ГАЛЕНОВЫЕ КОМПОЗИЦИИ ОРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ
GALENIC COMPOSITIONS OF ORGANIC COMPOUNDS

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящее изобретение относится к твердой пероральной стандартной дозированной форме, включающей сакубитрил и валсартан в молярном соотношении 1:1, предпочтительно, в форме так называемого ингибитора рецептора ангиотензина неприлизина (ARNI) LCZ696, который представляет собой комплексную соль гидрата ионов сакубитрила, валсартана и натрия, подходящих для применения в педиатрии или для лечения других пациентов, где требуются индивидуальные и низкие дозы, или когда имеются проблемы с глотанием, например, в результате болезни или в связи с возрастом, к получению указанной твердой дозированной формы и к тем вариантам осуществления настоящего изобретения, которые относятся к применению указанной дозированной формы.
ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
LCZ696: Пролекарство сакубитрил, как ингибитор NEP (AHU377, сложный этиловый эфир (2R,4S)-5-бифенил-4-ил-4-(3-карбокси-пропиониламино)-2-метил-пентаноевой кислоты, также известный как сложный этиловый эфир N-(3-карбоксил-1-оксопропил)-(4S)-(п-фенмилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилбутаноевой кислоты; наименование по ИЮПАК (IUPAC) 4-{[(1S,3R)-1-([1,1-бифенил]-4-илметил)-4-этокси-3-метил-4-оксобутил]амино}-4-оксобутаноевая кислота), в сочетании с валсартаном, известным блокатором рецептора ангиотензина (ARB), формирует комплекс гидрата натриевой соли, известный как LCZ696, включающий анионные формы сакубитрила и валсартана, катионы натрия и молекулы воды в молярном соотношении 1:1:3:2.5, соответственно (соотношение 6:6:18:15 в асимметрической стандартной ячейке твердой формы кристалла), который схематически описывается указанной ниже формулой:
(формула на стр.1)
Указанный комплекс также известен под следующими химическими наименованиями: гемипентагидрат тринатрия-[3-((1S,3R)-1-бифенил-4-илметил-3-этоксикарбонил-1-бутилкарбамоил)пропионат-(S)-3'-метил-2'-(пентаноил{2''-(тетразол-5-илат)бифенил-4'-илметил}амино)бутирата] или окстадеканатрий-гексакис(4-{[(1S,3R)-1-([1,1'-бифенил]-4-илметил)-4-этокси-3-метил-4-оксобутил]амино}-4-оксобутаноат)-гексакис(N-пентаноил-N-{[2'-(1H-тетразол-1-ид-5-ил)[1,1'-бифенил]-4-ил]метил}-L-валинат)-вода (1/15) (номенклатура ИЮПАК (IUPAC)).
Прием LCZ696 приводит к системному воздействию пролекарства сакубитрила, ингибитора неприлизина (нейтральная эндопептидаза 24.11, NEP) (NEPi), где указанное пролекарство превращается в активную форму LBQ657 (2R,4S)-5-бифенил-4-ил-4-(3-карбоксипропиониламино)-2-метилпентаноевая кислота) и валсартан, в молярном соотношении 1:1, оказывающие ингибирующий эффект на рецептор ангиотензина II, тип 1 (AT1).
Сочетания сакубитрила и валсартана, в частности LCZ696 и композиции на его основе, были ранее описаны в WO 2003/059345, WO 2007/056546 и WO 2009/061713, где указанные патенты включены в настоящее описание посредством ссылок.
Способ воздействия: Ингибирование неприлизина ведет к образованию повышенных уровней физиологически активных натрийуретических пептидов (NP), включающих атриальный натрийуретический пептид (ANP). NP оказывают свой кардиоваскулярный эффект через активацию рецептора А натрийуретического пептида (NPR-A) и вторичного мессенджера-циклическог ГМФ (цГМФ), которая приводит к мощной вазодилатации, натрийурезу, диурезу, ингибированию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (RAAS) за счет снижения высвобождения ренина и альдостерона, снижения симпатетического тонуса и к антипролиферативного и антигипертрофического эффектов на эндотелий сосудов и клетки гладких мышц. Компонент блокатора рецептора ангиотензина (ARB) создает антагонизм к рецептору AT1, что препятствует проявлению вредных эффектов ангиотензина II и, в этой связи, снижает сопротивление периферических сосудов. За счет своих двойных и потенциально комплементарных благоприятных эффектов, LCZ696 может оказывать клинически выраженную пользу для пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями и болезнями почек.
Различные варианты применения сочетаний сакубитрила и валсартана, и, в частности LCZ696, для лечения пациентов с различными сердечно-сосудистыми заболеваниями и/или болезнями почек описаны, например, в WO 2003/059345, WO 2007/056546, WO 2012/027237, WO 2014/029848, WO 2015/030711 и WO 2015/028941.
В частности, ингибирование неприлизина (NEP) при хроническом пероральном введении LCZ696 может усиливать эндогенную способность организма компенсировать осложнения, возникающие при сердечной недостаточности (HF), за счет потенцирования активности натрийуретических пептидов, секретируемых сердцем, в ответ на сердечный стресс и повышенный внутрисосудистый объем. LCZ696, в отличие от других средств, применяемых для лечения сердечной недостаточности HF, обеспечивает сопутствующее ингибирование NEP и рецептора ангиотензина, тип 1 (AT1). Достигаемое при этом повышение активности натрийуретического пептида (NP), определяемое ингибированием NEP и блокадой рецептора AT1 через ингибирование ренин-ангиотензин-альдостероновй системы (RAAS) оказывает комплементарные эффекты на сердечно-сосудистую систем (ССС (CV)), что благоприятно для пациентов с сердечной недостаточностью.
В рамках испытания PARADIGM-HF (CLCZ696B2314; N=8442), в ходе 3 фазы базового клинического исследования взрослых пациентов с сердечной недостаточностью (HF) со сниженной фракцией выброса (HFrEF), LCZ696 был более эффективным, чем эналаприл (стандартный применяемый в терапии препарат), в плане задержки первого проявления комбинированной конечной точки, такой как смерть от ССС (CV) или госпитализация в связи с сердечной недостаточностью (HF), с 20% уровнем снижения относительного риска (RRR) (p=0,0000002). Кроме того, LCZ696 был более эффективным, чем эналаприл, в плане задержки времени смерти от ССС (CV) (при 20% RRR p=0,00004) и задержки времени первой госпитализации в связи с сердечной недостаточностью (HF), при 21% RRR (p=0,00004). Испытание PARADIGM-HF также показало, что LCZ696 был в основном безопасен и хорошо переносился при его приеме взрослыми пациентами с сердечно-сосудистой недостаточностью (HF) (McMurray et al, 2014).
LCZ696 в настоящее время рассматривается в направлении его применения у детей в качестве альтернативы доступных в настоящее время видов лечения сердечно-сосудистых заболеваний, таких как сердечная недостаточность (HF).
Врожденное заболевание сердца и кардиомиопатия представляют собой две самых распространенных причины сердечной недостаточности у детей. Сообщались данные об уровне 10,4% заболеваемостью сердечной недостаточностью (HF) у пациентов моложе 16 лет, имеющих врожденные или приобретенные болезни сердца, и уровень проявления сердечной недостаточности от 2 до 7,7/100000 человек (HF) в общей популяции детей. Наивысший уровень частоты проявления сердечной недостаточности (HF) отмечается у грудных детей и детей в возрасте от 0 до 4 лет. Второй пик проявления сердечной недостаточности (HF) в популяции детей, связанный в основном с кардиомипатией и причинами, определяемыми наличием не поддающихся восстановлению или поддающихся лишь паллиативному лечению врожденных болезней сердца, появляется в период от 10 до 18 лет. Каждый год в США от 12000 до 35000 детям в возрасте моложе 19 ставят диагноз педиатрической сердечной недостаточности (HF). Наивысшая доля случаев сердечной недостаточности у детей определяется наличием у них врожденных нарушений. Врожденная болезнь сердца встречается примерно в 8 случаях на 1000 живорожденных детей, при этом у 1-2 на 1000 развивается сердечная недостаточность (HF). Может присутствовать большое множество врожденных аномалий. Большей части этих детей ставят диагноз до достижения 1 года, при этом, многим проводится хирургическая операция, обычно до достижения 2-летнего возраста.
Другой важной причиной развития сердечной недостаточности (HF) у детей является кардиомиопатия. В любой данной точке времени, кадиомиопатия поражает по меньшей мере 100000 детей по всему миру. В недавних исследованиях было показано, что ежегодная частота встречаемости кардиомиопатии в США, Австралии, Соединенном Королевстве и Ирландии характеризуется аналогичными показателями на уровне примерно 1 на 100000 детей в возрасте 18 лет или моложе. Наивысшая частота встречаемости отмечается у детей в возрасте менее 1 года. Наиболее частым типом является дилатационная кардиомиопатия Дилатационная кардиомиопатия (которая обычно диагностируется как идиопатическая кардиомиопатия, семейная кардиомиопатия или миокардит). В Соединенных Штатах, ежегодная частота встречаемости дилатированной кардиомиопатии у детей моложе 18 лет составляет примерно 0,57 случаев на 100000 человеко-лет. Гипертрофическая кардиомиопатия Гипертрофическая кардиомиопатия, вызванная семейной изолированной кардиомиопатией, врожденным нарушением метаболизма или синдромом мальформации, представляет собой следующий по частоте встречаемости тип. Кардиомиопатия также может быть ассоциирована с мышечной дистрофией, такой как миодистрофия Дюшенна и миотоническая дистрофия. Другие типы кардиомиопатии, включающие рестриктивную и аритмическую кардиомиопатии, встречаются реже. В 41-63% случаев кардиомиопатии, диагноз ставится в первый год жизни, обычно в связи с симптомами сердечной недостаточности (HF). Уровни заболеваемости и смертности в связи с этими заболеваниями весьма высоки, и эти заболевания являются самой частой причиной операций по пересадке сердца у детей старше 1 года. Примерно 40% детей с симптоматической кардиомиопатией либо подвергаются операции по пересадке сердца, либо умирают в течение первых 2 лет жизни.
Следует отметить, что ни в одном проведенных к настоящему времени испытаний других препаратов не было выявлено благоприятного эффекта фармакотерапии у детей с сердечной недостаточностью (HF). Для изучения эффективности и безопасности применения LCZ696 для лечения детей, необходимо иметь соответствующие композиции, подходящие для исследования у детей и далее для проведения лечения детей. Такие композиции, подходящие для пациентов в педиатрии, могут быть также применимы для других пациентов, имеющих проблемы с глотанием, возникшие либо в результате заболевания, либо в связи с возрастом, либо по психологическим причинам,
Жидкие дозированные формы были бы приемлемы для такой индивидуализированной доставки пациентам за счет облегчения глотания, однако, химическая и физическая стабильность и, соответственно, хранение и транспортировка LCZ696, как это отмечалось выше, в частности, стабильность комплекса и, в особенности пролекарственной формы сакубитрила, могут быть ухудшены в жидкостях, также может создать определенные ограничения переносимость эксципиента, и, кроме того, вкусовые качества могут затруднить прием и доставку лекарственных средств в растворенной или диспергированной форме в составе жидких композиций.
С другой стороны, обычные твердые пероральные дозированные формы, такие как таблетки и капсулы для взрослых пациентов и/или для пациентов, которым вводится стандартная дозировка для взрослого индивидуума, позволяют снизить проблему трудности глотания и создают определенную гибкость в дозировании.
Твердые дозированные формы, включающие мелкие частицы, типа порошков, гранул, агломератов или шариков (например, полученные из псевдоожиженного слоя или в ходе других процессов производств), мелкие капсулы или не покрытые оболочкой таблетки, в принципе, могли бы удовлетворить требованиям гибкости дозирования, однако, в большинстве таких вариантов применяются улучшители вкуса, и может возникнуть трудность их применения, в случае введения вместе с пищей, что делает прием таких средств более приятным и вкусным для детей и других пациентов.
LCZ696, предлагаемый в настоящее время на фармацевтическом рынке (торговое наименование ЭнтрестоTM (ENTRESTOTM)), доступен в дозированной форме для перрорального приема в виде покрытых оболочкой таблеток с быстрым высвобождением по 200, 100 и 50 мг. Эта композиция не удовлетворяет требованиям, предъявляемым к композициям для педиатрического применения, с точки зрения их активности, возможности гибкости дозирования, приемлемости для пациентов (например, по способности глотать) и размера.
Кроме того, физико-химические свойства, в особенности стабильность пролекарства сукубитрила, и, в меньшей степени, вкусовые свойства вещества пролекарства мешают разработке жидкой пероральной композиции, которая бы соответствовала стандартным требованиям, предъявляемым к препаратам для применения у детей.
Одна из дозированных форм, иногда рассматриваемая для педиатрического применения, включает композиции в виде минитаблеток, к которым может быть добавлено небольшое количество мягкой пищи (или без такой добавки), например, пудинг или яблочный сок. Однако, из-за малого размера этих таблеток, в районе нескольких мг, процесс производства таблеток, с соблюдением однородности состава для каждой отдельной минитаблетки, как описано в WO 2010/086312, может быть сильно затруднен. Кроме того, не все фармакопейные методы установленные для фармацевтических препаратов, применимы к минитаблеткам. В этой связи, минитаблетки не описаны ни в одном фармакопейном руководстве.
Кроме того, в связи с химической природой LCZ696, представленного в виде комплексной соли, следует предупреждать преждевременное высвобождение и растворение лекарственного средства, в случае его смешивания с пищей, так чтобы при этом сохранялся профиль быстрого высвобождения при приеме внутрь.
В частности, профиль высвобождения педиатрической композиции, при соответствующей общей дозировке, должен также демонстрировать биоэквивалентность относительно уже доступных на рынке таблеток LCZ696 с пленочным покрытием в дозах 50 мг, 100 мг и 200 мг.
В этой связи, существует еще не решенная проблема, связанная с потребностью в разработке и получении композиции LCZ696, которая могла бы решить трудности, имеющиеся в доступных на рынке таблетках, покрытых оболочкой, предназначенных для педиатрического применения, где указанная композиция будет характеризоваться размером, гибкостью дозирования, приемлемостью и вкусовыми свойствами, желательными для применения в педиатрической группе пациентов и других указанных выше пациентов, с сохранением биологической доступности, сравнимой с имеющимся в настоящее время лекарственным продуктом.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЯ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Несмотря на технические трудности и ограничения, характерные для композиции LCZ696, может быть использован уже известный в технологии подход, в особенности определяемый соответствующим процессом адаптации, и он был разработан в настоящем изобретении, применительно к производству минитаблеток, что позволило преодолеть указанные трудности и ограничения и получить твердую стандартную дозированную форму сакубитрила и валсартан, в молярном соотношении 1:1, для перорального приема в виде минитаблетки, содержащей ядро и наружную покрывающую оболочку, где:
- ядро указанной таблетки включает в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество сакубитрила и валсартана, в молярном соотношении 1:1, предпочтительно, в виде LCZ696; и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, и
- наружная оболочка имеет вид пленочного покрытия с контролируемым высвобождением и/или с защитным эффектом, и которая необязательно также выполняет функцию улучшения вкуса, в частности, указанная пленочная оболочка обладает способностью к контролируемому высвобождению в отношении пищи, которая была добавлена к композиции перед ее введением.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения, эффективное количество активного ингредиента составляет от примерно 2 мг до примерно 5 мг на минитаблетку, соответствуя конкретному объединенному количеству валсартана (свободная кислота) и сакубитрила (свободная кислота), в молярном соотношении 1:1.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения, указанная минитаблетка имеет размер от 1 мм до 4 мм.
Соответственно, настоящее изобретение, в одном своем аспекте относится к твердой стандартной дозированной форме для приема внутрь, в виде минитаблетки, имеющей ядро и наружную оболочку, где:
- ядро указанной таблетки включает в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество сакубитрила и валсартана, в молярном соотношении 1:1, предпочтительно, в виде LCZ696; и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент,
где эффективное количество указанного активного ингредиента составляет от примерно 2 мг до примерно 5 мг на минитаблетку, соответствуя конкретному объединенному количеству валсартана (свободная кислота) и сакубитрила (свободная кислота), в молярном соотношении 1:1,
- наружная оболочка представлена в виде пленочного покрытия с контролируемым высвобождением или с защитным эффектом, и
- указанная минитаблетка имеет размер от 1 мм до 4 мм.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения, указанный активный ингредиент представлен в виде гемипентагидрата тринатрий-[3-((1S,3R)-1-бифенил-4-илметил-3-этоксикарбонил-1-бутилкарбамоил)пропионат-(S)-3'-метил-2'-(пентаноил{2''-(тетразол-5-илат)бифенил-4'-илметил}амино)бутирата] (LCZ696), как было описано более подробно выше, в разделе введения.
В одном аспекте, указанные минитаблетки поставляются вместе с дозатором, для облегчения дозирования и введения.
В одном аспекте, указанные минитаблетки поставляются в контейнере, таком как капсула. Такая капсула содержит определенное количество минитаблеток по настоящему изобретению. Указанное количество может быть выбрано из следующих вариантов: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 и 20; при этом, предпочтительно контейнер, представленный предпочтительно в виде капсулы, содержит 4 или 10 минтаблеток.
В одном аспекте, настоящее изобретение также относится к способу получения твердой пероральной дозированной формы, описанной выше.
В другом аспекте, настоящее изобретение относится к твердой стандартной дозированной форме сакубитрила и валсартана, в молярном соотношении 1:1, в частности, в виде LCZ696, для перорального приема, в форме покрытых оболочкой минитаблеток, используемых в качестве скоректированной для педиатрической группы пациентов композиции, которая удовлетворяют техническим требованиям, соответствует нормам введения и обладает требуемыми фармакокинетическими свойствами.
В другом аспекте, настоящее изобретение относится к твердой стандартной дозированной форме сакубитрила и валсартана, в молярном соотношении 1:1, для перорального введения в виде минитаблетки, как описано здесь, для применения при лечении педиатрических пациентов, в частности, для применения при лечении сердечной недостаточности у пациентов, относящихся к популяции детей.
Однако, использование твердой стандартной дозированной формы по настоящему изобретению не ограничивается детьми, но может найти применение, например, при лечении пациентов, у которых затруднено глотание в результате заболевания пациента, или по причине возраста, или в связи с психологическими причинами, ограничивающими способность пациента принимать внутрь имеющиеся на фармацевтическом рынке препараты LCZ696. Соответственно, в другом аспекте, настоящее изобретение относится к применению твердой пероральной дозированной формы, описанной здесь, при стенокардии, инфаркта миокарда, атеросклерозе, диабетической нефропатии, диабетической кардиомиопатии, почечной недостаточности, заболевании периферических сосудов, гипертрофии левого желудочка, когнитивной дисфункции и инсульта, в частности, в случае пациентов, для которых необходимо вводить низкие индивидуальные дозы или у которых имеются затруднения глотания.
Другие особенности и преимущества настоящего изобретения станут очевидны из приведенного ниже подробного описания настоящего изобретения.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Определения:
В тексте всего описания и в приведенной ниже формуле изобретения, приведенные термины имеют значения, описанные далее, если явно не следует иное. Приведенные определения могут использоваться независимо, для представления более специфичных вариантов одного или нескольких или всех (из числа указанных в описании, ниже или выше) генерических терминов, поясняя, таким образом, более конкретные варианты осуществления настоящего изобретения:
Термин "профилактика" относится к профилактическому введению здоровому субъекту для целей предупреждения развития указанных выше состояний. Кроме того, термин "профилактика" обозначает профилактическое введение всем пациентам, находящимся на стадии, которая предшествует состоянию, подлежащему лечению.
Термин "лечение" относится к ведению пациентов и к уходу за пациентами с целью борьбы с заболеванием, состоянием или расстройством.
Термины ʺэффективное количествоʺ или "терапевтически эффективное количество" относятся к такому количеству лекарственного средства или терапевтического агента, которое будет вызывать желательную биологическую и/или медицинскую реакцию в ткани, системе или в организме животного (включая человека), которую пытается получить исследователь или врач. В частности, термины ʺэффективное количествоʺ или "терапевтически эффективное количество" относятся к такому количеству активного ингредиента или агента, которое останавливает или ослабляет прогрессирование состояния, подлежащего лечению, или которое каким-либо иным образом, полностью или частично, излечивает рассматриваемое состояние или действует паллиативно на состояние, такое как, например, хроническая сердечная недостаточность.
Термин "пациент" включает, без ограничения, людей, собак, кошек, лошадей, свиней, коров, обезьян, кроликов и мышей. При этом, люди являются предпочтительными пациентами.
Термины "введение" и/или его различные грамматические формы следует рассматривать как относящиеся к введению соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли или его формы сложного эфира или его пролекарства субъекту, при наличии у последнего потребности в лечении. Введение композиции по настоящему изобретению для осуществления способов лечения по настоящему изобретении проводится путем введения терапевтически эффективного количества соединений, в составе композиции, субъекту, при наличии у последнего потребности в таком лечении или такой профилактике. Потребность в профилактическом лечении с применением способов по настоящему изобретению определяется на основе учета хорошо известных факторов риска. Эффективное количество индивидуального соединения определяется по результатам анализа, рекомендованного лечащим врачом, и оно зависит от ряда факторов, таких как конкретное заболевание, подлежащее лечению, тяжесть заболевания и другие, сопутствующие заболевания или состояния, которые имеются у пациента, а также выбранный способ введения, наличие других лекарственных средств и способов лечения, которые могут дополнительно потребоваться пациенту, а также другие факторы, согласно заключению врача.
Термин "примерно" в контексте настоящего описания относится к +/- 20%, +/- 10%, +/- 5% или +/- 2% относительно приведенного значения.
Термин "фармацевтически приемлемые" в контексте настоящего описания относится к таким соединениям, материалам, композициям и/или дозированным формам, которые, по известной в настоящее время в данной области информации, подходят для контакта с тканями млекопитающих, в частности человека, и не вызывают при этом чрезмерных токсичности, раздражения, аллергической реакции и других проблем, осложняющих соотношение польза/риск.
Термин ʺвысвобождениеʺ в контексте настоящего описания относится к способу, посредством которого фармацевтическая пероральная дозированная форма приводится в контакт с жидкостью, и жидкость выводит лекарственное средство (одно или несколько) из дозированной формы в жидкость, которая окружает данную дозированную форму. Сочетание скорости доставки и длительности доставки, демонстрируемое данной дозированной формой в организме пациента, может быть описано как профиль его высвобождения in vivo. Профили высвобождения дозированных форм могут демонстрировать разные скорости и длительности высвобождения и могут быть непрерывными. Непрерывные профили высвобождения включают такие профили высвобождения, в которых один или несколько активных ингредиентов высвобождаются непрерывно, либо с постоянной, либо с варьирующей скоростью.
В контексте настоящего описания, композиция с немедленным высвобождением представляет собой такую композицию, которая демонстрирует высвобождение активных веществ, одного или нескольких, и такое высвобождение специально не создается или не модифицируется путем разработки самой композиции или способов ее производства.
В контексте настоящего описания, фраза ʺкомпозиция с контролируемым высвобождениемʺ представляет собой композицию, которая демонстрирует высвобождение активных веществ, одного или нескольких, которое специальным образом контролируется (модифицируется) особой формой композиции или особым способом производства. Обычно, такое контролируемое высвобождение может быть достигнуто путем задержки времени высвобождения активного ингредиента. В типичном случае, согласно настоящему изобретению, контролируемое высвобождение относится к высвобождению, задержанному на 30-60 минут.
Термин ʺразложениеʺ в контексте настоящего описания относится к способу, посредством которого фармацевтическая пероральная дозированная форма, в типичном случае, с помощью жидкости, распределяется на отдельные частицы и диспергируется. Разложение достигается в том случае, когда твердая пероральная дозированная форма находится в таком состоянии, где любой остаток твердой пероральной дозированной формы, за исключением фрагментов нерастворимого/ой покрытия или оболочки капсулы, при их наличии, наблюдаемый на экране аппарата для анализа, имеет вид мягкой массы, в которой при пальпировании не выявляется твердое ядро, согласно методике USP<701>. Жидкость, используемая для определения способности к разложению, является вода, такая как водопроводная вода или деионизированная вода. Время разложения определяется в рамках стандартных методик, известных специалистам в данной области, см. раздел Гармонизирующая процедура, описанная в фармакопее USP <701> и Евр.Фарм. 2.9.1 и Яп.Фарм.
Термин ʺрастворениеʺ или его разные грамматические формы, в контексте настоящего описания, относится к способу, в ходе которого твердое вещество, в частности, активный ингредиент, диспергируется в своей молекулярной форме по среде, что приводит к образованию прозрачного раствора, в отсутствие другого непрозрачного материала. Скорость растворения активного ингредиента в фармацевтической пероральной дозированной форме по настоящему изобретению определяют по количеству лекарственного вещества (определяемого как сакубитрил и/или валсартан, по отдельности, или в сочетании по настоящему изобретению), которое имеется в растворе в единицу времени в стандартных условиях, на границе жидкость/твердое вещество, при соответствующих температуре и составе растворителя. Скорость растворения определяют с использованием стандартных методик, известных специалистам в данной области, см. раздел Гармонизирующая процедура, приведенный в Фармакопее США USP <711> и Евр.Фарм EP 2.9.3 и Яп.Фарм. Согласно настоящему изобретению, оценку степени растворения индивидуального активного ингредиента проводят по методу, приведенному в Фармакопее США USP <711>, при pH 6,8 с использованием лопастного перемешивания со скоростью 50 об/мин (оборотов в минуту). Растворяющая среда представляет собой предпочтительно буфер, обычно фосфатный буфер со значением pH 6,8, например, используют для этой цели 900 мл 0,05M фосфатного буфера при pH 6,8. Альтернативно, указанный анализ по определению уровня растворения индивидуального активного ингредиента проводят по методу, приведенному в Фармакопее США, USP <711> при pH 2,0 с использованием метода лопастного перемешивания со скоростью 50 об/мин (оборотов в минуту). В качестве растворяющей среды обычно используют 900 мл 0,01 N HCl при pH 2,0 и при температуре 37±0,5°C, но может также использоваться буфер, обычно фосфатный буфер, в частности, с молярностью 0,1 M при pH 2,0 и температуре 37±0,5°C. Альтернативно, анализ с целью определения уровня растворения индивидуального активного ингредиента проводят по методу, приведенному в Фармакопее США, USP <711> при pH 4,5 с использованием лопастного перемешивания со скоростью 50 об/мин или 75 об/мин, как было указано. В качестве растворяющей среды обычно используют буфер, обычно фосфатный буфер (например, 900 мл или 1000 мл фосфатного буфера при pH 4,5). Все тесты по определению степени растворения проводят при соответствующей, указанной температуре, в частности, при 37±0,5°C.
Термин "минитаблетка" в контексте настоящего определению обозначает небольшие таблетки с общим весом примерно от 2 до 30, например, приблизительно от 4 до 9 мг, например, приблизительно 7 мг, в форме без покрывающей оболочки, и примерно от 2,2 до 32 мг, например, приблизительно от 4,1 до 10 мг, например, приблизительно от 7,1 до 7,5 мг в форме с покрывающей оболочкой.
Минитаблетки представляют собой особую форму минитаблеток, описанных здесь. Получают минитаблетки по процедуре, приведенной в настоящем описании, включая их получение из других, более мелких форм, состоящих из множества частиц, таких как частицы, гранулы или шарики. Указанные минитаблетки могут иметь разную форму, известную специалистам в данной области, например, они могут быть круглыми, в частности, с диаметром примерно от 1,25 до 3 мм или др, как это определено здесь; они могут иметь цилиндрическую форму, например, иметь выпуклую верхнюю часть и выпуклую нижнюю часть и, в частности, иметь форму, где диаметр и высота цилиндра, независимо друг от друга, составляют от 1 до 3 мм, или иной размер, как это здесь определено; или это могут быть двояковыпуклые минитаблетки, например, такие минитаблетки, в которых высота и диаметр приблизительно равны и составляют от 1,25 до 3 мм, или др, как это определено здесь.
Термин ʺсакубитрил и валсартан в молярном соотношении 1:1ʺ по настоящему изобретению относится к сочетанию, включающему терапевтически эффективное количество в молярном соотношении 1:1
(i) валсартана или его фармацевтически приемлемой соли; и
(ii) сакубитрила или его фармацевтически приемлемой соли,
в виде объединенного комплекса натриевой соли тринатрий [3-((1S,3R)-1-бифенил-4-илметил-3-этоксикарбонил-1-бутилкарбамоил)пропионат-(S)-3'-метил-2'-(пентаноил{2''-(тетразол-5-илат)бифенил-4'-илметил}амино)бутирата] гемипентагидрата (LCZ696), и в соответствии с тем, что будет описано более подробно ниже. Термин ʺсакубитрил и валсартан в молярном соотношении 1:1ʺ может также относиться к альтернативным комплексам или соединениям, включающим валсартан и сакубитрил, где они соединены вместе через нековалентную или ковалентную связь, необязательно с участием линкера.
Варианты осуществления настоящего изобретения
Размер и форма: Настоящее изобретение в одном варианте своего осуществления относится к стандартной дозированной форме в виде минитаблетки, как описано здесь, где указанная минитаблетка имеет диаметр от 1 мм до 3 мм, в частности, от 1,25 мм до 2,75 мм, и еще более конкретно, от 1,5 мм до 2,5 мм. Предпочтительно, минитаблетка имеет форму изогнутого круга. В одном варианте осуществления настоящего изобретения, указанная минитаблетка имеет диаметр от 1,9 до 2,1 мм, в частности, составляет примерно 2 мм.
Толщина минитаблетки может составлять, например, от 1 до 3 мм, в частности, от 1,5 до 2,6 мм, например, от 1,9 до 2,3 мм, в частности, от 2 до 2,2 мм.
Активный ингредиент: термин ʺсакубитрил и валсартан в молярном соотношении 1:1ʺ по настоящему изобретению относится к сочетанию, включающему терапевтически эффективное количество в молярном соотношении 1:1
(i) валсартана или его фармацевтически приемлемой соли; и
(ii) сакубитрила или его фармацевтически приемлемой соли.
Сакубтрил представляет собой сокращенное наименование (INN) сложного этилового эфира N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-(п-фенилфенилметил)-4-амино-2R-метилбутаноевой кислоты. Это соединение представляет собой пролекарство (2R,4S)-5-бифенил-4-ил-4-(3-карбоксипропиониламино)-2-метилпетаноевой кислоты. Сакубитрил может быть получен по известным методам, таким, в частности, которые описаны в патенте США No. 5217996, который включен в настоящее описание посредством ссылки.
Валсартан представляет собой S-N-валерил-N-{[2'-(1H-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил}валин. Валсартан или (S)-N-валерил-N-{[2'-(1H-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил}валин) или его фармацевтически приемлемая соль могут быть получены из коммерческих источников или могут быть изготовлены по известным методам, которые описаны, в частности, в патенте США No. 5399578 и в европейском патенте EP 0443983, где приведенные в них препаративные процедуры включены в настоящее описание посредством ссылки. Валсартан может использоваться, в некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, в форме свободной кислоты, а также в форме любой приемлемой соли. В зависимости от условий, могут использоваться сложные эфиры или другие производные на основе группировки карбоновой кислоты, а также соли и производные тетразоловой группировки.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения, указанное сочетание включает в молярном соотношении 1:1
(i) валсартан; и
(ii) сакубитрил или его фармацевтически приемлемую соль, такую как натриевая или кальциевая соль.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения, указанное сочетание представлено в виде соединения формулы (I)
1
2
y
2
+
[(A)(A)](Na) ⋅ x HO (I)
где
1
2
+
A обозначает валсартан в анионной форме; A обозначает сакубитрил в анионной форме; Na обозначает ион натрия; y имеет значения от 1 до 3, предпочтительно равен 1, 2 или 3; и x имеет значения от 0 до 3, предпочтительно равен 0, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5 или 3.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения, y равен 3 и x равен 2,5.
В частности, указанное соединение представляет собой тринатрий[3-((1S,3R)-1-бифенил-4-илметил-3-этоксикарбонил-1-бутилкарбамоил)пропионат-(S)-3'-метил-2'-(пентаноил{2''-(тетразол-5-илат)бифенил-4'-илметил}амино)бутирата] гемипентагидрат (LCZ696).
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения, указанное соединение тринатрий[3-((1S,3R)-1-бифенил-4-илметил-3-этоксикарбонил-1-бутилкарбамоил)пропионат-(S)-3'-метил-2'-(пентаноил{2''-(тетразол-5-илат)бифенил-4'-илметил}амино)бутирата] гемипентагидрат представлен в кристаллической форме.
Соответствующий активный ингредиент или его фармацевтически приемлемая соль также могут использоваться в форме гидрата или могут включать другие растворители, используемые при кристаллизации.
Предпочтительно, соединения сакубитрил или его соль, валсартан или его соль, или LCZ696 являются по существу чистыми соединениями или представлены по существу в чистой форме. В контексте настоящего описания, термин ʺпо существу чистыйʺ относится к варианту, где достигается по меньшей мере примерно 90% чистоты, более предпочтительно, по меньшей мере примерно 95% и наиболее предпочтительно, по меньшей мере примерно 98% чистоты.
Также предпочтительны варианты, где такие соединения являются твердыми или представлены в твердой форме или в твердом состоянии. Указанные твердое вещество, твердая форма или твердое состояние могут быть кристаллическими, частично кристаллическими, аморфными или полуаморфными, предпочтительно в кристаллической форме.
Количество активного ингредиента: Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к твердой стандартной дозированной форме в виде минитаблетки, описанной выше, где указанная минитаблетка содержит эффективное количество активного ингредиента в количестве от примерно 2 мг до примерно 5 мг на минитаблетку, в частности, примерно от 2,5 мг до 4.0 мг на миниаблетку, в зависимости от соответствующего объединенного количества валсартана (в форме свободной кислоты) и сакубитрила (в форме свободной кислоты) в молярном соотношении 1:1. В одном предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения, каждая минитаблетка содержит активный ингредиент в количестве 3,125 мг на минитаблетку, как было указано выше.
Настоящее изобретение, в одном варианте своего осуществления, относится к активному ингредиенту в виде LCZ696. Эффективное количество LCZ696 определяется весом двух активных ингредиентов: сакубитрила и валсартана, без учета веса натрия и связанной воды, включенной в комплекс; т.е. эффективное количество LCZ696 в минитаблетках варьирует от примерно 2 мг до примерно 5 мг LCZ696 на стандартную дозированную форму, в частности примерно от 2,5 м до 4,0 мг на стандартную дозированную форму. В одном варианте осуществления настоящего изобретения, каждая минитаблетка содержит LCZ696 в количестве 3,125 мг, как было указано выше. Если учитывать содержание натрия и гидратной воды, то указанные минитаблетки будут содержать от примерно 3 мг до примерно 4 мг, предпочтительно примерно 3,534 мг, тринатрий[3-((1S,3R)-1-бифенил-4-илметил-3-этоксикарбонил-1-бутилкарбамоил)пропионат-(S)-3'-метил-2'-(пентаноил{2''-(тетразол-5-илат)бифенил-4'-илметил}амино)бутирата] гемипентагидрата в расчета на каждую таблетку.
Ядро: Ядро минитаблетки по настоящему изобретению включает по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент. Такие эксципиенты (или добавки) включают эсципиенты, приемлемые для получения твердой пероральной дозированной формы по настоящему изобретению. Могут использоваться средства, облегчающие процесс таблетирования, обычно применяемые при изготовлении таблеток, соответствующая информация по таким средствам широко представлена в научной литературе, см, в частности, работу Fiedler's ʺLexikon der Hilfstoffe,ʺ 4th Edition, ECV Aulendorf 1996, которая включена в настоящее описание посредством ссылки. Такие средства включают, без ограничения, наполнители или разбавители, связующие вещества, замасливатели, глиданты, стабилизаторы, поверхностно-активные вещества, смягчающие вещества, пигменты и др.
Настоящее изобретение, в одном варианте своего осуществления, относится к твердой пероральной дозированной форме, включающей терапевтически эффективное количество сакубитрила и валсартана в молярном соотношении 1:1, в частности, в форме LCZ696, и по меньшей мере один наполнитель (разбавитель), в качестве добавки. Другие добавки включают, без ограничения, одну или несколько добавок, выбранных из группы, состоящей из связующих веществ, замасливателей, глидантов (средств, препятствующих склеиванию), стабилизаторов, поверхностно-активных веществ, пигментов, смягчающих веществ и др. Информация по предпочтительным количествам активного ингредиента и других добавок приведена ниже.
В другом варианте своего осуществления, настоящее изобретение относится к твердой пероральной дозированной форме, включающей терапевтически эффективное количество сакубитрила и валсартана в молярном соотношении 1:1, в частности, в форме LCZ696, и наполнитель (разбавитель) и связующее вещество, в качестве добавок. Другие необязательные добавки включают, без ограничения, замасливатель, один или несколько, например, два глиданта, и необязательно, один или несколько стабилизаторов, поверхностно-активных веществ, пигментов и смягчающих веществ и др. Предпочтительные количества активного ингредиента и других добавок описаны ниже.
Настоящее изобретение, в еще одном варианте своего осуществления, относится к твердой пероральной дозированной форме, включающей терапевтически эффективное количество сакубитрила и валсартана в молярном соотношении 1:1, в частности, в форме LCZ696, и наполнитель (разбавитель), связующее вещество, замасливатель и один или несколько глидантов, например, два, в качестве добавок. Другие необязательные добавки включают, без ограничения, один или несколько стабилизаторов, поверхностно-активных веществ, пигментов и смягчающих веществ и др. Предпочтительные количества активного ингредиента и других добавок указаны ниже.
Одна или несколько добавок из числа указанных ниже могут быть выбраны и затем использованы специалистом в данной области, с учетом требуемых конкретных свойств твердой пероральной дозированной формы, эти процедуры выполняются в рамках стандартного подбора, не требующего чрезмерной затраты сил и времени.
3
Наполнитель или разбавитель может быть выбран из числа обычных известных добавок, таких как, например, микрокристаллическая целлюлоза (целлюлоза MK GR), кондитерский сахар, прессованный сахар, декстраты, декстрин, декстроза, лактоза, в частности, безводная лактоза, маннит, крахмалы, например, картофельный крахмал, пшеничный крахмал и кукурузный крахмал; порошковая целлюлоза, сорбит, сахароза и микрокристаллическая целлюлоза; предпочтительно, указанный наполнитель представляет собой микрокристаллическую целлюлозу, например, продукты, доступные под торговыми марками Авицель (AVICEL), Фильтрак (FILTRAK), Хьютен (HEWETEN) или Фармацель (PHARMACEL). Наиболее предпочтительным наполнителем является микрокристаллическая целлюлоза, в частности, микрокристаллическая целлюлоза с плотностью примерно 0,45 г/см, например, Авицель (AVICEL). Наполнитель, в частности, микрокристаллическая целлюлоза, может присутствовать в концентрации от примерно 20 вес.% до примерно 60 вес.%; например, от примерно 30 вес.% до примерно 50 вес.% от веса ядра минитеблетки (до нанесения покрытия), предпочтительно 40 вес.% относительно веса ядра минитаблетки.
Связующее вещество может быть выбрано из числа обычных известных в данной области добавок, таких как, например, производные целлюлозы, в частности, гидроксипропилцеллюлоза (ГПЦ (HPC)), в частности, гидроксипропилметилцеллюлоза, имеющая вязкость по Брукфилду в диапазоне значений от 100 до 5000 сП, например, гидроксипропилцеллюлоза (ГП-целлюлоза) с вязкостью в диапазоне значений от 300 до 600 сП. Связующее вещество, в частности, ГП-целлюлоза, может присутствовать в концентрации от 1 до примерно 40 вес.%, от примерно 2 вес.% до примерно 20 вес.%, от 3 вес.% до примерно 10 вес.%, в частности, от примерно 3,5 вес.% до примерно 5,5 вес.%, в особенности, от 4 вес.% до примерно 5 вес.% относительно веса ядра минитаблетки (до нанесения покрытия). Хотя некоторые из указанных эксципиентов могут рассматриваться как средства, способствующие разложению, в контексте настоящего изобретения они рассматриваются как связующие вещества.
В качестве замасливателей можно отметить стеариновую кислоту и ее соли, в частности, магния (Mg), стеарат магния, алюминия (Al), стеарат алюминия или кальция (Ca), стеарат кальция; сложные эфиры глицерола, в частности, ПЭГ от 4000 до 8000; гидрогенизированное касторовое масло, Na-стеарилфумарат, гидрогенизированное хлопковое масло и др. Наиболее предпочтительным замасливателем является стеарат Mg и/или стеариновая кислота. Количество присутствующего в композиции замасливателя может варьировать в диапазоне значений от 0,2 до 6 вес.%, в частности, для стерата Mg, от 1,0 вес.% до 5,0 вес.%, например, от 1,5 вес.% до 3,5 вес.%, в частности, от 2,0 вес.% до 3,0 вес.% относительно веса ядра минитабетки (до нанесения покрытия).
В числе глидантов можно отметить, в частности, коллоидный кремнезем, такой как коллоидный диоксид кремния, например, Аэросил (AEROSIL), трисиликат магния (Mg), порошковую целлюлозу, крахмал, тальк и трехосновный фосфат кальция или их сочетания. В частности, глиданты могут присутствовать в виде сочетаний указанных глидантов с наполнителями или связующими веществами, например, в виде силиконизированной микрокристаллической целллюлозы (PROSOLV). Наиболее предпочтительным глидантом является коллоидный диоксид кремния (например, Аэросил 200 (AEROSIL 200)) и/или тальк. AEROSIL является торговой маркой компании Evonik Industries AG, Darmstadt, Germany. Количество присутствующих в композиции глидантов, одного или нескольких, может варьировать в диапазоне значений от 0,1 до 5 вес.%, например, от 1,5 до 3,5 вес.%, в частности, для случая талька, от 0,5 вес.% до 1,0 вес.%, и для случая коллоидного диоксида кремния, от 0,2 вес.% до 4,0 вес.%, в частности, от 1,0 вес.% до 2,0 вес.% относительно веса ядра минитаблетки (до нанесения покрытия).
Соответственно, в одном варианте осуществления настоящего изобретения the твердая пероральная дозированная форма по настоящему изобретению включает в качестве добавки наполнитель, в частности, микрокристаллическую целлюлозу, и связующее вещество, в частности, гидроксипропилцеллюлозу (ГП-целлюлозу).
В одном варианте осуществления настоящего изобретения, указанная твердая пероральная дозированная форма по настоящему изобретению включает в качестве добавки, кроме наполнителя, связующее вещество и замасливатель, в частности, микрокристаллическую целлюлозу, гидроксипропилцеллюлозу и стеарат магния.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения, указанная твердая пероральная дозированная форма по настоящему изобретению включает в качестве добавки, кроме наполнителя, связующего вещества и замасливателя, по меньшей мере один глидант, в частности микрокристаллическую целлюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, стеарат магния, коллоидный диоксид кремния и/или тальк.
Характерным свойством твердых пероральных дозированных форм по настоящему изобретению является то, что они содержат относительно низкие количества эксципиентов, при заданном высоком количестве активного ингредиента. Это приводит, в свою очередь, к потребности создавать физически малые стандартные дозированные формы. Общее количество добавок в каждой не содержащей покрытия стандартной дозированной форме (т.е. только ее ядра) может составлять примерно 70 вес.% или меньше, относительно веса ядра, до нанесения покрытия, более конкретно, примерно 60 вес.% или менее. Предпочтительно, содержание эксципиента варьирует в диапазоне значений от 40 вес.% до 59 вес.%, более конкретно, от примерно 45 вес.% до примерно 54 вес.% относительно веса ядра до нанесения на него покрытия. Относительно общего веса рассматриваемой твердой пероральной дозированной формы (включающей ядро и покрытие), общее количество добавок в ядре может составлять примерно 65 вес.% или менее, относительно общего веса твердой пероральной дозированной формы, более конкретно, примерно 60 вес.% или менее. Предпочтительно, содержание добавок варьирует в диапазоне значений от примерно 40 вес.% до 55 вес.%, более конкретно, содержание добавок варьирует в диапазоне значений от примерно 55 вес.% до примерно 50 вес.% относительно общего веса всей стандартной дозированной формы.
Соответственно, активный ингредиент присутствует в концентрации от 30 вес.% до 70 вес.%, предпочтительно, от 40 вес.% до 60 вес.%, более предпочтительно, около 50 вес.% относительно веса ядра до нанесения покрытия.
Предпочтительное количество наполнителя в ядре таблетки, в частности, микрокристаллической целлюлозы, варьирует в диапазоне значений примерно от 35 вес.% до 45 вес.%, например, от 39 вес.% до 41 вес.%, относительно веса ядра,до нанесения покрытия, соответственно.
Предпочтительное количество связующего вещества в ядре таблетки, в частности, гидроксипропилцеллюлозы, варьирует в диапазоне значений от 2 вес.% до 8 вес.%, например, от 3,5 вес.% до 5,5 вес.%, например, от 4 вес.% до 5 вес.%, относительно веса ядра до нанесения покрытия, соответственно.
Предпочтительное количество замасливателя в ядре таблетки, в частности, стеарата Mg, варьирует в диапазоне значений от 0,2 вес.% до 6,0 вес.%, например, от 1,0 вес.% до 5,0 вес.%, например, от 1,5 вес.% до 3,5 вес.%, в частности, от 2,0 вес.% до 3,0 вес.%, относительно веса ядра до нанесения покрытия, соответственно.
Предпочтительное количество глиданта в ядре таблетки, в частности, коллоидного диоксида кремния и/или талька, варьирует в диапазоне значений от 0,1 вес.% до 5,0 вес.%, от общего содержания глиданта, например, от 1,5 вес.% до 3,5 вес.%, например, от 1,5 вес.% до 2,5 вес.%, относительно веса ядра до нанесения покрытия, соответственно. В частности, количество имеющегося в композиции индивидуального глиданта варьирует, для талька- от 0,5 вес.% до 1,0 вес.%, и для коллоидного диоксида кремния - от 0,2 вес.% до 4,0 вес.%, например, от 1,0 вес.% до 2,0 вес.% от веса ядра (до нанесения покрытия).
В одном варианте осуществления настоящего изобретения, твердая пероральная дозировка по настоящему изобретению включает в качестве эксципиентов микрокристаллическую целлюлозу в количестве от 35 вес.% до 45 вес.%, гидроксипропилцеллюлозу в количестве от 2 вес.% до 8 вес.%, например, от 3,5 вес.% до 5,5 вес.%, стеарат Mg в количестве от 1,0 вес.% до 5,0 вес.%, например, от 1,5 вес.% до 3,5 вес.%, коллоидный диоксид кремния в количестве от 0,2 вес.% до 4,0 вес.%, например, от 1,0 вес.% до 2,0 вес.%, и тальк в количестве от 0,5 вес.% до 1,0 вес.%, где вес.% обозначает весовой % относительно веса ядра до нанесения покрытия.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения, твердая пероральная дозировка по настоящему изобретению включает в качестве эксципиентов микрокристаллическую целлюлозу в количестве от 35 вес.% до 45 вес.%, гидроксипропилцеллюлозу в количестве от 2 вес.% до 8 вес.%, стеарат Mg в количестве от 1,0 вес.% до 5,0 вес.%, коллоидный диоксид кремния в количестве от 0,2 вес.% до 4,0 вес.%, и тальк в количестве от 0,5 вес.% до 1,0 вес.%, где вес.% обозначает весовой % относительно веса ядра до нанесения покрытия.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения, твердая пероральная дозировка по настоящему изобретению включает в качестве эксципиентов микрокристаллическую целлюлозу в количестве от 35 вес.% до 45 вес.%, гидроксипропилцеллюлозу в количестве от 3,5 вес.% до 5,5 вес.%, стеарат Mg - в количестве от 1,5 вес.% до 3,5 вес.%, коллоидный диоксид кремния - в количестве от 1,0 вес.% до 2,0 вес.%, и тальк - в количестве от 0,5 вес.% до 1,0 вес.%, где вес.% обозначает весовой % относительно веса ядра до нанесения покрытия.
Другие предпочтительные количества LCZ696 и добавок показаны в поясняющих изобретение примерах.
Абсолютные количества каждой из добавок и их количества относительно других добавок зависят от того, какие свойства являются желательными для рассматриваемой твердой пероральной дозированной формы, и они могут быть выбраны специалистом в данной области без проведения затратных по времени процедур подбора. Так, например, указанная твердая пероральная дозированная форма может быть выбрана таким образом, чтобы достичь задержки высвобождения активного агента, при наличии или в отсутствие количественного контроля высвобождения активного агента, особенно в случае приема пищи перед введением.
Пленочное покрытие: На ядра минитаблеток по настоящему изобретению, описанных здесь, наносят пленочное покрытие, выполняющее функцию поддержания контролируемого высвобождения и/или защитную функцию, где указанное покрытие может также служить для маскирования/улучшения вкуса лекарственного вещества и, соответственно, для улучшения его комплаентности. В частности, пленочное покрытие служит для контроля высвобождения активного ингредиента, например, LCZ696, in vitro и in vivo, и в особенности, предупреждает растворение его пище, принимаемой до введения, что делается с тем чтобы введение лекарственного средства было более комфортным.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения, характер растворения минитаблеток корректируется до уровня имеющихся на рынке монотаблеток за счет модификации высвобождения путем нанесения пленочного покрытия.
Соответственно, в одном варианте осуществления настоящего изобретения, указанное пленочное покрытие препятствует преждевременному высвобождению лекарственного средства, в случае его смешивания в пищей.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения, указанное пленочное покрытие, выполняющее функцию поддержания контролируемого высвобождения, имеет pH-зависимый профиль высвобождения, что, в частности, позволяет смешивать с известной для ребенка пищей (например, имеющей приятный вкус) перед введением; в частности, покрытие растворяется предпочтительно только при pH 5 или ниже, так что при этом удается избежать, например, растворения в пище и, соответственно, например, потери маскирующих вкусовых свойств. Или, иными словами, пленочное покрытие обладает кислоторастворимыми свойствами при значениях рН до 5,0.
В одном варианте, твердая дозированная форма по настоящему изобретению включает пленочное покрытие с pH-зависимым профилем высвобождения, что приводит к аналогичному или даже сниженному уровню растворения in vitro активного ингредиента при pH 5,0 или ниже, в сравнении с уровнем растворения in vitro активного ингредиента при pH 6,5 или выше.
Соответственно, настоящее изобретение, в одном варианте своего осуществления относится к твердой стандартной дозированной форме, описанной здесь, где указанное пленочное покрытие подходит для того, чтобы вести или приводит к такому уровню растворения in vitro активного ингредиента, в частности, в форме LCZ696, так что, при проведении измерения согласно приведенному в USP методу, включающему лопастное перемешивание со скоростью примерно 50 об/мин в 900 мл 0,05 M фосфатного буфера при pH 6,8 и при температуре 37±0,5°C - через 10 мин, высвобождается количество, соответствующее примерно 30 вес.% или более, для валсартана и примерно 25 вес.% сакубитрила, через 20 мин, высвобождается количество, соответствующее примерно 35 вес.% или более, для валсартана и примерно 30 вес.% или более, сакубитрила, и через 30 мин, высвобождается количество, соответствующее примерно 40 вес.% или более, для валсартана и примерно 35 вес.% или более, сакубитрила, где указанный вес.% обозначает весовой % сакубитрила и валсартана, по отдельности, относительно общего веса эффективного количества активного ингредиента сакубитрила и валсартана, в молярном соотношении 1:1.
В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к твердой стналартной дозированной форме, описанной здесь, где указанное пленочное покрытие подходит для того, чтобы вести или приводит к такому уровню растворения in vitro активного ингредиента, в частности, в форме LCZ696, так что, при проведении измерения согласно приведенному в USP методу, включающему лопастное перемешивание со скоростью примерно 50 об/мин в 900 мл 0,05 M фосфатного буфера при pH 6,8 и при температуре 37±0,5°C - через 10 мин, высвобождается количество, соответствующее примерно 35 вес.% или более, для валсартана и примерно 30 вес.% сакубитрила, через 20 мин, высвобождается количество, соответствующее примерно 40 вес.% или более, для валсартана и примерно 35 вес.% сакубитрила, и через 30 мин, высвобождается количество, соответствующее примерно 45 вес.% или более, для валсартана и примерно 40 вес.% сакубитрила, где указанный вес.% обозначает весовой % сакубитрила и валсартана, по отдельности, относительно общего веса эффективного количества активного ингредиента сакубитрила и валсартана, в молярном соотношении 1:1.
В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к твердой стандартной дозированной форме, описанной здесь, где указанное пленочное покрытие подходит для того, чтобы вести или приводит к такому уровню растворения in vitro валсартана, так что
- при рН примерно от 2 до 4,5, в частности, при pH 4,5, через 10 мин высвобождается примерно 35 вес.% или более, через 20 мин - примерно 40 вес.% или более, и через 30 мин- примерно 45 вес.% или более валсартана и/или
- при рН от примерно 6 до примерно 7, в частности, при pH 6.8, через 10 мин высвобождается примерно 40 вес.% или менее, через 20 мин - примерно 45 вес.% или более, и через 30 мин- примерно 50 вес.% или менее валсартана,
где указанный вес.% обозначает весовой % валсартана, по отдельности, относительно общего веса эффективного количества активного ингредиента сакубитрила и валсартана, в молярном соотношении 1:1.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения, оценку уровня растворения индивидуального активного ингредиента проводят при нейтральном pH, согласно методу, описанному в Фармакопее США, USP <711>, при pH 6,8 с использованием метода лопастного перемешивания со скоростью 50 об/мин, где в качестве растворяющей среды используют 900 мл 0,05 M фосфатного буфера при pH 6,8 и при температуре 37±0.5°C.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения, определение уровня растворения индивидуального активного ингредиента проводят при нейтральном pH, согласно методу, описанному в Фармакопее США, USP <711>, при pH 4,5 с использованием метода лопастного перемешивания со скоростью 50 об/мин, где в качестве растворяющей среды используют 900 мл 0,05 M фосфатного буфера при pH 6,8 и при температуре 37±0.5oC.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения, определение уровня растворения индивидуального активного ингредиента проводят при нейтральном pH, согласно методу, описанному в Фармакопее США, USP <711>, при pH 2,0 с использованием метода лопастного перемешивания со скоростью 50 об/мин, где в качестве растворяющей среды используют 900 мл 0,01 N HCl при pH 2,0 и при температуре 37±0.5oC.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения указанная твердая стандартная дозированная форма демонстрирует in vitro такой профиль растворения активного ингредиента, что при измерении в рамках метода USP при лопастном перемешивании со скоростью примерно 50 об/мин в 900 мл 0,05 M фосфатного буфера при pH 6,8 и температуре 37±0,5°C, достигаемый профиль растворения объединенного количества минитаблеток, эквивалентного эффективному количеству активного ингредиента весом 200 мг, соответствует профилю растворения композиции реализуемых на рынке таблеток LCZ696 весом 200 мг. Указанный профиль высвобождения описан в WO 2009/061713. В частности, пероральная дозированная форма, содержащая дозу терапевтического агента весом 200 (сакубитрил и валсартан в молярном соотношении 1:1 m) демонстрирует такой профиль растворения in vitro, при измерении в рамках USP метода при лопастном перемешивании со скоростью примерно 50 об/мин в 900 мл 0,05 M фрсфатного буфера при pH 6,8 и при температуре 37±0,5°C, через 10 мин, высвобождается примерно 50 вес.% или более валсартана, через 20 мин, высвобождается примерно 85 вес.% или более валсартана, через 30 мин, высвобождается примерно 95 вес.% или более валсартана, где вес. % обозначает весовой % отдельно валсартана относительно эффективного количества только части валсартана в активном ингредиенте в виде сакубитрила и валсартана в молярном соотношении 1:1. Иными словами, поскольку доза 200 мг включает 103 мг валсартана и 97 мг сакубитрила, это соответствует такому профилю растворения in vitro, что при измерении в рамках метода USP при лопастном перемешивании со скоростью примерно 50 об/мин в 900 мл 0,05 M фосфатного буфера при pH 6,8 и температуре 37±0,5°C, через 10 мин, высвобождается примерно 26 вес.% или более валсартана, через 20 мин, высвобождается примерно 44 вес.% или более валсартана, через 30 мин, высвобождается примерно 49 вес.% или более валсартана, где вес. % обозначает весовой % сакубитрила и валсартана, по отдельности, относительно общего веса эффективного количества активного ингредиента в виде сакубитрила и валсартана в молярном соотношении 1:1.
В твердых пероральных дозированных формах минитаблеток с пленочным покрытием по настоящему изобретению, указанное покрытие в типичном случае включает полимер типа ГПМЦ, ПВП или др, сахар, шеллак или другой материал, подходящий для нанесения пленочного покрытия и обычно используемый в данной области, и наиболее предпочтительно, таким материалом является полиакрилат. В данной области существует множество методик, применяемых с целью нанесения покрытия, например, путем разбрызгивания в псевдоожиженном слое, например, путем использования аппаратных методов применяя соответствующие устройства, доступные от различных компаний, таких как Aeromatic, Glatt, Wurster or Hüttlin, например, в перфорированном дражировочном котле, по известным методам с использованием аппарата от компании Accela Cota, Glatt, Driam или других компаний, или с использованием других стандартных методик, известных в данной области. В таких способах могут использоваться добавки, обычно используемые при изготовлении кондитерских изделий.
В одном варианте осуществления, настоящее изобретение относится к твердой стандартной дозированной форме по настоящему изобретению, описанной здесь, где указанное пленочное покрытие включает по меньшей мере один полиакрилат в качестве пленкообразующего агента.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения, указанное пленочное покрытие включает основный бутилированный сополимер метакрилата (необязательно, вариант, определенный в Евр.Фарм.) в качестве пленкообразующего агента.
В одном варианте осуществления, настоящее изобретение относится к твердой стандартной дозированной форме по настоящему изобретению, описанной здесь, где указанное пленочное покрытие включает сополимер метакрилата аммония, в частности сополимер метакрилата аммония типа A (необязательно, вариант, определенный в Евр.Фарм.) и/или сополимер метакрилата аммония типа B (необязательно, вариант, определенный в Евр.Фарм.) в качестве пленкообразующего агента. В одном варианте осуществления настоящего изобретения, указанный полиакрилат выбран из:
a) основного бутилированного сополимера на основе метакрилата, сформированного из мономеров, выбранных из бутилметакрилата, (2-диметиламиноэтил)метакрилата и метилметакрилата, предпочтительно, сополимера, состоящего из бутилметакрилата, (2-диметиламиноэтил)метакрилата и метмлметакрилата,
b) сополимера, сформированного из мономеров, выбранных из метакриловой кислоты и сложных низших алкиловых эфиров метакриловой кислоты; и
c) аммониометакрилатного сополимера, сформированного из мономеров, выбранных из этилакрилата, метилметакрилата и хлорида триметиламиноэтилметакрилата.
В одном конкретном варианте осуществления настоящего изобретения, на минитаблетки наносят покрытие с использованием полиакрилата, предпочтительно, EudragitR, такого как EudragitR-E или Eudragit-RD100 или -RS/RL (см. Handbook of Pharmaceutical Excipients, loc. cit. hereafter, p. 362), в особенности, Eudragit-E PO (Eudragit является торговой маркой компании Evonik Industries AG Kirschenallee, Darmstadt, Germany).
Соответственно, подходящие материалы для нанесения покрытия на композиции по настоящему изобретению включают полиакриловые полимеры, такие как:
a) сополимер, сформированный из бутилметакрилата, (2-диметиламиноэтил)-метакрилата и метилметакрилата, в соотношении 1:2:1, доступный под торговой маркой Eudragit E, в особенности Eudragit E PO (химическое название: поли(бутилметакрилат- ко-(2-диметиламиноэтил)метакрилат-ко-метилметакриат; номер CAS: 24938-16-7) 1:2:1);
b) сополимеры, сформированные из метакриловой кислоты и сложных алкиловых эфиров метакриловой кислоты в соотношении 1:1, такие как сополимеры, содержащие в соотношении 1:1 метакриловую кислоту и метилметакрилат, доступные под торговой маркой Eudragit L, например, Eudragit L100 и сополимер, содержащий в соотношении 1:1 метакриловую кислоту и сложный этиловый эфир акриловой кислоты, доступный под торговой маркой Eudragit L100-55;
c) сополимер, сформированный из этилакрилата, метилметакрилата и хлорида триметиламмониоэтилметакрилата в соотношении 1:2:0,2, доступный под торговой маркой Eudragit RL; или соответствующий сополимер в соотношении 1:2:0,1, доступный под торговой маркой Eudragit RS; или соответствующий сополимер, сформированный из этилакрилата, метилметакрилата и хлорида триметиламмониоэтилметакрилата в соотношении 1:2:0,2, в сочетании с карбоксиметилцеллюлозой и доступный под торговой маркой Eudragit RD;
более предпочтительно, материалы, указанные в п. a).
Указанные выше полиакрилаты предпочтительно имеют средний молекулярный вес от примерно 30000 до примерно 500000, например, около 30000 г/моль, соответственно.
Было показано, что полиакрилаты, в частности, Eudragit E PO, хорошо подходят для нанесения покрытий на твердые дозированные формы, включающие LCZ696, в частности, по той причине, что покрытие, выполненное из Eudragit E PO, не демонстрирует быстрое растворение при нейтральном pH, в ротовой полости или в принимаемой пище, но растворяется в основном при значениях pH ниже 5, и, в этой связи, препятствует преждевременному растворению LCZ696, так что принимаемый комплекс остается интактным до его поступления в желудок.
Указанные выше материалы для нанесении покрытия могут использоваться в смеси с другими эксципиентами, обычно используемыми при нанесении покрытий, такими как, например, тальк, стеарат магния или стеариновая кислота или диоксид кремния, например, синтетическая аморфная кремниевая кислота, например, от SyloidR (Grace), в частности, SyloidR 244 FP, или коллоидный диоксид кремния, например, AerosilR, такой как, например, AerosilR 200, и/или увлажнители, например, додецилсульфат натрия (лаурилсульфат натрия), например, Дюпонол (DuponolR), или полиэтиленгликоли или полисорбаты.
Особенно предпочтительные композиции по настоящему изобретению включают LCZ696 с соответствующим покрытием, содержащий частицы, например, таблетки, такие, в частности, как минитаблетки или пеллеты, где указанное покрытие включает (маскирующее вкус) полиакрилатное покрытие, предпочтительно, EudragitR E или Eudragit RD100, в особенности, Eudragit E PO, и где в указанном покрытии, сттеарат магния или стеариновая кислота используется в качестве антиадгезивного средства, основный бутилированный сополимер метакрилата - в качестве пленкообразующего агента, лаурилсульфат натрия (Дюпонол (Duponol)) - в качестве солюбилизатора, и очищенная вода - в качестве растворителя для материала покрытия (которая затем удаляется).
В одном варианте осуществления настоящего изобретения, твердая дозированная форма по настоящему изобретению содержит пленочное покрытие, которое включает, кроме полиакрилата, также основный бутилированный сополимер метакрилата, который предпочтительно представляет собой сополимер, сформированный из бутилметакрилата, (2-диметиламиноэтил)метакрилата и метилметакрилата в соотношении 1:2:1, а также включает лаурилсульфат натрия, стериановую кислоту и тальк.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения, указанное пленочное покрытии включает основный бутилированный сополимер метакрилата в количестве от 50 вес% до 70 вес%, предпочтительно, от 55 вес% до 60 вес%, тальк- в количестве от 20 вес% до 40 вес%, предпочтительно, от 25 вес% до 30 вес%, стеариновую кислоту или стеарат Mg в количестве от 5 вес% до 10 вес%, предпочтительно, от 7,5 вес% до 9 вес%, лаурилсульфат натрия - в количестве от 1 вес% до 10 вес%, предпочтительно, от 4 вес% до 8 вес%.
В другом аспекте, указанные твердые дозированный формы могут включать дополнительное покрытие, например, слой антиадгезивного материала, наносимый поверх указанных выше покрытий, например, включающий продукт на основе коллоидного диоксида кремния, такой как, в частности, AerosilR, который препятствует адгезии твердых дозированных форм друг к другу или к материалам стенок контейнера, такого как, например, капсула.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения, количество пленкообразующего покрытия в твердой дозированной форме может варьировать в диапазоне значений от 0,1 вес.% до 10 вес.%, например, от 2,0 вес.% до 8,5 вес.%, относительно общего веса дозированной формы, включающего ядро и покрытие. Предпочтительное количество пленкообразующих покрытий варьирует в диапазоне значений от примерно 4 вес.% до примерно 8 вес.%, составляя, например, около 0,2 мг - 0,4 мг на стандартную минитаблетку весом 7 мг.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения, количество пленкообразующего покрытия может варьировать в диапазоне значений от 0,1 до 5 мг/см2, например, от 0,4 мг/см2 до 0,7 мг/см2.
Способ получения: Для получения ядра таблетки, включающего терапевтически эффективное количество сакубитрила и валсартана, в молярном соотношении 1:1, в частности, в виде LCZ696, предпочтительно может использоваться сухое гранулирование, в частности, вальцевание. Влажное гранулирование может привести к изменению лекарственного вещества и вызвать проблемы со стабильностью.
Сухое гранулирование LCZ696 с использованием сухой смеси лекарственных веществ и эксципиентов, как было показано, является лучшим способом получения подходящих твердых пероральных дозированных форма LCZ696 по настоящему изобретению, в особенности минитаблеток, поскольку имеет следующие преимущества:
- инимизируется влияние возможного изменения качества лекарственного вещества;
- достигается стабильный способ производства лекарственного продукта;
-достигается масштабирование процесса получения композиции и воспризводимость способа производства лекарственного вещества; и
- достигается стабильность процесса, что сказывается на поддержании соответствующего срока хранения.
Эксципиенты могут быть распределены частично во внутренней (гранулярной) фазе и частично в наружной фазе ядра, и этот вариант характерен для настоящего изобретения. Предпочтительно, наполнитель, в особенности, микрокристаллическая целлюлоза, глидант, в особенности, коллоидный диоксид кремния и замасливатель, в особенности, стеарат Mg, распределены частично во внутренней среде и частично - в наружной фазе; связующее вещество, в особенности гидроксипропилцеллюлоза, используемая в качестве связующего вещества при гранулировании, а также глидант, в особенности тальк, присутствуют только во внутренней фазе; и только наполнитель, в особенности, микрокристаллическая целлюлоза, глидант, в особенности, коллоидный диоксид кремния и замасливатель, в особенности, стеарат Mg, присутствуют в наружной фазе.
Эксципиенты внутренней фазы, например, наполнитель, глидант(ы), связующее вещество и замасливатель, а также лекарственное вещество подвергают перемешиванию и гранулированию с использованием вальцевания. Далее, гранулят просеивают. Наружную фазу, содержащую, например, наполнитель, глидант и замасливатель, сортируют относительно гранулята и перемешивают. Далее, смесь прессуют с получением таблеток. На ядра предпочтительно наносится пленкообразующее покрытие.
Фаза гранулята рассматривается как внутренняя фаза, эксципиенты, добавляемые к грануляту, рассматриваются как наружная фаза в смеси для таблетирования.
Настоящее изобретение также относится к способу получения твердых пероральных дозированных форм, описанных здесь, выше и далее. Такая твердая пероральная дозированная форма может быть получена при внесении описанных выше компонентов в соответствующих количествах, с целью формирования стандартных дозированных форм по настоящему изобретению, в частности, минитаблеток.
Соответственно, настоящее изобретение относится к способу получения твердой пероральной дозированной формы по настоящему изобретению, включающему:
a) перемешивание активного ингредиента и добавок во внутренней фазе и сухое гранулирование (в частности, вальцевание) указанных компонентов; необязательно, с использованием встраиваемых в процесс стадий сортировки;
b) перемешивание гранулята с эксципиентами наружной фазы;
c) прессование полученной смеси с получением твердой пероральной дозировки в качестве ядра (в частности, ядра минитаблетки), предпочтительно, с использованием инструмента с множеством наконечников; и
d) нанесение покрытия на полученное ядро таблетки с получением таблетки с плночным покрытием, в частности, минитаблетки.
Предпочтительно, добавки для стадии (a) выбирают из наполнителя, по меньшей мере, одного глиданта, замасливателя и связующего вещества; и эксципиенты для наружной фазы, используемые на стадии (b), выбирают из наполнителя, замасливателя и глиданта.
Производство гранулята может быть осуществлено на стандартном оборудовании, подходящем для выполнения процессов гранулирования. Производство готовой смеси и ее прессование в таблетки может быть выполнено на стандартном оборудовании.
Так, например, на стадии (a) перемешивание может быть осуществлено диффузионным смесителем (барабанным) или бункерным смесителем, например, с использованием смесителя Bohle container blender или Turbula T10B, первая сортировка может быть выполнена с помощью ситовой мельницы, например, при использовании круглой проволоки размером 0,8 мм/качающегося колосника, такого как, например, от компании Frewitt, гранулирование может быть достигнуто с использованием роликового пресса, такого как, например, Bepex 200/50, с получением гранулированного материала, с последующим проведением другой стадии сортировки, например, согласно приведенному выше описанию, но с заменой круглой проволоки размером 0,8 мм круглой проволокой размером 1,0 мм. Затем может быть выполнена стадия (b) путем перемешивания наполнителя и глиданта диффузионным смесителем (барабанным) или бункерным смесителем, например, с использованием Turbula T10B или смесителя Bohle container blender, с последующей сортировкой, например, проводимой вручную, с использованием сита с размером пор 0,8 мм, с добавлением (после сортировки, например, через ручное сито с размером пор 0,8 мм) еще замасливателя и последующим перемешиванием диффузионным смесителем (барабанным) или бункерным смесителем, например, с использованием Turbula T10B или смесителя Bohle container blender. Далее, может быть выполнена стадия (c) с использованием метода прессования, например, таблеточного пресса, такого как Korsch PH250, Korsch XL400or Fette P1200i. Все это приводит к получению ядер.
Минитаблетки получают прессованием на стандартном роторном таблеточном прессе с использованием специального инструмента с множеством наконечников. Указанный инструмент с множеством наконечников может включать, например, до 19 наконечников на пуансон. Такие пуансоны для минитаблеток обладают более широкой зоной контакта в отверстии, в сравнении со стандартным таблеточным пуансоном. Поэтому, распределение частиц по размеру и текучие свойства порошка важны для получения однородной таблеточной массы. Смазка композиции и/или иная обработка (например, смазка путем разбрызгивания) выполняют важную функцию в данном производственном процессе.
Как отмечалось выше, на ядра полученных таблеток, далее, на стадии (d), наносят пленочное покрытие с получением таблетки (в частности, минитаблетки) согласно настоящему описанию. Смесь для нанесения покрытия может быть изготовлена, например, путем смешивания ингредиентов, включающих воду, с использованием смесителя, например, винтового смесителя от IKA, с последующей сортировкой, например, через ручное сито с размером пор 0,5 мм и затем нанесением покрытия на ядра, полученные на стадии (c), например, с использованием сушилки в псевдоожиженном слое, в частности, с применением прямого нагревания, например, в варианте Aeromatic-Fielder MP1 с использованием перистальтического насоса с Wurster фиксацией (такой как Watson Marlow) и соединительных трубок подходящего диаметра.
В связи с высокой водорастворимостью LCZ696, предпочтительно не допускать его длительного контакта с водой, с тем чтобы предупредить разложение лекарственного средства. Обычно, в ходе нанесения покрытия вода сразу же удаляется, что предупреждает длительный контакт LCZ696 с водой. Альтернативно, процесс нанесения органической пленки может быть полезен в качестве защиты против отрицательного воздействия на указанный комплекс.
С тем чтобы обойти неблагоприятное сочетание высокой площади поверхности минитаблеток и слабой гигроскопичности LCZ696, а также определяемые этим сочетанием возможные последствия, условия сушки в котле могут быть изменены с целью снижения высокого содержания воды в минитаблетках с пленочным покрытием. Это может быть достигнуто при использовании для нанесения покрытия прибора с улучшенными показателями сушки, такими как, например, в варианте применения устройство для нанесения покрытия в псевдоожиженном слое.
Рассматриваемый здесь покрывающий слой также может содержать пигменты, например, пигменты на основе оксида железа, диоксида титана, используемые в качестве красителей, одного или нескольких, или один или несколько красителей могут использоваться для придания композиции улучшенного внешнего вида, а также для большего удобства при идентификации композиции. Красители, подходящие для такого использования, обычно включают, без ограничения, каротиноиды, хлорофилл и лаки.
Использование: Твердая пероральная дозированная форма по настоящему изобретению может использоваться в педиатрии для лечения или профилактики (в сочетании с ʺлечениемʺ) сердечно-сосудистых заболеваний или болезней почек, в частности, сердечной недостаточности, или при производстве лекарственного средства для лечения или профилактики (в сочетании с ʺлечениемʺ) сердечно-сосудистых заболеваний или болезней почек, в частности, сердечной недостаточности.
Соответственно, настоящее изобретение относится к лечению (включая профилактическое лечение) сердечно-сосудистых заболеваний или болезней почек, в частности, сердечной недостаточности, включающему введение детям, в частности, детям в возрасте 0,5-17 лет, при наличии потребности в таком лечении, терапевтически эффективного количества твердой пероральной дозированной формы по настоящему изобретению.
Настоящее изобретение также относится к применению твердой пероральной дозированной формы по настоящему изобретению при производстве лекарственного средства для лечения у детей (термин ʺлечениеʺ включает также профилактическое лечение) сердечно-сосудистых заболеваний или болезней почек, в частности, сердечной недостаточности.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции для применения при лечении у детей (термин ʺлечениеʺ включает также профилактическое лечение) сердечно-сосудистых заболеваний или болезней почек, в частности, сердечной недостаточности, включающей твердую пероральную дозированную форму по настоящему изобретению.
И, наконец, точная доза активного агента и конкретной композиции может быть определена и введена с учетом множества факторов, таких как, например, состояние, которое подлежит лечению, желательная длительность лечения и скорость высвобождения активного агента. Так, например, требуемое количество активного агента и скорость его высвобождения могут быть определены на основе известных методик такой оценки in vitro или in vivo, позволяющих оценить, насколько долго в плазме крови сохраняется концентрация конкретного активного агента на приемлемом уровне для оказания терапевтического эффекта. Минитаблетки позволяют легко адаптировать конкретную дозировку путем простого варьирования количества минитаблеток, используемых при введении, в соответствии с потребностями (в особенности, индивидуальными потребностями) пациента.
Указанное выше описание полностью раскрывает настоящее изобретение, включая предпочтительные варианты его осуществления. В конкретно описанные здесь варианты могут быть внесены модификации и улучшения, определяемые областью настоящей формулы изобретения following claims. При этом, любой специалист в данной области сможет в полном масштабе применять настоящее изобретение, без длительной подготовки и разработки, с использованием настоящего описания. В этой связи, приведенные здесь примеры даны лишь с целью дополнительного пояснения, но не с целью ограничения области и объема настоящего изобретения.
Примеры
Исследование лекарственного средства: LCZ696:
LCZ696 обозначает супрамолекулярный комплекс тринатрий[3-((1S,3R)-1-бифенил-4-илметил-3-этоксикарбонил-1-бутилкаарбамоил)пропионат-(S)-3'-метил-2'-(пентаноил{2ʺ-(тетразол-5-илат)бифенил-4'-илметил}амино)бутирата]гемипентагидрата. Это соединение и фармацевтические композиции, созданные на его основе, были описаны ранее в WO2007/056546 и WO 2009/061713, и соответствующие разделы этих документов, относящиеся к способу получения, включены в настоящее описание посредством ссылки.
Пример 1: Получение минитаблеток
Были изготовлены партии, включающие от 200000 до 1303142 стандартных дозированных форм (минитаблетки, покрытые оболочкой, размером 2,0 мм, в форме изогнутого круга), где каждая стандартная дозированная форма имела указанный ниже состав и содержала эффективное количество, равное 3,125 мг сакубитрила и валсартана в молярном соотношении 1:1 (что соответствует 3,534 мг LCZ696 или расчетному количеству 3,368 мг LCZ696 в форме безводной кислоты, т.е. с содержанием сакубитрила, валсартана и натрия, но без воды):
Эксципиенты:
- Целлюлоза MK GR представляет собой микрокристаллическую целлюлозу, доступную, например, от JRS Pharama, Germany (Vivapur 102)
- ГП-целлюлоза 300-600 сП представляет собой гидроксипропилцеллюлозу, доступную, например, от Ashland Specialty, South Park, US
- Aerosil 200 представляет собой коллоидный кремнезем (пирогенный кремнезем), доступный от Evonik, Germany.
- Дюпонол (Duponol) представляет собой лаурилсульфат натрия, доступный, например, от tensa Chem, Belgium.
- Осноный метакрилат E PO относится к Eudragit E PO, доступный от Evonik Germany
Состав минитаблетки приведен ниже, в таблице 1:
Таблица 1
Компонент
Ингредиент
Состав на стандартную единицу [мг/единица]
Наружная фаза (гранулят)
LCZ696
3,534<sup>1</sup>
Целлюлоза MK GR<sup>3</sup>
2,121
ГП-целлюлоза 300-600 сП
0,312
Аэросил 200 (Aerosil 200)
0,031
Тальк
0,047
Стеарат магния
0,094
Общий вес гранулята
6,139
Внутренняя фаза
Целлюлоза MK GR
0,686
Аэросил 200 (Aerosil 200)
0,070
Стеарат магния
0,105
Вес полученного ядра
7,000
Покрытие
Дюпонол (Duponol)
0,0171
Основный полиметакрилат EPO
0,1713
Стеариновая кислота
0,0258
Тальк
0,0856
Вода очищенная<sup>2</sup>
-
Вес готовой таблетки с покрытием
7,2998
1
Фактор солеобразования и гидратации 1,131 (отношение суммы валсартана, сакубитрила плюс натрий и кристаллическая вода к молекулярному весу валсартана плюс сакубитрил без натрия и без кристаллической воды); что составляет 3,534 мг и соответствует 3,125 мг чистого валсартана плюс чистый сакубитрил;
2
удаляется при обработке;
3
эксципиент, применяемый для компенсации скорректированного веса лекарственного вещества, если содержание < 99,5 вес.%.
Процесс производства:
Стадия 1: LCZ696, Целлюлозу MK-GR, Аэросил (Aerosil), ГП-целлюлозу 300-600 сП, стеарат Mg и тальк перемешивают со скоростью 150 оборотов, с получением требуемой смеси.
Стадия 2: Полученную смесь подвергают скринингу с получением премикса PREMIX I.
Стадия 3: Премикс PREMIX I подвергают обработке путем перемешивания со скоростью 100 оборотов, с получением второго премикса PREMIX II.
Стадия 4: Второй премикс PREMIX II подвергают сухой грануляции (уплотнение между прессующими роликами).
Стадия 5: Полученные гранулы подвергают скринингу через сито с размером пор 1,0 мм.
Стадия 6: Целлюлозу MK GR и Аэросил (Aerosil) для наружной фазы подвергают скринингу через сито с размером пор 0,8 мм и вносят на стадию 7 к гранулам и затем все перемешивают со скоростью 100 оборотов.
Стадия 8: Стеарат Mg для наружной фазы подвергают скринингу через сито с размером пор 0,8 мм и добавляют к смеси, полученной после проведения стадии 7.
Стадия 9: смесь, полученную на стадии 8, подвергают обработке перемешиванием со скоростью 60 оборотов, с получением Готовой Смеси (для ядра таблетки).
Стадия 10: Готовую Смесь подвергают таблетированию, с получением объемной массы материала для ядра.
Для таблетирования используют следующие инструменты:
Пуансон
Форма пуансона
Верхний
Изогнутый круг, с 19 отдельными наконечниками пуансона, на каждый пуансон (пуансоны EPMO/Elisabeth*)
Нижний
Изогнутый круг, с 19 отдельными наконечниками пуансона, на каждый пуансон (пуансоны EPMO/Elisabeth*)
*) Elizabeth, McKeesport, Pennsylvania, US
Стадия 11: Основный полиметакрилат E PO, стеариновую кислоту, Дюпонол (Duponol) и очищенную воду перемешивают со скоростью 700 оборотов.
Стадия 12: К смеси, полученной на стадии 11, добавляют тальк и перемивают полученный материал.
Стадия 13: Смесь, полученную на стадии 12, подвергают скринингу, с получением суспензии для пленочного покрытия, которую наносят путем распыления покрывающего материала на объемный материал ядра, полученный на стадии 10, в псевдоожиженном слое при прямом нагревании (например, температура продукта в процессе нанесения покрытия может составлять 28-35°C, указанное распыление проводят при использовании насадки размером 1,2 мм, с достижением скорости распыления 4-8 г/мин, при поддержании давления в ходе распыления на уровне 1,5 бар для партии размером 500 г).
ʺОборотыʺ относятся в контексте настоящего описания к оборотам в минуту.
Оборудование, используемое при производстве:
Стадия процесса производства
Тип оборудования
Производитель, модель, размер
1. Перемешивание
Диффузионный смеситель (барабанный),бункерный смеситель
Bohle container blender или Turbula
2. Скрининг
Ситовая мельница, круглая проволока с диаметром 0,8 мм, качающийся колосник
Frewitt
3. Перемешивание
Диффузионный смеситель (барабанный),бункерный смеситель
Turbula T10B или Bohle container blender
4. Сухая грануляция
Роликовый пресс
Bepex 200/50; Bepex 200/30
5. Скрининг
Ситовая мельница, круглая проволока с диаметром 1,0 мм, качающийся колосник
Frewitt
6. Скрининг
Ручное сито, 0,8 мм
Ручное сито, 0,8 мм
7. Перемешивание
Диффузионный смеситель (барабанный),бункерный смеситель
Turbula T10B или Bohle container blender
6. Скрининг
Ручное сито, 0,8 мм
Ручное сито, 0,8 мм
9. Финальное перемешивание
Диффузионный смеситель (барабанный),бункерный смеситель
Turbula T10B или Bohle container blender
10. Таблетирование
Таблеточный пресс, с усилителем
Korsch PH250 или Fette P1200i
11, 12. Получение смеси для покрывающего слоя
Мешалка
IKA с винтовой мешалкой
13. Скрининг и
Ручное сито, 0,5 мм
Ручное сито, 0,5 мм
Нанесение покрывающего слоя
Прямое нагревание, псевдоожиженный материал (сушилка с псевдоожиженным слоем)Перистальтический насосСоединительные трубки
Aeromatic-Fielder MP1 с Wurster Watson MarlowВД: 1,6 мм, НД: 4,8 мм ВД: 3,2 мм; НД: 6,4 мм
Полученные таблетки упаковывают в виде подпартий в плоские сумки из PETP/Al/PE.
Пример 2: Минитаблетка в дозированной форме
Минитаблетки вводят во флакон на 64 единицы (общее содержание 200 мг) или они могут быть представлены в виде капсул, каждая из которых содержит либо 4 минитаблетки (в целом 12,5 мг), либо 10 минтаблеток (в целом 31,25 мг). Такие формы были разработаны с целью облегчить процесс приема для субъектов/родителей/сиделок, а также с тем чтобы упростить обслуживающему персоналу отбор корректной дозы.
Пример 3: Анализ уровня растворения
Таблетки, описанные в приведенных выше примерах, анализировали с целью определения степени их растворения, в 900 мл фосфатного буфера, pH 6,8, с использованием лопастного перемешивания со скоростью 50 об/мин.
Комплекс состоял из следующих компонентов: закрывающийся сосуд, выполненный из стекла или другого инертного прозрачного материала; мотор и лопасть, включающая лезвие и стержень и действующая в качестве перемешивающего элемента. Сосуд частично погружали в подходящую водяную баню любого приемлемого размера или помещали в нагревательную рубашку. Водяная баня или нагревательная рубашка помогает поддерживать температуру в сосуде на уровне 37 ± 0,5° в ходе всего процесса тестирования, а также поддерживать жидкость в водяной бане в постоянном и ровном движении. Ни одна из частей комплекса, включая среду, в которую помещен комплекс, не оказывала значительного двигательного импульса, перемешивающего воздействия или вибрации, свыше того ровного уровня вращения, который выполнял перемешивающий элемент. Аппарат, который позволяет наблюдать образец и перемешивающий элемент в процессе тестирования, характеризуется следующими значениями размеров и емкости: высота составляет от 160 мм до 210 мм и внутренний диаметр составляет от 98 мм до 106 мм. Его стороны фланкированы на вершине. Присоединенная к аппарату обшивка используется для задержки процесса испарения. Стержень расположен таким образом, чтобы его ось в любой точке не отклонялась более чем на 2 мм от вертикальной оси сосуда и поддерживалось ровное вращение без заметных шатаний. Вертикальная центральная линия лезвия проходит через ось стержня, так что нижняя часть лезвия находится на одном уровне с нижней частью стержня. Форма и строение лопасти соответствует таковым, указанным в Фармакопее США, USP <711>, фиг. 2. В ходе всего процесса тестирования между лезвием и внутренней нижней частью сосуда поддерживается расстояние 25 ± 2 мм. Выполненное из металла или подходящего инертного материала жесткое лезвие и стержень составляют единый комплекс. Может быть использован подходящий разъемный вариант устройства, состоящий из двух частей, при условии, что указанный комплекс прочно зафикисирован в ходе тестирования. Лезвие и стержень лопасти могут быть покрыты подходящим инертным материалом. Использование стандартной дозированной формы или объединенного количества стандартных единиц дают возможность погружать их в нижнюю часть сосуда до начала вращения лезвия. К дозированным единицам может быть прикреплен небольшой рыхлый кусочек нереактивного материала, так чтобы имело место не более чем несколько оборотов проводной спирали, иначе она будет плавать на поверхности. Другие прошедшие валидацию грузила для капсул также могут использоваться.
900 мл забуференного водного раствора, откорректированного до значения pH 6,8 ± 0,05 (0,05 M фосфатный буферный раствор, полученный при растворении 6,805 г дигидрофосфата калия и 0,896 г гидроксида натрия, с последующим разбавлением водой до 1000 мл и при корректировке значения рН до 6,80±0,05 с использованием 0,2 M гидроксида натрия или 1M фосфорной кислоты; обозначаемый далее по тексту как ʺРастворяющая средаʺ) помещают в сосуд в аппарате, аппарат собирают, температуру растворяющей среды доводят до 37 ± 0,5°, после чего термометр удаляют. 1 дозированную форму (например, таблетку или капсулу) помещают в аппарат, избегая образования пузырьков воздуха на поверхности стандартной дозированной формы, и сразу же аппарат включают в работу со скоростью 50+2 об/мин. В течение установленного периода времени (например, 10, 20, 30, 45, 60, 90 и 120 мин) или в каждой из указанных временных точек, отбирают образец (> 1 ml) из зоны между поверхностью растворяющей среды и вершиной вращающегося лезвия, на расстоянии не менее, чем 1 см от стенки сосуда. [Примечание: аликвоты, отобранные для анализа, замещают равными объемами растворяющей свежей среды при температуре 37° или, если видно, что необязательно проводить замещение отобранной среды, следует при расчете внести изменение в объеме среды. В ходе всего тестирования, сосуд держат в закрытом состоянии, и подтверждают температуру исследуемой смеси в соответствующие временные точки]. Образец фильтруют через соответствующий фильтр, например, ПВДФ (PVDF) фильтр с размером пор 0,45 мкм (Millipore) и отбрасывают первый объем (от 2 до 3 мл) фильтрата. Анализ проводят по методу ВЭЖХ или путем УФ детекции. Анализ повторяют по меньшей мере 6 раз, с использованием дополнительных дозированных стандартных форм.
Таблетки, описанные в указанных выше примерах, могут быть также проанализированы в рамках приведенного выше метода при pH 4,5, согласно описанной выше процедуре, при необязательном внесении следующих модификаций: приготовление фосфатного буферного раствора с pH 4,5 проводят при растворении 13,61 г дигидрофосфата калия в 750 мл воды, с последующей корректировкой, при необходимости, значения pH, с использованием 0,1 M гидроксида натрия или 0,1 M хлористоводородной кислоты и при дальнейшем разбавлении водой до 1000,0 мл.
Альтернативное условие для проведения анализа уровня растворения при pH 4,5: скорость вращения: 75±3 об/мин; среда для анализа: 900 мл раствора фосфатного буфера, pH 4,5.
Эталонный пример: Таблетки LCZ696 по 200 мг
В приведенной ниже таблице 2 показана композиция, содержащая 100, 200 и 400 мг эффективного количества активного агента (согласно WO 2009/061713, страница 18 ff и при соответствующей адаптации материала).
Таблица 2
Ингредиенты
100 мг
200 мг
400 мг
Мг/таблетку
мг/таблетку
мг/таблетку
ИНТРАГРАНУЛЯРНЫЙ
LCZ696
113,1
226,2
452,4
Соответствует LCZ696 (безводная свободная кислота)
107,8
215,6
431,2
Микрокристаллическая целлюлоза (целлюлоза MK GR)
34,9
69,8
139,6
L-ГПЦ (низкое замещ.)
25,0
50,0
100,0
Кросповидон
10,0
20,0
40,0
Коллоидный диоксид кремния
1,0
2,0
4,0
Тальк
1,5
3,0
6,0
Стеарат магния
3,0
6,0
12,0
ЭКСТРАГРАНУЛЯРНЫЙ
Тальк
0,5
1,0
2,0
Кросповидон
8,0
16,0
32,0
Стеарат магния
3,0
6,0
12,0
Покрывающая оболочка
Белый опадрай
4,43
6,63
9,95
Желтый опадрай
2,86
4,30
6,44
Красный опадрай
0,65
0,98
1,47
Черный опадрай
0,06
0,09
0,14
Прирост веса на таблетку (мг)
8
12
18
Общий вес таблетки (мг)
208
412
818
Процесс производства описан в WO 2009/061713, страница 20.
Пример 5: Сравнение по биодоступности
Цель: Данное исследование было проведено с целью определить относительную биодоступность минитаблеток LCZ696 весом по 200 мг, в сравнении с окончательным вариантом таблеток LCZ696, предназначенным к реализации, весом 200 мг, при приеме указанных препаратов натощак, а также оценить эффект принимаемой пищи на биодоступность минитаблеток LCZ696 весом 200 мг. Для оценки влияния принимаемой пищи на LCZ696, минитаблетки вводили вместе со столовой ложкой пудинга или вместе с пудингом и пищей с высоким содержанием жира.
Схема исследования: Проводили рандомизированное перекрестное исследование на здоровых субъектах с открытой меткой и однократным приемом дозы. В исследование были включены: 40 субъектов; завершили исследование: 39 субъектов.
Лечение A: однократный прием пероральной дозы LCZ696 по 200 мг FMI (окончательный вариант, предназначенный к реализации)
Лечение B: однократный прием пероральной дозы минитаблеток LCZ696 по 200 мг
Лечение C: однократный прием пероральной дозы минитаблеток LCZ696 по 200 мг, добавленных к столовой ложке пудинга
Лечение D: однократный прием пероральной дозы минитаблеток LCZ696 по 200 мг, добавленных к столовой ложке пудинга и вводимых вместе с пищей с высоким содержанием жира
Фармакокинетика: Статистический анализ относительной биооступности минитаблеток в сравнении с окончательным вариантом таблеток, предназначенным к реализации (FMI), эффекта добавления пудинга и влияния пищи с высоким содержанием жира, описан в таблице 4. После приема внутрь натощак однократной пероральной дозы весом 200 мг, первичные переменные ФК параметры PK для макубитрила, LBQ657 и валсартана были аналогичными для минитаблеток и окончательным вариантом таблеток, предназначенным к реализации (FMI), при этом соотношение среднегеометрических величин и соответствующее значение 90% ДИ для Cmax и AUC были в пределах диапазона 80-125%. Значения Tmax также были аналогичными для этих двух композиций, что указывало предположительно на отсутствие эффекта композиции на скорость абсорбции.
Аналогично, когда минитаблетки весом по 200 вводили вместе со столовой ложкой пудинга, показатель GMR и 90% ДИ для AUClast, AUCinf и Cmax в случае LCZ696 были также в пределах 0,80-1,25, что указывало на отсутствие значимого эффекта небольшого количества ванильного пудинга на биодоступность минитаблеток. Значения Tmax были также близки для этих двух вариантов лечения, указывая на отсутствие влияния ванильного пудинга на скорость абсорбции аналитов LCZ696.
В том случае, когда однократную дозу минитаблеток LCZ696 по 200 мг добавляли к пудингу и затем вводили вместе с пищей, богатой жирами, показатель Cmax для сакубитрила и LBQ657 снижался на 60% и 19%, соответственно. Однако, показатели AUCinf и AUClast для сакубитрила и LBQ657 не менялись в такой же мере под действием пищи с высоким содержанием жира, при этом GMR и 90% ДИ были в пределах диапазона значений 80-125%. Пища задерживала абсорбцию сакубитрила и LBQ657 из минитаблеток на 2,5 часа и 2 часа, соответственно. Когда минитаблетки LCZ696 вводили вместе с пищей с высоким содержанием жира, показатели Cmax и AUC для валсартана снижались на 57% и 41%, соответственно. Скорость абсорбции валсартана снижалась на 2 часа, когда минитаблетки LCZ696 вводили вместе с пищей.
Относительную биодоступность аналитов LCZ696 после введения минитаблеток по 200 мг сравнивали с аналогичным показателем для окончательного варианта таблеток, предназначенного для реализации, весом по 200 мг (FMI), полученные данные, а также данные по влиянию добавленного пудинга и пищи с высоким содержанием жира на ФК показатели минитаблеток приведены в таблице 3.
Таблица 3: Оценка относительной биодоступностианалитов LCZ696 после введения минитаблеток по 200 мг в сравнении с окончательным варианток таблеток, предназначенным для реализации, весом по 200 мг (FMI) И влияние пудинга и пищи с высоким содержанием жира на ФК показатели минитаблеток
ФК параметр
Минитаблетки в сравнении с FMI таблетками a(натощак)
Добавление пудинга к минитаблеткам b(натощак)
Пудинг+ пища с высоким содержанием жира c(минитаблетки)
Сакубитрил
AUCinf (нг⋅час/мл)
0,96(0,92-1,00)
1,04(1,00-1,08)
1,01(0,97-1,05)
AUClast (нг⋅час/мл)
0,96(0,92-1,00)
1,04(1,00-1,08)
1,00(0,96-1,04)
Cmax (нг⋅час/мл)
0,94(0,8-1,11)
1,00(0,85-1,18)
0,4(0,34-0,46)
LBQ657
AUCinf (нг⋅час/мл)
0,98(0,96-0,99)
1,01(0,99-1,03)
1,02(1,00-1,04)
AUClast (нг⋅час/мл)
0,98(0,96-0,99)
1,01(0,99-1,03)
1,02(1,00-1,04)
Cmax (нг/мл)
0,95(0,91-0,99)
0,99(0,95-1,03)
0,81(0,77-0,85)
Валсартан
AUCinf (нг⋅час/мл)
1,11(1,00-1,24)
1,02(0,93-1,11)
0,6(0,54-0,66)
AUClast (нг⋅час/мл)
1,11(1,00-1,22)
1,04(0,94-1,14)
0,59(0,54-0,65)
Cmax (нг/мл)
1,09(0,98-1,21)
1,02(0,92-1,13)
0,43(0,38-0,48)
Данные представлены в виде соотношения среднегеометрических величин (90% ДИ) для:
исследуемого образца (минитаблетки)/эталонного варианта (FMI таблетки)
исследуемого образца (минитаблетки с пудингом)/ эталонного варианта (минитаблетки)
исследуемого образца (минитаблетки на пудинге +пища с высоким содержанием жира)/ эталонного варианта (минитаблетки с пудингом)
Выводы и заключение
- Скорость (Cmax) и уровень (AUC) абсорбции аналитов из LCZ696 сравнимы для минитаблеток LCZ696 весом по 200 и окончательного варианта таблеток LCZ696, предназначенного для реализации (FMI), весом 200 мг, у здоровых субьектов при приеме натощак.
- Скорость (Cmax) и уровень (AUC) абсорбции аналитов из LCZ696 были сравнимы, когда минитаблетки LCZ696 весом по 200 вводили с добавление небольшого количества ванильного пудинга или без пудинга.
- Когда LCZ696 из минитаблеток LCZ696 по 200 мг, добавленных к пудингу, вводили с пищей с высоким содержанием жира, показатели Cmax для AHU377, LBQ657 и валсартана снижались на 60%, 19% и 57%, соответственно. Однако, скорости абсорбции (AUC) для AHU377 и LBQ657 были сравнимы, тогда как скорость абсорбции (AUC) валсартана снижалась на ~40%.