Соединения, обладающие активностью антагонистов мускариновых рецепторов и агонистов бета-2-адренергических рецепторов
COMPOUNDS HAVING MUSCARINIC RECEPTOR AGONIST AND BETA-2-ADRENERGIC RECEPTOR AGONIST ACTIVITY

Область изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы I, действующим в качестве как антагонистов мускариновых рецепторов, так и агонистов бета-2-адренергических рецепторов, к способам их получения, к композициям, содержащим их, к терапевтическому применению и комбинациям с другими фармацевтически активными ингредиентами.
Предшествующий уровень техники
Легочные расстройства, такие как астма и хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), обычно лечат бронходилататорами. Широко известный класс бронходилататоров состоит из агонистов бета-2-адренергических рецепторов, таких как сальбутамол, фенотерол, формотерол и сальметерол. Эти соединения обычно вводят посредством ингаляции.
Другой широко известный класс бронходилататоров состоит из антагонистов мускариновых рецепторов (антихолинергические соединения), таких как ипратропий и тиотропий. Эти соединения обычно также вводят посредством ингаляции.
Ингалируемые препараты как бета-2-агонистов, так и антагонистов мускариновых рецепторов являются чрезвычайно полезными агентами при лечении астмы и ХОБЛ, при этом оба класса агентов обеспечивают симптоматическое облегчение вследствие их способности расслаблять суженные дыхательные пути. Данные наблюдений о том, что бронходилататорные эффекты двух классов агентов были аддитивными, способствовали исследованиям комбинаций двух агентов. В 1975 году было показано, что эти положительные эффекты могут быть достигнуты путем объединения двух ингредиентов, таких как фенотерол и ипратропия бромид, в одном аэрозоле. Это повлекло за собой разработку комбинированных препаратов ипратропия бромида с фиксированными дозами сначала с фенотеролом (Беродуал, выпущенный в 1980 году) и затем с сальбутамолом (Комбивент, выпущенный в 1994 году).
В последнее время доступность как антагонистов мускариновых рецепторов длительного действия, так и бета-2-агонистов длительного действия способствовала разработке комбинаций этих агентов.
Например, в WO 00/69468 раскрыты композиции лекарственных средств, содержащие антагонист мускариновых рецепторов, такой как тиотропия бромид, и агонисты бета-2-адренергических рецепторов, такие как формотерола фумарат или сальметерол, а в WO 2005/115467 раскрыта комбинация, которая содержит бета-2-агонист и антагонист мускариновых рецепторов подтипа М3, который представляет собой соль 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октана.
Альтернативным подходом к разработке комбинированных препаратов с фиксированными дозами является выявление молекул, которые сочетают в себе активность как мускариновых антагонистов, так и бета-2-агонистов. Действительно, соединения, обладающие как активностью агонистов бета-2-адренергических рецепторов, так и активностью антагонистов мускариновых рецепторов, чрезвычайно востребованы, поскольку такие бифункциональные соединения обеспечивают бронходилатацию посредством двух независимых механизмов действия, имея фармакокинетику единой молекулы.
Такой вид соединений был описан в некоторых заявках на патенты, таких как WO 2004/074246, WO 2004/074812, WO 2005/051946, WO 2006/023457, WO 2006/023460, WO 2010/123766, WO 2011/048409, и находящихся на одновременном рассмотрении заявках на патенты WO 2012/168349, WO 2012/168359, WO 2014/086924, WO 2014/086927.
В настоящее время обнаружено, что некоторые конкретные арильные или гетероарильные производные гликолевого эфира, помимо того что они обладают как активностью агонистов бета-2-адренергических рецепторов, так и активностью антагонистов мускариновых рецепторов, обладают повышенной аффинностью в отношении мускариновых рецепторов подтипа М3 и бронходилатирующей активностью длительного действия.
Краткое изложение сущности изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы I, действующим в качестве как антагонистов мускариновых рецепторов, так и агонистов бета-2-адренергических рецепторов, способам их получения, композициям, содержащим их, терапевтическому применению и композициям, содержащим комбинации с другими фармацевтически активными ингредиентами, среди которых имеются, например, те, которые используются в настоящее время в лечении респираторных заболеваний, например кортикостероиды, ингибиторы MAP киназы (митоген-активируемая протеинкиназа) р38, IKK2 (ингибиторы бета-субъединицы киназы ядерного фактора каппа-В), ингибиторы HNE (эластаза нейтрофилов человека), ингибиторы PDE4 (фосфодиэстераза-4), модуляторы лейкотриенов, NSAID (нестероидные противовоспалительные агенты) и регуляторы секреции слизи.
Подробное описание изобретения
В частности, изобретение относится к соединениям общей формулы (I)
где
Y выбран из Y2 и Y1, которые представляют собой двухвалентные группы формулы
или
где
1
2
1
12
3
8
3
8
1
6
1
6
1
6
A и А независимо отсутствуют или выбраны из группы, состоящей из (С-С)алкилена, (С-С)циклоалкилена и (С-С)гетероциклоалкилена, возможно замещенных одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из (С-С)алкила, арил(С-С)алкила и гетероарил(С-С)алкила;
3
8
3
8
1
6
1
6
1
6
В отсутствует или выбран из группы, состоящей из (С-С)циклоалкилена, (С-С)гетероциклоалкилена, арилена и гетероарилена, возможно замещенных одной или более чем одной группой, выбранной из галогенов, нитрила, (C-С)алкила, (С-С)алкокси и арил(С-С)алкила;
2
7
С отсутствует или выбран из группы, состоящей из -О-, -С(О)-, -ОС(О)-, -(О)СО-, -S-, -S(O)-, -S(O)- и -N(R)-, или представляет собой одну из следующих групп С1-С4
где
7
1
8
3
8
3
8
1
6
1
6
1
8
3
8
1
8
1
8
1
10
1
10
1
10
7
1
8
1
8
1
6
1
8
1
8
3
8
3
8
R в каждом случае независимо представляет собой Н или выбран из группы, состоящей из прямого или разветвленного (С-С)алкила, (С-С)циклоалкила, (С-С)гетероциклоалкила, арила, гетероарила, арил(С-С)алкила, гетероарил(С-С)алкила, (С-С)алкилкарбонила, (С-С)циклоалкилкарбонила, арилкарбонила, (С-С)алкоксикарбонила, (С-С)алкиламинокарбонила, (С-С)алкилсульфанила, (С-С)алкилсульфинила, (С-С)алкилсульфонила, арилсульфанила, арилсульфинила и арилсульфонила; и где R может быть возможно дополнительно замещен одной или более чем одной группой, выбранной из галогена, -CN, (С-С)алкила, галоген(С-С)алкила, арила, арил(С-С)алкила, (С-С)алкокси, арил(С-С)алкокси, (С-С)циклоалкила, (С-С)гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арилокси;
8
1
8
3
8
3
8
1
6
3
8
1
6
1
6
R в каждом случае независимо представляет собой Н или выбран из группы, состоящей из прямого или разветвленного (С-С)алкила, (С-С)циклоалкила, (С-С)гетероциклоалкила, арила, гетероарила, арил(С-С)алкила, (С-С)циклоалкил(С-С)алкила и гетероарил(С-С)алкила;
1
12
2
12
3
8
2
6
D отсутствует или выбран из группы, состоящей из (С-С)алкилена, арилена, (С-С)алкенилена, гетероарилена, (С-С)гетероциклоалкилена и (С-С)алкинилена;
n, nʹ, nʹʹ и nʹʹʹ в каждом случае независимо равны 0 или целому числу от 1 до 3;
7
7
7
Е отсутствует или выбран из -О-, -NR-, -NR-C(O)-, -C(O)-NR-, -ОС(О)- и -S-;
2
6
2
2
6
2
6
1
10
1
10
1
10
1
10
1
10
G отсутствует или представляет собой арилен или гетероарилен, возможно замещенный одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из атомов галогена, -ОН, оксо (=O), -SH, -NO, -CN, -CON(R), -NH, -NHCOR, -COR, (С-С)алкилсульфанила, (С-С)алкилсульфинила, (С-С)алкилсульфонила, (С-С)алкила, арила, галогенарила, гетероарила и (С-С)алкокси;
2
1
8
1
8
2
8
L отсутствует или представляет собой двухвалентную группу, выбранную из -С(O)-, -OC(O)-, -S(O)- (С-С)алкилена, (С-С)алкилкарбонилена и (С-С)алкенилкарбонилена; или представляет собой одну из следующих групп L1-L3
,
где m равен 0 или целому числу от 1 до 3;
i равен 1 или 2;
iʹ равен 1 или 2;
1
1
8
1
10
R в каждом случае независимо выбран из водорода, галогена, (С-С)алкила и (С-С)алкокси;
s равен 0 или целому числу от 1 до 3;
2
R представляет собой азотсодержащую группу, которая выбрана из:
3
4
3
4
1
4
- группы (а), которая представляет собой -NRR, где R и R независимо представляют собой водород, или (С-С)алкил, или бензил; и
- группы (b) формулы J1, J2, J3, J4 или J5
5
R представляют собой группу формулы K
где р равен 0 или целому числу от 1 до 4; q равен 0 или целому числу от 1 до 4;
2
6
6
2
6
6
2
6
6
6
Р отсутствует или выбран из двухвалентной группы, состоящей из О, S, SO, SO, СО, NR СН=СН, N(R)SO, N(R)COO, N(R)C(O), SON(R), OC(O)N(R) и C(O)N(R);
1
6
3
8
2
6
2
2
6
2
6
1
10
1
10
1
10
1
10
1
10
W выбран из группы, состоящей из Н, (С-С)алкила, (С-С)циклоалкила, арила и гетероарила, возможно замещенной одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из атомов галогена, -ОН, оксо (=O), -SH, -NO, -CN, -CON(R), -NH, -NHCOR, -COR, (С-С)алкилсульфанила, (С-С)алкилсульфинила, (С-С)алкилсульфонила, (С-С)алкила, (С-С)алкокси и арила;
6
1
10
1
6
2
6
2
6
3
8
3
8
1
6
2
2
1
10
1
10
1
10
1
10
1
10
1
10
R в каждом случае независимо представляет собой Н или выбран из группы, состоящей из (С-С)алкила, (С-С)галогеналкила, (С-С)алкинила, (С-С)алкенила, (С-С)циклоалкила, (С-С)циклоалкил(С-С)алкила, гетероарила и арила, возможно замещенной одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из атомов галогена, -ОН, оксо (=O), -SH, -NO, -CN, -CONH, -СООН, (С-С)алкоксикарбонила, (C-С)алкилсульфанила, (С-С)алкилсульфинила, (С-С)алкилсульфонила, (C-С)алкила и (С-С)алкокси;
и их фармацевтически приемлемым солям и сольватам.
1
х
Выражение "(С-С)алкил" относится к алкильным группам с прямой или разветвленной цепью, где число атомов углерода составляет от 1 до х, предпочтительно от 1 до 6. Примерами групп являются метил, этил, н-пропил, изопропил, трет-бутил, пентил, гексил, октил, нонил, децил, ундецил, додецил и им подобные.
1
х
Аналогичным образом, выражение "(С-С)алкилен" здесь относится к двухвалентным группам, таким как метилен, этилен, н-пропилен, изопропилен, трет-бутилен, пентилен, гексилен, октилен, нонилен, децилен, ундецилен, додецилен и им подобные. Поскольку альтернативное общепринятое наименование образовано от наименования соответствующих алканов, вышеуказанные двухвалентные группы могут быть также названы как метандиил, этандиил, н-пропандиил, пропан-1,2-диил и им подобные.
1
6
1
6
Выражение "(С-С)галогеналкил" относится к вышеупомянутой группе "(С-С)алкил", где один или более чем один атом водорода заменен одним или более чем одним из атомов галогена, которые могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга.
1
6
Примеры указанных (С-С)галогеналкильных групп включают галогенированные, полигалогенированные и полностью галогенированные алкильные группы, где один или более чем один атом водорода заменен атомами галогена, например, трифторметильную группу.
1
6
Выражение "гидрокси(С-С)алкил" также относится к группам -алкил-ОН.
1
10
1
10
1
10
2
Выражения "(С-С)алкисульфанил", "(С-С)алкиласульфинил" или "(С-С)алкилсульфонил" относятся, соответственно, к группам алкил-S-, алкил-SO- или алкил-SO-.
2
х
Выражение "(С-С)алкенил" относится к прямым или разветвленным углеродным цепям с одной или более чем одной двойной связью, где число атомов углерода составляет от 1 до х. Примеры указанных групп включают этенил, пропенил, бутенил, пентенил, гексенил, гептенил, октенил, ноненил, деценил, ундеценил, додеценил и им подобные.
2
х
Аналогичным образом, выражение "(С-С)алкенилен" относится к двухвалентным группам, таким как этенилен, пропенилен, бутенилен, пентенилен, гексенилен, гептенилен, октенилен, ноненилен, деценилен, ундеценилен, додеценилен и им подобным.
2
х
Выражение "(С-С)алкинил" относится к прямым или разветвленным углеродным цепям с одной или более чем одной тройной связью, где число атомов углерода составляет от 1 до х. Примеры указанных групп включают этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил и им подобные.
2
6
Аналогичным образом, выражение "(С-С)алкинилен" относится к двухвалентным группам, таким как этинилен, пропинилен, бутинилен, пентинилен, гексинилен и им подобным; которые по-другому принято называть этиндиил, пропиндиил, бутиндиил и тому подобное.
1
х
Выражение "(С-С)алкокси" относится к алкил-окси (то есть, алкокси) группам, причем алкильная часть является такой, как определено выше, где число атомов углерода составляет от 1 до х. Примеры указанных групп включают метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентокси, гексокси и им подобные.
1
8
1
8
1
8
Выражение "(С-С)алкилкарбонил" относится к группам (C-С)алкилС(O)-. Неограничивающие примеры (С-С)алкилкарбонила могут, таким образом, включать ацетил, пропионил, бутирил, пентаноил и им подобные.
1
х
Выражение "(С-С)алкиламино" относится к алкил-амино (то есть, алкиламино) группам, причем алкильная часть является такой, как определено выше, где число атомов углерода составляет от 1 до х. Примеры указанных групп включают метиламино, этиламино, н-пропиламино, изопропиламино, н-бутиламино, изобутиламино, втор-бутиламино, трет-бутиламино, пентиламино, гексиламино и им подобные.
1
10
1
10
1
10
Выражение "(С-С)алкоксикарбонил" относится к группам (С-С)алкоксиС(O)-. Неограничивающие примеры (С-С)алкоксикарбонила могут, таким образом, включать метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, бутоксикарбонил, изопропоксикарбонил и им подобные.
1
8
1
8
1
8
Выражение "(С-С)алкиламинокарбонил" относится к группам (С-С)алкиламиноС(O)-. Неограничивающие примеры (С-С)алкиламинокарбонила могут, таким образом, включать метиламинокарбонил, этиламинокарбонил, бутиламинокарбонил, изопропиламинокарбонил и им подобные.
3
8
Выражение "(С-С)циклоалкил" относится к моно- или бициклоалифатическим углеводородным группам с 3-8 атомами углерода. Примеры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, бицикло[2.2.1]гепт-2-ил и им подобные.
3
8
3
8
Выражение "(С-С)гетероциклоалкил" относится к насыщенным или частично насыщенным моноциклическим (С-С)циклоалкильным группам, в которых по меньшей мере один кольцевой атом углерода заменен гетероатомом или гетероароматической группой (например N, NH, S или О). Примеры включают хинуклидинил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, азабицикло[3.2.1]октан-3-ил и азониабицикло[2.2.2]октанил, [1.2.3.6]тетрагидропиридин-1-ил и им подобные.
3
8
3
8
3
8
3
8
Аналогичным образом, выражения "(С-С)циклоалкилен" и "(С-С)гетероциклоалкилен" здесь относятся к двухвалентным группам. Термин циклоалкилен относится к насыщенному циклоалкан-диилу и частично насыщенным моноциклическим группам, таким как циклоалкен-диил. Примерами такого (С-С)циклоалкилена и (С-С)гетероциклоалкилена являются двухвалентные группы, такие как, соответственно, циклопропилен, циклобутилен, циклопентилен, циклогексилен, циклогептилен, бицикло[2.2.1]гепт-2-илен и хинуклидинилен, пирролидинилен, пиперидинилен, азабицикло[3.2.1]октан-3-илен и азониабицикло[2.2.2]октанилен, [1.2.3.6]тетрагидропиридин[1.4]диил и им подобные. Поскольку альтернативное общепринятое наименование образовано от наименования соответствующих алканов или алкенов, вышеуказанные двухвалентные группы могут также быть названы как циклопропандиил, циклобутандиил, циклопентандиил, циклогександиил, циклогептандиил, бицикло[2.2.1]гептандиил и хинуклидиндиил, пирролидиндиил, пиперидиндиил, азабицикло[3.2.1]октандиил, азониабицикло[2.2.2]октандиил, [1.2.3.6]тетрагидропиридин[1.4]диил и им подобные.
3
8
3
8
3
8
Выражение "(С-С)циклоалкилкарбонил" относится к группам (С-С)циклоалкилС(O)-. Неограничивающие примеры (С-С)циклоалкилкарбонильных групп включают циклопропилкарбонил, циклобутилкарбонил, циклопентилкарбонил, циклогексилкарбонил и им подобные.
Выражение "арил" относится к моно-, би- или трициклическим кольцевым системам, имеющим от 5 до 20, предпочтительно от 5 до 15, более предпочтительно от 5 до 8, кольцевых атомов, и где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим.
Выражение "гетероарил" относится к моно-, би- или трициклическим системам с 5-20 кольцевыми атомами, предпочтительно 5-15, в которых по меньшей мере одно кольцо является ароматическим и в которых по меньшей мере один кольцевой атом углерода является гетероатомом или гетероароматической группой (например N, NH, S или О).
Примеры подходящих арильных или гетероарильных моноциклических систем включают, например, радикалы тиофена, бензола, пиррола, пиразола, имидазола, изоксазола, оксазола, изотиазола, тиазола, пиридина, имидазолидина, фурана и им подобные.
Примеры подходящих арильных или гетероарильных бициклических систем включают радикалы нафталина, бифенилена, пурина, птеридина, бензотриазола, хинолина, изохинолина, индола, изоиндола, бензотиофена, дигидробензодиоксина, дигидроиндена, дигидробензодиоксепина, бензооксазина и им подобные.
Примеры подходящих арильных или гетероарильных трициклических систем включают флуореновые радикалы, а также бензоконденсированные производные вышеуказанных гетероарильных бициклических систем.
Аналогичным образом, выражения "арилен" и "гетероарилен" относятся к двухвалентным группам, таким как фенилен, бифенилен и тиенилен. Такие группы также имеют общепринятые наименования "арендиильные" или "гетероарендиильные" группы. Например, opmo-фенилен также называют бензол-1,2-диил.
1
6
1
6
3
8
1
6
1
6
3
8
1
6
Выражения "арил(С-С)алкил", "гетероарил(С-С)алкил" и "(С-С)циклоалкил(С-С)алкил" относятся к "(С-С)алкилу", замещенному соответственно одной или более чем одной арильной, гетероарильной или (С-С)циклоалкильной группой, как определено выше. Примеры арил(С-С)алкила включают трифенилметил.
Выражение "арилкарбонил" относится к вышеуказанной "арильной" группе, где один атом водорода заменен карбонильной группой. Примеры арилкарбонила включают бензоильные, нафтоильные и флуореноильные группы.
2
2
По аналогии, выражения "арилсульфанил", "арилсульфинил" или "арилсульфонил" относятся, соответственно, к группам арил-S-, арил-SO- или арил-SO-. Примерами предпочтительных арильных групп являются фенил-S-, фенил-SO- или фенил-SO-.
Также выражение "галогенарил" относится к вышеуказанной "арильной" группе, где один или более чем один атом водорода заменен одним или более чем одним из атомов галогена, которые могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга.
2
2
Использованный здесь термин оксо-группировка представляет собой (О) как альтернатива другим общепринятым обозначениям, например (=O). Таким образом, применительно к общей формуле, карбонильная группа предпочтительно представляет собой здесь -С(О)- как альтернатива другим общепринятым обозначениям, таким как -СО-, -(СО)- или -С(=O)-. Главным образом, группа, взятая в скобки, является боковой группой, не включенной в цепь, а скобки используют, когда это считается полезным, чтобы помочь устранить неоднозначность толкования линейных химических формул; например сульфонильная группа -SO- также может быть представлена как -S(O)-, чтобы устранить неоднозначность толкования, например, относительно сульфиновой группы -S(O)O-.
В каждом случае, когда основные амино- или четвертичные аммониевые группы присутствуют в соединениях формулы I, могут присутствовать и физиологически приемлемые анионы, выбранные из хлорида, бромида, йодида, трифторацетата, формиата, сульфата, фосфата, метансульфоната, нитрата, малеата, ацетата, цитрата, фумарата, тартрата, оксалата, сукцината, бензоата, пара-толуолсульфоната, памоата и нафталиндисульфоната. Подобным образом, при наличии кислотных групп, таких как группы -СООН, также могут присутствовать соответствующие физиологические катионы солей, например, включая ионы щелочных или щелочноземельных металлов.
2
В первом предпочтительном воплощении изобретение относится к группе соединений общей формулы I, где R представляет собой группу формулы J1:
а все другие переменные являются такими, как определено выше.
2
Второй предпочтительной группой соединений является группа соединений общей формулы I, где R представляет собой азотсодержащую группу, выбранную из J2, J3, J4 или J5
5
1
6
3
8
где R представляет собой группу формулы K, где р равен 0 или 1, Р отсутствует или представляет собой СО, q отсутствует или равен 1, и W представляет собой Н или выбран из (С-С)алкила, (С-С)циклоалкила и арила, возможно замещенного гидроксилом, метокси, фенилом, а все другие переменные являются такими, как определено выше.
2
5
В более предпочтительном воплощении R представляет собой группу формулы J3, R представляет собой метил или бензил, а все другие переменные являются такими, как определено выше.
2
Специалистам в данной области техники будет очевидно, что соединения общей формулы I, где R представляет собой группу, выбранную из J1, J2 или J5, или где i отличается от iʹ, по меньшей мере содержат два стереогенных центра. Поэтому изобретение также включает любой из оптических стереоизомеров, диастереоизомеров и их смесей в любом соотношении.
n
Таким образом, соединения по изобретению, имеющие по меньшей мере два стереогенных центра, могут соответственно существовать в виде по меньшей мере четырех диастереоизомеров. В тех случаях, когда соединения по изобретению обладают более чем двумя стереогенными центрами, они будут существовать в виде 2 диастереоизомеров (где n относится здесь к числу стереогенных центров). Следует понимать, что все такие изомеры и их смеси в любом соотношении включены в объем настоящего изобретения.
1
2
В некоторых воплощениях каждый из i и iʹ равен 2, и Y, G, L, R, R, n и s являются такими, как определено в формуле I, и соединения по изобретению представляют собой соединения формулы IA.
2
1
2
1
12
1
10
1
10
2
2
2
1
2
В одном воплощении формулы IA, Y представляет собой Y, где один из A, А, С и D представляет собой (С-С)алкилен, а другие отсутствуют, В отсутствует, а nʹ и nʹʹ равны О, Е представляет собой -О-, G представляет собой арилен, такой как фенилен, который замещен одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из (С-С)алкила, такого как метил, (С-С)алкокси, такого как метокси, галогена, такого как F и Cl, арила, такого как фенил, и гетероарила, такого как тиенил, L выбран из группы, состоящей из -СО-, -СНСО-, -СНСНСО- и -СН=СНСО-, n равен 0 или 1, R представляет собой водород или галоген, s равен 0, и R представляет собой J1.
2
1
2
1
12
7
7
1
2
В другом воплощении формулы IA, Y представляет собой Y, где по меньшей мере один из A, А, С и D представляет собой (С-С)алкилен, а другие отсутствуют, В отсутствует или представляет собой арилен, такой как фенилен, а nʹ и nʹʹ равны О, Е представляет собой -N(R)CO-, где R предпочтительно представляет собой водород, метил или этил, или Е отсутствует, G представляет собой арилен, такой как фенилен, или гетероарилен, такой как тиенилен, L представляет собой -СО-, n равен 0, s равен 0, R представляет собой водород, и R представляет собой J1.
2
1
1
12
2
1
12
1
2
В другом воплощении формулы IA, Y представляет собой Y, где A представляет собой (С-С)алкилен, В представляет собой арилен, такой как фенилен, А представляет собой (С-С)алкилен, D отсутствует, а nʹ и nʹʹ равны 0, Е представляет собой -NHCO-, G представляет собой арилен, такой как фенилен, L представляет собой -СО-, n равен 0, s равен 0, R представляет собой водород, и R представляет собой J1.
1
1
1
12
2
1
7
1
4
1
6
2
2
2
1
2
В другом воплощении формулы IA, Y представляет собой Y, где A представляет собой (С-С)алкилен, В отсутствует, А отсутствует, С представляет собой С, где nʹʹʹ равен 1, и R выбран из водорода, (С-С)алкила, такого как метил и этил, и арил(С-С)алкила, такого как бензил, возможно замещенного по фенильному кольцу метилом, трифторметилом, метокси, циано, 3,4-дихлорфенокси, бензилокси, фтором или 4-морфолино, D отсутствует, nʹ равен 0, и Е отсутствует, G представляет собой гетероарилен, такой как тиенилен, L представляет собой -СНСО- или -СНСНСО-, n равен 0, s равен 0, R представляет собой водород, и R представляет собой J1.
2
1
1
12
2
1
12
7
7
1
8
1
10
3
8
1
10
1
8
1
12
1
2
В другом воплощении формулы IA, Y представляет собой Y, где A представляет собой (С-С)алкилен, В представляет собой арилен, такой как фенилен, А представляет собой С-Салкилен, С представляет собой -N(R)-, где R выбран из группы, состоящей из (С-С)алкилкарбонила, такого как ацетил, (С-С)алкилсульфонила, такого как метансульфонил, арилкарбонила такого как бензоил, (С-С)циклоалкилкарбонила, такого как циклопропилкарбонил, арилсульфонила, такого как бензолсульфонил, (С-С)алкоксикарбонила, такого как метоксикарбонил, и (С-С)алкиламинокарбонила, такого как метиламинокарбонил, D представляет собой (С-С)алкилен, а nʹ и nʹʹ равны 0, Е отсутствует, G представляет собой арилен, такой как фенилен, L представляет собой -СО-, n равен 0, s равен 0, R представляет собой водород, и R представляет собой J1.
1
2
В некоторых воплощениях каждый из i и iʹ равен 1, и Y, G, L, R, R, n и s являются такими, как определено в формуле I, и соединения по изобретению представляют собой соединения формулы IB.
2
1
2
1
12
1
10
1
10
2
2
2
1
2
В одном воплощении формулы IB, Y представляет собой Y, где один из A, А, С и D представляет собой (С-С)алкилен, а другие отсутствуют, В отсутствует, а nʹ и nʹʹ равны 0, Е представляет собой -О-, G представляет собой фенилен, который замещен одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из (С-С)алкила, такого как метил, (С-С)алкокси, такого как метокси, галогена, такого как F и Cl, арила, такого как фенил, и гетероарила, такого как тиенил, L выбран из группы, состоящей из -СО-, -СНСО- и -СНСНСО-, n равен 0 или 1, s равен 0, R представляет собой водород или галоген, и R представляет собой J1.
2
1
1
12
2
1
12
1
2
В другом воплощении формулы IB, Y представляет собой Y, где A представляет собой (С-С)алкилен, В представляет собой арилен, такой как фенилен, А представляет собой (C-C) алкилен, D отсутствует, nʹ и nʹʹ равны 0, Е представляет собой -NHCO-, G представляет собой арилен, такой как фенилен, L представляет собой -СО-, n равен 0, s равен 0, R представляет собой водород, и R представляет собой J1.
2
1
2
1
12
7
1
2
В другом воплощении формулы IB, Y представляет собой Y, где один из A, А, С, и D представляет собой (С-С)алкилен, а другие отсутствуют, В отсутствует или представляет собой арилен, такой как фенилен, а nʹ и nʹʹ равны 0, Е представляет собой -N(R)CO- или отсутствует, G представляет собой арилен, такой как фенилен, или гетероарилен, такой как тиенилен, L представляет собой -СО-, n равен 0, s равен 0, R представляет собой водород, и R представляет собой J1.
1
1
1
12
2
1
7
1
4
1
6
2
2
2
1
2
В другом воплощении формулы IB, Y представляет собой Y, где A представляет собой (С-С)алкилен, В отсутствует, А отсутствует, С представляет собой C, где nʹʹʹ равен 1, и R выбран из группы, состоящей из водорода, (С-С)алкила, такого как метил и этил, и арил(С-С)алкила, такого как бензил, возможно замещенный по фенильному кольцу метилом, трифторметилом, метокси, циано, 3,4-дихлорфенокси, бензилокси, фтором или 4-морфолино, D отсутствует, nʹ равен 0, и Е отсутствует, G представляет собой гетероарилен, такой как тиенилен, L представляет собой -СНСО- или -СНСНСО-, n равен 0, s равен 0, R представляет собой водород, и R представляет собой J1.
2
1
1
12
1
10
1
2
7
1
2
В другом воплощении формулы IB, Y представляет собой Y, где A представляет собой (С-С)алкилен, В представляет собой арилен, такой как фенилен, возможно замещенный (С-С)алкокси, таким как метокси, С представляет собой C или С, где nʹʹʹ равен 1, и R представляет собой водород, D отсутствует, Е отсутствует, а nʹ и nʹʹ равны 0, G представляет собой арилен, такой как фенилен, L представляет собой -СО-, n равен 0, s равен 0, R представляет собой водород, и R представляет собой J1.
1
1
1
12
1
7
1
2
В другом воплощении формулы IB, Y представляет собой Y, где A представляет собой (С-С)алкилен, С представляет собой С, где nʹʹʹ равен 1 или 2, и R представляет собой водород, В представляет собой арилен, такой как фенилен, D отсутствует, nʹ равен 1, и Е представляет собой -О-, G представляет собой арилен, такой как фенилен, L представляет собой -СО-, n равен 0, s равен 0, R представляет собой водород, и R представляет собой J1.
2
1
1
12
2
1
12
1
2
1
2
2
2
2
2
2
1
2
В предпочтительном воплощении формулы IA или формулы IB, Y представляет собой Y, где A представляет собой (С-С)алкилен, В представляет собой арилен, возможно замещенный, А представляет собой (С-С)алкилен, С отсутствует, D отсутствует, а nʹ и nʹʹ равны 0, Е представляет собой -О-, G представляет собой арилен или гетероарилен, оба из которых возможно замещены, и L, R, R, n и s являются такими, как определено в формуле I. Более предпочтительно A представляет собой -СН- или -СН-СН-, В представляет собой фенилен, А представляет собой -СН-, G представляет собой фенилен, L представляет собой -СО- или -СНСО-, R представляет собой Н, R представляет собой J1, и s равен 0.
1
1
1
12
1
1
2
1
1
2
1
7
1
8
1
8
2
1
2
В другом предпочтительном воплощении формулы IA или формулы IB, Y представляет собой Y, где A представляет собой (С-С)алкилен, С представляет собой C, В отсутствует или представляет собой арилен, D отсутствует, nʹ равен 1, и Е представляет собой -О- или отсутствует, G представляет собой арилен или гетероарилен, оба из них возможно замещены, и L, R, R, n и s являются такими, как определено в формуле I. Более предпочтительно Y представляет собой Y, где A представляет собой -СН-, С представляет собой C, где nʹʹʹ равен 2, и R представляет собой бензильную группу, причем указанный бензил возможно замещен галогеном, (С-С)алкокси, -CN или (С-С)алкилом, и n равен 1, L представляет собой -СО- или -СНСО-, R представляет собой Н, R представляет собой J1, и s равен 0.
В предпочтительном воплощении формулы IA или формулы IB,
где
1
12
1
12
А1 представляет собой (С-С)алкилен, который представляет собой метилен, этилен, пропилен, бутилен, пентилен или гексилен, и А2 отсутствует или представляет собой (С-С)алкилен, который представляет собой метилен;
3
8
1
6
В отсутствует или выбран из группы, состоящей из (С-С)гетероциклоалкилена, который представляет собой пиперидинилен, арилена, который представляет собой фенилен, возможно замещенный одним (С-С)алкокси, который представляет собой метокси;
7
7
7
7
С отсутствует или представляет собой -О-, -С(О)-; или -N(R)-, где R выбран из метилкарбонила, метиламинокарбонила, метоксикарбонила, бензилкарбонила, циклопропанкарбонила, метилсульфонила или фенилсульфонила; или представляет собой С1, при этом R выбран из водорода, фтора, метила, этила, бензила, возможно замещенного одним метилом, метокси, трифторметилом, цианобензилом, дихлорфенокси, бензилокси или морфолинилом, и nʹʹʹ равен 0, 1 или 2; С2, при этом R представляет собой водород, и nʹʹʹ равен 0 или 1; или С4;
3
8
D отсутствует или представляет собой (С-С)гетероциклоалкилен, который представляет собой пиперидинилен;
1
1
n равен 0, то есть R представляет собой водород, или n равен 1, и R представляет собой хлор, фтор или бром, nʹ равен 0 или 1, nʹʹ равен 0 или 1;
7
7
Е отсутствует или выбран из -О- или -NR-C(O)-, при этом R представляет собой водород, метил или этил;
G отсутствует или представляет собой арилен, такой как фенилен, который замещен одним или более чем одним заместителем, выбранным из метила, метокси, F, Cl, фенила и тиенила; или представляет собой гетероарилен, такой как тиенилен;
2
2
2
L отсутствует или представляет собой двухвалентную группу, выбранную из -С(О)-, -СНСО-, -СНСНСО- и -СН=СНСО-;
s равен 0, и
2
5
R представляет собой J1, или s равен 1, и R2 представляет собой J3, и R представляет собой метил или бензил, возможно замещенный гидроксилом; и их фармацевтически приемлемые соли или сольваты.
Настоящее изобретение также относится к способу получения соединений общей формулы I.
Согласно настоящему изобретению также предложены фармацевтические композиции соединений формулы I одних либо в комбинации или в смеси с одним или более чем одним фармацевтически приемлемым носителем и/или эксципиентом.
Согласно настоящему изобретению также предложено применение соединений формулы I для получения лекарственного средства.
В дополнительном аспекте согласно изобретению предложено применение соединений формулы I для предупреждения и/или лечения любого бронхообструктивного или воспалительного заболевания, предпочтительно астмы или хронического бронхита или хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ).
В дополнительном аспекте согласно изобретению предложено применение соединений формулы I для изготовления лекарственного средства для предупреждения и/или лечения любого бронхообструктивного или воспалительного заболевания, предпочтительно астмы или хронического бронхита или хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ).
Согласно настоящему изобретению дополнительно предложен способ предупреждения и/или лечения любого бронхообструктивного или воспалительного заболевания, предпочтительно астмы или хронического бронхита или хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения общей формулы I.
Согласно настоящему изобретению также предложены фармацевтические композиции, подходящие для введения посредством ингаляции.
Ингалируемые препараты включают ингалируемые порошки, пропеллентсодержащие дозированные аэрозоли или несодержащие пропеллентов ингаляционные препараты.
Изобретение также относится к содержащему соединения формулы I устройству, которое может представлять собой одно- или многодозовый ингалятор сухого порошка, дозирующий ингалятор и небулайзер мягкого тумана.
Изобретение также относится к набору, содержащему фармацевтические композиции соединений формулы I одних либо в комбинации или в смеси с одним или более чем одним фармацевтически приемлемым носителем и/или эксципиентом и содержащее указанную комбинацию или смесь устройство, которое может представлять собой одно- или многодозовый ингалятор сухого порошка, дозирующий ингалятор и небулайзер мягкого тумана.
В соответствии с конкретными воплощениями согласно настоящему изобретению предложены соединения, представленные ниже:
Соединения по изобретению могут быть получены из легкодоступных исходных материалов при использовании следующих общих способов и методик или при использовании других сведений, легкодоступных специалистам в данной области техники. Хотя здесь может быть показано и описано конкретное воплощение настоящего изобретения, специалистам в данной области техники будет понятно, что все воплощения или аспекты настоящего изобретения могут быть получены при использовании способов, описанных здесь, или при использовании других способов, реагентов и исходных материалов, известных специалистам в данной области техники. Следует принимать во внимание, что там, где даны типовые или предпочтительные условия процесса (то есть температуры реакций, время, молярные соотношения реагентов, растворители, давление и так далее), также могут быть использованы другие условия процесса, если не оговорено особо. Хотя оптимальные условия реакции могут изменяться в зависимости от конкретных реагентов или используемых растворителей, такие условия могут быть легко определены специалистом в данной области техники с использованием общепринятых методик оптимизации.
Соединения общей формулы I могут быть получены согласно следующей Схеме синтеза 1а и Схеме синтеза 1b.
Схема 1а
Схема 1b
Общая методика получения соединений формулы I
Соединения общей формулы I представляют собой соединения, в которых Y представляет собой двухвалентную группу формулы Y1 или Y2. Хотя группы Y1 и Y2 являются разными, методика, принятая для синтеза соединений формулы I, в которых Y представляет собой Y1 или Y2, является сходной и зависит, главным образом, от функциональной группы, присутствующей в линкере Y. Специалисту в данной области техники очевидно, что следующий синтез, описанный для Y2, может быть применен с минимальной модификацией для Y1. В вышеприведенных схемах Q представляет собой
4
3
3
Соединения общей формулы I могут быть получены, например, согласно Схеме 1а путем взаимодействия соединения общей формулы XI с соединением общей формулы XVI. Эта реакция восстановительного аминирования может быть проведена согласно нескольким различным протоколам, описанным в литературе и известным специалистам в данной области техники. Например, она может быть проведена в растворителе, таком как метанол, этанол, тетрагидрофуран (THF) или дихлорметан (DCM), с использованием восстановителя, такого как NaBH, NaCNBH или NaB(АсО)Н. Перед добавлением восстановителя может быть полезным получение имина. Реакция протекает постепенно при комнатной температуре (к.т.) в течение 1-12 часов.
Соединение общей формулы XI может быть получено согласно Схеме 1b. Промежуточное соединение общей формулы X представляет собой соединение, где А1 представляет собой алкилен, замещенный группой оксо, что приводит к образованию защищенного альдегида или кетона в виде циклического ацеталя. Циклическая ацетальная защитная группа (PG) может быть удалена с получением соединения общей формулы XI.
Промежуточное соединение общей формулы X может быть легко получено путем взаимодействия соединения общей формулы VIII с соединением формулы IX в хорошо известных условиях реакции конденсации для получения амидов. Реакция протекает постепенно в апротонном полярном растворителе, таком как ACN (ацетонитрил), THF или DMF (диметилформамид), при комнатной или более высокой температуре в присутствии конденсирующего агента, такого как, например, EDC (гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида), DCC (N,Nʹ-дициклогексилкарбодиимид), HATU (гексафторфосфат (диметиламино)-N,N-диметил(3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиридин-3-илокси)метаниминия).
Альтернативно, соединение формулы XI может быть получено при использовании тех же реакционных условий, которые описаны выше для получения соединения формулы X, путем взаимодействия соединения формулы VIII с альдегидом формулы XII.
Соединение формулы XII и IX может быть получено с использованием аналогичной методики, когда соединение IX представляет собой защищенное соединение XII в виде циклического ацеталя. Их получение может быть проведено с использованием самых разнообразных методик, которые непосредственно зависят от природы присутствующих функциональных групп. Пример, позволяющий получить соединение формулы XII, где С представляет собой -О-, включает взаимодействие соединения формулы XIII с соединением формулы XIV. Взаимодействие может быть проведено, например, в хорошо известных условиях реакции Мицунобу, в которых алкиловый спирт подвергают взаимодействию с производным фенола в апротонном растворителе, таком как THF, но не ограничиваясь им, в присутствии DIAD (диизопропилазодикарбоксилат) (или DEAD (диэтилазодикарбоксилат)) и органического фосфина, такого как, например, трифенилфосфин. Взаимодействие обычно проводят при низкой температуре и завершают в течение периода времени в пределах от 1 ч до нескольких суток при комнатной температуре. Альтернативно, гидроксильная группировка алкилового спирта может быть превращена в подходящую уходящую группу, такую как, например, хлорид, бромид, мезилат или тозилат, просто для указания наиболее распространенных примеров, что приводит к получению соединения общей формулы XV. Это соединение может быть подвергнуто взаимодействию в условиях алкилирования фенолов с соединением XIII. Взаимодействие обычно проводят в полярных растворителях, таких как DMF, THF, CAN или DMSO (диметилсульфоксид), и для завершения часто требуется температура выше комнатной в течение периода времени в пределах от 0,5 до 48 часов. Обе методики приводят к получению сложноэфирных производных, которые превращают в соединение XII в кислых или основных условиях.
2
s
2
2
2
s
2
Соединение формулы VIII может быть получено посредством этерификации соединения формулы IV соединением формулы HO-(CH)-R в хорошо известных условиях реакции конденсации для получения сложных эфиров. Реакция протекает постепенно в апротонном полярном растворителе, таком как DCM, THF или DMF, при комнатной или более высокой температуре в присутствии конденсирующего агента, такого как, например, EDC, DCC, HATU. Альтернативно, кислота IV может быть превращена в соответствующий ацилхлорид (например, с использованием COCl в DMC) или имидазолид (с использованием CDI (N,Nʹ-карбонилдиимидазол) в DCM или DMF) и затем обработана HO-(CH)-R Способ удаления защитной группы, присутствующей по атому азота, зависит от используемой защитной группы и может быть найден в литературе, как описано выше.
2
3
3
4
Соединение формулы IV имеется в продаже или может быть получено способом, который зависит от размера азотсодержащего кольца. Например, синтез соединения формулы IV, в котором i и iʹ равны 1, включает взаимодействие соединения формулы II с арилбромидом формулы III. Взаимодействие протекает в апротонном растворителе, таком как, например, толуол, в присутствии сильного основания, такого как, например, LiHMDS, но не ограничиваясь им, и каталитического количества палладиевого катализатора, такого как Pd(dba), и органического фосфина, такого как BuP, стабилизированного в виде соли HBF. Полученное соединение превращают в соединение IV посредством гидролиза сложноэфирной группировки.
Синтез соединения формулы IV, где i и iʹ равны 2, может быть осуществлен при использовании такого же взаимодействия, которое описано выше для соединения, где i и iʹ равны 1, или при взаимодействии соединения формулы V с бифункциональным реагентом формулы VI. При взаимодействии требуется обработка соединения формулы V основанием, таким как, например, NaH, в растворителе, таком как DMF или толуол. Для взаимодействия может требоваться температура выше комнатной температуры вплоть до 100°С, и взаимодействие завершается через 1-24 часа. Подходящей альтернативой является проведение взаимодействия с соединением формулы V, в котором сложноэфирная группировка замещена цианогруппой, более стабильной в присутствии оснований. В обоих случаях продукт, полученный после взаимодействия с соединением формулы VI, где i и iʹ равны 2, должен быть подвергнут гидролизу для превращения сложноэфирной (или циано) группы в карбоксикислотную группировку, присутствующую в соединении формулы IV.
В другом воплощении настоящего изобретения соединение формулы I может быть получено путем взаимодействия соединения формулы XIX с соединением формулы VIII (Схема 1а). Взаимодействие проводят в известных условиях реакции для образования амидов, как описано выше для получения соединения формулы X.
2
Промежуточное соединение формулы XIX может быть синтезировано с использованием различных методик синтеза. Например, оно может быть получено путем взаимодействия соединения формулы XVII с промежуточным соединением формулы XXII, которое представляет собой линкер, связывающий две основные части молекулы. Уходящая группа LG в соединении XVII, обычно хлорид или бром, легко замещается нуклеофильной группировкой NH в соединении XXII. Взаимодействие проводят в условиях, сходных с условиями, описанными для взаимодействия соединения XIII с соединением XV с получением соединения XII, и это приводит к получению производных алкилового эфира формулы XIX. Эфир легко подвергается основному или кислотному гидролизу в водных условиях, приводя к получению требуемого соединения XIX. Следует полагать, что защита реакционноспособной группы NH (и при необходимости ОН) ограничивает образование побочных продуктов.
Соединение XIX также может быть синтезировано с использованием другой методики, осуществляя взаимодействие сначала соединения формулы XVII с соединением формулы XXIII в условиях реакции нуклеофильного замещения, что приводит к образованию соединения формулы XXIV, которое при взаимодействии с соединением формулы XXV с последующим гидролизом сложного эфира дает соединение формулы XIX. Взаимодействие соединения XXIV с соединением XXV может быть проведено в тех же условиях, которые описаны для взаимодействия соединения XIII с соединением XIV.
Соединение формулы XIX также может быть получено путем взаимодействия соединения формулы XVI с соединением формулы XXI в условиях реакции нуклеофильного замещения, описанных выше. Также в этом случае первая стадия дает сложный эфир, который подвергают гидролизу, как было описано ранее, с получением требуемого соединения XIX.
Соединение формулы XVI может также быть превращено в соединение XIX с использованием условий реакции восстановительного аминирования с соединением формулы XX с последующим, как это совершенно ясно специалисту в данной области техники, гидролизом эфира. Взаимодействие проводят так, как описано для превращения соединения XI в соединение формулы I.
Соединение общей формулы XVI может быть получено путем простого восстановления азида формулы XVIII. Взаимодействие может быть осуществлено посредством каталитического гидрирования в присутствии палладиевого катализатора. Взаимодействие протекает в полярном растворителе, таком как метанол или этанол, в атмосфере водорода или в условиях переноса водорода при использовании, например, 1,4-циклогексадиена или 1-метил-1,4-циклогексадиена в качестве источника водорода. Взаимодействие протекает при комнатной температуре. В случае проведения взаимодействия в условиях переноса водорода может требоваться более высокая температура. Альтернативно, превращение может быть осуществлено в условиях реакции Штаудингера посредством взаимодействия азида, например, с трифенилфосфином и затем с водой, чтобы гидролизовать образованный фосфазен.
Азид XVIII может быть легко получен из соединения XVII, в большинстве случаев являющегося ОН-защищенным в виде силилового эфира, посредством хорошо известного нуклеофильного замещения алкилбромида азидом щелочного металла. Взаимодействие протекает при температуре в пределах от 50 до 80°С и в полярном растворителе, таком как, например, DMF или NMP (N-метил-2-пирролидон), и может быть ускорено в присутствии йодида щелочного металла.
Соединение формулы XXIV также может быть альтернативно использовано для получения соединения формулы I путем взаимодействия с соединением формулы XXVI.
Для синтеза соединений общей формулы I может требоваться защита возможных реакционноспособных функциональных групп, в дополнение к тем способам, которые уже описаны (например, для промежуточного соединения X). В этом случае примеры совместимых защитных групп (PG) и конкретные способы их защиты и снятия защиты описаны в "Protecting groups in organic Synthesis" by T.W. Green and P. Wutz (Wiley-lnterscience publication, 1999).
Специалисту в данной области техники очевидно, что соединения IX, XII, XX, XXI и XXII представляют собой линкер для связывания двух частей молекулы. Разнообразие функциональных групп, которые могут присутствовать в этих линкерах, обширно. Некоторые возможные примеры синтеза представлены выше, но они представляют собой лишь иллюстрацию возможных методик, и их не следует рассматривать как ограничивающие объем настоящего изобретения. Синтез линкера и последовательность стадий синтеза зависит от присутствующих функциональных групп и от доступности подходящих реагентов.
Специалистам в данной области техники ясно, что соединения общей формулы I, где R2 представляет собой J1, J2 или J5, содержат два стереогенных центра, как показано ниже (где, например, J представляет собой J1) с помощью символа *. Это означает, что структура формулы I характеризуется различными стереоизомерами.
Каждый диастереоизомер теоретически может быть получен путем хроматографического разделения смеси, полученной посредством взаимодействия рацемических смесей требуемых промежуточных соединений. Понятно, что такая методика не удобна и что она может быть использована только для разделения смесей, содержащих мало диастереоизомеров.
В более подходящей методике синтез каждого отдельного стереоизомера может быть достигнут с использованием в описанных выше взаимодействиях только энантиомерно чистых промежуточных соединений.
Энантиомерно чистые спирты, требуемые для получения соединений общей формулы I, где R2 представляет собой J1, J2 или J5, имеются в продаже. Получение отдельных энантиомерно чистых соединений общей формулы XVII, где LG представляет собой бром, описано в WO 2005/092861 (цитируемом в WO 2007/107228).
Далее настоящее изобретение будет описано дополнительно посредством следующих примеров.
Промежуточные соединения для синтеза конечных соединений общей формулы (I) получали способами, описанными ниже.
ПОЛУЧЕНИЕ ПРОМЕЖУТОЧНЫХ СОЕДИНЕНИЙ И ПРИМЕРЫ
Химические названия соединений генерировали при использовании программного обеспечения Structure То Name Enterprise 10.0 Cambridge Software.
Аббревиатуры
2
DCC - N,Nʹ-дициклогексилкарбодиимид; DIAD - диизопропилазодикарбоксилат; DIPEA - диизопропилэтиламин; HOBt - гидроксибензотриазол; HATU - гексафторфосфат (диметиламино)-N,N-диметил(3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиридин-3-илокси)метаниминия; EDC - гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида; DMAP - 4-диметиламинопиридин; DMF - диметилформамид; EtOAc - этилацетат; NMP - N-метил-2-пирролидон; RT - комнатная температура; THF - тетрагидрофуран; DCM - дихлорметан; LiHMDS - бис(триметилсилил)амид лития; p-TSA-HO - гидрат пара-толуолсульфоновой кислоты; TFA - трифторуксусная кислота; ЖХ-МС - жидкостная хроматография/масс-спектрометрия; ЖХВД - жидкостная хроматография высокого давления; ИЭР - ионизация электрораспылением; ХИАД - химическая ионизация при атмосферном давлении; ЭРХИ - комбинированный источник ИЭР-ХИАД ионизации; ИСР - испарительное светорассеяние.
Общие подробности эксперимента
Исследование посредством ЯМР:
1
Спектры Н-ЯМР регистрировали на спектрометре Varian MR-400, работающем при 400 МГц (частота на протонах), оборудованном: самоэкранирующейся широкополосной измерительной головкой с z-градиентными катушками 5 мм 1Н/nX для обратного детектирования, блоком дейтериевого цифрового локового канала, квадратурным цифровым блоком детектирования с частотным сдвигом выходного сигнала трансмиттера. Химические сдвиги представлены в виде величин δ, выраженных в м.д. относительно триметилсилана (TMS) в качестве внутреннего стандарта. Константы взаимодействия (величины J) даны в герцах (Гц), а мультиплетность обозначают при использовании следующих аббревиатур (s - синглет, d - дублет, t - триплет, q - квартет, m - мультиплет, ушир. - уширенный, nd - не определен).
ЖХ/УФ/МС аналитические методы
Считают, что на величины времени удерживания в ЖХ/МС влияет погрешность эксперимента ±0,5 мин.
Способ 1
3
10 см_Formic_ACE 3 С18 AR_HPLC_CHCN
Параметры ЖХВД:
Градиент:
Инъекции 0,2-10 мкл
Максимальное устанавливаемое давление 400 бар (40 МПа)
Прибор: жидкостной хроматограф Agilent 1100, бинарный насос, пробоотборник Agilent и ДМД детектор Agilent
Диодно-матричное детектирование: (300 нм, ширина полос 200 нм; Контрольн. 450 нм, ширина полос 100 нм).
Способ 2
3
15 см_Formic_Ascentis_HPLC_CHCN
Параметры ЖХВД:
Градиент:
Инъекции 0,2-10 мкл
Максимальное устанавливаемое давление 400 бар (40 МПа)
Прибор: жидкостной хроматограф Agilent 1100, бинарный насос, пробоотборник Agilent и ДМД детектор Agilent
Диодно-матричное детектирование: (300 нм, ширина полос 200 нм; Контрольн. 450 нм, ширина полос 100 нм).
Способ 3
10 см_ESCI_Formic_MeCN
Параметры ЖХВД:
Градиент:
Инъекции 2-7 мкл (концентрация примерно 0,2-1 мг/мл)
УФ-детектирование (ультрафиолетового излучения) с помощью ДМД фирмы HP или Waters
Начало диапазона (нм) 210; Конец диапазона (нм) 400; Шаг диапазона (нм) 4,0
Другие маршруты длин волн получают из данных ДМД
Возможное детектировние ИСР при использовании Polymer Labs ELS-1000.
МС-детектирование: Micromass ZQ, одноквадрупольный ЖХ-МС или Quattro Micro ЖХ-МС-МС (жидкостная хроматография-тандемная масс-спектрометрия)
Разделитель потока дает приблизительно 300 мкл/мин для масс-спектра
Диапазон сканирования для данных МС (m/z)
Ионизация включает установленную опцию ЭРХИ, которая дает как ИЭР, так и ХИАД данные с одного потока.
Типовые напряжения и температуры ИЭР составляют:
Источник 120-150°С
3,5 кВ на капилляре
25 В на конусе.
Типовые напряжения и температуры ХИАД составляют:
Источник 140-160°С
17 мкА ток коронного разряда
25 В на конусе.
Способ 4
10 см_Formic_AQ
Параметны ЖХВД
Градиент:
Инъекции 0,5-2 мкл
УФ-детектирование с помощью ДМД фирмы Waters
Начало диапазона (нм) 210; Конец диапазона (нм) 400; Разрешение (нм) 1,2.
МС-детектирование: Waters SQD2, одноквадрупольный СВЭЖХ-МС (сверхэффективная жидкостная хроматография/масс-спектрометрия).
Начало (m/z)
100
Конец (m/z)
700 или 1500, в случае необходимости
с переключением +ve/-ve
Ионизация включает ИЭР
Типовые напряжения и температуры ИЭР составляют:
Источник 150°С
3,5 кВ на капилляре
25 В на конусе.
Условия препаративной обращенно-фазовой ЖХВД
После синтеза все соединения очищали с использованием обращенно-фазовой ЖХВД.
Колонка, используемая для препаративного очищения соединений, представляла собой Waters Sunfire OBD, Phenomenex Luna фенил-гексил или Waters Xbridge фенил при 10 мкм 19×150.
Все соединения проверяли аналитически перед стадией очистки. Каждый образец анализировали как в кислотных, так и в щелочных условиях. Как правило, лучший способ и условия, используемые для очистки, выбирали в зависимости от того, откуда требуемый продукт элюируют, и от достигаемого разделения.
Модификатор, используемый в очистке, определял конечную форму получаемой соли (например, формиат или трифторацетат).
В тех случаях, когда не описано получение исходных веществ, они имеются в продаже, известны из литературных источников или легко могут быть получены специалистами в данной области техники при использовании стандартных методик.
Многие соединения, описанные в следующих примерах, получают из стереохимически чистых исходных веществ, например с 95% ее (энантиомерный избыток).
Стереохимию соединений по Примерам, где указано, устанавливают исходя из того, что абсолютная конфигурация стереогенных центров исходных веществ сохраняется в условиях любых последующих реакций.
Когда делается ссылка на применение "сходной" или "аналогичной" методики, как будет понятно специалистам в данной области техники, такая методика может включать незначительные изменения, например, температуру реакции, количество реагента/растворителя, время реакции, условия обработки или условия хроматографической очистки.
Промежуточное соединение 1
Гидрохлорид (R)5-(2-амино-1-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)-она
Стадия 1: 8-(бензилокси)-5-(2-бромацетил)хинолин-2(1Н)-он
К суспензии 5-ацетил-8-(бензилокси)хинолин-2(1Н)-она (19,4 г; 66,4 ммоль) в безводном THF (240 мл) и безводном метаноле (165 мл) по каплям добавляли раствор трибромида тетра-н-бутиламмония (54,5 г; 113,0 ммоль) в безводном THF (130 мл) в течение 1,5 часов. Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем концентрировали при пониженном давлении без нагревания. Остаток повторно растворяли в метаноле (200 мл). Добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония (390 мл) при охлаждении льдом. Полученную суспензию фильтровали и твердое вещество промывали водой и сушили на воздухе под вакуумом. Твердое вещество суспендировали в DCM и метаноле (1:1 об./об., 100 мл) в течение 90 минут. Твердое вещество собирали посредством фильтрации, промывали DCM и сушили на воздухе с получением указанного в заголовке соединения (18,0 г; 73%).
1
6
Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d): δ 11.07 (s, 1Н), 8.51 (d, J=10,0 Гц, 1Н), 7.94-7.83 (m, 1Н), 7.60 (d, J=7,5 Гц, 2Н), 7.44-7.27 (m, 4Н), 6.79-6.65 (m, 1Н), 5.53-5.39 (s, 2Н), 4.93 (s, 2Н).
Стадия 2: (R)-8-(бензилокси)-5-(2-бром-1-гидроксиэтил)хинолин-2(1Н)-он
8-(Бензилокси)-5-(2-бромацетил)хинолин-2(1Н)-он (26,0 г; 69,9 ммоль) и (R)-3,3-дифенил-1-метилтетрагидро-3Н-пирроло[1,2-с][1,3,2]оксазаборол (21,3 г; 76,8 ммоль) подвергали азеотропной перегонке с толуолом (×3), затем суспендировали в безводном THF (400 мл) в атмосфере азота. Суспензию охлаждали до -20°С (температура окружающей среды) и добавляли раствор комплекса боран-диметилсульфид (45,4 мл; 90,8 ммоль; 2,0 М раствор в THF) с помощью шприцевого насоса в течение 3 часов. После завершения добавления реакционную смесь перемешивали в течение одного часа, затем гасили метанолом (25 мл). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры в течение 20 минут. Смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток суспендировали в водной соляной кислоте (500 мл; 1 М раствор) и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. После этого твердое вещество собирали посредством фильтрации и промывали водой (3×100 мл). Твердое вещество частично растворяли в этилацетате и кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов. Оставшееся твердое вещество удаляли посредством горячего фильтрования и фильтрат упаривали с получением указанного в заголовке соединения. Твердое вещество, собранное из горячего этилацетата, снова частично растворяли в этилацетате и кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов, затем фильтровали с получением фильтрата, содержащего чистый продукт. Этот процесс повторяли еще четыре раза. Объединенное твердое вещество перекристаллизовывали из смеси этилацетата и петролейного эфира с получением указанного в заголовке соединения (20,0 г; 76%).
1
6
Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d): δ 10.68 (s, 1Н), 8.19 (d, J=9,9 Гц, 1Н), 7.58 (d, J=7,5 Гц, 2Н), 7.41-7.36 (m, 2Н), 7.34-7.29 (m, 1Н), 7.23-7.19 (m, 2Н), 6.57 (d, J=9,8 Гц, 1Н), 5.94 (d, J=4,7 Гц, 1Н), 5.31 (s, 2Н); 5.25-5.19 (m, 1Н), 3.71-3.58 (m, 2Н).
Стадия 3: (R)-8-(бензилокси)-5-(2-бром-1-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этил)хинолин-2(1Н)-он
2,6-Лутидин (6,9 мл; 59,5 ммоль) добавляли в раствор (R)-8-(бензилокси)-5-(2-бром-1-гидроксиэтил)хинолин-2(1Н)-она (10,1 г; 27,0 ммоль) в DCM (100 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 5 минут, затем по каплям добавляли трет-бутилдиметилсилилтрифторметансульфонат (13,0 мл; 56,8 ммоль) в течение 15 минут. Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 минут с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. После этого реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали DCM (×3). Объединенные органические экстракты сушили (сульфат магния), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. К неочищенному веществу добавляли изогексан (500 мл) и полученное твердое вещество собирали посредством фильтрации. Твердое вещество перекристаллизовывали из смеси этилацетата и петролейного эфира (40:60) с получением указанного в заголовке соединения (11,3 г; 85%).
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 9.19 (s, 1Н), 8.23 (dd, J=9,9, 4,4 Гц, 1Н), 7.43 (d, J=4,6 Гц, 5 Н), 7.17 (dd, J=8,3, 4,5 Гц, 1Н), 7.03 (dd, J=8,2, 4,4 Гц, 1Н), 6.71 (dd, J=9,9, 3,7 Гц, 1Н), 5.18 (d, J=4,5 Гц, 3Н), 3.63-3.56 (m, 1Н), 3.49 (dd, J=10,4, 4,8 Гц, 1Н), 0.88 (t, J=4,4 Гц, 9 Н), 0.14 (d, J=4,4 Гц, 3Н), -0.11 (d, J=4,4 Гц, 3Н).
Стадия 4: (R)-5-(2-азидо-1-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этил)-8-(бензилокси)хинолин-2(1Н)-он
(R)-8-(Бензилокси)-5-(2-бром-1-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этил)-хинолин-2(1Н)-он (10,0 г; 20,5 ммоль) растворяли в DMF (180 мл) и воде (20 мл). Последовательно добавляли йодид натрия (3,39 г; 22,6 ммоль) и азид натрия (1,47 г; 22,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре до тех пор, пока все твердое вещество не перешло в раствор. Раствор нагревали при 80°С в течение 40 часов, затем охлаждали до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом (300 мл). Смесь промывали водой, рассолом (×2) и органические экстракты сушили (сульфат магния), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток растирали с изогексаном с получением требуемого соединения (8,16 г; 88%). Использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 9.19 (s, 1Н), 8.18 (d, J=9,9 Гц, 1Н), 7.45-7.36 (m, 5 Н), 7.20 (d, J=8,3 Гц, 1Н), 7.04 (d, J=8,3 Гц, 1Н), 6.70 (dd, J=9,9, 2,2 Гц, 1Н), 5.19-5.13 (m, 3Н), 3.48 (dd, J=12,7, 8,1 Гц, 1Н), 3.26 (dd, J=12,7, 3,8 Гц, 1Н), 0.89 (s, 9Н), 0.14 (s, 3Н), -0.11 (s, 3Н).
Стадия 5: гидрохлорид (R)-(2-амино-1-гидроксиэтил)-8-гидроксихинол ин-2(1Н)-она
2
5
К раствору (R)-5-(2-азидо-1-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этил)-8-(бензилокси)хинолин-2(1Н)-она (4,50 г; 10,0 ммоль) в этаноле (50 мл) добавляли 10% палладий на угле (4,50 г) с последующим добавлением 1-метил-1,4-циклогексадиена (11,0 мл; 97,9 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 60°С и затем перемешивали при 60°С в течение 2 часов. Реакционную смесь оставляли для охлаждения и фильтровали через набивку из целита. Осадок на фильтре промывали дополнительным количеством этанола и фильтрат упаривали при пониженном давлении. Остаток выпаривали из изопропанола (×2) и растворяли в изопропаноле (30 мл). Добавляли HCl-диоксан (4 М; 50 мл; 200 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Полученную суспензию фильтровали, осадок на фильтре промывали эфиром и твердое вещество сушили под вакуумом в присутствии РО с получением указанного в заголовке соединения (1,65 г; 62%).
1
Н ЯМР (400 МГц, MeOD): δ 7.71 (d, J=9,8 Гц, 1Н), 6.57 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 6.31 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 6.02 (dd, J=9,8, 6,5 Гц, 1Н), 4.58 (dd, J=9,6, 3,5 Гц, 1Н), 2.47-2.31 (m, 2Н).
Промежуточное соединение 2
Дигидрохлорид (R)-хинуклидин-3-ил-4-фенилпиперидин-4-карбоксилата
Стадия 1: (R)-1-трет-бутил-4-хинуклидин-3-ил-4-фенилпиперидин-1,4-дикарбоксилат
К раствору 1-(трет-бутоксикарбонил)-4-фенилпиперидин-4-карбоновой кислоты (10,0 г; 32,8 ммоль) в DMF (50 мл) добавляли N,N-дициклогексилкарбодиимид (8,1 г; 39,3 ммоль), гидроксибензотриазол (5,31 г; 39,3 ммоль) и (R)-3-гидроксихинуклидин (8,1 г; 39,3 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 18 часов. Реакционную смесь фильтровали через набивку из целита и осадок на фильтре промывали DMF. Фильтрат разбавляли этилацетатом и промывали 2 М водным карбонатом натрия и рассолом (×3). Органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (18,78 г; более 100%). Вещество использовали без дополнительной очистки.
1
6
Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d): δ 7.42-7.35 (m, 4Н), 7.30-7.26 (m, 1Н), 4.71-4.66 (m, 1Н), 3.84-3.74 (m, 2Н), 3.00 (ddd, J=2,0, 8,1, 14,5 Гц, 2Н), 2.68-2.53 (m, 3Н), 2.49-2.42 (m, 4Н), 2.28 (d, J=14,6 Гц, 1Н), 1.86-1.75 (m, 4Н), 1.57-1.42 (m, 1Н), 1.40 (s, 9Н), 1.37-1.21 (m, 2Н).
Стадия 2: бис-гидрохлорид (R)-хинуклидин-3-ил-4-фенилпиперидин-4-карбоксилата
Раствор HCl-диоксана (4 М; 100 мл) добавляли к (R)-1-трет-бутил-4-хинуклидин-3-ил-4-фенилпиперидин-1,4-дикарбоксилату и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Растворитель концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (14,80 г; более 100%).
1
6
Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d): δ 10.83 (s, 1Н), 9.30 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 9.21-9.21 (m, 1Н), 7.47-7.40 (m, 4Н), 7.36-7.33 (m, 1Н), 5.05-5.00 (m, 1Н), 3.20-2.91 (m, 7H), 2.73-2.60 (m, 1H), 2.33-2.14 (m, 2H), 2.10-2.09 (m, 1H), 1.87-1.68 (m, 3Н), 1.64-1.44 (m, 3Н), 1.30-0.99 (m, 2H).
Следующие промежуточные соединения получали аналогичным образом:
Пример 1
(R)-Хинуклидин-3-ил-1-(4-((5-(((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)пентил)окси)бензоил)-4-фенилпиперидин-4-карбоксилат (соединение 1)
Стадия 1: метил 4-(4-(1,3-диоксолан-2-ил)бутокси)бензоат
К перемешиваемому раствору метил-4-гидроксибензоата (1,0 г; 6,57 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли карбонат калия (2,72 г; 19,71 ммоль) с последующим добавлением 2-(4-хлорбутил)-1,3-диоксолана (1,22 мл; 8,54 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 18 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и последовательно промывали водой и рассолом (×2). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом магния, суспензию фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток растирали с изогексаном с получением указанного в заголовке соединения (1,96 г; 100%).
1
6
Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d): δ 7.90 (d, J=8,9 Гц, 2Н), 7.03 (d, J=8,9 Гц, 2Н), 4.81-4.77 (m, 1Н), 4.05 (dd, J=6,4, 6,4 Гц, 2Н), 3.88-3.86 (m, 2Н), 3.81 (s, 3Н), 3.78-3.74 (m, 2Н), 1.81-1.46 (m, 6Н).
Стадия 2: 4-(4-(1,3-диоксолан-2-ил)бутокси)бензойная кислота
К перемешиваемому раствору метил-4-(4-(1,3-диоксолан-2-ил)бутокси)бензоата (1,96 г; 7,0 ммоль) в смеси метанол/THF (35 мл/35 мл) добавляли 2 М водный гидроксид натрия (35 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь концентрировали до 1/3 объема при пониженном давлении и значение рН доводили до рН 4. Смесь экстрагировали этилацетатом (×2). Объединенные органические экстракты промывали рассолом и сушили над безводным сульфатом магния. Суспензию фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,71 г; 92%).
1
6
Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d): δ 7.93 (d, J=9,0 Гц, 2Н), 7.06 (d, J=8,9 Гц, 2Н), 4.86-4.83 (m, 1Н), 4.10 (dd, J=6,3, 6,3 Гц, 2Н), 3.95-3.79 (m, 4Н), 1.86-1.77 (m, 2Н), 1.71-1.65 (m, 2Н), 1.59-1.52 (m, 2Н).
Стадия 3: (R)-хинуклидин-3-ил-1-(4-(4-(1,3-диоксолан-2-ил)бутокси)бензоил)-4-фенилпиперидин-4-карбоксилат
К перемешиваемому раствору 4-(4-(1,3-диоксолан-2-ил)бутокси)бензойной кислоты (0,173 г; 0,65 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли DIPEA (0,37 мл; 2,15 ммоль) и HATU (0,293 г; 0,77 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Добавляли бис-гидрохлорид (R)-хинуклидин-3-ил-4-фенилпиперидин-4-карбоксилата (0,30 г; 0,77 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 42 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и последовательно промывали водой и рассолом (×2). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом магния, суспензию фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством обращенно-фазовой ЖХВД с получением указанного в заголовке соединения (0,245 г; 67%).
1
6
Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d): δ 7.46-7.30 (m, 7Н), 6.99-6.94 (m, 2Н), 4.87 (m, 1Н), 4.81-4.78 (m, 1Н), 4.05-3.98 (m, 2Н), 3.90-3.74 (m, 4Н), 2.89-2.67 (m, 2Н), 2.00-1.91 (m, 6Н), 1.78-1.60 (m, 7Н), 1.54-1.47 (m, 6H), 1.22-1.18 (m, 1H), 1.11-1.04 (m, 3Н).
Стадия 4: (R)-хинуклидин-3-ил-1-(4-((5-(((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)пентил)окси)бензоил)-4-фенилпиперидин-4-карбоксилат
К перемешиваемому раствору (R)-хинуклидин-3-ил-1-(4-(4-(1,3-диоксолан-2-ил)бутокси)бензоил)-4-фенилпиперидин-4-карбоксилата (0,240 г; 0,43 ммоль) в THF (2 мл) добавляли 10% водную соляную кислоту (2 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. В смесь добавляли 10% водный карбонат калия и затем экстрагировали этилацетатом (дважды). Объединенные органические фазы сушили и фильтрат упаривали при пониженном давлении. Остаток (0,105 г; 0,20 ммоль) растворяли в метаноле (1 мл) и добавляли к предварительно перемешанной (10 минут) смеси гидрохлорида (R)-5-(2-амино-1-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)-она (0,062 г; 0,24 ммоль; чистота 80%) и триэтиламина (0,37 мл; 0,26 ммоль) в метаноле (1 мл). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,047 г; 0,22 ммоль) с последующим добавлением уксусной кислоты (0,02 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение еще 18 часов. Реакционную смесь разбавляли изобутанолом и промывали водой. Водную фазу экстрагировали дополнительным количеством изобутанола. Объединенные изобутанольные экстракты упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством обращенно-фазовой препаративной ЖХВД с получением указанного в заголовке соединения.
1
6
Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d): δ 8.28 (s, 2Н), 8.18 (d, J=20,3 Гц, 1Н), 7.44-7.35 (m, 6Н), 7.30 (dd, J=7,0, 7,0 Гц, 1Н), 7.11 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 6.98-6.94 (m, 3Н), 6.53 (d, J=9,9 Гц, 1Н), 5.18 (dd, J=5,1, 7,6 Гц, 1Н), 4.72-4.70 (m, 1Н), 4.00 (dd, J=6,4, 6,4 Гц, 2Н), 3.30-3.10 (ушир. s, 4Н), 3.07-3.00 (m, 2Н), 2.89-2.74 (m, 4Н), 2.68-2.50 (m, 4Н), 2.36-2.31 (m, 2Н), 1.98-1.91 (m, 2Н), 1.84-1.70 (m, 3Н), 1.58-1.52 (m, 3Н), 1.48-1.41 (m, 4Н), 1.24-1.19 (m, 1Н).
Следующие соединения получали аналогичным образом с соответствующим фенолом вместо метил-4-гидроксибензоата на стадии 1 Примера 1.
Пример 2
(R)-Хинуклидин-3-ил-1-(4-((4-(((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)бутил)карбамоил)бензоил)-4-фенилпиперидин-4-карбоксилат (соединение 19)
Стадия 1: метил 4-((4,4-диэтоксибутил)карбамоил)бензоат
К перемешиваемому раствору 4-(метоксикарбонил)бензойной кислоты (0,50 г; 2,77 ммоль) и DIPEA (0,55 мл; 3,0 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли HATU (1,15 г; 3,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 минут. Добавляли 4,4-диэтоксибутан-1-амин (0,375 г; 2,31 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и последовательно промывали насыщенным водным карбонатом натрия и рассолом. Органическую фазу сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,00 г; более 100%).
1
6
Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d); δ 8.66 (dd, J=5,6, 5,6 Гц, 1Н), 8.06-8.02 (m, 2Н), 7.96 (d, J=8,5 Гц, 2Н), 4.51-4.46 (m, 1Н), 3.88 (s, 3Н), 3.56 (ddd, J=7,0, 9,5, 14,1 Гц, 2H), 3.43 (ddd, J=7,1, 9,6, 14,1 Гц, 2H), 3.30-3.25 (m, 2Н), 1.58-1.54 (m, 4Н), 1.10 (dd, J=7,0, 7,0 Гц, 6H).
Стадия 2: 4-((4,4-диэтоксибутил)карбамоил)бензойная кислота
К раствору метил-4-((4,4-диэтоксибутил)карбамоил)бензоата (1,0 г; 3,0 ммоль) в смеси THF/метанол (15 мл/15 мл) добавляли 2 М водный гидроксид натрия (15 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали до 1/3 объема при пониженном давлении и значение рН доводили до рН 4. Смесь экстрагировали этилацетатом (×2). Объединенные органические экстракты промывали рассолом и сушили над безводным сульфатом магния. Суспензию фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (0,750 г; 81%).
1
6
Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d): δ 8.62 (dd, J=5,6, 5,6 Гц, 1Н), 8.01 (d, J=8,5 Гц, 2Н), 7.93 (d, J=8,5 Гц, 2Н), 4.48 (s, 1Н), 3.56 (ddd, J=7,1, 9,5, 14,1 Гц, 2Н), 3.47-3.40 (m, 2Н), 3.31-3.25 (m, 2Н), 1.58-1.54 (m, 4Н), 1.18-1.08 (m, 6Н).
Стадия 3: (R)-хинуклидин-3-ил-1-(4-((4-(((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)бутил)карбамоил)бензоил)-4-фенилпиперидин-4-карбоксилат (соединение 19)
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 1, с 4-((4,4-диэтоксибутил)карбамоил)бензойной кислотой вместо 4-(4-(1,3-диоксолан-2-ил)бутокси)бензойной кислоты на стадии 3, с полученным продуктом, используемым на стадии 4.
1
Н ЯМР (400 МГц, MeOD): δ 8.54 (s, 3Н), 8.39 (d, J=9,9 Гц, 1Н), 7.92 (d, J=8,3 Гц, 2Н), 7.55-7.48 (m, 4Н), 7.42 (dd, J=7,7, 7,7 Гц, 2Н), 7.35-7.28 (m, 2Н), 7.04 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 6.70 (d, J=9,9 Гц, 1Н), 5.40 (dd, J=6,8, 6,8 Гц, 1Н), 5.01-4.98 (m, 1Н), 3.64-3.61 (m, 1Н), 3.48 (dd, J=6,8, 6,8 Гц, 3Н), 3.37-3.36 (m, 3Н), 3.24 (d, J=6,8 Гц, 2Н), 3.15 (dd, J=7,7, 7,7 Гц, 2Н), 2.98 (m, 3Н), 2.74-2.73 (m, 3Н), 2.66-2.66 (m, 1Н), 2.09-2.09 (m, 3Н), 1.83-1.72 (m, 6Н), 1.54-1.51 (m, 2Н).
Пример 3
(R)-Хинуклидин-3-ил-1-(4-(2-(((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)этил)бензоил)-4-фенилпиперидин-4-карбоксилат (соединение 20)
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 1, с 4-((1,3-диоксолан-2-ил)метил)бензойной кислотой вместо 4-(4-(1,3-диоксолан-2-ил)бутокси)бензойной кислоты на стадии 3.
1
6
Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d): δ 10.49 (d, J=12,2 Гц, 2Н), 9.64-9.64 (m, 1Н), 8.77 (s, 2Н), 8.16 (d, J=44,6 Гц, 1Н), 7.47-7.38 (m, 6Н), 7.33 (d, J=8,3 Гц, 3Н), 7.17 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 7.00 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 6.60 (dd, J=1,8, 9,9 Гц, 1Н), 6.21 (s, 1Н), 5.34 (d, J=8,9 Гц, 1Н), 5.04-4.99 (m, 1Н), 4.20 (m, 1Н), 3.62 (m, 1Н), 3.23 (m, 5Н), 3.16-2.99 (m, 9Н), 2.55-2.35 (m, 2Н), 2.09 (s, 1Н), 1.88-1.78 (m, 4Н), 1.62 (s, 2Н).
Пример 4
(R)-Хинуклидин-3-ил-1-(5-((4-(((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)бутил)карбамоил)тиофен-2-карбонил)-4-фенилпиперидин-4-карбоксилат (соединение 21)
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 2, с 5-(метоксикарбонил)тиофен-2-карбоновой кислотой вместо 4-(метоксикарбонил)бензойной кислоты на стадии 1, и продукт использовали на последующих стадиях, описанных в Примере 2.
1
6
Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d): δ 10.49 (d, J=2,9 Гц, 2Н), 9.72-9.71 (m, 1Н), 8.70 (dd, J=5,6, 5,6 Гц, 1Н), 8.60 (s, 2Н), 8.15 (d, J=9,9 Гц, 1Н), 7.69 (d, J=3,9 Гц, 1Н), 7.46 (d, J=7,5 Гц, 2Н), 7.44-7.38 (m, 3Н), 7.33 (dd, J=7,2, 7,2 Гц, 1Н), 7.15 (d, J=8,3 Гц, 1Н), 6.99 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 6.59 (d, J=9,8 Гц, 1Н), 6.17 (s, 1Н), 5.30 (d, J=9,3 Гц, 1H), 5.04-5.00 (m, 1Н), 4.05-4.05 (m, 2Н), 3.68-3.61 (m, 1Н), 3.30-3.22 (m, 4Н), 3.16-3.08 (m, 6Н), 3.01 (d, J=5,9 Гц, 4H), 2.58 (m, 1Н), 2.15 (d, J=2,4 Гц, 1H), 2.09-1.96 (m, 2Н), 1.90-1.79 (m, 2Н), 1.71-1.54 (m, 6Н).
Пример 5
(R)-Хинуклидин-3-ил-1-(4-((3-(4-(((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)бутокси)бензил)окси)бензоил)-4-фенилпиперидин-4-карбоксилат (соединение 22)
Стадия 1: (3-(3-(1,3-диоксолан-2-ил)пропокси)фенил)метанол
К перемешиваемому раствору 3-(гидроксиметил)фенола (1,5 г; 12,1 ммоль) в DMF (15 мл) добавляли карбонат калия (2,0 г; 14,5 ммоль). Через пять минут добавляли 2-(3-хлорпропил)-1,3-диоксолан (2,18 г; 14,52 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 80°С в течение четырех часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой и рассолом (×3). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом магния, суспензию фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (элюент от 100% изогексана до 60% этилацетат/изогексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,97 г; 34%).
1
6
Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d): δ 7.21 (dd, J=7,8, 7,8 Гц, 1Н), 6.86 (d, J=7,2 Гц, 2Н), 6.77 (dd, J=1,9, 8,9 Гц, 1Н), 5.15 (dd, J=5,8, 5,8 Гц, 1Н), 4.85 (dd, J=4,5, 4,5 Гц, 1Н), 4.46 (d, J=5,8 Гц, 2Н), 4.00-3.76 (m, 6Н), 1.82-1.68 (m, 4Н).
Стадия 2: 4-((3-(3-(1,3-диоксолан-2-ил)пропокси)бензил)окси)-бензойная кислота
К охлажденному (0°С) раствору (3-(3-(1,3-диоксолан-2-ил)пропокси)фенил)метанола (0,97 г; 4,09 ммоль) и метил-4-гидроксибензоата (0,746 г; 4,91 ммоль) в THF (25 мл) добавляли трифенилфосфин (1,29 г; 4,91 ммоль). По каплям добавляли DIAD (0,966 мл; 4,91 ммоль) и реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали при этой температуре в течение 72 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали 10% водным карбонатом калия, водой и рассолом. Органическую фазу сушили над безводным сульфатом магния, суспензию фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (элюент от 100% изогексана до 40% этилацетат/изогексан) с получением указанного в заголовке соединения (2,14 г; более 100%).
Это вещество растворяли в смеси метанол/THF (20 мл/20 мл) и добавляли 2М водный гидроксид натрия (20,4 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Органические растворители удаляли при пониженном давлении и оставшуюся водную фазу промывали этилацетатом. Значение рН водной фазы доводили до значения рН 5 и экстрагировали этилацетатом (×2). Объединенные этилацетатные экстракты сушили над безводным сульфатом магния, суспензию фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,17 г; 80%).
1
6
Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d): δ 7.91-7.88 (m, 2Н), 7.30 (dd, J=8,0, 8,0 Гц, 1Н), 7.09 (d, J=9,0 Гц, 2Н), 7.03-7.00 (m, 2Н), 6.89 (dd, J=1,8, 8,2 Гц, 1Н), 5.15 (s, 2Н), 4.85 (dd, J=4,5, 4,5 Гц, 1Н), 4.00 (dd, J=6,3, 6,3 Гц, 2Н), 3.91-3.75 (m, 4Н), 1.81-1.68 (m, 4Н).
Стадия 3: (R)-хинуклидин-3-ил-1-(4-((3-(4-(((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)бутокси)бензил)-окси)бензоил)-4-фенилпиперидин-4-карбоксилат (соединение 22)
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 1, с 4-((3-(3-(1,3-диоксолан-2-ил)пропокси)бензил)окси)бензойной кислотой вместо 4-(4-(1,3-диоксолан-2-ил)бутокси)бензойной кислоты на стадии 3.
1
6
Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d): δ 10.50 (d, J=7,0 Гц, 2Н), 9.67-9.67 (m, 1Н), 8.61-8.61 (s, 2Н), 8.16 (d, J=9,9 Гц, 1Н), 7.45 (d, J=7,4 Гц, 2Н), 7.43-7.37 (m, 4Н), 7.32 (dd, J=7,8, 7,8 Гц, 2Н), 7.16 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 7.06-6.97 (m, 5Н), 6.91 (dd, J=1,9, 8,2 Гц, 1Н), 6.59 (d, J=9,9 Гц, 1H), 6.17 (s, 1Н), 5.31 (dd, J=1,9, 9,8 Гц, 1H), 5.12 (s, 2Н), 5.04-4.99 (m, 1Н), 4.01 (dd, J=5,3, 5,3 Гц, 2H), 3.70-3.55 (m, 4Н), 3.24-3.19 (m, 3Н), 3.16-3.03 (m, 9Н), 2.14 (d, J=2,5 Гц, 1H), 2.04-1.90 (m, 2Н), 1.87-1.79 (m, 6H), 1.65-1.61 (m, 2H).
Пример 6
(R)-Хинуклидин-3-ил-1-(4-((4-((((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)метил)бензил)карбамоил)бензоил)-4-фенилпиперидин-4-карбоксилат (соединение 23)
Стадия 1: 4-(1,3-диоксолан-2-ил)бензонитрил
2
Раствор 4-цианобензальдегида (1,5 г; 11,4 ммоль), этиленгликоля (2,62 мл; 46,90 ммоль) и pTSA-HO (0,217 г; 1,14 ммоль) в толуоле (35 мл) нагревали с обратным холодильником по методу Дина-Старка в течение 1,5 часа. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой, 10% водным карбонатом калия и рассолом. Органическую фазу сушили над безводным сульфатом магния, суспензию фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (2,02 г; более 100%).
1
6
Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d): δ 7.88 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7.63 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 5.84 (s, 1Н), 4.08-3.96 (m, 4Н).
Стадия 2: (4-(1,3-диоксолан-2-ил)фенил)метанамин
К охлажденному (0°С) раствору 4-(1,3-диоксолан-2-ил)бензонитрила (2,02 г; 11,5 ммоль) в THF (13 мл) добавляли раствор алюмогидрида лития (2,0 М в THF; 17 мл; 34,0 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь затем гасили последовательно водой (1,5 мл), 2 М водным гидроксидом натрия (1,5 мл) и водой (4,5 мл). В реакционную смесь добавляли этилацетат и безводный сульфат магния и суспензию перемешивали в течение 1 часа. Суспензию фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,52 г; 76%).
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 7.45 (d, J=8,1 Гц, 2Н), 7.32 (d, J=8,3 Гц, 2Н), 5.81 (s, 1Н), 4.15-4.01 (m, 4Н), 3.87 (s, 2Н), 1.50 (s, 2Н).
Стадия 3: метил-4-((4-(1,3-диоксолан-2-ил)бензил)карбамоил)бензоат
К раствору 4-(метоксикарбонил)бензойной кислоты (0,419 г; 2,33 ммоль) и (4-(1,3-диоксолан-2-ил)фенил)метанамина (0,500 г; 2,79 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли DIPEA (0,526 мл; 3,03 ммоль) и HATU (1,06 г; 2,79 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой и рассолом (×3). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом магния, суспензию фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (элюент от 100% изогексана до 60% этилацетат/изогексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,59 г; 74%).
1
6
Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d): δ 9.25 (dd, J=6,0, 6,0 Гц, 1Н), 8.08-8.01 (m, 4Н), 7.40 (d, J=8,2 Гц, 2Н), 7.35 (d, J=8,3 Гц, 2Н), 5.71 (s, 1Н), 4.51 (d, J=6,0 Гц, 2Н), 4.05-4.02 (m, 2Н), 3.95-3.93 (m, 2Н), 3.89 (s, 3Н).
Стадия 4: 4-((4-(1,3-диоксолан-2-ил)бензил)карбамоил)бензойная кислота
К перемешиваемому раствору метил-4-((4-(1,3-диоксолан-2-ил)бензил)карбамоил)бензоата (0,59 г; 1,73 ммоль) в смеси метанол/THF (8 мл/8 мл) добавляли 2 М водный гидроксид натрия (8,7 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Органические растворители удаляли при пониженном давлении и оставшуюся водную фазу промывали этилацетатом. Значение рН водной фазы доводили до значения рН 5 и экстрагировали этилацетатом (×2). Объединенные этилацетатные экстракты сушили над безводным сульфатом магния, суспензию фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (0,348 г; 62%).
1
6
Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d): δ 9.22 (dd, J=5,9, 5,9 Гц, 1Н), 8.04-7.97 (m, 4Н), 7.40 (d, J=8,2 Гц, 2Н), 7.35 (d, J=8,3 Гц, 2Н), 5.71 (s, 1Н), 4.51 (d, J=5,9 Гц, 2Н), 4.06-3.92 (m, 4Н).
Стадия 5: (R)-хинуклидин-3-ил-1-(4-((4-((((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)метил)бензил)карбамоил)-бензоил)-4-фенилпиперидин-4-карбоксилат (соединение 23)
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 1, с 4-((4-(1,3-диоксолан-2-ил)бензил)карбамоил)бензойной кислотой вместо 4-(4-(1,3-диоксолан-2-ил)бутокси)бензойной кислоты на стадии 3.
1
6
Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d): δ 10.50 (s, 2Н), 9.70 (s, 1Н), 9.19 (dd, J=6,0, 6,0 Гц, 1Н), 9.02 (s, 2Н), 8.08 (d, J=9,9 Гц, 1Н), 7.95 (d, J=8,3 Гц, 2Н), 7.54-7.36 (m, 10Н), 7.32 (dd, J=7,1, 7,1 Гц, 1Н), 7.12 (d, J=8,3 Гц, 1Н), 6.97 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 6.59-6.54 (m, 1Н), 6.17 (d, J=3,5 Гц, 1Н), 5.33 (d, J=9,9 Гц, 1Н), 5.03-5.00 (m, 1Н), 4.51 (d, J=5,8 Гц, 2Н), 4.21 (m, 3Н), 3.66-3.60 (m, 1Н), 3.57-3.42 (m, 1Н), 3.25-3.25 (m, 2Н), 3.16-3.12 (m, 3Н), 3.05-2.94 (m, 3Н), 2.62 (m, 1Н), 2.43 (m, 1Н), 2.13 (m, 3Н), 1.88-1.78 (m, 2Н), 1.70-1.55 (m, 2Н).
Пример 7
(R)-Хинуклидин-3-ил-1-(4-((4-((((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)метил)бензил)окси)бензоил)-4-фенилпиперидин-4-карбоксилат (соединение 24)
Стадия 1: метил-4-((4-формилбензил)окси)бензоат
Карбонат калия (1,66 г; 12 ммоль) добавляли в раствор метил-4-гидроксибензоата (1,67 г; 11 ммоль) в DMF (25 мл). Через 10 минут добавляли 4-(бромметил)бензальдегид (1,99 г; 10,0 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 17 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой, 10% водным карбонатом калия и рассолом (×3). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом магния, суспензию фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (2,40 г; 89%).
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 10.03 (s, 1Н), 8.03-7.99 (m, 2Н), 7.93-7.91 (m, 2Н), 7.61 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 7.01-6.98 (m, 2Н), 5.21 (s, 2Н), 3.89 (s, 3Н).
Стадия 2: 4-((4-формилбензил)окси)бензойная кислота
К перемешиваемому раствору метил-4-((4-формилбензил)окси)бензоата (1,77 г; 6,55 ммоль) в смеси метанол/THF (33 мл/33 мл) добавляли 2 М водный гидроксид натрия (33 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и добавляли 2 М водную соляную кислоту и этилацетат. Полученную суспензию фильтровали и твердое вещество сушили под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (1,20 г; 72%).
1
6
Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d): δ 10.02 (s, 1Н), 7.94 (d, J=8,3 Гц, 2Н), 7.79 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7.68 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 6.89 (d, J=8,9 Гц, 2Н), 5.23 (s, 2Н).
Стадия 3: (R)-хинуклидин-3-ил-1-(4-((4-формилбензил)окси)бензоил)-4-фенилпиперидин-4-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для стадии 3 Примера 1, с 4-((4-формилбензил)окси)бензойной кислотой вместо 4-(4-(1,3-диоксолан-2-ил)бутокси)бензойной кислоты.
1
6
Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d): δ 10.03 (s, 1Н), 7.96 (d, J=8,3 Гц, 2Н), 7.69 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 7.45 (d, J=7,4 Гц, 2Н), 7.43-7.37 (m, 4Н), 7.31 (dd, J=7,2, 7,2 Гц, 1Н), 7.08 (d, J=8,9 Гц, 2Н), 5.30 (s, 2Н), 5.03-4.97 (m, 1Н), 3.62-3.56 (m, 1Н), 3.32-3.13 (m, 5H), 3.12-2.98 (m, 4H), 2.12 (d, J=2,8 Гц, 2H), 2.05-1.75 (m, 5H), 1.62 (dd, J=7,8, 7,8 Гц, 2H).
Стадия 4: (R)-хинуклидин-3-ил-1-(4-((4-((((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)метил)бензил)окси)бензоил)-4-фенилпиперидин-4-карбоксилат (соединение 24)
(R)-Хинуклидин-3-ил-1-(4-((4-формилбензил)окси)бензоил)-4-фенилпиперидин-4-карбоксилат (0,207 г; 0,37 ммоль) растворяли в метаноле (2 мл) и добавляли в предварительно перемешанную (10 минут) смесь гидрохлорида (R)-5-(2-амино-1-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)-она (0,120 г; 0,37 ммоль; чистота 80%) и триэтиламина (0,113 мл; 0,81 ммоль) в метаноле (2 мл). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,159 г; 0,75 ммоль) с последующим добавлением уксусной кислоты (0,093 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение еще 18 часов. Реакционную смесь разбавляли изобутанолом и промывали водой. Водную фазу экстрагировали дополнительным количеством изобутанола. Объединенные изобутанольные экстракты упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством обращенно-фазовой препаративной ЖХВД с получением указанного в заголовке соединения.
1
6
Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d): δ 10.30 (ушир. s, 1Н), 8.23 (2Н, s), 8.11 (d, J=9,9 Гц, 1Н), 7.44-7.34 (m, 10Н), 7.29 (dd, J=7,0, 7,0 Гц, 1H), 7.06 (m, 3Н), 6.92 (d, J=8,2 Гц, 1H), 6.48 (d, J=9,9 Гц, 1H), 5.12 (s, 2Н), 5.09 (m, 1Н), 4.74-4.71 (m, 1Н), 3.80 (s, 2Н), 3.18-3.02 (m, 4Н), 2.76-2.40 (m, 7Н), 2.42-2.27 (m, 2Н), 1.97-1.82 (m, 3Н), 1.59-1.42 (m, 3Н), 1.29-1.22 (m, 1Н).
Пример 8
(R)-Хинуклидин-3-ил-1-(4-(этил-(3-(((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)пропил)карбамоил)бензоил)-4-фенилпиперидин-4-карбоксилат (соединение 25)
Стадия 1: N-бензил-2-(1,3-диоксолан-2-ил)-N-этилэтанамин
К перемешиваемому раствору N-бензилэтанамина (3 г; 22,22 ммоль) и DIPEA (5,8 мл; 33,33 ммоль) в ацетонитриле (50 мл) добавляли 2-(2-бромэтил)-1,3-диоксолан (2,87 мл; 24,44 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 18 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой и рассолом. Органическую фазу сушили над безводным сульфатом магния, суспензию фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (элюент от 0% до 60% этилацетата в изогексанах) с получением указанного в заголовке соединения (4,53 г; 87%).
1
6
Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d): δ 7.31-7.29 (m, 4Н), 7.25-7.20 (m, 1Н), 4.80 (dd, J=4,9, 4,9 Гц, 1Н), 3.87-3.70 (m, 6Н), 3.52 (s, 2Н), 2.47-2.40 (m, 2Н), 1.74-1.68 (m, 2Н), 0.96 (dd, J=7.1, 7,1 Гц, 3Н).
Стадия 2: 2-(1,3-диоксолан-2-ил)-N-этилэтанамин
К перемешиваемому раствору N-бензил-2-(1,3-диоксолан-2-ил)-N-этилэтанамина (4,5 г; 19,15 ммоль) в этаноле (100 мл) добавляли палладий на угле (2,2 г) с последующим добавлением 1-метил-1,4-циклогексадиена (10,74 мл). Реакционную смесь нагревали до температуры дефлегмации и затем кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов. Суспензию фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (2,32 г; 84%).
1
6
Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d): δ 4.83 (dd, J=5,0, 5,0 Гц, 1Н), 3.89-3.72 (m, 4Н), 2.58-2.54 (m, 2Н), 2.50-2.47 (m, 2Н), 1.71-1.66 (m, 2Н), 0.98 (dd, J=7,1, 7,1 Гц, 3Н).
Стадия 3: метил-4-((2-(1,3-диоксолан-2-ил)этил)(этил)карбамоил)-бензоат
К раствору 4-(метоксикарбонил)бензойной кислоты (1,0 г; 5,55 ммоль) и 2-(1,3-диоксолан-2-ил)-N-этилэтанамина (0,966 г; 6,66 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли DIPEA (1,26 мл; 7,22 ммоль) и HATU (2,54 г; 6,66 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение 3 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой и рассолом (×3). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом магния, суспензию фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (элюент от 100% изогексана до 80% этилацетат/изогексан) с получением указанного в заголовке соединения (1,55 г; 91%).
1
6
Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d): δ 8.01 (d, J=8,2 Гц, 2Н), 7.49 (d, J=8,3 Гц, 2Н), 4.90 (dd, J=4,1, 4,1 Гц, 1Н), 3.94-3.67 (m, 7Н), 3.53-3.12 (m, 4Н), 1.96-1.75 (m, 2Н), 1.18-1.01 (m, 3Н).
Стадия 4: 4-((2-(1,3-диоксолан-2-ил)этил)(этил)карбамоил)бензойная кислота
К перемешиваемому раствору метил-4-((2-(1,3-диоксолан-2-ил)этил)(этил)карбамоил)бензоата (1,55 г; 5,05 ммоль) в смеси метанол/THF (28 мл/28 мл) добавляли 2 М водный гидроксид натрия (28 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Органические растворители удаляли при пониженном давлении и оставшуюся водную фазу промывали этилацетатом. Значение рН водной фазы доводили до значения рН 5 и экстрагировали этилацетатом (×2). Объединенные этилацетатные экстракты сушили над безводным сульфатом магния, суспензию фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,32 г; 89%).
1
6
Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d): δ 8.01 (d, J=8,2 Гц, 2Н), 7.49 (d, J=8,3 Гц, 2Н), 4.90 (dd, J=4,1, 4,1 Гц, 1Н), 3.94-3.67 (m, 4Н), 3.53-3.12 (m, 4Н), 1.96-1.75 (m, 2Н), 1.18-1.01 (m, 3Н).
Стадия 5: (R)-хинуклидин-3-ил-1-(4-(этил(3-(((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)пропил)карбамоил)-бензоил)-4-фенилпиперидин-4-карбоксилат (соединение 25)
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 1, с 4-((2-(1,3-диоксолан-2-ил)этил)(этил)карбамоил)бензойной кислотой вместо 4-(4-(1,3-диоксолан-2-ил)бутокси)бензойной кислоты на стадии 3.
1
Н ЯМР (400 МГц, DMSO, 90°С): δ 8.18 (d, J=9,9 Гц, 1Н), 7.50-7.38 (m, 9Н), 7.32 (dd, J=7,1, 7,1 Гц, 1Н), 7.16 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 7.01 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 6.55 (d, J=9,9 Гц, 1Н), 5.35 (dd, J=4,3, 8,5 Гц, 1Н), 5.09-5.04 (m, 1Н), 3.85 (s, 2Н), 3.65 (ddd, J=2,5, 8,6, 14,0 Гц, 1Н), 3.53-3.46 (m, 2Н), 3.37-2.94 (m, 11Н), 2.18-1.99 (m, 6Н), 1.95-1.81 (m, 3Н), 1.70-1.65 (m, 2Н), 1.12 (dd, J=7,1, 7,1 Гц, 3Н).
Пример 9
(R)-Хинуклидин-3-ил-1-(4-((4-(2-(((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)этил)бензил)окси)бензоил)-4-фенилпиперидин-4-карбоксилат (соединение 26)
Стадия 1: (4-((1,3-диоксолан-2-ил)метил)фенил)метанол
К охлажденному (0°С) раствору 4-((1,3-диоксолан-2-ил)метил)бензойной кислоты (1,27 г; 6,11 ммоль) в THF (70 мл) добавляли по каплям раствор комплекса боран-диметилсульфид (2 M в THF; 15,26 мл; 30,52 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 5 минут и затем при комнатной температуре в течение 36 часов. Реакционную смесь охлаждали (0°С) и добавляли метанол (2 мл). Добавляли насыщенный водный гидрокарбонат натрия и смесь экстрагировали этилацетатом (×2). Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом магния, суспензию фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (элюент от 100% изогексана до 60% этилацетат/изогексан) с получением указанного в заголовке соединения (1,20 г; 100%).
1
6
Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d): δ 7.21 (d, J=4,4 Гц, 4Н), 5.11 (dd, J=5,7, 5,7 Гц, 1Н), 4.94 (dd, J=5,0, 5,0 Гц, 1Н), 4.46 (d, J=5,8 Гц, 2Н), 3.90-3.73 (m, 4Н), 2.85 (d, J=5,0 Гц, 2Н).
Стадия 2: 4-((4-((1,3-диоксолан-2-ил)метил)бензил)окси)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для стадии 2 Примера 5, с (4-((1,3-диоксолан-2-ил)метил)фенил)метанолом вместо (3-(3-(1,3-диоксолан-2-ил)пропокси)фенил)метанола.
1
6
Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d): δ 7.90-7.87 (m, 2Н), 7.38 (d, J=8,2 Гц, 2Н), 7.28 (d, J=8,3 Гц, 2Н), 7.09 (d, J=8,9 Гц, 2Н), 5.15 (s, 2Н), 4.97 (dd, J=5,0, 5,0 Гц, 1Н), 3.90-3.74 (m, 4Н), 2.89 (d, J=5,0 Гц, 2Н).
Стадия 3: (R)-хинуклидин-3-ил-1-(4-((4-(2-(((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)этил)бензил)окси)-бензоил)-4-фенилпиперидин-4-карбоксилат (соединение 26)
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 1, с 4-((4-((1,3-диоксолан-2-ил)метил)бензил)окси)бензойной кислотой вместо 4-(4-(1,3-диоксолан-2-ил)бутокси)бензойной кислоты на стадии 3.
1
6
Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d): δ 10.49 (s, 2Н), 9.72 (s, 1Н), 8.77-8.77 (m, 2Н), 8.16 (d, J=9,9 Гц, 1Н), 7.47-7.36 (m, 8Н), 7.34-7.28 (m, 3Н), 7.17 (d, J=8,3 Гц, 1Н), 7.05 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7.00 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 6.59 (d, J=9,8 Гц, 1Н), 6.20 (s, 1Н), 5.34 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 5.13 (s, 2Н), 5.04-4.99 (m, 1Н), 3.62 (m, 2Н), 3.36-3.30 (m, 3Н), 3.24-2.95 (m, 12Н), 2.16-2.09 (m, 1Н), 2.04-1.76 (m, 4Н), 1.63 (dd, J=6,8, 6,8 Гц, 2Н).
Пример 10
(R)-Хинуклидин-3-ил-1-(5-((3-(((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)пропил)(метил)карбамоил)тиофен-2-карбонил)-4-фенилпиперидин-4-карбоксилат (соединение 27)
Стадия 1: метил-5-((2-(1,3-диоксолан-2-ил)этил)(метил)карбамоил)-тиофен-2-карбоксилат
К раствору 5-(метоксикарбонил)тиофен-2-карбоновой кислоты (1,03 г; 5,55 ммоль) и 2-(1,3-диоксолан-2-ил)-N-метилэтанамина (0,872 г; 6,66 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли DIPEA (1,26 мл; 7,22 ммоль) и HATU (2,54 г; 6,66 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение 3 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой и рассолом (×3). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом магния, суспензию фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (элюент от 100% изогексана до 80% этилацетат/изогексан) с получением указанного в заголовке соединения (1,56 г; 95%).
1
6
Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d): δ 7.76 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 7.49-7.49 (m, 1Н), 4.84-4.84 (m, 1Н), 3.88 (s, 2Н), 3.85 (s, 3Н), 3.77 (s, 2H), 3.55 (dd, J=7,5, 7,5 Гц, 2H), 3.12-3.12 (m, 3Н), 1.92-1.92 (m, 2H).
Стадия 2: 5-((2-(1,3-диоксолан-2-ил)этил)(метил)карбамоил)тиофен-2-карбоновая кислота
К перемешиваемому раствору метил-5-((2-(1,3-диоксолан-2-ил)этил)(метил)карбамоил)тиофен-2-карбоксилата (1,56 г; 5,22 ммоль) в смеси метанол/THF (25 мл/25 мл) добавляли 2 М водный гидроксид натрия (25 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Органические растворители удаляли при пониженном давлении и оставшуюся водную фазу промывали этилацетатом. Значение рН водной фазы доводили до значения рН 5 и экстрагировали этилацетатом (×2). Объединенные этилацетатные экстракты сушили над безводным сульфатом магния, суспензию фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (0,19 г; 13%).
1
6
Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d): δ 7.76 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 7.49-7.49 (m, 1Н), 4.84-4.84 (m, 1Н), 3.88 (s, 2Н), 3.77 (s, 2Н), 3.55 (dd, J=7,5, 7,5 Гц, 2Н), 3.12-3.12 (m, 3Н), 1.92-1.92 (m, 2Н).
Стадия 3: (R)-хинуклидин-3-ил-1-(5-((3-(((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)пропил)(метил)карбамоил)-тиофен-2-карбонил)-4-фенилпиперидин-4-карбоксилат (соединение 27)
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 1, с 5-((2-(1,3-диоксолан-2-ил)этил)(метил)карбамоил)тиофен-2-карбоновой кислотой вместо 4-(4-(1,3-диоксолан-2-ил)бутокси)бензойной кислоты на стадии 3.
1
6
Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d, 90°С): δ 8.11-8.01 (m, 3Н), 7.35-7.25 (m, 7Н), 7.24 (d, J=3,8 Гц, 1Н), 7.19 (dd, J=7,2, 7,2 Гц, 1Н), 6.98 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 6.85 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 6.38 (d, J=9,9 Гц, 1Н), 4.94 (dd, J=5,0, 7,3 Гц, 1Н), 4.67-4.64 (m, 1Н), 3.99-3.91 (m, 2Н), 3.42 (dd, J=6,5, 7,9 Гц, 2Н), 3.31-3.21 (m, 2Н), 3.04-2.90 (m, 4Н), 2.76-2.63 (m, 1Н), 2.60-2.48 (m, 5Н), 2.33-2.23 (m, 1Н), 1.94 (s, 4Н), 1.77-1.61 (m, 3Н), 1.53-1.34 (m, 3Н), 1.17 (dd, J=11,2, 15,8 Гц, 1Н).
Пример 11
(R)-Хинуклидин-3-ил-1-(5-(бензил(3-(((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)пропил)карбамоил)тиофен-2-карбонил)-4-фенилпиперидин-4-карбоксилат (соединение 28)
Стадия 1: N-бензил-2-(1,3-диоксолан-2-ил)этанамин
К раствору бензиламина (7,36 г; 68,7 ммоль) в ацетонитриле (100 мл) добавляли 2-(2-бромэтил)-1,3-диоксолан (6,22 г; 34,3 ммоль) и DIPEA (9,0 мл; 51,7 ммоль) и полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов. Растворитель концентрировали при пониженном давлении и остаток растворяли в DCM. Органическую фазу промывали водой и рассолом. Органическую фазу сушили над безводным сульфатом магния, суспензию фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (элюент от 100% DCM до 5% метанол/DCM) с получением указанного в заголовке соединения (4,0 г; 56%).
1
6
Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d): δ 7.32-7.29 (m, 3Н), 7.23-7.20 (m, 2Н), 4.84 (dd, J=4,9, 4,9 Гц, 1Н), 3.87-3.71 (m, 4Н), 3.67 (s, 2Н), 2.59-2.55 (m, 2Н), 1.76-1.71 (m, 2Н).
Стадия 2: (R)-хинуклидин-3-ил-1-(5-(бензил(3-(((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)пропил)карбамоил)-тиофен-2-карбонил)-4-фенилпиперидин-4-карбоксилат (соединение 28)
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 10, с использованием N-бензил-2-(1,3-диоксолан-2-ил)этанамина вместо 2-(1,3-диоксолан-2-ил)-N-метилэтанамина.
1
6
Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d, 90°С): δ 8.17 (d, J=9,9 Гц, 1Н), 7.48-7.37 (m, 6Н), 7.33-7.27 (m, 6Н), 7.15 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 7.02 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 6.56 (d, J=9,9 Гц, 1Н), 5.33 (dd, J=4,8, 8,3 Гц, 1Н), 5.09-5.04 (m, 1Н), 4.80 (s, 2Н), 4.05-3.95 (m, 2Н), 3.66 (ddd, J=2,6, 8,5, 14,0 Гц, 1Н), 3.56-3.51 (m, 2Н), 3.46-3.36 (m, 2Н), 3.25-2.99 (m, 8Н), 2.59-2.53 (m, 2Н), 2.20-2.00 (m, 6Н), 2.00-1.81 (m, 2Н), 1.71-1.65 (m, 2Н).
Пример 12
(R)-Хинуклидин-3-ил-1-(5-(этил(3-(((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)пропил)карбамоил)тиофен-2-карбонил)-4-фенилпиперидин-4-карбоксилат (соединение 29)
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 10, с использованием N-этил-2-(1,3-диоксолан-2-ил)этанамина вместо 2-(1,3-диоксолан-2-ил)-N-метилэтанамина.
1
6
Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d): δ 10.50 (s, 2Н), 9.76 (s, 1Н), 8.64 (s, 2Н), 8.16 (d, J=9,9 Гц, 1Н), 7.46 (d, J=7,5 Гц, 2Н), 7.44-7.38 (m, 4Н), 7.32 (dd, J=7,1, 7,1 Гц, 1Н), 7.16 (d, J=8,3 Гц, 1Н), 6.99 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 6.58 (d, J=9,9 Гц, 1Н), 6.20 (s, 1Н), 5.31 (dd, J=2,4, 9,5 Гц, 1Н), 5.05-5.00 (m, 1Н), 4.09-4.07 (m, 2Н), 3.67-3.61 (m, 2Н), 3.54-3.32 (m, 4Н), 3.22-3.00 (m, 9Н), 2.60-2.54 (m, 2Н), 2.17-1.95 (m, 6Н), 1.91-1.77 (m, 2Н), 1.64 (dd, J=6,3, 6,3 Гц, 2Н), 1.20 (dd, J=6,8, 6,8 Гц, 3Н).
Пример 13
(R)-Хинуклидин-3-ил-1-(2-(4-(4-(((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)бутокси)фенил)ацетил)-4-фенилпиперидин-4-карбоксилат (соединение 30)
Стадия 1: 2-(4-(3-(1,3-диоксолан-2-ил)пропокси)фенил)уксусная кислота
К раствору метил-4-гидроксифенилацетата (0,500 г; 3,00 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли карбонат калия (0,621 г; 4,5 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут. Добавляли 2-(3-хлорпропил)-1,3-диоксолан (0,435 мл; 3,3 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 18 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и последовательно промывали водой, 10% водным карбонатом калия и рассолом (×2). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом магния, суспензию фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении.
Остаток растворяли в метаноле (8 мл) и добавляли 2 М водный гидроксид натрия (8 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 72 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток распределяли между водой и эфиром. Органическую фазу отбрасывали и значение рН водной фазы доводили до значения 1. Водную фазу экстрагировали DCM (×2) и объединенные DCM фазы сушили над безводным сульфатом магния, суспензию фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (0,219 г; 32%).
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 7.19-7.17 (m, 2Н), 6.87-6.84 (m, 2Н), 4.94 (t, J=4,4 Гц, 1Н), 4.02-3.94 (m, 4Н), 3.87-3.85 (m, 2Н), 3.58 (s, 2Н), 1.95-1.81 (m, 4Н).
Стадия 2: (R)-хинуклидин-3-ил-1-(2-(4-(4-(((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)бутокси)фенил)-ацетил)-4-фенилпиперидин-4-карбоксилат (соединение 30)
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 1, с 2-(4-(3-(1,3-диоксолан-2-ил)пропокси)фенил)уксусной кислотой вместо 4-(4-(1,3-диоксолан-2-ил)бутокси)бензойной кислоты на стадии 3.
1
Н ЯМР (400 МГц, MeOD): δ 8.53 (s, 2Н), 8.38 (d, J=9,9 Гц, 1Н), 7.39 (d, J=7,2 Гц, 4Н), 7.32-7.29 (m, 2Н), 7.18 (d, J=8,5 Гц, 2H), 7.04 (d, J=8,3 Гц, 1H), 6.90 (d, J=8,4 Гц, 2H), 6.69 (d, J=9,9 Гц, 1H), 5.41 (dd, J=6,8, 6,8 Гц, 1H), 5.01-4.98 (m, 1H), 4.30-4.24 (m, 1H), 4.03 (dd, J=5,5, 5,5 Гц, 2H), 3.89 (dd, J=6,7, 12,9 Гц, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.51-3.35 (m, 2H), 3.26-3.01 (m, 7H), 2.86-2.67 (m, 3Н), 2.61-2.44 (m, 2H), 2.15-2.07 (m, 1H), 1.97-1.89 (m, 6H), 1.81-1.51 (m, 4H).
Пример 14
(R)-Хинуклидин-3-ил-1-(3-(4-((((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)метил)бензамидо)пропаноил)-4-фенилпиперидин-4-карбоксилат (соединение 31)
Стадия 1: трет-бутил-3-(4-формилбензамидо)пропаноат
К раствору 4-карбоксибензальдегида (1,13 г; 7,53 ммоль) в DMF (30 мл) добавляли DIPEA (2,60 мл; 14,9 ммоль) с последующим добавлением HATU (2,86 г; 7,52 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 40 минут. Добавляли гидрохлорид трет-бутил-3-аминопропаноата (0,908 г; 5,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и последовательно промывали водой, 10% водным карбонатом калия и рассолом (×2). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом магния, суспензию фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (элюент от 100% изогексана до смеси изогексан/этилацетат, 3/1) с получением указанного в заголовке продукта (1,23 г; более 100%).
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 10.08 (s, 1Н), 7.97-7.91 (m, 4Н), 7.00 (ушир. s, 1Н), 3.73-3.70 (m, 2Н), 2.59-2.56 (m, 2Н), 1.47 (s, 9Н).
Стадия 2: 3-(4-формилбензамидо)пропановая кислота
Раствор HCl-диоксана (4 М; 10 мл) добавляли к трет-бутил-3-(4-формилбензамидо)пропаноату (1,23 г; 5,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Полученную суспензию фильтровали, осадок на фильтре промывали эфиром и твердое вещество сушили под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (0,425 г; 38%).
1
6
Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d): δ 10.08 (s, 1Н), 8.78-8.75 (m, 1Н), 8.03-7.98 (m, 4Н), 3.51-3.45 (m, 2Н), 2.56-2.53 (m, 2Н).
Стадия 3: (R)-хинуклидин-3-ил-1-(3-(4-((((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)метил)бензамидо)пропаноил)-4-фенилпиперидин-4-карбоксилат (соединение 31)
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 7, с 3-(4-формилбензамидо)пропановой кислотой вместо 4-((4-формилбензил)окси)-бензойной кислоты на стадии 3.
1
6
Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d): δ 10.52 (s, 1Н), 10.49 (s, 1Н), 9.62-9.62 (m, 1Н), 9.13 (s, 2Н), 8.59-8.54 (m, 1Н), 8.06 (d, J=9,9 Гц, 1Н), 7.87 (d, J=8,2 Гц, 2Н), 7.59 (d, J=8,3 Гц, 2Н), 7.44-7.36 (m, 4Н), 7.33-7.29 (m, 1Н), 7.12 (d, J=8,3 Гц, 1Н), 6.97 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 6.57 (d, J=9,8 Гц, 1Н), 6.22-6.19 (m, 1Н), 5.34 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 5.04-4.99 (m, 1Н), 4.29 (dd, J=5,6, 5,6 Гц, 2Н), 4.15-4.08 (m, 1Н), 3.76 (dd, J=4,3, 13,7 Гц, 1Н), 3.66-3.60 (m, 2Н), 3.35-3.22 (m, 2Н), 3.15-2.98 (m, 9Н), 2.70-2.56 (m, 2Н), 2.17-2.12 (m, 1Н), 2.00-1.78 (m, 5Н), 1.66-1.59 (m, 2Н).
Пример 15
(R)-Хинуклидин-3-ил-1-(3-(4-(4-(((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)бутокси)фенил)пропаноил)-4-фенилпиперидин-4-карбоксилат (соединение 32)
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 13, с метил-3-(4-гидроксифенил)пропаноатом, используемом на стадии 1 вместо метил-3-(4-гидроксифенил)ацетата.
1
Н ЯМР (400 МГц, MeOD): δ 8.39 (d, J=9,9 Гц, 1Н), 7.40 (d, J=3,3 Гц, 4Н), 7.34-7.29 (m, 2Н), 7.14 (d, J=8,3 Гц, 2Н), 7.05 (d, J=8,1 Гц, 1Н), 6.80 (d, J=7,8 Гц, 2Н), 6.69 (d, J=9,9 Гц, 1Н), 5.41 (dd, J=6,7, 6,7 Гц, 1Н), 5.14-5.09 (m, 1Н), 4.24-4.24 (m, 1Н), 3.95-3.74 (m, 3Н), 3.71-3.62 (m, 1Н), 3.29-3.16 (m, 7Н), 3.08-2.85 (m, 6Н), 2.82-2.72 (m, 1Н), 2.68-2.53 (m, 2H), 2.48-2.42 (m, 1H), 2.24 (dd, J=2,5, 21,5 Гц, 1H), 2.05-2.05 (m, 8H), 1.75-1.66 (m, 1H), 1.61-1.47 (m, 1H).
Пример 16
(R)-Хинуклидин-3-ил-1-(2-(4-(2-((3-(((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)пропил)(4-метилбензил)амино)-2-оксоэтил)фенил)ацетил)-4-фенилпиперидин-4-карбоксилат (соединение 33)
Стадия 1: 3,3-диэтокси-N-(4-метилбензил)пропан-1-амин
К раствору 1-амино-3,3-диэтоксипропана (1,0 мл; 6,18 ммоль) и пара-толуилового альдегида (0,807 мл; 6,84 ммоль) в DCM (15 мл) добавляли безводный сульфат магния. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Суспензию фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этаноле (15 мл) и порциями добавляли боргидрид натрия (0,466 г; 12,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь гасили 10% водным карбонатом калия и затем экстрагировали DCM. Органическую фазу сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,18 г; 76%).
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 7.21-7.17 (m, 2Н), 7.12 (d, J=7,8 Гц, 2Н), 4.59 (dd, J=5,7, 5,7 Гц, 1Н), 3.74 (s, 2Н), 3.64 (ddd, J=7,1, 9,4, 14,1 Гц, 2Н), 3.49 (ddd, J=7,1, 9,4, 14,1 Гц, 2Н), 2.70 (dd, J=6,8, 6,8 Гц, 2Н), 2.33 (s, 3Н), 1.86-1.80 (m, 2Н), 1.19 (dd, J=7,1, 7,1 Гц, 6Н).
Стадия 2: этил-2-(4-(2-((3,3-диэтоксипропил)(4-метилбензил)амино)-2-оксоэтил)фенил)ацетат
К перемешиваемому раствору 3,3-диэтокси-N-(4-метилбензил)пропан-1-амина (0,553 г; 2,2 ммоль) и 2-(4-(2-метокси-2-оксоэтил)фенил)уксусной кислоты (0,444 г; 2,0 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли EDC (0,498 г; 2,6 ммоль), HOBt (0,351 г; 2,6 ммоль) и DMAP (0,317 г; 2,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой, 10% водным карбонатом калия, 10% водным гидросульфатом калия и рассолом (×2). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (0,908 г; 100%).
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 7.32-7.20 (m, 4Н), 7.19-7.13 (m, 2Н), 7.09 (d, J=2,9 Гц, 1Н), 7.01 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 4.56 (s, 1Н), 4.49-4.39 (m, 2Н), 4.17-4.11 (m, 2Н), 3.78 (s, 1Н), 3.66 (s, 1Н), 3.62-3.26 (m, 8Н), 3.46-3.39 (m, 3Н), 1.91-1.77 (m, 2Н), 1.27-1.13 (m, 9Н).
Стадия 3: 2-(4-(2-((3,3-диэтоксипропил)(4-метилбензил)амино)-2-оксоэтил)фенил)уксусная кислота
К перемешиваемому раствору этил-2-(4-(2-((3,3-диэтоксипропил)(4-метилбензил)амино)-2-оксоэтил)фенил)ацетата (0,908 г; 2,0 ммоль) в метаноле (10 мл) добавляли 2 М водный гидроксид натрия (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Добавляли 10% водный гидросульфат калия и смесь экстрагировали DCM (×2). Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (0,924 г; более 100%).
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 7.32-7.20 (m, 4Н), 7.19-7.13 (m, 2Н), 7.09 (d, J=2,9 Гц, 1Н), 7.01 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 4.56 (s, 1Н), 4.17-4.11 (m, 2Н), 3.78 (s, 1Н), 3.66 (s, 1Н), 3.62-3.26 (m, 8Н), 3.46-3.39 (m, 3Н), 1.91-1.77 (m, 2Н), 1.27-1.13 (m, 6Н).
Стадия 4: (R)-хинуклидин-3-ил-1-(2-(4-(2-((3-(((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)пропил)(4-метилбензил)амино)-2-оксоэтил)фенил)ацетил)-4-фенилпиперидин-4-карбоксилат (соединение 33)
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 1, с 2-(4-(2-((3,3-диэтоксипропил)(4-метилбензил)амино)-2-оксоэтил)фенил)уксусной кислотой вместо 4-(4-(1,3-диоксолан-2-ил)бутокси)бензойной кислоты на стадии 3.
1
6
Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d, 100°С): δ 8.19 (d, J=9,8 Гц, 1Н), 7.37-7.35 (m, 4Н), 7.29-7.25 (m, 1Н), 7.16 (s, 3Н), 7.14-7.09 (m, 2Н), 7.08-7.03 (m, 3Н), 6.92 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 6.46 (d, J=9,8 Гц, 1Н), 4.99 (dd, J=4,8, 7,5 Гц, 1Н), 4.74-4.70 (m, 1Н), 4.49 (s, 2Н), 3.95-3.95 (m, 3Н), 3.30 (dd, J=7,4, 7,4 Гц, 2Н), 3.18 (s, 2Н), 3.03 (ddd, J=2,2, 8,2, 14,5 Гц, 2Н), 2.79-2.52 (m, 6Н), 2.46-2.21 (m, 8Н), 1.88-1.79 (m, 4Н), 1.62-1.43 (m, 6Н), 1.29-1.21 (m, 2Н).
Следующие соединения получали аналогичным образом с соответствующим альдегидом вместо пара-толуилового альдегида на стадии 1 Примера 16.
Следующие соединения получали аналогичным образом с использованием имеющегося в продаже амина вместо 3,3-диэтокси-N-(4-метилбензил)пропан-1-амина на стадии 2 Примера 16.
Пример 17
((R)-Хинуклидин-3-ил-1-(4-((6-((трет-бутоксикарбонил)((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)-гексил)окси)бензоил)-4-(4-фторфенил)пиперидин-4-карбоксилат (соединение 48)
Стадия 1: (R)-8-(бензилокси)-5-(1-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-((6-гидроксигексил)амино)этил)хинолин-2(1Н)-он
К раствору (R)-8-(бензилокси)-5-(2-бром-1-((трет-бутилдиметилсилил)-окси)этил)хинолин-2(1H)-она (5,01 г; 10,24 ммоль) в NMP (19 мл) добавляли 6-амино-1-гексанол (5,99 г; 51,22 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 18 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой и рассолом (×2). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (5,36 г; 100%).
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8.25 (d, J=9,9 Гц, 1Н), 7.38-7.33 (m, 5Н), 7.07 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 6.94 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 6.60-6.58 (m, 1Н), 5.09 (s, 2Н), 5.08-5.06 (m, 1Н), 4.08-4.01 (m, 2Н), 3.60-3.52 (m, 3Н), 3.34-3.27 (m, 1Н), 2.90-2.81 (m, 1Н), 2.70-2.49 (m, 3Н), 1.55-1.39 (m, 2Н), 1.30 (d, J=2,5 Гц, 2Н), 0.81 (s, 9Н), 0.00 (s, 3Н), -0.26 (s, 3Н).
Стадия 2: (R)-трет-бутил-(2-(8-(бензилокси)-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)-2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этил)(6-гидроксигексил)карбамат
К перемешиваемому раствору (R)-8-(бензилокси)-5-(1-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-((6-гидроксигексил)амино)этил)хинолин-2(1Н)-она (5,36 г; 10,24 ммоль) в DCM (50 мл) добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (4,47 г; 20,48 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Растворитель концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии (элюент от 100% изогексана до 100% этилацетата) с получением указанного в заголовке соединения (4,05 г; 63%).
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 9.17 (s, 1Н), 8.54-8.45 (m, 1Н), 7.46-7.26 (m, 5Н), 7.12-6.99 (m, 1Н), 6.79-6.62 (m, 1Н), 5.49 (s, 1Н), 5.23-5.15 (m, 2Н), 3.66-2.91 (m, 6Н), 1.64-1.16 (m, 17Н), 0.91-0.85 (s, 9Н), 0.06 (s, 3Н), -0.13 (s, 3Н).
Стадия 3: (R)-метил-4-((6-((2-(8-(бензилокси)-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)-2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этил)(трет-бутоксикарбонил)амино)гексил)окси)бензоат
К перемешиваемому раствору (R)-трет-бутил-(2-(8-(бензилокси)-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)-2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этил)(6-гидроксигексил)карбамата (4,05 г; 6,47 ммоль), метил-4-гидроксибензоата (1,08 г; 7,12 ммоль) и трифенилфосфина (2,03 г; 7,77 ммоль) в DCM добавляли DIAD (1,53 мл; 7,77 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 36 часов. Растворитель концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали посредством колоночной хроматографии (элюент от 100% изогексана до 30% этилацетат/изогексан) с получением указанного в заголовке соединения (3,49 г; 71%).
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 9.17 (s, 1Н), 8.54-8.45 (m, 1Н), 8.00-7.96 (m, 2Н), 7.46-7.26 (m, 5Н), 7.12-6.99 (m, 1Н), 6.90-6.86 (m, 2Н), 6.79-6.62 (m, 1Н), 5.49 (s, 1Н), 5.23-5.15 (m, 2Н), 3.88 (s, 3Н), 3.66-2.91 (m, 6Н), 1.64-1.16 (m, 17Н), 0.91-0.85 (s, 9Н), 0.06 (s, 3Н), -0.13 (s, 3Н).
Стадия 4: (R)-4-((6-((2-(8-(бензилокси)-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)-2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этил)(трет-бутоксикарбонил)-амино)гексил)окси)бензойная кислота
К перемешиваемому раствору (R)-метил-4-((6-((2-(8-(бензилокси)-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)-2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этил)(трет-бутоксикарбонил)амино)гексил)окси)бензоата (3,49 г; 4,59 ммоль) в смеси метанол/THF/вода (15 мл/75 мл/15 мл) добавляли моногидрат гидроксида лития (0,772 г; 18,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь гасили 1 М водной соляной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (3,06 г; 89%).
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 9.17 (s, 1Н), 8.54-8.45 (m, 1Н), 8.00-7.96 (m, 2Н), 7.46-7.26 (m, 5Н), 7.12-6.99 (m, 1Н), 6.90-6.86 (m, 2Н), 6.79-6.62 (m, 1Н), 5.49 (s, 1Н), 5.23-5.15 (m, 2Н), 3.66-2.91 (m, 6Н), 1.64-1.16 (m, 17Н), 0.91-0.85 (s, 9Н), 0.06 (s, 3H), -0.13(s, 3Н).
Стадия 5: (R)-4-((6-((трет-бутоксикарбонил)(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)-этил)амино)гексил)окси)бензойная кислота
К раствору (R)-4-((6-((2-(8-(бензилокси)-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)-2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этил)(трет-бутоксикарбонил)амино)-гексил)окси)бензойной кислоты (0,401 г; 0,54 ммоль) в этаноле (6 мл) добавляли палладий на угле (0,055 г) и 1-метил-1,4-циклогексадиен (0,302 мл; 2,7 ммоль). Реакционную смесь нагревали до температуры дефлегмации и кипятили с обратным холодильником в течение 3 часов. Суспензию фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (0,374 г; более 100%).
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 9.17 (s, 1Н), 8.54-8.45 (m, 1Н), 8.00-7.96 (m, 2Н), 7.12-6.99 (m, 1Н), 6.90-6.86 (m, 2Н), 6.79-6.62 (m, 1Н), 5.49 (s, 1Н), 3.66-2.91 (m, 6Н), 1.64-1.16 (m, 17Н), 0.91-0.85 (s, 9Н), 0.06 (s, 3Н), -0.13 (s, 3Н).
Стадия 6: (R)-хинуклидин-3-ил-4-(4-фторфенил)-1-(4-((6-(((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)-гексил)окси)бензоил)пиперидин-4-карбоксилат (соединение 48)
К перемешиваемому раствору (R)-4-((6-((трет-бутоксикарбонил)(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)гексил)окси)бензойной кислоты (0,216 г; 0,33 ммоль) в DMF (3 мл) добавляли DIPEA (0,153 мл; 0,90 ммоль), HATU (0,137 г; 0,36 ммоль) и раствор дигидрохлорида (R)-хинуклидин-3-ил-4-(4-фторфенил)пиперидин-4-карбоксилата (промежуточное соединение 3; 0,111 г; 0,30 ммоль) в DMF (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали 1 М водным гидроксидом натрия и рассолом (×2). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток обрабатывали раствором HCl в диоксане (4 М; 1 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали посредством обращенно-фазовой препаративной ЖХВД с получением указанного в заголовке соединения.
1
Н ЯМР (400 МГц, MeOD): δ 8.53 (s, 2Н), 8.38 (d, J=9,9 Гц, 1Н), 7.54-7.49 (m, 2Н), 7.40 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7.30 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7.15 (dd, J=8,8, 8,8 Гц, 2H), 7.04 (d, J=8,2 Гц, 1H), 6.99 (d, J=8,9 Гц, 2H), 6.71 (d, J=9,9 Гц, 1H), 5.39 (dd, J=5,5, 7,8 Гц, 1H), 5.00-4.92 (m, 1H), 4.47-4.14 (m, 1H), 4.06 (dd, J=6,3, 6,3 Гц, 2H), 3.93-3.68 (m, 1H), 3.45-3.36 (m, 2H), 3.26-3.22 (m, 2H), 3.16-3.06 (m, 2H), 3.00-2.95 (m, 4H), 2.82-2.54 (m, 4H), 2.08-1.95 (m, 3Н), 1.88-1.74 (m, 6H), 1.63-1.49 (m, 6H).
Следующие соединения получали аналогичным образом с соответствующим амином, используемым на стадии 6.
Пример 18
(R)-Хинуклидин-3-ил-1-(3-(4-(этил(3-(((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)пропил)карбамоил)фенил)-пропаноил)-4-фенилпиперидин-4-карбоксилат (соединение 52)
Стадия 1: N-(2-(1,3-диоксолан-2-ил)этил)-4-бром-N-этилбензамид
К перемешиваемому раствору N-этил-2-(1,3-диоксолан-2-ил)этанамина (2,33 г; 16,05 ммоль), 4-бромбензойной кислоты (2,58 г; 12,85 ммоль) в DMF (20 мл) добавляли DIPEA (2,9 мл; 16,71 ммоль) и HATU (5,86 г; 15,42 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным гидрокарбонатом натрия и рассолом (×2). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (от 100% изогексана до 60% этилацетат/изогексан) с получением указанного в заголовке соединения (4,3 г; 100%).
1
6
Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d): δ 7.63 (d, J=8,3 Гц, 2Н), 7.31 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 4.89 и 4.65 (m, 1Н), 3.91-3.64 (m, 4Н), 3.52-3.41 (m, 2Н), 3.28-3.11 (m, 2Н), 1.91-1.77 (m, 2Н), 1.20-0.98 (m, 3Н).
Стадия 2: (Е)-этил-3-(4-((2-(1,3-диоксолан-2-ил)этил)(этил)-карбамоил)фенил)акрилат
Раствор N-(2-(1,3-диоксолан-2-ил)этил)-4-бром-N-этилбензамида (1,0 г; 3,04 ммоль), этилакрилата (3,32 мл; 30,4 ммоль) и триэтиламина (1,69 мл; 12,16 мл) в DMF (10 мл) дегазировали азотом в течение 5 минут. Добавляли трифенилфосфин (0,48 г; 1,82 ммоль) и ацетат палладия(II) (0,02 г; 0,09 ммоль) и эту смесь дополнительно дегазировали в течение 5 минут. Реакционную смесь нагревали в течение 18 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным гидрокарбонатом натрия и рассолом (×2). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (от 100% изогексана до 60% этилацетат/изогексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,659 г; 63%).
1
6
Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d): δ 7.78 (d, J=8,2 Гц, 2Н), 7.70 (d, J=16,6 Гц, 1Н), 7.38 (d, J=8,2 Гц, 2Н), 6.69 (d, J=16,6 Гц, 1Н), 4.90 и 4.65 (s, 1Н), 4.21 (q, J=7,1 Гц, 2Н), 3.91-3.64 (m, 4Н), 3.52-3.41 (m, 2Н), 3.28-3.11 (m, 2Н), 1.91-1.77 (m, 2Н), 1.27 (t, J=7,1 Гц, 3Н) 1.20-0.98 (m, 3Н).
Стадия 3: этил-3-(4-((2-(1,3-диоксолан-2-ил)этил)(этил)карбамоил)-фенил)пропаноат
К перемешиваемому раствору (Е)-этил-3-(4-((2-(1,3-диоксолан-2-ил)этил)(этил)карбамоил)фенил)акрилата (0,78 г; 2,25 ммоль) в этаноле добавляли палладий на углероде (0,39 г) и 1-метил-1,4-циклогексадиен (1,26 мл; 11,25 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение двух часов. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат упаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (0,815 г; более 100%).
1
6
Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d): δ 7.29-7.23 (m, 4Н), 4.90 и 4.65 (s, 1Н), 4.21 (q, J=7,1 Гц, 2Н), 3.91-3.64 (m, 6Н), 3.52-3.41 (m, 2Н), 3.28-3.11 (m, 4Н), 1.91-1.77 (m, 2Н), 1.27 (t, J=7,1 Гц, 3Н) 1.20-0.98 (m, 3Н).
Стадия 4: 3-(4-((2-(1,3-диоксолан-2-ил)этил)(этил)карбамоил)-фенил)пропановая кислота
К перемешиваемому раствору этил-3-(4-((2-(1,3-диоксолан-2-ил)этил)(этил)карбамоил)фенил)пропаноата (0,815 г; 2,34 ммоль) в смеси THF/метанол (12 мл/12 мл) добавляли 2 М водный гидроксид натрия (12 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение двух часов. Органические растворители концентрировали при пониженном давлении и значение pH доводили до pH 4. Смесь экстрагировали этилацетатом (×3). Объединенные органические экстракты сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (0,650 г; 86%).
1
6
Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d): δ 7.29-7.23 (m, 4Н), 4.90 и 4.65 (s, 1Н), 3.91-3.64 (m, 6Н), 3.52-3.41 (m, 2Н), 3.28-3.11 (m, 4Н), 1.91-1.77 (m, 2Н), 1.20-0.98 (m, 3Н).
Стадия 4: (R)-хинуклидин-3-ил-1-(3-(4-(этил(3-(((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)пропил)карбамоил)-фенил)пропаноил)-4-фенилпиперидин-4-карбоксилат (соединение 52)
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 1, с использованием 3-(4-((2-(1,3-диоксолан-2-ил)этил)(этил)карбамоил)фенил)-пропановой кислотой вместо 4-(4-(1,3-диоксолан-2-ил)бутокси)бензойной кислоты на стадии 3.
1
Н ЯМР (400 МГц, DMSO, 90°C): δ 8.19 (d, J=9,9 Гц, 1Н), 8.15 (s, 2Н), 7.38 (d, J=6,5 Гц, 4Н), 7.28 (d, J=8,4 Гц, 3Н), 7.22 (d, J=8,2 Гц, 2Н), 7.08 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 6.95 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 6.48 (d, J=9,9 Гц, 1Н), 5.02 (dd, J=5,1, 7,4 Гц, 1Н), 4.76-4.72 (m, 1Н),3.90 (s, 2Н), 3.36-3.27 (m, 4Н), 3.10-3.02 (m, 1Н), 2.92-2.53 (m, 12Н), 2.48-2.32 (m, 4Н), 1.92-1.81 (m, 4Н), 1.73-1.43 (m, 4Н), 1.28-1.23 (m, 1Н), 1.07 (dd, J=7,0, 7,0 Гц, 3Н).
Следующие соединения получали аналогичным образом с соответствующим амином, используемым на стадии 1.
Пример 19
(R)-Хинуклидин-3-ил-1-(2-(4-((4-((((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)метил)бензил)окси)фенил)ацетил)-4-фенилпиперидин-4-карбоксилат (соединение 55)
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 7, с использованием метил-4-гидроксифенилацетата вместо метил-4-гидроксибензоата на стадии 1.
1
Н ЯМР (400 МГц, DMSO, 100°C): δ 8.10 (d, J=11,4 Гц, 1Н), 7.57-7.49 (m, 4Н), 7.40 (dd, J=7,8, 13,5 Гц, 4Н), 7.34-7.29 (m, 1Н), 7.16-7.12 (m, 3Н), 6.98 (ddd, J=10,7, 10,7, 10,7 Гц, 3Н), 6.55 (d, J=8,6 Гц, 1Н), 5.39-5.35 (m, 1Н), 5.11 (s, 2Н), 5.08-5.02 (m, 1Н), 4.27 (d, J=5,7 Гц, 2Н), 3.67-3.61 (m, 2Н), 3.29-2.95 (m, 11Н), 2.46-2.43 (m, 1Н), 2.16 (t, J=4,3 Гц, 1Н), 1.96-1.77 (m, 5Н), 1.70-1.62 (m, 2Н).
Пример 20
(R)-Хинуклидин-3-ил-1-(3-(4-((4-((((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)метил)бензил)окси)фенил)-пропаноил)-4-фенилпиперидин-4-карбоксилат (соединение 56)
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 7, с использованием метил-3-(4-гидроксифенил)пропионата вместо метил-4-гидроксибензоата на стадии 1.
1
6
Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d): δ 10.51 (s, 2Н), 9.64 (s, 1Н), 9.06 (s, 2Н), 8.06 (d, J=12,0 Гц, 1H), 7.54 (d, J=9,9 Гц, 2H), 7.49 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7.42-7.35 (m, 4Н), 7.29 (tt, J=3,6, 4,1 Гц, 1H), 7.13 (t, J=9,1 Гц, 3H), 6.97 (d, J=8,4 Гц, 1H), 6.90 (d, J=7,4 Гц, 2H), 6.57 (d, J=10,2 Гц, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.34 (d, J=9,9 Гц, 1H), 5.07 (s, 2H), 5.03-4.98 (m, 2H), 4.24 (t, J=10,5 Гц, 2H), 4.13 (dd, J=14,7, 24,8 Гц, 2H), 3.78-3.58 (m, 2H), 3.28-2.89 (m, 8H), 2.74 (ddd, J=7,1, 7,1, 7,1 Гц, 2H), 2.62 (td, J=7,6, 41,8 Гц, 2H), 2.40 (dd, J=22,5, 29,8 Гц, 3H), 2.13 (d, J=23,9 Гц, 1H), 1.75 (dt, J=22,6, 44,5 Гц, 4H).
Пример 21
(R)-Хинуклидин-3-ил-1-(4-((N-(4-((((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)метил)бензил)ацетамидо)метил)-бензоил)-4-фенилпиперидин-4-карбоксилат (соединение 57)
Стадия 1: метил-4-(((4-(1,3-диоксолан-2-ил)бензил)амино)метил)-бензоат
Перемешиваемый раствор (4-(1,3-диоксолан-2-ил)фенил)метанамина (1,34 г; 7,49 ммоль) и метил-4-формилбензоата (1,02 г; 6,24 ммоль) в DCM (21 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 18 часов. Растворитель концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в метаноле (21 мл) и реакционную смесь охлаждали (0°C). Добавляли боргидрид натрия (0,472 г; 12,48 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 30 минут и при комнатной температуре в течение пяти часов. Реакционную смесь гасили насыщенным водным гидрокарбонатом натрия и затем экстрагировали DCM (×3) и этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (элюент от 100% DCM до 10% метанол/DCM) с получением указанного в заголовке соединения (1,82 г; 89%).
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8.00 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7.43 (dd, J=8,2, 18,1 Гц, 4Н), 7.37-7.33 (m, 2Н), 5.81 (s, 1Н), 4.16-4.01 (m, 4Н), 3.91 (s, 3Н), 3.83 (d, J=9,7 Гц, 4Н).
Стадия 2: метил-4-((N-(4-(1,3-диоксолан-2-ил)бензил)ацетамидо)-метил)бензоат
К охлажденному (0°C) перемешиваемому раствору метил-4-(((4-(1,3-диоксолан-2-ил)бензил)амино)метил)бензоата (0,616 г; 1,88 ммоль) в DCM (18 мл) добавляли триэтиламин (0,524 мл; 3,76 ммоль) и ацетилхлорид (0,161 мл; 2,26 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и затем перемешивали при комнатной температуре в течение пяти часов. Реакционную смесь промывали насыщенным водным гидрокарбонатом натрия, водой и рассолом. Органическую фазу сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (0,682 г; 98%).
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8.04 (d, J=8,3 Гц, 1Н), 7.98 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7.49 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 7.44 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7.28-7.26 (m, 1Н), 7.23 (dd, J=5,6, 8,0 Гц, 2Н), 7.17 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 5.82-5.81 (m, 1Н), 4.62 (d, J=8,3 Гц, 2Н), 4.45 (s, 3Н), 4.17-4.03 (m, 4Н), 3.93-3.91 (m, 2Н), 2.23-2.20 (m, 3Н).
Стадия 3: (R)-хинуклидин-3-ил-1-(4-((N-(4-((((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)метил)бензил)-ацетамидо)метил)бензоил)-4-фенилпиперидин-4-карбоксилат (соединение 57)
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 1, с использованием метил-4-((N-(4-(1,3-диоксолан-2-ил)бензил)ацетамидо)метил)-бензоата вместо метил-4-(4-(1,3-диоксолан-2-ил)бутокси)бензоата на стадии 2.
1
6
Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d): δ 8.12 (dd, J=5,6, 10,0 Гц, 1Н), 7.45-7.34 (m, 5Н), 7.31-7.23 (m, 6Н), 7.14 (dd, J=8,7, 8,7 Гц, 2Н), 7.06 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 6.90 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 6.46 (d, J=9,9 Гц, 1Н), 5.34 (s, 1Н), 5.05 (dd, J=4,4, 7,3 Гц, 1Н), 4.72-4.68 (m, 1Н), 4.54-4.46 (m, 4Н), 4.25 (s, 1Н), 3.72 (d, J=5,3 Гц, 2Н), 3.18-3.15 (m, 3Н), 3.06-2.97 (m, 1Н), 2.73-2.63 (m, 1Н), 2.61-2.60 (m, 5Н), 2.59-2.54 (m, 1Н), 2.30 (d, J=14,7 Гц, 1Н), 2.11 (d, J=3,0 Гц, 3Н), 1.95-1.87 (m, 2Н), 1.81 (d, J=2,9 Гц, 1Н), 1.57-1.39 (m, 3Н), 1.26-1.18 (m, 1Н).
Следующие соединения получали аналогичным образом с соответствующим электрофильным соединением, используемым вместо ацетилхлорида на стадии 2.
Пример 22
(R)-Хинуклидин-3-ил-1-(4-(((4-((((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)метил)бензил)окси)метил)бензоил)-4-фенилпиперидин-4-карбоксилат (соединение 64)
Стадия 1: метил-4-(((4-(диметоксиметил)бензил)окси)метил)бензоат
Раствор диметилацеталя 4-гидроксиметилбензальдегида (0,50 г; 2,75 ммоль) в THF (10 мл) добавляли к гидриду натрия (60% дисперсия в минеральном масле; 0,11 г; 2,75 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение десяти минут. Добавляли раствор метил-4-(бромметил)бензоата (0,755 г; 3,3 ммоль) в THF (8 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 72 часов. Реакционную смесь гасили насыщенным водным гидрокарбонатом натрия и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2: (R)-хинуклидин-3-ил-1-(4-(((4-((((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)метил)бензил)окси)-метил)бензоил)-4-фенилпиперидин-4-карбоксилат (соединение 64)
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 1, с использованием метил-4-(((4-(диметоксиметил)бензил)окси)метил)бензоата вместо метил-4-(4-(1,3-диоксолан-2-ил)бутокси)бензоата на стадии 2.
1
6
Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d): δ 10.50 (s, 2Н), 9.73-9.72 (m, 1Н), 9.07 (s, 2Н), 8.07 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7.53 (d, J=8,3 Гц, 2H), 7.46-7.40 (m, 10Н), 7.32 (dd, J=7,1, 7,1 Гц, 1H), 7.12 (d, J=8,3 Гц, 1H), 6.97 (d, J=8,2 Гц, 1H), 6.57 (d, J=9,9 Гц, 1H), 6.19-6.19 (m, 1Н), 5.34 (d, J=9,3 Гц, 1H), 5.04-5.00 (m, 1Н), 4.59 (s, 4Н), 4.24 (s, 2Н), 3.68-3.60 (m, 2Н), 3.25-3.06 (m, 10Н), 3.00 (s, 1Н), 2.10 (d, J=20,6 Гц, 2H), 1.95 (s, 2Н), 1.92-1.73 (m, 2Н), 1.63 (s, 2Н).
Промежуточное соединение 6
(R)-Хинуклидин-3-ил-3-фенилазетидин-3-карбоксилат
Стадия 1: 1-бензил 3-трет-бутил-азетидин-1,3-дикарбоксилат
Раствор 1-((бензилокси)карбонил)азетидин-3-карбоновой кислоты (5,0 г; 21,2 ммоль) и трет-бутанола (3,94 г; 53,2 ммоль) в безводном DCM обрабатывали DMAP (1,30 г; 10,6 ммоль) с последующей обработкой EDC (8,15 г; 42,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток распределяли между этилацетатом и 10% водной лимонной кислотой. Органическую фазу промывали насыщ. водным гидрокарбонатом натрия и рассолом. Органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (5,44 г; 88%).
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 7.36-7.30 (m, 5Н), 5.10 (s, 2Н), 4.13 (d, J=7,6 Гц, 4Н), 3.32-3.24 (m, 1Н), 1.46 (s, 9Н).
Стадия 2: 1-бензил-3-трет-бутил-3-фенилазетидин-1,3-дикарбоксилат
2
3
4
3
2
В сосуд, содержащий Pd(dba) (1,34 г; 1,46 ммоль) и BFH⋅t-BuP (0,69 г; 2,37 ммоль), в атмосфере N добавляли раствор LHMDS (1 M в толуоле; 54,8 мл; 54,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут, затем обрабатывали бромбензолом (5,74 г; 36,6 ммоль) с последующей незамедлительной обработкой раствором 1-бензил-3-трет-бутил-азетидин-1,3-дикарбоксилата (5,32 г; 18,2 ммоль) в безводном дегазированном толуоле (50 мл) в течение 15 минут. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа, затем гасили 1 М водным раствором лимонной кислоты. Смесь экстрагировали этилацетатом (×2) и объединенные органические фазы промывали рассолом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (100 г SNAP Si, от 0% до 30% этилацетата в гексанах, 12 объемов колонки) с получением указанного в заголовке соединения (4,83 г; чистота более 95%, остаток dba (дибензилиденацетон)).
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 7.38-7.24 (m, 10Н), 5.10 (s, 2Н), 4.63 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 4.33 (d, J=8,6 Гц, 2Н), 1.38 (s, 9Н).
Стадия 3: 1-((бензилокси)карбонил)-3-фенилазетидин-3-карбоновая кислота
К перемешиваемому раствору 1-бензил-3-трет-бутил-3-фенилазетидин-1,3-дикарбоксилата (1,41 г; 3,8 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,15 г).
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 7.43-7.22 (m, 10Н), 5.09 (s, 2Н), 4.70 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 4.41 (d, J=8,9 Гц, 2Н).
Стадия 4: (R)-1-бензил-3-хинуклидин-3-ил-3-фенилазетидин-1,3-дикарбоксилат
К перемешиваемому раствору 1-((бензилокси)карбонил)-3-фенилазетидин-3-карбоновой кислоты (1,15 г; 3,70 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (0,75 г; 5,55 ммоль) и (R)-3-гидроксихинуклидина (0,71 г; 5,55 ммоль) в DMF (20 мл) добавляли N,N-дициклогексилкарбодиимид (1,14 г; 5,55 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь фильтровали через набивку из целита и осадок на фильтре промывали DMF. Фильтрат разбавляли этилацетатом и промывали 2 М водным карбонатом натрия и рассолом (×3). Органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка указанного в заголовке соединения (18,78 г; более 100%). Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (элюент от 100% EtOAc до 10% аммиак в метаноле/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (1,34 г; 86%).
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 7.38-7.27 (m, 10Н), 5.10 (s, 2Н), 4.81-4.77 (m, 1Н), 4.69 (dd, J=2,8, 8,7 Гц, 2Н), 4.41 (dd, J=4,3, 8,5 Гц, 2Н), 3.13 (ddd, J=2,1, 8,2, 14,8 Гц, 1Н), 2.77-2.63 (m, 3Н), 1.96-1.90 (m, 3Н), 1.54-1.24 (m, 3Н), 1.21-1.04 (m, 1Н).
Стадия 5: (R)-хинуклидин-3-ил-3-фенилазетидин-3-карбоксилат
К перемешиваемому раствору (R)-1-бензил-3-хинуклидин-3-ил-3-фенилазетидин-1,3-дикарбоксилата (1,34 г; 3,2 ммоль) в этаноле (20 мл) добавляли 10% Pd-C (0,338 г) и 1-метил-1,4-циклогексадиен (1,5 г; 15,9 ммоль). Реакционную смесь нагревали до температуры дефлегмации и затем кипятили с обратным холодильником в течение 3 часов. Суспензию фильтровали, осадок на фильтре промывали дополнительным количеством этанола, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (0,97 г; более 100%).
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 7.37-7.32 (m, 5Н), 4.82-4.78 (m, 1Н), 4.29 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 4.08 (dd, J=6,3, 8,2 Гц, 2Н), 3.14 (ddd, J=2,2, 8,3, 14,8 Гц, 1Н), 2.77-2.62 (m, 3Н), 2.55-2.46 (m, 1Н), 1.97 -1.05 (m, 7Н).
Следующее соединение получали, как описано для промежуточного соединения 6, с использованием 4-фторбромбензола на стадии 2.
Пример 1А
(R)-Хинуклидин-3-ил-1-(4-((5-(((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)пентил)окси)бензоил)-3-фенилазетидин-3-карбоксилат (соединение 1А)
Указанное в заголовке вещество получали, как описано в Примере 1, с использованием (R)-хинуклидин-3-ил-3-фенилазетидин-3-карбоксилата вместо бис-гидрохлорида (R)-хинуклидин-3-ил-4-фенилпиперидин-4-карбоксилата на стадии 3.
1
6
Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d): δ 10.54 (s, 2Н), 9.82 (d, J=1,3 Гц, 1Н), 8.65 (s, 2Н), 8.21 (d, J=9,9 Гц, 1H), 7.70 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7.48 (d, J=4,3 Гц, 4H), 7.44-7.38 (m, 1H), 7.20 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7.06-7.01 (m, 3H), 6.63 (dd, J=1,9, 10,0 Гц, 1H), 6.24-6.22 (m, 1H), 5.37 (d, J=9,6 Гц, 1H), 5.09-5.00 (m, 2H), 4.87-4.80 (m, 3H), 4.09 (dd, J=6,2, 6,2 Гц, 2H), 3.71-3.63 (m, 2H), 3.29-3.04 (m, 8H), 2.15 (d, J=1,8 Гц, 1H), 1.91-1.62 (m, 8H), 1.57-1.48 (m, 2H,).
Пример 2A
(R)-Хинуклидин-3-ил-1-(4-((6-(((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)гексил)окси)бензоил)-3-фенилазетидин-3-карбоксилат (соединение 2А)
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 17, с использованием (R)-хинуклидин-3-ил-3-фенилазетидин-3-карбоксилата вместо бис-гидрохлорида (R)-хинуклидин-3-ил-4-фенилпиперидин-4-карбоксилата на стадии 6.
1
6
Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d): δ 8.34 (s, 2Н), 8.24 (d, J=10,1 Гц, 1Н), 7.69 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7.50-7.43 (m, 3Н), 7.42-7.37 (m, 2Н), 7.16 (d, J=8,3 Гц, 1Н), 7.02 (dd, J=8,7, 8,7 Гц, 3Н), 6.58 (d, J=9,9 Гц, 1Н), 5.27 (dd, J=3,9, 8,5 Гц, 1Н), 4.96-4.94 (m, 1Н), 4.80-4.74 (m, 3Н), 4.48-4.48 (m, 1Н), 4.07 (dd, J=6,4, 6,4 Гц, 3Н), 3.09 (ddd, J=2,0, 8,1, 14,6 Гц, 1Н), 2.98-2.80 (m, 4Н), 2.73-2.62 (m, 2Н), 2.45-2.37 (m, 2Н), 1.88 (d, J=2,8 Гц, 1Н), 1.81-1.73 (m, 2Н), 1.65-1.39 (m, 8Н), 1.30-1.22 (m, 2Н,).
Пример 3А
(R)-Хинуклидин-3-ил-3-(4-фторфенил)-1-(4-((6-(((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)гексил)окси)-бензоил)азетидин-3-карбоксилат (соединение 3А)
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 17, с использованием (R)-хинуклидин-3-ил-3-(4-фтор-фенил)азетидин-3-карбоксилата вместо бис-гидрохлорида (R)-хинуклидин-3-ил-4-фенилпиперидин-4-карбоксилата на стадии 6.
1
Н ЯМР (400 МГц, MeOD): δ 8.39 (d, J=9,8 Гц, 1Н), 7.67 (d, J=8,9 Гц, 2Н), 7.48-7.43 (m, 2Н), 7.30 (d, J=8,3 Гц, 1Н), 7.19 (dd, J=8,8, 8,8 Гц, 2Н), 7.03 (dd, J=8,5, 15,4 Гц, 3Н), 6.71 (d, J=9,9 Гц, 1Н), 5.41 (dd, J=6,8, 6,8 Гц, 1Н), 5.17 (ddd, J=2,5, 4,2, 8,4 Гц, 1Н), 5.09 (s, 1Н), 4.08 (dd, J=6,3, 6,3 Гц, 2Н), 3.74-3.68 (m, 1Н), 3.38-3.35 (m, 1H), 3.31-3.24 (m, 7H), 3.15-3.09 (m, 3H), 2.33-2.32 (m, 1H), 2.05-1.76 (m, 9H), 1.64-1.50 (m,4H).
Пример 4A
(R)-Хинуклидин-3-ил-1-(3-((5-(((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)пентил)окси)бензоил)-3-фенилазетидин-3-карбоксилат (соединение 4А)
Стадия 1: метил-3-(4-(1,3-диоксолан-2-ил)бутокси)бензоат
К перемешиваемому раствору метил-3-гидроксибензоата (3,08 г; 20,3 ммоль) в DMF (60 мл) добавляли карбонат калия (6,6 г; 40,5 ммоль) с последующим добавлением 2-(4-хлорбутил)-1,3-диоксолана (5,0 г; 30,4 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 90°C в течение 18 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и последовательно промывали водой и рассолом (×2). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом магния, суспензию фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток растирали с изогексаном с получением указанного в заголовке соединения (7,5 г; более 100%).
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 7.61 (d, J=7,7 Гц, 1Н), 7.55-7.53 (m, 1Н), 7.32 (dd, J=8,0, 8,0 Гц, 1Н), 7.08 (dd, J=2,3, 8,2 Гц, 1Н), 4.90-4.86 (m, 1Н), 4.02-3.91 (m, 9Н), 1.89-1.59 (m, 6Н).
Стадия 2: 3-(4-(1,3-диоксолан-2-ил)бутокси)бензойная кислота
К перемешиваемому раствору метил-3-(4-(1,3-диоксолан-2-ил)бутокси)-бензоата (7,5 г; 26,8 ммоль) в THF (50 мл) добавляли раствор моногидрата гидроксида лития (2,55 г; 60,8 ммоль) в воде (50 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Органический растворитель концентрировали при пониженном давлении и полученный водный раствор промывали эфиром. Значение pH водной фазы доводили до значения pH 4,5 и затем экстрагировали DCM (×3). Объединенные органические фазы пропускали через гидрофобную фритту и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (5,04 г; 71%).
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 7.70 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 7.62-7.60 (m, 1Н), 7.36 (dd, J=8,0, 8,0 Гц, 1Н), 7.14 (dd, J=2,3, 8,2 Гц, 1Н), 4.90 (dd, J=4,6, 4,6 Гц, 1Н), 4.05-3.84 (m, 6Н), 1.90-1.83 (m, 2Н), 1.79-1.73 (m, 2Н), 1.67-1.60 (m, 2Н).
Стадия 3: (R)-хинуклидин-3-ил-1-(3-(4-(1,3-диоксолан-2-ил)бутокси)-бензоил)-3-фенилазетидин-3-карбоксилат
К раствору 3-(4-(1,3-диоксолан-2-ил)бутокси)бензойной кислоты (0,19 г; 0,71 ммоль) и HATU (0,294 г; 0,77 ммоль) в DMF (2 мл) добавляли триэтиламин (0,15 г; 1,48 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. Добавляли раствор (R)-хинуклидин-3-ил-3-фенилазетидин-3-карбоксилата (0,17 г; 0,59 ммоль) в DMF (2 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь растворяли в этилацетате и промывали водой и рассолом (×2). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом магния, суспензию фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью картриджа SCX-2, элюируя сначала ацетонитрилом, с последующим элюированием смесью 15% триэтиламин/ацетонитрил с получением указанного в заголовке соединения (0,283 г; 89%).
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 7.42-7.36 (m, 2Н), 7.34-7.28 (m, 4Н), 7.19-7.15 (m, 2Н), 7.02-6.98 (m, 1Н), 5.02-4.56 (m, 2Н), 4.01-3.85 (m, 4Н), 3.23-3.06 (m, 1Н), 2.78-2.52 (m, 4Н), 1.90-1.17 (m, 18Н).
Стадия 4: (R)-хинуклидин-3-ил-1-(3-((5-(((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)пентил)окси)бензоил)-3-фенилазетидин-3-карбоксилат (соединение 4А)
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 1, с использованием (R)-хинуклидин-3-ил-1-(3-(4-(1,3-диоксолан-2-ил)бутокси)-бензоил)-3-фенилазетидин-3-карбоксилата вместо (R)-хинуклидин-3-ил-1-(4-(4-(1,3-диоксолан-2-ил)бутокси)бензоил)-4-фенилпиперидин-4-карбоксилата на стадии 4.
1
6
Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d): δ 10.54 (s, 2Н), 9.84 (d, J=12,1 Гц, 1Н), 8.65 (s, 2Н), 8.21 (d, J=10,1 Гц, 1Н), 7.49-7.46 (m, 4Н), 7.46-7.39 (m, 2Н), 7.31-7.25 (m, 1Н), 7.22-7.12 (m, 3Н), 7.04 (d, J=8,1 Гц, 1Н), 6.63 (dd, J=1,8, 9,9 Гц, 1Н), 6.21 (d, J=1,0 Гц, 1Н), 5.36 (d, J=9,3 Гц, 1Н), 5.09-5.04 (m, 1Н), 4.98 (d, J=3,5 Гц, 1Н), 4.87-4.74 (m, 2Н), 4.49 (dd, J=10,6, 25,0 Гц, 1Н), 4.09-4.03 (m, 2Н), 3.70-3.63 (m, 1Н), 3.31-3.14 (m, 6Н), 3.04 (d, J=7,6 Гц, 4Н), 2.16 (d, J=1,8 Гц, 1Н), 1.93-1.84 (m, 1Н), 1.83-1.63 (m, 6Н), 1.57-1.49 (m, 2Н).
Следующие соединения получали аналогичным образом с использованием соответствующего фенола вместо метил-3-гидроксибензоата на стадии 1 Примера 4А.
Следующие соединения получали аналогичным образом с использованием соответствующей кислоты вместо 3-(4-(1,3-диоксолан-2-ил)бутокси)бензойной кислоты на стадии 2 Примера 4А.
Пример 5А
(R)-Хинуклидин-3-ил-1-(4-((4-(2-(((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)этил)бензил)карбамоил)бензоил)-3-фенилазетидин-3-карбоксилат (соединение 16А)
Стадия 1: метил-4-((4-бромбензил)карбамоил)бензоат
К перемешиваемому раствору 4-(метоксикарбонил)бензойной кислоты (1,0 г; 5,56 ммоль) и HATU (2,30 г; 6,06 ммоль) в DMF (24 мл) добавляли триэтиламин (1,75 мл; 12,6 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут. Добавляли гидрохлорид 4-бромбензиламина (1,12 г; 5,05 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и последовательно промывали насыщенным водным гидрокарбонатом натрия, 1 М водной соляной кислотой и рассолом (×2). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,80 г; более 100%).
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8.10 (d, J=8,5 Гц, 2Н), 7.84 (d, J=8,5 Гц, 2Н), 7.50-7.47 (m, 2Н), 7.24 (d, J=8,5 Гц, 2Н), 6.47-6.46 (m, 1Н), 4.61 (d, J=5,9 Гц, 2Н), 3.94 (s, 3Н).
Стадия 2: (Е)-метил-4-((4-(2-этоксивинил)бензил)карбамоил)бензоат
К перемешиваемому раствору метил-4-((4-бромбензил)-карбамоил)бензоата (1,0 г; 2,87 ммоль) в 1,4-диоксане (30 мл) добавляли (Е)-2-(2-этоксивинил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (0,68 г; 3,45 ммоль), карбонат калия (0,79 г; 5,75 ммоль) и дихлорид бис-(трифенилфосфин)-палладия(II) (0,202 г; 0,29 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 18 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и последовательно промывали водой и рассолом (×2). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (элюент от 100% изогексана до 50% этилацетат/изогексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,499 г; 57%).
1
6
Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d): δ 9.18 (dd, J=6,0, 6,0 Гц, 1Н), 8.05 (d, J=8,5 Гц, 2Н), 8.00 (d, J=8,5 Гц, 2Н), 7.26-7.18 (m, 5Н), 5.81 (d, J=12,9 Гц, 1Н), 4.43 (d, J=5,9 Гц, 2Н), 3.93-3.84 (m, 5Н), 1.28-1.25 (m, 6Н).
Стадия 3: (Е)-4-((4-(2-этоксивинил)бензил)карбамоил)бензойная кислота
К перемешиваемому раствору (Е)-метил-4-((4-(2-этоксивинил)бензил)-карбамоил)бензоата (0,5 г; 1,48 ммоль) в THF (5 мл) добавляли раствор моногидрата гидроксида лития (0,177 г; 4,42 ммоль) в воде (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Органический растворитель концентрировали при пониженном давлении и полученный водный раствор промывали эфиром. Значение pH водной фазы доводили до значения pH 4,5 и затем экстрагировали DCM (×3). Объединенные органические фазы пропускали через гидрофобную фритту и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (0,433 г; 90%).
1
6
Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d): δ 9.18 (dd, J=6,0, 6,0 Гц, 1Н), 8.05 (d, J=8,5 Гц, 2Н), 8.00 (d, J=8,5 Гц, 2Н), 7.26-7.18 (m, 5Н), 5.81 (d, J=12,9 Гц, 1Н), 4.43 (d, J=5,9 Гц, 2Н), 3.93-3.84 (m, 2Н), 1.28-1.25 (m, 6Н).
Стадия 4: (R)-хинуклидин-3-ил-1-(4-((4-(2-(((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)этил)бензил)-карбамоил)бензоил)-3-фенилазетидин-3-карбоксилат (соединение 16А)
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 4А, с использованием (Е)-4-((4-(2-этоксивинил)бензил)карбамоил)бензойной кислоты вместо 3-(4-(1,3-диоксолан-2-ил)бутокси)бензойной кислоты на стадии 3.
1
6
Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d): δ 10.52-10.48 (m, 2Н), 9.81 (s, 1Н), 9.20 (dd, J=5,9, 5,9 Гц, 1Н), 8.85-8.70 (m, 2Н), 8.17 (d, J=10,9 Гц, 1Н), 7.96 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7.76 (d, J=6,5 Гц, 2Н), 7.45-7.41 (m, 4Н), 7.40-7.34 (m, 1Н), 7.30 (d, J=8,2 Гц, 2H), 7.22 (d, J=8,2 Гц, 2H), 7.16 (d, J=8,3 Гц, 1H), 6.99 (d, J=8,2 Гц, 1H), 6.58 (dd, J=2,1, 9,9 Гц, 1H), 6.20 (d, J=3,5 Гц, 1H), 5.36-5.32 (m, 1H), 5.02-4.95 (m, 2H), 4.84-4.75 (m, 2H), 4.51-4.45 (m, 3Н), 3.65-3.58 (m, 1H), 3.24-3.09 (m, 8H), 3.05-2.92 (m, 3Н), 2.11-2.11 (m, 1H), 1.87-1.76 (m, 2H), 1.59 (d, J=7,2 Гц, 2H).
Пример 6A
(R)-Хинуклидин-3-ил-1-(4-((4-((((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)метил)бензамидо)метил)бензоил)-3-фенилазетидин-3-карбоксилат (соединение 17А)
Стадия 1: дигидрохлорид (R)-хинуклидин-3-ил-1-(4-(аминометил)-бензоил)-3-фенилазетидин-3-карбоксилата
К перемешиваемому раствору 4-(((трет-бутоксикарбонил)амино)-метил)бензойной кислоты (0,330 г; 1,05 ммоль) и HATU (0,429 г; 1,13 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли триэтиламин (0,30 мл; 2,18 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут и добавляли раствор (R)-хинуклидин-3-ил-3-фенилазетидин-3-карбоксилата (0,25 г; 0,87 ммоль) в DMF (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь растворяли в этилацетате и промывали водой и рассолом (×2). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом магния, суспензию фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (элюент от 100% этилацетата до смеси 10% аммиак в метаноле/этилацетат). Остаток растворяли в растворе HCl в диоксане (1,6 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Растворитель концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (0,391 г; 91%).
1
6
Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d): δ 10.86-10.80 (m, 1Н), 8.56-8.55 (m, 3Н), 7.73 (d, J=7,2 Гц, 2Н), 7.60 (d, J=8,3 Гц, 2Н), 7.43 (d, J=5,3 Гц, 4Н), 7.41-7.33 (m, 1Н), 5.01-4.93 (m, 2Н), 4.85-4.73 (m, 2Н), 4.49-4.37 (m, 1Н), 4.09 (q, J=5,8 Гц, 2Н), 3.21-3.16 (m, 3Н), 3.10 (d, J=7,8 Гц, 2Н), 3.02-2.89 (m, 1Н), 2.15-2.09 (m, 1Н), 1.88-1.69 (s, 3Н), 1.60 (s, 1Н).
Стадия 2: (R)-хинуклидин-3-ил-1-(4-((4-формилбензамидо)метил)-бензоил)-3-фенилазетидин-3-карбоксилат
К перемешиваемому раствору 4-формилбензойной кислоты (0,116 г; 0,77 ммоль) и HATU (0,315 г; 0,83 ммоль) в DMF (8 мл) добавляли триэтиламин (0,36 мл; 2,56 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут и добавляли раствор дигидрохлорида (R)-хинуклидин-3-ил-1-(4-(аминометил)бензоил)-3-фенилазетидин-3-карбоксилата (0,391 г; 0,64 ммоль) в DMF (8 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь растворяли в этилацетате и промывали водой, насыщенным водным гидрокарбонатом натрия, водой и рассолом (×2). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом магния, суспензию фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (0,346 г; 98%).
1
6
Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d): δ 10.10 (s, 1Н), 9.34 (dd, J=6,0, 6,0 Гц, 1Н), 8.10 (d, J=8,3 Гц, 2Н), 8.03 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7.96 (s, 2Н), 7.65 (d, J=8,2 Гц, 2Н), 7.44-7.39 (m, 4Н), 7.39-7.32 (m, 1Н), 4.92-4.88 (пл, 1Н), 4.77-4.72 (m, 3Н), 4.56 (d, J=5,9 Гц, 2Н), 4.46-4.38 (m, 1Н), 3.08 (dd, J=7,8, 14,5 Гц, 2Н), 2.69-2.39 (m, 3Н), 1.84-1.84 (m, 1Н), 1.61-1.41 (m, 3Н), 1.24-1.14 (m, 2Н).
Стадия 4: (R)-хинуклидин-3-ил-1-(4-((4-((((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)метил)бензамидо)метил)-бензоил)-3-фенилазетидин-3-карбоксилат (соединение 17А)
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 7, с использованием (R)-хинуклидин-3-ил-1-(4-((4-формилбензамидо)метил)-бензоил)-3-фенилазетидин-3-карбоксилата вместо (R)-хинуклидин-3-ил-1-(4-((4-формилбензил)окси)бензоил)-4-фенилпиперидин-4-карбоксилата на стадии 4.
Пример 7А
(R)-Хинуклидин-3-ил-1-(4-(4-(((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)бутокси)бензоил)-3-фенилазетидин-3-карбоксилат (соединение 18А)
Стадия 1: метил-4-(3-(1,3-диоксолан-2-ил)пропокси)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для стадии 1 Примера 1А, с использованием метил-4-гидроксибензоата и 2-(3-хлорпропил)-1,3-диоксолана вместо метил-3-гидроксибензоата и 2-(4-хлорбутил)-1,3-диоксолана, соответственно.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 7.99-7.96 (m, 2Н), 6.92-6.89 (m, 2Н), 4.96-4.90 (m, 1Н), 3.88-3.88 (m, 9Н), 1.96-1.81 (m, 4Н).
Стадия 2: 4-(3-(1,3-диоксолан-2-ил)пропокси)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для стадии 2 Примера 1А.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8.05 (d, J=8,9 Гц, 2Н), 6.93 (d, J=8,9 Гц, 2Н), 4.95 (dd, J=4,5, 4,5 Гц, 1Н), 4.10-3.86 (m, 6Н), 1.96-1.81 (m, 4Н).
Стадия 3: (R)-хинуклидин-3-ил-1-(4-(4-(((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)бутокси)бензоил)-3-фенилазетидин-3-карбоксилат (соединение 18А)
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 4А, с использованием 4-(3-(1,3-диоксолан-2-ил)пропокси)бензойной кислоты вместо 3-(4-(1,3-диоксолан-2-ил)бутокси)бензойной кислоты на стадии 3.
Пример 8А
(R)-Хинуклидин-3-ил-1-(4-((4-((3-(((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)пропил)карбамоил)бензил)окси)-бензоил)-3-фенилазетидин-3-карбоксилат (пример 19А)
Стадия 1: (R)-хинуклидин-3-ил-1-(4-((4-(трет-бутоксикарбонил)-бензил)окси)бензоил)-3-фенилазетидин-3-карбоксилат
К перемешиваемому раствору 4-((4-(трет-бутоксикарбонил)бензил)-окси)бензойной кислоты (0,291 г; 0,88 ммоль) и HATU (0,368 г; 0,98 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли триэтиламин (0,28 мл; 2,02 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут и добавляли дигидрохлорид (R)-хинуклидин-3-ил-3-фенилазетидин-3-карбоксилата (0,231 г; 0,81 ммоль) в DMF (8 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь растворяли в этилацетате и промывали водой, насыщенным водным гидрокарбонатом натрия, водой и рассолом (×2). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом магния, суспензию фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (элюент от 100% этилацетата до смеси 10% аммиак в метаноле/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (0,273 г; 57%).
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8.01 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7.64-7.61 (m, 2Н), 7.46 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7.38 (dd, J=7,3, 7,3 Гц, 2Н), 7.33-7.28 (m, 4Н), 6.97 (d, J=8,9 Гц, 1Н), 5.16 (s, 2Н), 5.01 (m, 1Н), 4.82-4.79 (m, 1Н), 4.63-4.63 (m, 1Н), 3.12 (m, 1Н), 2.84-2.35 (m, 5Н), 2.04-1.39 (s, 14Н), 1.53-1.50 (m, 1Н), 1.36-1.30 (m, 1Н).
Стадия 2: (R)-хинуклидин-3-ил-1-(4-((4-((3,3-диэтоксипропил)-карбамоил)бензил)окси)бензоил)-3-фенилазетидин-3-карбоксилат
Раствор HCl в диоксане (4 М; 2 мл) добавляли к (R)-хинуклидин-3-ил-1-(4-((4-(трет-бутоксикарбонил)бензил)окси)бензоил)-3-фенилазетидин-3-карбоксилату (0,273 г; 0,46 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 72 часов. Растворитель концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения. Остаток растворяли в DMF (10 мл) и добавляли триэтиламин (0,190 мл; 1,37 ммоль) и HATU (0,208 г; 0,55 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. Добавляли 3,3-диэтоксипропан-1-амин (0,080 г; 0,55 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Добавляли дополнительное количество HATU (0,104 г) и триэтиламина (0,095 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение еще 3 часов. Реакционную смесь растворяли в этилацетате и промывали водой, насыщенным водным гидрокарбонатом натрия, водой и рассолом (×2). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом магния, суспензию фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (элюент от 100% этилацетата до смеси 10% аммиак в метаноле/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (0,283 г; 92%).
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 7.79 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7.65-7.62 (m, 2Н), 7.50-7.45 (m, 2Н), 7.38 (q, J=7,6 Гц, 2Н), 7.34-7.28 (m, 3Н), 7.05 (dd, J=4,9, 4,9 Гц, 1Н), 6.99-6.96 (m, 2Н), 5.15 (s, 2Н), 5.00 (s, 1Н), 4.83-4.81 (m, 2Н), 4.67-4.59 (m, 3Н), 4.12 (q, J=7,1 Гц, 1H), 3.77-3.48 (m, 6H), 3.14 (s, 1H), 2.83-2.70 (m, 4H), 2.05-1.93 (m, 3H), 1.85-1.45 (m, 4H), 1.24 (dd, J=7,1, 7,1 Гц, 6H).
Стадия 3: (R)-хинуклидин-3-ил-1-(4-((4-((3-(((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)пропил)карбамоил)-бензил)окси)бензоил)-3-фенилазетидин-3-карбоксилат (пример 19А)
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 1, с использованием (R)-хинуклидин-3-ил-1-(4-((4-((3,3-диэтоксипропил)карбамоил)-бензил)окси)бензоил)-3-фенилазетидин-3-карбоксилата вместо (R)-хинуклидин-3-ил-1-(4-(4-(1,3-диоксолан-2-ил)бутокси)бензоил)-4-фенилпиперидин-4-карбоксилата на стадии 4.
1
Н ЯМР (400 МГц, MeOD): δ 8.41 (d, J=9,8 Гц, 1Н), 7.90 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7.70 (d, J=8,9 Гц, 2Н), 7.60 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7.46-7.31 (m, 6Н), 7.12 (d, J=8,9 Гц, 2Н), 7.05 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 6.69 (d, J=9,8 Гц, 1Н), 5.46 (dd, J=5,5, 7,7 Гц, 1Н), 5.26 (s, 2Н), 5.17 (ddd, J=2,5, 4,3, 8,3 Гц, 1Н), 5.13-5.05 (m, 1Н), 4.70-4.55 (m, 1Н), 3.73-3.67 (m, 1Н), 3.61-3.52 (m, 2Н), 3.36-3.30 (m, 3Н), 3.31-3.24 (m, 3Н), 3.20-3.14 (m, 2Н), 3.09-3.01 (m, 1Н), 2.35-2.26 (m, 1Н), 2.10-1.92 (m, 4Н), 1.74-1.69 (m, 2Н).
Пример 9А
(R)-Хинуклидин-3-ил-1-(4-((4-((((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)метил)-3-метоксибензил)карбамоил)-бензоил)-3-фенилазетидин-3-карбоксилат (соединение 20А)
Стадия 1: (4-(1,3-диоксолан-2-ил)-3-метоксифенил)метанамин
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для стадии 1 и стадии 2 Примера 6, с использованием 2-метокси-4-цианобензальдегида вместо 4-цианобензальдегида на стадии 1.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 7.49 (d, J=7,8 Гц, 1Н), 6.92-6.88 (m, 2Н), 6.14 (s, 1Н), 4.15-4.00 (m, 4Н), 3.88 (s, 3Н), 3.86 (s, 2Н), 1.50 (s, 2Н).
Стадия 2: (R)-хинуклидин-3-ил-1-(4-((4-((((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)метил)-3-метоксибензил)-карбамоил)бензоил)-3-фенилазетидин-3-карбоксилат (соединение 20А)
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 9А.
1
Н ЯМР (400 МГц, MeOD): δ 8.48 (s, 2Н), 8.22 (d, J=9,9 Гц, 1Н), 7.98 (d, J=8,5 Гц, 2Н), 7.80 (d, J=8,3 Гц, 2Н), 7.47-7.34 (m, 6Н), 7.26 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7.12 (s, 1Н), 7.05-7.02 (m, 2Н), 6.64 (d, J=9,8 Гц, 1H), 5.41-5.36 (m, 1Н), 5.12-5.06 (m, 2Н), 4.98-4.80 (m, 1Н), 4.67-4.62 (m, 3Н), 4.29 (s, 2H), 3.92 (s, 3Н), 3.56-3.49 (m, 1H), 3.20-3.10 (m, 7H), 3.01-2.98 (m, 1H), 2.23-2.17 (m, 1H), 1.99-1.91 (m, 1H), 1.86-1.81 (m, 1H), 1.63-1.63 (m, 2H).
Соединения, полученные в описанных выше примерах 1-20 и 1А-9А, представлены в следующей таблице вместе с их аналитическими данными и данными ЯМР.