УСТРОЙСТВО УПРАВЛЕНИЯ СКОРОСТЬЮ ПОДАЧИ ДОЗЫ И ИНЪЕКЦИОННОЕ УСТРОЙСТВО
DISPENSING SPEED CONTROL MECHANISM AND INJECTION DEVICE

Настоящее изобретение, в целом, относится к переносному инъекционному устройству, то есть к устройству подачи лекарственных средств для выбора и подачи множества изменяемых пользователем доз лекарственного средства. Более конкретно, изобретение относится к устройству управления скоростью подачи и к инъекционному устройству с таким устройством управления скоростью подачи.
Устройства подачи лекарственных средств перьевого типа применяются там, где регулярные инъекции проводятся лицами, не имеющими официального медицинского образования. Это может быть широко распространено среди диабетиков, где самостоятельное лечение позволяет таким пациентам эффективно управлять своей болезнью. На практике такое устройство подачи лекарственных средств позволяет пользователю индивидуально выбирать и дозировать множество изменяемых пользователем доз лекарственного средства. Настоящее изобретение не относится к так называемым устройствам фиксированного дозирования, которое дозирует только заранее заданную дозу без возможности увеличения или уменьшения установленной дозы.
Сущетвуют, в основном, два типа устройств подачи лекарственных средств: устройство с возможностью переустановки (то есть повторного использования) и устройства без возможности переустановки (то есть одноразовые). Например, одноразовые устройства подачи в виде ручки предоставляются как независимые устройства. Такие независимые устройства не имеют съемных, наполняемых картриджей. Более того, наполненные картриджи в таких устройствах не могут сниматься и заменяться без разрушения самого устройства. Поэтому такие одноразовые устройства не требуют механизма установки для повторной установки дозы. Настоящее изобретение, в целом, может применяться для обоих типов устройств, то есть, для одноразовых устройств, а также для устройств повторного использования.
Эти типы устройств подачи в виде ручки (называемых так, поскольку они часто похожи на увеличенную авторучку) обычно содержат три первичных элемента: секция картриджа, содержащая картридж, часто помещенный внутрь корпуса или держателя; узел иглы, соединенный с одним концом секции картриджа; и секция дозирования, соединенная с другим концом секции картриджа. Картридж (часто упоминаемый как ампула) обычно содержит резервуар, заполненный лекарственным средством (например, инсулином), подвижную пробку резинового типа или стопор, расположенный на одном конце резервуара картриджа, и крышку, имеющую прокалываемое резиновое уплотнение, расположенное на другом, часто суженном конце. Для удержания резинового уплотнения на месте обычно используется гофрированная кольцеобразная металлическая полоска. Хотя корпус картриджа может обычно изготавливаться из пластмассы, резервуары картриджа исторически изготавливаются из стекла.
Узел иглы обычно является сменным двухсторонним узлом иглы. Перед инъекцией сменный двухсторонний узел иглы присоединяется к одному концу узла картриджа, устанавливается доза и затем установленная доза вводится. Такие съемные одноразовые узлы могут присоединяться резьбовым соединением или посредством нажатия (то есть защелкиваться) к концу прокалываемого уплотнения узла картриджа.
Секция дозирования или механизм установки дозы обычно является частью устройства в виде ручки, которая используется для установки (выбора) дозы. Во время инъекции шпиндель или поршневой шток, расположенный внутри механизма установки дозы, нажимает на пробку или стопор картриджа. Это усилие заставляет лекарственное средство, содержащееся внутри картриджа, инжектироваться через прикрепленный узел иглы. После инъекции, как обычно рекомендуется производителями устройства подачи лекарственных средств и/или узла иглы, узел иглы снимается и выбрасывается.
Одноразовое устройство подачи лекарственных средств для выбора и подачи множества изменяемых пользователем доз лекарственного средства, соответствующее настоящему изобретению, обычно содержит корпус, держатель картриджа для установки в него картриджа, ходовой винт или поршневой шток и средство привода поршневого штока во время дозирования. Такое одноразовое устройство подачи лекарственных средств известно из документа WO 2004/078241 A1, в котором держатель картриджа жестко прикреплен к корпусу устройства. Поршневой шток, который воздействует на пробку картриджа, продвигается приводом во время дозирования. Это известное устройство является устройством с ручным приводом, где детали компонент, в целом, располагаются концентрически вокруг общей продольной оси. Во время установки дозы некоторые детали компонент вывинчиваются из корпуса и нажатием возвращаются обратно в корпус во время подачи дозы.
Здесь далее дистальный конец инъекционного устройства или механизм привода упоминается как конец, на котором располагается картридж и, например, игла, тогда как противоположный конец упоминается как проксимальный конец. Кнопка пуска может обеспечиваться на проксимальном конце.
Дополнительная дифференциация типов устройств подачи лекарственных средств относится к механизму привода. Существуют устройства, приводимые в действие вручную, например, приложением пользователем силы к инъекционной кнопке, такие как описаны в документе WO 2004/078241 A1, устройства, приводимые в действие пружиной или т. п., и устройства, объединяющие обе эти концепции, то есть, устройства, действующие с помощью пружины, которые все же требуют участия пользователя для приложения силы при инъекции. Устройства пружинного типа содержат пружины, которые предварительно нагружены, и пружины, которые нагружаются пользователем во время выбора дозы. Некоторые устройства с хранением энергии используют объединение предварительной нагрузки пружины и дополнительной энергии, обеспечиваемой пользователем, например, во время установки дозы.
Документ EP 2 198 903 A1 раскрывает двигательный механизм для устройства подачи лекарственных средств с помощью пружины в форме полоски из листа пружинного металла, прикрепленной к двум барабанам.
Устройства с ручным приводом имеют то преимущество, что пользователь имеет возможность индивидуально управлять скоростью подачи дозы, приспосабливая оказываемое давление, например, на кнопку или спуск во время подачи дозы. В отличие от этого, устройства пружинного типа обычно имеют скорость дозирования, определяемую силами пружины, не давая пользователю возможности управлять скоростью или регулировать скорость.
Документ EP 0 956 875 A2 раскрывает инъекционное устройство с элементом, который нажимается в дистальном направлении пружиной сжатия для продвижения вперед картриджа с иглой. Для компенсации переменной силы пружины обеспечивается кольцо, создающее трение между этим элементом и дополнительным элементом, в котором, благодаря геометрии элементов, трение снижается по мере того, как картридж нажимается вперед.
Дополнительно, документы US 4,902,279 и US 4,333,459 используют трение в инъекционных устройствах для управления осевым движением компонент.
Устройство подачи лекарственных средств с пружиной для осевого перемещения приводного штока известно из документа WO 2008/053243 A2. Кнопка пуска обеспечивается на боковой стороне устройства. Для управления скоростью инъекции, кнопка пуска может нажиматься сильнее, что толкает пусковую скобу относительно пластины, которая, в свою очередь, нажимает на цилиндр барабана. Варьируя силу, используемую для нажатия на спуск, пользователь варьирует величину силы трения, действующую на цилиндр барабана и, следовательно, управляет скоростью движения цилиндра барабана. Одним потенциальным недостатком этой конструкции является то, что тормоз пуска располагается на боковой стороне устройства, что может затруднять использование тормоза пуска для пациентов с нарушенными двигательными способностями.
Задача настоящего изобретения состоит в обеспечении улучшенного устройства управления скоростью подачи и устройства подачи лекарственных средств пружинного типа, позволяющего пользователю управлять скоростью подачи дозы. Дополнительной задачей является повышение удобства использования и обращения, а также компактности размеров устройства подачи лекарственных средств, предпочтительно, без апермещения компонентов из корпуса во время установки дозы.
Эта задача решается устройством с признаками, соответствующими п. 1 формулы изобретения. В соответствии с первым вариантом осуществления настоящего изобретения, устройство управления подачей дозы пригодно для использования в инъекционном устройстве, содержащем корпус и элемент привода, который приводится в действие источником энергии, например, пружиной, и может двигаться аксиально между положением установки дозы, в котором вращение элемента привода ограничено корпусом, и положением подачи дозы, в котором элемент привода разъединен посредством вращения от корпуса. Элемент привода может иметь некий диапазон положений подачи дозы. Устройство управления скоростью содержит фрикционное средство для замедления вращения элемента привода во время подачи дозы в зависимости от аксиального положения элемента привода. Другими словами, пользователь имеет возможность управлять скоростью дозирования, увеличивая или уменьшая трение внутри устройства, и, таким образом, использовать либо полную скорость подачи, либо скорость, уменьшенную за счет внутреннего трения. Поскольку элемент привода может двигаться в аксиальном направлении между положением установки дозы, предпочтительно, проксимальным положением, в котором вращение элемента привода ограничивается корпусом, и положением подачи дозы, предпочтительно, дистальным положением, в котором вращение элемента привода освобождается от корпуса, независимо от примера, пружинная нагрузка действует на элемент привода и вращение элемента привода в его положении установки дозы предотвращается.
Предпочтительно, элемент привода должен перемещаться по оси на первое расстояние, чтобы инициировать подачу дозы, например, приводя в действие кнопку пуска, освобождающую муфту, и может затем дополнительно перемещаться по оси на второе расстояние, чтобы управлять и регулировать скорость дозирования. Здесь могут быть приведены примеры, в которых, благодаря положению элемента привода, существует или не существует трение, замедляющее движение элемента привода. Как альтернатива, величина трения, замедляющего движение элемента привода, может индивидуально или, предпочтительно, ступенчато корректироваться и регулироваться, изменяя положение элемента привода.
В предпочтительном варианте осуществления трение имеет высокий уровень сразу после того, как элемент привода отсоединяется от корпуса, то есть, перемещается на первое расстояние, и уменьшается по мере того, как элемент привода дополнительно перемещается на полное второе расстояние или его части. Обычно, элемент привода нажимается в осевом направлении корпуса и относительно корпуса.
В целом, существуют различные способы создания трения, замедляющего движение элемента привода. Например, деталь компонента может нажиматься относительно элемента привода. Как альтернатива, может обеспечиваться храповой механизм, который может приводиться во взаимодействие или прекращать взаимодействие с элементом привода. Дополнительно может использоваться гибкий элемент, который воздействует на элемент привода. В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления, фрикционное средство содержит храповой механизм с храповым рычагомхраповика, вращение которого ограничивается корпусом, в котором элемент привода содержит зубья, взаимодействующие с храповым рычагомхраповика в положении подачи дозы элемента привода.
Изменение трения может быть результатом различной ступенчатости и/или высоты зубьев относительно осевой длины зубьев. Как альтернатива, количество храповых рычагов, входящих во взаимодействие с зубьями, может варьироваться в соответствии с различными относительными осевыми положениями элемента привода и храпового рычага. В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления, храповой рычаг может упруго перемещаться в радиальном направлении наружу, с жесткостью храпового рычага, изменяющейся по его длине в продольном направлении. Это приводит в результате к разному сопротивлению, требующемуся для изгиба храпового рычага наружу по мере того, как он наталкивается на зубья клинкерного рычага. Например, благодаря повышенной жесткости храпового рычага в проксимальной его части, взаимодействие зубьев приводного элемента с этой более жесткой частью имеет повышенный эффект торможения по сравнению с взаимодействием зубьев элемента привода с более податливой дистальной частью храпового рычага. Предпочтительно, чтобы осевое положение элемента привода могло корректироваться за счет приведения в действие кнопки пуска или подачи дозы.
Предпочтительно, храповой рычаг может переходит из режима изгиба в режим деформации при кручении.
Задача настоящего изобретения дополнительно решается устройством подачи лекарственных средств, как оно определено в п. 4 формулы изобретения. Такое переносное инъекционное устройство содержит устройство управления скоростью дозирования, как описано выше, и кнопку пуска, которая может перемещаться относительно корпуса, чтобы инициировать подачу установленной дозы, в котором элемент привода соединяется с кнопкой пуска, так что осевое перемещение кнопки пуска передается элементу привода.
Инъекционное устройство может дополнительно содержать элемент установки дозы, который во время установки дозы вращается относительно корпуса в первом направлении и который во время подачи дозы вращается относительно корпуса во втором противоположном направлении. Элемент установки дозы предпочтительно является элементом, используемым для установки или корректировки дозы. Вращение элемента привода может ограничиваться и он может перемещаться по оси относительно поршневого штока, имеющего резьбовое соединение с корпусом. Таким образом, вращение элемента привода приводит в результате к осевому перемещению поршневого штока по спиральному пути резьбовой поверхности взаимодействия с корпусом.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления, инъекционное устройство дополнительно содержит ограничительный элемент, ограничивающий вращательное движение элемента установки дозы между положением нулевой дозы и положением максимальной дозы. Ограничительный элемент может перемещаться по первому пути с ограничением вращения, но с перемещением по оси относительно корпуса или элемента установки дозы, и может перемещаться по второй, спиральному пути относительно другой части корпуса или элемента установки дозы. Предпочтительно, по меньшей мере первый путь или второй путь имеет концевой стопор, ограничивающий относительное движение ограничительного элемента. Другими словами, относительное вращение элемента установки дозы и корпуса заставляет ограничительный элемент двигаться по обоим путям, причем движение по спиральному пути приводит к перемещению по осевому пути и наоборот. Таким образом, если движение по одному из этих путей останавливается концевым стопором, дополнительное вращение элемента установки дозы относительно корпуса не происходит. Это используется для определения предела нулевой дозы и предела максимальной дозы.
Обеспечивая дополнительный элемент, ограничивающий движения в устройстве в положении нулевой дозы и в положении максимальной дозы во время установки дозы и подачи дозы, могут быть выбраны различные конструкции устройства, которые, например, не требуют, чтобы элемент установки дозы выступал из корпуса во время установки дозы. Кроме того, усилие, требующееся при подаче дозы, может быть уменьшено. Настоящее изобретение основано на идее отсоединения ограничительного элемента от элемента установки дозы, так чтобы позволить относительное движение между элементом установки дозы и ограничительным элементом. Такое относительное движение может быть относительным перемещением и/или относительным вращением.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления, ограничительным элементом является гайка с внутренней резьбой, входящей во взаимодействие с внешней резьбой на элементе установки дозы. В этом варианте осуществления предпочтительно, чтобы ограничительный элемент снабжался шлицами на его поверхности, обращенными по радиусу наружу, которые направляются в соответствующие шлицы, обеспечиваемые на внутренней поверхности корпуса.
Как альтернатива, в соответствии с дополнительным вариантом осуществления ограничительным элементом является гайка с внешней резьбой, входящей во взаимодействие с внутренней резьбой на корпусе. В этом варианте осуществления предпочтительно, чтобы ограничительный элемент снабжался шлицами на его поверхности, обращенными по радиусу внутрь, которые направляются в соответствующие шлицы, обеспечиваемые на внешней поверхности элемента установки дозы.
Описанные выше два варианта осуществления не ограничиваются конструкцией ограничительного элемента, такого как полная втулка или кольцеобразная гайка. Кроме того, может обеспечиваться полугайка с углом поворота 180°. Как альтернатива шлицевому варианту осуществления, может обеспечиваться любое другое подходящее средство, позволяющее направлять ограничительный элемент в корпус способом с ограничением вращения, например, выступ, движущийся в пазу или канавке, соответствующие зубья и т.п.
Чтобы ограничить движения ограничительного механизма, в первом положении ограничительного элемента обеспечивается первый контрфиксатор и на противоположном, втором конце ограничительного элемента обеспечивается второй контрфиксатор. Предпочтительно, стопоры располагаются на дистальном и проксимальном концах ограничительного элемента, соответственно.
В соответствии с дополнительным развитием этой идеи, корпус или элемент установки дозы обеспечивается первым концевым стопором и вторым концевым стопором, которые располагаются таким образом, что ограничительный механизм находится в его положении нулевой дозы, если первый концевой стопор ударяется о первый контрфиксатор, и ограничительный механизм находится в его положении максимальной дозы, если второй ограничитель ударяется о второй контрфиксатор. Как альтернатива, один из концевых стопоров может обеспечиваться на корпусе, а другой – на элементе установки дозы.
Концевые стопоры во время относительного движения могут просто ударяться об контрфиксаторы в осевом направлении. Однако, предпочтительно, если первый концевой стопор и первый контрфиксатор и/или второй концевой стопор и второй контрфиксатор являются вращающимися стопорами. Дополнительно, концевые стопоры и контрфиксаторы могут быть снабжены резьбовым соединением, то есть, движение ограничивается гайкой, достигающей конца спиральной дорожки резьбы.
В соответствии с предпочтительными вариантами осуществления, элемент установки дозы не перемещается по оси или не вращается вокруг корпуса. Другими словами, длина инъекционного устройства не изменяется во время установки дозы и подачи дозы. Предпочтительно, движение элемента установки дозы в осевом направлении ограничивается внутри корпуса, например, защелкивающимся соединением кольцевого буртика и соответствующего кольцевого выреза.
Муфта может обеспечиваться посредством вставки между элементом установки дозы и элементом привода, где муфта позволяет относительное вращательное движение между элементом установки дозы и элементом привода во время установки дозы и не позволяет относительное вращательное движение между элементом установки дозы и элементом привода во время подачи дозы. Таким образом, поскольку элемент привода находится во взаимодействии с поршневым штоком, поршневой шток не будет двигаться во время установки дозы или установки дозы в исходное состояние, а будет двигаться только во время подачи дозы.
Предпочтительно, муфта содержит храповой механизм. Например, элемент установки дозы может ограничиваться в движении в осевом направлении внутри корпуса, но может свободно вращаться с противодействием со стороны признаков нагруженной защелки между элементом установки дозы и элементом привода или компонентом, соединенным с элементом привода, например, катушкой. Эти признаки стопоров предоставляют пользователю положительную обратную связь во время набора цифр.
Чтобы обеспечить визуальную индикацию установленной дозы на компоненте ограничительного механизма могут обеспечиваться числа или маркировки, видимые снаружи корпуса. В соответствии с предпочтительным вариантом оуществления обеспечивается по меньшей мере элемент установки дозы с такими числами или маркировками. Кроме того, может обеспечиваться дополнительный элемент с такими числами или маркировками. Более подробно, отображение дозы может делиться на "десятки" и "единицы", которые наносятся на отдельные колеса и индексируют разные скорости. Единицы могут печататься непосредственно на элементе установки дозы, например, на цифровой втулке, и, следовательно, индексируют то, как вращается элемент установки дозы. Передаточная шестерня может связывать элемент установки дозы с колесом с десятками единиц, чтобы давать приращение колесу десятков единиц, когда на элементе установки дозы индексируются каждые 10 единиц. Если в муфте обеспечивается храповик, признаки стопоров могут выравнивать элемент установки дозы с корпусом, например, посредством катушки и элемента привода, так что единицы отображения дозы точно выравниваются с окном дозы.
Для предотвращения передозировки или ошибки, устройство подачи лекарственных средств может содержать механизм защиты по максимальной дозе для предотвращения установки дозы, превышающей количество жидкости, остающейся в картридже. Например, механизм защиты по максимальной дозе содержит элемент гайки, вставленный между элементом привода и элементом установки дозы или другим компонентом, который вращается во время установки дозы и подачи дозы. В предпочтительном варианте осуществления элемент установки дозы вращается во время установки дозы и во время подачи дозы, тогда как элемент привода вращается только во время подачи дозы вместе с элементом установки дозы. Таким образом, в этом варианте осуществления элемент гайки будет перемещаться только во время установки дозы и будет оставаться неподвижным относительно этих компонент во время подачи дозы. Предпочтительно, элемент гайки соединяется с элементом установки дозы резьбовым соединением и с элементом привода шлицевым соединением. Как альтернатива, элемент гайки может соединяться с элементом привода резьбовым соединением и с элементом установки дозы шлицевым соединением. Элемент гайки может быть полной гайкой или ее частью, например, полугайкой. Инъекционное устройство может содержать картридж с лекарственным средством.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления, источник энергии для приведения в действие элемента привода содержит обратно намотанную плоскую спиральную пружину с предварительным натяжением для хранения энергии, требующейся для подачи всего содержимого картриджа. Таким образом, во время использования устройства нет необходимости повторного натяжения пружины.
Обратно намотанная плоская спиральная пружина может иметь первый конец, прикрепленный к первой катушке, и второй конец, прикрепленный ко второй катушке, причем одна из катушек связывается с элементом привода. Другими словами, источник энергии может содержать барабан хранения и крутящий барабан, установленные вблизи друг друга, и полоску пружинного листового металла, имеющую два конца, каждый из которых крепится к одному из барабанов. Полоска пружинного листового металла накручивается на барабан хранения в ненапряженном состоянии. Пружина предпочтительно напрягается во время изготовления устройства, вращая крутящий барабан и накручивая тем самым полоску пружинного листового металла на крутящий барабан и изгибая полоску пружинного листового металла по кругу в другую сторону относительно ненапряженного состояния, приводя ее тем самым в напряженное состояние, в котором полоска пружинного листового металла имеет тенденцию раскручиваться на барабан хранения, создавая, таким образом, крутящий момент.
Одной из характеристик такой пружины является то, что крутящий момент остается относительно постоянным на протяжении всего хода пружины с крутящего барабана на барабан хранения. По этой причине пружинный механизм может называться двигателем с постоянным крутящим моментом. Эта характеристика особенно полезна для использования при дозировании многочисленных доз лекарственных средств, поскольку это означает, что первая доза (с максимальной хранящейся в пружине энергией) и последняя доза (с почти израсходованной энергией пружины) будет подаваться с очень похожими характеристиками, такими как скорость инъекции и сила прорыва (то есть, сила, требующаяся для преодоления статического трения пробки в картридже с лекарственным средством). Это означает, что пружина может проектироваться с учетом одного рабочего параметра, то есть, крутящего момента, требующегося для преодоления статического трения и подачи затем лекарственного средства в соответствующее время инъекции. В предпочтительном варианте осуществления полоска пружинного листового металла выполнена из пружинной стали.
Пружина может крепиться к одной из катушек, предпочтительно, к выходной катушке, выступающими элементами на катушке, которая входит во взаимодействие с отверстиями на конце пружины, так что натяжение в пружинной полоске создает крутящий момент, действующий на катушку. Пружина не является механически анкерно прикрепленной к другой катушке, то есть, например, к катушке хранения, поскольку естественная кривизна пружинной полоски гарантирует тугое накручивание вокруг этой катушки.
Как альтернатива обратно намотанной плоской спиральной пружине, источник энергии для приведения в действие элемента привода может содержать торсионную пружину, которая связывается с элементом установки дозы таким образом, что вращение элемента установки дозы натягивает пружину. Это означает, что хотя в пружине может обеспечиваться предварительная нагрузка, пользователь должен натягивать пружину каждый раз, когда устанавливается новая доза.
Термин "лекарственное средство", как он используется здесь, означает фармацевтический состав, содержащий по меньшей мере один фармацевтически активный компонент,
в котором в одном из вариантов осуществления фармацевтически активный компонент имеет молекулярный вес до 1500 Da и/или является пептидом, протеином, полисахаридом, вакциной, DNA, RNA, энзимом, антителом или его фрагментом, гормоном или олигонуклеотидом или смесью упомянутых выше фармацевтически активных соединений,
в котором в дополнительном варианте осуществления фармацевтически активное соединение полезно для лечения и/или профилактики сахарного диабета или осложнений, связанных с сахарным диабетом, таких как диапатическая ретинопатия, тромбоэмболийные заболевания, такие как глубокий венозный или легочный тромбоэмболизм, острый сердечный синдром (ACS), ангина, инфаркт миокарда, рак, макулярная дегенерация, воспаление, сенная лихорадка, атеросклероз и/или ревматоидный артрит,
в котором в дополнительном варианте осуществления фармацевтически активное соединение содержит по меньшей мере один пептид для лечения и/или профилактики сахарного диабета или осложнений, связанных с диабетом, таких как диабетическая ретинопатия,
в котором в дополнительном варианте осуществления фармацевтически активное соединение содержит по меньшей мере один человеческий инсулин или аналог или производную человеческого инсулина, пептид, подобный гликагону (GLP-1), или его аналог или производную, или exendin-3 или exendin-4 или аналог или производную exendin-3 или exendin-4.
Аналогами инсулина являются, например, человеческий инсулин Gly(A21), Arg(B31), Arg(B32); человеческий инсулин Lys(B3), Glu(B29); человеческий инсулин Lys(B28), Pro(B29); человеческий инсулин Asp(B28); человеческий инсулин, в котором пролин в позиции B28 заменяется на Asp, Lys, Leu, Val или Ala и в котором в позиции B29 Lys может заменяться на Pro; человеческий инсулин Ala(B26); человеческий инсулин Des(B28-B30); человеческий инсулин Des(B27) и человеческий инсулин Des(B30).
Производными инсулина являются, например, человеческий инсулин B29-N-myristoyl-des(B30); человеческий инсулин B29-N-palmitoyl-des(B30); человеческий инсулин B29-N-myristoyl; человеческий инсулин B29-N-palmitoyl; человеческий инсулин B28-N-myristoyl LysB28ProB29; человеческий инсулин B28-N-palmitoyl-LysB28ProB29; человеческий инсулин B30-N-myristoyl-ThrB29LysB30; человеческий инсулин B30-N-palmitoyl-ThrB29LysB30; человеческий инсулин B29-N-(N-palmitoyl-Y-glutamyl)-des(B30); человеческий инсулин B29-N-(N-lithocholyl-Y-glutamyl)-des(B30); человеческий инсулин B29-N-(oo-carboxyheptadecanoyl)-des(B30) и человеческий инсулин B29-N-(oo-carboxyheptadecanoyl).
Exendin-4, например, означает Exendin-4(1-39), пептид последовательности H-His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-lle-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2.
Производные Exendin-4 выбираются, например, из следующего списка соединений:
H-(Lys)4-des Pro36, des Pro37 Exendin-4(1-39)-NH2,
H-(Lys)5-des Pro36, des Pro37 Exendin-4(1-39)-NH2,
des Pro36 Exendin-4(1-39),
des Pro36 [Asp28] Exendin-4(1-39),
des Pro36 [lsoAsp28] Exendin-4(1-39),
des Pro36 [Met(0)14, Asp28] Exendin-4(1-39),
des Pro36 [Met(0)14, lsoAsp28] Exendin-4(1-39),
des Pro36 [Trp(02)25, Asp28] Exendin-4(1-39),
des Pro36 [Trp(02)25, lsoAsp28] Exendin-4(1-39),
des Pro36 [Met(0)14 Trp(02)25, Asp28] Exendin-4(1-39),
des Pro36 [Met(0)14 Trp(02)25, lsoAsp28] Exendin-4(1-39); или
des Pro36 [Asp28] Exendin-4(1-39),
des Pro36 [lsoAsp28] Exendin-4(1-39),
des Pro36 [Met(0)14, Asp28] Exendin-4(1-39),
des Pro36 [Met(0)14, lsoAsp28] Exendin-4(1-39),
des Pro36 [Trp(02)25, Asp28] Exendin-4(1-39),
des Pro36 [Trp(02)25, lsoAsp28] Exendin-4(1-39),
des Pro36 [Met(0)14 Trp(02)25, Asp28] Exendin-4(1-39),
des Pro36 [Met(0)14 Trp(02)25, lsoAsp28] Exendin-4(1-39),
где группа -Lys6-NH2 может связываться с C-границей производной Exendin-4;
или производные Exendin-4 последовательности
des Pro36 Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2 (AVE0010),
H-(Lys)6-des Pro36 [Asp28] Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2,
des Asp28 Pro36, Pro37, Pro38Exendin-4(1-39)-NH2,
H-(Lys)6-des Pro36, Pro38 [Asp28] Exendin-4(1-39)-NH2,
H-Asn-(Glu)5des Pro36, Pro37, Pro38 [Asp28] Exendin-4(1-39)-NH2,
des Pro36, Pro37, Pro38 [Asp28] Exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-des Pro36, Pro37, Pro38 [Asp28] Exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-Asn-(Glu)5-des Pro36, Pro37, Pro38 [Asp28] Exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-des Pro36 [Trp(02)25, Asp28] Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2,
H-des Asp28 Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(02)25] Exendin-4(1-39)-NH2,
H-(Lys)6-des Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(02)25, Asp28] Exendin-4(1-39)-NH2,
H-Asn-(Glu)5-des Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(02)25, Asp28] Exendin-4(1-39)-NH2, des Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(02)25, Asp28] Exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-des Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(02)25, Asp28] Exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-Asn-(Glu)5-des Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(02)25, Asp28] Exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2, H-(Lys)6-des Pro36 [Met(0)14, Asp28] Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2,
des Met(0)14 Asp28 Pro36, Pro37, Pro38 Exendin-4(1-39)-NH2,
H-(Lys)6-desPro36, Pro37, Pro38 [Met(0)14, Asp28] Exendin-4(1-39)-NH2,
H-Asn-(Glu)5-des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(0)14, Asp28] Exendin-4(1-39)-NH2,
des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(0)14, Asp28] Exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(0)14, Asp28] Exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-Asn-(Glu)5 des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(0)14, Asp28] Exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2, H-Lys6-des Pro36 [Met(0)14, Trp(02)25, Asp28] Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2,
H-des Asp28 Pro36, Pro37, Pro38 [Met(0)14, Trp(02)25] Exendin-4(1-39)-NH2,
H-(Lys)6-des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(0)14, Asp28] Exendin-4(1-39)-NH2,
H-Asn-(Glu)5-des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(0)14, Trp(02)25, Asp28] Exendin-4(1-39)-NH2, des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(0)14, Trp(02)25, Asp28] Exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2, H-(Lys)6-des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(0)14, Trp(02)25, Asp28] Exendin-4(S1-39)-(Lys)6-NH2,
H-Asn-(Glu)5-des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(0)14, Trp(02)25, Asp28] Exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2;
или фармацевтически доступные соль или сальват любой из упомянутых выше производных Exendin-4.
Гормоны, например, являются гормонами гипофиза или гормонами гипоталамуса или регулирующими активными пептидами и их антагонистами, как перечислено в документе Rote Liste, издание 2008, глава 50, такими как Gonadotropine (Follitropin, Lutropin, Choriongonadotropin, Menotropin), Somatropine (So-matropin), Desmopressin, Terlipressin, Gonadorelin, Triptorelin, Leuprorelin, Buserelin, Nafarelin, Goserelin.
Полисахаридами являются, например, глюкозааминогликан, a гиауроновая кислота, гепарин, гепарин с низким молекулярным весом или гепарин с ультранизким молекулярным весом или их производные, или сульфатированная, например, полисульфатированная форма упомянутых выше полисахаридов, и/или их фармацевтически доступные соли. Примером фармацевтически доступной соли полисульфатированного гепарина с низким молекулярным весом является эноксапарин натрия.
Антитела являются глобулярными плазменными протеинами(-150 kDa), которые также известны как иммуноглобулины, совместно использующие основную структуру. Поскольку они имеют сахарные цепи, добавленные к остаткам аминокислот, они являются гликопротеинами. Основной функциональный блок каждого антитела является мономером имуноглобулина (Ig) (содержащим только один блок Ig); секретированные антитела могут быть также диметрическими с двумя блоками Ig, такими как IgA, тетраметрическими с четырьмя блоками Ig, подобными рыбе Teleost IgM, или пентаметрическими с пятью блоками Ig, подобными млекопитающим IgM.
Мономер Ig является "Y"-образной молекулой, состоящей из четырех полипептидных цепей; две идентичные тяжелые цепи и две идентичные легкие цепи, соединенные дисульфидными связями между цистеиновыми остатками. Каждая тяжелая цепь имеет длину 440 аминокислот; каждая легкая цепь имеет длину 220 аминокислот. Тяжелая и легкая цепи каждая содержат межцепочечные дисульфидные связи, которые стабилизируют их укладку. Каждая цепь состоит из структурных доменов, называемых доменами Ig.
Эти домены содержат примерно 70-110 аминокислот и классифицируются по различным категориям (например, переменные или V и постоянные или C) в соответствии с их размером и функцией. Они имеют характерную складку иммуноглобулина, в которой два листка β создают форму "сэндвича", ударживаясь вместе за счет взаимодействия между консервированными цистеинами и другими заряженными аминокислотами.
Существуют пять типов тяжелой цепи Ig млекопитающих, обозначенных α, δ, ε, γ и μ. Представленный тип тяжелой цепи определяет изотип антитела; эти цепи находят в антителах IgA, IgD, IgE, IgG и IgM, соответственно.
Тяжелые цепи различаются по размеру и составу; α and γ содержат приблизительно 450 аминокислот, а δ – приблизительно 500 аминокислот, тогда как μ и ε имеют приблизительно 550 аминокислот. Каждая тяжелая цепь имеет две области, постоянную область (СН) и переменную область (VH). У одних видов постоянная область, по существу, идентична по всем антителам одного и того же изотипа, но различается по антителам других изотипов. Тяжелые цепи γ, α и δ имеют постоянную область, состоящую из трех тандемных областей Ig, и шарнирную область для добавленной гибкости; тяжелые цепи μ и ε имеют постоянную область, состоящую из четырех доменов иммуноглобулина. Переменная область тяжелой цепи отличается антителами, вырабатываемыми различными клетками В, но является той же самой для всех антител, вырабатываемых одиночной клеткой В или клоном клеток В. Переменная область каждой тяжелой цепи имеет длину приблизительно 110 аминокислот и образуется одним доменом Ig.
У млекопитающих существуют два типа легкой цепи иммуноглобулина, обозначенных λ и κ. Легкая цепь имеет два последовательных домена: один постоянный домен (CL) и один переменный домен (VL). Приблизительная длина легкой цепи составляет 211-217 аминокислот. Каждое антитело содержит легкие цепи, которые всегда идентичны; всео один тип легкой цепи, κ или λ,присутствует для каждого антитела у млекопитающих.
Хотя общая структура всех антител очень похожа, уникальное свойство конкретного антитела определяется переменными областями (V), как подробно описано выше. Более конкретно, переменные контура, три из которых содержатся на легкой (VL) цепи и три на тяжелой (VH) цепи, ответственны за связь с антигеном, то есть, за его специфичность антигена. Эти контура упоминаются как области, определяющие комплиментарность, Complementarity Determining Regions (CDR). Поскольку CDR обоих доменов, VH и VL, вносят вклад в место связывания антигена, она является объединением тяжелой и легкой цепей, и не является единственной, которая определяет окончательную специфичность антигена.
"Фрагмент антитела" содержит по меньшей мере один фрагмент связывания антигена, как определено выше, и демонстрирует, по существу, ту же самую функцию и специфичность, что и у полного антитела, из которого создается фрагмент. Ограниченное протеолитическое переваривание с помощью папаина раскалывает прототип Ig на три фрагмента. Два идентичных фрагмента аминоокончания, каждый из которых содержит полную цепь L и примерно половинную цепь Н, являются фрагментами связывания антигена(Fab). Третий фрагмент, аналогичный по размеру, но содержащий половинное карбоксильное окончание обеих тяжелых цепей с их межцепочечной дисульфидной связью, является кристализуемым фрагментом (Fc). Fc содержит карбогидраты, комплемент-связь и места FcR-связывания. Ограниченное пепсинное переваривание дает в результате одиночный фрагмент F(ab')2, содержащий оба куска Fab и шарнирную область, содержащую межцепочечную дисульфидную связь H-H. F(ab')2 является дивалентной для связывания антигена. Дисульфидная связь F(ab')2 может быть расщеплена, чтобы получить Fab'. Более того, переменные области тяжелой и легкой цепей могут сливаться вместе, чтобы формировать единый переменный фрагмент цепи (scFv).
Фармацевтически приемлемыми солями являются, например, соли кислотной добавки и основные соли. Солями кислотной добавки являются, например, соли HCl или HBr. Основными солями являются, например, соли, имеющие катион, выбранный из щелочи или щелочной среды, например, Na+ или K+ или Ca2+ или ион аммония N+(R1)(R2)(R3)(R4), где R1-R4 независимо друг от друга означают: водород, как вариант, замещенная группа C1-C6-алкил, как вариант, замещенная группа C2-C6-алкенил, как вариант, замещенная группа C6-C10-арил или, как вариант, замещенная группа C6-C10-гетероарил. Дополнительные примеры фармацевтически приемлемых солей описаны в документе "Remington's Pharmaceutical Sciences" 17 ed. Alfonso R. Gennaro (Ed.), Mark Publishing Company, Easton, Pa., U.S.A., 1985 и в Энциклопедии фармацевтической технологии.
Фармацевтически приемлемыми сольватами являются, например, гидраты.
Примерные варианты осуществления изобретения, не создающие ограничений, будут далее описаны со ссылкой на сопроводительные чертежи, на которых:
Фиг. 1 – вид в перспективе с пространственным разделением деталей инъекционного устройства, содержащего ограничительный механизм, соответствующий первому варианту осуществления изобретения.
Фиг. 2 - вид в разрезе ограничительного механизма, показанного на фиг. 1, во время установки дозы.
Фиг. 3 – увеличенная деталь ограничительного механизма, показанного на фиг. 1, в положении нулевой дозы.
Фиг. 4 – увеличенная деталь ограничительного механизма, показанного на фиг. 1, в положении максимальной дозы.
Фиг. 5 – увеличенная деталь ограничительного механизма, показанного на фиг. 1.
Фиг. 6 – увеличенная деталь ограничительного механизма, показанного на фиг. 1.
Фиг. 7 – увеличенная деталь ограничительного механизма, показанного на фиг. 1.
Фиг. 8 – увеличенная деталь ограничительного механизма, показанного на фиг. 1.
Фиг. 9 – пружина ограничительного механизма, показанного на фиг. 1.
Фиг. 10а – пружина, показанная на фиг. 9, в ее полностью напряженном состоянии.
Фиг. 10b – пружина, показанная на фиг. 9, в ее полностью освобожденном состоянии.
Фиг. 11 – увеличенная деталь ограничительного механизма, показанного на фиг. 1.
Фиг. 12 – увеличенная деталь ограничительного механизма, показанного на фиг. 1.
Фиг. 13 – вид в перспективе с пространственным разделением деталей инъекционного устройства, соответствующего второму варианту осуществления изобретения.
Фиг. 14 - вид в разрезе ограничительного механизма, показанного на фиг. 13.
Фиг. 15 - дополнительный вид в разрезе механизма привода, показанного на фиг. 13, с двумя увеличенными деталями.
Фиг. 16 – увеличенная деталь инъекционного устройства, соответствующего третьему варианту осуществления изобретения.
Фиг. 17а – деталь, показанная на фиг. 16, в режиме установки дозы.
Фиг. 17b – деталь, показанная на фиг. 16, в режиме подачи дозы.
Фиг. 17с – деталь, показанная на фиг. 16, в режиме подачи дозы, и
Фиг. 18а-с – дополнительный вариант осуществления механизма замедления на различных этапах.
Инъекционное устройство 1, соответствующее настоящему изобретению, показано на фиг. 1 на виде в перспективе с пространственным разделением деталей, где устройство управления скоростью дозирования, видимо более подробно с большим количеством деталей, показанных более подробно на фиг. 16-17c, не виден на фиг. 1-12.
Инъекционное устройство содержит держатель 19 картриджа, картридж 20 и ограничительный механизм. Ограничительный механизм содержит корпус с внешним корпусом 30 и внутренним корпусом 40, цифровую втулку в качестве элемента 50 установки дозы с цифровым зажимом 51, ограничительный элемент 60, трубчатый элемент 70 привода, ходовой винт 80, опору 81, гайку 90, приводную пружину 100 с катушкой 101 хранения и выходную катушку 102, обратную пружину 110, кнопку 120 пуска, колесо 130 отображения и зубчатое колесо 140.
За исключением зубчатого колеса 140, катушки 101 хранения и пружины 100, все компоненты располагаются концентрически вокруг общей основной оси механизма. Более подробно, элемент 70 привода располагается вокруг ходового винта 80, выходная катушка 102 и элемент 50 установки дозы располагаются вокруг элемента 70 привода и ограничительный элемент и колесо 130 отображения располагаются вокруг элемента 50 установки дозы. Дополнительно, гайка 90 располагается между элементом 70 привода и элементом 50 установки дозы.
На фиг. 1 и 2 показаны виды в поперечном сечении для концепции ограничительного механизма, содержащегося в перьевом инъекторе. Картридж 20 с лекарственным средством расположен внутри держателя 10 картриджа. Держатель 10 картриджа жестко воздействует на корпус, определенный проксимальной частью 30 корпуса и дистальной частью 40 корпуса. Держатель 10 картриджа обеспечивает расположение и отсек для картриджа 20 с лекарственным препаратом и частичную защиту пружины 100 и катушки 101 хранения.
Дистальный конец ходового винта 80 соединяется с опорой 81, чтобы позволить относительное вращение, но предотвращать осевое разделение. Дистальная поверхность опоры 81 упирается в пробку картриджа 20 с лекарственным препаратом.
Ходовой винт 80 и опора 81 образуют узел, который приводит в движение пробку в осевом направлении, чтобы подать лекарственное средство. Ходовой винт 80 имеет ход по резьбе вдоль его длины, которая может составлять двойную начальную резьбу в дополнение шлицам 82, которые могут быть множеством шлицов.
Дистальный конец ходового винта 80 соединяется резьбовым соединением с резьбовой вставкой, образуемой внутренним корпусом 40, и шлицы 82 на ходовом винте 82 входят во взаимодействие с осевыми ребрами 73 элемента 70 привода, как показано на фиг. 5. Вращение элемента 70 привода, таким образом, заставляет ходовой винт 80 продвигаться вперед по оси через резьбовую вставку (перемещая пробку).
Внутренний корпус 40 с резьбовой вставкой жестко зажимается во внешнем корпусе 30 и обеспечивает резьбовое соединение с ходовым винтом 80, осевой упор для пружины 110 пуска, осевой концевой ограничитель для элемента 70 привода, опору для дистального конца катушки 101 хранения и признаки расположения для держателя 10 картриджа.
Пружина 110 пуска действует между внутренним корпусом 40 и элементом 70 привода и обеспечивает силу реакции на элемент 70 привода, чтобы возвращать его в состояние "покоя", которое показано на фиг. 2.
Элемент 70 привода обеспечивает механическое соединение между пружиной 100 и ходовым винтом 80, чтобы передавать крутящий момент, за счет которого подается лекарственное средство пользователю. В состоянии "покоя" (установлено 0 единиц по шкале, кнопка 120 пуска отпущена) элемент 70 привода шлицевым соединением соединяется с внешним корпусом 30 на дистальном конце с помощью кольца с зубьями 71. Соответствующие шлицы на внешнем корпусе 30 показаны на фиг. 6.
Эти признаки 71 шлицов противодействуют крутящему моменту пружины 100 и предотвращают неуправляемое высвобождение энергии пружины. Другими словами, муфта обеспечивается между внешним корпусом 30 и элементом привода, который закрыт (предотвращая относительное вращение) во время установки дозы или повторной установки дозы и который открывается (разрешая относительное вращение) во время подачи дозы.
Внешняя поверхность элемента 70 привода входит во взаимодействие со шлицами на внутренней поверхности выходной катушки 102.
Элемент 70 привода и выходная катушка 102 остаются вращательно связанными в любое время.
В состоянии "пуска" (нажата кнопка 120 пуска) элемент 70 привода вращательно связывается с элементом 50 установки дозы через дополнительные признаки 72 шлицов, расположенные на проксимальном конце элемента 70 привода, как показано на фиг. 7. Таким образом, дополнительная муфта обеспечивается между элементом 70 привода и элементом 50 установки дозы, который открыт (разрешая относительное вращение) во время установки дозы или повторной установки дозы и который закрывается (предотвращая относительное вращение) во время подачи дозы.
Пружина 100 является обратно намотанной плоской спиральной пружиной. На фиг. 9 показан иллюстративный пример пружины в частично напряженном состоянии с катушками, не показанными для ясности. На фиг. 10a и 10b пружина 100 накручивается вокруг двух цилиндрических катушек 101, 102. В "полностью напряженном" состоянии, показанном на фиг. 10a (никакие дозы не подаются из картриджа 20) большая часть пружины 100 накручена на выходной катушке 102, с малой длиной, естественно накрученной вокруг катушки 101 хранения. По мере того, как пружина 100 раскручивается (во время подачи доз), она накручивается на катушку хранения 1001 и скручивается с выходной катушки 102. Пружина 100 в любое время остается присоединенной как к катушке 101 хранения, так и к выходной катушке 102. Признаки на выходной катушке 102 входят во взаимодействие с соответствующими признаками на конце пружины 100. Пружина 100 не является механически анкерно прикрепленной к катушке 101 хранения, поскольку естественная кривизна пружинной полоски гарантирует тугое накручивание вокруг катушки 101 хранения. Когда на выходной катушке существует пара витков материала полоски, сила на анкерном креплении является пренебрежимо малой. Крутящий момент формируется более сложной комбинацией разгибания полоски из ее обратно накрученного состояния по мере того, как она покидает выходную катушку, и дополнительного разгибания полоски по мере того, как она принимает свой естественно сформированный диаметр, когда она сама накручивается на катушку хранения.
Катушка 101 хранения смещается по оси к ходовому винту 80 посредство бобышки 41 внутреннего корпуса 40, определяющей местоположение, на дистальном конце и бобышки 31 внешнего корпуса 30, определяющей местоположение, на проксимальном конце. Бобышки 31, 41, определяющие местоположение, позволяют свободное вращение катушки 101 хранения, в то же время ограничивая ее осевое поступательное движение.
Кнопка 120 пуска ограничена в движении по оси, но не во вращательном движении, в пределах проксимального конца элемента 70 привода. Сила, приложенная пользователем и направленная в дистальном направлении к кнопке 120 спуска, действует через элемент 70 привода посредством пружины 110 спуска. Концевой стопор для этого воздействия пользователя обеспечивается внутренним корпусом, действующим на дистальный конец элемента привода 70. При отпускании кнопки 120 пуска пусковая пружина 110 возвращает элемент 70 привода в проксимальном направлении в положение "покоя" (фиг. 2).
Элемент 50 установки дозы перемещается в направлении проксимального конца устройства, позволяя выполнить установку и аннулируя (обнуляя) дозу вращением признаков 51 захвата на нем, которые могут быть доступны пользователю. Элемент 50 установки дозы ограничивается при осевом движении внутри внешнего корпуса 30, но может свободно вращаться при оказании сопротивления признаками 52, 103 подпружиненного фиксатора между элементом 50 установки дозы и выходной катушкой 102 (смотрите фиг. 8). Эти признаки 52, 103 фиксатора обеспечивают пользователю положительную обратную связь во время набора дозы и выравнивания элемента 50 установки дозы с внешним корпусом 30 посредством выходной катушки 102 и элемента привода, так что единицы отображения дозы, которые обеспечиваются на элементе 50 установки дозы, точно выравниваются с окном дозы внешнего корпуса 30.
Ограничительный элемент 60 является дозирующей гайкой с внутренней резьбой, которая входит во взаимодействие с резьбовой секцией 53 на элементе 50 установки дозы и внешние шлицы входят во взаимодействие с шлицами внешнего корпуса 30. Ограничительный элемент 60, таким образом, ограничивается по вращению внешним корпусом 30, но может перемещаться по оси относительно внешнего кожуха 30. В варианте осуществления, показанном на фиг. 1-12, ограничительный элемент 60 имеет форму полугайки. Однако, ограничительный элемент 60 может также обеспечиваться как полная гайка. Вращение элемента 70 привода пружиной 100 отмеряется ограничительным элементом 60 через элемент 50 установки дозы. Ограничительный элемент 60 обеспечивает остановку при нуле единиц в его крайнем дистальном положении (фиг. 3) и остановку при максимальных единицах дозы в его крайнем проксимальном положении (фиг. 4). Однако, как альтернатива, ограничительный элемент может работать в обратном направлении. Упоры 54, 55 соприкосновения на элементе 50 установки дозы входят во взаимодействие с соответствующими упорами 62, 63 на ограничительном элементе 60, чтобы создать положительные положения остановки.
Поскольку внешняя поверхность ограничительного элемента 60 соединяется шплинтами с корпусом 30 и внутренняя поверхность ограничительного элемента 60 соединяется резьбовым соединением с элементом 50 установки дозы, вращение по часовой стрелке (CW) элемента 50 установки дозы передает движение ограничительного элемента 60 в проксимальном направлении. Поскольку ограничительный элемент 60 обеспечивает остановку в конце дозы, признаки 54, 62 и 55, 63, взаимодействующие в этой точке, проектируются особо прочными для минимизации риска отказа.
Механизм отображения дозы показывает установку дозы, которая была сделана пользователем, а также остающуюся дозу как дозу, которая подается. Три компонента взаимодействуют между собой, чтобы обеспечить цифровое отображение через компонент 32 прозрачного окна, закрепленный внутри внешнего корпуса 30.
Отображение дозы может делиться на "десятки" и "единицы", каждая из которых наносится на отдельное колесо и которые индексируют разные скорости. Единицы могут печататься непосредственно на элементе 50 установки дозы и, следовательно, индексируются по мере вращения элемента 50 установки дозы. Зубчаток колесо 140 действует в качестве передаточной шестерни, которая связывает элемент 50 установки дозы, то есть, единицы, и колесо 130 отображения, которое является колесом десятков единиц, чтобы давать приращения колесу 130 отображения один раз на каждые 10 единиц, индексируемых на элементе 50 установки дозы.
Элемент 50 установки дозы объединяет две пары зубьев 56 шестерни в диаметрально противоположных положениях (смотрите фиг. 11). Эти зубья 56 входят во взаимодействие с зубьями 141 шестерни с меньшим диаметром делительной окружности (PCD) зубчатого колеса 140 и создают прерывистое вращение зубчатого колеса 140, двухкратное на один оборот элемента 50 установки дозы. Колесо 130 отображения объединяет зубья 131 шестерни по всей длине окружности, которые также входят во взаимодействие с зубьями 142 шестерни с большим PCD зубчатого колеса 140.
Элемент 50 установки дозы имеет 20 чисел, напечатанных по его окружности (0,1 ,2...8, 9, 0,1 ,2...8, 9). Положения зубьев 56 шестерни соответствуют индексу колеса 130 отображения (десятки единиц) относительно вращения элемента 50 установки дозы. По мере того, как отображаются индексы от "9" до "0", зубья 56 на элементе 50 установки дозы входят во взаимодействие с зубчатым колесом 140 и создают поворот передаточного зубчатого колеса 140 на четверть оборота. Это вращение передает одну двенадцатую часть оборота колеса 130 отображения десятков единиц, соответствующую шагу напечатанных чисел.
Свободное вращение передаточного зубчатого колеса 140 предотвращается удалением половины длины зубьев 141 шестерни в чередующихся положениях на крайнем проксимальном конце зубчатого колеса 140 (смотрите фиг. 12). Этот модифицированный зубчатый профиль взаимодействует с кольцевым ребром 57 на элементе 50 установки дозы, фиксируя вращение зубчатого колеса 140, когда оно не находится в явном взаимодействии с зубьями шестерни элемента 50 установки дозы. Два рельефа в этом ребре 57 позволяют вращение зубчатого колеса 140, соответствующее зацеплению зубьев шестерни элемента 50 установки дозы.
В этом варианте осуществления максимально возможное отображение дозы составляет 129, хотя механизм может ограничиваться до более низкого максимального количества единиц, например, 80 единиц, посредством ограничительного элемента 60. Меняющиеся передаточные числа шестерней и частота индекса колеса 130 отображения десятков единиц обеспечивают варианты для альтернативного отображения доз. Чтобы повысить устойчивость сцепления шестерней, альтернативный вариант осуществления механизма отображения модифицирует модуль зубьев шестерни Замена пары зубьев 56 на элементе 50 установки дозы с одиночным зубом позволяет использовать большие зубья шестерни с большей высотой зацепления. Единый рельеф кольцевого ребра элемента 50 установки дозы (который предотвращает вращение колеса 130 отображения десятков единиц при отсутствии индексации) заменяется парой рельефов с любой из сторон одиночного зуба.
Здесь далее работа ограничительного механизма объясняется более подробно: для установки дозы элемент 50 установки дозы вращается пользователем в направлении по часовой стрелке, чтобы установить дозу. Доза может быть отменена вращением элемента 50 установки дозы в направлении против часовой стрелки (CCW) либо перед подачей, либо, альтернативно, если кнопка 120 пуска отпускается в середине подачи, тогда оставшаяся доза может быть отменена. Выбранная доза заранее отображается через окно 32 в корпусе 30 с помощью механизма отображения дозы. Независимо от того, вращается ли элемент 50 установки дозы в направлении по часовой стрелке или против часовой стрелки, отображаемая доза всегда будет указывать, какая доза должна вводиться. Кроме того, отображение дозы также происходит приращениями по мере того, как доза подается, и, таким образом, отображает дозу, остающуюся для подачи.
По мере того, как происходит увеличение набора дозы, ограничительный элемент 60 приводится в действие в проксимальном направлении вдоль резьбового соединения с помощью элемента 50 установки дозы. Элемент 50 установки дозы может вращаться пользователем как по часовой стрелке, так и против часовой стрелки, когда ограничительный элемент 60 не находится в контакте с упорами 54, 55 нулевой дозы или максимальной дозы элемента 50 установки дозы. Конец упора 54, 62 окончания дозы предотвращает вращение против часовой стрелки элемента 50 установки дозы ниже позиции 0 единиц. Упор 55, 63 максимальной дозы предотвращает установку дозы, большей, чем максимум механизма, например, 80 единиц.
Признак 52, 103 фиксатора между элементом 50 установки дозы и выходной катушкой 102 управляет положением элемента 50 установки дозы, чтобы гарантировать, что выбираются дискретные единицы и что признаки шлицов между элементом 70 привода и элементом 50 установки дозы правильно выровнены, чтобы позволить сцепление шлицов, когда осуществляется пуск устройства.
Во время установки дозы элемент 70 привода связывается с внешним корпусом 30 через шлицы (зубья 71) на его дистальном конце и смещается для сцепления с этими шлицами пусковой пружиной 110. Элемент 70 привода поэтому во время установки дозы фиксируется в направлении вращения, что, в свою очередь, предотвращает вращение выходной катушки 102 и ходового винта 80.
Механизм содержит гайку 90 последней дозы для предотвращения установки дозы, большей, чем та, которая остается внутри картриджа с лекарственным средством. Он располагается между элементом 50 установки дозы и элементом 70 привода, так что элемент 50 установки дозы вращается относительно элемента 70 привода во время установки дозы и не вращается во время подачи дозы. Гайка 90 шлицевым соединением соединяется с внутренней поверхностью элемента 50 установки дозы и резьбовым соединением соединяется с элементом 70 привода, так что вращение по часовой стрелке элемента 50 установки дозы вращает гайку 90 последней дозы и продвигает ее поступательно в дистальном направлении. Как альтернатива, элемент гайки может соединяться с элементом 70 привода резьбовым соединением и с элементом 50 установки дозы шлицевым соединением. Гайка 90 последней дозы успешно движется в дистальном направлении по мере того, как дозы устанавливаются и подаются, пока не будет достигнут предел доз в картридже. В этот момент гайка 90 контактирует с упором на элементе 70 привода, который предотвращает дальнейшее вращение по часовой стрелке гайки 90 последней дозы, и, следовательно, вращение по часовой стрелке элемента 50 установки дозы. Количество разрешенных вращений гайки 90 последней дозы определяется емкостью картриджа 20.
Устройство может пускаться в ход пользователем, прикладывающим силу к кнопке 120 пуска по оси в дистальном направлении. Кнопка 120 пуска воздействует на элемент 70 привода и перемещает элемент 70 привода и гайку 90 последней дозы в дистальном направлении, сжимая пусковую пружину 110. По мере движения элемента 70 привода, он сначала входит в взаимодействие с элементом 50 установки дозы через шлицы 72 в направлении проксимального конца устройства. На этом этапе (кнопка 120 пуска в среднем положении) элемент 50 установки дозы не может более вращаться ни в каком направлении, так как шлицы 71 на дистальном конце элемента 70 привода остаются в зацеплении с внешним корпусом 30. Это дистальное перемещение элемента 70 привода также вводит в взаимодействие храповой признак обратной связи подачи (не показан на фиг. 1-12, но показан на фиг. 16-17с) внешнего корпуса 30 с шлицами 71 дистального элемента 70 привода. Дополнительное дистальное перемещение кнопки 120 пуска разъединяет щлицы 71 дистального элемента 70 привода от внешнего корпуса 30, освобождая вращение элемента 70 привода и узла пружины 100.
При пуске крутящий момент, сформированный пружиной 100, вращает элемент 70 привода и ходовой винт посредством выходной катушки 102. Так как элемент 70 привода и элемент 50 установки дозы при вращении соединены, элемент 50 установки дозы также вращается в направлении против часовой стрелки во время подачи, дистально перемещая ограничительный элемент. В положении нуля единиц ограничительный элемент 60 контактирует с упором 54 на резьбе элемента 50 установки дозы, предотвращая дальнейшее вращение элемента 50 установки дозы, элемента 70 привода, ходового винта 80 и выходной катушки, заканчивая подачу дозы (фиг. 3).
Кнопка 120 пуска далее отпускается, снова вводя в взаимодействие признаки 71 шлицов между элементом 70 привода и корпусом 30, блокируя, таким образом, вращение элемента 70 привода, ходового винта 80 и выходной катушки 102, независимо от ограничительного элемента 60, в направлении признака стопора элемента 50 установки дозы. Это позволяет устанавливать следующую дозу без немедленного освобождения пружины 100. За исключением узла ходового винта 80, узла пружины 100 и гайки 90, когда вся доза была полностью израсходована, все другие компоненты в устройстве возвращаются в свои первоначальные положения. В реальности, ориентация элемента привода, зажима с делениями шкалы и кнопки пуска может отличаться от их первоначальных положений, но она может быть пересмотрена, поскольку компоненты имеют вращательную симметрию.
Зубья шлицов на корпусе 30, которые входят в взаимодействие с элементом 70 привода, выполнены под углом, так что элемент 70 привода поворачивается под действием крутящего момента пружины, поскольку они вновь входят в взаимодействие, когда кнопка 120 пуска отпускается. Элемент 70 привода с обратной намоткой втягивает узел ходового винта 80 и гарантирует, что элемент 70 привода вместе с шлицами на корпусе 30 действуют как конец стопора дозы вместо ограничительного элемента 60. Обратная перемотка элемента 70 привода устраняет действие зазоров внутри механизма (как результат проектирования с учетом производственных допусков или сборки), которые, в противном случае, когда на устройстве набирается последующая доза, ведут к небольшому продвижению ходового винта 80 вперед и подаче лекарственного средства.
Ограничительный механизм обеспечивает платформу для разработки ряда перьевых инъекторов, обеспечивающих подачу изменяемой пользователем дозы лекарственного средства при относительно низких устанавливаемом пользователем крутящем моменте и силе инъекции, устанавливаемой пользователем. Для переменной дозы существует потенциальная возможность иметь заданную максимальную дозу с разрешающей способностью, близкой к 0,01 мл (или больше).
Второй вариант осуществления устройства подачи лекарственных средств показан на фиг. 13-15, однако, снова механизм управления скоростью дозирования, подробно показанный на фиг. 16-17с, здесь не видим.
Инъекционное устройство содержит держатель 10 картриджа, картридж 20 и механизм привода. Механизм привода содержит выходной корпус 30, внутренний корпус 40, втулку набора дозы в качестве элемента 50 установки дозы, втулку с числами в качестве элемента 130 отображения, втулку привода в качестве элемента 70 привода, поршневой шток 80, опору 81, гайку 90, пружину 100' привода, обратную пружину 110, зажим 51 с делениями шкалы, кнопку 120 пуска и диск 150 муфты. Все компоненты располагаются концентрически вокруг общей основной оси механизма. Более подробно, элемент 70 привода располагается вокруг поршневого штока 80, торсионная пружина 100' располагается вокруг элемента 70 привода, элемент 50 установки дозы и внутренний корпус 40 располагаются вокруг торсионной пружины 100', элемент 130 отображения располагается вокруг элемента 50 установки дозы и внешний корпус 30 располагается вокруг элемента 130 отображения. Дополнительно, гайка 90 и диск 150 муфты располагаются между элементом 70 привода и элементом 50 установки дозы.
Кнопка 120 пуска воздействует вдоль оси на диск 150 муфты. Как можно видеть на фиг. 14, это может быть достигнуто защелкивающимся соединением с помощью диска 150 муфты, имеющего отверстие для приема в него штока кнопки 120 пуска. Таким образом, кнопка 120 пуска может вращаться относительно диска 150 муфты.
Зажим 51 с делениями шкалы воздействует вдоль оси на внешний корпус, который образует тело механизма привода. Снова, как показано на фиг. 15, это может быть достигнуто защелкивающимся соединением между зажимом 51 с делениями шкалы и внешним кожухом 30. Зажим 51 с делениями шкалы ограничивается во вращении диском 150 муфты. В варианте осуществления, показанном на фиг. 13-15, между зажимом 51 с делениями шкалы и диском 150 муфты обеспечивается шлицованная поверхность. Эта шлицованная поверхность отсоединяется, когда нажимается кнопка 120 пуска, то есть, когда кнопка 120 пуска и диск 150 муфты движутся вдоль оси относительно зажима с делениями шкалы и внешнего корпуса 30.
Вращение диска 150 муфты воздействует на элемент 50 установки дозы. Снова, между диском 150 муфты и элементом 50 установки дозы может обеспечиваться шлицованная поверхность. Диск 150 муфты дополнительно связывается с элементом 70 привода через храповую поверхность, которая создана на осевом упоре. Храповая поверхность обеспечивает фиксированное положение между элементом 50 установки дозы и элементом 70 привода, соответствующее каждой единице дозы и вводит в взаимодействие наклонные зубья с различным наклоном во время относительного вращения по часовой стрелке и против часовой стрелки между элементом 50 установки дозы и элементом 70 привода. Эта храповая поверхность образует муфту с соответствующими зубьями, обеспечиваемыми на диске 150 муфты и элементе 70 привода, соответственно.
Вращение элемента 130 отображения воздействует на элемент 50 установки дозы. Снова, между элементом 130 отображения и элементом 50 установки дозы может обеспечиваться шлицованная поверхность. На движение элемента 130 отображения дополнительно воздействуют, чтобы двигаться по спиральному пути относительно внутреннего корпуса 40. Это может быть достигнуто посредством резьбового соединения между элементом 130 отображения и внутренним корпусом 40. Как альтернатива, резьбовое соединение может обеспечиваться между элементом 130 отображения и внешним корпусом 30. Элемент 130 отображения маркируется последовательностью чисел, которые видны через окно во внешнем корпусе 30. Как альтернатива прозрачному окну, может обеспечиваться отверстие во внешнем корпусе 30. Окно позволяет пользователю отмечать отмеренную по делениям дозу лекарственного средства. Окно может быть или может содержать увеличительное стекло. Окно может быть неотъемлемой частью внешнего корпуса 30 или отдельным компонентом, прикрепленным к корпусу.
Гайка 90 может действовать как гайка последней дозы и размещаться между элементом 50 установки дозы и элементом 70 привода. Вращение гайки 90 воздействует на элемент 50 установки дозы, например, посредством шлицованной поверхности. Таким образом, гайка 90 может перемещаться вдоль оси относительно элемента 50 установки дозы. Гайка 90 движется по спиральному пути относительно элемента 70 привода, например, посредством резьбового соединения, когда происходит относительное вращение между элементом 50 установки дозы и элементом 70 привода, то есть, во время установки и переустановки дозы. Для ограничения движения гайки 90 в дорожке, определяемой резьбовой поверхностью, может обеспечиваться концевой стопор (не показан). Как альтернатива, гайка может соединяться с элементом 70 привода шлицевым соединением и с элементом 50 установки дозы резьбовым соединением.
Элемент 70 привода проходит от поверхности стыка элемента 50 установки дозы вниз к шлицованной зубчатой поверхности (зубья 71) с внутренним корпусом 40, который обеспечивает муфту между внутренним корпусом 40 и элементом 70 привода. Это обеспечивает вращательное воздействие элемента 70 привода на внутренний корпус 40 во время набора дозы. Когда нажимается кнопка 120 пуска, элемент 70 привода дистально перемещается, заставляя шлицованные зубья 71 муфты расцепляться, так что вращение элемента 70 привода относительно внутреннего корпуса 40 разрешается. Это осевое перемещение элемента 70 привода вызывает сцепление элемента 70 привода с храповым признаком, который обеспечивает звуковую и/или осязательную обратную связь во время подачи дозы. Храповый признак может содержать направленный внутрь совместимый храповой палец, оттягивающий шлицованные зубья, которые расцепляются с корпусом.
Внутренний корпус 40 жестко крепится к внешнему корпусу 30. Таким образом, невозможно ни вращательное, ни любое осевое движение между внутренним корпусом 40 и внешним корпусом 30. Внутренний корпус 40 и внешний корпус 30 могут формироваться как единая интегральная часть, однако, по производственным причинам предпочтительно выполнять корпус как два отдельных компонента внешнего корпуса 30 и внутреннего корпуса 40.
Приводная пружина 100' является торсионной пружиной, которая одним концом крепится к внутреннему корпусу 40 и другим корпусом к элементу 50 установки дозы. Приводная пружина 100' предварительно закручивается при сборке, так что она прикладывает крутящий момент к элементу 50 установки дозы, когда на механизме устанавливается ноль единиц. При действии вращения зажима 51 с делениями шкалы для установки дозы вращают элемент 50 установки дозы относительно внутреннего корпуса 40 и закручивают приводную пружину 100'. Приводная пружина 100' имеет функцию привода элемента 70 привода во время подачи дозы. Более подробно, приводная пружина 100' через элемент 50 установки дозы обеспечивает крутящий момент, который вращает элемент 70 привода, который, в свою очередь, продвигает вперед ходовой винт 80.
Вращение поршневого штока 80 воздействует на элемент 70 установки дозы, например, посредством шлицованной поверхности. При вращении поршневой шток 80 нажимается, чтобы продвигаться в осевом направлении относительно элемента 70 привода. Это достигается резьбовым соединением между поршневым штоком 80 и внутренним корпусом 40. Опора 81 воздействует в осевом направлении на поршневой шток 80 и действует на пробку внутри картриджа 20 во время подачи дозы.
Положение по оси элемента 70 привода, диска 150 муфты и кнопки 120 пуска определяется действием обратной пружины 110, которая упирается во внутренний корпус и прикладывает силу к элементу 70 привода в проксимальном направлении. Это гарантирует, что диск 150 муфты находится в шлицевом зацеплении с зажимом 51 с делениями шкалы и что элемент 70 привода находится в шлицевом зацеплении с внутренним корпусом 40. Обратная пружина 110 также действует для поддержания зацепления храповых признаков между элементом 70 привода и диском 150 муфты, то есть, для поддержания сцепления муфты.
Внешний корпус 30 обеспечивает место расположения для картриджа 20 и держателя 10 картриджа, который может прикрепляться к внешнему корпусу 30. Дополнительно, внешний корпус 30 содержит поверхность для жесткого воздействия на внутренний корпус 40 и канавку на ее внешней поверхности, чтобы удерживать на месте в осевом направлении зажим 51 с делениями шкалы. Дополнительно может обеспечиваться съемная крышка, которая устанавливается на держатель 10 картриджа и удерживается признаками зажима.
Дозировочный храповик, который может также служить в качестве механизма управления скоростью, описывается со ссылкой на фиг. 16-17с. Этот дозировочный храповик может быть введен в состав любого из устройств, как описано выше, в котором элемент 70 привода движется вдоль оси во время подачи. Это освобождает его шлицевое взаимодействие 71 с корпусом (дистальным или внутренним корпусом 40, 40'), позволяя ему вращаться за счет источника хранящейся энергии (пружина 100). Вращение элемента 70 привода заставляет ходовой винт 80 продвигаться вперед по резьбе и подавать лекарственный препарат.
Описанный здесь механизм содержит радиально действующий рычаг 42 распределительного храповика, сформированный внутри корпуса, который воздействует на зубья 71 на элементе 71 привода, который изхменяет жесткость по мере того, как элемент 70 привода движется в осевом направлении. Жесткость этого храпового рычага 42 определяет сопротивление трения на элементе 70 привода и, следовательно, скорость, с которой устройство подает лекарственное средство, поскольку крутящий момент, который приводит в действие элемент 70 привода является приблизительно постоянным, независимо от набранной согласно делениям дозе или остающемуся лекарственному средству в картридже 20. Однако во втором варианте осуществления пружина закручена во время установки дозы (набор по делениям шкалы).
Жесткость является наивысшей (согласно варианту осуществления), когда кнопка 120 пуска перемещается на минимальную величину, необходимую для освобождения шлицевых признаков 71, позволяя элементу 70 привода вращаться и подавать лекарственное средство. По мере того, как кнопка 120 пуска (и, следовательно, элемент 70 привода) дополнительно перемещается вперед в направлении тела механизма, жесткость храповика снижается, так что долевой момент торможения уменьшается, позволяя элементу 70 привода вращаться с более высокой скоростью.
Шлицевые признаки (зубья 71) на элементе 70 привода имеют две функции. В первую очередь, они блокируют элемент 70 привода в корпусе в режиме выбора дозы (установки по делениям шкалы) (смотрите фиг. 17а). Они также действуют в качестве храповых признаков, за которые заходит храповой рычаг 42 и упирается в дискретных положениях одиночного блока (фиг. 17b и 17с). Профиль этих зубьев 71 в сочетании с профилем верхнего конца и характеристиками консоли храпового рычага 42 определяет тормозной момент, приложенный дозирующим храповиком.
Консольный храповой рычаг 42 предназначен действовать либо, в первую очередь, при изгибе, либо, в первую очередь, при кручении, в зависимости от осевого положения элемента 70 привода. Затем кнопка 120 пуска нажимается, только чтобы покинуть режим набора дозы и ввести режим подачи (зубья 71 муфты элемента 70 привода в резьбовой вставке расцепляются, смотрите фиг. 17b), храповой рычаг 42 находится в чистом в режиме изгиба. По мере того, как кнопка 120 постепенно нажимается далее (смотрите фиг. 17с), храповой рычаг 42 становится более нагруженным по крутящему моменту. L-образная геометрия консоли означает, что эффективная жесткость консоли значительно меньше для крутящего момента по сравнению с чистым изгибом и, следовательно, тормозной момент храповика становится меньше. Крутящий момент храпового рычага с пониженной жесткостью требует меньше энергии для зубьев муфты для преодоления, так что результирующая скорость подачи становится больше, поскольку требуется меньше энергии для преодоления храпового механизма и больше хранящейся энергии преобразуется для движения ходового винта 80 вперед, подавая лекарственное средство.
Диапазон крутящих моментов храповика, доступных для ограничения скорости подачи, является непрерывным, но ограничивается ходом элемента 70 привода, который может определяться взаимодействием зубьев муфты, требующимся по соображениям прочности и эргономики. Степень, в которой храповой рычаг 42 замедляет скорость подачи, может регулироваться, так чтобы мог быть получен приемлемый диапазон скоростей. Простое изменение режима консоли позволяет получить большой диапазон жесткостей храповика с относительно коротким путем осевого движения элемента 70 привода и поэтому этот признак может быть применен к ряду механизмов, в которых используется хранящаяся энергия.
Альтернативный вариант осуществления (не показан) может иметь нарастающий крутящий момент храповика по мере того, как кнопка 120 пуска нажимается с нарастанием в направлении тела механизма. Это может приводить к более низкой скорости подачи по мере того, как кнопка 120 пуска нажимается дальше в направлении тела механизма.
В целом, существуют два основных варианта осуществления механизма управления скоростью инъекции, заключающихся в том, что скорость инъекции замедляется (снижается), если пользователь нажимает элемент подачи и/или если пользователь отпускает элемент пуска, например, отпускает средство пуска, так что скорость инъекции стремится к нулю.
Дополнительный вариант осуществления механизма замедления показан на фиг. 18а-18с. Подобно фиг. 17а-17с, показан только дистальный участок инъекционного устройства. Однако, этот механизм замедления может быть осуществлен в различных инъекционных устройствах в любом подходящем положении. В этом дополнительном варианте осуществления во время установки дозы и отмены дозы втулка 70 привода соединяется шлицевым соединением с компонентом корпуса, например, с внутренним телом 40"', посредством соответствующих шлицевых зубьев. В этом варианте осуществления шлицы 71 втулки привода являются удлиненными и имеют конусную форму. Сначала шлицы 71 находятся в полном зацеплении с внутренним телом 40"' и поэтому вращение втулки 70 привода блокируется.
После достаточного хода кнопки дозы, чтобы разъединить шлицы 71 втулки привода с внутренним телом 40"', храповой рычаг 42 находится в максимальном зацеплении со шлицами 71 втулки привода. Это создает максимальный тормозной момент на втулке 70 привода, замедляя скорость подачи. Дополнительный ход кнопки дозы перемещает втулку 70 привода вдоль оси, что постепенно снижает глубину зацепления шлицов 71 с храповиком 42. По мере того, как взаимодействие уменьшается, тормозящий момент, приложенный храповиком 42 к втулке 70 привода, уменьшается и, следовательно, скорость подачи увеличивается. Таким образом, увеличивая ход кнопки дозы, механизму может быть добавлено пропорциональное управление скоростью. В этом случае, начальный ход кнопки дозы расцепляет втулку 70 привода с внутренним телом 40"' и дополнительно увеличивает скорость подачи. Тот же самый принцип механизма замедления применяется к непоказанному варианту осуществления, где вместо корпуса или части тела вращение любого другого компонента воздействует на корпус, имеет храповик, который находится во взаимодействии со шлицами втулки привода.