НОВЫЕ ДЕПО-КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ И СПОСОБ ИЗГОТОВЛЕНИЯ УКАЗАННЫХ КОМПОЗИЦИЙ

1. Новая композиция для инъекций, демонстрирующая минимальное «взрывное» высвобождение, включающая в себя по меньшей мере один активный агент (агенты) или его фармацевтически приемлемые соли, производные, изомеры, полиморфы, сольваты, гидраты, аналоги, энантиомеры, таутомерные формы или их смеси, по меньшей мере один биоразлагаемый полимер (полимеры), по меньшей мере один повышающий вязкость агент (агенты) и, необязательно, один или более фармацевтически приемлемых наполнителей, где композиции изготавливают в форме подлежащих повторному растворению биоразлагаемых микрочастиц или наночастиц, и где указанные композиции находятся в форме многокомпонентной системы, предпочтительно, включающей в себя по меньшей мере два компонента, и где указанные композиции образуют in situ превращающееся в гель депо или имплантат после введения in vivo при контакте с жидкостями организма, обеспечивая, таким образом, пролонгированное высвобождение активного агента (агентов) в течение продленных периодов времени.
2. Композиция по п.1, демонстрирующая минимальное «взрывное» высвобождение активного агента, которое достигается образованием высококогезионной гелеподобной массы, благодаря постепенному набуханию повышающего вязкость агента (агентов) в водной окружающей среде физиологического типа, достаточному для формирования твердого или полутвердого депо-геля или имплантата вскоре после введения композиции живому хозяину.
3. Композиция по п.1, включающая в себя по меньшей мере один активный агент (агенты) или его фармацевтически приемлемые соли, производные, изомеры, полиморфы, сольваты, гидраты, аналоги, энантиомеры, таутомерные формы или их смеси в количестве приблизительно от 0,1 до 95 мас.%, по меньшей мере один биоразлагаемый полимер (полимеры) в количестве приблизительно от 0,1 до 95 мас.%, по меньшей мере один повышающий вязкость агент (агенты) в количестве приблизительно от 0,1 до 95 мас.%, и, необязательно, один или более фармацевтически приемлемых наполнителей в количестве приблизительно от 0,1 до 99,8 мас.%, от общей массы композиции, где композиции изготавливают в форме подлежащих повторному растворению биоразлагаемых микрочастиц или наночастиц, и где биоразлагаемый полимер (полимеры) представляет собой полилактидный полимер или полигликолидный полимер, или поли(лактид-со-гликолид)сополимер, имеющий среднюю молекулярную массу приблизительно от 1000 до 200 000 дальтон, и где указанные композиции обеспечивают пролонгированное высвобождение активного агента (агентов) в течение продленных периодов времени.
4. Композиция по п.1, в которой активный агент выбран из группы, включающей в себя анастрозол, донепезил, арипипразол, оланзапин, рисперидон и ципразидон.
5. Композиция по п.1, в которой средний размер микрочастиц находится в пределах приблизительно от 1 до 250 микрон, а средний размер наночастиц находится в пределах приблизительно от 1000 до 2000 нм.
6. Композиция по п.1, где композиция представляет собой многокомпонентную систему, включающую в себя по меньшей мере два компонента, компонент-1 и компонент-2.
7. Композиция по п.2, где композиция представляет собой многокомпонентную систему, включающую в себя по меньшей мере два компонента, компонент-1 и компонент-2.
8. Новая депо-композиция для инъекций по любому из пп.6 или 7, включающая в себя два компонента, в которой компонент-1 находится в форме легко диспергируемой композиции, предпочтительно, микрочастиц или наночастиц, включающих в себя по меньшей мере один активный агент (агенты) или его фармацевтически приемлемые соли, производные, изомеры, полиморфы, сольваты, гидраты, аналоги, энантиомеры, таутомерные формы или их смеси и по меньшей мере один биоразлагаемый полимер (полимеры), необязательно, с одним или более фармацевтически приемлемых наполнителей; и в которой компонент-2 находится в форме жидкого носителя для повторного растворения компонента-1, включающего в себя по меньшей мере один смешивающийся с водой или не смешивающийся с водой растворитель, необязательно, с одним или более фармацевтически приемлемых наполнителей; и где композиции включают в себя по меньшей мере один повышающий вязкость агент (агенты), присутствующий в компоненте-1 или в компоненте-2, или в обоих.
9. Композиция по п.8, в которой повышающий вязкость агент (агенты) присутствует в негидратированной форме.
10. Композиция по п.8, в которой биоразлагаемые микрочастицы или наночастицы частично или полностью заключены в повышающий вязкость агент (агенты), который действует как модификатор высвобождения при контакте с жидкостями организма, становясь гидратированным и образуя гель вокруг биоразлагаемых микрочастиц.
11. Композиция по п.1, в которой биоразлагаемый полимер выбран из группы, включающей в себя полимеры на основе молочной кислоты; полимеры на основе гликолевой кислоты; поли(D,L-лактид-со-гликолид); поликапролактоны; полиангидриды; поли(себациновую кислоту); поли(риценоловую кислоту); поли(фумаровую кислоту); поли(димер жирной кислоты); поли(терефталевую кислоту); поли(изофталевую кислоту); поли{р-карбоксифенокси}метан); поли{р-карбоксифенокси}пропан); поли{р-карбоксифенокси}гексан); полиамины; полиуретаны; полиэфирамиды; полиортоэфиры; полидиоксаноны; полигидроксибутираты; полиалкиленоксалаты; полиамиды; полиэфирамиды; полиуретаны; полиацетали; поликетали; поликарбонаты; полиортокарбонаты; полисилоксаны; полифосфазены; сукцинаты; гиалуроновую кислоту; поли(оксиянтарную кислоту); поли(аминокислоты); полигидроксивалериаты; полиалкиленсукцинаты; поливинилпирролидон; полистирол; синтетические целлюлозы; полиакриловые кислоты; полимасляную кислоту; поливалериановую кислоту; полиэтиленгликоль; полигидроксицеллюлозу; хитин; хитозан; полиортоэфиры и сополимеры, терполимеры; диметилизосорбид; липиды, такие как холестерин, лецитин; поли(глутаминовая кислота-со-этилглутамат) и т.п. или их смеси.
12. Композиция по п.11, в которой полимер на основе молочной кислоты представляет собой полимеры полилактид или поли(D,L-лактид-со-гликолид).
13. Композиция по п.12, в которой полимер поли(D,L-лактид-со-гликолид) имеет соотношение мономеров молочной кислоты и гликолевой кислоты в пределах приблизительно от 100:0 до 10:90, и среднюю молекулярную массу приблизительно от 1000 до 200 000 дальтон.
14. Композиция по п.8, в которой компонент-1 дополнительно включает в себя наполнители, выбранные из группы, включающей в себя агенты, образующие каналы, масляные компоненты, эмульгаторы, консерванты, антиоксиданты, стабилизаторы или их смеси.
15. Композиция по п.14, в которой эмульгатор выбран из группы, включающей в себя эфиры полиоксиэтиленсорбитана и жирных кислот; эфиры сорбитана и жирных кислот; полисорбаты, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, желатин, лецитин, полиоксиэтиленовые производные касторового масла; токоферол; сукцинат токоферилполиэтиленгликоля; токоферола пальмитат и токоферола ацетат; сополимеры полиоксиэтилен-полиоксипропилен или их смеси.
16. Композиция по п.14, в которой агент, образующий каналы выбраны из группы, включающей в себя полигликоли, этилвиниловые спирты, глицерин, пентаэритрит, поливиниловые спирты, поливинилпирролидон, винилпирролидон, N-метилпирролидон, полисахариды, сахариды, сахарные спирты или их смеси.
17. Композиция по п.1, в которой повышающий вязкость агент выбран из группы, включающей в себя производные целлюлозы, такие как гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, натрий-карбоксиметилцеллюлоза и ее производные, виниловые полимеры, полимеры или сополимеры полиоксиэтилен-полиоксипропилен (Pluronic), полисахариды, такие как гликозаминогликаны, агар, пектин, альгиновая кислота, декстран, крахмал и хитозан, белки, поли(этиленоксид), акриламидные полимеры, полигидроксикислоты, полиангидриды, полиортоэфиры, полиамиды, поликарбонаты, полиалкилены, полиалкиленгликоли, полиалкиленоксиды, полиалкилентерефталаты, поливиниловые спирты, такие как полиакриловая кислота, полиметакриловая кислота, поливинилпирролидон и поливиниловый спирт, поливиниловые простые эфиры, поливиниловые сложные эфиры, поливинилгалогениды, поливинилпирролидон, полисилоксаны, поливинилацетаты, полистирол, полиуретаны, синтетические целлюлозы, полиакриловые кислоты, полимасляную кислоту, поливалериановую кислоту, поли(лактид-со-капролактон) и сополимеры, производные и т.п.; или их смеси.
18. Композиция по п.17, в которой повышающий вязкость агент представляет собой натрий-карбоксиметилцеллюлозу или метилцеллюлозу.
19. Композиция по п.8, в которой жидкий носитель (компонент-2) находится в форме водного носителя, включающего в себя воду и, необязательно, смешивающийся с водой растворитель, выбранный из группы, включающей в себя смешивающийся с водой спирт; диметилсульфоксид; диметилформамид; смешивающийся с водой эфир; смешивающийся с водой нитрил; смешивающийся с водой кетон; амид; пропиленгликоль; глицерин; полиэтиленгликоль 400; гликофурол (тетрагликоль) или их смеси.
20. Композиция по п.19, в которой смешивающийся с водой растворитель выбран из группы, включающей в себя глицерин, этанол, пропиленгликоль и полиэтиленгликоли или их смеси.
21. Композиция по п.8, в которой жидкий носитель представляет собой масляный носитель, включающий в себя по меньшей мере один масляный компонент, выбранный из группы, включающей в себя растительные масла, такие как кукурузное масло, миндальное масло, подсолнечное масло, арахисовое масло, оливковое масло, касторовое масло, соевое масло, сафлоровое масло, хлопковое масло и т.п., или липофильное соединение, такое как диметилизосорбид.
22. Композиция по п.8, в которой компонент-2 дополнительно включает в себя один или более косурфактантов, сорастворителей, гидрофильных растворителей, консервантов, антиоксидантов, антипенных агентов, стабилизаторов, буферных агентов, агентов, корректирующих рН, осмотических агентов, агентов, обеспечивающих изотоничность, или их смеси.
23. Композиция по любому из пп.1-22, где композиция дополнительно включает в себя термогелеобразующий или гидрогелеобразующий полимер.
24. Композиция по любому из пп.1-23, которую можно вводить субъекту внутримышечным, внутрикожным, кожным или подкожным, интраабдоминальным, интраартикулярным, интракапсулярным, интрацервикальным, интракраниальным, интрадуктальным, интрадуральным, непосредственно в область повреждения, интраокулярным, интралокулярным, интрамуральным, интраоперативным, интрапариетальным, интраперитонеальным, интраплюральным, внутрилегочным, интраспинальным, интраторакальным, интратрахеальным, интратимпаническим, внутриматочным или чрескожным путем.
25. Способ получения композиции для инъекций по п.1, который включает в себя получение микрочастиц или наночастиц и жидкого носителя, в котором указанные микрочастицы или наночастицы могут быть повторно растворены перед введением.
26. Способ получения композиции для инъекций по любому из пп.1-23, который включает в себя следующие стадии:
i) смешивание активного агента (агентов) с биоразлагаемым полимером (полимерами) для формирования микрочастиц или наночастиц,
ii) смешивание микрочастиц или наночастиц со стадии (i), необязательно, с повышающим вязкость агентом (агентами) и/или, необязательно, с одним или более наполнителей, для формирования компонента-1,
iii) смешивание жидкого носителя, необязательно, с повышающим вязкость агентом (агентами) и/или с другими наполнителями, для формирования компонента-2, и
iv) смешивание компонента-1 и компонента-2 для получения желаемой композиции перед введением.
27. Способ получения композиции для инъекций по любому из пп.1-23, который включает в себя следующие стадии:
i) растворение или диспергирование активного агента (агентов) и биоразлагаемого полимера (полимеров) в не смешивающемся с водой растворителе,
ii) гомогенизация раствора со стадии (i) с водным раствором эмульгатора, выпаривание растворителя для формирования микрочастиц или наночастиц, промывание и лиофильная сушка микрочастиц или наночастиц,
iii) смешивание микрочастиц или наночастиц со стадии (ii), необязательно, с повышающим вязкость агентом (агентами) и/или, необязательно, с одним или более наполнителей, для формирования компонента-1,
iv) смешивание жидкого носителя, необязательно, с повышающим вязкость агентом (агентами) и/или с другими наполнителями, для формирования компонента-2, и
v) смешивание компонента-1 и компонента-2 для получения желаемой композиции перед введением.
28. Способ получения композиции для инъекций по любому из пп.1-23, который включает в себя следующие стадии:
i) растворение активного агента и биоразлагаемого полимера (полимеров) в подходящем растворителе и распылительная сушка для формирования микрочастиц или наночастиц,
ii) лиофильная сушка микрочастиц или наночастиц с подходящими криопротекторами,
iii) смешивание микрочастиц или наночастиц со стадии (ii), необязательно, с повышающим вязкость агентом (агентами), для формирования компонента-1,
iv) смешивание жидкого носителя, необязательно, с повышающим вязкость агентом (агентами) и/или с другими наполнителями, для формирования компонента-2, и
v) смешивание компонента-1 и компонента-2 для получения подходящей композиции лекарственной формы для инъекций перед введением.
29. Способ формирования депо-геля или имплантата in situ в живом организме, который включает в себя изготовление in situ гелеобразующей композиции по п.1, помещение композиции в организм и предоставление жидкому носителю возможности диспергироваться или рассеиваться с образованием твердого или гелевого имплантата.
30. Фармацевтический набор, пригодный для формирования биоразлагаемого депо-геля или имплантата in situ из новых композиций по п.1 в организме субъекта, который в этом нуждается, который включает в себя устройство, содержащее микрочастицы, включающие в себя по меньшей мере один активный агент (агенты) и, необязательно, один или более фармацевтически приемлемых наполнителей, и устройство, содержащее жидкий носитель и, необязательно, один или более фармацевтически приемлемых наполнителей; в котором устройства осуществляют выталкивание содержимого двух устройств, чтобы сделать возможным их смешивание перед введением содержимого в организм субъекта.
31. Применение in situ гелеобразующей композиции или имплантируемой композиции по п.1 для изготовления лекарственного средства для лечения состояний у млекопитающего, в частности у человека.