СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-ДИХЛОРМЕТИЛИЗОХИНОЛИНА
1-DICHLOROMETHYLISOQUINOLINE SYNTHESIS METHOD

Предлагаемое изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения 1-дихлорметилизохинолина.
1-Дихлорметилизохинолин представляет интерес для получения новых лекарственных препаратов. Так, известный препарат папаверин, обладающий мощным сосудорасширяющим эффектом, содержит в своей молекуле фрагмент 1-дихлорметилизохинолина (Дж.Джоуль, Г.Смит. Основы химии гетероциклических соединений, Москва: Мир, 1975, с.98 [1]).
Производные 1-хлорметилизохинолина проявляют антиагрегатное действие в отношении тромбоцитов, а также обладают гипотензивным эффектом [А.Г.Михайловский, А.В.Долженко, Б.Я.Сыропятов, Ю.В.Шкляев, М.И.Вахрин. // Химико-фармацевтический журнал, 2002, т.36, №6, с.8-10].
4
4
1-Дихлорметилизохинолин с выходом 38% получают свободнорадикальным хлорированием 1-метилизохинолина (10 ммоль) с помощью N-хлорсукцинимида (1 экв. на метильную группу в CCl) в присутствии 50 мг перекиси бензоила под аргоном в среде CCl (Newkome G.R., Keifer G.E., Xia Y.-J. // Synthesis, 1984, №8, p.676-679 [2]).
Недостатки методов:
1. Использование взрывоопасной перекиси бензоила.
2. Применение дорогостоящих реагентов.
3. Значительные трудности при выделении целевого продукта из-за неселективности реакции.
4. Низкий выход (38%) целевого продукта.
3
2
2
2
2
2
1-Дихлорметилизохинолин был получен реакцией дихлоркетена с N-оксидом изохинолина. К раствору 0.01 моля N-оксида изохинолина и 0.025 моля EtN в 60 мл диметилового эфира этиленгликоля MeOCHCHOMe прибавляют по каплям раствор 0.02 моля дихлоркетена (ClC=C=O) в 10 мл МеОСНСНОМе при температуре -10 до -5°С в атмосфере азота, перемешивают 30 мин при 20°С, фильтрат упаривают в вакууме (Katagiri N., Niwa R., Furuya Y., Kato T. // Chem. Pharm. Bull., 1983, 31, №6, p.1833-1841 [3]). Реакция протекает с образованием 1-дихлорметилизохинолина с выходом 42%.
Недостатки метода:
1. Труднодоступность и дороговизна исходных реагентов.
2. Использование низких температур и инертной атмосферы.
3. Большой расход хлорирующего агента дихлоркетена (2-кратный избыток).
Авторами предлагается способ получения 1-дихлорметилизохинолина, не имеющий вышеперечисленных недостатков.
Задачей предлагаемого изобретения является увеличение выхода 1-дихлорметилизохинолина, удешевление себестоимости конечного продукта за счет использования доступного исходного соединения и реагентов и упрощение технологии в целом.
4
3
5
5
2
9
7
4
Сущность способа заключается во введении в молекулу изохинолина дихлорметильной группы реакцией изохинолина с CCl и МеОН в присутствии катализатора на основе соединений железа, предпочтительно ацетилацетоната железа (III) (Fe(асас)) и ферроцена (Fe(CH)), при 145-155°С в течение 4-6 часов, при мольном соотношении [катализатор]:[CHN]:[CCl]:[MeOH]=1-5:100:700-1000:800-1100.
Существенные отличия предлагаемого способа от прототипов.
4
3
5
5
2
Исходным сырьем для получения 1-дихлорметилизохинолина является изохинолин, который реагирует с системой CCl-МеОН в присутствии железосодержащего катализатора (Fe(асас), Fe(CH)).
Преимущества предлагаемого метода.
4
5
5
2
3
1. Доступность и дешевизна исходных реагентов - изохинолина, CCl, метанола и катализаторов (Fe(CH) и Fe(асас)) и удешевление себестоимости и упрощение технологии.
2. Отсутствие побочных продуктов.
3. Селективность процесса: при конверсии изохинолина 54-60% избирательность по целевому продукту составляет 95-98%.
Предлагаемый способ поясняется примерами:
ПРИМЕР 1. Реакции проводили в стеклянной ампуле (V=20 мл) или микроавтоклаве из нержавеющей стали (V=17 мл).
3
5
5
2
4
4
2
3
5
5
2
9
7
4
В микроавтоклав (ампулу) под аргоном помещали 0.1 ммоль железосодержащего катализатора (Fe(асас) или Fe(CH)), 10 ммоль изохинолина, 100 ммоль CCl и 100 ммоль МеОН (CCl, МеОН играют роль реагентов и растворителей одновременно), автоклав герметично закрывали (ампулу запаивали) и нагревали при 150°С в течение 5 часов. После окончания реакции микроавтоклав (ампулу) охлаждали до ~20°С, вскрывали, реакционную массу фильтровали через слой силикагеля (2 грамма), непрореагировавший метанол отгоняли, реакционную массу нейтрализовали 10% водным раствором NaCO (перемешивание на магнитной мешалке в течение 0.5-1 часа), органический слой экстрагировали хлороформом. 1-Дихлорметилизохинолин выделяли с помощью колоночной хроматографии, на силикагеле (40-100 мкм), (элюент-хлороформ). Продукт реакции элюируется с первой фракцией растворителя, исходный изохинолин в последующей. Растворитель отгоняли, выпавшие кристаллы перекристаллизовывали из диэтилового эфира. Выход 1-дихлорметилизохинолина при проведении реакции при температуре 150°С в течение 5 ч при мольном соотношении [Fe(СН)]:[CHN]:[CCl]:[метанол]=1:100:1000:1000 составил 59%.
После упаривания второй фракции выделено 0,35 ммоль (~35% чистота - 95%) исходного изохинолина, который может быть возвращен в реакцию.
Выделенный 1-дихлорметилизохинолин имел т.пл. 57,5-59°С (лит. 57-59°С) (Katagiri N., Niwa R., Furuya Y., Kato T. // Chem. Pharm. Bull., 1983, 31, №6, р.1833-1841 [3]).
1
13
1
3
4
4a
5
6
7
8
8a
+
2
2
отн
Спектр ЯМР Н, δ, м.д.: 7.55 (1Н, с, CHCl), 7.69-8.59 м (8Н, Н изохинолина). ЯМР С, δ, м.д.: 155.02 (С), 140.94 (С), 123.34 (С), 133.50 (C), 127.94(С), 130.73 (С), 127.94 (С), 131.50 (С), 122.90 (C), 71.52 (CHCl). Масс-спектр, m/z (I (%)):212 [M](4) 75 (17), 88 (15), 113 (20), 115 (25), 128 (11), 129 (3), 140 (30), 176 (100), 178 (30), 211 (27), 213 (20).
Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в таблице 1.
Таблица 1
Результаты опытов по синтезу 1-дихлорметилизохинолина реакцией изохинолина с МеОН и CCl<sub>4</sub> под действием железосодержащих катализаторов
№№ п/п
Катализатор
Мольное соотношение [kat]:[C<sub>9</sub>H<sub>7</sub>N]:[CCl<sub>4</sub>]:[ROH]
Температура, °C
Продолжительность реакции, ч
выход 1-дихлорметилизохинолина, %
1
2
4
5
6
7
1.
Fe(асас)<sub>3</sub>
1:100:1000:1000
150
5
53
2.
Fe[C<sub>5</sub>H<sub>5</sub>]<sub>2</sub>
-”-
-”-
-”-
59
3.
-”-
-”-
145
-”-
55
4.
-”-
-”-
155
-”-
57
5.
Fe[C<sub>5</sub>H<sub>5</sub>]<sub>2</sub>
1:100:700:1000
150
-”-
54
6.
-”-
5:100:1000:1000
-”-
-”-
59
7.
-”-
1:100:700:800
-”-
-”-
57
8.
-”-
1:100:700:1100
-”-
-”-
59
9.
-”-
1:100:1000:1000
-”-
4
56
10.
-”-
-”-
-”-
6
59
11.
-”-
1:100:500:1000
-”-
5
5
12.
-”-
1:100:1000:500
-”-
-”-
3
13.
-”-
1:100:500:1500
-”-
-”-
35
14.
-”-
1:100:1000:1000
170
-”-
осмоление
15.
-”-
-”-
140
-”-
0