Противоопухолевая активность бромпроизводных кверцетина и мирицетина

менов. Наиболее выраженное ингибиругощее действие к ЛСП исходного варианта и резистентного к проспидину отмечено у хромена-2, имеющего в кольце Б орто-диокси группировку в положении 3',4'. Следует подчеркнуть, что хромен-2 менее токсичен, чем исходный изофлавон.

Разработка малотоксичных цитостатиков из природ-

ного сырья является актуальной проблемой, которая может помочь в решении таких задач в лечении злокачественных новообразований, как иммуномодулирование, регулирование гомеостаза, предупреждение метастази-рования опухолей и ослабление побочных эффектов химиотерапии.

ТОКСИКОЛОГИ ЧЕСКОЕ И ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ИЗУЧЕНИЕ СУЛЬФОПРОИЗВОДНЫХ ПРЕНИЛИРОВАННЫХ ФЕНОЛЬНЫХ СОЕДИНЕНИЙ

К Д. Рахимов, H.A. Артамонова Казахстанский медицинский институт, г. Алматы

Поиск малотоксичных цитостатиков, а также изучение взаимосвязи структуры химических соединений и противоопухолевой активности является актуальной проблемой.

Нами синтезированы водорастворимые сульфопроиз-водные пренилированных природных фенольных соединений и изучена их противоопухолевая активность в отношении ряда перевиваемых штаммов и некоторых их лекарственно резистентных вариантов. Получены ди- и трисуль-фопроизводные (кольцо Б) пренилированного изофлаво-на, содержащего ОН-группы в положении 5,4', а также мо-носульфопроизводное пренилированного меротерпена.

Величина ЛД5|) при внутрибрюшинном введении экспериментальным животным составила для производных изофлавонов 420-710 мг/кг, для производного меротерпена - 930-1030 мг/кг. Введение изучаемых веществ животным начинали послс перевивки на 6-8 сутки исходных и на 10-12 сутки лекарственно резистентных вариантов. Гото-

вили 2% растворы изучаемых веществ в воде очищенной, которые вводили внутрибрюшинно в течение 10 дней в максимально переносимых дозах 40-50 мг/кг. Для оценки противоопухолевой активности использовали процент торможения роста опухолей, определяемый непосредственно после окончания лечения. Результаты исследования, представленные в таблице, обработаны статистически.

Все сульфопроизводные изучаемых пренилированных фенольных соединений эффективны в отношении перевиваемых штаммов ЛСП и С-45. Из сульфопроиз-водных пренилированных фенольных соединений наибольшее ингибирующее действие на исходные и лекарственно резистентные штаммы отмечено у дисульфоп-роизводного изофлавона.

Природные пренилированные фенольные соединения и их производные представляют интерес в плане потенциальных противоопухолевых препаратов.

Торможение роста опухолей, %

Наименование соединения ЛСП КСУ РШМ-5 С-45 СМ-1 ЛСП, резистентная С-45, резистентная

проспидин Рубоми-цин Сарко-лизин 5-ФУ Проспидин

Дисульфо-

изофлавон 85 63 65 91 85 76 88 80 75 87

Трисульфо-

изофлавон 88 66 44 51 70 43 44 67 56 71

Моносуль-

фомеротер-пен 90 81 82 36 93 74 70 22 70 60

ПРОТИВООПУХОЛЕВАЯ АКТИВНОСТЬ БРОМПРОИЗВОДНЫХ КВЕРЦЕТИНА И МИРИЦЕТИНА

К. Д. Рахимов* Г.Е. Жусупова** Казахский медицинский университет*, г. Алматы Казахский национальный университет** им. алъ-Фараби, г. Алматы

Кверцетин и мирицетин - природные флавонолы, отличающиеся по противоопухолевой активности. Мирицетин термодинамически более стабилен, имеет меньший потенциал ионизации, чем кверцетин и более активен в биохимических процессах, протекающих по радикальному механизму (противоопухолевое действие), требующих, как известно, более устойчивой системы в процессе метаболизма. Электроноакцепторные атомы брома, введенные в структуру флавонолов, увеличивают их противоопухолевую активность, оказывая, по-видимому, влияние на глав-

ную цепь сопряжения этих молекул и, следовательно, на параметр их гидрофобности. Как показали проведенные нами исследования, противоопухолевая активность квер-цетина и мирицетина увеличивается при введении в их структуры атомов брома, причем дибромпроизводные этих флавонолов активнее, чем соответствующие их моно-бромпроизводные. Острая токсичность синтезированных соединений изучалась в 2 % растворе диметилсульфоксида по общепринятому в токсикологии методу на интактных мышах (масса 18-20 г.) и интактных белых беспородных

РОССИЙСКИЙ БИОТБРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ №>1/том1/2003

крысах (масса 120-140 г) обоего пола при однократном внутрибрюшинном введении. Полученные результаты обрабатывались статистически. ЛД5о для мышей 520-550 мг/ кг, для крыс 700-740 мг/кг. При вскрытии павших животных микроскопически отмечена полнокровность внутренних органов, расширение сосудов брыжейки тонкой и толстой кишки. Максимально переносимые дозы (МПД) веществ составляли для мышей 30-40 мг/кг, для крыс 50 мг/кг. При вскрытии забитых в конце опыта животных видимых изменений со стороны внутренних органов не выявлено.

Противоопухолевая активность соединений изучалась на мышах и крысах с исходньми лимфосаркомой Плисса, карциносаркомой Уокера, карциномой Герена, саркомой 45, слизистым раком печени РС-1 и с лекарственно резис-

тентными вариантами лимфосаркомы Плисса к проспиди-ну и рубомицину. Противоопухолевое действие вещества определялось при ежедневном внутрибрюшинном введении веществ в 2 % растворе диметилсульфоксида в течение 5 дней в МПД. Лечение животных после трансплантации опухолей начиналось через 48 часов для мьппей и с момента появления измеримых опухолевых узлов для крыс. Соединения тормозят рост опухолей от 52,1 до 84,2%.

Таким образом, исследуемые соединения малотоксичны при внутрибрюшинном введении, в МПД обладают выраженным противоопухолевым действием, преодолевают возникшую лекарственную устойчивость к известным онкологическим химиопрепаратам и могут найти применение в медицине для лечения онкологических заболеваний.

ВЛИЯНИЕ ИЗОСОРБИДА-5-МОНОНИТРАТА НА РОСТ И МЕТАСТАЗИРОВАНИЕ КАРЦИНОМЫ ЛЕГКОГО ЛЬЮИС

Н.С. Сапрыкина, Н.М. Перетолчина, Ю.В. ХроповA.M. Козлов Российский онкологический научный центр им. H.H. Блохина РАМН

МГУ им. М.В. Ломоносова1

Цель. Изосорбид мононитрат (1,4,3,6-диангидр0-О-сорбита-5-мононитрат) (ИМН) - один из основных анти-ангинальных препаратов, являющийся донором групп N0 в организме. Известно, что он активирует гуанилатцикла-зу, способствует повышению внутриклеточного уровня цГМФ, вследствие чего ингибирует агрегацию тромбоцитов. Исходя из патогенетической роли взаимодействия опухолевых клеток с активированными тромбоцитами и эн-дотелиальными клетками в процессе диссеминации новообразований, представлялось интересным изучить влияние ИМН на экспериментальной модели метастазирования.

Методы. Исследование выполнено на мышах ЬЮИ, с подкожно трансплантированной карциномой легкого Льюис. Противоопухолевую и антиметастатическую активность препаратов оценивали в соответствии с требованиями методических рекомендаций ФК МЗ РФ. ИМН растворяли в физиологическом растворе и вводили животным в/ бр, 1 раз в сутки в дозах 24 - 40 мг/кг на 2-6 или в дозеЮ мг/ кг на 2-13 дни после трансплантации опухоли.

Результаты. В результате проведенного исследования показано, что применение ИМН в указанном режиме ока-

зывает небольшое (58-68%) и непродолжительное ингиби-рующее влияние на рост первичной опухоли Льюис. Эффект регистрировался непосредственно после окончания лечения, а затем значительно снижался.

Средняя продолжительность жизни животных в контрольной и леченных ИМН группах была практически одинаковой (29,9 ±1,4 и 30,0 ± 3,2 дн. соответственно).

В то же время, ИМН проявил значимый дозозависи-мый антиметастатический эффект. Количество метастатических узлов в легких мышей, получавших лечение было значительно меньше, чем в контрольной группе. А средняя масса метастазов в легких леченных животных была на 51% меньше, чем у контрольных. Изменения тропнос-ти метастазирования на фоне проводимого лечения не выявлено.

Выводы. Изосорбид-5-мононитрат обладает слабым противоопухолевым и умеренным антиметастатическими действием. Ввиду отсутствия у него цитотоксической активности, выявленные эффекты представляют научный и практический интерес, однако нуждаются в углубленном исследовании.

ИММУНОМОДУЛИРУЮЩАЯ АКТИВНОСТЬ ПРЕПАРАТА "КАСКАТОЛ"

A.B. Сергеев, Л.З. Болиева *, Л.И. Карасева, М.Я. Шашкина Российский онкологический научный центр им. H.H. Блохина РАМН * Североосетинский государственный медицинский университет, Владикавказ

Препарат "Каскатол" (КС) содержит витамины С, Е и бета-каротин (БК), который является природным предшественником витамина А в организме животных и человека. Ранее нами было всесторонне исследовано иммуномоду-лирующее влияние БК, аскорбиновой кислоты (АК) и комплексного препарата на их основе ("Бетаск") на различные звенья гуморального и клеточного иммунитета. В настоящей работе было проведено сравнительное изучение им-мунофармакологии БК, АК, токоферил ацетата (ТФ) и препарата КС. Препарат КС при длительном ежедневном

введении per os мышам BALB/c в дозе, эквивалентной 10мг БК, вызывал через 4-6 недель 1,5-2,5 - кратное усиление пролиферативной активности спленоцитов, трансформированных in vitro полгослональным митогеном Кон А и аллоантигенами в смешанной культуре лимфоцитов (СКЛ) селезенки аллогенных мышей. Стимулирующий эффект сохранялся в течение 2 недель после прекращения введения препарата. КС стимулировал пролиферативную активность спленоцитов более эффективно, чем использованные по отдельности БК, АК и ТФ. Длительное ежедневное введе-

№1/том1/2003

РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ