СПОСОБЫ И КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ КОСТНЫХ ДЕФЕКТОВ С ПОМОЩЬЮ ПЛАЦЕНТАРНЫХ КЛЕТОЧНЫХ ПОПУЛЯЦИЙ

дим
1. Способ лечения индивидуума, имеющего множественную миелому, включающий в себя введение указанному индивидууму изолированных остеогенных плацентарных адгезивных клеток (ОРАС), где указанные ОРАС получают из хориона, и они являются адгезивными к пластику тканевой культуры, и где указанные ОРАС являются отрицательными по CD200 или являются CD200 и положительными по CD105 и, где указанное введение заметно снижает развитие одного или более симптомов указанной множественной миеломы, останавливает их развитие или улучшает их.
+
+
2. Способ по п.1, в котором указанные ОРАС представляют собой SSEA3 или SSEA4.
+
+
3. Способ по п.1, в котором указанные ОРАС представляют собой SSEA3 и SSEA4.
4. Способ по п.1, в котором указанные ОРАС:
+
+
экспрессируют один или более генов на заметно более высоком уровне, чем эквивалентное количество CD200 - адгезивных плацентарных стволовых клеток, где указанные один или более генов включают в себя один или более из ВМР3 (костный морфогенетический белок 3), CDH11, COL10A1, COL14A1, COL15A1, DMP1 (дентинный матрикс кислого фосфопротеина 1), DSPP (дентинный сиалофосфопротеин), ENAM (энамелин), FGFR2 (рецептор фактора роста фибробластов 2), MMP10 (матриксная металлопротеаза 10 (стромелизин 2)), TGFB3 и/или TGFR1, когда ОРАС и указанные CD200 - плацентарные стволовые клетки культивируют в среде для выращивания, как оценивается по значениям Ct из количественной ПЦР в режиме реального времени;
+
экспрессируют один или более генов на заметно более высоком уровне, чем эквивалентное количество CD200 - адгезивных плацентарных стволовых клеток, где указанные один или более генов включают в себя один или более из AMBN (аменоблатин (белок амеломатрикса), BMP2 (костный морфогенетический белок 2), CALCR (рецептор кальцитонин), CDH11, COL11A1, COL14A1, COL15A1, COL2A1, CSF2, CSF3, DMP1, DSPP, ENAM, FGF3, GDF10 (дифференциальный фактор роста 10), IGF1 (фактор 1 роста подобно инсулину), ITGA1 (интегрин, альфа 1 (CD49)), ITGA2 (интегрин, альфа 2 (CD49B)), ММР10, MMP8 (матриксная металлопротеаза 8 (нейтрофильная коллагеназа)), MMP9, PDGFA (фактор роста А производный тромбоцитов), SMADI, TGFB3, TGFBR1 и/или TGFBR2 (трансформирующий фактор роста бета, рецептор 2), когда ОРАС и указанные плацентарные стволовые клетки культивируют в остеогенной среде, как оценивается по значениям Ct из количественной ПЦР в режиме реального времени;
+
экспрессирует один или более генов на заметно более высоком уровне, чем эквивалентное количество адгезивных CD200 - плацентарных стволовых клеток, которые не являются трофобластами или цитотрофобластами, где указанные один или более генов включают в себя один или более или все из CDH11, COL14A1, COL15A1, DMP1, DSPP, ENAM, MMP10, TGFB3 и/или TGFBR1 вне зависимости от того, культивируют ли указанные ОРАС и указанные плацентарные стволовые клетки в среде для выращивания или в остеогенной среде, как оценивается по значениям Ct из количественной ПЦР в режиме реального времени;
+
blepharophimosis
epicanthus inversus и ptosis
acrocephalosyndactyly
экспрессирует один или более генов на заметно более низком уровне, чем эквивалентное количество адгезивных CD200 - плацентарных стволовых клеток, которые не являются трофобластами или цитотрофобластами, где указанные один или более генов включают в себя один или более или все из AHSG (альфа-2-HS-гликопротеин), ALPL (щелочная фосфатаза печени/костей/почки), EGF (фактор роста эпидермиса), FLT1 (тирозинкиназа 1, связанная с fms (фактор роста васкулярной эндотелиомы/ рецептор фактор васкулярной проницаемости)), IGF2, ITGA2, ITGFAM (интегрин, альфа М (компонент комплемента 3 рецептор 3 субъединица)), SCARB1 (рецептор поглотитель класс В, член 1), SOX9 (SRY (определяющая пол область Y)-ячейка 9), TNF, TWIST1 (Twist гомолог 1; ранее ,  3,  3), VCAM1 (адгезионная молекула 1 васкулярной клетки) и/или VDR (витамин D (1,25-дигидроксивитамин D3), когда указанные ОРАС и указанные плацентарные стволовые клетки культивируют в среде для выращивания, как оценивается по значениям Ct из количественной ПЦР в режиме реального времени;
+
экспрессирует один или более генов на заметно более низком уровне, чем эквивалентное количество адгезивных CD200 - плацентарных стволовых клеток, которые не являются трофобластами или цитотрофобластами, где указанные один или более генов включают в себя один или более или все из BGN (бигликан), COL11A1, COMP (белок хрящевой олигомерной матриксы), FGF1 и/или VCAM1, когда указанные ОРАС и указанные плацентарные стволовые клетки культивируют в остеогенной среде, как оценивается по значениям Ct из количественной ПЦР в режиме реального времени;
+
экспрессирует VCAM1 на заметно более низком уровне, чем эквивалентное количество адгезивных CD200 - плацентарных стволовых клеток, которые не являются трофобластами или цитотрофобластами, вне зависимости от того, культивируют ли указанные ОРАС и указанные плацентарные стволовые клетки в среде для выращивания или в остеогенной среде, как оценивается по значениям Ct из количественной ПЦР в режиме реального времени;
экспрессирует один или более генов на заметно более высоком уровне, чем эквивалентное количество полученных из костного мозга мезенхимальных стволовых клеток, где указанные один или более генов включают в себя один или более или все из BMP4, CALCR, CD36, CDH11, COL12A1, COL14A1, COL15A1, COL3A1, COL5A1, DMP1, DSPP, FLT1, MSX1, PDGFA, TGFB3, TGFBR1 и/или TUFT1 (Tuftelin 1), когда указанные ОРАС и стволовые клетки культивируют в среде для выращивания, как оценивается по значениям Ct из количественной ПЦР в режиме реального времени;
экспрессирует один или более генов на заметно более высоком уровне, чем эквивалентное количество полученных из костного мозга мезенхимальных стволовых клеток, где указанные один или более генов включают в себя один или более или все из AMBN, CALCR, COL14A1, COL15A1, CSF3, DMP1, DSPP, ITGA1, ITGA2, MMP10, MMP9, MSX1, PDGFA, TGFB1, TGFB3, TGFBR1 и/или TGFBR2, когда ОРАС и стволовые клетки культивируют в остеогенной среде, как оценивается по значениям Ct из количественной ПЦР в режиме реального времени;
экспрессирует один или более генов на заметно более высоком уровне, чем эквивалентное количество полученных из костного мозга мезенхимальных стволовых клеток, где указанные один или более генов включают в себя один или более или все из CALCR, COL14A1, COL15A1, DMP1, DSPP, MSX1, PDGFA, TGFB3 и/или TGFBR1, вне зависимости от того, культивируют ли указанные ОРАС и указанные плацентарные стволовые клетки в среде для выращивания или в остеогенной среде, как оценивается по значениям Ct из количественной ПЦР в режиме реального времени;
экспрессирует один или более генов на заметно более низком уровне, чем эквивалентное количество полученных из костного мозга мезенхимальных стволовых клеток, где указанные один или более генов включают в себя один или более или все из ALPL, BGLAP (костный белок гамма-карбоксиглутамат(гла)), IGF2, ITGA2, ITGAM, SCARB1 и/или SOX1, где указанные ОРАС и указанные мезенхимальные стволовые клетки культивируют в среде для выращивания, как оценивается по значениям Ct из количественной ПЦР в режиме реального времени;
экспрессирует один или более генов на заметно более низком уровне, чем эквивалентное количество полученных из костного мозга мезенхимальных стволовых клеток, где указанные один или более генов включают в себя один или более или все из AHSG, ALPL, BGLAP, BGN, BMP3, BMP5, CD36, COL10A1, COL11A1, COL12A1, COL2A1, COL4A3, COMP, EGF, FGF1, FGFR2, IGF2, MMP8, PHEX (гомолог эндопептидазы, регулирующей фосфаты, Х-сшитый), RUNX2 (связанный с карликовостью фактор транскрипции 2), SCARB1, SOX1, VCAM1 и/или VEGFB, когда ОРАС и стволовые клетки культивируют в остеогенной среде, как оценивается по значениям Ct из количественной ПЦР в режиме реального времени; или
экспрессирует один или более генов на заметно более низком уровне, чем эквивалентное количество полученных из костного мозга мезенхимальных стволовых клеток, где указанные один или более генов включают в себя один или более или все из ALPL, BGLAP, IGF2, SCARB1 и/или SOX9, вне зависимости от того, культивируют ли указанные ОРАС и указанные плацентарные стволовые клетки в среде для выращивания или в остеогенной среде, как оценивается по значениям Ct из количественной ПЦР в режиме реального времени.
5. Способ по п.1, в котором указанные ОРАС:
экспрессируют один или более генов на заметно более высоком уровне, чем эквивалентное количество полученных из костного мозга мезенхимальных стволовых клеток, где указанные один или более генов включают в себя один или более из BMP4, BMP6, CD36, CDH11, COL14A1, COL15A1, COL1A1, COL3A1, COL5A1, CSF2, CTSK, FGF2, FGFR1, FLT1, ITGA1, MINPP1, MMP9, MSX1, PDGFA, SERPINH1, TGFB3 и TGFBR1, где указанные ОРАС и мезенхимальные стволовые клетки подвергались эквивалентному количеству пассажей; или
экспрессируют один или более генов на заметно более высоком уровне, чем эквивалентное количество клеток фибробластов, где указанные один или более генов включают в себя один или более из BMP4, BMP6, CDH11, COL14A1, COL15A1, COL1A1, COL3A1, COL5A1, FLT1, IGF1R, ITGA1, MINPP1, PDGFA, SERPINH1, SMAD3, TGFB1, TGFB2, TGFB3, TGFBR1, TNF, TUFT1, VCAMI и VEGFA, и где указанные клетки фибробластов подвергались эквивалентному количеству пассажей.
6. Способ по п.1, в котором указанные ОРАС секретируют один или более из белков декорина, эпирегулина, IGFBP-3, IGFBP-6, IL-2 R альфа, IL-17RC, IL-27, латентный связывающий TGF-бета белок 1 (LTBP), NCAM-1, Smad4, TFP1, TGF-бета R1/ALK5 или TIMP-2.
7. Способ по п.1, в котором указанные ОРАС секретируют белки декорина, эпирегулина, IGFBP-3, IGFBP-6, IL-2 R альфа, IL-17RC, IL-27, латентный связывающий TGF-бета белок 1 (LTBP), NCAM-1, Smad4, TFP1, TGF-бета R1/ALK5 и TIMP-2.
8. Способ по п.1, в котором указанные один или более симптомов представляют собой боли в костях, остеоцитные повреждения, анемию или почечную недостаточность.
8
9. Способ по п.1, включающий в себя введение указанному индивидууму, по меньшей мере, 1×10 ОРАС/кг.
дим
10. Изолированная остеогенная плацентарная адгезивная клетка (ОРАС), где указанную клетку получают из хориона и она является адгезивной к пластику тканевой культуры, и где указанная клетка является отрицательной по CD200 или является CD200, и положительной по CD105.
+
+
11. Изолированная клетка по п.10, которая представляет собой SSEA3 или SSEA4.
+
+
12. Изолированная клетка по п.10, которая представляет собой SSEA3 и SSEA4.
13. Изолированная клетка по п.10, где указанная клетка продуцирует остеопротегерин.
14. Изолированная клетка по п.10, где указанная клетка дополнительно является отрицательной в отношении экспрессии актина α-гладких мышц, отрицательной в отношении экспрессии RANKL, положительной в отношении экспрессии NG2, положительной в отношении экспрессии остеопротегерина или проявляет индуцируемую активность щелочной фосфатазы.
15. Изолированная клетка по п.13, где указанная клетка дополнительно является отрицательной в отношении экспрессии актина α-гладких мышц, отрицательной в отношении экспрессии RANKL, положительной в отношении экспрессии NG2, положительной в отношении экспрессии остеопротегерина и проявляет индуцируемую активность щелочной фосфатазы.
16. Изолированная клетка по п.10, где указанная клетка:
+
+
экспрессирует один или более генов на заметно более высоком уровне CD200 - адгезивные плацентарные стволовые клетки, в которой указанные один или более генов включают в себя один или более из BMP6, CDH11, COL10A1, COL14A1, COL15A1, COL1A1, COL1A2, COL3A1, COL4A3, COL5A1, CSF3, CTSK, IGF1R, MINPP1, MMP2, MMP9, MSX1, SMADI, SMAD3; TGFB3, TGFBR1 и VEGFB, в которой указанные ОРАС и указанные CD200 - адгезивные плацентарные стволовые клетки подвергают эквивалентному количеству пассажей;
экспрессирует один или более генов на заметно более высоком уровне, чем производная от костного мозга мезенхимальная стволовая клетка, где указанные один или более генов включают в себя один или более из BMP4, BMP6, CD36, CDH11, COL14A1, COL15A1, COL1A1, COL3A1, COL5A1, CSF2, CTSK, FGF2, FGFR1, FLT1, ITGA1, MINPP1, MMP9, MSX1, PDGFA, SERPINH1, TGFB3 и TGFBR1, где указанную ОРАС и указанную мезенхимальную стволовую клетку подвергали эквивалентному количеству пассажей; и/или
экспрессирует один или более генов на заметно более высоком уровне, чем клетка фибробласта, где указанные один или более генов включают в себя один или более из BMP4, BMP6, CDH11, COL14A1, COL15A1, COL1A1, COL3A1, COL5A1, FLT1, IGFIR, ITGA1, MINPP1, PDGFA, SERPINH1, SMAD3, TGFB1, TGFB2, TGFB3, TGFBR1 TNF, TUFT1, VCAM1 и VEGFA, где указанную клетку фибробласт подвергали количеству пассажей в культуре, эквивалентному количеству пассажей, которому подвергали клетку фибробласт.
17. Изолированная клетка по п.10, где указанная клетка секретирует один или более из белков декорина, эпирегулина, IGFBP-3, IGFBP-6, IL-2 R альфа, IL-17RC, IL-27, латентный связывающий TGF-бета белок 1 (LTBP), NCAM-1, Smad4, TFP1, TGF-бета R1/ALK5 или TIMP-2.
18. Изолированная клетка по п.16, где указанная клетка секретирует белки декорина, эпирегулина, IGFBP-3, IGFBP-6, IL-2 R альфа, IL-17RC, IL-27, латентный связывающий TGF-бета белок 1 (LTBP), NCAM-1, Smad4, TFP1, TGF-бета R1/ALK5 и TIMP-2.
19. Изолированная популяция клеток, содержащая клетки по п.10.
20. Изолированная популяция клеток по п.19, где указанные клетки:
+
+
экспрессируют один или более генов на заметно более высоком уровне, чем эквивалентное количество CD200 - адгезивных плацентарных стволовых клеток, где указанные один или более генов включают в себя один или более из ВМР3 (костный морфогенетический белок 3), CDH11, COL10A1, COL14A1, COL15A1, DMP1 (дентинный матриксный кислый фосфопротеин 1), DSPP (дентин сиалофосфопротеин), ENAM (энамелин), FGFR2 (рецептор 2 фактора роста фибробластов), MMP10 (матриксная металлопротеаза 10 (стромелизин 2)), TGFB3 и/или TGFR1, когда ОРАС и указанные CD200 - плацентарные стволовые клетки культивируют в среде для выращивания, как оценивается по значениям Ct из количественной ПЦР в режиме реального времени;
+
экспрессируют один или более генов на заметно более высоком уровне, чем эквивалентное количество CD200 - адгезивных плацентарных стволовых клеток, где указанные один или более генов включают в себя один или более из AMBN (амелоблатин (белок амеломатрикс), BMP2 (костный морфогенетический белок 2), CALCR (рецептор кальцитонин), CDH11, COL11A1, COL14A1, COL15A1, COL2A1, CSF2, CSF3, DMP1, DSPP, ENAM, FGF3, GDF10 (дифференциальный фактор роста 10), IGF1 (фактор 1 роста подобный инсулину), ITGA1 (интегрин, альфа 1 (CD49)), ITGA2 (интегрин, альфа 2 (CD49B)), ММР10, MMP8 (матриксная металлопротеаза 8 (нейтрофильная коллагеназа)), MMP9, PDGFA (фактор роста А, производный из тромбоцитов), SMADI, TGFB3, TGFBR1 и/или TGFBR2 (трансформирующий фактор роста бета, рецептор 2), когда ОРАС и указанные плацентарные стволовые клетки культивируют в остеогенной среде, как оценивается по значениям Ct из количественной ПЦР в режиме реального времени;
+
экспрессируют один или более генов на заметно более высоком уровне, чем эквивалентное количество адгезивных CD200 - плацентарных стволовых клеток, которые не являются трофобластами или цитотрофобластами, где указанные один или более генов включают в себя один или более или все из CDH11, COL14A1, COL15A1, DMP1, DSPP, ENAM, MMP10, TGFB3 и/или TGFBR1 вне зависимости от того, культивируют ли указанные ОРАС и указанные плацентарные стволовые клетки в среде для выращивания или в остеогенной среде, как оценивается по значениям Ct из количественной ПЦР в режиме реального времени;
+
blepharophimosis,
epicanthus inversus
ptosis
acrocephalosyndactyly
экспрессируют один или более генов на заметно более низком уровне, чем эквивалентное количество адгезивных CD200 - плацентарных стволовых клеток, которые не являются трофобластами или цитотрофобластами, где указанные один или более генов включают в себя один или более или все из AHSG (альфа-2-HS-гликопротеин), ALPL (щелочная фосфатаза печени/костей/почки), EGF (фактор роста эпидермиса), FLT1 (тирозин киназа 1, связанная с fms (фактор роста васкулярной эндотелиомы/ рецептор фактор васкулярной проницаемости)), IGF2, ITGA2, ITGFAM (интегрин, альфа М (компонент комплемента 3 рецептор 3 субъединица)), SCARB1 (рецептор поглотитель класс В, член 1), SOX9 (SRY (определяющая пол область Y)-ячейка 9), TNF, TWIST1 (Twist гомолог 1; ранее  и  3,  3), VCAM1 (адгезионная молекула 1 васкулярной клетки) и/или VDR (витамин D (1,25-дигидроксивитамин D3), когда указанные ОРАС и указанные плацентарные стволовые клетки культивируют в среде для выращивания, как оценивается по значениям Ct из количественной ПЦР в режиме реального времени;
+
экспрессируют один или более генов на заметно более низком уровне, чем эквивалентное количество адгезивных CD200 - плацентарных стволовых клеток, которые не являются трофобластами или цитотрофобластами, где указанные один или более генов включают в себя один или более или все из BGN (бигликан), COL11A1, COMP (белок хрящевого олигомерного матрикса), FGF1 и/или VCAM1, когда указанные ОРАС и указанные плацентарные стволовые клетки культивируют в остеогенной среде, как оценивается по значениям Ct из количественной ПЦР в режиме реального времени;
+
экспрессируют VCAM1 на заметно более низком уровне, чем эквивалентное количество адгезивных CD200 - плацентарных стволовых клеток, которые не являются трофобластами или цитотрофобластами, вне зависимости от того, культивируют ли указанные ОРАС и указанные плацентарные стволовые клетки в среде для выращивания или в остеогенной среде, как оценивается по значениям Ct из количественной ПЦР в режиме реального времени;
экспрессируют один или более генов на заметно более высоком уровне, чем эквивалентное количество полученных из костного мозга мезенхимальных стволовых клеток, где указанные один или более генов включают в себя один или более или все из BMP4, CALCR, CD36, CDH11, COL12A1, COL14A1, COL15A1, COL3A1, COL5A1, DMP1, DSPP, FLT1, MSX1, PDGFA, TGFB3, TGFBR1 и/или TUFT1 (Tuftelin 1), когда указанные ОРАС и указанные стволовые клетки культивируют в среде для выращивания, как оценивается по значениям Ct из количественной ПЦР в режиме реального времени;
экспрессируют один или более генов на заметно более высоком уровне, чем эквивалентное количество полученных из костного мозга мезенхимальных стволовых клеток, где указанные один или более генов включают в себя один или более или все из AMBN, CALCR, COL14A1, COL15A1, CSF3, DMP1, DSPP, ITGA1, ITGA2, MMP10, MMP9, MSX1, PDGFA, TGFB1, TGFB3, TGFBR1 и/или TGFBR2, когда ОРАС и указанные мезенхимальные стволовые клетки культивируют в остеогенной среде, как оценивается по значениям Ct из количественной ПЦР в режиме реального времени;
экспрессируют один или более генов на заметно более высоком уровне, чем эквивалентное количество полученных из костного мозга мезенхимальных стволовых клеток, где указанные один или более генов включают в себя один или более или все из CALCR, COL14A1, COL15A1, DMP1, DSPP, MSX1, PDGFA, TGFB3 и/или TGFBR1, вне зависимости от того, культивируют ли указанные ОРАС и указанные плацентарные стволовые клетки в среде для выращивания или в остеогенной среде, как оценивается по значениям Ct из количественной ПЦР в режиме реального времени;
экспрессируют один или более генов на заметно более низком уровне, чем эквивалентное количество полученных из костного мозга мезенхимальных стволовых клеток, где указанные один или более генов включают в себя один или более или все из ALPL, BGLAP (костный белок гамма-карбоксиглутамат(гла)), IGF2, ITGA2, ITGAM, SCARB1 и/или SOX1, где указанные ОРАС и указанные мезенхимальные стволовые клетки культивируют в среде для выращивания, как оценивается по значениям Ct из количественной ПЦР в режиме реального времени;
экспрессируют один или более генов на заметно более низком уровне, чем эквивалентное количество полученных из костного мозга мезенхимальных стволовых клеток, где указанные один или более генов включают в себя один или более или все из AHSG, ALPL, BGLAP, BGN, BMP3, BMP5, CD36, COL10A1, COL11A1, COL12A1, COL2A1, COL4A3, COMP, EGF, FGF1, FGFR2, IGF2, MMP8, PHEX (регулирующая фосфаты эндопептидаза гомолог, Х-сшитая), RUNX2 (связанный с карликовостью фактор транскрипции 2), SCARB1, SOX1, VCAM1 и/или VEGFB, когда ОРАС и стволовые клетки культивируют в остеогенной среде, как оценивается по значениям Ct из количественной ПЦР в режиме реального времени; или
экспрессируют один или более генов на заметно более низком уровне, чем эквивалентное количество полученных из костного мозга мезенхимальных стволовых клеток, где указанные один или более генов включают в себя один или более или все из ALPL, BGLAP, IGF2, SCARB1 и/или SOX9, вне зависимости от того, культивируют ли указанные ОРАС и указанные плацентарные стволовые клетки в среде для выращивания или в остеогенной среде, как оценивается по значениям Ct из количественной ПЦР в режиме реального времени.
21. Изолированная популяция клеток по п.19, где клетки в указанной популяции клеток экспрессируют один или более белков декорина, эпирегулина, IGFBP-3, IGFBP-6, IL-2 R альфа, IL-17RC, IL-27, латентного связывающего TGF-бета белка 1 (LTBP), NCAM-1, Smad4, TFP1, TGF-бета R1/ALK5 или TIMP-2.
22. Изолированная популяция клеток по п.19, где клетки в указанной популяции клеток экспрессируют один или более белков декорина, эпирегулина, IGFBP-3, IGFBP-6, IL-2 R альфа, IL-17RC, IL-27, латентного связывающего TGF-бета белка 1 (LTBP), NCAM-1, Smad4, TFP1, TGF-бета R1/ALK5 и TIMP-2.
23. Изолированная популяция клеток по п.19, где, по меньшей мере, 50% клеток указанной популяции представляют собой клетки по п.10.
24. Изолированная популяция клеток по п.19, где, по меньшей мере, 80% клеток указанной популяции представляют собой клетки по п.10.
25. Изолированная популяция клеток по п.19, где, по меньшей мере, 95% клеток указанной популяции представляют собой клетки по п.10.
26. Изолированная популяция клеток по п.19, состоящая по существу из клеток по п.10.