Прогностическая роль экспрессии Ki-67 в определении риска развития рецидива мышечно-неинвазивного рака мочевого пузыря

Прогностическая роль экспрессии К1-67 в определении риска развития рецидива мышечно-неинвазивного рака мочевого пузыря

М.В. Ковылина, Е.А. Прилепская, Н.В. Тупикина, И.А. Рева

ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России;

Россия, 127473 Москва, ул. Делегатская, 20, стр. 1

Контакты: Наталия Владимировна Тупикина tatatu@yandex.ru

Введение. Для повышения точности прогноза заболевания у пациентов, страдающих раком мочевого пузыря, было предложено определение уровня экспрессии ряда молекулярных онкомаркеров.

Цель исследования — оценка прогностической значимости экспрессии Ю-67для риска развития рецидива мышечно-неинвазивно-го рака мочевого пузыря.

Материалы и методы. Для проведения иммуногистохимического исследования с онкопротеином Ю-67был использован операционный материал 83 пациентов, перенесших первичную трансуретральную резекцию мочевого пузыря по поводу мышечно-неинвазивного рака. Выполнен корреляционный анализ между уровнем экспрессии Ю-67 в злокачественной ткани, удаленной в ходе трансуретральной резекции мочевого пузыря, и характеристиками опухолевого процесса. Проведена оценка роли Ю-67 в стратификации риска развития рецидива у больных путем сравнения уровней экспрессии антигена К1-67 в группах пациентов с рецидивом мышечно-неинвазивного рака мочевого пузыря и его отсутствием. Дана оценка чувствительности, специфичности и прогностической ценности количественного определения уровня экспрессии Ю-67 в отношении развития рецидива мышечно-неинвазивного рака мочевого пузыря.

Результаты. За период наблюдения был зарегистрирован 41 случай рецидива мышечно-неинвазивной опухоли мочевого пузыря. Количественное значение маркера Ю-67 коррелировало со степенью дифференцировки опухоли О, степенью злокачественности, инвазией в подслизистый и мышечный слои, расстоянием до инвазии опухоли, наличием первичного процесса и рецидива опухоли. Был отмечен достоверно более высокий уровень экспрессии Ю-67 у больных с рецидивом опухоли по сравнению с группой пациентов без рецидива (р = 0,0035), на основании чего выделено пороговое количественное значение маркера Ю-67 (48 %), свидетельствующее о развитии рецидива заболевания. Наличие порогового значения маркера Ю-67 показало умеренный уровень чувствительности (до 71 %) с относительно невысоким уровнем специфичности (57 %). Однако высокого значения прогностической ценности не отмечено (в пределах 63—65 %).

Заключение. У больных с рецидивом мышечно-неинвазивного рака мочевого пузыря отмечается повышенная экспрессия антигена Ю-67 по сравнению с пациентами без рецидива заболевания (чувствительность теста составила 70,7 %). Очевидно, что определение молекулярных биомаркеров, в частности Ю-67, может потенциально помочь в выделении группы опухолей высокой степени злокачественности с высоким риском прогрессирования и рецидивирования, что может значительно улучшить результаты лечения таких пациентов. Однако этот вопрос требует дальнейшего тщательного изучения.

Ключевые слова: мышечно-неинвазивный рак мочевого пузыря, молекулярный маркер, рецидив, прогноз

CS

см

DOI: 10.17 650/1726-9776-2017-13-1-67-73

Prognostic role of Ki-67 expression in determination of risk of non-muscle invasive bladder cancer recurrence M.V. Kovylina, E.A. Prilepskaya, N.V. Tupikina, I.A. Reva

A.I. Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry, Ministry of Health of Russia; Build. 1, 20Delegatskaya St., Moscow 127473, Russia

Introduction. To increase accuracy of disease prognosis in patients with bladder cancer we propose determination of expression level of several tumor markers.

Objective is evaluation of prognostic significance of Ki-67 expression level in risk of non-muscle invasive bladder cancer recurrence. Materials and methods. To perform immunohistochemistry analysis of Ki-67 we used surgery material of 83 patients who underwent primary transurethral bladder resection due to non-muscle invasive cancer. We performed an analysis of correlation between Ki-67 expression level in malignant tissue removed by transurethral resection and characteristics of tumor development. We evaluated the role of Ki-67 in stratification of recurrence risk by comparing the level of Ki-67 antigen expression in patients with recurrent non-muscle invasive bladder cancer and in relapse-free patients. We present evaluation of sensitivity, specificity, and prognostic value of quantitative determination of Ki-67 expression level in relation to non-muscle invasive bladder cancer recurrence.

Results. During the follow-up period, 41 cases of non-muscle invasive bladder tumor recurrence were observed. Quantitative value of the Ki-67 marker correlated with tumor differentiation grade G, malignancy grade, invasion into submucosal and muscle layers, presence of primary

CS

process, and tumor recurrence. In comparison with relapse-free patients, a significantly higher level of Ki-67 expression was observed in patients with cancer recurrence ^ = 0.0035). We have determined a threshold quantitative value of Ki-67 (48 %) indicating disease recurrence. Presence of a threshold value of the Ki-67 marker showed moderate sensitivity level (less than 71 %) with relatively low specificity level (57 %). However prognostic level wasn't high (between 63 and 65 %).

Conclusion. In patients with recurrent non-muscle invasive bladder cancer an elevated level of Ki-67 expression was observed in comparison with relapse-free patients (test sensitivity was 70.7 %). Obviously, determination of molecular biomarkers, Ki-67 in particular, can potentially help distinguish highly malignant tumors with high progression and recurrence risk, which can significantly improve treatment results for these patients. However, this problem requires further research.

Key words: non-muscle invasive bladder cancer, molecular marker, relapse, prognosis

«I Введение

— Рак мочевого пузыря является самой распростра-" ненной уротелиальной опухолью и, по данным Меж-о дународного общества по изучению рака (International Agency for Research on Cancer, IARC), занимает 7-е место в структуре онкологических заболеваний у мужем чин и 17-е у женщин. В мужской популяции он встречается в 4,5 раза чаще, чем в женской (9 случаев против 2 на 100 тыс. человек) [1]. о Примерно у 75 % пациентов с впервые диагности-о рованным раком мочевого пузыря опухоль имеет мы-шечно-неинвазивный характер (стадии Tis, Ta и T1 as по классификации TNM) [2]. Методом окончательной о постановки диагноза является трансуретральная резекция мочевого пузыря с последующим гистологическим исследованием удаленного новообразования [3, 4], позволяющим определить глубину инвазии и степень дифференцировки опухоли. Согласно таблицам Европейской организации по исследованию и лечению рака (EORTC) становится возможным оценить риски прогрессирования и развития рецидива опухоли [5, 6]. Указанные таблицы разработаны на основе данных 2596 пациентов с уротелиальным раком мочевого пузыря стадий Ta и T1, включенных в 7 рандомизированных исследований EORTC. Система оценки EORTC базируется на 6 важных клинических и патологических характеристиках опухоли: число опухолей, размер опухоли, частота развития рецидивов, стадия и степень дифференцировки опухоли, наличие сопутствующей карциномы in situ (табл. 1). После определения удельной массы каждого фактора проводят суммарную оценку риска прогрессирования и развития рецидива опухоли (табл. 2). Последнее необходимо для подбора оптимального вида и определения длительности адъювантной внутрипузырной терапии или для рекомендации о выполнении ранней цистэктомии.

К сожалению, характер развития опухолевого процесса чрезвычайно гетерогенен — вероятность развития рецидива опухоли в течение 1 года составляет 10—67 %, вероятность прогрессирования в течение 5 лет — 0—55 % [7, 8]. Применение даже такой «классической» системы оценки рисков развития рецидива и прогрессирования опухоли, как таблицы EORTC,

Таблица 1. Баллы по подсчету риска развития рецидива и прогрессирования

Table 1. Scores for recurrence and progression risks

Фактор Прогрес- гипокяние

Factor Progression

Число опухолей:

Number of tumors:

1 0 0

2-7 3 3

> 8 6 6

Диаметр опухоли, см:

Tumor diameter, cm:

< 3 0 0

> 3 3 3

Число предыдущих рецидивов:

Number of previous relapses:

первичная опухоль 0 0

primary tumor

< 1 рецидива в год 2 2

< 1 relapse in a year

> 1 рецидива в год 4 2

> 1 relapse in a year

Стадия:

Stage:

Та 0 0

Т1 1 4

Сопутствующая карцинома

in situ:

Concomitant carcinoma in situ:

нет

no 0 0

да 1 6

yes

Степень дифференцировки

(по классификации ВОЗ 1973 г.):

Differentiation grade (according

to 1973 WHO classification):

G1 0 0

G2 1 0

G3 2 5

Сумма баллов 0-17 0-23

Total score

Примечание. ВОЗ — Всемирная организация здравоохранения. Note. WHO — World Health Organization.

Таблица 2. Вероятность развития рецидива и прогрессирования в соответствии с общим числом баллов Table 2. Probability of recurrence and progression based on the total score

Число баллов Вероятность в течение 1 года, % Вероятность в течение 5 лет, % Группа риска Risk group

Score Probability for a year, % Probability for 5 years, %

Для риска развития рецидива

0 15 (10-19) 31 (24-37) Низкий Low

1-4 24 (21-26) 46 (42-49) Промежуточный Intermediate

5-9 38 (35-41) 62 (58-65) Промежуточный Intermediate

10-17 61 (55-67) 78 (73-84) Высокий High

For progression risk

0 0,2 (0-0,7) 0,8 (0-1,7) Низкий Low

2-6 1 (0,4-1,6) 6 (5-8) Промежуточный Intermediate

7-13 5 (4-7) 17 (14-20) Высокий High

14-23 17 (10-24) 45 (35-55) Высокий High

CS

и

et и

CM

не дает абсолютной гарантии правильности выбора дальнейшей тактики лечении пациента, что чревато развитием метастатического процесса и, соответственно, снижением выживаемости пациентов [9, 10].

Для повышения точности прогноза заболевания у пациентов, страдающих раком мочевого пузыря, было предложено определение уровня экспрессии ряда онкомаркеров: ТР53, МБМ-2, ВСЬ-2 и Ю-67 [11]. К1-67 представляет собой ядерный протеин — один из регуляторных белков клеточного цикла. Экспрессия Ю-67 происходит преимущественно в стадиях 8, О2 и М клеточного цикла и может быть легко определена при иммуногистохимическом исследовании с моноклональными антителами К1-67 и М1В-1 [12]. В ряде работ была продемонстрирована роль Ю-67 как независимого прогностического фактора риска прогрессирования и развития рецидива мышечно-не-инвазивного рака мочевого пузыря [13—16].

Цель исследования — оценка прогностической значимости экспрессии Ю-67 для риска развития рецидива мышечно-неинвазивного рака мочевого пузыря.

Материалы и методы

Для проведения исследования был использован операционный материал 83 пациентов, перенесших

первичную трансуретральную резекцию мочевого пузыря по поводу мышечно-неинвазивного рака на кафедре урологии МГМСУ им. А. И. Евдокимова. При наличии показаний больным была выполнена повторная трансуретральная резекция через 6 нед после первой операции. Контрольное цистоскопическое исследование осуществляли каждые 3 мес на протяжении 1-го года и 3—6 мес в последующем. Средний период наблюдения составил 46 (6—75) мес, среднее время до развития рецидива опухоли — 10,2 (2—39) мес, средний возраст пациентов — 61,1 (43—84) года.

Иммуногистохимическое исследование проводили на базе патоморфологической лаборатории кафедры урологии МГМСУ им. А. И. Евдокимова.

Иммуногистохимическая реакция с онкопротеи-ном Ki-67 была выполнена на срезах фрагментов опухолей, зафиксированных нейтральным забуференным формалином и залитых в парафин; толщина срезов составляла 4 мкм.

Иммуногистохимическую реакцию во всех случаях проводили по стандартному протоколу с использованием модуля Dako PT link, системы визуализации EnVisionTM Flex, иммуностейнера Dako.

Оценку экспрессии Ki-67 осуществляли количественным методом путем подсчета процента клеток с ядерной экспрессией Ki-67 c использованием ска-

CS

и

«I и

см

Таблица 3. Сравнение уровней экспрессии антигена Ki-67 в группах пациентов с наличием рецидива мышечно-неинвазивного рака мочевого пузыря и его отсутствием

Table 3. Comparison of Ki-67 antigen expression in patient groups with non-muscle invasive bladder cancer and without it

Параметр Parameter Значение

Группа пациентов с рецидивом (n = 41) Группа пациентов без рецидива (n = 40) P

Patient group with recurrence

Среднее значение Ki-67 Ki-67 average value 0,5805 0,3700

Стандартное отклонение Standard deviation 0,2784 0,3228 0,0035

95 % доверительный интервал 95 % confidence interval 0,4926-0,6683 0,2668-0,4732

Пороговое значение Ki-67 в отношении рецидива заболевания Ki-67 threshold value for disease recurrence 0,48

нирующего микроскопа Panoramic c программным обеспечением.

Нами был выполнен корреляционный анализ (с помощью коэффициента корреляции Спирмена (rho)) между уровнем экспрессии Ki-67 в злокачественной ткани, удаленной в ходе трансуретральной резекции мочевого пузыря, и характеристиками опухолевого процесса. Дополнительно проведена оценка роли Ki-67 в стратификации риска развития рецидива у пациентов с мышечно-неинвазивным раком мочевого пузыря путем сравнения уровней экспрессии антигена Ki-67 в группах больных с наличием рецидива и его отсутствием. Также дана оценка чувствительности, специфичности и прогностической ценности количественного определения уровня экспрессии Ki-67 в отношении развития рецидива мышечно-неинвазив-ного рака мочевого пузыря. Для сравнения непрерывных данных использовали критерий Манна—Уитни. Статистически значимым уровнем считали значение p, равное 0,05.

Результаты

За период наблюдения зарегистрирован 41 рецидив мышечно-неинвазивной опухоли мочевого пузыря.

Проведена оценка наличия корреляционных связей уровня экспрессии Ki-67 с характеристиками опухолевого процесса и различными системами градации уротелиального рака мочевого пузыря: системой градации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 1973 г. (G), четырехступенчатой системой диф-ференцировки, предложенной L. Cheng, (Gi) и системой градации ВОЗ 2004 г. (G3). Количественное значение маркера Ki-67 коррелировало (сильная

степень — 0,7—1,0; средняя — 0,3—0,7; слабая — < 0,3; отрицательные значения — обратная связь):

• со степенью О (Ло = 0,637;р < 0,0001);

• степенью О1 (гЬо = 0,656;р < 0,0001);

• степенью О3 (гЬо = 0,648;р < 0,0001);

• степенью злокачественности (гИо = 0,581; р < 0,0001);

• инвазией в под слизистый (гИо = 0,451; р < 0,0001) и мышечный (гИо = 0,403; р = 0,0002) слои;

• расстоянием от нижней границы опухоли до инвазии (Ло = 0,584; р = 0,0006);

• наличием рецидива (гИо = 0,327; р = 0,0028).

Был отмечен достоверно (р = 0,0035) более высокий уровень экспрессии антигена Ю-67 у больных с рецидивом опухоли (0,58; с = 0,28; 95 % доверительный интервал (ДИ) 0,49—0,67) по сравнению с группой пациентов без рецидива (0,37; с = 0,32; 95 % ДИ 0,27—0,47). При этом выделено пороговое количественное значение маркера Ю-67, свидетельствующее о развитии рецидива заболевания (табл. 3).

В соответствии с полученными данными все пациенты были распределены на 4 группы в зависимости от порогового значения Ю-67 и наличия рецидива (табл. 4). Выполнены расчеты диагностической значимости количественного уровня экспрессии Ю-67 для прогнозирования риска развития рецидива мы-шечно-неинвазивного рака мочевого пузыря (табл. 5). Анализ включал определение чувствительности (вероятность положительного результата диагностического теста при наличии болезни) и специфичности (вероятность отрицательного результата диагностического теста в отсутствие болезни) теста, прогностической ценности положительного или отрицательного

Таблица 4. Распределение пациентов в зависимости от наличия рецидива мышечно-неинвазивногорака мочевого пузыря и порогового значения Ki-67

Table 4. Patient distribution by non-muscle invasive bladder cancer recurrence and Ki-67 threshold value

Значение Ki-67 Число пациентов, n

Number of patients, n

с рецидивом без рецидива

with recurrence without recurrence

> 0,48 29 17

< 0,48 12 23

Таблица 5. Диагностическая значимость количественного определения уровня экспрессии Ki-67 для прогнозирования риска развития рецидива мышечно-неинвазивного рака мочевого пузыря Table 5. Diagnostic significance of quantitative determination of Ki-67 expression level for prognosis of non-muscle invasive bladder cancer recurrence

Показатель Значение 95 % доверительный интервал

95 % confidence interval

Чувствительность, % Sensitivity, % 70,73 54,46-83,87

Специфичность, % Specificity, % 57,50 40,89-72,96

Положительное отношение правдоподобия Positive likelihood ratio 1,66 1,10-2,51

Отрицательное отношения правдоподобия Negative likelihood ratio 0,51 0,30-0,88

Положительная прогностическая ценность, % Positive prognostic value, % 63,04 47,55-76,79

Отрицательная прогностическая ценность, % Negative prognostic value, % 65,71 47,79-80,87

Распространенность, % Pre-test probability, % 50,62 39,27-61,92

Отношение шансов Odds ratio 3,2696 (р = 0,0116) 1,30368,2008

результатов теста (вероятность заболевания при положительном (патологическом) результате теста/вероятность отсутствия заболевания при отрицательном (нормальном) результате теста).

Согласно полученным данным наличие порогового значения маркера Ю-67 показало умеренный

уровень чувствительности (до 71 %) с относительно невысоким уровнем специфичности (57 %). Однако высокого значения прогностической ценности не отмечено (в пределах 63—65 %). Как известно, прогностическая ценность более информативна, чем чувствительность и специфичность. Этот показатель отражает вероятность наличия или отсутствия заболевания у пациента с учетом результатов теста. Однако ключевым моментом в прогностической ценности, в отличие от чувствительности и специфичности является зависимость от распространенности, заболевания. В нашем случае она составляла распространенность случаев развития рецидива (50,62 %), что, возможно, несколько отличается от данных основной популяции.

Обсуждение

Четкая стратификация риска прогрессирования мышечно-неинвазивного рака мочевого пузыря имеет критическое значение для повышения опухолевоспе-цифической выживаемости пациентов (процент пациентов в исследовании, которые не умерли от данного заболевания в определенный период времени). Преимущество в выживаемости пациентов с поверхностным раком мочевого пузыря группы высокого риска, которым была выполнена ранняя цистэктомия, по сравнению с больными, перенесшими радикальную цистэктомию в связи с прогрессией опухоли после трансуретральной резекции мочевого пузыря и адъю-вантной иммунотерапии, продемонстрировано в работе H.W. Herr и соавт. [17].

Таблицы определения рисков EORTC разделяют пациентов на 3 группы с проградиентным увеличением риска развития рецидива и прогрессирования опухоли. Тем не менее эту систему посчитали недостаточной для предсказания исхода заболевания у отдельно взятого пациента, а ее положительная прогностическая ценность была признана довольно низкой [18]. В связи с этим для улучшения стратификации рисков ведется активный поиск дополнительных молекулярных маркеров.

Как было сказано выше, экспрессия ядерного протеина Ki-67 происходит во всех активных фазах клеточного цикла (фазы Gi, S, G2 и M) и отсутствует в покоящихся клетках (фаза Go) [19]. Антиген Ki-67 быстро деградирует в клетках, перешедших в непро-лиферативное состояние, экспрессия антигена также отсутствует в процессе репарации ДНК [12, 20].

Доказана корреляция уровня экспрессии Ki-67 с характером развития ряда онкологических заболеваний. Так, в исследовании И. И. Бабиченко и соавт. продемонстрирована положительная корреляция уровня экспрессии Ki-67 со степенью дифференци-ровки Глисона аденокарциномы предстательной железы [21]. А. И. Горелов и соавт. сообщают о достовер-

CS

и

«I и

СМ

см

CS

" но худшей общей выживаемости у пациентов, о страдающих метастатическим раком почки, при уров-s. не экспрессии Ki-67 > 10 % [22].

Помимо отмеченных ранее исследований прогностическая ценность Ki-67 у больных раком мочевого пузыря показана в работе V. Margulis и соавт. По результатам проведенного ими крупного мультицентро-о вого исследования было доказано, что высокая экс-£§ прессия Ki-67 независимо связана с рецидивом ос заболевания и общей выживаемостью пациентов, « перенесших радикальную цистэктомию [23]. В иссле-g довании, включающем 332 пациента с мышечно-не-— инвазивным раком мочевого пузыря, W. Ding и соавт. " выявили гиперэкспрессию Ki-67 и тесную связь онко-Ц маркера с более агрессивными проявлениями онкологического процесса: мультифокальный рост, сопутствующая карцинома in situ, более высокая стадия см заболевания и низкая дифференцировка опухоли, а также больший риск прогрессирования по таблицам EORTC [24]. Кроме этого, мультивариантный анализ о продемонстрировал тесную связь Ki-67 с риском про-о грессирования и развития рецидива опухоли, а также с выживаемостью, свободной от рецидива и прогрес-аг сирования. Аналогичные результаты получены отече-о ственными исследователями. В работе В. П. Авдошина и соавт. отмечена тесная корреляция уровня экспрессии Ki-67 со степенью дифференцировки и пролиферативной активностью уротелиальных опухолей [25]. К.Н. Сафиуллин и соавт. также сообщают о корреляции высокого уровня экспрессии Ki-67 с высокой степенью злокачественности и стадией процесса: при опухолях высокой степени злокачественности и стадии Т1 пролиферативный индекс, определяемый с помощью Ki-67, значительно выше [26]. В.В. Пугачев и соавт. приводят данные о достоверно меньшем уровне экспрессии Ki-67 у пациентов с папиллярным уротелиальным раком низкой степени

злокачественности (Ю-67 < 50 %, у большинства больных — 10 % и менее) [27].

Результаты настоящего исследования сопоставимы с данными мировой литературы. Отмечена повышенная экспрессия Ю-67 у пациентов с рецидивом мышечно-неинвазивного рака мочевого пузыря, выявлены статистически достоверные корреляционные связи гиперэкспресии Ю-67 со степенью злокачественности опухоли и инвазией в мышечный слой мочевого пузыря. Дополнение стандартной оценки риска прогрессирования и развития рецидива по таблицам БОЯТС определением уровня экспрессии Ю-67, возможно, будет способствовать повышению точности стратификации риска заболевания, оказывая влияние на принятие решения о необходимости повторной трансуретральной резекции, частоте контрольных ци-стоскопий и режиме адъювантной терапии. Более точная стратификация риска крайне важна для раннего принятия решения о необходимости радикальной цистэктомии и уверенного онкологического контроля, с одной стороны, и сохранения мочевого пузыря и минимизации риска избыточного лечения — с другой.

Заключение

Результаты нашего исследования продемонстрировали, что у больных с рецидивом мышечно-неинва-зивного рака мочевого пузыря отмечается повышенная экспрессия антигена Ю-67 по сравнению с пациентами без рецидива заболевания (чувствительность теста составила 70,7 %).

Очевидно, что определение молекулярных биомаркеров потенциально может помочь в выделении группы опухолей высокой степени злокачественности с высоким риском прогрессирования и рецидивиро-вания, что может значительно улучшить результаты лечения таких пациентов. Однако этот вопрос требует дальнейшего тщательного изучения.

Финансирование

Работа выполнена при поддержке гранта Президента РФМК-6070.2015.7«Клинико-морфологическаяхарактеристика рака мочевого пузыря. Поиск биологических маркеров прогноза».

ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES

1. Ferlay J., Bray F., Forman D. et al. Cancer incidence and mortality worldwide. IARC Cancer Base No. 10, 2010. International Agency for Research on Cancer: Lyon, France. GLOBOCAN 2008 (1.2). http://www.ejcancer.com/article/S0959-8049(13)00007-5/references.

2. Burger M., Catto J.W., Dalbagni G. et al. Epidemiology and risk factors of urothelial bladder cancer. Eur Urol 2013;63(2):234-41. DOI: 10.1016/j.eururo.2012.07.033. PMID: 22877502.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed/22877502.

3. Brausi M., Collette L., Kurth K. et al. Variability in the recurrence rate at first follow-up cystoscopy after TUR in stage Ta T1 transitional cell carcinoma of the bladder:

a combined analysis of seven EORTC studies. Eur Urol 2002;41(5):523-31. PMID: 12074794. https://www.ncbi.nlm.nih. gov/pubmed/12074794.

4. Mariappan P., Finney S.M., Head E. et al. Good quality white-light transurethral resec-

tion of bladder tumours (GQ-WLTURBT) with experienced surgeons performing complete resections and obtaining detrusor muscle reduces early recurrence in new non-muscle-invasive bladder cancer: validation across time and place and recommendation for benchmarking. BJU Int 2012;109(11):1666-73. DOI: 10.1111/j.1464-410X.2011.10571.x. PMID: 22044434. https://www.ncbi.nlm.nih. gov/labs/articles/22044434/. 5. Millan-Rodriguez F., Chechile-Toniolo G., Salvador-Bayarri J. et al. Primary superficial

bladder cancer risk groups according to progression, mortality and recurrence. J Urol 2000;164(3 Pt 1):680-4. PMID: 10954628. https://www.ncbi.nlm.nih. gov/pubmed/10954628.

6. Sylvester R.J., van der Meijden A.P., Ooster-linck W. et al. Predicting recurrence and progression in individual patients with stage Ta T1 bladder cancer using EORTC risk tables: a combined analysis of 2596 patients from seven EORTC trials. Eur Urol 2006;49(3):466-77. DOI: 10.1016/j.eururo.2005.12.031.

PMID: 16442208. https://www.ncbi.nlm.nih. gov/pubmed/16442208.

7. Kurth K.H., Denis L., Bouffioux C. et al. Factors affecting recurrence and progression in superficial bladder tumors. Eur J Cancer 1995;31A(11):1840-6. PMID: 8541110. https://www.sciencedirect.com/science/ article/pii/095980499500287S.

8. Allard P., Bernard P., Fradet Y., Têtu B. The early clinical course of primary Ta and T1 bladder cancer: a proposed prognostic index. Br J Urol 1998;81(5):692-8.

PMID: 9634043. https://www.ncbi.nlm.nih. gov/pubmed/9634043.

9. Soloway M.S. It is time to abandon the "superficial" in bladder cancer. Eur Urol 2007;52(6):1564-5.

DOI: 10.1016/j.eururo.2007.07.011. PMID: 17681680. https://www.ncbi.nlm.nih. gov/pubmed/17681680.

10. Bryan R.T., Wallace D.M. "Superficial" bladder cancer - time to uncouple pT1 tumours from pTa tumours. BJU Int 2002;90(9):846-52. PMID: 12460344. https:// www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12460344.

11. Gonul II., Akyurek N., Dursun A., Kupeli B. Relationship of Ki67, TP53, MDM-2 and BCL-2 expressions with WHO 1973

and WHO/ISUP grades, tumor category

and overall patient survival in urothelial

tumors of the bladder. Pathol Res Pract

2008;204(10):707-17.

DOI: 10.1016/j.prp.2008.03.011.

PMID: 18572327. https://www.ncbi.nlm.nih.

gov/pubmed/18572327.

12. Scholzen T., Gerdes J. The Ki-67 protein: from the known and the unknown [review].

J Cell Physiol 2000;182(3):311-22. DOI: 10.1002/(SICI)1097-4652(200003)182:3<311::AID-JCP1>3.0.CO;2-9.

PMID: 10653597. https://www.ncbi.nlm.nih. gov/pubmed/10653597.

13. Popov Z., Hoznek A., Colombel M. et al. The prognostic value of p53 nuclear overexpression and MIB-1 as a proliferative marker in transitional cell carcinoma of the bladder. Cancer 1997;80(8):1472-81.

PMID: 9338472. https://www.ncbi.nlm.nih. gov/labs/articles/9338472/.

14. Liukkonen T., Rajala P., Raitanen M. et al. Prognostic value of MIB-1 score, p53, EGFr, mitotic index and papillary status in primary superficial (stage pTa/T1) bladder cancer:

a prospective comparative study. The Finnblad-der Group. Eur Urol 1999;36(5):393-400. DOI: 20039. PMID: 10516448. https://www. ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10516448.

15. Pfister C., Lacombe L., Vezina M.C. et al. Prognostic value of the proliferative index determined by Ki-67 immunostaining in superficial bladder tumors. Hum Pathol 1999;30(11):1350-5. PMID: 10571516. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed/10571516.

16. Wu T.T., Chen J.H., Lee Y.H., Huang J.K. The role of bcl-2, p53, and ki-67 index in predicting tumor recurrence for low grade superficial transitional cell bladder carcinoma. J Urol 2000;163(3):758-60. PMID: 10687971. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed/10687971.

17. Herr H.W., Sogani P.C. Does early cystectomy improve the survival of patients with high risk superficial bladder tumors? J Urol 2001;166(4)1296-9. PMID: 11547061. https:// www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11547061.

18. Sylvester R.J. How well can you actually predict which non-muscle-invasive bladder cancer patients will progress? Eur Urol 2011;60(3):431-4.

DOI: 10.1016/j.eururo.2011.06.001. PMID: 21680084.

19. Gerdes J., Lemke H., Baisch H. et al. Cell cycle analysis of a cell proliferation-associated human nuclear antigen defined by the monoclonal antibody Ki-67. J Immunol 1984;133(4):1710-5. PMID: 6206131. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed/6206131.

20. Gerdes J., Li L., Schlueter C. et al. Immunobiochemical and molecular biologic characterization of the cell proliferation-associated nuclear antigen that is defined

by monoclonal antibody Ki-67. Am J Pathol 1991;138(4):867-73. PMID: 2012175. https:// www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/ PMC1886092/.

21. Бабиченко И. И., Пульбере С. А., Мотин П. И. и др. Значение матриксной металлопротеиназы-9, тканевого ингибитора металлопротеиназы и белка Ki-67 при новообразованиях предстательной железы. Урология 2014;(5):82-6. [Babichenko I.I., Pul'bere S.A., Motin P.I. et al. Significance of matrix metal-loproteinase-9, metalloproteinase tissue inhibitor, and Ki-67 protein in prostate tumors. Urologiya = Urology 2014;(5):82-6.

(In Russ.)].

22. Горелов А.И., Нариманян З.Н., Горелов Д.С. Прогностическое значение

маркеров Ki-67 и vimentin у больных метастатическим раком почки. Урология 2014;(3):54-8. [Gorelov A.I., Narimanyan Z.N., Gorelov D.S. Prognostic significance of Ki-67 and vimentin markers in patients with metastatic kidney cancer. Urologiya = Urology 2014;(3):54-8. (In Russ.)].

23. Margulis V., Lotan Y., Karakiewicz P.I.

et al. Multi-institutional validation of the predictive value of Ki-67 labeling index in patients with urinary bladder cancer. J Natl Cancer Inst 2009;101(2):114-9. DOI: 10.1093/jnci/djn451. PMID: 19141773. https://www.ncbi.nlm.nih. gov/pubmed/19141773.

24. Ding W., Gou Y., Sun C. et al. Ki-67 is an independent indicator in non-muscle invasive bladder cancer (NMIBC); combination of EORTC risk scores and Ki-67 expression could improve the risk stratification

of NMIBC. Urol Oncol 2014;32(1):42.e13-9. DOI: 10.1016/j.urolonc.2013.05.004. PMID: 24360660. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed/24360660.

25. Авдошин В.П., Бабиченко И.И., Ко-тельникова Е.В. Прогностическое значение экспрессии иммуногистохимических маркеров KI-67, ММР-9 и коллагена IV у больных папиллярным уротелиальным раком мочевого пузыря. Онкоурология 2011;7(3): 75-9. [Avdoshin V.P., Babichenko I.I., Kotel'nikova E.V. Prognostic significance

of Ki-67, MMP-9 and Col IV immunohisto-chemical markers at bladder tumors. Onkou-rologiya = Oncourology 2011;7(3):75-9. (In Russ.)].

DOI:10.17650/1726-9776-2011-7-3-75-79.

26. Сафиуллин К.Н., Горбань Н.А., Каря-кин О. Б., Пугачев В. В. Клиническое значение некоторых иммуногистохимических маркеров при немышечно-инвазивном раке мочевого пузыря. Онкоурология 2010;6(4):36-41. [Safiullin K.N., Gorban' N.A., Karyakin O.B., Pugachev V.V. Clinical significance of some immunohistochemical markers in non-muscle-invasive bladder carcinoma. Onkourologiya = Oncourology 2010;6(4):36-41. (In Russ.)]. DOI:10.17650/1726-9776-2010-6-4-36-41.

27. Пугачев В.В., Горбань Н.А., Сафиуллин К.Н., Карякин О.Б. Иммуногистохи-мическое исследование в оценке степени злокачественности немышечно-инвазив-ного папиллярного уротелиального рака мочевого пузыря. Онкоурология 2014;10(3):49-53. [Pugachev V.V., Gorban N.A., Safiullin K.N., Karyakin O.B. Immunohistochemical study in the grading of non-muscle-invasive papillary urothelial carcinoma of the bladder. Onkourologiya = Oncourology 2014;10(3):49-53. (In Russ.)]. DOI:10.17650/1726-9776-2014-10-3-49-53.

CS

u

«I u

CM