Тиреоидные гормоны в терапевтической практике

Лекції

УДК: 616.12-008.313.2

ТИРЕОИДНЫЕ ГОРМОНЫ В ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ

К. И. Реминская, Л. А. Мартимьянова

Харьковский национальный университет имени В. Н. Каразина, Украина

Описана клиническая фармакология тиреоидных гормонов в рамках классификационной системы АТС. Представлена клиническая классификация, фармакокинетика и фармакодинамика препаратов. Рассмотрены показания к применению и особенности использования тиреоидных гормонов в терапевтической клинике. Указана актуальность применения данных препаратов при гипотиреозах любого генеза, для профилактики рецидива узлового зоба. Даны основные противопоказания, особенности взаимодействия с другими лекарственными препаратами, побочные эффекты и особенности применения при сопутствующей патологии.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: клиническая фармакология, тиреоидные гормоны, левотироксин натрия

ТИРЕОЇДНІ ГОРМОНИ У ТЕРАПЕВТИЧНІЙ ПРАКТИЦІ

Х. І. Ремінська, Л. О. Мартим ’янова

Харківський національний університет імені В. Н. Каразіна, Україна

Описана клінічна фармакологія тиреоїдних гормонів в межах класифiкацiйноi системи АТС. Подана клiнiчна класифiкацiя, фармакокінетика і фармакодинаміка препаратів. Розглянуто показання до застосування та особливості використання тиреоїдних гормонів в терапевтичній клініці. Вказано на актуальність застосування даних препаратів при гіпотиреозах різного ґенезу, для профілактики рецидиву вузлового зобу. Подано головні протипоказання, особливості взаємодії з іншими лікарськими засобами, побічні ефекти і особливості використання при супутній патології.

КЛЮЧОВІ СЛОВА: клична фармакологія, тиреоїдні гормони, левотироксин натрію

THYROID HORMONS IN THE THERAPEUTIC PRACTICE

K. I. Reminskaya, L. O. Martymianova

V. N. Karazin Kharkiv National University, Ukraine

The clinical pharmacology of thyroid hormons in the classification system of ATS is described. Clinical classification, pharmacokinetics and peculiarities of drugs of this groupare submitted. Indications for use and features of use of thyroid hormons in a therapeutic clinic are considered.The article points out the urgency of use of these drugs curing hypothyroidism (any genesis), preventing the recidivation of nodular goiter. The primary contraindications, emphases of interaction with other drugs, side effects and symptoms of over-doseare given.

KEY WORDS: clinical pharmacology, thyroid hormons, levothyroxine sodium

Историческая справка

Природа гормонов, вырабатываемых щитовидной железой, была установлена в 1915 г., когда Кендалл выделил из ткани железы и получил в кристаллическом виде тиреоидный гормон тироксин. Позднее Харингтон и Бартер (1927) расшифровали структуру тироксина

© РемінськаX І., Мартим ’янова Л. О., Яблучанський М. І., Бичкова О. Ю., 2012

и осуществили его синтез. Вопрос о природе гормонов щитовидной железы был поставлен вновь, когда Гросс и Пит-Риверс (1952) открыли в железе и плазме крови соединение с тремя атомами йода — трийодтиронин. Это вещество по физиологическому действию оказалось более сильным и быстродействующим, чем тетрайодтиронин (тироксин) [1].

АТС классификация тиреоидных гормонов

Н03А А Тиреоидные гормоны

Н03А А01 Левотироксин натрий Н03А А02 Лиотиронин натрий Н03А А03 Комбинации

левотироксина и лиотиронина Н03А А05 Препараты щитовидных желез Н03А А06 Комбинации тиреоидных гормонов и препаратов йода

Классификация тиреоидных гормонов по химическому строению

Монокомпонентные:

- Левотироксин натрий.

- Лиотиронин.

Комбинированные:

- Левотироксин натрий + Лиотиронин [2].

Фармакокинетика

После приема внутрь до 80 % левотирок-син всасывается исключительно из верхнего

отдела тонкой кишки. Одновременный прием пищи снижает абсорбцию левотироксина. Стах в сыворотке крови достигается примерно через 5-6 ч после приема внутрь. Лево-тироксин связывается с белками сыворотки крови (тироксин-связывающим глобулином, тироксин-связывающим преальбумином и альбумином) более чем на 99 % (табл. 1). В тканях происходит монодейодирование примерно 80 % левотироксина с образованием трийодтиронина (Т3) и неактивных продуктов.

Метаболизируются тиреоидные гормоны главным образом в печени, почках, голов -ном мозге и в мышцах. Небольшое количество препарата подвергается дезаминированию и декарбоксилированию, а также конъюгированию с серной и глюкуроновы-ми кислотами (в печени). Метаболиты выводятся с мочой и с желчью. Т1/2 левотироксина составляет 6-7 дней. При тиреотоксикозе Т1/2 укорачивается до 3-4 дней, а при гипотиреозе удлиняется до 9-10 дней [3].

Таблица 1

Фармакокинетические параметры тиреоидных гормонов

Лекарственный препарат Левотироксин натрия Лиотиронин

Биодоступность, % 75-85 90-100

Связывание с белками плазмы, % 99,96 99,6

Период до начала действия, ч 48-72 6-12

Период полувыведения, сут. 6-7 1-2

Пик действия, сут. 9-10 2-3

Продолжительность действия, сут. 10-15 5-10

Фармакодинамика

Левотироксин представляет собой синтетический левовращающий изомер тироксина. После частичного превращения в три-йодтиронин (в печени и почках) и перехода в клетки организма влияет на развитие тканей и обмен веществ. В низких дозах оказывает анаболическое действие на белковый и жировой обмен. В средних дозах стимулирует рост и развитие, повышает потребность тканей в кислороде, стимулирует метаболизм белков, жиров и углеводов, повышает функциональную активность сердечнососудистой системы и центральной нервной системы (ЦНС). В высоких дозах угнетает продукцию тиреотропин-рилизинг-гормона гипоталамуса и тиреотропного гормона гипофиза.

Под действием тиреоидных гормонов увеличивается потребление кислорода прак-

тически во всех тканях организма, повышается основной теплообмен и усиливается теплопродукция. Тиреоидные гормоны оказывают положительное ино- и хронотропное действие на миокард, повышают экспрессию рецепторов к катехоламинам, и увеличивают потребность миокарда в кислороде. Под влиянием тиреоидных гормонов активируются процессы глюконеогенеза и гликогенолиза, стимулируется эритропоэз, ускоряется метаболизм кортизола, активизируется деятельность дыхательного центра.

Гормоны щитовидной железы имеют исключительное значение для закладки и формирования ЦНС как в период внутриутробного развития, так и в постнатальный период.

Эффект препаратов после перорального приема достигается через 1-2 недели и такое же время сохраняется после прекращения их приема.

Показания и принципы использования в терапевтической клинике

1. Гипотиреоз любого генеза: первичный и вторичный гипотиреоз, в т. ч. после операций по поводу зоба, как результат терапии радиоактивным йодом или тиреостатиками, как следствие различных тиреоидитов.

2. Профилактика рецидива узлового зоба после оперативного лечения (при нормальной функции щитовидной железы);

3. Диффузный эутиреоидный зоб;

4. Диффузный токсический зоб: после компенсации тиреотоксикоза тирео-статиками (в составе комбинированной терапии);

5. Рак щитовидной железы после оперативного лечения (с целью подавления

Ориентировочные суто

рецидива опухоли и в качестве заместительной терапии).

Особенности дозирование Левотироксина

Суточную дозу Левотироксина устанавливают индивидуально в зависимости от показаний, степени увеличения щитовидной железы и ее функционального состояния (лабораторных данных), возраста, веса, состояния сердечнососудистой системы, эффекта от лечения. Левотироксин принимают 1 раз в сутки (табл. 2), утром натощак, не менее чем за 30 мин до приема пищи, запивая таблетку небольшим количеством жидкости не разжевывая [4]. Грудным детям Левотироксин растворяют в небольшом количестве воды до образования тонкой взвеси, приготовив ее непосредственно перед приемом.

Таблица 2

ые дозы левотироксина

Возраст Эутиреоидный зоб мкг/сутки Г ипотиреоз мкг/сутки

Новорожденные 12,5 15-50

Грудной возраст 25-37,5 25-75

1-5 лет 25-62,5 0 0 7 5 7

5-7,5 лет 50-100 100-150

7,5-12 лет 100-150 100-150

Взрослые 75-200 100-200

Начальную дозу препарата постепенно увеличивают на 25-50 мкг каждые 2-3 недели до поддерживающей дозы. При тяжелом или длительно существующем гипотиреозе начальная доза должна быть более низкой и повышение ее до поддерживающей должно быть более постепенным.

Особенности дозирования при различных показаниях:

1. При раке щитовидной железы после субтотального удаления щитовидной железы 150-300 мкг/сут. При гипотиреозе после оперативного удаления части или всей щитовидной железы Левотироксин принимают, как правило, в течение всей жизни.

2. При гипертиреозе Левотироксин применяют в комплексной терапии с тирео-статиками по 50-100 мкг/сут. до достижения эутиреоидного состояния.

3. При аутоиммунном тиреоидите у взрослых: при манифестном гипотиреозе, показана заместительная терапия левотирок-сином в средней дозе 1,6—1,8 мкг/кг/сут. массы тела пациента. Критерием адекватности

указанной терапии является стойкое поддержание нормального уровня тиреотропного гормона (ТТГ) в крови.

4. При субклиническом гипотиреозе (повышение уровня ТТГ в сочетании с нормальным уровнем Т4 в крови), рекомендуется:

- повторное гормональное исследование через 3-6 месяцев с целью подтверждения стойкого характера нарушения функции щитовидной железы; если субклинический гипотиреоз выявлен во время беременности терапия левоти-роксином в полной заместительной дозе назначается немедленно;

- заместительная терапия левотироксином показана при стойком субклиническом гипотиреозе (повышении уровня ТТГ в крови более 10 мЕд/л, а также в случае как минимум двукратного выявления уровня ТТГ между 5-10 мЕд/л); у лиц старше 55 лет и при наличии сердечнососудистых заболеваний заместительная терапия левотироксином проводится при хорошей переносимости препарата и от-

сутствии данных о декомпенсации этих заболеваний на фоне приема препарата;

- критерием адекватности заместительной терапии субклинического гипотиреоза является стойкое поддержание нормального уровня ТТГ в крови.

Особенности дозирование Лиотиронин

Гипотиреодные состояния: по 25 мкг/ сут., возможно увеличение дозы на 25 мкг каждые 1-2 нед.; поддерживающая доза 2575 мкг [5].

Микседема: начальная доза — 5 мкг/сут., повышается каждые 1-2 нед. на 5-10 мкг, при достижении дозы 25 мкг/сут. Дальнейшее повышение производят на 5-25 мкг/сут. каждые 1-2 нед.; поддерживающая доза — 50-100 мкг/сут.

Нетоксический зоб: начальную дозу

(5 мкг/сут.) увеличивают на 5-10 мкг каждые 1-2 нед.; поддерживающая доза обычно составляет 75 мкг/сут.

Кретинизм: начальная доза — 5 мкг/сут., затем дозу повышают на 5 мкг/сут. с интервалом 3-4 дня до достижения эффекта.

Супрессивная проба с Т3: при повышенном поглощении 1311 щитовидной железой назначают в дозе 75-100 мкг/сут. в течение 7 сут., затем пробу повторяют.

Взрослым суточную дозу делят на 3 приема [6, 7]. У детей и пожилых начальная доза — 5 мкг/сут., затем ее постепенно повышают на 5 мкг/сут.

Особые указания: Лиотиронин непригоден для длительной терапии [8].

Побочные действия

При правильном применении Левоти-роксина под контролем врача побочные эффекты не наблюдаются. При назначении высоких доз Левотироксина могут появиться признаки гипертиреоза (в т. ч. при слишком быстром повышении дозы в начале курса лечения): тахикардия, аритмии, приступы

стенокардии, тремор, нарушения сна, бессонница, слабость, чувство внутреннего беспокойства, усиление потоотделения, гипергидроз, потеря массы тела (в отдельных случаях — транзиторное увеличение массы тела вследствие повышения аппетита), рвота, диарея, гипергликемия.

В отдельных случаях — выпадение волос (алопеция), надпочечниковая недостаточ -ность, расстройство функции почек у детей (при высоких начальных дозах).

Особые указания и меры предосторожности

Лечение требует регулярного врачебного контроля. При первичном гипотиреодизме и эндемическом зобе терапию проводят под контролем концентрации ТТГ (повышенный уровень которого указывает на недостаточность дозы), а при вторичном гипотиреоиди-зме — под контролем уровня свободного тироксина. Определение уровня ТТГ осуществляют через 2 мес. после достижения поддерживающей дозы, а затем — каждые 6 мес. При применении препарата во II и III триместрах беременности дозу обычно повышают на 25 %. Адекватность супрессивной тиреоидной терапии оценивается также по подавлению захвата радиоактивного йода.

Левотироксин с осторожностью применяют у пожилых пациентов, пациентов с сер -дечнососудистыми заболеваниями (включая атеросклероз, стенокардию, сердечную недостаточность, инфаркт миокарда, артериальную гипертензию) [9]. Осторожность необходима в начале лечения у больных, страдающих эпилептическими припадками, с недостаточной функцией коры надпочечников, у пациентов с тяжелой формой гипофункции щитовидной железы или в том случае, если пониженная функция наблюдается длительное время. Начальная доза не должна превышать 50 мкг; во время лечения необходим контроль функций сердечнососудистой системы.

При применении у детей в чрезмерно высоких начальных дозах возможно развитие нарушения функции почек. У детей с судорожными припадками возможно их учащеение.

При появлении побочных эффектов следует уменьшить суточную дозу или на несколько дней прекратить прием Левотирок-сина, а после их исчезновения возобновить прием в более низкой дозе.

Применение при сопутствующей патологии

С осторожностью применять при сахар -ном и несахарном диабете. В отдельных случаях тиреоидные гормоны могут усугублять предшествующий миастенический синдром. В таких случаях лечение Левотироксином следует начинать в низкой начальной дозе, которую повышают постепенно через большие интервалы времени под регулярным контролем уровня гормонов щитовидной железы.

До начала лечения следует исключить возможность гипофизарного или гипотала-мического гипотиреоза. При гипофункции щитовидной железы, обусловленной поражением гипофиза, необходимо выяснить, имеется ли одновременно недостаточность коры надпочечников, которую необходимо пролечить до начала терапии гормонами щитовидной железы. Не следует применять при недостаточности функций коры надпочечников без адекватной поддерживающей терапии кортикостероидами, т. к. на фоне заместительной тиреоидной терапии возможно развитие острого адреналового криза [10].

При длительно существующем многоузловом зобе перед началом лечения следует проводить стимуляционный тест с тиреотро-пин-рилизинг гормоном, т. к. при низкой массе тела и узловом зобе большого объема достаточно применения Левотироксина в небольшой дозе [11].

При проведении дифференциальнодиагностического теста тиреоидной супрессии больным с сахарным диабетом рекомендуется увеличить дозы противодиабетичес-ких средств.

Противопоказания к назначению

- индивидуальная непереносимость (в т. ч. гиперчувствительность в анамнезе) левотироксина;

- не леченый тиреотоксикоз (гиперти-реоз) любого генеза;

- тяжелая коронарная недостаточность, инфаркт миокарда, стенокардия;

- выраженный атеросклероз;

- острый миокардит;

- тяжелые аритмии, тахисистолические нарушения ритма;

- тяжелая сердечная недостаточность;

- тяжелая гипертоническая болезнь;

- неконтролируемая надпочечниковая недостаточность, не леченая болезнь Аддисона;

- возраст старше 6З лет.

Для проведения заместительной терапии абсолютным противопоказанием является только гиперчувствительность к левоти-роксину.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами.

Левотироксин ослабляет эффект:

- инсулина и пероральных противо-диабетических средств (поэтому у пациентов с сопутствующим сахарным диабетом в начале заместительной терапии препаратами тиреоидных гормонов возможно повышение потребности в инсулине или пероральных гипогликемических средствах);

- сердечных гликозидов;

Левотироксин усиливает действие:

- антидепрессантов;

- увеличивает протромбиновое время при одновременном применении с пе-роральными антикоагулянтами (производных кумарина).

Усиливают эффект Левотироксина: фени-тоин, салицилаты, дикумарол, фуросемид (в высоких дозах), клофибрат повышает содержание Левотироксина в крови (при этом могут наблюдаться аритмии).

Снижают эффект Левотироксина: холе-стирамин, колестипол, сукральфат, алюминия гидроксид (гидроокись алюминия и магния), кальция карбонат (все эти препараты уменьшают абсорбцию Левотироксина, в этой связи, необходимо установить интервал между приемами этих препаратов до 4-З ч); эстрогены повышают концентрацию связанной с тиреоглобулином фракции Левоти-роксина (эффективность снижается); анаболические стероиды; аспарагиназа; тамокси-фен; Ритонавир; Сертралин.

У пациентов, получающих Левотирок-син, при применении прогуанила или хло-рохина возможно увеличение концентрации ТТГ.

ЛИТЕРАТУРА

1. Рудницкий Л. В. Заболевания щитовидной железы I Л. В. Рудницкий. — Москва, Питер, 2009. — 128 с.

2. Годован В. В. Фармакология в рисунках и схемах в 2-х томах I В. В. Годован. — Т. 2. — Одесса : ОГМУ, 2009. — 27З с.

3. Эндокринология (комплект из 2 книг). — СПб. : СпецЛит, 2011. — S32 с.

4. Петунина H. A. Гипотиреоз: первичный, центральный, периферический. Подходы к диагностике и лечению [Электронный ресурс] / H. A. Петунина // Consilium medicum. — 2006. — Том 08, № 9. — Режим доступа к ресурсу : http:IIwww.consilium-medicum.com7articleIi320S.

5. Aристархов В. Г., Шилова М. И. К вопросу о кардиальных осложнениях у больных высокодифференцированным раком щитовидной железы Т1-Т2, получающих супрессивную и заместительную гормонотерапію I В. Г. Aристархов, М. И. Шилова // Международный эндокринологический журнал. — 20i0. — № 1 (2З). — С. i4—iS.

6. Энциклопедия лекарств и товаров аптечного ассортимента [Электронный ресурс] I Режим доступа к ресурсу : http:IIwww.rlsnet.ruImnn_index_id_S5i.htm

7. Фадеев В. В. Диагностика и лечение токсического зоба [Электронный ресурс] I В. В. Фадеев // Русский медицинский журнал. — Режим доступа к ресурсу : http:IIwww.rusmedserv.com/thyronet/ th_ specIthyr-4-02-5.html.

S. Медицинская энциклопедия Vidal.ru [Электронный ресурс] I Режим доступа к ресурсу :

http:IIwww.vidal.ru/poisk_preparatovIact_609.htm.

9. Aметов A. С. Сердечно-сосудистая система при тиреотоксикозе I A. С. Aметов, М. Ю. Кониева, И. В. Лукьянова // Со^Шит Medicum. — 2003. — Том 3, № 11. — С. 1—6.

10. Дедов И. И. Клиническая эндокринология: руководство I И. И. Дедов, Г. A. Мельниченко, В. В. Фадеев. — М. : Гэотар-медиа, 2007. — 432 с.

11. Медицинский справочник «Эндокринология» [Электронный ресурс] I Режим доступа к ресурсу : http: IImed-endokrin. comItblIt2S. html.