ТРИЦИКЛИЧЕСКИЕ ТРИАЗОЛЬНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ
TRICYCLIC TRIAZOLIC COMPOUNDS

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к новым трициклическим триазольным соединениям, имеющим высокое сродство к сигма-рецепторам, особенно сигма-1-рецептору, а также к способу их получения, к композициям, содержащим их, и к их применению в качестве лекарственных средств.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
В последнее время поиску новых терапевтических средств значительно способствовало лучшее понимание структуры белков и других биомолекул, связанных с целевыми заболеваниями. Одним из важных классов указанных белков являются сигма (σ)-рецепторы, рецепторы клеточной поверхности центральной нервной системы (ЦНС), которые могут быть связаны с дисфорическими, галлюциногенными и стимулирующими сердечную деятельность эффектами опиоидов. В исследованиях биологии и функции сигма-рецепторов были представлены доказательства того, что лиганды сигма-рецепторов могут быть полезны для лечения психоза и двигательных нарушений, таких как дистония и поздняя дискинезия, а также двигательных нарушений, связанных с хореей Хантингтона или синдромом Туретта, и при болезни Паркинсона (Walker, J.M. et al, Pharmacological Reviews, 1990, 42, 355). Сообщалось, что известный лиганд сигма-рецептора римказол демонстрирует клинический эффект при лечении психоза (Snyder, S.H., Largent, B.L. J. Neuropsychiatry 1989, 1, 7). Сайты связывания сигма имеют предпочтительное сродство к правовращающим изомерам некоторых опиатных бензоморфанов, таких как (+)SKF 10047, (+)циклазоцин и (+)пентазоцин, а также к некоторым нарколептикам, таким как галоперидол.
Используемые в настоящей заявке «сигма-рецептор/ы» является/являются хорошо известными и определены в следующем источнике: этот сайт связывания представляет собой типичный белок, отличный от опиоидных, NMDA, дофаминергических и других известных семейств нейромедиаторных или гормональных семейств рецепторов (G. Ronsisvalle et al. Pure Appl. Chem. 73, 1499-1509 (2001)).
Сигма-рецептор имеет по меньшей мере два подтипа, которые могут подвергаться дискриминации стереоселективными изомерами указанных фармакоактивных лекарственных средств. SKF 10047 имеет наномолярное сродство к сайту сигма-1 (σ-1) и микромолярное сродство к сайту сигма-2 (σ-2). Галоперидол имеет сходное сродство для обоих подтипов.
Рецептор сигма-1 является рецептором не-опиодного типа, экспрессирующимся в многочисленных тканях взрослых млекопитающих (например, тканях центральной нервной системы, яичников, яичек, плаценты, надпочечников, селезенки, печени, почек, желудочно-кишечного тракта), а также при развитии эмбриона на его ранних стадиях, и, по-видимому, участвует в большом числе физиологических функций. Было описано его высокое сродство к различным фармацевтическим веществам, таким как, в частности, SKF-10047, (+)-пентазоцин, галоперидол и римказол, известным лигандам с обезболивающей, успокаивающей, антидепрессантной, антиамнезийной, антипсихотической и нейропротекторной активностью. Рецептор сигма-1 представляет особый интерес в фармакологии, принимая во внимание его возможную физиологическую роль в процессах, связанных с обезболиванием, тревогой, зависимостью, амнезией, депрессией, шизофренией, стрессом, нейропротекцией и психозом [Kaiser et al (1991) Neurotransmissions 7 (1): 1-5], [Walker, J.M. et al, Pharmacological Reviews, 1990, 42, 355] и [Bowen W.D. (2000) Pharmaceutica Acta Helvetiae 74: 211-218].
Рецептор сигма-2 также экспрессируется в многочисленных тканях взрослых млекопитающих (например, тканях нервной системы, иммунной системы, эндокринной системы, печени, почек). Рецепторы сигма-2 могут быть компонентами нового пути апоптоза, что может играть важную роль в регуляции клеточной пролиферации или в развитии клеток. По-видимому, этот путь состоит из рецепторов сигма-2, присоединенных к внутриклеточным мембранам, расположенным в органеллах, содержащих кальций, таких как эндоплазматический ретикулум и митохондрии, которые также способны высвобождать кальций из указанных органелл. Кальциевые сигналы можно использовать в сигнальном пути нормальных клеток и/или для индукции апоптоза.
Агонисты рецепторов сигма-2 вызывают изменения в морфологии клеток, апоптоз в некоторых типах клеточных линий и регулируют экспрессию мРНК р-гликопротеина, так, что они становятся потенциально полезными в качестве противоопухолевых агентов для лечения рака. Фактически, было обнаружено, что агонисты рецепторов сигма-2 индуцируют апоптоз линий опухолевых клеток молочной железы, устойчивых к обычным противоопухолевым агентам, которые повреждают ДНК. Кроме того, агонисты рецепторов сигма-2 усиливают цитотоксическое действие указанных противоопухолевых агентов при концентрациях, в которых агонист не является цитотоксичным. Таким образом, агонисты рецепторов сигма-2 можно использовать в качестве противоопухолевых агентов в дозах, вызывающих апоптоз, или в субтоксических дозах в комбинации с другими противоопухолевыми агентами для обращения устойчивости к лекарственному средству, тем самым позволяя использовать более низкие дозы противоопухолевого агента и значительно снизить его побочные эффекты.
Агонисты рецепторов сигма-2 могут предотвращать необратимые побочные эффекты двигательного типа, вызванные типичными нейролептиками. Фактически, было обнаружено, что агонисты рецепторов сигма-2 могут быть полезны в качестве агентов для улучшения ослабляющих эффектов поздней дискинезии, появляющихся у пациентов вследствие хронического лечения психозов с помощью типичных антипсихотических лекарственных средств, таких как галоперидол. Рецепторы сигма-2 также, по-видимому, играют важную роль в некоторых дегенеративных нарушениях, при которых блокирование указанных рецепторов может быть полезно.
Эндогенные сигма-лиганды неизвестны, хотя в качестве одного из них предполагался прогестерон. Возможные лекарственные эффекты, опосредованные сигма-сайтом, включают модуляцию функции глутаматного рецептора, нейромедиаторного ответа, нейропротекции, поведения и познания (Quirion, R. et al. Trends Pharmacol. Sci., 1992, 13: 85-86). Большинство исследований предполагает, что сайты связывания сигма (рецепторов) являются элементами плазмалеммы каскада передачи сигнала. Сообщалось, что лекарственные средства, селективные к сигма лигандам, оценивались как антипсихотические средства (Hanner, М. et al. Proc. Natl. Acad. Sci., 1996, 93: 8072-8077). Можно предположить, что присутствие сигма-рецепторов в центральной нервной системе, иммунной и эндокринной системах свидетельствует о вероятности того, что они могут служить связующим звеном между указанными тремя системами.
Ввиду потенциальных терапевтических применений агонистов или антагонистов сигма-рецептора, большие усилия были направлены на поиск селективных лигандов. Таким образом, в уровне техники раскрыты различные лиганды сигма-рецепторов.
Например, в международной заявке на патент WO 2007/098961 описаны производные 4,5,6,7 тетрагидробензо[b]тиофена, имеющие фармакологическую активность по отношению к сигма-рецептору.
Производные спиро[бензопирана] или спиро[бензофурана] были также описаны в ЕР 1847542, а также были описаны производные пиразола (ЕР 1634873) с фармакологической активностью по отношению к сигма-рецептору.
В WO 2009/071657 описаны соединения, структурно родственные соединениям согласно настоящему изобретению, которые также демонстрируют активность по отношению к сигма-рецепторам. Соединения, описанные в данном документе, не демонстрируют; однако, достаточную растворимость в физиологических средах с обеспечением надлежащей биодоступности соединения при введении пациенту.
Неожиданно, авторы настоящего изобретения обнаружили, что трициклические триазольные соединения общей формулы (I) не только демонстрируют сродство к сигма-рецептору в диапазоне от хорошего до отличного, что делает их особенно подходящими в качестве фармакологически активных агентов в лекарственных средствах для профилактики и/или лечения нарушений или заболеваний, связанных с сигма-рецепторами, но они также неожиданно имеют преимущество в виде их высокой растворимости в физиологических средах. Растворимость в водной среде вызывает наибольший интерес, поскольку она потенциально влияет на биодоступность лекарственного средства. Растворимость, в некоторых случаях, непосредственно влияет на скорость растворения лекарственного средства, что может ускорить поглощение лекарственного средства и, следовательно, средство может действовать быстрее.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В настоящем изобретении описаны новые соединения с высоким сродством к сигма-рецепторам и обладающие высокой растворимостью в физиологических средах, которые могут быть использованы для лечения состояний или заболеваний, связанных с сигма.
В частности, объектом настоящего изобретения являются новые трициклические триазолы общей формулы (I):
1
где R выбран из:
3
2
m
- -(С(R))-арильной группы, в которой арильная группа необязательно замещена по меньшей мере одним атомом галогена;
3
2
m
1-3-
1-3
1-3
1-3
- -(С(R))-гетероарильной группы, в которой гетероарильная группа необязательно замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена, Cалкила, C-алкокси, C-галогеналкокси или C-галогеналкила, и в которой гетероарильная группа необязательно конденсирована с дополнительной кольцевой системой;
3
2
n
1-3
1-3
1-3
1-3
- -(С(R))-гетероциклоалкильной группы, в которой гетероциклоалкильная группа необязательно замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена, C-алкила, C-алкокси, C-галогеналкокси или C-галогеналкила, и содержит по меньшей мере один атом кислорода;
2
R выбран из:
1-3
1-3-
1-3
- фенильной группы, необязательно замещенной по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена, C-алкокси, Cгалогеналкокси, C-галогеналкила или гидроксильной группы;
1-3
1-3
1-3
1-3
- гетероарильной группы, необязательно замещенной по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена, C-алкила, C-алкокси, C-галогеналкокси, C-галогеналкила или гидроксильной группы;
1-3
1-3
1-3
1-3
- гетероциклоалкильной группы, необязательно замещенной по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена, C-алкила, C-алкокси, C-галогеналкокси, C-галогеналкила или гидроксильной группы;
3
1-3
R представляет собой Н или C алкил;
m представляет собой 1-3;
n представляет собой 0-3;
1
3
2
m
2
при условии, что когда R представляет собой -(С(R))-арильную группу, R не представляет собой фенильную группу;
или его фармацевтически приемлемая соль, изомер, пролекарство или сольват.
Также объектом настоящего изобретения являются различные способы получения соединений формулы (I).
Другой объект изобретения относится к применению таких соединений общей формулы I для лечения или профилактики заболеваний или состояний, опосредованных сигма-рецептором, особенно заболеваний или состояний, опосредованных рецептором сигма-1. Группа заболеваний или состояний, опосредованных сигма-рецептором, в отношении которых эффективны соединения согласно изобретению, включает диарею, нарушения липопротеинов, гиперлипидемию, гипертриглицеридемию, гиперхолестеринемию, ожирение, мигрень, артрит, гипертонию, аритмию, язву, глаукому, нарушения обучения, памяти и внимания, когнитивные нарушения, нейродегенеративные заболевания, демиелинизирующие заболевания, зависимость от лекарственных средств и химических веществ, включая кокаин, амфетамин, этанол и никотин; позднюю дискинезию, ишемический инсульт, эпилепсию, инсульт, стресс, рак, психотические состояния, в частности депрессию, тревогу или шизофрению; воспалительные или аутоиммунные заболевания. Соединения согласно изобретению особенно подходят для лечения или профилактики боли, особенно невропатической боли, воспалительной боли или других болевых состояний, включающих аллодинию и/или гипералгезию.
Также, объектом настоящего изобретения являются фармацевтические композиции, содержащие одно или более соединений общей формулы (I) и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. Фармацевтические композиции в соответствии с изобретением можно модифицировать для введения любым способом введения, таким как перорально или парентерально, например через дыхательные пути, назально, ректально и/или внутривенно. Таким образом, состав в соответствии с изобретением может быть адаптировать для местного или системного применения, особенно для кожного, подкожного, внутримышечного, внутрисуставного, внутрибрюшинного, легочного, буккального, сублингвального, интраназального, чрескожного, вагинального, перорального или парентерального применения.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Прежде всего, изобретение относится к соединениям общей формулы (I)
1
где R выбран из:
3
2
m
- -(С(R))-арильной группы, в которой арильная группа необязательно замещена по меньшей мере одним атомом галогена;
3
2
m
1-3-
1-3
1-3
1-3
- -(С(R))-гетероарильной группы, в которой гетероарильная группа необязательно замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена, Cалкила, C-алкокси, C-галогеналкокси или C-галогеналкила, и в которой гетероарильная группа необязательно конденсирована с дополнительной кольцевой системой;
3
2
n
1-3
1-3
1-3
1-3
- -(С(R))-гетероциклоалкильной группы, в которой гетероциклоалкильная группа необязательно замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена, C-алкила, C-алкокси, C-галогеналкокси или C-галогеналкила, и содержит по меньшей мере один атом кислорода;
2
R выбран из:
1-3
1-3-
1-3
- фенильной группы, необязательно замещенной по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена, C-алкокси, Cгалогеналкокси, C-галогеналкила или гидроксильной группы;
1-3
1-3
1-3
1-3
- гетероарильной группы, необязательно замещенной по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена, C-алкила, C-алкокси, C-галогеналкокси, C-галогеналкила или гидроксильной группы;
1-3
1-3
1-3
1-3
- гетероциклоалкильной группы, необязательно замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена, C-алкила, C-алкокси, C-галогеналкокси, C-галогеналкила или гидроксильной группы;
3
1-3
R представляет собой Н или C алкил;
m представляет собой 1-3;
n представляет собой 0-3;
1
3
2
m
2
при условии, что когда R представляет собой -(C(R))-арильную группу, R не представляет собой фенильную группу;
или его фармацевтически приемлемая соль, изомер, пролекарство или сольват.
«Галоген» или «гало», как указано в настоящем изобретении, представляют собой фтор, хлор, бром или йод.
1-3
1-3-
Алкильные радикалы C, как указано в настоящем изобретении, представляют собой насыщенные алифатические радикалы. Они могут быть линейными или разветвленными и возможно замещенными, Cалкил, как указано в настоящем изобретении, означает алкильный радикал с 1, 2 или 3 атомами углерода. Предпочтительные алкильными радикалами в соответствии с настоящим изобретением, включают, но не ограничиваются ими, метил, этил, пропил, н-пропил, изопропил.
1-3
1-3
1-3
1-3
«Циклоалкил», как указано в настоящем изобретении, означает насыщенные и ненасыщенные (но не ароматические) циклические углеводороды, имеющие от 3 до 9 атомов углерода, которые могут быть незамещенными, моно- или полизамещенными. Примеры циклоалкильного радикала предпочтительно включают, но не ограничиваются ими, циклопропил, 2-метилциклопропил, циклопропилметил, циклобутил, циклопентил, циклопентилметил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, адамантил, норадамантил. Циклоалкильные радикалы, как определено в настоящем изобретении, являются необязательно моно- или полизамещенными заместителями, независимо выбранными из галогена, C-алкила, C-алкокси, C-галогеналкокси, C-галогеналкила или гидроксильной группы.
1-3
1-3
1-3
1-3
«Гетероциклоалкил», как указано в настоящем изобретении, означает насыщенные и ненасыщенные (но не ароматические) циклические углеводороды, имеющие от 3 до 9 атомов углерода, которые могут быть незамещенными, моно- или полизамещенными, и которые имеют по меньшей мере один гетероатом в структуре, выбранный из N или О. Примеры для гетероциклоалкильного радикала предпочтительно включают, но не ограничиваются ими, пирролин, пирролидин, пиразолин, азиридин, азетидин, тетрагидропиррол, оксиран, оксетан, диоксетан, тетрагидропиран, тетрагидрофуран, диоксан, диоксолан, оксазолидин, пиперидин, пиперазин, морфолин, азепан или диазепан. Гетероциклоалкильные радикалы, как определено в настоящем изобретении, являются необязательно моно- или полизамещенными заместителями, независимо выбранными из галогена, C-алкила, C-алкокси, C-галогеналкокси, C-галогеналкила или гидроксильной группы.
1-3
1-3
1-3
1-3
«Арил», как указано в настоящем изобретении, означает кольцевые системы с по меньшей мере одним ароматическим кольцом, но без гетероатомов, даже только в одном из колец. Указанные арильные радикалы могут быть необязательно моно- или полизамещенными заместителями, независимо выбранными из галогена, C-алкила, C-алкокси, C-галогеналкокси, C-галогеналкила или гидроксильной группы. Предпочтительные примеры арильных радикалов включают, но не ограничиваются ими, радикалы фенила, нафтила, флуорантенила, флуоренила, тетралинила, инданила или антраценила, которые могут быть необязательно моно- или полизамещенными, если не указано иное.
1-3
1-3
1-3
1-3
«Гетероарил», как указано в настоящем изобретении, означает гетероциклические кольцевые системы, которое имеют по меньшей мере одно ароматическое кольцо и могут необязательно содержать один или более гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота или кислорода, и может быть необязательно моно- или полизамещенными заместителями, независимо выбранными из галогена, C-алкила, C-алкокси, C-галогеналкокси, C-галогеналкила или гидроксильной группы. Предпочтительные примеры гетероарилов включают, но не ограничиваются ими, фуран, бензофуран, пиррол, пиридин, пиримидин, пиридазин, пиразин, хинолин, изохинолин, фталазин, триазол, пиразол, изоксазол, индол, бензотриазол, бензодиоксолан, бензодиоксан, бензимидазол, карбазол и хиназолин.
Термин «конденсированная» в соответствии с настоящим изобретением означает, что кольцо или кольцевая система присоединены к другому кольцу или кольцевой системе, поэтому термины «кольцевой» или «кольцеобразный» также используется специалистами в данной области, для обозначения этого вида присоединения.
Термин «кольцевая система» в соответствии с настоящим изобретением относится к кольцевым системам, включающим насыщенные, ненасыщенные или ароматические карбоциклические кольцевые системы, которые содержат по меньшей мере один гетероатом в качестве члена кольца и которые необязательно по меньшей мере монозамещенны. Указанные кольцевые системы могут быть конденсированы с другими карбоциклическими кольцевыми системами, такими как арильные группы, нафтильные группы, гетероарильные группы, циклоалкильные группы и т.д.
Термин «соль» следует понимать как любую форму активного соединения в соответствии с изобретением, в которой оно предполагается в ионной форме или заряжено и соединено с противоионом (катионом или анионом), либо находится в растворе. Также под ним понимают комплексы активного соединения с другими молекулами и ионами, в частности комплексы, образованные посредством ионных взаимодействий.
4
Термин «физиологически приемлемая соль» или «фармацевтически приемлемая соль» означает, в частности, в контексте настоящего изобретения, соль (как указано выше), полученную либо с физиологически приемлемой кислотой, то есть соли соответствующего активного соединения с неорганическими или органическими кислотами, которые являются физиологически приемлемыми, особенно если применяется на людях и/или млекопитающих, или по меньшей мере с одним, предпочтительно неорганическим катионом, который является физиологически приемлемым, особенно если применяется на людях и/или млекопитающих. Примерами физиологически приемлемых солей конкретных кислот являются соли соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, гидробромид моногидробромид, моногидрохлорид или гидрохлорид, метиодид, метансульфоновой кислоты, муравьиной кислоты, уксусной кислоты, щавелевой кислоты, янтарной кислоты, яблочной кислоты, винной кислоты, миндальной кислоты, фумаровой кислоты, молочной кислоты, лимонной кислоты, глутаминовой кислоты, гиппуровой кислоты пикриновой кислоты и/или аспарагиновой кислоты. Примеры физиологически приемлемых солей конкретных оснований включают соли щелочных металлов и щелочно-земельных металлов и с NH.
Термин «сольват» следует понимать, как любую форму активного соединения в соответствии с изобретением, в котором это соединение связано с другой молекулой (скорее всего с полярным растворителем) посредством нековалентного связывания, особенно включая гидраты и алкоголяты, например метанолат.
Термин «пролекарство» используется в самом широком смысле и охватывает производные, которые превращаются in vivo в соединения по изобретению. Такие производные будут понятны для специалистов в данной области техники, и включают, в зависимости от функциональных групп, присутствующих в молекуле и без ограничения, следующие производные соединений согласно изобретению: сложные эфиры, сложные эфиры аминокислот, сложные эфиры фосфорной кислоты, соли металлов и сложных эфиров сульфокислот, карбаматы и амиды. Примеры хорошо известных способов получения пролекарств заданного действующего соединения известны специалистам в данной области и могут быть найдены, например, в Krogsgaard-Larsen et al. "Textbook of Drug design and Discovery" Taylor & Francis (april 2002).
Любое соединение, которое является пролекарством соединения формулы (I) входит в объем настоящего изобретения. Особенно предпочтительными пролекарствами являются такие, которые увеличивают биодоступность соединений согласно изобретению, при введении таких соединений пациенту (например, позволяя соединению, вводимому перорально, быстрее абсорбироваться в кровь) или которые улучшают доставку исходного соединения в биологический компартмент (например, мозг или лимфатическую систему) по сравнению с исходными веществами.
3
2
m
1-3
1-3
1-3-
3
2
n
В конкретном и предпочтительном варианте реализации изобретения представляет собой бензил, необязательно замещенный по меньшей мере одним галогеном; -(C(R))-гетероарильную группу, в которой гетероарил представляет собой 5 или 6-членный гетероарильный радикал, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из N или О, и необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена, C-алкила, C-алкокси или Cгалогеналкила; или -(С(R))-тетероциклоалкильную группу, в которой гетероциклоалкильная группа представляет собой тетрагидропиранильную или тетрагидрофуранильную группу.
1
В более конкретном и предпочтительном варианте реализации R выбран из:
a
1-3
1-3
1-3
b
где R представляет собой водород, галоген, C алкил, C -алкокси или C галогеналкил, R представляет собой водород или галоген и m и n такие, как определено ранее для формулы (I).
2
1-3
1-3
1-3
В другом конкретном варианте реализации изобретения R представляет собой фенил, необязательно замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена или C галогеналкила; 5 или 6-членный гетероарильный радикал, содержащий 1-3 атомов N и необязательно замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена, C-алкила или C-алкокси; или тетрагидропиранильную группу.
2
В более конкретном и предпочтительном варианте реализации R выбран из:
c
1-3
1-3
1-3
где R представляет собой водород, галоген, C алкил, C алкокси, C галогеналкил.
1
Более предпочтительный вариант реализации изобретения представляет собой соединения общей формулы I, где R выбран из:
2
R выбран из:
a
1-3
1-3
1-3
b
c
1-3
1-3
1-3
где R представляет собой водород, галоген, C алкил, C -алкокси или C галогеналкил, R представляет собой водород или галоген, R представляет собой водород, галоген, C алкил, C алкокси, C галогеналкил и m и n такие, как определено ранее для формулы (I).
Среди всех соединений, описанных общей формулой (I), особенно предпочтительными являются соединения, выбранные из следующих:
- (5аR,8аR)-3-(2-фторфенил)-7-(пиридин-3-илметил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5аRS,8аRS)-3-(2-фторфенил)-7-(пиридин-4-илметил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5аRS,8аRS)-3-(2-фторфенил)-7-(пиридин-2-илметил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5аS,8аS)-3-(4-фторфенил)-7-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4,5а,б,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5аR,8аR)-3-(4-фторфенил)-7-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5аS,8аS)-3-(2-фторфенил)-7-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5аR,8аR)-3-(2-фторфенил)-7-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5аS,8аS)-3-(6-метоксипиридин-3-ил)-7-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5аS,8аS)-3-(2-фторфенил)-7-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5аR,8аR)-3-(2-фторфенил)-7-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5аR,8аR)-3-(2-фторфенил)-7-((6-фторпиридин-3-ил)метил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5аR,8аR)-3-(2-фторфенил)-7-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5аS,8аS)-3-(2-фторфенил)-7-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5аR,8аR)-3-(2-фторфенил)-7-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)метил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5аS,8аS)-3-(2-фторфенил)-7-(((R)-тетрагидрофуран-3-ил)метил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5аR,8аR)-3-(2-фторфенил)-7-(((S)-тетрагидрофуран-3-ил)метил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5аS,8аS)-3-(2-фторфенил)-7-(((S)-тетрагидрофуран-3-ил)метил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5аR,8аR)-3-(2-фторфенил)-7-(((R)-тетрагидрофуран-3-ил)метил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5аR,8аR)-7-((6-этоксипиридин-3-ил)метил)-3-(2-фторфенил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5аS,8аS)-7-((6-этоксипиридин-3-ил)метил)-3-(2-фторфенил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5аRS,8аRS)-3-(4-фторфенил)-7-(фуран-3-илметил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5аS,8аS)-3-(2,4-дифторфенил)-7-((2,5-диметилфуран-3-ил)метил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5аR,8аR)-3-(2,4-дифторфенил)-7-((2,5-диметилфуран-3-ил)метил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5аR,8аR)-7-(4-фторбензил)-3-(пиридин-2-ил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5аS,8аS)-7-(4-фторбензил)-3-(пиридин-2-ил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5аRS,8аRS)-7-(4-фторбензил)-3-(пиридин-4-ил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5аS,8аS)-3-(2,4-дифторфенил)-7-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5аR,8аR)-3-(2,4-дифторфенил)-7-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5аR,8аR)-7-(4-фторбензил)-3-(3-фторпиридин-2-ил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5аS,8аS)-3-(5-фторпиридин-2-ил)-7-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5аS,8аS)-3-(пиридин-2-ил)-7-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5аR,8аR)-7-бензил-3-(пиридин-2-ил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5aS,8aS)-7-бензил-3-(пиридин-2-ил)-4,5a,6,7,8,8a-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5аS,8аS)-7-(4-фторбензил)-3-(пиридин-3-ил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5аR,8аR)-7-(4-фторбензил)-3-(пиридин-3-ил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5аR,8аR)-7-(4-фторбензил)-3-(3-фторпиридин-4-ил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5аS,8аS)-7-(4-фторбензил)-3-(3-фторпиридин-4-ил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5аS,8аS)-3-(2-хлор-4-фторфенил)-7-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5аR,8аR)-3-(2-хлор-4-фторфенил)-7-((6-фторпиридин-3-ил)метил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5аR,8аR)-3-(2,4-дифторфенил)-7-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5аS,8аS)-3-(2,4-дифторфенил)-7-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5аR,8аR)-3-(2-хлор-4-фторфенил)-7-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5аS,8аS)-3-(2-хлор-4-фторфенил)-7-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5аR,8аR)-3-(2,4-дихлорфенил)-7-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5аS,8аS)-3-(2,4-дихлорфенил)-7-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5аS,8аS)-3-(2,4-дихлорфенил)-7-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5аR,8аR)-3-(2-хлор-4-фторфенил)-7-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5аS,8аS)-3-(2-хлор-4-фторфенил)-7-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5аR,8аR)-3-(2-хлор-4-фторфенил)-7-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5аS,8аS)-3-(2-хлор-4-фторфенил)-7-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5аR,8аR)-3-(2,4-дифторфенил)-7-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5аS,8аS)-3-(2,4-дифторфенил)-7-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5аS,8аS)-3-(2,4-дихлорфенил)-7-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5аR,8аR)-3-(2,4-дихлорфенил)-7-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5аS,8аS)-3-(2-хлор-4-(трифторметил)фенил)-7-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5аS,8аS)-3-(2,4-дихлорфенил)-7-(((S)-тетрагидрофуран-3-ил)метил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5аR,8аR)-3-(2,4-дихлорфенил)-7-(((R)-тетрагидрофуран-3-ил)метил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5аS,8аS)-3-(2,4-дихлорфенил)-7-(((R)-тетрагидрофуран-3-ил)метил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5аR,8аR)-3-(2,4-дихлорфенил)-7-(((S)-тетрагидрофуран-3-ил)метил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5аR,8аR)-3-(2,4-дифторфенил)-7-((2-метилфуран-3-ил)метил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5аS,8аS)-3-(2,4-дифторфенил)-7-((2-метилфуран-3-ил)метил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5аS,8аS)-3-(2,4-дифторфенил)-7-(фуран-3-илметил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5аR,8аR)-3-(2,4-дифторфенил)-7-(фуран-3-илметил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5аR,8аR)-7-(4-фторбензил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5аS,8аS)-7-(4-фторбензил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5аR,8аR)-7-(4-фторбензил)-3-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
В конкретном варианте реализации изобретения трициклические триазольные соединения согласно изобретению представляют собой соединение общей формулы (Ia):
1
где R' выбран из выбран из:
3
2
m
- -(С(R))-арильной группы, в которой арильная группа необязательно замещена по меньшей мере одним атомом галогена;
3
2
m
1-3
1-3
1-3
1-3
-(C(R))-гетероарильной группы, в которой гетероарильная группа необязательно замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена, C-алкила, C-алкокси, C-галогеналкокси или C-галогеналкила, и в которой гетероарильная группа необязательно конденсирована с дополнительной кольцевой системой;
3
2
n
1-3
1-3
1-3
1-3
- -(С(R))-гетероциклоалкильной группы, в которой гетероциклоалкильная группа необязательно замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена, C-алкила, C-алкокси, C-галогеналкокси или C-галогеналкила, и содержит по меньшей мере один атом кислорода;
2
R выбран из:
1-3
1-3-
1-3
- фенильной группы, необязательно замещенной по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена, C-алкокси, Cгалогеналкокси, C-галогеналкила или гидроксильной группы;
1-3
1-3
1-3
1-3
- гетероарильной группы, необязательно замещенной по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена, C-алкила, C-алкокси, C-галогеналкокси, C-галогеналкил или гидроксильной группы;
1-3
1-3
1-3
1-3
- гетероциклоалкильной группы, необязательно замещенной по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена, C-алкила, C-алкокси, C-галогеналкокси, C-галогеналкила или гидроксильной группы;
3
1-3
R представляет собой Н или C алкил;
m представляет собой 1-2; и
n представляет собой 0-2;
1
3
2
m
2
при условии, что когда R представляет собой -(C(R))-арильную группу, R не представляет собой фенильную группу;
или его фармацевтически приемлемая соль, изомер, пролекарство или сольват.
В другом аспекте изобретение относится к способам получения соединений общей формулы (I). Были разработаны несколько методик получения всех производных соединений согласно изобретению, и указанные методики будут описаны ниже в способах А, В и С.
СПОСОБ А
Способ А представляет собой способ синтеза соединений согласно общей формуле (Ia), которые представляют собой соединения формулы (I), в которых тип представляют собой по меньшей мере 1.
В этом случае описан способ для получения соединения общей формулы (Ia):
включающий взаимодействие соединение общей формулы (VI):
с альдегидом общей формулы (VII):
2
1
где R такой, как определено для формулы (I) или (Iа), и R' такой, как определено для формулы (Iа).
1
Реакцию восстановительного аминирования соединений формулы (VI) и (VII) предпочтительно проводят в апротонном растворителе, таком как, например, дихлорэтан, и предпочтительно в присутствии органического основания, такого как диизопропилэтиламин, и восстанавливающего реагента, такого как триацетоксиборгидрид натрия. Тип альдегида, которые будут использоваться, будет зависеть от значения конечного заместителя R'. Все используемые альдегиды (VII) являются коммерчески доступными.
В свою очередь, соединение общей формулы (VI) может быть получено путем гидролиза соединения общей формулы (V):
Гидролиз соединения (V) или его энантиомера или рацемической смеси приводят в кислой среде, предпочтительно HCl, и в органическом растворителе, таком как, например, 1,4-диоксан.
Соединение (V) получают путем нагревания соединения общей формулы (IV):
или его энантиомера или рацемической смеси в ксилоле или толуоле при температуре в диапазоне 90-130°С.
Конечное соединение (IV) может быть синтезировано посредством взаимодействия соединения формулы (II):
и соединения общей формулы (III):
2
где X представляет собой подходящую уходящую группу, такую как галоген или сульфонат и R всегда такой, как определено для соединений формулы (I) или (Iа).
Последнюю реакцию предпочтительно проводят в апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран (ТГФ), предпочтительно в присутствии неорганического основания, такого как NaH и йодида тетрабутиламмония в качестве катализатора при температуре от 0°С до 30°С. Соединение формулы (II) может быть получено энантиомерно чистым или в виде рацемической смеси согласно способам, описанным в литературе (J. Org. Chem. 1997, 62, 4197-4199; Tetrahedron Asymmetry 2001, 12, 2989-2997). Соединения формулы (III) могут быть получены согласно традиционным способам (Org. Lett. 2008, 10 (8), 1617-1619).
Общая схема синтеза для получения соединения согласно способу А представлена на Схеме 1:
Альтернативно, соединение общей формулы (IV) можно также получить путем взаимодействия соединения общей формулы (IVa) или его энантиомера или рацемической смеси:
с соединением общей формулы (X):
3
4
где Y представляет собой подходящую уходящую группу, такую как галоген. Указанную реакцию сочетания предпочтительно проводят в присутствии Pd(PPh) и CuI в качестве катализаторов и триэтиламина или смесей триэтиламина и ДМФА в качестве растворителя при температуре в диапазоне 60-110°C. Данная реакция представлена на Схеме 2:
2
Промежуточные соединения формулы (V) можно также получить альтернативным способом, показанным ниже на схеме 3. Кроме того, схема 3 также описывает возможность получения соединения формулы (V), где R представляет собой тетрагидропиран в качестве конкретного варианта реализации (соединение Va).
Как было показано выше, соединение формулы (IVa) или его энантиомер или рацемическая смесь, полученное как показано в схеме 2, подвергают йодированию с йодирующим реагентом, таким как гидройодид N-йодморфолина, предпочтительно в присутствии CuI в качестве катализатора и в растворителе, таком как ТГФ, с получением соединения формулы (XI). Затем соединение (XI) нагревают в ксилоле или толуоле при температуре в диапазоне 90-130°C с получением соединения (XII).
3
4
2
3
2
3
Соединение формулы (XII) может быть либо подвержено взаимодействию с пинаколовым эфиром бороновой кислоты формулы (XIV), чтобы непосредственно получить соединение общей формулы (V), или если требуется соединение общей формулы (Va), осуществляют другой способ, включающий взаимодействие соединения (XII) с пинаколовым эфиром бороновой кислоты формулы (XV) с получением соединения (XIII). Указанную реакцию осуществляют в присутствии Pd(PPh) в качестве катализатора и неорганического основания, предпочтительно KСO или NaCO, в смеси органических растворителей и воды, предпочтительно смеси диметоксиэтан/этанол/вода или толуол/этанол/вода, при температуре в диапазоне 80-110°C. Альтернативно, реакция может быть проведена в микроволновом реакторе. Все используемые сложные эфиры бороновой кислоты являются коммерчески доступными. В качестве заключительного этапа получения соединения формулы (Va) алкенильное промежуточное соединение (XIII) или его энантиомер восстанавливают формиатом аммония, предпочтительно в присутствии Pd/C в качестве катализатора в органическом растворителе, предпочтительно в смеси ТГФ/метанол.
СПОСОБ В
Способ В представляет собой способ, альтернативный способу А для получения соединений общей формулы (Iа).
В этом случае описан способ для получения соединения общей формулы (Iа):
включающий восстановление соединения общей формулы (IX):
3
Восстановление соединения общей формулы (IX) может быть проведено с восстанавливающим агентом, таким как, например, ВН в апротонном растворителе, предпочтительно ТГФ, предпочтительно при температуре в диапазоне 0°С - 78°С.
В свою очередь соединения общей формулы (IX) могут быть получены путем взаимодействия соединения общей формулы (VI) (как описано в способе А) с соединением общей формулы (VIII):
где X представляет собой подходящую уходящую группу, такую как галоген. Последнюю реакцию предпочтительно проводят в присутствии органического основания, предпочтительно диизопропилэтиламина, в апротонном растворителе, предпочтительно дихлорметане, при температуре от 0°C до 30°С. Все используемые соединения (VIII) являются коммерчески доступными.
Схема синтеза согласно способу В представлена на схеме 4 ниже:
СПОСОБ С
Способ С представляет собой способ синтеза соединений согласно общей формуле (I), где n представляет собой 0.
Способ включает взаимодействие соединения формулы (VI) с кетоном формулы (VIIa):
1
3
2
n
где R представляет собой -(С(R))-гетероциклоалкильную группу и n=0
1
Например, если тетрагидро-2Н-пиран-4-ил требуется в положении R, следует использовать кетон:
Дополнительный аспект настоящего изобретения относится к терапевтическому применению соединений общей формулы (I). Как упоминалось выше, соединения общей формулы (I) показывают сильное сродство к сигма-рецепторам и могут вести себя как их агонисты, антагонисты, обратные агонисты, частичные антагонисты или частичные агонисты. Таким образом, соединения общей формулы (I) являются подходящими в качестве лекарственных средств.
Они подходят для лечения и профилактики нарушений и заболеваний, опосредованных сигма-рецепторами, особенно, рецепторами сигма-1. В этом смысле, соединения формулы (I) являются очень хорошими успокаивающими и иммунодепрессантными средствами и очень подходят для лечения и профилактики диареи, нарушения липопротеинов, гиперлипидемии, гипертриглицеридемии, гиперхолестеринемии, ожирения, мигрени, артрита, гипертонии, аритмии, язвы, глаукомы, нарушения обучения, памяти и внимания, когнитивных нарушений, нейродегенеративных заболеваний, демиелинизирующих заболеваний, зависимости от лекарственных средств и химических веществ, включая кокаин, амфетамин, этанол и никотин; поздней дискинезии, ишемического инсульта, эпилепсии, инсульта, стресса, рака, психотических состояний, в частности депрессии, тревоги или шизофрении; воспалительных или аутоиммунных заболеваний.
Соединения формулы (I) особенно подходят для лечения боли, особенно невропатической боли, воспалительной боли или других болевых состояний, включающих аллодинию и/или гипералгезию. БОЛЬ определяется Международной ассоциацией по изучению боли (IASP) как «неприятное сенсорное и эмоциональное переживание, связанное с фактическим или потенциальным повреждением ткани, или описывается в терминах такого повреждения (IASP, Classification of chronic pain, 2nd Edition, IASP Press (2002), 210). Несмотря на то, что боль всегда субъективна, ее причины или синдромы могут быть классифицированы.
В предпочтительном варианте реализации соединения согласно изобретению используют для лечения и профилактики аллодинии и, более конкретно, механической или термической аллодинии.
В другом предпочтительном варианте реализации соединений согласно изобретению используют для лечения и профилактики гипералгезии.
В еще одном предпочтительном варианте реализации соединения согласно настоящему изобретению используют для лечения и профилактики невропатической боли и, более конкретно, для лечения и профилактики гиперпатии.
Связанный аспект изобретения относится к применению соединений формулы (I) для получения лекарственного средства для лечения нарушений и заболеваний, опосредованных сигма-рецепторами, как отмечалось ранее.
Другой аспект настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, которая содержит по меньшей мере соединение общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, пролекарство, изомер или сольват, и по меньшей мере фармацевтически приемлемый носитель, добавку, адъювант или переносящую среду.
Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может быть получена в виде лекарственного средства в различных фармацевтических формах, содержащих по меньшей мере соединение, связывающееся с сигма-рецептором, и необязательно по меньшей мере с одно дополнительное активное вещество и/или необязательно по меньшей мере одно вспомогательное вещество.
Вспомогательные вещества или добавки могут быть выбраны из носителей, вспомогательных веществ, вспомогательных материалов, смазывающих веществ, наполнителей, растворителей, разбавителей, красителей, вкусовых кондиционеров, таких как сахара, антиоксиданты и/или склеивающих веществ. В случае суппозиториев это может означать воски или эфиры жирных кислот или консерванты, эмульгаторы и/или носители для парентерального применения. Выбор указанных вспомогательных материалов и/или добавок и количеств, которые будут использоваться, будет зависеть от формы применения фармацевтической композиции.
Фармацевтическая композиция, в соответствии с изобретением, может быть модифицирована для любой формы введения, будь то перорально или парентерально, например через дыхательные пути, назально, ректально и/или внутривенно.
Предпочтительно, композиция подходит для перорального или парентерального введения, более предпочтительно для перорального, внутривенного, внутрибрюшинного, внутримышечного, подкожного, интратекального, ректального, трансдермального, чрезслизистого или назального введения.
Композиция согласно изобретению может быть получена для перорального введения в любой форме, предпочтительно выбранной из группы, состоящей из таблеток, драже, капсул, пилюль, жевательных резинок, порошков, капель, гелей, соков, сиропов, растворов и суспензий.
Композиция согласно настоящему изобретению для перорального введения, также может быть в форме мультичастиц, предпочтительно микрочастиц, микротаблеток, пеллет или гранул, необязательно, спрессована в таблетку, заполнена в капсулу или суспендирована в подходящей жидкости. Подходящие жидкости известны специалистам в данной области техники.
Подходящие формы для парентерального применения представляют собой растворы, суспензии, восстанавливаемые сухие препараты или спреи.
Соединения согласно настоящему изобретению могут быть получены в виде депозитов в растворенной форме или в виде пластыря, для чрескожного применения. Кожные применения включают мази, гели, кремы, лосьоны, суспензии или эмульсии. Предпочтительной формой ректального введения является введение с помощью суппозиториев.
Соответствующее лекарственное средство может, в зависимости от способа его введения, также содержать одно или более вспомогательных веществ, известных специалистам в данной области. Лекарственное средство в соответствии с настоящим изобретением, может быть получено в соответствии со стандартными процедурами, известными специалистам в данной области.
Суточная доза для людей и животных может варьироваться в зависимости от факторов, которые зависят от соответствующих видов или других факторов, таких как возраст, пол, вес или степени заболевания и так далее. Суточная доза для людей может предпочтительно составлять в диапазоне от 1 до 2000, предпочтительно от 1 до 1500, более предпочтительно от 1 до 1000 мг активного вещества, вводимого в течение одного или нескольких приемов в день.
Следующие примеры являются только иллюстративными для некоторых вариантов реализации настоящего изобретения и не могут рассматриваться как ограничивающие его каким-либо образом.
ПРИМЕРЫ
Пример получения и промежуточное соединение Формулы (IV)
Синтез (3R,4R)-трет-бутил-3-азидо-4-((3-(2-фторфенил)проп-2-ин-1-ил)окси)-пирролидин-1-карбоксилата
4
2
4
К суспензии NaH (0,80 г, 60% дисперсия в масле, 20 ммоль) в сухом ТГФ (25 мл), охлажденной при 0°С в атмосфере азота, медленно добавляли раствор (3R,4R)-трет-бутил-3-азидо-4-гидроксипирролидин-1-карбоксилата (3,50 г, 15,3 ммоль) в сухом ТГФ (25 мл). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 45 мин. Затем, медленно добавляли йодид тетрабутиламмония (TBAI) (0,57 г, 1,53 ммоль) и раствор 1-(3-бромпроп-1-инил)-2-фторбензола (3,92 г, 18,4 ммоль) в ТГФ (50 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при температуре от 0°С до к.т. в течение ночи. Добавляли насыщенный водный раствор NHCl и смесь экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали водой, сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии, силикагель, градиент от гексана до этилацетата, с получением титульного соединения (4,68 г, 85% выход) в виде желтого масла.
1
3
Н-ЯМР (400 МГц, CDCl): смесь двух ротамеров, δ ppm: 7,42 (m, 1Н), 7,30 (m, 1Н), 7,07 (m, 2Н), 4,47 (m, 2Н), 4,18 (m, 1Н), 4,11 (m, 1Н), 3,63 (m, 2Н), 3,45 (m, 2Н), 1,44 (s, 9Н).
Данный способ использовали для получения промежуточных соединений формулы (IV) в синтезе примеров формулы (I) 1-21.
Пример получения промежуточного соединения Формулы (IV)
а) Синтез (3S,4S)-трет-бутил-3-азидо-4-(проп-2-инилокси)пирролидин-1-карбоксилата (S,S-IVa)
4
2
4
Раствор азидоспирта (3S,4S)-трет-бутил-3-азидо-4-гидроксипирролидин-1-карбоксилата (3,5 г, 15,3 ммоль) в сухом ТГФ (28 мл) добавляли к суспензии NaH (1,23 г, 60% дисперсия в масле, 30,7 ммоль) в ТГФ (25 мл) в атмосфере аргона, охлажденной при 0°С. После прекращения выделения пузырьков реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 45 мин. Затем, пропаргилбромид (3,42 мл, 80% раствор в толуоле, 30,7 ммоль) и суспензию TBAI (0,57 г, 1,5 ммоль) в ТГФ (5 мл) медленно добавляли при 0°С и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при температуре от 0°С до кт. Добавляли нас. Раствор NHCl и экстрагировали EtOAc, промывали водой, сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали. В результате очистки с помощью флэш-хроматографии, силикагель, градиент от гексана до смеси гексан : этилацетат (1:1) получали требуемый продукт (3,62 г, 89% выход) в виде желтого масла.
1
3
Н-ЯМР (400 МГц, CDCl), смесь двух ротамеров, δ ppm: 4,20 (m, 2Н), 4,80 (m, 1Н), 3,58 (m, 2Н), 3,40 (m, 2Н), 2,48 (s, 1Н), 1,43 (s, 9Н).
b) Синтез (3S,4S)-трет-бутил-3-азидо-4-((3-(3-фторпиридин-4-ил)проп-2-ин-1-ил)окси)пирролидин-1-карбоксилата
3
4
3
3
2
4
Смесь CuI (20 мг, 0,10 ммоль), Pd(PPh) (24 мг, 0,021 ммоль) и 3-фтор-4-йодпиридин (469 мг, 2,10 ммоль) в EtN (28 мл) в атмосфере аргона перемешивали при к.т.в течение 60 мин. Затем, добавляли раствор (3S,4S)-трет-бутил-3-азидо-4-(проп-2-инилокси)пирролидин-1-карбоксилата (560 мг, 2,10 ммоль) в EtN (17 мл) и смесь нагревали при 60°С в течение ночи. После охлаждения до к.т., добавляли воду и смесь экстрагировали EtOAc. Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали. В результате очистки с помощью флэш-хроматографии, силикагель, градиент от гексана до этилацетата, получали требуемый продукт (398 мг, 52%) и соответствующее циклическое промежуточное соединение общей формулы (V) (118 мг, 15% выход).
1
3
Н-ЯМР (400 МГц, CDCl): смесь двух ротамеров, δ ppm: 8,50 (s, 1Н), 8,39 (d, J=5 Hz, 1Н), 7,33 (t, J=5 Hz, 1H), 4,50 (m, 2H), 4,15 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,65 (m, 2H), 3,47 (m, 2H), 1,46 (s, 9H).
Данный способ использовали для получения промежуточных соединений формулы (IV) в синтезе примеров формулы (I) 24-63.
Примеры получения промежуточного соединения Формулы (V)
Синтез (5аR,8аR)-трет-бутил-3-(2-фторфенил)-5а,6,8,8а-тетрагидропирроло [3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазин-7(4Н)-карбоксилата
Раствор (3R,4R)-трет-бутил-3-азидо-4-((3-(2-фторфенил)проп-2-ин-1-ил)окси)-пирролидин-1-карбоксилата (4,68 г, 13,0 ммоль) в ксилоле (560 мл) нагревали при 120°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали и растворитель выпаривали. В результате очистки с помощью флэш-хроматографии, силикагель, градиент от гексана до этилацетата получали требуемый продукт (4,02 г, 86% выход) в виде желтоватого твердого вещества.
1
3
Н-ЯМР (400 МГц, CDCl): смесь двух ротамеров, δ ppm: 7,97 (m, 1Н), 7,38 (m, 1Н), 7,27 (td, J=8, 1 Hz, 1Н), 7,14 (t, J=9 Hz, 1H), 5,33 (dd, J=16, 2 Hz, 1H), 5,15 (d, J=16 Hz, 1H), 4,6-4,2 (m, 2H), 4,1-3,8 (m, 2H), 3,59 (m, 1H), 3,39 (m, 1H), 1,50 (s, 9H).
Примеры получения промежуточных соединений Формулы (V)
а) Синтез (3R,4R)-трет-бутил-3-азидо-4-((3-йодпроп-2-ин-1-ил)окси)-пирролидин-1-карбоксилат
К раствору (3R,4R)-трет-бутил-3-азидо-4-(проп-2-инилокси)пирролидин-1-карбоксилата (0,69 г, 2,6 моль) в ТГФ (15 мл) добавляли CuI (25 мг, 0,13 ммоль) и гидройодид N-йодморфолина (1,0 г, 2,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т.в течение 2 ч, после чего образовывался осадок. Суспензию выливали подушку из нейтрального алюминия и фильтрат собирали под вакуумом. Твердую фазу промывали ДХМ и объединенный фильтрат концентрировали выпариванием. Продукт получали в виде желтого масла (0,99 г, 97% выход).
1
3
Н-ЯМР (400 МГц, CDCl): смесь двух ротамеров, δ ррт: 4,38 (m, 2Н), 4,07 (m, 1Н), 4,03 (m, 1Н), 3,61 (m, 2Н), 3,44 (m, 2Н), 1,46 (s, 9Н).
b) Синтез (5аR,8аR)-трет-бутил-3-йод-5а,6,8,8а-тетрагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазин-7(4Н)-карбоксилата
1
3
Раствор (3R,4R)-трет-бутил-3-азидо-4-((3-йодпроп-2-ин-1-ил)окси)пирролидин-1-карбоксилата (0,99 г, 2,5 ммоль) в толуоле (65 мл) нагревали при 100°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали и растворитель выпаривали. В результате очистки с помощью флэш-хроматографии, силикагель, градиент от гексана до смеси гексан:этилацетат (8:2), получали требуемый продукт (0,76 г, 77% выход). Н-ЯМР (400 МГц, CDCl), смесь двух ротамеров, δ ppm: 5,11 (d, J=16 Hz, 1Н), 4,92 (d, J=16 Hz, 1H), 4,5-4,2 (m, 2H), 4,0-3,8 (m, 2H), 3,51 (m, 1H), 3,37 (m, 1H), 1,49 (s, 9H).
с) Синтез (5аR,8аR)-трет-бутил-3-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-5а,6,8,8а-тетрагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазин-7(4Н)-карбоксилата (XIII)
2
3
3
4
3
2
4
К смеси (5аR,8аR)-трет-бутил-3-йод-5а,6,8,8а-тетрагидропирроло[3,4-b][1,2,3]-триазоло[1,5-d][1,4]оксазин-7(4Н)-карбоксилата (250 мг, 0,64 ммоль), пинаколового эфира 3,6-дигидро-2Н-пиран-4-бороновой кислоты (161 мг, 0,76 моль), KСO (352 мг, 2,55 ммоль) и Pd(Ph) (37 мг, 0,032 ммоль) в атмосфере аргона добавляли смесь диметоксиэтан/EtOAc/вода 4/1/0,2 (21 мл). Реакционную смесь нагревали при 90°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли ДХМ, промывали насыщ. раствором NaHCO, сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. В результате очистки с помощью флэш-хроматографии, силикагель, градиент от гексана до смеси гексан:этилацетат (1:1), получали требуемый продукт (160 мг, 72% выход).
1
3
Н-ЯМР (400 МГц, CDCl), смесь двух ротамеров, δ ppm: 5,85 (s, 1Н), 5,28 (d, J=16 Hz, 1H), 5,08 (d, J=16 Hz, 1H), 4,5-4,2 (m, 4H), 4,0-3,8 (m, 4H), 3,53 (m, 1H), 3,37 (m, 1H), 2,68 (m, 2H), 1,49 (s, 9H).
d) Синтез (5аR,8аR)-трет-бутил-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-5а,6,8,8а-тетрагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазин-7(4Н)-карбоксилата(Va)
3
2
4
Суспензию (5аR,8аR)-трет-бутил-3-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-5а,6,8,8а-тетрагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазин-7(4Н)-карбоксилата (325 мг, 0,93 ммоль), формиата аммония (882 мг, 14,0 ммоль) и Pd/C (20% об./об., 65 мг) в МеОН/ТГФ (1:1) (30 мл) в атмосфере азота нагревали при 75°С в течение ночи. Суспензию фильтровали через целит и промывали МеОН. Фильтрат выпаривали в вакууме и полученный остаток разделяли между ДХМ и водой. Органический слой промывали насыщ. NaHCO, сушили над NaSO, фильтровали и растворитель удаляли в вакууме. Требуемый продукт получали в виде белого твердого вещества (319 мг, 98% выход).
1
3
Н-ЯМР (400 МГц, CDCl), смесь двух ротамеров, δ ppm: 5,24 (d, J=16 Hz, 1Н), 5,02 (d, J=16 Hz, 1H), 4,5-4,2 (m, 2H), 4,06 (m, 2H), 4,0-3,8 (m, 2H), 3,53 (m, 3H), 3,36 (m, 1H), 3,00 (m, 1H), 1,85 (m, 4H), 1,49 (s, 9H).
e) Синтез (5аR,8аR)-7-(4-фторбензил)-3-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина
2
3
3
4
В 25 мл виалу для микроволновой печи загружали (5аR,8аR)-трет-бутил 3-йод-5а,6,8,8а-тетрагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазин-7(4Н)-карбоксилат (60 мг, 0,15 ммоль), пинаколовый эфир 1-метил-1Н-пиразол-5-бороновой кислоты (48 мг, 0,23 ммоль), NaCO (49 мг, 0,46 ммоль) и Pd(Ph) (16 мг, 0,015 ммоль) и продували аргоном до добавления смеси толуол : этанол : вода (3:3:1) (4,2 мл). Полученную суспензию облучали микроволнами при 100°С в течение 18 мин.
1
3
Реакционную смесь охлаждали, разбавляли ДХМ и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии, силикагель, градиент от гексана до смеси гексан : ацетон (6:4) с получением требуемого продукта (19 мг, 36% выход). Н-ЯМР (400 МГц, CDCl), смесь двух ротамеров, δ ppm: 7,52 (d, J=2 Hz, 1Н) 6,15 (d, J=2 Hz, 1H), 5,28 (d, J=16 Hz, 1H), 5,09 (d, J=16 Hz, 1H), 4,5-4,2 (m, 2H), 4,23 (s, 3H), 4,0-3,9 (m, 2H), 3,56 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 1,50 (s, 9H).
Данный способ использовали для получения промежуточных соединений формулы (V) в синтезе примеров формулы (I) 64-66.
Пример получения промежуточного соединения Формулы (VI)
Синтез (5аR,8аR)-3-(2-фторфенил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина
К раствору (5аR,8аR)-трет-бутил-3-(2-фторфенил)-5а,6,8,8а-тетрагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло [1,5-d][1,4]оксазин-7(4Н)-карбоксилата (4,01 г, 11,1 ммоль) в диоксане (28 мл) добавляли раствор 4М HCl в диоксане (36,2 мл) и смесь перемешивали при к.т.в течение 3 ч. Смесь концентрировали досуха с получением титульного соединения (3,52 г, 95% выход) в виде дигидрохлорида.
1
Н-ЯМР (400 МГц, MeOD) δ ppm: 7,85 (td, J=8, 1 Hz, 1Н), 7,51 (m, 1Н), 7,36 (td, J=8, 1 Hz, 1Н), 7,28 (ddd, J=12, 8, 1 Hz, 1H), 5,44 (dd, J=16, 1 Hz, 1H), 5,28 (d, J=16 Hz, 1H), 4,71 (m, 1H), 4,5-4,3 (m, 2H), 3,87 (dd, J=11, 6 Hz, 1H), 3,76 (t, J=11 Hz, 1H), 3,46 (t, J=11 Hz, 1H).
Примеры получения соединений общей Формулы (I). Способ А
Пример 14: (5аR,8аR)-3-(2-фторфенил)-7-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил) метил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
3
3
2
4
К суспензии (5аR,8аR)-3-(2-фторфенил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазин дигидрохлорида (45 мг, 0,135 ммоль) в DCE (2,2 мл) добавляли DIPEA (71 мкл, 0,40 ммоль) и смесь перемешивали при кт в течение 5 мин. Добавляли раствор 6-(трифторметил)никотинальдегида (35 мг, 0,2 ммоль) в DCE (0,5 мл) и NaBH(OAc) (57 мг, 0,27 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч. Добавляли ДХМ и промывали насыщ. раствором NaHCO и солевым раствором, сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали. В результате очистки с помощью флэш-хроматографии, силикагель, градиент от гексана до этилацетата, получали требуемый продукт (53 мг, 94% выход).
Предыдущий продукт (46 мг, 0,11 ммоль) растворяли в AcOEt (1 мл) и добавляли 1,25 М раствор HCl в EtOH (88 мкл, 0,11 ммоль). Через 30 мин перемешивания смесь концентрировали с получением гидрохлорида в виде белого твердого вещества (49 мг). время удерживания ВЭЖХ: 6,15 мин; HRMS: 420, 1435 (М+Н).
Примеры 15, 16, 17, 18, 56, 57, 58, 59 были получены диастереомерно и энантиомерно чистыми с помощью полупрепаративной ВЭЖХ (Chiralpak IA 250×10 мм, 5 мкМ, элюент: гептан/ДХМ/EtOH, 5 мл/мин) соответствующих смесей диастереомеров, полученных в результате реакции энантиомерно чистого промежуточного соединения (VI) и рацемического альдегида (VII).
Пример получения соединений общей Формулы (I). Способ В
а) ((5аS,8аS)-3-(2,4-дифторфенил)-5а,6,8,8а-тетрагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазин-7(4Н)-ил)(2,5-диметилфуран-3-ил)метанон
3
4
3
1
К раствору дигидрохлорида (5аS,8аS)-3-(2,4-дифторфенил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина (80 мг, 0,25 ммоль) и DIPEA (115 мкл 0,66 ммоль) в ДХМ (12 мл), 2,5-диметилфуран-3-карбонилхлорид (43 мкл, 0,33 ммоль) медленно добавляли при 0°С, и смесь перемешивали при кт в атмосфере аргона в течение ночи. Добавляли ДХМ и промывали насыщенным раствором NaHCO и солевым раствором, сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали досуха. В результате очистки с помощью флэш-хроматографии, силикагель, градиент от гексана до этилацетата, получали требуемый продукт (100 мг, 99% выход). Н-ЯМР (400МГц, CDCl) δ ppm: 7,97 (m, 1Н) 7,03 (td, J=8, 2 Hz, 1Н), 6,91 (t, J=9 Hz, 1H), 6,05 (s, 1H), 5,32 (d, J=16 Hz, 1H), 5,16 (m, 1H), 4,63 (m, 1H), 4,40 (m, 1H), 4,12 (m, 2H), 3,84 (m, 1H), 3,66 (m, 1H), 2,47(s, 3H), 2,28 (s, 3H).
b) Пример 22: (5аS,8аS)-3-(2,4-дифторфенил)-7-((2,5-диметилфуран-3-ил) метил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
2
4
К 1 М раствору борана в ТГФ (1,1 мл; 1,09 ммоль), охлажденного при 0°С в атмосфере азота, добавляли раствор ((5аS,8аS)-3-(2,4-дифторфенил)-5а,6,8,8а-тетрагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазин-7(4Н)-ил)(2,5-диметилфуран-3-ил)метанона (87 мг, 0,22 ммоль) в сухом ТГФ (2,6 мл). Полученную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. Метанол (2 мл) и 10% раствор КОН (1 мл) добавляли при 0°С и кипятили с обратным холодильником в течение одного часа. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток разбавляли ДХМ и промывали солевым раствором. Органический слой сушили над NaSO, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. В результате очистки с помощью флэш-хроматографии, силикагель, градиент от гексана до этилацетата, получали требуемый продукт (27 мг, 32% выход).
Предыдущий продукт (27 мг, 0,07 ммоль) растворяли в AcOEt (1 мл) и добавляли 1,25 М раствор HCl в EtOH (56 мкл, 0,07 ммоль). Через 30 мин перемешивания смесь концентрировали с получением гидрохлорида в виде белого твердого вещества (28 мг). Время удерживания ВЭЖХ: 5,85 мин; HRMS: 387,1647 (М+Н)
Данный способ использовали для получения примеров формулы (I) 22-23.
В таблице I ниже показаны соединения, полученные согласно способам, описанным выше:
2
Аналитическую ВЭЖХ проводили с использованием колонок ZORBAX Eclipse XDB-C18 (4,6×150 мм, 5 мкм); поток: 1 мл/мин.; А: НO (0,05% TFA). В: ACN; условия: 1й градиент 5%-95% В за 7 мин., 2й изократичный 95% за 5 мин.
ИССЛЕДОВАНИЯ РАСТВОРИМОСТИ
Кинетическая растворимость
К забуференному водному раствору при рН=7,4 (1 мл), добавляли 10 мМ исследуемого соединения в ДМСО (10 мкл) и смесь перемешивали в течение 4 часов. После центрифугирования концентрацию соединения в супернатанте определяли с помощью жидкостной хроматографии с подгонкой калибровочной кривой соединения.
Результаты, касающиеся растворимости различных соединений приведены в таблице I выше.
Кроме того, в следующей таблице II представлены некоторые сравнительные примеры, где соединения согласно настоящему изобретению сравнивают по их кинетической растворимости с соединениями общей формулы (I) согласно документу WO 2009/071657.
Таблица III представляет собой сравнительный пример соединения 47 WO 2009/071657 с некоторыми более структурно родственными соединениями согласно настоящему изобретению:
Как отмечено в сравнительной таблице II и таблице III, хотя соединения WO 2009/071657 структурно сходны с соединениями согласно настоящему изобретению, последние имеют явно лучшую растворимость по сравнению с соединениями согласно уровню техники.
Кроме того, следует подчеркнуть, что некоторые из соединений WO 2009/071657 с гетероарильными группами, присоединенными к атому азота пирролидина трициклической структуры, такие как соединения 48, 51 и 52 в WO 2009/071657, не растворимы в диметилсульфоксиде, что по существу делает их практически бесполезными с фармакологической точки зрения. Напротив, все соединения согласно настоящему изобретению имеют хорошую растворимость в ДМСО.
БИОЛОГИЧЕСКАЯ АККТИВНОСТЬ Фармакологические исследования
Радиолигандный анализ в отношении рецептора Сигма-1 человека
3
3
Чтобы исследовать свойства связывания лигандов рецептора сигма-1 к рецептору сигма 1 человека, в качестве радиолиганда были использованы трансфицированные мембраны НЕК-293 и [Н](+)-пентазоцин (Perkin Elmer, NET-1056). Анализ проводили с использованием 7 мкг мембранной суспензии, 5 нМ [Н](+)-пентазоцина, либо в отсутствие, либо в присутствии буфера или 10 мкМ галоперидола для общего и неспецифического связывания, соответственно. Связывающей буфер содержал Трис-HCl 50 мМ при рН 8. Планшеты инкубировали при 37°С в течение 120 минут. После инкубационного периода реакционную смесь переносили в FC планшеты Multiscreen HTS, (Millipore), фильтровали и планшеты промывали 3 раза ледяным 10 мМ Трис-HCl (рН 7,4).
Фильтры сушили и подсчитывали при 40%эффективности в сцинцилляционном счетчике MicroBeta (Perkin-Elmer) с использованием жидкого сцинтилляционного коктейля EcoScint.
Некоторые из полученных результатов приведены в таблице III.