Влияние витамина д3 на цитокинсинтезирующую активность клеток десневой жидкости

basis. Modern problems of science and education 2015; (2). Russian (Коннов В. В., Арутюнян М. Р Клинико-функциональ-ная оценка применения частичных съемных пластиночных протезов на основе полиоксиметилена с удерживающими кламмерами и базисом из акриловой пластмассы. Современные проблемы науки и образования 2015; (2)).

37. Konnov vV., Arutyunyan MR. Comparative analysis of clinical and functional adaptation to removable partial dentures based on nylon and acrylic plastic. Modern problems of science and education 2015; (3). Russian (Коннов В. В., Ару-тюнян М. Р. Сравнительный анализ клинической и функциональной адаптации к частичным съемным протезам на основе нейлона и акриловой пластмассы. Современные проблемы науки и образования 2015; (3)).

38. Trezubov Vv, Kosenko GA. The qualitative characteristic of laminar removable dentures with thermoplastic bases. Institut stomatologii 2011; (1): 58-59. Russian (Трезубов В. В., Косен-ко Г. А. Качественная характеристика съемных пластиночных зубных протезов с термопластическими базисами. Институт стоматологии 2011; (1): 58-59).

39. Ryzhova IP., Bavykina TYu., Salivonchik MS. Improving final treatment of dentures made of thermoplastic polymers. Saratov Journal of Medical Scientific Research 2011; 7 (1): 271. Russian (Рыжова И. П., Бавыкина Т. Ю., Саливончик М. С. Совершенствование окончательной обработки зубных протезов из термопластических полимеров. Саратовский научно-медицинский журнал 2011; 7 (1): 271).

40. Kolesov OYu. Assessment of the remote results of prosthetics with use of implants: PhD abstract. St. Petersburg, 2008; 20 p. Russian (Колесов О. Ю. Оценка отдаленных результатов протезирования с использованием имплантатов: авто-реф. дис.... канд. мед. наук. Санкт-Петербург, 2008; 20 с.).

41. Bilt van der A., Kampen van FMC, Cune MS. Masticatory function with mandibular implant-supported overdentures fitted with different attachment types. Eur J Oral Sci 2006; (114): 191196.

42. Believskaya RR, Sel'skiy NE, Sibiryak SV. Metabolism of bone fabric and efficiency of dental implantation: "Osteogenon's" preventive use. Sovremennaya stomatologiya 2011; (1): 89-92. Russian (Белиевская Р. Р., Сельский Н. Е., Сибиряк С. В. Метаболизм костной ткани и эффективность дентальной имплантации: профилактическое использование «Остеогено-на». Современная стоматология 2011; (1): 89-92).

43. Yarulina ZI. Complex clinical and radio-diagnosis of dentition by preparation for dental implantation: PhD abstract. Kazan', 2010; 23 p. Russian (Ярулина З. И. Комплексная кли-нико-лучевая диагностика зубочелюстной системы при подготовке к дентальной имплантации: автореф. дис.. канд. мед. наук. Казань, 2010; 23 с.).

44. Kuznetsova EA, Gilmiyarova FN, Tlustenko VP, Tlustenko VS, et al. Preclinical diagnostics of a dental periimplantit. Russian stomatologic magazine 2011; (2): 28-29. Russian (Кузнецова Е. А., Гильмиярова Ф. Н., Тлустенко В. П., Тлустенко В. С. и др. Доклиническая диагностика дентального периимпланти-та. Российский стоматологический журнал 2011; (2): 28-29).

45. Aga-zade RR. Determination of density of bone tissue of jaws at dentalny implantation on the basis of photodensitometry. Sovremennaya stomatologiya 2010; (1): 77-78. Russian (Ага-заде Р. Р. Определение плотности костной ткани челюстей при дентальной имплантации на основе фотоденситометрии. Современная стоматология 2010; (1): 77-78).

46. Solov'eva LG. The delayed tooth implantation after removal of teeth and plasticity of jaws: PhD abstract. M., 2008; 25 p. Russian (Соловьева Л. Г. Отсроченная зубная имплантация после удаления зубов и пластики челюстей: автореф. дис.. канд. мед. наук. Москва, 2008; 25 с.).

47. Golovina ES, Gilmiyarova FN, Tlustenko VP. Use of metabolic indicators of oral liquid for an assessment of reparativ osteogenesis at bone plasticity. Stomatology 2013; (3): 5658. Russian (Головина Е. С., Гильмиярова Ф. Н., Тлустен-ко В. П. Использование метаболических показателей ротовой жидкости для оценки репаративного остеогенеза при костной пластике. Стоматология 2013; (3): 56-58).

48. Sevetz EB, Jr. Treatment of the severely atrophic fully edentulous maxilla: the zygoma implant option. Atlas Oral Maxillofac Surg Clin North Am 2006; (14): 121-136.

49. Bondarenko IV, Erokhin AI, Bondarenko OV. Assessment of quality of life of patients at stages of preimplantological augmentation and dental implantation. Institut stomatologii 2010; (2): 42-44. Russian (Бондаренко И. В., Ерохин А. И., Бонда-ренко О. В. Оценка качества жизни пациентов на этапах пре-димплантологической аугментации и дентальной имплантации. Институт стоматологии 2010; (2): 42-44).

50. Sliwowski K. The new concept of treatment of edentulous mandible. Clinical Oral Implants Research 2008; 19 (9): 842-843.

УДК 616.311.2-008.8:612.015.6:611.018.1] -07-08 (045) Оригинальная статья

ВЛИЯНИЕ ВИТАМИНА Д НА ЦИТОКИНСИНТЕЗИРУЮЩУЮ АКТИВНОСТЬ КЛЕТОК

ДЕСНЕВОЙ ЖИДКОСТИ

Л. Ю. Островская — ФГБОУ ВО «Саратовский ГМУ им. В. И. Разумовского» Минздрава России, доцент кафедры стоматологии терапевтической, доктор медицинских наук; Н. Б. Захарова — ФГБОУ ВО «Саратовский ГМУ им. В. И. Разумовского» Минздрава России, заведующая ЦНИЛ, профессор кафедры клинической лабораторной диагностики, доктор медицинских наук; А. П. Могила — ФгбОу ВО «Саратовский ГМУ им. В. И. Разумовского» Минздрава России, аспирант кафедры стоматологии терапевтической; Л. С. Катханова — ФГБОУ ВО «Саратовский ГМУ им. В. И. Разумовского» Минздрава России, кафедра стоматологии терапевтической, аспирант; Э. В. Акулова — ФГБОУ ВО «Саратовский ГМУ им. В. И. Разумовского» Минздрава России, кафедра стоматологии терапевтической, аспирант; А. В. Лысов — ФГБОУ ВО «Саратовский ГМУ им. В. И. Разумовского» Минздрава России, кафедра стоматологии терапевтической, аспирант.

EFFECT OF VITAMIN D3 ON THE CYTOKINE SYNTHESIZING ACTIVITY OF CELLS

OF GINGIVAL FLUID

L. U. Ostrovskaya — Saratov State Medical University n.a. V. I. Razumovsky, Department of Dental Therapy, Assistant Professor, Doctor of Medical Science; N. B. Zakharova — Saratov State Medical University n.a. V. I. Razumovsky, Head of Scientific Research Laboratory, Department of Clinical Laboratory Diagnostics, Professor, Doctor of Medical Science; A. P. Mogila — Saratov State Medical University n.a. V. I. Razumovsky, Department of Dental Therapy, Post-graduate; L. S. Katkhanova — Saratov State Medical University n.a. V. I. Razumovsky, Department of Dental Therapy, Post-graduate; E. V. Akulova — Saratov State Medical University n.a. V. I. Razumovsky, Department of Dental Therapy, Post-graduate; A. V. Lysov — Saratov State Medical University n.a. V. I. Razumovsky, Department of Dental Therapy, Post-graduate.

Дата поступления — 24.06.2016 г. Дата принятия в печать — 07.09.2016 г.

Островская Л. Ю., Захарова Н. Б., Могила А. П., Катханова Л. С., Акулова Э. В., Лысов А.В. Влияние витамина Д3 на цитокинсинтезирующую активность клеток десневой жидкости. Саратовский научно-медицинский журнал 2016; 12 (3): 403-407.

Цель: изучение влияния витамина Д,на цитокинсинтезирующую активность макрофагов и моноцитов дес-невой жидкости. Материал и методы. Проведено обследование и лечение 42 больных с хроническим генерализованным пародонтитом в возрасте 45-50 лет Исследовали десневую жидкость, полученную из пародон-тальных карманов пациенток. Материал обработан статистически. Результаты. Эффективность купирования процессов воспаления и деструкции в тканях пародонта при использовании колекальциферола в 2 раза выше, чем при применении традиционной терапии. Устойчивость противовоспалительного действия препарата сохраняется в течение шести месяцев, что подтверждается данными клинических и лабораторных исследований. Заключение. Применение аппликаций витамина Д3 при лечении пародонтита позволяет достичь компенсаторного восстановления иммунной защиты полости рта.

Ключевые слова: пародонтит, менопауза, цитокин, витамин Д3.

Ostrovskaya LU, Zakharova NB, Mogila AP, Katkhanova LS, Akulova EV, Lysov AV. Effect of vitamin D3 on the cytokine synthesizing activity of cells of gingival fluid. Saratov Journal of Medical Scientific Research 2016; 12 (3): 403-407.

Purpose: to study the effect of vitamin D3 on cytokine activity of macrophages and monocytes of gingival fluid. Material and methods. The examination and treatment of 42 patients with chronic generalized periodontitis at the age of 45-50 years were conducted. Gingival fluid was obtained from the periodontal pockets of patients. Material processed statistically. Results. Colecalciferol efficacy in inflammation and processes of destruction of periodontal tissue was twice higher than using traditional therapy. Resistance anti-inflammatory effect of the drug was maintained for 6 months, which had been confirmed by clinical and laboratory investigations. Conclusion. The use of applications of vitamin D in the treatment of periodontitis may achieve compensatory restoration of immune protection of the oral cavity.

Key words: periodontal diseases, menopause, cytokine.

Введение. В периоде климактерия риск развития и прогрессирования заболеваний пародонта нарастает. Ведущим процессом, приводящим к поражению тканей пародонта у женщин в периоде репродуктивного старения, становится изменение состояния иммунной системы и ее способности к адекватному ответу на микробную антигенную стимуляцию. В тканях пародонта здоровых людей существует локальный баланс провоспалительных и противовоспалительных цитокинов, регулирующий иммунный ответ на микробную инфекцию [1, 2]. При постоянном массивном поступлении микробных антигенов выброс провоспалительных цитокинов становится неуправляемым, развиваются деградация внеклеточного матрикса и дальнейшее разрушение костной ткани альвеол [3]. Установлено, что данный локальный дисбаланс продукции цитокинов становится ведущим механизмом, поддерживающим развитие хронического воспаления пародонта у женщин в периоде репродуктивного старения. Это вызывает необходимость проведения терапии, не только оказывающей воздействие на локальное нарушение иммунного ответа, но и принимающей участие в поддержании минерального гомео-стаза, прежде всего в рамках кальциево-фосфорного обмена.

Таким лекарственным препаратом является витамин Д3. Компоненты метаболизма витамина Д3, а также рецепторы к витамину D3 объединяют в эндокринную систему витамина Д3. Ее функции состоят в способности генерировать биологические реакции более чем в сорока тканях-мишенях за счет регуляции транскрипции генов (геномный механизм) и быстрых внегеномных реакций [4, 5]. С их помощью D-эндокринная система принимает участие в поддержании адекватной минеральной плотности костей, одновременно оказывая иммуномодулирую-щее действие [6].

До настоящего времени влияние соединений витамина Д3 на формирование патологических изменений в тканях пародонта у женщин в периоде репродуктивного старения остается малоизученным.

Цель: оценка иммуномодулирующего действия витамина Д3 при лечении пародонтита у женщин в периоде репродуктивного старения.

Ответственный автор -

Тел.: 8-905-320-18-53 E-mail: ost-lar@mail.ru

- Островская Лариса Юрьевна

Материал и методы. В работе использованы материалы, полученные при обследовании 42 пациенток с пародонтитом легкой степени тяжести. Первую группу составили 20 пациенток, получавших традиционное лечение. Во второй группе (22 пациентки) наряду с традиционной терапией в состав комплексного лечения на этапе предоперационной подготовки и послеоперационного лечения включали аппликации водорастворимого витамина Д3 (колекальцифе-рол). Контрольную группу составили 20 практически здоровых женщин без заболеваний пародонта.

Схема использования препарата: коллагеновую губку пропитывали раствором колекальциферола и накладывали на десневой край со стороны преддверия полости рта до полного рассасывания. На одну лечебную процедуру использовали 2 капли препарата, растворенного в 2 мл дистиллированной воды. Таким образом, в двух коллагеновых полосках (на верхнюю и нижнюю челюсти) содержалось 1000 МЕ колекальциферола, что является допустимой терапевтической дозой, разрешенной к применению Фармакологическим комитетом РФ. Аппликации проводили ежедневно в течение семи дней.

В диагностике воспалительных заболеваний па-родонта использовали классификацию, принятую XVI пленумом Всесоюзного общества стоматологов (1983). Рентгенологическое обследование зубоче-люстной системы включало в себя ортопантомогра-фию.

Критерии включения пациентов в исследование: лица женского пола в возрасте 48 (47,0; 49,0) лет, страдающие хроническим генерализованным паро-донтитом, подписавшие протокол информированного согласия о цели и характере работы.

Критериями исключения пациентов из исследования служили: тяжелая сопутствующая патология внутренних органов с функциональной недостаточностью, эндокринная патология, аутоиммунные заболевания.

Все исследования проведены на базе центральной научно-исследовательской лаборатории ГБОУ ВПО «Саратовский государственный медицинский университет им. В. И. Разумовского» Минздрава России в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и принципами Хельсинкской декларации. Протокол исследования одобрен этическим комитетом СГМУ.

Рис. 1. Изменение цитокинов десневой жидкости в % от исходного уровня после проведения стандартной терапии пародон-тита и с аппликациями витамина Д3 у женщин в периоде репродуктивного старения

Изучалось содержание цитокинов в десневой жидкости до и после аппликаций с витамином Д3 при последующем их совокупном анализе. Объектом иммунологического исследования была выбрана десневая жидкость, поскольку регуляторные эффекты цитокинов проявляются локально. В десневой жидкости определяли содержание: интерлейкина-8 (ИЛ-8), рецепторного антогониста интерлейкина-1 (РАИЛ), моноцитарного хемоаттрактантного протеина (МСР-1). Десневая жидкость забиралась с помощью автоматизированной микропипетки. Исследования содержания про- и противовоспалительных цитокинов в десневой жидкости выполнено методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием наборов реагентов «Вектор Бест»: ИЛ-8-ИФА-БЕСТ; рецепторный антагонист ИЛ-1-ИФА-БЕСТ; МСР-1-ИФА-БЕСТ (Новосибирск) [7].

Для повышения информативности иммунологических показателей при сравнении групп пациентов рассчитывались индекс активности выброса провоспалительных цитокинов или индекс провос-палительных цитокинов (ИПЦ) по формуле: ИПЦ= (Ил-8+МСР-1/РАИЛ) х100. Полученная константа соотношения уровня хемокинов (Ил-8 и МСР-1) позволяет оценить состояние активности выброса хемокинов и направленность его изменений. За вариант нормы ИПЦ были взяты его значения от 5,8 до 6,3%.

Для оценки эффективности лечебных мероприятий и типа регенераторного ответа каждой из групп

пациентов использовались обратимые индексы: РМА (папиллярно-маргинально-альвеолярный индекс), ПИ (пародонтальный индекс), OHI-s (универсальный индекс гигиены).

Статистическая обработка результатов исследования проводилась в программе Statistica 7,0. При этом рассчитывалась медиана (Ме), а также 25-й и 75-й процентили (25 и 75%) выборки. Оценка значимости (р) межгрупповых различий средних значений исследуемых показателей проводилась с помощью критерия W Вилкоксона.

Результаты. Результаты исследования состояния пародонта пациенток в группе контроля и в группах сравнения в динамике лечения представлены в таблице и на рисунке.

На этапе предоперационной подготовки пациенткам первой и второй групп осуществлялась профессиональная гигиена полости рта, они прошли обучение стандартному методу чистки зубов, им были подобраны предметы и средства гигиены. В результате этих мероприятий отмечена значимая нормализация показателя гигиены: в 1,7 и 1,9 раза соответственно (р<0,05). Благодаря проведенной терапии достигнуто статистически значимое снижение индекса РМА (р<0,05), что позволило приступить к хирургическому этапу. Через 1 месяц после хирургического вмешательства отмечалось значимое снижение индексов РМА и ПИ в обеих группах, что свидетельствует о купировании процессов воспаления и де-

Таблица 1

Индексная оценка состояния пародонта пациенток в динамике лечения

Группа Время обследования OHI-s

Первая

Вторая

Контроль (n=20) 1,32 (1,03; 1,44) 0 0

Примечание: * — показатели имеют достоверное различие со значениями до лечения (р<0,05); * — показатели имеют достоверное различие с соответствующими показателями в первой группе.

струкции в тканях пародонта. Однако в первой группе индекс РМА на этапе предоперационной подготовки уменьшился в 2,3 раза, а во второй в 8,9 раза. Уже через 1 месяц после хирургического вмешательства среднее значение индекса РМА у пациенток второй группы было практически в 2 раза ниже (р<0,05). В отдаленные сроки наблюдения аналогичная тенденция сохранилась, что демонстрирует устойчивость противовоспалительного действия витамина Д3.

Состояние местного иммунного ответа оценивали путем определения концентрации про- и противовоспалительных цитокинов в содержимом пародон-тальных карманов до и после лечения. До начала лечения практически у всех обследованных лиц содержание хемокинов МСР-1 и ИЛ-8 превышало величины нормы (от 128,1 до 261,8% величины нормы соответственно, р<0,05). В меньшей степени возрастало содержание РАИЛ в десневой жидкости (до 122,9% уровня нормы, р<0,05). Следствием нарастания уровня провоспалительных цитокинов становилось увеличение ИПЦ от 9,5 до 11,6%. Десневая жидкость до начала лечения отличалась высоким содержанием хемокинов (Ил-8 и МСР-1). Таким образом, до начала лечения практически у всех лиц с пародонтитом десневую жидкость отличало высокое содержание хемокинов (Ил-8 и МСР-1). Это свидетельствовало о разбалансированной выработке на уровне десневого соединения цитокинов или о локальном, гиперреактивном варианте иммунного ответа с преобладанием суммарной продукции провос-палительных цитокинов.

Нормализация выброса хемокинов и противовоспалительных цитокинов происходила в обеих исследуемых группах (рисунок). Несмотря на то что при лечении пародонтита сохранялась активность выработки цитокинов на уровне пародонтального кармана, проводимое лечение способствовало восстановлению ИПЦ. После проводимой традиционной терапии у больных пародонтитами ИПЦ снижался с 11,6 до 9,4%. При проведении терапии с аппликациями витамина Д3 у больных пародонтитами данный показатель с пародонтитами снижался до величин нормы: с 11,6 до 5,5%.

Обсуждение. Восстановление баланса выработки про- и противовоспалительных цитокинов на уровне десневой борозды у женщин в периоде репродуктивного старения после проведенного лечения совпадала со снижением индексов РМА и ПИ и купированием процессов воспаления. Как известно, регенерация тканей пародонта обусловлена сбалансированным ответом иммунокомпетентных клеток пародонтального кармана, поддерживающих тканевой гомеостаз про- и противовоспалительных цито-кинов. Провоспалительный цитокин, хемокин ИЛ-8 является основным хемоаттрактантом для нейтро-филов. Нейтрофилы первыми появляются в очаге воспаления и отвечают за элиминацию микроорганизмов. Провоспалительный цитокин, хемокин МСР-1, продуцируемый моноцитами/макрофагами, играет ведущую роль в формировании воспалительного инфильтрата. РАИЛ относится к противовоспалительным цитокинам, обеспечивает регуляцию активности мощного цитокина воспаления (интерлейкина-1) в месте внедрения повреждающих факторов [8, 9]. Можно считать, что подъем содержания в десневой жидкости про- и противовоспалительных цитокинов после проведенного лечения следует рассматривать в качестве компенсаторной биологической реакции, призванной поддерживать физиологический

характер регенерации зубодесневого соединения. Оптимальный баланс соотношения РАИЛ и вырабатываемых в ответ на его выброс хемокинов обеспечивает адекватный иммунный ответ на уровне тканевых структур.

Таким образом, выявленные изменения уровня про- и противовоспалительных цитокинов у пациенток в периоде репродуктивного старения с пародон-титом легкой степени тяжести до и после лечения свидетельствуют о влиянии аппликаций витамина Д3 на синдром «функционального напряжения механизмов местной иммунной защиты на уровне зубодесневого соединения». До начала лечения гиперпродукция хемокинов, по-видимому, является следствием неадекватного реагирования иммунной системы пародонтального кармана на воздействие микробиоты ротовой полости. Следствием этих процессов становится стимулирование признаков апоптической дегенерации эпителиальных клеток и кератоцитов с задержкой сроков завершения регенераторного процесса, а также ремоделирования костной ткани альвеолярных отростков. После традиционной терапии пародонтита сохраняется гиперреактивная направленность изменений иммунного ответа, в связи с чем восстановление показателей обратимых индексов состояния тканей пародонта не достигает значений во второй группе. Применения аппликаций витамина Д3 при лечении пародонтита позволяет достичь компенсаторного восстановления иммунной защиты полости рта у женщин в периоде репродуктивного старения.

Выводы:

1. Применение аппликаций витамина Д3 на фоне проведения традиционной терапии приводит к восстановлению цитокинового профиля жидкости паро-донтальных карманов у женщин в периоде репродуктивного старения.

2. У женщин в периоде репродуктивного старения после традиционной терапии сохраняется иммунологический дисбаланс, приводящий к повышению значений обратимых показателей состояния тканей пародонта.

3. Показатель ИПЦ является объективным критерием, позволяющим при лечении пародонтита прогнозировать эффективность восстановления тканей пародонта. Его значения в пределах физиологических колебаний (0,9-1,1 усл. ед.) указывают на адаптивный характер процессов восстановления иммунологической защиты пародонтального кармана; снижение до 0,9 усл. ед. свидетельствует о гиперре-ативной направленности изменений иммунного ответа и нарастании регенераторных нарушений.

Конфликт интересов. В результатах работы отсутствует коммерческая заинтересованность отдельных физических и/или юридических лиц. В рукописи не содержится описания объектов патентного или любого другого вида прав (кроме авторского).

Авторский вклад: концепция и дизайн исследования, анализ данных, написание и утверждение статьи — Л. Ю. Островская, Н. Б. Захарова; получение и обработка данных — А. П. Могила, Л. С. Катханова, Э. В. Акулова, А. В. Лысов.

References

1. Deo V, Bhongade M. Pathogenesis of periodontitis: role of cytokines in host response. Dent Today 2010; 29 (9): 60-62.

2. Simbirtsev AS. Cytokines as a new system, regulating body defense reactions. Cytokines and an inflammation 2002; 1 (1): 9-17. Russian (Симбирцев А. С. Цитокины — новая си-

стема регуляции защитных реакций организма. Цитокины и воспаление 2002; 1 (1): 9-17).

3. Volozhin AI, Poryadin GV. Pathological physiology. Moscow: Meditsina, 2006; 270 p. Russian (Воложин АИ, По-рядин ГВ. Патологическая физиология. М: Медицина, 2006; 270 с.).

4. Bouillion R, Carmeliet G, Verlinden, et al. Vitamin D and human health: lessons from vitamin D receptor null mice. Endocr Rev 2008; 29 (6): 726-766.

5. Blomberg Jensen M, Dissing S. Non-genomic effects of vitamin D in human spermatozoa. Steroids 2012; 77 (10): 903-909.

6. Ziablickaya MS, Atrushkevich VG, Toroptsova NV. The role of metabolic disorders of vitamin D in the pathogenesis of inflammatory periodontal diseases (review). Parodontologiya 2012; 1 (62): 3-10. Russian (Зяблицкая М. С., Атрушкевич В. Г., Торопцова Н. В. Роль нарушений метаболизма витамина Д в патогенезе воспалительных заболеваний пародонта. Паро-донтология 2012; 1 (62): 3-10).

7. Ryabicheva TG, Varaksin NA, Timofeeva NV, et al. Definition of cytokines by method of the immunofermental analysis. Informatsionnyy byulleten' Novosti Vektor-Best 2004; 4 (34). URL: http://www.vector-best.ru/nvb/n34/st34_4.htm

8. Bermejo-Martin JF, Garcia-Arevalo MC, De Lejarazu RO, et al. Predominance of Th2 cytokines, CXC chemokines and innate immunity mediators at the mucosal level during severe respiratory syncytial virus infection in children. Eur Cytokine Netw 2007; 18 (3): 162-167.

9. Shipilov MV, Ivanov VV. The diagnostic value of research of the receptor antagonist interleykin-1 in case of sharp respiratory viral infections. In: Novye zadachi sovremennoy meditsiny: materialy mezhdunar. nauch. konf. Perm, 2012; p. 107-109. Russian (Шипилов М. В., Иванов В. В. Диагностическая ценность исследования рецепторного антагониста интерлейки-на-1 при острых респираторных вирусных инфекциях. В сб.: Новые задачи современной медицины: материалы между-нар. науч. конф. Пермь, 2012; с. 107-109).