ПРЕПАРАТЫ РАПАМИЦИНА МЕСТНОГО ДЕЙСТВИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ЛИЦЕВЫХ АНГИОФИБРОМ И ДРУГИХ КОЖНЫХ РАССТРОЙСТВ

1. Гелевая композиция для местного введения, состоящая из стабильной суспензии рапамицина в гомогенной смеси гелевой структурообразующей основы, растворителя, антиоксиданта, буферного агента, предназначенного для поддержания кислотного pH композиции, и одного или нескольких необязательных эксципиентов, выбранных из поверхностно-активного вещества, увлажнителя, хелатирующего агента и консерванта.
2. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что гелевую структурообразующую основу выбирают из гидроксиэтилцеллюлозы (ГЭЦ) и полиакриловой кислоты (ПАК).
3. Композиция по п. 2, отличающаяся тем, что гелевая структурообразующая основа представляет собой ГЭЦ.
4. Композиция по п. 3, отличающаяся тем, что ГЭЦ присутствует в количестве от 0,5 до 5% мас./мас., предпочтительно, около 1-2% мас./мас., или 1-1,75% мас./мас., в расчете на общую массу композиции.
5. Композиция по п. 2, отличающаяся тем, что гелевая структурообразующая основа представляет собой ПАК.
6. Композиция по п. 5, отличающаяся тем, что ПАК присутствует в количестве от около 0,1 до 3% мас./мас., 0,1-2,25% мас./мас., или 0,25-0,75% мас./мас., в расчете на общую массу композиции.
7. Композиция по любому из пп. 1-6, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит растворитель, выбранный из пропиленгликоля (ПГ), диметилизосорбида (ДМИ) и простого моноэтилового эфира диэтиленгликоля (транскутол (Transcutol) или ТК).
8. Композиция по п. 7, отличающаяся тем, что растворитель представляет собой ПГ, присутствующий в количестве около 5-25% мас./мас., предпочтительно, около 10-15% мас./мас., в расчете на общую массу композиции.
9. Композиция по п. 7, отличающаяся тем, что растворитель представляет собой ДМИ или ТК.
10. Композиция по п. 9, отличающаяся тем, что растворитель присутствует в количестве около 5-25% мас./мас., предпочтительно, 6-8% мас./мас., в расчете на общую массу композиции.
11. Композиция по любому из пп. 1-10, отличающаяся тем, что антиоксидант представляет собой бутилированный гидроксианизол (БГА).
12. Композиция по любому из пп. 1-11, содержащая поверхностно-активное вещество.
13. Композиция по п. 12, отличающаяся тем, что поверхностно-активное вещество выбирают из группы, состоящей из полисорбата 80, полисорбата 60, полисорбата 40, полисорбата 20, ПЭГ-40 стеарата, стеарета-20, стеарета-100, цетета-20, цетеарета-20 и лаурилсульфата натрия.
14. Композиция по п. 12, отличающаяся тем, что поверхностно-активное вещество представляет собой полисорбат 80.
15. Композиция по п. 13 или 14, отличающаяся тем, что поверхностно-активное вещество присутствует в количестве от около 0,005 до 1% мас./мас., предпочтительно, 0,01-0,10% мас./мас., в расчете на общую массу композиции.
16. Композиция по любому из пп. 1-15, содержашая консервант.
17. Композиция по п. 16, отличающаяся тем, что консервант представляет собой бензиловый спирт.
18. Композиция по п. 17, отличающаяся тем, что бензиловый спирт присутствует в количестве от около 0,5% до 3% мас./мас., предпочтительно, 0,5-1,5% мас./мас., в расчете на общую массу композиции.
19. Композиция по любому из пп. 1-18, отличающаяся тем, что рапамицин присутствует в количестве от около 0,05% мас./мас. до 2,0% мас./мас., в расчете на общую массу композиции.
20. Композиция по п. 19, отличающаяся тем, что рапамицин присутствует в количестве около 0,10%, 1,0%, или 2,0% мас./мас., в расчете на общую массу композиции.
21. Композиция по любому из пп. 1-20, отличающаяся тем, что рапамицин представляет собой микронизированный рапамицин.
22. Композиция по п. 21, отличающаяся тем, что микронизированный рапамицин состоит из микронизированных частиц рапамицина, имеющих распределение частиц по размерам (РЧР), определяемое значением D50 в диапазоне 1-5 микрон.
23. Композиция по п. 22, отличающаяся тем, что РЧР дополнительно определяется значениями D10 в диапазоне 1-2 микрон и D90 - в диапазоне 4-8 микрон.
24. Композиция по любому из пп. 19-23, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит гидроксиэтилцеллюлозу (ГЭЦ) в качестве гелевой структурообразующей основы, диметилизосорбид (ДМИ) в качестве растворителя и бутилированный гидроксианизол (БГА) в качестве антиоксиданта.
25. Композиция по любому из пп. 19-23, отличающаяся тем, что композиция содержит гидроксиэтилцеллюлозу (ГЭЦ) в качестве гелевой структурообразующей основы, ТК в качестве растворителя и бутилированный гидроксианизол (БГА) в качестве антиоксиданта.
26. Композиция по любому из пп. 19-23, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит гидроксиэтилцеллюлозу (ГЭЦ) в качестве гелевой структурообразующей основы, пропиленгликоль (ПГ) в качестве растворителя и бутилированный гидроксианизол (БГА) в качестве антиоксиданта.
27. Композиция по п. 21, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит полиакриловую кислоту в качестве гелевой структурообразующей основы, диметилизосорбид (ДМИ) в качестве растворителя и бутилированный гидроксианизол (БГА) в качестве антиоксиданта.
28. Композиция по п. 21, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит полиакриловую кислоту в качестве гелевой структурообразующей основы, простой моноэтиловый эфир диэтиленгликоля (ТК) в качестве растворителя и бутилированный гидроксианизол (БГА) в качестве антиоксиданта.
29. Композиция по п. 21, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит полиакриловую кислоту в качестве гелевой структурообразующей основы, пропиленгликоль в качестве растворителя и бутилированный гидроксианизол (БГА) в качестве антиоксиданта.
30. Композиция по любому из пп. 24-29, отличающаяся тем, что композиция дополнительно содержит от 0,025 до 0,25% мас./мас. полисорбата 80 и 0,5-3,0% мас./мас. бензилового спирта.
31. Композиция по любому из пп. 24-30, отличающаяся тем, что pH композиции имеет значение менее 7,0, наиболее предпочтительно, в диапазоне pH 3-6.
32. Композиция по п. 31, отличающаяся тем, что рапамицин композиции является стабильным к химической деградации и физически стабильным против роста кристаллов на протяжении по меньшей мере трех месяцев при 5°C.
33. Композиция по любому из пп. 26-29, отличающаяся тем, что указанная композиция составлена с кислотным pH, предпочтительно, pH менее 7,0, наиболее предпочтительно, в диапазоне pH 3-6, и является стабильной против химической деградации и физически стабильной против роста кристаллов на протяжении по меньшей мере одного месяца при 25°C или 40 °C, причем указанная композиция необязательно дополнительно содержит от 0,025 до 0,25% мас./мас. полисорбата 80 и 0,5-3,0% мас./мас. бензилового спирта.
34. Композиция по п. 26, отличающаяся тем, что указанная композиция составлена с кислотным pH, предпочтительно, pH менее 7,0, наиболее предпочтительно, в диапазоне pH 3-6, и стабильной против химической деградации и физически стабильной против роста кристаллов на протяжении по меньшей мере трех месяцев при 25°C или 40°C и по меньшей мере шести месяцев при 5°C или 25°C, причем указанная композиция необязательно дополнительно содержит от 0,025 до 0,25% мас./мас. полисорбата 80 и 0,5-3,0% мас./мас. бензилового спирта.
35. Композиция по любому из пп. 1-34 для использования в терапии.
36. Композиция по любому из пп. 1-34 для использования в способе лечения кожного состояния, заболевания или расстройства.
37. Композиция по п. 36, отличающаяся тем, что кожное состояние, заболевание или расстройство выбирают из группы, состоящей из акантокератодермии, акне, актинического кератоза, аллергического конъюнктивита, амелоонихогипогидротического синдрома, ангиокератомы, ангиокератом при болезни Фабри, ангиом, включая сенильную гемангиому, сенильную ангиому, паукообразную гемангиому, клубничную гемангиому и пучковую ангиому, эпидермофитии стоп, атопического дерматита, бактериального вагиноза, баланита, синдрома Банаяна-Райли-Рувалькаба, базальноклеточной эпителиомы, синдрома базально-клеточного невуса, синдрома Бирта-Хогга-Дьюба, буллезного поражения, синдрома голубого невуса, бромгидроза, синдрома Брука-Шпиглера, буллезного пемфигоида, костных мозолей, кандидоза, карбункулеза, кавернозной лимфангиомы, целлюлита, кожных патологий, связанных с церебральной атрофией, гранулематозного хейлита, болезни Конради-Хюнерманна, кожных патологий, связанных с корнеодерматоозным синдромом, болезни Коудена, кожной формы болезни Кастлемена, кожного синдрома «блуждающей личинки», саркоидоза кожи, кожной T-клеточной лимфомы (CTCL), декубитальной язвы, атрофии кожи, связанной со старением или пожилым возрастом, дерматитом, включая контактный дерматит, лекарственный дерматит, аллергический дерматит, нуммулярный дерматит, периоральный дерматит, нейродермит, себорейный дерматит и атопический дерматит, выбухающей дерматофибросаркомы, дерматофитии, диффузных микрокистозных лимфатических мальформаций, дискоидной красной волчанки, дисгидротической экземы, врожденного дискератоза, эктимы, экземы, бородавчатой эпидермодисплазии, простого буллезного эпидермолиза, эпидермолитического ихтиоза, эпителиального невуса, включая бородавчатый невус, систематизированный невус, воспалительный линейный веррукозный эпидермальный невус и невус сальных желез, рожистого воспаления, экссудативной многоформной эритемы, вариабельной эритрокератодермии, экстрамамиллярного рака Педжета, семейного цилиндроматоза, семейных множественных дискоидных фибром, филяриатоза, очагового акрального гиперкератоза, фолликулярного гиперкератоза, фолликулярного гиперкератоза, связанного с пилодентальной дисплазией с рефракционными ошибками, фурункулеза, генитальных бородавок, гипертрофии десны, гранулемы, болезни Хейли-Хейли, простой гемангиомы, наследственного гиперкератоза подушечек лап, поражающего собак, герпеса, крапивницы, гнойного гидраденита, гипергидроза, чечевицеобразного персистирующего гиперкератоза, гипомеланотических макул, иглистого ихтиоза, импетиго, недержания пигмента, инфантильных гемангиом, укусов насекомых, синдрома ювенильного полипоза, саркомы Капоши, капошиформной гемангиоэндотелиомы, келоида, микрокистозной лимфатической мальформации, болезни келоидных рубцов, фолликулярного кератоза, кожных патологий, связанных с карликовостью, волосяного кератоза, синдрома кератита-ихтиоза-тугоухости (KID), синдрома Клиппеля-Треноне, лентигинозных или печеночных пятен, синдрома Лермитта-Дюкло, плоского фолликулярного лишая, лихеноидного кератоза, включая красный плоский лишай, склерозирующий лишай, хронический эрозивный лишай ротовой полости, волчанки, капиллярной варикозной лимфангиомы, меланомы, карциномы из клеток Меркеля, метастатической меланомы, микрокистозной лимфатической мальформации, потницы или тепловой сыпи, папилломатозных узелков, контагиозного моллюска, синдрома Мюир-Торре, множественного минутного гиперкератоза пальцев, миаза, включая фурункулезный миаз и мигрирующий миаз, синдрома Незертона, кожных и дермальных проявлений нейрофиброматоза типа 1 (также называемого «НФ1» или болезнь фон Реклингхаузена), паукообразного невуса, немеланомного рака кожи, синдрома Олмстеда, дерматофитного онихомикоза, включая белый лишай, эпидермофитию стоп, дерматомикоз ногтей, дерматофитоз ладоней и кистей рук, паховую эпидермофитию, дерматомикоз гладкой кожи, дерматомикоз волосистой части головы, дерматофитоз лица, дерматомикоз бороды и усов, черепицеобразный лишай, черный лишай, отрубевидный лишай, нераспознанную дерматофитию, красный плоский лишай полости рта, заболевание слизистой оболочки полости рта вследствие реакции «трансплантат против хозяина», гипертрофических синдромов, врожденной пахионихии, панникулита, паронихии, педикулеза, пемфигоидного заболевания, обыкновенной пузырчатки, околоногтевой и подногтевой фибромы, синдрома Пейтца-Егерса, фотостарения под воздействием УФ-излучения, пигментированных пятен, включая, например, плоскую родинку и пятна цвета кофе с молоком, питириаза, подошвенного гиперкератоза, синдрома Протея, протеусоподобного синдрома, генитального зуда, псориаза, пиогенной гранулемы, рефрактерных гемангиоэндотелиом при синдроме Маффуччи, болезни Рефсума, розацеа, болезни Розаи-Дорфмана, чесотки, склеродермии, себорейного кератоза, синдрома Сезари, синдрома Шегрена-Ларссона, плоскоклеточной карциномы, статического дерматита, синдрома Стерджа-Вебера, телеангиэктазий, трихоэпителиомы, трихомониаза, кожных опухолевых проявлений туберозного склероза, вагинального кандидоза, аномалий сосудистой системы, включая винные невусы и лимфангиомы, вульгарного витилиго, бородавок, ксеродермы и пигментной ксеродермы.
38. Композиция по п. 37, отличающаяся тем, что кожное состояние, заболевание или расстройство выбирают из группы, состоящей из синдрома Бирта-Хогга-Дьюба, кожной T-клеточной лимфомы (CTCL), атрофии кожи, связанной со старением или пожилым возрастом, кожных и дермальных проявлений нейрофиброматоза типа 1 (также называемого «НФ1» или болезнь фон Реклингхаузена), красного плоского лишая полости рта, заболевания слизистой оболочки полости рта вследствие реакции «трансплантат против хозяина», врожденной пахионихии, синдрома Стерджа-Вебера, аномалий сосудистой системы, включая винные невусы и лимфангиомы.
39. Композиция по п. 36, отличающаяся тем, что кожное состояние, заболевание или расстройство выбирают из ангиофибромы, гемангиомы, аномалии сосудистой системы, пиогенной гранулемы, эссенциальных телеангиэктазий, семейной множественной дискоидной фибромы и сенильной гемангиомы.
40. Композиция по п. 39, отличающаяся тем, что кожное состояние, заболевание или расстройство представляет собой лицевую ангиофиброму.
41. Способ лечения кожного состояния, заболевания или расстройства у человека, нуждающегося в таком лечении, включающий нанесение композиция для местного применения по любому из пп. 1-34 на пораженные участки кожи субъекта в количестве, достаточном для покрытия пораженного участка тонким слоем композиции.
42. Способ по п. 41, отличающийся тем, что кожное состояние, заболевание или расстройство выбирают из группы, состоящей из акантокератодермии, акне, актинического кератоза, аллергического конъюнктивита, амелоонихогипогидротического синдрома, ангиокератомы, ангиокератом при болезни Фабри, ангиом, включая сенильную гемангиому, сенильную ангиому, паукообразную гемангиому, клубничную гемангиому и пучковую ангиому, эпидермофитии стоп, атопического дерматита, бактериального вагиноза, баланита, синдрома Банаяна-Райли-Рувалькаба, базальноклеточной эпителиомы, синдрома базально-клеточного невуса, синдрома Бирта-Хогга-Дьюба, буллезного поражения, синдрома голубого невуса, бромгидроза, синдрома Брука-Шпиглера, буллезного пемфигоида, костных мозолей, кандидоза, карбункулеза, кавернозной лимфангиомы, целлюлита, кожных патологий, связанных с церебральной атрофией, гранулематозного хейлита, болезни Конради-Хюнерманна, кожных патологий, связанных с корнеодерматоозным синдромом, болезни Коудена, кожной формы болезни Кастлемена, кожного синдрома «блуждающей личинки», саркоидоза кожи, кожной T-клеточной лимфомы (CTCL), декубитальной язвы, атрофии кожи, связанной со старением или пожилым возрастом, дерматитом, включая контактный дерматит, лекарственный дерматит, аллергический дерматит, нуммулярный дерматит, периоральный дерматит, нейродермит, себорейный дерматит и атопический дерматит, выбухающей дерматофибросаркомы, дерматофитии, диффузных микрокистозных лимфатических мальформаций, дискоидной красной волчанки, дисгидротической экземы, врожденного дискератоза, эктимы, экземы, бородавчатой эпидермодисплазии, простого буллезного эпидермолиза, эпидермолитического ихтиоза, эпителиального невуса, включая бородавчатый невус, систематизированный невус, воспалительный линейный веррукозный эпидермальный невус и невус сальных желез, рожистого воспаления, экссудативной многоформной эритемы, вариабельной эритрокератодермии, экстрамамиллярного рака Педжета, семейного цилиндроматоза, семейных множественных дискоидных фибром, филяриатоза, очагового акрального гиперкератоза, фолликулярного гиперкератоза, фолликулярного гиперкератоза, связанного с пилодентальной дисплазией с рефракционными ошибками, фурункулеза, генитальных бородавок, гипертрофии десны, гранулемы, болезни Хейли-Хейли, простой гемангиомы, наследственного гиперкератоза подушечек лап, поражающего собак, герпеса, крапивницы, гнойного гидраденита, гипергидроза, чечевицеобразного персистирующего гиперкератоза, гипомеланотических макул, иглистого ихтиоза, импетиго, недержания пигмента, инфантильных гемангиом, укусов насекомых, синдрома ювенильного полипоза, саркомы Капоши, капошиформной гемангиоэндотелиомы, келоида, микрокистозной лимфатической мальформации, болезни келоидных рубцов, фолликулярного кератоза, кожных патологий, связанных с карликовостью, волосяного кератоза, синдрома кератита-ихтиоза-тугоухости (KID), синдрома Клиппеля-Треноне, лентигинозных или печеночных пятен, синдрома Лермитта-Дюкло, плоского фолликулярного лишая, лихеноидного кератоза, включая красный плоский лишай, склерозирующий лишай, хронический эрозивный лишай ротовой полости, волчанки, капиллярной варикозной лимфангиомы, меланомы, карциномы из клеток Меркеля, метастатической меланомы, микрокистозной лимфатической мальформации, потницы или тепловой сыпи, папилломатозных узелков, контагиозного моллюска, синдрома Мюир-Торре, множественного минутного гиперкератоза пальцев, миаза, включая фурункулезный миаз и мигрирующий миаз, синдрома Незертона, кожных и дермальных проявлений нейрофиброматоза типа 1 (также называемого «НФ1» или болезнь фон Реклингхаузена), паукообразного невуса, немеланомного рака кожи, синдрома Олмстеда, дерматофитного онихомикоза, включая белый лишай, эпидермофитию стоп, дерматомикоз ногтей, дерматофитоз ладоней и кистей рук, паховую эпидермофитию, дерматомикоз гладкой кожи, дерматомикоз волосистой части головы, дерматофитоз лица, дерматомикоз бороды и усов, черепицеобразный лишай, черный лишай, отрубевидный лишай, нераспознанную дерматофитию, красный плоский лишай полости рта, заболевание слизистой оболочки полости рта вследствие реакции «трансплантат против хозяина», гипертрофических синдромов, врожденной пахионихии, панникулита, паронихии, педикулеза, пемфигоидного заболевания, обыкновенной пузырчатки, околоногтевой и подногтевой фибромы, синдрома Пейтца-Егерса, фотостарения под воздействием УФ-излучения, пигментированных пятен, включая, например, плоскую родинку и пятна цвета кофе с молоком, питириаза, подошвенного гиперкератоза, синдрома Протея, протеусоподобного синдрома, генитального зуда, псориаза, пиогенной гранулемы, рефрактерных гемангиоэндотелиом при синдроме Маффуччи, болезни Рефсума, розацеа, болезни Розаи-Дорфмана, чесотки, склеродермии, себорейного кератоза, синдрома Сезари, синдрома Шегрена-Ларссона, плоскоклеточной карциномы, статического дерматита, синдрома Стерджа-Вебера, телеангиэктазий, трихоэпителиомы, трихомониаза, кожных опухолевых проявлений туберозного склероза, вагинального кандидоза, аномалий сосудистой системы, включая винные невусы и лимфангиомы, вульгарного витилиго, бородавок, ксеродермы и пигментной ксеродермы.
43. Способ по п. 42, отличающийся тем, что кожное состояние, заболевание или расстройство выбирают из группы, состоящей из синдрома Бирта-Хогга-Дьюба, кожной T-клеточной лимфомы (CTCL), атрофии кожи, связанной со старением или пожилым возрастом, кожных и дермальных проявлений нейрофиброматоза типа 1 (также называемого «НФ1» или болезнь фон Реклингхаузена), красного плоского лишая полости рта, заболевания слизистой оболочки полости рта вследствие реакции «трансплантат против хозяина», врожденной пахионихии, синдрома Стерджа-Вебера, аномалий сосудистой системы, включая винные невусы и лимфангиомы.
44. Способ лечения лицевых ангиофибром у человека, нуждающегося в таком лечении, включающий нанесение композиции для местного применения по любому из пп. 1-34 на пораженные участки кожи субъекта в количестве, достаточном для покрытия пораженного участка тонким слоем композиции.
45. Способ получения композиции по любому из пп. 1-34, включающий
приготовление фазы растворителя в первом контейнере путем растворения антиоксиданта в растворителе с последующим прибавлением гелевой основы при непрерывном перемешивании,
приготовление водной фазы во втором контейнере путем растворения в воде поверхностно-активного вещества, консерванта, буферного агента и любых необязательных эксципиентов,
диспергирование микронизированного рапамицина в водной фазе при непрерывном перемешивании,
проведение гомогенизации водной фазы при высоких сдвиговых нагрузках, и
объединение фазы растворителя с водной фазой при непрерывном перемешивании до образования из фазы растворителя и водной фазы гомогенной гелевой композиции.
46. Изделие или упаковка, содержащие композицию по любому из пп. 1-34.
47. Изделие или упаковка по п. 46, отличающиеся тем, что композиция содержится в герметичной или герметизируемой алюминиевой тубе с эпоксидным покрытием.