СПОСОБЫ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ХИМИЧЕСКОЙ ГЕТЕРОГЕННОСТИ СТЕКЛЯННЫХ КОНТЕЙНЕРОВ
METHODS FOR DETERMINING CHEMICAL HETEROGENEITY OF GLASS CONTAINERS

Перекрестная ссылка на связанные заявки
По данному описанию испрашивают приоритет предварительной патентной заявки США с серийным № 62/407,321, поданной 12 октября 2016 года и озаглавленной «Methods for Determining Chemical Heterogeneity of Glass Containers», которая во всей полноте включена в настоящее описание посредством ссылки.
ПРЕДПОСЫЛКИ
Область
Данное описание в целом относится к определению степени гетерогенности стеклянной упаковки. Более конкретно, данное описание относится к способам и аппаратам для определения степени гетерогенности фармацевтической стеклянной упаковки.
Технические предпосылки
Исторически стекло использовали в качестве предпочтительного материала для упаковки фармацевтических средств по причине его герметичности, оптической прозрачности и превосходной химической долговечности по сравнению с другими материалами. В частности, стекло, используемое в фармацевтической упаковке, должно обладать достаточной химической долговечностью с тем, чтобы не влиять на стабильность фармацевтических композиций, содержащихся в нем. Стекло, обладающее подходящей химической долговечностью, включают те композиции стекла по стандартам композиций стекла ASTM E438.92 «типа IA» и «типа IB» или композиции стекла, которые определены как композиции I типа в USP <660> (далее в настоящем описании обозначаемые как «I типа»), которые имеют подтвержденную историю химической долговечности. Вообще говоря, химически стойкое стекло представляет собой стекло, образующие компоненты которого не выходят в раствор из стекла, когда стекло экспонируют для раствора в течение продолжительных периодов времени. Однако даже химически стойкие композиции стекла обладают склонностью к отслаиванию или потере частиц стекла после экспонирования для фармацевтических растворов.
Основным фактором, который вносит вклад в отслаивание стеклянных контейнеров, является химическая гетерогенность стеклянных контейнеров. Определенные химические частицы обладают более низкой температурой улетучивания, что вызывает их улетучивание в ходе формирования стеклянного контейнера. Затем эти частицы могут оседать в больших количествах на определенных областях внутренней части стеклянного контейнера; что ведет к химической гетерогенности стеклянного контейнера. Кроме того, удаление летучих частиц с поверхности стекла может вести к химической гетерогенности. Области стеклянных контейнеров, где произошло осаждение и встраивание улетучившихся частиц в поверхность стекла, или области, где летучие частицы удалены с поверхности стекла, обладают сниженной долговечностью и обогащены летучими частицами, которые реагируют с содержимым контейнера в более высокой степени, чем другие частицы в композиции стекла. Как результат, в этих областях увеличено количество коррозии стекла. Утрата боратов натрия из обогащенной области оставляет за собой пленку, которая в первую очередь представляет собой диоксид кремния. Эта пленка диоксида кремния теряется в виде отслаивающейся чешуйки. Наиболее часто это наблюдают на стыке стенки и основания или нижней боковой стенке стеклянных контейнеров.
Стандартные способы измерения гетерогенности стеклянных контейнеров, такие как DSIMS и XPS, являются дорогостоящими, а площадь поверхности стеклянного контейнера не представляет собой достаточного образца, чтобы быть репрезентативной для области контакта лекарственного средства. Стандартные способы исследования механизма отслаивания, такие как USP <1660>, включают неопределенные ответы и длительное время ожидания. Кроме того, стандартные тесты на химическую долговечность, такие как USP <1660>, включают заполнение стеклянных контейнеров на 90% таким веществом, как раствор глицина, и предоставление раствору возможности прореагировать со стеклянным контейнером с течением времени. Такие тесты требуют полностью заполнять стеклянный контейнер веществом и могут занимать продолжительный период времени для достижения надежных результатов. Для некоторых способов это может составлять 8 месяцев или больше, чтобы достигать надежных результатов. Поскольку химическая гетерогенность, которая ведет к отслаиванию, может быть обусловлена местными условиями изготовления, взятие образца может не быть необходимо достаточным, чтобы гарантировать, что получаемые стеклянные контейнеры не будут подвержены отслаиванию, поскольку отсутствие чешуек или пластинок в одном образце не обязательно гарантирует отсутствие чешуек или пластинок в другом образце. Учитывая время ожидания 8 месяцев или больше и требование, что стеклянный контейнер должен быть почти полностью заполнен веществом, тестирование каждого стеклянного контейнера с использованием стандартных способов тестирования, не представляется коммерчески жизнеспособной опцией.
Соответственно, существует потребность в аппаратах и процессах для измерения химической гетерогенности стеклянных контейнеров, для которых не нужно 8 или больше месяцев для достижения надежных результатов, а также не нужно полностью заполнять стеклянные контейнеры веществом, таким как глицин.
Краткое изложение
Варианты осуществления, раскрытые в настоящем описании, описывают способ определения риска отслаивания для множества стеклянных контейнеров. Способ включает получение множества стеклянных контейнеров, каждый стеклянный контейнер из множества стеклянных контейнеров имеет схожую композицию и схожую геометрию, и добавление в каждый стеклянный контейнер из множества стеклянных контейнеров растворителя так, что объем растворителя в каждом стеклянном контейнере составляет более или равен 5,0% по объему стеклянного контейнера и менее или равен 50,0% по объему стеклянного контейнера. Затем множество стеклянных контейнеров нагревают до температуры от 90°C до 130°C и затем множество стеклянных контейнеров охлаждают до комнатной температуры. Способ дополнительно включает удаление и объединение растворителя из множества стеклянных контейнеров для получения объединенного растворителя и титрование объединенного растворителя, где количество титрующего вещества, используемого при титровании объединенного растворителя, представляет собой объем титрующего вещества как получено. Впоследствии множество стеклянных контейнеров травят посредством контакта по меньшей мере внутренней поверхности стеклянного контейнера с травящим средством, где травлением удаляют слой внутренней поверхности каждого стеклянного контейнера, слой имеет толщину более или равную 0,75 мкм и менее или равную 15 мкм, чтобы получать множество травленных стеклянных контейнеров и затем споласкивают каждый травленный стеклянный контейнер из множества травленных стеклянных контейнеров для того, чтобы удалять остаточное травящее средство. Затем второй растворитель добавляют в каждый травленный стеклянный контейнер из множества травленных стеклянных контейнеров так, что объем второго растворителя в каждом травленном стеклянном контейнере составляет более или равен 5,0% по объему травленного стеклянного контейнера и менее или равен 50,0% по объему травленного стеклянного контейнера, и множество травленных стеклянных контейнеров нагревают до температур от 90°C до 130°C и охлаждают до комнатной температуры. Второй растворитель удаляют из множества травленных стеклянных контейнеров и объединяют для получения травленного объединенного растворителя. Затем способ включает титрование травленного объединенного растворителя, где количество титрующего вещества, используемого при титровании травленного объединенного растворителя, представляет собой объем титрующего вещества после травления. Наконец, вычисляют соотношение химической долговечности (CDR) для множества стеклянных контейнеров, где: CDR=(объем титрующего вещества как получено)/(объем титрующего вещества после травления).
В другом варианте осуществления описан способ определения риска отслаивания у множества стеклянных контейнеров. Способ включает получение множества стеклянных контейнеров, каждый стеклянный контейнер из множества стеклянных контейнеров имеет схожую композицию и схожую геометрию, и добавление в каждый стеклянный контейнер из множества стеклянных контейнеров растворителя так, что объем растворителя в каждом стеклянном контейнере составляет более или равен 8,0% по объему стеклянного контейнера и менее или равен 25,0% по объему стеклянного контейнера. Кроме того, каждый контейнер из множества стеклянных контейнеров затыкают водонепроницаемой пробкой и каждый контейнер из множества стеклянных контейнеров переворачивают. Затем способ включает нагревание множества стеклянных контейнеров до температуры от 90°C до 130°C и охлаждение множества стеклянных контейнеров до комнатной температуры. Впоследствии, растворитель из множества стеклянных контейнеров удаляют и объединяют для получения объединенного растворителя и объединенный растворитель титруют, где количество титрующего вещества, используемого при титровании объединенного растворителя, представляет собой объем титрующего вещества как получено. Способ также включает травление каждого стеклянного контейнера из множества стеклянных контейнеров посредством контакта по меньшей мере внутренней поверхности каждого стеклянного контейнера с травящим средством, где травлением удаляют слой внутренней поверхности каждого стеклянного контейнера, слой имеет толщину более или равную 0,75 мкм и менее или равную 15 мкм, чтобы получать множество травленных стеклянных контейнеров. Каждый травленный стеклянный контейнер из множества травленных стеклянных контейнеров споласкивают для того, чтобы удалять остаточное травящее средство, и способ включает добавление в каждый травленный стеклянный контейнер из множества травленных стеклянных контейнеров второго растворителя так, что объем второго растворителя в каждом травленном стеклянном контейнере составляет более или равен 8,0% по объему травленного стеклянного контейнера менее или равен 25,0% по объему травленного стеклянного контейнера. Впоследствии, каждый контейнер из множества стеклянных контейнеров затыкают водонепроницаемой пробкой и переворачивают. Множество травленных стеклянных контейнеров нагревают до температур от 90°C до 130°C и охлаждают до комнатной температуры. Затем способ включает удаление и объединение второго растворителя из множества травленных стеклянных контейнеров, чтобы получать травленный объединенный растворитель, и титрование травленного объединенного растворителя, где количество титрующего вещества, используемого при титровании травленного объединенного растворителя, представляет собой объем титрующего вещества после травления. Наконец, вычисляют соотношение химической долговечности (CDR) для множества стеклянных контейнеров, где: CDR=(объем титрующего вещества как получено)/(объем титрующего вещества после травления).
Дополнительные признаки и преимущества изложены в последующем подробном описании, и, отчасти, без труда будут видны специалистам в данной области из этого описания или установлены при практической реализации вариантов осуществления, описанных в настоящем описании, включая последующее подробное описание, формулу изобретения, а также приложенные рисунки.
Следует понимать, что как вышеуказанное общее описание, так и следующее подробное описание описывают различные варианты осуществления и предназначены для того, чтобы предоставлять обзор или основу для понимания природы и характера заявленного объекта изобретения. Сопроводительные рисунки включены для того, чтобы обеспечивать более полное понимание различных вариантов осуществления, и включены в это описание и составляют его часть. Рисунки иллюстрируют различные варианты осуществления, описанные в настоящем описании, и вместе с описанием служат для объяснения принципов и операций по заявленному объекту изобретения.
Краткое описание чертежей
На фиг. 1 схематически изображено сечение стеклянного контейнера, в частности, стеклянного флакона, в соответствии с одним или несколькими вариантами осуществления, описанными в настоящем описании;
на фиг. 2 схематически изображена область боковой стенки стеклянного контейнера с фиг. 1 перед удалением слоя внутренней поверхности в соответствии с одним или несколькими вариантами осуществления, описанными в настоящем описании;
на фиг. 3 графически изображен объем титрующего вещества как получено и объем титрующего вещества после травления для шести образцовых типов контейнеров, которые тестировали при объеме заполнения 12,5%, в соответствии с одним или несколькими вариантами осуществления, раскрытыми и описанными в настоящем описании;
на фиг. 4 графически изображен объем титрующего веществакак получено и объем титрующего вещества после травления для шести образцовых типов контейнеров, которые тестировали при объеме заполнения 90,0%, в соответствии с вариантами осуществления, раскрытыми и описанными в настоящем описании; и
на фиг. 5 графически изображены значения CDR для различных происхождений стеклянных контейнеров в соответствии с вариантами осуществления, раскрытыми и описанными в настоящем описании.
Подробное описание
Далее приведена подробная отсылка к различным вариантам осуществления аппаратов и способов измерения гетерогенности стеклянных контейнеров, таких как стеклянных флаконы, примеры которых проиллюстрированы на сопроводительных рисунках. Всякий раз, когда возможно, одинаковые номера позиций используют на всем протяжении рисунков, чтобы отослать к одинаковым или схожим частям. В одном из вариантов осуществления способ определения риска отслаивания у множества стеклянных контейнеров включает: получение множества стеклянных контейнеров, каждый стеклянный контейнер из множества стеклянных контейнеров имеет схожую композицию и схожую геометрию; добавление в каждый стеклянный контейнер из множества стеклянных контейнеров растворителя так, что объем растворителя в каждом стеклянном контейнере составляет от≥5,0% по объему стеклянного контейнера до≤50,0% по объему стеклянного контейнера; нагревание множества стеклянных контейнеров до температуры от 90°C до 130°C; охлаждение множества стеклянных контейнеров до комнатной температуры; удаление и объединение растворителя из множества стеклянных контейнеров, чтобы получать объединенный растворитель; добавление индикатора в объединенный растворитель; титрование объединенного растворителя, где количество титрующего вещества, используемого при титровании объединенного растворителя, представляет собой объем титрующего вещества как получено; травление каждого стеклянного контейнера из множества стеклянных контейнеров посредством добавления травящего средства в каждый стеклянный контейнер, где травлением удаляют слой внутренней поверхности каждого стеклянного контейнера, слой имеет толщину от≥0,75 мкм до≤15,0 мкм, чтобы получать множество травленных стеклянных контейнеров; споласкивание каждого травленного стеклянного контейнера из множества травленных стеклянных контейнеров для того, чтобы удалять остаточное травящее средство; добавление в каждый травленный стеклянный контейнер из множества травленных стеклянных контейнеров второго растворителя так, что объем второго растворителя в каждом травленном стеклянном контейнере составляет от≥5,0% по объему травленного стеклянного контейнера до≤50,0% по объему травленного стеклянного контейнера; нагревание множества травленных стеклянных контейнеров до температур от 90°C до 130°C; охлаждение множества травленных стеклянных контейнеров до комнатной температуры; удаление и объединение второго растворителя из множества травленных стеклянных контейнеров, чтобы получать травленный объединенный растворитель; титрование травленного объединенного растворителя, где количество титрующего вещества, используемого при титровании травленного объединенного растворителя, представляет собой объем титрующего вещества после травления; вычисление соотношения химической долговечности (CDR) для множества стеклянных контейнеров, где:
CDR=(объем титрующего вещества как получено)/(объем титрующего вещества после травления).
Термин «химическая долговечность», как используют в настоящем описании, относится к способности композиции стекла противостоять разрушению при экспозиции для конкретных химических условий. В частности, химическую долговечность композиций стекла, описанных в настоящем описании, оценивали в соответствии с 4 общепринятыми стандартами тестирования материалов: DIN 12116 от марта 2001 года под названием «Testing of glass-Resistance to attack by a boiling aqueous solution of hydrochloric acid-Method of test and classification»; ISO 695:1991 под названием «Glass-Resistance to attack by a boiling aqueous solution of mixed alkali-Method of test and classification»; ISO 720:1985 под названием «Glass-Hydrolytic resistance of glass grains at 121 degrees C-Method of test and classification»; и ISO 719:1985 «Glass-Hydrolytic resistance of glass grains at 98 degrees C-Method of test and classification». Каждый стандарт и классификации в каждом стандарте описаны более подробно в настоящем описании. Альтернативно, химическую долговечность композиции стекла можно оценивать в соответствии с USP <660> под названием «Surface Glass Test» и/или Европейской фармакопеей 3.2.1 под названием «Glass Containers For Pharmaceutical Use», где оценивают долговечность внутренней поверхности стекла.
Способы и аппараты, описанные в настоящем описании, можно использовать для того, чтобы измерять химическую гетерогенность любого стеклянного контейнера. В определенных вариантах осуществления, стеклянный контейнер может представлять собой стеклянный флакон для размещения фармацевтических композиций.
Стеклянные контейнеры или стеклянные упаковки для размещения фармацевтических композиций в целом формируют из композиций стекла, которые достоверно проявляют хорошую химическую долговечность и малое тепловое расширение, такие как щелочноборосиликатное стекло типа IA или типа IB. Хотя щелочноборосиликатное стекло проявляет хорошую химическую долговечность, производители контейнеров наблюдали богатые диоксидом кремния стеклянные чешуйки или пластинки, диспергированные в растворе, содержащемся в стеклянных контейнерах. Этот феномен обозначают в настоящем описании как отслаивание. Отслаивание происходит, в частности, когда раствор хранят в непосредственном контакте с поверхностью стекла в течение длительных периодов времени (месяцы или годы). Соответственно, стекло, которое проявляет самый высокий уровень химической долговечности, как относят в вышеуказанных тестах, не обязательно может быть устойчивым к отслаиванию. Соответственно, композиции стекла для стеклянной упаковки и процессы получения стеклянной упаковки, которые уменьшают или устраняют отслаивание, раскрыты, например, в публикациях патентных заявок США №№ 2014/0151370 и 2013/0327740, которые включены в настоящее описание посредством ссылки в полном объеме.
Отслаивание относится к феномену, при котором частицы стекла высвобождаются из поверхности стекла после серии реакций выщелачивания, коррозии и/или погодного воздействия. В целом, частицы представляют собой богатые диоксидом кремния чешуйки или пластинки из стекла, которые происходят из внутренней поверхности контейнера в результате выщелачивания ионов модификатора или слабых структурообразователей, например, таких как бор, в раствор, содержащийся в контейнере. Эти чешуйки или пластинки в целом могут составлять от 1 нм до 2 мкм в толщину при ширине больше приблизительно 50 мкм. Поскольку эти чешуйки или пластинки в первую очередь состоят из диоксида кремния, чешуйки или пластинки в целом дополнительно не разрушаются после высвобождения из поверхности стекла.
Ранее сделано предположение о том, что отслаивание обусловлено разделением фаз, которое происходит в щелочноборосиликатном стекле, когда стекло экспонируют повышенным температурам, используемым для придания стеклу геометрической формы контейнера. Однако теперь полагают, что отслаивание богатых диоксидом кремния стеклянных чешуек или пластинок с внутренних поверхностей стеклянных контейнеров обусловлено характеристиками композиции стеклянного контейнера в его состоянии как получено или как сформировано. В частности, высокое содержание диоксида кремния в щелочноборосиликатном стекле обусловливает то, что стекло имеет относительно высокие температуры плавления и формования. Однако щелочной металл, например, такой как натрий, и боратные компоненты в композиции стекла плавятся и/или испаряются при значительно более низких температурах. В частности, боратные частицы в стекле очень летучи и испаряются с поверхности стекла при высоких температурах, необходимых для того, чтобы формировать и преобразовывать стекло.
В частности, стеклянное сырье, такое как стеклянную трубку или тому подобное, преобразуют в стеклянные контейнеры, например, такие как стеклянные флаконы или тому подобное, при высоких температурах и на открытом пламени. Высокие температуры, которые необходимы при более высоких скоростях оборудования, вызывают испарение более летучих боратных частиц из областей поверхности стекла. Когда это испарение происходит во внутреннем объеме стеклянного контейнера, улетучившиеся боратные частицы повторно оседают в других участках поверхности стеклянного контейнера, что ведет к гетерогенностям композиции в поверхности стеклянного контейнера, в частности, в отношении околоповерхностных областей внутренней части стеклянного контейнера (т. е. тех областей около внутренних поверхностей стеклянного контейнера или непосредственно смежных с ними).
Со ссылкой на фиг. 1 в качестве примера, стеклянный контейнер, такой как стеклянный контейнер для хранения фармацевтической композиции, схематически изображен в сечении. Стеклянный контейнер 100 в целом содержит стеклянный контейнер со стеклянным телом 102. Стеклянное тело 102 идет между внутренней поверхностью 104 и внешней поверхностью 106 и в целом окружает внутренний объем 108. В варианте осуществления стеклянного контейнера 100, представленном на фиг. 1, стеклянное тело 102 в целом содержит область 110 стенки и область 112 основания. Области 110 стенок и область 112 основания может в целом иметь толщину в диапазоне от 0,5 мм до 3,0 мм. Область 110 стенки переходит в область 112 основания через область 114 стыка стенки и основания. Хотя стеклянный контейнер 100 изображен на фиг. 1 имеющим конкретную геометрическую форму (т. е. флакон), следует понимать, что стеклянный контейнер 100 может иметь другие геометрические формы, включая без ограничения вакутейнеры, картриджи, шприцы, цилиндры шприцов, ампулы, бутылки, колбы, склянки, пробирки, стаканы или тому подобное.
Как отмечено в настоящем описании, стеклянный контейнер 100 можно формировать посредством придания стеклянной трубке геометрической формы контейнера или формования стекла в виде геометрической формы контейнера, такой как флакон. Например, по мере того, как один конец стеклянной трубки нагревают для того, чтобы закрывать стеклянную трубку и формировать дно или область 112 основания контейнера 100, больше сильно летучих частиц, таких как боратные частицы и/или щелочные частицы, например, натрия, или тому подобное может улетучиваться из области дна контейнера и повторно оседать в другом месте в контейнере. Улетучивание материала из областей оснований контейнера особенно выражено, поскольку эти участки контейнера подвергаются наиболее обширному преобразованию и, по существу, экспонированы для самых высоких температур. Как результат, участки контейнера, экспонированные для более высоких температур, такие как область 112 основания, могут иметь богатые диоксидом кремния поверхности. Другие участки внутренней поверхности 104 контейнера, которые подвержены осаждению улетучившихся частиц, такие как область 114 стыка стенки и основания, могут иметь слой 105 внутренней поверхности (схематически изображенный на фиг. 2), образованный посредством конденсации улетучившихся частиц, и, по существу, поверхность богата летучими частицами, например, такими как натрий и бор. Например, в случае боратных частиц, участки, подверженные осаждению бора, которые находятся при температуре больше точки отжига композиции стекла, но меньше самой высокой температуры, которой стекло подвергают в течение преобразования, могут вести ко встраиванию бора на поверхности стекла.
SL
SL
SL
SL
SL
SL
SL
SL
SL
Далее, со ссылкой на фиг. 1 и 2, вариант осуществления, представленный на фиг. 2, схематически изображает внутреннюю поверхность 104 области стеклянного контейнера 100, содержащей слой 105 внутренней поверхности, который содержит осажденные улетучившиеся частицы. Композиция слоя 105 внутренней поверхности отличается от композиции стекла глубже в области стенки, например, в средней точке MP области 110 стенки. В частности, на фиг. 2 схематически изображено частичное сечение области 110 стенки стеклянного контейнера 100 с фиг. 1. Стеклянное тело 102 стеклянного контейнера 100 содержит слой 105 внутренней поверхности, который идет от внутренней поверхности 104 стеклянного контейнера 100 в толщину области 110 стенки на глубину D от внутренней поверхности 104 стеклянного контейнера. Композиция стекла в слое 105 внутренней поверхности имеет персистирующую гетерогенность слоя относительно стекла в средней точке MP области стенки, и, по существу, следует понимать, что композиция стекла в слое 105 внутренней поверхности отличается от стекла в средней точке MP области 110 стенки. В некоторых вариантах осуществления толщина T слоя внутренней поверхности составляет по меньшей мере 30 нм. В некоторых вариантах осуществления толщина T слоя внутренней поверхности составляет по меньшей мере 50 нм. В некоторых вариантах осуществления толщина T слоя внутренней поверхности составляет по меньшей мере 100 нм. В некоторых вариантах осуществления толщина T слоя внутренней поверхности составляет по меньшей мере 150 нм. В некоторых других вариантах осуществления толщина T слоя внутренней поверхности составляет по меньшей мере 200 нм или даже приблизительно 250 нм. В некоторых других вариантах осуществления толщина T слоя внутренней поверхности составляет по меньшей мере 300 нм или даже приблизительно 350 нм. В других вариантах осуществления, толщина T слоя внутренней поверхности составляет по меньшей мере 500 нм. В некоторых вариантах осуществления слой внутренней поверхности может идти на толщину T по меньшей мере 1 мкм или даже по меньшей мере 2 мкм.
2
2
3
2
В определенных вариантах осуществления, описанных в настоящем описании, фраза «персистирующая гетерогенность слоя» обозначает, что концентрация составляющих компонентов (например, SiO, AlO, NaO и т. д.) композиции стекла в слое 105 внутренней поверхности варьирует относительно концентрации тех же составляющих компонентов в средней точке толщины стеклянного тела (т. е. в точке вдоль линии средних точек MP, которая равномерно разделяет стеклянное тело между внутренней поверхностью 104 и внешней поверхностью 106) на количество, которое будет вести к отслаиванию стеклянного тела при долгосрочном экспонировании для раствора, содержащегося в стеклянном контейнере. В определенных вариантах осуществления, описанных в настоящем описании, персистирующая гетерогенность слоя в слое внутренней поверхности стеклянного тела является такой, что экстремумы (т. е., минимум или максимум) концентрации в слое для каждого из составляющих компонентов композиции стекла в слое 105 внутренней поверхности составляет меньше 92% или больше 108% относительно того же составляющего компонента в средней точке толщины стеклянного тела, когда стеклянный контейнер 100 находится в состоянии как получено. В других вариантах осуществления персистирующая гетерогенность слоя в слое 105 внутренней поверхности стеклянного тела является такой, что экстремумы концентрации в слое для каждого из составляющих компонентов композиции стекла в слое 105 внутренней поверхности составляют меньше 90% или больше 110% относительно того же составляющего компонента в средней точке толщины стеклянного тела, когда стеклянный контейнер 100 находится в состоянии как получено. В других вариантах осуществления персистирующая гетерогенность слоя в слое 105 внутренней поверхности стеклянного тела является такой, что экстремумы концентрации в слое для каждого из составляющих компонентов композиции стекла в слое 105 внутренней поверхности составляют меньше 80% или больше 120% относительно того же составляющего компонента в средней точке толщины стеклянного тела, когда стеклянный контейнер 100 находится в состоянии как получено. В некоторых вариантах осуществления персистирующая гетерогенность слоя является исключительной для составляющих компонентов композиции стекла, которые присутствуют в количестве меньше чем 2 моль. %. Персистирующая гетерогенность слоя также является исключительной для любой воды, которая может присутствовать в композиции стекла.
2
2
3
2
В определенных вариантах осуществления, описанных в настоящем описании, фраза «персистирующая однородность слоя» обозначает, что концентрация составляющих компонентов (например, SiO, AlO, NaO и т. д.) композиции стекла во внутренней области не варьирует относительно концентрации тех же составляющих компонентов в средней точке толщины стеклянного тела (т. е. в точке вдоль линии средних точек MP, которая равномерно разделяет стеклянное тело между модифицированной внутренней поверхностью 104 и внешней поверхностью 106) на количество, которое будет вести к отслаиванию стеклянного тела при долгосрочном экспонировании для раствора, содержащегося в стеклянном контейнере. В определенных вариантах осуществления, описанных в настоящем описании, персистирующая однородность слоя во внутренней области стеклянного тела является такой, что экстремумы (т. е. минимум или максимум) концентрации в слое для каждого из составляющих компонентов композиции стекла во внутренней области 120 составляют≥80% и≤120% относительно того же составляющего компонента в средней точке толщины стеклянного тела после удаления слоя внутренней поверхности с персистирующей гетерогенностью слоя из стеклянного контейнера. В других вариантах осуществления персистирующая однородность слоя во внутренней области стеклянного тела является такой, что экстремумы концентрации в слое для каждого из составляющих компонентов композиции стекла во внутренней области 120 составляют≥90% и≤110% относительно того же составляющего компонента в средней точке толщины стеклянного тела после удаления слоя внутренней поверхности с персистирующей гетерогенностью слоя из стеклянного контейнера. В других вариантах осуществления персистирующая однородность слоя во внутренней области стеклянного тела является такой, что экстремумы концентрации в слое для каждого из составляющих компонентов композиции стекла во внутренней области 120 составляют≥92% и≤108% относительно того же составляющего компонента в средней точке толщины стеклянного тела после удаления слоя внутренней поверхности с персистирующей гетерогенностью слоя из стеклянного контейнера. В некоторых вариантах осуществления персистирующая однородность слоя является исключительной для составляющих компонентов композиции стекла, которые присутствуют в количестве меньше чем 2 моль. %. Персистирующая однородность слоя также является исключительно для любой воды, которая может присутствовать в композиции стекла.
Термин «состояние как получено», как используют в настоящем описании, относится к композиции стеклянного контейнера 100 в продаваемом состоянии с любыми покрытиями или обработками, которые обычно входят в конечный коммерческий продукт. Покрытия, которые могут входить в стеклянные контейнеры в «состоянии как получено», могут включать смазочные и тепловые покрытия или барьерное покрытие, такое как PECVD диоксид кремния. Обработки, которым контейнеры в «состоянии как получено» могут подвергаться, включают химическое или термическое упрочнение, отжиг или тому подобное. Одним исключением для «состояния как получено» являются стеклянные контейнеры, обработанные сульфатами или фторидами. Как рассмотрено более подробно далее, CDR обработанных стеклянных контейнеров в определенных вариантах осуществления измеряют перед проведением обработки.
Если слой 105 внутренней поверхности из осажденных улетучившихся частиц остается на внутренней поверхности 104 или повторно встраивается в течение процесса отжига, растворы, содержащиеся в контейнере, могут выщелачивать осажденные улетучившиеся частицы из слоя 105 внутренней поверхности. Когда эти улетучившиеся частицы выщелачиваются из стекла, на внутренней поверхности 104 остается большая стеклянная сеть (гель) из диоксида кремния, которая набухает и деформируется в ходе гидратации и в конечном итоге откалывается от поверхности (т. е. происходит отслоение внутренней поверхности 104 стеклянного контейнера 100), потенциально внося твердые частицы в раствор, содержащийся в стеклянном контейнере. В определенных вариантах осуществления, где стеклянный контейнер представляет собой флакон, такой как изображено на фиг. 1, формирование шейки флакона может вызывать улетучивание боратных частиц и щелочных частиц, например, таких как натрий. Затем эти улетучившиеся боратные частицы и щелочные частицы могут повторно оседать на области 110 стенки, области 116 плеча, области 112 основания и области 114 стыка стенки и основания и нижней боковой стенке (область 110 около 114) стеклянного контейнера 100. Таким образом, в таких вариантах осуществления область нижней боковой стенки и область 114 стыка стенки и основания стеклянного контейнера 100 содержат более высокие количества боратных частиц и щелочных частиц, чем область 110 стенки стеклянного контейнера 100. Когда стеклянный контейнер 100 заполняют раствором, например, таким как фармацевтическое соединение, боратные частицы и щелочные частицы могут растворяться в фармацевтическом соединении, оставляя на поверхности области 114 стыка стенки и основания высокие концентрации диоксида кремния, например, силикагель, по сравнению с областью 110 стенки. Это поверхностный слой с высокими концентрациями диоксида кремния может с течением времени набухать из-за продолжающейся реакции с фармацевтическим средством и коробиться от индуцированного напряжения, что вызывает отслаивание материала от области нижней боковой стенки и области 114 стыка стенки и основания стеклянного контейнера 100. Фактически это отслаивание настолько распространено, что 24 марта 2011 года U.S. Food and Drug Administration выпустило для производителей уведомление с рекомендациями относительно возможного формирования стеклянных пластинок в стеклянных флаконах малого объема.
Как указано выше, отслаивание может вести к высвобождению богатых диоксидом кремния стеклянных чешуек или пластинок в раствор, содержащийся в стеклянном контейнере, после длительного экспонирования для раствора. И, из-за улетучивания определенных частиц, таких как бораты и щелочи, область основания и область стыка стенки и основания стеклянного контейнера представляют собой наиболее вероятные области стеклянного контейнера, содержащие богатые диоксидом кремния слои. Соответственно, риск отслаивания стеклянного контейнера выше всего в области нижней боковой стенки и области стыка стенки и основания стеклянного контейнера. Однако стандартные способы определения химической гетерогенности стеклянных контейнеров не являются специально оптимизированными или сфокусированными для того, чтобы получать надежные результаты, исходя из вышеуказанных вопросов.
Стандартные способы исследования химической гетерогенности стеклянных изделий включают тест USP <660>, тест с метиленовым синим, тест USP <1660> и Schott Quicktest, который описан в патенте США № 9322766. Однако каждый из этих способов тестирования имеет недостатки, как раскрыто в настоящем описании далее.
Для USP <660> Surface Glass Test стеклянные контейнеры необходимо заполнять текучим веществом для обработки до 90% емкости, таким образом так усредняют результаты по всей площади внутренней поверхности стекла и не сосредотачиваются на стыке стенки и основания и нижней боковой стенке стеклянного контейнера, которые имеют более высокий риск отслаивания. Например, высокая химическая гетерогенность в области стыка стенки и основания будет разбавлена при заполнении на 90%. Кроме того, количество текучего вещества, используемого для каждого контейнера представляет собой почти полное количество стеклянного контейнера. Кроме того, результаты USP <660> Surface Glass Test могут маскировать присутствие сульфатов аммония или покрытий поверхности. Таким образом, USP <660> Surface Glass Test не направлен конкретно на области стеклянного контейнера, которые вероятно подвержены отслаиванию, что препятствует обнаружению осажденного материала, который может быть образован в течение процесса превращения. USP <660> Surface Glass Test не является надежным тестом для определения химической гетерогенности стеклянных контейнеров.
Тест с метиленовым синим стандартно используют для того, чтобы показывать, путем окрашивания, участки, в которых присутствуют определенные химические компоненты. Однако метиленовый синий не надежно окрашивает области стекла, которые имеют высокий риск отслаивания, и метиленовый синий не дает количественных результатов. Кроме того, метиленовый синий склонен давать ложноположительные результаты. Таким образом, метиленовый синий не является надежным тестом для определения химической гетерогенности стеклянных контейнеров.
Тест USP <1660> рекомендует нагревание при повышенных температурах. Эти повышенные температуры могут вызывать растворение чешуек или пластинок, в тестовом растворе, что ведет к ненадежным результатам. Также набухание и разрыхление богатого диоксидом кремния слоя занимает продолжительные периоды времени, что не всегда воспроизводимо при процедурах ускоренного тестирования. Кроме того, процедуры ускоренного тестирования могут активировать химические механизмы, которые или не возникают за применимый срок службы стеклянного контейнера или представляют собой другие химические механизмы, нежели те, которые фактически имеют место. Таким образом, процедуры ускоренного тестирования USP <1660> могут вести к ненадежным результатам тестирования. Наконец, USP <1660> не предусматривает положительный контроль. Процедуры ускоренного тестирования и тестовые растворы, используемые в USP <1660>, не предусматривают сравнение тестируемой популяции с партией стеклянных контейнеров положительного контроля, которые имеют достоверный риск отслаивания. Таким образом, USP <1660> не является надежным тестом для определения химической гетерогенности стеклянных контейнеров.
Schott Quicktest не учитывает всю химическую гетерогенность в стеклянном контейнере. Таким образом, стеклянные контейнеры, которые проходят Schott Quicktest, на своей поверхности стекла все еще могут иметь химическую гетерогенность, которая может вести к отслаиванию. В частности, в Schott Quicktest измеряют только количество осаждения натрия на поверхности стекла; в нем не учитывают улетучивание и осаждение боратных частиц. В Schott Quicktest также не учитывают эффект, который отжиг оказывает на стеклянный контейнер, результатом чего является повторное встраивание осажденного материала с поверхности стекла в стеклянную сеть. Таким образом, Schott Quicktest не является надежным тестом для определения химической гетерогенности стеклянных контейнеров.
Ввиду вышеуказанных недостатков стандартных тестов, варианты осуществления, раскрытые в настоящем описании, предусматривают способы определения химической гетерогенности стеклянных контейнеров, и некоторые варианты осуществления, в частности, предусматривают способы определения химической гетерогенности областей стеклянных контейнеров, которые имеют высокий риск отслаивания в результате их химической гетерогенности. За счет фокусировки тестирования на области стеклянного контейнера, которая имеет высокий риск отслаивания, можно достичь точных результатов без необходимости заполнять стеклянные контейнеры до уровня заполнения 90%, как того требует USP <660>. Соответственно, в определенных вариантах осуществления, можно одновременно тестировать множество стеклянных контейнеров с использованием совсем небольшого количества растворителя и получать высокоточные результаты.
В определенных вариантах осуществления, раскрытых в настоящем описании, химическую гетерогенность стеклянного контейнера можно измерять посредством вычисления соотношения химической долговечности (CDR) стеклянного контейнера. CDR стеклянного контейнера представляет собой соотношение объема титрующего вещества для стеклянного контейнера в состоянии как получено и объема титрующего вещества для травленного стеклянного контейнера. Как используют в настоящем описании, термин «стеклянный контейнер как получено» относится к контейнеру в продаваемом состоянии с любыми покрытиями или обработками, которые обычно содержатся в конечном коммерческом продукте. Однако, одним исключением для «стеклянного контейнера как получено» являются стеклянные контейнеры, обработанные сульфатами или фторидами. Как рассмотрено более подробно далее, CDR обработанных сульфатами или фторидами стеклянных контейнеров в определенных вариантах осуществления измеряют перед проведением обработки сульфатами или фторидами. Покрытия, которые могут содержаться на стеклянных контейнерах в «стеклянном контейнере как получено», могут включать смазочные и тепловые покрытия или барьерное покрытие, такое как PECVD диоксид кремния. Обработки, которым «стеклянный контейнер как получено» можно подвергать, включают химическое или термическое упрочнение, отжиг или тому подобное. CDR стеклянного контейнера можно вычислять с использованием следующей формулы (1):
CDR=(объем титрующего вещества как получено)/(объем титрующего вещества после травления) (1)
≈
Вычисляя CDR стеклянного контейнера с использованием приведенного выше уравнения (1), можно определять химическую гетерогенность стеклянного контейнера. А именно, стеклянный контейнер, имеющий CDR около единицы (т. е. CDR  1), имеют минимальную химическую гетерогенность и, следовательно, имеют небольшой или нулевой риск отслаивания. Аналогичным образом, стеклянный контейнер, который имеет CDR, значительно отклоняющееся от единицы, то есть имеет CDR значительно больше или значительно меньше чем 1, имеет химическую гетерогенность и, следовательно, имеет более высокий риск отслаивания. В определенных вариантах осуществления, стеклянные контейнеры, имеющие CDR от≥0,6 до≤1,6, например, от≥0,7 до≤1,5, можно рассматривать имеющими минимальную химическую гетерогенность и маловероятно подверженными отслаиванию. В других вариантах осуществления стеклянные контейнеры, имеющие CDR от≥0,8 до≤1,2, например, от≥0,9 до≤1,1, можно рассматривать не имеющими химическую гетерогенность и маловероятно подверженными отслаиванию. По мере отклонения CDR от желаемого диапазона, риск отслаивания возрастает.
≈
В одном или нескольких вариантах осуществления стеклянные контейнерные маловероятно подвержены отслаиванию, если значение CDR меньше 6,0, например, ≤5,5, ≤5,0, ≤4,5, ≤4,0, ≤3,5, ≤3,0, ≤2,5, ≤2,0 или≤1,5. Как описано выше, чем ближе значение CDR к единице (т. е. CDR  1,0), тем меньше вероятность возникновения отслаивания. Соответственно, даже несмотря на то, что значение CDR меньше 6,0 указывает на то, что отслаивание маловероятно, стеклянный контейнер, имеющий значение CDR, например, 3,0 менее вероятно подвержен отслаиванию, чем стеклянный контейнер, имеющий значение CDR выше 3,0, например, такой как стеклянный контейнер, имеющий значение CDR 4,0. Следовательно, также следует понимать, что в тесте на CDR измеряют вероятность того, что отслаивание возникнет в стеклянном контейнере. Соответственно, несмотря на то, что стеклянные контейнеры со значением CDR меньше 6,0 имеют низкую предрасположенность к отслаиванию, наличие значения CDR меньше 6,0 не гарантирует, что стеклянный контейнер не будет отслаиваться при любых условиях (таких как длительное время хранения и щелочное содержимое контейнера). По мере возрастания значения CDR от 1,0, вероятность отслаивания также возрастает. Таким образом, даже стеклянные контейнеры со значением CDR 2,0, имеют более высокий риск отслаивания, чем стеклянные контейнеры со значением CDR 1,0. Поэтому, в определенных ситуациях, где отслаивание стеклянного контейнера может причинить незначительный вред, стеклянного контейнера со значением CDR, например, 2,0 может быть достаточно. Но в ситуациях, где отслаивание может причинять значительный вред, может требоваться стеклянный контейнер со значением CDR приблизительно 1,0.
Далее описаны варианты осуществления способов получения объема титрующего вещества как получено и объема титрующего вещества после травления. Используют множество стеклянных контейнеров, и каждый стеклянный контейнер из множества может иметь схожие композиции, геометрии и емкость, как у других стеклянных контейнеров из множества. Как используют в настоящем описании, «схожие композиции, геометрии и емкости» обозначает, что каждый стеклянный контейнер имеет ту же композицию, имеет ту же емкость и имеет ту же геометрическую форму, принимая во внимания обоснованные производственные допуски. Сначала стеклянные контейнеры споласкивают по меньшей мере три раза водой высокой чистоты для того, чтобы удалять любые загрязнители окружающей среды, которые могут присутствовать на внутренней поверхности стеклянных контейнеров. Как используют в настоящем описании, «вода высокой чистоты» относится к воде, которая имеет по меньшей мере 10 МОм-см, такой как очищенная вода по определению USP <1231>, свежая дистиллированная вода, вода, соответствующая современной очищенной воде по EP [EP, глава 4.1.1 - Water], вода R или R1, или вода без диоксида углерода по USP. После стеклянные контейнеры споласкивают водой высокой чистоты, опустошают их, а воду высокой чистоты выбрасывают, и контейнеры полностью опустошают и сушат постукиванием, например, посредством повторного постукивания контейнером по мягкой поверхности до тех пор, пока из стеклянного контейнера больше не будет выходить вод высокой чистоты.
После споласкивания стеклянных контейнеров вычисляют количество растворителя, необходимое для того, чтобы определять химическую гетерогенность стеклянного контейнера. Как раскрыто выше, область стыка стенки и основания стеклянного контейнера имеет высокий риск отслаивания, обусловленный химической гетерогенностью. Таким образом, риск отслаивания стеклянного контейнера можно оценивать посредством заполнения стеклянного контейнера достаточным количеством растворителя для того, чтобы покрывать гетерогенную область стеклянного контейнера (такую как стык стенки и основания и слегка выше стыка стенки и основания). В определенных вариантах осуществления этого можно достичь посредством заполнения стеклянного контейнера растворителем так, что растворитель составляет от≥5,0% по объему стеклянного контейнера до≤50,0% по объему стеклянного контейнера, например, от≥6,0% по объему стеклянного контейнера до≤35,0% по объему стеклянного контейнера, от≥8,0% по объему стеклянного контейнера до≤25,0% по объему стеклянного контейнера, от≥9,0% по объему стеклянного контейнера до≤15,0% по объему стеклянного контейнера, или даже от≥10,0% по объему стеклянного контейнера до≤14,0% по объему стеклянного контейнера. В других вариантах осуществления стеклянный контейнер можно заполнять растворителем так, что растворитель составляет от≥11,0% по объему стеклянного контейнера до≤13,0% по объему стеклянного контейнера, например, приблизительно 12,5% по объему стеклянного контейнера. Количество растворителя, которое необходимо для того, чтобы заполнять стеклянный контейнер до требуемой процентной доли, вычисляют посредством заполнения по меньшей мере 6 стеклянных контейнеров до емкости до краев и усреднения емкости до краев по меньшей мере 6 стеклянных контейнеров. Эту усредненную емкость до краев затем можно использовать для того, чтобы вычислять объем растворителя, который следует добавлять в стеклянный контейнер, чтобы соответствовать желаемой процентной доле. В качестве примера, и без ограничения, если усредненная емкость до краев по меньшей мере 6 стеклянных контейнеров составляет 10,0 мл и желаемая процентная доля составляет 12,5% по объему, фактический объем, до которого стеклянные контейнеры заполняют растворителем, составляет 1,25 мл, при воспроизводимости измерений по меньшей мере 0,1 мл. В определенных вариантах осуществления, растворитель представляет собой воду высокой чистоты. В других вариантах осуществления растворитель может представлять собой раствор кислоты, основания или глицина.
В определенных вариантах осуществления общее число стеклянных контейнеров, подлежащих тестированию, определяют на основе фактического объема растворителя, который добавляют в стеклянные контейнеры, и объема раствора, необходимого для того, чтобы осуществлять титрование. В некоторых вариантах осуществления титрование требует≥25 мл раствора, например, ≥40 мл раствора, или даже≥45 мл раствора. В некоторых вариантах осуществления титрование требует≥50 мл раствора, например, ≥60 мл раствора, или даже≥100 мл раствора. Следует понимать, что можно формировать избыток раствора (т. е. превышающий количество раствора, необходимое для того, чтобы осуществлять титрование), и тогда количество раствора, необходимое для проведения титрования, можно отделять от избытка раствора. Тогда избыток раствора можно использовать для других тестов. Для небольших контейнеров с высокими нормализованными значениями титрования можно использовать 25 мл, и требуется только 1 повторение. Однако, по мере увеличения емкости контейнера и уменьшения объема титрующего вещества, объединенный объем возрастает до 50 мл, а повторения возрастают до 2 и 3. Для флаконов с емкостью до краев > 100 мл, для теста необходимо 100 мл раствора из по меньшей мере 3 контейнеров для титрования с использованием 3 повторных титрований. Поэтому, чтобы вычислять необходимое число контейнеров: [(объединенный объем для титрования - 25, 50 или 100 мл)/ 0,125*(объем до краев)]=число флаконов на повторение. Это число должно быть больше 3, и обычно его увеличивают на 5-10% для того, чтобы учитывать потери при испарении в ходе автоклавирования. Всего необходимо флаконов=число флаконов на повторение *(число повторений). В определенных вариантах осуществления число стеклянных контейнеров, которые можно тестировать, составляет от ≥10 стеклянных контейнеров до ≤300 стеклянных контейнеров, например, от ≥100 стеклянных контейнеров до ≤250 стеклянных контейнеров или даже от ≥120 стеклянных контейнеров до ≤220 стеклянных контейнеров. Следует понимать, что это число будет варьировать в зависимости от размера контейнеров, подлежащих тестированию.
Число стеклянных контейнеров, подлежащих тестированию, как определяют посредством вышеуказанного вычисления, заполняют растворителем до желаемой процентной доли и закрывают очищенной алюминиевой фольгой сверхглубокого вакуума или выщелоченным стеклянным изделием, например, таким как чашка Петри. Когда закрыты, стеклянные контейнеры нагревают до температуры от ≥90°C до ≤130°C, например, от ≥95°C до ≤125°C. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, нагревание включает размещение закрытых стеклянных контейнеров в автоклаве, содержащем воду при температуре окружающей среды. Закрытые стеклянные контейнеры можно поддерживать выше уровня воды в автоклаве, чтобы гарантировать, что их не контаминируют водой в автоклаве. Когда стеклянные контейнеры загружены в автоклав, его нагревают приблизительно до 100°C и пару позволяют выходить из вентиляционного крана в течение приблизительно 10 минут. По истечении приблизительно 10 минут, вентиляционный кран закрывают и автоклав нагревают приблизительно от 100°C приблизительно до 121°C со скоростью приблизительно 1°C в минуту. Температуру автоклава поддерживают на 121 ± 1°C в течение 60 ± 1 минут. Впоследствии, температуру автоклава снижают приблизительно от 121°C приблизительно до 100°C со скоростью приблизительно 0,5°C в минуту с вентиляцией для того, чтобы предотвращать образование вакуума в автоклаве. Автоклав оставляют остывать приблизительно до 95°C прежде, чем его открывают, и удаляют стеклянные контейнеры из автоклава. Затем стеклянные контейнеры можно охлаждать на водяной бане приблизительно при 80°C, то есть наполнять холодной проточной водопроводной водой. В некоторых вариантах осуществления вместо водяной бани используют холодильную плиту и вентиляторы. Независимо от того, используют ли водяную баню или холодильную плиту для охлаждения стеклянных контейнеров, стеклянные контейнеры следует охлаждать в течение ≤30 минут, например, ≤25 минут, ≤20 минут или даже ≤10 минут. После охлаждения, температура раствора в стеклянных контейнерах должна составлять ≤25°C, например, ≤23°C.
В определенных вариантах осуществления, раствор титруют в течение не более чем одного часа после удаления стеклянных контейнеров из автоклава. Для того чтобы титровать раствор, раствор из каждого из стеклянных контейнеров объединяют в одном сосуде с использованием предварительно очищенной воронки. Объем объединенного раствора должен быть больше чем или равен количеству, необходимому для титрования. Правильный объем (25, 50 или 100 мл) объединенного раствора измеряют и помещают в предварительно выщелоченный сосуд, подходящий для проведения титрования. После объединения, в соответствии с вариантами осуществления, собирают подходящее количество объединенного раствора, необходимое для титрования, и добавляют индикатор метиловый красный. В определенных вариантах осуществления, добавляют приблизительно 0,05 мл индикатора метилового красного на 25 мл раствора.
Формулируют пустую пробу для титрования, имеющую по существу тот же объем, что и объединенный раствор из стеклянных контейнеров, которую формулируют из воды высокой чистоты с добавлением 0,05 мл метилового красного на 25 мл воды высокой чистоты.
В определенных вариантах осуществления, пустую пробу для титрования титруют посредством добавления 0,01 M HCl в пустую пробу для титрования по каплям. Регистрируют объем HCl, необходимый для того, чтобы менять цвет пустой пробы для титрования, который должен составлять менее 0,1 мл на 100 мл объединенного раствора. Объединенный раствор из стеклянных контейнеров аналогичным образом титруют посредством добавления 0,01 M HCl в объединенный раствор по каплям. Регистрируют объем HCl, необходимый для того, чтобы менять цвет объединенного раствора. Следует понимать, что объединенный раствор и пустую пробу можно титровать в любом порядке. В некоторых вариантах осуществления объем HCl, необходимый для того, чтобы менять цвет пустой пробы для титрования, вычитают из объема HCl, необходимого для того, чтобы менять цвет объединенного раствора. Результаты титрования регистрируют в миллилитрах 0,01 M HCl на 100 мл объединенного раствора. Этот результат представляет собой объем титрующего вещества как получено.
Далее раскрыты варианты осуществления способов определения объема титрующего вещества после травления. Способы определения объема титрующего вещества после травления схожи со способами, описанными выше для объема титрующего вещества как получено; однако для того, чтобы определять объем титрующего вещества после травления, тонкий слой внутренней поверхности стеклянного контейнера удаляют посредством травления. Травление может происходить на внутренней поверхности стеклянного контейнера или на внутренней и внешней поверхностях стеклянного контейнера.
2
4
3
3
4
3
3
В соответствии с вариантами осуществления, подходящие травящие средства для удаления слоя внутренней поверхности стеклянного контейнера представляют собой смеси HCl и HF. Подходящие травящие средства раскрыты, например, в публикации патентной заявки США № 2016/0145150, которая включена в настоящее описание в полном объеме. В определенных вариантах осуществления травящее средство представляет собой травящее средство марки со следовыми количествами металлов, такое как HCl A1445-212 производства Fisher Scientific и HF 9560-06 производства JT Baker или как раскрыто в патенте США № 9346707, который включен в настоящее описание посредством ссылки в полном объеме. В некоторых вариантах осуществления травящее средство может содержать HF в концентрации от ≥1,0 M до ≤3,0 M, например, от ≥1,5 M до≤2,5 M, например, приблизительно 2,0 M. В определенных вариантах осуществления, травящее средство может содержать HCl в концентрации от ≥2,0 M до ≤4,0 M, например, от ≥2,5 M до ≤3,5 M, например, приблизительно 3,0 M. Следует понимать, что концентрацию как HF, так и HCl можно выбирать для того, чтобы достигать желаемой скорости травления для конкретной композиции стекла, которая подлежит травлению. Следует понимать, что в одном или нескольких вариантах осуществления другие неорганические кислоты, например, такие как HSO, HNO, HPO, HBO и HBr, можно использовать вместо HF и/или HCl или в дополнение к ним.
Как указано выше, концентрацию HF и HCl в травящем средстве выбирают с тем, чтобы травящее средство травило стеклянный контейнер с желаемой скоростью травления. Желаемую скорость травления выбирают для того, чтобы травить слой внутренней поверхности стеклянного контейнера, который имеет толщину от ≥0,75 мкм до ≤15 мкм в течение длительности от ≥1 минуты до ≤60 минут. В определенных вариантах осуществления, толщина слоя внутренней поверхности стеклянного контейнера, который удаляют, составляет от ≥0,75 мкм до ≤5 мкм, например, от ≥0,85 мкм до ≤1,5 мкм или даже от ≥0,95 мкм до ≤1,25 мкм. В определенных вариантах осуществления, толщина слоя внутренней поверхности стеклянного контейнера, который удаляют, составляет по меньшей мере 1,00 мкм. В определенных вариантах осуществления, длительность процесса травления составляет от ≥1,0 минуты до ≤60 минут, например, от ≥2,0 минуты до ≤4,0 минуты. В других вариантах осуществления длительность процесса травления составляет от ≥2,5 минуты до ≤3,5 минуты, например, приблизительно 3,0 минуты. Без ограничения любой конкретной теорией, полагают, что улетучившиеся составляющие оседают и повторно встраиваются в стеклянный контейнер на глубинах приблизительно до 500 нм. Следовательно, желательно удалять больше чем 500 нм посредством травления с тем, чтобы титрующее вещество контактировало с областью стеклянного контейнера, имеющей внутреннюю концентрацию (т. е. концентрацию без улетучившихся и осажденных компонентов). Следует понимать, что травление можно проводить, помещая травящее средство внутрь стеклянного контейнера или погружая стеклянный контейнер в ванну с травящим средством. Толщину можно определять, в определенных вариантах осуществления с помощью следующего уравнения: толщина=масса/плотность/ площадь поверхности, которую травили.
В соответствии с вариантами осуществления, после травления стеклянных контейнеров, их вымачивают в водяной бане комнатной температуры в течение приблизительно 5 минут. По истечении времени вымачивания в 5 минут, стеклянные контейнеры вымачивают во второй водяной бане в течение приблизительно 5 минут. Этот процесс можно повторять любое число раз для того, чтобы удалять остаточное травящее средство из стеклянных контейнеров. По завершении всех стадий вымачивания, стеклянные контейнеры, в соответствии с некоторыми вариантами осуществления, промывают приблизительно 6 раз водой, имеющей проводимость 18 МОм-см или больше, такой как очищенная вода по определению USP <1231>, свежая дистиллированная вода, вода, соответствующая существующей очищенной воде EP [EP, глава 4.1.1 - Water], вода R или R1 или вода без диоксида углерода по USP. В некоторых вариантах осуществления стеклянные контейнеры промывают три раза в воде 16 МОм-см и впоследствии контейнеры промывают по меньшей мере три раза в воде 18 МОм-см, чтобы гарантировать, что травленные поверхности стеклянных контейнеров не содержат загрязнителей.
Когда стеклянные контейнеры прошли травление и очистку, вычисляют количество растворителя, необходимое для того, чтобы определять химическую гетерогенность стеклянного контейнера. В соответствии с вариантами осуществления, приблизительно то же количество растворителя следует добавлять в травленные стеклянные контейнеры, что и количество растворителя, которое добавляли в стеклянные контейнеры как получено, чтобы приблизительно те же области стеклянных контейнеров измерять посредством титрования после травления. В определенных вариантах осуществления, этого можно достичь посредством заполнения травленных стеклянных контейнеров растворителем так, что растворитель составляет от ≥5,0% по объему стеклянного контейнера до ≤50,0% по объему стеклянного контейнера, например, от ≥6,0% по объему стеклянного контейнера до ≤35,0% по объему стеклянного контейнера, от ≥8,0% по объему стеклянного контейнера до ≤25,0% по объему стеклянного контейнера, от ≥9,0% по объему стеклянного контейнера до ≤15% по объему стеклянного контейнера или даже от ≥10,0% по объему стеклянного контейнера до ≤14,0% по объему стеклянного контейнера. В других вариантах осуществления травленные стеклянные контейнеры можно заполнять растворителем так, что растворитель составляет от ≥11,0% по объему стеклянного контейнера до ≤13,0% по объему стеклянного контейнера, например, приблизительно 12,5% по объему стеклянного контейнера. Количество растворителя, которое необходимо для того, чтобы заполнять травленный стеклянный контейнер до требуемой процентной доли, вычисляют посредством заполнения по меньшей мере 6 травленных стеклянных контейнеров до емкости до краев и усреднения емкости до краев по меньшей мере 6 травленных стеклянных контейнеров. Эту усредненную емкость до краев затем можно использовать для того, чтобы вычислять фактический объем растворителя, который следует добавлять в стеклянный контейнер, чтобы соответствовать желаемой процентной доле. В определенных вариантах осуществления, растворитель представляет собой воду высокой чистоты. В некоторых вариантах осуществления растворитель может представлять собой раствор кислоты, основания или глицина.
В определенных вариантах осуществления, общее число травленных стеклянных контейнеров, подлежащих тестированию, следует определять, исходя из фактического объема растворителя, который добавляют в стеклянные контейнеры, и объема раствора, необходимого для того, чтобы осуществлять титрование. В некоторых вариантах осуществления титрование требует≥25 мл раствора, например, ≥40 мл раствора или даже≥45 мл раствора. В некоторых вариантах осуществления титрование требует≥50 мл раствора, например, ≥60 мл раствора или даже ≥100 мл раствора. Следует понимать, что можно формировать избыток раствора (т. е. превышающий количество раствора, необходимое для того, чтобы осуществлять титрование), и тогда количество раствора, необходимое для проведения титрования, можно отделять от избытка раствора. Число травленных стеклянных контейнеров, подлежащих тестированию, можно определять как определено выше. В определенных вариантах осуществления число стеклянных контейнеров, которые можно тестировать, составляет от ≥10 стеклянных контейнеров до ≤300 стеклянных контейнеров, например, от ≥100 стеклянных контейнеров до ≤250 стеклянных контейнеров или даже от ≥120 стеклянных контейнеров до ≤220 стеклянных контейнеров. Следует понимать, что число контейнеров варьирует в зависимости от емкости контейнеров, подлежащих тестированию.
Определенное число травленных стеклянных контейнеров, подлежащих тестированию, как определяют посредством вышеуказанного вычисления, заполняют желаемой процентной долей растворителя и закрывают очищенной алюминиевой фольгой сверхглубокого вакуума или выщелоченным стеклянным изделием, например, таким как чашка Петри. Когда закрыты, стеклянные контейнеры нагревают до температуры от≥90°C до≤130°C, например, от≥95°C до≤125°C. В некоторых вариантах осуществления нагревание включает размещение травленных стеклянных контейнеров в автоклаве, содержащем воду при температуре окружающей среды. Закрытые травленные стеклянные контейнеры можно поддерживать выше уровня воды в автоклаве, чтобы гарантировать, что их не контаминируют водой в автоклаве. Когда стеклянные контейнеры загружены в автоклав, их нагревают приблизительно до 100°C и пару позволяют выходить из вентиляционного крана в течение приблизительно 10 минут. По истечении приблизительно 10 минут, вентиляционный кран закрывают и автоклав нагревают приблизительно от 100°C приблизительно до 121°C со скоростью приблизительно 1°C в минуту. Температуру автоклава поддерживают на 121 ± 1°C в течение 60 ± 1 минут. Впоследствии, температуру автоклава снижают приблизительно от 121°C приблизительно до 100°C со скоростью приблизительно 0,5°C в минуту с вентиляцией для того, чтобы предотвращать образование вакуума в автоклаве. Автоклав оставляют остывать приблизительно до 95°C прежде, чем его открывают, и удаляют стеклянные контейнеры из автоклава. Затем стеклянные контейнеры можно охлаждать на водяной бане приблизительно при 80°C, то есть наполнять холодной проточной водопроводной водой. В некоторых вариантах осуществления вместо водяной бани используют холодильную плиту и вентиляторы. Независимо от того, используют ли водяную баню или холодильную плиту для охлаждения стеклянных контейнеров, стеклянные контейнеры следует охлаждать в течение ≤30 минут, например, ≤25 минут или даже ≤20 минут. После охлаждения, температура раствора в травленных стеклянных контейнерах должна составлять ≤25°C, например, ≤23°C.
В определенных вариантах осуществления, раствор титруют в течение не более чем одного часа после удаления травленных стеклянных контейнеров из автоклава. Для того чтобы титровать раствор, раствор из каждого из травленных стеклянных контейнеров объединяют в одном сосуде с использованием предварительно очищенной воронки. Как рассмотрено выше, объем объединенного количества раствора должен быть не меньше количества, необходимого для того, чтобы титровать раствор. После объединения, в соответствии с вариантами осуществления, извлекают количество объединенного раствора, необходимое для проведения титрования, и добавляют красный индикатор. В определенных вариантах осуществления добавляют приблизительно 0,05 мл индикатора метилового красного на 25 мл раствора.
Формулируют пустую пробу для титрования, имеющую по существу тот же объем, что и объединенный раствор из стеклянных контейнеров. Объем пустой пробы для титрования по существу тот же, что и объем, необходимый для титрования раствора, и его формулируют из воды высокой чистоты, такой как очищенная вода по определению USP <1231>, свежая дистиллированная вода, вода, соответствующая существующей очищенной воде EP [EP, глава 4.1.1 - Water], вода R или R1 или вода без диоксида углерода по USP, с добавлением 0,05 мл метилового красного на 25 мл воды высокой чистоты.
В определенных вариантах осуществления, пустую пробу для титрования титруют посредством добавления 0,01 M HCl в пустую пробу для титрования по каплям. Регистрируют объем HCl, необходимый для того, чтобы менять цвет пустой пробы для титрования. Объединенный раствор из травленных стеклянных контейнеров титруют посредством добавления 0,01 M HCl в объединенный раствор по каплям. Регистрируют объем HCl, необходимый для того, чтобы менять цвет объединенного раствора. В некоторых вариантах осуществления объем HCl, необходимый для того, чтобы менять цвет пустой пробы для титрования, вычитают из объема HCl, необходимого для того, чтобы менять цвет объединенного раствора. Результаты титрования регистрируют в миллилитрах 0,01 M HCl на 100 мл объединенного раствора. Этот результат представляет собой объем титрующего вещества после травления.
Следует понимать, что вышеуказанные процессы титрования, как для стеклянных контейнеров как получено, так и для травленных стеклянных контейнеров, можно автоматизировать с использованием калиброванного автоматизированного титровального устройства. Такие устройства хорошо известны в данной области и включают, в качестве примера, Metrohm со сменным блоком 888 Titrando (с функциональностью 4/25/14), который содержит автоматический пробоотборник со средством обработки образцов 814 USB. Параметры автоматизированного титровального устройства можно задавать следующим образом: скорость дозирования 5 мл/мин; пауза между добавлениями 60 с; увеличение объема дозирования 0,02 мл; и дрейф сигнала 25 мВ/мин.
Затем, после измерения, объем титрующего вещества как получено и объем титрующего вещества после травления можно использовать в уравнении (1) для получения значения CDR, которое представляет долговечность области стыка стенки и основания и области основания стеклянного контейнера. Как изложено выше, значение CDR около единицы указывает на то, что небольшая или нулевая химическая гетерогенность существует в области стыка стенки и основания и области основания стеклянного контейнера, таким образом стеклянный контейнер будет иметь небольшое или нулевое отслаивание. Однако чем дальше значение CDR от единицы, тем выше риск отслаивания.
Как указано выше, одним исключением для «состояния как получено» являются стеклянные контейнеры, которые обработаны сульфатами. Обнаружено, что некоторые стеклянные контейнеры, которые обработаны сульфатами, отслаиваются даже несмотря на то, что значение CDR для некоторых обработанных сульфатами стеклянных контейнеров составляет приблизительно 1,0. Без ограничения любой конкретной теорией, полагают, что тонкие поверхностные слои стеклянных контейнеров, которые обработаны сульфатами, имеют низкие количества бората, поскольку обработка сульфатами выводит боратные частицы из тонкой части поверхности стеклянного контейнера. Соответственно, в таких ситуациях, объем титрующего вещества контейнера как получено имеет низкое содержание бората и схож с объемом титрующего вещества травленного контейнера, который дает значение CDR равное 1,0 или около того. Однако показано, что отслаивание может происходить в ходе хранения обработанных сульфатами стеклянных контейнеров. Полагают, что несмотря на то, что обработка сульфатами выводит борат из тонкой поверхности стеклянного контейнера, боратные частицы все еще присутствуют за тонкой поверхностью в толщине боковой стенки стеклянного контейнера. Этот борат-содержащий слой может вызывать отслаивание. Иначе говоря, в обработанных сульфатами стеклянных контейнерах присутствует тонкий слой с низкими количествами бората на поверхности стеклянного контейнера, средний слой с более высокими количествами бората глубже в толщине боковой стенки стеклянного контейнера и внутренний слой с низкими количествами бората еще глубже в толщине боковой стенки стеклянного контейнера, который находится в или около центра толщины боковой стенки. В этой ситуации объем титрующего вещества как получено в тесте на CDR измеряют в тонком слое с низкими количествами бората, а объем титрующего вещества после травления измеряют во внутреннем слое с низкими количествами бората. Это ведет к значению CDR в или около 1,0, но игнорирует средний слой, который имеет более высокие количества бората, что может вызывать отслаивание.
Таким образом, в соответствии с вариантами осуществления, обработанные сульфатами стеклянные контейнеры тестируют, как раскрыто в настоящем описании подробно, перед проведением обработки сульфатами. Когда это выполняют, на объем титрующего вещества как получено не будет влиять обработка сульфатами. Когда стеклянный контейнер имеет значение CDR, которое указывает на то, что стеклянный контейнер маловероятно подвержен отслаиванию (например, такое как значение CDR меньше чем 6,0) перед проведением обработки сульфатами, то стеклянный контейнер можно обрабатывать сульфатом и отслаивание вероятно не возникнет. Однако когда стеклянный контейнер имеет значение CDR, которое указывает на то, что стеклянный контейнер может отслаиваться (например, такое как значение CDR больше чем 6,0), перед проведением обработки сульфатами, то стеклянный контейнер вероятно подвержен отслаиванию даже после обработки сульфатами. Соответственно, только стеклянные контейнеры, которые имеют значение CDR перед обработкой сульфатами, которое показывает, что стеклянный контейнер не имеет предрасположенность к отслаиванию (например, такое как значение CDR меньше чем 6,0), следует обрабатывать сульфатами.
Как описано выше, область стыка стенки и основания стеклянного контейнера имеет высокий риск отслаивания, поскольку улетучившиеся частицы склонны оседать на области стыка стенки и основания стеклянного контейнера. Снова со ссылкой на фиг. 1, другим участком стеклянного контейнера, который имеет риск отслаивания, является область 116 плеча стеклянного контейнера 100. Следовательно, в некоторых вариантах осуществления может быть желательно измерять CDR области 116 плеча для того, чтобы определять, имеет ли область 116 плеча химическую гетерогенность, и, таким образом, подвержена отслаиванию, которое в частности преобладает в формованных флаконах. Тестирование области 116 плеча стеклянного контейнера проводят схожим образом с тестированием области 114 стыка стенки и основания стеклянного контейнера, за исключением того, что когда титрующее вещество добавляют в стеклянный контейнер, стеклянный контейнер переворачивают для того, чтобы измерять CDR на плече стеклянного контейнера. Этот перевернутый тест на CDR описан более подробно далее.
Используют множество стеклянных контейнеров, и каждый стеклянный контейнер из множества может иметь схожие геометрии и емкости с другими стеклянными контейнерами из множества. Изначально, стеклянные контейнеры споласкивают по меньшей мере три раза водой высокой чистоты для того, чтобы удалять любые загрязнители окружающей среды, которые могут присутствовать на внутренней поверхности стеклянных контейнеров. После споласкивания стеклянных контейнеров водой высокой чистоты, их опустошают, а воду высокой чистоты выбрасывают.
После споласкивания стеклянных контейнеров, вычисляют количество растворителя, необходимое для того, чтобы определять химическую гетерогенность стеклянного контейнера. Как раскрыто выше, область плеча стеклянного контейнера имеет риск отслаивания, обусловленного химической гетерогенностью. Таким образом, отслаивание в некоторых стеклянных контейнерах можно точно определять посредством заполнения стеклянного контейнера достаточным количеством растворителя, чтобы покрывать область плеча и часть вертикальной боковой стенки около области плеча стеклянного контейнера, когда стеклянный контейнер находится в перевернутом положении. В определенных вариантах осуществления этого растворитель составляет от ≥5,0% по объему можно достичь посредством заполнения стеклянного контейнера до ≤50,0% по объему стеклянного контейнера, например, от ≥6,0% по объему стеклянного контейнера до ≤35,0% по объему стеклянного контейнера, от ≥8,0% по объему стеклянного контейнера до ≤25,0% по объему стеклянного контейнера, от ≥9,0% по объему стеклянного контейнера до ≤15% по объему стеклянного контейнера или даже от ≥10,0% по объему стеклянного контейнера до ≤14,0% по объему стеклянного контейнера. В других вариантах осуществления стеклянный контейнер можно заполнять растворителем так, что растворитель составляет от ≥11,0% по объему стеклянного контейнера до ≤13,0% по объему стеклянного контейнера, например, приблизительно 12,5% по объему стеклянного контейнера. Количество растворителя, которое необходимо для того, чтобы заполнять стеклянный контейнер до требуемой процентной доли, вычисляют посредством заполнения по меньшей мере 6 стеклянных контейнеров до емкости до краев и усреднения емкости до краев по меньшей мере 6 стеклянных контейнеров. Эту усредненную емкость до краев затем можно использовать для того, чтобы вычислять фактический объем растворителя, который следует добавлять в стеклянный контейнер, чтобы он соответствовал желаемой процентной доле. В качестве примера, и без ограничения, если усредненная емкость до краев по меньшей мере 6 стеклянных контейнеров составляет 10 мл и желаемая процентная доля составляет 12,5% по объему, фактический объем, которым контейнеры, подлежащие тестированию, следует заполнять с использованием растворителя, составляет 1,25 мл. В определенных вариантах осуществления, растворителем является вода высокой чистоты.
В определенных вариантах осуществления, общее число стеклянных контейнеров, подлежащих тестированию, следует определять, исходя из фактического объема растворителя, который добавляют в стеклянные контейнеры, и объема раствора, необходимого для того, чтобы осуществлять титрование. В некоторых вариантах осуществления титрование требует≥25 мл раствора, например, ≥40 мл раствора или даже≥45 мл раствора. В некоторых вариантах осуществления титрование требует ≥50 мл раствора, например, ≥60 мл раствора или даже ≥100 мл раствора. Следует понимать, что можно формировать избыток раствора (т. е. превышающий количество раствора, необходимое для того, чтобы осуществлять титрование), и тогда количество раствора, необходимое для проведения титрования, можно отделять от избытка раствора. Тогда избыток раствора можно использовать для дополнительного тестирования. Число стеклянных контейнеров, подлежащих тестированию, можно определять как описано выше. В определенных вариантах осуществления число стеклянных контейнеров, которые можно тестировать, составляет от ≥10 стеклянных контейнеров до ≤300 стеклянных контейнеров, например, от ≥100 стеклянных контейнеров до ≤250 стеклянных контейнеров или даже от ≥120 стеклянных контейнеров до ≤220 стеклянных контейнеров. Следует понимать, что число контейнеров варьирует в зависимости от емкости контейнеров, подлежащих тестированию.
Число стеклянных контейнеров, подлежащих тестированию, как определяют посредством вышеуказанного вычисления, заполняют желаемой процентной долей растворителя и закрывают водонепроницаемой пробкой. В соответствии с вариантами осуществления, водонепроницаемую пробку следует конструировать из материала, который оказывает небольшой или нулевой эффект на результаты титрования стеклянного контейнера. В некоторых вариантах осуществления отклонение объема титрующего вещества как получено, обусловленное водонепроницаемой пробкой, может составлять≤0,20 мл на 100 мл раствора, например, ≤0,15 мл на 100 мл раствора или даже ≤0,10 мл на 100 мл раствора. В некоторых вариантах осуществления водонепроницаемая пробка может представлять собой резиновую или пластмассовую пробку, покрытую Teflon™. Пробку следует предварительно выщелачивать перед использованием посредством экспонирования для воды в цикле в автоклаве. Другие варианты осуществления могут включать пробку, которая покрыта лентой Teflon или PTFE мембраной.
Затем закупоренные пробками стеклянные контейнеры переворачивают с тем, чтобы раствор находится в контакте с областью плеча стеклянного контейнера. Стеклянные контейнеры нагревают до температуры от ≥90°C до ≤130°C, например, от ≥95°C до ≤125°C. В некоторых вариантах осуществления нагревание включает размещение стеклянных контейнеров в автоклаве, содержащем воду при температуре окружающей среды. Когда автоклав загружен закупоренными пробками стеклянными контейнерами, его нагревают приблизительно до 100°C и пару позволяют выходить из вентиляционного крана в течение приблизительно 10 минут. По истечении приблизительно 10 минут, вентиляционный кран закрывают и автоклав нагревают приблизительно от 100°C приблизительно до 121°C со скоростью приблизительно 1°C в минуту. Температуру автоклава поддерживают на 121 ± 1°C в течение 60 ± 1 минут. Впоследствии, температуру автоклава снижают приблизительно от 121°C приблизительно до 100°C со скоростью приблизительно 0,5°C в минуту с вентиляцией для того, чтобы предотвращать образование вакуума в автоклаве. Автоклав оставляют остывать приблизительно до 95°C прежде, чем его открывают, и закупоренные пробками стеклянные контейнеры удаляют из автоклава, при этом сохраняя их перевернутое положение. Перевернутые закупоренные пробкой затем стеклянные контейнеры можно охлаждать на водяной бане приблизительно при 80°C, то есть наполнять холодной проточной водопроводной водой. В некоторых вариантах осуществления вместо водяной бани используют холодильную плиту и вентиляторы. Независимо от того, используют ли водяную баню или холодильную плиту для того, чтобы охлаждать закупоренные пробками стеклянные контейнеры, закупоренные пробкой стеклянные контейнеры следует охлаждать в течение≤30 минут, например, ≤25 минут, ≤20 минут или даже меньше 10 минут. Закупоренные пробками стеклянные контейнеры сохраняют в их перевернутом положении на всем протяжении процесса охлаждения. После охлаждения температура раствора в закупоренных пробками стеклянных контейнерах должна составлять ≤25°C, например, ≤23°C.
В определенных вариантах осуществления, раствор титруют в течение не более чем одного часа после удаления перевернутых закупоренных пробками стеклянных контейнеров из автоклава. Для того чтобы титровать раствор, из стеклянных контейнеров вынимают пробки и раствор из каждого из стеклянных контейнеров объединяют в одном сосуде с использованием предварительно очищенной воронки. Объем объединенного количества раствора должен составлять не меньше количества, необходимого для того, чтобы титровать раствор. После объединения, в соответствии с вариантами осуществления, количество раствора, необходимое для выполнения титрования, извлекают из объединенного раствора и добавляют индикатор метиловый красный. В определенных вариантах осуществления, добавляют приблизительно 0,05 мл индикатора метилового красного на 25 мл раствора.
Формулируют пустую пробу для титрования, которая имеет по существу тот же объем, что и объединенный раствор из стеклянных контейнеров. Объем пустой пробы для титрования является по существу таким же, как объем, необходимый для титрования раствора, и его формулируют из воды высокой чистоты с добавлением 0,05 мл метилового красного на 25 мл воды высокой чистоты.
В определенных вариантах осуществления, пустую пробу для титрования титруют посредством добавления 0,01 M HCl в пустую пробу для титрования по каплям. Регистрируют объем HCl, необходимый для того, чтобы менять цвет пустой пробы для титрования. Объединенный раствор из стеклянных контейнеров титруют посредством добавления 0,01 M HCl в объединенный раствор по каплям. Регистрируют объем HCl, необходимый для того, чтобы менять цвет объединенного раствора. В некоторых вариантах осуществления объем HCl, необходимый для того, чтобы менять цвет пустой пробы для титрования, вычитают из объема HCl, необходимого для того, чтобы менять цвет объединенного раствора. Результаты титрования регистрируют в миллилитрах 0,01 M HCl на 100 мл объединенного раствора. Этот результат представляет собой объем титрующего вещества как получено.
Далее раскрыты варианты осуществления способов определения объема титрующего вещества после травления для перевернутого теста на CDR. Способы определения объема титрующего вещества после травления схожи со способами, описанными выше, в отношении объема титрующего вещества как получено; однако для того, чтобы определять объем титрующего вещества после травления, тонкий слой внутренней поверхности стеклянного контейнера удаляют посредством травления. Травящее средство для удаления тонкого слоя внутренней поверхности стеклянного контейнера является таким же, как травящее средство, описанное выше для теста на CDR.
Как указано выше, концентрацию HF и HCl в травящем средстве выбирают с тем, чтобы травящее средство травило стеклянный контейнер с желаемой скоростью травления. Желаемую скорость травления выбирают для того, чтобы травить слой внутренней поверхности стеклянного контейнера, который имеет толщину от≥0,75 мкм до≤15 мкм в течение длительности от≥1 минуты до≤60 минут. В определенных вариантах осуществления, толщина слоя внутренней поверхности стеклянного контейнера, который удаляют, составляет от≥0,75 мкм до≤5 мкм, например, от≥0,85 мкм до≤1,5 мкм или даже от≥0,95 мкм до≤1,25 мкм. В определенных вариантах осуществления, толщина слоя внутренней поверхности стеклянного контейнера, который удаляют, составляет по меньшей мере 1,00 мкм. В определенных вариантах осуществления, длительность процесса травления составляет от ≥1,0 минуты до ≤60 минут, например, от ≥2,0 минуты до ≤4,0 минуты. В других вариантах осуществления длительность процесса травления составляет от ≥2,5 минуты до ≤3,5 минуты, например, приблизительно 3,0 минуты. Без ограничения любой конкретной теорией, полагают, что улетучившиеся составляющие оседают и повторно встраиваются в стеклянный контейнер на глубинах приблизительно до 500 нм. Следовательно, удаление больше чем 500 нм посредством травления желательно с тем, чтобы титрующее вещество контактировало с областью стеклянного контейнера, имеющей внутреннюю концентрацию (т. е. концентрацию без улетучившихся и осажденных компонентов). Следует понимать, что травление можно проводить, помещая травящее средство внутри стеклянного контейнера или погружая стеклянный контейнер в ванну с травящим средством.
В соответствии с вариантами осуществления, после травления стеклянных контейнеров, травящее средство выбрасывают. Затем стеклянные контейнеры вымачивают в водяной бане в течение приблизительно 5 минут. После завершения всех стадий вымачивания, стеклянные контейнеры, в соответствии с некоторыми вариантами осуществления, промывают по меньшей мере 6 раз водой, имеющей проводимость 18 МОм-см или больше, такой как очищенная вода по определению USP <1231>, свежая дистиллированная вода, вода, соответствующая существующей очищенной воде EP [EP, глава 4.1.1 - Water], вода R или R1 или вода без диоксида углерода по USP. В некоторых вариантах осуществления стеклянные контейнеры промывают три раза в воде 10 МОм-см и впоследствии контейнеры промывают по меньшей мере три раза в воде 10 МОм-см, чтобы гарантировать, что травленные поверхности стеклянных контейнеров не содержат загрязнителей.
После травления и очистки стеклянных контейнеров, вычисляют количество растворителя, необходимое для того, чтобы определять химическую гетерогенность стеклянного контейнера. В соответствии с вариантами осуществления, приблизительно то же количество растворителя следует добавлять в травленные стеклянные контейнеры, какое добавляли в стеклянные контейнеры как получено, с тем, чтобы те же области стеклянных контейнеров измерять посредством титрования. В определенных вариантах осуществления, этого можно достичь посредством заполнения травленных стеклянных контейнеров растворителем так, что растворители составляет от ≥5,0% по объему стеклянного контейнера до ≤50,0% по объему стеклянного контейнера, например, от ≥6,0% по объему стеклянного контейнера до ≤35,0% по объему стеклянного контейнера, от ≥8,0% по объему стеклянного контейнера до ≤25,0% по объему стеклянного контейнера, от ≥9,0% по объему стеклянного контейнера до ≤15% по объему стеклянного контейнера или даже от ≥10,0% по объему стеклянного контейнера до ≤14,0% по объему стеклянного контейнера. В других вариантах осуществления травленные стеклянные контейнеры можно заполнять растворителем так, что растворитель составляет от ≥11,0% по объему стеклянного контейнера до ≤13,0% по объему стеклянного контейнера, например, приблизительно 12,5% по объему стеклянного контейнера. Количество растворителя, которое необходимо для того, чтобы заполнять травленный стеклянный контейнер до требуемой процентной доли, вычисляют посредством заполнения по меньшей мере 6 травленных стеклянных контейнеров до емкости до краев и усреднения емкости до краев по меньшей мере 6 травленных стеклянных контейнеров. Эту усредненную емкость до краев затем можно использовать для того, чтобы вычислять фактический объем растворителя, который следует добавлять в стеклянный контейнер, чтобы соответствовать желаемой процентной доле. В определенных вариантах осуществления, растворитель представляет собой воду высокой чистоты. В некоторых вариантах осуществления растворитель может представлять собой кислоту, основание или глицин.
В определенных вариантах осуществления, общее число травленных стеклянных контейнеров, подлежащих тестированию, следует определять, исходя из фактического объема растворителя, который добавляют в стеклянные контейнеры, и объема раствора, необходимого для того, чтобы осуществлять титрование. В некоторых вариантах осуществления титрование требует ≥25 мл раствора, например, ≥40 мл раствора или даже ≥45 мл раствора. В некоторых вариантах осуществления титрование требует ≥50 мл раствора, например, ≥60 мл раствора или даже ≥100 мл раствора. Следует понимать, что можно формировать избыток раствора (т. е. превышающий количество раствора, необходимое для того, чтобы осуществлять титрование), и тогда количество раствора, необходимое для проведения титрования, можно отделять от избытка раствора. Число травленных стеклянных контейнеров, подлежащих тестированию, можно определять посредством деления объема, необходимого для титрования, на фактический объем растворителя, добавляемого в каждый стеклянный контейнер.
Число травленных стеклянных контейнеров, подлежащих тестированию, как определяют посредством вышеуказанного вычисления, заполняют желаемой процентной долей растворителя и закупоривают пробкой с использованием водонепроницаемой пробки, как описано выше. Затем закупоренным пробкой травленным стеклянным контейнерам придают перевернутое положение и нагревают до температуры от ≥90°C до ≤130°C, например, от ≥95°C до ≤125°C. В некоторых вариантах осуществления нагревание включает размещение контейнеров в их перевернутом положении в автоклав, содержащий воду при температуре окружающей среды. Когда автоклав загружен закупоренными пробками травленными стеклянными контейнерами, его нагревают приблизительно до 100°C и пару позволяют выходить из вентиляционного крана в течение приблизительно 10 минут. По истечении приблизительно 10 минут вентиляционный кран закрывают и автоклав нагревают приблизительно от 100°C приблизительно до 121°C со скоростью приблизительно 1°C в минуту. Температуру автоклава поддерживают на 121 ± 1°C в течение 60 ± 1 минут. Впоследствии, температуру автоклава снижают приблизительно от 121°C приблизительно до 100°C со скоростью приблизительно 0,5°C в минуту с вентиляцией для того, чтобы предотвращать образование вакуума в автоклаве. Автоклав оставляют остывать приблизительно до 95°C прежде, чем его открывают, и закупоренные пробками травленные стеклянные контейнеры удаляют из автоклава в перевернутом положении. Затем закупоренные пробками травленные стеклянные контейнеры можно охлаждать на водяной бане приблизительно при 80°C, то есть наполнять холодной проточной водопроводной водой. В некоторых вариантах осуществления вместо водяной бани используют холодильную плиту и вентиляторы. Независимо от того, используют ли водяную баню или холодильную плиту для того, чтобы охлаждать закупоренные пробками травленные стеклянные контейнеры, стеклянные контейнеры следует охлаждать в течение≤30 минут, например, ≤25 минут или даже≤20 минут. После охлаждения, температура раствора в закупоренных пробками травленных стеклянных контейнерах должна составлять≤25°C, например, ≤23°C. Закупоренные пробками травленные стеклянные контейнеры поддерживают в их перевернутых положениях на всем протяжении процесса охлаждения.
В определенных вариантах осуществления, раствор титруют в течение не более чем одного часа после удаления закупоренных пробками травленных стеклянных контейнеров из автоклава. Для того чтобы титровать раствор, из стеклянных контейнеров вынимают пробки и раствор из каждого из травленных стеклянных контейнеров объединяют в одном сосуде с использованием предварительно очищенной воронки. Как рассмотрено выше, объем объединенного количества раствора должен быть не меньше количества, необходимого для того, чтобы титровать раствор. После объединения, в соответствии с вариантами осуществления, извлекают количество объединенного раствора, необходимое для проведения титрования, и добавляют индикатор метиловый красный. В определенных вариантах осуществления, добавляют приблизительно 0,05 мл индикатора метилового красного на 25 мл раствора.
Формулируют пустую пробу для титрования, имеющую по существу тот же объем, что и объединенный раствор из стеклянных контейнеров. Объем пустой пробы для титрования является по существу тем же, что и объем, необходимый для титрования раствора, и его формулируют из воды высокой чистоты с добавлением 0,05 мл метилового красного на 25 мл воды высокой чистоты.
В определенных вариантах осуществления пустую пробу для титрования титруют посредством добавления 0,01 M HCl в пустую пробу для титрования по каплям. Регистрируют объем HCl, необходимый для того, чтобы менять цвет пустой пробы для титрования. Объединенный раствор из травленных стеклянных контейнеров титруют посредством добавления 0,01 M HCl в объединенный раствор по каплям. Регистрируют объем HCl, необходимый для того, чтобы менять цвет объединенного раствора. В некоторых вариантах осуществления объем HCl, необходимый для того, чтобы менять цвет пустой пробы для титрования, вычитают из объема HCl, необходимого для того, чтобы менять цвет объединенного раствора. Результаты титрования регистрируют в миллилитрах 0,01 M HCl на 100 мл объединенного раствора. Этот результат представляет собой объем титрующего вещества после травления.
Следует понимать, что вышеуказанные процессы титрования, как для стеклянных контейнеров как получено, так и для травленных стеклянных контейнеров, можно автоматизировать с использованием калиброванного автоматизированного титровального устройства. Такие устройства хорошо известны в данной области и включают, в качестве примера, Metrohm со сменным блоком 888 Titrando (с функциональностью 4/25/14), содержащим автоматический пробоотборник со средством обработки образцов 814 USB. Параметры автоматизированного титровального устройства можно задавать следующим образом: скорость дозирования 5 мл/мин; пауза между добавлениями 60 с; увеличение объема дозирования 0,02 мл; и дрейф сигнала 25 мВ/мин.
После измерения, объем титрующего вещества как получено и объем титрующего вещества после травления для перевернутого теста на CDR затем можно использовать в уравнении (1) с объемом титрующего вещества как получено, чтобы получать значение CDR области плеча стеклянного контейнера. Как изложено выше, значение CDR около единицы указывает на то, что небольшая или нулевая химическая гетерогенность существует в области плеча стеклянного контейнера, которая имеет небольшой или нулевой риск отслаивания. Однако чем дальше значение CDR от единицы, тем выше риск отслаивания.
В определенных вариантах осуществления, когда значение CDR составляет 0,6 или меньше, дополнительный анализ необязательно можно проводить для того, чтобы определять, является ли низкое значение CDR результатом химической гетерогенности или является ли низкое значение CDR является результатом некоторой другой аномалии. Дополнительные анализы можно проводить независимо от того, проводили стандартный тест на CDR или проводили перевернутый тест на CDR. Этот дополнительный анализ может включать несколько стадий травления, на которых травят тонкие слои стеклянного контейнера с тем, чтобы титрование можно осуществлять с различными интервалами травления. Например, в некоторых вариантах осуществления дополнительный анализ может включать травление слоя 100 нм толщиной в поверхности стекла и затем проведение процесса титрования, такого как процесс титрования как раскрыто выше. Когда процесс титрования завершен, стеклянный контейнер снова можно травить для того, чтобы удалять дополнительный слой 100 нм толщиной в стеклянном контейнере и можно проводить дополнительный процесс титрования, такой как процесс титрования, который раскрыт выше, на общей глубине травления 200 нм. Это травление, за которым следует процесс титрования, можно проводить несколько раз до тех пор, пока желаемую толщину не удаляют со стеклянного контейнера. В качестве примера, и без ограничения, когда слои 100 нм толщиной вытравливают со стеклянного изделия и желаемая толщина, подлежащая удалению со стеклянного контейнера, составляет 1 мкм, 10 стадий травления и титрования можно проводить для того, чтобы достигать желаемой толщины в 1 мкм. Следует понимать, что в дополнительном анализе интервал травления может варьировать на основании толщины стеклянного контейнера и желаемой толщины стекла, подлежащей удалению посредством травления. В соответствии с вариантами осуществления, интервал травления в дополнительном анализе может составлять от ≥50 нм до ≤250 нм, например, от ≥75 нм до ≤225 нм или даже от ≥100 нм до ≤200 нм. В некоторых вариантах осуществления интервал травления в дополнительном анализе может составлять от ≥125 нм до ≤175 нм, например, приблизительно 150 нм. В этих вариантах осуществления желаемая толщина относится к максимальной толщине удаляемого слоя, до которой травят стеклянный контейнер. В определенных вариантах осуществления желаемая толщина представляет собой сумму всех проведенных процессов травления.
В определенных вариантах осуществления, где проводят дополнительный анализ, следует принимать во внимание несколько дискретных объемов титрования (т. е. по меньшей мере один объем титрования из каждого из интервалов травления и титрование при желаемой толщине). В таких вариантах осуществления, максимальный объем титрования из титрований интервалов травления и объем титрования при желаемой толщине следует использовать для того, чтобы вычислять CDR. Соответственно, CDR можно вычислять с помощью уравнения (2):
CDR=(максимальный объем титрования для интервалов травления)/(объем титрования при наибольшей толщине) (2)
В уравнении (2) максимальный объем титрования в интервалах представляет собой наибольшее дискретное значение объема титрования для всех интервалов, за исключением объема титрования для максимального уровня травления, и объем титрования при наибольшей толщине представляет собой объем титрования, измеряемый при наивысшем уровне травления.
В некоторых вариантах осуществления в фармацевтической упаковке может присутствовать объект, выполненный из материала, отличного от композиции стекла стеклянного контейнера, такой как поршень, шприц или встроенная крышка (далее в настоящем описании обозначают как «объект»). Когда тест на CDR следует проводить на такой фармацевтической упаковке, может быть необходимо отдельно определять объем титрующего вещества, получаемый от объекта, и объем титрующего вещества, получаемый от стеклянного контейнера. В определенных вариантах осуществления, это определение можно осуществлять посредством изоляции объекта и выполнения титрования. Например, если объект можно удалять со стеклянного контейнера, то объект можно удалять, очищать (например, посредством автоклавирования), чтобы видеть, какие компоненты выходят в раствор, и затем можно осуществлять титрование. Это титрование можно проводить, помещая объект в сосуд, который оказывает небольшое или нулевое влияние на результаты титрования, и заполняя сосуд титрующим веществом. Когда сосуд заполняют титрующим веществом, титрование можно осуществлять как описано выше для теста на CDR. Результаты этого титрования можно регистрировать и раскладывать на результаты титрования стеклянного контейнера в тесте на CDR, например, с использованием результатов титрования объекта аналогично тому, как пустую пробу для титрования используют в вышеуказанных процессах. Если объект нельзя удалять со стеклянного контейнера, объект можно изолировать для титрования посредством манипулирования ориентацией стеклянного контейнера с тем, чтобы титрующее вещество главным образом контактировало с объектом. Например, если объект представляет собой поршень, который нельзя снимать со стеклянного контейнера, титрующее вещество можно добавлять в стеклянный контейнер, и стеклянный контейнер можно переворачивать или иным образом ориентировать с тем, чтобы титрующее вещество главным образом контактировало с поршнем. Когда стеклянный контейнер ориентирован с тем, чтобы титрующее вещество главным образом контактировало с поршнем, титрование можно осуществлять как раскрыто выше для теста на CDR. Результаты этого титрования можно регистрировать и раскладывать на результаты титрования стеклянного контейнера в тесте на CDR, например, посредством вычитания результатов в качестве пустой пробы.
В определенных вариантах осуществления, описанных в настоящем описании, стеклянные контейнеры можно формировать из композиций стекла, которые отвечают критериям для стекла I типа, класса A (тип IA) или I типа, класса B (тип IB) по стандарту ASTM E438-92 (2011), озаглавленному «Standard Specification for Glasses in Laboratory Apparatus». Боросиликатное стекло отвечает критериям I типа (A или B), и его обычно используют для фармацевтической упаковки. Примеры боросиликатного стекла включают, без ограничения, Corning Pyrex 7740, 7800, Wheaton 180, 200 и 400, Schott Duran, Schott Fiolax, KIMAX N-51A, Gerresheimer GX-51 Flint и другие.
2
2
2
2
Композиции стекла, из которых формируют стеклянные контейнеры, являются химически стойкими и устойчивыми к разрушению, как определяют по стандарту ISO 720. Стандарт ISO 720 является мерой устойчивости стекла к разрушению в дистиллированной воде (т. е. гидролитической устойчивости стекла). Вкратце в протоколе стандарта ISO 720 используют зерна дробленого стекла, которые помещают в контакт с водой 10 МОм-см в условиях автоклава (121°C, 2 атм.) на 30 минут. Затем раствор титруют колориметрически разведенной HCl до нейтрального pH. Количество HCl, необходимое для того, чтобы титровать до нейтрального раствора, затем преобразуют в эквивалент NaO, извлеченного из стекла, и представляют в мкг стекла, причем чем ниже значение, тем выше долговечность. ISO 720 имеет название «Testing of glass-Resistance to attack by a boiling aqueous solution of hydrochloric acid-Method of test and classification»; ISO 695:1991 имеет название «Glass-Resistance to attack by a boiling aqueous solution of mixed alkali-Method of test and classification»; ISO 720:1985 имеет название «Glass-Hydrolytic resistance of glass grains at 121 degrees C-Method of test and classification»; и ISO 719:1985 «Glass-Hydrolytic resistance of glass grains at 98 degrees C-Method of test and classification». Каждый стандарт и стандарт классификации делится на отдельные типы. Тип HGA1 указывает на извлеченный эквивалент NaO вплоть до 62 мкг; тип HGA2 указывает на извлеченный эквивалент NaO больше 62 мкг и вплоть до 527 мкг; и тип HGA3 указывает на извлеченный эквивалент NaO больше 527 мкг и вплоть до 930 мкг. Стеклянные контейнеры, описанные в настоящем описании, имеют гидролитическую устойчивость типа HGA1 по ISO 720 в состоянии как получено.
2
2
2
2
2
2
Композиции стекла, из которых формируют стеклянные контейнеры, также являются химически стойкими и устойчивыми к разрушению, как определяют по стандарту ISO 719. Стандарт ISO 719 представляет собой меру устойчивости стекла к разрушению в дистиллированной воде (т. е. гидролитической устойчивости стекла). Вкратце, в протоколе стандарта ISO 719 используют зерна дробленого стекла, которые помещают в контакт с водой 18 МОм-см при давлении 2 атм. и температуре 98°C на 60 минут. Затем раствор титруют колориметрически разведенной HCl до нейтрального pH. Количество HCl, необходимое для того, чтобы титровать до нейтрального раствора, затем преобразуют в эквивалент NaO, извлеченного из стекла, и представляют в мкг стекла, причем чем меньше значение, тем выше долговечность. Стандарт ISO 719 делится на отдельные типы. Тип HGB1 указывает на извлеченный эквивалент NaO вплоть до 31 мкг; тип HGB2 указывает на извлеченный эквивалент NaO больше 31 мкг и вплоть до 62 мкг; тип HGB3 указывает на извлеченный эквивалент NaO больше 62 мкг и вплоть до 264 мкг; тип HGB4 указывает на извлеченный эквивалент NaO больше 264 мкг и вплоть до 620 мкг; и тип HGB5 указывает на извлеченный эквивалент NaO больше 620 мкг и вплоть до 1085 мкг. Стеклянные контейнеры, описанные в настоящем описании, имеют гидролитическую устойчивость типа HGB1 по ISO 719 в состоянии как получено.
В отношении теста USP <660> и/или теста 3.2.1 Европейской фармакопеи, стеклянные контейнеры, описанные в настоящем описании имеют химическую долговечность I типа в состоянии как получено. Как указано выше, тесты USP <660> и 3.2.1 Европейской фармакопеи осуществляют на интактных стеклянных контейнерах вместо зерен дробленого стекла, и, по существу, тесты USP <660> и 3.2.1 Европейской фармакопеи можно использовать для непосредственной оценки химической долговечности внутренней поверхности стеклянных контейнеров.
2
2
2
2
2
2
2
Композиции стекла, из которых формируют стеклянные контейнеры, также являются химически стойкими и устойчивыми к разрушению в кислых растворах, как определяют по стандарту DIN 12116, в состоянии как получено. Вкратце, в стандарте DIN 12116 используют образец полированного стекла с известной площадью поверхности, который взвешивают и затем располагают в контакте с определенным количеством кипящей 6 M соляной кислоты на 6 часов. Затем образец удаляют из раствора, сушат и снова взвешивают. Потеря массы стекла в течение экспозиции для кислого раствора представляет собой меру кислотной долговечности образца, причем чем меньше число, тем выше долговечность. Результаты теста приводят в единицах полумассы на единицу площади поверхности, в частности мг/дм. Стандарт DIN 12116 делится на отдельные классы. Класс S1 указывает на потерю массыe вплоть до 0,7 мг/дм; класс S2 указывает на потерю массы от 0,7 мг/дм вплоть до 1,5 мг/дм; класс S3 указывает на потерю массы от 1,5 мг/дм вплоть до 15 мг/дм; и класс S4 указывает на потерю массы больше чем 15 мг/дм. Стеклянные контейнеры, описанные в настоящем описании, имеют кислотную устойчивость класса S2 по DIN 12116 или выше в состоянии как получено.
2
3
2
2
2
2
2
Композиции стекла, из которых формируют стеклянные контейнеры, также являются химически стойкими и устойчивыми к разрушению в основных растворах, как определяют по стандарту ISO 695 в состоянии как получено. Вкратце, в стандарте ISO 695 используют образец полированного стекла, который взвешивают и затем помещают в кипящий раствор 1 M NaOH+0,5 M NaCO на 3 часа. Затем образец удаляют из раствора, сушат и снова взвешивают. Потеря массы стекла в течение экспозиции для основного раствора представляет собой меру основной долговечности образца, причем чем меньше число, тем выше долговечность. Как и в случае стандарта DIN 12116, результаты стандарта ISO 695 приводят в единицах массы на единицу площади поверхности, в частности мг/дм. Стандарт ISO 695 делится на отдельные классы. Класс A1 указывает на потерю массы вплоть до 75 мг/дм; класс A2 указывает на потерю массы от 75 мг/дм вплоть до 175 мг/дм; и класс A3 указывает на потерю массы больше чем 175 мг/дм. Стеклянные контейнеры, описанные в настоящем описании, имеют основную устойчивость класса A2 по ISO 695 или выше в состоянии как получено.
Следует понимать, что при обращении к вышеупомянутым классификациям в соответствии с ISO 695, ISO 719, ISO 720 или DIN 12116, композиция стекла или стеклянный контейнер, который имеет конкретную классификацию «или выше», обозначает, что эксплуатационные характеристики композиции стекла являются такими же хорошими, как конкретная классификация, или лучше нее. Например, стеклянный контейнер, который имеет основную устойчивость «класса A2» по ISO 695 или выше, может иметь классификацию класса A2 или класса A1 по ISO 695.
Варианты осуществления способов и аппаратов, описанных в настоящем описании, далее определены в различных пунктах. Следующие пункты являются образцовыми и не ограничивают другие варианты осуществления, раскрытые и описанные в настоящем описании. Следует понимать, что любые из пунктов, описанных далее, можно комбинировать с одним или несколькими другими пунктами.
Первый пункт включает способ определения риска отслаивания у множества стеклянных контейнеров, способ включает: получение множества стеклянных контейнеров, каждый стеклянный контейнер из множества стеклянных контейнеров имеет схожую композицию и схожую геометрию; добавление в каждый стеклянный контейнер из множества стеклянных контейнеров растворителя так, что объем растворителя в каждом стеклянном контейнере составляет от≥5,0% по объему стеклянного контейнера до≤50,0% по объему стеклянного контейнера; нагревание множества стеклянных контейнеров до температуры от 90°C до 130°C; охлаждение множества стеклянных контейнеров до комнатной температуры; удаление и объединение растворителя из множества стеклянных контейнеров для получения объединенного растворителя; титрование объединенного растворителя, где количество титрующего вещества, используемого при титровании объединенного растворителя, представляет собой объем титрующего вещества как получено; травление каждого стеклянного контейнера из множества стеклянных контейнеров посредством контакта по меньшей мере внутренней поверхности каждого стеклянного контейнера с травящим средством, где травлением удаляют слой внутренней поверхности каждого стеклянного контейнера, слой имеет толщину от≥0,75 мкм до≤15 мкм, чтобы получать множество травленных стеклянных контейнеров; споласкивание каждого травленного стеклянного контейнера из множества травленных стеклянных контейнеров для того, чтобы удалять остаточное травящее средство; добавление в каждый травленный стеклянный контейнер из множества травленных стеклянных контейнеров второго растворителя так, что объем второго растворителя в каждом травленном стеклянном контейнере составляет от≥5,0% по объему травленного стеклянного контейнера до≤50,0% по объему травленного стеклянного контейнера; нагревание множества травленных стеклянных контейнеров до температур от 90°C до 130°C; охлаждение множества травленных стеклянных контейнеров до комнатной температуры; удаление и объединение второго растворителя из множества травленных стеклянных контейнеров для получения травленного объединенного растворителя; титрование травленного объединенного растворителя, где количество титрующего вещества, используемого при титровании травленного объединенного растворителя, представляет собой объем титрующего вещества после травления; вычисление соотношения химической долговечности (CDR) для множества стеклянных контейнеров, где: CDR=(объем титрующего вещества для контейнера в состоянии как получено)/(объем титрующего вещества после травления).
Второй пункт включает способ в соответствии с первым пунктом, в котором растворитель, добавляемый в каждый стеклянный контейнер из множества стеклянных контейнеров, составляет от ≥8,0% по объему стеклянного контейнера до ≤25,0% по объему стеклянного контейнера, и второй растворитель, добавляемый в каждый травленный стеклянный контейнер из множества травленных стеклянных контейнеров, составляет от ≥8,0% по объему стеклянного контейнера до ≤25,0% по объему травленного стеклянного контейнера.
Третий пункт включает способ в соответствии с первым и вторым пунктами, в котором растворитель, добавляемый в каждый стеклянный контейнер из множества стеклянных контейнеров, составляет приблизительно 12,5% по объему стеклянного контейнера, и второй растворитель, добавляемый в каждый травленный стеклянный контейнер из множества травленных стеклянных контейнеров, составляет приблизительно 12,5% по объему стеклянного контейнера.
Четвертый пункт включает способ в соответствии с пунктами 1-3, в котором по меньшей мере один из растворителя и второго растворителя представляет собой воду высокой чистоты.
Пятый пункт включает способ в соответствии с пунктами 1-4, который дополнительно включает выбрасывание стеклянных контейнеров, имеющих CDR меньше чем 0,6 или больше чем 1,6.
Шестой пункт включает способ в соответствии с пунктами 1-5, который дополнительно включает выбрасывание стеклянных контейнеров, имеющих CDR меньше чем 0,8 или больше чем 1,2.
Седьмой пункт включает способ в соответствии с пунктами 1-6, в котором число стеклянных контейнеров, содержащих множество стеклянных контейнеров, составляет от≥10 стеклянных контейнеров до≤300 стеклянных контейнеров.
Восьмой пункт включает способ в соответствии с пунктами 1-7, в котором травление проводят для того, чтобы удалять слой, имеющий толщину от ≥0,75 мкм до ≤5 мкм.
Девятый пункт включает способ в соответствии с пунктами 1-8, в котором, после определения CDR, способ дополнительно включает: (a) травление второго множества стеклянных контейнеров посредством добавления травящего средства в каждый контейнер из второго множества стеклянных контейнеров, где травлением удаляют слой внутренней поверхности каждого контейнер из второго множества контейнеров, слой имеет толщину от ≥50 нм до ≤250 нм; (b) споласкивание каждого стеклянного контейнера из второго множества стеклянных контейнеров для того, чтобы удалять остаточное травящее средство; (c) добавление в каждый стеклянный контейнер из второго множества стеклянных контейнеров третьего растворителя так, что объем третьего растворителя в каждом стеклянном контейнере из второго множества стеклянных контейнеров, составляет от ≥5,0% по объему стеклянного контейнера из второго множества стеклянных контейнеров до ≤50,0% по объему стеклянного контейнера из второго множества стеклянных контейнеров; (d) нагревание второго множества стеклянных контейнеров до температуры от 90°C до 130°C; (e) охлаждение второго множества стеклянных контейнеров до комнатной температуры; (f) удаление и объединение третьего растворителя из второго множества травленных стеклянных контейнеров для получения второго травленного объединенного растворителя; (g) титрование второго травленного объединенного растворителя, где количество титрующего вещества, используемого при титровании второго травленного объединенного растворителя, представляет собой объем титрования интервала; (h) повторение (a)-(g) до тех пор, пока полная толщина внутренней поверхности стеклянного контейнера, удаленной посредством травления, не составит от ≥0,75 мкм до ≤15 мкм; (i) вычисление второго соотношения химической долговечности (CDR) для множества стеклянных контейнеров, где: CDR=(максимальный объем титрования интервалов)/(объем титрования при наибольшей толщине).
Десятый пункт включает способ в соответствии с пунктами 1-9, в котором стеклянный контейнер представляет собой фармацевтическую упаковку.
Одиннадцатый пункт включает способ в соответствии с пунктами 1-10, в котором стеклянный контейнер имеет гидролитическую устойчивость I типа в соответствии с USP <660>.
Двенадцатый пункт включает способ в соответствии с пунктами 1-11, в котором нагревание множества стеклянных контейнеров включает: размещение множества стеклянных контейнеров в автоклаве; нагревание автоклава приблизительно до 100°C; поддержание автоклава приблизительно при 100°C в течение приблизительно 10 минут; нагревание автоклава приблизительно от 100°C приблизительно до 121°C со скоростью приблизительно 1°C в минуту; поддержание автоклава приблизительно при 121°C в течение приблизительно 60 минут; и охлаждение автоклава приблизительно от 121°C приблизительно до 100°C со скоростью приблизительно 0,5°C в минуту.
Тринадцатый пункт включает способ в соответствии с пунктом 12, в котором нагревание множества травленных стеклянных контейнеров включает: размещение множества травленных стеклянных контейнеров в автоклаве; нагревание автоклава приблизительно до 100°C; поддержание автоклава приблизительно при 100°C в течение приблизительно 10 минут; нагревание автоклава приблизительно от 100°C приблизительно до 121°C со скоростью 1°C в минуту; поддержание автоклава приблизительно при 121°C в течение приблизительно 60 минут; и охлаждение автоклава приблизительно от 121°C приблизительно до 100°C со скоростью 0,5°C в минуту.
Четырнадцатый пункт включает способ в соответствии с пунктами 1-13, в котором объединенный растворитель и травленный объединенный растворитель титруют с использованием 0,01 M HCl.
Пятнадцатый пункт включает способ в соответствии с пунктами 1-14, в котором множество стеклянных контейнеров содержит объекты, имеющие композицию, которая отличается от композиции стеклянных контейнеров, и способ дополнительно включает: изоляцию объектов в сосуде объекта; добавление растворителя объекта в сосуд объекта; нагревание объектов и растворителя объекта до температуры от 90°C до 130°C; охлаждение объектов и растворителя объекта до комнатной температуры; объединение растворителя для получения объединенного растворителя объекта; титрование объединенного растворителя объекта, где количество титрующего вещества, используемого при титровании объединенного растворителя объекта, представляет собой объем титрующего вещества объекта; модифицирование CDR на основе объема титрующего вещества объекта.
Шестнадцатый пункт включает способ определения риска отслаивания у множества стеклянных контейнеров, способ включает: получение множества стеклянных контейнеров, каждый стеклянный контейнер из множества стеклянных контейнеров имеет схожую композицию и схожую геометрию; добавление в каждый стеклянный контейнер из множества стеклянных контейнеров растворителя так, что объем растворителя в каждом стеклянном контейнере составляет от≥5,0% по объему стеклянного контейнера до≤50,0% по объему стеклянного контейнера; закрывание пробкой каждого контейнера из множества стеклянных контейнеров с использованием водонепроницаемой пробки; переворачивание каждого контейнера из множества стеклянных контейнеров; нагревание множества стеклянных контейнеров до температуры от 90°C до 130°C; охлаждение множества стеклянных контейнеров до комнатной температуры; удаление и объединение растворителя из множества стеклянных контейнеров для получения объединенного растворителя; титрование объединенного растворителя, где количество титрующего вещества, используемого при титровании объединенного растворителя, представляет объем титрующего вещества как получено; травление каждого стеклянного контейнера из множества стеклянных контейнеров посредством контакта травящего средства с по меньшей мере внутренней поверхностью каждого стеклянного контейнера, где травлением удаляют слой внутренней поверхности каждого стеклянного контейнера, слой имеет толщину от≥0,75 мкм до≤15 мкм, чтобы получать множество травленных стеклянных контейнеров; споласкивание каждого травленного стеклянного контейнера из множества травленных стеклянных контейнеров для того, чтобы удалять остаточное травящее средство; добавление в каждый травленный стеклянный контейнер из множества травленных стеклянных контейнеров второго растворителя так, что объем второго растворителя в каждом травленном стеклянном контейнере составляет от≥5,0% по объему травленного стеклянного контейнера до≤50,0% по объему травленного стеклянного контейнера; закрывание пробкой каждого контейнера из множества стеклянных контейнеров с использованием водонепроницаемой пробки; переворачивание каждого контейнера из множества стеклянных контейнеров; нагревание множества травленных стеклянных контейнеров до температур от 90°C до 130°C; охлаждение множества травленных стеклянных контейнеров до комнатной температуры; удаление водонепроницаемой пробки и объединение второго растворителя из множества травленных стеклянных контейнеров для получения травленного объединенного растворителя; титрование травленного объединенного растворителя, где количество титрующего вещества, используемого при титровании травленного объединенного растворителя, представляет собой объем титрующего вещества после травления; вычисление соотношения химической долговечности (CDR) для множества стеклянных контейнеров, где: CDR=(объем титрующего веществакак получено)/(объем титрующего вещества после травления).
Семнадцатый пункт включает способ в соответствии с пунктом 16, в котором растворитель, добавляемый в каждый стеклянный контейнер из множества стеклянных контейнеров, составляет от ≥8,0% по объему стеклянного контейнера до ≤25,0% по объему стеклянного контейнера, и второй растворитель, добавляемый в каждый травленный стеклянный контейнер из множества травленных стеклянных контейнеров, составляет от ≥8,0% по объему стеклянного контейнера до ≤25,0% по объему травленного стеклянного контейнера.
Восемнадцатый пункт включает способ в соответствии с пунктами 16-17, в котором растворитель, добавляемый в каждый стеклянный контейнер из множества стеклянных контейнеров, составляет приблизительно 12,5% по объему стеклянного контейнера, и второй растворитель, добавляемый в каждый травленный стеклянный контейнер из множества травленных стеклянных контейнеров, составляет приблизительно 12,5% по объему стеклянного контейнера.
Девятнадцатый пункт включает способ в соответствии с пунктами 16-18, который дополнительно включает выбрасывание стеклянных контейнеров, имеющих CDR меньше чем 0,6 или больше чем 1,6.
Двадцатый пункт включает способ в соответствии с пунктами 16-19, в котором травление проводят для того, чтобы удалять слой, имеющий толщину от ≥0,85 мкм до ≤1,15 мкм.
Двадцать первый пункт включает способ определения риска отслаивания множества стеклянных фармацевтических контейнеров, который включает: вычисление соотношения химической долговечности (CDR) посредством сравнения свойства множества стеклянных фармацевтических контейнеров в состоянии как сформировано со свойством множества стеклянных фармацевтических контейнеров в травленном состоянии; и оценку высокого риска отслаивания для множества стеклянных фармацевтических контейнеров, если CDR составляет ≥3,0.
Двадцать второй пункт включает способ в соответствии с пунктом 21, в котором каждый стеклянный фармацевтический контейнер из множества стеклянных фармацевтических контейнеров имеет схожую композицию и схожую геометрию и вычисление CDR включает: добавление в каждый стеклянный фармацевтический контейнер из множества стеклянных фармацевтических контейнеров растворителя так, что объем растворителя в каждом стеклянном фармацевтическом контейнере составляет от ≥5,0% по объему стеклянного фармацевтического контейнера до ≤50,0% по объему стеклянного фармацевтического контейнера; нагревание множества стеклянных фармацевтических контейнеров до температуры от 90°C до 130°C; охлаждение множества стеклянных фармацевтических контейнеров до комнатной температуры; удаление и объединение растворителя из множества стеклянных фармацевтических контейнеров для получения объединенного растворителя; титрование объединенного растворителя, где количество титрующего вещества, используемого при титровании объединенного растворителя, представляет объем титрующего вещества как получено; травление каждого стеклянного фармацевтического контейнера из множества стеклянных фармацевтических контейнеров посредством контакта по меньшей мере внутренней поверхности каждого стеклянного фармацевтического контейнера с травящим средством, где травлением удаляют слой внутренней поверхности каждого стеклянного фармацевтического контейнера, слой имеет толщину от ≥0,75 мкм до ≤15 мкм, чтобы получать множество травленных стеклянных фармацевтических контейнеров; споласкивание каждого травленного стеклянного фармацевтического контейнера из множества травленных стеклянных фармацевтических контейнеров для того, чтобы удалять остаточное травящее средство; добавление в каждый травленный стеклянный фармацевтический контейнер из множества травленных стеклянных фармацевтических контейнеров второго растворителя так, что объем второго растворителя в каждом травленном стеклянном фармацевтическом контейнере составляет от ≥5,0% по объему травленного стеклянного фармацевтического контейнера до ≤50,0% по объему травленного стеклянного фармацевтического контейнера; нагревание множества травленных стеклянных фармацевтических контейнеров до температур от 90°C до 130°C; охлаждение множества травленных стеклянных фармацевтических контейнеров до комнатной температуры; удаление и объединение второго растворителя из множества травленных стеклянных фармацевтических контейнеров для получения травленного объединенного растворителя; титрование травленного объединенного растворителя, где количество титрующего вещества, используемого при титровании травленного объединенного растворителя, представляет собой объем титрующего вещества после травления; вычисление CDR из множества стеклянных фармацевтических контейнеров, где: CDR=(объем титрующего вещества как получено)/(объем титрующего вещества после травления).
Двадцать третий пункт включает способ в соответствии с любым одним из пунктов 21-22, в котором растворитель, добавляемый в каждый стеклянный фармацевтический контейнер из множества стеклянных фармацевтических контейнеров, составляет от ≥8,0% по объему стеклянного фармацевтического контейнера до ≤25,0% по объему стеклянного фармацевтического контейнера, и второй растворитель, добавляемый в каждый травленный стеклянный фармацевтический контейнер из множества травленных стеклянных фармацевтических контейнеров, составляет от ≥8,0% по объему стеклянного фармацевтического контейнера до ≤25,0% по объему травленного стеклянного фармацевтического контейнера.
Двадцать четвертый пункт включает способ в соответствии с любым одним из пунктов 21-23, в котором растворитель, добавляемый в каждый стеклянный фармацевтический контейнер из множества стеклянных фармацевтических контейнеров, составляет приблизительно 12,5% по объему стеклянного фармацевтического контейнера, и второй растворитель, добавляемый в каждый травленный стеклянный фармацевтический контейнер из множества травленных стеклянных фармацевтических контейнеров, составляет приблизительно 12,5% по объему стеклянного фармацевтического контейнера.
Двадцать пятый пункт включает способ в соответствии с любым одним из пунктов 21-24, в котором по меньшей мере один из растворителя и второго растворителя представляет собой воду высокой чистоты.
Двадцать шестой пункт включает способ в соответствии с любым одним из пунктов 21-25, который дополнительно включает выбрасывание стеклянных фармацевтических контейнеров, имеющих CDR меньше чем 0,6 или больше чем 1,6.
Двадцать седьмой пункт включает способ в соответствии с любым одним из пунктов 21-26, который дополнительно включает выбрасывание стеклянных фармацевтических контейнеров, имеющих CDR меньше чем 0,8 или больше чем 1,2.
Двадцать восьмой пункт включает способ в соответствии с любым одним из пунктов 21-27, в котором число стеклянных фармацевтических контейнеров, содержащих множество стеклянных фармацевтических контейнеров, составляет от≥10 стеклянных фармацевтических контейнеров до≤300 стеклянных фармацевтических контейнеров.
Двадцать девятый пункт включает способ в соответствии с любым одним из пунктов 21-28, в котором травление проводят для того, чтобы удалять слой, имеющий толщину от ≥0,75 мкм до ≤5 мкм.
Тридцатый пункт включает способ в соответствии с любым одним из пунктов 21-29, в котором, после определения CDR, способ дополнительно включает: (a) травление второго множества стеклянных фармацевтических контейнеров посредством добавления травящего средства в каждый стеклянный фармацевтический контейнер из второго множества стеклянных фармацевтических контейнеров, где травлением удаляют слой внутренней поверхности каждого стеклянного фармацевтического контейнер из второго множества стеклянных фармацевтических контейнеров, слой имеет толщину от ≥50 нм до ≤250 нм; (b) споласкивание каждого стеклянного фармацевтического контейнера из второго множества стеклянных фармацевтических контейнеров для того, чтобы удалять остаточное травящее средство; (c) добавление в каждый стеклянный фармацевтический контейнер из второго множества стеклянных фармацевтических контейнеров третьего растворителя так, что объем третьего растворителя в каждом стеклянном фармацевтическом контейнере из второго множества стеклянных фармацевтических контейнеров составляет от ≥8,0% по объему стеклянного фармацевтического контейнера из второго множества стеклянных фармацевтических контейнеров до ≤25,0% по объему стеклянного фармацевтического контейнера из второго множества стеклянных фармацевтических контейнеров; (d) нагревание второго множества стеклянных фармацевтических контейнеров до температуры от 90°C до 130°C; (e) охлаждение второго множества стеклянных фармацевтических контейнеров до комнатной температуры; (f) удаление и объединение третьего растворителя из второго множества травленных стеклянных фармацевтических контейнеров для получения второго травленного объединенного растворителя; (g) титрование второго травленного объединенного растворителя, где количество титрующего вещества, используемого при титровании второго травленного объединенного растворителя, представляет собой объем титрования интервала; (h) повторение (a)-(g) до тех пор, пока толщина внутренней поверхности стекла фармацевтического контейнера, удаляемой посредством травления, не составит от ≥0,75 мкм до ≤15 мкм; (i) вычисление второго соотношения химической долговечности (CDR) для множества стеклянных фармацевтических контейнеров, где: CDR=(максимальный объем титрования интервалов)/(объем титрования при наибольшей толщине).
Тридцать первый пункт включает способ в соответствии с любым одним из пунктов 21-30, в котором стеклянный фармацевтический контейнер имеет гидролитическую устойчивость I типа в соответствии с USP <660>.
Тридцать второй пункт включает способ в соответствии с любым одним из пунктов 21-31, в котором нагревание множества стеклянных фармацевтических контейнеров включает: размещение множества стеклянных фармацевтических контейнеров в автоклаве; нагревание автоклава приблизительно до 100°C; поддержание автоклава приблизительно при 100°C в течение приблизительно 10 минут; нагревание автоклава приблизительно от 100°C приблизительно до 121°C со скоростью приблизительно 1°C в минуту; поддержание автоклава приблизительно при 121°C в течение приблизительно 60 минут; и охлаждение автоклава приблизительно от 121°C приблизительно до 100°C со скоростью приблизительно 0,5°C в минуту.
Тридцать третий пункт включает способ в соответствии с любым одним из пунктов 21-32, в котором нагревание множества травленных стеклянных фармацевтических контейнеров включает: размещение множества травленных стеклянных фармацевтических контейнеров в автоклаве; нагревание автоклава приблизительно до 100°C; поддержание автоклава приблизительно при 100°C в течение приблизительно 10 минут; нагревание автоклава приблизительно от 100°C приблизительно до 121°C со скоростью 1°C в минуту; поддержание автоклава приблизительно при 121°C в течение приблизительно 60 минут; и охлаждение автоклава приблизительно от 121°C приблизительно до 100°C со скоростью 0,5°C в минуту.
Тридцать четвертый пункт включает способ в соответствии с любым одним из пунктов 21-33, в котором объединенный растворитель и травленный объединенный растворитель титруют с использованием 0,01 M HCl.
Тридцать пятый пункт включает способ в соответствии с любым одним из пунктов 21-34, в котором множество стеклянных фармацевтических контейнеров содержит объекты, имеющие композицию, которая отличается от композиции стеклянных фармацевтических контейнеров, и способ дополнительно включает: изоляцию объектов в сосуде объекта; добавление растворителя объекта в сосуд объекта; нагревание объектов и растворителя объекта до температуры от 90°C до 130°C; охлаждение объектов и растворителя объекта до комнатной температуры; объединение растворителя для получения объединенного растворителя объекта; титрование объединенного растворителя объекта, где количество титрующего вещества, используемого при титровании объединенного растворителя объекта, представляет собой объем титрующего вещества объекта; и модифицирование CDR на основе объема титрующего вещества объекта.
Примеры
Варианты осуществления дополнительно разъяснены с помощью следующего примера измерения CDR стеклянных контейнеров.
ПРИМЕР 1
Для этого примера получали стеклянные контейнеры шести типов. Контейнер 1 представляет собой 3 мл щелочной алюмосиликатный стеклянный контейнер производства Corning Incorporated; контейнер 2 представляет собой 3 мл боросиликатный стеклянный контейнер производства Gerresheimer AG; контейнер 3 представляет собой 3 мл боросиликатный стеклянный контейнер производства Schott AG, который преобразовывали с помощью OMPI; контейнер 4 представляет собой 2 мл стеклянный контейнер производства Schott AG; контейнер 5 представляет собой 3 мл стеклянный контейнер; и контейнер 6 представляет собой формованный 3 мл стеклянный контейнер производства Gerresheimer AG.
Изначально каждый из стеклянных контейнеров споласкивали три раза водой высокой чистоты После споласкивания стеклянных контейнеров, воду высокой чистоты добавляли для того, чтобы заполнять каждый контейнер на 12,5% по объему с избытком для испарения. Для 3 мл стеклянных контейнеров 0,60 мл воды высокой чистоты добавляли в каждый контейнер, а для 2 мл стеклянных контейнеров 0,50 мл воды высокой чистоты добавляли в каждый контейнер. Используя эти фактические объемы заполнения, вычисляли число стеклянных контейнеров, которые нужно заполнять на 12,5% об., для каждого из 6 типов стеклянных контейнеров. Для стеклянных контейнеров 1 3, 5, и 6 вычисляли, что 100 стеклянных контейнеров для каждого типа стеклянных контейнеров нужно заполнять, чтобы получать 50 мл раствора, необходимого для титрования (т. е. 50 мл/0,60 мл на контейнер). Для стеклянного контейнера 4 вычисляли, что 120 стеклянных контейнеров нужно заполнять, чтобы получать 50 мл раствора, необходимого для титрования (т. е., 50 мл/0,50 мл на контейнер). После добавления воды высокой чистоты, чашку Петри помещали на отверстие каждого стеклянного контейнера и стеклянные контейнеры помещали в автоклав.
После загрузки автоклава стеклянными контейнерами, его закрывали и нагревали до 100°C, и пару позволяли выходить из вентиляционного крана в течение 10 минут. По истечении 10 минут, вентиляционный кран закрывали и автоклав нагревали от 100°C до 121°C со скоростью 1°C в минуту. Температуру автоклава 121 ± 1°C поддерживали в течение 60 минут. Впоследствии, температуру автоклава снижали от 121°C до 100°C со скоростью 0,5°C в минуту с вентиляцией для того, чтобы предотвращать образование вакуума в автоклаве. Автоклав оставляли остывать до 95°C прежде, чем его открывали, и из автоклава удаляли 6 стеклянных контейнеров. Затем стеклянные контейнеры охлаждали до 25°C приблизительно за 20 минут.
Раствор из стеклянных контейнеров каждого типа объединяли в шести различных сосудах, один сосуд на каждый тип стеклянного контейнера, с использованием предварительно очищенной воронки. После объединения, 50 мл каждого из шести объединенных растворов отделяли от избытка жидкости и пипетировали в предварительно выщелоченный 100 мл стакан. В каждый раствор добавляли 100 мкл индикатора и каждый отдельно титровали с использованием титратора Metrohm со сменным блоком 888 Titrando (с функциональностью 4/25/14), который содержит автоматический пробоотборник со средством обработки образцов 814 USB. Параметры автоматизированного титровального устройства можно задавать следующим образом: скорость дозирования 5 мл/мин; пауза между добавлениями 60 с; увеличение объема дозирования 0,02 мл; и дрейф сигнала 25 мВ/мин. Магистрали автоматизированного титровального устройства заполняли для того, чтобы удалять пузырьки, и 0,01 M HCl в качестве титрующего вещества. Результаты титрования для стеклянных контейнеров каждого из шести типов регистрировали в качестве объема титрования как получено. Результаты этих титрований представлены на столбцовой диаграмме на фиг. 3 и в таблице 1, ниже. Титрование для стеклянных контейнеров каждого из 6 типов проводили в трех повторениях, чтобы обеспечивать надежность результатов.
Когда регистрировали объем титрования как получено, определяли объем титрования после травления. Каждый из стеклянных контейнеров, тестированных выше, споласкивали и травили с использованием смеси 2 M HF и 3 M HCl в качестве травящего средства. Флаконы полностью погружали в ванну с травящем средством, содержащую 200-500 мл травящего средства, и обеспечивали, чтобы все стеклянные контейнеры были полностью погружены и заполнены. Стеклянные контейнеры травили с помощью травящего средства в течение 3 минут.
После травления стеклянных контейнеров, их вымачивали в водяной бане в течение 5 минут. По истечении времени вымачивания в 5 минут, стеклянные контейнеры вымачивали во второй водяной бане в течение 5 минут. После завершения второй стадии вымачивания, стеклянные контейнеры промывали три раза в воде 16 МОм-см. Впоследствии стеклянные контейнеры промывали по меньшей мере три раза в воде 18 МОм-см.
После травления и очистки стеклянных контейнеров, воду высокой чистоты добавляли для того, чтобы заполнять каждый контейнер до 12,5% по объему с избытком для того, чтобы учитывать испарение. Для 3 мл стеклянных контейнеров в каждый контейнер добавляли 0,60 мл воды высокой чистоты, а для 2 мл стеклянных контейнеров в каждый контейнер добавляли 0,50 мл воды высокой чистоты. После добавления воды высокой чистоты, чашку Петри помещали на отверстие каждого стеклянного контейнера, и стеклянные контейнеры помещали в автоклав.
После загрузки автоклава травленными стеклянными контейнерами, его нагревали до 100°C, и пару позволяли выходить из вентиляционного крана в течение 10 минут. По истечении 10 минут, вентиляционный кран закрывали и автоклав нагревали от 100°C до 121°C со скоростью 1°C в минуту. Температуру автоклава 121 ± 1°C поддерживали в течение 60 минут. Впоследствии температуру автоклава снижали от 121°C до 100°C со скоростью 0,5°C в минуту с вентиляцией для того, чтобы предотвращать образование вакуума в автоклаве. Автоклав оставляли остывать до 95°C прежде, чем его открывали, и стеклянные контейнеры удаляли из автоклава. Затем стеклянные контейнеры охлаждали на холодильной плите с использованием внешнего охладителя. Стеклянные контейнеры охлаждали на холодильной плите в течение приблизительно 20 минут.
Раствор из травленных стеклянных контейнеров каждого типа объединяли в шести различных сосудах, один сосуд на каждый тип стеклянного контейнера, с использованием предварительно очищенной воронки. После объединения, 50 мл каждого из шести объединенных растворов отдельно титровали с использованием титратора Metrohm со сменным блоком 888 Titrando (с функциональностью 4/25/14), который содержит автоматический пробоотборник со средством обработки образцов 814 USB. Параметры автоматизированного титровального устройства можно задавать следующим образом: скорость дозирования 5 мл/мин; пауза между добавлениями 60 с; увеличение объема дозирования 0,02 мл; и дрейф сигнала 25 мВ/мин. Магистрали автоматизированного титровального устройства заполняли для того, чтобы удалять пузырьки, и 0,01 M HCl в качестве титрующего вещества. Результаты титрования для стеклянных контейнеров каждого из шести типов регистрировали в качестве объема титрования после травления. Результаты этих титрований представлены на столбцовой диаграмме на фиг. 3 и в таблице 1, ниже. Титрование стеклянного контейнера каждого из 6 типов повторяли в трех повторениях, чтобы обеспечивать надежность результатов.
Таблица 1
Заполнение 12,5% как получено
Заполнение 12,5% травленное
Заполнение 12,5% как получено, SD
Заполнение 12,5% травленное, SD
Конт. 1
1,690
1,970
0,08
0,04
Конт. 2
5,000
1,215
0,20
0,00
Конт. 3
4,100
1,440
0,20
0,04
Конт. 4
3,170
1,840
0,03
0,08
Конт. 5
9,100
1,600
0,90
0,30
Конт. 6
2,900
2,000
0,10
0,30
Объем титрования как получено и объем титрования после травления, полученные как раскрыто выше, затем использовали в уравнении (1) для того, чтобы вычислять значение CDR стеклянных контейнеров. Результаты этих тестов предоставлены в таблице 2, далее.
Таблица 2
Соотношение химической долговечности для 12,5% объема заполнения
Стандартное отклонение, связанное с повторениями для соотношения долговечности
Контейнер 1
0,9
0,1
Контейнер 2
4,1
0,1
Контейнер 3
2,9
0,2
Контейнер 4
1,7
0,1
Контейнер 5
6,0
1,0
Контейнер 6
1,5
0,2
СРАВНИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР 1
Приведено сравнение результатов из примера 1 со стандартным тестом, в котором заполняют стеклянные контейнеры до 90,0% об. Контейнер 7 представляет собой 3 мл щелочной алюмосиликатный стеклянный контейнер производства Corning Incorporated; контейнер 8 представляет собой 3 мл боросиликатный стеклянный контейнер производства Gerresheimer AG; контейнер 9 представляет собой 3 мл боросиликатный стеклянный контейнер производства Schott AG, который преобразовывали с помощью OMPI; контейнер 10 представляет собой 2 мл стеклянный контейнер производства Schott AG; контейнер 11 представляет собой 3 мл формованный стеклянный контейнер; и контейнер 12 представляет собой 3 мл стеклянный контейнер производства Gerresheimer AG.
Сначала каждый из стеклянных контейнеров споласкивали три раза водой высокой чистоты. После споласкивания стеклянных контейнеров, воду высокой чистоты добавляли для того, чтобы заполнять каждый контейнер до 90,0% по объему с избытком для того, чтобы учитывать испарение. Для 3 мл стеклянных контейнеров 4,3 мл воды высокой чистоты добавляли в каждый контейнер, а для 2 мл стеклянных контейнеров 4,0 мл воды высокой чистоты добавляли в каждый контейнер. Используя эти фактические объемы заполнения, вычисляли число стеклянных контейнеров, которые необходимо заполнять до 90,0% об., для стеклянных контейнеров каждого из 6 типов. Для стеклянных контейнеров 1 3, 5 и 6 вычисляли, что 15 стеклянных контейнеров для каждого типа стеклянных контейнеров необходимо заполнять для получения 50 мл раствора, необходимого для титрования (т. е., 50 мл/4,3 мл на контейнер). Для стеклянного контейнера 4 вычисляли, что 20 стеклянных контейнеров необходимо заполнять для того, чтобы получать 50 мл раствора, необходимого для титрования (т. е., 50 мл/4,0 мл на контейнер). После добавления воды высокой чистоты, чашку Петри помещали на отверстие каждого стеклянного контейнера, и стеклянные контейнеры помещали в автоклав.
Контейнеры 7-12 автоклавировали и титровали аналогичным образом, как контейнеры 1-6, выше, чтобы получать объем титрования как получено. Впоследствии, объем титрования после травления для контейнеров 7-12 получали аналогичным образом, как для контейнеров 1-6, за тем исключением, что 90,0% об. раствора добавляли в контейнеры 7-12 после их травления. Полученные результаты титрования использовали в качестве объема титрования после травления. Результаты для объема титрования как получено и объема титрования после травления предоставлены на фиг. 4 и в таблице 3, далее.
Таблица 3
Заполнение 90% как получено
Заполнение 90% травленное
Заполнение 90% как получено, SD
Заполнение 90% травленное, SD
Конт. 7
0,56
0,6
0,01
0,04
Конт. 8
1,27
0,42
0,04
0,06
Конт. 9
1,08
0,42
0,04
0,06
Конт. 10
1,01
0,55
0,06
0,06
Конт. 11
2,1
0,6
0,1
0,2
Конт. 12
1,2
0,7
0,1
0,01
Объем титрования как получено и объем титрования после травления, полученные как раскрыто выше, затем использовали в уравнении (1) для того, чтобы вычислять значение стеклянных контейнеров наподобие тестирования поверхности USP <660> и наподобие теста травления USP <660>. Результаты этих тестов приведены далее в таблице 4.
Таблица 4
Результаты наподобие тестирования стеклянной поверхности USP <660> и наподобие теста травления USP <660>
Стандартное отклонение, связанное с повторениями для соотношения долговечности
Контейнер 7
0,9
0,1
Контейнер 8
3,1
0,4
Контейнер 9
2,7
0,3
Контейнер 10
1,8
0,2
Контейнер 11
4
1
Контейнер 12
1,7
0,1
Как можно определять при рассмотрении примера и сравнительного примера, результаты соотношения химической долговечности увеличены в случае заполнения малым объемом 12,5%.
ПРИМЕР 2
Описанное выше измерение CDR проводили в коммерчески доступных и фармацевтически релевантных стеклянных контейнерах различного происхождения. На фиг. 5 объединено больше чем 50 индивидуальных измерений CDR и сгруппированы результаты по типу контейнера (показан на оси y с произвольным расположением). В самой нижней группе стандартные трубчатые боросиликатные контейнеры показывали широкий диапазон значений CDR приблизительно от 2 приблизительно до 9. Величина ошибки, приведенная на фиг., представляет максимальные и минимальные значения CDR, которые можно получать при повторениях для этого происхождения (максимум как получено ÷ минимум после травления=максимальная величина ошибки, и минимум как получено ÷ максимум после травления=минимальная величина ошибки). Результаты показывают, что более толстые стенки контейнеров склонны демонстрировать более высокие значения CDR (контейнеры со стенками 1,2 мм и 1,5 мм давали значение CDR 7-9, по сравнению с контейнерами со стенками 1,0 мм и 1,1 мм, которые давали значение CDR 2-4). Это различие в значении CDR соответствует большему количеству тепла, необходимому для формирования флаконов с более толстыми стенками.
Формованные боросиликатные контейнеры демонстрируют значительно меньшее изменение химии поверхности в ходе формирования по сравнению с трубчатыми контейнерами, как рассмотрено в USP <1660>. На фиг. 5 представлены результаты CDR для широкого диапазона формованных боросиликатных контейнеров, которые постоянно между 0,8 и 1,5. Тестированные контейнеры имеют номинальные объемы от 5 до > 1000 мл, и как прозрачные, так и янтарные композиции. Это наблюдение более гомогенной химии поверхности и, следовательно, гомогенной долговечности (значения CDR около 1,0) соответствует более низкому риску отслаивания, связанному с формованными контейнерами.
Формованные известково-натриевые силикатные контейнеры (тип III по USP <660>) демонстрируют значения CDR около 1,0; это указывает на то, что их поверхности химически гомогенны. Обработанные известково-натриевые силикатные контейнеры (тип II по USP <660>) демонстрируют значения CDR значительно меньше 1,0, что указывает на то, что их поверхности значительно более различны, чем подлежащее стекло. Поскольку известково-натриевое силикатное стекло имеет чрезвычайно низкую химическую долговечность относительно стекла I типа. Таким образом, это стекло может не подходить для многих фармацевтических применений.
Тестирование отслаивающихся трубчатых боросиликатных контейнеров больше чем десяти происхождений показало, что при значении CDR≥6,0, контейнеры имеют высокий риск появления отслаивания. Кроме того, один контейнер со значением CDR меньше чем 6,0 демонстрировал отслаивание, но один контейнер со значением CDR приблизительно 5,0 не демонстрировал отслаивание. Таким образом, в соответствии с этим примером, все тестированные флаконы со значением CDR больше чем 6,0 демонстрировали отслаивание.
Исследовали флаконы, созданные в идентичных условиях, но с последующей обработкой сульфатом аммония, которые демонстрировали по существу более низкие значения CDR, например, между 1,0 и 5,0. Как отмечено более подробно выше, обработанные сульфатами боросиликатные контейнеры нельзя оценивать непосредственно с помощью этого способа, поскольку обработка маскирует гетерогенности, представляющие интерес. Если характеристику CDR оценивают перед обработкой сульфатами, и CDR имеет низкое значение (например, меньше 5,0), то обработка сульфатами по существу не увеличивает риск отслаивания. Однако если характеристика CDR, которую оценивают перед обработкой сульфатами, высока (например, больше 5,0), то риск отслаивания остается высоким и этого происхождения следует избегать.
Последними исследованными происхождениями были трубчатые флаконы из «не содержащих бора» или «алюмосиликатных» композиций стекла. Как проиллюстрировано на фиг. 5, эти контейнеры могут проявлять значения CDR, близкие 1,0, что указывает на то, что процесс преобразования не включал значительного ухудшения долговечность.
Специалистам в данной области будет очевидно, что различные модификации и вариации можно выполнять в вариантах осуществления, описанных в настоящем описании, не отступая от сущности и объема заявленного объекта изобретения. Таким образом подразумевают, что описание охватывает модификации и вариации различных вариантов осуществления, описанных в настоящем описании, при условии, что такие модификации и вариации входят в объем приложенной формулы изобретения и ее эквивалентов.