СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ ТЯЖЕЛОЙ ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТИ ПУТЕМ ПРЕРЫВАНИЯ ПЕРЕДАЧИ СИГНАЛА ГЛЮКАГОНОВОГО РЕЦЕПТОРА

1. Способ снижения содержаний глюкозы в крови и/или содержаний кетоновых тел или лечения состояния или заболевания, ассоциированного или частично характеризующегося высоким содержанием глюкозы в крови или повышенным содержанием кетоновых тел, или по меньшей мере одного симптома или осложнения, ассоциированного с состоянием или заболеванием, причем способ предусматривает введение пациенту с тяжелой инсулинорезистентностью терапевтически эффективного количества композиции, содержащей ингибитор глюкагона (GCG) или антагонист глюкагонового рецептора (GCGR), так что содержания глюкозы в крови или содержания кетоновых тел снижаются, или состояние или заболевание облегчается, или по меньшей мере один симптом или осложнение, ассоциированное с состоянием или заболеванием, облегчается или его тяжесть снижается.
2. Способ по п. 1, при котором пациент с тяжелой инсулинорезистентностью страдает от состояния или заболевания, выбранного из группы, состоящей из следующего: синдром Донохью, синдром Рабсона-Менденхолла, инсулинорезистентность типа А, инсулинорезистентность типа В, синдром HAIR-AN (гиперандрогения, инсулинорезистентность и акантокератодермия), псевдоакромегалия, синдром Альстрема, миотоническая дистрофия, синдром Вернера, липодистрофия, цирроз печени, моногенное морбидное ожирение, гиперпроинсулинемия, недостаточность карбоксипептидазы E, нарушенный метаболизм аргинина, синдром Барде-Бидля и состояние или заболевание, ассоциированное с наличием генетического варианта, который, как сообщалось, вызывает тяжелую инсулинорезистентность.
3. Способ по п. 1, при котором активность расщепляющей инсулин протеазы обнаруживают в сыворотке пациентов.
4. Способ по п. 1, при котором нейтрализующие антитела к инсулину или антитела к рецептору инсулина обнаруживают в сыворотке пациентов.
INSR,
PSMD6, ADRA2A, AGPAT2, AKT2, APPL1, BBS1, BSCL2, CIDEC, GRB10, IRS2, KLF14, LEP, LEPR, LMNA, MC4R, PCNT, PIK2CA, POLD1, PPARG, PTPRD, PTRF, RASGRP1, TBC1D4
TCF7L2
5. Способ по п. 1, при котором инсулинорезистентность ассоциирована с генетическим вариантом одного или нескольких генов, выбранным из группы, состоящей из и.
6. Способ по п. 1, при котором ингибитор GCG или антагонист GCGR вводят одновременно с инсулином.
7. Способ по п. 1, при котором композицию вводят пациенту в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным терапевтическим средством.
8. Способ по п. 7, при котором по меньшей мере одно дополнительное терапевтическое средство выбирают из группы, состоящей из следующего: инсулин, бигуанид, hIGF1, лептин, пиоглитазон, вилдаглиптин, акарбоза, ингибиторы альфа-гликозидазы, L-аргинин, ингибиторы дипептидил-пептидазы-4, секретогены инсулина, агонисты рецептора амилина, сенсибилизаторы инсулина, FGF21, ингибиторы SGLT2, ингибиторы SGLT1, агонисты GLP-1, активаторы рецептора GLP-1, β3 адренергические агонисты, агонисты NPR1, антагонисты NPR3, трийодтиронин, второй ингибитор GCG и второй антагонист GCGR.
9. Способ по п. 1, при котором ингибитор GCG или антагонист GCGR представляет собой выделенное моноклональное антитело человека или его антигенсвязывающий фрагмент.
10. Способ по п. 1, при котором антагонист GCGR представляет собой выделенное моноклональное антитело человека или его антигенсвязывающий фрагмент, содержащие определяющие комплементарность области (CDR) вариабельной области тяжелой цепи (HCVR), причем HCVR характеризуется аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 2, 18, 34, 50, 66, 70, 86, 90, 106, 110, 126, 130 и 146; и CDR вариабельной области легкой цепи (LCVR), причем LCVR характеризуется аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 10, 26, 42, 58, 68, 78, 88, 98, 108, 118, 128, 138 и 148.
11. Способ по п. 10, при котором выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат: (a) HCVR с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 2, 18, 34, 50, 66, 70, 86, 90, 106, 110, 126, 130 и 146; и/или (b) LCVR с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 10, 26, 42, 58, 68, 78, 88, 98, 108, 118, 128, 138 и 148.
12. Способ по п. 10, при котором выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат пару последовательностей HCVR/LCVR, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 2/10, 18/26, 34/42, 50/58, 66/68, 70/78, 86/88, 90/98, 106/108, 110/118, 126/128, 130/138 и 146/148.
13. Способ по п. 10, при котором выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат пару аминокислотных последовательностей HCVR/LCVR, представленную в SEQ ID NO: 86/88.
14. Способ по п. 1, при котором ингибитор GCG представляет собой выделенное моноклональное антитело человека или его антигенсвязывающий фрагмент, содержащие: (a) три определяющие комплементарность области тяжелой цепи (HCDR1, HCDR2 и HCDR3), содержащиеся в пределах аминокислотной последовательности вариабельной области тяжелой цепи (HCVR), выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 150, 166, 182, 198, 214, 230, 246, 262, 278 и 294; и (b) три CDR легкой цепи (LCDR1, LCDR2 и LCDR3), содержащиеся в пределах аминокислотной последовательности вариабельной области легкой цепи (LCVR), выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 158, 174, 190, 206, 222, 238, 254, 270, 286 и 302.
15. Способ по п. 14, при котором выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат HCVR с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 150, 166, 182, 198, 214, 230, 246, 262, 278 и 294, и/или LCVR с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 158, 174, 190, 206, 222, 238, 254, 270, 286 и 302.
16. Способ по п. 14, при котором выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат пару аминокислотных последовательностей HCVR/LCVR, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 150/158; 166/174; 182/190; 198/206; 214/222; 230/238; 246/254; 262/270; 278/286 и 294/302.
17. Способ по п. 14, при котором выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат пару аминокислотных последовательностей HCVR/LCVR согласно SEQ ID NO: 166/174 или SEQ ID NO: 182/190.
18. Способ по п. 8, при котором секретоген инсулина выбирают из группы, состоящей из сульфонилмочевин, антагонистов чувствительных к АТФ калиевых каналов и меглитинидов.
19. Способ по п. 8, при котором сенсибилизатор инсулина выбирают из группы, состоящей из тиазолидиндиона и росиглитазона.
20. Способ по п. 1, при котором кетоновые тела представляют собой бета-гидроксибутират.
21. Способ лечения пациента с тяжелой инсулинорезистентностью, при котором пациент проявляет повышенные содержания глюкозы в крови, причем способ предусматривает введение пациенту терапевтически эффективного количества композиции, содержащей ингибитор GCG или антагонист GCGR.
22. Способ по п. 21, при котором пациент с тяжелой инсулинорезистентностью страдает от состояния или заболевания, выбранного из группы, состоящей из следующего: синдром Донохью, синдром Рабсона-Менденхолла, инсулинорезистентность типа А, инсулинорезистентность типа В, синдром HAIR-AN (гиперандрогения, инсулинорезистентность и акантокератодермия), псевдоакромегалия, синдром Альстрема, миотоническая дистрофия, синдром Вернера, липодистрофия, цирроз печени, моногенное морбидное ожирение, гиперпроинсулинемия, недостаточность карбоксипептидазы E, нарушенный метаболизм аргинина, синдром Барде-Бидля и состояние или заболевание, ассоциированное с наличием генетического варианта, который, как сообщалось, вызывает тяжелую инсулинорезистентность.
23. Способ по п. 21, при котором активность расщепляющей инсулин протеазы обнаруживают в сыворотке пациентов.
24. Способ по п. 21, при котором нейтрализующие антитела к инсулину или антитела к рецептору инсулина обнаруживают в сыворотке пациентов.
INSR, PSMD6, ADRA2A, AGPAT2, AKT2, APPL1, BBS1, BSCL2, CIDEC, GRB10, IRS2, KLF14, LEP, LEPR, LMNA, MC4R, PCNT, PIK2CA, POLD1, PPARG, PTPRD, PTRF, RASGRP1, TBC1D4
TCF7L2
25. Способ по п. 21, при котором инсулинорезистентность ассоциирована с генетическим вариантом одного или нескольких генов, выбранным из группы, состоящей из  и .
26. Способ по п. 21, при котором ингибитор GCG или антагонист GCGR вводят одновременно с инсулином.
27. Способ по п. 21, при котором композицию вводят пациенту в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным терапевтическим средством.
28. Способ по п. 27, при котором по меньшей мере одно дополнительное терапевтическое средство выбирают из группы, состоящей из следующего: инсулин, бигуанид, hIGF1, лептин, пиоглитазон, вилдаглиптин, акарбоза, ингибиторы альфа-гликозидазы, L-аргинин, ингибиторы дипептидил-пептидазы-4, секретогены инсулина, агонисты рецептора амилина, сенсибилизаторы инсулина, FGF21, ингибиторы SGLT2, ингибиторы SGLT1, агонисты GLP-1, активаторы рецептора GLP-1, β3 адренергические агонисты, агонисты NPR1, антагонисты NPR3, трийодтиронин, второй ингибитор GCG и второй антагонист GCGR.
29. Способ по п. 21, при котором ингибитор GCG или антагонист GCGR представляет собой выделенное моноклональное антитело человека или его антигенсвязывающий фрагмент.
30. Способ по п. 21, при котором антагонист GCGR представляет собой выделенное моноклональное антитело человека, содержащее CDR HCVR, причем HCVR характеризуется аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 2, 18, 34, 50, 66, 70, 86, 90, 106, 110, 126, 130 и 146; и CDR LCVR, причем LCVR характеризуется аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 10, 26, 42, 58, 68, 78, 88, 98, 108, 118, 128, 138 и 148.
31. Способ по п. 30, при котором выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат: (a) HCVR с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 2, 18, 34, 50, 66, 70, 86, 90, 106, 110, 126, 130 и 146; и/или (b) LCVR с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 10, 26, 42, 58, 68, 78, 88, 98, 108, 118, 128, 138 и 148.
32. Способ по п. 30, при котором выделенное антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержат пару последовательностей HCVR/LCVR, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 2/10, 18/26, 34/42, 50/58, 66/68, 70/78, 86/88, 90/98, 106/108, 110/118, 126/128, 130/138 и 146/148.
33. Способ по п. 30, при котором выделенное моноклональное антитело человека содержит пару аминокислотных последовательностей HCVR/LCVR, представленную в SEQ ID NO: 86/88.
34. Способ по п. 21, при котором ингибитор GCG представляет собой выделенное моноклональное антитело человека или его антигенсвязывающий фрагмент, содержащие: (a) три определяющие комплементарность области тяжелой цепи (HCDR1, HCDR2 и HCDR3), содержащиеся в пределах аминокислотной последовательности вариабельной области тяжелой цепи (HCVR), выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 150, 166, 182, 198, 214, 230, 246, 262, 278 и 294; и (b) три CDR легкой цепи (LCDR1, LCDR2 и LCDR3), содержащиеся в пределах аминокислотной последовательности вариабельной области легкой цепи (LCVR), выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 158, 174, 190, 206, 222, 238, 254, 270, 286 и 302.
35. Способ по п. 34, при котором выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит HCVR с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 150, 166, 182, 198, 214, 230, 246, 262, 278 и 294, и/или LCVR с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 158, 174, 190, 206, 222, 238, 254, 270, 286 и 302.
36. Способ по п. 34, при котором выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат пару аминокислотных последовательностей HCVR/LCVR, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 150/158; 166/174; 182/190; 198/206; 214/222; 230/238; 246/254; 262/270; 278/286 и 294/302.
37. Способ по п. 34, при котором выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат пару аминокислотных последовательностей HCVR/LCVR согласно SEQ ID NO: 166/174 или SEQ ID NO: 182/190.
38. Способ по п. 28, при котором секретоген инсулина выбирают из группы, состоящей из сульфонилмочевин, антагонистов чувствительных к АТФ калиевых каналов и меглитинидов.
39. Способ по п. 28, при котором сенсибилизатор инсулина выбирают из группы, состоящей из тиазолидиндиона и росиглитазона.
40. Способ снижения количества и/или дозировки инсулина, необходимого для лечения пациента с тяжелой инсулинорезистентностью, при котором пациент проявляет тяжелую инсулинорезистентность и повышенные содержания глюкозы в крови, причем способ предусматривает введение пациенту терапевтически эффективного количества композиции, содержащей ингибитор GCG или антагонист GCGR.
41. Способ по п. 40, при котором ингибитор GCG или антагонист GCGR вводят одновременно с инсулином.
42. Способ по п. 40, при котором количество и/или дозировку инсулина можно снизить на приблизительно 30% - приблизительно 95% при введении одновременно с антагонистом GCGR, и при этом антагонист GCGR представляет собой выделенное моноклональное антитело человека, которое специфически связывается с GCGR.
43. Способ по п. 40, при котором количество и/или дозировку инсулина можно снизить приблизительно на 90% при введении одновременно с антагонистом GCGR, причем антагонист представляет собой выделенное моноклональное антитело человека, которое специфически связывается с GCGR.
44. Способ по п. 40, при котором пациент с тяжелой инсулинорезистентностью страдает от состояния или заболевания, выбранного из группы, состоящей из следующего: синдром Донохью, синдром Рабсона-Менденхолла, инсулинорезистентность типа А, инсулинорезистентность типа В, синдром HAIR-AN (гиперандрогения, инсулинорезистентность и акантокератодермия), псевдоакромегалия, синдром Альстрема, миотоническая дистрофия, синдром Вернера, липодистрофия, цирроз печени, моногенное морбидное ожирение, гиперпроинсулинемия, недостаточность карбоксипептидазы E, нарушенный метаболизм аргинина, синдром Барде-Бидля и состояние или заболевание, ассоциированное с наличием генетического варианта, который, как сообщалось, вызывает тяжелую инсулинорезистентность.
45. Способ по п. 40, при котором активность расщепляющей инсулин протеазы обнаруживают в сыворотке пациентов.
46. Способ по п. 40, при котором нейтрализующие антитела к инсулину или антитела к рецептору инсулина обнаруживают в сыворотке пациентов.
INSR, PSMD6, ADRA2A, AGPAT2, AKT2, APPL1, BBS1, BSCL2, CIDEC, GRB10, IRS2, KLF14, LEP, LEPR, LMNA, MC4R, PCNT, PIK2CA, POLD1, PPARG, PTPRD, PTRF, RASGRP1, TBC1D4
TCF7L2
47. Способ по п. 40, при котором инсулинорезистентность ассоциирована с генетическим вариантом одного или нескольких генов, выбранным из группы, состоящей из  и .
48. Способ по п. 40, при котором композицию вводят пациенту в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным терапевтическим средством.
49. Способ по п. 48, при котором по меньшей мере одно дополнительное терапевтическое средство выбрано из группы, состоящей из следующего: бигуанид, hIGF1, лептин, пиоглитазон, вилдаглиптин, акарбоза, ингибиторы альфа-гликозидазы, L-аргинин, ингибиторы дипептидил-пептидазы-4, секретогены инсулина, агонисты рецептора амилина, сенсибилизаторы инсулина, FGF21, ингибиторы SGLT2, ингибиторы SGLT1, агонисты GLP-1, активаторы рецептора GLP-1, β3 адренергические агонисты, агонисты NPR1, антагонисты NPR3, трийодтиронин, второй ингибитор GCG и второй антагонист GCGR.
50. Способ по п. 40, при котором ингибитор GCG или антагонист GCGR представляет собой выделенное моноклональное антитело человека или его антигенсвязывающий фрагмент.
51. Способ по п. 40, при котором антагонист GCGR представляет собой выделенное моноклональное антитело человека, содержащее CDR HCVR, причем HCVR характеризуется аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 2, 18, 34, 50, 66, 70, 86, 90, 106, 110, 126, 130 и 146; и CDR LCVR, причем LCVR характеризуется аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 10, 26, 42, 58, 68, 78, 88, 98, 108, 118, 128, 138 и 148.
52. Способ по п. 51, при котором выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат: (a) HCVR с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 2, 18, 34, 50, 66, 70, 86, 90, 106, 110, 126, 130 и 146; и/или (b) LCVR с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 10, 26, 42, 58, 68, 78, 88, 98, 108, 118, 128, 138 и 148.
53. Способ по п. 51, при котором выделенное антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержат пару последовательностей HCVR/LCVR, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 2/10, 18/26, 34/42, 50/58, 66/68, 70/78, 86/88, 90/98, 106/108, 110/118, 126/128, 130/138 и 146/148.
54. Способ по п. 51, при котором выделенное антитело содержит пару аминокислотных последовательностей HCVR/LCVR, представленную в SEQ ID NO: 86/88.
55. Способ по п. 40, при котором ингибитор GCG представляет собой выделенное моноклональное антитело человека или его антигенсвязывающий фрагмент, содержащие: (a) три определяющие комплементарность области тяжелой цепи (HCDR1, HCDR2 и HCDR3), содержащиеся в пределах аминокислотной последовательности вариабельной области тяжелой цепи (HCVR), выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 150, 166, 182, 198, 214, 230, 246, 262, 278 и 294; и (b) три CDR легкой цепи (LCDR1, LCDR2 и LCDR3), содержащиеся в пределах аминокислотной последовательности вариабельной области легкой цепи (LCVR), выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 158, 174, 190, 206, 222, 238, 254, 270, 286 и 302.
56. Способ по п. 55, при котором выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит HCVR с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 150, 166, 182, 198, 214, 230, 246, 262, 278 и 294, и/или LCVR с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 158, 174, 190, 206, 222, 238, 254, 270, 286 и 302.
57. Способ по п. 55, при котором выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат пару аминокислотных последовательностей HCVR/LCVR, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 150/158; 166/174; 182/190; 198/206; 214/222; 230/238; 246/254; 262/270; 278/286 и 294/302.
58. Способ по п. 55, при котором выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат пару аминокислотных последовательностей HCVR/LCVR согласно SEQ ID NO: 166/174 или SEQ ID NO: 182/190.
59. Способ по п. 49, при котором секретоген инсулина выбирают из группы, состоящей из сульфонилмочевин, антагонистов чувствительных к АТФ калиевых каналов и меглитинидов.
60. Способ по п. 49, при котором сенсибилизатор инсулина выбирают из группы, состоящей из тиазолидиндиона и росиглитазона.
61. Способ снижения содержаний глюкозы в крови и/или содержаний бета-гидроксибутирата или лечения состояния или заболевания, ассоциированного или частично характеризующегося высоким содержанием глюкозы в крови или высокими содержаниями кетоновых тел, или по меньшей мере одного симптома или осложнения, ассоциированного с состоянием или заболеванием, причем способ предусматривает введение пациенту с тяжелой инсулинорезистентностью терапевтически эффективного количества композиции, содержащей ингибитор передачи сигнала GCGR, так что содержания глюкозы в крови или содержания бета-гидроксибутирата снижаются, или состояние или заболевание облегчается, или по меньшей мере один симптом или осложнение, ассоциированное с состоянием или заболеванием, облегчается или его тяжесть снижается.
62. Способ по п. 60, при котором ингибитор передачи сигнала GCGR выбирают из группы, состоящей из антисмысловых молекул, антител GCGR, низкомолекулярных ингибиторов, пептидных ингибиторов DARPin, шпигельмеров, аптамеров, сконструированных доменов Fn III типа, антител GCG и их производных.
63. Способ подавления продукции глюкозы в печени, причем способ предусматривает введение пациенту с тяжелой инсулинорезистентностью терапевтически эффективного количества композиции, содержащей ингибитор передачи сигнала GCGR, так что продукция глюкозы в печени подавляется.
64. Способ увеличения массы β-клеток у пациента с тяжелой инсулинорезистентностью, причем способ предусматривает введение пациенту терапевтически эффективного количества композиции, содержащей ингибитор передачи сигнала GCGR, так что масса β-клеток увеличивается по отношению к массе β-клеток до лечения.