Особенности ростмодулирующего действия ингибиторов метаболизма арахидоновой кислоты на перевиваемые опухоли мышей с разным профилем синтезируемых эйкозаноидов в опухолевой ткани

И. А. Кудрявцев, О. М. Павлова, М. В. Гудкова, А. Е. Орешкин, Н. В. Мясищева ОСОБЕННОСТИ РОСТМОДУЛИРУЮЩЕГО ДЕЙСТВИЯ ИНГИБИТОРОВ МЕТАБОЛИЗМА АРАХИДОНОВОЙ КИСЛОТЫ НА ПЕРЕВИВАЕМЫЕ ОПУХОЛИ МЫШЕЙ С РАЗНЫМ ПРОФИЛЕМ СИНТЕЗИРУЕМЫХ ЭЙКОЗАНОИДОВ В ОПУХОЛЕВОЙ ТКАНИ НИИ канцерогенеза ГУ РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН, Москва

Исследовано ростмодулирующее действие ингибиторов циклооксигеназы-1 и -2; 5- и 12-липоксиге-назы, а также Р450-зависимой монооксигеназы на перевиваемых опухолях мышей с доминированием в профиле синтезируемых эйкозаноидов простагландина Е2 (карцинома легких Льюис) и 12-гидрокси-эйкозатетраеновой кислоты (плоскоклеточный рак кожи). У мышей с карциномой Льюис наиболее выраженное торможение роста опухоли (до 65% по сравнению с контролем) выявлено у циклооксигеназы-1-специфического ингибитора индометацина. При перевиваемом раке кожи высокая эффективность в торможении роста опухоли (до 61%) обнаружена у ингибитора 12-липоксигеназы байкалеина. Ни один из исследуемых ингибиторов метаболизма арахидоновой кислоты не оказал существенного влияния на спонтанное метастазирование карциномы Льюис в легкие. Полученные результаты указывают на то, что ростмодулирующий эффект ингибиторов ключевых ферментов каскада арахидоновой кислоты зависит от особенностей биосинтеза эйкозаноидов в опухолевой ткани.

Ключевые слова: ингибиторы метаболизма арахидоновой кислоты, ростмодулирующее действие, перевиваемые опухоли мышей.

Эйкозаноиды (циклооксигеназные и липоксигеназ-ные метаболиты) каскада арахидоновой кислоты (АК) играют важную роль в патогенезе злокачественных новообразований; с их синтезом сопряжены экспрессия онкогенов, метаболическая активация химических канцерогенов, эффект промоторов, иммуносупрессия, ангиогенез [5; 7; 20]. Сложную и не совсем ясную роль играют эйкозаноиды в процессах роста и метастазирова-ния опухолей, являясь одновременно их негативными и позитивными модуляторами. В частности, многие циклооксигеназные метаболиты АК (простаноиды) способны индуцировать дифференцировку [16] и подавлять рост опухолевых клеток с проявлением антипролифератив-ного [17] или цитотоксического эффекта [13]. Вместе с тем основной циклооксигеназный метаболит АК — простагландин E2 (PGE2) может стимулировать рост многих опухолевых клеток in vitro и in vivo; ингибиторы цикло-оксигеназы (COX) при этом проявляют значительную противоопухолевую активность [1; 3; 19].

В последнее время появились данные, указывающие на активную роль в контроле роста опухолевых клеток и основных липоксигеназных метаболитов АК — различных моногидроксиэйкозатетраеновых кислот (HETE). Результаты исследований in vitro свидетельствуют, что один из них — 15-HETE — обладает свойствами ингиби-

© Кудрявцев И. А., Павлова О. М., Гудкова М. В., Орешкин А. Е., Мясищева Н. В., 2008 УДК 577.115.3.088.6:616-006-092.9

рующего регулятора PGE2-зависимой пролиферации и значительно тормозит синтез ДНК в опухолевых клетках человека, синтезирующих простаноиды [1], а другой — 5-НЕТЕ — способен стимулировать рост клеток MCF-7 рака молочной железы и клеток РС-3 рака предстательной железы человека [9; 10]. В наших предыдущих исследованиях было показано, что в клетках определенного типа (линия А431 эпидермоидного рака человека) фактором, ограничивающим рост, является третий из основных ли-поксигеназных метаболитов АК — 12-НЕТЕ [2]. Учитывая вовлеченность разных путей метаболизма АК в процессы пролиферации опухолевых клеток, мы сочли важной оценку эффективности ингибиторов ключевых ферментов и альтернативного, Р450-зависимого, пути данного каскада в торможении роста перевиваемых опухолей мышей с доминирующим синтезом циклооксигеназных и липоксигеназных метаболитов. В настоящей работе было исследовано ростмодулирующее действие ингибиторов СОХ-1, СОХ-2; 5- и 12-липоксигеназы (5-УЭХ, 12-УЭХ), Р450-зависимой монооксигеназы (Р450-МОХ), а также ингибиторов обоих основных (СОХ + LOX) путей метаболизма АК на карциному легкого Льюис с преобладанием в профиле синтезируемых эйкозаноидов PGE2 и плоскоклеточный рак кожи, продуцирующий в основном 12-НЕТЕ.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Исследования проведены на мышах-самках линий DBA/2 и С57В1/6 массой 20—22 г, полученных из питомника «Столбовая» РАМН. Все животные в течение экспе-

Рисунок 1. Профиль синтезируемых эйкозаноидов из экзогенной [1^]АК в бесклеточных гомогенатах исследуемых опухолей. Денситометрированные радиоавтографы тонкослойных хроматограмм. 1 — старт; 2 — PGF2a; 3 — PGE2; 4 — 5-HETE; 5 — 12-HETE/15-HETE; 6 — АК. “

А. Карцинома легких Льюис. Б. Плоскоклеточный рак кожи.

римента получали стандартный брикетированный корм, содержащий 5% линолевой кислоты. В работе использованы штаммы 3—5-й генерации карциномы легких Льюис и плоскоклеточного рака кожи, полученного нами из спонтанно возникшей опухоли. Обе опухоли перевивали подкожно по общепринятой методике [6]. Предварительно растворенные в этиловом спирте ингибиторы COX-1 — индометацин, COX-2 — нимесулид, 5-LOX — эскулетин, P450-MOX — метирапон, COX + LOX — нордигидрогва-яретовая (НДГК) и салицилгидроксамовая (СГК) кислоты (все — производства «Sigma», США), 12-LOX — байкале-ин («Fluka», Германия) животные получали с питьевой водой в концентрациях, наиболее эффективно угнетающих биосинтез соответствующих эйкозаноидов [15]. Контролем служили мыши, получавшие 1% этанол.

Модулирующее действие исследуемых ингибиторов метаболизма АК оценивали по данным кинетики роста опухолей. В качестве кинетического параметра использовали объем опухолей. Влияние исследуемых ингибиторов на спонтанное метастазирование карциномы в легкие

оценивали по разнице в массе органа у опухоленосителей и интактных животных того же возраста. Для этого мыши с карциномой Льюис были забиты на 21-е сутки роста опухоли. Животных с неметастазирующим раком кожи наблюдали до естественной гибели. Профиль синтезируемых метаболитов из экзогенной [14С]АК («Ате^аш», Великобритания) в бесклеточных гомогенатах обеих опухолей определяли методом тонкослойной хроматографии с привлечением авторадиографии и денситометрии [2].

Статистическую значимость результатов в группах по 10 животных оценивали с помощью {-критерия Стьюдента.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

В данном опыте были использованы перевиваемые опухоли мышей, принципиально различающиеся профилем синтезируемых эйкозаноидов. Для карциномы Льюис характерен синтез практически всех основных циклоок-сигеназных и липоксигеназных метаболитов АК (PGF2a, PGE2, 5-НЕТЕ, 12-НЕТЕ/15-НЕТЕ), с преобладанием в их

9000

8000

7000

2

5

5 6000

о

х

Ё= 5000

О

:>

£ 4000

0

>S

1 3000

6

° 2000 1000

A

Время роста опухоли, сут

Б

6 8 10 12 14

Время роста опухоли, сут

20

Рисунок 2. Динамика роста карциномы легких Льюис. Животные получали ингибиторы с 1-х суток после перевивки опухоли до конца опыта. 1 — контроль; 2 — эскулетин; 3 — байкалеин; 4 — индометацин; 5 — нимесулид; 6 — СГК; 7 — НДГК; 8 — метирапон.

А. Селективные ингибиторы ключевых ферментов каскада АК. Б. Ингибиторы общего действия (COX + LOX) и P450-M0X.

8

6

0

профиле PGE2, конверсия экзогенной [14С]АК в который составляет приблизительно 10% (рис. 1А). В бесклеточном гомогенате перевиваемого рака кожи выявлена доминирующая продукция 12-HETE/15-HETE; включение метки в эти метаболиты достигает 50% (рис. 1Б).

При исследовании ростмодулирующего действия ингибиторов ключевых ферментов каскада АК на карциноме Льюис мы обнаружили высокую эффективность индометацина и СГК в торможении роста опухоли. Так, на 10-е сутки роста карциномы средний объем опухоли у контрольных животных составил 1666 ± 75 мм3, при воздействии COX-1-специфического ингибитора — 580 ± 67 мм3 (-65% по сравнению с контролем; р < 0,001), при воздействии COX + LOX-ингибитора — 768 ± 53 мм3 (-54%; р < 0,001; рис. 2). Слабое угнетение роста карциномы Льюис вызывали ингибитор 5-LOX эскулетин и другой ингибитор с общим действием на COX и LOX — НДГК. Средний объем опухоли на 10-е сутки роста у мышей, получавших эскулетин и НДГК, составлял 1400 ± 61 мм3 (-16%; р < 0,02) и 1530 ± 81 мм3 (-8%) соответственно.

Маловыраженное стимулирующее влияние на рост карциномы Льюис, от 3 до 9% в разные сроки, оказывал ингибитор COX-2 нимесулид. В то же время значительная стимуляция роста карциномы легких наблюдалась при действии ингибитора 12-LOX байкалеина и ингибитора P450-M0X метирапона. Средний объем опухоли на 10-е сутки роста в этих группах составил соответственно 2482 ± 138 мм3 ( + 49%; р < 0,001) и 2866 ± 141 мм3 ( + 72%; р < 0,001).

Следует отметить, что ни один из исследуемых ингибиторов метаболизма АК не оказывал статистически значимого модулирующего влияния на спонтанное ме-

тастазирование карциномы Льюис в легкие мышей. Тем не менее ингибитор СОХ-1 индометацин, ингибитор 12^ОХ байкалеин и ингибитор Р450-МОХ метирапон проявили себя как активные стимуляторы метастатического процесса (рис. 3А—В). Так, по сравнению со средней массой метастазов в легких у контрольных животных (129,1 ± 19,3 мг) при действии указанных ингибиторов она составила соответственно 153,3 ± 19,8 ( + 19%),

156.2 ± 11,6 ( + 21%) и 158,2 ± 21,8 мг ( + 22%). Слабое торможение метастазирования было отмечено у НДГК —

124.3 ± 25,7 мг (-4%), эскулетина — 117,8 ± 25,0 мг (-9%), нимесулида — 114,8 ± 25,3 мг (-11%; рис. 3Г) и СГК — 109,6 ± 8,7 мг (-15%).

В отличие от карциномы Льюис, в которой подавление роста вызывал преимущественно ингибитор СОХ-1 индометацин, рост перевиваемого рака кожи у мышей в значительной степени тормозил ингибитор 12^ОХ бай-калеин. По сравнению с контрольными животными, у которых средний объем опухоли на 11-е сутки роста составил 1000 ± 71 мм3, у мышей с введением байкалеина он был существенно ниже — 387 ± 38 мм3 (-61%; р < 0,001; рис. 4А). Меньшую активность в торможении роста этой опухоли проявляли СГК (553 ± 55 мм3; -45%; р < 0,001; рис. 4Б), эскулетин (713 ± 57 мм3; -29%; р < 0,01) и индометацин (820 ± 71 мм3; -18%; р > 0,05). Следует отметить, что индометацин, наименее эффективный в торможении роста на ранней стадии, наиболее сильно из всех ингибиторов метаболизма АК угнетал рост этой опухоли на 20-е сутки опыта (-35% по сравнению с контролем; р < 0,001; см. рис. 4А).

Как и в случае с карциномой Льюис, ингибитор Р450-МОХ метирапон оказывал мощное ростстимулирующее

действие; средний объем опухоли в этой группе животных на 11-е сутки опыта составил 1724 ± 103 мм3 ( + 72%; р < 0,001; см. рис. 4Б). В то же время, в отличие от карциномы Льюис, стимулирующее влияние на рост перевиваемого рака кожи оказал и ингибитор COX + LOX НДГК (1538 ± 90 мм3; +54%; р < 0,001; см. рис. 4Б). Ингибитор СОХ-2 нимесулид практически не оказывал ростмодулирующего действия и на эту опухоль; колебания выраженности эффекта в зависимости от сроков составляли от -3 до +11% по сравнению с контролем.

Важно отметить, что ингибиторы метаболизма АК, эффективные в торможении роста рака кожи, прежде всего байкалеин и СГК, слабо влияли на среднюю продолжительность жизни (СПЖ) животных, которая составила в контроле 29,70 ± 2,19 сут (см. таблицу). Слабо влиял на СПЖ мышей с перевиваемым раком кожи и активный стимулятор его роста метирапон. В то же время в наибольшей степени влияли на этот показатель ингибиторы с менее выраженными ростмодулирующими свойствами. При этом ингибитор 5^ОХ эскулетин и ингибитор СОХ-2 нимесулид существенно увеличивали СПЖ, а ингибитор СОХ-1 индометацин и ингибитор СОХ + LOX НДГК значительно сокращали ее. Максимальная СПЖ была отмечена у животных, получавших эскулетин, — 37,20 ± 1,47 сут ( + 25%; р < 0,02), минимальная СПЖ наблюдалась при воздействии индометацина — 21,20 ± 0,49 сут (-29%; р < 0,002).

Таким образом, результаты проведенных исследований свидетельствуют о том, что ростмодулирующий эффект различных ингибиторов метаболизма АК в значительной степени зависит от особенностей биосинтеза эйкозаноидов в опухолевой ткани. На карциноме легких

Льюис — опухоли с активным синтезом PGE2 наиболее выраженные ростингибирующие свойства выявлены у COX-1-специфического ингибитора индометацина. При перевиваемом раке кожи — опухоли с доминированием в профиле синтезируемых эйкозаноидов 12-HETE/15-HETE, высокая эффективность в торможении роста обнаружена у ингибитора 12-LOX байкалеина.

Схожесть в направленности и силе ростмодулирую-щего действия указанных селективных ингибиторов с мощным ингибитором обоих основных путей метаболизма АК — СГК в наших исследованиях in vivo и in vitro [2] подтверждает ключевое значение COX и 12-LOX для пролиферации опухолевых клеток разного типа. Важно отметить, что торможение P450-M0X, альтернативного пути метаболизма АК, и в случае карциномы Льюис, и при перевиваемом раке кожи не только не вызывало торможения, но и значительно стимулировало рост опухолей.

Особого внимания заслуживает отсутствие существенного влияния всех исследуемых ингибиторов на спонтанное метастазирование карциномы Льюис в легкие. В связи с тем что многие циклооксигеназные и ли-поксигеназные метаболиты АК (PGE2, тромбоксан A2, 12-HETE) расцениваются некоторыми исследователями как прометастатические агенты [8; 12; 14], полученные нами данные о стимуляции метастатического процесса селективными ингибиторами COX и 12-LOX имеют принципиальное значение. Суммируя их с результатами наших предыдущих исследований особенностей биосинтеза эйкозаноидов в метастазирующих и неметастазиру-ющих опухолях животных и человека [4], можно утверждать, что высокий метастатический потенциал опухолей

Таблица

Влияние ингибиторов метаболизма АК на СПЖ мышей с перевиваемым раком кожиа

Ингибитор (мишень) Концентрация ингибитора в питьевой воде, мкг/мл СПЖ животных6 Увеличение или уменьшение показателя по сравнению с контролем, % р

Контроль — 29,70 ± 2,19 — —

Эскулетин (5-LOX) 5 37,20 ± 1,47 +25 < 0,02

Байкалеин (12-LOX) 10 30,60 ± 2,08 +3 > 0,05

Индометацин (COX-1) 10 21,20 ± 0,49 -29 < 0,002

Нимесулид (COX-2) 10 36,00 ± 1,00 +21 < 0,02

СГК (COX+LOX) 50 26,80 + 3,05 -10 > 0,05

НДГК(COX+LOX) 1 23,60 ± 1,48 -21 < 0,05

Метирапон (P450-MOX) 5 27,80 ± 1,40 -6 > 0,05

а В каждой группе 10 животных.

б Данные представлены в виде М ± т, где М — среднее арифметическое, т — стандартная ошибка среднего.

Рисунок 3. Выраженность метастатического процесса в легких у мышей с карциномой Льюис при воздействии ингибиторов 12-LOX, COX-1 и COX-2.

А. Легкие контрольной мыши. Б. Легкие мыши, получавшей байкалеин. В. Легкие мыши, получавшей индометацин. Г. Легкие мыши, получавшей нимесулид.

сопряжен не с увеличением содержания в опухолевой ткани какого-либо эйкозаноида, а с понижением уровня основных липоксигеназных метаболитов АК — 12-НЕТЕ и 15-НЕТЕ.

Представляет большой интерес в плане дальнейшего изучения существенное увеличение продолжительности жизни животных-опухоленосителей с помощью ингибиторов 5^ОХ и СОХ-2, которые слабо влияли на рост исследуемых опухолей и незначительно тормозили метастазирование карциномы Льюис. В первую очередь это относится к нимесулиду, ингибитору СОХ-2, важная

роль которой как мишени в современной химиотерапии и химиопрофилактике злокачественных опухолей активно обсуждается в литературе [7; 18]. В отличие от нимесулида, ингибитор СОХ-1 индометацин существенно сокращал СПЖ животных с перевиваемым раком кожи, что делает весьма нежелательным его применение на опухолях с интенсивным синтезом 12-НЕТЕ/15-НЕТЕ. В то же время следует учитывать явное преимущество индометацина перед нимесулидом в торможении роста карциномы легких, а также более частую экспрессию СОХ-1 по сравнению с СОХ-2 в эпителиальных опухо-

A

Б

Время роста опухоли, сут

Время роста опухоли, сут

A

Б

Рисунок 4. Динамика роста перевиваемого рака кожи. Животные получали ингибиторы с 1-х суток после перевивки опухоли до конца опыта. 1 — контроль; 2 — эскулетин; 3 — байкалеин; 4 — индометацин; 5 — нимесулид; 6 — СГК; 7 — НДГК; 8 — метирапон.

А. Селективные ингибиторы ключевых ферментов каскада АК. Б. Ингибиторы общего действия (COX + LOX) и P450-MOX.

левых клетках человека [11]. В связи с этим на опухолях, активно синтезирующих простаноиды, более рациональным, по-видимому, является сочетанное использование ингибиторов конститутивной и индуцибельной форм фермента.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Проведенные исследования in vivo подтвердили ключевую роль 12^0Х-зависимого пути в опухолях определенного типа. При сравнительном анализе рост-модулирующего действия ингибиторов двух основных и альтернативного путей метаболизма АК на перевиваемых опухолях мышей с преимущественным синтезом PGE2 или 12-HETE/15-HETE выявлены важные особенности. На карциноме Льюис, активно продуцирующей простаноиды, наиболее эффективным в торможении роста опухоли являлся ингибитор COX-1 индометацин, в то время как на перевиваемом раке кожи с интенсивным синтезом липоксигеназных метаболитов АК существенное угнетение опухолевого роста вызывал ингибитор 12-LOX байкалеин. Ингибитор P450-MOX (альтернативного пути метаболизма АК) метирапон оказывал сильное стимулирующее действие на рост обеих опухолей. Все три указанных ингибитора активно стимулировали спонтанное метастазирование карциномы Льюис в легкие мышей, незначительная тенденция к торможению его наблюдалась при действии ингибиторов 5-LOX эску-летина и COX-2 — нимесулида, которые были и более активными в увеличении СПЖ животных. Полученные данные свидетельствуют о целесообразности взвешенного подхода при назначении ингибиторов метаболизма АК онкологическим больным.

ЛИТЕРАТУРА

1. Кудрявцев И. А., Голенко О. Д., Гудкова М. В., Мясищева Н. В. Метаболизм арахидоновой кислоты в контроле роста клеток A549 аденокарциномы легкого человека // Биохимия. — 2002. — Т. 67, вып. 9. — С. 1233—1240.

2. Кудрявцев И. А., Гудкова М. В., Павлова О. М. и др. Липокси-геназный путь метаболизма арахидоновой кислоты в контроле роста опухолевых клеток разного типа // Биохимия. — 2005. — Т. 70, вып. 12. — С. 1696—1704.

3. Кудрявцев И. А., Мясищева Н. В. Синтез эйкозаноидов каскада арахидоновой кислоты в опухолях разного гистогенеза у мышей // Вестник РАМН. — 1995. — № 4. — С. 42—45.

4. Кудрявцев И. А., Полоцкий Б. Е., Мачаладзе З. О. и др. Особенности биосинтеза [14С]-арахидоновой кислоты в метастазирущих опухолях // Докл. АН. — 1996. — Т. 346, № 6. — С. 822—824.

5. Мясищева Н. В., Кудрявцев И. А. Эндогенные модуляторы канцерогенеза / Под ред. Заридзе Д. Г. Канцерогенез. — М.: Медицина, 2004. — С. 415—428.

6. Экспериментальная оценка противоопухолевых препаратов в СССР и США / Под ред. Софьиной З. П., Сыркина А. Б., Голдина А. и др. — М.: Медицина, 1980. — 296 с.

7. Dempke W., Rie C., Grothey A. et al. Cyclooxygenase-2: a novel target for cancer chemotherapy? // J. Cancer Res. Clin. Oncol. — 2000. — Vol. 127. — P. 411— 417.

8. Evans D. M., Sloan Stakleff K. D. Control of pulmonary metastases of rat mammary cancer by inhibition of uPA and COX-2, singly and in combination // Clin. Exp. Metastasis. — 2004. — Vol. 21, N 4. — P. 339—446.

9. Fine R. L., Jett M., Ahn C. H. et al. 5-S-hydroxyeicosatetraenoic acid: a novel growth factor for malignant and normal cells (meeting abstract) // Proc. Annu. Meet. Am. Assoc. Cancer Res. — 1991. — Vol. 32. — P. A293.

10. Ghosh J., Myers C. E. Arachidonic acid stimulates prostate cancer cell growth: critical role of 5-lipoxygenase // Biochem. Biophys. Res. Commun. — 1997. — Vol. 235, N 2. — P. 418—423.

11. Hong S. H., Avis I., Vos M. D. et al. Relationship of arachidonic acid metabolising enzime expression in epithelial cancer cell lines to the growth effect of selective biochemical inhibitotrs // Cancer Res. — 1999. — Vol. 59. — P. 2223—2228.

12. Honn K. V. Prostacyclin/thromboxane ratios in tumor growth and metastasis / Prostaglandins and Cancer: First International Conference. — New York: Alan R. Liss., 1982. — P. 733—752.

13. Kikuchi Y., Miyauchi M., Oomori K. et al. Inhibition of human ovarian cancer cell growth in vitro and in nude mice by prostaglandin D2 // Cancer Res. — 1986. — Vol. 46 — P. 3364—3366.

14. Nie D., Nemeth J., Qiao Y. et al. Increased metastatic potential in human prostate carcinoma cells by overexpression of arachidonate 12-lipoxygenase // Clin. Exp. Metastasis. — 2003. — Vol. 20, N 7. — P. 657—663.

15. Prostaglandins and related substances: a practical approach / Benedetto S., McDonald-Gibson R.G., Nigam S. et al. (eds.). — Oxford: IRL Press Limited, 1987. — 327 p.

16. Prasad K. N. Role of prostaglandins in differentiation of neuroblastoma cells in culture / Prostaglandins and Cancer: First International Conference. — New York: Alan R. Liss., 1982. — P. 437—451.

17. Santoro M. G., Crisari A., Benedetto A. et al. Modulation of the growth of a human erythroleukemic cell line ( K562 ) by prostaglandins:

antiproliferative action of prostaglandin A // Cancer Res. — 1986. — Vol. 46. — P. 6073—6077.

18. Sarkar F. H., Adsule S., Padhye S. Back to the future: COX-2 inhibitors for chemoprevention and cancer therapy // Mini Rev. Med. Chem. — 2007. — Vol. 7, N 6. — P. 599—608.

19. Shiff S. J., Koustsos M. I., Qiao I. et al. Nonsteroidal antiinflammatory drugs inhibit the proliferation of colon adenocarcinoma cells: effects on cell cycle and apoptosis // Exp. Cell Res. — 1996. — Vol. 222, N 1. — P. 179—188.

20. Tsuji S., Tsujii M., Kawano S. et al. Cyclooxygenase-2 upregu-lation as a perigenic change in carcinogenesis // J. Exp. Clin. Cancer Res. — 2001. — Vol. 20, N 1. — P. 117—129.

Поступила 31.10.2007

I. A. Kudryavtsev, O. M. Pavlova, M. V. Gudkova, A. E. Oreshkin, N. V. Myasischeva CHARACTERISTICS OF GROWTH MODULATION EFFECTS OF ARACHIDONIC ACID METABOLISM INHIBITORS ON MOUSE TRANSPLANTABLE TUMORS WITH DIFFERENT PROFILES OF SYNTHESIZED EIKOSANOIDS IN TUMOR

TISSUE

Carcinogenesis Research Institute, N. N. Blokhin RCRC RAMS, Moscow

We studied growth modulation effects of cyclooxygenase-1 and -2, 5- and 12-lipooxygenase and P450-dependent monooxygenase (P450-MOX) inhibitors on transplantable mouse tumors with predomination of prostaglandin E2 (Lewis lung carcinoma) and 12-hydroxyeicosatetraenic acid (squamous-cell cutaneous carcinoma) in synthesized eicosanoid profile. Indometacin, a cyclooxygenase-1-specific inhibitor, demonstrated the most marked tumor growth inhibition (up to 65% as compared to control) in mice with Lewis carcinoma. Baicaleine, a 12-lipooxygenase inhibitor, most effectively inhibited tumor cell growth (up to 61%) in mice with transplanted cutaneous carcinoma. None of the arachidonic acid metabolism inhibitors studied had any considerable effect on spontaneous lung metastasis of Lewis carcinoma. Our findings demonstrated that growth modulation effects of key inhibitors of arachidonic acid cascade depended on characteristics of eicosanoid biosynthesis in tumor tissue.

Key words: arachidonic acid metabolism inhibitors, growth modulation effect, transplantable mouse tumors.