Качество и стойкость ремиссии при применении антидепрессантов у больных с непсихотическими депрессивными расстройствами

ТЕРАПИЯ ПСИХИЧЕСКИ БОЛЬНЫХ

© К.В. Захарова, 2008 УДК 615.214.32:

Для корреспонденции

Захарова Ксения Валерьевна - аспирант отдела пограничной психиатрии ФГУ «Государственный научный центр социальной и судебной психиатрии им. В.П. Сербского» Адрес: 119992, г. Москва, Кропоткинский пер., 23 Телефон: (499) 193-87-83

К.В. Захарова

Качество и стойкость ремиссии при применении антидепрессантов у больных с непсихотическими депрессивными расстройствами

ФГУ «Государственный научный центр социальной и судебной психиатрии им. В.П. Сербского», Москва

В статье на основе исследования 137 пациентов c депрессивными расстройствами изучены качество и стойкость ремиссии при применении /"л фармакотерапии. Больные получали активную терапию антидепрессан- ГЛ

^ тами в течение 6 нед, после отмены которой проводилось проспективное ^

исследование в течение года. Выделено четыре типа ремиссии: бессимптомная, астеническая, тревожная и гипотимная. На стойкость ремиссии влияли такие факторы, как наличие или отсутствие остаточной симптоматики, тип ремиссии, уровень социальной адаптации пациентов и тип течения заболевания.

Quality and persistence of remission in non-psychotic depressed patients receiving antidepressant medications

K.V. Zakharova

The aim of this study was to analyze quality and persistence of remission with the application of pharmacothe-rapy in 137patients with depressive disorders . The patients were receiving active antidepressant therapy for 6 weeks, upon cessation of which a prospective year-long study was undertaken. Four remission types were identified: asymptomatic, asthenic, anxiety and hypothymic. The persistence of remission was influenced by factors such as the presence or lack of residual symptomatology, type of remission, level of social adaptation of patients, and type of disease progression.

Сохраняющийся научный интерес к изучению депрессивных расстройств объясняется значительной их распространенностью (у 17,1% индивидуумов в течение жизни) [2, 7], склонностью к рекуррентному течению (50-80%) [2], часто неполным восстановлением состояния больного после курса лечения антидепрессантами [5, 6] со снижением их социального функционирования [10, 14].

В последние годы наблюдается смещение интереса исследований с оценки эффективности проводимой тимоаналептической терапии к изучению ремиссии. При этом ремиссия оценивается по нескольким критериям: выраженности и характеру остаточной симптоматики (неполная ремиссия в сравнении с полной), уровню социального функционирования, субъективно-психологическому восстановлению пациентов и устойчивости самого состояния ремиссии. Эти характеристики объединяются в понятие «качество ремиссии» [1].

Согласно данным литературы, полная ремиссия наступает только у 40-47% пациентов [3, 13], в остальных случаях наблюдается остаточная симптоматика. Так, исследование М. Ме^э [8] показало, что к концу курсового лечения антидепрессантами сохранялись такие симптомы, как усталость, беспокойство, сексуальная дисфункция и расстройства сна.

Вместе с тем наличие остаточной симптоматики в структуре ремиссии рассматривается как неблагоприятный прогностический фактор. В

ТЕРАПИЯ ПСИХИЧЕСКИ БОЛЬНЫХ

исследованиях показано, что приблизительно у 30-50% пациентов, у которых сохранялась остаточная симптоматика, наблюдается рецидив в течение 4-6 мес после достижения ремиссии [4, 9, 11].

Целью данного исследования являлось изучение качества и стойкости ремиссий при фармакотерапии больных с депрессивными расстройствами.

В исследование, которое проводилось в Отделе пограничной психиатрии ФГУ ГНЦССП им. В.П. Сербского, включались больные с диагнозом «депрессивный эпизод» или «рекуррентное депрессивное расстройство умеренной степени тяжести» (по МКБ-10). Критериями исключения служили: тяжелая депрессия с высоким суицидальным риском, шизофрения и другие расстройства шизофренического спектра, дистимия, биполярное аффективное расстройство, органически обусловленные психические расстройства (делирий, деменция, амнестические и другие когнитивные расстройства); расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами (алкоголизм, наркомании).

Исследованную выборку составили 137 пациентов (120 женщин - 87,6% и 17 мужчин - 12,4%) в возрасте от 18 до 65 лет (средний возраст -36,9±11,8 года). Социально-демографические факторы показали преобладание одиноких пациентов (54,7%), лиц с высшим образованием (51,8%) и работающих (56,9%).

Анализ клинических факторов выявил превалирование больных с диагнозом «рекуррентное депрессивное расстройство» (58,4%) над пациентами с диагнозом «депрессивный эпизод» (41,6%). Синдро-мальная характеристика депрессивного состояния определялась в основном тревожным (27%, 37 пациентов), истерическим (26,3%, 36 пациентов) и астеническим (23,4%, 32 пациента), реже апатическим (14,6%, 20 пациентов) и ипохондрическим (8,7%, 12 пациентов) вариантами. Средний балл по ЬЮРЗ-17 составил 23,6±4,2 балла, а по субъективной шкале депрессии Бэка - 37,5±8,03 балла.

Особенности клинической картины, динамика состояния больных оценивались с помощью кли-нико-психопатологического и психометрического методов с использованием шкалы HDRS-17 (ремиссия определялась при HDRS <7 баллов). Уровень социальной адаптации пациентов анализировался по шкале социальной адаптации Шихана. Статистический анализ осуществлялся парным {-критерием Стью-дента с подтверждением результатов оценки непараметрическим знаковым критерием Вилкоксона

с использованием программы SPSS.

Курсовое лечение антидепрессантами (эсцитало-прам 20 мг, миртазапин 50-100 мг, венлафаксин 75-150 мг, флуоксетин 20 мг) проводилось в течение 6 нед. Динамика состояния оценивалась каждые 7 дней. После завершения периода терапии в течение последующего года осуществлялось проспективное исследование с оценкой частоты обострений/рецидивов.

Количество больных, достигших ремиссии, составило 32,1%. У одной трети из них (29,5%, 13 человек) отмечалась полная ремиссия, т.е. отсутствовала какая-либо остаточная симптоматика. У большинства пациентов (70,5%, 31 человек) ремиссия носила симптоматический характер, при котором в ее структуре регистрировалась остаточная симптоматика.

В структуре симптоматической ремиссии на одного пациента в среднем приходилось 2,2 симптома. Преимущественно сохранялись психические проявления тревоги (15,6%), общие соматические симптомы (12,5%), снижение работоспособности и активности (10,4%), соматические проявления тревоги (9,4%) (рис. 1).

Несколько реже - гипотимия (8,3%), нарушения сна (8,3%), отсутствие осознания болезни (8,3%), ипохондричность (8,3%), чувство вины (7,3%), расстройства половой сферы (5,3%). Гастроинтестиналь-ные симптомы (4,2%) и заторможенность (2,1%) встречались крайне редко (см. рис. 1).

Характер остаточной психопатологической симптоматики позволил выделить четыре типа ремиссии: 1) бессимптомная, 2) с преобладанием астенической симптоматики, 3) с преобладанием тревожной симптоматики, 4) гипотимная. В соответствии с предложенной типологией ремиссии были сформированы 4 группы больных.

Бессимптомная (полная) ремиссия (29,5%) у 1-й группы больных характеризовалась отсутствием

Чувство болезни Потеря массы тела Ипохондричность Расстройства половой сферы Общие соматические симптомы Гастроинтестинальные симптомы Соматические проявления тревоги Психические проявления тревоги Ажитация Заторможенность Работа и активность Нарушение пробуждения Нарушение продолжительности сна Нарушение засыпания Суицидальные мысли Чувство вины Гипотимия

"О"

0 0,5 1 1,5 2

Рис. 1. Симптомы, определяемые по шкале НАМ-D до и после терапии.

К.В. Захарова

остаточной симптоматики. Средний возраст больных составил 37,6±10,6 года. Социально-демографические показатели характеризовались высоким уровнем социальной адаптации, т. е. высшим образованием (69,2%), стабильной работой (76,9%), наличием семьи (53,8%). В данной группе регистрировалось незначительное преобладание рекуррентного депрессивного расстройства (53,8%) над депрессивным эпизодом (42,6%). В 53,8% случаев синдро-мальная структура депрессии определялась как истерическая, в 23,1% - как тревожная, в 15,4% -астеническая и в 7,7% - как апатическая. Длительность заболевания при рекуррентном депрессивном расстройстве у этой группы пациентов была 8,4±6,1 года, а депрессивного цикла - 3,9±1,9 года, длительность состояния больных данной группы составила 3±2,3 мес. Среднее значение фонового балла по шкале НАМ^ - 20,8±3,9.

Более чем у половины больных, вошедших в 1-ю группу (53,8% случаев), заболевание было спровоцировано острой психотравмой, значительно реже отмечалось аутохтонное начало (23,1%) или развитие депрессии вслед за хронической психотравми-рующей ситуацией (23,1%). Личностные особенности пациентов данной группы определялись в основном истерическим радикалом (61,5%), реже - психастеническим (15,4%), шизоидным (15,4%) или анан-кастным (7,7%). Копинг-стратегии пациентов этой группы в основном были направлены на «решение проблемы» (69,2%). «Поиск социальной поддержки» (23,1%) и «избегание» наблюдались реже (7,7%).

Ремиссия с преобладанием астенической симптоматики (18,2%) у 2-й группы больных характеризовалась такими ведущими симптомами, как вялость, слабость (66,6%), снижение активности и работоспособности (55,5%), которые сочетались с расстройством половой сферы (33,3%), нарушениями сна (33,3%), гастроинтестинальными симптомами (22,2%), чувством вины (22,2%) и заторможенностью (11,1%). Средний возраст этих больных был самым высоким по сравнению с другими группами (44,1±8,5 года). В отличие от бессимптомной ремиссии, в этой группе число больных с высшим образованием было несколько ниже (55,5%), также снижался процент работающих лиц (66,6%). Число пациентов, имеющих семью, продолжало преобладать над числом одиноких (55,5 и 44,5% соответственно). При астеническом типе ремиссии по сравнению с бессимптомной отмечалось значительное преобладание пациентов с депрессивным эпизодом (66,6%). Данная группа больных характеризовалась преимущественно астенической (44,5%) и в меньшей степени - апатической и тревожной (по 22,2%) структурой депрессивного симптомокомплекса. Истерический вариант депрессивного синдрома наблюдался только в 11,1% случаев. Средний балл по шкале НАМ^ составил 21±2,4. Длительность заболевания была намного выше, чем в 1-й группе - 14±8,6 года, а

длительность состояния отличалась от 1-й группы несущественно (3,6±2,2 мес). Депрессивный цикл в этой группе больных был менее продолжительным -2,9±1,2 года.

Во 2-й группе пациентов наблюдалось преимущественно аутохтонное начало заболевания (44,5%) и реже - провоцирование хронической (33,3%) или острой психотравмой (22,2%). Личностные особенности этой группы по сравнению с 1-й характеризовались снижением числа больных с истерическим (44,4%) и шизоидным (11,1%) и увеличением с психастеническим (33,4%) и ананкастным (11,1%) радикалами. Как и в 1-й группе, преобладали копинг-стратегии, направленные на «решение проблемы» (71,4%), а «поиск социальной поддержки» и «избегание» редко использовались пациентами (по 7,2%).

Ремиссия с преобладанием тревожной симптоматики (31,9%) у 3-й группы больных характеризовалась наличием в структуре их состояния психической (73,3%) и соматической тревоги (46,6%), которые сочетались с нарушениями сна (46,6%), общими соматическими симптомами (40%), ипохондрично-стью (26,7%), чувством вины (26,7%). Средний возраст данной группы пациентов был выше (39,2±11,1 года), чем в 1-й группе, но ниже, чем во 2-й. По сравнению с 1-й группой снижалось количество пациентов, имеющих высшее образование (53,3%), а также работающих пациентов (53,3%), увеличивалось число одиноких больных (60%). У пациентов данной группы по сравнению со 2-й группой отмечалось незначительное превалирование депрессивного эпизода над рекуррентным течением (53,3% по сравнению с 46,7%). Типологическая структура депрессивного синдрома до начала терапии характеризовалась преобладанием тревожного симптомокомплек-са (66,6%), в меньшей степени истерического (20%), астенического и апатического (по 6,7%). Средний фоновый балл НАМ^ был выше, чем в 1-й и 2-й группах - 22,6±4,9. Длительность заболевания была выше, чем в 1-й группе, но ниже, чем во 2-й, и составила 10,2±7,6 года, а длительность состояния была выше, чем в предыдущих группах - 5±3,5 мес. Депрессивный цикл был менее продолжительным, чем в предыдущих группах, и составил 2,7±1,1 года.

У пациентов 3-й группы депрессия в основном развивалась под действием хронической психотрав-мирующей ситуации (46,7%), реже - аутохтонно (33,3%) и вслед за острой психотравмой (20%). Личностные особенности этой группы пациентов характеризовались наличием истерической (33,3%), психастенической и ананкастной (по 26,7%) и в меньшей степени шизоидной (13,3%) девиациями. В отличие от предыдущих вариантов, преобладали копинг-стратегии, направленные на «поиск социальной поддержки» (62,5%).

Гипотимная ремиссия (15,9%) у больных 4-й группы характеризовалась преобладанием гипотимии, которая сочеталась со снижением работоспособно-

"О"

ТЕРАПИЯ ПСИХИЧЕСКИ БОЛЬНЫХ

сти (57,1%), чувством вины (28,6%), нарушениями сна (28,6%), заторможенностью (28,6%) и расстройствами половой сферы (28,6%). Средний возраст этой группы пациентов составил 40,4±13,1 года. Уровень социальной адаптации данных больных по сравнению с остальными группами был самым низким: преобладали пациенты со средним специальным образованием (57,1%), не имеющие постоянной работы (71,4%), одинокие (57,2%). Так же как и во 2-й группе, у данных пациентов отмечалось преобладание рекуррентного типа течения заболевания (71,4%) преимущественно с апатической и астенической структурами депрессивного синдрома - по 42,8%. Средний балл НАМ^ (по сравнению с другими группами) был самым высоким и составил 24±4,5. Длительность заболевания и состояния также являлась наиболее продолжительной -17,2±7,1 года и 5,8±1,9 мес, а депрессивный цикл -самым укороченным (1,1±0,7 года).

У пациентов 4-й группы наблюдалось преимущественно аутохтонное начало заболевания (71,4%). Личностные особенности этой группы больных отличались превалированием шизоидной (42,8%) и ананкастной девиаций (28,6%). Копинг-стратегии чаще характеризовались «избеганием» (57,1%).

В выделенных группах больных с различными типами ремиссии были изучены фармакодинамиче-ские показатели - скорость наступления терапевтического ответа, время формирования ремиссии, а также уровень социальной адаптации пациентов.

Анализ начала «ответа» на терапию в зависимости от выделенных типов ремиссии, оцениваемый по шкале Майера, показал, что у пациентов с тревожным (р<0,05) или бессимптомным типом ремиссии

Фон 1-я нед 2-я нед 3-я нед 4-я нед 5-я нед 6-я нед

• Бессимптомная х Тревожная - - Астеническая ~~♦ — Гипотимная

Рис. 2. Взаимосвязь типа ремиссии с временем ответа на терапию по шкале Майера.

* р<0,05; ** р<0,01.

(р<0,001) наблюдалось более раннее наступление эффекта (на 1-й неделе) по сравнению с астеническим (р<0,001) и гипотимическим типами ремиссии (р<0,05), у которых начало ответа на терапию было отсрочено (на 2-й неделе) (рис. 2).

Наиболее быстрое наступление ремиссии отмечалось в группе пациентов с бессимптомной ремиссией - на 3-й неделе терапии. Несколько позже ремиссия наступала у пациентов с астеническим и тревожным типами ремиссии - на 4-й неделе. Самая низкая скорость наступления ремиссии выявлялась у пациентов с гипотимным вариантом ремиссии - на 5-й неделе.

При анализе динамики уровня социальной адаптации больных (по шкале Шихана) было выявлено, что статистически значимые различия по сравнению с фоном при полной ремиссии наступали на 2-й неделе терапии (р<0,05) и к концу лечения возвращались к норме. Самой неблагоприятной группой в отношении уровня функционирования являлась гипотимная ремиссия. В этой группе больных статистически достоверные различия по сравнению с фоном достигались только на 5-й неделе терапии (р<0,05) и к концу лечения социальное функционирование не соответствовало оптимальным значениям. Тревожная и астеническая ремиссии в отношении социального функционирования занимали промежуточное положение. В этих группах статистически достоверные различия отмечались на 2-й и 3-й неделях терапии соответственно (р<0,05) (рис. 3).

Данные шкалы социальной адаптации Шихана в конце терапии позволили провести оценку формирования «функциональной ремиссии» у пациентов, т.е. достижения ими полного восстановления показателей социальной адаптации во всех сферах функционирования вне зависимости от клинической типологии ремиссии. Функциональная ремиссия формировалась несколько чаще, чем полная клиническая ремиссия (43,2%).

Как видно из табл. 1, только у 52,6% пациентов, достигших «функциональной ремиссии», отмечалась бессимптомная ремиссия. У остальных пациентов

30 25 20 15 10 5 0

Фон 1-я нед 2-я нед 3-я нед 4-я нед 5-я нед 6-я нед

Бессимптомная Тревожная

Астеническая Гипотимная

Рис. 3. Динамика социальной адаптации больных с различными типами ремиссии.

* р<0,05.

К.В. Захарова

Табица 1. Функциональная ремиссия у пациентов с различными Таблица 2. Влияние наличия и типа остаточной симптоматики типами клинической ремиссии на число обострений/рецидивов

Тип ремиссии Количество пациентов, %

Бессимптомная (полная) 52,6

С преобладанием тревожной симптоматики 36,8

С преобладанием астенической симптоматики 10,6

Гипотимная 0

%

100 80 60 40 20

0

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

Месяц

Рис. 4. Процент выбывания пациентов из ремиссии в течение катамнестического наблюдения.

(47,4%) функциональная ремиссия наблюдалась, несмотря на наличие остаточной симптоматики (в 36,8% случаев - тревожной и в 10,6% случаев -астенической). Таким образом, прямых корреляций между функциональной и клинической ремиссией выявлено не было.

В целях определения стойкости выделенных вариантов ремиссии было проведено проспективное исследование (1 год) пациентов, достигших ремиссии.

В целом в состоянии ремиссии продолжали оставаться 65,9% пациентов. У остальных больных (34,1%) в течение проспективного наблюдения отмечался обострение/рецидив. При этом наиболее часто обострение/рецидив наступал на 6-м и 10-м месяцах после прекращения терапии (рис. 4).

Самый низкий процент рецидивов был в группе с бессимптомной ремиссией (15,4%), тогда как у больных с симптоматической ремиссией они составили 41,9%. Среди последних самый высокий процент рецидивов отмечался в гипотимной группе (57,1%), средние значения этого показателя были в группах ремиссии с преобладанием тревожной (40%) и астенической симптоматики (38%) (табл. 2).

Анализ влияния типа течения заболевания на количество обострений/рецидивов показал, что при рекуррентном депрессивном расстройстве обостре-

Тип ремиссии Количество обострений/ рецидивов, %

Бессимптомная 15,4

С преобладанием тревожной симптоматики 40

С преобладанием астенической симптоматики 38 41,9

Гипотимная 57,1

Таблица 3. Влияние типа течения заболевания на процент обострений/рецидивов

Тип течения Количество обострений/ рецидивов, %

Депрессивный эпизод 15

Рекуррентное депрессивное расстройство 50

Таблица 4. Влияние уровня социальной адаптации на число обострений/рецидивов

Уровень социальной адаптации Количество обострений/ рецидивов, %

Функциональная ремиссия 10,5

Нефункциональная ремиссия 52

ние/рецидив в течение года имела половина всех пациентов, а при депрессивном эпизоде - только 15% больных (табл. 3).

В то же время обострение/рецидив наблюдался у 10,5% пациентов в состоянии функциональной ремиссии, тогда как при нефункциональной ремиссии - у 52% больных (табл. 4).

Таким образом, результаты исследования показали, что качество и стойкость ремиссии определяются тремя основными факторами: наличием или отсутствием в структуре ремиссии остаточной психопатологической симптоматики и ее типологией, уровнем социальной адаптации пациентов и типом течения заболевания. Наиболее благоприятным типом ремиссии в отношении ее стойкости и качества является бессимптомная ремиссия, а самым неблагоприятным - гипотимная. Тревожный и астенический типы занимают промежуточное положение. Несмотря на отсутствие прямых корреляций между клинической и функциональной ремиссиями, полное функциональное восстановление пациентов в результате лечения также способствует развитию более длительной и качественной ремиссии.

"О"

Литература_

1. Аведисова А.С. Подходы к оценке терапии психотропными препаратами // Психиатрия и психофармакотер. - 2004. -№ 1. - С. 3-6.

2. Andrews G., Poulton R., Skoog I. Lifetime risk of depression: restricted to a minority or waiting for most? // Br. J. Psychiatry. -2005. - Vol. 187. - P. 495-496.

3. Casacalenda N., Perry J.C., LooperK. Remission in major depres-

sive disorder: a comparison of pharmacotherapy, and control conditions // Am. J. Psychiatry. - 2002. - Vol. 159. -P. 1354-1360.

4. Doogan D.P., Caillard V. Sertraline in the prevention of depression // Br. J. Psychiatry. - 1992. - Vol. 160. - P. 217-222.

5. Judd L.L., Paulus M.J., Schettler P.J. et al. Does incomplete recovery from first lifetime major depressive episode herald a chronic

ТЕРАПИЯ ПСИХИЧЕСКИ БОЛЬНЫХ

course of illness? // Am. J. Psychiatry. - 2000. - Vol. 157, N 9. -P. 1501-1504.

6. Keller M.B., Lavori P. W, Mueller T.I. et al. Time to recovery, chro-nicity, and levels of psychopathology in major depression. A 5-year prospective follow-up of 431 subjects // Arch. Gen. Psychiatry. - 1992. - Vol. 49, N 10. - P. 809-816.

7. Kessler R.C., Berglund P., Demler O. et al. National Comorbidity Survey Replication. The epidemiology of major depressive disorder: results from the National Comorbidity Survey Replication (NCS-R) // JAMA. - 2003. - Vol. 289, N 23. - P. 3095-3105.

8. Menza M., Marin H., Opper R.S. Residual symptoms in depression: can treatment be symptom-specific? // J. Clin. Psychiatry. -2003. - Vol. 64, N 5. - P. 516-523.

9. Mindham R.H., Howland C., Shepherd M. An evaluation of continuation therapy with tricyclic antidepressants in depressive illness // Psychol. Med. - 1973. - Vol. 3, N 1. - P. 5-17.

10. Mintz J., Mintz L.I., Arruda M.J., Hwang S.S. Treatments of depression and the functional capacity to work // Arch. Gen. Psychiatry. - 1992. - Vol. 49, N 10. - P. 761-768.

11. Montgomery S.A., Dunbar G. Paroxetine is better than placebo in relapse prevention and the prophylaxis of recurrent depression // Int. Clin. Psychopharmacol. - 1993. - Vol. 8, N 3. - P. 189-195.

12. Thase M.E. Evaluating antidepressant therapies: remission as the optimal outcome // J. Clin. Psychiatry. - 2003. - Vol. 64, suppl. 13. - P. 18-25.

13. Weissman M.M., Prusoff B.A., Dimascio A. et al. The efficacy of drugs and psychotherapy in the treatment of acute depressive episodes // Am. J. Psychiatry. - 1979. - Vol. 136, N 4B. -P. 555-558.

14. Wells K.B., Stewart A., Hays R.D. et al. The functioning and well-being of depressed patients. Results from the Medical Outcomes Study // JAMA. - 1989. - Vol. 262, N 7. - P. 914-919.