СОСТАВ ДЛЯ ТОПИЧЕСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ, СОДЕРЖАЩИЙ МИКРОСФЕРЫ АДАПАЛЕНА И КЛИНДАМИЦИН
TOPICAL FORMULATION CONTAINING ADAPALENE MICROSPHERES AND CLINDAMYCIN

ПРИОРИТЕТ
[0001] Настоящая заявка испрашивает приоритет на основании предварительных заявок на патент Индии 532/MUM/2008 (поданной 17 марта 2008 г.) и 2570/NUM/2008 (поданной 10 декабря 2008 г.), а также, в соответствии с §119(е) раздела 35 Свода законов США, предварительных заявок 61/042142 (поданной 3 апреля 2008 г.) и 61/141175 (поданной 29 декабря 2008 г.) содержание каждой из которых включено в настоящее описание посредством ссылки.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
1. Область техники
[0002] Настоящая заявка относится к стабильному составу с фиксированной дозой для топического применения, содержащему противоугревой агент и антибиотик, при этом противоугревой агент содержится в микросферах. В частности, настоящая заявка относится к стабильному составу с фиксированной дозой для топического применения, содержащему терапевтически эффективные количества (а) микросфер, содержащих адапален, и (б) клиндамицин, применению указанного состава для лечения угревой болезни, а также способу его получения.
2. Описание соответствующего уровня техники
[0003] Обыкновенные угри представляют собой воспалительное заболевание сальных желез, характеризующееся высыпаниями на коже, зачастую пустулезной природы, но не гнойными. Обыкновенные угри представляют собой кожное заболевание, которому подвержены более 85% подростков и молодежи. Нижеприведенные четыре основных фактора, как полагают, приводят к образованию обыкновенных угрей: (1) повышенная выработка кожного сала, приводящая к сальной, жирной коже; (2) повышенная бактериальная активность, обычно обусловленная избыточным количеством бактерий Propionibacterium acnes; (3) закупорка (гиперкератинизация) фолликула или сального протока; и (4) воспаление, вызванное веществами, проникающими в кожу. Основным физическим проявлением угревой болезни является появление очагов поражения на лице, груди и/или в области спины. Угревые поражения с течением времени превращаются из черных и белых угрей в воспалительные поражения (папулы и пустулы), которые после излечения могут оставлять пигментные пятна, кисты или шрамы. Угревая болезнь часто приводит к неэстетичным поражениям, особенно на лице, а в некоторых случая даже к появлению грубых рубцов.
[0004] Эффективная противоугревая терапия должна предотвращать рецидивы угревой болезни и быть направлена на ранние стадии образования комедонов и микрокомедоны, являющиеся предшественниками зрелых угрей. Существуют различные способы лечения обыкновенных угрей, например, введение разнообразных агентов либо перорально, либо топически путем нанесения на кожу. Тем не менее, угри обыкновенные редко вылечиваются и лишь с трудом поддаются контролю. Способы лечения, направленные на устранение какой-либо одной из вышеуказанных причин, как оказалось, отнюдь не являются одинаково эффективными для устранения каждой из причин. В недавно опубликованных руководствах рекомендуется топическое применение ретиноидов совместно с перекисью бензоила или без применения перекиси бензоила после первичной комбинированной терапии антибиотиками (см. Gollnick Н и др., J Am Acad Dermatol. 2003; 49(1), S1-S38).
28
28
3
[0005] Адапален, с химической точки зрения представляющий собой 6-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенил]-2-нафтойную кислоту, является противоугревым агентом, показанным для топического лечения угревой болезни. Он представляет собой белый или грязно-белый порошок, растворимый в тетрагидрофуране, очень слабо растворимый в этаноле и практически нерастворимый в воде. Молекулярная формула адапалена - CHO, а молекулярная масса составляет 412,53. Адапален имеет следующую структурную формулу
[0006] Клиндамицин, представляющий собой антибиотик из группы линкозамидов, часто применяют в составе топических препаратов для лечения угревой болезни. Клиндамицин фосфат представляет собой водорастворимый эфир полусинтетического антибиотика, получаемый заменой 7(R)-гидроксильной группы в исходном антибиотике линкомицине на 7(S)-хлор, и имеет структурную формулу, представленную ниже:
[0007] Химическое название клиндамицин фосфата - метил-7-хлор-6,7,8-тридезокси-6-(1-метил-транс-4-пропил-L-2-пирролидинкарбоксамидо)-1-тио-L-трео-D-галактооктапиранозид 2-дигидрофосфат.Хотя клиндамицин фосфат неактивен in vitro, быстрый гидролиз in vivo преобразует это соединение в обладающий антибактериальной активностью клиндамицин.
[0008] Содержание опубликованной международной заявки WO 2006/048747, поданной на имя заявителей, указанных в настоящей заявке, где предложены фармацевтические составы для топического применения, содержащие противоугревой компонент и антибиотик, и заявки на патент Индии №805/MUM/2004, поданной на имя заявителей, указанных в настоящей заявке, где предложены фармацевтические составы, содержащие микросферы с адапаленом, включено в настоящую заявку во всей полноте посредством ссылки.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0009] Настоящее изобретение относится к стабильному составу с фиксированной дозой для топического применения, содержащему терапевтически эффективное количество (а) адапалена и (б) клиндамицина, причем адапален содержится в микросферах.
[0010] Согласно одному варианту реализации, в настоящем изобретении предложен стабильный состав с фиксированной дозой для топического применения, содержащий терапевтически эффективные количества (а) микросфер, содержащих адапален, и (б) клиндамицина, который является стабильным при значениях рН в диапазоне от примерно 5,0 до примерно 6,4.
[0011] В другом варианте реализации настоящего изобретения предложен стабильный состав для топического применения, содержащий терапевтически эффективные количества (а) микросфер, содержащих адапален, и (б) клиндамицина, характеризующийся стабильностью при значениях рН в диапазоне от примерно 5,4 до примерно 6,2.
[0012] В одном из вариантов реализации, в настоящем изобретении предложены микросферы в стабильном составе с фиксированной дозой для топического применения, при этом указанные микросферы выполнены из фармацевтически приемлемого полимера и имеют средний размер в диапазоне от примерно 2 мкм до примерно 30 мкм.
[0013] В одном из вариантов реализации, в настоящем изобретении предложены микросферы в стабильном составе с фиксированной дозой для топического применения, при этом указанные микросферы выполнены из фармацевтически приемлемого полимера и имеют средний размер частиц в диапазоне от примерно 5 мкм до примерно 20 мкм.
[0014] В одном из вариантов реализации, в настоящем изобретении предложены микросферы в стабильном составе с фиксированной дозой для топического применения, при этом указанные микросферы выполнены из фармацевтически приемлемого полимера и имеют средний размер частиц в диапазоне от примерно 5 мкм до примерно 15 мкм.
[0015] В одном из вариантов реализации, в настоящем изобретении предложены микросферы в стабильном составе с фиксированной дозой для топического применения, при этом массовое отношение адапалена к микросферам составляет от примерно 1:1 до примерно 1:20.
[0016] В настоящем изобретении предложены микросферы в стабильном составе с фиксированной дозой для топического применения, при этом массовое отношение адапалена к микросферам составляет от примерно 1:5 до примерно 1:15.
[0017] В настоящем изобретении предложены микросферы в стабильном составе с фиксированной дозой для топического применения, при этом массовое отношение адапалена к микросферам составляет от примерно 1:8 до примерно 1:10.
[0018] В другом варианте реализации, в настоящем изобретении предложены микросферы в стабильном составе с фиксированной дозой для топического применения, причем массовое отношение адапалена к клиндамицину в указанном составе находится в диапазоне от примерно 1:1 до примерно 1:30.
[0019] В другом варианте реализации, в настоящем изобретении предложены микросферы в стабильном составе с фиксированной дозой для топического применения, при этом массовое отношение адапалена к клиндамицину в указанном составе находится в диапазоне от примерно 1:5 до примерно 1:15.
[0020] В настоящем изобретении предложен состав, охарактеризованный в настоящем описании, содержащий примерно 0,1% масс. адапалена и примерно 1,0% масс. клиндамицина (от 100% общего веса состава).
[0021] В частном варианте реализации в настоящем изобретении предложен стабильный состав с фиксированной дозой для топического применения в форме геля, содержащий по весу (а) 0,1% адапалена; (б) 1,0% клиндамицина и (с) гелеобразователь; причем адапален содержится в микросферах.
[0022] В другом варианте реализации, в настоящем изобретении предложен стабильный состав с фиксированной дозой для топического применения в форме геля на водной основе, содержащий по весу (а) 0,1% адапалена; (б) 1,0% клиндамицина и (с) от примерно 0,5% до примерно 1,5% карбомера, выступающего в роли гелеобразователя, при этом адапален содержится в микросферах.
[0023] В еще одном варианте реализации, в настоящем изобретении предложен стабильный состав с фиксированной дозой для топического применения в форме геля. на водной основе, содержащий по весу (а) 0,1% адапалена; (б) 1,0% клиндамицина, (в) от примерно 0,5% до примерно 1,5% карбомера, выступающего в роли гелеобразователя, и (г) пропиленгликоль; при этом адапален содержится в микросферах.
[0024] В другом варианте реализации, в настоящем изобретении предложен состав с фиксированной дозой для топического применения, содержащий терапевтически эффективные количества (а) микросфер, содержащих адапален, и (б) клиндамицина, обладающий стабильностью при хранении в условиях ускоренных испытаний в течение по меньшей мере 3 месяцев, или по меньшей мере 2 месяцев, или по меньшей мере 1 месяца, при этом условиями ускоренных испытаний являются температура примерно 40°С и относительная влажность воздуха примерно 75%.
[0025] В еще одном варианте реализации, в настоящем изобретении предложен стабильный состав для топического применения, содержащий терапевтически эффективные количества (а) микросфер, содержащих адапален, и (б) клиндамицина, являющийся стабильным при значениях рН в диапазоне от 5 до 6,5, предпочтительно от 5,4 до 6,2, дополнительно охарактеризованный в ходе испытаний для оценки эффективности в течение 12 недель по отношению к составам для топического применения, содержащим адапален с клиндамицином.
[0026] В еще одном варианте реализации, в настоящем изобретении предложены стабильные составы для топического применения, содержащие терапевтически эффективные количества (а) микросфер, содержащих адапален, и (б) клиндамицина, являющийся стабильным при значениях рН в диапазоне от 5 до 6,4, предпочтительно от 5,4 до 6,2, дополнительно охарактеризованный в ходе испытаний для оценки эффективности в течение 12 недель по отношению к составам для топического применения, содержащим только адапален и/или адапален в микросферах.
[0027] В настоящем изобретении предложен способ получения микросфер, содержащих адапален, включающий: растворение адапалена в системе растворителей; диспергирование микросфер в растворе адапалена, а затем удаление растворителя.
[0028] В одном из вариантов реализации, в настоящем изобретении предложен способ получения стабильных составов с фиксированной дозой для топического применения, охарактеризованных в настоящем описании, включающий:
(а) растворение адапалена в системе растворителей, смешивание раствора адапалена с микросферами и удаление растворителя, и
(б) объединение микросфер, содержащих адапален, с клиндамицином и, дополнительно, со вспомогательными наполнителями с образованием стабильных составов с фиксированной дозой для топического применения в виде геля, лосьона, пасты, дисперсии, мази или крема.
[0029] Согласно другому варианту реализации, в настоящем изобретении предложен способ лечения угревой болезни (например, обыкновенных угрей) у млекопитающего (например, человека), нуждающегося в этом, включающий нанесение на пораженные участки кожи млекопитающего стабильного состава с фиксированной дозой для топического применения, содержащего терапевтически эффективные количества (а) микросфер, содержащих адапален; и (б) клиндамицина.
[0030] В еще одном варианте реализации, в настоящем изобретении предложен способ подавления рецидивов угревой болезни (например, обыкновенных угрей) у млекопитающего (например, человека), согласно которому обеспечивают облегчение клинического состояния, связанного с угревой болезнью. Этот способ включает топическое нанесение на пораженный участок кожи млекопитающего стабильного состава с фиксированной дозой для топического применения, содержащего терапевтически эффективные количества (а) микросфер, содержащих адапален, и (б) клиндамицина.
[0031] В еще одном варианте реализации настоящего изобретения предложен способ (i) лечения млекопитающего, страдающего угревой болезнью (например, обыкновенными угрями) и подавления рецидивов указанной болезни, или (ii) подавления или предотвращения рецидивов угревой болезни (например, обыкновенных угрей), включающий топическое нанесение на пораженный участок кожи млекопитающего регулярно (например, один раз в день), терапевтически эффективных количеств (а) микросфер, содержащих адапален, и (б) клиндамицина в течение по меньшей мере 12 недель. Состав для топического применения может быть в форме геля, лосьона, пасты, дисперсии, мази или крема.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0032] Ниже приведены определения терминов, используемых в данной заявке. Однако, если определения, приведенные в настоящей заявке, противоречат определениям в более ранней предварительной заявке (на основании которой испрашивается приоритет), предпочтение должно быть отдано определению(ям) термина(ов), приведенному(ым) в настоящей заявке.
[0033] Термин "угревая болезнь" включает воспалительные заболевания сальных фолликулов и/или кожных желез, и обычно характеризуется наличием папул, пустул, кист, узлов, комедонов и других дефектов или поражений кожи. Термин "угревая болезнь", используемый в настоящем описании, включает все известные типы угревой болезни. Некоторые типы угревой болезни, которые можно лечить с помощью композиции для топического применения согласно настоящему изобретению, представляют собой, например, угри обыкновенные, комедоны, папулезные угри, предменструальные угри, предподростковые угри, профессиональные угри, угри от косметики, угри от помады, угри от моющих средств, расчесанные угри, угри, вызываемые грамотрицательными бактериями, псевдофолликулит зоны роста бороды, фолликулит, околоротовой дерматит, гидраденит гнойный, кистозные угри, рубцующиеся угри, угри от бромидов, угри от хлора, псевдоскрофулодерма, угри от моющих средств, угри эпидемической природы, полиморфный фотодерматоз, молниеносные угри, угри от галогенов, индуративные угри, угри от йодида, угри келоидные, механические угри, папулы, угри от помады, предменструальные угри, пустулы, скорбутические угри, себорейные угри, уртикарные угри, угри осповидные, профессиональные угри, угри от пропионатов, расчесанные угри, угри, вызываемые грамотрицательными бактериями, стероидные угри, нодулоцистные угри и розовые угри.
[0034] Термин "активный ингредиент" (используемый взаимозаменяемо с "активное вещество" или "активный агент"), используемый в настоящем описании, включает адапален и клиндамицин и их фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры и любые другие производные. Например, термин "клиндамицин" также включает соответствующие фармацевтически приемлемые соли или эфиры, такие как, но не ограничиваясь перечисленными, клиндамицина гидрохлорид, клиндамицина фосфат, клиндамицина пальмитат, и клиндамицина пальмитат гидрохлорид.
[0035] Термины "эффективное количество" или "терапевтически эффективное количество" обозначают количество активного ингредиента, которое при введении субъекту для лечения болезненного состояния, расстройства или заболевания обеспечивает требуемый положительный терапевтический эффект у пациента. Эффективное количество будет различным в зависимости от типа активного ингредиента, заболевания и его тяжести, возраста, веса, физического состояния и восприимчивости млекопитающего к лечению.

[0036] Термин "гелеобразователь" является синонимом термина «загуститель» и относится к веществам, которые увеличивают вязкость состава, например, путем образования поперечно-сшитой структуры. Неограничивающими примерами таких веществ являются карбомеры (CARBOPOL), натуральные полимеры целлюлозы, синтетические или полусинтетические смолы (например, ксантановая смола, гуммиарабик и трагакант), альгинат натрия, желатин, модифицированные крахмалы, целлюлозные полимеры (например, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы и метилцеллюлоза), сополимеры (такие как сополимеры малеинового ангидрида и винилметилового эфира), коллоидный диоксид кремния, производные метакрилата, полиэтиленоксиды, сополимеры полиоксиэтилена-полиоксипропилена, поливиниловый спирт и смеси указанных веществ. Предпочтительным гелеобразователем в контексте настоящего изобретения является карбомер.
[0037] Термины «адепален-содержащие микросферы» «микросферы, содержащие адапален», «адапален, содержащийся в микросферах» и «микросферы с адапаленом» являются синонимами и в настоящем описании используются взаимозаменяемо.
[0038] Термин "внедрять", используемый в настоящем описании, означает, что частицы одного вещества тщательно смешивают с большим количеством другого, при этом степень смешения зависит от соотношения веществ. Термины "адапален-наполненные микросферы", "микросферы, наполненные адапаленом", "микросферы с адапаленом" и "адапален в микросферах" являются синонимами и взаимозаменяемы в данном документе.
[0039] Термины "раздражение", "потенциал раздражения", "раздражать" или "раздраженный", используемые в данном документе, относятся к тем участкам кожи, где проявляются симптомы, характеризующиеся жжением, покраснением и/или зудом. Не ограничиваясь какой-либо конкретной теорией, полагают, что состав согласно изобретению предпочтительно обеспечивает доставку активного вещества к месту действия - сальным железам на поверхности кожи, что приводит к повышенной противоугревой эффективности и снижению раздражения при топическом нанесении.
0040] Термин "фармацевтически приемлемый", например, используемый в сочетаниях "фармацевтически приемлемый носитель" или "фармацевтически приемлемое производное", относится к соединениям и композициям, которые физиологически переносимы и обычно не вызывают неблагоприятных реакций при введении животному (например, человеку). Термин "фармацевтически приемлемый" в том случае, когда он используется по отношению к компонентам, включает компоненты, утвержденные регулирующим ведомством или правительством, или перечисленные в Фармакопее США или других общепризнанных фармакопеях, для применения у млекопитающих, таких как человек.
[0041] Термин "рецидив", употребляемый по отношению к угревой болезни, обсуждаемой в настоящем описании, относится к увеличение общего количества поражений на 50% или более (включая воспалительные, а также невоспалительные поражения) после лечения угревой болезни с применением состава с фиксированной дозой для топического применения согласно настоящему изобретению в течение по меньшей мере 12 недель, при этом частоту рецидивов отслеживают в течение 3 месяцев после 12-тинедельного лечения угревой болезни.
[0042] Термин «субъект» или «пациент» относится к млекопитающему, предпочтительно человеку.
[0043] Термины "состав для топического применения" и " композиция для топического применения" используют в настоящем описании для обозначения фармацевтической композиции, которая предназначена для топического (или местного) нанесения на пораженные участки кожи или слизистой оболочки млекопитающего. Такие составы для топического применения могут быть, например, в форме геля, лосьона, пасты, дисперсии, мази или крема.
[0044] Состав для топического применения называется "стабильным" в контексте настоящего изобретения, если состав содержит не более 9,0 масс.% примеси представляющей собой основание клиндамицина и не более чем 8,0 масс.% примесей' в целом (за исключением примеси представляющей собой основание клиндамицина), относительно клиндамицина (в расчете на 100 масс.% состава), при хранении в условиях ускоренных испытаний (т.е. при температуре примерно 40°С и относительной влажности воздуха примерно 75%) в течение по меньшей мере 3 месяцев или по меньшей мере 2 месяцев, или по меньшей мере 1 месяца. Кроме того, для стабильного состава с фиксированной дозой для топического применения необходимо поддержание рН в диапазоне от примерно 5,0 до примерно 6,4, предпочтительно от примерно 5,4 до примерно 6,2. Было установлено, что этот диапазон рН имеет решающее значение для сохранения стабильности состава для топического применения. Например, по отношению к настоящему составу, при рН<5,0 происходит увеличение примеси основания клиндамицина до неприемлемых уровней, а при рН>6,4 общее содержание примесей (за исключением основания клиндамицина) увеличивается до очень высоких уровней при хранении указанного состава в условиях ускоренных испытаний в течение 3 месяцев.
[0045] Мази представляют собой полутвердые препараты, которые, как правило, приготовлены на основе вазелина или других углеводородных производных. Конкретная используемая мазевая основа, как очевидно для специалиста в данной области техники, представляет собой основу, обеспечивающую оптимальную доставку лекарственных веществ и, предпочтительно, другие заданные характеристики, например, успокаивающее действие. Как и в случае других носителей или средств доставки, мазевая основа должна быть инертной, стабильной, не вызывать раздражения и не повышать чувствительность. Как поясняется в монографии Remington: The Science and Practice of Pharmacy. 19th Ed. (Easton, Pa.: Mack Publishing Co., 1995), на страницах 1399-1404, мазевая основа может быть отнесена к одному из 4 классов: масляная основа; эмульгируемая основа;
эмульсионная основа; и водорастворимая основа. Масляные мазевые основы включают, например, растительные масла, жиры животного происхождения или полутвердые углеводороды, полученные из нефти. Эмульгируемая мазевая основа, также известная как абсорбирующая мазевая основа, содержит небольшое количество воды или не содержит воду и включает, например, гидроксистеарина сульфат, безводный ланолин и гидрофильный вазелин. Эмульсионная мазевая основа представляет собой эмульсию вода-в-масле (W/О) или масло-в-воде (О/W) и включает, например, цетиловый спирт, глицерилмоностеарат, ланолин и стеариновую кислоту. Предпочтительные водорастворимые мазевые основы получают из полиэтиленгликолей различной молекулярной массы, опять же, см. Remington: The Science and Practice of Pharmacy для получения дополнительной информации.
[0046] Кремы, как хорошо известно в данной области техники, представляют собой вязкие жидкости или полутвердые эмульсии: масло-в-воде или вода-в-масле. Кремовые основы смываются водой и содержат масляную фазу, эмульгатор и водную фазу. Масляная фаза, также называемая "внутренней фазой", как правило, состоит из вазелина и жирного спирта (например, цетилового или стеарилового спирта). Объем водной фазы обычно, хотя и не обязательно, превышает объем масляной фазы, при этом водная фаза обычно содержит увлажнитель. Эмульгатор в составе крема, как правило, представляет собой неионогенное, анионное, катионное или амфотерное ПАВ.
[0047] Лосьоны представляют собой средства, наносимые на поверхность кожи без трения, обычно жидкие или полужидкие, и содержат твердые частицы, в том числе частицы активного вещества, в водной или спиртовой основе. Лосьоны, как правило, представляют собой суспензии твердых веществ и, для целей настоящего изобретения, предпочтительно содержат жидкие масляные эмульсии типа масло-в-воде. В данном изобретении для лечения больших участков тела предпочтение отдается лосьонам благодаря простоте нанесения композиции с более высокой текучестью. Как правило, необходимо, чтобы нерастворимое вещество в составе лосьона было мелкодисперсным. Лосьоны, как правило, содержат суспендирующие агенты для повышения качества дисперсии, а также соединения, используемые для локализации и удержания активного вещества в контакте с кожей, например, метилцеллюлозу, натрийкарбоксиметилцеллюлозу и другие.
[0048] Пасты представляют собой полутвердые дозированные формы, в которых активное вещество суспендировано в подходящей основе. В зависимости от характера основы, пасты делятся на жирные пасты и пасты на основе однофазного водного геля. Основа жирных паст, как правило, представляет собой вазелин или гидрофильный вазелин, и др. Пасты, полученные из однофазных водных гелей, обычно включают в качестве основы карбоксиметилцеллюлозу и др.
[0049] Термин "лечение" болезненного состояния, нарушения или заболевания, используемый в настоящем описании, означает: (1) подавление болезненного состояния, нарушения или заболевания, т.е. прекращение или замедление развития болезни или по меньшей мере одного клинического или субклинического симптома болезненного состояния, нарушения или заболевания, или (2) облегчение болезни, то есть обратное прогрессирование болезненного состояния, нарушения или заболевания или по меньшей мере одного из его клинических или субклинических симптомов. Положительный эффект для субъекта, подвергаемого лечению, является или статистически значимым или по крайней мере заметным для пациента или лечащего врача.
[0050] Настоящее изобретение относится к стабильному составу с фиксированной дозой для топического применения, содержащему терапевтически эффективные количества: (а) адапалена и (б) антибиотика, причем адапален содержится в микросферах.
[0051] Было обнаружено, что для получения стабильных составов с фиксированной дозой для топического применения, содержащих терапевтически эффективные количества микросфер, содержащих адапален, и клиндамицина, необходимо поддержание рН состава в диапазоне от примерно 5,0 до примерно 6,4, предпочтительно от примерно 5,4 до примерно 6,2. Было установлено, что этот диапазон рН имеет решающее значение для поддержания стабильности состава для топического применения. Например, в случае настоящего состава, при рН<5,0 содержание примеси основания клиндамицина увеличивается до неприемлемых уровней, а при рН>6,4 общее содержание примесей (за исключением основания клиндамицина) увеличиваются до очень высоких уровней при хранении указанного состава в условиях ускоренных испытаний в течение 3 месяцев. В случае состава для топического применения, обозначенного в контексте настоящего изобретения как «стабильный», указанный состав должен содержать не более 9,0 масс.% примеси основания клиндамицина и не более 8,0 масс.% примесей в целом (за исключением основания клиндамицина), связанных с клиндамицином (в расчете на 100% массы состава), при хранении в условиях ускоренных испытаний (т.е. при температуре примерно 40°С и относительной влажности воздуха примерно 75%) в течение по меньшей мере 3 месяцев, или по меньшей мере 2 месяцев, или по меньшей мере 1 месяца.
[0052] В настоящем изобретении предложены стабильные составы для топического применения, охарактеризованные в настоящем описании, обладающие стабильностью при хранении в условиях ускоренных испытаний в течение по меньшей мере 3 месяцев, или по меньшей мере 2 месяцев, или по меньшей мере 1 месяца, при этом условия ускоренных испытаний включают температуру примерно 40°С и относительную влажность воздуха примерно 75%.
[0053] Согласно другому варианту реализации, в настоящем изобретении предложены стабильные составы для топического применения, содержащие терапевтически эффективные количества (а) микросфер с адапаленом и (б) клиндамицина, стабильный при значениях рН в диапазоне от 5,0 до 6,4, предпочтительно от 5,4 до 6,2, дополнительно охарактеризованный в ходе испытаний для оценки эффективности в течение 12 недель по отношению к составам для топического применения, содержащим только адапален и/или микросферы с адапаленом.
[0054] В настоящем изобретении предложены стабильные составы с фиксированной дозой для топического применения, содержащие терапевтически эффективные количества (а) микросфер с адапаленом и (б) клиндамицина, и обладающий стабильность при хранении в условиях ускоренных испытаний в течение по меньшей мере 3 месяцев, или по меньшей мере 2 месяцев, или по меньшей мере 1 месяца, при этом условиями ускоренных испытаний являются температура примерно 40°С и относительная влажность воздуха примерно 75%.
[0055] В предпочтительном варианте реализации, стабильные составы для топического применения, охарактеризованные в настоящем описании, предпочтительно содержат не более 8,5 масс.% примеси основания клиндамицина и не более 7,0 масс.% примесей в целом (за исключением основания клиндамицина), связанных с клиндамицином (в расчете на 100% массы), при хранении в условиях ускоренных испытаний (температуры примерно 40°С и относительной влажности воздуха 75%) в течение по меньшей мере 3 месяцев.
[0056] Состав, описанный выше, содержит примерно 0,1% масс. адапалена и примерно 1,0% масс. клиндамицина (в расчете на 100% общей массы состава). В соответствии с предпочтительным вариантом реализации, состав, охарактеризованный в настоящем описании, содержит от 0,01% до 0,3% масс. адапалена и от 0,5% до 5,0% масс. клиндамицина (в расчете на 100% общей массы состава). Более предпочтительно, стабильный состав с фиксированной дозой для топического применения содержит от 0,03% до 0,1% масс. адапалена и от 1,0% до 2,0% масс. клиндамицина (в расчете на 100% общей массы состава). Предпочтительно, количества адапалена и клиндамицина являются терапевтически эффективными для лечения угревой болезни и/или подавления рецидивов угревой болезни, или уменьшают степень тяжести рецидивов угревой болезни у млекопитающего, например, человека.
[0057] Стабильный состав с фиксированной дозой для топического применения согласно настоящему изобретению может представлять собой состав в форме геля на водной основе, содержащий (а) 0,1%масс. адапалена; (б) 1,0% клиндамицина и (с) от примерно 0,5% до примерно 1,5% карбомера, выступающего в роли гелеобразователя, причем адапален содержится в микросферах.. Указанный состав в форме геля на водной основе может дополнительно содержать пропиленгликоль, консерванты и поверхностно-активные вещества. Количество гелеобразователя изменяется в широких пределах и обычно составляет от примерно 0,1% до примерно 2,0% масс., предпочтительно от примерно 0,5% до примерно 1,5% масс. в расчете на общую массу состава.
[0058] Микросферы, применяемые согласно настоящему изобретению, могут содержать активное вещество, способное высвобождаться после нанесения на кожу. В патенте США №5955109 (патент '109), содержание которого включено в настоящее описание во всей полноте посредством ссылки, предложено получение и приведено описание микросфер, охарактеризованных как твердые, химически и биологически инертные частицы с открытыми порами. В патенте '109 также указано, что вещества удерживаются внутри пор микросферы за счет капиллярных сил. В патенте '109 также указано, что микросферы могут иметь средний размер в диапазоне от примерно 1 мкм до примерно 100 мкм, при этом частицы со средним размером от примерно 2 мкм до примерно 30 мкм (или даже более желательно, от примерно 5 мкм до примерно 20 мкм) являются предпочтительными для топического применения, поскольку они, как полагают, легко проникают в сальные протоки.
[0059] Для получения микросфер можно применять различные фармацевтически приемлемые материалы. Эти материалы включают сополимер DL-молочной и гликолевой кислот, диоксид кремния, целлюлозные полимеры, дивинилбензол и метакрилаты. Микросферы предпочтительно представляют собой микросферы на основе метакрилата, более предпочтительно, на основе сополимера метилметакрилата, не содержащего производных винилпиридина.
[0060] Микросферы имеют средний размер в диапазоне от примерно 2 мкм до примерно 30 мкм, предпочтительно от примерно 5 мкм до примерно 20 мкм. Весовое отношение адапалена к микросферам составляет от примерно 1:1 до примерно 1:20, или от примерно 1:5 до примерно 1:15. Наиболее предпочтительно весовое соотношение адапалена к микросферам находится в диапазоне от примерно 1:8 до примерно 1:10.
[0061] В другом варианте реализации настоящего изобретения предложен способ получения стабильного состава с фиксированной дозой для топического применения, включающий заполнение микросфер адапаленом с использованием системы растворителей и объединение микросфер, содержащих адепален, с клиндамицином с получением состава для топического применения в виде в геля, лосьона, пасты, дисперсии, мази или крема.
[0062] Микросферы могут быть заполнены адапаленом путем растворения адапалена в системе растворителей, смешивания раствора адапалена с микросферами, а затем удаления растворителя.
[0063] Растворитель или система растворителей, используемая для растворения (или солюбилизации) адапалена выбирают из тетрагидрофурана, простого эфира, петролейного эфира, спиртов, например, метанола, этанола, изопропилового спирта и высших спиртов; хлорированных углеводородов, например, хлороформа, четыреххлористого углерода, метиленхлорида и этилендихлорида; ацетатов, например, этилацетата, и смесей указанных веществ. Предпочтительно растворитель представляет собой тетрагидрофуран (ТГФ).
[0064] Растворитель может быть удален любым традиционным способом, известным в данной области техники, например, с помощью отгонки, сушки распылением, лиофилизации, сушки в сушильном шкафу, сушки в кипящем слое, ротационного испарения, и комбинаций указанных способов. Предпочтительно, растворитель удаляют с помощью отгонки, ротационного испарения и сушки в сушильном шкафу при примерно от 60 до 75°С.
[0065] Микросферы, содержащие адапален, можно затем объединить с клиндамицином и, дополнительно, со вспомогательными наполнителями для последующего получения состава с фиксированной дозой для топического применения в виде геля, лосьона, пасты, дисперсии, мази или крема.
[0066] Составы для топического применения согласно настоящему изобретению могут дополнительно содержать другие фармацевтически приемлемые наполнители. Подходящими веществами являются, но не ограничиваются указанными, буферные вещества, поверхностно-активные вещества, хелатирующие агенты, консерванты, полимеры и смеси указанных веществ. Примеры таких наполнителей описаны, например, в работах, Howard С.Ansel et. al.. Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, (7th Ed. 1999); Alfonso R. Gennaro et al., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, (20th Ed. 2000); и A. Kibbe, Handbook of Pharmaceutical Excipients, (3rd Ed. 2000), содержание которых включено в настоящее описание посредством ссылки.
[0067] Подходящими буферными веществами, в качестве примера, но, не ограничиваясь указанными, являются гидроксид натрия, гидроксид калия и гидроксид аммония.

[0068] Примерами поверхностно-активных веществ и эмульгаторов являются, но не ограничиваются ими, полоксамер, эфиры полиоксиэтиленсорбитана (известные как POLYSORBATE или TWEEN), полиэтоксилированное касторовое масло (CREMOPHOR), метилглюкозы секвистеарат, полиэтиленгликоль (ПЭГ)-20-метилглюкозы секвистеарат, Стеарет-21 (Steareth-21), полиэтиленгликоль-20-сорбитанмоностеарат, полиэтиленгликоль-60-сорбитанмоностеарат, полиэтиленгликоль-80-сорбитанмоностеарат, Стеарет-20, Цетес-20, ПЭГ-100 стеарат, стеароилсаркозинат натрия, гидрогенизированный лецитин, кокоилглицерилсульфат натрия, натрия стеарилсульфат, натрия стеариллактилат, ПЭГ-20 глицерилмоностеарат, сахарозы моностеарат, полистеараты сахарозы, полиглицерил-10-стеарат, полиглицерил-10-миристат, стеарет-10, ДЭА-олеил-3-фосфат, ДЭА-олеил-10-фосфат, натриевая соль пропиленгликоль (ППГ)-5-цетес-10-фосфата, калиевая соль ППГ-5-цетес-10-фосфата, стеарет-2, ПЭГ-5-стерол соевого масла, ПЭГ-10-стерол соевого масла, диэтаноламинцетилфосфат, сорбитанмоностеарат, диэтилгликоля моностеарат, глицерилмоностеарат и др., а также смеси указанных веществ.
[0069] Подходящие хелатирующие агенты включают, но не ограничиваются ими, смягчающие средства, такие как этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТА), динатрийэдетат, производные ЭДТА, а также смеси указанных веществ.
[0070] Подходящие консерванты включают, в качестве примера, но не ограничиваясь перечисленными, феноксиэтанол, парабены (например, метилпарабен и пропилпарабен), пропиленгликоли, сорбаты, производные мочевины (такие как диазолиндинил мочевины), и любое их сочетание.
[0071] Подходящими полимерами являются, но не ограничиваются указанными, полимеры, известные в данной области техники, такие как аравийская камедь, лигносульфонат натрия, метилметакрилат, метакрилатные сополимеры, изобутилметакрилат, этиленгликольдиметакрилат и смеси указанных веществ.
[0072] Композиция для топического применения согласно настоящему изобретению может дополнительно содержать смягчающие вещества. Примерами таких смягчающих веществ являются, но не ограничиваются ими, каприловые / каприновые триглицериды, касторовое масло, цетеарет-20, цетеарет-30, цетеариловый спирт, цетес-20, цетостеариловый спирт, цетиловый спирт, цетилстеариловый спирт, какао-масло, диизопропиладипат, глицерин, глицерилмоноолеат, глицерилмоностеарат, глицерилстеарат, изопропилмиристат, изопропилпальмитат, ланолин, ланолиновый спирт, гидрогенизированный ланолин, жидкие парафины, линолевая кислота, минеральное масло, олеиновая кислота, белый вазелин, полиэтилен гликоль, эфиры, образованные жирными спиртами и полиоксиэтиленгликолем, полиоксипропилена 15-стеариловый эфир, пропиленгликоля стеарат, сквален, стеарет-2 или -100, стеариновая кислота, стеариловый спирт, карбамид и смеси указанных веществ.
[0073] Композиция для топического применения согласно настоящему изобретению может дополнительно содержать увлажнители. Примерами таких увлажнителей являются, но не ограничиваются указанными, пропиленгликоль, глицерин, бутиленгликоль, сорбит, триацетин и смеси указанных веществ.
[0074] Композиция для топического применения согласно настоящему изобретению может дополнительно содержать один или несколько подходящих растворителей. Не ограничиваясь данными примерами, в качестве растворителей могут выступать: вода; тетрагидрофуран; пропиленгликоль; жидкий вазелин, простой эфир; петролейный эфир, спирты, например, метанол, этанол, изопропиловый спирт и высшие спирты; ароматические соединения, например, бензол и толуол; алканы, например, пентан, гексан и гептан; кетоны, например, ацетон и метилэтилкетон; хлорированные углеводороды, например, хлороформ, четыреххлористый углерод, хлористый метилен и дихлорэтан; ацетаты, например, этилацетат; липиды, например, изопропилмиристат, диизопропиладипат и минеральное масло; и др., а также смеси указанных веществ.
[0075] В настоящем изобретении предложен способ лечения угревой болезни (например, угрей обыкновенных) у млекопитающего (например, человека), нуждающегося в этом, включающий нанесение на пораженный участок кожи млекопитающего предложенного состава с фиксированной дозой для топического применения, содержащего адапален-содержащие микросферы и клиндамицин.
[0076] В другом варианте реализации настоящего изобретения предложен способ (i) лечения млекопитающих, страдающих угревой болезнью (например, угрями обыкновенными) и подавления рецидивов указанной болезни, или (ii) подавления или предотвращение рецидивов угревой болезни (например, угрей обыкновенных), при этом указанный способ включает топическое нанесение на пораженный участок кожи млекопитающего терапевтически эффективных количеств (а) микросфер, содержащих адапален, а также (б) клиндамицина на регулярной основе (например, один раз в день), в течение по меньшей мере 12 недель.
[0077] В настоящем изобретении предложен способ подавления рецидивов угревой болезни (например, угрей обыкновенных) у млекопитающего, согласно которому обеспечивают облегчение клинических состояний, связанных с угревой болезнью, включающий нанесение на пораженный участок кожи млекопитающего предложенного состава с фиксированной дозой для топического применения, содержащего адапален-содержащие микросферы и клиндамицин.
[0078] До нанесения предложенного состава для топического применения на кожу пораженные участки должны быть промыты и высушены, после чего гель наносят один раз в день, например, на ночь, избегая области глаз, губ и носа. В течение первых нескольких недель терапии может быть ухудшение угревой болезни, поскольку адапален способствует росту угрей, которые начали формироваться, но еще не были видны. Поэтому лечение не следует прерывать даже при кажущемся ухудшении угревой болезни. Положительный эффект может быть виден примерно через 12 недель терапии.

[0079] Безопасность и переносимость стабильного состава с фиксированной дозой для топического применения (тестовый состав, группа В) согласно настоящему изобретению были протестированы в сравнении с другими составами, а именно с гелем, содержащим 0,1% адапалена и 1% клиндамицина (DERIVA С, группа А), гелем, содержащим 1% клиндамицина (CLINDAC, группа С), гелем, содержащим 0,1% адапалена (ADAFERRIN, группа D), и гелем, содержащим 0,1% микросфер с адапаленом (DERIVA MS, группа Е) в течение 12 недель на людях (как описано в Примере 6). Было отмечено, что тестовый состав (группа В) был более эффективным в отношении снижения количества поражений по сравнению с другими подвергаемыми лечению группами. Группа В также проявляла более быстрое начало действия с тенденцией к улучшенному снижению количества поражений, чем все другие группы. Этот эффект указывает на лучший кумулятивный эффект при применении микросфер с адапаленом и клиндамицина в лечении угревой болезни.
[0080] Следует понимать, что различные изменения могут быть внесены в варианты реализации, приведенные в настоящем описании. Поэтому приведенное выше описание не ограничивает, а лишь поясняет настоящее изобретение на примере предпочтительных вариантов реализации. Другие механизмы и способы могут быть реализованы специалистами в данной области техники, не выходя за рамки настоящего изобретения.
[0081] Содержание всех публикаций, патентов и заявок на патент, упоминаемых в данной заявке, включено в настоящее описание посредством ссылки в той же степени, как если бы было отдельно указано, что содержание каждой конкретной публикации, патента или заявки на патент включено в настоящее описание посредством ссылки. Следующие примеры приведены для обеспечения возможности реализации изобретения специалистами в данной области техники и являются сугубо иллюстративными. Указанные примеры не следует рассматривать в качестве ограничивающих настоящее изобретение.
ПРИМЕРЫ
[0082] ПРИМЕР 1:
Получение микросфер, содержащих адапален
Стадия
ИНГРЕДИЕНТ
Композиция (г/партию)
I
Изопропиловый спирт
0.8 литра
Метиленхлорид
2.8 литра
II
Адапален
10.0
III
Пустые микросферы (Ganz Pearl<sup></sup> GMP 0820)*
90.0
*Полученные от Ganz Chemical Company Ltd., Hyogo, Japan.
[0083] В пятилитровую круглодонную колбу (КДК) добавили 0,8 литра изопропилового спирта и 2,8 литра метиленхлорида. Затем 10,0 г адапалена растворили при перемешивании, после чего добавили 90,0 г пустых микросфер при медленном перемешивании. Собрали обычную установку для перегонки и начали перегонку. Начальная температура: 45°С: скорость вращения от 30 до 40 оборотов в минуту Спустя 4 часа температуру постепенно увеличили следующим образом: 55°С, 60°С, 70°С, 80°С, 90°С до 100°С.Когда осталось перегнать примерно 500-900 мл, содержание КДК перенесли в 1-литровую колбу Bucchi и выпаривали досуха в испарителе Bucchi вначале при низком вакууме и температуре 50°С, а затем при высоком вакууме в течение 3 часов. Гранулы сушили при температуре 60°С в вакууме в течение 3 часов. Вес нетто записали.
[0084] ПРИМЕР 2
Состав с фиксированной дозой в форме геля для топического применения, содержащий клиндамицин и микросферы с адапаленом
Стадия
Ингредиенты
Композиция (% масс./масс.)
I
Вода
67.255
Динатрия эдетат
0.050
Карбомер<sup></sup> 940 (CARBOPOL<sup></sup> 940)
0.550
II
Вода
1.395
Гидроксид натрия
0.100
III
Пропиленгликоль
8.000
Метилпарабен
0.100
Полоксамер<sup></sup> 407 (LUTROL<sup></sup> F127)
0.100
Вода
2.000
Феноксиэтанол
0.250
Микросферы с адапленом (из ПРИМЕРА 1) (эквивалентны 0.1% масс./масс. адапалена)
1.000
IV
Вода
18.00
Клиндамицина фосфат (эквивалентен 1% масс./масс. клиндамицина)
1.200
Итого
100
[0085] Процесс получения:
Стадия I. Карбомерная фаза:

В контейнере из нержавеющей стали, содержащем воду, растворили динатрия эдетат. Карбомер 940 медленно всыпали небольшими порциями при перемешивании и выдерживали в течение 1 часа.
Стадия II. Фаза гидроксида натрия:
Гидроксид натрия растворяли в воде.
Стадия III. Гелеобразующая фаза:
Продукт со стадии II добавили к продукту со стадии I при перемешивании в течение 15 минут для образования геля.
Стадия IV Фаза консервантов и микросфер с адапаленом:

Метилпарабен растворили в пропиленгликоле при температуре от 50°С до 55°С. В раствор добавили и растворили Полоксамер 407. Добавили воду и охладили раствор до 40°С, а затем добавили феноксиэтанол. Микросферы с адапаленом (полученные, как описано на стадии 1) медленно диспергировали небольшими порциями при перемешивании и продолжали перемешивание в течение 10 минут, чтобы сформировать однородную дисперсию. Однородную дисперсию добавили к основной массе (гелю), пропустив через сито 100 #.
Стадия V Фаза клиндамицин фосфата:
Клиндамицин фосфат растворили в воде, а затем добавили при перемешивании к смеси, подученной на IV стадии, и продолжили перемешивать в течение 30 минут.
Физические параметры:
Описание: белый или грязно-белый гель
рН при 25°С: от 4,0 до 6,0
[00861 ПРИМЕР 3:
Состав с фиксированной дозой для топического применения в форме крема, содержащий клиндамицин и микросферы с адапаленом.
Стадия
Ингредиенты
Композиция (% масс./масс.)
I
Вода
58.150
Динатрия эдетат
0.050
Глицерин
5.000
Карбомер <sup></sup>934Р (CARBOPOL<sup></sup> 934P)
0.550
II
Метилглюкозы секвистеарат (GLUCATE<sup></sup> SS)
1.000
ППГ-20 метилглюкозы секвистеарат (GLUCATE SSE<sup></sup>-20)
1.500
Циклометикон
2.000
Сквалан
3.000
Метилпарабен
0.100
III
Пропиленгликоль
5.000
Полоксамер<sup></sup> 407 (LUTROL<sup></sup> F127)
0.100
Вода
2.000
Феноксиэтанол
0.250
Микросферы с адапаленом (как в ПРИМЕРЕ 1) (эквивалентны 0.1% масс. адапалена)
1.000
IV
Вода
1.000
Гидроксид натрия
0.100
V
Вода
18.00
VI
Клиндамицин фосфат (эквивалентен 1% масс. клиндамицина)
1.200
Итого
100
[0087] Способ получения:
Стадия I. Карбомерная фаза (водная фаза):
В контейнере из нержавеющей стали, содержащем воду, растворили динатрия эдетат. Добавили глицерин, а затем медленно диспергировали карбомер небольшими порциями при перемешивании. Раствор оставили выдерживаться на один час, а затем нагрели до 70-72°С.
Стадия II. Фаза масла:
В контейнер из нержавеющей стали добавили II и затем нагрели до 70°-72°С.
Стадия III. Эмульгирование:
Продукт со стадии II добавили к продукту со стадии I при 70-72°С и гомогенизировали в течение 15 минут, а затем оставили охлаждаться при перемешивании.
Стадия IV. Фаза гидроксида натрия:
Гидроксид натрия растворили в воде и добавили к основной массе при температуре 40°С.
Стадия V. Фаза консервантов и микросфер с адапаленом:

Метилпарабен растворили в пропиленгликоле при температуре 50°-55°С. Добавили и растворили Полоксамер 182. Добавили воду и оставили охлаждаться до 40°С. Затем добавили феноксиэтанол. Микросферы с адапаленом (полученные, как описано в примере 1) медленно диспергировали небольшими порциями при перемешивании и продолжали перемешивание в течение 10 минут с получением однородной дисперсии. Однородную дисперсию добавили к основной массе при температуре 40°С и пропустили через сито ASTM 100#.
Стадия VI. Фаза клиндамицин фосфата:
Клиндамицин фосфат растворили в воде, а затем добавили к смеси со стадии V при температуре 40°С при перемешивании и продолжали перемешивание в течение 30 минут.
Физические параметры:
Описание: Белый или грязно-белый крем
рН при 25°С от 4,0 до 8,0
[0088] ПРИМЕР 4:
Состав с фиксированной дозой для топического применения в форме геля, содержащий клиндамицин и микросферы с адапаленом.
А. Введение адапалена в пустые микросферы:
Ингредиенты
Количество
Адапален
1.0 г
Пустые микросферы (Ganz Pearl<sup></sup> GMP 0820)
9.0 г
Тетрагидрофуран (ТГФ)
100.0 мл
Адапален растворили в ТГФ. В указанном растворе диспергировали пустые микросферы и перемешивали в течение 60 мин. ТГФ удалили из дисперсии путем отгонки, После полного удаления ТГФ дисперсию охладили с получением микросфер, заполненных адапаленом. Эти микросферы промыли очищенной водой (50 мл) и высушили в сушильном шкафу при температуре от 40°С до 60°С, пока потери массы при сушке не достигли значения менее 2% масс. Высушенные микросферы пропустили через сита ASTM # 60 и # 100 и хранили в трехслойном алюминиевом контейнере до последующего применения.
В. Получение композиции в форме геля, содержащей микросферы с адапаленом и клиндамицин
Стадия
Ингредиенты
Композиция (% масс./масс.)
I
Карбопол 980
1.10
Очищенная вода
67.85
II
Пропиленгликоль
4.00
Метилпарабен
0.10
Феноксиэтанол
0.25
Полоксамер<sup></sup> 182
0.20
Микросферы с адапаленом
1.00
III
Клиндамицин фосфат
1.20
Очищенная вода
20.00
IV
Гидроксид натрия
0.30
Очищенная вода
4.00
Итого
100.00
[0089] Процесс получения:

1. Карбопол 980 медленно диспергировали в воде и оставили выдерживаться на один час.

2. Метилпарабен растворили в теплом пропиленгликоле. К нему при перемешивании добавили феноксиэтанол и Полоксамер 182. Микросферы, наполненные адапаленом (полученные выше), диспергировали при перемешивании с получением однородной дисперсии.
3. Клиндамицин фосфат растворили в воде при перемешивании.
4. Гидроксид натрия растворили в воде при перемешивании.
5. Раствор гидроксида натрия добавили к дисперсии карбопола со стадии 1 при слабом перемешивании и смешивали с получением геля.
6. Дисперсию со стадии 2 добавили к гелю, полученному на стадии 5.
7. Раствор клиндамицина со стадии 3 добавили к гелю со стадии 6 и хорошо перемешали с образованием однородного геля.
8. рН геля, полученного на стадии 7, довели до 6,0 (диапазон от 5,4 до 6,2), добавив 10% раствор гидроксида натрия.
9. Вес геля, полученного на стадии 8, был доведен до 100% путем добавления воды при перемешивании.
Физические параметры:
Описание: Белый или грязно-белый гель
рН: 6.0
С. Данные по стабильности композиции в форме геля, содержащей микросферы с адапаленом и клиндамицин:
Устойчивость упаковки: многослойная туба с барьерным слоем толщиной 12 мкм
Условия хранения:
Температура примерно 40°С и относительная влажность воздуха примерно 75%
Время хранения: 3 месяца
Тестируемые параметры
Данные по стабильности
Начальные
После 3 месяцев хранения
Количественное определение адапалена (% масс.)
103.4
101.7
Количественное определение клиндамицин фосфата (% масс.)
101.8
93.0
РН
5.95
5.82
Примеси, связанные с адапаленом: (% масс./масс.)
0.18
0.19
Максимальное содержание одной примеси
0.23
0.25
Всего примесей
Примеси, связанные с клиндамицин фосфатом: (% масс./масс.)
Линкомицин HCL
0.22
4.28
Основа клиндамицина
0.18
5.91
Всего примесей
0.79
5.05
(за исключением основания клиндамицина)
[0090] ПРИМЕР 5:
Влияние изменения рН на стабильность композиции из Примера 4
Восемь аналогичных партий (партии А, В, С, D, Е, F, G и Н) композиции согласно Примеру 4 получили согласно одному и тому же способу за исключением того, что конечное значение рН соответствующих составов было доведено до 4,5, 5,0, 5,4, 5,6, 5,8, 6,2, 6,4 и 6,5, соответственно. Эти партии упаковали в трехслойные алюминиевые тубы и проводили исследование стабильности через 3 месяца хранения при температуре примерно 40°С и относительной влажности воздуха примерно 75%.
Тестируемый параметр
Данные по стабильности (40°С / 75%ОВВ)
Партия А (рН 4.5)
Партия В(рН 5.0)
Партия С (рН 5.4)
Партия D (рН 5.6)
Начальное
Через 3 месяца
Начальное
Через 3 месяца
Начальное
Через 3 месяца
Начальное
Через 3 месяца
РН
4.51
4.51
5.06
5.03
5.35
5.29
5.56
5;60
Количественное определение клиндамицин фосфата (% масс./масс.)
108.0
98.10
101.9
88.3
107.0
97.10
100,1
93.1
Примесь линкомицина (% масс./масс.)
0.09
2.18
0.21
3.60
0.11
4.81
0.19
3.69
Основание клиндамицина(% масс./масс.)
0.25
9.35
0.20
8.07
0.26
6.94
0.17
6.48
Максимальное содержание одной примеси* (% масс./масс.)
1.60
1.63
0.38
0.40
1.67
1.60
0.35
0.37
Всего примесей* (% масс./масс.) (за исключением основания клиндамицина)
2.14
4.38
0.76
4.25
2.49
6.87
0.75
4.39
* Относительно клиндамицин фосфата
Тестируемый параметр
Данные по стабильности (40°С / 75%ОВВ)
Партия Е (рН 5.8)
Партия F (рН 6.2)
Партия G (рН 6.4)
Партия Н (рН 6.5)
Начальное
Через 3 месяца
Начальное
Через 3 месяца
Начальное
Через 3 месяца
Начальное
Через З месяца
РН
5.78
5.76
6.22
6.20
6.37
6.38
6.55
6.49
Количественное определение клиндамицин фосфата (% масс./масс.)
100.2
93.1
99.3
93.2
99.2
97.3
105.8
94.40
Примесь линкомицина (% масс./масс.)
0.21
3.76
0.22
6.46
0.20
7.25
0.14
10.26
Основание клиндамицина (% масс./масс.)
0.19
6.94
0.16
3.46
0.17
2.89
0.13
1.98
Максимальное содержание одной примеси* (% масс./масс.)
0.34
0.36
0.35
0.41
0.35
0.45
1.55
1.57
Всего примесей* (% масс./масс.) (за исключением основания клиндамицина)
0.70
4.51
0.71
7.11
0.70
7.92
2.05
13.07
* Относительно клиндамицин фосфата
[0091] ПРИМЕР 6:
Исследование эффективности, безопасности и переносимости:
Рандомизированное двойное слепое многоцентровое исследование проводили для оценки эффективности, безопасности и переносимости геля с фиксированной дозой, содержащего 0,1% масс. микросфер с адапаленом и 1% масс.клиндамицина, нанрсимог9 один раз в день, и его влияния на снижение частоты рецидивов обыкновенных угрей.
Цель исследования
Целью исследования является сравнение эффективности, безопасности и переносимости комбинации с фиксированной дозой в форме геля, содержащей 0,1% микросфер с адапаленом / 1% клиндамицина, наносимого один раз в сутки (лечебная Группа В) по сравнению с эффективностью (1) 0,1% адапалена вместе с 1% клиндамицина, наносимой один раз в день (лечебная Группа А), (2) 0,1% микросфер с адапаленом, наносимой один раз в день (лечебная Группа Е), (3) 1% клиндамицина, наносимой два раза в день (лечебная Группа С), и (4) 0,1% адапалена в форме геля, наносимого один раз в день (лечебная группа D): в отношении снижения частоты рецидивов угревой болезни у пациентов со слабой и умеренной степенью тяжести угревой болезни в течение шести месяцев после окончания лечения.
Лечебная Группа А:

0,1% адапалена и 1% клиндамицина в форме геля (DERIVA С, выпускаемый Glenmark Pharmaceuticals) наносили по вечерам, а плацебо (гель) - по утрам в течение 12 недель.
Лечебная Группа В: (Тестовая группа) 0,1% микросфер с адапаленом и 1% клиндамицина в форме геля в виде комбинации с фиксированной дозой (ТЕСТОВЫЙ СОСТАВ) наносили по вечерам, а плацебо (гель) - по утрам в течение 12 недель.
Лечебная Группа С:
1% клиндамицина в форме геля (CLINDAC, выпускаемый Galderma) наносили дважды в день, утром и вечером, в течение 12 недель.
Лечебная Группа D:
0,1% адапалена в форме геля (ADAFERRIN, выпускаемый Galderma) наносили один раз в день вечером, а плацебо - утром в течение 12 недель.
Лечебная Группа Е:
Гель, содержащий 0,1% микросфер с адапаленом (DERIVA MS, выпускаемый Glen-mark Pharmaceuticals) наносили один раз в день вечером, а плацебо - утром в течение 12 недель.
Критерии включения:
1. Мужчины и небеременные женщины.
2. Возраст: от 13 до 30 лет
3. Обыкновенные угри на лице от легкой до умеренной степени, с определенным минимальным и максимальным количеством воспалительных поражений, оцененных в соответствии со стандартной шкалой.
4. Письменное информированное согласие пациента или родителя / опекуна, в случае несовершеннолетнего пациента.
Способ:
Проспективное двойное слепое многоцентровое поисковое исследование было проведено на 123 пациентах с клиническим диагнозом от легкой до умеренной степени угревой болезни. Общая продолжительность исследования составляла 9 месяцев, из которых первые 3 месяца проводили активное лечение, а последующие 6 месяцев не проводили какого-либо лечения, для наблюдения за рецидивами угревой болезни. Анализ по изначально назначенному лечению (ИНЛ) был проведен в конце 3-го месяца лечения.
Протокол исследования, индивидуальная регистрационная карта и информационный листок пациента были утверждены ведомственной комиссией. Пациенты, подходящие по критериям отбора, были отнесены к одной из лечебных групп в соответствии с листом рандомизации, после получения их информированного согласия.
Эффективность переменных по общей оценке исследователя (ООИ) и снижения процента поражения по сравнению с исходным (всего, воспалительные и невоспалительные).
Оценку количества поражений проводили только на лице.
Параметры эффективности оценивали в начале исследования и в конце каждого визита.
Исследователем оценивались следующие параметры: (I) Общее количество угревых поражений на лице (воспаленные + невоспаленные поражения); (II) Подсчет количества воспаленных угрей (папулы, пустулы, узелки) и (III) Количество невоспаленных угрей (открытых и закрытых комедонов).
Результаты показали, что в конце 4-х недель активного лечения наблюдались более высокие темпы улучшений по оценке ООИ в лечебной группе В по сравнению с лечебной группой А.
Оценки ООИ были основаны на оценочной шкале степени тяжести угревой болезни (см. таблицу 1 ниже), применяемой Управлением по контролю качества продуктов и лекарств США, при этом измерения проводили в конце лечения и при каждом последующем визите.
Таблица 1
Описание шкалы общей оценки исследователя («ООИ»)
Степень
Описание
0
Чистая кожа с отсутствием воспаленных или невоспаленных поражений
1
Почти чистая, несколько невоспаленных поражений с не более чем одним или двумя воспаленными поражениями.
2
Легкой степени тяжести; хуже чем 1 класс, несколько невоспаленных поражений с несколькими воспаленными поражениями (только папулы / пустулы, но не узелковые поражения)
3
Средней степени тяжести; хуже чем 2 класс, до большого числа невоспаленных поражений и, возможно, несколько воспаленных поражений, но не более двух небольших узелковых поражений.
4
Тяжелая, хуже чем 3 класс, до большого числа невоспаленных и воспаленных поражений, но не более нескольких узелковых образований.
Результат оценки
Группа А(N=23) кол-во %
Группа В(N=25) кол-во %
Группа С(N=24) кол-во%
Группа D(N=25) кол-во%
Группа Е(N=26) кол-во%
0
-
-
01
04.0
-
-
-
-
-
-
1
01
04.4
03
12.0
-
-
-
-
-
-
2
06
26.0
11
44.0
03
12.5
03
12.0
04
15.4
3
12
52.2
07
28.0
16
66.7
15
60.0
17
65.4
4
04
17.4
03
12.0
05
20.8
07
28.0
05
19.2
Демографические данные
Показатели
Группа А
Группа В
Группа С
Группа D
Группа Е
Количество пациентов
23
25
25
24
26
@ Возраст (года)
Среднее
20.87
20.50
20.77
21.18
19.17
Стандартное
4.21
3.72
3.70
4.10
5.51
отклонение
15-32 лет
14-29 лет
15-29 лет
16-32 лет
15-30 лет
Разброс
@ Вес (кг)
Среднее
57.71
53.06
55.63
55.13
51.59
Стандартное
11.90
9.77
12.08
10.51
10.31
отклонение
45-87 кг
40-70 кг
40-74 кг
40-72 кг
37-80 кг
Разброс
@ Рост (см)
Среднее
168.86
152.11
166.50
163.78
161.22
Стандартное
6.54
25.62
11.28
8.70
9.01
отклонение
158-176 см
87-174 см
146-179 см
152-179 см
152-178 см
Разброс
# Пол (%)
Мужчины
13 (56.52)
11 (44.00)
13 (52.00)
15 (62.50)
14 (53.85)
Женщины
10 (43.48)
14 (56.00)
12 (48.00)
09 (37.50)
12 (46.15)
@ с помощью теста ANOVA * Р>0.05, не значимо# Проверка на соответствие по критерию хи-квадрат
СРАВНЕНИЕ ИЗМЕНЕНИЙ СРЕДНЕГО ЧИСЛА ПАПУЛ
Длительность в неделях
Число папул (Среднее±стандартное отклонение)
Группа А
Группа В
Группа С
Группа D
Группа Е
Исходный уровень
16.59±8.71
16.42±5.35
14.60±7.72
17.40±8.54
16.15±8.24
4 (%изменения)
*12.64±10.38 (23.81)
*10.91±5.43 (33.56)
12.99±7.02 (11.03)
15.08±8.02 (13.34)
14.16±4.74 (12.32)
8 (%изменения)
*6.20±4.22 (62.63)
*5.95±4.02 (63.76)
@*7.96±5.60 (45.48)
@*9.48±5.64 (45.52)
@*8.56±4.89 (47.00)
12 (%изменения)
*5.08±3.61 (69.38)
*4.23±3.68 (74.24)
@*6.36±5.27 (56.44)
@*7.95±6.16 (54.31)
@*6.01±2.81 (62.79)
С помощью теста ANOVA * P<0.05, значимо@ различия меду группами Р<0.05, значимо
СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ ИЗМЕНЕНИЙ СУММАРНОГО СРЕДНЕГО КОЛИЧЕСТВА ВОСПАЛЕННЫХ ПОРАЖЕНИЙ
Длительность в неделях
Количество воспаленных поражений (среднее ± стандартное отклонение)
Группа А
Группа В
Группа С
Группа D
Группа Е
Исходный уровень
22.18±9.37
21.47±7.47
20.42±11.05
23.56±10.25
21.78±8.24
4 (%изменения)
*16.25±10.54 (26.23)
*13.71±7.41 (36.14)
@*17.22±8.95 (15.67)
@*19.78±8.90 (16.04)
@*18.23±5,73 (16.30)
8 (%изменения)
*8.31±7.57 (63.34)
*7.60±5.06 (64.60)
@*11.04±7.02 (45.93)
@*13.29±7.00 (43.59)
@*.11.61±6.35 (46.69)
12 (%изменения)
*6.01±4.32 (72.90)
*4.85±4.02 (77.41)
@*9.09±5.26 (55.48)
@*11.04±7.13 (53.14)
@*8.71±4.97 (60.00)
С помощью теста ANOVA * P<0.05, значимо@ различия меду группами Р<0.05, значимо
СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ ИЗМЕНЕНИЙ СУММАРНОГО СРЕДНЕГО КОЛИЧЕСТВА НЕВОСПАЛЕННЫХ ПОРАЖЕНИЙ
Длительность в неделях
Количество невоспаленных поражений (среднее±стандартное отклонение)
Группа А
Группа В
Группа С
Группа D
Группа Е
Исходный уровень
20.79±12.46
18.08±8.49
18.46±10.66
20.97±9.94
19.21±9.38
4 (%изменения)
*16.58±11.72 (20.25)
@*12.24±8.1 (32.30)
@16.49±7.59 (10.67)
@18.85±7.07 (10.11)
@17.06±11.40 (11.19)
8 (%изменения)
*11.02±7.22 (46.99)
*8.00±8.09 (55.75)
@*13.42±7.59 (27.30)
@*6.09±5.79 (23.27)
@*13.11±8.52 (31.75)
12 (%изменения)
*8.00±6.59 (61.52)
*6.50±6.39 (64.05)
@*10.21±6.55 (44.69)
@*12.02±6.47 (42.68)
@*10.49±10.0 (45.39)
С помощью теста ANOVA * P<0.05, значимо@ различия между группами Р<0.05, значимое
СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ ИЗМЕНЕНИЙ СУММАРНОГО СРЕДНЕГО КОЛИЧЕСТВА ПОРАЖЕНИЙ
Длительность в неделях
Общее количество поражений (среднее±стандартное отклонение)
Группа А
Группа В
Группа С
Группа D
Группа Е
Исходный уровень
42.97±21.78
39.55±14.90
38.88±19.75
44.53±16.37
40.99±16.18
4 (% изменения)
*33.23±20.5 (22.67)
@*25.95±13.3 (34.39)
32.71±15.51 (15.87)
37.63±12.28 (15.50)
34.29±15.62 (16.35)
8(%изменения)
*19.33±13.4 (55.02)
*15.60±9.70 (60.56)
@*24.46±13.4 (37.09)
@*29.38±10.0 (34.03)
@*24.72±13.1 (39.69)
12 (%изменения)
*14.01±9.17 (67.40)
*11.35±8.08 (71.30)
@*19.30±11.0 (50.36)
@*23.06±10.2 (48.21)
@*19.20±12.1 (53.16)
С помощью теста ANOVA * P<0.05, значимо@ различия между группами Р<0.05, значимое
На основании результатов влияния различных лекарственных средств на количество воспаленных поражений и общее количество поражений, как указано в таблице выше, очевидно, что в группе В (группа тестируемого состава) наблюдалось более эффективное снижение количества поражений по сравнению с другими лечебными группами. Очевидно также, что в группе В наблюдалось более быстрое начало лечебного действия с более эффективным уменьшением количества поражений, чем в других группах. В целом, наилучший эффект при лечении угревой болезни наблюдался при применении микросфер с адапаленом и клиндамицина.
[0092] Конечные показатели безопасности:
Безопасность оценивали путем сравнения тяжести и частоты возникновения нежелательных явлений (эритема, шелушение, пощипывание / жжение, зуд и сухость) во всех лечебных группах, включая любые другие местные и системные побочные эффекты, которые были зарегистрированы в течение девяти месяцев исследования.
События
Группа А (n=23) Кол-во %
Группа В (n=25) Кол-во %
Группа С (n=25) Кол-во %
Группа D (n=24) Кол-во %
Группа Е (n=26) Кол-во %
Жжение
07
*30.4
01
04.00
01
04.00
09
37.5
04
15.4
Сухость
01
04.3
01
04.00
02
08.00
01
04.2
-
-
Зуд
03
13.0
01
04.00
01
04.3
02
08.3
02
04.3
Шелушение
-
-
01
04.00
-
-
-
-
-
-
Количество пациентов
11
*47.7
04
16.00
04
16.00
12
50
06
23.1
Проверка на соответствие по критерию хи-квадрат *Р<0,05 значимо
[0093] ПРИМЕР 7:
Исследование эффективности в отношении снижения частоты возникновения рецидивов угревой болезни
Оценка эффективности комбинации с фиксированной дозой в форме геля, содержащей 0,1% микросфер с адапаленом / 1% клиндамицина при нанесении один раз в сутки (лечебная Группа В: (тестовая группа)) по сравнению с эффективностью (1) 0,1% адапалена вместе с 1% клиндамицина, наносимых один раз в день (лечебная Группа А), (2) 0,1% микросфер с адапаленом при нанесении один раз в день, (лечебная Группа Е), (3) 1% клиндамицина при нанесении два раза в день (лечебная Группа С), и (4) 0,1% адапалена в форме геля при нанесении один раз в день (лечебная группа D) в отношении снижения рецидивов угревой болезни.
Профиль частоты рецидивов
Лечебные группы
Количество пациентов, наблюдаемых в течение 6 месяцев
Частота рецидивов (>50%) увеличение поражений
Количество
%
Группа А
23
05
21.7
Группа В (Test Group)
25
0
-
Группа С
24
07
29.2
Группа D
25
08
32.0
Группа Е
26
Об
23.1
Активное лечение применяли в различных группах, представленных выше, в течение 12 недель, затем проводили наблюдение за пациентами в течение 3-хмесячного периода наблюдения для установления общего количества рецидивов в виде угревых поражений (включая воспаленные и невоспаленные поражения). Рецидив определяли как 50% увеличение количества поражений по сравнению с исходным уровнем, зафиксированным в конце 12 недель лечения. По результатам наблюдения за пациентами в исследуемых группах можно сделать вывод о том, что, как видно из приведенной выше таблицы, самый низкий уровень рецидивов был в группе В (тестируемая группа), в которой указанное значение было равно 0.
Следует понимать, что возможны различные модификации вариантов реализации, приведенных в настоящем описании. Поэтому приведенное выше описание не ограничивает настоящее изобретение, а лишь иллюстрирует его на примере предпочтительных вариантов реализации. Например, описанные выше функции, реализуемые для осуществления настоящего изобретения, являются сугубо иллюстративными. Другие варианты и способы могут быть реализованы специалистом в данной области техники, не выходя за рамки настоящего изобретения.