Ингаляционные глюкокортикостероиды: влияние средств доставки на эффективность и безопасность терапии бронхиальной астмы

Бронхиальная астма

Ингаляционные глюкокортикостероиды: влияние средств доставки на эффективность и безопасность терапии бронхиальной астмы

Н.П. Княжеская

Необходимым условием достижения контроля бронхиальной астмы (БА) является использование адекватных доз ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС). Лечение ИГКС является местным (топическим), что обеспечивает выраженные противовоспалительные эффекты непосредственно в бронхиальном дереве при минимальных системных проявлениях. Количество ИГКС, доставляемых в дыхательные пути, зависит от номинальной дозы препарата, типа ингалятора, наличия или отсутствия пропеллента, а также от техники выполнения ингаляции. Следует учитывать, что примерно 80% пациентов испытывают сложности при использовании ингаляторов. Использование мультидозового ингалятора Изихейлер в связи с простой техникой ингаляции способствует уменьшению числа ошибок и достижению контроля БА.

Ключевые слова: бронхиальная астма, средства доставки, ингаляционные глюкокортикостероиды, порошковые ингаляторы, Изихейлеры, Будесонид Изихейлер.

История вопроса

В 1896 г. У. Ослер лечил больных глицериновыми экстрактами из свежих надпочечников свиней. Однако только в 1929 г. Ф. Хартманом с сотрудниками были проведены первые клинические испытания экстракта из коры надпочечников, доказавшие его очень высокую терапевтическую эффективность при болезни Аддисона. Ф. Хенч, работавший в 1930-е годы в клинике Мэйо (США), обратил внимание на то, что у пациентов с ревматическими заболеваниями течение заболевания улучшается при беременности или при развитии желтухи. У него возникло предположение, что это, возможно, связано с появлением в организме неких стероидных веществ, близких по строению к половым гормонам или к желчным кислотам, которые выделяются при беременности или желтухе в повышенных количествах. Это предположение подтвердилось, когда швейцарский химик Т. Рейхштейн и американский биохимик Э. Кендалл независимо друг от друга выделили кортикостероиды из коркового вещества надпочечников. Основным представителем глюкокортикостероидов (ГКС) в организме является кортизол, а кортизон - первый искусственно синтезированный ГКС - является

I Надежда Павловна Княжеская - доцент кафедры пульмонологии ФДПО ГБОУ ВПО "Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова" МЗ РФ, Москва.

продуктом его метаболизма. Работы Ф. Хенча, Э. Кендалла и Т. Рейхштейна были удостоены Нобелевской премии в 1950 г. [1-3].

Практически сразу после внедрения этих препаратов в клиническую практику было начато применение ГКС в лечении тяжелых форм бронхиальной астмы (БА), однако, несмотря на положительный ответ на терапию, их использование ограничивалось выраженными системными побочными эффектами: развитием стероидного васкулита, системного остеопороза, стероидного сахарного диабета, синдрома Иценко-Кушинга и т.д. Поэтому врачи и пациенты считали назначение ГКС крайней мерой, "терапией отчаяния". Попытки ингаляционного применения системных ГКС не увенчались успехом, поскольку независимо от способа введения этих препаратов сохранялись их системные осложнения, а терапевтический эффект при использовании небольших доз был недостаточным [4].

Практически сразу после создания системных ГКС встал вопрос о разработке их топических форм. Для этого потребовалось примерно 30 лет. Первое сообщение об успешном применении топических ГКС датировано 1971 г. и касалось применения беклометазона дипропионата при аллергическом рините, а в 1972 г. этот препарат был успешно использован в лечении БА. В настоящее время ингаляционные ГКС (ИГКС) являются базисными, т.е. основными, в терапии

всех патогенетических вариантов БА персисти-рующего течения, начиная с БА легкой степени тяжести, с учетом воспалительного генеза заболевания [4-6].

В это же время начинается активное изучение патофизиологических механизмов воспаления при БА, так как в 1970-х годах она приобретает статус одной из наиболее значимых проблем здравоохранения во всем мире. В настоящее время БА входит в число основных причин инвали-дизации и предотвратимой смерти, увеличивает общие расходы здравоохранения. Бронхиальную астму следует рассматривать прежде всего как хроническое заболевание с прогрессирующим развитием воспалительного процесса в дыхательных путях, что приводит к проявлению различных симптомов болезни в зависимости от степени воспаления (от незначительных до ярко выраженных).

В последние годы отмечен значительный прогресс в лечении БА. Это связано с определением БА как хронического воспалительного заболевания дыхательных путей и, вследствие этого, с широким применением ИГКС в качестве базисных противовоспалительных препаратов [7].

Роль ИГКС в лечении БА

В настоящее время ИГКС рассматриваются в качестве средств первой линии в терапии БА. Ингаляционные ГКС отличаются от системных своими фармакологическими свойствами: ли-пофильностью, быстротой инактивации, коротким периодом полувыведения из плазмы крови. Важно учитывать, что лечение ИГКС является местным (топическим), что обеспечивает выраженные противовоспалительные эффекты непосредственно в бронхиальном дереве. Противовоспалительный эффект ИГКС связан с их ин-гибирующим действием на клетки воспаления и их медиаторы, включая продукцию цитокинов, вмешательство в метаболизм арахидоновой кислоты и синтез лейкотриенов и простагландинов, снижение проницаемости микрососудов, предотвращение прямой миграции и активации клеток воспаления, повышение чувствительности Р-рецепторов гладкой мускулатуры. Ингаляционные ГКС повышают синтез противовоспалительных белков (липокортина-1), увеличивают апоптоз и снижают количество эозинофилов путем ингибирования интерлейкина-5. Таким образом, ИГКС способствуют стабилизации клеточных мембран, уменьшают проницаемость сосудов, улучшают функцию р-рецепторов, как путем синтеза новых рецепторов, так и путем повышения их чувствительности, стимулируют эпителиальные клетки [8-13].

Топические формы препаратов практически безопасны и не вызывают системных осложнений даже при длительном применении в высоких дозах [14]. Тем не менее, как показывает опыт, назначение ИГКС по-прежнему вызывает опасения не только у пациентов, но и у врачей.

Важно своевременно поставить диагноз БА и верно определить тяжесть ее течения, зависящую от степени выраженности воспалительного процесса в бронхах, а затем подобрать необходимое противоастматическое лечение.

В Глобальной стратегии по лечению и профилактике бронхиальной астмы (Global Initiative for Asthma, GINA) пересмотра 2014 г. ИГКС рекомендованы уже на первой ступени терапии БА, сразу после постановки диагноза, так как достоверно известно, что даже при эпизодически возникающих симптомах БА в бронхиальном дереве прогрессирует воспаление, и, соответственно, раннее начало противовоспалительной терапии позволит быстрее и эффективнее достичь контроля БА. Ингаляционные ГКС как препараты для контроля БА (базисная терапия) следует применять ежедневно и длительно. Поэтому основное требование к этим препаратам заключается в том, что они должны быть не только эффективными, но и прежде всего безопасными.

Отдельное место в GINA 2014 г. занимает ком-плайнс пациента к проводимой терапии. В настоящее время лечение БА рассматривается как непрерывный цикл, и особое внимание уделяется вопросам техники ингаляции, которую нужно проверять на каждом визите, а также удовлетворенности от проводимой терапии. На сегодняшний день ни у кого не возникает сомнений, что приверженность пациентов к лечению играет одну из ведущих ролей в эффективности терапии БА. Следует разъяснять больным БА, что нельзя самостоятельно прекращать назначенное лечение при уменьшении и даже исчезновении симптомов заболевания без предварительной консультации с врачом. Если это условие не будет соблюдаться, то бесконтрольный воспалительный процесс будет прогрессировать, что приведет к учащению и нарастанию тяжести симптомов БА и обострений. Всё это повлечет за собой ухудшение качества жизни, возрастание недоверия пациента к врачам, ограничение физической активности, инвалидизацию и т.д.

В многочисленных рандомизированных пла-цебоконтролируемых исследованиях у больных БА продемонстрирована эффективность всех доз ИГКС в сравнении с плацебо (уровень доказательности А). В руководстве GINA 2002 г. было впервые введено понятие эквипотентных,

или эквивалентных доз, указывающее на то, что различные ИГКС отличаются друг от друга по степени противовоспалительного действия. Все ИГКС в эквипотентных дозах обладают противовоспалительным действием (уровень доказательности А) [15].

Отличительные свойства будесонида

Будесонид - высокоактивный препарат. Из всех ИГКС он имеет один из наиболее благоприятных терапевтических индексов, что связано с его высоким сродством к глюкокортикоидным рецепторам и ускоренным метаболизмом после системной абсорбции в легких и кишечнике. Для него доказана возможность однократного применения. Фактором, обеспечивающим возможность применения будесонида 1 раз в сутки, является ретенция будесонида в дыхательных путях посредством формирования внутриклеточного депо за счет обратимой этерификации (образования эфиров жирных кислот). При снижении концентрации свободного будесонида в клетке активируются внутриклеточные липазы, высвобождающийся из эфиров будесонид вновь связывается с глюкокортикоидным рецептором. В ряде исследований установлено, что внутриклеточное депонирование может оказаться более важным в плане активности препарата, чем сродство к рецептору [16, 17].

Таким образом, будесонид обладает следующими свойствами:

• высокая эффективность: контроль симптомов БА у большинства пациентов;

• хороший профиль безопасности: отсутствие системных эффектов при использовании в терапевтических дозах. В исследованиях последних лет по изучению будесонида доказано, что он не влияет на конечный рост при длительном применении у детей, на минерализацию кости, катаракту, не вызывает ангиопатию;

• возможность применения у беременных. В проведенных исследованиях доказано, что его применение не вызывает увеличения числа аномалий плода [18, 19];

• возможность однократного применения: при назначении стандартных доз возможно использование препарата 1 раз в день;

• высокий комплайнс у пациентов, обусловленный удобным режимом дозирования и хорошей переносимостью.

Различные способы доставки ИГКС

Бесспорно, обязательным условием достижения противовоспалительного эффекта у пациентов с персистирующей БА является использование адекватных доз ИГКС. Однако следует заме-

тить, что для ИГКС точное и правильное выполнение дыхательного маневра является важным, как ни для одного другого ингаляционного препарата. Именно правильная техника ингаляции обеспечивает необходимую депозицию препарата в легких и способствует уменьшению местных нежелательных эффектов. При этом надо подчеркнуть, что ИГКС обладают минимальными побочными эффектами при правильном подборе и верной технике ингаляции. Наиболее часто наблюдаются местные нежелательные явления: кандидоз полости рта и ротоглотки, дисфония, иногда кашель, возникающий вследствие раздражения верхних дыхательных путей. Эти эффекты можно предотвратить, если использовать ингалятор с высоким уровнем доставки препарата в бронхиальное дерево. Таким образом, правильная техника ингаляции будет способствовать минимизации побочных эффектов со стороны ротоглотки. Поэтому правильный выбор ингаляционного устройства является неотъемлемым фактором успешной ингаляционной терапии. При выборе ингаляционного устройства необходимо учитывать предпочтения и особенности пациента, продолжительность терапии. При назначении пациенту ингаляционной терапии врач должен выбрать тот метод доставки и то устройство, которые больной хочет, может (способен выполнить указанный производителем ингаляционный маневр) и будет применять [20-23]. В противном случае использование даже самого хорошего устройства станет пустой тратой времени и денег, будет утерян контроль над болезнью.

Врач, назначающий ингаляционные препараты, на каждом приеме должен проверять правильность выполнения ингаляционного маневра. К сожалению, нередки случаи, когда при назначении ингаляторов врачи не объясняют пациентам технику ингаляции и не проверяют ее правильность при последующих визитах.

Существуют различные типы систем доставки: дозированные аэрозольные ингаляторы (ДАИ), порошковые ингаляторы (ПИ), небулай-зеры. Каждое ингаляционное устройство имеет свои особенности и правила проведения ингаляции. Дозированные ингаляторы представлены ДАИ, активируемыми нажатием на баллончик, ДАИ, активируемыми вдохом пациента, и активируемыми вдохом ПИ.

Порошковые ингаляторы имеют ряд преимуществ перед аэрозольными: широкий возрастной диапазон применения, портативность, не содержат фреона. Они бывают мультидозовыми (многоразовыми) и однодозовыми. При использовании мультидозовых ПИ количество критических

ошибок (недополучение дозы) у пациентов значительно ниже, чем при использовании однодо-зовых ингаляторов [24]. Важно подчеркнуть, что активируемые вдохом ПИ устраняют проблему координации вдоха и активации ингалятора, поэтому значительная доля частиц препарата попадает в легкие. Примером такого мультидозового устройства может служить ингалятор современного поколения Изихейлер.

Устройство доставки Изихейлер

Для пациентов при выборе ингаляционного устройства первостепенное значение имеет простота использования, в том числе доступно составленная инструкция по применению, компактный размер, привлекательный дизайн, удобный загубник, гигиеничность, а также наличие счетчика доз. При разработке Изихейлера ставилась задача обеспечить оптимальную приверженность пациентов лечению за счет дизайна, подобного ДАИ. Обязательными требованиями к Изихейлеру являлись простота и удобство применения, кроме того, ингаляционное устройство должно было функционировать независимо от характеристик потока вдыхаемого воздуха и обеспечивать доставку одинаковых доз от 1-й до 100-й (200-й) дозы.

Техника использования Изихейлера состоит из 6 шагов.

1. Снять крышку.

2. Встряхнуть ингалятор, держа его в вертикальном положении.

3. Нажать на верхнюю часть ингалятора до щелчка.

4. Сделать спокойный выдох, затем обхватить мундштук ингалятора губами и сделать глубокий вдох.

5. Если пациент должен получить несколько доз за одну ингаляцию, следует повторить все действия, начиная со второго шага.

6. По окончании ингаляции надеть крышку на ингалятор.

Преимущество Изихейлера заключается в доказанной многими исследователями стабильной доставке почти 100% вдыхаемой дозы даже при сниженном объеме вдоха, что особенно важно при лечении детей, лиц преклонного возраста и пациентов с тяжелым течением БА [25]. Для активации большинства ПИ требуется определенный инспираторный поток (30 л/мин и более), в то время как для Изихейлера он может быть ниже 30 л/мин.

Изихейлер позволяет создать стабильную фракцию мелких частиц в высвобождаемой дозе лекарственного препарата и высокое депонирование препарата в дыхательных путях при до-

статочно широком диапазоне инспираторного усилия [23]. Изихейлер обеспечивает лучшую доставку и распределение лекарственного вещества в легких по сравнению с аэрозольными ингаляторами, в том числе оснащенными спейсером [26].

Подавляющее большинство больных пришли к выводу, что научиться правильно пользоваться Изихейлером очень легко, причем это мнение встречалось одинаково часто среди пациентов разного возраста. При сравнении техники применения Изихейлера и других ингаляторов, которые больные использовали ранее, 88% детей, 86% подростков, 60% взрослых и 69% пожилых пациентов сообщили, что пользоваться Изихейлером гораздо легче. Только 8 больных испытали трудности при освоении Изихейле-ра по сравнению с другими ингаляторами [27]. Спустя 3 мес применения Изихейлера больным был задан вопрос об их отношении к этому ингаляционному устройству. В целом 95% больных были довольны (52,7%) или очень довольны (42,7%) Изихейлером без значимой разницы между разными возрастными группами, хотя дети и подростки чаще, чем взрослые и пожилые пациенты, давали самую высокую оценку ингалятору [27]. Больные БА лучше воспринимают Изихейлер, чем больные хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) (44,4% больных БА были довольны и 52,6% были очень довольны ингалятором по сравнению с 61,1 и 33,4% больных ХОБЛ соответственно) [28, 29]. Помимо опроса пациентов исследователи мони-торировали у них легочную функцию в качестве объективного критерия эффективности использования Изихейлера. Во всех группах основные параметры легочной функции (форсированная жизненная емкость легких, объем форсированного выдоха за 1-ю секунду и пиковая скорость выдоха) достоверно улучшились. Таким образом, в проведенных клинических исследованиях было продемонстрировано, что у больных разного возраста и с различными обструктивными бронхолегочными заболеваниями, с неудачным предшествующим опытом использования ПИ или в отсутствие опыта их использования перевод на Изихейлер не вызвал серьезных проблем, и в дальнейшем большинство пациентов отдавали предпочтение Изихейлеру. Особое значение описанные преимущества Изихейлера имеют именно для ИГКС. В России зарегистрирован Будесонид Изихейлер (Orion Pharma, Финляндия), который широко применяется в лечении БА и создает благоприятные условия для достижения контроля над заболеванием.

В проведенных исследованиях четко установлено, что применение устройства Изихейлер

является эффективным методом введения стандартных противоастматических лекарственных средств, включая Будесонид Изихейлер. Помимо терапевтической эквивалентности и сопоставимой с другими средствами доставки переносимости устройство Изихейлер обладает следующими характеристиками: стабильность дозы мелких частиц, устойчивая работоспособность независимо от скорости воздушного потока и предпочтения пациентов. Особенно важное значение имеет высокий процент пациентов, отдавших предпочтение Изихейлеру, поскольку это может влиять на приверженность лечению, а значит, и на клиническую эффективность [30, 31].

Список литературы

Тер-Вартаньян С.Х. // Ревматология. http://rheumatology. org.ua/blog/articles/394

Лечение ревматических заболеваний ударными дозами ме-тилпреднизолона: Пособие для врачей / Под ред. В.А. Насоновой. Киев, 2009.

Современные аспекты глюкокортикоидной терапии ревматических заболеваний: Пособие для врачей / Под ред. В.А. Насоновой. Киев, 2009. Barnes N. // Eur. Respir. Rev. 1994. V. 4. P. 295. Цой А.Н. // Пульмонология. 1999. № 2. С. 73. Brattstrand R. // Eur. Respir. Rev. 1997. V. 7. P. 356. Global Initiative for Asthma. Workshop Report, 2014 // http://www.ginasthma.com/download.asp?intId=217 Barnes P.J. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998. V. 157. № 3. Pt. 2. P. S1.

3.

9. Barnes P.J. // J. Allergy Clin. Immunol. 1998. V. 102. № 4. Pt. 1. P. 531.

10. Adcock I.M. // Pulm. Pharmacol. Ther. 2000. V. 13. P. 115.

11. Rahman I., Mac Nee W. // Thorax. 1998. V. 53. P. 601.

12. Newton R. // Thorax. 2000. V. 55. P. 603.

13. Cox G. et al. // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 1991. V. 4. P. 525.

14. Lipworth B. // Arch. Intern. Med. 1999. V. 159. P. 941.

15. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы / Под ред. А.Г. Чучалина. М., 2002.

16. Miller-Larsson A. et al. // Drug Metab. Dispos. 1998. V. 26. P. 623.

17. Miller-Larsson A. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000. V. 162. P. 1455.

18. Архипов В.В. и др. Заболевания легких при беременности / Под ред. А.Г. Чучалина и др. М., 2002.

19. Распопина Н.А. Бронхиальная астма при беременности: Автореф. ... дис. докт. мед. наук. М., 2004.

20. Van der Palen J. et al. // Eur. Respir. J. 1999. V. 14. P. 1034.

21. Lavorini F. et al. // Respir. Med. 2008. V. 102. P. 593.

22. Авдеев С.Н. // Рус. мед. журн. 2002. Т. 10. № 5. С. 255.

23. Laube B.L. et al. // Eur. Respir. J. 2011. V. 37. P. 1308.

24. Malmberg L.P. et al. // Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. 2010. V. 5. P. 257.

25. Панина Н.Т., Илькович М.М. // Тер. архив. 2013. № 3. С. 98.

26. Newman S.P. et al. // J. Aerosol Med. 2001. V. 14. P. 217.

27. Ahonen A. et al. // Curr. Ther. Res. Clin. Exp. 2000. V. 61. P. 61.

28. Белевский А.С. // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. 2013. № 4. С. 31.

29. Galffy G. et al. // Drugs R. D. 2013. V. 13. P. 215.

30. Vanto T. et al. // J. Aerosol Med. 2004. V. 17. P. 15.

31. Schweisfurth H. et al. // Respir. Med. 2002. V. 96. P. 599.