НАБОР ДЛЯ ПРЕДВАРИТЕЛЬНОГО ТАРГЕТИНГА, СПОСОБ И СРЕДСТВА, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ В НЕМ

1. Набор для таргетной медицинской визуализации и/или терапии, который содержит по меньшей мере один зонд для предварительного таргетинга и по меньшей мере один эффекторный зонд, где зонд для предварительного таргетинга содержит первичный таргетный фрагмент и первую биоортогональную реакционноспособную группу и где эффекторный зонд содержит эффекторный фрагмент, такой как метка или фармацевтически активное соединение, и вторую биоортогональную реакционноспособную группу, где одна из первой и второй биоортогональных реакционноспособных групп является диенофилом, а другая из первой и второй биоортогональных реакционноспособных групп является диеном, где диенофил выбирают из группы, состоящей из соединений формулы (8) и соединений формулы (9)
где волнистая линия обозначает спейсер, и где каждая группа R независимо обозначает метил или этил, и где диен соответствует формуле
1
2
2
2
2
2
2
1
6
где R и R, каждый независимо, обозначают заместитель, выбранный из группы, состоящей из 2-пиридила, фенила или фенила, замещенного одной или несколькими электроноакцепторными группами, такими как NO, CN, COOH, COOR, CONH, CONHR, CONR, CHO, COR, SOR, SOOR, NO и Ar, где R представляет собой C-C алкил, а Ar обозначает ароматическую группу, в частности фенил, пиридил или нафтил.
2. Набор по п.1, где указанный спейсер представляет собой полиэтиленгликолевый линкерный фрагмент.
3. Набор по п.1 или 2, где зонд для предварительного таргетинга содержит антитело в качестве первичного таргетного фрагмента.
4. Набор по п.1, где эффекторный зонд в качестве эффекторного фрагмента содержит обнаружимую метку, предпочтительно контрастное средство для применения в системах визуализации, выбранную из группы, состоящей из МР-визуализируемых средств, спиновых меток, оптических меток, чувствительных к ультразвуку средств, чувствительных к рентгеновскому излучению средств, радионуклидов, красителей FRET-типа, (био)люминесцентных или флуоресцентных молекул или меток, биотина, парамагнитных реактивов для визуализации и суперпарамагнитных реактивов для визуализации.
5. Набор по п.1, где эффекторный зонд в качестве эффекторного фрагмента содержит фармацевтически активное соединение.
24
32
33
47
59
67
76
77
80
82
89
90
90
103
105
109
111
121
127
131
140
141
142
143
144
149
149
151
153
159
161
165
166
166
169
172
175
177
186
188
198
199
211
211
212
212
213
214
223
225
6. Набор по п.5, где фармацевтически активное соединение представляет собой изотоп, выбранный из группы, состоящей из Na, P, P, Sc, Fe, Cu, As, As, Br, Br, Sr, Nb, Y, Ru, Rh, Pd, Ag, Sn, Te, I, La, Ce, Pr, Pr, Pr, Pm, Tb, Pm, Sm, Gd, Tb, Dy, Dy, Ho, Er, Tm, Yb, Lu, Re, Re, Au, Au, At, Bi, Bi, Pb, Bi, Bi, Ra и Ac.
7. Набор по п.1, где эффекторный зонд содержит структурный фрагмент, который способен образовывать координационный комплекс с металлом.
8. Набор по п.7, где указанный структурный фрагмент представляет собой H4dota или H4dotma.
9. Средство для предварительного таргетинга, которое содержит первичный таргетный фрагмент и биоортогональную реакционноспособную группу, где биоортогональная реакционноспособная группа является реакционным партнером для [4+2] ретрореакции Дильса-Альдера между диеном по п.1 и диенофилом по п.1.
3
11
13
15
18
19
51
52
52
55
60
61
62
62
63
64
66
67
68
70
71
72
74
75
75
76
77
80
82
82
86
88
89
89
97
99
110
111
113
114
117
120
122
123
124
125
166
167
169
193
195
201
203
10. Зонд для визуализации, который содержит обнаружимую метку, предпочтительно изотоп, выбранный из группы, состоящей из H, C, N, О, F, F, Cr, Fe, Mn, Co, Cu, Cu, Zn, Cu, Zn, Cu, Ga, Ga, Ga, As, As, As, As, Se, Br, Br, Br, Br, Br, Rb, Y, Y, Sr, Zr, Ru, Tc, In, In, In, In, Sn, I, Xe, I, I, I, Ho, Tm, Yb, Pt, Pt, Tl и Pb, и биоортогональную реакционноспособную группу, где биоортогональная реакционноспособная группа является реакционным партнером для [4+2] ретрореакции Дильса-Альдера между диеном по п.1 и диенофилом по п.1.
24
32
33
47
59
67
76
77
80
82
89
90
90
103
105
109
111
121
127
131
140
141
142
143
144
149
149
151
153
159
161
165
166
166
169
172
175
177
186
188
198
199
211
211
212
212
213
214
223
225
11. Терапевтический зонд, который содержит фармацевтически активное соединение, предпочтительно изотоп, выбранный из группы, состоящей из Na, P, P, Sc, Fe, Cu, As, As, Br, Br, Sr, Nb, Y, Ru, Rh, Pd, Ag, Sn, Te, I, La, Ce, Pr, Pr, Pr, Pm, Tb, Pm, Sm, Gd, Tb, Dy, Dy, Ho, Er, Tm, Yb, Lu, Re, Re, Au, Au, At, Bi, Bi, Pb, Bi, Bi, Ra и Ac, и биоортогональную реакционноспособную группу, где биоортогональная реакционноспособная группа является реакционным партнером для [4+2] ретрореакции Дильса-Альдера между диеном по п.1 и диенофилом по п.1.
12. Способ, включающий введение зонда для предварительного таргетинга по любому из пп.1-3 субъекту и предоставление зонду возможности циркулировать в организме субъекта в течение периода времени, достаточного для достижения эффективного связывания первичного таргетного фрагмента с первичной мишенью с последующим выведением несвязанного средства из организма, за которым следует введение эффекторного зонда по любому пп.1-8, где биоортогональные реакционноспособные группы в средстве для предварительного таргетинга и в зонде для визуализации вместе образуют реакционноспособных партнеров для [4+2] ретрореакции Дильса-Альдера.
3
11
13
15
18
19
51
52
52
55
60
61
62
62
63
64
66
67
68
70
71
72
74
75
75
76
77
80
82
82
86
88
89
89
97
99
110
111
113
114
117
120
122
123
124
125
166
167
169
193
195
201
203
13. Способ по п.12, где указанный эффекторный зонд содержит радионуклид, используемый для визуализации, который выбран из группы, состоящей из H, C, N, O, F, F, Cr, Fe, Mn, Co, Cu, Cu, Zn, Cu, Zn, Cu, Ga, Ga, Ga, As, As, As, As, Se, Br, Br, Br, Br, Br, Rb, Y, Y, Sr, Zr, Ru, Tc, In, In, In, In, Sn, I, Xe, I, I, I, Ho, Tm, Yb, Pt, Pt, Tl и Pb.
24
32
33
47
59
67
76
77
80
82
89
90
90
103
105
109
111
121
127
131
140
141
142
143
144
149
149
151
153
159
161
165
166
166
169
172
175
177
186
188
198
199
211
211
212
212
213
214
223
225
14. Способ по п.12, где указанный эффекторный зонд содержит радионуклид, используемый для терапии, который выбран из группы, состоящей из Na, P, P, Sc, Fe, Cu, As, As, Br, Br, Sr, Nb, Y, Ru, Rh, Pd, Ag, Sn, Te, I, La, Ce, Pr, Pr, Pr, Pm, Tb, Pm, Sm, Gd, Tb, Dy, Dy, Ho, Er, Tm, Yb, Lu, Re, Re, Au, Au, At, Bi, Bi, Pb, Bi, Bi, Ra и Ac.
15. Набор по любому из пп. 5-8, предназначенный для применения в таргетной терапии, предпочтительно в лучевой терапии.