СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ РАЗВИТИЯ МЕТАСТАЗОВ У БОЛЬНЫХ РАКОМ ПРЯМОЙ КИШКИ
METHOD FOR PREDICTION OF DEVELOPING METASTASES IN PATIETNS SUFFERING RECTAL CANCER

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано при оперативных вмешательствах у больных раком прямой кишки и проведении биохимических исследований для прогнозирования метастазов у этих больных.
Рак прямой кишки относится к числу онкозаболеваний, характеризующихся, с одной стороны, неуклонным ростом во всем мире и в России ежегодно регистрируемых новых случаев патологии, а с другой стороны, низкими показателями выявляемости ранних форм злокачественного процесса, вследствие чего более чем у 80% больных при первичном обращении диагностируются опухоли в далеко зашедших стадиях. Данный факт, в свою очередь, определяет высокую частоту метастазирования рака прямой кишки, что резко сокращает 5-летнюю выживаемость больных. В аспекте вышеперечисленного одним из актуальных направлений исследований остается поиск критериев повышенного риска развития метастазов у больных раком указанной локализации. При этом следует особо подчеркнуть важность поиска и применения таких критериев, которые уже на этапе первичного хирургического лечения могли бы служить предикторами индивидуальных особенностей дальнейшего развития злокачественного процесса и метастатической активности опухоли. Подобные свойства целесообразно искать среди универсальных регуляторов разнообразных процессов жизнедеятельности клеток организма как в норме, так и при патологии, каковыми являются, в частности, гормоны.
Известен способ диагностики метастазов в печени (см. Патент №2027997 от 27.01.95. Бюл. №3). Авторами предложен способ выявления метастатического поражения печени путем определения активности в крови фермента гамма-глутамилтрансферазы после инкубации сыворотки крови больных с гомогенатом печени интактной крысы. Если после инкубации активность указанного фермента возрастает в 2 и более раз по сравнению с контролем, диагностируют наличие у больного метастазов в печени. Недостатком данного способа является отсутствие у предлагаемого показателя предикторной функции в отношении индивидуальных особенностей взаимодействия в системе опухоль-организм, имеющих важное значение для постлечебной направленности течения заболевания.
Известен способ прогнозирования метастазов и/или рецидивов рака почки (см. Патент №2064179 от 20.07.96. Бюл. №20). Авторы исследовали содержание в суточной моче свободных и суммарных форм метаболитов гормонов надпочечников - 17-оксикетостероидов - у больных с наличием метастазов или рецидивов рака почки и установили, что величина коэффициента соотношения концентрации свободных 17-ОКС к их суммарному уровню в моче в границах от 0,01 до 0,07 сопряжена с наличием у больных метастазов или рецидивов. Недостатком способа является, прежде всего, тот факт, что выявленное соотношение между свободными и общими фракциями 17-ОКС указывает на уже имеющееся у больного распространение заболевания, но не может выполнять функцию предиктора дальнейшего развития процесса у пролеченных по поводу первичного рака почки пациентов. Помимо этого, предлагаемый авторами способ разработан для оценки степени распространения заболевания только у больных раком почки и не может быть использован при других локализациях опухоли.
Известен способ оценки степени распространенности опухолевого процесса при злокачественных новообразованиях желудочно-кишечного тракта (Калинин А.В., Скворцов С.В. Росс. журнал гастроэнтерол, гепатол, колопроктол. 1996, т.6, №1, с.32), выбранный нами в качестве прототипа. Авторы предлагают использовать для определения распространенности злокачественного процесса у больных раком желудка, поджелудочной железы, внепеченочных желчных протоков и толстой кишки исследование в сыворотке крови содержания нескольких опухолевых маркеров: карбогидратного антигена 19-9 (СА 19-9), раково-эмбрионального антигена (РЭА) и α-фетопротеина (АФП). Изучая уровень в крови указанных опухолевых маркеров авторы установили, что СА 19-9 и РЭА с достаточно значительным процентом специфичности можно использовать в дифференциальной диагностике локализованных и генерализованных форм перечисленных заболеваний, а АФП целесообразно применять для обнаружения метастазов в печени у больных раком поджелудочной железы и внепеченочных желчных протоков. Недостатком предлагаемого авторами способа является возможность с его помощью оценить только уже имеющуюся на момент обследования больного степень распространенности злокачественного процесса, но использование предложенных параметров не позволяет предвидеть особенности и характер дальнейшего развития заболевания после лечения первичного очага.
Целью изобретения является определение на этапе хирургического удаления опухоли характера дальнейшего развития злокачественного процесса у больных раком прямой кишки.
Поставленная цель достигается тем, что из удаленного препарата выделяют образцы опухолевой ткани и ткани перифокальной зоны и в них радиоиммунным методом определяют содержание гормонов пролактина и тестостерона. При уровне пролактина в опухоли, равном 692,0 нг/г ткани, и уровне тестостерона в опухоли, равном 48,0 нг/г ткани, а в перифокальной зоне при уровне тестостерона, равном 42,0 нг/г ткани, прогнозируют развитие через 3 месяца метастазов в печени. При уровнях пролактина в опухоли в границах 160-390 нг/г ткани и уровне тестостерона в опухоли в границах 20-40 нг/г ткани, а в перифокальной зоне при уровне тестостерона в границах 24-26 нг/г ткани прогнозируют развитие метастазов через 29-43 месяца.
Изобретение «Способ прогнозирования развития метастазов у больных раком прямой кишки» является новым, так как оно неизвестно в онкологии, при оперативных вмешательствах при раке прямой кишки и прогнозировании метастазов на основе биохимических исследований.
Новизна изобретения заключается в том, что во время операции по поводу рака прямой кишки из удаленного препарата выделяют образцы опухолевой ткани и ткани перифокальной зоны и в них радиоиммунным методом определяют содержание гормонов пролактина и тестостерона. При уровне пролактина в опухоли, равном 692,0 нг/г ткани, и уровне тестостерона в опухоли, равном 48,0 нг/г ткани, а в перифокальной зоне при уровне тестостерона, равном 42,0 нг/г ткани, прогнозируют развитие через 3 месяца метастазов в печени. При уровнях пролактина в опухоли в границах 160-390 нг/г ткани и уровне тестостерона в опухоли в границах 20-40 нг/г ткани, а в перифокальной зоне при уровне тестостерона в границах 24-26 нг/г ткани прогнозируют развитие метастазов через 29-43 месяца.
Изобретение «Способ прогнозирования развития метастазов у больных раком прямой кишки» является промышленно применимым и может быть многократно воспроизведено в здравоохранении в лечебных учреждениях специализированного профиля для лечения онкологических больных с данной локализацией злокачественного процесса.
Способ прогнозирования развития метастазов у больных раком прямой кишки выполняется следующим образом.
Под наблюдением находились 4 больных первичным раком прямой кишки III стадии с возрастной медианой 64 года. После хирургического удаления патологического очага из препарата выделили образцы ткани опухоли и ткани перифокальной зоны. Радиоиммунным методом в тканях провели определение содержания пролактина (опухоль) и тестостерона (опухоль и перифокальная зона). Установили, что концентрация гормонов как в опухолевой ткани, так и в ткани перифокальной зоны колебалась в значительном диапазоне. После выписки из стационара больные находились под динамическим наблюдением, в ходе которого у них в разные сроки после удаления первичной опухоли были выявлены метастазы. Ретроспективный анализ гормонального профиля опухолевой и окружающей ее тканей был сопоставлен с продолжительностью безметастатической выживаемости больных. Установлено, что при более высоком содержании в опухоли пролактина (692 нг/г ткани) и тестостерона (48,0 нг/г ткани) и более высоком уровне тестостерона в перифокальной зоне (42,0 нг/г ткани) метастазы в печени развились у больного через 3 месяца после удаления первичной опухоли прямой кишки. В отличие от этого, при более низком содержании в опухоли пролактина (160-390 нг/г ткани) и тестостерона (20-40 нг/г ткани) и более низком уровне тестостерона в перифокальной зоне (24-26 нг/г ткани) метастазы у больных развились через 29-43 месяца. Полученные результаты свидетельствуют о том, что гормональный профиль ткани опухоли и перифокальной зоны является одним из факторов, связанных с особенностями метастазирования рака прямой кишки, при этом уровни пролактина и тестостерона в опухоли и тестостерона в перифокальной зоне патологического очага служат информативными лабораторными тестами для предикторной оценки характера дальнейшего развития заболевания. Клиническое применение предлагаемых тестов позволит уже на этапе хирургического вмешательства выделять группы больных с высоким риском быстрого развития метастазов для осуществления их углубленного обследования в ходе динамического наблюдения с целью своевременного проведения адекватных лечебных мероприятий.
Примеры клинического применения «Способа прогнозирования
развития метастазов у больных раком прямой кишки»
1
2
Больной Г., 49 лет, история болезни №335/ц. Поступил в отделение общей онкологии 12.01.07 г. с диагнозом: рак прямой кишки. При поступлении предъявлял жалобы на запоры, частые позывы на дефекацию до 10-12 раз в сутки, боли при дефекации. Из анамнеза выяснено, что считает себя больным около 12 месяцев, когда впервые появились запоры и участились позывы на дефекацию. Впервые обратился в ЦРБ в декабре 2006 г., где при ректороманоскопии обнаружена опухоль прямой кишки и больной направлен в РНИОИ. При поступлении диагноз подтвержден: при фиброколоноскопии на 9 см определяется нижний полюс бугристой, занимающей / окружности кишки, стенозирующей просвет опухоли. Гистологический анализ №914854-55 - аденокарцинома. УЗИ №135 от 11.01.07 г.: диффузные изменения печени. Признаков очагового поражения нет.
22.01.2007 г. после предоперационной подготовки больной взят на операцию. При лапаротомии обнаружена опухоль средне- и верхнеампулярного отдела прямой кишки до 6,0 см в диаметре с инфильтрацией параректальной клетчатки до крестца на протяжении 10 см. Метастазов в печени не обнаружено. Больному выполнена операция в объеме брюшно-промежностной экстирпации прямой кишки с формированием одноствольной сигмостомы. Гистологический анализ №916505-512: умереннодифференцированная аденокарцинома с некрозами, изъязвлением и инвазией всех слоев стенки кишки и окружающей клетчатки. Метастазов в регионарные лимфатические узлы не обнаружено. Послеоперационный период протекал гладко, без осложнений. 13.02.07 г. больной в удовлетворительном состоянии выписан домой для послеоперационной лучевой и адъювантной химиотерапии у онколога по месту жительства.
Послеоперационный диагноз: рак прямой кишки, стадия 3, состояние после операции брюшно-промежностной экстирпации прямой кишки с формированием одноствольной сигмостомы 22.01.07, T4N0M0, клиническая группа 2.
При определении содержания гормонов в ткани опухоли и в перифокальной зоне обнаружено, что в опухолевой ткани концентрация пролактина и тестостерона составляла 692 нг/г ткани и 48,0 нг/г ткани соответственно, а уровень тестостерона в перифокальной зоне достигал 42,0 нг/г ткани.
При контрольном осмотре на УЗИ №3068 от 23.04.07 г. выявлено множественное метастатическое поражение печени узлами до 4,5 см в диаметре. Рекомендована паллиативная химиотерапия и симптоматическое лечение у онколога по месту жительства.
Таким образом, у больного с высокими показателями пролактина и тестостерона в опухоли и тестостерона в перифокальной зоне продолжительность безметастатического периода составила 3 месяца.
Больной С., 76 лет, история болезни №23894/х. Поступил в отделение общей онкологии 09.01.07 г. с диагнозом: рак прямой кишки. При поступлении предъявлял жалобы на примесь слизи и крови в кале, частые позывы на дефекацию до 6-8 раз в сутки. Из анамнеза выяснено, что считает себя больным около 6 месяцев, когда периодически стал отмечать примесь слизи и крови в кале, участились позывы на дефекацию. Впервые обратился в ЦРБ в декабре 2006 г., где при пальцевом осмотре прямой кишки и ректороманоскопии обнаружена опухоль прямой кишки и больной направлен в РНИОИ. При поступлении диагноз подтвержден: при ректороманоскопии на 8 см от ануса определяется нижний полюс циркулярной опухоли, стенозирующей просвет кишки с инфильтрацией окружающей клетчатки. Гистологический анализ №58541-43 - аденокарцинома.
16.01.2007 г. после предоперационной подготовки больной взят на операцию. При лапаротомии обнаружена опухоль среднеампулярного отдела прямой кишки 5,0×07,0 см с инфильтрацией параректальной клетчатки до крестца. Метастазов в печени не обнаружено. Больному выполнена операция в объеме брюшно-промежностной экстирпации прямой кишки с формированием одноствольной сигмостомы. Гистологический анализ №915109-116: умереннодифференцированная аденокарцинома с некрозами, изъязвлением и инвазией всех слоев стенки кишки и окружающей клетчатки. Метастазов в регионарные лимфатические узлы не обнаружено. Послеоперационный период протекал гладко, без осложнений. 07.02.2007 г. больной в удовлетворительном состоянии выписан домой для послеоперационной лучевой и адъювантной химиотерапии у онколога по месту жительства.
Послеоперационный диагноз: рак прямой кишки, стадия 3, состояние после операции брюшно-промежностной экстирпации прямой кишки с формированием одноствольной сигмостомы 16.01.07, T4N0M0, клиническая группа 2.
Определение содержания гормонов в опухолевой и перифокальной тканях показало, что концентрация пролактина и тестостерона в патологическом очаге была равна соответственно 390,0 нг/г ткани и 20,0 нг/г ткани при уровне тестостерона в перифокальной зоне 26,0 нг/г ткани.
При контрольных осмотрах в 2007-09 гг. признаков генерализации процесса не выявлено.
Таким образом, у пациента с относительно более низким содержанием в тканях исследованных гормонов генерализации процесса не отмечено через 30 месяцев после хирургического лечения.
Технико-экономическая эффективность «Способа прогнозирования развития метастазов у больных раком прямой кишки» заключается в том, что на этапе первичного хирургического лечения были найдены критерии повышенного риска развития метастазов у больных раком прямой кишки. При этом уровни пролактина и тестостерона в опухоли и тестостерона в перифокальной зоне патологического очага служат информативными лабораторными тестами для предикторной оценки характера дальнейшего развития заболевания. Клиническое применение предлагаемых тестов позволит уже на этапе хирургического вмешательства выделять группы больных с высоким риском быстрого развития метастазов для осуществления их углубленного обследования в ходе динамического наблюдения с целью своевременного проведения адекватных лечебных мероприятий.