СПОСОБ ОПРЕДЕЛЕНИЯ СТЕПЕНИ НАБУХАНИЯ МЯГКОЙ КОНТАКТНОЙ ЛИНЗЫ ПРИ СОРБЦИИ ЕЮ ЛЕКАРСТВА
METHOD OF EVALUATING SWELLING VALUE OF SOFT CONTACT LENS WHEN SORBING MEDICINE

Способ определения степени набухания мягкой контактной линзы при сорбции ею лекарства относится к области медицины, в частности к офтальмологии.
Мягкие контактные линзы, пропитанные лекарством, применяются для лечения глазных болезней. В качестве лекарства чаще всего используются антибиотики различной природы. Введение антибиотика из мягкой контактной линзы в лечебную зону глаза в отличие от глазных капель осуществляется практически без потерь, при этом организуется пролонгированный режим высвобождения антибиотика из полимерного гидрогеля. Полимерные гидрогели широко применяются в качестве носителей лекарственных веществ. Связывание лекарства гидрогелем обеспечивает не только его иммобилизацию, но и регулируемое выделение при использовании. При этом важным обстоятельством является то, что полимерная природа гидрогеля к тому же понижает токсичность используемого лекарства. Для эффективного применения антибиотика в форме лечения мягкой контактной линзы как лекарственного средства необходимо решить ряд проблем. Одна из них связана с количественной оценкой способности антибиотиков сорбироваться мягкими контактными линзами, изготовленными на основе различных полимерных гидрогелей, а также с выявлением путей управления сорбционной активностью полимерных гидрогелей по отношению к разным антибиотикам. Следствием взаимодействий полимерного материала (гидрогеля) мягкой контактной линзы и лекарственного вещества (антибиотика) является изменение физико-химических свойств гидрогеля и прежде всего его способности изменять линейные размеры (набухать) в растворе антибиотика. Поэтому изменение размеров диаметра линзы при воздействии на материал мягкой контактной линзы антибиотиком во времени может являться критерием степени насыщенности линзы лекарственным веществом. Кроме того, необходимо знать скорость набухания, т.е изменения размеров линзы во времени, а также время насыщения (сорбции) согласно анализу кинетики набухания. При массовом использовании мягких контактных линз эти данные помогут сэкономить время определения сорбции и количество используемого раствора, необходимого для насыщения линзы.
A
2
1
1
1
2
A
В информационных источниках по медицинской технике известны способы определения набухания мягкой контактной линзы при сорбции ее лекарством, см. статью авторов: В.Н.Павлюченко, Н.А.Ушаков, С.А.Новиков, В.Ф.Даниличев, В.А.Рейтузов, С.С.Иванчев «Полимерные гидрогели на основе 2-гидроксиэтилметакрилата: модификация, сорбция и десорбция аминогликозидов» в журнале «Прикладная химия», с.593-598, 2006, т.79, вып.4. Мягкую контактную линзу, изготовленную из гидрогеля, материал полимера 2-гидроксиэтилметакрилат, погружали в раствор антибиотика - гентамицин сульфат на 4 часа. Дальнейшее увеличение времени не приводит к повышению количества антибиотика, сорбируемого гидрогелем. После насыщения гидрогеля антибиотиком линзу доставали из раствора, высушивали снаружи фильтровальной бумагой и взвешивали. Содержание аминогликозида, поглощенного гидрогелем (в мг на 1 мг сухого гидрогеля), рассчитывали по формуле: C=(m-m)/m, где m - масса сухого гидрогеля, сорбцию m - масса гидрогеля с поглощенным аминогликозидом. Так C-сорбцию определяли гравиметрическим методом. Кроме этого метода сорбцию антибиотика малой концентрации в материале мягкой контактной линзы можно определить фотометрическим методом. При поглощении гидрогелем антибиотика было отмечено изменение размеров при набухании мягкой контактной линзы. Измерение параметров линзы осуществляют с помощью измерительных приборов, например диоптриметром ДП-02. На экране прибора изображена шкала, и на нее проецируется изображение линзы, помещенной в сосуде с раствором. По этой шкале определяют начальный и конечный размеры мягкой контактной линзы.
Недостатками известных способов определения набухания мягкой контактной линзы при сорбции ею лекарства являются: большая трата времени на сорбцию линзы, неконтролируемый процесс сорбции, сорбционной активности взаимодействия пары материал гидрогеля - антибиотик, отсутствие информации о взаимодействии разных антибиотиков при поглощении их разными материалами в разные промежутки времени, отсутствие фиксации времени, скорости и кинетики поглощения разными лекарствами даже одного материала гидрогеля, отсутствие экспресс-анализа кинетики поглощения в ускоренном режиме с учетом синхронного хронометрирования.
Самое близкое решение способа определения набухания мягкой контактной линзы лекарством при ее сорбции указано в учебном пособии авторов: А.А.Киваев, Е.И.Шапиро. Контактная коррекция зрения. М.: ЛДМ Сервис, 2000 г., с.148, 191-196, рис 80. Вначале проводится предварительно продезинфекция мягкой контактной линзы, затем она погружается в соответствующий раствор лекарственного препарата, размещенного в сосуде. Полное насыщение линзы лекарственным препаратом происходит в течение 3-4 часов. По прибору «Устройство контроля мягких линз» УКМЛ-1 можно измерить параметры мягких контактной линзы, помещенной в растворе лекарственного препарата, и размещенных в сосуде-кювете. Кювета установлена на предметном столике, освещена, и через проекционное устройство линза изображена на экране прибора. На это изображение линзы накладывается изображение линейной шкалы, по которой можно измерить диаметр линзы до и после ее набухания при воздействии лекарства на материал линзы.
Недостатками такого способа определения набухания мягкой контактной линзы являются: отсутствие фиксации при определении набухания мягкой контактной линзы при воздействия лекарственного препарата-антибиотика в течение всего времени сорбции, невозможность определения времени сорбции, сорбционной активности антибиотиков и скорости сорбирования материалов мягкой контактной линзы в динамическом режиме. При использовании в серийном и массовом производстве большая трата времени определения сорбирования по определению степени набухания этих линз. Отсутствие синхронного хронометрирования в процессе сорбирования и ускоренного анализа кинетики насыщения раствором лекарственного вещества материала линзы.
Техническим результатом предложенного решения являются повышение информативности при определении изменения в мягкой контактной линзе при воздействии на нее лекарственным препаратом, осуществлении возможности определения кинетики сорбирования линзы в разные промежутки времени насыщения ее антибиотиком, возможность определения сорбционной активности при взаимодействии пары гидрогель-антибиотик, скорости и времени сорбирования различных пар гидрогель-антибиотик, возможность осуществления экспресс-анализа сорбирования и базового сравнения воздействия новых лекарственных препаратов.
Этот результат достигается тем, что в способе определения степени набухания мягкой контактной линзы при сорбции ею лекарства, включающем воздействие на мягкую контактную линзу, изготовленную из полимерного гидрогеля раствором лекарственного вещества, и определение степени набухания линзы, набухание материала мягкой контактной линзы определяют по изменению диаметра линзы в динамическом режиме фото- или видеосъемки, освещая равномерно рассеянным светом снизу линзу, помещенную в раствор лекарственного вещества, и линейную шкалу, размещенную под линзой и совмещенную с ее габаритом, регистрируют изменения размеров диаметра линзы, ее толщину, объем сорбирования и время насыщения материала мягкой контактной линзы лекарственным веществом посредством компьютерного мониторинга в режиме реального времени при одновременном синхронном электронном хронометрировании и после насыщения линзы лекарственным веществом, окончания видеосъемки осуществляют ускоренный анализ кинетики насыщения раствором лекарственного вещества материала линзы, причем в качестве лекарственного вещества использован антибиотик.
Способ определения степени набухания мягкой контактной линзы при сорбции ею лекарства включает воздействие на материал мягкой контактной линзы, изготовленный из полимерного гидрогеля, раствором лекарственного вещества, а именно антибиотиком, и определение степени набухания по определенной методике. Определение набухания производят по изменению размера диаметра линзы. Зная конечный размер диаметра мягкой контактной линзы, время сорбирования, сорбционной активности материал линзы - антибиотик, можно вынимать линзу из раствора антибиотика. Процесс сорбирования мягкой контактной линзы, изготовленной из определенного материала гидрогеля, антибиотика, выполняют с помощью устройства оригинальной конструкции (см.чертеж), содержащего мягкую контактную линзу 1, погруженную в раствор 2 лекарственного вещества, в частности антибиотика, помещенную в сосуд 3. Последний расположен на подложке 4, выполненной из равномерно рассеивающего материала, например матового или молочного стекла. Под подложкой 4 размещен осветитель 5. Между дном сосуда 3 и подложкой 4 установлена линейная шкала 6 впечатанной на прозрачном листе компьютером 7. Лист, на котором впечатана шкала 6, выполнен из тонкого прозрачного пластиката, например из целлулоида. А над линзой 1, помещенной в сосуде 3 с раствором 2, установлен цифровой фотоаппарат 8 или видеокамера, электрически связанный с компьютером 7, на экране монитора которого размещены изображения мягкой контактной линзы, расположенной на шкале 6. Рядом с изображением мягкой контактной линзы размещен электронный секундомер 9. Осветитель 5, линза 1, помещенная в сосуде 3 с раствором 2, и объектив фото- или видеокамеры 8 установлены на одной оси и размещены на штативе 10. Сверху фотокамеры 8 установлен защитный экран 11. Осветитель выполнен в виде матовой электрической лампочки типа галогенной 6 V 15 Bт с рефлектором 12, над которым помещена ирисовая диафрагма 13. Сосуд 3 снабжен прозрачной крышкой 13. Линейная шкала 6, фотоаппарат 8 с объективом и компьютер 9 представляют собой измерительное устройство. Изображения на экране монитора шкалы и размещенной на ней линзы могут быть даны в увеличенном масштабе для точной фиксации изменений диаметра линзы.
Работа с устройством определения степени набухания мягкой контактной линзы при сорбции ею антибиотика заключается в следующем. Изображения линзы 1 с подложенной под нее шкалой 6 посредством камеры 8 (фото- или видео) в режиме непрерывной съемки дают на экране монитора компьютера 7 в двойном (четверном) увеличенном масштабе. Линейная шкала 6, размещенная под дном сосуда 3, совмещена с габаритами линзы 1. Шкала выполнена длиной 150 мм с ценой деления 1 мм. Диаметр линзы не превышает 20 мм. Снизу шкала с линзой равномерно подсвечивается осветителем 5. Защитный экран 11 убирает блики верхнего освещения помещения. В качестве сосуда 3 выбрана прозрачная стандартная пластмассовая чашка Петри диаметром 40 мм фирмы «Медполимер». Перед погружением линзы 1 в раствор 2 антибиотика ее выдерживают несколько часов в дистиллированной воде для удаления консервирующих и буферных добавок. Мягкую контактную линзу 1 погружают в раствор 2 антибиотика, закрывая линзу, устанавливают сосуд 3 на линейной шкале 6 и включают фото- или видеокамеру 8 в режим непрерывной видеосъемки и одновременно электронный секундомер 9. Проводят компьютерный мониторинг с синхронным хронометрированием изменений размеров линзы, определяя воздействие антибиотика на материал линзы в динамичном режиме изменения ее параметра. Мягкая контактная линза, изготовленная из полимерного гидрогеля, поглощает антибиотик и набухает, диаметр линзы меняется в линейных размерах, что фиксируется на компьютере в цифровом виде и заносится в его память. Различные антибиотики различной концентрации влияют по-разному на материал линзы. Размеры линзы могут увеличиваться и уменьшаться. В процессе непрерывной видеосъемки определяют конечные размеры диаметра линзы, вычисляют ее толщину, объем сорбирования и время насыщения материала мягкой контактной линзы лекарственным препаратом, которое может длиться от одного часа до нескольких часов. После окончания видеосъемки можно проводить ускоренный (экспресс) анализ кинетики насыщения линзы антибиотиком во времени, используя компьютерную программу Adobe Premiere Pro 2.0, можно определить сорбционную активность материалов линз по отношению к растворам различных антибиотиков.
2
Антибиотики по разному влияют на набухание гидрогелей. Цефалоспорины вызывают значительное увеличение степени набухания (S) мягкой контактной линзы, причем величина параметра S практически линейно возрастает с концентрацией цефалоспоринов. В этом отношении выделяется цефуроксим, что связано с особенностями его химического строения: кроме карбоксильной он содержит еще одну сильную гидратируемую функциональную группу - амидную - C(O)NH. Раствор гентамицина - сульфата 4% вызывает сжатие гидрогеля. Специфика химического строения линзы приводит к снижению степени набухания гидрогеля. Аминогликозиды являются би- или даже трифункциональными соединениями, поскольку их молекулы содержат две или три аммониевых группы, по которым и осуществляется взаимодействие с макромолекулами гидрогеля. Они выполняют функции сшивающего агента, а образование дополнительных физических сшивок приводит к сжатию гидрогеля, что в конечном итоге приводит к уменьшению степени набухания гидрогеля при внедрении в его структуру ионов аминогликозидов. Таким образом выявлено, что при насыщении мягкой контактной линзы цефалоспоринами проявляется отчетливое набухание линзы. При насыщении фторхинолонами - тенденция к набуханию, обусловленная невысокой концентрацией в ней антибиотика. При насыщении линз гентамицином происходит коллапс мягкой контактной линзы. Фактически набухание мягкой контактной линзы прямо пропорционально сорбции антибиотика (табл.1).
Таблица 1
Степень набухания мягкой контактной линзы (МКЛ)
МКЛ
Растворы антибиотиков
Гентамицин сульфат 4%
Цефатоксим 10%
Цефуроксим 10%
Левофлоксацин 0,5%
Офлоксацин 0,3%
МКЛ-38
47,0
117,4
142,7
63,4
62,4
МКЛ-55
87,3
243,6
300,0
МКЛ-70
170,3
452,5
426,3
Таблица 2
Изменение объема гидрогелевых мягких контактных линз приводит к изменению ее линейных размеров
Название линзы
Химический состав полимера
Водосодержание, мас.%
Диаметр МКЛ в сорбированном состоянии, мм
Масса МКЛ в сухом состоянии, мм
Конкор-38 (МКЛ-38)
ГЭМА
38
14,0; 14,3
20
Конкор-55 (МКЛ-55)
ГЭМА-N-ВП
55
14,0; 14,3
12
Конкор-70 (МКЛ-70)
N-ВП-ММА
70
14,3
10
Материал мягкой контактной линзы - ГЭМА - это 2-гидроксиэтилметакрилат. ГЭМА-N-ВП - 2-гидроксиэтилметакрилат + N-винилпирролидон. N-ВП-ММА - N-винилпирролидон + метаметилкрилат.
При использовании одного материала линзы, насыщая ее разными антибиотиками, можно использовать наложение изображения на базовую линзу с известным антибиотиком, новое изображение линзы с этим же материалом, но с другим антибиотиком и проанализировать новую кинетику насыщения и сорбционную активность нового сочетания, сразу же сравнивая его с известным сочетанием известного материала, сорбируемого известным антибиотиком. Для этого был использован пакет компьютерной обработки Adobe Photoshop CS 9.02.
Использование предложенного решения «Способ определения степени набухания мягкой контактной линзы при сорбции ею лекарства» по сравнению с прототипом позволяет: повысить информативность при определении изменений в мягкой контактной линзе при воздействии на нее лекарственным средством, осуществить возможность определения кинетики сорбирования линзы в разные промежутки времени насыщения ее антибиотиком, возможность определения сорбционной активности при взаимном действии пары гидрогель-антибиотик, возможность определения скорости и времени сорбирования для различных пар гидрогель-антибиотик, возможность осуществления экспресс-анализа сорбирования и осуществления базового сравнения воздействий новых лекарственных препаратов. Высокая сорбционная активность полимерных гидрогелей типа ГЭМА обусловлена их ионной структурой. Отрицательно заряженные макромолекулы эффективно взаимодействуют с катионами аминогликозидов - Dura Soft и Acuevue - аналоги Гиполана-2. Сорбционная активность полимерных гидрогелей по отношению к определенным антибиотиком обусловлена наличием или отсутствием специфических взаимодействий в системе полимер-антибиотик. Благодаря анализу кинетики изменений в мягкой контактной линзе выявлено, что аминогликозиды целесообразно сорбировать мягкой контактной линзой на основе ионных гидрогелей, содержащих карбоксильные группы в солевой или кислотной форме. Для сорбции пенициллинов следует применять гидрогели, способные образовывать водородные связи, например полиГЭМА. Цефалоспорины и фторхинолоны лучше сорбировать сополимерами N-винилпирролидона, склонными к образованию донорно-акцепторных комплексов. Данные о сорбции и десорбции антибиотиков мягкими контактными линзами дают возможность создать терапевтическую концентрацию антибиотика посредством мягких контактных линз в оперируемых тканях непосредственно перед операцией, использовать в периоперационной профилактике внутриглазных инфекций. Данные о сорбции, сорбционной активности пар гидрогель-антибиотик, скорости и времени насыщения линз дают возможность установить оптимальное сочетание материал линзы - антибиотик и использовать при лечении глазных болезней.