БИОКЕРАМИКА СИЛИКОКАЛЬЦИЙФОСФАТНАЯ ("БКС") И СПОСОБ ЕЕ ИЗГОТОВЛЕНИЯ
SILICON-DOPED CALCIUM PHOSPHATE BIOCERAMICS (SBC)

Изобретение относится к медицине, а именно к составу биокомпозиционного материала, способу его изготовления, и может быть использовано для изготовления имплантационных материалов и изделий, предназначенных для замещения и устранения дефектов и деформаций в реконструктивно-восстановительной и костно-пластической хирургии.
В последнее время для клинического применения предложены биоактивные композиционные материалы, которые успешно конкурируют с металлами и сплавами, оксидной керамикой, полимерами и материалами на основе углерода. Особый интерес вызывают пористые остеокондуктивные материалы, в том числе кальцийфосфатные биостеклокерамические материалы, которые способствуют прикреплению, пролиферации и дифференциации костных клеток в остеобласты с последующим аппозиционным формированием новой костной ткани на их поверхности. Характерной особенностью этих материалов является то, что они не подвержены капсулированию со стороны организма. В этом случае костная ткань, врастая в имплантат, способна образовывать с ним биохимическую связь. Такая реакция организма на имплантацию биоактивных неорганических кальцийфосфатных материалов объясняется близостью их минерального состава и поровой структуры к нативной кости [Никитин А.А., Заусова О.В., Титова Н.В., Шаповалов А.Б., Власова Е.Б., Попова Л.А. Использование биосовместимой кальций-фосфатной стеклокерамики «БКС» при хирургическом лечении кист челюстей // Стекло и керамика. - 2007. - №10. - С.37-38].
Клинически доказана возможность применения кальцийфосфатных материалов при замещении дефектов и устранении деформаций различных костных тканей [Солунин В.Л., Шаповалов А.Б., Власова Е.Б., Топилина Л.А., Никитин А.А., Никитин Д.А., Кедров А.В. Новые отечественные имплантационные материалы и их применение в клинической практике // Стекло и керамика. - 2010. - №12. - С.27-30].
Недостатком кальцийфосфатной биостеклокерамики является значительное содержание (более 50 мас.%) стеклофазы, что обуславливает низкую резорбируемость и хрупкость имплантационного материала. Хрупкость материала затрудняет его механическую обточку во время припасовки к костному ложу, а также вызывает трудности крепления имплантата к кости [Косяков М.Н. Клинико-экспериментальное обоснование применения апатитосиликатных имплантатов для замещения дефектов и деформаций костей лицевого черепа: дис. канд.мед.наук. - М., 2002, 121 с.].
Наиболее близким к предлагаемому изобретению является материал для костных имплантатов на основе медицинского стекла и гидроксиапатита и способ изготовления этого материала (патент RU 2053737 - прототип).
Многочисленные клинические наблюдения позволили установить недостатки этого прототипа, которые заключаются в том, что кость может врасти в поры имплантата лишь на незначительную глубину, образуя недостаточно прочную поверхностную связь с имплантатом. Кроме того, даже при длительном контакте с внутренней средой организма имплантат не подвергается резорбции и замещению костной тканью.
Целью изобретения является создание остеокондуктивной биокерамики силикокальцийфосфатной («БКС»), постепенно замещающейся костной тканью, и способа изготовления на ее основе имплантационных материалов и изделий для устранения дефектов и деформаций в реконструктивно-восстановительной и костно-пластической хирургии.
Поставленная цель решается посредством того, что композиционный материал состоит из биосовместимых биорезистивных и биорезорбируемых компонентов, не оказывающих общетоксического, аллергического, канцерогенного и мутагенного действия на организм человека и хорошо развитой однородной поровой структурой, также обеспечивающей эффективность клинического применения данной разработки в указанных областях медицины.
Состав биокомпозиционного материала «БКС» включает следующие компоненты:
- биорезистивную стекловидную натрийсиликатную матрицу, обеспечивающую равномерное распределение минеральных фаз (биоактивной и упрочняющей), порообразователей и пор разного размера и формы;
10
4
6
2
3
4
2
- биорезорбируемую биоактивную фазу, состоящую из фосфатов кальция гидроксиапатита (ГА) Са(PO)(ОН) и более резорбируемого β-трикальцийфосфата (β-ТКФ) β-Са(PO), обеспечивающих пролонгированное протекание процесса остеогенеза в имплантационном материале;
3
- упрочняющую минеральную фазу (волластонит CaSiO), образующуюся при кристаллизации стекловидной матрицы в результате ее термообработки;
3
- порообразователи органического и неорганического происхождения, которые вводят раздельно, а именно: предварительно разведенный в дистиллированной воде крахмал, который смешивают с порошком ГА или β-ТКФ для получения пористых гранул, в то время, как карбонат кальция СаСО смешивают с порошком стекловидной матрицы для образования пористой структуры биокомпозиционного материала;
- взаимопроникающие поры с бимодальным распределением по размеру и форме, а именно сферические диаметром менее 50 до 100 мкм для обеспечения адсорбции протеинов и адгезии остеогенных клеток, а также канальные диаметром от 100 до 200 мкм и более для васкуляризации кровеносными сосудами и колонизации костными клетками всего объема имплантата.
Разработанный способ изготовления имплантационного материала «БКС» с преимущественно открытой ячеисто-канальной поровой структурой позволяет отнести его к числу остеопроводящих, остеокондуктивных, обеспечивающих оптимальные условия для прикрепления, пролиферации и дифференциации клеток в остеобласты с последующим аппозиционным формированием кости на поверхности и в объеме имплантата.
Температурно-временной режим спекания биокерамики «БКС» обеспечивает получение минерального состава и бимодальных пор, распределение которых в структуре материала осуществляется в следующих пределах:
- сферические поры диаметром менее 50 мкм и от 50 до 100 мкм составляют 45-55% и 20-25% соответственно;
- канальные поры диаметром от 100 до 200 мкм и более 200 мкм составляют 10-5% и 8-10% соответственно.
Изменение поровой структуры и свойств материала регулируется соотношениями между минеральными фазами и стекловидной матрицей, содержание которых изменяется в следующих пределах:
- Минеральные фазы
не менее 65 мас.%
- Стекловидная матрица
не более 35 мас.%
- Открытая пористость
от 60 до 70%
- Водопоглощение
не менее 65%
- Водородный показатель
от 6 до 9
2
2
3
2
В качестве стекловидной натрийсиликатной матрицы в настоящем изобретении применены медицинские стекла. В частности, может быть использовано медицинское тарное стекло марки МТО с содержанием оксидов (мас.%): 73,0±0,50 SiO, 2,5±0,20 AlO, 2,0±0,30 MgO, 8,0±0,30 СаО, 14,5±0,25 NaO. Применение стекла МТО обеспечивает образование пористого каркаса, на поверхности и внутри перегородок которого находятся минералы фосфаты и силикаты кальция. Экспериментально доказано, что силанольные группы (≡Si-OH), присутствующие в данной матрице, повышают склонность материала к реминерализации костного ГА после имплантации.
Гидрофильность, характерная для натрийсиликатных стекол, способствует быстрому смачиванию и пропитыванию всего объема имплантата тканевой жидкостью, а также, в случае необходимости, лекарственными средствами (антибиотиками, антисептиками и другими препаратами).
Введение в состав материала порообразователей в количестве от 0,1 до 10 мас.% обеспечивает получение имплантационного материала с хорошо развитой однородной, преимущественно открытой поровой структурой, которая благоприятствует протеканию процесса остеогенеза.
Изменение поровой структуры и свойств материала достигается также за счет подбора фракционного состава биоактивной фазы и стекловидной матрицы, исходя из условия, что их объемное содержание изменяется от 1:1 до 4:1 в зависимости от случая клинического применения.
Процесс изготовления биокерамики «БКС» включает следующие стадии.
2
2
Измельчение натрийсиликатного стекла до получения стеклопорошка с удельной поверхностью от 1,2 до 2,4 м/г. Размер частиц стекловидной матрицы при этом составляет от 2 до 1 мкм. Добавляют карбонатсодержащий порообразователь с удельной поверхностью от 2,5 до 3,0 м/г, что соответствует размеру частиц от 0,9 до 0,7 мкм, и оба компонента тщательно перемешивают до получения однородной смеси.
2
Грануляцию биоактивной фазы осуществляют, добавляя связующее вещество, в качестве которого может выступать поливиниловый спирт, коллаген или крахмал. Присутствие одного из этих компонентов обеспечивает получение гранул с удельной поверхностью от 0,01 до 0,2 м/г, а их размер изменяется от 1000 до 100 мкм.
Рассчитанные в соответствии с заданным составом количества биоактивной фазы и стекловидной матрицы перемешивают в мельнице с корундовыми стаканами, скорость вращения которых составляет 50-100 об/мин, в течение 3-10 минут.
Подготовленную смесь укладывают в секционные металлические формы, которые помещаются в лабораторную электрическую печь. Нагрев печи осуществляется в соответствии с температурно-временным режимом спекания по заданной программе. Скорость подъема и снижения температуры регулируется по зонам, обеспечивая образование преимущественно открытой поровой структуры. Процесс спекания имплантационных материалов включает следующие зоны:
- нагревание в течение 60 минут при температурах до 600°С со скоростью 8-10°С/мин;
- спекание в течение 40 минут при температурах от 600 до 800°С со скоростью 4-6°С/мин;
- вспенивание в течение 10 минут при температурах от 800 до 850°С со скоростью 4-6°С/мин;
- снижение температуры в течение 45 минут до 560°С со скоростью 6°С/мин;
- уменьшение температуры в течение 30 минут от 560 до 480°С со скоростью 2°С/мин;
- медленное охлаждение до 20°С со скоростью 1°С/мин.
Спеченные заготовки биокерамики «БКС» вынимают из форм и распиливают на блоки и пластины, размеры которых указаны в таблице 1. Заготовки, имеющие трещины или полости диаметром более 2 мм, измельчают в щековой дробилке для получения гранул и порошков. Размер полученных гранул и порошков представлен в таблице 2.
Полученные имплантационные материалы промывают в ультразвуковой мойке с использованием дистиллированной воды, сушат, упаковывают и маркируют.
Пример 1. Состав смеси для получения гранул и порошков различной дисперсности из биокерамики силикокальцийфосфатной «БКС» для челюстно-лицевой хирургии, стоматологии и травматологии.
Биоактивная фаза и стекловидная матрица берутся в объемном соотношении 4:1. При этом соотношение фракций (0,9-0,7) мм, (0,7-0,4) мм и (0,4-0,2) мм биоактивной фазы составляет соответственно 1:2:2.
Пример 2. Состав смеси биокерамики для получения пористых блоков и пластин из биокерамики силикокальцийфосфатной «БКС» для челюстно-лицевой хирургии, нейрохирургии и травматологии.
Биоактивная фаза и стекловидная матрица берутся в объемном соотношении 1:1. При этом соотношение фракций (2,0-1,0) мм и (1,0-0,9) мм биоактивной фазы составляет соответственно 2:1.
Пример 3. Способ получения гранул и порошков различной дисперсности по примеру 1.
Полученную по примеру 1 смесь засыпают в форму, уплотняют с помощью ручной подпрессовки и спекают в электрической лабораторной печи по указанному режиму. Спеченные образцы, предназначенные для грануляции, распиливают на блоки кубической формы с размером ребра 25 мм, засыпают в щековую дробилку, ширина щели которой в зависимости от требуемого размера гранул и порошков изменяется от 0,1 до 10 мм. Рассев гранул и порошков на фракции осуществляется в течение 5-10 минут на вибросите с амплитудой просеивания 1,5-3,0 мм. При этом фактический выход продукта составляет:
3,00-4,00
8%
2,00-3,00
10%
1,00-2,00
12%
1,00-0,67
13%
0,67-0,39
13%
0,39-0,20
19%
0,20-0,09
25%
Пример 4. Способ изготовления блоков и пластин по примеру 2.
Полученную по примеру 2 смесь засыпают в мельницу и перемешивают со скоростью вращения стакана 60 об/мин в течение 5 минут. Приготовленную смесь укладывают в пресс-форму, уплотняют на гидравлическом прессе под нагрузкой 50 кН и спекают в электрической лабораторной печи. Особенность температурно-временного режима спекания заключается в увеличении скорости на 5°С/мин при нагревании до 850°С и уменьшении в 2 раза времени спекания, что обеспечивает получение материала с более развитой поровой структурой.
Далее полученную заготовку распиливают на блоки, пластины и фрезеруют с частотой вращения фрезы до 20000 об/мин. После механической обработки имплантаты промывают дистиллированной водой с использованием ультразвука с частотой 42000 Гц при температуре 50°С в течение 10 мин. Сушка имплантатов происходит при температуре 120°-150°C в течение 3-4 часов.
Таблица 1
Характеристика прямоугольных блоков и пластин из биокерамики «БКС»
Форма биокерамики «БКС»
Объем (площадь*) заполняемой полости, см<sup>3</sup>
Размер, мм
1. Пластины
<img file="00000001.tif" he="24" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
100,0*±5,0
100×100×7
<img file="00000002.tif" he="22" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
25,0*±3,0
50×50×5
<img file="00000003.tif" he="25" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
4,0*±1,0
20×20×5
2. Блоки
<img file="00000004.tif" he="26" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
19,0±1,0
45×20×20
<img file="00000005.tif" he="26" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
12,5±0,5
30×20×20
<img file="00000006.tif" he="24" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
10,5±0,5
35×17×17
<img file="00000007.tif" he="26" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
7,0±0,5
30×15×15
<img file="00000008.tif" he="25" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
4,0±0,2
17×15×15
Допуск по линейным размерам изделий из биокерамики «БКС» составляет ±2 мм.
Таблица 2
Характеристика гранул и порошков из биокерамики «БКС»
№
Форма, размер гранул и порошков, мм
Заполнение полости без уплотнения, см<sup>3</sup>
Масса, г
1
2
3
4
1
3-4
0,5
0,2±0,1
<img file="00000009.tif" he="32" wi="49" img-content="undefined" img-format="tif" />
1,0
0,3±0,1
2,0
0,8±0,1
3,0
1,3±0,1
5,0
2,2±0,2
10,0
4,7±0,2
2
2-3
0,5
0,2±0,1
<img file="00000010.tif" he="33" wi="49" img-content="undefined" img-format="tif" />
1,0
0,3±0,1
2,0
0,8±0,1
3,0
1,3±0,1
5,0
22±02
10,0
4,7±0,2
3
1-2
0,5
0,2±0,1
<img file="00000011.tif" he="32" wi="49" img-content="undefined" img-format="tif" />
1,0
0,3±0,1
2,0
0,8±0,1
3,0
1,3±0,1
5,0
2,2±0,2
10,0
4,7±0,3
4
1-0,67
0,5
0,2±0,1
<img file="00000012.tif" he="33" wi="49" img-content="undefined" img-format="tif" />
1,0
0,3±0,1
2,0
0,8±0,1
3,0
1,3±0,1
5,0
2,2±0,2
10,0
4,7±0,3
1
2
3
4
5
0,67-0,39
0,5
0,3±0,1
<img file="00000013.tif" he="34" wi="50" img-content="undefined" img-format="tif" />
1,0
0,4±0,1
2,0
1,0±0,1
3,0
1,5±0,1
5,0
2,5±0,2
10,0
5,0±0,3
6
0,39-0,2
0,5
0,3±0,1
<img file="00000014.tif" he="33" wi="49" img-content="undefined" img-format="tif" />
1,0
0,5±0,1
2,0
1,2±0,1
3,0
1,8±0,1
5,0
3,0±0,2
10,0
5,5±0,3
7
0,2-0,09
0,5
0,3±0,1
<img file="00000015.tif" he="32" wi="49" img-content="undefined" img-format="tif" />
1,0
0,6±0,1
2,0
1,3±0,1
3,0
2,2±0,1
5,0
3,6±0,2
10,0
7,0±0,3
Разработанный состав биокерамики силикокальцийфосфатной «БКС» и способ ее изготовления обеспечивает получение биосовместимых и остепроводящих имплантационных материалов с открытой пористостью до 70%, водопоглощением не менее 65% и изменением водородного показателя в физиологическом растворе от 6 до 9 единиц, что способствует протеканию процесса регенерации костной ткани при замещении дефектов и деформаций кости.
Клинически доказана целесообразность применения биокерамики «БКС» в виде пористых блоков, пластин, гранул и порошков различной дисперсности в челюстно-лицевой хирургии, стоматологии, нейрохирургии и травматологии для устранения:
- крупных дефектов и деформаций врожденного и приобретенного характера костного скелета человека после удаления доброкачественных опухолей на различных костях, а также огнестрельных ранений и остеомиелита;
- средних и мелких послеоперационных дефектов кости лицевого и мозгового черепа и альвеолярных отростков верхней и нижней челюстей различной этиологии и синуслифтинга;
- крупных, средних и мелких пародонтальных дефектов костной ткани челюстей.