АМИДНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ АГОНИСТОВ GRP119
AMIDE DERIVATIVES AS GRP119 AGONISTS

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение касается новых соединений, которые могут быть полезны при лечении нарушений обмена веществ, в том числе сахарного диабета (I и II типа) и родственных заболеваний, а также фармацевтических композиций, содержащих эти соединения, и терапевтического применения этих соединений.
Предпосылки создания изобретения
Сахарный диабет является тяжелым заболеванием, которое поражает все больше и больше людей во всем мире. Прогноз Международной Федерации Диабета гласит, что к 2025 г. общее число людей с сахарным диабетом по всему миру составит 380 000 000 (триста восемьдесят миллионов). Частота сахарного диабета возрастает вместе с растущей во многих странах тенденцией к ожирению. Тяжелые последствия сахарного диабета включают повышенный риск инсульта, сердечных заболеваний, почечной недостаточности, слепоты и ампутации. Сердечно-сосудистые расстройства являются главной причиной более чем 70% случаев смерти у людей с сахарным диабетом II типа (T2DM) [В. Pourcet et al., Expert Opin. Emerging Drugs 2006, 11, 379-401].
Сахарный диабет характеризуется нарушением секреции инсулина и/или реакции на сигнал инсулина в периферических тканях. Существует два типа сахарного диабета, а именно инсулинозависимый сахарный диабет и инсулиннезависимый сахарный диабет. Большинство пациентов с сахарным диабетом страдают инсулиннезависимым сахарным диабетом, который известен как диабет II типа или NIDDM (от англ. non-insulin-dependent diabetes mellitus). Из-за тяжелых последствий сахарного диабета крайне высока потребность в методах его контроля.
Лечение NIDDM обычно начинается с похудения, здорового питания и программы упражнений. Хотя эти факторы играют важную роль, особенно для снижения высокого риска сердечно-сосудистых заболеваний, связанных с сахарным диабетом, они, тем не менее, в общем случае, не эффективны в том, что касается контроля самого сахарного диабета. Существует множество препаратов, полезных для лечения сахарного диабета, в том числе инсулин, метформин, сульфонилкарбамиды, акарбоза, тиазолидиндион, аналоги GLP-1 и ингибиторы DPP IV. Однако некоторые из этих лекарственных средств имеют определенные проблемы, в том числе такие недостатки, как эпизоды гипогликемии, увеличение веса, проблемы с желудочно-кишечным трактом и потеря восприимчивости к терапии с течением времени.
Хотя на данный момент апробировано множество лекарственных средств для лечения сахарного диабета, действующих в соответствии с различными механизмами, многие лекарства все еще проходят клинические испытания, и по-прежнему имеется потребность в разработке новых соединений, предназначенных для лечения сахарного диабета. Недавно были опубликованы результаты исследования, свидетельствующие о том, что функция β-клеток у больных диабетом снижается со временем, независимо от успешности или безуспешности лечения с помощью диеты, сульфонилкарбамидов, метформина или инсулина [R.R. Holman, Metabolism 2006, 55, S2-S5].
GPR119 - это белок, состоящий из 335 аминокислот, который экспрессируется в β-клетках островков поджелудочной железы [Z.-L. Chu et al., Endocrinol. 2007, 148, 2601-2609] и в желудочно-кишечном тракте [Z.-L. Chu et al., Endocrinol. 2008, 149, 2038-2047]. Данный белок принадлежит к семейству рецепторов, связанных с G-белком, и некоторые соединения, включая олеоилэтаноламид (ОЕА), N-олеоилдофамин и олванил, были предложены качестве его внутреннего лиганда [Н.A. Overton et al., Brit. J. Pharmacol. 2008, 153, S76-81].
Многие исследования на клеточных линиях и животных подтверждают, что GPR119 может выполнять определенную функцию в глюкозозависимой секреции инсулина, поэтому таргетинг на рецепторы GPR119 может оказаться эффективным в отношении лечения сахарного диабета. Активация рецепторов GPR119 лизофосфатидилхолином усиливает глюкозозависимую секрецию в линии β-клеток поджелудочной железы мышей, и секреция инсулина блокируется специфичной к GPR119 siRNA (малая интерферирующая РНК) [Т. Soga et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 2005, 326]
Таким образом, для лечения таких расстройств, как сахарный диабет, необходимы активаторы рецепторов GPR119.
Раскрытие изобретения
Техническая задача
Целью настоящего изобретения является получение новых амидных производных, их стереоизомеров, фармацевтически приемлемых солей, а также способ их получения.
Другой целью настоящего изобретения является получение новых амидных производных, которые были бы способны контролировать активность GPR119 с низкими неблагоприятными эффектами, а также их стереоизомеров, фармацевтически приемлемых солей, и способ их получения.
Решение технической задачи
Для достижения вышеуказанных целей в настоящем изобретении описываются новые амидные производные нижеследующей формулы 1, их стереоизомеры либо их фармацевтически приемлемые соли:
1
2
3
4
5
6
7
8
где: X, Х, Х, Х, Х, Х, Х и X каждый независимо означает С или N;
1
1-3
R означает -F или -C-перфторированный алкил;
2
3
1-5
3-6
1-5
3-6
1-5
1-5
R и R каждый независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -C-алкила и С-циклоалкила, причем -C-алкил и С-циклоалкил независимо друг от друга могут быть незамещенными или же замещенными галогеном, -CN, -OC-алкилом или -C-алкилом,
2
3
3-6
3-6
1-5
1-5
или же R и R вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать С-циклоалкил (причем С-циклоалкил может быть незамещенным или же замещен галогеном, -OC-алкилом или -C-алкилом);
4
5
1-5
R и R каждый независимо означает Н, галоген или -C-алкил;
6
7
1-5
R и R каждый независимо означает Н, галоген, -C-алкил или -CN;
8
1-5
1-5
3
R означает Н, -C-алкил или -C-алкил-ОСН;
9
R означает Н, галоген или ОН; и
m равно 1 или 2.
Предпочтительно настоящее изобретение раскрывает новые амидные производные вышеприведенной формулы 1, их стереоизомеры или их фармацевтически приемлемые соли, где:
1
1-3
R означает -F или -C-перфторированный алкил;
2
3
1-5
R и R каждый независимо выбран из группы, состоящей из галогена и -C-алкила,
2
3
3-6
3-6
1-5
1-5
или же R и R вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать С-циклоалкил (причем С-циклоалкил может быть незамещенным или быть замещен галогеном, -OC-алкилом или -C-алкилом);
4
5
R и R каждый независимо означает Н;
6
7
R и R каждый независимо означает Н, галоген или -CN;
8
1-5
R означает Н или -C-алкил;
9
R означает Н или ОН; и
m равно 1.
Более предпочтительно настоящее изобретение раскрывает новые амидные производные вышеприведенной формулы 1, их стереоизомеры или их фармацевтически приемлемые соли:
где  представляет собой
или ;
1
1-3
R означает -F или -C-перфторированный алкил;
2
3
1-5
R и R каждый независимо выбран из группы, состоящей из галогена и -C-алкила,
2
3
3-6
3-6
1-5
1-5
или же R и R вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать С-циклоалкил (причем С-циклоалкил может быть незамещенным или может быть замещен галогеном, -OC-алкилом или -C-алкилом);
4
5
R и R каждый независимо означает Н;
8
1-5
R означает Н или -C-алкил;
9
R означает Н или ОН; и
m равно 1.
Соединения формулы 1, обычно, могут применяться в виде их фармацевтически приемлемых солей. Такие фармацевтически приемлемые соли включают фармацевтически приемлемые соли с основаниями и фармацевтически приемлемые соли с кислотами, например соли металлов, такие как соли щелочных и щелочноземельных металлов, соли аммония, соли с органическими аминами, соли с аминокислотами и сульфонатные соли. Соли с кислотами включают соли с неорганическими кислотами, такие как соли соляной кислоты, соли серной кислоты и соли фосфорной кислоты; а также соли с органическими кислотами, такие как алкилсульфонаты, арилсульфонаты, ацетаты, малаты, фумараты, тартраты, цитраты и лактаты. Примеры солей металлов включают соли щелочных металлов, такие как соли лития, соли натрия и соли калия; соли щелочноземельных металлов, такие как соли магния, соли кальция, соли алюминия и соли цинка. Примеры солей аммония включают соли аммония и соли тетраметиламмония. Примеры солей с органическими аминами включают соли морфолина и пиперидина. Примеры солей с аминокислотами включают соли глицина, фенилаланина, глутаминовой кислоты и лизина. Примеры сульфонатных солей включают мезилаты, тозилаты и соли бензолсульфоновой кислоты.
Конкретные примеры предпочтительных соединений формулы 1 по настоящему изобретению включают:
соединение 1148: (S)-1-(2'-циано-3-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)-2-метилпирролидин-2-карбоксамид;
соединение 1191: (2S,4R)-1-(2'-циано-3-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамид;
соединение 1192: (2S,4S)-1-(2'-циано-3-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамид;
соединение 1198: (2S,4S)-4-фтор-1-(4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)-пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид;
соединение 1199: (2S,4R)-4-гидрокси-1-(4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)-метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид;
соединение 1200: (2S,4R)-1-(2-фтор-4-(5-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)-метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиразин-2-ил)бензоил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамид;
соединение 1204: (2S,4R)-1-(4'-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)-бифенилкарбонил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамид;
соединение 1205: (2S,4R)-1-(4'-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)-2-фторбифенилкарбонил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамид;
соединение 1206: (S)-1-(2-фтор-4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)-метокси)пиримидин-2-ил)бензоил)-2-метилпирролидин-2-карбоксамид;
соединение 1207: (S)-1-(2-фтор-4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)-метокси)пиридин-2-ил)бензоил)-2-метилпирролидин-2-карбоксамид;
соединение 1208: (2S,4R)-1-(2-фтор-4-(6-((1-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропил)-пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензоил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамид;
соединение 1209: (2S,4S)-4-фтор-1-(4-(5-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)-метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиразин-2-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоксамид;
соединение 1210: (2S,4S)-1-(4'-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)-2-фторбифенилкарбонил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамид;
соединение 1211: (2S,4S)-1-(4'-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)-3-фторбифенилкарбонил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамид;
соединение 1220: (2S,3S)-1-(2-фтор-4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)-пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)-3-гидроксипирролидин-2-карбоксамид;
соединение 1229: (2S,3S)-1-(2'-циано-4'-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)-метокси)-3-фторбифенилкарбонил)-3-гидроксипирролидин-2-карбоксамид;
соединение 1235: (2S,3S)-1-(3-фтор-4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)-метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензоил)-3-гидроксипирролидин-2-карбоксамид;
соединение 1238: (S)-1-(4-(6-((1-(2,2-дифторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)-пиридин-3-ил)-2-фторбензоил)пирролидин-2-карбоксамид;
соединение 1239: (S)-1-(3-фтор-4'-((1-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид;
соединение 1240: (2S,4R)-1-(2',3-дифтор-4'-((1-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропил)-пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамид;
соединение 1241: (2S,4R)-1-(4-(6-((1-(2,2-дифторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)-пиридин-3-ил)-2-фторбензоил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамид;
соединение 1244: (2S,3S)-1-(4'-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)-3,3'-дифторбифенилкарбонил)-3-гидроксипирролидин-2-карбоксамид;
соединение 1245: (2S,3S)-1-(4'-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)-2'-фторбифенилкарбонил)-3-гидроксипирролидин-2-карбоксамид;
соединение 1249: (2S,3S)-1-(2-фтор-4-(5-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)-метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиразин-2-ил)бензоил)-3-гидроксипирролидин-2-карбоксамид;
соединение 1253: (2S,3S)-1-(3-фтор-4-(5-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)-метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиразин-2-ил)бензоил)-3-гидроксипирролидин-2-карбоксамид;
соединение 1255: (2S,4R)-1-(2-фтор-4'-((1-((1-трифторметил)циклобутил)метил)-пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамид;
соединение 1256: (2S,4R)-1-(3-фтор-4'-((1-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамид;
соединение 1257: (2S,4R)-1-(4-(5-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)-метокси)пиримидин-2-ил)-2-фторбензоил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамид;
соединение 1258: (2S,4R)-1-(2-фтор-4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)-пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)-4-гидрокси-2-метилпирролидин-2-карбоксамид;
соединение 1259: (S)-1-(3'-циано-3-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)-2-метилпирролидин-2-карбоксамид;
соединение 1261: (2S,4R)-1-(3'-циано-3-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)-пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамид;
соединение 1262: 1-(2-фтор-4-(5-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)-пиперидин-4-ил)метокси)пиразин-2-ил)бензоил)-4-гидроксипиперидин-2-карбоксамид;
соединение 1263: (S)-1-(2-фтор-4-(5-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)-пиперидин-4-ил)метокси)пиразин-2-ил)бензоил)-2-метилпирролидин-2-карбоксамид;
соединение 1264: (S)-1-(2-фтор-4-(5-((1-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоксамид;
соединение 1265: (2S,4R)-1-(2-фтор-4-(5-((1-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамид;
соединение 1266: (S)-1-(2-фтор-4-(5-((1-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоил)-2-метилпирролидин-2-карбоксамид;
соединение 1267: (S)-1-(2-фтор-4-(5-((1-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропил)-пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоксамид;
соединение 1268: (2S,4R)-1-(2-фтор-4-(5-((1-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропил)-пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамид;
соединение 1269: (S)-1-(2-фтор-4-(5-((1-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропил)-пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоил)-2-метилпирролидин-2-карбоксамид;
соединение 1271: (2S,4R)-1-(2-фтор-4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоил)-4-гидрокси-2-метилпирролидин-2-карбоксамид;
соединение 1272: (2S,4R)-1-(3'-циано-4'-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)-метокси)-3-фторбифенилкарбонил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамид;
соединение 1276: (2S,4R)-1-(3'-циано-3-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)-пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)-4-гидрокси-2-метилпирролидин-2-карбоксамид;
соединение 1277: (2R,4R)-1-(3'-циано-3-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)-пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)-4-гидрокси-2-метилпирролидин-2-карбоксамид;
соединение 1278: (2S,4R)-1-(2'-циано-3-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)-пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)-4-гидрокси-2-метилпирролидин-2-карбоксамид;
соединение 1279: (2S,4R)-1-(4-(5-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)-метокси)пиридин-2-ил)-2-фторбензоил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамид;
соединение 1280: (2S,4R)-1-(2-фтор-4-(5-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)-метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамид;
соединение 1281: (2S,4R)-4-гидрокси-1-(4-(5-((1-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)-пиперидин-4-ил)метокси)пиразин-2-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоксамид;
соединение 1286: (2S,4R)-1-(3-фтор-4-(5-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)-метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамид;
соединение 1287: (2S,4R)-1-(4-(5-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)-метокси)пиридин-2-ил)-3-фторбензоил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамид;
соединение 1288: (2S,4R)-1-(3'-циано-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамид;
соединение 1290: (2S,4R)-1-(2-фтор-4-(5-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)-метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоил)-4-гидрокси-2-метилпирролидин-2-карбоксамид;
соединение 1291: (2S,4R)-1-(4-(5-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)-метокси)пиридин-2-ил)-2-фторбензоил)-4-гидрокси-2-метилпирролидин-2-карбоксамид;
соединение 1292: (2S,4R)-1-(4-(5-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)-метокси)пиридин-2-ил)-3-фторбензоил)-4-гидрокси-2-метилпирролидин-2-карбоксамид;
соединение 1294: (2S,4R)-1-(2-фтор-4-(5-((1-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропил)-пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоил)-4-гидрокси-2-метилпирролидин-2-карбоксамид;
соединение 1295: (2S,4R)-1-(2-фтор-4-(6-((1-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропил)-пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензоил)-4-гидрокси-2-метилпирролидин-2-карбоксамид;
соединение 1297: (S)-1-(2-фтор-4-(5-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)-пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоил)-2-метилпирролидин-2-карбоксамид;
соединение 1299: (S)-1-(4-(5-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)-пиридин-2-ил)-2-фторбензоил)-2-метилпирролидин-2-карбоксамид;
соединение 1300: (S)-1-(2-фтор-4-(5-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)-пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоксамид;
соединение 1301: (S)-2-метил-1-(4-(5-((1-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиразин-2-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоксамид;
соединение 1305: (2S,4R)-1-(4-(5-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)-метокси)пиридин-2-ил)бензоил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамид;
соединение 1306: (2S,4R)-1-(4-(6-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)-метокси)пиридин-3-ил)бензоил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамид;
соединение 1307: (2S,4R)-1-(4-(6-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)-метокси)пиридин-3-ил)-3-фторбензоил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамид;
соединение 1308: (2S,4R)-1-(4-(6-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)-метокси)пиридин-3-ил)-2-фторбензоил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамид;
соединение 1309: (2S,4R)-1-(4-(5-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)-метокси)пиридин-2-ил)бензоил)-4-гидрокси-2-метилпирролидин-2-карбоксамид;
соединение 1311: (2S,4R)-1-(3-фтор-4-(5-((1-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)-пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамид;
соединение 1312: (S)-1-(3-фтор-4-(5-((1-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоксамид;
соединение 1313: (S)-1-(3-фтор-4-(5-((1-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоил)-2-метилпирролидин-2-карбоксамид;
соединение 1314: (S)-1-(3-фтор-4-(5-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)-пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоксамид;
соединение 1315: (S)-1-(3-фтор-4-(5-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)-пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоил)-2-метилпирролидин-2-карбоксамид;
соединение 1316: (2S,4R)-1-(3-фтор-4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)-метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензоил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамид;
соединение 1317: (2S,4R)-1-(2-фтор-4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)-метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензоил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамид;
соединение 1318: (S)-1-(3-фтор-4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)-пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензоил)-2-метилпирролидин-2-карбоксамид;
соединение 1319: (S)-1-(2-фтор-4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)-пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензоил)-2-метилпирролидин-2-карбоксамид;
соединение 1320: (S)-2-метил-1-(4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)-пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоксамид;
соединение 1321: (2R,4R)-1-(4'-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)-2-фторбифенилкарбонил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамид;
соединение 1322: (2S,4R)-4-гидрокси-1-(4-(5-((1-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоксамид;
соединение 1323: (2S,4R)-1-(3-фтор-4-(5-((1-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропил)-пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамид;
соединение 1325: (2S,4R)-1-(3-фтор-4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)-метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензоил)-4-гидрокси-2-метилпирролидин-2-карбоксамид;
соединение 1326: (2S,4R)-1-(2-фтор-4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)-метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензоил)-4-гидрокси-2-метилпирролидин-2-карбоксамид;
соединение 1327: (2S,4R)-4-гидрокси-2-метил-1-(4-(6-((1-((1-(трифторметил)-циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоксамид;
соединение 1328: (2S,4R)-1-(4-(6-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)-метокси)пиридин-3-ил)бензоил)-4-гидрокси-2-метилпирролидин-2-карбоксамид; и
соединение 1329: (2S,4R)-1-(3-фтор-4-(5-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)-метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоил)-4-гидрокси-2-метилпирролидин-2-карбоксамид.
Конкретные примеры более предпочтительных соединений формулы 1 по настоящему изобретению включают:
соединение 1205: (2S,4R)-1-(4'-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)-2-фторбифенилкарбонил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамид;
соединение 1207: (S)-1-(2-фтор-4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)-метокси)пиридин-2-ил)бензоил)-2-метилпирролидин-2-карбоксамид;
соединение 1279: (2S,4R)-1-(4-(5-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)-метокси)пиридин-2-ил)-2-фторбензоил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамид;
соединение 1280: (2S,4R)-1-(2-фтор-4-(5-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)-метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамид;
соединение 1290: (2S,4R)-1-(2-фтор-4-(5-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)-метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоил)-4-гидрокси-2-метилпирролидин-2-карбоксамид;
соединение 1291: (2S,4R)-1-(4-(5-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)-метокси)пиридин-2-ил)-2-фторбензоил)-4-гидрокси-2-метилпирролидин-2-карбоксамид;
соединение 1323: (2S,4R)-1-(3-фтор-4-(5-((1-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропил)-пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамид; и
соединение 1329: (2S,4R)-1-(3-фтор-4-(5-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)-метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоил)-4-гидрокси-2-метилпирролидин-2-карбоксамид.
Настоящее изобретение также раскрывает фармацевтические композиции, содержащие амидные производные формулы 1, их стереоизомеры или фармацевтически приемлемые соли; и фармацевтически приемлемые носители.
Предпочтительно композиции используются для лечения заболеваний, связанных с агонистами GPR119.
Предпочтительно таким заболеванием, связанным с агонистом GPR119, является сахарный диабет, более предпочтительно сахарный диабет II типа.
Благоприятные эффекты изобретения
Настоящее изобретение способно предоставить новые амидные производные, их стереоизомеры или фармацевтически приемлемые соли.
Кроме того, настоящее изобретение способно предоставить новые амидные производные, которые способны контролировать активность GPR119 с низкими неблагоприятными эффектами, их стереоизомеры или фармацевтически приемлемые соли.
Соединения по настоящему изобретению проявляли отличную растворимость в воде и отличную антидиабетическую активность по сравнению с МВХ-2982 компании Metabolex Inc. (WO 2009014910) и GSK1292263 компании GSK Inc. (WO 2008070692), которые проходят II фазу клинических испытаний в качестве активаторов рецептора GPR119, но имеют недостаток, заключающийся в их низкой растворимости в воде.
Схемы синтеза
Реакционная схема 1
Соединение (5) можно синтезировать с использованием реакции замещения между соединением (1) с соединением (3) или с использованием реакции замещения между соединением (2) с соединением (4). Затем осуществляют удаление защитной группы у соединения (5), получая соединение (6).
Реакционная схема 2
Соединение (6), которое можно получить по Реакционной схеме 1, подвергают реакции с оксирановым соединением (7), получая соединение (8), гидроксильную группу которого замещают фтором, получая соединение (9). Соединение (9) и соединение бора (10) подвергают реакции сочетания Сузуки, получая соединение (11), которое подвергают гидролизу, получая соединение (12).
Реакционная схема 3
Соединение (5), которое можно получить по Реакционной схеме 1, подвергают реакции сочетания Сузуки с соединением бора (10), получая соединение (13). Посредством удаления защитной группы у соединения (13) можно получить соединение (14). Соединение (14) подвергают реакции с соединением (7), получая соединение (15), гидроксильную группу которого замещают фтором, получая соединения (11). Наконец, соединение (11) подвергают гидролизу, получая соединение (12).
Реакционная схема 4
Соединение (6), полученное по Реакционной схеме 1, подвергают реакции с соединением трифторметансульфоната (трифлата) (16), получая при этом соединение (17). Соединение (17) подвергают реакции сочетания Сузуки с соединением бороновой кислоты (10), получая соединение (18), которое подвергают гидролизу, получая соединение (19).
Реакционная схема 5
Соединение (6), полученное по Реакционной схеме 1, подвергают реакции с соединением (20) с образованием амидной связи, получая при этом соединение (21). Затем соединение (21) восстанавливают, получая соединение (17). Соединение (17) подвергают реакции сочетания Сузуки с соединением бороновой кислоты (10), получая соединение (18), которое подвергают гидролизу, получая соединение (19).
Реакционная схема 6
Соединение (20) подвергают реакции с соединением (22) с образованием амидной связи, а затем подвергают восстановлению, получая при этом соединение (24).
Реакционная схема 7
Соединение (24), полученное по Реакционной схеме 6, подвергают реакции замещения с соединением (4), получая соединение (17). Соединение (17) подвергают реакции сочетания Сузуки с соединением бороновой кислоты (10), получая соединение (18), которое подвергают гидролизу, получая соединение (19).
Реакционная схема 8
Соединение (3) подвергают реакции сочетания Сузуки с соединением бороновой кислоты (10), получая соединения (25). Соединение (25) подвергают реакции Мицунобу с соединением (24), получая соединение (18), которое подвергают гидролизу, получая соединение (19).
Реакционная схема 9
В гидроксильную группу соединения (26) вводят защитную группу, получая соединение (27), в которое в сильнощелочных условиях вводят R7, получая соединения (28) и (29). Защитные группы гидроксильной группы и вторичного амина удаляют, получая соединения (32) и (33).
Реакционная схема 10
Соединение (12), полученное по Реакционной схеме 2 или 3, либо соединение (19), полученное по Реакционной схеме 4, 5, 7 или 8, подвергают реакции с соединением (34) с образованием амидной связи, получая при этом соединение формулы 1. Согласно приведенной выше Реакционной схеме можно синтезировать соединения 1220, 1229, 1235, 1238, 1239, 1244, 1245, 1249, 1253, 1264, 1267, 1272, 1279, 1280, 1281, 1286, 1287, 1288, 1300, 1305, 1306, 1307, 1308, 1311, 1312, 1314, 1316, 1317, 1321, 1322 и 1323.
Реакционная схема 11
Соединение (12), полученное по Реакционной схеме 2 или 3, либо соединение (19), полученное по Реакционной схеме 4, 5, 7 или 8, подвергают реакции с соединением (32), (33) или (35), полученным по Реакционной схеме 9, с образованием амидной связи, получая при этом соединение (36). Посредством реакции гидролиза соединения (36) образуется соединение (37), у которого затем формируют амидную связь, получая при этом соединение формулы 1. Согласно вышеприведенной Реакционной схеме можно синтезировать соединения 1148, 1191, 1192, 1198, 1199, 1200, 1204, 1205, 1206, 1207, 1208, 1209, 1210, 1211, 1240, 1241, 1255, 1256, 1257, 1258, 1259, 1261, 1262, 1263, 1265, 1266, 1268, 1269, 1271, 1276, 1277, 1278, 1290, 1291, 1292, 1294, 1295, 1297, 1299, 1301, 1309, 1313, 1315, 1318, 1319, 1320, 1325, 1326, 1327, 1328 и 1329.
Сокращения
Следующие сокращения и термины везде в настоящем документе имеют следующие значения:
Ас
= ацетил
Boc
= трет-бутоксикарбонил
Bu
= бутил
DAST
= трифторид диэтиламиносеры
DCM
= МС = CH<sub>2</sub>Cl<sub>2</sub> = дихлорметан = метиленхлорид
DIAD
= диизопропилазодикарбоксилат
DIPEA
= N,N-диизопропилэтиламин
DME
= диметоксиэтан
DMF
= N,N-диметилформамид
DMSO
= диметилсульфоксид
dppp
= 1,3-бис(дифенилфосфино)пропан
EDC
= 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид = EDCI
Et
= этил
EtOAc
= этилацетат = ЕА
EtOH
= этанол
HATU
= 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиния-3-оксида гексафторфосфат
HOBt
= 1-гидроксибензотриазол
НХ
= Нх = гексан
LAH
= гидрид лития-алюминия
m-СРВА
= мета-хлорпероксибензойная кислота
Me
= метил
MeCN
= метилцианид = ацетонитрил = ACN
МеОН
= метанол
MsCl
= метансульфонилхлорид
Pd(dbpf)Cl<sub>2</sub>
= [1,1'-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II)
Pd(dppf)Cl<sub>2</sub>
= [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II)
PPh<sub>3</sub>
= трифенилфосфин
t- или трет-
= третичный
TBAF
= тетра-н-бутиламмония фторид
TEA
= триэтиламин
TFA
= трифторуксусная кислота
THF
= тетрагидрофуран
Наилучший вариант осуществления изобретения
Соединения формулы 1 могут быть получены способами, известными из различных источников. Далее в настоящем документе способ получения соединений формулы 1 будет описан более подробно со схемами реакций.
1. Синтез промежуточных соединений
Синтез Промежуточного Соединения 1. 4'-((1-((1-(Трифторметил)циклобутил)-метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоновая кислота
2
4
4
Стадия 1. Синтез трет-бутил-4-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилата. Растворяли 4-пиперидинметанол (5,00 г, 43,41 ммоль), (Вос)O (10,97 мл, 47,75 ммоль) и TEA (7,22 мл, 52,09 ммоль) в DCM (50 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при той же температуре в течение 1 ч. В реакционную смесь добавляли насыщенный водный раствор NHCl и смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали водой и сушили над безводным MgSO, а затем упаривали при пониженном давлении. Полученный продукт использовали без дополнительной очистки (9,30 г, 99%, желтое масло).
4
4
4
2
Стадия 2. Синтез трет-бутил-4-((метилсульфонилокси)метил)пиперидин-1-карбоксилата. Растворяли трет-бутил-4-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилат (9,30 г, 43,19 ммоль), MsCl (3,70 мл, 47,51 ммоль) и TEA (7,18 мл, 51,83 ммоль) в DCM (50 мл) при 0°С. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. В реакционную смесь добавляли насыщенный водный раствор NHCl и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NHCl, сушили над безводным MgSO, а затем упаривали при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (SiO, этилацетат/гексан = 5%-10%) и упаривали, получая требуемое соединение (11,80 г, 93%) в виде белого твердого вещества.
2
3
4
4
2
Стадия 3. Синтез трет-бутил-4-((4-бромфенокси)метил)пиперидин-1-карбоксилата. Растворяли трет-бутил-4-((метилсульфонилокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат (6,60 г, 22,49 ммоль), 4-бромфенол (3,89 г, 22,49 ммоль) и CsCO (10,99 г, 33,74 ммоль) в ацетонитриле (50 мл) при 65°С. Раствор перемешивали при той же температуре в течение 5 ч. В реакционную смесь добавляли насыщенный водный раствор NHCl и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, сушили над безводным MgSO, а затем упаривали при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (SiO, этилацетат/гексан = 5%-10%) и упаривали, получая требуемое соединение (7,88 г, 94%) в виде желтого масла.
Стадия 4. Синтез 4-((4-бромфенокси)метил)пиперидин гидрохлорида. Растворяли трет-бутил-4-((4-бромфенокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат (7,88 г, 21,28 ммоль) и HCl (4,00 М раствор в 1,4-диоксане, 21,28 мл, 85,12 ммоль) в DCM (50 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при той же температуре в течение 1 ч. Выпавший осадок собирали фильтрованием и высушивали, получая требуемое соединение (6,34 г, 97%) в виде белого твердого вещества.
2
2
3
4
Стадия 5. Синтез (4-((4-бромфенокси)метил)пиперидин-1-ил)(1-(трифторметил)-циклобутил)метанона. Растворяли 4-((4-бромфенокси)метил)пиперидин гидрохлорид (2,00 г, 6,52 ммоль) в CHCl (40 мл), а затем туда же добавляли EDC (2,50 г, 13,05 ммоль), HOBt (1,76 г, 13,05 ммоль), DIPEA (2,31 мл, 13,05 ммоль), 1-(трифторметил)циклобутан карбоновую кислоту (1,09 г, 6,52 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Из реакционной смеси удаляли растворитель при пониженном давлении. В полученный концентрат добавляли воду и смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaHCO, сушили над безводным MgSO, а затем упаривали при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (EtOAc/гексан = 1/4), получая белое твердое вещество (2,10 г, 76%).
3
4
Стадия 6. Синтез 4-((4-бромфенокси)метил)-1-((1-(трифторметил)циклобутил)-метил)пиперидина. Растворяли (4-((4-бромфенокси)метил)пиперидин-1-ил)(1-(трифторметил)циклобутил)метанон (0,81 г, 1,93 ммоль) в THF (10 мл). Туда же добавляли 2,00 М раствор комплекса борана с диметилсульфидом (4,83 мл, 9,66 ммоль) в THF, а затем перемешивали 2 часа при комнатной температуре. В реакционную смесь добавляли воду и смесь экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaHCO, сушили над безводным MgSO, а затем упаривали при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (EtOAc/гексан = 1/8), получая желтое твердое вещество (0,48 г, 61%).
2
2
3
4
2
Стадия 7. Синтез метил-4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоксилата. Вносили 4-((4-бромфенокси)метил)-1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин (0,40 г, 0,98 ммоль), 4-(метоксикарбонил)фенилборную кислоту (0,17 г, 0,98 ммоль), Pd(dbpf)Cl (0,03 г, 0,04 ммоль) и CsCO (0,64 г, 1,96 ммоль) в смесь 1,4-диоксана (4 мл) и воды (1 мл). С помощью микроволнового излучения смесь нагревали при 120°С в течение 20 мин, а затем охлаждали до комнатной температуры. В реакционную смесь добавляли воду и смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили над безводным MgSO, а затем упаривали при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (SiO, картридж на 12 г; этилацетат/гексан = 0%-20%) и упаривали, получая требуемое соединение (0,35 г, 77%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
2
2
Стадия 8. Синтез промежуточного соединения 1. Вносили метил-4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоксилат (0,35 г, 0,75 ммоль) и LiOH (0,15 г, 3,79 ммоль) в смесь THF (3 мл), метанола (1 мл) и HO (1 мл) при комнатной температуре. В смесь добавляли LiOH⋅HO (избыточное количество) и перемешивали при 80°С в течение 5 ч. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении. В концентрат добавляли воду (20 мл). После перемешивания выпавший осадок собирали фильтрованием и высушивали, получая требуемое соединение (0,31 г, 91%) в виде белого твердого вещества.
Синтез Промежуточного Соединения 2. 2-Фтор-4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоновая кислота
2
2
3
2
4
4
2
Стадия 1. Синтез метил-2-фтор-4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоксилата. Вносили 4-((4-бромфенокси)метил)-1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин (Стадия 6 для Промежуточного соединения 1, 0,78 г, 1,92 ммоль), 4-бром-3-фторбензойную кислоту (0,45 г, 2,30 ммоль), Pd(dppf)Cl (0,07 г, 0,09 ммоль) и CsCO (1,25 г, 3,84 ммоль) в смесь DME (9 мл) и HO (3 мл). С помощью микроволнового излучения смесь нагревали при 110°С в течение 20 мин, а затем охлаждали до комнатной температуры. В реакционную смесь добавляли воду и смесь экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NHCl, сушили над безводным MgSO, а затем упаривали при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (SiO, EtOAc/гексан = 0%-100%) и упаривали, получая требуемое соединение (0,54 г, 59%) в виде белого твердого вещества.
2
2
Стадия 2. Синтез промежуточного соединения 2. Растворяли метил-2-фтор-4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоксилат (0,54 г, 1,13 ммоль) и LiOH⋅HO (0,23 г, 5,68 ммоль) в смеси THF (8 мл), МеОН (8 мл) и НО (4 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при той же температуре в течение 1 ч. Выпавший осадок собирали фильтрованием и высушивали, получая требуемое соединение (0,50 г, 94%) в виде белого твердого вещества.
Синтез Промежуточного Соединения 3. 4-(5-((1-((1-(Трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиразин-2-ил)бензойная кислота
2
2
4
4
Стадия 1. Синтез этил-1-(1-(трифторметил)циклобутанкарбонил)пиперидин-4-карбоксилата. Растворяли 1-(трифторметил)циклобутанкарбоновую кислоту (0,50 г, 2,97 ммоль), этил-пиперидин-4-карбоксилат (0,51 г, 3,27 ммоль), EDC (1,14 г, 5,94 ммоль) и HOBt (0,80 мг, 5,95 ммоль) в CHCl (10 мл). Туда же добавляли DIPEA (1,05 мл, 5,95 ммоль). Проводили реакцию при комнатной температуре в течение 8 ч. В реакционную смесь добавляли насыщенный водный раствор NHCl и EtOAc, а затем оттуда экстрагировали органический слой. Экстрагированный органический слой сушили над MgSO и фильтровали. Полученный фильтрат очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (10-70% EtOAc/гексан), получая требуемое соединение (0,75 г, 82%) в виде бесцветного масла.
4
Стадия 2. Синтез (1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метанола. Растворяли этил-1-(1-(трифторметил)циклобутанкарбонил)пиперидин-4-карбоксилат (0,76 г, 2,47 ммоль) в безводном THF (20 мл). Туда же при 0°С медленно добавляли LAH (1,00 М в THF, 12,34 мл, 12,34 ммоль). Реакцию проводили при 50°С в течение 10 ч. При 0°С туда же медленно добавляли МеОН для завершения реакции. В реакционную смесь добавляли воду и EtOAc, а затем экстрагировали оттуда органический слой. Экстрагированный органический слой сушили над MgSO, фильтровали и в достаточной степени высушивали, получая при этом требуемое соединение (0,58 г, 94%) в виде бесцветного масла.
4
Стадия 3. Синтез 2-йод-5-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиразина. Растворяли (1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метанол (0,88 г, 3.50 ммоль) в THF (30 мл). При 0°С туда же добавляли NaH (0,13 г, 5,25 ммоль). Смесь перемешивали в течение 30 мин. Добавляли 2-бром-5-йодпиразин (1,09 г, 3,85 ммоль), после чего смесь перемешивали при 55°С в течение 10 ч. В реакционную смесь добавляли воду и смесь экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили над безводным MgSO, а затем упаривали при пониженном давлении. Полученный продукт использовали без дополнительной очистки (1,40 г, 87%, бесцветное масло).
2
2
3
4
2
Стадия 4. Синтез метил-4-(5-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиразин-2-ил)бензоата. Вносили 2-йод-5-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиразин (0,35 г, 0,77 ммоль), 4-(метоксикарбонил)-фенилборную кислоту (0,15 г, 0,85 ммоль), Pd(dbpf)Cl (15 мг, 0,02 ммоль) и CsCO (0,74 мг, 2,31 ммоль) в смесь 1,4-диоксана (10 мл) и воды (5 мл). С помощью микроволнового излучения полученную смесь нагревали при 110°С в течение 45 мин, а затем охлаждали до комнатной температуры. В реакционную смесь добавляли воду и смесь экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили над безводным MgSO, а затем упаривали при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (SiO, картридж на 12 г; EtOAc/гексан = 5%-25%) и упаривали, получая требуемое соединение (0,21 г, 59%) в виде белого твердого вещества.
2
Стадия 5. Синтез промежуточного соединения 3. Растворяли метил-4-(5-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиразин-2-ил)бензоат (0,21 г, 0,45 ммоль) и LiOH⋅HO (38 мг, 0,91 ммоль) в смеси THF (10 мл) и воды (5 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при 60°С в течение 4 ч. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении. В концентрат добавляли 1,00 М водный раствор HCl (10 мл) и перемешивали. Выпавший осадок собирали фильтрованием и высушивали, получая требуемое соединение (0,20 г, 98%) в виде белого твердого вещества.
Синтез Промежуточного Соединения 4. 2-Фтор-4-(5-((1-((1-(трифторметил)-циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиразин-2-ил)бензойная кислота
2
2
3
4
2
Стадия 1. Синтез этил-2-фтор-4-(5-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиразин-2-ил)бензоата. Вносили 2-йод-5-((1-((1-(трифторметил)-циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиразин (Стадия 3 для Промежуточного Соединения 3, 0,35 г, 0,77 ммоль), 4-(этоксикарбонил)-3-фторфенилборную кислоту (0,18 г, 0,85 ммоль), Pd(dbpf)Cl (15 мг, 0,02 ммоль) и CsCO (0,74 г, 2,31 ммоль) в смесь 1,4-диоксана (10 мл) и воды (5 мл). С помощью микроволнового излучения смесь нагревали при 110°С в течение 45 мин, а затем охлаждали до комнатной температуры. В реакционную смесь добавляли воду и смесь экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили над безводным MgSO, а затем упаривали при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (SiO, картридж на 12 г; EtOAc/гексан = 5%-25%) и упаривали, получая требуемое соединение (0,30 г, 79%) в виде белого твердого вещества.
2
Стадия 2. Синтез промежуточного соединения 4. Растворяли этил-2-фтор-4-(5-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиразин-2-ил)бензоат (0,30 г, 0,61 ммоль) и LiOH⋅НО (51 мг, 1,21 ммоль) в смеси THF (10 мл) и воды (5 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при 60°С в течение 4 ч. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении. В концентрат добавляли 1 М водный раствор HCl (10 мл) и перемешивали. Выпавший осадок собирали фильтрованием и высушивали, получая требуемое соединение (0,28 г, 99%) в виде белого твердого вещества.
Синтез Промежуточного Соединения 5. 3-Фтор-4-(6-((1-((1-(трифторметил)-циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензойная кислота
Стадия 1. Синтез трет-бутил-4-((5-бромпиридин-2-илокси)метил)пиперидин-1-карбоксилата. Вносили трет-бутил-4-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилат (Стадия 1 для Промежуточного Соединения 1, 2,00 г, 9,29 ммоль) и NaH (60%, 0,55 г, 13,93 ммоль) в DMF (100 мл) при 0°С. В смесь добавляли 2,5-дибромпиридин (2,42 г, 10,21 ммоль) и перемешивали при 80°С в течение 5 ч. В реакционную смесь добавляли воду (200 мл). Выпавший осадок собирали фильтрованием и высушивали, получая требуемое соединение (3,00 г, 87%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 2. Синтез 5-бром-2-(пиперидин-4-илметокси)пиридина гидрохлорида. Вносили трет-бутил-4-((5-бромпиридин-2-илокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат (3,00 г, 8,08 ммоль) и HCl (4,00 М раствор в 1,4-диоксане, 10,10 мл, 40,40 ммоль) в этилацетат (200 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при той же температуре в течение 12 ч. А затем выпавший осадок собирали фильтрованием и высушивали, получая требуемое соединение (2,00 г, 80%) в виде белого твердого вещества.
4
4
2
Стадия 3. Синтез (4-((5-бромпиридин-2-илокси)метил)пиперидин-1-ил)(1-(трифторметил)циклобутил)метанона. Вносили 5-бром-2-(пиперидин-4-илметокси)пиридин гидрохлорид (2,00 г, 6,50 ммоль), 1-(трифторметил)циклобутанкарбоновую кислоту (2,18 г, 13,00 ммоль), HATU (4,94 г, 13,00 ммоль) и DIPEA (5,67 мл, 32,50 ммоль) в DMF (100 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при той же температуре в течение 12 ч. В реакционную смесь добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NHCl, сушили над безводным MgSO, а затем упаривали при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (SiO, картридж на 40 г; этилацетат/гексан = 0%-20%) и упаривали, получая требуемое соединение (2,54 г, 92%) в виде желтого масла.
4
2
Стадия 4. Синтез 5-бром-2-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридина. Вносили (4-((5-бромпиридин-2-илокси)метил)пиперидин-1-ил)(1-(трифторметил)циклобутил)метанон (2,54 г, 6,03 ммоль) и борандиметилсульфид (раствор 2,00 М в THF, 15,07 мл, 30,14 ммоль) в тетрагидрофуран (150 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при 60°С в течение 12 ч, а затем медленно охлаждали до 0°С. При той же температуре медленно добавляли МеОН для завершения реакции. В реакционную смесь добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, сушили над безводным MgSO, а затем упаривали при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (SiO, картридж на 40 г; этилацетат/гексан = 0%-20%) и упаривали, получая требуемое соединение (1,07 г, 43%) в виде бесцветного масла.
2
2
3
4
2
Стадия 5. Синтез этил-2-фтор-4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)-пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензоата. Вносили 5-бром-2-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин (0,50 г, 1,22 ммоль), 4-(этоксикарбонил)-3-фторфенилборную кислоту (0,26 г, 1,22 ммоль), Pd(dbpf)Cl (0,04 г, 0,06 ммоль) и CsCO (0,80 г, 2,45 ммоль) в смесь 1,4-диоксана (8 мл) и воды (2 мл). С помощью микроволнового излучения смесь нагревали при 120°С в течение 20 мин, а затем охлаждали до комнатной температуры. В реакционную смесь добавляли воду и смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили над безводным MgSO, а затем упаривали при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (SiO, картридж на 12 г; этилацетат/гексан = 0%-20%) и упаривали, получая требуемое соединение (0,43 г, 70%) в виде белого твердого вещества.
2
Стадия 6. Синтез промежуточного соединения 5. Растворяли этил-2-фтор-4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензоат (0,43 г, 0,87 ммоль) и LiOH⋅HO (0,18 г, 4,34 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (9 мл), метанола (3 мл) и воды (3 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при той же температуре в течение 12 ч. Из реакционной смеси удаляли растворитель при пониженном давлении. В концентрат добавляли 1N водный раствор HCl (10 мл) и перемешивали. Выпавший осадок собирали фильтрованием, промывали водой и высушивали, получая требуемое соединение (0,35 г, 86%) в виде белого твердого вещества.
Синтез Промежуточного Соединения 6. 2'-Циано-3-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоновая кислота
2
3
4
4
2
Стадия 1. Синтез трет-бутил-4-((4-бром-3-цианофенокси)метил)пиперидин-1-карбоксилата. Растворяли трет-бутил-4-((метилсульфонилокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат (Стадия 2 для Промежуточного Соединения 1, 2,00 г, 6,81 ммоль), 2-бром-5-гидроксибензонитрил (1,35 г, 6,87 ммоль) и KCO (1,88 г, 13.63 ммоль) в DMF (50 мл) при 80°С. Раствор перемешивали при той же температуре в течение 5 ч. В реакционную смесь добавляли воду и смесь экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали насыщенным раствором NHCl, сушили над безводным MgSO, а затем упаривали при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (SiO, картридж на 12 г; EtOAc/гексан = 0%-30%) и упаривали, получая требуемое соединение (1,90 г, 70%) в виде белого твердого вещества.
2
2
Стадия 2. Синтез 2-бром-5-(пиперидин-4-илметокси)бензонитрила гидрохлорида. Растворяли трет-бутил-4-((4-бром-3-цианофенокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат (1,90 г, 4,80 ммоль) и 4,00 М раствор HCl в 1,4-диоксане (6,00 мл, 24,03 ммоль) в CHCl (15 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при той же температуре в течение 2 ч. Затем выпавший осадок собирали фильтрованием и высушивали, получая требуемое соединение (1,52 г, 95%) в виде белого твердого вещества.
2
3
2
4
Стадия 3. Синтез 2-бром-5-((1-(2-гидрокси-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бензонитрила. Вносили 2-бром-5-(пиперидин-4-илметокси)бензонитрил гидрохлорид (1,72 г, 5,18 ммоль), 2,2-диметилоксиран (4,61 мл, 51,86 ммоль) и KCO (3,58 г, 25,93 ммоль) в смесь EtOH (8 мл) и НО (2 мл). С помощью микроволнового излучения смесь нагревали при 110°С в течение 20 мин, а затем охлаждали до комнатной температуры. В реакционную смесь добавляли воду и смесь экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили над безводным MgSO, а затем упаривали при пониженном давлении. Полученный продукт использовали без дополнительной очистки (1,70 г, 89%, белое твердое вещество).
2
2
3
3
4
2
Стадия 4. Синтез 2-бром-5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)-бензонитрила. Растворяли 2-бром-5-((1-(2-гидрокси-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)-метокси)бензонитрил (1,70 г, 4,62 ммоль) в CHCl (20 мл). При 0°С туда же добавляли DAST (0,72 мл, 5,55 ммоль), после чего смесь перемешивали при той же температуре в течение 2 ч. В реакционную смесь добавляли насыщенный водный раствор NaHCO и смесь экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaHCO, сушили над безводным MgSO, а затем упаривали при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (SiO, картридж на 12 г; EtOAc/гексан = 0%-30%) и упаривали, получая требуемое соединение (1,10 г, 64%) в виде белого твердого вещества.
2
2
3
2
4
4
2
Стадия 5. Синтез этил-2'-циано-3-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоксилата. Вносили 2-бром-5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бензонитрил (0,30 г, 0,81 ммоль), 4-(этоксикарбонил)-3-фторфенилборную кислоту (0,17 г, 0,97 ммоль), Pd(dppf)Cl (0,03 г, 0,04 ммоль) и CsCO (0,52 г, 1,62 ммоль) в смесь DME (4 мл) и HO (1 мл). С помощью микроволнового излучения смесь нагревали при 110°С в течение 20 мин, а затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь фильтровали через слой целита с тем, чтобы удалить твердые вещества. В фильтрат добавляли воду и смесь экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NHCl, сушили над безводным MgSO, a затем упаривали при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (SiO, картридж на 4 г; EtOAc/гексан = 0%-40%) и упаривали, получая требуемое соединение (0,16 г, 43%) в виде белого твердого вещества.
2
2
Стадия 6. Синтез промежуточного соединения 6. Растворяли этил-2'-циано-3-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоксилат (0,16 г, 0,35 ммоль) и LiOH⋅HO (0,07 г, 1,75 ммоль) в смеси THF (8 мл), МеОН (8 мл) и HO (2 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при той же температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении. В концентрат добавляли воду (15 мл). Выпавший осадок собирали фильтрованием и высушивали, получая требуемое соединение (0,15 г, 93%) в виде белого твердого вещества.
Синтез Промежуточного Соединения 7. 3-Фтор-4-(5-((1-((1-(трифторметил)-циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиразин-2-ил)бензойная кислота
2
2
3
4
2
Стадия 1. Синтез метил-3-фтор-4-(5-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)-пиперидин-4-ил)метокси)пиразин-2-ил)бензоата. Вносили 2-йод-5-((1-((1-(трифторметил)-циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиразин (Стадия 3 для Промежуточного Соединения 3, 0,35 г 0,77 ммоль), 2-фтор-4-(метоксикарбонил)фенилборную кислоту (0,17 г, 0,85 ммоль), Pd(dbpf)Cl (15 мг, 0,02 ммоль) и CsCO (0,75 г, 2,31 ммоль) в смесь 1,4-диоксана (10 мл) и воды (5 мл). С помощью микроволнового излучения смесь нагревали при 110°С в течение 45 мин, а затем охлаждали до комнатной температуры. В реакционную смесь добавляли воду и смесь экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили над безводным MgSO, а затем упаривали при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (SiO, картридж на 12 г; EtOAc/гексан = 5%-25%) и упаривали, получая требуемое соединение (0,21 г, 57%) в виде белого твердого вещества.
2
Стадия 2. Синтез промежуточного соединения 7. Растворяли метил-3-фтор-4-(5-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиразин-2-ил)бензоат (0,21 г, 0,44 ммоль) и LiOH⋅HO (37 мг, 0,87 ммоль) в смеси THF (10 мл) и воды (5 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при 60°С в течение 4 ч. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении. В концентрат добавляли 1,00 М водный раствор HCl (10 мл) и перемешивали. Выпавший осадок собирали фильтрованием и высушивали, получая требуемое соединение (0,20 г, 98%) в виде белого твердого вещества.
Синтез Промежуточного Соединения 8. 2-Фтор-4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиримидин-2-ил)бензойная кислота
2
3
4
4
Стадия 1. Синтез трет-бутил-4-((2-хлорпиримидин-5-илокси)метил)пиперидин-1-карбоксилата. Растворяли трет-бутил-4-((метилсульфонилокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат (Стадия 2 для Промежуточного Соединения 1, 2,00 г, 6,82 ммоль) в DMF (80 мл). Туда же добавляли KCO (3,33 г, 10,23 ммоль), после чего перемешивали в течение 5 мин. Затем добавляли 2-хлорпиримидин-5-ол (890 мг, 6,82 ммоль), после чего перемешивали при 80°С в течение 5 ч. В реакционную смесь добавляли воду и смесь экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NHCl, сушили над безводным MgSO, а затем упаривали при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (EtOAc/гексан = 30%~70%), получая белое твердое вещество (2,10 г, 94%).
2
2
Стадия 2. Синтез 2-хлор-5-(пиперидин-4-илметокси)пиримидина гидрохлорида. Растворяли трет-бутил-4-((2-хлорпиримидин-5-илокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат (2,10 г, 6,41 ммоль) в CHCl (50 мл). Туда же добавляли 4 М HCl в 1,4-диоксане (32,03 мл, 128,12 ммоль), после чего перемешивали в течение 1 ч. Выпавший осадок собирали фильтрованием, получая белое твердое вещество (1,50 г, 88%).
2
3
2
4
Стадия 3. Синтез 1-(4-((2-хлорпиримидин-5-илокси)метил)пиперидин-1-ил)-2-метилпропан-2-ола. Растворяли 2-хлор-5-(пиперидин-4-илметокси)пиримидин гидрохлорид (1,50 г, 5,68 ммоль), 2,2-диметилоксиран (5,06 мл, 56,79 ммоль), KCO (392 мг, 2,84 ммоль) в EtOH (5 мл) и НО (5 мл). С помощью микроволнового излучения раствор нагревали при 110°С в течение 15 мин, а затем охлаждали до комнатной температуры. В реакционную смесь добавляли воду и смесь экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили над безводным MgSO, а затем упаривали при пониженном давлении. Полученное белое твердое вещество (1,70 г, 99%) использовали без дополнительной очистки.
3
3
4
Стадия 4. Синтез 2-хлор-5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)-пиримидина. Вносили 1-(4-((2-хлорпиримидин-5-илокси)метил)пиперидин-1-ил)-2-метил-пропан-2-ол (1,10 г, 3.66 ммоль) в дихлорметан (20 мл) при 0°С. В смесь добавляли DAST (0,57 мл, 4,40 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. В реакционную смесь добавляли насыщенный водный раствор NaHCO и смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaHCO, сушили над безводным MgSO, а затем упаривали при пониженном давлении. Полученный продукт использовали без дополнительной очистки (0,90 г, 81%, белое твердое вещество).
2
2
3
4
4
2
Стадия 5. Синтез этил-2-фтор-4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)-метокси)пиримидин-2-ил)бензоата. Вносили 2-хлор-5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиримидин (0,90 г, 2,98 ммоль), 4-(этоксикарбонил)-3-фторфенилборную кислоту (0,69 г, 3.28 ммоль), Pd(dbpf)Cl (0,19 г, 0,29 ммоль) и CsCO (1,94 г, 5,96 ммоль) в смесь диметоксиэтана (8 мл) и воды (2 мл). С помощью микроволнового излучения смесь нагревали при 120°С в течение 20 мин, а затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь фильтровали через слой целита с тем, чтобы удалить твердые вещества. В фильтрат добавляли насыщенный водный раствор NHCl и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили над безводным MgSO, а затем упаривали при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (SiO, картридж на 40 г; этилацетат/гексан = 5%-30%) и упаривали, получая требуемое соединение (0,88 г, 68%) в виде белого твердого вещества.
2
Стадия 6. Синтез промежуточного соединения 8. Вносили этил-2-фтор-4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиримидин-2-ил)бензоат (0,88 г, 2,03 ммоль) и LiOH⋅HO (0,42 г, 10,15 ммоль) в смесь THF/MeOH (1:1) (16 мл) и воды (2 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при 80°С в течение 5 ч. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении. В концентрат добавляли 2М водный раствор HCl (10 мл) и воду (30 мл). Выпавший осадок собирали фильтрованием и высушивали, получая требуемое соединение (0,70 г, 85%) в виде белого твердого вещества.
Синтез Промежуточного Соединения 9. 3'-Циано-3-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоновая кислота
2
3
4
2
Стадия 1. Синтез трет-бутил-4-((4-бром-2-цианофенокси)метил)пиперидин-1-карбоксилата. Растворяли трет-бутил-4-((метилсульфонилокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат (Стадия 2 для Промежуточного Соединения 1, 0,80 г, 2,73 ммоль) в ACN (80 мл). При комнатной температуре туда же добавляли 5-бром-2-гидроксибензонитрил (0,54 г, 2,73 ммоль), после чего перемешивали в течение 5 мин. Затем добавляли CsCO (1,33 г, 4,09 ммоль), после чего перемешивали при 80°С в течение 5 ч. В реакционную смесь добавляли воду и смесь экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили над безводным MgSO, а затем упаривали при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (SiO, картридж на 12 г; EtOAc/гексан = 30%~70%) и упаривали, получая требуемое соединение (0,65 г, 60%) в виде белого твердого вещества.
2
2
Стадия 2. Синтез 5-бром-2-(пиперидин-4-илметокси)бензонитрила гидрохлорида. Растворяли трет-бутил-4-((4-бром-2-цианофенокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат (0,65 мг, 1,66 ммоль) в CHCl (10 мл). При комнатной температуре туда же добавляли 4 М раствор HCl в 1,4-диоксане (414 мкл, 1,66 ммоль), после чего перемешивали при той же температуре в течение 1 ч. Затем выпавший осадок собирали фильтрованием и высушивали, получая требуемое соединение (0,54 г, 98%) в виде белого твердого вещества.
2
3
2
4
Стадия 3. Синтез 5-бром-2-((1-(2-гидрокси-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)-метокси)бензонитрила. Вносили 5-бром-2-(пиперидин-4-илметокси)бензонитрил гидрохлорид (0,54 г, 1,63 ммоль), 2,2-диметилоксиран (1,45 мл, 16,3 ммоль) и KCO (0,11 г, 0,81 ммоль) в смесь EtOH (5 мл) и НО (5 мл). С помощью микроволнового излучения смесь нагревали при 110°С в течение 20 мин, а затем охлаждали до комнатной температуры. В реакционную смесь добавляли воду и смесь экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили над безводным MgSO, а затем упаривали при пониженном давлении. Полученный продукт в виде белого твердого вещества (0,44 г, 73%) использовали без дополнительной очистки.
2
2
4
2
Стадия 4. Синтез 5-бром-2-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)-бензонитрила. Растворяли 5-бром-2-((1-(2-гидрокси-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)-метокси)бензонитрил (0,44 г, 1,20 ммоль) в CHCl (10 мл). При 0°С туда же добавляли DAST (158,00 мкл, 1,20 ммоль), после чего перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. В реакционную смесь добавляли воду и смесь экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали насыщенным раствором NaCl, сушили над безводным MgSO, а затем упаривали при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (SiO, картридж на 12 г; EtOAc/гексан = 30%~70%) и упаривали, получая требуемое соединение (0,25 г, 57%) в виде белого твердого вещества.
2
2
3
4
Стадия 5. Синтез этил-3'-циано-3-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоксилата. Вносили 5-бром-2-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бензонитрил (0,25 г, 0,69 ммоль), 4-(этоксикарбонил)-3-фторфенилборную кислоту (0,16 г, 0,76 ммоль), Pd(dppf)Cl (0,056 г, 0,07 ммоль) и CsCO (0,44 г, 1,38 ммоль) в смесь воды (2 мл) и DME (6 мл). С помощью микроволнового излучения смесь нагревали при 110°С в течение 15 мин, а затем охлаждали до комнатной температуры. В реакционную смесь добавляли воду и смесь экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали насыщенным раствором NaCl, сушили над безводным MgSO, a затем упаривали при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (EtOAc/гексан = 30%~70%), получая белое твердое вещество (0,20 г, 65%).
2
Стадия 6. Синтез промежуточного соединения 9. Растворяли этил-3'-циано-3-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоксилат (0,20 г, 0,45 ммоль) в THF (10 мл) и воде (5 мл). При комнатной температуре туда же медленно добавляли LiOH⋅HO (0,09 г, 2,25 ммоль), после чего перемешивали в течение 1 ч. По завершении реакции реакционную смесь упаривали при пониженном давлении. Выпавший осадок собирали фильтрованием и высушивали, получая белое твердое вещество (0,12 г, 62%).
Синтез Промежуточного Соединения 10. 4'-((1-(2-Этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)-2-фторбифенил-4-карбоновая кислота
2
3
4
Стадия 1. Синтез 2,2-диэтилоксирана. Растворяли 3-метиленпентан (24,63 мл, 201,99 ммоль) и mCPBA (55,75 г, 323,19 ммоль) в DCM (300 мл) при 0°С. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. В реакционную смесь добавляли водный раствор NaSO и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили над безводным MgSO, а затем упаривали при пониженном давлении. Полученный продукт использовали без дополнительной очистки (20,00 г, 97%, бесцветное масло).
2
3
4
Стадия 2. Синтез 3-((4-((4-бромфенокси)метил)пиперидин-1-ил)метил)пентан-3-ола. Вносили 4-((4-бромфенокси)метил)пиперидин гидрохлорид (Стадия 4 для Промежуточного Соединения 1, 2,50 г, 8,15 ммоль), 2,2-диэтилоксиран (Стадия 1 для Промежуточного Соединения 10, 4,08 г, 40,76 ммоль) и KCO (2,05 г, 16,30 ммоль) в смесь этанола (8 мл) и воды (2 мл). С помощью микроволнового излучения смесь нагревали при 110°С в течение 15 мин, а затем охлаждали до комнатной температуры. В реакционную смесь добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили над безводным MgSO, a затем упаривали при пониженном давлении. Полученный продукт использовали без дополнительной очистки (2,98 г, 98%, красное твердое вещество.
3
3
4
Стадия 3. Синтез 4-((4-бромфенокси)метил)-1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидина. Вносили 3-((4-((4-бромфенокси)метил)пиперидин-1-ил)метил)пентан-3-ол (2,98 г, 8,04 ммоль) в дихлорметан (10 мл) при 0°С. В смесь добавляли DAST (1,26 мл, 9,65 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. В реакционную смесь добавляли насыщенный водный раствор NaHCO и смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaHCO, сушили над безводным MgSO, а затем упаривали при пониженном давлении. Полученный продукт использовали без дополнительной очистки (2,70 г, 90%, красное твердое вещество).
2
2
3
4
2
Стадия 4. Синтез метил-4'-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)-2-фторбифенил-4-карбоксилата. Вносили 4-((4-бромфенокси)метил)-1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин (0,90 г, 2,41 ммоль), 2-фтор-4-(метоксикарбонил)фенилборную кислоту (0,57 г, 2,90 ммоль), Pd(dbpf)Cl (0,07 г, 0,12 ммоль) и CsCO (1,57 н, 4,83 ммоль) в смесь диметоксиэтана (8 мл) и воды (2 мл). С помощью микроволнового излучения смесь нагревали при 120°С в течение 20 мин, а затем охлаждали до комнатной температуры. В реакционную смесь добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили над безводным MgSO, а затем упаривали при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (SiO, картридж на 40 г; этилацетат/гексан = 5%-70%) и упаривали, получая требуемое соединение (0,31 г, 29%) в виде белого твердого вещества.
2
Стадия 5. Синтез промежуточного соединения 10. Вносили 4'-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)-2-фторбифенил-4-карбоксилат (0,31 г, 0,70 ммоль) и LiOH⋅HO (0,14 г, 3.53 ммоль) в смесь THF/метанола (1:1) (16 мл) и воды (2 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при той же температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении. В концентрат добавляли 1М водный раствор HCl (15 мл). Выпавший осадок собирали фильтрованием и высушивали, получая требуемое соединение (0,20 г, 65%) в виде белого твердого вещества.
Синтез Промежуточного Соединения 11. 4'-((1-(2-Этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоновая кислота
2
2
3
4
2
Стадия 1. Синтез метил-4'-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)-бифенил-4-карбоксилата. Вносили 4-((4-бромфенокси)метил)-1-(2-метил-2-фторбутил)-пиперидин (Стадия 3 для Промежуточного Соединения 10, 0,90 г, 2,41 ммоль), 4-(метоксикарбонил)фенилборную кислоту (0,522 г, 2,901 ммоль), Pd(dbpf)Cl (0,07 г, 0,12 ммоль) и CsCO (1,57 г, 4,83 ммоль) в смесь диметоксиэтана (8 мл) и воды (2 мл). С помощью микроволнового излучения смесь нагревали при 120°С в течение 20 мин, а затем охлаждали до комнатной температуры. В реакционную смесь добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили над безводным MgSO, а затем упаривали при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (SiO, картридж на 40 г; этилацетат/гексан = 5%-70%) и упаривали, получая требуемое соединение (0,21 г, 20%) в виде белого твердого вещества.
2
Стадия 2. Синтез промежуточного соединения 11. Вносили метил-4'-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоксилат (0,21 г, 0,50 ммоль) и LiOH⋅HO (0,10 г, 2,51 ммоль) в смесь THF/метанола (1:1) (16 мл) и воды (2 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при той же температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении. В концентрат добавляли 1М водный раствор HCl. Выпавший осадок собирали фильтрованием и высушивали, получая требуемое соединение (0,20 г, 96%) в виде белого твердого вещества.
Синтез Промежуточного Соединения 12. 4'-((1-(2-Этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)-3-фторбифенил-4-карбоновая кислота
2
2
3
4
2
Стадия 1. Синтез метил-4'-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)-бифенил-4-карбоксилата. Вносили 4-((4-бромфенокси)метил)-1-(2-метил-2-фторбутил)-пиперидин (Стадия 3 для Промежуточного Соединения 10, 0,90 г, 2,41 ммоль), 4-(этоксикарбонил)-3-фторфенилборную кислоту (0,56 г 2,65 ммоль), Pd(dbpf)Cl (0,08 г, 0,12 ммоль) и CsCO (1,57 г, 4,83 ммоль) в смесь диметоксиэтана (8 мл) и воды (2 мл). С помощью микроволнового излучения смесь нагревали при 120°С в течение 20 мин, а затем охлаждали до комнатной температуры. В реакционную смесь добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили над безводным MgSO, а затем упаривали при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (SiO, картридж на 40 г; этилацетат/гексан = 5%-70%) и упаривали, получая требуемое соединение (0,35 г, 31%) в виде белого твердого вещества.
2
Стадия 2. Синтез промежуточного соединения 12. Вносили метил-4'-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоксилат (0,35 г, 0,76 ммоль) и LiOH⋅HO (0,16 г, 3,80 ммоль) в смесь THF/метанола (1:1) (16 мл) и воды (2 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при той же температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. В концентрат добавляли 1М водный раствор HCl. Выпавший осадок собирали фильтрованием и высушивали, получая требуемое соединение (0,26 г, 79%) в виде белого твердого вещества.
Синтез Промежуточного Соединения 13. 2'-Циано-4'-((1-(2-этил-2-фторбутил)-пиперидин-4-ил)метокси)-3-фторбифенил-4-карбоновая кислота
2
3
4
Стадия 1. Синтез 2-бром-5-((1-(2-этил-2-гидроксибутил)пиперидин-4-ил)метокси)-бензонитрила. Вносили 2-бром-5-(пиперидин-4-илметокси)бензонитрил гидрохлорид (Стадия 2 для Промежуточного Соединения 6, 2,00 г, 6,03 ммоль), 2,2-диэтилоксиран (3,02 г, 30,15 ммоль) и KCO (1,25 г, 9,04 ммоль) в смесь этанола (8 мл) и воды (2 мл). С помощью микроволнового излучения смесь нагревали при 110°С в течение 20 мин, а затем охлаждали до комнатной температуры. В реакционную смесь добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили над безводным MgSO, а затем упаривали при пониженном давлении. Полученный продукт использовали без дополнительной очистки (2,20 г, 92%, желтое твердое вещество).
3
3
4
2
Стадия 2. Синтез 2-бром-5-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)-бензонитрила. Вносили 2-бром-5-((1-(2-этил-2-гидроксибутил)пиперидин-4-ил)метокси)-бензонитрил (2,20 г, 6,63 ммоль) в дихлорметан (20 мл) при 0°С. В смесь добавляли DAST (1,043 мл, 7,960 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. В реакционную смесь добавляли насыщенный водный раствор NaHCO и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором NaHCO, сушили над безводным MgSO, а затем упаривали при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (SiO, картридж на 12 г; этилацетат/гексан = 0%-30%) и упаривали, получая требуемое соединение (0,79 г, 30%) в виде бесцветного масла.
2
2
3
4
2
Стадия 3. Синтез этил-2'-циано-4'-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)-метокси)-3-фторбифенил-4-карбоксилата. Вносили 2-бром-5-((1-(2-этил-2-фторбутил)-пиперидин-4-ил)метокси)бензонитрил (0,79 г, 1,98 ммоль), 4-(этоксикарбонил)-3-фторфенилборную кислоту (0,50 г, 2,38 ммоль), Pd(dppf)Cl (0,07 г, 0,09 ммоль) и CsCO (1,29 г, 3.97 ммоль) в смесь 1,4-диоксана (8 мл) и воды (2 мл). С помощью микроволнового излучения смесь нагревали при 120°С в течение 20 мин, а затем охлаждали до комнатной температуры. В реакционную смесь добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили над безводным MgSO, а затем упаривали при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (SiO, картридж на 12 г; этилацетат/гексан = 0%-30%) и упаривали, получая требуемое соединение (0,73 г, 75%) в виде белого твердого вещества.
2
Стадия 4. Синтез промежуточного соединения 13. Вносили этил-2'-циано-4'-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)-3-фторбифенил-4-карбоксилат (0,75 г, 1,56 ммоль) и LiOH⋅HO (0,32 г, 7,82 ммоль) в смесь THF/метанола (1:1) (16 мл) и воды (2 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при той же температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении. В концентрат добавляли 1М водный раствор HCl (10 мл) и воду (50 мл). Выпавший осадок собирали фильтрованием и высушивали, получая требуемое соединение (0,71 г, 99%) в виде белого твердого вещества.
Синтез Промежуточного Соединения 14. 4-(5-((1-(2-Этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)пиримидин-2-ил)-2-фторбензойная кислота
2
3
4
Стадия 1. Синтез 3-((4-((2-хлорпиримидин-5-илокси)метил)пиперидин-1-ил)-метокси)пентан-3-ола. Вносили 2-хлор-5-(пиперидин-4-илметокси)пиримидин гидрохлорид (стадия 2 промежуточного соединения 8, 2,00 г, 7,57 ммоль), 2,2-диэтилоксиран (3,79 г, 37,85 ммоль) и KCO (2,09 г, 15,14 ммоль) в смесь этанола (12 мл) и воды (3 мл). С помощью микроволнового излучения смесь нагревали при 110°С в течение 20 мин, а затем охлаждали до комнатной температуры, при этом реакция доходила до завершения. В реакционную смесь добавляли воду и смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили над безводным MgSO, фильтровали, а затем упаривали при пониженном давлении. Полученный продукт использовали без дополнительной очистки (2,40 г, 96%, желтое твердое вещество).
3
4
Стадия 2. Синтез 2-хлор-5-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)-пиримидина. Растворяли 3-((4-((2-хлорпиримидин-5-илокси)метил)пиперидин-1-ил)-метокси)пентан-3-ол (2,40 г, 7,32 ммоль) в дихлорметане (20 мл) при 0°С. В раствор добавляли DAST (1,15 мл, 8,78 ммоль), после чего перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Затем в реакционную смесь добавляли бикарбонат натрия при 0°С, после чего перемешивали в течение 20 мин, при этом реакция доходила до завершения. В реакционную смесь добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaHCO, сушили над безводным MgSO, фильтровали, а затем упаривали при пониженном давлении. Полученный продукт использовали без дополнительной очистки (1,71 г, 70%, желтое масло).
2
2
3
4
2
Стадия 3. Синтез этил-4-(5-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)-пиримидин-2-ил)-2-фторбензоата. Вносили 2-хлор-5-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)пиримидин (1,71 г, 5,18 ммоль), 4-(этоксикарбонил)-3-фторфенилборную кислоту (1,64 г, 7,77 ммоль), Pd(dppf)Cl (0,42 г, 0,51 ммоль) и CsCO (3,37 г, 10,36 ммоль) в смесь 1,4-диоксана (12 мл) и воды (3 мл). С помощью микроволнового излучения смесь нагревали при 110°С в течение 20 мин, а затем охлаждали до комнатной температуры, при этом реакция доходила до завершения. Реакционную смесь фильтровали через слой целита с тем, чтобы удалить твердое вещество. В фильтрат добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили над безводным MgSO, фильтровали, а затем упаривали при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (SiO, картридж на 12 г; этилацетат/гексан = 0%-50%) и упаривали, получая требуемое соединение (1,29 г, 57%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 4. Синтез промежуточного соединения 14. Растворяли этил-4-(5-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)пиримидин-2-ил)-2-фторбензоат (1,29 г, 2,97 ммоль) и LiOH (0,35 г, 14,87 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (8 мл), метанола (8 мл) и воды (2 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при той же температуре в течение 5 ч. Из реакционной смеси удаляли растворитель при пониженном давлении. В концентрат добавляли 1М водный раствор HCl (10 мл) и воду (60 мл) и перемешивали. Выпавший осадок собирали фильтрованием, промывали водой и высушивали, получая требуемое соединение (1,24 г, 96%) в виде белого твердого вещества.
Синтез Промежуточного Соединения 15. 4'-((1-(2-Этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)-3,3'-дифторбифенил-4-карбоновая кислота
2
3
4
Стадия 1. Синтез трет-бутил-4-((4-бром-3-фторфенокси)метил)пиперидин-1-карбоксилата. Вносили трет-бутил-4-((метилсульфонилокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат (Стадия 2 для Промежуточного Соединения 1, 3,00 г, 10,22 ммоль), 4-бром-3-фторфенол (2,14 г, 11,24 ммоль) и CsCO (4,33 г, 13.29 ммоль) в ацетонитрил (14 мл) при комнатной температуре. Смесь нагревали до кипения в течение 12 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры. В реакционную смесь добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили над безводным MgSO, фильтровали, а затем упаривали при пониженном давлении, получая требуемое соединение, которое использовали без дальнейшей очистки (3,97 г, 100%, бесцветное масло).
Стадия 2. Синтез 4-((4-бром-3-фторфенокси)метил)пиперидина гидрохлорида. Растворяли трет-бутил-4-((4-бром-3-фторфенокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат (3,95 г, 10,17 ммоль) в дихлорметане (12 мл) при комнатной температуре. В раствор добавляли HCl (4,00 М раствор в 1,4-диоксане, 2,79 мл, 11,19 ммоль), после чего перемешивали при той же температуре в течение 1 ч. Выпавший осадок собирали фильтрованием, промывали этилацетатом и высушивали, получая требуемое соединение (3.20 г, 96%) в виде белого твердого вещества.
2
3
4
Стадия 3. Синтез 3-((4-((4-бром-3-фторфенокси)метил)пиперидин-1-ил)метил)-пентан-3-ола. Вносили 4-((4-бром-3-фторфенокси)метил)пиперидин гидрохлорид (2,00 г, 6,16 ммоль), 2,2-диэтилоксиран (3,08 г, 30,80 ммоль) и KCO (1,70 г, 12,32 ммоль) в смесь этанола (6 мл) и воды (3 мл). С помощью микроволнового излучения смесь нагревали при 120°С в течение 20 мин, а затем охлаждали до комнатной температуры, чтобы довести реакцию до конца. Из реакционной смеси удаляли растворитель при пониженном давлении. В полученный концентрат добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили над безводным MgSO, фильтровали, а затем упаривали при пониженном давлении. Полученный продукт использовали без дополнительной очистки (2,20 г, 92%, белое твердое вещество).
3
4
2
Стадия 4. Синтез 4-((4-бром-2-фторфенокси)метил)-1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидина. Растворяли 3-((4-((4-бром-3-фторфенокси)метил)пиперидин-1-ил)метил)пентан-3-ол (2,20 г, 5,66 ммоль) в дихлорметане (10 мл) при 0°С. В раствор добавляли DAST (1,18 г, 7,36 ммоль), после чего смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. В реакционную смесь добавляли насыщенный водный раствор NaHCO и смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили над безводным MgSO, фильтровали, а затем упаривали при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (SiO, картридж на 12 г; этилацетат/гексан = 10%-30%) и упаривали, получая требуемое соединение (1,10 г, 49%) в виде бесцветного масла.
2
2
3
3
4
2
Стадия 5. Синтез метил-4'-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)-3,3'-дифторбифенил-4-карбоксилата. Вносили 4-((4-бром-2-фторфенокси)метил)-1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин (0,54 г, 1,38 ммоль), 4-(этоксикарбонил)-3-фторфенилборную кислоту (0,35 г, 1,66 ммоль), Pd(dbpf)Cl (0,05 г, 0,06 ммоль) и NaCO (0,22 г, 2,07 ммоль) в смесь 1,2-диметоксиэтана (6 мл) и воды (2 мл). С помощью микроволнового излучения смесь нагревали при комнатной температуре в течение 20 мин, а затем охлаждали до комнатной температуры, чтобы довести реакцию до конца. Реакционную смесь фильтровали через слой целита с тем, чтобы удалить твердое вещество. В фильтрат добавляли насыщенный водный раствор NaHCO и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили над безводным MgSO, фильтровали, а затем упаривали при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (SiO, картридж на 12 г; этилацетат/гексан = 15%-25%) и упаривали, получая требуемое соединение (0,39 г, 59%) в виде белого твердого вещества.
2
Стадия 6. Синтез промежуточного соединения 15. Растворяли метил-4'-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)-3,3'-дифторбифенил-4-карбоксилат (0,39 г, 0,84 ммоль) и LiOH⋅НО (0,07 г, 1,68 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (6 мл), метанола (3 мл) и воды (2 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при той же температуре в течение 8 ч. Из реакционной смеси удаляли растворитель при пониженном давлении. В концентрат добавляли немного HCl и смесь перемешивали. Выпавший осадок собирали фильтрованием, промывали этилацетатом и высушивали, получая требуемое соединение (0,36 г, 96%) в виде белого твердого вещества.
Синтез Промежуточного Соединения 16. 4'-((1-(2-Этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)-2'-фторбифенил-4-карбоновая кислота
2
3
4
Стадия 1. Синтез трет-бутил-4-((4-бром-2-фторфенокси)метил)пиперидин-1-карбоксилата. Вносили трет-бутил-4-((метилсульфонилокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат (Стадия 2 для Промежуточного Соединения 1, 3,00 г, 10,22 ммоль), 4-бром-2-фторфенол (2,14 г, 11,24 ммоль) и CsCO (4,33 г, 13.29 ммоль) в ацетонитрил (14 мл) при комнатной температуре. Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 12 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры. В реакционную смесь добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили над безводным MgSO, фильтровали, а затем упаривали при пониженном давлении, получая требуемое соединение, которое использовали без дальнейшей очистки (3,95 г, 99%, бесцветное масло).
Стадия 2. Синтез 4-((4-бром-2-фторфенокси)метил)пиперидина гидрохлорида. Растворяли трет-бутил-4-((4-бром-2-фторфенокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат (3,90 г, 10,04 ммоль) в дихлорметане (12 мл) при комнатной температуре. В раствор добавляли HCl (4,00 М раствор в 1,4-диоксане, 2,76 мл, 11,04 ммоль), после чего перемешивали при той же температуре в течение 1 ч. Выпавший осадок собирали фильтрованием, промывали этилацетатом и высушивали, получая требуемое соединение (3.20 г, 98%) в виде белого твердого вещества.
2
3
4
Стадия 3. Синтез 3-((4-((4-бром-2-фторфенокси)метил)пиперидин-1-ил)метил)-пентан-3-ола. Вносили 4-((4-бром-2-фторфенокси)метил)пиперидин гидрохлорид (2,00 г, 6,16 ммоль), 2,2-диэтилоксиран (3,08 г, 30,80 ммоль) и KCO (1,70 г, 12,32 ммоль) в смесь этанола (6 мл) и воды (3 мл). С помощью микроволнового излучения смесь нагревали при 120°С в течение 20 мин, а затем охлаждали до комнатной температуры, чтобы довести реакцию до конца. Из реакционной смеси удаляли растворитель при пониженном давлении. В полученный концентрат добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили над безводным MgSO, фильтровали, а затем упаривали при пониженном давлении, получая требуемое соединение, которое использовали без дальнейшей очистки (2,15 г, 89%, белое твердое вещество).
3
4
2
Стадия 4. Синтез 4-((4-бром-3-фторфенокси)метил)-1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидина. Растворяли 3-((4-((4-бром-3-фторфенокси)метил)пиперидин-1-ил)метил)пентан-3-ол (2,15 г, 5,53 ммоль) в дихлорметане (10 мл) при 0°С. В раствор добавляли DAST (1,16 г, 7,19 ммоль), после чего перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. В реакционную смесь добавляли насыщенный водный раствор NaHCO и смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили над безводным MgSO, фильтровали, а затем упаривали при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (SiO, картридж на 12 г; этилацетат/гексан = 0%-30%) и упаривали, получая требуемое соединение (0,95 г, 44%) в виде бесцветного масла.
2
2
3
3
4
2
Стадия 5. Синтез метил-4'-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)-2'-фторбифенил-4-карбоксилата. Вносили 4-((4-бром-3-фторфенокси)метил)-1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин (0,38 г, 0,97 ммоль), 4-(метоксикарбонил)фенилборную кислоту (0,21 г, 1,16 ммоль), Pd(dbpf)Cl (0,04 г, 0,04 ммоль) и NaCO (0,15 г, 1,46 ммоль) в смесь 1,2-диметоксиэтана (6 мл) и воды (2 мл). С помощью микроволнового излучения смесь нагревали при 120°С в течение 20 мин, а затем охлаждали до комнатной температуры, чтобы довести реакцию до конца. Реакционную смесь фильтровали через слой целита с тем, чтобы удалить твердое вещество. В фильтрат добавляли насыщенный раствор NaHCO и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили над безводным MgSO, фильтровали, а затем упаривали при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (SiO, картридж на 12 г; этилацетат/гексан = 15%-25%) и упаривали, получая требуемое соединение (0,28 г, 64%) в виде белого твердого вещества.
2
Стадия 6. Синтез промежуточного соединения 16. Растворяли метил-4'-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)-2'-фторбифенил-4-карбоксилат (0,28 г, 0,62 ммоль) и LiOH⋅HO (0,05 г, 1,25 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (6 мл), метанола (3 мл) и воды (2 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при той же температуре в течение 8 ч. Из реакционной смеси удаляли растворитель при пониженном давлении. В концентрат добавляли немного HCl и перемешивали. Выпавший осадок собирали фильтрованием, промывали этилацетатом и высушивали, получая требуемое соединение (0,26 г, 95%) в виде белого твердого вещества.
Синтез Промежуточного Соединения 17. 2-Фтор-4-(6-((1-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензойная кислота
4
4
2
Стадия 1. Синтез 1-(4-((5-бромпиридин-2-илокси)метил)пиперидин-1-ил)-3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропан-1-она. Вносили 5-бром-2-(пиперидин-4-илметокси)пиридин гидрохлорид (Стадия 2 для Промежуточного Соединения 5, 1,50 г, 4,87 ммоль), HATU (3,70 г, 9,75 ммоль) и DIPEA (1,72 мл, 9,75 ммоль) в DMF (20 мл) при комнатной температуре. В смесь добавляли 3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропановую кислоту (1,52 г, 9,75 ммоль) и перемешивали при 80°С в течение 48 ч. В реакционную смесь добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NHCl, сушили над безводным MgSO, а затем упаривали при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (SiO, картридж на 12 г; гексан/этилацетат = 5%-20%) и упаривали, получая требуемое соединение (0,30 г, 15%) в виде желтого твердого вещества.
3
2
3
4
2
Стадия 2. Синтез 5-бром-2-((1-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридина. Вносили 1-(4-((5-бромпиридин-2-илокси)метил)пиперидин-1-ил)-3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропан-1-он (1,02 г, 2,49 ммоль) в тетрагидрофуран (40 мл) при 0°С. В смесь добавляли ВН(SMe) (2,0 М раствор в THF, 6,23 мл, 12,46 ммоль) и перемешивали при 50°С в течение 5 ч. В реакционную смесь добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaHCO, сушили над безводным MgSO, а затем упаривали при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (SiO, картридж на 12 г; гексан/этилацетат = 5%-35%) и упаривали, получая требуемое соединение (0,44 г, 44%) в виде белого твердого вещества.
2
2
3
4
2
Стадия 3. Синтез этил-2-фтор-4-(6-((1-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензоата. Вносили 5-бром-2-((1-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин (0,44 г, 1,11 ммоль), 4-(этоксикарбонил)-3-фторфенилборную кислоту (0,28 г, 1,33 ммоль), Pd(dppf)Cl (0,09 г, 0,11 ммоль) и CsCO (0,72 г, 2,22 ммоль) в смесь диметоксиэтана (12 мл) и воды (3 мл). С помощью микроволнового излучения смесь нагревали при 110°С в течение 20 мин, а затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь фильтровали через слой целита с тем, чтобы удалить твердое вещество. В фильтрат добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили над безводным MgSO, а затем упаривали при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (SiO, картридж на 12 г; гексан/этилацетат = 5%-40%) и упаривали, получая требуемое соединение (0,38 г, 70%) в виде белого твердого вещества.
2
Стадия 4. Синтез промежуточного соединения 17. Вносили этил-2-фтор-4-(6-((1-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензоат (0,38 г, 0,78 ммоль) в смесь тетрагидрофурана (6 мл), МеОН (6 мл) и воды (3 мл) при комнатной температуре. В смесь добавляли LiOH⋅HO (0,16 г, 3.93 ммоль) и перемешивали при той же температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении. В концентрат добавляли воду (2 мл) и 2М водный раствор HCl (1 мл). Выпавший осадок собирали фильтрованием и высушивали, получая требуемое соединение (0,33 г, 92%) в виде белого твердого вещества.
Синтез Промежуточного Соединения 18. 2',3-Дифтор-4'-((1-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоновая кислота
4
4
2
Стадия 1. Синтез 1-(4-((4-бром-3-фторфенокси)метил)пиперидин-1-ил)-3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропан-1-она. Вносили 4-((4-бром-3-фторфенокси)метил)пиперидин гидрохлорид (Стадия 2 для Промежуточного Соединения 16, 1,05 г, 3,23 ммоль), 3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропановую кислоту (1,01 г, 6,46 ммоль), HATU (2,46 г, 6,46 ммоль) и DIPEA (1,14 мл, 6,46 ммоль) в DMF (40 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при 80°С в течение 5 ч. В реакционную смесь добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NHCl, сушили над безводным MgSO, а затем упаривали при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (SiO, картридж на 40 г; гексан/этилацетат = 5%-20%) и упаривали, получая требуемое соединение (0,51 г, 37%) в виде белого твердого вещества.
3
2
4
2
Стадия 2. Синтез 4-((4-бром-3-фторфенокси)метил)-1-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропил)пиперидина. Вносили 1-(4-((4-бром-3-фторфенокси)метил)пиперидин-1-ил)-3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропан-1-он (1,20 г, 2,81 ммоль) в тетрагидрофуран (20 мл) при 0°С. В смесь добавляли ВН(SMe) (2,0 М раствор в THF, 7,03 мл, 14,07 ммоль) и перемешивали при 50°С в течение 5 ч. В реакционную смесь добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили над безводным MgSO, а затем упаривали при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (SiO, картридж на 12 г; гексан/этилацетат = 0%-10%) и упаривали, получая требуемое соединение (0,81 г, 69%) в виде бесцветного масла.
2
2
3
4
2
Стадия 3. Синтез этил-2',3-дифтор-4'-((1-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоксилата. Вносили 4-((4-бром-3-фторфенокси)метил)-1-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропил)пиперидин (0,81 г, 1,96 ммоль), 4-(этоксикарбонил)-3-фторфенилборную кислоту (0,54 г, 2,55 ммоль), Pd(dppf)Cl (0,16 г, 0,19 ммоль) и CsCO (0,96 г, 2,94 ммоль) в DMF (10 мл). С помощью микроволнового излучения смесь нагревали при 110°С в течение 20 мин, а затем охлаждали до комнатной температуры, чтобы довести реакцию до конца. Реакционную смесь фильтровали через слой целита с тем, чтобы удалить твердое вещество. В фильтрат добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили над безводным MgSO, фильтровали, а затем упаривали при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (SiO, картридж на 12 г; этилацетат/гексан = 0%-40%) и упаривали, получая требуемое соединение (0,43 г, 43%) в виде белого твердого вещества.
2
Стадия 4. Синтез промежуточного соединения 18. Растворяли этил-2',3-дифтор-4'-((1-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоксилат (0,43 г, 0,86 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (6 мл), метанола (6 мл) и воды (3 мл) при комнатной температуре. В раствор добавляли LiOH⋅НО (0,18 г, 4,30 ммоль), после чего перемешивали при той же температуре в течение 1 ч. Из реакционной смеси удаляли растворитель при пониженном давлении. В концентрат добавляли воду (2 мл) и 1М водный раствор HCl (1 мл) и перемешивали. Выпавший осадок собирали фильтрованием, промывали водой и высушивали, получая требуемое соединение (0,32 г, 78%) в виде белого твердого вещества.
Синтез Промежуточного Соединения 19. 2-Фтор-4-(5-((1-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензойная кислота
4
4
2
Стадия 1. Синтез этил-1-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропаноил)пиперидин-4-карбоксилата. Растворяли 3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропановую кислоту (1,00 г, 6,40 ммоль), этил-пиперидин-4-карбоксилат (2,01 г, 12,81 ммоль), EDC (2,45 г, 12,81 ммоль), HOBt (1,73 г, 12,81 ммоль) и DIPEA (2,26 мл, 12,81 ммоль) в DMF (30 мл) при 80°С. Раствор перемешивали при той же температуре в течение 12 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры, чтобы довести реакцию до конца. В реакционную смесь добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NHCl, сушили над безводным MgSO, фильтровали, а затем упаривали при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (SiO, картридж на 12 г; этилацетат/гексан = 0%-30%) и упаривали, получая требуемое соединение (1,10 г, 58%) в виде бесцветного масла.
4
2
Стадия 2. Синтез (1-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропил)пиперидин-4-ил)метанола. Растворяли этил-1-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропаноил)пиперидин-4-карбоксилат (1,44 г, 4,87 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл). При 0°С туда же добавляли раствор LAH (1,0 М в THF, 24,38 мл, 24,38 ммоль), после чего перемешивали при той же температуре в течение 5 мин. Затем реакционную смесь еще перемешивали при 50°С в течение 12 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры, чтобы довести реакцию до конца. В реакционную смесь добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили над безводным MgSO, фильтровали, а затем упаривали при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (SiO, картридж на 12 г; этилацетат/гексан = 0%-30%) и упаривали, получая требуемое соединение (0,38 г, 33%) в виде бесцветного масла.
2
2
3
4
2
Стадия 3. Синтез метил-2-фтор-4-(5-гидроксипиридин-2-ил)бензоата. Вносили 6-бромпиридин-3-ол (0,50 г, 2,87 ммоль), 3-фтор-4-(метоксикарбонил)фенилборную кислоту (0,74 г, 3,.73 ммоль), Pd(dppf)Cl (0,23 г, 0,28 ммоль) и NaCO (0,45 г, 4,31 ммоль) в смесь тетрагидрофурана (12 мл) и воды (6 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при 70°С в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой целита с тем, чтобы удалить твердое вещество. В фильтрат добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили над безводным MgSO, а затем упаривали при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (SiO, картридж на 12 г; гексан/этилацетат = 5%-70%) и упаривали, получая требуемое соединение (0,32 г, 45%) в виде белого твердого вещества.
3
4
2
Стадия 4. Синтез метил-2-фтор-4-(5-((1-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоата. Вносили метил-2-фтор-4-(5-гидроксипиридин-2-ил)бензоат (0,20 г, 0,80 ммоль), (1-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропил)пиперидин-4-ил)-метанол (0,38 г, 1,61 ммоль), DIAD (0,27 мл, 1,78 ммоль) и PPh (0,44 г, 1,69 ммоль) в тетрагидрофуран (10 мл). Смесь перемешивали при 0°С в течение 5 мин, а затем еще при комнатной температуре в течение 5 ч. В реакционную смесь добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили над безводным MgSO, фильтровали, а затем упаривали при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (SiO, картридж на 12 г; этилацетат/гексан = 0%-20%) и упаривали, получая требуемое соединение (0,30 г, 79%) в виде белого твердого вещества.
2
Стадия 5. Синтез промежуточного соединения 19. Растворяли метил-2-фтор-4-(5-((1-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоат (0,30 г, 0,64 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (3 мл), метанола (3 мл) и воды (1 мл) при комнатной температуре. В раствор добавляли LiOH⋅HO (0,13 г, 3.20 ммоль), после чего смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 ч. Из реакционной смеси удаляли растворитель при пониженном давлении. В концентрат добавляли воду (2 мл) и 1М водный раствор HCl (1 мл) и перемешивали. Выпавший осадок собирали фильтрованием, промывали водой и высушивали, получая требуемое соединение (0,25 г, 85%) в виде белого твердого вещества.
Синтез Промежуточного Соединения 20. 4-(6-((1-(2,2-Дифторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)-2-фторбензойная кислота
4
4
2
Стадия 1. Синтез 1-(4-((5-бромпиридин-2-илокси)метил)пиперидин-1-ил)-2,2-дифторбутан-1-она. Вносили 5-бром-2-(пиперидин-4-илметокси)пиридин гидрохлорид (Стадия 4 для Промежуточного Соединения 5, 1,13 г, 9,10 ммоль), HATU (3,46 г, 9,10 ммоль) и DIPEA (1,61 мл, 9,10 ммоль) в DMF (20 мл) при 80°С. Смесь перемешивали при той же температуре в течение 14 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры, чтобы довести реакцию до конца. В реакционную смесь добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NHCl, сушили над безводным MgSO, фильтровали, а затем упаривали при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (SiO, картридж на 12 г; этилацетат/гексан = 0%-30%) и упаривали, получая требуемое соединение (1,00 г, 58%) в виде бесцветного масла.
3
2
3
4
2
Стадия 2. Синтез 5-бром-2-((1-(2,2-дифторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридина. Растворяли 1-(4-((5-бромпиридин-2-илокси)метил)пиперидин-1-ил)-2,2-дифторбутан-1-он (0,87 г, 2,32 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл). Раствор перемешивали при 0°С в течение 5 мин. Туда же добавляли ВН(SMe) (5,80 мл, 11,61 ммоль) и еще перемешивали реакционную смесь при 50°С в течение 5 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры, чтобы довести реакцию до конца. В реакционную смесь добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaHCO, сушили над безводным MgSO, фильтровали, а затем упаривали при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (SiO, картридж на 12 г; этилацетат/гексан = 0%-20%) и упаривали, получая требуемое соединение (0,32 г, 37%) в виде бесцветного масла.
2
2
3
4
2
Стадия 3. Синтез этил-4-(6-((1-(2,2-дифторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)-2-фторбензоата. Вносили 5-бром-2-((1-(2,2-дифторбутил)пиперидин-4-ил)-метокси)пиридин (0,32 г, 0,88 ммоль), 4-(этоксикарбонил)-3-фторфенилборную кислоту (0,24 г, 1,14 ммоль), Pd(dppf)Cl (0,07 г, 0,08 ммоль) и CsCO (0,43 г, 1,32 ммоль) в смесь 1,2-диметоксиэтана (10 мл) и воды (2,5 мл). С помощью микроволнового излучения смесь нагревали при 110°С в течение 20 мин, а затем охлаждали до комнатной температуры, чтобы довести реакцию до конца. Реакционную смесь фильтровали через слой целита с тем, чтобы удалить твердое вещество. В фильтрат добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили над безводным MgSO, фильтровали, а затем упаривали при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (SiO, картридж на 12 г; этилацетат/гексан = 0% - 45%) и упаривали, получая требуемое соединение (0,21 г, 52%) в виде белого твердого вещества.
2
Стадия 4. Синтез промежуточного соединения 20. Вносили этил-4-(6-((1-(2,2-дифторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)-2-фторбензоат (0,21 г, 0,46 ммоль) в смесь тетрагидрофурана (6 мл), метанола (6 мл) и воды (3 мл) при комнатной температуре. В смесь добавляли LiOH⋅HO (0,09 г, 2,33 ммоль) и перемешивали при той же температуре в течение 1 ч. Из реакционной смеси удаляли растворитель при пониженном давлении. В концентрат добавляли воду (2 мл) и 1М водный раствор HCl (1 мл) и перемешивали. Выпавший осадок собирали фильтрованием, промывали водой и высушивали, получая требуемое соединение (0,17 г, 88%) в виде белого твердого вещества.
Синтез Промежуточного Соединения 21. 3-Фтор-4'-((1-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоновая кислота
2
Стадия 1. Синтез 4-((4-бромфенокси)метил)-1-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)-пиперидина. Вносили 2,2,3,3,3-пентафторпропил-трифторметансульфонат (Стадия 4 для Промежуточного Соединения 1, 0,50 г, 1,77 ммоль), 4-((4-бромфенокси)метил)пиперидин гидрохлорид (0,54 г, 1,77 ммоль) и триэтиламин (0,49 мл, 3.54 ммоль) в 2-пропанол (15 мл). С помощью микроволнового излучения смесь нагревали при 140°С в течение 1 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры, чтобы довести реакцию до конца. Из реакционной смеси удаляли растворитель при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (SiO, картридж на 40 г; этилацетат/гексан = 5%-10%) и упаривали, получая требуемое соединение (0,58 г, 81%) в виде бесцветного масла.
2
4
2
Стадия 2. Синтез этил-3-фтор-4'-((1-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиренил-4-карбоксилата. Вносили 4-((4-бромфенокси)метил)-1-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)пиперидин (0,80 г, 1,98 ммоль), 4-(этоксикарбонил)-3-фторфенилборную кислоту (0,50 г, 2,38 ммоль), Pd(dbpf)Cl (0,03 г, 0,06 ммоль) и карбонат цезия (1,93 г, 5,96 ммоль) в смесь 1,4-диоксана (10 мл) и воды (5 мл). С помощью микроволнового излучения смесь нагревали при 110°С в течение 30 мин, а затем охлаждали до комнатной температуры, чтобы довести реакцию до конца. В реакционную смесь добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили над безводным MgSO, фильтровали, а затем упаривали при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (SiO, картридж на 40 г; этилацетат/гексан = 5%-30%) и упаривали, получая требуемое соединение (0,96 г, 98%) в виде белого твердого вещества.
2
Стадия 3. Синтез промежуточного соединения 21. Растворяли этил-3-фтор-4'-((1-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиренил-4-карбоксилат (0,96 г, 1,96 ммоль) и LiOH⋅HO (0,16 г, 3,92 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (40 мл) и воды (20 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при 50°С в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, чтобы довести реакцию до конца. Из реакционной смеси удаляли растворитель при пониженном давлении. В концентрат добавляли 1N водный раствор HCl (20 мл) и смесь перемешивали. Выпавший осадок собирали фильтрованием, промывали водой и высушивали, получая требуемое соединение (0,34 г, 37%) в виде белого твердого вещества.
Синтез Промежуточного Соединения 22. 3'-Циано-4'-((1-(2-этил-2-фторбутил)-пиперидин-4-ил)метокси)-3-фторбифенил-4-карбоновая кислота
2
3
4
Стадия 1. Синтез 5-бром-2-((1-(2-этил-2-гидроксибутил)пиперидин-4-ил)метокси)-бензонитрила. Вносили 5-бром-2-(пиперидин-4-илметокси)бензонитрил гидрохлорид (Стадия 2 для Промежуточного Соединения 9, 2,00 г, 6,03 ммоль), 2,2-диэтилоксиран (Стадия 1 для Промежуточного Соединения 10, 3,02 г, 30,15 ммоль) и KCO (1,66 г, 12,06 ммоль) в смесь этанола (12 мл) и воды (3 мл). С помощью микроволнового излучения смесь нагревали при 110°С в течение 20 мин, а затем охлаждали до комнатной температуры, чтобы довести реакцию до конца. В реакционную смесь добавляли воду и смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили над безводным MgSO, фильтровали, а затем упаривали при пониженном давлении. Полученный продукт использовали без дополнительной очистки (2,30 г, 96%, желтое твердое вещество).
3
4
Стадия 2. Синтез 5-бром-2-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)-бензонитрила. Растворяли 5-бром-2-((1-(2-этил-2-гидроксибутил)пиперидин-4-ил)-метокси)бензонитрил (2,30 г, 5,81 ммоль) в дихлорметане (20 мл) при 0°С. В раствор добавляли DAST (0,91 мл, 6,98 ммоль), после чего смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Затем в реакционную смесь добавляли бикарбонат натрия при 0°С, после чего смесь перемешивали в течение 20 мин, чтобы довести реакцию до конца. В реакционную смесь добавляли воду и смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaHCO, сушили над безводным MgSO, фильтровали, а затем упаривали при пониженном давлении. Полученный продукт использовали без дополнительной очистки (1,52 г, 65%, желтое твердое вещество).
2
2
3
4
2
Стадия 3. Синтез этил-3'-циано-4'-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)-метокси)-3-фторбифенил-4-карбоксилата. Вносили 5-бром-2-((1-(2-этил-2-фторбутил)-пиперидин-4-ил)метокси)бензонитрил (1,52 г, 3,82 ммоль), 4-(этоксикарбонил)-3-фторфенилборную кислоту (1,21 г, 5,73 ммоль), Pd(dppf)Cl (0,31 г, 0,38 ммоль) и CsCO (2,49 г, 7,65 ммоль) в смесь 1,4-диоксана (12 мл) и воды (3 мл). С помощью микроволнового излучения смесь нагревали при 110°С в течение 20 мин, а затем охлаждали до комнатной температуры, чтобы довести реакцию до конца. Реакционную смесь фильтровали через слой целита с тем, чтобы удалить твердое вещество. В фильтрат добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили над безводным MgSO, фильтровали, а затем упаривали при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (SiO, картридж на 12 г; этилацетат/гексан = 0%-30%) и упаривали, получая требуемое соединение (1,16 г, 62%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 4. Синтез промежуточного соединения 22. Растворяли этил-3'-циано-4'-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)-3-фторбифенил-4-карбоксилат (1,16 г, 2,39 ммоль) и LiOH (0,28 г, 11,96 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (8 мл), метанола (8 мл) и воды (2 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при той же температуре в течение 5 ч. Из реакционной смеси удаляли растворитель при пониженном давлении. В концентрат добавляли 1М водный раствор HCl (10 мл) и воду (60 мл) и перемешивали. Выпавший осадок собирали фильтрованием, промывали водой и высушивали, получая требуемое соединение (1,03 г, 94%) в виде белого твердого вещества.
Синтез Промежуточного Соединения 23. 2-Фтор-4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензойная кислота
4
4
Стадия 1. Синтез трет-бутил-4-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилата. Вносили пиперидин-4-илметанол (50,00 г, 434,14 ммоль) в дихлорметан (300 мл) при комнатной температуре. В смесь добавляли TEA (72,61 мл, 520,96 ммоль) и смесь перемешивали в течение 10 мин. Туда же добавляли Вос-ангидрид (104,22 г, 477,55 ммоль), после чего смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 ч. В реакционную смесь добавляли воду и смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NHCl, сушили над безводным MgSO, а затем упаривали при пониженном давлении. Полученный продукт использовали без дополнительной очистки (93,00 г, 99%, белое твердое вещество).
4
4
Стадия 2. Синтез трет-бутил-4-((метилсульфонилокси)метил)пиперидин-1-карбоксилата. Вносили трет-бутил-4-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилат (93,00 г, 431,97 ммоль), MsCl (54,43 г, 475,17 ммоль) и TEA (72,25 мл, 518.37 ммоль) в дихлорметан (400 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. В реакционную смесь добавляли воду и смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NHCl, сушили над безводным MgSO, а затем упаривали при пониженном давлении. В концентрат добавляли этилацетат (40 мл) и гексан (100 мл). Выпавший осадок собирали фильтрованием и высушивали, получая требуемое соединение (120,00 г, 94%) в виде белого твердого вещества.
2
3
4
2
Стадия 3. Синтез трет-бутил-4-((6-бромпиридин-3-илокси)метил)пиперидин-1-карбоксилата. Вносили трет-бутил-4-((метилсульфонилокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат (12,43 г, 42,36 ммоль), 6-бромпиридин-3-ол (8,10 г, 46,60 ммоль) и CsCO (20,70 г, 63,55 ммоль) в ацетонитрил (250 мл) при комнатной температуре. Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 5 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры. В реакционную смесь добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили над безводным MgSO, фильтровали, а затем упаривали при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (SiO, картридж на 12 г; этилацетат/гексан = 0%-40%) и упаривали, получая требуемое соединение (12,00 г, 76%) в виде белого твердого вещества.
2
2
3
4
Стадия 4. Синтез трет-бутил-4-((6-(4-(этоксикарбонил)-3-фторфенил)пиридин-3-илокси)метил)пиперидин-1-карбоксилата. Вносили трет-бутил-4-((6-бромпиридин-3-илокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат (9,88 г, 26,61 ммоль), 4-(этоксикарбонил)-3-фторфенилборную кислоту (7,33 г, 34,59 ммоль), Pd(dppf)Cl (2,17 г, 2,66 ммоль) и CsCO (17,34 г, 53,22 ммоль) в смесь 1,4-диоксана (240 мл) и воды (60 мл) при 90°С. Смесь перемешивали при той же температуре в течение 12 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры, чтобы довести реакцию до конца. Реакционную смесь фильтровали через слой целита с тем, чтобы удалить твердое вещество. В фильтрат добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили над безводным MgSO, фильтровали, а затем упаривали при пониженном давлении. В концентрат добавляли этилацетат (10 мл) и гексан (30 мл) и перемешивали. Выпавший осадок собирали фильтрованием, промывали гексаном и высушивали, получая требуемое соединение (9,50 г, 77%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 5. Синтез этил-2-фтор-4-(5-(пиперидин-4-илметокси)пиридин-2-ил)бензоата гидрохлорида. Растворяли трет-бутил-4-((6-бромпиридин-3-илокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат (23,60 г, 51,47 ммоль) в дихлорметане (500 мл) при комнатной температуре. В раствор добавляли HCl (4,0 М раствор в 1,4-диоксане, 51,47 мл, 205,88 ммоль), после чего перемешивали при той же температуре в течение 1 ч. Выпавший осадок собирали фильтрованием, промывали гексаном и высушивали, получая требуемое соединение (20,00 г, 98%) в виде белого твердого вещества.
2
3
4
Стадия 6. Синтез этил-2-фтор-4-(5-((1-(2-гидрокси-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоата. Вносили этил-2-фтор-4-(5-(пиперидин-4-илметокси)-пиридин-2-ил)бензоат гидрохлорид (20,00 г, 50,65 ммоль), 2,2-диметилоксиран (45,65 мл, 506,49 ммоль) и KCO (3,50 г, 25,32 ммоль) в этанол (10 мл). С помощью микроволнового излучения смесь нагревали при 110°С в течение 15 мин, а затем охлаждали до комнатной температуры, чтобы довести реакцию до конца. В реакционную смесь добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили над безводным MgSO, фильтровали, а затем упаривали при пониженном давлении. Полученный продукт использовали без дополнительной очистки (18,00 г, 82%, белое твердое вещество).
3
4
Стадия 7. Синтез этил-2-фтор-4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)-метокси)пиридин-2-ил)бензоата. Растворяли этил-2-фтор-4-(5-((1-(2-гидрокси-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоат (20,10 г, 46,68 ммоль) в дихлорметане (300 мл). Раствор перемешивали при 0°С в течение 5 мин. Туда же добавляли DAST (6,16 мл, 46,68 ммоль), после чего смесь перемешивали при комнатной температуре еще в течение 1 ч. В реакционную смесь добавляли воду и смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaHCO, сушили над безводным MgSO, фильтровали, а затем упаривали при пониженном давлении. Полученный продукт использовали без дополнительной очистки (20,00 г, 99%, коричневое твердое вещество).
2
Стадия 8. Синтез промежуточного соединения 23. Растворяли этил-2-фтор-4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоат (20,00 г, 46,24 ммоль) и LiOH⋅HO (9,70 г, 231,21 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (100 мл), метанола (100 мл) и воды (50 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при той же температуре в течение 1 ч. Из реакционной смеси удаляли растворитель при пониженном давлении. Выпавший осадок отфильтровывали, промывали водой и высушивали, получая при этом требуемое соединение (18,00 г, 96%) в виде белого твердого вещества.
Синтез Промежуточного Соединения 24. 2-Фтор-4-(5-((1-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензойная кислота
Стадия 1. Синтез 2-бром-5-(пиперидин-4-илметокси)пиридина гидрохлорида. Растворяли трет-бутил-4-((6-бромпиридин-3-илокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат (Стадия 3 для Промежуточного Соединения 23, 1,10 г, 2,96 ммоль) в дихлорметане (50 мл). При 0°С туда же добавляли HCl (4,00 М раствор в 1,4-диоксане, 2,22 мл, 8,88 ммоль), после чего смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Из реакционной смеси удаляли растворитель при пониженном давлении. Полученный продукт использовали без дополнительной очистки (0,85 г, 93%, белое твердое вещество).
4
2
Стадия 2. Синтез 2-бром-5-((1-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)пиперидин-4-ил)-метокси)пиридина. Вносили 2,2,3,3,3-пентафторпропил-трифторметансульфонат (0,50 г, 1,77 ммоль), 2-бром-5-(пиперидин-4-илметокси)пиридин гидрохлорид (0,60 г, 1,95 ммоль) и триэтиламин (0,35 г, 3,54 ммоль) в 2-пропанол (13 мл). С помощью микроволнового излучения смесь нагревали при 140°С в течение 1 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры, чтобы довести реакцию до конца. В реакционную смесь добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили над безводным MgSO, фильтровали, а затем упаривали при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (SiO, картридж на 12 г; этилацетат/гексан = 0%-5%) и упаривали, получая требуемое соединение (0,50 г, 70%) в виде бесцветного масла.
2
4
2
Стадия 3. Синтез метил-2-фтор-4-(5-((1-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоата. Вносили 2-бром-5-((1-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)-пиперидин-4-ил)метокси)пиридин (0,50 г, 1,20 ммоль), 3-фтор-4-(метоксикарбонил)-фенилборную кислоту (0,25 г, 1,48 ммоль), Pd(dbpf)Cl (24 мг, 0,03 ммоль) и карбонат цезия (1,20 г, 3.72 ммоль) в смесь 1,4-диоксана (10 мл) и воды (4 мл). С помощью микроволнового излучения смесь нагревали при 110°С в течение 30 мин, а затем охлаждали до комнатной температуры, чтобы довести реакцию до конца. В реакционную смесь добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили над безводным MgSO, фильтровали, а затем упаривали при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (SiO, картридж на 40 г; этилацетат/гексан = 5%-40%) и упаривали, получая требуемое соединение (0,30 г, 50%) в виде белого твердого вещества.
2
Стадия 4. Синтез промежуточного соединения 24. Растворяли метил-2-фтор-4-(5-((1-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоат (0,30 г, 0,63 ммоль) и LiOH⋅НО (53 мг, 1,25 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (30 мл) и воды (10 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при 50°С в течение 10 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры, чтобы довести реакцию до конца. Из реакционной смеси удаляли растворитель при пониженном давлении. В концентрат добавляли 1М водный раствор HCl (5 мл) и перемешивали. Выпавший осадок собирали фильтрованием, промывали водой и высушивали, получая требуемое соединение (0,27 г, 92%) в виде белого твердого вещества.
Синтез Промежуточного Соединения 25. (2S,4R)-Метил-4-гидрокси-2-метилпирролидин-2-карбоксилат⋅HCl
3
4
Стадия 1. Синтез (2S,4R)-1-трет-бутил-2-метил-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-пирролидин-1,2-дикарбоксилата. Растворяли (2S,4R)-1-трет-бутил-2-метил-4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоксилат (10,00 г, 40,77 ммоль) и трет-бутилдиметилсилил хлорид (7,37 г, 48.93 ммоль) в DMF (100 мл) при комнатной температуре. В раствор добавляли имидазол (5,55 г, 81,54 ммоль), после чего перемешивали при той же температуре в течение 16 ч. В реакционную смесь добавляли 0,2 N водный раствор HCl и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaHCO, сушили над безводным MgSO, фильтровали, а затем упаривали при пониженном давлении, получая требуемое соединение (14,60 г, 100%) в виде бесцветного масла. Полученный продукт использовали без дополнительной очистки.
4
2
Стадия 2. Синтез(2S,4R)-1-трет-бутил-2-метил-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2-метилпирролидин-1,2-дикарбоксилата и (2R,4R)-1-трет-6утил-2-метил-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2-метилпирролидин-1,2-дикарбоксилата. Растворяли диизопропиламин (9,79 мл, 69,85 ммоль) в тетрагидрофуране (400 мл). Раствор охлаждали до 0°С и в него медленно добавляли н-бутиллитий (1,60 М раствор в гексане, 43,15 мл, 69,04 ммоль), после чего смесь перемешивали при той же температуре в течение 10 мин. Реакционную смесь охлаждали до -20°С и в нее добавляли 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинон (16,70 мл, 138,07 ммоль), после чего смесь перемешивали при той же температуре еще в течение 10 мин. Растворяли (2S,4R)-1-трет-бутил-2-метил-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)пирролидин-1,2-дикарбоксилат (14,60 г, 40,61 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл). Этот раствор добавляли в реакционную смесь. Реакционную смесь нагревали до 0°С и перемешивали в течение 1 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до -78°С. В нее добавляли йодметан (3,79 мл, 60,91 ммоль), после чего смесь перемешивали при той же температуре в течение 4 ч. В реакционную смесь добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, сушили над безводным MgSO, фильтровали, а затем упаривали при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (SiO, картридж на 80 г; этилацетат/гексан = 0%-10%) и упаривали, получая требуемые соединения (2S,4R)-1-трет-бутил-2-метил-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2-метилпирролидин-1,2-дикарбоксилат (бесцветное масло, 6,21 г, 41%) и (2R,4R)-1-трет-бутил-2-метил-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2-метилпирролидин-1,2-дикарбоксилат (бесцветное масло, 2,02 г, 13%).
1
3
Н-ЯМР (400 MHz, CDCl) δ 4,40-4,36 (m, 1H), 3.75-3.64 (m, 4H), 3.44-3.33 (m, 1H), 2,32-2,24 (m, 1H), 1,94-1,90 (m, 1H), 1,63-1,61 (m, 3H), 1,44-1,40 (m, 9H), 0,88-0,87 (m, 9H). 0,06-0,05 (m, 6H).
1
3
Н-ЯМР (400 MHz, CDCl) δ 4,39-4,32 (m, 1H), 3.78-3.64 (m, 4H), 3.33-3.23 (m, 1H), 2,23-2,03 (m, 2H), 1,56-1,55 (m, 3H), 1,44-1,40 (m, 9H), 0,87-0,85 (m, 9H), 0,06-0,04 (m, 6H).
4
2
Стадия 3. Синтез (2S,4R)-1-трет-бутил-2-метил-4-гидрокси-2-метилпирролидин-1,2-дикарбоксилата. Растворяли (2S,4R)-1-трет-бутил-2-метил-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2-метилпирролидин-1,2-дикарбоксилат (6,21 г, 16,62 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл) при комнатной температуре. В раствор добавляли TBAF (1,00 М раствор в тетрагидрофуране, 21,61 мл, 21,61 ммоль), после чего смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 ч. В реакционную смесь добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили над безводным MgSO, фильтровали, а затем упаривали при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (SiO, картридж на 40 г; этилацетат/гексан = 50%-100%) и упаривали, получая требуемое соединение (4,21 г, 98%) в виде светло-желтого масла.
Стадия 4. Синтез промежуточного соединения 25. Растворяли (2S,4R)-1-трет-бутил-2-метил-4-гидрокси-2-метилпирролидин-1,2-дикарбоксилат (4,21 г, 16,24 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) при комнатной температуре. В раствор добавляли HCl (4,00 М раствор в 1,4-диоксане, 16,24 мл, 64,94 ммоль), после чего смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 ч. Из реакционной смеси удаляли растворитель при пониженном давлении. В концентрат добавляли диэтиловый эфир (100 мл) и перемешивали. Выпавший осадок собирали фильтрованием, промывали гексаном и высушивали, получая требуемое соединение (3,10 г, 98%) в виде белого твердого вещества.
1
3
Н-ЯМР (400 MHz, CDOD) δ 4,58-4,55 (m, 1H), 3,89 (s, 3Н), 3.48-3.44 (m, 1H), 3.40-3.36 (m, 1H), 2,62-2,57 (m, 1H), 2,18-2,13 (m, 1H), 1,82 (s, 3Н).
Синтез Промежуточного Соединения 26. (2R,4R)-Метил-4-гидрокси-2-метилпирролидин-2-карбоксилат⋅HCl
4
2
Стадия 1. Синтез (2R,4R)-1-трет-бутил-2-метил-4-гидрокси-2-метилпирролидин-1,2-дикарбоксилата. Растворяли (2R,4R)-1-трет-бутил-2-метил-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2-метилпирролидин-1,2-дикарбоксилат (Стадия 2 для Промежуточного Соединения 25, 2,02 г, 5,40 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) при комнатной температуре. В раствор добавляли TBAF (1,00 М раствор в THF, 7,03 мл, 7,03 ммоль), после чего смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 ч. В реакционную смесь добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили над безводным MgSO, фильтровали, а затем упаривали при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (SiO, картридж на 40 г; этилацетат/гексан = 50%-100%) и упаривали, получая требуемое соединение (1,36 г, 97%) в виде светло-желтого масла.
Стадия 2. Синтез промежуточного соединения 26. Растворяли (2R,4R)-1-трет-бутил-2-метил-4-гидрокси-2-метилпирролидин-1,2-дикарбоксилат (1,36 г, 5,24 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) при комнатной температуре. В раствор добавляли HCl (4,00 М раствор в 1,4-диоксане, 9,17 мл, 36,71 ммоль), после чего смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 ч. Из реакционной смеси удаляли растворитель при пониженном давлении. В концентрат добавляли этилацетат (10 мл) и диэтиловый эфир (50 мл) и смесь перемешивали. Выпавший осадок собирали фильтрованием, промывали гексаном и высушивали, получая требуемое соединение (0,90 г, 87%) в виде белого твердого вещества.
1
3
Н-ЯМР (400 MHz, CDOD) δ 4,56-4,54 (m, 1H), 3,87 (s, 3Н), 3.61-3.57 (m, 1H), 3.40-3.36 (m, 1H), 2,67-2,62 (m, 1H), 2,23-2,18 (m, 1H), 1,73 (s, 3Н).
Синтез Промежуточного Соединения 27. 2-Фтор-4-(5-((1-((1-(трифторметил)-циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензойная кислота
3
2
Стадия 1. Синтез метил-2-фтор-4-(5-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)-пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоата. Вносили (1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метанол (Стадия 2 для Промежуточного Соединения 3, 0,50 г, 1,99 ммоль), метил-2-фтор-4-(5-гидроксипиридин-2-ил)бензоат (Стадия 3 для Промежуточного Соединения 19, 0,98 г, 3.97 ммоль) и PPh (1,09 г, 4,17 ммоль) в тетрагидрофуран (30 мл). Смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин. Туда же добавляли DIAD (0,68 мл, 4,37 ммоль), после чего смесь перемешивали при комнатной температуре еще в течение 5 ч. Из реакционной смеси удаляли растворитель при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (SiO, картридж на 12 г; этилацетат/гексан = 0%-20%) и упаривали, получая требуемое соединение (0,62 г, 64%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 2. Синтез промежуточного соединения 27. Вносили метил-2-фтор-4-(5-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоат (0,62 г, 1,29 ммоль) и LiOH (0,15 г, 6,45 ммоль) в смесь тетрагидрофурана (9 мл), метанола (3 мл) и воды (3 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин и еще при 60°С в течение 12 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры, чтобы довести реакцию до конца. Из реакционной смеси удаляли растворитель при пониженном давлении. В концентрат добавляли 1N водный раствор HCl и смесь перемешивали. Выпавший осадок собирали фильтрованием, промывали водой и высушивали, получая требуемое соединение (0,47 г, 78%) в виде белого твердого вещества.
Синтез Промежуточного Соединения 28. 4-(5-((1-(2,2,3,3,3-Пентафторпропил)-пиперидин-4-ил)метокси)пиразин-2-ил)бензойная кислота
Стадия 1. Синтез трет-бутил-4-((5-бромпиразин-2-илокси)метил)пиперидин-1-карбоксилата. Растворяли трет-бутил-4-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилат (Стадия 1 для Промежуточного Соединения 1, 10,00 г, 46,44 ммоль), NaH (60%, 2,78 г, 69,67 ммоль) и 2,5-дибромпиразин (12,15 г, 51,09 ммоль) в N,N-диметилформамиде (200 мл). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и еще при 80°С в течение 5 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры, чтобы довести реакцию до конца. В реакционную смесь добавляли воду (250 мл) и смесь перемешивали. Выпавший осадок собирали фильтрованием, промывали водой и высушивали, получая требуемое соединение (11,00 г, 63%) в виде желтого твердого вещества.
Стадия 2. Синтез 2-бром-5-(пиперидин-4-илметокси)пиразина гидрохлорида. Растворяли трет-бутил-4-((5-бромпиразин-2-илокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат (11,00 г, 29,54 ммоль) и HCl (4,00 М раствор в 1,4-диоксане, 22,16 мл, 88,64 ммоль) в этилацетате (10 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при той же температуре в течение 3 ч. Выпавший осадок собирали фильтрованием, промывали этилацетатом и высушивали, получая 2-бром-5-(пиперидин-4-илметокси)пиразин гидрохлорид (8,00 г, 87%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 3. Синтез 2-бром-5-((1-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)пиперидин-4-ил)-метокси)пиразина. Вносили 2-бром-5-(пиперидин-4-илметокси)пиразин гидрохлорид (1,00 г, 3,24 ммоль), 2,2,3,3,3-пентафторпропил-трифторметансульфонат (1,00 г, 3,56 ммоль) и TEA (0,54 мл, 3,88 ммоль) в 2-пропанол (15 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. С помощью микроволнового излучения смесь нагревали при 140°С в течение 1 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры, чтобы довести реакцию до конца. В реакционную смесь добавляли воду (20 мл) и перемешивали. Выпавший осадок собирали фильтрованием, промывали водой и высушивали, получая требуемое соединение (0,80 г, 61%) в виде белого твердого вещества.
2
2
3
4
2
Стадия 4. Синтез метил-4-(5-((1-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)пиперидин-4-ил)-метокси)пиразин-2-ил)бензоата. Вносили 2-бром-5-((1-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиразин (0,40 г, 0,99 ммоль), 4-(метоксикарбонил)фенилборную кислоту (0,17 г, 0,99 ммоль), Pd(dbpf)Cl (0,03 г, 0,04 ммоль) и CsCO (0,64 г, 1,97 ммоль) в смесь 1,4-диоксана (12 мл) и воды (3 мл). С помощью микроволнового излучения смесь нагревали при 120°С в течение 20 мин, а затем охлаждали до комнатной температуры, чтобы довести реакцию до конца. В реакционную смесь добавляли воду и смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили над безводным MgSO, фильтровали, а затем упаривали при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (SiO, картридж на 12 г; этилацетат/гексан = 0%-20%) и упаривали, получая требуемое соединение (0,32 г, 70%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 5. Синтез промежуточного соединения 28. Вносили метил 4-(5-((1-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиразин-2-ил)бензоат (0,32 г, 0,69 ммоль) и LiOH (0,08 г, 3,48 ммоль) в смесь тетрагидрофурана (9 мл), метанола (3 мл) и воды (3 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин и еще при 60°С в течение 12 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры, чтобы довести реакцию до конца. Из реакционной смеси удаляли растворитель при пониженном давлении. В концентрат добавляли воду (20 мл) и перемешивали. Выпавший осадок собирали фильтрованием, промывали водой и высушивали, получая требуемое соединение (0,30 г, 96%) в виде белого твердого вещества.
Синтез Промежуточного Соединения 29. 4-(5-((1-(2-Этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)-2-фторбензойная кислота
Стадия 1. Синтез 2-бром-5-(пиридин-4-илметокси)пиридина гидрохлорида. Растворяли трет-бутил-4-((6-бромпиридин-3-илокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат (Стадия 3 Промежуточного Соединения 23, 10,00 г, 26,86 ммоль) в дихлорметане (200 мл) при комнатной температуре. В раствор добавляли HCl (4,00 М раствор в диоксане, 26,86 мл, 107,45 ммоль), после чего смесь перемешивали при той же температуре в течение 5 ч. Выпавший осадок собирали фильтрованием, промывали дихлорметаном и высушивали, получая требуемое соединение (8,10 г, 97%) в виде белого твердого вещества.
2
3
4
Стадия 2. Синтез 3-((4-((6-бромпиридин-3-илокси)метил)пиперидин-1-ил)метил)-пентан-3-ола. Вносили 2-бром-5-(пиридин-4-илметокси)пиридин гидрохлорид (3,00 г, 9,75 ммоль), 2,2-диэтилоксиран (Стадия 1 для Промежуточного Соединения 10, 4,88 г, 48,76 ммоль) и KCO (2,69 г, 19,50 ммоль) в смесь этанола (8 мл) и воды (2 мл). С помощью микроволнового излучения смесь нагревали при 110°С в течение 20 мин, а затем охлаждали до комнатной температуры, чтобы довести реакцию до конца. В реакционную смесь добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили над безводным MgSO, фильтровали, а затем упаривали при пониженном давлении. Полученный продукт использовали без дополнительной очистки (3,20 г, 88%, желтое твердое вещество).
4
2
Стадия 3. Синтез 2-бром-5-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)-пиридина. Растворяли 3-((4-((6-бромпиридин-3-илокси)метил)пиперидин-1-ил)метил)-пентан-3-ол (3,20 г, 8,61 ммоль) в дихлорметане (10 мл). Раствор перемешивали при 0°С в течение 10 мин. Туда же добавляли DAST (1,46 мл, 11,20 ммоль), после чего смесь перемешивали при комнатной температуре еще в течение 5 ч. В реакционную смесь добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили над безводным MgSO, фильтровали, а затем упаривали при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (SiO, картридж на 40 г; этилацетат/гексан = 0%-30%) и упаривали, получая требуемое соединение (1,10 г, 34%) в виде белого твердого вещества.
2
2
3
4
2
Стадия 4. Синтез метил-4-(5-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)-пиридин-2-ил)-2-фторбензоата. Вносили 2-бром-5-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин (1,10 г, 2,94 ммоль), 3-фтор-4-(метоксикарбонил)фенилборную кислоту (0,70 г, 3,53 ммоль), Pd(dppf)Cl (0,12 г, 0,14 ммоль) и CsCO (1,92 г, 5,89 ммоль) в смесь 1,4-диоксана (8 мл) и воды (2 мл). С помощью микроволнового излучения смесь нагревали при 120°С в течение 20 мин, а затем охлаждали до комнатной температуры, чтобы довести реакцию до конца. Реакционную смесь фильтровали через слой целита с тем, чтобы удалить твердое вещество. В фильтрат добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили над безводным MgSO, фильтровали, а затем упаривали при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (SiO, картридж на 12 г; этилацетат/гексан = 0%-50%) и упаривали, получая требуемое соединение (0,95 г, 72%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 5. Синтез промежуточного соединения 29. Растворяли метил-4-(5-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)-2-фторбензоат (0,95 г, 2,12 ммоль) и LiOH (0,25 г, 10,63 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (16 мл), метанола (16 мл) и воды (4 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 ч. Из реакционной смеси удаляли растворитель при пониженном давлении. В концентрат добавляли 1М водный раствор HCl (20 мл) и воду (80 мл) и перемешивали. Выпавший осадок собирали фильтрованием, промывали водой и высушивали, получая требуемое соединение (0,49 г, 54%) в виде белого твердого вещества.
Синтез Промежуточного Соединения 30. 3-Фтор-4-(5-((1-((1-(трифторметил)-циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензойная кислота
2
2
3
4
2
Стадия 1. Синтез метил-3-фтор-4-(5-гидроксипиридин-2-ил)бензоата. Вносили 6-бромпиридин-3-ол (5,00 г, 28,73 ммоль), 2-фтор-4-(метоксикарбонил)фенилборную кислоту (6,82 г, 34,48 ммоль), Pd(dbpf)Cl (0,56 г, 0,86 ммоль) и CsCO (27,91 г, 86,20 ммоль) в смесь 1,4-диоксана (10 мл) и воды (5 мл). С помощью микроволнового излучения смесь нагревали при 110°С в течение 30 мин, а затем охлаждали до комнатной температуры, чтобы довести реакцию до конца. В реакционную смесь добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили над безводным MgSO, фильтровали, а затем упаривали при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (SiO, картридж на 80 г; этилацетат/гексан = 5%-50%) и упаривали, получая требуемое соединение (4,20 г, 59%) в виде белого твердого вещества.
3
4
2
Стадия 2. Синтез метил-3-фтор-4-(5-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)-пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоата. Растворяли (1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метанол (Стадия 2 для Промежуточного Соединения 3, 1,00 г, 3,97 ммоль), метил-3-фтор-4-(5-гидроксипиридин-2-ил)бензоат (1,08 г, 4,37 ммоль) и PPh (1,35 г, 5,17 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл) при комнатной температуре. В раствор добавляли DIAD (1,019 мл, 5,173 ммоль), после чего смесь перемешивали при той же температуре в течение 12 ч. В реакционную смесь добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили над безводным MgSO, фильтровали, а затем упаривали при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (SiO, картридж на 40 г; этилацетат/гексан = 5%-20%) и упаривали, получая требуемое соединение (0,70 г, 36%) в виде белого твердого вещества.
2
Стадия 3. Синтез промежуточного соединения 30. Растворяли метил-3-фтор-4-(5-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоат (0,90 г, 1,87 ммоль) и LiOH⋅HO (0,15 г, 3.74 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (30 мл) и воды (5 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при 50°С в течение 10 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры, чтобы довести реакцию до конца. Из реакционной смеси удаляли растворитель при пониженном давлении. В концентрат добавляли 1М раствор HCl (8 мл) и смесь перемешивали. Выпавший осадок собирали фильтрованием, промывали водой и высушивали, получая требуемое соединение (0,80 г, 91%) в виде белого твердого вещества.
Синтез Промежуточного Соединения 31. 2-Фтор-4-(6-((1-((1-(трифторметил)-циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензойная кислота
2
2
3
4
2
Стадия 1. Синтез метил-2-фтор-4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)-пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензоата. Вносили 5-бром-2-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин (Стадия 4 для Промежуточного Соединения 5, 0,50 г, 1,22 ммоль), 3-фтор-4-(метоксикарбонил)фенилборную кислоту (0,53 г, 2,70 ммоль), Pd(dbpf)Cl (0,04 г, 0,07 ммоль) и CsCO (2,38 г, 7,36 ммоль) в смесь 1,4-диоксана (8 мл) и воды (4 мл) при комнатной температуре. С помощью микроволнового излучения смесь нагревали при 110°С в течение 30 мин, а затем охлаждали до комнатной температуры, чтобы довести реакцию до конца. В реакционную смесь добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили над безводным MgSO, фильтровали, а затем упаривали при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (SiO, картридж на 12 г; этилацетат/гексан = 5%-30%) и упаривали, получая требуемое соединение (1,00 г, 84%) в виде белого твердого вещества.
2
Стадия 2. Синтез промежуточного соединения 31. Растворяли метил-2-фтор-4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензоат (1,00 г, 2,08 ммоль) и LiOH⋅НО (0,17 г, 4,16 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (50 мл) и воды (15 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при 50°С в течение 10 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры, чтобы довести реакцию до конца. Из реакционной смеси удаляли растворитель при пониженном давлении. В концентрат добавляли 1М водный раствор HCl (10 мл) и перемешивали. Выпавший осадок собирали фильтрованием, промывали водой и высушивали, получая требуемое соединение (0,70 г, 72%) в виде белого твердого вещества.
Синтез Промежуточного Соединения 32. 4-(6-((1-((1-(Трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензойная кислота
2
2
3
4
2
Стадия 1. Синтез метил-4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензоата. Вносили 5-бром-2-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин (Стадия 4 для Промежуточного Соединения 5, 1,00 г, 2,45 ммоль), 4-(метоксикарбонил)фенилборную кислоту (0,48 г, 2,70 ммоль), Pd(dbpf)Cl (0,04 г, 0,07 ммоль) и CsCO (2,38 г, 7,36 ммоль) в смесь 1,4-диоксана (8 мл) и воды (4 мл) при комнатной температуре. С помощью микроволнового излучения смесь нагревали при 110°С в течение 30 мин, а затем охлаждали до комнатной температуры, чтобы довести реакцию до конца. В реакционную смесь добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили над безводным MgSO, фильтровали, а затем упаривали при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (SiO, картридж на 12 г; этилацетат/гексан = 5%-30%) и упаривали, получая требуемое соединение (1,00 г, 88%) в виде белого твердого вещества.
2
Стадия 2. Синтез промежуточного соединения 32. Растворяли метил-4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензоат (1,00 г, 2,16 ммоль) и LiOH⋅HO (0,18 г, 4,32 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (50 мл) и воды (15 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при 50°С в течение 10 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры, чтобы довести реакцию до конца. Из реакционной смеси удаляли растворитель при пониженном давлении. В концентрат добавляли 1М водный раствор HCl (10 мл) и смесь перемешивали. Выпавший осадок собирали фильтрованием, промывали водой и высушивали, получая требуемое соединение (0,84 г, 86%) в виде белого твердого вещества.
Синтез Промежуточного Соединения 33. 3-Фтор-4-(5-((1-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензойная кислота
2
3
Стадия 1. Синтез трет-бутил-4-(((6-(2-фтор-4-(метоксикарбонил)фенил)пиридин-3-ил)окси)метил)пиперидин-1-карбоксилата. Вносили трет-бутил-4-(((метилсульфонил)-окси)метил)пиперидин-1-карбоксилат (Стадия 2 для Промежуточного Соединения 1, 2,00 г, 6,81 ммоль), метил-3-фтор-4-(5-гидроксипиридин-2-ил)бензоат (Стадия 1 для Промежуточного Соединения 30, 1,68 г, 6,81 ммоль) и CsCO (4,44 г, 13.63 ммоль) в ацетонитрил (25 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при 80°С в течение 15 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры, чтобы довести реакцию до конца. В реакционную смесь добавляли воду (40 мл) и перемешивали. Выпавший осадок собирали фильтрованием, промывали водой и высушивали, получая требуемое соединение (2,71 г, 89%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 2. Синтез метил-3-фтор-4-(5-(пиперидин-4-илметокси)пиридин-2-ил)-бензоата гидрохлорида. Растворяли трет-бутил-4-(((6-(2-фтор-4-(метоксикарбонил)-фенил)пиридин-3-ил)окси)метил)пиперидин-1-карбоксилат (2,70 г, 6,07 ммоль) и HCl (4,00 М раствор в 1,4-диоксане, 7,59 мл, 30,30 ммоль) в DCM (20 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 ч. А затем выпавший осадок собирали фильтрованием и высушивали, получая требуемое соединение (2,30 г, 99%) в виде белого твердого вещества.
2
Стадия 3. Синтез метил-3-фтор-4-(5-((1-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоата. Вносили метил-3-фтор-4-(5-(пиперидин-4-илметокси)пиридин-2-ил)бензоат гидрохлорид (1,00 г, 2,62 ммоль), 2,2,3,3,3-пентафторпропил-трифторметансульфонат (1,48 г, 5,25 ммоль) и TEA (0,72 мл, 5,25 ммоль) в 2-пропанол (18 мл). С помощью микроволнового излучения смесь нагревали при 140°С в течение 1 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры, чтобы довести реакцию до конца. Из реакционной смеси удаляли растворитель при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (SiO, картридж на 40 г; этилацетат/гексан = 5%-10%) и упаривали, получая требуемое соединение (0,57 г, 46%) в виде белого твердого вещества.
2
Стадия 4. Синтез промежуточного соединения 33. Растворяли метил-3-фтор-4-(5-((1-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоат (0,57 г, 1,20 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (10 мл), метанола (5 мл) и воды (5 мл) при комнатной температуре. В раствор добавляли LiOH⋅НО (0,05 г, 2,41 ммоль), после чего смесь перемешивали при 80°С в течение 15 ч. Из реакционной смеси удаляли растворитель при пониженном давлении. В концентрат добавляли водный раствор HCl (20 мл) и смесь перемешивали. Выпавший осадок собирали фильтрованием, промывали водой и высушивали, получая требуемое соединение (0,41 г, 73%) в виде белого твердого вещества.
Синтез Промежуточного Соединения 34. 4-(5-((1-(2-Этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)-3-фторбензойная кислота
2
2
3
4
2
Стадия 1. Синтез метил-4-(5-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)-пиридин-2-ил)-3-фторбензоата. Вносили 2-бром-5-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин (Стадия 3 для Промежуточного Соединения 29, 0,89 г, 2,38 ммоль), 2-фтор-4-(метоксикарбонил)фенилборную кислоту (0,61 г, 3,09 ммоль), Pd(dppf)Cl (0,09 г, 0,11 ммоль) и CsCO (1,55 г, 4,76 ммоль) в смесь 1,4-диоксана (8 мл) и воды (2 мл). С помощью микроволнового излучения смесь нагревали при 120°С в течение 20 мин, а затем охлаждали до комнатной температуры, чтобы довести реакцию до конца. Реакционную смесь фильтровали через слой целита с тем, чтобы удалить твердое вещество. В фильтрат добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили над безводным MgSO, фильтровали, а затем упаривали при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (SiO, картридж на 12 г; этилацетат/гексан = 10%-50%) и упаривали, получая требуемое соединение (0,73 г, 68%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 2. Синтез промежуточного соединения 34. Растворяли метил-4-(5-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)-3-фторбензоат (0,73 г, 1,64 ммоль) и LiOH (0,19 г, 8,20 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (8 мл), метанола (8 мл) и воды (2 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 ч. Из реакционной смеси удаляли растворитель при пониженном давлении. В концентрат добавляли 1М водный раствор HCl (20 мл) и воду (10 мл) и смесь перемешивали. Выпавший осадок собирали фильтрованием, промывали этилацетатом и высушивали, получая требуемое соединение (0,58 г, 81%) в виде белого твердого вещества.
Синтез Промежуточного Соединения 35. 4-(5-((1-(2-Этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензойная кислота
2
2
3
4
2
Стадия 1. Синтез метил-4-(5-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)-пиридин-2-ил)бензоата. Вносили 2-бром-5-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)-метокси)пиридин (1,90 г, 5,09 ммоль), 4-(метоксикарбонил)фенилборную кислоту (1,48 г, 7,63 ммоль), Pd(dppf)Cl (0,20 г, 0,25 ммоль) и CsCO (3,31 г, 10,17 ммоль) в смесь 1,4-диоксана (8 мл) и воды (2 мл). С помощью микроволнового излучения смесь нагревали при 120°С в течение 20 мин, а затем охлаждали до комнатной температуры, чтобы довести реакцию до конца. Реакционную смесь фильтровали через слой целита с тем, чтобы удалить твердое вещество. В фильтрат добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили над безводным MgSO, фильтровали, а затем упаривали при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (SiO, картридж на 40 г; этилацетат/гексан = 10%-50%) и упаривали, получая требуемое соединение (1,10 г, 50%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 2. Синтез промежуточного соединения 35. Растворяли метил-4-(5-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоат (0,80 г, 1,86 ммоль) и LiOH (0,22 г, 9,33 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (12 мл), метанола (12 мл) и воды (3 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 ч. Из реакционной смеси удаляли растворитель при пониженном давлении. В концентрат добавляли 1М водный раствор HCl (20 мл) и воду (60 мл) и смесь перемешивали. Выпавший осадок собирали фильтрованием, промывали водой и высушивали, получая требуемое соединение (0,51 г, 66%) в виде белого твердого вещества.
Синтез Промежуточного Соединения 36. 4-(6-((1-(2-Этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензойная кислота
2
3
4
Стадия 1. Синтез 3-((4-(((5-бромпиридин-2-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)метил)-пентан-3-ола. Вносили 5-бром-2-(пиперидин-4-илметокси)пиридин гидрохлорид (Стадия 2 для Промежуточного Соединения 5, 3,00 г, 9,75 ммоль), 2,2-диэтилоксиран (Стадия 1 для Промежуточного Соединения 10, 4,88 г, 48,76 ммоль) и KCO (2,69 г, 19,50 ммоль) в смесь этанола (8 мл) и воды (2 мл). С помощью микроволнового излучения смесь нагревали при 110°С в течение 20 мин, а затем охлаждали до комнатной температуры, чтобы довести реакцию до конца. В реакционную смесь добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили над безводным MgSO, фильтровали, а затем упаривали при пониженном давлении. Полученный продукт использовали без дополнительной очистки (3,60 г, 99%, красное масло).
3
4
2
Стадия 2. Синтез 5-бром-2-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)-пиридина. Растворяли 3-((4-(((5-бромпиридин-2-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)метил)-пентан-3-ол (3,60 г, 9,69 ммоль) в метиленхлориде (30 мл). Раствор перемешивали при 0°С в течение 10 мин. Туда же добавляли DAST (1,65 мл, 12,60 ммоль), после чего смесь перемешивали при комнатной температуре еще в течение 4 ч. В реакционную смесь добавляли насыщенный водный раствор NaHCO и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили над безводным MgSO, фильтровали, а затем упаривали при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (SiO, картридж на 40 г; этилацетат/гексан = 5%-50%) и упаривали, получая требуемое соединение (1,82 г, 50%) в виде красного масла.
2
2
3
4
2
Стадия 3. Синтез метил-4-(6-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиридин-4-ил)метокси)-пиридин-3-ил)бензоата. Вносили 5-бром-2-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)-метокси)пиридин (1,50 г, 4,01 ммоль), 4-(метоксикарбонил)фенилборную кислоту (1,16 г, 6,02 ммоль), Pd(dppf)Cl (0,16 г, 0,20 ммоль) и CsCO (2,61 г, 8,03 ммоль) в смесь 1,4-диоксана (8 мл) и воды (2 мл). С помощью микроволнового излучения смесь нагревали при 120°С в течение 30 мин, а затем охлаждали до комнатной температуры, чтобы довести реакцию до конца. Реакционную смесь фильтровали через слой целита с тем, чтобы удалить твердое вещество. В фильтрат добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили над безводным MgSO, фильтровали, а затем упаривали при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (SiO, картридж на 40 г; этилацетат/гексан = 0%-50%) и упаривали, получая требуемое соединение (1,40 г, 81%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 4. Синтез промежуточного соединения 36. Растворяли метил-4-(6-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиридин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензоат (1,40 г, 3,26 ммоль) и LiOH (0,39 г, 16,33 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (16 мл), метанола (16 мл) и воды (4 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при той же температуре в течение 1 ч. Из реакционной смеси удаляли растворитель при пониженном давлении. В концентрат добавляли HCl (10 мл) и воду (70 мл) и смесь перемешивали. Выпавший осадок собирали фильтрованием, промывали гексаном и высушивали, получая требуемое соединение (0,82 г, 60%) в виде белого твердого вещества.
Синтез Промежуточного Соединения 37. 4-(6-((1-(2-Этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)-2-фторбензойная кислота
2
2
3
4
2
Стадия 1. Синтез этил-4-(6-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)-пиридин-3-ил)-2-фторбензоата. Вносили 5-бром-2-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин (Стадия 2 для Промежуточного Соединения 36, 1,50 г, 4,01 ммоль), 4-(этоксикарбонил)-3-фторфенилборную кислоту (1,19 г, 6,02 ммоль), Pd(dppf)Cl (0,16 г, 0,20 ммоль) и CsCO (2,61 г, 8,03 ммоль) в смесь 1,4-диоксана (8 мл) и воды (2 мл). С помощью микроволнового излучения смесь нагревали при 120°С в течение 30 мин, а затем охлаждали до комнатной температуры, чтобы довести реакцию до конца. Реакционную смесь фильтровали через слой целита с тем, чтобы удалить твердое вещество. В фильтрат добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили над безводным MgSO, фильтровали, а затем упаривали при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (SiO, картридж на 40 г; этилацетат/гексан = 0%-50%) и упаривали, получая требуемое соединение (0,62 г, 33%) в виде желтого твердого вещества.
Стадия 2. Синтез промежуточного соединения 37. Растворяли этил-4-(6-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)-2-фторбензоат (0,62 г, 1,34 ммоль) и LiOH (0,16 г, 6,73 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (12 мл), метанола (12 мл) и воды (3 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при той же температуре в течение 1 ч. Из реакционной смеси удаляли растворитель при пониженном давлении. В концентрат добавляли 1М водный раствор HCl (20 мл) и воду (50 мл) и перемешивали. Выпавший осадок собирали фильтрованием, промывали водой и высушивали, получая требуемое соединение (0,58 г, 99%) в виде белого твердого вещества.
Синтез Промежуточного Соединения 38. 3'-Циано-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоновая кислота
2
2
3
2
4
4
2
Стадия 1. Синтез метил-3'-циано-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)-метокси)бифенил-4-карбоксилата. Вносили 5-бром-2-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бензонитрил (Стадия 4 для Промежуточного Соединения 9, 0,25 г, 0,67 ммоль), 4-(метоксикарбонил)фенилборную кислоту (0,14 г, 0,81 ммоль), Pd(dppf)Cl (0,02 г, 0,03 ммоль) и CsCO (0,44 г, 1,35 ммоль) в смесь DME (4 мл) и HO (1 мл). С помощью микроволнового излучения смесь нагревали при 110°С в течение 20 мин, а затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь фильтровали через слой целита с тем, чтобы удалить твердое вещество. В фильтрат добавляли воду и смесь экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NHCl, сушили над безводным MgSO, а затем упаривали при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (SiO, картридж на 12 г; EtOAc/гексан = 0%-30%) и упаривали, получая требуемое соединение (0,22 г, 78%) в виде белого твердого вещества.
2
2
Стадия 2. Синтез промежуточного соединения 38. Растворяли метил-3'-циано-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоксилат (0,22 г, 0,53 ммоль) и LiOH⋅HO (0,11 г, 2,65 ммоль) в смеси THF/MeOH (8 мл) и HO (2 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при той же температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении. Выпавший осадок собирали фильтрованием и высушивали, получая требуемое соединение (0,18 г, 86%) в виде белого твердого вещества.
Синтез Промежуточного Соединения 39. 4-(5-((1-(3,3,3-Трифтор-2,2-диметилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензойная кислота
4
Стадия 1. Синтез метил-4-(5-((1-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоата. Растворяли (1-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропил)-пиперидин-4-ил)метанол (Стадия 3 для Промежуточного Соединения 19, 1,40 г, 5,85 ммоль), метил-4-(5-гидроксипиридин-2-ил)бензоат (1,34 г, 5,85 ммоль) и трифенилфосфин (1,68 г, 6,43 ммоль) в THF (16 мл). Раствор перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Туда же добавляли DIAD (1,14 мл, 5,85 ммоль), после чего смесь перемешивали при комнатной температуре еще в течение 8 ч. В реакционную смесь добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили над безводным MgSO, фильтровали, а затем упаривали при пониженном давлении. Полученный продукт использовали без дополнительной очистки (2,90 г, 110%, белое твердое вещество).
2
Стадия 2. Синтез промежуточного соединения 39. Растворяли метил-4-(5-((1-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоат (2,00 г, 4,44 ммоль) и LiOH⋅HO (0,21 г, 8,88 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (10 мл), метанола (6 мл) и воды (4 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при 50°С в течение 6 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры, чтобы довести реакцию до конца. Из реакционной смеси удаляли растворитель при пониженном давлении. В концентрат добавляли небольшое количество 12N водного раствора HCl и смесь перемешивали. Выпавший осадок собирали фильтрованием, промывали метиленхлоридом и высушивали, получая требуемое соединение (0,20 г, 10%) в виде белого твердого вещества.
Синтез Промежуточного Соединения 40. 3-Фтор-4-(5-((1-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензойная кислота
4
2
Стадия 1. Синтез метил-3-фтор-4-(5-((1-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоата. Растворяли (1-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропил)пиперидин-4-ил)метанол (Стадия 3 для Промежуточного Соединения 19, 1,20 г, 5,01 ммоль), метил-3-фтор-4-(5-гидроксипиридин-2-ил)бензоат (1,24 г, 5,01 ммоль) и трифенилфосфин (1,45 г, 5,52 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл). Раствор перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Туда же добавляли DIAD (0,98 мл, 5,01 ммоль), после чего смесь перемешивали при комнатной температуре еще в течение 6 ч. В реакционную смесь добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили над безводным MgSO, фильтровали, а затем упаривали при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (SiO, картридж на 12 г; этилацетат/гексан = 10%-30%) и упаривали, получая требуемое соединение (0,75 г, 31%) в виде белого твердого вещества.
2
Стадия 2. Синтез промежуточного соединения 40. Растворяли метил-3-фтор-4-(5-((1-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоат (0,20 г, 0,43 ммоль) и LiOH⋅НО (0,02 г, 0,85 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (6 мл), метанола (4 мл) и воды (2 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали в течение 6 ч при той же температуре. Из реакционной смеси удаляли растворитель при пониженном давлении. В концентрат добавляли небольшое количество 12N водного раствора HCl и смесь перемешивали. Выпавший осадок собирали фильтрованием, промывали водой и высушивали, получая требуемое соединение (0,14 г, 72%) в виде белого твердого вещества.
Синтез Промежуточного Соединения 41. 4-(6-((1-(2-Этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)-3-фторбензойная кислота
2
2
3
4
2
Стадия 1. Синтез метил-4-(6-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)-пиридин-3-ил)-3-фторбензоата. Вносили 5-бром-2-((1-(2-этил-2-фтор)пиперидин-4-ил)-метокси)пиридин (Стадия 2 для Промежуточного Соединения 36, 1,50 г, 4,01 ммоль), 2-фтор-4-(метоксикарбонил)фенилборную кислоту (1,19 г, 6,02 ммоль), Pd(dppf)Cl (0,16 г, 0,20 ммоль) и CsCO (2,61 г, 8,03 ммоль) в смесь 1,4-диоксана (8 мл) и воды (2 мл). С помощью микроволнового излучения смесь нагревали при 120°С в течение 30 мин, а затем охлаждали до комнатной температуры, чтобы довести реакцию до конца. Реакционную смесь фильтровали через слой целита с тем, чтобы удалить твердое вещество. В фильтрат добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили над безводным MgSO, фильтровали, а затем упаривали при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (SiO, картридж на 40 г; этилацетат/гексан = 0%-50%) и упаривали, получая требуемое соединение (0,56 г, 31%) в виде желтого твердого вещества.
Стадия 2. Синтез промежуточного соединения 41. Растворяли метил-4-(6-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)-3-фторбензоат (0,52 г, 1,16 ммоль) и LiOH (0,13 г, 5,82 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (12 мл), метанола (12 мл) и воды (3 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 ч. Из реакционной смеси удаляли растворитель при пониженном давлении. В концентрат добавляли 1М водный раствор HCl (16 мл) и воду (40 мл) и смесь перемешивали. Выпавший осадок собирали фильтрованием, промывали водой и высушивали, получая требуемое соединение (0,50 г, 99%) в виде белого твердого вещества.
2. Синтез соединений
Синтез соединения 1148. (S)-1-(2'-Циано-3-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)-пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)-2-метилпирролидин-2-карбоксамид
4
4
2
Стадия 1. (S)-Метил-1-(2'-циано-3-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)-2-метилпирролидин-2-карбоксилат. Растворяли Промежуточное Соединение 6 (0,10 г, 0,23 ммоль), (S)-метил-2-метилпирролидин-2-карбоксилат (0,05 г, 0,35 ммоль), EDC (67 мг, 0,35 ммоль), HOBt (47 мг, 0,35 ммоль) и DIPEA (0,08 мл, 0,46 ммоль) в DMF (4 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при 80°С в течение 12 ч. В реакционную смесь добавляли насыщенный водный раствор NHCl и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили над безводным MgSO, а затем упаривали при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (SiO, картридж на 12 г; этилацетат/гексан = 5%-50%) и упаривали, получая требуемое соединение (0,11 г, 86%) в виде белого твердого вещества.
2
2
Стадия 2. (S)-1-(2'-Циано-3-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)-метокси)бифенилкарбонил)-2-метилпирролидин-2-карбоновая кислота. Растворяли (S)-метил-1-(2'-циано-3-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)-2-метилпирролидин-2-карбоксилат (0,11 г, 0,19 ммоль) и LiOH⋅HO (17 мг, 0,39 ммоль) в смеси THF (10 мл) и НО (5 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при 60°С в течение 12 ч. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении. Полученный продукт использовали без дополнительной очистки (0,10 г, 93%, коричневое твердое вещество).
Стадия 3. Синтез соединения 1148. Растворяли (S)-1-(2'-циано-3-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)-2-метилпирролидин-2-карбоновую кислоту (0,10 г, 0,18 ммоль), хлорид аммония (15 мг, 0,27 ммоль), EDC (53 мг, 0,27 ммоль), HOBt (38 мг, 0,27 ммоль) и DIPEA (0,06 мл, 0,37 ммоль) в DMF (5 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при 80°С в течение 14 ч. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (Waters, C18, ацетонитрил/0,1% TFA в воде = 5%-75%) и пропускали через SPE-картридж (PL-HCO3 МР SPE), после чего упаривали, получая требуемое соединение (0,05 г, 50%) в виде белого твердого вещества.
1
+
3
Н-ЯМР (400 MHz, CDCl) δ 7,54-7,51 (m, 1H), 7,50-7,42 (m, 2H), 7,39-7,20 (m, 3H), 7,18 (m, 1H), 5,72 (m, 1H), 3.97-3.90 (m, 3H), 3.54-3.52 (m, 2H), 3.27-3.21 (m, 2H), 2,85-2,61 (m, 5H), 2,33-2,27 (m, 2H), 2,16-2,11 (m, 3H), 1,96-1,90 (m, 2H), 1,88 (s, 3H), 1,67-1,61 (m, 6H); MS (ESI) m/z 539,2 (M + H).
Синтез соединения 1191. (2S,4R)-1-(2'-Циано-3-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамид
4
4
2
Стадия 1. (2S,4R)-Метил-1-(2'-циано-3-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксилат. Растворяли Промежуточное Соединение 6 (0,30 г, 0,70 ммоль), (2S,4R)-метил-4-гидроксипирролидин-2-карбоксилат (0,12 г, 0,84 ммоль), HOBt (0,18 г, 1,40 ммоль), EDC (0,26 г, 1,40 ммоль) и DIPEA (0,24 мл, 1,40 ммоль) в DCM (10 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 ч. В реакционную смесь добавляли насыщенный водный раствор NHCl и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили над безводным MgSO, a затем упаривали при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (SiO, картридж на 12 г; метанол/дихлорметан = 0%-30%) и упаривали, получая требуемое соединение (0,12 г, 30%) в виде белого твердого вещества.
2
2
Стадия 2. (2S,4R)-1-(2'-Циано-3-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоновая кислота. Растворяли (2S,4R)-метил-1-(2'-циано-3-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)-метокси)бифенилкарбонил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксилат (0,12 г, 0,21 ммоль) и LiOH⋅HO (0,04 г, 1,08 ммоль) в смеси THF/MeOH (4/4 мл) и НО (1 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении. Полученный продукт использовали без дополнительной очистки (0,10 г, 85%, белое твердое вещество).
18
Стадия 3. Синтез соединения 1191. Вносили (2S,4R)-1-(2'-циано-3-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоновую кислоту (0,10 г, 0,18 ммоль), хлорид аммония (0,05 г, 0,92 ммоль), HOBt (0,05 г, 0,36 ммоль), EDC (0,07 г, 0,36 ммоль) и DIPEA (0,06 мл, 0,36 ммоль) в DMF (20 мл) при 80°С. Смесь перемешивали при той же температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (Waters, C, ацетонитрил/0,1% TFA в воде = 5%-70%) и пропускали через SPE-картридж (PL-HCO3 МР SPE). Полученный органический слой упаривали, получая требуемое соединение (0,04 г, 40%) в виде белого твердого вещества.
1
+
3
Н-ЯМР (400 MHz, CDCl) δ 7,37-7,61 (m, 3H), 7,16-7,30 (m, 3H), 6,99-6,98 (m, 1H), 5,55 (m, 1H), 4,99 (t, 1H, J=7,8 Hz), 4,54 (s, 1H), 3.92-3.93 (m, 3H), 3.66-3.70 (m, 1H), 3.44-3.47 (m, 1H), 3,01-3.28 (m, 2H), 2,65-2,76 (m, 3H), 2,20-2,25 (m, 1H), 2,01-2,08 (m, 4H), 1,78-1,80 (m, 3H), 1,57 (s, 3H), 1,52 (s, 3H); MS (ESI) m/z 541,2 (M + H).
Синтез соединения 1192. (2S,4S)-1-(2'-Циано-3-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамид
4
4
2
Стадия 1. (2S,4S)-Метил-1-(2'-циано-3-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)-4-фторпирролидин-2-карбоксилат. Растворяли Промежуточное Соединение 6 (0,30 г, 0,70 ммоль), (2S,4S)-метил-4-фторпирролидин-2-карбоксилат (0,12 г, 0,84 ммоль), HOBt (0,18 г, 1,40 ммоль), EDC (0,26 г, 1,40 ммоль) и DIPEA (0,24 мл, 1,40 ммоль) в DCM (10 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 ч. В реакционную смесь добавляли насыщенный водный раствор NHCl и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили над безводным MgSO, a затем упаривали при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (SiO, картридж на 12 г; метанол/дихлорметан = 0%-30%) и упаривали, получая требуемое соединение (0,38 г, 97%) в виде белого твердого вещества.
2
2
Стадия 2. (2S,4S)-1-(2'-Циано-3-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)-4-фторпирролидин-2-карбоновая кислота. Растворяли (2S,4S)-метил-1-(2'-циано-3-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)-бифенилкарбонил)-4-фторпирролидин-2-карбоксилат (0,325 г, 0,583 ммоль) и LiOH⋅HO (0,12 г, 2,91 ммоль) в смеси THF/MeOH (4/4 мл) и НО (1 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении. Полученный продукт использовали без дополнительной очистки (0,30 г, 94%, белое твердое вещество).
18
Стадия 3. Синтез соединения 1192. Вносили (2S,4S)-1-(2'-циано-3-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)-4-фторпирролидин-2-карбоновую кислоту (0,30 г, 0,55 ммоль), хлорид аммония (0,14 г, 2,77 ммоль), HOBt (0,15 г, 1,10 ммоль), EDC (0,21 г, 1,10 ммоль) и DIPEA (0,14 г, 1,10 ммоль) в DMF (20 мл) при 80°С. Смесь перемешивали при той же температуре в течение 18 ч и упаривали при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (Waters, C, ацетонитрил/0,1% TFA в воде = 5%-70%) и пропускали через SPE-картридж (PL-HCO3 МР SPE). Полученный органический слой упаривали, получая требуемое соединение (0,03 г, 12%) в виде желтого твердого вещества.
1
+
3
Н-ЯМР (400 MHz, CDCl) δ 7.49-7.59 (m, 1H), 7.38-7.45 (m, 2H), 7.28-7.36 (m, 1H), 7.23-7.17 (m, 2H), 6.63 (s, 1H), 5.78 (s, 1H), 5.20-5.30 (m, 1H), 4.97-5.01 (m, 1H), 3.61-4.07 (m, 6H), 3.32-3.42 (m, 2H), 2.68-2.95 (m, 3H), 2.40-2.44 (m, 1H), 2.00-2.28 (m, 5H), 1.57 (s, 3H), 1.52 (s, 3H); MS (ESI) m/z 543,2 (M + H).
Синтез соединения 1198. (2S,4S)-4-Фтор-1-(4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)-метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид
4
2
Стадия 1. (2S,4S)-Метил-4-фтор-1-(4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)-пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пирролидин-2-карбоксилат. Вносили Промежуточное Соединение 1 (0,15 г, 0,33 ммоль), (2S,4S)-метил-4-фторпирролидин-2-карбоксилат (0,09 г, 0,67 ммоль), HATU (0,25 г, 0,67 ммоль) и DIPEA (0,29 мл, 1,67 ммоль) в DMF (5 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при 80°С в течение 5 ч. Из реакционной смеси удаляли растворитель при пониженном давлении. В полученный концентрат добавляли воду и смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили над безводным MgSO, а затем упаривали при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (SiO, картридж на 12 г; метанол/дихлорметан = 0%-10%) и упаривали, получая требуемое соединение (0,18 г, 93%) в виде оранжевого твердого вещества.
2
Стадия 2. (2S,4S)-4-Фтор-1-(4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота. Вносили (2S,4S)-метил-4-фтор-1-(4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)-бифенилкарбонил)пирролидин-2-карбоксилат (0,18 г, 0,31 ммоль) и LiOH (0,06 г, 1,56 ммоль) в смесь тетрагидрофурана (3 мл), МеОН (1 мл) и HO (1 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при 80°С в течение 3 ч. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении. В концентрат добавляли воду (10 мл). Выпавший осадок собирали фильтрованием и высушивали, получая требуемое соединение (0,15 г, 85%) в виде белого твердого вещества.
4
Стадия 3. Синтез соединения 1198. Вносили (2S,4S)-4-фтор-1-(4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пирролидин-2-карбоновую кислоту (0,15 г, 0,26 ммоль), НАТА (0,20 г, 0,53 ммоль) и DIPEA (0,23 мл, 1,33 ммоль) в DMF (5 мл) при комнатной температуре. В смесь добавляли NHCl (0,07 г, 1,33 ммоль) и перемешивали при 60°С в течение 12 ч. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (Waters, С18, ацетонитрил/0,1% TFA в воде = 5%-75%) и пропускали через SPE-картридж (PL-HCO3 МР SPE), после чего упаривали, получая требуемое соединение (0,05 г, 37%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1
+
3
Н-ЯМР (400 MHz, CDCl) δ 7.55-7.46 (m, 6H), 6.91 (d, 2H, J=8.3 Hz), 5.25-4.87 (m, 2H), 3.99-3.90 (m, 1H), 3.80-3.75 (m, 2H), 3.67-3.57 (m, 4H), 2.97-2.94 (m, 2H), 2.63-2.37 (m, 3H), 2.27-2.17 (m, 5H), 2.09-1.78 (m, 6H); MS (ESI) m/z 562 (M + H).
Синтез соединения 1199. (2S,4R)-4-Гидрокси-1-(4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид
4
2
Стадия 1. (2S,4R)-Метил-4-гидрокси-1-(4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)-метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пирролидин-2-карбоксилат. Вносили Промежуточное Соединение 1 (0,15 г, 0,33 ммоль), (2S,4R)-метил-4-гидроксипирролидин-2-карбоксилат (0,09 г, 0,67 ммоль), HATU (0,25 г, 0,67 ммоль) и DIPEA (0,29 мл, 1,67 ммоль) в DMF (5 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при 80°С в течение 5 ч. Из реакционной смеси удаляли растворитель при пониженном давлении. В полученный концентрат добавляли воду и смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили над безводным MgSO, а затем упаривали при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (SiO, картридж на 12 г; метанол/дихлорметан = 0%-10%) и упаривали, получая требуемое соединение (0,17 г, 88%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
2
Стадия 2. (2S,4R)-4-Гидрокси-1-(4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)-пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота. Вносили (2S,4R)-метил-4-гидрокси-1-(4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пирролидин-2-карбоксилат (0,17 г, 0,29 ммоль) и LiOH (0,06 г, 1,47 ммоль) в смесь THF (3 мл), метанола (1 мл) и HO (1 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при 80°С в течение 5 ч. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении. Полученный продукт использовали без дополнительной очистки (0,15 г, 90%, желтое масло).
4
4
Стадия 3. Синтез соединения 1199. Вносили (2S,4R)-4-гидрокси-1-(4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пирролидин-2-карбоновую кислоту (0,15 г, 0,26 ммоль), HATU (0,20 г, 0,53 ммоль) и DIPEA (0,23 мл, 1,33 ммоль) в DMF (5 мл) при комнатной температуре. В смесь добавляли NHCl (0,07 г, 1,33 ммоль) и перемешивали при 60°С в течение 12 ч. Из реакционной смеси удаляли растворитель при пониженном давлении. В полученный концентрат добавляли воду и смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали водой, сушили над безводным MgSO, а затем упаривали при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (Waters, С18, ацетонитрил/0,1% TFA в воде = 5%-70%) и пропускали через SPE-картридж (PL-HCO3 МР SPE), после чего упаривали, получая требуемое соединение (0,03 г, 25%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1
+
3
Н-ЯМР (400 MHz, CDCl) δ 7.60-7.54 (m, 4H), 7.49 (d, 2H, J=8.0 Hz), 6.95 (d, 2H, J=8.8 Hz), 4.81-4.80 (m, 1H), 4.40 (brs, 1H), 3.83-3.76 (m, 3H), 3.56-3.53 (m, 1H), 2.91-2.88 (m, 2H), 2.54 (s, 2H), 2.31-2.17 (m, 6H), 2.08-1.78 (m, 6H), 1.44-1.41 (m, 2H); MS (ESI) m/z 560 (M + H).
Синтез соединения 1200. (2S,4R)-1-(2-Фтор-4-(5-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиразин-2-ил)бензоил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамид
4
2
Стадия 1. (2S,4R)-Метил-1-(2-фтор-4-(5-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)-пиперидин-4-ил)метокси)пиразин-2-ил)бензоил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксилат. Вносили Промежуточное Соединение 4 (0,12 г, 0,25 ммоль), HATU (0,19 г, 0,51 ммоль) и DIPEA (0,22 мл, 1,28 ммоль) в DMF (3 мл) при комнатной температуре. В смесь добавляли (2S,4R)-метил4-гидроксипирролидин-2-карбоксилат (0,06 г, 0,51 ммоль) и перемешивали при 60°С в течение 12 ч. Из реакционной смеси удаляли растворитель при пониженном давлении. В полученный концентрат добавляли воду и смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали водой, сушили над безводным MgSO, а затем упаривали при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (SiO, картридж на 12 г; метанол/дихлорметан = 0%-10%) и упаривали, получая требуемое соединение (0,15 г, 98%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
2
2
Стадия 2. (2S,4R)-1-(2-Фтор-4-(5-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиразин-2-ил)бензоил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоновая кислота. Вносили (2S,4R)-метил-1-(2-фтор-4-(5-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиразин-2-ил)бензоил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксилат (0,12 г, 0,20 ммоль) и LiOH⋅HO (0,04 г, 1,00 ммоль) в смесь THF (12 мл), метанола (4 мл) и HO (4 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при 80°С в течение 5 ч. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении. В концентрат добавляли 1N водный раствор HCl. Выпавший осадок собирали фильтрованием и высушивали, получая требуемое соединение (0,05 г, 49%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 3. Синтез соединения 1200. Растворяли (2S,4R)-1-(2-фтор-4-(5-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиразин-2-ил)бензоил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоновую кислоту (0,07 г, 0,12 ммоль), HATU (0,09 г, 0,24 ммоль) и DIPEA (0,10 мл, 0,60 ммоль) в DMF (5 мл). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Туда же добавляли хлорид аммония (0,03 г, 0,60 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 60°С еще в течение 12 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры, чтобы довести реакцию до конца. Из реакционной смеси удаляли растворитель при пониженном давлении. В полученный концентрат добавляли дихлорметан (10 мл) и воду (10 мл), после чего фильтровали через пластиковый фильтр. Полученный органический слой упаривали, а полученный концентрат очищали методом хроматографии (Waters, С18; ацетонитрил/0,1% водный раствор трифторуксусной кислоты = 5%-70%) и пропускали через SPE-картридж (PL-НСО3 МР SPE), после чего упаривали, получая требуемое соединение (0,03 г, 50%) в виде белого твердого вещества.
1
+
3
Н-ЯМР (400 MHz, CDCl) δ 8.48 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.74-7.66 (m, 2H), 7.57 (t, 1H, J=6.0 Hz), 4.84 (t, 1H, J=10.0 Hz), 4.43 (brs, 1H), 4.23 (d, 2H, J=6.0 Hz), 3.70-3.67 (m, 1H), 3.43-3.37 (m, 2H), 3.22 (brs, 2H), 2.91 (brs, 2H), 2.67-2.35 (m, 5H), 2.31-1.88 (m, 9H); MS (ESI) m/z 580 (M + H).
Синтез соединения 1204. (2S,4R)-1-(4'-((1-(2-Этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамид
2
4
2
Стадия 1. (2S,4R)-Метил-1-(4'-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)-бифенилкарбонил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксилат. Вносили Промежуточное Соединение 11 (0,10 г, 0,24 ммоль), (2S,4R)-метил-4-гидроксипирролидин-2-карбоксилат гидрохлорид (0,06 г, 0,36 ммоль), HATU (0,18 г, 0,48 ммоль) и DIPEA (0,08 мл, 0,48 ммоль) в DMF (10 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при 50°С в течение 5 ч. В реакционную смесь добавляли воду. Смесь экстрагировали этилацетатом, фильтровали через пластиковый фильтр с прикрепленным картриджем с NaSO, чтобы удалить твердый остаток и водный слой, а затем упаривали при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (SiO, картридж на 4 г; метанол/дихлорметан = 0%-15%) и упаривали, получая требуемое соединение (0,09 г, 72%) в виде желтого твердого вещества.
2
Стадия 2. (2S,4R)-1-(4'-((1-(2-Этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоновая кислота. Вносили (2S,4R)-метил-1-(4'-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксилат (0,09 г, 0,17 ммоль) и LiOH⋅HO (0,03 г, 0,87 ммоль) в смесь THF/метанола (1:1) (8 мл) и воды (1 мл) при 50°С. Смесь перемешивали при той же температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении. Полученный продукт использовали без дополнительной очистки (0,09 г, 97%, желтое твердое вещество).
Стадия 3. Синтез соединения 1204. Вносили (2S,4R)-1-(4'-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоновую кислоту (0,09 г, 0,171 ммоль), хлорид аммония (0,02 г, 0,51 ммоль), HATU (0,19 г, 0,51 ммоль) и DIPEA (0,06 мл, 0,34 ммоль) в DMF (10 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при 50°С в течение 18 ч. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (Waters, С18, ацетонитрил/0,1% TFA в воде = 5%-70%) и упаривали. Полученный концентрат растворяли в растворителе и пропускали через SPE-картридж (PL-HCO3 МР SPE), после чего упаривали, получая требуемое соединение (0,01 г, 10%) в виде белого твердого вещества.
1
+
3
Н-ЯМР (400 MHz, CDCl) δ 7.59-7.53 (m, 4H), 7.49 (d, 2H, J=8.6 Hz), 6.94 (d, 1H, J=8.6 Hz), 5.82 (s, 1H), 4.88-4.92 (m, 1H), 4.43 (s, 1H), 3.82 (d, 2H, J=5.9 Hz), 3.57-3.77 (m, 2H), 2.98-3.26 (m, 2H), 2.15-2.61 (m, 6H), 1.50-1.91 (m, 11H), 0.88 (t, 6H, J=7.5 Hz); MS (ESI) m/z 526,3 (M + H).
Синтез соединения 1205. (2S,4R)-1-(4'-((1-(2-Этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)-метокси)-2-фторбифенилкарбонил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамид
2
4
2
Стадия 1. (2S,4R)-Метил-1-(4'-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)-2-фторбифенилкарбонил)-4-гидропирролидин-2-карбоксилат. Вносили Промежуточное Соединение 10 (0,10 г, 0,23 ммоль), (2S,4R)-метил-4-гидроксипирролидин-2-карбоксилат гидрохлорид (0,06 г, 0,34 ммоль), HATU (0,17 г, 0,46 ммоль) и DIPEA (0,08 мл, 0,46 ммоль) в DMF (10 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при 50°С в течение 5 ч. В реакционную смесь добавляли воду. Смесь экстрагировали дихлорметаном, фильтровали через пластиковый фильтр с прикрепленным картриджем с NaSO, чтобы удалить твердый остаток и водный слой, а затем упаривали при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (SiO, картридж на 4 г; метанол/дихлорметан = 0%-15%) и упаривали, получая требуемое соединение (0,10 г, 81%) в виде желтого масла.
2
Стадия 2. (2S,4R)-1-(4'-((1-(2-Этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)-2-фторбифенилкарбонил)-4-гидропирролидин-2-карбоновая кислота. Вносили (2S,4R)-метил-1-(4'-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)-2-фторбифенилкарбонил)-4-гидропирролидин-2-карбоксилат (0,10 г, 0,18 ммоль) и LiOH⋅HO (0,03 г, 0,94 ммоль) в смесь THF/метанола (1:1) (8 мл) и воды (1 мл) при 50°С. Смесь перемешивали при той же температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении. Полученный продукт использовали без дополнительной очистки (0,10 г, 97%, желтое твердое вещество).
Стадия 3. Синтез соединения 1205. Вносили (2S,4R)-1-(4'-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)-2-фторбифенилкарбонил)-4-гидропирролидин-2-карбоновую кислоту (0,10 г, 0,18 ммоль), хлорид аммония (0,02 г, 0,55 ммоль), HATU (0,20 г, 0,55 ммоль) и DIPEA (0,06 мл, 0,36 ммоль) в DMF (10 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при 50°С в течение 18 ч. Реакционную смесь очищали методом колоночной хроматографии (Waters, С18, ацетонитрил/0,1% TFA в воде = 5%-70%) и упаривали. Полученный концентрат растворяли в растворителе и пропускали через SPE-картридж (PL-HCO3 МР SPE), после чего упаривали, получая требуемое соединение (0,01 г, 14%) в виде белого твердого вещества.
1
+
3
H-ЯМР (400 MHz, CDCl) δ 7.30-7.54 (m, 5H), 6.89 (d, 2H, J=8.7 Hz), 6.23 (s, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.42 (m, 1H), 3.60-3.76 (m, 3Н). 3.53-3.55 (m, 1H), 2.92-3.15 (m, 2H), 2.01-2.63 (m, 7H), 1.46-1.76 (m, 8H), 1.32-1.43 (m, 2H), 0.88 (t, 6H, J=7.5 Hz); MS (ESI) m/z 544,3 (M + H).
Синтез соединения 1206. (S)-1-(2-Фтор-4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиримидин-2-ил)бензоил)-2-метилпирролидин-2-карбоксамид
4
2
Стадия 1. (S)-Метил-1-(2-фтор-4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)-метокси)пиримидин-2-ил)бензоил)-2-метилпирролидин-2-карбоксилат. Вносили Промежуточное Соединение 8 (0,20 г, 0,49 ммоль), (S)-метил-2-метилпирролидин-2-карбоксилат (0,10 г, 0,74 ммоль), HATU (0,37 г, 0,98 ммоль) и DIPEA (0,17 мл, 0,98 ммоль) в DMF (15 мл) при 50°С. Смесь перемешивали при той же температуре в течение 18 ч. Из реакционной смеси удаляли растворитель при пониженном давлении. В полученный концентрат добавляли насыщенный водный раствор NHCl. Смесь экстрагировали дихлорметаном, фильтровали через пластиковый фильтр, чтобы удалить твердый остаток и водный слой, а затем упаривали при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (SiO, картридж на 4 г; метанол/дихлорметан = 0%-15%) и упаривали, получая требуемое соединение (0,13 г, 52%) в виде желтого твердого вещества.
2
Стадия 2. (S)-1-(2-Фтор-4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)-пиримидин-2-ил)бензоил)-2-метилпирролидин-2-карбоновая кислота. Вносили (S)-метил-1-(2-фтор-4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиримидин-2-ил)-бензоил)-2-метилпирролидин-2-карбоксилат (0,16 г, 0,32 ммоль) и LiOH⋅HO (0,06 г, 1,62 ммоль) в смесь THF/MeOH (1:1) (16 мл) и воды (4 мл) при 50°С. Смесь перемешивали при той же температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении. Выпавший осадок собирали фильтрованием и высушивали, получая требуемое соединение (0,16 г, 99%) в виде желтого твердого вещества.
4
2
Стадия 3. Синтез соединения 1206. Вносили (S)-1-(2-фтор-4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиримидин-2-ил)бензоил)-2-метилпирролидин-2-карбоновую кислоту (0,16 г, 0,32 ммоль), хлорид аммония (0,05 г, 0,97 ммоль), HATU (0,36 г, 0,97 ммоль) и DIPEA (0,11 мл, 0,64 ммоль) в DMF (20 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при 50°С в течение 18 ч. В реакционную смесь добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили над безводным MgSO, а затем упаривали при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (SiO, картридж на 4 г; метанол/дихлорметан = 0%-15%) и упаривали, получая требуемое соединение (0,05 г, 30%) в виде белого твердого вещества.
1
+
3
Н-ЯМР (400 MHz, CDCl) δ 8.44 (s, 2H), 8.19 (dd, 1H, J=8.0, 1.5 Hz), 8.09 (dd, 1H, J=11.1, 1.2 Hz), 7.46 (t, 1H, J=7.5 Hz), 7.06 (s, 1H), 5.61 (s, 1H), 3.94 (d, 2H, J=6.0 Hz), 3.44-3.48 (m, 2H), 2.94-3.00 (m, 2H), 2.58-2.63 (m, 1H), 2.46-2.40 (m, 2H), 2.16-2.19 (m, 2H), 1.76-2.15 (m, 9H), 1.42-1.48 (m, 2H), 1.38 (s, 3H), 1.32 (s, 3H); MS (ESI) m/z 516,2 (M + H).
Синтез соединения 1207. (S)-1-(2-Фтор-4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиридин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоил)-2-метилпирролидин-2-карбоксамид
4
4
2
Стадия 1. (S)-Метил-1-(2-фтор-4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)-метокси)пиридин-2-ил)бензоил)-2-метилпирролидин-2-карбоксилат. Растворяли Промежуточное Соединение 23 (1,00 г, 2,47 ммоль), (S)-метил-2-метилпирролидин-2-карбоксилат (0,70 г, 4,94 ммоль), EDC (0,94 г, 4,94 ммоль), HOBt (0,66 г, 4,94 ммоль) и DIPEA (0,87 мл, 4,94 ммоль) в дихлорметане (50 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при той же температуре в течение 12 ч. В реакционную смесь добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NHCl, сушили над безводным MgSO, фильтровали, а затем упаривали при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (SiO, картридж на 12 г; метанол/дихлорметан = 0%-10%) и упаривали, получая требуемое соединение (0,88 г, 67%) в виде белого твердого вещества.
2
Стадия 2. (S)-1-(2-Фтор-4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)-пиридин-2-ил)бензоил)-2-метилпирролидин-2-карбоновая кислота. Растворяли (S)-метил-1-(2-фтор-4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоил)-2-метилпирролидин-2-карбоксилат (0,60 г, 1,13 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (6 мл), метанола (6 мл) и воды (3 мл) при комнатной температуре. В раствор добавляли LiOH⋅HO (0,23 г, 5,66 ммоль), после чего смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 ч. Из реакционной смеси удаляли растворитель при пониженном давлении. В концентрат добавляли воду (2 мл) и 1N водный раствор HCl (1 мл) и смесь перемешивали. Выпавший осадок собирали фильтрованием, промывали водой и высушивали, получая требуемое соединение (0,31 г, 53%) в виде белого твердого вещества.
4
4
4
2
Стадия 3. Синтез соединения 1207. Растворяли (S)-1-(2-фтор-4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоил)-2-метилпирролидин-2-карбоновую кислоту (0,31 г, 0,60 ммоль), NHCl (0,32 г, 6,01 ммоль), HATU (0,45 г, 1,203 ммоль) и DIPEA (0,21 мл, 1,20 ммоль) в DMF (10 мл) при 80°С. Раствор перемешивали при той же температуре в течение 14 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры, чтобы довести реакцию до конца. В реакционную смесь добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NHCl, сушили над безводным MgSO, фильтровали, а затем упаривали при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (SiO, картридж на 12 г; метанол/дихлорметан = 0%-10%) и упаривали, получая требуемое соединение (0,15 г, 48%) в виде коричневого твердого вещества.
1
+
3
Н-ЯМР (400 MHz, CDOD) δ 8.33 (brs, 1H), 7.89-7.79 (m, 3H), 7.59-7.55 (m, 1H), 7.52-7.48 (m, 1H), 4.04-4.02 (m, 2H), 3.80-3.77 (m, 2H), 3.62-3.56 (m, 2H), 3.50-3.45 (m, 2H), 3.24-3.17 (m, 2H), 2.36-2.30 (m, 1H), 2.20-2.00 (m, 6H), 1.91-1.79 (m, 2H), 1.78 (s, 3H), 1.62 (s, 3H), 1.59 (s, 3H); MS (ESI) m/z 515,2 (M + H).
Синтез соединения 1208. (2S,4R)-1-(2-Фтор-4-(6-((1-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензоил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамид
4
2
Стадия 1. (2S,4R)-Метил-1-(2-фтор-4-(6-((1-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропил)-пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензоил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксилат. Вносили Промежуточное Соединение 17 (0,20 г, 0,44 ммоль), (2S,4R)-метил-4-гидроксипирролидин-2-карбоксилат гидрохлорид (0,16 г, 0,88 ммоль), EDC (0,16 г, 0,88 ммоль), HOBt (0,11 г, 0,88 ммоль) и DIPEA (0,15 мл, 0,88 ммоль) в дихлорметан (3 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при той же температуре в течение 12 ч. В реакционную смесь добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили над безводным MgSO, a затем упаривали при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (SiO, картридж на 12 г; дихлорметан/метанол = 0%-10%) и упаривали, получая требуемое соединение (0,13 г, 50%) в виде белого твердого вещества.
2
Стадия 2. (2S,4R)-1-(2-Фтор-4-(6-((1-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензоил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоновая кислота. Вносили (2S,4R)-метил-1-(2-фтор-4-(6-((1-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензоил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксилат (0,13 г, 0,22 ммоль) в смесь тетрагидрофурана (6 мл), МеОН (6 мл) и воды (3 мл) при комнатной температуре. В смесь добавляли LiOH⋅HO (0,04 г, 1,11 ммоль) и перемешивали при той же температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении. В концентрат добавляли воду (2 мл) и 2 М водный раствор HCl (1 мл). Выпавший осадок собирали фильтрованием и высушивали, получая требуемое соединение (0,12 г, 98%) в виде белого твердого вещества.
4
4
4
2
Стадия 3. Синтез соединения 1208. Вносили (2S,4R)-1-(2-фтор-4-(6-((1-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензоил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоновую кислоту (0,12 г, 0,22 ммоль), NHCl (0,11 г, 2,20 ммоль), HATU (0,16 г, 0,44 ммоль) и DIPEA (0,07 мл, 0,44 ммоль) в DMF (5 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при 80°С в течение 24 ч. В реакционную смесь добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NHCl, сушили над безводным MgSO, а затем упаривали при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (SiO, картридж на 12 г; дихлорметан/метанол = 0%-10%) и упаривали, получая требуемое соединение (0,08 г, 64%) в виде белого твердого вещества.
1
+
3
Н-ЯМР (400 MHz, CDCl) δ 8.57-8.57 (m, 1H), 8.12-8.11 (m, 1H), 7.67 (d, 1H, J=11.6 Hz), 7.63-7.60 (m, 1H), 7.56-7.54 (m, 1H), 7.46 (s, 0.7H), 7.21 (s, 0.2H), 7.02 (s, 0.7H), 6.94-6.91 (m, 1H), 6.80 (s, 0.2H), 5.18 (m, 0.3H), 5.04 (d, 0.7H, J=3.2 Hz), 4.51-4.43 (m, 1H), 4.36-4.28 (m, 1H), 4.17 (d, 2H, J=6.2 Hz), 3.59-3.57 (m, 1H), 3.19-3.16 (m, 1H), 2.80 (d, 2H, J=11.0 Hz), 2.38 (s, 2H), 2.36-2.22 (m, 2H), 2.28-2.16 (m, 1H), 1.97-1.90 (m, 1H), 1.71 (d, 3H, J=11.2 Hz), 1.38-1.33 (m, 2H), 1.08 (s, 6H); MS (ESI) m/z 567,2 (M + H).
Синтез соединения 1209. (2S,4S)-4-Фтор-1-(4-(5-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиразин-2-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоксамид
2
Стадия 1. (2S,4S)-Метил-4-фтор-1-(4-(5-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)-пиперидин-4-ил)метокси)пиразин-2-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоксилат. Вносили Промежуточное Соединение 3 (0,10 г, 0,22 ммоль), HATU (0,16 г, 0,44 ммоль) и DIPEA (0,19 мл, 1,11 ммоль) в DMF (3 мл) при комнатной температуре. В смесь добавляли (2S,4S)-метил-4-фторпирролидин-2-карбоксилат (0,06 г, 0,44 ммоль) и перемешивали при 60°С в течение 12 ч. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (SiO, картридж на 12 г; метанол/дихлорметан = 0%-10%) и упаривали, получая требуемое соединение (0,07 г, 54%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
2
Стадия 2. (2S,4S)-4-Фтор-1-(4-(5-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиразин-2-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота. Вносили (2S,4S)-метил-4-фтор-1-(4-(5-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)-метокси)пиразин-2-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоксилат (0,07 г, 0,12 ммоль) и LiOH (0,01 г, 0,60 ммоль) в смесь THF (3 мл), НО (1 мл) и метанола (1 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при той же температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении. В концентрат добавляли воду (10 мл) и перемешивали, после чего добавляли 1N HCl. Выпавший осадок собирали фильтрованием и высушивали, получая требуемое соединение (0,06 г, 87%) в виде белого твердого вещества.
4
Стадия 3. Синтез соединения 1209. Вносили (2S,4S)-4-фтор-1-(4-(5-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиразин-2-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновую кислоту (0,06 г, 0,10 ммоль), HATU (0,08 г, 0,21 ммоль) и DIPEA (0,09 мл, 0,53 ммоль) в DMF (5 мл) при комнатной температуре. В смесь добавляли NHCl (0,02 г, 0,53 ммоль), перемешивали при 60°С в течение 12 ч, а затем упаривали при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (Waters, С18, ацетонитрил/0,1% TFA в воде = 5%-70%) и упаривали. Полученный концентрат растворяли в растворителе и пропускали через SPE-картридж (PL-HCO3 МР SPE), после чего упаривали, получая требуемое соединение (0,03 г, 58%) в виде белого твердого вещества.
1
+
3
Н-ЯМР (400 MHz, CDCl) δ 8.53 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.00-7.99 (m, 2H), 7.65 (d, 2H, J=8.3 Hz), 5.32-5.19 (m, 1H), 5.03-5.01 (m, 1H), 4.24 (d, 2H, J=6.3 Hz), 4.01-3.93 (m, 1H), 3.44-2.93 (m, 1H), 2.59-2.22 (m, 7H), 2.13-1.80 (m, 7H), 1.51-1.26 (m, 5H); MS (ESI) m/z 565 (M + H).
Синтез соединения 1210. (2S,4S)-1-(4'-((1-(2-Этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)-метокси)-2-фторбифенилкарбонил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамид
2
4
2
Стадия 1. (2S,4S)-Метил-1-(4'-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)-2-фторбифенилкарбонил)-4-фторпирролидин-2-карбоксилат. Вносили Промежуточное Соединение 10 (0,10 г, 0,23 ммоль), (2S,4S)-метил-4-фторпирролидин-2-карбоксилат (0,05 г, 0,34 ммоль), HATU (0,17 г, 0,46 ммоль) и DIPEA (0,08 мл, 0,46 ммоль) в DMF (10 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при 50°С в течение 5 ч. В реакционную смесь добавляли воду. Смесь экстрагировали дихлорметаном, фильтровали через пластиковый фильтр с прикрепленным картриджем с NaSO, чтобы удалить твердый остаток и водный слой, а затем упаривали при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (SiO, картридж на 4 г; метанол/дихлорметан = 0%-15%) и упаривали, получая требуемое соединение (0,10 г, 83%) в виде желтого масла.
2
Стадия 2. (2S,4S)-1-(4'-((1-(2-Этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)-2-фторбифенилкарбонил)-4-фторпирролидин-2-карбоновая кислота. Вносили (2S,4S)-метил-1-(4'-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)-2-фторбифенилкарбонил)-4-фторпирролидин-2-карбоксилат (0,10 г, 0,19 ммоль) и LiOH⋅HO (0,04 г, 0,96 ммоль) в смесь THF/метанола (1:1) (8 мл) и воды (1 мл) при 50°С. Смесь перемешивали при той же температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении. В концентрат добавляли 1М водный раствор HCl (20 мл). Выпавший осадок собирали фильтрованием и высушивали, получая требуемое соединение (0,08 г, 80%) в виде желтого твердого вещества.
Стадия 3. Синтез соединения 1210. Вносили (2S,4S)-1-(4'-((1-(2-этил-2-фторбутил)-пиперидин-4-ил)метокси)-2-фторбифенилкарбонил)-4-фторпирролидин-2-карбоновую кислоту (0,08 г, 0,15 ммоль), хлорид аммония (0,02 г, 0,46 ммоль), HATU (0,17 г, 0,46 ммоль) и DIPEA (0,05 мл, 0,31 ммоль) в DMF (10 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при 50°С в течение 18 ч. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (Waters, С18, ацетонитрил/0,1% TFA в воде = 5%-70%) и упаривали. Полученный концентрат растворяли в растворителе и пропускали через SPE-картридж (PL-HCO3 МР SPE), после чего упаривали, получая требуемое соединение (0,01 г, 11%) в виде белого твердого вещества.
1
+
3
Н-ЯМР (400 MHz, CDCl) δ 7.31-7.63 (m, 5H), 6.97 (d, 2H, J=8.8 Hz). 5.62-6.71 (m, 1H), 5.00-5.02 (m, 1H), 5.00-5.02 (m, 1H), 3.93-4.02 (m, 1H), 3.86 (d, 2H, J=5.8 Hz), 3.59-3.81 (m, 1H), 3.27-2.16 (m, 7H), 1.51-1.88 (m, 11H), 0.91 (t, 6H, J=7.5 Hz); MS (ESI) m/z 546,2 (M + H).
Синтез соединения 1211. (2S,4S)-1-(4'-((1-(2-Этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)-метокси)-3-фторбифенилкарбонил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамид
2
4
2
Стадия 1. (2S,4S)-Метил-1-(4'-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)-3-фторбифенилкарбонил)-4-фторпирролидин-2-карбоксилат. Вносили Промежуточное Соединение 12 (0,10 г, 0,23 ммоль), (2S,4S)-метил-4-фторпирролидин-2-карбоксилат (0,05 г, 0,34 ммоль), HATU (0,17 г, 0,46 ммоль) и DIPEA (0,08 мл, 0,46 ммоль) в DMF (10 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при 50°С в течение 5 ч. В реакционную смесь добавляли воду. Смесь экстрагировали дихлорметаномом, фильтровали через пластиковый фильтр с прикрепленным картриджем с NaSO, чтобы удалить твердый остаток и водный слой, а затем упаривали при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (SiO, картридж на 4 г; метанол/дихлорметан = 0%-15%) и упаривали, получая требуемое соединение (0,10 г, 83%) в виде желтого масла.
2
Стадия 2. (2S,4S)-Метил-1-(4'-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)-3-фторбифенилкарбонил)-4-фторпирролидин-2-карбоновая кислота. Вносили (2S,4S)-метил-1-(4'-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)-3-фторбифенилкарбонил)-4-фторпирролидин-2-карбоксилат (0,12 г, 0,21 ммоль) и LiOH⋅HO (0,05 г, 1,07 ммоль) в смесь THF/метанола (1:1) (8 мл) и воды (1 мл) при 50°С. Смесь перемешивали при той же температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении. В концентрат добавляли 1М водный раствор HCl (20 мл). Выпавший осадок собирали фильтрованием и высушивали, получая требуемое соединение (0,09 г, 76%) в виде желтого твердого вещества.
Стадия 3. Синтез соединения 1211. Вносили (2S,4S)-метил-1-(4'-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)-3-фторбифенилкарбонил)-4-фторпирролидин-2-карбоновую кислоту (0,09 г, 0,16 ммоль), хлорид аммония (0,02 г, 0,49 ммоль), HATU (0,18 г, 0,49 ммоль) и DIPEA (0,05 мл, 0,32 ммоль) в DMF (10 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при 50°С в течение 18 ч. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (Waters, С18, ацетонитрил/0,1% TFA в воде = 5%-70%) и упаривали. Полученный концентрат растворяли в растворителе и пропускали через SPE-картридж (PL-HCO3 МР SPE), после чего упаривали, получая требуемое соединение (14 мг, 15%) в виде белого твердого вещества.
1
+
3
Н-ЯМР (400 MHz, CDCl) δ 7.27-7,,51 (m, 5H), 6.97 (d, 2H, J=8.8 Hz), 6.65 (s, 1H), 5.60 (s, 1H), 5.18-5.31 (m, 1H), 4.99 (d, 2H, J=9.8 Hz), 3.81-3.90 (m, 2H), 3.59-3.72 (m, 1H), 2.88-3.10 (m, 2H), 2.54-2.70 (m, 2H), 2.15-2.42 (m, 6H), 1.54-1.96 (m, 10Н), 0.90 (t, 6H, J=7.5 Hz); MS (ESI) m/z 546,3 (M + H).
Синтез соединения 1220. (2S,3S)-1-(2-Фтор-4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)-метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)-3-гидроксипирролидин-2-карбоксамид
4
Вносили Промежуточное Соединение 2 (0,15 г, 0,32 ммоль), HATU (0,24 г, 0,64 ммоль) и DIPEA (0,28 мл, 1,61 ммоль) в DMF (10 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Туда же добавляли (2S,3S)-3-гидроксипирролидин-2-карбоксамид (0,08 г, 0,64 ммоль) и перемешивали реакционную смесь еще при 60°С в течение 12 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры, чтобы довести реакцию до конца. Из реакционной смеси удаляли растворитель при пониженном давлении. В полученный концентрат добавляли воду и смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили над безводным MgSO, фильтровали, а затем упаривали при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (Waters, С18; ацетонитрил/0,1% водный раствор трифторуксусной кислоты = 5%-65%) и пропускали через SPE-картридж (PL-HCO3 МР SPE), получая требуемое соединение (0,07 г, 38%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1
+
3
3
Н-ЯМР (400 MHz, CDCl + CDOD) δ 7.44-7.28 (m, 5H), 6.91-6.87 (m, 2H), 3.84-3.82 (m, 2H), 3.76-3.65 (m, 2H), 3.15-3.11 (m, 3Н), 2.81-2.62 (brs, 2H), 2.37-2.29 (m, 2H), 2.25-2.15 (m, 3Н), 2.11-1.69 (m, 11H); MS (ESI) m/z 578 (M + H).
Синтез соединения 1229. (2S,3S)-1-(2'-Циано-4'-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)-3-фторбифенилкарбонил)-3-гидроксипирролидин-2-карбоксамид
4
Вносили Промежуточное Соединение 13 (0,07 г, 0,15 ммоль), (2S,3S)-3-гидроксипирролидин-2-карбоксамид (0,03 г, 0,23 ммоль), HATU (0,17 г, 0,46 ммоль) и DIPEA (0,04 г, 0,30 ммоль) в DMF (4 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при 50°С в течение 18 ч. В реакционную смесь добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили над безводным MgSO, а затем упаривали при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (Waters, С18, ацетонитрил/0,1% TFA в воде = 5%-70%) и упаривали, получая требуемое соединение (0,05 г, 55%) в виде желтого масла.
1
+
3
Н-ЯМР (400 MHz, CDCl) δ 7.55 (t, 1H, J=7.5 Hz), 7.33-7.43 (m, 2H), 7.24-7.26 (m, 1H), 7.20-7.21 (m, 1H), 7.12-7.17 (m, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.62-4.64 (m, 2H), 3.84 (d, 2H, J=6.1 Hz), 3.63-3.67 (m, 2H), 3.10-3.13 (m, 2H), 2.67-2.69 (s, 3Н), 2.13-2.23 (m, 4H), 2.01-2.08 (m, 1H), 1.91-1.94 (m, 3Н), 1.79-1.82 (m, 4H), 1.71-1.75 (m, 2H), 0.89 (t, 6H, J=7.5 Hz); MS (ESI) m/z 569,2 (M + H).
Синтез соединения 1235. (2S,3S)-1-(3-Фтор-4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензоил)-3-гидроксипирролидин-2-карбоксамид
2
4
Вносили Промежуточное Соединение 5 (0,07 г, 0,15 ммоль), EDC (0,05 г, 0,30 ммоль), HOBt (0,04 г, 0,30 ммоль) и DIPEA (0,13 мл, 0,75 ммоль) в DMF (2 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Туда же добавляли (2S,3S)-3-гидроксипирролидин-2-карбоксамид (0,03 г, 0,30 ммоль) и перемешивали реакционную смесь еще при 60°С в течение 12 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры, чтобы довести реакцию до конца. Из реакционной смеси удаляли растворитель при пониженном давлении. В полученный концентрат добавляли воду. Смесь экстрагировали дихлорметаном, фильтровали через пластиковый фильтр с прикрепленным картриджем с NaSO, чтобы удалить твердый остаток и водный слой, а затем упаривали при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (Waters, С18; ацетонитрил/0,1% водный раствор трифторуксусной кислоты = 0%-65%) и пропускали через SPE-картридж (PL-HCO3 МР SPE), после чего упаривали, получая требуемое соединение (0,04 г, 56%) в виде белого твердого вещества.
1
+
3
Н-ЯМР (400 MHz, CDCl) δ 8.38-8.36 (m, 1Н), 7.95-7.93 (m, 1H), 7.62-7.51 (m, 3H), 6.95-6.93 (m, 1H), 4.48-4.23 (m, 3H), 3.76-3.73 (m, 2H), 3.65-3.61 (m, 3H), 3.23-3.21 (m, 2H), 2.51-2.47 (m, 2H), 2.32-2.12 (m, 13H); MS (ESI) m/z 579 (M + H).
Синтез соединения 1238. (S)-1-(4-(6-((1-(2,2-Дифторбутил)пиперидин-4-ил)-метокси)пиридин-3-ил)-2-фторбензоил)пирролидин-2-карбоксамид
4
2
Растворяли Промежуточное Соединение 20 (0,04 г, 0,09 ммоль), (S)-пирролидин-2-карбоксамид (0,02 г, 0,18 ммоль), EDC (0,03 г, 0,18 ммоль), HOBt (0,02 г, 0,18 ммоль) и DIPEA (0,03 мл, 0,18 ммоль) в дихлорметане (1 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при той же температуре в течение 12 ч. В реакционную смесь добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили над безводным MgSO, фильтровали, а затем упаривали при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (SiO, картридж на 4 г; метанол/дихлорметан = 0%-10%) и упаривали, получая требуемое соединение (0,03 г, 73%) в виде белого твердого вещества.
1
+
3
Н-ЯМР (400 MHz, CDCl) δ 8.38-8.37 (m, 1H), 7.80-7.77 (m, 1H), 7.54-7.50 (m, 1H), 7.41-7.39 (m, 1H), 7.31-7.28 (m, 1H), 6.93 (brs, 1H), 6.85 (d, 1H, J=8.6 Hz), 5.59 (brs, 1H), 4.84-4.81 (m, 1H), 4.21 (d, 2H, J=6.1 Hz), 3.58-3.52 (m, 1H), 3.47-3.41 (m, 1H), 3.06-3.03 (m, 2H), 2.79-2.72 (s, 2H), 2.50-2.46 (m, 1H), 2.32 (brs, 2H), 2.16-1.83 (m, 8H), 1.51-1.26 (m, 8H), 1.05-1.01 (m, 3H); MS (ESI) m/z 567,2 (M + H).
Синтез соединения 1239. (S)-1-(3-Фтор-4'-((1-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид
4
2
Растворяли Промежуточное Соединение 21 (0,05 г, 0,10 ммоль), (S)-пирролидин-2-карбоксамид (25 мг, 0,21 ммоль), HATU (0,08 г, 0,21 ммоль) и DIPEA (0,03 мл, 0,21 ммоль) в DMF (4 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при 80°С в течение 12 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры, чтобы довести реакцию до конца. В реакционную смесь добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили над безводным MgSO, фильтровали, а затем упаривали при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (SiO, картридж на 4 г; этилацетат/гексан = 5%-50%) и упаривали, получая требуемое соединение (24 мг, 39%) в виде белого твердого вещества.
1
+
3
Н-ЯМР (400 MHz, CDCl) δ 7.54-7.41 (m, 4H), 7.32-7.29 (m, 1H), 7.00-6.95 (m, 3H), 5.52 (m, 1H), 4.84 (m, 1H), 3.88 (m, 2H), 3.55 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.11 (m, 4H), 2.50-2.46 (m, 3H), 2.13-2.06 (m, 2H), 1.93-1.89 (m, 4H), 1.80-1.52 (m, 2H); MS (ESI) m/z 558,2 (M + H).
Синтез соединения 1240. (2S,4R)-1-(2',3-Дифтор-4'-((1-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамид
4
2
Стадия 1. (2S,4R)-Метил-1-(2',3-дифтор-4'-((1-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропил)-пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксилат. Растворяли Промежуточное Соединение 18 (0,20 г, 0,42 ммоль), (2S,4R)-метил-4-гидроксипирролидин-2-карбоксилат гидрохлорид (0,15 г, 0,84 ммоль), EDC (0,16 г, 0,84 ммоль), HOBt (0,11 г, 0,84 ммоль) и DIPEA (0,15 мл, 0,84 ммоль) в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при той же температуре в течение 12 ч. В реакционную смесь добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили над безводным MgSO, фильтровали, а затем упаривали при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (SiO, картридж на 12 г; метанол/дихлорметан = 0%-10%) и упаривали, получая требуемое соединение (0,14 г, 55%) в виде белого твердого вещества.
2
Стадия 2. Растворяли (2S,4R)-метил-1-(2',3-дифтор-4'-((1-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксилат (0,14 г, 0,23 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (6 мл), метанола (6 мл) и воды (3 мл) при комнатной температуре. В раствор добавляли LiOH⋅HO (0,05 г, 1,18 ммоль), после чего смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 ч. Из реакционной смеси удаляли растворитель при пониженном давлении. Полученный продукт использовали без дополнительной очистки (0,11 г, 79%, белое твердое вещество).
4
4
2
Стадия 3. Синтез соединения 1240. Растворяли (2S,4R)-1-(2',3-дифтор-4'-((1-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоновую кислоту (0,11 г, 0,18 ммоль), NHCl (0,02 г, 0,37 ммоль), HATU (0,14 г, 0,37 ммоль) и DIPEA (0,06 мл, 0,37 ммоль) в DMF (10 мл) при 80°С. Раствор перемешивали при той же температуре в течение 14 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры, чтобы довести реакцию до конца. В реакционную смесь добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили над безводным MgSO, фильтровали, а затем упаривали при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (SiO, картридж на 12 г; метанол/дихлорметан = 0%-10%) и упаривали, получая требуемое соединение (0,02 г, 18%) в виде белого твердого вещества.
1
+
3
H-ЯМР (400 MHz, CDCl) δ 7.55-7.41 (m, 1H), 7.38-7.28 (m, 3H), 7.13 (brs, 1H), 6.79-6.70 (m. 2H), 5.72-5.69 (m, 1H), 5.00-4.97 (m, 1H), 4.52 (s, 1H), 3.83 (d, 2H, J=5.5 Hz), 3.80-3.69 (m, 1H), 3.48-3.45 (m, 1H), 2.90-2.84 (m, 1H), 2.67-2.59 (m, 1H), 2.42 (s, 1H), 2.38-2.26 (m, 3H), 1.80-1.62 (m, 5H), 1.43-1.40 (m, 2H), 1.30 (s, 1H), 1.13 (s, 6H); MS (ESI) m/z 584,2 (M + H).
Синтез соединения 1241. (2S,4R)-1-(4-(6-((1-(2,2-Дифторбутил)пиперидин-4-ил)-метокси)пиридин-3-ил)-2-фторбензоил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамид
4
2
Стадия 1. (2S,4R)-Метил-1-(4-(6-((1-(2,2-дифторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)-пиридин-3-ил)-2-фторбензоил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксилат. Растворяли Промежуточное Соединение 20 (0,13 г, 0,32 ммоль), (2S,4R)-метил-4-гидроксипирролидин-2-карбоксилат гидрохлорид (0,11 г, 0,63 ммоль), EDC (0,12 г, 0,63 ммоль), HOBt (0,08 г, 0,63 ммоль) и DIPEA (0,11 мл, 0,63 ммоль) в дихлорметане (3 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при той же температуре в течение 12 ч. В реакционную смесь добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили над безводным MgSO, фильтровали, а затем упаривали при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (SiO, картридж на 12 г; метанол/дихлорметан = 0%-10%) и упаривали, получая требуемое соединение (0,11 г, 66%) в виде белого твердого вещества.
2
Стадия 2. (2S,4R)-1-(4-(6-((1-(2,2-Дифторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)-2-фторбензоил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоновая кислота. Растворяли (2S,4R)-метил-1-(4-(6-((1-(2,2-дифторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)-2-фторбензоил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксилат (0,11 г, 0,20 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (6 мл), метанола (6 мл) и воды (3 мл) при комнатной температуре. В раствор добавляли LiOH⋅HO (0,04 г, 1,00 ммоль), после чего смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 ч. Из реакционной смеси удаляли растворитель при пониженном давлении. Полученный продукт использовали без дополнительной очистки (0,08 г, 74%, белое твердое вещество).
4
4
2
Стадия 3. Синтез соединения 1241. Растворяли (2S,4R)-1-(4-(6-((1-(2,2-дифторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)-2-фторбензоил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоновую кислоту (0,08 г, 0,14 ммоль), NHCl (0,01 г, 0,29 ммоль), HATU (0,11 г, 0,29 ммоль) и DIPEA (0,05 мл, 0,29 ммоль) в DMF (10 мл) при 80°С. Раствор перемешивали при той же температуре в течение 14 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры, чтобы довести реакцию до конца. В реакционную смесь добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили над безводным MgSO, фильтровали, а затем упаривали при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (SiO, картридж на 12 г; метанол/дихлорметан = 0%-10%) и упаривали, получая требуемое соединение (0,02 г, 26%) в виде белого твердого вещества.
1
+
3
Н-ЯМР (400 MHz, CDCl) δ 8.46-8.42 (m, 1H), 8.03-8.00 (m, 1H), 7.62-7.48 (m, 3H), 6.93-6.89 (m, 1H), 4.76-4.72 (m, 0.8H), 4.45-4.44 (m, 1.2H), 4.21-4.18 (m, 2H), 3.79-3.75 (m, 1H), 3.39-3.36 (m, 1H), 3.04-3.01 (m, 2H), 2.76-2.68 (m, 2H), 2.37-2.35 (m, 1H), 2.29-2.14 (m, 3H), 2.02-1.91 (m, 2H), 1.83-1.80 (m, 3H), 1.47-1.44 (m, 2H), 1.04-1.00 (m, 3H); MS (ESI) m/z 535,1 (M + H).
Синтез соединения 1244. (2S,3S)-1-(4'-((1-(2-Этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)-метокси)-3,3'-дифторбифенилкарбонил)-3-гидроксипирролидин-2-карбоксамид
4
2
Растворяли Промежуточное Соединение 15 (0,17 г, 0,37 ммоль), EDC (0,14 г, 0,75 ммоль), HOBt (0,10 г, 0,75 ммоль) и DIPEA (0,14 г, 1,13 ммоль) в дихлорметане (2 мл) при комнатной температуре. В раствор добавляли (2S,3S)-3-гидроксипирролидин-2-карбоксамид (0,07 г, 0,56 ммоль), после чего смесь перемешивали при той же температуре в течение 16 ч. В реакционную смесь добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили над безводным MgSO, фильтровали, а затем упаривали при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (SiO, картридж на 12 г; метанол/дихлорметан = 2%-10%) и упаривали, получая требуемое соединение (0,08 г, 37%) в виде белого твердого вещества.
1
+
3
Н-ЯМР (400 MHz, CDCl) δ 7.53 (m, 1H), 7.46 (m, 4H), 7.17 (m, 1H), 4.49-4.23 (m, 2H), 3.97 (m, 2H), 3.90 (m, 1H), 3.09 (m, 2H), 2.58 (m, 2H), 2.23 (m, 3H), 1.77 (m, 4H), 1.69 (m, 4H), 1.53 (m, 2H), 1.38 (m, 2H), 0.92 (t, 6H, J=7.5 Hz); MS (ESI) m/z 562,3 (M + H).
Синтез соединения 1245. (2S,3S)-1-(4'-((1-(2-Этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)-2'-фторбифенилкарбонил)-3-гидроксипирролидин-2-карбоксамид
4
2
Растворяли Промежуточное Соединение 16 (0,13 г, 0,30 ммоль), EDC (0,11 г, 0,60 ммоль), HOBt (0,08 г, 0,60 ммоль) и DIPEA (0,11 г, 0,90 ммоль) в дихлорметане (2 мл) при комнатной температуре. В раствор добавляли (2S,3S)-3-гидроксилпирролидин-2-карбоксамид (0,05 г, 0,45 ммоль), после чего смесь перемешивали при той же температуре в течение 16 ч. В реакционную смесь добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили над безводным MgSO, фильтровали, а затем упаривали при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (SiO, картридж на 12 г; метанол/дихлорметан = 2%-10%) и упаривали, получая требуемое соединение (0,07 г, 42%) в виде белого твердого вещества.
1
+
3
Н-ЯМР (400 MHz, CDOD) δ 7.64 (m, 4H), 7.41 (m, 2H), 6.82 (m, 1H), 4.60-4.21 (m, 2H), 3.86 (m, 3H), 3.73 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 2.54-2.48 (m, 2H), 2.17 (m, 3H), 1.77-1.64 (m, 8H), 1.43 (m, 2H), 1.35 (m, 2H), 0.89 (t, 6H, J=7.5 Hz); MS (ESI) m/z 544,2 (M + H).
Синтез соединения 1249. (2S,3S)-1-(2-Фтор-4-(5-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиразин-2-ил)бензоил)-3-гидроксипирролидин-2-карбоксамид
Вносили Промежуточное Соединение 4 (0,06 г, 0,12 ммоль), EDC (0,04 г, 0,25 ммоль), HOBt (0,03 г, 0,25 ммоль) и DIPEA (0,11 мл, 0,64 ммоль) в DMF (5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Туда же добавляли (2S,3S)-3-гидроксипирролидин-2-карбоксамид (0,03 г, 0,25 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 60°С еще в течение 12 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры, чтобы довести реакцию до конца. Из реакционной смеси удаляли растворитель при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (Waters, С18; ацетонитрил/0,1% водный раствор трифторуксусной кислоты = 5%-70%) и пропускали через SPE-картридж (PL-HCO3 МР SPE), после чего упаривали, получая требуемое соединение (0,04 г, 56%) в виде белого твердого вещества.
1
+
3
Н-ЯМР (400 MHz, CDCl) δ 8.48 (m, 1H), 8.24 (m, 1H), 7.74-7.70 (m, 2H), 7.55-7.51 (m, 1H), 4.53-4.51 (m, 2H), 4.26-4.24 (m, 3H), 3.62-3.48 (m, 6H), 2.81-2.78 (m, 5H), 2.40-1.82 (m, 9H); MS (ESI) m/z 580 (M + H).
Синтез соединения 1253. (2S,3S)-1-(3-Фтор-4-(5-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиразин-2-ил)бензоил)-3-гидроксипирролидин-2-карбоксамид
3
Растворяли Промежуточное Соединение 7 (0,05 г, 0,10 ммоль), EDC (0,04 г, 0,21 ммоль), HOBt (0,02 г, 0,21 ммоль) и DIPEA (0,09 мл, 0,53 ммоль) в DMF (5 мл). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Туда же добавляли (2S,3S)-3-гидроксипирролидин-2-карбоксамид (0,02 г, 0,21 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 60°С еще в течение 12 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры, чтобы довести реакцию до конца. Из реакционной смеси удаляли растворитель при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (Waters, С18; ацетонитрил/0,1% водный раствор трифторуксусной кислоты = 5%-70%) и пропускали через SPE-картридж (PL-НСО МР SPE), после чего упаривали, получая требуемое соединение (0,03 г, 48%) в виде белого твердого вещества.
1
+
3
Н-ЯМР (400 MHz, CDOD) δ 8.64 (m, 1H), 8.36-8.35 (m, 1H), 8.07-8.05 (m, 1H), 7.58-7.53 (m, 2H), 4.67-4.45 (m, 3H), 4.32 (d, 2H, J=6.0 Hz), 3.76-3.73 (m, 1H), 3.21 (m, 2H), 3.04-3.01 (m, 2H), 2.75-2.45 (m, 2H), 2.34-2.32 (m, 2H), 2.24-2.17 (m, 3H), 2.06-1.94 (m, 6H), 1.63-1.60 (m, 2H); MS (ESI) m/z 580,3 (M + H).
Синтез соединения 1255. (2S,4R)-1-(2-Фтор-4'-((1-((1-трифторметил)циклобутил)-метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамид
2
Стадия 1. (2S,4R)-Метил-1-(2-фтор-4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)-пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксилат. Вносили Промежуточное Соединение 2 (0,07 г, 0,15 ммоль), EDC (0,05 г, 0,30 ммоль), HOBt (0,04 г, 0,30 ммоль) и DIPEA (0,13 мл, 0,75 ммоль) в DMF (5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Туда же добавляли (2S,4R)-метил-4-гидроксипирролидин-2-карбоксилат гидрохлорид (0,05 г, 0,30 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 60°С еще в течение 12 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры, чтобы довести реакцию до конца. Из реакционной смеси удаляли растворитель при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (SiO, картридж на 12 г; метанол/дихлорметан = 0%-10%) и упаривали, получая требуемое соединение (0,06 г, 67%) в виде белого твердого вещества.
2
Стадия 2. (2S,4R)-1-(2-Фтор-4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоновая кислота. Вносили (2S,4R)-метил-1-(2-Фтор-4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксилат (0,06 г, 0,10 ммоль) в смесь THF (3 мл), HO (1 мл) и метанола (1 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Туда же добавляли LiOH (0,01 г, 0,50 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 60°С еще в течение 12 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры, чтобы довести реакцию до конца. Из реакционной смеси удаляли растворитель при пониженном давлении. Полученный продукт использовали без дополнительной очистки (0,03 г, 54%, белое твердое вещество).
4
4
Стадия 3. Синтез соединения 1255. Вносили (2S,4R)-1-(2-фтор-4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоновую кислоту (0,03 г, 0,05 ммоль), EDC (0,02 г, 0,11 ммоль), HOBt (0,01 г, 0,11 ммоль) и DIPEA (0,04 мл, 0,27 ммоль) в DMF (5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 ч, а затем добавляли NHCl (0,01 г, 0,27 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°С еще в течение 12 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры, чтобы довести реакцию до конца. Из реакционной смеси удаляли растворитель при пониженном давлении. В полученный концентрат добавляли воду и смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили над безводным MgSO, фильтровали, а затем упаривали при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (Waters, C18; ацетонитрил/0,1% водный раствор трифторуксусной кислоты = 5%-70%) и пропускали через SPE-картридж (PL-HCO3 МР SPE), после чего упаривали, получая требуемое соединение (0,01 г, 37%) в виде белого твердого вещества.
1
+
3
Н-ЯМР (400 MHz, CDOD) δ 7.60-7.48 (m, 5H), 7.36-7.28 (m, 2H), 5.07-4.91 (m, 3H), 4.77-4.44 (m, 1H), 3.93-3.83 (m, 3H), 3.78-3.66 (m, 1H), 3.20-3.13 (m, 2H), 2.41-2.13 (m, 8H), 1.99-1.97 (m, 2H), 1.91-1.68 (m, 5H); MS (ESI) m/z 578,1 (M + H).
Синтез соединения 1256. (2S,4R)-1-(3-Фтор-4'-((1-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)-пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамид
4
2
Стадия 1. (2S,4R)-Метил-1-(3-фтор-4'-((1-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксилат. Растворяли Промежуточное Соединение 21 (0,10 г, 0,21 ммоль), (2S,4R)-метил-4-гидроксипирролидин-2-карбоксилат гидрохлорид (79 мг, 0,43 ммоль), HATU (0,16 г, 0,43 ммоль) и DIPEA (0,07 мл, 0,43 ммоль) в DMF (4 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при 60°С в течение 12 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры, чтобы довести реакцию до конца. В реакционную смесь добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили над безводным MgSO, фильтровали, а затем упаривали при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (SiO, картридж на 12 г; этилацетат/гексан = 5%-30%) и упаривали, получая требуемое соединение (0,12 г, 94%) в виде бесцветного масла.
2
Стадия 2. (2S,4R)-1-(3-Фтор-4'-((1-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)пиперидин-4-ил)-метокси)бифенилкарбонил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоновая кислота. Растворяли (2S,4R)-метил-1-(3-фтор-4'-((1-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)пиперидин-4-ил)метокси)-бифенилкарбонил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксилат (0,12 г, 0,20 ммоль) и LiOH⋅HO (17 мг, 0,40 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (25 мл) и воды (10 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при 50°С в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, чтобы довести реакцию до конца. Из реакционной смеси удаляли растворитель при пониженном давлении. Полученный продукт использовали без дополнительной очистки (0,11 г, 93%, белое твердое вещество).
Стадия 3. Синтез соединения 1256. Растворяли (2S,4R)-1-(3-фтор-4'-((1-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоновую кислоту (0,11 г, 0,19 ммоль), хлорид аммония (0,02 г, 0,38 ммоль), EDC (0,05 г, 0,28 ммоль), HOBt (39 мг, 0,28 ммоль) и DIPEA (0,04 г, 0,38 ммоль) в DMF (8 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при 60°С в течение 14 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры, чтобы довести реакцию до конца. Из реакционной смеси удаляли растворитель при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (Waters, С18; ацетонитрил/0,1% водный раствор трифторуксусной кислоты = 5%-70%) и упаривали, получая требуемое соединение (0,03 г, 27%) в виде белого твердого вещества.
1
+
3
3
Н-ЯМР (400 MHz, CDCl + CDOD) δ 7.48-7.44 (m, 3H), 7.36-7.33 (m, 1H), 7.29-7.22 (m, 1H), 6.92-6.89 (m, 2H), 4.73 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 3.82 (m, 2H), 3.67 (m, 2H), 3.33-3.29 (m, 6H), 2.77 (m, 2H), 2.26 (m, 2H), 1.89-1.86 (m, 3H); MS (ESI) m/z 574,1 (M + H).
Синтез соединения 1257. (2S,4R)-1-(4-(5-((1-(2-Этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)пиримидин-2-ил)-2-фторбензоил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамид
4
2
Стадия 1. (2S,4R)-Метил-1-(4-(5-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)пиримидин-2-ил)-2-фторбензоил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксилат. Растворяли Промежуточное Соединение 14 (0,30 г, 0,69 ммоль), (2S,4R)-Метил-4-гидроксипирролидин-2-карбоксилат гидрохлорид (0,18 г, 1,03 ммоль), HOBt (0,18 г, 1,38 ммоль), EDC (0,26 г, 1,38 ммоль) и DIPEA (0,24 мл, 1,38 ммоль) в дихлорметане (10 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 ч. В реакционную смесь добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили над безводным MgSO, фильтровали, а затем упаривали при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (SiO, картридж на 4 г; метанол/дихлорметан = 0%-15%) и упаривали, получая требуемое соединение (0,26 г, 67%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 2. (2S,4R)-1-(4-(5-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)пиримидин-2-ил)-2-фторбензоил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоновая кислота. Растворяли (2S,4R)-метил-1-(4-(5-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)пиримидин-2-ил)-2-фторбензоил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксилат (0,26 г, 0,46 ммоль) и LiOH (0,05 г, 2,31 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (8 мл), метанола (8 мл) и воды (2 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 ч. Из реакционной смеси удаляли растворитель при пониженном давлении. Полученный продукт использовали без дополнительной очистки (0,24 г, 94%, желтое масло).
4
2
Стадия 3. Синтез соединения 1257. Растворяли (2S,4R)-1-(4-(5-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)пиримидин-2-ил)-2-фторбензоил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоновую кислоту (0,30 г, 0,54 ммоль), хлорид аммония (0,08 г, 1,64 ммоль), HOBt (0,14 г, 1,09 ммоль), EDC (0,21 г, 1,09 ммоль) и DIPEA (0,18 мл, 1,09 ммоль) в дихлорметане (10 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 ч. В реакционную смесь добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили над безводным MgSO, фильтровали, а затем упаривали при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (SiO, картридж на 4 г; метанол/дихлорметан = 0%-10%) и упаривали, получая требуемое соединение (0,10 г, 33%) в виде желтого твердого вещества.
1
+
3
H-ЯМР (400 MHz, CDCl) δ 8.57-8.59 (m, 2H), 8.14-8.28 (m, 2H), 7.41-7.65 (m, 1H), 4.72-4.76 (m, 1H), 4.43-4.44 (m, 1H), 4.04-4.07 (m, 2H), 3.76-3.79 (m, 1H), 3.33-3.38 (m, 4H), 3.03-3.06 (m, 2H), 2.46-2.52 (m, 2H), 2.34-2.36 (m, 1H), 2.13-2.19 (m, 3H), 1.81-1.84 (m, 3H), 1.66-1.75 (m, 4H), 1.47-1.51 (m, 2H), 0.92 (t, 6H, J=7.5 Hz); MS (ESI) m/z 546,2 (M + H).
Синтез соединения 1258. (2S,4R)-1-(2-фтор-4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)-метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)-4-гидрокси-2-метилпирролидин-2-карбоксамид
4
2
Стадия 1. (2S,4R)-Метил-1-(2-фтор-4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)-пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)-4-гидрокси-2-метилпирролидин-2-карбоксилат. Растворяли Промежуточное Соединение 2 (0,20 г, 0,43 ммоль), Промежуточное Соединение 25 (0,10 г, 0,51 ммоль), EDC (0,16 г, 0,85 ммоль), HOBt (0,11 г, 0,85 ммоль) и DIPEA (0,16 г, 1,28 ммоль) в дихлорметане (6 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при той же температуре в течение 8 ч. В реакционную смесь добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили над безводным MgSO, фильтровали, а затем упаривали при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (SiO, картридж на 12 г; метанол/дихлорметан = 0%-5%) и упаривали, получая требуемое соединение (0,19 г, 72%) в виде белого твердого вещества.
2
Стадия 2. (2S,4R)-1-(2-фтор-4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)-4-гидрокси-2-метилпирролидин-2-карбоновая кислота. Растворяли (2S,4R)-метил-1-(2-фтор-4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)-метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)-4-гидрокси-2-метилпирролидин-2-карбоксилат (0,19 г, 0,31 ммоль) и LiOH⋅HO (0,02 г, 0,62 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (10 мл), метанола (5 мл) и воды (3 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при 50°С в течение 8 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры, чтобы довести реакцию до конца. Из реакционной смеси удаляли растворитель при пониженном давлении. В концентрат добавляли небольшое количество 12N водного раствора HCl и смесь перемешивали. Выпавший осадок собирали фильтрованием, промывали этилацетатом и высушивали, получая требуемое соединение (0,15 г, 80%) в виде белого твердого вещества.
4
4
2
Стадия 3. Синтез соединения 1258. Растворяли (2S,4R)-1-(2-фтор-4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)-4-гидрокси-2-метилпирролидин-2-карбоновую кислоту (0,15 г, 0,25 ммоль), NHCl (0,04 г, 0,75 ммоль), EDC (0,09 г, 0,50 ммоль), HOBt (0,06 г, 0,50 ммоль) и DIPEA (0,09 г, 0,75 ммоль) в DMF (2 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при 70°С в течение 2 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры, чтобы довести реакцию до конца. В реакционную смесь добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили над безводным MgSO, фильтровали, а затем упаривали при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (SiO, картридж на 4 г; метанол/дихлорметан = 0%-10%) и упаривали, получая требуемое соединение (0,09 г, 63%) в виде белого твердого вещества.
1
+
3
Н-ЯМР (400 MHz, CDOD) δ 7.53 (m, 3H), 7.42 (m, 2H), 7.03 (d, 2H, J=8.8 Hz), 4.61 (s, 1H), 4.45 (m, 1H), 3.90-3.85 (m, 3H), 3.57 (m, 1H), 2.95-2.92 (m, 2H), 2.58 (s, 2H), 2.46 (dd, 1H, J=12.8, 5.0 Hz), 2.24 (m, 4H), 2.15-1.89 (s, 3H), 1.82 (m, 3H), 1.46 (m, 3H); MS (ESI) m/z 592,2 (M + H).
Синтез соединения 1259. (S)-1-(3'-Циано-3-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)-пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)-2-метилпирролидин-2-карбоксамид
4
2
Стадия 1. (S)-Метил-1-(3'-циано-3-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)-2-метилпирролидин-2-карбоксилат. Растворяли Промежуточное Соединение 9 (0,25 г, 0,58 ммоль), (S)-метил-2-метилпирролидин-2-карбоксилат гидрохлорид (0,21 г, 1,16 ммоль), HOBt (0,15 г, 1,16 ммоль), EDC (0,22 г, 1,16 ммоль) и DIPEA (0,15 г, 1,16 ммоль) в дихлорметане (10 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 ч. В реакционную смесь добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили над безводным MgSO, фильтровали, а затем упаривали при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (SiO, картридж на 4 г; метанол/дихлорметан = 0%-15%) и упаривали, получая требуемое соединение (0,22 г, 68%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 2. (S)-1-(3'-Циано-3-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)-метокси)бифенилкарбонил)-2-метилпирролидин-2-карбоновая кислота. Растворяли (S)-метил-1-(3'-циано-3-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)-2-метилпирролидин-2-карбоксилат (0,25 г, 0,45 ммоль) и LiOH (0,05 г, 2,25 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (8 мл), метанола (8 мл) и воды (2 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 ч. Из реакционной смеси удаляли растворитель при пониженном давлении. Полученный продукт использовали без дополнительной очистки (0,18 г, 73%, желтое масло).
4
Стадия 3. Синтез соединения 1259. Растворяли (S)-1-(3'-циано-3-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)-2-метилпирролидин-2-карбоновую кислоту (0,18 г, 0,33 ммоль), хлорид аммония (0,05 г, 1,00 ммоль), HOBt (0,09 г, 0,66 ммоль), EDC (0,12 г, 0,66 ммоль) и DIPEA (0,08 г, 0,66 ммоль) в DMF (10 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 ч. В реакционную смесь добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили над безводным MgSO, фильтровали, а затем упаривали при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (Waters, С18; ацетонитрил/0,1% водный раствор трифторуксусной кислоты = 5%-70%) и пропускали через SPE-картридж (PL-HCO3 МР SPE), после чего упаривали, получая требуемое соединение (32 мг, 17%) в виде белого твердого вещества.
1
+
3
Н-ЯМР (400 MHz, CDCl) δ 7.65-7.70 (m, 2H), 7.46 (t, 1H, J=7.4 Hz), 7.30-7.33 (m, 1H), 7.20-7.25 (m, 1H), 6.99-7.01 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.91 (s, 1H), 3.96 (d, 2H, J=6.0 Hz), 3.43-3.48 (m, 2H), 3.32-3.34 (m, 2H), 2.78-2.85 (m, 2H), 2.51-2.60 (m, 3H), 1.85-1.97 (m, 6H), 1.77-1.79 (m, 5H), 1.48 (s, 3H), 1.43 (s, 3H); MS (ESI) m/z 539,2 (M + H).
Синтез соединения 1261. (2S,4R)-1-(3'-Циано-3-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамид
4
2
Стадия 1. (2S,4R)-Метил-1-(3'-циано-3-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)-пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксилат. Растворяли Промежуточное Соединение 9 (0,25 г, 0,58 ммоль), (2S,4R)-метил-4-гидроксипирролидин-2-карбоксилат гидрохлорид (0,21 г, 1,16 ммоль), HOBt (0,15 г, 1,16 ммоль), EDC (0,22 г, 1,16 ммоль) и DIPEA (0,15 г, 1,16 ммоль) в дихлорметане (10 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 ч. В реакционную смесь добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили над безводным MgSO, фильтровали, а затем упаривали при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (SiO, картридж на 4 г; метанол/дихлорметан = 0%-15%) и упаривали, получая требуемое соединение (0,21 г, 64%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 2. (2S,4R)-1-(3'-Циано-3-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоновая кислота. Растворяли (2S,4R)-метил-1-(3'-циано-3-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксилат (0,21 г, 0,37 ммоль) и LiOH (0,05 г, 1,89 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (16 мл), метанола (16 мл) и воды (4 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 ч. Из реакционной смеси удаляли растворитель при пониженном давлении. Полученный продукт использовали без дополнительной очистки (0,15 г, 75%, желтое масло).
4
Стадия 3. Синтез соединения 1261. Растворяли (2S,4R)-1-(3'-циано-3-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоновую кислоту (0,15 г, 0,28 ммоль), хлорид аммония (0,05 г, 0,85 ммоль), HOBt (0,07 г, 0,56 ммоль), EDC (0,10 г, 0,56 ммоль) и DIPEA (0,07 г, 0,56 ммоль) в DMF (10 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 ч. В реакционную смесь добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили над безводным MgSO, фильтровали, а затем упаривали при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (Waters, С18; ацетонитрил/0,1% водный раствор трифторуксусной кислоты = 0%-30%) и пропускали через SPE-картридж (PL-HCO3 МР SPE), после чего упаривали, получая требуемое соединение (0,01 г, 6%) в виде белого твердого вещества.
1
+
3
Н-ЯМР (400 MHz, CDCl) δ 7.66-7.70 (m, 2H), 7.48 (t, 1H, J=7.4 Hz), 7.28-7.35 (m, 1H), 7.18-7.20 (m, 1H), 6.98-7.01 (m, 1H), 4.67-4.71 (m, 1H), 4.39 (s, 1H), 3.94 (s, 1H), 3.93-3.95 (m, 2H), 3.59-3.94 (m, 5H), 3.27-3.48 (m, 4H), 2.79-2.93 (m, 2H), 2.20-2.26 (m, 2H), 1.91-2.10 (m, 6H), 1.40-1.47 (m, 6H); MS (ESI) m/z 541,2 (M + H).
Синтез соединения 1262. 1-(2-Фтор-4-(5-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиразин-2-ил)бензоил)-4-гидроксипиперидин-2-карбоксамид
4
2
Стадия 1. Метил-1-(2-фтор-4-(5-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиразин-2-ил)бензоил)-4-гидроксипиперидин-2-карбоксилат. Растворяли Промежуточное Соединение 4 (0,12 г, 0,25 ммоль), метил-4-гидроксипиперидин-2-карбоксилат⋅HCl (0,10 г, 0,51 ммоль), EDC (0,09 г, 0,51 ммоль), HOBt (0,06 г, 0,51 ммоль) и DIPEA (0,09 мл, 0,51 ммоль) в DMF (4 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при 60°С в течение 10 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры, чтобы довести реакцию до конца. В реакционную смесь добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили над безводным MgSO, фильтровали, а затем упаривали при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (SiO, картридж на 4 г; этилацетат/гексан = 5%-70%) и упаривали, получая требуемое соединение (0,07 г, 44%) в виде бесцветного масла.
2
Стадия 2. 1-(2-Фтор-4-(5-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиразин-2-ил)бензоил)-4-гидроксипиперидин-2-карбоновая кислота. Растворяли метил-1-(2-фтор-4-(5-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)-метокси)пиразин-2-ил)бензоил)-4-гидроксипиперидин-2-карбоксилат (0,07 г, 0,11 ммоль) и LiOH⋅HO (0,01 г, 0,23 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (30 мл) и воды (10 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при 50°С в течение 10 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры, чтобы довести реакцию до конца. Из реакционной смеси удаляли растворитель при пониженном давлении. Полученный продукт использовали без дополнительной очистки (68 мг, 99%, желтое твердое вещество).
Стадия 3. Синтез соединения 1262. Растворяли 1-(2-фтор-4-(5-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиразин-2-ил)бензоил)-4-гидроксипиперидин-2-карбоновую кислоту (68 мг, 0,11 ммоль), хлорид аммония (0,01 г, 0,22 ммоль), EDC (0,04 г, 0,22 ммоль), HOBt (0,03 г, 0,22 ммоль) и DIPEA (0,04 мл, 0,22 ммоль) в DMF (10 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при 60°С в течение 10 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры, чтобы довести реакцию до конца. Из реакционной смеси удаляли растворитель при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (Waters, С18; ацетонитрил/0,1% водный раствор трифторуксусной кислоты = 5%-70%) и пропускали через SPE-картридж (PL-HCO3 МР Resin), после чего упаривали, получая требуемое соединение (0,02 г, 29%) в виде белого твердого вещества.
1
+
3
H-ЯМР (400 MHz, CDOD) δ 8.73-8.71 (m, 1H), 8.32-8.31 (m, 1H), 7.96-7.89 (m, 2H), 7.65-7.42 (m, 1H), 5.22 (m, 1H), 4.31 (m, 2H), 4.12 (m, 2H), 3.80 (m, 1H), 3.41 (m, 1H), 3.15 (m, 2H), 2.92 (m, 2H), 2.60-2.40 (m, 3H), 2.31 (m, 2H), 2.18 (m, 2H), 2.10-1.50 (m, 9H); MS (ESI) m/z 594,1 (M + H).
Синтез соединения 1263. (S)-1-(2-Фтор-4-(5-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)-метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиразин-2-ил)бензоил)-2-метилпирролидин-2-карбоксамид
4
2
Стадия 1. (S)-Метил-1-(2-фтор-4-(5-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)-пиперидин-4-ил)метокси)пиразин-2-ил)бензоил)-2-метилпирролидин-2-карбоксилат. Растворяли Промежуточное Соединение 4 (0,12 г, 0,25 ммоль), (S)-метил-2-метилпирролидин-2-карбоксилат HCl (0,09 г, 0,51 ммоль), EDC (0,09 г, 0,51 ммоль), HOBt (0,06 г, 0,51 ммоль) и DIPEA (0,09 мл, 0,51 ммоль) в DMF (4 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при 60°С в течение 10 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры, чтобы довести реакцию до конца. В реакционную смесь добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили над безводным MgSO, фильтровали, а затем упаривали при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (SiO, картридж на 4 г; этилацетат/гексан = 5%-50%) и упаривали, получая требуемое соединение (0,13 г, 85%) в виде бесцветного масла.
2
Стадия 2. (S)-1-(2-Фтор-4-(5-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиразин-2-ил)бензоил)-2-метилпирролидин-2-карбоновая кислота. Растворяли (S)-метил-1-(2-фтор-4-(5-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиразин-2-ил)бензоил)-2-метилпирролидин-2-карбоксилат (0,13 г, 0,21 ммоль) и LiOH⋅НО (18 мг, 0,43 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (30 мл) и воды (10 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при 50°С в течение 10 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры, чтобы довести реакцию до конца. Из реакционной смеси удаляли растворитель при пониженном давлении. Полученный продукт использовали без дополнительной очистки (0,12 г, 94%, желтое твердое вещество).
Стадия 3. Синтез соединения 1263. Растворяли (S)-1-(2-фтор-4-(5-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиразин-2-ил)бензоил)-2-метилпирролидин-2-карбоновую кислоту (0,12 г, 0,20 ммоль), хлорид аммония (0,02 г, 0,41 ммоль), EDC (0,08 г, 0,41 ммоль), HOBt (0,05 г, 0,41 ммоль) и DIPEA (0,07 мл, 0,41 ммоль) в DMF (10 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при 60°С в течение 10 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры, чтобы довести реакцию до конца. Из реакционной смеси удаляли растворитель при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (Waters, С18; ацетонитрил/0,1% водный раствор трифторуксусной кислоты = 5%-70%) и пропускали через SPE-картридж (PL-НСО3 МР Resin), после чего упаривали, получая требуемое соединение (0,03 г, 25%) в виде белого твердого вещества.
1
+
3
Н-ЯМР (400 MHz, CDOD) δ 8.71 (m, 1H), 8.31 (m, 1H), 7.93-7.86 (m, 2H), 7.61-7.57 (m, 1H), 4.30 (m, 2H), 3.57 (m, 2H), 3.12 (m, 2H), 2.90-2.84 (m, 2H), 2.49 (m, 2H), 2.34 (m, 3Н), 2.29 (m, 2H), 2.28-1.83 (m, 8H), 1.76 (s, 3H), 1.60-1.50 (m, 2H); MS (ESI) m/z 578,2 (M + H).
Синтез соединения 1264. (S)-1-(2-Фтор-4-(5-((1-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)-пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоксамид
4
2
Растворяли Промежуточное Соединение 24 (0,05 г, 0,10 ммоль), (S)-пирролидин-2-карбоксамид (25 мг, 0,21 ммоль), EDC (0,04 г, 0,21 ммоль), HOBt (0,02 г, 0,21 ммоль) и DIPEA (0,03 мл, 0,21 ммоль) в DMF (4 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при 60°С в течение 10 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры, чтобы довести реакцию до конца. В реакционную смесь добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили над безводным MgSO, фильтровали, а затем упаривали при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (SiO, картридж на 4 г; этилацетат/гексан = 5%-70%) и упаривали, получая требуемое соединение (35 мг, 58%) в виде белого твердого вещества.
1
+
3
H-ЯМР (400 MHz, CDCl) δ 8.40 (m, 1H), 7.80-7.78 (m, 2H), 7.70 (m, 1H), 7.54-7.50 (m, 1H), 7.33-7.30 (m, 1H), 6.94 (br, 1H), 5.54 (br, 1H), 4.84-4.81 (m, 1H), 3.93 (m, 2H), 3.56-3.40 (m, 2H), 3.11 (m, 4H), 2.59-2.45 (m, 3H), 2.21-2.04 (m, 3H), 1.92-1.90 (m, 3H), 1.62 (m, 2H); MS (ESI) m/z 559,1 (M + H).
Синтез соединения 1265. (2S,4R)-1-(2-Фтор-4-(5-((1-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)-пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамид
4
2
Стадия 1. (2S,4R)-Метил-1-(2-фтор-4-(5-((1-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксилат. Растворяли Промежуточное Соединение 24 (0,10 г, 0,21 ммоль), (2S,4R)-метил-4-гидроксипирролидин-2-карбоксилат HCl (79 мг, 0,43 ммоль), EDC (0,08 г, 0,43 ммоль), HOBt (0,05 г, 0,43 ммоль) и DIPEA (0,07 мл, 0,43 ммоль) в DMF (4 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при 60°С в течение 10 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры, чтобы довести реакцию до конца. В реакционную смесь добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили над безводным MgSO, фильтровали, а затем упаривали при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (SiO, картридж на 4 г; этилацетат/гексан = 5%-50%) и упаривали, получая требуемое соединение (0,11 г, 86%) в виде бесцветного масла.
2
Стадия 2. (2S,4R)-1-(2-Фтор-4-(5-((1-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)пиперидин-4-ил)-метокси)пиридин-2-ил)бензоил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоновая кислота. Растворяли (2S,4R)-метил-1-(2-фтор-4-(5-((1-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксилат (0,11 г, 0,18 ммоль) и LiOH⋅НО (16 мг, 0,37 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (30 мл) и воды (10 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при 50°С в течение 10 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры, чтобы довести реакцию до конца. Из реакционной смеси удаляли растворитель при пониженном давлении. Полученный продукт использовали без дополнительной очистки (0,10 г, 93%, белое твердое вещество).
Стадия 3. Синтез соединения 1265. Растворяли (2S,4R)-1-(2-фтор-4-(5-((1-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоновую кислоту (0,10 г, 0,17 ммоль), хлорид аммония (19 мг, 0,34 ммоль), EDC (0,06 г, 0,34 ммоль), HOBt (0,04 г, 0,34 ммоль) и DIPEA (0,06 мл, 0,34 ммоль) в DMF (10 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при 60°С в течение 10 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры, чтобы довести реакцию до конца. Из реакционной смеси удаляли растворитель при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (Waters, С18; ацетонитрил/0,1% водный раствор трифторуксусной кислоты = 5%-70%) и пропускали через SPE-картридж (PL-HCO3 МР Resin), после чего упаривали, получая требуемое соединение (0,02 г, 20%) в виде белого твердого вещества.
1
+
3
Н-ЯМР (400 MHz, CDOD) δ 8.35 (m, 1H), 7.91-7.79 (m, 3Н), 7.65-7.61 (m, 1H), 7.51-7.48 (m, 1H), 4.74 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.00 (m, 2H), 3.76 (m, 1H), 3.43-3.27 (m, 3Н), 3.21 (m, 2H), 2.66 (m, 2H), 2.38 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 1.95 (m, 3Н), 1.57 (m, 2H); MS (ESI) m/z 575,2 (M + H).
Синтез соединения 1266. (S)-1-(2-Фтор-4-(5-((1-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)-пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоил)-2-метилпирролидин-2-карбоксамид
4
2
Стадия 1. (S)-Метил-1-(2-фтор-4-(5-((1-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоил)-2-метилпирролидин-2-карбоксилат. Растворяли Промежуточное Соединение 24 (0,10 г, 0,21 ммоль), (S)-метил-2-метилпирролидин-2-карбоксилат HCl (0,07 г, 0,43 ммоль), EDC (0,08 г, 0,43 ммоль), HOBt (0,05 г, 0,43 ммоль) и DIPEA (0,07 мл, 0,43 ммоль) в DMF (4 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при 60°С в течение 12 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры, чтобы довести реакцию до конца. В реакционную смесь добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили над безводным MgSO, фильтровали, а затем упаривали при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (SiO, картридж на 4 г; этилацетат/гексан = 5%-40%) и упаривали, получая требуемое соединение (0,11 г, 86%) в виде бесцветного масла.
2
Стадия 2. (S)-1-(2-Фтор-4-(5-((1-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)пиперидин-4-ил)-метокси)пиридин-2-ил)бензоил)-2-метилпирролидин-2-карбоновая кислота. Растворяли (S)-метил-1-(2-фтор-4-(5-((1-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоил)-2-метилпирролидин-2-карбоксилат (0,11 г, 0,18 ммоль) и LiOH⋅HO (16 мг, 0,37 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (30 мл) и воды (10 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при 50°С в течение 10 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры, чтобы довести реакцию до конца. Из реакционной смеси удаляли растворитель при пониженном давлении. Полученный продукт использовали без дополнительной очистки (0,10 г, 93%, белое твердое вещество).
Стадия 3. Синтез соединения 1266. Растворяли (S)-1-(2-фтор-4-(5-((1-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоил)-2-метилпирролидин-2-карбоновую кислоту (0,10 г, 0,17 ммоль), хлорид аммония (19 мг, 0,34 ммоль), EDC (0,06 г, 0,34 ммоль), HOBt (0,04 г, 0,34 ммоль) и DIPEA (0,06 мл, 0,34 ммоль) в DMF (10 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при 60°С в течение 10 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры, чтобы довести реакцию до конца. Из реакционной смеси удаляли растворитель при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (Waters, С18; ацетонитрил/0,1% водный раствор трифторуксусной кислоты = 5%-70%) и пропускали через SPE-картридж (PL-HCO3 МР Resin), после чего упаривали, получая требуемое соединение (0,02 г, 20%) в виде белого твердого вещества.
1
+
3
Н-ЯМР (400 MHz, CDOD) δ 8.35 (m, 1H), 7.90-7.80 (m, 3Н), 7.52-7.48 (m, 2H), 3.98 (m, 2H), 3.57 (m, 2H), 3.17-3.02 (m, 4H), 2.43 (m, 2H), 2.31 (m, 1H), 2.10-2.01 (m, 3Н), 1.87 (m, 3Н), 1.72 (s, 3Н), 1.51-1.47 (m, 2H); MS (ESI) m/z 574,2 (M + H).
Синтез соединения 1267. (S)-1-(2-Фтор-4-(5-((1-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоксамид
4
2
Растворяли Промежуточное Соединение 19 (0,05 г, 0,12 ммоль), (S)-пирролидин-2-карбоксамид (0,02 г, 0,24 ммоль), EDC (0,04 г, 0,24 ммоль), HOBt (0,03 г, 0,24 ммоль) и DIPEA (0,04 мл, 0,24 ммоль) в дихлорметане (1 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при той же температуре в течение 12 ч. В реакционную смесь добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили над безводным MgSO, фильтровали, а затем упаривали при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (SiO, картридж на 12 г; метанол/дихлорметан = 0%-10%) и упаривали, получая требуемое соединение (0,04 г, 63%) в виде белого твердого вещества.
1
+
3
Н-ЯМР (400 MHz, CDCl) δ 8.39 (d, 1H, J=2.8 Hz), 7.79-7.76 (m, 2H), 7.70-7.68 (m, 1H), 7.53-7.49 (m, 1H), 7.30-7.27 (m, 1H), 6.94 (brs, 1H), 5.53 (brs, 1H), 4.84-4.82 (m, 1H), 3.91 (d, 2H, J=6.0 Hz), 3.56-3.50 (m, 1H), 3.45-3.39 (m, 1H), 2.87-2.85 (m, 2H), 2.50-2.46 (m, 1H), 2.42 (s, 2H), 2.38-2.33 (m, 2H), 2.15-2.04 (m, 2H), 1.94-1.90 (m, 1H), 1.89-1.81 (m, 3Н), 1.48-1.42 (m, 2H), 1.16 (s, 6H); MS (ESI) m/z 551,1 (M + H).
Синтез соединения 1268. (2S,4R)-1-(2-Фтор-4-(5-((1-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамид
4
2
Стадия 1. (2S,4R)-Метил-1-(2-фтор-4-(5-((1-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропил)-пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксилат. Растворяли Промежуточное Соединение 19 (0,16 г, 0,37 ммоль), (2S,4R)-метил-4-гидроксипирролидин-2-карбоксилат гидрохлорид (0,13 г, 0,73 ммоль), EDC (0,14 г, 0,73 ммоль), HOBt (0,10 г, 0,73 ммоль) и DIPEA (0,13 мл, 0,73 ммоль) в дихлорметане (10 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при той же температуре в течение 12 ч. В реакционную смесь добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили над безводным MgSO, фильтровали, а затем упаривали при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (SiO, картридж на 12 г; метанол/дихлорметан = 0%-10%) и упаривали, получая требуемое соединение (0,17 г, 80%) в виде белого твердого вещества.
2
Стадия 2. (2S,4R)-1-(2-Фтор-4-(5-((1-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоновая кислота. Растворяли (2S,4R)-метил-1-(2-фтор-4-(5-((1-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксилат (0,17 г, 0,29 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (3 мл), метанола (3 мл) и воды (1 мл) при комнатной температуре. В раствор добавляли LiOH⋅НО (0,06 г, 1,48 ммоль), после чего смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 ч. Из реакционной смеси удаляли растворитель при пониженном давлении. Полученный продукт использовали без дополнительной очистки (0,12 г, 71%, белое твердое вещество).
4
4
4
2
Стадия 3. Синтез соединения 1268. Вносили (2S,4R)-1-(2-фтор-4-(5-((1-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоновую кислоту (0,12 г, 0,21 ммоль), NHCl (0,11 г, 2,16 ммоль), EDC (0,08 г, 0,43 ммоль), HOBt (0,05 г, 0,43 ммоль) и DIPEA (0,07 мл, 0,43 ммоль) в DMF (5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин, далее еще перемешивали при 80°С в течение 14 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры, чтобы довести реакцию до конца. В реакционную смесь добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NHCl, сушили над безводным MgSO, фильтровали, а затем упаривали при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (SiO, картридж на 12 г; метанол/дихлорметан = 0%-10%) и упаривали, получая требуемое соединение (0,09 г, 74%) в виде белого твердого вещества.
1
+
3
Н-ЯМР (400 MHz, CDCl) δ 8.35-8.33 (m, 1H), 7.90-7.79 (m, 3H), 7.64-7.60 (m, 1H), 7.49-7.46 (m, 1H), 4.75 (t, 1H, J=8.4 Hz), 4.45-4.43 (m, 1H), 3.98-3.95 (m, 2H), 3.79-3.76 (m, 1H), 3.40-3.36 (m, 1H), 2.91-2.88 (m, 2H), 2.44 (s, 2H), 2.39-2.34 (m, 3H), 2.34-2.14 (m, 1H), 1.83-1.80 (m, 3H), 1.49-1.14 (m, 2H), 1.16 (s, 6H); MS (ESI) m/z 567,1 (M + H).
Синтез соединения 1269. (S)-1-(2-Фтор-4-(5-((1-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоил)-2-метилпирролидин-2-карбоксамид
4
2
Стадия 1. (S)-Метил-1-(2-фтор-4-(5-((1-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоил)2-метилпирролидин-2-карбоксилат. Растворяли Промежуточное Соединение 19 (0,20 г, 0,44 ммоль), (S)-метил-2-метилпирролидин-2-карбоксилат гидрохлорид (0,15 г, 0,88 ммоль), EDC (0,16 г, 0,88 ммоль), HOBt (0,11 г, 0,88 ммоль) и DIPEA (0,15 мл, 0,88 ммоль) в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при той же температуре в течение 12 ч. В реакционную смесь добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили над безводным MgSO, фильтровали, а затем упаривали при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (SiO, картридж на 12 г; метанол/дихлорметан = 0%-10%) и упаривали, получая требуемое соединение (0,21 г, 82%) в виде белого твердого вещества.
2
Стадия 2. (S)-1-(2-Фтор-4-(5-((1-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоил)-2-метилпирролидин-2-карбоновая кислота. Растворяли (S)-метил-1-(2-фтор-4-(5-((1-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропил)пиперидин-4-ил)-метокси)пиридин-2-ил)бензоил)2-метилпирролидин-2-карбоксилат (0,21 г, 0,36 ммоль) и LiOH⋅HO (0,07 г, 1,81 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (6 мл), метанола (6 мл) и воды (3 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при той же температуре в течение 1 ч. Из реакционной смеси удаляли растворитель при пониженном давлении. Полученный продукт использовали без дополнительной очистки (0,12 г, 58%, белое твердое вещество).
4
4
4
2
Стадия 3. Синтез соединения 1269. Растворяли (S)-1-(2-фтор-4-(5-((1-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоил)-2-метилпирролидин-2-карбоновую кислоту (0,12 г, 0,21 ммоль), NHCl (0,11 г, 2,12 ммоль), EDC (0,08 г, 0,42 ммоль), HOBt (0,05 г, 0,42 ммоль) и DIPEA (0,07 мл, 0,42 ммоль) в DMF (10 мл). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин, далее перемешивали при 80°С в течение 14 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры, чтобы довести реакцию до конца. В реакционную смесь добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NHCl, сушили над безводным MgSO, фильтровали, а затем упаривали при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (SiO, картридж на 12 г; метанол/дихлорметан = 0%-10%) и упаривали, получая требуемое соединение (0,07 г, 61%) в виде белого твердого вещества.
1
+
3
Н-ЯМР (400 MHz, CDCl) δ 8.39-8.38 (m, 1H), 7.78-7.75 (m, 2H), 7.69-7.67 (m, 1H), 7.47 (t, 1H, J=7.6 Hz), 7.30-7.27 (m, 1H), 7.16 (br, 1H), 5.41 (br, 1H), 3.91 (d, 2H, J=6.0 Hz), 3.53-3.48 (m, 2H), 2.87-2.85 (m, 2H), 2.72-2.64 (m, 1H), 2.42 (s, 2H), 2.39-2.33 (m, 2H), 1.96-1.79 (m, 6H), 1.66 (s, 3H), 1.48-1.41 (m, 2H), 1.16 (s, 6H); MS (ESI) m/z 565,2 (M + H).
Синтез соединения 1271. (2S,4R)-1-(2-Фтор-4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)-пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоил)-4-гидрокси-2-метилпирролидин-2-карбоксамид
4
2
Стадия 1. (2S,4R)-Метил-1-(2-фтор-4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоил)-4-гидрокси-2-метилпирролидин-2-карбоксилат. Растворяли Промежуточное Соединение 32 (0,45 г, 1,11 ммоль), EDC (0,42 г, 2,22 ммоль), HOBt (0,30 г, 2,22 ммоль) и DIPEA (0,43 г, 3.33 ммоль) в дихлорметане (10 мл) при комнатной температуре. В раствор добавляли Промежуточное Соединение 25 (0,26 г, 1,33 ммоль), после чего смесь перемешивали при той же температуре. В реакционную смесь добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили над безводным MgSO, фильтровали, а затем упаривали при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (SiO, картридж на 12 г; метанол/дихлорметан = 0%-5%) и упаривали, получая требуемое соединение (0,41 г, 67%) в виде белого твердого вещества.
2
Стадия 2. (2S,4R)-1-(2-Фтор-4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)-метокси)пиридин-2-ил)бензоил)-4-гидрокси-2-метилпирролидин-2-карбоновая кислота. Растворяли (2S,4R)-метил-1-(2-фтор-4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)-метокси)пиридин-2-ил)бензоил)-4-гидрокси-2-метилпирролидин-2-карбоксилат (0,40 г, 0,73 ммоль) и LiOH⋅HO (0,03 г, 1,46 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (10 мл), метанола (6 мл) и воды (4 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при той же температуре в течение 1 ч. Из реакционной смеси удаляли растворитель при пониженном давлении. В концентрат добавляли небольшое количество 12N водного раствора HCl и перемешивали. Выпавший осадок собирали фильтрованием, промывали этилацетатом и высушивали, получая требуемое соединение (0,38 г, 97%) в виде белого твердого вещества.
4
Стадия 3. Синтез соединения 1271. Растворяли (2S,4R)-1-(2-фтор-4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоил)-4-гидрокси-2-метилпирролидин-2-карбоновую кислоту (0,36 г, 0,67 ммоль), EDC (0,26 г, 1,35 ммоль), HOBt (0,18 г, 1,35 ммоль) и DIPEA (0,26 г, 2,03 ммоль) в DMF (4 мл) при комнатной температуре. В раствор добавляли NHCl (0,11 г, 2,03 ммоль), после чего смесь перемешивали при 80°С в течение 6 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, чтобы довести реакцию до конца. Из реакционной смеси удаляли растворитель при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (Waters, С18; ацетонитрил/0,1% водный раствор трифторуксусной кислоты = 5%-70%) и пропускали через SPE-картридж (SO3H on Si), после чего упаривали, получая требуемое соединение (0,04 г, 12%) в виде светло-коричневого твердого вещества.
1
+
3
H-ЯМР (400 MHz, CDOD) δ 8.33 (d, 1H, J=2.8 Hz), 7.88-7.78 (m, 3H), 7.53 (t, 1H, J=7.5 Hz), 7.47 (dd, 1H, J=8.8, 2.9 Hz), 4.42 (m, 1H), 3.97 (d, 2H, J=5.9 Hz), 3.75 (dd, 1H, J=11.0, 5.2 Hz), 3.42 (dd, 1H, J=10.9, 3.5 Hz), 3.05-3.03 (m, 2H), 2.51-2.44 (m, 3H), 2.21-2.15 (m, 2H), 2.05 (dd, 1Н, J=13.0, 4.1 Hz), 1.88 (s, 3H), 1.81 (m, 3H), 1.53-1.44 (m, 2H), 1.37 (s, 3H), 1.32 (s, 3H); MS (ESI) m/z 531,2 (M + H).
Синтез соединения 1272. (2S,4R)-1-(3'-Циано-4'-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)-3-фторбифенилкарбонил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамид
4
2
Растворяли Промежуточное Соединение 22 (0,12 г, 0,26 ммоль), (2S,4R)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамид гидрохлорид (0,08 г, 0,52 ммоль), HOBt (0,07 г, 0,52 ммоль), EDC (0,10 г, 0,52 ммоль) и DIPEA (0,09 мл, 0,52 ммоль) в дихлорметане (10 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 ч. В реакционную смесь добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили над безводным MgSO, фильтровали, а затем упаривали при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (SiO, картридж на 4 г; метанол/дихлорметан = 0%-15%) и упаривали, получая требуемое соединение (0,07 г, 46%) в виде белого твердого вещества.
1
+
3
Н-ЯМР (400 MHz, CDOD) δ 7.91-7.98 (m, 2H), 7.60-7.64 (m, 1H), 7.45-7.57 (m, 2H), 7.25-7.29 (m, 1H), 4.72-4.76 (m, 1H), 4.43-4.54 (m, 1H), 4.03-4.05 (m, 2H), 3.75-3.79 (m, 1H), 3.35-3.38 (m, 1H), 3.07-3.09 (m, 2H), 2.52-2.58 (m, 2H), 2.34-2.38 (m, 1H), 2.14-2.23 (m, 3H), 1.86-1.89 (m, 3H), 1.67-1.77 (m, 4H), 1.49-1.55 (m, 2H), 0.92 (t, 6H, J=7.5 Hz); MS (ESI) m/z 569,3 (M + H).
Синтез соединения 1276. (2S,4R)-1-(3'-Циано-3-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)-4-гидрокси-2-метилпирролидин-2-карбоксамид
4
2
Стадия 1. (2S,4R)-Метил-1-(3'-циано-3-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)-4-гидрокси-2-метилпирролидин-2-карбоксилат. Растворяли Промежуточное Соединение 9 (0,40 г, 0,93 ммоль), EDC (0,35 г, 1,86 ммоль), HOBt (0,25 г, 1,86 ммоль) и DIPEA (0,36 г, 2,80 ммоль) в дихлорметане (8 мл) при комнатной температуре. В раствор добавляли Промежуточное Соединение 25 (0,21 г, 1,12 ммоль), после чего смесь перемешивали при той же температуре. В реакционную смесь добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили над безводным MgSO, фильтровали, а затем упаривали при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (SiO, картридж на 12 г; метанол/дихлорметан = 0%-5%) и упаривали, получая требуемое соединение (0,32 г, 60%) в виде белого твердого вещества.
2
Стадия 2. (2S,4R)-1-(3'-Циано-3-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)-4-гидрокси-2-метилпирролидин-2-карбоновая кислота. Растворяли (2S,4R)-метил-1-(3'-циано-3-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)-4-гидрокси-2-метилпирролидин-2-карбоксилат (0,30 г, 0,52 ммоль) и LiOH⋅HO (0,02 г, 1,05 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (8 мл), метанола (4 мл) и воды (2 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при 50°С в течение 6 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры, чтобы довести реакцию до конца. Из реакционной смеси удаляли растворитель при пониженном давлении. В концентрат добавляли 12 N водный раствор HCl и смесь перемешивали. Выпавший осадок собирали фильтрованием, промывали этилацетатом и высушивали, получая требуемое соединение (0,25 г, 85%) в виде белого твердого вещества.
4
3
2
Стадия 3. Синтез соединения 1276. Растворяли (2S,4R)-1-(3'-циано-3-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)-4-гидрокси-2-метилпирролидин-2-карбоновую кислоту (0,20 г, 0,36 ммоль), EDC (0,13 г, 0,72 ммоль), HOBt (0,09 г, 0,72 ммоль) и DIPEA (0,14 г, 1,08 ммоль) в N,N-диметилформамиде (3 мл) при комнатной температуре. В раствор добавляли NHCl (0,05 г, 1,08 ммоль), после чего смесь перемешивали при 80°С в течение 16 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, чтобы довести реакцию до конца. Из реакционной смеси удаляли растворитель при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (Waters, С18; ацетонитрил/0,1% водный раствор трифторуксусной кислоты = 5%-70%) и концентрировали пропусканием через SPE-картридж (PL-НСО МР SPE). Полученный концентрат очищали методом хроматографии (SiO, картридж на 4 г; метанол/дихлорметан = 3%-10%) и упаривали, получая требуемое соединение (0,02 г, 12%) в виде белого твердого вещества.
1
3
Н-ЯМР (400 MHz, CDOD) δ 8.00 (d, 1H, J=2.4 Hz), 7.97 (dd, 1H, J=10.2, 7.8 Hz), 7.59-7.50 (m, 3H), 7.30 (d, 1H, J=8.9 Hz), 4.55 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.09-3.06 (m, 2H), 2.55-2.50 (m, 3H), 2.21 (m, 2H), 2.14 (m, 1H), 1.93 (s, 3H), 1.90-1.86 (m, 3H), 1.53 (m, 2H), 1.40 (s, 3H), 1.34 (s, 3H).
Синтез соединения 1277. (2R,4R)-1-(3'-Циано-3-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)-4-гидрокси-2-метилпирролидин-2-карбоксамид
4
2
Стадия 1. (2R,4R)-Метил-1-(3'-циано-3-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)-4-гидрокси-2-метилпирролидин-2-карбоксилат. Растворяли Промежуточное Соединение 9 (0,40 г, 0,93 ммоль), EDC (0,35 г, 1,86 ммоль), HOBt (0,25 г, 1,86 ммоль) и DIPEA (0,36 г, 2,80 ммоль) в дихлорметане (6 мл) при комнатной температуре. В раствор добавляли Промежуточное Соединение 26 (0,21 г, 1,12 ммоль), после чего смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 мин. В реакционную смесь добавляли воду и смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили над безводным MgSO, фильтровали, а затем упаривали при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (SiO, картридж на 12 г; метанол/дихлорметан = 0%-5%) и упаривали, получая требуемое соединение (0,19 г, 35%) в виде белого твердого вещества.
2
Стадия 2. (2R,4R)-1-(3'-Циано-3-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)-4-гидрокси-2-метилпирролидин-2-карбоновая кислота. Растворяли (2R,4R)-метил-1-(3'-циано-3-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)-4-гидрокси-2-метилпирролидин-2-карбоксилат (0,18 г, 0,31 ммоль) и LiOH⋅HO (0,02 г, 0,63 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (8 мл), метанола (4 мл) и воды (2 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при 50°С в течение 8 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры, чтобы довести реакцию до конца. Из реакционной смеси удаляли растворитель при пониженном давлении. В концентрат добавляли небольшое количество 12 N водного раствора HCl и смесь перемешивали. Выпавший осадок собирали фильтрованием, промывали этилацетатом и высушивали, получая требуемое соединение (0,17 г, 96%) в виде белого твердого вещества.
4
2
Стадия 3. Синтез соединения 1277. Растворяли (2R,4R)-1-(3'-циано-3-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)-4-гидрокси-2-метилпирролидин-2-карбоновую кислоту (0,15 г, 0,27 ммоль), EDC (0,10 г, 0,54 ммоль), HOBt (0,07 г, 0,54 ммоль) и DIPEA (0,10 г, 0,81 ммоль) в N,N-диметилформамиде (3 мл) при комнатной температуре. В раствор добавляли NHCl (0,04 г, 0,81 ммоль), после чего смесь перемешивали при той же температуре в течение 24 ч. Из реакционной смеси удаляли растворитель при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (Waters, С18; ацетонитрил/0,1% водный раствор трифторуксусной кислоты = 5%-70%) и концентрировали пропусканием через SPE-картридж (PL-HCO3 МР SPE). Полученный концентрат очищали методом хроматографии (SiO, картридж на 4 г; метанол/дихлорметан = 3%-10%) и упаривали, получая требуемое соединение (0,03 г, 23%) в виде белого твердого вещества.
1
+
3
Н-ЯМР (400 MHz, CDOD) δ 7.99 (d, 1H, J=2.3 Hz), 7.95 (dd, 1H, J=8.8, 2.4 Hz), 7.59-7.51 (m, 3Н), 7.29 (d, 1H, J=8.9 Hz), 4.36 (m, 1H), 4.05 (d, 2H, J=6.1 Hz), 3.76-3.72 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.07-3.04 (m, 2H), 2.53-2.47 (m, 2H), 2.37 (m, 1H), 2.26 (m, 3Н), 1.85 (m, 3Н), 1.71 (s, 3Н), 1.55-1.50 (m, 2H), 1.39 (s, 3Н), 1.34 (s, 3Н); MS (ESI) m/z 555,2 (M + H).
Синтез соединения 1278. (2S,4R)-1-(2'-Циано-3-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)-4-гидрокси-2-метилпирролидин-2-карбоксамид
4
2
Стадия 1. (2S,4R)-Метил-1-(2'-циано-3-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)-4-гидрокси-2-метилпирролидин-2-карбоксилат. Растворяли Промежуточное Соединение 6 (0,35 г, 0,81 ммоль), EDC (0,31 г, 1,63 ммоль), HOBt (0,22 г, 1,63 ммоль) и DIPEA (0,31 г, 2,45 ммоль) в дихлорметане (6 мл) при комнатной температуре. В раствор добавляли Промежуточное Соединение 25 (0,19 г, 0,98 ммоль), после чего смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 ч. В реакционную смесь добавляли воду и смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили над безводным MgSO, фильтровали, а затем упаривали при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (SiO, картридж на 12 г; метанол/дихлорметан = 0%-5%) и упаривали, получая требуемое соединение (0,16 г, 34%) в виде желтого масла.
2
Стадия 2. (2S,4R)-1-(2'-Циано-3-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)-4-гидрокси-2-метилпирролидин-2-карбоновая кислота. Растворяли (2S,4R)-метил-1-(2'-циано-3-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)-4-гидрокси-2-метилпирролидин-2-карбоксилат (0,16 г, 0,28 ммоль) и LiOH⋅HO (0,03 г, 0,56 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (8 мл), метанола (4 мл) и воды (2 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при 50°С в течение 8 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры, чтобы довести реакцию до конца. Из реакционной смеси удаляли растворитель при пониженном давлении. В концентрат добавляли небольшое количество 12 N водного раствора HCl и смесь перемешивали. Выпавший осадок собирали фильтрованием, промывали этилацетатом и высушивали, получая требуемое соединение (0,15 г, 96%) в виде белого твердого вещества.
4
2
Стадия 3. Синтез соединения 1278. Растворяли (2S,4R)-1-(2'-циано-3-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)-4-гидрокси-2-метилпирролидин-2-карбоновую кислоту (0,14 г, 0,25 ммоль), EDC (0,09 г, 0,50 ммоль), HOBt (0,06 г, 0,50 ммоль) и DIPEA (0,09 г, 0,75 ммоль) в N,N-диметилформамиде (3 мл) при комнатной температуре. В раствор добавляли NHCl (0,04 г, 0,75 ммоль), после чего смесь перемешивали при той же температуре в течение 24 ч. Из реакционной смеси удаляли растворитель при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (Waters, С18; ацетонитрил/0,1% водный раствор трифторуксусной кислоты = 5%-70%) и концентрировали пропусканием через SPE-картридж (PL-HCO3 МР SPE). Полученный концентрат очищали методом хроматографии (SiO, картридж на 4 г; метанол/дихлорметан = 3%-10%) и упаривали, получая требуемое соединение (0,03 г, 21%) в виде белого твердого вещества.
1
+
3
H-ЯМР (400 MHz, CDOD) δ 7.61-7.53 (m, 2H), 7.48-7.39 (m, 3H), 7.33 (dd, 1H, J=8.7, 2.6 Hz), 4.45 (m, 1H), 3.94 (d, 2H, J=5.8 Hz), 3.77 (m, 1H), 3.47-3.43 (m, 1H), 3.06-3.03 (m, 2H), 2.55-2.46 (m, 3H), 2.21-2.15 (m, 2H), 2.08 (m, 1H), 1.90 (s, 3H), 1.82 (m, 3H), 1.52-1.46 (m, 2H), 1.39 (s, 3H), 1.34 (s, 3H); MS (ESI) m/z 555,2 (M + H).
Синтез соединения 1279. (2S,4R)-1-(4-(5-((1-(2-Этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)-2-фторбензоил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамид
4
2
Растворяли Промежуточное Соединение 29 (0,07 г, 0,16 ммоль), (2S,4R)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамид гидрохлорид (0,05 г, 0,32 ммоль), EDC (0,04 г, 0,32 ммоль), HOBt (0,06 г, 0,32 ммоль) и DIPEA (0,05 мл, 0,32 ммоль) в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 ч. В реакционную смесь добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили над безводным MgSO, фильтровали, а затем упаривали при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (SiO, картридж на 4 г; метанол/дихлорметан = 0%-15%) и упаривали, получая требуемое соединение (0,04 г, 54%) в виде белого твердого вещества.
1
+
3
Н-ЯМР (400 MHz, CDOD) δ 8.33-8.35 (m, 1H), 7.79-7.90 (m, 3H), 7.60-7.64 (m, 1H), 7.46-7.50 (m, 1H), 4.72-4.76 (m, 1H), 4.43-4.44 (m, 1H), 3.95-3.98 (m, 2H), 3.75-3.84 (m, 1H), 3.36 (s, 1H), 3.02-3.05 (m, 2H), 2.45-2.51 (m, 2H), 2.34-2.39 (m, 1H), 2.12-2.20 (m, 3H), 1.66-2.83 (m, 7H), 1.46-1.52 (m, 2H), 0.92 (t, 6H, J=7.5 Hz); MS (ESI) m/z 545,2 (M + H).
Синтез соединения 1280. (2S,4R)-1-(2-Фтор-4-(5-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамид
4
Вносили Промежуточное Соединение 27 (0,06 г, 0,12 ммоль), EDC (0,04 г, 0,25 ммоль), HOBt (0,03 г, 0,25 ммоль) и DIPEA (0,11 мл, 0,64 ммоль) в N,N-диметилформамид (10 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Туда же добавляли (2S,4R)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамид гидрохлорид (0,04 г, 0,25 ммоль) и еще перемешивали реакционную смесь при 60°С в течение 12 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры, чтобы довести реакцию до конца. Из реакционной смеси удаляли растворитель при пониженном давлении. В полученный концентрат добавляли воду и смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили над безводным MgSO, фильтровали, а затем упаривали при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (Waters, С18; ацетонитрил/0,1% водный раствор трифторуксусной кислоты = 5%-70%) и пропускали через SPE-картридж (PL-HCO3 МР SPE), после чего упаривали, получая требуемое соединение (0,03 г, 47%) в виде белого твердого вещества.
1
+
3
Н-ЯМР (400 MHz, CDOD) δ 8.30 (m, 1H), 7.87-7.75 (m, 3Н), 7.60-7.58 (m, 1H), 7.47-7.44 (m, 1H), 4.72-4.70 (m, 2H), 4.40 (brs, 1H), 4.00 (d, 2H, J=8.0 Hz), 3.72-3.79 (m, 2H), 3.41-3.32 (m, 3Н), 2.40-2.27 (m, 6H), 2.12-2.02 (m, 7H), 1.79-1.62 (m, 2H); MS (ESI) m/z 579,2 (M + H).
Синтез соединения 1281. (2S,4R)-4-Гидрокси-1-(4-(5-((1-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиразин-2-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоксамид
Вносили Промежуточное Соединение 28 (0,09 г, 0,20 ммоль), EDC (0,07 г, 0,40 ммоль), HOBt (0,05 г, 0,40 ммоль) и DIPEA (0,17 мл, 1,01 ммоль) в N,N-диметилформамид (10 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Туда же добавляли (2S,4R)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамид гидрохлорид (0,06 г, 0,40 ммоль) и еще перемешивали реакционную смесь при 60°С в течение 12 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры, чтобы довести реакцию до конца. В реакционную смесь добавляли воду (10 мл), после чего смесь перемешивали. Выпавший осадок отфильтровывали, промывали водой и высушивали. Полученный материал очищали методом хроматографии (Waters, С18; ацетонитрил/0,1% водный раствор трифторуксусной кислоты = 5%-70%) и пропускали через SPE-картридж (PL-HCO3 МР SPE), после чего упаривали, получая требуемое соединение (0,09 г, 79%) в виде белого твердого вещества.
1
+
3
H-ЯМР (400 MHz, CDOD) δ 8.70 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.09-8.07 (m, 2H), 7.78-7.76 (m, 2H), 4.45 (brs, 1H), 4.29 (d, 2H, J=6.2 Hz), 3.95-3.91 (m, 1H), 3.51 (d, 1H, J=12.0 Hz), 3.23-3.07 (m, 5H), 2.49 (t, 2H, J=12.0 Hz), 2.41-2.38 (m, 1H), 2.20-2.12 (m, 1H), 1.88-1.85 (m, 3H), 1.52-1.49 (m, 2H); MS (ESI) m/z 558,2 (M + H).
Синтез соединения 1286. (2S,4R)-1-(3-Фтор-4-(5-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамид
Растворяли Промежуточное Соединение 30 (0,08 г, 0,17 ммоль), (2S,4R)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамид гидрохлорид (0,03 г, 0,20 ммоль), HATU (0,13 г, 0,34 ммоль) и DIPEA (0,06 мл, 0,34 ммоль) в N,N-диметилформамиде (3 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при 60°С в течение 12 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры, чтобы довести реакцию до конца. Из реакционной смеси удаляли растворитель при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (Waters, С18; ацетонитрил/0,1% водный раствор трифторуксусной кислоты = 5%-70%) и пропускали через SPE-картридж (PL-HCO3 МР Resin), после чего упаривали, получая требуемое соединение (0,04 г, 40%) в виде белого твердого вещества.
1
+
3
Н-ЯМР (400 MHz, CDOD) δ 8.37 (m, 1H), 7.97-7.93 (m, 1H), 7.82-7.80 (m, 1H), 7.59-7.50 (m, 3H), 4.89-4.73 (m, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 3.99-3.89 (m, 2H), 3.87-3.73 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 2.96-2.93 (m, 2H), 2.59 (s, 2H), 2.39 (m, 1H), 2.38-1.83 (m, 12H), 1.59-1.41 (m, 2H); MS (ESI) m/z 579,2 (M + H).
Синтез соединения 1287. (2S,4R)-1-(4-(5-((1-(2-Этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)-3-фторбензоил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамид
4
Растворяли Промежуточное Соединение 34 (0,07 г, 0,16 ммоль), (2S,4R)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамид гидрохлорид (0,05 г, 0,32 ммоль), HOBt (0,04 г, 0,32 ммоль), EDC (0,06 г, 0,32 ммоль) и DIPEA (0,05 мл, 0,32 ммоль) в метиленхлориде (10 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при 50°С в течение 18 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры, чтобы довести реакцию до конца. В реакционную смесь добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили над безводным MgSO, фильтровали, а затем упаривали при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (Waters, C18; ацетонитрил/0,1% водный раствор трифторуксусной кислоты = 5%-70%) и пропускали через SPE-картридж (PL-HCO3 МР SPE), после чего упаривали, получая требуемое соединение (0,04 г, 47%) в виде белого твердого вещества.
1
+
3
Н-ЯМР (400 MHz, CDOD) δ 8.34-8.33 (m, 1H), 7.90-7.86 (m, 1H), 7.78-7.76 (m, 1H), 7.53-7.46 (m, 3H), 4.70-4.66 (m, 1H), 4.38 (s, 1H), 4.02-4.01 (m, 2H), 3.86-3.82 (m, 1H), 3.74-3.71 (m, 2H), 3.45-3.39 (m, 3H), 3.18-3.08 (m, 2H), 2.39-2.21 (m, 1H), 2.10-2.06 (m, 4H), 1.86-1.72 (m, 6H), 0.96 (t, 6H, J=7.5 Hz); MS (ESI) m/z 545,2 (M + H).
Синтез соединения 1288. (2S,4R)-1-(3'-Циано-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамид
2
4
18
Растворяли Промежуточное Соединение 38 (0,07 г, 0,17 ммоль), EDC (0,06 г, 0,34 ммоль), HOBt (0,04 г, 0,34 ммоль) и DIPEA (0,06 г, 0,51 ммоль) в метиленхлориде (2 мл) при комнатной температуре. В раствор добавляли (2S,4R)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамид гидрохлорид (0,03 г, 0,20 ммоль), после чего смесь перемешивали при той же температуре. В реакционную смесь добавляли воду. Смесь экстрагировали этилацетатом, фильтровали через пластиковый фильтр с прикрепленным картриджем с NaSO, чтобы удалить твердый остаток и водный слой, а затем упаривали при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (Waters, С, ацетонитрил/ трифторуксусная кислота = 5%-70%) и пропускали через SPE-картридж (PL-HCO3 МР SPE), после чего упаривали, получая требуемое соединение (0,05 г, 65%) в виде белого твердого вещества.
1
+
3
Н-ЯМР (400 MHz, CDOD) δ 7.85 (m, 2H), 7.71 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.61 (m, 2H), 7.18 (d, 1H, J=6.4 Hz), 4.24 (s, 2H), 4.01 (d, 2H, J=6.3 Hz), 3.87 (m, 1H), 3.52 (d, 1H, J=11.2 Hz), 3.05-3.02 (m, 2H), 2.52 (s, 1H), 2.46 (s, 1H), 2.33 (m, 1H), 2.22-2.13 (m, 3H), 1.91-1.85 (m, 3H), 1.45 (m, 2H), 1.39 (s, 3H), 1.34 (s, 3H); MS (ESI) m/z 523,2 (M + H).
Синтез соединения 1290. (2S,4R)-1-(2-Фтор-4-(5-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоил)-4-гидрокси-2-метилпирролидин-2-карбоксамид
2
Стадия 1. (2S,4R)-Метил-1-(2-фтор-4-(5-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)-пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоил)-4-гидрокси-2-метилпирролидин-2-карбоксилат. Вносили Промежуточное Соединение 27 (0,30 г, 0,64 ммоль), EDC (0,24 г, 1,28 ммоль), HOBt (0,17 г, 1,28 ммоль) и DIPEA (0,56 мл, 3.21 ммоль) в N,N-диметилформамид (10 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Туда же добавляли (2S,4R)-метил-4-гидрокси-2-метилпирролидин-2-карбоксилат (0,12 г, 0,77 ммоль) и еще перемешивали реакционную смесь при 60°С в течение 12 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры, чтобы довести реакцию до конца. Из реакционной смеси удаляли растворитель при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (SiO, картридж на 12 г; метанол/метиленхлорид = 0%-5%) и упаривали, получая требуемое соединение (0,18 г, 46%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 2. (2S,4R)-1-(2-Фтор-4-(5-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоил)-4-гидрокси-2-метилпирролидин-2-карбоновая кислота. Вносили (2S,4R)-метил-1-(2-фтор-4-(5-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)-пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоил)-4-гидрокси-2-метилпирролидин-2-карбоксилат (0,18 г, 0,29 ммоль) и LiOH (0,03 г, 1,48 ммоль) в смесь тетрагидрофурана (9 мл), метанола (3 мл) и воды (3 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при той же температуре в течение 12 ч. Из реакционной смеси удаляли растворитель при пониженном давлении. В концентрат добавляли воду (25 мл) и перемешивали. Выпавший осадок собирали фильтрованием, промывали водой и высушивали, получая требуемое соединение (0,15 г, 85%) в виде желтого твердого вещества.
4
4
18
3
Стадия 3. Синтез соединения 1290. Вносили (2S,4R)-1-(2-фтор-4-(5-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоил)-4-гидрокси-2-метилпирролидин-2-карбоновую кислоту (0,15 г, 0,25 ммоль), EDC (0,09 г, 0,50 ммоль), HOBt (0,06 г, 0,50 ммоль) и DIPEA (0,22 мл, 1,26 ммоль) в N,N-диметилформамид (10 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и туда же добавляли NHCl (0,02 г, 0,50 ммоль). Реакционную смесь еще перемешивали при 60°С в течение 12 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры, чтобы довести реакцию до конца. Из реакционной смеси удаляли растворитель при пониженном давлении. В полученный концентрат добавляли воду и смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили над безводным MgSO, фильтровали, а затем упаривали при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (Waters, C; ацетонитрил/0,1% водный раствор трифторуксусной кислоты = 5%-70%) и пропускали через SPE-картридж (PL-НСО МР SPE), после чего упаривали, получая требуемое соединение (0,03 г, 47%) в виде белого твердого вещества.
1
+
3
Н-ЯМР (400 MHz, CDCl) δ 8.32 (s, 1H), 7.71-7.63 (m, 2H), 7.47-7.43 (m, 1H), 7.28-7.25 (m, 2H), 7.01 (brs, 1H), 5.93 (brs, 1H), 4.41-4.38 (m, 1H), 3.90-3.89 (m, 2H), 3.68-3.64 (m, 1H), 3.59-3.58 (m, 1H), 2.67-2.48 (m, 3Н), 2.27-2.16 (m, 3H), 2.02-1.95 (m, 4H), 1.90-1.17 (m, 12H); MS (ESI) m/z 593,2 (M + H).
Синтез соединения 1291. (2S,4R)-1-(4-(5-((1-(2-Этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)-2-фторбензоил)-4-гидрокси-2-метилпирролидин-2-карбоксамид
4
2
Стадия 1. (2S,4R)-Метил-1-(4-(5-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)-2-фторбензоил)-4-гидрокси-2-метилпирролидин-2-карбоксилат. Растворяли Промежуточное Соединение 29 (0,25 г, 0,57 ммоль), (2S,4R)-метил-4-гидрокси-2-метилпирролидин-2-карбоксилат гидрохлорид (0,22 г, 1,15 ммоль), HOBt (0,15 г, 1,15 ммоль), EDC (0,22 г, 1,15 ммоль) и DIPEA (0,14 г, 1,15 ммоль) в метиленхлориде (15 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 ч. В реакционную смесь добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили над безводным MgSO, фильтровали, а затем упаривали при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (SiO, картридж на 12 г; метанол/метиленхлорид = 0%-15%) и упаривали, получая требуемое соединение (0,22 г, 66%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 2. 4-(5-((1-(2-Этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)-2-фторбензойная кислота. Растворяли (2S,4R)-метил-1-(4-(5-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)-2-фторбензоил)-4-гидрокси-2-метилпирролидин-2-карбоксилат (0,22 г, 0,38 ммоль) и LiOH (0,04 г, 1,91 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (12 мл, метанола (12 мл) и воды (3 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при 50°С в течение 18 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры, чтобы довести реакцию до конца. Из реакционной смеси удаляли растворитель при пониженном давлении. Полученный продукт использовали без дополнительной очистки (0,20 г, 93%, белое твердое вещество).
4
Стадия 3. Синтез соединения 1291. Растворяли 4-(5-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)-2-фторбензойную кислоту (0,27 г, 0,48 ммоль), хлорид аммония (0,07 г, 1,44 ммоль), HOBt (0,13 г, 0,96 ммоль), EDC (0,18 г, 0,96 ммоль) и DIPEA (0,17 мл, 0,96 ммоль) в N,N-диметилформамиде (15 мл) при 80°С. Раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры, чтобы довести реакцию до конца. В реакционную смесь добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили над безводным MgSO, фильтровали, а затем упаривали при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (Waters, С18; ацетонитрил/0,1% водный раствор трифторуксусной кислоты = 5%-70%) и пропускали через SPE-картридж (PL-HCO3 МР SPE), после чего упаривали, получая требуемое соединение (0,03 г, 12%) в виде белого твердого вещества.
1
+
3
Н-ЯМР (400 MHz, CDOD) δ 8.35 (d, 1H, J=2.8 Hz), 7.90-7.80 (m, 3Н), 7.57-7.48 (m, 2H), 4.46-4.43 (m, 1H), 4.00-3.98 (m, 2H), 3.78-3.74 (m, 1H), 3.46-3.42 (m, 1H), 3.14-3.11 (m, 2H), 2.64-2.58 (m, 2H), 2.51-2.46 (m, 1H), 2.38-2.20 (m, 1H), 2.09-2.04 (m, 1H), 1.90-1.85 (m, 6H), 1.78-1.68 (m, 5H), 1.54-1.51 (m, 2H), 0.93 (t, 6H, J=7.5 Hz); MS (ESI) m/z 559,2 (M + H).
Синтез соединения 1292. (2S,4R)-1-(4-(5-((1-(2-Этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)-3-фторбензоил)-4-гидрокси-2-метилпирролидин-2-карбоксамид
4
2
Стадия 1. (2S,4R)-Метил-1-(4-(5-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)-3-фторбензоил)-4-гидрокси-2-метилпирролидин-2-карбоксилат. Растворяли Промежуточное Соединение 34 (0,25 г, 0,57 ммоль), (2S,4R)-метил-4-гидрокси-2-метилпирролидин-2-карбоксилат гидрохлорид (0,22 г, 1,15 ммоль), HOBt (0,15 г, 1,15 ммоль), EDC (0,22 г, 1,15 ммоль) и DIPEA (0,20 мл, 1,15 ммоль) в метиленхлориде (10 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 ч. В реакционную смесь добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили над безводным MgSO, фильтровали, а затем упаривали при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (SiO, картридж на 12 г; метанол/метиленхлорид = 0%-15%) и упаривали, получая требуемое соединение (0,30 г, 90%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 2. (2S,4R)-1-(4-(5-((1-(2-Этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)-пиридин-2-ил)-3-фторбензоил)-4-гидрокси-2-метилпирролидин-2-карбоновая кислота. Растворяли (2S,4R)-метил-1-(4-(5-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)-пиридин-2-ил)-3-фторбензоил)-4-гидрокси-2-метилпирролидин-2-карбоксилат (0,30 г, 0,52 ммоль) и LiOH (0,06 г, 2,61 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (8 мл), метанола (8 мл) и воды (2 мл) при 50°С. Раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры, чтобы довести реакцию до конца. Из реакционной смеси удаляли растворитель при пониженном давлении. Полученный продукт использовали без дополнительной очистки (0,28 г, 95%, белое твердое вещество).
4
Стадия 3. Синтез соединения 1292. Растворяли (2S,4R)-1-(4-(5-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)-3-фторбензоил)-4-гидрокси-2-метилпирролидин-2-карбоновую кислоту (0,29 г, 0,51 ммоль), хлорид аммония (0,08 г, 1,55 ммоль), HOBt (0,14 г, 1,03 ммоль), EDC (0,19 г, 1,03 ммоль) и DIPEA (0,18 мл, 1,03 ммоль) в N,N-диметилформамиде (20 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при 80°С в течение 18 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры, чтобы довести реакцию до конца. В реакционную смесь добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили над безводным MgSO, фильтровали, а затем упаривали при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (Waters, С18; этилацетат/гексан = 0%-30%) и пропускали через SPE-картридж (PL-HCO3 МР SPE), после чего упаривали, получая требуемое соединение (0,13 г, 44%) в виде белого твердого вещества.
1
+
3
Н-ЯМР (400 MHz, CDOD) δ  (d, 1H, J=3.0 Hz), 7.94 (t, 1H, J=7.9 Hz), 7.82-7.79 (m, 1H), 7.52-7.42 (m, 3H), 4.48-4.43 (m, 1H), 4.02-4.01 (m, 2H), 3.88-3.84 (m, 1H), 3.57-3.53 (m, 1H), 3.33-3.21 (m, 2H), 2.89-2.77 (m, 2H), 2.55-2.42 (m, 3H), 2.10-2.06 (m, 1H), 1.97-1,90 (m, 6H), 1.82-1.72 (m, 4H), 1.64-1.61 (m, 2H), 0.95 (t, 6H, J=7.5 Hz); MS (ESI) m/z 560,2 (M + H).
Синтез соединения 1294. (2S,4R)-1-(2-Фтор-4-(5-((1-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоил)-4-гидрокси-2-метилпирролидин-2-карбоксамид
4
2
Стадия 1. (2S,4R)-Метил-1-(2-фтор-4-(5-((1-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропил)-пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоил)-4-гидрокси-2-метилпирролидин-2-карбоксилат. Растворяли Промежуточное Соединение 19 (0,30 г, 0,66 ммоль), EDC (0,25 г, 1,32 ммоль), HOBt (0,17 г, 1,32 ммоль) и DIPEA (0,35 мл, 1,98 ммоль) в метиленхлориде (6 мл) при комнатной температуре. В раствор добавляли Промежуточное Соединение 25 (0,15 г, 0,79 ммоль), после чего смесь перемешивали при той же температуре в течение 14 ч. В реакционную смесь добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили над безводным MgSO, фильтровали, а затем упаривали при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (SiO, картридж на 12 г; метанол/метиленхлорид = 0%-10%) и упаривали, получая требуемое соединение (0,25 г, 63%) в виде желтого масла.
2
Стадия 2. (2S,4R)-1-(2-фтор-4-(5-((1-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоил)-4-гидрокси-2-метилпирролидин-2-карбоновая кислота. Растворяли (2S,4R)-метил-1-(2-фтор-4-(5-((1-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропил)-пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоил)-4-гидрокси-2-метилпирролидин-2-карбоксилат (0,25 г, 0,42 ммоль) и LiOH⋅HO (0,02 г, 0,84 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (8 мл), метанола (4 мл) и воды (3 мл) при 50°С. Раствор перемешивали при той же температуре в течение 8 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры, чтобы довести реакцию до конца. Из реакционной смеси удаляли растворитель при пониженном давлении. В концентрат добавляли небольшое количество 12N водного раствора HCl и смесь перемешивали. Выпавший осадок собирали фильтрованием, промывали этилацетатом и высушивали, получая требуемое соединение (0,21 г, 86%) в виде белого твердого вещества.
4
4
2
18
Стадия 3. Синтез соединения 1294. Растворяли (2S,4R)-1-(2-фтор-4-(5-((1-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоил)-4-гидрокси-2-метилпирролидин-2-карбоновую кислоту (0,15 г, 0,26 ммоль), EDC (0,10 г, 0,51 ммоль), HOBt (0,07 г, 0,51 ммоль) и DIPEA (0,10 г, 0,77 ммоль) в N,N-диметилформамиде (2 мл) при комнатной температуре. В раствор добавляли NHCl (0,04 г, 0,77 ммоль), после чего смесь перемешивали при 50°С в течение 8 ч, а затем охлаждали реакционную смесь до комнатной температуры, чтобы довести реакцию до конца. Из реакционной смеси удаляли растворитель при пониженном давлении. В полученный концентрат добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили над безводным MgSO, фильтровали, а затем упаривали при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (SiO, картридж на 4 г; метанол/метиленхлорид = 0%-10%) и упаривали. Полученный концентрат еще раз очищали методом хроматографии (Waters, C; ацетонитрил/трифторуксусная кислота = 5%-70%) и пропускали через SPE-картридж (PL-НСО3 МР SPE), после чего упаривали, получая требуемое соединение (0,02 г, 13%) в виде белого твердого вещества.
1
+
3
Н-ЯМР (400 MHz, CDOD) δ 8.36 (d, 1H, J=2.8 Hz), 7.84 (m, 3H), 7.58 (t, 1H, J=7.5 Hz), 7.51 (dd, 1H, J=8.8, 3.0 Hz), 4.00 (d, 2H, J=5.8 Hz), 3.59 (t, 2H, J=6.6 Hz), 3.09 (m, 2H), 2.58 (s, 1H), 2.52 (s, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.25 (t, 2H, J=11.4 Hz), 2.09-2.00 (m, 3H), 1.87-1.85 (m, 3H), 1.77 (s, 3H), 1.51 (m, 2H), 1.36 (s, 3H), 1.31 (s, 3H); MS (ESI) m/z 581,2 (M + H).
Синтез соединения 1295. (2S,4R)-1-(2-Фтор-4-(6-((1-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензоил)-4-гидрокси-2-метилпирролидин-2-карбоксамид
4
2
Стадия 1. (2S,4R)-Метил-1-(2-фтор-4-(6-((1-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропил)-пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензоил)-4-гидрокси-2-метилпирролидин-2-карбоксилат. Растворяли Промежуточное Соединение 17 (0,30 г, 0,66 ммоль), EDC (0,25 г, 1,32 ммоль), HOBt (0,18 г, 1,32 ммоль) и DIPEA (0,25 г, 1,98 ммоль) в метиленхлориде (6 мл) при комнатной температуре. В раствор добавляли Промежуточное Соединение 25 (0,15 г, 0,79 ммоль), после чего смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 ч. В реакционную смесь добавляли воду и смесь экстрагировали метиленхлоридом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили над безводным MgSO, фильтровали, а затем упаривали при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (SiO, картридж на 12 г; метанол/метиленхлорид = 0%-10%) и упаривали, получая требуемое соединение (0,25 г, 63%) в виде белого твердого вещества.
2
Стадия 2. (2S,4R)-1-(2-Фтор-4-(6-((1-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензоил)-4-гидрокси-2-метилпирролидин-2-карбоновая кислота. Растворяли (2S,4R)-метил-1-(2-фтор-4-(6-((1-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропил)-пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензоил)-4-гидрокси-2-метилпирролидин-2-карбоксилат (0,25 г, 0,42 ммоль) и LiOH⋅НО (0,02 г, 0,84 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (8 мл), метанола (4 мл) и воды (3 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при 50°С в течение 5 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры, чтобы довести реакцию до конца. Из реакционной смеси удаляли растворитель при пониженном давлении. В концентрат добавляли небольшое количество 12 N водного раствора HCl и смесь перемешивали. Выпавший осадок собирали фильтрованием, промывали этилацетатом и высушивали, получая требуемое соединение (0,19 г, 77%) в виде желтого твердого вещества.
4
18
Стадия 3. Синтез соединения 1295. Растворяли (2S,4R)-1-(2-фтор-4-(6-((1-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензоил)-4-гидрокси-2-метилпирролидин-2-карбоновую кислоту (0,15 г, 0,26 ммоль), EDC (0,10 г, 0,51 ммоль), HOBt (0,07 г, 0,51 ммоль) и DIPEA (0,10 г, 0,77 ммоль) в N,N-диметилформамиде (3 мл) при комнатной температуре. В раствор добавляли NHCl (0,04 г, 0,77 ммоль), после чего смесь перемешивали при 50°С в течение 8 ч, а затем охлаждали реакционную смесь до комнатной температуры, чтобы довести реакцию до конца. Из реакционной смеси удаляли растворитель при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (Waters, C; ацетонитрил/трифторуксусная кислота = 5%-70%) и пропускали через SPE-картридж (PL-HCO3 МР SPE), после чего упаривали, получая требуемое соединение (0,11 г, 73%) в виде белого твердого вещества.
1
+
3
Н-ЯМР (400 MHz, CDOD) δ 8.44 (d, 1H, J=2.5 Hz), 8.03 (dd, 1H, J=8.7, 2.6 Hz), 7.56 (d, 2H, J=3.9 Hz), 7.51 (d, 1H, J=11.1 Hz), 6.93 (d, 1H, J=8.7 Hz), 4.47 (m, 1H), 4.18 (d, 2H, J=6.0 Hz), 3.77 (dd, 1H, J=11.0, 5.2 Hz), 3.45 (dd, 1H, J=10.9, 3.7 Hz), 2.89-2.87 (m, 2H), 2.49 (dd, 1H, J=13.4, 5.6 Hz), 2.43 (s, 1H), 2.35 (t, 2H, J=10.9 Hz), 2.08 (dd, 1H, J=13.2, 4.1 Hz), 1.89 (s, 3H), 1.77 (m, 3H), 1.43 (m, 2H), 1.13 (s, 6H); MS (ESI) m/z 581,1 (M + H).
Синтез соединения 1297. (S)-1-(2-Фтор-4-(5-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)-метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоил)-2-метилпирролидин-2-карбоксамид
4
2
Стадия 1. (S)-Метил-1-(2-фтор-4-(5-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)-пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоил)-2-метилпирролидин-2-карбоксилат. Растворяли Промежуточное Соединение 27 (0,15 г, 0,32 ммоль), EDC (0,12 г, 0,64 ммоль), HOBt (0,08 г, 0,64 ммоль) и DIPEA (0,28 мл, 1,60 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 25 мин. Туда же добавляли (S)-метил-2-метилпирролидин-2-карбоксилат (0,07 г, 0,64 ммоль) и перемешивали реакционную смесь еще при 60°С в течение 12 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры, чтобы довести реакцию до конца. Из реакционной смеси удаляли растворитель при пониженном давлении. В полученный концентрат добавляли воду и смесь экстрагировали метиленхлоридом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили над безводным MgSO, фильтровали, а затем упаривали при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (SiO, картридж на 12 г; метанол/метиленхлорид = 0%-5%) и упаривали, получая требуемое соединение (0,12 г, 63%) в виде желтого твердого вещества.
Стадия 2. (S)-1-(2-Фтор-4-(5-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоил)-2-метилпирролидин-2-карбоновая кислота. Вносили (S)-метил-1-(2-фтор-4-(5-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)-метокси)пиридин-2-ил)бензоил)-2-метилпирролидин-2-карбоксилат (0,12 г, 0,20 ммоль) и LiOH (0,02 г, 1,01 ммоль) в смесь тетрагидрофурана (9 мл), метанола (3 мл) и воды (3 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин, далее перемешивали при 60°С в течение 5 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры, чтобы довести реакцию до конца. Из реакционной смеси удаляли растворитель при пониженном давлении. Полученный продукт использовали без дополнительной очистки (0,10 г, 85%, белое твердое вещество).
4
4
2
Стадия 3. Синтез соединения 1297. Вносили (S)-1-(2-фтор-4-(5-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоил)-2-метилпирролидин-2-карбоновую кислоту (0,10 г, 0,17 ммоль), EDC (0,06 г, 0,34 ммоль), HOBt (0,04 г, 0,34 ммоль) и DIPEA (0,15 мл, 0,86 ммоль) в N,N-диметилформамид (10 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Туда же добавляли NHCl (0,01 г, 0,34 ммоль) и перемешивали реакционную смесь еще при 60°С в течение 12 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры, чтобы довести реакцию до конца. Из реакционной смеси удаляли растворитель при пониженном давлении. В полученный концентрат добавляли воду и смесь экстрагировали метиленхлоридом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили над безводным MgSO, фильтровали, а затем упаривали при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (SiO, картридж на 12 г; метанол/метиленхлорид = 0%-5%) и упаривали, получая требуемое соединение (0,05 г, 52%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1
+
3
Н-ЯМР (400 MHz, CDCl) δ 8.41-8.37 (m, 1H), 7.77-7.74 (m, 2H), 7.70-7.66 (m, 1H), 7.46 (t, 1H, J=8.0 Hz), 7.31-7.13 (m, 1H), 7.12 (brs, 1H), 5.43 (brs, 1H), 3.92 (d, 2H, J=8.0 Hz), 3.53-3.48 (m, 2H), 3.03-2.89 (m, 2H), 2.67-2.65 (m, 3H), 2.32-2.18 (m, 6H), 2.08-0.98 (m, 13H); MS (ESI) m/z 577,1 (M + H).
Синтез соединения 1299. (S)-1-(4-(5-((1-(2-Этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)-метокси)пиридин-2-ил)-2-фторбензоил)-2-метилпирролидин-2-карбоксамид
4
2
Стадия 1. (S)-Метил-1-(4-(5-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)-пиридин-2-ил)-2-фторбензоил)-2-метилпирролидин-2-карбоксилат. Растворяли Промежуточное Соединение 29 (0,15 г, 0,34 ммоль), (S)-метил-2-метилпирролидин-2-карбоксилат гидрохлорид (0,12 г, 0,69 ммоль), EDC (0,09 г, 0,69 ммоль), HOBt (0,13 г, 0,69 ммоль) и DIPEA (0,12 мл, 0,69 ммоль) в метиленхлориде (10 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 ч. В реакционную смесь добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили над безводным MgSO, фильтровали, а затем упаривали при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (SiO, картридж на 4 г; этилацетат/гексан = 0%-30%) и упаривали, получая требуемое соединение (0,19 г, 98%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 2. (S)-1-(4-(5-((1-(2-Этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)-2-фторбензоил)-2-метилпирролидин-2-карбоновая кислота. Растворяли (S)-метил-1-(4-(5-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)-2-фторбензоил)-2-метилпирролидин-2-карбоксилат (0,19 г, 0,34 ммоль) и LiOH (0,04 г, 1,70 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (4 мл), метанола (4 мл) и воды (1 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 ч. Из реакционной смеси удаляли растворитель при пониженном давлении. В концентрат добавляли 1М водный раствор HCl (10 мл) и воду (20 мл) и смесь перемешивали. Выпавший осадок собирали фильтрованием, промывали водой и высушивали, получая требуемое соединение (0,16 г, 87%) в виде белого твердого вещества.
4
4
2
Стадия 3. Синтез соединения 1299. Растворяли (S)-1-(4-(5-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)-2-фторбензоил)-2-метилпирролидин-2-карбоновую кислоту (0,16 г, 0,29 ммоль), NHCl (0,04 г, 0,89 ммоль), EDC (0,08 г, 0,59 ммоль), HOBt (0,11 г, 0,59 ммоль) и DIPEA (0,10 мл, 0,596 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при 50°С в течение 18 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры, чтобы довести реакцию до конца. В реакционную смесь добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили над безводным MgSO, фильтровали, а затем упаривали при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (SiO, картридж на 4 г; метанол/метиленхлорид = 0%-15%) и упаривали, получая требуемое соединение (0,05 г, 32%) в виде белого твердого вещества.
1
+
3
Н-ЯМР (400 MHz, CDCl) δ 8.37 (d, 1H, J=2.8 Hz), 7.73-7.76 (m, 2H), 7.65-7.67 (m, 1H), 7.43-7.47 (m, 1H), 7.25-7.28 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 5.47 (s, 1H), 3.88-3.89 (m, 2H), 3.46-3.49 (m, 2H), 2.64-2.70 (m, 1H), 2.41-2.47 (m, 2H), 2.10-2.17 (m, 2H), 1.82-1.89 (m, 8H), 1.54-1.78 (m, 5H), 1.41-1.46 (m, 2H), 0.89 (t, 6H, J=7.5 Hz); MS (ESI) m/z 543,2 (M + H).
Синтез соединения 1300. (S)-1-(2-Фтор-4-(5-((l-((l-(трифторметил)циклобутил)-метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоксамид
4
2
Вносили Промежуточное Соединение 27 (0,07 г, 0,15 ммоль), EDC (0,05 г, 0,30 ммоль), HOBt (0,04 г, 0,30 ммоль) и DIPEA (0,13 мл, 0,75 ммоль) в N,N-диметилформамид (10 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Туда же добавляли (S)-пирролидин-2-карбоксамид (0,03 г, 0,30 ммоль) и еще перемешивали реакционную смесь при 60°С в течение 12 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры, чтобы довести реакцию до конца. Из реакционной смеси удаляли растворитель при пониженном давлении. В полученный концентрат добавляли воду и смесь экстрагировали метиленхлоридом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили над безводным MgSO, фильтровали, а затем упаривали при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (SiO, картридж на 12 г; метанол/метиленхлорид = 0%-5%) и упаривали, получая требуемое соединение (0,02 г, 32%) в виде белого твердого вещества.
1
+
3
Н-ЯМР (400 MHz, CDCl) δ 8.38 (m, 1H), 7.78-7.75 (m, 2H), 7.67 (d, 1H, J=12.0 Hz), 7.52-7.48 (m, 1H), 7.29-7.26 (m, 1H), 6.95 (brs, 1H), 5.71 (brs, 1H), 4.83-4.80 (m, 1H), 3.92-3.89 (m, 2H), 3.54-3.50 (m, 1H), 3.44-3.40 (m, 1H), 2.92-2.90 (m, 2H), 2.55 (s, 2H), 2.46-2.42 (m, 5H), 2.28-1.88 (m, 12H); MS (ESI) m/z 563,2 (M + H).
Синтез соединения 1301. (S)-2-Метил-1-(4-(5-((1-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)-пиперидин-4-ил)метокси)пиразин-2-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоксамид
2
Стадия 1. (S)-Метил-2-метил-1-(4-(5-((1-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиразин-2-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоксилат. Растворяли Промежуточное Соединение 28 (0,09 г, 0,20 ммоль), EDC (0,07 г, 0,40 ммоль), HOBt (0,05 г, 0,40 ммоль) и DIPEA (0,17 мл, 1,01 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Туда же добавляли (S)-метил-2-метилпирролидин-2-карбоксилат (0,05 г, 0,40 ммоль) и еще перемешивали реакционную смесь при 60°С в течение 24 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры, чтобы довести реакцию до конца. В реакционную смесь добавляли воду (20 мл), после чего смесь перемешивали. Выпавший осадок отфильтровывали, промывали водой и высушивали. Полученный материал очищали методом хроматографии (SiO, картридж на 4 г; этилацетат/гексан = 5%-70%) и упаривали, получая требуемое соединение (0,03 г, 27%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 2. (S)-2-Метил-1-(4-(5-((1-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)пиперидин-4-ил)-метокси)пиразин-2-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота. Растворяли (S)-метил-2-метил-1-(4-(5-((1-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиразин-2-ил)-бензоил)пирролидин-2-карбоксилат (0,03 г, 0,05 ммоль) и LiOH (0,01 г, 0,28 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (12 мл), метанола (4 мл) и воды (4 мл). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и еще перемешивали при 60°С в течение 2 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры, чтобы довести реакцию до конца. Из реакционной смеси удаляли растворитель при пониженном давлении. Полученный продукт использовали без дополнительной очистки (0,03 г, 96%, белое твердое вещество).
4
4
2
Стадия 3. Синтез соединения 1301. Вносили (S)-2-метил-1-(4-(5-((1-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиразин-2-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновую кислоту (0,03 г, 0,05 ммоль), EDC (0,02 г, 0,10 ммоль), HOBt (0,01 г, 0,10 ммоль) и DIPEA (0,04 мл, 0,27 ммоль) в N,N-диметилформамид (10 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Туда же добавляли NHCl (0,01 г, 0,10 ммоль) и перемешивали реакционную смесь еще при 50°С в течение 12 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры, чтобы довести реакцию до конца. Из реакционной смеси удаляли растворитель при пониженном давлении. В полученный концентрат добавляли воду и смесь экстрагировали метиленхлоридом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили над безводным MgSO, фильтровали, а затем упаривали при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (SiO, картридж на 12 г; метанол/метиленхлорид = 0%-10%) и упаривали, получая требуемое соединение (0,02 г, 76%) в виде белого твердого вещества.
1
+
3
Н-ЯМР (400 MHz, CDCl) δ 8.51 (s, 1Н), 8.29 (s, 1H), 7.96-7.94 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.59-7.57 (m, 2H), 7.16 (brs, 1H), 5.52 (brs, 1H), 4.23 (d, 2H, J=4.0 Hz), 3.57 (m, 2H), 3.13-3.11 (m, 1H), 3.04-2.96 (m, 1H), 2.39-2.36 (m, 1H), 2.05 (m, 2H), 1.90-1.84 (m, 9H), 1.49-1.46 (m, 1H), 1.27-1.23 (m, 3H); MS (ESI) m/z 556,2 (M + H).
Синтез соединения 1305. (2S,4R)-1-(4-(5-((1-(2-Этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамид
4
Растворяли Промежуточное Соединение 35 (0,08 г, 0,19 ммоль), (2S,4R)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамид гидрохлорид (0,06 г, 0,38 ммоль), HOBt (0,05 г, 0,38 ммоль), EDC (0,07 г, 0,38 ммоль) и DIPEA (0,06 мл, 0,38 ммоль) в метиленхлориде (10 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 ч. В реакционную смесь добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили над безводным MgSO, фильтровали, а затем упаривали при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (Waters, С18; ацетонитрил/0,1% водный раствор трифторуксусной кислоты = 5%-70%) и пропускали через SPE-картридж (PL-HCO3 МР SPE), после чего упаривали, получая требуемое соединение (0,03 г, 37%) в виде белого твердого вещества.
1
+
3
Н-ЯМР (400 MHz, CDOD) δ 8.28 (d. 1H, J=2.8 Hz), 7.97-7.91 (m, 2H), 7.82-7.78 (m, 1H), 7.71-7.50 (m, 2H), 7.44-7.41 (m, 1H), 4.72-4.70 (m, 1H), 4.60 (s, 1H), 3.98-3.96 (m, 2H), 3.88-3.84 (m, 1H), 3.78-3.43 (m, 4H), 3.35-3.25 (m, 1H), 3.12-3.03 (m, 2H), 2.35-2.30 (m, 1H). 2.10-2.01 (m, 4H), 1.87-1.74 (m, 6H), 0.95 (t, 6H, J=7.5 Hz); MS (ESI) m/z 527,3 (M + H).
Синтез соединения 1306. (2S,4R)-1-(4-(6-((1-(2-Этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензоил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамид
4
Растворяли Промежуточное Соединение 36 (0,08 г, 0,19 ммоль), (2S,4R)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамид гидрохлорид (0,06 г, 0,38 ммоль), HOBt (0,05 г, 0,38 ммоль), EDC (0,07 г, 0,38 ммоль) и DIPEA (0,06 мл, 0,38 ммоль) в метиленхлориде (10 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 ч. В реакционную смесь добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили над безводным MgSO, фильтровали, а затем упаривали при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (Waters, С18; ацетонитрил/0,1% водный раствор трифторуксусной кислоты = 5%-70%) и пропускали через SPE-картридж (PL-HCO3 МР SPE), после чего упаривали, получая требуемое соединение (0,02 г, 25%) в виде белого твердого вещества.
1
+
3
Н-ЯМР (400 MHz, CDOD) δ 8.37-8.33 (m, 1H), 7.97-7.94 (m, 1H), 7.70-7.49 (m, 4H), 6.86-6.83 (m, 1H), 4.71-4.67 (m, 1H), 4.37 (s, 1H), 4.12 (d, 2H, J=6.0 Hz), 3.87-3.77 (m, 1H), 3.45 (d, 1H, J=11.4 Hz), 2.98 (d, 2H, J=11.8 Hz), 2.44 (m, 2H), 2.34-2.28 (m, 1H), 2.12-1.99 (m, 3H), 1.75-1.60 (m, 7H), 1.44-1.35 (m, 2H), 0.85 (t, 6H, J=7.5 Hz); MS (ESI) m/z 527,3 (M + H).
Синтез соединения 1307. (2S,4R)-1-(4-(6-((1-(2-Этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)-3-фторбензоил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамид
4
Растворяли Промежуточное Соединение 41 (0,08 г, 0,18 ммоль), (2S,4R)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамид гидрохлорид (0,06 г, 0,37 ммоль), HOBt (0,05 г, 0,37 ммоль), EDC (0,07 г, 0,37 ммоль) и DIPEA (0,06 мл, 0,37 ммоль) в метиленхлориде (10 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 ч. В реакционную смесь добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили над безводным MgSO, фильтровали, а затем упаривали при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (Waters, С18; ацетонитрил/0,1% водный раствор трифторуксусной кислоты = 5%-70%) и пропускали через SPE-картридж (PL-HCO3 МР SPE), после чего упаривали, получая требуемое соединение (0,01 г, 16%) в виде белого твердого вещества.
1
+
3
H-ЯМР (400 MHz, CDOD) δ 8.29 (s, 1H), 7.94-7.86 (m, 1H), 7.58-7.46 (m, 3H), 6.87-6.84 (m, 1H), 4.70-4.66 (m, 1H), 4.37 (s, 1H), 4.13 (d, 2H, J=6.0 Hz), 3.86-3.82 (m, 1H), 3.45-3.42 (m, 1H), 2.98 (d, 2H, J=11.5 Hz), 2.46-2.40 (m, 2H), 2.34-2.29 (m, 1H), 2.11-2.02 (m, 3H), 1.76-1.60 (m, 7H), 1.44-1.38 (m, 2H), 0.85 (t, 6H, J=7.5 Hz); MS (ESI) m/z 545,2 (M + H).
Синтез соединения 1308. (2S,4R)-1-(4-(6-((1-(2-Этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)-2-фторбензоил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамид
4
Растворяли Промежуточное Соединение 37 (0,08 г, 0,18 ммоль), (2S,4R)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамид гидрохлорид (0,06 г, 0,37 ммоль), HOBt (0,05 г, 0,37 ммоль), EDC (0,07 г, 0,37 ммоль) и DIPEA (0,06 мл, 0,37 ммоль) в метиленхлориде (10 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 ч. В реакционную смесь добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили над безводным MgSO, фильтровали, а затем упаривали при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (Waters, С18; ацетонитрил/0,1% водный раствор трифторуксусной кислоты = 5%-70%) и пропускали через SPE-картридж (PL-HCO3 МР SPE), после чего упаривали, получая требуемое соединение (0,01 г, 14%) в виде белого твердого вещества.
1
+
3
Н-ЯМР (400 MHz, CDOD) δ 8.40-8.39 (s, 1H), 7.97-7.94 (m, 1H), 7.58-7.41 (m, 3H), 6.86-6.84 (m, 1H), 4.68 (t, 1H, J=8.4 Hz), 4.37 (s, 1H), 4.13-4.11 (m, 2H), 3.73-3.69 (m, 1H), 3.31 (d, 1H, J=11.6 Hz), 2.98-2.95 (m, 2H), 2.45-2.39 (m, 2H), 2.35-2.28 (m, 1H), 2.11-2.05 (m, 3H), 1.75-1.60 (m, 7H), 1.40-1.37 (m, 2H), 0.85 (t, 6H, J=7.5 Hz); MS (ESI) m/z 545,3 (M + H).
Синтез соединения 1309. (2S,4R)-1-(4-(5-((1-(2-Этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоил)-4-гидрокси-2-метилпирролидин-2-карбоксамид
4
2
Стадия 1. (2S,4R)-Метил-1-(4-(5-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоил)-4-гидрокси-2-метилпирролидин-2-карбоксилат. Растворяли Промежуточное Соединение 35 (0,25 г, 0,60 ммоль), (2S,4R)-метил 4-гидрокси-2-метилпирролидин-2-карбоксилат гидрохлорид (0,23 г, 1,20 ммоль), HOBt (0,16 г, 1,20 ммоль), EDC (0,23 г, 1,20 ммоль) и DIPEA (0,21 мл, 1,20 ммоль) в метиленхлориде (15 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 ч. В реакционную смесь добавляли воду и смесь экстрагировали метиленхлоридом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили над безводным MgSO, фильтровали, а затем упаривали при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (SiO, картридж на 4 г; метанол/метиленхлорид = 0%-15%) и упаривали, получая требуемое соединение (0,25 г, 75%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 2. (2S,4R)-1-(4-(5-((1-(2-Этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоил)-4-гидрокси-2-метилпирролидин-2-карбоновая кислота. Растворяли (2S,4R)-метил-1-(4-(5-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)-бензоил)-4-гидрокси-2-метилпирролидин-2-карбоксилат (0,25 г, 0,45 ммоль) и LiOH (0,05 г, 2,27 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (8 мл), метанола (8 мл) и воды (2 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при 50°С в течение 18 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры, чтобы довести реакцию до конца. Из реакционной смеси удаляли растворитель при пониженном давлении. Полученный продукт использовали без дополнительной очистки (0,24 г, 99%, белое твердое вещество).
Стадия 3. Синтез соединения 1309. Растворяли (2S,4R)-1-(4-(5-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоил)-4-гидрокси-2-метилпирролидин-2-карбоновую кислоту (0,24 г, 0,45 ммоль), хлорид аммония (0,07 г, 1,35 ммоль), HOBt (0,12 г, 0,90 ммоль), EDC (0,17 г, 0,90 ммоль) и DIPEA (0,16 мл, 0,90 ммоль) в N,N-диметилформамиде (12 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при 80°С в течение 18 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры, чтобы довести реакцию до конца. Из реакционной смеси удаляли растворитель при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (Waters, С18; ацетонитрил/0,1% водный раствор трифторуксусной кислоты = 0%-30%) и пропускали через SPE-картридж (PL-HCO3 МР SPE), после чего упаривали, получая требуемое соединение (0,09 г, 38%) в виде белого твердого вещества.
1
+
3
H-ЯМР (400 MHz, CDCl) δ 8.36-8.35 (m, 1H), 7.93 (d, 2H, J=8.2 Hz), 7.66 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.55-7.51 (m, 2H), 7.27-7.24 (m, 1H), 5.48 (s, 1H), 4.46-4.43 (m, 1H), 3.90-3.87 (m, 2H), 3.69-3.53 (m, 2H), 3.00-2.72 (m, 3H), 2.70-2.14 (m, 4H), 2.04-1.89 (m, 3H), 1.82-1.44 (m, 10H), 1.28-1.25 (m, 2H), 0.89 (t, 6H,J=7.5 Hz); MS (ESI) m/z 541,3 (M + H).
Синтез соединения 1311. (2S,4R)-1-(3-Фтор-4-(5-((1-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)-пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамид
Вносили Промежуточное Соединение 33 (0,08 г, 0,17 ммоль), (2S,4R)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамид гидрохлорид (0,03 г, 0,20 ммоль), HATU (0,13 г, 0,34 ммоль) и DIPEA (0,06 мл, 0,34 ммоль) в DMF (2 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при 60°С в течение 12 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры, чтобы довести реакцию до конца. Из реакционной смеси удаляли растворитель при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (Waters, С18; 0,1% водный раствор трифторуксусной кислоты/ацетонитрил = 5%-65%) и пропускали через SPE-картридж (PL-HCO3 МР SPE), после чего упаривали, получая требуемое соединение (0,04 г, 41%) в виде коричневого твердого вещества.
1
+
3
Н-ЯМР (400 MHz, CDOD) δ 8.39 (d, 1H, J=2.8 Hz), 7.96 (t, 1H, J=7.9 Hz), 7.82 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.60-7.50 (m, 3H), 4.76 (t, 1H, J=8.7 Hz), 4.45 (s, 1H), 4.01 (d, 2H, J=5.8 Hz), 3.92 (dd, 1H, J=11.4, 3.4 Hz), 3.52 (d, 1H, J=11.4 Hz), 3.16-3.04 (m, 4H), 2.47-2.37 (m, 3H), 2.17-2.10 (m, 1H), 1.88 (d, 3H, J=10.2 Hz), 1.51 (q, 2H, J=11.5 Hz); MS (ESI) m/z 575,2 (M + H).
Синтез соединения 1312. (S)-1-(3-Фтор-4-(5-((1-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)-пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоксамид
Растворяли Промежуточное Соединение 33 (0,05 г, 0,10 ммоль), (S)-пирролидин-2-карбоксамид (0,01 г, 0,16 ммоль), EDC (0,03 г, 0,16 ммоль), HOBt (0,02 г, 0,16 ммоль) и DIPEA (0,03 мл, 0,21 ммоль) в DMF (2 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при 60°С в течение 15 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры, чтобы довести реакцию до конца. Из реакционной смеси удаляли растворитель при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (Waters, С18; 0,1% водный раствор трифторуксусной кислоты/ацетонитрил = 5%-65%) и пропускали через SPE-картридж (PL-HCO3 МР SPE), после чего упаривали, получая требуемое соединение (0,04 г, 78%) в виде белого твердого вещества.
1
+
3
Н-ЯМР (400 MHz, CDOD) δ 8.42 (d, 1H, J=2.8 Hz), 8.05 (t, 1H, J=7.9 Hz), 7.80 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.44 (dd, 1H, J=8.0, 1.3 Hz), 7.35 (td, 2H, J=9.9, 1.7 Hz), 6.94 (s, 1H), 5.58 (s, 1H), 4.77 (t, 1H, J=6.3 Hz), 3.93 (d, 2H, J=5.9 Hz), 3.66-3.60 (m, 1H), 3.56-3.50 (m, 1H), 3.14 (bs, 4H), 2.56 (bs, 2H), 2.46-2.38 (m, 1H), 2.17-2.04 (m, 2H), 1.91-1.83 (m, 4H), 1.61 (bd, 2H, J=8.3 Hz); MS (ESI) m/z 559,2 (M + H).
Синтез соединения 1313. (S)-1-(3-Фтор-4-(5-((1-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)-пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоил)-2-метилпирролидин-2-карбоксамид
2
Стадия 1. (S)-Метил-1-(3-фтор-4-(5-((1-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоил)-2-метилпирролидин-2-карбоксилат. Вносили Промежуточное Соединение 33 (0,10 г, 0,21 ммоль), (S)-метил-2-метилпирролидин-2-карбоксилат гидрохлорид (0,05 г, 0,28 ммоль), EDC (0,08 г, 0,43 ммоль), HOBt (0,05 г, 0,43 ммоль) и DIPEA (0,07 мл, 0,43 ммоль) в DMF (2 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при 60°С в течение 15 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры, чтобы довести реакцию до конца. Из реакционной смеси удаляли растворитель при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (SiO, картридж на 4 г; 0,1% водный раствор гексана/этилацетат = 20%-45%) и упаривали, получая требуемое соединение (0,11 г, 91%) в виде желтого масла.
Стадия 2. (S)-1-(3-Фтор-4-(5-((1-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоил)-2-метилпирролидин-2-карбоновая кислота. Растворяли (S)-метил-1-(3-фтор-4-(5-((1-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоил)-2-метилпирролидин-2-карбоксилат (0,15 г, 0,25 ммоль) и LiOH (0,01 г, 0,51 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (10 мл), воды (3 мл) и метанола (3 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при 50°С в течение 15 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры, чтобы довести реакцию до конца. Из реакционной смеси удаляли растворитель при пониженном давлении. Полученный продукт использовали без дополнительной очистки (0,14 г, 98%, белое твердое вещество).
Стадия 3. Синтез соединения 1313. Растворяли (S)-1-(3-фтор-4-(5-((1-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоил)-2-метилпирролидин-2-карбоновую кислоту (0,14 г, 0,25 ммоль), хлорид аммония (0,02 г, 0,50 ммоль), EDC (0,09 г, 0,50 ммоль), HOBt (0,06 г, 0,56 ммоль) и DIPEA (0,09 мл, 0,50 ммоль) в DMF (4 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при 60°С в течение 15 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры, чтобы довести реакцию до конца. Из реакционной смеси удаляли растворитель при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (Waters, С18; 0,1% водный раствор трифторуксусной кислоты/ацетонитрил = 5%-65%) и пропускали через SPE-картридж (PL-HCO3 МР SPE), после чего упаривали, получая требуемое соединение (0,08 г, 60%) в виде желтого масла.
1
+
3
Н-ЯМР (400 MHz, CDOD) δ 8.38 (d, 1H, J=2.8 Hz), 7.94 (t, 1H, J=7.9 Hz), 7.81 (dd, 1H, J=8.7, 1.6 Hz), 7.53-7.46 (m, 3H), 4.00 (d, 2H,J=5.9 Hz), 3.72-3.68 (m, 1H), 3.38 (s, 2H), 3.16-3.03 (m, 4H), 2.44 (t, 2H, J=11.0 Hz), 2.34-2.24 (m, 1H), 2.11-1.98 (m, 3H), 1.89-1.87 (m, 3H), 1.77 (s, 3H), 1.50 (ddd, 2H, J=24.6, 12.6, 3.0 Hz); MS (ESI) m/z 573,3 (M + H).
Синтез соединения 1314. (S)-1-(3-Фтор-4-(5-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)-метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоксамид
4
2
Растворяли Промежуточное Соединение 30 (0,05 г, 0,10 ммоль), (S)-пирролидин-2-карбоксамид (0,01 г, 0,13 ммоль), EDC (0,04 г, 0,21 ммоль), HOBt (0,02 г, 0,21 ммоль) и DIPEA (0,03 мл, 0,21 ммоль) в N,N-диметилформамиде (4 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при 60°С в течение 12 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры, чтобы довести реакцию до конца. В реакционную смесь добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили над безводным MgSO, фильтровали, а затем упаривали при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (SiO, картридж на 4 г; этилацетат/гексан = 0%-30%) и упаривали, получая требуемое соединение (0,03 г, 49%) в виде белого твердого вещества.
1
+
3
3
Н-ЯМР (400 MHz, CDCl + CDOD) δ 8.38 (m, 1H), 7.94 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.42-7.34 (m, 2H), 7.28-7.25 (m, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.31 (m, 0.5H), 3.89 (m, 2H), 3.72 (m, 0.5H), 3.68-3.42 (m, 2H), 2.91-2.81 (m, 2H), 2.80-2.65 (m, 3H), 2.52 (s, 2H), 2.28-1.77 (m, 11H), 1.44 (m, 2H); MS (ESI) m/z 563,3 (M + H).
Синтез соединения 1315. (S)-1-(3-(Фтор-4-(5-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)-метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоил)-2-метилпирролидин-2-карбоксамид
4
2
Стадия 1. (S)-Метил-1-(3-фтор-4-(5-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоил)-2-метилпирролидин-2-карбоксилат. Растворяли Промежуточное Соединение 30 (0,10 г, 0,21 ммоль), (S)-метил 2-метилпирролидин-2-карбоксилат гидрохлорид (0,05 г, 0,27 ммоль), EDC (0,08 г, 0,42 ммоль), HOBt (0,05 г, 0,42 ммоль) и DIPEA (0,07 мл, 0,42 ммоль) в N,N-диметилформамиде (4 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при 60°С в течение 12 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры, чтобы довести реакцию до конца. В реакционную смесь добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили над безводным MgSO, фильтровали, а затем упаривали при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (SiO, картридж на 4 г; этилацетат/гексан = 25%-90%) и упаривали, получая требуемое соединение (0,08 г, 63%) в виде белого твердого вещества.
2
Стадия 2. (S)-1-(3-Фтор-4-(5-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоил)-2-метилпирролидин-2-карбоновая кислота. Растворяли (S)-метил-1-(3-фтор-4-(5-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)-метокси)пиридин-2-ил)бензоил)-2-метилпирролидин-2-карбоксилат (0,11 г, 0,18 ммоль) и LiOH⋅HO (0,01 г, 0,37 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (15 мл) и воды (5 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при 50°С в течение 10 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры, чтобы довести реакцию до конца. Из реакционной смеси удаляли растворитель при пониженном давлении. Полученный продукт использовали без дополнительной очистки (0,10 г, 93%, белое твердое вещество).
Стадия 3. Синтез соединения 1315. Растворяли (S)-1-(3-фтор-4-(5-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоил)-2-метилпирролидин-2-карбоновую кислоту (0,10 г, 0,17 ммоль), хлорид аммония (0,02 г, 0,51 ммоль), EDC (0,06 г, 0,34 ммоль), HOBt (0,04 г, 0,34 ммоль) и DIPEA (0,06 мл, 0,34 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при 60°С в течение 12 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры, чтобы довести реакцию до конца. Из реакционной смеси удаляли растворитель при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (Waters, С18; ацетонитрил/0,1% водный раствор трифторуксусной кислоты = 5%-70%) и пропускали через SPE-картридж (PL-HCO3 МР Resin), после чего упаривали, получая требуемое соединение (0,04 г, 40%) в виде белого твердого вещества.
1
+
3
3
Н-ЯМР (400 MHz, CDCl + CDOD) δ 8.33 (m, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.38-7.32 (m, 2H), 7.29-7.21 (m, 1H), 3.89 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.42-3.91 (m, 3H), 2.91-2.20 (m, 10Н), 2.19-1.88 (m, 7H), 1.75 (m, 4H); MS (ESI) m/z 577,3 (M + H).
Синтез соединения 1316. (2S,4R)-1-(3-Фтор-4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензоил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамид
Растворяли Промежуточное Соединение 5 (0,08 г, 0,17 ммоль), (2S,4R)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамид гидрохлорид (0,03 г, 0,20 ммоль), HATU (0,13 г, 0,34 ммоль) и DIPEA (0,06 мл, 0,34 ммоль) в N,N-диметилформамиде (2 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при 60°С в течение 12 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры, чтобы довести реакцию до конца. Из реакционной смеси удаляли растворитель при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (Waters, С18; ацетонитрил/0,1% водный раствор трифторуксусной кислоты = 5%-70%) и пропускали через SPE-картридж (PL-HCO3 МР Resin), после чего упаривали, получая требуемое соединение (0,03 г, 30%) в виде белого твердого вещества.
1
+
3
3
H-ЯМР (400 MHz, CDCl + CDOD) δ 8.28 (m, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.45-7.41 (m, 3H), 6.81 (m, 1H), 4.82 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.22 (m, 2H), 3.80 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.43 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 2.77 (m, 2H), 2.60-2.20 (m, 5H), 2.19-1.99 (m, 6H), 1.83 (m, 2H); MS (ESI) m/z 579,3 (M + H).
Синтез соединения 1317. (2S,4R)-1-(2-Фтор-4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензоил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамид
Растворяли Промежуточное Соединение 31 (0,08 г, 0,17 ммоль), (2S,4R)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамид гидрохлорид (0,03 г, 0,20 ммоль), HATU (0,13 г, 0,34 ммоль) и DIPEA (0,06 мл, 0,34 ммоль) в N,N-диметилформамиде (2 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при 60°С в течение 12 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры, чтобы довести реакцию до конца. Из реакционной смеси удаляли растворитель при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (Waters, С18; ацетонитрил/0,1% водный раствор трифторуксусной кислоты = 5%-70%) и пропускали через SPE-картридж (PL-HCO3 МР Resin), после чего упаривали, получая требуемое соединение (0,04 г, 40%) в виде белого твердого вещества.
1
+
3
3
Н-ЯМР (400 MHz, CDCl + CDOD) δ 8.26 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 6.78 (m, 1H), 4.78 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.17 (m, 2H), 3.66 (m, 1H), 3,43-3.62 (m, 7H), 2.39-2.21 (m, 6H), 2.18-1.91 (m, 5H), 1.81 (m, 2H); MS (ESI) m/z 579,3 (M + H).
Синтез соединения 1318. (S)-1-(3-Фтор-4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)-метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензоил)-2-метилпирролидин-2-карбоксамид
4
2
Стадия 1. (S)-Метил-1-(3-фтор-4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензоил)-2-метилпирролидин-2-карбоксилат. Растворяли Промежуточное Соединение 5 (0,12 г, 0,25 ммоль), (S)-метил-2-метилпирролидин-2-карбоксилат гидрохлорид (0,06 г, 0,33 ммоль), EDC (0,09 г, 0,51 ммоль), HOBt (0,07 г, 0,51 ммоль) и DIPEA (0,09 мл, 0,51 ммоль) в N,N-диметилформамиде (4 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при 60°С в течение 12 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры, чтобы довести реакцию до конца. В реакционную смесь добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили над безводным MgSO, фильтровали, а затем упаривали при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (SiO, картридж на 4 г; этилацетат/гексан = 10%-90%) и упаривали, получая требуемое соединение (0,10 г, 65%) в виде бесцветного масла.
Стадия 2. (S)-1-(3-Фтор-4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензоил)-2-метилпирролидин-2-карбоновая кислота. Растворяли (S)-метил-1-(3-фтор-4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)-метокси)пиридин-3-ил)бензоил)-2-метилпирролидин-2-карбоксилат (0,07 г, 0,12 ммоль) и LiOH (6 мг, 0,25 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (8 мл) и воды (4 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при 50°С в течение 10 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры, чтобы довести реакцию до конца. Из реакционной смеси удаляли растворитель при пониженном давлении. Полученный продукт использовали без дополнительной очистки (0,07 г, 95%, белое твердое вещество).
Стадия 3. Синтез соединения 1318. Растворяли (S)-1-(3-фтор-4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензоил)-2-метилпирролидин-2-карбоновую кислоту (0,07 г, 0,12 ммоль), хлорид аммония (0,01 г, 0,24 ммоль), EDC (0,04 г, 0,24 ммоль), HOBt (0,03 г, 0,24 ммоль) и DIPEA (0,04 мл, 0,24 ммоль) в N,N-диметилформамиде (4 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при 60°С в течение 12 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры, чтобы довести реакцию до конца. Из реакционной смеси удаляли растворитель при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (Waters, С18; ацетонитрил/0,1% водный раствор трифторуксусной кислоты = 5%-70%) и пропускали через SPE-картридж (PL-HCO3 МР Resin), после чего упаривали, получая требуемое соединение (0,03 г, 42%) в виде белого твердого вещества.
1
+
3
3
H-ЯМР (400 MHz, CDCl + CDOD) δ 8.32 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.37-7.27 (m, 2H), 6.83 (m, 1H), 4.27 (m, 2H), 3.65-3.60 (m, 2H), 3.45-3.29 (m, 2H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.64 (m, 2H), 2.53-2.38 (m, 4H), 2.09-1.70 (m, 10Н), 1.68-1.31 (m, 4H); MS (ESI) m/z 577,3 (M + H).
Синтез соединения 1319. (S)-1-(2-Фтор-4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)-метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензоил)-2-метилпирролидин-2-карбоксамид
4
2
Стадия 1. (S)-Метил-1-(2-фтор-4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензоил)-2-метилпирролидин-2-карбоксилат. Растворяли Промежуточное Соединение 31 (0,12 г, 0,25 ммоль), (S)-метил-2-метилпирролидин-2-карбоксилат гидрохлорид (0,06 г, 0,33 ммоль), EDC (0,09 г, 0,51 ммоль), HOBt (0,07 г, 0,51 ммоль) и DIPEA (0,09 мл, 0,51 ммоль) в N,N-диметилформамиде (4 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при 60°С в течение 12 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры, чтобы довести реакцию до конца. В реакционную смесь добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили над безводным MgSO, фильтровали, а затем упаривали при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (SiO, картридж на 4 г; этилацетат/гексан = 10%-90%) и упаривали, получая требуемое соединение (0,10 г, 65%) в виде бесцветного масла.
Стадия 2. (S)-1-(2-Фтор-4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензоил)-2-метилпирролидин-2-карбоновая кислота. Растворяли (S)-метил-1-(2-фтор-4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)-метокси)пиридин-3-ил)бензоил)-2-метилпирролидин-2-карбоксилат (0,10 г, 0,16 ммоль) и LiOH (8 мг, 0,33 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (8 мл) и воды (4 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при 50°С в течение 10 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры, чтобы довести реакцию до конца. Из реакционной смеси удаляли растворитель при пониженном давлении. Полученный продукт использовали без дополнительной очистки (0,09 г, 97%, белое твердое вещество).
Стадия 3. Синтез соединения 1319. Растворяли (S)-1-(2-фтор-4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензоил)-2-метилпирролидин-2-карбоновую кислоту (0,09 г, 0,16 ммоль), хлорид аммония (0,01 г, 0,32 ммоль), EDC (0,06 г, 0,32 ммоль), HOBt (0,04 г, 0,32 ммоль) и DIPEA (0,05 мл, 0,32 ммоль) в N,N-диметилформамиде (4 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при 60°С в течение 12 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры, чтобы довести реакцию до конца. Из реакционной смеси удаляли растворитель при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (Waters, С18; ацетонитрил/0,1% водный раствор трифторуксусной кислоты = 5%-70%) и пропускали через SPE-картридж (PL-HCO3 МР Resin), после чего упаривали, получая требуемое соединение (0,03 г, 36%) в виде белого твердого вещества.
1
+
3
3
Н-ЯМР (400 MHz, CDCl + CDOD) δ 8.32 (m, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 6.81 (m, 1H), 4.21 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 2.90 (m, 2H), 2.52 (m, 2H), 2.38-2.16 (m, 5H), 2.14-1.82 (m, 8H), 1.89 (m, 3H), 1.67 (m, 2H); MS (ESI) m/z 577,3 (M + H).
Синтез соединения 1320. (S)-2-Метил-1-(4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)-метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоксамид
4
2
Стадия 1. (S)-Метил-2-метил-1-(4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)-пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоксилат. Растворяли Промежуточное Соединение 32 (0,12 г, 0,26 ммоль), (S)-метил 2-метилпирролидин-2-карбоксилат гидрохлорид (0,06 г, 0,34 ммоль), EDC (0,10 г, 0,53 ммоль), HOBt (0,07 г, 0,53 ммоль) и DIPEA (0,09 мл, 0,53 ммоль) в N,N-диметилформамиде (4 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при 60°С в течение 12 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры, чтобы довести реакцию до конца. В реакционную смесь добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили над безводным MgSO, фильтровали, а затем упаривали при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (SiO, картридж на 4 г; этилацетат/гексан = 10%-90%) и упаривали, получая требуемое соединение (0,10 г, 65%) в виде бесцветного масла.
Стадия 2. (S)-2-Метил-1-(4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота. Растворяли (S)-метил-2-метил-1-(4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоксилат (0,11 г, 0,19 ммоль) и LiOH (9 мг, 0,38 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (8 мл) и воды (4 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при 50°С в течение 10 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры, чтобы довести реакцию до конца. Из реакционной смеси удаляли растворитель при пониженном давлении. Полученный продукт использовали без дополнительной очистки (0,10 г, 93%, белое твердое вещество).
3
Стадия 3. Синтез соединения 1320. Растворяли (S)-2-метил-1-(4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновую кислоту (0,10 г, 0,17 ммоль), хлорид аммония (0,01 г, 0,35 ммоль), EDC (0,06 г, 0,35 ммоль), HOBt (0,04 г, 0,35 ммоль) и DIPEA (0,06 мл, 0,35 ммоль) в N,N-диметилформамиде (4 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при 60°С в течение 12 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры, чтобы довести реакцию до конца. Из реакционной смеси удаляли растворитель при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (Waters, С18; ацетонитрил/0,1% водный раствор трифторуксусной кислоты = 5%-70%) и пропускали через SPE-картридж (PL-НСО МР Resin), после чего упаривали, получая требуемое соединение (0,03 г, 30%) в виде белого твердого вещества.
1
+
3
3
Н-ЯМР (400 MHz, CDCl + CDOD) δ 8.27 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.54-7.49 (m, 4H), 6.76 (m, 1H), 4.15 (m, 2H), 3.81-3.20 (m, 6H), 2.93 (m, 2H), 2.41-2.25 (m, 5H), 2.11-1.82 (m, 10H), 1.71 (s, 3H); MS (ESI) m/z 559,3 (M + H).
Синтез соединения 1321. (2R,4R)-1-(4'-((1-(2-Этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)-метокси)-2-фторбифенилкарбонил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамид
4
18
3
Растворяли Промежуточное Соединение 10 (0,20 г, 0,36 ммоль), EDC (0,14 г, 0,73 ммоль), HOBt (0,10 г, 0,73 ммоль) и DIPEA (0,14 г, 1,10 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) при комнатной температуре. В раствор добавляли NHCl (0,06 г, 1,10 ммоль), после чего смесь перемешивали при 50°С в течение 16 ч, а затем охлаждали реакционную смесь до комнатной температуры, чтобы довести реакцию до конца. Из реакционной смеси удаляли растворитель при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (Waters, C; ацетонитрил/трифторуксусная кислота = 5%-70%) и пропускали через SPE-картридж (PL-НСО МР SPE), после чего упаривали, получая требуемое соединение (0,14 г, 70%) в виде белого твердого вещества.
1
+
3
Н-ЯМР (400 MHz, CDOD) δ 7.50 (m, 5H), 7.01 (d, 2H, J=8.7 Hz), 3.88 (d, 2H, J=5.8 Hz), 3.70 (m, 1H), 3.03-3.00 (m, 2H), 2.51 (s, 1H), 2.45 (s, 1H), 2.29 (d, 2H, J=4.6 Hz), 2.13 (m, 2H), 1.82 (m, 3H), 1.71-1.65 (m, 4H), 1.33 (m, 2H), 1.22 (m, 2H), 0.90 (t, 6H, J=7.5 Hz); MS (ESI) m/z 544,3 (M + H).
Синтез соединения 1322. (2S,4R)-4-Гидрокси-1-(4-(5-((1-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоксамид
18
Растворяли Промежуточное Соединение 39 (0,07 г, 0,16 ммоль), EDC (0,06 г, 0,32 ммоль), HOBt (0,04 г, 0,32 ммоль) и DIPEA (0,06 г, 0,48 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) при комнатной температуре. В раствор добавляли (2S,4R)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамид гидрохлорид (0,03 г, 0,19 ммоль), после чего смесь перемешивали при той же температуре. Из реакционной смеси удаляли растворитель при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (Waters, С; ацетонитрил/трифторуксусная кислота = 5%-70%) и пропускали через SPE-картридж (PL-HCO3 МР SPE), после чего упаривали, получая требуемое соединение (0,04 г, 51%) в виде белого твердого вещества.
1
+
3
Н-ЯМР (400 MHz, CDOD) δ 8.32 (d, 1H, J=2.8 Hz), 7.99 (d, 2H, J=6.7 Hz), 7.85 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.75 (d, 2H, J=6.5 Hz), 7.48 (dd, 1H, J=8.8, 2.9 Hz), 4.76 (m, 2H), 4.44 (m, 1H), 3.97-3.91 (m, 3H), 3.53 (m, 1H), 2.90-2.88 (m, 2H), 2.44 (s, 2H), 2.37 (m, 2H), 2.14 (m, 1H), 1.83-1.80 (m, 2H), 1.48 (m, 2H), 1.36 (s, 6H); MS (ESI) m/z 549,3 (M + H).
Синтез соединения 1323. (2S,4R)-1-(3-Фтор-4-(5-((1-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамид
18
Растворяли Промежуточное Соединение 40 (0,07 г, 0,15 ммоль), EDC (0,06 г, 0,31 ммоль), HOBt (0,04 г, 0,31 ммоль) и DIPEA (0,06 г, 0,46 ммоль) в смеси метиленхлорида (2 мл) и N,N-диметилформамида (1 мл) при комнатной температуре. В раствор добавляли (2S,4R)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамид гидрохлорид (0,03 г, 0,18 ммоль), после чего смесь перемешивали при той же температуре в течение 8 ч. Из реакционной смеси удаляли растворитель при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (Waters, C; ацетонитрил/трифторуксусная кислота = 5%-70%) и пропускали через SPE-картридж (SO3H on Si), после чего упаривали, получая требуемое соединение (0,03 г, 40%) в виде белого твердого вещества.
1
+
3
Н-ЯМР (400 MHz, CDOD) δ 8.35 (d, 1H, J=2.8 Hz), 7.87 (t, 1H, J=6.8 Hz), 7.64 (m, 2H), 7.53 (m, 2H), 7.38 (m, 1H), 4.75 (m, 2H), 4.45 (m, 1H), 3.96 (d, 2H, J=5.8 Hz), 3.91 (dd, 1H, J=11.5, 3.5 Hz), 3.52 (d, 1H, J=11.4 Hz), 2.92 (d, 2H, J=11.4 Hz), 2.47 (s, 2H), 2.43 (m, 2H), 2.16 (m, 1H), 1.83 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.13 (s, 6H); MS (ESI) m/z 567,3 (M + H).
Синтез соединения 1325. (2S,4R)-1-(3-Фтор-4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензоил)-4-гидрокси-2-метилпирролидин-2-карбоксамид
2
Стадия 1. (2S,4R)-Метил-1-(3-фтор-4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)-пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензоил)-4-гидрокси-2-метилпирролидин-2-карбоксилат. Растворяли Промежуточное Соединение 5 (0,20 г, 0,42 ммоль), Промежуточное Соединение 25 (0,08 г, 0,42 ммоль), EDC (0,16 г, 0,85 ммоль), HOBt (0,11 г, 0,85 ммоль) и DIPEA (0,15 мл, 0,85 ммоль) в N,N-диметилформамиде (3 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при 60°С в течение 12 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры, чтобы довести реакцию до конца. Из реакционной смеси удаляли растворитель при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (SiO, картридж на 4 г; этилацетат/гексан = 10%-90%) и упаривали, получая требуемое соединение (0,15 г, 57%) в виде бесцветного масла.
Стадия 2. (2S,4R)-1-(3-Фтор-4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензоил)-4-гидрокси-2-метилпирролидин-2-карбоновая кислота. Растворяли (2S,4R)-метил-1-(3-фтор-4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)-метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензоил)-4-гидрокси-2-метилпирролидин-2-карбоксилат (0,15 г, 0,24 ммоль) и LiOH (12 мг, 0,49 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (8 мл) и воды (3 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при 50°С в течение 10 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры, чтобы довести реакцию до конца. Из реакционной смеси удаляли растворитель при пониженном давлении. Полученный продукт использовали без дополнительной очистки (0,10 г, 68%, белое твердое вещество).
3
Стадия 3. Синтез соединения 1325. Растворяли (2S,4R)-1-(3-фтор-4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензоил)-4-гидрокси-2-метилпирролидин-2-карбоновую кислоту (0,06 г, 0,10 ммоль), хлорид аммония (0,01 г, 0,30 ммоль), EDC (0,03 г, 0,20 ммоль), HOBt (0,02 г, 0,20 ммоль) и DIPEA (0,03 мл, 0,20 ммоль) в N,N-диметилформамиде (3 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при 60°С в течение 12 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры, чтобы довести реакцию до конца. Из реакционной смеси удаляли растворитель при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (Waters, С18; ацетонитрил/0,1% водный раствор трифторуксусной кислоты = 5%-70%) и пропускали через SPE-картридж (PL-НСО МР Resin), после чего упаривали, получая требуемое соединение (0,03 г, 50%) в виде белого твердого вещества.
1
+
3
Н-ЯМР (400 MHz, CDOD) δ 8.35 (m, 1H), 7.93 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.43 (m, 2H), 6.93 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.20 (m, 2H), 3.88-3.82 (m, 1H), 3.60-3.53 (m, 1H), 2.93 (m, 2H), 2.58 (m, 2H), 2.51-2.41 (m, 1H), 2.31-2.21 (m, 4H), 2.20-2.13 (m, 2H), 2.15-1.92 (m, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.90-1.78 (m, 3H), 1.47 (m, 2H); MS (ESI) m/z 593,3 (M + H).
Синтез соединения 1326. (2S,4R)-1-(2-Фтор-4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензоил)-4-гидрокси-2-метилпирролидин-2-карбоксамид
2
Стадия 1. (2S,4R)-Метил-1-(2-фтор-4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)-пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензоил)-4-гидрокси-2-метилпирролидин-2-карбоксилат. Растворяли Промежуточное Соединение 31 (0,20 г, 0,42 ммоль), Промежуточное Соединение 25 (0,08 г, 0,42 ммоль), EDC (0,16 г, 0,85 ммоль), HOBt (0,11 г, 0,85 ммоль) и DIPEA (0,15 мл, 0,85 ммоль) в N,N-диметилформамиде (3 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при 60°С в течение 12 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры, чтобы довести реакцию до конца. Из реакционной смеси удаляли растворитель при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (SiO, картридж на 4 г; этилацетат/гексан = 10%-90%) и упаривали, получая требуемое соединение (0,17 г, 65%) в виде бесцветного масла.
Стадия 2. (2S,4R)-1-(2-Фтор-4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензоил)-4-гидрокси-2-метилпирролидин-2-карбоновая кислота. Растворяли (2S,4R)-метил-1-(2-фтор-4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)-метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензоил)-4-гидрокси-2-метилпирролидин-2-карбоксилат (0,17 г, 0,28 ммоль) и LiOH (13 мг, 0,56 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (8 мл) и воды (3 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при 50°С в течение 10 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры, чтобы довести реакцию до конца. Из реакционной смеси удаляли растворитель при пониженном давлении. Полученный продукт использовали без дополнительной очистки (0,10 г, 60%, белое твердое вещество).
3
Стадия 3. Синтез соединения 1326. Растворяли (2S,4R)-1-(2-фтор-4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензоил)-4-гидрокси-2-метилпирролидин-2-карбоновую кислоту (0,06 г, 0,10 ммоль), хлорид аммония (0,01 г, 0,30 ммоль), EDC (0,03 г, 0,20 ммоль), HOBt (0,02 г, 0,20 ммоль) и DIPEA (0,03 мл, 0,20 ммоль) в N,N-диметилформамиде (3 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при 60°С в течение 12 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры, чтобы довести реакцию до конца. Из реакционной смеси удаляли растворитель при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (Waters, С18; ацетонитрил/0,1% водный раствор трифторуксусной кислоты = 5%-70%) и пропускали через SPE-картридж (PL-НСО МР Resin), после чего упаривали, получая требуемое соединение (0,03 г, 50%) в виде белого твердого вещества.
1
+
3
3
Н-ЯМР (400 MHz, CDCl + CDOD) δ 8.29 (m, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 6.78 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 4.13 (m, 2H), 3.63 (m, 1H), 3.39 (m, 1H), 2.85 (m, 2H), 2.60 (m, 1H), 2.49 (m, 2H), 2.22-2.12 (m, 4H), 2.05-1.83 (m, 8H), 1.78 (m, 3H), 1.41 (m, 2H); MS (ESI) m/z 593,3 (M + H).
Синтез соединения 1327. (2S,4R)-4-Гидрокси-2-метил-1-(4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоксамид
2
Стадия 1. (2S,4R)-Метил-4-гидрокси-2-метил-1-(4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоксилат. Растворяли Промежуточное Соединение 32 (0,20 г, 0,44 ммоль), Промежуточное Соединение 25 (0,08 г, 0,44 ммоль), EDC (0,17 г, 0,89 ммоль), HOBt (0,12 г, 0,89 ммоль) и DIPEA (0,15 мл, 0,89 ммоль) в N,N-диметилформамиде (3 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при 60°С в течение 12 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры, чтобы довести реакцию до конца. Из реакционной смеси удаляли растворитель при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (SiO, картридж на 4 г; этилацетат/гексан = 10%-90%) и упаривали, получая требуемое соединение (0,15 г, 57%) в виде бесцветного масла.
Стадия 2. (2S,4R)-4-Гидрокси-2-метил-1-(4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)-метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота. Растворяли (2S,4R)-метил-4-гидрокси-2-метил-1-(4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)-метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоксилат (0,15 г, 0,25 ммоль) и LiOH (12 мг, 0,50 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (8 мл) и воды (3 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при 50°С в течение 10 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры, чтобы довести реакцию до конца. Из реакционной смеси удаляли растворитель при пониженном давлении. Полученный продукт использовали без дополнительной очистки (0,10 г, 68%, белое твердое вещество).
3
Стадия 3. Синтез соединения 1327. Растворяли (2S,4R)-4-гидрокси-2-метил-1-(4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)-бензоил)пирролидин-2-карбоновую кислоту (0,05 г, 0,09 ммоль), хлорид аммония (0,01 г, 0,28 ммоль), EDC (0,03 г, 0,19 ммоль), HOBt (0,02 г, 0,19 ммоль) и DIPEA (0,03 мл, 0,19 ммоль) в N,N-диметилформамиде (3 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при 60°С в течение 12 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры, чтобы довести реакцию до конца. Из реакционной смеси удаляли растворитель при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (Waters, С18; ацетонитрил/0,1% водный раствор трифторуксусной кислоты = 5%-70%) и пропускали через SPE-картридж (PL-НСО МР Resin), после чего упаривали, получая требуемое соединение (0,03 г, 63%) в виде белого твердого вещества.
1
+
3
3
Н-ЯМР (400 MHz, CDCl + CDOD) δ 8.30 (m, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.51 (m, 4H), 6.78 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.12 (m, 2H), 3.71 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 2.85 (m, 2H), 2.58 (m, 1H), 2.49 (m, 2H), 2.22-2.13 (m, 4H), 2.03-1.87 (m, 5H), 1.84 (m, 3H), 1.74 (m, 3H), 1.42 (m, 2H); MS (ESI) m/z 575,3 (M + H).
Синтез соединения 1328. (2S,4R)-1-(4-(6-((1-(2-Этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензоил)-4-гидрокси-2-метилпирролидин-2-карбоксамид
4
2
Стадия 1. (2S,4R)-Метил-1-(4-(6-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензоил)-4-гидрокси-2-метилпирролидин-2-карбоксилат. Растворяли Промежуточное Соединение 36 (0,20 г, 0,48 ммоль), (2S,4R)-метил-4-гидрокси-2-метилпирролидин-2-карбоксилат гидрохлорид (0,10 г, 0,53 ммоль), HOBt (0,13 г, 0,96 ммоль), EDC (0,18 г, 0,96 ммоль) и DIPEA (0,17 мл, 0,96 ммоль) в метиленхлориде (10 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при 40°С в течение 18 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры, чтобы довести реакцию до конца. В реакционную смесь добавляли воду и смесь экстрагировали метиленхлоридом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили над безводным MgSO, фильтровали, а затем упаривали при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (SiO, картридж на 4 г; метанол/метиленхлорид = 0%-15%) и упаривали, получая требуемое соединение (0,14 г, 53%) в виде желтого масла.
Стадия 2. (2S,4R)-1-(4-(6-((1-(2-Этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензоил)-4-гидрокси-2-метилпирролидин-2-карбоновая кислота. Растворяли (2S,4R)-метил-1-(4-(6-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)-бензоил)-4-гидрокси-2-метилпирролидин-2-карбоксилат (0,14 г, 0,25 ммоль) и LiOH (0,03 г, 1,28 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (8 мл), метанола (8 мл) и воды (2 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при 50°С в течение 18 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры, чтобы довести реакцию до конца. Из реакционной смеси удаляли растворитель при пониженном давлении. Полученный продукт использовали без дополнительной очистки (0,13 г, 99%, желтое твердое вещество).
4
3
Стадия 3. Синтез соединения 1328. Растворяли (2S,4R)-1-(4-(6-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензоил)-4-гидрокси-2-метилпирролидин-2-карбоновую кислоту (0,13 г, 0,25 ммоль), хлорид аммония (0,04 г, 0,76 ммоль), HOBt (0,06 г, 0,51 ммоль), EDC (0,09 г, 0,51 ммоль) и DIPEA (0,09 мл, 0,51 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при 50°С в течение 18 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры, чтобы довести реакцию до конца. В реакционную смесь добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили над безводным MgSO, фильтровали, а затем упаривали при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (Waters, С18; ацетонитрил/трифторуксусная кислота = 5%-70%) и пропускали через SPE-картридж (PL-НСО МР SPE), после чего упаривали, получая требуемое соединение (0,02 г, 18%) в виде белого твердого вещества.
1
+
3
Н-ЯМР (400 MHz, CDCl) δ 8.35 (s, 1H), 7.79-7.77 (m, 1H), 7.57-7.53 (m, 4H), 6.81 (d, 1H, J=8.8 Hz), 5.45 (s, 1H), 4.52-4.19 (m, 1H), 4.25-4.15 (m, 2H), 3.84-3.58 (m, 2H), 3.15-2.85 (m, 4H), 2.44-2.06 (m, 4H), 1.96-1.64 (m, 12H), 1.53-1.42 (m, 2H), 0.91-0.73 (m, 6H); MS (ESI) m/z 541,4 (M + H).
Синтез соединения 1329. (2S,4R)-1-(3-Фтор-4-(5-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоил)-4-гидрокси-2-метилпирролидин-2-карбоксамид
4
2
Стадия 1. (2S,4R)-Метил-1-(3-фтор-4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)-пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензоил)-4-гидрокси-2-метилпирролидин-2-карбоксилат. Растворяли Промежуточное Соединение 30 (0,20 г, 0,42 ммоль), (2S,4R)-метил-4-гидрокси-2-метилпирролидин-2-карбоксилат гидрохлорид (0,09 г, 0,47 ммоль), HOBt (0,11 г, 0,85 ммоль), EDC (0,16 г, 0,85 ммоль) и DIPEA (0,15 мл, 0,85 ммоль) в метиленхлориде (10 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при 40°С в течение 18 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры, чтобы довести реакцию до конца. В реакционную смесь добавляли воду и смесь экстрагировали метиленхлоридом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили над безводным MgSO, фильтровали, а затем упаривали при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (SiO, картридж на 4 г; этилацетат/гексан = 0%-15%) и упаривали, получая требуемое соединение (0,18 г, 71%) в виде бесцветного масла.
Стадия 2. (2S,4R)-1-(3-Фтор-4-(5-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоил)-4-гидрокси-2-метилпирролидин-2-карбоновая кислота. Растворяли (2S,4R)-метил-1-(3-фтор-4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)-метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензоил)-4-гидрокси-2-метилпирролидин-2-карбоксилат (0,19 г, 0,31 ммоль) и LiOH (0,03 г, 1,58 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (8 мл), метанола (8 мл) и воды (2 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при 50°С в течение 18 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры, чтобы довести реакцию до конца. Из реакционной смеси удаляли растворитель при пониженном давлении. Полученный продукт использовали без дополнительной очистки (0,18 г, 99%, белое твердое вещество).
4
3
Стадия 3. Синтез соединения 1329. Растворяли (2S,4R)-1-(3-фтор-4-(5-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоил)-4-гидрокси-2-метилпирролидин-2-карбоновую кислоту (0,18 г, 0,31 ммоль), хлорид аммония (0,05 г, 0,94 ммоль), HOBt (0,08 г, 0,63 ммоль), EDC (0,12 г, 0,63 ммоль) и DIPEA (0,11 мл, 0,63 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при 50°С в течение 18 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры, чтобы довести реакцию до конца. В реакционную смесь добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили над безводным MgSO, фильтровали, а затем упаривали при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (Waters, С18; ацетонитрил/трифторуксусная кислота = 5%-70%) и пропускали через SPE-картридж (PL-НСО МР SPE), после чего упаривали, получая требуемое соединение (0,09 г, 48%) в виде белого твердого вещества.
1
+
3
Н-ЯМР (400 MHz, CDCl) δ 8.32 (d, 1H, J=2.9 Hz), 7.86 (t, 1H, J=7.9 Hz), 7.70-7.68 (m, 1H), 7.35-7.24 (m, 3H), 4.41-4.35 (m, 1H), 3.89 (d, 2H, J=6.0 Hz), 3.73-3.69 (m, 2H), 3.50-3.46 (m, 1H), 3.37-3.34 (m, 4H), 3.34-3.02 (m, 2H), 2.79-2.76 (m, 2H), 2.58-2.54 (m, 2H), 2.45-2.12 (m, 4H), 2.06-1.85 (m, 8H), 1.70-1.58 (m, 2H); MS (ESI) m/z 593,3 (M + H).
Структурные формулы вышеприведенных соединений представлены в следующих таблицах 1-10.
Протокол эксперимента. Тестирование активности соединений по настоящему изобретению
Используя коммерческий продукт в качестве контрольной группы, исследовали действие обработки соединениями формулы 1 по настоящему изобретению на диабет II типа, а также безопасность соединений формулы 1.
Экспериментальный пример 1. Тест на активность в отношении рецептора GPR 119 (in vitro)
1. Клетки с рецептором GPR119 человека
2
В качестве клеток, экспрессирующих рецептор GPR 119 человека, для этого теста использовали линию клеток "GeneBLAzer™ T-Rex GPR 119 CHO-K1 DA cells", коммерчески доступную от компании Invitrogen. Клетки инкубировали в среде DMEM, содержащей 1% диализованной фетальной телячей сыворотки и др. Клеточный инкубатор выдерживали при постоянной температуре и постоянной влажности при 37°С, 5% СО.
2. Тест на активность в отношении рецептора GPR119 человека
50
Для этого теста использовали клетки, экспрессирующие рецептор GPR119 человека. Каждое из исследуемых соединений вносили в 96-луночные планшеты с конечными концентрациями 0,1, 1, 10 мкМ и тестировали в двух повторах. В каждую лунку 96-луночного планшета по отдельности вносили фиксированное количество клеток, затем клетки обрабатывали исследуемым соединением в течение 5 ч. После обработки на 2 ч добавляли реагент для развития окраски и измеряли значения флуоресценции на считывающем устройстве. По интенсивности флуоресценции в контрольных лунках, в которые не добавлялись образцы и которые содержали только носитель (т.е. клетки), рассчитывали соотношения интенсивности флуоресценции в исследуемых лунках, в которые добавлялись образцы, а затем преобразовывали эти значения с получением значений ЕС.
3. Статистическая обработка
Все результаты выражали в виде среднего значения ± SD, а каждую опытную группу сравнивали с контрольной группой с использованием t-критерия Стьюдента, чтобы установить эффекты для каждой из опытных групп.
4. Результаты теста на активность в отношении GPR119 человека
50
50
В Таблице 11 значения "ЕС" показывают степень активации рецептора GPR119 человека исследуемым соединением по каждой концентрации. Более низкие значения EC означают более высокую активность. Соединения 1200, 1205, 1207, 1208, 1209, 1210, 1211, 1220, 1238, 1240, 1244, 1245, 1249, 1253, 1255, 1256, 1262, 1263, 1264, 1265, 1267, 1268, 1269, 1279, 1280, 1286, 1290, 1291, 1292, 1294, 1295, 1297, 1299, 1322, 1323, 1325 и 1329 проявляют отличную активность.
Экспериментальный пример 2. Тест на активность у животных в отношении рецептора GPR 119 на нормальных мышах (in vivo)
1. Методика исследования на глюкозотолерантность
Самцов мышей C57/6J Jms 6-7-недельного возраста выдерживали голодными в течение 16 ч перед началом исследования на глюкозотолерантность. Экспериментальные группы животных состояли из: группы носителя (10% EtOH, 20% HPBCD в физиологическом растворе); и опытных групп, получавших каждое из соединений (10 мг/кг).
Перед введением соединений, то есть в час 0, измеряли общий уровень глюкозы в крови с использованием глюкометра (Accu-Chek, Roche). Через 30 мин после введения соединений еще раз измеряли общий уровень глюкозы в крови и перорально вводили 20% глюкозы (2 г/кг/10 мл). Общий уровень глюкозы в крови измеряли через 20, 40, 60, 80 и 120 мин после введения 20% глюкозы. Строили графики общего уровня глюкозы в крови относительно времени. Определяли площадь под кривой (AUC) на графиках общего уровня глюкозы в крови с помощью GraphPad Prism 4.0. Эффект глюкозотолерантности устанавливали по откорректированной площади под кривой (cAUC), из которой вычитали базовое значение площади под кривой глюкозы.
2. Результаты исследования на глюкозотолерантность
В Таблице 12 "снижение AUC в %" показывает, насколько снижается общий уровень глюкозы в крови исследуемыми соединениями после перорального введения глюкозы нормальным мышам. Более высокие значения снижения % AUC означают более выраженный эффект падения уровня глюкозы в крови. Некоторые из соединений по настоящему изобретению проявляют эффект снижения уровня глюкозы в крови более чем на 30%. Соединения 1199, 1205, 1207, 1208 и 1240 проявляют очень сильный эффект падения уровня глюкозы в крови на 31%, 37%, 42%, 38% и 35%, соответственно.
3. Исследование на способность к секреции глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1)
Самцов мышей С57/6J Jms 6-7-недельного возраста выдерживали голодными в течение 16 ч перед началом теста на способность к секреции GLP-1. Экспериментальные группы животных состояли из: группы носителя (100% DI воды); и опытных групп, получавших каждое из соединений (10 мг/кг).
У испытуемых животных брали пробы крови из орбитальной вены. Определяли уровень GLP-1 в плазме с помощью набора GLP-1 ELISA (Total GLP-1 ELISA, ALPCO). Базовые образцы крови брали за 30 мин до введения соединений, а затем образцы крови брали через 30, 60, 120 и 210 мин после введения соединений. За 5 мин перед каждым взятием крови перорально вводили 30% раствор глюкозы (3 г/кг/10 мл). Из собранной крови с использованием центрифуги (12000 об/мин, 15 мин) выделяли плазму и хранили ее при -80°С до анализа. Строили графики уровня GLP-1 в плазме относительно времени. Площадь под кривой (AUC) на графиках уровня GLP-1 в плазме определяли с использованием GraphPad Prism 4.0. Все результаты выражали в виде среднего значения ± SD, и каждую опытную группу сравнивали с контрольной группой, используя однофакторный метод ANOVA (критерий Даннетта, *р <0,05, **р <0,01, ***р <0,001), чтобы установить эффекты по каждой из опытных групп.
4. Результаты исследования на способность к секреции глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1)
В Таблице 14 показано изменение уровня GLP-1 в плазме у нормальных мышей, получавших перорально каждое из тестируемых соединений, по площади под кривой (AUC). Более высокие значения AUC означают более сильную способность к секреции GLP-1.
Экспериментальный пример 3. Тест на растворимость соединений-агонистов GPR 119
1. Методика исследования растворимости
Каждое из исследуемых соединений растворяли в 5% водном растворе ДМСО в качестве растворителя при нескольких концентрациях. При облучении раствора лазером нерастворенные в растворителе частицы рассеивают свет. Уровень рассеянного света зависит от количества частиц, так что растворимость исследуемых соединений в растворе можно определить по этой зависимости. В качестве испытательной установки использовали Nephelostar.
2. Результаты исследования растворимости
Растворимость соединений по настоящему изобретению сравнивали с растворимостью МВХ-2982 в каждом из растворов при нескольких значениях рН. В результате было установлено, что при всех исследованных значениях рН соединения по настоящему изобретению обладают отличной растворимостью.