СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭНАНТИОМЕРНО ОБОГАЩЕННОГО 1-ЭТИЛ-(3R)-ФЕНИЛАЛЮМИНАЦИКЛОПЕНТАНА
METHOD OF PRODUCING ENANTIOMERICALLY RICH 1-ETHYL-(3R)-PHENYLALUMINACYCLOPENTANE

Изобретение относится к области органической химии, конкретно к способу получения нового энантиомерно обогащенного алюминийорганического соединения 1-этил-(3R)-фенилалюминациклопентана формулы (I):
Указанное соединение может найти применение в реакциях стереорегулярной поли- и олигомеризации непредельных соединений, а также в качестве синтонов тонкого органического и металлорганического синтеза ([1] Толстиков Г.А., Джемилев У.М., Толстиков А.Г.. Алюминийорганические соединения в органическом синтезе. Гео, Новосибирск, 2009. 645 с.; [2] Одиноков В.Н., Ишмуратов Г.Ю., Ибрагимов А.Г., Яковлева М.П., Золотарев А.П., Джемилев У.М., Толстиков Г.А. // Химия природн. соедин., 1992, 567; [3] Одиноков В.Н., Ишмуратов Г.Ю., Харисов Р.Я., Ибрагимов А.Г., Султанов P.M., Джемилев У.М., Толстиков Г.А. // Химия природ. соединений, 1989, 272).
3
2
2
Известен способ ([4] Ибрагимов А.Г., Хафизова Л.О., Сатенов К.Г., Халилов Л.М., Яковлева Л.Г., Русаков С. В., Джемилев У.М. // Изв. АН. Сер. хим. - 1999. - №8. - С.1594-1600) получения рацемического 1-этил-(3R,S)-фенилалюминациклопентана (3R,S-1) реакцией триэтилалюминия (AlEt) со стиролом (1:1,2) в присутствии 5 мол.% CpZrCl:
В результате образуется смесь 2-фенил-, 3-фенил-, 2,4-дифенил-, 2,5-дифенилалюминациклопентанов и фенилалюминациклопропана с выходом >90% и мольным соотношением 50:25:15:3:7, соответственно.
Известный способ не позволяет получать энантиомерно обогащенные производные алюминия (1). Другим недостатком способа является низкая региоселективность реакции.
3
2
2
*
Известен способ ([5] Khalilov L.M., Parfenova L.V., Pechatkina S.V., Ibragimov A.G., Genet J.P., Dzhemilev U.M., Beletskaya I.P. // J. Organomet. Chem. - 2004. - v.689. - No.2. - p.444-453) получения оптически активных алюминациклопентанов (5) взаимодействием AlEt с ноненом-1 в присутствии CpZrCl и хиральных АОС 4, 5, 6 с выходом продукта циклоалюминирования (2) 19% с энантиомерным избытком 13% ее по схеме:
Недостатком данного метода является низкий выход продуктов циклометаллирования и невысокая оптическая чистота получаемых соединений; не установлена абсолютная конфигурация хирального центра полученных алюминациклопентанов.
3
2
*
Известен способ ([6] Dawson, G., Currant, C.A., Kirk, G.G., Whitby, RJ. // Tetrahedron Letters, 1997, 38, 13, 2335-2338) получения оптически активных алюминациклопентанов (7) реакцией AlEt с 4-фенил-1-бутеном или аллилфенилсульфидом в гексане, в присутствии 4 мол.% циклопентадиенил 1-неоментил-4,5,6,7-тетрагидроинденил цирконий дихлорида (CpCpZrCl) (9) в течение семи дней при комнатной температуре. Выход полученного продукта окисления и гидролиза 1,4-диола (8) составил 69%, а энантиомерный избыток - 30% ее.
Недостатком данного метода является длительное время проведения реакции.
Известен способ ([7] Патент US 6002037 A. Negishi E-i., Kondakov D.Y. Chiral Organoalanes and their Organic Derivatives via Zirconium Catalyzed Asymmetric Carboalumination of Terminal Alkenes; [8] Kondakov D.Y., Negishi E-i. // J. Am. Chem. Soc., 1995, V.117, p.10771-10772) получения 1-этил-3-(н-октил)-алюминациклопентана (10) взаимодействием триэтилалюминия с деценом-1 в присутствии 8 мол.% энантимерно чистого катализатора бис(1-неоментилинденил)цирконий дихлорида , в гексане по схеме:
3
Выход алюминийорганического соединения (10) определялся по продукту последующего окисления и гидролиза 2-н-октил-1,4-бутандиолу (11). Так, выход (11) составил 65%, а энантиомерный избыток 33% ее, однако авторами не была установлена абсолютная конфигурация хирального центра в полученном продукте. В работе также не приведены условия и время проведения реакции (температура, соотношение AlEt:олефин). Недостатком данного метода является использование большого количества Zr катализатора.
Известен способ ([9] Parfenova L.V., Berestova T.V., Tyumkina T.V., Kovyazin P.V., Khalilov L.M., Whitby R.J., Dzhemilev U.M. // Tetrahedron: Asymmetry, 21, 2010, p.299-310) получения 1-этил-(3S)-(n-бутил)-алюминациклопентана (12) взаимодействием триэтилалюминия с гексеном-1 в присутствии 8 мол.% катализатора бис(1-неоментилинденил)цирконий дихлорида  в гексане по схеме:
Известный способ позволяет получать преимущественно S-энантиомер 1-этил-3-бутилалюминациклопентана (S-12) с выходом до 80% и энантиомерным избытком 36% ее.
3
5
4
2
2
5
5
5
t
Наиболее близким к изобретению является способ ([10] Millward D.B., Cole A.P., Waymouth R.M. // Organometallics, 2000, 19, 1870) получения энантиомерно обогащенных алюминациклопентанов (13) при взаимодействии AlEt с терминальными алкенами (мольное соотношение 2:1), в том числе стиролом и аллилбензолом, в присутствии 5 мол.% (+)-η-5,η-1-инденил(диметилсилил)(R-метилбензил)амидотитан дихлорида (η-(CMe)SiMeN(Bu)TiCl) (15) в гексане. Выход продукта окисления и гидролиза 2-фенил-1,4-диола (14) составил 12% за 92 ч, а энантиомерный избыток -19% ee.
Недостатком данного метода является невысокий выход и энантиомерный избыток получаемых соединений, большая длительность реакции, а также неизвестная конфигурация хирального центра образующихся энантиомерно обогащенных алюминациклопентанов.
Таким образом, в литературе имеются ограниченные сведения о способе получения энантиомерно обогащенного 1-этил-(3R)-фенилалюминациклопентана (1). Согласно этим сведениям целевой продукт (1) образуется с меньшим выходом и энантиоселективностью в течение длительного времени.
Предлагается способ получения энантиомерно обогащенного 1-этил-(3R)-фенилалюминациклопентана формулы (1).
3
3
Сущность способа заключается во взаимодействии стирола с триэтилалюминием (AlEt) в присутствии энантиомерно чистого катализатора бис(1-неоментилинденил)цирконий дихлорида , взятых в мольном соотношении стирол:AlEt:[Zr]=25:(29-31):2. Реакцию проводят в атмосфере аргона при комнатной температуре (~22°C) и атмосферном давлении, преимущественно без растворителя. Время реакции 24 часа, выход целевого продукта (1) составляет 38%, с энантиомерным избытком 40% ее. Реакция проходит по схеме:
3
3
2
2
2
2
2
5
2
2
2
2
2
2
2
*
Энантиомерно обогащенный 1-этил-(3R)-фенилалюминациклопентан (1) образуется с участием стирола, AlEt и энантиомерно чистого комплекса циркония  в качестве катализатора. В присутствии других алюминийорганических соединений (например, AlMe, , EtAlCl) целевой продукт (1) не образуется. В присутствии других комплексов Zr, например, CpZrCl, (CpMe)ZrCl, (CpMe)ZrCl, IndZrCl, FluZrCl, не обладающих оптической активностью, образующийся алюминациклопентан (1) представляет собой рацемическую смесь 3R- и 3S-энантиомеров. При использовании другого энантиомерно чистого катализатора циклопентадиенил 1-неоментилинденил цирконий дихлорида (CpIndZrCl) значительно снижается энантиоселективность реакции (Таблица 1). Использование других алкенов, как гексен-1, гептен-1, октен-1, нонен-1, децен-1, метилпентен-1 позволяет получать соответствующие 1-этил-3-алкилалюминациклопентаны (где Алкил=н-бутил, н-пентил, н-гексил, н-гептил, н-октил, изо-бутил) с энантиомерным избытком, не превышающим 36% ее. Проведение реакции в бензоле или хлористом метилене приводит к снижению выхода и энантиомерного избытка продукта реакции - алюминациклопентана (1) (Таблица 1).
Реакцию проводили при перемешивании на магнитной мешалке, при температуре ~22°C. Повышение температуры выше 40°C приводит к уменьшению конверсии алкена. Понижение температуры снижает скорость образования (1), а также увеличивает время реакции.
3
3
Изменение соотношения исходных реагентов в сторону уменьшения исходной концентрации AlEt или олефина приводит к снижению скорости реакции и выхода целевого продукта (1). Увеличение исходной концентрации AlEt, существенно ускоряет побочные реакции.
1
13
1
13
Образование циклического АОС 1 доказывалось путем анализа продукта дейтеролиза - (1,4-дидейтеро-втор-бутил)бензола (19) методами хроматомасс-спектрометрии, ЯМР H и C спектроскопии. Энантиомерный избыток и абсолютную конфигурацию 1-этил-(3R)-фенилалюминациклопентана (1) определяли по продукту окисления и гидролиза - (2R)-фенил-1,4-бутандиолу (20), который вовлекали в реакцию с реагентом Мошера (α-метокси-α-фенил-α-(трифторометил)хлорангидридом (S-MTPACl)). Полученный MTPA эфир (21) анализировали с помощью спектроскопии ЯМР H и С.
Существенные отличия предлагаемого способа:
5
5
1. В предлагаемом способе получения энантиомерно обогащенного 1-этил-(3R)-фенилалюминациклопентана используется энантиомерно чистый циркониевый катализатор бис(1-неоментилинденил)цирконий дихлорид. В известном способе [10] применяется энантиомерно чистый титановый катализатор - (+)-η-5,η-1-инденил(диметилсилил)(R-метилбензил)-амидотитан дихлорид.
3
3
2. В предлагаемом способе для получения энантиомерно обогащенного 1-этил-(3R)-фенилалюминациклопентана используется соотношение реагентов α-олефин: AlEt:[Zr]=25:(29-31):2, время реакции 24 ч, растворитель - бензол или без растворителя. В известном способе [10] реакция проводится при соотношении α-олефин:AlEt:[Ti]=20:40:1, время реакции 92 ч, растворитель - гексан.
Предлагаемый способ обладает следующими преимуществами:
1. Способ позволяет получать энантиомерно обогащенный 1-этил-(3R)-фенилалюминациклопентан (1), обладающий R- конфигурацией β-хирального центра, с большим выходом 36-40% и энантиомерным избытком 39-41% ее.
2. Реакция проходит за меньший промежуток времени.
Способ поясняется следующим примером:
*
2
3
Пример 1. В стеклянный реактор объемом 10 мл, установленный на магнитной мешалке, в атмосфере аргона помещают 50 мг (0.08 ммоль) катализатора бис-(1-неометилинденил) цирконий дихлорида (IndZrCl), 0.11 мл (1 ммоль) стирола и 0.2 мл (1,2 ммоль) AlEt. Реакцию проводят при температуре 22°C при непрерывном перемешивании в течение 24 ч.
2
4
По окончанию реакции часть реакционной массы разлагали 10% DCl, продукты экстрагировали бензолом, органический слой сушили над NaSO и анализировали с помощью ГХ-МС.
2
2
4
2
4
2
2
1
13
Оставшуюся часть окисляли барботированием O в течение 2 ч и выдерживали в атмосфере кислорода в течение 24 ч. Продукты разлагали HCl и экстрагировали диэтиловым эфиром, органический слой сушили над NaSO, фильтровали и упаривали. Двухатомный спирт (20) в виде маслянистой жидкости выделяли методом колоночной хроматографиии на силикагеле с помощью ацетона. Органические фракции сушили над NaSO. Полученный спирт (2R,S)-фенил-1,4-бутандиол (20) (-11.7° (c=1.2, CHCl) вовлекали в реакцию с реагентом Мошера (S-MTPACl). Полученный MTPA эфир 21 анализировали с помощью спектроскопии ЯМР H и C. Выход 1 составляет 38% с энантиомерным избытком 40% ее, (R).
Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в Таблице 1.
Спектральные характеристики (19-20):
1
13
+
3
2
2
2
1
C-D
2
3
4
C-D
5
6
7
8
H
(1,4-Дидейтеро-втор-бутил)бензол (19). Т. кип. 53-54°C (8 мм. рт.ст.). Спектр ЯМР H (CDCl): 0.91 (т, 2H, CHD, J=7.2); 1.22 (д, 2Н, CHD), J=7.2); 1.39-1.70 (м, 2H, CH); 2.50-2.69 (м, 1H, CPh); 6.81-7.35 (м, 5H, CH аром.). Спектр ЯМР C: 21.6 (т, C, J=19.1), 41.9 (д, C), 31.4 (т, C), 11.9 (т, C, J=19.1), 147.5 (c, C), 128.4 (д, C), 127.1 (д, C), 125.9 (д, C). Масс- спектр, m/z: 136 [М].
1
3
2
3
13
3
H
2
2
2
2
2
2
3
C
3
2
4
1
2-Фенил-1,4-бутандиол (20). H ЯМР (400.13 МГц, CDCl)δ 1.81-1.94 (1H, м, CHCHHCHOH), 1.96-2.11 (1H, м, CHCHHCHOH), 2.95 (1H, квинт, J=6.8 Гц, CHCHOH), 3.50-3.61 (1H, м, CHCHHOH), 3.61-3.72 (1H, м, CHCHHOH), 3.75 (2H, дд, J=6.4 Гц, J=4.0 Гц, CHCHOH), 7.15-7.28 (3H, Ph), 7.29-7.40 (2H, Ph). C ЯМР (100.62 МГц, CDCl) δ 35.9 (C), 45.9 (C), 61.0(C),67.5(C).
1
13
2
7
8
H
2
2
2
3
2
2
7
8
C
3
2
3
4
1
3
C-F
5
(R)-MTPA эфир 2-фенил-1,4-бутандиола (20) H ЯМР (400.13 МГц, CD) δ 1.51-1.69 (1H, м, CHCHHCHO), 1.69-1.87 (1H, м, CHCHHCHO), 2.72-2.91 (RRS), 3.00-3.20 (RRR) (1H, CHCHO), 3.22 (RRR), 3.25 (RRS), 3.36 (RRS), 3.38 (RRR) (s, 6H, OCH), 3.68-3.81 (RRS), 3.91-4.00 (RRR) (1H, м, CHCHHHO), 3.96-4.07 (RRS), 4.09-4.19 (RRR) (1H, м, CHCHHO), 3.90-4.03 (RRS), 4.12-4.25 (RRR) (1H, м, CHCHHO), 4.10-4.24 (RRS), 4.33-4.47 (RRR) (1H, м, CHCHHO), 6.73-7.82 (15H, Ph). C ЯМР (100.62 МГц, CD) δ 30.38 (RRS), 30.67 (RRR) (C), 40.91 (RRS), 41.08 (RRR) (C), 54.9 (OCH), 63.37 (RRS), 64.44 (RRR) (C), 69.27 (RRS), 69.79 (RRR) (C), 84.7 (к, J=26.0 Гц, COCH), 124.2 (к, J=288.4 Гц), 139.04 (RRS), 140.86 (RRR) (C), 127.3-130.2 (Ph), 166.0 (C=O).
Таблица 1
Выход и энантиомерный избыток 1-этил-3-фенилалюминациклопентанов (1) в реакции AlEt<sub>3</sub> с алкенами в присутствии комплексов <img file="00000014.tif" he="7" wi="21" img-content="undefined" img-format="tif" /> и CpInd<sup>*</sup>ZrCl<sub>2</sub>.
Катализатор
Алкен-1: Et<sub>3</sub>Al:[Zr]
Растворитель
Время, ч.
Конверсия стирола, %
Выход 1, % (ее, R/S)
<img file="00000015.tif" he="7" wi="10" img-content="undefined" img-format="tif" /> 20 (CH<sub>2</sub>Cl<sub>2</sub>)
<img file="00000016.tif" he="7" wi="21" img-content="undefined" img-format="tif" />
25:29:2
-
24
67
36 (39, R)
-10.5° (с=0.9)
25:31:2
-
24
70
40 (41, R)
-12.1° (с=1.5)
25:30:2
C<sub>6</sub>H<sub>6</sub>
24
68
27 (6, R)
-
25:30:2
CH<sub>2</sub>Cl<sub>2</sub>
24
30
4
-
CpInd<sup>*</sup>ZrCl<sub>2</sub>
25:30:2
CH<sub>2</sub>Cl<sub>2</sub>
72
95
15 (2, S)
+0.2 (с=0.6)
25:30:2
-
24
60
21
-