Новые методы защиты от ишемии головного мозга

ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

© КУЛИНСКИИ В.И., МИНАКИНА Л.Н., ГАВРИЛОВ С.С., ГАВРИЛОВА Т.В., МЕДВЕДЕВА Т.Н., МИХЕЛЬ-СОН Г.В. -

НОВЫЕ МЕТОДЫ ЗАЩИТЫ ОТ ИШЕМИИ ГОЛОВНОГО МОЗГА

В.И. Кулинааш, JI.II. Минакина, С.С. Гаврилов, Т.В. Гаврилова. Т.П. Медведева, Г.В. Михельсон

Резюме. Приведены основные результаты 12-летних исследований кафедры по увеличению толерантности к полной глобальной ишемии головного мозга (ИГМ). Разработаны 3 экспериментальных подхода: использование агонистов рецепторов ингибиторных нейротрансмиттеров, нейролептиков антагонистов дофаминовых 02-рецепторов и разных видов гипоксического прекондиционирования (ГПК). Все они показали высокую защитную эффективность. Целесообразно внедрение результатов в клинику.

Ключевые слова. Полная глобальная ишемия мозга, эксперимент, фармакологическая коррекция, кафедра биохимии ИГМУ

В последние годы признана малая клиническая эффективность лекарств, увеличивающих церебральный кровоток. Наиболее популярными средствами в исследованиях по профилактики и терапии ишемии головного мозга (ИГМ) стали нейропротекторы вещества, непосредственно защищающие нейроны. В наших экспериментах 1992 2004 гг. был установлен профилактический нейропротекторный эффект (НПЭ) ингибиторных нейротрансмиттеров (ИНТ) и особенно селективных агонистов их рецепторов, нейролептиков и гипоксического прекондиционирова-ния (ГПК). В настоящей работе обобщены наши основные результаты и обсуждены их перспективы.

В работе использованы ИНТ и наиболее селективные в настоящее время агонисты и антагонисты их рецепторов и КлтФ-каналов, всего 103 вещества. Апробированные в литературе дозы и сроки уточняли в собственных исследованиях, что позволило подобрать оптимальные условия для наших экспериментальных животных. Исследования проведены на 8400 мышах. Сравнивали периферическое и интрацеребровентрику-лярное введение. Полная глобальная ишемия головного мозга моделировалась декапитационным методом Lowry с регистрацией продолжительности гаспинга (атонального дыхания) по секундомеру. Измерение температуры ядра тела проводили электротермометром в нисходящей ободочной кишке на глубине 3,5 см, температуры коры головного мозга через трепанацион-ные отверстия в черепе на глубине 2 мм. Термонейтральные условия создавали помещением мышей в термостат при +30-32° С, локальное согревание головы тепловым облучением. В ряде серий измеряли общий мозговой кровоток по водородному клиренсу или с "'Тс пертехнетатом. Прекондиционирование ИГМ осуществляли путем использования моделей всех 4 основных типов гипоксии. Все результаты подвергали статистическому анализу с использованием критериев U, F, t для связанных и несвязанных выборок, rs, х‘, проводили регрессионный анализ.

В 1992 2003 гг. мы установили, что при наиболее тяжелой форме ИГМ полной и глобальной аденозин, ГАМК и катехоламины обладают выраженным НПЭ, который соответственно реализуется через аде-

нозиновые Аьрецепторы, ГАМ КА И ГАМКв-рсцепто-ры и ои-адрснорецепторы. Селективные агонисты А1 (циклопентиладенозин, АБАС), ГАМКА (мусцимол, ТН1Р), ГАМКв (баклофен) и ос2-рецепторов (гуанфа-цин, гуанабенз) оказались наиболее активными: они увеличивали толерантность к ИГМ в 2 5 раз.

По сравнению с подкожным введение агонистов рецепторов в желудочек головного мозга были в среднем на 2 порядка эффективнее. Вещества, хорошо проникающие через гематоэнцефалический барьер, намного более активны, чем плохо проникающие. Введение в мозг малых доз антагонистов рецепторов блокирует НПЭ подкожно введенных агонистов. Это доказывает, что агонисты прямо действуют на головной мозг. Так как специальные опыты показали, что они не влияют или снижают общий мозговой кровоток, очевидно, что агонисты действуют на сами нейроны головного мозга, то есть действительно являются нейропротекторами.

В 2003 2004 гг. мы установили, что ряд антипсихо-

тиков (нейролептиков) антагонистов дофаминовых Ог-рсцепторов обладаю! столь же высоким НПЭ. Это показано для как типичных (перфеназин, галопери-дол), так и нетипичных (клозапин) нейролептиков. Активность этих веществ, очевидно, нс связана с блокадой серотониновых 5-НТг-рецепторов, так как их селективные антагонисты(кетансерин, миансерин и БВ 204741) нс или слабо защищают от ИГМ.

Как агонисты рецепторов ИНТ, так и 02-антагонисты обладают высоким гипотермическим эффектом (ГТЭ), который тесно коррелирует с их НПЭ. В термонейтральных условиях и при локальном согревании головного мозга НПЭ снижается или даже исчезает. Очевидно, ГТЭ проявление толерантной стратегии организма, свойственной нс только простым организмам, но и млекопитающим, включая человека. Значение этой стратегии для толерантности к различным экстремальным состояниям мы установили ранее.

В 2002 2004 гг. мы обнаружили, что гипоксическое прекондиционирование (ГПК, легкая гипоксия перед ишемией) значительно увеличивает устойчивость к ИГМ. Этот НПЭ воспроизводится при всех типах гипоксии (гипоксической, циркуляторной, гемической

и ткансвой/гистотоксичсской), вызываемых как физиологическими (пребывание в термокамере, кровопускание), так и химическими (№N01, С0С12, №СЬ, ингибитор сукцинатдегидрогеназы К2-малонат) воздействиями. Использование селективных блокаторов позволило выявить молекулярные механизмы этих НПЭ. Мы установили значение эндогенного адснози-на, стимуляции им или селективными агонистами как аденозиновых Аьрсцспторов, так и КЛТФ-каналов как плазматической мембраны, так и митохондриальных. Нами впервые выявлено, что все формы ГПК также коррелируют с развитием гипотермии.

Таким образом, широкий спектр очень разных профилактических процедур: агонисты рецепторов ИНТ, антипсихотики и разные типы ГПК, эффективно защищают нейроны от ИГМ. Получен ряд данных, что в этих эффектах важную роль играют такие молекулярные механизмы, как активация или блокирование специфических рецепторов, а при ГПК и введении аденозина или циклопентиладенозина и активация калий-АТФ-зависимых каналов.

Результаты этих исследований опубликованы в виде статей в 24 центральных московских журналах, сделано 14 докладов на зарубежных конгрессах и симпозиумах, подготовлено 4 кандидата наук, одна работа подана на защиту.

Для медицины привлекательна высокая эффективность изученных нами веществ и воздействий: по сравнению с базальным уровнем лучшие вещества в 45 раз увеличивают толерантность головного мозга к ишемии. Не менее важно, что высокий эффект получен на самой тяжелой модели ИГМ полной и глобальной, когда весь головной мозг превращается в «сердцевину» ишемического поражения. В клинике полная и глобальная ишемия характерна для таких патологических явлений как тяжелая аритмия или полная блокада сердца, тяжелый коллапс или шок, утопление, интоксикация ингибиторами цикла Кребса и/или дыхательной цепи (цианды и др.). Анализ полученных результатов свидетельствует о перспективности разработанных нами подходов для клиники.

THE NEW METHODS OF PROTECTION FROM BRAIN ISCHEMIA

VI. Kulinskv, L.N. Minakina, S.S. Gavrilov, TV. Gavrilona, T.N. Medvedeva, G.V. Mikhelson

Agonists of inhibiting neurotransmitter receptors, neuroleptics and different types of hypoxic preconditioning possess the high ncuroprotcctivc effect in complete global cerebral ischemia. The Mechanisms ofthese effects have been revealed. It is Expediently to inculcate these results in clinical practice.

ГОРЯЕВ Ю.А., КАЗАНЦЕВА Н.Ю., КАЛЯГИН А.Н. -

ИРКУТСКАЯ НАУЧНАЯ ШКОЛА РЕВМАТОЛОГИИ

Ю.А. Горяев, II.Ю. Казанцева, А.Н. Калягин

Резюме. В статье представлены ключевые вехи истории Иркутской научной школы ревматологии. Ключевые слова. Ревматология, научная школа, Иркутск.

Иркутская научная школа ревматологии (ИНШР) возникла в 1959 г., сразу после организации НИИ Ревматологии АМН СССР. Ее основоположником был академик АМН К.Р. Седов, под его руководством были выполнены кандидатская и докторская диссертации Ю.А. Горяевым, кандидатские диссертации по ревматологии Г.И. Орловой, А.В. Кораиди, Г.П. Гуртовой, З.А. Киселевой, А.В. Козлитиным. При участии К.Р. Седова завязались тесные творческие контакты с НИИ Ревматологии АМН, что положительно сказалось на научных исследованиях и становлении ИНШР. С 1971 г. руководит ИНШР профессор Ю.А. Горяев. За 45 лет сложилось два основных научных направления: 1) эпидемиология ревматических заболеваний (РЗ) (разработка методики эпидемиологических исследований, эпидемиология ревматизма, анкилозирующего спонди-лоартрита (АС), урогенного реактивного артрита (УРсА); 2) профилактика и реабилитация больных ревматизмом. В последние 5 лет добавилось третье направление, очень актуальное в наше время, возглавляемое ученицей профессора Ю.А. Горяева, д.м.н. Л.В. Меньшиковой изучение остсопороза.

Первое направление научных исследований является ведущим. Впервые в стране проведено эпидемиологическое исследование ревматизма. Разработана методика эпидемиологического исследования ревматизма, первые эпидемиологические критерии его диагностики, методика проспективного эпидемиологического исследования ревматизма. Предложены и научно обоснованы факторы риска (ФР) развития ревматизма, представлены данные о его распространенности в Иркутской области в сопоставлении с отчетными данными (Ю.А. Горяев). В 1971 г. в г. Иркутске проведена первая Российская конференция по эпидемиологии нсинфскционных заболеваний.

Впервые в стране проведено когортнос исследование ревматизма (В.И. Кустов). Предложена методика такого исследования в ревматологии, определены се преимущества и недостатки. Разработаны оригинальные подходы к оценке экспозиции действия неблагоприятных факторов. Впервые проведено проспективное эпидемиологическое исследование ревматизма и ФР на протяжении 20 лет (В.Г. Пустозсров). Показано значимое снижение распространенности и заболсвас-