БИОМАРКЕРЫ И СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ

1. Способ идентификации пациента со злокачественным новообразованием, который вероятно будет отвечать на лечение антагонистом c-met, включающий стадию определения того, имеет ли злокачественное новообразование пациента высокое количество биомаркера c-met, при этом экспрессия биомаркера c-met указывает на то, что у пациента вероятен ответ на лечение антагонистом c-met.
2. Способ определения прогноза для пациента со злокачественным новообразованием, включающий стадию определения того, имеет ли злокачественное новообразование пациента высокое количество биомаркера c-met, при этом экспрессия биомаркера c-met указывает на то, что у пациента вероятна повышенная общая выживаемость (OS) и/или выживаемость без прогрессирования (PFS), если пациент получает лечение антагонистом c-met.
3. Способ идентификации пациента со злокачественным новообразованием, который имеет меньшую вероятность ответа на лечение антагонистом c-met, включающий стадию определения того, имеет ли злокачественное новообразование пациента низкое количество биомаркера c-met, при этом экспрессия биомаркера c-met указывает на то, что пациент имеет меньшую вероятность ответа на лечение антагонистом c-met.
4. Способ по п.1 или 2, в котором белковая экспрессия биомаркера c-met определяется в образце пациента с использованием иммуногистохимии (IHC).
5. Способ по п.4, в котором значение IHC составляет 2 или 3.
6. Способ по п.4, в котором высокая экспрессия биомаркера c-met составляет 50% или более клеток опухоли с умеренной интенсивностью окрашивания c-met, объединенной умеренной/высокой интенсивностью окрашивания c-met или высокой интенсивностью окрашивания c-met.
7. Способ по п.6, в котором интенсивность окрашивания экспрессии c-met определяется относительно интенсивности окрашивания c-met для контрольных клеточных осадков.
8. Способ по п.7, в котором клеточная линия A549 имеет умеренную интенсивность окрашивания c-met.
9. Способ по п.7, в котором клеточная линия H441 имеет высокую интенсивность окрашивания c-met.
10. Способ по п.1 или 2, в котором экспрессия биомаркера c-met представляет собой экспрессию нуклеиновой кислоты и определяется в образце пациента с использованием ОТ-ПЦР, РНК-секвенирования, анализа микрочипов, SAGE, способа MassARRAY или FISH.
11. Способ по любому из п.1 или 2, в котором пациент имеет большую PFS и/или OS по сравнению с пациентом, который не имеет высокого уровня биомаркера c-met.
12. Способ по п.3, в котором экспрессия биомаркера c-met представляет собой экспрессию белка и определяется в образце пациента с использованием иммуногистохимии (IHC).
13. Способ по п.12, в котором значение IHC составляет 1 или 0.
14. Способ по п.13, в котором значение IHC составляет 0.
15. Способ по п.12, в котором низкая экспрессия биомаркера c-met представляет собой отрицательное окрашивание c-met, менее 50% клеток опухоли со слабой или объединенной слабой и умеренной интенсивностью окрашивания c-met, или 50% или более клеток опухоли со слабой или объединенной слабой и умеренной интенсивностью окрашивания c-met, но менее 50% клеток опухоли с умеренной или объединенной умеренной и высокой интенсивностью окрашивания c-met.
16. Способ по п.15, в котором интенсивность окрашивания экспрессии c-met определяется относительно интенсивности окрашивания c-met для контрольных клеточных осадков.
17. Способ по п.16, в котором клеточная линия H1155 имеет отрицательную интенсивность окрашивания c-met.
18. Способ по п.16, в котором клеточная линия HEK-293 имеет низкую интенсивность окрашивания c-met.
19. Способ по любому из пп.1, 2 или 3, в котором образец пациента взят из злокачественного новообразования пациента.
20. Способ по п.19, в котором образец получают до начала лечения антагонистом c-met.
21. Способ по п.20, в котором образец получают до начала лечения лекарственным препаратом против рака.
22. Способ по п.20, в котором образец получают после того, как злокачественное новообразование дало метастазы.
23. Способ по любому из пп.1, 2 или 3, в котором образец зафиксирован в формалине и заключен в парафине.
24. Способ по любому из пп.1, 2 или 3, в котором IHC для c-met выполняется с использованием антитела против c-met SP44.
25. Способ по любому из пп.1, 2 или 3, в котором злокачественное новообразование представляет собой немелкоклеточный рак легкого, рак клеток почечного эпителия, рак поджелудочной железы, карциному желудка, рак мочевого пузыря, рак пищевода, мезотелиому, меланому, рак груди, рак щитовидной железы, рак толстой и прямой кишок, рак головы и шеи, остеогенную саркому, рак предстательной железы или глиобластому.
26. Способ по п.25, в котором злокачественное новообразование представляет собой немелкоклеточный рак легкого (NSCLC).
27. Способ по п.26, в котором NSCLC представляет собой местно распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого второй линии или третьей линии.
28. Способ по п.26 или 27, в котором NSCLC представляет собой аденокарциному.
29. Способ по п.26 или 27, в котором NSCLC представляет собой плоскоклеточную карциному.
30. Способ по любому из п.1, 2 или 3, в котором антагонист c-met представляет собой антагонист - антитело против c-met.
31. Способ по п.30, в котором антитело против c-met содержит (a) HVR1, содержащий последовательность GYTFTSYWLH (SEQ ID NO:1); (b) HVR2, содержащий последовательность GMIDPSNSDTRFNPNFKD (SEQ ID NO:2); (c) HVR3-HC, содержащий последовательность ATYRSYVTPLDY (SEQ ID NO:3); (d) HVR1-LC, содержащий последовательность KSSQSLLYTSSQKNYLA (SEQ ID NO:4); (e) HVR2-LC, содержащий последовательность WASTRES (SEQ ID NO:5); и (f) HVR3-LC, содержащий последовательность QQYYAYPWT (SEQ ID NO:6).
32. Способ по п.31, в котором антитело против c-met является моновалентным и содержит (a) первый полипептид, содержащий тяжелую цепь, при этом указанный полипептид содержит последовательность: EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGYTFTSYWLHWVRQAPGKGLEWVGMIDPSNSDTRFNPNFKDRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCATYRSYVTPLDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO:11); (b) второй полипептид, содержащий легкую цепь, при этом полипептид содержит последовательность DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCKSSQSLLYTSSQKNYLAWYQQKPGKAPKLLIYWASTRESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYYAYPWTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO:12); и третий полипептид, содержащий Fc-последовательность, при этом полипептид содержит последовательность
DKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYV DGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 13), при этом вариабельный домен тяжелой цепи и вариабельный домен легкой цепи присутствуют в комплексе и формируют одно плечо связывания антигена, при этом первый и второй Fc-полипептиды присутствуют в комплексе и формируют Fc-область, которая повышает стабильность указанного фрагмента антитела по сравнению с молекулой Fab, содержащей указанное плечо связывания антигена.
33. Способ по любому из пп.1, 2 или 3, в котором антагонист c-met представляет собой один или более из кризотиниба, тивантиниба, карбозантиниба, MGCD-265, фиклатузумаба, гуманизированного TAK-701, рилотумумаба, форетиниба, h224G11, DN-30, MK-2461, E7050, MK-8033, PF-4217903, AMG208, JNJ-38877605, EMD1204831, INC-280, LY-2801653, SGX-126, RP1040, LY2801653, BAY-853474 и/или LA480.
34. Способ по п.33, в котором лечение проводится в сочетании с лечением антагонистом EGFR.
35. Способ по п.34, в котором антагонист EGFR представляет собой эрлотиниб.
36. Способ по любому из пп.1, 2 или 3, в котором антагонист c-met представляет собой онартузумаб, и лечение дополнительно включает лечение эрлотинибом.
37. Способ по п.33, в котором антагонист c-met представляет собой кризотиниб, тивантиниб, карбозантиниб, MGCD-265, фиклатузумаб, гуманизированное TAK-701 или форетиниб, и лечение дополнительно включает лечение эрлотинибом.
38. Способ определения экспрессии биомаркера c-met, включающий стадию определения того, имеет ли злокачественное новообразование пациента высокий уровень биомаркера c-met, при этом экспрессия биомаркера c-met представляет собой белковую экспрессию и определяется в образце пациента с использованием IHC, при этом высокая экспрессия биомаркера c-met означает наличие 50% или более клеток опухоли с умеренной интенсивностью окрашивания c-met, объединенной умеренной/высокой интенсивностью окрашивания c-met или высокой интенсивностью окрашивания c-met, при этом экспрессия c-met обнаруживается с использованием антитела c-met, и при этом экспрессия биомаркера c-met указывает, что пациент, вероятно, будет иметь повышенную OS и/или PFS, если пациент получает лечение антагонистом c-met.
39. Способ лечения пациента со злокачественным новообразованием, включающий введение терапевтически эффективного количества антагониста c-met пациенту, если было обнаружено, что злокачественное новообразование пациента имеет высокое количество биомаркера c-met.
40. Способ по п.39, в котором антагонист c-met представляет собой антитело против c-met.
41. Способ по п.39, в котором антитело против c-met представляет собой онартузумаб.
42. Способ по любому из пп.39-41, в котором белковая экспрессия биомаркера c-met определяется в образце пациента с использованием иммуногистохимии (IHC).
43. Способ по п.42, в котором значение IHC составляет по меньшей мере 2.
44. Способ по п.42, в котором высокая экспрессия биомаркера c-met составляет 50% или более клеток опухоли с умеренной интенсивностью окрашивания c-met, объединенной умеренной/высокой интенсивностью окрашивания c-met или высокой интенсивностью окрашивания c-met.
45. Способ по п.44, в котором интенсивность окрашивания экспрессии c-met определяется относительно интенсивности окрашивания c-met контрольных клеточных осадков.
46. Способ по п.45, в котором клеточная линия A549 имеет умеренную интенсивность окрашивания c-met.
47. Способ по п.45, в котором клеточная линия H441 имеет высокую интенсивность окрашивания c-met.
48. Способ по п.42, в котором экспрессия биомаркера c-met представляет собой экспрессию нуклеиновой кислоты и определяется в образце пациента с использованием ОТ-ПЦР, РНК-секвенирования, анализа микрочипов, SAGE, способа MassARRAY или FISH.
49. Способ по любому из пп.39-41, в котором пациент имеет большую PFS и/или OS по сравнению с пациентом, который не имеет высокого уровня биомаркера c-met.
50. Способ лечения пациента со злокачественным новообразованием, включающий введение терапевтически эффективного количества лекарственного препарата, отличного от антагониста c-met, пациенту, если было обнаружено, что злокачественное новообразование пациента имеет низкое количество биомаркера c-met.
51. Способ по п.50, в котором белковая экспрессия биомаркера c-met определяется в образце пациента с использованием иммуногистохимии (IHC).
52. Способ по п.51, в котором значение IHC составляет 1 или ниже.
53. Способ по п.51, в котором низкая экспрессия биомаркера c-met обнаруживается по наличию отрицательного окрашивания c-met, менее 50% клеток опухоли со слабой или объединенной слабой и умеренной интенсивностью окрашивания c-met, или 50% или более клеток опухоли со слабой или объединенной слабой и умеренной интенсивностью окрашивания c-met, но менее 50% клеток опухоли с умеренной или объединенной умеренной и высокой интенсивностью окрашивания c-met.
54. Способ по п.53, в котором интенсивность окрашивания экспрессии c-met определяется относительно интенсивности окрашивания c-met контрольных клеточных осадков.
55. Способ по п.54, в котором клеточная линия H1155 имеет отрицательное окрашивание c-met.
56. Способ по п.54, в котором клеточная линия 293 имеет низкую интенсивность окрашивания c-met.
57. Способ по любому из пп.50-56, в котором злокачественное новообразование представляет собой немелкоклеточный рак легкого, рак клеток почечного эпителия, рак поджелудочной железы, карциному желудка, рак мочевого пузыря, рак пищевода, мезотелиому, меланому, рак груди, рак щитовидной железы, рак толстой и прямой кишок, рак головы и шеи, остеогенную саркому, рак предстательной железы или глиобластому.
58. Способ по п.57, в котором злокачественное новообразование представляет собой немелкоклеточный рак легкого (NSCLC).
59. Способ по п.58, в котором NSCLC представляет собой местно распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого второй линии или третьей линии.
60. Способ по п.58 или 59, в котором NSCLC представляет собой аденокарциному.
61. Способ по п.58 или 59, в котором NSCLC представляет собой плоскоклеточную карциному.
62. Способ по п.2, в котором пациент имеет NSCLC и получает лечение комбинацией антитела против c-met и антагониста EGFR.
63. Способ по п.62, в котором антагонист EGFR представляет собой эрлотиниб.
64. Способ по п.6, в котором пациент имеет NSCLC и получает лечение (a) онартузумабом в дозировке около 15 мг/кг каждые три недели; и (b) эрлотинибом (N-(3-этинилфенил)-6,7-бис(2-метоксиэтокси)-4-хиназолинамин) в дозировке 150 мг каждый день в течение трехнедельного цикла.
65. Способ выбора терапии для пациента со злокачественным новообразованием, включающий определение экспрессии биомаркера c-met в злокачественном новообразовании пациента, и выбор лекарственного препарата против рака на основании уровня экспрессии биомаркера.
66. Способ по п.65, в котором пациента отбирают для проведения лечения антагонистом c-met, если образец злокачественного новообразования экспрессирует биомаркер на высоком уровне.
67. Способ по п.65, в котором пациента отбирают для проведения лечения лекарством против злокачественного новообразования, отличным от антагониста c-met, если образец злокачественного новообразования экспрессирует биомаркер на низком или, по существу, необнаруживаемом уровне.
68. Диагностический набор, содержащий один или более реагентов для определения экспрессии биомаркера c-met в образце NSCLC-пациента, при этом обнаружение высокого количества биомаркера c-met означает повышенную PFS или OS, если пациент получает лечение антагонистом c-met, и при этом обнаружение низкого или, по существу, необнаруживаемого количества биомаркера c-met означает пониженную PFS, если пациент получает лечение антагонистом c-met.
69. Диагностический набор по п.68, дополнительно содержащий инструкции по применению набора для выбора лекарственного препарата c-met для лечения NSCLC-пациента, если определено высокое количество биомаркера.
70. Способ получения диагностического набора по п.68, включающий объединение в упаковке фармацевтической композиции, содержащей лекарственный препарат против рака и листок-вкладыш в упаковке, в котором указано, что фармацевтическая композиция предназначена для лечения пациента со злокачественным новообразованием на основании экспрессии биомаркера c-met.