ИНЪЕКЦИОННЫЙ ГЕЛЕВЫЙ ПРОДУКТ

1. Способ получения инъекционного гелевого продукта, включающий следующие стадии:
a) поперечное сшивание первого гликозаминогликана (ГАГ) первым сшивающим агентом с получением геля, при котором отношение загрузки сшивающего агента к дисахаридным звеньям составляет менее 0,15;
b) получение частиц геля со стадии а);
c) смешивание частиц геля гликозаминогликана (ГАГ) со стадии b) со вторым гликозаминогликаном (ГАГ) с получением смеси;
d) поперечное сшивание смеси со стадии с) вторым сшивающим агентом с образованием поперечной сшивки между гликозаминогликанами (ГАГ) второй, внешней фазы с получением геля, имеющего первую, внутреннюю фазу частиц геля поперечно-сшитого гликозаминогликана (ГАГ), встроенных в гель второй, внешней фазы, содержащей второй гликозаминогликан (ГАГ); и
e) получение инъекционных частиц геля со стадии d), причем каждая такая частица содержит множество поперечно-сшитых частиц геля ГАГ первой, внутренней фазы.
2. Способ по п. 1, где отношение загрузки сшивающего агента к дисахаридным звеньям на стадии d) меньше, чем отношение загрузки на стадии а).
3. Способ по п. 1 или 2, где отношение загрузки сшивающего агента к дисахаридным звеньям на стадии d) составляет менее 0,05.
4. Способ по любому из предшествующих пунктов, где поперечное сшивание на стадии d) дополнительно включает достижение поперечного сшивания между гелями первой, внутренней фазы и второй, внешней фазы.
5. Способ по любому из предшествующих пунктов, где стадия с) включает смешивание частиц геля гликозаминогликана (ГАГ) со стадии b) в сухом состоянии со вторым гликозаминогликаном (ГАГ) в сухом состоянии.
6. Способ по любому из предшествующих пунктов, где стадия получения частиц стадии b) дополнительно включает осаждение и сушку указанных частиц, полученных из геля со стадии а).
7. Способ по любому из предшествующих пунктов, где смесь, полученная на стадии с), содержит по меньшей мере 50% частиц геля ГАГ, полученных на стадии b), в расчете на сухую массу.
8. Способ по любому из предшествующих пунктов, где поперечное сшивание на стадии а) и/или на стадии b) приводит к образованию простых эфирных связей.
9. Способ по любому из пп. 1-7, где поперечное сшивание на стадии а) и/или на стадии b) приводит к тому, что молекулы ГАГ являются ко валентно сшитыми поперечными сшивками, включающими спейсерную группу, выбранную из группы, состоящей из ди-, три-, тетра- и олигсахаридов.
10. Способ по п. 9, где по меньшей мере 75% поперечных сшивок включают спейсерную группу, выбранную из группы, состоящей из ди-, три-, тетра- и олигсахаридов.
11. Способ по п. 9 или 10, где спейсерная группа представляет собой тетрасахарид гиалуроновой кислоты, гексасахарид гиалуроновой кислоты, остаток трегалозы, лактозы, мальтозы, сахарозы, целлобиозы или рафинозы.
12. Способ по любому из пп. 9-11, где спейсерную группу выбирают из группы, состоящей из ди-, три- и тетрасахаридов.
13. Способ по любому из пп. 9-12, где по меньшей мере 90% связей между молекулами гликозаминогликанов и поперечными сшивками являются амидными связями.
14. Способ по любому из пп. 9-13, где менее 5% связей между молекулами гликозаминогликанов и поперечными сшивками являются сложноэфирными связями.
15. Инъекционный гелевый продукт, содержащий первую, внутреннюю фазу из множества частиц геля поперечно-сшитого гликозаминогликана (ГАГ), встроенных во вторую, внешнюю фазу из геля поперечно-сшитого гликозаминогликана (ГАГ);
где вторая, внешняя фаза находится в форме частиц;
где степень модификации (MoD) геля первой, внутренней фазы составляет 0,15 или менее, и
где MoD геля второй, внешней фазы ниже, чем MoD геля первой, внутренней фазы, и
где MoD представляет собой молярное количество связанного сшивающего агента (агентов) по отношению к общему молярному количеству повторяющихся дисахаридных звеньев ГАГ.
16. Инъекционный гелевый продукт по п. 15, где степень модификации (MoD) геля второй, внешней фазы составляет 0,10 или ниже.
17. Инъекционный гелевый продукт по п. 15 или 16, где коэффициент набухания (SwF) геля второй, внешней фазы составляет более 3,0.
18. Инъекционный гелевый продукт по любому из пп. 15-17, где гели первой, внутренней фазы и второй, внешней фазы являются поперечно-сшитыми друг с другом.
19. Инъекционный гелевый продукт по любому из пп. 15-18, где степень модификации (MoD) является по существу однородной на протяжении второй, внешней фазы и по существу однородной на протяжении первой, внутренней фазы.
20. Инъекционный гелевый продукт по любому из пп. 15-19, где размер частиц геля внешней фазы по меньшей мере в три раза больше размера частиц внутренней фазы.
21. Инъекционный гелевый продукт по любому из пп. 15-20, где сухая масса поперечно-сшитого гликозаминогликана (ГАГ) в первой, внутренней фазе составляет по меньшей мере 50% от общей сухой массы гликозаминогликанов (ГАГ) во внутренней и внешней фазах.
22. Инъекционный гелевый продукт по любому из пп. 15-21, где гликозаминогликан (ГАГ) представляет собой гиалуроновую кислоту.
23. Инъекционный гелевый продукт по любому из пп. 15-22, где поперечные сшивки представляют собой простые эфирные связи.
24. Инъекционный гелевый продукт по любому из пп. 15-22, где молекулы гликозаминогликанов первой, внутренней фазы и/или молекулы гликозаминогликанов второй, внешней фазы ковалентно сшиты посредством поперечных сшивок, содержащих спейсерную группу, выбранную из группы, состоящей из ди-, три-, тетра- и олигосахаридов.
25. Инъекционный гелевый продукт по п. 24, где по меньшей мере 75% поперечных сшивок включают спейсерную группу, выбранную из группы, состоящей из ди-, три-, тетра- и олигсахаридов.
26. Инъекционный гелевый продукт по п. 24 или 25, где спейсерная группа представляет собой тетрасахарид гиалуроновой кислоты, гексасахарид гиалуроновой кислоты, остаток трегалозы, лактозы, мальтозы, сахарозы, целлобиозы или рафинозы.
27. Инъекционный гелевый продукт по любому из пп. 24-26, где спейсерная группа выбрана из группы, состоящей из ди-, три- и тетрасахаридов.
28. Инъекционный гелевый продукт по любому из пп. 24-27, где по меньшей мере 90% связей между молекулами гликозаминогликанов и поперечными сшивками являются амидными связями.
29. Инъекционный гелевый продукт по любому из пп. 24-28, где менее 5% связей между молекулами гликозаминогликанов и поперечными сшивками являются сложноэфирными связями.
30. Водная композиция, содержащая инъекционный гелевый продукт по любому из пп. 15-29 и, возможно, буферный агент.
31. Предварительно заполненный шприц, который предварительно заполнен инъекционным гелевым продуктом по любому из пп. 15-29 и затем стерилизован или предварительно заполнен стерилизованной водной композицией по п. 30.