Когнитивные нарушения при сахарном диабете и метаболическом синдроме

КОГНИТИВНЫЕ НАРУШЕНИЯ ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ И МЕТАБОЛИЧЕСКОМ СИНДРОМЕ

О.С. Левин Кафедра неврологии РМАПО

В статье приводятся данные о росте заболеваемости сахарным диабетом 2 типа и метаболическим синдромом, которые сопровождаются развитием когнитивных нарушений различной степени тяжести. Своевременная и адекватная фармакотерапевтическая коррекция снижает риск и выраженность когнитивного снижения, улучшает качество жизни пациентов. На основании результатов клинических исследований продемонстрирована достоверная эффективность нейропротекторной терапии Церебролизином у этой категории пациентов. Рекомендованы оптимальные дозы и продолжительность лечения для выраженного улучшения клинической картины.

Ключевые слова: когнитивные нарушения, сахарный диабет, метаболический синдром, ней-ропротективная терапия, Церебролизин.

САХАРНЫЙ ДИАБЕТ И КОГНИТИВНЫЕ НАРУШЕНИЯ

Сахарный диабет (СД) 2 типа и когнитивные нарушения — два самых частых хронических состояния, выявляемых у лиц 60 лет и старше. В этом возрастном периоде СД выявляется примерно у 18-20 % лиц, а когнитивные нарушения — примерно у 25 % лиц, в том числе у 6-8 % — деменция, а у 16-19 % — умеренные когнитивные нарушения [1, 4, 29]. В последние годы распространенность и, соответственно, социальная значимость обоих состояний растет в связи с увеличением доли пожилых лиц в популяции. Изучение связи когнитивных нарушений с СД может помочь найти один из путей, препятствующих росту заболеваемости деменцией, которая, по мнению ряда специалистов, имеет шансы стать главной «эпидемией» XXI века [2, 14, 19, 24].

!;2 О когнитивном снижении у пациентов СД из-

° вестно со времен классической работы W.R. Miles и H.F. Root(1922) [цит. по25].Стехпорпроведено 4 множество исследований, показавших, что при Z нейропсихологическом тестировании у пациен-

тов с СД, особенно СД 2 типа, отмечаются более низкие результаты, чем у нормогликемических лиц того же возраста [29]. При этом обнаруживается как снижение общей оценки когнитивных функций, так и нарушения в отдельных когнитивных сферах.

В целом отклонения от возрастной нормы обнаруживаются у 20-40 % пациентов с СД 2 типа, но в большинстве случаев когнитивный дефект остается легким или умеренным, хотя способен негативно влиять на качество жизни пациентов.

Особенностью нейропсихологического профиля у пациентов с СД является преобладание нейродинамических и регуляторных нарушений, выявляемых в тестах на внимание, скорость психомоторных реакций, речевую активность, способность к переключению, концептуальному мышлению и т.д. В то же время сфера памяти часто остается более сохранной или страдает вторично по отношению к вниманию и регуляции психической деятельности, следствием чего являются проблемы воспроизведения при относительно сохранном процессе запоминания, о чем свидетельствуют относительная сохранность узнавания и эффективность приемов опосредованного запоминания и воспроизведения.

Тем не менее в некоторых исследованиях отмечен дефект, выходящий за пределы нейродинамических и регуляторных когнитивных нарушений и связанный, например, с первичным расстройством памяти или зрительно-пространственных функций [29].

Хотя чувствительность шкалы краткого исследования психического статуса (Mini-Mental State Examination — MMSE), часто применяемой для общей оценки когнитивного статуса у пожилых, по отношению к когнитивному дефициту, свойственному пациентам с СД, оказывается субоптимальной, у пожилых пациентов с СД 2 типа в среднем выявляется оценка на 1-2 балла ниже, чем у лиц того же возраста без СД, а в перспективе двух лет оценка по MMSE у больных СД в среднем снижается на 0,5 балла быстрее, чем в отсутствие СД [11, 19, 21]. Более точную оценку когнитивного дефицита при СД могут дать тесты

на нейродинамические и регуляторные когнитивные функции (внимание, скорость психомоторных реакций, абстрактное мышление, переключае-мость, планирование).

Пожилой возраст пациентов, длительность заболевания повышают вероятность обнаружения когнитивного снижения. Показано, что уровень гликированного гемоглобина коррелирует с выраженностью когнитивной дисфункции. Более того, при успешном контроле гипергликемии выраженность когнитивных нарушений может уменьшаться, по крайней мере, частично [25, 29]. Таким образом, развитие когнитивной дисфункции может быть индикатором неадекватной терапии СД и, в свою очередь, способствовать низкой приверженности к лечению. Учитывая связь когнитивного дефицита с метаболическими расстройствами, непосредственно вызываемыми СД, его нередко рассматривают в рамках специфической «диабетической энцефалопатии», существование и статус которой продолжает вызывать дискуссии [25].

Когнитивный дефект у больных СД 2 типа чаще всего бывает легким или умеренным, но нередко отмечается и деменция, при которой общее снижение когнитивных функций ограничивает повседневную активность [18]. Риск развития де-менции у пациентов с СД повышается в среднем в 1,6 раза, при этом риск развития сосудистой деменции повышается в 2-2,6 раза, а риск развития болезни Альцгеймера — примерно в 1,5 раза [15, 18]. Таким образом, деменция, развивающаяся у больного с СД, может быть связана как с цереброваскулярной патологией, так и с первично дегенеративным процессом или иметь смешанный характер [8, 9, 11, 13].

Патогенез когнитивного снижения при СД во многом остается неясным [11, 13]. Корреляция между когнитивной дисфункцией и степенью гипергликемии, полученная в ряде исследований, может свидетельствовать, что именно это основное метаболическое отклонение у больных СД может быть причиной когнитивных нарушений. Показано, что быстрый подъем уровня глюкозы (в том числе после приема пищи) напрямую сопряжен у больных с СД 2 типа со снижением внимания и других нейродинамических функций [6]. Острая гипогликемия может снижать регионарную перфузию мозга и нарушать осмотическое равновесие в церебральных нейронах [30].

Влияние хронической гипергликемии может быть более выраженным. Оно может опосредоваться образованием конечных продуктов гликирования (КПГ), активацией альтернативных полиолового и гексозного метаболических путей, активацией протеинкиназы С и воспалительных процессов в мозге (доказывается усилением продукции провоспалительных цитокинов, например интерлейкина-6 или фактора некроза опухолей альфа) [11]. В целом гипергликемия, безусловно, играет роль в развитии когнитивной

дисфункции, но непосредственно с ней удается связать лишь умеренный, преимущественно ней-родинамический когнитивный дефицит [19, 21]. По-видимому, более важное значение в развитии когнитивного снижения могут играть цереброва-скулярная или нейродегенеративная патология, ускоряемая метаболическими расстройствами, характерными для СД, а также гипогликемиче-ские эпизоды [19, 25, 29, 35].

При СД повышается риск развития атеросклероза церебральных сосудов и риск инфарктов мозга [2]. Таким образом, одним из субстратов деменции при СД может быть мультиинфарктное состояние [9]. Однако по данным ряда исследований, в развитии деменции при СД более важное значение имеет поражение мелких мозговых сосудов, что вызывает диффузную патологию белого вещества больших полушарий, множественные лакунарные очаги и микроинфаркты [13, 19, 29]. О роли микроваскулярной патологии в генезе деменции свидетельствуют корреляции между когнитивным снижением и некоторыми изменениями МРТ (лейкоареоз, лакунарные инфаркты, микрогеморрагии, церебральная атрофия и т.д.), а также его связь с патологией сосудов сетчатки и почек [32].

Причина поражения мелких церебральных сосудов при СД не до конца ясна. Предполагают, что формирование КПГ, как и активация альтернативных путей углеводного метаболизма, способствует развитию окислительного стресса, что приводит к повреждению эндотелия сосудов и развитию ишемии мозга. Однако в исследовании Sonnen и соавт. (2009) молекулярный маркер окислительного стресса F2-изопростан у пациентов с СД был, наоборот, ниже, чем у пациентов с деменцией, не имевших СД [29]. В последние годы показано, что изменение продукции ангио-невринов (например, фактора роста сосудистого эндотелия) может опосредовать повреждение мелких сосудов и гибель нейронов [11].

Общим звеном между нейродегенерацией и цереброваскулярной патологией может служить воспалительный процесс, связанный с повышенной выработкой в головном мозге провоспали-тельных цитокинов и активацией микроглии [13]. В исследовании Sonnen и соавт. (2009) одним из отличий пациентов с деменцией, страдавших СД, был повышенный уровень интерлейкина-6 [29]. Некоторую роль в когнитивном снижении может играть и активация гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, приводящая к увеличению уровня кортизола в крови [30].

Гипогликемия, связанная с передозировкой экзогенного инсулина и оральных гипогликеми-ческих средств, — один из важнейших факторов, способствующих снижению внимания и скорости ^^ психомоторных процессов. При гипогликемиче- ° ском эпизоде клетки мозга лишаются необходимых питательных веществ. Наличие эпизодов ^ тяжелой гипогликемии, потребовавших госпита- z

ю

о

CN

Ol

лизации или обращения за неотложной помощью, существенно повышает риск развития деменции: при однократном эпизоде риск повышается в 1,4 раза, а при многократных — в 2,4 раза. Абсолютный риск деменции после тяжелого эпизода гипогликемии увеличивается на 2,4 % в год [35]. Оказывают ли влияние на риск развития деменции более легкие приступы гипогликемии, остается неясным. Неблагоприятное действие гипогликемии может быть связано с гибелью нейронов, особенно в нескольких наиболее уязвимых зонах мозга, таких как гиппокамп, а также активацией свертывающих систем крови (за счет повышения агрегации тромбоцитов и формирования фибриногена) и ишемии. Повреждающее действие гипогликемии, по-видимому, преимущественно сказывается у пожилых пациентов, которые в силу более низкого когнитивного (мозгового) резерва и низкой пластичности в меньшей степени способны нивелировать последствия повреждения. У молодых больных с СД 1 типа, несмотря на высокую частоту гипогликемических эпизодов, существенного когнитивного снижения, даже при многолетнем наблюдении, не отмечено [15].

У значительного числа лиц с СД 2 типа выявляется резистентность к инсулину, которая часто сопровождается гиперинсулинемией, центральным ожирением, гиперлипидемией, артериальной гипертензией [13]. Инсулин способен проникать через гематоэнцефалический барьер и оказывать разнонаправленный эффект на когнитивные функции. С одной стороны, острое введение инсулина способно улучшать когнитивные функции, возможно, за счет прямого действия на специфические инсулиновые рецепторы, обнаруживаемые на нейронах и астроцитах в коре и лим-бических структурах (мозг в норме продуцирует некоторое количество инсулина, выполняющего функции пептидного нейромодулятора) [30]. С другой стороны, хроническая гиперинсули-немия может оказывать принципиально иной эффект, вызывающий когнитивное снижение и повышение риска микроваскулярных осложнений и болезни Альцгеймера [13].

Постоянный избыток инсулина на периферии способен негативно влиять на энергетический метаболизм клеток и стойко подавлять продукцию эндогенного инсулина в мозге (показано, например, что у больных болезнью Альцгеймера концентрация инсулина в мозге ниже, чем в норме) [30]. С другой стороны, гиперинсулинемия может влиять на метаболизм бета-амилоида и способствовать развитию болезни Альцгеймера [10, 13, 15].

Вместе с тем в ряде клинических и патомор-фологических исследований показано, что уже возникшая болезнь Альцгеймера у пациентов с СД 2 типа развивается более медленно, чем у лиц без СД. Так, по данным Миэюсо и соавт. (2009), число случаев с быстрым прогрессированием болезни Альцгеймера у пациентов с СД было

на треть ниже, чем у лиц, не имевших СД [24]. Согласно исследованию Sonnen и соавт. (2009), степень отложения амилоида в паренхиме мозга и мозговых сосудах у больных СД с деменцией была ниже, чем у аналогичных пациентов с СД, хотя и выше, чем у лиц без деменции [21, 29]. Причины данного парадоксального феномена на сегодняшний день остаются неясными.

Развитию когнитивного снижения могут способствовать и другие осложнения СД, например ишемическая болезнь сердца, а также сопутствующие факторы риска, такие как артериальная гипертензия, курение, недостаточная физическая активность, дислипидемия, ожирение. При сочетании нескольких сосудистых факторов риска вероятность когнитивного снижения повышается. Например, тяжесть поражения мелких мозговых сосудов, во многом опосредующего когнитивное снижение у пациентов с СД, усугубляется при сочетании СД с артериальной гипертензией [13]. Важную роль играют и генетические факторы: у больных СД, являющихся носителями аллеля е4 гена аполипопротеина Е, риск развития деменции существенно возрастает — в 4,6 раза (в отношении лиц с БА) и 3,9 раза (в отношении смешанной деменции) [19]. Развитию когнитивного снижения может способствовать и депрессия, с повышенной частотой выявляемая у пациентов с СД, а также прием некоторых лекарственных средств, например седативных препаратов или бета-блокаторов [30].

В ряде открытых исследований показано, что применение сахароснижающих средств в течение нескольких месяцев приводит к улучшению памяти и других нейропсихологических функций. Аналогичные результаты получены и в более длительных двухлетних исследованиях, показавших, что хороший гликемический контроль приводит к улучшению когнитивных функций, особенно у лиц с большей длительностью СД. В одном из исследований применение в течение года меглитинида (специфически влияющего на гипергликемию после приема пищи) сопровождалось более благоприятным влиянием на когнитивные функции, чем лечение сульфонилмочевиной [13, 24]. Таким образом, своевременная (начатая в средние годы жизни) адекватная терапия СД и коррекция других сосудистых факторов риска (гиперлипи-демии, артериальной гипертензии, ожирения) может снижать риск развития деменции в пожилом возрасте, однако данное положение должно быть проверено в длительных контролируемых проспективных исследованиях [13].

Вместе с тем излишне агрессивная терапия, сопровождающаяся развитием гипогликемических эпизодов, может способствовать прогрес-сированию когнитивного снижения. Более того, недавние патоморфологические исследования принесли парадоксальные результаты: показано, что на фоне противодиабетической терапии (сочетание инсулина и пероральных гипоглике-

мических средств) увеличивалось число микрова-скулярных инфарктов в подкорковых структурах, тогда как степень накопления амилоида как в паренхиме, так и в сосудах оказалась ниже, чем у нелеченых больных или лиц, не страдающих СД [26]. В последние годы растет интерес к ги-погликемическим препаратам нового поколения (например, тиазолидиндионы — розиглутазон и пиоглитазон): предполагают, что, в отличие от традиционных противодиабетических средств, они лишены способности усиливать микроваску-лярную патологию [31].

С другой стороны, наличие выраженного когнитивного дефицита должно учитываться при планировании противодиабетической терапии: лечение в этом случае должно быть максимально упрощено и корригироваться поэтапно, чтобы обеспечить оптимальный результат. При уже развившемся когнитивном дефиците в программы лечения должны включаться средства, усиливающие когнитивные функции. В частности, у пациентов с деменцией, вызванной болезнью Альцгеймера или цереброваскулярной патологией, показано применение ингибиторов холи-нэстеразы и мемантина [4].

МЕТАБОЛИЧЕСКИЙ СИНДРОМ И КОГНИТИВНЫЕ НАРУШЕНИЯ

В 1988 г американский ученый G. Яеауеп, объединив нарушения углеводного обмена, артериальную гипертензию и дислипидемию понятием «синдром Х», впервые высказал предположение, что их общей основой могут быть резистентность к инсулину и компенсаторная гиперинсулинемия. В последующем к этому сочетанию было добавлено абдоминальное ожирение, а сам термин преобразился в «метаболический синдром». Таким образом, к основным проявлениям МС относятся абдоминальное ожирение; резистентность к инсулину и гиперинсулинемия; артериальная гипертония; дислипидемия с увеличением уровня триглицеридов, липопротеидов низкой плотности и снижением уровня липопротеидов высокой плотности; нарушение толерантности к глюкозе и/или гипергликемия натощак.

Диагностика МС требует выявления у пациента центрального ожирения и двух дополнительных

критериев (таблица). Согласно данным критериям, МС может быть диагностирован у пациентов с нарушением толерантности к глюкозе и дис-липидемией в отсутствие сахарного диабета и артериальной гипертонии.

Признаки метаболического синдрома (МС) выявляются примерно у 40 % лиц старше 50 лет. Важнейшую роль в развитии МС играет инсулино-резистентность — нарушенный ответ периферических тканей на эндогенный или экзогенный инсулин. Наибольшее клиническое значение имеет потеря чувствительности к инсулину мышечной, жировой и печеночной тканей. В целом инсули-норезистентность — эволюционно закрепленный механизм выживания, сформировавшийся в условиях, когда периоды изобилия чередовались с периодами голода. Она обеспечивала накопление энергии в виде отложений жира, запасов которого хватало на то, чтобы пережить голод. В современных условиях при доступности калорийной пищи и малоподвижном образе жизни сохранившиеся в генетической памяти механизмы инсулинорезистентности продолжают «работать» на накопление энергии, способствуя развитию абдоминального ожирения, дислипидемии, раннему атеросклерозу, артериальной гипертонии, СД 2 типа. Снижение чувствительности периферических тканей к инсулину при МС приводит к компенсаторной гиперинсулинемии, повышению уровня глюкозы в крови, периферических тканях и ЦНС [2]. Самым ранним проявлением нарушения углеводного обмена служит нарушение толерантности к глюкозе — на этом этапе поджелудочная железа в состоянии вырабатывать достаточно инсулина, чтобы поддерживать уровень глюкозы ниже критического уровня, позволяющего диагностировать СД. Нарушение толерантности к глюкозе может быстро трансформироваться в сахарный диабет и рассматривается как «пре-диабет».

Причины инсулинорезистентности остаются неясными. Некоторое значение, по-видимому, имеет наследственная предрасположенность, однако она реализуется при определенных внешних факторах, прежде всего избыточном питании (особенно при повышенном употреблении жирной пищи) и низкой физической активности. Эти факторы сами по себе способствуют развитию абдоминального ожирения, накоплению

Таблица. Критерии диагностики МС

Основной критерий Центральный (абдоминальный) тип ожирения с окружностью талии (ОТ) более 80 см у женщин и более 94 см у мужчин

Дополнительные критерии Артериальная гипертония

ю

о см

О!

ю

о

CN

OI

свободных жирных кислот и, следовательно, усилению имеющейся инсулинорезистентности [1, 8]. Компенсаторная гиперинсулинемия, с одной стороны, позволяет поддерживать углеводный обмен, но, с другой стороны, способствует развитию метаболических, гемодинамических и органных нарушений, приводящих в конечном итоге к развитию сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабета. Вырабатываемые жировыми клетками соединения (прежде всего фактор некроза опухолей альфа) способны блокировать инсулиновые рецепторы, вызывая вторичную ин-сулинорезистентность, и кроме того, приводят к развитию системного воспалительного процесса. Длительная гиперинсулинемия сопровождается снижением транспорта инсулина через гематоэн-цефалический барьер, результатом чего является снижение его уровня в мозге.

Основные компоненты МС (артериальная гипертония, дислипидемия, сахарный диабет) являются хорошо известными факторами риска сердечно-сосудистой патологии. Риск ишеми-ческого инсульта и «немого» инфаркта у лиц с МС увеличивается в 2-4 раза, а риск выявления обширного лейкоареоза — в 5 раз. Риск сосудистой деменции увеличивается в 5 раз, а при наличии признаков воспалительных процессов — в 9,5 раза [13].

В целом ряде исследований показано, что у пациентов с МС повышен риск развития когнитивных нарушений как предементных, так и достигающих степени деменции. При этом влияние инсулинорезистентности на когнитивные функции нельзя объяснить лишь пожилым возрастом больных или другими метаболическими процессами, связанными со старением. Awad и соавт. (2004) показали, что молодые люди с нарушением толерантности к глюкозе хуже выполняют тесты на логическую и ассоциативную память независимо от уровня глюкозы в крови в момент тестирования. У лиц среднего возраста (30-59 лет) с нарушением толерантности к глюкозе также отмечено снижение показателей тестов, оценивающих нейродинамические и мнестиче-ские процессы (независимое от влияния других факторов), по сравнению с возрастной нормой. Аналогичное когнитивное снижение было также отмечено у лиц среднего возраста, страдающих СД 2 типа.

Тем не менее с возрастом когнитивные нарушения, связанные с инсулинорезистентно-стью, имеют тенденцию к нарастанию даже в отсутствие СД, при этом преимущественно нарушается выполнение тестов на рабочую память, нейродинамические и регуляторные функции, слухоречевую память с немедленным и отсроченным воспроизведением, что в целом указывает на преобладание подкорково-лобного типа нейропсихологических нарушений. Зрительно-пространственные и речевые функции остаются относительно сохранными. Отмечена связь МС с

развитием депрессии, что также может вносить вклад в развитие когнитивной дисфункции и согласуется с подкорково-лобным нейропсихоло-гическим профилем. У пациентов с умеренным когнитивным расстройством, страдающих метаболическим синдромом, риск конверсии в демен-цию повышается примерно в 2 раза. Показано, что когнитивный дефицит может уменьшаться при успешном контроле уровня глюкозы в крови. Тем не менее когнитивные нарушения при инсу-линорезистентности могут быть необратимыми, особенно при умеренном и тяжелом СД 2 типа, и продолжают нарастать с увеличением возраста и длительности заболевания.

Неблагоприятное влияние на деятельность мозга могут оказывать все основные составляющие метаболического синдрома, прежде всего артериальная гипертония, ожирение и гипергликемия. Тем не менее, с помощью регрессионного анализа показано, что степень когнитивного снижения в большей степени зависит от инсулинорезистентности, нежели от других компонентов метаболического синдрома. Когнитивный дефицит, наблюдаемый у пациентов с СД 2 типа, также может быть отнесен прежде всего на счет инсулинорезистентности [14]. Влияние инсу-линорезистентности может быть опосредовано изменением уровня глюкозы в крови. Головной мозг крайне чувствителен к изменению уровня глюкозы, так как, составляя только 2 % от общей массы тела, потребляет примерно 25 % доступной глюкозы. Гиппокамп и лобные доли можно считать основными мишенями для МС. Вероятно, это предопределяет высокую частоту нарушений памяти и регуляторных функций. Это может быть связано с более высокой потребностью в глюкозе, которая с возрастом имеет тенденцию к повышению и предопределять особую уязвимость данных структур к дизрегуляции уровня глюкозы. Инсулинорезистентность и стойкое изменение системного уровня инсулина могут также непосредственно оказывать неблагоприятное влияние на функционирование мозга. Показано, что по нейропсихологическому профилю когнитивный дефицит при метаболическом синдроме без диабета и с развившимся диабетом 2 типа весьма схожи.

Так как глюкоза пассивно не проникает через ГЭБ, ее транспорт обеспечивается специальными переносчиками (GLUT), особенно GLUT1, локализующимися в эндотелиальных клетках кровеносных сосудов. Чтобы компенсировать повышенный расход глюкозы, должны расшириться мелкие сосуды, в результате больше транспортеров GLUT1 контактируют с кровью («рекрутирование капилляров»). Этот процесс нарушается при инсулинорезистентности. В результате острое снижение уровня глюкозы в гиппокампе и, возможно, в других мозговых структурах при их активации остается некомпенсированным, что ведет к функциональной гипогликемии и разви-

тию когнитивного дефицита. Со временем хроническая функциональная гипогликемия может приводить к развитию атрофического процесса в гиппокампе и других структурах мозга.

Снижение реактивности мелких сосудов может объясняться повреждением эндотелиальных клеток гипергликемией. Нарушение функции эндотелия приводит к нарушению транспорта глюкозы через ГЭБ. Кроме того, гипергликемия может сопровождаться повышенной продукцией токсических соединений (например, свободных радикалов), что способно приводить к повреждению нейронов. Важную роль могут играть конечные продукты гликирования (КПГ), продукция которых при гипергликемии быстро возрастает. КПГ вызывают повреждение белков, нарушают структуру клеток, способствуют развитию окислительного стресса и системной воспалительной реакции [21]. Кроме того, при инсулинорезистентности нарушается функция инсулина в мозге, который в норме вовлечен в процессы обучения и консолидации следов памяти. Показано, что инсулинорезистентность коррелирует с когнитивным статусом только у пациентов, имеющих высокие показатели системного воспалительного процесса (С-реактивный белок, интерлейкин-6). Показано, что в веществе головного мозга и цереброспинальной жидкости у пациентов с БА и умеренным когнитивным расстройством повышено содержание ФНО-альфа. Сопряженные с этим воспалительные изменения, препятствуя транспорту бета-амилоида из головного мозга, способствуют его накоплению, что может запускать механизм альцгеймеровской дегенерации. Нарушение продукции и транспорта бета-амилоида может усугубляться за счет нарушения липидного обмена, что способствует отложению амилоида в паренхиме и сосудах головного мозга и связано с патологией мелких церебральных сосудов и повреждением гема-тоэнцефалического барьера. В свою очередь, отложение бета-амилоида в сосудах головного мозга само по себе вызывает воспалительный процесс, сопровождающийся повреждением эндотелия. Таким образом, данные процессы могут взаимно усиливать действие друг друга, формируя порочный круг

Основные направления лечения метаболического синдрома включают:

• снижение массы тела (низкокалорийная диета, повышение физической активности и др.);

• препараты, повышающие чувствительность тканей к инсулину: производные тиазо-лидиндиона (пиоглитазон) или бигуаниды (метформин);

• гиполипидемические препараты (статины и фибраты);

• антигипертензивные средства. По-видимому, адекватная коррекция МС позволяет снижать риск когнитивного снижения в

пожилом возрасте, если начинается в среднем возрасте. Наличие когнитивного дефицита должно учитываться при планировании терапии: лечение в этом случае должно быть максимально упрощено и корригироваться поэтапно, чтобы обеспечить оптимальный результат. Одним из перспективных направлений лечения когнитивных нарушений у пациентов с СД и метаболическим синдромом является применение средств с нейротрофическим действием (например, Церебролизина). Влияние на когнитивное снижение антиоксидантов, в частности препаратов тиоктовой кислоты, продемонстрировавших эффективность у больных с диабетической по-линейропатией, остается неизученным.

ПРИМЕНЕНИЕ ЦЕРЕБРОЛИЗИНА ДЛЯ КОРРЕКЦИИ КОГНИТИВНЫХ НАРУШЕНИЙ У БОЛЬНЫХ С СД И МС

Церебролизин относится к средствам с нейротрофическим действием, эффект которых аналогичен действию эндогенных нейротрофических факторов. Первые публикации о клиническом применении гидролизатов из мозговой ткани при нарколепсии и гипергликемической коме относятся к 1954-1956 гг. В 1975 г. проведены фармакологические исследования биодоступности и первые клинические испытания препарата, позволившие предположить у него нейропротек-торные свойства. В серии экспериментальных работ с 1990 по 2006 г. подтверждены нейротро-фические эффекты препарата, его способность проникать через гематоэнцефалический барьер, раскрыты некоторые молекулярные механизмы его действия. В исследованиях in vitro показано, что препарат повышает выживаемость и поддерживает структурную целостность нейронов.

Улучшению нейропсихологических функций могут способствовать отмеченные в эксперименте активирующее влияние Церебролизина на клетки-предшественники нейронов и процессы нейрогенеза, а также способность предотвращать дегенерацию холинергических нейронов. Учитывая, что, по крайней мере, у части больных с СД развитие когнитивных нарушений связано с нарушением метаболизма амилоида, в механизме действия Церебролизина представляется особенно важным его способность влиять на амилоидогенез, которая показана в эксперименте на трансгенных мышах с гиперэкспрессией белка-предшественника амилоида. На этой экспериментальной модели было показано, что Церебролизин уменьшает отложение амилоида и, что особенно существенно, снижает размер амилоидных бляшек в лобной коре и гиппокампе, что коррелировало с уменьшением поведенческих нарушений у экспериментальных животных. Молекулярный механизм действия Церебролизина может быть связан с модуляцией киназ GSK3P

ю

о см

OI

ю

о

CN

Ol

и CDK5 и тем самым уменьшать фосфорилиро-вание белка-предшественника амилоида и продукцию бета-амилоидного пептида. В эксперименте показано, что Церебролизин может также ослаблять воспалительные процессы в мозге, связанные с нейродегенеративным процессом, тормозя активацию микроглии и высвобождение интерлейкина-^.

В серии контролируемых испытаний показан клинический эффект препарата при БА и сосудистой патологии мозга [25]. Так, M. Panisset и соавт. (2002) в двойном слепом плацебо-контро-лируемом 28-недельном исследовании показали, что Церебролизин в дозе 30 мл, вводимой в/в капельно в течение 20 дней, достоверно (по сравнению с плацебо) улучшает как когнитивный, так и функциональный статус пациентов с умеренной и легкой болезнью Альцгеймера, причем после курса лечения данный эффект стабильно сохраняется по крайней мере в течение трех месяцев [28]. В некоторых исследованиях была показана способность Церебролизина уменьшать выраженность поведенческих нарушений у больных дегенеративной деменцией. Н.Н. Яхно и соавт. (1996) в рамках открытого исследования показали, что проведение аналогичного курса лечения Церебролизином у пациентов с различными вариантами сосудистого повреждения мозга приводит к достоверному улучшению когнитивных, поведенческих и двигательных функций, а также нормализации биоэлектрической активности головного мозга [10]. Анализ нейропсихологиче-ских и двигательных изменений, произошедших на фоне лечения Церебролизином, показал, что положительное действие препарата может быть связано с влиянием на фронто-стриарные и/ или таламо-кортикальные связи [4]. Эффективность Церебролизина при сосудистой деменции была недавно подтверждена в крупном плацебо-контролируемом 24-недельном исследовании, показавшем достоверное улучшение как когнитивных, так и функциональных показателей, а также благоприятное общее клиническое впечатление — по сравнению с эффектом плацебо.

В недавнем Кохрейновском систематическом обзоре 2013 г. применения Церебролизина при лёгкой и умеренной сосудистой деменции, который включил 6 рандомизированных клинических исследований (5 из которых были двойные слепые), было выявлено положительное влияние Церебролизина на когнитивные функции по шкалам MMSE и ADAS-Cog+, а также улучшение общего функционирования по шкалам CIBIC+ и CGI [31]. В последнем метаанализе 2015 г. применения Церебролизина при лёгкой и умеренной стадии БА, который также включил 6 рандомизированных двойных слепых клинических исследований, было подтверждено положительное влияние Цере-бролизина на когнитивные функции по шкалам MMSE, ADAS-Cog, ADAS-Cog+ и тесту связывания чисел, улучшение общего клинического

состояния по шкалам CIBIC+ и CGI, а также было показано, что препарат оказывает общее положительное влияние (комбинированный эффект = когнитивная функция + общее клиническое улучшение). Величина NNT (число больных, которых нужно лечить, чтобы получить один положительный эффект от терапии) составила 3 (30 мл, в/в, 5 дн/нед. в течение 4 недель), а NNH (число больных, которых нужно лечить, чтобы получить одно нежелательное явление, которое потребует отмены продолжения терапии) — 501, что говорит о благоприятном соотношении пользы и риска [32].

Перспективна комбинация Церебролизина с другими средствами, улучшающими когнитивные функции: в крупном рандомизированном 28-недельном исследовании Церебролизина, донепезила и их комбинации показано, что эффективность комбинации может быть выше, чем эффективность каждого из этих препаратов в отдельности.

Условиями эффективности Церебролизина могут быть:

• возможно, более раннее начало лечения;

• адекватная разовая доза (в большинстве исследований эффективность Церебролизина показана в разовой дозе не ниже 20 мл);

• введение путем внутривенной инфузии;

• адекватная длительность курса (не менее 20 инфузий на курс);

• повторение курса лечения (с интервалами в 3-6 месяцев);

• комбинация с препаратами с иным механизмом действия;

• активные реабилитирующие мероприятия;

• коррекция сопутствующих аффективных нарушений, прежде всего депрессии.

Нежелательные явления при применении препарата крайне редко достигают выраженности, требующей отмены. При анализе результатов всех исследований отмечен благоприятный профиль безопасности Церебролизина

Литература

1. Аметов А.С. Сахарный диабет 2 типа. Основы патогенеза и терапии. - М., 2003.

2. Аметов А.С., Демидова Т.Ю., Доскина Е.В. и соавт. Алгоритм диагностики и управления сахарным диабетом 2 типа. Клинические рекомендации для практикующих врачей. -М., 2007.

3. Дедов И.И., Шестакова М.В. Сахарный диабет. - М., 2003.

4. Левин О.С. Основные лекарственные средства, применяемые в неврологии. - М.: Мед-пресс-информ, 2009. - 352 с.

5. Левин О.С. Диагностика и лечение деменции в клинической практике. - М.: Медпресс-ин-форм, 2009. - 255 с.

6. Яхно Н.Н., Захаров В.В., Дамулин И.В., Левин О.С., Елкин М.Н. Опыт применения вы-

соких доз церебролизина при сосудистой деменции // Терапевтический архив. -1996. - № 10. - С. 65-69.

7. Abbatecola A.M., Rizzo M.R., Barbieri M. et al. Postprandial plasma glucose excursions and cognitive functioning in aged type 2 diabetics // Neurology, 2006. - V. 67. - P. 235-240.

8. Alafuzoff I., Aho L., Helisalmi S. et al. ß-Amyloid deposition in brains of subjects with diabetes // Neuropathol. Appl. Neurobiol., 2009. - V. 35. -P. 60-68.

9. Arvanitakis Z. et al. Diabetes is related to cerebral infarction but not to AD pathology in older persons // Neurology, 2006. - V. 67. -P. 1960-1965.

10. Beeri M. et al. Insulin in combination with other diabetes medication is associated with less Alzheimer neuropathology // Neurology, 2008. -V. 71. - P. 750-757.

11. Biessels G.J., Staekenborg S., Brunner E., et al. Risk of dementia in diabetes mellitus: a systematic review // Lancet Neurol., 2006. - V. 5. -P. 64-74.

12. Craft S. The Role of Metabolic Disorders in Alzheimer Disease and Vascular Dementia // Arch. Neurol., 2009. - V. 66. - P. 300-305.

13. DCCT/EDIC Study Recearch Group. Long-Term effect of diabetes and its treatment on cognitive function // New Engl. J. Med., 2007. - V. 356. -Р. 1842-1852.

14. Irie F., Fitzpatrick A.L., Lopez O.L. Enhanced Risk for Alzheimer Disease in Persons With Type 2 Diabetes and APOE-4 // Arch. Neurol.,

2008. - V.65. - P. 89-93.

15. Kalaria R.N. Diabetes, microvascular pathology and Alzheimer disease // Nature Rev. Neurology,

2009. - V. 5. - P. 305-306.

16. Luchsinger J.A., Tang M.X., Stern Y, et al. Diabetes mellitus and risk of dementia in a multiethnic cohort // Am. J. Epidemiol., 2001. - V. 154. -P. 635-641.

17. MacKnight C., Rockwood K., Awalt E., et al. Diabetes mellitus and the risk of Alzheimer's disease and vascular cognitive impairment in the Canadian Study of Health and Aging // Dement Geriatr Cogn Disord, 2002. - V. 14. -P. 77-83.

18. Moessler H. Treatment of Alzheimer's disease: new insight into pharmacologiy and clinical profile of the neurotrophic compound cerebro-lysin // Research and Practice in Alzheimer's disease. Paris, Springer, 2003. - P. 266-275.

19. Musicco M., Palmer K., Salamone G. et al. Predictors of progression of cognitive decline in Alzheimer's disease: the role of vascular and sociodemographic factors // J. Neurol., 2009. -V. 256. - P. 1288-1295.

20. Mijnhout G.S., Scheltens P., Diamant M. et al. Diabetic encephalopathy: a concept in need of a definition // Diabetologia, 2006. - V. 49. -P. 1447-1448.

21. Nelson P.T. et al. Human cerebral neuropathology of type 2 diabetes mellitus // Biochim. Biophys. Acta, 2008. - V. 1792. - P. 454-469.

22. Panisset M., Gauthier S., Moessler H. et al. Cerebrolysin in Alzheimer's disease: a randomized double-blind placebo-controlled trial with a neurotrophic agent // J.Neural. Trans., 2002. -V. 109. - P. 1089-1104.

23. Plosker G.L., Gauhier S. Cerebrolysin. A review of its use in dementia // DrugAging, 2009. -V. 26. - P. 803-915.

24. Sonnen J.A., Larson E.B., Brickell K. et al. Different patterns of cerebral injury in dementia with or without diabetes // Arch. Neurol., 2009. -V. 66. - P. 315-322.

25. Strachan M.W.J., Reynolds R.M., Frier B.M. The relationship between type 2 diabetes and dementia // British Medical Bulletin, 2008. -V. 88. - P. 131-146.

26. Van Harten B., de Leeuw F., Weinstein H. C., et al. Brain imaging in patients with diabetes: a systematic review // Diabetes Care, 2006. -V. 29. - P. 2539-2548.

27. Van Harten B., Oosterman J., Muslimovic D. et al. Cognitive impairment MRI correlates in the elderly patients with type 2 diabetes mellitus // Age and aging, 2007. - V. 36. - P. 164-170.

28. Whitmer R.A., Karter A.J., Yaffe K. et al. Hypogly-cemic Episodes and Risk of Dementia in Older Patients With Type 2 Diabetes Mellitus // JAMA, 2009. - V. 301. - P. 1565-1572.

29. Xu W.L., Von Strauss E., Qiu C.X., et al. Uncontrolled diabetes increases the risk of Alzheimer's disease: a population-based cohort study // Diabetologia, doi: 10.1007/s00125-009-1323-x.

30. Zuccato C., Cattaneo E. Brain-derived neurotrophic factor in neurodegenerative diseases // Nat. Rev. Neurol., 2009. - V. 5. - P. 311-322.

31. Chen N. et al. Cerebrolysin for vascular dementia (review) The Cochrane Collaboration and published in The Cochrane Library, Issue 1, 2013.

32. Gauthier S. et al. Cerebrolysin in Mild-to-Moderate Alzheimer's Disease: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Clinical Trials // Dement Geriatr Cogn Disord 2015; 39: 340-355.

Cognitive impairment in diabetes and metabolic syndrome

O.S. Levin

RMAPO Department of Neurology, Moscow

The article presents data on the increase in the incidence of type 2 diabetes and metabolic syndrome, accompanied by the development of cognitive disorders of varying severity. Timely and adequate pharmacotherapeutic correction reduces the risk and severity of cognitive decline, improving the quality of life of patients. Based on the results of clinical studies demonstrated significant neuroprotective efficacy of Cere treatment in these patients. Recommended optimal dose and duration of treatment for the pronounced improvement of the clinical picture. Keywords: cognitive impairment, diabetes mellitus, metabolic syndrome, neuroprotective therapy Cerebrolysin.

LO

о

CM

Ol