Способ дифференциальной диагностики друз при возрастной макулярной дистрофии
METHOD FOR DIFFERENTIAL DIAGNOSIS OF DRUSEN IN AGE-RELATED MACULAR DYSTROPHY

Изобретение относится к области медицины, а именно к офтальмологии, и может быть использовано для обнаружения друз при возрастной макулярной дистрофии (ВМД).
ВМД является хроническим прогрессирующим дегенеративным заболеванием сетчатки, характеризующимся потерей центрального зрения и представляющим одну из основных причин слепоты у лиц старше 50 лет [Lim LS, Mitchell Р, Seddon JM, Holz FG, Wong TY. Age-related macular degeneration. Lancet. 2012; 379(9827):1728-1738]. Ранняя ВМД характеризуется изменениями пигментного эпителия сетчатки (ПЭС) и появлением друз - метаболических отложений в и вокруг мембраны Бруха (МБ) и ПЭС [Okubo A, Rosa RH, Jr, Bunce CV, et al. The relationships of age changes in retinal pigment epithelium and Bruch's membrane. Invest Ophthalmol Vis Sci. 1999; 40:443-449]. На основании морфологии и местоположения были описаны различные типы друз, включая нодулярные друзы (НД), мягкие друзы (МД) и субретинальные друзеноидные депозиты, или ретикулярные псевдодрузы (РПД) [Sarks J, Sarks S, Killingsworth M. Evolution of soft drusen in age-related macular degeneration. Eye. 1994; 8:269-83]. НД, также известные как твердые или малые друзы, имеют мелкие размеры (<63 мкм), четкие границы, расположены ниже ПЭС [Spaide RF, Curcio СА. Drusen characterization with multimodal imaging. Retina. 2010; 30:1441-1454. doi: 10.1097/IАЕ.0b013е3181ее5се8]. МД имеют большие размеры (>63 мкм), нечеткие границы и прогностически связаны с дальнейшим прогрессированием ВМД [Roquet W, Roudot-Thoraval F, Coscas G, Soubrane G. Clinical features of drusenoid pigment epithelial detachment in age related macular degeneration. Br J Ophthalmol. 2004; 88:638-642.]. РПД расположены между ПЭС и зоной эллипсоида фоторецепторов [Rabiolo A, Sacconi R, Cicinelli MV, Querques L, Bandello F, Querques G. Spotlight on reticular pseudodrusen. Clin Ophthalmol. 2017; 11:1701-1718], как правило они располагаются ближе к сосудистым аркадам, более распространены в пожилом возрасте [Zweifel SA, Spaide RF, Curcio CA, et al. Reticular pseudodrusen are subretinal drusenoid deposits. Ophthalmology. 2010; 117:303-12.e.1] и являются известным фактором риска ВМД, связанным с частым развитием географической атрофии (ГА) [Arnold JJ, Sarks SH, Killingsworth MC, Sarks JP. Reticular pseudodrusen. A risk factor in age-related maculopathy. Retina. 1995; 15(3):183-191].
В течение многих лет цветная фотография глазного дна (ЦФГД) была золотым стандартом для визуализации друз при сухой форме ВМД [Spaide RF, Curcio СA. Drusen characterization with multimodal imaging. Retina]. В основе интерпретации данных при этом методе исследования лежит анализ изменения пигментации глазного дна, вызванном накоплением холестерина, липофусцина и других продуктов метаболизма, с целью определения типа друз [Curcio CA, Johnson М, Huang J-D, Rudolf М. Aging, age-related macular degeneration, and the Response-to-Retention of apolipoprotein B-containing lipoproteins. Prog Ret Eye Res. Gliem M,  PL, Finger RP, McGuinness MB, Holz FG, Charbel Issa P. Quantitative fundus autofluorescence in early and intermediate age-related macular degeneration. JAMA Ophthalmol. 2016; 134:817-24. doi: 10.1001/jamaophthalmol.2016.1475]. На ЦФГД НД наблюдаются в виде плотно упакованных включений белого цвета, в то время, как мягкие друзы наблюдаются в виде менее контрастных структур бело-желтых цвета с большим диаметром [Preece SJ, Claridge Е. Monte Carlo modelling of the spectral reflectance of the human eye. Phys Med Biol. 2002; 47:2863-77]. РПД имеют слегка бледно-голубой оттенок из-за их локализации выше ПЭС [Rudolf М, Malek G, Messinger JD, et al. Sub-retinal drusenoid deposits in human retina: organization and composition. Exp Eye Res. 2008; 87:402-408]. Несмотря на широкое поле зрения, доступное при цветном фотографировании глазного дна, данный метод исследования имеет ряд недостатков, а именно неоднородное освещение фотграфируемой области и плохая контрастность изображения препятствуют точному определению границ друз [Duanggate С., Uyyanovara В. A review of automatic detection and segmentation from retinal images. The 3rd Int Symp Biomed Eng (isbme) 2008:222-225].
При проведении флюоресцеиновой ангиографии (ФА) обнаруживается бóльшее количество НД, чем на фотографии глазного дна [Dysli С, Fink R, Wolf S, Zinkernagel MS. Fluorescence Lifetimes of Drusen in Age-Related Macular Degeneration. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2017 Sep l;58(11):4856-4862. doi: 10.1167/iovs. 17-22184.]. При этом результаты интерпретации только ФА изображений не достоверны, так как не все друзы флюоресцируют [Khan KN, Mahroo OA, Khan RS, et al. Differentiating drusen: drusen and drusen-like appearances associated with ageing, age-related macular degeneration, inherited eye disease and other pathological processes. Prog Retinal Eye Res. 2016; 53: 70-106.], и как следствие, изображения ФА анализируют совместно с цветной фотографией глазного дна. К тому же ФА является инвазивной процедурой, требующей внутривенной инъекции флуоресцирующего вещества, что приводит к повышению риска осложнений в виде аллергических реакций [Zhao R., Camino A., Wang J., Hagag A. M., Lu Y., Bailey S.Т., Flaxel C.J., Hwang T.S., Huang D., Li D., Jia Y., "Automated drusen detection in dry age-related macular degeneration by multiple-depth, en face optical coherence tomography," Biomed. Opt. Express 8(11), 5049-5064 (2017). 10.1364/BOE.8.005049].
Альтернативным и менее инвазивным методом обнаружения друз является исследование аутофлюоресценции глазного дна (АФ). Метод основан на коротковолновом возбуждении флуорофора - N-ретинилиден-N-ретинилэтаноламина (А2Е), обнаруженного в липофусцине [Delori FC, Fleckner MR, Goger DG, et al. Autofluorescence distribution associated with drusen in age-related macular degeneration. Invest Ophthalmol Vis Sci.], и обнаружении последующей флуоресценции с помощью конфокального сканирующего лазерного офтальмоскопа. При данной методике обнаруживаются МД и РПД, однако вторые не могут быть визуализированы в центральной зоне из-за блокировки свечением макулярного пигмента [De Bats F, Mathis T, Mauget-Faysse M, Joubert F, Denis P, Kodjikian L. Prevalence of reticular pseudodrusen in age-related macular degeneration using multimodal imaging. Retina 2016; 36(1): 46-52].
Еще одним методом диагностики друз при ВМД является сканирующая лазерная офтальмоскопия (СЛО), при котором обнаруживается большее количество друз, чем при цветном фотографировании глазного дна благодаря более глубокому проникновению луча с уменьшенным рассеянием [Angelica Ly, Lisa Nivison-Smith, Nagi Assaad, and Michael Kalloniatiscorresponding author. Infrared reflectance imaging in age-related macular degeneration. Ophthalmic Physiol Opt. 2016 May; 36(3): 303-316].
Все вышеперечисленные технологии имеют двухмерный характер, в получаемом изображении происходит наложение одних структур на другие, что не позволяет анализировать друзы в осевом измерении на разной глубине в ткани сетчатки, к тому же в качестве критериев отнесения друз к тому или иному типу используются, в основном, такие характеристики, как размытость/четкость, цвет, оттенок, которые могут быть искажаться в зависимости от состояния оптических сред пациента.
Ближайшим аналогом заявляемого изобретения является способ дифференциальной диагностики друз при ВМД с помощью оптической когерентной томографии (ОКТ). В отличие от всех двухмерных методов, перечисленных выше, ОКТ позволяет проводить анализ ткани сетчатки в глубину [Ma J., Desai R., Nesper P., Gill M., Fawzi A., Skondra D., Ophthalmol. Eye Dis.9, 1179172116686075 (2017).10.1177/1179172116686075].
Обнаруженные с помощью ОКТ ИД и МД имеют классическую субпигментную локализацию и определяются по волнообразному контуру слоя ПЭС [Roisman L, Zhang Q, Wang RK, et al. Optical coherence tomography angiography of asymptomatic neovascularization in intermediate age-related macular degeneration. Ophthalmology. 2016; 123:1309-1319.]. РПД на ОКТ проявляются в виде гиперэхогенных отложений над сохранным ПЭС [Zhao R., Camino A., Wang J., Hagag A.M., Lu Y., Bailey S.Т., Flaxel C.J., Hwang T.S., Huang D., Li D., Jia Y., "Automated drusen detection in dry age-related macular degeneration by multiple-depth, en face optical coherence tomography," Biomed. Opt. Express 8(11), 5049-5064 (2017).10.1364/BOE.8.005049].
Недостатком способа является то, что он не позволяет одномоментно визуализировать область поражения различными типами друз по отдельности, а только на уровне среза В-скана (сагиттальный срез).
Задачей, решаемой изобретением, является создание эффективного способа дифференциальной диагностики друз при ВМД за счет их одномоментной визуализации при проведении диагностического исследования.
2
Для решения этой задачи мы предлагаем способ дифференциальной диагностики друз при возрастной макулярной дистрофии с использованием ангио-ОКТ в режиме En Face, отличающийся тем, что получают 3D-изображение макулярной области сетчатки размером 6X6 мм, затем получают В-сканы сетчатки в областях обнаружения друз, в этих же областях получают С-сканы (фронтальный срез), совмещают изображения В- и С-сканов, на совмещенных изображениях определяют наружную область - от ретинального пигментного эпителия до мембраны Бруха и внутреннюю область - от эллипсоидной зоны до зоны сочленения фоторецепторов, и при наличии на С-сканах наружной области темных очагов, а на С-сканах внутренней области светлых очагов с темным контуром диагностируют МД, при наличии на С-сканах наружной области очагов в виде мелких объемных структур, а на С-сканах внутренней области отсутствие изменений -диагностируют РПД.
Техническим результатом, достигаемым при использовании изобретения, является высокая информативность и достоверность способа диагностики и определения различных типов друз при ВМД, при невысокой трудоемкости диагностики.
Технический результат достигается за счет того, что при проведении ангио-ОКТ в режиме En Face, производят одномоментный анализ В-сканов и С-сканов, что позволяет не только определять местоположение друз, но и производить их дифференциальную диагностику, основываясь на их расположении в определенных слоях сетчатки.
Раскрытие сущности изобретения
Способ осуществляется следующим образом. Пациенту с подозрением на наличие друз проводят ангио-ОКТ в режиме En Face на спектральном оптическом когерентном томографе Spectralis HRA+OCT (Heidelberg Engineering, Inc., Германия). Расширение зрачка не требуется. Сканирование макулярной области осуществляется по протоколу 20° × 20° (~5.8 mm × 5.8 mm) с усреднением в 7 сканов и разрешением 5,7 мкм / пиксель (512 А-сканов × 512 В-сканов). Далее получают С-сканы сетчатки и совмещают их с полученными В-сканами. На совмещенном изображении В-скана и С-скана определяют две области сетчатки: наружная область - от ретинального пигментного эпителия до мембраны Бруха (PRE-BM), внутренняя область -от эллипсоидной зоны до зоны сочленения фоторецепторов (PR1-PR2). В здоровых глазах эти две области имеют равномерную рефлективность. В глазах с ВМД могут быть обнаружены НД, МД и РПД. При наличии НД на С-сканах наружной области обнаруживается гипорефлективные очаги, а на С-сканах внутренней области, в той же самой проекции изменений не наблюдается. При наличии МД на С-сканах наружной области обнаруживаются темные очаги, а на С-сканах внутренней области, в той же самой проекции, визуализируются в виде более светлых очагов с темным контуром. При наличии РПД на С-сканах внутренней области изменений не наблюдается, а на С-сканах наружной области - визуализируются очаги в виде мелких объемных структур.
Краткое описание поясняющих материалов.
Рис.1. Схематическое представление наружной (розовый пунктир) и внутренней (голубой пунктир) плит по отношению к струткурам сетчатки, определяемых на ОКТ, и трех видов друз в каждой плите. Норма (А), НД (В) наблюдается только в наружной плите, МД (С) наблюдается в обоих плитах в одной и тойже проекции, РПД (D) - представлены только в наружной плите. ELM - Наружная пограничная мембрана. EZ - Эллипсоидная зона. IZ - Зона сочленения колбочек с пигментным эпителием. RPE+BM - Комплекс «пигментный эпителий - мембрана Бруха».
Рис. 2. Мультимодальная диагностика глазного дна пациентки X. с друзами: СЛО в режиме MultiColor (А), СЛО в режиме Инфракрасного отображения (В), коротковолновой АФ (С), В-сканы ОКТ ниже (D) и выше (Е) фовеа, проходящие через массивы друз.
Рис. 3. Ангио-ОКТ пациентки X. в режиме En Face. В-скан сетчатки (С) с схематичным выделением двух плит С-сканов: наружной (А) и внутренней (В). Зелеленые стрелки - РПД. Красные стрелки - МД.
Рис. 4. Мультимодальная диагностика глазного дна пациентки С.с друзами: СЛО в режиме MultiColor (А), СЛО в режиме Инфракрасного отображения (В), коротковолновой АФ (С), В-сканы ОКТ ниже (D) и выше (Е) фовеа, проходящие через массивы друз.
Рис. 5. Ангио-ОКТ пациентки С. в режиме En Face. В-скан сетчатки (С) с схематичным выделением двух плит С-сканов: наружной (А) и внутренней (В). Зелеленые стрелки - РПД.
Способ иллюстрируется следующим клиническими примерами:
Пример 1. Пациентка X., 69 лет. Диагноз: OD - Возрастная макулярная дистрофия, сухая форма. Артифакия. Острота зрения OD=1,0. При офтальмоскопии OD с трехзеркальной линзой Гольдмана в макулярной области выявлены множественные образования, разнообразьте по форме, размеру и цвету. При проведении СЛО в режиме MultiColor (рис. 2А) визуализируются участки с нечеткими границами диссеминированными по всей площади с различными оттенками желто-зелено-голубого цвета, в режиме инфракрасного отображения (рис. 2В) наблюдаются участки затемнения однородной структуры. На изображении коротковолновой АФ (рис. 2С) отображается меньшее количество включений в центре. По данным ОКТ на срезе через нижнюю часть сетчатки (рис. 2Б) мы наблюдаем картину с гиперэхогенными включениями, лежащими под ПЭС по ходу нижней сосудистой аркады, и гиперэхогенные включения над ПЭС по ходу верхней сосудистой аркады (рие.2Е). Исходя из этих данным мы можем определить, что у пациента имеются, как МД, так и РПД. При проведении исследования Ангио-ОКТ в режиме En Face в наружной области (Рис. 3.А) мы видим гипоэхогенные включения в нижней части изображения, и в той же самой проекции на С-сканах внутренней области (Рис. 3В) можно наблюдать гиперэхогенные включения с темным контуром, на В-скане (Рис. 3С) данные изменения соответствуют МД (Рис. 3, красные стрелки). Одновременно с этим в верхней части внутренней области (Рис. 3В) мы наблюдаем очаги в виде мелких объемных структур без каких-либо изменений в наружной области в той же самой проекции (Рис. 3А), на В-скане (Рис. 3С) данные изменения соответствуют РПД (Рис. 3, зеленые стрелки).
Пример 2. Пациентка С., 68 лет. Диагноз: OS - Возрастная макулярная дистрофия, сухая форма. Артифакия. Острота зрения OS=1,0. При офтальмоскопии OS с трехзеркальной линзой Гольдмана в макулярной области выявлены множественные образования, однотипные по форме, размеру и цвету. При проведении СЛО в режиме MultiColor (рис. 4А) визуализируются участки с четкими границами диссеминированными по всей площади заднего полюса с оттенками зелено-голубого цвета, в режиме Инфракрасного отображения (рис. 4В) наблюдается участки затемнения однородной структуры. На изображении коротковолновой АФ (рис. 4С) отображается меньшее количество включений в центре. По данным ОКТ на срезе через нижнюю часть сетчатки (рис. 4Б) мы наблюдаем картину с гиперэхогенными включениями, лежащими над ПЭС (рис. 4Е). Исходя из этих данных, мы можем определить, что у пациентки имеются РПД. При проведении исследования Ангио-ОКТ в режиме En Face в наружной области (Рис. 5А) мы видим однородного цвета структуру, что говорит об отсутсвии поражений в этой области. Одновременно с этим по всей внутренней области (Рис. 5В) мы наблюдаем очаги в виде мелких объемных структур без каких-либо изменений в наружной области в той же самой проекции (Рис. 5А), на В-скане (Рис. 5С) данные изменения соответствуют РПД (Рис. 5, зеленые стрелки).
Таким образом, способ обнаружения различных типов друз при возрастной макулярной дистрофии с использованием ангио-ОКТ в режиме En Face позволяет определять друзы при ВМД, а также одномоментно визуализировать отдельные типы друз в зависимости от глубины залегания в структурах сетчатки.