ТАБЛЕТИРУЕМЫЙ ПРЕПАРАТ (4'-ТРИФТОРМЕТИЛФЕНИЛ)АМИДА (Z)-2-ЦИАНО-3-ГИДРОКСИ-БУТ-2-ЕНОЕВОЙ КИСЛОТЫ С УЛУЧШЕННОЙ УСТОЙЧИВОСТЬЮ
PELLETISABLE (4'-TRIFLUOROMETHYLPHENYL)AMIDE (Z)-2-CYANO-3-HYDROXY-BUT-2-ENOIC ACID PREPARATION WITH IMPROVED STABILITY

Область, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим (4'-трифторметилфенил)амид (Z)-2-циано-3-гидрокси-бут-2-еноевой кислоты, общеизвестным как Терифлуномид, а также к способу их получения, способам применения таких композиций для лечения индивидов, страдающих аутоиммунными заболеваниями, в частности, системной красной волчанки или хронического заболевания трансплантат против хозяина, или рассеянного склероза или ревматоидного артрита.
Предпосылки изобретения
(4'-Трифторметилфенил)амид (Z)-2-циано-3-гидрокси-бут-2-еноевой кислоты (Терифлуномид) имеет структуру, иллюстрируемую формулой I:
Формула I
Применение (4'-трифторметилфенил)амида (Z)-2-циано-3-гидрокси-бут-2-еноевой кислоты (Терифлуномида, Формулы I) при лечении хронического заболевания трансплантат против хозяина было описано в патенте США № 4965276, выданном 23 октября 1990 г. В патенте США № 5459163, выданном 21 октября 1997 г. и в патенте США № 5679709, выданном 21 октября 1997 г., раскрыты композиции, которые могут применяться для лечения аутоиммунных заболеваний, в частности, красной волчанки. Было показано, что Терифлуномид вызывает антипролиферативные эффекты на широкое разнообразие иммунных клеток и клеточных линий (Cherwinski H. M., et al., J Pharmacol. Exp. Ther. 1995;272:460-8; Prkash A., et al., Drugs 1999;58(6):1 137-66; Bartlett R. R. et al., Agent Action 1991;32(1-2):10-21). Кроме того, он ингибирует фермент дигидрооротат-дегидрогеназу, фермент, существенный для синтеза пиримидинов (Bruneau J-M, et al., Biochem. J. 1998; 36:299-303). В Европейском патенте № 1381356 B1 описано применение Терифлуномида для получения лекарственного средства для лечения рассеянного склероза, где указанное лекарственное средство вводится перорально. В Международной Заявке WO 2007/118684 раскрыт Лефлуномид, содержащий твердые фармацевтические композиции, включающие органическую или неорганическую кислоту, характеризуемые улучшенной устойчивостью. Указанные композиции проявляют меньшее разрушение Лефлуномида в Терифлуномид, чем в имеющихся в продаже таблетках Arava. Описаны количества Терифлуномида, которые находятся в диапазоне от 0,02 мг до 0,511 мг на таблетку, содержащую 10 мг Лефлуномида. Указанные количества составляют менее чем 0,35% Терифлуномида в отношении общей массы таблетки, которая составляет 150 мг.
Твердая фармацевтическая препаративная форма Терифлуномида была разработана для применения в клинических исследованиях. Одно из наблюдений, сделанных во время исследования устойчивости, заключалось в значительном увеличении содержания одного продукта распада Терифлуномида, который представляет собой 2-циано-N-(4-трифторметилфенил)ацетамид и имеет структуру, иллюстрируемую формулой II:
Формула II
При хранении в условиях комнатной температуры, уровни 2-циано-N-(4-трифторметилфенил)ацетамида до 0,2% достигаются в твердой фармацевтической препаративной форме после 12 месяцев хранения [таблетки Терифлуномида по 7 мг, блистеры из алюминия/полихлорфинила, хранение при 25±2ºC и относительной влажности {RH} 60%]. Другой продукт распада Терифлуномида может представлять собой 4-трифторметиланилин.
Задачей настоящего изобретения является поиск твердой фармацевтической препаративной формы Терифлуномида, которая не имеет недостатков, связанных с образованием высоких концентраций 2-циано-N-(4-трифторметилфенил)ацетамида или 4-трифторметиланилина (4-TFMA).
Было обнаружено, что некоторые твердые фармацевтические препаративные формы Терифлуномида без коллоидного диоксида кремния не имеют указанных недостатков, то есть вызывают ограниченное увеличение концентрации 2-циано-N-(4-трифторметилфенил)ацетамида и ограниченное образование 4-TFMA.
Кроме того, было обнаружено преимущество добавления кислотного, вступающего в реакцию, соединения к указанной твердой фармацевтической препаративной форме Терифлуномида без коллоидного диоксида кремния.
Кроме того, было также обнаружено преимущество добавления кислотного, вступающего в реакцию, соединения к твердой фармацевтической препаративной форме Терифлуномида, содержащей коллоидный диоксид кремния.
Краткое изложение сущности настоящего изобретения
Настоящее изобретение относится к твердой фармацевтической композиции, содержащей примерно от 1% до 30% масс.:масс. Терифлуномида или его фармацевтически приемлемой основно-аддитивной соли, примерно от 5% до 20% масс.:масс. разрыхлителя, примерно от 0% до 40% масс.:масс. связывающего агента, примерно от 0,1% до 2% масс.:масс. смазывающего вещества и остающуюся процентную долю, содержащую разбавители, при условии, что указанная твердая фармацевтическая композиция не содержит коллоидного диоксида кремния.
Второй аспект изобретения относится к твердой фармацевтической композиции, содержащей примерно от 1% до 30% масс.:масс. Терифлуномида или его фармацевтически приемлемой основно-аддитивной соли, примерно от 5% до 20% масс.:масс. разрыхлителя, примерно от 0% до 30% масс.:масс. связывающего агента, примерно от 0,1% до 2% масс.:масс. смазывающего вещества, примерно от 1% до 20% масс.:масс. кислотного вступающего в реакцию соединения и остающуюся процентную долю, содержащую разбавители.
Третий аспект изобретения относится к твердой фармацевтической композиции, содержащей примерно от 1% до 30% масс.:масс. Терифлуномида или его фармацевтически приемлемой основно-аддитивной соли, примерно от 5% до 20% масс.:масс. разрыхлителя, примерно от 0% до 30% масс.:масс. связывающего агента, примерно от 0,1% до 2% масс.:масс. смазывающего вещества, примерно от 1% до 20% масс.:масс. кислотного вступающего в реакцию соединения, примерно от 0,1% до 0,5% масс.:масс. коллоидного диоксида кремния и остающуюся процентную долю, содержащую разбавители.
Подробное описание изобретения
Поэтому препарат в соответствии с изобретением предоставляет твердую фармацевтическую композицию, содержащую:
a) примерно от 1% до 30% масс.:масс. Терифлуномида или его фармацевтически приемлемой основно-аддитивной соли,
b) примерно от 5% до 20% масс.:масс. разрыхлителя,
c) примерно от 0% до 40% масс.:масс. связывающего агента,
d) примерно от 0,1% до 2% масс.:масс. смазывающего вещества и
e) остающуюся процентную долю, содержащую разбавители,
при условии, что указанная твердая фармацевтическая композиция не содержит коллоидного диоксида кремния.
Термины, используемые в настоящей заявке, имеют значения, определенные в настоящем описании.
2
2
«Коллоидный диоксид кремния» представляет собой субмикроскопическую белую сажу, также известную как пирогенный диоксид кремния. Это не кристаллический, мелкозернистый, имеющий низкую плотность и высокую площадь поверхности диоксид кремния. Первичный размер частиц составляет от 5 нм до 50 нм. Частицы являются не пористыми и имеют поверхность от 50 м/г до 600 м/г. Его можно получить, например, под торговым названием Aeorsil 200 Pharma от компании Evonik Industries [Evonik Degussa GmbH, Inorganic Materials, 9, 60287 Frankfurt, Germany] или под торговым названием CAB-O-SIL M-5P/5DP от компании Cabot Corporation с головным офисом в Бостоне, Массачусеттс, США.
«Продукт распада» относится к любым материалам, содержащимся в лекарственном средстве, образуемым после разрушения в организме полученной стандартной лекарственной формы. Анализ примесей и продуктов распада проводится с использованием методик ВЭЖХ в обращенной фазе на экстрагированных образцах, как известно в данной области.
«Фармацевтически приемлемая основно-аддитивная соль» представляет собой любую органическую или неорганическую основно-аддитивную соль соединения Терфлуномида. Иллюстративные неорганические основания, которые образуют подходящие соли, включают гидроксид калия, гидроксид натрия, L-лизин или гидроксид кальция.
«Пациент» означает теплокровное животное, такое как, например, крысы, мыши, собаки, кошки, морские свинки и приматы, такие как люди.
«Лечить» или «лечение» означает любое лечение, включая без ограничения облегчение симптомов, устранение причины симптомов на временной или постоянной основе или предотвращение или замедление появления симптомов и прогрессирования названного расстройства или состояния.
«Терапевтически эффективное количество» означает количество соединения, которое эффективно при лечении названного расстройства или состояния.
«Стереоизомеры» представляет собой общий термин для всех изомеров отдельных молекул, которые отличаются только ориентацией их атомов в пространстве. Он включает изомеры зеркального изображения (энантиомеры), геометрические (цис/транс) изомеры и изомеры соединений с более чем одним хиральным центром, которые не представляют собой зеркальные изображения друг друга (диастереоизомеры).
«Терифлуномид» представляет собой генерическое название соединения (4'-трифторметилфенил)амид (Z)-2-циано-3-гидрокси-бут-2-еноевой кислоты. Терифлуномид может использоваться в форме, в которой он получен химически или может быть подвергнут процессу, который изменяет физическую природу частиц. Например, материал может быть подвергнут размолу любым способом, известным в данной области. Не исчерпывающие примеры таких способов включают механический помол и струйный помол. Частицы, полученные или непосредственно в результате способа химического получения Терифлуномида, или после операции помола, предпочтительно обеспечивают получение частиц со средними величинами диаметра в диапазоне от 1 мкм до 100 мкм. Предпочтительно использование указанных частиц Терифлуномида от 1 мкм до 100 мкм при получении твердой фармацевтической композиции, в частности, в количестве примерно от 1% до 10% масс.: масс. Терифлуномида.
Синтез Терифлуномида был описан, и он осуществляется способами, которые хорошо известны специалистам в данной области. Например, в патенте США № 5990141, выданном 23 ноября 1999 г. описаны способы его синтеза.
В еще одном варианте осуществления, изобретение относится к твердой фармацевтической композиции, содержащей примерно от 2% до 15% масс.:масс. Терифлуномида и другие компоненты: разрыхлитель, связывающий агент, смазывающее вещество и разбавители, которые присутствуют в композиции в таком же количестве, как определено выше в подпунктах b)-e).
В еще одном варианте осуществления, изобретение относится к твердой фармацевтической композиции, содержащей примерно от 7% до 15% масс.:масс. разрыхлителя и другие компоненты: Терифлуномид, связывающий агент, смазывающее вещество и разбавители, которые присутствуют в композиции в таком же количестве, как определено выше в подпунктах a) и c)-e).
В еще одном варианте осуществления, изобретение относится к твердой фармацевтической композиции, содержащей примерно от 15% до 35% масс.:масс. связывающего агента и другие компоненты: Терифлуномид, разрыхлитель, смазывающее вещество и разбавители, которые присутствуют в композиции в таком же количестве, как определено выше в подпунктах a), b), d) и e).
В еще одном варианте осуществления, изобретение относится к твердой фармацевтической композиции, содержащей примерно от 0,1% до 1,0% масс.:масс. смазывающего вещества и другие компоненты: Терифлуномид, разрыхлитель, связывающий агент и разбавители, которые присутствуют в композиции в таком же количестве, как определено выше в подпунктах a)-c) и e).
Примерами разрыхлителей являются карбоксиметилцеллюлоза, низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, порошкообразная целлюлоза, кроскармеллоза натрия, метилцеллюлоза, полакрилин калия, альгинат натрия, гликолят крахмал натрия или смесь одного или более из указанных разрыхлителей.
Примерами связывающих агентов являются акация, карбоксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, декстрин, желатин, кизельгур, гидроксипропилметилцеллюлоза, мальтодекстрин, метилцеллюлоза, альгинат натрия, прежелатинизированный крахмал, крахмалы, такие как картофельный крахмал, кукурузный крахмал или злаковый крахмал и зеин или смесь одного или более из указанных связывающих агентов.
Примерами смазывающих веществ являются стеарат кальция, глицерилпальмитостеарат, бензоат натрия, лаурилсульфат натрия, стеарилфумарат натрия, стеариновая кислота, тальк, стеарат цинка и стеарат магния или смесь одного или более из указанных смазывающих веществ.
Примерами разбавителей являются целлюлоза, ацетат целлюлозы, декстраты, декстрин, декстроза, фруктоза, 1-O-α-D-Глюкопиранозил-D-маннит, глицерилпальмитостеарат, гидрированное растительное масло, каолин, лактит, лактоза, моногидрат лактозы, мальтит, маннит, мальтодекстрин, мальтоза, прежелатинизированный крахмал, хлорид натрия, сорбит, крахмалы, сахароза, тальк и ксилит или смеси одного или более из указанных разбавителей.
В еще одном варианте осуществления, изобретение относится к твердой фармацевтической композиции, содержащей от 2% до 15% масс.:масс. Терфлуномида, от 7% до 15% масс.:масс. разрыхлителя, выбранного из одного или более из микрокристаллической целлюлозы или гликолят крахмала натрия, от 15% до 35% масс.:масс. связывающего агента, выбранного из одного или более из гидроксипропилцеллюлозы или кукурузного крахмала, от 0,1% до 1,0 % масс.:масс. смазывающего вещества, выбранного из стеарата магния, и оставшуюся процентную долю, содержащую разбавители, выбранные из моногидрата лактозы.
В еще одном варианте осуществления, изобретение относится к твердой фармацевтической композиции, содержащей:
A) примерно от 1% до 30% масс.:масс. Терифлуномида или его фармацевтически приемлемой основно-аддитивной соли,
B) примерно от 5% до 20% масс.:масс. разрыхлителя,
C) примерно от 0% до 30% масс.:масс. связывающего агента,
D) примерно от 0,1% до 2% масс.:масс. смазывающего вещества и
E) примерно от 1% до 20% масс.:масс. кислотного вступающего в реакцию соединения и
F) остающуюся процентную долю, содержащую разбавители.
В еще одном варианте осуществления, изобретение относится к твердой фармацевтической композиции, содержащей примерно от 2% до 15% масс.:масс. Терифлуномида и другие компоненты: разрыхлитель, связывающий агент, смазывающее вещество, кислотное вступающее в реакцию соединение и разбавители, которые присутствуют в композиции в таком же количестве, как определено выше в подпунктах B)-F).
В еще одном варианте осуществления, изобретение относится к твердой фармацевтической композиции, содержащей примерно от 7% до 15% масс.:масс. разрыхлителя и другие компоненты: Терифлуномид, связывающий агент, кислотный вступающее в реакцию соединение и разбавители, которые присутствуют в композиции в таком же количестве, как определено выше в подпунктах A) и C)-F).
В еще одном варианте осуществления, изобретение относится к твердой фармацевтической композиции, содержащей примерно от 15% до 30% масс.:масс. связывающего агента и другие компоненты: Терифлуномид, разрыхлитель, смазывающее вещество, кислотное вступающее в реакцию соединение и разбавители, которые присутствуют в композиции в таком же количестве, как определено выше в подпунктах A), B) и D)-F).
В еще одном варианте осуществления, изобретение относится к твердой фармацевтической композиции, содержащей примерно от 0,1% до 1,0% масс.:масс. смазывающего вещества и другие компоненты: Терифлуномид, разрыхлитель, связывающий агент, кислотное вступающее в реакцию соединение и разбавители, которые присутствуют в композиции в таком же количестве, как определено выше в подпунктах A)-C), E) и F).
В еще одном варианте осуществления, изобретение относится к твердой фармацевтической композиции, содержащей примерно от 3% до 20% масс.:масс. кислотного вступающего в реакцию соединения и другие компоненты: Терифлуномид, разрыхлитель, связывающий агент, смазывающее вещество и разбавители, которые присутствуют в композиции в таком же количестве, как определено выше в подпунктах A)-D) и F).
Примерами кислотных вступающих в реакцию соединений являются лимонная кислота, уксусная кислота, гликолевая кислота, молочная кислота, пировиноградная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, глутаровая кислота, фумаровая кислота, яблочная кислота, винная кислота, аскорбиновая кислота, малеиновая кислота, гидроксималеиновая кислота, бензойная кислота, гидроксибензойная кислота, фенилуксусная кислота, циннамовая кислота, салициловая кислота, 2-феноксибензойная кислота, п-толуолсульфоновая кислота и сульфоновые кислоты, такие как метансульфоновая кислота и 2-гидроксиэтансульфоновая кислота или смесь одного или более из указанных кислотных вступающих в реакцию соединений.
Терифлуномид смешивается с указанными компонентами в виде разрыхлителей, связывающих агентов, смазывающих веществ и разбавителей для получения концентрации Терифлуномида и указанных других компонентов в соответствии с настоящим изобретением в конечной смеси и, наконец, смешивается с кислотным вступающим в реакцию соединением. В еще одном варианте осуществления изобретения, твердая фармацевтическая композиция, содержащая компоненты A)-F), как определено выше, проявляет pH от 4,5 до 2,0, когда вода адсорбируется в фармацевтическую композицию, или когда вода добавляется в небольших количествах к фармацевтической композиции. В еще одном варианте осуществления изобретения, твердая фармацевтическая композиция, содержащая компоненты A)-F), как определено выше, проявляет pH от примерно pH 3 до примерно pH 2.
Определение pH выполняется суспендированием одной таблетки примерно в 1 мл очищенной воды. pH супернатанта определяется датчиком, чувствительным к pH.
В еще одном варианте осуществления, изобретение относится к твердой фармацевтической композиции, содержащей:
A) примерно от 1% до 30% масс.:масс. Терифлуномида или его фармацевтически приемлемой основно-аддитивной соли,
B) примерно от 5% до 20% масс.:масс. разрыхлителя,
C) примерно от 0% до 30% масс.:масс. связывающего агента,
D) примерно от 0,1% до 2% масс.:масс. смазывающего вещества,
E) примерно от 1% до 20% масс.:масс. кислотного вступающего реакцию соединения,
F) примерно от 0,1% до 0,5% масс.:масс. коллоидного диоксида кремния и
G) остающуюся процентную долю, содержащую разбавители.
В еще одном варианте осуществления, изобретение относится к твердой фармацевтической композиции, содержащей примерно от 2% до 15% масс.:масс. Терифлуномида и другие компоненты: разрыхлитель, связывающий агент, смазывающее вещество, кислотное вступающее в реакцию соединение, коллоидный диоксид кремния и разбавители, которые присутствуют в композиции в таком же количестве, как определено выше в подпунктах B)-G).
В еще одном варианте осуществления, изобретение относится к твердой фармацевтической композиции, содержащей примерно от 7% до 15% масс.:масс. разрыхлителя и другие компоненты: Терифлуномид, связывающий агент, смазывающее вещество, кислотное вступающее в реакцию соединение, коллоидный диоксид кремния и разбавители, которые присутствуют в композиции в таком же количестве, как определено выше в подпунктах A) и C)-G).
В еще одном варианте осуществления, изобретение относится к твердой фармацевтической композиции, содержащей примерно от 15% до 30% масс.:масс. связывающего агента и другие компоненты: Терифлуномид, разрыхлитель, смазывающее вещество, кислотное вступающее в реакцию соединение, коллоидный диоксид кремния и разбавители, которые присутствуют в композиции в таком же количестве, как определено выше в подпунктах A), B) и D)-G).
В еще одном варианте осуществления, изобретение относится к твердой фармацевтической композиции, содержащей примерно от 0,1% до 1,0% масс.:масс. смазывающего вещества и другие компоненты: Терифлуномид, разрыхлитель, связывающий агент, кислотное вступающее в реакцию соединение, коллоидный диоксид кремния и разбавители, которые присутствуют в композиции в таком же количестве, как определено выше в подпунктах A)-C), E) и G).
В еще одном варианте осуществления, изобретение относится к твердой фармацевтической композиции, содержащей примерно от 3% до 20% масс.:масс. кислотного вступающего в реакцию соединения и другие компоненты: Терифлуномид, разрыхлитель, связывающий агент, смазывающее вещество, коллоидный диоксид кремния и разбавители, которые присутствуют в композиции в таком же количестве, как определено выше в подпунктах A)-D), и F), и G).
В еще одном варианте осуществления, изобретение относится к твердой фармацевтической композиции, содержащей примерно от 0,2% до 0,4% масс.:масс. коллоидного диоксида кремния и другие компоненты: Терифлуномид, разрыхлитель, связывающий агент, смазывающее вещество, кислотное вступающее в реакцию соединение и разбавители, которые присутствуют в композиции в таком же количестве, как определено выше в подпунктах A)-E) и G).
В еще одном варианте осуществления, изобретение относится к твердой фармацевтической композиции, содержащей примерно 0,3% коллоидного диоксида кремния и другие компоненты: Терифлуномид, разрыхлитель, связывающий агент, смазывающее вещество, кислотное вступающее в реакцию соединение и разбавители, которые присутствуют в композиции в таком же количестве, как определено выше в подпунктах A)-E) и G).
Терифлуномид смешивается с указанными компонентами в виде разрыхлителя, связывающего агента, смазывающего вещества, коллоидного диоксида кремния и разбавителей для получения концентрации Терифлуномида и указанных других компонентов в соответствии с настоящим изобретением в конечной смеси и, наконец, смешивается с кислотным вступающим в реакцию компонентом. В еще одном варианте осуществления изобретения, твердая фармацевтическая композиция, содержащая компоненты A)-G), как определено выше, проявляет pH от 4,5 до 2,0, когда вода адсорбируется в фармацевтическую композицию, или когда вода добавляется в небольших количествах к фармацевтической композиции. В еще одном варианте осуществления изобретения, твердая фармацевтическая композиция, содержащая компоненты A)-G), как определено выше, проявляет pH от примерно pH 3 до примерно pH 2.
При получении препаративных форм Терифлуномида, подходящих для образования стандартной лекарственной формы, Терифлуномид и другие компоненты твердой фармацевтической композиции в соответствии с изобретением могут смешиваться в виде порошков. Данное смешивание может проводиться с использованием любой из методик смешивания, известных в данной области. Смешивание предпочтительно проводится с использованием мешалки с высоким сдвигом, V-образного смесителя (или другого двухкорпусного смесителя), бункерного смесителя или турбулентного смесителя-вибратора. Смешивание обычно проводится сначала без добавления смазывающего вещества в течение времени, достаточного для обеспечения полного смешивания. В этот момент, обычно добавляется смазывающее вещество с последующим кратковременным (примерно 1-10 минут) периодом дополнительного смешивания. После получения смеси, стандартные лекарственные формы получают процедурами, известными в данной области. Предпочтительно, стандартные лекарственные формы получают на роторных таблеточных прессах или станках для заполнения капсул. Затем возможно покрытие полученных таким образом лекарственных форм пленкой, предназначенной для обеспечения легкого проглатывания, патентованного или способствующего идентификации внешнего вида и/или защиты лекарственной формы.
Альтернативно, предпочтительные способы получения влажным гранулированием Терифлуномида и других компонентов твердой фармацевтической композиции включают следующие стадии:
(a) смешивание Терифлуномида с разбавителем и, возможно, с некоторыми или всеми из остающихся эксципиентов, требуемых в конечной композиции. Данные другие эксципиенты могут включать связывающие агенты, разрыхлитель, смазывающее вещество, кислотное вступающее в реакцию соединение и коллоидный диоксид кремния;
(b) добавление грануляционного растворителя при воздействии сдвигом на материал со стадии (a). Предпочтительные грануляционные растворители включают воду, этанол, изопропанол и их комбинации. В данной области известно, что в грануляционный растворитель могут добавляться другие ингредиенты. Примерами таких добавок являются связывающие агенты, кислотные вступающие в реакцию соединения, смачивающие агенты, стабилизаторы и буферы. Растворитель может вноситься любой технологией, известной в данной области. Предпочтительные способы внесения растворителя при воздействии сдвигом включают грануляцию с большим усилием сдвига, грануляцию с низким усилием сдвига и грануляцию экструзией;
(c) возможен размол, измельчение или просеивание через сито материала со стадии (b). Затем этот влажный материал сушится, предпочтительно, с использованием воздушной сушки, сушки во псевдосжиженном слое, сушки в печи или сушки в микроволновой печи. Сушка предпочтительно проводится так, чтобы температура сушки не превышала примерно 60°C;
(d) затем возможен размол или просеивание данного материала;
(e) затем материал смешивается с дополнительными эксципиентами; и
(f) возможно формование композиции в стандартную лекарственную форму, предпочтительно, таблетку или капсулу.
Затем возможно покрытие полученных таким образом лекарственных форм пленкой, предназначенной для обеспечения легкости проглатывания, патентованного или способствующего идентификации внешнего вида и/или защиты лекарственной формы.
2
Затем готовая лекарственная форма упаковывается с использованием процедур, известных в данной области. Для настоящего изобретения, упаковка предпочтительно представлена в форме блистеров из двух слоев фольги, полученных холодной формовкой, пластиковых блистеров или герметично запаянных флакончиков с осушителем или без него. Для блистеров предпочтительны упаковочные материалы с проницаемостью для водяного пара ниже 0,25 г/м/день.
Твердая фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением может вводиться в любой форме или режиме, который делает соединение биологически доступным в терапевтически эффективных количествах, включая пероральное, сублингвальное, буккальное, внутридермальное, интраназальное, ректальное, местное и тому подобные формы введения. Специалист в области получения препаративных форм может определить нужную форму и путь введения, в зависимости от конкретного характерного заболевания, подлежащего лечению, стадии заболевания, состояния пациента и других релевантных обстоятельств. Например, см. руководство Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Co. (1990).
Твердая фармацевтическая форма в соответствии с изобретением может вводиться перорально, например, в форме таблеток, пастилок, капсул, облаток, жевательных резинок и тому подобных.
Другие лекарственные формы могут содержать другие различные материалы, которые модифицируют физическую форму стандартной лекарственной формы, например, в виде покрытий. Таким образом, таблетки или пилюли могут быть покрыты нефункциональными покрытиями, подобными покрытиям на основе гипромелозы, сахара, шеллака или других энтеросолюбильных агентов.
Диапазон дозировки, в которой Терифлуномид проявляет свою способность оказывать терапевтическое действие, может варьироваться, в зависимости от тяжести заболевания пациента, других лежащих в основе патологических состояний, которыми страдает пациент, и других медикаментозных средств, которые могут одновременно вводиться пациенту. В целом, Терифлуномид проявит свою терапевтическую активность в дозировках от примерно 0,001 мг/кг массы тела пациента до 100 мг/кг массы тела пациента/день.
Твердая фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением подходит, например, для лечения острых иммунологических явлений, таких как сепсис, аллергия, реакция трансплантат против хозяина и реакция хозяин против трансплантата, аутоиммунных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, системная красная волчанка или рассеянный склероз, псориаза, астмы, сыпи, ринита и увеита, злокачественных заболеваний, таких как рак легких, лейкоз, рак яичников, саркома, саркома Капоши, менингиома, рак кишечника, рак лимфоузлов, опухоли мозга, рак молочных желез, рак поджелудочной железы, рак предстательной железы или рак кожи.
Следующие не ограничивающие примеры иллюстрируют предпочитаемые заявителем способы получения и применения фармацевтических композиций по настоящему изобретению.
ПРИМЕРЫ
Пример 1 Способ получения
Грануляционная жидкость:
*
Гидроксипропилцеллюлоза 7,5 мПас (HPC) и моногидрат лимонной кислоты растворяют в 219,3 г очищенной воды и перемешивают в течение, по меньшей мере, 30 мин. Концентрация HPC в конечном растворе составляет 6,4% относительно массы воды, независимо от количества добавленной лимонной кислоты (таблица 1).
Таблица 1Композиции грануляционной жидкости
Масса лимонной кислоты/таблетку
Масса лимонной кислоты (г)
Масса гидроксипропилцеллюлозы (г)
Масса воды (г)
Общая масса (г)
0 мг лимонной кислоты
0
14
219,3
233,3
2,5 мг лимонной кислоты
10
14
219,3
243,3
5 мг лимонной кислоты
20
14
219,3
253,3
20 мг лимонной кислоты
80
14
219,3
313,3
25 мг лимонной кислоты
100
14
219,3
333,3
Таблетки:
1. Терифлуномид, лактозу или маннит (0C и 0D), кукурузный крахмал и, при необходимости, моногидрат лимонной кислоты (1D и 1J) перемешивают в течение 5 мин в грануляторе в псевдосжиженном слое (UNI-Glatt, заслонка 25%, температура воздуха на впуске ~23°C, интервал встряхивания 30 сек, встряхивание 5 сек).
2. Полученную смесь гранулируют раствором HPC и, при необходимости, лимонной кислотой в грануляторе в псевдосжиженном слое (UNI Glatt, заслонка 25-30%, температура воздуха на впуске 60°C, интервал встряхивания 60 сек, встряхивание в течение 5 сек, скорость распыления ~12,5 г/мин, давление распыляющего воздуха 1 бар, диаметр сопла 0,8 мм). Длительность приблизительно 25 мин.
3. Гранулы сушат в грануляторе с псевдосжиженным слоем в течение приблизительно 20 мин (UNI Glatt, заслонка 25-30%, температура воздуха на впуске 60°C, интервал встряхивания 60 сек, продолжительность встряхивания 5 сек).
4. Гранулы калибруют просеиванием через сито с размером отверстий 1 мм и смазывают микрокристаллической целлюлозой, гликолят крахмалом натрия и, при необходимости, коллоидным диоксидом кремния (Пример 1F-1J) в турбулентном смесителе [стеклянный контейнер емкостью 2 л] в течение 5 мин.
5. После добавления стеарата магния смесь перемешивают еще в течение минуты в турбулентном смесителе [стеклянный контейнер емкостью 2 л].
Конечную смесь прессуют в таблетки на одноштамповом прессе Korsch EKO.
Композиция полученных твердых фармацевтических композиций представлена в таблицах 1, 2 и 3.
Таблица 1Композиция таблеток Терифлуномида с коллоидным диоксидом кремния и без него (OA-0D)
Пример
0A
0B
0D
Терифлуномид (мг)
7,000
7,000
7,000
7,000
Моногидрат лактозы (мг)
81,000
81,000
XX
XX
Маннит (мг)
XX
XX
101,0
101,0
Кукурузный крахмал (мг)
40,000
40.000
20,00
20,00
Гидроксипропил-целлюлоза (мг)
3,500
3,500
3,500
3,500
Масса гранул (мг)
131,500
131,500
131,500
131,500
Микрокристаллическая целлюлоза (мг)
10,500
10,000
10,000
10,500
Гликолят крахмал натрия (мг)
7,500
7,500
7,500
7,500
Коллоидный диоксид кремния (мг)
XX
0,500
0,500
XX
Стеарат магния (мг)
0,500
0,500
0,500
0,500
Общая масса (мг)
150,000
150,000
150,000
150,000
Размеры таблеток
Круглые двояковыпуклые таблетки диаметром 7 мм
В приведенной выше таблице «хх» обозначает без добавления компонента
Таблица 2Композиция таблеток Терифлуномида, подкисленная лимонной кислотой, и без коллоидного диоксида кремния
Пример
1A
1B
1D
Терифлуномид (мг)
7,000
7,000
7,000
7,000
Моногидрат лактозы (мг)
78,500
78,000
65,000
65,000
Кукурузный крахмал (мг)
40,000
38,000
31,000
31,000
Лимонная кислота (твердая) (мг)
XX
XX
XX
5,000
Лимонная кислота (растворенная) (мг)
2,500
5,000
25,000
20,000
Гидроксипропил-целлюлоза (мг)
3,500
3,500
3,500
3,500
Масса гранул (мг)
131,500
131,500
131,500
131,500
Микрокристаллическая целлюлоза (мг)
10,500
10,500
10,500
10,500
Гликолят крахмал натрия (мг)
7,500
7,500
7,500
7,500
Коллоидный диоксид кремния (мг)
XX
XX
XX
XX
Стеарат магния (мг)
0,500
0,500
0,500
0,500
Общая масса (мг)
150,000
150,000
150,000
150,000
pH таблетки
3,3
2,9
2,2
2,2
Размеры таблеток
Круглые двояковыпуклые таблетки диаметром 7 мм
В приведенной выше таблице «хх» обозначает без добавления компонента
Таблица 3Композиция таблеток Терифлуномида, подкисленная лимонной кислотой и с коллоидным диоксидом кремния
Пример
1G
1H
11
1J
Терифлуномид (мг)
7,000
7,000
7,000
7,000
Моногидрат лактозы (мг)
78,500
78,000
65,000
65,000
Кукурузный крахмал (мг)
40,000
38,000
31,000
31,000
Лимонная кислота (твердая) (мг)
XX
XX
XX
5,000
Лимонная кислота (растворенная) (мг)
2,500
5,000
25,000
20,000
Гидроксипропил-целлюлоза (мг)
3,500
3,500
3,500
3,500
Масса гранул (мг)
131,500
131,500
131,500
131,500
Микрокристалл-лическая целлюлоза (мг)
10,000
10,000
10,000
10,000
Гликолят крахмал натрия (мг)
7,500
7,500
7,500
7,500
Коллоидный диоксид кремния (мг)
0,500
0,500
0,500
0,500
Стеарат магния (мг)
0,500
0,500
0,500
0,500
Общая масса (мг)
150,000
150,000
150,000
150,000
pH таблетки
3,5
2,9
2,1
2,1
Размеры таблеток
Круглые двояковыпуклые таблетки диаметром 7 мм
В приведенной выше таблице «хх» обозначает без добавления компонента
Пример 2
Образование 2-циано-N-(4-трифторметилфенил)ацетамида
Получение таблеток
Таблетки получают в соответствии со способом получения, представленным в примере 1.
Композиция таблеток представлена в таблетках 1, 2 и 3.
Хранение таблеток
Образцы хранят в течение периода до 6 месяцев при 25°C/60%RH, 30°C/65%RH, 40°C/75%RH в индукционных, герметично укупоренных флаконах из HDPE (полиэтилена высокой плотности) [флакон с широким горлышком емкостью 45 мл, белый, круглый с индукционным уплотнением и завинчивающимся колпачком с защитой от доступа детей] и при 40°C/75%RH в открытых стеклянных флаконах. Флаконы хранят в вертикальном положении.
Анализ образцов
Проводят анализ таблеток на содержимое с использованием ВЭЖХ.
Содержание 2-циано-N-(4-трифторметилфенил)ацетамида в таблетках, подкисленных лимонной кислотой, с коллоидным диоксидом кремния и без него, представлено в таблице 4.
Таблица 4Образование 2-циано-N-(4-трифторметилфенил)ацетамида в таблетках с коллоидным диоксидом кремния и без него (OA и OB) и в подкисленных таблетках без коллоидного диоксида кремния (1A-1D)
Пример
Условия хранения
1A
1B
1D
OA
0BКонтроль
Месяц
2-циано-N-(4-трифторметилфенил)ацетамид (%)
0
Исходное
Средняя величина
0,0130
0,0105
0,0123
0,0111
0,0143
0,0302
RSD
10,1030
14,718
3,5217
17,0451
3,5157
3,8501
1
40°C/75%RH
Средняя величина
0,0383
0,0449
0,0699
0,0481
0,0353
0,0919
RSD
0,7039
1,6998
33,095
0,6950
2,7145
1,7791
1
40°C/75%RH
открытый флакон
Средняя величина
0,1360
0,1490
0,0664
0,0683
0,0863
0,1283
RSD
0,9016
1,4720
1,7785
2,5879
2,3490
2,0459
3
25°C/60%RH
Средняя величина
0,0274
0,0196
0,0267
0,0194
0,0242
0,0431
RSD
14,7830
5,3867
4,8454
5,4754
2,4537
2,4995
3
30°C/65%RH
Средняя величина
0,0378
0,0323
0,0438
0,0347
0,0351
0,0656
RSD
8,8841
7,1005
3,4361
4,9873
7,4946
2,8880
3
40°C/75%RH
Средняя величина
0,1390
0,1535
0,1091
0,1029
0,0807
0,1821
RSD
1,7326
2,5300
1,6702
0,6768
5,4502
1,0879
3
40°C/75%RH, открытый флакон
Средняя величина
0,3006
0,3306
0,1509
0,1534
0,2107
0,2461
RSD
0,5967
0,6505
1,2309
0,6459
1,9609
2,3632
6
25°C/60%RH
Средняя величина
0,0645
0,0341
0,0500
0,0369
0,0411
0,0824
RSD
4,3042
11,6345
4,5263
3,1312
3,6245
2,8094
6
30°C/65%RH
Средняя величина
0,0414
0,0689
0,0645
0,0694
0,0562
0,1396
RSD
7,4586
4,2140
2,5329
4,2497
8,4947
1,2221
6
40°C/75%RH
Средняя величина
0,2920
0,3592
0,1846
0,1829
0,1542
0,4149
RSD
2,2691
1,7286
1,5597
1,9427
2,0578
1,3660
6
40°C/75%RH открытый флакон
Средняя величина
0,6769
0,7200
0,2635
0,2799
0,4447
0,6194
RSD
0,3538
0,5624
0,8745
0,9602
1,2102
0,8003
«RSD» означает относительное стандартное отклонение ((стандартное отклонение ряда X) ×100/(среднюю величину ряда X) = относительное стандартное отклонение).«RH» означает относительную влажность; относительная влажность воздушно-водной смеси определяется как отношение парциального давления водяного пара в смеси к давлению насыщенного пара воды при заданной температуре.
В каждой партии 4 образца определяются в начале (0 месяцев) через 1, 3 и 6 месяцев. Показаны только средние величины и RSD тестированных образцов.
Содержание 2-циано-N-(4-трифторметилфенил)ацетамида в таблетках, подкисленных лимонной кислотой, содержащих коллоидный диоксид кремния, представлено в таблице 5.
Таблица 5Образование 2-циано-N-(4-трифторметилфенил)ацетамида таблетках, подкисленных лимонной кислотой, содержащих коллоидный диоксид кремния
Пример
Условия хранения
1G
1H
11
1J
Месяц
2-циано-N-(4-трифторметилфенил)ацетамид (%)
0
Исходное
Средняя величина
0,0273
0,0215
0,0116
0,0120
RSD
1,5419
10,1026
7,7747
2,1246
1
40°C/75%RH
Средняя величина
0,0741
0,0704
0,0322
0,0416
RSD
1,3713
5,4415
5,6604
1,2491
1
40°C/75%RH открытый флакон
Средняя величина
0,1561
0,1683
0,0616
0,0692
RSD
1,1244
1,3425
0,9626
4,3785
3
25°C/60%RH
Средняя величина
0,0356
0,0303
0,0140
0,0171
RSD
5,9774
9,5942
5,4163
7,1324
3
30°C/65%RH
Средняя величина
0,0496
0,0461
0,0232
0,0261
RSD
5,4842
12,4861
6,2709
6,3572
3
40°C/75%RH
Средняя величина
0,1558
0,1664
0,0715
0,0867
RSD
2,8099
2,1597
1,6357
3,4267
3
40°C/75%RH, открытый флакон
Средняя величина
0,3061
0,3181
0,1198
0,1346
RSD
0,9992
1,2165
3,0218
2,1899
6
25°C/60%RH
Средняя величина
0,0703
0,0650
0,0274
0,0362
RSD
2,1623
1,1513
3,6860
6,7916
6
30°C/65%RH
Средняя величина
0,1099
0,1144
0,0511
0,0513
RSD
2,0462
2,1572
3,0849
5,2812
6
40°C/75%RH
Средняя величина
0,3751
0,4286
0,1627
0,1768
RSD
1,0971
1,0910
1,1734
0,4281
6
40°C/75%RH открытый флакон
Средняя величина
0,7496
0,7840
0,2765
0,2941
RSD
0,1725
0,6620
1,0646
0,4167
В каждой партии 4 образца определяются в начале (0 месяцев) через 1, 3 и 6 месяцев. Показаны только средние величины и RSD тестированных образцов.
После 3-6 месяцев хранения в идентифицированных выше условиях хранения во флаконах из HDPE таблетки Терифлуномида, содержащие 25 мг лимонной кислоты, смазанные, с коллоидным диоксидом кремния и без него [Примеры 1C, D, I, J] и таблетки Терифлуномида, не содержащие лимонной кислоты, но смазанные, без коллоидного диоксида кремния (Example OA) проявляют значительно сниженное образование 2-циано-N-(4-трифторметилфенил)ацетамида, по сравнению с таблетками Терифлуномида, содержащими коллоидный диоксид кремния (Пример 0B). В индукционно герметизированных флаконах из HDPE, стабилизирующий эффект лимонной кислоты более выражен в присутствии коллоидного диоксида кремния.
Определение содержания Терифлуномида, 2-циано-N-(4-трифторметилфенил)ацетамида и 4-TFMA (4-трифторметилфенилацетамида) выполняют с помощью градиентной системы для высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) следующим образом:
Стационарная фаза: Purospher STAR RP18e (3 мкм)
Материал колонки: нержавеющая сталь
Длина колонки: 125 мм
Внутренний диаметр колонки: 4,0 мм
Уравновешивание колонки: Колонка должна промываться подвижной фазой B в течение, по меньшей мере, 15 мин при скорости потока 1,0 мл/мин
Подвижная фаза
Буфер получают переносом 50 ммоль (4,2 г) ацетата натрия, 50 ммоль (2,9 г) хлорида натрия в стеклянный флакон для подвижных фаз и добавлением 1000 мл воды. pH доводят до 6,5 ледяной уксусной кислотой с использованием pH-метра.
Подвижная фаза A
Подвижная фаза B
Буфер pH 6,5 900 мл
Буфер pH 6,5 100 мл
Ацетонитрил 100 мл
Ацетонитрил 900 мл
Градиент:
Время (минуты)
Подвижная фаза A (%)
Подвижная фаза B (%)
0
100
0
От 0 до 20
52
48
От 20 до 25
0
100
От 25 до 26
100
0
От 26 до 30
100
0
Процедура
Скорость потока:
1,0 мл/минуту
Ожидаемое падение давления:
220 бар
Объем инжекции:
10 мкл
Температура автосамплера:
Установить температуру автосамплера на +15°C
Температура колонки:
Установить температуру колонки на +20°C
Выявление:
249 нм (УФ)
Типичное время представления данных:
25 минут
Типичное время всего цикла:
30 минут
Величины времени удерживания:
Терифлуномид
примерно 15,0 минут
2-циано-N-(4-трифторметилфенил)ацетамид
примерно 19,3 минуты
4-TFMA
примерно 19,8 минуты
Пример 3. Определение pH таблеток
Определение pH выполняется суспендированием одной таблетки примерно в 1 мл очищенной воды. После разрушения таблетки и осаждения твердого содержимого, pH супернатанта определяется датчиком, чувствительным к pH. Средний результат по двум отдельным таблеткам представляется в виде pH таблетки (см. таблицы 2 и 3).
Пример 4
Образование 2-циано-N-(4-трифторметилфенил)ацетамида и 4-TFMA в таблетках Терифлуномида с коллоидным диоксидом кремния и без него
Получение таблеток
Таблетки получают в соответствии со способом получения, представленным в таблице 1. Композиция таблеток представлена в таблице 1.
Хранение таблеток
В дополнительном исследовании устойчивости образцы хранят в течение 6 месяцев при 40°C/75%RH в индукционно уплотненных флаконах из HDPE [флаконах с широким горлышком емкостью 60 мл, белых, круглых с индукционным уплотнением и завинчивающимся колпачком с защитой от доступа детей]. Флаконы хранят в вертикальном положении.
Анализ образцов
Проводят анализ таблеток на связанные примеси с применением ВЭЖХ (используя способ, описанный выше).
Содержание 2-циано-N-(4-трифторметилфенил)ацетамида и 4-TFMA после 6 месяцев хранения при 40ºC/75%RH в таблетках с коллоидным диоксидом кремния и без него представлено в таблице 6.
Таблица 6Образование 2-циано-N-(4-трифторметилфенил)ацетамида и 4-TFMA в таблетках с коллоидным диоксидом кремния и без него (0A и 0B)
Пример
Условия хранения
0A
0B
0D
Месяц
2-циано-N-(4-трифторметилфенил)ацетамид [%]
0
Исходное
Средняя величина
0,004
0,013
0,008
0,002
RSD
0,191
0,026
0,010
0,320
6
40°C/75%RH
Средняя величина
0,213
0,543
0,600
0,241
RSD
0,006
0,001
0,001
0,001
Месяц
4-TFMA [м.д.]
0
Исходное
Средняя величина
0,00
0,00
0,00
0,00
RSD
-
-
-
-
6
40°C/75%RH
Средняя величина
28
57
48
22
RSD
0,049
0,035
0,244
0,050
После 6 месяцев хранения в идентифицированных выше условиях во флаконах из HDPE смазанные таблетки Терифлуномида без коллоидного диоксида кремния (Пример 0A и 0D) проявляют значительно сниженное образование 2-циано-N-(4-трифторметилфенил)ацетамида, по сравнению с таблетками Терифлуномида, содержащими коллоидный диоксид кремния (Пример 0B и °C). Кроме того, образование 4-TFMA сильно снижается в таблетках, не содержащих коллоидный диоксид кремния (Пример 0A и 0D), по сравнению со смазанными таблетками с коллоидным диоксидом кремния ((Пример 0B и 0C).
Определение содержания Терифлуномида, 2-циано-N-(4-трифторметилфенил)ацетамида и 4-TFMA выполняются с помощью градиентной системы для высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), как описано в Примере 2.