Результаты клинического изучения эффективности вакцины против краснухи культуральной живой, производства ФГУП «НПО «Микроген» МЗ РФ у детей

27. Antibody response to influenza immunization in patients after heart transplantation / D. Admon et al. // Vaccine. — 1997. — V. 15. — № 14. — P. 1489—1594.

28. Противодифтерийный и противостолбнячный иммунитет у детей с системными заболеваниями соединительной ткани / Г.В. Васильева и др. // Детские инфекции. — 2004. — № 3. — С. 9—11.

29. Клиническая характеристика дифтерийного вакцинального процесса у детей с хроническими заболеваниями / С.М. Харит и др. // Детский доктор. — 2001. — № 3. — С. 11—14.

30. Вундцеттель Н.Н. Поствакцинальные осложнения при массовой вакцинации против полиомиелита, туберкулеза, коклюша и столбняка: Автореф. дисс. ... к.м.н. — Москва, 2006.

31. Шамшева О.В. Особенности вакцинации деетй с хроническими заболеваниями: Автореф. дисс. ... д.м.н. — М., 2001.

32. Эффективность вакцины Гриппол для профилактики гриппа у детей с бронхиальной астмой / И.И. Балаболкин и др. // Вак-цинопрофилактика, иммунотерапия, иммунокоррекция: Материалы конференции. — М., 27 —28 мая, 2004. — С. 6—7.

33. Эффективность вакцинации против гриппа в различных возрастных группах / Е.А. Ольховикова и др. // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. — 2003. — № 3. — С. 42—44.

34. Результаты многоцентрового исследования по оценке реакто-генности вакцины Инфлювак в условиях массовой иммунизации против гриппа / Г.А. Ельшина и др. // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. — 2002. — № 3—4. — С. 51—55.

Результаты клинического изучения эффективности Вакцины против краснухи культуральной живой, производства ФГУП «НПО «Микроген» МЗ РФ у детей

А. А. Цаан1, А. Н. Миронов1, И. В. Феаьабаюм2, Д. С. Бушменков1, А. А. Романова1, Е. С. Сидоренко1

ФГУП «Научно-производственное объединение

по медицинским иммунобиологическим препаратам «Микроген» МЗ РФ1,

ГОУ ВПО Пермская государственная медицинская академия им ак. А.Е. Вагнера Росздрава2

Клинические исследования эффективности Вакцины против краснухи культуральной живой, на основе вакцинного штамма RA 27/3, проведены у детей двух возрастных групп, в соответствии с Национальных календарем профилактических прививок: 6 лет и 12 месяцев. У детей в возрасте 12 мес. проведено сравнительное изучение отечественной вакцины против краснухи. В качестве препарата сравнения использовали вакцину против краснухи, произведенную из хорватской субстанции. Результаты исследования показали, что новая отечественная вакцина против краснухи является низкореактогенным, безопасным и высокоиммуногенным препаратом, что позволило приступить к процессу регистрации вакцины в РФ. Ключевые слова: краснуха, вакцина против краснухи, клинические исследования, дети

УДК 615.371:616.916.1

Контактная информация: Цаан Андрей Александрович — главный специалист отдела клинических исследований ФГУП «НПО «Микроген» МЗ РФ; 115088, Москва, ул.1-ая Дубровская, 15; 790-77-73; a.a.tsaan@microgen.ru

Results of Clinical Study of Efficacy in Children

of Rubella Vaccine Culture Live Manufactured by Federal State Unitary Enterprise «Scientific Production Association «Microgen» of Ministry of Public Health of Russian Federation

A. A. TSAAN1, A. N. MlRONOV1, I. V. FELDBLYUM2, D. S. BUSHMENKOV1, A. A. ROMANOVA1, E. S. SlDORENKO1

Federal State Unitary Enterprise «Scientific-Production Association on Medical Immunobiological Preparations «Microgen» of the Ministry of Health of the Russian Federation1; Perm State Medical Academy named after academician A.E. Wagner

Clinical studies of rubella vaccine culture live, on the basis of the vaccine strain RA 27 / 3, were carried out on children of two age groups, according to the National Calendar of prophylactic vaccinations: 6 years and 1 2 months. A comparative study of domestic rubella vaccine was performed on the children of 1 2 months. A rubella vaccine produced from Croatian substance was used as a control drug.

The results showed that the new domestic rubella vaccine is a lowly reactogenic, safe and highly immunogenic drug. That allowed starting the process of vaccine registration in the Russian Federation.

Key words: Rubella, rubella vaccine, clinical studies, children

В настоящее время краснуха остается социально значимой инфекцией на территории РФ. Повсеместное распространение инфекции и высокое тератогенное действие вируса, его способность формировать врожденные дефекты развития определяют эпидемиологическую и социальную значимость этой инфекции [1, 2].

Изучение иммунного статуса женщин детородного возраста к вирусу краснухи показало, что 20% женщин репродуктивного возраста не имеют защитного уровня антител к краснухе и должны быть привиты [3].

Особую опасность краснуха представляет для беременных вследствие внутриутробного инфицирования пло-

да. Способность вируса краснухи проникать через плацентарный барьер и оказывать терратогенное воздействие на плод определяет наиболее социально значимое проявление краснушной инфекции — врожденную краснуху [4].

Вирус краснухи выделяется во внешнюю среду за неделю до появления сыпи и в течение недели после высыпания. Заражение происходит воздушно-капельным путем (у беременных — трансплацентарно) [5].

Наиболее высок риск возникновения пороков развития в первые три месяца беременности. Особенно высокая частота поражений отмечена при заражении краснухой в первые четыре недели беременности, составляющие 60,9% случаев СВК, во второй месяц — 26,4% и в третий — 7,9% [6].

Частота проявления синдрома врожденной краснухи у детей с врожденной патологией может достигать 15— 35% [7, 8]. Показано, что СВК обуславливает 27—35% всей внутриутробной патологии [2].

До настоящего времени в РФ краснуха признавалась неуправляемой инфекцией в связи с отсутствием в стране отечественного препарата для профилактики этого инфекционного заболевания [9].

Вакцинация против краснухи была введена в Национальный календарь профилактических прививок в 1 997 году. В программе вакцинопрофилактики краснухи была предусмотрена ежегодная первичная иммунизация детей обоего пола 12—15 месяцев, ревакцинация — в 6 лет [10].

Отсутствие отечественного препарата для профилактики краснухи создает определенные трудности в борьбе с этой инфекцией. По причине нехватки закупаемой за рубежом вакцины, охват прививками зачастую является недостаточным для формирования иммунной прослойки среди населения, что проявляется неблагоприятной эпидемической обстановкой в стране.

Так в 2006 году сразу в нескольких районах Белгородской области заболевание краснухой приобрело характер эпидемии — к концу августа число заболевших этой инфекцией приблизилось к 12 тыс. человек [11].

В период 1997—2000 гг. охват вакцинацией против краснухи детей в возрасте 24 месяцев составлял всего 12,7% [12].

Согласно данным официальной статистики, в 2008 году в целом по стране было впервые достигнуто эпидемиологическое благополучие по краснухе. Показатель обшей заболеваемости краснухой за 2008 г. составил 6,77 на 100 тыс. населения, что в 3,2 раза меньше значения 2007 года. В 2009 году сохранилась наметившаяся тенденция снижения заболеваемости краснухой в Российской Федерации. Показатель заболеваемости краснухой за этот период составил 1,13 на 100 тыс. населения, что ниже этого показателя за 2008 г. в 5,9 раза [13].

Снижение уровня заболеваемости краснухой населения России было достигнуто благодаря усилению эпидемиологического надзора за этой инфекцией в стране и более широкому охвату вакцинацией групп населения,

обозначенных в Национальном календаре профилактических прививок РФ.

Результаты многочисленных отечественных и зарубежных исследований свидетельствуют о том, что вакцинация является ведущим фактором создания популяционного иммунитета к краснухе [14].

Ввиду отсутствия в Российской Федерации отечественного препарата для профилактики краснухи, специалистами Московского подразделения по производству бактерийных препаратов ФГУП «НПО «Микроген» МЗ РФ была разработана Вакцина против краснухи культураль-ная живая, на основе штамма 27/3.

Разработанная вакцина успешно прошла полный спектр доклинического изучения на лабораторных животных. В клинических исследованиях препарата, проведенных у женщин в возрасте 18—25 лет, была показана низкая реактогенность, безопасность и высокие иммуноген-ные свойства вакцины.

В целях использования отечественной вакцины у детей, были проведены клинические исследования эффективности препарата у детей в возрасте 6 лет и 12 мес.

Материалы и методы исследования

Клинические исследования провели на базе ГОУ ВПО Пермская государственная медицинская академия им. академика Е. А. Вагнера Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию. Данная клиническая база входит в перечень учреждений, имеющих разрешение Росздравнадзора на проведение клинических исследований. В исследовании участвовало 80 детей в возрасте 6 лет и 160 детей в возрасте 12 — 24 мес. Детские возрастные группы были определены в соответствие с Национальным календарем профилактических прививок РФ.

Критериями включения в исследование являлись возраст ребенка и подпись родителей (письменное информированное согласие на участие в исследовании).

Наиболее значимыми критериями исключения являлись: аллергическая реакция на аминогликозиды; первичный иммунодефицит; иммуносупрессивная терапия; острые инфекционные и неинфекционные заболевания; обострение хронических заболеваний; наличие в анамнезе онкологических заболеваний или положительной реакции на ВИЧ-инфекцию, гепатит В и С; применение препаратов иммуноглобулина или переливание крови в течение последних трех месяцев до начала исследования; применение препаратов крови менее, чем за 3 месяца до начала исследования; аллергическая реакция на предшествующее введение вакцины против краснухи; одновременное участие в другом клиническом исследовании или участие в исследовании в последние 90 дней.

У детей в возрасте 6 лет изучили реактогенность и безопасность вакцины против краснухи.

Подтверждение безопасности вакцины у детей 6 лет позволило приступить к исследованию у детей в возрасте 12—24 мес.

Таблица 1. Результаты изучения реактогенности препаратов

У данной возрастной группы детей провели сравнительное изучение реактогенности, безопасности и имму-ногенных свойств новой отечественной вакцины. В качестве препарата сравнения использовали вакцину против краснухи, произведенной из хорватской субстанции. Препарат сравнения зарегистрирован и используется для профилактики краснухи на территории России с 2003 года и зарекомендовал себя как безопасный и высокоим-муногенный препарат.

Все дети в возрасте 12—24 мес. были рандомизован-ны в две группы на основании случайных чисел, сгенерированных с помощью компьютерной программы. После присвоения ребенку номера вскрывался конверт с номером. Внутри конверта находилась информация с номером группы, в которую рандомизировали ребенка, и название препарата, которым вакцинировали ребенка (изучаемая вакцина, либо препарат сравнения).

Для каждого следующего ребенка вскрывался очередной конверт, соответствующий его номеру, который записывался в Индивидуальную регистрационную карту (ИРК).

Таким образом, было сформировано две группы по 80 детей в каждой:

— группа 1 — дети 12—24 мес., которым вводили новую отечественную вакцину против краснухи;

— группа 2 — дети 12—24 мес., которых вакцинировали вакциной против краснухи, произведенной из хорватской субстанции.

К исследованию приступили только после подписания родителями детей письменного информированного согласия. Родителям были разъяснены цели, задачи, схема исследования, а также все интересующие их вопросы.

Препараты, используемые в клиническом исследовании, вводились однократно подкожно в область плеча в дозе 0,5 мл (аттенуированный штамм 27/3 вируса краснухи не менее 1000 ТЦД50 (тканевых цитопатиче-ских доз)).

Период наблюдения за детьми составил 28 сут.

Изучение реактогенности и переносимости препаратов провели путем наблюдения за возможным появлени-

ем местных (боль в месте инъекции, гиперемия, инфильтрат) и системных реакций (температура, гиперемия зева, артралгия, головная боль, увеличение лимфатических узлов, сыпь на коже). После вакцинации все дети находились под наблюдением врача-исследователя в течение двух часов, в последующем вакцинируемые посещали клинику ежедневно в течение 6 дней для регистрации возможных реакций на введение препаратов. На шестой день родителям детей выдали Дневники самонаблюдения для самостоятельной регистрации изменений в состоянии здоровья. В период с 8 по 14 день ежедневно, и на 21 день после вакцинации врач-исследователь связывался по телефону с родителем вакцинированного с целью выявления и регистрации любых нежелательных явлений.

Изучение безопасности вакцины провели путем определения динамики изменения показателей гематологического, биохимического анализа крови и общего анализа мочи.

Влияние вакцины на иммунную систему организма изучили методом определения содержания неспецифических иммуноглобулинов в крови детей (1д А, G, Е, М) на 28 сут. после вакцинации. Иммуногенные свойства препаратов оценили путем определения уровня и фактора се-роконверсии в сыворотках до вакцинации и на 28 сут. после введения препаратов (у детей 12—24 мес.). При этом сыворотки, полученные до и после вакцинации, исследовали одновременно в реакции ИФА с использованием зарегистрированной в РФ тест — системы «ИФА-Крснуха — IgG», производства «ЗАО «ЭКОлаб».

Забор крови и мочи производили до вакцинации и на 28 сут после иммунизации детей.

К клиническим исследованиям приступили на основании основании разрешения Росздравнадзора и положительных заключений регуляторных органов: ФГУБ «ГИСК им. Л. А. Тарасевича», ФГБУ НЦЭСМП, Национального этического комитета.

Все манипуляции с детьми проводили в строгом соответствие с протоколом исследования, принципами международных правил клинических исследований, а также требованиями Федерального законодательства.

Результаты и их обсуждение

В течение двух часов после введения препаратов ни у одного ребенка реакций не отмечено. Реакции, отмеченные за весь период наблюдения за детьми, представлены в таблице 1.

Данные, представленные в таблице, свидетельствуют о низкой реактогенности изученных препаратов. В группе детей 6 лет у 1 ребенка отмечалась местная реакция в виде гиперемии в месте инъекции, что составило 1,25% от всего количества. В сравнительном исследовании вакцины с участием детей в возрасте 18—25 лет не отмечали ни одной реакции. Данные, полученные при изучении ре-актогенности препаратов, значительно ниже максимально допустимых значений для краснушных вакцин, которые освещены в литературе и представлены разработчиком вакцинного штамма [15].

Группа Реакции Вакцина отечественного производства Вакцина, произведенная из хорватской субстанции

Дети 6 лет Местные реакции 1 (1,25%) гиперемия в месте инъекции в первые сут. —

Системные реакции 0 0

Дети 12—24 мес. Местные реакции 0 0

Системные реакции 0 0

Анализ Дневников самонаблюдения и Индивидуальных регистрационных карт установил, что нежелательных явлений за период наблюдения не было.

Самочувствие детей после проведения вакцинации не ухудшилось, что свидетельствует о хорошей переносимости изученной вакцины.

Результаты биохимического, гематологического анализов крови, а также общего анализа мочи показали отсутствие значимых колебаний — все показатели находились в пределах нормы. Анализ динамики неспецифических сывороточных иммуноглобулинов детей свидетельствует об отсутствие негативного влияния вакцины на иммунную систему организма человека. На 28 сут. после введения препаратов показатели 1д А, Е, G, М находились в пределах нормальных величин. Было отмечено незначительное превышение нормальных значений 1дЕ у некоторых детей в возрасте 12—24 мес. до вакцинации. Изучение анамнеза таких детей выявило предрасположенность их к аллергическим заболеваниям, что не являлось критерием исключения из исследования. Аллериги-зирующего воздействия вакцины не отмечено.

Результаты, полученные при изучении иммуногенных свойств вакцины против краснухи, производства ФГУП «НПО «Микроген» МЗ РФ, свидетельствуют о выраженных иммуногенных свойствах препарата.

Данные, полученные при изучении иммуногенности вакцины у детей 12—24 мес. показали, что на 28 сут. после вакцинации уровень сероконверсии в группе вакцинированных отечественной вакциной достиг 81,3%, в группе детей, которых привили вакциной против краснухи хорватского производства — 80%. Отмечался выраженный прирост антител к вирусу краснухи в обеих группах привитых. Кратность прироста величины антител к вирусу краснухи в первой группе составиа 164, во второй группе — 174,5, что свидетельствует о выраженных иммуногенных свойствах препаратов (табл. 2).

Сравнительный анализ показателей иммуногенности препаратов свидетельствует о незначительном отличии им-муногенных свойств отечественной вакцины против краснухи от препарата сравнения, высокие иммуногенные свойства которого неоднократно подтверждались как в клинических исследованиях, так и в рамках реализации Национального календаря профилактических прививок.

Заключение

Результаты, полученные в рамках проведенных клинических исследований у детей, доказали безопасность и высокие иммуногенные свойства нового отечественного препарата для профилактики краснухи. Вакцина против краснухи, производства ФГУП «НПО «Микроген» МЗ РФ, разработана на основе штамма 27/3, который на протяжении 40 лет применяется во всем мире (кроме Китая и Японии) для производства противокрас-нушных вакцин и зарекомендовал себя как безопасный и высокоиммуногенный штамм. Учитывая результаты разработок отечественного вакцинного штамма [15] не иск-

Таблица 2. Иммуногенность препаратов

Препарат СГТ* Фактор серокон-версии Уровень серокон-версии

До После

Дети 12— 24 мес. Вакцина Россия 0,3 49,2 164 81,3

Вакцина, произведенная из хорватской субстанции 0,2 34,9 174,5 80

* СГТ — среднегеометрическое титров антител в группе

лючается возможность в последующем использование в производстве вакцины отечественного штамма.

Регистрация и применение на территории РФ отечественной вакцины для профилактики краснухи, в рамках реализации Национального календаря профилактических прививок, позволит избежать зависимости отечественного здравоохранения от поставок зарубежных препаратов для профилактики краснухи, а также расширить охват населения РФ профилактическими прививками против краснухи.

Литература:

1. Краснуха в России: изменчивость возбудителя в период вакци-нопрофилактики инфекции / И.Н. Лаврентьева и др. // Жур. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. — 2008. № 3. — С. 27.

2. Врожденная краснуха и ее роль в развитии внутриутробной патологии. Краснуха. Синдром врожденной краснухи: Инф. сборник / Л.Л. Нисевич и др. — М. — СПб., 1997. — С. 31—39.

3. Seroprevalence of rubella among Turkish women and children in Afyonkarahisar, Turkey / T. Demirdal et al. // Turk J. Pediatr. — 2009, Nov-Dec.

4. «Детские» инфекции в недетском возрасте / Г.Б. Рогова // Новая аптека. — 2008. — № 10. — Ч. 2. — С. 78—78.

5. Ющук Н.Д., Венгеров Ю.Я. Лекции по инфекционным болезням. — М., ВУНМЦ., 1999, Т. 1., Медицинская вирусология. Часть вторая / Под ред. А. М. Королюка, В.Б. Сбойчакова. — СПб., 2002.

6. Зверев В.В. Врожденная краснуха / В В. Зверев, Р.Г. Десятско-ва // Вакцинация. — 2004. — № 6.

7. Краснуха в России: выявление врожденной краснухи, стратегия и тактика вакцинации / В.В. Семериков и др. // Микробиология. — 1998. — № 1. — С. 46 — 49.

8. Проблемы профилактики краснухи в России / А А. Ясинский, И.В. Михеева, И.Н. Лыткина, Г.А. Жукова // Детские инфекции. — 2004. — № 2. — С. 11—13.

9. Сальникова С.И. Краснуха у детей и взрослых // Медицинская сестра. — 2005. — № 1. — С. 29—32.

10. Бектемиров Т.А. Мировой опыт иммунопрофилактики краснухи // Вакцинация. Новости вакцинопрофилактики. — 2004. — 6 (36). — С. 3—4.

1 1. Приказ МЗ РФ № 375 от 18.12.1997 г.

1 2. Селезнева Т.С., Зраргарьянц А.И., Яковлева И.В., Белевская А.А. // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. — 2009. — № 5. — С. 9—19.

13. Жихарева Н.С. Современные принципы вакцинации против краснухи в России // Лечащий врач. — № 9. — 2006. — С. 32—33.

14. Феклисова Л.В. Серопопуляционный иммунитет к краснухе // Инфекционные болезни. — 2007. — № 2. — С. 25—28.

15. Лаврентьева И.Н. Молекулярно-биологические свойства атте-нуированных штаммов вируса краснухи // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. — 2008. — № 4. — С. 55—59.