Активность монооксигеназ печени в норме и при различной патологии

Научные обзоры

© КИСЕЛЕВ И.В., СИЗЫХ Т.П., КАПОРСКАЯ Т.С. - 1997 УДК 616.15:616.36

АКТИВНОСТЬ МОНООКСИГЕНАЗ ПЕЧЕНИ В НОРМЕ И ПРИ РАЗЛИЧНОЙ ПАТОЛОГИИ

ИВ. Киселев, ТП. Сизых, Т.С. Капорская

Резюме. Рассматривается состояние мультикомплексной системы монооксигеназ печени при воздействии различных ксенобиотиков, а также у больных с лейкозами.

Одним из барьеров внутренней среды организма от внешней среды является печень, которой принадлежит ведущее значение в осуществлении функционального синтеза пластических структур и обеспечения деятельности других тканей и органов организма энергетическими субстратами [15, 23]. Именно в печени локализованы основные ферментные системы, осуществляющие биотрансформационные превращения и обезвреживание ксенобиотиков [1, 8, 17, 20, 32]. В гепатоцитах наиболее полно представлен набор ферментных систем, отвечающих за метаболизм разнообразных ксенобиотиков, т. е. веществ, чужеродных для организма человека [9, 20, 46,65). К их числу относится большинство лекарственных средств [3, 5, 7, 13). Микросомаль-ному преобразованию подвергаются прежде всего жирорастворимые вещества, которые легко проникают через мембраны в эндоплазмати-ческий ретикулум и связываются с одним из ци-тохромов системы Р446-455 (зачастую по первому обнаруженному ферменту этой системы указывают только цитохром Р4501 Эти цитохромы являются первичными компонентами мульти-компонентной ферментной системы [1, 49].

Под биотрансформацией, или метаболизмом, понимают комплекс физико-химических и биохимических превращений лекарственных веществ, с образованием полярных водорастворимых веществ (метаболиты), которые легче выводятся из организма [3, 15,58]. В большинстве случаев метаболиты менее активны и менее токсичны, чем исходные соединения [2, 10, 46]. Однако биотрансфоомация некоторых веществ приводит к образованию метаболитов, более активных по сравнению с введенными в организм веществами [3, 64].

Различают два типа реакций метаболизма препаратов в организме: несинтетические и синтетические [3,20]. Несинтетические реакции метаболизма лекарственных препаратов можно

разделить на две группы: катализируемые ферментами эндоплазматического ретикулума (мик-росомальные) и катализируемые ферментами другой локализации (немикросомальные). К несинтетическим реакциям относятся окисление, восстановление и гидролиз. В основе синтетических реакций лежит конъюгация лекарственных веществ (ЛВ) с эндогенными субстратами (глюкуроновая кислота, сульфаты, глицин, глу-татион, метальные группы и вода) [1]. Соединение этих веществ с ЛВ происходит через ряд функциональных групп: гидроксильную, карбоксильную, аминную, эпоксидную. После завершения реакции молекула препарата становится более полярной и, следовательно, легче выводится из организма.

Ферментные системы, катализирующие обезвреживание лекарственных веществ или других чужеродных соединений, проникающих в организм из окружающей среды, не были эво-люционно предназначены специально для этих целей. Их назначение - обезвреживание эндогенных продуктов метаболизма [44, 46]. Способность этих систем к устранению чужеродных соединений - отчасти приобретенная. Так, человеческий плод и новорожденный ребенок более чувствительны ко многим лекарственным веществам. чем взрослые люди [62]. Это объясняется низкой способностью микросомальной фракции печени метаболизировать ксенобиотики [20]. С возрастом эта способность увеличивается. Индивидуальные различия в чувствительности к лекарственным веществам также связаны с индивидуальной вариабельностью активности мик-росомальных монооксигеназ [11, 56].

На биотрансформацию лекарственных веществ в организме влияют возраст, пол, окружающая среда, характер питания, заболевания и др. [1, 20, 44, 64]. Основные процессы биотрансформации осуществляются с помощью энзимных систем печени, встроенных в мембраны

гладкого эндоплазматического ретикулума гепа-тоцитов [38]. Цитохром Р450 (и его изоформы) [1) ииладает весьма большой мощностью, относительно невысокой специфичностью, что позволяет ему участвовать в процессах метаболизма биохимических субстратов эндогенного происхождения [44, 48], которые, обладая высоким сродством к цитохрому Р450, могут вступать в конкурентные отношения за него с поступающими извне ксенобиотиками (лекарства, пестициды, карциногены). Это сопровождается незавершенным метаболизмом последних, накоплением в организме токсических соединений, вторично вызывающих поюажение других органов и систем организма [14, 15].

Скорость биотрансформации препаратов системой монооксигеназ определяется концентрацией цитохрома (ЦХ) Р450 и его активностью [20], количеством различных форм ЦХ Р450 и их сродством к субстрату [1, 47], скоростью восстановления цитохрома ЦХ-редуктазой [39]. Скорость биотрансформации может зависеть и от конкурирования эндогенных и экзогенных субстратов [47].

Регуляция индивидуальных ферментов ЦХ Р450 - это сложный вопрос с примерами индукции, прямым ингибированием и стимуляцией. Питательные вещества и пищевые добавки могут модифицировать активность и, следовательно, повышать токсичность [44, 45]. На ЦХ Р450 также влияют потенциально вредные вещества, найденные в пище, также хорошо, как некоторые витамины и продукты [44, 45, 65, 69]. Некоторые продукты и состояния, что влияют на ЦХ Р450 у экспериментальных животных и человека - это белки, углеводы, липиды, ожирение и голодание, водо- и жирорастворимые витамины, минералы, сульфиды изотиоцианиды, индолы, элаидиновая кислота капсаицин. терпенесы корригенты, бутилированный гидрокситолуэн и гидроксианизол, этанол натрия глугамат и ас-партат [45, 66].

Печень является основным органом метаболизма лекарственных веществ поэтому любое ее патологическое состояние отражается на фармакокинетике препаратов [31, 32. 33] В целом, при заболеваниях печени клиренс лекарственных веществ обычно уменьшается, а период их полувы-ведения возрастает в результате снижения кровотока в печени, а также увеличения объема распределения препарата. В свою очередь, снижение метаболизма лекарственных веществ в гепа-тоцитах обусловлено снижением активности Ферментов, нарушением захвата молекул лекарственных веществ и/или связыванием их с тканями печени и белками плазмы крови [3].

Метаболизм лекарственных веществ в печени включает метаболические превращения, катализируемые микросомальными оксигеназами. Они представляют собой ферментные комплексы с невысокой степенью специфичности, нуждающиеся в молекулярном кислороде и НАДФ [1, 36, 54]. Как уже было сказано, главным пред-

ставителем микросомальных оксигеназ является цитохром Р450. Функции цитохрома Р450 в мембранах эндоплазматического ретикулума заключаются в связывании субстрата (ксенобиотика), его активации и в активации кислорода, окисляющего субстрат.

В мембране цитохром Р450 функционирует в комплексе с флавопротеидом, носящим название: НАДФН - цитохром Р450 редуктаза. Функции этого фермента сводятся к переносу электронов от кофермента НАДФН к цитохрому Р450. С помощью этих электронов происходит восстановление железа цитохрома Р450. Без такого восстановления катализ метаболизма ксенобиотиков с помощью цитохрома Р450 невозможен [36, 48]. Цифровой индекс (450) отражает тот факт, что гем в восстановленной форме, связанной с окисью углеводорода, отличается максимумом поглощения света при 450 нм. В группе оксигеназ со слабо выраженной специфичностью ЦХ Р450 играет роль конечной оксигеназы, которая принимает электроны из цепи промежуточных переносчиков, а, приняв их, связывает кислород и затем использует его для окисления субстратов и образования воды [1, 37]. В эту систему входит еще один фермент - цитохром Р4.50 - редуктаза, и, возможно, гемопротеид цитохром В5, назначение которого неясно. Дальнейший метаболизм лекарственных веществ происходит под влиянием оксигеназы и редуктазы при обязательном участии НАДФ и молекулярного кислорода, по-видимому, в форме супероксид-аниона 02' [1, 54, 63]. Неспецифические оксигеназы катализируют процессы дезаминирования первичных и вторичных аминов [54, 53], гидроксилиро-вания боковых цепей и ароматических колец гетероциклических соединений [9], образования сульфоксидов и леалкилирования.

Упрощенная схема метаболизма при участии ЦХ Р450 представлена на схеме:

II ЛД* * Р-«5в редукта» -* Р-450 » ROH + НСОН

<Tt t 'ч»

ЦХ в, н,о нжк + о, пжк-о,

* НЖК-неэстерифицированные жирные кислоты

Во время активации оксигеноредуктазы ЦХ Р450, молекулярный кислород редуцируется до радикалов супероксид-анионов Ю2‘) [1. 54, 63], более вероятно, посредством аутоокисления Р450 ферро-диоксианионовым комплексом [50]. Формирование реакционных видов кислорода (02‘, перекись водорода, и, наверно, гидроксильных свободных радикалов) представляет потенциальный токсический патологический путь, особенно когда эффективные меры детоксикции отсутствуют [43]. При анаэробных условиях Р450 может также быть вовлечен в восстановление ксенобиотиков. В течение восстановления ксе-

%

нобиотической активности Р450, ксенобиотики восстанавливаются посредством комплекса же-лезо-ксенобиотик [1, 50]. После восстановления ксенобиотика ЦХ Р450 возможно формирование свободных радикалов ксенобиотиков, которые способны реагировать непосредственно с тканевыми макромолекулами. Детали молекулярных механизмов, лежащих в основе восстановительной активности ЦХ Р450,не достаточно ясны. Однако это не помешало исследователям экспериментальным путем выяснить, какие энзимы ответственны за метаболизм лекарственных веществ и эндогенных токсинов [56].

ЦХ Р450 1А2 составляет, приблизительно, от 10 до 15% от общего количества содержания ЦХ Р450 в человеческой печени и является главным ферментом, вовлеченным в метаболизм имипра-мина, пропранолола, клозапина, тэофиллина и кофеина [61]. Он также вовлечен в преобразование гетероциклических аминов до их проксимальных и мутагенных форм, так же, как в метаболизм эндогенных веществ, включая 17-бета-эс-традиол и уропорфириноген III [61].

Сотни ЦХ Р450 выявлены с помощью ДНК и генного клонирования у животных, растений, грибов и бактерий. Транскрипционная активация генов ЦХ Р450 индивидуума в печени начинается в различные стадии развития. Некоторые гены ЦХ Р450 - предпочтительно выражены у одного пола. Механизмы печеночно-специфической экспрессии генов ЦХ Р450 весьма разнообразны. Недавние исследования обнаружили, что несколько различных насыщающих печень факторов транскрипции, включая НЫР-1 альфа, Н№-3, НЫР-4, С/ЕВЯ-бета и более адекватно выраженные факторы Бр 1, САВР альфа/бета и ЫР209, ответственны за управление траскрип-цией генов ЦХ Р450. В некоторых случаях больше, чем один фактор могут влиять на экспрессию в зависимости от стадии развития животных и адекватно экспрессированных факторов типа Бр 1, при кооперировании с обогащающими печень факторами до максимальной активации транскрипции генов ЦХ Р450. БТАТ-протеин и фосфолипаза-А2 - опосредованная трансдукция сигнала также бывают вовлечены в поло-зависимую экспрессию некоторых генов ЦХ Р450. Эти работы подчеркивают, что гены ЦХ Р450, даже в пределах того же подсемейства, у того же вида млекопитающих, могут иметь уникальную регулирующую цепь [66].

Конъюгация лекарственных веществ с глюку -роновой кислотой также осуществляется под влиянием микросомальных ферментов [3]. Это один из основных путей биотраснформации карбоновых кислот, спиртов, фенолов. Путем конъюгации из организма выводятся эстрогены [3], ГКС, прогестерон [52], алкалоиды опия [55) и другие наркотические анальгетики [32, 34], амидопирин, салицилаты, барбитураты [42|, антибиотики и многие другие вещества.

Как мы уже отмечали, лекарственные вещества могут как повышать, так и снижать актив-

ность микросомальных ферментов [3, 34]. Существует Оольшая группа вешеств, включающихся в печеночный метаболизм, активирующих, подавляющих [36] и даже разрушающих ЦХ Р450. К числу последних относятся ксикаин, совкаин, бенкаин, индерал, вискен, эралдин и т. д. [3].

Более значительной является группа веществ, индуцирующих синтез ферментативных белков печени, по-видимому, с участием ЦХ Р450-ре-дуктазы, ЦХ Р420, N1- и О-деметилаз микросом. Это гексобарбитал, фенобарбитал, пентобарби-тал, фенилбутазон, кофеин, этанол, никотин, бу-тадион, нейролептики, амидопирин, хлорцикли-зин, димедрол, мепробомат, трициклические антидепрессанты, бензонал, хинидин, кордиамин, многие хлорсодержащие пестициды [41]. При этом возрастает синтез и-РНК и микросомальных белков, в частности, ЦХ Р450. Индукторы усиливают не только метаболизм лекарственных веществ в печени, но и их выведение с желчью. Причем ускоряется метаболизм не только вводимых с ними лекарственных веществ, но и самих индукторов.

По данным литературы, местная активация прокарциногенов в тканях-мишенях типа ободочной кишки ЦХ Р450-зависимыми микросо-мальными монооксигеназами, как считается, является важным фактором в этиологии рака. Диета и потребление алкоголя считаются факторами риска в раке ободочной кишки, и изоферменты ЦХ Р450 СУР2Е1 и СУР2С7 вовлекаются в биохимические механизмы, лежащие в основе патогенеза рака ободочной кишки [45].

Хроническое воздействие токсических факторов на гепатобилиарную систему, как барьерный орган, ведет не только к повреждению ее ультрамолекулярных клеточных структур, но и затрагивает большой круг обменных, гормональных и гомеостатистических расстройств, так как печень принимает участие в белковом, углеводном, жировом обменах [32,33,34]. Поэтому практически любые, даже «локальные» патологические изменения печени характеризуются системными проявлениями. Неудивительно, что функциональному состоянию печени в последнее время уделяется большое внимание исследователей, изучающих патогенез многих внутренних болезней [35].

Результаты комплексного обследования здоровья лиц, подвергавшихся действию химических веществ, указывают на увеличение частоты нарушения функционального состояния печени у работающих на производстве стирола и метил-мептакрилата [18], в порошковой металлургии [20], у работающих в условиях повышенной концентрации сероуглерода [20, 24], нефтехимических производств [8], у работников сельского хозяйства, контактирующих с кормовыми добавками [29], с пестицидами и ядохимикатами [19, 65], а также у пилотов и техников, занятых на авиационно-химических работах [20], у лиц контактирующих с толуолом, изопропанолом и сернистым газом [14].

Отмечено, что химические соединения могут вызвать не только скрытые и выраженные токсические поражения печени, но также усугублять течение и исходы заболеваний печени [12, 14, 22, 32, 33].

Химические соединения вредных производств не единственные агенты, способные по-вреждающе действовать на печень, контролируемое, дозозависимое лечение фармакологическими препаратами также оказывает свое токсическое действие [40, 47, 64].

Непосредственное повреждение клеток печени (гепатоцеллюлярное! зависит от дозы [3, 20] и может сопровождать лечение парацетамолом (при больших дозах), салицилатами (у больных с патологией соединительной ткани, получающих более 2 г/сут препарата, при этом происходит острое повреждение клеток печени или развивается хронический активный гепатит), тетрациклинами (при использовании больших доз, вызывающих жировые изменения в печеночных клетках и печеночную недостаточность, доза до 2 г/сут per os или менее 1 г/сут в/в безопасна), метотрексатом - у больных псориазом и другими заболеваниями, требующими длительного приема препарата (развивается фиброз и цирроз печени), азатиоприном и его метаболитом 6-меркаптопурином, вызвающими холе-стаз и печеночный некроз препаратами железа при их передозировке [13, 20].

Таким образом, продолжительное, постоянное воздействие экзогенных, эндогенных веществ на печень ведет к снижению активности ведущих детоксикационных систем, что, в свою очередь, приводит к включению компенсаторных приспособительных реакций других органов и систем, ответственных также, за метаболизм веществ в организме и их выведение: кожа [33], желудочно-кишечный тракт [32], легкие, мочевыделительные органы и другие, при исчерпании возможностей которых наблюдается различные расстройства органов и систем [32, 33]. Клинически это выражается токсико-метаболи-ческими реакциями на лекарственные вещества

[32], кожными синдромами, хронической крапивницей, отеками Квинке, эритродерматозами

[33], желудочно-кишечными (гастрит со сниженной кислотообразующей функцией, хронический реактивный панкреатит, язва двенадцатиперстной кишки, колит, дисбактериоз), возникающих вследствие накопления в тканях биологически активных веществ, не инактивирующихся полностью печенью из-за снижения антитоксической функции [23. 32, 33, 34, 65].

В 60-70-е годы в механизме развития опухолей и лейкозов большую роль отводили изменению обмена веществ в тканях и в целом организме (М.О. Раушенбах, 1965; Н.В. Мясищева, 1960), а также была распространена дефицитная теория возникновения лейкозов, согласно которой причиной лейкозов является врожденный дефицит какого-то вещества, регулирующего нормальный процесс пролиферации и дифферен-

циации клеток крови. В дальнейшем эти теории отошли на второй план, ввиду отсутствия подтверждения.

В последние годы достигнуты определенные успехи в раскрытии патогенеза онкологических заболеваний вообще и в особенности опухолевых заболеваний крови. Следствием этого явилось значительное удлинение продолжительности жизни больных с некоторыми формами острых и хронических лейкозов. Существует мнение о принципиальной возможности полного излечения некоторых гемобластозов. Основной задачей клинической фармакологии опухолевых заболеваний является создание препаоатов, селективно воздействующих на опухоль и не повреждающих при этом здоровые ткани.

Все лекарственные средства, вводимые внутрь, до поступления в системный кровоток, проходят через печень, поэтому их разделяют на две группы - с высоким и с низким печеночным клиренсом [2, 3, 6, 20]. Для лекарственных веществ первой группы характерна высокая степень экстракции гепатоцитами из крови. Печеночный клиренс лекарственных веществ втопой группы зависит от емкости ферментативных систем печени, метаболизирующих данные препараты. Последние могут обладать высокой (дифенин, хини-дин, толбутамид) [32] или низкой степенью связывания с белками (теофиллин, парацетамол) [ 1, 3]. Метаболизм веществ с низким печеночным клиренсом и высокой способностью к связыванию с белками зависит, прежде всего, от ско-оости их связывания с белками. Воздействие цитостатика на клетку строго связано с дозой препарата (уменьшение количества опухолевых клеток прямо пропорционально дозе) и зависит от влияния препарата на ту или иную фазу митотического цикла. Цитостатический эффект препарата определяется тремя факторами: влиянием препарата на переход клеток из одной фазы клеточного цикла в другую, фармакокинетикой препарата; временем генерации лейкозных клеток. Как видите, 1 и 2 этапы действия препаратов напрямую связаны с процессами биотрансформации, которые происходят в печени.

По-видимому, монооксигеназная система играет далеко не последнюю роль в возникновении и течении острых лейкозов (ОЛ). Большинство лекарственных веществ, применяемых при лечении ОЛ, активируются в печени, либо метаболи-зируются посредством печеночных ферментных систем [2, 3, 6, 7].Так, даунорубицин на 20% эк-стретируется почками и на 40% - желчью, без повторного всасывания в кишечнике [10], а цита-рабин быстро дезаминируется цитидиндезами-назой с образованием неактивного метаболита урациларабинозида (1-бета-Д-арабинофурано-зилурацил), этот процесс происходит, главным образом, в печени, но в меньшей степени протекает и в крови и в других тканях [67]. В онкологическом НЦ РАМН была оценена активность монооксигеназ печени по скорости метаболизма антипирина, и было отмечено снижение

активности при развитии гепатита [6], появлении метастазов в печени, на фоне длительной химиотерапии и при прогрессировании заболевания. Отмечена значительная вариабельность активности монооксигейаз печени даже у больных со сходной патологией и стабильностью активности монооксигеназ печени в период обследования больных. Эффектность противоопухолевых препаратов определяется скоростью их метаболизма в печени, в частности,при участии монооксигеназ печени [2, 7]. Снижение активности монооксигеназ печени в большинстве случаев выступает в роли фактора, ослабляющего специфическое действие цитостатиков на фоне их увеличенной токсичности. Снижение активности монооксигеназ печени отмечено при длительной химиотерапии циклофосфаном и вин-кристином [7], на фоне которой отмечено прогрессирование заболевания, тогда как при кратковременном лечении этими препаратами активность монооксигеназ печени оставалась без изменений. Ингибирование метаболизма антипирина отмечено при кратковременных курсах лечения винкристином и адриабластином или даунорубицином, что позволяет сделать заключение о гепатотоксичности этой комбинации лекарств [2, 6, 7, 10].

Установлено, что за последние 15-20 лет число поражений печени при ОЛ возросло. В настоящее время, пользуясь общепринятыми критериями дифференциальной диагностики, можно выделить три вида поражений паренхимы печени при ОЛ: 1) сывороточный гепатит; 2) токси-ко-метаболический гепатит. Развитие токсико-метаболического гепатита обычно связано с проводимой терапией и купируется при своевременном ее прекращении. Такого рода процессы чаще развиваются на фоне лечения 6-меркапто-пурином, рубомицином, циклофосфаном и цитозаром (М.И. Лорие и др., 1973; Whitecar et al., 1972); 3) дистрофическое поражение печени с явлениями некроза клеток - наиболее тяжелые, необратимые патологические процессы в ткани, которые приводят к недостаточности функции печени, как правило, служащей причиной смер-ЛИТЕРАТУРА

1. Арчаков А.Ш. «Микросомальное окисление».- М.: Наука, 1975. - 327 с.

2. Беэвершенко А.С.// Врачебное дело. - 1972. - № 10. -С. 128-131.

3. Белоусов Ю.Б., Моисеев B.C., Лепахин В.К. Клиническая фармокология и фармокотерапия. - М.: Универсум, 1993. - 398 с.

4. БогушТ.А. Микросомальныемонооксигеназы печени и действие противоопухолевых препаратов. -М., 1983.-С. 26-59.

5. БогушТ.А. СитдиковаС. М., СыршнА.Б, Токсическое и лечебное действие антрациклиновых антибиотиков, винкристина, дактиномицина при ингибировании монооксигеназ печени// Тезисы докладов IV Всесоюзного съезда онкологов. - Л., 1986. - С. 222-223.

6. БогушТ.А. Цейтлин Г.Я БухныА.Ф. Скорость метаболизма антипирина у онкологических больных при проведении специфической терапии// Вопр. онкологии. -1992. - Т. 138. - № 10-12. - С. 1288-1293.

7. Богуш Т.А., Ситдикова, Сыркин А. Б. Влияние индукции ингибирования монооксигеназ печени на

ти больных. Следует заметить, чтолеикозное поражение печени отмечается и у больных без клинической симптоматики недостаточности функции печени. Однако, степень этого поражения, а главное, интенсивность некротического процесса в печеночной ткани, менее выражена, чем у больных с декомпенсацией работы печени.

Развитие дистрофии печени у больных сопровождается увеличением содержания билирубина и активности трансаминаз в сыворотке крови, хотя они не свидетельствуют о прогрессировании процесса. Одним из основных клинических факторов, предрасполагающих к развитию дистрофии печени, является тяжелое, полностью рефрактерное к лечению течение лейкозно-го процесса. Это положение подтверждается развитием поражения печени при прогрессирующем лейкозе без наклонности к улучшению на фоне проводимого лечения, увеличением числа больных с наиболее тяжелыми вариантами заболевания - ОМЛ', ОММЛ", при сравнительной редкости дистрофии печени у больных ОЛЛ а также редким и статистически достоверным сокращением продолжительности жизни больных с поражением печени по сравнению с остальными. Признавая безусловную возможность токсического влияния цитостатических препаратов на ткань печени, большинство исследователей считает. что оно может служить определяющим фактором возникновения необратимых поражений печени. Это заключение Ю.Г. Митерев и А.И. Хазанов (1966), Ю.Г Митерев и В.К. Полен-ко (1975) подтверждают нередким развитием подобных поражений печени у больных, не леченых цитостатическими препаратами.

Увеличение частоты поражения печени при острых лейкозах и роль детоксикационных систем печени (в частности ЦХ Р450) в метаболизме химиотерапевтических препаратов, применяемых при лечении этих заболеваний, объясняет нашу заинтересованность в изучении активности ЦХ Р450 у больных острым лейкозом для улучшения качества лечения и уменьшения осложнений, возникающих вследствие токсического действия применяемых цитостатистических препаратов.

токсическое и лечебное действие винкристина// Антибиотики и медицинская биотехнология. -1986. -Т. XXXI.- №4. -С. 16-18.

8. Булатова Ф.Ф.// Гигиена труда и проф. заболевания. -1979.-№ 8.-С. 8-11.

9. Веротский В.Н., Дегтярев И.А., Сухова Н.М., Бузу-кова А.А. Структура, токсичность и противоопухолевая активность нитрогетероциклических соединений, их метаболическая активация в микросомах печени и опухоли// Клинико-фармацевтический журнал. -1990. - № 9. - С. 20-24.

10. Волк С.Е.. Рогова О.М. Сравнительное изучение влияния даунорубицина и его нитроксильного производного на функционирование in vitro митохондрий печени крыс// Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. -1991. -№ 2. - Т. CXI.-C. 30-34.

Острый миелобластный лейкоз Острый миеломонобластный лейкоз Острыйлимфобластный лейкоз

11. Воробьев А.И. Руководство по гематологии. - М.: Медицина, 1985. - Т. I. - С. 173-176.

12. Власова С.Н., Переслягина И.А., Шабунина Е.И. Монооксигеназная система печени при хроническом гепатите по данным антипиринового теста// Клиническая лабораторная диагностика. -1993. -№4. - С. 41-43.

13. Дроздова А. С Лекарственное поражение печени// Клиническая фармакология и терапия. - 1993. -С. 58-61.

14. ГичевЮ.П. Экологические и шюф. патологические аспекты гепатологии// Печень, стресс, экология. -Новосибирск - Иркутск, 1994. - С. 28-34.

15. Головенко Н.Я. Механизмы реакций метаболизма ксенобиотиков в биологических мембранах,- Киев.: Науковадумка, 1981.-219с.

16. Коликов С.Н., Саноцкий И.В. Общие механизмы токсическогодействия.-М., 1986.

17. Зубакова Г.С.// Гигиена труда и проф. заболевания. -1978.-№12.-С. 18-21.

18. Клейнер А.И. Патология системы пищеварения при воздействии вредных производственных факторов// Экспресс-информация: Новости медицины и мед. техники. -1975. - № 13. - С. 1-24.

19. Краснюк Е.П., Тимофеева Н.Т.// Гигиена труда и проф. заболевания. -1982. - № 1. - С. 19-22.

20. Измайлова Г.Д., Деревянко Л.Д.//Гигиена труда и проф. заболевания. - 1986. - № 9. - С. 27-30.

21. ЛоуренсД.Р., Бенитт П.Н. Клиническая фармакология - М.: Медицина. - 1993. - Т. II. - С. 526.

22. Ляхович В.В., Цирлов И.Б. Индукция ферментов метаболизма ксенобиотиков. - Новосибирск: Наука, 1981.-240 с.

23. Матюшин Б.Н., Логинов А.С., Ткачев В.Д. Особенности цитохром Р450 - зависимого гидроксилирова-ния в ткани печени больных с гепатобилиарной патологией// Клиническая лабораторная диагностика. - 1994. -№1,- С. 25-27.

24. Мухамбетова Л.Х., Насонова Н.А., Долинская С.И. Исследование активности систем метаболизма ксенобиотиков при воздействии химических загрязнений атмосферы и воды// Вопросы медицинской химии. -1993. - Т. 39. - № 6. - С. 57-59.

25. Никоноров А.А., Перепелхин С. А- Смагин Г.Н., Филлипов В.К., Боев В.М. Состояние моноокснгеназпечени при однократном ингаляционном воздействии серосодержащего газоконденсата / Гигиена и санитария,- 1991.-№3.-С. 13-14.

26. Осипенко Б.Г. Цитохром Р450 в проблеме токсического повреждения печени// Сибирский медицинский журнал. - 1994.-№ 1-2.-С. 16-18.

27. Парк Д. Биохимия чужеродных соединений.-М.: Мединина, 1977.-312 с.

28. ПрайорУ. Роль свободных радикальных реакций в биологических системах// Свободные радикалы в биологии. - М.: Мир, 1979.-Т. 1.-С. 13-67.

29. Реммер Г. Метаболизм и детоксикация загрязнений// Загрязнение воздуха и легкие. - М.: Мир. -С. 92-113.

30. Принутина Л.С., Ольшанская О.Д. и др.// Вопросы питания. -1982. - № 1. - С. 50-52.

31. СоловьеваН.И., КлимацкаяЛ.Г., ИвановВ.В. Механизмы патологических реакций. -Томск, 1983. - Т. 3. -С. 194-198.

32. СизыхТП. Печень, экология, стресс и клинические синдромы ее дезадаптации. - Новосибирск - Иркутск, 1994. - С. 48-58.

33. Сизых Т.П., Николаева С.С. Роль печени в развитии некоторых заболеваний кожи// Печень, экология, стресс и клинические синдромы ее дезадаптации. -Новосибирск - Иркутск, 1994. - С. 63-69.

34. Сизых Т.П., Ефимова Н.Ю. Роль печени в патогене-

зе аспириновой бронхиальной астмы// Печень, экология, стресс и клинические синдромы ее дезадаптации. - Новосибирск - Иркутск, 1994, - С. 92-99.

35. Шулушко Б.И. Болезни печени и почек. - С-ПтБ, 1993.-469 с.

36. Волк С.Е., Рогова О.М. Сравнительное изучение влияния даунорубицина и его нитроксильного производного на функционирование in vitro митохондрий печени крыс// Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 1991. - № 2 - T. СХ1.

37. Веротский В.Н., Дегтярев И.А., Сухова Н.М., Бузу-коваА.А. Стурктура, токсичность и противоопухолевая активность нитрогетероциклических соединений, их метаболическая активация в микросомах печени и опухоли// Клинико-фармацевтический журнал. -1990. - № 9. - С. 20-24.

38. Batt A.M., StrazieUe N., Siegst С. Induction and repression of cytochromes P450. In vivo and in vivo approach//Therapie 48:6,527-36, Nov-Dee, 1993.

39. Bernhardt R. Cytochrome P450: structure, function, and generation of reactive oxygen species// Rev Physiol Biochem Pharmacol 127:137-221, 1996.

40. Black S.D. Membrane topology of the mammalian P450 cytochromes// FASEB J 6:2, 680-5. Jan 6,1992.

41. Brosen K. The significance of cytochrome P450 gene superfamily for the clinical pharmocokinetics of drugs// Ugeskr Laeger 153:6, 417-22, Feb 4, 1991.

42. Brosen K. Drug interactions and the cytochrome P450 system. The role of cytochrome P450 1A2// Clin Pharmacokinet 29 Suppl 1:20-5, 1995.

43. Coon M.J., Vaz A.D., Bestervelt L.L. Cytochrom P450 2: peroxidative reactions of diversozymes// FASEB J 10:

4, 428-34, Mar, 1996.

44. Ershefsky L., Riesenman C., Lam Y. W. Antidepressant drug interactions and the cytochrome P450 system. The role of cytochrome P450 2D6// Clin Pharmacokinet 29 Suppl 1:10-8: discussion 18-9,1995.

45. Guengerich F.P., Shimada T. Oxidation of toxic and carcinogenic chemicals by human cytochrome P450 enzymes// Chem Res Toxicol 4: 4, 391-407, Jul-Aug,

1991.

46. Karuzina LI., Bachmanova G.L, Archakov A.I. Self-in-activauon of cytochrome P450 in the catalytic cycle// Vestn. Ross. Akad. Med. Nauk2, 17-29,, 1995.

47. Koblakov VA. Cytochrome P450 in tumors and during carcinogenesis// BiokhimiaôO: 11.1747-60, Nov, 1995.

48. GoeptarA.R., Scheerens H., Vermeulen N.P. Oxygen and xenobiotic reductase activités of cytochrome Р450// Crit. Rev.Toxicol.25: 1,25-65,, 1995.

49. Gonzales FJ. Human cytochromes P450: problems and prospects// TrendsPharmacol Sci 13: 9, 346-52, Sep,

1992.

50. Gonzalez F.J., Lee Y.H. Constitutive expression of hepatic cytochrome P450 genes// FASEB J 10:10, 1112-7, Aug, 1996.

51. Guengerich F.P. Molecular advances for the cytochrome P450 superfamily// Trends Pharmacol Sci 12:8, 281-3, Aug, 1991.

52. Guengerich F.P. Characterization of human cytochrome P450 enzymes// FASEB J 6:2,745-8, Jan 6,1992.

53. Guengerich F.P. Human cytochrome P450 enzymes// Life Sci 50:20, 1471-8,, 1992.

54. Guengerich F.P. Influence of nutrients and other dietary materais on cytochrome P450 enzymes// Am. J. Clin. Nutr. 61: 3Suppl, 651-658, Mar, 1995.

55. Guengerich F., Shimada T. Oxidation of toxic and carcinogenic chemicals by human cytochrome P450 enzymes// Chem Res Toxicol 4: 4, 391-407, Jul-Aug,

1991.

56. HallP.F. Cytochrome P450C21scc: one enzyme with two actions: Hydroxylase and Lyase// J Steroid Biochem Mol Biol 40: 4-6,527-32,1991.

57. Hlavica P., Lehnerer M. Some aspects of the role of cytochrome P450 isozymes in the N-oxidative transformation of secondary and tertiary amine compounds// J Biochem Toxicol 10:5, 275-285, Oct, 1995.

58. Hollenberg P.F. Mechanisms of cytochrome P450 and peroxidase-catalyzedxenobiotic metabolism// FASTEB J6: 2,686-94, Jan 6,1992.

59. Labella F.S. Cytocnrome P450 enzymes: ubiquitous «recepters» for drugs//Can J Phisiol Pharmacol 69: 8, 1129-32, Aug, 1991.

60. Li A.P., Kaminski D.L., Rasmussen A. Substrates of human hepatic cytochrome P450 3F4//Toxicology 104: 1-3, Dec 15, 1995.

61. MannoM., SaiaB. Biotransformation in occupational medicine: the role of hepatic cytochrome P450 in the mechanism of action and the biological monitoring of occupational toxic compounds//Med Lav 85: 1, 11-21, Jan-Feb, 1994.

62. Monostory K., Vereczkey L. Role of human cytochrome P450 enzymes in the metabolism of xenobiotics// Acta Pharm Hung 65:5, 147-56, Sep, 1995.

63. Monostory K., Lakatos B., Vereczkey L. Cytochrome P450: structure, function induction and practical significance//Acta Pharm Hung 62:6,318-32, Nov, 1992.

64. Pessayre D. Cytochrome P450 and formation of reactive metabolites. Role in hepatotoxicity of drugs// Therapie 48:6, 537-48. Nov-Dee, 1993.

65. RostK.L., BrosickeH., BrockmollerJ., SchefflerM., Helge

H., Roots I. Increase of cytochrome P450 LA2 activity by omeprazole: evidence by the 13C-(N-3-methyl)-caffeine breath test in poop and extensive metabolizers of S-mephenytoin// Clin. Pharmacol. Ther. 52:2, 170-80, Aug, 1992.

66. Smith D.A., Jones B.C. Speculations on the substrate structure-activity relationship (SSAR) of cytochrome P450 enzymes//Biochem Pharmacol 44: 11,2089-98, Dec 1,1992.

67. Wood P.M. A comparison of peroxidase and cyto chrome P450// Biochem Soc Trans 20: 2, 349-52, May,

1992.

68. Wrighton S.A., Stevens J.C. The human hepatic cytochrome P450 involved in drug metabolism// Crit Rev Toxicol 22:1-21, 1992.

69. Yang C.S., Brady J.F., Hong J.Y. Dietary effects on cytochrome P450, xenobiotic metabolism, and toxicity// FASEB J 6: 2, 737-44, Jan 6, 1992.

HEPATIC MONOOXYGENASES ACTIVITY IN HEALTH AND IN DIFFERENT PATHOLOGY

I.V. Kiselev, T.P. Sizikh, T.S. Kaporskaia.

This survey is devoted the one of the principal problem of modern biology and medicine - signi-ficans of hepatic functional condition in leucosis development and treatment. The main attention is spared to hepatic monooxygenases system, which realize the metabolic transformation of endogenous and exogenous poisons.

© РЕШЕТНИК Л.А., ПРОКОПЬЕВА О.В., КОЧНЕВ Н.К. - 1997 УДК 615.874.2:635.24

ДИЕТИЧЕСКОЕ И ЛЕЧЕБНОЕ НАЗНАЧЕНИЕ ТОПИНАМБУРА

ЛА Решетник, ОБ. Прокопьева, НК. Кочнев

Резюме. В настоящее время все большее внимание обращается на природные лечебные средства. Среди них особое место занимает топинамбур. Эта культура выделяется уникальным химическим составом (значительное содержание инулина и фруктанов, белка, представленного 8 аминокислотами, в т.ч. незаменимыми, наличие богатого витаминного минерального состава), что позволяет получать препараты для лечения и профилактики многих заболеваний. Привлекательно, что топинамбур обладает очень низким коэффициентом накопления тяжелых металлов, радионуклидов и нитратов. В условиях неблагоприятной экологической обстановки в Восточной Сибири это позволяет рекомендовать его к применению в детском питании.

Ботаническое название земляной груши -Helianthus tuberosus, что значит - подсолнечник клубеносный. Часто это растение называют топинамбур.

Родиной топинамбура является Северная Америка. В Россию эта культура попала двумя путями: из Европы и из Китая [17]. Возможность

возделывания земляной груши в условиях Восточной Сибири была доказана иркутскими учеными уже в 40-е годы нынешнего столетия. Тем не менее, до 80-х годов о топинамбуре знали только немногие специалисты.

В настоящее время, в связи с высокой урожайностью топинамбура, эта культура начина-