СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ РАЗВИТИЯ ОБСТРУКТИВНЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ ПОСЛЕ ЭНДОПЛАСТИКИ УСТЬЯ МОЧЕТОЧНИКА У ДЕТЕЙ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ОБЪЁМОБРАЗУЮЩИХ ВЕЩЕСТВ
METHOD FOR PREDICTION OF DEVELOPMENT OF OBSTRUCTIVE COMPLICATIONS FOLLOWING ENDOPLASTY OF URETERAL ORIFICE IN CHILDREN USING VOLUME-FORMING SUBSTANCES

Изобретение относится к медицине, а именно к области детской хирургии и детской урологии - андрологии и предназначено для прогнозирования развития обструктивных осложнений после эндопластики устья мочеточника у детей с использованием «стойких» объемобразующих веществ на примере препарата полиакрилат полиалкоголь (Vantris) при хирургическом лечении пузырно - мочеточникового рефлюкса у детей.
С 2012 года во всем мире стали использоваться синтетические «стойкие» объемообразующие уроимпланты для эндоскопического лечения пузырно-мочеточникового рефлюкса у детей. Основной проблемой использования таких уроимплантов (Vantris, Urodex) стало появление обструктивных осложнений в раннем и позднем послеоперационном периоде, которые не наблюдались при применении биодеградирующих веществ (коллаген) [1, 2, 4]. Учитывая высокую эффективность эндоскопического лечения пузырно-мочеточникового рефлюкса с использованием «стойких» объемобразующих веществ (до 92-94%) [2, 3, 4] и относительно невысокий процент осложнений - 2-3% [2, 4], полностью отказываться от из использования нецелесообразно.
В настоящее время не предложено лечебно - диагностических мероприятий, позволяющих с большой точностью прогнозировать возможные обструктивные осложнения после эндопластики устья мочеточника у детей.
К «стойким» объемобразующим веществам относятся биосовместимые, синтетические, не поглощаемые препараты, которые вызывают набухание ткани. Наиболее распростаненные вещества - Полиакрилат полиалкоголь (Vantris), Уродекс (VUR), Рефлюксин. Vantris - синтетический препарат, который состоит из частиц полиакрилатно-полиспиртового кополимера, погруженного в среду - носитель, включающего в себя глицерол и соляной раствор. Vantris имеет форму стерильных, не содержащих пирогенных частиц, устойчивых к миграции, легко деформируемых при сжатии. В исследовании предпочтение отдается препарату Vantris, учитывая его наибольшую эффективность при эндоскопичесом лечении ПМР у детей [1, 3, 4].
Проанализировав патентную и научно-медицинскую литературу авторы не выявили способы прогнозирования обструктивных осложнений после эндопластики устья мочеточника у детей с использованием «стойких» объемобразующих веществ.
Задачей изобретения является оптимизация прогнозирования обструктивных осложнений после применения «стойких» объемобразующих веществ и выбор лечебной тактики при лечении пузырно-мочеточникового рефлюкса, за счет точного выбора пациентов, которым показано эндоскопическое лечение с применением данных уроимплантов, и позволяющей с высокой точностью прогнозировать обструктивные осложнения у пациента в послеоперационном периоде.
Техническим результатом изобретения является обеспечение правильного отбора пациентов для эндоскопического лечения ПМР и профилактики развития обструктивных осложнений за счет возможности прогнозирования обструктивных осложнений после эндопластики устья мочеточника у детей с использованием «стойких» объемобразующих веществ на примере препарата полиакрилат полиалкоголь (Vantris) при эндоскопическом лечении пузырно-мочеточникового рефлюкса.
i
1i
3i
i
1i
3i
i
i
Поставленный технический результат достигается тем, что прогнозирование развития обструктивных осложнений после эндопластики устья мочеточника у детей с использованием объемобразующих веществ на примере препарата полиакрилат полиалкоголь (Vantris) осуществляют следующим образом: определяют факторы, достоверно влияющие на развитие обструктивных осложнений в послеоперационном периоде при проведении эндопластики устья мочеточника у детей, при этом проводят ультразвуковое исследование с диуретической нагрузкой от исходного уровня и определяют степень пузырно-мочеточникового рефлюкса по результатам проведения микционной цистографии и процент расширения мочеточника и почечной лоханки, затем расчитывают коэффициент линейной регрессии по формуле: y=0,2273-0,1057⋅x+3,3867⋅x, где у - коэффициент линейной регрессии (возникновение обструкции), 0,2273 - константа математических расчетов; 0,1057 - константа математических расчетов, 3,3867 - константа математических расчетов, х - степень пузырно-мочеточникового рефлюкса, x - процент расширения мочеточника и почечной лоханки при проведении ультразвукового исследования с диуретической нагрузкой от исходного уровня, при этом, если у имеет значение >0,5, то вероятность развития обструктивных осложнений после эндопластики устья мочеточника с использованием полиакрилата полиалкоголя (Vantris) высокая и пациенту эндопластику проводить не показано, если у имеет значение <0,5, то вероятность наступления обструктивных осложнений после эндопластики устья мочеточника с использованием полиакрилата полиалкоголя (Vantris) низкая и пациенту возможно проведение эндоскопического лечения пузырно-мочеточникового рефлюкса.
На практике способ осуществляют следующим образом: Пациенту проводят ультразвуковое исследование с диуретической нагрузкой от исходного уровня и определяют степень пузырно-мочеточникового рефлюкса и процент расширения мочеточника и почечной лоханки. Степень ПМР определяют по результатам проведения микционной цистографии (выполнена на аппарате Swissray), по международной классификации принято различать пять степеней ПМР. Ультразвуковое исследование выполняют на аппарате logic9 и заключается в исследовании исходного расширения чашечно-лоханочной системы почки и мочеточника (выполняют на уретральном катетере, который устанавливают за 24 часа до исследования). Затем выполняют внутримышечную инъекцию мочегонного препарата фуросемид (из расчета 0,5 мл/кг) и повторяют исследование через 20, 40 и 60 минут после введения препарата. Затем оценивают результаты, исходя из процентного расширения мочеточника и чашечно-лоханочной системы почки, от исходного уровня.
i
1i
3i
i
1i
3i
i
i
Полученные данные используют для расчета коэффициента линейной регрессии по формуле: y=0,2273-0,1057⋅x+3,3867⋅x, где у - коэффициент линейной регрессии (возникновение обструкции); 0,2273 - константа математических расчетов; 0,1057 - константа математических расчетов, 3,3867 - константа математических расчетов, х - степень пузырно-мочеточникового рефлюкса, x - процент расширения мочеточника и почечной лоханки при проведении ультразвукового исследования с диуретической нагрузкой от исходного уровня. Если у имеет значение >0,5, то вероятность развития обструктивных осложнений после эндопластики устья мочеточника с использованием полиакрилата полиалкоголя (Vantris) высокая и пациенту эндопластику проводить не показано. Если у имеет значение <0,5, то вероятность наступления обструктивных осложнений после эндопластики устья мочеточника с использованием полиакрилата полиалкоголя (Vantris) низкая и пациенту возможно проведение эндоскопического лечения пузырно-мочеточникового рефлюкса.
Для прогнозирования риска возникновения обструктивных осложнений после эндопластики устья мочеточника у детей с использованием «стойких» объемобразующих веществ на примере препарата полиакрилат полиалкоголь (Vantris) применяли линейную регрессию, алгоритм пошагового включения факторов. Переменные, вошедшие в модель: степень пузырно-мочеточникового рефлюкса и процент расширения мочеточника и почечной лоханки при проведении ультразвукового исследования с диуретической нагрузкой от исходного уровня. Переменные, исключенные из модели из за низкого коэффициента детерминации: методика введения препарата, объем препарата.
Исходными материалами исследования являются данные 191 пациента урологического отделения педиатрического корпуса Самарской областной клинической больницы им. В.Д. Середавина. Пациенты были разбиты на две группы: обучающая группа из 100 пациентов (7 случаев возникновения обструкции), экзаменующая группа из 91 пациента (14 случаев).
В процессе медицинского обследования и лечения были выбраны пять показателей (предикторов), влияющих на возникновение обструкции (зависимая переменная): степень, методика введения, процент расширения мочеточника при ультразвуковом исследовании с диуретической нагрузкой, объем препарата полиалкоголь полиакрилат (Vantris).
Введем следующие обозначения:
• у - возникновение обструкции, у >0,5 - обструкция, у <0,5 - нет обструкции.),
1
• х - степень,
2
• х - методика введения (Sting 0-0, Hit 0 - 1, 2Hit 0 -2),
3
• х - процент расширения мочеточника при УЛН,
4
• х - объем препарата Vantris.
xxx…,y
Для оценки влияния предикторов на возникновение обструкции рассчитаны коэффициенты парной  и множественной корреляции R (Табл. 1).
Из анализа Таблицы 1, можно сделать следующие выводы:
1
2
3
4
1. Между предикторами х, х, х и зависимой переменной наблюдется средняя корреляция. Переменная х (объем препарата Vantris) имеет очень маленькую корреляцию с обструкцией и будет исключена из дальнейшего анализа.
3
2. Между предиктором х (процент расширения мочеточника при УЛН) и зависимой переменной (обструкция) присутствует очень сильная корреляция.
1
3
3. Между предикторами х (степень) и х (процент расширения мочеточника при УЛН) наблюдается наиболее сильная корреляция.
Для дальнейшего анализа были рассмотрены две следующие регрессионные модели:
и
где i=1, 2…N, N - размер обучающей выборки. Для вычислений использовался пакет SPSS Statistics.
Оценки коэффициентов линейной регрессии (1) и (2) вычислялись с помощью метода наименьших квадратов (МНК).
Рассмотрим модель множественной линейной регрессии вида
Здесь n - объем выборки.
МНК позволяет получить такие оценки параметров, при которых сумма квадратов отклонений фактических значений признака у от расчетных (теоретических)  минимальна:
Чтобы найти минимум функции, надо вычислить производные по каждому из параметров и приравнять их к нулю, т.к. равенство нулю производной - необходимое условие экстремума. В результате получается система уравнений, решение которой и позволяет получить оценки параметров регрессии.
Для задачи (2) система нормальных уравнений имеет следующий вид:
Тогда, на основе экспериментальных данных, для задачи (2), система выглядит следующим образом:
Решаем систему методом исключения Гаусса, находим параметры:
0
1
2
а=0,2273 a=-0,1057 а=3,3867
Критерий Фишера при уровне значимости 0,05 подтверждает достаточно тесную в среднем статистическом линейную связь:
2
2
Однако, значимость коэффициента при переменной х (методика введения) (рассчитанная в пакете SPSS) больше выбранного уровня значимости (0,05) - оценка коэффициента при переменной х (методика введения) статистически не значима.
2
Исключаем предиктор х из дальнейшего рассмотрения. Тогда модель
(1) принимает следующий вид:
Оценки всех коэффициентов модели статистически значимы.
Модель (2) приобретает следующий вид:
Для оценки возникновения обструкции будем использовать модель (1), так как квадрат коэффициента корреляции у модели (1) больше, чем у модели (2). Это означает, что множественная линейная регрессия лучше подходит для описания обструкции, чем парная линейная регрессия.
Матрица ошибок для модели (1) выглядит следующим образом,
Здесь Класс 1 - обструкция, Класс 2 - отсутствие обструкции.
Приведенная выше Табл. 2 показывает, что из 14 пациентов с обструкцией модель правильно классифицировала 12 - 12 истинно положительных результатов. Модель неправильно классифицировала 1 пациента - один ложно отрицательный результат. Из 78 пациентов без обструкции, 77 были классифицированы верно - 77 истинно отрицательных результатов. 1 пациент без обструкции был классифицирован не верно - один ложно положительный результат.
На основании матрицы ошибок были вычислены следующие характеристики модели (1):
1.
2.
3.
Данный способ обосновывает новые критерии при определении показаний и отбора пациентов к эндоскопическому лечению пузырно-мочеточникого рефлюкса у детей с использованием «стойких» объемобразующих веществ на примере препарата полиалкоголь полиакрилат (Vantris), учитывая его высокую эффективность при лечении пузырно-мочеточникового рефлюкса у детей.
Предлагаемый способ прогнозирования развития обструктивных осложнений после эндопластики устья мочеточника у детей с использованием объемобразующих веществ на примере препарата полиакрилат полиалкоголь (Vantris) обладает высокой статистической значимостью и может использоваться в условиях любого лечебного учреждения.
Клинический пример №1.
1i
3i
Пациент А., 8 месяцев, поступил для обследования и лечения в урологическое отделение педиатрического корпуса СОКБ им. В. Д. Середавина. По результатам обследования выявлен пузырно-мочеточниковый рефлюкс 4 (х) степени слева. По данным УЗИ с диуретической нагрузкой, степень расширения мочеточника и почечной лоханки увеличилась на 23% (x) от исходного уровня.
i
1i
3i
Подставляем полученные значения в формулу, рассчитываем коэффициент линейной регресии: y-=0,2273-0,1057⋅x+3,3867⋅x;
i
у=0,2273-0,1057⋅4+3,3867⋅0,2=0,5745
i
Показатель у>0,5, следовательно у пациента с вероятностью 86% в послеоперационном периоде наступят обструктивные осложнения.
Пациенту выполнена эндопластика с использованием препарата Vantris по методике Sting, объем препарата 0,4 мл. В раннем послеоперационном периоде отмечалось нарастание обструкции ЧЛС и мочеточника с оперированной стороны, по данным экскреторной урографии отмечались признаки обструктивного мегауретера со снижением выделительной функции почки. По данным микционной цистографии пузырно-мочеточникового рефлюкса нет.
Ребенку выполнено открытое оперативное вмешательство, в объеме реимплантации мочеточника по Cohen. Проведено гистологическое исследование дистального отдела мочеточника и получен результат, который говорит об отсутствии признаков воспаления и отека вокруг препарата и о практически полном отсутствии нервно - мышечной ткани в стенке мочеточника, и об атрофии эпителиальной выстилки.
Эти изменения говорят о нервно - мышечной дисплазии стенки мочеточника. В данном случае развитие обструкции наступило вследствии наличия у ребенка рефлюкс - стеноза, или рефлюксирующего мегауретера и при введении болюса препарата при эндопластике, рефлюксирующий компонент был полностью устранен, а обструктивный компонент стал превалировать. Эндопластика с препаратом Vantris, несмотря на эффективность устранения рефлюксирующего компонента такому ребенку была не показана. В данном случае предпочтение отдается открытой реимплантации с резекцией дистального отдела мочеточника.
Клинический пример 2.
1i
3i
Пациент И., 3 года, поступил для обследования и лечения в урологическое отделение педиатрического корпуса СОКБ им. В.Д. Середавина. По результатам обследования выявлен пузырно-мочеточниковый рефлюкс 4 (х) степени справа. По данным УЗИ с диуретической нагрузкой, степень расширения мочеточника и почечной лоханки увеличилась на 5% (x) от исходного уровня.
i
1i
3i
Подставляем полученные значения в формулу, рассчитываем коэффициент линейной регресии: у=0,2273-0,1057⋅x+3,3867⋅х;
i
y=0,2273-0,1057⋅4+3,3867⋅0,05=-0,0265
i
Показатель у<0,5, следовательно, у пациента в послеоперационном периоде низкий риск обструктивных осложнений, эндопластика устья мочеточника с использованием полиакрилат полиалкоголя (Vantris) может быть выполнена.
Ребенку выполнена эндопластика с использованием Vantris, по методике 2HIT, объем препарата составил 0,6 мл. По результата микционной цистографии пузырно-мочеточниковый рефлюкс полностью ликвидирован.
В раннем послеоперационном периоде (1 месяц) и позднем послеоперационном периоде обструктивных осложнений не выявлено.
Источники информации принятые во внимание:
1. Ormaechea М, Ruiz Е, Denes Е, Gimenez F, Denes FT, Moldes J, Amarante A, Pioner G, Dekermacher S, de Badiola F. New tissue bulking agent (polyacrylate polyalcohol) for treating vesicoureteral reflux: preliminary results in children. J Urol. 2010 Feb; 183(2):714-7.
2. Alizadeh F, Mazdak H, Khorrami MH, Khalighinejad P, Shoureshi P. Postoperative ureteral obstruction after endoscopic treatment of vesicoureteral reflux with polyacrylate polyalcohol copolymer (Vantris). J Pediatr Urol. 2013 Aug; 9(4):488-92.
3. Kocherov S, Ulman I, Nikolaev S, Corbetta JP, Rudin Y, Slavkovic A, Dokumcu Z, Avanoglu A, Menovshchikova L, Kovarskiy S, Skliarova T, Weller S, Bortagaray JI, Lopez JC, Duran V, Burek C, Sager C, Maruhnenko D, Garmanova T, Djamal A, Jovanovic Z, Vacic N, Abu Arafeh W, Chertin B. Multicenter survey of endoscopic treatment of vesicoureteral reflux using polyacrylate-polyalcohol bulking copolymer (Vantris). Urology. 2014 Sep; 84(3):689-93.
4. B.B. Сизонов, И.М. Каганцо, A.B. Пирогов, Д.А. Гасанов, Н.Р. Акрамов. Факторы риска формирования обструктивных осложнений эндоскопического лечения пузырно-мочеточникового рефлюкса с использованием полиалкоголя полиакрилата. Экспериментальная и клиническая урология №1, 2019
5. Калинина В.Н. Математическая статистика / В.Н. Калинина, В.Ф. Панкин - М., Высшая школа, 1994. - 208 с.