Двухфазный керамический костный заменитель

1. Двухфазный керамический костный заменитель, содержащий:
а) фазу сульфата кальция;
б) фазу фосфата кальция;
в) по меньшей мере один костный активный белок, и
г) по меньшей мере один антикатаболический агент, который ингибирует резорбцию кости, выбранный из бисфосфоновых кислот и бисфосфонатов,
где по меньшей мере один костный активный белок входит в фазу сульфата кальция, и по меньшей мере один антикатаболический агент входит в фазу фосфата кальция.
2. Двухфазный керамический костный заменитель по п. 1, где сульфат кальция представляет собой дигидрат сульфата кальция.
3. Двухфазный керамический костный заменитель по п. 1 или 2, где фосфат кальция выбран из группы, состоящей из α-трикальцийфосфата, гидроксиапатита, тетракальцийфосфата и β-трикальцийфосфата.
4. Двухфазный керамический костный заменитель по п. 3, где фаза фосфата кальция состоит из гидроксиапатита, предпочтительно из частиц кристаллического гидроксиапатита.
5. Двухфазный керамический костный заменитель по любому из пп. 1-4, где костный активный белок выбран из группы, содержащей костные морфогенетические белки (BMP), инсулиноподобные факторы роста (IGF), трансформирующие факторы роста β (TGFβ), паратиреоидный гормон (РТН), склеростин, имеющие происхождение из клеточной фабрики костные активные белки и белки внеклеточного матрикса (ЕСМ).
6. Двухфазный керамический костный заменитель по п. 5, где костный активный белок представляет собой костный морфогенетический белок (BMP), такой как ВМР-2, предпочтительно rhBMP-2, и/или ВМР-7, предпочтительно rhBMP-7.
7. Двухфазный керамический костный заменитель по любому из пп. 1-6, где антикатаболический агент представляет собой бисфосфонат, выбранный из группы, содержащей этидронат, клодронат и тилудронат, или группы, содержащей памидронат, неридронат, олпадронат, алендронат, ибандронат, ризедронат и золедронат.
8. Двухфазный керамический костный заменитель по любому из пп. 1-7, содержащий по меньшей мере один дополнительный биологически активный агент, выбранный из антибиотиков, противогрибковых лекарственных средств, стимуляторов срастания перелома, химиотерапевтических средств, цитостатиков, витаминов, гормонов, пунктата костного мозга, тромбоцитарно обогащенной плазмы и деминерализованной кости.
9. Двухфазный керамический костный заменитель по п. 8, содержащий по меньшей мере один антибиотик, выбранный из гентамицина, ванкомицина, тобрамицина, цефазолина, рифампицина, клиндамицина, и противогрибковое лекарственное средство, выбранное из группы, содержащей нистатин, гризеофульвин, амфотерицин В, кетоконазол и миконазол.
10. Двухфазный керамический костный заменитель по любому из пп. 1-9, дополнительно содержащий рентгеноконтрастный агент, выбранный из водорастворимых неионных рентгеноконтрастных агентов и/или биоразлагаемых рентгеноконтрастных агентов.
11. Двухфазный керамический костный заменитель по п. 10, где водорастворимый неионный рентгеноконтрастный агент выбран из йогексола, йодиксанола, йоверсола, йопамидола, йотролана, метризамида, йодецимола, йоглюкола, йоглюкамида, йоглунида, йогуламида, йомепрола, йопентола, йопромида, йосаркола, йосимида, йотусала, йоксилана, йофротала и йодекола.
12. Двухфазный керамический костный заменитель по любому из пп. 1-11, где соотношение сульфата кальция к фосфату кальция (масс./масс.) составляет от 5:95 до 95:5, от 10:90 до 90:10, от 20:80 до 80:20, от 30:70 до 70:30 или от 40:60 до 60:40.
13. Двухфазная затвердевающая паста керамического костного заменителя для получения двухфазного керамического костного заменителя по любому из пп. 1-12, содержащая:
а) порошок полугидрата сульфата кальция;
б) порошок фосфата кальция, где фосфат кальция выбран из α-трикальцийфосфата, гидроксиапатита, тетракальцийфосфата и β-трикальцийфосфата;
в) костный активный белок;
г) антикатаболический агент, который ингибирует резорбцию кости, выбранный из бисфосфоновых кислот и бисфосфонатов;
д) возможно, ускоритель схватывания сульфата кальция в водном растворе, предпочтительно выбранный из дигидрата сульфата кальция и неорганической соли, такой как NaCl;
2
4
е) возможно, ускоритель схватывания фосфата кальция в водном растворе, предпочтительно фосфат кальция и/или фосфатную соль, такую как NaHPO, в форме частиц; и
ж) водную жидкость.
14. Двухфазная затвердевающая паста керамического костного заменителя по п. 13, где фосфат кальция представляет собой порошок гидроксиапатита, предпочтительно состоящий из частиц аморфного и/или кристаллического гидроксиапатита.
15. Двухфазная затвердевающая паста керамического костного заменителя по п. 13 или 14, где частицы аморфного и/или кристаллического фосфата кальция (например гидроксиапатита) имеют размер менее 200 мкм, менее 100 мкм, менее 50 мкм, менее 35 мкм или менее 20 мкм.
16. Двухфазная затвердевающая паста керамического костного заменителя по любому из пп. 13-15, где антикатаболический агент предварительно смешан и связан с частицами фосфата кальция в порошке.
17. Двухфазная затвердевающая паста керамического костного заменителя по любому из пп. 13-16, где частицы фосфата кальция представляют собой частицы кристаллического гидроксиапатита.
18. Двухфазная затвердевающая паста керамического костного заменителя по любому из пп. 13-17, где антикатаболический агент представляет собой бисфосфонат, выбранный из группы, содержащей этидронат, клодронат и тилудронат, или группы, содержащей памидронат, неридронат, олпадронат, алендронат, ибандронат, ризедронат и золедронат.
19. Двухфазная затвердевающая паста керамического костного заменителя по любому из пп. 13-18, где костный активный белок выбран из группы, содержащей костные морфогенетические белки (BMP), инсулиноподобные факторы роста (IGF), трансформирующие факторы роста β (TGFB), паратиреоидный гормон (РТН), склеростин, имеющие происхождение из клеточной фабрики белки и белки ЕСМ.
20. Двухфазная затвердевающая паста керамического костного заменителя по п. 19, где костный активный белок представляет собой костный морфогенетический белок (BMP), выбранный из ВМР-2, ВМР-7, rhBMP-2 и rhBMP-7.
21. Двухфазная затвердевающая паста керамического костного заменителя по любому из пп. 13-20, дополнительно содержащая биологически активный агент, выбранный из антибиотиков, противогрибковых лекарственных средств, стимуляторов срастания перелома, химиотерапевтических средств, цитостатиков, витаминов, гормонов, пунктата костного мозга, тромбоцитарно обогащенной плазмы и деминерализованной кости.
22. Двухфазная затвердевающая паста керамического костного заменителя по п. 21, содержащая по меньшей мере один антибиотик, выбранный из гентамицина, ванкомицина, тобрамицина, цефазолина, рифампицина, клиндамицина, и противогрибковое лекарственное средство, выбранное из группы, содержащей нистатин, гризеофульвин, амфотерицин В, кетоконазол и миконазол.
23. Двухфазная затвердевающая паста керамического костного заменителя по любому из пп. 13-22, дополнительно содержащая рентгеноконтрастный агент, выбранный из водорастворимых неионных рентгеноконтрастных агентов и/или биоразлагаемых рентгеноконтрастных агентов.
24. Двухфазная затвердевающая паста керамического костного заменителя по п. 23, где водорастворимый неионный рентгеноконтрастный агент выбран из йогексола, йодиксанола, йоверсола, йопамидола, йотролана, метризамида, йодецимола, йоглюкола, йоглюкамида, йоглунида, йогуламида, йомепрола, йопентола, йопромида, йосаркола, йосимида, йотусала, йоксилана, йофротала и йодекола.
25. Двухфазная затвердевающая паста керамического костного заменителя по любому из пп. 13-24, где костный активный белок, и/или антикатаболический агент, и/или дополнительный биологически активный агент, и/или рентгеноконтрастный агент смешан/ы с водной жидкостью перед смешиванием с порошком(ами).
26. Двухфазная затвердевающая паста керамического костного заменителя по любому из пп. 13-25, являющаяся инъецируемой.
27. Двухфазная затвердевающая паста керамического костного заменителя по любому из пп. 13-26, где соотношение сульфата кальция к фосфату кальция (масс./масс.) составляет от 5:95 до 95:5, от 10:90 до 90:10, от 20:80 до 80:20, от 30:70 до 70:30 или от 40:60 до 60:40; и соотношение жидкости к сухому порошку составляет от 0,2 до 0,8, предпочтительно от 0,3 до 0,6.
28. Двухфазная затвердевающая паста керамического костного заменителя по любому из пп. 13-27 для применения в лечении расстройства поддерживающей ткани у человека или субъекта, не являющегося человеком, включающем начальное стимулирование активации и роста костных клеток и подавление преждевременной резорбции вновь образованной кости.
29. Набор для получения двухфазной затвердевающей пасты керамического костного заменителя по любому из пп. 13-28 или двухфазного керамического костного заменителя по любому из пп. 1-12, содержащий следующие компоненты:
1) порошок полугидрата сульфата кальция;
2) порошок фосфата кальция, как определено в п. 3 или п. 4;
3) костный активный белок, как определено в п. 5 или п. 6;
4) антикатаболический агент, который ингибирует резорбцию кости, выбранный из бисфосфоновых кислот и бисфосфонатов;
5) возможно, по меньшей мере один дополнительный биологически активный агент, как определено в п. 8 или п. 9;
6) возможно, рентгеноконтрастный агент, как определено в п. 10 или п. 11;
7) возможно, ускоритель схватывания сульфата кальция, предпочтительно дигидрат сульфата кальция или неорганическую соль, такую как NaCl;
2
4
8) возможно, ускоритель схватывания фосфата кальция, предпочтительно фосфат кальция и/или фосфатную соль, такую как NaHPO, в форме частиц; и
9) возможно, водную жидкость, такую как вода.
30. Набор по п. 29, где компоненты присутствуют в разных контейнерах.
31. Набор по п. 29, где два или более компонентов предварительно смешаны в двух или более контейнерах.
32. Набор по п. 31, где костный активный белок, и/или антикатаболический агент, и/или дополнительный биологически активный агент, и/или рентгеноконтрастный агент смешан/ы с водной жидкостью в одном или более контейнерах.
33. Набор по любому из пп. 29-32, дополнительно содержащий:
а) устройство(а) для смешивания и/или инъекции и/или
б) инструкцию по применению.
34. Набор по любому из пп. 29-33, дополнительно содержащий биоразлагаемую синтетическую мембрану или коллагеновую мембрану.
35. Набор по любому из пп. 29-34 для применения в лечении расстройства поддерживающей ткани у человека или субъекта, не являющегося человеком, включающем начальное стимулирование активации и роста костных клеток и подавление преждевременной резорбции вновь образованной кости с воссозданием, тем самым, утраченной костной ткани.
36. Двухфазный керамический костный заменитель по любому из пп. 1-12, паста двухфазного керамического костного заменителя по любому из пп. 13-28 или набор по любому из пп. 29-34, где одна или более добавок представлены в виде инкапсулированных по отдельности или в любой(ых) комбинации(ях) в водорастворимых и/или биоразлагаемых синтетических полимерных микрокапсулах, частицах бычьего коллагена, частицах крахмала, частицах дигидратной имплантации или тому подобном.
37. Способ лечения пациента с дефектом кости, таким как утрата кости вследствие, среди прочего, травмы, ликвидации инфекции, резекции опухолевых поражений, замедленного срастания или несрастания переломов и в первичных или ревизионных артропластиках, включающий введение одного или более двухфазных керамических костных заменителей (трансплантатов) по любому из пп. 1-12 или двухфазной затвердевающей пасты двухфазного керамического костного заменителя по любому из пп. 13-28 в место удаленной кости.