СПОСОБ КУЛОНОМЕТРИЧЕСКОГО ОПРЕДЕЛЕНИЯ СОДЕРЖАНИЯ ВОДЫ В ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЕ МАЗЬ
METHOD FOR COULOMETRIC DETERMINATION OF WATER CONTENT IN DOSAGE FORM OF OINTMENT

Изобретение относится к области фармации. Оно может быть использовано для определения содержания воды в лекарственной форме «мазь».
nd
Известен способ определения содержания воды, основанный на волюмометрическом титровании реактивом Фишера в лекарственной форме мазь (см. Фармакопея США [пер. с англ.]. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. Т. 2. С. 2101-2102; Moisture Measurement by Karl Fischer Titrimetry. 2 edition // Published by GFS Chemicals, Inc., 2004, C. 27 [http://creschem.com/sites/default/files/KarlFischerMoistureMeasurementBooklet2ndedition.pdf]). Недостатком методики волюмометрического титрования реактивом Фишера является необходимость предварительной стандартизации титранта, большой расход реактива Фишера, длительность и трудоемкость.
Известен способ определения содержания воды в таблеточной массе кулонометрическим титрованием по Фишеру (см. патент на изобретение RU 2488819, МПК G01N 33/15), при этом полного растворения таблеточной массы не требуется. В случае лекарственной формы мазь для корректного определения содержания воды требуется либо полное растворение образца мази, либо полное извлечение действующего вещества из основы, так как зачастую входящие в состав мази действующие или вспомогательные вещества являются еще и кристаллогидратами. Кроме того, отличительные признаки известного изобретения прямо не могут способствовать увеличению достоверности определения воды в лекарственной форме мазь кулонометрическим способом, так как компоненты таблеточной массы и мази, применяемые растворители отличаются по физико-химическим свойствам и возможно протекание химических реакций между компонентами мази, реактивом Фишера и растворителем, т.е. не давать достоверных результатов. За счет того что одним из продуктов побочных реакций может быть вода, протекание химических реакций будет отражаться на достоверности получаемых результатов в лекарственной форме мазь.
Задачей заявленного изобретения является разработка простого, экспрессного и достоверного способа определения воды в лекарственной форме мазь.
3
Поставленная задача достигается путем определения оптимальных условий пробоподготовки навески из лекарственной формы мазь и кулонометрического титрования, отличающихся тем, что для лекарственной формы мазь определяются соответствующие растворитель, соотношение массы навески испытуемого образца мази и растворителя, массы вводимой пробы, а в основе определения воды в мази лежит взаимодействие воды, содержащейся в испытуемом образце, с кулонометрическим титрантом - электрогенерированным йодом, который образуется при электролизе органического или неорганического иодида (например, CHI или KI), входящего в состав фонового электролита при постоянной силе тока 50 мА, и легко взаимодействует с водой, содержащейся в испытуемом образце, по реакции Фишера. Содержание воды (X, г) в аликвоте исследуемого образца рассчитывается по формуле:
X=I×t×M/F,
где I - сила тока, 0,05 A; t - время достижения конечной точки титрования, с; М - молярная масса эквивалента воды, 9,008 г/моль; F - постоянная Фарадея 96485 Кл/моль, параллельно проводят определение воды в растворителе и по известным формулам рассчитывают содержание воды в мази.
2
Подбор оптимальных условий при пробоподготовке заключается в выборе соотношения массы навески испытуемого образца мази и растворителя, а также массы вводимой пробы, таким образом, чтобы максимально приблизить условия титрования пробы к титрованию стандарта, по которому проверялась пригодность кулонометрической ячейки. В качестве стандарта предлагается использовать HYDRANAL - Check Solution 1.00 с содержанием воды 1,00±0,03 мг НО/Г (Fluka, Германия).

Выбор растворителя осуществляется таким образом, чтобы навеска образца была полностью растворима либо достигалось полное извлечение действующего вещества из основы. Для мазевой основы состава вазелин-ланолин нами предлагается использовать смесь растворителей толуол:метанол в соотношении 7:3. Навеска растворяется полностью. Проверялась растворимость данной мазевой основы в метаноле, анолите Аква M-Кулон AG (ТУ 2638-001-33699038-131-09) и их смеси, основа растворялась не полностью. Мазевая основа состава вазелин-ланолин полностью растворялась в растворителе толуол, но введение пробы в чистом толуоле приводит к нарушению стехиометрии реакции Фишера и изменению ее скорости. В связи с этим использовали смесь растворителей толуол:метанол в соотношении 7:3.
Пример. Определение содержания воды в эритромицина мази глазной.
Навеску эритромицина мази глазной растворяют в смеси растворителей толуол:метанол в соотношении 7:3. Навеска растворяется полностью.

Электрогенерацию йода проводят из коммерчески доступного фонового электролита, состоящего из Аква М-Кулон AG (ТУ 2638-001-33699038-131-09) в анодной камере и Аква М-Кулон CG (ТУ 2638-001-33699038-132-09) в катодной камере на платиновом электроде при постоянной силе тока 50 мА - изначально заданная величина.
В кулонометрическую ячейку, содержащую фоновый электролит, помещают рабочий (платиновый), вспомогательный (платиновый), соединенные с гальваностатом, поддерживающим постоянный ток в цепи 50 мА (генераторная цепь) и индикаторные электроды (игольчатые платиновые), соединенные с потенциометром (индикаторная цепь). Включают индикаторную цепь, при этом потенциометр показывает определенное напряжение в цепи (например, 360 мВ). Включают генераторную цепь для удаления влаги из фонового электролита. При этом генерируется йод, появляется обратимая пара  и напряжение в индикаторной цепи уменьшается. При достижении определенного значения напряжения в индикаторной цепи (например, 40 мВ) выключают генераторную цепь. Далее в ячейку вносят аликвоту раствора эритромицина мази глазной массой 3 г, при этом значение напряжения в индикаторной цепи увеличивается. Далее включают генераторную цепь и одновременно включают секундомер. При достижении значения напряжения в индикаторной цепи 40 мВ выключают секундомер и генераторную цепь. Снимают показания секундомера - время достижения конечной точки титрования. Содержание воды в аликвоте раствора эритромицина мази глазной (X, г) рассчитывают по формуле:
X=I×t×M/F,

2
где I - сила тока, 0,05 A; t - время достижения конечной точки титрования, с; М - молярная масса эквивалента воды, 9,008 г/моль; F - постоянная Фарадея 96485 Кл/моль. Параллельно проводят определение воды в растворителе. Далее по известным формулам рассчитывают содержание воды в эритромицина мази глазной. Определение проводят при комнатной температуре. Правильность определения воды проверяется по стандартному раствору HYDRANAL-Check Solution 1.00 с содержанием воды (1,00±0,03) мг HO/г («Riedel-de », Германия), при этом в ячейку вносится 1 г стандартного раствора.
Определение воды в растворе эритромицина мази глазной в смеси растворителей толуол:метанол в соотношении 7:3 проводили на трех уровнях концентрации в диапазоне 70-130% от среднего уровня и на среднем уровне концентрации (табл. 1, 2). Относительное стандартное отклонение не превышает 0,06. Содержание субстанции эритромицина мази глазной в растворе на среднем уровне концентрации подбирали таким образом, чтобы в аликвоте массой 3 г содержался 1 мг воды.
Преимущества данного способа: специфичность, т.к. в основе определения лежит реакция Фишера, по которой титруется только вода; отсутствие необходимости предварительной стандартизации титранта, построения кривых титрования и расчета точки эквивалентности, что сокращает время анализа; предварительное удаление воды из фонового электролита повышает точность анализа, т.к. титруется только вода вносимой аликвоты; малый расход реактива Фишера для кулонометрического титрования, экспрессность и простота проведения эксперимента.