ЛЕЧЕНИЕ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ С ПРИМЕНЕНИЕМ КОМБИНАЦИЙ ИНГИБИТОРОВ ERK И RAF

1. Способ лечения или смягчения действия злокачественной опухоли у нуждающегося в этом индивидуума, включающий введение индивидууму эффективного количества (i) первого средства против злокачественной опухоли, которое представляет собой BVD-523 или его фармацевтически приемлемую соль, и (ii) второго средства против злокачественной опухоли, которое представляет собой ингибитор RAF типа 1 или его фармацевтически приемлемую соль, для лечения или смягчения действия злокачественной опухоли.
2. Способ по п. 1, где индивидуум представляет собой млекопитающее.
3. Способ по п. 2, где млекопитающее выбрано из группы, состоящей из людей, приматов, сельскохозяйственных животных и домашних животных.
4. Способ по п. 2, где млекопитающее представляет собой человека.
5. Способ по п. 1, где ингибитор RAF типа 1 выбран из группы, состоящей из
соединения 7 ,
соединения 9 ,
соединения 10 ,
соединения 13 ,
соединения 14 , дабрафениба, GDC-0879 (Genentech), L-779450 B-Raf (Merck), PLX3202 (Plexxikon), PLX4720 (Plexxikon), SB-590885 (GlaxoSmithKline), SB-699393 (GlaxoSmithKline), вемурафениба, их фармацевтически приемлемых солей и их сочетаний.
6. Способ по п. 1, где ингибитор RAF типа 1 представляет собой дабрафениб или его фармацевтически приемлемую соль.
7. Способ по п. 1, где индивидуум со злокачественной опухолью несет соматическую мутацию BRAF или устойчив к лечению ингибитором сигнального пути MAPK.
8. Способ по п. 1, дополнительно включающий введение по меньшей мере одного дополнительного терапевтического средства, выбранного из группы, состоящей из антитела или его фрагмента, цитотоксического средства, токсина, радионуклида, иммуномодулятора, фотоактивного терапевтического средства, радиосенсибилизирующего средства, гормона, средства против ангиогенеза и их сочетаний.
9. Способ по п. 8, где дополнительное терапевтическое средство представляет собой ингибитор сигнального пути PI3K/Akt.
10. Способ по п. 9, где ингибитор сигнального пути PI3K/Akt выбран из группы, состоящей из A-674563 (CAS # 552325-73-2), AGL 2263, AMG-319 (Amgen, Thousand Oaks, CA), AS-041164 (5-бензо[1,3]диоксол-5-илметилентиазолидин-2,4-диона), AS-604850 (5-(2,2-дифтор-бензо[1,3]диоксол-5-илметилен)тиазолидин-2,4-диона), AS-605240 (5-хиноксилин-6-метилен-1,3-тиазолидин-2,4-диона), AT7867 (CAS # 857531-00-1), ряда бензимидазолов, Genentech (Roche Holdings Inc., South San Francisco, CA), BML-257 (CAS # 32387-96-5), CAL-120 (Gilead Sciences, Foster City, CA), CAL-129 (Gilead Sciences), CAL-130 (Gilead Sciences), CAL-253 (Gilead Sciences), CAL-263 (Gilead Sciences), CAS # 612847-09-3, CAS # 681281-88-9, CAS # 75747-14-7, CAS # 925681-41-0, CAS # 98510-80-6, CCT128930 (CAS # 885499-61-6), CH5132799 (CAS # 1007207-67-1), CHR-4432 (Chroma Therapeutics, Ltd., Abingdon, UK), FPA 124 (CAS # 902779-59-3), GS-1101 (CAL-101) (Gilead Sciences), GSK 690693 (CAS # 937174-76-0), H-89 (CAS # 127243-85-0), Honokiol, IC87114 (Gilead Science), IPI-145 (Intellikine Inc.), KAR-4139 (Karus Therapeutics, Chilworth, UK), KAR-4141 (Karus Therapeutics), KIN-1 (Karus Therapeutics), KT 5720 (CAS # 108068-98-0), Miltefosine, дигидрохлорида MK-2206 (CAS # 1032350-13-2), ML-9 (CAS # 105637-50-1), гидрохлорида налтриндола, OXY-111A (NormOxys Inc., Brighton, MA), перифосина, PHT-427 (CAS # 1191951-57-1), ингибитора киназы PI3 дельта, Merck KGaA (Merck & Co., Whitehouse Station, NJ), ингибиторов киназы PI3 дельта, Genentech (Roche Holdings Inc.), ингибиторов киназы PI3 дельта, Incozen (Incozen Therapeutics, Pvt. Ltd., Hydrabad, India), ингибиторов киназы PI3 дельта-2, Incozen (Incozen Therapeutics), ингибитора киназы PI3, Roche-4 (Roche Holdings Inc.), ингибиторов киназы PI3, Roche (Roche Holdings Inc.), ингибиторов киназы PI3, Roche-5 (Roche Holdings Inc.), ингибиторов PI3-альфа/дельта, Pathway Therapeutics (Pathway Therapeutics Ltd., South San Francisco, CA), ингибиторов PI3 дельта, Cellzome (Cellzome AG, Heidelberg, Germany), ингибиторов PI3 дельта, Intellikine (Intellikine Inc., La Jolla, CA), ингибиторов PI3 дельта, Pathway Therapeutics-1 (Pathway Therapeutics Ltd.), ингибиторов PI3 дельта, Pathway Therapeutics-2 (Pathway Therapeutics Ltd.), ингибиторов PI3 дельта/гамма, Cellzome (Cellzome AG), ингибиторов PI3 дельта/гамма, Cellzome (Cellzome AG), ингибиторов PI3 дельта/гамма, Intellikine (Intellikine Inc.), ингибиторов PI3 дельта/гамма, Intellikine (Intellikine Inc.), ингибиторов PI3 дельта/гамма, Pathway Therapeutics (Pathway Therapeutics Ltd.), ингибиторов PI3 дельта/гамма, Pathway Therapeutics (Pathway Therapeutics Ltd.), ингибитора PI3 гамма Evotec (Evotec), ингибитора PI3 гамма, Cellzome (Cellzome AG), ингибиторов PI3 гамма, Pathway Therapeutics (Pathway Therapeutics Ltd.), ингибиторов PI3K дельта/гамма, Intellikine-1 (Intellikine Inc.), ингибиторов PI3K дельта/гамма, Intellikine-1 (Intellikine Inc.), пиктилисиба (Roche Holdings Inc.), PIK-90 (CAS # 677338-12-4), SC-103980 (Pfizer, New York, NY), SF-1126 (Semafore Pharmaceuticals, Indianapolis, IN), SH-5, SH-6, тетрагидрокуркумина, TG100-115 (Targegen Inc., San Diego, CA), трицирибина, X-339 (Xcovery, West Palm Beach, FL), XL-499 (Evotech, Hamburg, Germany), их фармацевтически приемлемых солей и их сочетаний.
11. Способ по п. 1, где введение первого и второго средств против злокачественных опухолей обеспечивает синергическое действие по сравнению с введением любого из этих средств против злокачественных опухолей отдельно.
12. Способ лечения или смягчения действия злокачественной опухоли у нуждающегося в этом индивидуума, включающий введение индивидууму эффективного количества (i) BVD-523 или его фармацевтически приемлемой соли и (ii) второго средства против злокачественной опухоли, которое представляет собой дабрафениб или его фармацевтически приемлемую соль, для лечения или смягчения действия злокачественной опухоли.
13. Способ по п. 12, где индивидуум представляет собой млекопитающее.
14. Способ по п. 13, где млекопитающее выбрано из группы, состоящей из людей, приматов, сельскохозяйственных животных и домашних животных.
15. Способ по п. 13, где млекопитающее представляет собой человека.
16. Способ по п. 12, где BVD-523 или его фармацевтически приемлемую соль вводят в форме фармацевтической композиции, дополнительно содержащей фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
17. Способ по п. 12, где дабрафениб или его фармацевтически приемлемую соль вводят в форме фармацевтической композиции, дополнительно содержащей фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
18. Способ по п. 12, где индивидуум со злокачественной опухолью несет мутацию BRAF или устойчив к лечению ингибитором сигнального пути MAPK.
19. Способ по п. 12, дополнительно включающий введение по меньшей мере одного дополнительного терапевтического средства, выбранного из группы, состоящей из антитела или его фрагмента, цитотоксического средства, токсина, радионуклида, иммуномодулятора, фотоактивного терапевтического средства, радиосенсибилизирующего средства, гормона, средства против ангиогенеза и их сочетаний.
20. Способ по п. 19, где дополнительное терапевтическое средство представляет собой ингибитор сигнального пути PI3K/Akt.
21. Способ по п. 20, где ингибитор сигнального пути PI3K/Akt выбран из группы, состоящей из A-674563 (CAS # 552325-73-2), AGL 2263, AMG-319 (Amgen, Thousand Oaks, CA), AS-041164 (5-бензо[1,3]диоксол-5-илметилентиазолидин-2,4-диона), AS-604850 (5-(2,2-дифтор-бензо[1,3]диоксол-5-илметилен)тиазолидин-2,4-диона), AS-605240 (5-хиноксилин-6-метилен-1,3-тиазолидин-2,4-диона), AT7867 (CAS # 857531-00-1), ряда бензимидазолов, Genentech (Roche Holdings Inc., South San Francisco, CA), BML-257 (CAS # 32387-96-5), CAL-120 (Gilead Sciences, Foster City, CA), CAL-129 (Gilead Sciences), CAL-130 (Gilead Sciences), CAL-253 (Gilead Sciences), CAL-263 (Gilead Sciences), CAS # 612847-09-3, CAS # 681281-88-9, CAS # 75747-14-7, CAS # 925681-41-0, CAS # 98510-80-6, CCT128930 (CAS # 885499-61-6), CH5132799 (CAS # 1007207-67-1), CHR-4432 (Chroma Therapeutics, Ltd., Abingdon, UK), FPA 124 (CAS # 902779-59-3), GS-1101 (CAL-101) (Gilead Sciences), GSK 690693 (CAS # 937174-76-0), H-89 (CAS # 127243-85-0), Honokiol, IC87114 (Gilead Science), IPI-145 (Intellikine Inc.), KAR-4139 (Karus Therapeutics, Chilworth, UK), KAR-4141 (Karus Therapeutics), KIN-1 (Karus Therapeutics), KT 5720 (CAS # 108068-98-0), Miltefosine, дигидрохлорида MK-2206 (CAS # 1032350-13-2), ML-9 (CAS # 105637-50-1), гидрохлорида налтриндола, OXY-111A (NormOxys Inc., Brighton, MA), перифосина, PHT-427 (CAS # 1191951-57-1), ингибитора киназы PI3 дельта, Merck KGaA (Merck & Co., Whitehouse Station, NJ), ингибиторов киназы PI3 дельта, Genentech (Roche Holdings Inc.), ингибиторов киназы PI3 дельта, Incozen (Incozen Therapeutics, Pvt. Ltd., Hydrabad, India), ингибиторов киназы PI3 дельта-2, Incozen (Incozen Therapeutics), ингибитора киназы PI3, Roche-4 (Roche Holdings Inc.), ингибиторов киназы PI3, Roche (Roche Holdings Inc.), ингибиторов киназы PI3, Roche-5 (Roche Holdings Inc.), ингибиторов PI3-альфа/дельта, Pathway Therapeutics (Pathway Therapeutics Ltd., South San Francisco, CA), ингибиторов PI3 дельта, Cellzome (Cellzome AG, Heidelberg, Germany), ингибиторов PI3 дельта, Intellikine (Intellikine Inc., La Jolla, CA), ингибиторов PI3 дельта, Pathway Therapeutics-1 (Pathway Therapeutics Ltd.), ингибиторов PI3 дельта, Pathway Therapeutics-2 (Pathway Therapeutics Ltd.), ингибиторов PI3 дельта/гамма, Cellzome (Cellzome AG), ингибиторов PI3 дельта/гамма, Cellzome (Cellzome AG), ингибиторов PI3 дельта/гамма, Intellikine (Intellikine Inc.), ингибиторов PI3 дельта/гамма, Intellikine (Intellikine Inc.), ингибиторов PI3 дельта/гамма, Pathway Therapeutics (Pathway Therapeutics Ltd.), ингибиторов PI3 дельта/гамма, Pathway Therapeutics (Pathway Therapeutics Ltd.), ингибитора PI3 гамма Evotec (Evotec), ингибитора PI3 гамма, Cellzome (Cellzome AG), ингибиторов PI3 гамма, Pathway Therapeutics (Pathway Therapeutics Ltd.), ингибиторов PI3K дельта/гамма, Intellikine-1 (Intellikine Inc.), ингибиторов PI3K дельта/гамма, Intellikine-1 (Intellikine Inc.), пиктилисиба (Roche Holdings Inc.), PIK-90 (CAS # 677338-12-4), SC-103980 (Pfizer, New York, NY), SF-1126 (Semafore Pharmaceuticals, Indianapolis, IN), SH-5, SH-6, тетрагидрокуркумина, TG100-115 (Targegen Inc., San Diego, CA), трицирибина, X-339 (Xcovery, West Palm Beach, FL), XL-499 (Evotech, Hamburg, Germany), их фармацевтически приемлемых солей и их сочетаний.
22. Способ по п. 12, где введение первого и второго средств против злокачественных опухолей обеспечивает синергическое действие по сравнению с введением любого из этих средств против злокачественных опухолей отдельно.
23. Способ уничтожения злокачественной клетки, включающий приведение злокачественной клетки в контакт с эффективным количеством (i) первого средства против злокачественной опухоли, которое представляет собой BVD-523 или его фармацевтически приемлемую соль, и (ii) второго средства против злокачественной опухоли, которое представляет собой ингибитор RAF типа 1 или его фармацевтически приемлемую соль.
24. Способ по п. 23, где злокачественная клетка представляет собой злокачественную клетку млекопитающего.
25. Способ по п. 24, где злокачественную клетку млекопитающего получают у млекопитающего, выбранного из группы, состоящей из людей, приматов, сельскохозяйственных животных и домашних животных.
26. Способ по п. 24, где злокачественная клетка млекопитающего представляет собой злокачественную клетку человека.
27. Способ по п. 23, где ингибитор RAF типа 1 выбран из группы, состоящей из
соединения 7 ,
соединения 9 ,
соединения 10 ,
соединения 13 ,
соединения 14 , дабрафениба, GDC-0879 (Genentech), L-779450 B-Raf (Merck), PLX3202 (Plexxikon), PLX4720 (Plexxikon), SB-590885 (GlaxoSmithKline), SB-699393 (GlaxoSmithKline), вемурафениба, их фармацевтически приемлемых солей и их сочетаний.
28. Способ по п. 23, где ингибитор RAF типа 1 представляет собой дабрафениб или его фармацевтически приемлемую соль.
29. Способ по п. 23, где индивидуум со злокачественной опухолью несет соматическую мутацию BRAF или устойчив к лечению ингибитором сигнального пути MAPK.
30. Способ по п. 23, дополнительно включающий введение по меньшей мере одного дополнительного терапевтического средства, выбранного из группы, состоящей из антитела или его фрагмента, цитотоксического средства, токсина, радионуклида, иммуномодулятора, фотоактивного терапевтического средства, радиосенсибилизирующего средства, гормона, средства против ангиогенеза и их сочетаний.
31. Способ по п. 30, где дополнительное терапевтическое средство представляет собой ингибитор сигнального пути PI3K/Akt.
32. Способ по п. 31, где ингибитор сигнального пути PI3K/Akt выбран из группы, состоящей из A-674563 (CAS # 552325-73-2), AGL 2263, AMG-319 (Amgen, Thousand Oaks, CA), AS-041164 (5-бензо[1,3]диоксол-5-илметилентиазолидин-2,4-диона), AS-604850 (5-(2,2-дифтор-бензо[1,3]диоксол-5-илметилен)тиазолидин-2,4-диона), AS-605240 (5-хиноксилин-6-метилен-1,3-тиазолидин-2,4-диона), AT7867 (CAS # 857531-00-1), ряда бензимидазолов, Genentech (Roche Holdings Inc., South San Francisco, CA), BML-257 (CAS # 32387-96-5), CAL-120 (Gilead Sciences, Foster City, CA), CAL-129 (Gilead Sciences), CAL-130 (Gilead Sciences), CAL-253 (Gilead Sciences), CAL-263 (Gilead Sciences), CAS # 612847-09-3, CAS # 681281-88-9, CAS # 75747-14-7, CAS # 925681-41-0, CAS # 98510-80-6, CCT128930 (CAS # 885499-61-6), CH5132799 (CAS # 1007207-67-1), CHR-4432 (Chroma Therapeutics, Ltd., Abingdon, UK), FPA 124 (CAS # 902779-59-3), GS-1101 (CAL-101) (Gilead Sciences), GSK 690693 (CAS # 937174-76-0), H-89 (CAS # 127243-85-0), Honokiol, IC87114 (Gilead Science), IPI-145 (Intellikine Inc.), KAR-4139 (Karus Therapeutics, Chilworth, UK), KAR-4141 (Karus Therapeutics), KIN-1 (Karus Therapeutics), KT 5720 (CAS # 108068-98-0), Miltefosine, дигидрохлорида MK-2206 (CAS # 1032350-13-2), ML-9 (CAS # 105637-50-1), гидрохлорида налтриндола, OXY-111A (NormOxys Inc., Brighton, MA), перифосина, PHT-427 (CAS # 1191951-57-1), ингибитора киназы PI3 дельта, Merck KGaA (Merck & Co., Whitehouse Station, NJ), ингибиторов киназы PI3 дельта, Genentech (Roche Holdings Inc.), ингибиторов киназы PI3 дельта, Incozen (Incozen Therapeutics, Pvt. Ltd., Hyderabad, India), ингибиторов киназы PI3 дельта-2, Incozen (Incozen Therapeutics), ингибиторов киназы PI3, Roche-4 (Roche Holdings Inc.), ингибиторов киназы PI3, Roche (Roche Holdings Inc.), ингибиторов киназы PI3, Roche-5 (Roche Holdings Inc.), ингибиторов PI3-альфа/дельта, Pathway Therapeutics (Pathway Therapeutics Ltd., South San Francisco, CA), ингибиторов PI3 дельта, Cellzome (Cellzome AG, Heidelberg, Germany), ингибиторов PI3 дельта, Intellikine (Intellikine Inc., La Jolla, CA), ингибиторов PI3 дельта, Pathway Therapeutics-1 (Pathway Therapeutics Ltd.), ингибиторов PI3 дельта, Pathway Therapeutics-2 (Pathway Therapeutics Ltd.), ингибиторов PI3 дельта/гамма, Cellzome (Cellzome AG), ингибиторов PI3 дельта/гамма, Cellzome (Cellzome AG), ингибиторов PI3 дельта/гамма, Intellikine (Intellikine Inc.), ингибиторов PI3 дельта/гамма, Intellikine (Intellikine Inc.), ингибиторов PI3 дельта/гамма, Pathway Therapeutics (Pathway Therapeutics Ltd.), ингибиторов PI3 дельта/гамма, Pathway Therapeutics (Pathway Therapeutics Ltd.), ингибитора PI3 гамма Evotec (Evotec), ингибитора PI3 гамма, Cellzome (Cellzome AG), ингибиторов PI3 гамма, Pathway Therapeutics (Pathway Therapeutics Ltd.), ингибиторов PI3K дельта/гамма, Intellikine-1 (Intellikine Inc.), ингибиторов PI3K дельта/гамма, Intellikine-1 (Intellikine Inc.), пиктилисиба (Roche Holdings Inc.), PIK-90 (CAS # 677338-12-4), SC-103980 (Pfizer, New York, NY), SF-1126 (Semafore Pharmaceuticals, Indianapolis, IN), SH-5, SH-6, тетрагидрокуркумина, TG100-115 (Targegen Inc., San Diego, CA), трицирибина, X-339 (Xcovery, West Palm Beach, FL), XL-499 (Evotech, Hamburg, Germany), их фармацевтически приемлемых солей и их сочетаний.
33. Способ по п. 23, где приведение злокачественной клетки в контакт с первым и вторым средствами против злокачественных опухолей обеспечивает синергическое действие по сравнению с приведением злокачественной клетки в контакт с любым из этих средств против злокачественных опухолей отдельно.
34. Набор для лечения или смягчения действия злокачественной опухоли у нуждающегося в этом индивидуума, содержащий эффективное количество (i) первого средства против злокачественной опухоли, которое представляет собой BVD-523 или его фармацевтически приемлемую соль, и (ii) второго средства против злокачественной опухоли, которое представляет собой ингибитор RAF типа 1 или его фармацевтически приемлемую соль, упакованные вместе с инструкциями по их применению.
35. Набор по п. 34, где индивидуум представляет собой млекопитающее.
36. Набор по п. 35, где млекопитающее выбрано из группы, состоящей из людей, приматов, сельскохозяйственных животных и домашних животных.
37. Набор по п. 35, где млекопитающее представляет собой человека.
38. Набор по п. 34, где ингибитор RAF типа 1 выбран из группы, состоящей из
соединения 7 ,
соединения 9 ,
соединения 10 ,
соединения 13 ,
соединения 14 , дабрафениба, GDC-0879 (Genentech), L-779450 B-Raf (Merck), PLX3202 (Plexxikon), PLX4720 (Plexxikon), SB-590885 (GlaxoSmithKline), SB-699393 (GlaxoSmithKline), вемурафениба, их фармацевтически приемлемых солей и их сочетаний.
39. Набор по п. 34, где ингибитор RAF типа 1 представляет собой дабрафениб или его фармацевтически приемлемую соль.
40. Набор по п. 34, где индивидуум со злокачественной опухолью несет соматическую мутацию BRAF или устойчив к лечению ингибитором сигнального пути MAPK.
41. Набор по п. 34, дополнительно содержащий по меньшей мере одно дополнительное терапевтическое средство, выбранное из группы, состоящей из антитела или его фрагмента, цитотоксического средства, токсина, радионуклида, иммуномодулятора, фотоактивного терапевтического средства, радиосенсибилизирующего средства, гормона, средства против ангиогенеза и их сочетаний.
42. Набор по п. 41, где дополнительное терапевтическое средство представляет собой ингибитор сигнального пути PI3K/Akt.
43. Набор по п. 42, где ингибитор сигнального пути PI3K/Akt выбран из группы, состоящей из A-674563 (CAS # 552325-73-2), AGL 2263, AMG-319 (Amgen, Thousand Oaks, CA), AS-041164 (5-бензо[1,3]диоксол-5-илметилентиазолидин-2,4-диона), AS-604850 (5-(2,2-дифтор-бензо[1,3]диоксол-5-илметилен)тиазолидин-2,4-диона), AS-605240 (5-хиноксилин-6-метилен-1,3-тиазолидин-2,4-диона), AT7867 (CAS # 857531-00-1), ряда бензимидазолов, Genentech (Roche Holdings Inc., South San Francisco, CA), BML-257 (CAS # 32387-96-5), CAL-120 (Gilead Sciences, Foster City, CA), CAL-129 (Gilead Sciences), CAL-130 (Gilead Sciences), CAL-253 (Gilead Sciences), CAL-263 (Gilead Sciences), CAS # 612847-09-3, CAS # 681281-88-9, CAS # 75747-14-7, CAS # 925681-41-0, CAS # 98510-80-6, CCT128930 (CAS # 885499-61-6), CH5132799 (CAS # 1007207-67-1), CHR-4432 (Chroma Therapeutics, Ltd., Abingdon, UK), FPA 124 (CAS # 902779-59-3), GS-1101 (CAL-101) (Gilead Sciences), GSK 690693 (CAS # 937174-76-0), H-89 (CAS # 127243-85-0), Honokiol, IC87114 (Gilead Science), IPI-145 (Intellikine Inc.), KAR-4139 (Karus Therapeutics, Chilworth, UK), KAR-4141 (Karus Therapeutics), KIN-1 (Karus Therapeutics), KT 5720 (CAS # 108068-98-0), Miltefosine, дигидрохлорида MK-2206 (CAS # 1032350-13-2), ML-9 (CAS # 105637-50-1), гидрохлорида налтриндола, OXY-111A (NormOxys Inc., Brighton, MA), перифосина, PHT-427 (CAS # 1191951-57-1), ингибитора киназы PI3 дельта, Merck KGaA (Merck & Co., Whitehouse Station, NJ), ингибиторов киназы PI3 дельта, Genentech (Roche Holdings Inc.), ингибиторов киназы PI3 дельта, Incozen (Incozen Therapeutics, Pvt. Ltd., Hydrabad, India), ингибиторов киназы PI3 дельта-2, Incozen (Incozen Therapeutics), ингибитора киназы PI3, Roche-4 (Roche Holdings Inc.), ингибиторов киназы PI3, Roche (Roche Holdings Inc.), ингибиторов киназы PI3, Roche-5 (Roche Holdings Inc.), ингибиторов PI3-альфа/дельта, Pathway Therapeutics (Pathway Therapeutics Ltd., South San Francisco, CA), ингибиторов PI3 дельта, Cellzome (Cellzome AG, Heidelberg, Germany), ингибиторов PI3 дельта, Intellikine (Intellikine Inc., La Jolla, CA), ингибиторов PI3 дельта, Pathway Therapeutics-1 (Pathway Therapeutics Ltd.), ингибиторов PI3 дельта, Pathway Therapeutics-2 (Pathway Therapeutics Ltd.), ингибиторов PI3 дельта/гамма, Cellzome (Cellzome AG), ингибиторов PI3 дельта/гамма, Cellzome (Cellzome AG), ингибиторов PI3 дельта/гамма, Intellikine (Intellikine Inc.), ингибиторов PI3 дельта/гамма, Intellikine (Intellikine Inc.), ингибиторов PI3 дельта/гамма, Pathway Therapeutics (Pathway Therapeutics Ltd.), ингибиторов PI3 дельта/гамма, Pathway Therapeutics (Pathway Therapeutics Ltd.), ингибитора PI3 гамма Evotec (Evotec), ингибитора PI3 гамма, Cellzome (Cellzome AG), ингибиторов PI3 гамма, Pathway Therapeutics (Pathway Therapeutics Ltd.), ингибиторов PI3K дельта/гамма, Intellikine-1 (Intellikine Inc.), ингибиторов PI3K дельта/гамма, Intellikine-1 (Intellikine Inc.), пиктилисиба (Roche Holdings Inc.), PIK-90 (CAS # 677338-12-4), SC-103980 (Pfizer, New York, NY), SF-1126 (Semafore Pharmaceuticals, Indianapolis, IN), SH-5, SH-6, тетрагидрокуркумина, TG100-115 (Targegen Inc., San Diego, CA), трицирибина, X-339 (Xcovery, West Palm Beach, FL), XL-499 (Evotech, Hamburg, Germany), их фармацевтически приемлемых солей и их сочетаний.
44. Набор по п. 34, где введение первого и второго средств против злокачественных опухолей обеспечивает синергическое действие по сравнению с введением любого из этих средств против злокачественных опухолей отдельно.
45. Фармацевтическая композиция для лечения или смягчения действия злокачественной опухоли у нуждающегося в этом индивидуума, где фармацевтическая композиция содержит фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель и эффективное количество (i) первого средства против злокачественной опухоли, которое представляет собой BVD-523 или его фармацевтически приемлемую соль, и (ii) второго средства против злокачественной опухоли, которое представляет собой ингибитор RAF типа 1 или его фармацевтически приемлемую соль, где введение первого и второго средств против злокачественных опухолей обеспечивает синергическое действие по сравнению с введением любого из этих средств против злокачественных опухолей отдельно.
46. Фармацевтическая композиция по п. 45, где индивидуум представляет собой млекопитающее.
47. Фармацевтическая композиция по п. 46, где млекопитающее выбрано из группы, состоящей из людей, приматов, сельскохозяйственных животных и домашних животных.
48. Фармацевтическая композиция по п. 46, где млекопитающее представляет собой человека.
49. Фармацевтическая композиция по п. 45, где ингибитор RAF типа 1 выбран из группы, состоящей из
соединения 7 ,
соединения 9 ,
соединения 10 ,
соединения 13 ,
соединения 14 , дабрафениба, GDC-0879 (Genentech), L-779450 B-Raf (Merck), PLX3202 (Plexxikon), PLX4720 (Plexxikon), SB-590885 (GlaxoSmithKline), SB-699393 (GlaxoSmithKline), вемурафениба, их фармацевтически приемлемых солей и их сочетаний.
50. Фармацевтическая композиция по п. 45, где ингибитор RAF типа 1 представляет собой дабрафениб или его фармацевтически приемлемую соль.
51. Фармацевтическая композиция по п. 45, где индивидуум со злокачественной опухолью несет соматическую мутацию BRAF или устойчив к лечению ингибитором сигнального пути MAPK.
52. Фармацевтическая композиция по п. 45, дополнительно содержащая по меньшей мере одно дополнительное терапевтическое средство, выбранное из группы, состоящей из антитела или его фрагмента, цитотоксического средства, токсина, радионуклида, иммуномодулятора, фотоактивного терапевтического средства, радиосенсибилизирующего средства, гормона, средства против ангиогенеза и их сочетаний.
53. Фармацевтическая композиция по п. 52, где дополнительное терапевтическое средство представляет собой ингибитор сигнального пути PI3K/Akt.
54. Фармацевтическая композиция по п. 53, где ингибитор сигнального пути PI3K/Akt выбран из группы, состоящей из A-674563 (CAS # 552325-73-2), AGL 2263, AMG-319 (Amgen, Thousand Oaks, CA), AS-041164 (5-бензо[1,3]диоксол-5-илметилентиазолидин-2,4-диона), AS-604850 (5-(2,2-дифтор-бензо[1,3]диоксол-5-илметилен)тиазолидин-2,4-диона), AS-605240 (5-хиноксилин-6-метилен-1,3-тиазолидин-2,4-диона), AT7867 (CAS # 857531-00-1), ряда бензимидазолов, Genentech (Roche Holdings Inc., South San Francisco, CA), BML-257 (CAS # 32387-96-5), CAL-120 (Gilead Sciences, Foster City, CA), CAL-129 (Gilead Sciences), CAL-130 (Gilead Sciences), CAL-253 (Gilead Sciences), CAL-263 (Gilead Sciences), CAS # 612847-09-3, CAS # 681281-88-9, CAS # 75747-14-7, CAS # 925681-41-0, CAS # 98510-80-6, CCT128930 (CAS # 885499-61-6), CH5132799 (CAS # 1007207-67-1), CHR-4432 (Chroma Therapeutics, Ltd., Abingdon, UK), FPA 124 (CAS # 902779-59-3), GS-1101 (CAL-101) (Gilead Sciences), GSK 690693 (CAS # 937174-76-0), H-89 (CAS # 127243-85-0), Honokiol, IC87114 (Gilead Science), IPI-145 (Intellikine Inc.), KAR-4139 (Karus Therapeutics, Chilworth, UK), KAR-4141 (Karus Therapeutics), KIN-1 (Karus Therapeutics), KT 5720 (CAS # 108068-98-0), Miltefosine, дигидрохлорида MK-2206 (CAS # 1032350-13-2), ML-9 (CAS # 105637-50-1), гидрохлорида налтриндола, OXY-111A (NormOxys Inc., Brighton, MA), перифосина, PHT-427 (CAS # 1191951-57-1), ингибитора киназы PI3 дельта, Merck KGaA (Merck & Co., Whitehouse Station, NJ), ингибиторов киназы PI3 дельта, Genentech (Roche Holdings Inc.), ингибиторов киназы PI3 дельта, Incozen (Incozen Therapeutics, Pvt. Ltd., Hydrabad, India), ингибиторов киназы PI3 дельта-2, Incozen (Incozen Therapeutics), ингибитора киназы PI3, Roche-4 (Roche Holdings Inc.), ингибиторов киназы PI3, Roche (Roche Holdings Inc.), ингибиторов киназы PI3, Roche-5 (Roche Holdings Inc.), ингибиторов PI3-альфа/дельта, Pathway Therapeutics (Pathway Therapeutics Ltd., South San Francisco, CA), ингибиторов PI3 дельта, Cellzome (Cellzome AG, Heidelberg, Germany), ингибиторов PI3 дельта, Intellikine (Intellikine Inc., La Jolla, CA), ингибиторов PI3 дельта, Pathway Therapeutics-1 (Pathway Therapeutics Ltd.), ингибиторов PI3 дельта, Pathway Therapeutics-2 (Pathway Therapeutics Ltd.), ингибиторов PI3 дельта/гамма, Cellzome (Cellzome AG), ингибиторов PI3 дельта/гамма, Cellzome (Cellzome AG), ингибиторов PI3 дельта/гамма, Intellikine (Intellikine Inc.), ингибиторов PI3 дельта/гамма, Intellikine (Intellikine Inc.), ингибиторов PI3 дельта/гамма, Pathway Therapeutics (Pathway Therapeutics Ltd.), ингибиторов PI3 дельта/гамма, Pathway Therapeutics (Pathway Therapeutics Ltd.), ингибитора PI3 гамма Evotec (Evotec), ингибитора PI3 гамма, Cellzome (Cellzome AG), ингибиторов PI3 гамма, Pathway Therapeutics (Pathway Therapeutics Ltd.), ингибиторов PI3K дельта/гамма, Intellikine-1 (Intellikine Inc.), ингибиторов PI3K дельта/гамма, Intellikine-1 (Intellikine Inc.), пиктилисиба (Roche Holdings Inc.), PIK-90 (CAS # 677338-12-4), SC-103980 (Pfizer, New York, NY), SF-1126 (Semafore Pharmaceuticals, Indianapolis, IN), SH-5, SH-6, тетрагидрокуркумина, TG100-115 (Targegen Inc., San Diego, CA), трицирибина, X-339 (Xcovery, West Palm Beach, FL), XL-499 (Evotech, Hamburg, Germany), их фармацевтически приемлемых солей и их сочетаний.
55. Фармацевтическая композиция по п. 45, которая находится в стандартной дозированной форме, содержащей оба средства против злокачественных опухолей.
56. Фармацевтическая композиция по п. 45, в которой первое средство против злокачественной опухоли находится в первой стандартной дозированной форме, а второе средство против злокачественной опухоли находится во второй стандартной дозированной форме, отдельно от первой.
57. Фармацевтическая композиция по п. 45, где первое и второе средства против злокачественных опухолей вводят индивидууму совместно.
58. Фармацевтическая композиция по п. 45, где первое и второе средства против злокачественных опухолей вводят индивидууму последовательно.
59. Фармацевтическая композиция по п. 58, где первое средство против злокачественной опухоли вводят индивидууму перед вторым средством против злокачественной опухоли.
60. Фармацевтическая композиция по п. 58, где второе средство против злокачественной опухоли вводят индивидууму перед первым средством против злокачественной опухоли.
61. Способ лечения или смягчения действия злокачественной опухоли у нуждающегося в этом индивидуума, включающий введение индивидууму эффективного количества (i) первого средства против злокачественной опухоли, которое представляет собой BVD-523 или его фармацевтически приемлемую соль, и (ii) второго средства против злокачественной опухоли, которое представляет собой ингибитор RAF, выбранный из группы, состоящей из AAL881 (Novartis); AB-024 (Ambit Biosciences), ARQ-736 (ArQule), ARQ-761 (ArQule), AZ628 (Axon Medchem BV), BeiGene-283 (BeiGene), BIIB-024 (MLN 2480) (Sunesis & Takeda), ингибитора b-raf (Sareum), ингибитора киназы BRAF (Selexagen Therapeutics), миРНК 313 (tacaccagcaagctagatgca) и 253 (cctatcgttagagtcttcctg) BRAF, CTT239065 (Institute of Cancer Research), DP-4978 (Deciphera Pharmaceuticals), HM-95573 (Hanmi), GW-5074 (Sigma Aldrich), ISIS 5132 (Novartis), LErafAON (NeoPharm, Inc.), LBT613 (Novartis), LGX-818 (Novartis), пазопаниба (GlaxoSmithKline), PLX5568 (Plexxikon), RAF-265 (Novartis), RAF-365 (Novartis), регорафениба (Bayer Healthcare Pharmaceuticals, Inc.), RO 5126766 (Hoffmann-La Roche), TAK 632 (Takeda), TL-241 (Teligene), XL-281 (Exelixis), их фармацевтически приемлемых солей и их сочетаний, для лечения или смягчения действия злокачественной опухоли.
62. Способ по п. 61, где индивидуум представляет собой млекопитающее.
63. Способ по п. 62, где млекопитающее выбрано из группы, состоящей из людей, приматов, сельскохозяйственных животных и домашних животных.
64. Способ по п. 62, где млекопитающее представляет собой человека.
65. Способ по п. 61, где второе средство против злокачественной опухоли представляет собой регорафениб или его фармацевтически приемлемую соль.
66. Способ по п. 61, где индивидуум со злокачественной опухолью несет соматическую мутацию BRAF или устойчив к лечению ингибитором сигнального пути MAPK.
67. Способ по п. 61, дополнительно включающий введение по меньшей мере одного дополнительного терапевтического средства, выбранного из группы, состоящей из антитела или его фрагмента, цитотоксического средства, токсина, радионуклида, иммуномодулятора, фотоактивного терапевтического средства, радиосенсибилизирующего средства, гормона, средства против ангиогенеза и их сочетаний.
68. Способ по п. 67, где дополнительное терапевтическое средство представляет собой ингибитор сигнального пути PI3K/Akt.
69. Способ по п. 68, где ингибитор сигнального пути PI3K/Akt выбран из группы, состоящей из A-674563 (CAS # 552325-73-2), AGL 2263, AMG-319 (Amgen, Thousand Oaks, CA), AS-041164 (5-бензо[1,3]диоксол-5-илметилентиазолидин-2,4-диона), AS-604850 (5-(2,2-дифтор-бензо[1,3]диоксол-5-илметилен)тиазолидин-2,4-диона), AS-605240 (5-хиноксилин-6-метилен-1,3-тиазолидин-2,4-диона), AT7867 (CAS # 857531-00-1), ряда бензимидазолов, Genentech (Roche Holdings Inc., South San Francisco, CA), BML-257 (CAS # 32387-96-5), CAL-120 (Gilead Sciences, Foster City, CA), CAL-129 (Gilead Sciences), CAL-130 (Gilead Sciences), CAL-253 (Gilead Sciences), CAL-263 (Gilead Sciences), CAS # 612847-09-3, CAS # 681281-88-9, CAS # 75747-14-7, CAS # 925681-41-0, CAS # 98510-80-6, CCT128930 (CAS # 885499-61-6), CH5132799 (CAS # 1007207-67-1), CHR-4432 (Chroma Therapeutics, Ltd., Abingdon, UK), FPA 124 (CAS # 902779-59-3), GS-1101 (CAL-101) (Gilead Sciences), GSK 690693 (CAS # 937174-76-0), H-89 (CAS # 127243-85-0), Honokiol, IC87114 (Gilead Science), IPI-145 (Intellikine Inc.), KAR-4139 (Karus Therapeutics, Chilworth, UK), KAR-4141 (Karus Therapeutics), KIN-1 (Karus Therapeutics), KT 5720 (CAS # 108068-98-0), Miltefosine, дигидрохлорида MK-2206 (CAS # 1032350-13-2), ML-9 (CAS # 105637-50-1), гидрохлорида налтриндола, OXY-111A (NormOxys Inc., Brighton, MA), перифосина, PHT-427 (CAS # 1191951-57-1), ингибитора киназы PI3 дельта, Merck KGaA (Merck & Co., Whitehouse Station, NJ), ингибиторов киназы PI3 дельта, Genentech (Roche Holdings Inc.), ингибиторов киназы PI3 дельта, Incozen (Incozen Therapeutics, Pvt. Ltd., Hydrabad, India), ингибиторов киназы PI3 дельта-2, Incozen (Incozen Therapeutics), ингибитора киназы PI3, Roche-4 (Roche Holdings Inc.), ингибиторов киназы PI3, Roche (Roche Holdings Inc.), ингибиторов киназы PI3, Roche-5 (Roche Holdings Inc.), ингибиторов PI3-альфа/дельта, Pathway Therapeutics (Pathway Therapeutics Ltd., South San Francisco, CA), ингибиторов PI3 дельта, Cellzome (Cellzome AG, Heidelberg, Germany), ингибиторов PI3 дельта, Intellikine (Intellikine Inc., La Jolla, CA), ингибиторов PI3 дельта, Pathway Therapeutics-1 (Pathway Therapeutics Ltd.), ингибиторов PI3 дельта, Pathway Therapeutics-2 (Pathway Therapeutics Ltd.), ингибиторов PI3 дельта/гамма, Cellzome (Cellzome AG), ингибиторов PI3 дельта/гамма, Cellzome (Cellzome AG), ингибиторов PI3 дельта/гамма, Intellikine (Intellikine Inc.), ингибиторов PI3 дельта/гамма, Intellikine (Intellikine Inc.), ингибиторов PI3 дельта/гамма, Pathway Therapeutics (Pathway Therapeutics Ltd.), ингибиторов PI3 дельта/гамма, Pathway Therapeutics (Pathway Therapeutics Ltd.), ингибитора PI3 гамма Evotec (Evotec), ингибитора PI3 гамма, Cellzome (Cellzome AG), ингибиторов PI3 гамма, Pathway Therapeutics (Pathway Therapeutics Ltd.), ингибиторов PI3K дельта/гамма, Intellikine-1 (Intellikine Inc.), ингибиторов PI3K дельта/гамма, Intellikine-1 (Intellikine Inc.), пиктилисиба (Roche Holdings Inc.), PIK-90 (CAS # 677338-12-4), SC-103980 (Pfizer, New York, NY), SF-1126 (Semafore Pharmaceuticals, Indianapolis, IN), SH-5, SH-6, тетрагидрокуркумина, TG100-115 (Targegen Inc., San Diego, CA), трицирибина, X-339 (Xcovery, West Palm Beach, FL), XL-499 (Evotech, Hamburg, Germany), их фармацевтически приемлемых солей и их сочетаний.
70. Способ по п. 61, где введение первого и второго средств против злокачественных опухолей обеспечивает синергическое действие по сравнению с введением любого из этих средств против злокачественных опухолей отдельно.
71. Способ уничтожения злокачественных клеток, включающий приведение злокачественных клеток в контакт с эффективным количеством (i) первого средства против злокачественной опухоли, которое представляет собой BVD-523 или его фармацевтически приемлемую соль, и (ii) второго средства против злокачественной опухоли, которое представляет собой ингибитор RAF, выбранный из группы, состоящей из AAL881 (Novartis); AB-024 (Ambit Biosciences), ARQ-736 (ArQule), ARQ-761 (ArQule), AZ628 (Axon Medchem BV), BeiGene-283 (BeiGene), BIIB-024 (MLN 2480) (Sunesis & Takeda), ингибитора b-raf (Sareum), ингибитора киназы BRAF (Selexagen Therapeutics), миРНК 313 (tacaccagcaagctagatgca) и 253 (cctatcgttagagtcttcctg) BRAF, CTT239065 (Institute of Cancer Research), DP-4978 (Deciphera Pharmaceuticals), HM-95573 (Hanmi), GW-5074 (Sigma Aldrich), ISIS 5132 (Novartis), LErafAON (NeoPharm, Inc.), LBT613 (Novartis), LGX-818 (Novartis), пазопаниба (GlaxoSmithKline), PLX5568 (Plexxikon), RAF-265 (Novartis), RAF-365 (Novartis), регорафениба (Bayer Healthcare Pharmaceuticals, Inc.), RO 5126766 (Hoffmann-La Roche), TAK 632 (Takeda), TL-241 (Teligene), XL-281 (Exelixis), их фармацевтически приемлемых солей и их сочетаний.
72. Способ по п. 71, где злокачественная клетка представляет собой злокачественную клетку млекопитающего.
73. Способ по п. 72, где злокачественную клетку млекопитающего получают у млекопитающего, выбранного из группы, состоящей из людей, приматов, сельскохозяйственных животных и домашних животных.
74. Способ по п. 73, где злокачественная клетка млекопитающего представляет собой злокачественную клетку человека.
75. Способ по п. 71, где индивидуум со злокачественной опухолью несет соматическую мутацию BRAF или устойчив к лечению ингибитором сигнального пути MAPK.
76. Способ по п. 71, дополнительно включающий введение по меньшей мере одного дополнительного терапевтического средства, выбранного из группы, состоящей из антитела или его фрагмента, цитотоксического средства, токсина, радионуклида, иммуномодулятора, фотоактивного терапевтического средства, радиосенсибилизирующего средства, гормона, средства против ангиогенеза и их сочетаний.
77. Способ по п. 76, где дополнительное терапевтическое средство представляет собой ингибитор сигнального пути PI3K/Akt.
78. Способ по п. 77, где ингибитор сигнального пути PI3K/Akt выбран из группы, состоящей из A-674563 (CAS # 552325-73-2), AGL 2263, AMG-319 (Amgen, Thousand Oaks, CA), AS-041164 (5-бензо[1,3]диоксол-5-илметилентиазолидин-2,4-диона), AS-604850 (5-(2,2-дифтор-бензо[1,3]диоксол-5-илметилен)тиазолидин-2,4-диона), AS-605240 (5-хиноксилин-6-метилен-1,3-тиазолидин-2,4-диона), AT7867 (CAS # 857531-00-1), ряда бензимидазолов, Genentech (Roche Holdings Inc., South San Francisco, CA), BML-257 (CAS # 32387-96-5), CAL-120 (Gilead Sciences, Foster City, CA), CAL-129 (Gilead Sciences), CAL-130 (Gilead Sciences), CAL-253 (Gilead Sciences), CAL-263 (Gilead Sciences), CAS # 612847-09-3, CAS # 681281-88-9, CAS # 75747-14-7, CAS # 925681-41-0, CAS # 98510-80-6, CCT128930 (CAS # 885499-61-6), CH5132799 (CAS # 1007207-67-1), CHR-4432 (Chroma Therapeutics, Ltd., Abingdon, UK), FPA 124 (CAS # 902779-59-3), GS-1101 (CAL-101) (Gilead Sciences), GSK 690693 (CAS # 937174-76-0), H-89 (CAS # 127243-85-0), Honokiol, IC87114 (Gilead Science), IPI-145 (Intellikine Inc.), KAR-4139 (Karus Therapeutics, Chilworth, UK), KAR-4141 (Karus Therapeutics), KIN-1 (Karus Therapeutics), KT 5720 (CAS # 108068-98-0), Miltefosine, дигидрохлорида MK-2206 (CAS # 1032350-13-2), ML-9 (CAS # 105637-50-1), гидрохлорида налтриндола, OXY-111A (NormOxys Inc., Brighton, MA), перифосина, PHT-427 (CAS # 1191951-57-1), ингибитора киназы PI3 дельта, Merck KGaA (Merck & Co., Whitehouse Station, NJ), ингибиторов киназы PI3 дельта, Genentech (Roche Holdings Inc.), ингибиторов киназы PI3 дельта, Incozen (Incozen Therapeutics, Pvt. Ltd., Hydrabad, India), ингибиторов киназы PI3 дельта-2, Incozen (Incozen Therapeutics), ингибитора киназы PI3, Roche-4 (Roche Holdings Inc.), ингибиторов киназы PI3, Roche (Roche Holdings Inc.), ингибиторов киназы PI3, Roche-5 (Roche Holdings Inc.), ингибиторов PI3-альфа/дельта, Pathway Therapeutics (Pathway Therapeutics Ltd., South San Francisco, CA), ингибиторов PI3 дельта, Cellzome (Cellzome AG, Heidelberg, Germany), ингибиторов PI3 дельта, Intellikine (Intellikine Inc., La Jolla, CA), ингибиторов PI3 дельта, Pathway Therapeutics-1 (Pathway Therapeutics Ltd.), ингибиторов PI3 дельта, Pathway Therapeutics-2 (Pathway Therapeutics Ltd.), ингибиторов PI3 дельта/гамма, Cellzome (Cellzome AG), ингибиторов PI3 дельта/гамма, Cellzome (Cellzome AG), ингибиторов PI3 дельта/гамма, Intellikine (Intellikine Inc.), ингибиторов PI3 дельта/гамма, Intellikine (Intellikine Inc.), ингибиторов PI3 дельта/гамма, Pathway Therapeutics (Pathway Therapeutics Ltd.), ингибиторов PI3 дельта/гамма, Pathway Therapeutics (Pathway Therapeutics Ltd.), ингибитора PI3 гамма Evotec (Evotec), ингибитора PI3 гамма, Cellzome (Cellzome AG), ингибиторов PI3 гамма, Pathway Therapeutics (Pathway Therapeutics Ltd.), ингибиторов PI3K дельта/гамма, Intellikine-1 (Intellikine Inc.), ингибиторов PI3K дельта/гамма, Intellikine-1 (Intellikine Inc.), пиктилисиба (Roche Holdings Inc.), PIK-90 (CAS # 677338-12-4), SC-103980 (Pfizer, New York, NY), SF-1126 (Semafore Pharmaceuticals, Indianapolis, IN), SH-5, SH-6, тетрагидрокуркумина, TG100-115 (Targegen Inc., San Diego, CA), трицирибина, X-339 (Xcovery, West Palm Beach, FL), XL-499 (Evotech, Hamburg, Germany), их фармацевтически приемлемых солей и их сочетаний.
79. Способ по п. 71, где приведение злокачественной клетки в контакт с первым и вторым средствами против злокачественных опухолей обеспечивает синергическое действие по сравнению с приведением злокачественной клетки в контакт с любым из этих средств против злокачественных опухолей отдельно.
80. Набор для лечения или смягчения действия злокачественной опухоли у нуждающегося в этом индивидуума, содержащий эффективное количество (i) первого средства против злокачественной опухоли, которое представляет собой BVD-523 или его фармацевтически приемлемую соль, и (ii) второго средства против злокачественной опухоли, которое представляет собой ингибитор RAF, выбранный из группы, состоящей из AAL881 (Novartis); AB-024 (Ambit Biosciences), ARQ-736 (ArQule), ARQ-761 (ArQule), AZ628 (Axon Medchem BV), BeiGene-283 (BeiGene), BIIB-024 (MLN 2480) (Sunesis & Takeda), ингибитора b-raf (Sareum), ингибитора киназы BRAF (Selexagen Therapeutics), миРНК 313 (tacaccagcaagctagatgca) и 253 (cctatcgttagagtcttcctg) BRAF, CTT239065 (Institute of Cancer Research), DP-4978 (Deciphera Pharmaceuticals), HM-95573 (Hanmi), GW-5074 (Sigma Aldrich), ISIS 5132 (Novartis), LErafAON (NeoPharm, Inc.), LBT613 (Novartis), LGX-818 (Novartis), пазопаниба (GlaxoSmithKline), PLX5568 (Plexxikon), RAF-265 (Novartis), RAF-365 (Novartis), регорафениба (Bayer Healthcare Pharmaceuticals, Inc.), RO 5126766 (Hoffmann-La Roche), TAK 632 (Takeda), TL-241 (Teligene), XL-281 (Exelixis), их фармацевтически приемлемых солей и их сочетаний, упакованные вместе с инструкциями по их применению.
81. Набор по п. 80, где индивидуум представляет собой млекопитающее.
82. Набор по п. 81, где млекопитающее выбрано из группы, состоящей из людей, приматов, сельскохозяйственных животных и домашних животных.
83. Набор по п. 81, где млекопитающее представляет собой человека.
84. Набор по п. 80, где второе средство против злокачественной опухоли представляет собой регорафениб или его фармацевтически приемлемую соль.
85. Набор по п. 80, где индивидуум со злокачественной опухолью несет соматическую мутацию BRAF или устойчив к лечению ингибитором сигнального пути MAPK.
86. Набор по п. 80, дополнительно содержащий по меньшей мере одно дополнительное терапевтическое средство, выбранное из группы, состоящей из антитела или его фрагмента, цитотоксического средства, токсина, радионуклида, иммуномодулятора, фотоактивного терапевтического средства, радиосенсибилизирующего средства, гормона, средства против ангиогенеза и их сочетаний.
87. Набор по п. 86, где дополнительное терапевтическое средство представляет собой ингибитор сигнального пути PI3K/Akt.
88. Набор по п. 87, где ингибитор сигнального пути PI3K/Akt выбран из группы, состоящей из A-674563 (CAS # 552325-73-2), AGL 2263, AMG-319 (Amgen, Thousand Oaks, CA), AS-041164 (5-бензо[1,3]диоксол-5-илметилентиазолидин-2,4-диона), AS-604850 (5-(2,2-дифтор-бензо[1,3]диоксол-5-илметилен)тиазолидин-2,4-диона), AS-605240 (5-хиноксилин-6-метилен-1,3-тиазолидин-2,4-диона), AT7867 (CAS # 857531-00-1), ряда бензимидазолов, Genentech (Roche Holdings Inc., South San Francisco, CA), BML-257 (CAS # 32387-96-5), CAL-120 (Gilead Sciences, Foster City, CA), CAL-129 (Gilead Sciences), CAL-130 (Gilead Sciences), CAL-253 (Gilead Sciences), CAL-263 (Gilead Sciences), CAS # 612847-09-3, CAS # 681281-88-9, CAS # 75747-14-7, CAS # 925681-41-0, CAS # 98510-80-6, CCT128930 (CAS # 885499-61-6), CH5132799 (CAS # 1007207-67-1), CHR-4432 (Chroma Therapeutics, Ltd., Abingdon, UK), FPA 124 (CAS # 902779-59-3), GS-1101 (CAL-101) (Gilead Sciences), GSK 690693 (CAS # 937174-76-0), H-89 (CAS # 127243-85-0), Honokiol, IC87114 (Gilead Science), IPI-145 (Intellikine Inc.), KAR-4139 (Karus Therapeutics, Chilworth, UK), KAR-4141 (Karus Therapeutics), KIN-1 (Karus Therapeutics), KT 5720 (CAS # 108068-98-0), Miltefosine, дигидрохлорида MK-2206 (CAS # 1032350-13-2), ML-9 (CAS # 105637-50-1), гидрохлорида налтриндола, OXY-111A (NormOxys Inc., Brighton, MA), перифосина, PHT-427 (CAS # 1191951-57-1), ингибитора киназы PI3 дельта, Merck KGaA (Merck & Co., Whitehouse Station, NJ), ингибиторов киназы PI3 дельта, Genentech (Roche Holdings Inc.), ингибиторов киназы PI3 дельта, Incozen (Incozen Therapeutics, Pvt. Ltd., Hydrabad, India), ингибиторов киназы PI3 дельта-2, Incozen (Incozen Therapeutics), ингибитора киназы PI3, Roche-4 (Roche Holdings Inc.), ингибиторов киназы PI3, Roche (Roche Holdings Inc.), ингибиторов киназы PI3, Roche-5 (Roche Holdings Inc.), ингибиторов PI3-альфа/дельта, Pathway Therapeutics (Pathway Therapeutics Ltd., South San Francisco, CA), ингибиторов PI3 дельта, Cellzome (Cellzome AG, Heidelberg, Germany), ингибиторов PI3 дельта, Intellikine (Intellikine Inc., La Jolla, CA), ингибиторов PI3 дельта, Pathway Therapeutics-1 (Pathway Therapeutics Ltd.), ингибиторов PI3 дельта, Pathway Therapeutics-2 (Pathway Therapeutics Ltd.), ингибиторов PI3 дельта/гамма, Cellzome (Cellzome AG), ингибиторов PI3 дельта/гамма, Cellzome (Cellzome AG), ингибиторов PI3 дельта/гамма, Intellikine (Intellikine Inc.), ингибиторов PI3 дельта/гамма, Intellikine (Intellikine Inc.), ингибиторов PI3 дельта/гамма, Pathway Therapeutics (Pathway Therapeutics Ltd.), ингибиторов PI3 дельта/гамма, Pathway Therapeutics (Pathway Therapeutics Ltd.), ингибитора PI3 гамма Evotec (Evotec), ингибитора PI3 гамма, Cellzome (Cellzome AG), ингибиторов PI3 гамма, Pathway Therapeutics (Pathway Therapeutics Ltd.), ингибиторов PI3K дельта/гамма, Intellikine-1 (Intellikine Inc.), ингибиторов PI3K дельта/гамма, Intellikine-1 (Intellikine Inc.), пиктилисиба (Roche Holdings Inc.), PIK-90 (CAS # 677338-12-4), SC-103980 (Pfizer, New York, NY), SF-1126 (Semafore Pharmaceuticals, Indianapolis, IN), SH-5, SH-6, тетрагидрокуркумина, TG100-115 (Targegen Inc., San Diego, CA), трицирибина, X-339 (Xcovery, West Palm Beach, FL), XL-499 (Evotech, Hamburg, Germany), их фармацевтически приемлемых солей и их сочетаний.
89. Набор по п. 80, где введение первого и второго средств против злокачественных опухолей обеспечивает синергическое действие по сравнению с введением любого из этих средств против злокачественных опухолей отдельно.
90. Фармацевтическая композиция для лечения или смягчения действия злокачественной опухоли у нуждающегося в этом индивидуума, где фармацевтическая композиция содержит фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель и эффективное количество (i) первого средства против злокачественной опухоли, которое представляет собой BVD-523 или его фармацевтически приемлемую соль, и (ii) второго средства против злокачественной опухоли, которое представляет собой ингибитор RAF, выбранный из группы, состоящей из AAL881 (Novartis); AB-024 (Ambit Biosciences), ARQ-736 (ArQule), ARQ-761 (ArQule), AZ628 (Axon Medchem BV), BeiGene-283 (BeiGene), BIIB-024 (MLN 2480) (Sunesis & Takeda), ингибитора b-raf (Sareum), ингибитора киназы BRAF (Selexagen Therapeutics), миРНК 313 (tacaccagcaagctagatgca) и 253 (cctatcgttagagtcttcctg) BRAF, CTT239065 (Institute of Cancer Research), DP-4978 (Deciphera Pharmaceuticals), HM-95573 (Hanmi), GW-5074 (Sigma Aldrich), ISIS 5132 (Novartis), LErafAON (NeoPharm, Inc.), LBT613 (Novartis), LGX-818 (Novartis), пазопаниба (GlaxoSmithKline), PLX5568 (Plexxikon), RAF-265 (Novartis), RAF-365 (Novartis), регорафениба (Bayer Healthcare Pharmaceuticals, Inc.), RO 5126766 (Hoffmann-La Roche), TAK 632 (Takeda), TL-241 (Teligene), XL-281 (Exelixis), их фармацевтически приемлемых солей и их сочетаний, где введение первого и второго средств против злокачественных опухолей обеспечивает синергическое действие по сравнению с введением любого из этих средств против злокачественных опухолей отдельно.
91. Фармацевтическая композиция по п. 90, где индивидуум представляет собой млекопитающее.
92. Фармацевтическая композиция по п. 91, где млекопитающее выбрано из группы, состоящей из людей, приматов, сельскохозяйственных животных и домашних животных.
93. Фармацевтическая композиция по п. 91, где млекопитающее представляет собой человека.
94. Фармацевтическая композиция по п. 90, где второе средство против злокачественной опухоли представляет собой регорафениб или его фармацевтически приемлемую соль.
95. Фармацевтическая композиция по п. 90, где индивидуум со злокачественной опухолью несет соматическую мутацию BRAF или устойчив к лечению ингибитором сигнального пути MAPK.
96. Фармацевтическая композиция по п. 90, дополнительно содержащая по меньшей мере одно дополнительное терапевтическое средство, выбранное из группы, состоящей из антитела или его фрагмента, цитотоксического средства, токсина, радионуклида, иммуномодулятора, фотоактивного терапевтического средства, радиосенсибилизирующего средства, гормона, средства против ангиогенеза и их сочетаний.
97. Фармацевтическая композиция по п. 96, где дополнительное терапевтическое средство представляет собой ингибитор сигнального пути PI3K/Akt.
98. Фармацевтическая композиция по п. 97, где ингибитор сигнального пути PI3K/Akt выбран из группы, состоящей из A-674563 (CAS # 552325-73-2), AGL 2263, AMG-319 (Amgen, Thousand Oaks, CA), AS-041164 (5-бензо[1,3]диоксол-5-илметилентиазолидин-2,4-диона), AS-604850 (5-(2,2-дифтор-бензо[1,3]диоксол-5-илметилен)тиазолидин-2,4-диона), AS-605240 (5-хиноксилин-6-метилен-1,3-тиазолидин-2,4-диона), AT7867 (CAS # 857531-00-1), ряда бензимидазолов, Genentech (Roche Holdings Inc., South San Francisco, CA), BML-257 (CAS # 32387-96-5), CAL-120 (Gilead Sciences, Foster City, CA), CAL-129 (Gilead Sciences), CAL-130 (Gilead Sciences), CAL-253 (Gilead Sciences), CAL-263 (Gilead Sciences), CAS # 612847-09-3, CAS # 681281-88-9, CAS # 75747-14-7, CAS # 925681-41-0, CAS # 98510-80-6, CCT128930 (CAS # 885499-61-6), CH5132799 (CAS # 1007207-67-1), CHR-4432 (Chroma Therapeutics, Ltd., Abingdon, UK), FPA 124 (CAS # 902779-59-3), GS-1101 (CAL-101) (Gilead Sciences), GSK 690693 (CAS # 937174-76-0), H-89 (CAS # 127243-85-0), Honokiol, IC87114 (Gilead Science), IPI-145 (Intellikine Inc.), KAR-4139 (Karus Therapeutics, Chilworth, UK), KAR-4141 (Karus Therapeutics), KIN-1 (Karus Therapeutics), KT 5720 (CAS # 108068-98-0), Miltefosine, дигидрохлорида MK-2206 (CAS # 1032350-13-2), ML-9 (CAS # 105637-50-1), гидрохлорида налтриндола, OXY-111A (NormOxys Inc., Brighton, MA), перифосина, PHT-427 (CAS # 1191951-57-1), ингибитора киназы PI3 дельта, Merck KGaA (Merck & Co., Whitehouse Station, NJ), ингибиторов киназы PI3 дельта, Genentech (Roche Holdings Inc.), ингибиторов киназы PI3 дельта, Incozen (Incozen Therapeutics, Pvt. Ltd., Hydrabad, India), ингибиторов киназы PI3 дельта-2, Incozen (Incozen Therapeutics), ингибитора киназы PI3, Roche-4 (Roche Holdings Inc.), ингибиторов киназы PI3, Roche (Roche Holdings Inc.), ингибиторов киназы PI3, Roche-5 (Roche Holdings Inc.), ингибиторов PI3-альфа/дельта, Pathway Therapeutics (Pathway Therapeutics Ltd., South San Francisco, CA), ингибиторов PI3 дельта, Cellzome (Cellzome AG, Heidelberg, Germany), ингибиторов PI3 дельта, Intellikine (Intellikine Inc., La Jolla, CA), ингибиторов PI3 дельта, Pathway Therapeutics-1 (Pathway Therapeutics Ltd.), ингибиторов PI3 дельта, Pathway Therapeutics-2 (Pathway Therapeutics Ltd.), ингибиторов PI3 дельта/гамма, Cellzome (Cellzome AG), ингибиторов PI3 дельта/гамма, Cellzome (Cellzome AG), ингибиторов PI3 дельта/гамма, Intellikine (Intellikine Inc.), ингибиторов PI3 дельта/гамма, Intellikine (Intellikine Inc.), ингибиторов PI3 дельта/гамма, Pathway Therapeutics (Pathway Therapeutics Ltd.), ингибиторов PI3 дельта/гамма, Pathway Therapeutics (Pathway Therapeutics Ltd.), ингибитора PI3 гамма Evotec (Evotec), ингибитора PI3 гамма, Cellzome (Cellzome AG), ингибиторов PI3 гамма, Pathway Therapeutics (Pathway Therapeutics Ltd.), ингибиторов PI3K дельта/гамма, Intellikine-1 (Intellikine Inc.), ингибиторов PI3K дельта/гамма, Intellikine-1 (Intellikine Inc.), пиктилисиба (Roche Holdings Inc.), PIK-90 (CAS # 677338-12-4), SC-103980 (Pfizer, New York, NY), SF-1126 (Semafore Pharmaceuticals, Indianapolis, IN), SH-5, SH-6, тетрагидрокуркумина, TG100-115 (Targegen Inc., San Diego, CA), трицирибина, X-339 (Xcovery, West Palm Beach, FL), XL-499
(Evotech, Hamburg, Germany), их фармацевтически приемлемых солей и их сочетаний.
99. Фармацевтическая композиция по п. 90, которая находится в стандартной дозированной форме, содержащей оба средства против злокачественных опухолей.
100. Фармацевтическая композиция по п. 90, в которой первое средство против злокачественной опухоли находится в первой стандартной дозированной форме, а второе средство против злокачественной опухоли находится во второй стандартной дозированной форме, отдельно от первой.
101. Фармацевтическая композиция по п. 90, где первое и второе средства против злокачественных опухолей вводят индивидууму совместно.
102. Фармацевтическая композиция по п. 90, где первое и второе средства против злокачественных опухолей вводят индивидууму последовательно.
103. Фармацевтическая композиция по п. 102, где первое средство против злокачественной опухоли вводят индивидууму перед вторым средством против злокачественной опухоли.
104. Фармацевтическая композиция по п. 102, где второе средство против злокачественной опухоли вводят индивидууму перед первым средством против злокачественной опухоли.
105. Фармацевтическая композиция для лечения или смягчения действия злокачественной опухоли у нуждающегося в этом индивидуума, где фармацевтическая композиция содержит фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель и эффективное количество (i) первого средства против злокачественной опухоли, которое представляет собой BVD-523 или его фармацевтически приемлемую соль, и (ii) второго средства против злокачественной опухоли, которое представляет собой вемурафениб или его фармацевтически приемлемую соль.
106. Фармацевтическая композиция для лечения или смягчения действия злокачественной опухоли у нуждающегося в этом индивидуума, где фармацевтическая композиция содержит фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель и эффективное количество (i) первого средства против
злокачественной опухоли, которое представляет собой BVD-523 или его фармацевтически приемлемую соль, и (ii) второго средства против злокачественной опухоли, которое представляет собой LGX-818 или его фармацевтически приемлемую соль.
107. Способ лечения или смягчения действия злокачественной опухоли у нуждающегося в этом индивидуума, включающий введение индивидууму эффективного количества фармацевтической композиции по п. 105 для лечения или смягчения действия злокачественной опухоли.
108. Способ лечения или смягчения действия злокачественной опухоли у нуждающегося в этом индивидуума, включающий введение индивидууму эффективного количества фармацевтической композиции по п. 106 для лечения или смягчения действия злокачественной опухоли.
109. Набор для лечения или смягчения действия злокачественной опухоли у нуждающегося в этом индивидуума, где набор содержит эффективное количество фармацевтической композиции по п. 105.
110. Набор для лечения или смягчения действия злокачественной опухоли у нуждающегося в этом индивидуума, где набор содержит эффективное количество фармацевтической композиции по п. 106.