Результаты исследования "династия" ("диабетон МВ: наблюдательная программа среди пациентов с сахарным диабетом 2-го типа в условиях рутинной практики")

Результаты исследования «ДИНАСТИЯ»

Член-корр. РАМН, проф. М.В. ШЕСТАКОВА, к.м.н. О.К. ВИКУЛОВА*, Д.А. АВАЛИАНИ, С.Н. АВДЕЕВА, Г.П. АЙДИНЯН, Л.П. АКИШИНА, Н.В. АЛЕЙНИКОВА, Е.Г. АЛЕКСАНДРОВА, О.В. АЛЕКСАНДРОВА

The results of DINASTIYA study — Diabeton MB: the observational program among the patients with type 2 diabetes mellitus under conditions of routine clinical practice

M.V. SHESTAKOVA, O.K. VIKULOVA, A.D. AVALIANI, S.N. AVDEEVA, G.P. AYDINYAN, L.P. AKISHINA, N.V. ALEYNIKOVA, E.G. ALEKSANDROVA, O.V. ALEKSANDROVA

ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава РФ, Москва

Оценить возможность достижения целевых параметров контроля гликемии путем поэтапного увеличения дозы диабето-на МВ, а также безопасность данной терапии в условиях рутинной клинической практики. В программу были включены 2213 пациентов с неудовлетворительным контролем СД 2-го типа, получавших ранее диабетон МВ в дозе 30—90 мг/сут (монотерапия или комбинация с максимально переносимой дозой метформина). Проводили титрование дозы диабетона МВ под контролем гликемии в течение 3 мес. Комбинированную терапию с метформином получали 70% пациентов; средняя суточная доза диабетона МВ по окончании исследования составила 90,9 мг. Число пациентов, получавших препарат в дозе 90 и 120 мг/сут, составляло 70%. Через 3 мес терапии отмечалось статистически значимое снижение гликемии натощак (ГН) — с 8,3±1,6 до 6,2±0,9 ммоль/л, постпрандиальной гликемии (ППГ) — с 10,5±2,1 до 7,6±1,0 ммоль/л. Целевой уровень ГН (<6,5 ммоль/л) был достигнут у 68,9% пациентов, целевой уровень ППГ (<8,0 ммоль/л) — у 71,5%. Также отмечалось статистически значимое снижение массы тела (в среднем на 1 кг) и АД (САД -8,4 и ДАД -3,9 мм рт.ст. соответственно). Тяжелых гипогликемий не было, легкие гипогликемии зарегистрированы у 6,78% пациентов, другие нежелательные явления — у 0,4%. В условиях рутинной клинической практики тактика поэтапного увеличения дозы диабетона МВ позволяет эффективно достигать целевых параметров гликемического контроля при хорошей переносимости терапии и низком риске гипогликемий.

Ключевые слова: СД 2-го типа, диабетон МВ, целевой контроль гликемии, риск гипогликемии.

The aim of the DINASTIYA study (the name of this study is the acronym composed of the selected letters from the Russian title: "DIabeton MB — Nablyudatel'naya programma sredi patsientov c Sakharnym diabeTom 2 tipa v uslovIYAkh rutinnoy praktiki") was to estimate the possibility of achieving the targeted parameters of glycemic control by means of the step by step increase of diabeton MB dose and to evaluate the safety of this therapy under conditions of routine clinical practice. Materials and methods: The program involved 2213 patients with poorly controlled type 2 diabetes mellitus who had been treated with diabeton MB during the preceding period (30—90 mg/day in the form of monotherapy or in combination with the maximum tolerated dose of metformin). The dose of diabeton MB was titrated under control of glycemia during 3 months. The combined treatment including metformin was given to 70% of the patients. The average daily dose of diabeton MB by the end of the study was 90.9 mg. As many as 70% of the petients received diabeton MB at a daily dose of 90—120 mg. Results: The statistically significant reduction of the fasting blood glucose (FG) level from 8.3±1.6 mmol/l to 6.2±0.9 mmol/l and postprandial glycemia (PPG) from 10.5±2.1 mmol/l to 7.6±1.0 mmol/l was documented within 3 month after the onset of therapy. The targeted FG and PPG levels (<6.5 mmol/l and <8.0 mmol/l) were achieved in 68.9% and 71.5% of the patients respectively. Simultaneously, the body weight decreased (by 1 kg on the average) and arterial pressure fell down (SAP — 8.4 and DAP — 3.9 mm HG respectively). Conclusion: The strategy of management of type 2 diabetes mellitus based on the step by step increase of the dose of diabeton MB allows the targeted parameters of glycemic control to be achieved in combination with the good tolerability of the treatment and the low risk of development of hypoglycemia.

Key words: type 2 diabetes mellitus, diabeton MB, targeted glycemic control, risk of hypoglycemia

Значимость завершившейся в последние годы серии исследований по оценке интенсивного глике-мического контроля у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа (СД2), получивших название ADVANCE [1], ACCORD [2] и VADT [3], трудно переоценить. Результаты анализа этих масштабных международных проектов инициировали столь же глобальный пересмотр взглядов на стандарты лече-

ния СД2. Приоритет аспектов безопасности сахаро-снижающих препаратов, индивидуализация целевых критериев гликемического контроля и дифференцированный подход к лечению становятся определяющими принципами терапии данного заболевания [4—6].

Тактика поэтапной интенсификации терапии, направленная на снижение риска гипогликемий,

© Коллектив авторов, 2012 28

*e-mail: Olga-vikulova-1973@yandex.ru

признана оптимальной стратегией лечения СД2 по соотношению эффективность/безопасность. Однако оптимальные подходы к терапии, выработанные с позиций доказательной медицины, не всегда успешно реализуются в обычной практике диабето-логов. Возможно ли достижение целевого гликеми-ческого контроля при низком риске гипогликемий в условиях, например, рутинного поликлинического наблюдения? В этом плане крайне интересны результаты наблюдательных программ, которые позволяют оценить клинический потенциал сахарснижаю-щих препаратов в повседневной клинической практике, при стандартных экономических затратах.

Одной из таких программ является исследование «ДИНАСТИЯ» (ДИабетон МВ: Наблюдательная программА среди пациентов с Сахарным диабеТом 2-го типа в условИЯх рутинной практики) — открытая нерандомизированная наблюдательная программа по оценке эффективности и безопасности терапии диабетоном МВ.

Основной целью программы было оценить возможность достижения целевых параметров гликемии путем поэтапного увеличения дозы диабетона МВ у пациентов с неудовлетворительным контролем СД2, ранее получавших диабетон МВ в дозе 30—90 мг/сут (монотерапия или комбинация с максимально переносимой дозой метформина), а также безопасность данной терапии в условиях обычного поликлинического наблюдения.

Материал и методы

В исследование включались пациенты, уже получавшие диабетон МВ в дозе 30—90 мг/сут отдельно или в комбинации с метформином.

Критерии включения:

1) пациенты с СД2 в возрасте старше 35 лет при любой длительности заболевания; 2) неудовлетворительный контроль углеводного обмена: гликемия натощак (ГН) >6,5 ммоль/л и/или постпрандиаль-ная гликемия (ППГ) >8,0 ммоль/л на предшествующей терапии, неизменной в течение > 4 нед до включения.

Дизайн исследования: многоцентровая открытая нерандомизированная наблюдательная программа. Протокол данного проекта отражал его основную цель — изучение препарата в условиях реальной клинической практики, что определяло максимально простой дизайн и минимум обследований, которые не предусматривали выполнения каких-либо специальных процедур. Регистрировали демографические (возраст, пол) и антропометрические данные (рост, масса тела, индекс массы тела — ИМТ), длительность СД, показатели гемодинамики (АД, ЧСС). Оценка диабетических осложнений не предусматривалась. Наличие осложнений (ретинопатии,

нефропатии, нейропатии, макроангиопатии), а также сопутствующая патология и терапия фиксировались врачом на основании информации, содержащейся в медицинских картах.

Период наблюдения составил 3 мес и включал 5 визитов с интервалом 2 и 4 нед. При 1-м визите осуществлялось последовательное включение пациентов, уже получавших диабетон МВ, при 3 последующих — титрование дозы препарата в зависимости от показателей гликемии, при 5-м визите — итоговая оценка эффективности терапии. В случае комбинации с метформином рекомендуемая (но не обязательная) доза препарата составляла 2000 мг/сут в течение всего наблюдения. Если достигнутый гликемический контроль признавался неудовлетворительным, проводили титрование дозы диабетона МВ. В качестве параметров глике-мического контроля оценивали ГН и ППГ (гликемия через 2 ч после завтрака или при его отсутствии, первого основного приема пищи). Определение уровня гликированного гемоглобина (НЬА1с) не являлось обязательным. Исходный и итоговый уровень НЬА1с зарегистрирован только у 59% участников исследования.

Оценка эффективности терапии: 1) контроль ГН и ППГ в течение всего периода наблюдения, 2) число пациентов, достигших целевого уровня ГН и ППГ, 3) динамика массы тела в течение всего периода наблюдения.

Оценка безопасности терапии проводилась посредством мониторирования и регистрации любых нежелательных явлений (в том числе гипогликемий) в течение всего периода исследования.

Гипогликемия регистрировалась при уровне глюкозы крови (ГК) <3,9 ммоль/л и/или при развитии типичных симптомов, даже без подтверждения измерением ГК. Легкая гипогликемия — эпизод без потери сознания, который купировался пациентом самостоятельно (прием пищи, глюкозы). Тяжелая гипогликемия — эпизод с потерей сознания или без этого, потребовавший для купирования помощи третьих лиц (инъекции глюкозы или глюкагона).

Клиническая характеристика пациентов

В исследование были включены 2213 пациентов (средний возраст 61,5±9,5 года). Клиническая характеристика пациентов при включении представлена в табл. 1.

Показатели гликемии при включении в исследование были внесены в регистрационную карту не у всех пациентов: ГН — у 2165 (97,83%) пациентов, показатели ППГ после завтрака или первого приема пищи — у 2023 (91,41%). Значения ГН находились в пределах от 4,5 до 22,5 ммоль/л (средний уровень 8,3± 1,6 ммоль/л), значения ППГ — от 4,9 до 28,0 ммоль/л (средний уровень — 10,5±2,1 ммоль/л). Следует отметить, что согласно протоколу, показа-

Таблица 1. Клиническая характеристика пациентов при включении

_Параметр_Среднее значение ± SD, %

Возраст, годы 61,5±9,5

Пол, мужчины/женщины, % 30,8/69,0

Длительность СД, годы 5,0±4,7

ГН, ммоль/л 8,3±1,6

ППГ, ммоль/л 10,5±2,1

НЬА1с, % 8,2±1,1

Масса тела, кг 85,6±14,8

ИМТ, кг/м2 31,5±5,1

САД, мм рт.ст. 139,2±14,8

ДАД, мм рт.ст. 84,8±8,6

АГ, % 77,41

Длительность АГ, годы 10,9±7,4

Диабетическая нефропатия (ДН), % 9,08

Диабетическая ретинопатия (ДР), % 32,85

Диабетическая дистальная нейропатия (ДДН), % 57,12

Диабетическая автономная нейропатия (ДАН), % 4,25

ИБС, % 23,45

Инфаркт миокарда (ИМ) в анамнезе, % 5,56

Острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК) в анамнезе, % 2,62

тели ГН и ППГ при включении должны были превышать 6,5 и 8,0 ммоль/л соответственно, однако у 140 (6,33%) и 101 (4,56%) пациентов они были ниже данного уровня.

Уровень НЬА1с при включении был зафиксирован у 1308 (59,11%) участников исследования и находился в пределах от 5,0 до 13,3% (средний уровень 8,2± 1,1%). По исходному уровню НЬА1с пациенты распределились следующим образом: >8,0% — у 586 (44,80%), 7,5—8,0% — у 322 (24,62%), 7,0—7,5% — у 242 (18,5%), 6,5—7,0% — у 102 (7,8%) и <6,5% — у 56 (4,28%), у которых определялся этот показатель.

Более 55% пациентов относились к старшей возрастной группе: 60—69 лет —754 (34,07%), 70—79 лет — 408 (18,44%), >80 лет — 59 (2,67%) пациентов. Число пациентов в других возрастных группах составило: <40 лет — 21 (0,95%), 40—49 лет — 218 (9,85%), 50—59 лет — 713 (32,22%), у 40 (1,85%) пациентов данные о возрасте в регистрационной карте отсутствовали.

При средней длительности СД 5,0±4,7 года большинство пациентов имели продолжительность заболевания от 1 года до 5 лет — 963 (43,52%), до 1 года — 363 (16,40%), 5—10 лет — 562 (25,4%), >10 лет — 265 (11,97%), у 60 (2,71%) пациентов не было данных об этом параметре.

По ИМТ пациенты распределились следующим образом: большинство пациентов имели избыточную массу тела (25<ИМТ<30 кг/м2) — 733 (33,12%) и ожирение I степени (30<ИМТ<35 кг/м2) — 800 (36,15%), ожирение II и III степени — 359 (16,22%) и 126 (5,69%) пациентов соответственно. Показатели, соответствующие нормальной массе тела (ИМТ<25 кг/м2), отме-

чались у 186 (8,4%) пациентов и у 9 (0,41%) в картах

— не было данных о массе тела и ИМТ.

Артериальная гипертония (АГ) зафиксирована у 77,41% пациентов. Средний уровень систолического АД (САД) при включении составлял 139,2±14,8 мм рт.ст., средний уровень диастолического АД (ДАД) — 84,8±8,6 мм рт.ст. Целевые показатели АД (САД <130 и ДАД <80 мм рт.ст.) регистрировались у 5,74% пациентов.

У значительной части пациентов отмечались микрососудистые осложнения: диабетическая ретинопатия

— у 5,56%, протеинурия — у 2,12%, хроническая почечная недостаточность (ХПН) — у 0,23% пациентов. Таким образом, общее число пациентов с ДН превышает суммарное количество пациентов с МАУ, ПУ и ХПН. Как уже отмечалось ранее, как наличие, так и стадия осложнений фиксировались врачами по данным медицинских карт, где стадия ДН указывалась не всегда. Также в исследовании не предусматривалось определение уровня креатинина и расчет скорости клубочковой фильтрации (СКФ), что не давало возможности оценить стадию хронической болезни почек (ХБП). Диабетическая макроангиопатия регистрировалась у 28,74% пациентов, в том числе: ише-мическая болезнь сердца (ИБС) — у 23,45%, инфаркт миокарда (ИМ) и острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК) в анамнезе — у 5,56 и 2,62% соответственно, заболевания периферических артерий нижних конечностей (ЗПА) — у 4,52%, церебро-васкулярная болезнь — у 0,81% пациентов. Диабетическая дистальная нейропатия (ДДН) и диабетиче-

Таблица 2. Сахароснижающая терапия до включения в исследование

Метформин Диабетон МВ

Доза препарата п % Доза препарата п %

Не принимали 624 28,20 Не принимали 2 0,09

250 мг 1 0,05 30 мг 888 40,13

500 мг 59 2,67 60 мг 983 44,42

850 мг 102 4,61 90 мг 317 14,32

1000 мг 257 11,61 120 мг 4 0,18

1275 мг 1 0,05 Нет данных 19 0,86

1500 мг 69 3,12

1700 мг 158 7,14

2000 мг 807 36,47

2500 мг 68 3,07

2550 мг 39 1,76

3000 мг 28 1,27

Всего 2213 100,00 Всего 2213 100,00

ская автономная нейропатия (ДАН) регистрировались у 57,12 и 4,25% соответственно.

Из сопутствующей терапии пациенты принимали препараты следующих групп — ингибиторы ангио-тензинпревращающего фермента (иАПФ) — 46,63%, блокаторы рецепторов аниотензина (БРА) — 8,86%, диуретики — 31,04%, р-блокаторы — 20,24%, блокаторы кальциевых каналов (БКК) — 9,9%, моксони-дин — 1,31%, нитраты — 2,26%, сердечные гликози-ды — 0,54%, статины — 7,32%, фибраты — 0,54%, антиагреганты — 11,16%, антикоагулянты (варфа-рин) — 0,18%, L-тироксин — 4,43% пациентов.

Сахароснижающая терапия (ССТ) при включении

в исследование

При включении в исследование 0,09% пациентов не принимали диабетон МВ, 40,13% принимали препарат в суточной дозе 30 мг, 44,42% — в дозе 60 мг, 14,32% — в дозе 90 мг, 0,18% — в дозе 120 мг, и у 0,86% пациентов в картах не было данных о дозе препарата (табл. 2). Согласно критериям включения, все пациенты должны были исходно принимать диабетон МВ в дозе 30—90 мг/сут. Таким образом, становится очевидным отклонение от протокола: 1,13% пациентов не соответствовали критериям включения (0,09% — не принимавшие препарат, у 0,86% в карте отсутствовали данные о дозе диабе-тона МВ и 0,18% пациентов уже получали максимальную его дозу (120 мг).

Метформин принимали 71,8% пациентов, из них 29,24% в суточной дозе 250—1700 мг и только 42,57% — в рекомендованной по протоколу дозе (не менее 2000 мг/сут). В качестве противопоказаний для назначения рекомендуемой дозы метформина врачи указывали самые разные причины, среди которых, наряду с патологией, сопряженной с высоким риском хронической гипоксии и другими объективными причинами: наличие ИБС, перенесенный ИМ, фибрилляция предсердий, хроническая

сердечная недостаточность, перенесенный ОНМК, бронхиальная астма, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), хронический бронхит, пожилой возраст, злоупотребление алкоголем, нефро-патия, хронический гепатит, гипотериоз; встречались и такие, как ИМТ <25,0 кг/м2 и хронический гастродуоденит.

Сахароснижающая терапия в ходе исследования

Диабетон МВ

В течение 3 мес терапии прогрессивно увеличивались как суточная доза диабетона МВ, так и количество пациентов, получавших препарат в более высокой дозе. Так, средняя суточная доза диабетона МВ возросла с 52,2 мг при 1-м визите до 77,7 мг при 2-м, 85,6 мг — при 3-м, 89,5 мг — при 4-м визите и 90,9 мг — в конце исследования. При итоговом визите через 3 мес диабетон МВ в дозе 30 мг получали 2,08%, в дозе 60 мг — 27,65%, в дозе 90 мг — 35,36% и в максимальной дозе (120 мг) — 34,90% пациентов (рис. 1).

40,21

44,41

35,36 34,9

0,18

Визит 1  30 мг  60 мг

Визит 5  90 мг  120 мг

Рис. 1. Доза диабетона МВ при 1-м и 5-м визитах.

Метформин

Предполагалось, что в ходе исследования принимаемая пациентами суточная доза метформина должна оставаться неизменной. Тем не менее вопреки протоколу отмечалось увеличение как количества пациентов, получавших метформин (с 71,8% при включении до 73,2% через 3 мес), так и средней его суточной дозы (с 1228±900 до 1257±896 мг). Однако эти изменения не достигали уровня статистической значимости.

Результаты

но к целевому уровню ППГ соответствующие показатели составляли: 25,53, 46,18, 59,50 и 71,54% пациентов (рис. 4).

НЬЛ,

1с

Динамика НЬА1с оценивалась среди тех пациентов, у которых этот параметр измерялся дважды за период исследования — в течение 1 мес до включения и 2 нед до итогового визита («=1053). Средний уровень НЬА1с снизился с 8,2±1,1 до 6,9±0,7%. Целевого уровня НЬА1с (<7,0%) достигли 54,42%, а уровня НЬА1с <6,5% — 23,36% участников исследования.

Контроль ГН

ГН в ходе исследования снижался с высокой степенью достоверности; статистическая значимость изменений отмечалась уже после первых 2 нед терапии. Если при включении среднее значение ГН было 8,3± 1,6 ммоль/л, то через 2 нед — 7,2±1,2 ммоль/л, через 1 мес — 6,7±1,1 ммоль/л, через 2 мес

— 6,4± 1,0 ммоль/л и при итоговом визите через 3 мес — 6,2±0,9 ммоль/л.

Контроль ППГ

Статистически значимое снижение среднего уровня ППГ также отмечалось через 2 нед терапии. При включении среднее значение этого параметра составило 10,5±2,1 ммоль/л, через 2 нед — 8,8±1,5 ммоль/л, через 1 мес — 8,2±1,3 ммоль/л, через 2 мес

— 7,9±1,2 ммоль/л и при итоговом визите — 7,6±1,0 ммоль/л (рис. 2).

Число пациентов, достигших целевых уровней ГН

и ППГ

В качестве целевого показателя ГН был принят ее уровень <6,5 ммоль/л; целевой уровень ППГ составлял <8,0 ммоль/л. Число пациентов, достигших целевых значений ГН, составило: 27,58% — через 2 нед, 47,63% — через 1 мес, 59,14% — через 2 мес и 68,92% через 3 мес терапии (рис. 3). Применитель-

12,

Ъ ю г Е Е 8 5 I 6 I 10,3 8,3 ___8,8 ППГ 8,2 --—41—_ ГН 7,9 6,4 7,6 6,2

я 4,

0)

12

о. о

1 2 3 Визиты 4 5

70 % 68,92

60 50 ^47,63 ,/"*59,14 49,57

40 /039,09

30 027,58 /028,12

20

10 5,22/ > ГП3.76

0 02,58

1 2 3 Визиты 4 5

• ГН < 6,5 ммопь/л >- ГН < 6,0 ммопь/л

Рис. 3. Динамика числа пациентов, достигших целевого уровня ГН в течение 3 мес терапии.

[в % от числа пациентов, у которых ГН измеряли при всех 5 визитах («=1860)].

1 80 4 71,54

70

50 46,18 ^ 51,29

40

30 25,53 / ^^ 39,93

20 ^29,09

10 5,74 15,49

4,42

1 2 3 Визиты 4 5

ППГ < 8,0 ммоль/л -О- ППГ < 7,5 ммоль/л

Рис. 2. Динамика среднего уровня ГН и ППГ в течение 3 мес терапии.

Рис. 4. Динамика числа пациентов, достигших целевого уровня ППГ в течение 3 мес терапии.

[в % от числа пациентов, у которых ППГ измерялась при всех 5 визитах («=1743)].

Масса тела

Гипогликемии

В конце исследования отмечалось статистически значимое снижение массы тела (с 85 ±14,8 до 84±14,4 кг), а также САД и ДАД. Полученные результаты по различным критериям эффективности суммированы в табл. 3.

В 40,43% случаев врачи оценили эффективность терапии как отличную, в 37,12% — как очень хорошую, в 21,04% — как хорошую. Неудовлетворительная эффективность терапии, по мнению врачей, отмечена всего в 1,07% случаев; в 0,34% случаев оценка терапии отсутствовала. После завершения программы 97,95% пациентов выразили желание продолжить терапию диабетоном МВ.

Преждевременное выбывание из исследования

В программу были включены 2213 пациентов, из них 2166 (97,88%) завершили протокол полностью и 47 (2,14%) преждевременно выбыли из исследования. В большинстве случаев выбывание из исследования было связано с потерей контакта с пациентом и в некоторых случаях конкретная причина не указывалась. Только у нескольких пациентов выбывание было непосредственно связано с недостаточной эффективностью терапии (0,41% участников) и «состоянием, не требующим приема препарата» (0,05%). В 1 (0,05%) случае выбывание было связано с необходимостью оперативного вмешательства по поводу сопутствующей патологии (табл. 4).

Сравнительный анализ показал, что преждевременно выбывшие участники статистически достоверно отличались от общей группы по следующим параметрам: более высокий уровень ППГ, большее % соотношение пациентов с ожирением II или III степени и пациентов старше 65 лет.

За период наблюдения развитие гипогликемии зафиксировано у 150 (6,78%) пациентов, из них 1,67% находились на монотерапии диабетоном МВ и 5,11% — на комбинированной терапии с метфор-мином (рис. 5).

Случаев тяжелой гипогликемии зафиксировано не было. Все эпизоды трактовались как легкие: бессимптомные эпизоды отмечены у 4,16% пациентов, легкие симптоматические — у 3,52%, легкие симптоматические ночные — у 0,32%. У 25 (1,13%) пациентов в связи с гипогликемией — доза диабетона МВ была уменьшена и у 123 (5,53%) — титрование дозы препарата продолжалось.

Другие нежелательные явления

За весь период наблюдения другие нежелательные явления зарегистрированы у 8 (0,4%) пациентов: оперативное вмешательство по поводу артроза коленного сустава, гипертонический криз, очаговая пневмония, повышение АД, ОРВИ, «грипп, ангина, боль в эпигастрии», боль в правом подреберье, «головокружение, чувство голода, сердцебиение». Ни одно из указанных явлений не расценивалось врачами как серьезное, однако необходимость оперативного вмешательства, которое послужило причиной выбывания пациента, все же следует отнести к разряду серьезных реакций, хотя и не связанных с исследуемым препаратом.

Обсуждение

Результаты программы «ДИНАСТИЯ» показали, что терапия диабетоном МВ обладает выраженным сахароснижающим эффектом и позволяет до-

Таблииа 3. Критерии эффективности терапии

Параметр

При включении

Через 3 мес терапии

Изменения за время терапии

Гликемия натощак, ммоль/л

ППГ, ммоль/л

НЬЛ1с, %

САД, мм рт.ст.

ДАД, мм рт.ст.

Масса тела, кг

8,3±1,6 10,5 ±2,1 8,2±1,1 139,2±14,8 84,8±8,6 85,6±14,8

6,2±0,9 7,6±1,0 6,9±0,7 130,9±10,6 80,9±6,9 84,6±14,4

—2,1±1,5 -2,7±2,3 -1,3±1,0 -8,4±12,2 -3,9±8,5 -1,0±2,3

<0,000001 <0,000001 <0,000001 <0,000001 <0,000001 <0,000001

Таблица 4. Причины преждевременного выбывания пациентов

Показатель п % от числа выбывших % от числа включенных

Заполнение карты прервано без объяснений 26 55,32 1,17

Потеря контакта с пациентом 9 19,15 0,41

Недостаточная эффективность терапии 9 19,15 0,41

Состояние не требует приема диабетона МВ 1 2,13 0,05

Операция по поводу артроза коленного сустава 1 2,13 0,05

Потеря связи с пациентом и несоблюдение пациентом режима питания 1 2,13 0,05

Все преждевременно выбывшие 47 100,00 2,14

1 2 з

1 — Все пациенты с эпизодами гипогликемии

2 — Пациенты с эпизодами гипогликемии, принимавшие только

Диабегон МВ

3 — Пациенты с эпизодами гипогликемии, принимавшие

мегформин и Диабегон МВ

Рис. 5. Терапия пациентов с эпизодами гипогликемии.

стигать целевых показателей гликемического контроля у большинства пациентов (ГН <6,5 ммоль/л у 68,9% и ППГ <8,0 ммоль/л у более чем 70% пациентов) при низкой частоте развития гипогликемий (6,78%) и нежелательных явлений (0,4%). Лишь у 0,41% пациентов выбывание из исследования было связано с недостаточной эффективностью терапии. Зарегистрировано также умеренное снижение массы тела (—1 кг за 3 мес лечения) и АД (САД —8,4 мм рт.ст. и ДАД —3,9 мм рт.ст.).

В исследовании была использована тактика поэтапной интенсификации терапии путем постепенного увеличения дозы диабетона МВ под контролем гликемии. Средняя суточная доза препарата возросла с 52,2 мг при включении до 90,9 мг при итоговом визите; через 3 мес терапии 70% пациентов получали субмаксимальную (90 мг) и максимальную (120 мг) дозу диабетона МВ.

К сожалению, не удалось избежать недостатков, характерных для наблюдательных программ, когда при принятии решения о необходимости интенсификации лечения врачи руководствуются преимущественно собственным опытом и знаниями. Так, предполагалось, что в случае комбинированной терапии принимаемая пациентами суточная доза мет-формина в ходе исследования должна оставаться неизменной. Однако вопреки протоколу отмечалось небольшое увеличение как количества пациентов, получавших метформин (с 71,8 при включении до 73,2% через 3 мес терапии), так и средней суточной дозы метформина (с 1228±900 до 1257±896 мг/сут). Тем не менее такие изменения вряд ли существенно повлияли на сахарснижающую эффективность терапии, поскольку подавляющее большинство пациентов получали комбинированную терапию исходно, а различия в дозе метформина были минимальными и статистически незначимыми.

Снижение массы тела на 1 кг за 3 мес не столь велико. Однако для пациентов с СД2, большинство которых имеют избыточную массу тела или ожирение, важен сам факт отсутствия повышения массы тела, поскольку интенсивная терапии многими ССП (производными сульфонилмочевины (СМ), глитазонами, инсулином) ассоциируется с риском увеличения массы тела. Вопреки традиционному мнению о повышении массы тела при терапии любыми препаратами СМ, многие исследования свидетельствуют об отсутствии значимой динамики массы тела у пациентов, получающих диабетон МВ или комбинации с одним из пероральных ССП [1, 7, 8]. Более того, в исследовании ADVANCE при анализе подгрупп интенсивного контроля оказалось, что повышение массы тела наблюдалось только у пациентов, получавших гликлазид в комбинации с глитазонами или инсулином, а у других пациентов масса тела снижалась (в среднем на 2 кг), как и в группе контроля [9]. Зарегистрированную динамику массы тела следует рассматривать прежде всего как результат снижения инсули-норезистентности при высокой частоте комбинированной терапии с метформином. Аналогичные результаты были получены и в наблюдательной программе DIAMOND по оценке эффективности диабетона МВ в условиях рутинной клинической практики, где 70% пациентов получали препарат в комбинации с метформином, и также отмечалось значимое снижение массы тела (—1,9 кг) в течение 6 мес [10]. Непрямые эффекты терапии в отношении снижения массы тела и АД у пациентов с СД2 крайне благоприятны и в плане снижения сердечно-сосудистого риска.

Одним из лимитирующих факторов данной программы стало отсутствие обязательного определения уровня HbA1c всем пациентам, хотя это в большей степени отражает условия реальной клинической практики.

Сведения об исходном уровне HbA1c были доступны лишь у 59% включенных пациентов, из них у 4,28% (56) его уровень был <6,5%. Хотя формально уровень HbA1(, не являлся критерием включения/исключения, интенсификация лечения целесообразна лишь у тех пациентов, которые не достигли целевого гликемического контроля на предшествующей терапии. У 56 (2,53%) из 2213 участников исследования уровень HbA1(, при включении составлял <6,5%, т.е. находился в пределах самых строгих критериев целевого диапазона. Исходные показатели гликемии у части пациентов (ГН — у 6,33% и ППГ — у 4,56%) также были ниже целевого уровня в 6,5 и 8,0 ммоль/л соответственно. Следует подчеркнуть, что значительная часть участников исследования достигла не только целевого уровня гликемии, но и показателей, соответствующих нормогликемии (ГН <6,0 ммоль/л — в 49%, ППГ<7,5 ммоль/л — 51%),

что позволяет отнести их в группу повышенного риска гипогликемий. Кроме того, темпы интенсификации терапии в данном исследовании были достаточно высоки и значительно превышали рекомендуемые стандарты ведения пациентов с СД2 [4]; это могло играть дополнительную роль в развитии гипогликемий. Тем не менее частота гипогликемий была очень низкой.

Гипогликемии развились у 150 (6,78%) участников исследования, из них 5,11% находились на комбинированной терапии с метформином и только 1,67% — на монотерапии диабетоном МВ. Все случаи гипогликемий были легкими и у большинства пациентов (5,53%) титрование дозы продолжалось. Средняя суточная доза диабетона МВ по окончании исследования составила 90,9 мг/сут, число пациентов, получавших препарат в дозе 90 и 120 мг/сут, достигло 70%. Полученные данные о безопасности диабетона МВ (том числе при терапии в суб- и максимальной дозах), согласуются с данными литературы. Низкая частота гипогликемий (у 2,28% пациентов) отмечалась в наблюдательной программе DIAMOND при значимом снижении уровня HbA1c на 1,6% за 6 мес терапии и достижении его уровня <7 и <6,5% у 65 и 31% пациентов соответственно. Число пациентов, получавших препарат в дозе 90 и 120 мг/сут, составило 52% [10]. В исследовании ADVANCE, где диабетон МВ использовался в качестве базового препарата в группе интенсивной терапии, и более 70% пациентов получали максимальную дозу (120 мг), также отмечался наименьший риск гипогликемий по сравнению с исследованиями по оценке интенсивного лечения СД2. При этом большинство пациентов в группе интенсивной терапии достигли очень жестких критериев гликеми-ческого контроля: HbA1c: <7% — 80%, 6,0—6,5% — 43,6% и <6,0% — 21,3% пациентов [9]. Исследование ADVANCE убедительно продемонстрировало оптимальность тактики поэтапной интенсификации терапии по соотношению эффективность/безопасность.

Преимущества диабетона МВ в плане меньшего риска гипогликемий перед другими ПСМ подтверждены многими клиническими исследованиями [7, 11, 12]. Так, в исследовании GUIDE [7] при равном влиянии на уровень HbA1c (HbA1c <7% достигли 50% пациентов) терапия диабетоном МВ ассоциировалась с 50% снижением риска гипоглике-мий по сравнению с глимепиридом. Особенно важ-

но, что значимые различия в частоте гипогликемии отмечались у пациентов группы высокого риска — с уровнем HbAlc<6,5% (2,1% против 17,5%) и снижением функции почек (3,2% против 12,6%). Низкая частота гипогликемии у пациентов старше 65 лет и с начальным умеренным снижением функции почек (4,8 эпизодов/100 пациентов/лет) отмечалась и в другом исследовании при длительной терапии диабетоном МВ в течение 2 лет (при монотерапии или в комбинации с одним пероральным ССП), где 53% пациентов получали препарат в максимальнои дозе 120 мг и 49% пациентов достигли уровня HbA1 <7% [8]. С

Таким образом, диабетон МВ может позиционироваться как препарат выбора среди производных СМ, особенно у пациентов с высоким риском развития гипогликемии.

Заключение

Программа «ДИНАСТИЯ» показала, что тактика поэтапной интенсификации терапии путем постепенного увеличения дозы диабетона МВ под контролем гликемии позволяет достигать целевых параметров контроля СД при низком риске гипо-гликемий в отсутствие повышения массы тела. Особенно важно, что эти результаты получены в наблюдательной программе, при стандартном объеме обследований и экономических затрат. Исследование еще раз показало, что достижение целевого глике-мического контроля в условиях, соответствующих рутинной практике диабетологов, является выполнимой задачей.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — М.В. Шеста-кова

Сбор и обработка материала — М.В. Шестакова, О.К. Викулова, Д.А. Авалиани, С.Н. Авдеева, Г.П. Айдинян, Л.П. Акишина, Н.В. Алейникова, Е.Г. Александрова, О.В. Александрова

Статистическая обработка данных — к.ф.-м.н. А.М. Левин

Написание текста — М.В. Шестакова, ОК. Ви-кулова

Редактирование — М.В. Шестакова

Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

ЛИТЕРАТУРА

1. Patel A., MacMahon S., Chalmers J., Neal B. et al. The ADVANCE Collaborative Group. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 358: 2560—2572.

2. Gerstein H.C., Miller M.E., Byington R.P., Goff D.C. et al. The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group: effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 358: 2545—2559.

3. Duckworth W., Abraira C., Mortiz T., Reda D. et al. VADT Investigators. Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes. N Engl J Med 2009; 360: 129—139.

4. Дедов И.И., Шестакова М.В., Аметов А.С., Анциферов М.Б., Галстян Г.Р., Майоров А.Ю., Мкртумян А.М., Петунина Н.А., Сухарева О.Ю. Консенсус совета экспертов Российской ассоциации эндокринологов по инициации и интенсификации сахарснижающей терапии сахарного диабета 2-го типа. Сахарный диабет 2011; 4: 53: 6—16.

5. Inzucchi S.E., Bergenstal R.M., Buse J.B., Diamant M, Ferrannini E, Nauck M., Peters A.L., Tsapas A., Wender R., Matthews D.R. Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes: A Patient-Centered Approach. Position Statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care 2012. DOI: 10.2337/dc12-0413

6. International Diabetes Federation. The IDF Clinical guidelines and Position Statements 2012, www.idf.org.

7. Schernthaner G., Grimaldi A., Di Mario U., Drzewoski J., Kempler P., KvapilM, Novials A., Rottiers R., Rutten G.E.H.M., Shaw K.M. GUIDE study: double-blind comparison of once-daily gliclazide

MR and glimepiride in type 2 diabetic patients. Eur J Clin Invest 2004; 34: 535—542.

8. Drouin I.P., Standi E. For the Diamicron MR Study Group. Gliclazide modified release: results of a 2-year study in patients with type 2 diabetes. Diabet Obesity Metabol 2004; 6: 414—421.

9. Zoungas S., Chalmers J., Kengne A.P., Pillai A., Billot L., de Galan B., Marre M., Neal B., Harrap S., Poulter N., Patel A. The efficacy of lowering glycated haemoglobin with a gliclazide modified release-based intensive glucose lowering regimen in the ADVANCE trial. Diab Res Clin Pract 2010 89:126—133. doi:10.1016/j.diabres.2010.05.012

10. Шестакова М.В., Викулова О.К. Результаты открытой наблюдательной программы DIAMOND. Сахарный диабет 2011; 3: 52: 96—102.

11. Tessier D., Dawson K., Tetrault J.P., Bravo G., Meneilly G.S. Glibenclamide vs gliclazide in type 2 diabetes of the elderly. Diabet Med 1994; 11: 974—980.

12. Veitch P.C., Clifton-Bligh R.J. Long-acting sulfonylureas - long-acting gypoglycaemia. Med J Aust 2004; 180: 84—85.