Особенности диагностики неклассической формы врожденной дисфункции коры надпочечников

Особенности диагностики

W I W

неклассической формы врожденной дисфункции коры надпочечников

Солнцева А.В., Семенович А.И., Семенович Ю.И.

Белорусский государственный медицинский университет, Минск

Solntseva A.V., Semenovich A.I., Semenovich Yu.I.

Belarusian State Medical University, Minsk

Diagnostic peculiarities of non-classic form of epinephros cortex congenital dysfunction

Резюме. В статье освещены вопросы этиопатогенеза неклассической формы врожденной дисфункции коры надпочечников, особенности клинического течения и диагностики. Данная патология является одной из часто встречающихся аутосомно-рецессивных болезней и приводит к нарушениям репродуктивной функции.

Ключевые слова: врожденная дисфункция коры надпочечников, неклассическая форма, репродуктивная функция, гиперандрогения. Summary. The article describes the etiology аnd pathogenesis of nonclassical form of ^genital adrenal cortex dysfunction, clinical features and diagnostics. This pathology is one of the most frequent autosomal recessive disease and leads to Impaired reproductive function. Keywords: сongenital adrenal cortex dysfunction, nonclassical form, reproductive function, hyperandrogenism.

Врожденная дисфункция коры надпочечников (ВДКН) - это гетерогенная группа заболеваний с аутосомно-рецессивным типом наследования, обусловленных дефектом ферментных систем, которые участвуют в биосинтезе стероидных гормонов надпочечников. 95% всех случаев ВДКН связанэ с дефицитом 21 -гидроксилазы [2, 15, 17]. Частота встречаемости этого ферментативного дефекта достаточно высока и колеблется в различных популяциях от 1:8000 до 1:10 000 новорожденных [2]. Реже встречаются другие клинические формы ВДКН: врожденная липоидная гиперплазия надпочечников, дефицит 3в-гидроксистероиддегидрогеназы, дефицит 17а-гидроксилазы/17,20-лиазы (Р450с17), 11 р-гидроксилазы (Р450с11 в).

В основе ферментативных нарушений при ВДКН лежат различные дефекты генов, кодирующих тот или иной фермент стероидного биосинтеза. Мутация гена приводит к полной или частичной утрате активности соответствующего фермента с развитием дефицита гормонов, синтезируемых с его участием.

Наиболее частая форма ВДКН, дефицит 21-гидроксилазы, обусловлена мутациями гена СУР21. В настоящее время описано более 50 мутаций СУР21 с различной степенью утраты ферментативной активности [15]. 21-гидроксилаза участвует в биосинтезе глюкокортикостероидов и минералокортикоидов. Следовательно, развивается глюкокортикоидная и ми-

нералокортикоидная недостаточность, выраженность которой коррелирует со степенью снижения активности фермента. Центральным звеном патогенеза является классический принцип обратной связи. Снижение биосинтеза корти-зола приводит к повышению секреции адренокортикотропного гормона (АКТГ) гипофиза и, как следствие, к развитию АКТГ-зависимой гиперплазии коры надпочечников с избыточной секрецией стероидов, предшествующих ферментативному блоку (17-гидроксипрогестерона (17-ОНП), прогестерона) и андрогенов, синтез которых не зависит от 21-гидрок-силазы [2, 13, 15, 17]. 17-ОНП - основной диагностический маркер 21 -гидрокси-лазной недостаточности. Надпочечнико-вые андрогены (дегидроэпиандростерон (ДГЭА), дегидроэпиандростерон-сульфат (ДГЭА-С)) не способны ко взаимодействию с андрогеновыми рецепторами, но в периферических тканях превращаются в активные формы андрогенов. Последние взаимодействуют с андрогеновыми рецепторами, что вызывает проявления гиперандрогении [17].

Определены корреляции между видом мутации и клиническим вариантом заболевания [15, 17]. Степень утраты ферментативной активности и, следовательно, клиническая картина зависят также от наличия гомозиготных или со-четанных гетерозиготных мутаций, при которых материнская и отцовская аллели содержат две разные мутации [2, 15]. Так

как 21-гидроксилазная недостаточность является рецессивно наследуемым заболеванием, то фенотип определяется менее поврежденным аллелем [2].

Согласно классификации педиатрических эндокринологических диагнозов, принятой Европейской ассоциацией детских эндокринологов [25], выделяют следующие формы 21-гидроксилазной недостаточности:

1. Классическая: сольтеряющая и простая вирильная.

2. Неклассическая (поздняя).

Классический вариант ВДКН диагностируется в неонатальном периоде или в детском возрасте и лечится эндокринологами и педиатрами. Неклассическая ВДКН (НК-ВДКН) чаще является проблемой акушеров-гинекологов.

Неклассическая форма дефицита 21-гидроксилазы представляет «мягкий» вариант заболевания. Она является распространенной эндокринопатией с аутосомно-рецессивным типом наследования. Частота НК-ВДКН в общей популяции составляет около 0,3%, в некоторых этнических группах достигает 3,7% [5]. НК-ВДКН в подавляющем большинстве случаев связана с недостаточностью 21-гидроксилазы (Р450с21), но может быть обусловлена дефицитом 11-гидрок-силазы (Р450с11 в) или 3-гидроксистеро-идной дегидрогеназы [2, 15, 17].

НК-ВДКН - одна из причин гипер-андрогении. При обследовании более 1000 женщин с гиперандрогенией у 0,6%

№1 • 2013

МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ |l7

Рисунок

I Схема стероидогенеза в яичниках

встречалась классическая форма ВДКН, у 1,6% - неклассическая [23]. 90% генетических нарушений при неклассическом варианте характеризуются точечными мутациями гена СУР21 [2]. Снижение активности 21 -гидроксилазы колеблется в широких пределах и составляет 20-60% от нормальных значений. Это обуславливает гетерогенность клинических проявлений [2]. Особенность манифестации этой формы заболевания - постнаталь-ная андрогенизация разной степени выраженности без четкой очерченности возрастного периода [8, 15]. У пациентов с НК-ВДКН за счет повышенной активности АКТГ вырабатывается достаточное количество кортизола и альдостерона при умеренном увеличении 17-ОНП и ан-дрогенов. Ранним и частым симптомом заболевания является преждевременное адренархе (появление лобкового и аксиллярного оволосения), связанное с избыточной секрецией дегидроэпиандро-стерона у детей [1, 2, 4, 5, 19]. У 21,4% девочек с преждевременным пубархе диагностируется НК-ВДКН [20]. Отмечается незначительное увеличение скорости роста и костного созревания. Однако конечный рост детей с НК-ВДКН соответствует генетическому ростовому коридору [2, 15]. В редких случаях у девочек возможно небольшое увеличение клитора и высокая задняя спайка промежности, у мальчиков - рост полового члена без увеличения объема яичек [2, 5, 19]. В дальнейшем (пубертатный и постпубертатный возраст) клинические проявления заболевания могут ограничиваться гиперандрогенной дерматопатией: гирсутизмом, себореей, угревой сыпью, алопецией и нарушениями функции репродуктивной системы [5, 8]. Возможны нарушения менструальной функции: позднее менархе у девочек (14-16 лет), гипоолигоаменорея с постепенным переходом в аменорею у молодых женщин [4, 5, 18].

Установлено, что до 10% пациенток с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ) имеют НК-ВДКН [27, 30]. Надпо-

чечниковая гиперандрогения подавляет фолликулогенез, овуляцию и запускает развитие СПКЯ. Андрогены являются предшественниками эстрогенов в цепи стероидогенеза (рисунок).

В яичниках андрогены инициируют рост примордиальных и первичных (пре-дантральных) фолликулов. Дисбаланс эстрадиола и андрогенов в пользу последних вызывает поликистозную трансформацию яичников, связанную с ускорением роста фолликулов до стадии предантральных и антральных и подавлением их атрезии [10, 20, 27]. С другой стороны, гиперандрогения сопровождается преждевременной лютеинизацией и ускорением апоптоза в гранулезе «больших» фолликулов, их преждевременной атрезией [9, 23, 27, 30]. Возрастает синтез лютеинизирующего гормона (ЛГ) в гипофизе, что способствует развитию гиперплазии тека-ткани фолликулов и стромы яичников со стимуляцией продукции андрогенов в них, которая наблюдается при СПКЯ [1, 10, 29]. Ациклическое увеличение частоты и амплитуды импульсов высвобождения ЛГ в гипофизе связано с влиянием эстрогенов, образующихся в периферической жировой ткани из секретируемых в избытке андрогенов [10, 12, 24]. Это ведет к снижению секреции фолликуло-стимулирующего гормона, вследствие чего гранулезные клетки фолликула получают недостаточную стимуляцию. В результате снижается синтез эстра-диола в яичниках [10, 18, 26]. Низкая активность ароматазы в фолликулах, превращение тестостерона в более активный дигидротестостерон, но не в эстрадиол, замыкает порочный круг гиперандрогении [12, 14, 18].

Таким образом, первичный энзимный дефект в коре надпочечников может способствовать вторичному вовлечению в патологический процесс яичников с формированием в них характерных структурных изменений и возникновением сочетанной гиперандрогении (надпо-чечникового и яичникового генеза) [1, 16].

Избыток андрогенов нарушает циклическую выработку гонадотропных гормонов гипофиза, вызывает утолщение белочной оболочки яичников, прогрессирующий фиброз капсулы, образование субкап-сулярных кист, гиперплазию стромы. Это приводит к развитию СПКЯ, хронической ановуляции, бесплодию, невынашиванию беременности [10, 13, 14, 16].

Многие пациенты с НК-ВДКН имеют бессимптомное течение заболевания. У половины женщин репродуктивная функция не нарушена, беременность наступает самостоятельно, без предварительной медицинской коррекции [2, 8]. В период беременности может выявляться скрытая неполноценность ферментных систем стероидогенеза [18, 24]. Иногда единственным проявлением заболевания может быть невынашивание, мертворождение или ранняя детская смертность, рождение детей с классической формой ВДКН [9, 11, 16, 18]. Избыток андрогенов в организме беременной препятствует полноценной секреции эндометрия, нарушая имплантацию плодного яйца, ухудшает кровообращение в матке, вызывая склероз сосудов миометрия и хориона [9, 14, 18, 28]. Это приводит к развитию осложнений: прерывание беременности, истмико-цервикальная недостаточность, хроническая маточ-но-плацентарная недостаточность [2, 11, 22]. У женщин с НК-ВДКН риск рождения детей с классической ВДКН составляет около 2,5%, с НК-ВДКН - не менее 15%, что зависит от наличия у обоих родителей дефектов 21-гидрок-силазы [22].

При анализе особенностей течения классической формы ВДКН у детей, наблюдающихся на базе 2-й городской детской клинической больницы г. Минска, нами был изучен акушерский анамнез у матерей 32 пациентов. Установлены в 65,6% случаев осложнения беременности: угроза выкидыша (33,3%), фе-топлацентарная недостаточность и хроническая внутриутробная гипоксия плода (28,6%), маловодие (9,5%), токсикоз (14,3%). У трех матерей имелись указания на лечение по поводу бесплодия (одна из женщин имела СПКЯ), у трех матерей - самопроизвольные выкидыши в анамнезе. Выявлены два случая повторного рождения детей с ВДКН в семьях. В обоих случаях наблюдалось совпадение клинических форм заболевания у сибсов (в одной семье - два брата с сольтеряющей формой ВДКН, во второй - два брата с вирильной формой).

МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ

№1 • 2013

18

Это свидетельствует о наличии в генотипах родителей дефектных генов.

Ранняя диагностика НК-ВДКН затруднена в связи с отсутствием четких клинических проявлений заболевания. В большинстве случаев неклассический вариант пропускается и при проведении неонатального скрининга, основанного на определении уровня 17-ОНП - основного маркера дефицита 21-гидроксилазы [10, 13]. Это связано с тем, что уровень 17-ОНП у новорожденных с НК-ВДКН не достигает высоких значений.

Обычно диагноз выставляется при появлении симптомов гиперандроге-нии. Диагностика НК-ВДКН должна проводиться на этапе планирования беременности среди женщин с ранним адренархе в анамнезе, нарушением менструальной функции, первичным бесплодием [11, 16].

Диагностика заболевания предусматривает оценку концентрации тестостерона, андростерона, ДГЭА-С, гона-дотропинов, пролактина, 17-ОНП [1, 5, 10]. ДГЭА-С, на 95% синтезируемый в надпочечниках и лишь на 5% в яичниках, позволяет отдифференцировать происхождение андрогенов [10].

У пациентов с неклассической формой заболевания базальные уровни 17-ОНП могут быть не увеличены или незначительно превышать нормальные значения, поэтому не являются диагностическими критериями НК-ВДКН [12, 14]. Наиболее достоверный тест - измерение уровней стероида после стимуляции надпочечников АКТГ. Проба с АКТГ используется для проведения диагностики НК-ВДКН и дифференциальной диагностики с другими заболеваниями, сопровождающимися гиперандрогенией [1, 2, 7, 10, 14]. При ВДКН введение АКТГ приводит к повышению уровня гормонов коры надпочечников, синтез которых не нарушен. Проба включает в себя определение ба-зальных (до введения АКТГ) и стимулированных (через 60 мин после введения препарата) уровней 17-ОНП. Критерием диагностики НК-ВДКН является увеличение стимулированного уровня 17-ОНП более чем на 2 сигмальных отклонения от нормальных показателей или 50-300 нмоль/л [2, 10].

Методы молекулярной генетики основаны на выявлении мутаций гена CYP21 и позволяют не только подтвердить диагноз ВДКН, но и дифференцировать форму заболевания [15, 29].

Лечение ВДКН основано на заместительной гормональной терапии. Назначение глюкокортикостероидов при НК-ВДКН показано только при прогрес-сировании симптомов гиперандрогении (ускорение костного созревания в детском возрасте, выраженный гирсутизм, нарушение менструального цикла, бесплодие у девушек и молодых женщин). Доза подбирается индивидуально под контролем уровней 17-ОНП и тестостерона, которые следует поддерживать на верхних границах нормы [2, 3, 6, 7, 21].

Выводы:

1. Диагностика НК-ВДКН представляет значительные трудности в связи с отсутствием четкой клинической картины, ее гетерогенностью. Как правило, диагноз устанавливается в пубертатном и постпубертатном возрасте при нарушении полового развития, дисфункции яичников с расстройством менструального цикла, нарушении репродуктивной функции (бесплодие, невынашивание беременности, угроза выкидыша и другие осложнения беременности) и других проявлениях гипер-андрогении.

2. Клиническая картина НК-ВДКН варьируется в широких пределах - от отсутствия симптомов заболевания до четких проявлений гиперандрогении.

3. Наличие НК-ВДКН у матери увеличивает риск рождения детей с различными формами ВДКН.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Вихляева, Е.М. Эндокринная гинекология / Е.М. Вихляева. - М., 2002. - 520 с.

2. Врожденная дисфункция коры надпочечников у детей: учеб. пособие / В.А. Петеркова [и др.]. - М., 2003. - 45 с.

3. Гилман, А.Г. Клиническая фармакология / А.Г. Гил-ман. - М., 2006. - С. 1269-1280.

4. Гуркин, Ю.А. Гинекология подростков: рук-во для врачей / Ю.А. Гуркин. - СПб., 2000. - 574 с.

5. Дедов, И.И. Половое развитие детей: норма и патология / И.И. Дедов, Т.В. Семичева, В.А. Петеркова. - М., 2002. - 232 с.

6. Дедов, И.И. Рациональная фармакотерапия заболеваний эндокринной системы и нарушений обмена веществ / И.И. Дедов, Г.А. Мельниченко. - М., 2006. - 1080 с.

7. Карева, М.А. Адреногенитальный синдром: современные аспекты диагностики и лечения / М.А. Карева // Фарматека. - 2011. - № 9. - С. 34-38.

8. Клиническая эндокринология: рук-во / под ред. Н.Т. Старковой. - 3-е изд. - СПб., 2002. - 576 с.

9. Кулаков, В.И. Эндокринное бесплодие у женщин. Диагностика и лечение: практ. рук-во / В.И. Кулаков. - М., 2000. - 80 с.

10. Поллов, К. Введение в репродуктивную эндокринологию: биохимические и физиологические аспекты, основы диагностики / К. Поллов. - Мейнц, 2000. - С. 52-54.

11. Манухин, И.Б. Клинические лекции по эндокринной гинекологии / И.Б. Манухин, Л.Г. Тумилович, М.А. Геворкан. - М., 2001. - 247 с.

12. Назаренко, Т.А. Гиперандрогения: практ. рук-во / Т.А. Назаренко, Э.Р. Дуринян, Г.В. Байбарина. - М., 2004. - С. 12-13.

13. Особенности адреналового стероидогенеза у больных с врожденной дисфункцией коры надпочечников вследствие дефекта 21-гидроксилазы / И.П. Серебрякова [и др.] // Пробл. эндокринологии. - 2005. - Т. 51, № 6. - С. 22-26.

14. Синдром гиперандрогении у женщин. Патогенез, клинические формы, дифференциальная диагностика и лечение: метод. пособие для врачей / И.И. Дедов [и др.]. - М., 2003. - 42 с.

15. Солнцева, А.В. Врожденная гиперплазия коры надпочечников у детей: дефицит 21-гидрок-силазы: учеб. пособие / А.В. Солнцева. - Минск, 2009. - 22 с.

16. Татарчук, Т.Ф. Эндокринная гинекология / Т.Ф. Татарчук, Я.П. Сольский. - Киев, 2003. - 300 с.

17. Физиология эндокринной системы / под ред. Дж. Гриффина и С. Охеды; пер. с англ. - М., 2008. - 496 с.

18. Эндокринология по Вильямсу: Репродуктивная эндокринология / Г.М. Кроненберг [и др.]; пер. с англ.; под ред. И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко. - М., 2011. - 416 с.

19. Anthropometric and endocrine features in girls with isolated premature pubarche or non-classical congenital adrenal hyperplasia / S.G. Accetta [et al.] // J. Pediat. Endocrinol. Metab. - 2004. - Vol. 17, N 5. -Р. 767-773.

20. Androgen excess in women: experience with over 1000 consecutive patients / R. Azziz [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2004. - Vol. 89, N 2. - Р. 453462.

21. Hormonal treatment of congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency / А. Bachelot [et al.] // Ann Endocrinol (Paris). - 2007. -Vol. 68, N 4. - P. 274-280.

22. Final height in congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency: the Italian experience / V Brunelli [et al.] // J. Pediatr. Endocrinol. Metab. -2003. - Vol. 16, Suppl. 2. - P. 277-283.

23. Drummond, A.E. The role of steroids in follicular growth / A.E. Drummond // Reprod. Biol. Endocrinol. -2006. - Vol. 4. - P. 16.

24. Escobar-Morreale, H.F A prospective study of the prevalence of nonclassical congenital adrenal hyperplasia among women presenting with hyperandrogenic symptoms and signs / H.F Escobar-Morreale, R. Sanchon, J.L. San Millan // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2008. - Vol. 93, N 2. - Р. 527533.

25. Wit, J.M. ESPE classification of paediatric endocrine diagnoses / J.M. Wit, M.B. Ranke, C.J.H. Kelnar // Horm. Res. - 2007. - Vol. 68 (suppl. 2). - P. 1-120.

26. Subfertility and defective folliculogenesis in female mice lacking androgen receptor / Y-C. Hu [et al.] // Pro Natl Acad Sci (USA). - 2004. - Vol. 101. - P. 11209-11214.

27. JOINT LWPES, ESPE CAN WORKING GROUP consensus statement on 21-hydroxylase deficiency from The Lawson Wilkins Paediatric Endocrine Society and The European Society for Paediatric Endocrinology // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2002. - Vol. 87, N 9. -P. 4048-4053.

28. Reproductive outcome of women with 21-hydroxylase-deficient nonclassic adrenal hyperplasia / C. Moran [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2006. - Vol. 91, N 9. - Р. 3451-3456.

29. New, M.I. Nonclassic 21-hydroxylase deficiency / M.I. New // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2006. - Vol. 91, N 11. - Р. 4205-4214.

30. Sperling, M. Paediatric Endocrinology / M. Sperling. - New York, 2002. - 796 p.

Поступила 28.11.2012 г.

№1 • 2013

МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ |19