СПОСОБ ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКИ РАЗЛИЧНЫХ ТИПОВ ВНУТРИПЕЧЕНОЧНОГО ХОЛЕСТАЗА У ДЕТЕЙ
METHOD FOR DIFFERENTIAL DIAGNOSIS OF VARIOUS TYPES OF INTRAHEPATIC CHOLESTASIS FOR CHILDREN

Изобретение относится к медицине, а именно к детской гастроэнтерологии и гепатологии, и может быть использовано для дифференциальной диагностики различных типов холестазов при хронических болезнях печени у детей на основе хронометрических параметров желчеотделения.
Холестаз - это патологический процесс, связанный с нарушением синтеза, секреции и поступления желчи или ее отдельных компонентов в 12-перстную кишку [Sherlock Sh., Dooley J. Diseases of the liver and biliary system: manual: Russian transl. / ed.: Z.G. Aprosina, N.A. Mukhin. M.: Geotar Meditsina, 1999; р. 250]. Различают 2 основных типа внутрипеченочного холестаза: гепатоцеллюлярный (синусоидальный) и холангиоцеллюлярный (дуктулярный) [Ивашкин В.Т., Шорокова Е.Н. и др. Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации и Российского общества по изучению печени по диагностике и лечению холестаза. РЖГГК; 2015 (2); с. 41-57]. В основе синусоидального холестаза у детей лежит преимущественно дефект синусоидальной мембраны гепатоцита. Данный тип холестаза встречается преимущественно при врожденных заболеваниях печени (прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз (ПСВПХ), нарушение синтеза желчных кислот). При дуктулярном типе холестаза дефект связан с нарушением целостности эпителия желчных протоков/наличия желчных протоков; данный тип холестаза встречается у детей чаще.
В диагностике внутрипеченочного холестаза ведущее место занимают лабораторные методы исследования (определение содержания щелочной фосфатазы (ЩФ) и гамма-глютамилтранспептидазы - ГГТП), ультразвуковые методы исследования и др. Выбор тактики лечения синдрома холестаза зависит от его этиологии и типа. Чаще всего используется консервативное лечение, в ряде случаев показано оперативное вмешательство.
Известен способ диагностики холестаза на основе объективной оценки количественного содержания главных классов холестерин-транспортных липопротеидов сыворотки крови, определяемых на разных стадиях холестаза печени гель-электрофореза. Определяют процентное содержание каждого класса липопротеидов. На основании количественных данных вычисляется показатель отношений между бета-ЛП и альфа-ЛП (патент РФ №2128835).
Недостатком способа является то, что он может определить выраженность холестатического синдрома, а не тип холестаза.
Известен способ диагностики холестаза, основанный на определении отношения ГГТП к ЩФ, ГГТП к лейцинаминопептидазе (ЛАП), ЩФ к ЛАП в сыворотке крови. Внутрипеченочный холестаз диагностируют у пациентов с лекарственным гепатитом при ГГТП/ЩФ больше 1, ГГТП/ЛАП меньше 4, ЩФ/ЛАП меньше 4. У пациентов с алкогольной болезнью печени диагностируют внутрипеченочный холестаз при ГГТП/ЩФ больше 1, ГГТП/ЛАП меньше 2,5, ЩФ/ЛАП меньше 2,5. Внутрипеченочный холестаз диагностируют у пациентов с первичным склерозирующим холангитом при ГГТП/ЛАП больше 4, ГГТП/ЩФ больше 1, ЩФ/ЛАП меньше 3. При ГГТП/ЩФ меньше 0,5, ГГТП/ЛАП больше 4, ЩФ/ЛАП более 5 диагностируют внутрипеченочный холестаз у пациентов с первичным билиарным циррозом (патент РФ №2386134).
Недостатком способа является то, что данный способ применяется у взрослых, не адаптирован у детей и не дает возможности отдифференцировать тип внутрипеченочного холестаза.
Известен способ диагностики холестаза у детей с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ) с применением контрастного вещества - гадоксетовой кислоты. Одним из свойств гадоксетовой кислоты является то, что она способна экскрегироваться желчью. МРТ с гадоксетовой кислотой способно обнаруживать очаги размером менее 1 см в диаметре [Holzapfel К., Breitwieser С., Prinz С. et al. Contrastenhanced magnetic resonance cholangiography using gadolinium EOB DTPA. Preliminary experience and clinical applications // Radiologe. 2007. V. 47. P. 536-544. Heverhagen J.T., Burbelko M., Schenck zu Schweinsberg T. et al. Secretinenhanced magnetic resonance cholangiopancreaticog raphy: value for the diagnosis of chronic pancreatitis // Rofo. 2007. V. 179. P. 790-795].
Этот способ дифференциальной диагностики очаговой патологии печени выбран нами в качестве прототипа.
Задачей изобретения является разработка точного и достоверного способа дифференциальной диагностики различных типов внутрипеченочного холестаза у детей с помощью хронометрических параметров желчеотделения.
Техническим решением поставленной задачи является разработка хронометрических критериев дифференциальной диагностики типа внутрипеченочного холестаза с помощью гепатобилисцинтиграфии и увеличение точности в постановке диагноза у детей.
Сущность способа заключается в том, что детям проводится гепатобилисцинтиграфия и оцениваются такие параметры, как время максимального накопления (Тmах) радиофармпрепарата (РФП), время его полувыведения (Т1/2), время поступления его в кишечник (Ткиш).
99m
Способ осуществляется следующим образом: исследование проводится натощак без медикаментозной подготовки. Используют РФП производные HIDA, меченые Тс, вводимая активность препарата из расчета 1,7-2,0 мБк на 1 кг массы пациента внутривенно. Лучевая нагрузка 7,0 мГр (700 мрад). Пациент находится в положении лежа на спине, укладывается так, чтобы вся передняя поверхность туловища была в поле видимости гамма-камеры. Запись исследования проводится сразу после введения РФП со скоростью 1 кадр/мин в течение 90 минут (в случае если оценивается только функция желчного пузыря и рефлюкс желчи, то с 20 минут после введения РФП).
Проведена гепатобилисцинтиграфия с использованием РФП Бромезида 99Тm 38 пациентам с врожденными холестатическими болезнями печени: 23 ребенка (с ПСВПХ 1 типа - 5 детей, ПСВПХ 2 типа - 18 детей), при котором имеет место синусоидальный холестаз, и 15 детей с синдромом Алажилля (СА) и 15 детей с атрезией желчевыводящих путей, при которых имеет место дуктулярный холестаз. Исследовались хронометрические параметры: время максимального накопления РФП (Тмах), время полувыведения РФП (), время поступления меченой желчи в кишку (Ткиш).
Тмах РФП паренхимой печени при внутриклеточном холестазе повышено и составляет 26,8±2,5 мин. При дуктулярном холестазе, сопровождающем синдром Алажилля, Тмах составило 18,2±2,0 (р=0,000), сопровождающем атрезию желчевыводящих путей - 22,3±2,74 мин (р=0,000). и Ткиш при внутриклеточном холестазе отсутствовало. При дуктулярном холестазе, сопровождающем синдром Алажилля, составило 47,6±3,6 мин (р=0,001) и 20,0±1,6 мин (р=0,008) соответственно, при атрезии желчевыводящих путей Т1/2 составило 34,4±2,3 мин, а Ткиш отсутствовало. На отсроченных сцинтиграммах через 24 часа от начала исследования при дуктулярном холестазе наблюдается полная элиминация РФП, при внутриклеточном холестазе она отсутствует (р=0,003).
Хронометрические параметры желчеотделения при проведении гепатобилисцинтиграфии приведены в Таблице 1.
Примеры клинического осуществления способа
Пример 1. Больная В. 4 года. Вес 15 кг. Предварительный диагноз: синдром Алажилля (дуктулярная гипоплазия желчных протоков). Ребенку проведена гепатобилисцинтиграфия с использованием радиофармпрепарата Бромезида 99Тm 38 МБк. Оценивают такие параметры, как: время максимального накопления (Тmах) радиофармпрепарата (РФП), время его полувыведения (Т1/2), время поступления его в кишечник (Ткиш), время максимального накопления радиофармпрепарата в гепатоцитах (Рис. 1).
1. Время максимального накопления РФП на 25 минуте исследования. Выделение меченой желчи замедлено, неравномерное.  не наступает.
2. Начало накопления меченой желчи в желчном пузыре на 15-й минуте.
3 Начало поступления меченой желчи в кишечник с 25-й минуты (дан желчегонный завтрак). При стандартном исследовании на 25 минуте наблюдается максимум накопления РФП, время его полувыведения за период исследования не наступает и составляет более 90 минут. С 15-й минуты исследования наблюдается поступление меченой желчи в желчный пузырь, с 25-й минуты - активное ее выведение (дан желчегонный завтрак). С 30-й минуты исследования наблюдается активное выведение желчи в кишечник. Заключение: замедление Тмах, что является нарушением накопительной функции гепатоцитов; замедление Τ1/2, что является нарушением выведения РФП из гепатоцита в дуктулы и указывает на преимущественное поражение мелких внутрипеченочных желчных протоков; время поступления РФП в кишечник не изменено, что свидетельствует о состоятельности долевых желчных протоков и холедоха. Имеет место нарушение накопительно-выделительной функции гепатоцитов с преобладанием нарушения выведения желчи, что указывает на дуктулярный холестаз.
Пример 2. Больной Р. 1 год. Вес 8 кг. Предварительный диагноз: Прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз. Ребенку проведена гепатобилисцинтиграфия с использованием радиофармпрепарата Бромезида 99Тm 38,16 МБк.
Вводимая активность препарата проводилась из расчета 1,7-2,0 мБк на 1 кг массы пациента внутривенно и составила 16 МБк. Лучевая нагрузка 7,0 мГр (700 мрад).
Оценивают такие параметры: время максимального накопления (Тmах) радиофармпрепарата (РФП), время его полувыведения (Т1/2), время поступления его в кишечник (Ткиш) (Рис. 2), где:
1 - Время максимального накопления РФП 22 минуты, время полувыведения не наблюдается, кривая имеет вид плато.
2 - Пассаж меченой желчи в кишку не наступает.
При проведении гепатобилисцинтиграфии наблюдается замедленное время максимального накопления РФП гепатоцитами и составляет 22 минуты. За время исследования полувыведение препарата не наблюдается, кривая имеет вид плато. Поступление меченой желчи в кишку отсутствует. За все время исследования и на отсроченных сцинтиграммах через сутки сохраняется высокий тканевой фон. Заключение: значительное замедление Тмах, что является выраженным нарушением накопительной функции гепатоцитов; отсутствует Т1/2, что является полным нарушением выведения РФП из гепатоцита в дуктулы; время поступления РФП в кишечник отсутствует. Имеет место нарушение накопительно-выделительной функции гепатоцитов с преобладанием нарушения выведения желчи из гепатоцита, длительно сохраняющийся печеночный фон, что свидетельствует об отсутствии выведения желчи из гепатоцита в желчные протоки и указывает на синусоидальный холестаз.
Способ позволяет дифференцировать различные типы внутрипеченочного холестаза (синусоидальный и дуктулярный) и помогает в постановке этиологического диагноза, который служит показанием для проведения молекулярно-генетического исследования и в ряде случаев может помочь избежать проведения биопсии печени.