КОМПОНОВКА И СПОСОБ НАГРЕВАНИЯ МАГНИТНОГО МАТЕРИАЛА
ASSEMBLY AND METHOD FOR HEATING MAGNETIC MATERIAL

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к компоновке и соответствующему способу нагревания магнитного материала, расположенного в центральной области вписанной сферы внутри области действия. Дополнительно настоящее изобретение относится к компьютерной программе.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Компоновка такого рода известна из документа WO 2004/018039 A1, который, в частности, описывает систему и способ местного нагревания целевой области объекта, изменяя намагничивание магнитных или намагничивающихся материалов. Создается магнитное поле, у которого напряженность магнитного поля изменяется в пространстве таким образом, что в целевой области (также называемой областью действия) формируются первая субзона с низкой напряженностью магнитного поля и вторая субзона, которая охватывает первую субзону и имеет более высокую напряженность магнитного поля. Впоследствии положение в пространстве этих двух субзон в целевой области меняется с заданной частотой настолько, что частицы нагреваются до желаемой температуры благодаря частому изменению намагничивания.
Так называемая компоновка получения изображений с использованием магнитных частиц (MPI) и способ известны из работы Gleich, B. и Weizenecker, J. (2005), "Tomographic imaging using the nonlinear response of magnetic particles", Nature, том 435, стр. 1214-1217. Компоновка и способ получения изображений с использованием магнитных частиц (MPI), описанные в этой публикации, используют преимущества, даваемые нелинейной кривой намагничивания небольших магнитных частиц. Регистрируются сигналы, которые зависят от намагничивания в зоне исследования, причем на намагничивание влияло смещение положения в пространстве субзон, и из этих сигналов извлекается информация, относящаяся к пространственному распределению магнитных частиц в зоне исследования, так что может быть сформировано изображение зоны исследования. Такая компоновка обладает тем преимуществом, что она может использоваться для исследования произвольных объектов, например человеческих тел, неразрушающим образом, без нанесения ущерба и с высоким пространственным разрешением как вблизи от поверхности, так и вдали от поверхности объекта исследования. Доступны многочисленные материалы, которые дают хороший сигнал при MPI, такие как Resovist. За реакцию магнитной частицы на переменное магнитное поле могут быть ответственны различные механизмы: (1) вращение Неела в случае однодоменных частиц, (2) геометрическое броуновское вращение, и (3) движение доменных стенок для мультидоменных частиц. Для MPI магнитные частицы оптимизируются для вращения Неела, которое обеспечивает быструю реакцию на внешнее поле, так что реакция на нелинейное намагничивание может быть проанализирована для большого количества гармоник.
Магнитная гипертермия основана на эффекте локального нагревания, которое может привести к апоптозу опухолевых клеток (термодеструкции), если локальная температура превышает интервал 42-45°C. В сочетании с другими способами лечения рака, такими как брахитерапия, локальное умеренное нагревание может приводить в результате к повышению эффективности комбинированного способа. Локальное нагревание может реализовываться благодаря присутствию в опухолевых клетках или в непосредственной близости от них магнитных наночастиц. Магнитные наночастицы обычно вводятся внутрь опухоли.
КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩЕСТВА ИЗОБРЕТЕНИЯ
Задача настоящего изобретения состоит в обеспечении компоновки и соответствующего способа для нагревания магнитного материала, расположенного в центральной области вписанной сферы в области действия, которая обеспечивает оптимизированные условия нагревания, максимально сконцентрированные в центральной области, которая должна нагреваться.
В первом аспекте настоящего изобретения представляется компоновка нагревания магнитного материала, расположенного в центральной области вписанной сферы в области действия, которая содержит:
- средство выбора для создания магнитного поля выбора, имеющего такую структуру в пространстве напряженности магнитного поля, что в области действия формируются первая субзона, имеющая низкую напряженность магнитного поля, и вторая субзона, имеющая более высокую напряженность магнитного поля,
- средство возбуждения для изменения положения в пространстве этих двух субзон в области действия посредством магнитного поля возбуждения, так чтобы намагничивание магнитного материала локально изменялось, и
- средство управления для управления средством возбуждения, чтобы изменять положение в пространстве первой субзоны вдоль последовательности местоположений вокруг вписанной сферы настолько и с такой частотой, что центральная область вписанной сферы нагревается.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения представляется соответствующий способ.
Кроме того, дополнительно, в другом аспекте настоящего изобретения представляется компьютерная программа, содержащая средство программного кода, побуждающее компьютер управлять компоновкой, в соответствии с настоящим изобретением, для выполнения этапов способа, в соответствии с настоящим изобретением, когда компьютерная программа выполняется на компьютере.
Предпочтительные варианты осуществления изобретения определены в зависимых пунктах формулы изобретения. Следует понимать, что заявленный способ имеет схожие и/или идентичные предпочтительные варианты осуществления как заявленное устройство и определен в зависимых пунктах формулы изобретения.
Настоящее изобретение основано на следующих соображениях и умозаключениях.
0
2
Используя магнитные наночастицы, потеря удельной мощности, которая является функцией частоты и амплитуды магнитного поля, может быть вычислена как P(ν,H)=µπχ"(ν)Нν[W/g], где χ"(ν) представляет комплексную часть чувствительности магнитных наночастиц. Генерирование теплоты является результатом двух различных явлений:
1. Инверсия Неела для намагничивания внутри магнитной частицы (приводимая в действие тепловая релаксация).
2. Броуновское вращение магнитной частицы в суспензии текучей среды (относительно окружающей среды).
Типовые значения, используемые в гипертермических экспериментах: размер частиц 10-25 нм, частота 400 кГц, амплитуда 10 kA/м.
Проблемой гипертермии является ее совместимость с получением изображения с помощью магнитных частиц с основной рабочей частотой 25 кГц. Первый вариант состоит в переходе к более высокой частоте, чтобы генерировать больше тепла в единицу времени. Однако это должно потребовать работы MPI на более высокой частоте, что приводит в результате к потере генерирования сигнала из-за необходимости более низкоэффективной анизотропии в соответствующих частицах. Второй вариант должен быть переходом к более высокой амплитуде, однако известно, что для диапазона частот MPI, то есть 25 кГц, существует значительный вклад броуновского движения в комплексную чувствительность, которая не увеличивается как только превышается минимальный порог амплитуды поля. Кроме того, при слишком высокой амплитуде магнитная гипертермия теряет свою способность быть технологией с фокусированием. Следует отметить, что 10 мТ является предполагаемым полным колебанием поля в полном объеме для получения изображения. Следовательно, значения напряженности полей должны уменьшаться, а не увеличиваться.
Таким образом, можно было бы подвергнуть точку воздействию "нагревания" в течение более длительного времени. Последствие является двояким: (1) с точки зрения рабочего потока, время лечения соответственно увеличится, и (2) благодаря утечке тепла в соседнюю ткань фокальный аспект доставки тепла постепенно исчезнет, что может быть преодолено только при работе с меньшим рабочим циклом, приводящим в результате к еще более длительному времени лечения.
Настоящее изобретение основывается прежде всего на степени свободы броуновского вращения взвешенных магнитных частиц. Учитывая, что магнитные частицы вводятся внутрь опухоли, может быть определена последовательность пространственных положений свободной от поля точки (FFP, которая соответствует первой субзоне, имеющей низкую напряженность магнитного поля) как функции времени, то есть возможность вращать суммарный вектор напряженности магнитного поля в конкретной области, в частности в центральной области, совместным способом. Такая основная последовательность вращается вокруг определенной области, в которой присутствуют магнитные частицы и на которой в конечном счете будет сфокусирован эффект нагревания. Мощность нагревания будет пропорциональна частоте вращения частиц.
3
Учитывая постоянную времени Дебая для броуновской релаксации порядка от нескольких кГц до десятков кГц, которая зависит от гидродинамического диаметра (τ=4πηr/kT), максимальная мощность нагревания будет создаваться при подобной частоте вращения частиц. Интересным аспектом является то, что основная частота MPI имеет тот же самой порядок, то есть 25 кГц.
Таким образом, в соответствии с настоящим изобретением, предлагается семейство вращающихся фокальных последовательностей нагревания (в частности, для MPI, посредством чего не обязательно требуются средство приема для детектирования сигнала и средство обработки для формирования изображения из сигналов детектирования), которые позволяют реализовать сильнолокализованное нагревание, например, для очаговой терапии рака.
Вращающаяся последовательность определяется как пространственное положение точки, свободной от поля, в зависимости от времени. Предположим, что это место располагается на сфере с магнитным материалом, помещенным в ее начало координат. В трехмерном пространстве область, свободная от поля, "вращается" вокруг магнитного материала так, как электрон вращается вокруг его ядра. Вследствие того, что магнитный материал теперь подвергается воздействию постоянного магнитного поля, которое непрерывно изменяет свое направление, то есть в направлении, противоположном точке, свободной от поля, вектор намагниченности будет (пытаться) выравниваться по этому полю. Эффективная напряженность магнитного поля является функцией градиента напряженности поля в MPI и радиуса вращающейся сферы.
При конкуренции между внутренней переориентацией Неела и броуновским вращением частиц могут проявляться обе степени свободы. Хорошо установлено, что большие размеры магнитного ядра обладают тенденцией поддерживать броуновское вращение частицы из-за фрустрации вектора намагниченности внутри решетки благодаря высокой анизотропии, отвергая нееловскую внутреннюю переориентацию в пределах периода времени измерения (потеря суперпарамагнетизма). В результате может максимально проявляться наиболее эффективный механизм генерирования теплоты. В предпочтительных вариантах осуществления оптимизируются пробы магнитных частиц, чтобы поддерживать броуновское вращение частиц за счет химического синтеза или физического фракционирования. Предпочтительно это достигается наночастицами, которые термически блокированы. Смотреть на это нужно следующим образом: суперпарамагнетизм является основным эффектом, лежащим в основе, например, контрастных агентов для магнитно-резонансной томографии (MRI).
Если диаметр магнитного ядра и/или магнитная анизотропия увеличиваются, что физически эквивалентно увеличению "энергии", равной произведению K.V, сравнимой с тепловой энергией k.T, намагничивание может термически блокироваться. Фактически, это означает, что внутренняя нееловская переориентация больше невозможна, и броуновское вращение будет доминировать (при условии, что рабочий диапазон частот соответствует этой основной частоте ~ кГц). Для феррооксидных частиц этот переход обычно имеет место приблизительно при 20-40 нм. Могут быть сделаны анализы больших частиц, а также анализы с существенной полидисперсностью, то есть со значительной долей больших частиц.
Как результат в соответствии с настоящим изобретением MPI было превращено в превосходный способ обеспечения и концентрации оптимальных условий локального нагревания с помощью конструкции с вращающейся последовательностью. Это предотвращает высокую степень фракционирования при предоставляемом лечении, что важно для оптимального технологического процесса.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления средство управления предназначено для управления средством возбуждения, чтобы изменять положение в пространстве первой субзоны вдоль двумерной последовательности местоположений, в частности по кругу, вокруг вписанной сферы.
В соответствии с альтернативным вариантом осуществления средство управления предназначено для управления средством возбуждения для изменения положения в пространстве первой субзоны вдоль трехмерной последовательности местоположений, в частности по сфере, вокруг вписанной сферы.
Одним из главных преимуществ двумерной траектории, предпочтительно, в плоскости, которая совпадает с совокупностью системы MPI, является простая схема управления всего с двумя токами. Одно из главных преимуществ трехмерной траектории состоит в том, что круговое вращение может модулироваться в третьем измерении. В результате если какой-либо магнитный материал будет присутствовать на пути точки, свободной от поля (таким образом, за пределами интересующей точки, то есть начала координат этого круга/сферы или опухоли), то тогда переориентация этого материала будет эффективно периодически повторяться в нагрузочном цикле, так чтобы за пределами интересующей точки (=опухоли) создавалось меньше тепла.
Предпочтительно, средство управления предназначено для управления средством возбуждения для изменения с постоянной угловой скоростью положения первой субзоны в пространстве. Это позволяет получить простую реализацию. Кроме того, вектор намагниченности должен непрерывно вращаться с постоянной угловой скоростью, что приводит к оптимальной эффективности нагревания.
Дополнительно, в предпочтительном варианте осуществления средство управления предназначено для управления средством возбуждения для изменения положения первой субзоны в пространстве с частотой в диапазоне от 1 до 100 кГц, в частности в диапазоне от 10 до 30 кГц. Предпочтительно, должны использоваться частоты, которые соответствуют получению изображения с помощью MPI, так чтобы система могла переключаться из режима получения изображения в режим нагревания. В случае режима вращения характеристическая постоянная времени должна быть порядка десятков микросекунд, что ограничивает частоту десятками кГц. Хорошим компромиссом является частота в области 25 кГц.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления присутствие магнитных частиц может отображаться или контролироваться до и/или после эксперимента нагревания, посредством обеспечения приемного средства для получения сигналов детектирования, и средства обработки для реконструкции изображения, как это традиционно обеспечивается в компоновке MPI. Инструментальные аспекты, такие как рабочая частота, градиенты напряженности поля и амплитуды напряженности поля при MPI и при лечении гипертермией могут теперь быть сравнимы, так что все функции могут выполняться с помощью одной и той же компоновки.
Предпочтительный магнитный материал содержит монодоменные магнитные наночастицы, в частности коллоидно-стабилизированные монодоменные магнитные наночастицы. Дополнительно, предпочтительным является то, что монодоменные магнитные наночастицы, в частности коллоидно-стабилизированные монодоменные магнитные наночастицы, инкапсулируются в липосомы, полимерсомы или везикулы, имеющие внутренний объем с вязкостью, равной или близкой к вязкости воды, отделенный гидрофобной мембраной, в котором магнитные частицы располагаются во внутреннем объеме.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
В дальнейшем изобретение поясняется описанием предпочтительных вариантов воплощения со ссылками на сопроводительные чертежи, на которых:
Фиг.1 изображает схематический вид принципиального расположения компоновки получения изображения с использованием магнитных частиц (MPI);
Фиг.2 изображает пример структуры силовых линий поля, создаваемых компоновкой, в соответствии с настоящим изобретением;
Фиг.3 изображает увеличенный вид магнитной частицы, присутствующей в области действия;
Фиг.4a и 4b изображают кривые намагничивания таких частиц;
Фиг.5 изображает блок-схему варианта осуществления устройства, соответствующего настоящему изобретению;
Фиг.6 изображает схему примера двумерной последовательности;
Фиг.7 изображает схему примера трехмерной последовательности;
Фиг.8 изображает схему другого примера трехмерной последовательности;
Фиг.9 изображает диаграмму распределения Гаусса для полидисперсного материала;
Фиг.10 изображает диаграмму генерируемой энергии в зависимости от диаметра магнитного ядра.
ОПИСАНИЕ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫХ ВАРИАНТОВ ВОПЛОЩЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
На фиг.1 изображен произвольный объект, который должен исследоваться посредством компоновки 10 MPI. На фиг.1 показан объект 350, в данном случае человек или животное, который располагается на столе 351 для пациента, причем показана только верхняя его часть. До проведения способа, соответствующего настоящему изобретению, магнитные частицы 100 (не показаны на фиг.1) располагаются в области 300 действия компоновки 10, относящейся к изобретению. В частности, перед терапевтическим лечением и/или диагностикой, например, опухоли, магнитные частицы 100 помещаются в область 300 действия, например, посредством жидкости (не показана), содержащей магнитные частицы 100, которые вводятся в тело пациента 350.
Как пример варианта осуществления настоящего изобретения компоновка 10, показанная на фиг.2, содержит множество катушек, образующих средство 210 выбора, диапазон которых определяет область 300 действия, которая также называется областью 300 лечения. Например, средство 210 выбора располагается выше и ниже пациента 350 или выше и ниже поверхности стола. Например, средство 210 выбора содержат первую пару катушек 210', 210", каждая из которых содержит две идентично сконструированные обмотки 210' и 210", располагающиеся коаксиально выше и ниже пациента 350 и через которые проходят одинаковые токи, что важно, в противоположных направлениях. Первая пара катушек 210', 210" совместно в последующем называется средством 210 выбора. Предпочтительно, в этом случае используются постоянные токи. Средство 210 выбора генерирует магнитное поле 211 выбора, которое, в общем, является градиентным магнитным полем, представленным на фиг.2 силовыми линиями. Оно имеет, по существу, постоянный градиент в направлении (например, вертикальной) оси пары катушек средства 210 выбора и достигает нулевого значения в точке на этой оси. Начиная с этой точки, свободной от поля (не показана отдельно на фиг.2), напряженность поля магнитного поля 211 выбора увеличивается во всех трех пространственных направлениях по мере увеличения расстояния от точки, свободной от поля. В первой субзоне 301 или области 301, которая обозначается пунктирной линией вокруг точки, свободной от поля, напряженность поля настолько мала, что намагничивание частиц 100, присутствующих в этой первой субзоне 301, не достигает насыщения, тогда как намагничивание частиц 100, присутствующих во второй субзоне 302 (за пределами области 301), соответствует состоянию насыщения. Точка, свободная от поля, или первая субзона 301 области 300 действия предпочтительно является пространственно когерентной областью; она может также быть точечной областью или линейной или плоской областью. Во второй субзоне 302 (то есть в остаточной части области 300 действия за пределами первой субзоны 301) напряженность магнитного поля достаточно велика, чтобы поддерживать частицы 100 в состоянии насыщения. Изменяя положение этих двух субзон 301, 302 в области 300 действия, (общее) намагничивание в области 300 действия изменяется. Измеряя намагничивание в области 300 действия или физические параметры под действием намагничивания, можно получить информацию о пространственном распределении магнитных частиц в области действия. Чтобы изменить относительное пространственное положение этих двух субзон 301, 302 в области 300 действия, дополнительное магнитное поле, так называемое магнитное поле 221 возбуждения накладывается на область 211 выбора в области 300 действия или, по меньшей мере, в части области 300 действия.
На фиг.3 представлен пример магнитной частицы 100 такого вида, которая используется вместе с компоновкой 10, соответствующей настоящему изобретению. Она содержит, например, сферическую подложку 101, например стекло, которое покрывается слоем 102 мягкого магнитного материала, имеющего толщину, например, 5 нм и состоящего, например, из железо-никелевого сплава (например пермаллой). Этот слой может быть закрыт, например, посредством нанесения слоя 103, который защищает частицу 100 от химически и/или физически агрессивных сред, например от кислоты. Напряженность магнитного поля для магнитного поля 211 выбора, требующаяся для насыщения при намагничивании таких частиц 100, зависит от различных параметров, например диаметра частиц 100, используемого магнитного материала для магнитного слоя 102 и других параметров.
В случае, например, диаметра 10 мкм требуется магнитное поле приблизительно 800 A/м (приблизительно соответствующее магнитной индукции 1 мТ), тогда как в случае диаметра 100 мкм достаточно магнитное поле 80 А/м. Еще меньшие значения получаются, когда выбирается покрытие 102 с материалом, имеющим более низкое намагничивание насыщения, или когда уменьшается толщина слоя 102.
Для получения дополнительных подробностей по предпочтительным магнитным частицам 100 соответствующие части документа DE 10151778 включены в описание посредством ссылки, в частности абзацы 16-20 и абзацы 57-61 документа EP 1304542 A2, заявляющего приоритет DE 10151778.
Другой подходящий материал описывается, например, в документах EP 1738773 и EP 1738774, где описаны магнитные наночастицы, оптимизированные для MPI, то есть, SPIO (то есть суперпарамагнитные наночастицы) на основе коллоидного оксида железа. Другой подходящий материал содержит монодоменные магнитные наночастицы, в частности коллоидно-стабилизированные монодоменные магнитные наночастицы. Дополнительно, предпочтительными являются монодоменные магнитные наночастицы, в частности коллоидно-стабилизированные монодоменные магнитные наночастицы, инкапсулированные в липосомы, полимерсомы или везикулы, имеющие внутренний объем с вязкостью, равной или близкой к вязкости воды, отделенный гидрофобной мембраной, в которых магнитные частицы располагаются во внутреннем объеме.
3
2
Размер первой субзоны 301 зависит, с одной стороны, от градиента напряженности магнитной поля 211 выбора и, с другой стороны, от напряженности магнитного поля, требуемой для насыщения. Для достаточного насыщения магнитных частиц 100 при напряженности магнитного поля 80 A/м и градиенте (в данном пространственном направлении) напряженности поля магнитного поля 211 выбора, достигающем 160×10 A/м, первая субзона 301, в которой намагничивание частиц 100 не доходит до насыщения, имеет размеры приблизительно 1 мм (в заданном пространственном направлении).
Когда дополнительное магнитное поле, здесь далее называемое магнитным полем 221 возбуждения, накладывается на магнитное поле 210 выбора (или градиентное магнитное поле 210) в области 300 действия, первая субзона 301 смещается относительно второй субзоны 302 в направлении этого магнитного поля 221 возбуждения; степень смещения увеличивается с увеличением напряженности магнитного поля 221 возбуждения. Когда наложенное магнитное поле 221 возбуждения является переменным во времени, положение первой субзоны 301 соответственно изменяется во времени и в пространстве. Предпочтительно принимать или детектировать сигналы от магнитных частиц 100, расположенных в первой субзоне 301 в полосе частот (смещенной в область более высоких частот), отличной от полосы частот изменений магнитного поля 221 возбуждения. Это возможно, потому что из-за изменения намагничивания магнитных частиц 100 в области 300 действия в результате нелинейности характеристик намагничивания возникают частотные составляющие высших гармоник частоты магнитного поля 221 возбуждения.
Чтобы генерировать эти магнитные поля 221 возбуждения для любого заданного направления в пространстве, обеспечиваются три дополнительные пары катушек, а именно вторая пара 220' катушек, третья пара 220" катушек и четвертая пара 220'" катушек, которые в описании в дальнейшем вместе называются средством 220 возбуждения. Например, вторая пара 220' катушек создает компонент магнитного поля 221 возбуждения, который проходит в направлении оси катушек 210', 210" первой пары или средства 210 выбора, то есть, например, вертикально. С этой целью по обмоткам второй пары 220' катушек проходят одинаковые токи в одном и том же направлении. Эффект, который может быть достигнут посредством второй пары 220' катушек, может в принципе также быть достигнут наложением токов в том же самом направлении на противоположные одинаковые токи в первой паре катушек 210', 210", так чтобы ток уменьшался в одной катушке и увеличивался в другой катушке. Однако и специально для цели интерпретации сигналов с более высоким отношением сигнал/шум может быть предпочтительным, когда временное постоянное (или квазипостоянное) поле 211 выбора (также называемое градиентным магнитным полем) и временное переменное вертикальное возбуждающее магнитное поле генерируются отдельными парами катушек средства 210 выбора и средства 220 возбуждения.
Две дополнительные пары катушек 220", 220'" обеспечиваются для создания компонент магнитного поля 221 возбуждения, которые проходят в другом направлении в пространстве, например горизонтально в продольном направлении области 300 действия (или пациента 350) и в перпендикулярном направлении к нему. Если для этой цели использовались третья и четвертая пара катушек 220", 220'" типа катушек Гельмгольца (подобных парам катушек для средства 210 выбора и средства 220 возбуждения), эти пары катушки должны устанавливаться с левой стороны и с правой стороны области лечения или спереди и сзади этой области, соответственно. Это должно влиять на доступность области 300 действия или области 300 лечения. Поэтому третья и/или четвертая пары магнитных катушек или катушки 220", 220'" также располагаются выше и ниже области 300 действия и поэтому конфигурации их обмоток должны отличаться от конфигурации второй пары катушек 220'. Катушки этого вида, однако, известны из компоновки с полем магнитного резонанса с открытыми магнитами (открытая MRI), в котором высокочастотная (RF) пара катушек располагается выше и ниже области лечения, причем упомянутая пара высокочастотных катушек способна генерировать горизонтальное, изменяющееся во времени магнитное поле. Поэтому здесь нет необходимости дополнительно разъяснять конструкцию таких катушек.
Этот вариант осуществления компоновки 10, соответствующей настоящему изобретению, дополнительно содержит приемное средство 230, которое показано на фиг.1 только схематично. Приемное средство 230 обычно содержит катушки, способные детектировать сигналы, индуцированные структурой намагничивания магнитных частиц 100 в области 300 действия. Катушки этого вида, однако, известны из области устройств с магнитным резонансом, в которых, например, пара высокочастотных катушек располагается вокруг области 300 действия, чтобы иметь как можно более высокое отношение сигнал/шум. Поэтому конструкция таких катушек не требует здесь дополнительного разъяснения.
Следует заметить, что от такого приемного средства 230 не обязательно требуется выполнять желаемый способ настоящего изобретения. Только если в дополнение к нагреванию магнитного материала 100 желательно получение изображения, в компоновке должно обеспечиваться такое приемное средство 230.
В альтернативном варианте осуществления для средства 210 выбора, показанном на фиг.1, постоянные магниты (не показаны) могут использоваться для создания градиентного магнитного поля 211 выбора. В пространстве между двумя полюсами таких (противоположных) постоянных магнитов (не показаны) формируется магнитное поле, подобное показанному на фиг.2, то есть, в котором противоположные полюса имеют одну и ту же полярность. В другом альтернативном варианте осуществления устройства, соответствующем настоящему изобретению, средство 210 выбора содержит как, по меньшей мере, один постоянный магнит, так и, по меньшей мере, одну катушку 210', 210", как показано на фиг.2.
Диапазоны частот, обычно используемые для различных компонент или в различных компонентах средства 210 выбора, средства 220 возбуждения и средства 230 приема, примерно являются следующими: магнитное поле, генерируемое средством 210 выбора, либо не изменяется вообще, либо изменяется сравнительно медленно, предпочтительно приблизительно с частотой между 1 Гц и приблизительно 100 Гц. Магнитное поле, генерируемое средством 220 возбуждения, изменяется предпочтительно между приблизительно 25 кГц и приблизительно 100 кГц. Изменения магнитного поля, к которым, как предполагается, чувствительно приемное средство, находятся предпочтительно в диапазоне частот от приблизительно 50 кГц до приблизительно 10 МГц.
На фиг.4a и 4b показаны кривые намагничивания, то есть изменение намагничивания М частицы 100 (не показана на фиг.4a и 4b) как функция напряженности поля H в месте расположения этой частицы 100, в дисперсии с такими частицами. Как представляется, намагничивание М при напряженности поля выше напряженности поля +Hc и ниже напряженности поля -Hc больше не изменяется, что означает, что намагничивание насыщения достигнуто. Намагничивание М не входит в насыщение между значениями +Hc и -Hc.
Фиг.4a иллюстрирует действие синусоидального магнитного поля H(t) в месте нахождения частицы 100, где абсолютные значения результирующего синусоидального магнитного поля H(t) (то есть "ощущаемого частицей 100") ниже, чем напряженность магнитного поля, требующаяся, чтобы магнитным полем ввести частицу 100 в насыщение, то есть в состояние, в котором никакое дополнительное магнитное поле не действует. Намагничивание частицы 100 или частиц 100 в этом состоянии переключается между значениями их насыщения в ритме частоты магнитного поля H(t). Результирующее изменение во время намагничивания обозначается ссылкой М(t) на правой стороне фиг.4a. Как представляется, намагничивание также периодически изменяется, и намагничивание такой частицы периодически полностью изменяется.
Штриховая часть линии в центре кривой обозначает приблизительное среднее изменение намагничивания М(t) как функцию напряженности поля для синусоидального магнитного поля H(t). По мере отклонения от этой центральной линии намагничивание заходит немного вправо, когда магнитное поле H увеличивается от -Hc до +Hc, и немного влево, когда магнитное поле H уменьшается от +Hc до -Hc. Этот известный эффект называется гистерезисным эффектом, который лежит в основе механизма теплообразования. Гистерезисная площадь поверхности, которая формируется между путями кривой и форма и размер которой зависят от материала, является мерой теплообразования при изменении намагничивания.
1
На фиг.4b изображено действие синусоидального магнитного поля H(t), на которое наложено статическое магнитное поле H. Поскольку намагничивание находится в состоянии насыщения, синусоидальное магнитное поле H(t) на него фактически не влияет. Намагничивание М(t) в этой области остается постоянным во времени. Следовательно, магнитное поле H(t) не вызывает изменение состояния намагничивания.
На фиг.5 изображена блок-схема компоновки 10, показанной на фиг.1. Средство 210 выбора схематично показано на фиг.5. Предпочтительно, средство 210 выбора снабжено тремя средствами генерирования магнитного поля выбора, в частности катушками, постоянными магнитами или комбинацией катушек и постоянных магнитов. Три средства генерирования магнитных полей выбора предпочтительно располагаются так, что для каждого пространственного направления обеспечивается одно средство создания магнитного поля выбора. Если в варианте осуществления обеспечиваются пары катушек как средство создания магнитного поля выбора, пары катушек питаются постоянным током от управляемого источника 32 тока, причем источник 32 тока управляется средством 76 управления. Чтобы индивидуально установить градиентную напряженность поля 211 выбора в желаемом направлении, наложенный ток накладывается к, по меньшей мере, одной из пар катушек, в которых наложенный ток противоположных катушек ориентирован противоположно. В предпочтительном варианте осуществления средство 76 управления дополнительно управляет так, чтобы сумма напряженности полей и сумма градиентов напряженности всех трех пространственных составляющих поля 211 выбора поддерживалась на заданном уровне.
Если в варианте осуществления в качестве средства создания магнитного поля выбора обеспечиваются постоянные магниты вместо пар катушек, источник 32 тока необходимо заменить на средство 32' приведения в действие, например электродвигатель, который способен механически перемещать постоянные магниты, чтобы установить градиентную напряженность в требуемом направлении согласно управляющему сигналу, предоставляемому средством 76 управления.
Средство 76 управления, в свою очередь, соединяется с компьютером 12, который связан с монитором 13 для отображения распределения магнитных частиц в области исследования, и устройством 14 ввода, например клавиатурой. Пользователь поэтому способен установить требуемое направление с самой высокой разрешающей способностью и, в свою очередь, принимает соответствующее изображение области действия на мониторе 13. Если критическое направление, в котором необходима самая высокая разрешающая способность, отклоняется от направления, первоначально установленного пользователем, пользователь все еще может изменять направление вручную, чтобы создать дополнительное изображение с повышенной разрешающей способностью при получении изображения. Этот процесс повышения разрешающей способности может также включаться автоматически средством 76 управления и компьютером 12. Средство 76 управления в этом варианте осуществления устанавливает градиентное поле в первом направлении, которое автоматически оценивается или устанавливается пользователем в качестве начального значения. Направление градиентного поля затем ступенчато изменяется до тех пор, пока разрешающая способность полученных таким образом изображений, которые сравниваются компьютером 12, не станет максимальной, соответственно больше не улучшаясь. Самое критическое направление может быть найдено автоматически соответствующим образом, чтобы получить максимально возможную разрешающую способность.
Пары катушек (второе магнитное средство) 220', 220", 220'" соединяются с усилителями 41, 51, 61 тока, от которых они принимают свои токи. Усилители 41, 51, 61 тока, в свою очередь, в каждом случае соединяются с источником 42, 52, 62 переменного тока, который определяет временное поведение токов Ix, Iy, Iz, которые должны усиливаться. Источники 42, 52, 62 переменного тока управляются средством 76 управления.
Не обязательно требующиеся приемные катушки (приемное средство) также схематично показаны на фиг.5. Сигналы, индуцированные в приемной катушке 230, подаются на блок 71 фильтра, посредством которого сигналы фильтруются. Цель этой фильтрации состоит в том, чтобы отделить измеренные значения, которые вызваны намагничиванием в области исследования, на которые влияют изменения в положении этих двух частей-областей (301, 302), от других, помеховых сигналов. С этой целью блок 71 фильтра может быть разработан, например, так, чтобы сигналы, имеющие временные частоты, которые меньше, чем временные частоты, с которыми работают пары катушек 220', 220", 220"', или меньшие, чем удвоенные временные частоты, не проходили через блок 71 фильтра. Затем сигналы проходят через блок 72 усилителя к аналогово-цифровому преобразователю 73 (ADC). Оцифрованные сигналы, созданные аналогово-цифровым преобразователем 73, подаются на блок 74 обработки изображений (также называемый средством реконструкции), который реконструирует пространственное распределение магнитных частиц из этих сигналов и соответствующего положения, которые первая часть - область 301 первого магнитного поля в области исследования принимала во время приема соответствующего сигнала и которые блок 74 обработки изображений получает от блока 76 управления. Реконструированное пространственное распределение магнитных частиц наконец передается через средство 76 управления на компьютер 12, который отображает его на мониторе 13.
В документе WO 2004/018039 А такая компоновка (без приемного средства) была описана для применения с целью локального нагревания или нагревания областей объекта. В частности, описано, что когда положение в пространстве первой субзоны изменяется незначительно, намагничивание изменяется для тех частиц, которые располагаются в первой субзоне или которые переходят из первой субзоны во вторую субзону или наоборот. Из-за этого изменения намагничивания возникает потеря тепла, например, из-за известных гистерезисных эффектов или эффектов, подобных гистерезису, в частицах, или из-за инициирования перемещений частиц, и температура среды, окружающей частицы, повышается в области нагревания. Когда первая субзона магнитного поля смещается через всю целевую область, область нагревания будет соответствовать целевой области. Чем меньше первая субзона, тем меньше будет возможная область нагревания.
Поскольку когда намагничивание изменяется только один раз, создается сравнительно небольшое количество теплоты, намагничивание должно изменяться несколько раз. Необходимое количество изменений, то есть частота в пределах заданного временного интервала и сопутствующее повышение температуры среды, окружающей частицы в области нагревания, зависят от концентрации частиц, от создания теплоты при одном изменении (которое само по себе зависит от структуры частиц и скорости магнитной инверсии) и рассеяния теплоты в областях, окружающих область нагревания.
Что касается большего количества подробностей общих аспектов применения нагревания, делается ссылка на документ WO 2004/018039 A и описание этих общих аспектов включается в данное описание посредством ссылки.
Известный эффект нагревания использует, главным образом, описанный выше эффект Неела. Настоящее изобретение, напротив, полагается, прежде всего, на броуновскую вращательную степень свободы взвешенных магнитных частиц. Следовательно, в соответствии с настоящим изобретением средство 76 управления для управления средством 220 возбуждения выполнено с возможностью изменения положения в пространстве первой субзоны 301 (FFP) вдоль последовательности местоположений вокруг вписанной сферы настолько и с такой частотой, что центральная область вписанной сферы нагревается. Это схематично представлено на фиг.6, где показана двумерная непрерывно вращающаяся последовательность 400 местоположений FFP 301 вокруг центральной области 401, в которой располагается, например, опухоль и в которую помещается магнитный материал 100. Вписанная сфера предпочтительно имеет тот же самый диаметр, что и круговая последовательность 400, но может также иметь меньший диаметр (но никогда больший диаметр).
eff
eff
eff
eff
Вращающаяся последовательность 400 генерируется как функция времени полем для выбора с его точкой, свободной от поля, расположенной в том месте в магнитном материале, где происходит наложение с полями переменного тока. Поля переменного тока являются ортогональными (сдвиг фаз на 90 градусов): Hx=Hcos(ωt); Hy=Hcos(ωt+π/2)=Hsin(ωt), где H равно произведению градиента напряженности поля выбора и радиуса цикла вращения, визуализирующего эффективное изменение во времени точки, свободной от поля.
eff
Комбинация частоты и эффективной напряженности поля H может быть оптимизирована в соответствии с конкретным анализом магнитных частиц для получения максимального тепловыделения. Частота и эффективная напряженность поля могут быть настроены на максимальное тепловыделение согласно анализу конкретных частиц. Напротив, настроить химический режим для изготовления таких частиц должно быть самым трудным. Тепловыделение связано с квадратом эффективной напряженности поля и частотой, однако, эта комплексная чувствительность также является функцией частоты и постоянных времени перемагничивания Неела/Броуна. Поэтому ожидается, что оптимальные параметры могут быть определены и для любого другого результата анализа.
Следует отметить, что эффективная напряженность поля устанавливается посредством градиентных полей в системе и диаметра вписанной сферы, вдоль которой перемещается точка, свободная от поля. Эта эффективная напряженность поля должна быть как можно больше, но фактически будет ограничена приблизительно 5-10-20 мТ.
x
eff
1
2
eff
1
2
z
eff
2
1
2
eff
В другом варианте осуществления используется непрерывная трехмерная последовательность. В этом варианте осуществления вращающаяся последовательность в конечном счете имеет свою точку, свободную от поля, расположенную на сфере, но покрывает всю сферу в трехмерном пространстве, что должно реализовываться при: H=Hcos(ωt)cos(ωt); Hy=Hcos(ωt)sin(ωt); H=Hcos(ωt), где ω и ω отличаются лишь ненамного, например, 1%, и при H, равной произведению градиента поля выбора и радиуса сферы вращения.
eff
Комбинация частот и эффективной напряженности поля H может быть оптимизирована в соответствии с анализом конкретных магнитных частиц для максимального создания тепла. Приведенные выше комментарии в отношении оптимизации здесь также применимы.
1
2
Более сложные последовательности могут использоваться в двумерном и трехмерном измерениях, пока признак вписывания соответствует кругу или сфере, соответственно. Два примера содержат параметрические двумерные и трехмерные временные траектории 410, 420, как показано на фиг.7 и 8. Частоты, связанные с параметрической траекторией, предпочтительно ограничиваются несколькими основными частотами, которые различаются лишь ненамного (сравните ω и ω, упомянутые выше), так чтобы не усложнять аспекты реализации конструкции, такие как передающие и приемные фильтры. В результате эффективный вращающий момент (или, если говорить более широко, манипуляция) вектора намагниченности магнитных частиц 100 в центре 401 теперь модулируется модуляцией в эффективном магнитном поле в этом месте. Эта степень свободы дает дополнительный параметр для оптимизации частоты и эффективной напряженности поля для максимального создания теплоты. Следует заметить еще раз, что максимальное создание теплоты существенно для поддержания неявного фокуса, который был создан локальным присутствием магнитного материала.
Эффективный цикл нагрузки, как описано здесь, может быть соответствующим для анализов магнитных частиц, для которых частота не полностью совпадает с конкретной рабочей частотой для получения изображения MPI.
Таким образом, как объяснено выше, общая характеристика всех траекторий заключается в том, что они содержат вписанную сферу, которая формируется вокруг местонахождения опухоли. В результате намагничивание любого магнитного материала в этом месте будет иметь вращающийся характер.
Предпочтительно будут использоваться частоты, которые совпадают с частотами для получения изображений MPI, так чтобы система могла переключаться из режима получения изображений в режим нагревания. В случае режима вращения характеристическая постоянная времени будет иметь порядок десятков микросекунд, что ограничивает частоту десятками кГц. Поэтому 25 кГц являются хорошим компромиссом.
Для двумерного случая круга может использоваться та же самая частота, которая соответствует смещению по фазе (π/2).
В полярных координатах r=r; θ=2πft эквивалентно x=rcos(2πft); y=rcos(2πft+π/2).
Для трехмерного случая предпочтительно используются частоты, которые совпадают с частотой при получении изображения MPI, так что система может легко переключаться между режимом получения изображения и режимом нагревания.
Ключевой идеей перехода от двумерного представления к трехмерному является распространение любых дополнительных эффектов нагревания при круговой траектории (благодаря локальному переключению FFP) на сферическую траекторию, так чтобы полное нагревание было более эффективно сфокусировано в центре. Любые непредумышленные процессы перенамагничивания, которые ведут к этим дополнительным эффектам нагревания при круговой траектории, должны, таким образом, иметь эффективно повторяющиеся нагрузочные циклы, так чтобы среднее генерирование теплоты в таком конкретном месте было меньше.
Важно заметить, что в месте расположения FFP может иметь место некоторый тепловой эффект (благодаря вращению Неела для магнитного материала, если только он там присутствует). Однако в соответствии с настоящим изобретением нагревание внутри круга/сферы, которые образуются траекторией FFP, то есть в месте расположения опухоли, будет существенно более эффективным. Этот тепловой эффект имеет место благодаря броуновскому вращению частиц. Тот факт, что дополнительное нагревание происходит в месте расположения FFP и траектории, действительно дает выгоду, так как при этом подавляется утечка теплоты из центрального места расположения опухоли.
Конкретным примером здесь может быть использование двух контрастных агентов одновременно. Первый агент может быть стандартным агентом пула крови для MPI в режиме получения изображения, вводимым внутривенно, тогда как второй назначается, например, внутрь опухоли для лечения. Первый агент будет присутствовать и может даже немного накапливаться в опухоли или около опухоли, чтобы выделить положение опухоли, тогда как второй агент присутствует в периоде времени лечения, закрепляясь внутри опухоли. В этом случае важно, чтобы любое нагревание за счет материала первого агента было сведено к минимуму. Предпочтительно, чтобы магнитные частицы были, по существу, несвязанными.
Это означает, что частицы, которые прикрепляются, например, к клеткам (активное нацеливание), могут иметь ограниченную способность нагревания. Однако свободно движущиеся частицы или частицы, содержащиеся в липосомах или эмульсиях, будут иметь превосходную степень нагревания при условии, что вязкость среды, в которой располагаются частицы, равна или подобна вязкости воды.
Другой важный эффект, происходящий из-за изменения принципа работы (броуновское вращение вместо нееловского вращения), состоит в том, что благодаря полидисперсности магнитного материала (каким он обычно поступает после химического синтеза) броуновское вращение не связано конкретно с комбинацией размера-частоты для эффективного нагревания. Диаграммы, показанные на фиг.9 и 10, дают недостаточное объяснение.
Предполагается гауссово распределение полидисперсного материала, как изображено на фиг.9, показывающее фракционное распределение в зависимости от диаметра магнитного ядра, со средним значением 20 нм и средней девиацией 5 нм. По оси X показан диаметр D магнитного ядра, выраженный в нанометрах; по оси Y показывается интенсивность распределения или фракции (cfr %). Интеграл для этого распределения должен быть равен 1 = 100%.
eff
N
B
N
B
На фиг.10 показана диаграмма, показывающая генерирование энергии в зависимости от диаметра магнитного ядра. По оси X показан диаметр D магнитного ядра; по оси Y показан показатель потери мощности на единицу плотности (Вт/г) и интенсивности распределения для заданного диаметра магнитного ядра. Интеграл под кривой дает полную потерю мощности на единицу плотности (Вт/г) для материала. Три кривые соответствуют только нееловской кривой, только броуновской кривой и их комбинации (среднее значение). Термин "среднее значение" относится к взвешенным постоянным времени для нееловской и броуновской кривых в последнем случае τ=ττ/(τ+τ).
Если интегрирование выполняется по всему материалу, интегрированная удельная мощность для всего магнитного материала в случае броуновского вращения имеет порядок величины выше, чем для нееловского, то есть 76 Вт/г против 11 Вт/г, для сравнения - среднее значение равно 62 Вт/г (намагничивание насыщения Ms=230 кА/м/магнитное поле H = 10 кА/м).
Основными уравнениями, которые можно также найти в работе "Magnetism in Medicine", глава 4.6/Rosensweig 2002, JMMM 252, 370-74, являются:
N/B
0
2
Удельная мощность потерь магнитного материала на единицу веса материала (при линейной аппроксимации): P=µπχ"Hf/ρ, является функцией частоты f и приложенной напряженности поля H. Уравнение связано с плотностью материала.
0
Мнимая часть f чувствительности:
N/B
0
NIB
N/B
0
<mrow><mfrac><mi>ϑ</mi><mrow><mn>1</mn><mo>+</mo><msup><mi>ϑ</mi><mn>2</mn></msup></mrow></mfrac></mrow>
<mrow><msub><mi>μ</mi><mn>0</mn></msub><msubsup><mi>M</mi><mi>S</mi><mn>2</mn></msubsup><mfrac><mrow><msub><mi>V</mi><mi>i</mi></msub></mrow><mrow><mi>k</mi><mi>T</mi></mrow></mfrac></mrow>
χ"=χ
υ=fτ χ=
,
i
где объем V является показателем объема магнитного ядра, в котором имеет место магнитный вращающий момент.
Основными постоянными времени для нееловского и броуновского вращений, отдельно, являются:
<mrow><msub><mi>τ</mi><mi>N</mi></msub><mo>=</mo><msub><mi>τ</mi><mn>0</mn></msub><mi>exp</mi><mfrac><mrow><mi>k</mi><msub><mi>V</mi><mi>i</mi></msub></mrow><mrow><mi>k</mi><mi>T</mi></mrow></mfrac></mrow>
<mrow><msub><mi>τ</mi><mi>B</mi></msub><mo>=</mo><mn>4</mn><mi>π</mi><mtext> </mtext><mtext> </mtext><mi>η</mi><mfrac><mrow><mi>V</mi><msub><mi>h</mi><mi>i</mi></msub></mrow><mrow><mi>k</mi><mi>T</mi></mrow></mfrac></mrow>
, соответственно.
i
Следует заметить, что магнитная анизотропия K, вязкость η и гидродинамический объем Vh содержат размеры магнитного ядра и покрытия.
eff
N
B
N
B
Для обоих режимов одновременно постоянная времени может быть вычислена как τ=ττ/(τ+τ). То же самое для других уравнений.
Настоящее изобретение может с успехом применяться в магнитной гипертермии или термодеструкции при лечении различных видов рака, например простаты, груди или головы/шеи. Оно может также применяться в комбинации с другими вариантами лечения рака, такими как брахо-, химиотерапия, облучение и т.д.
Из литературы известно, что такие процедуры обычно занимают от минут до десятков минут. Самым важным является применение, такое как гипертермия, при котором существуют два основных режима. Один из них направлен на умеренное нагревание при повышенной температуре 41-43°C, во время которого гипертермия означает, прежде всего, оказание поддержки другому лечению для лучшей его эффективности, а другой предназначен для термодеструкции при температуре 45-47°C, приводя в результате к прямому некрозу клеток или апоптозу с риском нагревания окружающей здоровой ткани. Поэтому для последнего случая быстрый температурный переходный процесс был наиболее подходящим. Простой ответ на вопрос "как долго?" мог бы быть "пока лечение действительно требует этой повышенной температуры". Например, чтобы поддержать локальную брахитерапию (простаты) использовались 1-часовые сеансы, которые повторялись еженедельно. Ожидается, что фокусная терапия должна привести к высокой температуре и поэтому более короткой длительности с большим количеством дроблений лечения. Важным для планирования лечения должен быть SAR (удельный показатель поглощения), который может ограничить время. SAR будет ограничиваться там, где модулируется магнитный материал. Использование MPI и, в частности, настоящего изобретения будет полезно при этом продлении, так что возможно будет более длительное время лечения по сравнению с магнитными полями, модулированными по всему телу.
В итоге в соответствии с настоящим изобретением предлагается семейство вращающихся фокальных последовательностей нагревания для MPI, которые обеспечивают локализованное нагревание для фокусной терапии рака. Изобретение основывается, прежде всего, на броуновской вращательной степени свободы взвешенных магнитных частиц. Учитывая, что магнитные частицы вводятся внутрь опухоли, может быть разработана последовательность, которая вращает кумулятивный вектор напряженности магнитного поля в конкретной области совместным способом. Такая, по существу, трехмерная последовательность должна вращаться вокруг определенной области, в которой присутствуют магнитные частицы и в которой в конечном счете эффект нагревания будет сосредоточенным. Степень нагревания будет связываться с частотой вращения частиц.
Хотя изобретение было представлено и подробно описано на чертежах и в предшествующем описании, такое представление и описание следует считать иллюстративными или примерами, не создающими ограничений; изобретение не ограничивается раскрытыми вариантами осуществления. При осуществлении заявленного изобретения, исходя из изучения чертежей, раскрытия и приложенной формулы изобретения, специалистами в данной области техники в дополнение к раскрытым вариантам осуществления могут быть поняты и осуществлены другие варианты.
В формуле изобретения слово "содержащее" не исключает другие элементы или этапы, и единственное число не исключает множественное число. Одиночный элемент или другой модуль могут выполнить функции нескольких позиций, упомянутых в формуле изобретения. Простой факт, что определенные критерии повторяются во взаимно зависимых разных пунктах формулы изобретения, не указывает, что комбинация этих критериев не может использоваться для достижения преимущества.
Компьютерная программа может храниться на соответствующем носителе, таком как оптический носитель данных или твердотельный носитель данных, поставляемый вместе с аппаратурным обеспечением или как часть другого аппаратурного обеспечения, но может также распространяться в других формах, таких как Интернет, или через другие проводные или беспроводные системы связи.
Любые ссылочные позиции в формуле изобретения не должны рассматриваться как ограничение ее объема.