СПОСОБ СИНТЕЗА N-ЗАМЕЩЕННОГО ФЕНИЛ-5-ГИДРОКСИМЕТИЛ-2-ОКСАЗОЛИДИНОНА
METHOD FOR SYNTHESIS OF N-SUBSTITUTED PHENYL-5-HYDROXYMETHYL-2-OXAZOLIDINONE

Область техники
Настоящее изобретение относится к области синтеза фармацевтических промежуточных продуктов, в частности к способу синтеза N-замещенного фенил-5-гидроксиметил-2-оксазолидинона.
Уровень техники
(R)-N-замещенный фенил-5-гидроксиметил-2-оксазолидинон () является основной структурой промежуточного продукта () линезолида (Linezolid) как антибиотика и промежуточного продукта () ривароксабана (Rivaroxaban) как антитромботического препарата. Если взять в качестве примера промежуточного продукта линезолида, в основном существуют следующие способы синтеза:
В патентной литературе с номером публикации WO9507271 сообщалось о следующем способе синтеза:
В данной публикации сообщалось о том, что проводят реакцию с использованием 3-фтор-4-морфолиноанилина с бензилхлорформиатом, а затем проводят реакцию с (R)-глицидилбутиратом под действием сильного основания н-бутиллития при поддержке температуры на -78 °C под защитой азота с образованием целевого продукта. В этом способе используется н-бутиллитий, который очень опасен и легковоспламеняющийся, причем требуются безводная и бескислородная система и температура реакции -78 °C, и существуют сложность и опасность в операции, так что он не подходит для крупносерийного промышленного производства.
В патентной литературе с номером публикации WO2012114355 сообщалось о следующем способе синтеза:
В данной публикации сообщалось о том, что проводят реакцию с использованием 3-фтор-4-морфолиноанилина с (R)-эпихлоргидрином, а затем проводят реакцию с использованием CDI (N,N'-карбонилдиимидазол) с образованием (5R)-3-[3-фтор-4-(4-морфолинил)фенил]-5-хлорметил-2-оксазолидинона, гидролизуют его после реакции с ацетатом натрия в растворителе DMF при 120 °C с образованием промежуточного продукта линезолида. Этот технологический маршрут имеет небольшой выход, относительно большее количество примесей, большее количество технологических этапов и относительно высокую стоимость.
В патентной литературе с номером публикации CN1772750 сообщалось о следующем способе синтеза:
В данной публикации сообщалось о том, что проводят реакцию 3-фтор-4-морфолиноанилина с трифосгеном с образованием 3-фтор-4-морфолинофенилизоцианата, который реагирует с (R)-глицидилбутиратом с образованием целевого продукта, однако безводный бромид лития и оксид трибутилфосфина, используемые в этом способе, труднодоступны.
В патентной литературе с номером публикации WO2014045292A сообщалось о следующем способе синтеза:
Способ 1:
Способ 2:
Проводят реакцию 3-фтор-4-морфолиноанилина с (R)-глицидолом, затем проводят реакцию с CDI или ангидридом BOC, путем циклизации с метилатом натрия получают целевой продукт. Недостатки этого способа заключаются в том, что (R)-глицидол дорог, склонен к самополимеризации и выделению тепла и потенциально взрывоопасен; реакция 3-фтор-4-морфолиноанилина с (R)-глицидилбутиратом в качестве сырья является неполной, и образуются примесные димеры.
2
В Organic Letters 2018 20 (16), 5036-5039 сообщалось о двухстадийном синтезе (R)-N-замещенного фенил-5-гидроксиметил-2-оксазолидинона с использованием CO под действием катализатора на основе алюминия.
Этот способ имеет простые этапы, но в процессе эпоксидирования (S)-1-хлор-3-(замещенного фениламино)-2-пропанола легко появляется рацемизация, что приводит к снижению доли хирального продукта, а в процессе реакции используется катализатор на основе алюминия, для приготовление которого необходимы дорогие сырья и сложный процесс, что делает способ непригодным для промышленного производства.
В Journal of Organic Chemistry, 70(14), 5737-5740 сообщалось о следующем способе синтеза:
В этом способе с использованием реакции бензиламина с (S)-эпихлоргидрином получают (R)-N-замещенный фенилметил-5-гидроксиметил-2-оксазолидинон. Карбонат, используемый в этой реакции, представляет собой карбонат натрия, карбонат калия, карбонат рубидия и т. д., для достижения конверсии более чем 75% необходимо сильно передозировать карбонат и триэтиламин во время реакции, что делает способ дорогостоящим в производстве. Однако об использовании этого способа для получения промежуточного продукта линезолида (5R)-3-[3-фтор-4-(4-морфолинил)фенил]-5-гидроксиметил-2-оксазолидинона и промежуточного продукта ривароксабана (R)-4-[4-(5-гидроксиметил-2-оксооксазолидин-3-ил)-фенил]-морфолин-3-она в этой литературе не сообщалось. Причем при использовании этого способа для получения этих двух промежуточных продуктов выход крайне низок.
Ни один из существующих опубликованных способов получения N-замещенного фенил-5-гидроксиметил-2-оксазолидинона не является удовлетворительным для промышленного производства.
Сущность изобретения
Целью настоящего изобретения является обеспечение способа синтеза N-замещенного фенил-5-гидроксиметил-2-оксазолидинона, обладающего такими преимуществами, как простота, экологичность и высокий выход.
Техническое решение, принятое в настоящем изобретении, представляет собой:
2
Способ синтеза N-замещенного фенил-5-гидроксиметил-2-оксазолидинона, характеризующийся тем, что указанный способ синтеза заключается в том, что проводят реакцию с использованием 3-R2-4-R1-анилина и эпихлоргидрина в качестве сырья, затем с использованием полученного в результате реакции продукта в щелочных условиях и в атмосфере CO получают N-замещенный фенил-5-гидроксиметил-2-оксазолидинон, где R1 представляет собой морфолиновую группу, группу морфолин-3-она или пиперазин и его производную группу, а R2 - галоген, водород или низкоуглеродную алкильную группу.
2
2
Указанный способ синтеза представляет собой однореакторный способ, причем он заключается в том, что с использованием 3-R2-4-R1-анилина и эпихлоргидрина в качестве сырья получают 1-хлор-3-(3-R2-4-R1-фениламино)-2-пропанол, где R1 представляет собой морфолиновую группу, группу морфолин-3 -она или пиперазин и его производную группу, а R2 - галоген, водород или низкоуглеродную алкильную группу; путем добавления неорганического или органического основания и пропускания CO, 1-хлор-3-(3-R2-4-R1-фениламино)-2-пропанол подвергают реакции циклизации с CO с образованием N-замещенного фенил-5-гидроксиметил-2-оксазолидинона.
В частности, реакционный маршрут указанного способа синтеза показан ниже, где формула (II) представляет собой 3-R2-4-R1-анилин, формула (III) - эпихлоргидрин, формула (IV) - 1-хлор-3-(3-R2-4-R1-фениламино)-2-пропанол, а формула (I) - N-замещенный фенил-5-гидроксиметил-2-оксазолидинон:
В настоящем изобретении используя (S)-эпихлоргидрин в качестве реакционного сырья, получают (R)-N-замещенный фенил-5-гидроксиметил-2-оксазолидинон, а используя (R)-эпихлоргидрин в качестве реакционного сырья, получают (S)-N-замещенный фенил-5-гидроксиметил-2-оксазолидинон; используя рацемический эпихлоргидрин в качестве реакционного сырья, получают рацемический N-замещенный фенил-5-гидроксиметил-2-оксазолидинон.
Предпочтительно, указанный способ получения 1-хлор-3-(3-R2-4-R1-фениламино)-2-пропанола заключается в том, что растворяют 3-R2-4-R1-анилин, эпихлоргидрин и эфират трифторида бора в органическом растворителе, проводят реакцию при 30-70°C в течение 12-24 ч.
Предпочтительно, при получении 1-хлор-3-(3-R2-4-R1-фениламино)-2-пропанола мольное соотношение указанных 3-R2-4-R1-анилина, эпихлоргидрина и эфирата трифторида бора составляет 0,8-5:1:0,05-0,2.
Предпочтительно, температура указанной реакции циклизации составляет 20-100°С.
Предпочтительно, мольное соотношение указанных 3-R2-4-R1-анилина и неорганического или органического основания составляет 1 :1~20.
Указанное органическое основание выбрано из одного или комбинации по меньшей мере двух из органического амина, метилата натрия или этилата натрия.
Указанный органический амин выбран из одного или комбинации по меньшей мере двух из триэтиламина, тетраметилгуанидина, 1,8-диазабициклоундек-7-ена, пиридина, пиперидина, хинолина, 4-диметиламинопиридина или N-метилморфолина.
Указанное неорганическое основание выбрано из одного или комбинации по меньшей мере двух из карбоната натрия, карбоната калия, тринатрийфосфата или ортофосфата калия.
Предпочтительно, указанный способ синтеза заключается в том, что с использованием 3-R2-4-R1-анилина, т.е. 3-фтор-4-морфолинанилина или 4-(4-аминофенил)-морфолин-3-она, и (S)-эпихлоргидрина в качестве сырья, получают (5R)-3-[3-фтор-4-(4-морфолинил)фенил]-5-гидроксиметил-2-оксазолидинон или (R)-4-[4-(5-гидроксиметил-2-оксооксазолидин-3-ил)-фенил]-3-он.
2
Далее предпочтительно, указанный способ синтеза (R)-4-[4-(5-гидроксиметил-2-оксооксазолидин-3-ил)-фенил]-морфолин-3-он заключается в том, что растворяют 4-(4-аминофенил)-морфолин-3-он, (S)-эпихлоргидрин и эфират трифторида бора в органическом растворителе в молярном соотношении 1:1:0,06-0,2, проводят реакцию при 70°C с образованием (S)-4-(4-((3 -хлор-2-гидроксипропил)амино)фенил)морфолин-3-она; затем добавляют пиридин или пиперидин и пропускают CO для проведения реакции циклизации при 30-50 °C с образованием (R)-4-[4-(5-гидроксиметил-2-оксоксазолидин-3-ил)-фенил]-морфолин-3-она.
2
2
В данном способе синтеза CO, предусмотренном настоящим изобретением, играет ключевую роль в процессе циклизации, позволяя избежать процесса циклизации, который проводит к рацемизацию продукта, и устраняя необходимость в катализаторе, увеличивая выход хирального продукта реакции при одновременном снижении производственных затрат по сравнению со способом, о котором сообщалось в Organic Letters 2018 20 (16), 5036-5039. Полезным эффектом настоящего изобретения является то, что N-замещенный фенил-5-гидроксиметил-2-оксазолидиноны могут быть получены в однореакторном процессе в атмосфере CO с использованием 3-R2-4-R1-анилина и эпихлоргидрина в качестве сырья. Настоящее изобретение обладает такими преимуществами, как небольшое количество этапов, простота операции, дешево и легкодоступность сырья, мягкие условия реакции и высокий выход продукта, так что особенно подходит для промышленного производства промежуточных продуктов линезолида как антибиотика и ривароксабана как антитромботического препарата.
Описание чертежей
На Фиг. 1 показан спектр ЯМР (5R)-3-[3-фтор-4-(4-морфолинил)фенил]-5-гидроксиметил-2-оксазолидинона, полученного в вариантах осуществления изобретения;
На Фиг. 2 показан спектр ЯМР (R)-4-[4-(5-гидроксиметил-2-оксооксазолидин-3-ил)-фенил]-морфолин-3-она, полученного в вариантах осуществления изобретения.
Конкретные способы осуществления
Для того чтобы сделать цель, техническое решение и преимущества настоящего изобретения более ясными и понятными, ниже настоящее изобретение описано более подробно в сочетании с прилагаемыми чертежами и вариантами осуществления. Следует понимать, что указанные здесь конкретные способы осуществления предназначены только для пояснения изобретения, а не для ограничения объем охраны изобретения.
Вариант 1 Получение (5R)-3-[3-фтор-4-(4-морфолинил)фенил]-5-гидроксиметил-2-оксазолидинона
2
Растворяют 20,0 г 3-фтор-4-морфолиноанилина, 9,5 г (S)-эпихлоргидрина и 0,9 г эфирата трехфтористого бора в 200,0 г N,N-диметилформамида, реакцию проводят при 50 °C в течение 16 ч с образованием (S)-1-хлор-3-((3-фтор-4-морфолинофенил)амино)-2-пропанол; затем в систему добавляют 32,1 г триэтиламина, нагревают до 90°С, пропускают в раствор СО, после завершения реакции фильтруют, концентрируют при пониженном давлении, добавляют 100 мл воды и 200 мл дихлорметана, расслаивают, после концентрирования органического слоя при пониженном давлении добавляют 100 г этилацетата, нагревают до 85 °С, медленно охлаждают до 5 °C, после кристаллизации, фильтрования и сушки получают 22,6 г (5R)-3-[3-фтор-4-(4-морфолинил)фенил]-5-гидроксиметил-2-оксазолидинона, выход составляет 74,8%, ее хирального анализа ВЭЖХ>99%.
Данные ЯМР для (5R)-3-[3-фтор-4-(4-морфолинил)фенил]-5-гидроксиметил-2-оксазолидинона, полученного в данном варианте осуществления, следующие: 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 7.43 (dd, 1H), 7.09 (dd, 1H), 6.90 (t, 1H), 4.72 (ddt, 1H), 4.02 – 3.90 (m, 3H), 3.89 – 3.83 (m, 4H), 3.72 (q, 2H), 3.03 (dd, 4H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 156.35, 154.95, 154.39, 136.21, 133.27, 133.19, 118.82, 118.79, 113.91, 113.88, 107.49, 107.28, 77.35, 77.30, 77.10, 76.85, 73.12, 66.90, 62.49, 62.44, 50.98, 50.96, 46.37.
Вариант 2 Получение (5R)-3-[3-фтор-4-(4-морфолинил)фенил]-5-гидроксиметил-2-оксазолидинона
2
Растворяют 20,0 г 3-фтор-4-морфолиноанилина, 9,5 г (S)-эпихлоргидрина и 1,2 г эфирата трехфтористого бора в 200,0 г N,N-диметилформамида, реакцию проводят при 40 °C в течение 24 ч с образованием (S)-1-хлор-3-((3-фтор-4-морфолинофенил)амино)-2-пропанол; затем в систему добавляют 20,0 г 28% раствора метилата натрия в метаноле, нагревают до 95°С, пропускают в раствор СО, после завершения реакции фильтруют, концентрируют при пониженном давлении, добавляют 100 мл воды и 200 мл дихлорметана, расслаивают, после концентрирования органического слоя при пониженном давлении добавляют 100 г этилацетата, нагревают до 85 °С, медленно охлаждают до 5 °C, после кристаллизации, фильтрования и сушки получают 21,8 г (5R)-3-[3-фтор-4-(4-морфолинил)фенил]-5-гидроксиметил-2-оксазолидинона, выход составляет 72,2%, ее хирального анализа ВЭЖХ>99%.
Вариант 3 Получение (5R)-3-[3-фтор-4-(4-морфолинил)фенил]-5-гидроксиметил-2-оксазолидинона
2
Растворяют 20,0 г 3-фтор-4-морфолиноанилина, 9,5 г (S)-эпихлоргидрина и 0,4 г эфирата трехфтористого бора в 200,0 г N,N-диметилформамида, реакцию проводят при 60 °C в течение 12 ч с образованием (S)-1-хлор-3-((3-фтор-4-морфолинофенил)амино)-2-пропанол; затем в систему добавляют 33,5 г тринатрийфосфата, нагревают до 90°С, пропускают в раствор СО, после завершения реакции фильтруют, концентрируют при пониженном давлении, добавляют 100 мл воды и 200 мл дихлорметана, расслаивают, после концентрирования органического слоя при пониженном давлении добавляют 100 г этилацетата, нагревают до 85 °С, медленно охлаждают до 5 °C, после кристаллизации, фильтрования и сушки получают 22,3 г (5R)-3-[3-фтор-4-(4-морфолинил)фенил]-5-гидроксиметил-2-оксазолидинона, выход составляет 73,8%, ее хирального анализа ВЭЖХ>99%.
Вариант 4 Получение (5R)-3-[3-фтор-4-(4-морфолинил)фенил]-5-гидроксиметил-2-оксазолидинона
2
Растворяют 20,0 г 3-фтор-4-морфолиноанилина, 9,5 г (S)-эпихлоргидрина и 0,9 г эфирата трехфтористого бора в 200,0 г N,N-диметилформамида, реакцию проводят при 60 °C в течение 16 ч с образованием (S)-1-хлор-3-((3-фтор-4-морфолинофенил)амино)-2-пропанол; затем в систему добавляют 12,9 г тетраметилгуанидина, нагревают до 55°С, пропускают в раствор СО, после завершения реакции концентрируют при пониженном давлении, добавляют 100 мл воды и 200 мл дихлорметана, расслаивают, после концентрирования органического слоя при пониженном давлении добавляют 100 г этилацетата, нагревают до 85 °С, медленно охлаждают до 5 °C, после кристаллизации, фильтрования и сушки получают 22,7 г (5R)-3-[3-фтор-4-(4-морфолинил)фенил]-5-гидроксиметил-2-оксазолидинона, выход составляет 75,2%, ее хирального анализа ВЭЖХ>99%.
Вариант 5 Получение (5R)-3-[3-фтор-4-(4-морфолинил)фенил]-5-гидроксиметил-2-оксазолидинона
2
Растворяют 20,0 г 3-фтор-4-морфолиноанилина, 9,5 г (S)-эпихлоргидрина и 0,9 г эфирата трехфтористого бора в 200,0 г N,N-диметилформамида, реакцию проводят при 60 °C в течение 16 ч с образованием (S)-1-хлор-3-((3-фтор-4-морфолинофенил)амино)-2-пропанол; затем в систему добавляют 17,0 г DBU, нагревают до 55°С, пропускают в раствор СО, после завершения реакции концентрируют при пониженном давлении, добавляют 100 мл воды и 200 мл дихлорметана, расслаивают, после концентрирования органического слоя при пониженном давлении добавляют 100 г этилацетата, нагревают до 85 °С, медленно охлаждают до 5 °C, после кристаллизации, фильтрования и сушки получают 22,3 г (5R)-3-[3-фтор-4-(4-морфолинил)фенил]-5-гидроксиметил-2-оксазолидинона, выход составляет 73,8%, ее хирального анализа ВЭЖХ>99%.
Вариант 6 Получение (5R)-3-[3-фтор-4-(4-морфолинил)фенил]-5-гидроксиметил-2-оксазолидинона
2
Растворяют 20,0 г 3-фтор-4-морфолиноанилина, 9,5 г (S)-эпихлоргидрина и 0,9 г эфирата трехфтористого бора в 200,0 г N,N-диметилформамида, реакцию проводят при 50 °C в течение 18 ч с образованием (S)-1-хлор-3-((3-фтор-4-морфолинофенил)амино)-2-пропанол; затем в систему добавляют 15,4 г хинолина, нагревают до 70 ℃, пропускают в раствор СО, после завершения реакции концентрируют при пониженном давлении, добавляют 100 мл воды и 200 мл дихлорметана, расслаивают, после концентрирования органического слоя при пониженном давлении добавляют 100 г этилацетата, нагревают до 85 °С, медленно охлаждают до 5 °C, после кристаллизации, фильтрования и сушки получают 22,1 г (5R)-3-[3-фтор-4-(4-морфолинил)фенил]-5-гидроксиметил-2-оксазолидинона, выход составляет 72,9%, ее хирального анализа ВЭЖХ>99%.
Вариант 7 Получение (R)-4-[4-(5-гидроксиметил-2-оксооксазолидин-3-ил)-фенил]-морфолин-3-она
2
Растворяют 20,0 г 4-(4-аминофенил)-морфолин-3-она, 9,7 г (S)-эпихлоргидрина и 0,9 г эфирата трехфтористого бора в 200,0 г N,N-диметилформамида, реакцию проводят при 60 °C в течение 14 ч с образованием (S)-4-(4-((3-хлор-2-гидроксипропил)амино)фенил)морфолин-3-он; затем в систему добавляют 45 г карбоната калия, нагревают до 90 °C, пропускают в раствор СО, после завершения реакции концентрируют при пониженном давлении, добавляют 100 мл воды и 200 мл дихлорметана, расслаивают, после концентрирования органического слоя при пониженном давлении добавляют 100 г этилацетата, нагревают до 80 °С, медленно охлаждают до 5 °C, после кристаллизации, фильтрования и сушки получают 21,8 г (R)-4-[4-(5-гидроксиметил-2-оксооксазолидин-3-ил)- фенил]-морфолин-3-она, выход составляет 71,7%, ее хирального анализа ВЭЖХ>99%.
Данные ЯМР для (R)-4-[4-(5-гидроксиметил-2-оксооксазолин-3-ил)-фенил]-морфолин-3-она, полученного в данном варианте осуществления, следующие: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.63 – 7.56 (m, 2H), 7.44 – 7.37 (m, 2H), 5.23 (t, 1H), 4.70 (ddt, 1H), 4.20 (s, 2H), 4.09 (t, 1H), 4.00 – 3.94 (m, 2H), 3.84 (dd, 1H), 3.68 (td, 2H), 3.57 (ddd, 1H);  13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 165.94, 154.45, 136.80, 136.66, 125.92, 117.99, 73.14, 67.69, 63.45, 61.62, 48.99, 46.00, 40.05, 39.96, 39.88, 39.79, 39.71, 39.62, 39.55, 39.46, 39.38, 39.29, 39.12, 38.96.
Вариант 8 Получение (R)-4-[4-(5-гидроксиметил-2-оксооксазолин-3-ил)-фенил]-морфолин-3-она
2
Растворяют 20,0 г 4-(4-аминофенил)-морфолин-3-она, 9,7 г (S)-эпихлоргидрина и 0,9 г эфирата трифторида бора в 200,0 г N,N-диметилформамида, реакцию проводят при 50 °C в течение 16 ч с образованием (S)-4-(4-((3-хлор-2-гидроксипропил)амино)фенил)морфолин-3-она; затем в систему добавляют 13,1 г тетраметилгуанидина, нагревают до 20 °C, пропускают в раствор СО, после завершения реакции концентрируют при пониженном давлении, добавляют 100 мл воды и 200 мл дихлорметана, расслаивают, после концентрирования органического слоя при пониженном давлении добавляют 100 г этилацетата, нагревают до 80 °С, медленно охлаждают до 5 °C, после кристаллизации, фильтрования и сушки получают 22,3 г (R)-4-[4-(5-гидроксиметил-2-оксооксазолидин-3-ил)-фенил]-морфолин-3-она, выход составляет 73,3%, ее хирального анализа ВЭЖХ>99%.
Вариант 9 Получение (R)-4-[4-(5-гидроксиметил-2-оксооксазолин-3-ил)-фенил]-морфолин-3-она
2
Растворяют 20,0 г 4-(4-аминофенил)-морфолин-3-она, 9,7 г (S)-эпихлоргидрина и 0,9 г эфирата трифторида бора в 200,0 г N,N-диметилформамида, реакцию проводят при 70 °C в течение 13 ч с образованием (S)-4-(4-((3-хлор-2-гидроксипропил)амино)фенил)морфолин-3-она; затем в систему добавляют 27,1 г пиридина, нагревают до 30 °C, пропускают в раствор СО, после завершения реакции концентрируют при пониженном давлении, добавляют 100 мл воды и 200 мл дихлорметана, расслаивают, после концентрирования органического слоя при пониженном давлении добавляют 100 г этилацетата, нагревают до 80 °С, медленно охлаждают до 5 °C, после кристаллизации, фильтрования и сушки получают 25,3 г (R)-4-[4-(5-гидроксиметил-2-оксооксазолидин-3-ил)-фенил]-морфолин-3-она, выход составляет 83,2%, ее хирального анализа ВЭЖХ>99%.
Вариант 10 Получение (R)-4-[4-(5-гидроксиметил-2-оксооксазолин-3-ил)-фенил]-морфолин-3-она
2
Растворяют 20,0 г 4-(4-аминофенил)-морфолин-3-она, 9,3 г (S)-эпихлоргидрина и 2,8 г эфирата трифторида бора в 200,0 г N,N-диметилформамида, реакцию проводят при 70 °C в течение 13 ч с образованием (S)-4-(4-((3-хлор-2-гидроксипропил)амино)фенил)морфолин-3-она; затем в систему добавляют 43,0 г пиперидина, нагревают до 50 °C, пропускают в раствор СО, после завершения реакции концентрируют при пониженном давлении, добавляют 100 мл воды и 200 мл дихлорметана, расслаивают, после концентрирования органического слоя при пониженном давлении добавляют 100 г этилацетата, нагревают до 80 °С, медленно охлаждают до 5 °C, после кристаллизации, фильтрования и сушки получают 26,9 г (R)-4-[4-(5-гидроксиметил-2-оксооксазолидин-3-ил)-фенил]-морфолин-3-она, выход составляет 88,4%, ее хирального анализа ВЭЖХ>99%.
Вариант 11 Получение (R)-4-[4-(5-гидроксиметил-2-оксооксазолин-3-ил)-фенил]-морфолин-3-она
2
Растворяют 20,0 г 4-(4-аминофенил)-морфолин-3-она, 9,7 г (S)-эпихлоргидрина и 0.9 г эфирата трифторида бора в 200,0 г N,N-диметилформамида, реакцию проводят при 60 °C в течение 14 ч с образованием (S)-4-(4-((3-хлор-2-гидроксипропил)амино)фенил)морфолин-3-она; затем в систему добавляют 17,3 г DMAP, нагревают до 30 °C, пропускают в раствор СО, после завершения реакции концентрируют при пониженном давлении, добавляют 100 мл воды и 200 мл дихлорметана, расслаивают, после концентрирования органического слоя при пониженном давлении добавляют 100 г этилацетата, нагревают до 80 °С, медленно охлаждают до 5 °C, после кристаллизации, фильтрования и сушки получают 20,9 г (R)-4-[4-(5-гидроксиметил-2-оксооксазолидин-3-ил)-фенил]-морфолин-3-она, выход составляет 68,9%, ее хирального анализа ВЭЖХ>99%.
Вариант 12 Получение (R)-4-[4-(5-гидроксиметил-2-оксооксазолин-3-ил)-фенил]-морфолин-3-она
2
Растворяют 20,0 г 4-(4-аминофенил)-морфолин-3-она, 9,7 г (S)-эпихлоргидрина и 0.9 г эфирата трифторида бора в 200,0 г N,N-диметилформамида, реакцию проводят при 30 °C в течение 24 ч с образованием (S)-4-(4-((3-хлор-2-гидроксипропил)амино)фенил)морфолин-3-она; затем в систему добавляют 26,8 г N-метилморфолина, нагревают до 50 °C, пропускают в раствор СО, после завершения реакции концентрируют при пониженном давлении, добавляют 100 мл воды и 200 мл дихлорметана, расслаивают, после концентрирования органического слоя при пониженном давлении добавляют 100 г этилацетата, нагревают до 80 °С, медленно охлаждают до 5 °C, после кристаллизации, фильтрования и сушки получают 21,9 г (R)-4-[4-(5-гидроксиметил-2-оксооксазолидин-3-ил)-фенил]-морфолин-3-она, выход составляет 72,2%, ее хирального анализа ВЭЖХ>99%.
При этом, спектр ЯМР (5R)-3-[3-фтор-4-(4-морфолинил)фенил]-5-гидроксиметил-2-оксазолидинона, полученного в вариантах осуществления 1-6, показан на Фиг. 1. Спектр ЯМР (R)-4-[4-(5-гидроксиметил-2-оксооксазолидин-3-ил)-фенил]-морфолин-3-она, полученного в вариантах осуществления 7-12, показан на Фиг. 2.
Указанные выше конкретные способы осуществления обеспечивают подробное описание технического решения и полезный эффект настоящего изобретения. Следует понимать, что указанные выше варианты осуществления являются лишь наиболее предпочтительными вариантами осуществления настоящего изобретения и не предназначены для ограничения настоящего изобретения, и что любые изменения, дополнения и эквивалентные замены и т.д., сделанные в рамках принципов настоящего изобретения, входят в объем охраны настоящего изобретения.