Совершенствование терапии инфекционного мононуклеоза у детей

Вопросы терапии

Совершенствование терапии инфекционного мононуклеоза у детей

К. И. Чуйкова, О. А. Попова

Сибирский государственный медицинский университет, Томск

Проведено открытое проспективное сравнительное исследование клинической эффективности и безопасности в параллельных группах терапии острого инфекционного мононуклеоза (ИМ) у детей. Обследовано 130 пациентов. Первая группа (50 пациентов) получали Анаферон детский (АД). Вторая группа (50 пациентов) получали Виферон (В) и третья группа (контроль) получали только антибактериальную и симптоматическую терапию (30 детей). При лечении «АД» и «В» детей с ИМ клинико-лабораторные показатели нормализовались быстрее, чем у больных без противовирусной терапии. При лечении «АД» не отмечалось аллергических реакций на препарат.

Ключевые слова: герпесвирусы, инфекционный мононуклеоз, дети, клиническое исследование, анаферон детский, виферон, аллергические реакции

Improvement of Treatment of Infectious Mononucleosis in Children

K. I. Chuykova, O. A. Popova

Siberian State Medical University, Tomsk

We carried out a prospective comparative examination of clinical efficacy and safety of the therapy of acute infectious mononucleosis (AIM) in children in the parallel groups. 130 patients were examined. The first group (50 patients), were treated with Anaferon for children (AC). The second group (50 patients) included patients which were treated with Viferon (V) and the third group (control) were patients who were only treated with antibacterial and symptomatic therapy (30 children). Clinical laboratory indicators in the children with AIM in case of «V» and «AC» therapy were normalized sooner than in the children with antiviral therapy. There were no allergic reactions to the preparation in case of «AC».

Key words: herpes viruses, acute infectious mononucleosis, children, clinical investigation, Anaferon for children, Viferon, allergic reactions

Контактная информация: Чуйкова Кира Игоревна — д.м.н., проф., зав. каф. инфекционных болезней ФПК и ППС Сибирского государственного медицинского университета: 634034, г. Томск, ул. Нахимова, 3, МКЛПМУ «Горбольница №3»; 8(3822)41-98-28; nffpk@mail.ru

УДК 616.9:578.825.11-08

В последние годы в генезе как инфекционной, так и соматической патологии все большее значение уделяют герпесви-русам [1, 2]. Неуклонный рост числа герпесвирусных заболеваний у детей обусловливает необходимость всестороннего изучения их клиники, совершенствования методов диагностики и разработки эффективных подходов к их профилактике и лечению [3]. По данным многочисленных исследований, вирус Эпштейна—Барр (ВЭБ) является одним из самых распространенных из группы герпесвиру-сов [1, 4—6]. До 90% человеческой популяции инфицировано ВЭБ, причем большинство инфицируется еще в раннем детстве, а к трем годам до 20-70% становятся его носителями [2].

Свойства вируса Эпштейна—Барр отличаются от других гер-песвирусов, известных своей «внутриклеточной» агрессивностью. В липополисахаридной капсуле вируса выделяются специфические антигены: капсидный, ядерный, ранний и мембранный. Возбудители цитомегалии, опоясывающего герпеса, генитального и лабиального герпеса практически всегда разрушают клетки, в которые вторгаются. ВЭБ ведет себя более «тактично»: он паразитирует в клетках иммунной системы (В-лимфоцитах), лишая их возможности выполнять предназначенные функции, а выраженное цитопатическое действие к ним демонстрирует нечасто [6, 7]. Это, впрочем, только усиливает настороженность по отношению к нему, поскольку подобное свойство вируса при определенных обстоятельствах может вызвать в контаминированном организме неуправляемые дегенеративные изменения, обусловливая про-грессирование недостаточности его функций. ВЭБ вызывает такие заболевания, как инфекционный мононуклеоз, злокачественные новообразования, аутоиммунные заболевания, вторичные иммунодефициты [9—11].

При лечении ИМ используется целый ряд иммунокорригирую-щих препаратов, обладающих противовирусным действием. Подавляющее большинство из них представляют собой препараты интерферона или его индукторы, оказывающие серьезное вмешательство в иммунную систему организма и имеющие большое количество побочных эффектов. Некорректное применение тако-

го вида лечения часто способно нанести непоправимый вред больному, например, запустить тяжелый аутоиммунный процесс у лиц часто и длительно болеющих и имевших минимальные клинические и иммунологические признаки нарушения аутоиммуните-та, или надолго «парализовать» продукцию собственных интер-феронов, по существу, обезоружить больного, заблокировав его противовирусный иммунитет. Неправильный выбор противовирусных препаратов, несостоятельность иммунной системы в детском возрасте может отразиться на течении заболевания и выздоровлении [9, 12, 13].

Широкое распространение, различные пути передачи, многообразие клинических проявлений, тропность к иммунокомпе-тентным клеткам и развитие иммунодефицитных состояний и тяжелых осложнений обуславливает необходимость постоянного поиска новых схем лечения инфекционного мононуклеоза.

Целью работы явилось изучение клинико-лабораторных показателей при лечении препаратами «Анаферон детский» и «Виферон» детей, больных острой формой ИМ.

Материалы и методы исследования

В исследование было включено 130 больных острым ИМ, средней степени тяжести в возрасте 3—14 лет.

Включение пациентов в группы было произвольным, сравниваемые группы были идентичны по возрасту и полу. Все пациенты были рандомизированны на три группы: 1-ая, получавшие «Анаферон детский» (п = 50), 11-ая — «Виферон» (п = 50), в Ш-ей (п = = 30) получали только антибактериальную и симптоматическую терапию.

Диагноз острой формы ИМ подтверждался серологически по выявлению специфических антител — 1дМ к капсидному антигену (УС) и IgG к раннему антигену (ЕА), IgG к позднему антигену (EBNA), а также определением ДНК ЭБВ методом ПЦР в крови.

Всем больным в комплексе параклинического обследования проведено определение: общего и биохимического (билирубина, тимоловой пробы, активности трансаминаз) анализов крови, ана-

лизов мочи. Анализы забирались в разные периоды болезни (в первый день и на 14 день от начала лечения).

Для исключения дифтерии брались мазки из зева и носоглотки. Показатели клеточного и гуморального иммунитета определялись методом иммунофенотипирования мембранных антигенов кластеров дифференцировки лимфоцитов периферической крови: СД3 (общие Т-лимфоциты), СД4 (Т-хелперы), СД8 (Т-супрессо-ры), СД16 (NK-клетки), СД20 (В-лимфоциты). Концентрация иммуноглобулинов классов A, M, G в сыворотке крови определялась методом радиальной иммунодиффузии в геле по Манчини. Исследование иммунного профиля инфицированных детей проводилось в первые две недели заболевания и на фоне клинической ремиссии. Показатели иммунитета наблюдаемых детей сравнивались с нормами иммунологических показателей у здоровых детей.

«Анаферон детский» и «Виферон» назначались на фоне стандартного лечения, в первый день поступления при клинической верификации диагноза. Основную терапию составляли десенсибилизирующие препараты, симптоматические (полоскание полости рта антисептическими растворами, аэрозоли — гексорал, капли в носовые ходы — називин, альбуцид и другие). Для лечения ангины у всех пациентов (лакунарной или гнойно-некротической) назначались антибактериальные препараты. Пациенты не получали стимуляторов интерферона и глюкокортикостероидов. Детям до 7 лет назначался «Виферон», ректальные суппозитории, по 1 50 000 МЕ, старше 7 лет — «Виферон» по 500 000 МЕ два раза в день через 12 часов, в течение 10 дней. «Анаферон детский» назначался сублингвально по схеме: в первые сутки 5 таблеток каждые 30 минут, затем 3 таблетки до конца дня через равные промежутки времени. Со второго дня — по 1 таблетке 3 раза в день. Курс лечения составлял 14 дней.

Критерием клинической эффективности терапии ИМ явились сроки и темпы исчезновения основных симптомов заболевания.

Статистическая обработка полученных данных проводилась с использованием пакета прикладных программ «Microsoft Office» и STATISTICA 6.0 фирмы StatSoft Inc. (США).

Достоверность различий проверяли при помощи U-критерия Уилкоксона—Манна—Уитни и точного теста Фишера (ф-крите-рий). Различия считали достоверными при p < 0,05.

Результаты и их обсуждение

В обследуемых группах все пациенты имели среднюю степень тяжести острого инфекционного мононуклеоза. У всех больных наблюдалась лихорадка (100%), синдром интоксикации (100%), полилимфаденопатия (100%), синдром ангины (100%) с преобладанием лакунарной формы (64%), заложенность носа (98%), гепатомегалия (100%), спленомегалия (83%) (рис. 1).

Прежде всего мы оценивали влияние препаратов на снижение и длительность лихорадки. В I группе температура нормализовалась до нормальных цифр на 6,3 ± 0,29 день (п = 50; p < 0,05), у получавших «Виферон» на 7,4 ± 0,1 (п = 50; p < 0,05), в группе пациентов, не получавших иммуномодулирующую терапию — на 10,5 ± 0,6 день соответственно (п = 30; p < 0,05).

Симптомы интоксикации у детей, получавших «Анаферон детский» и «Виферон», проявляли тенденцию к более быстрому купированию, чем в группе сравнения. Клинически это проявлялось улучшением самочувствия, аппетита, исчезновение бледности кожи и видимых слизистых (рис. 2).

Применение «Анаферона детского» привело к достоверному сокращению продолжительности гнойно-воспалительных процессов в ротоглотке на 2,7 ± 0,12 дня (п = 50; p < 0,05), заложенности носа — на 4,6 ± 0,2 (п = 50; p < 0,05).

При использовании «Виферона» клинические проявления ангины исчезали на 3,1 ± 0,12 день (п = 50; p < 0,05), в группе контроля — на 3,3 ± 0,16 (п = 30; p < 0,05). Заложенность носа про-

20

40

60

100 %

боли в сустав! RÜH в мышце тахикардия систолически!

бледность кож

сонливость

головная бол!

снижение апп

^^иглушение судороги увеличение ш

еиных лимфоуз

величение ми

величение ми

величение ми

гнойно-некро

лакунарная а

спленомегали

гепатомегалия

темная моча

э

нарушение ст

величение подмышечных лимфоузлов

величение паховых лимфо

1ндалин Т степе 1ндалин II степе

1ндалин III степ я ангина ическая ангина нгина

Рисунок 1. Основные клинические симптомы (%) у больных инфекционным мононуклеозом

симптомы интоксикации адинамия

недомогание головная боль снижение апппетита тошнота рвота

боль в мышцах

ш7*

3J*

I группа

II группа

III группа

10 12 дни

Рисунок 2. Продолжительность симптомов интоксикации у детей с инфекционным мононуклеозом

ходила на 5,2 ± 0,14 дня (п = 50; p < 0,05) и 5,7 ± 0,28 (п = 30; p < 0,05) соответственно.

Сокращение размеров шейной группы лимфоузлов проходило на 2 дня раньше в I-й группе по сравнению со II-й (p < 0,05) и на 4 дня раньше по сравнению с III группой больных ИМ.

Уменьшение размеров печени до нормальных показателей отмечалось на 9,5 ± 0,37 день (п = 50; p < 0,05) в I группе, тогда как во II и III группах — на 10,4 ± 0,1 (п = 50; p < 0,05) и 11,53 ± ±0,25 (п = 30; p < 0,05) дни.

Нормализация размеров селезенки наступала к 5—7 дню лечения, но не была статистически значима для сравниваемых групп.

вялость

онов сердца

0

Таблица 1. Биохимические показатели крови больных инфекционным мононуклеозом

Показатели I группа n = 50

Билирубин общий При поступлении 7,47 ± 0,28 7,28 ± 2,2 6,99 ± 3,08

При выписке 7,02 ± 0,34 6,98 ± 2,49 7,15 ± 2,56

Общий белок При поступлении 72,53 ± 2,9 72,04 ± 5,03 74,75 ± 6,09

При выписке 71,17 ± 3,48 71,17 ± 7,24 71,63 ± 5,73

Тимоловая проба При поступлении 2,65 ± 2,20 2,07 ± 2,48 2,75 ± 2,07

При выписке 3,65 ± 2,47 3,65 ± 2,47 3,68 ± 2,13

АСТ При поступлении 0,40 ± 0,28 0,38 ± 0,32 0,38 ± 0,31

При выписке 0,33 ± 0,30 0,32 ± 0,30 0,32 ± 0,34

АЛТ При поступлении 0,71 ± 0,78 0,69 ± 0,78 0,70 ± 0,56

При выписке 0,52 ± 0,50 0,52 ± 0,50 0,52 ± 0,42

Таблица 2. Показатели иммунного статуса периферической крови в исследуемых группах (X ± т) у детей с ИМ от 1до 6 лет

Изучаемые показатели Показатели в острый период заболевания при поступлении, n = 42 В период клинической ремиссии, через 1—1,5 мес. Показатели практически здоровых детей, n = 11

I группа, n = 35 II группа, n = 32 III группа, n = 17

Т-лимфоциты, CD 3 (%) 67,5 ± 0,23д 62,2 ± 2,6 61,9 ± 3,54 60,23 ± 3,07 60,1 ± 2,10

Т-хелперы, CD 4 (%) 20,3 ± 1,5Д 28,8 ± 2,62д 29,6 ± 2,42д 29,41 ± 1,69д 35,64 ± 1,05

Т-киллеры, CD 8 (%) 42,8 ± 2,01д 30,75 ± 1,46д 30,35 ± 2,39д 31,09 ± 1,89д 28,64 ± 0,96

Соотношение, CD 4/CD 8 0,7 ± 1,03д 1,4 ± 0,125д 1,38 ± 0,13д 0,9 ± 0,10д 1,25 ± 0,03

В-лимфоциты, CD 20 (%) 13,4 ± 1,13д 18,65 ± 1,93*#д 17,5 ± 2,18*#д 15,95 ± 1,88 #д 18,45 ± 1,26

Натуральные киллеры, CD 16 (%) 18,9 ± 0,32д 16,05 ± 1,63д 22,45 ± 1,86д 24,64 ± 2,19д 15,27 ± 1,68

1дО (г/л) 15,29 ± 0,15д 14,3 ± 1,13 13,45 ± 0,58 13,95 ± 1,24 14,96 ± 1,17

1дМ (г/л) 2,34 ± 0,07д 1,69 ± 0,15д 1,56 ± 0,07д 1,63 ± 0,17д 0,77 ± 0,09

|дА (г/л) 0,92 ± 0,23 1,27 ± 0,23 1,35 ± 0,48 1,27 ± 0,72 1,30 ± 0,28

# — достоверные различия между исследуемыми группами (I и II группами), p < 0,05; * — достоверные различия относительно группы сравнения (III), p < 0,05; д — достоверные различия по сравнению с показатели практически здоровых детей, p < 0,05

При анализе биохимических показателей крови на фоне лечения «Анафероном детским» и «Вифероном» и в группе контроля выраженных различий найдено не было (табл. 1).

Что касается основных показателей общего анализа крови (рис. 3), то статистически значимым оказалось снижение атипичных мононуклеаров на фоне лечения «Анафероном детским» по сравнению с группой, получавших «Виферон» и группой сравне-ния(7,5 ± 0,27 и 8,6 ± 0,32 (p < 0,05) соответственно).

Положительная динамика СОЭ более выражено отмечалась в I и II группах по сравнению с III группой сравнения (6,2 ± 0,27; 7,7 ± 0,31; 10,4 ± 0,55 (p < 0,05) соответственно).

Острый период заболевания во всех случаях характеризовался значимым дисбалансом состояния Т-клеточного звена иммунитета. Так, общее количество Т-лимфоцитов и их субпопуляций превышало возрастные нормы в два раза на фоне снижения естественных киллерных клеток. Индекс СД4/СД8 у детей от 1 до 6 лет составлял 0,7 ± 1,03 и у детей от 7 до 14 лет 0,67 ± 0,19 был снижен по сравнению с показателями здоровых детей (1,25 ± ± 0,03 (p < 0,05) и 1,59 ± 1,09 (p < 0,05) соответственно). При

оценке функционального состояния фагоцитарной системы нейт-рофилов выявлено, что процент фагоцитирующих клеток в острый период у обследуемых детей с инфекционным мононуклеозом средней степени тяжести, был достоверно ниже показателей здоровых сверстников. Иммунологические изменения в острый период заболевания у детей сопоставимы с литературными данными.

Анализ иммунологических показателей в динамике через месяц от начала заболевания не выявил выраженных различий в межгрупповом сравнении у наблюдаемых пациентов, однако не наступило полной нормализации показателей по сравнению с данными здоровых детей (табл. 2 и 3). В группе детей от 1 года до 6 лет отмечалась нормализация CD20 на фоне лечения «Анафероном детским» быстрее по сравнению со II и III группами обследуемых детей (табл. 2). В возрастной группе от 7 до 14 лет нормализации показателей CD20 не отмечено ни в одной группе по сравнению с показателями практически здоровых детей. В этой же возрастной группе IgG нормализовался быстрее в I группе сравнения (табл. 3).

Таблица 3. Показатели иммунного статуса периферической крови в исследуемых группах (X ± т) у детей с ИМ от 7 до 14 лет

Изучаемые показатели Показатели в острый период заболевания при поступлении, n = 35 В период клинической ремиссии, через 1—1,5 мес. Показатели практически здоровых детей, n = 11

I группа, n = 15 II группа, n = 18 III группа, n = 13

Т-лимфоциты, CD 3 (%) 63,5 ± 1,23д 55,2 ± 2,6д 53,9 ± 3,54д 52,23 ± 3,07д 57,73 ± 2,10

Т-хелперы, CD 4 (%) 21,0 ± 2,32д 37,8 ± 2,62д 39,6 ± 2,42д 35,41 ± 1,69д 45,64 ± 1,05

Т-киллеры CD 8 (%) 52,5 ± 0,34д 27,75 ± 1,46 30,35 ± 2,39д 31,09 ± 1,89д 28,64 ± 0,96

Соотношение, CD 4/CD 8 0,67 ± 0,19д 1,4 ± 0,125 1,38 ± 0,13 1,20 ± 0,10 1,59 ± 1,09

В-лимфоциты, CD 20 (%) 11,2 ± 1,4д 11,65 ± 1,93д 11,5 ± 2,18д 11,35 ± 1,88д 16,05 ± 1,32

Натуральные киллеры, CD 16(%) 18,9 ± 1,56д 16,95 ± 1,63д 15,45 ± 1,86д 17,64 ± 2,19д 12,27 ± 1,68

^ (г/л) 17,9 ± 3,6д 14,78 ± 1,13*#д 15,09 ± 0,58*#д 15,95 ± 1,24#д 10,20 ± 2,17

1дМ (г/л) 2,12 ± 1,2д 0,69 ± 0,15д 0,56 ± 0,07д 1,03 ± 0,17д 0,9 ± 0,09

|дА (г/л) 1,2 ± 0,1д 1,65 ± 0,23д 1,25 ± 0,48д 1,24 ± 0,72д 1,0 ± 0,28

# — достоверные различия между исследуемыми группами (I и II группами), p < 0,05; * — достоверные различия относительно группы сравнения (III), p < 0,05; д — достоверные различия по сравнению с показателями практически здоровых детей, p < 0,05

Назначение «Анаферона детского» и «Виферона» позволило сократить длительность пребывания в стационаре больных на 4 и 3 дня относительно группы контроля соответственно.

В процессе лечения «Анафероном детским» не отмечалось ни одного случая нежелательных побочных эффектов от применения препарата. При лечении «Вифероном» отмечался один случай аллергической реакции (сыпь) на препарат, что потребовало его отмены и назначения антигистаминной терапии.

Препараты хорошо переносились и сочетались с симптоматической терапией.

Выводы

1. При проведении терапии «Анафероном деским» и «Вифероном» у детей с инфекционным мононуклеозом клинико-лабора-торные показатели нормализовались быстрее, чем у больных детей без противовирусной терапии.

2. При лечении «Анафероном детским» не отмечалось аллергических реакций на препарат.

Литература:

1. Симованьян Э.Н. Хроническая Эпштейна—Барр вирусная инфекция у детей / Э.Н. Симованьян, Л.П. Сизякина, А.М. Сары-чев // Доктор.Ру. — 2006. — № 2. — С. 34—42.

2. О роли вируса Эпштейна—Барр в патогенезе лимфогранулематоза. Иммуногистохимическое и молекулярно-биологическое (гибридизация in situ) исследование / Е.Е. Леенман, Б.В. Афанасьев, К.М. Пожарисский, В.Б. Денисенко // Иммунопатология, аллергология, инфектология. — 2003. — № 3. — С. 61—64.

3. Крамарев С.А. Герпесвирусные инфекции у детей // Medicus Amicus. — 2003. — № 4. — С. 8—9.

4. Rickinson A.B., Kieff E. et al. Fields virology. — New York: LippincottRaven, 1996. — Р. 2397—2446.

5. Glycoprotein gp110 of Epstein — Barr virus determines viral tro-pism and efficiency of infection / В. Neuhierl, R. Feederle, W. Hammerschmidt, HJ. Delecluse // Proc. Natl. Acad. Sci USA — 2002. — 99. — 15036—41.

6. Апоптоз и иммунный ответ у детей с острым инфекционным мо-нонуклеозом / Г.Ф. Железнякова и др. // Иммунопатология, аллергология, инфектология. — 2000. — № 4. — С. 87—94.

7. Субпопуляционный состав и метаболизм лейкоцитов при инфекционном мононуклеозе у детей / О.И. Уразова и др. // Инфекцион. болезни. — 2004. — № 4. — С. 17—21.

8. Defective activity of Epstein — Barr virus (EBV) specific cytotoxic T lymphocytes in children with chronic active EBV infection and their

25 i 20 15 10 -5 -0

I группа, n = 50

II группа, n = 50

III группа, n = 35

при поступлени

Моноциты, %

при при I при при

поступлении выписке поступлении выписк

Атипичные -  ! СОЭ, мм/ч

мононуклеары,%

Рисунок 3. Динамика показателей крови

parents / М. Fujeida et al. // Acta Paediatr Jap. — 1993. — № 35. — Р. 394—399.

9. Инфекции, вызываемые вирусом Эпштейна-Барр, включая инфекционный мононуклез // Внутренние болезни. Книга 4 / Под ред. Е. Браунвальда. — М.: Медицина, 1994. — С. 101 — 109.

10. Инфекционный мононуклеоз у детей и подростков / В.Е. Поляков и др. // Эпидемиол. и инфекционные болезни. — 1998. — № 6. — С. 50—55.

1 1. Блохина Е.Б. Роль латентной инфекции, вызванной вирусом Эпштейна—Барр, в развитии лимфопролиферативных заболеваний // Вопр. гематологии, онкологии и иммунопатологии в педиатрии. — 2003. — Т. 2, № 3. — С. 65—70.

12. Cohen J.I. Epstein — Barr virus infection // N. Engl. J. Med. — 2000. — V. 343. — Р. 481—492.

13.Khanna R., Burrows S.R. Role of cytotoxic T lymphocytes in Epstein—Barr virus-associated Diseases / / Ann. Rev. Microbiol. — 2000. — V. 54. — Р. 19—48.

14. EBV persistence in memory B cells in vivo / GJ. Babcock, L.L. Decker, М. Volk, D.A. Thorley-Lawson // Immunity. — 1998. — № 9. — Р. 395—404.