СПОСОБ, СИСТЕМА И КОМПЬЮТЕРНЫЙ ПРОГРАММНЫЙ ПРОДУКТ ДЛЯ ОЦЕНКИ ИЗМЕНЧИВОСТИ СОДЕРЖАНИЯ ГЛЮКОЗЫ В КРОВИ ПРИ ДИАБЕТЕ ПО ДАННЫМ САМОКОНТРОЛЯ
METHOD, SYSTEM AND SOFTWARE PRODUCT FOR ESTIMATING CHANGEABILITY OF GLUCOSE CONTENT IN BLOOD IN CASE OF DIABETES BY SELF-CONTROL DATA

РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ НА ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящая заявка на патент имеет притязание на приоритет предварительной заявки на патент США № 60/756,340, поданной 5 января 2006 г., которая имеет название "Method, System and Computer Program Product for Evaluation of Blood Glucose Variability in Diabetes from Self-Monitoring Data", и предварительной заявки на патент США № 60/786,944, поданной 29 марта 2006 г., которая имеет название "Method, System and Computer Program Product for Evaluation of Blood Glucose Variability in Diabetes from Self-Monitoring Data", которые тем самым включены сюда в полном объеме путем ссылки.
ПРАВИТЕЛЬСТВЕННАЯ ПОДДЕРЖКА
Поддержка описанной здесь работы была обеспечена за счет федерального гранта R01 DK51562, предоставленного Национальным институтом здоровья США (NIH). Правительство имеет определенные права в данном изобретении.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящая система относится, в общем случае, к области техники контроля содержания глюкозы и, в частности, к оценке риска возникновения гипогликемии и гипергликемии.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Важность контроля изменчивости содержания глюкозы в крови при диабете
Диабет представляет собой комплекс нарушений, характеризующихся общим конечным элементом - гипергликемией, возникновение и развитие которых определяется механизмами, действующими на всех уровнях организации биосистемы: от молекулярного уровня до характера поведения человека. Существуют два основных типа сахарного диабета: сахарный диабет первого типа, СД1Т (T1DM), вызванный аутоиммунным разрушением бета-клеток поджелудочной железы, вырабатывающих инсулин, и сахарный диабет второго типа, СД2Т (T2DM), вызванный неправильным действием инсулина (невосприимчивость к инсулину) в комбинации с постепенно растущим ослаблением секреции инсулина. В настоящее время диабетом больны двадцать миллионов человек в США, причем теперь происходит эпидемическое увеличение их количества. Риски и затраты на лечение диабета (свыше ста миллиардов долларов США в год) возникают вследствие хронических осложнений при диабете, проявляющихся в 4 основных областях: заболевания сетчатки, являющиеся главной причиной слепоты в зрелом возрасте, заболевания почек, представляющие собой половину всех случаев почечной недостаточности, заболевания нервной системы, которые являются предрасполагающим фактором для более чем 82000 ампутаций ежегодно, и сердечно-сосудистые заболевания, ССЗ (CVD), которые при наличии диабета встречаются в 2-4 раза чаще, чем при отсутствии диабета. Сердечно-сосудистые заболевания при диабете также являются более патологическими, с более высоким процентом смертности, и при их наличии современные средства хирургического вмешательства, такие как, например, шунтирование или имплантация стентов, приносят меньшую пользу. Положительным фактором является то, что интенсивное лечение инсулином и/или таблетками заметно уменьшает большинство осложнений как при СД1Т (60), так и при СД2Т (62), включая сердечно-сосудистые заболевания (27). Исследование по введению больным диабетом инсулина с глюкозой при остром инфаркте миокарда (DIGAMI), ставшее теперь классическим, подтвердило пользу строгого управления обменом веществ для тех пациентов, больных диабетом, у которых имелось подозрение на наличие острого инфаркта миокарда (24). Продолжение этого исследования, а именно, исследование DIGAMI-2 (51), подтвердило существенную пользу агрессивного управления обменом веществ, продемонстрировав, что результаты хорошо контролируемого лечения сердечно-сосудистых заболеваний при диабете являются аналогичными тем, которые имеют место для людей, не больных диабетом.
1c
Классическим показателем гликемического состояния диабета, связанным с хроническими осложнениями при диабете, является гликозилированный гемоглобин (HbA), предложенный в качестве такого показателя 23 года назад (1), и он был утвержден в качестве "золотого стандарта" для сахарного диабета обоих типов: СД1Т и СД2Т (56). Однако современные исследования все в большей и большей степени сосредоточены на изучении колебаний изменчивости содержания глюкозы в крови, СГК (BG), в особенности, на двух ее самых важных крайних проявлениях: на гипогликемии и на резких повышениях содержания глюкозы после приема пищи, СГППП (PPG), переходящих в гипергликемию.
1c
1c
Гипогликемия часто встречается при СД1Т (61) и становится более преобладающей при СД2Т с интенсификацией лечения (36). Следовательно, было установлено, что гипогликемия является основной преградой для оптимального лечения диабета (15,16,18,19). Оценка риска гипогликемии производилась с переменной точностью и обычно ограничивалась оценкой долгосрочных тенденций риска: исследование по контролю диабета и его осложнений (DCCT) показало, что по известным переменным, в том числе, по содержанию гликозилированного гемоглобина (HbA), может быть обеспечен учет, приблизительно, 8% отклонений от нормы при будущих приступах тяжелой гипогликемии, ТГ (SH) (60). Модель, основанная на структурных уравнениях, в которой используют предысторию ТГ, HbA, осведомленность о гипогликемии и показатель, связанный с вегетативной нервной системой, обеспечивает учет 18% отклонений от нормы при будущих случаях ТГ (29). В ряде предыдущих публикаций авторами настоящего изобретения сообщалось, что показатель низкого содержания глюкозы в крови (ПНСГК (LBGI), объяснение которого приведено в разделе "Способы"), обеспечивает учет 40-55% будущих (в течение 3-6 месяцев) приступов тяжелой гипогликемии (ТГ), а предыстория приступов тяжелой гипогликемии (ТГ) могла бы добавить дополнительные 5% к этому долгосрочному прогнозу (12,42,45). Во многих исследованиях были установлены зависимости между гипогликемией, интенсивной инсулинотерапией, неосведомленностью и сниженной противорегуляцией (3,4,17,68), и был сделан вывод о том, что гипогликемия может привести к "порочному кругу" рецидивирующих приступов снижения содержания глюкозы в крови (18). Согласно концепции вегетативных нарушений, связанных с гипогликемией, ВНСГ (HAAF, 20), недавняя предшествующая гипогликемия приводит к плохой противорегуляции и к неосведомленности о снижении содержания глюкозы в крови. ВНСГ наблюдались как при СД1Т (20), так и при прогрессирующем СД2Т (58). Учитывая результаты этих обширных исследований, разумно ожидать, что приступы тяжелой гипогликемии (ТГ) могут происходить более часто в течение периодов повышенной изменчивости СГК, которые могут быть распознаны по данным о содержании глюкозы в крови, полученным путем самоконтроля, СГКСК (SMBG). Фактически, авторами настоящего изобретения сообщалось о том, что наблюдались периоды увеличенной изменчивости содержания глюкозы в крови продолжительностью 48 часов перед ТГ и после ТГ (39).
На том конце шкалы СГК, который соответствует гипергликемии, колебания содержания глюкозы после приема пищи (СГППП) у людей, не больных диабетом, являются ограниченными как по их максимальному значению, редко превышающему 140 мг/дл (миллиграмм на децилитр), так и по их продолжительности, при этом содержание глюкозы после приема пищи (СГППП) достигает максимума, приблизительно, через 1 час после начала еды и возвращается к его уровню до еды в течение 2-3 часов (2). У людей, больных диабетом, в максимальный уровень содержания глюкозы после приема пищи (СГППП), проявляющийся с задержкой по времени, и в более высокое и более продолжительное повышение содержания глюкозы после приема пищи (СГППП) вносят вклад несколько факторов, таких как, например, невосприимчивость к инсулину, недостаточное количество имеющегося инсулина, задержка действия инсулина или нарушения секреции глюкагона (2). Такие картины уровня содержания глюкозы, являющиеся отклонениями от нормы, приводят к глубоким острым и хроническим отрицательным последствиям, которые проявляются на всех уровнях живого организма: от капиллярных осложнений до сердечных заболеваний и до отклонений от нормы в характере поведения человека. В частности, на физиологическом уровне, в результате ряда исследований было установлено, что возникающая после приема пищи гипергликемия является независимым фактором, способствующим ССЗ и увеличению смертности, в особенности, у людей с СД2Т (28,31,32,33,35). Продолжаются новые клинические испытания в поддержку точки зрения, заключающейся в том, что гипергликемия, возникающая после приема пищи, является главным определяющим фактором развития атеросклероза (25), и в том, что увеличения колебаний содержания глюкозы вызывают окислительный стресс, который дополнительно способствует появлению осложнений из-за диабета (52). В недавнем обзоре исследований в этой области был сделан следующий вывод: "теперь имеются исчерпывающие и непротиворечивые данные, полученные в результате патофизиологических, а также эпидемиологических исследований, о том, что избыточные отклонения уровня содержания глюкозы после нагрузки оказывают острые и хронические вредные воздействия на эндотелий и на стенки сосудов" (34). На поведенческом уровне клинический опыт свидетельствует о наличии зависимости между гипергликемией, возникающей после приема пищи, и острыми и временными усилениями психологических симптомов и нарушений познавательных способностей. Максимальные колебания СГК связаны с симптомами депрессии, с низкой активностью и, в долгосрочной перспективе, с высоким уровнем подверженности депрессии (11,22,63,69). В свою очередь, известно, что ССЗ и рецидив инфаркта миокарда (ОИМ) связаны с депрессией, с сидячим образом жизни, с изменчивостью СГК и с плохой регуляцией обмена веществ.
Таким образом, на обоих уровнях: на уровне исследований и на клиническом уровне, сталкиваются со сложным взаимодействием между физиологией и характером поведения, которое инициирует и отражает динамика колебаний СГК: риск гипогликемии, с одной стороны, и осложнений, связанных с гипергликемией, с другой стороны. Эта динамика отражается не только, и даже не главным образом, средним значением содержания глюкозы в крови - главным индикатором колебаний СГК является изменчивость СГК между гипогликемическими и гипергликемическими значениями. Таким образом, можно сделать вывод о том, что способность пациентов строго контролировать изменение содержания глюкозы в их крови является первостепенной задачей при борьбе с диабетом. В недавнем обзоре этой темы фактически был сделан вывод о том, что "изменчивость уровня содержания глюкозы, которую рассматривают в комбинации с уровнем содержания гликозилированного гемоглобина (A1C), может являться более надежным индикатором контроля содержания глюкозы в крови и риска хронических осложнений, чем только одно среднее значение уровня содержания гликозилированного гемоглобина (A1C)" (37).
Поскольку необходимым условием для контроля является информация, то становится существенным тот факт, что имеющиеся в настоящее время наилучшие источники информации, дающие возможность контроля диабета, оснащены алгоритмами для оценки степени изменчивости содержания глюкозы. Понимание этого влечет за собой создание способов внелабораторного количественного определения изменчивости СГК по имеющимся данным о СГКСК, проверки правильности этих способов посредством большой совокупности репрезентативных данных и надлежащего предоставления результатов в визуальной и числовой форме пациентам в виде обратной связи. Как подробно изложено ниже, эти задачи выполнены путем раскрытия сущности этого изобретения.
Измерение изменчивости содержания глюкозы в крови при диабете
Традиционный статистический расчет изменчивости СГК содержит этап вычисления среднеквадратичного отклонения (СО) данных о СГКСК и/или подсчета показаний наличия гипогликемии (СГК ниже 3,9 ммоль/л или 70 мг/дл, либо какого-либо другого порогового значения) и гипергликемии (СГК выше 10 ммоль/л или 180 мг/дл, либо какого-либо другого порогового значения). В дополнение к этим традиционным показателям ранее уже было предложено несколько других показателей изменчивости, которыми являются следующие:
"значение М" (M-value) - старый показатель изменчивости (предложенный в 1965 году), имеющий два варианта: без поправок на интервал значений СГК и с поправками на интервал значений СГК (57);
САОСГН (MAGE) - средняя амплитуда отклонений содержания глюкозы от нормы, предложенная в 1970 году (59);
показатель предрасположенности (ПП) (Liability Index (LI)) - этот показатель, о котором было сообщено недавно (в 2004 году), предназначен для оценки серьезности гипогликемии и предрасположенности к гликемии при СД1Т (55).
Главной проблемой, общей для этих показателей (за исключением ПП), является их нечувствительность к гипогликемии и свойственное им смещение к гипергликемическим показаниям, о чем свидетельствует исторически плохое прогнозирование случаев гипогликемии (от 8% до 18%, как изложено в предыдущем разделе описания). При предшествующих исследованиях авторами было установлено, что в основе такого плохого прогнозирования, как оказалось, лежала математика, а не клинические данные: это обусловлено тем фактом, что шкала измерения СГК является, по существу, асимметричной и смещенной в сторону гипергликемии (40). Другими словами, "числовой центр" данных, по существу, находится на большом расстоянии от их "клинического центра". Таким образом, клинические выводы, основанные на численных методах, являются менее точными для суженного гипогликемического диапазона и смещены в сторону гипергликемии. Таким образом, как ожидается и как продемонстрировано в следующем разделе описания, СО СГК, значения М и САОСГН являются в большей степени коррелированными со случаями гипергликемии. ПП является весьма сходным с абсолютной скоростью изменения СГК, о которой авторами было сообщено ранее (41), - разность равна квадрату знаменателя в формуле. Поскольку статистика является дифференциальной, то она выделяет гипогликемию в большей степени, чем традиционная статистика, основанная на СГК. Таким образом, как ожидается и как продемонстрировано в следующем разделе описания, ПП лучше коррелирует с будущими приступами сильной гипогликемии, чем СО СГК, значение М и САОСГН. Однако этот показатель все же является существенно менее точным, чем созданные авторами изобретения способы (предложенные в раскрытии настоящего изобретения) прогнозирования приступов гипогликемии на основе оценки риска.
Для исправления проблемы численных вычислений, вызванной асимметрией шкалы СГК, авторами было предложено математическое преобразование, которое делает шкалу СГК симметричной (40), и на основании этого преобразования ими была разработана своя теория анализа риска для данных о СГК (47). Поскольку эта теория и определяемая ею область риска служат основной предпосылкой создания этого изобретения, сущность которого здесь раскрыта, то ниже приведен краткий обзор ее основ.
Симметризация шкалы СГК
Весь диапазон измеряемых значений большинства образцовых измерителей СГК находится в интервале от 1,1 до 33,3 ммоль/л (от 20 до 600 мг/дл), который, как полагают, охватывает собой практически все наблюдаемые значения. Целевой диапазон значений СГК для человека с СД1Т, как полагают, находится в интервале от 3,9 до 10 ммоль/л (70-180 мг/дл). Наличие гипогликемии обычно определяют в том случае, когда СГК является более низким, чем 3,9 ммоль/л, а наличие гипергликемии обычно определяют в том случае, когда СГК превышает 10 ммоль/л. Очевидно, что эта шкала является несимметричной - гипергликемический диапазон (от 10 до 33,3 ммоль/л) является намного большим, чем гипогликемический диапазон (от 1,1 до 3,9 ммоль/л), а нормогликемический диапазон (от 3,9 до 10 ммоль/л) не расположен в центре шкалы. В результате этого числовой центр шкалы (17,2 ммоль/л) весьма удален от ее "клинического центра" - клинически желательной кластеризации значений СГК у пациентов с диабетом, который соответствует, приблизительно, 6-6,5 ммоль/л. На Фиг. 1 показано влияние этой асимметрии посредством типичного распределения данных о СГК по 186 показаниям, загруженным из запоминающего устройства измерительного прибора. Распределение является существенно смещенным, и наложенная плотность нормального распределения плохо описывает эти данные. Для исправления этой проблемы авторами введено преобразование шкалы СГК, основанное на двух клинических предположениях: A1) весь преобразованный диапазон СГК является симметричным относительно нуля (0); A2) целевой преобразованный диапазон СГК является симметричным относительно нуля (0). Эти предположения приводят к системе нелинейных уравнений, которая производит преобразование, вызывающее совмещение клинического и числового центров шкалы СГК. В результате этого распределение данных о СГК у людей с СД1Т стало симметричным, то есть, статистически "нормированным" (Фиг. 2).
Область риска по СГК
На Фиг. 3 показана квадратичная функция риска, наложенная поверх преобразованной шкалы СГК. Эта функция представляет собой функцию риска по СГК, которая присваивает значение риска каждому уровню СГК от 1,1 до 33,3 ммоль/л (20-600 мг/дл). "Весовые коэффициенты" гипо- и гипергликемических диапазонов шкалы СГК являются сбалансированными, что обеспечивает одинаковую чувствительность статистических процедур, при которых производят анализ симметризированных данных о СГКСК с присвоенными весовыми коэффициентами, к гипогликемическим и к гипергликемическим показаниям. Таким образом, путем последовательного применения функции симметризации и функции риска по СГК осуществляют преобразование стандартной шкалы измерений СГК в шкалу риска или в область риска в математических терминах.
Показатель низкого СГК (ПНСГК)
основан на левой ветви функции риска по СГК и учитывает частоту и степень гипогликемии (Фиг. 3). Многими исследованиями было подтверждено, что ПНСГК является превосходным параметром для прогнозирования будущей значительной гипогликемии (39,41,42,45,47). ПНСГК также обеспечивает средство классификации людей по риску гипогликемии в долгосрочной перспективе по следующим группам: группа с минимальным риском, группа с низким риском, группа с умеренным риском и группа с высоким риском, с ПНСГК, соответственно, ниже 1,1, от 1,1 до 2,5, от 2,5 до 5,0 и выше 5,0 (45). ПНСГК является независимым от случаев возникновения гипергликемии.
Показатель высокого СГК, ПВСГК (HBGI),
основан на правой ветви функции риска по СГК (Фиг. 3) и учитывает тенденции к гипергликемии, наблюдаемые в записях СГКСК пациентов. Многими исследованиями было подтверждено, что ПВСГК является мерой значительной гипогликемии в будущем (45,48). ПВСГК обеспечивает средство классификации людей по риску гипергликемии в долгосрочной перспективе по следующим группам: группа с минимальным риском, группа с низким риском, группа с умеренным риском и группа с высоким риском, с ПВСГК, соответственно, ниже 5,0, от 5,0 до 10, от 10 до 15 и выше 15 (45). ПВСГК является независимым от гипогликемии. ПНСГК и ПВСГК в совокупности охватывают собой два крайних конца шкалы СГК и обеспечивают всестороннюю оценку риска отклонения содержания глюкозы от нормы.
Выводы
Вычисления изменчивости, выполняемые в области риска (на шкале риска), имеют следующие важные численные свойства и клинические преимущества перед традиционными средствами и средствами, описанными в литературе:
- гипогликемическому и гипергликемическому диапазонам уделено одинаковое внимание;
- диапазону значений СГК, являющихся нормой (от 3,9 до 10 ммоль/л или от 70 до 180 мг/дл), присваивают меньший весовой коэффициент, вследствие чего изменчивость, содержащаяся в пределах диапазона значений, являющихся нормой, менее существенна, чем отклонения от нормы вне этого диапазона. Это соответствует клинической важности экстремальных отклонений СГК и клиническому пониманию того, что колебания в пределах диапазона значений, являющихся нормой, обычно являются безопасными;
- отклонения от нормы в сторону экстремальной гипогликемии и гипергликемии получают постепенно увеличивающиеся значения риска, что соответствует клиническому представлению о том, что более экстремальная гипогликемия или гипергликемия влечет более высокий риск для пациента. Этот конкретный момент является принципиальным отличием области риска по СГК от традиционного простого подсчета случаев гипогликемии или гипергликемии, при котором не учитывают степень тяжести этих состояний.
Особенностью различных вариантов осуществления настоящего изобретения является то, что в них предложена, в том числе, новая мера изменчивости СГК, в которой по-новому используют представление области риска шкалы СГК, обеспечивающее единую числовую оценку изменчивости СГК, имеющую одинаковую чувствительность к гипогликемии и к гипергликемии.
РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Различные варианты осуществления настоящего изобретения, помимо прочего, включают в себя новую систему, компьютерный программный продукт, способ и алгоритм для оценки изменчивости содержания глюкозы в крови - одного из наиболее важных параметров при лечении диабета. В варианте осуществления способа используют обычные данные о содержании глюкозы в крови, полученные путем самоконтроля (СГКСК), которые были собраны в течение 2-6 недель, и он основан на ранее разработанной авторами настоящего изобретения теории анализа риска для данных о содержании глюкозы в крови. В данном документе термин СГКСК определен как эпизодическое неавтоматизированное определение (обычно 3-5 раз за день) содержания глюкозы в крови в естественной среде обитания пациентов, страдающих диабетом. Пользователь, человек или пациент могут сами осуществлять текущий контроль или могут рассчитывать на помощь других людей, например, неспециалиста, знакомого, врача-клинициста, другого профессионального медицинского работника и т.д.
Различные варианты осуществления настоящего изобретения могут непосредственно относиться, помимо прочего, к следующим аспектам:
• усовершенствование существующих устройств измерения СГКСК путем внедрения компонента интеллектуальной интерпретации данных, способного оценивать степень риска экстремальных колебаний СГК и прогнозировать этот риск, и обеспечивающего возможность создания будущих устройств измерения СГКСК в соответствии с этими отличительными признаками;
• усовершенствование карманных устройств (персональных цифровых информационных устройств (PDA)), предназначенных для помощи в лечении диабета, в соответствии с этими отличительными признаками;
• усовершенствование в соответствии с этими отличительными признаками программного обеспечения, которое извлекает данные о СГКСК, - такое программное обеспечение выпускает фактически каждый производитель бытовых устройств контроля СГК, и оно обычно используется пациентами и медицинскими учреждениями для интерпретации данных о СГКСК. Это программное обеспечение может находиться в персональных компьютерах пациентов или может использоваться через портал сети Интернет;
• оценка эффективности различных методик лечения диабета (инсулин, лекарственные препараты, снижающие изменчивость, например, прамлинтид (pramlintide) и эксенатид (exenatide));
• оценка эффективности новых устройств введения инсулина (инсулиновых насосов), или будущих систем лечения диабета с обратной связью.
Один из вариантов осуществления настоящего изобретения включает в себя способ, систему и компьютерный программный продукт для вычисления среднего значения зоны риска за сутки, СЗЗРС (ADRR), которое является мерой общей изменчивости содержания глюкозы. В этом способе используют данные СГКСК, полученные в течение заранее заданного промежутка времени, равного, например, 2-6 неделям, и прогнозируют риск экстремальных гипогликемических и гипергликемических отклонений в течение следующих 1-3 месяцев. В одном из вариантов осуществления изобретения предложены компьютеризированный способ и компьютеризированная система, в которых для оценки изменчивости содержания глюкозы в крови и риска экстремальных отклонений содержания глюкозы от нормы используют СЗЗРС пациента, полученное на основании данных о СГКСК, собранных в течение промежутка времени заранее заданной продолжительности. В другом варианте осуществления изобретения предложены компьютеризированный способ и компьютеризированная система, в которых для оценки изменчивости содержания глюкозы в крови и риска экстремальных отклонений содержания глюкозы от нормы используют среднее значение диапазона содержания глюкозы в крови за сутки, ДИАПАЗОН_СГК (BGRANGE), у пациента, полученное на основании данных о СГКСК, собранных в течение промежутка времени заранее заданной продолжительности.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения включает в себя способ, систему и компьютерный программный продукт для раздельной оценки изменчивости содержания глюкозы в гипогликемическом диапазоне по показателю низкого СГК (ПНСГК) и изменчивости содержания глюкозы в диапазоне высоких значений СГК по показателю высокого СГК (ПВСГК) с последующим объединением этих двух показателей в единый индикатор изменчивости. В этом способе используют данные о СГКСК, полученные в течение заранее заданного промежутка времени, равного, например, 2-6 неделям, и прогнозируют по отдельности риск будущей значительной гипогликемии и риск будущей значительной гипергликемии на следующие 1-3 месяца. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения предложены компьютеризированный способ и компьютеризированная система, в которых для оценки долгосрочных рисков гипогликемии и гипергликемии пациента на основании данных о СГКСК, собранных в течение промежутка времени заранее заданной продолжительности, используют ПНСГК и ПВСГК.
Эти варианты осуществления настоящего изобретения могут быть объединены друг с другом для обеспечения последовательных все более и более подробных уровней информации о гликемическом контроле и об изменчивости содержания глюкозы у человека, больного диабетом: первым уровнем является общая оценка изменчивости на основании СЗЗРС, второй уровень содержит раздельное представление рисков гипогликемии и гипергликемии с использованием, соответственно, ПНСГК и ПВСГК.
Одним из вариантов осуществления настоящего изобретения является предложенный способ измерения изменчивости содержания глюкозы в крови. Способ может содержать следующие этапы, на которых: производят сбор множества точек данных о содержании глюкозы в крови; осуществляют преобразование множества точек данных о содержании глюкозы в крови в соответствии с функцией преобразования; вычисляют, по меньшей мере, одно значение риска, по меньшей мере, для нескольких точек данных из каждого преобразованного множества точек данных о содержании глюкозы в крови; вычисляют, по меньшей мере, одну зону риска на основании, по меньшей мере, двух вычисленных значений риска в пределах промежутка времени заранее заданной продолжительности; и вычисляют, по меньшей мере, одну объединенную зону риска на основании, по меньшей мере, одной из вычисленных зон риска. Способ может дополнительно содержать этап, на котором отображают, по меньшей мере, одну вычисленную зону риска. В соответствии с одним вариантом осуществления, этап отображения, по меньшей мере, одной вычисленной зоны риска заключается в том, что обеспечивают шкалу, содержащую, по меньшей мере, один индикатор, причем этот, по меньшей мере, один индикатор отображает, по меньшей мере, одну вычисленную объединенную зону риска, а шкала разделена, по меньшей мере, на одну из следующих категорий: "низкий риск", "умеренный риск" и "высокий риск", при этом категория "низкий риск" соответствует объединенной зоне риска от, приблизительно, 0 до, приблизительно, 20, категория "умеренный риск" соответствует объединенной зоне риска от, приблизительно, 20 до, приблизительно, 40, а категория "высокий риск" соответствует объединенной зоне риска выше, приблизительно, 40. Упомянутый этап отображения вычисленной объединенной зоны риска может также содержать следующие этапы, на которых: обеспечивают индикатор высокого содержания глюкозы в крови и обеспечивают индикатор низкого содержания глюкозы в крови.
Одним из вариантов осуществления настоящего изобретения является предложенная в нем система для определения изменчивости содержания глюкозы в крови, в которой эта система содержит модуль сбора данных, осуществляющий сбор множества точек данных о содержании глюкозы в крови, и устройство обработки данных. Устройство обработки данных может быть запрограммировано таким образом, что выполняет следующие этапы, на которых: осуществляет преобразование множества точек данных о содержании глюкозы в крови из диапазона значений содержания глюкозы в крови в преобразованный диапазон в соответствии с функцией преобразования, вычисляет, по меньшей мере, одно значение риска, по меньшей мере, для нескольких точек данных каждого преобразованного множества точек данных о содержании глюкозы в крови, вычисляет, по меньшей мере, одну зону риска на основании, по меньшей мере, двух вычисленных значений риска в пределах промежутка времени заранее заданной продолжительности, и вычисляет, по меньшей мере, одну объединенную зону риска на основании, по меньшей мере, одной из вычисленных зон риска. Система может дополнительно содержать модуль дисплея, который отображает, по меньшей мере, одну вычисленную объединенную зону риска. Модуль дисплея может содержать шкалу, которая содержит, по меньшей мере, один индикатор, причем этот, по меньшей мере, один индикатор отображает, по меньшей мере, одну вычисленную объединенную зону риска. Шкала может быть разделена, по меньшей мере, на одну из следующих категорий: "низкий риск", "умеренный риск" и "высокий риск", причем категория "низкий риск" соответствует объединенной зоне риска от, приблизительно, 0 до, приблизительно, 20, категория "умеренный риск" соответствует объединенной зоне риска от, приблизительно, 20 до, приблизительно, 40, а категория "высокий риск" соответствует объединенной зоне риска выше, приблизительно, 40. Упомянутый модуль дисплея может также содержать индикатор высокого содержания глюкозы в крови и индикатор низкого содержания глюкозы в крови.
Одним из вариантов осуществления настоящего изобретения является предложенный в нем компьютерный программный продукт, содержащий пригодный для использования в компьютере носитель информации, который имеет логику компьютерной программы для обеспечения возможности измерения изменчивости содержания глюкозы в крови посредством, по меньшей мере, одного устройства обработки данных в компьютерной системе. Логика компьютерной программы может включать в себя выполнение следующих этапов: сбора множества точек данных о содержании глюкозы в крови; преобразования множества точек данных о содержании глюкозы в крови из диапазона значений содержания глюкозы в крови в преобразованный диапазон в соответствии с функцией преобразования; вычисления, по меньшей мере, одного значения риска, по меньшей мере, для нескольких точек данных каждого преобразованного множества точек данных о содержании глюкозы в крови; вычисления, по меньшей мере, одной зоны риска на основании, по меньшей мере, двух вычисленных значений риска в пределах промежутка времени заранее заданной продолжительности; и вычисления, по меньшей мере, одной объединенной зоны риска на основании, по меньшей мере, одной из вычисленных зон риска. Упомянутая логика компьютерной программы может дополнительно содержать этап, на котором отображают, по меньшей мере, одну вычисленную зону риска. Упомянутый этап отображения, по меньшей мере, одной вычисленной зоны риска может заключаться в обеспечении шкалы, содержащей, по меньшей мере, один индикатор, причем этот, по меньшей мере, один индикатор отображает, по меньшей мере, одну вычисленную объединенную зону риска. Шкала может быть разделена, по меньшей мере, на одну из следующих категорий: "низкий риск", "умеренный риск" и "высокий риск", причем категория "низкий риск" соответствует объединенной зоне риска от, приблизительно, 0 до, приблизительно, 20, категория "умеренный риск" соответствует объединенной зоне риска, приблизительно, от 20 до, приблизительно, 40, а категория "высокий риск" соответствует объединенной зоне риска выше, приблизительно, 40. Упомянутый этап отображения вычисленной объединенной зоны риска может заключаться в обеспечении индикатора высокого содержания глюкозы в крови и обеспечении индикатора низкого содержания глюкозы в крови.
α
2
i
i
Одним из вариантов осуществления настоящего изобретения является предложенный в нем способ измерения изменчивости содержания глюкозы в крови. Способ может содержать следующие этапы, на которых: 1) производят сбор множества точек данных о содержании глюкозы в крови, полученных путем самоконтроля, причем это множество точек данных о содержании глюкозы в крови, полученных путем самоконтроля, охватывает промежуток времени продолжительностью, по меньшей мере, одни сутки; 2) осуществляют преобразование множества точек данных о содержании глюкозы в крови, полученных путем самоконтроля, в симметричный интервал для всех значений содержания глюкозы в крови в соответствии с функцией преобразования, которая присваивает значение риска каждой точке данных о содержании глюкозы в крови, при этом функция преобразования имеет следующий вид: ƒ(СГК,α,β,γ)=γ·[(ln(CГK))-β], где СГК - значение содержания глюкозы в крови, (α,β,γ)=(1,026, 1,861, 1,794), если СГК измерено в миллимолях на литр, и (α,β,γ)=(1,084, 5,381, 1,509), если СГК измерено в миллиграммах на децилитр (мг/дл); 3) определяют область риска по СГК, где область риска по СГК равна r(СГК)=10·ƒ(СГК); 4) определяют левую ветвь области риска по СГК, отображающую риск гипогликемии, следующим образом: rl(СГК)=r(СГК), если ƒ(СГК)<0, и =0 в противном случае; 5) определяют правую ветвь области риска по СГК, отображающую риск гипергликемии, следующим образом: rh(СГК)=r(СГК), если ƒ(СГК)>0, и =0 в противном случае; 6) вычисляют максимальное значение риска гипогликемии для множества точек данных о содержании глюкозы в крови, полученных путем самоконтроля, за каждые сутки следующим образом: , где n - количество данных за каждые i-тые сутки, а  точек данных о содержании глюкозы в крови, полученных путем самоконтроля, за каждые i-тые сутки; 7) вычисляют максимальное значение риска гипергликемии для множества точек данных о содержании глюкозы в крови, полученных путем самоконтроля, за каждые сутки следующим образом: , где n - количество данных за каждые i-тые сутки, а  точек данных о содержании глюкозы в крови, полученных путем самоконтроля, за каждые i-тые сутки; 8) вычисляют среднее значение зоны риска за сутки следующим образом: , где множество точек данных о содержании глюкозы в крови, полученных путем самоконтроля, собраны в соответствующие i-тые сутки: i=1, 2,…, М; причем среднее значение зоны риска обеспечивает показание изменчивости содержания глюкозы в крови; 9) классифицируют среднее значение зоны риска за сутки как относящееся к одной из, по меньшей мере, четырех категорий, причем эти, по меньшей мере, четыре категории содержат следующие категории: "низкий риск", "умеренно низкий риск", "умеренно высокий риск" и "высокий риск", где категория "низкий риск" соответствует зоне риска от, приблизительно, 0 до, приблизительно, 20, категория "умеренно низкий риск" соответствует зоне риска от, приблизительно, 20 до, приблизительно, 30, категория "умеренно высокий риск" соответствует зоне риска от, приблизительно, 30 до, приблизительно 40, а категория "высокий риск" соответствует зоне риска выше, приблизительно, 40; и 10) отображают среднее значение зоны риска за сутки и одну из, по меньшей мере, четырех категорий, по которой классифицировано среднее значение зоны риска за сутки.
α
2
i
i
Одним из вариантов осуществления настоящего изобретения является предложенная в нем система для измерения изменчивости содержания глюкозы в крови, причем эта система может содержать модуль сбора данных, осуществляющий сбор множества точек данных о содержании глюкозы в крови, полученных путем самоконтроля, а это множество точек данных о содержании глюкозы в крови, полученных путем самоконтроля, охватывает промежуток времени продолжительностью, по меньшей мере, одни сутки. Система содержит устройство обработки данных, которое может быть запрограммировано таким образом, чтобы выполнять: 1) преобразование множества точек данных о содержании глюкозы в крови, полученных путем самоконтроля, в симметричный интервал для всех значений содержания глюкозы в крови в соответствии с функцией преобразования, которая присваивает значение риска каждой точке данных о содержании глюкозы в крови, при этом минимальное и максимальное значения симметричного диапазона соответственно равны  и , а функция преобразования имеет следующий вид: ƒ(СГК,α,β,γ)=γ·[(ln(СГК))-β], где СГК - значение содержания глюкозы в крови, (α,β,γ)=(1,026, 1,861, 1,794), если СГК измерено в миллимолях на литр, и (α,β,γ)=(1,084, 5,381, 1,509), если СГК измерено в миллиграммах на децилитр (мг/дл); 2) определение области риска по СГК, где область риска по СГК равна r(CГК)=10·ƒ(СГК), 3) определение левой ветви области риска по СГК, отображающей риск гипогликемии, следующим образом: rl(СГК)=r(СГК), если ƒ(СГК)<0, и =0 в противном случае; 4) определение правой ветви области риска по СГК, отображающей риск гипергликемии, следующим образом: rh(СГК)=r(СГК), если ƒ(СГК)>0, и =0 в противном случае; 5) вычисление максимального значения риска гипогликемии для множества точек данных о содержании глюкозы в крови, полученных путем самоконтроля, за каждые сутки следующим образом: , где n - количество данных за каждые i-тые сутки, а  точек данных о содержании глюкозы в крови, полученных путем самоконтроля, за каждые i-тые сутки; 6) вычисление максимального значения риска гипергликемии для множества точек данных о содержании глюкозы в крови, полученных путем самоконтроля, за каждые сутки следующим образом: , где n - количество данных за каждые i-тые сутки, а  точек данных о содержании глюкозы в крови, полученных путем самоконтроля, за каждые i-тые сутки; 7) вычисление среднего значения зоны риска за сутки следующим образом: , где множество точек данных о содержании глюкозы в крови, полученных путем самоконтроля, собраны в соответствующие i-тые сутки: i=1, 2,…, М; причем среднее значение зоны риска обеспечивает показание изменчивости содержания глюкозы в крови; 8) классификацию среднего значения зоны риска за сутки как относящегося к одной из, по меньшей мере, четырех категорий, причем эти, по меньшей мере, четыре категории содержат следующие категории: "низкий риск", "умеренно низкий риск", "умеренно высокий риск" и "высокий риск", где категория "низкий риск" соответствует зоне риска от, приблизительно, 0 до, приблизительно, 20, категория "умеренно низкий риск" соответствует зоне риска от, приблизительно, 20 до, приблизительно, 30, категория "умеренно высокий риск" соответствует зоне риска от, приблизительно, 30 до, приблизительно 40, а категория "высокий риск" соответствует зоне риска выше, приблизительно, 40; и 9) модуль отображения, отображающий среднее значение зоны риска за сутки и одну из, по меньшей мере, четырех категорий, по которой классифицировано среднее значение зоны риска за сутки.
Одним из вариантов осуществления настоящего изобретения является предложенный в нем компьютерный программный продукт, содержащий пригодный для использования в компьютере носитель информации, имеющий логику компьютерной программы для обеспечения возможности измерения изменчивости содержания глюкозы в крови посредством, по меньшей мере, одного устройства обработки данных в компьютерной системе. Логика компьютерной программы может включать в себя выполнение следующих этапов, на которых: 1) производят сбор множества точек данных о содержании глюкозы в крови, полученных путем самоконтроля, причем это множество точек данных о содержании глюкозы в крови, полученных путем самоконтроля, охватывает промежуток времени продолжительностью, по меньшей мере, одни сутки; 2) осуществляют преобразование множества точек данных о содержании глюкозы в крови, полученных путем самоконтроля, в симметричный интервал для всех значений содержания глюкозы в крови в соответствии с функцией преобразования, которая присваивает значение риска каждой точке данных о содержании глюкозы в крови, при этом минимальное и максимальное значения симметричного интервала соответственно равны  и , а функция преобразования имеет следующий вид:
i
i
, где СГК - значение содержания глюкозы в крови, , если СГК измерено в миллимолях на литр, и , если СГК измерено в миллиграммах на децилитр (мг/дл); 3) определяют область риска по СГК, где область риска по СГК равна ; 4) определяют левую ветвь области риска по СГК, отображающую риск гипогликемии, следующим образом: , если <0, и =0 в противном случае; 5) определяют правую ветвь области риска по СГК, отображающую риск гипергликемии, следующим образом: , если >0, и =0 в противном случае; 6) вычисляют максимальное значение риска гипогликемии для множества точек данных о содержании глюкозы в крови, полученных путем самоконтроля, за каждые сутки следующим образом: , где n - количество данных за каждые i-тые сутки, а  точек данных о содержании глюкозы в крови, полученных путем самоконтроля, за каждые i-тые сутки; 7) вычисляют максимальное значение риска гипергликемии для множества точек данных о содержании глюкозы в крови, полученных путем самоконтроля, за каждые сутки следующим образом: , где n - количество данных за каждые i-тые сутки, а  точек данных о содержании глюкозы в крови, полученных путем самоконтроля, за каждые i-тые сутки; 8) вычисляют среднее значение зоны риска за сутки следующим образом: , где множество точек данных о содержании глюкозы в крови, полученных путем самоконтроля, собраны в соответствующие i-тые сутки: i=1, 2,…, М; причем среднее значение зоны риска обеспечивает показание изменчивости содержания глюкозы; 9) классифицируют среднее значение зоны риска за сутки как относящееся к одной из, по меньшей мере, четырех категорий, причем эти, по меньшей мере, четыре категории содержат следующие категории: "низкий риск", "умеренно низкий риск", "умеренно высокий риск" и "высокий риск", где категория "низкий риск" соответствует зоне риска от, приблизительно, 0 до, приблизительно, 20, категория "умеренно низкий риск" соответствует зоне риска от, приблизительно, 20 до, приблизительно, 30, категория "умеренно высокий риск" соответствует зоне риска от, приблизительно, 30 до, приблизительно 40, а категория "высокий риск" соответствует зоне риска выше, приблизительно, 40; и 10) отображают среднее значение зоны риска за сутки и одну из, по меньшей мере, четырех категорий, по которой классифицировано среднее значение зоны риска за сутки.
Одним из вариантов осуществления настоящего изобретения является предложенный в нем способ измерения изменчивости содержания глюкозы в крови. Способ может содержать следующие этапы, на которых: производят сбор множества точек данных о содержании глюкозы в крови; вычисляют, по меньшей мере, одну зону риска на основании, по меньшей мере, двух из множества точек данных о содержании глюкозы в крови за промежуток времени заранее заданной продолжительности; и вычисляют, по меньшей мере, одну зону риска по содержанию глюкозы в крови, усредненную за промежуток времени заранее заданной продолжительности, на основании, по меньшей мере, одной из вычисленных зон риска.
Одним из вариантов осуществления настоящего изобретения является предложенная в нем система для измерения изменчивости содержания глюкозы в крови, причем эта система может содержать модуль сбора данных, осуществляющий сбор множества точек данных о содержании глюкозы в крови, и устройство обработки данных. Устройство обработки данных может быть запрограммировано таким образом, что выполняет следующие этапы: вычисляет, по меньшей мере, одну зону риска на основании, по меньшей мере, двух из множества точек данных о содержании глюкозы в крови за промежуток времени заранее заданной продолжительности, и вычисляет, по меньшей мере, одну зону риска по содержанию глюкозы в крови, усредненную за промежуток времени заранее заданной продолжительности, на основании, по меньшей мере, одной из вычисленных зон риска.
Одним из вариантов осуществления настоящего изобретения является предложенный в нем компьютерный программный продукт, содержащий пригодный для использования в компьютере носитель информации, имеющий логику компьютерной программы для обеспечения возможности измерения изменчивости содержания глюкозы в крови посредством, по меньшей мере, одного устройства обработки данных в компьютерной системе. Логика компьютерной программы может включать в себя выполнение следующих этапов, на которых: производят сбор множества точек данных о содержании глюкозы в крови; вычисляют, по меньшей мере, одну зону риска на основании, по меньшей мере, двух из множества точек данных о содержании глюкозы в крови; и вычисляют, по меньшей мере, одну усредненную за сутки зону риска содержания глюкозы в крови на основании, по меньшей мере, одной из вычисленных зон риска за сутки.
Эти и другие раскрытые здесь преимущества и отличительные признаки настоящего изобретения станут более очевидными из приведенного ниже описания, чертежей и формулы изобретения.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
Для облегчения более полного понимания настоящего изобретения теперь приведена ссылка на сопроводительные чертежи. Эти чертежи не следует истолковывать как ограничивающие настоящее изобретение, но подразумевают, что они приведены только лишь в качестве иллюстративных примеров.
Фиг. 1: Графическое представление типичного распределения данных о СГКСК человека, больного диабетом;
Фиг. 2: Графическое представление распределения преобразованных данных о СГК из Фиг. 1;
Фиг. 3: Графическое представление функции риска по СГК - основы для определения шкалы риска по СГК (области риска);
Фиг. 4: Графическое представление случаев экстремальной гипогликемии и гипергликемии в течение трех месяцев, спрогнозированных посредством категорий СЗЗРС;
Фиг. 5: Графическое представление случаев значительной гипогликемии в течение трех месяцев, спрогнозированных посредством категорий ПНСГК;
Фиг. 6: Графическое представление случаев значительной гипергликемии в течение трех месяцев, спрогнозированных посредством категорий ПВСГК;
c
Фиг. 7: Схематичное представление визуального отображения (шкала изменчивости, версия 1) на основании СЗЗРС и его категорий, проиллюстрированного посредством значений СЗЗРС у двух людей, имевших в точности одинаковое среднее значение содержания глюкозы в крови (HbA1=8,0 у обоих из них);
Фиг. 8: Схематичное представление визуального отображения (шкала изменчивости, версия 2) на основании ПНСГК и ПВСГК и их категории, предоставляющего отдельные значения риска гипогликемии и гипергликемии, и проиллюстрированного значениями у двух людей, имевших в точности одинаковое среднее значение содержания глюкозы в крови (HbA1c=8,0 у обоих из них);
Фиг. 9: Функциональная блок-схема компьютерной системы для реализации вариантов осуществления настоящего изобретения;
Фиг. 10: Блок-схема альтернативного варианта осуществления настоящего изобретения, относящаяся к устройствам обработки данных, линиям связи и системам;
Фиг. 11: Блок-схема другого альтернативного варианта осуществления настоящего изобретения, относящаяся к устройствам обработки данных, линиям связи и системам;
Фиг. 12: Блок-схема третьего альтернативного варианта осуществления настоящего изобретения, относящаяся к устройствам обработки данных, линиям связи и системам;
Фиг. 13: Графическое представление связи СЗЗРС с результатами измерения содержания глюкозы за следующий месяц, выходящими за пределы нормы.
ОСУЩЕСТВЛЕНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В различных вариантах осуществления настоящего изобретения используют, помимо прочего, теоретические основы, установленные в соответствии с теорией анализа риска по данным о СГК, разработанной авторами настоящего изобретения (40,41,47), и придерживаются ранее разработанной и раскрытой технологии (49,50). Сначала представлены теоретические/математические основы этого изобретения. Все формулы включены в состав описания вместе с программным кодом для вычисления ключевого компонента последующих алгоритмов. Затем представлен алгоритм вычисления СЗЗРС. Алгоритмы вычисления ПНСГК и ПВСГК были раскрыты ранее (49,50). Наконец, результаты алгоритмов объединяют в структурированном визуальном отображении.
Математические основы теории
Уровни СГК измеряют в миллиграммах на децилитр (мг/дл) в США и в миллимолях на литр (ммоль/л или mM) в большинстве других стран. Эти две шкалы непосредственно связаны следующим соотношением: 18 мг/дл=1 ммоль/л. Весь диапазон измеряемых значений большинства образцовых измерителей СГК находится в интервале от 1,1 до 33,3 ммоль/л, который, как полагают, охватывает собой практически все наблюдаемые значения. Целевой диапазон значений СГК для человека, больного диабетом, как полагают, находится в интервале от 3,9 ммоль/л до 10 ммоль/л. Гипогликемию определяют как СГК ниже 3,9 ммоль/л, гипергликемию определяют как СГК свыше 10 ммоль/л. Эта шкала является численно асимметричной - гипергликемический диапазон (от 10 ммоль/л до 33,3 `ммоль/л) является более широким, чем гипогликемический диапазон (от ммоль/л 1,1 до 3,9 ммоль/л) и нормогликемический диапазон (от 3,9 ммоль/л до 10 ммоль/л) не расположен в центре шкалы. Авторы исправляют эту асимметрию путем введения преобразования , представляющего собой непрерывную функцию, заданную в интервале значений СГК [1,1, 33,3], которая имеет общее аналитическое выражение с двумя параметрами следующего вида:
α
β
,      ,>0
и удовлетворяет следующим предположениям:
A1: , и
A2: .
γ
Путем умножения на третий параметр  устанавливают минимальное и максимальное значения преобразованного диапазона СГК равными, соответственно,  и . Эти значения являются удобными по двум причинам: во-первых, 99,8% значений случайной переменной с нормальным распределением, расположенным в центре, находилось бы в пределах интервала [, ], и, во-вторых, это обеспечивает калибровку функции риска по СГК от 0 до 100 (см. следующий раздел описания). Это масштабирование и предположения A1 и A2 приводят к следующим уравнениям:
,
α
α
α
β
γ
α
β
γ
которые легко сводятся к одному нелинейному уравнению для параметра . При его численном решении с ограничением >0 получают: =1,026, =1,861 и =1,794. Если СГК измерено в мг/дл, то получают следующее решение: =1,084, =5,381, =1,509.
Таким образом, когда СГК измерено в миллимолях на литр (ммоль/л), то . Весь диапазон СГК преобразован в симметричный интервал [, ]. Целевой диапазон СГК преобразован в симметричный [-0,9, 0,9]. Поскольку , то преобразование устанавливает центр преобразованной шкалы в точке СГК = 6,25 ммоль/л.
После фиксации параметров  в зависимости от используемой шкалы измерений задают квадратичную функцию  (Фиг. 3), которая определяет область риска по СГК. Функция  принимает значения в интервале от 0 до 100. Ее минимальное значение равно 0 и достигается в точке СГК=6,25 ммоль/л, которая является безопасным нормогликемическим показанием СГК, в то время как ее максимум достигается на крайних концах шкалы СГК, соответствующих значениям 1,1 ммоль/л и 33,3 ммоль/л.
Таким образом, функция  может быть интерпретирована как мера риска, связанного с определенным уровнем СГК. Левая ветвь этой параболы определяет риск гипогликемии, а правая ветвь определяет риск гипергликемии. Эти ветви заданы следующими формулами:
, если <0, и =0 в противном случае (левая ветвь);
, если >0, и =0 в противном случае (правая ветвь).
Для обычного специалиста в данной области техники понятно, что могут использоваться и другие функции преобразования . Аналогичным образом, могут использоваться другие функции риска . При необходимости или по желанию эти функции могут быть различными для практической реализации различных вариантов осуществления настоящего изобретения.
2. Определение среднего значения зоны риска за сутки (СЗЗРС)
Пусть  представляет собой последовательность  данных о СГКСК, полученных за первые сутки;
пусть  представляет собой последовательность  данных о СГКСК, полученных за вторые сутки;
. . . . . . . .
пусть  представляет собой последовательность  данных о СГКСК, полученных за сутки номер М;
где каждое из чисел , ,...,  предпочтительно является большим или равным 3. Количество М дней наблюдения может составлять от, приблизительно, 7 до, приблизительно, 14 (приблизительно 1-2 недели) или свыше, приблизительно, 42 дней (6 недель), но в предпочтительном варианте это количество составляет от, приблизительно, 14 до, приблизительно, 42 дней (приблизительно, от 2 до 6 недель), а в особенно предпочтительном варианте - приблизительно 28 дней (приблизительно 4 недели). Общее количество наблюдений может составлять от, приблизительно, 30 до 75, или быть большим, чем, приблизительно, 75, но в предпочтительном варианте оно равно, приблизительно, 75 точкам данных о содержании глюкозы в крови.
Последовательность из  данных может быть получена в течение промежутков времени заранее заданной продолжительности, не равной суткам, то есть, промежутку времени, равному двадцати четырем часам. Например, первая последовательность данных может быть получена в течение, приблизительно, дневного времени (например, утром и/или днем), затем следующая последовательность может быть получена в течение, приблизительно, ночного времени (например, днем и/или ночью) и т.д., поэтому каждый промежуток времени заранее заданной продолжительности может приходиться, приблизительно, на дневное время или, приблизительно, на ночное время в цикле дневного/ночного времени. В некоторых вариантах каждая последовательность данных может быть получена за промежутки времени заранее заданной продолжительности, которая является меньшей, чем, приблизительно, промежуток времени, равный двадцати четырем часам. В другом варианте каждая последовательность данных может быть получена в течение промежутка времени продолжительностью менее недели. В еще одном варианте каждая последовательность данных может быть получена в течение, приблизительно, недели. В иных вариантах каждая последовательность данных может быть получена за промежутки времени заранее заданной продолжительности, которая является большей, чем, приблизительно, дневное время или, приблизительно, ночное время в цикле дневного/ночного времени, но меньшей, чем промежуток времени, равный, приблизительно, двадцати четырем часам. В другом варианте промежуток времени заранее заданной продолжительности может быть большим, чем промежуток времени, равный двадцати четырем часам, но меньшим, чем, приблизительно, неделя. В еще одном варианте промежуток времени заранее заданной продолжительности может быть большим, чем неделя или чем множество недель.
Следует понимать, что для практической реализации различных вариантов настоящего изобретения количество наблюдений и/или периоды наблюдений могут быть изменены при необходимости или по желанию. Следует понимать, что продолжительность любых или всех промежутков времени может быть изменена желательным или требуемым образом.
Кроме того, пусть:
, и
для суток номер i, где i=1, 2,..., M.
Тогда среднее значение зоны риска за сутки (СЗЗРС) и среднее значение диапазона СГК за сутки (ДИАПАЗОН_СГК) определяют следующим образом:
3. Возможные изменения СЗЗРС
Возможны различные незначительные изменения формул для вычисления СЗЗРС, приводящие к сходным результатам на оценке изменчивости содержания глюкозы. Например, функция риска по СГК и область риска по СГК могут быть определены на основе абсолютного значения, а не квадрата, что привело бы к изменению формулы на следующую формулу: , которая дает меньшие весовые коэффициенты экстремальным отклонениям СГК. В общем случае, возможные изменения СЗЗРС могут быть классифицированы следующим образом.
3.1. Различные весовые коэффициенты:
Весовые коэффициенты, присваиваемые экстремальным значениям СГК, могут быть отрегулированы путем введения и изменения "весового" параметра w следующим образом: , где весовой коэффициент w>0. В случае квадратичной функции риска, которая описана выше, весовой коэффициент устанавливают следующим образом: w=2. Больший весовой коэффициент обеспечивает присвоение большего веса экстремальным колебаниям СГК.
3.2. Различные формулы суммирования:
Другой вариант СЗЗРС может быть вычислен с использованием среднеквадратичного отклонения зон риска за сутки, СОЗРС (SDRR), а не их среднего значения. В этом случае формула будет видоизменена следующим образом:
В проведенных авторами проверочных испытаниях СЗЗРС и СОЗРС привели к сходным (с небольшим преимуществом для СЗЗРС) оценкам изменчивости СГК.
3.3. Различные шкалы СГК:
Наконец, может быть вычислено среднее значение диапазона содержания глюкозы в крови за сутки или его среднеквадратичное отклонение без начального преобразования данных о СГКСК в область риска. В этом случае на эти показатели большое влияние оказывают данные о высоком СГКСК, и они являются менее чувствительными (или вообще нечувствительными) к гипогликемии. Использование таких несимметризированных показателей (таких как, например, ДИАПАЗОН_СГК (BGRANGE) или его среднеквадратичное отклонение) оправдано только в тех случаях, когда основным объектом интереса являются гликемические отклонения от нормы, возникающие после приема пищи, которые попадают в гипергликемический диапазон.
В альтернативном варианте шкала СГК может быть преобразована с использованием любого логарифмического преобразования, которое подобно  даст в результате приблизительно симметричное распределение типичных наборов данных о СГКСК. Исходя из этих многочисленных возможностей определенная выше функция  различается по ее соответствию текущему пониманию целевого диапазона СГК. Если в будущем в результате развития обнаружится, что это понимание соответствует другому, возможно, более узкому целевому диапазону, то математическое определение  соответствующим образом изменится.
4. Программный код для вычисления показателей СЗЗРС (ADRR) и ДИАПАЗОН_СГК (BGRANGE)
4.1.
Первым этапом является преобразование каждых данных о СГКСК в область риска. В приведенном ниже программном коде предполагает, что данные о СГКСК сохранены в миллиграммах на децилитр (мг/дл):
SCALE=(ln(BGMG)) **1,08405-5,381
RISK=22,765*SCALE2*SCALE
RL=0
IF (BGMG le 112,5) RL=RISK
RH=0
IF (BGMG gt 112,5) RH=RISK
Если же эти данные сохранены в миллимолях на литр (ммоль/л), то должна быть произведена замена параметров преобразования, как описано в предыдущем разделе:
SCALE=(ln(BGMM))**1,026-1,861
RISK=32,185*SCALE*SCALE
RL=0
IF(BGMM  le 6,25) RL=RISK
RH=0
IF(BGMM gt 6,25) RH=RISK
4.2.
Вторым этапом выполнения программы является вычисление риска и диапазона СГК для N(I) данных для каждого дня I:
LR(I)=max (RL(1), RL(2), ... , RL(N(I)))
HR(I)=max (RH(1), RH(2), ... , RH(N(I)))
MAXBG(I)=max (BGMG(1), BGMG(2), ... , BGMG(N(I)))
MINBG(I)=min (BGMG(1), BGMG(2), ... , BGMG(N(I)))
4.3.
Третий этап выполнения программы содержит вычисление СЗЗРС (ADRR) как среднего значения зон риска за сутки в течение дней I=1,2,..., М наблюдения СГКСК:
ADRR=mean {[LR(1)+HR(1)], [LR(2)+HR(2)],…, [LR(M)+HR(M)]}
BGRANGE=mean{[MAXBG(1)-MINBG(1)],…, [MAXBG (M) -
MINBG(M)]}
ПНСГК и ПВСГК вычисляют описанным ранее способом(49,50).
4.4.
Наконец, СЗЗРС может быть классифицировано как относящееся к одной из четырех категорий: "низкий риск", "умеренно низкий риск", "умеренно высокий риск" и "высокий риск", которые определяются следующими граничными точками: СЗЗРС<20, от 20 до 30, от 30 до 40 и >СЗЗРС>40. Аналогичным образом, каждый из показателей: ПНСГК и ПВСГК, классифицируют как относящийся к одной из четырех категорий: "низкий риск", "умеренно низкий риск", "умеренно высокий риск" и "высокий риск", соответственно, для гипогликемии и гипергликемии, которые определяются следующими граничными точками для ПНСГК: <1,1; от 1,1 до 2,5; от 2,5 до 5 и >5, и следующими граничными точками для ПВСГК <5, от 5 до 10, от 10 до 15 и >15.
Такая классификация может использоваться только лишь в демонстрационных целях, и в различных вариантах осуществления настоящего изобретения граничные точки для каждого из трех показателей могут быть изменены; или же эти показатели могут быть использованы в качестве непрерывных переменных без указания граничных точек.
Другие возможные варианты СЗЗРС, которые описаны выше, потребуют соответствующих изменений программного кода, которые являются очевидными для любого специалиста в области техники статистических вычислений.
5. Начальный этап разработки СЗЗРС
СЗЗРС было сначала получено с использованием повторного анализа архивных данных для N=177 участников предыдущих исследований (фаза 2), субсидированных фирмой LifeScan, у 90 из которых был диабет первого типа, а у остальных был диабет второго типа. Демографические характеристики этих людей приведены в таблице 1.
Таблица 1
Демографические характеристики и частота получения ими данных о СГКСК
СД1Т(N=90)
СД2Т(N=87)
Средний возраст (среднеквадратичное отклонение) в годах
40,7(11,2)
50,2 (8,0)
Пол: % мужчин
43%
39%
Индекс массы тела
25,3 (4,4)
36,3 (9,2)
Продолжительность диабета (лет)
20,0 (10,7)
12,2 (8,5)
Базовый уровень гликозилированного гемоглобина (HbA<sub>1c</sub>)
7,6 (1,2)
8,8 (2,0)
Среднее количество данных о СГКСК за день во время исследования
5,4 (2,3)
3,5 (0,8)
Критерием эффективности показателя изменчивости являлась его точность при прогнозировании будущих случаев экстремальной гликемии. Для проверки потенциально возможных показателей изменчивости были сделаны следующие анализы.
В этом исследовании участники производили сбор данных о СГКСК в течение 4 месяцев. По обычным данным о СГКСК, полученным за первый месяц, было вычислено несколько показателей изменчивости, а затем они были сопоставлены с количеством случаев экстремальной гипогликемии и гипергликемии, зарегистрированных за последующие три месяца исследования. Во время этого начального этапа разработки были проверены следующие показатели:
• показатели, характеризующие среднее значение содержания глюкозы в крови:
○ ССГК (MBG)=среднее значение СГК за начальный период наблюдений (первый месяц);
• Стандартные показатели изменчивости:
○ СОСГК (SBG)=среднеквадратичное отклонение СГК;
○ КИСГК (CVBG)=коэффициент изменчивости СГК (=СОСГК/ССГК (=SBG/MBG));
• Подсчет количества случаев:
○ N70=количество случаев ниже 70 за первый месяц;
○ N180=количество случаев выше 180 за первый месяц;
○ N70-180=N70+N180;
• Показатели динамики СГК (предложенные Ковачевым и др. (Kovatchev et al.), 41):
○ АБС_СКОРОСТЬ (ABSRATE)=абсолютная скорость изменения СГК (для данных, полученных через промежутки времени менее 4 часов);
• Показатели риска (предложенные Ковачевым и др. (Kovatchev et al.)41,47):
○ ПНСГК (LBGI)=показатель низкого СГК;
○ ПВСГК (HBGI)=показатель высокого СГК;
○ РИСК (RISK)=ПНСГК+ПВСГК;
СЗЗРС (ADRR)=среднее значение зоны риска за сутки, являющееся предметом этого изобретения
○ ;
ДИАПАЗОН_СГК (BGRANGE)=среднее значение диапазона СГК за сутки (для тех суток, в течение которых количество полученных данных ≥3).
○
Следовательно, зависимыми показателями, использованными для проверки, являлось количество будущих случаев экстремальной гликемии, зарегистрированных за второй-четвертый месяцы (дни 31-120) исследования, в следующих категориях:
• NSEVLOW=количество случаев значительной гипогликемии; СГК ≤39 мг/дл;
• NLOW = количество случаев гипогликемии; СГК≤70 мг/дл;
• NNOR=количество данных в пределах диапазона (70-180), соответствующего норме;
• NHIGH=количество случаев гипергликемии; СГК>180 мг/дл;
• NSEVHI=количество случаев значительной гипергликемии; СГК>400 мг/дл.
Результаты:
В таблице 2 представлены результаты этого начального этапа разработки. Приведены взаимосвязи и уровни значимости, которые показывают, что СЗЗРС является наилучшим общим показателем изменчивости содержания глюкозы в крови для этого набора данных. По отдельности в гипогликемическом и в гипергликемическом диапазонах наилучшими показателями изменчивости являлись, соответственно, ПНСГК и ПВСГК:
6. Проверка правильности СЗЗРС на будущий период
Используя большой набор данных, собранный независимо в рамках исследования LifeScan (количество людей N=335), была проведена всесторонняя проверка СЗЗРС и его среднеквадратичного отклонения (СОЗРС) относительно всех стандартных показателей контроля гликемии и изменчивости содержания глюкозы, представленных в предыдущем разделе описания, и относительно всех известных авторам показателей изменчивости, описанных в литературе. В таблице 3 представлены демографические характеристики участников в наборе данных для проверки:
Таблица 3
Демографические характеристики и частотаполучения данных о СГКСК в наборе данных для проверки:
Распределение по возрасту:<20, от 20 до 40, >40 лет
24,5%, 22,4%, 48,4%*
Пол: % мужчин относительно женщин
39% относительно 56,1%*
Раса: белые, афроамериканцы, латиноамериканцы, американские индейцы, азиаты, прочие или пропущенные
76,7%, 12,8%, 4,2%,0,6%, 0,3%, 5,4%
Тип диабета: % СД1Т относительно СД2Т
75,8% относительно 24,2%
Базовый уровень HbA<sub>1c</sub> (среднеквадратичное отклонение)
8,1 (1,3)
Среднее количество данных о СГКСК за день во время исследования (среднеквадратичное отклонение)
4,1 (1,8)
* Для этих параметров имелись пропущенные данные, в результате чего процентные соотношения в сумме не дают 100%.
Показателями, которые были включены в состав анализа для подтверждения их правильности и проверки путем сравнения с СЗЗРС и СОЗРС, являются следующие:
• показатели, характеризующие среднее значение содержания глюкозы в крови:
1c
○ HBA1C=гликозилированный гемоглобин (HbA), представляющий собой показатель, являющийся "золотым стандартом" контроля гликемии (1,56);
○ ССГК (MBG)=среднее значение СГК за начальный период наблюдений (первый месяц);
• Стандартные показатели изменчивости:
○ СОСГК (SBG)=среднеквадратичное отклонение СГК;
○ КИСГК (CVBG)=коэффициент изменчивости СГК (=СОСГК/ССГК (=SBG/MBG));
• Подсчет количества случаев:
○ N70=количество случаев ниже 70 за первый месяц;
○ N180=количество случаев выше 180 за первый месяц;
○ N70-180=N70+N180;
• Показатели изменчивости содержания глюкозы в крови, описанные в литературе:
○ MVALUE=значение М (57);
○ САОСГН (MAGE)=средняя амплитуда отклонений содержания глюкозы от нормы (59);
○ ПП (LI)=показатель предрасположенности (55);
• Показатели динамики СГК (предложенные Ковачевым и др. (Kovatchev et al.), 41):
○ АБС_СКОРОСТЬ (ABSRATE)=абсолютная скорость изменения СГК (для данных, полученных через промежутки времени менее 4 часов);
• Показатели риска (предложенные Ковачевым и др. (Kovatchev et al.)41,47):
○ ПНСГК (LBGI)=показатель низкого СГК;
○ ПВСГК (HBGI)=показатель высокого СГК;
○ HBCR (RISK)=GYCUR+GDCUR;
○ ДИАПАЗОН_СГК (BGRANGE)=среднее значение диапазона СГК за сутки (для тех суток, в течение которых количество полученных данных ≥3);
○ СО_ДИАПАЗОНА (SDRANGE)=среднеквадратичное отклонение диапазона СГК за сутки.
Критерии проверки правильности:
Согласно клинической значимости изменчивости содержания глюкозы критерием эффективности показателя являлась его точность при прогнозировании случаев экстремальной гликемии в будущем. Таким образом, были вычислены все перечисленные выше показатели с первого месяца обычного сбора данных о СГКСК, а затем они были сопоставлены с количеством случаев экстремальной гипогликемии и гипергликемии, зарегистрированных в течение второго-четвертого месяцев исследования. Следовательно, зависимыми показателями, которые были использованы для проверки, являлись следующие: будущее количество случаев экстремальной гликемии, зарегистрированных за второй месяц (дни с 31 по 60), за второй и третий месяцы (дни с 31 по 90) и со второго месяца по четвертый месяц (дни с 31 по 120) исследования в приведенных ниже категориях. Эти три промежутка времени были использованы для оценки снижения точности прогнозирования при увеличении промежутка времени:
• NSEVLOW=количество случаев значительной гипогликемии; СГК ≤39 мг/дл;
• NLOW=количество случаев гипогликемии; СГК≤70 мг/дл;
• NNOR=количество данных в пределах диапазона (70-180), соответствующего норме;
• NHIGH=количество случаев гипергликемии; СГК>180 мг/дл;
• NSEVHI=количество случаев значительной гипергликемии; СГК >400 мг/дл.
Результаты проверки:
В таблицах 4A, 4B и 4C представлены значения корреляции показателей изменчивости, вычисленных по данным за первый месяц, со случаями экстремальной гипогликемии и гипергликемии, зарегистрированными, соответственно, в течение второго месяца, в течение второго и третьего месяцев и второго-четвертого месяцев исследования.
Таблицы 4A, 4B и 4C демонстрируют, что СЗЗРС является наилучшим общим показателем изменчивости содержания глюкозы в крови, обеспечивающим прогнозирование обоих будущих случаев экстремальной гипогликемии и гипергликемии за различные периоды времени. Таким образом, приведенный ниже дальнейший анализ сконцентрирован на подробном исследовании прогнозирующих свойств СЗЗРС.
В таблице 5 представлены данные об абсолютном количестве и о количественном соотношении общего количества данных о случаях гипогликемии (СГК<70 мг/дл), нормогликемии (70-180 мг/дл) и гипергликемии (СГК>180 мг/дл), зарегистрированных за второй месяц исследования и классифицированных по шести категориям СЗЗРС, вычисленным за первый месяц исследования. Таблица 5 показывает, что вероятность как гипогликемии, так и гипергликемии резко увеличивается при увеличении категории СЗЗРС. Эта связь подтверждена очень важными проверками по критерию хи-квадрат (все значения p ниже 0,0001).
Таблица 5
Частота будущих случаев СГК по категориям СЗЗРС
Уровень СГК СЗЗРС
СГК<70 количество случаев/общее количество данных
70≤СГК≤18 количество случаев/общее количество данных
СГК>180 количество случаев/общее количество данных
СЗЗРС<10
68/20403,3%
1753/204085,9%
219/204010,7%
10≤СЗЗРС<20
277/46675,9%
3278/466770,2%
1112/466723,8%
20≤СЗЗРС<30
726/77889,3%
4398/778856,5%
2664/778834,2%
30≤СЗЗРС<40
1917/1310314,6%
6566/1310350,1%
4620/1310335,3%
40≤СЗЗРС<50
1218/751716,2%
3108/751741,3%
3191/751742,4%
СЗЗРС≥50
1325/588422,5%
2194/588437,3%
2365/588440,2%
Классификация СЗЗРС:
низкий риск
умеренно низкий риск
умеренно высокий риск
высокий риск
На основании этого анализа и распределения значений СЗЗРС в изученных популяциях, авторами предложено рассматривать СЗЗРС по следующим четырем категориям: : СЗЗРС<20; : 20≤СЗЗРС<30; : 30≤СЗЗРС<40, и : СЗЗРС>40. На Фиг. 4 приведены данные о количестве (3 месяца спустя) случаев экстремальной гипогликемии и гипергликемии, спрогнозированных посредством категорий СЗЗРС. На чертежах Фиг. 5 и Фиг. 6 представлена подобная классификация случаев гипогликемии и гипергликемии по категориям, соответственно, ПНСГК и ПВСГК (определенным в разделе 3 описания).
7. Визуальное отображение информации об изменчивости
1c
На Фиг. 7 представлен возможный вариант визуального отображения СЗЗРС, который может быть использован для создания "шкалы изменчивости", реализованной в устройствах или посредством программного обеспечения. Визуальное отображение проиллюстрировано посредством величин СЗЗРС для двух людей, имеющих в точности одинаковое среднее значение содержания глюкозы в крови (HbA=8,0 для обоих), но совершенно разную изменчивость содержания глюкозы.
На Фиг. 8 представлен возможный вариант визуального отображения ПНСГК и ПВСГК, который может быть использован для создания более подробной "шкалы изменчивости, версия 2", предоставляющей раздельную информацию о риске гипогликемии и гипергликемии. Визуальное отображение проиллюстрировано посредством значений, полученных у тех же самых людей №1452 и №701, данные которых были использованы на Фиг. 7.
Чертежи Фиг. 7 и Фиг. 8 посылают важное клиническое сообщение, которое подытожено в Таблице 6: несмотря на наличие одинакового среднего значения содержания глюкозы в крови, эти два человека имели совершенно разную изменчивость содержания глюкозы, зарегистрированную посредством СЗЗРС и комбинации ПНСГК/ПВСГК. Различие изменчивости содержания глюкозы у этих людей являлось главной причиной значительного несоответствия в наблюдаемых у них в будущем случаях значительной гипогликемии и гипергликемии.
Таблица 6
Истории болезни/иллюстративные данные
Базовые показатели
Будущие случаи экстремальной гликемии в течение последующих   3 месяцев наблюдения
Среднее значение содержания глюкозы в крови
Изменчивость содержания глюкозы
HbA1c
СЗЗРС
ПНСГК/ ПВСГК
СГК<39 мг/дл
СГК>400 мг/дл
Человек № 1452
8,0
13,4
0,2/5,4
0
0
Человек № 701
8,0
41,7
4,8/12,3
13
12
Для установления относительного вклада среднего значения содержания глюкозы в крови (HbA1c), СЗЗРС, ПНСГК и ПВСГК в прогнозирование будущих случаев экстремальной гликемии был использован апостериорный регрессивный анализ. Результаты показали, что СЗЗРС был главным прогнозирующим параметром будущих случаев экстремально низкого (СГК<39 мг/дл)+экстремально высокого (СГК>400 мг/дл) содержания глюкозы в крови, обеспечивая учет 47,4% их отклонений от нормы. Показатель HbA1c внес дополнительные 7,8% в это прогнозирование. Главным прогнозирующим параметром будущей значительной гипогликемии являлся ПНСГК, учитывающий 44% отклонений от нормы при будущих приступах, в то время как показатель HbA1c внес в это прогнозирование вклад, составляющий менее 1,5%. Главным прогнозирующим параметром будущей значительной гипергликемии являлся ПВСГК, учитывающий 48,4% отклонений от нормы при будущих приступах, в то время как показатель HbA1c внес в это прогнозирование вклад, составляющий менее 0,6%.
8. Системы, приведенные в качестве примеров
Способ из настоящего изобретения может быть реализован с использованием аппаратных средств, программного обеспечения или их комбинации и может быть реализован в одной или в большем количестве компьютерных систем или иных систем обработки данных, таких как, например, персональные цифровые информационные устройства (PDA), или непосредственно в устройствах измерения содержания глюкозы в крови для самоконтроля (например, в измерителях СГКСК с памятью), оснащенных соответствующим запоминающим устройством и возможностями обработки. В варианте осуществления изобретения, который приведен в качестве примера, изобретение может быть реализовано в виде программы, выполняемой в универсальном компьютере 900, как показано на чертеже Фиг. 9. Компьютерная система 900 может содержать один или большее количество процессоров, таких как процессор 904. Процессор 904 может быть соединен с инфраструктурой 906 связи (например, с шиной связи, с переходной шиной или с сетью). Компьютерная система 900 может содержать интерфейс 902 дисплея, который пересылает графические, текстовые или иные данные из инфраструктуры 906 связи (или из буфера кадров, который на чертеже не показан) для отображения их на дисплее 930. Дисплей 930 может быть цифровым и/или аналоговым.
Компьютерная система 900 может также содержать основное запоминающее устройство 908, которым в предпочтительном варианте является оперативное запоминающее устройство (ОЗУ), и может также содержать вторичное запоминающее устройство 910. Вторичное запоминающее устройство 910 может содержать, например, накопитель 912 на жестких дисках и/или привод 914 для сменных запоминающих устройств, который представляет собой накопитель на гибких магнитных дисках, накопитель на магнитной ленте, накопитель на оптических дисках, флэш-память и т.д. Привод 914 для сменных запоминающих устройств производит считывание со сменного запоминающего устройства 918 и/или запись на него известным способом. Сменное запоминающее устройство 918 представляет собой гибкий диск, магнитную ленту, оптический диск и т.д., считывание с которого и запись на который осуществляет привод 914 для сменных запоминающих устройств. Понятно, что сменное запоминающее устройство 918 может содержать пригодный для использования в компьютере носитель информации, на котором хранится программное обеспечение и/или данные.
В альтернативных вариантах осуществления изобретения вторичное запоминающее устройство 910 может содержать иное средство, обеспечивающее возможность загрузки компьютерных программ или иных команд в компьютерную систему 900. Таким средством может являться, в том числе, например, сменное запоминающее устройство 922 и интерфейс 920. Примерами таких сменных запоминающих устройств/интерфейсов являются, в том числе, картридж для программ и интерфейс картриджа (например, такие, которые имеются в видеоигровых устройствах), сменная микросхема запоминающего устройства (например, ПЗУ (постоянного запоминающего устройства), ППЗУ (программируемого постоянного запоминающего устройства), СПЗУ (стираемого программируемого постоянного запоминающего устройства) или ЭСППЗУ (электрически стираемого программируемого постоянного запоминающего устройства)) и соответствующий разъем, и другие сменные запоминающие устройства 922 и интерфейсы 920, которые обеспечивают возможность передачи программ и данных из сменного запоминающего устройства 922 в компьютерную систему 900.
Компьютерная система 900 также может содержать интерфейс 924 связи. Интерфейс 924 связи обеспечивает возможность передачи программ и данных между компьютерной системой 900 и внешними устройствами. Примерами интерфейса 924 связи могут являться, в том числе, модем, сетевой интерфейс (например, плата связи с сетью Ethernet), коммуникационный порт (например, последовательный или параллельный порт и т.д.), разъем и плата стандарта PCMCIA и т.д. Программы и данные, переданные через интерфейс 924 связи, могут быть переданы в виде сигналов 928, которыми могут являться электронные, электромагнитные, оптические или иные сигналы, прием которых способен осуществлять интерфейс 924 связи. Сигналы 928 могут быть поданы в интерфейс 924 связи через тракт 926 (то есть, канал) связи. Канал 926 обеспечивает передачу сигналов 928 и может быть реализован с использованием провода или кабеля, волоконно-оптического кабеля, телефонной линии, линии сотовой телефонной связи, линии радиосвязи, линии связи в инфракрасном диапазоне и других каналов связи.
Используемые в этом документе термины "носитель компьютерных программ" и "носитель информации, пригодный для использования в компьютере" обычно относятся к носителю информации, например, к приводу 914 для сменных запоминающих устройств, к жесткому диску, установленному в накопителе 912 на жестких дисках, и к сигналам 928. Эти компьютерные программные продукты являются средством предоставления программного обеспечения в компьютерные системы 900. Настоящее изобретение включает в себя такие компьютерные программные продукты.
Компьютерные программы (также именуемые компьютерной управляющей логикой) могут храниться в основном запоминающем устройстве 908 и/или во вторичном запоминающем устройстве 910. Компьютерные программы также могут быть получены через интерфейс 924 связи. Такие компьютерные программы при их выполнении обеспечивают возможность реализации описанных здесь отличительных признаков настоящего изобретения в компьютерной системе 900. В частности, эти компьютерные программы при их выполнении обеспечивают возможность выполнения процессором 904 функций из настоящего изобретения. Соответственно, такие компьютерные программы представляют собой средства управления компьютерной системой 900. В варианте осуществления изобретения, в котором изобретение реализовано с использованием программного обеспечения, программное обеспечение может быть запомнено в компьютерном программном продукте и загружено в компьютерную систему 900 с использованием привода 914 для сменных запоминающих устройств, накопителя 912 на жестких дисках или интерфейса 924 связи. Управляющая логика (программа) при ее выполнении процессором 904 вызывает выполнение процессором 904 функции настоящего изобретения, изложенной в приведенном здесь описании.
В другом варианте осуществления изобретение реализовано, в основном, аппаратными средствами с использованием, например, таких аппаратных компонентов, как специализированные интегральные микросхемы (ASIC). Аппаратная реализация конечного автомата для выполнения описанных здесь функций является очевидной для специалистов в соответствующей области (в соответствующих областях) техники.
В еще одном варианте осуществления изобретение реализовано с использованием комбинации обоих средств: аппаратных средств и программного обеспечения.
В приведенном в качестве примера варианте осуществления настоящего изобретения, в котором оно реализовано посредством программного обеспечения, описанные выше способы могут быть реализованы на языке управления SPSS, но могут быть реализованы и в других программах, например, в программах на языке C++ или в иных программах, доступных для специалистов в данной области техники, но эти примеры не являются ограничивающим признаком.
На чертежах Фиг. 10 - Фиг. 12 в виде блок-схем показаны альтернативные варианты осуществления настоящего изобретения. Со ссылкой на чертеж Фиг. 10, на нем показана блок-схема системы 1010, по существу, содержит глюкометр 1028, используемый пациентом 1012 для записи, помимо прочего, данных о дозировке инсулина и об измеренных уровнях содержания глюкозы в крови ("СГК"). Данные, полученные посредством глюкометра 1028, предпочтительно передают через соответствующие каналы 1014 связи или через модем 1032 для передачи данных в процессор, в станцию обработки данных или в микросхему 1040, например, в персональный компьютер, в персональное цифровое информационное устройство (PDA) или в мобильный телефон, либо через соответствующий портал сети Интернет. Например, запомненные данные могут быть сохранены в глюкометре 1028 и могут быть непосредственно загружены в персональный компьютер 1040 через соответствующий интерфейсный кабель, а затем переданы через сеть Интернет в место обработки. Примером является система контроля или измерительный прибор "ONE TOUCH" фирмы LifeScan, Inc., совместимый с программой "ONE TOUCH", который содержит интерфейсный кабель для загрузки данных в персональный компьютер. Следует понимать, что глюкометр 1028 и любой из модулей обработки данных или модулей запоминающих устройств компьютера могут быть объединены в единый корпус или могут быть выполнены в отдельных корпусах.
Глюкометр является общеизвестным прибором в промышленности и содержит, по существу, любое устройство, которое может функционировать в качестве средства сбора данных о СГК. Измеритель СГК или прибор, устройство, средство или система сбора данных о СГК содержат различные обычные способы, направленные на взятие пробы крови (например, путем прокола пальца) для каждой проверки, и на определение уровня содержания глюкозы с использованием измерительного прибора, который считывает данные о концентрации глюкозы электромеханическими способами. В последнее время были разработаны различные способы определения концентрации веществ в крови без взятия пробы крови. Например, в патенте США № 5,267,152, выданном Янгу и др. (Yang et al.), (который тем самым включен сюда путем ссылки) описан неинвазивный способ измерения концентрации глюкозы в крови с использованием лазерной спектроскопии диффузного отражения в ближней инфракрасной области спектра. Аналогичные спектрометрические устройства, работающие в ближней инфракрасной области спектра, также описаны в патенте США № 5,086,229, выданном Розенталю и др. (Rosenthal et al.), и в патенте США № 4,975,581, выданном Робинсону и др. (Robinson et al.) (которые тем самым включены сюда путем ссылки).
В патенте США № 5 139 023, выданном Стэнли (Stanley), (который тем самым включен сюда путем ссылки) описано устройство трансдермального контроля содержания глюкозы в крови, которое основано на усилителе проницаемости (например, на желчной соли), способствующем перемещению глюкозы через кожу вдоль градиента концентрации, созданного между внутритканевой жидкостью и приемником. В патенте США № 5 036 861, выданном Сембровичу (Sembrowich), (который тем самым включен сюда путем ссылки) описано пассивное устройство контроля содержания глюкозы, собирающее пот, выделяющийся через накожный пластырь, в котором используют холинергическое средство для стимуляции потоотделения из экзокринной потовой железы. Аналогичные устройства сбора пота описаны в патенте США № 5.076 273, выданном Шоридорферу (Schoeridorfer), и в патенте США № 5 140 985, выданном Шредеру (Schroeder) (которые тем самым включены сюда путем ссылки).
Кроме того, в патенте США № 5 279 543, выданном Гликфельду (Glikfeld), (который тем самым включен сюда путем ссылки) описано использование ионтофореза для неинвазивного взятия пробы вещества через кожу в емкость на поверхности кожи. Идея изобретения Гликфельда (Glikfeld) состоит в том, что эта процедура взятия пробы может быть совмещена со специальным биодатчиком глюкозы или со специальными электродами для глюкозы, для контроля содержания глюкозы в крови. Кроме того, в публикации международной заявки на патент № WO 96/00110, автором которой является Тамада (Tamada), (которая тем самым включена сюда путем ссылки) описано устройство ионтофореза для трансдермального контроля искомого вещества, в котором используют электрод, предназначенный для ионтофореза, для перемещения вещества, определяемого при анализе, в сборный резервуар, и используют биодатчик для обнаружения искомого вещества, определяемого при анализе, которое находится в резервуаре. Наконец, в патенте США № 6 144 869, выданном Бернеру (Berner), (который тем самым включен сюда путем ссылки) описана система взятия проб, предназначенная для измерения концентрации имеющегося вещества, определяемого при анализе.
Кроме того, измеритель СГК или устройство сбора данных о СГК могут содержать постоянные катетеры и средство взятия проб жидкости из подкожной ткани.
Компьютер или персональное цифровое информационное устройство (PDA) 1040 могут содержать программные и аппаратные средства, необходимые для обработки, анализа и интерпретации данных, зарегистрированных самим пациентом, больным диабетом, в соответствии с заранее заданными последовательностями выполнения этапов и для генерации соответствующих выходных результатов интерпретации данных. Результаты выполненного компьютером 1040 анализа и интерпретации сохраненных данных пациента могут быть отображены в виде отчета на бумаге, созданного посредством принтера, связанного с персональным компьютером 940. В альтернативном варианте результаты процедуры интерпретации данных могут быть непосредственно отображены на видеомониторе, связанном с компьютером 940. В дополнение к этому результаты могут быть отображены на цифровом или на аналоговом дисплее. В предпочтительном варианте эти результаты могут быть отображены в соответствии с характеристиками, представленными на чертежах Фиг. 7 или Фиг. 8. Персональный компьютер 1040 может передавать данные в компьютер 1038 медицинского учреждения через сеть 1036 связи. Данные, переданные через сеть 1036 связи, могут содержать данные, зарегистрированные самим пациентом, больным диабетом, или результаты процедуры интерпретации данных.
На Фиг. 11 в виде блок-схемы показан альтернативный вариант осуществления изобретения, содержащий систему управления лечением диабета, представляющую собой устройство 1110, приводимое в действие пациентом, которое имеет корпус, предпочтительно являющийся достаточно компактным для обеспечения портативности устройства 1110 и для того, чтобы пациент мог носить его. На поверхности корпуса 1116 располагается направляющая для полоски, в которую помещают индикаторную полоску для определения содержания глюкозы в крови (не показана). На индикаторную полоску поступает проба крови от пациента 1112. Устройство может содержать микропроцессор 1122 и запоминающее устройство 1124, соединенное с микропроцессором 1122. Микропроцессор 1122 выполнен таким образом, что выполняет компьютерную программу, хранящуюся в запоминающем устройстве 1124, для выполнения различных вычислений и функций управления, более подробное описание которых приведено выше. С микропроцессором 1122 может быть соединена кнопочная панель 1116 через стандартный дешифратор 1126 кнопочной панели. С микропроцессором 1122 может быть соединен дисплей 1114 через драйвер 1130 дисплея. Дисплей 1114 может отображать характеристики, изображенные в качестве отличительных признаков на чертежах Фиг. 7 или Фиг. 8. Дисплей 1114 может быть цифровым и/или аналоговым. С микропроцессором 1122 также может быть соединен громкоговоритель 1154 и генератор 1156 тактовых импульсов. Громкоговоритель 1154 функционирует под управлением микропроцессора 1122 таким образом, что излучает слышимые тональные сигналы, предупреждающие пациента о возможной опасности гипогликемии или гипергликемии в будущем. Генератор 1156 тактовых импульсов подает в микропроцессор 1122 данные о текущей дате и времени.
В запоминающем устройстве 1124 также хранятся значения содержания глюкозы в крови пациента 1112, величины доз инсулина, сведения о типах инсулина и параметры, используемые микропроцессором 1122 для вычисления значений содержания глюкозы в крови в будущем, дополнительных доз инсулина и углеводных добавок. Каждое значение содержания глюкозы в крови и величина дозы инсулина могут быть запомнены в запоминающем устройстве 1124 с соответствующей датой и временем. Запоминающим устройством 1124 предпочтительно является энергонезависимое запоминающее устройство, такое как, например, электрически стираемое постоянное запоминающее устройство (ЭСППЗУ).
Устройство 1110 может также содержать измеритель 1128 содержания глюкозы в крови, соединенный с микропроцессором 1122. Глюкометр 1128 может быть выполнен таким образом, что измеряет взятые на индикаторных полосках для определения содержания глюкозы в крови пробы крови и выдает значения содержания глюкозы в крови по результатам измерений проб крови. Как упомянуто выше, такие глюкометры являются хорошо известными в данной области техники. Глюкометром 1128 предпочтительно является глюкометр такого типа, который дает цифровые значения, выводимые непосредственно в микропроцессор 1122. В альтернативном варианте измерителем 1128 содержания глюкозы в крови может являться глюкометр такого типа, который дает аналоговые значения. В этом альтернативном варианте осуществления изобретения измеритель 1128 содержания глюкозы соединен с микропроцессором 1122 через аналого-цифровой преобразователь (не показан).
Устройство 1110 может дополнительно содержать порт 1134 ввода/вывода, которым в предпочтительном варианте является последовательный порт, соединенный с микропроцессором 1122. Порт 1134 может быть соединен с модемом 1132 через интерфейс, которым в предпочтительном варианте является интерфейс стандарта RS232. Модем 1132 предназначен для установления канала связи между устройством 1110 и персональным компьютером 1140 или компьютером 1138 медицинского учреждения через сеть связи 1136. Конкретные способы соединения электронных посредством соединительных кабелей соединения устройств являются хорошо известными в данной области техники. Другим альтернативным примером является связь по технологии "Bluetooth".
В качестве альтернативного варианта на Фиг. 12 в виде блок-схемы показан альтернативный вариант осуществления изобретения, содержащий систему управления лечением диабета, представляющую собой устройство 1210, приводимое в действие пациентом, которое является аналогичным устройству, показанному на Фиг. 11, и имеет корпус, предпочтительно являющийся достаточно компактным для обеспечения портативности устройства 1210, и для того, чтобы пациент мог носить его. Например, может быть предусмотрено наличие отдельного или съемного глюкометра или устройства/модуля 1228 сбора данных о СГК. Уже имеются устройства для самоконтроля, которые способны непосредственно выполнять вычисления согласно алгоритмам, раскрытым в этой заявке на изобретение, и визуальное отображение результатов для пациента без передачи данных в какое либо иное место. Примерами таких устройств являются следующие: устройство "ULTRA SMART", выпускаемое фирмой "LifeScan, Inc.", г. Милпитас, штат Калифорния, США и устройство "FREESTYLE TRACKER", выпускаемое фирмой "Therasense", г. Аламеда, штат Калифорния, США.
Соответственно, описанные здесь варианты осуществления изобретения могут быть реализованы через сети передачи данных, например, через сеть Интернет, что обеспечивает доступность вычислений, оценок и информации для любого устройства обработки данных или компьютера в любом удаленном пункте, как изображено на чертежах Фиг. 9 - Фиг. 12 и/или как изложено в патенте США № 5,851,186, выданном Вуду (Wood), который тем самым включен сюда путем ссылки. В альтернативном варианте пациенты, находящиеся в удаленных пунктах, могут передавать данные о СГК в центральное медицинское учреждение или в то место, где оно находится, или в иной удаленный пункт.
Следует понимать, что любой из компонентов/модулей, изображенных на чертежах Фиг. 9 - Фиг. 12, может целиком содержаться в одном или в большем количестве корпусов или может быть размещен раздельно в различных корпусах и/или продублирован в них.
Также следует понимать, что любой из компонентов/модулей, изображенных на чертежах Фиг. 9 - Фиг. 12, может поддерживать непосредственную или косвенную связь с любым из других компонентов/модулей.
Подводя итог вышеизложенному, в различных вариантах осуществления настоящего изобретения предложены компьютеризированный (или не компьютеризированный) способ и компьютеризированная (или не компьютеризированная) система анализа данных для оценки наиболее важного элемента контроля содержания глюкозы в крови у людей, больных диабетом: изменчивости содержания глюкозы в крови. Несмотря на то, что в способе используют только обычные данные о СГКСК, он предоставляет, помимо прочего, среднее значение зоны риска за сутки.
Потенциально возможные варианты реализации способа, системы и компьютерного программного продукта из различных вариантов осуществления настоящего изобретения обеспечивают изложенные ниже преимущества, но их преимущества не ограничены изложенными ниже. Во-первых, различные варианты осуществления настоящего изобретения обеспечивают возможность усовершенствования существующих устройств измерения СГКСК за счет введения компонента интеллектуальной интерпретации данных, способного оценивать степень риска экстремальных колебаний СГК и прогнозировать этот риск. Кроме того, они обеспечивают возможность создания будущих устройств измерения СГКСК в соответствии с этими отличительными признаками.
Дополнительным преимуществом является то, что различные варианты осуществления настоящего изобретения обеспечивают возможность усовершенствования карманных устройств (например, персональных цифровых информационных устройств (PDA)), предназначенных для помощи в лечении диабета.
Еще одним преимуществом является то, что различные варианты осуществления настоящего изобретения обеспечивают возможность усовершенствования программного обеспечения, посредством которого извлекают данные о СГКСК. Это программное обеспечение может находиться в персональных компьютерах пациентов или может использоваться через портал сети Интернет.
Кроме того, другим преимуществом является то, что различные варианты осуществления настоящего изобретения могут обеспечивать оценку эффективности различных методов лечения диабета (например, инсулинотерапии или лечения лекарственными препаратами, снижающими изменчивость, такими как, например, прамлинтид (pramlintide) и эксенатид (exenatide)).
Кроме того, различные варианты осуществления настоящего изобретения могут обеспечивать оценку эффективности новых устройств введения инсулина (например, инсулиновых насосов) или будущих систем лечения диабета с обратной связью.
Кроме того, показатель СЗЗРС был разработан с использованием архивных данных о СГКСК, полученных из предыдущих исследований, проведенных авторами настоящего изобретения. Затем была выполнена проверка правильности показателя с использованием большого набора данных, независимо собранных фирмой LifeScan, которая подтвердила результаты первоначального анализа. Таким образом, можно предположить, что показатель СЗЗРС был надлежащим образом проверен и был признан правильным. Также была выполнена повторная проверка правильности показателей ПНСГК и ПВСГК, предложенных ранее, с использованием новых данных. Учитывая результаты сравнения важности СЗЗРС, ПНСГК и ПВСГК для прогнозирования с другими показателями изменчивости содержания глюкозы в крови, можно сделать следующие выводы:
1) СЗЗРС является наилучшим общим показателем изменчивости содержания глюкозы в крови;
2) СЗЗРС обеспечивает прогнозирование как будущих случаев экстремальной гипогликемии, так и будущих случаев экстремальной гипергликемии, за различные периоды времени, обеспечивая учет почти 50% отклонений от нормы при этих случаях;
3) В число наилучших показателей изменчивости отдельно в гипогликемическом диапазоне и отдельно в гипергликемическом диапазоне входят, соответственно, ПНСГК и ПВСГК. Поскольку ПНСГК и ПВСГК созданы таким образом, что дополняют друг друга, пара ПНСГК/ПВСГК лучше отображает общую изменчивость содержания глюкозы в крови, чем любая другая комбинация показателей, представленных в таблицах 4A, 4B и 4C;
4) СЗЗРС, а также комбинация ПНСГК/ПВСГК, вносят независимый от среднего значения содержания глюкозы в крови вклад в прогнозирование экстремальных отклонений содержания глюкозы в крови от нормы. Главную ответственность за будущие экстремальные приступы фактически несет изменчивость содержания глюкозы, а не среднее значение содержания глюкозы в крови.
Приведенный ниже список цитированной литературы и заявок на изобретение (и ссылки на которые были приведены во всем этом документе) тем самым включен сюда путем ссылки в полном объеме:
1c
1c
Итак, внедренный в практику 23 года назад гликозилированный гемоглобин (HbA) представляет собой классический маркер контроля усредненного содержания глюкозы в крови при диабете, связанный с хроническими осложнениями диабета, и он был утвержден в качестве "золотого стандарта" для сахарного диабета обоих типов: сахарного диабета первого типа и сахарного диабета второго типа (СД1Т, СД2Т). Однако гликозилированный гемоглобин (HbA) является показателем среднего значения содержания глюкозы в крови, то есть, является не чувствительным к величине и изменчивости колебаний содержания глюкозы в крови (СГК). Однако недавние исследования демонстрируют важность контроля изменчивости СГК, в особенности, в отношении сокращения случаев гипогликемии на нижнем конце шкалы СГК и уменьшения риска сердечно-сосудистых заболеваний и осложнений, связанных с поведением, на верхнем конце шкалы СГК. Таким образом, создание точной обратной связи об изменчивости СГК привело бы к улучшению практики самолечения пациента и к уменьшению риска серьезных осложнений, связанных с диабетом.
Различные варианты осуществления настоящего изобретения содержат новую систему и новый способ количественного определения изменчивости СГК по данным, полученным путем обычного эпизодического самоконтроля СГК (СГКСК). Способ основан на теории анализа риска по данным о СГК, разработанной ранее авторами настоящего изобретения, но не только на этой теории, и содержит этап вычисления нового показателя - среднего значения зоны риска колебаний глюкозы за сутки (СЗЗРС). В исследовании, в котором участвовало более 300 человек, больных диабетом, было доказано, что показатель СЗЗРС превосходит другие известные показатели (среднеквадратичное отклонение СГК, подсчет количества случаев гипогликемии и гипергликемии, значение М, САОСГН, показатель предрасположенности и т.д.) при оценке изменчивости СГК и при прогнозировании случаев значительной гипогликемии и гипергликемии в будущем. В отличие от всех других известных показателей, СЗЗРС является одинаково чувствительным (по замыслу и как доказано данными) как к гипогликемии, так и к гипергликемии.
Соответственно, СЗЗРС является самым эффективным из имеющихся на настоящее время показателей изменчивости содержания глюкозы в крови при диабете и единственным имеющимся показателем, одинаково чувствительным как к гипогликемическим, так и к гипергликемическим отклонениям от нормы.
Устройства для самоконтроля содержания глюкозы в крови, являющиеся в настоящее время стандартными практическими средствами наблюдений при диабете, обеспечивают обычные данные о СГКСК, которые служат в качестве основного средства обратной связи, дающего пациентам возможность обеспечивать контроль содержания глюкозы в их крови. Различные варианты осуществления настоящего изобретения имеют следующие приведенные в качестве примера области применения, связанные с СГКСК, но эти примеры не являются ограничивающим признаком:
- обеспечение точной оценки одного из самых важных параметров контроля диабета - изменчивости содержания глюкозы - посредством внелабораторной проверки, на основании данных обычного самоконтроля (СГКСК);
- прогноз осложнений диабета, связанных с изменчивостью, таких как, например, случаи острой гипогликемии и хронические сердечно-сосудистые осложнения;
- служит показателем для оценки эффективности лечения лекарственными препаратами, снижающими изменчивость содержания глюкозы при диабете (например, прамлинтидом (pramlintide), производимым фирмой Amylin Pharmaceuticals, г. Сан-Диего, штат Калифорния, США);
- служит показателем для оценки эффективности методов инсулинотерапии, целью которых является снижение изменчивости содержания глюкозы.
Некоторыми преимуществами показателя "среднее значение зоны риска за сутки" по сравнению с этими существующими показателями являются, в том числе, например, следующие: (i) равная чувствительность к гипогликемическим и гипергликемическим колебаниям; (ii) лучшая способность прогнозирования случаев значительной гипогликемии или гипергликемии в будущем; и (iii) клинически важное восприятие риска по оценкам СЗЗРС на основании интерпретации колебаний содержания глюкозы в виде области риска, но эти примеры не являются ограничивающим признаком.
Следует понимать, что различные варианты осуществления метода, системы и компьютерного программного продукта из настоящего изобретения могут быть реализованы посредством способов, систем и компьютерных программных продуктов, раскрытых в перечисленных ниже заявках на патент США, патентах США и международных заявках на патент согласно PCT, которые тем самым включены сюда путем ссылки, а патентообладатель настоящей заявки является сообладателем прав на них:
международная заявка на изобретение согласно PCT № PCT/US2005/013792 с датой подачи 21 апреля 2005 г., которая имеет название: "Method, System and Computer Program Product for Evaluating the Accuracy of Blood Glucose Monitoring Sensors/Devices";
заявка на патент США № 11/578,831 с датой подачи 18 октября 2006 г., которая имеет название: "Method, System and Computer Program Product for Evaluating the Accuracy of Blood Glucose Monitoring Sensors/Devices";
международная заявка на изобретение согласно PCT № PCT/US01/09884 с датой подачи 29 марта 2001 , которая имеет название: "Method, System, and Computer Program Product for the Evaluation of Glycemic Control in Diabetes from Self-Monitoring Data";
патент США № 7,025,425, выданный 11 апреля 2006 г., который имеет название: "Method, System, and Computer Program Product for the Evaluation of Glycemic Control in Diabetes from Self-Monitoring Data";
международная заявка на изобретение согласно PCT № PCT/US2003/025053 с датой подачи 8 августа 2003 г., которая имеет название: "Method, System, and Computer Program Product for the Processing of Self-Monitoring Blood Glucose Data (SMBG) to Enhance Diabetic Self-management";
заявка на патент США № 10/524,094 с датой подачи 9 февраля 2005 г., которая имеет название: "Managing and Processing Self-Monitoring Blood Glucose";
заявка на патент США № 11/305,946 с датой подачи 19 декабря 2005 г., которая имеет название: "Method, System, and Computer Program Product for the Evaluation of Glycemic Control in Diabetes from Self-Monitoring Data"; и
международная заявка на изобретение согласно PCT № PCT/US06/033724 с датой подачи 29 августа 2006 г., которая имеет название: "Method for Improvising Accuracy of Continuous Glucose Sensors and a Continuous Glucose Sensor Using the Same."
Теперь будет приведено описание различных вариантов осуществления способа, системы и компьютерного программного продукта из настоящего изобретения со ссылкой на приведенные ниже примеры, обеспечивающие результаты выбора и проверку правильности. Эти примеры приведены только лишь в иллюстративных целях, и настоящее изобретение никоим образом не следует истолковывать как ограниченное этими примерами, а, наоборот, его следует истолковывать как охватывающее любые и все изменения, которые становятся очевидными в результате ознакомления с изложенной здесь идеей изобретения.
ПРИМЕР A
СВЯЗЬ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ИЗМЕНЧИВОСТИ СОДЕРЖАНИЯ ГЛЮКОЗЫ
С РЕЗУЛЬТАТАМИ ИЗМЕРЕНИЯ СОДЕРЖАНИЯ ГЛЮКОЗЫ,
ВЫХОДЯЩИМИ ЗА ПРЕДЕЛЫ НОРМЫ
Предпосылки: Свидетельством является накопление данных о том, что отклонения содержания глюкозы от нормы могут являться фактором, вносящим значительный вклад в осложнения при диабете. Кроме того, отклонения содержания глюкозы от нормы должны быть сведены к минимуму для оптимального уменьшения HbA1c. Следовательно, существует потребность в определении тех показателей изменчивости содержания глюкозы, которые могут использоваться для регулирования и уменьшения отклонений содержания глюкозы от нормы.
Способы: Используя выборку данных продолжительного самоконтроля содержания глюкозы в крови (СГКСК) в течение одного месяца с отметками времени из большого набора данных 335 пациентов, были вычислены различные показатели изменчивости, используемые в клинической практике и описанные в литературе, в том числе, среднеквадратичное отклонение (СО), диапазон, средняя амплитуда отклонений содержания глюкозы от нормы (САОСГН), значение М и показатель предрасположенности, и была установлена их связь с частотой результатов измерения содержания глюкозы, выходящих за пределы нормы (содержание глюкозы <70 мг/дл, или содержание глюкозы >180 мг/дл) за следующий 1 месяц результатов измерений СГКСК у пациентов. Также были проанализированы среднеквадратичные отклонения (СО) и средние значения группировок для различных групп показателей HbA1c, и была установлена их связь с частотой результатов измерения содержания глюкозы, выходящих за пределы нормы. Наконец, также была произведена оценка нового показателя изменчивости, разработанного в Университете штата Вирджиния (США), который именуют средним значением зоны риска за сутки, СЗЗРС (ADRR). Показатели изменчивости были сопоставлены с результатами измерения содержания глюкозы, выходящими за пределы нормы, с перекрестными таблицами результатов измерения содержания глюкозы, выходящих за пределы нормы глюкозы, по категориям и с результатами анализа по критерию хи-квадрат для проверки силы связи.
Результаты: Среднеквадратичные отклонения (СО) и группы средних значений не демонстрируют ясной предсказуемости результатов измерения содержания глюкозы, выходящих за пределы нормы, во всем диапазоне значений показателя HbA1c, но действительно демонстрируют хорошую связь с частотой результатов измерения содержания глюкозы, выходящих за пределы нормы, тогда, когда это сделано по подгруппам показателя HbA1c. В качестве одиночного показателя изменчивости СЗЗРС продемонстрировал лучшую связь с результатами, выходящими за пределы нормы, которые были получены за последующий месяц, чем другие проверенные показатели изменчивости.
Выводы: Как показано на Фиг. 13, показатель СЗЗРС демонстрирует сильную связь с данными о содержании глюкозы, выходящем за пределы нормы, за последующий один месяц по большой базе данных о пациентах.
ПРИМЕР B
АЛГОРИТМИЧЕСКОЕ ПРОЕКТИРОВАНИЕ ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОГО
ИЗМЕРИТЕЛЯ СОДЕРЖАНИЯ ГЛЮКОЗЫ В КРОВИ
ЧЕТВЕРТЫЙ ЭТАП: ОПИСАНИЕ ФАЙЛА ДАННЫХ И ПРЕДВАРИТЕЛЬНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ
ВВЕДЕНИЕ
Сбор данных на четвертом этапе являлся продолжением большого исследования NIDDK RO1 DK 51562 "Биоповеденческий мониторинг и контроль инсулинзависимого сахарного диабета (IDDM)" ("Bio-Behavioral Monitoring and Control of IDDM"), финансируемого Национальным институтом здоровья США (NIH), научным руководителем которого является Борис Ковачев (Boris Kovatchev), в частности, данных лабораторных исследований в условиях больницы (HIC №10714), проведенных в рамках этого большого исследования, в котором проведены исследования параметров метаболизма взрослых людей, больных сахарным диабетом первого типа (СД1Т), во время эугликемического гиперинсулинемического клэмп-теста и при последующем снижении в область гипогликемии с целевым уровнем, равным 40 мг/дл. Во время этого исследования были собраны данные о метаболической потребности и противорегуляции для 39 человек с СД1Т. При вычислении индивидуальной метаболической потребности, ИМП (IMD), каждого человека были использованы классические уравнения Де Фронзо (DeFronzo) для клэмп-теста, видоизмененные Борисом Ковачевым (Boris Kovatchev) для обеспечения учета неустойчивых состояний, таких как, например, физическая нагрузка и гипогликемия. Противорегуляционный отклик был оценен путем прямого измерения уровней адреналина на базовом уровне и затем через каждые 10 минут во время снижения в область гипогликемии.
Кроме того, перед исследованием в условиях больницы большинством участников были собраны данные о СГКСК более чем за 2 месяца с использованием измерителей "OneTouch Ultra" фирмы LifeScan. Этот исходный набор данных именуют ниже базовым уровнем СГКСК.
Во время четвертого этапа тридцать участников исследования, проводимого Национальным институтом здоровья США (NIH), были повторно вовлечены в последующие двухнедельные исследования с использованием измерителя "UltraSmart" фирмы LifeScan для сбора данных о СГКСК 4-5 в день, а также данные записей о приеме углеводов, о введении доз инсулина и о физической деятельности.
Исходя из базовых уровней и данных последующего контроля было вычислено несколько указанных ниже характеристик СГКСК, в том числе, среднее значения СГК, среднеквадратичное отклонение, показатели низкого и высокого СГК (ПНСГК, ПВСГК) и новый показатель изменчивости - среднее значение зоны риска за сутки (СЗЗРС).
Набор исходных данных, собранный в рамках исследования RO1 DK 51562, проведенного Национальным институтом здоровья США (NIH), был объединен с демографическими данными и с данными последующего двухнедельного исследования, в результате чего были получены приведенные ниже результаты. Ниже приведены описательные статистические данные и значения корреляции, полученные в результате исследования. Эти результаты предварительного анализа подтверждают следующее:
(1) для большинства людей параметры, являющиеся производными от СГКСК, показатели ПНСГК, ПВСГК и СЗЗРС являются надежными по прошествии времени даже в том случае, если время, прошедшее между базовым уровнем и последующими оценками, превышает один год;
(2) параметры, являющиеся производными от СГКСК, в особенности, СЗЗРС обеспечивают очень хорошее прогнозирование метаболической потребности (ИМП) и противорегуляционного отклика (Epi), которые были определены в условиях больницы: корреляция базового уровня СЗЗРС и ИМП (в мг/кг/минута) людей при нормальном содержании глюкозы в крови составляла 0,59, p=0,002; корреляция СЗЗРС при пиковым выбросе адреналина во время индуцированной гипогликемии составляла -0,52, p=0,008. Таким образом, повышенная изменчивость содержания глюкозы, измеренная в естественной среде обитания людей, связана как с увеличением поглощения глюкозы, так и с уменьшением противорегуляционного отклика, который был измерен при исследовании в условиях больницы. Этот результат очень важен с учетом общей цели четвертого этапа исследований, состоящей в создании калькулятора болюсной дозы: из этого следует, что показатель СЗЗРС может быть использован в качестве внелабораторного коррелята обоих параметров: чувствительности к инсулину и противорегуляционной способности, измеренной посредством лабораторных оценок по "золотому стандарту". Никакой другой показатель изменчивости содержания глюкозы не обеспечил статистически значимую связь с этими параметрами, полученными в условиях больницы, что подчеркивает важность измерения изменчивости СГК в области риска и преимущество СЗЗРС;
(3) существуют важные связи между СГКСК и параметрами углеводы/инсулин в данных последующего контроля, которые будут подвергнуты дальнейшим исследованиям для разработки калькулятора болюсной дозы.
ОПИСАНИЕ ФАЙЛОВ ДАННЫХ
ИН (ID) - идентификационный номер человека, посредством которого идентифицируют людей в исследованиях и в файлах данных;
Таким образом, увеличенная изменчивость содержания глюкозы, измеренная в естественной среде обитания людей, связана как с увеличенным поглощением глюкозы, так и с уменьшенным противорегуляционным откликом, измеренным при исследовании в условиях больницы, этот результат будет служить основой для разработки калькулятора болюсной дозы. Никакой другой показатель изменчивости содержания глюкозы не обеспечил статистически значимую связь с этими параметрами, полученными в условиях больницы, что подчеркивает важность измерения изменчивости СГК в области риска.
ПРИМЕР C
Показатель изменчивости содержания глюкозы, полученный во внелабораторных условиях, связан с показателями чувствительности к инсулину и противорегуляции гипогликемии, полученными в лабораторных условиях
Предпосылки и задачи:
1c
Современные исследования все в большей и в большей мере служат доказательством идеи, заключающейся в том, что изменчивость содержания глюкозы в крови (СГК) является главным определяющим фактором возникновения осложнений при диабете; следовательно, изменчивость СГК, наряду с гликозилированным гемоглобином (HbA), становится главным маркером контроля гликемии при сахарном диабете первого и второго типов (СД1Т, СД2Т). Однако количественное определение изменчивости содержания глюкозы не является простой задачей - оказалось, что традиционные показатели изменчивости, такие как, например, среднеквадратичное отклонение (СО), значение М и т.д., зависят, главным образом, от отклонений от нормы в сторону гипергликемии, не обеспечивая учет гипогликемических колебаний СГК и являясь не чувствительными к характерным особенностям СД1Т, связанным с гипогликемией.
В этом исследовании предложен новый показатель изменчивости, вычисленный из обычных данных о СГК, полученных путем самоконтроля, (СГКСК), а именно, среднее значение зоны риска за сутки (СЗЗРС), которое является одинаково чувствительным к гипогликемическим и к гипергликемическим отклонениям, и исследована его связь с параметрами динамики содержания глюкозы при СД1Т, полученными в лабораторных условиях.
Материалы и способы:
1c
Двадцать пять взрослых людей с СД1Т, средний возраст которых был равен 42,5±12 лет, продолжительность заболевания диабетом=21,6±9,4 лет, уровень HbA=7,4±0,8, из которых 16 человек были людьми мужского пола, выполняли стандартную процедуру сбора данных о СГКСК в течение 2 месяцев по 4-5 раз за сутки. Их этих данных о СГКСК, полученных путем стандартной процедуры, был вычислен показатель СЗЗРС с учетом величины и времени каждого снятого показания о СГКСК. Также были вычислены СО СГК и "значение М". Затем эти люди были положены в больницу, и за одну ночь у них было произведено регулирование СГК до уровня ~6 ммоль/л. Утром был проведен гиперинсулинемический клэмп-тест (1 миллиединица/кг/в минуту), начиная с двухчасовой нормогликемии на уровне ~5,5 ммоль/л, после чего в течение одного часа было произведено снижение в область гипогликемии с целевым уровнем 2,2 ммоль/л. Взятие проб СГК производилось через каждые 5 минут (YSI); взятие проб адреналина производилось дважды при нормогликемии и через каждые 10 минут во время спуска в область гипогликемии. В качестве маркера чувствительности к инсулину было вычислено поглощение глюкозы во время нормогликемии в мг/кг/в минуту.
Результаты:
Во внелабораторных данных о СГКСК показатель СЗЗРС имел почти одинаково хорошую корреляцию со случаями значительной гипогликемии (СГК≤2,2 ммоль/л) и значительной гипергликемии (СГК>22,2 ммоль/л), а значения корреляции были равны, соответственно, r=0,42 и r=0,51, p<0,05. В отличие от этого, показатели СО СГК и "значение М" имели, соответственно, нулевую корреляцию со случаями гипогликемии и r=0,63, r=0,54 со случаями гипергликемии, что подтверждает результаты предыдущих наблюдений, заключающиеся в том, что эти показатели, в основном, связаны с гипергликемическими отклонениями.
Показатель СЗЗРС, вычисленный по данным о СГКСК, обеспечил очень хорошее прогнозирование последующих результатов лабораторных обследований в больнице: его корреляция с поглощением глюкозы у людей во время нормогликемии равна 0,59; его корреляция с [логарифмом] максимального уровня адреналина во время индуцированной гипогликемии равна 0,59, p=0,002, а это указывает, что СЗЗРС в равной степени связан как с чувствительностью к инсулину, так и со степенью противорегуляции. Никакой другой показатель изменчивости содержания глюкозы не обеспечил статистически значимую связь с этими параметрами, полученными в условиях больницы.
Выводы:
Новый внелабораторный показатель изменчивости содержания глюкозы, именуемый СЗЗРС (ADRR), который вычислен по обычным данным о СГКСК с временными метками, специально разработан таким образом, что является в равной степени чувствительным к гипогликемии и к гипергликемии, является более тесно связанным как с увеличением поглощения глюкозы, так и с уменьшением противорегуляционного отклика, чем любые другие показатели изменчивости, подвергнутые проверке. В дальнейших исследованиях будет определено, приведет ли активное снижение изменчивости содержания глюкозы, вычисленное во внелабораторных условиях, показателем которого является СЗЗРС, к улучшению противорегуляционного отклика и чувствительности к инсулину при СД1Т.
Итак, несмотря на то, что настоящее изобретение было описано применительно к конкретным вариантам его осуществления, для специалистов в данной области техники очевидна возможность множества модификаций, видоизменений, изменений, замен и эквивалентов. Объем патентных притязаний настоящего изобретения не следует ограничивать описанным здесь конкретным вариантом его осуществления. Конечно же, из приведенного выше описания и сопроводительных чертежей для специалистов в данной области техники очевидно, что возможны различные видоизменения настоящего изобретения в дополнение к тем, которые здесь описаны. Следовательно, настоящее изобретение следует рассматривать как ограниченное только лишь сущностью и объемом приведенной ниже формулы изобретения, включая все видоизменения и эквиваленты.
Для специалистов в данной области техники по прочтении изложенного выше подробного описания и из чертежей некоторых вариантов осуществления изобретения, которые приведены в качестве примеров, легко станут очевидными еще и другие варианты осуществления изобретения. Следует понимать, что возможны многочисленные изменения, модификации и дополнительные варианты осуществления изобретения, и, следовательно, все такие изменения, модификации и варианты осуществления изобретения следует рассматривать как не выходящие за пределы сущности и объема патентных притязаний этой заявки на изобретение. Например, вне зависимости от содержания любого раздела (например, названия, области техники, к которой относится изобретение, уровня техники, раскрытия изобретения, реферата, чертежей и т.д.) этой заявки на изобретение, если в явном виде не указано обратное, то отсутствует какая-либо необходимость включения в какой-либо приведенный здесь пункт формулы изобретения любого конкретного описанного или проиллюстрированного действия или элемента, любой конкретной последовательности таких действий или любой конкретной взаимосвязи таких элементов, или включения сюда какой-либо заявки на изобретение, притязание на приоритет которой имеет настоящее изобретение. Кроме того, любое действие может быть повторено, любое действие может выполняться множеством сущностей и/или любой элемент может быть продублирован. Кроме того, любое действие или любой элемент могут быть исключены, может быть изменена последовательность действий и/или может быть изменена взаимосвязь элементов. Если в явном виде не указано обратное, то любое конкретное описанное или проиллюстрированное действие или любой конкретный описанный или проиллюстрированный элемент, любая конкретная последовательность таких действий, любой конкретный размер, любая конкретная скорость, любое конкретное вещество, любая конкретная размерность или частота, или любая конкретная взаимосвязь таких элементов не являются необходимым условием. Соответственно, описания и чертежи следует рассматривать как иллюстративные по своей сущности, а не как ограничивающие. Кроме того, когда здесь приведено описание какого-либо числа или диапазона, то это число или этот диапазон является приблизительным, если в явном виде не оговорено противное. Когда здесь приведено описание какого-либо диапазона, то тот диапазон включает в себя все имеющиеся в нем значения и все имеющиеся в нем поддиапазоны, если в явном виде не оговорено противное. Любая информация в любом документе (например, в патенте США/иностранном патенте, в заявке на патент США/иностранной заявке на патент, в книге, в статье и т.д.), который был включен сюда путем ссылки, включена путем ссылки только лишь в том объеме, который обеспечивает отсутствие противоречий между этой информацией и другими приведенными здесь утверждениями и чертежами. В случае наличия противоречия, в том числе, такого противоречия, которое лишило бы законной силы какой-либо пункт приведенной здесь формулы изобретения или поиск его приоритета, любая такая противоречащая информация в этом документе, включенном сюда путем ссылки, специально не включена сюда путем ссылки.