Синтез и биологическая активность 2-галоген-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3,4-дикарбонитрилов

УДК 547.46'052

П. А. Гуревич, В. Н. Максимова, К. В. Липин, О. В. Ершов, О.Е. Насакин,

Л. Ф. Саттарова, Н. Г. Могильный, Б. П. Струнин

СИНТЕЗ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ

2-ГАЛОГЕН-5,6,7,8-ТЕТРАГИДРОХИНОЛИН-3,4-ДИКАРБОНИТРИЛОВ

Ключевые слова: 2-галогенпиридины, 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрилы, галогеноводородная кислота,

биологическая активность.

Предложен новый усовершенствованный метод синтеза 2-галоген-5,6,7,8-

тетрагидрохинолин-3,4-дикарбонитрилов и исследована их биологическая активность по отношению к ряду патогенных микроорганизмов.

Keywords: 2-halogenpyridines, 4-oxoalkane-1,1,2,2-tetracarbonitriles, hydrohalic acids, biological activity.

We presended a new improved method of the synthesis of 2-halogenyl-5,6,7,8-tetrahydroquinoline-3,4-dicarbonitriles and investigated their biological activity against a number of pathogens.

Производные пиридинов находятся в центре внимания исследователей благодаря широкому спектру биологической активности значительного количества их представителей. В продолжение поиска биологически активных веществ в ряду замещенных 2-хлорпиридин-3,4-дикарбонитрилов нами синтезированы 2-галоген-

5,6,7,8-тетрагидро-хинолин-3,4-дикарбонитрилы с целью выявления влияния природы галогена на биологическую активность.

Ранее нами был предложен эффективный метод синтеза 2-хлорпиридин-3,4-

дикарбонитрилов на основе трехкомпонентной системы кетон - тетрацианоэтилен - соляная кислота [1]. Использование иодистоводородной кислоты приводит к снижению выходов 2-иодпиридин-3,4-дикарбонитрилов и образованию сложно разделяемой смеси конечных продуктов, что можно объяснить восстановительными свойствами иодоводорода, который способен восстанавливать тетрацианоэтилен до тетрацианоэтана [2].

Из ранее опубликованных работ [3-5] известно, что 2-галогенпиридин-3,4-

дикарбонитрилы образуются при взаимодействии тетрацианоэтилированных кетонов с галогеноводородными кислотами. В описанной методике реакция проводилась в растворах галогеноводородных кислот, но вследствие малой растворимости тетрацианоалканонов в галогеноводородных кислотах данный метод имеет ряд недостатков: значительная продолжительность реакции и низкие выходы продуктов. Для повышения растворимости исходных тетрацианоэтилиро-ванных кетонов было проведено взаимодействие с использованием различных органических растворителей, в качестве которых в данной реак-

ции могут быть использованы, широко применяемые в препаративной органической химии, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, ацетонитрил, этанол. Наиболее высокие выходы были достигнуты при использовании пропанола-2, что связано с ограниченной растворимостью в нем образующихся конечных соединений.

Нами было установлено, что оптимальным является нагревание реакционной массы, однако, максимальная температура не должна превышать 70-80°С, что связано с низкими температурами разложения исходных тетрацианоал-канонов. Такой температурный режим позволяет избежать осмоления реакционной массы и достаточно легко воспроизводим в лабораторной практике. Отсутствие нагревания или охлаждение незначительно сказывается на выходе продуктов, но увеличивает продолжительность синтезов.

Все попытки вовлечь в данное взаимодействие плавиковую кислоту: смена растворителей, варьирование концентрации кислоты, использование катализаторов - не увенчались успехом, что связано, по-видимому, с пониженной нуклеофильной активностью фторид иона в этих условиях.

NC CN

rVVcN .....................

'N' 'Hal 1 2а-в

2 Hal = Cl

Нами было обнаружено, что взаимодействие 1 -(2-оксоциклогексил)этан-1,1,2,2-

тетракарбонитрила 1 с концентрированными растворами кислот по усовершенствованной методике протекает с образованием 2-галоген-

CN

HHal

CN

5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3,4-дикарбонитрилов 2а-в с выходами 81-97%. Стоит отметить, что при проведении данного синтеза галогеново-дороды брались в большом, 20-30-кратном избытке.

Структура 2-галоген-5,6,7,8-

тетрагидрохинолин-3,4-дикарбонитрилов 2а-в

установлена методами ИК-, ЯМР 1Н спектроскопии и масс-спектрометрии. В ИК-спектрах соединений 2а-в проявляются полосы поглощения валентных колебаний сопряженных цианогрупп в области 2222-2235 см-1. Масс-спектр характеризуется наличием молекулярного иона с различной интенсивностью, при этом наблюдается характерное соотношение изотопов для 2-хлорпиридинов 2а 1:3, для 2-бромпиридинов 2б - 1:1. Сигналы метиленовых фрагментов, связанных с пиридиновым кольцом в ЯМР :Н спектрах смещаются в слабое поле в область 2.85-2.95 м.д. Пиридины 2а и 2в были описаны ранее, их спектральные характеристики и температуры плавления совпадают с литературными данными [3-5].

Таким образом, нами был усовершенствован ранее применяемый метод синтеза 2-галоген-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3,4-дикарбонитрилов 2а-в, который позволяет повысить выходы продуктов, а также сократить время проведения реакции.

Экспериментальная химическая часть

Контроль над ходом реакций и чистотой синтезированных веществ осуществлялся методом ТСХ на пластинках «8йи£Ы ИУ-254», проявитель - УФ облучение, пары йода, термическое разложение. ИК-спектры снимали на приборе ИК-Фурье-спектрометре ФСМ-1202 в тонком слое (суспензия в вазелиновом масле). Спектры ЯМР 1Н регистрировали на спектрометре Бгикег БИХ-500, рабочая частота 500.13 МГц, растворитель - ДМСО- б6, внутренний стандарт -ТМС. Масс-спектры получены на приборе Р1пп1-gan МАТЖС08 50 (электронный удар 70 эВ).

2-Хлор-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3,4-дикарбонитрил (2а).

К раствору 0,45 г (2 ммоль) 1-(2-

оксоциклогексил)этан-1,1,2,2-тетракар-бонитрила 1 в 10 мл пропанола-2 прибавляли 5 мл концентрированной соляной кислоты. Смесь перемешивали при 50-60 °С в течение 1-2 ч (контроль по ТСХ). По окончании реакции реакционную массу охлаждали, образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали водой и перекри-сталлизовывали из пропанола-2. Дополнительное количество вещества можно выделить, разбавив реакционную массу дистиллированной водой.

Выход 0,42 г (97%), т.пл. 95-96 °С [3]. ИК спектр, V, см-1: 2230 (C=N). Спектр ЯМР 1Н, 5, м.д., (J, Гц): 1.79-1.86 м (4H, 2CH2), 2.91 т (2H, CH2, 3J=6), 2.95 т (2H, CH2, 3J=6). Масс-спектр, m/z (То™, %): 217 (100), 219 (30) [M]+. Найдено, %: C 60.76, H 3.73, N 19.27. C11HsClN3. Вычислено, %: C 60.70, H 3.70, N 19.31.

2-Бром-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3,4-дикарбонитрил (2б). К раствору 0,45 г (2 ммоль) 1-(2-оксоциклогексил)этан-1,1,2,2-тетракарбо-нитрила 1 в 10 мл пропанола-2 прибавляли 5 мл концентрированной бромистоводородной кислоты. Смесь перемешивали при 50-60 °С в течение 1-2 ч (контроль по ТСХ). По окончании реакции реакционную массу охлаждали, образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали водой и перекристаллизовывали из пропанола-2. Дополнительное количество вещества можно выделить, разбавив реакционную массу дистиллированной водой. Выход 0,49 г (94%), т.пл. 99-101°С. ИК спектр, V, см-1: 2231 (C=N). Спектр ЯМР 1Н, 5, м.д., (J, Гц): 1.79-1.85 м (4H, 2CH2), 2.88 т (2H, CH2, 3J=6), 2.95 т (2H, CH2, 3J=6). Масс-спектр, m/z (7отн, %): 261 (47), 263 (45) [M]+. Найдено, %: C 50.46, H 3.12, N 15.97. CnHsBr^. Вычислено, %: C 50.41, H 3.08, N 16.03.

2-Иод-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3,4-дикарбонитрил (2в). К 0,45 г (2 ммоль) 1-(2-оксоциклогексил)этан-1,1,2,2-тетракарбонитрила 1 прибавляли 5 мл концентрированной иодисто-водородной кислоты. Смесь перемешивали при 50-60 °С в течение 1-2 ч (контроль по ТСХ). По окончании реакции реакционную массу охлаждали, образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали водой и перекристаллизовывали из пропанола-2. Выход 0,50 г (81%), т.пл. 103-104°С [5]. ИК спектр, V, см-1: 2225 (C=N). Спектр ЯМР 1Н, 5, м.д., (J, Гц): 1.77-1.84 м (4H, 2CH2), 2.85 т (2H, CH2, 3J=6), 2.93 т (2H, CH2, 3J=6). Масс-спектр, m/z (7отн, %): 309 (12) [M]+. Найдено, %: C 42.81, H 2.65, N 13.54. C11HsIN3. Вычислено, %: C 42.74, H 2.61, N 13.59.

Испытания биологической активности

Биологические испытания препаратов осуществляется в Краснодарском научноисследовательском ветеринарном институте (КНИВИ) на наиболее значимых для ветеринарии штаммах микроорганизмов.

Исследования проводились на культурах: Pseudomonas aeruginosa, Stapfilococcus аигеш, Escherichiu coli А-20, Proteus miralilis, Streptococcus ГрЕ, Candida методом разведений в питательных средах.

Метод разведений в питательных средах

Количественный метод определения чувствительности к биологически активным веществам (БАВ) позволяет установить минимальную подавляющую концентрацию препаратов.

Из стандарта БАВ готовят основной раствор. Для этого навеску исследуемого продукта в

Выводы

Результаты испытаний биологической активности показывают, что наибольшей активностью обладают йодопроизводные хинолина (по сравнению со стандартом) в отношении Stapfilococcus aureus, Escherichiu coli А-20, Proteus miralilis, Candida, что позволяет вести целенаправленный поиск новых практически полезных соединений в ряду тетрагидрохино-линдикарбонитрилов.

Работа выполнена в рамках государственного контракта № 16.740.11.0160 Феде-

5—10 мг растворяют в дистиллированной воде или соответствующем растворителе так, чтобы в 1 мл содержалось 1000 мкг исследуемого продукта. Затем из основного раствора готовят серию разведений БАВ в питательных средах.

Результаты первичной проверки на антимикробную активность соединений 2а-в приведены в таблице 1.

ральной целевой программы «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России».

Литература

1. Липин, К. В. Трёхкомпонентный синтез и биологическая активность 2-хлорпиридин-3,4-дикарбонитрилов / К.В. Липин, О.В. Ершов, О.Е. Насакин, Б.П. Струнин, В.А. Антипов, Л.Ф. Саттарова, П. А. Гуревич // Вестник Казан. технол. ун-та. - 2010. №. 8. - С.37-40.

2. Middleton, W.J. Cyanocarbon Chemistry. III. Addition Reactions of Tetracyanoethylene / W.J. Middleton, R.E. Heckert, E.L. Little, C.G. Kres-

Таблица 1 - Минимальная подавляющая концентрация МПК, мкг/мл

Соединение Культура микроорганизмов, на которых проводилось испытание

Pseudomonas aeruginosa Stapfilococcus аureus Escherichiu coli А-20 *** Proteus miralilis Streptococcus ГрЕ *** Candida

2-Хлор-5,6,7,8- тетрагидро- хинолин-3,4- дикарбонитрил 2а* 66 59 44 36 41 62

2-Бром-5,6,7,8- тетрагидро- хинолин-3,4- дикарбонитрил 2б* 50 62 55 29 44 33

2-Иод-5,6,7,8- тетрагидро- хинолин-3,4- дикарбонитрил 2в* 70 24 29 26 53 19

Стандарт -фуразолидон ** 38 42 40 61 29 32

Примечание: * - Препараты готовились в ДМСО.

- Растворы фуразолидона готовились на дистиллированной воде.

- Музейные штаммы. Остальные - полевые.

pan // J. Am. Chem. Soc. - 1958. - Vol. 80. - Issue 11. - P.2783-2788.

3. Николаев, Е.Г. Взаимодействие тетрациано-этилена c метил(алкил) кетонами / Е.Г. Николаев, О.Е. Насакин, П.Б. Терентьев, Б.А. Хас-кин, В.Г. Петров // Журн. орг. химии. - 1984. - Т. 20. - Вып. 1. - С. 205-206.

4. Насакин, О.Е. Синтез замещенных пириди-нов взаимодействием тетрацианоэтилирован-ных кетонов с хлористо- и бромистоводородными кислотами / О.Е. Насакин, Е.Г. Никола-

ев, П.Б. Терентьев, А.Х. Булай, И.В. Лаврентьева // ХГС. - 1987. - № 8. - С. 653-656.

5. Насакин, О.Е. Реакционная способность Р,Р,у,у-тетрациано-, Р,Р-дицианоалканонов и 5-амино-4-циано-2,3-дигидрофуранов / О.Е. Насакин, В.П. Шевердов, И.В. Моисеева, О.В. Ершов, А.Н. Чернушкин, В.А. Тафеенко // Журн. общ. химии. - 1999. - Т. 69. - Вып. 2. -С. 302-311.

© П. А. Гуревич - д-р хим. наук, проф. каф. органической химии КНИТУ; В. Н. Максимова - асп. каф. органической и фармацевтической химии Чувашского госуд. ун-та им. И.Н.Ульянова, nikamaxim@mail.ru; К. В. Липин - доц. каф. охраны окружающей среды и рационального использования природных ресурсов Чувашского госуд. ун-та им. И.Н.Ульянова; О. В. Ершов - канд. хим. наук., докторант каф. органической и фармацевтической химии Чувашского госуд. ун-та им. И.Н.Ульянова; О.Е. Насакин - д-р хим. наук, проф. каф. органической и фармацевтической химии Чувашского госуд. ун-та им. И.Н.Ульянова; Л. Ф. Саттарова - канд. хим. наук, ст. науч. сотр. ин-та нефтехимпереработ-ки РБ, г. Уфа; Н. Г. Могильный - ст. науч. сотр. Краснодарского научно- исследовательского ветеринарного института; Б. П. Струнин - д-р хим. наук, проф. каф. ОПП КНИТУ.