsis. Shock 2000; 14: 73—78.

36. Gendrel D., Raymond J., Assicot M. et al. Measurement of

procalcitonin levels in children with bacterial or viral meningitis. Clin Infect Dis 1997; 24: 1240—1242.

37. Cheval C., Timsit J., Garrouste-Oregas M. et al. Procalcitonin (PCT) is useful in predicting the bacterial origin of an acute circulatory failure in criticaly ill patients. Int Care Med 2000; 26: 153—158.

38. Navas B., Krammer I., Shah P. Procalcitonin in diagnosis of severe infections. Eur J Med Res 1995/1996; 1: 331— 333.

39. HatherilM., Tibby M., Turner C. et al. Diagnostic markers of infection: comparison of procalcitonin with C reactive protein and leucocyte count. Arch Dis Child 1999; 81: 417—421.

40. Gendrel D., Raymond J., Coste G. et al. Comparison ofpro-calcitonin with C-reactive protein interleukin-6 and interferon-alpha for differentiation of bacterial vs. virial infection. Pediat Infect Dis J 1999; 18: 10: 875—881.

41. Prat C., Domingues J., Rodrigo C. et al. Procalcitonin, C-reactive protein and leukocyte count in children with lower respiratory tract infection. Pediat Infect Dis J 2003; 22: 963—967.

42. Locour A, Gervaix A., Zamora S. et al. Procalcitonin, IL-6, IL-8, IL-1 receptor antagonist and C-reactive protein as identificators of serious bacterial infections in children with fever without localizing signs. Eur J Pediat 2001; 160: 95—100.

43. Korppi M., Remes S., Heiskanen-Kosma T. Serum procalc-itonin concentrations in bacterial pneumonia in children: A negative result in primary healthcare settings. Pediat Pu-lmonol 2003; 35: 56—61.

44. Lorrot M., Moulin F., Coste J. et al. Procalcitonin in pe-diatric emergency situations: comparions with C-reactive protein, interleukin-6, and alpha-interferon for differentiating bacterial and virial infection. Presse Med 2000; 29: 128—34.

45. Chiesa C., Panero A., Rossi N. et al. Reliability of procalcitonin concentrations for the diagnosis of sepsis in critically ill neonates. Clin Infect Dis 1998; 26: 664—672.

46. Assumma M., Signore F., Pacifico L. et al. Serum procalcitonin concentrations in term delivering mothers and their healthy offspring: a longitudinal study. Clin Chem 2000; 46: 1583—1587.

47. Kordec A., Giedrys-Kalemba S., Pawlus B. et al. Umbilical cord serum procalcitonin concentrations in the diagnosis of early neonatal infection. J Perimt 2003; 23: 148—153.

48. Monneret G., Labaune J., Isaac C. et al. Procalcitonin and C-reactive protein levels in neonatal infections. Acta Pae-diat 1997; 86: 209—212.

49. Lapillonne A., Basson E., Monneret G. et al. Lack of specificity of procalcitonin for sepsis diagnosis in premature infants [Letter]. Lancet 1998; 351: 1211—1212.

50. Sachse C., Dressler F., Henkel E. Increased serum proca-lcitonin in newborn infants without infection [Technical Brief]. Clin Chem 1998; 44: 1343—1344.

51. Turner D., Hammerman C., Rudensky B. et al. Procalciton-in in preterm infants during the firs days of life introducing an age related nomogram. Arch Dis Child fetal Neonatal 2006; 91: 4: 283—286.

52. Guibourdenche J., Bedu A., Petzold L. et al. Biochemical markers of neonatal sepsis: value of procalcitonin in the emergency setting. Ann Clin Biochem 2002; 39: 130— 135.

53. Martin-Denavit T., Monneret G., Labaune J. et al. Usefulness of procalcitonin in neonates at risk for infection. Clin Chem 1999; 45: 440—441.

54. Joram N., Boscher C., Denizot S. et al. Umbilical cord blood procalcitonin C-reactive protein concentrations as markers for early diagnosis of very early onset neonatal infection. Arch Dis Child 2006; 91: 65—66.

55. Koskenvuo M, Irjala K., Kinnala A. et al. Value of monitoring serum procalcitonin in neonates at risk of infection. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2003; 22: 377—378.

56. Gendrel P., Assicot M., Raymond J. et al. Procalcitonin as a marker for the early diagnosis of neonatal infection. J Ped-iat 1996; 128: 4: 570—573.

57. Distefano G., Curreri R., Betta P. et al. Procalcitonin serum levels in perinatal bacterial and fungal infection of preterm infants. Acta Paediat 2004; 93: 216—219.

58. Белобородова Н.В., Попов Д.А., Шаталов К.В. Заместительная иммунотерапия под контролем теста на прокальцитонин — новый подход к предупреждению манифестации инфекции в послеоперационном периоде у детей со сложными врожденными пороками сердца. Детские болезни сердца и сосудов 2005; 3: 62—67.

59. Бузурная Е.М. Оптимизация антибактериальной терапии у оперированных новорожденных на основе ранней диагностики септических осложнений. Анестези-ол и реаниматол 2005; 1: 46—50.

60. Chiesa C., Pellegrini G., Panero A. et al. C-Reactive protein, interleukin-6, and procalcitonin in the immediate postnatal period: influence of illness severity, risk status, antenatal and perinatal complications, and infection. Clin Chem 2003; 49: 51—59.

61. Pavenik-Arnol M., Hojker S., Dergans M. Lipopolysacch-aridebinding protein in critically ill neonates and children with suspected infection comparison with procalcitonin interleukin-6 and C-reactive protein. Intensive Care Med 2004; 30: 1454—1460.

Поступила 06.06.07