Симвастатин (Зокор®) и сосудистая стенка: новые стандарты в лечении больных с атеросклерозом

Симвастатин (Зокор) и сосудистая стенка: новые стандарты в лечении больных с атеросклерозом

А.В. Сусеков, Т.В. Балахонова, М.Ю. Зубарева, Б.Д. Кулев, З.А. Ахмедова, О.А. Погорелова, О.Ю. Атьков, В.П. Масенко, Г.В. Рябыкина, Г.А. Нероева, В.Н. Титов, В.В. Кухарчук

Введение

Ингибиторы ГМГ-Ко-А-редуктазы (статины) прочно вошли в клиническую практику в качестве препаратов первой линии при лечении больных ишемической болезнью сердца (ИБС) и другими проявлениями атеросклероза. Этот принципиальный шаг вперед в понимании терапевтического воздействия статинов связан с долговременной безопасностью, хорошей переносимостью и серьезной доказательной базой по снижению сердечнососудистой и общей смертности, полученной в клинических исследованиях [1-8]. Большое влияние на мировую кардиологическую практику также оказало эпохальное "Исследование Защиты Сердца" (Heart Protection

Study, HPS) [9-12]. Основные выводы, полученные по окончании HPS, заключаются в следующем. Длительное лечение симвастатином (Зокором) в дозе 40 мг/сут достоверно снижает сердечно-сосудистую смертность на 17%, частоту любого неблагоприятного события со стороны сердечно-сосудистой системы - на 24%, частоту инсультов (любой этиологии) - на 27% и общую смертность - на 13% независимо от исходного уровня холестерина (ХС), пола, возраста, предшествующего анамнеза, локализации атеросклероза и степени риска ИБС.

Изначально основными показаниями к применению статинов были ги-перхолестеринемия, рефрактерная к диете, и наличие наследственной ги-

перхолестеринемии. Согласно последним данным [9], лечение стати-нами помогает больным с атеросклерозом также благодаря многочисленным плейотропным (нелипидным) эффектам статинов (благоприятное влияние на функцию эндотелия, снижение воспаления, антиоксидантные свойства и т.д.).

Исследование ESCAPE

В последнее время для диагностики и мониторирования атеросклероти-ческого процесса все чаще используют неинвазивный метод - ультразвуковое исследование высокого разрешения (оценка эндотелийзависимой дилата-ции, дуплексное сканирование сонных артерий, измерение толщины комплекса интима-медиа (ТИМ), оценка эластичности и жесткости сосудистой стенки, измерение размеров атеромы).

В российском контролируемом исследовании ESCAPE (Effect of Simvastatin on CArotid Plaque and Endothelium - влияние симвастатина на каротидную бляшку и эндотелий) была предпринята попытка оценить влияние длительной терапией Зоко-ром в дозах 20 и 80 мг/сут не только на стандартные показатели липидного метаболизма, но и непосредственно на сосудистую стенку.

Исследование ESCAPE базируется на следующих доказанных положениях:

• симвастатин эффективно снижает уровни ХС липопротеидов низкой плотности (ХС ЛНП) у больных семейной гиперлипидемией (СГЛП) и ИБС;

• Зокор в дозах 20 и 80 мг/сут хорошо переносится больными;

Андрей Владимирович Сусеков - канд. мед. наук, ст. науч. сотр., лаб. гемодиализа и плазмафереза, Институт клинической кардиологии им А.Л. Мясни-кова РКНПК МЗ РФ.

Татьяна Валентиновна Балахонова - докт. мед. наук, вед. науч. сотр. отдела новых методов диагностики, Институт клинической кардиологии им А.Л. Мяс-никова РКНПК МЗ РФ.

Марина Юрьевна Зубарева - аспирант лаб. гемодиализа и плазмафереза. Борис Дмитриевич Кулев - мл. науч. сотр. отдела новых методов диагностики. Зайнаб Абдурахмановна Ахмедова - аспирант лаб. гемодиализа и плазма-фереза.

Ольга Александровна Погорелова - мл. науч. сотр. отдела новых методов диагностики.

Олег Юрьевич Атьков - докт. мед. наук, проф., рук. департамента здравоохранения МПС РФ.

Валерий Павлович Масенко - докт. мед. наук, проф., рук. лаб. клинической иммунологии, Институт клинической кардиологии им А.Л. Мясникова РКНПК МЗ РФ.

Галина Владимировна Рябыкина - докт. мед. наук, проф., отдел новых методов диагностики.

Галина Артемовна Нероева - врач, отдел новых методов диагностики. Владимир Николаевич Титов - докт. мед. наук, проф., рук. лаб. клинической биохимии липидного обмена.

Валерий Владимирович Кухарчук - докт. мед. наук, проф., член-корр. РАМН, зам. ген. директора РКНПК МЗ РФ, зав. лаб. гемодиализа и плазмафереза Института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова РКНПК МЗ РФ.

ммоль/л 12г

10 8 6 4 2

80 мг

20 мг

исходно 7 мес 1,5 года

Рис. 1. Изменение уровня общего ХС (n = 23).

моль/л

80 мг

20 мг

исходно 7 мес 1,5 года

Рис. 2. Изменение уровня ХС ЛНП (n = 23).

20 мг

ммоль/л 1,25 г  80 мг 1,20 1,15 1,10 1,05 1,00 0,95 0,90

исходно 7 мес 1,5 года

Рис. 3. Изменение уровня ХС ЛВП (n = 23).

• длительное лечение симвастатином не влияет на уровни фибриногена, тестостерона и прогестерона;

• длительная терапия симвастатином положительно влияет на функцию эндотелия, показатели комплекса интима-медиа, эластичности и жесткости сосудистой стенки, а также на размеры атеросклеротических бляшек.

ESCAPE - это проспективное рандомизированное длительное (в тече-

ние 76 нед) исследование по оценке эффективности препарата Зокор (20-80 мг/сут) в отношении функционального состояния артерий у больных СГЛП и документированной ИБС.

В исследование были включены 50 больных, которые были распределены по группам А (симвастатин 20-80 мг/сут) и Б (постоянная доза симвастатина 20 мг/сут).

В группе А доза симвастатина увеличивалась через 6 нед с 20 до 40 мг/сут и еще через 6 нед с 40 до 80 мг/сут. С 12-й по 76-ю неделю пациенты из группы А постоянно принимали Зокор 80 мг/сут. Критериями повышения дозы Зокора были не целевые уровни липидов (у больных СГЛП их достичь практически невозможно), а хорошая переносимость препарата и нормальные значения АСТ, АЛТ и КФК. Для определения функции эндотелия проводился тест с реактивной гиперемией, также оценивались эластичность и жесткость артериальной стенки, ТИМ и размеры атеросклеротических бляшек.

В исследование ESCAPE были включены 20 мужчин и 30 женщин (возраст 30-60 лет, средний возраст 52,1 года) с диагностированной СГЛП и доказанной ИБС (ксантоматоз сухожилий и/или кожи, n = 35; ксантеллаз-мы век, n = 11; утолщение ахилловых сухожилий >1 см, n = 32; инфаркт миокарда в анамнезе, n = 16; операции на сосудах сердца, n = 9). Уровень общего ХС более 7,8 ммоль/л, триглицери-дов - не более 4,5 ммоль/л.

Лабораторные показатели

Общий ХС, ммоль/л 10,35 Триглицериды, ммоль/л 1,80 ХС ЛНП, ммоль/л 8,3

ХС ЛВП, ммоль/л 1,02

АСТ, Е/л 22,0

АЛТ, Е/л 17,4

Креатинкиназа, Е/л 71,35

Критериями исключения из исследования были активность АСТ и АЛТ не более 1 верхнего предела нормы (ВПН), непереносимость статинов в анамнезе, инфаркт миокарда и аорто-коронарное шунтирование, перенесенные в течение 6 мес до начала ис-

следования, кальцификация бляшек в сонных артериях, а также курение более 5-6 сигарет в сутки и злоупотребление алкоголем.

Инструментальные методы исследования

Ультразвуковое исследование плечевой артерии (определение дисфункции эндотелия) проводили в режиме дуплексного сканирования. Изменение диаметра плечевой артерии и линейной скорости кровотока фиксировали в ответ на увеличивающийся поток крови при проведении пробы с реактивной гиперемией (эн-дотелийзависимая реакция) и в ответ на сублингвальный прием 500 мкг нитроглицерина (эндотелийнезависимая реакция) [15, 16].

Ультразвуковое исследование общих сонных артерий для определения ТИМ. Для измерения ТИМ использовали изображение общей сонной артерии в продольном сечении в дистальной трети. ТИМ измеряли по задней стенке сонной артерии на расстоянии 1,5-2 см дистальнее области бифуркации. В М-режиме проводилась оценка эластических свойств общих сонных артерий.

Гиполипидемическая

эффективность

симвастатина

Через 7 мес лечения уровень общего ХС в группе А снизился на 40%, в группе Б - на 30%, различия между группами были достоверными (рис. 1). Снижение уровня ХС ЛНП к 76-й неделе наблюдения составило 44% в группе А и 36% в группе Б (рис. 2). Достоверного снижения триглицеридов в группах А и Б отмечено не было. У больных, получавших Зокор в дозе 80 мг/сут, к концу исследования было отмечено достоверное повышение ХС ЛВП на 14% (рис. 3).

Безопасность и переносимость лечения

Из 50 человек, включенных в исследование, 40 завершили исследование. 8 пациентов выбыли из исследования по немедицинским причинам

(смена адреса, неприбытие на очередной визит). Две пациентки из группы Б самостоятельно прекратили прием препарата на фоне незначительных побочных эффектов (головные боли, головокружение, боли в суставах, парестезии).

В течение всего исследования у больных из групп А и Б мониторирова-лась активность ферментов печени АСТ и АЛТ (рис. 4, 5). Средние значения АСТ в группах А и Б к концу исследования не превысили даже ВПН. Не было получено достоверных изменений и в активности АЛТ Средняя активность креатинкиназы (1 ВПН 130 Е/л) в обеих группах также практически не изменялась (рис. 6). В литературе есть данные, что аторвастатин может повышать уровень фибриногена, являющийся независимым фактором риска атеросклероза, и снижать уровни стероидных гормонов. В этом исследовании мы специально оценивали влияние Зокора на уровень фибриногена и тестостерона в обеих группах. По нашим данным, средний уровень фибриногена (норма 2-4 г/л) в обеих группах практически не изменялся в течение всего исследования (рис. 7).

Средний уровень свободного тестостерона у мужчин в норме сильно варьирует (8,5-43,5 нмоль/л) и зависит от многих факторов, включая возраст. Мониторирование уровня тестостерона у мужчин, принимавших разные дозы Зокора, не выявило достоверных изменений этого показателя ни в одной из групп (рис. 8). Норма тестостерона у женщин колеблется в гораздо меньших пределах (0,2-4,2 нмоль/л). По результатам мониторирования этого показателя в группах А и Б также не было статистически значимых отклонений от нормы (рис. 9).

Симвастатин и нарушение функции эндотелия

Дисфункция эндотелия - ранний признак атеросклероза, ассоциированный со многими факторами (возраст, курение и т.д.). Эндотелийзави-симая дилатация (ЭЗД) - один из важ-

Е/л 75

50

25

80 мг  20 мг

1 ВПН

исходно 7 мес 1,5 года Рис. 4. Активность АСТ (n = 40).

Е/л 250

200

150

100

50

О

80 мг

20 мг

1 ВПН

исходно 7 мес 1,5 года

Рис. 6. Активность креатинкиназы (n = 23).

нмоль/л

50 г

45 -

40 -

35 -

30 -

25 -

20 -

15 -

10 -

5 -

0

80 мг

20 мг

исходно 7 мес 1,5 года

Рис. 8. Средний уровень тестостерона, мужчины (п = 15).

ных функциональных показателей эн-дотелиальной дисфункции. ЭЗД может быть оценена неинвазивно с помощью ультразвукового исследования высокого разрешения [15, 16].

Согласно ранее полученным данным [17], показатели эндотелийзави-симой дилатации у здоровых лиц составляют 9,5%, у больных с СГЛП -5,8%. В подгруппе включенных в исследование ESCAPE больных СГЛП со сниженной функцией эндотелия эндо-телийзависимая дилатация составила

Е/л 75

50

25

80 мг  20 мг

1 ВПН

исходно 7 мес 1,5 года Рис. 5. Активность АЛТ (n = 23).

г/л 6

5

4

3

2

1

О

80 мг

20 мг

исходно 7 мес 1,5 года

Рис. 7. Средний уровень фибриногена.

20 мг

нмоль/л 6 г

80 мг

5 4 3 2 1 0

исходно 7 мес 1,5 года

Рис. 9. Средний уровень тестостерона, женщины (п = 23).

О.

%

12 10 8 6 4 2 0

Здоровые лица, ЭЗД = 9,5%

80 мг

20 мг

исходно 3 мес

7 мес

Рис. 10. Эндотелийзависимая дилатация (n = 16).

м2/кПа 16 14 12 10 8 6 4 2 0

80 мг

20 мг

исходно

1,5 года

Рис. 11. Эластичность артериальной стенки (n = 23).

в 15

12

9

6

3

80 мг

20 мг

исходно

1,5 года

Рис. 12. Модуль жесткости Кавасаки (n = 23).

мм 1,2

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0

80 мг

20 мг

исходно

1,5 года

Рис. 13. Толщина комплекса интима-медиа (n = 16).

3,9%. Уже через 3 мес лечения Зоко-ром (20-40 мг/сут) ЭЗД достоверно возросла на 49% и составила 8,6%, практически достигнув нормальных значений (рис. 10).

Влияние симвастатина на эластичность и жесткость сосудистой стенки

В исследовании ESCAPE проводилась оценка эластичных свойств сосудистой стенки с использованием ультразвукового исследования высокого разрешения в M-режиме. Нормальные значения эластичности артериальной стенки колеблются в пределах 8-14 м2/кПА (чем выше этот показатель, тем лучше). Исходно показатели эластичности артериальной стенки были снижены и в группе А (5,2 м2/кПА), и в группе Б (5,1 м2/кПА). К концу исследования показатели эластичности достоверно увеличились на 40% в группе А и на 34% в группе Б. Следует отметить, что показатели эластичности в обеих группах практически достигли нижней границы нормы (8 м2/кПА) (рис. 11).

В исследовании измерялся и другой показатель состояния сосудистой стенки - жесткость (stiffness, обозначается в и рассчитывается как логарифм отношения диаметра сосуда к артериальному давлению, т.е. является величиной без размерности). Поскольку при расчете этого показателя учитываются диаметр сосуда и артериальное давление, многие исследователи считают его более объективным, чем показатель эластичности.

Нормальные значения жесткости артериальной стенки (синоним - модуль Кавасаки) колеблются в пределах 2,5-6,8. Менее высокие значения этого показателя более благоприятны. В течение 76 нед терапии жесткость артериальной стенки в группе А уменьшилась на 12% (до 7,7), в группе Б - на 30% (до 6,9), практически достигнув верхнего предела нормы (рис. 12).

Симвастатин и ТИМ

По данным зарубежных авторов, ТИМ в сонных артериях составляет в среднем 0,8 мм [17]. У больных, включенных в исследование ESCAPE, средняя ТИМ была несколько выше нормы - 0,94 мм в группе Б и 0,82 мм в группе А. За 76 нед исследования достоверных изменений ТИМ не произошло, хотя появилась тенденция к уменьшению толщины этого комплекса (рис. 13).

Размеры

атеросклеротических бляшек в сонных артериях

С помощью ультразвукового исследования высокого разрешения проводилось измерение высоты и площади атеросклеротических бляшек в сонных артериях у 16 пациентов из групп А и Б. Исходно больные в группе А имели среднюю высоту бляшек 2,2 мм, в группе Б - 1,7 мм; соответственно средняя исходная площадь этих атеросклеротических поражений составила 13,6 и 14,4 мм2. В течение всего исследования ни в одной из групп достоверных количественных

изменений ни по высоте, ни по площади отмечено не было.

Обсуждение

Нарушение катаболизма ХС ЛНП у больных с наследственной гиперхоле-стеринемией приводит к увеличению уровня ХС ЛНП в 2-3 раза выше нормы и, как следствие, к более раннему развитию атеросклероза [14]. Прогноз у этой категории больных коррелирует с максимальным снижением и постоянным поддержанием уровня ХС ЛНП на максимально низком уровне. Желаемый эффект может быть достигнут монотерапией высокими дозами ста-тинов (симвастатин и аторвастатин до 80 мг/сут) либо комбинацией гиполи-пидемических препаратов. Иногда используют сочетание комбинированной гиполипидемической терапии с экстракорпоральными методами [18-23]. В сравнительно недавно опубликованном контролируемом исследовании ASAP с участием 325 пациентов с СГЛП изучалось влияние лечения аторвастатином (80 мг/сут) и симва-статином (40 мг/сут) на уровень липи-дов и ТИМ. Длительность исследования составила 2 года. В группе аторва-статина было отмечено достоверное уменьшение ТИМ на 0,03 мм, в то время как у больных, принимавших сим-вастатин, отмечался незначительный прирост ТИМ (на 0,036 мм).

В нашем исследовании долговременное применение симвастатина в дозе 80 мг/сут сопровождалось снижением уровня ХС ЛНП на 44%, что сопоставимо с данными зарубежных авторов [23, 24, 27]. Отсутствие

достоверной разницы в снижении ХС ЛНП между группами в конце исследования можно объяснить тем, что исходно в группе А уровень ХС ЛНП был несколько выше, чем в группе Б. Кроме того, к 76-й неделе исследования стала снижаться приверженность терапии (compliance), особенно у больных, принимавших симвастатин в дозе 80 мг/сут, что можно косвенно оценить по повышению среднего уровня три-глицеридов. Отсутствие влияния на триглицериды в обеих группах, вероятно, обусловлено их нормальными исходными значениями, что уже обсуждалось авторами в предыдущих публикациях [19, 20].

В широкомасштабном сравнительном исследовании у 826 больных с полигенной гиперхолестеринемией (1999 г.) было показано преимущество симвастатина 80 мг/сут перед аторвастатином 80 мг/сут в повышении уровня ХС ЛВП [24]. В нашей работе мы получили сопоставимые данные по повышению уровня ХС ЛВП (+14,9%) в группе больных, получавших Зокор в дозе 80 мг/сут. Механизм этого явления пока еще не вполне ясен, аналогичные данные были получены нами ранее на фоне применения Зокора 40 мг/сут [26].

В литературе пока недостаточно данных о влиянии разных доз стати-нов на параметры сосудистой стенки у больных СГЛП. В исследовании голландских ученых [27] 45 больных с СГЛП получали лечение симваста-тином и аторвастатином в дозах 40-80 мг/сут в течение 1,1 года. В этом исследовании оценивались такие параметры, как эластичность сонных и бедренных артерий, а также ТИМ. Было получено снижение уровня ХС ЛНП на 44,8%, повышение уровня ХС ЛВП на 13%. При этом удалось достичь повышения эластичности бедренных артерий на 13%. В этом же исследовании через год наблюдения отмечалось достоверное уменьшение ТИМ. Данные, полученные в нашем исследовании, согласуются с работой голландских авторов по снижению уровня ХС ЛНП. Хотя в исследовании ESCAPE не отмечено достоверного

снижения ТИМ, отсутствие прогресси-рования этого показателя нами расценивается как успех исследования. Кроме того, мы оценивали состояние сосудистой стенки по нескольким независимым показателям, что в известной мере компенсирует небольшое количество наблюдений. Вывод об отсутствии прогрессии атеросклероза в сонных артериях в нашем исследовании был сделан на основании показателей эластичности, жесткости, ТИМ, высоты и площади атеросклеротичес-ких бляшек. Отсутствие разницы в эффективности различных доз можно объяснить как небольшим числом наблюдений, так и недостаточным сроком наблюдения (эти характеристики должны быть достаточно велики, чтобы различия в эффективности стали статистически значимыми, - исследование ASAP длилось 2 года и включало более 300 пациентов).

Выводы

• В контролируемом исследовании ESCAPE были получены достоверные данные о прямом благоприятном влиянии препарата Зокор на сосудистую стенку.

• Применение этого препарата в разных дозах в течение длительного времени у больных СГЛП и ИБС хорошо переносилось больными.

• Симвастатин не влияет на уровни фибриногена и стероидных гормонов.

• Сосудистые эффекты симвастатина заключаются в улучшении функции эндотелия уже через 3 мес терапии; к 7-му месяцу наблюдения эндоте-лиальная дисфункция восстанавливалась практически до нормы.

• Изучение динамики эластичности и жесткости сосудистой стенки показало, что длительная гиполипидеми-ческая терапия (Зокор 20-80 мг/сут) может привести к достоверному улучшению этих показателей.

• Применение Зокора в дозах 20 и 80 мг/сут у больных СГЛП и ИБС может привести к торможению про-грессирования атеросклероза в сонных артериях, что, безусловно, улучшает качество жизни и прогноз

у больных этими тяжелыми заболеваниями.

• Согласно нашим данным, длительное лечение Зокором даже в начальной дозе (20 мг/сут) имеет позитивные липидные и сосудистые эффекты и рекомендуется для более широкого применения в клинической практике.

Список литературы

1. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomized trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) // Lancet.

1994. V. 344. P. 1383.

2. Shepherd J. et al. // N. Engl. J. Med.

1995. V. 333. P. 1301.

3. Sacks F.N. et al. // N. Engl. J. Med. 1996. V. 335. P. 1001.

4. The long-term prevention with pravastatin in ischemic disease (LIPID) Study Group. Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels // N. Engl. J. Med. 1998. V. 339. P. 1349.

5. Downs J.R. et al. // JAMA. 1998. V. 279. P. 1615.

6. Shepherd J. et al. // Lancet. 2002. V. 360. P. 1623.

7. The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in moderately hypercholesterolemia hypertensive patients randomized to Pravastatin vs usual care. The antihypertensive and lipid-lowering treatment to prevent Heart Attack Trial (ALLHAT-LLT) // JAMA. 2002. V. 288. P. 2898.

8. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20536 high-risk patients: a randomized placebo-controlled trial // Lancet. 2002. V. 360. P. 7.

9. Сусеков А.В. и др. // Клин. фармакология и терапия. 2002. № 1. С. 71.

10. Сусеков А.В. // Атмосфера. Кардиология. 2002. № 2. С. 14.

11. Сусеков А.В. // Тер. архив. 2003. В печати.

12. Wood D. et al. // Atherosclerosis. 1998. V. 140. P. 199.

13. Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) // JAMA. 2001. V. 285. P. 2486.

14. Familial hypercholesterolaemia, a global perspective. Report of a second WHO

consultation. World Health Organization. Human Genetic Programme. 1999. P. 13.

15. Celermajer D.S. et al. // Lancet. 1992. V. 340. P. 1111.

16. Балахонова Т.В. и др. // Кардиология. 2002. № 1. С. 15.

17. Salonen R., Salonen J.T. // J. Intern. Med. 1999. V. 229. P. 225.

18. Малышев П.П., Сусеков А.В. // Кардиология. 1997. № 1. С. 73.

19. Сусеков А.В. // Тер. архив. 2001. № 4. 24. С. 76.

20. Сусеков А.В. и др. // Клин. фармаколо- 25. гия и терапия. 2002. № 11. C. 12.

21. Kane J.P. et al. // JAMA. 1990. V. 264. P. 3007.

22. Thompson G.R. et al. // Lancet. 1995. 26. V. 345. P. 811.

23. Smilde T.J. et al. // Lancet. 2001. V. 357. 27. P. 577.

Crouse J.R. III et al. // Amer. J. Cardiology. 1999. V. 83. № 10. P. 1476. MAAS Investigators. Effect of simvastatin on coronary atheroma: the Multicentre Anti-Atheroma Study // Lancet. 1994. V. 344. P. 633.

Сусеков А.В. и др. // Кардиология. 2002. Т. 42. № 12. С. 38. Smilde T.J. et al. // Eur. J. Clin. Invest. 2000. V. 30. № 6. P. 473.

Подписка

QQ

0

cc

1

£ CS * ^

* CO

cc

I

d >

*

CE О I—

a

a .a

a

cc *

cc

QQ >

cc a с

CE

c; cl

К ц

S CO

I- I

О QL^

P

0 «Ц

° о

0Q C^

1 Z

о a I- I

CC CC I— Q. S QQ

X

a

ф

(0

s

к s l_

о ^

о

X

о

о i cc о

^ CL О ^

с CI о с

со

CK QQ О

Л

с;

> о

I

си ц

а о

a ¡5 I

о О VO

* 2

о О Ц

О ^ QÜ

г! z

о ц

сс н

сс ^

о с

^ VO СО >

о ^

0 Tt CN ^

1 1 P I"

I %

c О

= о

со 9? *

§ H

О о

S I—

С I

cl CD

I—

О О

О н

о

i СП-1

hMwflifhlUCK&jii ^МСни ^PiHjwarb-

АБОНЕМЕНТ ...

Атмосфера. Пульмонология

81166

у I iAü1-1- НД1Ж- hi I

iHiFemtcenH и аллергология М Ы1Д1М<4) KQ4WIKIK WIWOW

Hl гоцпл У •ПН 11|ЛЫ'

1 i ! ч Е- 4 i а 3 ID 11 17

г

Куда :

тптлввптаялт

"ТЩфёЦГ

Кйму

Куда

—--------1-------1

1"й

ДОСТАВ ОЧНАЯ КАРТОЧКА

Г

пЦмГм

81166

j Hü^-ml'

Атмосфера. Пульмонология

I"

и аллергология

(ХМ-HOClb. IKU'HCUI ____ "О"

ч*- __">-; ^адигм

-k ЮИ Г<Ш Гй-

1 : ? 1 * 4 7 4 9 10 1 12

Кому