СИСТЕМА ДОСТАВКИ АКТИВНОГО ИНГРЕДИЕНТА
SYSTEM OF ACTIVE INGREDIENT DELIVERY

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к системе доставки для плохо растворимых в воде твердых активных ингредиентов. Оно также относится к способу получения такой системы доставки.
Уровень техники
Системы доставки используются в различных областях промышленности для защиты активных ингредиентов или для контроля их высвобождения. Например, в фармацевтической промышлености многие активные фармацевтические ингредиенты ("api") страдают плохой водорастворимостью, и чтобы это исправить, приготавливают "твердые дисперсии", которые обеспечивают очень однородную мелкодисперсную смесь api и хорошо растворимого носителя. Существует множество публикаций, описывающих твердые дисперсии, такие как Chiou, W.L. and S. Riegelman. 1971. Pharmaceutical Applications of Solid Dispersions Systems, Journal of Pharmaceutical Sciences 60:1281-1302; Craig, D.Q.M. 2002. The mechanisms of drug release from solid dispersions in water-soluble polymers. International Journal of Pharmaceutics 231:131-144; Leuner, C. and J.Dressman. 2000. Improving drug solubility for oral delivery using solid dispersions. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 50:47-60; Serajuddin, A.T.M. 1999. Solid dispersion of poorly water-soluble drugs: Early promises, subsequent problems, and recent breakthroughs. Journal of Pharmaceutical Sciences 88:1058-1066; и Van Drooge, D.J. Combining incompatible: inulin glass dispersions for fast dissolution, stabilization and formulation of lipophilic drugs, 2006. Profschrift Rijksuniversiteit Groningen.
Соединение I, как определено ниже, представляет собой молекулу, которая усиливает вкус сахарозы. При использовании, она сама по себе не имеет подслащивающего воздействия, но работает в сочетании с сахарозой, делая возможным значительное уменьшение необходимого содержания сахарозы, сохраняя при этом желаемое подслащивающее воздействие. Оно является твердым при комнатной температуре и имеет низкую скорость растворения в воде, которая значительно ниже, чем у сахарозы. Тем не менее, чтобы оно работало эффективно, важно, чтобы оно растворялось достаточно быстро, предпочтительно, с такой же скоростью или примерно с такой же скоростью, при которой растворяется сахароза.
Ни один из документов, упоминаемых выше, не описывает или не предлагает, чтобы твердая дисперсия соединения 1 использовалась в качестве части системы доставки для улучшения скорости растворения медленно растворяющегося твердого соединения I.
WO 2010/014813 (Shigemura) описывает композиции соединения I, смешанного с пищевыми ингредиентами. Улучшение скорости растворения обнаружено у частиц, полученных как сушкой распылением, так и формованием из расплава. Сушка распылением и формование из расплава дают твердые продукты, которые, как правило, являются аморфными или стекловидными, что может быть неудобным для определенных применений. Таким образом, целью настоящего изобретения является решение одной или нескольких из указанных выше проблем и/или получение одного или нескольких из растворов, рассмотренных выше.
Раскрытие изобретения
Соответственно, настоящее изобретение предлагает систему доставки в форме твердой дисперсии, включающей
(i) материал носителя, содержащий кристаллический материал матрицы,
(ii) твердый активный ингредиент, имеющий структуру (I):
или его соли
где твердый активный ингредиент (ii) диспергирован в матрице кристаллического материала носителя (i).
Настоящее изобретение также предлагает способ получения системы доставки, включающий стадии:
(i) формирования расплава материала носителя, состоящего в основном из кристаллического материала матрицы,
(ii) введения в расплав твердого активного ингредиента, имеющего структуру, соответствующую соединению I,
(iii) формирования в расплаве расплавленной смеси, включающей эмульсию, дисперсию, раствор или суспензию активного ингредиента,
(iv) формирования отдельных частиц из расплавленной смеси,
(v) охлаждения отдельных частиц,
(vi) необязательного измельчения отдельных частиц
и сформирования твердой дисперсии активного ингредиента в матрице системы доставки.
В способе, расплавленная смесь на стадии (iii) предпочтительно содержит 10% масс. или меньше, более предпочтительно, 7% масс. или меньше воды, по отношению к общей массе расплавленной смеси.
-1
-1
Если способ включает инкапсулирование посредством охлаждения распылением, тогда стадия охлаждения способа предпочтительно удаляет тепло при скорости большей примерно чем 600 кДж·кг·мин.
В альтернативном способе, способ осуществляют, как описано выше, до стадии (iii) и включая ее. После этих стадий, получение системы доставки включает стадии:
(iv) охлаждения расплавленной смеси с образованием твердой массы
(v) измельчения твердой массы с образованием частиц желаемого размера.
В способе, может быть предусмотрена дополнительная стадия инкапсулирования системы доставки частиц.
Этот альтернативный способ является особенно пригодным для использования, когда кристаллический материал матрицы имеет тенденцию к образованию кристаллов с малой скоростью.
Осуществление изобретения
Система доставки по настоящему изобретению содержит кристаллический материал матрицы. Под кристаллическим подразумевается, что материал матрицы, как правило, образует кристаллы из расплава материала матрицы.
Предпочтительные материалы для использования в качестве носителя включают эритритол, маннитол, ксилитол, сорбитол, глюкозу, сахарозу, полиэтиленгликоли, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, кросповидон, сополимеры поливинилпирролидон-поливинилацетат, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, хитозан, полиакрилаты и полиметакрилаты. Более предпочтительно, материал носителя включает эритритол, маннитол, ксилитол, сорбитол, глюкозу, сахарозу, полиэтиленгликоли. Еще более предпочтительно, его выбирают из эритритола и/или маннитола. Наиболее предпочтительно, носитель представляет собой эритритол.
Наиболее предпочтительные материалы имеют ту общую техническую особенность, что они являются гидрофильными, не-полимерными, что они плавятся при температуре 190°С и ниже, и что, при отверждении, они быстро кристаллизуются. В этом контексте "быстро" означает, что отношение температуры плавления кристаллического материала матрицы к температуре стеклования соответствующего спирта кристаллического материала матрицы больше чем 1,6. То есть эти материалы имеют значительно более высокую склонность к образованию кристаллов, чем к образованию аморфных масс. Это представляет собой противоположность природе многих известных сахарных спиртов, таким образом, последние являются непригодными для использования в настоящем изобретении.
Как указано выше, наиболее предпочтительно, материал носителя представляет собой эритритол. Эритритол является наиболее предпочтительным, поскольку он представляет собой низкомолекулярный сахарный спирт пищевого сорта, который представляет собой стабильный кристаллический материал при комнатной температуре и плавится при температуре 121°С. Его вязкость, как измерено с помощью ротационного вискозиметра, составляет только 24 мПа·сек при 130°С, что уменьшает потребление энергии, необходимое во время обработки, по сравнению с более вязкими материалами и понижает связанный с этим риск перегрева чувствительного активного ингредиента. Эритритол также имеет тенденцию к быстрой кристаллизации, несмотря на самые умеренные количества активного ингредиента или других вспомогательных веществ; он имеет хорошие свойства растворимости (в особенности для соединения I) и имеет термическую и химическую стабильность, что является особенно важным, когда он должен быть использован вместе с сильными кислотами или основаниями.
Система доставки предпочтительно является кристаллической. В контексте настоящего изобретения, "кристаллический" означает, что по отношению к общей массе материала носителя, 75% или более, более предпочтительно, 80% или более, наиболее предпочтительно, 90% или более материала матрицы или носителя находится в кристаллической форме. Это имеет то преимущество, что он является менее гигроскопичным, чем, например, аморфные системы доставки.
"В кристаллической форме" означает, что матрица содержит кристаллы, которые демонстрируют дальний порядок в трех измерениях и/или что матрица содержит мезокристаллы, как описано в публикации (12) Colfen, H.; Antonietti, M. Angew. Chem., Int. Ed. 2005, 44, 5576, то есть суперструктуру кристаллических наночастиц с наружными кристаллическими гранями в масштабе от нескольких сотен нанометров до микрометров. Кристалличность и мезокристалличность могут быть измерены с использованием методик, известных в данной области, таких как кристаллографический рентгеноструктурный анализ на порошках (PXRD), сканирующая электронная микроскопия, твердотельный ЯМР или дифференциальная сканирующая калориметрия (DSC).
Систему доставки предпочтительно охлаждают распылением или в расплаве. Охлаждение распылением является особенно преимущественным, поскольку оно дает отдельные частицы, которые имеют пониженную тенденцию к образованию пустот и структур типа раковин, таких, которые могут образовываться во время процессов обычной сушки распылением. Это дает частицы более плотные, чем те, которые обычно образуются при сушке распылением, и создает у частиц тенденцию к погружению в водную окружающую среду, такую как напиток, вместо того, чтобы образовывать скопление или слой на поверхности. Тенденция к погружению также улучшает скорость растворения благодаря улучшенному смачиванию.
-3
-3
Объемная насыпная плотность продукта, содержащего частицы по настоящему изобретению, предпочтительно составляет от 0,7 г см до 1,35 г см.
-3
-3
Плотность частиц, то есть плотность индивидуальных частиц, предпочтительно составляет от 1 г см до 1,45 г см.
Высокая плотность дает преимущество, отмеченное выше, то есть когда систему доставки вводят в водную жидкость, такую как напиток, образование скоплений или слоев порошка на поверхности жидкости становится менее вероятным, поскольку сила тяжести имеет возможность увлечь частицы под поверхность текучей среды, улучшая тем самым смачивание.
Система доставки содержит плохо растворимый в воде твердый активный ингредиент, имеющий структуру (I):
или его соли
Для целей настоящего изобретения, активный ингредиент, имеющий структуру соединения I, также упоминается как "формула I".
Соединение I и способ его получения описаны в публикации WO-A2-2010/014666 (Senomyx, Inc) от страницы 29, строка 25, до страницы 48, строка 27.
Активный ингредиент предпочтительно присутствует в количестве примерно от 1% примерно до 50% масс, по отношению к общей массе системы доставки.
Активный ингредиент является твердым при комнатной температуре. Система доставки обеспечивает значительно улучшенную кинетику растворения активного ингредиента. По этой причине, жидкие активные ингредиенты не являются релевантными в рамках настоящего изобретения и вне их.
Активный ингредиент может инкапсулироваться с помощью одного или нескольких дополнительных ингредиентов. Например, предусматриваются следующие неисчерпывающие категории дополнительных активных ингредиентов. Так, например, дополнительный активный ингредиент может представлять собой ароматизирующий, парфюмерный или нутрацевтический ингредиент или композицию.
Фраза "ароматизирующее или душистое соединение или композиция", как используется в настоящем документе, определяет разнообразные ароматизирующие и душистые материалы как природного, так и синтетического происхождения. Они включают отдельные соединения и смеси. Природные экстракты могут также инкапсулироваться в экструдате; они включают, например, экстракты цитрусовых, такие как лимонное, апельсиновое, лаймовое, грейпфрутовое или мандариновое масла, или эфирные масла пряностей, среди прочего.
Фраза аромат включает не только ароматы, которые придают запах пищевым продуктам или модифицируют его, но включает также ингредиенты, придающие вкус или модифицирующие его. Последние необязательно имеют вкус или запах сами по себе, но способны модифицировать вкус, который дают другие ингредиенты, например, ингредиенты, усиливающие соленость, ингредиенты, усиливающие сладость, ингредиенты, усиливающие вкус глютамата натрия, ингредиенты, блокирующие горечь, и так далее.
Дополнительные конкретные примеры таких ароматизирующих и парфюмерных компонентов можно найти в современной литературе, например, в Perfume and Flavor Chemicals, 1969, by S. Arctander, Montclair N.J. (USA); Fenaroli's Handbook of Flavor Ingredients, CRC Press or Synthetic Food Ajuncts by M.B. Jacobs, van Nostrand Co., Inc. Они хорошо известны специалисту в области парфюмерных, душистых и/или ароматизирующих потребительских продуктов, то есть продуктов, придающих запах или вкус потребительскому продукту.
Система доставки может содержать другие необязательные компоненты. Например, может присутствовать углевод, в дополнение к углеводам, которые присутствуют в качестве кристаллического материала матрицы, чтобы облегчить обработку. Примеры пригодных для использования углеводов включают моносахариды, олигосахариды, полисахариды или любую их модифицированную форму. Если система доставки является кристаллической, важно, чтобы углевод не присутствовал при уровне, который влиял бы отрицательно на кристаллическую структуру системы доставки. Таким образом, в матрице, любой такой углевод присутствует при уровне 5% масс. или меньше, по отношению к общей массе матрицы.
Система доставки в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно содержит поверхностно-активное вещество. Поверхностно-активное вещество помогает, например, предотвратить или уменьшить агломерацию частиц активного ингредиента, обеспечивая тем самым лучшее распределение частиц в матрице системы доставки. Примеры пригодных для использования поверхностно-активных веществ включают лецитин, модифицированные лецитины, такие как лизо-фосфолипиды, DATEM, моно- и диглицериды жирных кислот, сложные эфиры сахарозы и жирных кислот, сложные эфиры лимонной кислоты и жирных кислот, и другие пригодные для использования эмульгаторы, как перечислено в справочных текстах, таких как Food Emulsifiers And Their Applications, 1997, edited by G.L. Hasenhuetti and R.W. Hartel.
Вода может присутствовать в матрице при очень низких уровнях. Например, может присутствовать 10% масс. воды или меньше по отношению к общей массе матрицы, более предпочтительно 7% или меньше, еще более предпочтительно 5% или меньше, наиболее предпочтительно 2% или меньше, например, 1% масс. или меньше. Такое малое количество воды может полезным образом понизить температуру плавления матрицы, понижая тем самым температуру, воздействию которой подвергается активный ингредиент. Кроме того, поскольку имеется маленькая потребность в удалении воды из смеси при получении твердой дисперсии, или она вообще отсутствует, имеется минимальный риск "вздувания" из-за испарения воды. Это является известной проблемой при сушке распылением, когда вода, когда она испаряется, может создавать пустоты в структуре частицы. Таким образом, твердые дисперсии в соответствии с настоящим изобретением, как правило, имеют более высокую плотность, чем соответствующие частицы, полученные сушкой распылением, и таким образом, обеспечивают более компактное хранение и транспортировку готового продукта, а также улучшенную скорость растворения, благодаря предотвращению образования скоплений в условиях плохого перемешивания. Под "условиями плохого перемешивания" подразумеваются условия перемешивания, которые являются достаточно мягкими, так что частицы на поверхности остаются на этой поверхности вместо того, чтобы увлекаться вниз в текучую среду, как происходило бы в условиях сдвига, в особенности, при условиях высокого сдвига.
Вспомогательные вещества, такие как пищевые красители, также могут присутствовать для получения окрашенных систем доставки.
Если это желательно, в системе доставки может присутствовать агент для предотвращения слипания.
Кроме того, система доставки может содержать материал, модифицирующий рН, такой как кислота или основание.
Кроме того, система доставки может инкапсулироваться для получения дополнительных преимуществ. Например, барьерный материал может наноситься на систему доставки в виде покрытия, чтобы служить в качестве барьера для влажности, или энтерального покрытия. Примеры пригодных для использования барьерных материалов включают модифицированную целлюлозу, такую как этилцеллюлоза, воски, жиры, зеин, шеллак и тому подобное.
Система доставки в соответствии с настоящим изобретением содержит частицы. Частицы предпочтительно содержат монокристаллы или множество кристаллов. Например, частицы системы доставки могут содержать решетчатую структуру из кристаллов, соединенных вместе. Предпочтительно, средний размер частиц, по отношению к среднему диаметру, для системы доставки составляет от 5 до 1000 микрон. Частицы предпочтительно имеют по существу однородные гранулометрические параметры.
Если способ по настоящему изобретению представляет собой охлаждение распылением, он включает следующие отличающиеся стадии:
(i) Образование расплава кристаллического материала носителя
Это формирует жидкую сплошную фазу, что является основным условием для того, чтобы активный ингредиент мог эмульсифицироваться, диспергироваться или, предпочтительно, растворяться в ней.
Является в высшей степени желательным, чтобы температура плавления сплошной фазы была меньше чем 130°С, поскольку это помогает предотвратить значительную деградацию термически лабильных активных ингредиентов.
(ii) Введение твердого активного ингредиента в расплав
Эту стадию можно осуществлять с помощью любого стандартного способа, и специалист в данной области легко найдет соответствующие способы для осуществления этого.
(iii) Образование однофазного раствора активного ингредиента и носителя
Предпочтительно, образуется однофазный раствор активного ингредиента и носителя, благодаря растворению активного ингредиента в носителе. В этом случае, для обеспечения гомогенности композиции, осторожное перемешивание является преимущественным. Альтернативно, если активный ингредиент является несмешиваемым с носителем, формируют эмульсию, дисперсию или суспензию при таких условиях, при которых продукт гомогенизируется. В этом случае, гомогенизация является в высшей степени преимущественной, поскольку она уменьшает риск разделения фаз, которое, при отверждении, может приводить к тому, что активный ингредиент не будет включен в структуру матрицы материала носителя. Это может осуществляться с использованием смесительных устройств, известных в области получения эмульсий. Неограничивающие примеры включают высокосдвиговый роторно-статорный смеситель, гомогенизатор высокого давления, статический смеситель, мембранный эмульсификатор или коллоидную мельницу.
При необходимости и преимущественно, расплавленную смесь подвергают переохлаждению. Другими словами, ее предпочтительно охлаждают ниже температур плавления материала матрицы, но при этом она остается в форме расплава. Это уменьшает количество тепловой энергии, которая должна удаляться на следующей затем стадии, а также уменьшает экспонирование потенциально лабильного активного компонента для нежелательных тепловых условий.
Если эмульсию формируют из расплава, предпочтительно, чтобы объем масляной фазы был меньше чем 50%, более предпочтительно, меньше чем 40%, с тем, чтобы поддерживать эмульсию, где масло, находится в дисперсной фазе эмульсии.
Расплавленная смесь содержит малое количество воды, делая возможным образование твердого продукта, полученного с помощью охлаждения распылением, без необходимости в удалении большого количества воды. Таким образом, расплавленная смесь содержит 10% масс или меньше, более предпочтительно, 7% или меньше, еще более предпочтительно, 5% или меньше, наиболее предпочтительно, 2% или меньше, например, 1% масс или меньше, воды, по отношению к общей массе расплавленной смеси. (iv) Образование отдельных частиц из расплавленной смеси
В контексте настоящего изобретения, "отдельные частицы" обозначают частицы, капли или волокна.
Частицы предпочтительно формируют с помощью способа, который является пригодным для использования в расплавах низкой вязкости. Например, частицы могут формироваться с помощью таких технологий, как ультразвуковая атомизация, центробежная роторная атомизация, гранулирование (разрушение струи или капание).
Резка или помол не является пригодными для использования в настоящем контексте, поскольку они, как правило, требуют расплавов с высокой вязкостью, чтобы они были эффективными.
Стадию формирования частиц из расплава осуществляют либо при температуре выше температуры плавления матрицы, либо, более предпочтительно, на переохлажденной матрице.
На этой стадии можно использовать любое соответствующее коммерчески доступное устройство, известное специалисту.
(v) Охлаждение отдельных частиц
Охлаждение частиц расплава, сформированных на предыдущей стадии, необходимо, чтобы вызвать кристаллизацию.
-1
-1
Стадию охлаждения осуществляют быстро, с целью обеспечения того, что активный ингредиент остается включенным до значительной степени, во время образования кристаллов. Например, желательно, чтобы стадия охлаждения включала удаление тепла со скоростью большей примерно чем 600 кДж·кг·мин.
Это является преимущественным в том, что позволяет уменьшить размер доменов активного ингредиента, улучшая тем самым кинетику его растворения.
Для достижения быстрого охлаждения, необходимого в соответствии с настоящим изобретением, соответствующие способы включают, но, не ограничиваясь этим, замораживание распылением, охлаждение распылением или атомизацию расплава. Такие способы иногда упоминаются в целом как гранулирование. Стадию охлаждения можно осуществлять с помощью гашения с помощью охлаждающей среды, такой как охлаждающий газ или жидкость. Все инертные газы и жидкости, такие как лимонен, жидкий азот, воздушный хладоагент, азот и диоксид углерода являются пригодными для этой цели.
Пригодные для использования устройства и способы включают охлаждение частиц в башенном охладителе, в псевдоожиженном слое или на охлаждаемом конвейере, или непосредственно в несмешиваемой текучей среде.
Когда кристаллический носитель представляет собой ксилитол, сорбитол, сахарозу, глюкозу или их смеси, стадию (iv) можно пропустить, и смесь, полученную на стадии (iii), просто охлаждают в соответствии со стадией (v), выше, а затем осуществляют дополнительную стадию, на которой твердый продукт измельчают до желаемого размера частиц.
В способе в соответствии с настоящим изобретением, введение твердого активного ингредиента, образование отдельных частиц и способы отверждения, предпочтительно способы кристаллизации, осуществляют в различных фазах или на различных стадиях способа. Это является противоположностью традиционным способам совместной кристаллизации для формирования систем доставки, которые включают испарение воды, одновременное с введением масла. Такие различия обеспечивают способ по настоящему изобретению более точным контролем природы системы доставки и уменьшают риск создания каналов в структуре матрицы, предпочтительно, в структуре кристаллической матрицы, которые являются известным фактором, вносящим вклад в образование сети пор, которые, в конечном счете, могут уменьшить барьерную защиту, придаваемую активному ингредиенту.
В способе в соответствии с настоящим изобретением, имеется небольшое уменьшение содержания влажности в течение любой из стадий, или оно вообще отсутствует. Это делает возможным более эффективное введение и удерживание активного ингредиента и тем самым делает возможным его улучшенную защиту против окисления.
Отсутствие стадии сушки дает в результате более простую переработку и более быструю кристаллизацию с получением меньшего размера доменов активного ингредиента, и более быстрое растворение при использовании.
Систему доставки можно использовать для улучшения разнообразных продуктов. Например, ее можно использовать в съедобных композициях, таких как пищевые продукты, фармацевтические композиции, нутрацевтические композиции, композиции для ухода за полостью рта, такие как жевательная резинка или зубная паста, а также в композициях для ухода за домом и ухода за телом.
Более предпочтительно, система доставки представляет собой часть пищевого продукта или пищевого продукта в виде напитка, где быстрое растворение сахарозы происходит перед потреблением. Например, неограничивающие примеры включают сухие напитки, пищевые продукты с промежуточным содержанием влажности, мюсли и зерновые батончики.
Если, в дополнение к твердому активному ингредиенту присутствует ароматизирующее масло, его можно преимущественно использовать для придания органолептических свойств разнообразным съедобным продуктам, то есть пищевым продуктам, напиткам, фармацевтическим препаратам и тому подобное, или для их модификации. В общем случае, такое ароматизирующее масло усиливает типичное органолептическое воздействие соответствующего неинкапсулированного активного ингредиента.
Общее количество системы доставки в таких потребительских продуктах может изменяться в широком диапазоне значений, который зависит от природы потребительского продукта и от конкретной используемой системы доставки по настоящему изобретению.
Типичные количества, если брать исключительно в качестве примера, находятся в пределах от 0,0005% до 5%, более предпочтительно от 0,0005% до 1% масс, по отношению к массе ароматизирующей композиции или готового потребительского продукта, в который они вводятся.
Примеры
Настоящее изобретение теперь будет описываться более подробно с помощью следующих далее примеров.
Пример 1
Получение системы доставки по настоящему изобретению
Сухую смесь 4,0 г соединения 1 (получают в соответствии со способом, приведенным в WO-A2-2010/014666, страница 30, схема 1, и очищают в соответствии с примером 4, страница 48), 0,4 г порошкообразного гидроксида натрия и 35,6 г эритритола объединяют в стеклянном химическом стакане. Порошки смешивают посредством перемешивания шпателем. Химический стакан помещают в нагревательный блок, который термически обрабатывают при 200°С. При этом получают раствор, который, на глаз, выглядит как одна фаза. Раствор выливают в емкость из нержавеющей стали, которую термически обрабатывают при 160°С. Давление в емкости повышают с помощью азота (40 фунт/кв. дюйм, 275.8 кПа), и раствор пропускают через коническое жидкостное распылительное сопло (McMaster-Carr part 32885K811). Спрей разрушается на мелкодисперсные капли расплава, которые собирают в ванне из лимонена, охлажденной до 0°С, где капли быстро отверждаются. Лимонен декантируют, и осевшему порошку позволяют высохнуть на бумажном полотенце. Через 5 часов лимонен испаряется, и материал, как обнаружено, представляет собой свободно пересыпающийся порошок.
Пример 2
Кинетика растворения
Кинетику растворения порошка, полученного в примере 1, сравнивают с кинетикой растворения соединения 1 самого по себе. Оценку осуществляют при стандартных условиях с использованием системы растворения Distek 2100B USP 2 и основы модельного напитка.
Модельный напиток приготавливают посредством смешивания вместе 35 г сахарозы, 1,5 г лимонной кислоты и 965,3 г деионизованной воды до тех пор, пока сахароза полностью не растворится.
Сравнительный образец 1 приготавливают посредством добавления 20 мг соединения 1 (неинкапсулированного) к 1 литру основы напитка с получением 20 м.д. соединения 1.
Образец 2 приготавливают посредством добавления 200 мг порошка, полученного в примере 1, к 1 литру напитка с получением после растворения раствора, содержащего 20 м.д. соединения 1.
Каждый из образцов перемешивают при 200 об/мин и отслеживают концентрацию соединения 1 в растворе как функцию времени с использованием зонда спектрометра UV/VIS (ультрафиолетового / видимого света) (измеряя коэффициент поглощения на 324 нм). Результаты приведены в следующей далее таблице (где величины представляют собой количество (м.д.) соединения 1 в растворе:
Таблица 1
Концентрация в растворе
Время (секунды)
Образец 1
Образец 2
0
0
0
10
0,1
18,5
30
0,2
19,4
60
0,3
19,6
300
0,6
20,2
600
1,4
20,1
3600
10,2
20,2
Результаты демонстрируют, что скорость растворения соединения 1 в системе доставки в соответствии с настоящим изобретением гораздо выше, чем скорость растворения самого соединения 1.
В частности, время, в течение которого происходит 50% растворение соединения 1, составляет меньше 10 секунд для образца в соответствии с настоящим изобретением, и приблизительно 3600 секунд для сравнительного образца.