БИЦИКЛИЧЕСКИЕ ПРОИЗВОДНЫЕ
BICYCLIC DERIVATIVES

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к медицинской химии, фармакологии и ветеринарии, а также медицине человека. Более конкретно, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и их применению в осуществлении контроля эндопаразитов, например, сердечных гельминтов, у теплокровных животных.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Сердечный гельминт (Dirofilaria immitis) является паразитическим круглым червем, который переносится от хозяина к хозяину посредством укусов комаров. Жизненный цикл начинается, когда самка комара пьет кровь у зараженного хозяина. Комар поглощает незрелых сердечных гельминтов, которые затем линяют до инфекционной личиночной стадии и переносятся в частях ротового аппарата комаров. Комар затем кормится на восприимчивом хозяине, таком как собака или кошка, оставляя инфекционные личинки. Личинки затем линяют до следующей личиночной стадии в новом хозяине и затем передвигаются по
организму, в конечном итоге достигая кровеносных сосудов. Когда личинки переносятся через ткани, они линяют до ювенильных взрослых особей. Ювенильные взрослые особи в конечном итоге двигаются в кровеносные сосуды легких, где они развиваются в половозрелых взрослых особей. Взрослые особи сердечных гельминтов затем размножаются и высвобождают незрелых сердечных гельминтов, завершая цикл. Инфекция сердечным гельминтом может привести к серьезному заболеванию хозяина.
Инфекции взрослыми особями сердечного гельминта можно лечить с помощью соединений на основе мышьяка; лечение требует много времени, оно затруднительно и часто только частично успешно. Соответственно, лечение направлено на контроль инфекции сердечным гельминтом. Контроль сердечного гельминта в настоящее время осуществляется исключительно посредством круглогодичного периодического введения лекарственных средств. Типичные средства для лечения включают макроциклические лактоны, такие как ивермектин, моксидектин и оксим мильбемицина. К сожалению, наблюдали развитие устойчивости Dirofilaria immitis к макроциклическим лактонам. Соответственно, существует необходимость в новых соединениях, с помощью которых можно осуществлять эффективный контроль инфекций сердечным гельминтом, либо посредством профилактики, либо путем непосредственного уничтожения сердечных гельминтов. Некоторые средства для лечения от эндопаразитов описаны в WO 2017/178416, WO 2018/087036, WO 2018/197401, WO 2019/025341 и WO 2019/002132.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ
Настоящее изобретение предусматривает соединения формулы (I), с помощью которых осуществляется эффективное лечение и/или контроль эндопаразитов (например, сердечного гельминта) у теплокровных животных.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает соединение формулы (I),
где
n равняется 0 или 1;
1
1
X выбран из группы, состоящей из N и CR;
2
2
X выбран из группы, состоящей из N и CR;
3
3
X выбран из группы, состоящей из N и CR;
4
4
X выбран из группы, состоящей из N и CR;
5
5
X выбран из группы, состоящей из N и CR;
6
6
X выбран из группы, состоящей из N и CR;
G представляет собой группу
;
1
8
9
10
Y выбран из группы, состоящей из CRR, O, S и NR;
2
8
9
10
Y выбран из группы, состоящей из CRR, O, S и NR;
1
2
8
9
где по меньшей мере одна из групп Y или Y представляет собой CRR;
1
11
Z выбран из группы, состоящей из N, O, S и CR;
2
11
Z отсутствует или выбран из группы, состоящей из N и CR;
3
11
Z отсутствует или выбран из группы, состоящей из N и CR;
4
11
Z выбран из группы, состоящей из N, O, S и CR;
1
2
3
4
1
4
2
1
3
4
где не более 2 из Z, Z, Z и Z представляют собой N, и где только один из Z и Z представляет собой O или S, Z отсутствует, только если Z представляет собой O или S, и Z отсутствует, только если Z представляет собой O или S;
1
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
1
4
16
17
16
1
4
3
6
17
1
4
3
6
16
17
1
4
2
1
4
1
4
2
R выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, гидроксила, -SH, -SC-Cалкила, -S(O)(C-Cалкила, -S(O)(C-Cалкила, циано, C-Cалкила, C-Cгалогеналкила, C-Cалкокси, -B(OR)(OR), где R в каждом отдельном случае выбран из группы, состоящей из водорода, C-Cалкила и C-Cциклоалкила, R в каждом отдельном случае выбран из группы, состоящей из водорода, C-Cалкила и C-Cциклоалкила, или R и R вместе с атомами кислорода, к которым они присоединены, образуют 5-7-членное кольцо, которое необязательно замещено 1-4 C-Cалкилами; -NH, -NH(C-Cалкил) и -N(C-C алкил);
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
1
4
16
17
16
1
4
3
6
17
1
4
3
6
16
17
1
4
2
1
4
1
4
2
R выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, гидроксила, -SH, -SC-Cалкила, -S(O)(C-Cалкила, -S(O)(C-Cалкила, циано, C-Cалкила, C-Cгалогеналкила, C-Cалкокси, -B(OR)(OR), где R в каждом отдельном случае выбран из группы, состоящей из водорода, C-Cалкила и C-Cциклоалкила, R в каждом отдельном случае выбран из группы, состоящей из водорода, C-Cалкила и C-Cциклоалкила, или R и R вместе с атомами кислорода, к которым они присоединены, образуют 5-7-членное кольцо, которое необязательно замещено 1-4 C-Cалкилами; -NH, -NH(C-Cалкил) и -N(C-C алкил);
3
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
1
4
16
17
16
1
4
3
6
17
1
4
3
6
16
17
1
4
2
1
4
1
4
2
R выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, гидроксила, -SH, -SC-Cалкила, -S(O)(C-Cалкила, -S(O)(C-Cалкила, циано, C-Cалкила, C-Cгалогеналкила, C-Cалкокси, -B(OR)(OR), где R в каждом отдельном случае выбран из группы, состоящей из водорода, C-Cалкила и C-Cциклоалкила, R в каждом отдельном случае выбран из группы, состоящей из водорода, C-Cалкила и C-Cциклоалкила, или R и R вместе с атомами кислорода, к которым они присоединены, образуют 5-7-членное кольцо, которое необязательно замещено 1-4 C-Cалкилами; -NH, -NH(C-Cалкил) и -N(C-C алкил);
4
1
4
2
4
2
4
3
6
1
4
1
4
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
3
6
1
4
3
6
1
4
R выбран из группы, состоящей из галогена, циано, -CHO, гидроксила, C-Cалкила, C-Cалкенила, C-Cалкинила, C-Cциклоалкила, C-Cгалогеналкила, C-Cалкокси-замещенного C-Cалкила, бензила, необязательно замещенного 1-5 атомами галогена, C-Cалкокси, -NH, -NH(C-Cалкил), -N(C-Cалкил), -NH(C-Cциклоалкил), -N(C-Cалкил)(C-Cциклоалкил), -NH(4-7-членный гетероциклоалкил), -N(C-Cалкил)(4-
1
4
3
6
1
4
1
4
1
4
1
4
2
2
1
4
1
4
1
4
2
1
4
16
17
16
1
4
3
6
17
1
4
3
6
16
17
1
4
4
1
4
3
6
1
4
1
4
2
7-членный гетероциклоалкил), -N(C-Cалкил)(C-Cциклоалкил), -N(C-Cалкил)(C-Cалкокси), -C(O)NH(C-Cалкил), -C(O)N(C-Cалкил), -NHSO(C-Cалкил), -SC-Cалкила, -S(O)C-Cалкила, -SOC-Cалкила, -B(OR)(OR), где R в каждом отдельном случае выбран из группы, состоящей из водорода, C-Cалкила и C-Cциклоалкила, R в каждом отдельном случае выбран из группы, состоящей из водорода, C-Cалкила и C-Cциклоалкила, или R и R вместе с атомами кислорода, к которым они присоединены, образуют 5-7-членное кольцо, которое необязательно замещено 1-4 C-Cалкилами; 6- или 10-членного арила; и моноциклического гетероцикла, выбранного из группы, состоящей из 4-7-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила, содержащего по меньшей мере один атом азота, посредством которого 5-членное гетероарильное кольцо присоединено к остальной части молекулы; 6-членного гетероарила, содержащего по меньшей мере один атом азота; каждый из арила, гетероциклоалкила и гетероарильного кольца в R необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, гидроксила, оксо, C-Cалкила, C-Cциклоалкила, C-Cгалогеналкила, C-Cалкокси, -NH,
1
4
1
4
2
3
6
1
4
3
6
2
1
4
1
4
1
4
2
1
4
-NH(C-Cалкил), -N(C-Cалкил), -NH(C-Cциклоалкил), -N(C-Cалкил)(C-Cциклоалкил), -NHSO(C-Cалкил), -SC-Cалкила, -S(O)C-Cалкила, -SOC-Cалкила,
1
4
2
1
4
1
4
3
6
1
4
4
-S(O)C-Cгалогеналкила и -SOC-Cгалогеналкила; и где каждый C-Cалкил, C-Cциклоалкил и C-Cалкокси в R может быть необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила,
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
2
1
4
-NH, -NH(C-Cалкил), -N(C-Cалкил), циано, карбоксила, карбамоила, C-Cалкоксикарбонила, -C(O)NH(C-Cалкил), -C(O)N(C-Cалкил) и C-Cалкокси;
5
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
1
4
16
17
16
1
4
3
6
17
1
4
3
6
16
17
1
4
2
1
4
1
4
2
R выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, гидроксила, -SH, -SC-Cалкила, -S(O)(C-Cалкила, -S(O)(C-Cалкила, циано, C-Cалкила, C-Cгалогеналкила, C-Cалкокси, -B(OR)(OR), где R в каждом отдельном случае выбран из группы, состоящей из водорода, C-Cалкила и C-Cциклоалкила, R в каждом отдельном случае выбран из группы, состоящей из водорода, C-Cалкила и C-Cциклоалкила, или R и R вместе с атомами кислорода, к которым они присоединены, образуют 5-7-членное кольцо, которое необязательно замещено 1-4 C-Cалкилами; -NH, -NH(C-Cалкил) и -N(C-C алкил);
6
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
1
4
16
17
16
1
4
3
6
17
1
4
3
6
16
17
1
4
2
1
4
1
4
2
R выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, гидроксила, -SH, -SC-Cалкила, -S(O)(C-Cалкила, -S(O)(C-Cалкила, циано, C-Cалкила, C-Cгалогеналкила, C-Cалкокси, -B(OR)(OR), где R в каждом отдельном случае выбран из группы, состоящей из водорода, C-Cалкила и C-Cциклоалкила, R в каждом отдельном случае выбран из группы, состоящей из водорода, C-Cалкила и C-Cциклоалкила, или R и R вместе с атомами кислорода, к которым они присоединены, образуют 5-7-членное кольцо, которое необязательно замещено 1-4 C-Cалкилами; -NH, -NH(C-Cалкил) и -N(C-C алкил);
7
1
4
3
6
2
4
2
4
1
4
1
4
R выбран из группы, состоящей из водорода, C-Cалкила и C-Cциклоалкила, необязательно замещенного 1-5 атомами галогена, -C(H)O, C-Cалкенилом, C-Cалкинилом, C-Cгалогеналкилом и C-Cалкокси;
8
1
4
R в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, фтора и C-Cалкила;
9
1
4
R в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, фтора и C-Cалкила;
10
1
4
R выбран из группы, состоящей из водорода и C-Cалкила;
11
1
4
1
4
1
4
3
6
2
1
4
1
4
2
R в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, гидроксила, циано, C-Cалкила, C-Cгалогеналкила, C-Cалкокси, C-Cциклоалкила, -NH, -NH(C-Cалкил) и -N(C-Cалкил); и
1
4
1
4
1
4
3
6
Q выбран из группы, состоящей из 6- или 10-членного арила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, гидроксила, C-Cалкила, C-Cгалогеналкила, C-Cалкокси, C-Cциклоалкила,
2
1
4
1
4
2
3
6
1
4
3
6
2
1
4
1
4
1
4
2
1
4
-NH, -NH(C-Cалкил), -N(C-Cалкил), -NH(C-Cциклоалкил), -N(C-Cалкил)(C-Cциклоалкил), -NHSO(C-Cалкил), -SC-Cалкила, -S(O)C-Cалкила, -SOC-Cалкила,
1
4
2
1
4
1
4
3
6
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
3
6
1
4
3
6
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
3
6
1
4
3
6
1
4
1
4
2
1
4
-S(O)C-Cгалогеналкила и -SOC-Cгалогеналкила, где 6- или 10-членный арил необязательно конденсирован с 4-7-членным гетероциклоалкилом, содержащим 1 или 2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из O, S, и N, и где атомы углерода гетероциклоалкила необязательно замещены 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, гидроксила, оксо, C-Cалкила, C-Cциклоалкила, C-Cгалогеналкила, C-Cалкокси, -NH, -NH(C-Cалкил) и -N(C-Cалкил), и любой N в гетероциклоалкиле, если позволяет валентность, замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из водорода, C-Cалкила и C-Cциклоалкила; 5-10-членным гетероарилом, содержащим 1 или 2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из O, S и N, и где атомы углерода 5-10-членного гетероарила необязательно замещены 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, гидроксила, C-Cалкила, C-Cциклоалкила, C-Cгалогеналкила, C-Cалкокси, -NH, -NH(C-Cалкил) и -N(C-Cалкил), и любой N в гетероариле, если позволяет валентность, необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из водорода, C-Cалкила и C-Cциклоалкила; 4-7-членным гетероциклоалкилом, содержащим 1 или 2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из O, S, N, где гетероциклоалкил необязательно является бензо-конденсированным, где атомы углерода 4-7-членного гетероциклоалкила или необязательно бензо-конденсированного 4-7-членного гетероциклоалкила необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, гидроксила, оксо, C-Cалкила, C-Cциклоалкила, C-Cгалогеналкила, C-Cалкокси, -NH, -NH(C-Cалкил) и
1
4
2
1
4
3
6
1
4
3
6
1
4
1
4
2
1
4
-N(C-Cалкил), и любой N в гетероциклоалкиле необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из водорода, C-Cалкила и C-Cциклоалкила; 6- или 10-членным арилокси, необязательно замещенным 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, гидроксила, C-Cалкила, C-Cциклоалкила, C-Cгалогеналкила, C-Cалкокси, -NH, -NH(C-Cалкил),
1
4
2
3
6
1
4
3
6
-N(C-Cалкил), -NH(C-Cциклоалкил), -N(C-Cалкил)(C-C-циклоалкил),
2
1
4
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
3
6
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
3
6
1
4
3
6
2
1
4
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
3
6
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
3
6
1
4
3
6
2
1
4
1
4
1
4
2
1
4
1
4
-NHSO(C-Cалкил), -SC-Cалкила, -S(O)C-Cалкила, -SOC-Cалкила, -S(O)C-Cгалогеналкила и -SOC-Cгалогеналкила; 6- или 10-членным арилтиоокси, необязательно замещенным 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, гидроксила, C-Cалкила, C-Cциклоалкила, C-Cгалогеналкила, C-Cалкокси, -NH, -NH(C-Cалкил), -N(C-Cалкил),-NH(C-Cциклоалкил), -N(C-Cалкил)(C-Cциклоалкил), -NHSO(C-Cалкил), -SC-Cалкила, -S(O)C-Cалкила, -SOC-Cалкила, -S(O)C-Cгалогеналкила и -SOC-Cгалогеналкила; и 5-10-членным гетероарилокси, необязательно замещенным 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, гидроксила, оксо, C-Cалкила, C-Cциклоалкила, C-Cгалогеналкила, C-Cалкокси, -NH, -NH(C-Cалкил), -N(C-Cалкил), -NH(C-Cциклоалкил), -N(C-Cалкил)(C-Cциклоалкил), -NHSO(C-Cалкил), -SC-Cалкила, -S(O)C-Cалкила, -SOC-Cалкила, -S(O)C-Cгалогеналкила и
2
1
4
-SOC-Cгалогеналкила;
13
M выбран из группы, состоящей из N-R, O и S;
13
1
4
2
R выбран из группы, состоящей из гидрокси, C-Cалкокси и -NH;
1
14
V выбран из группы, состоящей из NR, O и S;
14
1
4
R представляет собой водород и C-Cалкил;
2
3
15
V и V независимо выбраны из группы, состоящей из CR и N;
15
1
4
1
4
1
4
R выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, C-Cалкила, C-Cгалогеналкила и C-Cалкокси;
или его соль.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение также предусматривает композиции, содержащие соединение формулы (I) или его соль и приемлемое вспомогательное вещество, при этом композиция необязательно дополнительно содержит по меньшей мере одно дополнительное активное соединение.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение также предусматривает способ лечения от паразитов, предусматривающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения формулы (I) или его соли, при этом способ необязательно дополнительно предусматривает эффективное количество по меньшей мере одного дополнительного активного соединения.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение также предусматривает способ осуществления контроля паразитов, предусматривающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения формулы (I) или его соли, при этом способ необязательно дополнительно предусматривает эффективное количество по меньшей мере одного дополнительного активного соединения.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение также предусматривает способ лечения от паразитов или осуществления контроля паразитов, предусматривающий приведение среды субъекта в контакт с эффективным количеством соединения формулы (I) или его соли, при этом способ необязательно дополнительно предусматривает эффективное количество по меньшей мере одного дополнительного активного соединения.
Таким образом, настоящее изобретение предусматривает применение соединений по настоящему изобретению в качестве лекарственного препарата, в том числе для изготовления лекарственного препарата. В одном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает изготовление лекарственного препарата, содержащего соединение формулы (I) или его соль, для лечения от паразитов. В одном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает изготовление лекарственного препарата, содержащего соединение формулы (I) или его соль, для осуществления контроля паразитов.
Настоящее изобретение также предусматривает способы получения соединений по настоящему изобретению и их промежуточных соединений.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ
1
4
Термин "C-Cалкил" относится к прямой или разветвленной алкильной цепи, содержащей от одного до четырех атомов углерода, и включает метил, этил, пропил, изопропил, бутил и т. п.
1
4
Термин "C-Cгалогеналкил" относится к прямой или разветвленной алкильной цепи, содержащей от одного до четырех атомов углерода и 1-5 атомов галогена, и включает фторметил, дифторметил, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, 1,2,2-трифторэтил, 3,3,3-трифторпропил и т. п.
2
4
Термин "C-Cалкенил" относится к прямой или разветвленной алкенильной цепи, содержащей от двух до четырех атомов углерода и одну углерод-углеродную двойную связь, и включает этилен, пропилен, изопропилен, бутилен, изобутилен, втор-бутилен и т. п.
2
4
Термин "C-Cалкинил" относится к прямой или разветвленной алкинильной цепи, содержащей от двух до четырех атомов углерода и одну углерод-углеродную тройную связь, и включает ацетилен, пропаргил и т. п.
1
4
1
4
Термин "C-Cалкокси" относится к C-Cалкилу, присоединенному посредством атома кислорода, и включает метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси и т. п.
3
6
Термин "C-Cциклоалкил" относится к алкильному кольцу, содержащему от трех до шести атомов углерода, и включает циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.
Термины "галоген" и "галогенo" относятся к атому хлора, фтора, брома или йода.
6
10
Термин "C- или C-членный арил" относится к фенилу или нафтилу.
6
10
Термин "C- или C-членный арилокси" относится к фенилу или нафтилу, присоединенному посредством атома кислорода, и включает фенокси и нафтилокси.
6
10
6
10
2
Термин "C- или C-членный арилтиоокси" относится к фенилу или нафтилу, присоединенному посредством атома серы, и включает фентиоокси и нафтилтиоокси. Дополнительно следует понимать, что термин "C- или C-членный арилтиоокси" также охватывает соединения, в которых сера представляет собой -SO- и -S(O)-.
2
Термин "4-7-членный гетероциклоалкил" относится к 4-7-членному моноциклическому насыщенному или частично (но не полностью) ненасыщенному кольцу, содержащему один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, и кольцо необязательно включает карбонил с образованием лактама или лактона. Понятно, что если включена сера, сера может представлять собой либо -S-, -SO-, либо -SO-. Например, без ограничения термин включает азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, оксетанил, диоксоланил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, тетрагидрофурил, гексагидропиримидинил, тетрагидропиримидинил, дигидроимидазолил и т. п.
Термин "5-членный гетероарил" относится к пятичленному моноциклическому полностью ненасыщенному кольцу, содержащему от одного до четырех атомов углерода и от одного до четырех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы. Например, без ограничения термин включает фурил, тиенил, пирролил, имидазолил, изотиазолил, изоксазолил, оксадиазолил, оксазолил, тиазолил, тиадиазолил, триазолил, тетразолил и т. п. Понятно, что 5-членный гетероарил может быть присоединен в качестве заместителя посредством атома углерода кольца или атома азота кольца, если такой способ присоединения доступен, например, в случае пирролила, имидазолила, пиразолила, триазолила и т. п.
Термин "6-членный гетероарил" относится к шестичленному моноциклическому полностью ненасыщенному кольцу, содержащему от одного до пяти атомов углерода и один или несколько, как правило от одного до четырех, гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы. Например, без ограничения термин включает пиразинил, пиразолил, пиридазинил, пиридил, пиримидил и т. п. Понятно, что 6-членный гетероарил может быть присоединен в качестве заместителя посредством атома углерода кольца или атома азота кольца, если такой способ присоединения доступен.
Термин "5-10-членный гетероарил, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранные из группы, состоящей из O, S и N", относится к пяти-десятичленному моноциклическому или полициклическому полностью ненасыщенному кольцу или кольцевой системе, содержащим от одного до девяти атомов углерода и один или два гетероатома, выбранные из группы, состоящей из азота, кислорода и серы. Например, без ограничения термин включает фурил, тиенил, пирролил, имидазолил, изотиазолил, изоксазолил, оксадиазолил, оксазолил, тиазолил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, пиридил, пиримидил, азепинил, диазепинил, бензoфурил, бензотиенил, индолил, изоиндолил, бензимидазолил, бензизотиазолил, бензизоксазолил, бензоксазолил, бензoпиразинил, бензoпиразолил, хиназолил, тиенопиридил, хинолил, изохинолил, бензотиазолил и т. п. Понятно, что 5-10-членный гетероарил, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранные из группы, состоящей из O, S и N, может быть присоединен в качестве заместителя посредством атома углерода кольца или атома азота кольца, если такой способ присоединения доступен.
Термин "5-10-членный гетероарилокси" относится к 5-10-членному гетероарилу, содержащему 1 или 2 гетероатома, выбранные из группы, состоящей из O, S, и N, присоединенному посредством атома кислорода, и включает имидазолилокси, пиразолилокси, пиридилокси, пиримидилокси, хинолилокси и т. п.
Термин "оксо" относится к атому кислорода, связанному двойной связью с углеродом, к которому он присоединен, с образованием карбонила кетона или альдегида. Например, радикал пиридона рассматривается как оксозамещенный 6-членный гетероарил.
Термин "карбоксил" относится к группе, указанной ниже:
Термин "карбамоил" относится к группе, указанной ниже:
1
4
Термин "C-Cалкоксикарбонил" относится к группе, указанной ниже:
1
4
где R представляет собой C-Cалкил.
Термин "отсутствует", применяемый в данном документе относительно группы, заместителя, фрагмента или т. п., указывает на то, что такие группа, заместитель или фрагмент не присутствуют. Если группа, заместитель или фрагмент обычно связаны с двумя или несколькими другими группами, заместителями или фрагментами, то другие связаны вместе вместо связи с группой, заместителем или фрагментом, которые отсутствуют. Например, если соединение характеризуется структурой A-B-C; где B отсутствует, то A непосредственно связан с C, и соединение представляет собой A-C. В качестве другого примера, если соединение характеризуется структурой A-B-C; где C отсутствует, то соединение представляет собой A-B.
Термин "соль" относится к солям ветеринарно или фармацевтически приемлемых органических кислот и оснований или неорганических кислот и оснований. Такие соли широко известны в данной области техники и включают соли, описанные в Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2-19 (1977). Примером является гидрохлоридная соль.
Термин "замещенный," в том числе если применяется в "необязательно замещенный", относится к одному или нескольким водородным радикалам группы, которые заменены на радикалы (заместитель(заместители)), отличные от водорода. Понятно, что заместители могут быть либо одинаковыми, либо разными в каждом замещаемом положении. Комбинации групп и заместителей, предусмотренные в настоящем изобретении, являются такими, которые стабильны или химически возможны.
Термин "стабильный" относится к соединениям, которые практически не изменяются, если подвергаются действию условий, которые обеспечивают их получение. В неограничивающем примере стабильное соединение или химически возможное соединение представляет собой соединение, которое практически не изменяется, если хранится при температуре 40°C или меньше в отсутствие влаги или других условий, способствующих протеканию химической реакции, в течение приблизительно недели.
Понятно, что, если в терминах, определенных в данном документе, упоминается количество атомов углерода, то указанное количество относится к указанной группе и не включает любые атомы углерода, которые могут присутствовать в любом необязательном заместителе(заместителях), или любые атомы углерода, которые могут присутствовать в качестве части конденсированного кольца, в том числе бензо-конденсированного кольца.
Специалист в данной области техники поймет, что некоторые соединения по настоящему изобретению существуют в виде изомеров. Все стереоизомеры соединений по настоящему изобретению, в том числе геометрические изомеры, энантиомеры и диастереомеры в любом соотношении рассматриваются как находящиеся в пределах объема настоящего изобретения.
Специалист в данной области техники также поймет, что некоторые соединения по настоящему изобретению существуют в виде таутомеров. Все таутомерные формы соединений по настоящему изобретению рассматриваются как находящиеся в пределах объема настоящего изобретения.
2
3
14
11
18
15
13
Соединения по настоящему изобретению также включают все изотопные варианты, в которых по меньшей мере один атом основной массы атомов заменен атомом, характеризующимся таким же атомным номером, но отличной от основной массы атомов атомной массой. Применение изотопных вариантов (например, дейтерия, H) может обеспечить большую метаболическую стабильность. Дополнительно, некоторые изотопные варианты соединений по настоящему изобретению могут включать радиоактивный изотоп (например, тритий, H, или C), который может быть применимым в лекарственном средстве и/или в исследованиях в отношении распределения субстрата в ткани. Замещение позитронно-активными изотопами, такими как C, F, O и N, может быть применимым в исследованиях с применением позитронно-эмиссионной томографии (PET).
Термины "соединения по настоящему изобретению" и "соединение по настоящему изобретению", а также "соединения в соответствии с настоящим изобретением" и подобные включают вариант осуществления формулы (I) и другие более конкретные варианты осуществления, охватываемые формулой (I), описанной в данном документе, и иллюстративные соединения, описанные в данном документе, а также соль каждого из этих вариантов осуществления.
Соединение формулы (I) с определенным G характеризуется формулами
Дополнительные варианты осуществления соединений по настоящему изобретению предусмотрены ниже.
(a) Один вариант осуществления относится к соединению формулы (I).
(b) Один вариант осуществления относится к соединению формулы (I), где G является таким, как в соединении формулы (Ia); или его соли.
(c) Один вариант осуществления относится к соединению формулы (I), где G является таким, как в соединении формулы (Ib); или его соли.
(d) Один вариант осуществления относится к соединению формулы (I), где G является таким, как в соединении формулы (Ic); или его соли.
(e) Один вариант осуществления относится к соединению формулы (I), где G является таким, как в соединении формулы (Id); или его соли.
(f) Один вариант осуществления относится к соединению формулы (I), где G является таким, как в соединении формулы (Ie); или его соли.
(g) Один вариант осуществления относится к соединению формулы (I), где G является таким, как в соединении формулы (If); или его соли.
1
2
3
5
(1) Один вариант осуществления относится к вариантам осуществления (a), (b), (c), (d), (e), (f) и (g), где по меньшей мере один из X, X, X и X представляет собой N.
1
1
2
2
3
3
4
4
5
5
6
6
(h) Один вариант осуществления относится к вариантам осуществления (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g) и (1), где X представляет собой CR; X представляет собой CR; X представляет собой CR; X представляет собой CR; X представляет собой CR; и X представляет собой CR; или их соли.
1
2
2
3
3
4
4
5
5
6
(i) Один вариант осуществления относится к вариантам осуществления (a), (b), (c), (d), (e), (f) и (g), где X представляет собой N; X представляет собой CR; X представляет собой CR; X представляет собой CR; X представляет собой CR; и X представляет собой N; или их соли.
1
1
2
2
3
3
4
4
5
6
(j) Один вариант осуществления относится к вариантам осуществления (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g) и (1), где X представляет собой CR; X представляет собой CR; X представляет собой CR; X представляет собой CR; X представляет собой N; и X представляет собой N; или их соли.
1
1
2
2
3
3
4
4
5
6
6
(k) Один вариант осуществления относится к вариантам осуществления (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g) и (1), где X представляет собой CR; X представляет собой CR; X представляет собой CR; X представляет собой CR; X представляет собой N; и X представляет собой CR; или их соли.
1
1
2
2
3
3
4
5
6
(l) Один вариант осуществления относится к вариантам осуществления (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g) и (1), где X представляет собой CR; X представляет собой CR; X представляет собой CR; X представляет собой N; X представляет собой N; и X представляет собой N; или их соли.
1
4
1
4
1
4
3
6
2
(m) Один вариант осуществления относится к вариантам осуществления (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (1), (h), (i), (j), (k) и (l), где Q представляет собой 6- или 10-членный арил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, гидрокси, C-Cалкила, C-Cгалогеналкила, C-Cалкокси, C-Cциклоалкила, -NH,
1
4
1
4
2
3
6
1
4
3
6
2
1
4
1
4
1
4
2
1
4
-NH(C-Cалкил), -N(C-Cалкил), -NH(C-Cциклоалкил), -N(C-Cалкил)(C-Cциклоалкил), -NHSO(C-Cалкил), -SC-Cалкила, -S(O)C-Cалкила, -SOC-Cалкила,
1
4
2
1
4
-S(O)C-Cгалогеналкила и -SOC-Cгалогеналкила; или их соли.
1
4
1
4
1
4
3
6
2
(n) Один вариант осуществления относится к вариантам осуществления (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (1), (h), (i), (j), (k) и (l), где Q представляет собой 6-членный арил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, гидрокси, C-Cалкила, C-Cгалогеналкила, C-Cалкокси, C-Cциклоалкила, -NH,
1
4
1
4
2
3
6
1
4
3
6
2
1
4
1
4
1
4
2
1
4
-NH(C-Cалкил), -N(C-Cалкил), -NH(C-Cциклоалкил), -N(C-Cалкил)(C-Cциклоалкил), -NHSO(C-Cалкил), -SC-Cалкила, -S(O)C-Cалкила, -SOC-Cалкила,
1
4
2
1
4
1
4
3
6
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
3
6
-S(O)C-Cгалогеналкила и -SOC-Cгалогеналкила, где 6-членный арил конденсирован с 4-7-членным гетероциклоалкилом, содержащим 1 или 2 гетероатома, выбранные из группы, состоящей из O, S и N, и где атомы углерода гетероциклоалкила необязательно замещены 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, гидрокси, оксо, C-Cалкила, C-Cциклоалкила, C-Cгалогеналкила, C-Cалкокси, -NH, -NH(C-Cалкил) и -N(C-Cалкил), и любой N в гетероциклоалкиле замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из водорода, C-Cалкила и C-Cциклоалкила; или их соли.
1
4
3
6
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2,
1
4
3
6
(o) Один вариант осуществления относится к вариантам осуществления (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (1), (h), (i), (j), (k) и (l), где Q представляет собой 5-10-членный гетероарил, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранные из группы, состоящей из O, S и N, и где атомы углерода гетероарила необязательно замещены 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -OH, C-Cалкила, C-Cциклоалкила, C-Cгалогеналкила, C-Cалкокси, -NH, -NH(C-Cалкил) и -N(C-Cалкил) и любой N в гетероариле необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из водорода, C-Cалкила и C-Cциклоалкила; или их соли.
1
4
3
6
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
3
6
(p) Один вариант осуществления относится к вариантам осуществления (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (1), (h), (i), (j), (k) и (l), где Q представляет собой 4-7-членный гетероциклоалкил, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранные из группы, состоящей из O, S, N, где гетероциклоалкил необязательно является бензо-конденсированным, где атомы углерода гетероциклоалкила или необязательно бензо-конденсированного гетероциклоалкила необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, гидрокси, оксо, C-Cалкила, C-Cциклоалкила, C-Cгалогеналкила, C-Cалкокси, -NH, -NH(C-Cалкил) и -N(C-Cалкил), и любой N в гетероциклоалкиле необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из водорода, C-Cалкила и C-Cциклоалкила;
или их соли.
1
4
3
6
1
4
1
4
2
(q) Один вариант осуществления относится к вариантам осуществления (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (1), (h), (i), (j), (k) и (l), где Q представляет собой 6- или 10-членный арилокси, необязательно замещенный 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, гидроксила, C-Cалкила, C-Cциклоалкила, C-Cгалогеналкила, C-Cалкокси, -NH,
1
4
1
4
2
3
6
1
4
3
6
2
1
4
1
4
1
4
2
1
4
-NH(C-Cалкил), -N(C-Cалкил), -NH(C-Cциклоалкил), -N(C-Cалкил)(C-Cциклоалкил), -NHSO(C-Cалкил), -SC-Cалкила, -S(O)C-Cалкила, -SOC-Cалкила,
1
4
2
1
4
-S(O)C-Cгалогеналкила и -SOC-Cгалогеналкила; или их соли.
1
4
3
6
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
3
6
1
4
3
6
2
1
4
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
(r) Один вариант осуществления относится к вариантам осуществления (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (1), (h), (i), (j), (k) и (l), где Q представляет собой 5-10-членный гетероарилокси, необязательно замещенный 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, гидроксила, оксо, C-Cалкила, C-Cциклоалкила, C-Cгалогеналкила, C-Cалкокси, -NH, -NH(C-Cалкил), -N(C-Cалкил), -NH(C-Cциклоалкил), -N(C-Cалкил)(C-Cциклоалкил), -NHSO(C-Cалкил), -SC-Cалкила, -S(O)C-Cалкила, -SOC-Cалкила, -S(O)C-Cгалогеналкила и -SOC-Cгалогеналкила; или их соли.
(s) Один вариант осуществления относится к вариантам осуществления (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (1), (h), (i), (j), (k), (l), (m), (n), (o), (p), (q) и (r), где n равняется 1; или их соли.
1
8
9
2
(t) Один вариант осуществления относится к вариантам осуществления (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (1), (h), (i), (j), (k), (l), (m), (n), (o), (p), (q), (r) и (s), где Y представляет собой CRR, и Y представляет собой O; или их соли.
1
11
2
11
3
11
4
11
(u) Один вариант осуществления относится к вариантам осуществления (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (1), (h), (i), (j), (k), (l), (m), (n), (o), (p), (q), (r), (s) и (t), где Z представляет собой CR, Z представляет собой CR, Z представляет собой CR, и Z представляет собой CR; или их соли.
1
11
2
11
3
4
(v) Один вариант осуществления относится к вариантам осуществления (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (1), (h), (i), (j), (k), (l), (m), (n), (o), (p), (q), (r), (s) и (t), где Z представляет собой CR, Z представляет собой CR, Z отсутствует, и Z представляет собой S; или их соли.
4
1
4
3
6
1
4
2
(w) Один вариант осуществления относится к вариантам осуществления (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (1), (h), (i), (j), (k), (l), (m), (n), (o), (p), (q), (r), (s), (t), (u) и (v), где R выбран из группы, состоящей из C-Cалкила, C-Cциклоалкила, -N(C-Cалкил) и 4-7-членного гетероциклоалкила; или их соли.
4
1
4
2
(v) Один вариант осуществления относится к вариантам осуществления (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (1), (h), (i), (j), (k), (l), (m), (n), (o), (p), (q), (r), (s), (t), (u) и (v), где R представляет собой -N(C-Cалкил); или их соли.
(w) Другой вариант осуществления относится к соли каждого из иллюстративных соединений.
Соединения по настоящему изобретению можно получать посредством различных процедур, некоторые из которых описаны ниже. Все заместители, если не указано иное, являются такими, как определено ранее.
Продукты каждой стадии можно восстанавливать посредством общепринятых способов, включая экстракцию, выпаривание, осаждение, хроматографию, фильтрацию, растирание, кристаллизацию и т. п. В процедурах может требоваться защита некоторых групп, например, гидрокси-, тиольных, амино- или карбоксигрупп для минимизации нежелательных реакций. Выбор, применение и удаление защитных групп широко известны и ценимы в качестве стандартной практики, например, T.W. Greene and P. G. M. Wuts в Protective Groups в Organic Chemistry (John Wiley and Sons, 1991).
3
2
2
Применяемый в данном документе: AcOH обозначает уксусную кислоту; водн. обозначает водный, br обозначает широкий, CHCN обозначает ацетонитрил, CHCl обозначает метиленхлорид, d обозначает дублет,
2
3
3
2
3
3
t
dd обозначает дублет дублетов, DIPEA обозначает N-диизопропилэтиламин, DMA обозначает N,N-диметилацетамид, DMF обозначает N,N-диметилформамид, DMSO обозначает диметилсульфоксид, ee: обозначает энантиомерный избыток, экв. обозначает эквивалент, ES обозначает ионизацию посредством электрораспыления, EtOAc обозначает этилацетат, EtOH обозначает этанол, HATU обозначает гексафторфосфат 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний-3-оксида, HPLC обозначает высокоэффективную жидкостную хроматографию, iPrOH обозначает изопропанол, J обозначает константу взаимодействия, KOAc обозначает ацетат калия, KCO обозначает карбонат калия, LCMS обозначает жидкостную хроматографию – масс-спектрометрию, масса/заряд: обозначает соотношение массы и заряда, M обозначает молярность, m обозначает мультиплет, MeOH обозначает метанол, мин обозначает минуты, NaHCO обозначает бикарбонат натрия, NaCO обозначает карбонат натрия, NEt обозначает триэтиламин, ЯМР обозначает ядерный магнитный резонанс, NMP обозначает N-метилпирролидон, q обозначает квартет, к. т. обозначает комнатную температуру, R обозначает время удерживания, s обозначает синглет, нас. обозначает насыщенный, T обозначает температуру, t обозначает триплет, td обозначает триплет дублетов, THF обозначает тетрагидрофуран, вес обозначает вес, и δ обозначает химический сдвиг.
7
1
2
3
4
5
6
7
1
2
3
4
5
6
1
1
2
1
2
3
4
1
2
1
2
3
4
На схеме A изображена реакция соединения формулы (1) и соединения формулы (2) с получением соединения формулы (I). В изображенном соединении формулы (1) Q, R, X, X, X, X, X и X являются такими, как требуется в конечном соединении формулы (I), или представляют собой группу, из которой получают Q, R, X, X, X, X, X и X такими, как требуется в конечном соединении формулы (I). Например, соединение формулы (1) может быть таким, в котором изображенная группа "Q" представляет собой галоген, который дополнительно претерпевает изменения, и на последующей стадии он не показан, с получением соединения, в котором Q является таким, как определено в формуле (I). Получение таких соединений формулы (1) хорошо известно в данной области техники. Соединение формулы (2) является таким, в котором группа A представляет собой карбоксигруппу или активирующие группы, рассмотренные ниже, или сульфонилгалогенид, и n, Y, Y, Z, Z, Z и Z являются такими, как требуется в конечном продукте формулы (I), или представляют собой группу, из которой получают Y, Y, Z, Z, Z и Z такими, как требуется в конечном продукте формулы (I). Получение таких соединений формулы (2) хорошо известно в данной области техники.
1
1
2
2
2
2
На указанной выше схеме A изображено амидирование соединения формулы (1), при котором применение соединения формулы (2) позволяет получить соединение формулы (I). Типичные группы A представляют собой сульфонилхлорид, карбоксихлорид, или хлорид кислоты или бромид кислоты, или имидазид, активирующий фрагмент, смесь ангидридов другой карбоновой кислоты, такой как муравьиная кислота, уксусная кислота, или представляют собой другую часть симметричного ангидрида, образованного из двух соединений формулы (2), в которых A представляет собой карбокси. Например, можно применять стандартные условия для образования карбоксиамидов, такие как с применением средств, способствующих конденсации, в том числе применяемых в реакциях конденсации пептидов, таких как гексафторфосфатметанаминий 2-(1H-7-азабензoтриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония (HATU), дициклогексилкарбодиимид (DCC) и 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид-HCl. При необходимости или если требуется, можно применять добавку, такую как 4-(диметиламино)пиридин, 1-гидроксибензотриазол и т. п. для облегчения протекания реакции. Такие реакции обычно проводятся с применением основания, такого как N-метилморфолин или триэтиламин, в большом разнообразии подходящих растворителей, таких как CHCl, DMF, N-метилпирролидон (NMP), DMA, THF и т. п. Такие реакции образования карбоксиамидов хорошо понятны и ценимы в данной области техники. Аналогично, образование сульфониламидов обычно осуществляется с применением основания, такого как N-метилморфолин или триэтиламин, в большом разнообразии подходящих растворителей, таких как CHCl, толуол, THF и т. п. Такие реакции образования сульфониламидов хорошо понятны и ценимы в данной области техники.
Специалисту в данной области техники будет понятно, что соединение формулы (I) можно подвергать изменениям разными способами с получением других соединений формулы (I). Такие реакции включают гидролиз, окисление, восстановление, алкилирование, арилирование (в том числе гетероарильных групп), виды амидирования, виды сульфонирования и т. п.
Также на необязательной стадии, не показанной, соединения формулы (I) можно превращать в соли посредством способов, широко известных и ценимых в данной области техники.
Специалист в данной области техники легко поймет, что соединения формулы Ib легко получают посредством методологии на схеме A с применением соединений формулы (1), в которых
7
1
–NHR заменен сульфонилгалогенидом, и с помощью соединений формулы (2), в которых "A" представляет собой
7
–NHR.
2
1
2
3
4
5
6
1
2
3
4
5
6
7
1
2
1
2
3
4
7
1
2
1
2
3
4
На схеме B изображена реакция по типу Мицунобу соединения формулы (3) и соединения формулы (4) с получением соединения формулы (I). Изображенное соединение формулы (3) является таким, в котором группа A представляет собой группу -OH, и Q, X, X, X, X, X и X являются такими, как требуется в конечном соединении формулы (I), или представляют собой группу, из которой получают Q, X, X, X, X, X и X такими, как требуется в конечном соединении формулы (I). Например, соединение формулы (3) может быть таким, в котором изображенная группа "Q" представляет собой галоген, который дополнительно претерпевает изменения, и на последующей стадии он не показан, с получением соединения, в котором Q является таким, как определено в формуле (I). Получение таких соединений формулы (1) хорошо известно в данной области техники. Соединение формулы (4) является таким, в котором n, R, Y, Y, Z, Z, Z и Z являются такими, как требуется в конечном продукте формулы (I), или представляют собой группу, из которой получают R, Y, Y, Z, Z, Z и Z такими, как требуется в конечном продукте формулы (I). Получение таких соединений формулы (4) хорошо известно в данной области техники. Такие реакции по типу Мицунобу спиртов и кислотных компонентов широко известны и ценимы в данной области техники.
2
В качестве альтернативы, на схеме B изображено восстановительное аминирование соединения формулы (3), описанного выше, за исключением того, что A представляет собой атом кислорода, и двойной связи между A2 и углеродом, к которому он присоединен, и соединения формулы (4), описанного выше, с получением соединения формулы (I). Такое восстановительное аминирование альдегидов или кетонов с помощью аминов широко известно и ценимо в данной области техники.
7
1
2
3
4
5
6
7
1
2
3
4
5
6
7
1
2
1
2
3
4
7
1
2
1
2
3
4
На схеме C изображена реакция соединения формулы (5) и соединения формулы (6) с получением соединения формулы (I), в котором M представляет собой O. Изображенное соединение формулы (5) является таким, в котором изображенные R и Q, X, X, X, X, X и X являются такими, как требуется в конечном соединении формулы (I), или представляют собой группу, из которой получают изображенные R и Q, X, X, X, X, X и X такими, как требуется в конечном соединении формулы (I). Как указано выше, соединение формулы (5) может быть таким, в котором изображенная группа "Q" представляет собой галоген, который дополнительно претерпевает изменения, и на последующей стадии он не показан, с получением соединения, в котором Q является таким, как определено в формуле (I). Получение таких соединений формулы (5) хорошо известно в данной области техники. Соединение формулы (6) является таким, в котором изображенные R и n, Y, Y, Z, Z, Z и Z являются такими, как требуется в конечном продукте формулы (I), или представляют собой группу, из которой получают изображенные R, и Y, Y, Z, Z, Z и Z такими, как требуется в конечном продукте формулы (I). Получение таких соединений формулы (6) хорошо известно в данной области техники. Образование несимметричных мочевин с применением фосгена, карбонилдиимидазола и изопропенилкарбаматов широко известно.
Следующие примеры предполагаются как иллюстративные и неограничивающие и представляют собой конкретные варианты осуществления настоящего изобретения.
Способы анализа A и B осуществляли с применением системы для жидкостной хроматографии (LC) Agilent 1200 Infinity Series, состоящей из дегазатора HiP 1260 (G4225A), насоса для двухкомпонентных смесей 1260 (G1312B), автоматического дозатора 1290 (G4226A), колоночного отделения с температурной компенсацией 1290 (G1316C) и диодно-матричного детектора 1260 (G4212B), присоединенного к одиночному квадрупольному детектору для масс-спектрометрии (MS) Agilent 6150. Вводимый объем устанавливали на 1 мкл по умолчанию. Обнаружение с применением УФ (DAD) осуществляли при 40 Гц со сканированием в диапазоне 190-400 нм (с шагом 5 нм). Разделение потока 1:1 применяли перед MS-детектором. MS осуществляли с источником для ионизации посредством электрораспыления (ESI) в режиме как положительных, так и отрицательных ионов. Давление в распылителе устанавливали на 50 фунтов/кв. дюйм, температуру высушивающего газа и поток на 350°C и 12 л/мин соответственно. Применяемые значения напряжения в капиллярах составляли 4000 В в положительном режиме и 3500 В в отрицательном режиме. Диапазон MS-обнаружения устанавливали на 100-800 масса/заряд с размером шага, составляющим 0,2 масса/заряд, в режимах обеих полярностей. Напряжение в фрагменторе устанавливали на 70 (ESI+) или 120 (ESI-), усиление на 0,40 (ESI+) или 1,00 (ESI-) и пороговое значение числа ионов на 4000 (ESI+) или 1000 (ESI-). Время полного цикла сканирования MS составляло 0,15 с/цикл. Извлечение данных проводили с помощью программного обеспечения Agilent Chemstation.
3
Способ A. Анализы проводили на колонке Phenomenex Gemini-NX C18 длиной 50 мм, внутренним диаметром 2,1 мм и размером частиц 3 мкм. Применяемая подвижная фаза представляла собой: A1=вода с 0,1% муравьиной кислотой/B1= CHCN с 0,1% муравьиной кислотой. Анализ осуществляли при температуре, составляющей 50°C, и скорости потока, составляющей 1,2 мл/мин, с элюированием в градиенте от 5% до 95% (B1) в течение 1,5 мин с последующим выдерживанием в 95% (B1) в течение 0,5 мин.
3
Способ B. Анализы проводили на колонке Waters XBridge C18 длиной 50 мм, внутренним диаметром 2,1 мм и размером частиц 3,5 мкм. Применяемая подвижная фаза представляла собой: A2=вода с 10 мМ бикарбоната аммония, доведенного до pH 9 с помощью гидроксида аммония/B2= CHCN. Анализ осуществляли при температуре, составляющей 50°C, и скорости потока, составляющей 1,2 мл/мин, с элюированием в градиенте от 5% до 95% (B2) в течение 1,5 мин с последующим выдерживанием в 95% (B2) в течение 0,5 мин.
Способы анализа C и D осуществляли с применением системы для жидкостной хроматографии UPLC (LC) Waters Acquity, присоединенной к одиночному квадрупольному детектору для масс-спектрометрии (MS) Waters SQ Detector 2. Обнаружение с применением УФ (DAD) осуществляли со сканированием в диапазоне 200-400 нм (с разрешением 1,2 нм). MS осуществляли с источником для ионизации посредством электрораспыления (ESI) в режиме как положительных, так и отрицательных ионов. Напряжение в капилляре 3,50 (кВ), напряжение в конусе 35 (В) и температура десольватации 550°C. Поток газа для десольватации 1000 (л/ч), поток газа в конусе 50 (л/ч). Диапазон MS-обнаружения устанавливали на 100-1500 масса/заряд. Время цикла сканирования MS составляло 0,5 с. Извлечение данных проводили с помощью программного обеспечения Waters Masslynx.
3
Способ C. Анализы проводили на колонке Acquity UPLC BEH C18 длиной 50 мм, внутренним диаметром 2,1 мм и размером частиц 1,7 мкм. Применяемая подвижная фаза представляла собой: A1= вода с 0,1% муравьиной кислотой/B1= CHCN с 0,1% муравьиной кислотой. Вводимый объем составлял 1 мкл. Анализ осуществляли при температуре, составляющей 40°C, и скорости потока, составляющей 0,6 мл/мин, с элюированием в градиенте. Информация о способе (время (мин) и B %): 0-5; 0,3-5; 2,5-95; 3,7-95; 4-5; 4,6-5.
3
Способ D. Анализы проводили на колонке Acquity UPLC BEH C18 длиной 50 мм, внутренним диаметром 2,1 мм и размером частиц 1,7 мкм. Применяемая подвижная фаза представляла собой: A1= вода с 10 мМ ацетата аммония/B1= CHCN с 0,1% муравьиной кислотой. Вводимый объем составлял 0,1 мкл. Анализ осуществляли при температуре, составляющей 45°C, и скорости потока, составляющей 0,5 мл/мин, с элюированием в градиенте. Информация о способе (время (мин) и А %): 0-98; 0,3-98; 3,2-2; 4,4-2; 4,7-98.
Примеры 1.1 и 1.2
(4R)- и (4S)-N-[8-(3,5-дихлорфенил)-4-(диметиламино)-3-хинолил]хроман-4-карбоксамид
t
+
К перемешиваемому раствору 8-бромхинолин-4-ола (2 г, 8,82 ммоль) в пропионовой кислоте (20 мл, 265 ммоль) при 100°C медленно в течение 5 мин добавляли азотную кислоту (1 мл, 16 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 125°C и обеспечивали перемешивание в течение 45 мин. Затем реакционной смеси обеспечивали охлаждение до к. т. с получением осадка. Твердое вещество собирали посредством фильтрации и промывали с помощью воды (3x10 мл), iPrOH (10 мл), изогексана (10 мл) и затем высушивали в вакуумной печи в течение 1 часа с получением 8-бром-3-нитрохинолин-4-ола. LCMS (способ B): R= 0,54 минуты, масса/заряд= 269 [M+H].
3
К раствору 8-бром-3-нитрохинолин-4-ола (1,52 г, 5,37 ммоль) добавляли POCl (10 мл, 107 ммоль). Суспензию нагревали с обратным холодильником и обеспечивали перемешивание в течение 2 часов. Реакционной смеси обеспечивали охлаждение до к. т. и реакционную смесь выдерживали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали in vacuo (с осуществлением азеотропной перегонки с толуолом) с получением 8-бром-4-хлор-3-нитрохинолина, который непосредственно применяли на следующей стадии.
3
t
+
К раствору 8-бром-4-хлор-3-нитрохинолина (2,32 г, 5,38 ммоль) в THF (30 мл) медленно добавляли диметиламин (2 M в THF, 7 мл, 14 ммоль, 2 M). Реакционной смеси обеспечивали перемешивание при к. т. в течение 1,5 часа. Реакционную смесь разделяли между EtOAc и нас. водн. NaHCO (50 мл каждого). Добавляли солевой раствор (50 мл). Слои разделяли и водн. слой экстрагировали с помощью EtOAc (2x50 мл). Объединенные органические слои концентрировали in vacuo с получением 8-бром-N,N-диметил-3-нитрохинолин-4-амина. LCMS (способ B): R= 1,13 минуты, масса/заряд= 296 [M+H].
2
3
2
3
t
+
К раствору 8-бром-N,N-диметил-3-нитрохинолин-4-амина (505 мг, 1,62 ммоль) добавляли (3,5-дихлорфенил)бороновую кислоту (314 мг, 1,61 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (92 мг, 0,079 ммоль) и NaCO (351 мг, 3,28 ммоль). Флакон герметично закрывали, затем три раза выкачивали газ и снова заполняли с помощью N. Добавляли 1,4-диоксан (9 мл), затем воду (3 мл) и реакционную смесь нагревали до 100°C в микроволновой печи в течение 1 часа. Реакционную смесь разделяли между EtOAc и нас. водн. NaHCO (50 мл каждого). Слои разделяли и водн. слой экстрагировали с помощью EtOAc (2x25 мл). Объединенные органические слои концентрировали in vacuo, затем очищали посредством колоночной хроматографии с получением 8-(3,5-дихлорфенил)-N,N-диметил-3-нитрохинолин-4-амина. LCMS (способ B): R= 1,57 минуты, масса/заряд= 362 [M+H].
4
3
t

+
К перемешиваемой суспензии 8-(3,5-дихлорфенил)-N,N-диметил-3-нитрохинолин-4-амина (401 мг, 1,052 ммоль) в THF (5 мл), EtOH (5 мл) и воды (2,5 мл) добавляли железо (184 мг, 3,23 ммоль) и NHCl (168 мг, 3,13 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 75°C и обеспечивали перемешивание в течение 45 мин. Реакционной смеси обеспечивали охлаждение до к. т., затем разделяли между нас. водн. NaHCO и EtOAc (25 мл каждого). Смесь фильтровали через Celite (с промыванием с помощью EtOAc) и слои фильтрата разделяли. Водн. слой экстрагировали с помощью EtOAc (2x25 мл) и объединенные органические слои концентрировали in vacuo перед очисткой посредством колоночной хроматографии с получением 8-(3,5-дихлорфенил)-N4,N4-диметилхинолин-3,4-диамина. LCMS (способ B): R= 1,48 минуты, масса/заряд= 3632 [M+H].
2
2
2
К перемешиваемому раствору (рац)-хроман-4-карбоновой кислоты (182 мг, 0,97 ммоль) в CHCl (10 мл) в атмосфере N добавляли оксалилхлорид (172 мкл, 1,94 ммоль), затем DMF (4 мкл, 0,0516 ммоль). Реакционной смеси обеспечивали перемешивание при к. т. в течение 45 мин. Реакционную смесь концентрировали in vacuo с получением хлорида (рац)-хроман-4-карбоновой кислоты, который непосредственно применяли на следующей стадии.
3
2
2
2
2
2
3
2
2
2
2
t
2
3
+
1
К перемешиваемой суспензии 8-(3,5-дихлорфенил)-N4,N4-диметилхинолин-3,4-диамина (0,237 г, 0,62 ммоль) и NEt (262 мкл, 1,86 ммоль) в CHCl (6 мл) в атмосфере N по каплям добавляли (рац)-хроман-4-карбонилхлорид (242 мг, 0,97 ммоль) в CHCl (6 мл). Реакционной смеси обеспечивали перемешивание при к. т. в течение 15 мин. Реакционную смесь разделяли между нас. водн. NaHCO и CHCl (25 мл каждого). Объединенные слои фильтровали и водн. слой отделяли и промывали с помощью CHCl (2x25 мл). Объединенные органические слои концентрировали in vacuo и полученный осадок очищали посредством колоночной хроматографии с получением соединений, указанных в названии. LCMS (способ B): R= 1,58 минуты, масса/заряд= 492 [M+H]. Осуществляли разделение с применением хиральной SFC на Chiralpak IG с размерами колонки, составляющими 250 мм × 30 мм (5 мкм), скоростью потока, составляющей 118 г/мин, и подвижной фазой на основе CO с 40% iPrOH, содержащей 0,2% изопропиламина в качестве добавки, с получением (4R)-N-[8-(3,5-дихлорфенил)-4-(диметиламино)-3-хинолил]хроман-4-карбоксамида и (4S)-N-[8-(3,5-дихлорфенил)-4-(диметиламино)-3-хинолил]хроман-4-карбоксамида. H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ [ppm]: 9,98 (s, 1H), 8,87 (s, 1 h), 7,86 (dd, J= 1,6, 8 Гц, 1 H), 7,51 (m, 4 H), 7,38 (t, J= 2 Гц, 1 H), 7,33 (t, J= 8,4Гц, 1 H), 7,04 (t, J=7,6 Гц, 1 H), 6,98 (d, J= 8 Гц, 1 H), 4,37 (d, J= 11,6 Гц, 1 H), 4,09 (td, J= 2, 12 Гц, 1 H), 3,88 (d, J= 2,8 Гц, 1 H), 2,7 (s, 6 H), 2,65 (m, 1 H), 2,25 (m, 1 H).
Следующие соединения получали аналогично, следуя методологии из примера 1:
Пример 2.1
3-[1-[[(4R и S)-Хроман-4-ил]амино]-2,2,2-трифторэтил]-8-(3,5-дихлорфенил)-N,N-диметилхинолин-4-амин
3
2
3
2
2
2
2
t
+
8-Бромхинолин-4-ол (1 г, 4,46 ммоль) загружали во флакон для микроволновой обработки и суспендировали в POCl (3 мл, 32,3 ммоль). Смесь подвергали действию микроволнового излучения в течение 1 часа при 100°C. Реакционную смесь выливали в смесь лед/вода и перемешивали в течение приблизительно 5 мин. pH доводили до pH= 9 с помощью KCO в виде твердого вещества. Смесь разбавляли с помощью CHCl (100 мл). Слои разделяли и водн. слой экстрагировали с помощью CHCl (2x25 мл). Объединенные органические слои концентрировали in vacuo с получением 8-бром-4-хлорхинолина. LCMS (способ B): R=1,13 минуты, масса/заряд= 241,8 [M+H].
t
+
8-Бром-4-хлорхинолин (0,99 г, 4 ммоль) загружали во флакон для микроволновой обработки и растворяли в 1,4-диоксане (13 мл). К данному раствору добавляли диметиламин-HCl (650 мг, 7,97 ммоль) с последующим добавлением DIPEA (2,8 мл, 16 ммоль). Смесь подвергали действию микроволнового излучения при 150°C в течение 2,5 часа. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали посредством колоночной хроматографии с получением 8-бром-N,N-диметилхинолин-4-амина. LCMS (способ B): R= 1,04 минуты, масса/заряд= 251,0 [M+H].
3
2
2
2
4
t
+
4-Диметиламинопиридин (1,2 г, 9,8 ммоль) растворяли в o-ксилоле (16 мл). К данному раствору добавляли трифторуксусный ангидрид (1,4 мл, 10 ммоль) и смесь перемешивали в течение 30 мин при к. т. Затем в колбу добавляли раствор 8-бром-N,N-диметилхинолин-4-амина (0,85 г, 3,3 ммоль) в o-ксилоле (6 мл) и смесь перемешивали с обратным холодильником в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали до к. т. и гасили посредством добавления нас. водн. раствора NaHCO. Слои разделяли и водн. слой экстрагировали с помощью CHCl (2x25 мл). Объединенные органические слои высушивали над безводным NaSO, фильтровали и восстанавливали in vacuo с получением неочищенного материала, который очищали посредством колоночной хроматографии и получали 1-[8-бром-4-(диметиламино)-3-хинолил]-2,2,2-трифторэтанон. LCMS (способ A): R= 0,90 минуты, масса/заряд= 346,8 [M+H].
2
2
2
3
t
+
1-[8-Бром-4-(диметиламино)-3-хинолил]-2,2,2-трифторэтанон (1,13 г, 2,93 ммоль) загружали во флакон для микроволновой обработки вместе с (3,5-дихлорфенил)бороновой кислотой (560 мг, 2,93 ммоль), комплексом 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-Pd(II)·с CHCl (125 мг, 0,150 ммоль) и NaCO (620 мг, 5,85 ммоль). Затем во флакон добавляли 1,4-диоксан (10 мл) и воду (5 мл) и смесь подвергали действию микроволнового излучения в течение 1 часа при 100°C. Неочищенную реакционную смесь восстанавливали до сухого состояния и затем очищали посредством колоночной хроматографии с получением 1-[8-(3,5-дихлорфенил)-4-(диметиламино)-3-хинолил]-2,2,2-трифторэтанона. LCMS (способ A): R= 1,34 минуты, масса/заряд= 413,0 [M+H].
4
2
2
t
+
1-[8-(3,5-Дихлорфенил)-4-(диметиламино)-3-хинолил]-2,2,2-трифторэтанон (513 мг, 0,95 ммоль) растворяли в MeOH (3 мл). Раствор охлаждали до 0°C и затем в колбу добавляли NaBH (72 мг, 1,90 ммоль). Смесь перемешивали при 0°C в течение 15 мин и затем обеспечивали ее нагревание до к. т. Реакционную смесь гасили посредством добавления воды (50 мл). Слои разделяли и водн. слой экстрагировали с помощью CHCl (2x25 мл). Объединенные органические слои восстанавливали до сухого состояния in vacuo с получением (1R)-1-[8-(3,5-дихлорфенил)-4-(диметиламино)-3-хинолил]-2,2,2-трифторэтанола. LCMS (способ A): R= 1,34 минуты, масса/заряд= 415,0 [M+H].
3
3
t
6
+
1
(1R)-1-[8-(3,5-Дихлорфенил)-4-(диметиламино)-3-хинолил]-2,2,2-трифторэтанол (360 мг, 0,67 ммоль) и (4S)-хроман-4-амин-HCl (250 мг, 1,35 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (2,5 мл) и NEt (0,1 мл, 0,72 ммоль). Затем в колбу добавляли PPh (880 мг, 3,32 ммоль) и DIAD (0,660 мл, 3,33 ммоль) при к. т. Смесь нагревали до 90°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до к. т., восстанавливали до сухого состояния под вакуумом и очищали посредством хроматографии (0-20% EtOAc в циклогексане) с получением соединения, указанного в названии. LCMS (способ B): R=1,81 минуты, масса/заряд= 546,0 [M+H]. H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ [ppm]: 9,14 (s, 1 H), 8,19 (dd, J= 0,8, 8,4 Гц, 1 H), 7,85 (t, J= 7,2 Гц, 1 H), 7,46-7,76 (m, 4 H), 7,41 (dd, J= 0,8, 7,6 Гц, 1 H), 7,1 (m, 1 H), 6,97 (dd, J= 0,8, 7,6 Гц, 1 H), 6,85 (t, J= 7,6 Гц, 1 H), 6,8 (t, J= 7,6 Гц, 1 H), 6,72 (t, J= 9,6 Гц, 1 H), 5,34 (m, 1 H), 4,29 (t, J= 10 Гц, 1 H), 3,97-4,19 (m, 2 H), 3,54-3,59 (m, 1 H), 3,06 (s, 3 H), 3,02 (s, 3 H), 1,64-2,04 (m, 2 H).
Пример 3.1
N-[(4S)-Хроман-4-ил]-8-(3,5-дихлорфенил)-4-(диметиламино)хинолин-3-сульфонамид
2
Раствор 8-бромхинолин-4-ола (496,4 мг, 2,21 ммоль) в хлорсульфоновой кислоте (5 мл, 75,22 ммоль) в атмосфере N нагревали до 100°C. Затем реакционную смесь охлаждали до к. т. и выливали на лед, вызывая осаждение твердого вещества. Данное твердое вещество отфильтровывали, промывали водой (50 мл) и высушивали на воздухе с получением бесцветного твердого вещества. 8-Бром-4-гидроксихинолин-3-сульфонилхлорид переносили на следующую стадию без любой дополнительной очистки.
3
2
t
+
Суспензию 8-бром-4-гидроксихинолин-3-сульфонилхлорида (571,9 мг, 1,59 ммоль) в POCl (5 мл, 53,8 ммоль,) нагревали до 130°C в атмосфере N. Реакционную смесь охлаждали до к. т., затем концентрировали in vacuo. Затем остаток подвергали азеотропной перегонке с толуолом (2x15 мл) с получением 8-бром-4-хлорхинолин-3-сульфонилхлорида в виде коричневого масла. LCMS (способ B): R=1,27 минуты, масса/заряд=340 [M+H].
2
2
2
3
t
+
К охлажденному раствору 8-бром-4-хлорхинолин-3-сульфонилхлорида (985 мг, 2,54 ммоль) в CHCl (10 мл) при 0°C в атмосфере N добавляли (4S)-хроман-4-амин-HCl (365 мг, 1,96 ммоль), затем NEt (0,54 мл, 3,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C и обеспечивали медленное нагревание до к. т. в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали in vacuo и затем твердое вещество очищали посредством колоночной хроматографии с получением 8-бром-4-хлор-N-[(4S)-хроман-4-ил]хинолин-3-сульфонамида. LCMS (способ B): R=1,25 минуты, масса/заряд=453 [M+H].
t
+
Смесь 8-бром-4-хлор-N-[(4S)-хроман-4-ил]хинолин-3-сульфонамида (420 мг, 0,88 ммоль), диметиламин-HCl (144 мг, 1,77 ммоль) и DIPEA (0,62 мл, 3,6 ммоль) в 1,4-диоксане (4 мл) во флаконе для микроволновой обработки объемом 5 мл подвергали действию излучения до установления температуры 100°C в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали и полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии с получением 8-бром-N-[(4S)-хроман-4-ил]-4-(диметиламино)хинолин-3-сульфонамида. LCMS (способ B): R= 1,26 минуты, масса/заряд=462 [M+H].
2
3
2
2
t

+
К смеси (3,5-дихлорфенил)бороновой кислоты (158,3 мг, 0,83 ммоль), NaCO (192 мг, 1,81 ммоль) и комплекса 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-Pd(II) с CHCl (38,8 мг, 0,047 ммоль) во флаконе для микроволновой обработки объемом 5 мл добавляли 8-бром-N-[(4S)-хроман-4-ил]-4-(диметиламино)хинолин-3-сульфонамид (383 мг, 0,78 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл), затем воду (1,5 мл). Затем флакон для микроволновой обработки герметично закрывали и подвергали действию излучения до установления температуры 100°C в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc (20 мл) и пропускали через слой Celite. Celite промывали с помощью EtOAc (100 мл). Затем объединенные фильтраты концентрировали in vacuo и остаток очищали посредством колоночной хроматографии с получением соединения, указанного в названии. LCMS (способ B): R=1,58 минуты, масса/заряд=528,1 [M+H]. 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 9,15 (s, 1H), 8,50 (d, J= 8,4 Гц, 1 h), 8,29 (dd, J= 1,2, 8,4 Гц, 1 H), 7,93 (dd, J= 1,2, 7,2 Гц, 1 H), 7,75 (t, J= 7,2 Гц, 1 H), 7,67 (s, 3 H), 7,12 (m, 2 H), 6,75 (m, 2 H), 4,58 (q, J= 7,8 Гц, 1 H), 4,18 (m, 2 H), 3,18 (s, 6 H), 1,87 (q, J= 5,8 Гц, 2 H).
Следующие соединения получали аналогично, следуя методологии из примера 3.1:
Пример 4.1
(4S)-N-[8-(3,5-Дихлорфенил)-4-(диметиламино)-1,7-нафтиридин-3-ил]хроман-4-карбоксамид
Раствор 2-хлор-3-фторпиридин-4-карбоновой кислоты (15,1 г, 84,2 ммоль) и тионилхлорида (60 мл, 821 ммоль) нагревали до 80°C в течение 2 часов. Реакционной смеси обеспечивали охлаждение до к. т. и смесь концентрировали in vacuo с получением 2-хлор-3-фторпиридин-4-карбонилхлорида в виде остатка, который непосредственно применяли на следующей стадии.
3
4
t

+
К перемешиваемому раствору 2-хлор-3-фторпиридин-4-карбонилхлорида (17,5 г, 83,9 ммоль) в толуоле (210 мл) добавляли NEt (14 мл, 99,4 ммоль), затем этил-3-(диметиламино)проп-2-еноат (14,7 г, 101 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°C и обеспечивали перемешивание в течение 45 мин. Реакционной смеси обеспечивали охлаждение до к. т. и смесь фильтровали через Celite (с промыванием с помощью EtOAc). Фильтрат концентрировали in vacuo и остаток разделяли между EtOAc и водн. 2 M HCl (200 мл каждого). Слои разделяли и водн. слой экстрагировали с помощью EtOAc (200 мл). Объединенные органические слои высушивали над безводным MgSO, фильтровали и концентрировали in vacuo с получением этил-2-(2-хлор-3-фторпиридин-4-карбонил)-3-[(4-метоксифенил)метиламино]проп-2-еноата. LCMS (способ B) R=0,86минуты, масса/заряд= 301,0 [M+H].
2
3
4
2
t
+
К перемешиваемому раствору этил-2-(2-хлор-3-фторпиридин-4-карбонил)-3-[(4-метоксифенил)метиламино]проп-2-еноата (19,37 г, 46,8 ммоль) в DMF (90 мл) добавляли KCO (19,3 г, 140 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 50°C и обеспечивали перемешивание в течение 2 часов. Реакционной смеси обеспечивали охлаждение до к. т. и смесь концентрировали под вакуумом. Затем смесь разделяли между EtOAc и водой. Водн. слой экстрагировали с помощью EtOAc (2x) и объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над безводным MgSO и фильтровали. Объединенные органические слои концентрировали in vacuo и остаток растирали в порошок с EtO. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением этил-8-хлор-1-[(4-метоксифенил)метил]-4-оксо-1,7-нафтиридин-3-карбоксилата. LCMS (способ B) R= 1,02, масса/заряд= 373,0 [M+H].
2
2
3
t
+
К перемешиваемому раствору этил-8-хлор-1-[(4-метоксифенил)метил]-4-оксо-1,7-нафтиридин-3-карбоксилата (9,00 г, 22,93 ммоль) в CHCl (115 мл) добавляли анизол (12,5 мл, 114 ммоль), затем TFA (35 мл, 458,3 ммоль). Реакционной смеси обеспечивали перемешивание при к. т. в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали in vacuo и неочищенный продукт разделяли между нас. водн. NaHCO и EtOAc (300 мл каждого). Суспензию энергично перемешивали в течение 15 мин. Осадок выделяли посредством фильтрации (с промыванием с помощью воды, затем EtOAc) с получением этил-8-хлор-4-гидрокси-1,7-нафтиридин-3-карбоксилата. LCMS (способ B) R= 0,47минуты, масса/заряд= 253,0 [M+H].
2
2
3
2
2
4
t
+
К перемешиваемой суспензии этил-8-хлор-4-гидрокси-1,7-нафтиридин-3-карбоксилата (4,76 г, 18,85 ммоль) в CHCl (190 мл) добавляли оксалилхлорид (2,5 мл, 28 ммоль), затем DMF (73 мкл, 0,94 ммоль) при 0°C. Реакционной смеси обеспечивали перемешивание при к. т. в течение 4 часов. Реакционную смесь гасили посредством добавления в NaHCO (200 мл) и реакционную смесь два раза экстрагировали с помощью CHCl. Объединенные органические слои высушивали над безводным MgSO, фильтровали и концентрировали in vacuo с получением этил-4,8-дихлор-1,7-нафтиридин-3-карбоксилата. LCMS (способ B) R= 1,07 мин, масса/заряд= 271,0 [M+H].
3
4
t
+
К этил-4,8-дихлор-1,7-нафтиридин-3-карбоксилату (5,23 г, 18,33 ммоль) в THF (18 мл) добавляли диметиламин в THF (18 мл, 36 ммоль, 2 M) с немедленным образованием желтого раствора с осадком. Реакционной смеси обеспечивали перемешивание при к. т. в течение 20 мин. Добавляли EtOAc (250 мл), затем водн. NaHCO (200 мл). Слои разделяли и водн. слой экстрагировали с помощью EtOAc (250 мл). Объединенные органические слои высушивали над безводным MgSO, фильтровали и концентрировали in vacuo с получением этил-8-хлор-4-(диметиламино)-1,7-нафтиридин-3-карбоксилата. LCMS (способ B) R= 0,96 минуты, масса/заряд= 280,0 [M+H].
2
3
2
2
2
2
2
2
2
t
+
К смеси этил-8-хлор-4-(диметиламино)-1,7-нафтиридин-3-карбоксилата (3,00 г, 10,2 ммоль), (3,5-дихлорфенил)бороновой кислоты (1,89 г, 9,68 ммоль), NaCO (2,12 г, 20,4 ммоль) добавляли 1,4-диоксан (50 мл), затем воду (17 мл). Газообразным N барботировали смесь в течение 5 мин. Затем добавляли комплекс 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-Pd(II)·с CHCl (380 мг, 0,51 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 90 мин. Реакционную смесь охлаждали до к. т. и разбавляли с помощью CHCl/воды. Слои разделяли. Слой CHCl собирали и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (0-40% EtOAc:циклогексан) с получением этил-8-(3,5-дихлорфенил)-4-(диметиламино)-1,7-нафтиридин-3-карбоксилата. LCMS (способ B) R= 1,52 минуты, масса/заряд= 390,0 [M+H].
t
+
К раствору этил-8-(3,5-дихлорфенил)-4-(диметиламино)-1,7-нафтиридин-3-карбоксилата (4,46 г, 9,71 ммоль) в THF (95 мл) и MeOH (32 мл) добавляли гидроксид лития (712 мг, 29,1 ммоль) в воде (32 мл). Реакционную смесь нагревали до 50°C и обеспечивали перемешивание в течение 4 часов. Смесь концентрировали при пониженном давлении, добавляли воду и водн. слой промывали с помощью EtOAc. pH водн. слоя доводили до pH 4 посредством добавления 2 M HCl с образованием желтого осадка, который выделяли посредством фильтрации с получением 8-(3,5-дихлорфенил)-4-(диметиламино)-1,7-нафтиридин-3-карбоновой кислоты. LCMS-анализ (способ B) R= 0,78 минуты, масса/заряд= 362,0 [M+H] .
2
3
3
2
2
Суспензию 8-(3,5-дихлорфенил)-4-(диметиламино)-1,7-нафтиридин-3-карбоновой кислоты (0,42 г, 0,93 ммоль) в DMF (10 мл) помещали в атмосферу N и обрабатывали с помощью NEt (2,9 ммоль, 0,4 мл). Полученный раствор обрабатывали дифенилфосфорилазидом (0,41 г, 1,5 ммоль, 0,325 мл), затем обеспечивали перемешивание в течение 45 мин при к. т. Затем реакционную смесь обрабатывали с помощью MeOH (4 мл) и обеспечивали перемешивание в течение ночи. Реакционную смесь гасили посредством добавления нас. водн. NaHCO (25 мл) и экстрагировали с помощью CHCl (3x20 мл). Объединенные органические слои фильтровали и концентрировали in vacuo. Остаток, содержащий метил-N-[8-(3,5-дихлорфенил)-4-(диметиламино)-1,7-нафтиридин-3-ил]карбамат, переносили на следующую стадию без дополнительной очистки.
2
2
t
+
Раствор метил-N-[8-(3,5-дихлорфенил)-4-(диметиламино)-1,7-нафтиридин-3-ил]карбамата (1,23 г, 0,932 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) обрабатывали гидроксидом натрия (2 моль/л) в воде (10 мл) и нагревали при 100°C в течение 2 часов. Реакционной смеси обеспечивали охлаждение до к. т., разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали с помощью CHCl (3x20 мл). Объединенные органические слои фильтровали и концентрировали in vacuo. Остатки очищали посредством колоночной хроматографии (0-25% EtOAc в циклогексане) с получением 8-(3,5-дихлорфенил)-N,N-диметил-1,7-нафтиридин-3,4-диамина. LCMS-анализ (способ B) R= 1,29 минуты, масса/заряд= 333,0 [M+H].
2
3
2
2
3
t
6
+
1
Смесь 8-(3,5-дихлорфенил)-N,N-диметил-1,7-нафтиридин-3,4-диамина (105 мг, 0,3 ммоль) и S-хроман-4-карбоновой кислоты (0,065 г, 0,35 ммоль) помещали в атмосферу N, обрабатывали с помощью EtOAc (1,5 мл) и охлаждали на льду. Затем реакционную смесь обрабатывали с помощью пиридина (0,075 мл, 0,918 ммоль) и TP (50 вес. % в EtOAc; 0,608 ммоль, 0,365 мл), затем обеспечивали перемешивание в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали с помощью CHCl (3x15 мл). Объединенные органические слои фильтровали и концентрировали in vacuo. Остатки растворяли в MeOH, фильтровали и очищали посредством препаративной HPLC ((Phenomenex Gemini 5 микрон 30x100 мм C-18) (ацетонитрил и вода с pH, доведенным до приблизительно 9 с помощью конц. раствора гидроксида аммония [0,5 мл конц. гидроксида аммония на 2,5 л воды], от 30% до 100% CHCN в течение 9 мин при 60 мл/мин) с получением соединения, указанного в названии. LCMS анализ (способ B) R= 1,47 минуты, масса/заряд= 493,0 [M+H]. H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ [ppm]: 10,15 (s, 1 H), 8,8 (s, 1 H), 8,63 (d, J= 5,6 Гц, 1 H), 8,09 (d, J= 2 Гц, 2 H), 8,00 (d, J= 2,8 Гц, 1 H), 7,72 (t, J= 2 Гц, 1 H), 7,27 (d, J= 7,6 Гц, 1 H), 7,16 (m, 1 H), 6,91 (m, 1 H), 6,82 (d, J= 8 Гц, 1 H), 4,38 (m, 1 H), 4,2 (m, 1 H), 4,08 (t, J= 6 Гц, 1 H), 3,04 (s, 6 H), 2,25 (m, 2 H).
Следующие соединения получали аналогично, следуя методологии из примера 4.1:
Пример 5.1
(4S)-N-[4-(3,5-Дихлорфенил)-8-(диметиламино)пиридо[3,2-d]пиримидин-7-ил]хроман-4-карбоксамид
2
2
4
t
+
К суспензии этил-6-гидроксипиримидин-4-карбоксилата (5,04 г, 28,7 ммоль) в DMF (25 мл, 323 ммоль) в атмосфере N добавляли 1,3-дихлор-5,5-диметилгидантоин (3,48 г, 17,3 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи при к. т. Реакционную смесь разделяли между водой (200 мл) и EtOAc (100 мл). Водн. слой отделяли и экстрагировали с помощью EtOAc (2x75 мл). Объединенные органические слои высушивали над безводным NaSO, фильтровали и концентрировали in vacuo. LCMS (способ B) R= 0,54 мин, масса/заряд=203,0 [M+H].
3
2
2
2
2
2
2
4
t
+
К суспензии этил-5-хлор-6-гидроксипиримидин-4-карбоксилата (8,74 г, 28,1 ммоль) в CHCN (100 мл) при к. т. в атмосфере N добавляли DIPEA (6,4 мл, 36 ммоль) и затем оксибромид фосфора (9,44 г, 31,28 ммоль). Полученную смесь перемешивали при к. т. Реакционную смесь разбавляли с помощью CHCl (100 мл) и медленно выливали в воду (100 мл). Затем смесь экстрагировали с помощью CHCl (3x100 мл). Объединенные органические слои высушивали над безводным NaSO, фильтровали и концентрировали in vacuo. Масло очищали посредством колоночной хроматографии (0-10% EtOAc в циклогексане) с получением этил-6-бром-5-хлорпиримидин-4-карбоксилата. LCMS (способ B) R= 0,98 минуты, масса/заряд= 265,0 [M+H].
2
2
3
2
t

+
К перемешиваемому раствору этил-6-бром-5-хлорпиримидин-4-карбоксилата (4,31 г, 14,9 ммоль) и (3,5-дихлорфенил)бороновой кислоты (2,71 г, 14,20 ммоль) в 1,4-диоксане (55 мл) в атмосфере N добавляли KCO (8,69 г, 62,87 ммоль), затем тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (732 мг, 0,63 ммоль). Реакционную смесь дегазировали и помешали в атмосферу N, затем нагревали при 90°C в течение 16 часов. Смесь разбавляли с помощью EtOAc (50 мл) и пропускали через Celite. Объединенные органические фильтраты концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (0-20% EtOAc в циклогексане) с получением этил-5-хлор-6-(3,5-дихлорфенил)пиримидин-4-карбоксилата. LCMS (способ A) R= 1,43 минуты, масса/заряд= 331,0 [M+H].
2
t
+
К смеси этил-5-хлор-6-(3,5-дихлорфенил)пиримидин-4-карбоксилата (2,90 г, 8,75 ммоль) в THF (85 мл) и воде (30 мл) при к. т. в атмосфере N добавляли гидроксид лития (624,4 мг, 25,55 ммоль). Полученную смесь нагревали до 50°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до к. т., затем концентрировали in vacuo с удалением THF. Полученный раствор разбавляли водой (50 мл), затем подкисляли с помощью 2 M HCl до pH=1, вызывая осаждение твердого вещества. Осадок отфильтровывали и промывали водой (25 мл). Осадок затем высушивали in vacuo при 50°C с получением 5-хлор-6-(3,5-дихлорфенил)пиримидин-4-карбоновой кислоты. LCMS (способ A) R= 0,72 минуты, масса/заряд= 303,0 [M+H].
2
Суспензию 5-хлор-6-(3,5-дихлорфенил)пиримидин-4-карбоновой кислоты (2,49 г, 7,82 ммоль) в тионилхлориде (30 мл, 411 ммоль) нагревали до 80°C в атмосфере N. Добавляли DMF (0,5 мл, 6 ммоль) и реакционную смесь полностью растворяли. Затем реакционную смесь концентрировали in vacuo. Остаток растворяли в толуоле (20 мл) и подвергали азеотропной перегонке (3x) с получением 5-хлор-6-(3,5-дихлорфенил)пиримидин-4-карбонилхлорида, который применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.
2
3
2
2
t

+
К раствору 5-хлор-6-(3,5-дихлорфенил)пиримидин-4-карбонилхлорида (2,65 г, 7,82 ммоль) в толуоле (20 мл) при к. т. в атмосфере N добавляли NEt (2 мл, 14 ммоль), затем этил-3-(диметиламино)проп-2-еноат (1,4 мл, 9,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к. т. в атмосфере N. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc (125 мл), фильтровали через Celite. Celite промывали с помощью EtOAc (125 мл). Объединенные органические фильтраты концентрировали in vacuo. Остатки растворяли в EtOAc (250 мл) и 2 M HCl (водн., 100 мл). Водн. слой отделяли и экстрагировали с помощью EtOAc (125 мл). Объединенные органические слои высушивали над безводным NaSO4, фильтровали и концентрировали in vacuo с получением этил-2-[5-хлор-6-(3,5-дихлорфенил)пиримидин-4-карбонил]-3-(диметиламино)проп-2-еноата. LCMS (способ A) R= 1,24 минуты, масса/заряд= 428,0 [M+H].
2
2
2
2
4
t
+
К раствору этил-2-[5-хлор-6-(3,5-дихлорфенил)пиримидин-4-карбонил]-3-(диметиламино)проп-2-еноата (3,59 г, 6,29 ммоль) в диэтиловом эфире (25 мл) и EtOH (6 мл) добавляли 4-метоксибензиламин (1,20 мл, 9,09 ммоль) при к. т. в атмосфере N в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли водой (150 мл) и экстрагировали с помощью CHCl (4x75 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (100 мл), высушивали над безводным NaSO, фильтровали и концентрировали in vacuo с получением этил-2-[5-хлор-6-(3,5-дихлорфенил)пиримидин-4-карбонил]-3-[(4-метоксифенил)метиламино]проп-2-еноата, который переносили далее без дополнительной очистки. LCMS (способ A) R= 1,49 минуты, масса/заряд= 520,0 [M+H].
2
2
3
2
2
2
4
2
2
t
+
К раствору этил-2-[5-хлор-6-(3,5-дихлорфенил)пиримидин-4-карбонил]-3-[(4-метоксифенил)метиламино]проп-2-еноата (4,4 г, 5,66 ммоль) в DMF (15 мл, 194 ммоль) при к. т. в атмосфере N добавляли KCO (2,37 г, 17,1 ммоль). Полученную смесь нагревали до 90°C в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждали до к. т., затем выливали в воду (300 мл) и экстрагировали с помощью CHCl (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали с помощью солевого раствора (200 мл), высушивали над безводным NaSO, фильтровали и концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (0-5% MeOH в CHCl) с получением этил-4-(3,5-дихлорфенил)-5-[(4-метоксифенил)метил]-8-оксо-пиридо[3,2-d]пиримидин-7-карбоксилата. LCMS (способ A) R= 1,17 минуты, масса/заряд= 484,0 [M+H].
2
2
2
3
2
2
t
+
К раствору этил-4-(3,5-дихлорфенил)-5-[(4-метоксифенил)метил]-8-оксопиридо[3,2-d] пиримидин-7-карбоксилата (1,89 г, 3,70 ммоль) в CHCl (75 мл) и DMF (0,5 мл, 6 ммоль) при к. т. в атмосфере N медленно добавляли оксалилхлорид (2 мл, 23,1 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником при 60°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до к. т., затем гасили посредством добавления нас. водн. NaHCO (200 мл) и экстрагировали с помощью CHCl (3x100 мл). Объединенные органические слои объединяли и концентрировали in vacuo с получением этил-8-хлор-4-(3,5-дихлорфенил)пиридо[3,2-d]пиримидин-7-карбоксилата. LCMS (способ A) R= 1,52 минуты, масса/заряд= 382,0 [M+H].
2
3
2
2
2
4
t
+
К суспензии этил-8-хлор-4-(3,5-дихлорфенил)пиридо[3,2-d]пиримидин-7-карбоксилата (1,04 г, 1,93 ммоль) в THF (10 мл) при к. т. в атмосфере N добавляли диметиламин в THF (2 мл, 4 ммоль, 2 M). Реакционную смесь перемешивали при к. т. в течение 1 часа. Смесь выливали в нас. водн. NaHCO (50 мл) и экстрагировали с помощью CHCl (3x25 мл). Объединенные органические слои высушивали над безводным NaSO, фильтровали и концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (0-15% EtOAc в циклогексане) с получением этил-4-(3,5-дихлорфенил)-8-(диметиламино)пиридо[3,2-d]пиримидин-7-карбоксилата. LCMS (способ B) R=1,58 минуты, масса/заряд= 391,0 [M+H].
2
t
+
К смеси этил-4-(3,5-дихлорфенил)-8-(диметиламино)пиридо[3,2-d]пиримидин-7-карбоксилата (571 мг, 1,34 ммоль) в 1,4-диоксане (14 мл) и воде (4,5 мл) при к. т. в атмосфере N добавляли гидроксид лития (107 мг, 4,375 ммоль). Полученную смесь нагревали до 80°C в течение 4 часов. Реакционную смесь концентрировали in vacuo с удалением диоксана. Остаток растворяли в воде (20 мл) и подкисляли с помощью 2 M HCl (водн., 2,2 мл). Полученный желтый осадок отфильтровывали и промывали водой (20 мл). Желтое твердое вещество затем высушивали in vacuo при 60°C с получением 4-(3,5-дихлорфенил)-8-(диметиламино)пиридо[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты. LCMS (способ B) R=0,78 минуты, масса/заряд= 363 [M+H].
2
3
2
К раствору 4-(3,5-дихлорфенил)-8-(диметиламино)пиридо[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты (209 мг, 0,52 ммоль) в DMF (5,2 мл) при к. т. в атмосфере N добавляли NEt (0,22 мл, 1,6 ммоль), затем дифенилфосфорилазид (0,17 мл, 0,79 ммоль). Через 2 часа при к. т. добавляли безводный MeOH (2,1 мл, 52 ммоль) и реакционной смеси обеспечивали перемешивание при к. т. в течение ночи в атмосфере N.
3
2
2
2
4
t
+
Реакционную смесь гасили посредством добавления нас. водн. NaHCO (25 мл) и затем экстрагировали с помощью CHCl (3x50 мл). Объединенные органические слои высушивали над безводным NaSO, фильтровали и концентрировали in vacuo с получением метил-N-[4-(3,5-дихлорфенил)-8-(диметиламино)пиридо[3,2-d]пиримидин-7-ил]карбамата. LCMS (способ B) R=1,47 минуты, масса/заряд=392 [M+H].
2
2
2
2
4
t
+
Раствор метил-N-[4-(3,5-дихлорфенил)-8-(диметиламино)пиридо[3,2-d]пиримидин-7-ил]карбамата (0,517 ммоль, 0,517 ммоль) в 1,4-диоксане (5,2 мл) при к. т. в атмосфере N обрабатывали гидроксидом натрия (водн., 2 M). Затем смесь нагревали до 100°C. Реакционную смесь охлаждали до к. т., разбавляли водой (25 мл) и экстрагировали с помощью CHCl (3x50 мл). Объединенные органические слои высушивали над безводным NaSO, фильтровали и концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (0-25% EtOAc в циклогексане) с получением 4-(3,5-дихлорфенил)-N,N-диметилпиридо[3,2-d]пиримидин-7,8-диамина. LCMS (способ B) R=1,41 минуты, масса/заряд=334,0 [M+H].
2
3
2
2
2
4
t
+
1
Суспензию 4-(3,5-дихлорфенил)-N,N-диметилпиридо[3,2-d]пиримидин-7,8-диамина (114 мг, 0,32 ммоль) и (4S)-хроман-4-карбоновой кислоты (69,4 мг, 0,39 ммоль) в EtOAc (5 мл) в атмосфере N охлаждали до 0°C с помощью ледяной бани. Затем к реакционной смеси добавляли пиридин (0,08 мл, 1 ммоль) при 0°C, затем TP (50 вес. % в EtOAc; 0,39 мл, 0,65 ммоль). Реакционной смеси обеспечивали медленное нагревание до к. т. и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой (25 мл) и экстрагировали с помощью CHCl (3x25 мл). Объединенные органические слои высушивали над безводным NaSO, фильтровали и концентрировали in vacuo. Масло очищали посредством колоночной хроматографии (0-15% EtOAc в циклогексане) с получением соединения, указанного в названии. LCMS (способ B) R=1,61 минуты, масса/заряд= 494,0 [M+H]. H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ [ppm] 10,15 (s, 1 H), 9,32 (s, 1 H), 8,93 (s, 1 H), 8,29 (d, J= 1,6Гц, 2 H), 7,84 (t, J= 2 Гц, 1 H), 7,27 (d, J= 7,2 Гц, 1 H), 7,17 (t, J= 7,2 Гц, 1 H), 6,91 (t, J= 7,2 Гц, 1 H), 9,82 (d, J= 8 Гц, 1 H), 4,33-4,41 (m, 1 H), 4,16-4,24 (m, 1 H), 4,11 (t, J= 7,2 Гц, 1 H), 3,17 (s, 6 H), 2,17-2,27 (m , 2 H).
Следующие соединения получали аналогично, следуя методологии из примера 5.1:
Пример 6.1
(4R)-N-[8-(3,5-Дихлорфенил)-4-(диметиламино)-1,5-нафтиридин-3-ил]хроман-4-карбоксамид
Тионилхлорид (15 мл, 205 ммоль) добавляли к 3,4-дихлорпиридин-2-карбоновой кислоте (3,96 г, 20,6 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 1 часа. Реакционной смеси обеспечивали охлаждение до к. т. и концентрировали in vacuo с получением 3,4-дихлорпиридин-2-карбонилхлорида, который применяли без дополнительной очистки на следующей стадии.
3
t

+
К раствору3,4-дихлорпиридин-2-карбонилхлорида (20,6 ммоль, 4,76 г) в толуоле (50 мл) добавляли NEt (3,5 мл, 2,5 г), затем этил-3-(диметиламино)проп-2-еноат (3,6 мл, 25 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к. т. в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через Celite (с промыванием с помощью EtOAc). Фильтрат концентрировали in vacuo и остаток разделяли между EtOAc и водн. 1 M HCl (100 мл каждого). Слои разделяли и водн. слой экстрагировали с помощью EtOAc (50 мл). Объединенные органические слои концентрировали in vacuo с получением этил-2-(3,4-дихлорпиридин-2-карбонил)-3-(диметиламино)проп-2-еноата. LCMS (способ B) R= 0,88 минуты, масса/заряд= 317,0 [M+H].
2
2
2
4
К перемешиваемому раствору этил-2-(3,4-дихлорпиридин-2-карбонил)-3-(диметиламино)проп-2-еноата (5,58 г, 12,7 ммоль) в диэтиловом эфире (50 мл) и EtOH (12 мл) добавляли 4-метоксибензиламин (1,9 мл, 14 ммоль). Реакционной смеси обеспечивали перемешивание при к. т. в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляли водой (100 мл). Слои разделяли и водн. слой экстрагировали с помощью CHCl (3x50 мл). Объединенные органические слои высушивали над безводным NaSO, фильтровали и концентрировали in vacuo с получением этил-2-(3,4-дихлорпиридин-2-карбонил)-3-[(4-метоксифенил)метиламино]проп-2-еноата.
2
3
2
2
2
2
2
4
2
2

Этил-2-(3,4-дихлорпиридин-2-карбонил)-3-[(4-метоксифенил)метиламино]проп-2-еноат (5,92 г, 9,40 ммоль) растворяли в DMF (24 мл). Добавляли KCO (4,00 г, 28,9 ммоль) и смесь перемешивали при температуре 90°C в течение 6 часов. Реакционную смесь охлаждали до к. т. Реакционную смесь гасили посредством добавления воды (250 мл) и разбавляли с помощью CHCl (100 мл). Слои разделяли и водн. слой экстрагировали с помощью CHCl (2x50 мл). Объединенные органические слои фильтровали через Celite и затем промывали солевым раствором (100 мл), высушивали над безводным NaSO, фильтровали и концентрировали in vacuo. Неочищенный материал очищали посредством хроматографии (0-6% MeOH в CHCl) с получением этил-8-гидрокси-1-[(4-метоксифенил)метил]-4-оксо-1,5-нафтиридин-3-карбоксилата.
2
2
3
2
2
Этил-8-гидрокси-1-[(4-метоксифенил)метил]-4-оксо-1,5-нафтиридин-3-карбоксилат (840 мг, 1,09 ммоль) растворяли в CHCl (11 мл) и DMF (0,05 мл). К данной смеси добавляли оксалилхлорид (0,48 мл, 5,5 ммоль) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов. Затем реакционную смесь охлаждали и гасили посредством добавления нас. водн. раствора NaHCO (50 мл). Слои разделяли и водн. слой экстрагировали с помощью CHCl (2x25 мл). Объединенные органические слои восстанавливали in vacuo с получением этил-4,8-дихлор-1,5-нафтиридин-3-карбоксилата.
t
+
Этил-4,8-дихлор-1,5-нафтиридин-3-карбоксилат (950 мг, 2,21 ммоль) растворяли в THF (5 мл). К данному раствору по каплям добавляли диметиламин в THF (1,1 мл, 2,2 ммоль, 2 M) и смесь перемешивали при к. т. в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали посредством хроматографии (20-50% EtOAc в циклогексане) с получением этил-8-хлор-4-(диметиламино)-1,5-нафтиридин-3-карбоксилата. LCMS (способ B) R= 1,07 минуты, масса/заряд= 280,0 [M+H].
2
3
t
+
Этил-8-хлор-4-(диметиламино)-1,5-нафтиридин-3-карбоксилат (315 мг, 0,93 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (3 мл) и воде (1 мл). К данной смеси добавляли 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (40 мг, 0,048 ммоль) с последующим добавлением (3,5-дихлорфенил)бороновой кислоты (215 мг, 1,13 ммоль) и NaCO (300 мг, 2,83 ммоль). Смесь подвергали действию микроволнового излучения в течение 1 часа при 100°C. Неочищенную реакционную смесь восстанавливали до сухого состояния и остаток очищали посредством колоночной хроматографии (5-40% EtOAc в циклогексане) с получением этил-8-(3,5-дихлорфенил)-4-(диметиламино)-1,5-нафтиридин-3-карбоксилата. LCMS (способ B) R= 1,56 минуты, масса/заряд= 390,0 [M+H].
2
4
t
+
К перемешиваемому раствору этил-8-(3,5-дихлорфенил)-4-(диметиламино)-1,5-нафтиридин-3-карбоксилата (272 мг, 0,65 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) добавляли гидроксид лития (32 мг, 1,34 ммоль) в воде (2 мл). Реакционную смесь нагревали до 100°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали. Реакционную смесь гасили посредством добавления воды (50 мл) и EtOAc (50 мл). pH доводили до pH= 4 с помощью 2 M HCl. Слои разделяли и водн. слой экстрагировали с помощью EtOAc (2x50 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над безводным NaSO, фильтровали и восстанавливали in vacuo с получением 8-(3,5-дихлорфенил)-4-(диметиламино)-1,5-нафтиридин-3-карбоновой кислоты. LCMS (способ B) R= 0,82 минуты, масса/заряд= 362,0 [M+H].
2
3
2
3
2
2
2
4
t
К раствору 8-(3,5-дихлорфенил)-4-(диметиламино)-1,5-нафтиридин-3-карбоновой кислоты (282 мг, 0,71 ммоль) в DMF (7 мл) при к. т. в атмосфере N добавляли NEt (3 экв., 2,12 ммоль), затем дифенилфосфорилазид (230 мкл, 1,06 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 часа при к. т. Добавляли безводный MeOH (2,90 мл) и реакционной смеси обеспечивали перемешивание при к. т. в течение ночи в атмосфере N. Реакционную смесь гасили посредством добавления нас. водн. NaHCO (25 мл). Органический слой отделяли и экстрагировали с помощью CHCl (3x50 мл). Объединенные органические слои высушивали над безводным NaSO, фильтровали и концентрировали in vacuo с получением метил-N-[8-(3,5-дихлорфенил)-4-(диметиламино)-1,5-нафтиридин-3-ил]карбамата. LCMS (способ B) R= 1,43 минуты, масса/заряд=391 [M+H]+.
2
2
2
2
4
t
+
Раствор метил-N-[8-(3,5-дихлорфенил)-4-(диметиламино)-1,5-нафтиридин-3-ил]карбамата (0,71 ммоль) в 1,4-диоксане (12 мл) при к. т. в атмосфере N обрабатывали гидроксидом натрия в воде (10,6 мл, 21,2 ммоль, 2 M). Смесь нагревали до 100°C в течение 90 мин. Реакционную смесь разбавляли водой (25 мл) и экстрагировали с помощью CHCl (3x50 мл). Объединенные органические слои высушивали над безводным NaSO, фильтровали и концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (5-10% EtOAc в циклогексане) с получением 8-(3,5-дихлорфенил)-N4,N4-диметил-1,5-нафтиридин-3,4-диамина. LCMS (способ B) R=1,41 минуты, масса/заряд=333 [M+H].
2
3
2
2
2
4
t
6
+
1
Раствор 8-(3,5-дихлорфенил)-N4,N4-диметил-1,5-нафтиридин-3,4-диамина (93,7 мг, 0,28 ммоль) и (S)-хроман-4-карбоновой кислоты (65,7 мг, 0,35 ммоль) в EtOAc (4 мл) в атмосфере N охлаждали до 0°C с помощью ледяной бани. К реакционной смеси при 0°C добавляли пиридин (0,07 мл, 0,9 ммоль), затем TP (50 вес. % в EtOAc; 0,34 мл, 0,57 ммоль). Реакционной смеси обеспечивали медленное нагревание до к. т. и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали с помощью CHCl (3x15 мл). Объединенные органические слои высушивали над безводным NaSO, фильтровали и концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (5-15% EtOAc в циклогексане) с получением соединения, указанного в названии. LCMS (способ B) R=1,61 минуты, масса/заряд= 493 [M+H]. H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ [ppm]: 9,97 (s, 1 H), 8,92 (d, J= 4 Гц, 1 H), 8,88 (s, 1 H), 7,74 (m, 4 H), 7,28 (d, J= 7,6 Гц. 1 H), 7,17 (td, J= 1,6, 8,4 Гц), 1 H),6,91 (td, J= 1,2, 7,2 Гц, 1 H), 6,82 (dd, J= 1,2, 8 Гц, 1 H), 4,35 (m, 1 H), 4,20 (m, 1 H), 4,10 (t, J= 5,6 Гц, 1 H), 3,12 (s, 6 H), 2,26 (m, 2 H).
Следующие соединения получали аналогично, следуя методологии из примера 6.1:
Пример 7.1
1-[(4S)-Хроман-4-ил]-3-[8-(3,5-дихлорфенил)-4-(диметиламино)-3-хинолил]мочевина
t
+
К перемешиваемому раствору 8-бромхинолин-4-ола (2,0 г, 8,82 ммоль) в пропионовой кислоте (20 мл, 265 ммоль) при 100°C медленно в течение 5 мин добавляли азотную кислоту (1 мл, 16 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 125°C и обеспечивали перемешивание в течение 45 мин. Затем реакционной смеси обеспечивали охлаждение до к. т., вызывая осаждение продукта. Твердое вещество собирали посредством фильтрации и промывали с помощью воды (3x10 мл), iPrOH (10 мл), изогексана (10 мл) и затем высушивали в вакуумной печи в течение 1 часа с получением 8-бром-3-нитрохинолин-4-ола. LCMS (способ B): R= 0,54 минуты, масса/заряд= 269 [M+H].
3
К раствору 8-бром-3-нитрохинолин-4-ола (1,52 г, 5,37 ммоль) добавляли POCl (10 мл, 107 ммоль). Суспензию нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционной смеси обеспечивали охлаждение до к. т. и реакционную смесь выдерживали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали in vacuo (с осуществлением азеотропной перегонки с толуолом) с получением 8-бром-4-хлор-3-нитрохинолина, который непосредственно применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.
3
t
+
К раствору 8-бром-4-хлор-3-нитрохинолина (2,32 г, 5,38 ммоль) в THF (30 мл) медленно добавляли диметиламин (2 M в THF, 7 мл, 14 ммоль). Реакционной смеси обеспечивали перемешивание при к. т. в течение 1,5 часа. Реакционную смесь разделяли между EtOAc и нас. водн. NaHCO (50 мл каждого). Добавляли солевой раствор (50 мл). Слои разделяли и водн. слой экстрагировали с помощью EtOAc (2x50 мл). Объединенные органические слои концентрировали in vacuo с получением 8-бром-N,N-диметил-3-нитрохинолин-4-амина. LCMS (способ B): R= 1,13 минуты, масса/заряд= 296 [M+H].
2
3
2
3
t
+
К раствору 8-бром-N,N-диметил-3-нитрохинолин-4-амина (505 мг, 1,62 ммоль) добавляли (3,5-дихлорфенил)бороновую кислоту (314 мг, 1,61 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (92 мг, 0,08 ммоль) и NaCO (351 мг, 3,28 ммоль). Флакон герметично закрывали, затем три раза выкачивали газ и снова наполняли атмосферой N. Добавляли 1,4-диоксан (9 мл), затем воду (3 мл) и реакционную смесь нагревали до 100°C в микроволновой печи в течение 1 часа. Реакционную смесь разделяли между EtOAc и нас. водн. NaHCO (50 мл каждого). Слои разделяли и водн. слой экстрагировали с помощью EtOAc (2x25 мл). Объединенные органические слои концентрировали in vacuo, затем очищали посредством колоночной хроматографии с получением 8-(3,5-дихлорфенил)-N,N-диметил-3-нитрохинолин-4-амина. LCMS (способ B): R= 1,57 минуты, масса/заряд= 362 [M+H].
4
3
t

+
К перемешиваемой суспензии 8-(3,5-дихлорфенил)-N,N-диметил-3-нитрохинолин-4-амина (401 мг, 1,05 ммоль) в THF (5 мл), EtOH (5 мл) и воды (2,5 мл) добавляли железо (184 мг, 3,23 ммоль) и NHCl (168 мг, 3,13 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 75°C и обеспечивали перемешивание в течение 45 мин. Реакционной смеси обеспечивали охлаждение до к. т., затем разделяли между нас. водн. NaHCO и EtOAc (25 мл каждого). Смесь фильтровали через Celite (с промыванием с помощью EtOAc) и слои фильтрата разделяли. Водн. слой экстрагировали с помощью EtOAc (2x25 мл) и объединенные органические слои концентрировали in vacuo перед очисткой посредством колоночной хроматографии с получением 8-(3,5-дихлорфенил)-N4,N4-диметилхинолин-3,4-диамина. LCMS (способ B): R= 1,48 минуты, масса/заряд= 363,2 [M+H].
2
3
3
2
2
2
2
t
3
+
1
К раствору 4-нитрофенилхлорформиата (94 мг, 0,45 ммоль) в THF (2 мл) при 0°C в атмосфере N по каплям в течение 2 мин добавляли 8-(3,5-дихлорфенил)-N4,N4-диметилхинолин-3,4-диамин (151 мг, 0,43 ммоль) в THF (2,5 мл). Реакционной смеси обеспечивали перемешивание при 0°C в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли (4S)-хроман-4-амин-HCl (90 мг, 0,47 ммоль) и NEt (179 мкл, 1,27 ммоль). Реакционной смеси обеспечивали нагревание до к. т. и перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь разделяли между нас. водн. NaHCO и CHCl (20 мл каждого). Слои разделяли и водн. слой экстрагировали с помощью CHCl (2x20 мл). Объединенные органические слои фильтровали и концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии. LCMS (способ B) R= 1,49 минуты, масса/заряд= 507 [M + H]. H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ [ppm]: 9,51 (s, 1 H), 7,98 (m, 1 H), 7,56 (m, 4 H), 7,38 (t, J= 2 Гц, 1 H), 7,31 (m, 2 H), 7,18 (t, J= 8,4 Гц, 1H), 6,91 (t, J= 7,6 Гц, 1 H), 6,83 (d, J= 8 Гц, 1 H), 5,12 (q, J= 6,8 Гц, 1 H), 4,94 (d, J= 7,2 Гц, 1 H), 4,2 (m, 2 H), 3,06 (s, 6 H), 2,23 (m, 2 H).
Примеры 8.1 и 8.2
(4S и 4R)-N-[5-(3,5-Дихлорфенил)-1-(диметиламино)-2-нафтил]хроман-4-карбоксамид
2
3
2
2
2
4
К перемешиваемому раствору 1-бром-5-нитронафталина (6,0 г, 23,90 ммоль) и 3,5-дихлорфенилбороновой кислоты (4 г, 21,05 ммоль) в 1,4-диоксане (80 мл) и воде (26 мл) добавляли NaCO (5,06 г, 47,73 ммоль) и реакционную смесь дегазировали с применением N в течение 10 мин. После добавления Pd(dppf)Cl (0,87 г, 1,19 ммоль) полученную реакционную смесь перемешивали в течение 45 мин при 80°C.Реакционную смесь гасили посредством добавления воды (50 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (2x50 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (50 мл), высушивали над безводным NaSO и концентрировали in vacuo. Неочищенное соединение очищали посредством колоночной хроматографии с элюированием с помощью 50% EtOAc в эфире с получением 1-(3,5-дихлорфенил)-5-нитронафталина.
4
3
2
4
2

К перемешиваемому раствору 1-(3,5-дихлорфенил)-5-нитронафталина (5 г, 15,77 ммоль) и NHCl (2,6 г, 48,88 ммоль) в THF (70 мл), EtOH (70 мл) и воде (35 мл) добавляли порошок железа (2,6 г, 47,31 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов при 75°C.Реакционную смесь фильтровали через Celite и промывали с помощью EtOH (30 мл). Фильтрат концентрировали, затем гасили нас. водн. раствором NaHCO (30 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3x40 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (50 мл), высушивали над безводным NaSO и концентрировали in vacuo. Неочищенное соединение растирали в порошок с EtO и пентаном (1:1) с получением 5-(3,5-дихлорфенил)нафталин-1-амина.
3
2
2
2
4
t
+
К перемешиваемому раствору 5-(3,5-дихлорфенил)нафталин-1-амина (3,3 г, 11,49 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли NBS (2,04 г, 11,49 ммоль) при -5°C и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин.Реакционную смесь гасили посредством добавления нас. водн. раствора NaHCO (20 мл) и экстрагировали с помощью CHCl (2x30 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над безводным NaSO и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали с помощью флэш-колонки с элюированием с помощью 30% EtOAc в эфир с получением 2-бром-5-(3,5-дихлорфенил)нафталин-1-амина. LCMS (способ D) R= 2,69 минуты, масса/заряд= 368,05 [M+H].
3
2
2
2
4
2
t
+
Перемешиваемый раствор 2-бром-5-(3,5-дихлорфенил)нафталин-1-амина (1,6 г, 4,38 ммоль) в растворе формальдегида (37% в воде, 15 мл) и муравьиной кислоты (15 мл) перемешивали в течение 1 часа при 100°C. Реакционную смесь гасили посредством добавления нас. водн. раствора NaHCO (2x20 мл) при 0°C и экстрагировали с помощью CHCl (3x20 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над безводным NaSO и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали посредством колоночной хроматографии с элюированием с помощью 30% EtOAc в EtO с получением 2-бром-5-(3,5-дихлорфенил)-N,N-диметилнафталин-1-амина. LCMS (способ D) R= 3,76 минуты, масса/заряд= 394,09 [M+H].
2
2
3
2
4
t
+
К перемешиваемому раствору 2-бром-5-(3,5-дихлорфенил)-N,N-диметилнафталин-1-амина (1,2 г, 3,06 ммоль) в толуоле (25 мл) добавляли трет-бутилкарбамат (537 мг, 4,59 ммоль), карбонат цезия (5,23 г, 9,18 ммоль) и дегазировали с применением N в течение 10 мин. Последовательно добавляли Pd(dba) (0,248 г, 0,15 ммоль) и ксантфос (0,162 г, 0,15 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов при 110°C.Реакционную смесь гасили посредством добавления воды (10 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3x20 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над безводным NaSO и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали посредством колоночной хроматографии с элюированием с помощью 50% EtOAc в эфире с получением трет-бутил-(5-(3,5-дихлорфенил)-1-(диметиламино)нафталин-2-ил)карбамата. LCMS (способ D) R= 3,06 минуты, масса/заряд= 431 [M+H].
t
+
К перемешиваемому раствору трет-бутил-(5-(3,5-дихлорфенил)-1-(диметиламино)нафталин-2-ил)-карбамата (0,56 г, 1,30 ммоль) в EtOH (5 мл) добавляли 5 M HCl в EtOH (5 мл) при к. т. и перемешивали в течение 16 часов при 50°C.Реакционную смесь охлаждали до к. т. и затем концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали посредством растирания в порошок с диэтиловым эфиром и пентаном (1:1). LCMS (способ D) R= 2,7 минуты; масса/заряд= 331,21 [M+H].
2
2
3
2
2
2
4
2
t
+
1
К перемешиваемому раствору 5-(3,5-дихлорфенил)-N1,N1-диметилнафталин-1,2-диамин-HCl (0,44 г, 1,34 ммоль) добавляли (S)-хроман-4-карбоновую кислоту (0,2 г, 1,12 ммоль) в CHCl (2 мл) и DIPEA (0,6 мл, 3,37 ммоль), а также TP (50 вес. % в EtOAc, 0,5 мл, 1,68 ммоль), при 0°C. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 24 часов при 50°C.Реакционную смесь гасили посредством добавления воды (5 мл) и экстрагировали с помощью CHCl (3x10 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над безводным NaSO и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали посредством SFC: Chiralpak IC (30x250 мм), 5мк% CO: 65%, сорастворитель: 35% (MeOH), общий поток:100 г/мин, обратное давление: 100 бар, температура: 35°C, УФ: 260 нм), с получением соединений, указанных в названии. LCMS (способ D) R= 3,83; масса/заряд= 491,0 [M+H]. H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ [ppm]: 9,63 (s, 1 H), 8,26 (d, J= 9,2 Гц, 1 H), 8,02 (d, J= 8,4 Гц, 1 H), 7,72 (t, J= 2 Гц, 1 H), 7,49-7,59 (m, 4 H), 7,33-7,38 (m, 2 H), 7,26 (td, J= 1,2, 8 Гц, 1 H), 6,99 (t, J= 7,6 Гц, 1 H), 6,88 (d, J= 8,4 Гц, 1 H), 4,05-4,25 (m, 3 H), 2,79 (s, 6 H), 2,33-2,37 (m, 1 H), 2,07-2,18 (m, 1 H).
Детали экспериментов для соединений в таблицах:
Пр.
HPLC
ЯМР
1.3
R<sub>t</sub>= 1,69; масса/заряд (ES+)= 490,0 [M+H]<sup>+</sup> / Способ B
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ [ppm]: 9,98 (s, 1 H), 8,44 (s, 1 H),7,83 (dd, J= 1,6, 7,6 Гц, 1 H), 7,51 (m, 5H), 7,37 (t, J= 1,6 Гц, 1 H), 7,27 (m, 2 H), 3,93 (m, 1 H), 2,89 (m, 2 H), 2,65 (s, 6H), 2,56 (m, 1 H), 1,91 (m , 3 H)
1.4
R<sub>t</sub>= 1,69; масса/заряд (ES+)= 490,0 [M+H]<sup>+</sup> / Способ B
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ [ppm]: 9,98 (s, 1 H), 8,44 (s, 1 H),7,83 (dd, J= 1,6, 7,6Гц, 1 H), 7,51 (m, 5H), 7,37 (t, J= 1,6 Гц, 1 H), 7,27 (m, 2 H), 3,93 (m, 1 H), 2,89 (m, 2 H), 2,65 (s, 6H), 2,56 (m, 1 H), 1,91 (m , 3 H)
1.5
R<sub>t</sub>= 1,59; масса/заряд (ES+)= 489,0 [M+H]<sup>+</sup> / Способ B
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ [ppm]: 9,78 (s, 1H), 8,36 (dd, J= 2,8, 7,6Гц, 1 H), 8,22 (s, 1 H), 7,56 (m, 2 H), 7,53 (d, J= 2 Гц, 2 H), 7,37 (d, J= Гц, 1 H), 7,31 (m, 2 H), 7,01 (m, 2 H), 4,37 (m, 1 H), 4,12 (m, 1 H), 3,93 (m, 1 H), 2,67 (m, 1 H), 2,27 (m, 1 H), 1,63 (m, 1 H), 0,91 (m, 1 H), 0,72 (m, 1 H), 0,46 (m, 1 H), 0,39 (m, 1 H)
1.6
R<sub>t</sub>= 1,59; масса/заряд (ES+)= 489,0 [M+H]<sup>+</sup> / Способ B
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ [ppm]: 9,78 (s, 1H), 8,36 (dd, J= 2,8, 7,6Гц, 1 H), 8,22 (s, 1 H), 7,56 (m, 2 H), 7,53 (d, J= 2 Гц, 2 H), 7,37 (d, J= Гц, 1 H), 7,31 (m, 2 H), 7,01 (m, 2 H), 4,37 (m, 1 H), 4,12 (m, 1 H), 3,93 (m, 1 H), 2,67 (m, 1 H), 2,27 (m, 1 H), 1,63 (m, 1 H), 0,91 (m, 1 H), 0,72 (m, 1 H), 0,46 (m, 1 H), 0,39 (m, 1 H)
1.7
R<sub>t</sub>= 1,67; масса/заряд (ES+)= 508,2 [M+H]<sup>+</sup> / Способ B
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ [ppm]: 9,88 (s, 1H), 9,25 (s, 1 H), 8,25 (dd, J= 1,6, 8,4 Гц, 1 H), 7,51-7,59 (m, 4 H), 7,38 (t, J= 2 Гц, 1 H), 7,23-7,31 (m, 32 H), 6,96-7,02 (m, 2 H), 4,35-4,39 (m, 1 H), 4,11 (td, J= 2, 12 Гц, 1 H), 3,88 (s, 1 H), 3,28 (s, 3 H), 2,93 (s, 3 H), 2,6-2,65 (m, 1 H), 2,22-2,31 (m, 1 H)
1.8
R<sub>t</sub>= 1,67; масса/заряд (ES+)= 508,2 [M+H]<sup>+</sup> / Способ B
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ [ppm]: 9,88 (s, 1H), 9,25 (s, 1 H), 8,25 (dd, J= 1,6, Гц, 1 H), 7,51-7,59 (m, 4 H), 7,38 (t, J= 2 Гц, 1 H), 7,23-7,31 (m, 2 H), 6,96-7,02 (m, 2 H), 4,35-4,39 (m, 1 H), 4,11 (td, J= 2, 12 Гц, 1 H), 3,88 (s, 1 H), 3,28 (s, 3 H), 2,93 (s, 3 H), 2,6-2,65 (m, 1 H), 2,22-2,31 (m, 1 H)
1.9
R<sub>t</sub>= 1,45; масса/заряд (ES+)= 492,2 [M+H]<sup>+</sup> / Способ B
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ [ppm]: 9,95 (s, 1H), 8,86 (s, 1 H), 7,89 (dd, J= 1,2, 8 Гц, 1 H), 7,46-7,54 (m, 5 H), 7,01-7,05 (t, J= 8 Гц, 1 H), 6,97 (d, J= 8 Гц, 1 H), 4,35 (d, J= 11 Гц, 1 H), 4,08 (q, J= 12 Гц, 1 H), 3,86 (d, J= 2,8 Гц, 1 H), 3,49 (d, J= 5,2 Гц, 1 H), 2,71 (s, 3 H), 2,70 (s, 3 H), 2,65 (d, J= 14 Гц, 2 H), 2,24 (m, 1 H)
1.10
R<sub>t</sub>= 1,45; масса/заряд (ES+)= 526,2 [M+H]<sup>+</sup> / Способ B
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ [ppm]: 9,98 (s, 1H), 8,89 (s, 1 H), 7,88 (dd, J= 1,6, 8 Гц, 1 H), 7,84 (s, 1 H), 7,78 (s, 2 H), 7,63 (s, 1 H), 7,51-7,59 (m, 2 H), 7,34 (td, J= 8,4, 1,6 Гц, 1 H), 7,26 (m, 1 H), 7,04 (td, J= 7,2, 1,2 Гц, 1 H), 6,98 (d, J= 8,4 Гц, 1 H), 4,38 (m, 1 H), 4,09 (td, J= 12,4, 2 Гц, 1 H) , 3,89 (d, J= 3,2 Гц, 1 H), 2,7 (s, 6 H), 2,62 (m, 1 H)
1.11
R<sub>t</sub>= 1,45; масса/заряд (ES+)= 526,2 [M+H]<sup>+</sup> / Способ B
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ [ppm]: 9,98 (s, 1H), 8,89 (s, 1 H), 7,88 (dd, J= 1,6, 8 Гц, 1 H), 7,84 (s, 1 H), 7,78 (s, 2 H), 7,63 (s, 1 H), 7,51-7,59 (m, 2 H), 7,34 (td, J= 8,4, 1,6 Гц, 1 H), 7,26 (m, 1 H), 7,04 (td, J= 7,2, 1,2 Гц, 1 H), 6,98 (d, J= 8,4 Гц, 1 H), 4,38 (m, 1 H), 4,09 (td, J= 12,4, 2 Гц, 1 H) , 3,89 (d, J= 3,2 Гц, 1 H), 2,7 (s, 6 H), 2,62 (m, 1 H)
1.12
R<sub>t</sub>= 2,49; масса/заряд= 534-35[M+H]<sup>+</sup> / Способ C
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ [ppm]: 10,7 (s, 1 H), 8,64 (s, 1 H), 8,23 (dd, J= 1,6, 8,8 Гц, 1 H), 7,78 (dd, J= 1,2, 7,2 Гц, 1 H), 7,68 (dd, J= 1,2, 7,2 Гц, 1 H), 7,63-7,66 (m, 3 H), 7,30 (d, J= 7,2 Гц, 1 H). 7,17 (td, J= 1,6, 8,4 Гц, 1 H), 6,92 (td, J= 1,2, 7,6 Гц, 1 H), 6,82 (dd, J= 1,2, 8,4 Гц, 1 H), 4,36-4,42 (m, 1 H), 4,19-4,23 (m, 1 H), 4,06 (t, J= 5,6 Гц, 1 H), 3,82 (m, 4 H), 3,27 -3,29 (m, 4 H), 2,21-2,28 (m, 2 H)
1.13
R<sub>t</sub>= 2,49; масса/заряд= 534-35[M+H]<sup>+</sup> / Способ C
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ [ppm]: 10,7 (s, 1 H), 8,64 (s, 1 H), 8,23 (dd, J= 1,6, 8,8 Гц, 1 H), 7,78 (dd, J= 1,2, 7,2 Гц, 1 H), 7,68 (dd, J= 1,2, 7,2 Гц, 1 H), 7,63-7,66 (m, 3 H), 7,30 (d, J= 7,2 Гц, 1 H). 7,17 (td, J= 1,6, 8,4 Гц, 1 H), 6,92 (td, J= 1,2, 7,6 Гц, 1 H), 6,82 (dd, J= 1,2, 8,4 Гц, 1 H), 4,36-4,42 (m, 1 H), 4,19-4,23 (m, 1 H), 4,06 (t, J= 5,6 Гц, 1 H), 3,82 (m, 4 H), 3,27 -3,29 (m, 4 H), 2,21-2,28 (m, 2 H)
1.14
R<sub>t</sub>= 3,13 ; масса/заряд= 520,1 [M+H]+ / Способ D
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ [ppm]: 8,58 (s, 1 H), 8,27 (dd, J= 1,6, 8,4 Гц, 1 H), 7,68-7,76 (m, 2 H), 7,56-7,61 (m, 1 H), 7,29 (d, J= 7,2 Гц, 1 H), 7,18-7,24 (m, 2 H), 6,91 (td, J= 1,2, 7,6 Гц, 1 H), 6,82 (dd, J= 1,2, 8,4 Гц, 1 H), 4,35-4,45 (m, 1 H), 4,19-4,22 (m, 1 H), 4,05 (t, J= 5,6 Гц, 1 H), 3,82 (t, J= 4,4 Гц, 4 H), 3,20-3,32 (m, 4H), 2,24 (m, 2 H)
1.15
R<sub>t</sub>= 3,13 ; масса/заряд= 520,1 [M+H]+ / Способ D
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ [ppm]: 8,58 (s, 1 H), 8,27 (dd, J= 1,6, 8,4 Гц, 1 H), 7,68-7,76 (m, 2 H), 7,56-7,61 (m, 1 H), 7,29 (d, J= 7,2 Гц, 1 H), 7,18-7,24 (m, 2 H), 6,91 (td, J= 1,2, 7,6 Гц, 1 H), 6,82 (dd, J= 1,2, 8,4 Гц, 1 H), 4,35-4,45 (m, 1 H), 4,19-4,22 (m, 1 H), 4,05 (t, J= 5,6 Гц, 1 H), 3,82 (t, J= 4,4 Гц, 4 H), 3,20-3,32 (m, 4H), 2,24 (m, 2 H)
3.2
R<sub>t</sub>=1,39 минуты, масса/заряд= 526,0 [M-H]<sup>-</sup> / Способ B
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ [ppm]: 9,14 (s, 1 H), 7,98-8,01 (m, 2 H), 7,57-7,62 (m, 2 H), 7,52 (d, J= 1,6 Гц, 2 H), 7,40 (t, J= 1,6 Гц, 1 H), 7,25-7,27 (m, 2 H), 6,68-6,88 (m, 2 H), 4,62 (td, J= 2,4, 12 Гц, 1 H), 4,53 (d, J= 4,4 Гц, 1 H), 4,27-4,34 (m, 1 H), 3,05 (s, 6 H), 2,67-2,75 (m, 1 H), 2,35-2,45 (m 1 H),
4.2
R<sub>t</sub>= 1,46; масса/заряд (ES+)= 491,0 [M+H]<sup>+</sup> / Способ B
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ [ppm]: 10,15 (s, 1 H), 8,8 (s, 1 H), 8,63 (d, J= 5,6 Гц, 1 H), 8,09 (d, J= 2 Гц, 2 H), 8,00 (d, J= 2,8 Гц, 1 H), 7,72 (t, J= 2 Гц, 1 H), 7,27 (d, J= 7,6 Гц, 1 H), 7,16 (m, 1 H), 6,91 (m, 1 H), 6,82 (d, J= 8 Гц, 1 H), 4,38 (m, 1 H), 4,2 (m, 1 H), 4,08 (t, J= 6 Гц, 1 H), 3,04 (s, 6 H), 2,25 (m, 2 H)
4.3
Rt= 2,15 ; масса/заряд (ES+)= 521,33 [M+H]+ / Способ C
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ [ppm]: 10,19 (s, 1 H), 8,72 (s, 1 H), 8,68 (d, J= 5,6 Гц, 1 H), 8,07 (d, J= 6 Гц, 1 H), 7,65-7,72 (m, 1 H), 7,28-7,33 (m, 2 H), 7,17 (t, J= 7,2 Гц, 1 H), 6,91 (t, J= 7,6 Гц, 1 H), 6,82 (d, J= 8 Гц, 1 H), 4,35 (m, 1 H), 4,18-4,22 (m, 1 H), 4,06 (t, J= 5,6 Гц, 1 H), 3,82 (s, 4 H), 3,31 (s, 4 H), 2,25 (m, 2 H)
4.4
Rt= 2,15 ; масса/заряд (ES+)= 521,33 [M+H]+ / Способ C
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ [ppm]: 10,19 (s, 1 H), 8,72 (s, 1 H), 8,68 (d, J= 5,6 Гц, 1 H), 8,07 (d, J= 6 Гц, 1 H), 7,65-7,72 (m, 1 H), 7,28-7,33 (m, 2 H), 7,17 (t, J= 7,2 Гц, 1 H), 6,91 (t, J= 7,6 Гц, 1 H), 6,82 (d, J= 8 Гц, 1 H), 4,35 (m, 1 H), 4,18-4,22 (m, 1 H), 4,06 (t, J= 5,6 Гц, 1 H), 3,82 (s, 4 H), 3,31 (s, 4 H), 2,25 (m, 2 H)
5.2
R<sub>t</sub>= 1,61; масса/заряд (ES+)= 494,0 [M+H]<sup>+</sup> / Способ B
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ [ppm]: 10,15 (s, 1 H), 9,32 (s, 1 H), 8,93 (s, 1 H), 8,29 (d, J= 1,6Гц, 2 H), 7,84 (t, J= 2 Гц, 1 H), 7,27 (d, J= 7,2 Гц, 1 H), 7,17 (t, J= 7,2 Гц, 1 H), 6,91 (t, J= 7,2 Гц, 1 H), 9,82 (d, J= 8 Гц, 1 H), 4,33-4,41 (m, 1 H), 4,16-4,24 (m, 1 H), 4,11 (t, J= 7,2 Гц, 1 H), 3,17 (s, 6 H), 2,17-2,27 (m, 2 H)
6.2
R<sub>t</sub>= 1,61; масса/заряд (ES+)= 493,0 [M+H]<sup>+</sup> / Способ B
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ [ppm]: 9,97 (s, 1 H), 8,92 (d, J= 4 Гц, 1 H), 8,88 (s, 1 H), 7,74 (m, 4 H), 7,28 (d, J= 7,6 Гц. 1 H), 7,17 (td, J= 1,6, 8,4 Гц), 6,91 (td, J= 1,2, 7,2 Гц, 1 H), 6,82 (dd, J= 1,2, 8 Гц, 1 H), 4,35 (m, 1 H), 4,20 (m, 1 H), 4,10 (t, J= 5,6 Гц, 1 H), 3,12 (s, 6 H), 2,26 (m, 2 H)
6.3
R<sub>t</sub>= 1,57; масса/заряд (ES+)= 535,2 [M+H]<sup>+</sup> / Способ B
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ [ppm]: 9,81 (s, 1 H), 9,20 (s, 1 H), 9,87 (d, J= 4,4 Гц, 1 H), 7,73-7,77 (m, 4 H), 7,32 (d, J= 7,6 Гц, 1 H), 7,22 (td, J= 1,6, 8,4 Гц, 1 H), 6,95 (td, J= 0,8, 7,2 Гц, 1 H), 6,87 (dd, J= 0,8, 8 Гц, 1 H), 4,22-4,31 (m, 2 H), 4,09 (t, J= 5,2 Гц, 1 H), 3,63-3,72 (m, 4 H), 3,38-3,48 (m, 4 H), 2,15-2,33 (m, 2 H)
Соединения формулы (I) по настоящему изобретению применимы для осуществления лечения и/или контроля, в частности гельминтов, когда эндопаразитические нематоды и трематоды могут вызывать серьезные заболевания млекопитающих и сельскохозяйственных птиц. Типичные нематоды по данному определению представляют собой Filariidae, Setariidae, Haemonchus, Trichostrongylus, Ostertagia, Nematodirus, Cooperia, Ascaris, Bunostonum, Oesophagostonum, Charbertia, Trichuris, Strongylus, Trichonema, Dictyocaulus, Capillaria, Heterakis, Toxocara, Ascaridia, Oxyuris,Ancylostoma, Uncinaria, Toxascaris и Parascaris. Трематоды включают, в частности, семейство Fasciolideae, особенно Fasciola hepatica.
Некоторые паразиты видов Nematodirus, Cooperia и Oesophagostonum поражают
кишечный тракт животного-хозяина, в то время как другие, видов Haemonchus и
Ostertagia, паразитируют в желудке, и паразиты, которые представляют собой виды Dictyocaulus, паразитируют
в легочной ткани. Паразиты из данных семейств также могут быть обнаружены во внутренней ткани и
в органах, например, в сердце, кровеносных сосудах, лимфатических сосудах и подкожной
ткани. В частности, примечательным паразитом является сердечный гельминт собаки, Dirofilaria iminitis.
Паразиты, от которых можно лечить и/или которых можно контролировать с помощью соединений формулы (I),
также включают паразитов из класса Cestoda (ленточные черви), например, семейств Mesocestoidae, особенно рода Mesocestoides, в частности M. lineatus;
Dipylidiidae, особенно Dipylidium caninum, Joyeuxiella spp., в частности Joyeuxiella
pasquali, и Diplopylidium spp., и Taeniidae, особенно Taenia pisformis, Taenia
cervi, Taenia ovis, Taeneia hydatigena, Taenia multiceps,Taenia taeniaeformis, Taenia
serialis, и Echinococcus spp., наиболее конкретно Taneia hydatigena, Taenia ovis, Taenia
multiceps, Taenia serialis; Echinococcus granulosus и Echinococcus multilocularis.
Кроме того, соединения формулы (I) являются подходящими для осуществления лечения от патогенных паразитов человека и/или контроля патогенных паразитов человека. Из них типичными представителями, которые обитают в пищеварительном тракте, являются паразиты из родов Ancylostoma, Necator, Ascaris, Strongyloides, Trichinella, Capillaria, Trichuris и Enterobius. Соединения по настоящему изобретению также эффективны против паразитов из родов Wuchereria, Brugia, Onchocerca и Loa из семейства
Dracunculus и паразитов из родов Strongyloides и Trichinella, которые заражают,
в частности, желудочно-кишечный тракт.
Конкретным паразитом, от которого осуществляется лечение и/или контроль которого осуществляется с помощью соединений по настоящему изобретению, является сердечный гельминт (Dirofilaria immitis). Конкретными субъектами для такого лечения являются собаки и кошки.
Соединения по настоящему изобретению можно вводить отдельно или в форме композиции. На практике соединения по настоящему изобретению обычно вводятся в форме композиций, то есть в смеси с по меньшей мере одним приемлемым вспомогательным веществом. Соотношение и природа любого приемлемого вспомогательного(вспомогательных) вещества(веществ) определяются исходя из свойств выбранного соединения по настоящему изобретению, выбранного пути введения и стандартной практики как в области ветеринарии, так и в области фармацевтики.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает композиции, содержащие соединение по настоящему изобретению и по меньшей мере одно приемлемое вспомогательное вещество.
Для осуществления такого лечения и/или контроля соединение по настоящему изобретению можно вводить в любой форме и любым путем, которые способствуют биодоступности соединения. Соединения по настоящему изобретению можно вводить разными путями, в том числе перорально, в частности с помощью таблеток и капсул. Соединения по настоящему изобретению можно вводить парентеральными путями, более конкретно путем ингаляции, подкожно, внутримышечно, внутривенно, внутриартериально, трансдермально, интраназально, ректально, вагинально, окулярно, местно, сублингвально и трансбуккально, интраперитонеально, интраадипозально, интратекально и посредством местной доставки, например, с помощью катетера или стента.
Специалист в данной области техники может легко выбрать подходящие форму и путь введения в зависимости от конкретных характеристик выбранного соединения, нарушения или состояния, подлежащих лечению, стадии нарушения или состояния и других значимых обстоятельств. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно вводить субъекту, например, в форме таблеток, капсул, крахмальных капсул, лекарственных средств на бумажной подложке, пастилок, облаток, настоек, мазей, трансдермальных пластырей, аерозолей, лекарственных средств для введения путем ингаляции, суппозиториев, жидких лекарственных форм для перорального введения, растворов и суспензий.
Термин "приемлемое вспомогательное вещество" относится к вспомогательным веществам, которые, как правило, применяются в получении ветеринарных и фармацевтических композиций и которые должны быть чистыми и нетоксичными в применяемых количествах. Обычно они представляют собой твердый, полутвердый или жидкий материал, который в совокупности может служить в качестве среды-носителя или среды для активного ингредиента. Некоторые примеры приемлемых вспомогательных веществ можно найти в Remington’s Pharmaceutical Sciences and the Handbook of Pharmaceutical Excipients и они включают разбавители, среды-носители, носители, основы для мазей, связующие вещества, разрыхлители, смазочные вещества, вещества, способствующие скольжению, подсластители, ароматизирующие средства, основы для гелей, матрицы для замедленного высвобождения, стабилизирующие средства, консерванты, растворители, суспендирующие средства, буферы, эмульгаторы, красители, пропелленты, средства для нанесения покрытий и другие.
В одном варианте осуществления композиция приспособлена для перорального введения, в виде, например, таблетки, или капсулы, или жидкого состава, например, раствора или суспензии, приспособленных для перорального введения. В одном варианте осуществления композиция приспособлена для перорального введения, как, например, жевательный состав, приспособленный для перорального введения. В еще одном варианте осуществления композиция представляет собой жидкий или полутвердый состав, например, раствор, или суспензию, или пасту, приспособленные для парентерального введения.
Конкретные композиции для применения в отношении субъектов в ходе осуществления лечения и/или контроля нематод/гельминтов содержат растворы; эмульсии, в том числе классические эмульсии, микроэмульсии и самоэмульгируемые композиции, которые представляют собой безводные органические, предпочтительно масляные композиции, которые образуют эмульсии вместе с жидкостями организма при добавлении в организм субъекта; суспензии (жидкие лекарственные формы для перорального введения); наливаемые составы; пищевые добавки; порошки; таблетки, в том числе шипучие таблетки; болюсы; капсулы, в том числе микрокапсулы; и жевательные средства для лечения. Конкретные формы композиции представляют собой таблетки, капсулы, пищевые добавки или жевательные средства для лечения.
Композиции по настоящему изобретению получают посредством способа, широко известного в области ветеринарии и фармацевтики, и они содержат по меньшей мере одно из соединений по настоящему изобретению в качестве активного ингредиента. Количество соединения по настоящему изобретению можно изменять в зависимости от его конкретной формы и оно, что удобно, может составлять от 1% до приблизительно 50% веса стандартной лекарственной формы. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению предпочтительно составляются в виде стандартной лекарственной формы, при этом каждая доза обычно содержит от приблизительно 0,5 мг до приблизительно 100 мг соединений по настоящему изобретению. Можно брать одну или несколько однократных лекарственных форм для достижения дозы, необходимой для лечения.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение также предусматривает способ лечения от паразитов, предусматривающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения формулы (I) или его соли, при этом способ необязательно дополнительно предусматривает эффективное количество по меньшей мере одного дополнительного активного соединения.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение также предусматривает способ осуществления контроля паразитов, предусматривающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения формулы (I) или его соли, при этом способ необязательно дополнительно предусматривает эффективное количество по меньшей мере одного дополнительного активного соединения.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение также предусматривает способ лечения от паразитов или осуществления контроля паразитов, предусматривающий приведение среды субъекта в контакт с эффективным количеством соединения формулы (I) или его соли, при этом способ необязательно дополнительно предусматривает эффективное количество по меньшей мере одного дополнительного активного соединения.
Таким образом, настоящее изобретение предусматривает применение соединений по настоящему изобретению в качестве лекарственного препарата, в том числе для изготовления лекарственного препарата. В одном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает изготовление лекарственного препарата, содержащего соединение формулы (I) или его соль, для лечения от паразитов. В одном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает изготовление лекарственного препарата, содержащего соединение по настоящему изобретению или его соль, для осуществления контроля паразитов.
Термины "осуществление лечения", "лечить", "подвергаемый лечению" или "лечение" включают без ограничения сдерживание, замедление, остановку, снижение, уменьшение интенсивности, обращение прогрессирования или тяжести существующего симптома или предупреждение нарушения, состояния или заболевания. Например, инфекцию сердечным гельминтом у взрослых будут лечить посредством введения соединения по настоящему изобретению. Средство для лечения можно применять или вводить терапевтически.
Термины "контроль", "осуществление контроля" или "контролируемый" относятся к следующему, включая без ограничения уменьшение, снижение или уменьшение риска развития симптома, нарушения, состояния или заболевания и защиту животного от симптома, нарушения, состояния или заболевания. Осуществление контроля может относится к терапевтическому, профилактическому или превентивному введению. Понятно, что инфекция личинками или незрелыми сердечными гельминтами может быть бессимптомной, и инфекция зрелыми паразитами характеризуется наличием симптомов и/или тяжелым протеканием, следовательно, например, будут осуществлять контроль инфекции сердечным гельминтом посредством воздействия на личинки или незрелого паразита, предупреждая прогрессирование инфекции до инфекции зрелыми паразитами.
Таким образом, применение соединений по настоящему изобретению в осуществлении лечения и/или контроля паразитов, в частности гельминтов, среди которых эндопаразитические нематоды и трематоды, относится к применению соединений по настоящему изобретению для воздействия на различные формы паразитов в течение всего их жизненного цикла, независимо от того, проявляется у субъекта симптом, в том числе заболеваемость или смертность, и независимо от фазы(фаз) паразитической инфекции.
Применяемое в данном документе выражение "введение субъекту" включает без ограничения кожное, подкожное, внутримышечное, трансмукозальное, подслизистое, трансдермальное, пероральное или интраназальное введение. Введение может включать инъекцию или местное введение.
Термины "субъект" и "пациент" относятся к людям и животным-млекопитающим, отличным от человека, таким как собаки, кошки, мыши, крысы, морские свинки, кролики, хорьки, коровы, лошади, овцы, козы и свиньи. Понятно, что более конкретный субъект является человеком. Также более конкретным субъектом являются домашние животные-млекопитающие или животные-компаньоны, такие как собаки и кошки, а также мыши, морские свинки, хорьки и кролики.
Термин "эффективное количество" относится к количеству, которое оказывает необходимый благоприятный эффект субъекту, и включает введение для осуществления как лечения, так и контроля. Количество будет варьироваться от одного отдельного субъекта к другому и будет зависеть от ряда факторов, в том числе общего физического состояния субъекта и тяжести основной причины состояния, подлежащего лечению, сопутствующих способов лечения и количества соединения по настоящему изобретению, применяемого для поддержания необходимого ответа на благоприятном уровне.
Эффективное количество может быть легко определено посредством обращения к врачу-диагносту как специалисту в данной области техники, посредством применения известных методик и посредством наблюдения результатов, полученных в аналогичных обстоятельствах. При определении эффективного количества, дозы, рассматривается ряд факторов во время обращения к врачу-диагносту, в том числе без ограничения вид пациента; его размер, возраст и общее состояние здоровья; конкретное вовлеченное в патологический процесс состояние, нарушение, инфекция или заболевание; степень или вовлечение в патологический процесс, или тяжесть состояния, нарушения или заболевания, ответ отдельного пациента; конкретное вводимое соединение; способ введения; характеристики биодоступности вводимого препарата; выбранный режим введения дозы; применение сопутствующего лекарственного препарата; и другие значимые обстоятельства. Предполагается, что эффективное количество по настоящему изобретению, доза для лечения находятся в диапазоне от 0,5 мг до 100 мг. Конкретные количества могут быть определены специалистом в данной области техники. Хотя эти дозы основаны на характеристиках субъекта массой от приблизительно 1 кг до приблизительно 20 кг, врач-диагност сможет определить подходящую дозу для субъекта, масса которого выпадает из данного весового диапазона. Предполагается, что эффективное количество по настоящему изобретению, доза для лечения находятся в диапазоне от 0,1 мг до 10 мг/кг субъекта. Предполагается, что режим введения представляет собой ежедневное, еженедельное или ежемесячное введение.
Соединения по настоящему изобретению можно комбинировать с одним или нескольким другими активными соединениями или средствами терапии для лечения одного или нескольких нарушений, заболеваний или состояний, в том числе лечения от паразитов, от которых они показаны. Соединения по настоящему изобретению можно вводить одновременно, последовательно или по отдельности в комбинации с одним или несколькими соединениями или средствами терапии для лечения от паразитов и других нарушений.
Например, при применении для лечения от паразитов, в том числе сердечного гельминта, соединение по настоящему изобретению можно комбинировать с макроциклическим лактоном, таким как ивермектин, моксидектин или оксим мильбемицина, или с имидаклопридом. Конкретные комбинации для лечения от паразитов включают соединение по настоящему изобретению и ивермектин. Другая конкретная комбинация для лечения от паразитов включает соединение по настоящему изобретению и оксим мильбемицина.
Таким образом, понятно, что композиции и способы по настоящему изобретению необязательно включают эффективное количество по меньшей мере одного дополнительного активного соединения.
Активность соединений в качестве средств от паразитов можно определять посредством различных способов, в том числе способов in vitro и in vivo.
Пример A
Микрофилярии сердечного гельминта у собаки
Микрофилярии D. immitis выделяют посредством фильтрации из крови собаки породы бигль, которая представляет собой зараженного донора, и обеспечивают инкубацию в подходящих средах. Тестируемые соединения разбавляют в DMSO и добавляют в 96-луночный планшет, содержащий паразиты. Планшеты инкубируют в течение необходимого периода времени и оценивают подвижность с применением системы для визуализации с LCD-камерой. Эффект сыворотки крови тестируют посредством добавления не более 20% фетальной бычьей сыворотки крови в анализ. Значения процента подавления подвижности получают относительно среднего значения по лункам, содержащим только DMSO.
50
В данном тесте, например, следующие соединения из примеров получения продемонстрировали EC < 0,1 мкг/мл: 1.1, 1.3, 1.4, 1.6, 1.7, 1.9, 1.11, 1.12, 6.2, и 6.3.
Пример B
Желудочно-кишечная инфекция жвачных (H. contortus (H.c.))
Яйцам H.c., выделенным из фекальных масс ягненка, обеспечивают выведение в инкубаторе в течение ночи. Тестируемые соединения разбавляют в DMSO и добавляют в 96-луночный планшет, содержащий соответствующие среды. Личинки H.c. добавляют в каждую лунку и планшеты инкубируют в течение необходимого периода времени. Оценивают подвижность с применением системы для визуализации с LCD-камерой. Значения процента подавления подвижности получают относительно среднего значения по лункам, содержащим только DMSO.
50
В данном тесте, например, следующие соединения из примеров получения продемонстрировали EC < 1 мкг/мл: 1.1, 1.4, 1.6, 1.9, 1.11, 1.12, 4.2, 6.1, 6.2, 6.3, и 7.1.
Пример C
Желудочно-кишечные нематоды
Песчанок (Meriones unguiculatus) искусственно заражают с помощью зонда личинками третьей личиночной стадии каждого из T. colubriformis и H. contortus. Затем на 6 день после заражения перорально обрабатывали тестируемым соединением, составленным, например, в DMSO/PEG 2/1, в дозе, которая находится в диапазоне от 1x3 мг/кг до не более 1x32 мг/кг. Через три дня после обработки песчанок подвергают эвтаназии и вскрывают для выделения H. contortus из желудка и T. colubriformis из тонкого кишечника. Эффективность выражают в виде % снижения количеств гельминтов по сравнению с группой, обработанной с помощью плацебо, с применением формулы Эббота.
Соединение из примера 1.1 было на > 80% эффективным в отношении Hc и Tc. Соединение из примеров 1.4 и 1.11 было на > 80% эффективным в отношении Hc.
Пример D
Филяриальные нематоды
Модель Av: песчанок, которым подкожно вводили инфекционные личинки A. viteae, последовательно обрабатывали тестируемым препаратом, составленным, например, в DMSO/PEG 2/1, посредством пероральной обработки с помощью зонда в дозе, которая находится в диапазоне от 1x3 мг/кг до не более 5x32 мг/кг (одна доза в день в течение 5 последовательных дней). При вскрытии через 12 недель после заражения эффективность выражают в виде % снижения количеств гельминтов по сравнению с группой, обработанной с помощью плацебо, с применением формулы Эббота.
Соединения из примеров 1.1, 1.4 и 1.11 были на > 80% эффективными в отношении Av.
Пример E
Модель L.s.
Мышей, которым подкожно вводили инфекционные личинки L. sigmodontis, последовательно обрабатывали тестируемым препаратом, составленным, например, в DMSO/PEG 2/1, посредством пероральной обработки с помощью зонда в дозе, которая находится в диапазоне от 1x3 мг/кг до не более 5x32 мг/кг (одна доза в день в течение 5 последовательных дней). При вскрытии через 5 недель после заражения эффективность рассчитывают посредством подсчета развившихся личинок по сравнению с необработанными животными с применением формулы Эббота.
Соединение из примера 1.4 было на > 80% эффективным в отношении Ls.