СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ИНДАЗОЛИЛМОЧЕВИН, КОТОРЫЕ ПОДАВЛЯЮТ ВАНИЛЛОИДНЫЕ РЕЦЕПТОРЫ ПОДТИПА 1 (VR1)
METHOD FOR PREPARING INDAZOLYLUREAS WHICH INHIBIT VANILLOID RECEPTORS 1 (VRI)

Родственные заявки
Настоящая заявка заявляет приоритет предварительной Заявки США № 60/792099, поданной 14 апреля 2006 г.
Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к способу получения индазолилмочевин, которые полезны в качестве ингибиторов ваниллоидных рецепторов подтипа 1 (VR1). Изобретение также относится к промежуточным соединениям в способе, которым получают индазолилмочевины и к их применению.
Предшествующий уровень техники
Соединения общей формулы (I), которые являются антагонистами ваниллоидных рецепторов подтипа 1 (VR1), были первоначально получены синтетическим путем, описанным в USSN: 10/864 068. Синтетическое направление в настоящем изобретении основывается на обработке нитритом натрия нитроаналина с образованием промежуточного нитроиндазола. Современные разработки предоставляют новое высокоэффективное направление синтеза, с помощью которого получают меньше примесей и представляют более затратный эффективный способ для производства указанного дорогостоящего соединения. Новое направление также включает следующие инновационные химические способы: новый способ получения 4-галоиндазолов посредством конденсации соответствующих галогенированных бензальдегидов или некоторых бензольных колец, замещенных галогенированным кетоном с гидразином; способ для избирательной защиты галоиндазолов в N1 и N2 положениях и способ превращения галоиндазолов в индазоилмочевины.
Соединения общей формулы (I), которые представляют собой антагонисты ваниллоидных рецепторов подтипа 1 (VR1), пригодны для лечения расстройств, связанных с повышенной активностью ваниллоидных рецепторов подтипа 1, описанных в USSN: 10/864068.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение раскрывает новый способ получения соединений формулы (I),
1
3
2
B
2
A
A
2
B
2
A
B
A
B
A
B
A
B
A
B
где R выбран из группы, состоящей из водорода, алкенила, алкоксигруппы, алкоксиалкоксигруппы, алкоксиалкила, алкоксикарбонила, алкоксикарбонилалкила, алкила, алкилкарбонила, алкилкарбонилалкила, алкилкарбонилокси, алкилтио, алкинила, карбокси, карбоксиалкила, циано, цианоалкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, формила, формилалкила, галоалкокси, галоалкила, галоалкилтио, галогена, гидрокси, гидроксиалкила, меркапто, меркаптоалкила, нитро, (CF)(HO)C-, R(SO)RN-, RO(SO)-, RO(SO)-, ZZN-, (ZZN)алкила, (ZZN)карбонила, (ZZN)карбонилалкила и (ZZN)сульфонила;
9
10,
11
12
3
2
B
2
A
A
2
B
2
A
B
A
B
A
B
A
B
A
B
R, R Rи Rнезависимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, алкенила, алкоксигруппы, алкоксиалкоксигруппы, алкоксиалкила, алкоксикарбонила, алкоксикарбонилалкила, алкила, алкилкарбонила, алкилкарбонилалкила, алкилкарбонилокси, алкилтио, алкинила, арила, карбокси, карбоксиалкила, циано, цианоалкила, формила, формилалкила, галоалкокси, галоалкила, галоалкилтио, галогена, гетероарила, гетероцикла, гидрокси, гидроксиалкила, меркапто, меркаптоалкила, нитро, (CF)(HO)C-, R(SO)RN-, RO(SO)-, RO(SO)-, ZZN-, (ZZN)алкила, (ZZN)карбонила, (ZZN)карбонилалкила и (ZZN)сульфонила;
A
R представляет собой водород или алкил;
B
R представляет собой алкил, арил или арилалкил; и
A
B
Z и Z независимо друг от друга представляют собой водород, алкил, алкилкарбонил, формил, арил или арилалкил,
включающий стадии:
1
(а) нагревания смеси соединения формулы (III), основания, выбранного из группы, состоящей из гидроксида натрия, фосфата калия и карбоната цезия, и композиции, содержащей соединение формулы (IIa), соединения формулы (IIb) или их смесь, где Р выбран из группы, состоящей из алкоксиалкила, алкилкарбонила, алкоксикарбонила, арилалкила, арилкарбонила и арилоксикарбонила, R имеет значения, указанные для соединения формулы (I), и Y представляет собой хлор или бром, в присутствии палладиевого катализатора и лиганда на основе фосфина
1
9
10
11
12
с получением композиции, состоящей из соединения формулы (IVа), соединения формулы (IVb) или их смеси, в которой R, R, R, R и R имеют значения, указанные для соединения формулы (I),
последующей
(b) обработки композиции, содержащей соединение формулы (IVа), соединение формулы (IVb) или их смесь, в условиях, которые дают соединение формулы (I). Соединения формулы (I) полезны для регулирования боли и заболеваний мочевой системы у млекопитающих ингибированием VR1 рецептора.
2
3
Понятно, что способ изобретения может быть осуществлен в инертной атмосфере, предпочтительно в азоте. Не выходя за рамки изобретения, ясно, что палладиевые катализаторы, которые могут быть использованы на стадии (а), включают, но не ограничены этим, ацетат палладия и Pd(DBA). Ясно, что в объеме настоящего изобретения лиганд на основе фосфина может включать фосфиновые лиганды, которые используются специалистом в данной области в реакциях сочетания этого типа. Наиболее предпочтительные фосфиновые лиганды включают, но не ограничены этим, Xantphos, 2-ди-трет-бутилфосфино-1-1'-бинафтил и 5-(ди-трет-бутилфосфанил)-1',3',5'-трифенил-1'Н-[1,4']бипиразолил. Также понятно, что в способе настоящего изобретения основанием стадии (а) может быть фосфат калия, карбонат калия или карбонат цезия, предпочтительно карбонат цезия.
2
3
Также ясно, что в способе настоящего изобретения смесь стадии (а) нагревают до температуры кипения растворителя в течение 2-20 часов, в органическом растворителе, включающем, но не ограничиваясь перечисленным, THF, толуол, DMF, NMP или диметиловый эфир этиленгликоля, предпочтительно диметиловый эфир этиленгликоля. В некоторых вариантах осуществления, где Y представляет собой бром, смесь стадии (а) обычно нагревают в течение от приблизительно 2 до приблизительно 10 часов в диметиловом эфире этиленгликоля. В некоторых случаях, когда Y представляет собой бром, смесь стадии (а) нагревают в течение 5 часов. В некоторых вариантах осуществления, где Y представляет собой бром, предпочтительные условия включают использование Pd(DBA), Xantphos и карбоната цезия на стадии (а).
В других вариантах осуществления, где Y представляет собой хлор, смесь стадии (а) обычно нагревают в течение от приблизительно 5 до приблизительно 20 часов в диметиловом эфире этиленгликоля. Если Y представляет собой хлор, предпочтительным палладиевым катализатором является ацетат палладия. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, где Y представляет собой хлор, раскрыто использование на стадии (а) ацетата палладия, 2-ди-трет-бутилфосфино-1-1'-бинафтила и фосфата калия. За указанными стадиями, в общем случае, следуют фильтрация и/или осаждение для получения композиции, состоящей из соединения формулы (IVа) или (IVb) или их смеси.
1
1
3
2
Настоящее изобретение также включает способ получения соединения формулы (IIа) и соединения формулы (IIb), описанный на схеме 1. В рамках варианта осуществления описывают способ получения соединения формулы (IIа) и соединения формулы (IIb) на стадии (а), где обработка мета-хлор- или мета-бромфторбензола основанием, таким как, но без ограничения перечисленным, диизопропиламид лития, дициклогексиламид лития или бис(триметилсилил)амид лития, в растворителе осуществляют при температуре от приблизительно -50°С до приблизительно -78°С в течение приблизительно от 1 до 3 часов. Способ дополнительно включает обработку охлажденной смеси соединением формулы RС(=O)-X, где R представляет собой водород, алкенил или алкил, и X представляет собой хлор, (CH)N-, фенокси- или нитрофенокси, для получения соединения формулы (V),
Способ настоящего изобретения дополнительно включает обработку соединения формулы (V) гидразином в растворителе, включающем, без ограничения перечисленным, DMF, DMSO или THF, предпочтительно DMSO, для получения соединения формулы (VI),
Способ дополнительно включает обработку соединения формулы (VI) реагентом P-Z, где Р выбран из группы, состоящей из алкоксиалкила, алкилкарбонила, алкоксикарбонила, арилалкила, арилкарбонила и арилоксикарбонила, такого как, но не ограничиваясь перечисленным, ацетилхлорид, уксусный ангидрид, бензилбромид, бензилхлорформиат и ди-трет-бутилдикарбонат, с получением композиции, состоящей из соединения формулы (IIа), соединения формулы (IIb) или смеси соединения формулы (IIа) и соединения формулы (IIb),
В одном варианте осуществления изобретения раскрывают способ, который дополнительно включает нагревание и перемешивание смеси соединения формулы (VI) и бензилбромида в органическом растворителе, например N,N-диметилформамиде, DMA, NMP, предпочтительно DMF, при температуре от приблизительно 40°С до приблизительно 120°С в течение периода от приблизительно 4 часов до приблизительно 30 часов для введения защитной бензильной группы на один из атомов азота.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения способ дополнительно включает обработку соединения формулы (VI) бензилбромидом в N,N-диметилформамиде при температуре от приблизительно 105°С до приблизительно 115°С в течение периода от приблизительно 20 часов до приблизительно 24 часов для получения соединения формулы (VIIа),
В другом варианте осуществления способ также раскрывает нагревание и перемешивание смеси соединения формулы (VI) и бензилбромида в N,N-диметилформамиде при температуре от приблизительно 50°С до приблизительно 60°С в течение периода от приблизительно 20 часов до приблизительно 24 часов для получения соединения формулы (VIIb),
Способ настоящего изобретения также раскрывает обработку соединения формулы (VIII), как описано на схеме 3, для получения соединения формулы (III),
1
Способ также описывает обработку композиции, состоящей из соединения формулы (VIIа), соединения формулы (VIIb) или их смеси, где R имеет значения, указанные для соединения формулы (I), и Y представляет собой хлор или бром, соединением формулы (III), основанием, выбранным из группы, состоящей из карбоната натрия, карбоната калия и карбоната цезия, в присутствии палладиевого катализатора и лиганда на основе фосфина, для получения композиции, состоящей из соединений формулы (IVа), соединения формулы (IVb) или их смеси, где группа Р представляет собой бензил. Способ дополнительно описывает обработку композиции, состоящей из соединения формулы (IVа), соединения формулы (IVb) или их смеси, где группа Р представляет собой бензил, палладиевым катализатором, содержащим палладий на углероде, гидроксид палладия или палладий на сульфате бария, предпочтительно гидроксид палладия, более предпочтительно 20% гидроксид палладия и донор водорода, включающий атмосферу водорода, муравьиную кислоту или циклогексадиен, предпочтительно муравьиную кислоту, в растворителе, включающем спиртовые растворители, тетрагидрофуран или этилацетат; предпочтительно тетрагидрофуран, для получения соединения формулы (I).
Настоящее изобретение также включает способ получения соединения формулы (IX),
2
3
включающий стадии: нагревания, предпочтительно в течение 5-10 часов, смеси соединения формулы (XI), основания, состоящего из фосфата калия, карбоната калия или карбоната цезия, предпочтительно карбоната цезия, и композиции, состоящей из соединения формулы (Xа), соединения формулы (Хb) или их смеси, где Y представляет собой хлор или бром, в присутствии катализатора, такого как, но не ограничиваясь перечисленным, Pd(DBA) и лиганда на основе фосфина, включая, но не ограничиваясь перечисленным, Xantphos, 2-ди-трет-бутилфосфино-1-1'-бинафтил и 5-(ди-трет-бутилфосфанил)-1',3',5'-трифенил-1'Н-[1,4']бипиразолил, в атмосфере азота,
для получения композиции, состоящей из соединения формулы (XIIа), соединения формулы (XIIb) или их смеси,
последующей обработки композиции, состоящей из соединения формулы (XIIa), соединения формулы (XIIb) или их смеси, палладиевым катализатором, включающим палладий на углероде, гидроксид палладия или палладий на сульфате бария, предпочтительно гидроксид палладия, более предпочтительно 20% гидроксидом палладия и донором водорода, включающим атмосферу водорода, муравьиную кислоту или циклогексадиен, предпочтительно муравьиную кислоту, в растворителе, включая спиртовые растворители, тетрагидрофуран или этилацетат; предпочтительно тетрагидрофуран, для получения соединения формулы (IX). Настоящее изобретение включает композицию, состоящую из соединения формулы (IIа), соединения формулы (IIb) или их смеси,
1
3
2
B
2
A
A
2
B
2
A
B
A
B
A
B
A
B
A
B
где Y представляет собой хлор или бром; и R выбран из группы, состоящей из водорода, алкенила, алкоксигруппы, алкоксиалкоксигруппы, алкоксиалкила, алкоксикарбонила, алкоксикарбонилалкила, алкила, алкилкарбонила, алкилкарбонилалкила, алкилкарбонилокси, алкилтио, алкинила, карбокси, карбоксиалкила, циано, цианоалкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, формила, формилалкила, галоалкокси, галоалкила, галоалкилтио, галогена, гидрокси, гидроксиалкила, меркапто, меркаптоалкила, нитро, (CF)(HO)C-, R(SO)RN-, RO(SO)-, RO(SO)-, ZZN-, (ZZN)алкила, (ZZN)карбонила, (ZZN)карбонилалкила и (ZZN)сульфонила.
Настоящее изобретение также включает соединение формулы (III),
9
10
11
12
3
2
B
2
A
A
2
B
2
A
B
A
B
A
B
A
B
A
B
где R, R, Rи Rкаждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, алкенила, алкоксигруппы, алкоксиалкоксигруппы, алкоксиалкила, алкоксикарбонила, алкоксикарбонилалкила, алкила, алкилкарбонила, алкилкарбонилалкила, алкилкарбонилокси, алкилтио, алкинила, карбокси, карбоксиалкила, циано, цианоалкила, формила, формилалкила, галоалкокси, галоалкила, галоалкилтио, галогена, гетероарила, гетероцикла, гидрокси, гидроксиалкила, меркапто, меркаптоалкила, нитро, (CF)(HO)C-, R(SO)RN-, RO(SO)-, RO(SO)-, ZZN-, (ZZN)алкила, (ZZN)карбонила, (ZZN)карбонилалкила и (ZZN)сульфонила.
Настоящее изобретение также включает композицию, содержащую соединение формулы (Ха), соединение формулы (Xb) или их смесь, где Y представляет собой хлор или бром,
которая применима в способе получения соединения формулы (IX). Настоящее изобретение также включает соединение формулы (XI),
1
2
которое применимо в способе получения соединения формулы (IX). Ясно, что соединения формулы (IIa), (IIa), (IIb), (IIb) и (III) пригодны в способе получения соединения формулы (I), которое является представителем соединений настоящего изобретения и которое полезно для лечения расстройства путем подавления ваниллоидных рецепторов подтипа 1 у млекопитающих, включающего введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства. Ясно, что расстройство включает боль, воспалительную гиперальгезию, недержание мочи и сверхреактивность мочевого пузыря. Также понятно, что соединения формулы (Xa), (Xb), (Xc), (Xd) и (Xi) пригодны в способе получения соединения формулы (IX), которое применяется для лечения расстройства путем ингибирования ваниллоидных рецепторов подтипа 1 у млекопитающих, включающего введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства. Ясно, что расстройство включает боль, воспалительную гиперальгезию, недержание мочи и сверхреактивность мочевого пузыря.
Определения
Использованные в данном документе и в формуле изобретения нижеперечисленные термины имеют следующие значения:
Термин «алкенил», использованный в данном документе, означает углеводород с линейной или разветвленной цепью, содержащий от 2 до 10 атомов углерода и содержащий, по меньшей мере, одну двойную углерод-углеродную связь, образованную удалением двух атомов водорода. Типичные примеры алкенилов включают, но не ограничены перечисленным, этенил, 2-пропенил, 2-метил-2-пропенил, 3-бутенил, 4-пентенил, 5-гексенил, 2-гептенил, 2-метил-1-гептенил и 3-деценил.
Термин «алкокси», использованный в данном документе, означает алкильную группу, как определено в данном документе, присоединенную к исходному молекулярному фрагменту посредством атома кислорода. Типичные примеры алкокси включают, но не ограничены перечисленным, метокси, этокси, пропокси, 2-пропокси, бутокси, трет-бутокси, пентилокси и гексилокси.
Термин «алкоксиалкокси», использованный в данном документе, означает алкоксигруппу, как определено в данном документе, присоединенную к исходному молекулярному фрагменту посредством алкоксигруппы, как определено в данном документе. Типичные примеры алкоксиалкокси включают, но не ограничены перечисленным, метоксиметокси, этоксиметокси и 2-этоксиэтокси.
Термин «алкоксиалкил», использованный в данном документе, означает алкоксигруппу, как определено в данном документе, присоединенную к исходному молекулярному фрагменту посредством алкильной группы, как определено в данном документе. Типичные примеры алкоксиалкила включают, но не ограничены перечисленным, трет-бутоксиметил, 2-этоксиэтил, 2-метоксиэтил и метоксиметил.
Термин «алкоксикарбонил», использованный в данном документе, означает алкоксигруппу, как определено в данном документе, присоединенную к исходному молекулярному фрагменту посредством карбонильной группы, как определено в данном документе. Типичные примеры алкоксикарбонила включают, но не ограничены перечисленным, метоксикарбонил, этоксикарбонил и трет-бутоксикарбонил.
Термин «алкоксикарбонилалкил», использованный в данном документе, означает алкоксикарбонильную группу, как определено в данном документе, присоединенную к исходному молекулярному фрагменту посредством алкильной группы, как определено в данном документе. Типичные примеры алкоксикарбонилалкила включают, но не ограничены перечисленным, 3-метоксикарбонилпропил, 4-этоксикарбонилбутил и 2-трет-бутоксикарбонилэтил.
Термин «алкил», использованный в данном документе, означает углеводород с линейной или разветвленной цепью, содержащий от 1 до 10 атомов углерода. Типичные примеры алкила включают, но не ограничены перечисленным, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, 3-метилгексил, 2,2-диметилпентил, 2,3-диметилпентил, н-гептил, н-октил, н-нонил и н-децил.
Термин «алкилкарбонил», использованный в данном документе, означает алкильную группу, как определено в данном документе, присоединенную к исходному молекулярному фрагменту посредством карбонильной группы, как определено в данном документе. Типичные примеры алкилкарбонила включают, но не ограничены перечисленным, ацетил, 1-оксопропил, 2,2-диметил-1-оксопропил, 1-оксобутил и 1-оксопентил.
Термин «алкилкарбонилалкил», использованный в данном документе, означает алкилкарбонильную группу, как определено в данном документе, присоединенную к исходному молекулярному фрагменту посредством алкильной группы, как определено в данном документе. Типичные примеры алкилкарбонилалкила включают, но не ограничены перечисленным, 2-оксопропил, 3,3-диметил-1-оксопропил, 3-оксобутил и 3-оксопентил.
Термин «алкилкарбонилокси», использованный в данном документе, означает алкилкарбонильную группу, как определено в данном документе, присоединенную к исходному молекулярному фрагменту посредством атома кислорода. Типичные примеры алкилкарбонилокси включают, но не ограничены перечисленным, ацетилокси, этилкарбонилокси и третбутилкарбонилокси.
Термин «алкилсульфонил», использованный в данном документе, означает алкильную группу, как определено в данном документе, присоединенную к исходному молекулярному фрагменту посредством сульфонильной группы, как определено в данном документе. Типичные примеры алкилсульфонила включают, но не ограничены перечисленным, метилсульфонил и этилсульфонил.
Термин «алкилтио», использованный в данном документе, означает алкильную группу, как определено в данном документе, присоединенную к исходному молекулярному фрагменту посредством атома серы. Типичные примеры алкилтио включают, но не ограничены перечисленным, метилсульфанил, этилсульфанил, трет-бутилсульфанил и гексилсульфанил.
Термин «алкинил», использованный в данном документе, означает углеводород с линейной или разветвленной цепью, содержащий от 2 до 10 атомов углерода и содержащий, по меньшей мере, одну тройную углерод-углеродную связь. Типичные примеры алкинилов включают, но не ограничены перечисленным, ацетиленил, 1-пропинил, 2-пропинил, 3-бутинил, 2-пентинил и 1-бутинил.
Термин «арил», использованный в данном документе, означает фенильную группу или бициклическую или трициклическую конденсированную систему, где одно или более конденсированных колец представляют собой фенильную группу. Бициклические конденсированные системы проиллюстрированы фенильной группой, конденсированной с циклоалкильной группой, как определено в данном документе, или другой фенильной группой. Трициклические конденсированные системы проиллюстрированы бициклическими конденсированными системами с циклоалкильной группой, как определено в данном документе, или другой фенильной группой. Типичные примеры арила включают, но не ограничены перечисленным, антраценил, азуленил, флюоренил, инденил, нафтил, фенил и тетрагидронафтил.
С
D
С
D
С
D
С
D
С
D
A
2
B
2
A
2
A
A
В
Арильные группы настоящего изобретения необязательно замещены 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо друг от друга выбранными из алкенила, алкоксигруппы, алкоксиалкоксигруппы, алкоксиалкила, алкоксикарбонила, алкоксикарбонилалкила, алкила, алкилкарбонила, алкилкарбонилалкила, алкилкарбонилокси, алкилсульфонила, алкилтио, алкинила, карбокси, карбоксиалкила, циано, цианоалкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, этилендиокси, формила, формилалкила, галоалкокси, галоалкила, галоалкилтио, галогена, гидрокси, гидроксиалкила, метилендиокси, меркапто, меркаптоалкила, нитро, ZZN-, (ZZN)алкила, (ZZN)карбонила, (ZZN)карбонилалкила, и (ZZN)сульфонила, -NRS(O)R, -S(O)OR и -S(O)R, где Rи R определены в данном документе.
Термин «арилалкил», использованный в данном документе, означает арильную группу, как определено в данном документе, присоединенную к исходному молекулярному фрагменту посредством алкильной группы, как определено в данном документе. Типичные примеры арилалкила включают, но не ограничены перечисленным, бензил, 2-фенилэтил, 3-фенилпропил и 2-нафт-2-илэтил.
2
Термин «карбокси», использованный в данном документе, означает -СОН группу.
Термин «карбоксиалкил», использованный в данном документе, означает карбоксигруппу, как определено в данном документе, присоединенную к исходному молекулярному фрагменту посредством алкильной группы, как определено в данном документе. Типичные примеры карбоксиалкила включают, но не ограничены перечисленным, карбоксиметил, 2-карбоксиэтил и 3-карбоксипропил.
Термин «циано», использованный в данном документе, означает -СN группу.
Термин «цианоалкил», использованный в данном документе, означает цианогруппу, как определено в данном документе, присоединенную к исходному молекулярному фрагменту посредством алкильной группы, как определено в данном документе. Типичные примеры цианоалкила включают, но не ограничены перечисленным, цианометил, 2-цианоэтил и 3-цианопропил.
Термин «циклоалкил», использованный в данном документе, означает систему с насыщенным моноциклическим кольцом, содержащим от 3 до 8 атомов углерода. Примеры циклоалкила включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил.
Термин «циклоалкилалкил», использованный в данном документе, означает циклоалкильную группу, как определено в данном документе, присоединенную к исходному молекулярному фрагменту посредством алкильной группы, как определено в данном документе.
2
2
Термин «этилендиокси», использованный в данном документе, означает -О(СН)О-группу, в которой атомы кислорода этилендиоксигруппы присоединены к исходному молекулярному фрагменту посредством одного атома углерода, образуя пятичленное кольцо, или атомы кислорода этилендиоксигруппы присоединены к исходному молекулярному фрагменту посредством двух смежных атомов углерода, образуя шестичленное кольцо.
Термин «формил», использованный в данном документе, означает -С(О)H группу.
Термин «формилалкил», использованный в данном документе, означает формильную группу, как определено в данном документе, присоединенную к исходному молекулярному фрагменту посредством алкильной группы, как определено в данном документе.
Термин «гало» или «галоген», использованный в данном документе, означает -Cl, -Br, -I или -F.
Термин «галоалкокси», использованный в данном документе, означает, по меньшей мере, один галоген, как определено в данном документе, присоединенный к исходному молекулярному фрагменту посредством алкоксигруппы, как определено в данном документе. Типичные примеры галоалкокси включают, но не ограничены перечисленным, хлорметокси, 2-фторэтокси, трифторметокси, 2-хлор-3-фторпентилокси и пентафторэтокси.
Термин «галоалкил», использованный в данном документе, означает, по меньшей мере, один галоген, как определено в данном документе, присоединенный к исходному молекулярному фрагменту посредством алкильной группы, как определено в данном документе. Типичные примеры галоалкила включают, но не ограничены перечисленным, хлорметил, 2-фторэтил, трифторметил, пентафторэтил и 2-хлор-3-фторпентил.
Термин «галоалкилтио», использованный в данном документе, означает, по меньшей мере, один галоген, как определено в данном документе, присоединенный к исходному молекулярному фрагменту посредством алкилтиогруппы, как определено в данном документе. Типичные примеры галоалкилтио включают, но не ограничены перечисленным, трифторметилтио.
Термин «гетероарил», использованный в данном документе, означает моноциклический гетероарил или бициклический гетероарил. Моноциклический гетероарил представляет собой 5- или 6-членное кольцо, содержащее, по меньшей мере, один гетероатом, независимо выбранный из группы, состоящей из O, N и S. Пятичленное кольцо содержит две двойных связи, может содержать один, два, три или четыре атома азота, один атом азота и один атом кислорода, один атом азота и один атом серы или один атом кислорода или один атом серы. Шестичленное кольцо содержит три двойных связи, может содержать один, два, три или четыре атома азота, один атом азота и один атом кислорода, один атом азота и один атом серы, один или два атома кислорода или один или два атома серы. Пяти- или шестичленный гетероарил соединен с исходным молекулярным фрагментом посредством любого атома углерода или какого-либо атома азота, входящего в состав гетероарила. Типичные примеры моноциклического гетероарила включают, но не ограничены перечисленным, фурил, имидазолил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, оксазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пиразолил, пирролил, тетразолил, тиадиазолил, триазолил, тиенил, тиазолил и триазинил. Бициклический гетероарил содержит моноциклический гетероарил, конденсированный с фенилом, или моноциклический гетероарил, конденсированный с циклоалкилом, или моноциклический гетероарил, конденсированный с циклоалкенилом, или моноциклический гетероарил, конденсированный с моноциклическим гетероарилом. Бициклический гетероарил присоединен к исходному молекулярному фрагменту посредством какого-либо атома углерода или какого-либо замещаемого атома азота, входящего в состав бициклического гетероарила. Типичные примеры бициклического гетероарила включают, но не ограничены перечисленным, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиенил, бензоксадиазолил, циннолинил, дигидрохинолинил, дигидроизохинолинил, фуропиридинил, индазолил, индолил, изохинолинил, нафтиридинил, хинолинил, тетрагидрохинолинил и тиенопиридинил.
С
D
С
D
С
D
С
D
С
D
A
2
B
2
A
2
A
A
В
Гетероарильные группы настоящего изобретения необязательно замещены 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, выбранными независимо друг от друга из алкенила, алкокси, алкоксиалкокси, алкоксиалкила, алкоксикарбонила, алкоксикарбонилалкила, алкила, алкилкарбонила, алкилкарбонилалкила, алкилкарбонилокси, алкилсульфонила, алкилтио, алкинила, карбокси, карбоксиалкила, циано, цианоалкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, этилендиокси, формила, формилалкила, галоалкокси, галоалкила, галоалкилтио, галогена, гидрокси, гидроксиалкила, метилендиокси, меркапто, меркаптоалкила, нитро, ZZN-, (ZZN)алкила, (ZZN)карбонила, (ZZN)карбонилалкила, (ZZN)сульфонила, -NRS(O)R, -S(O)OR и -S(O)R, где Rи R определены в данном документе.
Термин «гетероцикл», использованный в данном документе, означает трех-, четырех-, пяти-, шести-, семи- или восьмичленное кольцо, содержащее один или два гетероатома, независимо друг от друга выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы. Трехчленное кольцо не содержит двойных связей. Четырех- и пятичленное кольцо или не содержит или содержит одну двойную связь. Шестичленное кольцо или не содержит или содержит одну или две двойных связи. Семичленные и восьмичленные кольца или не содержат или содержат одну, две или три двойных связи. Гетероциклические группы настоящего изобретения могут быть присоединены к исходному молекулярному фрагменту посредством атома углерода или азота. Типичные примеры гетероциклических соединений включают, но не ограничены перечисленным, азабицикло[2.2.1]гептанил, азабицикло[2.2.1]октанил, азетидинил, гексагидро-1Н-азепинил, гексагидроазоцин-(2Н)-ил, индазолил, морфолинил, октагидроизохинолин, пиперазинил, пиперидинил, пиридинил, пирролидинил и тиоморфолинил.
Гетероциклические соединения настоящего изобретения необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо друг от друга выбранными из алкенила, алкокси, алкоксиалкокси, алкоксиалкила, алкоксикарбонила, алкоксисульфонила, алкила, алкилкарбонила, алкилкарбонилокси, алкилсульфонила, алкинила, карбокси, циано, формила, галоалкокси, галоалкила, галогена, гидрокси, гидроксиалкила, меркапто, нитро, пиперидинила и оксо.
Термин «гидрокси», использованный в данном документе, означает -ОН группу.
Термин «гидроксиалкил», использованный в данном документе, означает по меньшей мере одну гидроксигруппу, определенную в данном документе, присоединенную к исходному молекулярному фрагменту посредством алкильной группы, определенной в данном документе. Типичные примеры гидроксиалкила включают, но не ограничены перечисленным, гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил, 2,3-дигидроксипентил и 2-этил-4-гидроксигептил.
Термин «меркапто», использованный в данном документе, означает -SH группу.
Термин «меркаптоалкил», использованный в данном документе, означает меркаптогруппу, определенную в данном документе, присоединенную к исходному молекулярному фрагменту посредством алкильной группы, определенной в данном документе. Типичные примеры меркаптоалкила включают, но не ограничены перечисленным, 2-меркаптоэтил и 3-меркаптопропил.
2
Термин «метилендиокси», использованный в данном документе, означает -ОСНО-группу, в которой атомы кислорода метилендиокси присоединены к исходному молекулярному фрагменту посредством двух смежных атомов углерода.
2
Термин «нитро», использованный в данном документе, означает -NO группу.
Термин «защитная группа азота», использованный в данном документе, означает группы, предназначенные для защиты аминогруппы от нежелательных реакций во время процессов синтеза. Предпочтительными защитными группами азота являются ацетил, бензоил, бензил, бензилоксикарбонил (Cbz), формил, фенилсульфонил, трет-бутоксикарбонил (Boc), трет-бутилацетил, трифторацетил и трифенилметил (тритил). Способы, описывающие введение или удаление таких групп, описаны в Protecting Groups In Organic Synthesis, 3 Ed. Theodora W. Greene and Peter G.M. Wuts, John Wiley & Sons, Inc. или известны специалисту в данной области.
Термин «оксо», использованный в данном документе, означает =О.
Термин «P-Z», использованный в данном документе, означает защитную группу азота, выбранную из группы, состоящей из алкоксиалкила, алкилкарбонила, алкоксикарбонила, арилалкила, арилкарбонила и арилоксикарбонила. Предпочтительные Р группы включают, но не ограничены перечисленным, арилкарбонил, алкоксикарбонил, арилалкил и арилоксикарбонил.
A
Термин «R», использованный в данном документе, означает заместитель, который выбран из группы, состоящей из водорода и алкила.
В
Термин «R», использованный в данном документе, означает заместитель, который выбран из группы, состоящей из алкила, арила и арилалкила.
2
Термин «сульфонил», использованный в данном документе, означает -S(O)-группу.
A
B
A
B
A
B
A
B
Термин «ZZN», использованный в данном документе, означает две группы, Zи Z, которые присоединены к исходному молекулярному фрагменту посредством атома азота. Zи Z каждая независимо друг от друга выбрана из водорода, алкила, алкилкарбонила, формила, арила и арилалкила. Типичные примеры ZZN- включают, но не ограничены перечисленным, амино, метиламино, ацетиламино, бензиламино, фениламино и ацетилметиламино.
A
B
A
B
A
B
Термин «(ZZN)алкил», использованный в данном документе, означает ZZN-группу, определенную в данном документе, присоединенную к исходному молекулярному фрагменту посредством алкильной группы, определенной в данном документе. Типичные примеры (ZZN)алкила включают, но не ограничены перечисленным, аминометил, 2-(метиламино)этил, 2-(диметиламино)этил и (этилметиламино)метил.
A
B
A
B
A
B
Термин «(ZZN)карбонил», использованный в данном документе, означает ZZN-группу, определенную в данном документе, присоединенную к исходному молекулярному фрагменту посредством карбонильной группы, определенной в данном документе. Типичные примеры (ZZN)карбонила включают, но не ограничены перечисленным, аминокарбонил, (метиламино)карбонил, (диметиламино)карбонил и (этилметиламино)карбонил.
A
B
A
B
A
B
Термин «(ZZN)карбонилалкил», использованный в данном документе, означает (ZZN)карбонильную группу, определенную в данном документе, присоединенную к исходному молекулярному фрагменту посредством алкильной группы, определенной в данном документе. Типичные примеры (ZZN)карбонилалкила включают, но не ограничены перечисленным, (аминокарбонил)метил, 2-((метиламино)карбонил)этил и ((диметиламино)карбонил)метил.
A
B
A
B
A
B
Термин «(ZZN)сульфонил», использованный в данном документе, означает ZZN-группу, определенную в данном документе, присоединенную к исходному молекулярному фрагменту посредством сульфонильной группы, определенной в данном документе. Типичные примеры (ZZN)сульфонила включают, но не ограничены перечисленным, аминосульфонил, (метиламино)сульфонил, (диметиламино)сульфонил и (этилметиламино)сульфонил.
С
D
C
D
С
D
С
D
Термин «ZZN-», использованный в данном документе, означает две группы, Z и Z, которые присоединены к исходному молекулярному фрагменту посредством атома азота. Z и Z каждая независимо друг от друга выбрана из водорода, алкила, алкилкарбонила, формила, арила и арилалкила. Типичные примеры ZZN- включают, но не ограничены перечисленным, амино, метиламино, ацетиламино, бензиламино, фениламино и ацетилметиламино.
С
D
С
D
С
D
Термин «(ZZN)алкил», использованный в данном документе, означает -NZZ-группу, определенную в данном документе, присоединенную к исходному молекулярному фрагменту посредством алкильной группы, определенной в данном документе. Типичные примеры (ZZN)алкила включают, но не ограничены перечисленным, аминометил, 2-(метиламино)этил, 2-(диметиламино)этил и (этилметиламино)метил.
С
D
С
D
С
D
Термин «(ZZN)карбонил», использованный в данном документе, означает ZZN-группу, определенную в данном документе, присоединенную к исходному молекулярному фрагменту посредством карбонильной группы, определенной в данном документе. Типичные примеры (ZZN)карбонила включают, но не ограничены перечисленным, аминокарбонил, (метиламино)карбонил, (диметиламино)карбонил и (этилметиламино)карбонил.
С
D
С
D
С
D
Термин «(ZZN)карбонилалкил», использованный в данном документе, означает (ZZN)карбонильную группу, определенную в данном документе, присоединенную к исходному молекулярному фрагменту посредством алкильной группы, определенной в данном документе. Типичные примеры (ZZN)карбонилалкила включают, но не ограничены перечисленным, (аминокарбонил)метил, 2-((метиламино)карбонил)этил и ((диметиламино)карбонил)метил.
С
D
С
D
С
D
Термин «(ZZN)сульфонил», использованный в данном документе, означает ZZN-группу, определенную в данном документе, присоединенную к исходному молекулярному фрагменту посредством сульфонильной группы, определенной в данном документе. Типичные примеры (ZZN)сульфонила включают, но не ограничены перечисленным, аминосульфонил, (метиламино)сульфонил, (диметиламино)сульфонил и (этилметиламино)сульфонил.
Соединения настоящего изобретения названы согласно ACD/ChemSketch версии 5,0 (разработана Advanced Chemistry Development, Inc., Торонто, ON, Канада) или им даны названия, которые, по-видимому, соответствуют ACD номенклатуре.
Схемы
Соединения изобретения могут быть лучше поняты с помощью нижеприведенных схем синтеза и нижеприведенных способов, которые иллюстрируют способы, которыми соединения могут быть получены.
Сокращения, которые использованы в описании схем и примеров, представляют собой следующее: DME для 1,2-диметоксиэтана или диметилового эфира этиленгликоля, DMF для N,N-диметилформамида, DMSO для диметилсульфоксида, LDA для диизопропиламида лития, который может быть получен медленным добавлением 2,5н. бутиллития в гексане к раствору диизопропиламина в THF от 0°С до -75°С, MTBE для метил трет-бутилового эфира, THF для тетрагидрофурана, «кт» для «комнатной температуры» или температуры окружающей среды, соответственно в интервале от приблизительно 20°С до приблизительно 30°С.
Схема 1
1
1
3
2
3
2
1
1
Как показано на схеме 1, галофторбензол, где галоген галофторбензола, Y, представляет собой хлор или бром, при обработке основанием, включая, но не ограничиваясь перечисленным, диизопропиламид лития (LDA), дициклогексиламид лития или подобные вещества, известные специалисту в данной области, в растворителе, таком как, но не ограничиваясь перечисленным, тетрагидрофуран, метил трет-бутиловый эфир или диэтиловый эфир, при температуре от приблизительно -50°С до приблизительно -78°С в течение от приблизительно 1 до приблизительно 3 часов; последующей обработке соединениями формулы RС(=О)-X, где R представляет собой водород, алкенил или алкил, и X представляет собой хлор, (CH)N-, фенокси или нитрофенокси, дает соединения формулы 1. В случае, где Х представляет собой (CH)N-, обработка обычно сопровождается добавлением кислоты, такой как уксусная кислота или разбавленная водная неорганическая кислота. Более предпочтительные условия включают, но не ограничены перечисленным, использование диизопропиламида лития в тетрагидрофуране при температуре от приблизительно -70°С до приблизительно -78°С в течение 1 часа с последующим добавлением RС(=О)-X, за которым следует добавление кислоты, такой как уксусная или разбавленная водная неорганическая кислота, что позволяет смеси достичь температуры окружающей среды, после чего следует разделение между водным и органическим растворителем с последующим отделением органического раствора и концентрированием. Соединения формулы 1 при обработке безводным гидразином или гидратом гидразина при нагревании дадут индазолы формулы 2. Условия циклизации включают нагревание до приблизительно от 50°С до приблизительно 100°С смеси соединения формулы 1 с безводным гидразином или гидратом гидразина в растворителе, включая, но не ограничиваясь перечисленным, DMF, DMSO или THF. В качестве альтернативы соединения формулы 1, содержащие атом водорода в R, могут быть связаны с гидроксиламином или О-алкилированным гидроксиламином с образованием соответствующего оксима. Оксим может стабилизировать формильную группу соединений формулы 1. Оксим может быть использован непосредственно для образования индазола нагреванием в присутствии гидразина для получения соединений формулы 2. Соединения формулы 2 при обработке реагентами, которые вступают в реакцию с атомами азота для защиты их от дополнительных реакций, например P-Z, которые включают ацетилхлорид, уксусный ангидрид, бензилхлорформиат, ди-трет-бутилдикарбонат или 9-флюоренилметилхлорформиат, дадут или соединение формулы (3), соединение формулы (4) или смесь соединений формулы (3) и (4), что зависит от используемых условий. Часто может быть получена смесь, содержащая в большей части одно соединение по сравнению с другим, которая может быть дополнительно очищена для выделения одного соединения или, по меньшей мере, получена смесь, которая обогащена одним из соединений. Предпочтительная защитная группа для атома азота соединений формулы 2 представляет собой бензил или замещенный бензил (F, Оме и т.д.). Соединения формулы 2 при обработке бензилбромидом при определенных условиях нагревания дают высокий выход или соединения формулы 3, или соединения формулы 4, где Р представляет собой бензил, в зависимости от используемых условий. Перекристаллизация смеси продуктов снизит количество одного соединения для получения высокообогащенного или чистого образца, или N-1 защищенного изомера (соединение формулы 4), или N-2 защищенного изомера (соединение формулы 3) в зависимости от используемых условий и требуемого соединения. В общем случае соединение формулы 4 получают нагреванием смеси соединения формулы 2 с бензилбромидом до температуры от приблизительно 105°С до 115°С в течение 20-24 часов, тогда как соединение формулы 3 получают нагреванием смеси соединения 2 с бензилбромидом до температуры от приблизительно 50°С до 60°С в течение 20-24 часов. Реакцию обычно проводят в растворителе, таком как, но не ограничиваясь указанным, DMF.
Схема 2
1
1
Аналогичным образом соединения формулы 7 и 8 могут быть получены в соответствии со схемой 2. Использование N,N-диметилформамида в качестве соединения формулы RС(=О)-Х с последующей обработкой кислотой, такой как перемешивание в присутствии уксусной кислоты, приведет к соединению формулы 1, где R представляет собой формил. При обработке LDA галофторбензола, где галоген Y представляет собой хлор или бром, с последующим добавлением DMF, необязательной последующей обработкой кислотой будут получены соединения формулы 5. Соединения формулы 5 при обработке гидратом гидразина при нагревании дадут индазолы формулы 6. В качестве альтернативы соединения формулы 5 при обработке гидроксиламином или О-замещенным гидроксиламином дадут соответствующие оксимы, которые могут быть затем обработаны гидразином при нагревании, давая индазолы формулы 6. Соединения формулы 6 при обработке бензилбромидом при определенных условиях нагревания, как указано на схеме 1, дадут высокий выход или соединения формулы 7, или соединения формулы 8 в зависимости от используемых условий. Перекристаллизация смеси соединений снизит количество нежелательных изомеров в зависимости от условий и требуемого продукта.
Схема 3
9
10
11
12
9
10
11
12
3
2
B
2
A
A
2
B
2
A
B
A
B
A
B
A
B
A
B
Как указано на схеме 3, соединения формулы 9, где R, R, R и RR, R, R и R независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, алкенила, алкоксигруппы, алкоксиалкоксигруппы, алкоксиалкила, алкоксикарбонила, алкоксикарбонилалкила, алкила, алкилкарбонила, алкилкарбонилалкила, алкилкарбонилокси, алкилтио, алкинила, арила, карбокси, карбоксиалкила, циано, цианоалкила, формила, формилалкила, галоалкокси, галоалкила, галоалкилтио, галогена, гетероарила, гетероцикла, гидрокси, гидроксиалкила, меркапто, меркаптоалкила, нитро, (CF)(HO)C-, R(SO)RN-, RO(SO)-, RO(SO)-, ZZN-, (ZZN)алкила, (ZZN)карбонила, (ZZN)карбонилалкила и (ZZN)сульфонила, которые получены в соответствии со способом, предварительно изложенным в Патенте США 2005/0043351А1, при обработке фенилкарбаматом или подобным реагентом дадут соединения формулы 10. Предпочтительные условия включают обработку соединений формулы 9 фенилкарбаматом в присутствии основания, такого как, но не ограничиваясь перечисленным, триэтиламин, диизопропилэтиламин, N-метилморфолин, карбонат натрия или карбонат калия, в растворителе, таком как, но не ограничиваясь перечисленным, THF, ацетонитрил или DMF. Более предпочтительные условия представляют собой те, при которых смесь соединения формулы 9, фенилкарбамата и диизопропилэтиламина нагревают при температуре кипения совместно в THF в течение от приблизительно 2 часов до приблизительно 10 часов.
Схема 4
2
3
Как показано на схеме 4, обработка смеси соединения формулы 10, основания, состоящего из фосфата калия, карбоната калия или карбоната цезия, и соединения формулы 3, соединения формулы 4 или их смеси, где Y представляет собой хлор или бром, в присутствии катализатора, полученного из соединения палладия, предпочтительно ацетата палладия или Pd(DBA), и лиганда на основе фосфина, включая, но не ограничиваясь перечисленным, Xantphos, 2-ди-трет-бутилфосфино-1-1'-бинафтил, 5-(ди-трет-бутилфосфанил)-1',3',5'-трифенил-1'H-[1,4']бипиразолил, дает или соединение формулы 11, соединение формулы 12, или смесь и соединений формулы 11 и соединения формулы 12. Реакцию обычно проводят в растворителе, таком как, но не ограничиваясь указанным, диметиловый эфир этиленгликоля. Предпочтительно реакцию проводят, используя карбонат цезия в качестве основания, и нагревают при температуре кипения растворителя в течение от приблизительно 3 до приблизительно 20 часов. Более предпочтительно реакционную смесь нагревают при температуре кипения растворителя в течение 5-10 часов. Продукты реакции могут быть отфильтрованы для удаления нерастворимых веществ с целью упрощения выделения продукта и часто с последующим концентрированием объема смеси под уменьшенным давлением, продукт может быть выделен последующим разбавлением другим растворителем, таким как гексан, гептан и т.п., с последующей фильтрацией соединений формулы 11 и/или 12.
Схема 5
rd
Как продемонстрировано на схеме 5, соединения формулы 11 или соединения формулы 12 или их смесь, при обработке, соответствующей условиям, известным для удаления защитных групп азота, или как указано в Protecting Groups In Organic Synthesis, 3  Ed. Theodora W. Greene и Peter G.M. Wuts, John Wiley & Sons, Inc., дают соединение формулы 13, которое является типичным представителем соединений формулы (I). Например, когда защитная группа представляет собой бензил, удаление может быть произведено обработкой палладиевым катализатором в присутствии донора водорода, включающего атмосферу водорода, муравьиную кислоту или циклогексадиен, в растворителе, включающем спиртовые растворители, тетрагидрофуран или этилацетат; для получения соединения формулы 13. Примеры палладиевого катализатора включают, но не ограничены перечисленным, 5-20% палладий на углероде, гидроксид палладия или палладий на сульфате бария. Типичные растворители включают метанол, этанол, тетрагидрофуран, этилацетат и т.п. Часто уксусная кислота может быть использована для увеличения скорости реакции. Предпочтительно 20% гидроксид палладия и муравьиная кислота в тетрагидрофуране участвуют в реакции. Более предпочтительно нагревание соединений формулы 11 и/или 12 в присутствии 20% гидроксида палладия и муравьиной кислоты в тетрагидрофуране до 60°С в течение приблизительно 1-5 часов дает соединение формулы 13.
ПРИМЕРЫ
Нижеприведенные примеры предназначены для иллюстрации и не ограничивают объем изобретения, определенный прилагаемой формулой изобретения.
Пример 1
2-Бром-6-фторбензальдегид
1
3
1-Бром-3-фторбензол (17,3г, 0,1 моль) добавляли в течение 5 минут к раствору диизопропиламида лития (полученного из 11,5 г 0,1М диизопропиламина и 40 мл 2,5н. бутиллития в гексанах) в THF от -70 до -75°С. После перемешивания в течение 1 часа при -75°С к смеси добавляли DMF (8 мл) в течение 10 минут. Перемешивание в условиях охлаждения продолжали в течение дополнительных 40 минут, после чего смесь гасили добавлением уксусной кислоты (26 г). Смеси давали нагреться до температуры окружающей среды и добавляли в смесь в 200 мл MTBE, 200 мл воды и 150 мл соляной кислоты (~4н.). Органический слой отделяли и концентрировали в вакууме с получением требуемого бромфторбензальдегида (19,2 г, 95%): Н ЯМР (СDCl, δ, м.д.) 7,14 (т, 1Н, J=7,6 Гц), 7,39 (м, 1Н), 7,48 (д, 1Н, J=7,5 Гц), 10,34 (с, 1Н).
Пример 2
4-Броминдазол
Прямое получение
1
6
К перемешиваемому раствору бромфторбензальдегида (20,3 г, 0,1 моль) в DMSO (20 мл) при комнатной температуре добавляя моногидрат гидразина (100 мл), в то время как внутренняя температура поддерживалась менее чем 35°С. Смесь затем нагревали до 70-75°С в течение 22 часов, после чего внутреннюю температуру доводили до 25°С. Смесь разбавляли водой (125 мл) с последующим разбавлением гептанами (25 мл), в то время как внутренняя температура поддерживалась менее чем 40°С. Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа и суспензию продукта отфильтровывали для получения твердого вещества. Отфильтрованный осадок промывали водой/MeOH в соотношении 4:1 (2×20 мл), затем сушили при 50°С в вакуумной печи с получением 14,7 г (75%) соединения, указанного в заголовке: Н ЯМР (DMSO-d, δ, м.д.) 7,28 (т, 1Н, J=7,6 Гц), 7,34 (д, 1Н, J=74 Гц), 7,59 (д, 1Н, J=7,5 Гц), 8,05 (c, 1Н), 13,46 (c, 1Н,-NH).
Получение через промежуточный оксим
Гидроксиламин (50% в воде, 7 г, 0,1 моль) добавляли к раствору бромфторбензальдегида (20,3 г, 0,1 моль) в диоксане (50 мл), в то время как внутренняя температура поддерживалась менее чем 30°С. Спустя 30 минут моногидрат гидразина (50 мл) добавляли к смеси и смесь нагревали при температуре кипения (85°С) в течение 24 часов. Смесь охлаждали до 25°С и концентрировали при пониженном давлении до объема приблизительно 50 мл. Смесь разбавляли водой (100 мл), в то время как внутренняя температура поддерживалась менее чем 40°С. Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение, по меньшей мере, 1 часа. Полученную суспензию отфильтровывали с получением твердого вещества. Отфильтрованный осадок промывали водой/MeOH в соотношении 4:1 (2×20 мл), затем сушили при 50°С в вакуумной печи с получением 14,9 г (76%) соединения, указанного в заголовке.
Пример 3
4-Хлориндазол
1
3
4-Хлориндазол получали в соответствии со способом примера 2, используя 2-хлор-6-фторбензальдегид вместо 2-бром-6-фторбензальдегида в качестве исходного вещества. Выход продукта 70-74%: Н ЯМР (СDCl, δ, м.д.) 7,15 (д, 1Н, J=7,4 Гц), 7,30 (т, 1Н J=7,6 Гц), 7,40 (д, 1Н, J=7,5 Гц), 8,16 (c, 1Н), 10,61 (c, 1Н, -NH).
Пример 4
2-N-Бензил-4-броминдазол
1
3
4-броминдазол примера 2 (17,4 г, 0,088 моль), бензилбромид (22,7 г, 0,132 моль) и DMF (35 мл) нагревали до приблизительно 50°С в течение 25 часов (ВЭЖХ: 15:1 соотношение 2-N и 1-N изомеров). Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и разбавляли этилацетатом (160 мл) и водой (100 мл). Органический слой отделяли, промывали водным раствором бикарбоната натрия (5%, 100 мл). Органический слой отделяли и концентрировали под пониженным давлением. Остаток разбавляли изопропанолом (160 мл) и концентрировали под пониженным давлением до объема приблизительно 120 мл. Смесь нагревали до 50°С для растворения твердого вещества и разбавляли водой (70 мл) для осаждения продукта. Суспензию охлаждали до 0°С и осадок отфильтровывали. Твердое вещество промывали смесью IPA и воды (1:1, 50 мл) и сушили при 50°С с получением соединения, указанного в заголовке (16,5 г, 77%, которое содержит менее чем 2% N-изомера согласно ВЭЖХ):Н ЯМР (СDCl, δ, м.д.), 5,56 (c, 2Н), 7,11 (м, 1Н), 7,21 (д, 1Н, J=7,2 Гц), 7,24-7,39 (м, 5Н), 7,65 (д, 1Н J=8,6 Гц), 7,88 (c, 1Н).
Пример 5
2-N-Бензил-4-хлориндазол
1
3
2-N-Бензил-4-хлориндазол получали в соответствии со способом примера 4, заменяя соединение примера 2 соединением примера 3 (62% выход продукта). Н ЯМР (СDCl, δ, м.д.) 5,69 (c, 2Н), 7,06 (д, J=7,3 Гц 1Н), 7,21 (дд, J=7,2, 8,6 Гц 1Н,), 7,30-7,40 (м, 5Н), 7,62 (д, J=8,6 Гц 1Н), 7,95 (c, 1Н).
Пример 6
1-N-Бензил-4-броминдазол
1
3
4-Броминдазол примера 2 (14,8г, 0,075 моль), бензилбромид (14,8 г, 0,086 моль) и DMF (30 мл) нагревали до приблизительно 110°С в течение 22 часов (ВЭЖХ: 19:1 соотношение 2-N и 1-N изомеров). Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и разбавляли этилацетатом (75 мл), гептанами (75 мл) и водой (75 мл). Органический слой отделяли и промывали водным раствором бикарбоната натрия (5%, 100 мл). Органический слой отделяли и концентрировали под пониженным давлением. Остаток растворяли в метаноле (100 мл) и продукт осаждали водой (100 мл). Фильтрация и сушка под пониженным давлением при 50°С давали 1-N изомер (15,0 г, 70%, менее чем 5% 2-N изомера согласно ВЭЖХ):Н ЯМР (СDCl, δ, м.д.), 5,56 (c, 2Н), 7,10-7,18 (м, 3Н), 7,23-7,32 (м, 5Н), 8,04 (c, 1Н).
Пример 7
1-N-Бензил-4-хлориндазол
1
3
1-N-Бензил-4-хлориндазол получали в соответствии со способом примера 6, заменяя соединение примера 2 соединением примера 3 (68% выход продукта). Н ЯМР (СDCl, δ, м.д.) 5,58 (c, 2Н), 7,07-7,14 (м, 1Н) 7,15-7,20 (м, 2Н) 7,20-7,33 (м, 5Н), 8,11 (c, 1Н).
Пример 8
(R)-1-(5-трет-Бутил-2,3-дигидро-1Н-индан-1-ил)мочевина
1
6
трет-бутилинданиламинтозилат (26,5 г, 0,072 моль) (как предварительно сообщалось в заявке США 2005/0043351А1), фенилкарбамат (9,57 г, 0,07 моль) и диизопропилэтиламин (9,9 г, 0,076 моль) в THF (70 мл) нагревали при температуре кипения в течение 15 часов. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды, разбавляли водой (140 мл). Полученный продукт отфильтровывали и промывали водой (100 мл). Сушка под пониженным давлением при 50°С-60°С давала соединение, указанное в заголовке (14,7 г, 88%): Н ЯМР (DMSO-d, δ, м.д.) 1,26 (c, 9H), 1,66 (м, 1Н), 2,35 (м, 1Н), 2,73 (м, 1Н), 2,86 (м, 1Н), 4,99 (кв, J=7,9 Гц, 1Н), 5,41 (c, 2Н), 6,21 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,13 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,19-7,23 (м, 2Н).
Пример 9
(R)-1-(2-Бензил-2Н-индазол-4-ил)-3-(5-трет-бутил-2,3-дигидро-1Н-индан-1-ил)мочевина
2
3
6
1
Раствор 2-N-бензилброминдазол, пример 4 (5,0 г, 17,4 ммоль) в DME (65 мл) добавляли к смеси инданилмочевины (3,6 г, 15,5 ммоль), карбоната цезия (7,5 г), Pb(DBA) (0,23 г) и Xantphos (0,42 г). Смесь вакуумировали, продували дважды азотом и затем дефлегмировали в течение 5 часов. Смесь охлаждали до 70°С и полученный продукт фильтровали горячим, твердое вещество промывали нагретым DMF (50 мл). Объединенные вместе фильтраты концентрировали под пониженным давлением до объема приблизительно 50 мл и продукт осаждали добавлением гептана (80 мл). Смесь отфильтровывали и отфильтрованный осадок суспендировали в этаноле (25 мл). Продукт собирали фильтрованием и сушили под пониженным давлением с получением 5,3 г (70%) соединения, указанного в заголовке:Н ЯМР (DMSO-d, δ, м.д.) 1,27 (c, 9H), 1,80 (м, 1Н), 2,44 (м, 1Н), 2,80 (м, 1Н), 2,93 (м, 1Н), 5,13 (кв, J=7,9 Гц, 1Н), 5,64 (c, 2Н), 6,53 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,09-7,15 (м, 2Н), 7,23 (c, 2Н), 7,28-7,37 (м, 5Н), 7,50(д, J=6,6 Гц, 1Н), 8,23 (c, 1Н), 8,43 (c, 1Н).
Пример 10
Альтернативный способ получения (R)-1-(2-бензил-2Н-индазол-4-ил)-3-(5-трет-бутил-2,3-дигидро-1Н-индан-1-ил)мочевины, полученного из 2-N-бензилхлориндазола
В реакторе высокого давления ацетат палладия (29 г) и 2-ди-трет-бутилфосфино-1-1'-бинафтил (120 мг) смешивали в дихлорметане (14 мл) при 85°С в течение 30 минут в инертной атмосфере. После удаления растворителя выпариванием в реактор загружали 2-N-бензил-4-хлориндазол, пример 5 (1,14 г, 4,7 ммоль), фосфат калия (1,36 г, 1,5 эк.), инданилмочевину (1,0 г, 0,9 эк.) и DME (15 мл). Смесь вакуумировали и продували азотом и затем нагревали при 85°С в течение 18 часов. Смесь охлаждали до 70°С, разбавляли DME (50 мл) и фильтровали горячей, твердый осадок промывали нагретым DME (50 мл). Объединенные вместе фильтраты концентрировали под пониженным давлением до объема приблизительно 14 мл и продукт осаждали добавлением гептана (22 мл). Продукт собирали фильтрацией и сушили под пониженным давлением с получением 1,6 г (85%) соединения, указанного в заголовке.
Пример 11
(R)-1-(1-бензил-1Н-индазол-4-ил)-3-(5-трет-бутил-2,3-дигидро-1Н-индан-1-ил)мочевина
1
3
Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 9, используя 1-N-бензилброминдазол вместо 2-N-бензилброминдазола (выход продукта 60%). Н ЯМР (СDСl, δ, м.д.) 1,29 (c, 9H), 1,80 (м, 1Н), 2,63 (м, 1Н), 2,83 (м, 1Н), 2,92 (м, 1Н), 5,25 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 5,40 (кв, J=7,9 Гц, 1Н), 5,55 (c, 2Н), 6,80 (c, 1Н), 7,07 (д, J=7,7 Гц, 1Н), 7,15-7,29 (м, 9Н), 8,02 (c, 1Н).
Пример 12
1-((R)-5-трет-Бутил-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-3-(3а,7а-дигидро-1Н-индазол-4-ил)мочевина
Соединение примера 10 (3,0 г), 20% гидроксид палладия на углероде (1,5 г) и муравьиную кислоту (10 мл) смешивали в THF (100 мл) при 60°С в атмосфере азота в течение 3 часов. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и фильтровали. Фильтрат концентрировали под пониженным давлением и остаток объединяли с этанолом (50 мл) и активированным углем (0,5 г). Смесь дефлегмировали в течение 1 часа, затем отфильтровали. Фильтрат концентрировали до объема 23 мл под пониженным давлением и полученный продукт осаждали добавлением воды (8,6 мл). Названное соединение отфильтровывали и сушили до 1,91 г (80% выход).
В качестве альтернативы названное соединение, указанное в заголовке, можно получить в соответствии со способом, описанным в примере 12, заменяя соединение примера 9 соединением примера 11.