ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ АМЛОДИПИН И ЛОЗАРТАН
PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING AMLODIPINE AND LOSARTAN

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к композиции для предотвращения или лечения сердечно-сосудистых расстройств, содержащей амлодипин или его фармацевтически приемлемую соль и лозартан или его фармацевтически приемлемую соль, и способу ее получения.
Уровень техники
Гипертоническую болезнь можно классифицировать как эссенциальную (первичную) или вторичную гипертонию, большая часть (приблизительно 90-95%) гипертонических заболеваний относится к классу эссенциальной гипертонии. В то время как вторичная гипертония, как правило, поддается лечению коррекцией известных причин, эссенциальную гипертонию, точные причины которой до сих пор не выяснены, обычно лечат релаксацией, диетотерапией и лечебной физкультурой, которые по выбору сочетаются с медикаментозным лечением. Важными гипотензивными лекарственными препаратами являются диуретики, симпатолические агенты и сосудорасширяющие препараты. Сосудорасширяющие препараты, являющиеся наиболее часто выписываемыми гипотензивными лекарствами, в зависимости от их фармакологического действия подразделяются на несколько групп, которые включают: ингибиторы АПФ (ангиотензин-превращающего фермента), антагонисты рецептора ангиотензина II и блокаторы кальциевых каналов.
При лечении гипертонии задача поддерживать кровяное давление на постоянном уровне, находящемся в диапазоне нормальных значений, является более важной, чем задача просто снизить само кровяное давление, поскольку это снижает риски осложнений, таких как ишемическая болезнь сердца и заболевания сердечно-сосудистой системы, например удар, сердечная недостаточность и инфаркт миокарда. Соответственно, гипотензивные агенты должны быть эффективны для длительного лечения гипертонии. Кроме того, применение прогрессивной терапии, включающей использование комбинации двух и более препаратов, имеющих различное фармакологическое действие, делает возможным улучшение превентивных или терапевтических эффектов, при одновременном снижении побочных эффектов, появляющихся при длительном введении одного лекарственного препарата.
По этой причине изобретатели настоящего изобретения предприняли попытку разработать улучшенную композицию для предотвращения или лечения сердечно-сосудистых расстройств, которая не обладала бы описанными выше недостатками, и обнаружили, что фармацевтическая композиция, содержащая амлодипин или его фармацевтически приемлемую соль и лозартан или его фармацевтически приемлемую соль, имеет различные фармакологические активности.
Сущность изобретения
Таким образом, целью настоящего изобретения является предоставление фармацевтической композиции для предотвращения и лечения сердечно-сосудистых расстройств, содержащей амлодипин или его фармацевтически приемлемую соль и лозартан или его фармацевтически приемлемую соль, имеющей различные фармакологические активности.
Другой целью настоящего изобретения является способ получения указанной композиции.
В соответствии с одним из аспектов настоящего изобретения обеспечивается композиция для предотвращения и лечения сердечно-сосудистых расстройств, содержащая амлодипин или его фармацевтически приемлемую соль и лозартан или его фармацевтически приемлемую соль.
Краткое описание чертежей
Указанные выше и другие цели и признаки настоящего изобретения станут очевидны из последующего описания изобретения, которое логически связано с сопровождающими чертежами, на которых, соответственно, представлены:
фиг.1: график, на котором представлена скорость растворения амлодипина, полученная в Контрольном примере 1;
фиг.2: график, на котором представлена скорость растворения лозартана, полученная в Контрольном примере 2;
фиг.3: график, на котором представлена скорость растворения амлодипина, полученная в Контрольном примере 3;
фиг.4: график, на котором представлена скорость растворения амлодипина, полученная в Контрольном примере 4;
фиг.5: график, на котором представлена скорость растворения амлодипина, полученная в Контрольном примере 5.
Подробное описание изобретения
Амлодипин - это непатентованное наименование 3-этил-5-метил-2-(2-аминоэтоксиметил)-4-(2-хлорофенил)-6-метил-1,4-дигидро-3,5-пиридин дикарбоксилата, в Европейском патенте EP № 89167 раскрываются различные формы фармацевтически приемлемых солей амлодипина. Фармацевтически приемлемые соли амлодипина, используемые в настоящем изобретении, могут быть получены с использованием кислот, которые образуют нетоксичные, фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, включая, но не ограничиваясь ими, такие соли, как гидрохлорид, гидробромид, сульфат, фосфат, ацетат, малеат, фумарат, лактат, тартрат, цитрат, глюконат, безилат и камсилат. Среди солей присоединения кислоты в настоящее время безилат амлодипина продается под именем Новаск (Novasc, товарный знак), корейский патент № 452491 раскрывает соль камсилат амлодипина, имеющую улучшенные физические свойства, то есть более высокую растворимость и стабильность по сравнению с безилатом амлодипина. Соответственно, наиболее предпочтительной фармацевтически приемлемой солью амлодипина, которая может быть использована в настоящем изобретении, является камсилат амлодипина. Амлодипин является блокатором кальциевых каналов длительного действия, полезным при лечении сердечно-сосудистых расстройств, таких как стенокардия, гипертония, застойная сердечно-сосудистая недостаточность. Однако описано, что продолжительная гипотензивная терапия амлодипином часто вызывает побочные эффекты, такие как дозолимитирующий периферический отек, в особенности отек лодыжки. Считается, что вызванный амлодипином отек лодыжки происходит из-за предпочтительного расширения предкапиллярных артериол в ноге и результирующего выброса жидкости в интерстициальное пространство. Предложенная дневная доза амлодипина или его фармацевтически приемлемой соли составляет 0,5~20 мг, предпочтительно 1~10 мг, наиболее предпочтительно 5~10 мг.
Лозартан - это непатентованное наименование 2-бутил-4-хлоро-1-[[2'-(1H-тетразол-5-ил)[1,1'-бифенил]-4-ил]метил]-1H-имидазол-5-метанола, который раскрыт в американских патентах US №№5608075, 5138069 и 5153197. Лозартан калия в настоящее время доступен под названием Козаар (Cozaar, товарный знак). Соответственно, фармацевтически приемлемой солью лозартана, которая может быть использована в настоящем изобретении, является лозартан калия. Лозартан, блокирующий взаимодействие ангиотензина II и его рецептора, главным образом, используется для лечения гипертонии, сердечной недостаточности, ишемического периферического циркуляторного расстройства, ишемии миокарда (стенокардии), диабетической невропатии и глаукомы, а также для предотвращения прогрессирования постинфарктной сердечной недостаточности. Хотя описывается, что лозартан лишь в редких случаях вызывает кашель или отеки, его прием иногда приводит к таким побочным эффектам, как головокружение или ортостатическая гипотония. Предложенная дневная доза лозартана или его фармацевтически приемлемой соли составляет 0,1~500 мг, предпочтительно 1~200 мг, наиболее предпочтительно 25~200 мг.
Композиция по изобретению, содержащая амлодипин или его фармацевтически приемлемую соль и лозартан или его фармацевтически приемлемую соль, может позволить достигнуть улучшенных превентивных или терапевтических эффектов при сердечно-сосудистых расстройствах, таких как стенокардия, гипертония, артериальный вазоспазм, тромбоз глубоких вен, сердечная гипертрофия, церебральный инфаркт, застойная сердечная недостаточность и инфаркт миокарда, по сравнению со стандартными препаративными формами, содержащими только один препарат, при одновременном снижении побочных эффектов этих двух лекарственных препаратов.
Как бы то ни было, препаративная форма, содержащая амлодипин и лозартан, по настоящему изобретению не может быть получена просто смешиванием двух лекарственных препаратов по следующим причинам.
Первой проблемой является превращение лозартана в гель. Лозартан хорошо растворяется в воде при высоких значениях рН, например при рН 4,0 или рН 6,8, однако он очень медленно высвобождается в водных медикаментах при низких значениях рН (например, рН 2,0 или рН 1,2) из-за превращения в гель. Соответственно, ожидаемая скорость растворения и биодоступность комбинированной препаративной формы, содержащей лозартан, будут неудовлетворительными, поскольку при пероральном введении препаративная форма сначала подвергается воздействию кислого желудочного сока, имеющего низкие значения рН. Далее, амлодипин может оказаться заблокированным внутри препаративной формы из-за превращения лозартана в гель. Например, как можно увидеть из фиг.1, являющейся результатом контрольного Примера 1, таблетка, полученная простым смешиванием двух лекарственных препаратов, не удовлетворяет критерию растворения амлодипина, то есть 80% за 30 минут. Таким образом, приемлемая комбинированная препаративная форма не должна приводить к возникновению проблемы превращения лозартана в гель, даже в условиях низких значений рН.
Вторая проблема заключается в том, что стабильность лекарственного препарата в препаративной форме, полученной простым смешением двух лекарств, быстро снижается из-за неблагоприятного влияния лозартана на стабильность амлодипина.
Соответственно, в объем настоящего изобретения также включается комбинированная препаративная форма амлодипина и лозартана, в которой контакт между двумя лекарственными препаратами минимизирован путем физического отделения амлодипина или его фармацевтически приемлемой соли от лозартана или его фармацевтически приемлемой соли, что приводит к улучшению скоростей растворения и стабилизирует амлодипин и лозартан.
В соответствии с одним из вариантов осуществления настоящего изобретения комбинированная препаративная форма амлодипин-лозартан может быть получена с использованием разделяемых гранул или форм амлодипина в целью физически отделить амлодипин от лозартана в препаративной форме. То есть, комбинированная препаративная форма по изобретению может быть получена способом, включающим следующие стадии: 1) гранулирование амлодипина или его фармацевтически приемлемой соли с получением отдельных гранул; и 2) смешивание отдельных гранул со смесью, содержащей лозартан или его фармацевтически приемлемую соль. Комбинированные препаративные формы в Примерах 1-4, полученные этим методом, имеют повышенную скорость растворения амлодипина при сохранении удовлетворительной скорости растворения лозартана (см. таблицу) по сравнению с комбинированной препаративной формой в Контрольном Примере 1, в котором таблетка получена с использованием простой смеси амлодипина или его фармацевтически приемлемой соли и лозартана или его фармацевтически приемлемой соли.
В соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения комбинированная препаративная форма по изобретению может иметь форму двухслойной таблетки из амлодипина или его фармацевтически приемлемой соли и лозартана или его фармацевтически приемлемой соли. Как описано в Примере 8, двухслойная таблетка может быть получена формированием отдельных гранул амлодипина в таблетку в пресс-машине для получения двухслойных таблеток, смешиванием полученной таблетки со смесью, содержащей лозартан, и формованием полученной смеси в двухслойную таблетку. Полученная таким образом двухслойная таблетка обладает повышенной скоростью растворения амлодипина, сходной со скоростью, наблюдаемой для препаративной формы из Примера 1, что представлено на фиг.4.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления настоящего изобретения комбинированная препаративная форма по изобретению или двухслойная таблетка, полученная с использованием гранул амлодипина, могут в дополнение содержать слой покрытия между амлодипиновым и лозартановым компонентами, который может быть получен способом, включающим стадии распыления покрывающего материала по отдельным гранулам амлодипина, высушивания покрытых гранул и смешивания покрытых гранул с лозартаном.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления настоящего изобретения препаративная форма по изобретению, в которой амлодипин и лозартан отделены друг от друга, может иметь форму таблетки лозартана, покрытой амлодипином. Такая таблетка может быть получена способом, включающим стадии растворения или диспергирования амлодипина в препаративной форме для покрытия и покрытия таблетки лозартана полученным диспергирующим агентом. Такая таблетка может в дополнение содержать отделяющий слой между таблеткой лозартана и покрывающим слоем с амлодипином. Препаративная форма для покрытия, используемая в процессе диспергирования амлодипина, может быть раствором одного из известных покрывающих материалов, которые могут включать, но не ограничиваются ими, метилцеллюлозу (МЦ), этилцеллюлозу (ЭЦ), гидроксиэтилцеллюлозу (ГЭЦ), гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ) и поливинилпирролидон (ПВП).
Следовательно, в дальнейшем варианте осуществления изобретения в объем настоящего изобретения также включается композиция для предотвращения или лечения сердечно-сосудистых расстройств, содержащая амлодипин или его фармацевтически приемлемую соль и лозартан или его фармацевтически приемлемую соль, в которой часть, содержащая амлодипин или его фармацевтически приемлемую соль, отделена от части, содержащей лозартан или его фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления изобретения в объем настоящего изобретения также включается композиция для предотвращения или лечения сердечно-сосудистых расстройств, содержащая амлодипин или его фармацевтически приемлемую соль и лозартан или его фармацевтически приемлемую соль, которая получается отдельным гранулированием амлодипина или его фармацевтически приемлемой соли с получением части, содержащей гранулы амлодипина, и смешиванием части, содержащей гранулы амлодипина, со смесью, содержащей лозартан или его фармацевтически приемлемую соль. Композиция по настоящему изобретению может в дополнение содержать покрывающий слой на гранулах амлодипина.
В еще одном варианте осуществления изобретения в объем настоящего изобретения также включается композиция для предотвращения или лечения сердечно-сосудистых расстройств, содержащая амлодипин или его фармацевтически приемлемую соль и лозартан или его фармацевтически приемлемую соль, которая выполнена в виде двухслойной таблетки, в которой амлодипин или его фармацевтически приемлемая соль и лозартан или его фармацевтически приемлемая соль образуют явно выраженные отдельные слои. Далее, двухслойная таблетка по изобретению может в дополнение содержать покрывающий слой на слое амлодипина.
В еще одном варианте осуществления изобретения в объем настоящего изобретения также включается композиция для предотвращения или лечения сердечно-сосудистых расстройств, содержащая амлодипин или его фармацевтически приемлемую соль и лозартан или его фармацевтически приемлемую соль, которая выполнена в виде таблетки лозартана или его фармацевтически приемлемой соли, покрытой амлодипином или его фармацевтически приемлемой солью. Далее, композиция по настоящему изобретению может в дополнение содержать разделительный слой, расположенный между таблеткой лозартана и покрывающим слоем амлодипина.
Композиция по изобретению для предотвращения или лечения сердечно-сосудистых расстройств, гранулы амлодипина и смесь, содержащая лозартан, могут, соответственно, содержать фармацевтически приемлемые носители или наполнители. Фармацевтически приемлемые носители или наполнители могут включать микрокристаллическую целлюлозу, лактозу, цитрат натрия, фосфат кальция, глицин, крахмал, дезинтеграторы (например, натриевая соль гликолята крахмала, кроскармелоза натрия и сложные силикаты) и связывающие вещества для гранулирования (например, поливинилпирролидон, гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ), гидроксипропилцеллюлоза (ГПЦ), сахароза, желатин и аравийская камедь). Далее, композиция по изобретению может в дополнение включать смазывающие вещества, такие как стеарат магния, стеариновая кислота, бегенат глицерина и тальк.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения часть, содержащая амлодипин, может содержать амлодипин или его фармацевтически приемлемую соль и наполнители в количествах, соответствующих весовому соотношению в диапазоне от 1:10 до 1:60. В случае весового соотношения менее 1:10, скорость растворения композиции становится низкой (см. Примеры 5-7 и фиг.4), в случае, если весовое соотношение более 1:60, композиция становится слишком объемной для легкого введения.
Далее, в композиции по настоящему изобретению амлодипин или его фармацевтически приемлемая соль и лозартан или его фармацевтически приемлемая соль могут быть использованы в количествах, соответствующих весовому соотношению в диапазоне от 1:2,5 до 1:20, предпочтительно 1:5 до 1:10.
Композиция по настоящему изобретению может вводиться в виде таблетки, капсулы или микрогранул различными путями перорального введения, включая ротовую полость, рот и сублингвально. Однако следует понимать, что путь введения композиции по изобретению должен определяться врачом в зависимости от требований и симптомов пациента.
В соответствии со следующим аспектом настоящего изобретения обеспечивается способ получения фармацевтической композиции по изобретению, содержащей амлодипин или его фармацевтически приемлемую соль и лозартан или его фармацевтически приемлемую соль, который включает следующие стадии:
а) влажную грануляцию и высушивание смеси амлодипина или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемых наполнителей с получением части, содержащей гранулы амлодипина; и
b) смешивание части, содержащей гранулы амлодипина, полученной на стадии а), со смесью, содержащей лозартан или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемые наполнители.
Следующие примеры имеют цель проиллюстрировать настоящее изобретение без ограничения его объема.
Пример 1: Получение комбинированной таблетки I
-Часть, содержащая гранулы амлодипина-
камсилат амлодипина
7,84 мг(амлодипин 5 мг)
микрокристаллическая целлюлоза
70,0 мг
дигидрофосфат кальция
60,0 мг
натриевая соль гликолята крахмала
12,0 мг
повидон (поливинилпирролидон)
3,0 мг
очищенная вода
70,0 мг
-Часть, содержащая лозартан-
лозартан калия
50,0 мг
микрокристаллическая целлюлоза
80,0 мг
натриевая соль гликолята крахмала
12,0 мг
стеарат магния
2,0 мг
Ингредиенты части, содержащей амлодипин, подвергали влажной грануляции с использованием 70 мг на таблетку очищенной воды, пропускали через сеть (20 меш), высушивали, получая гранулированную часть, содержащую определенное количество ингредиента. Высушенную часть, содержащую гранулы амлодипина, смешивали с соответствующими количествами ингредиентов части, содержащей лозартан, из полученной смеси изготовляли комбинированную таблетку, содержащую 5 мг амлодипина и 50 мг лозартана.
Пример 2: Получение комбинированной таблетки II
-Часть, содержащая гранулы амлодипина-
камсилат амлодипина
7,84 мг(амлодипин 5 мг)
манит
70,0 мг
дигидрофосфат кальция
60,0 мг
натриевая соль гликолята крахмала
12,0 мг
повидон (поливинилпирролидон)
3,0 мг
очищенная вода
70,0 мг
-Часть, содержащая лозартан-
лозартан калия
50,0 мг
манит
80,0 мг
натриевая соль гликолята крахмала
12,0 мг
стеарат магния
2,0 мг
Комбинированную таблетку, содержащую 5 мг амлодипина и 50 мг лозартана, получали по процедуре, описанной в Примере 1, за исключением использования маннита вместо микрокристаллической целлюлозы.
Пример 3: Получение комбинированной таблетки III
-Часть, содержащая гранулы амлодипина-
камсилат амлодипина
15,68 мг
микрокристаллическая целлюлоза
140,0 мг
дигидрофосфат кальция
120,0 мг
натриевая соль гликолята крахмала
24,0 мг
повидон (поливинилпирролидон)
6,0 мг
очищенная вода
140,0 мг
-Часть, содержащая лозартан-
лозартан калия
50,0 мг
микрокристаллическая целлюлоза
80,0 мг
натриевая соль гликолята крахмала
12,0 мг
стеарат магния
2,0 мг
Комбинированную таблетку, содержащую 10 мг амлодипина и 50 мг лозартана, получали по процедуре, описанной в Примере 1, за исключением использования ингредиентов, описанных в части для гранул, содержащих амлодипин, в удвоенных количествах.
Пример 4: Получение комбинированной таблетки IV
-Часть, содержащая гранулы амлодипина-
камсилат амлодипина
15,68 мг
микрокристаллическая целлюлоза
140,0 мг
дигидрофосфат кальция
120,0 мг
натриевая соль гликолята крахмала
24,0 мг
повидон (поливинилпирролидон)
6,0 мг
очищенная вода
140,0 мг
-Часть, содержащая лозартан-
лозартан калия
100,0 мг
микрокристаллическая целлюлоза
160,0 мг
натриевая соль гликолята крахмала
24,0 мг
стеарат магния
4,0 мг
Комбинированную таблетку, содержащую 10 мг амлодипина и 100 мг лозартана, получали по процедуре, описанной в Примере 3, за исключением использования ингредиентов, описанных в части, содержащей лозартан, в удвоенных количествах.
Пример 5: Получение комбинированной таблетки V
-Часть, содержащая гранулы амлодипина-
камсилат амлодипина
7,84 мг(амлодипин 5 мг)
микрокристаллическая целлюлоза
35,0 мг
дигидрофосфат кальция
30,0 мг
натриевая соль гликолята крахмала
6,0 мг
повидон (поливинилпирролидон)
1,5 мг
очищенная вода
35,0 мг
-Часть, содержащая лозартан-
лозартан калия
50,0 мг
микрокристаллическая целлюлоза
80,0 мг
натриевая соль гликолята крахмала
12,0 мг
стеарат магния
2,0 мг
Комбинированную таблетку получали по процедуре, описанной в Примере 1, за исключением использования в процедуре получения части, содержащей гранулы амлодипина, остальных наполнителей в количествах 10 весовых частей в расчете на 1 весовую часть амлодипина.
Пример 6: Получение комбинированной таблетки VI
-Часть, содержащая гранулы амлодипина-
камсилат амлодипина
7,84 мг(амлодипин 5 мг)
микрокристаллическая целлюлоза
231,0 мг
дигидрофосфат кальция
198,0 мг
натриевая соль гликолята крахмала
40,0 мг
повидон (поливинилпирролидон)
10,0 мг
очищенная вода
462,0 мг
-Часть, содержащая лозартан-
лозартан калия
50,0 мг
микрокристаллическая целлюлоза
80,0 мг
натриевая соль гликолята крахмала
12,0 мг
стеарат магния
2,0 мг
Комбинированную таблетку получали по процедуре, описанной в Примере 1, за исключением использования в процедуре получения части, содержащей гранулы амлодипина, остальных наполнителей в количествах 60 весовых частей в расчете на 1 весовую часть амлодипина.
Пример 7: Получение комбинированной таблетки VII
-Часть, содержащая гранулы амлодипина-
камсилат амлодипина
15,68 мг(амлодипин 10 мг)
микрокристаллическая целлюлоза
462,0 мг
дигидрофосфат кальция
396,0 мг
натриевая соль гликолята крахмала
80,0 мг
повидон (поливинилпирролидон)
20,0 мг
очищенная вода
924,0 мг
-Часть, содержащая лозартан-
лозартан калия
50,0 мг
микрокристаллическая целлюлоза
80,0 мг
натриевая соль гликолята крахмала
12,0 мг
стеарат магния
2,0 мг
Комбинированную таблетку получали по процедуре, описанной в Примере 3, за исключением использования в процедуре получения части, содержащей гранулы амлодипина, остальных наполнителей в количествах 60 весовых частей в расчете на 1 весовую часть амлодипина.
Пример 8: Получение двухслойной таблетки
-Часть таблетки, содержащая амлодипин-
камсилат амлодипина
7,84 мг(амлодипин 5 мг)
микрокристаллическая целлюлоза
70,0 мг
дигидрофосфат кальция
60,0 мг
натриевая соль гликолята крахмала
12,0 мг
повидон (поливинилпирролидон)
3,0 мг
очищенная вода
70,0 мг
-Часть, содержащая лозартан-
лозартан калия
50,0 мг
микрокристаллическая целлюлоза
80,0 мг
натриевая соль гликолята крахмала
12,0 мг
стеарат магния
2,0 мг
Ингредиенты части, содержащей амлодипин, взятые в соответствующих количествах, подвергали влажной грануляции с использованием 70 мг на таблетку очищенной воды, пропускали через сеть (20 меш) и высушивали. Из высушенной части, содержащей гранулы амлодипина, изготовляли таблетку с использованием пресс-машины для получения двухслойных таблеток (MRC-45, Sejong Pharmatech), в соответствующих количествах добавляли ингредиенты, описанные для части, содержащей лозартан, из полученной смеси получали двухслойную таблетку, содержащую 5 мг амлодипина и 50 мг лозартана.
Сравнительный Пример 1: Получение прямым прессованием таблетки, содержащей неразделенные амлодипин и лозартан
камсилат амлодипина
7,84 мг(амлодипин 5 мг)
микрокристаллическая целлюлоза
150,0 мг
дигидрофосфат кальция
60,0 мг
натриевая соль гликолята крахмала
24,0 мг
повидон (поливинилпирролидон)
3,0 мг
лозартан калия
50,0 мг
стеарат магния
2,0 мг
Все ингредиенты, описанные в Примере 1, взятые в соответствующих количествах, смешивали вместе и из смеси прямым прессованием получали таблетку, содержащую 5 мг амлодипина и 50 мг лозартана.
Контрольный Пример 1: Тест на растворение амлодипина
Комбинированную таблетку, полученную в Примере 1, и таблетку, содержащую неразделенную смесь, полученную в Сравнительном Примере 1, подвергали по отдельности тесту на растворение лекарственного препарата в следующих условиях.
-Условия теста-
Поток: 500 мл 0,01 N HCl (рН 2,0);
Тест-система для растворения: УЗ-мешалка, скорость 75 об/мин;
Температура: 37°С.
-Аналитические условия-
Колонка: нержавеющая стальная колонка (внутренний диаметр: 4,6 мм, длина: 25 см) для жидкостной хроматографии, неподвижная фаза - 5 мкм октадецилсиланизированный силикагель;
Подвижная фаза: смесь метанола и 0,03 М дигидрофосфата кальция (600:400, объем:объем);
Детектор: УФ-спектрофотометр (237 нм);
Скорость потока: 1,5 мл/мин;
Вводимый объем: 20 мкл.
-Критерий скорости растворения-
Более 80% за 30 минут.
-Результаты-
Как можно увидеть на фиг.1, скорость растворения амлодипина, наблюдаемая в случае комбинированной таблетки амлодипин-лозартана, полученной в Примере 1, была в два раза выше скорости растворения амлодипина, наблюдаемой в случае таблетки, полученной в Сравнительном Примере 1 прямым прессованием неразделенной смеси. Кроме того, скорость растворения таблетки, полученной в Сравнительном Примере 1, не удовлетворяла требуемому критерию, в то время как скорость растворения таблетки, полученной в Примере 1, данному критерию удовлетворяла.
Контрольный Пример 2: Тест на растворение лозартана
Комбинированную таблетку, полученную в Примере 1, и таблетку, содержащую неразделенную смесь, полученную в Сравнительном Примере 1, подвергали по отдельности тесту на растворение лекарственного препарата в следующих условиях.
-Условия теста-
Поток: очищенная вода;
Тест-система для растворения: УЗ-мешалка, скорость 50 об/мин;
Температура: 37°С.
-Аналитические условия-
Колонка: нержавеющая стальная колонка (внутренний диаметр: 4,6 мм, длина: 25 см) для жидкостной хроматографии, неподвижная фаза - 5 мкм октадецилсиланизированный силикагель;
Подвижная фаза:
Подвижная фаза А: фосфатный буфер:ацетонитрил (850:150, объем:объем);
Подвижная фаза Б: ацетонитрил.
Градиент концентраций
Время (мин)
Подвижная фаза А, %
Подвижная фаза В, %
0
80
20
10
40
60
11
80
20
15
80
20
Детектор: УФ-спектрофотометр (250 нм);
Скорость потока: 1,5 мл/мин;
Вводимый объем: 10 мкл.
-Критерий скорости растворения-
Более 85% за 45 минут.
-Результаты-
Как можно увидеть на фиг.2, скорости растворения лозартана, наблюдаемые в случае комбинированной таблетки амлодипин-лозартана, полученной в Примере 1, и в случае таблетки из неразделенной смеси, полученной в Сравнительном Примере 1, существенно не различались, обе таблетки удовлетворяли требуемому критерию. Это позволяет предположить, что отдельное гранулирование амлодипина не влияет на скорость растворения лозартана.
Контрольный Пример 3: Тест на растворение амлодипина из препаративных форм по Примерам 1-4
Каждую из комбинированных таблеток по Примерам 1-4, которые были получены с использованием отдельных гранул, по отдельности подвергали тесту на растворение лекарственного препарата в тех же самых условиях теста и с теми же аналитическими условиями, что и в Контрольном Примере 1.
-Результаты-
Как можно увидеть на фиг.3, скорости растворения амлодипина в случае комбинированных таблеток, полученных в Примерах 1-4, были сходными, независимо от различия в содержимом или типа ингредиентов.
Контрольный Пример 4: Тест на растворение амлодипина из препаративных форм по Примерам 1, 5 и 6
Каждую из комбинированных таблеток, полученных в Примерах 1, 5 и 6, по отдельности подвергали тесту на растворение лекарственного препарата в тех же самых условиях теста и с теми же аналитическими условиями, что и в Контрольном Примере 1.
-Результаты-
Как можно увидеть на фиг.4, скорость растворения амлодипина в случае таблетки, полученной в Примере 6 с использованием остальных наполнителей в количестве 60 весовых частей на 1 весовую часть камсилата амлодипина, была близка к скорости растворения амлодипина в случае препаративной формы, полученной в Примере 1, в то же время скорость растворения амлодипина в случае таблетки, полученной в Примере 5 с использованием остальных наполнителей в количестве 10 весовых частей на 1 весовую часть камсилата амлодипина, была несколько ниже скорости растворения амлодипина в случае препаративной формы, полученной в Примере 1. Скорость растворения препаративной формы, полученной в Примере 5, была 80% за 30 минут, что удовлетворяет требуемому критерию, и, соответственно, можно ожидать, что скорость растворения препаративной формы по изобретению будет неудовлетворительной в случае использования остальных наполнителей в количествах, меньших, чем 10 весовых частей на одну часть лекарства.
Контрольный Пример 5: Тест на растворение амлодипина из препаративных форм по Примерам 1 и 8
Комбинированную таблетку, полученную в Примере 1, и двухслойную таблетку, полученную в Примере 8, по отдельности подвергали тесту на растворение лекарственного препарата в тех же самых условиях теста и с теми же аналитическими условиями, что и в Контрольном Примере 1.
-Результаты-
Как можно увидеть на фиг.5, скорости растворения амлодипина в случаях таблетки, полученной в Примере 1, и двухслойной таблетки, полученной в Примере 8, были близки несмотря на разницу в формах составов. Соответственно, это позволяет предположить, что препаративная форма по изобретению, полученная из отдельных гранул амлодипина или его фармацевтически приемлемой соли, будет иметь удовлетворительную скорость растворения вне зависимости от формы состава.
Контрольный Пример 6: Тест на стабильность амлодипина
Тест на стабильность амлодипина проводили с комбинированной таблеткой, полученной в Примере 1, которая была получена с использованием отдельных гранул, и таблеткой из неразделенной смеси, полученной в Сравнительном Примере 1, в следующих условиях.
Условия инкубации: бутылка из полиэтилена высокой плотности, 40°С, относительная влажность 75%;
Время инкубации: 0, 1, 2, 4 и 6 месяцев;
Тестируемое соединение: амлодипин;
Аналитические условия: аналитические условия Примера 1.
Результаты представлены в таблице.
Состав
0
1 месяц
2 месяца
4 месяца
6 месяцев
Пример 1
100,3%
100,2%
99,6%
98,9%
99,1%
Сравнительный Пример 1
100,2%
97,8%
94,9%
90,3%
85,7%
Как показано в таблице, комбинированная таблетка, полученная в Примере 1 с использованием отдельных гранул, показала высокую стабильность лекарственного препарата по сравнению с таблеткой из неразделенной смеси, полученной в Сравнительном Примере 1.
Как описано выше, композиция по изобретению, содержащая амлодипин или его фармацевтически приемлемую соль и лозартан или его фармацевтически приемлемую соль, может достичь улучшенных терапевтических эффектов при сердечно-сосудистых расстройствах. Кроме того, композиция по изобретению, полученная с использованием отдельных гранул амлодипина или его фармацевтически приемлемой соли, при введении обеспечивает улучшенную скорость растворения и стабильность по сравнению с композицией из неразделенной смеси амлодипина и лозартана.
Хотя описание изобретения было приведено в аспекте изложенных выше специфических осуществлений, следует понимать, что различные модификации и изменения, сделанные исходя из уровня техники, также попадают в объем изобретения, как определено прилагаемой формулой изобретения.