ХИМИЧЕСКИЙ СПОСОБ

1. Способ приготовления соединения формулы IIa
где R представляет собой подходящий сложный сульфонатный эфир;
из (С1-С6)алкил-4-пиперидинкарбоксилатного соединения формулы III
где способ включает стадии:
(а) взаимодействие (С1-С6)алкил-4-пиперидинкарбоксилатного соединения формулы III с ди-трет-бутилдикарбонатом в присутствии толуола или ксилола с образованием первой смеси, содержащей толуол или ксилол, трет-бутанол и соединение формулы IV
(б) практически полное удаление трет-бутанола из первой смеси;
(в) взаимодействие соединения формулы IV с подходящим восстановителем in situ в присутствии толуола или ксилола с образованием второй смеси, содержащей толуол, восстановленные побочные продукты, включая спиртовые побочные продукты, и соединение формулы V
(г) практически полное удаление спиртовых побочных продуктов из второй смеси; и
(д) взаимодействие соединения формулы V с подходящим сульфирующим реагентом in situ с образованием сложного сульфонатного эфира в присутствии подходящего основания и толуола, получая соединение формулы IIa.
2. Способ по п.1, в котором соединение формулы IIa представляет собой соединение формулы II и сульфирующий реагент представляет собой тозилхлорид.
3. Способ по п.1 или 2, в котором (С1-С6)алкил-4-пиперидинкарбоксилатное соединение формулы III представляет собой этил 4-пиперидинкарбоксилат.
4. Способ по п.1 или 2, в котором на стадии (в) восстановитель выбирают из натрий бис(2-метоксиэтокси)алюминий гидрида, литийалюминийгидрида и диизобутилалюминий гидрида.
5. Способ по п.4, в котором на стадии (в) восстановитель представляет собой натрий бис(2-метоксиэтокси)алюминий гидрид.
6. Способ по п.1 или 2, в котором на стадии (д) основание представляет собой триэтилендиамин.
7. Способ по п.1 или 2, который дополнительно включает стадию (е) выделения соединения формулы IIa.
8. Способ по п.7, в котором стадия (е) включает кристаллизацию, используя систему растворителей толуол и изогексан.
9. Способ получения соединения формулы VI
1
где R представляет собой кислотолабильную защитную группу из соединения формулы VII
где способ включает стадии:
(ж) взаимодействие соединения формулы VII с подходящим хлорирующим реагентом в присутствии подходящего основания и подходящего растворителя,
где реакцию осуществляют путем
(ж-1) добавления смеси соединения формулы VII и основания в растворителе к смеси хлорирующего реагента в растворителе при температуре в диапазоне от 60 до 90°С в течение приблизительно 60 мин; или
(ж-2) добавления хлорирующего реагента к смеси соединения формулы VII и основания в растворителе при температуре окружающей среды в течение приблизительно 15 мин и после этого нагревания реакционной смеси в течение приблизительно 90 мин до температуры в диапазоне от 70 до 90°С и перемешивания реакционной смеси при этой температуре приблизительно в течение 1 ч; или
(ж-3) добавления хлорирующего реагента к смеси соединения формулы VII и основания в растворителе при температуре в диапазоне от 60 до 110°С в течение приблизительно 15 мин, получая соединение формулы VIII
(з) взаимодействие соединения формулы VIII с 4-бром-2-фторанилином in situ в присутствии растворителя, который используют на стадии (ж), получая гидрохлоридную соль соединения формулы VI;
и после этого соединение формулы VI, полученное в виде гидрохлоридной соли, может быть превращено в свободное основание или в форму альтернативной соли, если это является необходимым.
10. Способ по п.9, в котором обе стадии (ж) и (з) осуществляют в толуоле.
11. Способ по п.9 или 10, в котором хлорирующий реагент, который используют на стадии (ж), представляет собой оксихлорид фосфора.
12. Способ по п.9 или 10, в котором основание, которое используют на стадии (ж), выбирают из триэтиламина и N,N-диизопропилэтиламина.
13. Способ по п.9 или 10, который дополнительно включает стадию (и) выделения соединения формулы VI.
14. Способ приготовления 7-гидрокси-4-(4-бром-2-фторанилино)-6-метоксихиназолина, соединения формулы IX
из соединения формулы VII
1
в котором R представляет собой кислотолабильную защитную группу,
где способ включает стадии превращения соединения формулы VII в соединение формулы VI
путем осуществления способа по одному или более пп.9-12; и
1
(к) удаления R из соединения формулы VI in situ в присутствии растворителя, который используют на стадиях (ж) и (з), получая соединение формулы IX или его соль;
и после этого соединение формулы IX, полученное в форме свободного основания, может быть превращено в солевую форму и соединение формулы IX, полученное в форме соли, может быть превращено в свободное основание или в форму альтернативной соли, если это является необходимым.
1
15. Способ по п.14, где R представляет собой бензил и на стадии (к) бензильную группу удаляют in situ путем взаимодействия с трифторуксусной кислотой при температуре в диапазоне от 60 до 80°С.
1
16. Способ по п.14, где R представляет собой бензил и бензильную группу удаляют в присутствии трифторуксусной кислоты и соединение формулы IX превращают в соль трифторуксусной кислоты путем добавления гидроксида калия или добавления гидроксида натрия и воды.
17. Способ приготовления 7-гидрокси-4-(4-бром-2-фторанилино)-6-метоксихиназолина, соединения формулы IX
из соединения формулы VII
где способ включает стадии превращения соединения формулы VII в соединение формулы VI
путем осуществления способа по п.13; и
1
(л) удаления R из соединения формулы VI, получая соединение формулы IX или его соль;
и после этого соединение формулы IX, полученное в форме свободного основания, может быть превращено в солевую форму и соединение формулы IX, полученное в форме соли, может быть превращено в свободное основание или в форму альтернативной соли, если это является необходимым.
1
18. Способ по п.17, где R представляет собой бензил и на стадии (л) бензильную группу удаляют путем реакции с подходящим гидрирующим средством.
19. Способ приготовления 7-(1-трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-илметокси)-4-(4-бром-2-фторанилино)-6-метоксихиназолина, соединения формулы X
из соединения формулы VII
где способ включает стадии превращения соединения формулы VII в соединение формулы IX
путем осуществления способа по одному или более пп.14-17; и
(м) взаимодействия соединения формулы IX с соединением формулы II
в присутствии подходящего основания, получая соединение формулы Х или его соль;
и после этого соединение формулы X, полученное в форме свободного основания, может быть превращено в солевую форму и соединение формулы X, полученное в форме соли, может быть превращено в свободное основание или в форму альтернативной соли, если это является необходимым.
20. Способ по п.19, в котором основание, которое используют на стадии (м), выбирают из карбоната натрия, карбоната калия, гидроксида натрия и гидроксида калия.
21. Способ по п.19 или 20, который дополнительно включает стадию (н) выделения соединения формулы X.
22. Способ приготовления 7-(1-трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-илметокси)-4-(4-бром-2-фторанилино)-6-метоксихиназолина, соединения формулы X
из 7-гидрокси-4-(4-бром-2-фторанилино)-6-метоксихиназолина, соединения формулы IX
где способ включает стадии:
(м) взаимодействие соединения формулы IX с соединением формулы II:
в присутствии подходящего основания, получая соединение формулы Х или его соль; и
(н) выделение соединения формулы Х путем
(н-1) добавления воды и осуществления кристаллизации соединения формулы X, собирания соединения формулы Х и промывки соединения формулы Х водой, затем растворителем, выбранным из этилацетата, бутилацетата и ацетонитрила, при температуре в диапазоне от 25 до 55°С; или
(н-2) добавления воды и спирта, выбранного из метанола, этанола, изопропанола и н-пропанола и осуществления кристаллизации соединения формулы X, собирания соединения формулы Х и промывки соединения формулы Х смесью воды и спирта, выбранного из метанола, этанола, изопропанола и н-пропанола, затем растворителем, выбранным из этилацетата, бутилацетата и ацетонитрила, при температуре в диапазоне от 25 до 55°С;
и после этого соединение формулы X, полученное в форме свободного основания, может быть превращено в солевую форму, и соединение формулы X, полученное в форме соли, может быть превращено в свободное основание или в форму альтернативной соли, если это является необходимым.
23. Способ по п.22, в котором основание, которое используют на стадии (м), выбирают из карбоната натрия и карбоната калия.
24. Способ по любому из пп.19, 20, 22 или 23, в котором соединение формулы II, которое используют на стадии (м), получают способом по п.2.
25. Способ приготовления 4-(4-бром-2-фторанилино)-6-метокси-7-(1-метилпиперидин-4-илметокси)хиназолина, ZD6474:
из соединения формулы X
где способ включает стадии:
(о) взаимодействие соединения формулы Х с муравьиной кислотой и формальдегидом или полимером формальдегида с образованием соли муравьиной кислоты с ZD6474;
(п) добавление инертного органического растворителя и подходящего основания, получая таким образом свободное основание ZD6474;
после этого ZD6474, полученное в форме свободного основания, может быть превращено в фармацевтически приемлемую соль, если это является необходимым.
26. Способ по п.25, в котором стадию (о) осуществляют в воде при температуре в диапазоне от 70 до 90°С.
27. Способ по п.25 или 26, в котором инертный органический растворитель, который используют на стадии (п), выбирают из тетрагидрофурана, бутиронитрила и метанола.
28. Способ по п.25 или 26, в котором основание, которое используют на стадии (п), выбирают из гидроксида натрия и гидроксида калия.
29. Способ по п.25 или 26, в котором соединение формулы X, которое используют на стадии (о), получают способом по любому из пп.19-24.
30. Способ по п.25 или 26, который дополнительно включает дальнейшую очистку ZD6474 в смеси тетрагидрофурана, воды и бутилацетата, получая кристаллическую безводную форму.