СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ВЕРОЯТНОСТИ РАЗВИТИЯ НИЗКОЭНЕРГЕТИЧЕСКИХ ПЕРЕЛОМОВ КОСТЕЙ У ПАЦИЕНТОВ С РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ
METHOD FOR PREDICTION OF LOW-ENERGY BONE FRACTURES IN PATIENTS WITH RHEUMATOID ARTHRITIS

Изобретение относится к ревматологии. Сущность способа прогнозирования вероятности развития низкоэнергетических переломов костей у пациентов с ревматоидным артритом (РА) заключается в том, что в сыворотке крови больных РА определяют концентрацию белков и пептидов, отличается тем, что дополнительно исследуют уровень ирисина в сыворотке крови. При сывороточной концентрации ирисина 10,85 мкг/мл и ниже диагностируют высокий риск развития переломов костей, при его значениях 10,85 мкг/мл и выше диагностируют низкий риск развития переломов. Использование способа позволяет повысить точность прогнозирования низкоэнергетических переломов костей у больных РА.
Изобретение относится к медицине: ревматологии, общей терапии, клинико-лабораторной диагностике, конкретно к способам прогнозирования низкоэнергетических переломов костей у больных РА.
Согласно данным ВОЗ, РА занимает второе место среди болезней суставов. В мире ревматоидным артритом страдают около 58 млн человек [2, 6]. Хотя этиология заболевания до конца не выяснена, патогенез РА характеризуется активизацией клеток иммунной системы [4].
По имеющимся на сегодняшний день данным до половины случаев РА (до 48,6%) осложняется развитием остеопении и остеопороза (ОП), что приводит к появлению болей в костях, возникновению переломов при незначительной травме, изменению осанки, ранней инвалидизации больных трудоспособного возраста [1, 3]. Патогенетическими причинами развития вторичного ОП при РА являются прием глюкокортикостероидов, наличие хронического иммунновоспалительного процесса и низкая физическая активность. В связи с недостаточной изученностью этиологии, патогенеза, отсутствием специфических клинических и лабораторных признаков заболевания (особенно на ранних этапах), практический врач часто сталкивается с затруднениями как на этапе диагностики ОП у больных РА, так и при выборе оптимальной тактики лечения [4].
На современном этапе для диагностики ОП, выявления нарушений метаболизма костной ткани и прогнозирования развития низкоэнергетических переломов костей применяются лабораторные, гистологические и лучевые методы исследования [11].
Гистоморфологический анализ биоптата гребня подвздошной кости с оценкой активности остеокластов и остеобластов ранее считался наиболее достоверным в диагностике ОП. Однако инвазионный характер этих исследований резко ограничивает их использование.
В клинической практике для исследования состояния метаболизма костной ткани используют определение многих параметров в сыворотке крови, например, определение концентрации белков и пептидов, характеризующих резорбцию и костеобразование: С-терминального телопептида коллагена I типа (CrossLaps), остеокальцина, остеопротегерина, общего амино-термального пропептида проколлагена I типа (P1NP). Данные методики характеризуются минимальной инвазивностью и доступны к использованию в абсолютном большинстве клинико-диагностических лабораторий. Доказано, что использование этих маркеров достоверно отражает повышенный риск переломов позвоночника, при этом коэффициент риска (hazard ratio) составляет 1.22 (1.01-1.48) и 1.32 (1.05-1.67) [10]. Однако ни один из проанализированных маркеров костеообразования не был эффективен в отношении прогнозирования переломов шейки бедра [10]. Кроме того, известные методы определения маркеров синтеза и резорбции кости неинформативны для установления взаимосвязи иммунного воспаления и патологических процессов в костной ткани, приводящих к развитию ОП при РА. Еще одним важным недостатком маркеров костеобразования является то, что их уровень зависит от множества других факторов (функция почек, статус витамина D, индекс массы тела, курение и прочее).
Таким образом, используемые в настоящее время методы прогнозирования низкоэнергетических переломов костей у больных РА не всегда отражают истинное состояние костной ткани и являются недостаточно информативными. Нередко у больных РА с нормальной минеральной плотностью костной ткани, исследованной с помощью денситометрии или абсорбциометрии, развиваются низкоэнергетические переломы, что свидетельствует о недостаточной эффективности этих методов в плане оценки рисков при ОП.
В последние годы появились данные о том, что в патогенезе многих заболеваний, в том числе ревматических, играют большую роль гормоны жировой и мышечной ткани - адипокины и миокины [5]. Адипокины - объединенное имя группы секретируемых адипоцитами молекул, которая включает факторы роста, метаболические гормоны, цитокины и прочее. К миокинам относятся цитокины и другие пептиды, продуцируемые, экспрессируемые и освобождаемые мышечными волокнами, обладающие аутокринными, паракринными или эндокринными эффектами [13].
В 2002 году был обнаружен новый гормон, обладающий свойствами миокинов - ирисин [8, 9, 12]. В 2012 году были созданы трансгенные животные, имеющие ген ирисина человека [7]. В августе 2015 года ученые окончательно подтвердили наличие ирисина у человека методом масс-спектроскопии [5].
Данных о концентрации ирисина в сыворотке крови у пациентов с патологическими переломами костей на фоне РА в доступной литературе нет.
Предлагаемый метод определения уровня ирисина в сыворотке крови пациентов с РА отражает влияние тяжести воспалительного процесса и клинической формы заболевания на состояние костной ткани и может повысить эффективность прогнозирования риска развития переломов у больных РА.
Новая техническая задача: повышение эффективности прогнозирования риска низкоэнергетических переломов костей у больных РА.
Для решения поставленной задачи в предлагаемом способе прогнозирования переломов костей у больных РА, путем определения белков и пептидов в сыворотке крови, отличающемся тем, что дополнительно исследуют сывороточную концентрацию ирисина и при его уровне ирисина 10,85 мкг/мл и ниже диагностируют высокий риск развития переломов, при его значениях 10,85 мкг/мл и выше - диагностируют низкий риск развития переломов.
Способ осуществляют следующим образом: больному с подтвержденным диагнозом РА в программу стандартного обследования дополнительно включают определение сывороточной концентрации ирисина (в мкг/мл) для оценки риска развития переломов:
- при значении показателя уровня ирисина, равном 10,85 мкг/мл и ниже, диагностируют высокий риск развития переломов;
- при его значениях, равных 10,85 мкг/мл и выше, диагностируют низкий риск развития переломов.
В случае выявления высокого риска развития переломов, врач сможет провести соответствующую своевременную фармакологическую коррекцию с целью повышения минеральной плотности костной ткани и профилактики развития низкоэнергетических переломов.
Пример 1.
Нами проводилась оценка уровня ирисина у здоровых лиц для создания представления о нормальных величинах изученных параметров, характерных для здоровых людей. Здоровая группа состояла из 60 условно здоровых добровольцев, статус которых определен собранным анамнезом, клиническими обследованиями и лабораторно-диагностическими исследованиями. Условиями включения были возраст от 18 до 90 лет и наличие письменного информированного согласия пациента на участие в исследовании. Отбор пациентов проводился в соответствии со следующими критериями: отсутствие аутоиммунной патологии, острых воспалительных заболеваний, медикаментозного лечения за 10 дней до взятия образцов крови, а также перенесшие хирургические операции или инфекции в течение последних 8 недель, беременные или кормящие, имеющие тяжелые заболевания сердца, печени почек, иммунодефицит, лейкопению, хронические инфекции.
Уровень ирисина сыворотки крови определялся с помощью твердофазного иммуноферментного метода анализа коммерческим набором ELISA Irisin согласно прилагаемой к набору инструкции. Регистрацию результатов анализов осуществляли на спектрофотометре при длине волны 450 нм на иммуноферментном анализаторе «Multiskan» (Финляндия) с последующим построением калибровочных кривых с помощью специальной компьютерной программы.
В группу пациентов вошли 110 пациентов с диагнозом РА, соответствующим диагностическим критериям ACR/EULAB 2010 года («2010 American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism Rheumatoid arthritis classification criteria)), разработанные ACR и EULAR (2010 г.)) [6], установленным не менее чем за месяц до планируемого скрининга. Возраст обследованных колебался от 18 до 69 лет, средней длительностью заболевания 6,87±0,68 лет, из них женщины составили 93%, мужчины 7%. Преобладали пациенты преимущественно II степени активности по DAS28, серопозитивные, АЦЦП позитивные, ФНС II.
Статистическая обработка результатов исследования проводилась с использованием пакетов стандартных прикладных программ. Результаты представлены в виде М±m, где М - среднее арифметическое, m - ошибка средней арифметической. Критический уровень значимости (р) при проверке статистических гипотез в наших исследованиях принимался 0,05.
На первом этапе исследования были установлены нормативные показатели концентрации адипонектина сыворотки крови у здоровой категории людей. В результате измерений в группе здоровых лиц среднее значение со средним квадратическим отклонением, применяющимся для оценки достоверности средних величин, составило 20,49±4,82 мкг/мл (μ±σ). Путем расчетов был установлен референтный интервал 10,85-30,13 мкг/мл, определяемый как μ±2σ.
2
Для установления взаимосвязи между уровнем ирисина в сыворотке крови, минеральной плотностью костной ткани и наличием патологических переломов костей при РА пациенты также были поделены на группы со сниженным и нормальным уровнем ирисина. Выявлено, что остеопоретические переломы при нормальном уровне ирисина (больше 10,85 мкг/мл) происходили в 7,58% случаев, а при пониженном уровне (меньше 10,85 мкг/мл) в 20,45% (различие статистически достоверно, χ=3,942, р<0,05).
Пример 2.
L1-L4
Neck
Total
Пациентка В., 1957 г. р., наблюдается в ФГБНУ "НИИ КиЭР им А. Б. Зборовского" с диагнозом "Ревматоидный артрит, серопозитивный (РФ 64 МЕ/мл), АЦЦП негативный (8,23 Ед/мл), эрозивный, развернутая клиническая стадия, акт.II (DAS 3,8), ФН I,  стадия II". Больна 2 года, в настоящее время глюкокортикостероиды не получает (в течение 2-х лет дозировка 5 мг в пересчете на преднизолон, последний год 4 мг метипреда). При проведении дообследования выявлено: Минеральная плотность костной ткани в пределах значений нормы. T=0,4, T=-0,7, T=0,0. ИМТ=29 кг/м2, BMD Total=1,284 г/см2. В комплексное обследование пациентки было включено исследование уровня ирисина сыворотки крови. Его показатель составил 8,6 мкг/мл при норме для здоровых лиц выше 10,85 мкг/мл. Через 1,5 года после обследования у данной пациентки произошел низкоэнергетический перелом тел 7 и 8 грудных позвонков, несмотря на то, что при денситометрическом исследовании отклонений в минеральной плотности костной ткани выявлено не было. Низкий уровень ирисина в сыворотке крови был единственным показателем, на основании которого данную пациентку можно отнести к группе высокого риска остеопоретических переломов.
Пример 3.
Пациентка Ф., 1955 г. р., наблюдается в ФГБНУ "НИИ КиЭР им. А.Б. Зборовского" с диагнозом " Ревматоидный артрит, серопозитивный, развернутая стадия, активность 2, эрозивный,  стадия II, ФК 2, гормонозависимость".
L1-L4
Neck
Total
Больна около 25 лет, последние 2 года получает глюкокортикостероиды (5 мг преднизолона). При проведении обследования выявлено: Минеральная плотность костной ткани ниже значений нормы (ревматоидный артрит, терапия глюкокортикоидами). T=-1,4,T=-0,9, T=0,3.
Пациентке был выставлен диагноз: Низкая костная масса (менопауза, ревматоидный артрит, терапия глюкокортикостероидами)
Риск основных остеопоретических переломов по FRAX 13%, риск перелома проксимального отдела бедренной кости - 0,5%.
В комплексное обследование пациентки было включено исследование уровня ирисина сыворотки крови. Его показатель составил 14,3 мкг/мл при норме для здоровых лиц выше 10,85 мкг/мл.
У данной пациентки, выявлено снижение минеральной плотности костной ткани при низком риске переломов, уровень ирисина в пределах значений нормы. Учитывая имеющиеся факторы риска пациентке рекомендованы профилактические мероприятия (лечебная физкультура, диета богатая кальцием и профилактический прием препаратов витамина D3 в зимний период времени. Контрольное исследование минеральной плотности костной ткани и уровня ирисина рекомендовано через 1 год.
Предлагаемые критерии подобраны на основании интерпретации результатов клинических наблюдений.
Таким образом, на основании проведенных исследований нами установлены критерии выявления риска развития низкоэнергетических переломов при ОП у больных с РА по сывороточной концентрации ирисина, характеризующие степень влияния этого миокина на состояние костной ткани.
Предлагаемый способ прогнозирования риска развития переломов при ОП у больных РА с помощью определения сывороточной концентрации ирисина позволяет более точно оценить состояние костной ткани и риск развития переломов, как одного из ведущих осложнений ОП. Качественная превентивная диагностика риска переломов при ОП у пациентов с РА по значению сывороточной концентрации ирисина позволяет определить адекватный объем терапии по фармакологической коррекции нарушений обмена костной ткани и включить его в стандартную программу лечения больных РА с целью снижения риска развития низкоэнергетических переломов и улучшения качества жизни больных.
Список литературы
1. Баракат A.M.А. Влияние активности ревматоидного артрита на развитие вторичного остеопороза / А.М.А. Баракат, И.А. Зборовская, Л.Е. Сивордова, В.Н. Варгина, Б.В. Заводовский // Российский конгресс по остеопорозу. Тезисы докладов. Москва, 20-22 октября 2003. - С. 123-124.
2. Елисеев М.С. Ревматоидный артрит на Конгрессе EULAR-2014 в Париже: новые задачи, новые перспективы //Ревматология. - 2014. - №5(16). - с. 2-5.
3. Мясоедова С.Е Распространенность ревматоидного артрита в России (по данным эпидемиологического исследования) / Мясоедова С.Е., Лесняк О.М., Меньшикова Л.В. [и др.] // Терапевтический архив. -2010. -№5. - С. 9-14.
4. Насонов, Е.Л. Ревматоидный артрит как общемедицинская проблема / Е.Л. Насонов // Терапевт. Архив. - 2004. - №5. - С. 5-7.
5. Albrecht, Е. Irisin - a myth rather than an exercise-inducible myokine / E. Albrecht, F. Norheim, B. Thiede, T. Holen, T. Ohashi, et al. // Scientific Reports. - 2015. - Vol. 5. - p. 8889.-DOI: 10.1038 / srep088895, 8889; DOI:10.1038 / srep08889.
6. Aletaha, D. 2010 Rheumatoid arthritis classification criteria: an American College of Rheumatology / D. Aletaha, T. Neogi, A.J. Silman, et al. // European League Against Rheumatism collaborative initiative. - Ann Rheum Dis. - 2010. - Vol. 69. - p. 1580-88. - doi: 10.1136 / ard. 2010.138461corrl.
7. Bostrom, P. A PGC1-a-dependent myokine that drives brown-fat-like development of white fat and thermogenesis / P. Bostrom, J. Wu, M.P. Jedry chow ski, A. Korde, L. Ye, et al. // Nature - 2012. - Vol. 831. - p. 463-468.
8. Colaianni, G. The myokine irisin increases cortical bone mass / G. Colaianni, С Cuscito, T. Mongelli, P. Pignataro, C. Buccoliero, et al. // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2015. - 112(42): E5763. - doi: 10.1073/pnas.1519137112. - PMCID: PMC4620910.
9. Ferrer-Martinez, A. Mouse PeP: A novel peroxisomal protein linked to myoblast differentiation and development / A. Ferrer-Martinez, P. Ruiz-Lozano, K.R. Chien // Institute of Molecular Medicine. - Wiley-Liss, INC. Developmental dinamics. -California. -2002. - Vol. 224. - p. 154-167.
10. Ivaska K.K., Gerdhem P., Vaananen H.K. et al. Bone Turnover markers and prediction of fracture: a prospective follow-up study of1040 elderly women for a mean of 9 years // JBMR. 2010; 25: 393-403.
11. Klibanski A. NIH consensus development conference statement: Osteoporosis prevention, diagnosis, and therapy / L. Campbell-Adams, T. Bassford, S.N. Biair, S.D. Boden, K. Dicker sin // March 27-29, 2000. Accessed December 11, 2002 at: www.consensus.nih.gov/cons/111/111_statement.htm.
12.  M. Circulating Irisin levels are not regulated by nutritional status, Obesity, or Leptin Levels in Rodents / M. , C. Folgueira, E.  O. Al-Massadi // Mediators of Inflammation. - Hindawi Publishing Corporation. - 2015. - Vol. 2015, p. 11. - http://dx.doi.org/10.1155/2015/620919. - Article ID 620919.
13. Teufel, A. Frcp1 and Frcp2, two novel fibronectin type III repeat containing genes / A. Teufel, N Malik, M. Mukhopadhyay, H. Westphal // Gene - 2002. - Vol. 297. - p. 79-83.