КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ
COMBINATION THERAPY

[0001] По настоящей заявке испрашивается приоритет предварительной заявки на патент США 62/354,637, поданной 24 июня 2016 года, которая включена в настоящее описание во всей своей полноте в качестве ссылки.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
[0002] Сигнальный путь фосфоинозитид-3-киназы (PI3K) является одной из наиболее сильно мутирующих систем при раке человека. PI3K являются членами уникального и консервативного семейства внутриклеточных липидкиназ, которые фосфорилируют 3'-OH группу в фосфатидилинозитолах или фосфоинозитидах. Семейство PI3K содержит 15 киназ с разными субстратными специфичностями, паттернами экспрессии и способами регуляции. PI3K класса I (p110α, p110β, p110δ и p110γ) обычно активируются тирозинкиназами или рецепторами, связанными с G-белком, с образованием фосфатидилинозитол-(3,4,5)-трифосфата (PIP3), который активирует расположенные ниже эффекторы, такие как эффекторы пути AKT/PDK1, mTOR, киназы семейства Tec и GTPазы семейства Rho. PI3K класса II и III играют ключевую роль во внутриклеточном транспорте посредством синтеза фосфатидилинозитол-3-бисфосфата (PI(3)P) и фосфатидилинозитол-(3,4)-бисфосфата (PI(3,4)P2). PI3K являются протеинкиназами, которые контролируют рост клеток (mTORC1) или проверяют целостность генома (ATM, ATR, ДНК-PK и hSmg 1).
[0003] У млекопитающих существуют четыре изоформы PI3K класса I: PI3K-α, β, δ (PI3K класса Ia) и PI3K-γ (PI3K класса Ib). Эти ферменты катализируют продуцирование PIP3, приводя к активации нижестоящих эффекторных путей, важных для выживания, дифференцировки и функционирования клеток. PI3K-α и PI3K-β экспрессируются в значительной степени и являются важными медиаторами передачи сигналов от рецепторов клеточной поверхности. PI3K-α является изоформой, которая наиболее часто является мутированной при раке, и играет роль в передаче сигналов инсулина и гомеостазе глюкозы (Knight et al. Cell (2006) 125 (4):733-47; Vanhaesebroeck et al. Current Topic Microbiol. Immunol. (2010) 347: 1-19). PI3K-β активируется при раке, при этом происходит удаление гомолога фосфатазы и тензина (PTEN). Обе изоформы являются мишенями для низкомолекулярных терапевтических средств, разработанных для лечения рака.
[0004] PI3K-δ и -γ преимущественно экспрессируются в лейкоцитах и важны для их функционирования. Эти изоформы также участвуют в развитии и поддержании гематологических злокачественных новообразований (Vanhaesebroeck et al. Current Topic Microbiol. Immunol. (2010) 347:1-19; Clayton et al. 63; Fung-Leung Cell Signal. (2011) 23 (4):603-8; Okkenhaug et al. Science (2002) 297 (5583):1031-34). PI3K-δ активируется клеточными рецепторами (например, рецепторными тирозинкиназами) через взаимодействие с доменами гомологии 2 Sarc (SH2) регуляторной субъединицы PI3K (p85) или через взаимодействие непосредственно с RAS.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0005] В настоящей заявке представлены, по меньшей мере частично, композиции и способы, содержащие ингибитор PI3K в комбинации с выбранным вторым терапевтическим агентом. В одном из вариантов осуществления показано, что комбинация ингибитора PI3K со вторым терапевтическим средством, выбранным из одного или более из: 1) модулятора контрольной точки, 2) ингибитора XPO1, 3) анти-CD19-антитела, 4) агониста TLR, 5) агониста STING или 6) лиганда Flt3, или их комбинации, дает синергетический эффект при лечении рака (например, в снижении роста или жизнеспособности раковых клеток, или того и другого). Комбинации ингибиторов PI3K и выбранных вторых терапевтических агентов позволяют вводить ингибитор PI3K, второй терапевтический агент или оба эти компонента в более низких дозах по сравнению с дозами, требуемыми для достижения такого же терапевтического эффекта при монотерапии. В некоторых вариантах осуществления комбинация позволяет вводить ингибитор PI3K, второй терапевтический агент или оба эти компонента с более низкой частотой по сравнению с частотой введения ингибитора PI3K или второго терапевтического агента при монотерапии. Преимущество таких комбинаций может заключаться, например, в уменьшении, профилактике, задержке и/или уменьшении случаев возникновения одного или более из следующего: побочных эффектов, токсичности или резистентности, которые в противном случае были бы связаны с введением более высокой дозы этих агентов.
[0006] Соответственно, в одном из аспектов в настоящей заявке предлагается композиция (например, одна или более фармацевтических композиций или дозированных форм), содержащая ингибитор PI3K (например, один или более ингибиторов PI3K) или его фармацевтически приемлемую форму в комбинации со вторым агентом (например, одним или более вторыми терапевтическими агентами) или его фармацевтически приемлемой формой. В определенных вариантах осуществления второй терапевтический агент выбирают из одного или более из: 1) модулятора контрольной точки, 2) ингибитора XPO1, 3) анти-CD19 антитела, 4) агониста TLR, 5) агониста STING или 6) лиганда Flt3, или их комбинации. Ингибитор PI3K и второй агент могут присутствовать в одной композиции или в виде двух или более разных композициях. Ингибитор PI3K и второй агент можно вводить одним и тем же способом введения или разными способами введения.
[0007] В некоторых вариантах осуществления композиция (например, одна или более композиций или дозированных форм), содержащая комбинацию ингибитора PI3K со вторым агентом, является синергетической, например, дает синергетический эффект при лечении рака (например, в снижении роста или жизнеспособности раковых клеток, или того и другого). В определенных вариантах осуществления количество или доза ингибитора PI3K, второго агента или обоих, присутствующих в композиции(-ях), не превышает уровень при индивидуальном введении каждого агента, например, в качестве монотерапии. В определенных вариантах осуществления количество или доза ингибитора PI3K, второго агента или обоих, присутствующих в композиции(-ях), ниже (например, на по меньшей мере 20%, по меньшей мере 30%, по меньшей мере 40% или, по меньшей мере 50%) количества или дозы каждого агента, используемого индивидуально, например, в качестве монотерапии. В других вариантах осуществления количество или доза присутствующих в композиции(-ях) ингибитора PI3K, второго агента или обоих, приводящая к желаемому эффекту (например, излечению рака, ингибированию (например, 50% ингибированию), ингибированию роста (например, 50% ингибированию роста) или достижению терапевтического эффекта), ниже (например, ниже на по меньшей мере 20%, по меньшей мере 30%, по меньшей мере 40% или по меньшей мере 50%) количества или дозы каждого агента, используемого индивидуально, например, в качестве монотерапии. В определенных вариантах осуществления, когда ингибитор PI3K вводят в комбинации со вторым агентом, частота введения ингибитора PI3K, при которой достигается терапевтический эффект, ниже (например, ниже на по меньшей мере 20, 30, 40 или 50%) частоты введения только одного ингибитора PI3K. В некоторых вариантах осуществления, когда второй агент вводят в комбинации с ингибитором PI3K, частота введения второго агента, при которой достигается терапевтический эффект, ниже (например, ниже на по меньшей мере 20, 30, 40 или 50%) частоты введения только одного второго агента.
[0008] В другом аспекте в настоящей заявке предлагается способ лечения, контроля или профилактики рака у субъекта. Способ включает введение субъекту ингибитора PI3K (например, одного или более ингибиторов PI3K) или его фармацевтически приемлемой формы в комбинации со вторым агентом (например, одним или более вторыми терапевтическими агентами) или его фармацевтически приемлемой формой. В определенных вариантах осуществления второй терапевтический агент выбирают из одного или более из: 1) модулятора контрольной точки, 2) ингибитора XPO1, 3) анти-CD19 антитела, 4) агониста TLR, 5) агониста STING или 6) лиганда Flt3 или их комбинации. В другом аспекте в настоящей заявке предлагается композиция для применения для лечения рака. Композиция для применения для лечения рака содержит ингибитор PI3K (например, один или более ингибиторов PI3K) или его фармацевтически приемлемую форму в комбинации со вторым агентом (например, одним или более вторыми терапевтическими агентами) или его фармацевтически приемлемой формой. Ингибитор PI3K и второй терапевтический агент могут находиться в одной лекарственной форме или в двух или более лекарственных формах.
[0009] Ингибитор PI3K и второй агент, в виде комбинации, могут вводиться совместно в одной композиции или могут вводиться раздельно в двух или более разных композиций, например, фармацевтических композициях или дозированных формах, как описано в настоящем документе. Введение ингибитора PI3K и второго агента может осуществляться в любом порядке. Например, ингибитор PI3K можно вводить одновременно, до или после введения второго агента. В одном из вариантов осуществления второй агент вводят субъекту за по меньшей мере 5 минут, 15 минут, 30 минут, 45 минут, 1 час, 2 часа, 4 часа, 6 часов, 12 часов, 24 часа, 48 часов, 72 часа, 96 часов, 1 неделю, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель, 8 недель, 12 недель или 16 недель до введения ингибитора PI3K (например, соединения 1) или его фармацевтически приемлемой формы. В другом варианте осуществления второй агент вводят одновременно с ингибитором PI3K (например, соединением 1) или его фармацевтически приемлемой формой, например, в виде одной лекарственной формы или раздельных лекарственных форм. В другом варианте осуществления второй агент вводят субъекту через по меньшей мере 5 минут, 15 минут, 30 минут, 45 минут, 1 час, 2 часа, 4 часа, 6 часов, 12 часов, 24 часа, 48 часов, 72 часа, 96 часов, 1 неделю, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель, 8 недель, 12 недель или 16 недель после введения ингибитора PI3K (например, соединения 1) или его фармацевтически приемлемой формы. В некоторых вариантах осуществления ингибитор PI3K и второй агент вводят с временными интервалами, которые обеспечивают одновременное присутствие обоих агентов в организме пациента на терапевтических уровнях. В некоторых вариантах осуществления ингибитор PI3K и второй агент вводят последовательно. В некоторых вариантах осуществления введение ингибитора PI3K и введение второго агента частично перекрываются. В некоторых вариантах осуществления инициирование введения ингибитора PI3K и второго агента происходит одновременно. В некоторых вариантах осуществления ингибитор PI3K вводят до начала лечения вторым агентом. В некоторых вариантах осуществления второй агент вводят до начала лечения ингибитором PI3K. В некоторых вариантах осуществления введение ингибитора PI3K продолжается после прекращения введения второго агента. В некоторых вариантах осуществления введение второго агента продолжается после прекращения введения ингибитора PI3K.
[0010] В некоторых вариантах осуществления комбинация ингибитора PI3K и второго агента является аддитивной, например, эффект комбинации аналогичен сумме их индивидуальных эффектов. В определенных вариантах осуществления комбинация ингибитора PI3K и второго агента является синергетической, например, дает синергетический эффект при лечении рака (например, в снижении роста или жизнеспособности раковых клеток, или того и другого). В некоторых вариантах осуществления количество или доза ингибитора PI3K, второго агента или обоих, используемых в комбинации, не превышает уровень при индивидуальном введении каждого агента, например, в качестве монотерапии. В определенных вариантах осуществления количество или доза используемых в комбинации ингибитора PI3K, второго агента или обоих, ниже (например, на по меньшей мере 20%, по меньшей мере 30%, по меньшей мере 40% или по меньшей мере 50%) количества или дозы каждого агента, используемого индивидуально, например, в качестве монотерапии. В других вариантах осуществления количество или доза используемых в комбинации ингибитора PI3K, второго агента или обоих, приводящая к излечению рака, ниже (например, на по меньшей мере 20%, по меньшей мере 30%, по меньшей мере 40% или по меньшей мере 50%) количества или дозы каждого агента, используемого индивидуально, например, в качестве монотерапии. В определенных вариантах осуществления частота введения используемых в комбинации ингибитора PI3K, второго агента или обоих агентов, приводящая к излечению рака, ниже (например, ниже на по меньшей мере 20, 30, 40 или 50%) частоты введения каждого агента, используемого индивидуально, например, в качестве монотерапии.
[0011] Комбинацию ингибитора PI3K и второго агента можно вводить в периоды активного проявления расстройства или в период ремиссии или менее активного проявления заболевания. Комбинацию можно вводить перед третьим видом терапии (например, третьим терапевтическим средством или процедурой (например, облучением или хирургическим вмешательством)) одновременно с третьим видом терапии, после третьего вида терапии или во время ремиссии расстройства.
in vitro
in vivo
[0012] В другом аспекте в настоящей заявке предлагается способ ингибирования роста, жизнеспособности раковых клеток или того и другого, включающий приведение в контакт раковой клетки с ингибитором PI3K (например, одним или более ингибиторами PI3K) или его фармацевтически приемлемой формой в комбинации со вторым агентом (например, одним или более вторыми терапевтическими агентами) или его фармацевтически приемлемой формой. В определенных вариантах осуществления второй терапевтический агент выбирают из одного или более из: 1) модулятора контрольной точки, 2) ингибитора XPO1, 3) анти-CD19 антитела, 4) агониста TLR, 5) агониста STING или 6) лиганда Flt3 или их комбинации. Описанные в настоящей заявке способы можно использовать  или , например, в отношении животного или как часть терапевтического протокола.
[0013] Приведение в контакт клетки с ингибитором PI0013K и вторым агентом может осуществляться в любом порядке. В определенных вариантах осуществления клетка контактирует с ингибитором PI3K одновременно, до или после приведения в контакт со вторым агентом. В определенных вариантах осуществления комбинация ингибитора PI3K и второго агента является синергетической, например, дает синергетический эффект при лечении рака, например, в уменьшении роста или жизнеспособности раковых клеток, или того и другого. В некоторых вариантах осуществления количество или доза используемых в комбинации ингибитора PI3K, второго агента или обоих, не превышает уровень при индивидуальном введении каждого агента, например, в качестве монотерапии. В определенных вариантах осуществления количество или доза используемых в комбинации ингибитора PI3K, второго агента или обоих, ниже (например, на по меньшей мере 20%, по меньшей мере 30%, по меньшей мере 40% или по меньшей мере 50%) количества или дозы каждого агента, используемого индивидуально, например, в качестве монотерапии.
[0014] В другом аспекте в настоящей заявке предлагается синергетическая комбинация ингибитора PI3K или его фармацевтически приемлемой формы и второго терапевтического агента или его фармацевтически приемлемой формы, где второй агент выбран из одного или более из: 1) модулятора контрольной точки, 2) ингибитора XPO1, 3) анти-CD19 антитела, 4) агониста TLR, 5) агониста STING или 6) лиганда Flt3, или их комбинации для применения при лечении рака. В другом аспекте в настоящем документе представлена синергетическая комбинация ингибитора PI3K или его фармацевтически приемлемой формы и второго терапевтического агента или его фармацевтически приемлемой формы, где второй агент выбирают из одного или более из: 1) модулятора контрольной точки, 2) ингибитора XPO1, 3) анти-CD19 антитела, 4) агониста TLR, 5) агониста STING или 6) лиганда Flt3 или их комбинации для применения в лекарственном средстве. В другом аспекте в настоящем документе предлагается применение синергетической комбинации ингибитора PI3K или его фармацевтически приемлемой формы и второго терапевтического агента или его фармацевтически приемлемой формы, где второй агент выбирают из одного или более из: 1) модулятора контрольной точки, 2) ингибитора XPO1, 3) анти-CD19 антитела, 4) агониста TLR, 5) агониста STING или 6) лиганда Flt3, или их комбинации для лечения рака. В другом аспекте в настоящей заявке предлагается применение синергетической комбинации ингибитора PI3K или его фармацевтически приемлемой формы и второго терапевтического агента или его фармацевтически приемлемой формы, где второй агент выбирают из одного или более из: 1) модулятора контрольной точки, 2) ингибитора XPO1, 3) анти-CD19 антитела, 4) агониста TLR, 5) агониста STING или 6) лиганда Flt3 или их комбинации для изготовления лекарственного средства для лечения рак.
[0015] Дополнительные признаки или варианты осуществления композиций или способов, описанных в настоящей заявке, включают одно или более из следующего:
[0015] В определенных вариантах осуществления комбинация ингибитора PI3K и второго агента, используемых в композициях и способах, описанных в настоящей заявке, является синергетической, например, согласно показателю аддитивности, значение которого для комбинации ингибитора PI3K со вторым агентом меньше 1. В определенных вариантах осуществления комбинация является синергетической, согласно показателю аддитивности, значение которого для комбинации ингибитора PI3K со вторым агентом ниже 0,7. В определенных вариантах осуществления комбинация является синергетической, согласно показателю аддитивности, значение которого для комбинации ингибитора PI3K со вторым агентом ниже 0,5. В определенных вариантах осуществления комбинация является синергетической, согласно показателю аддитивности, значение которого для комбинации ингибитора PI3K со вторым агентом ниже 0,7, 0,6, 0,5, 0,4, 0,3, 0,2, или 0,1. В некоторых вариантах осуществления комбинация ингибитора PI3K и второго агента, используемых в композициях и способах, описанных в настоящей заявке, является аддитивной, например, согласно показателю аддитивности, значение которого для комбинации ингибитора PI3K со вторым агентом равно примерно 1. В определенных вариантах осуществления показатель аддитивности оценивают при 50% ингибировании, например, как описано в настоящей заявке в примерах. В определенных вариантах осуществления показатель аддитивности оценивают при 50% ингибировании роста, например, как описано в настоящей заявке в примерах. В определенных вариантах осуществления показатель аддитивности оценивают при 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 60%, 70%, 80% или 90% ингибировании или ингибировании роста. В определенных вариантах осуществления показатель аддитивности вычисляют, как описано в настоящей заявке в примерах.
[0017] В других вариантах осуществления комбинация ингибитора PI3K и второго агента, используемых в композициях и способах, описанных в настоящей заявке, является синергетической, например, о чем свидетельствует балл синергизма, выше 1, 2 или 3. В определенных вариантах осуществления комбинация является синергетической, о чем свидетельствует балл синергизма, выше 1. В определенных вариантах осуществления комбинация является синергетической, о чем свидетельствует балл синергизма, выше 2. В определенных вариантах осуществления комбинация является синергетической, о чем свидетельствует балл синергизма, выше 3. В некоторых вариантах осуществления комбинация ингибитора PI3K и второго агента, используемых в композициях и способах, описанных в настоящей заявке, является аддитивной, например, о чем свидетельствует балл синергизма, равный нулю. В определенных вариантах осуществления балл синергизма вычисляют как описано в настоящей заявке в примерах.
[0018] В некоторых вариантах осуществления противораковый эффект, обеспечиваемый комбинацией ингибитора PI3K и второго агента, используемых в композициях и способах, описанных в настоящем документе, превышает противораковый эффект, обеспечиваемый агентом (например, ингибитором PI3K или вторым агентом), используемым индивидуально, например, в качестве монотерапии. В определенных вариантах осуществления противораковый эффект, обеспечиваемый комбинацией ингибитора PI3K и второго агента, по меньшей мере в 2 раза, по меньшей мере в 3 раза, по меньшей мере в 5 раз или по меньшей мере в 10 раз превышает противораковый эффект, обеспечиваемый агентом, используемым индивидуально, например, в качестве монотерапии (например, монотерапии с такой же дозой ингибитора PI3K или монотерапии с такой же дозой второго агента).
[0019] В некоторых вариантах осуществления противораковый эффект, обеспечиваемый комбинацией ингибитора PI3K и второго агента, используемых в композициях и способах, описанных в настоящей заявке, превышает противораковый эффект, обеспечиваемый агентом (например, ингибитором PI3K или вторым агентом), используемым отдельно, например, в качестве монотерапии. В определенных вариантах осуществления противораковый эффект, обеспечиваемый комбинацией, превышает по меньшей мере в 2 раза, по меньшей мере в 3 раза, по меньшей мере в 5 раз или по меньшей мере в 10 противораковый эффект, обеспечиваемый монотерапией с такой же дозой ингибитора PI3K.
[0020] В некоторых вариантах осуществления противораковый эффект, обеспечиваемый комбинацией ингибитора PI3K и второго агента, используемых в композициях и способах, описанных в настоящей заявке, превышает противораковый эффект, обеспечиваемый монотерапией с такой же дозой второго агента. В определенных вариантах осуществления противораковый эффект, обеспечиваемый комбинацией ингибитора PI3K и второго агента превышает по меньшей мере в 2 раза, по меньшей мере в 3 раза, по меньшей мере в 5 раз или по меньшей мере в 10 противораковый эффект, обеспечиваемый монотерапией с такой же дозой второго агента.
[0021] В некоторых вариантах осуществления один или более побочных эффектов, вызываемых ингибитором PI3K, вторым агентом или обоими, снижены по сравнению с побочными эффектами, вызываемыми каждым агентом, используемым индивидуально, например, в качестве монотерапии (например, монотерапии, содержащей ингибитор PI3K без второго агента в дозе, которая обеспечивает такой же терапевтический эффект, или монотерапии, содержащей второй агент без ингибитора PI3K). Например, происходит уменьшение, предотвращение, задержка или снижение возникновения или вероятности возникновения одного или более побочных эффектов, токсичности или резистентности, которые в противном случае были бы связаны с введением по меньшей мере одного из агентов, например ингибитора PI3K.
[0022] В некоторых вариантах осуществления один или более побочных эффектов, вызываемых композициями или способами, описанными в настоящей заявке, уменьшаются по сравнению с побочными эффектами при монотерапии, содержащей либо второй агент (или его фармацевтически приемлемую форму), либо ингибитор PI3K (или его фармацевтически приемлемую форму) в дозе, которая обеспечивает такой же терапевтический эффект.
[0023] В некоторых вариантах осуществления указанные один или более побочных эффектов включают уровень фермента в печени, например токсичный уровень фермента в печени.
[0024] В некоторых вариантах осуществления комбинация ингибитора PI3K и второго агента, используемых в композициях и способах, описанных в настоящей заявке, приводит к снижению резистентности (например, снижению меры резистентности или снижению вероятности развития резистентности), или задержке в развитии резистентности, по меньшей мере, к одному из агентов, например, резистентности (например, приобретенной резистентности) к ингибитору PI3K.
[0025] В некоторых вариантах осуществления комбинация ингибитора PI3K и второго агента, используемых в композициях и способах, описанных в настоящей заявке, приводит к уменьшению минимальной остаточной болезни (MRD). В определенных вариантах осуществления комбинация ингибитора PI3K (например, ингибитора PI3K, описанного в настоящей заявке) и второго агента (например, второго агента, описанного в настоящей заявке) эффективна для уменьшения MRD у субъекта, например, ниже уровня, измеренного ранее у субъекта (например, уровня, измеренного до введения комбинации). В определенных вариантах осуществления комбинация ингибитора PI3K и второго агента эффективна для уменьшения MRD у субъекта ниже уровня, наблюдаемого во время или после монотерапии, например монотерапии либо ингибитором PI3K, либо вторым агентом. В определенных вариантах осуществления MRD снижается ниже уровня, наблюдаемого во время монотерапии ингибитором PI3K. В определенных вариантах осуществления MRD снижается ниже уровня, наблюдаемого во время монотерапии вторым агентом. В определенных вариантах осуществления комбинация эффективна для уменьшения уровня MRD ниже предварительно выбранного порогового значения (например, 1 злокачественной клетки на 100 нормальных клеток, 1 злокачественной клетки на 1000 нормальных клеток или 1 злокачественной клетки на 10000 нормальных клеток). В определенных вариантах осуществления предварительно выбранное поргового значение составляет 1 злокачественная клетка на 1000 или 10000 нормальных клеток. В некоторых вариантах осуществления субъект является отрицательным по MRD (или является MRD-отрицательным), если MRD ниже предварительно выбранного порогового значения (например, предварительно выбранного порогового значения, как описано в данной заявке). В некоторых вариантах осуществления уровень MRD не определяется стандартными лабораторными методами.
[0026] В другом аспекте в настоящей заявке предлагается способ уменьшения уровня MRD у субъекта, страдающего раком. Способ содержит:
(а) введение субъекту ингибитора PI3K (например, соединения 1) или его фармацевтически приемлемой формы в комбинации со вторым агентом (например, вторым агентом, выбранным из одного или более из: модулятора контрольной точки, ингибитора XPO1, анти-CD19 антитела, агониста TLR, агониста STING или лиганда Flt3, или их комбинации, как описано в настоящей заявке) (также называемым «первой терапией»);
(b) наблюдение уровня MRD у субъекта, например, одним или более способами, описанными в настоящей заявке или известными в данной области техники (например, методом проточной цитометрии, секвенирования или ПЦР); а также
(c) изменение комбинированного лечения (например, уменьшение дозы или частоты (например, на примерно 20%, 30%, 40%, или 50%) введения ингибитора PI3K, второго агента или обоих, или прекращения первой терапии), если у субъекта уровень MRD ниже предварительно выбранного порогового значения (например, 1 злокачественной клетки на 100 нормальных клеток, 1 злокачественной клетки на 1000 нормальных клеток или 1 злокачественной клетки на 10000 нормальных клеток), например, в течение некоторого периода времени после терапии (например, по меньшей мере 1, 2, 3, 6, 9, 12 месяцев).
[0027] В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно включает наблюдение субъекта после изменения комбинированного лечения (например, после уменьшения дозы или частоты (например, на примерно 20%, 30%, 40% или 50%) введения ингибитора PI3K, второго агента или обоих или прекращения первой терапии) (например, в течение периода, по меньшей мере, 6 месяцев, 9 месяцев или 12 месяцев), и если уровень MRD увеличивается, например, повышается выше предварительно выбранного порогового значения (например, предварительно выбранного порогового значения, как описано в настоящей заявке (например, 1 злокачественной клетки на 100 нормальных клеток, 1 злокачественной клетки на 1000 нормальных клеток или 1 злокачественной клетки на 10000 нормальных клеток)), то применяется вторая терапия. В одном из вариантов осуществления вторая терапия представляет собой монотерапию ингибитором PI3K. В другом варианте осуществления вторая терапия содержит ингибитор PI3K в комбинации со вторым агентом (например, вторым агентом, как описано в настоящей заявке, например, одним или более из: модулятора контрольной точки, ингибитора XPO1, анти-CD19 антитела, агониста TLR, агониста STING или лиганда Flt3, или их комбинации, как описано в настоящей заявке). В одном из вариантов осуществления вторая терапия содержит такой же второй агент, что и первая терапия. В другом варианте осуществления вторая терапия содержит второй агент, отличающийся от второго агента первой терапии. В другом варианте осуществления вторая терапия содержит ингибитор PI3K в комбинации с третьим агентом (например, анти-CD20-антителом или ингибитором BTK, таким как ибрутиниб). В другом варианте осуществления вторая терапия содержит ингибитор PI3K, второй агент (например, второй агент, описанный в настоящей заявке, например, один или более из: модулятора контрольной точки, ингибитора XPO1, анти-CD19 антитела, агониста TLR, агониста STING или лиганда Flt3, или их комбинации, как описано в настоящей заявке).
[0028] В другом аспекте в настоящей заявке предлагается способ снижения уровня MRD у субъекта, страдающего раком. Способ содержит:
(а) введение субъекту ингибитора PI3K (например, соединения 1) или его фармацевтически приемлемой формы в комбинации со вторым агентом (например, вторым агентом, выбранным из одного или более из: модулятора контрольной точки, ингибитора XPO1, анти-CD19 антитела, агониста TLR, агониста STING или лиганда Flt3, или их комбинации, как описано в настоящей заявке) (также называемым «первой терапией»);
(b) наблюдение уровня MRD у субъекта, например, одним или более способами, описанными в настоящей заявке или известными в данной области (например, методом проточной цитометрии, секвенирования или ПЦР); а также
(с) прекращение первой терапии (например, комбинации), если уровень MRD у субъекта опускается ниже предварительно выбранного порогового значения (например, 1 злокачественной клетки на 100 нормальных клеток, 1 злокачественной клетки на 1000 нормальных клеток или 1 злокачественной клетки на 10000 нормальных клеток).
[0029] В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно включает (d) наблюдение уровня MRD у субъекта, например, одним или более способами, описанными в настоящей заявке или известными в данной области (например, методом проточной цитометрии, секвенирования или ПЦР), и (e) применение второй терапии (например, монотерапии, содержащей ингибитор PI3K, или введение дополнительной комбинации, содержащей ингибитор PI3K или его фармацевтически приемлемую форму), если уровень MRD увеличивается, например, становится выше предварительно выбранного порогового значения (например, 1 злокачественной клетки на 100 нормальных клеток, 1 злокачественной клетки на 1000 нормальных клеток или 1 злокачественной клетки на 10000 нормальных клеток). В одном из вариантов осуществления этапы (b), (c), (d) и (e) повторяют один или более раз. В одном из вариантов осуществления вторая терапия представляет собой монотерапию ингибитором PI3K. В другом варианте осуществления вторая терапия содержит ингибитор PI3K в комбинации со вторым агентом (например, вторым агентом, как описано в настоящей заявке, например, одним или более из: модулятора контрольной точки, ингибитора XPO1, анти-CD19 антитела, агониста TLR, агониста STING или лиганда Flt3, или их комбинации, как описано в настоящей заявке). В одном из вариантов осуществления вторая терапия содержит такой же второй агент, что первая терапия. В другом варианте осуществления вторая терапия содержит второй агент, отличающийся от второго агента, используемого в первой терапии. В другом варианте осуществления вторая терапия содержит ингибитор PI3K в комбинации с третьим агентом (например, анти-CD20-антителом или ингибитором BTK, таким как ибрутиниб). В другом варианте осуществления вторая терапия содержит ингибитор PI3K, второй агент (например, второй агент, описанный в настоящей заявке, например, один или более из: модулятора контрольной точки, ингибитора XPO1, анти-CD19 антитела, агониста TLR, агониста STING или лиганда Flt3, или их комбинации, как описано в настоящей заявке).
[0030] Вышеупомянутые композиции и способы можно использовать в комбинации с монотерапией (например, монотерапевтическим введением или дозированием ингибитора PI3K, второго агента или третьего агента). В одном из вариантов осуществления субъект получает монотерапию ингибитором PI3K, за которой может следовать введение комбинированной композиции или применение способа, описанных в настоящей заявке. Например, если у субъекта развивается или он идентифицирован как субъект, у которого развивается снижение чувствительности к первой монотерапии (например, ингибитором PI3K, вторым агентом или третьим агентом), то может быть введена любая из комбинированных композиций или применен способ, описанные в настоящей заявке. В определенных вариантах осуществления комбинированные композиции или способы, описанные в настоящей заявке, улучшают чувствительность (например, о чем свидетельствует снижение уровня MRD, например, снижение уровня MRD ниже уровня, наблюдаемого во время первой монотерапии). Альтернативно, введение любой из комбинированных композиций или применение способов, описанных в настоящей заявке, может происходить на фоне монотерапии, например, ингибитором PI3K, вторым агентом или третьим агентом.
[0031] В других вариантах осуществления композиция и способы, описанные в настоящей заявке, могут включать дополнительные агенты или терапии, включая, без ограничения, химиотерапию, облучение или хирургическое вмешательство.
[0032] В некоторых вариантах осуществления ингибитор PI3K выбирают из одного или более из: соединения 1, AMG-319, GSK 2126458, GSK 1059615, GDC-0032, GDC-0980, GDC-0941, XL147, XL499, XL765, BKM 120, GS1101, CAL 263, SF1126, PX-866, BEZ235, CAL-120, BYL719, RP6503, RP6530, TGR1202, INK1117, PX-886, BAY 80-6946, IC87114, паломида 529, ZSTK474, PWT33597, TG100-115, GNE-477, CUDC-907, AEZS-136, BGT-226, PF-05212384, LY3023414, PI-103, LY294002, INCB-040093, CAL-130 и вортманнина.
[0033] В одном из вариантов осуществления ингибитор PI3K представляет собой соединение 1 или его фармацевтически приемлемую форму. Соединение 1 имеет химическое название: (S)-3-(1-((9H-пурин-6-ил)амино)этил)-8-хлор-2-фенилизохинолин-1(2H)-он и имеет следующую структуру:
.
[0034] В одном из вариантов осуществления ингибитор PI3K представляет собой иделалисиб (GS1101, CAL-101) или его фармацевтически приемлемую форму. Иделалисиб (GS1101, CAL-101) имеет химическое название: (S)-2-(1-(9H-пурин-6-иламино)пропил)-5-фтор-3-фенилхиназолин-4(3H)-он и имеет следующую структуру:
.
[0035] В определенных вариантах осуществления композиций и способов, описанных в настоящей заявке, ингибитор PI3K представляет собой ингибитор PI3K-дельта. В одном из вариантов осуществления ингибитор PI3K представляет собой двойной ингибитор PI3K-дельта/гамма.
[0036] Комбинации, описанные в настоящей заявке, могут дополнительно включать третий терапевтический агент, который представляет собой химиотерапевтический агент. Химиотерапевтический агент может представлять собой, например, бендамустин, хлорамбуцил, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, флударабин или любую их комбинацию, такую как CHOP (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизон) или FC (флударабин, циклофосфамид).
[0037] В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция дополнительно содержит фармацевтически приемлемый наполнитель (например, один или более фармацевтически приемлемых наполнителей).
[0038] В некоторых вариантах осуществления композиций и способов, описанных в настоящем документе, комбинация ингибитора PI3K и второго агента является терапевтически эффективной (например, синергетически эффективной) при лечении рака у субъекта, например, при лечении рака, описанного в настоящей заявке.
[0039] В одном из вариантов осуществления рак имеет гемопоэтическое происхождение. В одном из вариантов осуществления рак представляет собой лимфому или лейкоз. В одном из вариантов осуществления рак представляет собой B-клеточную лимфому, лимфому клеток мантийной зоны, неходжкинскую лимфому (например, B-клеточную неходжкинскую лимфому), T-клеточную лимфому, кожную лимфому, анапластическую крупноклеточную лимфому, множественную миелому, миелому или плазмоцитому. В одном из вариантов осуществления рак представляет собой множественную миелому. В одном из вариантов осуществления рак представляет собой хронический лимфолейкоз (CLL).
[0040] В других вариантах осуществления рак представляет собой неходжкинскую лимфому. В определенных вариантах осуществления рак представляет собой В-клеточную неходжкинскую лимфому. В определенных вариантах осуществления неходжкинская лимфома представляет собой диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому. В определенных вариантах осуществления неходжкинская лимфома представляет собой диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому из клеток подобных активированным В-клеткам или диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому из клеток, подобных В-клеткам зародышевых центров. В определенных вариантах осуществления рак представляет собой индолентную неходжкинскую лимфому, например фолликулярную лимфому. В определенных вариантах осуществления рак представляет собой лимфому из клеток мантийной зоны. В определенных вариантах осуществления рак представляет собой Т-клеточную неходжкинскую лимфому.
[0041] В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой Т-клеточную лимфому, например, периферическую Т-клеточную лимфому (PTCL) или кожную Т-клеточную лимфому (CTCL).
[0042] В одном из вариантов осуществления субъект является млекопитающим, например человеком. В одном из вариантов осуществления субъект подвержен риску развития рака или страдает от рака, например от рака, описанного в настоящей заявке.
[0043] В одном из вариантов осуществления способ позволяет задерживать развитие резистентности рака, например, к терапевтическому агенту, например, к ингибитору PI3K, такому как соединение 1, или ко второму агенту. В одном из вариантов осуществления способ уменьшает риск того, что рак станет резистентным, например, к терапевтическому агенту, например, к ингибитору PI3K, такому как соединение 1, или ко второму агенту. В одном из вариантов осуществления рак не становится резистентным (например, к ингибитору PI3K) в течение по меньшей мере 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 18, 24, 30 или 36 месяцев. В одном из вариантов осуществления способ продлевает ремиссию (например, полную ремиссию или частичную ремиссию) у субъекта. В одном из вариантов осуществления у субъекта наблюдается ремиссия (например, полная ремиссия или частичная ремиссия) в течение по меньшей мере 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 18, 24, 30 или 36 месяцев. В одном из вариантов осуществления способ увеличивает вероятность того, что у субъекта достигается полная ремиссия. В одном из вариантов осуществления у субъекта достигается полная ремиссия. В одном из вариантов осуществления способ обеспечивает снижение уровня минимальной остаточной болезни (MRD). В одном из вариантов осуществления у субъекта по существу отсутствует обнаруживаемая MRD. В некоторых вариантах осуществления у субъекта после лечения ингибитором PI3K и вторым агентом наблюдается одна или более из указанных выше характеристик (например, ремиссия) в течение терапевтически эффективного периода времени, например, по меньшей мере, 1, 2, 3 или 4 недель, или 1, 2, 4, 6, 9 или 12 месяцев.
[0044] В одном из вариантов осуществления у субъекта наблюдается пониженная чувствительность к ингибитору PI3K (например, субъект является резистентным или рефрактерным к лечению ингибитором PI3K, например, соединением 1). В одном из вариантов осуществления субъект идентифицирован как имеющий пониженную восприимчивость (например, имеющий резистентность или приобретенную резистентность) к монотерапии ингибитором PI3K (например, соединением 1 или иделалисибом) или его фармацевтически приемлемой формой. В одном из вариантов осуществления субъект идентифицирован как имеющий пониженную восприимчивость (например, имеющий резистентность или приобретенную резистентность) к монотерапии ингибитором PI3K (например, соединением 1) или его фармацевтически приемлемой формой. В одном из вариантов осуществления субъект идентифицирован как имеющий повышенную восприимчивость к комбинированному лечению, предлагаемому в настоящей заявке.
[0045] В некоторых вариантах осуществления композиций и способов, описанных в настоящей заявке, ингибитор PI3K и второй терапевтический агент являются единственными терапевтически активными ингредиентами для лечения рака.
[0046] Способами и композициями, описанными в настоящей заявке охвачены дополнительные комбинации трех или более агентов.
[0047] В определенных вариантах осуществления в настоящей заявке предлагается композиция (например, фармацевтическая композиция), содержащая ингибитор PI3K, например один или более ингибиторов PI3K (например, соединение 1 или иделалисиб, или оба), или их фармацевтически приемлемую форму в комбинации с модулятором контрольной точки (например, одним или более модуляторами контрольных точек) или его фармацевтически приемлемой формой. Ингибитор PI3K и модулятор контрольной точки могут находиться в одной композиции или в двух или более разных композициях. В некоторых вариантах осуществления композиция (например, одна или более композиций, содержащих комбинацию ингибитора PI3K и модулятора контрольной точки) является синергетической, например, имеет синергетический эффект при лечении рака (например, в уменьшении роста или жизнеспособности раковых клеток, или того и другого, например, как описано в настоящей заявке). В некоторых вариантах осуществления количество или доза ингибитора PI3K, модулятора контрольной точки или обоих, присутствующих в композиции(-ях), ниже (например, на по меньшей мере 20%, по меньшей мере 30%, по меньшей мере 40% или по меньшей мере 50%) количества или дозы каждого агента, используемого индивидуально, например, в качестве монотерапии.
[0048] В определенных вариантах осуществления в настоящей заявке предлагается способ лечения, контроля или профилактики рака у субъекта, включающий введение субъекту ингибитора PI3K, например одного или более ингибиторов PI3K (например, соединения 1 или иделалисиба, или обоих), или их фармацевтически приемлемой формы в комбинации с модулятором контрольной точки (например, одним или более модуляторами контрольных точек) или его фармацевтически приемлемой формой. В некоторых вариантах осуществления комбинация ингибитора PI3K и модулятора контрольной точки является синергетической, например, имеет синергетический эффект при лечении рака (например, в уменьшении роста или жизнеспособности раковых клеток, или того и другого). В некоторых вариантах осуществления количество или доза ингибитора PI3K и модулятора контрольной точки или обоих, используемых в комбинации, не превышает уровень при индивидуальном введении каждого, например, в качестве монотерапии. В некоторых вариантах осуществления количество или доза ингибитора PI3K, модулятора контрольной точки или обоих, используемых в комбинации, ниже (например, на по меньшей мере 20%, по меньшей мере 30%, по меньшей мере 40% или по меньшей мере 50%) количества или дозы каждого агента, используемого индивидуально, например, в качестве монотерапии. В других вариантах осуществления количество или доза используемых в комбинации ингибитора PI3K, модулятора контрольной точки или обоих, приводящая к лечению рака, ниже (например, на по меньшей мере 20%, по меньшей мере 30%, по меньшей мере 40% или по меньшей мере 50%) количества или дозы каждого агента, используемого индивидуально, например, в качестве монотерапии.
[0049] В одном из вариантов осуществления композиций и способов, представленных в настоящей заявке, модулятор контрольной точки представляет собой анти-PD-1 антитело, анти-PD-L1 антитело, анти-PD-L2 антитело или анти-CTLA-4 антитело или их комбинацию. В одном из вариантов осуществления анти-PD-1 антитело представляет собой ниволумаб, пембролизумаб, пидилизумаб, AMP-514 или AMP-224, или их комбинацию. В одном из вариантов осуществления анти-PD-L1 антитело представляет собой MDX-1105, YW243.55.S70, MDPL3280A, MSB0010718C или дурвалумаб, или их комбинацию. В одном из вариантов осуществления анти-CTLA-4 антитело представляет собой тремелимумаб или ипилимумаб, или их комбинацию.
[0050] В одном из вариантов осуществления в настоящей заявке предлагается композиция (например, одна или более фармацевтических композиций или дозированных форм), содержащая ингибитор PI3K, например один или более ингибиторов PI3K (например, соединение 1 или иделалисиб, или оба), или его фармацевтически приемлемую форму в комбинации с ингибитором XPO1 (например, одним или более ингибиторами XPO1) или его фармацевтически приемлемой формой. Ингибитор PI3K и ингибитор XPO1 могут находиться в одной композиции или в двух или более разных композициях. В некоторых вариантах осуществления композиция (например, одна или более композиций, содержащих комбинацию ингибитора PI1K и ингибитора XPO1) является синергетической, например, имеет синергетический эффект при лечении рака (например, в уменьшении роста или жизнеспособности раковых клеток, или того и другого, например, как описано в настоящей заявке). В определенных вариантах осуществления количество или доза ингибитора PI3K, ингибитора XPO1 или обоих агентов, присутствующих в композиции(-ях), ниже (например, на по меньшей мере 20%, по меньшей мере 30%, по меньшей мере 40% или по меньшей мере 50%) количества или дозы каждого агента, используемого индивидуально, например, в качестве монотерапии.
[0051] В определенных вариантах осуществления в настоящей заявке предлагается способ лечения, контроля или профилактики рака у субъекта, включающий введение субъекту ингибитора PI3K, например одного или более ингибиторов PI3K (например, соединения 1 или иделалисиба, или обоих), или его фармацевтически приемлемой формы в комбинации с ингибитором XPO1 (например, одним или более ингибиторами XPO1) или его фармацевтически приемлемой формой. В определенных вариантах осуществления комбинация ингибитора PI3K и ингибитора XPO1 является синергетической, например, имеет синергетический эффект при лечении рака (например, в уменьшении роста или жизнеспособности раковых клеток, или того и другого). В некоторых вариантах осуществления количество или доза ингибитора PI3K, ингибитора XPO1 или обоих агентов, используемых в комбинации, не превышает уровень при индивидуальном введении каждого агента, например, в качестве монотерапиии. В некоторых вариантах осуществления количество или доза ингибитора PI3K, ингибитора XPO1 или обоих агентов, используемых в комбинации, ниже (например, на по меньшей мере 20%, по меньшей мере 30%, по меньшей мере 40% или по меньшей мере 50%) количества или дозы каждого агента, используемого индивидуально, например, в качестве монотерапии. В других вариантах осуществления количество или доза используемых в комбинации ингибитора PI3K, ингибитора XPO1 или обоих, приводящая к лечению рака, ниже (например, на по меньшей мере 20%, по меньшей мере 30%, по меньшей мере 40% или по меньшей мере на 50%) количества или дозы каждого агента, используемого индивидуально, например, в качестве монотерапии.
[0052] В одном из вариантов осуществления способов и композиций, описанных в настоящей заявке, ингибитор XPO1 представляет собой селинексор, KPT-251, KPT-276 или SL-801, или их комбинацию. В одном из вариантов осуществления ингибитор XPO1 представляет собой селинексор.
[0053] В определенных вариантах осуществления в настоящей заявке предлагается композиция (например, фармацевтическая композиция), содержащая ингибитор PI3K (например, соединение 1 или иделалисиб) или его фармацевтически приемлемую форму в комбинации с анти-CD19 антителом (например, одним или более анти-CD19 антителами) или его фармацевтически приемлемой формой. Ингибитор PI3K и анти-CD19 антитело могут находиться в одной композиции или в двух или более разных композициях. В некоторых вариантах осуществления композиция (например, одна или более композиций, содержащих комбинацию ингибитора PI3K и анти-CD19 антитела) является синергетической, например, имеет синергетический эффект при лечении рака (например, в уменьшении роста или жизнеспособности раковых клеток, или того и другого, например, как описано в настоящей заявке). В определенных вариантах осуществления количество или доза ингибитора PI3K, второго агента или обоих, присутствующих в композиции(-ях), ниже (например, на по меньшей мере 20%, по меньшей мере 30%, по меньшей мере 40% или по меньшей мере 50%) количества или дозы каждого агента, используемого индивидуально, например, в качестве монотерапии.
[0054] В определенных вариантах осуществления в настоящей заявке предлагается способ лечения, контроля или профилактики рака у субъекта, включающий введение субъекту ингибитора PI3K, например одного или более ингибиторов PI3K (например, соединения 1 или иделалисиба, или обоих), или его фармацевтически приемлемой формы в комбинации с анти-CD19 антителом (например, одним или более анти-CD19 антителами) или его фармацевтически приемлемой формой. В определенных вариантах осуществления комбинация ингибитора PI3K и анти-CD19 антитела является синергетической, например, имеет синергетический эффект при лечении рака (например, в уменьшении роста или жизнеспособности раковых клеток, или того и другого). В некоторых вариантах осуществления количество или доза ингибитора PI3K, анти-CD19 антитела или обоих, используемых в комбинации, не превышает уровень при индивидуальном введении каждого агента, например, в качестве монотерапии. В определенных вариантах осуществления количество или доза ингибитора PI3K, анти-CD19 антитела или обоих, используемых в комбинации, ниже (например, на по меньшей мере 20%, по меньшей мере 30%, по меньшей мере 40% или по меньшей мере 50%) количества или дозы каждого агента, используемого индивидуально, например, в качестве монотерапии. В других вариантах осуществления количество или доза используемых в комбинации ингибитора PI3K, анти-CD19 антитела или обоих, приводящая к лечению рака, ниже (например, на по меньшей мере 20%, по меньшей мере 30%, по меньшей мере 40% или по меньшей мере на 50%) количества или дозы каждого агента, используемого индивидуально, например, в качестве монотерапии.
[0055] В одном из вариантов осуществления способов и композиций, описанных в настоящей заявке, анти-CD19 антитело представляет собой блинатумомаб.
[0056] В определенных вариантах осуществления в настоящей заявке предлагается композиция, например, одна или более фармацевтических композиций, содержащих ингибитор PI3K, например один или более ингибиторов PI3K (например, соединение 1 или иделалисиб), или его фармацевтически приемлемую форму в комбинации с агонистом TLR (например, одним или более агонистами TLR) или его фармацевтически приемлемой формой. Ингибитор PI3K и агонист TLR могут находиться в одной композиции или в двух или более разных композициях. В некоторых вариантах осуществления композиция (например, одна или более композиций, содержащих комбинацию ингибитора PI3K и агониста TLR) является синергетической, например, имеет синергетический эффект при лечении рака (например, в уменьшении роста или жизнеспособности раковых клеток, или того и другого). В некоторых вариантах осуществления количество или доза ингибитора PI3K, агониста TLR или обоих, присутствующих в композиции(-ях), ниже (например, на по меньшей мере 20%, по меньшей мере 30%, по меньшей мере 40% или по меньшей мере 50%) количества или дозы каждого агента, используемого индивидуально, например, в качестве монотерапии.
[0057] В определенных вариантах осуществления в настоящей заявке предлагается способ лечения, контроля или профилактики рака у субъекта. Способ включает введение субъекту ингибитора PI3K, например одного или более ингибиторов PI3K (например, соединения 1 или иделалисиба, или обоих), или его фармацевтически приемлемой формы в комбинации с агонистом TLR (например, одним или более агонистами TLR) или его фармацевтически приемлемой формой. В определенных вариантах осуществления комбинация ингибитора PI3K и агониста TLR является синергетической, например, имеет синергетический эффект при лечении рака (например, в уменьшении роста или жизнеспособности раковых клеток, или того и другого). В некоторых вариантах осуществления количество или доза ингибитора PI3K, агониста TLR или обоих, используемых в комбинации, не превышает уровень при индивидуальном введении каждого агента, например, в качестве монотерапии. В некоторых вариантах осуществления количество или доза ингибитора PI3K, агониста TLR или обоих, используемых в комбинации, ниже (например, на по меньшей мере 20%, по меньшей мере 30%, по меньшей мере 40% или по меньшей мере 50%) количества или дозы каждого агента, используемого индивидуально, например, в качестве монотерапии. В других вариантах осуществления количество или доза используемых в комбинации ингибитора PI3K, агониста TLR или обоих, приводящая к лечению рака, ниже (например, на по меньшей мере 20%, по меньшей мере 30%, по меньшей мере 40% или по меньшей мере на 50%) количества или дозы каждого агента, используемого индивидуально, например, в качестве монотерапии.
[0058] В определенных вариантах осуществления в настоящей заявке предлагается композиция, например, одна или более фармацевтических композиций, содержащих ингибитор PI3K, например один или более ингибиторов PI3K (например, соединение 1 или иделалисиб), или его фармацевтически приемлемую форму в комбинации с агонистом STING (например, одним или более агонистами STING) или его фармацевтически приемлемой формой. Ингибитор PI3K и агонист STING могут находиться в одной композиции или в двух или более разных композициях. В некоторых вариантах осуществления композиция (например, одна или более композиций, содержащих комбинацию ингибитора PI3K и агониста STING) является синергетической, например, имеет синергетический эффект при лечении рака (например, в уменьшении роста или жизнеспособности раковых клеток, или того и другого). В некоторых вариантах осуществления количество или доза ингибитора PI3K, агониста STING или обоих, присутствующих в композиции(-ях), ниже (например, на по меньшей мере 20%, по меньшей мере 30%, по меньшей мере 40% или по меньшей мере 50%) количества или дозы каждого агента, используемого индивидуально, например, в качестве монотерапии.
[0059] В определенных вариантах осуществления в настоящей заявке предлагается способ лечения, контроля или профилактики рака у субъекта. Способ включает введение субъекту ингибитора PI3K, например одного или более ингибиторов PI3K (например, соединения 1 или иделалисиба, или обоих), или его фармацевтически приемлемой формы в комбинации с агонистом STING (например, одним или более агонистами STING) или его фармацевтически приемлемой формой. В некоторых вариантах осуществления комбинация ингибитора PI3K и агониста STING является синергетической, например, имеет синергетический эффект при лечении рака (например, в уменьшении роста или жизнеспособности раковых клеток, или того и другого). В некоторых вариантах осуществления количество или доза ингибитора PI3K, агониста STING или обоих, используемых в комбинации, не превышает уровень при индивидуальном введении каждого агента, например, в качестве монотерапии. В некоторых вариантах осуществления количество или доза ингибитора PI3K, агониста STING или обоих, используемых в комбинации, ниже (например, на по меньшей мере 20%, по меньшей мере 30%, по меньшей мере 40% или по меньшей мере 50%) количества или дозы каждого агента, используемого индивидуально, например, в качестве монотерапии. В других вариантах осуществления количество или доза используемых в комбинации ингибитора PI3K, агониста STING или обоих, приводящая к лечению рака, ниже (например, на по меньшей мере 20%, по меньшей мере 30%, по меньшей мере 40% или по меньшей мере на 50%) количества или дозы каждого агента, используемого индивидуально, например, в качестве монотерапии.
[0060] В определенных вариантах осуществления в настоящей заявке предлагается композиция, например, одна или более фармацевтических композиций, содержащих ингибитор PI3K, например один или более ингибиторов PI3K (например, соединение 1 или иделалисиб), или его фармацевтически приемлемую форму в комбинации с лигандом Flt3 (например, одним или более лигандами Flt3) или его фармацевтически приемлемой формой. Ингибитор PI3K и лиганд Flt3 могут находиться в одной композиции или в двух или более разных композициях. В некоторых вариантах осуществления композиция (например, одна или более композиций, содержащих комбинацию ингибитора PI3K и лиганда Flt3) является синергетической, например, имеет синергетический эффект при лечении рака (например, в уменьшении роста или жизнеспособности раковых клеток, или того и другого). В некоторых вариантах осуществления количество или доза ингибитора PI3K, лиганда Flt3 или обоих, присутствующих в композиции(-ях), ниже (например, на по меньшей мере 20%, по меньшей мере 30%, по меньшей мере 40% или по меньшей мере 50%) количества или дозы каждого агента, используемого индивидуально, например, в качестве монотерапии.
[0061] В определенных вариантах осуществления в настоящем документе предлагается способ лечения, контроля или профилактики рака у субъекта. Способ включает введение субъекту ингибитора PI3K, например одного или более ингибиторов PI3K (соединения 1 или иделалисиба, или обоих), или его фармацевтически приемлемой формы в комбинации с лигандом Flt3 (например, одним или более лигандами Flt3) или его фармацевтически приемлемой формой. В некоторых вариантах осуществления комбинация ингибитора PI3K и лиганда Flt3 является синергетической, например, имеет синергетический эффект при лечении рака (например, в уменьшении роста или жизнеспособности раковых клеток, или того и другого). В некоторых вариантах осуществления количество или доза ингибитора PI3K, лиганда Flt3 или обоих, используемых в комбинации, не превышает уровень при индивидуальном введении каждого агента, например, в качестве монотерапии. В определенных вариантах осуществления количество или доза ингибитора PI3K, лиганда Flt3 или обоих, используемых в комбинации, ниже (например, на по меньшей мере 20%, по меньшей мере 30%, по меньшей мере 40% или по меньшей мере 50%) количества или дозы каждого агента, используемого индивидуально, например, в качестве монотерапии. В других вариантах осуществления количество или доза используемых в комбинации ингибитора PI3K, лиганда Flt3 или обоих, приводящая к лечению рака, ниже (например, на по меньшей мере 20%, по меньшей мере 30%, по меньшей мере 40% или по меньшей мере на 50%) количества или дозы каждого агента, используемого индивидуально, например, в качестве монотерапии.
[0062] Ниже приведены варианты осуществления, относящиеся к дозам агентов, включенных в композиции и способы, описанные в настоящей заявке. В одном из вариантов осуществления ингибитор PI3K, например соединение 1, вводят в дозе от примерно 0,01 мг до примерно 75 мг в сутки, а второй терапевтический агент вводят в дозе от примерно 0,01 мг до примерно 1100 мг в сутки.
[0063] В определенных вариантах осуществления количество или доза ингибитора PI3K, второго агента или обоих, используемых в способе или композиции, ниже (например, на по меньшей мере 20%, по меньшей мере 30%, по меньшей мере 40% или по меньшей мере 50%) количества или дозы каждого агента, используемого индивидуально, например, в качестве монотерапии. В других вариантах осуществления количество или доза присутствующих в композиции(-ях) ингибитора PI3K, второго агента или обоих, приводящая к желаемому эффекту (например, излечению рака), ниже (например, ниже на по меньшей мере 20%, по меньшей мере 30%, по меньшей мере 40%, по меньшей мере 50%, по меньшей мере 60%, по меньшей мере 70% или по меньшей мере 80%) количества или дозы каждого агента, используемого индивидуально, например, в качестве монотерапии.
[0064] В одном из вариантов осуществления молярное отношение ингибитора PI3K или его фармацевтически приемлемой формы ко второму терапевтическому агенту или его фармацевтически приемлемой форме находится в диапазоне от примерно 10000:1 до примерно 1:10000.
[0065] В одном из вариантов осуществления композиция содержит ингибитор PI3K или его фармацевтически приемлемую форму в количестве от примерно 0,01 мг до примерно 75 мг и второй терапевтический агент или его фармацевтически приемлемую форму в количестве от примерно 0,01 мг до примерно 1100 мг.
[0066] В определенных вариантах осуществления ингибитор PI3K представляет собой соединение 1 в дозе 25 мг (например, 25 мг два раза в сутки (BID)). В определенных вариантах осуществления соединение 1 является эффективным в качестве монотерапии в дозе 25 мг (например, 25 мг BID). В определенных вариантах осуществления комбинация соединения 1 и второго агента является эффективной, например, при лечении рака и/или в снижении роста или жизнеспособности раковых клеток, когда соединение 1 вводится в дозе, ниже чем 25 мг (например, 25 мг BID). В других вариантах осуществления доза соединения 1, включенного в комбинацию, составляет от 5 до 20 мг (например, от 5 до 20 мг BID). В других вариантах осуществления доза соединения 1, включенного в комбинацию, составляет от 10 мг до 25 мг (например, от 10 мг до 25 мг BID), от 15 мг до 25 мг (например, от 15 мг до 25 мг BID), от 5 мг до 50 мг (например, от 5 до 50 мг BID), от 5 до 25 мг (например, от 5 до 25 мг BID), от 5 до 10 мг (например, от 5 до 10 мг BID), от 10 до 15 мг (например, от 10 до 15 мг BID), от 15 до 20 мг (например, от 15 до 20 мг BID), от 20 до 25 мг (например, от 20 до 25 мг BID), от 25 до 30 мг (например, от 25 до 30 мг BID), от 30 до 35 мг (например, от 30 до 35 мг BID), от 35 до 40 мг (например, от 35 до 40 мг BID), от 40 до 45 мг (например, 40 мг до 45 мг BID) или от 45 мг до 50 мг (например, от 45 до 50 мг BID). В некоторых вариантах осуществления доза соединения 1 составляет 22,5 мг (например, 22,5 мг BID), 20 мг (например, 20 мг BID), 17,5 мг (например, 17,5 мг BID), 15 мг (например, 15 мг BID), 12,5 мг (например, 12,5 мг BID), 10 мг (например, 10 мг BID), 7,5 мг (например, 7,5 мг BID) или 5 мг (например, 5 мг BID).
[0067] В некоторых вариантах осуществления ингибитор PI3K, например соединение 1, вводят с частотой введения дозы два раза в сутки (BID), один раз в сутки, один раз в два дня, один раз в три дня, один раз в четыре дня, один раз за пять дней, один раз в шесть дней или один раз в неделю. В определенных вариантах осуществления комбинация ингибитора PI3K (например, соединения 1) и второго агента является эффективной, например, при лечении рака и/или в снижении роста или жизнеспособности раковых клеток, когда ингибитор PI3K (например, соединения 1) вводится с частотой введения дозы два раза в сутки (BID), один раз в сутки, один раз в два дня, один раз в три дня, один раз в четыре дня, один раз в пять дней, один раз в шесть дней или один раз в неделю.
[0068] В некоторых вариантах осуществления ингибитор PI3K представляет собой иделалисиб в дозе 150 мг (например, 150 мг BID). В определенных вариантах осуществления иделалисиб является эффективным в качестве монотерапии в дозе 150 мг (например, 150 мг BID). В определенных вариантах осуществления комбинация иделалисиба и второго агента является эффективной, например, при лечении рака и/или в снижении роста или жизнеспособности раковых клеток, когда доза иделалисиба ниже 150 мг (например, 150 мг BID). В некоторых вариантах осуществления доза иделалисиба, включенного в комбинацию, составляет от 30 до 135 мг (например, от 30 до 135 мг BID). В определенных вариантах осуществления доза иделалисиба составляет 135 мг (например, 135 мг BID), 120 мг (например, 120 мг BID), 105 мг (например, 105 мг BID), 90 мг (например, 90 мг BID), 75 мг (например, 75 мг BID), 60 мг (например, 60 мг BID), 45 мг (например, 45 мг BID) или 30 мг (например, 30 мг BID).
[0069] В некоторых вариантах осуществления ингибитор PI3K представляет собой иделалисиб и вводится с частотой введения дозы два раза в сутки, один раз в сутки, один раз в два дня, один раз в три дня, один раз в четыре дня, один раз за пять дней, один раз в шесть дней или один раз в неделю. В определенных вариантах осуществления комбинация иделалисиба и второго агента эффективна, например, при лечении рака и/или в снижении роста или жизнеспособности раковых клеток, когда иделалисиб вводят с частотой введения дозы два раза в сутки (BID), один раз в сутки, один раз в два дня, один раз в три дня, один раз в четыре дня, один раз в пять дней, один раз в шесть дней или один раз в неделю.
[0070] В одном из вариантов осуществления второй агент вводят субъекту, за по меньшей мере 5 минут, 15 минут, 30 минут, 45 минут, 1 час, 2 часа, 4 часа, 6 часов, 12 часов, 24 часа, 48 часов, 72 часа, 96 часов, 1 неделю, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель, 8 недель, 12 недель или 16 недель до введения ингибитора PI3K (например, соединения 1) или его фармацевтически приемлемой формы. В другом варианте осуществления второй агент вводят одновременно с ингибитором PI3K (например, соединением 1) или его фармацевтически приемлемой формой, например, в одной лекарственной форме или в отдельных лекарственных формах. В другом варианте осуществления второй агент вводят субъекту, через по меньшей мере, 5 минут, 15 минут, 30 минут, 45 минут, 1 час, 2 часа, 4 часа, 6 часов, 12 часов, 24 часа, 48 часов, 72 часа, 96 часов, 1 неделю, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель, 8 недель, 12 недель или 16 недель после введения ингибитора PI3K (например, соединения 1) или его фармацевтически приемлемой формы.
[0071] В одном из вариантов осуществления в настоящей заявке представлен способ снижения вероятности развития у субъекта резистентности к лечению ингибитором PI3K, включающий:
(а) введение субъекту терапевтически эффективного количества монотерапии, содержащей ингибитор PI3K или его фармацевтически приемлемую форму, в течение первого периода времени;
(b) после завершения первого периода времени введение субъекту терапевтически эффективного количества комбинированной терапии, содержащей ингибитор PI3K в комбинации со вторым агентом или его фармацевтически приемлемой формой, где второй агент выбирают из одного или более из: 1) модулятора контрольной точки, 2) ингибитора XPO1, 3) анти-CD19 антитела, 4) агониста TLR, 5) агониста STING или 6) лиганда Flt3, в течение второго периода времени; и
(c) необязательно, повторение этапов (a) и (b) один или более раз.
[0072] В одном из вариантов осуществления в настоящей заявке представлен способ снижения вероятности развития у субъекта резистентности к лечению ингибитором PI3K, включающий:
(а) введение субъекту терапевтически эффективного количества монотерапии, содержащей второй агент или его фармацевтически приемлемую форму, где второй агент выбирают из одного или нескольких из: 1) модулятора контрольной точки, 2) ингибитора XPO1, 3) анти-CD19 антитела, 4) агониста TLR, 5) агониста STING или 6) лиганда Flt3, в течение первого периода времени;
(b) после завершения первого периода времени введение субъекту терапевтически эффективного количества комбинированной терапии, содержащей ингибитор PI3K в комбинации со вторым агентом или его фармацевтически приемлемой формой; и
(c) необязательно, повторение этапов (a) и (b) один или более раз.
[0073] В определенных вариантах осуществления субъект идентифицирован как субъект, у которого развивается резистентность (например, приобретенная резистентность) к монотерапии.
[0074] В определенных аспектах настоящее изобретение относится к способу задержки развития или снижения резистентности у страдающего раком субъекта, включающему введение субъекту синергетического количества ингибитора PI3K или его фармацевтически приемлемой формы и второго терапевтического агента, выбранного из: 1) модулятора контрольной точки, 2) ингибитора XPO1, 3) анти-CD19 антитела, 4) агониста TLR, 5) агониста STING или 6) лиганда Flt3, или его фармацевтически приемлемой формы. В родственном аспекте в настоящей заявке предлагается композиция для применения для задержки развития или снижения резистентности субъекта, имеющего рак, причем указанная композиция содержит синергетическое количество ингибитора PI3K или его фармацевтически приемлемой формы и второго терапевтического агента, выбранного из 1) модулятора контрольной точки, 2) ингибитора XPO1, 3) анти-CD19 антитела, 4) агониста TLR, 5) агониста STING или 6) лиганда Flt3, или его фармацевтически приемлемой формы. В одном из вариантов осуществления резистентность представляет собой резистентность к ингибитору PI3K. В одном из вариантов осуществления способ включает введение ингибитора PI3K перед введением второго терапевтического агента.
[0075] В некоторых аспектах в настоящей заявке предлагается способ снижения риска того, что рак станет резистентным к ингибитору PI3K, включающий введение субъекту, страдающему раком, синергетического количества ингибитора PI3K или его фармацевтически приемлемой формы и второго терапевтического агента, выбранного из одного или более из: 1) модулятора контрольной точки, 2) ингибитора XPO1, 3) анти-CD19 антитела, 4) агониста TLR, 5) агониста STING или 6) лиганда Flt3, или его фармацевтически приемлемой формы.
[0076] В некоторых аспектах в настоящей заявке предлагается способ продления ремиссии у страдающего раком субъекта, включающий введение субъекту синергетического количества ингибитора PI3K или его фармацевтически приемлемой формы и второго терапевтического агента, выбранного из: 1) модулятора контрольной точки, 2) ингибитора XPO1, 3) анти-CD19 антитела, 4) агониста TLR, 5) агониста STING или 6) лиганда Flt3, или его фармацевтически приемлемой формы.
[0077] В некоторых аспектах в настоящей заявке предлагается способ увеличения вероятности наступления полной ремиссии у страдающего раком субъекта, включающий введение субъекту синергетического количества ингибитора PI3K или его фармацевтически приемлемой формы и второго терапевтического агента, выбранного из одного или более из: 1) модулятора контрольной точки, 2) ингибитора XPO1, 3) анти-CD19 антитела, 4) агониста TLR, 5) агониста STING или 6) лиганда Flt3, или его фармацевтически приемлемой формы.
[0078] В некоторых аспектах в настоящей заявке предлагается способ снижения уровня минимальной остаточной болезни (MRD) у страдающего раком субъекта, включающий введение субъекту синергетического количества ингибитора PI3K или его фармацевтически приемлемой формы и второго терапевтического агента, выбранного из одного или более из: 1) модулятора контрольной точки, 2) ингибитора XPO1, 3) анти-CD19 антитела, 4) агониста TLR, 5) агониста STING или 6) лиганда Flt3, или его фармацевтически приемлемой формы. В другом аспекте в настоящей заявке предлагается композиция для применения для снижения уровня минимальной остаточной болезни (MRD), содержащая синергетическое количество ингибитора PI3K или его фармацевтически приемлемой формы и второго терапевтического агента, выбранного из: 1) модулятора контрольной точки, 2) ингибитора XPO1, 3) анти-CD19 антитела, 4) агониста TLR, 5) агониста STING или 6) лиганда Flt3, или его фармацевтически приемлемой формы.
[0079]Раскрытие включает все комбинации любого одного или более из вышеупомянутых аспектов и/или вариантов осуществления, а также комбинации с любым одним или более вариантами осуществления, изложенными в подробном описании и примерах.
ВКЛЮЧЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ССЫЛКИ
[0080] Все публикации, патенты и заявки на патенты, упомянутые в настоящем описании, включены в качестве ссылки во всей своей полноте и в той же степени, как если бы каждая отдельная публикация, патент или заявка на патент была бы указана конкретно и индивидуально как включенная в качестве ссылки.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
[0081] На фиг. 1 показана изоболограмма, демонстрирующая синергетический эффект комбинации соединения 1 и селинексора в клеточной линии H9.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. ОПРЕДЕЛЕНИЯ
[0082] Если не определено иное, все технические и научные термины, используемые в настоящей заявке, имеют общепринятое значение, понятное специалисту в области техники, к которой относится настоящее изобретение.
[0083] В настоящем описании и в прилагаемой формуле изобретения формы единственного числа также подразумевают множественное число, если иное не следует в явном виде из контекста.
[0084] Используемый в настоящем описании термин «примерно» или «приблизительно», если не указано иное, означает ошибку, приемлемую для конкретного значения, определенного специалистом в данной области техники, которая отчасти зависит от способа измерения или определения значения. В некоторых вариантах осуществления термин «примерно» или «приблизительно» означает в пределах 1, 2, 3 или 4 стандартных отклонений. В некоторых вариантах осуществления термин «примерно» или «приблизительно» означает в пределах 50%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2% 1%, 0,5% или 0,05% от заданного значения или диапазона.
[0085] Используемый в настоящей заявке термин «агонист» относится к соединению или агенту, обладающему способностью инициировать или усиливать биологическую функцию целевого белка или полипептида, такую как повышение активности или экспрессии целевого белка или полипептида. Соответственно, термин «агонист» определяется в контексте биологической роли целевого белка или полипептида. Хотя некоторые агонисты по настоящей заявке специфически взаимодействуют (например, связываются) с мишенью, соединения и/или агенты, которые инициируют или усиливают биологическую активность целевого белка или полипептида через взаимодействие с другими членами пути сигнальной трансдукции, членом которого является целевой полипептид, также специально включены в это определение.
[0086] Термины «антагонист» и «ингибитор» используются взаимозаменяемо и относятся к соединению или агенту, обладающему способностью снижать или ингибировать биологическую функцию целевого белка или полипептида, например, путем снижения или ингибирования активности или экспрессии целевого белка или полипептида. Соответственно, термин «антагонист» и «ингибитор» определяется в контексте биологической роли целевого белка или полипептида. Ингибитор не должен полностью подавлять биологическую функцию целевого белка или полипептида и в некоторых вариантах осуществления снижает активность по меньшей мере на 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% или 99%. Хотя некоторые антагонисты по настоящей заявке специфически взаимодействуют (например, связываются) с мишенью, соединения, которые ингибируют биологическую активность целевого белка или полипептида через взаимодействие с другими членами пути сигнальной трансдукции, членом которого является целевой белок или полипептид, также специально включены в это определение. Неограничивающие примеры биологической активности, ингибируемой антагонистом, включают активность, связанную с развитием, ростом или распространением опухоли или нежелательным иммунным ответом, проявляющимся при аутоиммунном заболевании.
in vitro
in vivo
[0087] Термин «эффективное количество» или «терапевтически эффективное количество» относится к количеству описанного в настоящей заявке соединения или фармацевтической композиции, которое является достаточным для осуществления предполагаемого применения, включая, без ограничения, лечение заболевания, как показано ниже. Терапевтически эффективное количество может изменяться в зависимости от предполагаемого применения ( или ) или субъекта и болезненного состояния, подлежащего лечению, например, веса и возраста субъекта, тяжести болезненного состояния, способа введения и т.п., что может быть легко определено специалистом в данной области техники. Этот термин также применяется к дозе, которая будет индуцировать конкретный ответ в клетках-мишенях, например, уменьшение адгезии тромбоцитов и/или миграции клеток. Конкретная доза будет изменяться в зависимости от, например, конкретных выбранных соединений, режима дозирования, которому необходимо следовать, от того, вводится ли это соединение в комбинации с другими агентами, от времени введения, от ткани, в которую он вводится, и от физической системы доставки, в котором это осуществляется.
[0088] Как используется в настоящей заявке, суточная доза может быть достигнута путем однократного введения целевой дозы или путем нескольких введений меньшего количества(количеств) дозы. Например, суточная доза, равная 150 мг, может быть достигнута путем однократного введения 150 мг терапевтического агента в сутки, двух введений терапевтического агента в сутки по 75 мг или трех введений терапевтического агента в сутки по 50 мг или т.п.
[0089] Используемые в настоящей заявке термины «лечение» и «лечащий» относятся в настоящей заявке к подходу получения полезных или желаемых результатов, включая, без ограничения, терапевтическую пользу. Терапевтическая польза включает, без ограничения, уничтожение, ингибирование, уменьшение или облегчение основного заболевания, подлежащего лечению. Кроме того, терапевтическая польза достигается за счет устранения, ингибирования, уменьшения или ослабления одного или более физиологических симптомов, связанных с основным расстройством, в связи с чем у пациента наблюдается улучшение, несмотря на то, что пациент все еще может страдать от основного расстройства.
[0090] Используемые в настоящей заявке термины «профилактика» и «предотвращение» используются для обозначения подхода получения полезных или желаемых результатов, включая, без ограничения, профилактическую пользу. Для получения профилактической пользы фармацевтические композиции можно вводить пациенту, имеющему риск развития конкретного заболевания, или пациенту, сообщившему об одном или более физиологических симптомах заболевания, даже без наличия установленного диагноза этого заболевания.
[0091] Термин «терапевтический эффект», как используется в настоящей заявке, охватывает терапевтическую пользу и/или профилактическую пользу, описанные выше. Профилактический эффект включает задержку или устранение появления заболевания или состояния, задержку или устранение появления симптомов заболевания или состояния, замедление, остановку или купирование прогрессирования заболевания или состояния или любую их комбинацию.
[0092] Фраза «способ лечения» или его эквивалент, когда применяется, например, к раку, относится к процедуре или курсу действий, которые предназначены для уменьшения или устранения количества раковых клеток у животного или для облегчения симптомов рака. «Способ лечения» рака или другого пролиферативного расстройства не обязательно означает, что раковые клетки или другое расстройство, фактически, будут устранены, что число клеток или расстройство будет фактически уменьшено, или что симптомы рака или другого расстройства, фактически, будут облегчены. Зачастую способ лечения рака применяется даже при низкой вероятности успеха, но, тем не менее, учитывая историю болезни и предполагаемую выживаемость животного, он, тем не менее, считается общим полезным действием.
[0093] Термин «терапевтически эффективный агент» или «терапевтический агент» означает композицию, которая будет вызывать биологическую или медицинскую реакцию ткани, системы, животного или человека, необходимую исследователю, ветеринарному врачу, врачу или другому врачу.
[0094] Используемый в настоящей заявке термин «агрессивность» опухоли или рака относится к скорости, с которой растет опухоль. Таким образом, опухоль является более агрессивной относительно другой опухоли или рака, если она развивается с большей скоростью. Для измерения уровня агрессивности опухоли или рака могут быть использованы другие детерминанты, например, выявление клеток опухоли или раковых клеток под микроскопом для определения степени дифференцировки клеток опухоли. Хорошо дифференцированная опухоль имеет тенденцию быть более агрессивной по сравнению со слабо дифференцированной опухолью или раком.
50
50
in vitro
in vivo
[0095] Термин «селективное ингибирование» или «селективно ингибировать» применительно к биологически активному агенту относится к способности агента селективно снижать целевую сигнальную активность по сравнению с нецелевой сигнальной активностью посредством прямого или опосредованного взаимодействия с мишенью. Например, соединение, которое селективно ингибирует одну изоформу PI3K по сравнению с другой изоформой PI3K, активно по отношению к первой изоформе по меньшей мере более чем примерно 1X (например, по меньшей мере примерно 2Х, 3Х, 5X, 10X, 20X, 50X, 100X, 200X, 500X или 1000X) по сравнению с активностью этого соединения по отношению ко второй изоформе. В определенных вариантах осуществления эти термины относятся к (1) описанному в настоящей заявке соединению, которое селективно ингибирует гамма изоформу, а не альфа, бета или дельта изоформу; или (2) соединение, описанное в настоящем документе, которое селективно ингибирует дельта изоформу, а не альфа, бета или гамма изоформу. В качестве неограничивающего примера, отношение селективности может быть больше, чем примерно в 1 раз, больше, чем примерно в 2 раза, больше, чем примерно в 3 раза, больше, чем примерно в 5 раз, больше, чем примерно в 10 раз, больше, чем примерно в 50 раз, больше, чем примерно в 100 раз, больше, чем примерно в 200 раз, больше, чем примерно в 400 раз, больше, чем примерно в 600 раз, больше, чем примерно в 800 раз, больше, чем примерно в 1000 раз, больше, чем примерно в 1500 раза, больше, чем примерно в 2000 раза, больше, чем примерно в 5000 раз, больше, чем примерно в 10000 раз или больше, чем примерно в 20000 раз, при этом селективность может быть измерена по IC. В некоторых вариантах осуществления IC может быть измерена с помощью  или  анализов.
[0096] Термин «субъект» или «пациент», которому предполагается введение, включает, без ограничения, людей (например, мужчин или женщин любой возрастной группы, например, субъектов детского возраста (например, младенца, ребенка, подростка) или взрослого субъекта (например, молодого пациента, пациента среднего возраста или старшего возраста)) и/или других приматов (например, яванского макака, макака-резуса); млекопитающих, включая коммерчески значимых млекопитающих, таких как крупный рогатый скот, свиньи, лошади, овцы, козы, кошки и/или собаки; и/или птицы, включая коммерчески значимых птиц, таких как куры, утки, гуси, перепела и/или индюки.
in vivo
[0097] Термин «» относится к событию, которое происходит в теле субъекта.
in vitro
in vitro
in vitro
in vitro
[0098] Термин «» относится к событию, которое происходит вне тела субъекта. Например, анализ  охватывает любой анализ, проводимый вне организма субъекта. Анализы  включают клеточные анализы, в которых используются живые или мертвые клетки. Анализы  также включают бесклеточный анализ, в котором отсутствуют интактные клетки.
[0099] Комбинированная терапия или «в комбинации с» относится к применению более чем одного соединения или агента для лечения конкретного расстройства или состояния. Например, соединение 1 можно вводить в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным терапевтическим агентом. «В комбинации с» не подразумевает, что другой терапевтический агент и соединение 1 необходимо вводить в одно и то же время и/или, что они должны находиться в одной лекарственной форме для совместной доставки, хотя такие способы доставки входят в объем изобретения. Соединение 1 можно вводить одновременно, до (например, за 5 минут, 15 минут, 30 минут, 45 минут, 1 час, 2 часа, 4 часа, 6 часов, 12 часов, 24 часа, 48 часов, 72 часа, 96 часов, 1 неделю, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель, 8 недель, 12 недель или 16 недель) или после (например, через 5 минут, 15 минут, 30 минут, 45 минут, 1 час, 2 часа, 4 часа, 6 часов, 12 часов, 24 часа, 48 часов, 72 часа, 96 часов, 1 неделя, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель, 8 недель, 12 недель или через 16 недель) введения одного или более других дополнительных агентов. Как правило, каждый терапевтический агент можно вводить в дозе и/или по графику, определенному для этого конкретного агента. Другой терапевтический агент может быть введен с соединением 1 по изобретению в одной композиции или отдельно в другой композиции. В настоящем описании также рассматриваются более сложные комбинации, например трехкомпнентная терапия.
[00100] Используемые в настоящей заявке термины «совместное введение» и «совместно вводимый» и их грамматические эквиваленты охватывают введение двух или более агентов субъекту таким образом, чтобы оба агента и/или их метаболита присутствовали в организме субъекта в одно и то же или практически в одно и то же время. В одном из вариантов осуществления совместное введение ингибитора PI3K с дополнительным противораковым агентом (оба компонента далее упоминаются как «два активных агента») относится к любому введению двух активных агентов, раздельному или совместному, при котором два активных агента вводятся как часть соответствующей схемы дозирования, предназначенной для получения преимуществ, обеспечиваемых комбинированной терапией. Таким образом, два активных агента можно вводить либо как часть одной и той же фармацевтической композиции, либо в отдельных фармацевтических композициях. Дополнительный агент можно вводить до, одновременно или после введения ингибитора PI3K или в любой комбинации. Когда ингибитор PI3K вводят пациенту с повторяющимися интервалами, например, во время стандартного курса лечения, дополнительный агент можно вводить до, одновременно или после каждого введения ингибитора PI3K или в какой-либо комбинации, или через разные интервалы относительно лечения ингибитором PI3K, или в виде одной дозы до, в любой момент во время или после курса лечения ингибитором PI3K. В определенных вариантах осуществления первый агент можно вводить до (например, за 5 минут, 15 минут, 30 минут, 45 минут, 1 часа, 2 часа, 4 часа, 6 часов, 12 часов, 24 часа, 48 часов, 72 часа, 96 часов, 1 неделя, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель, 8 недель или 12 недель), по существу, одновременно или после (например, через 5 минут, 15 минут, 30 минут, 45 минут, 1 час, 2 часа, 4 часа, 6 часов, 12 часов, 24 часа, 48 часов, 72 часа, 96 часов, 1 неделя, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель, 8 недель или через 12 недель) введения второго терапевтического агента.
[00101] Используемый в настоящей заявке термин «монотерапия» относится к индивидуальному применению агента (также упоминаемому в настоящем документе как только одного) (например, в качестве единственного соединения или агента), например без второго активного ингредиента, для лечения такого же показания, например, рака. Например, в этом контексте термин монотерапия включает применение для лечения рака только либо ингибитора PI3K, либо второго агента.
[00102] Термин «синергизм» или «синергетический» включает эффект, превышающий аддитивный эффект, обеспечиваемый комбинацией двух или более агентов по сравнению с их индивидуальными эффектами. В определенных вариантах осуществления синергизм или синергетический эффект относится к преимущественному эффекту, возникающему в результате применения двух или более агентов в комбинации, например, в фармацевтической композиции или в способе лечения. В определенных вариантах осуществления один или более преимущественных эффектов достигаются путем использования ингибитора PI3K в комбинации со вторым терапевтическим агентом (например, одним или более вторыми терапевтическими агентами), как описано в настоящей заявке.
[00103] В некоторых вариантах осуществления синергетический эффект заключается в том, что для достижения эффекта необходима более низкая доза одного или обоих агентов. Например, комбинация может обеспечивать выбранный эффект, например терапевтический эффект, когда по меньшей мере один из агентов вводится в более низкой дозе, по сравнению с дозой этого агента, необходимой для достижения такого же терапевтического эффекта при введении этого агента в виде монотерапии. В определенных вариантах осуществления комбинация ингибитора PI3K (например, соединения 1) и второго агента (как описано в настоящей заявке) позволяет вводить ингибитор PI3K в более низкой дозе по сравнению с дозой, требуемой для достижения такого же терапевтического эффекта при введении ингибитора PI3K в виде монотерапии.
[00104] В некоторых вариантах осуществления синергетический эффект представляет собой уменьшение, предотвращение, задержку или уменьшение появления или вероятности появления одного или более побочных эффектов, токсичности или резистентности, которые в противном случае были бы вызваны введением по меньшей мере одного этого агента.
[00105] В некоторых вариантах осуществления синергетический эффект представляет собой уменьшение резистентности (например, уменьшение меры резистентности или снижение вероятности развития резистентности) или задержку развития резистентности по меньшей мере к одному из агентов.
[00106] В некоторых вариантах осуществления синергетический эффект представляет собой уменьшение минимальной остаточной болезни (MRD). В определенных вариантах осуществления комбинация ингибитора PI3K (например, ингибитора PI3K, описанного в настоящей заявке) и второго агента (например, второго агента, описанного в настоящей заявке) эффективна для уменьшения MRD у субъекта, например, ниже уровня, измеренного ранее у субъекта (например, уровня, измеренного до введения комбинации). В определенных вариантах осуществления комбинация ингибитора PI3K и второго агента эффективна для уменьшения MRD у субъекта ниже уровня, наблюдаемого во время или после монотерапии, например монотерапии либо ингибитором PI3K, либо вторым агентом. В определенных вариантах осуществления MRD снижается ниже уровня, наблюдаемого во время монотерапии ингибитором PI3K. В определенных вариантах осуществления MRD снижается ниже уровня, наблюдаемого во время монотерапии вторым агентом. В определенных вариантах осуществления комбинация эффективна для снижения уровня MRD ниже предварительно выбранного порогового значения (например, 1 злокачественной клетки на 100 нормальных клеток, 1 злокачественной клетки на 1000 нормальных клеток или 1 злокачественной клетки на 10000 нормальных клеток). В определенных вариантах осуществления предварительно выбранное пороговое значение составляет 1 злокачественную клетку на 1000 нормальных клеток. В определенных вариантах осуществления предварительно выбранное пороговое значение составляет 1 злокачественную клетку на 100000 нормальных клеток.
[00107] В некоторых вариантах осуществления синергетический эффект относится к комбинации ингибитора PI3K (например, соединения 1 или его фармацевтически приемлемой формы) и второго терапевтического агента (например, одного или более дополнительных терапевтических агентов, или его фармацевтически приемлемой формы, как описано в настоящей заявке), обеспечивающей терапевтический эффект, превышающий аддитивный эффект, вызываемый ингибитором PI3K и вторым агентом.
[00108] В некоторых вариантах осуществления синергетический эффект означает, что показатель аддитивности ниже выбранного значения, например, для данного эффекта, например, при выбранном проценте (например, 50%) ингибирования или ингибирования роста, например, как описано в настоящей заявке в примерах. В определенных вариантах осуществления выбранное значение равно 1. В определенных вариантах осуществления выбранное значение равно 0,7. В определенных вариантах осуществления выбранное значение равно 0,5.
[00109] В некоторых вариантах осуществления синергетический эффект означает, что балл синергизма равен 1 или более. В определенных вариантах осуществления балл синергизма превышает 1. В определенных вариантах осуществления балл синергизма превышает 2. В определенных вариантах осуществления балл синергизма превышает 3.
[00110] Показатель аддитивности (CI) является мерой сдвига мощности. Показатель аддитивности известен в данной области и описан, например, у Chou et al., Adv Enzyme Regul 1984; 22: 27-55 и в публикации патента США № 2013/0295102, содержание которых включено в настоящее описание в качестве ссылки. Значение CI больше 1 указывает на антагонистический эффект; значение CI, равное 1,0 указывает на аддитивный эффект; а значение CI менее 1 указывает на синергетический эффект, обеспечиваемый комбинацией. Значение CI может быть определено при разных процентах ингибирования или ингибирования роста.
[00111] CI обеспечивает оценку доли первоначальных (монотерапевтических) доз каждого из двух лекарственных средств, которые могут потребоваться в комбинации, относительно доз единичных агентов, необходимых для достижения требуемого уровня эффекта. Например, когда показатель аддитивности имеет значение 0,1, требуется всего лишь примерно одна десятая от суммы долевых количеств индивидуальных агентов (выраженная в виде доли количества этого агента для достижения требуемого эффекта в случае его введения в качестве монотерапии) комбинации для достижения такого же требуемого уровня эффекта. Например, если для достижения нужного эффекта требуются доза 100 мг/кг только лекарственного вещества А или доза 200 мг/кг только лекарственного вещества В, и показатель аддитивности равен 0,1, то нужный эффект может быть достигнут при дозе лекарственного вещества A, равной приблизительно 5 мг/кг, и дозе лекарственного вещества B, равной приблизительно 10 мг/кг (одна двадцатая исходных доз каждого взятого по отдельности агента дает в сумме одну десятую). Дозы единичных агентов можно не уменьшать на одну и ту же дробную величину, при условии, что сумма их дробных значений равна в сумме показателю аддитивности; таким образом, в этом примере доза лекарственного средства A, равная приблизительно 8 мг/кг, и доза лекарственного средства B, равная приблизительно 4 мг/кг, также обеспечили бы нужный эффект (что составляет 0,08 исходной дозы лекарственного вещества A и 0,02 сходной дозы лекарственного вещества B; сумма дробных значений (0,08+0,02) равна показателю аддитивности 0,1).
[00112] Согласно одному из вариантов осуществления балл синергизма является мерой эффектов комбинации, превышающих аддитивность по Леве (Loewe). В одном из примеров балл синергизма является скалярной мерой, характеризующей силу синергетического взаимодействия. Балл синергизма может быть вычислен следующим образом:
I
data
В этом примере фракционное ингибирование для каждого агента-компонента и точки комбинации в матрице вычисляют относительно медианы всех контрольных лунок, обработанных носителем. Иллюстративное уравнение балла синергизма интегрирует наблюдаемую в эксперименте величину активности в каждой точке матрицы, превышающую поверхность модели, численно полученную из активности агентов-компонентов с помощью модели Леве для аддитивности. Дополнительные члены в уравнении для балла синергизма (выше) используются для нормализации разных коэффициентов разбавления, используемых для индивидуальных агентов, и для обеспечения возможности сравнения баллов синергизма во всем эксперименте. Включение стробирования положительного ингибирования или множителя  удаляет шум около нулевого уровня эффекта и сдвигает в сторону результаты для синергетических взаимодействий, возникающих при высоких уровнях активности. В соответствии с другими вариантами осуществления балл синергизма может быть вычислен с использованием подхода подбора кривой, при котором кривизну графика балла синергизма экстраполируют путем введения медианного значения и исходного значения (например, нулевой дозы).
[00113] Меру, балл синергизма, можно использовать для анализа самопересечения. Ожидается, что баллы синергизма для самопересечений являются аддитивными по определению и, следовательно, равны нулю. Тем не менее, в то время как некоторые баллы синергизма для самопересечений близки к нулю, многие из них выше нуля, свидетельствуя о том, что экспериментальный шум или неоптимальная подгонка кривых ответа единичных агентов на дозу вносит вклад в небольшие возмущения при оценке. Эта стратегия ориентирована на клеточные линии, сфокусирована на поведении самопересечений для каждой клеточной линии тносительно глобальной оценки активности панели клеточных линий. Комбинации, в которых балл синергизма выше среднего значения самопересечения плюс два стандартных отклонения или три стандартных отклонения, могут рассматриваться как кандидаты на синергизм с уровнями достоверности 95% и 99%, соответственно. Аддитивность должна сохранять балл синергизма равным нулю, а балл синергизма, равный двум или трем стандартным отклонениям, указывает на то, что комбинаяция является синергетической на статистически значимых уровнях, 95% и 99%.
[00114] Величина Леве (Loewe Vol) используется для оценки общей величины комбинированного взаимодействия, превышающей модель аддитивности Леве. Величина Леве особенно полезна для проведения различия между синергетическим увеличением в фенотипической активности (положительная величина Леве) от синергического антагонизма (отрицательная величина Леве). Когда наблюдается антагонизм, следует оценить величину Леве для проверки того, имеется ли какая-либо корреляция между антагонизмом и конкретной целевой активностью лекарственного вещества или клеточным генотипом. Эта модель определяет аддитивность как несинергетическое комбинированное взаимодействие, при котором поверхность матрицы комбинированной дозы не должна отличаться от любого лекарственного средства, пересекаемого (объединенного) с самим собой. Аддитивность по Леве вычисляется следующим образом:
=1
X
Y
I
I
где  и  являются эффективными концентрациями единичного агента для наблюдаемого комбинированного эффекта I. Например, если 50% ингибирования достигается при 1 мкМ отдельно взятого лекарственного вещества A или 1 мкМ отдельно взятого лекарственного вещества B, то комбинация, состоящая из 0,5 мкМ A и 0,5 мкМ B, также должна ингибировать на 50%.
50
[00115] Термин «противораковый эффект» относится к эффекту, оказываемому терапевтическим агентом на рак, например, путем уменьшения роста, жизнеспособности раковых клеток или того и другого. IC раковых клеток может быть использована в качестве меры противоракового эффекта.
50
[00116] IC относится к мере эффективности терапевтического агента при ингибировании раковых клеток на 50%.
[00117] Термин «опухоль» относится к любому росту и пролиферации опухолевых клеток, как злокачественных, так и доброкачественных, а также к любым предраковым и раковым клеткам и тканям. Используемый в настоящей заявке термин «опухолевый» относится к росту клеток с нарушенной регуляцией или нерегулируемому росту клеток, как злокачественных, так и доброкачественных, что приводит к аномальному росту ткани. Таким образом, «опухолевые клетки» включают злокачественные и доброкачественные клетки, регуляция роста которых нарушена или рост которых не регулируется.
[00118] Термин «рак» включает, без ограничения, солидные опухоли и опухоли гемопоэтического происхождения. Термин «рак» относится к заболеванию кожных тканей, органов, крови и сосудов, включая, без ограничения, рак мочевого пузыря, кости или крови, головного мозга, груди, шейки матки, молочной железы, толстой кишки, эндрометрия, пищевода, глаз, головы, почек, печени, лимфатических узлов, легких, рта, шеи, яичников, поджелудочной железы, предстательной железы, прямой кишки, желудка, яичка, горла и матки.
[00119] Гематопоэтическое происхождение подразумевает участие клеток, генерируемых во время гемопоэза, процесса, посредством которого генерируются клеточные элементы крови, такие как лимфоциты, лейкоциты, тромбоциты, эритроциты и натуральные клетки-киллеры. Виды рака гемопоэтического происхождения включают лимфому и лейкемию.
[00120] Резистентный или рефрактерный относится к раку, который имеет пониженную чувствительность к лечению, например, до того момента, когда рак перестает реагировать на лечение. Рак может быть резистентным в начале лечения или может стать резистентным во время лечения. Субъект, больной раком, может иметь одну или более мутаций, которые приводят к резистентности рака к лечению, или у субъекта могут появиться такие мутации во время лечения. Термин «рефрактерный» может относиться к раку, лечение которого (например, химиотерапевтическими препаратами, биологическими агентами и/или лучевой терапией) оказалось неэффективным. Рефрактерная раковая опухоль может уменьшаться, но не до такой степени, при которой лечение считается эффективным. Однако, как правило, величина опухоли остается такой же, какой она была до лечения (стабильное заболевание), или опухоль увеличивается (прогрессирующее заболевание).
[00121] «Чувствительность (восприимчивость)» к, «отвечать» на лечение, и другие формы этого термина, используемые в данной заявке, относятся к реакции субъекта на лечение терапевтическим средством, например ингибитором PI3K, используемым отдельно или в комбинации, например, при монотерапии или комбинированной терапии. В одном из вариантов осуществления определяют ответ на ингибитор PI3K. Чувствительность к терапии, например, лечению ингибитором PI3K по отдельности или в комбинации, может быть оценена с помощью любого из изменений/биомаркеров, раскрытых в настоящей заявке и/или путем сравнения реакции субъекта на терапию по одному или более клиническим критериям, таким как IWCLL 2008 (для CLL), описанному, например, у Hallek, M. et al. (2008) Blood 111 (12):5446-5456; критерию RECIST для солидных опухолей (критерии оценки ответа при солидных опухолях) и т.п. Дополнительные классификации чувствительности приведены у Brown, J.R. (2014) Blood, 123 (22):3390-3397 и Chesson, B.D. et al. Journal of Clinical Oncology, 30(23):2820-2822.
[00122] Эти критерии предоставляют набор опубликованных правил, которые определяют, когда состояние больных раком улучшается («отвечает»), остается таким же («стабильное») или ухудшается («прогрессирует») во время лечения.
9
[00123] В одном из вариантов осуществления субъект, имеющий CLL, может быть определен как находящийся в состоянии полной ремиссии (CR) или частичной ремиссии (PR). Например, согласно IWCLL 2008, субъект считается находящимся в состоянии CR, если удовлетворены по меньшей мере все из следующих критериев, оцененных после завершения терапии: (i) уровень лимфоцитов периферической крови (оцениваемый по крови и различным показателям) ниже 4×10/л (4000 мкл); (ii) при физическом осмотре не выявлена гепатомегалия или спленомегалия; (iii) отсутствуют конституциональные симптомы; и (iv) показатели крови (например, нейтрофилы, тромбоциты, гемоглобина) выше значений, указанных у Hallek, M. et al. см. выше, стр. 5451). Частичную ремиссию (PR) для CLL определяют согласно IWCLL 2008, включающую одно из следующего: (i) уменьшение количества лимфоцитов крови на 50% или более от значения, определенного до терапии; (ii) уменьшение лимфаденопатии, выявленное с помощью компьютерной томографии или пальпации; или (iii) уменьшение увеличения селезенки или печени по сравнению с размерами до лечения на 50% или более, согласно результатам компьютерной томографии или пальпации; и анализ крови (например, уровень нейтрофилов, тромбоцитов, гемоглобина) находится в соответствии со значениями, указанными у Hallek, M. et al. см. выше, стр. 5451).
de novo
[00124] В других вариантах осуществления субъекта, имеющего CLL, определяют как имеющего прогрессирующее заболевание (PD) или стабильное заболевание (SD). Например, согласно IWCLL 2008, считается, что субъект находится в состоянии PD во время терапии или после терапии, если выполнен по меньшей мере один из следующих критериев: (i) прогрессирование лимфаденопатии; (ii) увеличение селезенки или печени по сравнению с уровнем до лечения на 50% или более, или появление  гепатомегалии или спленомегалии; (iii) увеличение количества лимфоцитов крови на 50% или более, по меньшей мере, 5000 В-лимфоцитов на микролитр; (iv) переход к более агрессивной гистологии (например, синдром Рихтера); или (v) возникновение цитопении (нейтропении, анемии или тромбоцитопении), обусловленной CLL, как описано у Hallek, M. et al. см. выше, стр. 5452. Стабильное заболевание (SD) в случае CLL определяют согласно IWCLL 2008, если у пациента не достигнуто состояние CR или PR, и не наблюдается прогрессирующее заболевания, см. Hallek, M. et al. см. выше, стр. 5452.
[00125] В одном из вариантов осуществления субъект с CLL отвечает на лечение ингибитором PI3K, если по меньшей мере один из критериев прогрессирования заболевания по IWCLL замедлен или уменьшен, например, на примерно 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% или более. В другом примере субъект отвечает на лечение ингибитором PI3K, если у субъекта наблюдается увеличение продолжительности жизни, например, увеличение примерно на 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50% или более от ожидаемой продолжительности жизни без лечения. В другом примере субъект отвечает на лечение ингибитором PI3K, если у субъекта наблюдается одно или более из следующего: увеличенная выживаемость без прогрессирования, общая выживаемость или увеличенное время до начала прогрессирования (TTP), например, как описано у Hallek, M. et al. см. выше, стр. 5452.
[00126] В другом варианте осуществления, в случае солидных опухолей, субъект отвечает на лечение ингибитором PI3K, если рост опухоли у субъекта замедлен на примерно 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% или более. В другом примере субъект отвечает на лечение ингибитором PI3K, если размер опухоли у субъекта сокращается на примерно 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50% или более согласно любому подходящему параметру, например по массе или объему. В другом примере субъект отвечает на лечение ингибитором PI3K, если продолжительность жизни пациента увеличивается примерно на 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50% или более сверх ожидаемой продолжительности жизни без лечения. В другом примере субъект реагирует на лечение ингибитором PI3K в случае увеличения безрецидивной выживаемости, общей выживаемости или увеличенного времени до начала прогрессирования. Для определения, отвечает ли пациент на лечение, можно использовать несколько методов, включая критерии RECIST.
[00127] Термины «приобретать» или «приобретающий», как используются в данной заявке, относятся к получению, определению или оценке значения или информации (например, одного или более из: наличия, отсутствия, количества или уровня) об изменении или биомаркере путем «непосредственного приобретения» или «опосредованного приобретения» того же самого. «Непосредственное приобретение» означает выполнение процесса (например, выполнение теста) для получения значения или информации об изменении или биомаркере. «Опосредованное приобретение» относится к получению значения или информации об изменении или биомаркере от другого участника или источника (например, поставщика диагностических услуг, стороннего клинициста или медицинского работника).
Химические определения
[00128] Используемая в настоящей заявке «фармацевтически приемлемая форма» раскрытого соединения включает, без ограничения, фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, изомеры, пролекарства и изотопно-меченные производные раскрытых соединений. В одном из вариантов осуществления «фармацевтически приемлемая форма» включает, без ограничения, фармацевтически приемлемые соли, изомеры, пролекарства и изотопно-меченные производные раскрытых соединений.
[00129] В определенных вариантах осуществления фармацевтически приемлемая форма представляет собой фармацевтически приемлемую соль. Используемый в настоящей заявке термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к солям, которые с точки зрения медицины подходят для использования в контакте с тканями субъектов без проявления чрезмерной токсичности, не вызывая раздражения, аллергического ответа и т.п., и имеют разумное соотношение выгода/риск. Фармацевтически приемлемые соли хорошо известны в данной области. Например, Berge et al. подробно описывают фармацевтически приемлемые соли в J. Pharmaceutical Sciences (1977) 66:1-19. Фармацевтически приемлемые соли соединений, представленных в настоящей заявке, включают соли, полученные из подходящих неорганических и органических кислот и оснований. Примерами фармацевтически приемлемых солей присоединения нетоксичных кислот являются соли аминогруппы, образованной с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота и хлорная кислота, или с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, винная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота или малоновая кислота, или полученная другими методами, используемыми в данной области, такими как ионный обмен. Другие фармацевтически приемлемые соли включают адипат, альгинат, аскорбат, аспартат, бензолсульфонат, бесилат, бензоат, бисульфат, борат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, цитрат, циклопентанепропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, формат, фумарат, глюкогептонат, глицерофосфат, глюконат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гидройодид, 2-гидроксиэтансульфонат, лактобионат, лактат, лаурат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, фосфат, пикрат, пивалат, пропионат, стеарат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат, п-толуолсульфонат, ундеканоат, валерат и т.п. В некоторых вариантах осуществления органические кислоты, из которых могут быть получены соли, включают, например, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, гликолевую кислоту, пировиноградную кислоту, щавелевую кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, коричную кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, салициловую кислоту и т.п.
+
1-4
4
[00130] Фармацевтически приемлемые соли, полученные из соответствующих оснований, включают соли щелочных металлов, щелочноземельных металлов, аммония и N(Cалкил). Типичные соли щелочных или щелочноземельных металлов включают натрий, литий, калий, кальций, магний, железо, цинк, медь, марганец, алюминий и т.п. Другие фармацевтически приемлемые соли включают, когда это необходимо, нетоксичные катионы аммония, четвертичного аммония и амина, образованные с помощью противоионов, таких как галогенид, гидроксид, карбоксилат, сульфат, фосфат, нитрат, низший алкилсульфонат и арилсульфонат. Органические основания, из которых могут быть получены соли, включают, например, первичные, вторичные и третичные амины, замещенные амины, включая встречающиеся в природе замещенные амины, циклические амины, основные ионообменные смолы и т.п., такие как изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин и этаноламин. В некоторых вариантах осуществления фармацевтически приемлемую соль присоединения основания выбирают из солей аммония, калия, натрия, кальция и магния.
[00131] В некоторых вариантах осуществления фармацевтически приемлемая форма представляет собой сольват (например, гидрат). Используемый здесь термин «сольват» относится к соединениям, которые дополнительно включают стехиометрическое или нестехиометрическое количество растворителя, связанного нековалентными межмолекулярными силами. Сольватом может быть раскрытое соединение или его фармацевтически приемлемая соль. Когда растворителем является вода, сольват представляет собой «гидрат». Фармацевтически приемлемые сольваты и гидраты представляют собой комплексы, которые, например, могут включать от 1 до примерно 100, или от 1 до примерно 10, или от одного до примерно 2, примерно 3 или примерно 4 молекул растворителя или воды. Понятно, что используемый здесь термин «соединение» охватывает соединение и сольваты соединения, а также их смеси.
in vivo
in vivo
[00132] В определенных вариантах осуществления фармацевтически приемлемая форма представляет собой пролекарство. Используемый в настоящей заявке термин «пролекарство» относится к соединениям, которые трансформируются  с получением раскрытого соединения или фармацевтически приемлемой формы этого соединения. Пролекарство может быть неактивным при введении субъекту, но превращается  в активное соединение, например, в результате гидролиза (например, гидролиза в крови). В некоторых случаях пролекарство обладает улучшенными физическими свойствами и/или свойствами, связанными с доставкой, по сравнению с исходным соединением. Пролекарства обычно предназначены для усиления фармацевтических и/или фармакокинетических свойств, ассоциированных с исходным соединением. Пролекарство часто обеспечивает преимущества с точки зрения растворимости, совместимости с тканями или замедленного высвобождения в организме млекопитающего (см., например, Bundgard, H. Design of Prodrugs (1985), с. 7 9, 21 24 (Elsevier, Amsterdam). Обзор пролекарств можно найти у Higuchi, T., et al., «Prodrugs as Novel Delivery Systems,» A.C.S. Symposium Series, Vol. 14, Chp 1, pp 1-12 и Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, оба из которых включены в настоящее описание во всей своей полноте в качестве ссылки. Примеры преимуществ, обеспечиваемых пролекарствами, могут включать, без ограничения, физические свойства, такие как повышенная растворимость в воде для парентерального введения при физиологическом рН по сравнению с исходным соединением или улучшенное всасывание из пищеварительного тракта, или возможное повышение стабильности лекарственного средства для длительного хранения.
in vivo
in vivo
2
2
[00133] Термин «пролекарство» также подразумевает включение любых ковалентно связанных носителей, которые высвобождают активное соединение  при введении указанного пролекарства субъекту. Пролекарства активного соединения, как описано в настоящей заявке, могут быть получены путем модификации функциональных групп, присутствующих в активном соединении, таким образом, чтобы модификации отщеплялись либо в ходе обычных манипуляций, либо , образуя исходное активное соединение. Пролекарства включают соединения, в которых гидрокси-, амино- или меркапто-группа связана с любой группой, которая, при введении пролекарства активного соединения субъекту, отщепляется с образованием свободной гидроксильной группы, свободной аминогруппы или свободной меркаптогруппы, соответственно. Примеры пролекарств включают, без ограничения, ацетатные, формиатные и бензоатные производные спирта или ацетамида, формамидные и бензамидные производные аминной функциональной группы в активном соединении и т.п. Другие примеры пролекарств включают соединения, которые содержат фрагменты -NO, -NO, -ONO или -ONO. Как правило, пролекарства могут быть получены хорошо известными способами, такими как способы, описанные у Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 172 178, 949 982 (Manfred E. Wolff ed., 5th ed., 1995) и Design of Prodrugs (H. Bundgaard ed., Elsevier, New York, 1985).
1
8
2
12
1
2
2
3
1
2
1
2
1
2
2
3
[00134] Например, если раскрытое соединение или фармацевтически приемлемая форма соединения содержит функциональную группу карбоновой кислоты, пролекарство может содержать фармацевтически приемлемый сложный эфир, образованный заменой атома водорода кислотной группы группой, такой как (С-С)алкил, (С-С)алканоилоксиметил, 1-(алканоилокси)этил с 4-9 атомами углерода, 1-метил-1-(алканоилокси)этил с 5-10 атомами углерода, алкоксикарбонилоксиметил с 3 до 6 атомов углерода, 1-(алкоксикарбонилокси)этил с 4-7 атомами углерода, 1-метил-1- (алкоксикарбонилокси)этил с 5-8 атомами углерода, N-(алкоксикарбонил)аминометил с 3-9 атомами углерода, 1-(N-(алкоксикарбонил)амино)этил с 4-10 атомами углерода, 3-фталидил, 4-кротонолактонил, гамма-бутиролактон-4-ил, ди-N, N-(C-C)алкиламино(C-C)алкил (такой как β-диметиламиноэтил), карбамоил-(C-C)алкил, N,N-ди(C-C)алкилкарбамоил-(C-C)алкил и пиперидино-, пирролидино- или морфолино(С-С)алкил.
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
4
2
1
6
2
[00135] Аналогично, если раскрытое соединение или фармацевтически приемлемая форма соединения содержит спиртовую функциональную группу, пролекарство может быть образовано путем замены атома водорода спиртовой группы группой, такой как (C-C)алканоилоксиметил, 1-((C-C)алканоилокси)этил, 1-метил-1-((C-C)алканоилокси)этил(C-C)алкоксикарбонилоксиметил, N-(C-C)алкоксикарбониламинометил, сукциноил, (C-C)алканоил, α-амино(C-C)алканоил, арилацил и α-аминоацил или α-аминоацил-α-аминоацил, где каждая α-аминоацильная группа независимо выбрана из встречающихся в природе L-аминокислот, P(O)(OH), P(O)(O(C-C)алкил) и гликозила (радикала, полученного в результате удаления гидроксильной группы полуацетальной формы углевода).
1
10
3
7
1
6
1
4
1
6
1
6
1
4
1
6
1
6
1
1
2
3
2
3
4
5
4
5
[00136] Если раскрытое соединение или фармацевтически приемлемая форма соединения включает аминную функциональную группу, пролекарство может быть образовано заменой атома водорода в аминогруппе группой, такой как R-карбонил, RO-карбонил, NRR′-карбонил, где R и R' каждый независимо представляет собой (С-С)алкил, (С-С)циклоалкил, бензил, природный α-аминоацил или природный α-аминоацил-природный α-аминоацил, -C(OH)C(O)OY, где Y представляет собой H, (C-C)алкил или бензил, C(OY)Y, где Y представляет собой (C-C)алкил, и Y представляет собой (C-C)алкил, карбокси(C-C)алкил, амино(C-C)алкил или моно-N- или ди-N,N-(C-C)алкиламиноалкил, -C(Y)Y, где Y обозначает Н или метил, а Y обозначает моно-N- или ди-N,N-(C-C)алкиламино, морфолино, пиперидин-1-ил или пирролидин-1-ил.
цис
транс
E
Z
R
S
d
l
[00137] В определенных вариантах осуществления фармацевтически приемлемая форма представляет собой изомер. «Изомеры» представляют собой разные соединения, которые имеют одинаковую молекулярную формулу. «Стереоизомеры» - это изомеры, которые отличаются только расположением атомов в пространстве. Используемый здесь термин «изомер» включает любые и все геометрические изомеры и стереоизомеры. Например, «изомеры» включают геометрические - и -изомеры с двойной связью, также называемые - и -изомерами; - и -энантиомеры; диастереомеры, ()-изомеры и ()-изомеры, их рацемические смеси; и другие их смеси, попадающие в объем настоящего раскрытия.
[00138] «Энантиомеры» представляют собой пару стереоизомеров, которые при наложении друг на друга не являются зеркальным отражением. 1:1 смесь пары энантиомеров представляет собой «рацемическую» смесь. Термин «(±)» используется для обозначения рацемической смеси, где это необходимо. «Диастереоизомеры» представляют собой стереоизомеры, которые имеют по меньшей мере два асимметричных атома, но не являются зеркальным отражением друг друга. Абсолютная стереохимия определяется в соответствии с R/S-номенклатурой согласно системе Кана-Ингольда-Прелога. Когда соединение является чистым энантиомером, стереохимия каждого хирального углерода может быть обозначена либо как R, либо как S. Растворенные соединения, абсолютная конфигурация которых неизвестна, могут быть обозначены как (+) или как (-) в зависимости от направления (правостороннее или левостороннее вращение), в котором они вращают плоскость поляризации света при длине волны, которая соответствует D-линии натриевой лампы. Некоторые из описанных здесь соединений содержат один или более асимметричных центров и, таким образом, могут давать энантиомеры, диастереомеры и другие стереоизомерные формы, которые могут быть определены в терминах абсолютной стереохимии как (R)- или (S)-. Предполагается, что настоящие химические объекты, фармацевтические композиции и способы включают все такие возможные изомеры, включая рацемические смеси, оптически чистые формы и промежуточные смеси. Оптически активные (R)- и (S)-изомеры могут быть получены при помощи хиральных синтонов или хиральных реагентов или могут быть разделены обычными методами. Когда описанные в настоящей заявке соединения содержат олефиновые двойные связи или другие центры геометрической асимметрии, то, если не указано иное, подразумевается, что соединения включают как E, так и Z геометрические изомеры.
[00139] Используемый в настоящей заявке термин «энантиомерная чистота» относится к относительным количествам, выраженным в процентах, присутствующего конкретного энантиомера по отношению к другому энантиомеру. Например, если соединение, которое потенциально может находиться в (R)- или (S)-изомерной конфигурации, присутствует в виде рацемической смеси, энантиомерная чистота составляет примерно 50% по отношению либо к (R)-, либо (S)-изомеру. Если это соединение имеет одну изомерную форму, преобладающую над другой, например, 80% (S)- и 20% (R)-, энантиомерная чистота соединения по отношению к (S)-изомерной форме составляет 80%. Энантиомерная чистота соединения может быть определена несколькими способами, известными в данной области, включая, без ограничения, хроматографию на хиральной неподвижной фазе, поляриметрическое измерение вращения поляризованного света, спектроскопию ядерного магнитного резонанса с участием реагентов хирального сдвига, которые включают, без ограничения, лантаноидсодержащие хиральные комплексы или спирты Пиркла, или дериватизацию соединений с помощью хирального соединения, такого как кислота Мошера, с последующей хроматографией или спектроскопией ядерного магнитного резонанса.
[00140] В определенных вариантах осуществления фармацевтически приемлемая форма представляет собой таутомер. Используемый в настоящей заявке термин «таутомер» относится к типу изомера, который включает два или более взаимопревращающихся соединений, образуемых в результате по меньшей мере одной формальной миграции атома водорода и, по меньшей мере, одного изменения валентности (например, одинарной связи в двойную связь, тройной связи в двойную связь или тройнй связи в одинарную связь, или наоборот). «Таутомеризация» включает прототропную таутомеризацию или таутомеризацию со сдвигом протонов, которая считается подмножеством химических реакций кислота-основание. «Прототропная таутомеризация» или «таутомеризация со сдвигом протонов» включает миграцию протона, сопровождающуюся изменением порядка связи. Точное соотношение таутомеров зависит от нескольких факторов, включая температуру, растворитель и pH. Когда таутомеризация возможна (например, в растворе), может быть достигнуто химическое равновесие таутомеров. Таутомеризация (т.е. реакция, обеспечивающая таутомерную пару) может катализироваться кислотой или основанием или может происходить без воздействия или присутствия внешнего агента. Типичные таутомеризации включают, без ограничения, кето-енол; амид-имид; лактам-лактим; енамин-имин; и енамин-(другой)енамин таутомеризации. Конкретным примером кето-енольной таутомеризации является взаимопревращение таутомеров пентан-2,4-диона и 4-гидроксипент-3-ен-2-она. Другим примером таутомеризации является фенол-кето-таутомеризация. Конкретным примером фенол-кето-таутомеризации является взаимопревращение таутомеров, таких как пиридин-4-ол и пиридин-4(1Н)-он.
13
14
13
14
[00141] Если не указано иное, структуры, изображенные в настоящем описании, также подразумевают включение соединений, которые отличаются только присутствием одного или более изотопно обогащенных атомов. Например, соединения, имеющие приведенные в настоящем описании структуры, за исключением замены или обогащения водорода дейтерием или тритием в одном или более атомах в молекуле или замены или обогащения углерода С или С в одном или более атомах в молекуле, включены в объем настоящей заявки. В одном из вариантов осуществления в настоящей заявке представлены изотопно-меченные соединения, имеющие один или более атомов водорода, замещенных или обогащенных дейтерием. В одном из вариантов осуществления в настоящей заявке представлены изотопно-меченные соединения, имеющие один или более атомов водорода, замещенных или обогащенных тритием. В одном из вариантов осуществления в настоящей заявке представлены изотопно-меченные соединения, имеющие один или более атомов углерода, замещенных или обогащенных C. В одном из вариантов осуществления в настоящей заявке представлены изотопно-меченные соединения, имеющие один или более атомов углерода, замещенных или обогащенных C.
2
3
13
14
15
18
17
31
32
35
18
36
3
14
3
14
2
in vivo
[00142] Раскрытие также включает изотопно-меченные соединения, которые идентичны описанным в настоящей заявке соединениям, за исключением того, что один или более атомов заменены атомами, атомная масса или массовое число которых отличается от атомной массы или массового числа, обычно встречающихся в природе. Примеры изотопов, которые могут быть включены в раскрытые соединения, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора и хлора, такие как, например, H, H, C, C, N, O, O, P, P, S, F и Cl, соответственно. Определенные изотопно-меченные раскрытые соединения (например, меченные H и/или C) полезны в анализах распределения соединений и/или субстрата в тканях. Изотопы, меченные тритием (т.е., Н) и углеродом-14 (т.е. С), могут облегчать пооцессы получения и обнаружения. Кроме того, замена более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий (т.е., H), может дать определенные терапевтические преимущества, обусловленные большей метаболической стабильностью (например, увеличенный период полувыведения  или пониженные требования к дозировке). Раскрытые изотопно-меченные соединения, как правило, можно получать путем замены не меченного изотопами реагента реагентом, меченным изотопами. В некоторых вариантах осуществления в настоящем документе представлены соединения, которые также могут содержать не встречающиеся в природе пропорции атомных изотопов одного или более атомов, которые составляют такие соединения. Все изотопные варианты соединений, раскрытых в настоящем документе, независимо от того, радиоактивны они или нет, включены в объем настоящего изобретения.
[00143] Используемый в настоящей заявке «полиморф», если не указано иное, может использоваться для описания кристаллического материала, например кристаллической формы. В определенных вариантах осуществления термин «полиморф», используемый в настоящей заявке, также подразумевает включение всех кристаллических и аморфных форм соединения или его соли, включая, например, кристаллические формы, полиморфы, псевдополиморфы, сольваты, гидраты, сокристаллы, несольватированные полиморфы (включая ангидраты), конформационные полиморфы, таутомерные формы, неупорядоченные кристаллические формы и аморфные формы, а также их смеси, если не указана конкретная кристаллическая или аморфная форма. Соединения по настоящему изобретению включают кристаллические и аморфные формы этих соединений, включая, например, кристаллические формы, полиморфы, псевдополиморфы, сольваты, гидраты, сокристаллы, несольватированные полиморфы (включая ангидраты), конформационные полиморфы, таутомерные формы, неупорядоченные кристаллические формы и аморфные формы соединений или их солей, а также их смеси.
[00144] «Фармацевтически приемлемый носитель» или «фармацевтически приемлемый наполнитель» включает любые и все растворители, дисперсионные среды, покрытия, антибактериальные и противогрибковые агенты, изотонические агенты и агенты, замедляющие всасывание и т.п. Использование таких сред и агентов для фармацевтически активных веществ хорошо известно в данной области. За исключением случаев, когда какой-либо обычный носитель или агент несовместим с активным ингредиентом, предполагается его использование в терапевтических композициях, описанных в настоящей заявке. В фармацевтические композиции также могут быть включены дополнительные активные ингредиенты.
[00145] Следует отметить, что если имеется несоответствие между изображенной структурой и названием, данным этой структуре, изображенная структура имеет предпочтение. Кроме того, если стереохимия структуры или части структуры не обозначены, например, жирными или пунктирными линиями, структуру или часть структуры следует интерпретировать как охватывающую все стереоизомеры структуры.
2. КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ
[00146] В способах и композициях, описанных в настоящей заявке, ингибитор PI3K может представлять собой любой описанный в настоящей заявке ингибитор PI3K, включая его фармакологически приемлемые соли или полиморфы.
[00147] Используемый в настоящей заявке термин «ингибитор фосфоинозитид-3-киназы (PI3K)» или «ингибитор PI3K» относится к ингибитору любой PI3K. PI3K являются членами уникального и консервативного семейства внутриклеточных липидкиназ, которые фосфорилируют 3'-OH группу в фосфатидилинозитолах или фосфоинозитидах. Семейство PI3K включает киназы с разными субстратными специфичностями, паттернами экспрессии и способами регуляции (см., например, Katso et al., 2001, Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 17, 615-675; Foster, FM et al., 2003, J Cell Sci 116, 3037-3040). PI3K класса I (например, p110α, p110β, p110δ и p110γ) обычно активируются тирозинкиназами или рецепторами, связанными с G-белком, с образованием PIP3, который активирует расположенные ниже эффекторы, такие как эффекторы в пути Akt/PDK1, mTOR, киназы семейства Tec и GTPазы семейства Rho. PI3K класса II (например, PI3K-C2α, PI3K-C2β, PI3K-C2γ) и PI3K класса III (например, Vps34) играют ключевую роль во внутриклеточном транспорте через синтез PI(3)P и PI(3,4)P2. В настоящем описании раскрыты конкретные типичные ингибиторы PI3K.
[00148] PI3K класса I содержат каталитическую субъединицу p110 и регуляторную адаптерную субъединицу. См., например, Cantrell, D.A. (2001) Journal of Cell Science 114:1439-1445. Четыре изоформы субъединицы p110 (включая изоформы PI3K-α (альфа), PI3K-β (бета), PI3K-γ (гамма) и PI3K-δ (дельта)) участвуют в различных биологических функциях. PI3K-α класса I участвует, например, в передаче сигналов инсулина, и было обнаружено, что он мутирует в солидных опухолях. PI3K-β класса I участвует, например, в активации тромбоцитов и передаче сигналов инсулина. PI3K-γ класса I играет роль в активации тучных клеток, функционировании врожденной иммунной системы и транспорте иммунных клеток (хемокины). PI3K-δ класса I участвует, например, в активации и функционировании B-клеток и T-клеток и в передаче сигналов Fc-рецептора в тучных клетках. В некоторых вариантах осуществления, представленных в настоящей заявке, ингибитор PI3K представляет собой ингибитор PI3K класса I. В некоторых таких вариантах осуществления ингибитор PI3K ингибирует изоформу PI3K-α (альфа), PI3K-β (бета), PI3K-γ (гамма) или PI3K-δ (дельта) или их комбинацию.
[00149] Расположенные ниже медиаторы пути передачи сигнала PI3K включают Akt и мишень рапамицина (mTOR) у млекопитающих. Manning et al., Cell 129, 1261-1274, 29 June 2007. Akt имеет домен гомологии (PH) plckstrin, который связывает PIP3, что приводит к активации Akt-киназы. Akt фосфорилирует многие субстраты и является центральным расположенным ниже эффектором PI3K различных клеточных ответов. Одной из важных функций Akt является увеличение активности mTOR через фосфорилирование TSC2 и другие механизмы. mTOR представляет собой серин-треонинкиназу, связанную с липидкиназами семейства PI3K. Laplante et al., Cell 149, 274-293, 13 April 2012. mTOR участвует в широком спектре биологических процессов, включая рост клеток, пролиферацию клеток, подвижность клеток и выживание. Нарушение регуляции пути mTOR обнаружено в различных типах рака. mTOR - это многофункциональная киназа, которая объединяет факторы роста и сигналы для биогенных элементов для регулирования трансляции белка, всасывания питательных веществ, аутофагии и митохондриальной функции.
[00150] В определенных вариантах осуществления в настоящей заявке предлагаются фармацевтические композиции, содержащие ингибитор PI3K или его фармацевтически приемлемую форму в комбинации со вторым терапевтическим агентом или его фармацевтически приемлемой формой, где второй агент выбирают из одного или более из: 1) модулятора контрольной точки, 2) ингибитора XPO1, 3) анти-CD19 антитела, 4) агониста TLR, 5) агониста STING или 6) лиганда Flt3. В определенных вариантах осуществления комбинация является терапевтически эффективной. В определенных вариантах осуществления комбинация является синергетической, например, имеет один или более синергетических эффектов, например, синергетических терапевтических эффектов.
[00151] В настоящей заявке также предлагаются способы лечения контроля или профилактики рака у субъекта, включающие введение субъекту ингибитора PI3K или его фармацевтически приемлемой формы в комбинации со вторым терапевтическим агентом (например, одним или более вторыми агентами) или его фармацевтически приемлемой формой, где второй агент выбирают из одного или более из: 1) модулятора контрольной точки, 2) ингибитора XPO1, 3) анти-CD19 антитела, 4) агониста TLR, 5) агониста STING или 6) лиганда Flt3. В определенных вариантах осуществления комбинация является терапевтически эффективной. В определенных вариантах осуществления комбинация является синергетической, например, имеет один или более синергетических эффектов, например, синергетических терапевтических эффектов.
[00152] В определенных вариантах осуществления композиции и способы, представленные в настоящей заявке, используются в том случае, когда монотерапия одним из терапевтических агентов становится менее эффективной из-за лекарственной резистентности или когда относительно высокие дозы монотерапии приводят к нежелательным побочным эффектам.
2.1 Ингибиторы PI3K
[00153] Ингибиторы PI3K, которые можно использовать в композициях и способах, представленных в настоящей заявке, включают, без ограничения, ингибиторы, описанные, например, в WO 09/088990, WO 09/088086, WO 2011/008302, WO 2010/036380, WO 2010/006086, WO 09/114870, WO 05/113556, WO 2014072937, WO 2014071125, US 2009/0312310 и US 2011/0046165, включенные в настоящее описание во всей своей полноте в качестве ссылки. Дополнительные ингибиторы PI3K, которые можно использовать в композициях и способах, приведенных в настоящей заявке, включают, без ограничения, AMG-319, GSK 2126458 (2,4-дифтор-N-{2-(метилокси)-5-[4-(4-пиридазинил)-6-хинолинил]-3-пиридинил}бензолсульфонамид), GSK 1059615 (5Z-[[4-(4-пиридинил)-6-хинолинил]метилен]-2,4-тиазолидиндион), GDC-0032 (4-[5,6-дигидро-2-[3-метил-1-(1-метилэтил)-1H-1,2,4-триазол-5-ил]имидазо[1,2-d][1,4]бензоксазепин-9-ил]-α,α-диметил-1H-пиразол-1-ацетамид), GDC-0980 ((S)-1-(4-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-гидроксипропан-1-он), GDC-0941 (2-(1H-индазол-4-ил)-6-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин), XL147 (N-(3-(бензо[c][1,2,5]тиадиазол-5-иламино)хиноксалин-2-ил)-4-метилбензолсульфонамид), XL499, XL765 (SAR245409, N-[4-[[[3-[(3,5-диметоксифенил)амино]-2-хиноксалинил]амино]сульфонил]фенил]-3-метокси-4-метил-бензамид), PF-4691502 (2-амино-6-(6-метоксипиридин-3-ил)-4-метил-8-[(1R,4R)-4-(2-гидроксиэтокси)циклогексил]-7H,8H-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он), BKM 120 (бупарлисиб, 5-(2,6-диморфолинопиримидин-4-ил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амин), иделалисиб (CAL-101, GS1101, (S)-2-(1-(9H-пурин-6-иламино)пропил)-5-фтор-3-фенилхиназолин-4(3H)-он), CAL 263, SF1126 (3-[[2-[[5-[[амино(азаниумил)метилиден]амино]-2-[[4-оксо-4-[4-(4-оксо-8-фенилхромен-2-ил)морфолин-4-иум-4-ил]оксибутаноил]амино]пентаноил]амино]ацетил]амино]-4-(1-карбоксилатпропиламино)-4-оксобутаноат), PX-866 (сонолисиб, [(3aR,6E,9S,9aR,10R,11aS)-6-[[бис(проп-2-енил)амино]метилиден]-5-гидрокси-9-(метоксиметил)-9a,11a-диметил-1,4,7-триоксо-2,3,3a,9,10,11-гексагидроиндено[4,5-h]изохромен-10-ил]ацетат), BEZ235 (2-метил-2-(4-(3-метил-2-оксо-8-(хинолин-3-ил)-2,3-дигидроимидазо[4,5-c]хинолин-1-ил)фенил)пропан-нитрил), GS9820 (CAL-120, (S)-2-(1-((9H-пурин-6-ил)амино)этил)-6-фтор-3-фенилхиназолин-4(3H)-он), BYL719 ((2S)-1,2-пирролидиндикарбоксамид, N1-[4-метил-5-[2-(2,2,2-трифтор-1,1-диметилэтил)-4-пиридинил]-2-тиазолил]), RP6503, RP6530, TGR1202 (((S)-2-(1-(4-амино-3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-6-фтор-3-(3-фторфенил)-4H-хромен-4-он)), INK1117 (MLN-1117), PX-866, BAY 80-6946 (2-амино-N-(7-метокси-8-(3-морфолинопропокси)-2,3-дигидроимидазо[1,2-c]хиназолин-5-ил)пиримидин-5-карбоксамид), IC87114 (2-((6-амино-9H-пурин-9-ил)метил)-5-метил-3-o-толилхиназолин-4(3H)-он), паломид 529 (3-(4-метоксибензилокси)-8-(1-гидроксиэтил)-2-метокси-6H-бензо[c]хромен-6-он), ZSTK474 (2-(дифторметил)-1-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)-1H-бензо[d]имидазол), PWT33597, TG100-115 (6,7-бис(3-гидроксифенил)птеридин-2,4-диамин), GNE-477 (5-[7-метил-4-(морфолин-4-ил)-6-[(4-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил]тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил]пиримидин-2-амин), CUDC-907 (N-гидрокси-2-(((2-(6-метоксипиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)(метил)амино)пиримидин-5-карбоксамид), AEZS-136, BGT-226 (8-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-метил-1-(4-(пиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)фенил)-1H-имидазо[4,5-c]хинолин-2(3H)-он малеиновой кислоты), PF-05212384 (1-(4-(4-(диметиламино)пиперидин-1-карбонил)фенил)-3-(4-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)фенил)мочевина), LY3023414, PI-103 (3-[4-(4-морфолинил)пиридо[3',2':4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-ил]-фенол), INCB040093, CAL-130 ((S)-2-(1-((2-амино-9H-пурин-6-ил)амино)этил)-5-метил-3-(o-толил)хиназолин-4(3H)-он), LY294002 (2-морфолин-4-ил-8-фенилхромен-4-он) и вортманнин.
[00154] В одном из вариантов осуществления ингибитором PI3K является иделалисиб (GS1101), CAL-130, BKM 120, GDC-0941, PX-866, GDC-0032, BAY 80-6946, BEZ235, BYL719, BGT-226, PF- 4691502, GDC-0980, GSK 2126458, PF-05212384, XL765 или XL147.
[00155] В одном из вариантов осуществления ингибитор PI3K представляет собой иделалисиб (также известный как GS1101 или CAL-101) и имеет химическое название (S)-2-(1-(9H-пурин-6-иламино)пропил)-5-фтор-3-фенилхиназолин-4(3Н)-он и следующую структуру:
.
50
[00156] В некоторых вариантах осуществления ингибитор PI3K представляет собой соединение, которое ингибирует одну или более изоформ PI3K, например альфа, бета, дельта или гамма изоформу. В одном из вариантов осуществления ингибитор PI3K представляет собой соединение, которое ингибирует одну или более изоформ PI3K с IC менее чем примерно 1000 нМ, менее чем примерно 900 нМ, менее чем примерно 800 нМ, менее чем примерно 700 нМ, менее чем примерно 600 нМ, менее чем примерно 500 нМ, менее чем примерно 400 нМ, менее чем примерно 300 нМ, менее чем примерно 200 нМ, менее чем примерно 100 нМ, менее чем примерно 75 нМ, менее чем примерно 50 нМ, менее чем примерно 25 нМ, менее чем примерно 20 нМ, менее чем примерно 15 нМ, менее чем примерно 10 нМ, менее чем примерно 10 нМ, менее чем примерно 5 нМ или менее чем примерно 1 нМ.
[00157] В одном из вариантов осуществления ингибитор PI3K представляет собой соединение, которое ингибирует альфа, бета, дельта и гамма изоформы PI3K. В другом варианте осуществления ингибитор PI3K представляет собой соединение, которое ингибирует бета, дельта и гамма изоформы PI3K. В другом варианте осуществления ингибитор PI3K представляет собой соединение, которое ингибирует дельта и гамма изоформы PI3K.
[00158] В определенных вариантах осуществления ингибитор PI3K представляет собой селективный ингибитор PI3K изоформы. В одном из вариантов осуществления ингибитор PI3K представляет собой селективный ингибитор PI3K-альфа. В другом варианте осуществления ингибитор PI3K представляет собой селективный ингибитор PI3K-бета.
50
50
[00159] В определенных вариантах осуществления ингибитор PI3K является селективным ингибитором PI3K-дельта. В одном из вариантов осуществления селективный ингибитор PI3K-дельта селективно ингибирует дельта изоформу PI3K, а не гамма изоформу PI3K. В одном из вариантов осуществления селективный ингибитор PI3K-дельта имеет отношение селективности гамма/дельта более 1, более примерно 5, более примерно 10, более примерно 50, более примерно 100, более примерно 200, более примерно 400, более примерно 600, более примерно 800, более примерно 1000, более примерно 1500, более примерно 2000, более примерно 5000, более примерно 10000 или более примерно 20000. В одном из вариантов осуществления селективный ингибитор PI3K-дельта имеет отношение селективности гамма/дельта в диапазоне от более 1 до примерно 5, от примерно 5 до примерно 10, от примерно 10 до примерно 50, от примерно 50 до примерно 850 или более чем примерно 850. В одном из вариантов осуществления отношение селективности гамма/дельта определяют путем деления IC ингибитора к гамма изоформе PI3K на IC ингибитора к дельта изоформе PI3K.
50
50
[00160] В определенных вариантах осуществления ингибитор PI3K является селективным ингибитором PI3K-дельта. В одном из вариантов осуществления селективный ингибитор PI3K-дельта селективно ингибирует дельта изоформу PI3K, а не альфа изоформу PI3K. В одном из вариантов осуществления селективный ингибитор PI3K-дельта имеет отношение селективности альфа/дельта более 1, более примерно 5, более примерно 10, более примерно 50, более примерно 100, более примерно 200, более примерно 400, более примерно 600, более примерно 800, более примерно 1000, более примерно 1500, более примерно 2000, более примерно 5000, более примерно 10000 или более примерно 20000. В одном из вариантов осуществления селективный ингибитор PI3K-дельта имеет отношение селективности альфа/дельта в диапазоне от более 1 до примерно 5, от примерно 5 до примерно 10, от примерно 10 до примерно 50, от примерно 50 до примерно 850 или более примерно 850. В одном из вариантов осуществления отношение селективности альфа/дельта определяют путем деления IC ингибитора к альфа изоформе PI3K на IC ингибитора к дельта изоформе PI3K.
50
50
[00161] В определенных вариантах осуществления ингибитор PI3K является селективным ингибитором PI3K-дельта. В одном из вариантов осуществления селективный ингибитор PI3K-дельта селективно ингибирует дельта изоформу PI3K, а не бета изоформу PI3K. В одном из вариантов осуществления селективный ингибитор PI3K-дельта имеет отношение селективности бета/дельта более 1, более примерно 5, более примерно 10, более примерно 50, более примерно 100, более примерно 200, более примерно 400, более примерно 600, более примерно 800, более примерно 1000, более примерно 1500, более примерно 2000, более примерно 5000, более примерно 10000 или более примерно 20000. В одном из вариантов осуществления селективный ингибитор PI3K-дельта имеет отношение селективности бета/дельта в диапазоне от более 1 до примерно 5, от примерно 5 до примерно 10, от примерно 10 до примерно 50, от примерно 50 до примерно 850 или более примерно 850. В одном из вариантов осуществления отношение селективности бета/дельта определяют путем деления IC ингибитора к бета изоформе PI3K на IC ингибитора к дельта изоформе PI3K.
50
50
50
50
[00162] В определенных вариантах осуществления ингибитор PI3K является селективным как в отношении гамма, так и в отношении дельта изоформы. В одном из вариантов осуществления селективный ингибитор PI3K гамма и дельта селективно ингибирует гамма и дельта изоформы PI3K, а не бета изоформу PI3K. В одном из вариантов осуществления селективный ингибитор гамма и PI3K-дельта имеет отношение селективности бета/дельта больше чем 1, больше чем примерно 5, больше чем примерно 10, больше чем примерно 50, больше чем примерно 100, больше чем примерно 200, больше чем примерно 400, больше чем примерно 600, больше чем примерно 800, больше чем примерно 1000, больше чем примерно 1500, больше чем примерно 2000, больше чем примерно 5000, больше чем примерно 10000 или больше чем примерно 20000, и отношение селективности бета/гамма больше чем 1, больше чем примерно 5, больше чем примерно 10, больше чем примерно 50, больше чем примерно 100, больше чем примерно 200, больше чем примерно 400, больше чем примерно 600, больше чем примерно 800, больше чем примерно 1000, больше чем примерно 1500, больше чем примерно 2000, больше чем примерно 5000, больше чем примерно 10000 или больше чем примерно 20000. В одном из вариантов осуществления селективный ингибитор PI3K дельта имеет отношение селективности бета/дельта в диапазоне от более 1 до примерно 5, от примерно 5 до примерно 10, от примерно 10 до примерно 50, от примерно 50 до примерно 850 или более чем примерно 850, и отношение селективности бета/гамма в диапазоне от более 1 до примерно 5, от примерно 5 до примерно 10, от примерно 10 до примерно 50, от примерно 50 до примерно 850 или более чем примерно 850. В одном из вариантов осуществления отношение селективности бета/дельта определяют путем деления IC ингибитора к бета изоформе PI3K на IC ингибитора к дельта изоформе PI3K, а отношение селективности бета/гамма определяют путем деления IC ингибитора к бета изоформе PI3K на IC ингибитора к гамма изоформе PI3K.
[00163] Ингибиторы PI3K-дельта, которые можно использовать в композициях и способах, приведенных в настоящей заявке, включают, без ограничения, GSK-2269557 (2-(6-(1H-индол-4-ил)-1H-индазол-4-ил)-5-((4-изопропилпиперазин-1-ил)метил)оксазол), GS-9820, GS-1101 (5-фтор-3-фенил-2-([S)]-1-[9H-пурин-6-иламино]-пропил)-3H-хиназолин-4-он), AMG319 или TGR-1202 (((S)-2-(1-(4-амино-3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-6-фтор-3-(3-фторфенил)-4H-хромен-4-он)) или их смесь. В одном из вариантов осуществления ингибитор PI3K-дельта представляет собой иделалисиб.
[00164] В одном из вариантов осуществления ингибитор PI3K представляет собой ингибитор PI3K, описанный в документе WO 2005/113556, включенном в настоящее описание во всей своей полноте в качестве ссылки. В одном из вариантов осуществления ингибитор PI3K представляет собой соединение № 113 или 107, описанные в WO 2005/113556.
[00165] В одном из вариантов осуществления ингибитор PI3K представляет собой ингибитор PI3K, описанный в документе WO 2014/006572, включенном в настоящее описание во всей своей полноте в качестве ссылки. В одном из вариантов осуществления ингибитор PI3K представляет собой соединение № A1, A2, B, B1 или B2, описанные в WO 2014/006572.
50
50
[00166] В определенных вариантах осуществления ингибитор PI3K представляет собой двойной ингибитор PI3K-дельта/гамма. В одном из вариантов осуществления двойной ингибитор PI3K-дельта/гамма имеет значение IC к альфа изоформе PI3K, которая по меньшей мере в 5X, 10X, 20X, 50X, 100X, 200X, 500X или 1000X выше значения IC к дельта и гамма изоформам.
[00167] В некоторых вариантах осуществления ингибитор PI3K представляет собой соединение 1, имеющее структуру:
Соединение 1,
или его фармацевтически приемлемую форму.
[00168] Соединение 1 имеет химическое название: (S)-3-(1-((9H-пурин-6-ил)амино)этил)-8-хлор-2-фенилизохинолин-1(2H)-он. Пример способа для синтеза соединения 1 описан в патенте США № 8193182, включенном в настоящее описание во всей своей полноте в качестве ссылки. Не ограничиваясь какой-либо конкретной теорией, соединение 1 является двойным ингибитором PI3K-дельта/гамма и может быть использовано для лечения рака. См. патент США № 8193182.
[00169] Соединение 1, представленное в настоящей заявке, содержит один хиральный центр и может находиться в виде смеси энантиомеров, например, рацемической смеси. Настоящая заявка включает применение стереомерно чистых форм такого соединения, а также применение смесей этих форм. В способах и композициях, раскрытых в настоящей заявке могут быть использованы, например, смеси, содержащие равные или неравные количества энантиомеров соединения 1, представленного в настоящей заявке. Эти изомеры могут быть асимметрично синтезированы или разделены стандартными методами, такими как с помощью хиральных колонок или хиральных разделяющих агентов. См., например, Jacques, J., et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley-Interscience, New York, 1981); Wilen, S. H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E. L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); и Wilen, S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972).
[00170] В одном из вариантов осуществления представленный в настоящей заявке ингибитор PI3K представляет собой смесь соединения 1 и его (R)-энантиомера. В одном из вариантов осуществления представленный в настоящей заявке ингибитор PI3K представляет собой рацемическую смесь соединения 1 и его (R)-энантиомера. В других вариантах осуществления смесь соединений имеет (S)-энантиомерную чистоту более чем примерно 55%, примерно 60%, примерно 65%, примерно 70%, примерно 75%, примерно 80%, примерно 85%, примерно 90%, примерно 95%, примерно 96%, примерно 97%, примерно 98%, примерно 99%, примерно 99,5% или более. В других вариантах осуществления смесь соединений имеет (S)-энантиомерную чистоту от более чем примерно 55% до примерно 99,5%, от более чем примерно 60% до примерно 99,5%, от более чем примерно 65% до примерно 99,5%, более чем примерно 70% до примерно 99,5%, от более чем примерно 75% до примерно 99,5%, от более чем примерно 80% до примерно 99,5%, от более чем примерно 85% до примерно 99,5%, от более чем примерно 90% до примерно 99,5%, от более чем примерно 95% до примерно 99,5%, от более чем примерно 96% до примерно 99,5%, от более чем примерно 97% до примерно 99,5%, от более чем примерно 98% до более примерно 99,5%, от более чем примерно 99% до примерно 99,5% или более.
[00171] В других вариантах осуществления смесь соединений имеет (R)-энантиомерную чистоту более чем примерно 55%, примерно 60%, примерно 65%, примерно 70%, примерно 75%, примерно 80%, примерно 85%, примерно 90%, примерно 95%, примерно 96%, примерно 97%, примерно 98%, примерно 99%, примерно 99,5% или более. В других вариантах осуществления смесь соединений имеет (R)-энантиомерную чистоту от более чем примерно 55% до примерно 99,5%, от более чем примерно 60% до примерно 99,5%, от более чем примерно 65% до примерно 99,5%, от более чем примерно 70% до примерно 99,5%, от более чем примерно 75% до примерно 99,5%, от более чем примерно 80% до примерно 99,5%, от более чем примерно 85% до примерно 99,5%, от более чем примерно 90% до примерно 99,5%, от более чем примерно 95% до примерно 99,5%, от более чем примерно 96% до примерно 99,5%, от более чем примерно 97% до примерно 99,5%, от более чем примерно 98% до более примерно 99,5%, от более чем примерно 99% до примерно 99,5% или более.
[00172] Используемое в настоящем описании соединение 1 также относится к любой кристаллической форме или полиморфу (S)-3-(1-((9H-пурин-6-ил)амино)этил)-8-хлор-2-фенилизохинолин-1(2Н)-она. В некоторых вариантах осуществления используется полиморф соединения 1 или его фармацевтическая форма, раскрытая в настоящей заявке. Примеры полиморфов раскрыты в публикации патента США № 2012/0184568, включенной в настоящее описание во всей своей полноте в качестве ссылки. В одном из вариантов осуществления соединение представляет собой форму A соединения 1. В одном из вариантов осуществления соединение представляет собой форму B соединения 1. В одном из вариантов осуществления соединение представляет собой форму C соединения 1. В одном из вариантов осуществления соединение представляет собой форму D соединения 1. В одном из вариантов осуществления соединение представляет собой форму E соединения 1. В одном из вариантов осуществления соединение представляет собой форму F соединения 1. В одном из вариантов осуществления соединение представляет собой форму G соединения 1. В одном из вариантов осуществления соединение представляет собой форму H соединения 1. В одном из вариантов осуществления соединение представляет собой форму I соединения 1. В одном из вариантов осуществления соединение представляет собой форму J соединения 1. В одном из вариантов осуществления соединение представляет собой смесь твердых форм (например, полиморфов и/или аморфных форм) раскрытого в настоящей заявке соединения 1.
[00173] В одном из вариантов осуществления композиция содержит селективный ингибитор PI3K-дельта (например, иделалисиб) или его фармацевтически приемлемую форму в количестве, достаточном для достижения профиля концентрации в плазме крови с AUC (площадью под кривой) от примерно 1 нг/мл*ч до примерно 1 мг/мл*ч, от примерно 10 нг/мл*ч до примерно 100 мкг/мл*ч, от примерно 100 нг/мл*ч до примерно 10 мкг/мл*ч, от примерно 1 мкг/мл*ч до примерно 10 мкг/мл*ч. В одном из вариантов осуществления композиция содержит селективный ингибитор PI3K-дельта (например, GS1101) или его фармацевтически приемлемую форму в количестве, достаточном для достижения профиля концентрации в плазме крови с AUC (площадью под кривой) от примерно 0,1 мкг/мл*ч до примерно 10 мкг/мл*ч, от примерно 0,2 мкг/мл*ч до примерно 9 мкг/мл*ч, от примерно 0,3 мкг/мл*ч до примерно 8 мкг/мл*ч, от примерно 0,4 мкг/мл*ч до примерно 7 мкг/мл*ч, от примерно 0,5 мкг/мл*ч до примерно 6 мкг/мл*ч, от примерно 0,6 мкг/мл*ч до примерно 5 мкг/мл*ч, от примерно 0,7 мкг/мл*ч до примерно 4 мкг/мл*ч, от примерно 0,8 мкг/мл*ч до примерно 3 мкг/мл*ч, от примерно 0,9 мкг/мл*ч до примерно 2 мкг/мл*ч или от примерно 0,9 мкг/мл*ч до примерно 1 мкг/мл*ч. В одном из вариантов осуществления композиция содержит селективный ингибитор PI3K-дельта, который представляет собой иделалисиб или его фармацевтически приемлемую форму, в количестве, достаточном для достижения профиля концентрации в плазме крови с AUC (площадью под кривой) от примерно 1 мкг/мл*ч до примерно 10 мкг/мл*ч, от примерно 5 мкг/мл*ч до примерно 9 мкг/мл*ч или от примерно 6 мкг/мл*ч до примерно 8 мкг/мл*ч.
[00174] В одном из вариантов осуществления ингибитор PI3K-дельта (например, иделалисиб) вводят в количестве, достигающем площади под кривой зависимости концентрации в плазме от времени в равновесном состоянии (AUCss), от примерно 5000 нг/мл*ч до примерно 10000 нг/мл*ч, от примерно 5000 нг/мл*ч до примерно 9000 нг/мл*ч, от примерно 6000 нг/мл*ч до примерно 9000 нг/мл*ч, от примерно 6000 нг/мл*ч до примерно 8000 нг/мл*ч, от примерно 6500 нг/мл*ч до примерно 7500 нг/мл*ч или примерно 7000 нг/мл*ч.
[00175] В одном из вариантов осуществления ингибитор PI3K-дельта (например, иделалисиб) вводят в количестве, достигающем площади под кривой зависимости концентрации в плазме от времени в равновесном состоянии (AUCss), менее чем примерно 10000 нг/мл*ч, менее чем примерно 9500 нг/мл*ч, менее чем примерно 9000 нг/мл*ч, менее примерно 8500 нг/мл*ч, менее примерно 8000 нг/мл*ч, менее примерно 7000 нг/мл*ч, менее чем примерно 6000 нг/мл*ч, менее чем примерно 5000 нг/мл*ч, менее чем примерно 4000 нг/мл*ч, менее чем примерно 3000 нг/мл*ч, менее чем примерно 2000 нг/мл*ч, менее чем примерно 1000 нг/мл*ч, менее чем примерно 500 нг/мл*ч, менее чем примерно 100 нг/мл*ч, менее чем примерно 10 нг/мл*ч или менее чем примерно 1 нг/мл*ч.
[00176] В одном из вариантов осуществления ингибитор PI3K-дельта (например, иделалисиб) вводят в количестве, обеспечивающем достижение максимальной концентрации в плазме в равновесном состоянии (Cmaxss), от примерно 1000 нг/мл до примерно 5000 нг/мл, от примерно 1000 нг/мл до примерно 4000 нг/мл, от примерно 1000 нг/мл до примерно 3000 нг/мл, от примерно 1000 нг/мл до примерно 2500 нг/мл, от примерно 1400 нг/мл до примерно 2300 нг/мл, от примерно 2000 нг/мл до примерно 2300 нг/мл или примерно 2200 нг/мл.
[00177] В одном из вариантов осуществления ингибитор PI3K-дельта (например, иделалисиб) вводят в количестве, обеспечивающем максимальную концентрацию в плазме в равновесном состоянии (Cmaxss), менее чем примерно 5000 нг/мл, менее чем примерно 4000 нг/мл, менее чем примерно 3000 нг/мл, менее чем примерно 2000 нг/мл, менее чем примерно 1500 нг/мл, менее чем примерно 1000 нг/мл, менее чем примерно 500 нг/мл, менее чем примерно 100 нг/мл, менее чем примерно 50 нг/мл, менее чем примерно 25 нг/мл, менее чем примерно 10 нг/мл или менее чем примерно 1 нг/мл.
[00178] В одном из вариантов осуществления композиция содержит ингибитор PI3K-дельта (например, иделалисиб) или его фармацевтически приемлемую форму в количестве в диапазоне от примерно 0,1 мг до примерно 500 мг, от примерно 1 мг до примерно 500 мг, от примерно 10 мг до примерно 500 мг, от примерно 50 мг до примерно 500 мг, от примерно 100 мг до примерно 400 мг, от примерно 200 мг до примерно 400 мг, от примерно 250 мг до примерно 350 мг или примерно 300 мг. В одном из вариантов осуществления композиция содержит ингибитор PI3K-дельта (например, иделалисиб) или его фармацевтически приемлемую форму в количестве в диапазоне от примерно 0,1 мг до примерно 75 мг, от примерно 1 мг до примерно 75 мг, от примерно 5 мг до примерно 75 мг, от примерно 5 мг до примерно 60 мг, от примерно 5 мг до примерно 50 мг, от примерно 5 мг до примерно 30 мг, от примерно 5 мг до примерно 25 мг, от примерно 10 мг до примерно 25 мг или от примерно 10 мг до примерно 20 мг.
[00179] В одном из вариантов осуществления композиция содержит ингибитор PI3K-дельта (например, иделалисиб) или его фармацевтически приемлемую форму в количестве менее чем примерно 500 мг, менее чем примерно 400 мг, менее чем примерно 350 мг, менее чем примерно 300 мг, менее чем примерно 250 мг, менее чем примерно 200 мг, менее чем примерно 150 мг, менее чем примерно 100 мг, менее чем примерно 75 мг, менее чем примерно 50 мг, менее чем примерно 30 мг, менее чем примерно 25 мг, менее чем примерно 20 мг, менее чем примерно 19 мг, менее чем примерно 18 мг, менее чем примерно 17 мг, менее чем примерно 16 мг, менее чем примерно 16 мг, менее чем примерно 15 мг, менее чем примерно 14 мг, менее чем примерно 13 мг, менее чем примерно 12 мг, менее чем примерно 11 мг или менее чем примерно 10 мг.
[00180] В одном из вариантов осуществления ингибитор PI3K-дельта (например, иделалисиб) или его фармацевтически приемлемую форму вводят в дозе в диапазоне от примерно 0,1 мг до примерно 500 мг, от примерно 1 мг до примерно 500 мг, от примерно 10 мг до примерно 500 мг, от примерно 50 мг до примерно 500 мг, от примерно 100 мг до примерно 400 мг, от примерно 200 мг до примерно 400 мг, от примерно 250 мг до примерно 350 мг или примерно 300 мг. В одном из вариантов осуществления композиция содержит ингибитор PI3K-дельта (например, иделалисиб) или его фармацевтически приемлемую форму в количестве в диапазоне от примерно 0,1 мг до примерно 75 мг, от примерно 1 мг до примерно 75 мг, от примерно 5 мг до примерно 75 мг, от примерно 5 мг до примерно 60 мг, от примерно 5 мг до примерно 50 мг, от примерно 5 мг до примерно 30 мг, от примерно 5 мг до примерно 25 мг, от примерно 10 мг до примерно 50 мг 25 мг или от примерно 10 мг до примерно 20 мг в сутки.
[00181] В одном из вариантов осуществления ингибитор PI3K-дельта (например, иделалисиб) или его фармацевтически приемлемую форму вводят в дозе менее чем примерно 500 мг, менее чем примерно 400 мг, менее чем примерно 350 мг, менее чем примерно 300 мг, менее чем примерно 250 мг, менее чем примерно 200 мг, менее чем примерно 150 мг, менее чем примерно 100 мг, менее чем примерно 75 мг, менее чем примерно 50 мг, менее чем примерно 30 мг, менее чем примерно 25 мг, менее чем примерно 20 мг, менее чем примерно 19 мг, менее чем примерно 18 мг, менее чем примерно 17 мг, менее чем примерно 16 мг, менее чем примерно 16 мг, менее чем примерно 15 мг, менее чем примерно 14 мг, менее чем примерно 13 мг, менее чем примерно 12 мг, менее чем примерно 11 мг или менее чем примерно 10 мг в сутки.
[00182] В одном из вариантов осуществления композиция содержит ингибитор PI3K-дельта/гамма (например, соединение 1) или его фармацевтически приемлемую форму в количестве, достаточном для достижения профиля концентрации в плазме крови с AUC (площадью под кривой) от примерно 1 нг/мл*ч до примерно 1 мг/мл*ч, от примерно 10 нг/мл*ч до примерно 100 мкг/мл*ч, от примерно 100 нг/мл*ч до примерно 10 мкг/мл*ч от примерно 1 мкг/мл*ч до примерно 10 мкг/мл*ч. В одном из вариантов осуществления композиция содержит ингибитор PI3K-дельта/гамма (например, соединение 1) или его фармацевтически приемлемую форму в количестве, достаточном для достижения профиля концентрации в плазме крови с AUC (площадью под кривой) от примерно 0,1 мкг/мл*ч до примерно 10 мкг/мл*ч, от примерно 0,2 мкг/мл*ч до примерно 9 мкг/мл*ч, от примерно 0,3 мкг/мл*ч до примерно 8 мкг/мл*ч, от примерно 0,4 мкг/мл*ч до примерно 7 мкг/мл*ч, от примерно 0,5 мкг/мл*ч до примерно 6 мкг/мл*ч, от примерно 0,6 мкг/мл*ч до примерно 5 мкг/мл*ч, от примерно 0,7 мкг/мл*ч до примерно 4 мкг/мл*ч, от примерно 0,8 мкг/мл*ч до примерно 3 мкг/мл*ч, от примерно 0,9 мкг/мл*ч до примерно 2 мкг/мл*ч или от примерно 0,9 мкг/мл*ч до примерно 1 мкг/мл*ч. В одном из вариантов осуществления композиция содержит ингибитор PI3K-дельта/гамма, который представляет собой соединение 1 или его фармацевтически приемлемую форму, в количестве, достаточном для достижения профиля концентрации в плазме крови с AUC (площадью под кривой) от примерно 1 мкг/мл*ч до примерно 10 мкг/мл*ч, от примерно 5 мкг/мл*ч до примерно 9 мкг/мл*ч или от примерно 6 мкг/мл*ч до примерно 8 мкг/мл*ч.
[00183] В одном из вариантов осуществления двойной ингибитор PI3K-дельта/гамма (например, соединение 1) вводят в количестве, позволяющем достигать площади под кривой концентрация в плазме-время в равновесном состоянии (AUCss), от примерно 5000 нг/мл*ч до примерно 10000 нг/мл*ч, от примерно 5000 нг/мл*ч до примерно 9000 нг/мл*ч, от примерно 6000 нг/мл*ч до примерно 9000 нг/мл*ч, от 7000 нг/мл*ч до примерно от 9000 нг/мл*ч, от примерно 8000 нг/мл*ч до примерно 9000 нг/мл*ч или примерно 8787 нг/мл*ч.
[00184] В одном из вариантов осуществления двойной ингибитор PI3K дельта/гамма (например, соединение 1) вводят в количестве, позволяющем достигать площади под кривой концентрация в плазме-время в равновесном состоянии (AUCss), менее чем примерно 10000 нг/мл*ч, менее чем примерно 9500 нг/мл*ч, менее чем примерно 9000 нг/мл*ч, менее чем примерно 8500 нг/мл*ч, менее чем примерно 8000 нг/мл*ч, менее чем примерно 7000 нг/мл*ч, менее чем примерно 6000 нг/мл*ч, менее чем примерно 5000 нг/мл*ч, менее чем примерно 4000 нг/мл*ч, менее чем примерно 3000 нг/мл*ч, менее чем примерно 2000 нг/мл*ч, менее чем примерно 1000 нг/мл*ч, менее чем примерно 500 нг/мл*ч, менее чем примерно 100 нг/мл*ч, менее чем примерно 10 нг/мл*ч или менее чем примерно 1 нг/мл*ч.
[00185] В одном из вариантов осуществления двойной ингибитор PI3K-дельта/гамма (например, соединение 1) вводят в количестве, позволяющем достигать максимальную концентрацию в плазме в равновесном состоянии (Cmaxss), от примерно 1000 нг/мл до примерно 5000 нг/мл, от примерно 1000 нг/мл до примерно 4000 нг/мл, от примерно 1000 нг/мл до примерно 3000 нг/мл, от примерно 1000 нг/мл до примерно 2500 нг/мл, от примерно 1400 нг/мл до примерно 2000 нг/мл, от примерно 1400 нг/мл до 1500 нг/мл или примерно 1487 нг/мл.
[00186] В одном из вариантов осуществления двойной ингибитор PI3K-дельта/гамма (например, соединение 1) вводят в количестве, позволяющем достигать максимальную концентрацию в плазме в равновесном состоянии (Cmaxss), менее чем примерно 5000 нг/мл, менее чем примерно 4000 нг/мл, менее чем примерно 3000 нг/мл, менее чем примерно 2000 нг/мл, менее чем примерно 1500 нг/мл, менее чем примерно 1000 нг/мл, менее чем примерно 500 нг/мл, менее чем примерно 100 нг/мл, менее чем примерно 50 нг/мл, менее чем примерно 25 нг/мл, менее чем примерно 10 нг/мл или менее чем примерно 1 нг/мл.
[00187] В одном из вариантов осуществления композиция содержит двойной ингибитор PI3K-дельта/гамма (например, соединение 1) или его фармацевтически приемлемую форму в количестве в диапазоне от примерно 0,1 мг до примерно 75 мг, от примерно 1 мг до примерно 75 мг, от примерно 5 мг до примерно 75 мг, от примерно 5 мг до примерно 60 мг, от примерно 5 мг до примерно 50 мг, от примерно 5 мг до примерно 30 мг, от примерно 5 мг до примерно 25 мг, от примерно 10 мг до примерно 25 мг или от примерно 10 мг до примерно 20 мг.
[00188] В одном из вариантов осуществления композиция содержит двойной ингибитор PI3K-дельта/гамма (например, соединение 1) или его фармацевтически приемлемую форму в количестве менее чем примерно 25 мг, менее чем примерно 20 мг, менее чем примерно 19 мг, менее чем примерно 18 мг, менее чем примерно 17 мг, менее чем примерно 16 мг, менее чем примерно 16 мг, менее чем примерно 15 мг, менее чем примерно 14 мг, менее чем примерно 13 мг, менее чем примерно 12 мг, менее чем примерно 11 мг или менее чем примерно 10 мг.
[00189] В одном из вариантов осуществления двойной ингибитор PI3K-дельта/гамма (например, соединение 1) или его фармацевтически приемлемую форму вводят в дозе в диапазоне от примерно 0,1 мг до примерно 75 мг, от примерно 1 мг до примерно 75 мг, от примерно 5 мг до примерно 75 мг, от примерно 5 мг до примерно 60 мг, от примерно 5 мг до примерно 50 мг, от примерно 5 мг до примерно 30 мг, от примерно 5 мг до примерно 25 мг, от примерно 10 мг до примерно 25 мг или от примерно 10 мг до примерно 20 мг в сутки.
[00190] В одном из вариантов осуществления двойной ингибитор PI3K-дельта/гамма (например, соединение 1) или его фармацевтически приемлемую форму вводят в дозе менее чем примерно 25 мг, менее чем примерно 20 мг, менее чем примерно 19 мг, менее чем примерно 18 мг, менее чем примерно 17 мг, менее чем примерно 16 мг, менее чем примерно 16 мг, менее чем примерно 15 мг, менее чем примерно 14 мг, менее чем примерно 13 мг, менее чем примерно 12 мг, менее чем примерно 11 мг или менее чем примерно 10 мг в сутки.
[00191] В одном из вариантов осуществления композиция включает соединение 1 или его фармацевтически приемлемую форму в количестве, достаточном для достижения профиля концентрации в плазме крови с AUC (площадью под кривой) от примерно 1 нг/мл*ч до примерно 1 мг/мл*ч, от примерно 10 нг/мл*ч до примерно 100 мкг/мл*ч, от примерно 100 нг/мл*ч до примерно 10 мкг/мл*ч, от примерно 1 мкг/мл*ч до примерно 10 мкг/мл*ч. В одном из вариантов осуществления композиция содержит соединение 1 или его фармацевтически приемлемую форму в количестве, достаточном для достижения профиля концентрации в плазме крови с AUC (площадью под кривой) от примерно 0,1 мкг/мл*ч до примерно 10 мкг/мл*ч, от примерно 0,2 мкг/мл*ч до примерно 9 мкг/мл*ч, от примерно 0,3 мкг/мл*ч до примерно 8 мкг/мл*ч, от примерно 0,4 мкг/мл*ч до примерно 7 мкг/мл*ч, от примерно 0,5 мкг/мл*ч до примерно 6 мкг/мл*ч, от примерно 0,6 мкг/мл*ч до примерно 5 мкг/мл*ч, от примерно 0,7 мкг/мл*ч до примерно 4 мкг/мл*ч, от примерно 0,8 мкг/мл*ч до примерно 3 мкг/мл*ч, от примерно 0,9 мкг/мл*ч до примерно 2 мкг/мл*ч или от примерно 0,9 мкг/мл*ч до примерно 1 мкг/мл*ч. В одном из вариантов осуществления композиция содержит соединение 1 или его фармацевтически приемлемую форму в количестве, достаточном для достижения профиля концентрации в плазме крови с AUC (площадью под кривой) от примерно 1 мкг/мл*ч до примерно 10 мкг/мл*ч, от примерно 5 мкг/мл*ч до примерно 9 мкг/мл*ч или от примерно 6 мкг/мл*ч до примерно 8 мкг/мл*ч.
[00192] В одном из вариантов осуществления соединение 1 вводят в количестве, позволяющем достигать площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени в равновесном состоянии (AUCss), от примерно 5000 нг/мл*ч до примерно 10000 нг/мл*ч, примерно 5000 нг/мл*ч до примерно 9000 нг/мл*ч, от примерно 6000 нг/мл*ч до примерно 9000 нг/мл*ч, от примерно 7000 нг/мл*ч до примерно 9000 нг/мл*ч, от примерно 8000 нг/мл*ч до примерно 9000 нг/мл*ч или примерно 8787 нг/мл*ч.
[00193] В одном из вариантов осуществления соединение 1 вводят в количестве, позволяющем достигать область под кривой зависимости концентрации в плазме от времени в равновесном состоянии (AUCss), менее чем примерно 10000 нг/мл*ч, менее чем примерно 9500 нг/мл*ч, менее чем примерно 9000 нг/мл*ч, менее чем примерно 8500 нг/мл*ч, менее чем примерно 8000 нг/мл*ч, менее чем примерно 7000 нг/мл*ч, менее чем примерно 6000 нг/мл*ч, менее чем примерно 5000 нг/мл*ч, менее чем примерно 4000 нг/мл*ч, менее чем примерно 3000 нг/мл*ч, менее чем примерно 2000 нг/мл*ч, менее чем примерно 1000 нг/мл*ч, менее чем примерно 500 нг/мл*ч, менее чем примерно 100 нг/мл*ч, менее чем примерно 10 нг/мл*ч или менее чем примерно 1 нг/мл*ч.
[00194] В одном из вариантов осуществления соединение 1 вводят в количестве, позволяющем достигать максимальную концентрацию в плазме в равновесном состоянии (Cmaxss), от примерно 1000 нг/мл до примерно 5000 нг/мл, от примерно 1000 нг/мл до примерно 4000 нг/мл, от примерно 1000 нг/мл до примерно 3000 нг/мл, от примерно 1000 нг/мл до примерно 2500 нг/мл, от примерно 1400 нг/мл до примерно 2000 нг/мл, от примерно 1400 нг/мл до 1500 нг/мл или примерно 1487 нг/мл.
[00195] В одном из вариантов осуществления соединение 1 вводят в количестве, позволяющем достигать максимальную концентрацию в плазме в равновесном состоянии (Cmaxss), менее чем примерно 5000 нг/мл, менее чем примерно 4000 нг/мл, менее чем м 3000 нг/мл, менее чем примерно 2000 нг/мл, менее чем примерно 1500 нг/мл, менее чем примерно 1000 нг/мл, менее чем примерно 500 нг/мл, менее чем примерно 100 нг/мл, менее чем примерно 50 нг/мл, менее чем примерно 25 нг/мл, менее примерно 10 нг/мл или менее чем примерно 1 нг/мл.
[00196] В одном из вариантов осуществления композиция содержит соединение 1 или его фармацевтически приемлемую форму в количестве в диапазоне от примерно 0,1 мг до примерно 75 мг, от примерно 1 мг до примерно 75 мг, от примерно 5 мг до примерно 75 мг, от примерно 5 мг до примерно 60 мг, от примерно 5 мг до примерно 50 мг, от примерно 5 мг до примерно 30 мг, от примерно 5 мг до примерно 25 мг, от примерно 10 мг до примерно 25 мг или от примерно 10 мг до примерно 20 мг.
[00197] В одном из вариантов осуществления композиция содержит соединение 1 или его фармацевтически приемлемую форму в количестве менее чем примерно 25 мг, менее чем примерно 20 мг, менее чем примерно 19 мг, менее чем примерно 18 мг, менее чем примерно 17 мг, менее чем примерно 16 мг, менее чем примерно 16 мг, менее чем примерно 15 мг, менее чем примерно 14 мг, менее чем примерно 13 мг, менее чем примерно 12 мг, менее чем примерно 11 мг или менее чем примерно 10 мг. В одном из вариантов осуществления композиция содержит соединение 1 или его фармацевтически приемлемую форму в количестве примерно 50 мг, примерно 37,5 мг, примерно 25 мг, примерно 20 мг, примерно 15 мг, примерно 10 мг, примерно 5 мг или примерно 1 мг.
[00198] В одном из вариантов осуществления соединение 1 или его фармацевтически приемлемую форму вводят в дозе в диапазоне от примерно 0,1 мг до примерно 75 мг, от примерно 1 мг до примерно 75 мг, от примерно 5 мг до примерно 75 мг, от примерно 5 до примерно 60 мг, от примерно 5 до примерно 50 мг, от примерно 5 до примерно 30 мг, от примерно 5 до примерно 25 мг, от примерно 10 до примерно 25 мг или от примерно 10 мг до примерно 20 мг в сутки.
[00199] В одном из вариантов осуществления соединение 1 или его фармацевтически приемлемую форму вводят в дозе менее чем примерно 25 мг, менее чем примерно 20 мг, менее чем примерно 19 мг, менее чем примерно 18 мг, менее чем примерно 17 мг, менее чем примерно 16 мг, менее чем примерно 16 мг, менее чем примерно 15 мг, менее чем примерно 14 мг, менее чем примерно 13 мг, менее чем примерно 12 мг, менее чем примерно 11 мг или менее чем примерно 10 мг в сутки. В одном из вариантов осуществления соединение 1 или его фармацевтически приемлемую форму вводят в дозе примерно 50 мг, примерно 37,5 мг, примерно 25 мг, примерно 20 мг, примерно 15 мг, примерно 10 мг, примерно 5 мг или примерно 1 мг в сутки.
[00200] Любое из раскрытых в настоящей заявке соединений может находиться в форме фармацевтически приемлемых солей, гидратов, сольватов, хелатов, нековалентных комплексов, изомеров, пролекарств, изотопно-меченных производных или их смесей.
2.2 Комбинации ингибиторов PI3K и модуляторов контрольных точек
[00201] В определенных вариантах осуществления в настоящей заявке предлагаются способы лечения, контроля или профилактики рака у субъекта, включающие введение субъекту терапевтически эффективного количества ингибитора PI3K или его фармацевтически приемлемой формы в комбинации с модулятором контрольной точки или его фармацевтически приемлемой формой.
[00202] В определенных вариантах осуществления в настоящей заявке предлагаются фармацевтические композиции, содержащие терапевтически эффективное количество ингибитора PI3K или его фармацевтически приемлемой формы и модулятор контрольной точки или его фармацевтически приемлемую форму.
[00203] Используемый в настоящей заявке термин «модулятор иммунной контрольной точки» или «модулятор контрольной точки» относится к молекулам, которые полностью или частично влияют на или модулируют одну или более молекул контрольных точек. В одном из вариантов осуществления модулятор контрольной точки представляет собой «ингибитор контрольной точки», который относится к молекуле, которая ингибирует, уменьшает или влияет на активность ингибирующей молекулы контрольной точки. Не ограничиваясь какой-либо конкретной теорией, ингибирующая молекула контрольной точки подавляет иммунные ответы (например, активацию Т-клеток) путем доставки отрицательного сигнала к Т-клеткам после их взаимодействия с лигандами или контррецепторами. В другом варианте осуществления модулятор контрольной точки представляет собой активатор костимулирующей молекулы.
[00204] В определенных вариантах осуществления ингибиторы контрольных точек, предназначенные для использования со способами и композициями, представленными в настоящей заявке, могут непосредственно ингибировать активность ингибирующей молекулы контрольной точки или уменьшать экспрессию ингибирующей молекулы контрольной точки или мешать взаимодействию ингибирующей молекулы контрольной точки с партнером по связыванию (например, лигандом). Модуляторы контрольных точек, предназначенные для использования со способами и композициями, представленными в настоящей заявке, включают, без ограничения, белок, полипептид, пептид, антисмысловой олигонуклеотид, антитело, фрагмент антитела или молекулу РНК (например, ингибирующую молекулу РНК, которая нацелена на экспрессию ингибирующей молекулы контрольной точки).
[00205] В некоторых вариантах осуществления ингибирующую молекулу контрольной точки выбирают из группы, состоящей из цитотоксического Т-лимфоцитарного антигена-4 (CTLA-4), CD80, CD86, белка запрограммированной гибели клеток 1 (PD-1), лиганда 1 белка запрограммированной гибели клеток (PD-L1), лиганда 2 белка запрограммированной гибели клеток (PD-L2), гена активации лимфоцитов-3 (LAG-3; также известного как CD223), галектина-3, аттенюатора В и Т-лимфоцитов (BTLA), Т-клеточного мембранного белка 3 (TIM3), галектина-9 (GAL9), B7-H1, B7-H3, B7-H4, Т-клеточного иммунорецептора с доменами Ig и ITIM (TIGIT/Vstm3/WUCAM/VSIG9), V-доменного Ig-супрессора активации Т-клеток (VISTA), индуцированного глюкокортикоидом белка, связанного с рецептором фактора некроза опухолей (GITR), медиатора проникновения вируса герпеса (HVEM), OX40, CD27, CD28, CD137. CGEN-15001T, CGEN-15022, CGEN-15027, CGEN-15049, CGEN-15052 и CGEN-15092.
[00206] В одном из вариантов осуществления модулятор иммунной контрольной точки представляет собой ингибитор ингибирующей молекулы контрольной точки, например, ингибитор PD-1, PD-L1, PD-L2, CTLA-4, TIM3, LAG3, VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4 и/или TGFR-бета. Например, ингибитор ингибирующей молекулы контрольной точки может ингибировать PD-1, PD-L1, LAG-3, TIM-3 или CTLA-4 или любую их комбинацию.
[00207] Ингибирование ингибирующей молекулы может происходить на уровне ДНК, РНК или белка. Например, для ингибирования экспрессии ингибирующей молекулы можно использовать ингибирующую нуклеиновую кислоту (например, дцРНК, миРНК или шРНК). В других вариантах осуществления ингибитором ингибирующего сигнала является полипептид, например, растворимый лиганд (например, PD-1-Ig или CTLA-4 Ig) или антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, который связывается с ингибирующей молекулой; например, антитело или его фрагмент (также называемые в настоящей заявке «молекула антитела»), которые связываются с PD-1, PD-L1, PD-L2, CTLA4, TIM3, LAG3, VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4 и/или TGFR-бета, или их комбинация.
2
[00208] Молекула антитела может быть, например, целым антителом или его фрагментом (например, Fab, F(ab'), Fv или одноцепочечным фрагментом Fv (scFv)). Молекула антитела может быть, например, в виде молекулы биспецифического антитела. В одном из вариантов осуществления молекула биспецифического антитела имеет первую специфичность связывания с PD-1 или PD-L1 и вторую специфичность связывания, например, вторую специфичность связывания с TIM-3, LAG-3 или PD-L2.
[00209] В некоторых вариантах осуществления модулятор иммунной контрольной точки представляет собой ингибитор PD-1, например, человеческий PD-1. В другом варианте осуществления модулятор иммунной контрольной точки представляет собой ингибитор PD-L1, например, человеческий PD-L1. В одном из вариантов осуществления ингибитор PD-1 или PD-L1 представляет собой молекулу антитела к PD-1 или PD-L1. Ингибитор PD-1 или PD-L1 можно вводить отдельно или в комбинации с другими модуляторами иммунных контрольных точек, например, в комбинации с ингибитором LAG-3, TIM-3 или CTLA-4. В некоторых вариантах осуществления ингибитор PD-1 или PD-L1, например молекулу антитела к PD-1 или анти-PD-L1, вводят в комбинации с ингибитором LAG-3, например молекулой анти-LAG-3 антитела. В другом варианте осуществления ингибитор PD-1 или PD-L1, например молекулу антитела к PD-1 или PD-L1, вводят в комбинации с ингибитором TIM-3, например молекулой анти-TIM-3 антитела. В других вариантах осуществления ингибитор PD-1 или PD-L1, например молекулу анти-PD-1 антитела, вводят в комбинации с ингибитором LAG-3, например молекулой анти-LAG-3 антитела, и ингибитором TIM-3, например молекулой анти-TIM-3 антитела. В другом варианте осуществления в настоящей заявке представлены другие комбинации модуляторов иммунных контрольных точек с ингибитором PD-1 (например, одного или более из PD-L2, CTLA-4, TIM3, LAG3, VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4 и/или TGFR). В одном из вариантов осуществления молекулы ингибитора PI3K, раскрытые в настоящей заявке, используются в вышеупомянутых комбинациях ингибиторов молекулы контрольной точки.
[00210] В одном из вариантов осуществления модулятор контрольной точки представляет собой ингибитор PD-1/PD-L1. Примеры ингибиторов PD-1/PD-L1 включают, без ограничения, ингибиторы, описанные в документах US 7,488,802, US 7,943,743, US 8,008,449, US 8,168,757, US 8,217,149, US 8,609,089, US 2010/028330, US 2012/0114649, WO 2003/042402, WO 2008/156712, WO 2010/089411, WO 2010/036959, WO 2011/066342, WO 2011/159877, WO 2011/082400 и WO 2011/161699, каждый из которых включен в настоящее описание во всей своей полноте в качестве ссылки.
[00211] В одном из вариантов осуществления модулятор контрольной точки представляет собой ингибитор PD-1. В одном из вариантов осуществления модулятор контрольной точки представляет собой анти-PD-1 антитело.
[00212] В некоторых вариантах осуществления анти-PD-1 антитело представляет собой ниволумаб. Альтернативные названия ниволумаба включают MDX-1106, MDX-1106-04, ONO-4538 или BMS-936558 и имеют регистрационный номер CAS: 946414-94-4. Ниволумаб является полностью человеческим моноклональным IgG4 антителом, которое специфически блокирует PD-1. Ниволумаб (клон 5C4) и другие человеческие моноклональные антитела, которые специфически связываются с PD-1, раскрыты в US 8,008,449 и WO 2006/121168.
[00213] В других вариантах осуществления анти-PD-1 антитело представляет собой пембролизумаб. Пембролизумаб (торговое название KEYTRUDA, ранее известное как ламбролизумаб, также известное как Merck 3745, MK-3475 или SCH-900475) представляет собой гуманизированное моноклональное IgG4 антитело, которое связывается с PD-1. Пембролизумаб раскрыт, например, у Hamid, О. et al. (2013) New England Journal of Medicine 369 (2):134-44, WO 2009/114335 и US 8 354 509.
[00214] В некоторых вариантах осуществления анти-PD-1 антитело представляет собой пидилизумаб. Пидилизумаб (CT-011; Cure Tech) представляет собой гуманизированное моноклональное IgG1k антитело, которое связывается с PD-1. Пидилизумаб и другие гуманизированные моноклональные анти-PD-1 антитела раскрыты в WO 2009/101611. Другие анти-PD1 антитела раскрыты в US 8609089, US 2010/028330 и/или US 2012/0114649.
[00215] В некоторых вариантах осуществления анти-PD-1 антитело представляет собой AMP-514 (амплиммун).
[00216] В некоторых вариантах осуществления анти-PD-1 антитело представляет собой AMP-224, слитый белок.
[00217] В некоторых вариантах осуществления ингибитор PD-1 представляет собой иммуноадгезин (например, иммуноадгезин, содержащий внеклеточную или PD-1-связывающую часть PD-L1 или PD-L2, слитую с константной областью (например, областью Fc последовательности иммуноглобулина)).
[00218] В одном из вариантов осуществления модулятор контрольной точки представляет собой ингибитор PD-L1. В одном из вариантов осуществления модулятор контрольной точки представляет собой анти-PD-L1 антитело.
[00219] В одном из вариантов осуществления анти-PD-L1 антитело представляет собой MDX-1105. MDX-1105, также известный как BMS-936559, представляет собой анти-PD-L1 антитело, описанное в WO 2007/005874.
[00220] В одном из вариантов осуществления анти-PD-L1 антитело представляет собой YW243.55.S70. Антитело YW243.55.S70 представляет собой анти-PD-L1 антитело, описанное в WO 2010/077634. Последовательности вариабельных областей тяжелой и легкой цепей YW243.55.S70 также описаны в WO 2010/077634.
[00221] В одном из вариантов осуществления анти-PD-L1 антитело представляет собой MDPL3280A (Genentech/Roche). MDPL3280A представляет собой Fc-оптимизированное моноклональное IgG1 антитело человека, которое связывается с PD-L1. MDPL3280A и другие человеческие моноклональные анти-PD-L1 антитела описаны в US 7,943,743 и US 2012/0039906.
[00222] В одном из вариантов осуществления анти-PD-L1 антитело представляет собой MSB0010718C. MSB0010718C (также называемый A09-246-2; Merck Serono) представляет собой моноклональное антитело, которое связывается с PD-L1. Другие гуманизированные анти-PD-L1 антитела раскрыты в WO 2013/079174.
[00223] В одном из вариантов осуществления анти-PD-L1 антитело представляет собой дурвалумаб (также известный как MEDI-4736).
[00224] В одном из вариантов осуществления модулятор контрольной точки представляет собой ингибитор PD-L2. В одном из вариантов осуществления модулятор контрольной точки представляет собой анти-PD-L2 антитело. В одном из вариантов осуществления анти-PD-L2 антитело представляет собой rHIgM12B7A.
[00225] В одном из вариантов осуществления модулятор контрольной точки представляет собой ингибитор гена-3 активации лимфоцитов (LAG-3). В одном из вариантов осуществления модулятор контрольной точки представляет собой анти-LAG-3 антитело. В одном из вариантов осуществления анти-LAG-3 антитело представляет собой BMS-986016. BMS-986016 (Bristol-Myers Squibb) представляет собой моноклональное антитело, которое связывается с LAG-3. BMS-986016 и другие гуманизированные анти-LAG-3 антитела описаны в US 2011/0150892, WO 2010/019570 и WO 2014/008218. В другом варианте осуществления анти-LAG-3 антитело представляет собой IMP321, растворимый Ig-слитый белок (Brignone et al., J. Immunol., 2007, 179, 4202-4211).
[00226] В одном из вариантов осуществления модулятор контрольной точки представляет собой растворимый лиганд (например, CTLA-4-Ig) или антитело или фрагмент антитела, который связывается с CTLA-4. В одном из вариантов осуществления модулятор контрольной точки представляет собой ингибитор CTLA-4. В одном из вариантов осуществления модулятор контрольной точки представляет собой анти-CTLA-4 антитело. Примеры анти-CTLA-4 антител включают, без ограничения, антитела, описанные в документах US 5,811,097, US 5,811,097, US 5,855,887, US 6,051,227, US 6,207,157, US 6,682,736, US 6,984,720 и US 6,605,238, каждый из которых включен в настоящее описание во всей своей полноте.
[00227] В одном из вариантов осуществления анти-CTLA-4 антитело представляет собой тремелимумаб (моноклональное IgG2 антитело, доступное от Pfizer, ранее известное как тицилимумаб, CP-675,206).
[00228] В одном из вариантов осуществления анти-CTLA-4 антитело представляет собой ипилимумаб (также известный как MDX-010, Yervoy, CAS № 477202-00-9). Ипилимумаб является полностью человеческим моноклональным IgG антителом, которое связывается с CTLA-4.
[00229] В одном из вариантов осуществления модулятор контрольной точки представляет собой ингибитор B7. В одном из вариантов осуществления ингибитор B7 представляет собой ингибитор B7-H3 или ингибитор B7-H4. В одном из вариантов осуществления ингибитор B7-H3 представляет собой MGA271, анти-B7-H3 антитело (Loo et al., Clin. Cancer Res., 2012, 3834).
[00230] В одном из вариантов осуществления модулятор контрольной точки представляет собой ингибитор TIM3 (Fourcade et al., J. Exp. Med., 2010, 207, 2175-86; Sakuishi et al., J. Exp. Med., 2010, 207, 2187-94).
[00231] В одном из вариантов осуществления модулятор контрольной точки представляет собой ингибитор IDO (индолеамин 2,3-диоксигеназы) и/или TDO (триптофан 2,3-диоксигеназы). В одном из вариантов осуществления модулятор контрольной точки представляет собой ингибитор IDO. В одном из вариантов осуществления ингибитор IDO представляет собой индоксимод, NLG919, INCB024360, F001287, норхарман, розмариновую кислоту или альфа-метил-триптофан. В одном из вариантов осуществления ингибитор IDO представляет собой INCB024360. В другом варианте осуществления ингибитор IDO представляет собой индоксимод. Хотя ингибиторы IDO действуют внутри TME, они являются специфическими по отношению к MDSC. Сверхэкспрессия IDO дендритными клетками создает иммуносупрессивную микросреду опухоли.
[00232] В одном из вариантов осуществления модулятор контрольной точки представляет собой активатор костимулирующей молекулы. В одном из вариантов осуществления модулятор контрольной точки выбирают из агониста (например, агонистического антитела или его антигенсвязывающего фрагмента или растворимого слитого белка) лиганда OX40, CD2, CD27, CDS, ICAM-1, LFA-1 (CD11a/CD18), ICOS (CD278), 4-1BB (CD137), GITR, CD30, CD40, BAFFR, HVEM, CD7, LIGHT, NKG2C, SLAMF7, NKp80, CD160, B7-H3 или CD83.
[00233] В одном из вариантов осуществления модулятор контрольной точки представляет собой агонист OX40. В одном из вариантов осуществления модулятор контрольной точки представляет собой анти-OX40 антитело. В одном из вариантов осуществления анти-OX40 антитело представляет собой MEDI6469.
[00234] В одном из вариантов осуществления модулятор контрольной точки представляет собой агонист, ассоциированный с положительным сигналом, который включает костимулирующий домен CD28, CD27, ICOS и GITR.
[00235] В одном из вариантов осуществления модулятор контрольной точки представляет собой агонист GITR. В одном из вариантов осуществления модулятор контрольной точки представляет собой анти-GITR антитело. Примеры агонистов GITR включают, например, GITR слитые белки и анти-GITR антитела (например, бивалентные анти-GITR антитела), такие как GITR слитые белки, описанные в US 6,111,090, EP 090505 B1, US 8,586,023, WO 2010/003118 и WO 2011/090754, или анти-GITR антитело, описанное, например, в US 7,025,962, EP 1947183 B1, US 7,812,135, US 8,388,967, US 8,591,886, EP 1866339, WO 2011/028683, WO 2013/039954, WO 2005/007190, WO 2007/133822, WO 2005/055808, WO 99/40196, WO 2001/03720, WO 99/20758, WO 2006/083289, WO 2005/115451, US 7,618,632 и WO 2011/051726. В одном из вариантов осуществления анти-GITR антитело представляет собой TRX518.
[00236] В одном из вариантов осуществления модулятор контрольной точки представляет собой агонист CD137. В одном из вариантов осуществления модулятор контрольной точки представляет собой анти-CD137 антитело. В одном из вариантов осуществления анти-CD137 антитело представляет собой урелумаб. В другом варианте осуществления анти-CD137 антитело представляет собой PF-05082566.
[00237] В одном из вариантов осуществления модулятор контрольной точки представляет собой агонист CD40. В одном из вариантов осуществления модулятор контрольной точки представляет собой анти-CD40 антитело. В одном из вариантов осуществления анти-CD40 антитело представляет собой CF-870,893.
[00238] В некоторых вариантах осуществления модулятор контрольной точки представляет собой костимулирующий лиганд. В некоторых вариантах осуществления костимулирующий лиганд представляет собой OX40L, 41BBL, CD153, ICOSL, CD40L или GMCSF.
[00239] В некоторых вариантах осуществления модулятор контрольной точки представляет собой ингибитор MCSF/CSF-1R. Анти-CSF-1R может истощать ТАМ, приводя к ингибированию роста опухоли. Cancer Cell 25, 1-14, June 16, 2014. В некоторых вариантах осуществления ингибитор CSF-1R представляет собой BLZ945, GW2850, RO5509554 или PLX3397. В некоторых вариантах осуществления ингибитор CSF-1R представляет собой BLZ945 или GW2850. В некоторых вариантах осуществления ингибитор CSF-1R представляет собой PLX3397.
[00240] В некоторых вариантах осуществления модулятор контрольной точки представляет собой ингибитор CXCR4/CXCL12. В некоторых вариантах осуществления ингибитор CXCR4/CXCL12 представляет собой AMD3100, AMD11070, AMD12118, AMD11814 или AMD13073. В некоторых вариантах осуществления ингибитор CXCR4/CXCL12 представляет собой AMD3100.
[00241] В некоторых вариантах осуществления модулятор контрольной точки представляет собой антагонист CCL2 и/или CCR2. В некоторых вариантах осуществления антагонист CCL2 и/или CCR2 представляет собой анти-CCL2 или CCR2 антитело. CCL2 представляет собой хемокин, а CCR2 представляет собой рецептор хемокина. CCL2 и CCR2, согласно неограничивающей теории, играют роль в миграции MDSC.
[00242] В одном из вариантов осуществления в настоящей заявке предлагается способ лечения, контроля или профилактики рака у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества ингибитора PI3K или его фармацевтически приемлемой формы в комбинации с модулятором контрольной точки или его фармацевтически приемлемой формой, где ингибитор PI3K представляет собой ингибитор PI3K-дельта.
[00243] В одном из вариантов осуществления в настоящей заявке предлагается фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество ингибитора PI3K или его фармацевтически приемлемой формы и модулятор контрольной точки или его фармацевтически приемлемой формы, где ингибитор PI3K представляет собой ингибитор PI3K-дельта.
[00244] В одном из вариантов осуществления композиций и способов, предложенных в настоящей заявке, ингибитор PI3K представляет собой ингибитор PI3K-дельта, а модулятор контрольной точки представляет собой анти-PD-1 антитело, анти-PD-L1 антитело, анти-PD-L2 антитело или анти-CTLA-4 антитело или их комбинацию. В одном из вариантов осуществления анти-PD-1 антитело представляет собой ниволумаб, пембролизумаб, пидилизумаб, AMP-514 или AMP-224, или их комбинацию. В одном из вариантов осуществления анти-PD-L1 антитело представляет собой MDX-1105, YW243.55.S70, MDPL3280A, MSB0010718C или дурвалумаб, или их комбинацию. В одном из вариантов осуществления анти-CTLA-4 антитело представляет собой тремелимумаб или ипилимумаб, или их комбинацию.
[00245] В одном из вариантов осуществления ингибитор PI3K представляет собой ингибитор PI3K-дельта, а модулятор контрольной точки представляет собой ниволумаб.
[00246] В одном из вариантов осуществления ингибитор PI3K представляет собой ингибитор PI3K-дельта, а модулятор контрольной точки представляет собой пембролизумаб.
[00247] В одном из вариантов осуществления ингибитор PI3K представляет собой ингибитор PI3K-дельта, а модулятор контрольной точки представляет собой пидилизумаб.
[00248] В одном из вариантов осуществления ингибитор PI3K представляет собой ингибитор PI3K-дельта, а модулятор контрольной точки представляет собой MDX-1105.
[00249] В одном из вариантов осуществления ингибитор PI3K представляет собой ингибитор PI3K-дельта, а модулятор контрольной точки представляет собой MDPL3280A.
[00250] В одном из вариантов осуществления ингибитор PI3K представляет собой ингибитор PI3K-дельта, а модулятор контрольной точки представляет собой дурвалумаб.
[00251] В одном из вариантов осуществления ингибитор PI3K представляет собой ингибитор PI3K-дельта, а модулятор контрольной точки представляет собой тремелимумаб.
[00252] В одном из вариантов осуществления ингибитор PI3K представляет собой ингибитор PI3K-дельта, а модулятор контрольной точки представляет собой ипилимумаб.
[00253] В одном из вариантов осуществления описанных в настоящей заявке способов ингибитор PI3K-дельта (например, иделалисиб) или его фармацевтически приемлемую форму вводят в суточной дозе в пределах от примерно 0,01 мг до примерно 75 мг, а модулятор контрольной точки или его фармацевтически приемлемую форму вводят в суточной дозе в пределах от примерно 0,01 мг до примерно 1100 мг.
[00254] В одном из вариантов осуществления описанных в настоящей заявке композиций и способов молярное отношение ингибитора PI3K-дельта (например, иделалисиба) или его фармацевтически приемлемой формы к модулятору контрольной точки или его фармацевтически приемлемой форме находится в диапазон от примерно 500:1 до примерно 1:500, от примерно 400:1 до примерно 1:400, от примерно 300:1 до примерно 1:300, от примерно 200:1 до примерно 1:200, от примерно 100:1 до примерно 1:100, от примерно 75:1 до примерно 1:75, от примерно 50:1 до примерно 1:50, от примерно 40:1 до примерно 1:40, от примерно 30:1 до примерно 1:30, от примерно 20:1 до примерно 1:20, от примерно 10:1 до примерно 1:10, от примерно 5:1 до примерно 1:5.
[00255] В одном из вариантов осуществления ингибитор PI3K-дельта (например, иделалисиб) вводят в количестве, уменьшенном на от примерно 1,5 раз до примерно 50 раз, от примерно 1,5 раз до примерно 25 раз, от примерно 1,5 раз до примерно 20 раз, от примерно 1,5 раз до примерно 15 раз, от примерно 1,5 раз до примерно 10 раз, от примерно 2 раз до примерно 10 раз, от примерно 2 раз до примерно 8 раз, от примерно 4 раз до примерно 6 раз или примерно в 5 раз относительно количества, используемого при индивидуальном введении; и
модулятор контрольной точки вводят в количестве, уменьшенном на от примерно 1,1 раза до примерно 50 раз, от примерно в 1,1 раза до примерно 40 раз, от примерно 1,1 раза до примерно 30 раз, от примерно 1,1 раза до примерно 25 раз, от примерно 1,1 раза до примерно 20 раз, от примерно 1,1 раза до примерно 15 раз, от примерно 1,1 раз до примерно 10 раз относительно количества, используемого при индивидуальном введении.
[00256] В одном из вариантов осуществления в настоящей заявке предлагается способ лечения, контроля или профилактики рака у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества ингибитора PI3K или его фармацевтически приемлемой формы в комбинации с модулятором контрольной точки или его фармацевтически приемлемой формой, где ингибитор PI3K представляет собой иделалисиб.
[00257] В одном из вариантов осуществления в настоящей заявке предлагается фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество ингибитора PI3K или его фармацевтически приемлемой формы и модулятор контрольной точки или его фармацевтически приемлемую форму, где ингибитор PI3K представляет собой иделалисиб.
[00258] В одном из вариантов осуществления представленных в настоящей заявке композиций и способов ингибитор PI3K представляет собой иделалисиб, а модулятор контрольной точки представляет собой анти-PD-1 антитело, анти-PD-L1 антитело, анти-PD-L2 антитело или анти-CTLA-4 антитело или их комбинацию. В одном из вариантов осуществления анти-PD-1 антитело представляет собой ниволумаб, пембролизумаб, пидилизумаб, AMP-514 или AMP-224, или их комбинацию. В одном из вариантов осуществления анти-PD-L1 антитело представляет собой MDX-1105, YW243.55.S70, MDPL3280A, MSB0010718C или дурвалумаб, или их комбинацию. В одном из вариантов осуществления анти-CTLA-4 антитело представляет собой тремелимумаб или ипилимумаб, или их комбинацию.
[00259] В одном из вариантов осуществления ингибитор PI3K представляет собой иделалисиб, а модулятор контрольной точки представляет собой ниволумаб.
[00260] В одном из вариантов осуществления ингибитор PI3K представляет собой иделалисиб, а модулятор контрольной точки представляет собой пембролизумаб.
[00261] В одном из вариантов осуществления ингибитор PI3K представляет собой иделалисиб, а модулятор контрольной точки представляет собой пидилизумаб.
[00262] В одном из вариантов осуществления ингибитор PI3K представляет собой иделалисиб, а модулятор контрольной точки представляет собой MDX-1105.
[00263] В одном из вариантов осуществления ингибитор PI3K представляет собой иделалисиб, а модулятор контрольной точки представляет собой MDPL3280A.
[00264] В одном из вариантов осуществления ингибитор PI3K представляет собой иделалисиб, а модулятор контрольной точки представляет собой дурвалумаб.
[00265] В одном из вариантов осуществления ингибитор PI3K представляет собой иделалисиб, а модулятор контрольной точки представляет собой тремелимумаб.
[00266] В одном из вариантов осуществления ингибитор PI3K представляет собой иделалисиб, а модулятор контрольной точки представляет собой ипилимумаб.
[00267] В одном из вариантов осуществления раскрытых в настоящей заявке способов иделалисиб или его фармацевтически приемлемую форму вводят в суточной дозе в пределах от примерно 0,01 мг до примерно 75 мг, а модулятор контрольной точки или его фармацевтически приемлемую форму вводят в суточной дозе в пределах от примерно 0,01 мг до примерно 1100 мг.
[00268] В одном из вариантов осуществления описанных в настоящей заявке композиций и способов молярное отношение идилалисиба или его фармацевтически приемлемой формы к модулятору контрольной точки или его фармацевтически приемлемой форме находится в диапазоне от примерно 500:1 до примерно 1:500, от примерно 400:1 до примерно 1:400, от примерно 300:1 до примерно 1:300, от примерно 200:1 до примерно 1:200, от примерно 100:1 до примерно 1:100, от примерно 75:1 до примерно 1:75, от примерно 50:1 до примерно 1:50, от примерно 40:1 до примерно 1:40, от примерно 30:1 до примерно 1:30, от примерно 20: 1 до примерно 1:20, от примерно 10:1 до примерно 1:10, от примерно 5:1 до примерно 1:5.
[00269] В одном из вариантов осуществления иделалисиб вводят в количестве, уменьшенном на от примерно 1,5 раза до примерно 50 раз, от примерно 1,5 раз до примерно 25 раз, от примерно 1,5 раз до примерно 20 раз, от примерно 1,5 раз до примерно 15 раз, от примерно 1,5 раз до примерно 10 раз, от примерно 2 раз до примерно 10 раз, от примерно 2 раз до примерно 8 раз, от примерно 4 раз до примерно 6 раз или примерно в 5 раз относительно количества, используемого при индивидуальном введении; и
модулятор контрольной точки вводят в количестве, уменьшенном на от примерно 1,1 раза до примерно в 50 раз, от примерно 1,1 раза до примерно 40 раз, от примерно 1,1 раза до примерно 30 раз, от примерно 1,1 раза до примерно 25 раз, от примерно 1,1 раза до примерно 20 раз, от примерно 1,1 раза до примерно 15 раз, от примерно 1,1 раза до примерно 10 раз относительно количества, используемого при индивидуальном введении.
[00270] В одном из вариантов осуществления в настоящей заявке предлагается способ лечения, контроля или профилактики рака у субъекта, включающие введение субъекту терапевтически эффективного количества ингибитора PI3K или его фармацевтически приемлемой формы в комбинации с модулятором контрольной точки или его фармацевтически приемлемой формой, где ингибитор PI3K представляет собой двойной ингибитор PI3K-дельта/гамма.
[00271] В одном из вариантов осуществления в настоящей заявке предлагается фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество ингибитора PI3K или его фармацевтически приемлемой формы и модулятор контрольной точки или его фармацевтически приемлемой формы, где ингибитор PI3K представляет собой двойной ингибитор дельта/гамма изоформ PI3K.
[00272] В одном из вариантов осуществления представленных в настоящей заявке композиций и способов ингибитор PI3K представляет собой двойной ингибитор PI3K-дельта/гамма, а модулятор контрольной точки представляет собой анти-PD-1 антитело, анти-PD-L1 антитело, анти-PD-L2 антитело или анти-CTLA-4 антитело или их комбинацию. В одном из вариантов осуществления анти-PD-1 антитело представляет собой ниволумаб, пембролизумаб, пидилизумаб, AMP-514 или AMP-224, или их комбинацию. В одном из вариантов осуществления анти-PD-L1 антитело представляет собой MDX-1105, YW243.55.S70, MDPL3280A, MSB0010718C или дурвалумаб, или их комбинацию. В одном из вариантов осуществления анти-CTLA-4 антитело представляет собой тремелимумаб или ипилимумаб, или их комбинацию.
[00273] В одном из вариантов осуществления ингибитор PI3K представляет собой двойной ингибитор PI3K-дельта/гамма, а модулятор контрольной точки представляет собой ниволумаб.
[00274] В одном из вариантов осуществления ингибитор PI3K представляет собой двойной ингибитор PI3K-дельта/гамма, а модулятор контрольной точки представляет собой пембролизумаб.
[00275] В одном из вариантов осуществления ингибитор PI3K представляет собой двойной ингибитор PI3K-дельта/гамма, а модулятор контрольной точки представляет собой пидилизумаб.
[00276] В одном из вариантов осуществления ингибитор PI3K представляет собой двойной ингибитор PI3K-дельта/гамма, а модулятор контрольной точки представляет собой MDX-1105.
[00277] В одном из вариантов осуществления ингибитор PI3K представляет собой двойной ингибитор PI3K-дельта/гамма, а модулятор контрольной точки представляет собой MDPL3280A.
[00278] В одном из вариантов осуществления ингибитор PI3K представляет собой двойной ингибитор PI3K-дельта/гамма, а модулятор контрольной точки представляет собой дурвалумаб.
[00279] В одном из вариантов осуществления ингибитор PI3K представляет собой двойной ингибитор PI3K-дельта/гамма, а модулятор контрольной точки представляет собой тремелимумаб.
[00280] В одном из вариантов осуществления ингибитор PI3K представляет собой двойной ингибитор PI3K-дельта/гамма, а модулятор контрольной точки представляет собой ипилимумаб.
[00281] В одном из вариантов осуществления описанных в настоящей заявке способов двойной ингибитор PI3K-дельта/гамма (соединение 1) или его фармацевтически приемлемую форму вводят в суточной дозе в пределах от примерно 0,01 мг до примерно 75 мг, а модулятор контрольной точки или его фармацевтически приемлемую форму вводят в суточной дозе в пределах от примерно 0,01 мг до примерно 1100 мг.
[00282] В одном из вариантов осуществления описанных в настоящей заявке композиций и способов молярное отношение двойного ингибитора PI3K-дельта/гамма (например, соединения 1) или его фармацевтически приемлемой формы к модулятору контрольной точки или его фармацевтически приемлемой форме находится в диапазоне от примерно 500:1 до примерно 1:500, от примерно 400:1 до примерно 1:400, от примерно 300:1 до примерно 1:300, от примерно 200:1 до примерно 1:200, от примерно 100:1 до примерно 1:100, от примерно 75:1 до примерно 1:75, от примерно 50:1 до примерно 1:50, от примерно 40:1 до примерно 1:40, от примерно 30:1 до примерно 1:30, от примерно 20:1 до примерно 1:20, от примерно 10:1 до примерно 1:10, от примерно 5:1 до примерно 1:5.
[00283] В одном из вариантов осуществления двойной ингибитор PI3K-дельта/гамма (например, соединение 1) вводят в количестве, уменьшенном на от примерно 1,5 раза до примерно 50 раз, от примерно 1,5 раз до примерно 25 раз, от примерно 1,5 раз до примерно 20 раз, от примерно 1,5 раз до примерно 15 раз, от примерно 1,5 раз до примерно 10 раз, от примерно 2 раз до примерно 10 раз, от примерно 2 раз до примерно 8 раз, от примерно 4 раз до примерно 6 раз или примерно в 5 раз относительно количества, используемого при индивидуальном введении; и
модулятор контрольной точки вводят в количестве, уменьшенном на от примерно 1,1 раза до примерно в 50 раз, от примерно 1,1 раза до примерно 40 раз, от примерно 1,1 раза до примерно 30 раз, от примерно 1,1 раза до примерно 25 раз, от примерно 1,1 раза до примерно 20 раз, от примерно 1,1 раза до примерно 15 раз, от примерно 1,1 раза до примерно 10 раз относительно количества, используемого при индивидуальном введении.
[00284] В одном из вариантов осуществления в настоящей заявке предлагается способ лечения, контроля или профилактики рака у субъекта, включающие введение субъекту терапевтически эффективного количества ингибитора PI3K или его фармацевтически приемлемой формы в комбинации с модулятором контрольной точки или его фармацевтически приемлемой формой, где ингибитор PI3K представляет собой соединение 1:
соединение 1
или его фармацевтически приемлемую форму.
[00285] В одном из вариантов осуществления в настоящей заявке предлагается фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество ингибитора PI3K или его фармацевтически приемлемой формы и модулятор контрольной точки или его фармацевтически приемлемую форму, где ингибитор PI3K представляет собой соединение 1:
соединение 1
или его фармацевтически приемлемую форму.
[00286] В одном из вариантов осуществления представленных в настоящей заявке композиций и способов ингибитор PI3K представляет собой соединение 1, а модулятор контрольной точки представляет собой анти-PD-1 антитело, анти-PD-L1 антитело, анти-PD-L2 антитело или анти-CTLA-4 антитело или их комбинацию. В одном из вариантов осуществления анти-PD-1 антитело представляет собой ниволумаб, пембролизумаб, пидилизумаб, AMP-514 или AMP-224, или их комбинацию. В одном из вариантов осуществления анти-PD-L1 антитело представляет собой MDX-1105, YW243.55.S70, MDPL3280A, MSB0010718C или дурвалумаб, или их комбинацию. В одном из вариантов осуществления анти-CTLA-4 антитело представляет собой тремелимумаб или ипилимумаб, или их комбинацию.
[00287] В одном из вариантов осуществления ингибитор PI3K представляет собой соединение 1, а модулятор контрольной точки представляет собой ниволумаб.
[00288] В одном из вариантов осуществления ингибитор PI3K представляет собой соединение 1, а модулятор контрольной точки представляет собой пембролизумаб.
[00289] В одном из вариантов осуществления ингибитор PI3K представляет собой соединение 1, а модулятор контрольной точки представляет собой пидилизумаб.
[00290] В одном из вариантов осуществления ингибитор PI3K представляет собой соединение 1, а модулятор контрольной точки представляет собой MDX-1105.
[00291] В одном из вариантов осуществления ингибитор PI3K представляет собой соединение 1, а модулятор контрольной точки представляет собой MDPL3280A.
[00292] В одном из вариантов осуществления ингибитор PI3K представляет собой соединение 1, а модулятор контрольной точки представляет собой дурвалумаб.
[00293] В одном из вариантов осуществления ингибитор PI3K представляет собой соединение 1, а модулятор контрольной точки представляет собой тремелимумаб.
[00294] В одном из вариантов осуществления ингибитор PI3K представляет собой соединение 1, а модулятор контрольной точки представляет собой ипилимумаб.
[00295] В одном из вариантов осуществления описанных в настоящей заявке способов соединение 1 или его фармацевтически приемлемую форму вводят в суточной дозе в пределах от примерно 0,01 мг до примерно 75 мг, а модулятор контрольной точки или его фармацевтически приемлемую форму вводят в суточной дозе в пределах от примерно 0,01 мг до примерно 1100 мг.
[00296] В одном из вариантов осуществления описанных в данной заявке композиций и способов молярное отношение соединения 1 или его фармацевтически приемлемой формы к модулятору контрольной точки или его фармацевтически приемлемой форме находится в диапазоне от примерно 500:1 до примерно 1:500, от примерно 400:1 до примерно 1:400, от примерно 300:1 до примерно 1:300, от примерно 200:1 до примерно 1:200, от примерно 100:1 до примерно 1:100, от примерно 75:1 до примерно 1:75, от примерно 50:1 до примерно 1:50, от примерно 40:1 до примерно 1:40, от примерно 30:1 до примерно 1:30, от примерно 20:1 до примерно 1:20, от примерно 10:1 до примерно 1:10, от примерно 5:1 до примерно 1:5.
[00297] В одном из вариантов осуществления соединение 1 вводят в количестве, уменьшенном на от примерно 1,5 раза до примерно 50 раз, от примерно 1,5 раз до примерно 25 раз, от примерно 1,5 раз до примерно 20 раз, от примерно 1,5 раз до примерно 15 раз, от примерно 1,5 раз до примерно 10 раз, от примерно 2 раз до примерно 10 раз, от примерно 2 раз до примерно 8 раз, от примерно 4 раз до примерно 6 раз или примерно в 5 раз относительно количества, используемого при индивидуальном введении; и
модулятор контрольной точки вводят в количестве, уменьшенном на от примерно 1,1 раза до примерно в 50 раз, от примерно 1,1 раза до примерно 40 раз, от примерно 1,1 раза до примерно 30 раз, от примерно 1,1 раза до примерно 25 раз, от примерно 1,1 раза до примерно 20 раз, от примерно 1,1 раза до примерно 15 раз, от примерно 1,1 раза до примерно 10 раз относительно количества, используемого при индивидуальном введении.
[00298] В одном из вариантов осуществления ингибитор PI3K представляет собой соединение 1, модулятор контрольной точки представляет собой ниволумаб, а рак представляет собой Т-клеточную лимфому. В одном из вариантов осуществления Т-клеточная лимфома представляет собой периферические Т-клеточные лимфомы (PTCL). В другом варианте осуществления Т-клеточная лимфома представляет собой кожную Т-клеточную лимфому (CTCL).
[00299] В одном из вариантов осуществления ингибитор PI3K представляет собой соединение 1, модулятор контрольной точки представляет собой ниволумаб, а рак представляет собой DLBCL.
[00300] В одном из вариантов осуществления ингибитор PI3K представляет собой соединение 1, модулятор контрольной точки представляет собой ниволумаб, а рак представляет собой фолликулярную лимфому.
[00301] В одном из вариантов осуществления ингибитор PI3K представляет собой соединение 1, модулятор контрольной точки представляет собой пембролизумаб, а рак представляет собой Т-клеточную лимфому. В одном из вариантов осуществления Т-клеточная лимфома представляет собой периферические Т-клеточные лимфомы (PTCL). В другом варианте осуществления Т-клеточная лимфома представляет собой кожную Т-клеточную лимфому (CTCL).
[00302] В одном из вариантов осуществления ингибитор PI3K представляет собой соединение 1, модулятор контрольной точки представляет собой пембролизумаб, а рак представляет собой DLBCL.
[00303] В одном из вариантов осуществления ингибитор PI3K представляет собой соединение 1, модулятор контрольной точки представляет пембролизумаб, а рак представляет собой фолликулярную лимфому.
[00304] В одном из вариантов осуществления представленных в данной заявке способов модулятором контрольной точки представляет собой ниволумаб, который вводят внутривенно. В одном из вариантов осуществления ниволумаб вводят каждые 2 недели в дозе от примерно 0,1 мг/кг до примерно 5 мг/кг, от примерно 0,1 мг/кг до примерно 3 мг/кг, от примерно 0,1 мг/кг до примерно 2 мг/кг, от примерно 0,1 мг/кг до примерно 1 мг/кг или от примерно 0,1 мг/кг до примерно 0,5 мг/кг. В одном из вариантов осуществления ниволумаб вводят каждые 2 недели в дозе примерно 3 мг/кг, примерно 2,5 мг/кг, примерно 2 мг/кг, примерно 1,5 мг/кг, примерно 1 мг/кг или примерно 0,5 мг/кг. В одном из вариантов осуществления частота введения ниволумаба снижается до одного раза каждые 3 недели или до одного раза каждые 4 недели. В одном из вариантов осуществления дозу ниволумаба вводят внутривенно в течение примерно 60 минут. В одном из вариантов осуществления дозу ниволумаба вводят внутривенно в течение примерно 30 минут.
[00305] В одном из вариантов осуществления представленных в настоящей заявке способов модулятор контрольной точки представляет собой пембролизумаб, вводимый внутривенно. В одном из вариантов осуществления пембролизумаб вводят каждые 3 недели в дозе от примерно 0,1 мг/кг до примерно 5 мг/кг, от примерно 0,1 мг/кг до примерно 3 мг/кг, от примерно 0,1 мг/кг до примерно 2 мг/кг, от примерно 0,1 мг/кг до примерно 1 мг/кг или от примерно 0,1 мг/кг до примерно 0,5 мг/кг. В одном из вариантов осуществления пембролизумаб вводят каждые 3 недели в дозе примерно 3 мг/кг, примерно 2,5 мг/кг, примерно 2 мг/кг, примерно 1,5 мг/кг, примерно 1 мг/кг или примерно 0,5 мг/кг. В одном из вариантов осуществления частота введения пембролизумаба снижается до одного раза каждые 4 недели, одного раза каждые 5 недель или одного раза каждые 6 недель. В одном из вариантов осуществления дозу пембролизумаба вводят внутривенно в течение примерно 30 минут. В одном из вариантов осуществления дозу пембролизумаба вводят внутривенно в течение примерно 15 минут.
[00306] В одном из вариантов осуществления модулятор контрольной точки или его фармацевтически приемлемую форму вводят субъекту за 15 минут, 30 минут, 45 минут, 1 час, 2 часа, 4 часа, 6 часов, 12 часов, 24 часа, 48 часов, 72 часа, 96 часов, 1 неделю, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель, 8 недель, 12 недель или 16 недель до введения ингибитора PI3K (например, соединения 1) или его фармацевтически приемлемой формы. В другом варианте осуществления модулятор контрольной точки или его фармацевтически приемлемую форму вводят одновременно с ингибитором PI3K (например, соединением 1) или его фармацевтически приемлемой формой в одной лекарственной форме или отдельных лекарственных формах. В другом варианте осуществления модулятор контрольной точки или его фармацевтически приемлемую форму вводят субъекту через по меньшей мере 5 минут, 15 минут, 30 минут, 45 минут, 1 час, 2 часа, 4 часа, 6 часов, 12 часов, 24 часа, 48 часов, 72 часа, 96 часов, 1 неделю, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель, 8 недель, 12 недель или 16 недель после введения ингибитора PI3K (например, соединения 1) или его фармацевтически приемлемой формы.
[00307] В определенных вариантах осуществления ингибитор PI3K (например, соединение 1) или его фармацевтически приемлемую форму и модулятор контрольной точки вводят одним и тем же способом, например перорально. В других вариантах осуществления ингибитор PI3K (например, соединение 1) или его фармацевтически приемлемую форму и модулятор контрольной точки вводят разными способами, например, один вводят перорально, а другой вводят внутривенно. В одном из вариантов осуществления соединение 1 вводят перорально, а модулятор контрольной точки вводят внутривенно.
[00308] В определенных вариантах осуществления ингибитор PI3K (например, соединение 1) или его фармацевтически приемлемая форма и модулятор контрольной точки или его фармацевтически приемлемая форма являются единственными терапевтически активными ингредиентами композиций и способов, представленных в настоящей заявке. В других вариантах осуществления представленные в настоящей заявке композиции содержат, и в представленных в настоящей заявке способах используется по меньшей мере еще один терапевтически активный ингредиент. В одном из вариантов осуществления представленные в настоящей заявке композиции содержат, и в представленных в настоящей заявке способах используются ингибитор PI3K-дельта (например, иделалисиб), двойной ингибитор PI3K-дельта/гамма, и модулятор контрольной точки.
2.3. Комбинации ингибиторов PI3K и ингибиторов XPO1
[00309] В определенных вариантах осуществления в настоящей заявке предлагаются способы лечения, контроля или профилактики рака у субъекта, включающие введение субъекту терапевтически эффективного количества ингибитора PI3K или его фармацевтически приемлемой формы в комбинации с ингибитором XPO1 или его фармацевтически приемлемой формой.
[00310] В определенных вариантах осуществления в настоящей заявке предлагаются фармацевтические композиции, содержащие терапевтически эффективное количество ингибитора PI3K или его фармацевтически приемлемой формы и ингибитора XPO1 или его фармацевтически приемлемой формы.
[00311] Экспортин 1 (XPO1), также известный как белок 1 поддержания структуры хромосом (CRM1), представляет собой эукариотический белок, который обеспечивает ядерный экспорт белков, рРНК, шРНК и некоторых мРНК. В определенных вариантах осуществления ингибиторы XPO1, используемые в способах и композициях, представленных в настоящей заявке, включают, без ограничения, селинексор, KPT-251, KPT-276 и SL-801.
[00312] В одном из вариантов осуществления ингибитор XPO1 представляет собой селинексор. Селинексор, также известный как KPT-330, имеет химическое название (Z)-3-(3-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-1H-1,2,4-триазол-1-ил)-N'-(пиразин-2-ил)акрилогидразид и имеет структуру:
.
[00313] В одном из вариантов осуществления ингибитор XPO1 представляет собой SL-801.
[00314] В одном из вариантов осуществления в настоящей заявке предлагается способ лечения, контроля или профилактики рака у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества ингибитора PI3K или его фармацевтически приемлемой формы в комбинации с ингибитором XPO1 или его фармацевтически приемлемой формой, где ингибитор PI3K представляет собой ингибитор PI3K-дельта.
[00315] В одном из вариантов осуществления в настоящей заявке предлагается фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество ингибитора PI3K или его фармацевтически приемлемой формы и ингибитор XPO1 или его фармацевтически приемлемую форму, где ингибитор PI3K представляет собой ингибитор PI3K-дельта.
[00316] В одном из вариантов осуществления описанных в настоящей заявке композиций и способов ингибитор PI3K представляет собой ингибитор PI3K-дельа, и ингибитор XPO3 представляет собой селинексор, KPT-251, KPT-276 или SL-801, или их комбинацию.
[00317] В одном из вариантов осуществления ингибитор PI3K представляет собой ингибитор PI3K-дельта, а ингибитор XPO1 представляет собой селинексор.
[00318] В одном из вариантов осуществления описанных в настоящей заявке способов ингибитор PI3K (например иделалисиб) или его фармацевтически приемлемую форму вводят в суточной дозе в пределах от примерно 0,01 мг до примерно 75 мг, и ингибитор XPO1 (например селинексор) или его фармацевтически приемлемую форму вводят в суточной дозе в пределах от примерно 0,01 мг до примерно 1100 мг.
[00319] В одном из вариантов осуществления описанных в настоящей заявке композиций и способов молярное отношение ингибитора PI3K-дельта (например, иделалисиба) или его фармацевтически приемлемой формы к ингибитору XPO1 (например, селинексору) или его фармацевтически приемлемой форме находится в диапазоне от примерно 500:1 до примерно 1:500, от примерно 400:1 до примерно 1:400, от примерно 300:1 до примерно 1:300, от примерно 200:1 до примерно 1:200, от примерно 100:1 до примерно 1:100, от примерно 75:1 до примерно 1:75, от примерно 50:1 до примерно 1:50, от примерно 40:1 до примерно 1:40, от примерно 30:1 до примерно 1:30, от примерно 20:1 до примерно 1:20, от примерно 10:1 до примерно 1:10, от примерно 5:1 до примерно 1:5.
[00320] В одном из вариантов осуществления ингибитор PI3K-дельта (например, иделалисиб) вводят в количестве, уменьшенном на от примерно 1,5 раз до примерно 50 раз, от примерно 1,5 раз до примерно 25 раз, от примерно 1,5 раз до примерно 20 раз, от примерно 1,5 раз до примерно 15 раз, от примерно 1,5 раз до примерно 10 раз, от примерно 2 раз до примерно 10 раз, от примерно 2 раз до примерно 8 раз, от примерно 4 до примерно 6 раз или примерно в 5 раз относительно количества, используемого при индивидуальном введении; и
также ингибитор XPO1 (например, селинексор) вводят в количестве, уменьшенном на от примерно 1,1 раза до примерно 50 раз, от примерно 1,1 раза до примерно 40 раз, от примерно 1,1 раза до примерно 30 раз, от примерно 1,1 раза до примерно 25 раз, от примерно 1,1 раза до примерно 20 раз, от примерно 1,1 раза до примерно 15 раз, от примерно 1,1 раза до примерно 10 раз относительно количества, используемого при индивидуальном введении.
[00321] В одном из вариантов осуществления в настоящей заявке предлагается способ лечения, контроля или профилактики рака у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества ингибитора PI3K или его фармацевтически приемлемой формы в комбинации с ингибитором XPO1 или его фармацевтически приемлемой формой, где ингибитор PI3K представляет собой иделалисиб.
[00322] В одном из вариантов осуществления в настоящей заявке предлагается фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество ингибитора PI3K или его фармацевтически приемлемой формы и ингибитор XPO1 или его фармацевтически приемлемую форму, где ингибитор PI3K представляет собой иделалисиб.
[00323] В одном из вариантов осуществления описанных в настоящей заявке способов и композиций ингибитор XPO3 представляет собой селинексор, KPT-251, KPT-276 или SL-801, или их комбинацию.
[00324] В одном из вариантов осуществления ингибитор PI3K представляет собой иделалисиб, а ингибитор XPO3 представляет собой селинексор.
[00325] В одном из вариантов осуществления описанных в настоящей заявке способов иделалисиб или его фармацевтически приемлемую форму вводят в суточной дозе в пределах от примерно 0,01 мг до примерно 75 мг, а ингибитор XPO1 (например селинексор) или его фармацевтически приемлемую форму вводят в суточной дозе в пределах от примерно 0,01 мг до примерно 1100 мг.
[00326] В одном из вариантов осуществления описанных в настоящей заявке композиций и способов идеаласиб или его фармацевтически приемлемая форма к ингибитору XPO1 (например, селинексору) или его фармацевтически приемлемой форме находится в диапазоне примерно от 500:1 до примерно 1:500, от примерно 400:1 до примерно 1:400, от примерно 300:1 до примерно 1:300, от примерно 200:1 до примерно 1:200, от примерно 100:1 до примерно 1:100, от примерно 75:1 до примерно 1:75, от примерно 50:1 до примерно 1:50, от примерно 40:1 до примерно 1:40, от примерно 30:1 до примерно 1:30, от примерно 20:1 до примерно 1:20, от примерно 10: 1 до примерно 1:10, от примерно 5:1 до примерно 1:5.
[00327] В одном из вариантов осуществления иделалисиб вводят в количестве, уменьшенном на от примерно 1,5 раз до примерно 50 раз, от примерно 1,5 раз до примерно 25 раз, от примерно 1,5 раз до примерно 20 раз, от примерно 1,5 раз до примерно 15 раз, от примерно 1,5 раз до примерно 10 раз, от примерно 2 раз до примерно 10 раз, от примерно 2 раз до примерно 8 раз, от примерно 4 до примерно 6 раз или примерно в 5 раз относительно количества, используемого при индивидуальном введении; и
ингибитор XPO1 (например, селинексор) вводят в количестве, уменьшенном на от примерно 1,1 раза до примерно 50 раз, от примерно 1,1 раза до примерно 40 раз, от примерно 1,1 раза до примерно 30 раз, от примерно 1,1 раза до примерно 25 раз, от примерно 1,1 раза до примерно 20 раз, от примерно 1,1 раза до примерно 15 раз, от примерно 1,1 раза до примерно 10 раз относительно количества, используемого при индивидуальном введении.
[00328] В одном из вариантов осуществления в настоящей заявке предлагается способ лечения, контроля или профилактики рака у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества ингибитора PI3K или его фармацевтически приемлемой формы в комбинации с модулятором контрольной точки или его фармацевтически приемлемой формой, где ингибитор PI3K представляет собой двойной ингибитор PI3K-дельта/гамма.
[00329] В одном из вариантов осуществления в настоящей заявке предлагается фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество ингибитора PI3K или его фармацевтически приемлемой формы и модулятор контрольной точки или его фармацевтически приемлемую форму, где ингибитор PI3K представляет собой двойной ингибитор PI3K-дельта/гамма.
[00330] В одном из вариантов осуществления описанных в настоящей заявке композиций и способов ингибитор PI3K представляет собой двойной ингибитор PI3K-дельта/гамма, и ингибитор XPO1 представляет собой селинексор, KPT-251, KPT-276 или SL-801, или их комбинацию.
[00331] В одном из вариантов осуществления ингибитор PI3K представляет собой двойной ингибитор PI3K-дельта/гамма, а ингибитор XPO1 представляет собой селинексор.
[00332] В одном из вариантов осуществления описанных в настоящей заявке способов двойной ингибитор PI3K-дельта/гамма (соединение 1) или его фармацевтически приемлемую форму вводят в суточной дозе в пределах от примерно 0,01 мг до примерно 75 мг, а ингибитор XPO1 (например селинексор) или его фармацевтически приемлемую форму вводят в суточной дозе в пределах от примерно 0,01 мг до примерно 1100 мг.
[00333] В одном из вариантов осуществления описанных в настоящей заявке композиций и способов молярное отношение двойного ингибитора PI3K-дельта/гамма (соединение 1) или его фармацевтически приемлемой формы к ингибитору XPO1 (например, селинексору) или его фармацевтически приемлемой форме находится в диапазоне примерно от 500:1 до примерно 1:500, от примерно 400:1 до примерно 1:400, от примерно 300:1 до примерно 1:300, от примерно 200:1 до примерно 1:200, от примерно 100:1 до примерно 1:100, от примерно 75:1 до примерно 1:75, от примерно 50:1 до примерно 1:50, от примерно 40:1 до примерно 1:40, от примерно 30:1 до примерно 1:30, от примерно 20:1 до примерно 1:20, от примерно 10: 1 до примерно 1:10, от примерно 5:1 до примерно 1:5.
[00334] В одном из вариантов осуществления двойной ингибитор PI3K-дельта/гамма (соединение 1) вводят в количестве, уменьшенном на от примерно 1,5 раз до примерно 50 раз, от примерно 1,5 раз до примерно 25 раз, от примерно 1,5 раз до примерно 20 раз, от примерно 1,5 раз до примерно 15 раз, от примерно 1,5 раз до примерно 10 раз, от примерно 2 раз до примерно 10 раз, от примерно 2 раз до примерно 8 раз, от примерно 4 до примерно 6 раз или примерно в 5 раз относительно количества, используемого при индивидуальном введении; и
ингибитор XPO1 (например, селинексор) вводят в количестве, уменьшенном на от примерно 1,1 раза до примерно 50 раз, от примерно 1,1 раза до примерно 40 раз, от примерно 1,1 раза до примерно 30 раз, от примерно 1,1 раза до примерно 25 раз, от примерно 1,1 раза до примерно 20 раз, от примерно 1,1 раза до примерно 15 раз, от примерно 1,1 раза до примерно 10 раз относительно количества, используемого при индивидуальном введении.
[00335] В одном из вариантов осуществления в настоящей заявке предлагается способ лечения, контроля или профилактики рака у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества ингибитора PI3K или его фармацевтически приемлемой формы в комбинации с ингибитором XPO1 или его фармацевтически приемлемой формой, где ингибитор PI3K представляет собой соединение 1:
соединение 1
или его фармацевтически приемлемую форму.
[00336] В одном из вариантов осуществления в настоящей заявке предлагается фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество ингибитора PI3K или его фармацевтически приемлемой формы и ингибитора XPO1 или его фармацевтически приемлемую форму, где ингибитор PI3K представляет собой соединение 1:
соединение 1
или его фармацевтически приемлемую форму.
[00337] В одном из вариантов осуществления описанных в настоящей заявке способов и композиций ингибитор PI3K представляет собой соединение 1, и ингибитор XPO3 представляет собой селинексор, KPT-251, KPT-276 или SL-801, или их комбинацию.
[00338] В одном из вариантов осуществления ингибитор PI3K представляет собой соединение 1, и ингибитор XPO1 представляет собой селинексор.
[00339] В одном из вариантов осуществления описанных в настоящей заявке способов соединение 1 или его фармацевтически приемлемую форму вводят в суточной дозе в пределах от примерно 0,01 мг до примерно 75 мг, а ингибитор XPO1 (например селинексор) или его фармацевтически приемлемую форму вводят в суточной дозе в пределах от примерно 0,01 мг до примерно 1100 мг.
[00340] В одном из вариантов осуществления описанных в настоящей заявке композиций и способов соединение 1 или его фармацевтически приемлемая форма к ингибитору XPO1 (например, селинексору) или его фармацевтически приемлемой форме находится в диапазоне примерно от 500:1 до примерно 1:500, от примерно 400:1 до примерно 1:400, от примерно 300:1 до примерно 1:300, от примерно 200:1 до примерно 1:200, от примерно 100:1 до примерно 1:100, от примерно 75:1 до примерно 1:75, от примерно 50:1 до примерно 1:50, от примерно 40:1 до примерно 1:40, от примерно 30:1 до примерно 1:30, от примерно 20:1 до примерно 1:20, от примерно 10: 1 до примерно 1:10, от примерно 5:1 до примерно 1:5.
[00340] В одном из вариантов осуществления соединение 1 вводят в количестве, уменьшенном на от примерно 1,5 раз до примерно 50 раз, от примерно 1,5 раз до примерно 25 раз, от примерно 1,5 раз до примерно 20 раз, от примерно 1,5 раз до примерно 15 раз, от примерно 1,5 раз до примерно 10 раз, от примерно 2 раз до примерно 10 раз, от примерно 2 раз до примерно 8 раз, от примерно 4 до примерно 6 раз или примерно в 5 раз относительно количества, используемого при индивидуальном введении; и
ингибитор XPO1 (например, селинексор) вводят в количестве, уменьшенном на от примерно 1,1 раза до примерно 50 раз, от примерно 1,1 раза до примерно 40 раз, от примерно 1,1 раза до примерно 30 раз, от примерно 1,1 раза до примерно 25 раз, от примерно 1,1 раза до примерно 20 раз, от примерно 1,1 раза до примерно 15 раз, от примерно 1,1 раза до примерно 10 раз относительно количества, используемого при индивидуальном введении.
[00342] В одном из вариантов осуществления ингибитор PI3K представляет собой соединение 1, ингибитор XPO1 представляет собой селинексор, а рак представляет собой гематологическое злокачественное новообразование. В одном из вариантов осуществления гематологическим злокачественным новообразованием является лейкоз. В одном из вариантов осуществления гематологическим злокачественным новообразованием является лимфома. В одном из вариантов осуществления гематологическим злокачественным новообразованием является миелома.
[00343] В одном из вариантов осуществления ингибитор PI3K представляет собой соединение 1, ингибитор XPO1 представляет собой селинексор, а рак представляет собой острый миелолейкоз. В одном из вариантов осуществления AML является рецидивирующим или рефрактерным. В одном из вариантов осуществления AML не поддается лечению. В одном из вариантов осуществления AML представляет собой острый миелолейкоз у взрослых с аномалиями 11q23 (MLL), острый миелолейкоз у взрослых с Del (5q), острый миелолейкоз у взрослых с Inv(16)(p13; q22), острый миелолейкоз у взрослых с t(15;17)(q22;q12), острый миелолейкоз у взрослых с t(16;16)(p13;q22), острый миелолейкоз у взрослых с t(8;21)(q22;q22), рецидивирующий острый миелолейкоз у взрослых, или вторичный острый миелолейкоз.
[00344] В одном из вариантов осуществления ингибитор PI3K представляет собой соединение 1, ингибитор XPO1 представляет собой селинексор, а рак представляет собой множественную миелому. В одном из вариантов осуществления множественная миелома является рецидивирующей или рефрактерной.
[00345] В одном из вариантов осуществления ингибитор PI3K представляет собой соединение 1, ингибитор XPO1 представляет собой селинексор, и рак представляет собой диффузную крупноклеточную B-клеточную лимфому. В одном из вариантов осуществления DLBCL является рецидивирующей или рефрактерной.
[00346] В одном из вариантов осуществления ингибитор PI3K представляет собой соединение 1, ингибитор XPO1 представляет собой селинексор, а рак представляет собой острый лимфобластный лейкоз (ALL). В одном из вариантов осуществления ALL является рецидивирующим или рефрактерным.
[00347] В одном из вариантов осуществления ингибитор PI3K представляет собой соединение 1, ингибитор XPO1 представляет собой селинексор, а рак представляет собой острый лейкоз со смешанным фенотипом (MPAL).
[00348] В одном из вариантов осуществления ингибитор PI3K представляет собой соединение 1, ингибитор XPO1 представляет собой селинексор, а рак представляет собой пролимфоцитарный лейкоз.
[00349] В одном из вариантов осуществления ингибитор PI3K представляет собой соединение 1, ингибитор XPO1 представляет собой селинексор, а рак представляет собой хронический лимфолейкоз (CLL). В одном из вариантов осуществления CLL является рецидивирующим или рефрактерным.
[00350] В одном из вариантов осуществления ингибитор PI3K представляет собой соединение 1, ингибитор XPO1 представляет собой селинексор, а рак представляет собой хронический миелолейкоз (CML). В одном варианте осуществления CML является рецидивирующим или рефрактерным.
[00351] В одном из вариантов осуществления ингибитор PI3K представляет собой соединение 1, ингибитор XPO1 представляет собой селинексор, а рак представляет собой неходжинскую лимфому (NHL). В одном варианте осуществления NHL является рецидивирующей или рефрактерной.
[00352] В одном из вариантов осуществления ингибитор PI3K представляет собой соединение 1, ингибитор XPO1 представляет собой селинексор, а рак представляет собой лимфому Ходжкина (HL). В одном из вариантов осуществления HL является рецидивирующей или рефрактерной.
[00353] В одном из вариантов осуществления ингибитор PI3K представляет собой соединение 1, ингибитор XPO1 представляет собой селинексор, и рак представляет собой агрессивную В-клеточную лимфому.
[00354] В одном из вариантов осуществления ингибитор PI3K представляет собой соединение 1, ингибитор XPO1 представляет собой селинексор, а рак представляет собой лимфому клеток мантийной зоны (MCL). В одном варианте осуществления MCL является рецидивирующей или рефрактерной.
[00355] В одном из вариантов осуществления ингибитор PI3K представляет собой соединение 1, ингибитор XPO1 представляет собой селинексор, а рак представляет собой фолликулярную лимфому (FL). В одном варианте осуществления FL является рецидивирующей или рефрактерной.
[00356] В одном из вариантов осуществления ингибитор PI3K представляет собой соединение 1, ингибитор XPO1 представляет собой селинексор, а рак представляет собой макроглобулинемию Вальденстрема. В одном из вариантов осуществления макроглобулинемия Вальденстрема является рецидивирующей или рефрактерной.
de novo
[00357] В одном из вариантов осуществления ингибитор PI3K представляет собой соединение 1, ингибитор XPO1 представляет собой селинексор, а рак представляет собой миелодиспластический синдром (MDS). В одном из вариантов осуществления MDS представляет собой миелодиспластический синдром  или вторичный миелодиспластический синдром.
[00358] В одном из вариантов осуществления ингибитор PI3K представляет собой соединение 1, ингибитор XPO1 представляет собой селинексор, а рак представляет собой Т-клеточную лимфому. В одном из вариантов осуществления Т-клеточная лимфома представляет собой периферические Т-клеточные лимфомы (PTCL). В другом варианте осуществления Т-клеточная лимфома представляет собой кожную Т-клеточную лимфому (CTCL).
[00359] В одном из вариантов осуществления ингибитор PI3K представляет собой соединение 1, ингибитор XPO1 представляет собой селинексор, а рак представляет собой солидную опухоль. В одном из вариантов воплощения солидная опухоль представляет собой солидную опухоль у детей.
[00360] В одном из вариантов осуществления ингибитор PI3K представляет собой соединение 1, ингибитор XPO1 представляет собой селинексор, а рак представляет собой глиому. В одном варианте осуществления глиома является рецидивирующей.
[00361] В одном из вариантов осуществления ингибитор PI3K представляет собой соединение 1, ингибитор XPO1 представляет собой селинексор, а рак представляет собой рак яичника. В одном из вариантов осуществления ингибитор PI3K представляет собой соединение 1, ингибитор XPO1 представляет собой селинексор, а рак представляет собой карциному эндометрия. В одном из варианте осуществления ингибитор PI3K представляет собой соединение 1, ингибитор XPO1 представляет собой селинексор, а рак представляет собой рак шейки матки.
[00362] В одном из вариантов осуществления ингибитор PI3K представляет собой соединение 1, ингибитор XPO1 представляет собой селинексор, а рак представляет собой рак молочной железы. В одном из вариантов осуществления рак молочной железы является трижды негативным раком молочной железы (TNBC).
[00363] В одном из вариантов осуществления ингибитор PI3K представляет собой соединение 1, ингибитор XPO1 представляет собой селинексор, а рак представляет собой рак поджелудочной железы. В одном из вариантов осуществления рак поджелудочной железы представляет собой ацинарно-клеточную аденокарциному поджелудочной железы, протоковую клеточную аденокарциному поджелудочной железы или рак поджелудочной железы стадии IV.
[00364] В одном из вариантов осуществления ингибитор PI3K представляет собой соединение 1, ингибитор XPO1 представляет собой селинексор, а рак представляет собой липосаркому. В одном из вариантов осуществления рак представляет собой дедифференцированную липосаркому.
[00365] В одном из вариантов осуществления ингибитор PI3K представляет собой соединение 1, ингибитор XPO1 представляет собой селинексор, а рак представляет собой меланому. В одном из вариантов осуществления меланома является рецидивирующей.
[00366] В одном из вариантов осуществления ингибитор PI3K представляет собой соединение 1, ингибитор XPO1 представляет собой селинексор, а рак представляет собой рак прямой кишки. В одном из вариантов осуществления рак прямой кишки является локально прогрессирующим.
[00367] В одном из вариантов осуществления ингибитор PI3K представляет собой соединение 1, ингибитор XPO1 представляет собой селинексор, а рак представляет собой рак толстой и прямой кишки.
[00368] В одном из вариантов осуществления ингибитор PI3K представляет собой соединение 1, ингибитор XPO1 представляет собой селинексор, и рак представляет собой рак предстательной железы. В одном из вариантов осуществления рак предстательной железы представляет собой метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы (mCRPC).
[00369] В одном из вариантов осуществления ингибитор PI3K представляет собой соединение 1, ингибитор XPO1 представляет собой селинексор, а рак представляет собой рак пищевода или рак желудка.
[00370] В одном из вариантов осуществления ингибитор PI3K представляет собой соединение 1, ингибитор XPO1 представляет собой селинексор, и рак представляет собой рак слюнных желез.
[00371] В одном из вариантов осуществления ингибитор PI3K представляет собой соединение 1, ингибитор XPO1 представляет собой селинексор, а рак представляет собой рак печени.
[00372] В одном из вариантов осуществления ингибитор PI3K представляет собой соединение 1, ингибитор XPO1 представляет собой селинексор, а рак представляет собой рак легкого. В одном варианте осуществления рак легкого представляет собой мелкоклеточный рак легкого. В одном из вариантов осуществления рак легкого является рецидивирующим. В одном из вариантов осуществления рак легкого представляет собой рецидивирующую плоскоклеточную карциному легкого или плоскоклеточную карциному легкого стадии IV.
[00373] В одном из вариантов осуществления описанных в настоящей заявке способов ингибитор XPO1 (например, селинексор) или его фармацевтически приемлемую форму вводят в дозе от примерно 30 мг до примерно 200 мг два раза в неделю, от примерно 45 мг до примерно 150 мг два раза в неделю или от примерно 60 мг до примерно 100 мг два раза в неделю. В одном из вариантов осуществления ингибитор XPO1 (например, селинексор) или его фармацевтически приемлемую форму вводят два раза в неделю в дозе примерно 20 мг, примерно 30 мг, примерно 40 мг, примерно 50 мг, примерно 60 мг, примерно 70 мг, примерно 80 мг, примерно 90 мг или примерно 100 мг. В одном из вариантов осуществления доза составляет примерно 60 мг два раза в неделю. В одном из вариантов осуществления доза составляет примерно 80 мг два раза в неделю. В одном из вариантов осуществления доза составляет примерно 100 мг два раза в неделю. В одном из вариантов осуществления продолжительность введения составляет 28-дневный цикл.
[00374] В одном из вариантов осуществления описанных в настоящей заявке способов ингибитор XPO1 (например, селинексор) или его фармацевтически приемлемую форму вводят в дозе от примерно 30 мг до примерно 200 мг один раз в неделю, от примерно 45 мг до примерно 150 мг один раз в неделю или от примерно 60 мг до примерно 100 мг один раз в неделю. В одном из вариантов осуществления ингибитор XPO1 (например, селинексор) или его фармацевтически приемлемую форму вводят один раз в неделю в дозе примерно 20 мг, примерно 30 мг, примерно 40 мг, примерно 50 мг, примерно 60 мг, примерно 70 мг, примерно 80 мг, примерно 90 мг или примерно 100 мг. В одном из вариантов осуществления доза составляет примерно 60 мг раз в неделю. В одном из вариантов осуществления доза составляет примерно 80 мг раз в неделю. В одном из вариантов осуществления доза составляет примерно 100 мг раз в неделю. В одном из вариантов осуществления продолжительность введения составляет 28-дневный цикл.
[00375] В одном из вариантов осуществления ингибитор XPO1 вводят субъекту за по меньшей мере 5 минут, 15 минут, 30 минут, 45 минут, 1 час, 2 часа, 4 часа, 6 часов, 12 часов, 24 часа, 48 часов, 72 часа, 96 часов, 1 неделю, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель, 8 недель, 12 недель или 16 недель до введения соединения 1 или его фармацевтически приемлемой формы. В другом варианте осуществления ингибитор XPO1 или его фармацевтически приемлемую форму вводят одновременно с соединением 1 или его фармацевтически приемлемой в одной лекарственной форме или отдельных лекарственных формах. В другом варианте осуществления ингибитор XPO1 вводят субъекту через по меньшей мере 5 минут, 15 минут, 30 минут, 45 час, 1 часа, 2 часа, 4 часов, 6 часов, 12 часа, 24 часов, 48 часа, 72 часов, 96 неделю, 1 недели, 2 недели, 3 недели, 4 недель, 5 недель, 6 недель, 8 недель, 12 недель или 16 недель после введения соединения 1 или его фармацевтически приемлемой формы. В одном из вариантов осуществления ингибитор XPO1 представляет собой селинексор.
[00376] В определенных вариантах осуществления ингибитор PI3K (например, соединение 1) или его фармацевтически приемлемая форма и ингибитор XPO1 (например, селинексор) или его фармацевтически приемлемая форма находятся в одной лекарственной форме. В других вариантах осуществления ингибитор PI3K (например, соединение 1) или его фармацевтически приемлемая форма и ингибитор XPO1 (например, селинексор) или его фармацевтически приемлемая форма находятся в отдельных лекарственных формах.
[00377] В определенных вариантах осуществления ингибитор PI3K (например, соединение 1) или его фармацевтически приемлемую форму и ингибитор XPO1 (например, селинексор) или его фармацевтически приемлемую форму вводят одним и тем же способом, например перорально. В других вариантах осуществления ингибитор PI3K (например, соединение 1) или его фармацевтически приемлемую форму и ингибитор XPO1 (например, селинексор) или его фармацевтически приемлемую форму вводят разными способами, например, один вводят перорально, а другой вводят внутривенно.
[00378] В определенных вариантах осуществления ингибитор PI3K (например, соединение 1) или его фармацевтически приемлемая форма и ингибитор XPO1 (например, селинексор) или его фармацевтически приемлемая форма являются единственными терапевтически активными ингредиентами композиций и способов, представленных в настоящей заявке. В других вариантах осуществления представленные в настоящей заявке композиции содержат, и в представленных в настоящей заявке способах используется по меньшей мере еще один терапевтически активный ингредиент. В одном из вариантов осуществления представленные в настоящей заявке композиции содержат, и в представленных в настоящей заявке способах используются ингибитор PI3K-дельта, двойной ингибитор PI3K-дельта/гамма и ингибитор XPO1 (например, селинексор).
2.4 Комбинации ингибиторов PI3K и анти-CD19 антител
[00379] В определенных вариантах осуществления в настоящей заявке предлагаются способы лечения, контроля или профилактики рака у субъекта, включающие введение субъекту терапевтически эффективного количества ингибитора PI3K или его фармацевтически приемлемой формы в комбинации с анти-CD19 антителом или его фармацевтически приемлемой формой.
[00380] В определенных вариантах осуществления в настоящей заявке предлагаются фармацевтические композиции, содержащие терапевтически эффективное количество ингибитора PI3K или его фармацевтически приемлемой формы и анти-CD19 антитело или его фармацевтически приемлемую форму.
[00381] В-лимфоцитарный антиген CD19, также известный как CD19 (кластер дифференцировки 19), представляет собой белок, который у человека кодируется геном CD19. Он находится на поверхности B-клеток, типа лейкоцитов.
[00382] В одном из вариантов осуществления анти-CD19 антитело представляет собой блинатумомаб. Блинатумомаб представляет собой рекомбинантное одноцепочечное моноклональное антитело, имеющее сайты распознавания антигена CD3 и CD19.
[00383] В одном из вариантов осуществления в настоящей заявке предлагается способ лечения, контроля или профилактики рака у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества ингибитора PI3K или его фармацевтически приемлемой формы в комбинации с анти-CD19 антителом или его фармацевтически приемлемой формой.
[00384] В одном из вариантов осуществления в настоящей заявке предлагается фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество ингибитора PI3K или его фармацевтически приемлемой формы и анти-CD19 антитело или его фармацевтически приемлемую форму, где ингибитор PI3K представляет собой ингибитор PI3K-дельта.
[00385] В одном из вариантов осуществления представленных в настоящей заявке композиций и способов ингибитор PI3K представляет собой ингибитор PI3K-дельта, и анти-CD19 антитело представляет собой блинатумомаб.
[00386] В одном из вариантов осуществления описанных в настоящей заявке способов ингибитор PI3K-дельта (например, иделалисиб) или его фармацевтически приемлемую форму вводят в суточной дозе в диапазоне от примерно 0,01 мг до примерно 75 мг, и анти-CD19 антитело (например, блинатумомаб) или его фармацевтически приемлемую форму вводят в суточной дозе в диапазоне от примерно 0,01 до примерно 1100 мг.
[00387] В одном из вариантов осуществления описанных в настоящей заявке композиций и способов молярное отношение ингибитора PI3K-дельта (например, иделалисиба) или его фармацевтически приемлемой формы к анти-CD19 антителу (например, блинатумомабу) или его фармацевтически приемлемой форме находится в диапазоне от примерно 500:1 до примерно 1:500, от примерно 400:1 до примерно 1:400, от примерно 300:1 до примерно 1:300, от примерно 200:1 до примерно 1:200, от примерно 100:1 до примерно 1:100, от примерно 75:1 до примерно 1:75, от примерно 50:1 до примерно 1:50, от примерно 40:1 до примерно 1:40, от примерно 30:1 до примерно 1:30, от примерно 20:1 до примерно 1:20, от примерно 10:1 до примерно 1:10, от примерно 5:1 до примерно 1:5.
[00388] В одном из вариантов осуществления ингибитор PI3K-дельта (например, иделалисиб) вводят в количестве, уменьшенном на от примерно 1,5 раз до примерно 50 раз, от примерно 1,5 раз до примерно 25 раз, от примерно 1,5 раз до примерно 20 раз, от примерно 1,5 раз до примерно 15 раз, от примерно 1,5 раз до примерно 10 раз, от примерно 2 раз до примерно 10 раз, от примерно 2 раз до примерно 8 раз, от примерно 4 до примерно 6 раз или примерно в 5 раз относительно количества, используемого при индивидуальном введении; и
анти-CD19 антитело (например, блинатумомаб) вводят в количестве, уменьшенном на от примерно 1,1 раза до примерно 50 раз, от примерно 1,1 раза до примерно 40 раз, от примерно 1,1 раза до примерно 30 раз, от примерно 1,1 раза до примерно 25 раз, от примерно 1,1 раза до примерно 20 раз, от примерно 1,1 раза до примерно 15 раз, от примерно 1,1 раза до примерно 10 раз относительно количества, используемого при индивидуальном введении.
[00389] В одном из вариантов осуществления в настоящей заявке предлагается способ лечения, контроля или профилактики рака у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества ингибитора PI3K или его фармацевтически приемлемой формы в комбинации с анти-CD19 антителом или его фармацевтически приемлемой формой, где ингибитор PI3K представляет собой иделалисиб.
[00390] В одном из вариантов осуществления в настоящей заявке предлагается фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество ингибитора PI3K или его фармацевтически приемлемой формы и анти-CD19 антитело или его фармацевтически приемлемую форму, где ингибитор PI3K представляет собой иделалисиб.
[00391] В одном из вариантов осуществления представленных в настоящей заявке композиций и способов ингибитор PI3K представляет собой иделалисиб, и анти-CD19 антитело представляет собой блинатумомаб.
[00392] В одном из вариантов осуществления описанных в настоящей заявке способов иделалисиб или его фармацевтически приемлемую форму вводят в суточной дозе в от примерно 0,01 мг до примерно 75 мг, и анти-CD19-антитело (например, блинатумомаб) или его фармацевтически приемлемую форму вводят в суточной дозе от примерно 0,01 до примерно 1100 мг.
[00393] В одном из вариантов осуществления описанных в настоящей заявке композиций и способов иделалисиба или его фармацевтически приемлемая форма к анти-CD19 антителу (например, блинатумомабу) или его фармацевтически приемлемой форме находится в диапазоне от примерно 500:1 до примерно 1:500, от примерно 400:1 до примерно 1:400, от примерно 300:1 до примерно 1:300, от примерно 200:1 до примерно 1:200, от примерно 100:1 до примерно 1:100, от примерно 75:1 до примерно 1:75, от примерно 50:1 до примерно 1:50, от примерно 40:1 до примерно 1:40, от примерно 30:1 до примерно 1:30, от примерно 20:1 до примерно 1:20, от примерно 10:1 до примерно 1:10, от примерно 5:1 до примерно 1:5.
[00394] В одном из вариантов осуществления иделалисиб вводят в количестве, уменьшенном на от примерно 1,5 раз до примерно 50 раз, от примерно 1,5 раза до примерно 25 раз, от примерно 1,5 раз до примерно 20 раз, от примерно 1,5 раз до примерно 15 раз, от примерно 1,5 раза до примерно 10 раз, от примерно 2 раз до примерно 10 раз, от примерно 2 раз до примерно 8 раз, от примерно 4 раз до примерно 6 раз или примерно в 5 раз относительно количества, используемого при индивидуальном введении; и
анти-CD19 антитело (например, блинатумомаб) вводят в количестве, уменьшенном на от примерно 1,1 раза до примерно 50 раз, от примерно 1,1 раза до примерно 40 раз, от примерно 1,1 раза до примерно 30 раз, от примерно 1,1 раза до примерно 25 раз, от примерно 1,1 раза до примерно 20 раз, от примерно 1,1 раза до примерно 15 раз, от примерно 1,1 раза до примерно 10 раз относительно количества, используемого при индивидуальном введении.
[00395] В одном из вариантов осуществления в настоящей заявке предлагается способ лечения, контроля или профилактики рака у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества ингибитора PI3K или его фармацевтически приемлемой формы в комбинации с анти-CD19 антителом или его фармацевтически приемлемой формой, где ингибитор PI3K представляет собой двойной ингибитор PI3K-дельта/гамма.
[00396] В одном из вариантов осуществления в настоящей заявке предлагается фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество ингибитора PI3K или его фармацевтически приемлемой формы и анти-CD19 антитело или его фармацевтически приемлемую форму, где ингибитор PI3K представляет собой двойной ингибитор PI3K-дельта/гамма.
[00397] В одном из вариантов осуществления представленных в настоящей заявке композиций и способов ингибитор PI3K представляет собой двойной ингибитор PI3K-дельта/гамма, и анти-CD19 антитело представляет собой блинатумомаб.
[00398] В одном из вариантов осуществления описанного в настоящей заявке способа двойной ингибитор PI3K-дельта/гамма (например, соединение 1) или его фармацевтически приемлемую форму вводят в суточной дозе в пределах от примерно 0,01 мг до примерно 75 мг, и анти-CD19 антитело (например, блинатумомаб) или его фармацевтически приемлемую форму вводят в суточной дозе в пределах от примерно 0,01 мг до примерно 1100 мг.
[00399] В одном из вариантов осуществления описанных в настоящей заявке композиций и способов молярное отношение двойного ингибитора PI3K-дельта/гамма (например, соединения 1) или его фармацевтически приемлемой формы к анти-CD19 антителу (например, блинатумомабу) или его фармацевтически приемлемой форме находится в диапазоне от примерно 500:1 до примерно 1:500, от примерно 400:1 до примерно 1:400, от примерно 300:1 до примерно 1:300, от примерно 200:1 до примерно 1:200, от примерно 100:1 до примерно 1:100, от примерно 75:1 до примерно 1:75, от примерно 50:1 до примерно 1:50, от примерно 40:1 до примерно 1:40, от примерно 30:1 до примерно 1:30, от примерно 20:1 до примерно 1:20, от примерно 10:1 до примерно 1:10, от примерно 5:1 до примерно 1:5.
[00400] В одном из вариантов осуществления двойной ингибитор PI3K-дельта/гамма (например, соединение 1) вводят в количестве, уменьшенном на от примерно 1,5 раз до примерно 50 раз, от примерно 1,5 раз до примерно 25 раз, от примерно 1,5 раз до примерно в 20 раз, от примерно 1,5 раз до примерно 15 раз, от примерно 1,5 раз до примерно 10 раз, от примерно 2 раз до примерно 10 раз, от примерно 2 раз до примерно 8 раз, от примерно 4 раз до примерно 6 раз или примерно в 5 раз относительно количества, используемого при индивидуальном введении;
анти-CD19 антитело (например, блинатумомаб) вводят в количестве, уменьшенном на от примерно 1,1 раза до примерно 50 раз, от примерно 1,1 раза до примерно 40 раз, от примерно 1,1 раза до примерно 30 раз, от примерно 1,1 раза до примерно 25 раз, от примерно 1,1 раза до примерно 20 раз, от примерно 1,1 раза до примерно 15 раз, от примерно 1,1 раза до примерно 10 раз относительно количества, используемого при индивидуальном введении.
[00401] В одном из вариантов осуществления в настоящей заявке предлагается способ лечения, контроля или профилактики рака у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества ингибитора PI3K или его фармацевтически приемлемой формы в комбинации с анти-CD19 антителом или его фармацевтически приемлемой формой, где ингибитор PI3K представляет собой соединение 1:
соединение 1
или его фармацевтически приемлемую форму.
[00402] В одном из вариантов осуществления в настоящей заявке предлагается фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество ингибитора PI3K или его фармацевтически приемлемой формы и анти-CD19 антитело или его фармацевтически приемлемую форму, где ингибитор PI3K представляет собой соединение 1:
соединение 1
или его фармацевтически приемлемую форму.
[00403] В одном из вариантов осуществления представленных в настоящей заявке композиций и способов ингибитор PI3K представляет собой соединение 1, и анти-CD1 антитело представляет собой блинатумомаб.
[00404] В одном из вариантов осуществления описанных в настоящей заявке способов соединение 1 или его фармацевтически приемлемую форму вводят в суточной дозе в диапазоне от примерно 0,01 мг до примерно 75 мг, и анти-CD19 антитело (например, блинатумомаб) или его фармацевтически приемлемую форму вводят в суточной дозе в диапазоне от примерно 0,01 мг до примерно 1100 мг.
[00405] В одном из вариантов осуществления описанных в настоящей заявке композиций и способов соединение 1 или его фармацевтически приемлемая форма к анти-CD19 антителу (например, блинатумомабу) или его фармацевтически приемлемой форме находится в диапазоне от примерно 500:1 до примерно 1:500, от примерно 400:1 до примерно 1:400, от примерно 300:1 до примерно 1:300, от примерно 200:1 до примерно 1:200, от примерно 100:1 до примерно 1:100, от примерно 75:1 до примерно 1:75, от примерно 50:1 до примерно 1:50, от примерно 40:1 до примерно 1:40, от примерно 30:1 до примерно 1:30, от примерно 20:1 до примерно 1:20, от примерно 10:1 до примерно 1:10, от примерно 5:1 до примерно 1:5.
[00406] В одном из вариантов осуществления соединение 1 вводят в количестве, уменьшенном на от примерно 1,5 раз до примерно 50 раз, от примерно 1,5 раз до примерно 25 раз, от примерно 1,5 раз до примерно 20 раз, от примерно 1,5 раз до примерно 15 раз, от примерно 1,5 раз до примерно 10 раз, от примерно 2 раз до примерно 10 раз, от примерно 2 раз до примерно 8 раз, от примерно 4 раз до примерно 6 раз или примерно в 5 раз относительно количества, используемого при индивидуальном введении; и
анти-CD19 антитело (например, блинатумомаб) вводят в количестве, уменьшенном на от примерно 1,1 раза до примерно 50 раз, от примерно 1,1 раза до примерно 40 раз, от примерно 1,1 раза до примерно 30 раз, от примерно 1,1 раза до примерно 25 раз, от примерно 1,1 раза до примерно 20 раз, от примерно 1,1 раза до примерно 15 раз, от примерно 1,1 раза до примерно 10 раз относительно количества, используемого при индивидуальном введении.
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
[00407] В одном из вариантов осуществления представленных в настоящей заявке способов анти-CD19 антитело представляет собой блинатумомаб, вводимый внутривенно. В одном из вариантов осуществления блинатумомаб вводят в дозе от примерно 1 мг/кг до примерно 60 мкг/м/сутки, от примерно 1 мг/кг до примерно 50 мкг/м/сутки, от примерно 1 мг/кг до примерно 40 мкг/м/сутки, от примерно 1 мг/кг до примерно 30 мкг/м/сутки, от примерно 1 мг/кг до примерно 20 мкг/м/сутки или от примерно 1 мг/кг до примерно 10 мкг/м/сутки. В одном из вариантов осуществления блинатумомаб вводят в дозе примерно 60 мкг/м/сутки, примерно 50 мкг/м/сутки, примерно 40 мкг/м/сутки, примерно 30 мкг/м/сутки, примерно 20 мкг/м/сутки или примерно 10 мкг/м/сутки. В одном из вариантов осуществления частота введения блинатумомаба снижена до одного раза каждые 2 дня, одного раза каждые 3 дня, одного раза каждую неделю или одного раза каждые 2 недели.
[00408] В одном из вариантов осуществления анти-CD19 антитело (например, блинатумомаб) или его фармацевтически приемлемую форму вводят субъекту за по меньшей мере 5 минут, 15 минут, 30 минут, 45 минут, 1 час, 2 часа, 4 часа, 6 часов, 12 часов, 24 часа, 48 часов, 72 часа, 96 часов, 1 неделю, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель, 8 недель, 12 недель или 16 недель до введения ингибитора PI3K (например, соединения 1) или его фармацевтически приемлемой формы. В другом варианте осуществления анти-CD19 антитело (например, блинатумомаб) или его фармацевтически приемлемую форму вводят одновременно с ингибитором PI3K (например, соединением 1) или его фармацевтически приемлемой формой, например, в одной лекарственной формы или отдельных лекарственных формах. В другом варианте осуществления анти-CD19 антитело (например, блинатумомаб) вводят субъекту через по меньшей мере 5 минут, 15 минут, 30 минут, 45 минут, 1 час, 2 часа, 4 часа, 6 часов, 12 часов, 24 часа, 48 часов, 72 часа, 96 часов, 1 неделю, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель, 8 недель, 12 недель или 16 недель после введения ингибитора PI3K (например, соединения 1) или его фармацевтически приемлемой формы.
[00409] В некоторых вариантах осуществления ингибитор PI3K (например, соединение 1) или его фармацевтически приемлемую форму и анти-CD19 антитело (например, блинатумомаб) вводят одним и тем же способом. В других вариантах осуществления ингибитор PI3K (например, соединение 1) или его фармацевтически приемлемую форму и анти-CD19 антитело (например, блинатумомаб) вводят разными способами, например, один вводят перорально, а другой вводят внутривенно. В одном из вариантов осуществления соединение 1 вводят перорально, а анти-CD19 антитело (например, блинатумомаб) вводят внутривенно.
[00410] В определенных вариантах осуществления ингибитор PI3K (например, соединение 1) или его фармацевтически приемлемая форма и анти-CD19 антитело (например, блинатумомаб) или его фармацевтически приемлемая форма являются единственными терапевтически активными ингредиентами композиций и способов, представленных в настоящей заявке. В других вариантах осуществления представленные в настоящей заявке композиции содержат, и в представленных в настоящей заявке способах используется по меньшей мере еще один терапевтически активный ингредиент. В одном из вариантов осуществления представленные в настоящей заявке композиции содержат, и в представленных в настоящей заявке способах используются ингибитор PI3K-дельта (например, иделалисиб), двойной ингибитор PI3K-дельта/гамма и анти-CD19 антитело (например, блинатумомаб).
2.5 Комбинации ингибиторов PI3K и агонистов TLR
[00411] В определенных вариантах осуществления в настоящей заявке предлагаются способы лечения, контроля или профилактики рака у субъекта, включающие введение субъекту терапевтически эффективного количества ингибитора PI3K или его фармацевтически приемлемой формы в комбинации с агонистом TLR или его фармацевтически приемлемой формой.
[00412] В определенных вариантах осуществления в настоящей заявке предлагаются фармацевтические композиции, содержащие терапевтически эффективное количество ингибитора PI3K или его фармацевтически приемлемой формы и агонист TLR или его фармацевтически приемлемую форму.
[00413] Toll-подобные рецепторы (TLR) представляют собой класс белков, которые играют ключевую роль во врожденной иммунной системе. Они являются одиночными некаталитическими трансмембранными рецепторами, которые обычно экспрессируются в дозорных клетках, таких как макрофаги и дендритные клетки, которые распознают структурно консервативные молекулы микробного происхождения. Как только эти микробы преодолевают физические барьеры, такие как слизистая оболочка кожи или кишечного тракта, они распознаются TLR, которые активируют иммунные клеточные ответы. TLR включают TLR1, TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR7, TLR8, TLR9, TLR10, TLR11, TLR12 и TLR13, хотя последние два не обнаружены у людей.
[00414] В одном из вариантов осуществления в настоящей заявке предлагается способ лечения, контроля или профилактики рака у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества ингибитора PI3K или его фармацевтически приемлемой формы в комбинации с агонистом TLR или его фармацевтически приемлемой формой, где ингибитор PI3K представляет собой ингибитор PI3K-дельта.
[00415] В одном из вариантов осуществления в настоящей заявке предлагается фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество ингибитора PI3K или его фармацевтически приемлемой формы и агонист TLR или его фармацевтически приемлемую форму, где ингибитор PI3K представляет собой ингибитор PI3K-дельта.
[00416] В одном из вариантов осуществления описанных в настоящей заявке способов ингибитор PI3K-дельта (например, иделалисиб) или его фармацевтически приемлемую форму вводят в суточной дозе в диапазоне от примерно 0,01 мг до примерно 75 мг, и агонист TLR или его фармацевтически приемлемую форму вводят в суточной дозе от примерно 0,01 мг до примерно 1100 мг.
[00417] В одном из вариантов осуществления описанных в настоящей заявке композиций и способов молярное отношение ингибитора PI3K-дельта (например, иделалисиба) или его фармацевтически приемлемой формы к агонисту TLR или его фармацевтически приемлемой форме находится в диапазоне от примерно 500:1 до примерно 1:500, от примерно 400:1 до примерно 1:400, от примерно 300:1 до примерно 1:300, от примерно 200:1 до примерно 1:200, от примерно 100:1 до примерно 1:100, от примерно 75:1 до примерно 1:75, от примерно 50:1 до примерно 1:50, от примерно 40:1 до примерно 1:40, от примерно 30:1 до примерно 1:30 от примерно 20:1 до примерно 1:20, от примерно 10:1 до примерно 1:10, от примерно 5:1 до примерно 1:5.
[00418] В одном из вариантов осуществления ингибитор PI3K-дельта (например, иделалисиб) вводят в количестве, уменьшенном на от примерно 1,5 раз до примерно 50 раз, от примерно 1,5 раз до примерно 25 раз, от примерно 1,5 раз до примерно 20 раз, от примерно 1,5 раз до примерно 15 раз, от примерно 1,5 раз до примерно 10 раз, от примерно 2 раз до примерно 10 раз, от примерно 2 раз до примерно 8 раз, от примерно 4 до примерно 6 раз или примерно в 5 раз относительно количества, используемого при индивидуальном введении; и
агонист TLR вводят в количестве, уменьшенном на от примерно 1,1 раза до примерно 50 раз, от примерно 1,1 раза до примерно 40 раз, от примерно 1,1 раза до примерно 30 раз, от примерно 1,1 раза до примерно 25 раз, от примерно 1,1 раза до примерно 20 раз, от примерно 1,1 раза до примерно 15 раз, от примерно 1,1 раза до примерно 10 раз относительно количества, используемого при индивидуальном введении.
[00419] В одном из вариантов осуществления в настоящей заявке предлагается способ лечения, контроля или профилактики рака у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества ингибитора PI3K или его фармацевтически приемлемой формы в комбинации с агонистом TLR или его фармацевтически приемлемой формой, где ингибитор PI3K представляет собой иделалисиб.
[00420] В одном из вариантов осуществления в настоящей заявке предлагается фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество ингибитора PI3K или его фармацевтически приемлемой формы и агонист TLR или его фармацевтически приемлемую форму, где ингибитор PI3K представляет собой иделалисиб.
[00421] В одном из вариантов осуществления описанных в настоящей заявке способов иделалисиб или его фармацевтически приемлемую форму вводят в суточной дозе в диапазоне от примерно 0,01 мг до примерно 75 мг, и агонист TLR или его фармацевтически приемлемую форму вводят в суточной дозе в диапазоне от примерно 0,01 мг до примерно 1100 мг.
[00422] В одном из вариантов осуществления описанных в настоящем документе композиций и способов идеаласиб или его фармацевтически приемлемая форма к агонисту TLR или его фармацевтически приемлемой форме находится в диапазоне от примерно 500:1 до примерно 1:500, от примерно 400:1 до примерно 1:400, от примерно 300:1 до примерно 1:300, от примерно 200:1 до примерно 1:200, от примерно 100:1 до примерно 1:100, от примерно 75:1 до примерно 1:75, от примерно 50:1 до примерно 1:50, от примерно 40:1 до примерно 1:40, от примерно 30:1 до примерно 1:30, от примерно 20:1 до примерно 1:20, от примерно 10:1 до примерно 1:10, от примерно 5:1 до примерно 1:5.
[00423] В одном из вариантов осуществления иделалисиб вводят в количестве, уменьшенном на от примерно 1,5 раз до примерно 50 раз, от примерно 1,5 раза до примерно 25 раз, от примерно 1,5 раз до примерно 20 раз, от примерно 1,5 раз до примерно 15 раз, от примерно 1,5 раза до примерно 10 раз, от примерно 2 раз до примерно 10 раз, от примерно 2 раз до примерно 8 раз, от примерно 4 раз до примерно 6 раз или примерно в 5 раз относительно количества, используемого при индивидуальном введении; и
агонист TLR вводят в количестве, уменьшенном на от примерно 1,1 раза до примерно 50 раз, от примерно 1,1 раза до примерно 40 раз, от примерно 1,1 раза до примерно 30 раз, от примерно 1,1 раза до примерно 25 раз, от примерно 1,1 раза до примерно 20 раз, от примерно 1,1 раза до примерно 15 раз, от примерно 1,1 раза до примерно 10 раз относительно количества, используемого при индивидуальном введении.
[00424] В одном из вариантов осуществления в настоящей заявке предлагается способ лечения, контроля или профилактики рака у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества ингибитора PI3K или его фармацевтически приемлемой формы в комбинации с агонистом TLR или его фармацевтически приемлемой формой, где ингибитор PI3K представляет собой двойной ингибитор PI3K-дельта/гамма.
[00425] В одном из вариантов осуществления в настоящей заявке предлагается фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество ингибитора PI3K или его фармацевтически приемлемой формы и агонист TLR или его фармацевтически приемлемую форму, где ингибитор PI3K представляет собой двойной ингибитор PI3K-дельта/гамма.
[00426] В одном из вариантов осуществления описанных в настоящей заявке способов двойной ингибитор PI3K-дельта/гамма (например, соединение 1) или его фармацевтически приемлемую форму вводят в суточной дозе в диапазоне от примерно 0,01 мг до около 75 мг, и агонист TLR или его фармацевтически приемлемую форму вводят в суточной дозе в диапазоне от примерно 0,01 мг до примерно 1100 мг.
[00427] В одном из вариантов осуществления описанных в настоящей заявке композиций и способов молярное отношение двойного ингибитора PI3K-дельта/гамма (например, соединения 1) или его фармацевтически приемлемой формы к агонисту TLR или его фармацевтически приемлемой форме находится в диапазоне от примерно 500:1 до примерно 1:500, от примерно 400:1 до примерно 1:400, от примерно 300:1 до примерно 1:300, от примерно 200:1 до примерно 1:200, от примерно 100:1 до примерно 1:100, от примерно 75:1 до примерно 1:75, от примерно 50: 1 до примерно 1:50, от примерно 40:1 до примерно 1:40, от примерно 30:1 до примерно 1:30, от примерно 20:1 до примерно 1:20, от примерно 10:1 до примерно 1:10, от примерно 5:1 до примерно 1:5.
[00428] В одном из вариантов осуществления двойной ингибитор PI3K-дельта/гамма (например, соединение 1) вводят в количестве, уменьшенном на от примерно 1,5 раз до примерно 50 раз, от примерно 1,5 раз до примерно 25 раз, от примерно 1,5 раз до примерно в 20 раз, от примерно 1,5 раз до примерно 15 раз, от примерно 1,5 раз до примерно 10 раз, от примерно 2 раз до примерно 10 раз, от примерно 2 раз до примерно 8 раз, от примерно 4 раз до примерно 6 раз или примерно в 5 раз относительно количества, используемого при индивидуальном введении;
агонист TLR вводят в количестве, уменьшенном на от примерно 1,1 раза до примерно 50 раз, от примерно 1,1 раза до примерно 40 раз, от примерно 1,1 раза до примерно 30 раз, от примерно 1,1 раза до примерно 25 раз, от примерно 1,1 раза до примерно 20 раз, от примерно 1,1 раза до примерно 15 раз, от примерно 1,1 раза до примерно 10 раз относительно количества, используемого при индивидуальном введении.
[00429] В одном из вариантов осуществления в настоящей заявке предлагается способ лечения, контроля или профилактики рака у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества ингибитора PI3K или его фармацевтически приемлемой формы в комбинации с агонистом TLR или его фармацевтически приемлемой формой, где ингибитор PI3K представляет собой соединение 1:
соединение 1
или его фармацевтически приемлемую форму.
[00430] В одном из вариантов осуществления в настоящей заявке предлагается фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество ингибитора PI3K или его фармацевтически приемлемой формы и агонист TLR или его фармацевтически приемлемую форму, где ингибитор PI3K представляет собой соединение 1:
соединение 1
или его фармацевтически приемлемую форму.
[00431] В одном из вариантов осуществления описанных в настоящей заявке способов соединение 1 или его фармацевтически приемлемую форму вводят в суточной дозе в диапазоне от примерно 0,01 мг до примерно 75 мг, и агонист TLR или его фармацевтически приемлемую форму вводят в суточной дозе в диапазоне от примерно 0,01 до примерно 1100 мг.
[00432] В одном из вариантов осуществления описанных в настоящей заявке композиций и способов соединение 1 или его фармацевтически приемлемая форма к агонисту TLR или его фармацевтически приемлемой форме находится в диапазоне от примерно 500:1 до примерно 1:500, от примерно 400:1 до примерно 1:400, от примерно 300:1 до примерно 1:300, от примерно 200:1 до примерно 1:200, от примерно 100:1 до примерно 1:100, от примерно 75:1 до примерно 1:75, от примерно 50:1 до примерно 1:50, от примерно 40:1 до примерно 1:40, от примерно 30:1 до примерно 1:30, от примерно 20:1 до примерно 1:20, от примерно 10:1 до примерно 1:10, от примерно 5:1 до примерно 1:5.
[00433] В одном из вариантов осуществления соединение 1 вводят в количестве, уменьшенном на от примерно 1,5 раз до примерно 50 раз, от примерно 1,5 раз до примерно 25 раз, от примерно 1,5 раз до примерно 20 раз, от примерно 1,5 раз до примерно 15 раз, от примерно 1,5 раз до примерно 10 раз, отпримерно 2 раз до примерно 10 раз, от примерно 2 раз до примерно 8 раз, от примерно 4 раз до примерно 6 раз или примерно в 5 раз относительно количества, используемого при индивидуальном введении; и
агонист TLR вводят в количестве, уменьшенном на от примерно 1,1 раза до примерно 50 раз, от примерно 1,1 раза до примерно 40 раз, от примерно 1,1 раза до примерно 30 раз, от примерно 1,1 раза до примерно 25 раз, от примерно 1,1 раза до примерно 20 раз, от примерно 1,1 раза до примерно 15 раз, от примерно 1,1 раза до примерно 10 раз относительно количества, используемого при индивидуальном введении.
[00434] В одном из вариантов осуществления агонист TLR или его фармацевтически приемлемую форму вводят субъекту за по меньшей мере 5 минут, 15 минут, 30 минут, 45 минут, 1 час, 2 часа, 4 часа, 6 часов, 12 часов, 24 часа, 48 часов, 72 часа, 96 часов, 1 неделю, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель, 8 недель, 12 недель или 16 недель до введения ингибитора PI3K (например, соединения 1) или его фармацевтически приемлемой формы. В другом варианте осуществления агонист TLR или его фармацевтически приемлемую форму вводят одновременно с ингибитором PI3K (например, соединением 1) или его фармацевтически приемлемой формой, например, в одной лекарственной форме или отдельных лекарственных формах. В другом варианте осуществления агонист TLR или его фармацевтически приемлемую форму вводят субъекту через по меньшей мере 5 минут, 15 минут, 30 минут, 45 минут, 1 час, 2 часа, 4 часа, 6 часов, 12 часов, 24 часа, 48 часов, 72 часа, 96 часов, 1 неделю, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель, 8 недель, 12 недель или 16 недель после введения ингибитора PI3K (например, соединения 1) или его фармацевтически приемлемой формы.
[00435] В определенных вариантах осуществления ингибитор PI3K (например, соединение 1) или его фармацевтически приемлемую форму и агонист TLR вводят одним и тем же способом, например перорально. В других вариантах осуществления ингибитор PI3K (например, соединение 1) или его фармацевтически приемлемую форму и агонист TLR вводят разными способами, например, один вводят перорально, а другой вводят внутривенно. В одном из вариантов осуществления соединение 1 вводят перорально, а агонист TLR вводят внутривенно.
[00436] В определенных вариантах осуществления ингибитор PI3K (например, соединение 1) или его фармацевтически приемлемая форма и агонист TLR или его фармацевтически приемлемая форма являются единственными терапевтически активными ингредиентами композиций и способов, представленных в настоящей заявке. В других вариантах осуществления представленные в настоящей заявке композиции содержат, и в представленных в настоящей заявке способах используется по меньшей мере еще один терапевтически активный ингредиент. В одном из вариантов осуществления представленные в настоящей заявке композиции содержат, и в представленных в настоящей заявке способах используются ингибитор PI3K-дельта (например, иделалисиб), двойной ингибитор PI3K-дельта/гамма и агонист TLR.
2.6 Комбинации ингибиторов PI3K и агонистов STING
[00437] В определенных вариантах осуществления в настоящей заявке предлагаются способы лечения, контроля или профилактики рака у субъекта, включающие введение субъекту терапевтически эффективного количества ингибитора PI3K или его фармацевтически приемлемой формы в комбинации с агонистом STING или его фармацевтически приемлемой формой.
[00438] В определенных вариантах осуществления в настоящей заявке предлагаются фармацевтические композиции, содержащие терапевтически эффективное количество ингибитора PI3K или его фармацевтически приемлемой формы и агонист STING или его фармацевтически приемлемую форму.
[00439] Стимулятор генов интерферона (STING), также известный как трансмембранный белок 173 (TMEM173) и MPYS/MITA/ERIS, представляет собой белок, который у человека кодируется геном TMEM173. STING играет важную роль во врожденном иммунитете. STING индуцирует выработку интерферона типа I, когда клетки инфицированы внутриклеточными патогенами, такими как вирусы, микобактерии и внутриклеточные паразиты. Интерферон типа I, опосредованный STING, защищает инфицированные клетки и близлежащие клетки от локальной инфекции, связываясь с той же самой клеткой, которая его секретирует (аутокринная передача сигналов), и соседними клетками (паракринная передача сигналов).
[00440] В одном из вариантов осуществления в настоящей заявке предлагается способ лечения, контроля или профилактики рака у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества ингибитора PI3K или его фармацевтически приемлемой формы в комбинации с агонистом STING или его фармацевтически приемлемой формой, где ингибитор PI3K представляет собой ингибитор PI3K-дельта.
[00441] В одном из вариантов осуществления в настоящей заявке предлагается фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество ингибитора PI3K или его фармацевтически приемлемой формы и агонист STING или его фармацевтически приемлемую форму, где ингибитор PI3K представляет собой ингибитор PI3K-дельта.
[00442] В одном из вариантов осуществления описанных в настоящем документе способов ингибитор PI3K-дельта (например, иделалисиб) или его фармацевтически приемлемую форму вводят в суточной дозе в диапазоне от примерно 0,01 мг до примерно 75 мг, и агонист STING или его фармацевтически приемлемую форму вводят в суточной дозе от примерно 0,01 мг до примерно 1100 мг.
[00443] В одном из вариантов осуществления описанных в настоящем документе композиций и способов молярное отношение ингибитора PI3K-дельта (например, иделалисиба) или его фармацевтически приемлемой формы к агонисту STING или его фармацевтически приемлемой форме находится в диапазоне от примерно 500:1 до примерно 1:500, от примерно 400:1 до примерно 1:400, от примерно 300:1 до примерно 1:300, от примерно 200:1 до примерно 1:200, от примерно 100:1 до примерно 1:100, от примерно 75:1 до примерно 1:75, от примерно 50:1 до примерно 1:50, от примерно 40:1 до примерно 1:40, от примерно 30:1 до примерно 1:30 от примерно 20:1 до примерно 1:20, от примерно 10:1 до примерно 1:10, от примерно 5:1 до примерно 1:5.
[00444] В одном из вариантов осуществления ингибитор PI3K-дельта (например, иделалисиб) вводят в количестве, уменьшенном на от примерно 1,5 раз до примерно 50 раз, от примерно 1,5 раз до примерно 25 раз, от примерно 1,5 раз до примерно 20 раз, от примерно 1,5 раз до примерно 15 раз, от примерно 1,5 раз до примерно 10 раз, от примерно 2 раз до примерно 10 раз, от примерно 2 раз до примерно 8 раз, от примерно 4 до примерно 6 раз или примерно в 5 раз относительно количества, используемого при индивидуальном введении; и
антагонист STING вводят в количестве, уменьшенном на от примерно 1,1 раза до примерно в 50 раз, от примерно 1,1 раза до примерно 40 раз, от примерно 1,1 раза до примерно 30 раз, от примерно 1,1 раза до примерно 25 раз, от примерно 1,1 раза до примерно 20 раз, от примерно 1,1 раза до примерно 15 раз, от примерно 1,1 раза до примерно 10 раз относительно количества, используемого при индивидуальном введении.
[00445] В одном из вариантов осуществления в настоящей заявке предлагается способ лечения, контроля или профилактики рака у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества ингибитора PI3K или его фармацевтически приемлемой формы в комбинации с агонистом STING или его фармацевтически приемлемой формой, где ингибитор PI3K представляет собой иделалисиб.
[00446] В одном из вариантов осуществления в настоящей заявке предлагается фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество ингибитора PI3K или его фармацевтически приемлемой формы и агонист STING или его фармацевтически приемлемую форму, где ингибитор PI3K представляет собой иделалисиб.
[00447] В одном из вариантов осуществления описанных в настоящей заявке способов иделалисиб или его фармацевтически приемлемую форму вводят в суточной дозе в диапазоне от примерно 0,01 мг до примерно 75 мг, и агонист STING или его фармацевтически приемлемую форму вводят в суточной дозе в диапазоне от примерно 0,01 мг до примерно 1100 мг.
[00448] В одном из вариантов осуществления описанных в настоящей заявке композиций и способов идеаласиб или его фармацевтически приемлемая форма к агонисту STING или его фармацевтически приемлемой форме находится в диапазоне от примерно 500:1 до примерно 1:500, от примерно 400:1 до примерно 1:400, от примерно 300:1 до примерно 1:300, от примерно 200:1 до примерно 1:200, от примерно 100:1 до примерно 1:100, от примерно 75:1 до примерно 1:75, от примерно 50:1 до примерно 1:50, от примерно 40:1 до примерно 1:40, от примерно 30:1 до примерно 1:30, от примерно 20:1 до примерно 1:20, от примерно 10:1 до примерно 1:10, от примерно 5:1 до примерно 1:5.
[00449] В одном из вариантов осуществления иделалисиб вводят в количестве, уменьшенном на от примерно 1,5 раз до примерно 50 раз, от примерно 1,5 раза до примерно 25 раз, от примерно 1,5 раз до примерно 20 раз, от примерно 1,5 раз до примерно 15 раз, от примерно 1,5 раза до примерно 10 раз, от примерно 2 раз до примерно 10 раз, от примерно 2 раз до примерно 8 раз, от примерно 4 раз до примерно 6 раз или примерно в 5 раз относительно количества, используемого при индивидуальном введении; и
антагонист STING вводят в количестве, уменьшенном на от примерно 1,1 раза до примерно в 50 раз, от примерно 1,1 раза до примерно 40 раз, от примерно 1,1 раза до примерно 30 раз, от примерно 1,1 раза до примерно 25 раз, от примерно 1,1 раза до примерно 20 раз, от примерно 1,1 раза до примерно 15 раз, от примерно 1,1 раза до примерно 10 раз относительно количества, используемого при индивидуальном введении.
[00450] В одном из вариантов осуществления в настоящей заявке предлагается способ лечения, контроля или профилактики рака у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества ингибитора PI3K или его фармацевтически приемлемой формы в комбинации с агонистом STING или его фармацевтически приемлемой формой, где ингибитор PI3K представляет собой двойной ингибитор PI3K-дельта/гамма.
[00451] В одном из вариантов осуществления в настоящей заявке предлагается фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество ингибитора PI3K или его фармацевтически приемлемой формы и агонист STING или его фармацевтически приемлемую форму, где ингибитор PI3K представляет собой двойной ингибитор PI3K-дельта/гамма.
[00452] В одном из вариантов осуществления описанных в настоящей заявке способов двойной ингибитор PI3K-дельта/гамма (соединение 1) или его фармацевтически приемлемую форму вводят в суточной дозе в пределах от примерно 0,01 мг до примерно 75 мг, и агонист STING или его фармацевтически приемлемую форму вводят в суточной дозе в пределах от примерно 0,01 мг до примерно 1100 мг.
[00453] В одном из вариантов осуществления описанных в настоящей заявке композиций и способов молярное отношение двойного ингибитора PI3K-дельта/гамма (например, соединения 1) или его фармацевтически приемлемой формы к агонисту STING или его фармацевтически приемлемой форме находится в диапазоне от примерно 500:1 до примерно 1:500, от примерно 400:1 до примерно 1:400, от примерно 300:1 до примерно 1:300, от примерно 200:1 до примерно 1:200, от примерно 100:1 до примерно 1:100, от примерно 75:1 до примерно 1:75, от примерно 50:1 до примерно 1:50, от примерно 40:1 до примерно 1:40, от примерно 30:1 до примерно 1:30, от примерно 20:1 до примерно 1:20, от примерно 10:1 до примерно 1:10, от примерно 5:1 до примерно 1:5.
[00454] В одном из вариантов осуществления двойной ингибитор PI3K-дельта/гамма (например, соединение 1) вводят в количестве, уменьшенном на от примерно 1,5 раз до примерно 50 раз, от примерно 1,5 раз до примерно 25 раз, от примерно 1,5 раз до примерно в 20 раз, от примерно 1,5 раз до примерно 15 раз, от примерно 1,5 раз до примерно 10 раз, от примерно 2 раз до примерно 10 раз, от примерно 2 раз до примерно 8 раз, от примерно 4 раз до примерно 6 раз или примерно в 5 раз относительно количества, используемого при индивидуальном введении; и
антагонист STING вводят в количестве, уменьшенном на от примерно 1,1 раза до примерно в 50 раз, от примерно 1,1 раза до примерно 40 раз, от примерно 1,1 раза до примерно 30 раз, от примерно 1,1 раза до примерно 25 раз, от примерно 1,1 раза до примерно 20 раз, от примерно 1,1 раза до примерно 15 раз, от примерно 1,1 раза до примерно 10 раз относительно количества, используемого при индивидуальном введении.
[00455] В одном из вариантов осуществления в настоящей заявке предлагается способ лечения, контроля или профилактики рака у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества ингибитора PI3K или его фармацевтически приемлемой формы в комбинации с агонистом STING или его фармацевтически приемлемой формой, где ингибитор PI3K представляет собой соединение 1:
соединение 1
или его фармацевтически приемлемую форму.
[00456] В одном из вариантов осуществления в настоящей заявке предлагается фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество ингибитора PI3K или его фармацевтически приемлемой формы и агонист STING или его фармацевтически приемлемую форму, где ингибитор PI3K представляет собой соединение 1:
соединение 1
или его фармацевтически приемлемую форму.
[00457] В одном из вариантов осуществления описанных в настоящей заявке способов соединение 1 или его фармацевтически приемлемую форму вводят в суточной дозе в пределах от примерно 0,01 мг до примерно 75 мг, и агонист STING или его фармацевтически приемлемую форму вводят в суточной дозе в пределах от примерно 0,01 мг до примерно 1100 мг.
[00458] В одном из вариантов осуществления описанных в настоящем документе композиций и способов соединение 1 или его фармацевтически приемлемая форма к агонисту STING или его фармацевтически приемлемой форме находится в диапазоне от примерно 500:1 до примерно 1:500, от примерно 400:1 до примерно 1:400, от примерно 300:1 до примерно 1:300, от примерно 200:1 до примерно 1:200, от примерно 100:1 до примерно 1:100, от примерно 75:1 до примерно 1:75, от примерно 50:1 до примерно 1:50, от примерно 40:1 до примерно 1:40, от примерно 30:1 до примерно 1:30, от 20:1 до примерно 1:20, от примерно 10:1 до примерно 1:10, от примерно 5:1 до примерно 1:5.
[00459] В одном из вариантов осуществления соединение 1 вводят в количестве, уменьшенном на от примерно 1,5 раз до примерно 50 раз, от примерно 1,5 раз до примерно 25 раз, от примерно 1,5 раз до примерно 20 раз, от примерно 1,5 раз до примерно 15 раз, от примерно 1,5 раз до примерно 10 раз, от примерно 2 раз до примерно 10 раз, от примерно 2 раз до примерно 8 раз, от примерно 4 раз до примерно 6 раз или примерно в 5 раз относительно количества, используемого при индивидуальном введении; и
антагонист STING вводят в количестве, уменьшенном на от примерно 1,1 раза до примерно в 50 раз, от примерно 1,1 раза до примерно 40 раз, от примерно 1,1 раза до примерно 30 раз, от примерно 1,1 раза до примерно 25 раз, от примерно 1,1 раза до примерно 20 раз, от примерно 1,1 раза до примерно 15 раз, от примерно 1,1 раза до примерно 10 раз относительно количества, используемого при индивидуальном введении.
[00460] В одном из вариантов осуществления агонист STING или его фармацевтически приемлемую форму вводят субъекту за по меньшей мере 5 минут, 15 минут, 30 минут, 45 минут, 1 час, 2 часа, 4 часа, 6 часов, 12 часов, 24 часа, 48 часов, 72 часа, 96 часов, 1 неделю, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель, 8 недель, 12 недель или 16 недель до введения ингибитора PI3K (например, соединения 1) или его фармацевтически приемлемой формы. В другом варианте осуществления агонист STING или его фармацевтически приемлемую форму вводят одновременно с ингибитором PI3K (например, соединением 1) или его фармацевтически приемлемой формой, например, в одной лекарственной форме или отдельных лекарственных формах. В другом варианте осуществления агонист STING или его фармацевтически приемлемую форму вводят субъекту через по меньшей мере 5 минут, 15 минут, 30 минут, 45 минут, 1 час, 2 часа, 4 часа, 6 часов, 12 часов, 24 часа, 48 часов, 72 часа, 96 часов, 1 неделю, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель, 8 недель, 12 недель или 16 недель после введения ингибитора PI3K (например, соединения 1) или его фармацевтически приемлемой формы.
[00461] В некоторых вариантах осуществления ингибитор PI3K (например, соединение 1) или его фармацевтически приемлемую форму и агонист STING вводят одним и тем же способом, например перорально. В других вариантах осуществления ингибитор PI3K (например, соединение 1) или его фармацевтически приемлемую форму и агонист STING вводят разными способами, например, один вводят перорально, а другой вводят внутривенно. В одном из вариантов осуществления соединение 1 вводят перорально, и агонист STING вводят внутривенно.
[00462] В определенных вариантах осуществления ингибитор PI3K (например, соединение 1) или его фармацевтически приемлемая форма и агонист STING или его фармацевтически приемлемая форма являются единственными терапевтически активными ингредиентами композиций и способов, представленных в настоящей заявке. В других вариантах осуществления представленные в настоящей заявке композиции содержат, и в представленных в настоящей заявке способах используется по меньшей мере еще один терапевтически активный ингредиент. В одном из вариантов осуществления представленные в настоящей заявке композиции содержат, и в представленных в настоящей заявке способах используются ингибитор PI3K-дельта (например, иделалисиб), двойной ингибитор PI3K-дельта/гамма и агонист STING.
2.7 Комбинации ингибиторов PI3K и лигандов Flt3
[00463] В определенных вариантах осуществления в настоящей заявке предлагаются способы лечения, контроля или профилактики рака у субъекта, включающие введение субъекту терапевтически эффективного количества ингибитора PI3K или его фармацевтически приемлемой формы в комбинации с лигандом Flt3 или его фармацевтически приемлемой формой.
[00464] В определенных вариантах осуществления в настоящей заявке предлагаются фармацевтические композиции, содержащие терапевтически эффективное количество ингибитора PI3K или его фармацевтически приемлемой формы и лиганд Flt3 или его фармацевтически приемлемую форму.
[00465] Связанный с Fms лиганд 3 тирозинкиназы (FLT3LG) представляет собой белок, который у человека кодируется геном FLT3LG. Лиганд Flt3 представляет собой гемопоэтический цитокин, состоящий из четырех спиральных пучков. Он структурно гомологичен фактору стволовых клеток (SCF) и колониестимулирующему фактору 1 (CSF-1). При синергизме с другими факторами роста лиганд Flt3 стимулирует пролиферацию и дифференцировку различных клеток-предшественников крови.
[00466] В одном из вариантов осуществления в настоящей заявке предлагается способ лечения, контроля или профилактики рака у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества ингибитора PI3K или его фармацевтически приемлемой формы в комбинации с лигандом Flt3 или его фармацевтически приемлемой формой, где ингибитор PI3K представляет собой ингибитор PI3K-дельта.
[00467] В одном из вариантов осуществления в настоящей заявке предлагается фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество ингибитора PI3K или его фармацевтически приемлемой формы и лиганд Flt3 или его фармацевтически приемлемую форму, где ингибитор PI3K представляет собой ингибитор PI3K-дельта.
[00468] В одном из вариантов осуществления описанных в настоящей заявке способов ингибитор PI3K-дельта (например, иделалисиб) или его фармацевтически приемлемую форму вводят в суточной дозе в пределах от примерно 0,01 мг до примерно 75 мг, и лиганд Flt3 или его фармацевтически приемлемую форму вводят в суточной дозе в пределах от примерно 0,01 мг до примерно 1100 мг.
[00469] В одном из вариантов осуществления описанных в настоящей заявке композиций и способов молярное отношение ингибитора PI3K (например, иделалисиба) или его фармацевтически приемлемой формы к лиганду Flt3 или его фармацевтически приемлемой форме находится в диапазоне от примерно 500:1 до примерно 1:500, от примерно 400:1 до примерно 1:400, от примерно 300:1 до примерно 1:300, от примерно 200:1 до примерно 1:200, от примерно 100:1 до примерно 1:100, от примерно 75:1 до примерно 1:75, от примерно 50:1 до примерно 1:50, от примерно 40:1 до примерно 1:40, от примерно 30:1 до примерно 1:30, от примерно 20:1 до примерно 1:20, от примерно 10:1 до примерно 1:10, от примерно 5:1 до примерно 1:5.
[00470] В одном из вариантов осуществления ингибитор PI3K-дельта (например, иделалисиб) вводят в количестве, уменьшенном на от примерно 1,5 раз до примерно 50 раз, от примерно 1,5 раз до примерно 25 раз, от примерно 1,5 раз до примерно 20 раз, от примерно 1,5 раз до примерно 15 раз, от примерно 1,5 раз до примерно 10 раз, от примерно 2 раз до примерно 10 раз, от примерно 2 раз до примерно 8 раз, от примерно 4 до примерно 6 раз или примерно в 5 раз относительно количества, используемого при индивидуальном введении; и
лиганд Flt3 вводят в количестве, уменьшенном на от примерно 1,1 раза до примерно 50 раз, от примерно 1,1 раза до примерно 40 раз, от примерно 1,1 раза до примерно 30 раз, от примерно 1,1 раза до примерно 25 раз, от примерно 1,1 раза до примерно 20 раз, от примерно 1,1 раза до примерно 15 раз, от примерно 1,1 раза до примерно 10 раз относительно количества, используемого при индивидуальном введении.
[00471] В одном из вариантов осуществления в настоящей заявке предлагается способ лечения, контроля или профилактики рака у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества ингибитора PI3K или его фармацевтически приемлемой формы в комбинации с лигандом Flt3 или его фармацевтически приемлемой формой, где ингибитор PI3K представляет собой иделалисиб.
[00472] В одном из вариантов осуществления в настоящей заявке предлагается фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество ингибитора PI3K или его фармацевтически приемлемой формы и лиганд Flt3 или его фармацевтически приемлемую форму, где ингибитор PI3K представляет собой иделалисиб.
[00473] В одном из вариантов осуществления описанного в настоящей заявке способа иделалисиб или его фармацевтически приемлемую форму вводят в суточной дозе в пределах от примерно 0,01 мг до примерно 75 мг, и лиганд Flt3 или его фармацевтически приемлемую форму вводят в суточной дозе в пределах от примерно 0,01 мг до примерно 1100 мг.
[00474] В одном из вариантов осуществления описанных в настоящей заявке способов иделалисиб или его фармацевтически приемлемая форма к лиганду Flt3 или его фармацевтически приемлемой форме находится в диапазоне от примерно 500:1 до примерно 1:500, от примерно 400:1 до примерно 1:400, от примерно 300:1 до примерно 1:300, от примерно 200:1 до примерно 1:200, от примерно 100:1 до примерно 1:100, от примерно 75:1 до примерно 1:75, от примерно 50:1 до примерно 1:50, от примерно 40:1 до примерно 1:40, от примерно 30:1 до примерно 1:30, от примерно 20:1 до примерно 1:20, от примерно 10:1 до примерно 1:10, от примерно 5:1 до примерно 1:5.
[00475] В одном из вариантов осуществления иделалисиб вводят в количестве, уменьшенном на от примерно 1,5 раз до примерно 50 раз, от примерно 1,5 раза до примерно 25 раз, от примерно 1,5 раз до примерно 20 раз, от примерно 1,5 раз до примерно 15 раз, от примерно 1,5 раза до примерно 10 раз, от примерно 2 раз до примерно 10 раз, от примерно 2 раз до примерно 8 раз, от примерно 4 раз до примерно 6 раз или примерно в 5 раз относительно количества, используемого при индивидуальном введении; и
лиганд Flt3 вводят в количестве, уменьшенном на от примерно 1,1 раза до примерно 50 раз, от примерно 1,1 раза до примерно 40 раз, от примерно 1,1 раза до примерно 30 раз, от примерно 1,1 раза до примерно 25 раз, от примерно 1,1 раза до примерно 20 раз, от примерно 1,1 раза до примерно 15 раз, от примерно 1,1 раза до примерно 10 раз относительно количества, используемого при индивидуальном введении.
[00476] В одном из вариантов осуществления в настоящей заявке предлагается способ лечения, контроля или профилактики рака у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества ингибитора PI3K или его фармацевтически приемлемой формы в комбинации с лигандом Flt3 или его фармацевтически приемлемой формой, где ингибитор PI3K представляет собой двойной ингибитор PI3K-дельта/гамма.
[00477] В одном из вариантов осуществления в настоящей заявке предлагается фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество ингибитора PI3K или его фармацевтически приемлемой формы и лиганд Flt3 или его фармацевтически приемлемую форму, где ингибитор PI3K представляет собой двойной ингибитор PI3K-дельта/гамма.
[00478] В одном из вариантов осуществления описанных в настоящей заявке способов двойной ингибитор PI3K-дельта/гамма (соединение 1) или его фармацевтически приемлемую форму вводят в суточной дозе в пределах от примерно 0,01 мг до примерно 75 мг, и лиганд Flt3 или его фармацевтически приемлемую форму вводят в суточной дозе в пределах от примерно 0,01 мг до примерно 1100 мг.
[00479] В одном из вариантов осуществления описанных в настоящей заявке композиций и способов молярное отношение двойного ингибитора PI3K-дельта/гамма (соединения 1) или его фармацевтически приемлемой формы к лиганду Flt3 или его фармацевтически приемлемой форме находится в диапазоне от примерно 500:1 до примерно 1:500, от примерно 400:1 до примерно 1:400, от примерно 300:1 до примерно 1:300, от примерно 200:1 до примерно 1:200, от примерно 100:1 до примерно 1:100, от примерно 75:1 до примерно 1:75, от примерно 50:1 до примерно 1:50, от примерно 40:1 до примерно 1:40, от примерно 30:1 до примерно 1:30, от примерно 20:1 до примерно 1:20, от примерно 10:1 до примерно 1:10, от примерно 5:1 до примерно 1:5.
[00480] В одном из вариантов осуществления двойной ингибитор PI3K-дельта/гамма (например, соединение 1) вводят в количестве, уменьшенном на от примерно 1,5 раз до примерно 50 раз, от примерно 1,5 раз до примерно 25 раз, от примерно 1,5 раз до примерно в 20 раз, от примерно 1,5 раз до примерно 15 раз, от примерно 1,5 раз до примерно 10 раз, от примерно 2 раз до примерно 10 раз, от примерно 2 раз до примерно 8 раз, от примерно 4 раз до примерно 6 раз или примерно в 5 раз относительно количества, используемого при индивидуальном введении; и
лиганд Flt3 вводят в количестве, уменьшенном на от примерно 1,1 раза до примерно 50 раз, от примерно 1,1 раза до примерно 40 раз, от примерно 1,1 раза до примерно 30 раз, от примерно 1,1 раза до примерно 25 раз, от примерно 1,1 раза до примерно 20 раз, от примерно 1,1 раза до примерно 15 раз, от примерно 1,1 раза до примерно 10 раз относительно количества, используемого при индивидуальном введении.
[00481] В одном из вариантов осуществления в настоящей заявке предлагается способ лечения, контроля или профилактики рака у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества ингибитора PI3K или его фармацевтически приемлемой формы в комбинации с лигандом Flt3 или его фармацевтически приемлемой формой, где ингибитор PI3K представляет собой соединение 1:
соединение 1
или его фармацевтически приемлемую форму.
[00482] В одном из вариантов осуществления в настоящей заявке предлагается фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество ингибитора PI3K или его фармацевтически приемлемой формы и лиганд Flt3 или его фармацевтически приемлемую форму, где ингибитор PI3K представляет собой соединение 1:
соединение 1
или его фармацевтически приемлемую форму.
[00483] В одном из вариантов осуществления описанных в настоящей заявке способов соединение 1 или его фармацевтически приемлемую форму вводят в суточной дозе в пределах от примерно 0,01 мг до примерно 75 мг, и лиганд Flt3 или его фармацевтически приемлемую форму вводят в суточной дозе в пределах от примерно 0,01 мг до примерно 1100 мг.
[00484] В одном из вариантов осуществления описанных в настоящей заявке композиций и способов соединение 1 или его фармацевтически приемлемая форма к лиганду Flt3 или его фармацевтически приемлемой форме находится в диапазоне от примерно 500:1 до примерно 1:500, от примерно 400:1 до примерно 1:400, от примерно 300:1 до примерно 1:300, от примерно 200:1 до примерно 1:200, от примерно 100:1 до примерно 1:100, от примерно 75:1 до примерно 1:75, от примерно 50:1 до примерно 1:50, от примерно 40:1 до примерно 1:40, от примерно 30:1 до примерно 1:30, от примерно 20:1 до примерно 1:20, от примерно 10:1 до примерно 1:10, от примерно 5:1 до примерно 1:5.
[00485] В одном из вариантов осуществления соединение 1 вводят в количестве, уменьшенном на от примерно 1,5 раз до примерно 50 раз, от примерно 1,5 раз до примерно 25 раз, от примерно 1,5 раз до примерно 20 раз, от примерно 1,5 раз до примерно 15 раз, от примерно 1,5 раз до примерно 10 раз, отпримерно 2 раз до примерно 10 раз, от примерно 2 раз до примерно 8 раз, от примерно 4 раз до примерно 6 раз или примерно в 5 раз относительно количества, используемого при индивидуальном введении; и
лиганд Flt3 вводят в количестве, уменьшенном на от примерно 1,1 раза до примерно 50 раз, от примерно 1,1 раза до примерно 40 раз, от примерно 1,1 раза до примерно 30 раз, от примерно 1,1 раза до примерно 25 раз, от примерно 1,1 раза до примерно 20 раз, от примерно 1,1 раза до примерно 15 раз, от примерно 1,1 раза до примерно 10 раз относительно количества, используемого при индивидуальном введении.
[00486] В одном из вариантов осуществления лиганд Flt3 или его фармацевтически приемлемую форму вводят субъекту за по меньшей мере 5 минут, 15 минут, 30 минут, 45 минут, 1 час, 2 часа, 4 часа, 6 часов, 12 часов, 24 часа, 48 часов, 72 часа, 96 часов, 1 неделю, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель, 8 недель, 12 недель или 16 недель до введения ингибитора PI3K (например, соединения 1) или его фармацевтически приемлемой формы. В другом варианте осуществления лиганд Flt3 или его фармацевтически приемлемую форму вводят одновременно с ингибитором PI3K (например, соединением 1) или его фармацевтически приемлемой формой, например, в одной лекарственной форме или отдельных лекарственных формах. В другом варианте осуществления лиганд Flt3 или его фармацевтически приемлемую форму вводят субъекту через по меньшей мере 5 минут, 15 минут, 30 минут, 45 минут, 1 час, 2 часа, 4 часа, 6 часов, 12 часов, 24 часа, 48 часов, 72 часа, 96 часов, 1 неделю, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель, 8 недель, 12 недель или 16 недель после введения ингибитора PI3K (например, соединения 1) или его фармацевтически приемлемой формы.
[00487] В определенных вариантах осуществления ингибитор PI3K (например, соединение 1) или его фармацевтически приемлемую форму и лиганд Flt3 вводят одним и тем же способом, например перорально. В других вариантах осуществления ингибитор PI3K (например, соединение 1) или его фармацевтически приемлемую форму и лиганд Flt3 вводят разными способами, например, один вводят перорально, а другой вводят внутривенно. В одном из вариантов осуществления соединение 1 вводят перорально, а лиганд Flt3 вводят внутривенно.
[00488] В определенных вариантах осуществления ингибитор PI3K (например, соединение 1) или его фармацевтически приемлемая форма и лиганд Flt3 или его фармацевтически приемлемая форма являются единственными терапевтически активными ингредиентами композиций и способов, представленных в настоящей заявке. В других вариантах осуществления представленные в настоящей заявке композиции содержат, и в представленных в настоящей заявке способах используется по меньшей мере еще один терапевтически активный ингредиент. В одном из вариантов осуществления представленные в настоящей заявке композиции содержат, и в представленных в настоящей заявке способах используются ингибитор PI3K-дельта (например, иделалисиб), двойной ингибитор PI3K-дельта/гамма и лиганд Flt3.
Виды рака
[00489] Заболевания или расстройства (например, рак), которые можно лечить, контролировать или предотвращать с помощью представленной в настоящей заявке фармацевтической композиции или представленным в настоящей заявке способом включают, без ограничения, рак молочной железы, такой как протоковая карцинома, лобулярная карцинома, медуллярная карцинома, коллоидная карцинома, тубулярная карцинома и воспалительный рак молочной железы; рак яичников, включая эпителиальные опухоли яичников, такие как аденокарцинома в яичнике и аденокарцинома, которая мигрировала из яичника в брюшную полость; рак матки; рак шейки матки, такой как аденокарцинома эпителия шейки матки, включая плоскоклеточную карциному и аденокарциному; рак предстательной железы, такой как рак предстательной железы, выбранный из следующего: аденокарциномы или аденокарциномы, которая мигрировала в кость; рак поджелудочной железы, такой как эпителиодная карцинома в ткани протоков поджелудочной железы и аденокарцинома в протоке поджелудочной железы; рак мочевого пузыря, такой как переходноклеточная карцинома мочевого пузыря, уротелиальный рак (переходноклеточная карцинома), злокачественные опухоли уротелиальных клеток, которые выстилают мочевой пузырь, плоскоклеточная карцинома, аденокарциномы и мелкоклеточный рак; лейкоз, такой как острый миелолейкоз (AML), острый лимфолейкоз, хронический лимфолейкоз, хронический миелолейкоз, волосатоклеточный лейкоз, миелодисплазия, миелопролиферативные расстройства, лейкемия NK-клеток (например, опухоли из бластных плазмацитоидных дендритных клеток), острый миелолейкоз (AML), хронический миелолейкоз (CML), мастоцитоз, хронический лимфолейкоз (CLL), множественная миелома (ММ) и миелодиспластический синдром (MDS); рак кости; рак легких, такой как немелкоклеточный рак легких (NSCLC), который подразделяется на плоскоклеточные карциномы, аденокарциномы и крупноклеточные недифференцированные карциномы, и мелкоклеточный рак легкого; рак кожи, такой как базальноклеточная карцинома, меланома, плоскоклеточная карцинома и актинический кератоз, который представляет собой состояние кожи, иногда переходящее в плоскоклеточную карциному; ретинобластома глаза; кожная или внутриглазная (глазная) меланома; первичный рак печени; рак почки; рак щитовидной железы, такой как папиллярный, фолликулярный, медуллярный и анапластический; лимфомы, такие как диффузная крупноклеточная B-клеточная лимфома, B-клеточная иммунобластическая лимфома, NK-клеточная лимфома (например, опухоли из бластных плазмацитоидных дендритных клеток) и лимфома Беркитта; Саркома Капоши; вирусный рак, включая вирус гепатита B (HBV), вирус гепатита C (HCV) и гепатоцеллюлярную карциному; лимфотропный вирус человека типа 1 (HTLV-1) и Т-клеточная лейкемия/лимфома взрослых; и вирус папилломы человека (HPV) и рак шейки матки; рак центральной нервной системы (ЦНС), такой как первичная опухоль головного мозга, которая включает глиомы (астроцитому, анапластическую астроцитому или мультиформную глиобластому), олигодендроглиому, эпендимому, менингиому, лимфому, шванному и медуллобластому; раковые заболевания периферической нервной системы (PNS), такие как акустические невромы и злокачественная опухоль оболочки периферических нервов (MPNST), включая нейрофибромы и шванномы, злокачественную фиброцитому, злокачественную фиброзную гистиоцитому, злокачественную менингиому, злокачественную мезотелиому и злокачественную смешанную опухоль Мюллера; рак полости рта и ротоглотки, такой как гипофаренгиальный рак, рак гортани, рак носоглотки и рак ротоглотки; рак желудка, такой как лимфомы, желудочные стромальные опухоли и карциноидные опухоли; рак яичка, такой как опухоли из половых клеток (GCT), которые включают семиномы и несеминомы, и стромальные опухоли гонад, которые включают опухоли из клеток Лейдига и опухоли из клеток Сертоли; рак тимуса, такой как тимомы, карциномы тимуса, лимфому Ходжкина, карциноиды неходжкинских лимфом или карциноидные опухоли; рак прямой кишки; и рак толстой кишки.
[00490] В одном из вариантов осуществления рак или заболевание представляет собой заболевание крови или гематологическое злокачественное новообразование.
[00491] В некоторых вариантах осуществления рак или заболевание выбрано из одного или более из: акустической невромы, аденокарциномы, рака надпочечника, рака анального канала, ангиосаркомы (например, лимфангиосаркомы, лимфангиоэндотелиосаркомы, гемангиосаркомы), доброкачественной моноклональной гаммапатии, рака желчных протоков (например, холангиокарциномы), рака мочевого пузыря, рака молочной железы (например, аденокарциномы молочной железы, папиллярного рака молочной железы, рака молочной железы, медуллярной карциномы молочной железы), рака головного мозга (например, менингиомы; глиомы, например, астроцитомы, олигодендроглиомы; медуллобластомы), рака бронхов, рака шейки матки (например, аденокарциномы шейки матки), хориокарциномы, хордомы, краниофарингиомы, рака толстой и прямой кишки (например, рака толстой кишки, рака прямой кишки, аденокарциномы толстой и прямой кишки), эпителиальной карциномы, эпендимомы, эндотелиосаркомы (например, саркомы Капоши, множественной идиопатической геморрагической саркомы), эндометриального рака, эзофагеального рака (например, аденокарциномы пищевода, аденокарциномы Баррета), саркомы Юинга, семейной гиперэозинофилии, рака желудка (например, аденокарциномы желудка), желудочно-кишечной стромальной опухоли (GIST), рака головы и шеи (например, плоскоклеточной карциномы головы и шеи, рака ротовой полости (например, плоскоклеточной карциномы полости рта (OSCC)), болезни тяжелой цепи (например, болезни альфа-цепи, болезни гамма-цепи, болезни мю-цепи), гемангиобластомы, воспалительных миофибробластических опухолей, иммуноцитарного амилоидоза, рака почки (например, нефробластомы или опухоли Вильмса, почечно-клеточной карциномы), рака печени (например, гепатоцеллюлярного рака (HCC), злокачественной гепатомы), рака легкого (например, бронхогенной карциномы, мелкоклеточного рака легкого (SCLC), немелкоклеточного рака легкого (NSCLC), аденокарциномы легкого), лейкоза (например, острого лимфолейкоза (ALL), который включает В-клеточные виды ALL и Т-клеточные виды ALL, хронического лимфолейкоза (CLL), пролимфоцитарного лейкоза (PLL), волосатоклеточного лейкоза (HCL) и макроглобулинемии Вальденстрема (WM); периферических Т-клеточных лимфом (PTCL), Т-клеточного лекоза/лимфомы взрослых (ATL), кожной Т-клеточной лимфомы (CTCL), крупнозернистого лимфолейкоза (LGF), болезни Ходжкина и болезни Рида-Штернберга; острого миелолейкоза (AML), хронического миелолейкоза (CML), хронического лимфолейкоза (CLL)), лимфомы (например, лимфомы Ходжкина (HL), неходжкинской лимфомы (NHL), фолликулярной лимфомы (диффузной крупноклеточной B-клеточной лимфомы (DLBCL), лимфомы клеток мантийной зоны (MCL)), лейомиосаркомы (LMS), мастоцитоза (например, системного мастоцитоза), множественной миеломы (MM), миелодиспластического синдрома (MDS), мезотелиомы, миелопролиферативного расстройства (MPD) (например, полицитемии Вера (PV), эссенциального тромбоцитоза (ET), агногенной миелоидной метаплазии (AMM), известной также как миелофиброз (MF), хронического идиопатического миелофиброза, хронического миелолейкоза (CML), хронического нейтрофильного лейкоза (CNL), гиперэозинофильного синдрома (HES)), нейробластомы, нейрофибромы (например, нейрофиброматоза (NF) типа 1 или типа 2, шванноматоза), нейроэндокринного рака (например, гастроэнтеропанкреатической нейроэндокринной опухоли (GEP-NET), карциноидной опухоли), остеосаркомы, рака яичников (например, цистаденокарциномы, эмбриональной карциномы яичника, аденокарциномы яичника), болезни Педжета вульвы, болезни Педжета полового члена, папиллярной аденокарциномы, рака поджелудочной железы (например, аденокарциномы поджелудочной железы, интрадуктального папиллярно-муцинозной опухоли (IPMN)), пинеаломы, примитивной нейроэктодермальной опухоли (PNT), рака предстательной железы (например, аденокарциномы простаты), рабдомиосаркомы, ретинобластомы, рака слюнной железы, рака кожи (например, плоскоклеточной карциномы (SCC), кератоакантомы (KA), меланомы, базальноклеточной карциномы (BCC)), рака тонкой кишки (например, рака червеобразного отростка), саркомы мягких тканей (например, злокачественной фиброзной гистиоцитомы (MFH), липосаркомы, злокачественной опухоли оболочек периферических нервных (MPNST), хондросаркомы, фибросаркомы, миксосаркомы), рака сальных желез, карциномы потовых желез, синовиомы, рака яичка (например, семиномы, эмбриональной саркомы яичка), рака щитовидной железы (например, папиллярной карциномы щитовидной железы, папиллярной тиреоидной саркомы (PTC), медуллярного рака щитовидной железы) и макроглобулинемии Вальденстрема.
[00492] В одном из вариантов осуществления представленные в настоящей заявке рак или заболевание, такие как заболевание крови или гематологическое злокачественное образование, имеют высокий уровень экспрессии одной или более изоформ PI3K (например, PI3K-α, PI3K-β, PI3K-δ или PI3K-γ, или их комбинации).
[00493] В одном из вариантов осуществления рак или заболевание представляет собой заболевание крови или гематологическое злокачественное новообразование, включая, без ограничения, помимо прочего, миелоидное нарушение, лимфоидное нарушение, лейкоз, лимфому, миелодиспластический синдром (MDS), миелопролиферативное заболевание (MPD), расстройства тучных клеток и миелому (например, множественную миелому).
[00494] В одном из вариантов осуществления заболевание крови или гематологическое злокачественное новообразование включает, без ограничения, острый лимфолейкоз (ALL), T-клеточный ALL (T-ALL), B-клеточный ALL (B-ALL), острый миелолейкоз (AML), хронический лимфолейкоз (CLL), хронический миелолейкоз (CLL), бластную фазу CLL, малую лимфоцитарную лимфому (SLL), CLL/SLL, бластную фазу CLL, лимфому Ходжкина (HL), неходжкинскую лимфому (NHL), B-клеточную NHL, T-клеточную NHL, индолентную NHL (iNHL), диффузную крупноклеточную B-клеточную лимфому (DLBCL), лимфому клеток мантийной зоны (MCL), агрессивную B-клеточную NHL, B-клеточную лимфому (BCL), синдром Рихтера (RS), Т-клеточную лимфому (TCL), периферическую Т-клеточную лимфому (PTCL), кожную Т-клеточную лимфому (CTCL), трансформированные фунгоиды микоза, синдром Сезари, анапластическую крупноклеточную лимфому (ALCL), фолликулярную лимфому (FL), макроглобулинемию Вальденштрома (WM), лимфоплазмоцитарную лимфому, лимфому Беркитта, множественную миелому (MM), амилоидоз, MPD, эссенциальный тромбоцитоз (ET), миелофиброз (MF), полицитемию вера (PV), хронический миеломоноцитарный лейкоз (CMML), миелодиспластический синдром (MDS), ангиоиммунобластную лимфому, MDS высокого риска и MDS низкого риска. В одном из вариантов осуществления гематологическая злокачественная опухоль является рецидивирующей. В одном из вариантов осуществления гематологическое злокачественное новообразование является рефрактерным. В одном из вариантов осуществления раком или заболеванием страдает пациент детского возраста (включая младенцев). В одном из вариантов осуществления раком или заболеванием страдает взрослый пациент. Дополнительные варианты осуществления рака или заболевания, которые можно лечить или предупреждать способами, композициями или наборами, представленными в настоящей заявке, описаны в другом месте настоящего описания.
[00495] В приведенных в качестве примера вариантах осуществления рак или гематологическое злокачественное заболевание представляет собой CLL. В приведенных в качестве примера вариантах осуществления рак или гематологическое злокачественное заболевание представляет собой CLL/SLL. В приведенных в качестве примера вариантах осуществления рак или гематологическое злокачественное заболевание представляет собой бластную фазу CLL. В приведенных в качестве примера вариантах осуществления рак или гематологическое злокачественное заболевание представляет собой SLL.
[00496] В приведенных в качестве примера вариантах осуществления рак или гематологическое злокачественное заболевание представляет собой iNHL. В приведенных в качестве примера вариантах осуществления рак или гематологическое злокачественное заболевание представляет собой DLBCL. В приведенных в качестве примера вариантах осуществления злокачественная опухоль или гематологическое злокачественное заболевание представляет собой B-клеточный NHL (например, агрессивный B-клеточный NHL). В приведенных в качестве примера вариантах осуществления рак или гематологическое злокачественное заболевание представляет собой MCL. В приведенных в качестве примера вариантах осуществления рак или гематологическое злокачественное заболевание представляет собой RS. В приведенных в качестве примера вариантах осуществления рак или гематологическое злокачественное заболевание представляет собой AML. В приведенных в качестве примера вариантах осуществления рак или гематологическое злокачественное заболевание представляет собой MM. В приведенных в качестве примера вариантах осуществления рак или гематологическое злокачественное заболевание является ALL. В приведенных в качестве примера вариантах осуществления рак или гематологическое злокачественное заболевание представляет собой T-ALL. В приведенных в качестве примера вариантах осуществления рак или гематологическое злокачественное заболевание представляет собой B-ALL. В приведенных в качестве примера вариантах осуществления рак или гематологическое злокачественное заболевание представляет собой TCL. В приведенных в качестве примера вариантах осуществления рак или гематологическое злокачественное заболевание представляет собой ALCL. В приведенных в качестве примера вариантах осуществления рак или гематологическое злокачественное заболевание представляет собой лейкоз. В приведенных в качестве примера вариантах осуществления рак или гематологическое злокачественное заболевание представляет собой лимфому. В приведенных в качестве примера вариантах осуществления рак или гематологическое злокачественное заболевание представляет собой Т-клеточную лимфому. В приведенных в качестве примера вариантах осуществления рак или гематологическое злокачественное заболевание представляет собой MDS (например, MDS низкого риска). В приведенных в качестве примера вариантах осуществления рак или гематологическое злокачественное заболевание представляет собой MPD. В приведенных в качестве примера вариантах осуществления рак или гематологическое злокачественное заболевание представляет собой расстройство тучных клеток. В приведенных в качестве примера вариантах осуществления рак или гематологическое злокачественное заболевание представляет собой лимфому Ходжкина (HL). В приведенных в качестве примера вариантах осуществления рак или гематологическое злокачественное заболевание представляет собой неходжкинскую лимфому. В приведенных в качестве примера вариантах осуществления рак или гематологическое злокачественное заболевание представляет собой PTCL. В приведенных в качестве примера вариантах осуществления рак или гематологическое злокачественное заболевание представляет собой CTCL (например, грибовидный микоз или синдром Сезари). В приведенных в качестве примера вариантах осуществления рак или гематологическое злокачественное заболевание представляет собой WM. В приведенных в качестве примера вариантах осуществления рак или гематологическое злокачественное заболевание представляет собой CML. В приведенных в качестве примера вариантах осуществления рак или гематологическое злокачественное заболевание представляет собой FL. В приведенных в качестве примера вариантах осуществления рак или гематологическое злокачественное новообразование представляет собой трансформированные фунгоиды микоза. В приведенных в качестве примера вариантах осуществления рак или гематологическое злокачественное заболевание представляет собой синдром Сезари. В приведенных в качестве примера вариантах осуществления рак или гематологическое злокачественное заболевание представляет собой острый Т-клеточный лейкоз. В приведенных в качестве примера вариантах осуществления рак или гематологическое злокачественное заболевание представляет собой острый B-клеточный лейкоз. В приведенных в качестве примера вариантах осуществления рак или гематологическое злокачественное заболевание представляет собой лимфому Беркитта. В приведенных в качестве примера вариантах осуществления рак или гематологическое злокачественное новообразование представляют собой миелопролиферативные новообразования. В приведенных в качестве примера вариантах осуществления рак или гематологическое злокачественное заболевание представляет собой краевую зону селезенки. В приведенных в качестве примера вариантах осуществления рак или гематологическое злокачественное новообразование представляет собой нодальное заболевание маргинальной зоны. В приведенных в качестве примера вариантах осуществления рак или гематологическое злокачественное образование представляет собой экстранодальное заболевание маргинальной зоны.
[00497] В одном из вариантов осуществления рак или гематологическое злокачественное заболевание представляет собой В-клеточную лимфому. В конкретном варианте осуществления в настоящей заявке предоставляется способ лечения или контроля В-клеточной лимфомы, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения, представленного в настоящей заявке, или его фармацевтически приемлемого производного (например, соли или сольвата). В настоящей заявке также предоставляется способ лечения или облегчения одного или более симптомов, связанных с В-клеточной лимфомой, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения, представленного в настоящей заявке, или его фармацевтически приемлемого производного (например, соли или сольвата). В одном из вариантов осуществления B-клеточная лимфома представляет собой iNHL. В другом варианте осуществления В-клеточная лимфома представляет собой фолликулярную лимфому. В другом варианте осуществления В-клеточная лимфома представляет собой макроглобулинемию Вальденстрема (лимфоплазмацитарную лимфому). В другом варианте осуществления B-клеточная лимфома представляет собой лимфому маргинальной зоны (MZL). В другом варианте осуществления В-клеточная лимфома представляет собой MCL. В другом варианте осуществления В-клеточная лимфома представляет собой HL. В другом варианте осуществления В-клеточная лимфома представляет собой aNHL. В другом варианте осуществления В-клеточная лимфома представляет собой DLBCL. В другом варианте осуществления В-клеточная лимфома представляет собой лимфому Рихтера.
[00498] В одном из вариантов осуществления рак или гематологическое злокачественное новообразование представляет собой Т-клеточную лимфому. В конкретном варианте осуществления в настоящей заявке предлагается способ лечения или контроля Т-клеточной лимфомы, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения, представленного в настоящей заявке, или его фармацевтически приемлемого производного (например, соли или сольвата). В настоящей заявке также предоставляется способ лечения или облегчения одного или более симптомов, связанных с Т-клеточной лимфомой, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения, представленного в настоящей заявке, или его фармацевтически приемлемого производного (например, соли или сольвата). В одном из вариантов осуществления Т-клеточная лимфома представляет собой периферическую Т-клеточную лимфому (PTCL). В другом варианте осуществления Т-клеточная лимфома представляет собой кожную Т-клеточную лимфому (CTCL).
+
[00499] В одном из вариантов осуществления рак или гематологическое злокачественное заболевание представляет собой синдром Сезари. В конкретном варианте осуществления в настоящей заявке предлагается способ лечения или контроля синдрома Сезари, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения, представленного в настоящей заявке, или его фармацевтически приемлемого производного (например, соли или сольвата). В настоящей заявке также предоставляется способ лечения или облегчения одного или более симптомов, связанных с синдромом Сезари, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения, представленного в настоящей заявке, или его фармацевтически приемлемого производного (например, соли или сольвата). Симптомы, связанные с синдромом Сезари, включают, без ограничения, эпидермотропизм неопластических CD4 лимфоцитов, микроабсцессы Потрие (Pautrier), эритродерму, лимфаденопатию, атипичные Т-клетки в периферической крови и гепатоспленомегалию.
[00500] Эффективность лечения в описанных выше способах можно определить, например, путем измерения уменьшения размера опухолей, присутствующих у пациентов с неопластическими процессами, или путем анализа молекулярной детерминанты степени пролиферации опухолевых клеток.
[00501] Подходящие агенты тестирования, которые можно оценивать в описанном выше способе, включают комбинаторные библиотеки, определенные химические объекты, пептиды и пептидные миметики, олигонуклеотиды и библиотеки натуральных продуктов, такие как дисплей (например, библиотеки фагового дисплея) и продукты антител. Агенты тестирования можно использовать в исходном скрининге, например, 10 веществ на реакцию, и вещества тех партий, которые показали ингибирование или активацию, тестируют индивидуально. Агенты тестирования можно использовать в концентрации от 1 нМ до 1000 мкМ, предпочтительно от 1 мкМ до 100 мкМ, более предпочтительно от 1 мкМ до 10 мкМ.
[00502] В определенных вариантах осуществления в настоящей заявке предоставляется способ лечения, контроля и профилактики рака у субъекта, включающий введение субъекту ингибитора PI3K (например, одного или более ингибиторов PI3K, например, иделалисиб и/или соединение 1) или его фармацевтически приемлемой формы в комбинации со вторым терапевтическим агентом или его фармацевтически приемлемой формой, где второй агент выбирают из одного или более из: 1) модулятора контрольной точки, 2) ингибитора XPO1, 3) анти-CD19 антитела, 4) агониста TLR, 5) агониста STING или 6) лиганда Flt3, причем рак представляет собой диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому (например, В-клеточноподобную), диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому (например, В-клеточноподобную из клеток герминального центра) фолликулярную лимфому, индолентную неходжикинскую лимфому, Т-клеточную лимфому, лимфому клеток мантийной зоны или множественную миелому. В определенных вариантах осуществления комбинация является терапевтически эффективной. В определенных вариантах осуществления комбинация является синергетической.
[00503] В одном из вариантов осуществления предлагаемых в настоящей заявке способов у субъекта наблюдается пониженная чувствительность к ингибитору PI3K (например, субъект является резистентным или рефрактерным к лечению ингибитором PI3K, например, соединением 1). В одном из вариантов осуществления субъект идентифицирован как имеющий пониженную восприимчивость (например, имеющий резистентность или приобретенную резистентность) к монотерапии ингибитором PI3K (например, соединением 1) или его фармацевтически приемлемой формой. В одном из вариантов осуществления субъект идентифицирован как имеющий повышенную восприимчивость к комбинированному терапевтическому лечению, предлагаемому в настоящей заявке.
[00504] В настоящей заявке представлены способы задержки развития резистентности у субъекта, или продления ремиссии (например, полной ремиссии или частичной ремиссии) у субъекта, к ингибитору PI3K, например, соединению 1 или CAL-101, или ко второму агенту, такому как модулятор контрольной точки, ингибитор XPO1, анти-CD19 антитело, агонист TLR, агонист STING или лиганд Flt3, описанные в настоящей заявке. В некоторых вариантах осуществления способ задержки развития резистентности у субъекта или продления ремиссии (например, полной ремиссии или частичной ремиссии) у субъекта включает введение субъекту комбинации ингибитора PI3K (например, соединения 1 или CAL-101) и второго агента (например, модулятора контрольной точки, ингибитора XPO1, анти-CD19 антитела, агониста TLR, агониста STING или лиганда Flt3, описанных в настоящей заявке, до развития у субъекта резистентности к ингибитору PI3K (например, соединению 1 или CAL-101). В некоторых вариантах осуществления способ задержки развития резистентности у субъекта или продления ремиссии (например, полной ремиссии или частичной ремиссии) у субъекта включает введение субъекту комбинации ингибитора PI3K (например, соединения 1 или CAL-101) и второго агента (например, модулятора контрольной точки, ингибитора XPO1, анти-CD19 антитела, агониста TLR, агониста STING или лиганда Flt3, описанных в настоящей заявке) до развития у субъекта резистентности ко второму агенту.
[00505] В некоторых вариантах осуществления субъект не является резистентным к ингибитору PI3K (например, соединению 1 или CAL-101). В некоторых вариантах осуществления субъект не является резистентным к модулятору контрольной точки, ингибитору XPO1, анти-CD19 антителу, агонисту TLR, агонисту STING или лиганду Flt3, описанным в настоящей заявке. В некоторых вариантах субъекту ранее вводили ингибитор PI3K (например, соединение 1 или CAL-101) в качестве монотерапии или в комбинации с агентом, отличающимся от модулятора контрольной точки, ингибитора XPO1, анти-CD19 антитела, TLR агониста, агониста STING или лиганда Flt3, описанных в настоящей заявке. В некоторых вариантах осуществления субъекту ранее вводили модулятор контрольной точки, ингибитор XPO1, анти-CD19 антитело, агонист TLR, агонист STING или лиганд Flt3, описанные в настоящей заявке, в качестве монотерапии или в комбинации с агентом, отличающимся от описанных в настоящей заявке модулятора контрольной точки, ингибитора XPO1, анти-CD19 антитела, агониста TLR, агониста STING или лиганда Flt3. В некоторых вариантах осуществления субъект страдает раком, например раком, описанным в настоящей заявке. В некоторых вариантах осуществления согласно этому способу развитие резистентности задерживается по сравнению со временем, в течение которого резистентность обычно развивается, если субъекта лечат только одним из этих агентов или ингибиторов в качестве монотерапии. В некоторых вариантах осуществления развитие резистентности задерживается по меньшей мере на 2 недели, например, по меньшей мере на 2 недели, 4 недели, 1 месяц, 2 месяца, 3 месяца, 4 месяца, 5 месяцев, 6 месяцев, 8 месяцев, 10 месяцев, 12 месяцев, 1 год, 2 года, 4 года, 6 лет, 8 лет или более. В некоторых вариантах осуществления согласно этому способу ремиссия (например, полная ремиссия или частичная ремиссия) продлевается по сравнению со временем, в течение которого ремиссия обычно длится, если субъект получает лечение только одним из этих агентов или ингибиторов в качестве монотерапии. В некоторых вариантах осуществления ремиссия (например, полная ремиссия или частичная ремиссия) продлевается по меньшей мере на 2 недели, например, по меньшей мере на 2 недели, 4 недели, 1 месяц, 2 месяца, 3 месяца, 4 месяца, 5 месяцев, 6 месяцев, 8 месяцев, 10 месяцев, 12 месяцев, 1 год, 2 года, 4 года, 6 лет, 8 лет или более.
[00506] В некоторых вариантах осуществления, когда субъект становится резистентным к ингибитору PI3K (например, соединению 1 или CAL-101) или второму агенту (например, модулятору контрольной точки, ингибитору XPO1, анти-CD19 антителу, агонисту TLR, агонисту STING или лиганду Flt3, описанным в настоящей заявке), агент, к которому субъект стал резистентным, выводится из курса лечения. В других вариантах осуществления, когда субъект становится резистентным к ингибитору PI3K (например, соединению 1 или CAL-101) или второму агенту (например, модулятору контрольной точки, ингибитору XPO1, анти-CD19 антителу, агонисту TLR, агонисту STING или лиганду Flt3, описанным в настоящей заявке), агент, к которому субъект стал резистентным, продолжают вводить. В некоторых вариантах осуществления добавление ингибитора PI3K или второго агента к терапевтическому режиму увеличивает или восстанавливает чувствительность к агенту, к которому рак является резистентным. Например, в некоторых вариантах осуществления добавление второго агента к терапевтическому режиму увеличивает или восстанавливает чувствительность к ингибитору PI3K, к которому рак является резистентным.
[00507] В настоящей заявке также предлагается способ снижения, например преодоления, резистентности у субъекта к ингибитору PI3K (например, соединению 1 или CAL-101), включающий введение субъекту ингибитора PI3K в качестве монотерапии до развития у субъекта резистентности к ингибитору PI3K и последующее введение субъекту второго агента (например, модулятора контрольной точки, ингибитора XPO1, анти-CD19 антитела, агониста TLR, агониста STING или лиганда Flt3, описанных в настоящей заявке). В некоторых случаях способ включает продолжение введения субъекту ингибитора PI3K (например, в той же дозе, более низкой дозе или более высокой дозе) в комбинации со вторым агентом. В других случаях способ включает прекращение введения ингибитора PI3K после начала введения второго агента. Например, введение ингибитора PI3K прекращают до начала введения второго агента. В других примерах дозу ингибитора PI3K уменьшают, например постепенно, после начала введения второго агента. В некоторых вариантах осуществления в настоящем документе представляется способ снижения, например преодоления, устойчивости субъекта к ингибитору PI3K (например, соединению 1 или CAL-101), включающий введение ингибитора PI3K и второго агента (например, модулятора контрольной точки, ингибитора XPO1, анти-CD19 антитела, агониста TLR, агониста STING или лиганда Flt3, описанных в настоящей заявке) до развития у субъекта резистентности к ингибитору PI3K для предотвращения возникновения резистентности, уменьшения вероятности возникновения резистентности или увеличения промежутка времени до начала развития резистентности.
131
90
111
[00508] В одном из вариантов осуществления способ, описанный в настоящей заявке, дополнительно включает введение третьего агента, ингибитора CD20, например анти-CD20 антитела, в дополнение к ингибитору PI3K и второму агенту, представленным в настоящей заявке. В одном из вариантов осуществления фармацевтическая композиция, описанная в настоящей заявке, дополнительно содержит третий агент, ингибитор CD20, например анти-CD20 антитело, в дополнение к ингибитору PI3K и второму агенту, представленным в настоящей заявке. В некоторых таких вариантах осуществления ингибитор CD20, например анти-CD20 антитело, включен в ту же лекарственную форму, что и ингибитор PI3K и/или второй агент. В некоторых таких вариантах осуществления ингибитор CD20, например анти-CD20 антитело, находится в отдельной лекарственной форме в качестве ингибитора PI3K и/или второго агента. Ингибитор CD20, например анти-CD20 антитело, можно вводить до, после или одновременно с ингибитором PI3K и/или вторым агентом. Примеры ингибитора CD20 включают, без ограничения, анти-CD20 антитело и другие ингибиторы, такие как ритуксимаб, обинутузумаб (GA-101), тозитумомаб, I тозитумомаб, Y ибритумомаб, I ибритумомаб, офатумумаб, вельтузумаб, окрелизумаб), АМЕ-133v, PRO131921 и TRU-015.
[00509] Комбинацию ингибитора PI3K и третьего агента, например ингибитора CD20, например анти-CD20 антитела, можно вводить вместе в одной лекарственной форме или вводить отдельно в двух или более разных лекарственных формах, как описано в настоящей заявке. В некоторых вариантах осуществления анти-CD20 антитело выбирают из ритуксимаба, офатумумаба и обинутузумаба.
[00510] В одном из вариантов осуществления композиция, описанная в настоящей заявке, включает комбинацию ингибитора PI3K (например, ингибитора PI3K, описанного в настоящей заявке, например, соединения 1 или CAL-101), второго агента, представленного в настоящей заявке, и третьего агента, анти-CD20 антитело или его фрагмент, например моноклональное анти-CD20 антитело (mAb), такое как обинутузумаб. В некоторых вариантах осуществления в настоящей заявке представлен способ лечения, контроля или профилактики рака у субъекта, включающий введение субъекту комбинации ингибитора PI3K (например, соединения 1 или CAL-101), второго агента, представленного в настоящей заявке, в комбинация с анти-CD20 антителом или его фрагментом, например, моноклональным анти-CD20 антителом (mAb), таким как обинутузумаб. В некоторых вариантах осуществления субъект страдает раком, например описанным в настоящей заявке раком, например гематологическим раком, таким как лимфома. В некоторых вариантах осуществления эффект объединения соединения 1 или CAL-101, второго агента, представленного в настоящей заявке, с обинутузумабом, оказывает аддитивный эффект на уничтожение клеток, например уничтожение раковых клеток. В некоторых вариантах осуществления ингибитор PI3K (например, соединение 1 или CAL-101) вводят одновременно, до или после обинутузумаба. В некоторых вариантах осуществления комбинации ингибитора PI3K (например, соединения 1 или CAL-101), второго агента и обинутузумаба позволяют вводить ингибитор PI3K, второй агент и/или обинутузумаб в более низкой дозе или с более низкой частотой введения, которые необходимы для достижения терапевтического эффекта, аналогичного обеспечиваемому дозой при монотерапии. Такая комбинация обеспечивает полезные эффекты, например, в снижении, предотвращении, задержке и/или уменьшении возникновения одного или более из следующих факторов: побочных эффектов, токсичности или резистентности, которые в противном случае были бы вызваны введением более высокой дозы одного или обоих агентов.
[00511] В качестве монотерапии обинутузумаб можно вводить в соответствии со следующей схемой 28-дневных циклов: 100 мг на C1D1 (цикл 1, первый день), 900 мг на C1D2, 1000 мг на C1D8, 1000 мг на C1D15 и 1000 мг в день 1 каждого последующего цикла, например, циклов 2-6. В некоторых вариантах осуществления при введении в комбинации с ингибитором PI3K и вторым агентом, представленным в настоящей заявке, доза обинутузумаба может быть уменьшена по сравнению с его дозой при монотерапии, например, составлять 300-400, 400-500, 500-600, 600-700, 700-800, 800-900 или 900-1000 мг/цикл (например, для 28-дневного цикла). В некоторых вариантах осуществления при введении в комбинации с ингибитором PI3K частота введения обинутузумаба может быть уменьшена по сравнению с его частотой введения в качестве монотерапии, например до одного введения каждые 28-30, 30-35, 35-40, 40-45, 45-50, 50-55 или 55-60 дней.
[00512] Способы наблюдения негативного статуса минимальной остаточной болезни (MRD) известны в данной области. См., например, Zhou, J. et al., Blood, 2007, 110:1607-1611. Такие способы включают тесты на основе ДНК или тесты на основе РНК. В некоторых вариантах осуществления MRD наблюдают при помощи проточной цитометрии, секвенирования или ПЦР.
[00513] В некоторых вариантах осуществления композиции и способы, описанные в настоящей заявке, эффективны для уменьшения MRD.
[00514] В некоторых вариантах осуществления способы, описанные в настоящей заявке, включают выбор субъекта для лечения комбинацией ингибитора PI3K и второго агента. В определенных вариантах осуществления субъекта (например, пациента, страдающего раком, например описанным в настоящей заявке раком) выбирают для лечения комбинацией на основе MRD у субъекта. В некоторых вариантах осуществления выбор основан на наличии MRD, превышающей предварительно выбранный уровень (например, 1 злокачественная клетка на 100 нормальных клеток, 1 злокачественная клетка на 1000 нормальных клеток или 1 злокачественная клетка на 10000 нормальных клеток).
[00515] В некоторых вариантах осуществления способы, описанные в настоящей заявке, дополнительно включают наблюдение MRD у субъекта, например, оценку MRD по меньшей мере через один, два, три, четыре, пять, шесть, девять месяцев после начала, продолжения или прекращения лечения (например, монотерапии ингибитором PI3K или монотерапии вторым агентом или комбинированной терапии, раскрытой в настоящей заявке).
[00516] В некоторых вариантах осуществления комбинация ингибитора PI3K (например, ингибитора PI3K, описанного в настоящей заявке) и второго агента (например, второго агента, описанного в настоящей заявке) эффективна для уменьшения MRD у субъекта, например, ниже уровня, ранее измеренного у субъекта (например, уровень измеряют до комбинированной терапии). В некоторых вариантах осуществления комбинация ингибитора PI3K и второго агента эффективна для уменьшения MRD у субъекта ниже уровня, наблюдаемого во время или после лечения монотерапией, например монотерапией, содержащей либо ингибитор PI3K, либо ингибитор второго агента. В некоторых вариантах осуществления MRD уменьшается ниже уровня, наблюдаемого во время лечения монотерапией, содержащей ингибитор PI3K. В некоторых вариантах осуществления MRD уменьшается ниже уровня, наблюдаемого во время лечения монотерапией, содержащей ингибитор PI3K.
[00517] В некоторых вариантах осуществления комбинация эффективна для уменьшения MRD ниже предварительно выбранного порогового значения (например, 1 злокачественная клетка на 100 нормальных клеток, 1 злокачественная клетка на 1000 нормальных клеток или 1 злокачественная клетка на 10000 нормальных клеток). В определенных вариантах осуществления предварительно выбранное пороговое значение составляет 1 злокачественную клетку на 1000 нормальных клеток. В тех вариантах осуществления, где MRD ниже предварительно выбранного порогового значения (например, предварительно выбранного порогового значения, как описано в настоящей заявке), лечение (например, монотерапия ингибитором PI3K или монотерапия вторым агентом или комбинированная терапия, раскрытая в настоящей заявке) может быть изменено или прекращено. Если при наблюдении MRD (по меньшей мере, через один, два, три, четыре, пять, шесть, девять месяцев после изменения или прекращения терапии) уровни MRD увеличиваются выше предварительно выбранного порогового значения (например, заранее выбранного порогового значения, как описано в настоящей заявке) может быть начато второе лечение (например, монотерапия ингибитором PI3K или монотерапия вторым агентом, комбинированная терапия, раскрытая в настоящей заявке, или лечение комбинацией с третьим агентом, например, ингибитором анти-CD20 антитела или ингибитором BTK, таким как ибрутиниб).
[00518] В некоторых вариантах осуществления в настоящей заявке предоставляется способ лечения рака у субъекта, включающий (i) введение субъекту монотерапии (например, монотерапии, содержащей ингибитор PI3K или второй терапевтический агент, описанный в настоящей заявке) и наблюдение MRD у субъекта и (ii) если MRD увеличивается выше предварительно выбранного порогового значения (например, 1 злокачественной клетки на 100 нормальных клеток, 1 злокачественной клетки на 1000 нормальных клеток или 1 злокачественной клетки на 10000 нормальных клеток), введение субъекту ингибитора PI3K в комбинации со вторым агентом. В определенных вариантах осуществления комбинация эффективна для уменьшения MRD, например уменьшения MRD ниже поргового значения. В некоторых вариантах осуществления предварительно выбранное пороговое значение составляет 1 злокачественную клетку на 1000 или 10000 нормальных клеток.
[00519] В некоторых вариантах осуществления в настоящей заявке предоставляется способ уменьшения минимальной остаточной болезни (MRD) у субъекта, у которого диагностирован рак, причем способ включает: (а) введение субъекту ингибитора PI3K (например, соединения 1) или его фармацевтически приемлемой формы в комбинации со вторым агентом (например, по меньшей мере, одним вторым агентом); (b) наблюдение MRD у субъекта одним или несколькими способами, описанными в настоящей заявке или известными в данной области техники (например, методами проточной цитометрии, секвенирования или ПЦР), и введение субъекту монотерапии, содержащей ингибитор PI3K или его фармацевтически приемлемую форму, если MRD у субъекта увеличивается выше предварительно выбранного порогового значения (например, 1 злокачественной клетки на 100 нормальных клеток, 1 злокачественной клетки на 1000 нормальных клеток или 1 злокачественной клетки на 10000 нормальных клеток); и (c) наблюдение у субъекта, получающего монотерапию, статуса негативности MRD (одним или более способами, описанными в настоящей заявке или известными в данной области техники (например, методами проточной цитометриии, секвенирования или ПЦР) и введение субъекту дополнительной комбинации, содержащей ингибитор PI3K или его фармацевтически приемлемую форму и третий агент (например, по меньшей мере, один третий агент), если MRD превышает предварительно выбранное пороговое значение. В одном из вариантов осуществления третий агент выбирают из одного или более из: анти-CD20 антитела, ингибитора MEK, дексаметазона, ленолидомида, ингибитора mTOR, азотистого иприта и нуклеозидного метаболического ингибитора.
TM
TM
TM
TM
TM

TM
[00520] В некоторых вариантах осуществления третий агент представляет собой химиотерапевтическое средство. В некоторых вариантах осуществления химиотерапевтическое средство выбирают из: ингибиторов митоза, алкилирующих агентов, антиметаболитов, интеркалирующих антибиотиков, ингибиторов факторов роста, ингибиторов клеточного цикла, ферментов, ингибиторов топоизомеразы, модификаторов биологического ответа, антигормонов, ингибиторов ангиогенеза и антиандрогенов. Неограничивающими примерами являются химиотерапевтические агенты, цитотоксические агенты и непептидные малые молекулы, такие как Гливек (мезилат иматиниба), Велкейд (бортезомиб), Касодекс (бикалутамид), Иресса (гефитиниб), Тарцева (эрлотиниб) и Адриамицин (доксорубицин), а также множество других химиотерапевтических агентов. Неограничивающие примеры химиотерапевтических агентов включают алкилирующие агенты, такие как тиотепа и циклофосфамид (Цитоксан); алкилсульфонаты, такие как бусульфан, импросульфан и пипосульфан; азиридины, такие как бензодопа, карбоквон, метуредопа и уредопа; этиленимины и метиламеламины, включая алтретамин, триэтиленмеламин, триэтиленфосфорамид, триэтилентиофосфорамид и триметилоломеламин; ингибиторы BTK, такие как ибрутиниб (PCI-32765), AVL-292, дазатиниб, LFM-AI3, ONO-WG-307 и GDC-0834; ингибиторы HDAC, такие как вориностат, ромидепсин, панобиностат, вальпроевая кислота, белиностат, моцетиностат, абрексиностат, энтиностат, SB939, резминостат, гивиностат, CUDC-101, AR-42, CHR-2845, CHR-3996, 4SC-202, CG200745, ACY-1215 и кеветрин; ингибиторы EZH2, такие как, без ограничения, EPZ-6438 (N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-5-(этил(тетрагидро-2H-)пиран-4-ил)амино)-4-метил-4'-(морфолинометил)-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамид), GSK-126 ((S)-1-(втор-бутил)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-метил-6-(6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-1H-индол-4-карбоксамид), GSK-343 (1-изопропил-N-((6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-6-(2- (4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-4-ил)-1H-индазол-4-карбоксамид), El1,3-деазанепланоцин A (DNNep, 5R-(4-амино-1H-имидазо)[4,5-c]пиридин-1-ил)-3-(гидроксиметил)-3-циклопентен-1S,2R-диол), дуплексы малых интерферирующих РНК (миРНК), нацеленных на EZH2 (SM Elbashir et al., Nature 411: 494-498 (2001)), изоликвиритигенин и агенты, которые представлены, например, в публикациях США № 2009/0012031, 2009/0203010, 2010/0222420, 2011/0251216, 2011/0286990, 2012/0014962, 2012/0071418, 2013/0040906, и 2013/0195843, каждая из которых включена в настоящее описание в качестве ссылки; ингибиторы JAK/STAT, такие как лестауртиниб, тофацитиниб, руксолитиниб, пакритиниб, CYT387, барицитиниб, GLPG0636, TG101348, INCB16562, CP-690550 и AZD1480; ингибитор PKC-β, такой как энзастаурин; ингибиторы SYK, такие как, без ограничения, GS-9973, R788 (фостаматиниб), PRT 062607, R406, (S)-2-(2-((3,5-диметилфенил)амино)пиримидин-4-ил)-N-(1-гидроксипропан-2-ил)-4-метилтиазол-5-карбоксамид, R112, GSK143, BAY61-3606, PP2, PRT 060318, R348 и агенты, которые представлены, например, в публикациях США №№ 2003/0113828, 2003/0158195, 2003/0229090, 2005/0075306, 2005/0232969, 2005/0267059, 2006/0205731, 2006/0247262, 2007/0219152, 2007/0219195, 2008/0114024, 2009/0171089, 2009/0306214, 2010/0048567, 2010/0152159, 2010/0152182, 2010/0316649, 2011/0053897, 2011/0112098, 2011/0245205, 2011/0275655, 2012/0027834, 2012/0093913, 2012/0101275, 2012/0130073, 2012/0142671, 2012/0184526, 2012/0220582, 2012/0277192, 2012/0309735, 2013/0040984, 2013/0090309, 2013/0116260 и 2013/0165431, каждая из которых включена в настоящее описание в качестве ссылки; двойной ингибитор SYK/JAK, такой как PRT2070; азотистые иприты, такие как бендамустин, хлорамбуцил, хлорнафазин, холофосфамид, эстрамустин, ифосфамид, мехлоретамин, гидрохлорид окиси мехлорэтамина, мелфалан, новембихин, фенестерин, преднимустин, трофосфамид, урацил иприт; нитрозомочевины, такие как кармустин, хлорозотоцин, фотемустин, ломустин, нимустин, ранимустин; антибиотики, такие как аклациномицины, актиномицин, аутрамицин, азасерин, блеомицины, кактиномицин, калихеамицин, карабицин, карминомицин, карцинофилин, хромомицины, дактиномицин, даунорубицин, деторубицин, 6-диазо-5-оксо-L-норлейцин, доксорубицин, эпирубицин, эзорубицин, идарубицин, марцеломицин, митомицин С, микофеноловая кислота, ногаламицин, оливомицины, пепломицин, порфиромицин, пуромицин, квеламицин, родорубицин, стрептонигрин, стрептозоцин, туберцидин, убенимекс, зиностатин, зорубицин; антиметаболиты, такие как метотрексат и 5-фторурацил (5-FU); аналоги фолиевой кислоты, такие как деноптерин, метотрексат, пралатрексат, птероптерин, триметрексат; аналоги пуринов, такие как флударабин, 6-меркаптопурин, тиамиприн, тиогуанин; аналоги пиримидинов, такие как анцитабин, азацитидин, 6-азауридин, кармофур, цитарабин, дидеоксиуридин, доксифлуридин, эноцитабин, флоксуридин; андрогены, такие как калустерон, дромостанолона пропионат, эпитиостанол, мепитиостан, тестолактон; антиадренальные средства, такие как аминоглютетимид, митотан, трилостан; пополнитель фолиевой кислоты, такой как фолиновая кислота; ацеглатон; альдофосфамида гликозид; аминолевулиновая кислота; амсакрин; бестрабуцил; бизантрен; эдатрексат; дефофамин; демеколцин; диазиквон; элфорнитин; эллиптиния ацетат; этоглюцид; нитрат галлия; гидроксимочевина; лентинан; лонидамин; митогвазон; митоксантрон; мопидамол; нитракрин; пентостатин; фенамет; пирарубицин; подофиллиновая кислота; 2-этилгидразид; прокарбазин; PSK.R; разоксан; сизофуран; спирогерманий; тенуазоновая кислота; триазиквон; 2,2',2ʺ-трихлортриэтиламин; уретан; виндезин; дакарбазин; манномустин; митобронитол; митолактол; пипоброман; гацитозин; арабинозид (Ara-C); циклофосфамид; тиотепа; таксаны, например, паклитаксел (например, Таксол) и доцетаксел (например, Таксотер) и Абраксан (частицы, связанные с паклитакселом, связанным с белком); ретиноевая кислота; эсперамицины; капецитабин; и фармацевтически приемлемые формы (например, фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, изомеры, пролекарства и изотопно-меченные производные) любого из вышеуказанного. В качестве подходящих химиотерапевтических кондиционирующих агентов, используемых для клеток, также включены антигормональные агенты, которые действуют для регуляции или ингибирования действия гормонов на опухоли, такие как антиэстрогены, включая, например, тамоксифен (Нолвадекс), ралоксифен, ингибирующие ароматазу 4(5)-имидазолы, 4-гидрокситамоксифен, триоксифен, кеоксифен, LY 117018, онапристон и торемифен (Fareston); и антиандрогены, такие как флутамид, нилутамид, бикалутамид, леупролид и госерелин; хлорамбуцил; гемцитабин; 6-тиогуанин; меркаптопурин; метотрексат; аналоги платины, такие как цисплатин и карбоплатин; винбластин; платина; этопозид (VP-16); ифосфамид; митомицин С; митоксантрон; винкристин; винорелбин; навелбин; новантрон; тенипозид; дауномицин; аминоптерин; кселода; ибандронат; камптотецин-11 (СРТ-11); ингибитор топоизомеразы RFS 2000; дифторметилорнитин (DMFO). Необязательно, соединения или фармацевтическая композиция, представленные в настоящей заявке, могут использоваться в комбинации с обычно назначаемыми противораковыми лекарственными средствами, такими как Герцептин, Авастин, Эрбитукс, Ритуксан, Таксол, Аримидекс, Таксотер, ABVD, АВИЦИН, абаговомаб, акридина карбоксамид, адекатумумаб, 17-N-аллиламино-17-деметоксигельданамицин, альфарадин, альвоцидиб, 3-аминопиридин-2-карбоксальдегид тиосемикарбазон, амонафид, антраценедион, анти-CD22 иммунотоксины, антибластомные, противоопухолевые травы, апазиквон, атипримод, азатиоприн, белотекан, бендамустин, BIBW 2992, бирикадар, бристаллицин, бриостатин, бутионина сульфоксимин, CBV (химиотерапия), каликулин, кризотиниб, противоопухолевые средства, неспецифические относительно клеточного цикла, дихлоруксусная кислота, дискодермолид, элсамитруцин, эноцитабин, эпотилон, эрибулин, эверолимус, эксатекан, эксисулинд, ферругинол, фородезин, фосфестрол, режим химиотерапии ICE, IT-101, имексон, имиквимод, индолокарбазол, ирофулвен, ланиквидар, ларотаксел, леналидомид, лукантон, луртотекан, мафосфамид, митозоломид, нафоксидин, недаплатин, олапариб, ортатаксел, PAC-1, экстракт азимина, пиксантрон, ингибитор протеасом, ребеккамицин, ресиквимод, рубитекан, SN-38, салиноспорамид А, сапацитабин, стэнфорд V, свайнсонин, талапорфин, тариквидар, тегафур-урацил, темодар, тесетаксел, триплатины тетранитрат, трис(2-хлорэтил)амин, троксацитабин, урамустин, вадимезан, винфлунин, ZD6126 и зосуквидар.
et al.
Bioorg Med Chem Lett.
et al.
Science
et al
New England J of Medicine
et al.
J. Clin. Oncol.
et al.
ACS Med. Chem. Lett.
J. Pharmacol. Exp. Ther.
Bioorg. Med. Chem. Lett
[00521] В некоторых вариантах осуществления химиотерапевтическое средство выбирают из ингибиторов пути Hedgehog, включая, без ограничения, IPI-926 (см. патент США 7812164). Другие подходящие ингибиторы пути Hedgehog включают, например, ингибиторы, описанные и раскрытые в патенте США 7,230,004, публикации заявки на патент США № 2008/0293754, публикации заявки на патент США № 2008/0287420 и публикации заявки на патент США № 2008/0293755, описания которых включены в настоящее описание во всей своей полноте в качестве ссылки. Примеры других подходящих ингибиторов пути Hedgehog включают ингибиторы, описанные в публикациях заявок на патентных США № US 2002/0006931, US 2007/0021493 и US 2007/0060546 и публикациях международных заявок № WO 2001/19800, WO 2001/26644, WO 2001/27135, WO 2001/49279, WO 2001/74344, WO 2003/011219, WO 2003/088970, WO 2004/020599, WO 2005/013800, WO 2005/033288, WO 2005/032343, WO 2005/042700, WO 2006/028958, WO 2006/050351, WO 2006/078283, WO 2007/054623, WO 2007/059157, WO 2007/120827, WO 2007/131201, WO 2008/070357, WO 2008/110611, WO 2008/112913 и WO 2008/131354, каждая из которых включена в настоящее описание в качестве ссылки. Дополнительные примеры ингибиторов пути Hedgehog включают, без ограничения, GDC-0449 (также известный как RG3616 или висмодегиб), описанный, например, у Von Hoff D. et al., N. Engl. J. Med. 2009; 361 (12):1164-72; Robarge K.D. ,  2009; 19(19):5576-81; Yauch, R. L.  (2009) 326:572-574; Sciencexpress:1-3 (10.1126/science.1179386); Rudin, C. . (2009)  361-366 (10.1056/nejma0902903); BMS-833923 (также известный как XL139) описанный, например, у Siu L. ,  2010; 28:15 (suppl; abstr 2501); и зарегестрированный в Национальном институте здравоохранения, идентификатор клинического испытания № NCT00670189l; LDE-225 описанный, например, у Pan S. , , 2010; 1(3):130-134; LEQ-506 зарегистрированный, например, в Национальном институте здравоохранения, идентификатор клинического испытания № NCT01106508; PF-04449913, зарегистрированный, например, в Национальном институте здравоохранения, идентификатор клинического испытания № NCT00953758; антагонисты пути Hedgehog, описанные в публиуации заявки на патент США № 2010/0286114; SMOi2-17, описанный, например, в публиуации заявки на патент США № 2010/0093625; SANT-1 и SANT-2, описанные, например, у Rominger C.M. et al.,  2009; 329(3):995-1005; 1-пиперазинил-4-арилфталазины или их аналоги, описанные у Lucas B.S. et al., . 2010; 20(12):3618-22.
TM
TM
[00522] Другие гормональные препараты и химиотерапевтические агенты включают, без ограничения, антиэстрогены (например, тамоксифен, ралоксифен и мегестрола ацетат), агонисты LHRH (например, госерелин и лейпролид), антиандрогены (например, флутамид и бикалутамид), фотодинамические терапевтические агенты (например, вертопорфин (BPD-MA), фталоцианин, фотосенсибилизатор Pc4 и деметокси-гипокреллин A (2BA-2-DMHA)), азотистый иприт (например, циклофосфамид, ифосфамид, трофосфамид, хлорамбуцил, эстрамустин и мелфалан), нитрозомочевины (например, кармустин (BCNU) и ломустин (CCNU)), алкилсульфонаты (например, бусульфан и треосульфан), триазены (например, дакарбазин, темозоломид), содержащие платину соединения (например, цисплатин, карбоплатин, оксалиплатин), алкалоиды Барвинка (например, винкристин, винбластин, виндезин и винорелбин), таксоиды или таксаны (например, паклитаксел или эквивалент паклитаксела, такой как паклитаксел, связанный с наночастицами альбумина (абраксан), паклитаксел, связанный с докозагексаеновой кислотой (DHA-паклитаксел, таксопрексин), паклитаксел, связанный с полиглутаматом (ПГ-паклитаксел, паклитаксел полиглюмекс, CT-2103, XYOTAX), активируемое опухолью пролекарство (TAP) ANG1005 (ангиопеп-2, связанный с тремя молекулами паклитаксела), паклитаксел-EC-1 (паклитаксел, связанный с пептидом EC-1, распознающим erbB2), и конъюгированный с глюкозой паклитаксел, например 2'-паклитаксела метил-2-глюкопиранозилсукцинат; доцетаксел, таксол), эпиподофиллины (например, этопозид, этопозида фосфат, тенипозид, топотекан, 9-аминокамптотецин, камптоиринотекан, иринотекан, криснатол, митомицин С), антиметаболиты, ингибиторы DHFR (например, метотрексат, дихлорметатрексат, триметрексат, эдатрексат), ингибиторы IPM-дегидрогеназы (например, микофеноловая кислота, тиазофурин, рибавирин и EICAR), ингибиторы рибонуклеотидредуктазы (например, гидроксимочевина и дефероксамин), аналоги урацила (например, 5-фторурацил (5-FU), флоксуридин, доксифлуридин, ралтитрексед, тегафур-урацил, капецитабин), аналоги цитозина (например, цитарабин (Ара-C, цитозина арабинозид) и флударабин), аналоги пурина (например, меркаптопурин и тиогуанин), аналоги витамина D3 (например, EB 1089, CB 1093 и KH 1060), ингибиторы изопренилирования (например, ловастатин), дофаминоэргические нейротоксины (например, 1-метил-4-фенилпиридиниевый ион), ингибиторы клеточного цикла (например, стауроспорин), актиномицин (например, актиномицин D, дактиномицин), блеомицин (например, блеомицин A2, блеомицин B2, пепломицин), антрациклины (например, даунорубицин, доксорубицин, пегилированный липосомальный доксорубицин, идарубицин, эпирубицин, пирарубицин, зорубицин, митоксантрон), ингибиторы MDR (например, верапамил), ингибиторы Ca2+ АТФазы (например, тапсигаргин), талидомид, леналидомид (Ревлимид), ингибиторы тирозинкиназы (например, акситиниб AG013736), бозутиниб (SKI-606), седираниб (Рецентин, AZD2171), дасатиниб (Сприцел, BMS-354825), эрлотиниб (Тарцева), гефитиниб (Иресса), иматиниб (Гливек, STG-57148), 57G148, лапатиниб (Тайкерб, Тайверб), лестауртиниб (CEP-701), нератиниб (HKI-272), нилотиниб (Тасигна), семаксаниб (семаксиниб, SU5416), сунитиниб (Сутент, SU11248), тоцераниб (Палладиа), вандетаниб (Зактима, ZD6474), ваталаниб (PTK787, PTK/ZK), трастузумаб (Герцептин), бевацизумаб (Авастин), ритуксимаб (Ритуксан), цетуксимаб (Эрбитукс), панитумумаб (Вектибикс), ранибизумаб (Луцентис), сорафениб (Нексавар), эверолимус (Афинитор), алемтузумаб (Кампат), гемтузумаба озогамицин (Милотарг), темсиролимус (Торисел), ENMD-2076, PCI-32765, AC220, довитиниба лактат (TKI258, CHIR-258), BIBW 2992 (Товок), SGX523, PF-04217903, PF-02341066, PF-299804, BMS-777607, ABT-869, MP470, BIBF 1120 (Варгатеф), AP24534, JNJ-26483327, MGCD265, DCC-2036, BMS-690154, CEP-11981, тивозаниб (AV-951), OSI-930, MM-121, XL-184, XL-647 и/или XL228), ингибиторы протеасом (например, бортезомиб (Велкаде)), ингибиторы mTOR (например, рапамицин, темсиролимус (CCI-779), эверолимус (RAD-001), ридафоролимус, AP23573 (Ариад), AZD8055 (АстраЗенека), BEZ235 (Novartis), BGT226 (Norvartis), XL765 (Sanofi Aventis), PF-4691502 (Pfizer), GDC0980 (Genetech), SF1126 (Semafoe) и OSI-027 (OSI)), облимерсен, гемцитабин, карминомицин, лейковорин, пеметрексед, циклофосфамид, дакарбазин, прокарбазин, преднизолон, дексаметазон, камптотецин, пликамицин, аспарагиназа, аминоптерин, метоптерин, порфиромицин, мелфалан, лейрозидин, лейрозин, хлорамбуцил, трабектедин, прокарбазин, дискодермолид, карминомицин, аминоптерин и гексаметила меламин.
et al.
et al.
[00523] В некоторых вариантах осуществления комбинация ингибитора PI3K, предоставленного в настоящей заявке (например, соединение 1 или CAL-101), и второго агента, предоставленного в настоящей заявке, вводится дополнительно в комбинации с ингибитором одного или более членов семейства TAM, подсемейства рецепторной тирозинкиназы (RTK), включающих Tyro-3 (также называемый Sky), Axl и Mer. В одном из вариантов осуществления ингибитор TAM представляет собой BGB324 (R428), S49076, TP0903, CEP-40783, ONO-9330547, бозутиниб (SKI606, PF5208763), кабозантиниб (XL184), сунитиниб (SU11248), форетиниб (XL880, GSK1363089), MGCD265, BMS777607 (ASLAN002), LY2801653, SGI7079, амуватиниб (SGI-0470-02, MP470), SNS314, PF-02341066, диаминопиримидин, спироиндолин, UNC569, UNC1062, UNC1666, UNC2025 или LDC12. Дополнительные ингибиторы ТАМ включают ингибиторы, описанные у Mollard , Med. Chem. Lett. 2011, 2, 907-912 и Feneyrolles , Mol. Cancer Ther. 13(9), впервые опубликовано в сети 19 августа 2014 г., каждый из которых включен в настоящую заявку во всей своей полноте в качестве ссылки.
4. СОСТАВЫ
[00524] Составы или композиции, описанные в настоящей заявке, могут включать ингибитор PI3K (например, один или более ингибиторов PI3K, описанных в настоящей заявке) и/или один или более дополнительных агентов (например, второй агент, например, один или более вторых агентов), описанных в настоящей заявке. В определенных вариантах осуществления ингибитор PI3K (например, один или более ингибиторов PI3K, описанных в настоящей заявке) и второй агент включены в одну и ту же лекарственную форму. В определенных вариантах осуществления ингибитор PI3K (например, один или более ингибиторов PI3K, описанных в настоящей заявке) и второй агент включены в отдельные лекарственные формы.
[00525] Фармацевтические композиции могут быть специально составлены для введения в твердой или жидкой форме, включая формы, которые адаптированы для: перорального введение, например, капли (водные или неводные растворы или суспензии), таблетки (например, предназначенные для буккального, сублингвального и системного всасывания), капсулы, болюсы, порошки, гранулы, пасты для нанесения на язык и интрадуоденальными способами введения; парентерального введения, включая внутривенное, внутриартериальное, подкожное, внутримышечное, внутрисосудистое, внутрибрюшинное или с помощью инфузии, например, в виде стерильного раствора или суспензии, или состава с замедленным высвобождением; местного нанесения, например, в виде крема, мази или пластыря или спрея с контролируемым высвобождением, которые наносят на кожу; интравагинального или интраректального введения, например, в виде пессария, крема, стента или пены; сублингвального введения; введения в глаз; доставки в легие; местной доставка при помощи катетера или стента; интратекального или назального введения.
[00526] Количество вводимого ингибитора PI3K и время введения ингибитора PI3K будут зависеть от типа (вида, пола, возраста, веса и т.д.) и состояния пациента, подвергаемого лечению, тяжести заболевания или состояния, подвергаемого лечению, и пути введения. Например, низкомолекулярные ингибиторы PI3K или второй агент можно вводить пациенту в дозах от 0,001 до 100 мг/кг массы тела в сутки или в неделю в виде однократной или разделенной дозы или путем непрерывной инфузии. В частности, такие соединения, как соединение 1 или аналогичные соединения, можно вводить пациенту в дозах от 5-200 мг в сутки или 100-1600 мг в неделю, в виде однократных или разделенных доз или путем непрерывной инфузии. В одном из вариантов осуществления доза составляет 150 мг/сутки. Ингибиторы PI3K на основе антител или второй агент, или антисмысловые, РНКi или рибозимные конструкции можно вводить пациенту в дозах от 0,1 до 100 мг/кг массы тела в сутки или в неделю в виде однократных или разделенных доз или непрерывной инфузии. В некоторых случаях более адекватными могут быть уровни дозирования, ниже нижнего предела вышеуказанного диапазона, в то время как в других случаях могут использоваться более высокие дозы, при этом не вызывая никакого вредного побочного эффекта, при условии, что такие высокие дозы сначала делят на несколько небольших доз, вводимых в течение суток.
[00527] Примеры подходящих водных и неводных носителей, которые можно использовать в фармацевтических композициях, включают воду, этанол, многоатомные спирты (такие как глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и т.п.) и их подходящие смеси, растительные масла, такие как оливковое масло и инъецируемые органические сложные эфиры, такие как этилолеат. Требуемую текучесть можно поддерживать, например, путем использования материалов для покрытия, таких как лецитин, с сохранением требуемого размера частиц в случае дисперсий, и путем использования поверхностно-активных веществ.
[00528] Эти композиции также могут содержать вспомогательные вещества, такие как консерванты, смачивающие агенты, эмульгирующие агенты, диспергирующие агенты, лубриканты и/или антиоксиданты. Воздействия микроорганизмов на описанные в настоящей заявке соединения, можно избежать путем включения различных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, парабена, хлорбутанола, фенолсорбиновой кислоты и т.п. Также может быть желательным включение в композиции изотонических агентов, таких как сахара, хлорид натрия и т.п. Кроме того, продолжительного всасывания инъецируемой фармацевтической формы можно достичь путем включения агентов, которые замедляют всасывание, таких как моностеарат алюминия и желатин.
[00529] Способы приготовления этих составов или композиций включают стадию объединения описанного в настоящей заявке соединения и/или химиотерапевтического средства с носителем и, необязательно, одним или более дополнительными ингредиентами. Как правило, составы готовят путем равномерного приведения в тесный контакт описанного в настоящей заявке соединения с жидкими носителями или тонкоизмельченными твердыми носителями, или обоими, и затем, если необходимо, формования продукта.
Handbook of Clinical Drug Data
Principles of Drug Action
Basic and Clinical Pharmacology
The Pharmacological Basis of Therapeutics
Remingtons Pharmaceutical Sciences
The Extra Pharmacopoeia
[00530] Препараты для таких фармацевтических композиций хорошо известны в данной области. См., например, Anderson, Philip O Anderson, Philip O.; Knoben, James E.; Troutman, William G, eds., , Tenth Edition, McGraw-Hill, 2002; Pratt and Taylor, eds., , Third Edition, Churchill Livingston, New York, 1990; Katzung, ed., , Twelfth Edition, McGraw Hill, 2011; Goodman and Gilman, eds., , Tenth Edition, McGraw Hill, 2001; , 20th Ed., Lippincott Williams & Wilkins., 2000; Martindale, , Thirty-Second Edition (The Pharmaceutical Press, London, 1999); каждый из которых включен в настоящее описание во всей своей полноте в качестве ссылки. За исключением тех случаев, когда какя-либо обычная среда наполнения несовместима с соединениями, представленными в настоящей заявке, такими, которые вызывают любой нежелательный биологический эффект или иным вредным образом взаимодействуют с любым другим компонентом(-ами) фармацевтически приемлемой композиции, предполагается, что использование наполнителя включено в настоящее описание.
[00531] В некоторых вариантах осуществления концентрация ингибитора PI3K (например, соединения 1) или другого агента (например, второго агента, например, одного или более вторых агентов, описанных в настоящей заявке) обеспечивает фармацевтическую композицию, раскрытую в настоящей заявке или вводимую раскрытым в настоящей заявке способом, составляет менее чем примерно 100%, примерно 90%, примерно 80%, примерно 70%, примерно 60%, примерно 50%, примерно 40%, примерно 30%, примерно 20%, примерно 19%, примерно 18%, примерно 17%, примерно 16%, примерно 15%, примерно 14%, примерно 13%, примерно 12%, примерно 11%, примерно 10%, примерно 9%, примерно 8%, примерно 7%, примерно 6%, примерно 5%, примерно 4%, примерно 3%, примерно 2%, примерно 1%, примерно 0,5%, примерно 0,4%, примерно 0,3%, примерно 0,2%, примерно 0,1%, примерно 0,09%, примерно 0,08%, примерно 0,07%, примерно 0,06%, примерно 0,05%, примерно 0,04%, примерно 0,03%, примерно 0,02%, примерно 0,01%, примерно 0,009%, примерно 0,008%, примерно 0,007%, примерно 0,006%, примерно 0,005%, примерно 0,004%, примерно 0,003%, примерно 0,002%, примерно 0,001%, примерно 0,0009%, примерно 0,0008%, примерно 0,0007%, примерно 0,0006%, примерно 0,0005%, примерно 0,0004%, примерно 0,000 3%, примерно 0,0002% или примерно 0,0001% масс./масс., масс./об., об./об.
[00532] В некоторых вариантах осуществления концентрация ингибитора PI3K (например, соединения 1) или другого агента (например, второго агента, например, одного или более вторых агентов, описанных в настоящей заявке) обеспечивает фармацевтическую композицию, раскрытую в настоящей заявке или вводимую раскрытым в настоящей заявке способом, составляет более чем примерно 90%, примерно 80%, примерно 70%, примерно 60%, примерно 50%, примерно 40%, примерно 30%, примерно 20%, примерно 19,75%, примерно 19,50%, примерно 19,25% примерно 19%, примерно 18,75%, примерно 18,50%, примерно 18,25%, примерно 18%, примерно 17,75%, примерно 17,50%, примерно 17,25%, примерно 17%, примерно 16,75%, примерно 16,50%, примерно 16,25%, примерно 16%, примерно 15,75%, примерно 15,50%, примерно 15,25%, примерно 15%, примерно 14,75%, примерно 14,55%, примерно 14,25%, примерно 14%, примерно 13,75%, примерно 13,50%, примерно 13,25%, примерно 13% примерно 12,75%, примерно 12,50%, примерно 12,25%, примерно 12%, примерно 11,75%, примерно 11,50%, примерно 11,25%, примерно 11%, примерно 10,75%, примерно 10,50%, примерно 10,25%, примерно 10%, примерно 9,75%, примерно 9,50%, примерно 9,25%, примерно 9%, примерно 8,75%, примерно 8,50%, примерно 8 0,25%, примерно 8%, примерно 7,75%, примерно 7,50%, примерно 7,25%, примерно 7%, примерно 6,75%, примерно 6,50%, примерно 6,25%, примерно 6%, примерно 5,75%, примерно 5,50%, примерно 5,25%, примерно 5%, примерно 4,75%, примерно 4,50%, примерно 4,25%, примерно 4%, примерно 3,75%, примерно 3,50%, примерно 3,25%, примерно 3%, примерно 2,75%, примерно 2,50%, примерно 2,25%, примерно 2%, примерно 1,75%, примерно 1,50%, примерно 1,25%, примерно 1%, примерно 0,5%, примерно 0,4%, примерно 0,3%, примерно 0,2%, примерно 0,1%, примерно 0,09%, примерно 0,08%, примерно 0,07%, примерно 0,06%, примерно 0,05%, примерно 0,04%, примерно 0,03%, примерно 0,02%, примерно 0,01%, примерно 0,009%, примерно 0,008%, примерно 0,007%, примерно 0,006%, примерно 0,005%, примерно 0,004%, примерно 0,003%, примерно 0,002%, примерно 0,001%, примерно 0,0009%, примерно 0,0008%, примерно 0,0007%, примерно 0,0006%, примерно 0,0005%, примерно 0,0004%, примерно 0,0003%, примерно 0,0002% или примерно 0,0001% масс./масс., масс./об., об./об.
[00533] В некоторых вариантах осуществления концентрация ингибитора PI3K (например, соединения 1) или другого агента (например, второго агента, например, одного или более вторых агентов, описанных в настоящей заявке) обеспечивает фармацевтическую композицию, раскрытую в настоящей заявке или вводимую раскрытым в настоящей заявке способом, находится в диапазоне от приблизительно 0,0001% до приблизительно 50%, от приблизительно 0,001% до приблизительно 40%, от приблизительно 0,01% до приблизительно 30%, от приблизительно 0,02% до приблизительно 29%, от приблизительно 0,03% до приблизительно 28%, от приблизительно 0,04% до приблизительно 27%, от приблизительно 0,05% до приблизительно 26%, от приблизительно 0,06% до приблизительно 25%, от приблизительно 0,07% до приблизительно 24%, от приблизительно 0,08% до приблизительно 23%, от приблизительно 0,09% до приблизительно 22%, от приблизительно 0,1% до приблизительно 21%, от приблизительно 0,2% до приблизительно 20%, от приблизительно 0,3% до приблизительно 19%, от приблизительно 0,4% до приблизительно 18%, от приблизительно 0,5% до приблизительно 17%, от приблизительно 0,6% до приблизительно 16%, от приблизительно 0,7% до приблизительно 15%, от приблизительно 0,8% до приблизительно 14%, от приблизительно 0,9% до приблизительно 12% или от приблизительно 1% до приблизительно 10% масс./масс., масс./об., об./об.
[00534] В некоторых вариантах осуществления концентрация ингибитора PI3K (например, соединения 1) или другого агента (например, второго агента, например, одного или более вторых агентов, описанных в настоящей заявке) обеспечивает фармацевтическую композицию, раскрытую в настоящей заявке или вводимую раскрытым в настоящей заявке способом, находится в диапазоне от приблизительно 0,001% до приблизительно 10%, от приблизительно 0,01% до приблизительно 5%, от приблизительно 0,02% до приблизительно 4,5%, от приблизительно 0,03% до приблизительно 4%, от приблизительно 0,04% до приблизительно 3,5%, от приблизительно 0,05% до приблизительно 3%, от приблизительно 0,06% до приблизительно 2,5%, от приблизительно 0,07% до приблизительно 2%, от приблизительно 0,08% до приблизительно 1,5%, от приблизительно 0,09% до приблизительно 1% или от приблизительно 0,1% до приблизительно 0,9% масс./масс., масс./об., об./об.
[00535] В некоторых вариантах осуществления концентрация ингибитора PI3K (например, соединения 1) или другого агента (например, второго агента, например, одного или более вторых агентов, описанных в настоящей заявке) обеспечивает фармацевтическую композицию, раскрытую в настоящей заявке или вводимую раскрытым в настоящей заявке способом, равна или меньше чем примерно 10 г, примерно 9,5 г, примерно 9,0 г, примерно 8,5 г, примерно 8,0 г, примерно 7,5 г, примерно 7,0 г, примерно 6,5 г, примерно 6,0 г, примерно 5,5 г, примерно 5,0 г, примерно 4,5 г, примерно 4,0 г, примерно 3,5 г, примерно 3,0 г, примерно 2,5 г, примерно 2,0 г, примерно 1,5 г, примерно 1,0 г, примерно 0,95 г, примерно 0,9 г, примерно 0,85 г, примерно 0,8 г примерно 0,75 г, примерно 0,7 г, примерно 0,65 г, примерно 0,6 г, примерно 0,55 г, примерно 0,5 г, примерно 0,45 г, примерно 0,4 г, примерно 0,35 г, примерно 0,3 г, примерно 0,25 г, примерно 0,2 г, примерно 0,15 г, примерно 0,1 г, примерно 0,09 г, примерно 0,08 г, примерно 0,07 г, примерно 0,06 г, примерно 0,05 г, примерно 0,04 г, примерно 0,03 г, примерно 0,02 г, примерно 0,01 г, примерно 0,009 г, примерно 0,008 г примерно 0,007 г, примерно 0,006 г, примерно 0,005 г, примерно 0,004 г, примерно 0,003 г, примерно 0,002 г, примерно 0,001 г, примерно 0,0009 г, примерно 0,0008 г, примерно 0,0007 г, примерно 0,0006 г, примерно 0,0005 г, примерно 0,0004 г, примерно 0,0003 г, примерно 0,0002 г или примерно 0,0001 г.
[00536] В некоторых вариантах осуществления концентрация ингибитора PI3K (например, соединения 1) или другого агента (например, второго агента, например, одного или более вторых агентов, описанных в настоящей заявке) обеспечивает фармацевтическую композицию, раскрытую в настоящей заявке или вводимую раскрытым в настоящей заявке способом, составляет более чем примерно 0,0001 г, примерно 0,0002 г, примерно 0,0003 г, примерно 0,0004 г, примерно 0,0005 г, примерно 0,0006 г, примерно 0,0007 г, примерно 0,0008 г, примерно 0,0009 г, примерно 0,001 г, примерно 0,0015 г примерно 0,002 г, примерно 0,0025 г, примерно 0,003 г, примерно 0,0035 г, примерно 0,004 г, примерно 0,0045 г, примерно 0,005 г, примерно 0,0055 г, примерно 0,006 г, примерно 0,0065 г, примерно 0,007 г, примерно 0,0075 г, примерно 0,008 г, примерно 0,0085 г, примерно 0,009 г, примерно 0,0095 г, примерно 0,01 г, примерно 0,015 г, примерно 0,02 г, примерно 0,025 г, примерно 0,03 г, примерно 0,035 г, примерно 0,04 г, примерно 0,045 г, примрено 0,05 г примерно 0,055 г, примерно 0,06 г, примерно 0,065 г, примерно 0,07 г, примерно 0,075 г, примерно 0,08 г, примерно 0,085 г, примерно 0,09 г, примерно 0,095 г, примерно 0,1 г, примерно 0,15 г, примерно 0,2 г, примерно 0,25 г, примерно 0,3 г, примерно 0,35 г, примерно 0,4 г, примерно 0,45 г, примерно 0,5 г, примерно 0,55 г, примерно 0,6 г, примерно 0,65 г, примерно 0,7 г, примерно 0,75 г. примерно 0,8 г, примерно 0,85 г, примерно 0,9 г, примерно 0,95 г, примерно 1 г, примерно 1,5 г, примерно 2 г, примерно 2,5 г, примерно 3 г, примерно 3,5 г, примерно 4 г, примерно 4,5 г, примерно 5 г, примерно 5,5 г, примерно 6 г, примерно 6,5 г, примерно 7 г, примерно 7,5 г, примерно 8 г, примерно 8,5 г, примерно 9 г, примерно 9,5 г или примерно 10 г.
[00537] В некоторых вариантах осуществления количество соединения 1 или одного или более терапевтических агентов, раскрытых в настоящей заявке, находится в диапазоне от примерно 0,0001 до примерно 10 г, от примерно 0,0005 до примерно 9 г, от примерно 0,001 до примерно 8 г, от примерно 0,005 до примерно 7 г, от примерно 0,01 до примерно 6 г, от примерно 0,05 до примерно 5 г, от примерно 0,1 до примерно 4 г, от примерно 0,5 до примерно 4 г или от примерно 1 до примерно 3 г.
4.1 Составы для перорального введения
[00538] В некоторых вариантах осуществления способов, описанных в настоящей заявке, ингибитор PI3K (например, один или юолее ингибиторов PI3K) и/или другой агент (например, второй агент, например, один или более вторых агентов, описанных в настоящей заявке) вводят перорально. В определенных вариантах осуществления композиций, описанных в настоящей заявке, ингибитор PI3K (например, соединение 1) и/или другой агент (например, второй агент, например, один или более вторых агентов, описанных в настоящей заявке) включен в лекарственную форму для перорального введения. Некоторые варианты осуществления, относящиеся к таким способам и композициям, включают следующее.
[00539] В некоторых вариантах осуществления в настоящей заявке предоставлются фармацевтические композиции для перорального введения, содержащие соединение, раскрытое в настоящей заявке, и фармацевтический наполнитель, подходящий для перорального введения. В некоторых вариантах осуществления в настоящей заявке представлены фармацевтические композиции для перорального введения, содержащие: (i) эффективное количество раскрытого соединения; необязательно (ii) эффективное количество одного или более вторых агентов; и (iii) один или более фармацевтических наполнителей, подходящих для перорального введения. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция дополнительно содержит: (iv) эффективное количество третьего агента.
[00540] В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция может представлять собой жидкую фармацевтическую композицию, подходящую для перорального введения. Фармацевтические композиции, подходящие для перорального введения, могут быть представлены в виде дискретных лекарственных форм, таких как капсулы, саше или таблетки, или в виде жидкостей или аэрозольных спреев, каждая из которых содержит заранее определенное количество активного ингредиента в виде порошка или в гранулах, в виде раствора или суспензии в водной или неводной жидкости, эмульсии масло-в-воде или жидкой эмульсии вода-в-масле. Такие лекарственные формы могут быть получены любым известным в области фармацевтики способом, но все способы включают этап объединения активного ингредиента с носителем, который состоит из одного или более ингредиентов. Как правило, фармацевтические композиции готовят путем равномерного и тщательного смешивания активного ингредиента с жидкими носителями или тонкоизмельченными твердыми носителями или обоими, а затем, при необходимости, придают продукту желаемую форму. Например, таблетка может быть получена прессованием или формовкой, необязательно с одним или более дополнительными ингредиентами. Прессованный таблетки могут быть получены путем прессования в подходящем аппарате активного ингредиента, находящегося в сыпучем виде, таком как порошок или гранулы, необязательно смешанного с наполнителем, таким как, без ограничения, связующее вещество, лубрикант, инертный разбавитель и/или поверхностно-активный или диспергирующий агент. Формованные таблетки могут быть изготовлены путем формования в подходящем аппарате смеси порошкообразного соединения, увлажненного инертным жидким разбавителем.
[00541] Настоящее раскрытие дополнительно включает безводные фармацевтические композиции и лекарственные формы, содержащие активный ингредиент, поскольку вода может способствовать разложению некоторых соединений. Например, в области фармацевтики вода может добавляться (например, примерно 5%) в качестве средства, имитирующего длительное хранение, для определения такие характеристики, как срок годности или стабильность составов во времени. Безводные фармацевтические композиции и дозированные формы могут быть приготовлены при помощи безводных или имеющих низкую влажность ингредиентов и при низкой влажности или в условиях низкой влажности. Например, фармацевтические композиции и дозированные формы, которые содержат лактозу, можно сделать безводными, если предполагается в значительной степени контактирование с влагой и/или влажной средой во время производства, упаковки и/или хранения. Безводную фармацевтическую композицию можно получить и хранить таким образом, чтобы сохранить ее безводную природу. Соответственно, безводные фармацевтические композиции могут быть упакованы с использованием материалов, о которых известно, что они позволяют избежать воздействия воды; следовательно, они могут быть включены в соответствующие фармацевтические наборы. Примеры подходящей упаковки включают, без ограничения, герметически закрытую фольгу, пластмассы или т.п., контейнеры, содержащие однократную дозу, блистерные упаковки и стриповые упаковки.
[00542] Активный ингредиент может быть объединен в тщательно перемешанной смеси с фармацевтическим носителем в соответствии с традиционными методами приготовления фармацевтических препаратов. Носитель может принимать самые разнообразные формы в зависимости от формы препарата, желаемой для введения. При получения фармацевтических композиций для пероральной лекарственной формы в качестве носителей могут быть использованы любые обычные фармацевтические среды, такие как, например, вода, гликоли, масла, спирты, ароматизаторы, консерванты, красители и т.п. в случе пероральных жидких препаратов (таких как суспензии, растворы и эликсиры) или аэрозолей; или в случае твердых пероральных препаратов могут быть использованы носители, такие как крахмалы, сахара, микрокристаллическая целлюлоза, разбавители, гранулирующие агенты, лубриканты, связующие вещества и разрыхлители, причем в некоторых вариантах осуществления без использования лактозы. Например, подходящие носители включают порошки, капсулы и таблетки с твердыми пероральными препаратами. В некоторых вариантах осуществления таблетки могут быть покрыты стандартными способами нанесения водных или неводных покрытий.
[00543] Связующие вещества, подходящие для прменения в фармацевтических композициях и лекарственных формах, включают, без ограничения, кукурузный крахмал, картофельный крахмал или другие крахмалы, желатин, природные и синтетические смолы, такие как акация, альгинат натрия, альгиновая кислота, другие альгинаты, порошкообразный трагакант, гуаровая камедь, целлюлоза и ее производные (например, этилцеллюлоза, ацетат целлюлозы, кальций карбоксиметилцеллюлоза, натрий карбоксиметилцеллюлоза), поливинилпирролидон, метилцеллюлоза, предварительно желатинизированный крахмал, гидроксипропилметилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза и их смеси.
[00544] Примеры подходящих наполнителей для использования в фармацевтических композициях и дозированных формах, раскрытых в настоящей заявке, включают, без ограничения, тальк, карбонат кальция (например, в виде гранул или порошка), микрокристаллическую целлюлозу, порошкообразную целлюлозу, декстраты, каолин, маннит, кремниевую кислоту, сорбит, крахмал, предварительно желатинизированный крахмал и их смеси.
[00545] Разрыхлители могут быть использованы в фармацевтических композициях, представленных в настоящей заявке, для получения таблеток, которые распадаются при воздействии водной среды. Слишком большое количество разрыхлителя может давать таблетки, которые могут распадаться в бутылке. Слишком малое количество может быть недостаточным для разложения, и, следовательно, может изменить скорость и степень высвобождения активного ингредиента(-ов) из лекарственной формы. Таким образом, достаточное количество разрыхлителя, которое не является ни слишком малым, ни слишком большим, чтобы оказывать вредное воздействие на высвобождение активного ингредиента(-ов), может быть использовано для приготовления дозированных форм соединений, раскрытых в настоящей заявке. Количество используемого разрыхлителя может варьировать в зависимости от типа композиции и способа введения и может быть легко определено специалистом в данной области техники. В фармацевтической композиции можно использовать от примерно 0,5 до примерно 15 масс.% разрыхлителя или от примерно 1 до примерно 5 масс.% разрыхлителя. Разрыхлители, которые можно использовать для получения фармацевтических композиций и дозированных форм, включают, без ограничения, агар-агар, альгиновую кислоту, карбонат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, кроскармеллозу натрия, кросповидон, полакрилин калия, натрий-гликолят крахмала, картофельный крахмал или крахмал тапиоки, другие крахмалы, предварительно желатинизированный крахмал, другие крахмалы, глины, другие альгины, другие целлюлозы, камеди или их смеси.
[00546] Лубриканты, которые можно использовать для получения фармацевтических композиций и лекарственных форм, включают, без ограничения, стеарат кальция, стеарат магния, минеральное масло, легкое минеральное масло, глицерин, сорбит, маннит, полиэтиленгликоль, другие гликоли, стеариновую кислоту, лаурилсульфат натрия, тальк, гидрогенизированное растительное масло (например, арахисовое масло, хлопковое масло, подсолнечное масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло), стеарат цинка, этилолеат, этилауреат, агар или их смеси. Дополнительные лубриканты включают, например, силоидный силикагель, коагулированный аэрозоль из синтетического кремнезема или их смеси. Лубрикант необязательно может быть добавлен в количестве, составляющем менее примерно 1 масс.% от фармацевтической композиции.
[00547] Когда для перорального введения желательны водные суспензии и/или эликсиры, активный ингредиент можно комбинировать с различными подсластителями или ароматизаторами, красящими веществами или красителями и, например, эмульгаторами и/или суспендирующими агентами, вместе с такими разбавителями, как вода, этанол, пропиленгликоль, глицерин и различные их комбинации.
[00548] Таблетки могут быть не иметь или иметь покрытие, наносимое известными способами, чтобы задержать распад и всасывание в желудочно-кишечном тракте и тем самым обеспечить устойчивое действие в течение более длительного периода времени. Например, можно использовать материал, обеспечивающий временную задержку, такой как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат. Композиции для перорального применения также могут быть представлены в виде твердых желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, например, карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или в виде мягких желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с водой или масляной средой, например, арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом.
[00549] Поверхностно-активное вещество, которое можно использовать для получения фармацевтических композиций и лекарственных форм, включает, без ограничения, гидрофильные поверхностно-активные вещества, липофильные поверхностно-активные вещества и их смеси. Иными словами, можно использовать смесь гидрофильных поверхностно-активных веществ, смесь липофильных поверхностно-активных веществ или смесь, по меньшей мере, одного гидрофильного поверхностно-активного вещества и, по меньшей мере, одного липофильного поверхностно-активного вещества.
[00550] Как правило, подходящее гидрофильное поверхностно-активное вещество может иметь значение ГЛБ, равный по меньшей мере примерно 10, тогда как подходящие липофильные поверхностно-активные вещества, как правило, могут иметь значение ГЛБ, равное или ниже примерно 10. Гидрофильно-липофильный баланс (значение «ГЛБ») является эмпирическим параметром, используемым для характеристики относительной гидрофильности и гидрофобности ионных амфифильных соединений. Поверхностно-активные вещества с более низкими значениями ГЛБ являются более липофильными или гидрофобными и имеют более высокую растворимость в маслах, тогда как поверхностно-активные вещества с более высокими значениями ГЛБ являются более гидрофильными и имеют более высокую растворимость в водных растворах. Гидрофильными поверхностно-активными веществами, как правило, считаются те соединения, значение ГЛБ которых превышает примерно 10, а также анионные, катионные или цвиттерионные соединения, для которых шкала ГЛБ обычно не применяется. Аналогично, липофильные (т.е., гидрофобные) поверхностно-активные вещества представляют собой соединения, имеющие значение ГЛБ, равное или ниже, чем примерно 10. Однако значение ГЛБ поверхностно-активного вещества является лишь приблизительным ориентиром, обычно используемым для приготовления промышленных, фармацевтических и косметических эмульсий.
[00551] Гидрофильные поверхностно-активные вещества могут быть ионными или неионными. Подходящие ионные поверхностно-активные вещества включают, без ограничения, соли алкиламмония; соли фузидиевой кислоты; производные жирных кислот с аминокислотами, олигопептиды и полипептиды; глицеридные производные аминокислот, олигопептиды и полипептиды; лецитины и гидрированные лецитины; лизолецитины и гидрогенизированные лизолецитины; фосфолипиды и их производные; лизофосфолипиды и их производные; соли сложных эфиров карнитина и жирных кислот; соли алкилсульфатов; соли жирных кислот; докузат натрия; ацилактилаты; моно- и диацетилированные сложные эфиры винной кислоты и моно- и диглицеридов; сукцинилированные моно- и диглицериды; сложные эфиры моно- и диглицериды лимонной кислоты; и их смеси.
[00552] В вышеупомянутой группе ионные поверхностно-активные вещества включают в качестве примера: лецитины, лизолецитин, фосфолипиды, лизофосфолипиды и их производные; соли сложных эфиров карнитина и жирных кислот; соли алкилсульфатов; соли жирных кислот; докузат натрия; ацилактилаты; моно- и диацетилированные сложные эфиры винной кислоты и моно- и диглицеридов; сукцинилированные моно- и диглицериды; сложные эфиры моно- и диглицеридов лимонной кислоты; и их смеси.
[00553] Ионные поверхностно-активные вещества могут представлять собой ионизированные формами лецитина, лизолецитина, фосфатидилхолина, фосфатидилэтаноламина, фосфатидилглицерина, фосфатидной кислоты, фосфатидилсерина, лизофосфатидилхолина, лизофосфатидилэтаноламина, лизофосфатидил глицерина, лизофосфатидной кислоты, лизофосфадилсерина, ПЭГ-фосфатидилэтаноламина, ПВП-фосфатидилэтаноламина, лактатных сложных эфиров жирных кислот, стеароил-2-лактилата, стеароил-лактилата, сукцинилированных моноглицеридов, моно- и диацетилированных сложных эфиры винной кислоты и моно- и диглицеридов, сложных эфиров моно- и диглицеридов лимонной кислоты, холилсаркозина, капроата, каприлата, капрата, лаурата, миристата, пальмитата, олеата, рицинолеата, линолеата, линолената, стеарата, лаурилсульфата, терацилсульфата, докузата, лауроилкарнитинов, пальмитоилкарнитинов, миристоилкарнитинов и их соли и смеси.
[00554] Гидрофильные неионные поверхностно-активные вещества могут включать, без ограничения, алкилгликозиды; алкилмальтозиды; алкилтиоглюкозиды; лаурил макроголглицериды; полиоксиалкилен-алкиловые эфиры, такие как алкиловые эфиры полиэтиленгликоля; полиоксиалкилен-алкилфеноловые эфиры, такие как алкилфеноловые эфиры полиэтиленгликоля; сложные эфиры жирных кислот и полиоксиалкилен-алкилфенолов, такие как сложные моноэфиры полиэтиленгликолей и жирных кислот и диэфиры полиэтиленгликолей и жирных кислот; сложные полиэтиленгликолевые эфиры глицерина и жирных кислот; сложные эфиры полиглицерина и жирных кислот; сложные полиоксиалкиленовые эфиры сорбитана и жирных кислот, такие как сложные полиэтиленгликолевые эфиры сорбитана и жирных кислот; гидрофильные продукты трансэтерификации полиолов с по меньшей мере одним членом из: глицеридов, растительных масел, гидрогенизированных растительных масел, жирных кислот и стеринов; полиоксиэтиленстеролы, их производные и аналоги; полиоксиэтилированные витамины и их производные; полиоксиэтилен-полиоксипропилен блок-сополимеры; и их смеси; сложные полиэтиленгликолевые эфиры сорбитана и жирных кислот и гидрофильные продукты трансэтерификации полиолов с по меньшей мере одним членом из: триглицеридов, растительных масел и гидрогенизированных растительных масел. Полиолом может быть глицерин, этиленгликоль, полиэтиленгликоль, сорбит, пропиленгликоль, пентаэритрит или сахарид.
[00555] Другие гидрофильные неионные поверхностно-активные вещества включают, без ограничения, ПЭГ-10 лаурат, ПЭГ-12 лаурат, ПЭГ-20 лаурат, ПЭГ-32 лаурат, ПЭГ-32 дилаурат, ПЭГ-12 олеат, ПЭГ-15 олеат, ПЭГ-20 олеат, ПЭГ-20 диолеат, ПЭГ-32 олеат, ПЭГ-200 олеат, ПЭГ-400 олеат, ПЭГ-15 стеарат, ПЭГ-32 дистеарат, ПЭГ-40 стеарат, ПЭГ-100 стеарат, ПЭГ-20 дилаурат, ПЭГ-25 глицерил триолеат, ПЭГ-32 диолеат, ПЭГ-20 глицерил лаурат, ПЭГ-30 глицерил лаурат, ПЭГ-20 глицерил стеарат, ПЭГ-20 глицерил олеат, ПЭГ-30 глицерил олеат, ПЭГ-30 глицерил лаурат, ПЭГ-40 глицерил лаурат, ПЭГ-40 пальмоядровое масло, ПЭГ-50 гидрогенизированное касторовое масло, ПЭГ-40 касторовое масло, ПЭГ-35 касторовое масло, ПЭГ-60 касторовое масло, ПЭГ-40 гидрогенизированное касторовое масло, ПЭГ-60 гидрогенизированное касторовое масло, ПЭГ-60 кукурузное масло, ПЭГ-6 капрат/каприлат глицериды, ПЭГ-8 капрат/каприлат глицериды, полиглицерил-10 лаурат, ПЭГ-30 холестерин, ПЭГ-25 фитостерол, ПЭГ-30 соевый стерол, ПЭГ-20 триолеат, ПЭГ-40 сорбитана олеат, ПЭГ-80 сорбитана лаурат, полисорбат 20, полисорбат 80, ПОЭ-9 лауриловый эфир, ПОЭ-23 лауриловый эфир, ПОЭ-10 олеиловый эфир, ПОЭ-20 олеиловый эфир, ПОЭ-20 стеариловый эфир, токоферил-ПЭГ-100 сукцинат, ПЭГ-24 холестерин, полиглицерил-10 олеат, Твин 40, Твин 60, моностеарат сахарозы, монолаурат сахарозы, монопальмитат сахарозы, серии ПЭГ 10-100 нонилфенола, серии ПЭГ 15-100 октилфенола и полоксамеры.
[00556] Подходящие липофильные поверхностно-активные вещества включают, исключительно в качестве примера: жирные спирты; эфиры глицерина и жирных кислот; эфиры ацетилированного глицерина и жирных кислот; сложные эфиры жирных кислот с низким содержанием спирта; сложные эфиры пропиленгликоля и жирных кислот; сложные эфиры сорбитана и жирных кислот; полиэтиленгликолевые эфиры сорбитана и жирных кислот; стеролы и производные стеролов; полиоксиэтилированные стеролы и производные стеролов; алкиловые эфиры полиэтиленгликоля; сложные эфиры сахара; простые эфиры сахара; производные молочной кислоты и моно- и диглицеридов; гидрофобные продукты трансэтерификации полиолов с по меньшей мере одним членом из: глицеридов, растительных масел, гидрогенизированных растительных масел, жирных кислот и стеринов; жирорастворимые витамины/производные витаминов; и их смеси. В пределах этой группы неограничивающие примеры липофильных поверхностно-активных веществ включают сложные эфиры глицерина и жирных кислот, сложные эфиры пропиленгликоля и жирных кислот и их смеси или являются продуктами гидрофобной трансэтерификации полиолов с по меньшей мере одним членом из: растительных масел, гидрогенизированных растительных масел и триглицеридов.
[00557] В одном из вариантов осуществления фармацевтическая композиция может включать солюбилизатор для обеспечения хорошей солюбилизации и/или растворения соединения, представленного в настоящей заявке, и для минимизации осаждения соединения. Это может быть особенно важным для фармацевтических композиций для перорального введения, например фармацевтических композиций для инъекций. Солюбилизатор также может быть добавлен для увеличения растворимости гидрофильного лекарственного средства и/или других компонентов, таких как поверхностно-активные вещества, или для поддержания фармацевтической композиции в виде стабильного или гомогенного раствора или дисперсии.
[00558] Примеры подходящих солюбилизаторов включают, без ограничения, следующие: спирты и многоатомные спирты, такие как этанол, изопропанол, бутанол, бензиловый спирт, этиленгликоль, пропиленгликоль, бутандиолы и их изомеры, глицерин, пентаэритрит, сорбит, маннит, транскутол, диметилизосорбид, полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль, поливиниловый спирт, гидроксипропилметилцеллюлозу и другие производные целлюлозы, циклодекстрины и производные циклодекстринов; простые эфиры полиэтиленгликолей со средней молекулярной массой от примерно 200 до примерно 6000, такие как простой эфир ПЭГ тетрагидрофурфурилового спирта (гликофурол) или метокси ПЭГ; амиды и другие азотсодержащие соединения, такие как 2-пирролидон, 2-пиперидон, ε-капролактам, N-алкилпирролидон, N-гидроксиалкилпирролидон, N-алкилпиперидон, N-алкилкапролактам, диметилацетамид и поливинилпирролидон; сложные эфиры, такие как этилпропионат, трибутилцитрат, ацетилтриэтилцитрат, ацетилтрибутилцитрат, триэтилцитрат, этилолеат, этилкаприлат, этилбутират, триацетин, моноацетат пропиленгликоля, диацетат пропиленгликоля, ε-капролактон и его изомеры, δ-валеролактон и его изомеры, β-бутиролактон и его изомеры; и другие солюбилизаторы, известные в данной области техники, такие как диметилацетамид, диметилизосорбид, N-метилпирролидоны, монооктаноин, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля и вода.
[00559] Также можно использовать смеси солюбилизаторов. Примеры включают, без ограничения, триацетин, триэтилцитрат, этилолеат, этилкаприлат, диметилацетамид, N-метилпирролидон, N-гидроксиэтилпирролидон, поливинилпирролидон, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилциклодекстрины, этанол, полиэтиленгликоль 200-100, гликофурол, транскутол, пропиленгликоль и диметилового эфира изосорбид. В некоторых вариантах осуществления солюбилизаторы включают сорбит, глицерин, триацетин, этиловый спирт, ПЭГ-400, гликофурол и пропиленгликоль.
[00560] Количество солюбилизатора, которое может быть включено, конкретно не ограничено. Количество заданного солюбилизатора может быть ограничено биологически приемлемым количеством, которое может быть легко определено специалистом в данной области техники. В некоторых обстоятельствах может быть выгодно включать количества солюбилизаторов, значительно превышающие биологически приемлемые количества, например, для получения максимальной концентрации лекарственного вещества с удалением, перед введением фармацевтической композиции субъекту, избытка солюбилизатора обычными методами, таких как дистилляция или выпаривание. Таким образом, если солюбилизатор присутствует, он может находиться в массовом отношении от примерно 10%, 25%, 50%, 100% или до примерно 200% по массе в расчете на общую массу лекарственного вещества и других наполнителей. При желании также можно использовать очень небольшие количества солюбилизатора, такие как примерно 5%, 2%, 1% или даже меньше. Как правило, солюбилизатор может присутствовать в количестве от примерно 1% до примерно 100%, более типично от примерно 5% до примерно 25% по массе.
[00561] Фармацевтическая композиция может дополнительно включать одну или более фармацевтически приемлемые добавки и наполнители. Такие добавки и наполнители включают, без ограничения, агенты для уменьшения клейкости, противовспенивающие агенты, буферные агенты, полимеры, антиоксиданты, консерванты, хелатообразующие агенты, регулирующие вязкость агенты, регулирующие тоничность агенты, ароматизаторы, красители, масла, отдушки, разбавители, суспендирующие агенты, связующие вещества, наполнители, пластификаторы, лубриканты и их смеси.
[00562] Примеры консервантов могут включать антиоксиданты, хелатообразующие агенты, антимикробные консерванты, противогрибковые консерванты, спиртовые консерванты, кислотные консерванты и другие консерванты. Примеры антиоксидантов включают, без ограничения, альфа-токоферол, аскорбиновую кислоту, акорбилпальмитат, бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол, монотиоглицерин, метабисульфит калия, пропионовую кислоту, пропилгаллат, аскорбат натрия, бисульфит натрия, метабисульфит натрия и сульфит натрия. Примеры хелатообразующих агентов включают этилендиаминтетрауксусную кислоту (ЭДТА), моногидрат лимонной кислоты, динатрий эдетат, дикалий эдетат, эдетиновую кислоту, фумаровую кислоту, яблочную кислоту, фосфорную кислоту, эдетат натрия, винную кислоту и эдетат тринатрия. Примеры антимикробных консервантов включают, без ограничения, бензалкония хлорид, бензетония хлорид, бензиловый спирт, бронополь, цетримид, цетилпиридиния хлорид, хлоргексидин, хлорбутанол, хлоркрезол, хлороксиленол, крезол, этиловый спирт, глицерин, гексетидин, имидомочевину, фено, феноксиэтанол, фенилэтиловый спирт, фенилмеркуриевый нитрат, пропиленгликоль и тимеросал. Примеры противогрибковых консервантов включают, без ограничения, бутилпарабен, метилпарабен, этилпарабен, пропилпарабен, бензойную кислоту, гидроксибензойную кислоту, бензоат калия, сорбат калия, бензоат натрия, пропионат натрия и сорбиновую кислоту. Примеры спиртовых консервантов включают, без ограничения, этанол, полиэтиленгликоль, фенол, фенольные соединения, бисфенол, хлорбутанол, гидроксибензоат и фенилэтиловый спирт. Примеры кислотных консервантов включают, без ограничения, витамин А, витамин С, витамин Е, бета-каротин, лимонную кислоту, уксусную кислоту, дегидроуксусную кислоту, аскорбиновую кислоту, сорбиновую кислоту и фитиновую кислоту. Другие консерванты включают, без ограничения, токоферол, токоферола ацетат, детероксима мезилат, цетримид, бутилированный гидроксианизол (BHA), бутилированный гидрокситолуол (BHT), этилендиамин, лаурилсульфат натрия (SLS), лаурил сульфата натрия эфир (SLES), натрий бисульфит, метабисульфит натрия, сульфит калия, метабисульфит калия, Глидант Плюс, фенонип, метилпарабен, Гермалл 115, Гермабен II, Неолон, Катон и Эуксил. В определенных вариантах осуществления консервант представляет собой антиоксидант. В других вариантах осуществления консервант представляет собой хелатирующий агент.
[00563] Примеры масел включают, без ограничения, миндальное масло, масло абрикосовых косточек, авокадо, бабассу, бергамота, семян черного тмина, бораго, можжевельника, ромашки, рапса, тмина, карнауба, касторовое масло, масло корицы, какао-бобов, кокоса, печени трески, кофе, кукурузы, семен хлопчатника, эму, эвкалипта, примулы вечерней, рыбы, льняных семян, гераниолы, тыквы, виноградных косточек, фундука, иссопа, изопропилмиристат, масло жожобы, орехов кукуи, лавандин, лавандина, лимона, литсея кубеба, орехов макадамии, мальвы, семени манго, семян пенника лугового, норки, мускатного ореха, оливы, апельсина, исландского берикса, пальмы, пальмоядровое масло, масло из косточек персика, арахиса, мака, семя тыквы, рапса, рисовых отрубей, розмарина, сафлора, сандала, сасанквы, соленое масло, масло облепихи, кунжутное масло, масло ши, силикон, соевое масло, масло подсолнечник, чайного дерева, расторопши, камелии, ветивера, грецкого ореха и зародышей пшеницы. Примеры масел включают, без ограничения, бутилстеарат, каприловый триглицерид, каприновый триглицерид, циклометикон, диэтилсебакат, диметикон 360, изопропилмиристат, минеральное масло, октилдодеканол, олеиловый спирт, силиконовое масло и их комбинации.
[00565] Помимо этого, в фармацевтическую композицию могут быть включены кислота или основание для облегчения обработки, для повышения стабильности или по другим причинам. Примеры фармацевтически приемлемых оснований включают аминокислоты, сложные эфиры аминокислот, гидроксид аммония, гидроксид калия, гидроксид натрия, гидрокарбонат натрия, гидроксид алюминия, карбонат кальция, гидроксид магния, силикат магния и алюминия, синтетический силикат алюминия, синтетический гидрокальцит, гидроксид магния алюминия, диизопропилэтиламин, этаноламин, этилендиамин, триэтаноламин, триэтиламин, триизопропаноламин, триметиламин, трис(гидроксиметил)аминометан (TRIS) и т.п. Также подходящими являются основания, которые представляют собой соли фармацевтически приемлемой кислоты, такой как уксусная кислота, акриловая кислота, адипиновая кислота, альгиновая кислота, алкансульфоновая кислота, аминокислоты, аскорбиновая кислота, бензойная кислота, борная кислота, масляная кислота, карбоновая кислота, лимонная кислота жирные кислоты, муравьиная кислота, фумаровая кислота, глюконовая кислота, гидрохиносульфоновая кислота, изоаскорбиновая кислота, молочная кислота, малеиновая кислота, щавелевая кислота, парабромфенилсульфоновая кислота, пропионовая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, янтарная кислота, дубильная кислота, винная кислота, тиогликолевая кислота, толуолсульфоновая кислота, мочевая кислота и т.п. Также могут быть использованы соли полипротонных кислот, такие как фосфат натрия, гидрофосфат динатрия и дигидрофосфат натрия. Когда основание представляет собой соль, катион может представлять собой любой удобный и фармацевтически приемлемый катион, такой как аммоний, щелочные металлы, щелочноземельные металлы и т.п. Примеры могут включать, без ограничения, натрий, калий, литий, магний, кальций и аммоний.
[00565] Подходящими кислотами являются фармацевтически приемлемые органические или неорганические кислоты. Примеры подходящих неорганических кислот включают соляную кислоту, бромистоводородную кислоту, йодистоводородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, борную кислоту, фосфорную кислоту и т.п. Примеры подходящих органических кислот включают уксусную кислоту, акриловую кислоту, адипиновую кислоту, альгиновую кислоту, алкансульфоновые кислоты, аминокислоты, аскорбиновую кислоту, бензойную кислоту, борную кислоту, масляную кислоту, угольную кислоту, лимонную кислоту, жирные кислоты, муравьиную кислоту, фумаровую кислоту, глюконовую кислоту, гидрохиносульфоновую кислоту, изоаскорбиновую кислоту, молочную кислоту, малеиновую кислоту, метансульфоновую кислоту, щавелевую кислоту, парабромфенилсульфоновую кислота, пропионовая кислота, п-толуолсульфоновая кислоту, салициловую кислоту, стеариновую кислоту, янтарную кислоту, дубильную кислоту, винную кислоту, тиогликолевую кислоту, толуолсульфоновую кислоту, мочевую кислоту и т.п.
4.2 Составы для парентерального введения
[00566] В некоторых вариантах осуществления способов, описанных в настоящей заявке, ингибитор PI3K (например, один или более ингибиторов PI3K) и/или другой агент (например, второй агент, например, один или более вторых агентов, описанных в настоящей заявке) вводят парентерально. В некоторых вариантах осуществления композиций, описанных в настоящей заявке, ингибитор PI3K (например, соединение 1) и/или другой агент (например, второй агент, например, один или более вторых агентов, описанных в настоящей заявке) составлены для парентерального введения. Некоторые варианты осуществления, относящиеся к таким способам и композициям, включают следующее.
[00567] В некоторых вариантах осуществления в настоящей заявке предлагаются фармацевтические композиции для парентерального введения, содержащие соединение, раскрытое в настоящей заявке, и фармацевтический наполнитель, подходящий для парентерального введения. В некоторых вариантах осуществления в настоящем документе представлены фармацевтические композиции для парентерального введения, содержащие: (i) эффективное количество раскрытого соединения; необязательно (ii) эффективное количество одного или более вторых агентов; и (iii) один или более фармацевтических наполнителей, подходящих для парентерального введения. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция дополнительно содержит: (iv) эффективное количество третьего агента.
[00568] Формы, в которые раскрытые фармацевтические композиции могут быть включены для введения путем инъекции, включают водные или масляные суспензии или эмульсии с кунжутным маслом, кукурузным маслом, хлопковым маслом или арахисовым маслом, а также с эликсиры, маннит, декстрозу или стерильный водный раствор и аналогичные фармацевтические носители.
[00569] Для инъекций также обычно используются водные растворы в солевом растворе. Также могут быть использованы этанол, глицерин, пропиленгликоль, жидкий полиэтиленгликоль и т.п. (и их подходящие смеси), производные циклодекстрина и растительные масла.
[00570] Для инъекций также обычно используются водные растворы в солевом растворе. Также могут быть использованы этанол, глицерин, пропиленгликоль, жидкий полиэтиленгликоль и т.п. (и их подходящие смеси), производные циклодекстрина и растительные масла. Подходящая текучесть может поддерживаться, например, путем использования покрытия, такого как лецитин для поддержания требуемого размера частиц в случае дисперсии, и путем использования поверхностно-активных веществ. Воздействия микроорганизмов можно избежать путем использования различных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, парабенов, хлорбутанола, фенола, сорбиновой кислоты, тимеросала и т.п.
[00571] Стерильные растворы для инъекций получают путем включения соединения, описанного в настоящей заявке, в необходимом количестве в подходящий растворитель с различными другими ингредиентами, перечисленными выше, в зависимости от ситуации, с последующей стерилизацией фильтрованием. Обычно дисперсии готовят путем включения различных стерилизованных активных ингредиентов в стерильный носитель, который содержит основную дисперсионную среду и подходящие другие ингредиенты из перечисленных выше. В случае стерильных порошков для приготовления стерильных растворов для инъекций определенными способами приготовления являются методы вакуумной сушки и лиофильной сушки, в результате которых получают порошок активного ингредиента с любым дополнительным ингредиентом из содержащего их предварительно стерильно отфильтрованного раствора.
[00572] Инъецируемые препараты могут быть стерилизованы, например, фильтрацией через удерживающий бактерии фильтр или путем включения стерилизующих агентов в виде твердых стерильных композиций, которые могут быть растворены или диспергированы в стерильной воде или другой стерильной инъецируемой среде перед применением. Инъецируемые композиции могут содержать от примерно 0,1 до примерно 5% масс./масс. Описанного в настоящей заявке соединения.
5. ДОЗИРОВАНИЕ
[00573] Ингибитор PI3K (например, соединение 1 или иделалисиб) или другой агент, раскрытый в настоящей заявке (например, один или более из вторых агентов, раскрытых в настоящей заявке), может быть доставлен в форме фармацевтически приемлемых композиций. В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции содержат описанный в настоящей заявке ингибитор PI3K (например, соединение 1) и/или один или более дополнительных терапевтических агентов, содержащихся в одной лекарственной форме с одним или более фармацевтически приемлемыми наполнителями. В некоторых случаях ингибитор PI3K (например, соединение 1) или один или более других терапевтических агентов, описанных в настоящей заявке, вводят в отдельных фармацевтических композициях, которые могут (например, из-за разных физических и/или химических характеристик) вводиться разными способами (например, одно терапевтическое средство вводится перорально, а другое - внутривенно). В других случаях ингибитор PI3K (например, соединение 1) или один или более других терапевтических агентов, описанных в настоящей заявке, можно вводить отдельно, но одним и тем же способом (например, как перорально, так и внутривенно). В других случаях ингибитор PI3K (например, соединение 1) или один или более других терапевтических агентов, раскрытых в настоящей заявке, могут вводиться в одной и той же фармацевтической композиции.
[00574] Выбранный уровень дозирования будет зависеть от множества факторов, включая, например, активность конкретного используемого соединения, способа введения, времени введения, скорости выведения или метаболизма конкретного используемого соединения, скорости и степени всасывания, продолжительности лечения, других лекарственных веществ, соединений и/или материалов, используемых в комбинации с конкретным применяемым соединением, возраста, пола, веса, состояния, общего состояния здоровья и предыдущей истории болезни пациента, подвергаемого лечению, и подобных факторов, хорошо известных в медицине.
[00575] Как правило, подходящая суточная доза соединения 1, описанного в настоящей заявке, и/или терапевтического агента будет представлять собой такое количество соединения, которое в некоторых вариантах осуществления может быть самой низкой дозой, эффективной для получения терапевтического эффекта. Такая эффективная доза обычно будет зависеть от факторов, описанных в настоящей заявке. Как правило, дозы соединения 1 или терапевтического агента, описанные в настоящей заявке для введения пациенту для получения указанных эффектов будут изменяться от примерно 0,0001 мг до примерно 100 мг в сутки или от примерно 0,001 мг до примерно 100 мг в сутки, или от примерно 0,01 мг до примерно 100 мг в сутки, или от примерно 0,1 мг до примерно 100 мг в сутки, или от примерно 0,0001 до примерно 500 мг в сутки, или от примерно 0,001 до примерно 500 мг в сутки, или от примерно 0,01 до примерно 1000 мг, или от примерно 0,01 до примерно 500 мг в сутки, или от примерно 0,1 до примерно 500 мг в сутки, или от примерно 1 до 50 мг в сутки, или от примерно 5 до 40 мг в сутки. Примерная доза составляет от примерно 10 до 30 мг в сутки. В некоторых вариантах осуществления для человека весом 70 кг подходящая доза будет составлять от примерно 0,05 до примерно 7 г/сутки, например от примерно 0,05 до примерно 2,5 г/сутки. Фактические уровни дозирования активных ингредиентов в фармацевтических композициях, описанных в настоящей заявке, могут изменяться таким образом, чтобы было получено количество активного ингредиента, эффективное для достижения желаемого терапевтического ответа для конкретного пациента, композиции и способа введения, при этом доза не должна быть токсичной для пациента. В некоторых случаях более адекватными могут быть уровни дозирования, которые ниже нижнего предела вышеупомянутого диапазона, в то время как в других случаях могут использоваться более высокие дозы, не вызывая какого-либо вредного побочного эффекта, например, путем разделения таких высоких доз на несколько небольших доз, вводимых в течение суток.
[00576] В некоторых вариантах осуществления соединения могут вводиться ежедневно, через день, три раза в неделю, два раза в неделю, еженедельно или раз в две недели. График дозирования может включать «отдых от лекарств», например, лекарство можно вводить в течение двух недель, одной недели или трех недель, одной недели или четырех недель, одной недели и т.д. или непрерывно без отдыха от лекарств. Соединения могут вводиться перорально, внутривенно, внутрибрюшинно, местно, трансдермально, внутримышечно, подкожно, интраназально, сублингвально или любым другим способом.
[00577] В некоторых вариантах осуществления соединение 1 или терапевтическое средство, описанное в настоящей заявке, можно вводить несколькими дозахами. Дозы млгут вводиться примерно один, два, три, четыре, пять, шесть или более шести раз в сутки. Режим дозирования может быть примерно один раз в месяц, примерно раз в две недели, примерно раз в неделю или примерно раз в сутки. В другом варианте осуществления соединение 1, описанное в настоящей заявке, и другое терапевтическое средство вводят вместе примерно от одного раза в сутки до примерно 6 раз в сутки. В другом варианте осуществления введение соединения 1, представленного в настоящей заявке, и терапевтического агента продолжается в течение менее чем примерно 7 дней. В еще одном варианте осуществления введение продолжается в течение более чем примерно 6 дней, примерно 10 дней, примерно 14 дней, примерно 28 дней, примерно двух месяцев, примерно шести месяцев или примерно одного года. В некоторых случаях используется непрерывное дозирование, которое продолжается в течение необходимого для этого времени.
[00578] Введение фармацевтических композиций, описанных в настоящей заявке, может продолжаться в течение необходимого для этого времени. В некоторых вариантах осуществления агент, раскрытый в настоящей заявке, вводят в течение более чем примерно 1, примерно 2, примерно 3, примерно 4, примерно 5, примерно 6, примерно 7, примерно 14 или примерно 28 дней. В некоторых вариантах осуществления агент, раскрытый в настоящей заявке, вводят в течение менее чем примерно 28, примерно 14, примерно 7, примерно 6, примерно 5, примерно 4, примерно 3, примерно 2 или примерно 1 дня. В некоторых вариантах осуществления терапевтическое средство, раскрытое в настоящей заявке, вводят регулярно в течение длительного времени, например, для лечения хронических эффектов.
[00579] Поскольку соединение 1, описанное в настоящем документе, можно вводить в комбинации с одним или более терапевтическими агентами, дозы каждого агента или терапии могут быть ниже, чем соответствующая доза в случае терапии одним агентом. Суточная доза для терапии одним агентом может составлять, например, от примерно 0,0001 до примерно 200 мг или от примерно 0,001 до примерно 100 мг, или от примерно 0,01 до примерно 100 мг, или от примерно 0,1 до примерно 100 мг, или от примерно 1 до примерно 50 мг на килограмм массы тела.
[00580] Когда соединение 1 вводят в фармацевтической композиции, которая содержит один или более терапевтических агентов, и этот агент имеет более короткий период полураспада по сравнению с периодом полураспада соединения 1, формы однократных доз агента и соединения 1 могут быть скорректированы соответствующим образом.
6. НАБОРЫ
in vivo
[00581] В некоторых вариантах осуществления в настоящей заявке представлены наборы. Наборы могут включать описанную в настоящей заявке фармацевтическую композицию в подходящей упаковке и письменный материал, который может включать инструкции по применению, обзор клинических исследований, перечень побочных эффектов и т.п. Такие наборы могут также включать информацию, такую как ссылки на научную литературу, материалы-вкладыши в упаковку, результаты клинических испытаний и/или их краткое изложение и т.п., которые указывают или определяют виды активности и/или преимущества фармацевтической композиции и/или которые описывают дозировку, способ введения, побочные эффекты, взаимодействия с другими лекарственными веществами или другую информацию, полезную для поставщика медицинских услуг. Такая информация может основываться на результатах различных исследований, например, исследований на экспериментальных животных, включающих модели , и исследований, основанных на клинических испытаниях на людях.
[00582] В некоторых вариантах осуществления в набор входит памятка, например, в виде чисел рядом с таблетками или капсулами, причем числа соответствуют дням режима, в которые указанные таблетки или капсулы должны приниматься. Другим примером такой памятки является календарь, напечатанный на упаковке, например, «Первая неделя, понедельник, вторник, … и т.д. … Вторая неделя, понедельник, вторник, …» и т.д. Другие варианты памятки являются очевидными. «Суточная доза» может представлять собой одну таблетку или капсулу или несколько таблеток или капсул, которые следует принимать в определенный день.
[00583] Набор может содержать соединение 1 и один или более терапевтических агентов. В некоторых вариантах осуществления соединение 1 и агент предоставлены в виде отдельных фармацевтических композиций в отдельных контейнерах в наборе. В некоторых вариантах осуществления соединение 1, описанное в настоящей заявке, и агент предоставляются в виде одной фармацевтической композиции в контейнере в наборе. Подходящая упаковка и дополнительные изделия для применения (например, мерный стаканчик для жидких препаратов, упаковка в фольгу для минимизации воздействия воздуха и т.п.) известны в данной области техники и могут быть включены в набор. В других вариантах осуществления наборы могут дополнительно содержать устройства, которые используются для введения активных агентов. Примеры таких устройств включают, без ограничения, шприцы, капельницы, пластыри и ингаляторы. Описанные в настоящей заявке наборы могут предоставляться, продаваться и/или продвигаться поставщикам медицинских услуг, в том числе врачами, медсестрами, фармацевтами, должностными лицами рецептурных служб и т.п. Наборы также могут, в некоторых вариантах осуществления, продаваться непосредственно потребителю.
[00584] Примером такого набора является так называемая блистерная упаковка. Блистерные упаковки хорошо известны в упаковочной промышленности и широко используются для упаковки фармацевтических единичных дозированных форм (таблеток, капсул и т.п.). Блистерные упаковки обычно состоят из листа относительно жесткого материала, покрытого фольгой из предпочтительно прозрачного пластикового материала. В процессе упаковки в пластиковой фольге формируют углубления. Углубления имеют размер и форму таблеток или капсул, которые должны быть упакованы. Затем таблетки или капсулы помещают в углубления, и лист относительно жесткого материала прижимают к пластиковой фольге с лицевой стороны фольги, противоположной стороне, в которой сформированы углубления. В результате таблетки или капсулы оказываются запечатанными в углублениях между пластиковой фольгой и листом. Прочность листа является такой, которая позволяет извлечь таблетки или капсулы из блистерной упаковки путем надавливания руками на углубления, в результате чего в листе в месте углубления образуется отверстие. Таблетка или капсула может быть затем удалена через указанное отверстие.
[00585] Наборы могут дополнительно содержать фармацевтически приемлемые носители, которые можно использовать для введения одного или более активных агентов. Например, если активный агент предоставлен в твердой форме, которая должна быть восстановлена для парентерального введения, набор может содержать герметичный контейнер с подходящим носителем, в котором активный агент может быть растворен для образования не содержащего частицы стерильного раствора, подходящего для парентерального введения. Примеры фармацевтически приемлемых носителей включают, без ограничения: воду для инъекций USP; водные носители, такие как, помимо прочего, раствор хлорида натрия для инъекций, раствор Рингера для инъекций, раствор декстрозы для инъекций, раствор декстрозы и хлорида натрия для инъекций и раствор лактата Рингера для инъекций; смешивающиеся с водой носители, такие как, без ограничения, этиловый спирт, полиэтиленгликоль и полипропиленгликоль; и неводные носители, такие как, без ограничения, кукурузное масло, хлопковое масло, арахисовое масло, кунжутное масло, этилолеат, изопропилмиристат и бензилбензоат.
[00586] Настоящее раскрытие дополнительно включает безводные фармацевтические композиции и лекарственные формы, содержащие активный ингредиент, поскольку вода может способствовать разложению некоторых соединений. Например, в области фармацевтики вода может добавляться (например, примерно 5%) в качестве средства, имитирующего длительное хранение, для определиения таких характеристик, как срок годности или стабильность составов во времени. Безводные фармацевтические композиции и дозированные формы могут быть приготовлены при помощи безводных или имеющих низкую влажность ингредиентов и при низкой влажности или в условиях низкой влажности. Например, фармацевтические композиции и дозированные формы, которые содержат лактозу, можно сделать безводными, если предполагается в значительной степени контактирование с влагой и/или влажной средой во время производства, упаковки и/или хранения. Безводную фармацевтическую композицию можно получить и хранить таким образом, чтобы сохранить ее безводную природу. Соответственно, безводные фармацевтические композиции могут быть упакованы с использованием материалов, о которых известно, что они позволяют избежать воздействия воды; следовательно, они могут быть включены в соответствующие фармацевтические наборы. Примеры подходящей упаковки включают, без ограничения, герметически закрытую фольгу, пластмассы или т.п., контейнеры, содержащие однократную дозу, блистерные упаковки и стриповые упаковки
ПРИМЕРЫ
Пример 1: Изучение комбинации соединения 1 с селинексором
ноль
[00587] Получали синергетические эффекты соединений, представленных в настоящем документе, и другого терапевтического агента. Способ состоял в следующем. Замороженные для хранения в жидком азоте клетки оттаивали. После роста и деления клеток до нужного количества, выполняли скрининг. Клетки высевали в питательную среду либо в черные 1536-луночные, либо в 384-луночные планшеты для культуры ткани. Затем клетки уравновешивали в аналитических планшетах путем центрифугирования и помещали в инкубаторы, прикрепленные к дозирующим модулям, при 37°С на 24 часов перед обработкой. Во время обработки собирали набор аналитических планшетов (которые не получали обработку) и измеряли уровни АТФ путем добавления ATPLite (Perkin Elmer). Эти планшеты T (T0) считывали с использованием сверхчувствительной полосы люминесценции на планшетных ридерах Envision (Perkin Elmer). Обработанные аналитические планшеты инкубировали с соединением в течение 72 часов. Через 72 часа планшеты окрашивали ATPLite для анализа конечной точки. Все точечные данные собирали с помощью автоматизированных процессов, проверяли на качество и анализировали с помощью программного обеспечения Zalicus. Аналитические планшеты принимали, если они соответствовали следующим стандартам контроля качества: относительные значения люциферазы были постоянными в течение всего эксперимента, оценки Z-фактора были выше 0,6, контроли без обработки/носитель на планшете были единообразными.
[00588] Ингибирование (I) определяли следующим образом:
I=(1 - T/V)*100%,
50
где Т - количество обработанных клеток, а V - количество необработанных (наполнитель) клеток (через 72 часа). Значение I варьирует от 0% (когда T=V) до 100% (когда T=0). Значение IC определяли как концентрацию лекарственного вещества, необходимую для ингибирования 50% роста клеток по сравнению с ростом клеток, обработанных носителем (концентрация лекарственного вещества, которая дает I=50%). Мерой эффекта в эксперименте может быть ингибирование клеточного ответа относительно уровня необработанных клеток (только носитель). Для необработанных, с носителем, и обработанных уровней V и T рассчитывали фракционное ингибирование I=1-T/V. Значение ингибирования меняется в диапазоне от 0% на необработанном уровне до 100% при Т=0. Уровни ингибирования являются отрицательными для агентов, которые фактически увеличивают уровни. Для некоторых анализов могут оказаться более подходящими другие меры эффекта, такие как отношение активности r=T/V. Когда используются отношения активностей (например, кратное увеличение по сравнению со стимулированным контролем), эффект может быть измерен через индукцию I=ln(T/V). При таком определении все выражения эффекта являются такими же, как и для ингибирования.
[00589] Ингибирование роста (GI) используют в качестве меры жизнеспособности клеток. Жизнеспособность клеток в носителе измеряют во время дозирования (T0) и через 72 часа (T72). Значение GI, равное 0%, свидетельствует об отсутствии ингибирования роста - сигналы T72 обработанные соединением - T72 с носителем совпадают. Показатель GI 100% свидетельствует о полном ингибировании роста - сигналы T72 обработанные соединением и T0 с носителем совпадают. Количество клеток в лунках не увеличивалось в течение периода обработки (GI 100%), и это может свидетельствовать о том, что цитостатический эффект соединений достигает плато при этом уровне эффекта. Показатель GI 200% свидетельствует о полной гибели всех клеток в лунке с культурой. Соединения, достигающие плато активности GI 200%, считаются цитотоксическими. GI вычисляют при помощи следующего теста и уравнения:
если ,
если ,
где T - это мера сигнала для испытуемого изделия, V - это контрольная мера, обработанная носителем, а V0 - мера контроля с носителем в нулевой момент времени. Эта формула получена из расчета ингибирования роста, используемого в скрининге с высокой пропускной способностью NCI-60 в Национальном институте рака.
[00590] Данные анализа комбинации выражали в виде 9×9 матрицы доз. Синергизм рассчитывали путем сравнения ответа на комбинацию с ответами на составляющие эту комбинацию соединения, взятые по отдельности, с учетом эталонной аддитивной модели лекарственное вещество-с-дозой самого этого лекарственного вещества. Отклонения от аддитивности дозы можно оценивать визуально на изоболограмме или численно с помощью показателя аддитивности (CI). См. приведенные ниже таблицы для CI при 50% ингибировании и CI при 50% ингибировании роста. Аддитивный эффект соответствует CI=1,0. Синергетический эффект соответствует CI<1. Антагонистический эффект соответствует CI>1.0.
Y
X
X
Y
Z
X
Y
Z
X
Y
cut
Z
Z-σ
(C
,C
)
Z+σ
(C
,C
)
I
[00591] Сдвиг эффективности оценивали с помощью изоболограммы, которая демонстрирует, насколько меньше лекарственного средства требуется в комбинации для достижения желаемого уровня эффекта по сравнению с дозами единичных агентов, необходимыми для достижения этого эффекта. Изоболограмму получали путем определения местоположения концентраций, которые соответствуют пересечению указанного уровня ингибирования. Это было сделано путем нахождения точки пересечения для концентрации каждого отдельного агента в матрице доз и концентраций других единичных агентов. Практически, каждая вертикальная концентрация C оставалась фиксированной, в то время как алгоритм деления пополам использовали для определения горизонтальной концентрации C в комбинации с той дозой по вертикале, которая давала выбранный уровень эффекта на поверхности ответа Z (C,C). Затем эти концентрации соединяли путем линейной интерполяции для получения отображения изоболограммы. Для синергетических взаимодействий контур изоболограммы будет опускаться ниже порога аддитивности и приближаться к началу координат, а антагонистическое взаимодействие будет лежать выше порога аддитивности. Планки погрешностей представляют неопределенность, возникающую из отдельных точек данных, используемых для построения изоболограммы. Неопределенность для каждой точки пересечения оценивали по ошибкам ответа путем деления пополам для нахождения концентраций, где  и  пересекают , где σ - стандартное отклонение остаточной ошибки на шкале эффектов.
[00592] Чтобы измерить комбинированные эффекты, превышающие аддитивность по Леве, была разработана скалярная мера для характеристики силы синергетического взаимодействия, называемая баллом синергизма. Балл синергизма вычисляли следующим образом:
I
data
Фракционное ингибирование для каждого агента-компонента и точки комбинации в матрице вычисляли относительно медианы всех контрольных лунок, обработанных носителем. Уравнение балла синергизма интегрирует наблюдаемую в эксперименте величину активности в каждой точке матрицы, превышающую поверхность модели, численно полученную из активности агентов-компонентов с использованием модели Леве для аддитивности. Дополнительные члены в уравнении для балла синергизма (выше) использовались для нормализации разных коэффициентов разбавления, используемых для индивидуальных агентов, и для обеспечения возможности сравнения баллов синергизма во всем эксперименте. Включение стробирования положительного ингибирования или множителя  удаляет шум около нулевого уровня эффекта и сдвигает в сторону результаты для синергетических взаимодействий, возникающих при высоких уровнях активности.
[00593] Меру, балл синергизма, использовали для анализа самопересечения. Ожидалось, что баллы синергизма для самопересечений являются аддитивными по определению и, следовательно, равны нулю. Тем не менее, в то время как некоторые баллы синергизма для самопересечений были близки к нулю, многие из них были выше нуля, свидетельствуя о том, что экспериментальный шум или неоптимальная подгонка кривых ответа на дозу единичных агентов вносит вклад в небольшие возмущения при оценке. Эта стратегия ориентирована на клеточные линии, сфокусирована на поведении самопересечений для каждой клеточной линии относительно глобальной оценкой активности панели клеточных линий. Комбинации, в которых балл синергизма был выше среднего значения самопересечения плюс два стандартных отклонения или три стандартных отклонения, могут рассматриваться как кандидаты на синергизм с уровнями достоверности 95% и 99%, соответственно. Аддитивность должна сохранять балл синергизма равным нулю, а балл синергизма, равный двум или трем стандартным отклонениям, указывает на то, что комбинаяция является синергетической на статистически значимых уровнях, 95% и 99%.
[00594] Величину Леве (Loewe Vol) использовали для оценки общей величины комбинированного взаимодействия, превышающей модель аддитивности Леве. Величина Леве особенно полезна для проведения различия между синергетическим увеличением в фенотипической активности (положительная величина Леве) от синергического антагонизма (отрицательная величина Леве). Когда наблюдается антагонизм, следует оценить величину Леве для проверки, имеется ли какая-либо корреляция между антагонизмом и конкретной целевой активностью лекарственного вещества или клеточным генотипом. Эта модель определяет аддитивность как несинергетическое комбинированное взаимодействие, при котором поверхность матрицы комбинированной дозы не должна отличаться от любого лекарственного средства, пересекаемого (объединенного) с самим собой. Аддитивность по Леве вычисляли следующим образом:
=1
X
Y
I
I
где  и  являются эффективными концентрациями единичного агента для наблюдаемого комбинированного эффекта I. Например, если 50% ингибирования достигается при 1 мкМ отдельно взятого лекарственного вещества A или 1 мкМ отдельно взятого лекарственного вещества B, то комбинация, состоящая из 0,5 мкМ A и 0,5 мкМ B, также должна ингибировать на 50%.
Результаты
50
[00595] Значения CI для ингибирования роста и ингибирования в таблице 1 классифицированы следующим образом: S=от 0,01 до <0,5, T=от 0,5 до <0,7, U=от 0,7 до <1, и W=≥1. Значения балла синергизма для ингибирования роста и ингибирования классифицированы следующим образом: A1=от 0,0001 до <1, A2=от 1 до <3 и A3 => 3.
[00596] Комбинированные эффекты соединения 1 и селинексора тестировали на пяти типах клеточных линий Т-клеточной лимфомы: H9, HH, HuT 78, HuT 102 и MJ (G11). Эти клеточные линии могут иметь разные геномные профили, и, таким образом, комбинация соединения 1 и селинексора может оказывать разные синергетические эффекты на эти клеточные линии. Результаты показаны ниже в Таблице 1. Изоболограмма, изображающая эффект комбинации соединения 1 и селинексора на клеточную линию H9, показана на фиг. 1. Согласно представленным данным, комбинация соединения 1 и селинексора является синергетической в выбранных клеточных линиях.
Таблица 1. Комбинация соединения 1 и селинексора
Соединение 1 в комбинации с
Клеточная линия
Балл синергизма, ингибирование роста
CI<sub>50</sub> ингибирование роста
Балл синергизма, ингибирование
CI<sub>50</sub> ингибирование
селинексором
Н9
10,4 A3
3,23 A3
селинексором
НН
1,53 A2
1,25 A2
селинексором
HuT 102
0,82 A1
селинексором
HuT 78
5,85 A3
1,94 A2
селинексором
MJ (G11)
4,50 A3
1,50 A2
Пример 2: Клинические испытания комбинации соединения 1 и анти-PD-1 антитела
[00597] Фаза 1b клинических испытаний для лечения пациента с гематологическими злокачественными новообразованиями проводится с использованием комбинации соединения 1 и анти-PD-1 антитела. Некоторые пациенты имеют прогрессирующую B- и/или T-клеточные злокачественные образования. Анти-PD-1 антитела, используемые в этом исследовании в комбинации с соединением 1, включают ниволумаб и пембролизумаб.
[00598] Начальная доза для соединения 1 составляет 15 мг в сутки и может быть увеличена до 15 мг в сутки, 25 мг в сутки и 25 мг в сутки.
[00599] Комбинацию соединения 1 и анти-PD-1 антитела вводят в три расширенные когорты: фолликулярную лимфому, DLBCL и Т-клеточную лимфому.
ЭКВИВАЛЕНТЫ
[00600] Хотя настоящее изобретение раскрыто со ссылкой на конкретные аспекты, очевидно, что другие аспекты и варианты этого изобретения могут быть разработаны другими специалистами в данной области техники без отклонения от истинной сущности и объема изобретения. Предполагается, что прилагаемая формула изобретения включает все такие аспекты и эквивалентные варианты.