К вопросу о факторах риска в злокачественной трансформации трофобластической опухоли у женщин иркутской области

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

К ВОПРОСУ О ФАКТОРАХ РИСКА В ЗЛОКАЧЕСТВЕННОЙ ТРАНСФОРМАЦИИ ТРОФОБЛАСТИЧЕСКОЙ ОПУХОЛИ У ЖЕНЩИН ИРКУТСКОЙ ОБЛАСТИ

О.В. Гладкова1, Л.Ф. Писарева2, В.В. Дворниченко1, А.П. Бояркина2

Иркутский областной онкологический диспансер1 ГУ «НИИ онкологии Томского научного центра СО РАМН»2

Изучен 491 случай трофобластической болезни у беременных женщин Иркутской области за 1993-2004 гг. Проведенные эпидемиологические исследования позволили не только выявить ряд факторов, увеличивающих или снижающих риск злокачественной трансформации трофобласта у больных трофобластической болезнью, но и оценить степень относительного риска каждого из них.

TO THE PROBLEM OF RISK FACTORS IN MALIGNANT TRANSFORMATION OF TROPHOBLASTIC TUMOR IN

WOMEN OF THE IRKUTSK REGION O.V Gladkova1, L.F. Pisareva2, V.V. Dvomichenko1, A.P. Boyarkina2 Regional oncologic clinic, Irkutsk1 Cancer Research Institute, Tomsk Scientific Center of the SB RAMS2

During the 1993-2004 period, 491 cases of tropfoblastic disease in pregnant women of the Irkutsk region were studied. Epidemiologic researches have allowed us not only to reveal a number of factors increasing or reducing risk of malignant transformation of tropfoblast in patients with trophoblastic disease but also to estimate a degree of the relative risk of each of them.

Трофобластическая болезнь (ТБ) занимает особое место в структуре гинекологических и онкологических заболеваний. Под этим термином по классификации FIGO 2000 г. объединены различные формы патологического состояния трофобласта: пузырный занос (ПЗ), инвазивный пузырный занос (ИПЗ), хорио-карцинома (ХК), опухоль плацентарного ложа (ТОПЛ) и эпителиоидная трофобластическая опухоль (ЭТО). Современная концепция тро-фобластических неоплазий позволяет рассматривать их как два различных биологических процесса: персистенция в организме матери трофобластических клеток после завершения беременности (наблюдается после частичного или полного пузырного заноса) и трофобласти-ческая малигнизация (инвазивный пузырный занос, хориокарцинома, опухоль плацентарного ложа, эпителиоидная опухоль). Злокачественная

трансформация элементов трофобласта может встречаться как во время беременности, так и после ее завершения [8].

Хотя ТБ считается относительно редкой патологией, проблемы, связанные с ней, стоят в центре внимания ученых и клиницистов всего мира, так как данная патология связана с беременностью и возникает у женщин преимущественно молодого репродуктивного возраста [9]. По данным ВОЗ, в среднем на 1000 родов приходится один пузырный занос, и приблизительно у 2 из 100 000 женщин вслед за родами и в той же пропорции после абортов возникает хориокарцинома [11]. Актуальность проблемы определяется и агрессивностью течения злокачественных форм заболевания [14], а также неблагоприятностью прогноза для больных, имеющих метастазы в легкие (смертность достигает 50 % и более) и головной мозг (90 %) [7, 10].

Благодаря внедрению новых технологий появилась возможность создания базы данных, обмена информацией, выявления общих и региональных особенностей, причин возникновения и профилактики ТБ. Имеется целый ряд исследований, говорящих о значительной мозаичности территориальных уровней заболеваемости ЗНО плаценты [16, 17]. Несмотря на многочисленные исследования различных аспектов данного заболевания, его эпидемиология, этиология и патогенез изучены недостаточно и нуждаются не только в расширении имеющихся научных исследований, но и в разработке новых подходов в вопросах профилактики и лечения ТБ с сохранением репродуктивной функции женщин, которые тесно связаны с медико-социальными проблемами охраны материнства, внутрисемейных отношений и медицинской реабилитации. Это, несомненно, относится и к Иркутской области, на территории которой проведено многолетнее исследование ТБ и которая имеет свои ярко выраженные региональные особенности и достаточно представительную научную и лечебную базу в лице Иркутского областного онкологического диспансера [5].

Материал и методы

По клиническому течению, низкой вероятности злокачественной трансформации ПЗ относится к доброкачественным формам ТБ, ИПЗ - к опухолям пограничной злокачественности, ХК

- к злокачественным новообразованиям плаценты. В данной работе, как предлагается многими авторами, в связи со схожестью клинического течения, потенции к метастазированию ИПЗ и ХК объединены в одну группу, составившую злокачественные трофобластические опухоли (ЗТО) [6, 8, 15]. Информационной основой настоящей работы послужили данные Иркутского онкологического диспансера за период 1993-2004 гг. о 491 случае ТБ, из них ПЗ - 426, ИПЗ - 28, ХК - 37 случаев.

Для оценки значимости того или иного фактора использовался показатель относительного риска (ОР) заболеть ЗТО, характерный для той или иной группы женского населения относительно среднего значения, который рассчитывается по формулам [2]:

ОР = Х/1; I = N^^/100000,

где Х - заболеваемость за исследуемый период времени; I - ожидаемое число заболеваний; N - численность населения; Y - средний показатель заболеваемости; T - период времени. Значение ОР, близкое 1, говорит об отсутствии риска, менее 1 - о снижении риска, более 1 - о повышении риска. Для определения статистической значимости ОР был взят критерий «хи-квадрат» (х2) [12]. ОР считается статистически значимым, по крайней мере, с p<0,05, если значение х2 было не менее величины 3,84.

Результаты и обсуждение

В среднем, за исследуемые 12 лет заболеваемость ЗТО в Иркутской области составила 0,34 ± 0,09 тыс. случаев на 100 тыс. населения,

6,7 ± 1,0 на 100 тыс. беременностей и 18,5 ± 2,6 на 100 тыс. родов. Средний возраст больных ЗТО (35,7 ± 2,4 года) на 5,3-5,7 года старше по сравнению с больными ТБ. Самая высокая заболеваемость отмечается в возрастных группах 20-34 и 40-44 года.

Вопрос о факторах риска, предрасполагающих к злокачественной трансформации тро-фобластической опухоли (ТО) у больных ТБ, является одним из ключевых в этиологии этого заболевания. В ходе настоящих исследований выявлен ряд статистически значимых факторов, играющих определенную роль в возникновении ТБ.

Возраст. Среди эндогенных факторов риска возникновения и прогноза ТБ, несомненно, важная роль отводится возрасту. Вероятность малигнизации среди больных ТБ с возрастом растет, и женщины старше 40 лет попадают в группу повышенного риска (ОР=4,2; р<0,001) (табл. 1). В возрастной группе до 30 лет риск возникновения ЗТО понижен. Пузырный же занос встречается преимущественно в молодом возрасте. Если в возрастной группе 15-19 и 20-29 лет ПЗ встречается чаще ЗТО (12,5 и 49,3 % против 3,0 и 31,3 % соответственно), то в более старшем возрасте имеет место обратная зависимость.

Паритет. С увеличением количества беременностей повышается риск развития ЗТО, что, вероятно, связано иммунодефицитными состояниями, возникающими при высокой фертильности, и короткими интервалами между

Таблица 1

Эндогенные факторы риска возникновения ЗТО на фоне ПЗ (%) у больных трофобластической болезнью

Фактор риска ЗТО, % ПЗ, % ОР X2 р

Возраст (лет) 15-19 3,0±2,1 12,5±1,6 0,21 4,39 0,05

20-29 31,3±5,7 49,3±2,3 0,47 6,78 0,01

30-39 25,3±5,3 24,4±2,1 1,05 0,01

40 и старше 40,3±6,0 13,7±1,7 4,24 26,6 0,001

Паритет (количество беременностей) Первобеременные 4,8±2,7 22,5±2,0 0,17 9,61 0,001

1-2 19,0±5,0 27,3±2,2 0,62 1,51

3-4 19,0±5,0 17,0±1,8 1,15 0,05

5-9 34,9±6,0 25,3±2,1 1,58 2,10

10 и более 22,2±5,3 7,9±1,3 3,33 11,2 0,001

Количество родов Не было 15,9±4,6 38,5±2,4 0,30 11,3 0,001

1 25,4±5,5 32,5±2,3 0,71 0,98

2-3 46,0±6,3 26,3±2,1 2,88 14,52 0,001

4 и более 12,7±4,2 2,6±0,8 5,38 12,09 0,001

Количество абортов Не было 19,0±5,0 39,0±2,4 0,37 8,57 0,01

1-3 39,7±6,2 36,8±2,4 1,13 0,09

4-7 23,8±5,4 18,2±1,9 1,41 0,79

8 и более 19,0±5,0 6,0±1,2 3,32 8,83 0,01

Начало половой жизни (лет) До 21 84,1±4,6 93,3±1,2 0,38 5,07 0,05

21-22 9,5±3,7 5,3±1,1 1,88 1,10

23 и старше 6,3±3,1 1,4±0,6 4,63 4,27 0,05

беременностями [1]. Как видно из табл. 1, самый низкий ОР отмечается у первобеременных (0,17), а наибольшей величины он достиг при 10 и более беременностях (ОР=3,33). Пузырный же занос, наоборот, чаще сопутствует первой беременности, среди больных ПЗ 22,5 % составляют первобеременные женщины, в то время как у женщин с ЗТО их всего 4,8 %.

Количество родов. Риск развития ТБ, а также ее злокачественных форм резко возрастает у многорожавших женщин (табл. 1). У нерожавших женщин злокачественные трофобластические опухоли встречались в 2,0 раза реже, чем пузырный занос (ОР =0,3; р<0,001). С увеличением количества родов риск развития злокачественной трансформации растет, и самый высокий ОР отмечается при числе предшествовавших родов 4 и более (ОР=5,38, р<0,001). Среди больных ЗТО доля женщин, рожавших 4 раза и более, составила

12,7 %, против 2,6 % среди женщин с пузырным заносом. В группе нерожавших женщин высок относительный риск возникновения пузырного заноса. Доля нерожавших женщин среди больных пузырным заносом составила 38,5 % случаев против 15,9 % среди женщин с ЗТО.

Аборты. В патогенезе ЗТО важное значение имеет исход беременности. Наличие в анамнезе абортов, ведущих к нарушению физиологической последовательности эндокринной цикличности, является несомненным фактором риска. У женщин с увеличением количества абортов растет риск возникновения ЗТО. Так, у женщин, имевших 8 и более абортов, ЗТО встречается в 2,2 раза чаще, чем у женщин с 1-3 абортами в анамнезе, и в 4,4 раза чаще, чем у женщин, не имевших абортов (табл. 1). Среди больных ЗТО женщины, прерывавшие беременность 8 и более раз, составили 19,0 %, против 6,0 % среди больных пузырным заносом (ОР=3, 32, р<0,01).

Возраст начала половой жизни. У женщин, поздно начавших половую жизнь, риск развития ТБ увеличивается (табл. 1). Так, у женщин, начавших половую жизнь после 23 лет, ЗТО встречается в 3,3 раза чаще, чем у тех, кто начал ее в 15-20 лет. Начало половой жизни в 21-22 года повышает риск развития ЗТО, а в 23 года и более относительный риск достигает 4,63 (р<0,05). Пузырный же занос встречается чаще (93,3 % случаев) по сравнению с ЗТО (84,1 %) у женщин, которые начали половую жизнь до 21 года.

Эндокринно-обменные нарушения, по

мнению ряда авторов, играют определенную роль в возникновении и развитии ТБ [4, 6, 15]. По нашим данным, этот фактор может быть значим и при возникновении ЗТО плаценты. Так, у больных с ЗТО в 29,4 % случаев встречаются гормональные нарушения, что почти в 3 раза чаще, чем у больных ПЗ (11,1 %), при относительном риске, равном 3,33 (р=0,001).

Нарушения менструального цикла. Этот фактор также может играть определенную негативную роль в развитии ЗТО у больных ТБ [1]. Об этом же свидетельствуют и наши результаты. У женщин с ЗТО нерегулярные месячные встречаются в 2,5 раза чаще, чем у больных ТБ без нарушений менструального цикла (24,9 ± 5,4% и 9,6 ± 1,4% соответственно, ОР=3,66, %2=14,7. р=0,001).

Генитальные инфекции. По данным литературы, вирусные и бактериальные инфекции играют большую роль в генезе невынашивания беременности и развития ЗТО [10]. В нашем исследовании эти данные не подтвердились. Разница среди лиц, имеющих инфекционное заболевание, у больных ПЗ и ЗТО была статистически не значима (36,2 ± 2,3%, против 48,5 ± 6,1%, х2=3,30).

Техногенный фактор. Техногенное загрязнение окружающей среды, урбанизация и ухудшение экологической ситуации, играющие определенную роль в развитии стрессовых и иммунодефицитных состояний, могут являться неблагоприятным фоном и способствовать развитию ЗТО у больных ТБ [13]. Действительно, в городах с неблагоприятными экологическими условиями (Ангарск, Братск, Зима, Иркутск, Усолье-Сибирское, Черемхово и Шелехов) [3] ЗТО (0,45 ± 0,07%ооо) встречаются в 3 раза чаще (0,15±0,09%ооо), чем в остальных городах Иркутской области, при ОР=2,9 (%2=2,8). Наряду с приведенными выше факторами риска экзогенного и эндогенного характера, существенную роль в злокачественной трансформации опухолей трофобласта могут играть и клинические условия, в которых протекает ТБ.

Латентный период. Длительность латентного периода, по литературным данным, колеблется от месяца и более [8-11]. По нашим данным, при ПЗ она преимущественно не превышала

месяца. Как видно из табл. 2, в этом случае ПЗ составил 44,5 %, а ЗТО всего 6,3 %, что в 7,1 раза меньше, и ОР возникновения ЗТО в этом случае также низкий (ОР=0,08). Для больных с ЗТО срок латентного периода, как правило, выше. Так, у 23,8 % больных длительность латентного период составила 3-4 мес, против 11,5 % при ПЗ (ОР=2,4; р<0,05). Особенно ярко это проявилось для латентного периода 5 и более мес (больные ЗТО составили 38,1 %, ПЗ - 0,7 %), относительный риск составил 84,7 (р<0,001).

Длительность заболевания. Очень важным фактором в процессе развития ЗТО у больных ТБ играет время, прошедшее от предполагаемого начала заболевания до назначения специального лечения. По тем или иным причинам в условиях Иркутского ООД этот период колебался от 1 до 12 и более мес. Среди больных ТБ, у которых специальное лечение начато спустя 7 и более мес после обнаружения ТБ, злокачественные опухоли встречались в 33 раза чаще по сравнению с теми, у кого этот период не превышал 4 мес. У больных ТБ, начавших специальное лечение не позднее, чем через 4 мес с момента начала заболевания, значительно снижен риск возникновения ЗТО (больные ЗТО - 29,7%, больные ПЗ - 75,5 %), (ОР=0,01; р<0,001) (табл. 2). Через 4-6 мес риск уже составил 2,77, но самый высокий риск развития ЗТО отмечен у больных, которые начали специфическое лечение после 7 и более мес от возникновения ТБ (ОР=13,7; р<0,001).

Р субъединица хорионического гонадотропина человеческого (Р-ХГ) в сыворотке крови является информативным маркером при диагностике трофобластических опухолей, прогнозе и мониторинге за больными ТБ в процессе лечения и после его завершения. Этот маркер является универсальным прогностическим фактором риска развития и ЗТО.

Проведенные исследования показали, что у больных ПЗ в 60,0 % случаев уровень Р-ХГ был в норме, против 20,5 % у больных с ЗТО (ОР=0,17; р<0,001) (табл. 2). Риск развития ЗТО повышается в группе больных с Р-ХГ от 10 до 100 мМЕ/мл (ОР=1,23), при 100-1000 он составляет 3,39, и наибольшей величины относительный риск достигает при 1000 мМЕ/мл и более (ОР=5,16; р<0,05 ).

Таблица 2

Клинические факторы риска возникновения ЗТО на фоне ПЗ (%) у больных трофобластической болезнью

Фактор риска ЗТО, % ПЗ, % ОP х2 р

Латентный период (месяц) 1 и менее б,3±3,1 44,5±2,4 0,08 31,7 0,001

1,5 7,9±3,4 18,5±1,9 0,38 3,б0

2-2,5 23,8±5,4 25,7±2,1 0,90 0,03

3-4 23,8±5,4 11,5±1,б 2,40 б,18 0,05

5 и более 38,1±б,1 0,7±0,4 84,7 13б,7 0,001

Длительность заболевания до начала спец. лечения (месяц) Менее 4 29,7±5,7 75,5±2,1 0,01 53,1 0,001

4-6 43,7±б,2 21,9±2,0 2,77 13,1 0,001

7 и более 2б,б±5,б 2,б±0,8 13,7 55,5 0,001

Содержание Р-ХГ в сыворотке крови (мМЕ/мл) Норма 20,5±б,5 б0,0±3,9 0,17 19,5 0,001

10-100 23,1±б,8 19,б±2,б 1,23 0,08

100-1000 41,0±8,0 17,0±2,4 3,39 10,4 0,001

Более 1000 15,4±5,8 3,4±1,2 5,1б 7,б 0,01

Соответствие размеров матки сроку беременности Норма 11,7±4,2 24,3±2,1 0,41 4,0б 0,05

Менее нормы 21,7±5,4 28,б±2,2 0,б9 0,95

Более нормы бб,7±б,1 47,1±2,5 2,25 7,27 0,01

Несоответствие размеров матки предполагаемому сроку беременности. В процессе обследования больных ТБ особое внимание обращалось на размеры матки к моменту первичного осмотра. Наряду с размерами матки, соответствовавшими предполагаемому сроку, были выявлены случаи как значительно превышающих, так и не достигших размеров предполагаемого срока. Среди больных ТБ, у которых размеры матки соответствовали сроку беременности, ЗТО встречались всего в 6,5 % случаев, при меньших размерах - несколько чаще, а при увеличенных размерах матки - до 20,0 % случаев. Как видно из табл. 2, при размерах матки, соответствующих сроку беременности, ОР образования ЗТО понижен (11,7 %

- больные ЗТО, против 24,3 % - больные ПЗ). Злокачественные трофобластические опухоли встречаются статистически значимо (р < 0,01) чаще, чем пузырный занос, в случаях, когда размеры матки превышают срок беременности (больные ЗТО - 66,7 %, больные ПЗ - 47,1 %; при ОР =2,25).

Выводы

Проведенные эпидемиологические исследования позволили выявить ряд факторов, увеличивающих или снижающих риск злокачественной трансформации трофобласта у больных ТБ, и оценить степень относительного риска каждого из них. В группу повышенного риска развития ЗТО среди больных ТБ необходимо включать лиц 40 лет и старше, с 10 и более предшествующими беременностями, имеющих в анамнезе 2 и более родов или 8 и более абортов, нерегулярный менструальный цикл, эндокринно-обменные нарушения, с уровнем Р-ХГ в сыворотке крови более 100 мМЕ/мл, размером матки, превышающим срок гестации, проживающих в экологически неблагополучном районе. Риск увеличивается, если время, прошедшее от предполагаемого начала заболевания до назначения специального лечения, составляет 7 и более мес.

Соответственно понижен риск озлокачест-вления трофобластической опухоли у женщин в возрасте до 29 лет, первобеременных, с отсутствием предшествующих родов и абортов,

с короткой (менее 4 мес) продолжительностью заболевания до начала специального лечения, нормальным уровнем Р-ХГ в сыворотке крови и соответствием размеров матки сроку беременности.

Литература

1. Бохман Я.В. Руководство по онкогинекологии. СПб.: Фолиант, 2002.

2. Вихерт А.М., Чаклин А.В. Основные методические принципы эпидемиологического исследования неинфекционных болезней // Эпидемиология неинфекционных заболеваний. М.: Медицина, 1990. С. 160-162.

3. Государственный доклад о состоянии окружающей природной среды Иркутской области в 1998 г. Иркутск, 1999. 303 с.

4. Давиденко А.А. Хорионэпителиома. Киев: Здоров'я, 1973.

5. ДворниченкоВ.В., УшаковаИ.В. Пути улучшения оказания онкологической помощи населению Иркутской области // Актуальные вопросы онкологии. Иркутск, 2002. С. 3-8.

6. Дильман В.М. Эндокринологическая онкология. Л.: Медицина, 1983. 408 с.

7. Мещерякова Л.А. Тактика лечения резистентных форм трофобластической болезни: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М., 1997.

8. Мещерякова Л.А., Козаченко В.В., Кузнецов В.В., Мещеряков А.А. Современные принципы диагностики и лечения трофобластических опухолей // Материалы IX Российского онкологического конгресса. М., 2005. С. 86-91.

9. Нечаева И.Д., Дильман ВМ. Трофобластическая болезнь. Л.: Медицина, 1976.

10. НовиковаЛ.А., Григорова ТМ. Хорионэпителиома матки. Л.: Медицина, 1968.

11. Трофобластические болезни: Доклады научной группы ВОЗ. М.: Медицина, 1985.

12. Урбах В.Ю. Математическая статистика для биологов и медиков. М.: Изд-во АН СССР, 1963.

13. ЦипН.П. Пузырный занос: факторы риска // Онкология. 2002. Т. 4, № 1. С. 74-77.

14. Черенков В.Г. Клиническая онкология. М., 1999.

15. BerkowitzR.S., GoldsteinD.P. Gestational trophoblastic disease // Cancer Medicine. London: B.C. Decker, 2000. P. 1721-1726.

16. Cancer Incidence in Five Continents / Ed. D.M. Parkin, S.L. Whelan, J. Ferlay et al. Lyon, France: IA for Research on Cancer. 2002. Vol. VIII. 704 p.

17. Sivanesaratnam V Gestational trophoblastic disease in Malaysia and the Pacific Basin // Contemporary Reviews in Obstetrics and Gynaecology. 1995. Vol. 7. P. 179-184.

Поступила 16.08.06