Взаимоотношения функциональной диспепсии и хеликобактерной инфекции с позиций доказательной медицины

О. Н. Родионова, Н. В. Трубина, Э. Ю. Реутова, Р. В. Видикер, А. Р. Бабаева

ВЗАИМООТНОШЕНИЯ ХЕЛИКОБАКТЕРНОЙ ИНФЕКЦИИ И ФУНКЦИОНАЛЬНОЙ ДИСПЕПСИИ С ПОЗИЦИЙ ДОКАЗАТЕЛЬНОЙ МЕДИЦИНЫ

Волгоградский государственный медицинский университет

Helicobacter pylori (H. pylori) является классической «медленной инфекцией» человека, чрезвычайно распространенной во всем мире [1]. Современная медицина признает, что эта бактерия играет основную роль в возникновении и развитии таких заболеваний, как хронический антральный гастрит, пептическая язвенная болезнь, рак желудка и MALT-лимфома [2-5]. В литературе интенсивно обсуждается роль инфекции H. pylori в этиологии функциональной диспепсии (ФД) [6, 7].

Оценка результатов и выводов проведенных исследований о частоте встречаемости H. pylori-инфекции у больных ФД позволяет прийти к заключению, что они не отличаются однозначностью и, более того, часто противоречат друг другу. Мета-анализ результатов работ [8-10] свидетельствует о том, что, по данным большинства авторов (за редким исключением), пилорический хеликобактер чаще обнаруживается у данной категории пациентов (в 60-70% случаев), чем у лиц контрольной группы соответствующего пола и возраста (35-40% случаев), хотя и не столь часто, как, например, у больных с дуоденальными язвами (95%). Однако статистическая достоверность различий была подтверждена далеко не во всех исследованиях. Представляют интерес и практическую значимость данные о том, что H. pylori чаще обнаруживается при варианте ФД с эпигастральным болевым синдромом и реже — при ФД с постпрандиальным дистресс-синдромом [11, 12].

Эволюция взглядов о роли хеликобактериоза в патогенезе ФД прошла путь от представления о бактерии как о комменсале до признания ее одним из патогенетических факторов этого заболевания. Установлено, что у H. pylori-положительных больных ФД нарушения двигательной функции желудка и двенадцатиперстной кишки (в частности, ослабление моторики антрального отдела, замедление эвакуации из желудка) выражены в большей степени, чем у H. pylori-отрицательных пациентов [13]. Считается, что инфицирование хеликобактером слизистой оболочки желудка приводит к развитию хронического хеликобактерного гастрита, сопровождающегося у ряда пациентов нарушением функции водителя ритма желудка, недостаточной фундальной релаксацией, расширением антрального отдела желудка с ослаблением его постпрандиальной моторики. Другими словами, развитие симптомов ФД следует рассматривать как следствие длительного хронического воспаления в слизистой оболочке желудка, индуцируемое H. pylori-инфекцией, которое ведет к нарушениям моторики и висцеральной чувствительности гастродуоденальной зоны [14]. В ингибирующем действии H. pylori на моторику желудка участвуют цитокины (IL-1^, IL-6, IL-8) и фактор некроза опухоли-альфа g(TNF-a), продукция которых усиливается присутствием хеликобактерной инфекции. Однако данную точку зрения разделяют далеко не все ученые. Так, по мнению некоторых из них, четкая ассоциация между этими двумя факторами пока не доказана.

© О. Н. Родионова, Н. В. Трубина, Э.Ю. Реутова, Р. В. Видикер, А. Р. Бабаева, 2010

В ряде работ большой группы авторов не было найдено каких-либо различий в характере и выраженности нарушений моторики верхних отделов ЖКТ, а также уровне висцеральной чувствительности у больных ФД в зависимости от наличия или отсутствия у них H. pylori-инфекции [15].

Длительное время изучалась связь между клиническими проявлениями ФД и наличием у таких больных в слизистой оболочке желудка H. pylori. Было отмечено, что у H. pylori-положительных пациентов клинические симптомы ФД являются более многообразными, чем у H. pylori-отрицательных лиц [16, 17]. Кроме того, у больных ФД была выявлена корреляция между выраженностью болей в подложечной области и наличием в слизистой оболочке желудка H. pylori. Однако другие авторы какой-либо положительной корреляции между выраженностью диспепсических жалоб и обнаружением у них H. pylori или его определенного штамма у пациентов с ФД не нашли [17].

Исследованиями последних лет установлено, что полость рта может служить роль резервуара H. pylori-инфекции в организме человека, а персистирование хеликобактера в зубодесневых карманах, слюне и зубном налете ассоциировано с наличием H. pylori в слизистой оболочке желудка и двенадцатиперстной кишки при ряде гастродуоденальных заболеваний, в том числе и ФД [18]. Имеется сообщение о нахождении H. pylori в зубном налете пациентов, лечившихся по поводу заболеваний желудка [19]: после курса антибактериальной терапии микроорганизмы исчезли из желудка, но выявлялись в зубном налете. Авторы пришли к выводу, что зубной налет является главным резервуаром H. pylori-инфекции, особенно в развивающихся странах. Имеются и другие сообщения об обнаружении H. pylori в зубном налете при отсутствии микроорганизмов в желудке [20], что позволяет рассматривать зубной налет не только как важный резервуар H. pylori-инфекции, но и как место ее колонизации в человеческом организме. Таким образом, большинство исследователей склоняется к мысли о возможности существования в полости рта перманентного источника самозаражения и реинфекции после успешной эрадикации H. pylori из желудка [21].

По утверждению отечественных ученых, имеется достоверная корреляционная взаимосвязь между уреазной активностью биоптатов десневых карманов и биоптатов желудка (r = +0,39, p < 0,05), а также между постоянным носительством H. pylori-инфекции в десневых карманах ротовой полости и степенью выраженности морфологических изменений в слизистой оболочке желудка (r = +0,52, p = 0,05) у пациентов с H. pylori-ассоциированными заболеваниями желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) [22]. В то же время работы, посвященные изучению H. pylori-статуса ротовой полости у больных ФД, крайне немногочисленны и противоречивы. Вероятнее всего, это можно объяснить тем, что для обнаружения H. pylori-инфекции в полости рта применяются методы диагностики, традиционно используемые для выявления этих бактерий в желудке, в то время как только некоторые из них являются достаточно достоверными для выявления хели-кобактериоза в полости рта. Чаще всего для обнаружения H. pylori-инфекции в ротовой полости применяют биохимический метод (быстрый уреазный тест) и метод полимеразной цепной реакции (ПЦР) с использованием праймеров, специфичных для фрагментов различных генов H. pylori (ureA, ureB, ureC, cagA). Частота встречаемости микроорганизма в зубном налете методом ПЦР, по данным разных авторов, колеблется от 3 до 84,4% и достигает максимального значения при использовании большого количества (8— 12) образцов, полученных от одного человека [20]. В этом случае выявление инфекции целесообразно проводить в каждом образце, что ведет к повышению стоимости обследования одного больного. Между тем, по данным некоторых зарубежных исследователей [23], корреляционная зависимость между наличием H. pylori-инфекции в зубном

налете и H. pylori-ассоциированными заболеваниями ЖКТ при использовании метода ПЦР отсутствует. Более простой в исполнении метод диагностики H. pylori — биохимический (быстрый уреазный тест). Частота встречаемости положительного уреазного теста при использовании в качестве субстрата зубного налета, по сведениям разных исследователей [23-26], колеблется от 79 до 100%. В ряде работ отмечается наличие статистически значимой корреляционной зависимости между степенью обсеменности H. pylori зубного налета (цитологический метод) и слизистой оболочки желудка (гистологический метод), а также практическое совпадение положительных результатов уреазного теста (43-100%) и частоты выявления H. pylori гистологическим методом и ПЦР (43-88%) в зубном налете. В связи с этим биохимический метод некоторые авторы [27] рассматривают как скрининговый, позволяющий выявить не только постоянных носителей инфекции в ротовой полости, но и больных H. pylori-ассоциированными заболеваниями ЖКТ, в том числе и больных ФД.

В клинике факультетской терапии ВолГМУ в 2002 г. нами проводилось исследование, в рамках которого оценивался H. pylori-статус ротовой полости у 86 больных ФД и 45 здоровых лиц в 2 этапа. Вначале все больные были тестированы с помощью быстрого уреазного теста со средой Христенсена. На втором этапе, если результат биохимической диагностики H. pylori был положительным, все пациенты тестировались методом ПЦР. Результаты исследования показали, что по данным быстрого уреазного теста H. pylori в полости рта обнаружен у 76,74% больных ФД и 51,11% здоровых лиц. Вместе с тем верификация этих результатов методом ПЦР-диагностики продемонстрировала значительно меньшую частоту обнаружения H. рylori-инфекции. У больных ФД H. ру^эп методом ПЦР выявлен в 42,42% случаев, в контрольной группе — у 30,4% обследованных. Статистический анализ показал, что разница между частотой выявления H. рукп в полости рта больных ФД и здоровых лиц, по данным ПЦР-диагностики, оказалась статистически достоверной. Кроме того, в ходе исследования оценивалась частота обнаружения внегастритических симптомов ФД (фибромиалгический синдром) в зависимости от инфицированности H. pylori ротовой полости. Анализ частоты встречаемости симптомов фибромиалгии у больных ФД в зависимости от инфицированности ротовой полости хеликобактериями с использованием непараметрического критерия хи-квадрат показал, что ни один из облигатных или дополнительных симптомов фиб-ромиалгического синдрома не был связан с положительным H. руЬоп-статусом ротовой полости. В то же время частота ведущих клинических симптомов ФД коррелировала с оральным хеликобактериозом, что указывает на необходимость исследования H. ру!оп-статуса ротовой полости у данной категории больных.

С учетом вышеизложенных обстоятельств, вероятнее всего, антихеликобактерия может быть полезна у больных ФД при условии выявления H. pylori-инфекции. Однако большинство ранее выполненных рандомизированных исследований, оценивающих эффективность эрадикации H. pylori-инфекции при ФД в сравнении с плацебо, до недавнего времени давали отрицательные результаты [28]. Действительно, в ряде работ было показано, что успешная эрадикация H. pylori приводит у большинства больных ФД к существенному улучшению и даже полному исчезновению диспепсических жалоб, нормализации секреторной и моторной функции желудка. При этом хорошее самочувствие пациентов, у которых эрадикация была успешной, сохранялось в течение длительного времени (на протяжении года). Однако большинство авторов пришло к выводу, что положительный эффект эрадикационной терапии прослеживается лишь у 20-25% пациентов с ФД и к тому же оказывается нестойким. Отмечалось также, что эта терапия не приводила к нормализации двигательной функции желудка. Что же касается дис-

пепсических расстройств, исчезающих на фоне лечения, то они, по их утверждению, быстро рецидивировали в последующее время [29].

В связи с этим среди практических врачей в последние годы сложилось устойчивое мнение, что препаратами первой линии лечения у больных ФД, независимо от H. pylori-инфицирования, должны быть кислотоснижающие препараты или прокинетики. Такой подход не предусматривал обязательного исследования пациентов на наличие H. pylori-инфекции. Лишь в случае неэффективности эмпирической терапии антисекреторными препаратами или прокинетиками проводилось H. pylori-тестирование, а при H. pylori-ин-фицированности таким пациентам в качестве второй линии лечения рекомендовалась эрадикация H. pylori-инфекции. Данному традиционному подходу во многом способствовали рекомендации Маастрихтского консенсуса-2 (2000 г.), в которых ФД отнесли к желательным, но не обязательным показаниям для эрадикации H. pylori-инфекции. В качестве же третьей линии лечения предлагались антидепрессанты, многочисленные фитопрепараты, разные психологические воздействия и нетрадиционные методы лечения.

В настоящее время подходы к ведению больных ФД несколько изменились. Этому способствовали систематические обзоры рандомизированных клинических исследований по оценке эффективности основных стратегий лечения ФД, проведенные в последние 2-3 года [30]. И хотя большинство ранее рандомизированных исследований, оценивающих эффективность эрадикации H. pylori-инфекции при ФД в сравнении с плацебо, по заключению экспертов III Маастрихтского консенсуса (2005 г.), имели отрицательные результаты, их объем был недостаточен для того, чтобы оценить эффекты медикаментозного лечения. В качестве аргумента участники III Маастрихтского соглашения привели результаты последнего систематического обзора литературы из 13 хорошо спланированных контролируемых рандомизированных исследований, в которые было вовлечено всего 3068 H. pylori-позитивных больных ФД. В результате зафиксирована небольшая, но статистически значимая эффективность эрадикации H. pylori-инфекции (у 36% больных) по сравнению с плацебо (у 30% больных), при этом снижение относительного риска составило 9% при 95% доверительного интервала. Статистически значимой гетерогенности и асимметрии между исследованиями не выявлено. Полученные данные позволили сделать вывод, что у H. pylori-позитивных больных ФД эрадикация H. pylori-инфекции клинически эффективна [30].

Таким образом, данные последних систематических обзоров свидетельствуют о том, что и эрадикация H. pylori-инфекции при ФД оказывает на симптоматику умеренный, но достоверный клинический эффект. Согласно решению III Маастрихтского соглашения при установлении диагноза ФД во всех случаях следует применять стратегию «test and treat» с помощью дыхательного уреазного теста или определения фекального антигена Н. рук>п, а при ее выявлении — проводить курс антихеликобактерной терапии с контролем эрадикации.

Безусловным преимуществом эрадикации H. pylori-инфекции является и то, что она позволяет во многом предупредить у больных ФД в будущем развитие язвенной болезни и некардиального рака желудка. Согласно последнему систематическому обзору, охватывающему 2987 больных в 4 рандомизированных контролируемых исследованиях, наблюдавшихся в течение 5-8 лет, частота возникновения рака желудка в плацебогруп-пе составила 1,9% по сравнению с 0,9% в группе пациентов с ФД, у которых проводили эрадикацию. Уменьшение относительного риска составило 50% [30].

Таким образом, анализ последних систематических обзоров и накопленные в настоящее время данные дают основания считать пилорический хеликобактер, выявляемый

у большинства больных ФД, является возможным этиологическим фактором возникновения данной патологии, вызывающим нарушение моторики желудка и двенадцатиперстной кишки, а также изменение висцеральной чувствительности. Проведение эрадикации H. pylori-инфекции может оказаться полезным у лиц с достоверным диагнозом ФД и является обязательным врачебным мероприятием при условии выявления бактерий, поскольку не только приводит к стойкой регрессии симптомов заболевания, но и снижает риск развития органической патологии желудка в последующие годы.

Литература

1. Haas R., Burns B. P., Asahi M. Patogenesis of Helicobacter pylory // Cur. Opin. Gastroenterol. 2001. Vol. 45. Suppl. 1. P. 1-5.

2. Cats A. et al. Helicobacter pylori. A true cancirogen? // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 1998. Vol. 10. P. 447-450.

3. Pimanau S., Makarenka A., Voropayeva A. Prevalence of Helicobacter pylori infection among asymptomatic young adult population and patients with duodenal ulcer: study in Belarus // Helicobacter. 2004. Vol. 9(5). P. 516.

4. Аруин Л. И. Из 100 инфицированных Helicobacter pylori рак желудка возникает у двоих. Кто они? // Эксперим. клин. гастроэнтерология. 2004. №1 (внеочередной вып.). С. 12-18.

5. Аруин Л. И., Капуллер Л. Л., Исаков В. А. Морфологическая диагностика болезней желудка и кишечника. М.: Триада-Х, 1998. 496с.

6. Tack J., Talley N. J., Camilleri M. et al. Functional gastroduodenal disorders // Gastroenterology. 2006. Vol. 130(5). P. 1466-1479.

7. Talley N. J, Stanghellini V., Heading R. C. et al. Functional gastrointestinal disorders // Gut

1999. Vol.45. (Suppl. II). P.II37-42.

8. Vakil N., Moayyedi P., Fennerty B., Talley N. J. Limited value of alarm features in the diagnosis of upper gastrointestinal malignancy: Systematic Review and meta-analysis // Gastroenterology. 2006. Vol. 131. Р. 390-401.

9. Flier S.N., Rose S. Is Functional Dyspepsia of Particular Concern in Women? A Review of Gender Differences in Epidemiology, Pathophysiologic Mechanisms, Clinical Presentation, and Management // Am. J. Gastroenterol. 2006. Vol. 101. Р. 644-653.

10. Helicobacter pylory. Basic Mechanisms to Clinical Cure, 2000. Dordrecht; Boston; London,

2000. Р. 690.

11. Moayyedi P., Soo S., Deeks J. et al. Eradication of Helicobacter pylori for non-ulcer dyspepsia // Cochrane Database Syst Rev. 2006. Vol. 2. CD002096.

12. Исаков В. А., Домарадский И. В. Хеликобактериоз. М.: ИД Медпрактика. 2003. 412 с.

13. Camilleri M., Bharucha A. E. Drawing a blank in functional dyspepsia? // Gastroenterology. 2006. Vol. 130. Р. 593-606.

14. Минушкин О.Н. Функциональная диспепсия // Consillium medicum. 2006. Т. 8, №1. С. 17-19.

15. Алексеенко С. А., Логинов А. Ф., Крапивная О. В., Николаева А. Е. Соответствие Римских критериев II и III в диагностике функциональной диспепсии и сравнительная оценка эффективности ее лечения малыми дозами фамотидина // Клин. перспективы гастроэнтерол. гепатол. 2006. №5. С. 25-27.

16. Клинические рекомендации. Гастроэнтерология / Под ред. В. Т. Ивашкина. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006.

17. Курилович С. А., Решетников О. В., Шлыкова Л. Г. Некоторые итоги и перспективы изучения Helicobacter pylori-инфекции в Западной Сибири // Педиатрия. 2002. №2 (прил.). С. 65-71.

18. Цимбалистов А. В., Робакидзе Н. С. Пародонтологический статус «Helicobacter pylori-инфицированных больных язвенной болезнью» // Труды 6-го съезда Стоматологической Ассоциации России. 2000. С. 255-257.

19. Desai H. G., Gill H. H., Shankanan K. et al. Dental plaque: A permanent reservoir of Helicobacter pylori? // Scand. J. Gastroentrerol. 1991. Vol. 26. P. 1205-1208.

20. Banatvala N., Lopez C. R., Owen R. et al. Helicobacter pylori in dental plaque // Lancet. 1993. Vol. 341. P. 380.

21. Nguyen A. M. N., El-Zaatari F. A. K., Gra-ham D. Y. Helicobacter pylori in the oral cavity: a critical review of the literature // Oral Surg. Oral Med. Oral Pathol. Oral Radiol. Endod. 1995. Vol. 76. P. 705-709.

22. Робакидзе Н. С. Состояние полости рта у Helicobacter pylori-инфицированных больных при различных вариантах течения язвенной болезни: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. СПб.,

2000. 20 с.

23. Mravak Stipetic M., Gall Troselj К., Lukac J. et al. Detection of Helicobacter pylori in various oral lesions by nested polymerase chain reaction (PCR) // J. Oral. Pathol. Med. 1998. Vol. 27. Suppl. 1. P. 1-3.

24. Oshowo A., Gillam D., Botha A. et al. Helicobacter pylori: the mouth, stomach, and gut

axis // Ann. Periodontol. 1998. Vol. 3. Suppl. P. 276-280.

25. Riggio M. P., Lennon A. Identification by PCR of Helicobacter pylori in subgingival plaque of adult periodontitis patients // J. Med. Microbiol. 1999. Vol. 48. Suppl. 3. P. 317-322.

26. Schein W., Meryn S. Helicobacter pylori and the mouth cavity — overview and perspectives // Wien. klin.Wschr. 1994. Bd 106. N17. P. 547-549.

27. Singh К., Kumar S., Jaiswal M. S. et al. Absence of Helicobacter pylori in oral mucosal

lesions // J. Indian. Med. Assoc. 1998. Vol. 96. Suppl. 6. P. 177-178.

28. Исаков В. А. Маастрихт-3 — 2005: Флорентийская мозаика противоречий и компромиссов // Экспер. клинич. гастроэнтерология. 2006. №1. С. 78-83.

29. Drossman D. A. The functional gastrointestinal disorders and the Rome III process // Gastroenterology. 2006. Vol. 130(5). Р. 1377-1390.

30. Пиманов С. И., Силивончик Н. Н. Римский III Консенсус: избранные разделы и комментарии. Пособие для врачей. Витебск: Изд-во ВГМУ, 2006.

Статья поступила в редакцию 20 октября 2010 г.