N-замещенные 4-(1-гидрокси-1-метил-2-аминоэтил)бензойные кислоты, обладающие анксиолитической активностью, их фармацевтически приемлемые соли и способ их получения
N-SUBSTITUTED 4-(1-HYDROXY-1-METHYL-2-AMINOETHYL)BENZOIC ACIDS WITH ANXIOLYTIC ACTIVITY, THEIR PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALTS AND THE METHOD FOR THEIR PREPARATION

Настоящее изобретение относится к новым лекарственным средствам, а именно к N-замещенным 4-(1-гидрокси-1-метил-2-аминоэтил)бензойным кислотам, их фармацевтически приемлемым солям и к способу их получения. Эти соединения могут быть применены в фармацевтической отрасли в качестве средств, обладающих нейротропной активностью, в частности, выраженным анксиолитическим действием при низкой токсичности с отсутствием седативного действия и возбуждающего действия на центральную нервную систему.
Известно большое количество лекарственных средств общей формулы
содержащих фрагмент α-арил-β-аминоспиртов и действующих на нервную систему. Примерами таких средств являются гормоны эпинефрин (адреналин) и норэпинефрин (норадреналин) [Машковский, М.Д. Лекарственные средства: пособие для врачей / М.Д. Машковский. - 16-е изд., перераб., испр. и доп - Москва: Новая волна: Изд. Умеренков, 2012. - 1216 с.; ISBN 978-5-7864-0218-7], алкалоиды группы эфедрина [Большая Медицинская Энциклопедия: Т. 28 / под ред. Б.В. Петровского. - 3-е изд. - Москва: Советская энциклопедия, 1986. - 544 с.]. Механизм действия указанных средств на нервную систему достаточно хорошо изучен и связан с неселективной активацией или блокированием различных α- и/или β-адренорецепторов.
3
3
Кроме этого, известны и описаны замещенные α-арил-β-аминоспирты, которые являются высокоселективными агонистами адренорецепторов. Так, например, для ряда сульфонамидных производных α-арил-β-аминоспиртов была установлена высокая избирательность по отношению к β-адренорецепторам, что позволило получить безопасные и эффективные средства для лечения гиперактивности мочевого пузыря [Wada, Y. Discoveryofnovelindazolederivativesasorallyavailable β-adrenergic receptoragonistslackingoff-target-basedcardiovascularsideeffects / Y. Wada, S. Nakano, A. Morimotoetal. // J. Med. Chem. - 2017. - Vol. 60. - P. 3252-3265. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.6b01197].
Таким образом, соединения, включающие фрагмент α-арил-β-аминоспиртов, потенциально обладают высоким сродством по отношению к различным биомишеням в нервной системе, т.е. проявляют выраженную нейро-тропную активность.
Известна и описана 4-(1-гидрокси-1-метил-2-морфолиноэтил)бензойная кислота
которая содержит фрагмент α-арил-β-аминоспиртов и проявляет значимое анксиолитическое (транквилизирующее) действие без депримирующего (седативного) и стимулирующего действия, что в целом данное соединение позволяет отнести к группе анксиолитиков дневного действия [Пат. 2505536 Российская Федерация, C07D 295/155, A61K 31/5375, А61Р 25/24. 4-(1-Гидрокси-1-метил-2-морфолиноэтил)бензойная и 4-(1-гидрокси-2-морфолиноциклогексил)-бензойная кислоты, их фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры, обладающие анксиолитической активностью, и способ их получения / Н.В. Камкина, С.В. Красников, Н.В. Пунегова, А.А. Кустов - опубл. 27.01.2014, Бюл. №3]. Существенными отличительными признаками структуры этого соединения от применяющихся в практике вышеуказанных производных α-арил-β-аминоспиртов является наличие карбоксильного заместителя в арильном фрагменте в пара-положении и метального заместителя в α-положении боковой цепи. Препараты группы анксиолитиков дневного действия способны устранять стрессовые состояния организма (беспокойство, раздражительность, эмоциональные переживания, страх, тревогу, напряженность) [Bond, A.A comparison of the psychotropic profiles of tofisopam and diazepam / A. Bond, M. Lader // Eur. J. Clin. Pharmacol. - 1982. - Vol. 22, №2. - P. 137-142. DOI: 10.1007/BF00542458], которые могут приводить к возникновению и развитию хронических заболеваний сердца, инсульту, диабету, раку. Данная группа дневных анксиолитиков выгодно отличается от большинства классических анксиолитиков тем, что они позволяют не снижать качество жизни при приеме, то есть они дают возможность полноценно выполнять умственную и физическую деятельность при отсутствии сонливости, нарушений координации движения, снижения активности и внимательности, а также нарушений сна [Воронина, Т.А. Перспективы поиска анксиолитиков / Т.А. Воронина, С.Б. Середенин // Эксперим. иклин. фармакология. - 2002. - Т. 65, №5. - С. 4-17].
Способ получения 4-(1-гидрокси-1-метил-2-морфолиноэтил)бензойной кислоты заключается во взаимодействии 4-(2-метил-2-оксиранил)бензойной кислоты с избытком вторичного амина морфолина при мольном соотношении 1/(5-20) в полярном растворителе при температуре 50-150°С в течение 3-10 часов. Существенным недостатком получения α-арил-β-аминоспиртов по данному способу является его низкая селективность в случае замены вторичного амина на первичные, и как результат, его ограниченность при получении новых соединений, обладающих потенциальным положительным терапевтическим действием.
Задачей настоящего изобретения является получение новых дневных анксиолитических средств, содержащих фрагмент α-арил-β-аминоспиртов, являющихся более эффектиными по сравнению с известными соединениями подобного действия, с низкой токсичностью, без депримирующего (седативно) действия, и не приводящих к возбуждению центральной нервной системы.
В настоящем изобретении поставленная задача была решена с помощью новых соединений, N-замещенных 4-(1-гидрокси-1-метил-2-аминоэтил)бензойных кислот общей формулы (1)
n
2n+1
где R=Н, -CH (n=1-6),  (n=1-4),
и их фармацевтически приемлемых солей. Соединения общей формулы (1) в виде солей могут быть образованы при взаимодействии свободных форм с органическими или неорганическими кислотами. Примерами органических кислот являются уксусная, молочная, сорбиновая, лимонная, яблочная, винная, а неорганических - галогенводородные кислоты, серная кислота и т.п.
Соединения общей формулы (1) в отличие от 4-(1-гидрокси-1-метил-2-морфолиноэтил)бензойной кислоты содержат фрагменты вторичных аминов, а не третичного, что неожиданно обеспечивает им новые свойства, то есть более выраженную анксиолитическую активность при низкой токсичности с отсутствием седативного действия и возбуждающего действия на центральную нервную систему.
Способ получения соединений общей формулы (1) в литературе не описан.
В соответствии с настоящим изобретением способ получения соединений общей формулы (1) заключается в осуществлении трех стадий. При этом на первой стадии исходная 4-(2-метил-2-оксиранил)бензойная кислота взаимодействует с избытком водного раствора щелочи при нагревании, после завершения реакции полученную реакционную массу охлаждают и подкисляют до рН<7, далее выпавший осадок 4-(1,2-дигидрокси-1-метилэтил)бензойной кислоты отфильтровывают и высушивают. На второй стадии к раствору 4-(1,2-дигидрокси-1-метилэтил)бензойной кислоты в подходящем полярном растворителе в присутствии органического основания при мольном соотношении 1/4, соответственно, добавляют n-толуилсульфонилхлорид при мольном соотношении 1/3, соответственно, и полученную реакционную смесь нагревают при температуре 50-100°С в течение 5-15 часов, после чего ее разбавляют в три раза по объему подкисленной водой при охлаждении до рН<7, а выпавший осадок отфильтровывают и высушивают. На третьей стадии 2-гидрокси-2-(4-карбоксифенил)пропил-n-толуилсульфонат взаимодействует с избытком первичного амина при мольном соотношении 1/(2-20), соответственно, в полярном органическом растворителе при температуре 50-150°С в течение 3-10 часов, далее выделение N-замещенных 4-(1-гидрокси-1-метил-2-аминоэтил)бензойных кислот осуществляют путем отгонки растворителя и избыточного количества амина, растворения полученного остатка в воде и подкислении до нейтральной среды, после чего полученный раствор упаривают до вязкого остатка, который кристаллизуют из изопропилового спирта, осадок отфильтровывают и высушивают.
Для получения фармацевтически приемлемых солей соединений общей формулы (1) на третьей стадии к полученному остатку после отгонки растворителя добавляют 2-10 кратный избыток водного раствора органической или неорганической кислоты, после чего удаляют воду выпариванием и далее полученный остаток перекристаллизовывают из смеси изопропиловый спирт/1,4-диоксан при объемном соотношении (3-10)/1, соответственно, отфильтровывают образовавшийся осадок и высушивают.
Способ получения соединений общей формулы (1) отличается от способа получения 4-(1-гидрокси-1-метил-2-морфолиноэтил)бензойной кислоты большей универсальностью, что позволяет получить новые анксиолитические средства с фрагментом вторичных аминов, обладающих улучшенными фармакологическими свойствами.
1
6
Ниже приводятся примеры получения некоторых соединений, заявленных в настоящем изобретении. Температуры плавления определяли на приборе BUCHI Melting Point М-560.Для подтверждения структуры и состава указанных соединений использовался метод спектроскопии Н ЯМР (прибор Bruker «DRX 400», 400 МГц, растворитель - ДМСО-d), методы хромато-масспектрометрии (прибор Clarus 500 MS) и РЖ спектроскопии (прибор Spectrum RX-1 Perkin Elmer, вещества анализировались в виде суспензии в вазелиновом масле).
Пример 1
4-(1,2-Дигидрокси-1-метилэтил)бензойная кислота
-1
1
+
6
К 0.50 г (2.80 ммоль) 4-(2-метил-2-оксиранил)бензойной кислоты добавляли 10 мл 10% раствора (28 ммоль) NaOH и кипятили в течение 3 ч. Далее реакционную смесь подкисляли концентрированным раствором соляной кислоты до рН<7. Выпавшие кристаллы отфильтровывали и промывали до нейтральной среды. Получили 0.30 г (55%) 4-(1,2-дигидрокси-1-метилэтил)бензойной кислоты. Т. пл. 162-165°С. ИК, v, см: 3316, 1689, 1612, 1257. H ЯМР, δ, м.д. (400 МГц, DMSO-d): 12.80 (уш. с., 1Н), 7.88 (д, 2Н, J=9.0 Гц), 7.56 (д, 2Н, J=9.0 Гц), 5.00 (с, 1H), 4.70 (с, 1H), 3.40 (м, 2Н), 1.40 (с, 3H). MS (EI), m/z. 178 [М].
Пример 2
2-Гидрокси-2-(4-карбоксифенил)пропил-n-толуолсульфонат
1
+
6
0.30 г (1.53 ммоль) 4-(1,2-дигидрокси-1-метилэтил)бензойной кислоты растворяли в 5 мл N,N-диметилформамида и добавляли 0.50 мл (6.12 ммоль) пиридина. В полученный раствор при перемешивании порциями добавляли 0.87 г (4.59 ммоль) n-толуилсульфонилхлорида и нагревали на водяной бане в течение 10 ч. Затем реакционную смесь выливали в охлажденную воду и подкисляли концентрированным раствором соляной кислоты до рН, равного 4-5. Выпавшие кристаллы отфильтровывали и сушили. Получили 0.33 г (61%) 2-гидрокси-2-(4-карбоксифенил)пропил-n-толуолсульфоната. Т. пл. 210-212°С. Н ЯМР, δ, м.д. (400 МГц, DMSO-d): 12.70 (уш. с., 1Н), 8.00 (д, 2Н, J=8.0 Гц), 7.85 (д, 2Н, J=9.0 Гц), 7.62 (д, 2Н, J=8.0 Гц), 7.50 (д, 2Н, J=9.0 Гц), 5.20 (с, 1Н), 3.30 (м, 2Н), 2.60 (с, 3Н), 1.43 (с, 3H). MS (EI), m/z: 350 [М].
Пример 3
-1
1
+
6
4-(1-гидрокси-1-метил-2-бензиламиноэтил)бензойная кислота 0.35 г (1.00 ммоль) 2-гидрокси-2-(4-карбоксифенил)пропил-n-толуолсульфоната растворяли в 5 мл этанола и добавляли 1.1 мл (10.00 ммоль) бензиламина и кипятили 5 ч. Затем отгоняли растворитель под вакуумом. Полученный остаток растворяли в 15 мл воды и подкисляли концентрированным раствором соляной кислоты до рН, равного 7. Нейтральный раствор упаривали до сухого остатка, который далее перекристаллизовывали из 7 мл изопропилового спирта при нагревании. Получили 0.19 г (65%) 4-(1-гидрокси-1-метил-2-бензиламиноэтил)бензойной кислоты. Т. пл.>250°С. ИК, v, см: 3344, 3122, 1716, 1612. Н ЯМР, δ, м.д. (400 МГц, DMSO-d): 12.90 (уш. с., 1Н), 7.93 (д, 2Н, J=9.0 Гц), 7.67 (д, 2Н, J=9.0 Гц), 7.31 (д, J=7.0 Гц, 2Н), 7.22 (т, J=7.0 Гц, 2Н), 7.15 (т, J=7.0 Гц, 1Н), 5.05 (с, 1Н), 3.80 (уш. с., 1Н), 3.35 (м, 2Н), 3.15 (м, 2Н), 1.43 (с, 3Н). MS (EI), m/z: 285 [М].
Пример 4
1-[(2-(4-Карбоксифенил)-2-гидроксипропил)]-1-бензиламиниум хлорид
-1
1
6
Первоначально проводили реакцию согласно загрузке и условиям, описанным в примере 3. На стадии выделения продукта после отгонки растворителя к полученному остатку добавляли избыток раствора концентрированной соляной кислоты, достигая рН, равного 3-4. Далее раствор концентрировали выпариванием, а полученный остаток перекристаллизовывали при нагревании из смеси изопропиловый спирт/1,4-диоксан при объемном соотношении 5/1. Получили 0.20 г (61%) 1-[(2-(4-карбоксифенил)-2-гидроксипропил)]-1-бензиламиниум хлорида. Т. пл.>250°С. ИК, v, см: 3340, 2723, 1712, 1609. Н ЯМР, δ, м.д. (400 МГц, DMSO-d): 12.80 (уш. с., 1Н),10.05 (м, 2Н), 7.93 (д, 2Н, J=9.0 Гц), 7.67 (д, 2Н, J=9.0 Гц), 7.31 (д, J=7.0 Гц, 2Н), 7.22 (т, J=7.0 Гц, 2Н), 7.15 (т, J=7.0 Гц, 1Н), 5.20 (с, 1H), 3.75 (м, 2Н), 3.40 (м, 2Н), 1.48 (с, 3Н).
Пример 5
4-(1-гидрокси-1-метил-2-н-гексиламиноэтил)бензойная кислота
-1
1
+
6
Из 0.35 г (1.00 ммоль) 2-гидрокси-2-(4-карбоксифенил)пропил-n-толуолсульфоната при реакции с n-гексиламином, следуя методике из примера 3, получили 0,20 г (72%) 4-(1-гидрокси-1-метил-2-н-гексиламиноэтил)бензойной кислоты. Т. пл.>250°С. ИК, v, см: 3340, 3118, 1715, 1611. Н ЯМР, δ, м.д. (400 МГц, DMSO-d): 12.90 (уш. с., 1Н), 7.90 (д, 2Н, J=9.0 Гц), 7.60 (д, 2Н, J=9.0 Гц), 5.00 (с, 1Н), 3.65 (уш. с., 1Н), 3.20 (м, 2Н), 3.12 (м, 2Н), 1.80…1.60 (м, 8Н), 1.40 (с, 3Н), 1.35 (т, 3Н, J=6.5 Гц). MS (EI), m/z: 279 [M].
Пример 6
1-[2-(4-Карбоксифенил)-2-гидроксипропил]-1-н-гексиламиниум гидросульфат
-1
1
6
Первоначально проводили реакцию согласно загрузке и условиям, описанным в примере 5. На стадии выделения продукта после отгонки растворителя к полученному остатку добавляли избыток раствора серной кислоты, достигая рН, равного 3-4. Далее раствор концентрировали выпариванием, а полученный остаток перекристаллизовывали при нагревании из смеси изопропиловый спирт/ 1,4-диоксан при объемном соотношении 4/1. Получили 0.26 г (71%) 1-[2-(4-карбоксифенил)-2-гидроксипропил]-н-гексиламиниум гидросульфата. Т. пл.>250°С. ИК, v, см: 3345, 2730, 1712, 1611. Н ЯМР, δ, м.д. (400 МГц, DMSO-d): 12.85 (уш. с., 1Н), 10.15 (м, 2Н), 7.90 (д, 2Н, J=9.0 Гц), 7.60 (д, 2Н, J=9.0 Гц), 5.00 (с, 1Н), 3.65 (м, 2Н), 3.38 (м, 2Н), 1.85…1.60 (м, 8Н), 1.42 (с, 3Н), 1.33 (т, 3Н, J=6.5 Гц).
Технический результат заключается в получении новых соединений, обладающих выраженным анксиолитическим действием при низкой токсичности с отсутствием седативного действия и возбуждающего действия на центральную нервную систему.
Согласно настоящему изобретению соединения общей формулы (1) могут применяться в качестве анксиолитических средств, обладающих низкой токсичностью и устраняющих чувства тревоги, страха, беспокойства, уменьшающих внутренние напряжения, повышенную раздражительность. Преимуществами данных соединений является то, что для них несвойственно проявление миорелаксации (расслабление скелетных мышц), седации, снотворного действия и возбуждения ЦНС по сравнению с анксиолитическими средствами, которые возбуждают ЦНС или вызывают нарушение деятельности сна, и обладают более выраженным анксиолитическим действием по сравнению с препаратом сравнения и 4-(1-гидрокси-1-метил-2-морфолиноэтил)бензойной кислотой.
Исследование фармакологической активности соединений, заявленных в настоящем изобретении, проводилось методом биологического тестирования на in vivo моделях. В работе использовались крысы-самцы и мыши-самцы. Для оценки анксиолитического действия и острой токсичности использовались стандартные базовые методики.
С лабораторными животными работали в соответствии с действующими «Правилами проведения работ с использованием экспериментальных животных» и «Международными рекомендациями по проведению медико-биологических исследований с использованием животных» [Международные рекомендации по проведению медико-биологических исследований с использованием животных. // Хроника ВОЗ. - 1985. - Т. 39, №3. - С. 3-9.]. Все животные содержались в виварии в одинаковых условиях обитания и кормления (стандартный брикетированный корм). Соединения общей формулы (1) в виде водного раствора их фармацевтически приемлемых солей вводились животным внутрибрюшинно или внутрижелудочно в дозе 20 мг/кг. Животным контрольной группы в эквивалентном объеме вводилась дистиллированная вода (0,5 мл). Результаты испытаний сравнивались с полученными ранее данными для препарата сравнения «Мебикар» (ОАО «Татхимфармпрепараты», таблетки 300 мг, дозировка 30 мг/кг) [Пат. 2505536 Российская Федерация, C07D 295/155, A61K 31/5375, А61Р 25/24. 4-(1-Гидрокси-1-метил-2-морфолиноэтил)бензойная и 4-(1-гидрокси-2-морфолиноциклогексил)-бензойная кислоты, их фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры, обладающие анксиолитической активностью, и способ их получения /Н.В. Камкина, С.В. Красников, Н.В. Пунегова, А.А. Кустов - опубл. 27.01.2014, Бюл. №3], и данными для 4-(1-гидрокси-1-метил-2-морфолиноэтил)бензойной кислоты, использовавшейся в виде гидрохлорида (1-[2-(4-карбоксифенил)-2-гидроксипропил]-1-морфолиниум хлорида), в дозе 20 мг/кг, как для заявляемых соединений.
Ниже приводятся примеры результатов биологического тестирования, которые репрезентативно демонстрируют низкую токсичность и наличие выраженного фармакологического действия у соединений, заявляемых в настоящем изобретении.
Пример 7
Острая токсичность
50
50
Для новых соединений, 1-[(2-(4-карбоксифенил)-2-гидроксипропил)]-1-бензиламиниум хлорида и 1-[2-(4-карбоксифенил)-2-гидроксипропил]-1-н-гексиламиниум гидросульфата, относящихся к соединениям общей формулы (1), по методике Тейтнера-Миллера определяли среднесмертельную дозу (LD) при тестировании на мышах-самцах [Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / В.П. Фисенко и др. - М.: Бионт, 2000. - 400 с.]. Для этого готовились водные растворы тестируемых соединений, которые затем вводились внутрижелудочно и внутрибрюшинно животным, a LD рассчитывалась путем оценки смертности животных в течение последующих двух недель. Полученные данные приведены в таблице 1.
Результаты токсикологического исследования свидетельствуют, что соединения 1-[(2-(4-карбоксифенил)-2-гидроксипропил)]-1-бензиламиниум хлорид и 1-[2-(4-Карбоксифенил)-2-гидроксипропил]-1-н-гексиламиниум гидросульфат относятся к третьему классу опасности, то есть являются малоопасными соединениями, так как их среднесмертельные дозы при внутрижелудочном введении входят в интервал от 151 до 5000 мг/кг [ГОСТ 12.1.007-76. Вредные вещества. Классификация и общие требования безопасности. - М.: ИПК Изд-во стандартов, 1999. - 7 с.]. Таким образом, при обоих способах введения исследуемые соединения обладают сопоставимой острой токсичностью с препаратом сравнения «Мебикаром».
Пример 8
Анксиолитическая (транквилизирующая) активность
Для испытания новых соединений общей формулы (1) на анксиолитическую активность использовали методику «Приподнятый крестообразный лабиринт» (ПКЛ), которая входит в перечень исследований по изучению данного вида активности у новых фармакологических веществ [Хабриев, Р.У. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Р.У. Хабриев. - 2-е изд., перераб. и доп. - М.: Медицина, 2005. - С. 253-263]. Испытания проводили на примере 1-[(2-(4-карбоксифенил)-2-гидроксипропил)]-1-бензиламиниум хлорида и 1-[2-(4-карбоксифенил)-2-гидроксипропил]-1-н-гексиламиниум гидросульфата при внутрибрюшинном введении в дозе 20 мг/кг.
Результаты эксперимента показывают, что у крыс при введении заявляемых соединений наблюдалось более выраженное снижение тревожности, проявляющееся достоверным увеличением количества выходов животных на открытые площадки и увеличением времени проведения в них, чем у животных при введении 1-[2-(4-карбоксифенил)-2-гидроксипропил]-1-морфолиниум хлорида, а также Мебикара (таблица 2). Отмечалось также, что животные, получившие соединения общей формулы (1), прятались достоверно меньшее время в закрытых рукавах, что сопровождалось повышением их исследовательской и двигательной активности. Полученные данные свидетельствуют о более выраженном анксиолитическом действии (примерно в 1,5-2,5 раза в зависимости от пользуемого показателя) соединений общей формулы (1) по сравнению с 1-[2-(4-карбоксифенил)-2-гидроксипропил]-1-морфолиниум хлоридом при их одинаковой дозировке и с «Мебикаром» при дозировке последнего в полтора раза больше.
Пример 9
Депримирующая (седативная) активность
Исследование депримирующего (седативного) действия осуществляли с помощью методики «Открытое поле».
Данный тест является самым распространенным при изучении поведенческих особенностей и позволяет оценить выраженность и динамику отдельных поведенческих элементов, уровень эмоционально-поведенческой реактивности животного (седацию-возбуждение), стратегию исследовательского/оборонительного поведения, привыкание, симптомы неврологического дефицита, локомоторную стереотипию, двигательную активность, исследовательскую активность, эмоциональное состояние.
Эксперимент проводился на крысах-самцах. Животные были разделены на группы по 10 крыс в каждой. Исследуемые вещества, 1-(2-(4-карбоксифенил)-2-гидроксипропил)бензиламин-1-иум хлорид и 1-(2-(4-карбоксифенил)-2-гидроксипропил)гексиламин-1-иум гидросульфат, вводил и животным опытных групп в дозе 20 мг/кг в виде водного раствора внутрибрюшинно (таблица 3) и внутрижелудочно (таблица 4), а полученные результаты сравнивались с контролем и результатами после введения такой же дозы 1-[2-(4-карбоксифенил)-2-гидроксипропил]-1-морфолиниум хлорида.
Результаты исследований показали, что в эксперименте «открытое поле» исследуемые вещества при введении, как в желудок, так и внутрь брюшины у животных, почти не изменяют их двигательную активность, а также существенно не изменяют эмоциональный статус животных. Эти данные указывают на отсутствие у соединений общей формулы (1) значимого депримирующего (седативного) действия, что выгодно отличает их от существующих классических транквилизаторов, имеющих бензодиазепиновую структуру.
Таким образом, весь комплекс использованных экспериментальных моделей свидетельствует о значительно более выраженном анксиолитическом действии (примерно в 1,5-2,5 раза) соединений общей формулы (1) по сравнению с препаратом сравнения Мебикаром и 1-[2-(4-карбоксифенил)-2-гидроксипропил]-1-морфолиниум хлоридом, при низкой токсичности с отсутствием седативного действия и возбуждающего действия на центральную нервную систему.