Новые терапевтические возможности в лечении сахарного диабета 2-го типа: добавление к лираглутиду инсулина детемир

Новые терапевтические возможности в лечении сахарного диабета 2-го типа: добавление к лираглутиду инсулина детемир

К.м.н. Е.Ю. ПАШКОВА

The new therapeutic modalities for the treatment of type 2 diabetes mellitus: insulin detemir added to liraglutide

E.YU. PASHKOVA

Российский университет дружбы народов, Москва

Приведены данные литературы об эффективности и безопасности принципиально новой схемы сахароснижающей терапии при сахарном диабете 2-го типа. В крупном 52-недельном исследовании было показано, что добавление инсулина детемир к предшествующей терапии лираглутидом позволяет достичь и удерживать гликированный гемоглобин на целевом уровне менее 7% у 43% пациентов при низком риске гипогликемии (0,286 событий на пациента в год) и отсутствии прибавки массы тела. Препараты при совместном применении оказывают более выраженный сахароснижающий эффект, не влияя при этом на фармакокинетику друг друга.

Ключевые слова: сахарный диабет 2-го типа, лираглутид, инсулин детемир.

The literature data on the effectiveness and safety of the essentially new scheme of hypoglycemic therapy of type 2 diabetes mellitus are presented, The large-scale 52 week study has demonstrated that the addition of insulin detemir to the preceding treatment with liraglutide makes it possible to reach and maintain glycated hemoglobin percentage at the desired level of 7% in 43% of the patients. The risk of development of hypoglycemia was estimated at 0.286 episodes per patient per year in the absence of body weight increment. The combination of these two medications was found to produce pronounced hypoglycemic effect without affecting the pharmacokinetic properties of each other.

Key words: type 2 diabetes mellitus, liraglutide, insulin detemir.

С 1995 г. терапевтические возможности лечения сахарного диабета 2-го типа (СД2), представленные на тот момент инсулином, метформином и препаратами сульфонилмочевины, существенно расширились, и к 2010 г. в распоряжении эндокринолога имелось уже около 10 классов сахароснижающих препаратов [1]. К новейшим разработкам относятся аналоги инсулина длительного действия и терапия, основанная на действии инкретинов. Однако, несмотря на широкий выбор сахароснижающих препаратов, большая часть пациентов находятся за рамками гликемического контроля, в связи с чем все большее внимание уделяется комбинированной терапии [2, 3].

Лираглутид (виктоза) — первый аналог человеческого ГПП-1 для введения один раз сутки. Имея сходство с аминокислотной последовательностью нативного ГПП-1 на 97%, лираглутид является аналогом человеческого ГПП-1, а не его «миметиком». Влияние лираглутида осуществляется за счет взаимодействия со специфическими рецепторами ГПП-1. Однократная инъекция препарата в сутки обеспечивает стабильный 24-часовой уровень ГПП-1 в плазме. Лираглутид обеспечивает глюкозозависи-мую секрецию инсулина, уменьшает продукцию

© Е.Ю. Пашкова, 2013

глюкагона, замедляет эвакуацию пищи из желудка, снижает аппетит посредством центральных механизмов [4]. Динамика снижения HbA1c на фоне лечения составляет в среднем 0,8—1,8%, что сопровождается низким риском гипогликемии. Максимальное снижение HbA1c при добавлении лираглутида к монотерапии метформином составляло 2,74% в подгруппе пациентов и исходным уровнем HbA1c >9,5%. Потеря массы тела происходила в первые 16 нед лечения, и масса тела удерживалась на достигнутом уровне в течение 1 года лечения. Уменьшение массы тела было тем выраженнее, чем выше был исходный индекс массы тела (ИМТ) (от 2 до 7 кг в год). Потеря массы тела происходила в основном за счет висцерального жира, что подтверждалось как уменьшением длины окружности талии (на 3— 3,6 см), так и изменением композиционного состава тела (данные КТ) [5—10].

На сегодняшний день прослежена эффективность монотерапии лираглутидом на протяжении 2 лет; отмечен устойчивый контроль гликированного гемоглобина и снижение массы тела [5]. Тем не менее любая сахароснижающая терапия со временем требует оптимизации и интенсификации для достижения и поддержания гликемического контроля.

e-mail: parlodel@mail.ru

Хотя многие клинические исследования [11— 16] свидетельствуют об эффективности, безопасности, а также ряде метаболических преимуществ раннего назначения с этой целью инсулина, инсу-линотерапия зачастую назначается неоправданно поздно, уже на этапе развившихся сосудистых осложнений.

Самым простым вариантом инициации инсули-нотерапии является добавление базального инсулина к существующей схеме лечения, поскольку такой режим реже сопровождается побочными эффектами по сравнению с прандиальными или двухфазными инсулинами [17].

Инсулин детемир — аналог базального инсулина длительного действия с низким по сравнению с изофан-инсулинами риском гипогликемии, применяется 1—2 раза в сутки для лечения пациентов с СД1 и СД2 [1]. Эффективность и безопасность добавления инсулина детемир 1 раз в сутки к пер-оральной сахароснижающей терапии у 17 633 пациентов с СД2 наглядно продемонстрирована в 24-не-дельном наблюдательном исследовании SOLVE [18]. При добавлении инсулина детемир отмечалось снижение уровня HbA1c с 8,9±1,6 до 7,5±1,2% (—1,3+1,5%; _р<0,001), снижение гликемии натощак с 10,1+3,0 до 7,1+1,8 ммоль/л. При этом происходило снижение веса в среднем на 0,6 кг за период наблюдения (95% ДИ: -0,65; -0,47; /К0,001), ИМТ на -0,2 кг/м2 (95% ДИ: -0,19; -0,47; ^<0,001), снижение риска гипогликемий до 1,832 событий на пациента в год, в том числе тяжелых до 0,005 событий на пациента в год. Именно благодаря этим качествам — низкому риску гипогликемии и прибавки массы тела — инсулин детемир был выбран в качестве оптимального варианта интенсификации терапии ли-раглутидом.

В ноябре 2012 г. в России зарегистрирована долгожданная и очень логичная схема сахароснижаю-щей терапии: добавление инсулина детемир к предшествующей терапии лираглутидом и метформи-ном. Для подтверждения эффективности и безопасности этой схемы, а также оценки фармакокинети-ки (ФК) и фармакодинамики (ФД) препаратов при совместном применении был проведен ряд исследований.

Первое исследование ставило перед собой цель оценить взаимное влияние показателей ФК и ФД инсулина детемир и лираглутида. В исследование были включены 33 пациента, получавших монотерапию метформином (20 человек) или комбинированную терапию метформином и одним перораль-ным сахароснижающим препаратом (ПССП) (13 человек). Через 3 нед после отмены всех ПССП, за исключением метформина, проводился 24-часовой эугликемический клэмп (гликемия поддерживалась на уровне 5,5 ммоль/л±10%) на фоне введения инсулина детемир из расчета 0,5 Ед/кг и оценивались

параметры ФК (площадь под кривой «концентрация — время» 0—24 ч (АиС 0—24), максимальная концентрация — Стах) и ФД (максимальная скорость инфузии глюкозы — GIRmax и площадь под кривой скорости ее инфузии в течение 24 ч — АиСет 0—24). После этого в течение 3 нед проводилась титрация дозы лираглутида до 1,8 мг/сут и на 22-й день после очередной инъекции лираглутида в дозе 1,8 мг оценивали его ФК и ФД в ходе второго 24-часового эугликемического клэмпа. В течение последующих 14 дней пациенты продолжали получать лираглутид в дозе 1,8 мг. На 36-й день пациентам вводился одновременно лираглутид (1,8 мг) и инсулин детемир (0,5 Ед/кг), проводился третий эугликемический клэмп и оценивались 24-часовые показатели ФК и ФД (рис. 1).

Оказалось, что лираглутид и инсулин детемир не оказывают ни статистически, ни клинически значимого действия на фармакокинетические показатели друг друга; при совместном использовании 95% ДИ для обоих фармакокинетических параметров (АиС 0—24 и Стах) находился в пределах допустимого диапазона биодоступности (0,80—1,25). Оба препарата обнаруживались в крови в терапевтических концентрациях через 24 ч после введения (рис. 2).

Инсулин детемир и лираглутид имеют разный механизм действия, и их совместное использование обеспечивает более выраженный сахароснижающий эффект, чем у каждого препарата в отдельности, что отчетливо видно по средней скорости инфузии глюкозы в ходе эугликемического клэмпа (рис. 3). Максимальный сахароснижающий эффект достигается через 13 ч после введения препаратов.

В химической структуре инсулина детемир и ли-раглутида имеется общность в виде жирнокислот-ной боковой цепи, которая замедляет абсорбцию препарата за счет способности молекул к самоагре-

ИДетемир: 0,5 Ед/кг

ФК и клэмп: к и клэмп: ФК и клэмп: только инсулин только детемир (день!) лираглутид

скрининг

3-недельный период отмены всех ПССП кроме

мина

(день 22) 3-недельный период титра ции дозы

лираглутида 0,6мг ,1,8м'

i£_i

1,2 Mf

инсулин детемир и лираглутид

2 нед

лираглутид 1,-8 мг

н—I—I-1—ь

день _35

2

-21

3 -14

5 0-2

7 8 15 21-23

9 29

10

3S-37

ПССП — пероральные сахароснижающие препараты, ФК — фармакокинетика

Рис. 1. Дизайн исследования.

Рис. 3. Дополнительный сахароснижающий эффект при совместном применении лираглутида и инсулина детемир.

Рис. 2. Фармакокинетика лираглутида и инсулина детемир при совместном применении.

гации и положительно влияет на ФК, обеспечивая обратимое связывание с альбумином [18].

Исследование J. De Vries и соавт. [19], демонстрирующее эффективность комбинации лираглу-тида с инсулином детемир, было проведено в нескольких европейских странах. В это открытое 38-недельное исследование были включены 988 пациентов, демографические характеристики, данные физикального и лабораторного обследования которых приведены в таблице. Исследование не было двойным слепым и плацебо-контролируемым, так как плацебо легко распознать при попытке титра-ции дозы.

На момент включения в исследование пациенты получали метформин в качестве монотерапии (2/3 участников) или в сочетании с препаратами суль-фонилмочевины (1/3 участников). В начале исследования препараты сульфонилмочевины были отменены, и в течение первых 12 нед (период включения в

исследование) все пациенты получали метформин в сочетании с лираглутидом в дозе 1,8 мг (с использованием стандартной схемы титрации препарата), а затем были рандомизированы на три группы: пациенты, достигшие целей лечения (НЬА1с <7%), составили группу наблюдения (498 человек, или 61%) продолжили терапию метформином и лираглутидом 1,8 мг. Пациенты с НЬА1с >7% (в среднем 7,6%) были рандо-мизированы на две равные группы: контрольную, продолжившую терапию метформином и лираглути-дом 1,8 мг (161 человек), и основную, получавшую метформин, лираглутид 1,8 мг и инсулин детемир в вечернее время в стартовой дозе 10 ЕД с постепенной титрацией до достижения гликемии натощак 4,1— 6,0 ммоль/л (162 человека) (рис. 4). Вторая часть исследования составила 26 нед.

Пациенты группы наблюдения имели меньшую длительность диабета, более низкие показатели НЬА1с и гликемии натощак и получали в основном монотерапию метформином до включения в исследование.

За первые 12 нед все обследуемые снизили массу тела в среднем на 3,5 кг, при этом после добавления

Исходные характеристики пациентов

Показатель Рандомизировано HbA1C>7% лираглутид 1,8 мг детемир+лираглутид 1,8 мг Группа наблюдения HbA1C<7% лираглутид 1,8 мг Выбыли из исследования

Пациенты 161 162 498 166

М:Ж, % 55,3:44,7 54,3:45,7 56,6:43,4 54,8:45,2

Возраст, годы 57,3±9,8 56,8±9,4 56,5±9,7 58,7±10,8

Длительность СД, годы 8,5±6,0 8,6±5,8 6.6±5,7 8,4±6,4

НЬА^, % 8,3±0,8 8,2±0,7 7,7±0,7 8,0±0,8

ГКН, ммоль/л 10,3±2,5 10,2±2,4 9,2±1,8 9,5±3,0

ИМТ, кг/м2 33,9±6,0 34,9±6,3 34,4±6,7 31,8±6,0

Масса тела, кг 98,6±21,3 99,5±21,2 99,0±20,8 90,2±18,5

САД, мм рт.ст. 135,7±16,8 134,0±16,9 134,4±15,3 134,3±14,9

ДАД, мм рт.ст. 80,8±9,8 80,1±9,7 81,5±9,2 80,2±9,4

Рис. 4. Дизайн исследования.

инсулина детемир масса тела продолжала снижаться (0,16 кг за 26 нед). Уровень гликемии натощак снизился в среднем на 2,1 ммоль/л в группе инсулина детемир и на 0,4 ммоль/л в группе контроля (—1,7 [-2,2; —1,3]; ^<0,0001). Средняя доза инсулина составила 39,5 Ед/сут (0,41 ЕД/кг).

К концу исследования в основной группе отмечено снижение среднего уровня НЬА1с до 7,1%, в контрольной — до 7,5%; 43% пациентов в основной группе достигли целевых показателей НЬА1с <7%; при этом в контрольной группе таких больных было только 17% (р<0,0001).

Важно отметить, что снижение веса пациентов в результате назначения лираглутида продолжалось после добавления инсулина детемир. Пошаговая ти-трация дозы инсулина детемир позволила 43% пациентов достичь целевого уровня НЬА1с. При этом частота легких подтвержденных эпизодов гипогликемий составила всего 0,286 событий на пациента в год, что значительно ниже 1,3—3,67 событий на пациента в год, зафиксированных при добавлении детемира к ПССП [16, 20]. Вероятно, это связано с тем, что лира-глутид модулирует эндогенную глюкозозависимую секрецию инсулина и продукцию глюкагона, а также способствует снижению массы тела, уменьшая, таким образом, потребность в экзогенном инсулине.

После окончания основной фазы исследования участникам предложили продлить его до 52 нед; 461 (93%) пациент группы наблюдения, 122 (76%) — контрольной группы и 140 (86%) — основной продолжили лечение. 17 пациентам контрольной группы и 7 — группы наблюдения с уровнем НЬА1с >8% потребовалось добавление инсулина детемир. К концу исследования уровень НЬА1с в основной группе с момента рандомизации снизился в среднем

на 0,5% (исходно 7,6%), в контрольной — остался неизменным (+0,01%); динамика составила 0,51%, 95% ДИ: [—0,70; —0,3]; р<0,0001 (рис. 5). К 52-й неделе в основной группе не было отмечено прибавки массы тела (—0,05 кг), в контрольной — статистически незначимое снижение —1,02 кг (динамика 0,97; 95% ДИ: [0,04; 1,91]; р=0,04) [21].

В заключение стоит подчеркнуть, что на сегодняшний день общепризнано назначение метформи-на, агонистов ГПП-1 и ингибиторов ДПП-4 в качестве терапии первой линии терапии СД2 [22]; при этом однозначного мнения по поводу дальнейшей интенсификации лечения нет. Наиболее часто назначаемые в дополнение к метформину препараты, такие как производные сульфонилмочевины или тиазолидиндионы, часто приводят к прибавке массы тела и сопряжены с риском гипогликемии, тогда как ингибиторы ДПП-4 и ингибиторы а-глюко-зидазы обладают достаточно скромным сахаросни-жающим эффектом [15, 23].

Для пациентов, которым необходимо более одного сахароснижающего препарата, при подборе схемы лечения следует учитывать ряд факторов: эффективность, риск прибавки массы тела, удобство применения, побочные эффекты и безопасность, в частности риск гипогликемии [24]. Наиболее предпочтительны варианты терапии, позволяющие достигать и поддерживать содержание НЬА1с на индивидуальном целевом уровне с минимальным риском гипогликемии и прибавки массы тела [22, 25]. В ранее использовавшихся схемах сахароснижающей терапии назначение инсулина было ассоциировано с высоким риском гипогликемии, прибавки массы тела и необходимости частого контроля гликемии. Эти недостатки перевешивали неоспоримые преи-

Рис. 5. Динамика гликированного гемоглобина за период исследования (52 нед).

мущества инсулинотерапии (отсутствие противопоказаний, высокая эффективность, отсутствие ограничений в дозе, а также снижение риска микро- и макрососудистых осложнений) [22]. При принятии решения об инициации инсулинотерапии именно побочные эффекты являются основным барьером как для пациента, так и для врача. Сочетание лира-глутида с инсулином детемир позволяет получить только положительные эффекты инсулинотерапии, которых лишены другие классы сахароснижающих препаратов, и избавляет пациента от связанных с ней рисков.

В связи с этим, на сегодняшний день перспективным вариантом терапии для пациентов с неадекватным гликемическим контролем на фоне терапии метформином является добавление лираглу-тида как эффективного и безопасного препарата, позволяющего достичь ШЪЛ1с<7%, с низким риском гипогликемии и способствующего снижению массы тела. Для пациентов, не достигших целей контроля, рекомендуется дальнейшая интенсификация терапии инсулином детемир, что достоверно улучшает гликемический контроль при крайне низком риске гипогликемии и отсутствии прибавки массы тела.

ЛИТЕРАТУРА

1. Morrow L., Hompesch M., Guthrie H., Chang D., Chatterjee D.J. Co-administration of liraglutide with insulin detemir demonstrates additive pharmacodynamic effects with no pharmacokinetic interaction. Diabet Obes Metabol 2011; 13: 75—80.

2. Hoerger T.J., Segel J.E., Gregg E.W., Saaddine J.B. Is glycemic control improving in U.S. adults? Diabet Care 2008; 31: 81—86.

3. Turner R.C., Cull C.A., Frighi V., Holman R.R. Glycemic control with diet, sulfonylurea, metformin, or insulin in patients with type 2 diabetes mellitus: progressive requirement for multiple therapies (UKPDS 49). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. JAMA 1999; 281: 2005—2012.

4. Шестакова М.В., Викулова О.К. Инновации в диагностике и лечении сахарного диабета 2-го типа. Врач 2012; 8: 2—6.

5. Аметов А.С. Сахарный диабет 2-го типа: проблемы и решения. М: ГЭОТАР-Медиа 2011; 381—403.

6. Дедов И.И., Шестакова М.В. Виктоза (лираглутид): первый аналог человеческого ГПП-1 в лечении сахарного диабета 2-го типа. Практическое руководство для врачей. М 2010; 7—25.

7. Buse J.B., Rosenstock J., Sesti G., Schmidt W.E., Montanya E., Brett J.H., Zychma M., Blonde L. LEAD-6 Study Group. Liraglutide once a day versus exenatide twice a day for type 2 diabetes: a 26-week randomised, parallel group, multinational, open-label trial (LEAD-6). Lancet 2009; 374: 39—47.

8. DeFronzo R.A., Ratner R.E., Han J., Kim D.D., Fineman M.S., Baron A.D. Effects of exenatide (exendin-4) on glycemic control and weight over 30 weeks in metformintreated patients with type 2 diabetes. Diabet Care 2005; 28: 1092—1100.

9. Nauck M.A., Frid A., Hermansen K., Shah N.S., Tankova T., Mitha I.H., Zdravkovic M, DuringM, Matthews D.R. LEAD-2 Study Group. Efficacy and safety comparison of liraglutide, glimepiride and placebo, all in combination with metformin, in type 2 diabetes: the LEAD (liraglutide effect and action in diabetes)-2 study. Diabet Care 2009; 32: 84—90.

10. Russell-Jones D., Vaag A., Schmitz O., Sethi B.K., Lalic N., Antic S., Zdravkovic M., Ravn G.M., Simó R. Liraglutide Effect and Action in Diabetes 5 (LEAD-5) met+SU Study Group. Liraglutide vs insulin glargine and placebo in combination with metfor-min and sulfonylurea therapy in type 2 diabetes mellitus (LEAD-5

met+SU): a randomized controlled trial. Diabetologia 2009; 52: 2046—2055.

11. Davies M., Storms F., Shutler S., Bianchi-Biscay M., Gomis R. Improvement of glycemic control in subjects with poorly controlled type 2 diabetes: comparison of two treatment algorithms using insulin glargine. Diabet Care 2005; 28: 1282—1288.

12. Fritsche A., Schweitzer M.A., Haring H.U. Glimepiride combined with morning insulin glargine, bedtime neutral protamine hagedorn insulin, or bedtime insulin glargine in patients with type 2 diabetes. A randomized, controlled trial. Ann Intern Med 2003; 138: 952—959.

13. Hollander P., Raslova K., Skjoth T. V., Rastam J., Liutkus J.F. Efficacy and safety of insulin detemir once daily in combination with sitagliptin and metformin: the TRANSITION randomized controlled trial. Diabet Obes Metabol 2011; 13: 268—275.

14. Holman R.R., Thorne K.I., Farmer A.J., Davies M.J., Keenan J.F., Paul S., Levy J.C. Addition of biphasic, prandial, or basal insulin to oral therapy in type 2 diabetes. N Engl J Med 2007; 357: 1716—1730.

15. Nathan D.M., Buse J.B., Davidson M.B., Ferrannini E., Holman R.R., Sherwin R. Medical management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy: a consensus statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabet Care 2009; 32: 193—203.

16. Philis-Tsimikas A., Charpentier G., Clauson P., Ravn G.M., Roberts V.L., Thorsteinsson B. Comparison of once-daily insulin detemir with NPH insulin added to a regimen of oral antidiabetic drugs in poorly controlled type 2 diabetes. Clin Ther 2006; 28: 1569—1581.

17. Meneghini L., Liebl A., Abrahamson M.J. Insulin detemir: a historical perspective on a modern basal insulin analogue. Prim Care Diabet 2010; 4: Suppl 1: S31—S42.

18. KhuntiK., Caputo S., Damc T., Dzida G.J. The safety and efficacy of adding once-daily insulin detemir to oral hypoglycaemic agents in patients with type 2 diabetes in a clinical practice setting in 10 countries. Diabet Obes Metabol 2012; 14: 1129—1136.

19. DeVries J.H., Bain S.C., Rodbard H.W., Seufert J., D'Alessio D., Thomsen A.B., Zychma M., Rosenstock J. Sequential Intensification of Metformin Treatment in Type 2 Diabetes With Liraglutide Followed by Randomized Addition of Basal Insulin Prompted by A1C Targets. Diabet Care 2012; 35: 1446—1454.

20. Hermansen K., Davies M., Derezinski T., Martinez Ravn G., Clauson P., Home P. A 26-week, randomized, parallel, treat-to-target trial comparing insulin detemir with NPH insulin as add-on therapy to oral glucoselowering drugs in insulin-naive people with type 2 diabetes. Diabet Care 2006; 29: 1269—1274.

21. Bain S.C., DeVries J.H., Seufert J., D'Alessio D. Adding insulin detemir (IDet) to liraglutide and metformin improves glycaemic control with sustained weight reduction and low hypoglycaemia rate: 52 week results. Diabetologia 2011; 54: Suppl 1: S37.

22. Дедов И.И., Шестакова М.В., Аметов А.С., Анциферов М.Б., Галстян Г.Р., Майоров А.Ю., Мкртумян А.М., Петунина Н.А., Сухарева О.Ю. Консенсус совета экспертов Российской ассоциации эндокринологов по инициации и интенсификации сахароснижающей терапии у больных сахарным диабетом 2-го типа. Сахарный диабет 2011; 4: 6—17.

23. Pratley R.E., NauckM., Bailey T., Montanya E., Cuddihy R., Filetti S., Thomsen A.B., S0ndergaard R.E., Davies M. for 1860-LIRA-DPP-4 Study Group. Liraglutide versus sitagliptin for patients with type 2 diabetes who did not have adequate glycaemic control with metformin: a 26-week, randomised, parallel-group, openla-bel trial. Lancet 2010; 375: 1447—1456.

24. Rodbard H.W., Jellinger P.S., Davidson J.A., Einhorn D., Garber A.J., Grunberger G., Handelsman Y., Horton E.S., Lebovitz H., Levy P., Moghissi E.S., Schwartz S.S. Statement by an American Association of Clinical Endocrinologists/American College of Endocrinology consensus panel on type 2 diabetes mellitus: an algorithm for glycemic control. Endocrinol Pract 2009; 15: 540— 559.

25. American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes- 2010. Diabet Care 2010; 33: Suppl 1: S11—S61.