Трансформация диагноза при аутоиммунных заболеваниях печени

УДК 616.36-002-036.17-07

ТРАНСФОРМАЦИЯ ДИАГНОЗА ПРИ АУТОИММУННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ ПЕЧЕНИ

К. Л. Райхельсон, А. Ю. Барановский

ГБОУ ВПО «Северо-Западный государственный медицинский университет имени И. И. Мечникова»

Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия

TRANSFORMATION OF DIAGNOSIS IN AUTOIMMUNE LIVER DISEASES

K. L. Raikhelson, A. Yu. Baranovsky North-Western State Medical University named after I. I. Mechnikov, St. Petersburg, Russia

© К. Л. Райхельсон, А. Ю. Барановский, 2013 г.

Цель исследования: определить частоту изменения диагноза при аутоиммунных заболеваниях печени и выявить предикторы развития перекрестных синдромов.

Материалы и методы. Проведено обследование, ретроспективный анализ течения и последующее трехлетнее наблюдение за 210 больными: с аутоиммунным гепатитом 84 (40,1%), с первичным билиарным циррозом 67 (31,9%), с аутоиммунным холангитом 6 (2,9%), с первичным склерозирующим холангитом 20 (9,5%), с холестатическими заболеваниями и признаками аутоиммунного гепатита (перекрестные синдромы) 33 (15,7%).

Результаты. В ходе наблюдения диагноз был изменен у 28 (13,3%) больных, наиболее часто — при аутоиммунном гепатите I типа за счет формирования перекрестных синдромов с холестатическими заболеваниями: с первичным билиарным циррозом — 10, с первичным склерозирующим холангитом — 2 больных. Выявлены независимые предикторы трансформации аутоиммунного гепатита в перекрестный синдром с первичным билиарным циррозом: латентный дебют (ОШ 5,25, 95% ДИ 1,32-20,77), содержание гемоглобина (ОШ 0,94, ДИ 0,88-0,99), наличие антигладкомышечных антител (ОШ 0,94, ДИ 1,0583,52), титр антинуклеарных антител (ОШ 3,26, ДИ 1,23-8,59), ответ на базисную терапию (ОШ 0,26, ДИ 0,07-0,98).

Выводы. Изменение диагноза характерно для течения аутоиммунных заболеваний печени. Предикторами развития перекрестного синдрома аутоиммунный гепатит/первичный билиарный цирроз являются латентный дебют, содержание гемоглобина, профиль аутоантител и отсутствие ремиссии.

Ключевые слова: аутоиммунный гепатит, первичный билиарный цирроз, первичный склерозирующий холангит, перекрестный синдром, изменение диагноза, предикторы.

The aim of the study: to determine the frequency of changes the diagnosis of autoimmune liver diseases and identification of overlap syndromes predictors.

Materials and methods. The examination, retrospective analysis of the course and subsequent 3-year study of 210 patients were performed, including autoimmune hepatitis — 84 (40,0%), primary biliary cirrhosis — 67 (31,9%), autoimmune cholangitis 6 (2,9%), primary sclerosing cholangitis — 20 (9,5%) and cholestatic disease with features of autoimmune hepatitis (overlap syndromes) — 33 (15,7%) patients.

Results. During the observation period change of diagnosis observed in 28 (13,3%) patients, most often in patients with AIH type 1 by forming overlap syndromes with cholestatic diseases: with primary biliary cirrhosis — 10, with primary sclerosing cholangitis — 2 patients. Independent predictors of transformation autoimmune hepatitis in overlap syndromes with primary biliary cirrhosis were indentified: latent debut (odds ratio — OR 5,25, 95% confidence interval — CI 1,32-20,77), hemoglobin concentration (OR 0,94, CI 0,88-0,99), the presence of anti-smooth muscle antibodies (OR 0,94 CI 1,05- 83,52), the titer of antinuclear antibodies (OR 3,26, CI 1,23-8,59), the response to basic treatment (OR = 0,26, CI 0,07-0,98).

Conclusions. Changing of diagnosis is typical to course of autoimmune liver diseases. Predictors of the development of overlap syndrome autoimmune hepatitis / primary biliary cirrhosis are latent debut, hemoglobin concentration, autoantibody profile and lack of remission.

Keywords: аutoimmune hepatitis, primary biliary cirrhosis, primary sclerosing cholangitis, overlap syndrome, change of diagnosis, predictor.

Введение. Заболевания печени являются важнейшей медицинской проблемой в связи с их высокой распространенностью, при этом наибольшее

значение придается вирусным гепатитам [1]. Гораздо меньше внимания уделяется аутоиммунным заболеваниям печени, которые также в основном

Оригинальные научные исследования

поражают больных трудоспособного возраста и при отсутствии своевременного лечения приводят к инвалидизации и смерти больных.

Аутоиммунные заболевания печени — гетерогенная группа, в которой различают три основные нозологические формы — аутоиммунный гепатит (АИГ), первичный билиарный цирроз (ПБЦ) и первичный склерозирующий холангит (ПСХ) [2-4].

Однако у многих больных отмечаются признаки сразу двух аутоиммунных болезней [3, 5]. В 1996 г. A. J. Czaja [5] на основании анализа 548 статей, в которых обсуждались атипичные случаи аутоиммунных заболеваний печени, выделил «перекрестные» (overlap-syndrome) и «посторонние» синдромы (outlier-syndrome). К первым отнесены комбинации АИГ с ПБЦ, ПСХ и хроническим вирусным гепатитом, ко вторым — аутоиммунный холангит и хронический криптогенный гепатит. Международная рабочая группа по аутоиммунному гепатиту (IAIHG), чтобы упростить практическим врачам процесс формулировки диагноза, недавно рекомендовала классифицировать заболевания по основным диагнозам (АИГ, ПБЦ, ПСХ/ПСХ мелких протоков), а в сложных случаях — говорить об их течении с признаками АИГ [4]. Однако понятие «перекрестный синдром» используется в рекомендациях ведущих гепатологиче-ских ассоциаций [4, 6, 7], поэтому дальше в тексте позволим себе применять этот термин, ставший уже традиционным.

По данным клиники Мейо, перекрестные синдромы выявляют у 18% больных с аутоиммунными заболеваниями печени, наиболее часто встречается сочетание АИГ/ПБЦ [4]. Проспективные исследования показали, что при перекрестных синдромах заболевания могут развиваться последовательно и дебютировать в разном порядке [8, 9].

Цель исследования: определение частоты изменения диагноза при аутоиммунных заболеваниях печени и выявление предикторов развития наиболее распространенных вариантов перекрестных синдромов.

Материалы и методы. Нами были выявлены 210 больных с аутоиммунными заболеваниями печени в возрасте от 18 до 75 лет (средний возраст 41,7 ± 17,2 года), в том числе 21 (10%) мужчина. Проведены комплексное клиническое, лабораторное, иммунологическое обследование для постановки диагноза, ретроспективный анализ дебюта и течения заболевания и проспективное наблюдение в течение 3 лет. Исходно диагноз АИГ I типа был установлен у 80 (38,1%), АИГ II типа — 4 (1,9%), ПБЦ — 67 (31,9%), АИГ/ПБЦ — 20 (9,5%), аутоиммунный холангит — 6 (2,9%), АИГ/ауто-иммунный холангит — 7 (3,3%), ПСХ — 20 (9,5%), АИГ/ПСХ — 6 (2,9%) больных.

Обследование включало сбор жалоб и анамнеза, осмотр, оценку гемограммы и основных сыво-

роточных биохимических показателей состояния печени, содержания иммуноглобулинов M и G. Аутоантитела — антинуклеарные (ANA), антиглад-комышечные (ASMA), антимитохондриальные, к почечно-печеночным микросомам — определялись методом непрямой иммунофлюоресценции (Euroimmun AG, Германия). При необходимости определяли наличие антител против PDC/AMA-M2 и к растворимому антигену печени методом иммуноблота (Euroimmun AG, Германия). Пунк-ционная биопсия печени с гистологической оценкой биоптатов была проведена у 115 (54,8%) больных. Определение HLA-антигенов I класса (A, B) выполняли в стандартном микролимфоцитотокси-ческом тесте, а II класса (DRB1*03, DRB1*04) — методом обратной дот-блот гибридизации продукта полимеразной цепной реакции (выполнено у 50 больных).

Диагноз АИГ устанавливали на основании клинических, лабораторных и гистологических данных с помощью упрощенной диагностической системы, рекомендованной IAIHG [10]. ПБЦ и ПСХ диагностировали на основании рекомендаций Американской ассоциации по изучению болезней печени (AASLD) и Европейской ассоциации по изучению печени (EASL) [4, 11, 12]. Наличие перекрестного синдрома АИГ/ПБЦ определяли по критериям O. Chazouilleres и соавт. [13], а АИГ/ПСХ — согласно рекомендациям EASL [4]. При типичных клинических и гистологических признаках ПБЦ и отсутствии антител против PDC/AMA-M2 ставили диагноз аутоиммунный холангит.

При статистическом анализе использовали лицензионный пакет программ «Statsoft Statistica 10». Критический уровень значимости принимали за p < 0,05. Для выявления прогностических факторов использован метод логистической регрессии. База данных для прогноза включала 84 номинальных, ранговых и количественных признака. Относительный вклад отдельных предикторов выражался величиной статистики Вальда %2 и стандартизованного коэффициента регрессии ß. Для выявленных предикторов рассчитывали отношение шансов (ОШ) и его 95% доверительный интервал (ДИ).

Результаты. В ходе ретроспективной оценки течения заболевания и проспективного наблюдения диагноз изменен у 28 (13,3%) больных. Наиболее часто изменялся диагноз у больных с АИГ I типа [у 17 (21,3%) больных] за счет перехода в моновариант ПБЦ (наблюдался в 5 случаях — 6,3%) и формирования перекрестных синдромов с холе-статическими заболеваниями: с ПБЦ — у 10 (12,5%) больных, с ПСХ — у 2 (2,5%) больных. Формирование АИГ/ПБЦ из ПБЦ отмечено у 8 (10,9%) больных с ПБЦ. У двух больных с аутоиммунным холангитом наблюдалось формирование перекрестного синдрома с АИГ, у одного — заболева-

ние в дальнейшем классифицировалось как ПБЦ. У 18 (47,3%) больных с АИГ/ПБЦ, 2 (25%) — с АИГ/ПСХ и 2 (22,2%) — с АИГ/аутоиммунным холангитом заболевание дебютировало как моновариант.

В целом период от дебюта заболевания до установления диагноза составил 4,3 ± 6,2 года. Отмечены достоверные различия в длительности течения заболевания от первых клинических или лабораторных проявлений до формулировки первичного диагноза: 2,4 ± 0,5 года у больных со стабильным диагнозом против 4,3 ± 1,3 года у больных с последующей трансформацией диагноза.

Для выявления факторов риска развития из моноварианта АИГ перекрестного синдрома АИГ/ ПБЦ при построении регрессионных уравнений были использованы следующие предикторы: пол; возраст больного в дебюте заболевания и при включении в исследование; длительность течения заболевания; балльная оценка диагноза АИГ по системам, рекомендуемым IAIHG [10, 13]; анамнестические данные (наличие перенесенных или сопутствующих гепатотропных инфекций, наследственность); наличие и вид ассоциированных системных заболеваний; клинические симптомы и синдромы в дебюте заболевания (болевой синдром, диспепсический синдром, лихорадка, утом-

Обсуждение. Частота выявления различных видов аутоиммунных заболеваний печени в нашем исследовании совпадает с данными других, в том числе отечественных, работ [5, 15], что свидетельствует о репрезентативности нашей выборки.

Основываясь на выявленных различиях в длительности периода от дебюта заболевания до первичной диагностики у больных со стабильным диагнозом и его трансформацией, мы полагаем, что развитие перекрестного синдрома при АИГ явля-

ляемость, желтуха, зуд, снижение массы тела, артралгии/оссалгии, гепатомегалия, спленомега-лия), характер дебюта заболевания (латентный, малосимптомный, манифестный); лабораторные показатели в дебюте заболевания и при включении в исследование (данные гемограммы, активность аминотрансфераз, щелочной фосфатазы, у-глутамилтранспептидазы, содержание альбумина, у-глобулинов, уровень иммуноглобулинов M и G, наличие и титр аутоантител и их комбинации, HLA I (A1, B8) и II класса (DRB1*03, DRB1*04); морфологическая активность гепатита и стадия фиброза по системе METAVIR; наличие, сроки назначения и ответ на базисную терапию.

В результате анализа выявлены предикторы изменения диагноза (табл.). После проверки переменных на коллинеарность (зависимость) и взаимодействие выявлены следующие независимые предикторы: латентный дебют, абсолютное содержание гемоглобина (г/л), наличие ASMA, титр ANA, ответ на базисную терапию. Построение прогностической модели не проводилось в связи с низкими показателями коэффициентов детерминации, поскольку она не позволила бы идентифицировать высокий процент случаев возможного изменения диагноза. Предикторы развития других изменений диагноза выявить не удалось.

ется следствием длительного течения «нелечен-ной» болезни, когда отсутствие базисной терапии приводит к расширению спектра аутоиммунной агрессии с формированием новых мишеней иммунного поражения. В связи с этим необходимо акцентировать внимание врачей первичного звена на необходимость скрининга аутоиммунных заболеваний у диагностически неясных больных с признаками поражения печени. Согласно полученным данным, изменение диагноза характерно

Таблица

Предикторы трансформации диагноза аутоиммунный гепатит в аутоиммунный гепатит/первичный

билиарный цирроз

Предиктор Коэффициент детерминации

Сумма баллов

Наличие желтухи в дебюте заболевания 1,39 ± 0,68 4,23 4,03

Латентный дебют* 1,66 ± 0,69 5,77 5,25

Наличие синдрома Шегрена 2,98 ± 0,95 9,80 19,71

Титр ANA* 1,18 ± 0,49 5,92 3,26

Наличие ASMA* 2,24 ± 1,09 4,20 9,38

Содержание гемоглобина, абс., г/л* -0,07 ± 0,03 5,15 0,94

Ответ на базисную терапию

Примечание. Во всех случаях р < 0,05. * — независимые предикторы. ANA — антинуклеарные антитела, ASMA — антигладкомышечные антитела, SD — стандартное отклонение.

Оригинальные научные исследования

для течения этих заболеваний, в особенности для АИГ I типа. Своевременное выявление трансформации болезни необходимо в связи с тем, что развитие перекрестных синдромов принципиально меняет тактику лечения. Наше наблюдение важно для практических врачей, поскольку диктует необходимость тщательного наблюдения за больными в процессе их ведения и потребность в периодическом пересмотре однажды поставленного диагноза.

В настоящее время существуют несколько взглядов на понятие «перекрестный синдром»: наличие других, отличных от ранее известных нозологических форм; одновременное сочетание двух заболеваний; наличие основного заболевания с диагностическим признаками другого (т. е. отсутствие истинного перекреста), причем большинство исследователей придерживаются последней точки зрения [4, 16]. Наиболее частый из перекрестных синдромов АИГ/ПБЦ рассматривается как вариантная форма и АИГ [17], и ПБЦ [7]. При этом важно отметить, что подобная форма может развиться из моновариантов заболеваний.

По данным R. Poupon и соавт. [9], развитие АИГ при ПБЦ не может быть предсказано начальными характеристиками заболевания и исходным ответом на терапию. При развитии перекрестных син-

дромов из АИГ L. Gheorghe и соавт. [18] выявляли независимые предикторы: молодой возраст, ANA-негативный профиль и вероятный диагноз в соответствии с балльной системой диагностики АИГ. Однако в данной работе анализировались вместе принципиально различные варианты перекрестных синдромов — АИГ/ПБЦ и АИГ/ПСХ.

Нам удалось выявить предикторы развития наиболее частого изменения диагноза: присоединения ПБЦ к АИГ. Отметим, что почти все выявленные параметры имели достаточно низкие коэффициенты детерминации. Тем не менее полученные результаты определяют необходимость повышенного внимания с точки зрения возможности развития АИГ/ПБЦ к больным с АИГ I типа, протекающим в дебюте асимптомно, с казалось бы, типичным профилем аутоантител (высоким титром ANA и наличием ASMA) и неэффективным лечением или неполным ответом при проведении базисной терапии.

Выводы

1. Изменение диагноза характерно для течения аутоиммунных заболеваний печени.

2. Предикторами трансформации АИГ в АИГ/ ПБЦ являются латентный дебют, низкое содержание гемоглобина, профиль аутоантител и отсутствие ремиссии при проведении базисной терапии.

Литература

1. Кузнецов Н. И. Вирусный гепатит В // Российский семейный врач. — 2012. — Т. 16. — № 4. — P. 13-18.

2. Strassburg C. P. Autoimmune liver diseases and their overlap syndromes // Praxis. — 2006. — Vol. 95. — № 36. — P. 1363-1381.

3. Boberg K. M., Chapman R. W., Hirschfield G. M. et al. on behalf of the International Autoimmune Hepatitis Group. Overlap syndromes: The International Autoimmune Hepatitis Group (IAIHG) position statement on a controversial issue // J. Hepatol. — 2011. — Vol. 54. — № 2. — P. 374-385.

4. European Association for the Study of the Liver. Clinical Practice Guidelines: Management of cholestatic liver diseases // J. Hepatol. — 2009. — Vol. 51. — № 2. — P. 237-267.

5. Czajа A. J. Frequency and nature of the variant syndromes of autoimmune liver disease // Hepatology. — 1998. — Vol. 28. — № 2. — P. 360-365.

6. Manns M. P., Czaja A. J., Gorham J. D. et al. American Association for the Study of Liver Diseases. Diagnosis and Management of Autoimmune Hepatitis // Hepatol. — 2010. — Vol. 51. — № 6. — P. 2193-2213.

7. Czaja A. J. The variant forms of autoimmune hepatitis // Ann. Intern. Med. — 1996. — Vol. 125. — № 7. — P. 588-598.

8. Gregorio G. V., Portmann B., Reid F. et al. Autoimmune hepatitis in childhood: a 20-year experience // Hepatology. — 1997. — Vol. 25. — № 3. — P. 541-547.

9. Poupon R. E., Chazouilleres O., Corpechot C., Chretien Y. Development of autoimmune hepatitis in patients with typical primary biliary cirrhosis // Hepatology. — 2006. — Vol. 44. — № 1. — P. 85-90.

10. Hennes E. M., Zeniya M., Czaja A. J. et al. Simplified criteria for the diagnosis of autoimmune hepatitis // Hepatology. — 2008. — Vol. 48. — № 1. — P. 169-176.

11. Lindor K. D., Gershwin M. E., Poupon R. et al. Primary biliary cirrhosis // Hepatology. — 2009. — Vol. 50. — № 1. — P. 291-308.

12. Chapman R., Fevery J., Kalloo A. et al. Diagnosis and management of primary sclerosing cholangitis // Hepatology.— 2010. — Vol. 51. — № 2. — P. 660-678.

13. Chazouilleres O., Wendum D., Serfaty L. et al. Primary biliary cirrhosis — autoimmune hepatitis overlap syndrome: clinical features and response to therapy // J. Hepatol. — 1998. — Vol. 28. — № 2. — P. 296-301.

14. Alvarez F., Berg P. A., Bianchi F. B. et al. International Autoimmune Hepatitis Group Report: Review of criteria for diagnosis of autoimmune hepatitis. // J. Hepatology. — 1999. — Vol. 31. — № 5. — P. 929-938

15. Арион Е. А. Клиническая характеристика особенностей течения аутоиммунного гепатита, сочетанного с первичным билиарным циррозом или первичным склерозирующим холангитом: Автореф. дис. ... к. м. н.: 14.01.04. — М., 2012. — 25 с.

16. Woodward J., Neuberger J. Autoimmune overlap syndromes // Hepatology. — 2001. — Vol. 33. — № 4. — P. 994-1002.

17. Lohse A. W., zum Buschenfelde K. H., Franz B. et al. Characterization of the overlap syndrome of primary biliary cirrhosis (PBC) and autoimmune hepatitis: evidence for it being a hepatitic form of PBC in genetically susceptible individuals // Hepatology. — 1999. — Vol. 29. — № 4. — P. 1078-1084.

18. Gheorghe L., Iacob S., Gheorghe C. et al. Frequency and predictive factors for overlap syndrome between autoimmune hepatitis and primary cholestatic liver disease // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. — 2004. — Vol. 16. — № 6. — P. 585-592.

Авторы:

Райхельсон Карина Леонидовна — к. м. н., доцент кафедры гастроэнтерологии и диетологии ГБОУ ВПО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И. И. Мечникова» Минздрава России

Барановский Андрей Юрьевич — д. м. н., профессор, заведующий кафедрой гастроэнтерологии и диетологии ГБОУ ВПО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И. И. Мечникова» Минздрава России

Адрес для контактов: kraikhelson@mail.ru