Болезнь Паркинсона: диагностика и лечение

БОЛЕЗНЬ ПАРКИНСОНА: ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ

Н.В. Фёдорова

Кафедра неврологии РМАПО Центр экстрапирамидных заболеваний

Рассмотрены основные нейротрансмиттер-ные нарушения при болезни Паркинсона (БП), степени тяжести заболевания, клинические критерии БП. Предложены методы терапии и способы реабилитации.

Ключевые слова: болезнь Паркинсона, тремор, дофамин.

Болезнь Паркинсона (БП) является хроническим неуклонно прогрессирующим заболеванием ЦНС с дегенерацией нигростриарных нейронов и нарушением функции базальных ганглиев. В 1817 г. заболевание впервые было описано Д. Паркинсоном под названием «дрожательный паралич».

Распространенность БП с учетом возраста во всем мире составляет 1 %, средний возраст дебюта — 60-65 лет, в 5-10 % случаев заболевание начинается в возрасте до 40 лет; мужчины болеют в 1,5 раза чаще, чем женщины.

Этиология БП неизвестна. Предполагается, что в развитии заболевания лежат возрастные, генетические и средовые факторы. БП носит преимущественно спорадический характер, однако при наличии БП у ближайших родственников риск ее развития увеличивается в два раза. С наследственными факторами связано лишь небольшое количество случаев БП (10 %). Возможно, генетическая предрасположенность увеличивает чувствительность нигростриарной системы к влиянию повреждающих факторов и процессов старения. Изучается роль средовых воздействий в генезе БП: инфекций, интоксикаций, воздействия металлов, пестицидов, потребления колодезной воды в сельской местности и др.

Согласно современной концепции патогенеза БП, дегенерация нигростриарных нейронов вызывается нарушениями внутриклеточного метаболизма: окислительным стрессом, эксайтоток-сичностью глутамата, избыточным поступлением внутрь клеток ионов кальция, возрастанием активности внутриклеточных протеаз, нарушением митохондриального дыхания с энергетическим дефицитом нейрона, нарушением метаболизма

железа. Эти факторы приводят к активации апоп-тоза; однако пусковой механизм, взаимодействие и последовательность патогенетических факторов нейродегенерации остаются неясными.

Патоморфологические исследования при БП обнаруживают дегенерацию нигростриарных нейронов, нейронов голубого пятна, а также внутриклеточные включения, являющиеся продуктами дегенерации белков — тельца Леви.

Основные нейротрансмиттерные нарушения при БП — дефицит синтеза дофамина, избыток возбуждающей аминокислоты глутамата и нейро-медиатора ацетилхолина, а также недостаточный синтез норадреналина и серотонина.

Клинические проявления БП возникают при уменьшении количества дофамина в хвостатом ядре и скорлупе не менее чем на 70 %.Симпто-мы БП развиваются постепенно, исподволь, вовлекая конечности на одной стороне. Ядром клинической картины БП являются гипокинезия, тремор покоя, ригидность и постуральная неустойчивость.

Гипокинезия проявляется снижением двигательной активности, что выражается нарушением инициативы к совершению движений, замедленностью, уменьшением амплитуды (декремент амплитуды) всех действий. При выраженной гипокинезии больной с трудом встает со стула, с трудом поворачивается в постели; при ходьбе сутулится, при этом руки согнуты в локтевых суставах и прижаты к туловищу (поза «просителя»), ходьба замедляется, укорачивается шаг; возникает шаркающая или семенящая походка, топтание и застывания на месте. Характерными являются нарушения речи: дисфония, брадила-лия, монотонность, дизартрия.

Тремор покоя обычно начинается с дисталь-ных отделов верхних конечностей и напоминает движения рук «при счете монет или скатывании пилюль». В последующем тремор вовлекает ноги, нижнюю челюсть.

Ригидность при БП проявляется пластическим повышением мышечного тонуса, нарастающим в процессе исследования.

Постуральная неустойчивость, возникающая на развернутых стадиях БП, проявляется поша-

со

о сч

тыванием при ходьбе, частыми падениями, про-пульсиями. У больных возникает необходимость в использовании опорных приспособлений (трость, тренога).

Кроме двигательных нарушений, при БП развиваются депрессия (70 % случаев), когнитивные (45 %) и психотические нарушения (20-40 %). Характерны для заболевания и вегетативные расстройства — ортостатическая гипотензия, запоры, нарушения мочеиспускания, себорея, слюнотечение, болевые синдромы [11].

В зависимости от преобладания того или иного симптома в клинической картине БП, приято выделять следующие клинические формы: акинетико-ригидную, дрожательно-ригидную и смешанные формы.

Принято выделять 5 степеней тяжести БП (стадии болезни по Хен-Яру) [7]:

• 1 стадия — односторонние симптомы паркинсонизма (гемипаркинсонизм);

• 2 стадия — двусторонние симптомы паркинсонизма без постуральных нарушений;

• 3 стадия — присоединяется умеренная по-стуральная неустойчивость;

• 4 стадия — значительное ограничение двигательной активности, но еще возможно самостоятельное передвижение;

• 5 стадия — больной прикован к постели или инвалидному креслу.

На поздних стадиях БП появляются определенные особенности (клинический патоморфоз), к которым можно отнести моторные (двигательные флуктуации, лекарственные дискинезии, нарушения ходьбы, падения, застывания и акинетические кризы); а также немоторные (вегетативные, когнитивные, нейропсихические) нарушения.

Факторами патогенеза моторных флуктуации и лекарственных дискинезий на поздних стадиях БП являются утрата буферной функции нигро-стриарных нейронов и нефизиологическая пульсирующая стимуляция дофаминовых рецепторов, отражающая колебания концентрации леводопы в плазме; изменение функции постсинаптических ДА-рецепторов; повышение глутаматергической передачи; нарушение хранения дофамина, высвобождения его в синаптическую щель, а также изменение фармакокинетики и фармакодинами-ки леводопы при прогрессировании заболевания [2-4].

Моторные флуктуации проявляются феноменом «истощения эффекта однократной и суточной дозы» леводопы, феноменом «включения-выключения», застываниями. Феномен истощения эффекта дозы проявляется укорочением продолжительности (менее трех часов) действия однократной дозы леводопы. Феномен ° «включения-выключения» проявляется быстрым наступлением и быстрым прекращением эффекта однократной дозы леводопы. Застывания г характеризуются внезапной утратой двигатель-

ной активности в течение несколько секунд или минут.

Лекарственные дискинезии возникают у 50 % больных БП через 5 лет после начала приема препаратов леводопы. Клинически они проявляются хореоатетозом и дистонией конечностей, оромандибулярной дискинезией, спастической кривошеей, торсионной дистонией, нарушением позы [5, 9].

На поздних стадиях болезни у больных могут возникать длительные периоды декомпенсаций продолжительностью от несколько дней до нескольких недель, а также акинетические кризы — тяжелые эпизоды акинезии, сопровождающиеся дисфагией, вегетативными нарушениями, гипертермией, олигурией, спутанностью сознания. Причинами декомпенсаций и акинетических кризов на поздних стадиях БП могут являться нарушение схемы приема противопаркинсонических средств, их полная отмена («лекарственные каникулы»); прием препаратов, блокирующих дофаминовые рецепторы (нейролептики, циннаризин); обострение сопутствующих соматических заболеваний, стресс; операции, травмы, дегидратация организма.

С уверенностью диагностировать БП можно только с помощью аутопсии. Клиническая диагностика БП требует наличия гипокинезии и не менее одного из двух основных симптомов паркинсонизма — тремора покоя и ригидности. В 2015 г. членами международного общества расстройств движения были разработаны принципиально новые клинические критерии болезни Паркинсона [12].

Клинически «достоверная» БП диагностируется в случае, если в клинической картине:

1) отсутствуют абсолютные критерии исключения;

2) присутствуют два или более подтверждающих критериев;

3) отсутствуют «красные флаги».

Клинически «вероятная» БП диагностируется в случае, если в клинической картине:

1) отсутствуют абсолютные критерии исключения;

2) присутствуют «красные флаги» (не более двух), компенсированные подтверждающими критериями.

Подтверждающие критерии БП:

1) очевидный и драматический ответ на до-фаминергическую терапию;

2) наличие леводопа-индуцированных дискинезий;

3) тремор покоя в конечностях;

4) гипосмия или сердечная симпатическая денервация по данных сцинтиграфии сердца.

Абсолютные критерии исключения:

1) выраженные мозжечковые симптомы;

2) паралич вертикального взора или замедление вертикальных саккад;

3) признаки лобно-височной деменции или первичной прогрессирующей афазии в первые 5 лет заболевания;

4) проявления паркинсонизма ограничивается нижними конечностями в течение более трех лет;

5) терапия блокаторами дофаминовых рецепторов или препаратами, истощающими запасы дофамина;

6) отсутствие ответа на высокие дозы лево-допы;

7) нарушение высших корковых форм расстройств чувствительности (графестезия, сте-реогноз), апраксия конечностей, первичная прогрессирующая афазия.

«Красные флаги»:

1) быстрое прогрессирование нарушений ходьбы, требующее использования инвалидной коляски в течение 5 лет от начала заболевания;

2) отсутствие прогрессирования двигательных симптомов в течение 5 или более лет;

3) ранние выраженные бульбарные нарушения в первые 5 лет болезни;

4) дыхательные нарушения (дневной или ночной инспираторный стридор или частые вздохи на вдохе);

5) тяжелая вегетативная недостаточность в первые 5 лет болезни: а) ортостатическая ги-потензия; б) недержание или задержка мочи в первые 5 лет болезни;

6) периодические падения (более одного за год), связанные с нарушением равновесия в первые три года болезни;

7) дистонический антеколлис или контрактуры в руках или ногах в первые 10 лет заболевания;

8) отсутствие любого из характерных немоторных проявлений, несмотря на длительность заболевания: нарушения сна, вегетативные нарушения, гипосмия, психиатрические расстройства;

9) наличие пирамидных знаков;

10) двусторонний симметричный паркинсонизм.

БП следует дифференцировать с вторичным

паркинсонизмом (сосудистым, токсическим, медикаментозным, посттравматическим, опухолевым, возникающим при нормотензивной гидроцефалии); а также «паркинсонизмом плюс» при мультисистемных дегенерациях ЦНС (муль-тисистемная атрофия, прогрессирующий надъ-ядерный паралич, деменция с тельцами Леви, болезнь Фара, болезнь Альцгеймера, гепатоце-ребральная дегенерация и др.) [1, 2, 13].

Основными направлениями лечения БП являются фармакотерапия, медико-социальная реабилитация, лечебная физкультура, нейрохирургическое лечение [2, 3, 6, 8, 10].

ФАРМАКОТЕРАПИЯ

Лекарственная терапия БП должна быть направлена на приостановление и уменьшение нейродегенеративного процесса в нигростри-

арных нейронах (нейропротекторная терапия) и нормализацию биохимического дисбаланса (симптоматическая терапия). Нейропротектор-ная терапия является перспективной для возможного уменьшения темпа прогрессирования БП. К средствам с предполагаемым нейропротек-торным действием при БП относятся препараты с антиоксидантным эффектом (ингибиторы МАО В); агонисты дофаминовых рецепторов; ингибиторы транспорта дофамина.

СИМПТОМАТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ

Симптоматическая терапия при БП направлена на нормализацию биохимического дисбаланса и требует постоянного приема лекарственных средств, так как при прекращении приема препаратов симптомы БП возвращаются к исходному уровню. Принципами симптоматической терапии при БП являются:

1) повышение синтеза дофамина;

2) прямая стимуляция ДА-рецепторов;

3) стимуляция высвобождения дофамина из пресинаптического пространства;

4) торможение обратного захвата дофамина пресинаптическими рецепторами;

5) торможение катаболизма дофамина.

Для повышения сниженной дофаминерги-

ческой активности применяются ДОФА-со-держащие средства, агонисты дофаминовых рецепторов, ингибиторы фермента моноами-ноксидазы (МАО) типа В, ингибиторы катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ), препараты аман-тадина.

На выбор начальной терапии влияет ряд факторов: возраст, степень двигательных расстройств, клиническая форма заболевания, индивидуальная эффективность препарата, наличие побочных эффектов терапии, сопутствующие заболевания, когнитивные нарушения, а также фармакоэкономические аспекты.

Принцип этапного лечения БП предусматривает применение в начале заболевания монотерапии, а в случае снижения ее эффективности при прогрессировании болезни — комбинированной терапии.

Если на ранней стадии БП отсутствуют функциональные нарушения и качество жизни существенно не нарушается, можно ограничиться назначением препаратов с предполагаемым нейропротекторным действием (разагилин, агонисты дофаминовых рецепторов), ЛФК и психотерапией. Если возраст больного менее 50 лет и у него отсутствуют когнитивные расстройства, в качестве начальной терапии можно выбрать либо агонист ДА-рецепторов, либо ингибитор МАО типа В, либо амантадин, либо холинолитик, либо их комбинацию. В случае если возраст больного от 50 до 60 лет, терапию следует начинать с агониста дофаминовых рецепторов, ингиби-

со

о сч

тора МАО или амантадина. В возрасте старше 70 лет, когда ожидаемая продолжительность жизни больного небольшая, а также имеются когнитивные нарушения, терапию можно сразу начинать с ДОФА-содержащих препаратов в минимальной эффективной дозе, которую подбирают постепенно. Таким образом, начало лечения на ранней стадии БП проводят в виде монотерапии с последующим переходом на комбинированное лечение. При недостаточной эффективности монотерапии назначают комбинацию противопаркинсонических средств, добавляют ДОФА-содержащие препараты. С выбором индивидуальной эффективной дозы нельзя спешить, ее подбирают медленно, в течение месяца. Индивидуальная доза должна быть в пределах «фармакотерапевтического окна». Не следует назначать максимально переносимую дозу, оптимальной можно считать дозу препаратов, которая обеспечивает достаточное улучшение двигательных функций и позволяет улучшить качество жизни больного.

На сегодняшний день препараты леводопы являются наиболее эффективными лекарственными средствами. Однако эйфория от успехов терапии этими препаратами в 1960-х гг. сменилась более сдержанным отношением к этим лекарственным средствам. Препараты леводопы не останавливают прогрессирование БП, продолжает обсуждаться вопрос о токсичности леводопы, ускоряющий процесс апоптоза нигростриарных нейронов. Более того, после 5 лет применения ДОФА-содержащих средств у больных БП снижается их эффект, появляются двигательные флюктуации и лекарственные дискинезии. Кроме того, препараты леводопы незначительно купируют постуральную нестабильность.

Сроки назначения леводопатерапии зависят от темпа прогрессирования заболевания, рода профессиональной деятельности больного и его настроенности продолжать работу, а также семейно-бытового статуса. В целом назначать ДОФА-содержащие препараты необходимо тогда, когда имеются двигательные нарушения, не купирующиеся другими противопаркинсониче-скими средствами.

С целью коррекции моторных флюктуаций и лекарственных дискинезий применяют средства, поддерживающие уровень дофамина в сохранных дофаминергических нейронах, — ингибиторы МАО типа В, ингибиторы КОМТ, а также АДАР. Кроме того, в программе коррекции моторных флюктуаций используют следующие приемы:

1) коррекцию однократной и суточной дозы;

2) коррекцию кратности приема лекарственных средств в течение суток;

16 3) коррекцию комбинации препаратов;

20 4) назначение пролонгированных и быстро-

растворимых форм ДОФА-содержащих средств.

Возможными перспективными направлениями г фармакотерапии БП могут быть:

1) разработка средств коррекции окислительного стресса, который сопровождает деградацию дофамина при окислительных процессах;

2) разработка и изучение нейропротекторных препаратов, задерживающих апоптоз нигро-стриарных нейронов и прогрессирование болезни.

МЕДИКО-СОЦИАЛЬНАЯ РЕАБИЛИТАЦИЯ

Высокая степень инвалидизации, социально экономические проблемы обусловливают необходимость создания системы медико-социальной реабилитации для больных БП. Она должна включать в себя диспансерное наблюдение пациентов группой специалистов (невролог, методист ЛФК, психотерапевт, социальный работник, медицинская сестра). Целесообразно создание школ для больных и их родственников с внедрением обучающих программ, проведение психотерапевтических занятий, создание общественных организаций, групп поддержки из активных пациентов.

Большое значение имеет ЛФК, которая подбирается индивидуально конкретному больному в зависимости от степени тяжести болезни и выраженности постуральных нарушений, а также трудотерапия, физиотерапия.

НЕЙРОХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ

Снижение эффективности фармакотерапии, появлении моторных флюктуаций и лекарственных дискинезий и других побочных эффектов является показанием к применению нейрохирургических методов лечения.

В настоящее время применяются два типа нейрохирургического вмешательства при БП: стереотаксические деструктивные методы (вентролатеральная таламотомия, паллидо-томия, субталамотомия) и стимуляционные методы (имплантация электродов в подкорковые структуры с последующей их хронической электростимуляцией). Стимуляционные и разрушающие стереотаксические вмешательства имеют целью прерывание патологически функционирующих паллидо-таламических и таламо-кортикальных связей при БП. Высокочастотная электростимуляция ядер таламуса оказывает тормозящее влияние на церебелло-таламиче-скую и церебелло-спинальную системы, которые играют определенную роль в генерации тремора при БП. В целом нейрохирургические вмешательства при БП уменьшают степень двигательных нарушений, выраженность лекарственных дискинезий; позволяют уменьшить суточную дозу противопаркинсонических средств и выраженность побочных эффектов фармакотерапии.

Литература

1. Левин О.С., Федорова Н.В., Шток В.Н. Дифференциальная диагностика паркинсонизма // Журнал неврологии и психиатрии -2003. - № 3. - C. 54-60.

2. Левин О.С., Федорова Н.В. Болезнь Паркин-сона. - М.: Медпресс, 2012. - 256 с.

3. Федорова Н.В., Шток В.Н. Стратегия и тактика лечения болезни Паркинсона // Консилиум. -2001. - Т. 3, № 5. - С. 237-242.

4. Blanchet P.J. The fluctuating parkinsonian patient - clinical and pathophysiological aspects // Can. J. Neurol. Sci. 2003. V. 30 (S.1). P.19-26.

5. Rajput A.H., Fenton M.E., Birdi S. et al. Clinical-pathological study of levodopa complications // Mov. Dis., 2002. V. 17. Р. 289-296.

6. Ferreira J.J., Katzenschlagerb R., Bloemc B.R. et al. Summary of the recommendations of the EFNS/MDS-ES review on therapeutic management of Parkinson's disease // European Journal of Neurology. 2013, 20: 5-15.

7. Hoehn M.M., Yahr H.D. Parkinsonism: Onset, Progression and mortality // Neurology, 1967. V. 17. P. 427-442.

8. Lees A.J. Drugs for Parkinson's disease // J. Neurol. Neurosurg. 2002. V. 73. P. 607-610.

9. Obeso J.A., Granadas F., Vaamonde J. et al. Motor complication associated with chronic levodopa therapy in Parkinson's disease // Neurology. 1989. V. 39. N 11. Suppl. 2. P. 11-18.

10. Olanow C.W., William C.K. An algorithm (decision tree) for the management of Parkinson's disease (2001): treatment guidelines // Neurology. Official Journal of the American Academy of Neurology. Supplement of Neurology. 2001; 56 (Suppl 5).

11. Pfeiffer R.F., Bodis-Wollner I. Parkinson's disease and nonmotor dysfunction // Humana Press. 2005. V. 3. P. 308.

12. Postuma R.B., Berg D., Stern M., at al. MDS Clinical Diagnostic Criteria for Parkinson's Disease // Movement Disorders 2015. V. 30. № 12. P 1591-1599.

13. Stacy M., Jankovic J. Differential diagnosis of Parkinson's disease and parkinsonismplus syndromes // Neurol. Clin. -1992. V. 10. P. 341-359.

Parkinson's Disease: Diagnosis and Treatment

N.V. Fedorova Department of Neurology RMAPO Center of extrapyramidal disorders

The main neurotransmitter disorders in Parkinson's disease (PD), the degree of severity of the disease, the clinical criteria for PD. The methods of treatment and methods of rehabilitation.

Keywords: Parkinson's disease, tremor, dopamine.

CD

о

CN