Способ определения стадии клинического течения хронического эндометрита, степени активности воспаления и выраженности фиброза с установлением прогноза имплантации и нарушения рецептивности эндометрия
METHOD FOR DETERMINING STAGE OF A CLINICAL COURSE OF CHRONIC ENDOMETRITIS, DEGREE OF ACTIVITY OF INFLAMMATION AND EXPRESSION OF FIBROSIS WITH FORECAST OF IMPLANTATION AND ENDOMETRIUM RECEPTIVITY DISORDER

Изобретение относится к медицине, в частности, к клинической патоморфологии и может быть использовано в гинекологии. Его актуальность определяется отсутствием показателей объективной диагностики хронического эндометрита (ХЭ) с установлением клинико-морфологических критериев стадии клинического течения и прогноза имплантации.
Актуальность своевременной диагностики и адекватного лечения ХЭ определяется установленной распространенностью ХЭ у женщин с неудачными попытками (ЭКО) и бесплодием, составляющих от 12% до 56% (Сухих Г.Т., Шуршалина А.В., 2010, .Bouet Р.Е и соав, 2016).
«Золотым стандартом» в диагностике хронического эндометрита остается гистологический метод, который на сегодняшний день требует существенного совершенствования.
Хроническое течение воспалительного процесса в слизистой матки характеризуется длительным персистирующим течением с фазами обострения и ремиссии. Процессы обострения при хроническом эндометрите с нарастанием лимфоцитарной инфильтрации сочетаются с прогрессированием фиброза в строме, сосудах, с субтотальным и тотальным характером распространения и различными этапами формирования нарушением архитектоники слизистой (Кузнецова А.В., 2001, Kitaya К, 2011). Нарастание сосудистой инвалидизации при нарастающем фиброзе эндометрия сопровождается нарушением трофики слизистой, гипоксии и как следствие снижением рецептивности (восприимчивости) и нарушением процессов имплантации.
Диагностическая сложность и выбор оптимальной лечебной тактики зависит как от степени активности воспалительного процесса, отражающей фазу клинического течения (обострение и ремиссии), так и от выраженности фиброза, характеризующего стадию клинического течения, что требует обязательной диагностической гистологической документации и конкретизации и определяет актуальность вопросов совершенствования гистологической диагностики ХЭ. Предложенный способ определения степени активности и выраженности фиброза устанавливает объективность оценки этого показателя.
Для оценки новизны заявленного решения рассмотрим ряд известных технических средств аналогичного назначения, характеризуемых совокупностью сходных с заявленным устройством признаков.
По патенту РФ №2587325 предложен способ диагностики и прогнозирования развития хронического эндометрита (ХЭ) у женщин репродуктивного возраста по экспрессии в эндометрии Toll-like рецепторов (TLRs) с помощью иммуногистохимического окрашивания срезов эндометриальной ткани, по проценту позитивно окрашенных клеток эндометрия в баллах, определяются показатели локального врожденного иммунитета - TLR2, TLR4, TLR9: при одновременном выявлении в эпителиальных клетках эндометрия экспрессии TLR2, TLR4 - 3 и более баллов, TLR9 - 4 и более баллов и при отсутствии морфологических критериев ХЭ диагностируют наличие факторов риска и предрасположенности к развитию ХЭ; при одновременном выявлении в эпителиальных клетках эндометрия экспрессии TLR2, TLR4 - менее 3 баллов, TLR9 - менее 4 баллов и при отсутствии морфологических критериев ХЭ диагностируют отсутствие ХЭ; при одновременном выявлении в эпителиальных клетках эндометрия экспрессии TLR2, TLR4 - 3 и более баллов, TLR9 - 6 баллов и при наличии морфологических критериев ХЭ диагностируют наличие и прогрессирование ХЭ (активация воспалительного процесса в эндометрии); при одновременном выявлении в эпителиальных клетках эндометрия экспрессии TLR2, TLR4 - менее 3 баллов, TLR9 - менее 6 баллов и при наличии морфологических критериев ХЭ диагностируют наличие ХЭ в стадии ремиссии (без активации воспалительного процесса в эндометрии); при одновременном выявлении в эпителиальных клетках эндометрия экспрессии TLR2 - 3 и более баллов, TLR4 - 5 и более баллов, TLR9 - 6 баллов и при наличии морфологических критериев ХЭ диагностируют наличие длительно существующего ХЭ, течение которого характеризуется развитием склеротических изменений сосудов и фиброзом стромы эндометрия различной степени выраженности.
Известен способ количественной морфологической оценки степени выраженности хронического эндометрита по патенту РФ №247574 путем исследования соскоба эндометрия, отличающийся тем, что в гистологическом препарате оценивают в баллах наличие морфологических признаков хронического воспаления на преобладающей площади и на отдельных участках, в зависимости от их наличия и однородности сумма баллов в диапазоне от 1 до 10 баллов представляет собой количественную оценку степени выраженности хронического эндометрита.
Данное техническое решение, как наиболее близкое к заявленному по техническому существу и достигаемому результату, принято в качестве его прототипа.
Заявленная в прототипе методика рассматривает общепринятые 5 морфологических признаков хронического эндометрита по 5 бальной системе. Предложенный способ оценки имеет ряд недостатков:
- представленная бальная система оценки отражает только субъективное топографическое вовлечение эндометрия в воспалительный процесс и констатирует факт наличия 5-ти вышеперечисленных критериев хронического эндометрита;
- не отражает степень активности воспаления, как основного показателя фазы клинического течения (обострения или ремиссии) хронического воспаления, а определяет только факт наличия воспалительной инфильтрации (1 балл) и плазматических клеток (2 балл);
- предложенная система оценки не отражает степень выраженности фиброза как показателя стадии клинического течения хронического воспаления, лишь констатирует его наличие (балл 3);
- отсутствие градации степени активности и выраженности фиброза ограничивает подбор индивидуальной противоспалительной и антифиброзной терапии и длительность лечения;
- не дает представление о нарушения рецептивности эндометрия при хроническом эндометрите.
Задачей заявляемого изобретения является создание объективной клинико-морфологической оценки хронического эндометрита: определения фазы и стадии клинического течения, позволяющей установить условные признаки нарушения рецептивности эндометрия, выделить группы риска с неблагоприятным прогнозом имплантации и произвести индивидуальный подбор таргетной (антибактериальной, антифиброзной) терапии, регулировать сроки лечения. Заявленная система оценки определяет способность отражать индивидуальную степень активности воспаления (слабая, умеренная, выраженная) как показателя фазы клинического течения, и обеспечивает возможность подбора индивидуальной противовоспалительной терапии, регулировать ее длительность. Заявленная система обеспечивает оценку степени выраженности фиброза (минимальный, умеренный, выраженный) - как показателя стадии клинического течения хронического эндометрита.
Сущность заявленного технического решения выражается в совокупности оценки существенных показателей, достаточных для достижения указанного выше обеспечиваемого изобретением технического результата.
Способ определения стадии клинического течения хронического эндометрита, степени активности воспаления и выраженности фиброза с установлением прогноза имплантации и нарушения рецептивности эндометрия, включающий определение исходных данных и установление стадии и фазы клинического течения хронического эндометрита, отличающийся тем, что в качестве исходных данных используют количественные показатели гистологического исследования эндометрия, оценки воспалительной лимфоцитарной инфильтрации и выраженности фиброза в основных топографических зонах эндометрия, подтвержденные статистическим, морфометрическим и иммуногистохимическим методом, при этом для определения степени активности хронического эндометрита с установлением фазы обострения и ремиссии клинического течения устанавливают количественную оценка наличия воспалительной лимфоцитарной инфильтрации в топографических зонах эндометрия в баллах, по сумме которых определяют индекс активности хронического эндометрита, по величине которого выделяют три степени активности хронического эндометрита фазы обострения, а именно, слабую, умеренную и конкретизируют вид и сроки антибактериальной терапии, кроме того для установления стадии клинического течения определяют выраженность фиброза по количественной оценке распространенности и наличию фиброза в основных топографических зонах эндометрия в баллах, по сумме которых определяют индекс выраженности фиброза, по величине которого выделяют три стадии клинического течения хронического эндометрита, а именно, начальный, минимальный фиброз, умеренный фиброз и выраженный диффузный фиброз и конкретизируют вид и сроки восстановительной терапии, причем по сумме индексов степени активности хронического эндометрита и индекса выраженности фиброза устанавливают условные признаки нарушения рецептивности и выделяют прогностические группы риска и прогнозируют ожидаемый результат имплантации.
Кроме того, заявленное техническое решение характеризуется наличием ряда дополнительных факультативных признаков, а именно:
- при определении степени активности хронического количественную оценку наличия воспалительной лимфоцитарной инфильтрации определяют в следующих топографических зонах эндометрия, каждой из которых присваивается соответствующий балл: строма - очаговая минимальная - 1 балл, строма-диффузная умеренно-выраженная - 2 балла, периваскулярная зона (вокруг сосудов) - 1 балл, перигландулярная зона, очаговая вокруг 1-2 желез - 1 балл, перигландулярная зона, диффузная вокруг 3 и более желез - 2 балла, поверхностный эпителий - 1 балл;
- сумма баллов составляет индекс активности хронического эндометрита: при индексе активности в 1 балл диагностируют хронический эндометрит неактивный фазы ремиссии без назначения лечения, при индексе активности хронического эндометрита в 2 балла диагностируют хронический эндометрит слабой активности фазы обострения и рекомендуют 1 цикл антибактериальной терапии в течение 7 дней, при индексе активности хронического эндометрита в 3-4 балла диагностируют хронический эндометрит умеренной активности фазы обострения и рекомендуют 2 цикла антибактериальной терапии в течение 10 дней, при индексе активности хронического эндометрита в 5-6 баллов диагностируют хронический эндометрит выраженной активности фазы обострения и рекомендуют 2 цикла антибактериальной терапии в течение 10 дней;
- при определении выраженность фиброза количественную оценку распространенности и наличию фиброза определяют в следующих основных топографических зонах эндометрия, каждой из которых присваивается балл: сосуды - 1 балл, периваскулярная зона, вокруг сосудов - 1 балл, строма, очаговый фиброз - 1 балл, строма, диффузный фиброз - 2 балла, перигландулярная зона, очаговый фиброз вокруг 1-2 желез - 1 балл, перигландулярная зона, диффузный фиброз вокруг 3 и более желез - 2 балла;
- сумма баллов составляет индекс выраженности фиброза: при индексе выраженности фиброза в 1-2 балла диагностируют стадию начального, минимального фиброза и рекомендуют 1 курс физиотерапии в течение 7 дней, при индексе выраженности фиброза в 3-4 балла диагностируют стадию умеренного фиброза и рекомендуют 1 курс физиотерапии в течение 10 дней, при индексе выраженности фиброза в 5-6 баллов диагностируют стадию выраженного диффузного фиброза и рекомендуют 2 курса комбинированной восстановительной терапии я в течение 10 дней;
- при сумме индексов степени активности хронического эндометрита и индекса выраженности фиброза в 2-4 балла выделяют прогностическую группу низкого риска и прогнозируют условно-благоприятный результат имплантации, а при сумме индексов степени активности хронического эндометрита и индекса выраженности фиброза в 5-12 баллов выделяют прогностическую группу высокого риска и прогнозируют условно-неблагоприятный результат имплантации.
Заявленная совокупность существенных признаков обеспечивает достижение технического результата, который заключается в том, что заявленная система оценки степени активности позволяет определить фазу обострения ХЭ, которая включает 3 степени активности ХЭ (слабая, умеренная, выраженная), с конкретизацией сроков антибактериальной терапии, устанавливает 3 стадии клинического течения по выраженности фиброза (минимальный, умеренный, выраженный) с конкретизацией сроков физиотерапии, и по суммарному баллу степени активности и выраженности фиброза определяет 2 группы риска неблагоприятного прогноза имплантации (низкого и высокого), наличие и отсутствие условных признаков нарушения рецептивности эндометрия, что позволит дифференцировать необходимость повторного контрольного гистологического исследования.
Заявленный способ реализуют следующим образом.
2
На основании иммуногистохимического исследования большого материала на протяжении 17 лет (регистра иммуногистохимических исследовании около 7000 случаев и гистологического исследования эндометрии более 9000 случаев у женщин с нарушением репродуктивной функции), наблюдений 934 пациенток с неудачными попытками ЭКО разработан заявленный новый объективный способ количественной оценки степени активности воспаления и выраженности фиброза в эндометрии при хроническом эндометрите полученного путем пайпель - аспирата или соскоба из полости матки, минимальным объемом ткани 5 мм осуществляется при гистологическом исследовании под микроскопом при увеличении микроскопа 10×10 с оценкой выраженности воспалительной лимфоцитарной инфильтрации и фиброза в основных гистотопографических зонах стромы и паренхимы эндометрия.
Для определения степени активности хронического эндометрита с установлением фазы обострения и ремиссии клинического течения хронического эндометрита определяется количественная оценка и наличие воспалительной лимфоцитарной инфильтрации в следующих топографических зонах эндометрия, каждой из которых присваивается соответствующий балл:
1. а) строма - очаговая минимальная - 1 балл
б) строма - диффузная умеренно-выраженная - 2 балла,
2. периваскулярная зона (вокруг сосудов) - 1 балл,
3. а) перигландулярная зона, очаговая (вокруг 1-2 желез) - 1 балл
б) перигландулярная зона, диффузная (вокруг 3 и более желез) - 2 балла
4. поверхностный эпителий - 1 балл,
Сумма баллов от 1 до 6 баллов составляет индекс активности хронического эндометрита. При отсутствии воспалительной инфильтрации в какой-либо из зоны балл не суммируется.
На основании индекса активности выделяют три степени (слабая, умеренная, выраженная) активности хронического эндометрита фазы обострения с конкретизацией сроков антибактериальной терапии:
1. хронический эндометрит слабой активности фазы обострения (индекс активности 2 балла, рекомендуется 7 дней антибактериальной терапии, 1 цикл).
2. хронический эндометрит умеренной активности фазы обострения (индекс активности 3-4 балла, рекомендуется 10 дней антибактериальной терапии, 2 цикла)
3. хронический эндометрит выраженной активности фаза обострения (индекс активности 5-6 баллов, рекомендуется 14 дней антибактериальной терапии, 2 цикла с дополнительной иммунотерапией).
При индексе активности равному 1 балл следует расценивается как хронический эндометрит неактивный фазы ремиссии, не требует лечения.
Для установления стадии клинического течения определяется выраженность фиброза по его количественной оценки распространенности и наличию в следующих основных топографических зонах эндометрия, каждой из которых присваивается балл:
1. Сосуды - 1 балл
2. Периваскулярная зона (вокруг сосудов) - 1 балл
3. а) строма (очаговый фиброз) - 1 балл
б) строма (диффузный фиброз) - 2 балла
4. а) перигландулярная зона, очаговый (вокруг 1-2 желез) - 1 балл
б) перигландулярная зона, диффузный (вокруг 3 и более желез) - 2 балла
Сумма баллов составляет индекс выраженности фиброза (от 1 до 6 баллов).
На основании индекса выраженности фиброза выделяют 3 стадии клинического течения хронического эндометрита:
Стадия 1 - начальный, минимальный фиброз (индекс фиброза 1-2 балла, рекомендуется физиотерапия в течение 7 дней, 1 курс)
Стадия 2 - умеренный фиброз (индекс фиброза 3-4 балла, рекомендуется физиотерапия в течение 10 дней, 1 курс)
Стадия 3 - выраженный диффузный фиброз (индекс фиброза 5-6 баллов, рекомендуется комбинированная восстановительная терапия в течение 10 дней, 2 курса)
Заявленный способ позволяет на основании суммарного балла индекса активности и индекса выраженности фиброза выделить две прогностические группы риска неблагоприятного исхода имплантации, как низкого (до 4х баллов) и высокого риска (с 5 до 12 баллов) и установить наличие или отсутствие условных признаков нарушения рецептивности эндометрия. Оценка степени нарушения рецептивности эндометрия и прогноза имплантации при хроническом эндометрите приведена в таблице 1.
Разработанная бальная система включает оценку как степени активности (выраженности воспалительной лимфоцитарной инфильтрации) и позволяет устанавливать фазу (обострение и ремиссию) клинического течения, определить выраженность фиброза с установлением стадии клинического течения, что расширяет и конкретизирует выбор индивидуального лечения хронического эндометрита и позволит успешно восстановить рецептивность эндометрия и репродуктивную функцию.
Практическая применимость и эффективность заявленного способа иллюстрируется следующими примерами:
Пример 1. Пациентка М. В.В., 37 лет.
Клинический диагноз: Бесплодие II, сочетанное: НГЭ III ст. (в классификации ASRM, 1998 год). Эндометриоидная киста правого яичника; трубно-перитонеальное: Спаечный процесс в малом тазу II-II ст. (по Hulka); маточное: хронический неспецифический эндометрит (аутоиммунный) с умеренной активностью. Микроаденома гипофиза. Отягощенный гинекологический анамнез. 4 неудачные попытки ЭКО.
Бесплодие в течение 3 лет.
Месячные с 13 лет, 6/28 дней, регулярные, умеренные, безболезненные.
Беременности: 1
Аборты: 1 (неразвивающаяся беременность, 2006 г.)
2006 г - Лапароскопия: Сальпингоовариолизис с обеих сторон, справа, слева. Коагуляция очагов эндометриоза. Удаление эндометриоидной кисты (справа) н)ХГТ: Маточные трубы проходимы. Гормональное лечение: бусерелин-депо №6
Результаты гистологического исследования:
02.05.2017 г. - кровь, фрагменты эндометрия с железами средней стадии фазы пролиферации и признаки хронического воспаления:
1) выраженность воспалительной лимфоцитарной инфильтрации: в строме - 2 балла, периваскулярная зона - 1 балл, перигландулярная зона - 1 балла, покровный эпителий - нет. Индекс активности - (2+1+1) 4 балла
2) выраженность фиброза: в строме - 2 балла, сосуды - 1 балл, периваскулярно - 1 балл и перигландулярно - 1 балл
Индекс выраженности фиброза - (2+1+1+1) 5 баллов.
Заключение: хронический эндометрит, умеренная степень активности фазы обострения, стадия клинического течения 3 - выраженный фиброз.
Прогностическая группа высокого риска (сумма баллов 4+5) - условно неблагоприятный исход имплантации, имеются условные признаки нарушения рецептивности эндометрия.
Лечение ХЭ:
1. Антибактериальная терапия - 14 дней (2 курса: парентеральный, пероральный)
2. Комбинированное физиотерапевтическое лечение: лазеротерапия, магнитотерапия на область малого таза - 10 дней (2 курса).
3. Иммунологическая терапия (1 курс)
4. Иммуноглобулинотерапия (1 курс)
Пример 2. Пациентка К. Л.А., 36 лет
Клинический диагноз: Бесплодие II: сочетанное: трубно-перитонеальное: Спаечный процесс в малом тазу II-IV ст. (по Hulka); маточное: хронический неспецифический эндометрит со слабой активностью. Отягощенный гинекологический анамнез.
Бесплодие в течение 10 лет.
Ms с 12 лет, 4/26 дней, регулярные, умеренные, безболезненные.
Беременностей: 5
Абортов: 3
Внематочные беременности: 2 (2008 г - Левосторонняя трубная беременность: тубэктомия слева; 2012 - Правосторонняя яичниковая беременность: резекция правого яичника).
Результаты гистологического исследования:
24.07.2017 г. - эндометрий с железами ранней-средней стадии фазы пролиферации с признаками хронического воспаления:
1) выраженность воспалительной лимфоцитарной инфильтрации: в строме - 1 балл, периваскулярная зона - 1 балл, перигландулярная зона - нет, покровный эпителий - нет. Индекс активности - (1+1)2 балла
2) выраженность фиброза: в строме - 1 балл, сосуды - 1 балл, периваскулярно - нет и перигландулярно - нет
Индекс выраженности фиброза - (1+1) 2 балла.
Заключение: Хронический эндометрит слабой степени активности фазы обострения, стадия клинического течения 1 - начального минимального фиброза.
Прогностическая группа низкого риска (сумма баллов 2+2) - условно-благоприятный исход имплантации, условные признаки нарушения рецептивности эндометрия отсутствуют.
Лечение ХЭ:
1. Антибактериальная терапия - (ШСД) - 7 дней (1 курс: пероральный).
2. Физиотерапевтическое лечение: лекарственный электрофорез противовоспалительных препаратов, низкочастотная электротерапия на область малого таза - 7дней, 1 курс.
3. Метаболическая терапия (1 курс)
Реализация заявленного способа и эффективность предложенных сроков лечения и видов противовоспалительной терапии и антифиброзной физиотерапии апробированы в клинике «Мать и Дитя» Санкт-Петербурга совместно врачами гинекологом, репродуктологом и физиотерапевтом.
Источники информации
1. Кузнецова А.В., Пауков B.C., Волощук И.Н. Морфологические особенности хронического эндометрита. // Архив патологии. - 2001 - Т. 63. - №5. - С. 8-13.
2. Сухих Г.Т., Шуршалина А.В. Хронический эндометрит. М.: «ГЭО-ТАР-Медиа», 2010. - 64 с.
3. BouetP.E., ElHachemH., MonceauE., ., KadochI.J., SylvestreC. Chronic endometritis in women with recurrent pregnancy loss and recurrent implantation failure: prevalence and role of office hysteroscopy and immunohistochemistry in diagnosis. Fertil Steril. 2016;105(1):106-10. doi: 10.1016/j.fertnstert.2015.09.025.
4. Kitaya K.., Yasuo T. Immunohistochemistrical and clinicopathological characterization of chronic endometritis. AmJ. Reprod. Immunol., 2011, Vol. 66, pp. 410-415.