Состояние рецепторного аппарата вульвы при склеротическом лишае

СОСТОЯНИЕ РЕЦЕПТОРНОГО АППАРАТА ВУЛЬВЫ ПРИ СКЛЕРОТИЧЕСКОМ ЛИШАЕ

Л.А. АШРАФЯН, Н.В. ХАРЧЕНКО, Н.А. БАБАЕВА,

С.В. ИВАШИНА, Л.З. ХУНОВА

Российский научный центр рентгенрадиологии М3 РФ Москва 117997

ул. Профсоюзная д. 86

В рамках нашего исследования изучен уровень эстроген- и прогестерон - рецепторов в ткани вульвы у 54 пациенток основной группы со склеротическим лишаем вульвы и у 64 пациенток контрольной группы без признаков патологии вульвы.

В последнее время отмечается прогрессивное увеличение мировой женской популяции, и 10% ее на сегодняшний день составляют женщины постменопаузального возраста. Период постменопаузы характеризуется общими инволютивными процессами в организме, на фоне которых происходят возрастные изменения в репродуктивной системе [8].

Симптомы урогенитальных нарушений возникают приблизительно через 4-5 лет после прекращения менструаций почти у 80% женщин и в дальнейшем прогрессируют, приводя к функциональным и анатомическим изменениям вульвы и влагалища [3]. Дефицит эстрогенов закономерно вызывает нарушение пролиферативных процессов эпителия вульвы и влагалища, подавление митотической активности клеток, в первую очередь базального и парабазального слоев, эпителий атрофируется и истончается, происходит изменение чувствительности рецепторного аппарата [3, 8].

Одним из заболеваний, встречающимся чаще всего в постменопаузе, является склеротический лишай, обозначаемый ранее как крауроз вульвы, -патологический процесс, характеризующийся прогрессирующей атрофией наружных половых органов, с последующим развитием склеротических процессов, сопровождающийся симптомами нейроэндокринных и психоэмоциональных расстройств [8].

Склеротический лишай, в морфологическом понимании, является точной копией инволютивно - дистрофического процесса, сопровождающего постменопаузу.

У 2-10% больных, обращающихся за помощью в женскую консультацию, диагностируется склеротический лишай, от 1/2 до 2/3 пациенток с данной патологией - женщины в постменопаузе.

Согласно классификации, принятой в 1993г., при сотрудничестве Международного общества по изучению патологии вульвы и Международного общества по гинекологической патологии на основании патоморфологических изменений наружных половых органов, склеротический лишай относится к доброкачественным поражениям вульвы наряду с плоскоклеточной гиперплазией и смешанными поражениями.

В последние годы отмечается увеличение числа дистрофических заболеваний вульвы, на фоне которых возникают злокачественные опухоли. Соотношение рака вульвы на измененном и неизмененном фоне составляет 1:1 [2]. Увеличение частоты возникновения рака вульвы на фоне предшествую-

щих дистрофических процессов позволяет считать эту проблему актуальной с позиции не только своевременной диагностики, но и профилактики злокачественных опухолей. Эффективно проводимая терапия может являться основой профилактики возникновения рака вульвы, занимающего в структуре злокачественных опухолей женских половых органов четвертое место, его удельный вес составляет 3-8%. Кожа вульвы относится к тканям с особо сильной гормональной зависимостью. Снижение содержания стероидных гормонов на фоне нарушения их гомеостаза играет важную роль в возникновении дистрофических процессов вульвы [7,9]. С развитием молекулярной биологии, вирусологии, иммунологии появилось много новых фактов, объясняющих ранее непонятные моменты в этиологии и патогенезе нейродистро-фических изменений и рака вульвы. Исследования показали, что у 70% больных дистрофией и раком вульвы имеется анамнестическая связь с вирусной патологией половых путей. Длительное вирусобусловленное изменение нервных ганглиев и способность вируса трансформироваться и разрушать нервные стволы может вести к снижению кровообращения и трофики, в частности, к нейро дистрофическим изменениям вульвы [3, 10].

Для адекватной реализации гормонального эффекта (в рамках интегральной эндокринной системы) необходимы два фактора: наличие гормона в периферической крови и достаточный уровень специфических рецепторов в тканях-мишенях [1,5,6]. Если для репродуктивного периода жизни сведения о рецепторном статусе не столь актуальны, то в постменопаузе этот вопрос приобретает большую значимость, ввиду возможных молекулярных и биохимических изменений на клеточном уровне в результате реализации программы старения. В постменопаузальном периоде имеет место значительная вариабельность уровня рецепторов в органах-мишенях. Развитие инволютив-но - атрофических процессов и, в том числе, склеротического лишая может происходить и при достойном уровне эндогенных эстрогенов. Патогенетические механизмы развития заболевания, вероятнее всего, связаны с дефицитом специфических рецепторов в ткани вульвы.

В рамках нашего исследования проведено исследование уровня эстроген-и прогестерон-рецепторов в ткани вульвы у 118 женщин постменопаузального периода, из которых 54 пациентки со склеротическим лишаем вульвы составили основную группу, 64 пациентки без патологии вульвы - контрольную группу.

Средний возраст обследуемых пациенток в основной группе составил 64,9 ± 0,2 года, в контрольной - 59,8 ± 0,5 года.

Длительность периода постменопаузы колебалась от 1 до 35 лет. Средняя продолжительность периода постменопаузы составила в основной группе 13,2 ± 0,6 лет, в контрольной группе 10,5 ± 0,3 лет.

Для исследования уровня эстроген т и прогестерон - рецепторов в тканях вульвы, гистологический материал сразу же после ножевой биопсии фиксировали строго 24 часа в 10% нейтральном формалине, затем заливали в парафин. Материал для иммуногистохимического исследования отбирался после рутинного гистологического исследования. Иммуногистохимические ре-

Таблица 1

Уровень эстроген-рецепторов (%) ткани вульвы в зависимости от про-должительности постменопаузы у пациенток контрольной группы

Продолжительность постменопаузы Число пациенток ER- Уровень эстроген-рецепторов

ER + ER++ ER+++

Меньше 5 лет 20 45,4 16,2 2,2 36,2

5-15 лет 26 24,1 40,2 4,7 31,0

Больше 15 лет 18 25 33,3 8,4 33,3

Всего 64 31,5 28,6 6,4 33,5

акции для выявления рецепторов эстрогенов и прогестерона проводили на парафиновых срезах с моноклональными антителами Anti-human estrogen receptors и Anti-human progesterone receptors, клон 1Д 5, фирмы «Dakopatts».

Реакцию с рецепторами считали отрицательной (-), если она обнаруживалась в от 0% до 5-10% клеток, слабоположительной (+) - менее чем в Уз клеток (10-20%), умеренно выраженной (++) - более чем в Уз, но менее чем в Уз клеток (20-40%), и сильно выраженной (+++) - более чем в % клеток (50-100%).

Таблица 2

Уровень эстроген-рецепторов (%) ткани вульвы у пациенток со склеро тическим лищаем в зависимости от продолжительности постменопаузы

Продолжительность постменопаузы Число пациенток ER- Уровень эстроген-рецепторов

ER + ER++ ER+++

Меньше 5 лет 9 33,3 44,5 ИД 11,1

5 — 15 лет 25 56,0’ 32,0 8,0 4,0’

Больше 15 лет 20 60,0’ 35,0 5,0 0,0’

Всего 54 53,7* 35,2 7,4 л ** 3,7..

Примечание: - Р<0,05; - Р<0,01 в сравнении с контрольной группой

Анализируя полученные данные, необходимо сразу отметить существенные различия уровня рецепторов в нормальной и дистрофически измененной ткани вульвы. К моменту формирования стойкой постменопаузы и далее на протяжении всего постменопаузального периода число наблюдений с высокой концентрацией эстроген-рецепторов в нормальной ткани вульвы (табл. 1) относительно стабильны (36,2%, 31,0%, 33,3% соответственно). Таким образом, у трети пациенток постменопаузального периода ткань вульвы сохраняет высокий уровень рецепторов вне зависимости от продолжительности постменопаузы.

Совершенно иная ситуация складывается у пациенток со склеротическим лишаем вульвы (табл. 2). Количество наблюдений с высоким уровнем рецепторов составляет всего 3,7%, в то время как в неизмененной ткани вульвы этот процент достоверно выше - 33,5% (Р<0,01).

По мере увеличения продолжительности постменопаузы растет количество эстроген - негативных результатов при склеротическом лишае, составляя в общей сложности 53,7% от всех исследований.

Надо отметить, что количество наблюдений с умеренной концентрацией эстроген-рецепторов существенно не различается (Р>0,05) при склеротическом лишае и в группе контроля (7,4% и 6,4% соответственно). В то же время при дистрофических процессах вульвы по мере удлинения постменопаузы число таких случаев снижается, а в нормальной ткани - увеличивается.

При увеличении длительности постменопаузального периода отмечено незначительное уменьшение числа наблюдений с высоким уровнем эстроген

- рецепторов с 36, 2% (менопауза < 5 лет) до 33,3% (менопауза > 15 лет) в нормальной ткани, при склеротическом лишае: с 11,1% (менопауза < 5 лет) до полного их отсутствия при длительности постменопаузы более 15 лет.

Когда речь идет о вульве, как органе-мишени для эстрогенов, следует четко представлять те слои ткани вульвы, которые ответственны за реализацию гормонального эффекта, в клетках какого из слоев ткани вульвы сконцентрированы эстроген - рецепторы. Для ответа на эти вопросы мы изучили уровень эстроген - рецепторов в базальном слое, дерме, а также их возможное сочетание в различных слоях ткани вульвы.

Нами установлено, что основной пул рецепторов, как в нормальной ткани вульвы, так и в дистрофически измененной, сконцентрирован в базальном слое. Отметим тот факт, что как в нормальной ткани вульвы, так и при склеротическом лишае, с увеличением длительности постменопаузы появляются рецепторы в базальном слое и дерме, а также только в дерме. Так, в неизмененной ткани вульвы обнаружена высокая концентрация эстроген - рецепторов в базальном слое и дерме в 3.4% наблюдений при менопаузе 5-15 лет и в 8,3% - при менопаузе более 15 лет. ЕК+-Н- в дерме обнаруживаются при менопаузе > 15 лет в 16, 7% случаев. При дистрофических процессах в ткани вульвы высокий уровень рецепторов в дерме не выявлен, но имеется умеренное количество эстроген - рецепторов в базадьцом слое и дерме при продолжительности постменопаузы до 5 лет в 11,1% и в 4% при длительности ее от 5 до 15 лет.

Низкие концентрации рецепторов эстрогенов в базальном слое и дерме и только- в дерме обнаруживаются в разные сроки постменопаузы, но наибольший уровень их остается при постменопаузе более 15 лет: в нормальной ткани 5,6% и 16,7% соответственно, а в патологически измененной - 5% и 10% соответственно. Достоверные различия в локализации эстрогенных рецепторов в нормальной и дистрофически измененной ткани вульвы выявлены только в базальном слое эпидермиса при высоком уровне рецепторов. Для детальной интерпретации полученных данных необходимо проведение целенаправленных исследований.

Параллельно с изучением уровня эстроген - рецепторов в ткани вульвы у женщин постменопаузального периода со склеротическим лишаем и в контрольной группе, нами изучен уровень рецепторов прогестерона у данного контингента пациенток (табл. 3).

Проводя анализ полученных данных о состоянии рецепторов прогестерона в ткани вульвы, мы обнаружили, что у большинства пациенток как в основной группе (61%), так и в группе контроля (68,8%) прогестероновые ре-

Таблица 3

Уровень прогестерон-рецепторов (%) ткани вульвы у пациенток со склеротическим лишаем в зависимости от продолжительности ________________ постменопаузы ___________________

Продолжительность постменопаузы Число пациенток ЕЯ- Уровень эстроген-рецепторов

ЕЯ + ЕЛ ++ ЕЯ+++

Меньше 5 лет 9 55,6 11,1 1 11,1 22,3

5 - 15 лет 25 64,0 20,0 8,0 8,0

Больше 15 лет 20 60,0 1 35,0 5,0 0,0

Всего 54 61,0 24,0 7,5 7,5

цепторы не обнаруживаются. Интересен тот факт, что при продолжительности постменопаузы менее 5 лет количество прогестерон - негативных наблюдений в контрольной группе (табл. 4) несколько выше (75%), чем при большей продолжительности периода постменопаузы.

Таблица 4

Уровень прогестерон-рецепторов (%) ткани вульвы в зависимости от

продолжительности постменопаузы у пациенток контрольной группы

Продолжительность постменопаузы Число пациенток ЕЯ- Уровень эстроген-рецепторов

ЕЫ + ЕЫ ++ ЕЯ+++

Меньше 5 лет 20 75,0 10,0 5,0 10,0

5 -15 лет 26 65,4 19,2 7,7 7,7

Больше 15 лет 18 66,7 22,2 5,6 5,6.

Всего 64 68,8 ~ 17,2 6,2 7,8

В основной группе пациенток число РЯ - случаев растет при увеличении длительности постменопаузы, с 55,6% (менопауза<5 лет) до 60% (>15 лет).

Низкий уровень прогестерон - рецепторов в основной группе пациенток обнаруживается при постменопаузе < 5 лет в 11,1% случаев, от 5 до 15 лет в 20%, а при длительности постменопаузы более 15 лет, - уже в 34% наблюдений. В группе контроля количество РЛ+ образцов ткани вульвы возрастает с 10% (менопауза менее 5 лет) до 22,2% - при постменопаузе более 15 лет. Что касается случаев, где уровень определяемых прогестероновых рецепторов умеренный и высокий, то при склеротическом лишае этот процент снижается по мере увеличения продолжительности периода постменопаузы: РЯ + + - с 11,1% до 5%, Р11+++ - с 22,0% до 0%. В контрольной группе также отмечено уменьшение количества случаев с высоким и умеренным уровнем Р11. Отметим, что процент наблюдений с выраженной положительной реакцией прогестерон - рецепторов при склеротическом лишае, у пациенток в ранней постменопаузе несколько выше, чем в группе контроля - 22,3%, против 10% соответственно, однако эти различия не достоверны, учитывая небольшое количество наблюдений в каждой подгруппе. Всего же процент случаев с высоким уровнем прогестерон - рецепторов при склеротическом лишае и в группе контроля достоверно не различается и составляет 7,5% и 7,8% соответственно.

Для того чтобы определить, в клетках какого из слоев вульвы сконцентрированы рецепторы прогестерона, нами детализирован уровень рецепторов в базальном слое и дерме, а также их возможное сочетание.

Как удалось установить в наших наблюдениях, небольшие уровни прогестерон - рецепторов определяются в базальном слое, в дерме, и в обоих слоях эпителия у женщин с постменопаузой более 5 лет. Общее количество РИ+ в базальном слое у пациенток с дистрофией вульвы составило 14,8%, в дерме 5,6%, в базальном слое и дерме 5,6%. Что касается среднего и высокого уровня прогестерон - рецепторов, концентрации их определялись лишь в базальном слое на всем протяжении периода постменопаузы. Только в одном наблюдении (4%) высокий уровень Р11 был выявлен в дерме у пациентки с продолжительностью постменопаузы более 5 лет. Высокий уровень прогестерон-рецепторов в базальном слое был отмечен у 5,6% пациенток, средний уровень - у 7,4% пациенток.

В контрольной группе результаты достоверно не отличались от таковых при склеротическом лишае. Низкие концентрации рецепторов прогестерона определялись в различных слоях вульвы на протяжении всего периода постменопаузы и составили: в базальном слое 10,9%, в дерме - 4,7%, в базальном слое и дерме - 1,5%. Высокие и средние уровни рецепторов имелись только в базальном слое (РК++ в 6,3% , РЯ+++ в 6,3%). Так же как и при склеротическом лишае, в периоде от 5 до 15 лет постменопаузы у 1 пациентки (1,5%) определялся высокий уровень прогестерон - рецепторов. Несмотря на небольшое количество наблюдений, можно сделать вывод,, что основной пул рецепторов прогестерона, как и эстроген - рецепторов, содержится в базальном слое ткани вульвы. . -

Таким образом, подводя итог результатам исследования рецепторного аппарата, при склеротическом лишае имеет место различная вариабельность уровня эстроген - и прогестерон - рецепторов в ткани вульвы. Имея относительно небольшое количество наблюдений с различными уровнями определяемых рецепторов, мы не можем делать выводы с высоким уровнем достоверности, однако необходимо отметить, что у больных с дистрофическими процессами вульвы преобладают наблюдения с эстроген - негативными (53,7%) И; прогестерон - негативными (61%) результатами исследования рецепторов. Тогда как в нормальной ткани вульвы у женщин в постменопаузе процент эстроген - негативных результатов составляет лишь 31,5%, что достоверно ниже (Р<0,05), чем при склеротическом лишае. Процент прогестерон

- негативных наблюдений в группе контроля незначительно выше и составляет 68,8%. Количество случаев, где отмечен высокий уровень прогестерон -рецепторов, невелико и составляет 7,5% при склеротическом лишае и 7,8% в группе контроля. В то время как высокий уровень эстроген - рецепторов отмечен в нормальной ткани вульвы в 33,5% случаев, против 3,7% случаев при склеротическом лишае (Р<0,01), и практически, не изменяется на всем протяжении постменопаузы. Из всего сказанного можно сделать вывод, что в дистрофически измененной ткани вульвы резко снижается количество эстроген

- рецепторов, в то время как уровень прогестерон - рецепторов не изменяет-

ся и остается одинаково низким в нормальной ткани и при склеротическом лишае вульвы. Полученные данные являются необходимыми для планирования и назначения гормональной терапии при данном заболевании.

Литература

1. Берштейн Л.М.. Гормональный канцерогенез. // Санкт-Петербург. 2000. - С. 133-138.

2. Жаров А.В. Особенности клинического течения и хирургическое лечение больных раком вульвы // Автореф. дисс. канд. мед. наук.-Челябинск 1995г.

3. Кривец Н.А. Предрак и рак вульвы // Алма-Ата «Казахстан». 1983.

4. Прилепская В.Н. Влагалище и шейка матки в постменопаузе. Возможности заместительной гормонотерапии // Гормонозамеетительная терапия:„за и против» Тезисы 2-ого съезда

5. Всероссийской ассоциации акушеров-гинекологов. М.- 15 октября 1997. - С. 11.

6. Рецепторы стероидных гормонов в опухолях человека под редакцией А.С. Бас-салыкНЫ. Медицина. 1987.

7. Розен В.Б. Физиология гормональной рецепции. JI. 1986. - С. 5-33.

8. Сидоренко С.Ю. Эндокринные факторы в развитии лейкоплакии и крауроза вульвы. //Вопросы онкологии. 1990. том 36, № 10. С. 1210-1214.

9. Сметник В.П. Системные изменения у женщин в климактерии // Русский медицинский журнал. 2001. - Т. 9.-№ 9..

10. Штемберг М.И. Крауроз и лейкоплакия вульвы// Кишинев: Штиинда, 1980.

11. Micheletti L., Borgno G. at all. Cellular atypia in vulvar dystrophies // J of Reproduct Med, June 1988, Vol 33, No 6; 539-41

12. Powell J.J., Woinarovska F. Lichen sclerosus//Lancet., 1999. - Vol. 22. - 1777-83

RECEPTORS OF A VULVA TISSUE AT LICHEN SCLEROSIS

LA. ASHRAFYAN, N.V. HARCHENKO, N.A. BABAEVA,

S.V. IVASHINA, L. Z. HUNOVA

Russian Scientific Center of Roentgenoradiology, Moscow, 117997,

Profsouznaya st 86

In our investigation is research of a level an estrogen- and progesterone - receptors in a vulva at 54 patients of the basic group with lichen sclerosis, at 64 patients of control group without a pathology of a vulva. At third of patients in postmenopausal period the fabric of a vulva keeps a high level of receptors without dependence from duration of postmenopause. At patients with lichen sclerosis we deprive vulvas quantity of supervision with a high level of receptors makes only 3,7 %, while-in not changed vulvae'tissue this percent authentically is higher - 33,5 %. In process of increase in duration postmenopausal period the quantity an estrogen - negative results grows at lichen sclerosis, making in total 53,7 % from all researches.

Key words: lichen sclerosis of a vulva, estrogen-receptors, progesteron-receptors, postmenopause