ГИДРОФИЛЬНЫЕ ГЕЛИ ИЗ ФОТОИНИЦИАТОРОВ НА ОСНОВЕ ПОЛИАЛКИЛОВЫХ ЭФИРОВ
HYDROPHILIC GELS FROM PHOTOINITIATORS BASED ON POLYALKYL ETHERS

Область изобретения
Настоящее изобретение относится к способу изготовления катетера, включающего гидрофильный гель, и катетеру, полученному таким образом. Настоящее изобретение также относится к способам получения гидрофильных гелей с помощью полимерных фотоинициаторов и к гидрофильным гелям, полученным таким образом. Также предоставляются медицинские устройства, включающие указанные гидрофильные гели.
Предпосылки изобретения
Отверждение покрытий посредством ультрафиолетового (УФ) излучения, тем самым приводящего к образованию покрытия для применения в качестве геля (например, гидрогель), нуждается в эффективных способах инициирования химической реакции, обусловливающей процесс отверждения. Сшивание полимерного материала посредством образования радикальных частиц при облучении УФ-светом широко применяется для получения гидрогелей для покрытий медицинских устройств. Композиции покрытия с поливинилпирролидоном и фотоинициатором в качестве главных составляющих, которые отверждаются при помощи УФ-облучения, часто применяются для получения гидрогелей. Фотоинициаторы, применяемые в данных способах, могут быть либо олигомерными, либо полимерными. Олигомерные фотоинициаторы имеют возможность частично диффундировать в поверхность отвержденного материала, что тем самым приводит эти вещества в состояние подверженности воздействию окружающей среды.
WO 2008/012325 и WO 2008/071796 описывают фотоотверждение пластиковых покрытий для медицинских устройств.
Другими опубликованными документами, которые относятся к полимерным фотоинициаторам на основе полиалкиловых эфиров, являются US 2007/0003588 и Xuesong Jiang et al, Polymer, 50 (2009) 37-41.
Цель изобретения
Целью настоящего изобретения является обеспечение способа получения катетеров, включающих гидрофильные гели, и собственно гидрофильные гели. Фотоинициаторы могут быть компонентом гидрофильного геля или составлять весь гидрофильный гель.
Краткое описание изобретения
Авторами данной заявки было обнаружено, что полимерные фотоинициаторы с определенными структурами можно применять при образовании гидрофильных гелей и медицинских устройств, таких как катетеры.
Настоящее изобретение, следовательно, относится к способу получения катетера, включающего гидрофильный гель, причем указанный способ включает этапы:
a) объединения полимерного фотоинициатора общей формулы (I):
1
1
r
2
2
m
o
3
3
n
p
4
4
s
R(A)-(R(A)-O)-(R(A)-O)-R(A) (I)
с одним или несколькими гелеобразующими полимерами и/или гелеобразующими мономерами с образованием матричной композиции,
b) отверждения матричной композиции, полученной на этапе a), путем воздействия на нее УФ-излучением,
c) воздействия на матричную композицию средой, вызывающей разбухание,
d) включения гидрофильного геля/матричной композиции в катетер,
где этапы b) и c) проводят в любом порядке при условии, что, если сначала осуществляют этап d), то этап b) проводят до этапа с).
2
3
2
3
2
2
1
8
3
8
В вышеупомянутом полимерном фотоинициаторе формулы (I) R и R независимо являются в каждом случае идентичными или различными, линейными или разветвленными алкиленовыми или циклоалкиленовыми группами; где R и R могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из CN; азидов; сложных эфиров; эфиров; амидов; атомов галогена; сульфонов; сульфоновых производных; NH или Nalk, где alk представляет собой любую C-C алкильную группу с прямой цепью, C-C разветвленную или циклическую алкильную группу.
1
4
1
4
2
2
1
8
3
8
R и R независимо являются в каждом случае идентичными или различными, линейными или разветвленными алкильными или циклоалкильными группами или арильными группами или независимо являются в каждом случае выбранными из Н, OH, CN, галогенов, аминов, амидов, спиртов, эфиров, тиоэфиров, сульфонов и их производных, сульфоновой кислоты и ее производных, сульфоксидов и их производных, карбонатов, изоцианатов, нитратов, акрилатов, полиэтиленов, полиэтиленоксидов, поливинилпирролидонов, полипропиленов, сложных полиэфиров, полиамидов, полиакрилатов, полистиролов и полиуретанов; и если R и R являются алкильными и арильными группами, они могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из CN; OH; азидов; сложных эфиров; эфиров; амидов; атомов галогена; сульфонов; сульфоновых производных; NH или Nalk, где alk представляет собой любую C-C алкильную группу с прямой цепью, C-C разветвленную или циклическую алкильную группу.
1
2
3
4
Каждый из о и р является действительным числом от 0 до 5000 при условии, что o+p>0. Каждый из m и n является действительным числом от 0 до 10 при условии, что m+n>0; каждый из r и s является действительным числом от 0 до 5; и A, A, A, и A являются идентичными или различными фотоинициаторными фрагментами.
Также предоставляется катетер, который можно получить посредством вышеприведенного способа. Настоящее изобретение также предоставляет катетер, где гидрофильный гель нанесен по меньшей мере на его поверхностную часть.
Полимерные фотоинициаторы настоящего изобретения могут также "автоотверждаться" или "самоотверждаться". Настоящее изобретение, следовательно, обеспечивает способ получения гидрофильного геля, причем указанный способ включает этапы:
а) обеспечения полимерного фотоинициатора общей формулы (I):
1
1
r
2
2
m
o
3
3
n
p
4
4
s
R(A)-(R(A)-O)-(R(A)-O)-R(A) (I),
2
3
2
3
2
2
1
8
3
8
где R и R независимо являются в каждом случае идентичными или различными, линейными или разветвленными алкиленовыми или циклоалкиленовыми группами; где R и R могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из CN; азидов; сложных эфиров; эфиров; амидов; атомов галогена; сульфонов; сульфоновых производных; NH или Nalk, где alk представляет собой любую C-C алкильную группу с прямой цепью, C-C разветвленную или циклическую алкильную группу;
1
4
1
4
2
2
1
8
3
8
R и R независимо являются в каждом случае идентичными или различными, линейными или разветвленными алкильными или циклоалкильными группами или арильными группами или независимо являются в каждом случае выбранными из Н, OH, CN, галогенов, аминов, амидов, спиртов, эфиров, тиоэфиров, сульфонов и их производных, сульфоновой кислоты и ее производных, сульфоксидов и их производных, карбонатов, изоцианатов, нитратов, акрилатов, полиэтиленов, полиэтиленоксидов, поливинилпирролидонов, полипропиленов, сложных полиэфиров, полиамидов, полиакрилатов, полистиролов и полиуретанов; и если R и R являются алкильными и арильными группами, они могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из CN; OH; азидов; сложных эфиров; эфиров; амидов; атомов галогена; сульфонов; сульфоновых производных; NH или Nalk, где alk представляет собой любую C-C алкильную группу с прямой цепью, C-C разветвленную или циклическую алкильную группу;
каждый из о и р является действительным числом от 0 до 5000 при условии, что o+p>0;
каждый из m и n является действительным числом от 0 до 10 при условии, что m+n>0;
каждый из r и s является действительным числом от 0 до 5; и
1
2
3
4
A, A, A, и A являются идентичными или различными фотоинициаторными фрагментами;
b) воздействия на полимерный фотоинициатор из этапа а) УФ-излучением, и
c) воздействия на полимерный фотоинициатор средой, вызывающей разбухание,
где этапы b) и c) можно осуществлять в любом порядке.
В случае если средой, вызывающей разбухание, является вода, получают гидрогель.
Дополнительные аспекты настоящего изобретения включают гидрофильный гель, получаемый посредством способа "самоотверждения", медицинское устройство, включающее данный гидрофильный гель.
Перечень чертежей
Фиг. 1 иллюстрирует общий мотив полимерных фотоинициаторов, с фотоинициаторными фрагментами в боковой цепи на полиалкиловом эфире.
1
На Фиг. 2 показан спектр H-NMR сополимера этиленоксид-(4-оксиран-2-илметокси)фенил)(фенил)метанона с применением процедуры полимеризации, приведенной для 1.
1
На Фиг. 3 показан спектр H-NMR сополимера этиленоксид-(4-оксиран-2-илметокси)фенил)(фенил)метанона с применением процедуры полимеризации, приведенной для 2.
На Фиг. 4 показан профиль отверждения для первоначального сополимера этиленоксид-(4-оксиран-2-илметокси)фенил)(фенил)метанона (1) при 120°C.
На Фиг. 5 показан профиль отверждения для первоначального сополимера этиленоксид-(4-оксиран-2-илметокси)фенил)(фенил)метанона (2) при 120°C.
Фиг. 6 представляет собой схематическую иллюстрацию способа(ов) настоящего изобретения.
Подробное раскрытие изобретения
Определения
“Необязательно замещенный” означает необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из C1-C25 линейных, разветвленных или циклических алкилов, арилов, -OH, -CN, галогенов, аминов, амидов, спиртов, эфиров, тиоэфиров, сульфонов и их производных, сульфоновой кислоты и ее производных, сульфоксидов и их производных, карбонатов, изоцианатов, нитратов, акрилатов. Предпочтительно, один или несколько заместителей выбирают из группы, состоящей из -OH, -CN, галогенов, аминов, амидов, спиртов, эфиров, тиоэфиров, сульфонов и их производных, сульфоновой кислоты и ее производных, сульфоксидов и их производных, карбонатов, изоцианатов, нитратов, акрилатов. Наиболее предпочтительно, заместитель выбирают из группы, состоящей из -OH, -CN, галогенов, аминов, амидов, спиртов, эфиров, тиоэфиров, сульфонов и их производных, сульфоновой кислоты и ее производных и сульфоксидов и их производных.
Гидрофильный
Материал описывают как гидрофильный, если он имеет природное сродство к воде. Гидрофильные материалы определяются как материалы, которые имеют угол смачивания с водой менее 90°, предпочтительно, менее 80°, более предпочтительно, менее 75° и, наиболее предпочтительно, менее 50° (см. ASTM D7334-08), измеренный при помощи измерения динамического угла смачивания. Вкратце, способ измерения динамического угла смачивания капли воды на поверхности осуществляют путем нанесения капли воды (~5-20 мкл) с контролируемым размером в пределах 0,1 мкл с применением шприца для подкожных инъекций. Затем гониометр регулируют так, чтобы можно было определить внутренний угол каждой из двух точек контакта капли. Проводят два измерения угла (по одному на каждом крае капли) трех капель на образце, и угол смачивания для образца является средним от этих шести измерений угла.
Гидрофильный полимер, вероятно, содержит атомы с высокими значениями электроотрицательности, такие как кислород и азот. Материалы, которые являются гидрофильными в соответствии с вышеприведенным определением, также будут иметь сродство к спиртам с короткой цепью (например, C1-C8) и глицерину. Конкретные примеры гидрофильных полимеров представляют собой полиэтиленоксиды, поливинилацетаты, поливинилпирролидоны, полимеры с аминной функциональной группой, например, поли(2-этил-2-оксазолин), акрилопласты, полиэфиры, сульфонаты полиалкиловых эфиров, поливиниловые спирты.
Гидрофильные гели
Гель представляет собой взаимосвязанную неупругую сетчатую структуру с порами субмикронных размеров и полимерными цепями, средняя длина которых более микрометра. Выражение "гель" подробно рассматривается в Flory, P. J. Principles of Polymer Chemistry; Cornell University Press: Ithaca, NY, 1953; Chapter IX.
Определение геля приведено в Polymer Gels and Networks, 1 (1993), 5-17: Гель представляет собой мягкий, твердый или твердообразный материал из двух или более компонентов, один из которых представляет собой жидкость, присутствующую в значительном количестве. Твердообразные гели характеризуются отсутствием равновесного модуля, модулем накопления G'(ω), который демонстрирует отчетливо выраженное плато протяженностью по времени по меньшей мере порядка секунд, и модулем потерь G''(ω), который значительно меньше модуля накопления в области плато.
В интересах характеристики эффективности фотоинициатора в сшивающихся полимерных матрицах важным является переход от жидкости к твердому материалу. Жидкости характеризуются как имеющие G''(ω)>G'(ω) и соответственно твердые вещества характеризуются G''(ω)<G'(ω). Переход от жидкости к твердому веществу, часто называемый точкой гелеобразования, определяется при G''(ω)=G'(ω). Время отверждения, определяемое как время от инициации процесса отверждения до момента, когда G''(ω)=G'(ω) или tan δ=1, является характеристическим показателем эффективности фотоинициатора в конкретной матричной композиции.
Конкретные варианты осуществления настоящего изобретения
Настоящее изобретение обеспечивает новые катетеры, включающие гидрофильные гели, и способы их получения. В первом аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ получения катетера, включающего гидрофильный гель. При этом данный способ включает этапы:
a) объединения полимерного фотоинициатора общей формулы (I):
1
1
r
2
2
m
o
3
3
n
p
4
4
s
R(A)-(R(A)-O)-(R(A)-O)-R(A) (I)
с одним или несколькими гелеобразующими полимерами и/или гелеобразующими мономерами с образованием матричной композиции,
b) отверждения матричной композиции, полученной на этапе a), путем воздействия на нее УФ-излучением,
c) воздействия на матричную композицию средой, вызывающей разбухание,
d) включения гидрофильного геля/матричной композиции в катетер,
где этапы b) и c) проводят в любом порядке при условии, что, если сначала осуществляют этап d), то этап b) проводят до этапа с). Передвижение УФ-активных веществ к поверхности гидрофильного геля снижается при применении полимерных фотоинициаторов в отличие от низкомолекулярных фотоинициаторов.
Преимущественно, этап b) проводят до этапа c). Предпочтительными порядками для этапов являются a), b), d), c) и a), d), b), c).
2
3
2
3
2
2
1
8
3
8
2
2
2
2
3
2
2
3
2
3
2
2
3
3
2
3
В полимерном фотоинициаторе формулы (I) R и R независимо являются в каждом случае идентичными или различными, линейными или разветвленными алкиленовыми или циклоалкиленовыми группами; где R и R могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из CN; азидов; сложных эфиров; эфиров; амидов; атомов галогена; сульфонов; сульфоновых производных; NH или Nalk, где alk представляет собой любую C-C алкильную группу с прямой цепью, C-C разветвленную или циклическую алкильную группу. R может представлять собой -CHCH-, у которого один или несколько атомов H могут быть заменены на A. Аналогично, R может представлять собой -CHCH-, у которого один или несколько атомов H могут быть заменены на A. В качестве альтернативы, R=-CH(CH)CH-, у которого один или несколько атомов H могут быть заменены на A. R может представлять собой -CH(CH)CH-, у которого один или несколько атомов H могут быть заменены на A.
2
3
R и R можно выбрать из любой алкиленовой группы с до 25 атомами углерода и включают алкиленовые группы как с разветвленной, так и с прямой цепью. В качестве примера неограничивающие алкиленовые группы включают метилен, этилен, пропилен, бутилен, пентилен, гексилен, гептилен, октилен, нонилен, в нормальных, вторичных изо и нео изомерах присоединения. В качестве примера, неограничивающие циклоалкиленовые группы включают циклопропилен, циклобутилен, циклопентилен и циклогексилен.
2
3
2
2
1
8
3
8
2
3
2
2
3
3
2
3
Как изложено выше, алкиленовые группы R и R могут быть замещены, за исключением фотоинициаторных фрагментов, такими заместителями как CN, азиды, сложные эфиры, эфиры, амиды, атомы галогена, сульфоны, сульфоновые производные, NH или Nalk. “alk” представляет собой любую C-C алкильную группу с прямой цепью, C-C разветвленную или циклическую алкильную группу. Фотоинициаторные фрагменты могут быть ковалентно присоединены к R и/или R, что обозначается R(A) и R(A), где A и A могут быть любым из фотоинициаторных фрагментов, описанных в данном документе.
1
4
R и R представляют собой независимо в каждом случае идентичные или различные, линейные или разветвленные алкильные или циклоалкильные группы или арильные группы, или независимо в каждом случае выбраны из H, OH, CN, галогенов, аминов, амидов, спиртов, эфиров, тиоэфиров, сульфонов и их производных, сульфоновой кислоты и ее производных, сульфоксидов и их производных, карбонатов, изоцианатов, нитратов, акрилатов, полиэтиленов, полиэтиленоксидов, поливинилпирролидонов, полипропиленов, сложных полиэфиров, полиамидов, полиакрилатов, полистиролов и полиуретанов.
1
4
2
2
1
4
1
1
4
4
1
4
В некоторых случаях, если R и R являются алкильной и арильной группами, они могут быть замещены, за исключением фотоинициаторных фрагментов, такими заместителями, как CN; OH; азиды; сложные эфиры; эфиры; амиды (например, -CONR'R'' или R'CONR''-, где R' и R'' представляют собой алкильные группы, преимущественно C1-C25 алкильные группы); атомы галогена; сульфоны; сульфоновые производные; NH или Nalk, где alk представляет собой любую C1-C8 алкильную группу с прямой цепью, C3-C8 разветвленную или циклическую алкильную группу. Фотоинициаторные фрагменты могут быть ковалентно присоединены к R и/или R, что обозначается R(A) и R(A), где A и A могут быть любым из фотоинициаторных фрагментов, описанных в данном документе.
1
4
1
4
R и R независимо могут быть в каждом случае идентичными или различными, линейными или разветвленными алкильными или циклоалкильными группами. R и R можно выбрать из любой алкильной группы с до 25 атомами углерода и включают алкильные группы как с разветвленной, так и с прямой цепью. В качестве примера, неограничивающие алкильные группы включают метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил, в нормальных, вторичных изо и нео изомерах присоединения. В качестве примера, неограничивающие циклоалкильные группы включают циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.
1
4
1
4
1
4
R и R можно выбрать из арильных групп, таких как любой ароматический углеводород с до 20 атомами углерода. В качестве примера, неограничивающие арильные группы включают фенил, нафтил, фуранил, тиофенил, пирролил, селенофенил и теллурофенил. R и R также могут представлять собой H, OH, CN, галогены, амины (например, -NR'R'', где R' и R'' представляют собой алкильные группы, преимущественно C1-C25 алкильные группы), амиды (например, -CONR'R'' или R'CONR''-, где R' и R'' представляют собой алкильные группы, преимущественно C1-C25 алкильные группы), спирты, эфиры, тиоэфиры, сульфоны и их производные, сульфоновую кислоту и ее производные, сульфоксиды и их производные, карбонаты, изоцианаты, нитраты, акрилаты. R преимущественно является OH. R преимущественно является H.
1
4
2
2
1
4
В одном аспекте как R, так и R=-CHCH-, в котором один или несколько атомов H могут быть заменены на A или A, соответственно.
1
4
1
4
Кроме того, R и R можно выбрать из полимерных структурных единиц. R и R независимо могут быть выбраны из группы, состоящей из полиакрилатов, полиэтиленоксидов, поливинилпирролидонов, сложных полиэфиров, полиамидов и полиуретанов. Молекулярный вес указанных полимерных структурных единиц, как правило, находится в диапазоне 50-50000 Да.
Каждый из индексов о и р является действительным числом от 0 до 5000 при условии, что o+p>0. Каждый из индексов о и р может быть от 0 до 3000, предпочтительно от 0 до 2000.
Каждый из индексов m и n является действительным числом от 0 до 10 при условии, что m+n>0. Преимущественно, каждый из m и n представляют собой целое число от 0 до 8, предпочтительно от 0 до 5 при условии, что m+n>0. Преимущественнее m=1 и/или n=1. Преимущественно m+n≥1. В одном аспекте m=1, n=0 и соотношение o:p составляет по меньшей мере 1:1000, предпочтительно по меньшей мере 1:500.
Каждый из индексов r и s является действительным числом от 0 до 5. Преимущественно каждый r и s составляет от 0 до 4, предпочтительно 0-2. Преимущественно r и s независимо равны 1 или больше, например 1 или 2.
7
5
Индексы m, n, o, p, r и s в общей формуле (I) представляют среднее/сумму, и, таким образом, формула (I) представляет чередующийся, периодический, статистический/неупорядоченный сополимеры, блок-сополимеры и привитые сополимеры. В качестве примера статического сополимера можно упомянуть сополимер ABAAABABBABA, имеющий формулу AB.
В качестве примера идентичности формулы (I), применяемой по отношению к фотоинициатору, описываемому в настоящем изобретении, приведено на схеме 1.
2
2
6
2
2
2
2
1,75
2
0,25
8
Схема 1: Пример применения формулы (I) по отношению к фотоинициатору. Формула I тогда читается HO(CHCHO)(CHCH(CHOPhCOPh))H или HO(CHCH(CHOPhCOPh)O)H.
w
В предпочтительном варианте осуществления фотоинициатор на основе полиалкилового эфира по настоящему изобретению может иметь молекулярный вес от 5 до 10000 кДа, предпочтительно от 10 кДа до 1000 кДа, более предпочтительно от 15 кДа до 500 кДа. В настоящем изобретении M (средневесовой молекулярный вес) применяют для характеристики полимерных фотоинициаторов.
Эффективность полимерного фотоинициатора, среди прочего, связана с тем, насколько хорошо фотоинициатор смешан с гелеобразующим(и) полимером(ами) или мономером(ами). Среди важных в этом отношении параметров находится молекулярный вес фотоинициатора. Слишком высокий молекулярный вес не обеспечивает хорошую смешиваемость полимерного фотоинициатора с другими компонентами матричной композиции. В отношении настоящего изобретения при рассмотрении двухкомпонентной системы важной является смешиваемость полимерного фотоинициатора с другими компонентами в матричной композиции. В частности, если химическая природа и молекулярный вес полимерного фотоинициатора и гелеобразующего(их) полимера(ов) значительно отличаются, получается низкая смешиваемость, которая, в свою очередь, приводит в результате к матричной композиции, которая отверждается с трудом.
Фотоинициаторные фрагменты
1
2
3
4
В приведенной выше формуле (I) A, A, A и A являются идентичными или различными фотоинициаторными фрагментами.
1
2
3
4
1
2
3
4
1
2
3
4
2
2
t
Фотоинициаторные фрагменты A, A, A и A могут быть присоединены к R, R, R и R, соответственно, через спейсерную группу. Спейсерную группу можно выбрать из группы, состоящей из алкиленовой, циклоалкиленовой, арильной и алкиленэфирной групп. Спейсерную группу, при наличии, можно выбрать из функциональных групп, совпадающих с R', R', R' и R', и дополнительно из групп, состоящих из алкиловых эфиров, таких как -(CHCHO)-, где t может быть любым целым числом от 0 до 100.
В настоящем изобретении фотоинициатор определяется как фрагмент, который при поглощении света образует реакционноспособные частицы (ионы или радикалы) и инициирует одну или несколько химических реакций или превращение. Одним предпочтительным свойством фотоинициатора является хорошее перекрытие между спектром источника УФ-света и спектром поглощения фотоинициатора. Другим желательным свойством является незначительное перекрытие или отсутствие перекрытия между спектром поглощения фотоинициатора и спектром суммарного собственного поглощения других компонентов в матрице.
1
2
3
4
1
2
3
4
В варианте осуществления фотоинициатора на основе полиалкилового эфира по настоящему изобретению A, A, A и A являются идентичными или различными фотоинициаторными фрагментами, выбранными из группы, состоящей из бензоиновых эфиров, фенилгидроксиалкилкетонов, фениламиноалкилкетонов, бензофенонов, тиоксантонов, ксантонов, акридонов, антрахинонов, флуоренонов, дибензосуберонов, бензилов, бензилкеталей, α-диалкоксиацетофенонов, α-гидроксиалкилфенонов, α-аминоалкилфенонов, ацилфосфиноксидов, фенилкетокумаринов, силана, малеимидов и их производных. Фотоинициаторные фрагменты A, A, A и A также могут состоять из производных перечисленных фотоинициаторных фрагментов.
1
2
3
4
1
2
3
4
В варианте осуществления фотоинициатора на основе полиалкилового эфира по настоящему изобретению A, A, A и A являются идентичными или различными фотоинициаторными фрагментами, выбранными из группы, состоящей из 2-гидрокси-2-метилпропиофенона, бензофенона, тиоксантона, бензила, антрахинона, камфорхинона, бензоинового эфира, ацилфосфиноксида, силана и их производных. Фотоинициаторные фрагменты A, A, A и A также могут состоять из производных перечисленных фотоинициаторных фрагментов.
1
2
3
4
1
2
3
4
В варианте осуществления фотоинициатора на основе полиалкилового эфира по настоящему изобретению A, A, A и A являются идентичными фотоинициаторными фрагментами. Тем не менее, A, A, A и A могут быть по меньшей мере двумя различными фотоинициаторными фрагментами.
1
2
3
4
2
3
Преимущественно, по меньшей мере один из A, A, A и A является бензофеноновым фотоинициаторным фрагментом. По меньшей мере A и A могут быть бензофеноновыми фотоинициаторными фрагментами.
Фотоинициаторные фрагменты настоящего изобретения независимо могут быть расщепляемыми (тип I по Норришу) или нерасщепляемыми (тип II по Норришу). Преимущественно, все фотоинициаторные фрагменты настоящего изобретения являются нерасщепляемыми (тип II по Норришу). В качестве справочной информации см., например, A. Gilbert, J. Baggott: “Essentials of Molecular Photochemistry”, Blackwell, London, 1991. При возбуждении расщепляемые фотоинициаторные фрагменты спонтанно распадаются на два радикала, по меньшей мере один из которых является достаточно реакционноспособным для того, чтобы забрать атом водорода от большинства субстратов. Бензоиновые эфиры (в том числе бензилдиалкилкетали), фенилгидроксиалкилкетоны и фениламиноалкилкетоны являются важными примерами расщепляемых фотоинициаторных фрагментов. Нерасщепляемые фотоинициаторные фрагменты не распадаются при возбуждении, таким образом обеспечивая меньше возможностей для выщелачивания малых молекул из матричной композиции. Фотоинициаторные фрагменты настоящего изобретения являются эффективными при превращении света от источника УФ или видимого света в реакционноспособные радикалы, которые могут забирать атомы водорода и другие подвижные атомы из полимеров и, следовательно, влияют на ковалентное сшивание. Необязательно, амины, тиолы и другие доноры электронов могут быть либо ковалентно связаны с полимерным фотоинициатором, либо добавлены по отдельности, либо и то, и другое. Добавление доноров электронов не является необходимым, но может увеличить общую эффективность расщепляемых фотоинициаторов в соответствии с механизмом, сходным с описанным ниже для нерасщепляемых фотоинициаторов.
Возбужденные нерасщепляемые фотоинициаторы не распадаются на радикалы при возбуждении, но забирают атом водорода от органической молекулы или, более эффективно, забирают электрон от донора электрона (такого, как амин или тиол). Перенос электронов образует анион-радикал на фотоинициаторе и катион-радикал на доноре электронов. За этим следует перенос протона от катион-радикала к анион-радикалу с получением двух незаряженных радикалов; среди них радикал на доноре электронов является достаточно реакционноспособным для того, чтобы забрать атом водорода от большинства субстратов. Бензофеноны и родственные кетоны, такие как тиоксантоны, ксантоны, антрахиноны, флуореноны, дибензосубероны, бензилы и фенилкетокумарины, являются важными примерами нерасщепляемых фотоинициаторов. Большая часть аминов с C-H связью в α-положении по отношению к атому азоту и многие тиолы будут работать в качестве доноров электронов. Фотоинициаторные фрагменты настоящего изобретения предпочтительно являются нерасщепляемыми.
Самоинициирующиеся фотоинициаторные фрагменты входят в объем настоящего изобретения. При возбуждении УФ или видимым светом такие фотоинициаторы, главным образом, расщепляются по механизму типа I по Норришу и, к тому же, сшиваются в отсутствии какого-либо традиционного фотоинициатора, обеспечивая отверждение толстых слоев. Не так давно новый класс фотоинициаторов на основе сложных β-кетоэфиров был представлен M.L Gould, S. Narayan-Sarathy, T.E. Hammond и R.B. Fechter из Ashland Specialty Chemical, США (2005): “Novel Self-Initiating UV-Curable Resins: Generation Three”, Proceedings from RadTech Europe 05, Barcelona, Spain, October 18-20 2005, vol. 1, p. 245-251, Vincentz. После катализируемого основанием присоединения по Михаэлю сложного эфира к полифункциональным акрилатам образуется сетчатая структура с рядом четвертичных атомов углерода, каждый с двумя соседними карбонильными группами.
Другая самоиницирующаяся система на основе малеимидов также была обнаружена C.K. Nguyen, W. Kuang и C.A. Brady из Albemarle Corporation и Brady Associates LLC, оба США (2003): “Maleimide Reactive Oligomers”, Proceedings from RadTech Europe 03, Berlin, Germany, November 3-5, 2003, vol. 1, p. 589-94, Vincentz. Малеимиды инициируют радикальную полимеризацию, действуя, главным образом, как нерасщепляемые фотоинициаторы и, в то же время, спонтанно полимеризуются путем присоединения радикала по малеимидной двойной связи. Кроме того, сильное поглощение УФ малеимидом исчезает в полимере, т.е. малеимид является обесцвечивающимся на свету фотоинициатором; это делает возможным отверждение толстых слоев.
Таким образом, в варианте осуществления настоящего изобретения фотоинициаторные фрагменты включают по меньшей мере два различных типа фотоинициаторных фрагментов. Предпочтительно, пики поглощения различных фотоинициаторов приходятся на различные длины волны, таким образом, возрастает общее количество света, поглощенного системой. Различные фотоинициаторы могут быть все расщепляемыми, все нерасщепляемыми или смесью расщепляемых и нерасщепляемых. Смесь нескольких фотоинициаторных фрагментов может демонстрировать синергические свойства, как, например, описано J.P. Fouassier: “Excited-State Reactivity in Radical Polymerization Photoinitiators”, Ch. 1, pp. 1-61, in “Radiation curing in Polymer Science and technology”, Vol. II (“Photo-initiating Systems”), ed. by J.P. Fouassier and J.F. Rabek, Elsevier, London, 1993. Если кратко, то перенос эффективной энергии или перенос электронов происходит от одного фотоинициаторного фрагмента к другому в парах [4,4'-бис(диметиламино)бензофенон+бензофенон], [бензофенон+2,4,6-триметилбензофенон], [тиоксантон+метилтиофенилморфолиноалкилкетон].
Более того, не так давно было обнаружено, что ковалентно связанные 2-гидрокси-1-(4-(2-гидроксиэтокси)фенил)-2-метилпропан-1-он, который коммерчески доступен под торговым наименованием Irgacure 2959, и бензофенон в молекуле 4-(4-бензоилфеноксиэтокси)фенил 2-гидрокси-2-пропилкетона дают значительно более высокую эффективность инициирования радикальной полимеризации, чем простая смесь двух отдельных соединений, см. S. Kopeinig и R. Liska из Венского технического университета, Австрия (2005): “Further Covalently Bonded Photoinitiators”, Proceedings from RadTech Europe 05, Barcelona, Spain, October 18-20 2005, vol. 2, p. 375-81, Vincentz. Это показывает, что различные фотоинициаторные фрагменты могут проявлять значительные синергические эффекты, если они присутствуют в одном и том же олигомере или полимере. Такие ковалентно связанные фотоинициаторные фрагменты также применимы в настоящем изобретении.
Каждый и все из описанных выше типов фотоинициаторов и фотоинициаторных фрагментов можно использовать в качестве фотоинициаторных фрагментов в полимерных фотоинициаторах настоящего изобретения.
Полимерный скелет (фотоинициаторный сегмент)
2
2
m
o
3
3
n
p
2
3
Полимерный скелет состоит из сегмента полиалкилового эфира с общей формулой -(R(A)-O)-(R(A)-O)-, где R и R можно выбрать из любой алкиленовой группы с до 25 атомами углерода, и они включают алкиленовые группы как с разветвленной, так и с прямой цепью и циклоалкиленовые группы. В качестве примера, неограничивающие алкиленовые группы включают метилен, этилен, пропилен, бутилен, пентилен, гексилен, гептилен, октилен, нонилен, в нормальных, вторичных изо и нео изомерах присоединения. В качестве примера неограничивающие циклоалкиленовые группы включают циклопропилен, циклобутилен, циклопентилен и циклогексилен.
2
3
2
2
2
3
2
3
2
2
2
3
2
3
2
2
1
2
3
4
2
2
1
2
3
4
В варианте осуществления фотоинициатора на основе полиалкилового эфира по настоящему изобретению R и R независимо представляют собой -CHCH-, в котором один или несколько атомов H могут быть заменены на A или A, соответственно. Преимущественно, как R, так и Rпредставляют собой -CHCH-, в котором один или несколько атомов H могут быть заменены на A или A, соответственно. Если R и Rпредставляют собой -CHCH-, это способствует гелеобразованию. В частности, гелеобразованию способствует, если все из R, R, Rи R представляют собой -CHCH-, в котором один или несколько атомов Н можно заменить на A, A, A или A, соответственно.
2
3
3
2
2
3
В варианте осуществления фотоинициатора на основе полиалкилового эфира по настоящему изобретению R и Rнезависимо представляют собой -CH(CH)CH-, в котором один или несколько атомов H могут быть заменены на A или A, соответственно.
2
2
2
3
2
2
m
3
3
n
2
3
В некоторых случаях алкиленовые группы, за исключением фотоинициаторных фрагментов, могут нести такие заместители, как CN, азиды, сложные эфиры, эфиры, амиды (например, -CONR'R'' или R'CONR''-, где R' и R'' представляют собой алкильные группы, преимущественно C1-C25 алкильные группы), атомы галогена, сульфоны, сульфоновые производные, NH или Nalk, где alk представляет собой любую C1-C8 алкильную группу с прямой цепью, C3-C8 разветвленную или циклическую алкильную группу. Фотоинициаторные фрагменты могут быть ковалентно присоединены к R и/или R, что обозначается R(A) и R(A), где A и A могут быть любым из фотоинициаторных фрагментов, описанных в данном документе. Индексы m, n, o и p являются такими, как изложено выше.
Полимерные фотоинициаторы настоящего изобретения
Фотоинициаторы, полученные из полиэтиленоксида
Полимерные фотоинициаторы можно либо синтезировать при помощи реакции полимеризации, либо можно привить фотоинициаторы на полимерный скелет. Общая схема прямого синтеза полимерного фотоинициатора с фотоинициаторными фрагментами в боковой цепи на основе раскрытия эпокси-кольца показана на схеме 2, где в качестве примера приведены символы из общей формулы для полимерных фотоинициаторов.
Схема 2: общий способ получения статистических сополимеров фотоинициаторов с эпоксидной функциональной группой с замещенными эпоксидами. Жирная пунктирная линия представляет, что при определенных реакционных условиях это положение в первую очередь замещается фотоинициаторной системой. Другие реакции могут в основном приводить к замещению в положении, помеченном пунктирной линией.
Эпоксидную функциональную группу, применяемую для полимеризации, получают посредством реакции с эпихлоргидрином, но также ее можно получить посредством реакции с аллиловым производным, которое затем впоследствии окисляется окисляющим средством, таким как m-хлорпербензойная кислота или перекись водорода.
Как проиллюстрировано на схеме 2, атака нуклеофила либо инициатора, либо алкоксидного иона, происходит на в наименьшей степени замещаемый атом углерода на эпоксиде, присутствующем на спейсерной группе. Некоторые реакционные условия, например кислые условия, могут способствовать превращению, что означает, что в наибольшей степени замещаемый атом углерода на эпоксиде атакуется нуклеофилом. Для простоты, ниже проиллюстрированы только полимеризации, приводящие к атаке в наименьшей степени замещаемого атома углерода в эпоксиде, присоединенном к фотоинициатору, но этим настоящее изобретение не ограничивается.
1
2
3
4
1
2
3
4
2
2
1
2
3
4
Что касается заместителей, R', R', R' и R' можно выбрать из любых алкильных групп с до 25 атомами углерода, и он включает алкильные группы как с прямой, так и с разветвленной цепью, и циклические алкильные группы. В качестве примера, алкильные группы включают метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил, в нормальных, вторичных изо- и нео-изомерах присоединения. R', R', R' и R' также можно выбрать из арильных групп, таких как любой ароматический углеводород с до 20 атомами углерода. В качестве примера, арильные группы включают фенил, нафтил, фуранил, тиофенил, пирролил, селенофенил и теллурофенил. В некоторых случаях алкильные и арильные группы могут нести такие заместители, как CN, азиды, сложные эфиры, эфиры, амиды (например, -CONR'R'' или R'CONR''-, где R' и R'' представляют собой алкильные группы, преимущественно C1-C25 алкильные группы), атомы галогена, сульфоны, сульфоновые производные, NH или Nalk, где alk представляет собой любую C1-C8 алкильную группу с прямой цепью, C3-C8 разветвленную или циклическую алкильную группу. R', R', R' и R' также могут представлять собой H.
В качестве первого примера, полимеризация 2-гидрокси-2-метил-1-(4-(2-(оксиран-2-илметокси)этокси)фенил)пропан-1-она (3) либо с самим собой, либо с этиленоксидом приводит к образованию (co)-полимера, который является полимерным фотоинициатором (схема 3). Предшественником для синтеза данного полимера является 2-гидрокси-1-(4-(2-гидроксиэтокси)фенил)-2-метилпропан-1-он (Irgacure 2959). Синтез (3) изложен в US 5744512.
Схема 3: получение полимерного фотоинициатора из Irgacure 2959.
Альтернативный путь к аналогам (3) проиллюстрирован на схеме 4, где гидроксиалкилфенон образуется в реакции Фриделя-Крафтса с изобутирилхлоридом, как описано в US 5744512.
Схема 4: получение аналогов (3).
Синтез Irgacure 2959 был ранее описан в других источниках (патентный документ Германии 3512179). Присоединение фотоинициаторов со структурой, подобной Irgacure 2959, на полиалкиловый эфир является основным центром внимания настоящего изобретение. В соответствии с путем синтеза на схеме 4 можно разместить конкретные заместители на бензольном кольце с помощью способов, известных из уровня техники.
Производные Irgacure 2959 характеризуются как фотоинициаторы I типа, и другие фотоинициаторы, которые попадают в данную категорию являются бензоиновыми эфирами, бензилкеталями, α-диалкоксиацетофенонами, α-гидроксиалкилфенонами, α-аминоалкилфенонами и ацилфосфиноксидами. В качестве дополнительного примера полимерного фотоинициатора на основе бензоинового эфира
.
Схема 5: получение замещенного эпоксидом бензоинового эфира, который полимеризуется с замещенным эпоксидом.
На схеме 3-5 изображены примеры фотоинициаторов I типа, присоединенных к скелету на основе полиалкиловых эфиров, и пример получения полимерного фотоинициатора II типа показан на схеме 6 с ксантонами, тиоксантонами и акридонами в качестве собственно фотоинициаторного фрагмента.
Схема 6: получение замещенных ксантоном, тиоксантоном и акридоном полимерных фотоинициаторов.
1
2
1
2
3
4
Получение полимерного фотоинициатора, показанного на схеме 6, следует тем же принципам, что показаны на схеме 3-5, где гидрокси-функциональная группа, присутствующая на фотоинициаторе, вступает в реакцию с эпихлоргидрином. Полученное в результате соединение затем сополимеризуют с замещенным эпоксидом, таким образом, получая в результате полимерный фотоинициатор. Получение различных замещенных ксантоновых, тиоксантоновых и акридоновых молекул подробно описано в J. Zhao, R. C. Larock J. Org. Chem. 72 (2007), 583-588. R'' и R'' можно выбрать из набора функциональных групп, который совпадает с R', R', R' и R'.
В качестве другого примера полимерного фотоинициатора II типа на схеме 7 проиллюстрирован замещенный бензофеноном полиэтиленоксид.
Схема 7: синтез замещенного бензофеноном полиэтиленоксида.
Синтез дериватизированного при помощи эпоксида бензофенона был описан для других аналогов, кроме чистого бензофенона в US 4376788. Не было приведено подробностей в отношении промежуточного продукта в схеме 7. Эпоксид впоследствии можно полимеризовать в бензофенон, замещенный полиэтиленоксидом.
Альтернативный путь к дериватизированному полиэтиленоксиду может представлять собой посредством методик привитой сополимеризации, как проиллюстрировано на схеме 8.
Схема 8: привитая сополимеризация сложного пероксибензофенонового эфира на полиэтиленоксиде.
Привитая сополимеризация сложного пероксиэфира катализируется медью (I), как описано в J. March: “Advanced Organic Chemistry. Reaction, Mechanisms, and Structure”, 3. ed., p. 636-7, Wiley-Interscience, New York, 1985. Конкретный пример, показанный на схеме 8, также раскрыт в WO 2008071796.
Фотоинициаторы, полученные из полиалкилоксида
Общая схема получения фотоинициаторов, полученных из полиалкилоксида, показана на схеме 9, где полимер синтезируют с помощью реакции полимеризации ациклического диена (ADMET).
Схема 9: ADMET-полимеризация диенов и последующая гидрогенизация для образования фотоинициатора на основе полиалкилового эфира. m', n', o', m'', n'', o'', p' и q' могут быть любыми целыми числами 0-10000.
Такие типы полимеризации были описаны в K. B. Wagener, K. Brzezinska Macromolecules, 24 (1991), 5273-5277.
Обстоятельное исследование было сфокусировано на полимеризации замещенных оксиранов при помощи различных инициаторов и различных растворителей. Таким образом, (4-(оксиран-2-илметокси)фенил)(фенил)метанон наиболее вероятно можно полимеризовать при помощи, например, t-бутоксида калия в качестве инициатора в схеме анионной полимеризации, как осуществлено в P. Yang, X. Zhu, Y. Yo, Y. M. Xia and T. Li Jour. Appl. Polym. Sci. 113 (2009), 3656-3660. Реакционные условия для подобных полимеризаций с рядом других нуклеофилов, таких как гидроксид калия, в качестве инициаторов представлены в J. Cao, N.-F. Yang, P.-D. Wang and L.-W. Yang Polymer International, 57 (2008), 530-537. Некоторые реакционные условия также опубликованы в патентной литературе, где в US 4472560 применяют комплексы цианидов металла в качестве катализаторов для полимеризации эпоксида. Алюминийорганические катализаторы, которые хорошо работают в схеме катионной полимеризации, также описаны в US 4009128.
Матричная композиция
В одном варианте осуществления полимерные фотоинициаторы формулы (I) объединяют с одним или несколькими гелеобразующими полимерами и/или гелеобразующими мономерами с образованием матричной композиции. Гелеобразующими полимерами являются полимеры, которые - вследствие их гидрофильной природы - удерживают среду, вызывающую разбухание, такую как вода, в пределах структуры полимера, обеспечивая образование гидрофильного геля после отверждения матричной композиции.
В частности, гелеобразующий полимер может быть полимером, образующим гидрогель. Полимер, образующий гидрогель, выбирают из группы, включающей полиакрилаты, полиалкиловые эфиры, такие как полиэтиленоксид, полиуретаны, полиамиды, полиэтиленвинилацетаты, поливинилпирролидон и их сополимеры, и их смеси. Предпочтительно, полимер, образующий гидрогель, выбирают из группы, состоящей из полиалкиловых эфиров, полиуретанов, полиэтиленвинилацетата.
Гелеобразующий мономер представляет собой мономер, который при полимеризации образует гелеобразующий полимер. Мономер, образующий гидрогель, является тем, который образует гидрофильные полимеры как изложено выше. Подходящие мономеры, образующие гидрогель, можно выбрать из группы, состоящей из акрилатных мономеров, N-винилпирролидона и эпоксидных мономеров, и, например, мономеров с двумя или более функциональными гидроксильными и/или аминогруппами, таких как диэтанол и аминоэтанол.
Для получения геля после этапа отверждения осуществляют полимеризацию мономерных структурных единиц, предположительно вместе со сшиванием. После этапа отверждения сшитую композицию затем подвергают разбуханию при помощи среды, вызывающей разбухание, такой как вода, C1-C5 спирты, глицерин и полиэтиленгликоль (PEG), предпочтительно, PEG-2000.
Другие возможные компоненты в матричной композиции включают антиоксиданты, такие как BHT (2,6-бис(1,1-диметилэтил)-4-метилфенол), Irganox 1010 (от Ciba) и подобные структуры. Терапевтические добавки также являются возможными компонентами в матричной композиции. Если такие дополнительные компоненты присутствуют в матричной композиции, их можно добавлять непосредственно в то же время, когда образуется матричная композиция, в любой момент до отверждения, или в качестве компонента среды, вызывающей разбухание. Последнее является наиболее предпочтительным.
Отверждение
После объединения полимерного фотоинициатора общей формулы (I) с одним или несколькими гелеобразующими полимерами и/или гелеобразующими мономерами с образованием матричной композиции в способе настоящего изобретения, матричную композицию отверждают путем воздействия на нее УФ-излучением.
Отверждение можно осуществлять либо в состоянии расплава, либо в растворе. Последнее включает этапы, где матричную композицию растворяют в подходящем растворителе и, например, наносят распылением на трубку, и в дальнейшем на нее воздействуют УФ-излучением. После этого растворитель можно либо выпарить, либо оставить в покрытии, и он функционирует в качестве среды, вызывающей разбухание, с образованием требуемого геля.
Ультрафиолетовый спектр разделяют на участки A, B и C, где УФ A простирается от 400 нм до 315 нм, УФ B от 315 до 280 нм и УФ C от 280 до 100 нм. С помощью источника света, который образует свет с длинами волн в видимой области (от 400 до 800 нм), получают некоторые преимущества по отношению к глубине отверждения, при условии, что фотоинициатор может успешно отверждать материал при таких длинах волн. В частности, явление рассеяния менее выражено при более длинной длине волны, таким образом обеспечивая большую глубину проникновения в материал. Таким образом, представляют интерес фотоинициаторы, которые поглощают и могут вызывать отверждение при более длинной длине волны. Путем обоснованного выбора заместителей на ароматических фрагментах спектр поглощения полимерного фотоинициатора в некоторой степени можно сдвинуть в красный участок спектра, что затем может облегчить отверждение на сравнительно больших глубинах.
Мультифотонное поглощение также можно применять для отверждения образцов с применением источников света, излучающих при длинах волн в два раза или даже несколько раз больше длины волны света, необходимой для отверждения в однофотонном процессе. Например, композицию, содержащую фотоинициатор с максимумом поглощения при ~250 нм, вероятно, можно отверждать при помощи источника света, излучающего при ~500 нм, с использованием процесса двухфотонного поглощения, при условии, что сечение двухфотонного поглощения является достаточно высоким. Мультифотонно инициированный процесс отверждения также может способствовать большей пространственной разрешающей способности по отношению к отверждаемой области, как проиллюстрировано в Nature 412 (2001), 697, где 3D структура образуется с помощью двухфотонного процесса отверждения.
В настоящем изобретении отверждение изначально инициируют путем воздействия на матричную композицию или полимерный фотоинициатор облучением с высокой энергией, предпочтительно, УФ-светом. Фотоинициированный процесс осуществляется посредством способов, описанных выше, и которые известны per se, посредством облучения при помощи света или УФ-облучения в диапазоне длины волны от 250 до 500 нм. Источники облучения, которые можно применять, представляют собой солнечный свет или лампы искусственного света, или лазеры. Преимущественными являются, например, ртутные лампы высокого давления, среднего давления или низкого давления и ксеноновые и лампы накаливания. Аналогично, преимущественными являются эксимерные, твердотельные лазеры и лазеры на основе диода. Даже импульсные лазерные системы можно рассматривать как применимые в отношении настоящего изобретения. В целом, в отношении инициирования химических реакций преимущественными являются источники света на основе диода.
В процессе отверждения полимерный фотоинициатор преобразует матричную композицию в химическом процессе, вызванном при помощи света.
Гелеобразное состояние
Для получения геля настоящего изобретения на матричную композицию воздействуют средой, вызывающей разбухание, такой как вода, C1-C5 спирты, глицерин и полиэтиленгликоль (PEG), предпочтительно, PEG-2000. Композиции, таким образом, подвергают разбуханию для получения геля. Контакт со средой, вызывающей разбухание, может осуществляться до или после отверждения матричной композиции. Среда, вызывающая разбухание, может находиться в ее первоначальном состоянии или присутствовать в комбинации с другими веществами, например, в солевом растворе или биологической жидкости. Частицы, представленные в газообразном состоянии в равновесии со значительной частью, представленной в своей жидкой форме, также составляют среду, вызывающую разбухание. Настоящее изобретение, следовательно, обеспечивает способ получения гидрофильного геля, причем указанный способ включает вышеприведенные этапы a) и b).
Матричную композицию можно отверждать путем воздействия УФ до или после воздействия среды, вызывающей разбухание. Если сперва отверждают, то получают “сухую” отвержденную матричную композицию (= предшественник геля). Если сперва воздействуют средой, вызывающей разбухание, то гидрофильный гель можно получить в одноэтапном процессе, так как этап отверждения осуществляется в присутствии среды, вызывающей разбухание. Другими словами, среда, вызывающая разбухание, в отношении гидрофильного геля представляет собой растворитель для этапа отверждения. Способ настоящего изобретения, следовательно, включает дополнительный этап: с) воздействия на матричную композицию средой, вызывающей разбухание. Этап с) можно осуществлять до или после этапа b). Преимущественно, этап c) осуществляют до этапа b).
Гель характеризуют как разбухающий материал, однако, нерастворимый в среде, вызывающей разбухание. Под гидрогелем подразумевается материал, имеющий в составе, главным образом, водорастворимый или разбухающий в воде материал. Гелеобразный материал характеризуют на основании его реологических свойств и в его сухом состоянии. В частности, модуль накопления и потерь применяют для характеристики механических свойств материалов (T. G. Mezger: “The Rheology Handbook”, Vincentz Network, Hannover, 2006). Как описано выше, отверждение матричной композиции сопровождают отслеживанием изменения G'(ω) и G''(ω) в качестве функции времени воздействия УФ. В примерах, применяемых для описания настоящего изобретения, частоту 1 Гц применяют для исследования реологических свойств, и затем образцы нагревали до 120°C в ходе тестирования.
Настоящее изобретение также относится к гелю, получаемому посредством данного способа, в частности к гидрофильному гелю.
1
4
Полимерные фотоинициаторы, описанные в данном документе, также могут облегчать отверждение окружающей матрицы, но поскольку фотоинициаторы сами по себе являются полимерами, они также могут “самоотверждаться”, что означает, что одни лишь полимерные фотоинициаторы могут составлять композицию, которая отверждается при УФ-облучении. По этой причине первоначальный полимерный фотоинициатор можно отверждать с образованием сшитой сетчатой структуры, или полимерный фотоинициатор может быть составляющей в смеси, которую впоследствии отверждают с образованием сшитой сетчатой структуры. Это особенно важно, если R и R являются гидрофильными полимерами, такими как, например, полиакрилаты, полиэтиленоксиды, поливинилпирролидоны, сложные полиэфиры, полиамиды и полиуретаны.
Настоящее изобретение, следовательно, обеспечивает способ получения предшественника геля, причем указанный способ включает этапы:
a) обеспечения полимерного фотоинициатора общей формулы (I):
1
1
r
2
2
m
o
3
3
n
p
4
4
s
R(A)-(R(A)-O)-(R(A)-O)-R(A) (I),
2
3
2
3
2
2
1
8
3
8
где R и R независимо являются в каждом случае идентичными или различными, линейными или разветвленными алкиленовыми или циклоалкиленовыми группами; где R и R могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из CN; азидов; сложных эфиров; эфиров; амидов; атомов галогена; сульфонов; сульфоновых производных; NH или Nalk, где alk представляет собой любую C-C алкильную группу с прямой цепью, C-C разветвленную или циклическую алкильную группу;
1
4
1
4
2
2
1
8
3
8
R и R независимо являются в каждом случае идентичными или различными линейными или разветвленными алкильными или циклоалкильными группами или арильными группами или независимо являются в каждом случае выбранными из Н, OH, CN, галогенов, аминов, амидов, спиртов, эфиров, тиоэфиров, сульфонов и их производных, сульфоновой кислоты и ее производных, сульфоксидов и их производных, карбонатов, изоцианатов, нитратов, акрилатов, полиэтиленов, полиэтиленоксидов, поливинилпирролидонов, полипропиленов, сложных полиэфиров, полиамидов, полиакрилатов, полистиролов и полиуретанов; и если R и R являются алкильными и арильными группами, они могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из CN; OH; азидов; сложных эфиров; эфиров; амидов; атомов галогена; сульфонов; сульфоновых производных; NH или Nalk, где alk представляет собой любую C-C алкильную группу с прямой цепью, C-C разветвленную или циклическую алкильную группу;
каждый из о и р является действительным числом от 0 до 5000 при условии, что o+p>0;
каждый из m и n является действительным числом от 0 до 10 при условии, что m+n>0;
каждый из r и s является действительным числом от 0 до 5; и
1
2
3
4
A, A, A, и A являются идентичными или различными фотоинициаторными фрагментами; и
b) воздействия на полимерный фотоинициатор из этапа а) УФ-излучением.
Для образования гидрофильного геля из предшественника геля осуществляют вышеупомянутые этапы a) и b) вместе с дополнительным этапом:
c) воздействия на полимерный фотоинициатор средой, вызывающей разбухание.
Этапы b) и c) можно осуществлять в любом порядке.
Способ “самоотверждения” для получения предшественника геля преимущественно осуществляется при помощи этапов a) и b) в порядке непосредственно друг за другом (т.е. без промежуточных этапов).
Способ “самоотверждения” для получения гидрофильного геля преимущественно осуществляется при помощи этапов a), b) и с) в порядке непосредственно друг за другом (т.е. без промежуточных этапов). В одном аспекте данного способа “самоотверждения” данный способ состоит из этапов a), b) и с).
Однокомпонентная система - которую получают с помощью способа “самоотверждения” - обеспечивает преимущества в том, что полимерные фотоинициаторы являются термопластичными. По этой причине они становятся менее вязкими при более высоком градиенте скорости сдвига, что упрощает их обработку в процессе экструзии. Напротив, например, поливинилпирролидон не может быть экструдирован. Все подробности и структурные модификации полимерного фотоинициатора, приведенные в данном документе, предназначены для получения фотоинициаторов, подходящих для применения в способе “самоотверждения”.
Кроме того, полимерные фотоинициаторы способа “самоотверждения” могут содержать единственный компонент матричной композиции; т.е. матричная композиция может состоять из полимерных фотоинициаторов. Это обеспечивает преимущество в том, что можно избежать добавок (например, пластификаторов, модификаторов вязкости), тем самым снижая вероятность выщелачивания компонентов с низким молекулярным весом из сшитой матричной композиции.
Как упомянуто выше, среду, вызывающую разбухание, преимущественно выбирают из группы, состоящей из воды, C1-C5 спиртов, глицерина и полиэтиленгликоля (PEG), предпочтительно она представляет собой PEG-2000. Наиболее преимущественно, среда, вызывающая разбухание, включает воду, и гидрофильный гель, полученный таким образом, представляет собой гидрогель.
В способе “самоотверждения” полимерный фотоинициатор можно отверждать путем воздействия УФ до или после воздействия средой, вызывающей разбухание. Если сперва отверждают, то получают “сухой” отвержденный полимерный фотоинициатор. Если сперва воздействуют средой, вызывающей разбухание, то гидрофильный гель можно получить в одноэтапном процессе, так как этап отверждения осуществляют в присутствии среды, вызывающей разбухание. Другими словами, среда, вызывающая разбухание, в отношении гидрофильного геля представляет собой растворитель для этапа отверждения. Преимущественно, этап c) осуществляют до этапа b).
Настоящее изобретение также относится к предшественнику геля и гидрофильному гелю, получаемому посредством способов, описанных в данном документе.
Медицинское устройство
Один аспект настоящего изобретения обеспечивает медицинское устройство, включающее предшественник геля или гидрофильный гель, получаемый в результате вышеупомянутого способа "самоотверждения". Выражение "медицинское устройство" следует истолковывать в достаточно широком смысле. Подходящие примеры медицинских устройств (в том числе оборудования) представляют собой катетеры (такие, как мочевые катетеры), эндоскопы, ларингоскопы, трубки для питания, трубки для дренирования, эндотрахеальные трубки, проволочные проводники катетера, хирургические нити, канюли, иглы, термометры, кондомы, уропрезервативы, защитные покрытия, например для перчаток, стенты и другие имплантаты, контактные линзы, трубки для экстракорпорального кровообращения, мембраны, например для диализа, фильтры для крови, устройства для вспомогательного кровообращения, повязки для ухода за раной и калоприемники. Наиболее значимыми являются катетеры, эндоскопы, ларингоскопы, трубки для питания, трубки для дренирования, проволочные проводники катетера, хирургические нити и стенты и другие имплантаты. Представляющими особый интерес медицинскими устройствами в контексте настоящего изобретения являются катетеры, такие как мочевые катетеры. На медицинское устройство можно нанести покрытие, по меньшей мере на его поверхностной части, предшественником геля или гидрофильным гелем, описанным в данном документе. В некоторых вариантах осуществления гидрофильный гель покрывает всю (внешнюю) поверхность медицинского устройства, и в некоторых других вариантах осуществления только часть его поверхности. В наиболее значимых вариантах осуществления гидрофильный гель покрывает по меньшей мере часть поверхности (предпочтительно, всю поверхность) медицинского устройства, которое - при надлежащем применении - входит в прямой контакт с частями тела, для которых предназначено медицинское устройство. Возможно, что медицинское устройство покрыто предшественником геля, и гидрофильный гель образуется при контакте с жидкостью - либо с биологическими жидкостями пациента, либо с активирующим раствором, содержащим воду.
Настоящее изобретение, таким образом, обеспечивает катетер, получаемый посредством способа настоящего изобретения, в частности, катетер, где гидрофильным гелем покрыта по меньшей мере его поверхностная часть.
Примеры
Пример 1
Синтез (4-(оксиран-2-илметокси)фенил)(фенил)метанона
1
13
3
1
2
1
2
1
2
3
Раствор 4-гидроксибензофенона (15,02 г, 75,78 ммоль) растворили в этаноле (75 мл) и добавили NaOMe (4,11 г, 76,09 ммоль) в метаноле (75 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 20 минут при комнатной температуре и затем концентрировали путем выпаривания на роторном испарителе. Остаток растворили в диметилформамиде (150 мл) и добавили эпихлоргидрин (10,73 г, 116 ммоль). После перемешивания в течение 4 часов при 110°C получили сырой продукт путем добавления активированного угля, фильтрования и удаления растворителя. Сырой продукт перекристаллизовали из этанола с получением белого соединения (12 г) при 62% выходе. H-ЯМР (CDCl, RT, 300 МГц): 7,81 (д, 2H, J=9 Гц), 7,74 (д, 2H, J=7 Гц), 7,55 (т, 1H, J=8 Гц), 7,45 (т, 2H, J=7 Гц), 6,97 (д, 2H, J=9 Гц), 4,32 (дд, 1H, J=11 Гц, J=3 Гц), 3,99 (дд, 1H, J=11 Гц, J=6 Гц), 3,37 (м, 1H), 2,91 (т, 1H, J=5 Гц), 2,76 (дд, 1H, J=5 Гц, J=3 Гц); C-ЯМР (CDCl, RT, 75 МГц): 195,4, 161,9, 138,0, 132,4, 131,9, 130,5, 129,6, 128,1, 114,1, 68,8, 49,8, 44,5.
Пример полимеризации 1:синтез сополимера этиленоксид-(4-(оксиран-2-илметокси)фенил)(фенил)метанона
Перед полимеризацией (4-(оксиран-2-илметокси)фенил)(фенил)метанон аккуратно высушивают под вакуумом и затем переносят в сухую круглодонную колбу в атмосфере азота. Инициатор для полимеризации получили путем конденсирования сухого THF в круглодонную колбу. Нафталин и калий растворили в атмосфере аргона, и раствор перемешивали в течение одного дня с получением темно-зеленого раствора. Добавили бифенилметан и полученный в результате раствор перемешивали в течение трех дней с получением темно-красного раствора инициатора.
Лабораторную посуду, применяемую для полимеризации, тщательно высушили и собрали в перчаточном боксе с атмосферой азота. При присоединении к установке для синтеза лабораторную посуду несколько раз промыли аргоном перед применением. Этиленоксид конденсировали из баллона под давлением в круглодонную колбу и тщательно высушили.
1
3
(4-(оксиран-2-илметокси)фенил)(фенил)метанон (0,8 мг, 3 ммоль) отвесили в реакционную колбу в атмосфере азота, и колбу высушили над сплавом натрия-калия в течение по меньшей мере 24 часов. THF (250 мл) конденсировали в реакционную колбу с последующим добавлением этиленоксида (11,1 г, 0,252 моль). После этого добавили раствор инициатора при помощи шприца, промытого аргоном. Реакционную колбу установили в водяную баню, термостатируемую при 60°C в течение 3-5 дней. Если в ходе реакции образовался осадок, его отфильтровывали из реакционного раствора. Реакционный раствор концентрировали путем удаления части реакционного растворителя под сниженным давлением. Полимер (1) осадили из холодного диэтилового эфира и сушили при 40˚C в течение по меньшей мере 24 часов. Выход: 32 вес. % MW 34000, PD 1,5 (при определении с помощью GPC). H-ЯМР (CDCl, 300К, 500 МГц): 7,85-7,79 (м, 2H), 7,78-7,73 (м, 2H), 7,61-7,53 (м, 1H), 7,51-7,43 (м, 2H), 7,02-6,95 (м, 2H), 4,24-4,18 (м, 2H), 3,93-3,82 (м, 4H), 3,80-3,35 (м, 243H). Отношение бензофенона к этиленоксиду, таким образом, составляет ~1:61.
Пример полимеризации 2: синтез сополимера этиленоксид-(4-(оксиран-2-илметокси)фенил)(фенил)метанона
Лабораторные полимеризации осуществили в 250 мл стеклянном реакторе путем использования триизобутилалюминия и t-бутоксида калия в качестве каталитической системы (см. применяемые стандартные условия полимеризации в таблице ниже).
Параметр
Значение
Тип процесса
Суспензия
Растворитель
Толуол
Мономер
Этиленоксид, 4-(оксиран-2-илметокси)фенил)(фенил)метанон
Тип подачи мономера
Поэтапно, по объему
Температура (<sup>o</sup>C)
20
Общее давление (бар)
0,3-0,8
Каталитический синтез и полимеризации этиленоксида выполнили с применением процедуры EP1566397.
• Применяли 250 мл стеклянный реактор.
• На каждом этапе работу выполняли в инертных условиях в атмосфере азота; конечный полимер также хранят в атмосфере азота (который не контактировал с воздухом/водой).
• Добавление этиленоксида выполнили с помощью 100 мл регарды, используя жидкий этиленоксид (под давлением).
• Конечный полимер промыли гексаном, отфильтровали и высушили при пониженном давлении при комнатной температуре.
1
3
Полимеризацию осуществили с применением толуола (60 мл), t-бутоксида калия (56 мг), триизобутилалюминия (1 М в гексане, 1,4 мл), газообразного этилена (26 г) и 4-(оксиран-2-илметокси)фенил)(фенил)метанона (1,3 г). Выход реакции составил 9,1 г целевого полимера (2). H-ЯМР (CDCl, 300K, 300 МГц): 7,94-6,64 (м, 9H), 4,30-3,00 (м, 121H). Отношение бензофенона к этиленоксиду, таким образом, составляет ~1:29.
Пример отверждения: отверждение сополимера этиленоксид-(4-(оксиран-2-илметокси)фенил)(фенил)метанона из примера 1
Сплющенный образец первоначального сополимера этиленоксид-(4-(оксиран-2-илметокси)фенил)(фенил)метанона (1) поместили между двумя пластинами в реометре (конфигурация с параллельными пластинами, нижняя пластина представляет собой пластину из кварцевого стекла). Расстояние между пластинами выставили на 0,3 мм и температуру на 120°C. Измерения проводили с фиксированным напряжением 1% и постоянной частотой 1 Гц. После стабилизации модулей накопления и потерь включили УФ-лампу, облучая, таким образом, образец через нижнюю пластину на реометре с помощью нити лампы. Затем за модулями потерь и накопления следили в зависимости от времени по мере того, как УФ-лампа облучает образец. Иллюстративный результат такого измерения показан на фиг.4.
Сравнительно низкие модули перед облучением УФ-светом указывают на низкую вязкость в соответствии с довольно низким весом полимера ~20 кДа. Тем не менее, модуль потерь больше модуля накопления, демонстрируя жидкие свойства расплава. При включении УФ-источника модули возрастают, что позволяет сделать предположение об инициации реакции сшивания, которая образует ковалентно связанную сеть полиэтиленоксидных цепей. В конечном счете модуль накопления становится больше модуля потерь, демонстрируя, что в результате реакции отверждения образовалось твердое вещество или гель. В качестве визуального обследования сплющенный образец сшитого полиэтиленоксида поместили в воду, что в результате дало разбухший гель.
Пример отверждения: отверждение сополимера этиленоксид-(4-(оксиран-2-илметокси)фенил)(фенил)метанона из примера 2
Сплющенный образец первоначального сополимера этиленоксид-(4-(оксиран-2-илметокси)фенил)(фенил)метанона (2) поместили между двумя пластинами в реометре (конфигурация с параллельными пластинами, нижняя пластина представляет собой пластину из кварцевого стекла). Расстояние между пластинами выставили на 0,3 мм и температуру на 120°C. Измерения проводили с фиксированным напряжением 1% и постоянной частотой 1 Гц. После стабилизации модулей накопления и потерь включили УФ-лампу, облучая, таким образом, образец через нижнюю пластину на реометре с помощью нити лампы. Затем за модулями потерь и накопления следили в зависимости от времени по мере того, как УФ-лампа облучает образец. Иллюстративный результат такого измерения показан на фиг.5.
Как видно из фиг.5, полимер действительно реагирует на УФ-облучение, однако изначальные значения модуля указывают на твердое вещество (декремент ниже одного). При воздействии УФ-облучением образец демонстрирует возрастание как модуля накопления, так и модуля потерь, что указывает на то, что имеет место сшивание.
При включении УФ-источника оба модуля (G' и G'') возрастают по величине, что указывает на то, что действительно имеет место сшивание.