ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ АНТИТЕЛО ПРОТИВ IL-5, И ЕЕ ПРИМЕНЕНИЕ

1. Фармацевтическая композиция, содержащая антитело к IL-5 или его антигенсвязывающий фрагмент, буфер и поверхностно-активное вещество, при этом буфер представляет собой любой буфер, выбранный из группы, состоящей из уксусной кислоты-ацетата натрия, янтарной кислоты-сукцината натрия, гистидина-гидрохлорида и лимонной кислоты-цитрата натрия, предпочтительно - буфер уксусная кислота-ацетат натрия или янтарная кислота-сукцинат натрия; при этом антитело к IL-5 или его антигенсвязывающий фрагмент содержит вариабельную область тяжелой цепи и вариабельную область легкой цепи, выбранную из группы, состоящей из i) до vi):
i) вариабельной области тяжелой цепи, содержащей HCDR1, HCDR2 и HCDR3, как показано в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 16, 17 и 18, соответственно;
вариабельной области легкой цепи, содержащей LCDR1, LCDR2 и LCDR3, как показано в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 19, 20 и 21, соответственно;
ii) вариабельной области тяжелой цепи, содержащей HCDR1, HCDR2 и HCDR3, как показано в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 22, 23 и 24, соответственно;
вариабельной области легкой цепи, содержащей LCDR1, LCDR2 и LCDR3, как показано в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 25, 26 и 27, соответственно;
iii) вариабельной области тяжелой цепи, содержащей HCDR1, HCDR2 и HCDR3, как показано в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 28, 29 и 30, соответственно;
вариабельной области легкой цепи, содержащей LCDR1, LCDR2 и LCDR3, как показано в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 31, 32 и 33, соответственно;
iv) вариабельной области тяжелой цепи, содержащей HCDR1, HCDR2 и HCDR3, как показано в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 34, 35 и 36, соответственно;
вариабельной области легкой цепи, содержащей LCDR1, LCDR2 и LCDR3, как показано в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 37, 38 и 39, соответственно;
v) вариабельной области тяжелой цепи, содержащей HCDR1, HCDR2 и HCDR3, как показано в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 40, 41 и 42, соответственно;
вариабельной области легкой цепи, содержащей LCDR1, LCDR2 и LCDR3, как показано в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 43, 44 и 45, соответственно; и
vi) вариабельной области тяжелой цепи, содержащей HCDR1, HCDR2 и HCDR3, как показано в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 34, 82 и 36, соответственно;
вариабельной области легкой цепи, содержащей LCDR1, LCDR2 и LCDR3, как показано в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 37, 38 и 39, соответственно.
2. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что рН буфера составляет от примерно 5,0 до примерно 6,5, предпочтительно от примерно 5,0 до примерно 5,8 и наиболее предпочтительно примерно 5,5.
3. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 2, отличающаяся тем, что концентрация буфера составляет от примерно 10 мМ до примерно 40 мМ, предпочтительно от примерно 20 мМ до примерно 30 мМ.
4. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-3, отличающаяся тем, что концентрация антитела к IL-5 или его антигенсвязывающего фрагмента составляет от примерно 1 мг/мл до примерно 120 мг/мл, предпочтительно от примерно 80 мг/мл до примерно 120 мг/мл, и наиболее предпочтительно примерно 100 мг/мл.
5. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-4, отличающаяся тем, что поверхностно-активное вещество представляет собой полисорбат 80.
6. Фармацевтическая композиция по п. 5, отличающаяся тем, что концентрация полисорбата 80 составляет от примерно 0,1 мг/мл до примерно 0,6 мг/мл, предпочтительно от примерно 0,2 мг/мл до примерно 0,6 мг/мл, и более предпочтительно примерно 0,4 мг/мл.
7. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-6, дополнительно содержащая стабилизатор, при этом стабилизатор представляет собой сахарид или аминокислоту, где сахарид выбран из группы, состоящей из сахарозы, трегалозы, маннита и сорбита, предпочтительно сахарозы; где аминокислота выбрана из группы, состоящей из глицина, метионина и пролина.
8. Фармацевтическая композиция по п. 7, отличающаяся тем, что концентрация сахарида составляет от примерно 50 мг/мл до примерно 80 мг/мл, предпочтительно от примерно 70 мг/мл до примерно 75 мг/мл, и наиболее предпочтительно примерно 72 мг/мл.
9. Фармацевтическая композиция по п. 7, отличающаяся тем, что концентрация аминокислоты составляет примерно 8 мг/мл.
10. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-9, которая содержит следующие компоненты:
от примерно 1 мг/мл до примерно 120 мг/мл антитела к IL-5 или его антигенсвязывающего фрагмента;
от примерно 10 мМ до примерно 40 мМ буфера уксусная кислота-ацетат натрия, при этом рН составляет от примерно 5,0 до примерно 6,5; и
от примерно 0,1 мг/мл до примерно 0,6 мг/мл полисорбата 80.
11. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-9, которая содержит
от примерно 80 мг/мл до примерно 120 мг/мл антитела к IL-5 или его антигенсвязывающего фрагмента,
от примерно 10 мМ до примерно 30 мМ буфера уксусная кислота-ацетат натрия, при этом рН составляет от примерно 5,0 до примерно 5,8,
от примерно 0,2 мг/мл до примерно 0,6 мг/мл полисорбата 80, и
от примерно 70 мг/мл до примерно 80 мг/мл сахарозы; предпочтительно, указанная фармацевтическая композиция содержит
примерно 100 мг/мл антитела к IL-5 или его антигенсвязывающего фрагмента,
примерно 30 мМ буфера уксусная кислота-ацетат натрия, при этом рН составляет примерно 5,5,
примерно 0,4 мг/мл полисорбата 80, и
примерно 72 мг/мл сахарозы.
12. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-11, отличающаяся тем, что антитело к IL-5 или его антигенсвязывающий фрагмент представляет собой мышиное антитело, химерное антитело или гуманизированное антитело.
13. Фармацевтическая композиция по п. 12, отличающаяся тем, что гуманизированное антитело к IL-5 содержит вариабельную область тяжелой цепи, как показано в SEQ ID NO: 49, 57, 63, 69 или 75, или ее вариант; при этом указанный вариант включает от 1 до 10 аминокислотных обратных мутаций в последовательности вариабельной области тяжелой цепи, как показано в SEQ ID NO: 49, 57, 63, 69 или 75, соответственно.
14. Фармацевтическая композиция по п. 13, отличающаяся тем, что указанный вариант представляет собой вариант, как показано в любом из следующих:
i) вариант, включающий одну или более обратных мутаций аминокислот, выбранных из группы, состоящей из S49T, V93T и K98S в вариабельной области тяжелой цепи, как показано в SEQ ID NO: 49;
ii) вариант, включающий одну или более обратных мутаций аминокислот, выбранных из группы, состоящей из S49T, V93T и K98T в вариабельной области тяжелой цепи, как показано в SEQ ID NO: 57;
iii) вариант, включающий одну или более обратных мутаций аминокислот, выбранных из группы, состоящей из R38K, M48I, R67K, V68A, M70L, R72V, T74K и L83F в вариабельной области тяжелой цепи, как показано в SEQ ID NO: 63;
iv) вариант, включающий одну или более обратных мутаций аминокислот, выбранных из группы, состоящей из F29I, R38K, V48I, R72A и T97F в вариабельной области тяжелой цепи, как показано в SEQ ID NO: 69, и/или мутацию N55V в HCDR2; или
v) вариант, включающий одну или более обратных мутаций аминокислот, выбранных из группы, состоящей из R38K, M48I, R67K, V68A, R72A, T74K, M81L, L83F и D89E в вариабельной области тяжелой цепи, как показано в SEQ ID NO: 75.
15. Фармацевтическая композиция по п. 14, отличающаяся тем, что гуманизированное антитело к IL-5 содержит
вариабельную область тяжелой цепи, как показано в SEQ ID NO: 50 или 51; или
вариабельную область тяжелой цепи, как показано в SEQ ID NO: 58 или 59; или
вариабельную область тяжелой цепи, как показано, в любой последовательности, выбранной из группы, состоящей из: SEQ ID NO: 64, 65 и 66; или
вариабельную область тяжелой цепи, как показано в SEQ ID NO: 70 или 71; или
вариабельную область тяжелой цепи, как показано, в любой последовательности, выбранной из группы, состоящей из: SEQ ID NO: 76, 77, 78 и 79.
16. Фармацевтическая композиция по п. 12, отличающаяся тем, что гуманизированное антитело к IL-5 содержит вариабельную область легкой цепи, как показано в SEQ ID NO: 46, 54, 60, 67 или 72, или ее вариант; при этом указанный вариант включает от 1 до 10 обратных мутаций аминокислот в вариабельной области легкой цепи, как показано в SEQ ID NO: 46, 54, 60, 67 или 72.
17. Фармацевтическая композиция по п. 16, отличающаяся тем, что указанный вариант представляет собой вариант, как показано в любом из следующих:
i) вариант, включающий одну или более обратных мутаций аминокислот, выбранных из группы, состоящей из A43S, L47V, G66R, T69S, F71Y и Y87F в вариабельной области легкой цепи, как показано в SEQ ID NO: 46;
ii) вариант, включающий одну или более обратных мутаций аминокислот, выбранных из группы, состоящей из A43S, L47M, F71Y и Y87F в вариабельной области легкой цепи, как показано в SEQ ID NO: 54;
iii) вариант, включающий одну или более обратных мутаций аминокислот, выбранную из группы, состоящей из E1D, I2T, I57V, V84T and Y86F в вариабельной области легкой цепи, как показано в SEQ ID NO: 60;
iv) вариант, включающий одну или более обратных мутаций аминокислот, выбранных из группы, состоящей из M4L, A42S, L45P и L46W в вариабельной области легкой цепи, как показано в SEQ ID NO: 67; или
v) вариант, включающий одну или более обратных мутаций аминокислот, выбранных из группы, состоящей из A43S, I48V и F71Y в вариабельной области легкой цепи, как показано в SEQ ID NO: 72.
18. Фармацевтическая композиция по п. 17, отличающаяся тем, что гуманизированное антитело к IL-5 содержит
вариабельную область легкой цепи, как показано в SEQ ID NO: 47 или 48; или
вариабельную область легкой цепи, как показано в SEQ ID NO: 55 или 56; или
вариабельную область легкой цепи, как показано в SEQ ID NO: 61 или 62; или
вариабельную область легкой цепи, как показано в SEQ ID NO: 68, или вариабельную область легкой цепи, как показано в SEQ ID NO: 73 или 74.
19. Фармацевтическая композиция по п. 12, отличающаяся тем, что гуманизированное антитело к IL-5 содержит
i) вариабельную область тяжелой цепи, как показано в любой из SEQ ID NO: 49, 50 и 51, или имеющую 95% идентичности последовательности с любой из SEQ ID NO: 49, 50 и 51;
вариабельную область легкой цепи, как показано в любой из SEQ ID NO: 46, 47 и 48, или имеющую 95% идентичности последовательности с любой из SEQ ID NO: 46, 47 и 48;
ii) вариабельную область тяжелой цепи, как показано в любой из SEQ ID NO: 57, 58 и 59, или имеющую 95% идентичности последовательности с любой из SEQ ID NO: 57, 58 и 59;
вариабельную область легкой цепи, как показано в любой из SEQ ID NO: 54, 55 и 56, или имеющую 95% идентичности последовательности с любой из SEQ ID NO: 54, 55 и 56;
iii) вариабельную область тяжелой цепи, как показано в любой из SEQ ID NO: 63, 64, 65 и 66, или имеющую 95% идентичности последовательности с любой из SEQ ID NO: 63, 64, 65 и 66;
вариабельную область легкой цепи, как показано в любой из SEQ ID NO: 60, 61 и 62, или имеющую 95% идентичности последовательности с любой из SEQ ID NO: 60, 61 и 62;
iv) вариабельную область тяжелой цепи, как показано в любой из SEQ ID NO: 69, 70 и 71, или имеющую 95% идентичности последовательности с любой из SEQ ID NO: 69, 70 и 71;
вариабельную область легкой цепи, как показано в любой из SEQ ID NO: 67 и 68, или имеющую 95% идентичности последовательности с любой из SEQ ID NO: 67 и 68; или
v) вариабельную область тяжелой цепи, как показано в любой из SEQ ID NO: 75, 76, 77, 78 и 79, или имеющую 95% идентичности последовательности с любой из SEQ ID NO: 75, 76, 77, 78 и 79;
вариабельную область легкой цепи, как показано в любой из SEQ ID NO: 72, 73 и 74, или имеющую 95% идентичности последовательности с любой из SEQ ID NO: 72, 73 и 74;
предпочтительно, гуманизированное антитело к IL-5 содержит
a) вариабельную область тяжелой цепи, как показано в SEQ ID NO: 51, и вариабельную область легкой цепи, как показано в SEQ ID NO: 47;
b) вариабельную область тяжелой цепи, как показано в SEQ ID NO: 65, и вариабельную область легкой цепи, как показано в SEQ ID NO: 62;
c) вариабельную область тяжелой цепи, как показано в SEQ ID NO: 58, и вариабельную область легкой цепи, как показано в SEQ ID NO: 56;
d) вариабельную область тяжелой цепи, как показано в SEQ ID NO: 71, и вариабельную область легкой цепи, как показано в SEQ ID NO: 68, или
e) вариабельную область тяжелой цепи, как показано в SEQ ID NO: 79, и вариабельную область легкой цепи, как показано в SEQ ID NO: 73.
20. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-19, отличающаяся тем, что антитело к IL-5 содержит константную(ые) область(и) человеческого антитела; предпочтительно содержит
константную область тяжелой цепи человеческого антитела, как показано в SEQ ID NO: 52, и константную область легкой цепи человеческого антитела, как показано в SEQ ID NO: 53.
21. Фармацевтическая композиция по п. 20, отличающаяся тем, что антитело к IL-5 содержит
i) тяжелую цепь, как показано в SEQ ID NO: 83, и легкую цепь, как показано в SEQ ID NO: 84;
ii) тяжелую цепь, как показано в SEQ ID NO: 85, и легкую цепь, как показано в SEQ ID NO: 86;
iii) тяжелую цепь, как показано в SEQ ID NO: 87, и легкую цепь, как показано в SEQ ID NO: 88;
iv) тяжелую цепь, как показано в SEQ ID NO: 89, и легкую цепь, как показано в SEQ ID NO: 90; или
v) тяжелую цепь, как показано в SEQ ID NO: 91, и легкую цепь, как показано в SEQ ID NO: 92.
22. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-21, отличающаяся тем, что антитело к IL-5 представляет собой моноклональное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которое конкурирует за связывание с IL-5 человека с антителом к IL-5 или его антигенсвязывающим фрагментом по любому из пп. 1-21.
23. Способ получения фармацевтической композиции по любому из пп. 1-22, включающий стадию замены исходного раствора антитела к IL-5 или его антигенсвязывающего фрагмента буфером, причем буфер предпочтительно представляет собой буфер уксусная кислота-ацетат натрия.
24. Лиофилизированный состав, содержащий антитело к IL-5 или его антигенсвязывающий фрагмент, который получают путем лиофилизации фармацевтической композиции по любому из пп. 1-22; предпочтительно лиофилизация включает стадии предварительного замораживания, первичной сушки и вторичной сушки, последовательно.
25. Восстановленный раствор, содержащий антитело к IL-5 или его антигенсвязывающий фрагмент, причем указанный восстановленный раствор получают путем восстановления лиофилизированного состава по п. 24.
26. Изделие, содержащее контейнер, причем контейнер содержит фармацевтическую композицию по любому из пп. 1-22, или лиофилизированный состав по п. 24, или восстановленный раствор по п. 25.
27. Способ лечения заболевания, опосредованного IL-5, включающий введение терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по любому из пп. 1-22, или лиофилизированного состава по п. 24, или восстановленного раствора по п. 25, или изделия по п. 26, субъекту, нуждающемуся в этом; причем заболевание, опосредованное IL-5, предпочтительно выбрано из группы, состоящей из астмы, хронической пневмонии, аллергического ринита, аллергического бронхолегочного аспергиллеза, эозинофилии, синдрома Чарга-Стросса, атопического дерматита, онхоцеркозного дерматита, перемежающегося ангионевротического отека, синдрома эозинофильной миалгии, эозинофильного гастроэнтерита, глистной инфекции, болезни Ходжкина, полипов носа, синдрома Леффлера, крапивницы, гиперэозинофильного бронхита, узелкового артериита, синусита, эозинофильного эзофагита, аллергического эозинофильного эзофагита, аллергического конъюнктивита, онхоцеркозного дерматита, эндометриоза и стероид-зависимого эозинофильного бронхита.