УЛУЧШЕННЫЕ КОМПОЗИЦИИ НА ОСНОВЕ ТЕРПЕНОВ, СПОСОБЫ, МЕТОДЫ ПОЛУЧЕНИЯ И СООТВЕТСТВУЮЩИЕ ПРОДУКТЫ
IMPROVED TERPENE-BASED COMPOSITIONS, WAYS, METHODS OF PRODUCING AND CORRESPONDING PRODUCTS

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННУЮ ЗАЯВКУ
[0001] Настоящая заявка испрашивает приоритет и преимущество предварительной заявки на патент США №61/879,281, поданной 18 сентября 2013 года, содержание которой полностью включено в настоящую заявку посредством ссылки.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
[0002] Настоящее изобретение относится к композициям и связанным с ними способам, включающим определенные смеси терпенов, имеющие характерный аромат, который имитирует аромат не подвергнутых сжиганию растительных продуктов, промежуточных соединений и родственных фрагментов.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
[0003] Ароматические масла апельсинов и лимонов применяют в качестве ароматических добавок в напитках, мороженом, желе, а также в парфюмерных средствах и мыле. Гвоздика, которая содержит ароматические масла, способствовала установлению международной торговли между Азией и Европой. Основной летучий компонент гвоздики - эвгенол - применяют в парфюмерных средствах, мороженом, хлебобулочных изделиях и кондитерских изделиях. Мяту перечную, которая также содержит ароматические масла, применяют при производстве жевательной резинки, конфет и зубной пасты.
[0004] Ароматические компоненты масел в указанных выше продуктах в основном представляют собой терпены. Терпены также известны как терпеноиды. В плодах цитрусовых основными ароматическими соединениями являются лимонен и 1,8-цинеол (который также называют эвкалиптол), которые представляют собой терпены. Ароматические соединения гвоздичного масла включают эвгенол и бета-кариофиллен, которые представляют собой терпены. Ароматические соединения мяты перечной включают лимонен, ментон и ментол, которые представляют собой терпены. Основными терпенами в ладане являются E-бета-оцимен и лимонен (Al-Harrasi and Al-Saidi (2008) Molecules. 13: 2181-2189). Мирра содержит терпены, линдестрен и фураноэвдесма-1,3-диен, которые обусловливают запах необработанной мирры (Hanus et al (2005) Biomed. Papers. 149: 3-28).
[0005] Основателем химии терпенов является Отто Валлах (Otto Wallach), который получил Нобелевскую премию в 1910 году (Christmann (2010) Angew Chem. Int. Ed. Engl. 49: 9580-9586). Терпены относятся к "натуральным продуктам". Они образуются в результате биосинтеза из фрагментов изопрена, которые могут быть соединены с образованием линейных цепей или колец. В порядке увеличения длины терпены включают гемитерпены (один изопреноидный фрагмент), монотерпены (два фрагмента), сесквитерпены (три фрагмента), дитерпены (четыре фрагмента), сестертерпены (пять фрагментов), тритерпены (шесть фрагментов) и так далее. Неароматические терпены включают витамин A, витамин K и таксаны. Таксаны (дитерпены), такие как паклитаксел, известны тем, что их применяют для лечения рака (Heinig and Jennewein (2009) African J. Biotech. 8: 1370-1385).
[0006] Некоторые примеры терпенов и их классификация представляют собой следующие:
Гемитерпены: Примерами гемитерпенов, которые не обязательно имеют запах, являются 2-метил-1,3-бутадиен, гемиалбозид и гименозид;
Монотерпены: пинен; альфа-пинен, бета-пинен, цис-пинан, транс-пинан, цис-пинанол, транс-пинанол (Erman and Kane (2008) Chem. Biodivers. 5: 910-919), лимонен; линалоол; мирцен; эвкалиптол; альфа-фелландрен; бета-фелландрен; альфа-оцимен; бета-оцимен, цис-оцимен, оцимен, дельта-3-карен; фенхол; сабинен, борнеол, изоборнеол, камфен, камфора, фелландрен, альфа-фелландрен, альфа-терпинен, гераниол, линалоол, нерол, ментол, мирцен, терпинолен, альфа-терпинолен, бета-терпинолен, гамма-терпинолен, дельта-терпинолен, альфа-терпинеол, транс-2-пинанол,
Сесквитерпены: кариофиллен; бета-кариофиллен, оксид кариофиллена, гумулен, альфа-гумулен, альфа-бисаболен; бета-бисаболен; санталол; селинен; неролидол, бисаболол; альфа-цедрен, бета-цедрен, бета-эвдесмол, эвдесм-7(11)-ен-4-ол, селина-3,7(11)-диен, гвайол, валенсен, альфа-гвайен, бета-гвайен, дельта-гвайен, гвайен, фарнезен, альфа-фарнезен, бета-фарнезен, элемен, альфа-элемен, бета-элемен, гамма-элемен, дельта-элемен, гермакрен, гермакрен A, гермакрен B, гермакрен C, гермакрен D, гермакрен E.
Дитерпены: оридонин,
Тритерпены: урсоловая кислота; олеанолевая кислота;
10
16
20
32
15
24
5
8
"1,5-еновые соединения": гвайа-1(10),11 диен можно охарактеризовать как 1,5-ен. Гвайа-1(10),11-диен является промежуточным соединением между монотерпеном и дитерпеном по числу присутствующих изопреноидных звеньев. Монотерпен представляет собой СН, а дитерпен является СН. Гвайа-1(10),11 диен представляет собой СН. Изопрен представляет собой СН (две двойных связи).
[0007] Согласно настоящему изобретению предложены составы, которые включают один или более из указанных терпенов. В исключающих вариантах реализации настоящего изобретения можно также исключить один или более из любых терпенов, раскрытых в настоящем описании, и/или связанных с ними растительных материалов, в частности, в зависимости от предполагаемых применений.
[0008] Согласно настоящему изобретению предложены композиции, содержащие новые комбинации терпенов, которые имитируют аромат растительного материала, который был обработан или высушен. Также предложены новые комбинации терпенов, которые имитируют документально зафиксированный эмоциональный отклик, который обеспечивается обработанным или высушенным растительным материалом, или обеспечивает любое количество утилитарных преимуществ, действительных или ощущаемых.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0009] Согласно настоящему изобретению предложена композиция, которая содержит комбинацию выбранных терпенов. Композиция имеет аромат, который имитирует аромат не подвергнутого сжиганию растительного продукта, что может быть определено, например, с помощью рабочей группы экспертов по оценке запахов или искусственного носа. Люди-испытатели описывают варианты реализации настоящего изобретения как имеющие запоминающиеся, четко различимые и в целом приятные запахи. Один из вариантов реализации композиции описывается как имеющий сладкий цитрусовый аромат, а также древесный или земляной оттенки. Один из вариантов реализации имеет аромат, который также можно описать как как имеющий слегка растительный, фруктовый, цветочный, лимонный или тому подобный оттенок.
[0010] Согласно настоящему изобретению предложены композиции, содержащие терпеновые составы. Терпеновые составы могут содержать одно или более соединений, выбранных из списка, включающего альфа-бисаболол, борнеол, камфен, камфору, бета-кариофиллен, дельта-3-карен, оксид кариофиллена, альфа-цедрен, бета-эвдесмол, фенхол, гераниол, гвайол, альфа-гумулен, изоборнеол, лимонен, линалоол, ментол, мирцен, нерол, цис-оцимен, транс-оцимен, альфа-фелландрен, альфа-пинен, бета-пинен, сабинен, альфа-терпинен, альфа-терпинеол, терпинолен, альфа-гвайен, элемен, фарнезен, гермакрен B, гвайа-1(10),11-диен, транс-2-пинанол, Селина-3,7(11)-диен, эвдесм-7(11)-ен-4-ол и валенсен. В некоторых вариантах реализации терпеновый состав имеет различимый аромат. Различные терпеновые составы более подробно описаны ниже.
[0011] В одном из вариантов реализации настоящее изобретение включает готовую композицию из терпенов, содержащую бета-кариофиллен, лимонен и мирцен, при этом композиция имеет различимый аромат. Аромат можно обнаружить, например, с помощью человеческого обоняния или искусственного носа.
[0012] Согласно настоящему изобретению также предложена описанная выше композиция, дополнительно содержащая одно или более соединений, выбранных из списка, включающего альфа-бисаболол, борнеол, камфен, камфору, дельта-3-карен, оксид кариофиллена, альфа-цедрен, бета-эвдесмол, фенхол, гераниол, гвайол, альфа-гумулен, изоборнеол, линалоол, ментол, нерол, цис-оцимен, транс-оцимен, альфа-фелландрен, альфа-пинен, бета-пинен, сабинен, альфа-терпинен, альфа-терпинеол, терпинолен, альфа-гвайен, элемен, фарнезен, гермакрен B, гвайа-1(10),11-диен, транс-2-пинанол, Селина-3,7(11)-диен, эвдесм-7(11)-ен-4-ол и валенсен.
[0013] Согласно настоящему изобретению также предложена композиция, содержащая бета-кариофиллен, лимонен, мирцен, альфа-пинен и линалоол, в которой массовые процентные (масс. %) содержания присутствующих терпенов примерно равны.
[0014] В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к композиции, содержащей бета-кариофиллен в количестве примерно 10-30 масс. %, лимонен в количестве примерно 5-45 масс. % и мирцен в количестве примерно 5-30 масс. %; и при этом суммарное количество всех терпенов в композиции составляет 100 масс. %.
[0015] В одном из вариантов реализации настоящее изобретение относится к композиции, содержащей терпеновый состав, при этом терпеновый состав состоит из бета-кариофиллена, лимонена, мирцена и по меньшей мере одного другого терпена, где композиция не содержит 3,3'-дигидрокси-5,4'-диметоксибибензил, причем терпеновый состав является единственным источником терпенов в композиции, и причем бета-кариофиллен, лимонен и мирцен вместе составляют по меньшей мере 25% (масс./об.) относительно терпенового состава или по меньшей мере 30%, по меньшей мере 35%, по меньшей мере 40%, по меньшей мере 45%, по меньшей мере 50%, по меньшей мере 55%, по меньшей мере 60%, по меньшей мере 65%, по меньшей мере 70%, по меньшей мере 75%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 90% относительно терпеновой композиции.
[0016] Также согласно настоящему изобретению предложена готовая композиция из терпенов, содержащая мирцен и альфа-пинен, где композиция имеет различимый аромат. Согласно настоящему изобретению также предложена описанная выше композиция, дополнительно содержащая один или более соединений, выбранных из списка, включающего альфа-бисаболол, борнеол, камфен, камфору, бета-кариофиллен, дельта-3-карен, оксид кариофиллена, альфа-цедрен, бета-эвдесмол, фенхол, гераниол, гвайол, альфа-гумулен, изоборнеол, лимонен, линалоол, ментол, нерол, цис-оцимен, транс-оцимен, альфа-фелландрен, бета-пинен, сабинен, альфа-терпинен, альфа-терпинеол, терпинолен, альфа-гвайен, элемен, фарнезен, гермакрен B, гвайа-1(10),11-диен, транс-2-пинанол, Селина-3,7(11)-диен, эвдесм-7(11)-ен-4-ол и валенсен.
[0017] В одном из вариантов реализации настоящее изобретение относится к композиции, в которой мирцен присутствует в количестве примерно 20-95 масс. %; и альфа-пинен присутствует в количестве примерно 5-35% масс. %; и при этом суммарное количество всех терпенов в композиции составляет 100 масс. %.
[0018] В другом варианте реализации композиция содержит модификатор. Модификатор (более подробно описанный ниже) может включать тиол, сложный эфир, кетон, альдегид, каннабиноид, другое соединение или любую их комбинацию.
[0019] В исключающем варианте реализации настоящее изобретение относится к любой из указанных выше композиций, где композиция не содержит 3,3'-дигидрокси-5,4'-диметоксибибензил. В другом исключающем варианте реализации настоящее изобретение относится к любой из указанных выше композиций, где композиция не содержит целлюлозу. В другом исключающем варианте реализации настоящее изобретение относится к любой из указанных выше композиций, где композиция не содержит хлорофилл.
[0020] Согласно настоящему изобретению также предложена любая из указанных выше композиций, в которой каждый терпен представляет собой либо очищенный терпен из природного источника или является синтетическим.
[0021] Согласно настоящему изобретению также предложена композиция, в которой терпеновый состав состоит из бета-кариофиллена, лимонена, мирцена, альфа-пинена и линалоола. Согласно настоящему изобретению также предложена вышеуказанная композиция, в которой терпеновый состав состоит из бета-кариофиллена, лимонена, мирцена, бета-пинена и линалоола. Согласно настоящему изобретению также предложена вышеуказанная композиция, в которой терпеновый состав состоит из бета-кариофиллена, лимонена, мирцена и терпинолена. Согласно настоящему изобретению также предложена вышеуказанная композиция, в которой терпеновый состав состоит из бета-кариофиллена, лимонена, мирцена, терпинолена и бета-пинена.
[0022] В вариантах реализации устройства предложено устройство, включающее одну из раскрытых выше композиций. В других вариантах реализации устройства предложено вышеуказанное устройство, которое представляет собой восковую свечу, контейнер или оболочку, которая содержит мыло, контейнер, который содержит парфюмерное средство, контейнер, который содержит косметический крем, электронную сигарету, устройство, высвобождающее запах при растирании, съедобное вещество, настойку или контейнер, содержащий композицию под давлением, выполненный с возможностью распыления ее в виде аэрозоля.
[0023] В одном из вариантов реализации способов предложен способ нанесения аромата, который включает обеспечение композиции терпенов, приведение различимого путем обоняния количества композиции в контакт с атмосферой и обеспечение обнаружения присутствия композиции в атмосфере с помощью обонятельной системы человека или электронного носа. Способ может дополнительно включать приведение различимого с помощью обоняния количества композиции в контакт с веществом-носителем, который может содержать парфюмерное средство, благовоние, косметическое средство, увлажняющее средство, смягчающее средство, средство личной гигиены, съедобное вещество, вещество для ингаляции, жидкость для электронных сигарет, свечу, распылитель аэрозоля или масляный ароматизатор, такой как Plugin, коммерчески доступный от компании Glade (Расин, штат Висконсин).
[0024] В одном из вариантов реализации способов предложен способ применения одной из указанных выше композиций, включающий этап приведения композиции в контакт с атмосферой, этап обеспечения испарения и миграции в атмосферу детектируемого количества, и этап вдыхания субъектом, представляющим собой человека, по меньшей мере части детектируемого количества, при этом детектируемое количество может быть обнаружено с помощью обонятельной системы или электронного носа, или и того и другого.
[0025] В других вариантах реализации предложено устройство для дозирования по меньшей мере ароматизированной композиции на основе терпенов в соответствии с любым из пунктов формулы изобретения и описанием изобретения, включающее размещенную в устройстве ароматизированную композицию на основе терпенов или композицию, подходящую для размещения в нем. В одном из вариантов реализации способа предложен способ введения любых ароматизированных композиций на основе терпенов в целом или частично в парфюмерное средство, ароматическое вещество, благовоние, косметическое средство или средство личной гигиены, в соответствии с любым из пунктов формулы изобретения и описания изобретения, как представлено выше. В одном из вариантов реализации системы предложена система для отпугивания или привлечения чувствительных к запаху живых организмов в соответствии с формулой изобретения, а также описанием изобретения, представленным выше. В другом варианте осуществления системы предложена система, направленная на маскировку запахов в соответствии с любым из пунктов формулы изобретения или сущностью настоящего изобретения, включающая по меньшей мере одну приготовленную версию композиции на основе терпенов. Согласно настоящему изобретению предложены продукты, полученные согласно способам в соответствии с любым из пунктов формулы изобретения. Кроме того, согласно настоящему изобретению предложен продукт в соответствии с настоящим описанием для лечения млекопитающих, нуждающихся в таком лечении.
[0026] Согласно настоящему изобретению предложена композиция, содержащая терпеновый состав, где терпеновый состав состоит из бета-кариофиллена, лимонена, мирцена и по меньшей мере одного другого терпена, не являющегося альфа-пиненом, причем указанная композиция не содержит 3,3'-дигидрокси-5,4'-диметоксибибензил, и при этом терпеновый состав является единственным источником терпенов в композиции.
[0027] Согласно настоящему изобретению также предложена вышеуказанная композиция, в которой каждый из терпенов представляет собой либо очищенный терпен из природного источника или является синтетическим. Согласно настоящему изобретению также предложена вышеуказанная композиция, в которой терпеновый состав состоит из бета-кариофиллена, лимонена, мирцена, бета-пинена и линалоола.
[0028] Согласно настоящему изобретению также предложена вышеуказанная композиция, в которой терпеновый состав состоит из бета-кариофиллена, лимонена, мирцена и терпинолена. Согласно настоящему изобретению также предложена вышеуказанная композиция, в которой терпеновый состав состоит из бета-кариофиллена, лимонена, мирцена, терпинолена и бета-пинена.
[0029] В еще одном варианте реализации предложена композиция, содержащая терпеновый состав, где терпеновый состав состоит из мирцена, альфа-пинена и по меньшей мере одного другого терпена, не являющегося лимоненом, причем указанная композиция не содержит лимонен, и при этом терпеновый состав является единственным источником терпенов в композиции.
[0030] В еще одном варианте реализации предложена композиция, содержащая терпеновый состав, где терпеновый состав состоит из мирцена, альфа-пинена и по меньшей мере одного другого терпена, не являющегося лимоненом, причем указанная композиция не содержит 3,3'-дигидрокси-5,4'-диметоксибибензил, и при этом терпеновый состав является единственным источником терпенов в композиции.
[0031] Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложена вышеуказанная композиция, где терпеновый состав состоит из мирцена, альфа-пинена и: (I) бета-пинена, (II) бета-кариофиллена, или (III) бета-пинена и бета-кариофиллена.
[0032] В вариантах реализации устройства для каждой из раскрытых выше композиций предложено устройство, содержащее композицию, предложенное по отдельности для каждой из вышеуказанных композиций. Устройство может представлять собой футляр, флакон, бутыль, канистру, бумажную обертку, обертку из фольги, пластиковую оболочку и так далее. Устройство может представлять собой восковую свечу, контейнер или оболочку, которая содержит мыло, контейнер, который содержит парфюмерное средство, контейнер, который содержит косметический крем, электронную сигарету, устройство, высвобождающее запах при растирании, съедобное вещество, настойку или контейнер, содержащий композицию под давлением, выполненный с возможностью распыления в виде аэрозоля.
[0033] Согласно настоящему изобретению также предложен способ формирования библиотеки готовых терпеновых композиций, причем указанный способ включает: получение образца; анализ химического профиля образца с обеспечением идентификации терпенов в образце; количественную оценку содержания идентифицированных терпенов; и приготовление смеси терпенов на основе полученных количественных величин. Образец может быть получен из любого растения или другого натурального продукта, включая коноплю (Cannabis sativa), хмель обыкновенный (Humulus lupulus) или другие растения. Этап анализа может включать выделение веществ из смеси, генетический анализ, хемотаксономический анализ, экстракцию соединения, газовую хроматографию с пламенно-ионизационным детектором, определение химической формулы, хроматографию, или любой другой метод аналитической химии, известный в данной области техники. Идентифицированные терпены могут представлять собой любые из перечисленных в настоящей заявке или любые другие терпены. Содержание терпенов может быть количественно выражено на основе их массовой доли, массового процента, мольной доли, объемного процента или тому подобного. Приготовленная смесь может содержать все природные терпены, все синтетические терпены или их комбинации.
[0034] Согласно настоящему изобретению также предложена база данных или библиотека терпеновых композиций, полученные вышеописанным способом.
[0035] Согласно настоящему изобретению также предложена система для лечения пациента, включающая введение различных смесей терпенов пациенту, сравнение реакций организма пациента и определение схемы лечения на основании проведенного сравнения. Система может также включать отправку и получение информации о комбинации и дозировке терпенов в электронной форме. Согласно настоящему изобретению также предложена вышеупомянутая система, в которой реакции организма пациента передаются в центр медицинской диагностики через электронную сеть, и схема лечения передается пациенту из центра медицинской диагностики через электронную сеть. Система включает в себя отправку и получение информации о комбинации и дозировке терпенов и разработку схемы лечения, включающей инструкции по дозировке и приготовлению лекарственной формы, в электронной форме. Изобретение можно применять в сочетании с системой дистанционной диагностики, такой как, например, описанная в патенте США 6,598,084, полностью включенном в настоящее описание посредством ссылки.
[0036] Настоящее описание дополнительно обеспечивает продукт, полученный согласно способу, а именно смесь терпенов, получаемую с помощью способа, который включает измерение уровней содержания каннабиноидов до и после введения определенных терпеновых составов для того, чтобы найти оптимальный состав и дозировку для отдельного пациента. Выбранная смесь терпенов может быть дополнительно улучшена и доработана для отдельного пациента путем регулирования общего уровня активации каннабиноидов путем введения дополнительных доз тетрагидроканнабинола (ТГК), каннабидиола (КБД) или других фитоканнабиноидов. Дозы могут представлять собой дозы для перорального применения, для применения путем ингаляции, или тому подобные. Фитоканнабиноиды могут составлять от 0 до 99% от общей массы состава.
[0037] Настоящее описание дополнительно обеспечивает систему измерения влияния терпенов на поглощение ТГК в крови путем измерения поглощения ТГК в присутствии терпенов в сравнении с отсутствием терпенов.
[0038] Настоящее изобретение включает все возможные комбинации вышеуказанных вариантов реализации и включает все возможные раскрытия каждого независимого пункта формулы изобретения с зависимыми от него пунктами формулы изобретения. Например, охватывается изобретение, которое представляет собой комбинацию: пункт 1 + пункт 2; или комбинацию: пункт 1 + пункт 2 + пункт 3; или комбинацию: пункт 1 + пункт 3 + пункт 4; или комбинацию: пункт 1 + пункт 2 + пункт 3 + пункт 4; и тому подобное.
[0039] В настоящем описании, в том числе и в прилагаемой формуле изобретения, формы единственного числа включают соответствующие ссылки на множественное число, если из контекста явно не следует иное. Все источники, упомянутые в настоящем описании, включены посредством ссылки в той же степени, как если бы каждая отдельная публикация, патент и публикация заявки на патент, а также фигуры и чертежи в указанных публикациях и патентных документах, были конкретно и по отдельности указаны как включенные посредством ссылки.
[0040] Термины "приспособленный к", "выполненный с возможностью" и "способный" означают одно и то же. Если в формуле изобретения применяется более одного из этих терминов, то в этом случае каждый из этих терминов, который может встречаться, означает "способный".
[0041] На фиг. 1 показана система для определения схемы лечения на основании способов, описанных в настоящей заявке.
[0042] На фиг. 2 показан способ получения смеси терпенов.
[0043] На фиг. 3 показан способ получения библиотеки готовых терпеновых композиций.
[0044] На фиг. 4 показан результат хроматографического анализа типичной смеси или вида растений на содержание терпенов в соответствии с настоящим изобретением.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Определения и способы
[0045] "Агонист" представляет собой соединение, которое стимулирует увеличение биохимической или физиологической активности. Активность может представлять собой скорость транспорта ионов с помощью ионного канала, скорость передачи сигнала рецептором, таким как рецептор, связанный с G-белком, скорость секреции вещества из клетки, ферментативную активность, экспрессию генов и так далее.
[0046] "Антагонист" представляет собой соединение, которое снижает или подавляет биохимическую или физиологическую активность. Для того, чтобы соединение представляло собой антагонист, не обязательно, чтобы существовал какой-либо известный агонист, и антагонист не обязательно должен работать за счет снижения активности соответствующего агониста.
1
2
1
2
1
1
2
9
9
32
33
35
14
3
125
[0047] Каннабиноидные рецепторы включают CB и СВ. CB и СВ являются членами семейства рецепторов, связанных с G-белком. Лиганды CB включают дельта-тетрагидроканнабинол (дельта-ТГК), а также эндогенный лиганд, N-арахидонилэтаноламид (АЭА; анандамид). Кроме CB и СВ, каннабиноиды могут связываться с "рецепторами", такими как различные ионные каналы, такие как ваниллоидные (TRPV) рецепторы, и с ядерными рецепторами, такими как рецептор, активируемый пролифератором пероксисом (РАПП) (Console-Bram et al (2012) Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. 38: 4-15). Биохимические свойства терпенов, в том числе связывание с рецептором, могут быть оценены с применением меченых терпенов и меченых лигандов, когда терпен влияет на характеристики связывания меченого лиганда. Подходящие метки включают Р, Р, S, С, Н, I, стабильные изотопы, эпитопные метки, флуоресцентные красители, электронно-плотные реагенты, субстраты или ферменты, например, такие как применяемые в иммуноферментном анализе, или флуорофорсвязывающие белки (см., например, Rozinov and Nolan (1998) Chem. Biol. 5: 713-728). Терпены в конопле были описаны (см., например, Flores-Sanchez and Verpoorte (2008) Secondary metabolism in cannabis in Phytochem. Rev. DOI 10.1007/s11101-008-9094-4).
[0048] "Синергизм" относится к явлению, когда первое соединение стимулирует первый уровень определенной активности, когда второе соединение стимулирует второй уровень той же определенной активности, и когда присутствие обоих соединений приводит к третьему уровню той же определенной активности, при этом третий уровень больше, чем аддитивная сумма первого уровня и второго уровня. Синергизм может возникнуть, когда первое соединение и второе соединение применяют в одно и то же время, или когда первое соединение и второе соединение применяют последовательно.
[0049] "Соединение окружения" представляет собой соединение, которое может усиливать действие одного или более встречающихся в природе лигандов, которые связываются с одним или более рецепторами, но которое имеет малое сродство или вообще не имеет сродства к рецептору. В предпочтительном, но не ограничивающем варианте реализации, соединение окружения усиливает действие встречающегося в природе лиганда, который связывается с одним или более рецепторами каннабиноидов, но имеет малое сродство или вообще не имеет сродства к рецептору каннабиноидов.
[0050] На рынке представлены поставщики чистых и однородных терпенов, контрактные лаборатории, синтезирующие терпены и контрактные лаборатории, которые очищают терпены, полученные из натуральных продуктов, например, эфирных масел (см., например, Sigma-Aldrich, St. Louis, МО; TCI America, Portland, Oregon; Arizona Chemical, Jacksonville, Florida). Без каких либо ограничений, термин "чистый" может относиться к терпену, чистота которого выше 95%, чистота которого выше 98%, чистота которого выше 99%, чистота которого выше 99,5%, чистота которого выше 99,9%, чистота которого выше 99,99%, и т.п. Как правило, термин "чистый" не учитывает какой-либо растворитель, который можно применять для растворения терпена, такой как растворитель, представляющий собой этанол, ацетон, тетрагидрофуран и т.д. Другими словами, если явно не указано или из контекста не следует иное, любой присутствующий растворитель не является значимым для характеристики определенного терпена как чистого и однородного.
Биохимические анализы для соединений окружения
[0051] Способность соединения, такого как терпен, служить в качестве агониста, антагониста, создавать эффект синергии с другим соединением или функционировать в качестве соединения окружения можно оценивать с помощью ряда способов анализа. Описаны способы определения связывания с клетками или субклеточными частицами, которые экспрессируют каннабиноидный рецептор (Leggett et al (2004) Br. J. Pharmacol. 141: 253-262). Leggett и соавт., как указано выше, установили, что амид жирной кислоты (олеамид) может активировать каннабиноидный рецептор CB1.
Рабочая группа экспертов по оценке запахов; соотнесение запахов с химической количественной оценкой ароматных соединений
[0052] Для применения в настоящем изобретении доступны по меньшей мере следующие способы. Рабочие группы экспертов по оценке запахов были подготовлены для оценки запахов, например, в том случае, когда запахи имели названия травянистый зеленый, зеленый пряный, сладкий, острый, резкий, влажный, сочный, металлический, ароматный фруктовый, запах картона и сложный (Kurobayashi и др (2006) Biosci. Biotechnol. Biochem. 70: 958-965). Исследование Kurobayashi и соавт., как указано выше, включало обнаружение запаха терпенов, например, мирцена. Рабочие группы экспертов по оценке запахов были подготовлены для оценки уровня душистых веществ, включая терпены (линалоол; L-карвон) по шкале от нуля (чрезвычайно мягкий) до десяти (чрезвычайно интенсивный). Душистые вещества доставляли субъектам, представляющим собой людей, с применением потока воздуха. От субъектов, получающих душистые вещества и обеспечивающих субъективные реакции на интенсивность запаха, также получали объективные реакции с применением электроольфактограмм (ЭОГ). Исследование ЭОГ включало размещение электродов на располагающихся на противоположных сторонах переносицы, мочке уха и сосцевидных отростках височной кости.
[0053] В исследованиях реакции испытуемых на терпены, например, на линалоол, были изучены различные физиологические параметры. Эти параметры включают насыщение крови кислородом, частоту пульса, частоту дыхания, моргание глаз, проводимость кожи, температуру кожи и поверхностную электромиограмму (Heuberger et al (2004) Neuropsychophaimacology. 29: 1925-1932). Также были изучены различные субъективные параметры реакции испытуемого на терпены, в том числе субъективная внимательность, настроение, бодрость, субъективное расслабление, энергичность, спокойствие, настороженность (см., например, Heuberger et al (2004) Neuropsychophaimacology. 29: 1925-1932; Diego et al (1998) Int. J. Neurosci. 96: 217-224; Knasko (1992) Chem. Senses. 17:27-35). Группа Сугавары (Sugawara et al (1998) J. Home Econ. Jpn. 49: 1281-1290; Sugawara et al (2013) Molecules. 18: 3312-3338; Satoh and Sugawara (2003) Analytical Sciences. 19: 139-146) использовала сенсорные анализы для оценки субъективных реакций на различные терпеносодержащие масла. Исследовали субъективные впечатления от терпеносодержащих масел, то есть свежий-несвежий, успокаивающий-активирующий, воздушный-тяжелый, простой-богатый, естественный-неестественный, элегантный-грубый, мягкий-сильный, приятный-неприятный, теплый-прохладный, комфортный-некомфортный, древесный-не древесный, цветочный-перечный, живой-вялый. Группа Сугавары также представила способы статистического анализа данных о субъективной реакции, например, вычисление значения р. Эти исследователи также собрали данные электроэнцефалографии. Душистое вещество вводили в колбу для ингаляции объемом 300 мл, при этом от 0,02 до 0,2 мл душистого вещества наносили на полоску фильтровальной бумаги, помещенной в нижней части колбы.
[0054] В публикации Moss et al (2008) Intern. J. Neuroscience. 118: 59-77 описаны испытания для оценки различных психологических реакций на ароматы, таких как запах мяты перечной. Испытания включают испытания на настороженность, спокойствие, удовлетворенность, мгновенное вспоминание слов, способность быстро сопоставлять числа, запоминание деталей изображения трехмерного дома и время реакции путем нажатия да или нет в соответствии с экраном, показывающим или "да", или "нет".
Рабочие группы экспертов по оценке ароматов с участием субъектов, представляющих собой людей
[0055] Душистые вещества, летучие химические вещества и ароматизирующие вещества можно вводить с помощью различных устройств, например, Aroma-Stream (Tisserand, Хоув, Сассекс, Англия), Н2ЕО Aircare Ultrasonic Diffuser (Aromatics International, Lolo, MT), ZAQ NoorAir Aromatherapy Essential Oil Diffuser (Enovize, Inc., Skokie, IL).
[0056] Обнаружение присутствия ароматических химических веществ, а также количественную оценку одного или более ароматических химических веществ можно проводить с помощью человеческого носа. Количественная оценка может выражаться, например, в микрограммах/л воздуха, нанограммах/л воздуха, пикограммах/л воздуха, фемтограммах/л воздуха, аттограммах/л воздуха и т.д. Количественная оценка также может выражаться в микромолях/л воздуха, наномолях/л воздуха, пикомолях/л воздуха, фемтомолях/л воздуха, аттомолях/л воздуха и т.д. Специалист в данной области техники способен количественно оценить концентрации различных летучих соединений по запаху. Например, 2,4,6-трихлоранизол (ТХА) можно обнаружить по запаху, когда он присутствует в концентрации, составляющей несколько нанограмм/л воздуха (Н. Rudy. Gerstel Solutions Worldwide, No. 11, pages 9-11). Согласно другому примеру, было определено, что нижний предел обнаружения формальдегида в воздухе составляет 0,03-1,0 миллиграмм формальдегида на кубический метр воздуха (Salthammer et al (2010) Chem. Rev. 110: 2536-2572).
[0057] Рабочие группы экспертов с участием субъектов, представляющих собой людей, применяются для идентификации запахов, включая запахи продуктов деструкции полипропилена и полиэтилена. Такие продукты деструкции могут включать альдегиды, кетоны, карбоновые кислоты, спирты и лактоны. Исследования показали корреляцию восприятия запаха человеком с химическим количественным анализом с помощью масс-спектроскопии и газовой хроматографии (Hopfer et al (2012) Anal. Bioanal. Chem. 402: 903-913). Рабочие группы экспертов по оценке запахов применялись для обнаружения и количественной оценки различных органических химических веществ (см., например, Johnson et al (2012) PLoS ONE. 7:e32693 (7 pages); Zhou et al (1999) J. Agric. Food Chem. 47:3941-3953; Brattoli et al (2011) Sensors (Basel). 11: 5290-5322).
Устройства, представляющие собой искусственные носы
[0058] Доступны устройства, представляющие собой искусственные носы, в том числе устройства типа "электронный нос". См., например, Cyranose 320, Sensigent, Baldwin Park, CA; Arshak et al (2004) Sensor Review. 24: 181-198; Monge et al (2004) Comb. Chem. High Throughput Screen. 7: 337-344; Ye et al (2011) J. Pharm. Biomed. 55: 1239-1244; Hodgins et al (1995) J. Automat. Chem. 17: 179-185.
Классификация химического вещества или масла с помощью парфюмерных нот
[0059] Настоящее изобретение включает терпеновые составы, которые могут быть охарактеризованы одним или более из следующих сенсорных терминов, а именно: цитрусовый, кожура цитрусовых, лимонный, цедра лимона, лаймовый, грейпфрутовый, кожура грейпфрута, фруктовый, сливочный, ореховый, дынный, ягодный, с запахом семян, клубничный, клюквенный, ананасовый, цветочный, земляной, древесный, сосновый, древесный/сосновый, травяной, чайный, затхлый и сырный ароматы, малиновый, апельсиновый, акациевый, кассиевый, шипровый, цикламеновый, папоротниковый, гардениевый, боярышниковый, гелиотроповый, жимолостный, гиацинтовый, жасминный, сиреневый, лилиевый, магнолиевый, мимозный, нарциссовый, свежескошенной травы, с запахом цветов апельсина, орхидеевый, с запахом резеды, с запахом душистого горошка, трюфелевый, туберозовый, ванильный, фиалковый, желтофиолевый, мускусный, сладкий, бальзамический, пряный, древесный, тяжелый цветочный, сырный, мандариновый, с запахом фрукта агли; анисовый, с запахом гвоздичной корицы, базиликовый, мятный, лавандовый, лавандиновый, тимьяновый, розмариновый, гераневый, с запахом розы, с запахом цитронеллы, кипарисовый, эвкалиптовый, с запахом перуанского бальзама, камфоровый, с запахом сандалового дерева, иланговый, кедровый, с запахом амирисового масла, с запахом кедрового масла, с запахом абсолют какао, с запахом капайского бальзама, с запахом ментолового масла, с запахом смолы мирры, с запахом масла пачули, ванилиновый, с запахом ветиверового масла. См. публикацию заявки на патент США 2010/0111880, автор - Чен (Chen), патент США 7,534,460, автор - Дэвис (Dewis), публикацию заявки на патент США 2009/0257973, автор - Фрейзер (Fraser), при этом каждый из указанных документов полностью включен в настоящее описание посредством ссылки. Настоящее изобретение также охватывает композиции с ароматом, который имеет, например, завораживающий, теплый, мучнистый, слегка животный и бархатистый дополнительный оттенок (см. патент США RE38,659 автор - Уильямс (Williams), полностью включенный в настоящее описание посредством ссылки). Настоящее изобретение также охватывает композиции с ароматом, который имеет, например, ноту зелени, цветочную ноту, фруктовую ноту, шипровую ноту, восточную ноту, кожаную ноту, табачную ноту.
[0060] Согласно настоящему изобретению предложена композиция, которая содержит терпен верхней ноты, терпен средней ноты и терпен завершающей ноты. В патенте США 6769428, автор - Кронк (Cronk), определены терпены, которые представляют собой терпены верхней ноты (например, цитронеллаль, цитронеллол, цитронеллилацетат, дигидролиналоол, дигидромирценол, эвкалиптол, гераниол, гераниол, геранилацетат, геранилнитрил, гидроксицитронеллаль, d-лимонен, линалоол, оксид линалоола, линалилацетат, линалилпропионат, метилантранилат, альфа-метилионон, метилнонилацетальдегид, ментон, изо-ментон, мирцен, мирценилацетат, мирценол, нерол, нерилацетат, альфа-пинен, бета-пинен, гамма-терпинен, альфа-терпинеол, бета-терпинеол, терпинилацетат), средней ноты (например, кумарин, этилванилин, эвгенол, изо-эвгенол) и завершающей ноты (например, гексилкоричный альдегид).
[0061] Согласно настоящему изобретению предложены терпеновые композиции, которые содержат отдельные терпены с высокой летучестью и низкой субстантивностью. Химические вещества с высокой летучестью и низкой субстантивностью применяются, чтобы обеспечить начальное выделение характерных оттенков, таких как легкий, свежий, фруктовый, цитрусовый, оттенок зелени или цветочный, которые обнаруживаются вскоре после применения. Такие вещества специалисты в области ароматов называют "верхними нотами". Менее летучие и более субстантивные химические вещества, по меньшей мере в парфюмерных средствах, применяются, чтобы придать ароматическому маслу такие оттенки, как мускусный, сладкий, бальзамический, пряный, древесный или тяжелый цветочный, которые, тем не менее, также могут быть обнаружены вскоре после применения, а также длятся дольше. Такие материалы специалисты в области ароматов называют "средними нотами" или "базовыми нотами". Специалист в данной области техники может смешать исходные вещества парфюмерного продукта так, чтобы полученные ароматические масла имели желаемый профиль общих оттенков аромата (см. патент США 7,208,464, автор - Гелтовикс (Heltovics), полностью включенный в настоящее описание посредством ссылки). Душистые вещества "верхней ноты" представляют собой "душистые вещества, имеющие высокое давление пара, при нанесении которых на бумажное саше парообразование происходит в течение 2-х часов, и не остается никакого запаха. Душистые вещества "средней ноты" представляют собой "душистые вещества, имеющие среднее давление пара, при нанесении которых на бумажное саше запах сохраняется в течение от примерно 2 до примерно 6 часов. Душистые вещества "базовой ноты" представляют собой "душистые вещества, имеющие низкое давление пара и высокую сохраняемость, при нанесении которых на бумажное саше запах сохраняется более чем примерно 6 часов. Термины "верхняя нота", "средняя нота", и "базовая нота" понятны специалистам в области композиций, содержащих душистые вещества. См. патент США 6,013,618, автор - Морелли (Morelli), полностью включенный в настоящее описание посредством ссылки.
[0062] Согласно настоящему изобретению предложен состав, который содержит по меньшей мере один терпен, который обеспечивает аромат верхней ноты, по меньшей мере один терпен, который обеспечивает аромат средней ноты и по меньшей мере один терпен, который обеспечивает аромат завершающей ноты. Также предложен состав, который содержит один или более терпенов, который обеспечивает только аромат верхней ноты. Также предложен состав, который содержит один или более терпенов, который обеспечивает только аромат средней ноты. Также предложен состав, который содержит один или более терпенов, который обеспечивает только аромат завершающей ноты. Также предложен состав, который содержит только терпены, которые обеспечивают аромат верхней ноты и аромат завершающей ноты. Также предложен состав, который содержит только терпены, которые обеспечивают аромат верхней ноты и аромат средней ноты. Также предложен состав, который содержит только терпены, которые обеспечивают аромат средней ноты и аромат завершающей ноты.
Модификаторы
[0063] Согласно настоящему изобретению предложена композиция, которая содержит терпеновый состав и один или более модификаторов. Используемый в настоящем описании термин "модификатор" относится к другим классам химических веществ, которые не являются терпенами. Химические вещества, такие как тиолы, сложные эфиры, кетоны и альдегиды являются потенциальными модификаторами. Эти соединения имеют характерные ароматы. Настоящее изобретение предполагает применение таких других химических веществ в комбинации с терпенами.
[0064] Тиолы представляют собой органические соединения серы, которые содержат связанную с углеродом сульфгидрильную группу. Они обладают резкими запахами, часто напоминающими запах чеснока.
[0065] Сложные эфиры представляют собой органические соединения, которые встречаются в природе в жирах и маслах. Они часто обладают приятным фруктовым ароматом. Они обусловливают ароматы многих фруктов, в том числе яблок, бананов и клубники.
[0066] Некоторые соединения-модификаторы, предполагаемые в настоящем изобретении, представляют собой 3-метил-2-бутен-1-тиол (соединение серы) и гексиловый эфир капроновой кислоты (резкий запах). Другое соединение-модификатор для применения в соответствии с настоящим изобретением представляет собой 2-гептанон, который представляет собой вещество, в природе встречающееся в пиве, хлебе и некоторых сырах, и которое имеет запах, похожий на запах банана.
[0067] Октаналь и цис-4-деканаль представляют собой альдегиды, которые имеют фруктовый цитрусовый запах. Любое из соединений или и то, и другое можно применять в качестве модификаторов в композициях согласно настоящему изобретению.
[0068] Каннабиноиды являются еще одним классом модификаторов, предусмотренных настоящим изобретением. Каннабиноиды представляют собой класс разнообразных химических соединений, которые действуют на каннабиноидные рецепторы в головном мозге. Многие из них естественным образом вырабатываются в организме человека. Другие соединения, известные как фитоканнабиноиды, были обнаружены в растениях и на них. Некоторые широко известные фитоканнабиноиды включают тетрагидроканнабинол (ТГК) и каннабидиол (КБД). Каннабиноиды также могут быть получены синтетическим путем.
[0069] Добавление каннабиноидов с чистотой 60-99% к композиции терпенов и пропиленгликоля обеспечивает эмульгирование терпенов в смеси. Каннабиноиды, добавленные в количестве 10-70%, выступают в качестве эмульгатора.
[0070] Без какого-либо ограничения другие модификаторы могут быть выбраны из 4-гидрокси-2,5-диметил-3(2H)-фуранона (клубника), этилбутирата (яблоко, фруктовый), изоамилового эфира уксусной кислоты (банан), пропилового эфира гексановой кислоты (ананас, фруктовый), аллилового эфира гексановой кислоты (ананас, фруктовый), валенсена (апельсиновый, свежий фруктовый), метилового эфира антраниловой кислоты (также известного как метиловый эфир 2-аминобензойной кислоты) (виноградный), метилового эфира масляной кислоты (фруктовый, яблоко, ананас), бензилового эфира уксусной кислоты (фруктовый, клубника), п-мента-8-тиол-3-она (грейпфрут), (1S,4S)-транс-п-ментан-8-тиол-3-онового эфира уксусной кислоты (черная смородина, экзотический), (1R,4R)-цис-п-ментан-8-тиол-3-онового эфира уксусной кислоты (фруктовый, сладкий).
Выделение и анализ терпенов
[0071] Терпены могут быть очищены, проанализированы и идентифицированы различными способами, в том числе с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), газовой хроматографии и других хроматографических способов (см., например, Musenga et al (2006) J. Sep. Sci. 29: 1251-1258; Yang et al (2009) J. Nat. Prod. 72: 484-487; Jella et al (1998) J. Agric. Food Chem. 46: 242-247; Andrea et al (2003) J. Agric. Food Chem. 51: 4978-4983; Villa et al (2007) J. Pharm. Biomed. Anal. 44: 755-762).
[0072] Терпены и другие химические вещества могут быть проанализированы с помощью масс-спектрометрии (Hendriks and Bruins (1983) Biol. Mass Spectrom. 10: 377-381; газовой хроматографии-масс-спектрометрии (ГХ-МС) (Gadulo et al (2010) J. Food Sci. 75: C199-207), ядерного магнитного резонанса (ЯМР) (Mucci et al (2013) Food Chem. 141: 3167-3176; Zhang et al (2013) Food Chem. 138: 208-213), масс-спектроскопии и времяпролетной масс-спектрометрии с матрично-активированной лазерной десорбцией/ионизацией (MALDI-TOF) (Scalarone et al (2005) J. Mass Spectrom. 40: 1527-1535).
Создание базы данных терпенов
[0073] Настоящее изобретение включает выделение и анализ встречающихся в природе терпеновых композиций, а также получение терпеновых композиций, которые имитируют композиции, встречающиеся в природе.
[0074] Способы согласно настоящему изобретению включают формирование библиотеки готовых терпеновых композиций, при этом указанные способы включают: получение образца; анализ химического профиля образца с обеспечением идентификации терпенов в образце; количественную оценку содержания идентифицированных терпенов; и формирование библиотеки терпеновых композиций на основе полученных количественных величин. Способ может дополнительно включать приготовление смеси терпенов, которая имитирует одну или более композиций, представленных в библиотеке.
[0075] Образец может быть получен из любого растения или другого натурального продукта, включая коноплю (Cannabis sativa), хмель обыкновенный (Humulus lupulus) или других видов растений. Этап анализа может включать выделение веществ из смеси, генетический анализ, хемотаксономический анализ, экстракцию соединения, газовую хроматографию с пламенно-ионизационным детектором, определение химической формулы, хроматографию, или любой другой метод аналитической химии, описанный в настоящей заявке или другой известный в данной области техники. Терпены можно идентифицировать на основе профилей их хроматограмм или других химических свойств анализируемых соединений. Идентифицированные терпены могут представлять собой любые из перечисленных в настоящей заявке или любые другие терпены. Содержание терпенов может быть количественно выражено на основе их массовой доли, массового процента, мольной доли, объемного процента или тому подобного. Композиции и их количества могут быть собраны в виде библиотеки или базы данных, или любой другой формы управления данными, известной в области техники. В тех вариантах реализации, которые связаны с созданием готовой смеси, которая имитирует встречающуюся в природе композицию, синтетическая смесь может содержать все встречающиеся в природе терпены, все синтетические терпены или их комбинацию.
[0076] Согласно настоящему изобретению также предложена база данных или библиотека терпеновых композиций, полученные вышеописанным способом.
[0077] Согласно настоящему изобретению также предложена система 100 для лечения пациента, как показано на фиг. 1. Система 100 включает первый этап 110 получения базы данных терпеновых композиций, причем терпеновые композиции включают отличительные характеристики и количества терпеновых соединений; второй этап 120 введения пациенту первой смеси терпенов, имитирующей первую терпеновую композицию из базы данных, и наблюдение за реакцией организма пациента; третий этап 130 введения пациенту второй смеси терпенов, которая имитирует вторую терпеновую композицию из базы данных, и наблюдение за реакцией организма пациента; четвертый этап 140 сравнения реакций организма пациента на введение двух терпеновых смесей; и пятый этап 150 определения схемы лечения на основании указанного сравнения.
[0078] Согласно настоящему изобретению также предложена вышеупомянутая система, в которой реакции организма пациента передаются в центр медицинской диагностики через электронную сеть, и схема лечения передается пациенту из центра медицинской диагностики через электронную сеть. Система включает отправку и получение информации о комбинации и дозировке терпенов и разработку схемы лечения, включающей инструкции по дозировке и приготовлению лекарственной формы, в электронной форме. Изобретение можно применять в сочетании с дистанционной системой диагностики, такой как, например, описанная в патенте США 6,598,084, полностью включенном в настоящее описание посредством ссылки.
[0079] Согласно настоящему изобретению дополнительно предложен продукт 200, полученный согласно способу, где указанный способ показан на фиг. 2. Продукт представляет собой именно смесь терпенов, приготовленную способом, включающим первый этап 210 измерения базового уровня эндоканнабиноидов у пациента; второй этап 220 получения терпеновой композиции из базы данных терпеновых композиций, такой как описанная выше; третий этап 230 введения пациенту смеси терпенов на основе терпеновой композиции; четвертый этап 240 измерения другого уровня эндоканнабиноидов у пациента после введения смеси; пятый этап 250 сравнения измерений с обеспечением определения уровня активации каннабиноидов, связанного со смесью терпенов; и шестой этап 260 выбора смеси терпенов, которая обеспечивает желаемый уровень активации каннабиноидов. Выбранная смесь терпенов может быть дополнительно улучшена и доработана для отдельного пациента путем регулирования общего уровня активации каннабиноидов путем введения дополнительных доз тетрагидроканнабинола (ТГК), каннабидиола (КБД) или других фитоканнабиноидов. Дозы могут представлять собой дозы для перорального применения, для применения путем ингаляции, или тому подобные. Фитоканнабиноиды могут составлять от 0 до 99% относительно общей массы состава.
[0080] Описанный выше процесс представляет собой способ нахождения оптимальной дозы ТГК или КБД для отдельного пациента, и позволяет лицу, осуществляющему уход за пациентом, проводить персонализированное лекарственное или паллиативное лечение. Информация о доработанной дозировке и составу, полученные описанным выше способом, обеспечивает более эффективное индивидуализированное медицинское лечение, чем может обеспечить выращенное растение. Смесь терпенов может быть доставлена в организм пациента любым из средств доставки, описанных в настоящем документе, включая пероральные, ингаляционные (свечи или ароматерапия), или местные с помощью крема или мази. Эндоканнабиноиды, уровни которых могут быть измерены в сочетании со способом, описанным выше, включают анандамид, 2-ацилглицерол и любые другие, известные в данной области техники.
[0081] Согласно настоящему изобретению также предложена система для измерения влияния терпенов на поглощение ТГК в крови, включающая: получение базы данных терпеновых композиций, причем терпеновые композиции включают отличительные характеристики и количества терпеновых соединений; введение пациенту дозы ТГК в комбинации со смесью терпенов, имитирующей терпеновую композицию из базы данных, и измерение уровня ТГК в крови пациента; введение пациенту дозы ТГК в отсутствие смеси терпенов и измерение уровня ТГК в крови пациента; сравнение измеренных уровней ТГК; и определение влияния терпенов на поглощение ТГК на основании указанного сравнения.
[0082] Предполагается, что присутствие терпенов приводит к повышению уровня поглощения ТГК в крови. Терпены обычно должны увеличивать поглощение, особенно при введении путем ингаляции, так как некоторые терпены известны как бронхорасширяющие средства, что еще больше усиливает эффект.
Текучие среды
[0083] В вариантах реализации с термином "содержащий" согласно настоящему изобретению предложен состав, который содержит текучую среду, которая представляет собой прозрачную жидкость, полупрозрачную жидкость, непрозрачную жидкость, пастообразную смесь, эмульсию, суспензию, гель и т.п. В вариантах реализации с термином "состоящий из" согласно настоящему изобретению предложен состав, который состоит из текучей среды, которая представляет собой прозрачную жидкость, полупрозрачную жидкость, непрозрачную жидкость, пастообразную смесь, эмульсию, суспензию, гель и т.п. Обозначение жидкости, суспензии, эмульсии, геля и т.д. относится к указанной характеристике, определенной при комнатной температуре (примерно 23 градуса по Цельсию).
[0084] Настоящее изобретение охватывает растворители, такие как триацетин, дипропиленгликоль, диэтилфталат, изопарафины, парафины, силиконовые масла, перфторированные алифатические простые эфиры, простые гликолевые эфиры, сложные эфиры гликолевых эфиров, сложные эфиры или кетоны, пропиленгликоль, этанол, триацетин, диметикон или циклометикон и т.д.
[0085] В составах для электронных сигарет (эл. сигареты) обычно применяются растворители, такие как пропиленгликоль. Как обсуждалось выше, добавление 10-70% каннабиноидов к смеси терпенов и пропиленгликоля обеспечивает образование эмульгированной смеси, идеально подходящей для применения в электронных сигаретах.
Исключающие варианты реализации
[0086] В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение может исключать композицию, которая содержит любое эфирное масло. Кроме того, изобретение может исключать композицию, которая содержит одно или более определенных масел, таких как базиликовое масло, жасминовое масло, масло цимбопогона (лимонника), санталовое масло, эвкалиптовое масло, масло бергамота, лимонное масло, лавандиновое масло, масло мяты кудрявой, винтергреневое масло, кардамоновое масло, неролиевое масло, розмариновое масло, апельсиновое масло, петитгреновое масло, масло из листьев корицы, ветиверовое масло, масло пачули, масло грейпфрута, мандариновое масло, мандариновое масло, перечное масло, валериановое масло, миндальное масло, масло цитронеллы, анисовое масло, масло герани, масло мяты, вербеновое масло, гвоздичное масло, каяпутовое масло, фенхелевое масло, масло гвоздики, масло мирта, тимьяновое масло, масло кипариса, сосновое масло, масло полыни и т.д. Может быть исключена композиция, которая содержит любой вид масла плодов цитрусовых, например, полученное из апельсина, лимона, грейпфрута и т.д. Там, где это применимо, настоящее изобретение охватывает масло, которое представляет собой «эфирное масло». Также настоящее изобретение может включать любой состав, который включает одно или более из вышеуказанных масел.
[0087] В исключающем варианте реализации настоящее изобретение относится к любой из указанных выше композиций, где композиция не содержит 3,3'-дигидрокси-5,4'-диметоксибибензил. В другом исключающем варианте реализации настоящее изобретение относится к любой из указанных выше композиций, где композиция не содержит целлюлозу. В другом исключающем варианте реализации настоящее изобретение относится к любой из указанных выше композиций, где композиция не содержит хлорофилл.
[0088] Без какого-либо ограничения из настоящего изобретения также может быть исключена любая композиция, которая включает один или более наполнителей, агентов, придающих вязкость, растворителей, связующих веществ, смазывающих веществ, консервантов, антиоксидантов и т.п. Например, из настоящего изобретения могут быть исключены парафиновое масло, изопропилпальмитат, цетриловый спирт, пчелиный воск, полиэтиленгликоль, глицерин, феноксиэтанол, диоксид кремния, бикарбонат натрия, карбонат натрия, целлюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, гуммиарабик, агар, камеди, гидрогели, альгиновая кислота, моносахарид, дисахарид и т.д. В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение может включать один или более наполнителей, агентов, придающих вязкость, растворителей, связующих веществ, смазывающих веществ, консервантов и т.п., таких как один или более из описанных в настоящей заявке.
[0089] В других исключающих вариантах реализации может быть исключена композиция, где жидкий компонент композиции не содержит одну или более из следующих молекул (см., например, Flores-Sanchez and Verpoorte (2008) Secondary metabolism in cannabis in Phytochem. Rev. DOI 10.1007/s11101-008-9094-4): каннабигерол; каннабихромен; каннабитриол; каннабидиол; каннабициклолол; каннабиэльзоин, каннабинодиол; каннабинол; дельта8-тетрагидроканнабинол; дельта9-тетрагидроканнабинол; каннабихроманон; каннабикумаронон; каннабицитран; 10-оксо-дельта6а10а-тетрагидроканнабинол; каннабиглендол; дельта7-изотетрагидроканнабинол; CBLVA; CBV; CBEVA-B; CBCVA; delta9-THCVA; CBDVA; CBGVA; дивариноловая кислота; кверцетин; кемпферол; дигидрокемпферол; дигидрокверцетин; каннфлавин B; изовитексин; апигенин; нарингенин; эридиктиол; лютеолин; ориентин; цитисозид; витексин; каннипрен; 3,4'-дигидрокси-5-метоксибибензил; дигидроресвератрол; 3,4'-дигидрокси-5,3'-диметокси-5'-изопренил; каннабистильбен 1; каннабистильбен 11a; каннабистильбен 11b; каннитрен 1; каннитрен 2; каннабиспирон; изо-каннабисприон; каннабиспиренон-A; каннабиспиренон-B; каннабиспирадиенон; альфа-каннабиспиранол; бета-каннабиспиранол; ацетил-каннабиспирол; 7-гидрокси-5-метоксииндан-1-спиро-циклогексан; 5-гидрокси-7-метоксииндан-1-спиро-циклогексан; 5,7-дигидроксииндан-1-циклогексан; каннабиспирадиенон; 3,4'-дигидрокси-5-метоксибибензил; каннипрен; каннабиспирон; каннитрен 1; каннитрен 2; альфа-каннабиспиранол; ацетил-каннабиспирол; вомифолиол; дигидровомифолиол; бета-ионон; дигидроактинидиолид; палюстрин; палюстридин; плюс-каннабисативин; ангидроканнабисативин; дигидроперифиллин; каннабисин-A; каннабисин-B; каннабисин-C; каннабисин-D; гроссамид; каннабисин-E; каннабисин-F; каннабисин-G; и т.д.
[0090] Согласно настоящему изобретению предложен терпеновый состав, который содержит только один монотерпен. Согласно настоящему изобретению предложен терпеновый состав, который содержит только два монотерпена. Согласно настоящему изобретению предложен терпеновый состав, который содержит только три монотерпена. Согласно настоящему изобретению предложен терпеновый состав, который содержит только четыре монотерпена.
[0091] Согласно настоящему изобретению предложен терпеновый состав, который содержит только один сесквитерпен. Согласно настоящему изобретению предложен терпеновый состав, который содержит только два сесквитерпена. Согласно настоящему изобретению предложен терпеновый состав, который содержит только три сесквитерпена. Согласно настоящему изобретению предложен терпеновый состав, который содержит только четыре сесквитерпена.
[0092] В исключающих вариантах реализации настоящее изобретение может исключать любую композицию, и может исключать любой состав, который содержит эфирное масло. Кроме того, настоящее изобретение может исключать любую композицию, и может исключать любой состав, который содержит один или более из салицилового альдегида, глицерина, полиэтиленгликоля, ионогенного детергента, неионогенного детергента, поверхностно-активного вещества, фенилглицидатного соединения, калона, ванилина, джамуната, манзаната, вердокса, вертолиффа, фуранеола, метилциннамата, бутилвалерата, амилацетата, фурфураля, этилванилина, лактона, любого вида альдегидов, метилионона, цитрата, фумарата, амилциннамаля, бензилового спирта, свободных ионов или солей карбоната, свободных ионов или солей сульфата, свободных ионов или солей фосфата, цимена, любого соединения салицилата, анисового спирта, метилгептинкарбоната, любого соединения с кетонной группой, любого соединения с бензоатной группой, любого сахара, декстрозы, декстрата, диоксида кремния, мальтодекстрина, сорбитола, и масла, отличного от эфирного масла, и т.п. Раскрыты другие соединения, которые могут быть исключены из композиций и составов согласно настоящему изобретению, или, в качестве альтернативы, которые могут быть включены (см., например, публикацию заявки на патент США 2008/0194455, автор - Виддер (Widder), патент США 5,948,812, автор - Крафт (Kraft), публикацию заявки на патент США 2003/0024997, автор - Велч (Welch), публикацию заявки на патент США 2009/0004303атвор - Перринг (Perring), при этом каждый из указанных документов полностью включен в настоящее описание посредством ссылки).
[0093] Согласно настоящему изобретению предложены составы, которые включают один или более из указанных терпенов. В исключающих вариантах реализации настоящего изобретения можно также исключить один или более из любых терпенов, раскрытых в настоящем описании.
Пример 1
[0094] В первом примере предложена композиция, содержащая равные части мирцена, лимонена, линалоола, альфа-пинена и бета-кариофиллена. Эта определенная терпеновая композиция выполнена с возможностью иметь цитрусовый запах. Три испытуемых субъекта, представляющих собой людей, испытывали органолептические свойства композиции и сообщили о характеристиках аромата композиции. Первый испытуемый субъект, представляющий собой человека, сообщил о "сладком цитрусовом" запахе с "древесными земляными оттенками". Второй испытуемый субъект, представляющий собой человека, описал состав как имеющий "легкий цветочный" аромат с "фруктово-цитрусовым" оттенком. Третий испытуемый субъект, представляющий собой человека, сообщил о "приятном цветочном запахе" с "лимонно-цитрусовыми" нотами.
Пример 2
[0095] Для того, чтобы создать базу данных терпеновых композиций, такую как описанные в настоящей заявке база данных или библиотека, встречающиеся в природе образцы растений были проанализированы на их химические свойства. На фиг. 3 показан способ 300 формирования такой базы данных. Способ 300 включает получение образца на этапе 310. Образец может быть продуктом встречающегося в природе растения, такого, как член рода Cannabis, или любым другим растительным продуктом. Этап 320 способа включает анализ химического профиля образца с обеспечением идентификации в нем терпенов. Анализ может представлять собой любой из видов химического анализа, описанных в настоящей заявке, включая хроматографию. Стадия анализа может дополнительно включать другие способы извлечения соединений или иной вариант подготовки образца для анализа. Способ дополнительно включает количественную оценку терпенов на стадии 330. Содержание терпенов может быть количественно выражено на основе их массовой доли, массового процента, мольной доли, объемного процента или тому подобного. Эти величины можно применять для определения соотношения терпенов в композиции. На этапе 340 эти величины, соотношения или другие химические свойства вводят в базу данных терпеновых композиций. База данных может содержать профили хроматографии или другие химические свойства, обнаруженные у терпеновых композиций.
[0096] Пример одного такого анализа показан на фиг. 4. Образец встречающегося в природе растения выделяли и анализировали с применением хроматографии. Было обнаружено, что пять терпенов, присутствующих в наибольшем количестве в композиции, представляли собой бета-кариофиллен, лимонен, линалоол, мирцен и альфа-пинен. Было определено, что указанные терпены присутствовали в количестве 1,85 мг/г, 3,56 мг/г, 2,50 мг/г, 3,31 мг/г и 8,40 мг/г, соответственно. Другие терпены были обнаружены в следовых количествах, включая камфен, альфа-гумулен, альфа-фелландрен и бета-пинен. Эти количественные величины и химические свойства были введены в базу данных, такую как описанная в настоящей заявке.
Комбинации терпенов
[0097] Композиции согласно настоящему описанию охватывают, но не ограничиваются ими, комбинации следующих терпенов: альфа-бисаболол борнеол; камфен камфора; дельта-3-карен; бета-кариофиллен; оксид кариофиллена; альфа-цедрен; бета-эвдесмол; (+)фенхол; гераниол; гвайол; альфа-гумулен; изоборнеол; лимонен; линалоол; ментол; мирцен; нерол; цис-оцимен; транс-оцимен; альфа-фелландрен; альфа-пинен; бета-пинен; сабинен; альфа-терпинен; сабинен; альфа-терпинен; альфа-терпинеол; терпинолен; альфа-гвайен; элемен; фарнезен; гермакрен B; гвайа-1(10),11-диен; транс-2-пинанол; селина-3,7(11)-диен; эвдесм-7(11)-ен-4-ол; и валенсен.
[0098] Согласно настоящему изобретению предложены терпеновые составы, которые включают комбинации двух, трех, четырех или более вышеупомянутых терпенов. Кроме того, согласно настоящему изобретению предложены терпеновые составы, которые включают указанные комбинации терпенов и которые не содержат каких-либо дополнительных терпенов. Также включена любая из указанных выше комбинаций, дополнительно содержащая дополнительные терпены. Согласно настоящему изобретению также предложена любая из вышеуказанных комбинаций, в которой каждый терпен, присутствующий в комбинации, составляет по меньшей мере 0,01 масс. % и не более 99,99 масс. % смеси.
[0099] В то время как способ и устройство были описаны в контексте того, что в настоящее время считается наиболее практичными и предпочтительными вариантами реализации, следует понимать, что описание настоящего изобретения не должно быть ограничено описанными вариантами реализации. Оно предназначено для охвата различных модификаций и аналогичных структур, включенных в сущность и объем формулы изобретения, объем которой следует интерпретировать наиболее широко, чтобы охватить все такие модификации и аналогичные структуры. Настоящее описание включает любые варианты реализации следующей формулы изобретения.