ТВЕРДЫЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ ИНГИБИТОР ИНТЕГРАЗЫ

1. Прессованная таблетка для перорального введения, которая содержит:
(A) внутригранулярный компонент, содержащий:
(i) эффективное количество соли щелочного металла ралтегравира,
(ii) необязательно, первый суперразрыхлитель, и
(iii) связывающий агент; и
(B) внегранулярный компонент, содержащий:
(i) второй суперразрыхлитель,
(ii) наполнитель, и
(iii) смазывающий агент;
при условии, что в состав таблетки не входит атазанавир или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Прессованная таблетка по п.1, где:
(A)(i) соль щелочного металла ралтегравира используется на основе свободного фенола в количестве по меньшей мере примерно 30 масс.%;
(A)(ii) первый суперразрыхлитель используется в количестве в диапазоне от нуля до примерно 12 масс.%;
(A)(iii) связывающий агент используется в количестве в диапазоне от примерно 0,5 масс.% до примерно 7 масс.%;
(B)(i) второй суперразрыхлитель используется в количестве в диапазоне от примерно 3 масс.% до примерно 20 масс.%;
(B)(ii) наполнитель используется в количестве в диапазоне от примерно 10 масс.% до примерно 40 масс.%; и
(B)(iii) смазывающий агент используется в количестве в диапазоне от примерно 0,5 масс.% до примерно 2,5 масс.%;
где общее количество суперразрыхлителя находится в диапазоне от примерно 6 масс.% до примерно 20 масс.%; и
где массовый процент каждого ингредиента в прессованной таблетке основан на общей массе прессованной таблетки.
3. Прессованная таблетка для перорального введения по п.1, где первый суперразрыхлитель присутствует во внутригранулярном компоненте A.
4. Прессованная таблетка по п.3, где:
(A)(i) соль щелочного металла ралтегравира используется на основе свободного фенола в количестве по меньшей мере примерно 30 масс.%;
(A)(ii) первый суперразрыхлитель используется в количестве в диапазоне от примерно 3 масс.% до примерно 12 масс.%;
(A)(iii) связывающий агент используется в количестве в диапазоне от примерно 0,5 масс.% до примерно 7 масс.%;
(B)(i) второй суперразрыхлитель используется в количестве в диапазоне от примерно 3 масс.% до примерно 15 масс.%;
(B)(ii) наполнитель используется в количестве в диапазоне от примерно 10 масс.% до примерно 40 масс.%; и
(B)(iii) смазывающий агент используется в количестве в диапазоне от примерно 0,5 масс.% до примерно 2,5 масс%;
где общее количество суперразрыхлителя находится в диапазоне от примерно 6 масс.% до примерно 20 масс.%; и
где массовый процент каждого ингредиента в прессованной таблетке основан на общей массе прессованной таблетки.
5. Прессованная таблетка по любому из пп.1-4, где:
(A)(ii) первый суперразрыхлитель выбран из группы, состоящей из кроскармеллозы натрия, натриевого гликолята крахмала, кросповидона и их комбинаций;
(A)(iii) связывающий агент имеет вязкость в диапазоне от примерно 2 до примерно 100 сантипуаз (сП) при 20°C и выбран из группы, состоящей из HPMC, HPC, PVP и их комбинаций;
(B)(i) второй суперразрыхлитель выбран из группы, состоящей кроскармеллозы натрия, натриевого гликолята крахмала, кросповидона и их комбинаций;
(B)(ii) наполнитель выбран из группы, состоящей из микрокристаллической целлюлозы, маннита, лактозы, фосфата Ca и их комбинаций; и
(B)(iii) смазывающий агент выбран из группы, состоящей из стеарата Mg, стеариновой кислоты, стеарилфумарата натрия и их комбинаций.
6. Прессованная таблетка по п.5, где:
(A)(i) соль щелочного металла ралтегравира представляет собой соль натрия или калия, используемую в количестве в диапазоне от примерно 50 масс.% до примерно 65 масс.% на основании свободного фенола;
(A)(ii) первый суперразрыхлитель используется в количестве в диапазоне от примерно 5 масс.% до примерно 10 масс.%;
(A)(iii) связывающий агент используется в количестве в диапазоне от примерно 2 масс.% до примерно 6 масс.%;
(B)(i) второй суперразрыхлитель используется в количестве в диапазоне от примерно 6 масс.% до примерно 12 масс.%;
(B)(ii) наполнитель используется в количестве в диапазоне от примерно 6 масс.% до примерно 25 масс.%; и
(B)(iii) смазывающий агент используется в количестве в диапазоне от примерно 1 масс.% до примерно 2,5 масс.%;
где общее количество суперразрыхлителя находится в диапазоне от примерно 10 масс.% до примерно 18 масс.%.
7. Прессованная таблетка по п.6, где:
(A)(ii) первый суперразрыхлитель представляет собой внутригранулярную кроскармеллозу Na;
(A)(iii) связывающий агент представляет собой HPMC;
(B)(i) второй суперразлыхлитель представляет собой внегранулярную кроскармеллозу Na;
(B)(ii) наполнитель представляет собой микрокристаллическую целлюлозу или комбинацию микрокристаллической целлюлозы и двухосновного фосфата Ca; и
(B)(iii) смазывающий агент представляет собой стеарат Mg.
8. Прессованная таблетка по п.7, где:
(A)(i) натриевая или калиевая соль ралтегравира используется в количестве в диапазоне от примерно 55 масс.% до примерно 60 масс.% на основании свободного фенола;
(Α)(ii) внутригранулярная кроскармеллоза Na используется в количестве в диапазоне от примерно 5 масс.% до примерно 7 масс.%;
(A)(iii) HPMC используется в количестве в диапазоне от примерно 3 масс.% до примерно 5 масс.%;
(B)(i) внегранулярная кроскармеллоза Na используется в количестве в диапазоне от примерно 8 масс.% до примерно 10 масс.%;
(B)(ii) наполнитель представляет собой микрокристаллическую целлюлозу, используемую в количестве в диапазоне от примерно 16 масс.% до примерно 18 масс.%; и
(B)(iii) стеарат магния используется в количестве в диапазоне от примерно 1 масс.% до примерно 2 масс.%;
где общее количество кроскармеллозы натрия находится в диапазоне от примерно 13 масс.% до примерно 17 масс.%.
9. Прессованная таблетка по п.7, где:
(A)(i) натриевая или калиевая соль ралтегравира используется в количестве в диапазоне от примерно 55 масс.% до примерно 65 масс.% на основании свободного фенола;
(A)(ii) внутригранулярная кроскармеллоза Na используется в количестве в диапазоне от примерно 5 масс.% до примерно 8 масс.%;
(A)(iii) HPMC используется в количестве в диапазоне от примерно 3 масс.% до примерно 5 масс.%;
(B)(i) внегранулярная кроскармеллоза Na используется в количестве в диапазоне от примерно 8 масс.% до примерно 10 масс.%;
(B)(ii) наполнитель представляет собой комбинацию микрокристаллической целлюлозы и двухосновного фосфата Ca и используется в количестве в диапазоне от примерно 7 масс.% до примерно 10 масс.%; и
(B)(iii) стеарат магния используется в количестве в диапазоне от примерно 1 масс.% до примерно 2 масс.%;
где общее количество кроскармеллозы натрия находится в диапазоне от примерно 13 масс.% до примерно 17 масс.%.
10. Прессованная таблетка по п.1, где таблетка не содержит полоксамер или восстанавливающий сахар.
11. Прессованная таблетка по п.1, где таблетка не содержит полоксамер и восстанавливающий сахар.
12. Прессованная таблетка по п.1, где соль щелочного металла ралтегравира используется на основании свободного фенола в количестве в диапазоне от примерно 200 мг до примерно 600 мг на стандартную дозу.
13. Прессованная таблетка по п.1, где соль щелочного металла ралтегравира представляет собой калиевую соль ралтегравира.
14. Прессованная таблетка по п.7, которая имеет следующий состав:
Ингредиент
Относительное количество (масс.%)
Калиевая соль ралтегравира
62,1 (57,1 на основании свободного фенола)
Кроскармеллоза Na (внутригранулярная)
6,2
HPMC2910 (6 сП)
4,1
Микрокристаллическая целлюлоза, имеющая номинальный размер частиц примерно 100 мкм, содержание влаги от примерно 3% до примерно 5% и свободную насыпную плотность от примерно 0,26 до примерно 0,31 г/см<sup>3</sup>
17,1
Кроскармеллоза Na (внегранулярная)
9,0
Стеарат Mg
1,5
Всего
100
15. Прессованная таблетка по п.14, которая имеет следующий состав:
Ингредиент
Относительное количество (масс.%)
Количество в стандартной дозе (мг)
Калиевая соль ралтегравира
62,1 (57,1 на основании свободного фенола)
434,4 (= 400 мг свободного фенола)
Кроскармеллоза Na (внутригранулярная)
6,2
43,4
HPMC2910 (6 сП)
4,1
29,0
Микрокристаллическая целлюлоза, имеющая номинальный размер частиц примерно 100 мкм, содержание влаги от примерно 3% до примерно 5% и свободную насыпную плотность от примерно 0,26 до примерно 0,31 г/см<sup>3</sup>
17,1
119,7
Кроскармеллоза Na (внегранулярная)
9,0
63,0
Стеарат Mg
1,5
10,5
Всего
100
700
16. Прессованная таблетка по п.7, которая имеет следующий состав:
Ингредиент
Относительное количество (масс.%)
Калиевая соль ралтегравира
70,0 (64,5 на основании свободного фенола)
Кроскармеллоза Na (внутригранулярная)
7,0
HPMC2910 (6 сП)
4,7
Комбинация микрокристаллической целлюлозы и двухосновного фосфата Ca, которая состоит примерно из 75% микрокристаллической целлюлозы и примерно 25% безводного двухосновного фосфата Ca в форме порошка, полученного диспергированием во влажном состоянии и распылительной сушкой целлюлозы и фосфата
7,8
Кроскармеллоза Na (внегранулярная)
9,0
Стеарат Mg
1,5
Всего
100
17. Прессованная таблетка по п.16, которая имеет следующий состав:
Ингредиент
Относительное количество (масс.%)
Количество в стандартной дозе (мг)
Калиевая соль ралтегравира
70,0 (64,5 на основании свободного фенола)
434,4 (400 мг свободного фенола)
Кроскармеллоза Na (внутригранулярная)
7,0
43,4
HPMC2910 (6 сП)
4,7
29,0
Комбинация микрокристаллической целлюлозы и двухосновного фосфата Ca, которая состоит примерно из 75% микрокристаллической целлюлозы и примерно 25% безводного двухосновного фосфата Ca в форме порошка, полученного диспергированием во влажном состоянии и распылительной сушкой целлюлозы и фосфата
7,8
48,4
Кроскармеллоза Na (внегранулярная)
9,0
55,8
Стеарат Mg
1,5
9,3
Всего
100
620,3
18. Прессованная таблетка по любому из пп.14-17, где калиевая соль ралтегравира представляет собой Форму 1 кристаллической калиевой соли ралтегравира.
19. Прессованная таблетка по п.1, где время дезинтеграции прессованной таблетки составляет менее чем примерно 15 минут.
20. Твердая комбинация с фиксированной дозой для перорального введения, которая включает первую часть, содержащую эффективное количество соли щелочного металла ралтегравира, где первая часть включает внутригранулярный компонент и внегранулярный компонент, используемые в прессованной таблетке по любому из пп.1-19; и вторую часть, которая включает состав, содержащий эффективное количество другого средства против ВИЧ, при условии, что комбинация с фиксированной дозой не содержит атазанавир или его фармацевтически приемлемую соль.
21. Комбинация с фиксированной дозой по п.20, где средство против ВИЧ во второй части представляет собой ингибитор прикрепления ВИЧ к рецептору, ингибитор CCR5, ингибитор CXCR4, ингибитор слияния вируса ВИЧ с клеткой, ингибитор интегразы ВИЧ, нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ, не нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ или ингибитор протеазы ВИЧ.
22. Комбинация с фиксированной дозой по п.20 или п.21, где комбинация представляет собой двухслойную прессованную таблетку, в которой первая часть находится в одном слое, а вторая часть находится во втором слое.
23. Комбинация с фиксированной дозой по п.20 или п.21, где комбинация представляет собой монолитную прессованную таблетку, где первая часть и вторая часть находятся в одном и том же слое.
24. Способ ингибирования интегразы ВИЧ у нуждающегося в таком ингибировании пациента, который включает введение индивиду прессованной таблетки по любому из пп.1-19 или комбинации с фиксированной дозой по любому из пп.20-23.
25. Способ лечения или профилактики ВИЧ-инфекции или лечения, профилактики или задержки начала СПИД у нуждающегося в этом индивида, который включает введение индивиду прессованной таблетки по любому из пп.1-19 или комбинации с фиксированной дозой по любому из пп.20-23.
26. Прессованная таблетка по п.1 или комбинация с фиксированной дозой по п.20 для применения при ингибировании интегразы ВИЧ, лечении или профилактике ВИЧ-инфекции или лечении, профилактики или задержке начала СПИД.
27. Прессованная таблетка по п.1 или комбинация с фиксированной дозой по п.20 для применения при получении лекарственного средства для ингибирования интегразы ВИЧ, лечения или профилактики ВИЧ-инфекции, или лечения, профилактики или задержки начала СПИД.