СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ НАТРИЕВОЙ СОЛИ ОКТА-4,5-КАРБОКСИФТАЛОЦИАНИНА КОБАЛЬТА
METHOD FOR PREPARING OCTA-4,5-CARBOXYPHTHALOCYANINE COBALT SODIUM SALT

Изобретение относится к области химической технологии, а именно к улучшенному способу получения натриевой соли 2,3,9,10,16,17,23,24 - октакарбоновой кислоты фталоцианина кобальта (окта-4,5-карбоксифталоцианина кобальта, - октакарбокси-PcCo),субстанция препарата терафтал), который является препаратом для каталитической («темновой») терапии рака, основанной на генерации в сочетании с аскорбиновой кислотой активных форм кислорода непосредственно в опухоли химическим путем без использования физического воздействия.
-2
2
Известен способ получения натриевой соли окта-4,5-карбоксифталоцианина кобальта (2304582 C07D 487/22, 2007 г., прототип) сплавлением диангидрида пиромеллитовой кислоты с солью кобальта в присутствии мочевины с последующим щелочным гидролизом полученного тетраимида окта-4,5-карбоксифталоцианина кобальта, а образующуюся после гидролиза соль очищают от примесей, в частности от олигомерных продуктов, методом колоночной хроматографии с окисью алюминия с последующим осаждением октакарбоновой кислоты, ее промывкой методом многократной декантации до полного отстаивания суспензии, промывку повторяют до получения электропроводности декантата 75-80×10 См/м. После последней декантации суспензию концентрируют на центрифуге, затем полученную пасту помещают на нутч-фильтр и промывают дистиллированной водой с репульпацией до получения 3-5%-ной водной суспензии. Вместо промывки дистиллированной водой с репульпацией на нутч-фильтре очистку от остаточных неорганических солей проводят электродиализом окта-4,5-карбоксифталоцианина кобальта после его частичной нейтрализации до pH 5.2-5.5 при плотности тока 0.15-0.25 А/дм, температуре 20-35°С и концентрации 1.5-3.0% с последующей полной нейтрализацией до pH 8.7, обработкой полученного при этом раствора соли октакарбокси-PcCo активированным углем, фильтрацией и высушиванием фильтрата в распылительной сушилке. Выход целевого продукта составляет 19-20% в расчете на диангидрид пиромеллитовой кислоты. Содержание основного вещества - 97.0%, содержание хлоридов - 0.08%.
Недостатками способа являются большая трудоемкость и продолжительность процесса (до двух-трех месяцев), невысокий выход целевого продукта.
Задачей настоящего изобретения является сокращение трудозатрат и времени для получения соли октакарбокси-PcCo высокой степени чистоты и увеличение выхода по целевому продукту.
Для решения указанной задачи используют способ ее получения, состоящий из следующих технологических стадий:
- получение тетраимида октакарбокси-PcCo сплавлением диангидрида пиромеллитовой кислоты с солью кобальта в присутствии мочевины;
- получение соли октакарбокси-PcCo щелочным гидролизом тетраимида;
- очистка образующейся после гидролиза соли от остаточных низкомолекулярных примесей путем осаждения и отмывки октакарбокси PcCo методом диафильтрации на ультрафильтрах при pH суспензии 2,0÷4,0, до оптической плотности пермиата ≤0,3 на длине волны 212 нм;
- выделение мономера методом диафильтрации на ультрафильтрах при pH суспензии 4,5÷7,0 с концентрированием его с помощью нанофильтров и возвращением пермиата на предыдущую стадию;
- отмывка полученного мономера от пиромеллитовой кислоты и других низкомолекулярных примесей методом диафильтрации на ультрафильтрах раствором соляной кислоты при pH суспензии 2,5÷4,0 и затем деионизованной водой и/или на нанофильтрах деионизованной водой при pH 7,0÷8,0;
-
-4
- нейтрализация суспензии октакарбокси PcCo до pH ≈8,0 и отмывка деионизованной водой с помощью нанофильтров методом диафильтрации раствора Na соли от ионов Cl до электропроводности пермиата 3,8-4,8×10 См/м.
- концентрация с помощью нанофильтрации полученного раствора Na соли с последующей полной нейтрализацией до pH 8,5-8.7 водным раствором едкого натра, фильтрацией и выделением целевого продукта высушиванием фильтрата.
Предлагаемый способ осуществляют с использованием установки для очистки соли и выделения мономера, схема которой представлена на Фиг.1, где 1 - емкость для исходного раствора соли, 2 - емкость для выделенного раствора мономера, 3 - насос, 4 - ультрафильтр, 5, 6, 7, 8, 9, 12, 13, 14, 16, 17, 18, 19, 20 - коммуникационные линии (трубопроводы), 10 - насос, 11 - нанофильтр, 15 - ультрафильтр.
Пример 1.
Смесь 2.39 М пиромеллитового ангидрида, 23.6 М мочевины, 0.41 М хлористого кобальта и 16.0 г молибдата аммония нагревают при перемешивании 1.5 ч при 140-150°С и 3 ч при 200-205°С. Плав охлаждают, измельчают и кипятят с 30 л воды около 3 ч, затем кипятят с 10%-ной соляной кислотой, суспензию фильтруют, осадок промывают водой до pH промывных вод не менее 6.5, затем спиртом, отжимают и высушивают. Получают 1.3 кг тетраимида (молярный коэффициент экстинкции в диметилсульфоксиде не менее 50000).
Полученный тетраимид (1.3 кг) кипятят с 25%-ным спиртовым раствором едкого кали (30 л), горячую суспензию фильтруют, осадок промывают на фильтре спиртом до бесцветного фильтрата, отжимают и высушивают. Полученную калиевую соль октакарбокси-PcCo растворяют в воде и загружают в емкость 1 установки для очистки соли и выделения мономера, схема которой представлена на Фиг.1. Затем при работающем насосе 3 и открытой байпасной линии 5 раствор соли (pH 10) подкисляют 10%-ной соляной кислотой до значения pH 2,5-4,0, закрывают линию 5, открывают линию 6 и 7 и начинают циркулировать содержимое емкости 1 через ультрафильтр 4, подавая при этом в емкость 1 раствор соляной кислоты (pH≈3) и затем деионизованную воду и отводя при этом пермиат по линии 8 в сточные воды. Таким образом ведут промывку методом диафильтрации, не допуская повышения pH суспензии выше 4,5 и контролируя оптическую плотность пермиата на длине волны 212 нм, которая не должна быть выше 0,3. После достижения в пермиате оптической плотности не выше 0,3 прекращают промывку соли, закрывают линию 8, открывают линию 9, подщелачивают продукт в емкости 1 до pH 4,5÷7,0 и начинают отвод мономера по линии 9 в емкость 2. По мере накопления раствора мономера в емкости 2 включают насос 10, линии 12, 13 и 14 и концентрируют раствор мономера с помощью нанофильтра 11, возвращая получаемый при этом пермиат по линии 14 в емкость 1. Таким образом выводят из исходной соли весь или часть мономера. Контроль процесса проводят спектрофотометрическим методом по отсутствию димера в фильтрате (λ max 825-830 нм).
Выделенный в емкость 2 через ультрафильтр 4 вместе с низкомолекулярными органическими и неорганическими примесями мономер промывают методом диафильтрации на ультрафильтрах раствором соляной кислоты при pH суспензии 2,5÷4,0 и деионизованной водой и/или на нанофильтрах деионизованной водой при pH 7,0÷8,0.
Для этого при работающем насосе 10 и открытой байпасной линии 19 раствор мономера подкисляют 10%-ной соляной кислотой до значения pH 2,5-4,0, закрывают линию 19, открывают линию 16 и 17 и начинают циркулировать содержимое емкости 2 через ультрафильтр 15, подавая при этом в емкость 2 раствор соляной кислоты (pH≈3) и затем деионизованную воду и отводя при этом пермиат по линии 18 в сточные воды. Таким образом ведут промывку методом диафильтрации, не допуская повышения pH суспензии выше 4,5 и контролируя оптическую плотность пермиата на длине волны 212 нм, которая не должна быть выше 0,1, и соотношением оптических плотностей в жидкой фазе отмываемого продукта при длине волны 228 и длине волны 680 не более 0,5.
-
-4
Затем нейтрализуют суспензию октакарбокси PcCo до pH≈8,0 и с помощью нанофильтров методом диафильтрации окончательно отмывают раствор Na соли октакарбокси PcCo от ионов Cl до электропроводности пермиата 3,8-4,8×10 См/м. Нейтрализацию ведут водным раствором едкого натра при работающем насосе 10 и открытой байпасной линии 19. После нейтрализации, закрывают линию 19, открывают линию 12 и 13 и начинают циркулировать содержимое емкости 2 через нанофильтр 11, подавая при этом в емкость 2 деионизованную воду и отводя при этом пермиат по линии 20 в сточные воды. Затем очищенный раствор тетранатриевой соли октакарбокси-PcCo концентрируют с помощью нанофильтра, дотитровывают до pH 8,5-8,7, выгружают из установки, фильтруют, фильтрат сушат и получают целевой продукт с выходом 40% в расчете на диангидрид пиромеллитовой кислоты; содержание основного вещества не менее 97.0%, содержание хлоридов - 0.08%. Продолжительность процесса при этом составляет 2-3 недели.
Пример 2. Процесс ведут по аналогии с примером 1, но выделенный в емкость 2 через ультрафильтр 4 вместе с низкомолекулярными органическими и неорганическими примесями мономер промывают методом диафильтрации на нанофильтрах деионизованной водой при pH 7,0÷8,0.
-4
Для этого при работающем насосе 10 открывают линию 12 и 13 и начинают циркулировать содержимое емкости 2 через нанофильтр 11, подавая при этом в емкость 2 деионизованную воду и отводя при этом пермиат по линии 20 в сточные воды. Таким образом ведут промывку раствора мономера методом диафильтрации, и контролируя оптическую плотность пермиата на длине волны 212 нм, которая не должна быть выше 0,1, и соотношением оптических плотностей в жидкой фазе отмываемого продукта при длине волны 228 и длине волны 680 не более 0,5. Перед окончанием процесса очистки проводят контрольный замер электропроводности пермиата, которая должна быть 3,8-4,8×10 См/м.
Затем очищенный раствор тетранатриевой соли октакарбокси-PcCo концентрируют с помощью нанофильтра, дотитровывают до pH 8,5-8,7, выгружают из установки, фильтруют, фильтрат сушат и получают целевой продукт с выходом 40% в расчете на диангидрид пиромеллитовой кислоты; содержание основного вещества не менее 97.0%, содержание хлоридов - 0.08%. Продолжительность процесса при этом составляет 2-3 недели.
Таким образом предложенный способ позволяет значительно сократить общее время проведения процесса, увеличить выход при одновременном получении продукта с высокой степенью чистоты.