Результаты открытого, проводимого в одном центре, нерандомизированного, без группы сравнения, наблюдательного исследования оценки эффективности и безопасности терапии этанерцептом в комбинации с метотрексатом у пациентов с ювенильным идиопатическим артритом

Оригинальная статья

Е.И. Алексеева1, 2, Т.М. Бзарова1

1 Научный центр здоровья детей РАМН, Москва

2 Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова

Результаты открытого, проводимого в одном центре, нерандомизированного, без группы сравнения, наблюдательного исследования оценки эффективности и безопасности терапии этанерцептом в комбинации с метотрексатом у пациентов с ювенильным идиопатическим артритом

Контактная информация:

Алексеева Екатерина Иосифовна, доктор медицинских наук, профессор, заведующая ревматологическим отделением Научного центра здоровья детей РАМН, декан педиатрического факультета Первого МГМУ им. И.М. Сеченова Адрес: 119991, Москва, Ломоносовский проспект, д. 2/62, тел.: (499) 134-02-97 Статья поступила: 02.09.2011 г., принята к печати: 11.10.2011 г.

Целью исследования была оценка эффективности и безопасности терапии этанерцептом в комбинации с метотрексатом у 25 пациентов с ювенильным идиопатическим артритом. В исследование было включено 25 детей с поли-и олигоартикулярными варианами ЮИА в возрасте 8 (6; 11) лет. На момент начала терапии у 17 детей суставной синдром носил полиартикулярный, а у 8 пациентов — олигоартикулярный характер. Высокая клиническая активность болезни сопровождалась общей воспалительной реакцией. Анализ результатов исследования показал, что лечение этанерцептом обеспечивало статистически достоверную и выраженную положительную динамику клинических и лабораторных показателей активности болезни. Через 6 мес лечения статус неактивной болезни был зарегистрирован у 59% (13 из 22) больных, окончивших лечение, а через 12 мес — у 86% (19 из 22) пациентов. Лечение этанерцептом хорошо переносилось: большинство нежелательных явлений были легкими или средними по степени тяжести, обратимыми и не ограничивающими курс лечения.

Ключевые слова: ювенильный идиопатический артрит, этанерцепт, метотрексат, качество жизни, эффективность, безопасность.

E.I. Alekseeva1,2, Т.М. Bzarova1

1 Scientific Center of Children's Health RAMS, Moscow

2 Sechenov First Moscow State Medical University

The results of open, monocenter, nonrandomized, observation study without control group to assess efficacy and safety of etanercept treatment in combination with methotrexate in patients with juvenile idiopathic arthritis

The study objective was to assess efficacy and safety of etanercept treatment in combination with methotrexate in 25 patients with juvenile idiopathic arthritis. In this study were included 25 children with poly- and oligoarticulate variants of juvenile idiopathic arthritis aged 8 (6; 11) years. In the beginning of the study 17 patients had poliarticulate variant, 8 children — oligoarticulate. High clinical activity of the disease was accompanied by general inflammatory reaction. Analysis of the results has shown that etarnecept treatment ensured statistically significant and trustworthy positive dynamics of clinical and laboratory indices of disease activity. After 6 month of treatment 59% (13 from 22) of patients were diagnosed with inactive disease, after 12 months — 86% (19 from 22) of patients had this status. Etanercept treatment was well tolerated and the majority of side effects were minor or medium, reversible and caused no interruption of the treatment.

Key words: juvenile idiopathic arthritis, etanercept, metotrexate, life quality, efficacy, safety.

ВВЕДЕНИЕ

Ювенильный идиопатический артрит (ЮИА) — тяжелая, хроническая, неуклонно прогрессирующая болезнь с неизвестной этиологией и сложным аутоагрессивным патогенезом. ЮИА — самое инвалидизирующее ревматическое заболевание у детей [1]. Заболеваемость ЮИА составляет от 2 до 16 на 100 тыс. детского населения в возрасте до 16 лет. Распространенность ЮИА в разных странах колеблется от 0,05 до 0,6% [2].

ЮИА характеризуется преимущественно деструктивным поражением суставов, а также патологией других органов и тканей с формированием полиорганной недостаточности различной степени выраженности [3]. Ювенильный артрит приводит к резкому ограничению возможности передвижения и самообслуживания, физической, психической, социальной дезадаптации детей.

Лечение ювенильного артрита остается одной из наиболее сложных и актуальных проблем ревматологии. В терапии этого заболевания используется широкий спектр противоревматических препаратов. Патогенетическая имму-носупрессивная терапия существенно улучшила клиническое состояние и качество жизни у большинства больных ювенильным артритом [4]. Однако у многих пациентов возможность достижения стойкой ремиссии с помощью традиционных базисных противоревматических препаратов по-прежнему остается маловероятной [5-9]. Генно-инженерные биологические препараты произвели революцию в лечении ревматоидного артрита. Важно отметить, что эти препараты статистически значимо улучшают функциональную активность больных и качество их жизни. Многие клинические исследования подтверждают, что повышение качества жизни на фоне лечения биологическими агентами связано с увеличением физической активности, уменьшением утомляемости и усталости, повышением эмоционального фона и трудоспособности [10-12].

Одним из первых биологических агентов стал препарат из группы ингибиторов фактора некроза опухоли (ФНО) а — этанерцепт. Открытие растворимых рецепторов к ФНО а (рФНОа-Р) позволило использовать их для блокирования биологических эффектов этого цитокина в экспериментальных и клинических условиях. Этанерцепт представляет собой димерный комбинированный белок, состоящий из человеческого р75 рФНОа-Р соединенного с Рс-фрагментом человеческого иммуноглобулина 01 (^1), наличие которого в 5-8 раз удлиняет период полувыведения препарата [13].

Анализ данных о безопасности и эффективности этанер-цепта показал, что он высокоэффективен и безопасен у взрослых пациентов с ревматоидным артритом и у детей с ювенильным идиопатическим артритом.

За 10 лет применения этанерцепта накоплен уникальный для педиатрической ревматологии опыт применения генно-инженерных биологических препаратов. Этот опыт обобщен и опубликован в документах национальных регистров Германии [14, 15], США [16], Нидерландов [17], а также в многочисленных статьях, посвященных открытым исследованиям этанерцепта при различных вариантах ЮИА [18-20]. Согласно постмаркетинговым данным, к февралю 2009 г. около 13 850 детей были пролечены этанерцептом, что составило приблизительно 44 600 пациенто-лет [21].

Учитывая вышеизложенное, а также необходимость внедрения новых генно-инженерных препаратов для лечения ЮИА у детей в практику российских специалистов, в ревматологическом отделении Научного центра здоровья детей РАМН было проведено исследование, целью которого стала оценка эффективности и безопасности

терапии этанерцептом в комбинации с метотрексатом у пациентов с ювенильным идиопатическим артритом.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ

В Научном центре здоровья детей РАМН проведено открытое, в одном центре, нерандомизированное, без группы сравнения, наблюдательное исследование, в которое было включено 25 пациентов с ювенильным идиопатическим артритом.

Критериями включения в исследование считались:

• пациенты в возрасте 4-17 лет с массой тела не более 31 кг;

• подтвержденный диагноз ЮИА по критериям ILAR (International League of Associations for Rheumatology), включая «активное» хроническое полиартикулярное или олигоартикулярное заболевание; наличие более

2 опухших суставов и более 2 болезненных суставов с ограничением подвижности в течение, по крайней мере, 6 мес;

• неэффективность метотрексата в дозе как минимум 15 мг/м2 поверхности тела в неделю не менее 3 мес до набора в исследование;

• письменное информированное согласие, подписанное обоими родителями, для пациентов моложе 14 лет;

• письменное информированное согласие, подписанное обоими родителями и пациентом, для пациентов в возрасте старше 14 лет;

• стабильные дозы нестероидных противовоспалительных препаратов или кортикостероидов в течение, по крайней мере, 1 мес до начала лечения этанерцептом;

• отсутствие признаков туберкулеза. Латентный туберкулез исключен путем проведения специфических тестов (реакция Манту и компьютерная томография органов грудной клетки);

• отрицательный тест на беременность (в случаях, где он уместен, и у всех девушек в возрасте старше 14 лет).

Критериями исключения явились:

• непереносимость метотрексата;

• любые сопутствующие заболевания или отличные от нормы лабораторные показатели, которые могут повлиять на участие пациента в исследовании согласно клинической оценке исследователя; любое из противопоказаний, перечисленных в инструкции по применению препаратов; застойная сердечная недостаточность, иммунодефицитные состояния;

• текущее инфекционное заболевание или необходимость вакцинации живой аттенуированной вакциной;

• неконтролируемые тяжелые системные проявления и/или наличие биологических признаков синдрома активации макрофагов;

• нарушение функции печени с уровнем печеночных аминотрансфераз, превышающим норму более чем в 2 раза;

• рентгенологические признаки деструктивного необратимого артрита (класс IV по Штейнброкеру);

• текущий увеит;

• социальные причины или иные причины, которые могут препятствовать проведению регулярных медицинских обследований;

• неспособность пациента/родителей вводить лекарство самостоятельно или отсутствие возможности воспользоваться помощью медицинского работника для введения препарата.

В исследовании не вошли дети с системными проявлениями ювенильного идиопатического артрита, так как, по данным ряда авторов, этанерцепт показал недостаточную эффективность у этих пациентов [22].

ВОПРОСЫ СОВРЕМЕННОЙ ПЕДИАТРИИ /2011/ ТОМ 10/ № 5

Оригинальная статья

В исследование было включено 25 пациентов с суставными вариантами ЮИА в возрасте 8 (6; 11) лет (Ме 25; 75). Из них 8 мальчиков и 17 девочек (табл. 1). Средняя длительность болезни до назначения этанерцепта составляла 3,5 (2,5; 4,2) года. Большинство больных было с «поздним» ЮИА, то есть длительность заболевания превышала 2 года. Диагноз ЮИА устанавливался на основании диагностических критериев !ЬЛР [1]. Во всех случаях применение этанерцепта было одобрено Локальным этическим комитетом Научного центра здоровья детей РАМН. Перед началом лечения родители детей и дети в возрасте 14 лет и старше давали письменное информированное согласие.

У всех больных проводилось стандартное клинико-лабораторное обследование. Физикальное обследование, лабораторные анализы (включая стандартные гематологические и биохимические анализы), а также оценка активности заболевания и качества жизни проводились во время набора в исследование, в 1-й день лечения этанерцептом, через 1 мес от начала лечения, а затем каждые 3 мес. Физикальное обследование и оценка активности заболевания у каждого пациента каждый раз проводились одним и тем же врачом. Контроль уровня гемоглобина, числа эритроцитов, тромбоцитов, лейкоцитов, лейкоцитарной формулы, скорости оседания эритроцитов (СОЭ), концентрации мочевины, креатинина, мочевой кислоты, билирубина, трансаминаз в сыворотке крови и клинического анализа мочи осуществлялся 1 раз в 2 нед. Сывороточная концентрация С-реактивного белка (СРБ) контролировалась во время набора в исследование, в 1-й день лечения этанерцептом, через 1 мес от начала лечения, а затем каждые 3 мес.

Оценка суставного синдрома осуществлялась по следующим показателям: число суставов припухших, болезненных, с нарушением функции.

Эффективность проводимой терапии оценивалась по критериям Американской коллегии ревматологов (ЛКР-педи) — 30, 50, 70% улучшение. Эти критерии включают следующие показатели: оценку пациентом (родителями) общего состояния здоровья, оценку врачом активности болезни с помощью визуальной аналоговой

шкалы (ВАШ), функциональную способность по CHAQ (the Childhood Health Assessment Quesnionnaire), число суставов с активным артритом, число суставов с нарушением функции (ограничением движений) и СОЭ. Целевыми показателями эффективности проводимой терапии считались частота достижения стадии неактивной болезни и лекарственной ремиссии заболевания. Неактивная фаза болезни устанавливалась в случае отсутствия активного синовита, системных проявлений заболевания, нормальных показателях СОЭ и сывороточной концентрации СРБ, а также при отсутствии активности болезни по общей оценке врача (по ВАШ) [1]. Ремиссия устанавливалась в том случае, если болезнь находилась в неактивном состоянии на фоне проводимой терапии в течение 6 последовательных мес после стадии неактивной болезни.

Оценка безопасности проводилась у всех пациентов, получивших, по крайней мере, одну дозу этанерцепта, и была основана на комплексе клинических и лабораторных исследований. Кроме того, при включении в исследование и каждые 6 мес после этого проводились реакция Манту и компьютерная томография органов грудной клетки для выявления латентного туберкулеза, а также измерение уровня антинуклеарных антител (АНА) и антител к двухцепочечной ДНК (анти^-ДНК). АНА определялись методом непрямой флуоресценции на клетках HEp-2.

На момент начала терапии у большинства детей (17) суставной синдром носил полиартикулярный характер (табл. 2). Высокая клиническая активность болезни сопровождалась общей воспалительной реакцией. В клиническом анализе крови у 80% (20) больных наблюдалась гипохромная анемия, у 60% (15) — нейтрофильный лейкоцитоз, у 24% (6) — тромбоцитоз. Медиана показателей СОЭ и сывороточной концентрации СРБ превышали нормальные значения в 2 раза (см. табл. 2). Таким образом, на момент начала терапии у всех пациентов с ювенильным артритом был активный суставной синдромом, высокие лабораторные показатели активности болезни и нарастающая инвалидизация.

Предшествующая терапия. До начала лечения этанерцептом всем пациентам проводилась противоревмати-

Таблица 1. Демографическая характеристика больных ювенильным идиопатическим артритом, включенных в исследование

Показатель Значение

Девочки/мальчики 17/8

Возраст, годы

Длительность заболевания, годы

Таблица 2. Клиническая характеристика больных ювенильным идиопатическим артритом на момент включения в исследование

Показатель Значение

Клинический вариант ЮИА, абс.

— олигоартрит 8

— полиартрит 17

Число припухших суставов 17

Число болезненных суставов 22

Число суставов с нарушением функции 21

СОЭ, мм/ч 30

Тромбоциты, Х109/л 45б

Гемоглобин, г/л 10б

СРБ, мг% 9,8

ческая терапия в различных режимах. В связи с тяжелым течением болезни по месту жительства в территориальном медицинском учреждении 13 (52%) детям был назначен преднизолон для орального приема в дозе от 0,4 до 1,0 мг/кг массы тела в сутки; всем больным проводилась локальная терапия глюкокортикоидами кратностью от 1 до 10 раз в год, 9 (36%) из них — пульс-терапия метилпреднизолоном в дозе 10-25 мг/кг массы тела на введение. Также все дети лечились нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП). До начала терапии растворимыми рецепторами к ФНО а 9 (36%) пациентов лечились другими генно-инженерными биологическими препаратами: 8 (32%) — инфликсимабом, 1 (4%) — ритуксимабом. У 6 больных инфликсимаб был отменен в связи с развитием вторичной неэффективности, у 1 — в связи с первичной неэффективностью; у 1 ребенка отмечена тяжелая аллергическая реакция, потребовавшая прекращения лечения. Ритуксимаб был отменен также в связи с развитием нежелательного эффекта. Все биологические препараты были отменены не менее чем за 3 мес до включения пациентов в исследование

Фоновая терапия. Этанерцепт вводился на фоне приема метотрексата в дозе не менее 15 мг/м2 в нед. Часть пациентов помимо этого получали другие иммуносупрес-сивные препараты (табл. 3).

Схема введения этанерцепта. Этанерцепт (Энбрел, Wyeth) вводился подкожно 2 раза в нед в дозе 0,4 мг/кг массы тела (максимум 25 мг). Лечение продолжалось 12 мес (48 нед). Первые инъекции были сделаны в клинике под контролем исследователя.

Статистическая обработка данных проводилась с использованием программы STATISTICA 6.0 (StatSoft Inc., США). Количественные признаки представлены в виде медианы (25; 75 процентили). Изменения количественных признаков в ходе лечения оценивали с помощью теста сопряженных пар Вилкоксона. Статистически значимыми считали различия при р < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Анализов результатов исследования показал, что лечение этанерцептом обеспечивало статистически значимую и выраженную положительную динамику клинических и лабораторных показателей активности болезни. Уже через 1 мес от начала терапии статистически значимо уменьшилось число болезненных суставов — 22 (6; 34) и 7 (2; 12) до и через 4 нед лечения, соответственно; р < 0,01. К 12 мес этот показатель был равен 1 (0; 4); р < 0,001 (рис. 1).

Уже через 6 мес от начала лечения у больных наблюдалась значительная положительная динамика со стороны активности суставного синдрома: достоверно уменьшились число припухших и число болезненных суставов (рис. 1, 2).

Такая же тенденция отмечалась со стороны суставов с нарушением функции, число которых также статистически значимо сократилось через 4 нед (рис. 3). К 12 мес

Рис. 1. Динамика числа болезненных суставов у больных ювенильным идиопатическим артритом, лечившихся этанерцептом

Месяцы

Медиана і і 25-75% ~1~ Мин-Макс

Пpимечaние. Здесь и далее: * — p < 0,05; ** — p < 001; *** — p < 0,001.

Рис. 2. Динамика числа припухших суставов у больных ювенильным идиопатическим артритом, лечившихся этанерцептом

Месяцы

Медиана і і 25-75% ~~Г~ Мин-Макс

наблюдения медиана числа суставов с нарушением функции уменьшилась в 3 раза (р < 0,001).

Наряду с уменьшением числа припухших и болезненных суставов, а также суставов с ограничением функции, у больных, включенных в исследование, наблюдалось значительное улучшение функциональной способности пораженных суставов (рис. 4). Уже через 4 нед от начала лечения этанерцептом индекс функциональной недостаточности по опроснику СИДР достоверно уменьшился с 1,95 (1,4; 2,85) до 1,1 (0,6; 2,0) через 4 нед лечения,

Таблица 3. Характеристика фоновой терапии у больных ювенильным идиопатическим артритом на момент включения в исследование

Препарат Доза (Me 25; 75) Число детей

Метотрексат, мг/м2 в нед 20 (15; 24) 12

Метотрексат, мг/м2 в нед + 21 (16; 24) 13

Циклоспорин, мг/кг в сут 4

Преднизолон, мг/сут 12,5 (З; 12) 10

НПВП - 17

ВОПРОСЫ СОВРЕМЕННОЙ ПЕДИАТРИИ /2011/ ТОМ 10/ № 5

Оригинальная статья

Рис. 3. Динамика числа суставов с нарушением функций у больных ювенильным идиопатическим артритом, лечившихся этанерцептом

Рис. 4. Динамика индекса функциональной недостаточности у больных ювенильным идиопатическим артритом, лечившихся этанерцептом

Медиана і I 25-75% I Мин-Макс

Рис. 5. Динамика уровня гемоглобина в эритроцитах у больных ювенильным идиопатическим артритом, лечившихся этанерцептом

Месяцы

Медиана і I 25-75% ~Г~ Мин-Макс

Рис. 7. Динамика показателя СОЭ у больных ювенильным идиопатическим артритом, лечившихся этанерцептом

Месяцы

-л— Медиана і I 25-75% ~~Г~ Мин-Макс

Медиана і I 25-75% ~Г~ Мин-Макс

Рис. 6. Динамика числа тромбоцитов в периферической крови у больных ювенильным идиопатическим артритом, лечившихся этанерцептом

Месяцы

-л— Медиана і I 25-75% ~~Г~ Мин-Макс

Рис. 8. Динамика показателя сывороточной концентрации СРБ у больных ювенильным идиопатическим артритом, лечившихся этанерцептом

-л— Медиана і I 25-75% ~Г~ Мин-Макс

соответственно (р < 0,001). Через 48 нед лечения медиана индекса функциональной недостаточности была равна 0 (р < 0,001).

Терапия этанерцептом также повлияла на лабораторные показатели активности заболевания. На фоне лечения отмечено статистически значимое повышение уровня гемо-

глобина (рис. 5), снижение СОЭ и сывороточной концентрации СРБ. Нормализация уровня гемоглобина, числа тромбоцитов и сывороточной концентрации СРБ зарегистрирована через 4 нед, а СОЭ — через 6 мес лечения (рис. 5-8). Оценка эффективности терапии этанерцептом по педиатрическим критериям АКР через 1 месяц показала, что

Энбпел ИСПСЛНЯЕГ ЖЕЛАНИЯ

wIIU||I#JI детей с ювенильным артритом

Единственный генно-инженерный биологический препарат в России для терапии ювенильного идиопатического полиартрита у детей с 4-х лет при неэффективности или непереносимости метотрексата1'5

Список литературы:

1. Инструкция по медицинскому применению препарата Эн брел (лиофилизат), утверждена РЗН 23.07.2009 г., per. уд. ЛСР-006031/09 от 23.07.2009 г. 2. Инструкция по медицинскому применению препарата Ремикейд, зарегистрирован в РФ в 2001 г., per. уд. П №012948/01 3. Инструкция по медицинскому применению препарата Хумира, зарегистрирован в РФ 29.12.06 г., per. уд. ЛС-002422 4. Инструкция по медицинскому применению препарата Мабтера, зарегистрирован в РФ 08.12.06 г., per. уд. П Ne013127/01 5. Инструкция по медицинскому применению препарата Актемра, зарегистрирован в РФ 16.04.09 г., per. уд. ЛСР-003012/09

КРАТКАЯ ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ПРЕПАРАТА

Лиофилизат для приготовления раствора для подкожного введения. Один флакон с лиофилизатом содержит 25,0 мг зтанерцвпта. Данная лекарственная форма рекомендована пациентам с массой тела менее 62,5 кг, включая детей. Этанерцепт является конкурентным ингибитором связывания ФНО с его рецепторами на поверхности клетки, и, таким образом, ингибирует биологическую активность ФНО.

Показания к применению: Ювенильный идиопатический полиартрит у детей с 4-х лет, ревматоидный артрит средней и высокой степени тяжести, псор и этический артрит, анкилозирующий спондилит, псориаз у взрослых и детей с 8 лет.

Противопоказания: Повышенная чувствительность кзтанерцепту или любому другому компоненту лекарственной формы; сепсис или риск возникновения сепсиса; активная инфекция, включая хронические или локализованные инфекции (в т.ч. туберкулез); Беременность и период лактации; Детский возраст до 3 лет (растворитель содержит бензиловый спирт).

Меры предосторожности: Больные должны обследоваться на наличие инфекций до назначения Энбрела, в ходе лечения и после окончания курса терапии Энбрелом. Прием Энбрела следует прервать, если у пациента развивается тяжелая инфекция. До назначения Энбрела все больные должны быть обследованы на наличие активного или латентного туберкулеза. В случае диагностики активного туберкулеза Энбрел назначаться не должен. Диагноз неактивного туберкулеза предполагает назначение стандартной

противотуберкулезной терапии перед началом лечения Энбрелом.

Способ применения и дозы: Энбрел вводится подкожно. При терапии ювенильного идиопатического артрита доза определяется из расчета 0,4 мг/кг массы тела (максимальная разовая доза 25 мг). Препарат вводится дважды в неделю с интервалами 34 дня. По другим показаниям- см. полную информацию в инструкции по применению.

Побочное деіствие: Очень часто (>1/10): инфекции (включая инфекции верхних дыхательных путей, циститы, инфекции кожи), местные реакции после инъекций (включая кровотечение, образование подкожной гематомы, эритему, зуд, боль, припухлость). Частота и виды побочных реакций у детей с ювенильным идиопатическим полиартритом были похожи нате, которые наблюдались у взрослых пациентов с ревматоидным артритом.

Условия хранения: Хранить при температуре от 2 до 8 °С. Не замораживать.

Восстановленный раствор хранить во флаконах при температуре от 2 до 8 °С не более 14 суток. Возможно использовать 2 дозы из одного флакона лиофилизата для одного пациента.

См. полную информацию о препарате в инструкции по применению.

Представительство Корпорации «Пфайзер Эйч. Си. Пи. Корпорэйшн» (США): Россия, 109147, Москва, Таганская ул., 17-23.

Тел.: (495) 258-5535. Факс: (495) 258-5543.

• -э

__ этанерцепт

Оригинальная статья

30% улучшение было достигнуто у 72% больных, 50% — у 40%, а 70% — у 12% пациентов. Через 6 мес лечения у 90% детей сохранялось улучшение по критерию АКР50, а у 59% зарегистрирован показатель АКР70. После 48 нед терапии этанерцептом у 100 и 86% пациентов отмечено 50 и 70% улучшение, соответственно.

В целом анализ эффективности этанерцепта показал, что через 6 мес лечения статус неактивной болезни был зарегистрирован у 59% (у 13 из 22) больных, а через 12 мес — у 86% (19 из 22) пациентов.

В целом лечение этанерцептом хорошо переносилось, и большинство нежелательных явлений были легкими или средними по степени тяжести, обратимыми и не ограничивающими курс лечения. Зарегистрированные нежелательные реакции можно разделить на две группы: инфекционные и связанные с инъекцией (табл. 4). Инфекционные нежелательные явления включали острый бронхит (у 3), обострение герпетической инфекции (у 1) и острый ринит (у 1). К серьезным нежелательным явлениям относился острый бронхит. Таким детям проводилось сопутствующее лечение метотрексатом в дозе 15 мг/м2 поверхности тела и глюкокортикоидами для перорального приема. По поводу острого бронхита была назначена антибактериальная терапия, которая обеспечила полное выздоровление без осложнений. Обострение герпетической инфекции и острый ринит расценены как несерьезное нежелательное явление. После выздоровления лечение этих детей этанерцептом было продолжено.

У одного из пациентов через 3 мес после включения лечение этанерцептом было прекращено из-за недостаточного терапевтического ответа. У двух детей через 5 нед и 5 мес от начала лечения появилась фебрильная лихорадка, что было расценено как трансформация суставного варианта ЮИА в системный и также послужило основанием для отмены этанерцепта.

На фоне лечения этанерцептом летальных исходов не было.

ОБСУЖДЕНИЕ

Генно-инженерная биологическая терапия открыла новые возможности успешного лечения ювенильного артрита (ЮИА), одного из самых тяжелых хронических заболеваний детского возраста. Среди всех биологических агентов, используемых в ревматологии, наиболее обширный в мире опыт применения у детей с ювенильным артритом накоплен именно в отношении этанерцепта. Этанерцепт явился первым генно-инженерным биологическим препаратом в педиатрической ревматологии, эффект которого был изучен в ходе многоцентрового рандомизированного клинического исследования [19, 20, 23-25], и закономерно, что этанерцепт стал первым генно-инженерным биологическим препаратом, зарегистрированным для лечения полиартику-лярного варианта ювенильного ревматоидного артри-

та в США (май, 1999) и странах Европейского союза (февраль, 2000).

По данным многочисленных исследований, этанерцепт высокоэффективен и безопасен у взрослых пациентов с ревматоидным артритом и у детей с ювенильным идиопа-тическим артритом. Эффективность монотерапии этанерцептом и его комбинации с метотрексатом была показана в открытых нерандомизированных и рандомизированных контролируемых исследованиях [15-16, 25].

F. Prince и соавт. показали, что 30% улучшение по критериям АКР-педи было отмечено через 3 мес терапии этанерцептом. Клинико-лабораторная ремиссия была зарегистрирована у 59 (36%) пациентов с поли- и олигоартритом. Наименее эффективной терапия этанерцептом была у больных системным вариантом болезни, что отражает общую статистику эффективности ингибиторов ФНО а [17].

В исследовании, проведенном D. Lovell с соавт., показано, что у 74% из 69 больных к окончанию 3-месячного применения этанерцепта было достигнуто 30% улучшение по критериям АКР-педи [25].

В исследовании, проведенном в ревматологическом отделении НЦЗД РАМН, также были получены хорошие результаты лечения уже в первые месяцы наблюдения. Через 1 месяц терапии этанерцептом 30% улучшение было достигнуто у 72% больных, 50% — у 40%, а 70% — у 12% пациентов. К концу 3-го мес лечения 30, 50 и 70% улучшение по педиатрическим критериям АКР было зафиксировано у 96, 52 и 32% пациентов, соответственно. Скорость наступления эффекта объясняется тем, что свое действие этанерцепт начинает реализовывать вскоре после инъекции. Он связывается с молекулой ФНО, блокируя тем самым ее взаимодействие с рецепторами на клеточной поверхности. Этанерцепт в отличие от природно-существующих растворимых рецепторов к ФНО обладает более выраженным и длительно сохраняющимся эффектом [26, 27].

Продолжение терапии этанерцептом, по данным большинства исследователей, ведет к сохранению клинического улучшения и нарастанию эффекта. Так, по результатам исследования В. Nielsen и соавт., проводившегося у 40 пациентов с ЮИА, через 1 год от начала терапии этанерцептом 30, 50 и 70% улучшение по педиатрическим критериям АКР было зафиксировано в 77, 72 и 50% случаев, соответственно [28].

Однако у больных ЮИА, по-видимому, из-за сложного взаимодействия компонентов цитокиновой сети в патогенезе заболевания возможны и индивидуальные особенности ответа на терапию этанерцептом со значительной отсрочкой в достижении эффекта, что не исключает возможности дальнейшего успешного лечения [21]. Так, в опубликованном в 2010 г. мультицентровом педиатрическом исследовании, выполненном в Нидерландах, у 34 (20%) из 179 пациентов с ювенильным идиопатическим артритом в первые 3 мес приема этанерцепта клинически

Таблица 4. Нежелательные явления у пациентов, лечившихся этанерцептом

Нежелательные явления Пациенты, абс.

Связанные с инъекцией

Боль при введении 1

Инфекционные заболевания

Острый бронхит 3

Обострение герпетической инфекции 1

Острый ринит 1

значимого ответа получено не было. Несмотря на неэффективность терапии, в данном исследовании лечение было продолжено и обнаружено, что у половины детей, рефрактерных к лечению в первые месяцы, наблюдалось нарастание эффекта в более поздние сроки [22].

В исследовании, проведенном в ревматологическом отделении НЦЗД РАМН, через 6 мес лечения этанерцеп-том у 88% детей сохранялось улучшение по критерию АКР50, а у 59% был зарегистрирован показатель АКР70. После 48 нед терапии этанерцептом у 100 и 86% пациентов отмечено 50 и 70% улучшение, соответственно. Этанерцепт через 12 мес индуцировал ремиссию заболевания у 86% (19 из 22) больных.

Следует отметить, что в исследовании D. Lovell с соавт. по оценке безопасности и эффективности терапии этанерцептом у всех больных ЮИА, закончивших 8-летний период непрерывного применения препарата, было зафиксировано 30, 50 и 70%, а у 18% пациентов — 100% улучшение по АКР-педи [25].

Профиль безопасности этанерцепта у детей, участвовавших в исследовании, проведенном в ревматологическом отделении НЦЗД РАМН, в целом не отличался от профиля безопасности, который был описан ранее у пациентов с ювенильным идиопатическим артритом, и являлся ожидаемым для популяции пациентов, получающих иммуно-

супрессивные препараты. Нежелательные явления проявлялись инфекциями легкой и средней степени тяжести. Вследствие специфического механизма действия, отличного от действия моноклональных антител, применение этанерцепта более безопасно в отношении риска развития туберкулеза по сравнению с инфликсимабом и адалимумабом, что подтверждается многочисленными данными регистров пациентов [15, 25]. По данным D. Lovell и соавт., на протяжение 8 лет терапии эта-нерцептом допустимое число нежелательных реакций не повышалось, тяжелых побочных реакций не отмечено, а клиническое улучшение сохранялось у всех пациентов, продолживших лечение.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, результаты исследования дают основания для следующего заключения. Этанерцепт высокоэффективен у больных ювенильным идиопатическим артритом, рефрактерным к лечению метотрексатом, и может успешно применяться у пациентов с поли- и олигоарти-кулярными вариантами болезни. Этанерцепт существенно увеличивает терапевтические возможности детских ревматологов при лечении рефрактерных вариантов ЮИА и позволяет ожидать улучшение прогноза этого заболевания.

31

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Cassidy J. T., Petty R. E., Laxer R. M., Lindsley C. B. Textbook of pediatric rheumatology. 6th ed. — Philadelphia: Saunders Elsevier, 2010. — 794 p.

2. Баранов А. А. Педиатрия. Клинические рекомендации. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. — 387-420.

3. Алексеева Е. И., Литвицкий П. Ф. Ювенильный ревматоидный артрит. Этиология. Патогенез. Клиника. Алгоритмы диагностики и лечения. Руководство для врачей, преподавателей, научных сотрудников / под общей ред. А. А. Баранова. — Москва, 2007. — 325-339.

4. Алексеева Е. И., Шахбазян И. Е. Принципы патогенетической терапии тяжелых системных вариантов ювенильного ревматоидного артрита. Серия: Аутоиммунные заболевания, № 5. — М., 2002. — 127 с.

5. Szer I. S., Kimura Y., Malleson P. N., Southwood T. R. Arthritis in children and Adolescents // Juvenile Idiopathic Arthritis. — Oxford University Press, 2006. — 456 p.

6. Horneff G., Augustin S. Medical treatment of juvenile idiopathic arthritis // Med. Monatsschr. Pharm. — 2008; 31: 326-336.

7. Hashkes P. J., Laxer R. M. Medical treatment of juvenile idiopathic arthritis // JAMA. — 2005; 294: 1671-1684.

8. El-Gabalawy H. S., Lipsky P. E. Why do we not have a cure for rheumatoid arthritis? // Arthritis Res. — 2004; 4 (Suppl. 2): 297-301.

9. Foster H. E., Marshall N., Myers A. et al. Outcome in adults with juvenile idiopathic arthritis: a quality of life study // Arthritis Rheum. — 2003; 48: 767-775.

10. Strand V., Singh J. A. Improved health-related quality of life with effective disease-modifying antirheumatic drugs: evidence from randomized controlled trials // Am. J. Manag. Care. — 2008; 14 (4): 234-254.

11. Насонов Е. Л. Фармакотерапия ревматоидного артрита в эру генно-инженерных биологических препаратов // Терапевтический Архив. — 2007; 5: 5-8.

12. Minden K., Niewerth M., Listing J. et al. Long-term outcome in patients with juvenile rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum. — 2002; 46: 2392-2401.

13. Алексеева Е. И., Валиева С.И., Денисова Р В. Перспективы применения растворимых рецепторов к ФНО а в терапии ювенильных артритов // Вопросы современной педиатрии. — 2008; 7 (5): 51-57.

14. Horneff G., Schmeling H., Biedermann T. et al. The German etanercept registry for treatment of juvenile idiopathic arthritis // Ann Rheum. Dis. — 2004; 63 (12): 1638-1644.

15. Horneff G., De Bock F., Foeldvari I. et al. Safety and efficacy of combination of etanercept and methotrexate compared to treatment with etanercept only in patients with juvenile idiopathic arthritis

(JIA): preliminary data from the German JIA Registry // Ann Rheum. Dis. — 2009; 68 (4): 5 19-25.

16. Giannini E. H., Ilowite N. T., Lovell D. J. et al. Long-term safety and effectiveness of etanercept in children with selected categories of juvenile idiopathic arthritis // Arthritis Rheum. — 2009; 60 (9): 2794-2804.

17. Prince F. H. M., Twilt M., ten Cate R. et al. Long-term follow-up on effectiveness and safety of etanercept in JIA: the Dutch national register // Ann Rheum. Dis. — 2008 [published online 15 Apr 2008 doi:10.1136/ard.2007.087411].

18. Hayward K., Wallace C. Recent developments in antirheumatic drugs in pediatrics: treatment of juvenile idiopathic arthritis // Arthr. Res. Ther. — 2009, 11: 216 [doi:10.1186/ar2619].

19. Breda L., Del Torto M., De Sanctis S., Chiarelli F. Biologics in children's autoimmune disorders: efficacy and safety // Eur. J. Pediatr. — 2011; 170: 157.

20. Pain C., McCann L. Challenges in the management of juvenile idiopathic arthritis with etanercept. — Biologics: Targets & Therapy. — 2009; 3: 127-139.

21. Никишина И. П. Этанерцепт в лечении ювенильного артрита: от опыта клинических исследований до клинической практики // Русский Медицинский Журнал. — 2010; 27: 1686.

22. Otten M., Prince F., Twilt M. et al. Delaed clinical response in patients with juvenile idiopathic arthritis treated with etanercept // J. Rheumatol. — 2010; 37: 665-667.

23. Lovell D. J., Giannini E. H., Reiff A. et al. Long-term efficacy and safety of etanercept in children with polyarticular-course juvenile rheumatoid arthritis: interim results from an ongoing multicenter, open-label, extended-treatment trial // Arthritis Rheum. — 2003; 48: 218-226.

24. Lovell D. J., Reiff A., Jones O. Y. et al. Long-term safety and efficacy of etanercept in children with polyarticular-course juvenile rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum. — 2006; 54: 1987-1994.

25. Lovell D. J., Reiff A., Ilowite N. T. et al. Safety and efficacy of up to eight years of continuous Etanercept therapy in patients with Juvenile rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum. — 2008; 58 (5): 1496-1504.

26. Lovell D. J., Giannini E. H., Reiff A. et al. Etanercept in children with polyarticular juvenile rheumatoid arthritis // N. Engl. J. Med. — 2000; 342 (11): 763-769.

27. Kietz D. A., Pepmueller P H., Moore T. L. Clinical response to etanercept in polyarticular course juvenile rheumatoid arthritis // J. Rheumatol. — 2001; 28: 360-362.

28. Nielsen S., Ruperto N., Gerloni V. et al. Preliminary evidence that etanercept may reduce radiographic progression in juvenile idiopathic arthritis // Clin. Exp. Rheumatol. — 2008; 26 (4): 688-692.

ВОПРОСЫ СОВРЕМЕННОЙ ПЕДИАТРИИ /2011/ ТОМ 10/ № 5