Современный взгляд на проблему миотонической дистрофии и врожденых миотоний

ОБЗОРЫ И ПРОБЛЕМНЫЕ СТАТЬИ

Современный взгляд на проблему миотонической дистрофии и врожденых миотоний

Ш.И.Магалов, Т.А.Султанова, Р.А.Ахундов, Т.Ш.Мамедова

Азербайджанский медицинский университет, кафедра неврологии и медицинской генетики; Научно-исследовательский центр, отдел фармакологии, г. Баку

Миотония (мио-мышца, тонус-напряжение) - нехарактерная задержка в расслаблении мышц следующая за сильным произвольным сокращением. Характеризуется мышечной ригидностью в момент инициации движения. Оцепенелость ослабевает после нескольких повторных движений, порождая так называемый «феномен разогрева» [1,2]. Миотония может встречаться при различных других расстройствах, включая гиперкалиемический периодический паралич, врожденная парамиотония, калий отягощенная и миотоническая мышечная дистрофия [3]. Различают приобретенную и наследственную миотонию. Наиболее отягощенными считаются наследственно-генетическое поражение с ауто-сомно-доминатным началом [4,5]. К числу их относят миотоническую дистрофию (МД), миотонию Томсена и миотонию Беккера [6,7]. Все три недуга наследственное генетическое мультисистемное поражение из группы нервно-мышечных заболеваний, при котором нарушается нормальное функционирование различных органов и систем. Болезнь проявляется в затруднении расслабления мышцы после ее активного сокращения (миотония) и вызывается мутациями в хлоридных каналах чувствительных к напряжению 1 (CLCN1) гена, кодирующего потенциал зависимый

хлоридный канал скелетной мышцы [8,9,10].

Миотоническая дистрофия или болезнь (Россолимо-Куршмана-Штейнерта-Баттена (МД) генетическое заболевание с ауто-сомно-доминантным типом наследования и сильно вариабельной экспрессией гена выражается в клиническом полиморфизме. Впервые болезнь описана в России Г.И. Россолимо в 1901 году. Не зависимо друг от друга позднее KSteinert и F.F.Batten описали клиническую картину заболевания. Это наиболее распространенное заболевание из класса миотоний и самая часто встречающаяся форма мышечной дистрофии у взрослых. Отмечается высокая степень пенетрантности мутантного гена (100% у мужчин, 64% у женщин), при этом мужчины и женщины болеют одинаково часто. Генетика миотонической дистрофии хорошо изучена на генеалогическом, формально-генетическом и молекулярно-генетическом уровнях [11,12]. У пациентов всех стран мира обнаружена одна и та же мутация. До 1992 года миотоническая дистрофия считалась однородным заболеванием [13]. Однако исследования последних лет показали его гетерогенность. Схожую клиническую картину вызывают генетически разные мутации. МД первого подтипа (DM1) вызывется мутацией гена на 19-й хромосоме

(19q13.3), второго подтипа (DM2)- на 3-й хромосоме (3q21), существуют отдельные исследования, подтверждающие наличие третьего подтипа (а также других подтипов: DM3, DM4, DMX) миотонической дистрофии с мутацией гена на 15-й хромосоме (^21^24) [14,15]. Продуктом гена МС является миотонинпротеинкиназа. Этот белок локализуется не только в скелетной и гладкой мускулатуре, но и в других тканях, таких как миокард и ЦНС (на мембране эпендимы, синапсах мозжечка, гип-покампа, среднего и продолговатого мозга), тканях глаза, поджелудочной железы и другие. Суть мутации - экспансия (увеличение числа) повторов тринуклеотид-ной последовательности цитозин-тимин-гуанин в локусах хромосом 19 и 3. В норме число повторов данной последовательности варьирует от 5 до 37, при миотонической дистрофии оно может достигать до нескольких тысяч. Количество повторов цитозин-тимин-гуанин в локусе гена, кодирующего синтез миотонинпротеинкиназы, определяет тяжесть заболевания. При числе повторов более 1000 степень поражения ЦНС значительно возрастает. Также выявлена корреляция между дебютом заболевания и числом тринуклеотидных повторов. Чем больше повторов, тем раньше начинается заболевание и болезнь протекает тяжелее. Во многих семьях с МД в нескольких поколениях отмечается антиципация, то есть более тяжелая манифестация болезни и в более молодом возрасте в каждом поколении. Описаны семьи более чем с тремя поколениями МД. В 1-м поколении больные страдали только катарактами, во 2-м поколении у пациентов наблюдалась умеренная слабость мышц, в 3-ем поколении дети рождались с врожденной формой болезни. При МД выражен имприн-тинг, то есть у пациентов, рожденных больными матерями, имеется более тяжелая форма болезни с более ранним началом, чем у пациентов, рожденных от больных отцов. Выраженность клинической картины, возраст дебюта болезни могут значительно различаться даже в пределах одной семьи [4,16].

Миотоническая дистрофия характеризуется варьирующим началом заболевания: от пренатального периода до 50-60 лет. Различают 4 формы по возрастному «пику» начала заболеваня: врожденная (симптоматика развивается сразу после рождения), юношеская (с дебютом от года до подросткового возраста), классическая (2030 лет) и минимальная (50-60 лет).

Клиническая картина МД складывается из миопатического синдрома и вне мышечных расстройств (симптомов поражения других органов и систем). Миотонические синдромы проявляются в виде активной миотонии, механической миотонии, миото-нических реакций при электромиографии. Поскольку для этого подтипа характерно поражение дистальных отделов мышц верхних и нижних конечностей, мышц лица, дыхательной мускулатуры, а также миото-ническими спазмы в сгибателях рук и ног, чаще в пальцах [17,18]. Весьма грозными признаками является атрофия, слабость и миотонические спазмы дыхательных мышц, которые приводят к изменению темпа дыхания, нарушению акта вдоха и выдоха, ограничению движений грудной клетки, что вызывает изменения легочной вентиляции, приводит к изменению ритма и частоты дыхания, альвеолярной гиповентиляции, гиперкапнии и легочной гипертензии.

Характерным признаком МД является также нарушение высшей нервной деятельности. Больные отмечают чрезмерную усталость, сонливость в дневное время и апатию. Пациенты с врожденной и юношеской формами имеют задержку психического развития. Снижение интеллекта отмечено у 30-50% больных миотонической дистрофией. Практически все больные страдают поражением других органов и систем, чаще мышечной, нервной, дыхательной, сердечно-сосудистой, пищеварительной, органов зрения и другие [1].

Необходимо отдельно остановиться на течении врожденной формы МД. Дети, рожденные от матерей с МД, могут страдать этой тяжелой формой. Первые признаки заболевания возникают еще во внутриутробный период и характеризуются резким

снижением двигательной активности плода. С рождения у детей отмечается диффузная мышечная гипотония с преимущественным поражением жевательной, мимической и глазодвигательной мускулатур и дисталь-ных отделов конечностей. Миотонические спазмы и симптом «валика» наблюдается только при данном заболевании, оно достаточно быстро прогрессирует, часто приводя к внезапной смерти больных в раннем возрасте [19].

Новый подтип миотонической дистрофии БМ2 был открыт в 1997г. Он был описан как еще один вариант заболевания, названный проксимальной миотонической миопатией (ПРОММ). У большинства семей с БМ2 был обнаружен дефект в локусе БМ2 хромосомы 3д21. Дебют заболевания отмечается от 8 до 60 лет. В отличие от болезни Штейнерта, 2-й подтип у большинства пациентов имеет более доброкачественное течение. Тем не менее, у части пациентов существует возможность серьезных сердечных осложнений и вероятность прогрессирования мышечной слабости. Кроме того, некоторыми исследователями описаны пациенты, имеющие феноти-пические варианты проксимальной миото-нической миопатии [20,21].

Характерная структура миопатии отличается в разных подтипах заболевания: у больных БМ1 мышечная слабость отмечается в мышцах лица и челюсти, в веках (птоз), ди-стальных мышцах рук и ног; у больных БМ2 мышечная слабость является более выраженной в проксимальных мышцах, ближе к туловищу: в шее, плечах и бедрах. Когнитивные проявления для БМ2 связаны с нарушением исполнительной функции (организации, концентрации), характерна чрезмерная сонливость. Это заболевание вызывает много необычных проблем у больных, например с просыпанием, возможна депрессия, также отмечается выпадение волос и проблема с пищеварением. Оба подтипа МД характеризуется также поражением глаз, сердца и эндокринными расстройствами, при этом сахарный диабет 2-го типа характерен для больных БМ2.

Молекулярная диагностика является золотым стандартом в распознавании МД обоих подтипов. Генетическое исследование, в том числе дородовое тестирование, подтверждает подтипы данного заболевания, при этом нет необходимости в лабораторных исследованиях. На электромио-грамме выявляются специфическая миото-ническая задержка, снижение количества функционирующих двигательных единиц и скорости проведения возбуждения по эфферентным волокнам периферических нервов [8].

Миотоническую дистрофию следует дифференцировать с другими прогрессирующими мышечными дистрофиями. Отличительной чертой данного заболевания является сочетание миотонии и миопатии, а также мультисистемность поражения. В этом контексте полисистемность данного заболевания может стать причиной сложности ее не диагностирования специалистами.

К сожалению, до сих пор нет этиопатоге-нетического лечения МД. Симптоматическое лечение включает в себя весь комплекс лечебно-реабилитационных мероприятий, применяемых при нервно-мышечных заболеваниях. Кроме наблюдения у невролога больные должны быть проконсультированы кардиологом, офтальмологом, эндокринологом и терапевтом [5,22].

Миотония Томсена - врожденная патология генетического характера, которая была описана датским врачом еще 1876 году в работе под названием «Тонические судороги в произвольно сокращающейся мускулатуре, связанные с исследуемым физическим недомоганием» [23]. В основе данной болезни лежит доминантно наследуемая врожденная миотония, которая обычно проявляется в раннем младенческом возрасте [16]. Первые симптомы могут быть в виде задержки расслабления век после сильного закрытия следующего за чиханием или во время плача. У младенцев могут также встречаться необычно очерченные мышцы на конечностях, но явная мышечная гипертрофия явление редкое. Зачастую, болезнь Томсена не распознается до

позднего детства, когда у ребенка наблюдается неуклюжесть и трудности в движениях после отдыха. Мышцы у них уплотнены, что особенно выявляется на ногах, при вставании из сидящего положения, они также неловки при подъеме по лестнице [2].

Генетический отбор против миотонии Томсена не существует. Здесь не происходит прогрессирования симптомов и большинство пораженных субъектов учатся жить с этим состоянием, проявления со стороны ЦНС нет.

Болезнь Томсена доминантно наследуется, но выраженная внутрисемейная гетерогенность является не редкостью. Возраст начала, пораженные мышечные группы и тяжесть болезни могут существенно различаться между братьями и сестрами или детьми и родителями. В ряде случаев физическая работоспособность носителей мутации лишь незначительно снижена и нередко они могут не отдавать отчет своему состоянию. Электромиографическая (ЭМГ) оценка тем не менее, может демонстрировать признаки отклоненных от нормы аномальных разрядов, так называемая латентная миотония [24].

Миотония Томсена может быть распознана с характерных симптомов, многие врачи не знакомые с этим клиническим феноменом могут приписать миотонический синдром другим состояниям. Семейная история миотонии является полезной для различения болезни Томсена от других форм миотонии, например от МД. Истинный аутосомно-доминантный тип наследования исключает диагноз МД, но отсутствие миотонии у родителей менее информативно, потому что расстройство может возникнуть в результате мутации de novo [16,20,21].

Объективные доказательства для миото-нии могут быть обеспечены посредством игольчатой ЭМГ. Миотония характеризуется увеличением вставочной активности и непрерывными высокочастотными разрядами, которые характеризуют ответы двигательной единицы со здоровых участков, продолжающиеся дольше на несколько секунд, следующие при движениях иглы или произвольных сокращений. Звуковая- от-

ветная реакция во время ЭМГ несомненная, издается звук, напоминающий пропеллер пикирующего бомбардировщика. Длительность повторных разрядов хорошо коррелирует с задержкой расслабления мышц и представляет элетрофизиологический критерий болезни [2].

Врожденная миотония Томсена может сопровождаться изменениями гистологического характера в мышце. Были зарегистрированы отклоненные от нормы изменения диаметра миоцитов, гипертрофия волокон, отсутствие волокон 2Ь типа, центральная локализация ядер волокон, скопления мито-хондриальных агрегатов [24]. Ни одно из этих изменений не специфично для врожденной миотонии и может также наблюдаться при других наследственных недистрофических миотониях.

Вместе с тем следует учитывать, что некоторые лекарства и токсины также могут провоцировать миотонию за счет снижения сарколемной хлорной проводимости.

Наиболее изученными в этом плане агентами являются ароматические карбоновые кислоты, в том числе 9-антрацен карбоновая кислота, гербицид 2,4 дихлорфеноксиуксус-ной кислоты и лекарство, снижающее холе-стерол - клофибрат. Эти агенты оказывают свои клинические эффекты через различные механизмы. Например, клофибрат ускоряет дезактивацию хлоридного канала и сдвигает зависимость напряжения активации канала для более деполяризованных потенциалов подобно многим миотония-продуцирующим СЬСШ мутациям [11,25]. Другие два лекарства, используемые для лечения гиперхоле-стеринимии симвастатин и праваста- тин, оба ингибиторы ИМО-СоЛ редуктазы, могут вызывать миотонию у кроликов путем уменьшения сарколемной хлоридной проводимости [9,14]. Определенные клинические признаки позволяют дифференцировать болезнь Томсена, например парадоксальная миотония рук, лица и языка, которая усугубляется охлаждением- весьма схожа с парамиотонией врожденной, наследственной болезнью, вызванной мутацией гена БСЛ4К натриевого канала скелетной мускулатуры. Миотония, связаная

с охлаждением, проявляющаяся эпизодической или постоянной слабостью, требует дифференциации от других расстройствах, типа периодического паралича или калий отягощенной миотонии. Электромиогра-фически невозможно отличить болезнь Томсена от других форм миотонии. Вместе с тем, основным диагностическим методом на сегодняшний день, является молеку-лярно-генетическое тестирование.

Лечение миотонии Томсена представляет определенные трудности, так как до сих пор не выяснены до конца механизмы развития болезни, поэтому все предложенные усилия носят в основном симптоматический характер. Вместе с тем, достигнуты определенные успехи в уменьшении клинических проявлений МТ путем применения некоторых фармакологических групп. Таковыми являются: местноанести- зирующие средства (новокаинамид), антиарит- мические средства (дизопирамид), противосу- дорожные (карбамазепин, дифенин, мексилитин), антиоксиданты (токоферол и селенит натрия) [26,27,28,29].

Рецессивная генерализованная миото-ния (РГМ) Беккера подобна болезни Том-сена, за исключением специфического наследования, в целом более тяжела фено-типически. Эпоним этого расстройства был назван в честь немецкого профессора Питера Беккера, который посвятил много лет обследованию пациентов с врожденной миотонией признавая, что существует множество подтипов, которые генетически отличны от болезни Томсена [12,13]. Клинически РГМ Беккера встречается в раннем детстве или в младенчестве, она сопровождается генерали- зованной мио-тонией от умеренной до выраженной мышечной гипертрофии, предположительно из-за хронически увели- ченной мышечной активности. В сравнении с болезнью Том-сена индивидуумы, пора- женные данной болезнью имеют более выраженную миотонию, которая способст- вует возникновению переходного периода (< 1шт) мышечной слабости при инициали- зации движения, в особенности после длительно затянувщегося отдыха [30]. Переходная сла-

бость проявляется внезапно с ощущением «волны» бессилия или сбоя мышц, затрагивая те группы мышц, которые участвуют в напряжении. Возможно, это приводит к падению больного и нарушению постураль-ного контроля. В ряде случаев тяжелая миотония может поставить под угрозу по-стуральный контроль. Хотя миото- ния, как правило, не связана с болью у лиц с РГМ Беккера у больных могут нередко наблюдаться болезненные мышечные судороги или миалгии, в особенности во время отдыха следующего за энергичными упражнениями [31]. Несмотря на генерали- зован-ную мышечную гипертрофию у некоторых индивидуумов с РГМ могут наблюдаться атрофия предплечий и ограничения сгибания запястья, вследствие чего следует избегать электро- миографического анализа на верхних конеч- ностях [18]. В целом отмечено, что женщины заболевают реже мужчин, но смещение в выяснении данных может привести к искажению соотношения полов. Временные колебания тяжести миотонии могут возникать в ответ на пищевые издержки (при соблюдении диеты), недостаток сна, длительную физическую активность и эмоциональный стресс. Беременность и гипотиреоз могут облегчать или ухудшать симптомы у некоторых лиц, пораженных болезнью. Аналогично, латентная миотония может стать клинически очевидной во время менструации, что может быть результатом полового гормона, опосредующего функциональные изменения CIC-1 [7]. При биопсии мышц окрашивание обычными методами не выявляет патологии, тем не менее, при гистохимическом исследовании волокна типа IIb не выявляются. При электромиографическом и клиническом обследовании больных с РГМ Беккера не выявляются родственники с миотонией, а при миотонии Томсена, при которой отмечается аутосомно-доминантный тип наследования, они имеют место. При аутосомно-рецессивном варианте первые симптомы начинают появляться на несколько лет позднее, в некоторых случаях только в 14-15 лет, при этом в ряде случаев

миотонические феномены несколько более выражены [6].

Таким образом, современные знания о течении миотонической дистрофии и миото-ний Томсена и Беккера позволяют улучшить их диагностику и обеспечить своевременное лечебно-координационные мероприятия, которые могут облегчить течение этих заболеваний.

ЛИТЕРАТУРА

1. Бехтерев В.М. Миотония как болезнь обмена // Обзор психиатр, невролог. и эксперим. психол., 1898, т.4, с.263-268

2. Гасанов Х.И. Современные вопросы классификации миотоний и патогенеза врожденной миотонии Томсена // Saglamliq, 2001, № 8, с. 65-67.

3. Waters C.W., Varuzhanyan G., Talmadge R.J., Voss A.A. Huntington disease skeletal muscle is hyperexcitable owing to chloride and potassium channel dysfunction // Proc Natl Acad Sci USA, 2013, vol.28(T10), р.160-168.

4. Зинченко А.П., Лобзин В.С., Бузиновский Н.С. Наследственные формы миотонии. Миотонические синдромы. Киев: Здоровя, 1979, 148 с.

5. Бирюков В.Б. Лечение больных с различными формами миотоний дифенином и новокаинамидом // Журн. Невропатол. и психиатр., 1976, т.76, №9, с.1333-1335

6. Becker P.E. Myotonia congenita and syndromes associated with myotonia. Stuttgart: Thieme, 1977

7. Fialho D., Kullman D.M., Hanna M.G., Schorge S. Non-genomic effects of sex hormones on CLC-1 may contridute to gender differences in myotonia congenita // Neuromuscul. Disord, 2008, vol.18, p. 869-872.

8. Fahlke C., George A., Beck Cl. A mutation in autosomal dominant myotonia congenital affects pore properties of the muscle chloride channel // Proc. Nat. I Acad. Sci. USA, 1997, v.18, 6, p.2729-2734

9. Skalova D., Zidkova J., Vohanka S. et al. CLCNl mutations in Czech patients with myotonia congenita, in silico analysis of novel and known mutations in the human dimeric skeletal muscle chloride channel // PLoS One. 2013, vol.8, p.825-849.

10.Warnsted M., Sun C., Poser B. et al. The myotonia congenital mutation A331 T cofers a novel hyperpolarization-activated gate to the muscle

chloride channel CIC-1 // J. Neurosci., 2002, vol.22,17, p.7462-7470

11.Cardani R., Giagnacovo M., Botta A. et al. Co-segregation of DM2 with a recessive CLCN1 mutation in juvenile onset of myotonic dystrophy type 2 // J. Neurol. 2012, vol.259, p.2090-2095.

12.Conravey A., Santana-Gould L. Myotonia congenita and myotonic dystrophy: surveillance and management // Curr Treat Options Neurol., 2010, vol.12, p.16-28.

13.Miller J.W., Urbinati C.R., Teng-umnuay P. et al. Recruitment of human muscleblind proteins to (CUG) expansions associated with myotonic dystrophy // EMBO J., 2000, vol.19, p.4439-44448

14.Furby A., Vicart S., Camdessanche J.P. et al. Fleterozygous CLCNl mutations can modulate phenotype in sodium channel myotonia // Neuromuscul Disord. Jorn., 2014, vol.4, p.953-959.

15.Statland J.M., Bundy B.N., Wang Y. et al. Consortium for Clinical Investigation of Neurologic Channelopathies Mexiletin for symptoms and signs of myotonia in nondystrophic myotonia: a randomized controlled trial // JAMA, J012i308, p.1357-1365.

16.Harper P.S. Myotonic Dystrophy. The Facts: a book for patients and families. Oxford: University Press, 2002, p.37-38

17.Bandschapp O., Laizzo P.A. Pathophysiologic and anesthetic considerations for patients with myotonia congenita or periodic paralyses // Paediatr Anaesth., 2013, vol.23, p.824-33.

18.Horga A., Raja Rayan D.L., Mattews E. et al. Prevalence study of genetically defined skeletal muscle channelopathies in England // Neurology, 2013, vol.80, p.1472-1475.

19.Tang C.Y., Chen T.Y. Physiology and pathophysiology of CLC-1: mechanisms of a chloride channel disease myotonia. Jorn. Biomed Biotechnol. 2011, p.685-689.

20. Bernard G., Poulin C., Puymirat J. et al. Dosage effect of a dominant CLCN1 mutation: a novel syndrome // J Child Neurol., 2008, vol.2, p.163-6.

21.Brugnoni R., Kapetis D., Imbrici P. et al. A large cohort of myotonia congenita probands: novel mutations and a high-frequency mutation region in exons 4 and 5 of the CLCN1 gene // J. Hum Genet., 2013, vol.58, p. 581-587.

22.Berardinelli A., Gorni K., Orcesi S. Response to carbamazepine of recessive-type myotonia congenita // Muscle nerve, 2000, vol.23, 1, p.138-139.

23.Timchenko N.A., Iakova P., Cai Z.J. et al. Molecular basis for impaired muscle differentiation

in myotonic dystrophy // Mol. Cell. Biol., 2001, vol.21, 20, p.6927-6938

24.Гринштейн А.Б., Каверина В.М., Солохина Д.В. Динамика неврологических проявлений при миотонии Томсена // Неврол. журн., 2002, №1, с.15-17.

25.Richardson R.C., Tarleton J.C., Bird T.D., Gospe S.M. Jr. Truncating CLCNl mutations in myotonia congenita: variable patterns of inheritance // Muscle Nerve, 2014, vol.49, p.593-600.

26.Гасанов Х.И, Магалов Ш.И. Влияние мексилетина на антиоксидантную систему при миотонии Томсена //International Jornal on Immunorehabilitation, 1999, № 12, с. 131.

27.Гасанов Х.И. Терапевтическая эффективность антиоксиданта а- токоферола ацетата в комплексном лечении миотонии Томсена // Saglamliq, 2002, № 10, с. 47-48.

28.Магалов Ш.И., Гасанов Х.И. Изучение состояния ПОЛ и активности антиоксидантных ферментов при миотонии Томсена // Inter Jornal on Immunorehabilitation, 1998, № 8, p. 156.

29.Магалов Ш.И., Гасанов Х.И. Изучение состояния ПОЛ и активности атиоксидантных ферментов при миотонии Томсена // International Jornal on Immunorehabilitation, 1998, №8, с.605.

30.Lossin C., George AL. Jornal Myotonia congenital // Adv Genet, 2008, vol.63, p. 25-55.

31.Lehmann-Horn F., Jurkat-Rott K, Rudel R. Diagnostics and therapy of muscle channelopathies-Guidelines of the Ulm Muscle Centre // Acta Miol, 2008, vol.27, p. 98-113.

SUMMARY

Modern view on the problem of the myotonic distrohy and congenital myotonia

Sh.I. Magalov, T.A.Sultanova, R.A.Akhundov, T.Sh. Mamedova

Department of Neurology and Medical Genetics, Pharmacology Division Re search Center of Azerbaijan Medical University

In the review the data on origin, pathogenesis, course, diagnostics and treatments of intractable (hard to cure) hereditary diseases of neuromuscular system such as myotonic dystrophy and Tomsen's and Becker's disease are covered. Questions of occurrence mechanism, the differential diaqnosis, interrelation of illness with intensity of free radical processes and individual approach of treatment are brought up.

_Поступила: 05.09.2016