Лечение HCV-инфекции на фоне химиотерапии острого В-лимфобластного лейкоза

ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Лечение HCV-инфекции на фоне химиотерапии острого В-лимфобластного

лейкоза

Слепцова С.С.1, Ядрихинская В.Н.1, Андреев М.Н.1, Александрова Т.Н.1, Мулина И.И.2

Медицинский институт ФГАОУ ВО «Северо-Восточный федеральный университет им. М.К. Аммосова», Якутск : ГАУ Республики Саха (Якутия) «Республиканская больница № 1-Национальный центр медицины», Якутск

В статье описан клинический случай терапии НСТ-инфекции на фоне полихимиотерапии острого лим-фобластного лейкоза L2, В-клеточного, подварианта ВШ (пре-В), первично-активной фазы у больной из Республики Саха (Якутия). На фоне терапии лимфопролиферативного заболевания проведено лечение гепатита С препаратами безинтерферонового ряда с положительным ответом на терапию. Приведенный пример демонстрирует возможность проведения противовирусного лечения гепатита С препаратами прямого противовирусного действия у пациентов, получающих химиотерапию, с достижением устойчивого вирусологического ответа.

Ключевые слова:

HСV-инфекция, острый В-лимфобластный лейкоз, паритапревир/ритонавир, омбитасвир, дасаву-бир, устойчивый вирусологический ответ

Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2018. Т. 7, № 3. С. 68-72.

сЫ: 10.24411/2305-3496-2018-13010 Статья поступила в редакцию: 23.07.2018. Принята в печать: 23.08.2018.

Treatment of HCV-infection against the background of acute B-lymphoblastic leukemias chemotherapy

Sleptsova S.S.1, Yadrikhinskaya V.N.1, 1 North-Eastern Federal University, Institute of Medicine, Yakutsk Andreev M.N.1, Aleksandrova T.N.1, 2 Republican Hospital # 1 - National Center of Medicine, Yakutsk Mulina I.I.2

In the current article case of HCV-infection against the background of acute B-lymphoblastic leukemia (L2, B-cellular, B-III subtype (pre-B), primary-active phase) polychemotherapy in patient from Republic of Sakha (Yakutia). During lymphoproliferative disease treatment, viral hepatitis C therapy with non-interferon drugs had been administered with positive response to therapy. Given case demonstrates the possibility of antiviral treatment of viral hepatitis C with direct antiviral drugs in patients receiving chemotherapy with achievement a sustained virological response.

Keywords:

HCV-infection, acute B-lymphoblastic leukemia, paritaprevir/ritonavir, ombitasvir, dasavubir, sustained virological response

Infectious Diseases: News, Opinions, Training. 2018; 7 (3): 68-72.

doi: 10.24411/2305-3496-2018-13010 Received: 23.07.2018. Accepted: 23.08.2018.

Слепцова С.С., Ядрихинская В.Н., Андреев М.Н., Александрова Т.Н., Мулина И.И. ЛЕЧЕНИЕ НСТ-ИНФЕКЦИИ НА ФОНЕ ХИМИОТЕРАПИИ ОСТРОГО В-ЛИМФОБЛАСТНОГО ЛЕЙКОЗА

Согласно опубликованным данным литературы, распространенность вирусных гепатитов В и С (ВГВ, ВГС) среди больных с заболеваниями системы крови уже при госпитализации в стационар превышает аналогичные показатели среди населения России почти в 2 раза. За время их лечения и наблюдения увеличивается частота обнаружения положительных тестов на маркеры ВГВ в 3 раза, ВГС - в 2,7 раза, коинфицирования двумя вирусами ВГВ+ВГС - в 7 раз [1].

Гематологические больные являются группой риска инфицирования вирусами гепатитов, что обусловлено частыми гемотрансфузиями и парентеральными вмешательствами. Иммунодефицитное состояние, вызванное непосредственно гематологическим заболеванием либо возникшее вследствие цитостатической или иммуносупрессивной терапии, создает благоприятные условия для репликации и персистенции вирусов гепатитов [2]. Ранняя диагностика вирусных гепатитов затруднена из-за отсутствия яркой клинической симптоматики и возможных ложноотрицательных результатов серологических тестов. По данным литературы, маркеры ВГВ и ВГС определяют у многих больных лишь спустя несколько месяцев или даже лет после окончания полихимиотерапии (ПХТ). Причиной этого, вероятно, является низкая чувствительность скрининговых методов обследования, а также глубокая иммуносупрессия в период индукции ремиссии основного заболевания. В этой ситуации стандартные серологические методы диагностики и мониторинга вирусных гепатитов бывают ненадежны или неэффективны [3].

ВГС у больных гемобластозами может привести к тяжелому поражению печени в 40% случаев, а в 3% случаев -к летальному исходу. Кроме того, согласно данным литературы, более чем у 85% больных, инфицированных вирусом гепатита С и получающих химиотерапию, отмечаются высокая степень хронизации ВГС и резкое сокращение сроков формирования цирроза печени, в среднем составляя 5 лет [4]. Клиническая манифестация вирусного гепатита с признаками цитолиза требует коррекции схемы лечения основного заболевания, приводит к вынужденным перерывам и снижению его эффективности.

В долгосрочной перспективе после проведения алло-генной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) у пациентов с сопутствующим хроническим вирусным гепатитом С (ХГС) выявлены низкая выживаемость и высокая смертность вне рецидива болезни по сравнению с серонегативными пациентами. Предполагается, что высокая смертность обусловлена развитием прямой гепато-токсичности в раннем посттрансплантационном периоде и дисфункцией иммунной системы с развитием различных аутоиммунных и инфекционных осложнений [5]. В последующем у реципиентов алло-ТГСК была отмечена более быстрая прогрессия фиброза печени по сравнению с контрольной группой без алло-ТГСК [6].

До настоящего времени четких клинических рекомендаций по ведению пациентов с ХГС, получающих цитоток-сическую химиотерапию, не существует. По данным систематического обзора литературы, описано всего 11 случаев одновременного назначения противовирусной терапии (ПВТ) и цитотоксической химиотерапии, причем 5 у паци-

ентов с гемобластозами. Частота достижения устойчивого вирусологического ответа при терапии интерферон-содер-жащими схемами составила 40% (2/5). Среди побочных явлений использования интерферона наблюдали лейкопению, тромбоцитопению, лихорадку и субклинический гипотиреоз. При этом лейкопения в 2 случаях требовала коррекции дозы препарата и назначения гранулоцитарно-колониестимули-рующего фактора (Г-КСФ) [7].

С 2001 г. стандартная ПВТ у больных ХГС была представлена комбинацией пегилированного интерферона (а) и рибавирина и позволила достичь эрадикации НСТ-инфекции у 40-50% пациентов с ХГС, инфицированных НСУ генотипа 1, и у 80-90% больных, инфицированных НСТ генотипа 2 и 3 [8]. Однако данная схема имела ряд недостатков. В первую очередь это низкая эффективность при болезни, вызванной НСТ-инфекцией 1-го генотипа, высокая частота нежелательных реакций (гриппоподобный синдром, цитопе-нии, депрессия, тиреоидит, снижение массы тела, выпадение волос и др.) и невозможность назначения при ряде сопутствующих заболеваний [9].

Оптимальной схемой ПВТ ХГС считают лечение препаратами прямого противовирусного действия. Очевидными преимуществами безинтерфероновых схем лечения ХГС являются лучшая переносимость и возможность назначения их при наличии противопоказаний к интерферону а и/или ри-бавирину, плохой переносимости этих препаратов и тяжелой сопутствующей патологии [8].

Цель работы - разбор клинического случая терапии НСТ-инфекции у пациентки с острым В-лимфобластным лейкозом на фоне лечения метотрексатом и меркаптопурином.

Клинический случай

Больная Н., 30 лет, поступила в отделение гематологии 28.04.2015 в тяжелом состоянии с жалобами на выраженную общую слабость. При поступлении - трехростковая цитопе-ния (лейкоциты 0,7х109/л, тромбоциты 29х109/л, гемоглобин 62 г/л, эритроциты 2,44х1012/л) и инфекционный синдром -двусторонняя полисегментарная пневмония. По результатам проведенного обследования на основании данных миело-граммы (бластоз до 28,6%), цитохимии и иммунофенотипи-рования клеток костного мозга [иммунофенотип бластных клеток соответствует L2 В-клеточного направления, подва-рианту В III (пре-В) с аберрантной экспрессией миелоид-ных маркеров CD13, CD33] выставлен клинический диагноз: острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) L2, В-клеточный, под-вариант ВШ (пре-В), первично-активная фаза.

После стабилизации состояния, купирования инфекционного и синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания 13.05.2015 пациентке начата индукционная полихимиотерапия (ПХТ) согласно протоколу лечения больных ОЛЛ. Пациентка получила курсы 8-недельной индукции ремиссии, ранней консолидации и реиндукции ремиссии. После первой фазы протокола (на 4-й неделе лечения) верифицирована клинико-гематологическая ремиссия. На всех курсах химиотерапии с 13.05.2015 по 14.08.2015 отмечались инфекционные осложнения: эрозивный стоматит, трещина ануса, пиодермия, вторичный артрит левого колен-

ного сустава, герпетическая инфекция. С учетом развития глубокой миелотоксической иммуносупрессии и инфекционных осложнений ПХТ дважды прерывали с последующим возобновлением без снижения дозы препаратов. В сентябре 2015 г. больная получила 2 фазы ранней консолидации с осложнением в виде окклюзивного тромбоза внутренней яремной вены. На фоне проведения реиндукционного курса в декабре 2015 г. выявлено повышение активности печеночных ферментов - АЛТ до 222,1 МЕ/л, АСТ до 52,7 МЕ/л. Пациентка жалоб не предъявляет, в анамнезе гепатиты и другие заболевания печени отрицает. Серологические маркеры гепатитов (анти-НСТ и НВБАд) при проведении иммуноферментного анализа не обнаружены, однако при проведении полиме-разной цепной реакции (ПЦР) на гепатиты от 16.12.2015 выявлена РНК-НСТ. При объективном осмотре кожа бледная, отмечается краевая субиктеричность склер. Язык влажный, обложенный. Живот мягкий, печень по краю реберной дуги, при пальпации безболезненная. Методом ПЦР

25.12.2015 , выявлен 1Ь генотип НСТ, количество РНК-НСТ -1 000 000 МЕ/мл.

Установлен клинический диагноз: острый гепатит С (ОГС), 1Ь генотип, виремия РНК-НСТ 1 000 000 МЕ/мл. ОЛЛ L2, В-клеточный, подвариант ВШ (пре-В). Клинико-гема-тологическая ремиссия с июня 2015 г. Вторичный иммунодефицит тяжелой степени. Состояние после двусторонней грибковой пневмонии с отеком легких, косвенными признаками ТЭЛА и экссудативным плевритом. Хронический холецистит, вне обострения. Хронический внутренний геморрой. Хроническая трещина ануса. Серонегативный спондилоартрит, медленно прогрессирующее течение. Са-кроилеит, спондилит I стадии. Хронический пиелонефрит, вне обострения. Нефроптоз справа. Хронический бронхит, вне обострения. Катаральный гингивит, вне обострения. Полименорея при регулярном цикле на фоне заболевания крови. Отягощенный акушерско-гинекологический анамнез. Рубец на матке.

На 2-е сутки (29.12.2015) после завершения курса ре-индукции ремиссии на фоне лейкопении и сохраняющегося цитолиза (АЛТ 91,30 МЕ/л, АСТ 38,10 МЕ/л) развилась двусторонняя грибковая пневмония с отеком легких, косвенными признаками ТЭЛА и экссудативным плевритом. Пациентка переведена в отделение анестезиологии, реанимации и интенсивной терапии с недостаточностью сердечно-легочной деятельности, где ей была проведена массивная антибактериальная, противогрибковая, иммуномодулирующая и симптоматическая терапия. После стабилизации состояния, учитывая возраст, достижение ремиссии по основному заболеванию, необходимость продолжения поддерживающих курсов химиотерапии на фоне выявленного ОГС, пациентке рекомендована противовирусная терапия препаратами без-интерферонового ряда. Пациентка выписана из стационара

15.01.2016 для дальнейшего амбулаторного наблюдения у гематолога и инфекциониста.

В июле 2016 г. больной установлен диагноз: ХГС, 1Ь генотипа, с высокой вирусной нагрузкой, РНК-НСТ -1 300 000 МЕ/мл. При осмотре общее состояние относительно удовлетворительное. Положение активное, сознание ясное. Кожные покровы бледные, обычной влажности, сыпи

нет. Слизистые оболочки чистые, периферические лимфатические узлы не увеличены. Суставы не деформированы. Щитовидная железа не увеличена. Зев чистый, миндалины обычного размера. Носовое дыхание свободное, частота дыхательных движений 17 в 1 мин. Дыхание везикулярное, хрипов нет. Тоны сердца приглушенные, ритмичные, артериальное давление 100/60 мм рт.ст., пульс 76 ударов в 1 мин, ритмичный. Язык влажный, обложен белым налетом. Живот безболезненный, мягкий. Печень не увеличена, пальпируется по краю реберной дуги. Селезенка не увеличена. Симптом поколачивания отрицательный с обеих сторон. Мочеиспускание свободное, безболезненное. Стул регулярный, оформлен.

В общем анализе крови: лейкоциты 4,39х109/л, эритроциты 4х1012/л, гемоглобин 122 г/л, гематокрит 40,1%, тромбоциты 416х109/л, палочкоядерные нейтрофилы 12%, сег-ментоядерные нейтрофилы 54%, лимфоциты 16%, моноциты 16%, эозинофилы 2,0%, СОЭ 14 мм/ч.

В биохимическом анализе крови: альбумин 45,5 г/л, общий белок 72,9 г/л, креатинин 55,8 мкмоль/л, мочевина 2,88 ммоль/л, мочевая кислота 183,1 мкмоль/л, холестерин 5,08 ммоль/л, глюкоза 4,8 ммоль/л, билирубин общий 10 мкмоль/л, билирубин прямой 2,8 мкмоль/л, АЛТ 238,2 МЕ/л, АСТ 71,5 МЕ/л, ЩФ 119,6 МЕ/л, а-амилаза 51,5 МЕ/л, ГГТП 94,3 МЕ/л, железо 25,08 мкмоль/л, кальций 2,28 ммоль/л.

Коагулограмма: протромбиновый индекс 103%, протром-биновое время 13,6 с, международное нормализованное отношение 0,98, активированное частичное тромбопласти-новое время 39 с, фибриноген 4,05 г/л, тромбиновое время 16,2 с.

Миелограмма: бласты 2%. Заключение - умеренное усиление пролиферации эритроидного ростка с задержкой созревания на стадии базофил нормобластов.

С сентября 2016 г. назначена противовирусная терапия препаратом Викейра Пак (паритапревир/ритонавир, омби-тасвир, дасавубир) в течение 12 нед. При контрольном исследовании в октябре 2016 г. отмечена нормализация уровней АЛТ и АСТ, при проведении ПЦР на РНК-НСТ от 06.10.2016 вирусная нагрузка <300 МЕ/мл. С октября 2016 г. пациентка продолжает ПХТ согласно протоколу лечения основного заболевания на фоне противовирусной терапии гепатита С. В ходе лечения отмечена положительная клинико-лабора-торная динамика, ухудшения самочувствия и побочных явлений не выявлено.

При данной схеме лечения вероятные межлекарственные взаимодействия могут возникнуть при одновременном назначении винкристина и ритонавира, нередко приводящие к повышению концентрации винкристина и проявляющиеся запором, болью в животе, метеоризмом, затруднением мочеиспускания, онемением в конечностях, мышечной слабостью, снижением слуха, кровотечениями при незначительных травмах, гриппоподобным синдромом. Данные эффекты объясняют взаимодействием ингибитора CYP450 3А4 и Р-гликопротеида [10, 11].

У пациентки Н. в ходе терапии проводили еженедельное мониторирование общего состояния и лабораторных показателей, при этом проявлений нежелательных взаимодействий

Слепцова С.С., Ядрихинская В.Н., Андреев М.Н., Александрова Т.Н., Мулина И.И. ЛЕЧЕНИЕ НСТ-ИНФЕКЦИИ НА ФОНЕ ХИМИОТЕРАПИИ ОСТРОГО В-ЛИМФОБЛАСТНОГО ЛЕЙКОЗА

не выявлено, дозировку препаратов в период наблюдения и лечения не снижали. Курсы химиотерапии, включающие цитарабин, винкристин, L-аспарагиназу, даунорубицин, ме-тотрексат и меркаптопурин, протекали без осложнений, ремиссия основного заболевания сохранялась.

В анализах от 21.11.2016: клинический анализ крови -лейкоциты 3,7х109/л, эритроциты 2,93х1012/л, гемоглобин 93 г/л, гематокрит 25,1%, тромбоциты 120,13х109/л, палоч-коядерные нейтрофилы 2%, сегментоядерные нейтрофилы 51%, лимфоциты 41%, моноциты 5%, эозинофилы 1%, СОЭ 44 мм/ч, анизоцитоз выраженный, пойкилоцитоз умеренно выраженный; биохимический анализ крови - креатинин 55,7 мкмоль/л, мочевина 3,84 ммоль/л, билирубин общий 10,8 мкмоль/л, билирубин прямой 3,5 мкмоль/л, АЛТ 9,2 МЕ/л, АСТ 13,0 МЕ/л.

При последующем наблюдении после окончания терапии ХГС на 12-й, 24-й и 48-й неделе после окончания лечения в ПЦР РНК-ВГС не обнаружена, достигнут устойчивый вирусологический ответ. По поводу ОЛЛ в течение 2017 г. больная завершила все поддерживающие курсы, по протоколу проходит наблюдение.

Таким образом, существует возможность проведения противовирусной терапии ХГС одновременно с ПХТ тяжелого онкогематологического заболевания с достижением устойчивого вирусологического ответа. Это стало реальным благодаря применению современных безинтерфероновых схем терапии, рекомендованных при ХГС. Схема противовирусной терапии ХГС (1b генотип) «паритапревир/ритонавир, омбитасвир, да-савубир» является эффективной и безопасной, позволяющей сочетать различные курсы терапии при разных патологиях.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ

Слепцова Снежана Спиридоновна - доктор медицинских наук, доцент, заведующая кафедрой инфекционных болезней, фтизиатрии и дерматовенерологии медицинского института ФГАОУ ВО «Северо-Восточный федеральный университет им. М.К. Ам-мосова», Якутск E-mail: sssleptsova@yandex.ru

Ядрихинская Вера Николаевна - кандидат медицинских наук, доцент кафедры госпитальной терапии, профболезней и клинической фармакологии медицинского института ФГАОУ ВО «Северо-Восточный федеральный университет им. М.К. Аммосова», Якутск

E-mail: yadrvera@mail.ru

Андреев Максим Николаевич - студент VI курса по специальности «лечебное дело» Медицинского института ФГАОУ ВО «Северо-Восточный федеральный университет им. М.К. Аммосова», Якутск E-mail: max_andreev@mail.ru

Александрова Туйара Никоновна - врач-гематолог ГБУ «Республиканская больница № 1 - Национальный центр медицины», Якутск

E-mail: aleksandrova_tyuara@mail.ru

Мулина Инна Ивановна - заведующая отделением гематологии ГБУ «Республиканская больница № 1 - Национальный центр медицины», Якутск E-mail: mulinainna@mail.ru

ЛИТЕРАТУРА

1. Гармаева Т.Ц. и др. Вирусные гепатиты В и С у больных с заболеваниями системы крови // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., коло-проктол. 2011. Т. 21. № 1. Прил., S37. С. 84-84.

2. Гармаева Т.Ц., Куликов С.М., Михайлова Е.А., Шматова Т.Ф. и др. Клинико-эпидемиологическая характеристика инфицированности вирусами гепатитов B и С больных с заболеваниями системы крови при поступлении в стационар // Гематология и трансфузиология. 2009. Т. 54. № 1. С. 3-9.

3. Судариков А.Б. Молекулярная диагностика вирусов гепатита С,

B, G и парвовируса В19 у гематологических больных : Автореф. ... д-ра биол. наук. М., 2011.

4. Булиева Н.Б. Особенности вирусных гепатитов у больных гемо-бластозами // Мир науки, культуры, образования. 2012. № 1. С. 260264.

5. Ramos C.A. et al. Impact of hepatitis C virus seropositivity on survival after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for hematologic malignancies // Haematologica. 2009. Т. 94. № 2.

C. 249-257.

6. Socie G., De Latour R.P., McDonald G.B. Hepatitis C virus and allogeneic stem cell transplantation still matters! // Haematologica. 2009. Vol. 94, N 2. P. 170-172.

7. Ooka K., Lim J.K. Treatment of hepatitis C in patients undergoing immunosuppressive drug therapy // J. Clin. Transl. Hepatol. 2016. Vol. 4, N 3. P. 206-227.

8. Бурневич Э.З., Щаницына С.Е. Противовирусная терапия хронического гепатита С, основанная на интерфероне-а: закономерности и принципы // Клин. фармакол. и тер. 2016. Т. 25. № 1. С. 8-13.

9. Симанкова Т.В. и др. Препараты прямого противовирусного действия в лечении вирусного гепатита С // Клин. фармакол. и тер. 2016. Т. 25. № 1. С. 43-48.

10. Bermudez M. et al. Itraconazole-related increased vincristine neurotoxicity: case report and review of literature // J. Pediatr. Hematol. Oncol. 2005. Vol. 27. N 7. P. 389-392.

11. Pham P.A., Flexner C. Emerging antiretroviral drug interactions // J. Antimicrob. Chemother. 2011. Vol. 66, Is. 2. P. 235-239. doi: 10.1093/ jac/dkq448.

REFERENCES

1. Garmaeva T.Ts., et al. Viral hepatitis B and C in patients with hemic system diseases. Rossijskiy zhurnal gastroehnterologii, gepatologii, kolo-proktologii [Russian Journal of Gastroenterology, Hepatology, Coloproc-tology]. 2011; 21

2. Garmaeva T.Ts., Kulikov S.M., Mikhailova E.A., Shmatova T.F., et al. Clinical epidemiological characteristics of the incidence of infection by hepatites B and C viruses in hematological patients on admission to hospital. Gematologiya i transfuziologiya [Hematology and Transfusiology]. 2009; 54

3. Sudarikov A.B. Molecular diagnostics of hepatitis C, B, G and paro-virus B19 in hematological patients: Autoabstract of Diss. Moskow; 2011.

4. Bulieva N.B. The features of viral hepatitis at the patients with hae-moblastoses. Mir nauki, kul'tury, obrazovaniya [World of Science, Culture, Education]. 2012;

5. Ramos C.A., et al. Impact of hepatitis C virus seropositivity on survival after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for hematologic malignancies. Haematologica. 2009; 94; (2): 249-57.

6. Socie G., De Latour R.P., McDonald G.B. Hepatitis C virus and allogeneic stem cell transplantation still matters! Haematologica. 2009; 94 (2): 170-2.

7. Ooka K., Lim J.K. Treatment of hepatitis C in patients undergoing immunosuppressive drug therapy. J Clin Transl Hepatol. 2016; 4 (3): 206-27.

8. Burnevich E.Z., Shchanitsyna S.E. Principles of interferon-based antiviral treatment for chronic hepatitis C. Klinicheskaya farmakologiya i terapiya [Clinical Pharmacology and Therapy]. 2016; 25

9. Simankova T.V., Arisheva O.S., Garmash I.V., Moiseev V.S. Direct-acting antiviral agents in the treatment for chronic hepatitis C. Kliniches-kaya farmakologiya i terapiya [Clinical Pharmacology and Therapy]. 2016; 25

10. Bermudez M., et al. Itraconazole-related increased vincristine neurotoxicity: case report and review of literature. J Pediatr Hematol Oncol. 2005; 27 (7): 389-92.

11. Pham P.A., Flexner C.; Emerging antiretroviral drug interactions. J Antimicrob Chemother. 2011; 66 (2): 235-9. doi: 10.1093/jac/dkq448.