НОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРАЗОЛА

1. Соединения формулы (I):
где  представляет собой гетероциклил, который представляет собой неароматический моноциклический радикал, содержащий от четырех до восьми кольцевых атомов, в котором один или два кольцевых атома являются атомами азота, а остальные кольцевые атомы являются атомами углерода;
при условии, что когда  содержит второй кольцевой атом азота,
указанный кольцевой атом азота не связан непосредственно ни с другим гетероатомом, ни с карбонильной группой;
Х представляет собой, , , или ;
Y представляет собой фенил или гетероарил, который представляет собой
1-8
1-6
1-6
1-6
3-7
1-6
1-6
3-7
1-6
1-6
3-7
1-6
1-6
3-7
ароматический моноциклический радикал, содержащий шесть кольцевых атомов, в котором один или два кольцевых атома являются атомами азота, а остальные кольцевые атомы являются атомами углерода, и указанный фенил и указанный гетероарил являются замещенными одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С алкила, галоген C алкила, С алкокси, галоген C алкилокси, галогена, циано, необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного С циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклила, C алкилвинила, галоген C алкилвинила, необязательно замещенного С циклоалкилвинила, необязательно замещенного гетероциклилвинила, необязательно замещенного фенилвинила, необязательно замещенного гетероарилвинила, С алкилэтинила, галоген C алкилэтинила, необязательно замещенного С циклоалкилэтинила, необязательно замещенного гетероциклилэтинила, необязательно замещенного фенилэтинила, необязательно замещенного гетероарилэтинила, C алкилкарбониламино, галоген С алкилкарбониламино, необязательно замещенного С циклоалкилкарбониламино, необязательно замещенного гетероциклилкарбониламино, необязательно замещенного фенилкарбониламино и необязательно замещенного гетероарилкарбониламино;
1
2
3
4
1-6
1-6
2-6
2-6
2-6
2-6
1-6
2-6
1-6
2-6
1-6
1-6
3-7
3-7
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-7
3-7
R, R, R и R, когда присоединены к кольцевому атому углерода независимо представляют собой водород, С алкил, галоген C алкил, гетероалкил, С алкенил, С алкинил, гидрокси С алкенил, гидрокси С алкинил, С алкокси С алкенил, С алкокси С алкинил, гидрокси, C алкокси, галоген C алкокси, гетероалкокси, галоген, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный С циклоалкил, необязательно замещенный С циклоалкил C алкил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный фенил-С алкил, необязательно замещенный гетероарил-С алкил, необязательно замещенный гетероциклил-С алкил, нитрогруппа, карбоксил, формил, ацил, С алкоксикарбонил, карбамоил, моно- или ди-С алкилзамещенный аминокарбонил, C алкилтиогруппа, C алкилсульфинил, С алкилсульфонил или аминогруппа, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C алкила, ацила, гетероалкила, необязательно замещенного С циклоалкила и необязательно замещенного гетероциклила, или необязательно замещенного гетероциклила, в котором один из кольцевых атомов углерода гетероциклила может быть кольцевым атомом углерода другого кольца, которое представляет собой С циклоалкил или гетероциклил, причем один или два кольцевых атома углерода указанного другого кольца необязательно замещены карбонильной группой; и
1
2
3
4
3-7
когда два из R, R, R и R присоединены к одному кольцевому атому углерода, они могут вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образовывать С циклоалкильное кольцо или гетероциклильное кольцо;
1
2
3
4
1-6
1-6
2-6
2-6
2-6
2-6
1-6
2-6
1-6
2-6
3-7
3-7
1-6
1-6
когда присоединены к кольцевому атому азота R, R, R и R независимо представляют собой водород, C алкил, галоген С алкил, гетероалкил, С алкенил, С алкинил, гидрокси С алкенил, гидрокси С алкинил, С алкокси С алкенил, C алкокси С алкинил, необязательно замещенный С циклоалкил или необязательно замещенный С циклоалкил C алкил, необязательно замещенный гетероциклил или необязательно замещенный гетероциклил-С алкил;
5
1-6
1-6
1-6
2-6
2-6
2-6
2-6
1-6
2-6
1-6
2-6
2-6
2-6
1-6
1-6
3-7
3-7
1-6
1-6
R представляет собой водород, C алкил, галоген C алкил, триметилсиланил C алкил, гетероалкил, С алкенил, С алкинил, гидрокси С алкенил, гидрокси С алкинил, C алкокси С алкенил, C алкокси С алкинил, триметилсиланил С алкенил, триметилсиланил С алкинил, С алкоксил, галоген C алкоксил, гетероалкоксил, необязательно замещенный С циклоалкил, необязательно замещенный С циклоалкил-C алкил, галоген, циано, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероциклил или необязательно замещенный фенилметокси-С алкил;
6
1-6
1-6
3-7
3-7
1-6
1-6
1-6
R представляет собой водород, C алкил, галоген C алкил, гетероалкил, С циклоалкил, С циклоалкил C алкил, гетероарил, необязательно замещенный гетероарил или C алкилкарбониламино С алкил;
при условии, что исключаются соединения, где Y представляет собой моно- или дифторзамещенный фенил, моно- или диметилзамещенный фенил, монохлорзамещенный фенил, монометоксизамещенный фенил, монофенилзамещенный фенил, монохлормонометилзамещенный фенил, монофтормонометокси замещенный фенил и монохлорзамещенный пиридил;
или их пролекарства или их фармацевтически приемлемые соли;
где, если не указано иное,
n
термин "гетероциклил" обозначает неароматические моноциклические радикалы, содержащие от четырех до восьми кольцевых атомов, в которых 1-3 кольцевых атома являются гетероатомами, независимо выбранными из N, О и S(O) (где n имеет значение от 0 до 2), а остальные кольцевые атомы являются атомами С, и один или два кольцевых атома углерода гетероциклила необязательно замещены карбонильной группой;
n
термин "гетероциклильное кольцо" обозначает неароматическое моноциклическое кольцо, содержащее от четырех до семи кольцевых атомов, в котором 1-3 кольцевых атома являются гетероатомами, независимо выбранными из N, О и S(O) (где n имеет значение от 0 до 2), а остальные кольцевые атомы являются атомами С, и один или два кольцевых атома углерода гетероциклила необязательно замещены карбонильной группой;
термин "гетероарил" обозначает ароматический моно- или бициклический радикал, содержащий от пяти до десяти кольцевых атомов, содержащий 1-3 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, а остальные кольцевые атомы являются атомами С;
3-7
3-7
1-6
1-6
2-6
2-6
2-6
2-6
1-6
2-6
1-6
2-6
1-6
1-6
3-7
3-7
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
термин "необязательно замещенный С циклоалкил" обозначает С циклоалкил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С алкила, галоген С алкила, гетероалкила, С алкенила, С алкинила, гидрокси С алкенила, гидрокси С алкинила, С алкокси С алкенила, С алкокси С алкинила, гидрокси, C алкокси, галоген C алкокси, гетероалкокси, С циклоалкила, C циклоалкил С алкила, галогена, циано, нитро, амино, моно- или ди-С алкилзамещенного амино, карбокси, формила, ацила, C алкоксикарбонила, карбамоила, моно- или ди-С алкилзамещенного аминокарбонила, С алкилтио, С алкилсульфинила и С алкилсульфонила;
1-6
1-6
2-6
2-6
2-6
2-6
1-6
2-6
1-6
2-6
1-6
1-6
3-7
3-7
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
термин "необязательно замещенный фенил" обозначает фенил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C алкила, галоген C алкила, гетероалкила, С алкенила, С алкинила, гидрокси С алкенила, гидрокси С алкинила, C алкокси С алкенила, С алкокси С алкинила, гидрокси, С алкокси, галоген С алкокси, гетероалкокси, С циклоалкила, С циклоалкил С алкила, галогена, циано, нитро, амино, моно- или ди-С алкилзамещенного амино, карбокси, формила, ацила, С алкоксикарбонила, карбамоила, моно- или ди-С алкилзамещенного аминокарбонила, C алкилтио, С алкилсульфинила и С алкилсульфонила;
1-6
1-6
2-6
2-6
2-6
2-6
1-6
2-6
1-6
2-6
1-6
1-6
3-7
3-7
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
термин "необязательно замещенный гетероциклил" обозначает гетероциклил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C алкила, галоген C алкила, гетероалкила, С алкенила, С алкинила, гидрокси С алкенила, гидрокси С алкинила, C алкокси С алкенила, C алкокси С алкинила, гидрокси, C алкокси, галоген С алкокси, гетероалкокси, С циклоалкила, С циклоалкил С алкила, галогена, циано, нитро, амино, моно- или ди-С алкилзамещенного амино, карбокси, формила, ацила, C алкоксикарбонила, карбамоила, C алкилкарбониламино, моно- или ди-С алкилзамещенного аминокарбонила, C алкилтио, C алкилсульфинила и C алкилсульфонила;
1-6
1-6
2-6
2-6
2-6
2-6
1-6
2-6
1-6
2-6
1-6
1-6
3-7
3-7
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
термин "необязательно замещенный гетероарил" обозначает гетероарил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C алкила, галоген C алкила, гетероалкила, С алкенила, С алкинила, гидрокси С алкенила, гидрокси С алкинила, C алкокси С алкенила, C алкокси С алкинила, гидрокси, C алкокси, галоген C алкокси, гетероалкокси, С циклоалкила, C циклоалкил C алкила, галогена, циано, нитро, амино, моно- или ди-С алкилзамещенного амино, карбокси, формила, ацила, C алкоксикарбонила, карбамоила, моно-или ди-С алкилзамещенного аминокарбонила, С алкилтио, С алкилсульфинила, С алкилсульфонила и -NHCO-C алкила;
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
термин "гетероалкил" обозначает C алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из нитро, гидрокси, циано, C алкокси, формила, ацила, карбоксила, C алкилтио, C алкилсульфинила, C алкилсульфонила, карбамоила, амино и моно- или ди-С алкилзамещенного амино;
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
термин "гетероалкокси" обозначает C алкокси, замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из нитро, гидрокси, циано, C алкокси, формила, ацила, карбоксила, C алкилтио, C алкилсульфинила, C алкилсульфонила, карбамоила, амино и моно- или ди-С алкилзамещенного амино;
1-6
1-6
3-7
3-7
1-6
термин "ацил" обозначает R-C(O)-, в котором R представляет собой C алкил, галоген C алкил, С циклоалкил или С циклоалкил C алкил.
2. Соединения по п.1, где  представляет собой диазепан-1-ил, пиперазин-1-ил, пиперидин-1-ил или пирролидин-1-ил.
3. Соединения по п.1, где  представляет собой пиперидин-1-ил.
1
2
3
4
4. Соединения по п.1, где два из R, R, R и R представляют собой водород, а
другие два,
1-6
3-7
когда присоединены к кольцевому атому углерода независимо представляют собой водород, гидрокси, амино, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C алкила, гетероалкила, необязательно замещенного С циклоалкила и необязательно замещенного гетероциклила или необязательно замещенного гетероциклила, в котором один из кольцевых атомов углерода гетероциклила может быть кольцевым атомом углерода другого кольца, которое представляет собой гетероциклил, причем один или два кольцевых атома углерода указанного другого кольца необязательно замещены карбонильной группой, и
когда они присоединены к одному кольцевому атому углерода, они могут вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образовывать гетероциклильное кольцо, и
1-6
3-7
1-6
когда присоединены к кольцевому атому азота, другие два независимо представляют собой водород, C алкил, гетероалкил, необязательно замещенный С циклоалкил или необязательно замещенный гетероциклил-С алкил.
1
2
3
4
5. Соединения по п.1, где три из R, R, R и R представляют собой водород, а оставшийся присоединен к кольцевому атому углерода, и необязательно замещенный гетероциклил, в котором один из кольцевых атомов углерода гетероциклила может быть кольцевым атомом углерода другого кольца, которое представляет собой гетероциклил, причем один или два кольцевых атома углерода указанного другого кольца необязательно замещены карбонильной группой.
1
2
3
4
6. Соединения по п.1, где три из R, R, R и R представляют собой водород, а оставшийся присоединен к кольцевому атому углерода, и необязательно замещенный пирролидин-1-ил, в котором один из кольцевых атомов углерода пирролидин-1-ила может быть кольцевым атомом углерода другого кольца, которое представляет собой гетероциклил, причем один или два кольцевых атома углерода указанного другого кольца необязательно замещены карбонильной группой.
5
1-6
3-7
7. Соединения по п.1, где R представляет собой водород, С алкил, гетероалкил или необязательно замещенный С циклоалкил.
5
1-6
3-7
8. Соединения по п.1, где R представляет собой C алкил или необязательно замещенный С циклоалкил.
5
9. Соединения по п.1, где R представляет собой метил или циклопропил.
6
1-6
3-7
10. Соединения по п.1, где R представляет собой водород, C алкил, гетероалкил или С циклоалкил.
6
1-6
11. Соединения по п.1, где R представляет собой C алкил.
6
12. Соединения по п.1, где R представляет собой метил.
13. Соединения по п.1, где Х представляет собой
.
1-8
1-6
1-6
1-6
3-7
1-6
1-6
14. Соединения по п.1, где Y представляет собой фенил, пиридил или пиримидинил, причем указанный фенил, пиридил и пиримидинил замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С алкила, галоген C алкила, С алкокси, галоген C алкокси, галогена, необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного С циклоалкилвинила, необязательно замещенного фенилвинила, С алкилэтинила, необязательно замещенного фенилэтинила, галоген С алкилкарбониламино и необязательно замещенного фенилкарбониламино.
1-6
1-6
15. Соединения по п.1, где Y представляет собой фенил, пиридил или пиримидинил, причем указанный фенил, пиридил и пиримидинил замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из хлора, галоген С алкила и галоген C алкоксигруппы.
1-6
1-6
16. Соединения по п.1, где Y представляет собой фенил, пиридил или пиримидинил, причем указанный фенил, пиридил и пиримидинил замещен одним заместителем, который представляет собой галоген С, алкил или галоген С, алкоксигруппу.
17. Соединения по п.1, где Y представляет собой фенил или пиридил, причем указанный фенил и пиридил замещен одним заместителем, который представляет собой трифторметил или трифторметоксигруппу.
18. Соединения по п.1, которые представляют собой:
[3,5-диметил-1-(5-трифторметилпиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-(4-пирролидин-1-илпиперидин-1-ил)метанон,
[5-циклопропил-3-метил-1-(3-трифторметоксифенил)-1Н-пиразол-4-ил]-(4-пирролидин-1-илпиперидин-1-ил)метанон,
[5-циклопропил-3-метил-1-(3-трифторметилфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-(4-пирролидин-1-илпиперидин-1-ил)метанон,
[5-циклопропил-3-метил-1-(3-трифторметоксифенил)-1Н-пиразол-4-ил]-[4-((S)-2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил]метанон,
7-{1-[5-циклопропил-3-метил-1-(3-трифторметоксифенил)-1Н-пиразол-4-карбонил]пиперидин-4-ил}-1,3,7-триазаспиро[4,4]нонан-2,4-дион,
[5-циклопропил-3-метил-1-(3-трифторметоксифенил)-1Н-пиразол-4-ил]-[4-((R)-3-гидроксипирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил]метанон,
N-((R)-1-{1-[5-циклопропил-3-метил-1-(3-трифторметоксифенил)-1Н-пиразол-4-карбонил]пиперидин-4-ил}пирролидин-3-ил)ацетамид,
[5-циклопропил-3-пиридин-4-ил-1-(3-трифторметоксифенил)-1Н-пиразол-4-ил]-(4-пирролидин-1-илпиперидин-1-ил)метанон,
[5-циклопропил-3-пиридин-4-ил-1-(3-трифторметоксифенил)-1Н-пиразол-4-ил]-[4-((S)-2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил]метанон,
[5-циклопропил-3-пиридин-3-ил-1-(3-трифторметилфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-(4-пирролидин-1-илпиперидин-1-ил)метанон,
[5-циклопропил-3-пиридин-4-ил-1-(3-трифторметилфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-[4-((S)-2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил]метанон,
[5-циклопропил-3-пиримидин-5-ил-1-(4-трифторметоксифенил)-1Н-пиразол-4-ил]-(4-пирролидин-1-илпиперидин-1-ил)метанон,
[5-циклопропил-3-метил-1-(3-трифторметилфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-[4-((S)-2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил]метанон,
N-((R)-1-{1-[5-циклопропил-3-метил-1-(3-трифторметилфенил)-1Н-пиразол-4-карбонил]пиперидин-4-ил}пирролидин-3-ил)ацетамид или
N-((3R,5S)-1-{1-[5-циклопропил-3-метил-1-(3-трифторметоксифенил)-1Н-пиразол-4-карбонил]пиперидин-4-ил}-5-гидроксиметилпирролидин-3-ил)ацетамид.
19. Способ получения соединений формулы (I):
включающий стадию реакции соединений формулы (II):
с соединениями формулы (III):
1
2
3
4
где , R, R, R, R, X и Y являются такими, как определено в п.1.
20. Фармацевтические композиции, включающие соединение по любому из пп.1-18 и фармацевтически приемлемый эксципиент.
21. Соединения по п.1 для применения в качестве терапевтически активных веществ.
22. Соединения по п.1 для применения в качестве терапевтически активных веществ для лечения и/или профилактики заболеваний, излечиваемых антагонистом рецептора CCR2 или антагонистом рецептора CCR5.
23. Применение соединений по любому из пп.1-18 для изготовления лекарственных средств для терапевтического и/или профилактического лечения заболеваний, излечиваемых антагонистом рецептора CCR2 или антагонистом рецептора CCR5.
24. Применение по п.23, где заболевание представляет собой периферийное артериальное окклюзионное заболевание, критическую лимбальную ишемию, подверженность атеросклеротическим бляшкам, нестабильную ангио, застойную сердечную недостаточность, гипертрофию левого желудочка, ишемическое реперфузионное повреждение, инсульт, кардиомиопатию, рестеноз, ревматоидный артрит, диабетическую нефропатию, синдром раздраженного кишечника, болезнь Крона, рассеянный склероз, нейропатическую боль, атеротромбоз и/или ожоги/язвы при диабете/критической лимбальной ишемии и астму.