Нарушения питания и нутритивная поддержка у детей с бронхолегочной дисплазией

АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ

Нарушения питания и нутритивная поддержка у детей с бронхолегочной дисплазией

Д.Ю. Овсянников, С.Д. Ахвледиани

ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов», Москва

Нутритивный статус недоношенных детей, находящихся в критическом состоянии, имеет большое значение в развитии бронхолегочной дисплазии (БЛД). Нарушения питания являются важным патогенетическим механизмом и в то же время осложнением БЛД, а нутритивная поддержка может модифицировать течение заболевания, а в ряде случаев предотвращать его развитие. В обзоре на основании собственных и литературных данных представлены современные сведения о частоте, причинах и влиянии нарушений питания на развитие БЛД, потребностях данных пациентов в энергии, питательных веществах, макро-и микроэлементах, витаминах. Отдельно описаны нутритивные стратегии, влияющие на развитие заболевания, а также особенности парентерального и энтерального питания у детей с БЛД. Приведены рекомендации по мониторингу нутритивного статуса и контролю эффективности энтерального питания. В заключение с позиций доказательной медицины оценены рекомендации по нутритивной поддержке детей с респираторным дистресс-синдромом новорожденных и БЛД, являющейся его неблагоприятным исходом.

Ключевые слова:

бронхолегочная

дисплазия,

респираторный

дистресс-синдром

новорожденных,

нарушения питания,

нутритивная

поддержка,

доказательная

медицина

Nutritional disorders and nutritional support for children with bronchopulmonary dysplasia

D.Yu. Ovsyannikov, S.D. Akhvlediani

Peoples' Friendship University of Russia, Moscow

Nutritional status of premature and critically Ill infants is very important for development of bronchopulmonary dysplasia (BPD). Nutritional disorder is a complication of BPD and a very important pathogenetic mechanism at the same time. Nutritional support can modify state of the disease, and prevent its development in some cases. In this review modern data about occurrence; causes; influence of eating disorders on BPD development; patients needs for energy, nutrients, macro- and micronutrient elements and vitamins are presented. Separately nutritive strategies that affecting on the disease development, as well as features of parenteral and enteral nutrition for children with BPD are described. Recommendations for nutritional status monitoring and control of enteral nutrition effectiveness are given. In conclusion, recommendations for nutritional support of infants with respiratory distress syndrome and BPD (unfavorable outcome) are evaluated from the standpoint of evidence based medicine.

Keywords:

bronchopulmonary dysplasia,

respiratory distress syndrome of the newborn, eating disorders, nutritional support, evidence based medicine

Питание играет важную роль в росте и созревании легочной ткани, а также в нормальном росте и функционировании легких, включая продукцию сурфактан-та, мукоцилиарный клиренс, процессы репарации легочной ткани при повреждении и борьбу с инфекциями. Неадекватная нутритивная поддержка может привести к нарушению этих процессов, слабости диафрагмы и дыхательной мускулатуры [1]. Для обеспечения нормальной скорости роста недоношенным детям необходимо адекватное количество энергии. Если энергетическая потребность не удовлетворяется, у ребенка начинают преобладать процессы

катаболизма, которые способствуют развитию бронхолегочной дисплазии (БЛД). Недостаточное питание может мешать нормальному росту и созреванию легких и потенцировать повреждающие эффекты кислорода и баротравмы, являющиеся важными патогенетическими факторами заболевания.

Нарушения питания часто встречаются у детей с БЛД. По нашим данным, из 272 детей с БЛД постнатальной гипотрофией (белково-энергетической недостаточностью) на первом году жизни страдали 79 (29%) детей, при этом гипотрофия I степени (дефицит массы тела 11-20%) была выявлена

у 62 (22,8%) детей, II степени (дефицит массы тела 20-30%) -у 10 (3,7%), III степени (дефицит массы тела более 30%) -у 7 (2,6%) пациентов. С достоверно (р=0,004834) наибольшей частотой гипотрофия регистрировалась у больных с тяжелой БЛД (55,9%). Вместе с тем нарушения питания у детей с БЛД могут возникать еще внутриутробно, часто сочетаясь с постнатальной гипотрофией. Так, частота задержки внутриутробного развития (ЗВУР) плода среди наблюдавшихся нами пациентов с БЛД составила 33,1% [2].

ЗВУР плода, являясь фактором недоразвития легких, существенно увеличивает риск развития БЛД. Процессы, ограничивающие темпы роста плода, также замедляют развитие и созревание его легочной ткани. В многоцентровом исследовании C. ВоБе и соавт. (2009), включавшем 1241 новорожденного с экстремально низкой массой тела (ЭНМТ), было установлено существенное увеличение частоты БЛД, диагностированной на основании кислородозависимости в 36 нед постконцептуального возраста (ПКВ), у детей с ЗВУР по сравнению с детьми,не имевшими данного антенатального нарушения (74% vs 49). Новорожденные с ЗВУР имели более высокий риск развития БЛД при отсутствии постнатальных факторов риска, таких, как развитие инфекционного процесса, открытого артериального протока (ОАП), респираторные нарушения. Например, риск развития БЛД при отсутствии интерстициальной эмфиземы легких, но на фоне ЗВУР был выше. Риск развития БЛД зависел от степени тяжести ЗВУР - при умеренной ЗВУР он возрастал более чем в 3 раза [отношение шансов (ОШ) 3,2; 95% доверительный интервал (ДИ) 2,1-5,0] и почти в 4,5 раза при тяжелой форме (ОШ 4,4; 95% ДИ 2,3-8,2). Нарушения развития легких у данных пациентов связывают с изменением взаимного влияния факторов роста и гормонов [3].

Когда мы сталкиваемся с дефицитом массы тела у ребенка с БЛД, вероятными причинами этого могут быть как само заболевание, так и неадекватная нутритивная поддержка в неонатальном периоде. Ухудшать нутритивный

статус больных также могут сопутствующие заболевания и проводимая в связи с ними терапия. Таким образом, дефицит массы тела у детей с БЛД имеет полиэтиологический характер.

R.A. ЕИгепкга^ (2014) проведен анализ данных об исходах недоношенных детей, находившихся на искусственной вентиляции легких (ИВЛ), в зависимости от ее продолжительности. Дети условно были разделены на менее тяжелых (продолжительность ИВЛ <7 сут) и более тяжелых больных (продолжительность ИВЛ >7 сут). Исследование показало, что в течение первых 3 нед жизни более тяжелые больные получали меньше калорий, а в первые 7 дней жизни - больший объем жидкости. Более тяжелые больные хуже набирали массу тела, частота тяжелой БЛД, некротизирующего энтероколита (НЭК) и сепсиса у них была выше. Автор делает вывод, что продолжительность ИВЛ является независимым и статистически важным предиктором объема нутритивной поддержки, скорости прироста массы тела и развития БЛД, НЭК, позднего неонатального сепсиса и летального исхода [4].

В то же время питание детей с ЭНМТ в раннем неонатальном периоде определяет взаимосвязь критического состояния в первые несколько недель жизни с последующим ростом и состоянием здоровья. По данным того же автора (2006), изучившего состояние здоровья 600 детей с массой тела при рождении от 600 до 1000 г, моторное и физическое развитие недоношенных детей в возрасте 2 лет достоверно зависело от скорости роста в постнатальном периоде. При низких прибавках массы тела (12 г/кг в сутки) было отмечено значительное количество случаев отставания в психомоторном развитии. Более высокая прибавка в массе тела (21 г/кг в сутки) и увеличение окружности головы привели к сокращению числа детей с детским церебральным параличом в 8 раз, низкий индекс интеллектуального развития был зарегистрирован в 2,25 раза реже. У новорожденных с высокой прибавкой массы тела было отмечено снижение частоты развития БЛД в 2 раза, НЭК в 5 раз, позднего нео-

Сокрашения

ESPGHAN (The European Society for Paediatric Gastroenterology HepatoLogy and Nutrition) - Европейское педиатрическое общество гастроэнтерологов, гепатологов и нутрицио-логов

FiO2 (fraction of inspired oxygen) - фракция кислорода во вдыхаемой смеси

NICHD (National Institute of Child Health and Human Development) - Национальный институт детского здоровья и развития человека

РаО2 - парциальное напряжение кислорода

PaCO2 - парциальное напряжение углекислого газа

SatO2 - сатурация (насыщение) крови кислородом

БЛД - бронхолегочная дисплазия

ГЭР - гастроэзофагеальный рефлюкс

ДИ - доверительный интервал

ДГК - докозагексаеновая кислота

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

ЗВУР - задержка внутриутробного развития

ИВЛ - искусственная вентиляция легких

НЭК - некротизирующий энтероколит

ОШ - отношение шансов

ОГМ - обогатитель грудного молока

ОРИТ - отделение реанимации и интенсивной терапии

ОАП - открытый артериальный проток

ОНМТ - очень низкая масса тела

ПНЖК - полиненасыщенные жирные кислоты

ПКВ - постконцептуальный возраст

РКИ - рандомизированное контролируемое исследование

РСВ - респираторно-синцитиальный вирус

РДС - респираторный дистресс-синдром

РН - ретинопатия недоношенных

ЭНМТ - экстремально низкая масса тела

натального сепсиса - на 39%. Также им в 2 раза реже назначали системные стероиды [5].

Аналогичные результаты были получены A.R. TheiLe и соавт. (2012). При сравнении групп недоношенных детей с разной скоростью постнатальной прибавки массы тела (<14; 14,1-16 и >16 г/кг в сутки) было показано, что дети со скоростью прибавки массы тела ниже внутриутробной (<14 г/кг в сутки) дольше находились на полном парентеральном питании, нуждались в более высоком фракционном содержании кислорода во вдыхаемом воздухе FiO2. Пациенты с наименьшими прибавками массы тела дольше получали респираторную поддержку (45,5 сут), частота тяжелой БЛД (потребность в FiO2 >0,3 в 36 нед ПКВ) у них была выше (38%), и напротив, данные показатели были ниже у детей с максимальными прибавками массы тела (у детей с прибавкой массы тела 14,1-16 г/кг в сутки - 33,7 сут и 32%; с прибавкой массы тела >16 г/кг в сутки - 25,1 сут и 19% соответственно). Это же исследование показало, что по сравнению с группой детей с БЛД, наблюдавшихся в 1997-2000 гг., в настоящее время пациенты с данным заболеванием лучше прибавляют в массе тела - 73% детей прибавляли со скоростью, равной или выше внутриутробной. Немаловажную роль в этом могли сыграть новые нутритивные стратегии, такие, как раннее введение аминокислот, минимальное энтеральное питание, применение высококалорийных смесей [6].

Сравнение групп недоношенных детей с учетом внутриутробной скорости роста в данном исследовании не случайно. Еще в 1977 г. Американская академия педиатрии (AAP) впервые опубликовала рекомендации по пищевым потребностям маловесных детей, в которых декларировалось, что «оптимальным для недоношенных детей может считаться питание, поддерживающее скорость роста, близкую к таковой в III триместре внутриутробной жизни, и не приводящее к выраженной нагрузке на развивающиеся метаболические процессы и выделительные системы» [7].

Несмотря на улучшение тактики ведения больных БЛД (стремление к более щадящей респираторной поддержке, улучшение нутритивной поддержки), проблема прибавки массы тела у данной категории больных остается актуальной. Причины дефицита массы тела у детей с БЛД могут различаться в зависимости от этапов оказания медицинской помощи - в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) и после перевода из него (табл. 1).

Препараты, используемые при лечении БЛД, также могут влиять на нутритивный статус больных. В патогенезе БЛД большое значение имеет персистирующее воспаление дыхательных путей, поэтому основные средства патогенетической терапии заболевания - это глюкокортикостероиды, из которых наиболее широкое применение находит декса-метазон. Назначение системных стероидов у данных пациентов условно подразделяют на раннее (до 7 дней жизни) и позднее (после 7 сут жизни). Раннее (до 7 дней жизни) назначение системных стероидов изучалось L.W. Doyle и соавт. (2014) путем метаанализа 29 рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), которые включили 3750 недоношенных новорожденных с высоким риском развития БЛД. Выявлены достоверные преимущества данной терапии в виде снижения частоты невозможности экстубации и риска развития БЛД, диагностированной как на основании кисло-родозависимости в возрасте 28 дней жизни, так и в 36 нед ПКВ, снижения смертности или развития БЛД в указанные сроки, снижения частоты ОАП и ретинопатии недоношенных (РН). Не отмечено достоверных отличий в частоте не-онатальной смертности и смертности в более старшем возрасте, частоте развития инфекций, НЭК. Самыми значимыми побочными эффектами были кровотечения из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и перфорация кишечника. Также повышался риск задержки роста, развития гипергликемии, артериальной гипертензии, гипертрофической кардиомио-патии [9].

Терапия дексаметазоном существенно снижает темпы роста у недоношенных детей. У взрослых применение стероидов приводит к повышению расхода энергии, поэтому правдоподобным объяснением увеличения расхода энергии у недоношенных детей в ответ на терапию дексамета-зоном будет измененная энергетическая цена увеличения массы тела. В исследованиях 1990-х гг. было показано, что у недоношенных детей во время лечения дексаметазоном при снижении скорости прироста массы тела на 70% общий расход энергии не изменялся, энергетический баланс во время лечения дексаметазоном и плацебо были практически идентичны [10-13]. Высказывается предположение, что применение дексаметазона изменяет состав тканей, и маловероятно, что увеличение потребления калорий у новорожденных, получающих дексаметазон, позволит достигнуть нормального роста [11-14]. В то же время лечение БЛД с помощью кортикостероидов, начатое после 7-го дня жизни,

Таблица 1. Причины дефицита массы тела у детей с бронхолегочной дисплазией в зависимости от этапов оказания медицинской помощи [8]

Трудности с обеспечением адекватного питания больных детей и частое прерывание энтерального питания вследствие снижения толерантности к пище

Уменьшение поступления питательных веществ вследствие ограничения объема вводимой жидкости

Дисфункция других органов и систем

Применение лекарств (метилксантины, ß-симпатомиметики, стероиды) Хирургические вмешательства

После перевода из ОРИТ

Увеличение энергозатрат вследствие тахипноэ, хронической гипоксемии и анемии недоношенных Нарушение координации процессов сосания и глотания, слабость, гастроэзофагеальный, гастроинтестинальный рефлюксы Отвращение к питанию вследствие повторных негативных стимулов

Частые сопутствующие инфекционные болезни

В ОРИТ

Таблица 2. Побочные эффекты лекарственных средств, применяемых у детей с бронхолегочной дисплазией [23]

1 Лекарства 1 Снижение уровня электролитов 1 Прочие эффекты 1

Диуретики Иа, К, С1, Са, 7п Дегидратация Метаболический алкалоз Анорексия Диарея Гиперурикемия

Бронходилататоры Тошнота Рвота Диарея

Стероиды Са, Р Задержка роста

позволяет снизить уровень неонатальной смертности без значимого риска побочных эффектов [15].

При проведении парентерального питания необходимо учитывать, что глюкокортикоиды, а также амфотерицин приводят к повышенной концентрации триглицеридов [16].

Метилксантины (кофеин, аминофиллин), а также ингаляционные бронхолитики (симпатомиметики) могут повышать энергозатраты. Метаболические эффекты лечения теофиллином у недоношенных новорожденных заключаются в том, что липолиз жировых отложений не изменяется, а производство глюкозы несколько снижается, не изменяясь в печени [17]. При холестазе и гипербилирубинемии клиренс кофеина снижается, что может привести к кофеиновой интоксикации [16]. Независимыми факторами, снижающими и клиренс аминофиллина, являются недоношенность и БЛД. Кроме того, терапия кофеином может повышать риск НЭК [18]. Другим побочным эффектом метилксантинов, в частности эуфиллина, является релаксация нижнего пищеводного сфинктера и потенцирование гастроэзофагеальной регурги-тации с развитием эпизодов микроаспирации, которая является патогенетическим фактором развития БЛД. Данный эффект является дозозависимым. По данным Е.Ю. Брыксиной (2015), по мере увеличения дозы эуфиллина у детей с БЛД, находившихся на ИВЛ, отмечалось нарастание активности пепсина в трахеобронхиальном аспирате, что отражало степень микроаспирации желудочного содержимого. При этом для доношенных детей и детей с гестационным возрастом 35-37 нед доза эуфиллина, сопровождавшаяся нарастанием активности пепсина, составила 3,5 мг/кг в сутки и выше, тогда как пациенты с меньшим гестационным возрастом имели значимое нарастание активности пепсина уже при дозе 2,5 мг/кг в сутки [19].

Несмотря на отсутствие доказательств эффективности, у больных БЛД широко используются диуретики, чаще фуро-семид, хлоротиазид и спиронолактон. Необходимо помнить, что фуросемид может вызывать гипонатриемию, гипокали-емию, гипохлоридемию и гиперкальциурию. При длительном использовании он может приводить к нефрокальцинозу и деминерализации костей. Гипокалиемия больше свойственна хлоротиазиду. Иногда на фоне терапии диуретиками приходится восполнять дефицит калия, кроме тех случаев, когда используют калийсберегающий диуретик спиронолактон. Нарушение электролитного баланса может приводить к задержке роста. Петлевые диуретики могут вызывать потери натрия и кальция и приводить к остеопении недоношенных [20, 21].

Еще одной причиной снижения уровня электролитов у детей с БЛД может быть назначение аминогликозидов и ванкомицина, часто используемых при лечении инфекций у недоношенных. Данные антибиотики могут нарушать работу почек, увеличивая канальцевую секрецию калия, фосфора, кальция во время лечения и в течение 2 нед после его окончания [22]. Значимые с точки зрения нутритивной поддержки побочные эффекты лекарственных препаратов, применяемых у детей с БЛД, приведены в табл. 2.

Учитывая побочные эффекты препаратов, используемых при лечении БЛД, важно регулярно контролировать уровень электролитов крови и при необходимости восполнять их дефицит.

Обсуждая нарушения электролитного обмена вследствие лекарственной терапии и других причин, у детей с БЛД, необходимо учитывать возможное вредное влияние данных нарушений на респираторный статус, доказанное у взрослых пациентов. Так, развитие дисбаланса некоторых электролитов, особенно гипофосфатемия, усиливает острую дыхательную недостаточность. Гипокальциемия уменьшает силу сокращения диафрагмы. Гипомагниемия также может уменьшать силу дыхательных мышц; пополнение пула магния улучшает силу дыхательных мышц [24].

Потребности детей с БЛД в энергии и питательных веществах и нутритивные стратегии, влияющие на БЛД

Целями нутритивной поддержки детей с БЛД являются:

1) поддержание нормального роста и развития ребенка, в том числе роста и развития легочной ткани, с учетом различия в потребностях детей с разным сроком гестации;

2) учет повышенных потребностей, связанных с поражением легких; 3) защита легочной ткани от оксидативного стресса, вызванного респираторной поддержкой; 4) коррекция аномалий, вызванных побочным действием лекарств [25]. Выздоровление от БЛД, или «перерастание» болезни, наступает по мере роста легких и перестройки сосудистого русла, поэтому чрезвычайно жизненно важно избегать у больных задержки прибавок массы тела и роста. Таким образом, питание является важным фактором как профилактики, так и лечения БЛД.

Подавляющее большинство пациентов с БЛД - недоношенные дети, поэтому при определении их потребностей в энергии, жидкости и основных компонентах питания

Таблица 3. Рекомендации ЕБРОНДМ по энтеральному питанию недоношенных детей (2010), минимум-максимум [26]

Нутриент На кг/сут На 100 ккал Нутриент 1 На кг/сут На 100 ккал

Объем жидкости, мл 135-200 Марганец, мг <25,7 6,3-25

Энергетическая потребность, ккал 110-135 Фториды, мг 1,5-60 1,4-55

Белки, г при массе <1 кг 4,0-4,5 3,6-4,1 Йод, мг 11-55 10-50

Белки, г при массе 1-1,8 кг 3,5-4,0 3,2-3,6 Хром, мг 30-1230 27-1120

Липиды, г 4,8-6,6 4,4-6 Молибден, мг 0,3-5 0,27-4,5

Линоленовая кислота, мг 385-1540 350-1400 Тиамин, мг 140-300 125-275

а-Линоленовая кислота, мг >55 >50 Рибофлавин, мг || 200-400 180-365

Докозагексаеновая кислота, мг 18-42 11-27 Ниацин, мг 380-5500 345-5000

Арахидоновая кислота, мг 12-30 16-39 Пантотеновая кислота, мг || 0,33-2,1 0,3-1,9

Углеводы, г 11,6-13,2 0,5-12 Пиридоксин, мг 45-300 41-273

Натрий, мг 69-115 63-105 Кобаламин, мг || 0,1-0,77 0,08-0,7

Калий, мг 66-132 60-120 Фолиевая кислота, мг 35-100 32-90

Хлориды, мг 105-177 95-161 Аскорбиновая кислота, мг 11-46 10-42

Кальций, мг 120-140 110-130 Биотин, мг 1,7-16,5 1,5-15

Фосфаты, мг 60-90 55-80 Витамин А, МЕ | 400-1000 360-740

Магний, мг 8-15 7,5-13,6 Витамин й, МЕ 800-1000

Железо, мг 2-3 1,8-2,7 Витамин Е, мг 2,2-11 2-10

Цинк, мг 1,1-2,0 1,0-1,8 Витамин К, мг 4,4-28 4-25

Медь, мг (100-132 90-120 Холин, мг 8-55 7-50

Селен, мг 5-10 4,5-9 Инозитол, мг 4,4-5,3 4-48

необходимо ориентироваться на потребности недоношенных детей. В табл. 3 представлены рекомендации Европейского педиатрического общества гастроэнтерологов, гепатологов и нутрициологов (ESPGHAN) по потребностям недоношенных детей в энергии и основных питательных веществах (2010).

Вместе с тем наличие у ребенка БЛД существенно меняет потребность как в энергии, так и в некоторых компонентах питания, что нашло отражение в исследованиях, посвященных нутритивной поддержке детей с БЛД, опыте вскармливания этих детей с использованием стратегий, направленных на снижение частоты развития заболевания. Ниже представлены сведения о потребности детей с БЛД в энергии и основных компонентах питания, а также опыт моделирования частоты развития и течения заболевания с помощью нутритивных вмешательств.

Энергия. Детям с БЛД требуется на 15-25% больше энергии по сравнению со здоровыми детьми, что связано с усиленной работой дыхания, стрессом, воспалением, влиянием медикаментов и потребностью в догоняющем росте [27]. Факторами, повышающими потребности детей с БЛД в энергии и питательных веществах, являются также повышенная скорость основного обмена веществ, хроническая дыхательная недостаточность и хроническая гипоксия, инфекции, метаболические осложнения, продолжающаяся репарация тканей [23]. В то же время в исследовании L. Као и соавт. (1988) показано, что у кислородозависимых 4-месячных детей с БЛД при лечении мочегонными с/без теофил-лина механическая работа дыхания уменьшалась на 40-50%, но никаких изменений расхода энергии не отмечалось [28].

Влияние на компоненты метаболизируемой энергии у недоношенных детей, которые развивают БЛД, оказывает и проводимая ИВЛ. Расход энергии у недоношенных детей, находящихся на ИВЛ по поводу респираторной патологии, составляет 45-60 ккал/кг в сутки. При этом не выявлено связи тяжести респираторной патологии и расходуемой энергии

[29]. У детей, не получающих респираторной поддержки, но имеющих изменения респираторной функции, расходуемая в покое энергия зависит от частоты сердечных сокращений, частоты дыхания, массы тела и постнатального возраста

[30]. У детей с гестационным возрастом 29 нед при рождении с БЛД, находящихся на самостоятельном дыхании, но нуждающихся в дополнительном кислороде (не находящихся на ИВЛ), в возрасте 2 мес расходуемая энергия была выше (73±9 ккал/кг в сутки), чем у детей без данного заболевания (63±8 ккал/кг в сутки) при одинаковом потреблении [31].

В зависимости от характера питания и уровня энергетической потребности в течении БЛД выделяют 3 периода -острый, подострый и восстановления. Острый период характеризуется критическим состоянием больного, проблемами с энтеральным питанием, дети находятся на парентеральном питании. В переходный период происходит улучшение состояния, постепенно вводится энтеральное питание; период восстановления совпадает с выздоровлением, при этом ребенок находится полностью на энтеральном питании. В табл. 4 представлены энергетические потребности детей с БЛД в указанные периоды заболевания.

Энергетические потребности могут различаться в зависимости от респираторного статуса, клинического состояния и уровня активности. Вследствие этого для коррекции калора-жа необходим тщательный контроль прибавки роста и массы тела. Необходимо помнить, что дефицит энергии оказывает многообразное влияние на детей БЛД,: у них снижается продукция сурфактанта; ослабевают защитные механизмы, предохраняющие от токсического действия кислорода, инфекции и баротравмы; снижаются восстановительные способности, замедляются рост и структурная дифференцировка поврежденной легочной паренхимы; уменьшаются резервы дыхательной мускулатуры, что может создавать трудности при отлучении от ИВЛ или провоцировать приступы апноэ; нарушается центральная регуляция дыхания [33].

В отечественных клинических рекомендациях межрегиональной Ассоциации неонатологов по энтерально-му вскармливанию недоношенных детей указывается, что детям с БЛД может потребоваться увеличение калоража до 140-150 ккал/кг в сутки [16].

При ведении детей с БЛД необходимо учитывать также, что уменьшению энергозатрат у данных пациентов способствует создание комфортных условий и реализация принципов базовой медицинской помощи новорожденному (оптимальная температура, влажность и т.д.).

Объем жидкости. Обеспечение адекватного объема жидкости у детей с БЛД представляет собой проблему. С одной стороны, у них повышены потребности в жидкости, с другой - есть данные, что перегрузка жидкостью повышает риск развития БЛД. Задержка жидкости нередка у пациентов с БЛД. Кроме того, младенцы с БЛД могут получить больше жидкости в первые дни жизни, в том числе парентерально [4, 34, 35]. Большие объемы внутривенных вливаний часто используются у недоношенных детей для обеспечения адекватной потребности в жидкости (из-за увеличенных неощутимых потерь) и калоража. Чрезмерное введение жидкости может быть связано с открытием ОАП и отеком легких, который может лежать в основе повышенных концентраций кислорода и потребности в ИВЛ, увеличивая риск развития БЛД [36]. Однако попытка усилить ранний диурез с помощью диуретиков [37] или введения альбумина [38] не улучшала респираторный статус таких пациентов.

По данным метаанализа 5 исследований, ограничение объема жидкости статистически значимо повышало степень постнатальной потери массы тела и снижало риск пер-систирующего ОАП и НЭК, а также отмечалась тенденция к повышению риска дегидратации и снижению риска БЛД, внутричерепного кровоизлияния и смерти, однако данные результаты не были достоверны [39].

Чем меньше гестационный возраст, тем больше потери жидкости вследствие большего соотношения площади поверхности тела и массы тела, незрелости кожи и функции почек. Кроме того, у недоношенных детей с малой массой тела хуже развита подкожная жировая клетчатка, вследствие чего они больше подвержены тепловым потерям [40, 41]. Таким образом, подбор объема жидкости должен быть индивидуальным и основываться на гестационном и постнатальном возрасте, массе тела и состоянии ребенка [42].

При риске развития БЛД рекомендуемый объем жидкости в первые сутки жизни составляет 80 мл/кг в сутки, в последу-

ющем (в первые 7 дней жизни) объем постепенно увеличивается на 10-20 мл/кг в сутки - до 120-150 мл/кг в сутки [28]. Согласно отечественным рекомендациям по энтеральному питанию новорожденных, при развитии БЛД рекомендуется ограничение объема жидкости до 160, а в ряде случаев -до 135 мл/кг в сутки [16].

Белки. Цель постнатального обеспечения белками недоношенных детей - достижение внутриутробной скорости роста. Рекомендуемое потребление белка, необходимое для достижения постнатальной скорости роста, сопоставимой со скоростью роста плода во внутриутробном периоде, составляет у детей с ЭНМТ и очень низкой массой тела (ОНМТ) 4,1-3,1 г/100 ккал при парентеральном питании и 3,8-3,1 г/100 ккал при энтеральном питании [43].

Е.В. Грошевой (2013) была разработана методика ранней форсированной дотации нутриентов парентеральным и энтеральным способом введения для глубоконедоношенных детей с ОНМТ и ЭНМТ при рождении. В исследовании проводилось сравнение форсированной (1-я группа, начало введения <12 ч жизни, начальная доза и ежедневный темп наращивания >0,5 г/кг в сутки с достижением дозы белка к 5-м суткам >3 г/кг в сутки) и традиционной (2-я группа, начало введения после 12 ч жизни, начальная доза и ежедневный темп наращивания <0,5 г/кг в сутки с достижением дозы белка к 5-м суткам <3 г/кг в сутки) дотации белка. Форсированная дотация нутриентов позволила достигнуть фетальных показателей физического развития (ежедневная прибавка массы тела была выше в 1-й группе и составила 14,9+5,78 уб 13,21+8,10 г/кг в сутки с 7-го дня жизни во 2-й группе, р <0,05), предотвратить выраженный дефицит постнатального роста, обусловила значимое снижение продолжительности парентерального питания до 13,67+3,61 дня по сравнению с 24,00+10,57 дня во 2-й группе (р<0,05). В 1-й группе, получавшей форсированную дотацию белка и энергии, по сравнению со 2-й группой длительность респираторной терапии (13,3+14,6 уб 25+20,3 сут, р<0,05), ИВЛ (1,4+3,8 уб 5,1+7,2 сут, р<0,05), кислородотерапии (2,5+4,2 уб 4,9+6,8 сут, р<0,05), максимальная концентрация П02 (27,7+9,2 уб 32,5+9%, р<0,05), а также частота БЛД на основании кислородозависимости в 36 нед ПКВ (19,2 уб 47,2%, р<0,05) были достоверно ниже. Была доказана безопасность ранней парентеральной форсированной дотации нутриентов недоношенным детям с ЭНМТ и ОНМТ, о чем свидетельствовали показатели белкового, кислотно-основного и жирового обмена, находившиеся в диапазоне

Таблица 4. Энергетические потребности у ребенка с бронхолегочной дисплазией (ккал/кг в сутки) в разные периоды заболевания по [32]

Показатель | Период |

| острый | переходный | восстановление

Поддержание жизнедеятельности 40 60 60

Физическая активность 0-5 5-15 10-30

Холодовой стресс 0-5 0-10 10-30

Специфическое динамическое действие пищи 0 0-5 10

Потери с калом 0-10 5-10 10

Прибавки на рост 0 20-30 >20-30

Итого 40-60 90-130 >120-150

допустимых значений. На основании исследования рекомендовано обеспечение аминокислотами с 1-го часа жизни в дозе не менее 2 г/кг в сутки, с последующим ежедневным увеличением на 1 г/кг до достижения 3,5-4,0 г/кг в сутки при полном парентеральном питании. При проведении парентерального питания рекомендуется обеспечивать на 1 г аминокислот не менее 20 калорий небелковой энергии за счет растворов глюкозы и жировой эмульсии [44].

Липиды. Липиды являются источником энергии, незаменимых жирных кислот, улучшают биодоступность жирорастворимых витаминов. Большое значение для детей с БЛД имеет то, что при метаболизме липидов выделяется меньше углекислого газа по сравнению с углеводами.

Особое место среди липидов занимают полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК, докозагексаеновая и арахидо-новая кислоты). Они играют важную роль в регуляции текучести клеточных мембран, передаче сигнала между клетками и в синтезе белка. Таким образом, ПНЖК модулируют иммунный и воспалительный ответ и органогенез.

Классическая биохимия учит, что увеличение в клетке ПНЖК увеличивает восприимчивость клетки к оксидатив-ному повреждению. Согласно альтернативной гипотезе, в увеличенном количестве внутриклеточные ПНЖК, если они находятся вне мембраны клетки и если сразу же после аутоокисления происходит их пополнение, могут служить в качестве поглотителей избытка свободных радикалов кислорода, предотвращая их взаимодействие с опасными ПНЖК мембраны, и фактически защищать клетки от оксидативного повреждения [45]. Данные, полученные в экспериментах на животных, находившихся на диете с повышенным содержанием ПНЖК и в условиях гипероксии, по-видимому, поддерживают эту альтернативную гипотезу. Когда режим питания беременных самок крыс предусматривал потребление ими большого количества различных видов ПНЖК, они производили потомство со значительно увеличенным уровнем ПНЖК в липидах легких, и устойчивость к гипероксии у них была заметно выше по сравнению с крысами, которые были рождены от самок, получавших обычный корм, и удивительно высока по сравнению с теми, что находились на диете, содержащей малое количество ПНЖК [46, 47].

Некоторые клинические наблюдения подтверждают роль ПНЖК в защите от БЛД. Одним из примеров является сообщение о том, что при изначально высоком уровне ПНЖК в смывах из трахеи в первый день проведения ИВЛ, как обнаружилось, что риск развития БЛД был достоверно ниже [48]. Согласно данным C.R. Martin и соавт. (2011), у детей, развивших БЛД, отмечался достоверно более низкий уровень докозагексаеновой кислоты (ДГК) в крови в первый месяц жизни [49].

Обогащение рациона кормящей матери ДГК, как показали результаты РКИ, включавшего 657 детей с массой тела при рождении менее 1250 г и гестационным возрастом менее 33 нед, находящихся на грудном вскармливании, сопровождается сокращением частоты БЛД у всех младенцев с массой тела при рождении 1250 г (ОР 0,75; 95% ДИ 0,57-0,98; р=0,04) по сравнению с детьми, получавшими необогащен-ное грудное молоко (34,5 vs 47%) [50].

Аналогичным образом, по данным М. БкоигоИакои и соавт. (2012), частота БЛД была меньше у детей с ОНМТ при рождении при добавлении жировой эмульсии, содержащей среднецепочечные триглицериды/ш-3-полиненасыщенные жирные кислоты по сравнению с группой детей, у которых в питание включали жировую эмульсию на основе сои [51].

Объяснить полученные клинические данные могут результаты экспериментов. По данным доклинических исследований на мышиных моделях, ДГК тормозит гипероксид-индуциро-ванное поражение легких, снижая при этом уровень биомаркеров воспаления и улучшая альвеоляризацию [52, 53].

Ранее считалось, что быстрая и ранняя нагрузка липи-дами может быть причиной гипербилирубинемии и ухудшения респираторного статуса. Большинство центров при проведении парентерального питания начинали с дозы ли-пидов 0,5 г/кг в сутки на 2-е сутки, с повышением на 0,5-1 до 3-4 г/кг в сутки. Предполагали, что детям с БЛД можно вводить до 3 г/кг жиров в сутки при условии, что сывороточные триглицериды в норме [54]. Раннее введение жиров ассоциировали с более тяжелым течением БЛД [55]. В настоящее время накоплено достаточно данных о безопасном введении липидов с 1-х суток жизни в дозе 2-3 г/кг в сутки, что отражено в современных рекомендациях. Ограничение жировых эмульсий до 2 г/кг может рекомендоваться только при выраженной легочной гипертензии.

Получены данные о том, что пероксиды, образующиеся при внутривенном введении жировой эмульсии и мульти-витаминов могут усиливать поражение легких вследствие оксидативного стресса. Защита инфузионного раствора от светового излучения может снижать риск БЛД [56, 57]. Использование липидов и мультивитаминов отдельно от глюкозы и аминокислот может защищать легочную ткань от повреждающего действия кислорода [58].

Углеводы. Внутривенное введение глюкозы является хорошим источником энергии, однако ее избыток может привести к нежелательным последствиям - если экзогенно введенная, она не окисляется, то переводится в гликоген или жир. Это не только энергетически невыгодно, но и приводит к повышению продукции углекислоты, повышенному потреблению кислорода и расходу энергии, что нежелательно для детей с дыхательной недостаточностью, в том числе с БЛД. Обнаружено, что такой эффект появляется при употреблении углеводов в количестве более 18 г/кг в сутки, или 12,6 мг/кг в минуту [30]. По мнению К.А. YuniБ, М?. 0И (1989), данный порог у детей с БЛД может быть ниже, ухудшая течение заболевания [59]. В этой связи не выглядят неожиданными данные о возможности увеличения частоты БЛД у недоношенных детей с гипергликемией по сравнению с детьми, не имевшими гипергликемии. При сравнительном анализе двух групп недоношенных детей, имевших гипергликемию (концентрация глюкозы крови >10 ммоль/л, подтвержденная как минимум дважды в течение 12 ч) и не имевших ее, было установлено, что частота БЛД в 1-й группе пациентов была в 1,5 раза больше по сравнению с пациентами без гипергликемии (61 уб 40% соответственно, р=0,056). В подгруппе детей с ЭНМТ при рождении наличие гипергликемии увеличивало частоту сепсиса (р=0,002) и тяжелого респираторного дистресс-синдрома (РДС) новорожденных

(р=0,012) [60]. Важен контроль уровня глюкозы у всех детей с ЭНМТ при рождении с учетом высокой частоты регистрации гипергликемии у данного контингента пациентов (50%), повышенного риска указанных заболеваний и летальности, потребности в «жестких» режимах ИВЛ при развитии гипергликемии [61, 62].

Кислород. Традиционно кислород не рассматривают в качестве нутриента, однако кислород необходим клеткам для продукции энергии и метаболизма, а его дефицит ведет к задержке прибавки массы тела. Механизм воздействия ги-поксемии заключается не столько в распаде белка, сколько в снижении его синтеза, что приводит к дефициту содержания белка и задержке роста. Недоношенные дети с БЛД, находящиеся на стадии выздоровления, при хроническом дефиците кислорода плохо прибавляют в весе [63]. Скорость роста плода и новорожденного также снижается при низком РаО2 вследствие плохого обеспечения кислородом или анемии [64]. Обсуждается влияние низкого уровня насыщения крови кислородом (сатурации, SatO2) на процессы метаболизма и регуляции синтеза белков.

У недоношенных детей, получающих кислород, целевой диапазон SatO2 должен находиться в пределах 90-95% [65]. В том случае, если после отмены кислородотерапии пациент имеет низкую прибавку в весе (<15-30 г/сут), несмотря на гиперкалорийную диету, круглосуточная кислородотера-пия должна возобновиться, так как низкая прибавка в массе тела - ключевой и надежный критерий эпизодов гипоксе-мии. При невозможности выписки ребенка без дополнительного кислорода следует исключать легочную гипертензию, гастроэзофагеальный рефлюкс (ГЭР) и эпизоды микроаспирации, а также недиагностированные болезни сердца [66].

Согласно современным рекомендациям, младенцам с БЛД при выписке из стационара обязательно должна проводиться оценка потребности в домашней кислородотерапии и целевого уровня SatO2. Для определения уровня SatO2 следует использовать данные пульсоксиметрии, а не показатели образцов артериальной или, тем более, венозной крови (данные исследования позволяют верифицировать значения рН, PaCO2). При этом детям должны проводиться измерения SatO2, по крайней мере в течение 6-12 ч, обязательно как во время сна, так и во время бодрствования и кормления. Нижняя граница SatO2 должна быть зарегистрирована как минимум в течение 95% времени всей продолжительности записи показателей. Нет необходимости контролировать уровень СО2 в домашних условиях. Считается, что необходимо поддерживать SatO2>92%, у пациентов с легочной гипертензией - >94-95%.

При гипоксемии используется длительная кислородоте-рапия, которая может продолжаться месяцы и годы. Решение о необходимости проведения домашней кислородотерапии должны принимать педиатры стационарного звена, а не участковые врачи. Пациентам, у которых обнаруживается снижение уровня SatO2 лишь на короткое время, кислородные концентраторы не требуются. Портативные концентраторы кислорода необходимы детям, у которых отмечаются десатурации как в ночное, так и в дневное время.

При проведении домашней кислородотерапии предпочтительно использование низкой скорости потока. Дети

могут быть выписаны из отделений, когда их потребность в кислороде стабильна (средняя SatO2 >93%) и отсутствуют частые эпизоды десатурации. Обычно это соответствует потоку кислорода 0,5 л/мин через назальные канюли [67].

Витамин А. Витамин А - группа близких по химическому строению веществ, которая включает ретинол и другие ре-тиноиды, обладающие сходной биологической активностью, включая ретиноевую кислоту. К провитаминам А относятся каротиноиды, являющиеся метаболическими предшественниками витамина А; наиболее важным среди них является р-каротин. Витамин А играет важную роль в дифференци-ровке и восстановлении эпителиальных клеток дыхательных путей. Он участвует в активации генов, ответственных за рост легочной ткани и альвеологенез во внутриутробном периоде и стимуляцию синтеза сурфактанта. Известно, что ретиноевая кислота способствует образованию альвеолярных перегородок [68]. Крысы, получавшие в послеродовой период альвеоляризации трансретиноевую кислоту, демонстрировали увеличение образования перегородок на единицу объема легких на 50% [69]. Благотворное влияние витамина А может быть связано с сокращением альвеолярной гипоплазии, индуцированной дородовым использованием глюкокортикоидов. Витамин А играет немаловажную роль в дифференцировке и поддержании целостности эпителиальных клеток воздухопроводящих дыхательных путей.

Плод получает витамин А преимущественно в III триместре беременности [70]. Поэтому концентрация витамина А (ретинола) может быть снижена у детей с ОНМТ. V.A. Hustead и соавт. (1984) продемонстрировали, что у младенцев, развивших БЛД, был более низкий уровень ретинола в сыворотке пуповинной крови и на 21-й день жизни [71]. Л.Р. Shenai и соавт. (1999) обнаружили более низкую концентрацию ретинола в крови на первом месяце жизни у детей, которые развили БЛД [72]. Нехватка витамина А связана с повышенным риском БЛД у недоношенных детей [73]. Дети с низким уровнем витамина А в первые недели жизни подвержены повышенному риску развития БЛД по сравнению с теми, кто имеет нормальный уровень этого витамина [74]. Данное положение подтверждается сходством изменений эпителия дыхательных путей, наблюдаемых при БЛД и при дефиците витамина А [75].

Эти данные послужили основой для нескольких двойных слепых контролируемых исследований, осуществленных научно-исследовательской сетью по изучению новорожденных NICHD, в которых проводилось дополнительное введение витамина А недоношенным детям, подверженным риску развития БЛД, в том числе дополнительное введение витамина А в первые 28 дней жизни более чем 400 детям (в группу контроля вошли более 400 детей, которым вводили плацебо) [76]. Это исследование продемонстрировало небольшое (55 vs 62%), но статистически достоверное снижение смертности или БЛД, выбранных в качестве основных исходов, в группе детей, которым дополнительно вводился витамин А внутримышечно 3 раза в неделю в дозе 5000 МЕ по сравнению с группой контроля соответственно без увеличения смертности или нарушения нервно-психического развития в возрасте 18-22 мес [77]. Метаанализ 7 исследований показал

снижение смертности и потребности в кислороде в месячном возрасте и в 36 нед постконцептуального возраста после применения витамина А [78].

В исследовании М.М. Гадиа и соавт. (2014) изучалось влияние раннего применения оксида азота и дополнительного назначения витамина А на риск развития БЛД у недоношенных новорожденных [79]. Среди новорожденных в подгруппе с массой тела при рождении 750-999 г и получавших лечение NO в комбинации с витамином А было отмечено снижение частоты развития БЛД по сравнению с получавшими только ингаляции NO (р=0,01). Среди данной подгруппы новорожденных также отмечено снижение частоты комбинированного исхода (БЛД + смертность) по сравнению с получавшими только лишь ингаляции NO (р=0,01). Вместе с тем применение витамина А в группе новорожденных, получавших плацебо, не оказывало влияния на риск развития БЛД. Однако в целом витамин А назначался относительно редко (229 из 793 новорожденных, что составило 29%).

Мониторинг побочных реакций при назначении больших доз витамина А недоношенным детям заключается в наблюдении за состоянием большого родничка и проведении биохимических анализов, позволяющих выявить признаки гипервитаминоза А. В Российской Федерации препарат витамина А для парентерального введения не зарегистрирован.

Полагают, что пероральный прием витамина А не снижает риск развития БЛД [80]. В настоящее время проводится многоцентровое рандомизированное плацебо-контроли-руемое исследование, посвященное изучению эффективности перорального применения ретинола в высоких дозах (5000 МЕ/кг в сутки) по сравнению с плацебо в течение 28 дней у новорожденных с ЭНМТ, нуждающихся в проведении ИВЛ, неинвазивной дыхательной поддержке или дотации кислорода в течение 24 ч после рождения, для определения влияния данной терапии на снижение частоты БЛД и смертности [81].

При парентеральном питании в составе смесей для внутривенного введения усваивается только 20% витамина А вследствие абсорбции на пластиковых контейнерах и трубках. При введении в составе жировой эмульсии усвояемость повышается до 90% [82].

Несмотря на доказанную в ходе многочисленных исследований эффективность, применение витамина А не получило широкого распространения в медицинской практике. Как показало изучение частоты назначения витамина А недоношенным детям с риском развития БЛД в реальной клинической практике, в большинстве (69-82%) доступных для ознакомления программ витамин А не применялся [83]. Это связано, вероятнее всего, с необходимостью повторных внутримышечных инъекций, а также относительной ценностью данного вмешательства, поскольку оно приводит к достаточно умеренному снижению частоты развития БЛД [78]. Согласно результатам исследования J.E. Tyson и соавт. (1999), для получения эффекта у 2 пациентов необходимо дополнительно вводить витамин А 29 младенцам [76]. Таким образом, несмотря на свидетельства эффективности витамина А в профилактике БЛД, неонатальная практика не согласуется с данными доказательной медицины.

Витамин С. ЛХ VyaБ и соавт. (2001) сообщили о существенном уменьшении уровня аскорбиновой кислоты, которая является антиоксидантом, в трахеальном аспирате детей с диагностированной БЛД, по сравнению с группой контроля [84]. Однако раннее введение высоких доз витаминов с антиоксидантной активностью недоношенным бабуинам было неэффективным в предотвращении повреждения легкого при длительной гипероксии [85].

Витамин D, фосфор и кальций. Остеопения недоношенных, связанная дефицитом кальция и фосфора и нарушением метаболизма витамина D, часто встречается у детей с БЛД. Кальций и фосфор накапливаются в III триместре беременности, что повышает риск рахита у недоношенных детей. Ограниченная растворимость кальция и фосфора в растворах для парентерального введения, ограничение объема жидкости, применение диуретиков, повышает риск остеопении у детей с БЛД. В то же время остеопения может пролонгировать ИВЛ и потребность в кислородотера-пии. О развитии остеопении недоношенных будут свидетельствовать гипофосфатемия (<1,8 ммоль/л) в сочетании с повышенной концентрацией щелочной фосфатазы [16].

Витамин D проявляет свою активность не только в костях, он также обладает биологической активностью в отношении дыхательной и иммунной системы. Недостаток витамина Р связывают с инфекциями нижних дыхательных путей у новорожденных [86], свистящим дыханием у детей младше 3 лет [87], высоким риском вирусной коинфекции у детей со свистящим дыханием [88]. Дефицит витамина Р у новорожденных повышает риск и тяжесть респираторно-синци-тиальной вирусной (РСВ) инфекции нижних дыхательных путей на первом году жизни [89], которая, как подтверждается собственными наблюдениями, у детей с БЛД протекает очень тяжело, требуя регоспитализации, в том числе в ОРИТ, проведения кислородотерапии и ИВЛ [90]. Как показали результаты исследования, проведенного в Монголии, ежедневный прием обогащенного 300 МЕ витамина Р3 детьми (п=143) в зимний период (январь-март) по сравнению с детьми, получавшими необогащенное молоко (группа контроля, п=104), достоверно снижал частоту острых респираторных инфекций (средняя частота заболеваний 0,80 уб 0,45; р=0,047) в период проведения исследования [91].

Витамин Е является важным антиоксидантом, его уровень пропорционален гестационному возрасту. Витамин Е связывает свободные радикалы кислорода и обладает мем-браностабилизирующим свойством, защищая клеточные мембраны от окисления. По данным 6 исследований, включавших 558 пациентов и 569 детей группы контроля, витамин Е не оказывает существенного влияния на риск развития БЛД [92]. Внутривенное введение витамина Е недоношенным в высоких дозах в настоящее время не рекомендовано.

Инозитол является важнейшим питательным веществом, которое необходимо человеческим клеткам в культуре для роста и выживания. Это шестиатомный спирт, который находится во всех тканях млекопитающих в свободном виде как фосфолипидный фосфатидилинозитол, а также в клеточных мембранах как фосфоинозитид. Инозитол способствует созреванию некоторых компонентов сурфактан-та и может играть важную роль как в антенатальном, так

и в раннем неонатальном периоде. Он также играет важную роль в дифференцировке эпителиальных клеток легких [32]. У недоношенных детей наблюдается его дефицит. Имеются сообщения о трех РКИ, в которых после рождения использовали назначение инозитола: в первом из них применяли добавки инозитола внутрь в течение 10 дней [93], во втором - инозитол применяли внутривенно в течение первых 5 дней жизни [94], а в третьем употребляли молочную смесь, обогащенную инозитолом [95]. Проведенный метаанализ этих исследований показал сильную тенденцию в пользу сокращения БЛД на 28-й день жизни (ОШ 0,68; 95% ДИ 0,45-1,02). Другие результаты добавок инозитола включали значительное сокращение случаев смерти, смерти или БЛД, внутрижелудочкового кровоизлияния III или IV степени и РН IV стадии или нуждающихся в ее лечении. Однако эти выводы основаны на ограниченном числе больных и требуют подтверждения в крупных многоцентровых исследованиях до того, как инозитол может быть рекомендован в качестве рутинного средства для терапии недоношенных детей с РДС [96]. Для подтверждения или опровержения данных проведенных исследований в настоящее время проводится большое многоцентровое рандомизированное исследование [97].

Лютеин и каротиноиды. Лютеин наряду со своей изо-формой зеаксантином является наиболее важным каротино-идом в тканях человека и отвечает за утилизацию супероксидных радикалов, ингибирование перекисного окисления липидов мембран. Уровень сывороточного и тканевого лю-теина на 100% зависит от его содержания в потребляемой пище. Содержание лютеина в крови ребенка зависит от ну-тритивного статуса матери [98]. Дети, находящиеся на грудном вскармливании, имеют более высокий уровень сывороточного лютеина, чем дети, находящиеся на искусственном вскармливании. Молозиво содержит в 5 раз больше (почти 140 мг/л) лютеина, чем зрелое грудное молоко. Недоношенные дети находятся в группе риска по нехватке лютеина.

Обогащение лютеином рациона новорожденного увеличивает биологический антиоксидантный потенциал, уменьшает уровень гидропероксидов, тем самым защищая ребенка от окислительного стресса [99]. Добавление в питание недоношенных детей лютеина может играть роль в борьбе с воспалением [100].

У детей с БЛД уровень р-каротина в крови ниже, что может приводить к снижению антиоксидантной защиты [101]. По данным двух рандомизированных исследований, в группе недоношенных детей, получавших лютеин, отмечалась тенденция к снижению заболеваемости БЛД (0 vs 9,4% и 4,5 vs 10,3% соответственно) [102, 103].

Натрий, калий и хлор. В первые дни жизни потребности в натрии у недоношенных детей минимальные, так как первоначальные потери воды - из интерстиция и неощутимые потери - превышают потери натрия. Однако после 1-й недели жизни часто приходится восполнять дефицит натрия. У недоношенных детей может развиться поздняя ги-понатриемия вследствие незрелости почек, для достижения нормального уровня натрия в крови необходимо 5-7 мЭкв/кг в день [25]. Гипонатриемия и перегрузка внеклеточной жидкостью увеличивают риск и тяжесть респираторных заболе-

ваний у новорожденных. Прибавка массы тела в первые дни после рождения у детей, имеющих РДС, связана с повышенным риском развития БЛД [104].

Дети, больные БЛД, часто получают диуретики, которые могут вызвать гипонатриемию, гипокалиемию и гипохло-ремию. Восполнять гипонатриемию и гипохлоремию необходимо при уровне натрия ниже 13 0мЭкв/л и хлоридов ниже 90 мЭкв/л. Регулярный контроль уровня электролитов в крови играет важную роль в поддержании водно-солевого баланса [27].

Магний. Известно, что около 80% магния накапливается у плода в III триместре беременности и дефицит магния повышает чувствительность клеток к пероксидации, ухудшает течение воспалительных реакций. Высказывалось предположение о возможной роли дефицита магния в патогенезе БЛД.

Селен. Важную роль в защите легкого и предотвращении БЛД играют антиокислительные ферменты, во многих из которых обнаружен селен, являющийся неотъемлемой частью их структуры. Дефицит этого микроэлемента, свойственный недоношенным детям, может ослаблять их защитные механизмы, предрасполагая к дальнейшему повреждению легкого. Несмотря на то что дотация селена теоретически могла бы уменьшить гипероксическое повреждение легких, клинические испытания не смогли продемонстрировать снижения риска БЛД [105].

Виды нутритивной поддержки

Выбор способа вскармливания недоношенных детей с формирующейся или сформированной БЛД определяется тяжестью состояния ребенка, массой тела при рождении и гестационным возрастом.

Парентеральное питание. Парентеральное питание (полное или частичное) показано новорожденным, если энтеральное питание невозможно или недостаточно (не покрывает 90% потребности в питательных веществах) [42].

Энтеральное питание. Преимущества раннего энтераль-ного питания недоношенных детей, под которым понимают начало кормления в течение первых 72 ч жизни, в настоящее время хорошо известны. Оно способствует развитию ЖКТ за счет стимуляции секреции гормонов, предотвращает развитие атрофии слизистой оболочки кишечника, улучшая толерантность к увеличению пищевой нагрузки в последующем; способствует более быстрому достижению полного энтерального питания, снижая длительность парентерального питания и функционирования центральных/периферических венозных катетеров, и вероятность инфекционных осложнений; снижает длительность полного парентерального питания, уменьшая вероятность развития холестаза; позволяет снизить длительность пребывания больного в стационаре, стоимость лечения и выхаживания [106].

Вместе с тем результаты исследования A. Wemhoner и соавт. (2011) показывают, что раннее энтеральное питание недоношенных детей может снижать и частоту БЛД. В данном ретроспективном исследовании проанализировано влияние способа питания недоношенных детей

с ОНМТ при рождении на развитие БЛД. В исследование были включены 95 недоношенных детей: 26 с БЛД и 69 без БЛД [107]. Общий объем получаемой жидкости, калораж, количество аминокислот, углеводов и скорость набора массы тела не отличались у детей данных групп. У детей, которые развили БЛД, объем энтерального питания был достоверно ниже по сравнению с детьми, которые не имели БЛД (см. рисунок). Кроме того, в группе детей с БЛД по сравнению с детьми без данного заболевания ниже были калораж, количество белков и углеводов, получаемых энтеральным путем. Таким образом, несмотря на компенсацию потребностей жидкости, калоража, количества аминокислот и углеводов с помощью парентерально вводимых питательных веществ, у недоношенных детей, получающих меньший объем энтерального питания, развивается БЛД. Требуется крупное проспективное клиническое исследование, чтобы доказать это предположение.

Исключительный приоритет в качестве субстрата энтерального питания при вскармливании недоношенных детей имеет сцеженное грудное молозиво/молоко. К преимуществам нативного молока относится снижение вероятности развития и тяжелого течения БЛД, а также других заболеваний недоношенных (НЭК, сепсис, РН) [16]. По данным исследования L. Furman и соавт. (2003), положительные эффекты грудного вскармливания недоношенных детей с ОНМТ зависят от объема питания. Исследование включало 2 группы детей, которые были разделены в зависимости от объема получаемого грудного молока (>50 или <50 мл/кг в сутки). В 1-й группе детей, получавших грудное молоко в объеме >50 мл/кг по сравнению с детьми, получавшими грудное молоко в объеме менее данного количества, реже диагностировали сепсис (6 vs 37%), НЭК (0 vs 8%), РН (44 vs 54%), БЛД (19 vs 39%). Также у детей 1-й группы длительность пребывания в стационаре была меньше (61 vs 80 дней) [108].

Вместе с тем женское молоко после преждевременных родов имеет особый состав. В нем содержится больше белка, среднецепочечных триглицеридов и длинноцепочечных ПНЖК семейств ш-3 и ш-6, а также ряд защитных факторов, в частности лизоцим и секреторный IgA. Несмотря на различия в составе, молоко преждевременно родивших женщин способно удовлетворить высокие потребности в пищевых веществах недоношенных детей с относительно большой массой тела - более 1800-2000 г. Недоношенные дети с меньшей массой тела после окончания раннего нео-натального периода начинают испытывать дефицит в энергии, белке, кальции, фосфоре, магнии, натрии, меди, цинке, витаминах группы В, С, D, Е, К, фолиевой кислоте. В то же время в процессе созревания грудного молока происходит снижение его энергетической ценности, количества белка, изменяется минеральный состава, что не соответствует высоким физиологическим потребностям недоношенных детей, поэтому необходимо обогащение грудного молока с помощью фортификатора, или обогатителя грудного молока (ОГМ), - мультикомпонентного продукта, увеличивающего питательную ценность грудного молока за счет дополнительного введения белков, углеводов, витаминов и минералов. Обогащение грудного молока можно начинать с момента достижения объема питания 80 мл/кг в сутки. Таким обра-

Дни жизни

-- Дети без БЛД

Общий объем энтерального питания в первые 2 нед жизни (мл) у детей с бронхолегочной дисплазией и без нее [107]

зом, при использовании ОГМ можно сохранить основные преимущества естественного вскармливания и обеспечить особые потребности недоношенного ребенка в пищевых ингредиентах.

В настоящее время в нашей стране на рынке представлен ОГМ «PreNAN FM 85» (NESTLE), представляющий собой сухой порошок в пакетиках по 1 г, который разводится в 20 мл грудного молока. В состав обогатителя входит гипоаллергенный высокогидролизованный 100% сывороточный белок с аминокислотным профилем, повторяющим профиль грудного молока, полимер 100% глюкозы, обеспечивающий высокую энергетическую ценность и низкую осмолярность, витамин-но-минеральный комплекс для восполнения потребностей недоношенных детей с ОНМТ и ЭНМТ при рождении. За счет использования ОГМ обеспечивается повышение уровня белка на 1 г в 100 мл, а также 85 ккал, 10,6 г углеводов, 99,9 мг кальция, 59,5 мг фосфора (в пересчете на 100 мл грудного молока), комплекс необходимых витаминов и микроэлементов. Данный ОГМ обеспечивает уровень содержания витаминов и минералов, соответствующий рекомендациям ESPGHAN (2010) (см. табл. 3). В качестве источника углеводов в ОГМ «PreNAN FM 85» использован мальтодекстрин, что уменьшает лактозную нагрузку и улучшает процесс переваривания. При добавлении ОГМ значительно возрастает энергетическая ценность грудного молока - до 140-150 ккал/кг в сутки.

В исследовании О.С. Паниной и соавт. (2014) при использовании ОГМ «PreNAN FM 85» для вскармливания недоношенных новорожденных с гестационным возрастом 30-33 нед был выявлен ряд преимуществ перед кормлением только грудным молоком или только специализированной искусственной смесью для недоношенных детей. Применение ОГМ сопровождалось по сравнению со вскармливанием необогащенным грудным молоком достоверно более высокой интенсивностью прибавки массы тела (29±3,7 vs 15±3,2 г/сут), длины тела (4,23+1,62 vs 3,25+1,56 см/мес) и роста окружности головы (2,76+1,05 vs 2,2+0,89 см/мес), сокращало длительность пребывания в стационаре с 32+8,3 до 25+5,0 сут [109].

В другом отечественном исследовании дети, получавшие грудное молоко с добавлением обогатителя «PreNAN FM 85», также имели достоверно более высокие темпы прироста массы тела (19,7±0,9 г/кг в сутки) по сравнению с детьми на исключительно грудном вскармливании (13,9±0,9 г/кг в сутки). Можно сделать вывод, что использование ОГМ позволяет обеспечить скорость роста ребенка, сопоставимую со скоростью роста плода, что является признанным стандартом адекватности питания недоношенных детей [110].

Фортификаторы могут назначаться до 52 нед ПКВ, т.е. вплоть до 6 мес жизни. В этом случае расчет питания должен осуществляться по белку. Перед применением ОГМ рекомендуется по возможности сделать анализ грудного молока. При использовании пастеризованного грудного молока ОГМ добавляется непосредственно перед кормлением ребенка.

При отсутствии грудного молока назначаются специализированные смеси для недоношенных детей. В условиях повышенной энергетической потребности и ограничения жидкости детям с БЛД с массой тела >1800 г могут рекомендоваться лечебные высококалорийная смеси, содержащие 100 ккал/100 мл.

У недоношенных детей с ПКВ <32 нед и с ПКВ >32 нед при неэффективном сосании, отсутствии координации сосания и глотания, дыхательных нарушениях, необходимости респираторной поддержки проводится кормление через зонд, предпочтительно орогастральный.

У детей со среднетяжелой и тяжелой степенью БЛД, которые уже не нуждаются в кислородотерапии, может наблюдаться снижение SatO2 на фоне сосания в течение некоторого времени. У таких пациентов при наличии активного сосания кормление из бутылочки возможно, но должно проводиться дробно и при необходимости на фоне назначения дополнительного кислорода [16].

У детей с БЛД рекомендуется обращать повышенное внимание на координацию актов сосания и глотания. Помощь в этом может оказать раннее логопедическое вмешательство.

С учетом высокой частоты микроаспирации желудочного содержимого в результате гастроэзофагеального рефлюкса (ГЭР) у детей с БЛД усилия должны быть направлены на по-

зиционную (приподнятый головной конец кроватки на 30°) и диетологическую коррекцию ГЭР. По данным Е.Ю. Брык-синой (2015), применение в составе комплексного лечения антирефлюксной позиционной и нутритивной коррекции с терапией сопутствующей неврологической патологии позволяет уменьшить выраженность микроаспирации, снизить риск развития и уменьшить тяжесть течения БЛД [19]. Предлагается кормить небольшими объемами, но чаще; на этапе введения прикорма раньше вводить более густую пищу. У подросших детей с персистирующим ГЭР, которым уже по физическим параметрам и клинической ситуации можно назначать смеси для доношенных, применяют антирефлюкс-ные смеси. Отдельные кормления можно начинать с жидкой пищи, заканчивая более густой, что может уменьшать выраженность ГЭР. Необходимо помнить, что ГЭР является одной из причин пролонгации кислородозависимости у детей с БЛД [66]. «Золотым стандартом» в диагностике ГЭР является 24-часовое мониторирование рН. Неэффективность диетической и позиционной коррекции патологических сры-гиваний является основанием для медикаментозного (анта-циды) и хирургического (фундопликация) лечения.

Мониторинг нутритивного статуса и контроль эффективности энтерального питания

Контроль эффективности энтерального питания недоношенных детей с БЛД включает периодическую оценку соответствия динамики антропометрических показателей (масса тела, рост, окружность головы) внутриутробной скорости роста (прибавка массы тела >15 г/кг в сутки, роста >0,9 см/нед, окружности головы >0,9 см/нед), оценку по центильным шкалам физического развития, а также контроль лабораторных показателей (на стационарном этапе) [16]. Контроль различных показателей может помочь в подборе индивидуальной схемы питания и при необходимости в ее коррекции. В табл. 5 представлены рекомендации по мониторингу нутритивного статуса недоношенных детей с ЭНМТ и ОНМТ при рождении, находящихся на энтеральном питании.

При катамнестическом наблюдении детей с БЛД, родившихся с ЭНМТ и ОНМТ, при оценке физического развития

Таблица 5. Рекомендации по мониторингу нутритивного статуса недоношенных детей, находящихся на энтеральном питании [по 32]

Контроль Объем жидкости (мл/кг в сутки) Ежедневно

потребляемого Диурез (мл/кг в сутки) Ежедневно

объема/потерь Калораж (ккал/кг в сутки) Ежедневно

Количество белка (г/кг в сутки) Ежедневно

Антропометрические Масса тела Ежедневно

данные Рост Еженедельно

Окружность головы Еженедельно

Биохимический Клинический анализ крови Каждые 2 нед

контроль Уровень электролитов и мочевины Еженедельно при приеме диуретиков или при ограничении

в крови объема жидкости, каждые 2 нед после стабилизации состояния

Кальций, фосфор и щелочная фосфатаза Каждые 2 нед

Общий белок, альбумин, преальбумин При плохой прибавке массы тела или низком уровне мочевины в крови

Маркеры функции печени 1 раз в 2 нед, далее по показаниям

Таблица 6. Минимальная прибавка массы тела детей, родившихся с экстремально низкой и очень низкой массой тела [16]

1 Скорректированный возраст | Минимальная прибавка |

0-3 мес 20 г/сут

3-6 мес 15 г/сут

6-9 мес 10 г/сут

9-12 мес 6 г/сут

1-2 года 1 кг/6 мес

2-5 лет 0,7 кг/6 мес

можно ориентироваться на следующие показатели минимальной прибавки массы тела (табл. 6).

Таким образом, нарушения питания - это серьезная проблема у детей с БЛД. По разным данным, частота задержки роста и нарушения физического развития у детей с БЛД может достигать 25-40% [2, 111-114]. Потребности в энергии, жидкости, макро- и микронутриентах отличаются у детей с БЛД по сравнению с детьми, не страдающими данным хроническим заболеванием. Нутритивная поддержка оказывает существенное влияние на форми-

рование и течение БЛД, длительность кислородотерапии. Индивидуальный учет указанных потребностей и мониторинг нутритивного статуса позволяют обеспечить адекватный темп роста и развития ребенка. Тактика ведения ребенка с формирующейся/сформированной БЛД для лучшей прибавки массы тела должна включать, во-первых, увеличение калоража питания (при ограничении объема жидкости), во-вторых, оптимальную (форсированную) дотацию белка, в-третьих, раннее начало энтерального питания.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ

Овсянников Дмитрий Юрьевич - доктор медицинских наук, заведующий кафедрой педиатрии ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов», Москва Е-таН: mdovsyannikov@yahoo.com

Ахвледиани Саломе Джаноевна - клинический ординатор кафедры педиатрии ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов», Москва Е-таН: saLLy90@List.ru

ЛИТЕРАТУРА

1. Sosenko I.R., Frank L. Nutritional influences on lung development and protection against chronic lung disease // Semin. Perinatol. 1991. Vol. 15, N 6. P. 462-468.

2. Овсянников Д.Ю. Бронхолегочная дисплазия у детей первых трех лет жизни : автореф. дис. ... д-ра мед. наук. М., 2010. 49 с.

3. Bosе C., Van Marter L.J., Laughon M. et al. Fetal Growth Restriction and Chronic Lung Disease Among Infants Born Before the 28th Week of Gestation // Pediatrics. 2009. Vol. 124. P. e450-e458.

4. Ehrenkranz R.A. Ongoing issues in the intensive care for the peri-viable infant - nutritional management and prevention of bronchopulmonary dysplasia and nosocomial infections // Semin. Perinatol. 2014. Vol. 38, N 1. P. 25-30.

5. Ehrenkranz R., Dusick A., Vohr B. et al. Growth in the neonatal intensive care unit influences neurodevelopmental and growth outcomes of extremely low birth weight infants // Pediatrics. 2006. Vol. 117. P. 1253-1261.

6. Theile A.R., Radmacher P.G., Anschutz T.W. et al. Nutritional strategies and growth in extremely low birth weight infants with bronchopulmonary dysplasia over the past 10 years // J. Perinatol. 2012. Vol. 32, N 2. P. 117-122.

7. American Academy of Pediatrics, Committee on Nutrition. Nutritional needs of low-birth-weight infants // Pediatrics. 1977. Vol. 60. P. 519-530.

8. Bohlin K. Nutritional care // Paediatric Respiratory Medicine. ERS Handbook. 1st ed. / eds E. Eber, F. Midulla. European Respiratory Society, 2013. P. 466-468.

9. Doyle L.W., Ehrenkranz R.A., HaLLiday H.L. Corticosteroids in the early postnatal period (up to the 8th day of life) to prevent of bronchopulmonary dysplasia in premature infants // Cochrane Database Syst. Rev. 2014. Issue 5: CD001146.

10. Van Goudoever J.B., Wattimena J.D., Carnielli V.P. et al. Effect of dexamethasone on protein metabolism in infants with bronchopulmonary dysplasia // J. Pediatr. 1994. Vol. 124, N 1. P. 112-118.

11. Tataranni P.A., Larson D.E., Snitker S. et al. Effects of glucocorticoids on energy metabolism and food intake in humans // Am. J. Physiol. 1996. Vol. 271, N 2. Pt 1. P. E317-E325.

12. Weiler H.A., Wang Z., Atkinson S.A. Whole body lean mass is altered by dexamethasone treatment through reductions in protein and energy utilization in piglets // Biol. Neonate. 1997. Vol. 71, N 1. P. 53-59.

13. Leitch C.A., Ahlrichs J., Karn C. et al. Energy expenditure and energy intake during dexamethasone therapy for chronic lung disease // Pediatr. Res. 1999. Vol. 46, N 1. P. 109-113.

14. Papile L.A., Tyson J.E., Stoll B.J. et al. A multicenter trial of two dexamethasone regimens in ventilator-dependent premature infants // N. Engl. J. Med. 1998. Vol. 338, N 16. P. 1112-1118.

15. Doyle L.W., Ehrenkranz R.A., Halliday H.L. Later appointment (after the 7th day) of corticosteroids in bronchopulmonary dysplasia in premature infants // Cochrane Database Syst. Rev. 2014. Issue 5: CD001145.

16. Избранные клинические рекомендации по неонатологии / под ред. Е.Н. Байбариной, Д.Н. Дегтярева. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2016. 240 с.

17. Diderholm B., Ewald U., Gustafsson J. Effect of theophylline on glucose production and Lipolysis in preterm infants (< or = 32 weeks) // Pediatr. Res. 1999. Vol. 45, N 5. Pt 1. P. 674-679.

18. Hoecker C., Nelle M., Poeschl J. et al. Caffeine impairs cerebral and intestinal blood flow velocity in preterm infants // Pediatrics. 2002. Vol. 109, N 5. P. 784-787.

19. Брыксина Е.Ю. Клинико-патогенетическое значение микроаспирации желудочного содержимого в развитии и течении бронхоле-гочной дисплазии : автореф. дис. ... д-ра мед. наук. Воронеж, 2015. 46 с.

20. Tropea K., Christou H. Current pharmacologic approaches for prevention and treatment of bronchopulmonary dysplasia // Int. J. Pediatr. 2012 Nov 4. 9 p. Article ID 598606.

21. Ramanathan R. Bronchopulmonary dysplasia and diuretics // NeoReviews. 2008. Vol. 9. P. e260-e267.

22. Giapros V.I., Papadimitriou F.K., Andronikou S.K. Tubular disorders in low birth weight neonates after prolonged antibiotic treatment // Neo-natology. 2007. Vol. 91. P. 140-144.

23. Wooldridge N.H. Pulmonary diseases // Handbook of Pediatric Nutrition. 3d ed. / eds P.Q. Samour, K. King. Boston; Toronto; London; Singapore : Jones and Bartlett, 2005. P. 307-337.

24. Dark D. Питание при респираторных заболеваниях // Ван Вэй III Ч.В., Айертон-Джонс К. Секреты питания. М.; СПб., 2006. C. 146-151.

25. Dumont R.C., Chung Y. (ed.). Nutrition in Pediatric Pulmonary Disease. N.Y. : Springer Science+Business Media, 2014. P. 55-73.

26. Agostoni C., Buonocore G., Carnielli V.P. et al. Enteral nutrient supply for preterm infants: commentary from the European Society for Pae-diatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition Committee on Nutrition // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2010. Vol. 50, N 1. P. 85-91.

27. Dani C., Poggi C. Nutrition and bronchopulmonary dysplasia // J. Matern. Fetal Neonatal Med. 2012. Vol. 25, suppl. 3. P. 37-40.

28. Kao L.C., Durand D.J., Nickerson B.G. Improving pulmonary function does not decrease oxygen consumption in infants with bronchopulmonary dysplasia // J. Pediatr. 1988. Vol. 112, N 4. P. 616-621.

29. Adamkin D.H. Nutritional Strategies for the Very Low Birthweight Infant. Cambridge University Press, 2009. 164 p.

30. Мухина Ю.Г., Чубарова А.И. Закономерности роста и новорожденного. Потребность в питательных веществах и энергии. Не-онатология : национальное руководство : краткое издание / под ред. Н.Н. Володина. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2013. C. 48-57.

31. de Meer K., Westerterp K.R., Houwen R.H. et al. Total energy expenditure in infants with bronchopulmonary dysplasia is associated with respiratory status // Eur. J. Pediatr. 1997. Vol. 156, N 4. P. 299-304.

32. Biniwale M.A., Ehrenkranz R.A. The role of nutrition in the prevention and management of bronchopulmonary dysplasia // Semin. Perinatol. 2006. Vol. 30, N 4. P. 200-208.

33. Шабалов Н.П. Неонатология. Т. 1. М. : МЕДпресс-информ, 2004. C. 369-370.

34. Spitzer A.R., Fox W.W., Delivoria-Papadopoulos M. Maximum diuresis: a factor in predicting recovery from respiratory distress syndrome and the development of bronchopulmonary dysplasia // J. Pediatr. 1981. Vol. 98. P. 476-479.

35. Costarino A.T.Jr., Gruskay J.A., Corcoran L. et al. Sodium restriction versus daily maintenance replacement in very low birth weight premature neonates: a randomized, blind therapeutic trial // J. Pediatr. 1992. Vol. 120. P. 99-106.

36. Van Marter L.J., Leviton A., Allred E.N. et al. Hydration during the first days of life and the risk of bronchopulmonary dysplasia in low birth weight infants // J. Pediatr. 1990. Vol. 116. P. 942-949.

37. Savage M.O., Wilkinson A.R., Baum J.D. et al. Frusemide in respiratory distress syndrome // Arch. Dis. Child. 1975. Vol. 50. P. 709-713.

38. Greenough A., Emery E., Hird M.F., Gamsu H.R. Randomised controlled trial of albumin infusion in ill preterm infants // Eur. J. Pediatr. 1993. Vol. 152. P. 157-159.

39. Bell E.F., Acarregui M.J. Restricted versus liberal water intake for preventing morbidity and mortality in preterm infants // Cochrane Database Syst. Rev. 2014. Issue 12: CD000503.

40. Bhatia J. Fluid and electrolyte management in the very low birth weight neonate // J. Perinatol. 2006. Vol. 26. P. S19-S21.

41. Tsang R.C., Uauy R., Koletzko B., Zlotkin S.H. (eds). Nutrition of the Preterm Infant Scientific Bases and Practical Guidelines. 2nd ed. Cincinnati, OH : Digital Education Publishing, 2005. 248 p.

42. Парентеральное питание новорожденных : клинические рекомендации / под ред. Н.Н. Володина. М. : РАСПМ, 2015. 32 с.

43. Ziegler E.E. Meeting the nutritional needs of the low-birth-weight infant // Ann. Nutr. Metab. 2011. Vol. 58, suppl. 1. P. 8-18.

44. Грошева Е.В. Оптимизация нутритивной поддержки у детей с экстремально низкой и очень низкой массой тела : автореф. дис. ... канд. мед. наук. М., 2013. 30 с.

45. Dormandy T.L. Biological rancidification // Lancet. 1969. Vol. 2. P. 684-686.

46. Sosenko I.R.S., Innis S.M., Frank L. Polyunsaturated fatty acids and protection of newborn rats from oxygen toxicity // J. Pediatr. 1988. Vol. 112. P. 630-637.

47. Sosenko I.R.S., Innis S.M., Frank L. Intralipid increases lung polyunsaturated fatty acids and protects newborn rats from oxygen toxicity // Pediatr. Res. 1991. Vol. 30. P. 413-417.

48. Rudiger M., von Baehr A. and Haupt R. et al. Preterm infants with high polyunsaturated fatty acid and plasmalogen content in tracheal aspirates develop bronchopulmonary dysplasia less often // Crit. Care Med. 2000. Vol. 28. P. 1572-1577.

49. Martin C.R., Dasilva D.A., Cluette-Brown J.E. et al. Decreased postnatal docosahexaenoic and arachidonic acid blood levels in premature infants are associated with neonatal morbidities // J. Pediatr. 2011. Vol. 159, N 5. P. 743-749.

50. Manley B.J., Makrides M., Collins C.T., McPhee A.J. et al. DINO Steering Committee. High-dose docosahexaenoic acid supplementation of preterm infants: respiratory and allergy outcomes // Pediatrics. 2011. Vol. 128, N 1. P. e71-e77.

51. Skouroliakou M., Konstantinou D., Agakidis C. et al. Cholestasis, bronchopulmonary dysplasia, and lipid profile in preterm infants receiving MCT/ -3-PUFA-containing or soybean-based lipid emulsions // Nutr. Clin. Pract. 2012. Vol. 27, N 6. P. 817-824.

52. Ma L., Li N., Liu X. et al. Arginyl-glutamine dipeptide or docosahexaenoic acid attenuate hyperoxia-induced lung injury in neonatal mice // Nutrition. 2012. Vol. 28, N 11-12. P. 1186-1191.

53. Rogers L.K., Valentine C.J., Pennell M. et al. Maternal docosahexaenoic acid supplementation decreases lung inflammation in hyper-oxia-exposed newborn mice // J. Nutr. 2011. Vol. 141, N 2. P. 214-222.

54. Hammerman C., Aramburo M.J. Decreased lipid intake reduces morbidity in sick premature infants // J. Pediatr. 1988. Vol. 113. P. 1083-1088.

55. Sosenko I.R., Rodriguez-Pierce M., Bancalari E. Effect of early initiation of intravenous lipid administration on the incidence and severity of chronic lung disease in premature infants // J. Pediatr. 1993. Vol. 123. P. 975-982.

56. Laborie S., Lovoie J.-C., Pineault M., Chessex P. Protecting solutions of parenteral nutrition from peroxidation // JPEN J. Parenter. Enteral. Nutr. 1999. Vol. 23. P. 104-108.

57. Bassiouny M.R., Almarsafawy H., Abdel-Hady H. et al. A randomized controlled trial on parenteral nutrition, oxidative stress and chronic lung diseases in preterm infants // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2009. Vol. 48. P. 363-369.

58. Lavoie P.M., Lavoie J.C., Watson C. et al. Inflammatory response in preterm infants is induced early in life by oxygen and modulated by total parenteral nutrition // Pediatr. Res. 2010. Vol. 68. P. 248-251.

59. Yunis K.A., Oh W. Effects of intravenous glucose loading on oxygen consumption, carbon dioxide production, and resting energy expenditure in infants with bronchopulmonary dysplasia // J. Pediatr. 1989. Vol. 115. P. 127.

60. van der Lugt N.M., Smits-Wintjens V.E., van Zwieten P.H. et al. Short and long term outcome of neonatal hyperglycemia in very preterm infants: a retrospective follow-up study // BMC Pediatr. 2010. Vol. 10. P. 52-56.

61. Hays S.P., O'Brian Smith E., Sunehag A.L. Hyperglycemia is a risk factor for early death and morbidity in extremely low birth-weight infants // Pediatrics. 2006. Vol. 118, N 5. P. 1811-1818.

62. Иванов Д.О. Нарушения обмена глюкозы у новорожденных детей. СПб. : Изд-во Н-Л, 2011. 100 с.

63. Groothuis J.R., Rosenberg A.A. Home oxygen promotes weight gain in infants with bronchopulmonary dysplasia // Am. J. Dis. Child. 1987. Vol. 141, N 9. P. 992-995.

64. Stockman J.A. 3rd, Clark D.A. Weight gain: a response to transfusion in selected preterm infants // Am. J. Dis. Child. 1984. Vol. 138, N 9. P. 828-830.

65. Sweet D.G., Carnielli V., Greisen G. et al. European Consensus Guidelines on the Management of Neonatal Respiratory Distress Syndrome in Preterm Infants - 2013 Update // Neonatology. 2013. Vol. 103. P. 353-368.

66. Овсяников Д.Ю., Антонов А.Г., Ионов О.В. и др. Проект протокола по диагностике, профилактике и лечению бронхолегочной дисплазии // Неонатология: новости, мнения, обучение. 2014. № 1 (3). С. 161-175.

67. Balfour-Lynn I.M., Field D.J., Gringras P. BTS guidelines for home oxygen in children // Thorax. 2009. Vol. 64, suppl. 2. P. 1-26.

68. Ross S.A., McCaffery P.J., Drager U.C. Retinoids in embryonal development // Physiol. Rev. 2000. Vol. 80. P. 1021-1054.

69. Massaro G.D., Massaro D. Postnatal treatment with retinoic acid increases the number of pulmonary alveoli in rats // Am. J. Physiol. 1996. Vol. 270. P. 305-310.

70. Widdowson E.M. Chemical composition and nutritional needs of the fetus at different stages of gestation // Maternal Nutrition during Pregnancy and Lactation / eds H. Aebi, R. Whitehead. Berne : H Huber, 1980. P. 39-48.

71. Hustead V.A., Gutcher G.R., Anderson S.A. et al. Relationship of vitamin A (retinol) status to lung disease in the preterm infants // J. Pediatr. 1984. Vol. 105. P. 610-615.

72. Shenai J.P., Rush M.G., Stahlman M.T. et al. Plasma retinol-binding protein response to vitamin A administration in infants susceptible to bronchopulmonary dysplasia // J. Pediatr. 1990. Vol. 116. P. 607.

73. Laughon M.M., Smith P.B., Bose C. Prevention of bronchopulmonary dysplasia // Semin. Fetal Neonatal Med. 2009. Vol. 14, N 6. P. 374-382.

74. Shenai J.P., Chytil F., Stahlman M.T. Vitamin A status of neonates with bronchopulmonary dysplasia // Pediatr. Res. 1985. Vol. 19. P. 185-189.

75. Takahashi Y., Miura T., Takahashi K: Vitamin A is involved in maintenance of epithelial cells on the bronchioles and cells in the alveoli of rats // J. Nutr. 1993. Vol. 123. P. 634-641.

76. Tyson J.E., Wright L.L., Oh W. et al. Vitamin A supplementation for extremely low birth weight infants: National Institute of Child Health and Human Development Neonatal Research Network // N. Engl. J. Med. 1999. Vol. 340. P. 1962-1968.

77. Ambalavanan N., Tyson J.E., Kennedy K.A. et al. National Institute of Child Health and Human Development Neonatal Research Network. Vitamin A supplementation for extremely low birth weight infants: outcome at 18 to 22 months // Pediatrics. 2005. Vol. 115. P. e249-e254.

78. Darlow B.A., Graham P.J. Vitamin A supplementation for preventing morbidity and mortality in very low birth weight infants // Cochrane Database Syst. Rev. 2002. Issue 4: CD000501.

79. Гадиа М.М., Каттер Г.Р., Эбмэн С.Х. и др. Влияние раннего применения оксида азота и дополнительного назначения витамина А на риск развития бронхолегочной дисплазии у недоношенных новорожденных с дыхательной недостаточностью // Неонатология: новости, мнения, обучение. 2014. № 3 (5). С. 51-58.

80. Wardle S.P., Hughes A., Chen S. et al. Randomised controlled trial of oral vitamin A supplementation in preterm infants to prevent chronic lung disease // Arch. Dis. Child. Fetal Neonatal Ed. 2001. Vol. 84, N 1. P. F9-F13.

81. Meyer S., Gortner L., Wagenpfeil S. The NeoVitaA Investigators. Early postnatal additional high-dose oral vitamin A supplementation versus placebo for 28 days for preventing bronchopulmonary dysplasia or death in extremely low birth weight infants // Neonatology. 2014. Vol. 105, N 3. P. 182-188.

82. Atkinson S.A. Special nutritional needs of infants for prevention of and recovery from bronchopulmonary dysplasia // J. Nutr. 2001. Vol. 131. P. 942S-946S.

83. Ambalavanan N., Kennedy K.A., Tyson J.E., Carlo W.A. Survey of vitamin A supplementation for extremely low birth weight infants: is clinical practice consistent with evidence? // J. Pediatr. 2004. Vol. 145. P. 304-307.

84. Vyas J.R., Currie A., Dunster C. et al. Ascorbate acid concentration in airways lining fluid from infants who develop chronic lung disease of prematurity // Eur. J. Pediatr. 2001. Vol. 160. P. 177-184.

85. Berger T.M., Frei B., Rifai N. et al. Early high dose antioxidant vitamins do not prevent bronchopulmonary dysplasia in premature baboons exposed to prolonged hyperoxia: a pilot study // Pediatr. Res. 1998. Vol. 43. P. 719-726.

86. Dinlen N., Zenciroglu A., Beken S. et al. Association of vitamin D deficiency with acute lower respiratory tract infections in newborns // Matern. Fetal Neonatal Med. 2015. Vol. 30, N 1. P. 1-5.

87. Camargo C.A. Jr., Rifas-Shiman S.L., Litonjua A.A. et al. Maternal intake of vitamin D during pregnancy and risk of recurrent wheeze in children at 3 y of age // Am. J. Clin. Nutr. 2007. Vol. 85, N 3. P. 788-795.

88. Jartti T., Ruuskanen O., Mansbach J.M. et al. Low serum 25-hy-droxyvitamin D levels are associated with increased risk of viral coinfec-tions in wheezing children // J. Allergy Clin. Immunol. 2010. Vol. 126, N 5. P. 1074-1076. e1-4.

89. Belderbos M.E., Houben M.L., Wilbrink B. et al. Cord blood vitamin D deficiency is associated with respiratory syncytial virus bronchiolitis // Pediatrics. 2011. Vol. 127, N 6. P. e1513-e15120.

90. Овсянников Д.Ю., Дегтярев Д.Н., Кршеминская И.В., и др. Инфекции нижних дыхательных путей респираторно-синцитиальной вирусной этиологии у недоношенных детей и детей с бронхолегочной дисплазией // Детские инфекции. 2015. № 3. С. 5-10.

91. Camargo C.A. Jr., Ganmaa D., Frazier A.L. et al. Randomized trial of vitamin D supplementation and risk of acute respiratory infection in Mongolia // Pediatrics. 2012. Vol. 130, N 3. P. e561-e567.

92. Brion L.P., Bell E.F., Raughuveer T.S. Vitamin E supplementation for prevention of morbidity and mortality in preterm infants (review) // Cochrane Database Syst. Rev. 2003. Issue 4: CD003665.

93. HaLLman M., Jarvenpaa A.L., Pohjavuori M. Respiratory distress syndrome and inositol supplementation in preterm infants // Arch. Dis. Child. 1986. Vol. 61. P. 1076-1083.

94. HaLLman M., Bry K., Hoppu K. Inositol supplementation in premature infants with respiratory distress syndrome // N. Engl. J. Med. 1992. Vol. 326. P. 1233-1239.

95. Friedman C.A., McVey J., Borne M.J. Relationship between serum inositol concentration and development of retinopathy of prematurity: a prospective study // J. Pediatr. Ophthalmol. Strabismus. 2000. Vol. 37. P. 79-86.

96. HowLett A., OhLsson A. Inositol for respiratory distress syndrome in preterm infants // Cochrane Database Syst. Rev. 2003. Issue 4: CD 000366.

97. HowLett A., OhLsson A., PLakkaL N. Inositol in preterm infants at risk for or having respiratory distress syndrome // Cochrane Database Syst. Rev. 2015. Issue 2: CD000366.

98. Yeum K.J., FerLand G., Patry J., RusseLL R.M. Relationship of plasma carotenoids, retinoL and tocopheroLs in mothers and newborn infants // J. Am. CoLL. Nutr. 1998. VoL. 17, N 5. P. 442-447.

99. Perrone S., Longini M., Marzocchi B. et aL. Effects of Lutein on oxidative stress in the term newborn: a piLot study // NeonatoLogy. 2010. VoL. 97, N 1. P. 36-40.

100. Rubin L.P., Chan G.M., Barrett-Reis B.M. et aL. Effect of carotenoid suppLementation on pLasma carotenoids, inflammation and visuaL deveLopment in preterm infants // J. PerinatoL. 2012. VoL. 32, N 6. P. 418-424.

101. VogeLsang A., van Lingen R.A., SLootstra J. et aL. Antioxidant roLe of pLasma carotenoids in bronchopuLmonary dyspLasia in preterm infants // Int. J. Vitam. Nutr. Res. 2009. VoL. 79, N 5-6. P. 288-296.

102. RomagnoLi C., Giannantonio C., Cota F. et aL. A prospective, randomized, doubLe bLind study comparing Lutein to pLacebo for reducing occurrence and severity of retinopathy of prematurity // J. Matern. Fetal NeonataL. Med. 2011. VoL. 24, suppL. 1. P. 147-150.

103. Manzoni P., Guardione R., Bonetti P. et aL. Lutein and zeaxanthin suppLementation in preterm very Low-birth-weight neonates in neonataL

REFERENCES

1. Sosenko I.R., Frank L. Nutritional influences on lung development and protection against chronic lung disease. Semin Perinatol. 1991; Vol. 15 (6): 462-8.

2. Ovsyannikov D.Yu. Bronchopulmonary dysplasia in children during the first three years of life: abstract of thesis of the PhD of medical sciences. Moscow, 2010: 49 p.

3. Bose C., Van Marter L.J., Laughon M. et al. Fetal Growth Restriction and Chronic Lung Disease Among Infants Born Before the 28th Week of Gestation. Pediatrics. 2009; Vol. 124: e450-8.

4. Ehrenkranz R.A. Ongoing issues in the intensive care for the periviable infant - nutritional management and prevention of bronchopulmonary dysplasia and nosocomial infections. Semin Perinatol. 2014; Vol. 38 (1): 25-30.

5. Ehrenkranz R., Dusick A., Vohr B. et al. Growth in the neonatal intensive care unit influences neurodevelopmental and growth outcomes of extremely low birth weight infants. Pediatrics. 2006; Vol. 117: 1253-61.

6. Theile A.R., Radmacher P.G., Anschutz T.W. et al. Nutritional strategies and growth in extremely low birth weight infants with bronchopulmonary dysplasia over the past 10 years. J Perinatol. 2012; Vol. 32 (2): 117-22.

intensive care units: a multicenter randomized controlled trial // Am. J. Perinatol. 2013. Vol. 30, N 1. P. 25-32.

104. Modi N. Hyponatraemia in the newborn // Arch. Dis. Child. Fetal Neonatal. Ed. 1998. Vol. 78, N 2. P. F81-F84.

105. Darlow B.A., Winterbourne C.C., Inder T.E. et al. The effect of selenium supplementation on outcome in very low birth weight infants: A randomized controlled trial // J. Pediatr. 2000. Vol. 136. P. 473-480.

106. Рюмина И.И., Нароган М.В., Грошева Е.В., Дегтярев Д.Н. Эн-теральное питание недоношенных детей // Неонатология: новости, мнения, обучение. 2013. № 2. С. 108-121.

107. Wemhoner A., Ortner D., Tschirch E. et al. Nutrition of preterm infants in relation to bronchopulmonary dysplasia // BMC Pulmonary Medicine. 2011. Vol. 11. P. 7.

108. Furman L., Taylor G.H., Minich N., Hack M. The effect of maternal milk on neonatal morbidity of very low-birth-weight infants // Arch. Pediatr. Adolesc. Med. 2003. Vol. 157, N 1. P. 66-71.

109. Панина О.С., Черненков Ю.В., Архангельский С.М., Прокопенко Л.Е. Роль фортификаторов грудного молока в постнатальном питании недоношенных детей // Неонатология: новости, мнения, обучение. 2014. № 2 (4). C. 60-63.

110. Амирова В.Р. Клиническая эффективность различных видов вскармливания глубоконедоношенных детей // Вопр. практ. педиатрии. 2014. Т. 9, № 4. С. 48-50

111. Кузьмина Т.Б. Прогнозирование бронхолегочных заболеваний в раннем возрасте у детей, находившихся на искусственной вентиляции легких в неонатальном периоде : автореф. дис. ... канд. мед. наук. М., 1996. 24 с.

112. Gerdes J.S. Bronchopulmonary dysplasia // Workbook in Practical Neonatology. 2nd ed. / eds R.A. Polin et al. Philadelphia : W.B. Sannders, 1993. P. 189-206.

113. Mayes L., Perkett E., Stahleman M.T. Severe bronchopulmonary dysplasia: a retrospective review // Acta Paediatr. Scand. 1983. Vol. 72, N 1-2. P. 220-229.

114. Yu V.Y.H., Orgill A.A., Lim S.B. et al. Growth and development of very low-birth-weight infants recovering from bronchopulmonary dys-plasia // Arch. Dis. Child. 1983. Vol. 58. P. 791-794.

7. American Academy of Pediatrics, Committee on Nutrition. Nutritional needs of low-birth-weight infants. Pediatrics. 1977; Vol. 60: 519-30.

8. Bohlin K. Nutritional care. In: Paediatric Respiratory Medicine. ERS Handbook. 1st ed. / eds E. Eber, F. Midulla. European Respiratory Society, 2013: 466-8.

9. Doyle L.W., Ehrenkranz R.A., Halliday H.L. Corticosteroids in the early postnatal period (up to the 8th day of life) to prevent of bronchopulmonary dysplasia in premature infants. Cochrane Database Syst Rev. 2014; Is. 5: CD001146.

10. Van Goudoever J.B., Wattimena J.D., Carnielli V.P. et al. Effect of dexamethasone on protein metabolism in infants with bronchopulmonary dysplasia. J Pediatr. 1994; Vol. 124 (1): 112-8.

11. Tataranni P.A., Larson D.E., Snitker S. et al. Effects of glucocorticoids on energy metabolism and food intake in humans. Am J Physiol. 1996; Vol. 271 (2, Pt 1): E317-25.

12. Weiler H.A., Wang Z., Atkinson S.A. Whole body lean mass is altered by dexamethasone treatment through reductions in protein and energy utilization in piglets. Biol Neonate. 1997; Vol. 71 (1): 53-9.

13. Leitch C.A., AhLrichs J., Kam C. et al. Energy expenditure and energy intake during dexamethasone therapy for chronic Lung disease. Pediatr Res. 1999; VoL. 46 (1): 109-13.

14. PapiLe L.A., Tyson J.E., StoLL B.J. et aL. A muLticenter trial of two dexamethasone regimens in ventiLator-dependent premature infants. N EngL J Med. 1998; VoL. 338 (16): 1112-8.

15. DoyLe L.W., Ehrenkranz R.A., HaLLiday H.L. Later appointment (after the 7th day) of corticosteroids in bronchopuLmonary dyspLasia in premature infants. Cochrane Database Syst Rev. 2014; Is. 5: CD001145.

16. SeLected cLinicaL guideLines in neonatoLogy / ed. by E.N. Baibarina, D.N. Degtyarev. Moscow : GEOTAR-Media, 2016: 240 p.

17. DiderhoLm B., EwaLd U., Gustafsson J. Effect of theophyLLine on gLucose production and LipoLysis in preterm infants (< or = 32 weeks). Pediatr Res. 1999; VoL. 45 (5, Pt 1): 674-9.

18. Hoecker C., NeLLe M., PoeschL J. et aL. Caffeine impairs cerebral and intestinaL bLood fLow veLocity in preterm infants. Pediatrics. 2002; VoL. 109 (5): 784-7.

19. Bryksina E.Yu. CLinico-pathogenetic vaLue of microaspiration of gastric contents in the deveLopment and course of bronchopuLmonary dyspLasia: abstract of the thesis of the PhD of medicaL sciences. Voronezh, 2015: 46 p.

20. Tropea K., Christou H. Current pharmacoLogic approaches for prevention and treatment of bronchopuLmonary dyspLasia. Int J Pediatr. 2012; Nov 4. 9 p. ArticLe ID 598606.

21. Ramanathan R. BronchopuLmonary dyspLasia and diuretics. NeoReviews. 2008; VoL. 9: e260-7.

22. Giapros V.I., Papadimitriou F.K., Andronikou S.K. TubuLar disorders in Low birth weight neonates after proLonged antibiotic treatment. Neona-toLogy. 2007; VoL. 91: 140-4.

23. WooLdridge N.H. PuLmonary diseases. In: Handbook of Pediatric Nutrition. 3d ed. / eds P.Q. Samour, K. King. Boston; Toronto; London; Singapore : Jones and BartLett, 2005: 307-37.

24. Dark D. Nutrition for respiratory diseases In: Van Vey Ch.V., Ayerton-Djons K. Nutrition Secrets. Moscow; St. Petersburg, 2006: 146151.

25. Dumont R.C., Chung Y. (ed.). Nutrition in Pediatric PuLmonary Disease. N.Y. : Springer Science+Business Media, 2014. P. 55-73.

26. Agostoni C., Buonocore G., CarnieLLi V.P. et aL. EnteraL nutrient suppLy for preterm infants: commentary from the European Society for Pae-diatric GastroenteroLogy, HepatoLogy, and Nutrition Committee on Nutrition. J Pediatr GastroenteroL Nutr. 2010; VoL. 50 (1): 85-91.

27. Dani C., Poggi C. Nutrition and bronchopuLmonary dyspLasia. J Matern FetaL NeonataL Med. 2012; VoL. 25 (suppL. 3): 37-40.

28. Kao L.C., Durand D.J., Nickerson B.G. Improving puLmonary function does not decrease oxygen consumption in infants with bronchopuLmonary dyspLasia. J Pediatr. 1988; VoL. 112 (4): 616-21.

29. Adamkin D.H. NutritionaL strategies for the very Low birthweight infant. Cambridge University Press, 2009: 164 p.

30. Mukhina Yu.G., Chubarova A.I. Patterns of growth and newborn. The need for nutrients and energy. In: NeonatoLogy: nationaL guide: brief edition / ed. by N.N. VoLodin. Moscow : GEOTAR-Media, 2013: 48-57.

31. de Meer K., Westerterp K.R., Houwen R.H. et aL. TotaL energy expenditure in infants with bronchopuLmonary dyspLasia is associated with respiratory status. Eur J Pediatr. 1997; VoL. 156 (4): 299-304.

32. BiniwaLe M.A., Ehrenkranz R.A. The roLe of nutrition in the prevention and management of bronchopuLmonary dyspLasia. Semin PerinatoL. 2006; VoL. 30 (4): 200-8.

33. Shabalov N.P. Neonatology. Vol. 1. Moscow : MEDpress-inform, 2004: 369-370 p.

34. Spitzer A.R., Fox W.W., Delivoria-Papadopoulos M. Maximum diuresis: a factor in predicting recovery from respiratory distress syndrome and the development of bronchopulmonary dysplasia. J Pediatr. 1981; Vol. 98: 476-9.

35. Costarino A.T.Jr., Gruskay J.A., Corcoran L. et al. Sodium restriction versus daily maintenance replacement in very low birth weight premature neonates: a randomized, blind therapeutic trial. J Pediatr. 1992; Vol. 120: 99-106.

36. Van Marter L.J., Leviton A., Allred E.N. et al. Hydration during the first days of life and the risk of bronchopulmonary dysplasia in low birth weight infants. J Pediatr. 1990; Vol. 116: 942-9.

37. Savage M.O., Wilkinson A.R., Baum J.D. et al. Frusemide in respiratory distress syndrome. Arch Dis Child. 1975; Vol. 50: 709-13.

38. Greenough A., Emery E., Hird M.F., Gamsu H.R. Randomised controlled trial of albumin infusion in ill preterm infants. Eur J Pediatr. 1993; Vol. 152: 157-9.

39. Bell E.F., Acarregui M.J. Restricted versus liberal water intake for preventing morbidity and mortality in preterm infants. Cochrane Database Syst Rev. 2014; Is. 12: CD000503.

40. Bhatia J. Fluid and electrolyte management in the very low birth weight neonate. J Perinatol. 2006; Vol. 26: S19-21.

41. Tsang R.C., Uauy R., Koletzko B., Zlotkin S.H. (eds). Nutrition of the preterm infant scientific bases and practical guidelines. 2nd ed. Cincinnati, OH : Digital Education Publishing, 2005: 248 p.

42. Parenteral nutrition for neonates: clinical guidelines / ed. by N.N. Volodin. Moscow : RASPM, 2015: 32 p.

43. Ziegler E.E. Meeting the nutritional needs of the low-birth-weight infant. Ann Nutr Metab. 2011; Vol. 58 (suppl. 1): 8-18.

44. Grosheva E.V. Optimization of nutritional support in children with extremely low and very low birth weight: abstract of the thesis of the candidate of medical sciences. Moscow, 2013: 30 p.

45. Dormandy T.L. Biological rancidification. Lancet. 1969; Vol. 2: 684-6.

46. Sosenko I.R.S., Innis S.M., Frank L. Polyunsaturated fatty acids and protection of newborn rats from oxygen toxicity. J Pediatr. 1988; Vol. 112: 630-7.

47. Sosenko I.R.S., Innis S.M., Frank L. Intralipid increases lung polyunsaturated fatty acids and protects newborn rats from oxygen toxicity. Pediatr Res. 1991; Vol. 30: 413-7.

48. Rudiger M., von Baehr A. and Haupt R. et al. Preterm infants with high polyunsaturated fatty acid and plasmalogen content in tracheal aspirates develop bronchopulmonary dysplasia less often. Crit Care Med. 2000; Vol. 28: 1572-7.

49. Martin C.R., Dasilva D.A., Cluette-Brown J.E. et al. Decreased postnatal docosahexaenoic and arachidonic acid blood levels in premature infants are associated with neonatal morbidities. J Pediatr. 2011; Vol. 159 (5): 743-9.

50. Manley B.J., Makrides M., Collins C.T., McPhee A.J. et al. DINO Steering Committee. High-dose docosahexaenoic acid supplementation of preterm infants: respiratory and allergy outcomes. Pediatrics. 2011; Vol. 128 (1): e71-7.

51. Skouroliakou M., Konstantinou D., Agakidis C. et al. Cholestasis, bronchopulmonary dysplasia, and lipid profile in preterm infants receiving MCT/ -3-PUFA-containing or soybean-based lipid emulsions. Nutr Clin Pract. 2012; Vol. 27 (6): 817-24.

52. Ma L., Li N., Liu X. et al. Arginyl-glutamine dipeptide or docosahexaenoic acid attenuate hyperoxia-induced lung injury in neonatal mice. Nutrition. 2012; Vol. 28 (11-12): 1186-91.

53. Rogers L.K., Valentine C.J., Pennell M. et al. Maternal docosa-hexaenoic acid supplementation decreases lung inflammation in hyper-oxia-exposed newborn mice. J Nutr. 2G11; Vol. 141 (2): 214-22.

54. Hammerman C., Aramburo M.J. Decreased lipid intake reduces morbidity in sick premature infants. J Pediatr. 1988; Vol. 113: 1G83-8.

55. Sosenko I.R., Rodriguez-Pierce M., Bancalari E. Effect of early initiation of intravenous lipid administration on the incidence and severity of chronic lung disease in premature infants. J Pediatr. 1993; Vol. 123: 975-82.

56. Laborie S., Lovoie J.-C., Pineault M., Chessex P. Protecting solutions of parenteral nutrition from peroxidation. JPEN J Parenter Enteral Nutr. 1999; Vol. 23: 1G4-8.

57. Bassiouny M.R., Almarsafawy H., Abdel-Hady H. et al. A randomized controlled trial on parenteral nutrition, oxidative stress and chronic lung diseases in preterm infants. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2GG9; Vol. 48: 363-9.

58. Lavoie P.M., Lavoie J.C., Watson C. et al. Inflammatory response in preterm infants is induced early in life by oxygen and modulated by total parenteral nutrition. Pediatr Res. 2G1G; Vol. 68: 248-51.

59. Yunis K.A., Oh W. Effects of intravenous glucose loading on oxygen consumption, carbon dioxide production, and resting energy expenditure in infants with bronchopulmonary dysplasia. J Pediatr. 1989; Vol. 115: 127.

6G. van der Lugt N.M., Smits-Wintjens V.E., van Zwieten P.H. et al. Short and long term outcome of neonatal hyperglycemia in very preterm infants: a retrospective follow-up study. BMC Pediatr. 2G1G; Vol. 1G: 52-6.

61. Hays S.P., O'Brian Smith E., Sunehag A.L. Hyperglycemia is a risk factor for early death and morbidity in extremely low birth-weight infants. Pediatrics. 2GG6; Vol. 118 (5): 1811-8.

62. Ivanov D.O. Disturbances of an exchange of glucose at newborn children St. Petersburg : Издательство Н-Л Publishing House N-L, 2G11: 1GG p.

63. Groothuis J.R., Rosenberg A.A. Home oxygen promotes weight gain in infants with bronchopulmonary dysplasia. Am J Dis Child. 1987; Vol. 141 (9): 992-5.

64. Stockman J.A. 3rd, Clark D.A. Weight gain: a response to transfusion in selected preterm infants. Am J Dis Child. 1984; Vol. 138 (9): 828-3G.

65. Sweet D.G., Carnielli V., Greisen G. et al. European Consensus Guidelines on the Management of neonatal respiratory distress syndrome in preterm infants - 2G13 Update. Neonatology. 2G13; Vol. 1G3: 353-68.

66. Ovsyanikov D.Yu., Antonov A.G., Ionov O.V. et al. The draft of the protocol on diagnostics, prevention and treatment of a bronchopulmonary dysplasia. Neonatologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Neonatology: news, opinions, training]. 2G14; 1

67. Balfour-Lynn I.M., Field D.J., Gringras P. BTS guidelines for home oxygen in children. Thorax. 2GG9; Vol. 64 (suppl. 2): 1-26.

68. Ross S.A., McCaffery P.J., Drager U.C. Retinoids in embryonal development. Physiol Rev. 2GGG; Vol. 8G: 1G21-54.

69. Massaro G.D., Massaro D. Postnatal treatment with retinoic acid increases the number of pulmonary alveoli in rats. Am J Physiol. 1996; Vol. 27G: 3G5-1G.

7G. Widdowson E.M. Chemical composition and nutritional needs of the fetus at different stages of gestation. In: Maternal Nutrition during Pregnancy and Lactation / eds H. Aebi, R. Whitehead. Berne : H Huber, 198G: 39-48.

71. Hustead V.A., Gutcher G.R., Anderson S.A. et al. Relationship of vitamin A (retinol) status to lung disease in the preterm infants. J Pe-diatr. 1984; Vol. 1G5: 61G-5.

72. Shenai J.P., Rush M.G., Stahlman M.T. et al. Plasma retinol-binding protein response to vitamin A administration in infants susceptible to bronchopulmonary dysplasia. J Pediatr. 1990; Vol. 116: 607.

73. Laughon M.M., Smith P.B., Bose C. Prevention of bronchopulmonary dysplasia. Semin Fetal Neonatal Med. 2009; Vol. 14 (6): 374-82.

74. Shenai J.P., Chytil F., Stahlman M.T. Vitamin A status of neonates with bronchopulmonary dysplasia. Pediatr Res. 1985; Vol. 19: 185-9.

75. Takahashi Y., Miura T., Takahashi K: Vitamin A is involved in maintenance of epithelial cells on the bronchioles and cells in the alveoli of rats. J Nutr. 1993; Vol. 123: 634-41.

76. Tyson J.E., Wright L.L., Oh W. et al. Vitamin A supplementation for extremely low birth weight infants: National Institute of Child Health and Human Development Neonatal Research Network // N. Engl. J. Med. 1999. Vol. 340. P. 1962-1968.

77. Ambalavanan N., Tyson J.E., Kennedy K.A. et al. National Institute of Child Health and Human Development Neonatal Research Network. Vitamin A supplementation for extremely low birth weight infants: outcome at 18 to 22 months. Pediatrics. 2005; Vol. 115: e249-254.

78. Darlow B.A., Graham P.J. Vitamin A supplementation for preventing morbidity and mortality in very low birth weight infants. Cochrane Database Syst Rev. 2002; Is. 4: CD000501.

79. Gadia M.M., Katter G.R., Ebmen S.Kh. et al. Effects of early inhaled nitric oxide therapy and vitamin a supplementation on the risk for bron-chopulmonary dysplasia in premature newborns with respiratory failure. Neonatologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Neonatology: news, opinions, training]. 2014; 3

80. Wardle S.P., Hughes A., Chen S. et al. Randomised controlled trial of oral vitamin A supplementation in preterm infants to prevent chronic lung disease. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2001; Vol. 84 (1): F9-13.

81. Meyer S., Gortner L., Wagenpfeil S. The NeoVitaA Investigators. Early postnatal additional high-dose oral vitamin A supplementation versus placebo for 28 days for preventing bronchopulmonary dysplasia or death in extremely low birth weight infants. Neonatology. 2014; Vol. 105 (3): 182-8.

82. Atkinson S.A. Special nutritional needs of infants for prevention of and recovery from bronchopulmonary dysplasia. J Nutr. 2001; Vol. 131: 942S-6S.

83. Ambalavanan N., Kennedy K.A., Tyson J.E., Carlo W.A. Survey of vitamin A supplementation for extremely low birth weight infants: is clinical practice consistent with evidence? J Pediatr. 2004; Vol. 145: 304-7.

84. Vyas J.R., Currie A., Dunster C. et al. Ascorbate acid concentration in airways lining fluid from infants who develop chronic lung disease of prematurity. Eur J Pediatr. 2001; Vol. 160: 177-84.

85. Berger T.M., Frei B., Rifai N. et al. Early high dose antioxidant vitamins do not prevent bronchopulmonary dysplasia in premature baboons exposed to prolonged hyperoxia: a pilot study. Pediatr Res. 1998; Vol. 43: 719-26.

86. Dinlen N., Zenciroglu A., Beken S. et al. Association of vitamin D deficiency with acute lower respiratory tract infections in newborns. Matern Fetal Neonatal Med. 2015; Vol. 30 (1): 1-5.

87. Camargo C.A. Jr., Rifas-Shiman S.L., Litonjua A.A. et al. Maternal intake of vitamin D during pregnancy and risk of recurrent wheeze in children at 3 y of age. Am J Clin Nutr. 2007; Vol. 85 (3): 788-95.

88. Jartti T., Ruuskanen O., Mansbach J.M. et al. Low serum 25-hy-droxyvitamin D levels are associated with increased risk of viral coinfec-tions in wheezing children. J Allergy Clin Immunol. 2010; Vol. 126 (5): 1074-6. e1-4.

89. BeLderbos M.E., Houben M.L., WiLbrink B. et al. Cord blood vitamin D deficiency is associated with respiratory syncytial virus bronchiolitis. Pediatrics. 2011; VoL. 127 (6): e1513-20.

90. Ovsyannikov D.Yu., Degtyarev D.N., Krsheminskaya I.V. et aL. Infection of the Lower respiratory tract respiratory syncytial virus infections in premature infants and children with bronchopuLmonary dyspLasia. Detskie infektsii [Pediatric Infections]. 2015; 3: 5-10.

91. Camargo C.A. Jr., Ganmaa D., Frazier A.L. et aL. Randomized trial of vitamin D suppLementation and risk of acute respiratory infection in MongoLia. Pediatrics. 2012; VoL. 130 (3): e561-7.

92. Brion L.P., BeLL E.F., Raughuveer T.S. Vitamin E suppLementation for prevention of morbidity and mortaLity in preterm infants (review). Co-chrane Database Syst Rev. 2003; Is. 4: CD003665.

93. HaLLman M., Jarvenpaa A.L., Pohjavuori M. Respiratory distress syndrome and inositoL suppLementation in preterm infants. Arch Dis ChiLd. 1986; VoL. 61: 1076-83.

94. HaLLman M., Bry K., Hoppu K. InositoL suppLementation in premature infants with respiratory distress syndrome. N EngL J Med. 1992; VoL. 326: 1233-9.

95. Friedman C.A., McVey J., Borne M.J. ReLationship between serum inositoL concentration and deveLopment of retinopathy of prematurity: a prospective study. J Pediatr OphthaLmoL Strabismus. 2000; VoL. 37: 79-86.

96. HowLett A., OhLsson A. InositoL for respiratory distress syndrome in preterm infants. Cochrane Database Syst Rev. 2003; Is. 4: CD 000366.

97. HowLett A., OhLsson A., PLakkaL N. InositoL in preterm infants at risk for or having respiratory distress syndrome. Cochrane Database Syst Rev. 2015. Is. 2: CD000366.

98. Yeum K.J., FerLand G., Patry J., RusseLL R.M. ReLationship of pLasma carotenoids, retinoL and tocopheroLs in mothers and newborn infants. J Am CoLL Nutr. 1998; VoL. 17 (5): 442-7.

99. Perrone S., Longini M., Marzocchi B. et aL. Effects of Lutein on oxidative stress in the term newborn: a piLot study. NeonatoLogy. 2010; VoL. 97 (1): 36-40.

100. Rubin L.P., Chan G.M., Barrett-Reis B.M. et aL. Effect of carot-enoid suppLementation on pLasma carotenoids, inflammation and visuaL deveLopment in preterm infants. J PerinatoL. 2012; VoL. 32 (6): 418-24.

101. VogeLsang A., van Lingen R.A., SLootstra J. et aL. Antioxidant roLe of pLasma carotenoids in bronchopuLmonary dyspLasia in preterm infants. Int J Vitam Nutr Res. 2009; VoL. 79 (5-6): 288-96.

102. RomagnoLi C., Giannantonio C., Cota F. et aL. A prospective, randomized, doubLe bLind study comparing Lutein to pLacebo for reducing occurrence and severity of retinopathy of prematurity. J Matern FetaL NeonataL Med. 2011; VoL. 24 (suppL. 1): 147-50.

103. Manzoni P., Guardione R., Bonetti P. et aL. Lutein and zeaxanthin suppLementation in preterm very Low-birth-weight neonates in neonataL intensive care units: a muLticenter randomized controLLed triaL. Am J Peri-natoL. 2013; VoL. 30 (1): 25-32.

104. Modi N. Hyponatraemia in the newborn. Arch Dis ChiLd FetaL NeonataL Ed. 1998; VoL. 78 (2): F81-4.

105. DarLow B.A., Winterbourne C.C., Inder T.E. et aL. The effect of seLenium suppLementation on outcome in very Low birth weight infants: A randomized controLLed triaL. J Pediatr. 2000; VoL. 136: 473-80.

106. Ryumina I.I., Narogan M.V., Grosheva E.V., Degtyarev D.N. EnteraL feeding of premature chiLdren. NeonatoLogiya: novosti, mneniya, obu-chenie [NeonatoLogy: news, opinions, training]. 2013; 2: 108-121

107. Wemhoner A., Ortner D., Tschirch E. et aL. Nutrition of preterm infants in reLation to bronchopuLmonary dyspLasia. BMC PuLmonary Medicine. 2011; VoL. 11: 7.

108. Furman L., TayLor G.H., Minich N., Hack M. The effect of maternaL miLk on neonataL morbidity of very Low-birth-weight infants. Arch Pediatr AdoLesc Med. 2003; VoL. 157 (1): 66-71.

109. Panina O.S., Chernenkov Yu.V., ArkhangeL'skiy S.M., Prokopenko L.E. RoLe of breast miLk fortifiers in post-nataL nutrition of prematureLy born chiLdren. NeonatoLogiya: novosti, mneniya, obuchenie [NeonatoLogy: news, opinions, training]. 2014; 2 (4): 60-3

110. Amirova V.R. The cLinicaL effectiveness of different types of feeding of extremeLy premature infants. Voprosy prakticheskoy pediatrii [Questions PracticaL Pediatrics]. 2014; VoL. 9

111. Kuz'mina T.V. Prediction of bronchopuLmonary diseases in earLy age chiLdren who were on artificiaL ventiLation in the neonataL period: abstract of thesis of candidate of medicaL Sciences.Moscow, 1996: 24 p.

112. Gerdes J.S. BronchopuLmonary dyspLasia. In: Workbook in PracticaL NeonatoLogy. 2nd ed. / eds R.A. PoLin et aL. PhiLadeLphia : W.B. Sannders, 1993: 189-206.

113. Mayes L., Perkett E., StahLeman M.T. Severe bronchopuLmonary dyspLasia: a retrospective review. Acta Paediatr Scand. 1983; VoL. 72 (1-2): 220-9.

114. Yu V.Y.H., OrgiLL A.A., Lim S.B. et aL. Growth and deveLopment of very Low-birth-weight infants recovering from bronchopuLmonary dys-pLasia. Arch Dis ChiLd. 1983; VoL. 58: 791-4.