Способ ранней диагностики инсулинорезистентности у больных хронической обструктивной болезнью легких
METHOD FOR EARLY DIAGNOSIS OF INSULIN RESISTANCE IN PATIENTS WITH CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE

Способ ранней диагностики коморбидности хронической обструктивной болезни легких и нарушений углеводного обмена, включающий глюкозотолерантный тест, отличающийся тем, что наряду с расцениванием хронической обструктивной болезни легких как фактора риска нарушений углеводного обмена и сахарного диабета 2-го типа и проведением при ее наличии глюкозо-толерантного теста не зависимо от показателей сахара крови, полученных натощак, определяют в динамике на фоне сахарной нагрузки содержание С-пептида и при регистрации повышенных показателей устанавливают по принятым критериям инсулинорезистентность, нарушение толерантности к глюкозе или сахарный диабет 2-го типа.
Способ позволяет повысить возможности и точность диагностики коморбидности хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) и нарушений углеводного обмена (НУО), включая ранние стадии развития, а также повысить эффективность ее терапии, сократить сроки диагностического и лечебного процессов, а, следовательно, оптимизировать их экономическую составляющую. Для этого наряду с расцениванием ХОБЛ как фактора риска НУО и проведением глюкозотолерантного теста у данного контингента не зависимо от показателей сахара крови, полученных натощак, определяют в динамике на фоне сахарной нагрузки содержание С-пептида и при повышении полученных показателей устанавливают по принятым критериям инсулинорезистентность, нарушения толерантности к глюкозе или сахарный диабет 2-го типа.
Изобретение относится к медицине, а именно к пульмонологии и эндокринологии и предназначено для ранней диагностики коморбидности ХОБЛ и НУО и повышения ее точности. Оно позволяет также сократить сроки и повысить эффективность терапии, а следовательно, и снизить экономические затраты на процессы диагностики и лечения данной коморбидности.
НУО, максимальным эквивалентом которых является сахарный диабет 2-го типа (СД2) - относятся к числу наиболее распространенной и социально значимой патологии, часто осложняющей течение других заболеваний и протекающей с ними коморбидно в силу наличия с ними общих патогенетических механизмов и этиологических факторов. Именно коморбидность способствует значительному взаимоотягощению течения различных заболеваний и обусловливает высокую инвалидизацию и смертность, ведя к огромным экономическим потерям государства. Поэтому принципиально важным является своевременная диагностика коморбидности ХОБЛ и НУО. При этом ключевым звеном в патогенезе НУО является инсулинорезистентность (ИР), развивающаяся под влиянием разных факторов риска, в том числе, как было установлено и нами, и при наличии ХОБЛ, и отмечающаяся у подавляющего большинства больных с НУО (у 83,9% больных диабетом и 65,9% лиц с нарушенной толерантностью к глюкозе, соответственно). Наряду с этим диагностика ранних НУО находится далеко на недостаточном уровне. Особенно это касается ранних стадий развития коморбидности, когда диагностика наиболее затруднена, но объем лечения и затраты, связанные с данным патологическим состоянием минимальны, а эффективность терапии наиболее значительная.
Известен способ диагностики СД2, основанный на определении сахара крови натощак и широко используемый в клинической практике. При этом нормальными значениями считается содержание сахара в цельной капиллярной крови 3,3-5,5 ммоль/л. Однако нарушения толерантности к глюкозе и СД2 могут много лет протекать латентно, не диагностируясь с помощью этого способа, что является его недостатком.
Известен способ диагностики СД2 путем оценки толерантности к глюкозе с помощью пероральной сахарной нагрузки или перорального глюкозо-толерантного теста, позволяющим выявить нарушения углеводного обмена там, где предыдущим способом оценки сахара крови натощак они не выявляются. При этом в соответствии со стандартными критериями, установленными для данного способа, при значениях сахара в крови, составляющих через 2 часа после пероральной сахарной нагрузки в пределах 7,8-11,0 ммоль/л, диагностируют нарушения толерантности к глюкозе (преддиабет), более 11,0 ммоль/л - сахарный диабет [1,2].
Однако известный способ имеет определенные показания, включая содержание сахара в цельной капиллярной крови натощак до 5,6-6,1 ммоль/л и/или наличие различных факторов риска и пр. и не учитывает в качестве фактора риска бронхолегочную патологию, протекающую с необратимой обструкцией бронхов, в частности хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ), которая также относится к числу наиболее распространенных и социально значимых заболеваний. Это ограничивает возможности известного способа и снижает точность диагностики нарушений толерантности к глюкозе и СД и является его значительным недостатком.
Известен способ диагностики СД2, основанный на определении сахара крови с помощью перорального глюкозо-толерантного теста, проводимого не независимо от показателей сахара крови натощак, принимая при этом ХОБЛ за фактор риска СД2 [3]. Однако в силу ряда причин, в том числе и при компенсаторном повышении инсулина в крови, не всегда данный тест является положительным и не позволяет в этом случае диагностировать НУО там, где они все-таки имеют место, что существенно снижает возможности данного способа и четко вытекает из проведенных нами в таблице данных, представленных для подтверждения эффективности заявленного способа (см. табл.).
Для исключения этого недостатка и существенного повышения точности диагностики НУО, в том числе и ранних и СДЩ2 - согласно заявленному способу при наличии ХОБЛ наряду с тем, что ее расценивают как фактор риска и проводят пероральный глюкозотолерантный тест вне зависимости от показателей сахара в крови, определенных натощак, определяют в динамике на фоне сахарной нагрузки содержание С-пептида и при повышении полученных показателей устанавливают по принятым критериям инсулинорезистентность, нарушения толерантности к глюкозе или сахарный диабет 2-го типа. Это, позволяя выявить латентно протекающие нарушения углеводного обмена в тех случаях, когда они известным способом не выявляются, существенно увеличивает точность ранней диагностики коморбидности ХОБЛ и НУО и является существенной новизной заявленного способа.
Убедительным доказательством сущности заявленного способа является исследование проведенное у 11 больных ХОБЛ, у которых отсутствовало влияние общепринятых факторов риска, а показатели сахара крови, полученные натощак находились в нормальных пределах (см. табл.).
Как видно из таблицы, наряду с тем, что показатели сахара крови у всех больных данной группы, у которых они исследовались натощак, были нормальными, у части из них (9,1 %) они были повышенными.
При проведении ГТТ в данной группе больных у 7 лиц (65,3%) показатели сахара крови согласно принятым критериям превышали нормальные значения, то есть тест был положительным, что согласно известному способу позволяло выявить у них НУО. При этом у подавляющего большинства из них (85,7%) уровень С-П крови был повышенным и также свидетельствовал о НУО. Вместе с тем у остальных 4 пациентов данной группы - значения сахара крови сохранялись в нормальных пределах, то есть тест был отрицательным, что согласно известному способу можно было бы трактовать как отсутствие НУО. Однако у половины из них, составляющих 18,2% от всей группы исследуемых, показатели С-П на фоне сахарной нагрузки были повышенными. Это, в отличие от известного способа, позволяло установить у них НУО.
Таким образом, заявленный способ повышает точность диагностики НУО, а использование оценки уровня С-П в целом на 27,3% чаще позволяет диагностировать НУО.
Диагноз ХОБЛ и НУО, включая СД2 выставлялся на основании современного международного клинического определения и установленных диагностических критериев [4, 5].
Полученные данные по сути коррелируют, с результатами анализа литературы, проведенного нами, который указывает на то, что ХОБЛ, с одной стороны, обладает целым комплексом системных воздействий, в том числе и на метаболические процессы, могущих привести различными путями к развитию СД2, а с другой, развивается под влиянием ряда факторов, играющих непосредственную роль в формировании СД2.
4
При этом можно отметить факт, указывающий на общность патогенетических механизмов при этих заболеваниях, очевидно, в немалой степени обусловливающих их коморбидность, что уровень воспалительных маркеров, которые увеличиваются при ХОБЛ, возрастает так же у пациентов с СД2. Это подтверждается исследованиями, свидетельствующими о том, что клеточный состав при ХОБЛ характеризуется наличием преимущественно нейтрофилов, макрофагов и повышенного количества лимфоцитов, являющиеся, как полагают, хелпером типа 1 (Th1), CD8+Т-лимфоцитов, и преобладанием ассоциированных провоспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли (ФНО), интерлейкины (ИЛ) - 6 и 8, супероксидный анион-радикал, лейкотриен В, вносящих значимый вклад в развитие резистентности к инсулину и СД2 [6, 7], что указывает на существенную роль ХОБЛ в патогенезе НУО и, в частности сахарного диабет 2-го типа, как максимального проявления последних.
Было также показано, что при ХОБЛ возрастает уровень С-реактивного белка, что коррелирует с тяжестью ХОБЛ и смертностью от разных причин при этом заболевании, а так же лептина [8, 9]. Повышение уровня С-реактивного белка коррелирует с повышением уровня факторов воспаления, проявляющегося, в частности, стимуляцией продукции провоспалительных цитокинов (ИЛ-6 и 8), экспрессией молекул адгезии, угнетением, транскрипции эндотелиальной NO-синтазы и дестабилизацией мРНК этого фермента, что приводит к снижению базального и стимулированного синтеза окиси азота эндотелием [10, 11]. Наряду с этим возрастание уровня лептина сопровождаясь активацией функции нейтрофилов и макрофагов, так же стимулирует секрецию тех же провоспалительных цитокинов, играющих большую роль в патогенезе не только ХОБЛ, но и СД2.
Наличие хронического воспаления у пациентов с ХОБЛ, как полагают, приводит к повышенному расходу энергии в состоянии покоя. В результате у них снижается масса не содержащей жира ткани, что сопровождается ростом системных маркеров воспаления [12, 13]. Установлена также связь между системным воспалением и потерей мышечной массы при ХОБЛ даже при неявном снижении веса (15). Установлено, что уровень циркулирующего ФНО повышен у кахектических пациентов с ХОБЛ с хронической гипоксемией - потенциальным стимулом для активации провоспалительной системы цитокинов у таких пациентов. ФНО, будучи центральным воспалительным медиатором в процессе истощения мышц, поддерживает кахексию, снижая периферическое действие инсулина (14). Потеря мышечной массы и снижение окислительной способности жира вместе с низкой физической активностью приводят к дальнейшей утрате мышечной массы и нарастанию жира. Последнее, в свою очередь, сопровождается повышением уровня циркулирующего ФНО, усиливая устойчивость к инсулину, что способствует развитию СД2, и потерю мышц.
Важным патогенетическим механизмом развития коморбидности является и оксидантный стресс, который может быть обусловлен пониженной функцией легких при ХОБЛ и хронической гипоксией, обусловливающие развитие ИР и НУО (15). В свою очередь оксидативный стресс ведет к повреждению эпителия воздухоносных путей, повышая приток нейтрофилов, лимфоцитов в легкие и активируя факторы транскрипции, включая ядерный фактор кВ, стимулирующий экспрессию генов ФНО, ИЛ-8 и другие воспалительные медиаторы, способствует развитию инсулин-резистентности и играет важную роль в патогенезе СД2 (16). ФНО-α, синтезируемый макрофагами, эластаза, выделяемая нейтрофилами, и индуцируемое последними значительное количество кислорода обладают повреждающим действием на клетки, способствуя развитию деструкции. Этому может способствовать воздействие активных форм кислорода, поступающих в легкие непосредственно с табачным дымом или продуцируемых в легких клетками воспаления, включая макрофаги, лимфоциты, нейтрофилы и др., приток которых увеличивается под влиянием табачного дыма.
При этом хорошо так же известен вклад курения табака в развитие НУО, в частности СД2, что также отражает общность этих заболеваний и во многом объясняет их коморбидность (17). В свою очередь, повышение уровней инсулина или глюкозы еще более увеличивает продукцию активных форм кислорода и оксидантный стресс, нарушая как действие инсулина, так и его секрецию и ускоряя развитие явного СД2. При этом процессы свободнорадикального окисления связаны с протеазной активностью в силу того, что под влиянием оксидантов могут инактивироваться антипротеазы и происходить нарушения баланса протеазно-ингибиторной системы (в сторону повышения протеазной активности), играющие значительную роль в патогенезе ХОБЛ и СД2 (18). Значительное влияние на это оказывают бактериальные продукты (19).
Поэтому ранняя диагностика НУО, выявление предрасположенности к ней и профилактика являются принципиально важными у больных ХОБЛ, что и обеспечивается заявленным способом, а именно целенаправленным проведением у больных ХОБЛ исследования уровня С-пептида в динамике на фоне глюкозотолерантного теста наряду с тем, что подобное обычно не проводится и не рекомендуется для рутинного клинического использования, в том числе и у данного контингента больных, без повышения сахара крови выше стандартных значений, определяемого с помощью обычного стандартного метода.
При этом предлагаемый подход диагностики СД2 является достаточно простым, малозатратным и доступным на всех этапах и уровнях медицинского обеспечения, включая и широкую амбулаторную медицинскую практику.
В качестве иллюстрации приводятся примеры использования способа.
Пример 1. Больной X., возраста до 60 лет, с индексом массы тела в пределах нормы, не курящий на период исследования находился в пульмонологическом отделении с диагнозом - ХОБЛ, обострение, средняя степень тяжести. Болеет более 15 лет. Периодически лечится в стационаре. Гормональные препараты системного действия в терапию не включались. В анамнезе гипертоническая болезнь. Наследственный анамнез не отягощен.
При объективном осмотре число дых. в 1 мин - 24. Перкуторный звук над легкими не изменен. Экскурсия легких в нормальных пределах. Аускультативно - дыхание жесткое, единичные рассеянные сухие хрипы. Со стороны других органов и систем без особенностей. Явления декомпенсации по большому и малому кругу кровообращения не определяются.
Общий анализ крови и мочи без особенностей. Сахар в крови натощак 5,1 ммоль/л.
На рентгенограммах грудной клетки признаки эмфиземы и пневмосклероза легких.
При спирографическом исследовании - признаки значительного нарушения проходимости бронхов по обструктивному типу. Бронхолитическая проба отрицательная.
На фоне лечения состояние улучшилось, и в фазе ремиссии патологического процесса больной готовился на выписку. Накануне выписки в связи с наличием у пациента ХОБЛ, несмотря на нормальные значения показателей углеводного обмена натощак, включая сахар крови и С-пептид, У него был проведен тест с сахарной нагрузкой с определением в динамике С-пептида и сахара крови. В результате было выявлено повышение показателей С-пептида выше нормальных значений (5,6 нг/мл) на фоне сохраняющихся нормальными показателей сахара (5,6%). Это согласно заявленному способу и в соответствии с стандартными критериями позволило установить у пациента инсулинорезистентность и своевременно назначить соответствующую коррекцию относительно терапии НУО и ХОБЛ.
Пример 2. Пациент У. около 20 лет страдает ХОБЛ. Постоянно лечится по этому поводу амбулаторно и периодически в стационаре в связи с обострениями заболевания. Периодически получал только ингаляционные глюкокортикостероиды. Данные клинического осмотра и лабораторно-инструментальных исследований соответствовали диагнозу. Больной прошел курс лечения, не включающего системные кортикостероиды, и патологический бронхолегочный процесс у него перешел в фазу ремиссии. Повышенный уровень глюкозы крови, определяемой натощак, не регистрировался. Учитывая, что больной страдал ХОБЛ у него было осуществлена стандартная сахарная нагрузка, на фоне которой были выявлены повышенные значения С-петида крови, а также уровня глюкозы, составляющие 5,8 нг/мл и 11,0 ммоль/л (пограничное значение НТГ - СД2), соответственно, и установлено НУО (ИР и НТГ). Это позволяло провести у пациента относительно раннюю своевременную соответствующую терапию. В последующем при повторном исследовании ГТТ значения С-пептида достигали 6,1 нг/мл, а уровень глюкозы крови 11,6 ммоль/л, что позволяло установить уже СД2. В связи с этим у больного была назначена соответствующая коррекция лечения.
Список литературы
1. Диагностика и лечение эндокринных заболеваний у детей и подростков. Под. ред. проф. Н.П. Шабалова. 2-е изд. М.2009. 527 с. (113 с., 120 с.).
2. Сахарный диабет 2 типа. Рекомендации по диагностике и лечению. Иркутск. 2009. (therapy.irkutsk.ru/city.htm, рекомендации для врачей, сахарный диабет 2 типа).
3. Кобылянский В.И., Бабаджанова Г.Ю. Способ диагностики нарушения толерантности к глюкозе и сахарного диабета. Патент на изобретение. №2408277. 2011.
4. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Workshop report. The 2006 report, is available on www.goldcopd.com. (see also UPDATED 2007).
5. Дедов И.И. Сахарный диабет в Российской Федерации: проблемы и пути решения. Сахарный диабет.1998. №1. С. 4-7.
6. Majori М, Corradi М, Caminati A, Cacciani G, Bertacco S, Pesci A: Predominant TH1 cytokine pattern in peripheral blood from subjects with chronic obstructive pulmonary disease. J Allergy Clin Immunolro 1999. V.103. №3. Ptl. P. 458-462.
7. Chung K.F. Cytokines in chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J Suppl. 2001 V.34. P.: 50S-59S.
8. Oudijk E., Lammers J., Koenderman l. et al. Systemic inflammation in chronic obstructive pulmonary disease. Eur. Respir. J. 2003. V.22. P: 5S-13S
9. Perng D.W., Wu C.C., Su K.C. et al. Inhaled fluticasone and salmeterol suppress eosinophilic airway inflammation in chronic obstructive pulmonary disease: relations with lung function and bronchodilator reversibility. Lung. 2006. v. 184. №4. P. 217-22.
10. Renauld J.C. New insights into the role of cytokines in asthma. J Clin. Pathol. 2001. V.54. P. 577-589.
11. Hu F.B, Meigs J.B, Li T.Y. et al. Inflammatory markers and risk of developing type 2 diabetes in women. Diabetes. 2004. V.53:693-700.
12. Dahl M, Vestbo J, Lange P, Bojesen SE, Tybjaerg-Hansen A, Nordestgaard BG.
13. Wouters E.F. Chronic obstructive pulmonary disease. 5. Systemic effects of COPD. Thorax. 2002 V. 57. P. 1067-1070.
14. Mador M.J. Muscle mass, not body weight, predicts outcome in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2002. V. 166. P. 787-789.
15. Pitsiou G, Kyriazis G, Hatzizisi O. et al. Tumor necrosis factor-alpha serum levels, weight loss and tissue oxygenation in chronic obstructive pulmonary disease. Respir Med 2002.V. 96. P.594-598.
16. Takabatake N, Nakamura H, Abe S. The relationship between chronic hypoxemia and activation of the tumor necrosis factor-alpha system in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2000. V. 161. P.1179-1184.
17. Lazarus R, Sparrow D, Weiss S.T. Baseline ventilatory function predicts the development of higher levels of fasting insulin and fasting insulin resistance index: the Normative Aging Study. Eur. Respir. J.1998 V. 12. P. 641-645.
18. Engstrom G, Janzon L: Risk of developing diabetes is inversely related to lung function: a population-based cohort study. Diabet Med 2002. V. 19. P. 167-170.
19. Rahman I, Gilmour P.S, Jimenez L.A, MacNee W. Oxidative stress and TNF-alpha induce histone acetylation and NF-kappaB/AP-1 activation in alveolar epithelial cells: potential mechanism in gene transcription in lung inflammation. Mol Cell Biochem. 2002. V. 234 -235. P. 239-248.