Способ определения длительности химиотерапии туберкулеза органов дыхания у детей и подростков с впервые определенной из операционного материала множественной и широкой лекарственной устойчивостью микобактерий туберкулеза
METHOD FOR DETERMINING THE DURATION OF CHEMOTHERAPY OF RESPIRATORY TUBERCULOSIS IN CHILDREN AND ADOLESCENTS WITH THE FIRST DETERMINED FROM THE SURGICAL MATERIAL MULTIPLE AND EXTENDED DRUG-RESISTANT TUBERCULOSIS MYCOBACTERIA

Изобретение относится к медицине и может быть использовано для определения длительности химиотерапии туберкулеза органов дыхания у детей и подростков с впервые определенной из операционного материала множественной и широкой лекарственной устойчивостью микобактерий туберкулеза (МБТ).
В соответствии с клиническими рекомендациями по лечению и диагностике туберкулеза у детей и подростков [Клинические рекомендации «Туберкулез органов дыхания у детей». РОФ. - 2016 г. - 45 с. http://roftb.ru/netcat_files/doks2017/kl_3.pdf] в послеоперационном периоде предлагается возобновлять или продолжать интенсивную фазу химиотерапии. Длительность химиотерапии составляет не менее двух месяцев при сохраненной лекарственной чувствительности МБТ и не менее шести месяцев при наличии множественной лекарственной устойчивости (МЛУ)/широкой лекарственной устойчивости (ШЛУ) МБТ. При этом, общая длительность химиотерапии в послеоперационном периоде в соответствии с рекомендациями составляет не менее шести месяцев при сохраненной лекарственной чувствительности и не менее года при наличии МЛУ/ШЛУ МБТ.
Последние рекомендации ВОЗ по лечению лекарственно-устойчивого туберкулеза не содержат информации о режимах химиотерапии после хирургического лечения [WHO consolidated guidelines on drug-resistant tuberculosis treatment, https://www.who.int/tb/publications/2019/consolidated-guidelines-drug-resistant-TB-teatment/en/], предполагается, что схемы лечения, значительно отличающиеся от схем, которые являются нормой, должны использоваться только в контексте научных исследований и под пристальным мониторингом на протяжении, по меньшей мере, 12 месяцев после окончания лечения. Последующее наблюдение направлено на раннее выявление пациентов, которые могут подвергаться высокому риску рецидива заболевания.
В соответствии с этим возникает задача выработки критериев, которые могут быть использованы для дифференцированного подхода к проведению химиотерапии туберкулеза органов дыхания у детей и подростков с впервые определенной из операционного материала МЛУ/ШЛУ МБТ.
Известны технические решения, относящиеся к способам и методикам, которые используются для определения оптимальных стратегий лечения, включая определение длительности химиотерапии и характера ее проведения.
В частности, известен способ определения длительности химиотерапии туберкулеза органов дыхания с множественной и широкой лекарственной устойчивостью МБТ у детей и подростков [RU 2680972, C1, А61К 31/00, 01.03.2019], заключающийся в том, что определяют объем поражения легочной ткани у детей и подростков и, если объем поражения легочной ткани составляет не более двух сегментов и в процессе химиотерапии наблюдают прекращение бактериовыделения не более, чем через один месяц от ее начала и наблюдают закрытие полости распада легочной ткани, при ее наличии, не позднее, чем через два месяца от ее начала, проводят химиотерапию в течение двенадцати месяцев, а именно интенсивную фазу проводят длительностью три месяца с использованием пяти противотуберкулезных препаратов, а фазу продолжения проводят девять месяцев с использованием трех противотуберкулезных препаратов, если же объем поражения легочной ткани составляет более двух сегментов и в процессе химиотерапии наблюдают прекращение бактериовыделения не более чем через три месяца от ее начала и наблюдают закрытие полости распада легочной ткани, при ее наличии, не позднее чем через шесть месяцев от ее начала, проводят химиотерапию в течение двенадцати месяцев, а именно интенсивную фазу проводят длительностью шесть месяцев с использованием пяти противотуберкулезных препаратов и фазу продолжения также проводят шесть месяцев с использованием трех противотуберкулезных препаратов.
Недостатком этого технического решения является относительно низкая точность определения длительности химиотерапии туберкулеза органов дыхания у детей и подростков с МЛУ/ШЛУ МБТ.
Наиболее близким по технической сущности к предложенному является способ определения длительности химиотерапии после хирургического лечения туберкулеза органов дыхания у детей и подростков [RU 2626509, C1, G01N 33/48, 27.07.2017], заключающийся в том, что после хирургического лечения туберкулеза органов дыхания у детей и подростков проводят патогистологические исследования операционного материала и определяют степень активности воспалительного процесса и наличие роста микобактерий туберкулезного комплекса, а также определяют наличие осложнений в послеоперационном периоде, неустранимых побочных реакций на химиотерапию, степень остаточных изменений в легких и/или внутригрудных лимфатических узлах и при объеме хирургического вмешательства не более двух сегментов, отсутствии признаков активности или легкой или умеренной активности воспалительного процесса в операционном материале, отсутствии роста микобактерий туберкулезного комплекса в операционном материале и отсутствии осложнений в послеоперационном периоде и неустранимых побочных реакций на химиотерапию, отсутствии или незначительных остаточных изменений в легких и/или внутригрудных лимфатических узла устанавливают длительность химиотерапии в течение трех месяцев, а при тех же показателях, но, как минимум, с двумя дополнительными показателями, касающихся объема хирургического вмешательства или более двух сегментов, или комбинированных резекций, или удаления внутригрудных лимфатических узлов или плеврэктомии, умеренной или выраженной активности воспалительного процесса, выявленном росте микобактерий туберкулезного комплекса, развитии осложнений в послеоперационном периоде и развитии побочных реакций на химиотерапию устанавливают длительность химиотерапии в течение шести месяцев.
Недостатком наиболее близкого технического решения является относительно узкая область применения, поскольку он не позволяет определить с достаточной точностью длительность химиотерапии туберкулеза органов дыхания у детей и подростков с впервые определенной из операционного материала МЛУ/ШЛУ МБТ. Это сужает арсенал технических средств, для определения длительности химиотерапии для рассматриваемых условий.
Задачей изобретения является разработка способа определения длительности химиотерапии при лечении туберкулеза органов дыхания у детей и подростков с впервые определенной из операционного материала МЛУ/ШЛУ МБТ и расширения на этой основе арсенала технических средств, которые могут быть использованы для определения длительности химиотерапии при лечении туберкулеза органов дыхания у детей и подростков для указанных условий.
Требуемый технический результат заключается в расширении области применения способов и методик, которые используются для лечения туберкулеза органов дыхания у детей и подростков с впервые определенной из операционного материала МЛУ/ШЛУ МБТ, и повышении точности определения длительности химиотерапии для указанных условий.
Достижение этого технического результата позволяет повысить точность стратегий лечения, уменьшить возможность рецидивов лечения и уменьшить нагрузку на организм путем исключения, в частности, необоснованно длительных курсов химиотерапии.
Поставленная задача решается, а требуемый технический результат достигается тем, что после хирургического лечения туберкулеза органов дыхания у детей и подростков проводят микробиологические исследования операционного материала и выделяют группу пациентов с впервые определенной множественной и широкой лекарственной устойчивостью микобактерий туберкулеза, согласно изобретению, устанавливают для пациентов из этой группы длительность химиотерапии в течение 3 месяцев, если длительность химиотерапии до операции не менее 6 мес. с учетом лекарственной чувствительности МБТ у источника инфекции, в операционном материале обнаружена ДНК микобактерий туберкулеза, проведены тесты на лекарственную чувствительность (ТЛЧ) и роста микобактерий туберкулезного комплекса (МБТК) из операционного материала методом посева не выявлено и при проведении компьютерной томографии органов грудной клетки (КТ ОГК) через 2 месяца после операции признаков прогрессирования туберкулезного процесса не выявлено, устанавливают для пациентов из этой группы длительность химиотерапии в течение 6 месяцев, если химиотерапия до операции проводилась без учета риска МЛУ/ШЛУ МБТ, в операционном материале обнаружена ДНК микобактерий туберкулеза, проведены и роста МБТК из операционного материала методом посева не выявлено и при проведении КТ ОГК через 2 месяца после операции признаков прогрессирования туберкулезного процесса не выявлено, и устанавливают для пациентов из этой группы длительность химиотерапии в течение 9 месяцев, если длительность химиотерапии до операции не менее 6 мес. с учетом лекарственной чувствительности МБТ у источника инфекции, при микробиологическом исследовании операционного материала методом ПЦР обнаружена ДНК МБТ методом посева выявлен рост МБТК и проведены ТЛЧ, и при проведении КТ ОГК через 2 месяца после операции признаков прогрессирования туберкулезного процесса не выявлено.
Предложенный способ определения длительности химиотерапии туберкулеза органов дыхания у детей и подростков был реализован и испытан следующим образом.
Проведено когортное проспективное исследование за период с 2015 г. по 2017 г. В исследование включено 50 больных в возрасте от 13 до 17 лет после хирургического вмешательства, находившихся на лечении в детско-подростковом отделении ФГБНУ «ЦНИИТ».
Структура клинических форм туберкулеза органов дыхания, по поводу которых проведены операции, представлена в таблице.
Из таблицы видно, что наиболее частыми показаниями к оперативному вмешательству были туберкулемы - в 66,0% случаев, из них с распадом - 16,0%, Также операции проведены по поводу фиброзно-кавернозного туберкулеза - 10,0%, эмпиемы плевры - 8,0%, туморозной формы ТВГЛУ - 6,0%, экссудативного плеврита и кавернозного туберкулеза - в равном проценте случаев по 2,0%, казеозной пневмонии - 2,0%.
Все пациенты находились под наблюдением фтизиатра. Проводились микробиологическое исследование диагностического материала (мокрота, смыв с ротоглотки (СРГ), операционный материал) на МБТ (ПЦР - обнаружение ДНК МБТ, культуральные методы - выявление роста МБТК), тесты на лекарственную чувствительность (ТЛЧ) МБТ молекулярно-генетическими и культуральными методами (ВАСТЕС MGIT 960), компьютерная томография органов грудной клетки в динамике (перед операцией и после операции через 2, 4, 6, 9 мес.
Длительность химиотерапии в течение 3 мес.после операции - по фазе продолжения 3 противотуберкулезными препаратами (ПТП), к которым сохранена чувствительность МБТ определялась сочетанием следующих критериев:
- длительность химиотерапии до операции не менее 6 мес. с учетом лекарственной чувствительности МБТ у источника инфекции;
- при микробиологическом исследовании операционного материала методом ПЦР обнаружена ДНК МБТ и определена МЛУ/ШЛУ;
- при микробиологическом исследовании операционного материала методом посева - рост МБТК не выявлен;
- при рентгенологическом исследовании через 2 мес. после операции по данным КТ ОГК - признаков обострения туберкулезного процесса не выявлено.
Длительность химиотерапии в течение 6 мес. после операции (интенсивная фаза 2 мес. - 5 ПТП, фаза продолжения 4 мес. - 3 ПТП) определялась сочетанием следующих критериев:
- химиотерапия до операции проводилась без учета риска МЛУ/ШЛУ МБТ;
- при микробиологическом исследовании операционного материала методом ПЦР обнаружена ДНК МБТ и определена МЛУ/ШЛУ;
- при микробиологическом исследовании операционного материала методом посева - рост МБТК не выявлен;
- при рентгенологическом исследовании через 2 мес. после операции по данным КТ ОГК - признаков обострения туберкулезного процесса не выявлено.
Длительность химиотерапии в течение 9 мес. после операции (интенсивная фаза 3 мес. - 5 ПТП, фаза продолжения 6 мес. - 3 ПТП) определялась сочетанием следующих критериев:
- химиотерапия до операции не менее 6 мес.проводилась с учетом лекарственной чувствительности МБТ у источника инфекции;
- при микробиологическом исследовании операционного материала методом ПЦР обнаружена ДНК МБТ и определена МЛУ/ШЛУ;
- при микробиологическом исследовании операционного материала методом посева - выявлен рост МБТК и определена МЛУ/ШЛУ;
- при рентгенологическом исследовании через 2 мес. после операции по данным КТ ОГК - признаков обострения туберкулезного процесса не выявлено.
Результаты исследования.
При поступлении в отделение у 30 из 50 пациентов были проведены тесты на лекарственную чувствительность (ТЛЧ) МБТ. У 20 больных в мокроте/смывах с ротоглотки ДНК МБТ методом ПЦР не обнаружена, рост МБТК в системе ВАСТЕС MGIT 960 не выявлен, в связи с чем ТЛЧ МБТ не проведены.
Из операционного материала впервые МЛУ МБТ определена в 7 случаях, ШЛУ - в 2 случаях.
Химиотерапия в течение 3 мес.после операции проведена в 2 случаях у пациентов с впервые определенной из операционного материала МЛУ МБТ. В одном случае длительность химиотерапии до операции, с учетом МЛУ МБТ у источника инфекции, составила 6 мес., в другом - 9 мес. В обоих случаях операции проведены по поводу туберкулем; в операционном материале обнаружена ДНК МБТ, проведены ТЛЧ; роста МБТК из операционного материала методом посева не выявлено. При проведении КТ ОГК через 2 мес. после операции - признаков прогрессирования туберкулезного процесса не выявлено.
Химиотерапия в течение 6 мес. после операции проведена в 5 случаях у пациентов с впервые определенной из операционного материала МЛУ МБТ. В 2 случаях длительность химиотерапии до операции, составила 6 мес., в 3 случаях - 9 мес. Во всех случаях информации о наличии контакта с больным туберкулезом не было. Во всех 5 случаях операции проведены по поводу туберкулем (в двух - в фазе распада); в операционном материале обнаружена ДНК МБТ, проведены ТЛЧ; роста МБТК из операционного материала методом посева не выявлено. При проведении КТ ОГК через 2 мес.после операции - признаков прогрессирования туберкулезного процесса не выявлено.
Химиотерапия в течение 9 мес. после операции проведена в 2 случаях у пациентов с впервые определенной из операционного материала ШЛУ МБТ. В обоих случаях длительность химиотерапии до операции, составила - 9 мес. Схемы химиотерапии были назначены с учетом лекарственной устойчивости источника инфекции. В 1 случае операция проведена по поводу туберкулемы в фазе распада, в другом - по поводу кавернозного туберкулеза; в операционном материале обнаружена ДНК МБТ, проведены ТЛЧ; выявлен рост МБТК из операционного материала методом посева, проведены ТЛЧ. При проведении КТ ОГК через 2 мес. после операции - признаков прогрессирования туберкулезного процесса не выявлено.
Обследование всех 9 пациентов через 1 год после завершения лечения не выявило рецидивов заболевания.
Таким образом, предложенные критерии могут быть использованы для дифференцированного подхода к проведению химиотерапии туберкулеза органов дыхания у детей и подростков с впервые определенной из операционного материала МЛУ/ШЛУ МБТ.
Этим самым обеспечивается достижение требуемого технического результата, заключающегося в расширении области применения способов и методик, которые используются для лечения туберкулеза органов дыхания у детей и подростков с впервые определенной из операционного материала МЛУ/ШЛУ МБТ, и повышении точности определения длительности химиотерапии для указанных условий.
Достижение этого технического результата позволяет повысить точность стратегий лечения, уменьшить возможность рецидивов лечения и уменьшить нагрузку на организм путем исключения необоснованно длительных курсов химиотерапии.