СПОСОБ КОМПЛЕКСНОЙ ОЦЕНКИ АРТЕРИАЛЬНОЙ РИГИДНОСТИ С ПРИМЕНЕНИЕМ ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ПРОБ
METHOD OF COMPLEX EVALUATION OF ARTERIAL RIGIDITY APPLYING FUNCTIONAL TESTS

Изобретение относится к области медицины, в частности к функциональной диагностике внутренних болезней, и может применяться в кардиологии, пульмонологии, неврологии, эндокринологии, гериатрии для углубленной диагностики кардиоваскулярного риска по показателям артериальной ригидности.
Жесткость (ригидность) аорты и крупных артерий является ранним независимым и высокоточным предиктором общей и сердечно-сосудистой смертности [1]. Доказано, в частности, что повышение скорости пульсовой волны в аорте (СПВА) (прямая характеристика ее жесткости) на 4 м/с сверх нормы приводит к возрастанию риска фатального инсульта на 72%, а ее увеличение на каждый 1 м/с увеличивает общий риск смерти на 19% [1, 2]. При этом, чем выше уровень артерии, по которой судят об указанном риске, тем выше предсказательная ценность его определения [1].
Среди существующих сегодня методов оценки артериальной ригидности одним из наиболее удобных в клиническом смысле является метод неинвазивной артериографии - высокочувствительный, но в то же время недорогой и относительно нетрудоемкий, причем дающий сведения именно об аортальной жесткости (наиболее высокий уровень в артериальной системе) [3-5]. Следует отметить, что до недавнего времени единственным прижизненным методом изучения жесткости артерий считалась инвазивная артериография, когда колебания стенок артерий регистрировались с помощью чувствительного датчика, введенного непосредственно в сосуд.
Несмотря на все преимущества использования метода неинвазивной артериографии для диагностики кардиоваскулярного риска по уровню артериальной ригидности, не во всех случаях его показания отражают истинное состояние механических свойств артерий. Известно, что использование функциональных нагрузочных проб неизмеримо повышает информативность проводимых исследований, улучшает качество диагностики и позволяет выявлять патологические изменения на более ранних стадиях развития патологии [6-8].
Однако в исследовании ригидности аорты ранее функциональные пробы не применялись, и нигде не описывался возможный способ функционального тестирования при исследовании артериальной ригидности. Это обстоятельство отчасти было обусловлено объективными причинами - отсутствие до недавнего времени удобного в клиническом смысле метода диагностики жесткости аорты и специфика самого предмета исследования (аорта). С одной стороны, непросто представить традиционные методики функционального тестирования по отношению к этому главному сосуду организма, а с другой стороны, нет отработанных критериев нормативных показателей.
Ближайшим аналогом изобретения является способ определения артериальной (аортальной) ригидности, запатентованный авторами ИЙЕШ Миклош и Береш Йожеф (Р0400426 2004.02.18. HU, WO 2005/077265 2005.08.25). В России опубликовано в заявке №2006108107/14 «Устройство и способ для измерения гемодинамических параметров». Способ включает автоматическое определение параметров жесткости аорты, а именно скорости распространения пульсовой волны, показателя увеличения аорты (индекс аугментации) систолического и диастолического кровяного давления, при этом только в состоянии покоя с последующей оценкой показателей и заключением врача о степени кардиоваскулярного риска.
Задачей предлагаемого способа является расширение диагностических возможностей метода исследования артериальной ригидности - неинвазивной артериографии, для углубленной функциональной диагностики кардиоваскуляргного риска по состоянию механических свойств аорты.
Поставленная задача решается предлагаемым способом комплексной оценки артериальной ригидности с применением функциональных проб методом неинвазивной артериографии путем определения скорости распространения пульсовой волны (СПВ), индекса аугментации (ИА), соотношения систолического и диастолического индексов площади сердечного цикла (ИПС/ИПД), при котором СПВ, ИА, соотношение систолического и диастолического индексов площади сердечного цикла (ИПС/ИПД) определяют в аорте сначала в состоянии покоя, потом последовательно через 3 минуты после физической нагрузки (ФН) - ходьбы со скоростью 4 км/ч после медикаментозной нагрузки - 0,5 мг нитроглицерина сублингвально (ТНГ), причем с интервалом между пробами не менее 20 минут, и оценивают комплексно изменения каждого из показателей артериальной ригидности: изменение скорости распространения пульсовой волны в аорте (ΔСПВА), изменение индекса аугментации (ΔИА) и изменение соотношения систолического и диастолического индексов площади сердечного цикла (ΔИПС/ИПД) после проб в процентном отношении к исходной величине по общей формуле:
проба
покоя
покоя
ΔА(%)=(А-А)×100%/А,
где
ΔА(%) - изменение показателя артериальной ригидности: ΔСПВА, ΔИА, ΔИПС/ИПД после пробы с ФН и НТГ по отношению к этому же показателю, определенному в покое
проба
А - показатель артериальной ригидности после пробы с ФН или НТГ;
покоя
А - показатель артериальной ригидности в состоянии покоя,
причем в норме при пробе с ФН изменение ΔСПВА составляет от +15 до +25%, изменение ΔИА от+5 до +15%, изменение ΔИПС/ИПД составляет от +3 до +12%; в норме при пробе с НТГ изменение ΔСПВА составляет от -10 до -30%, изменение ΔИА соответственно от -30 до -50%, изменение ΔИПС/ИПД от +15 до +30%; тогда как чрезмерно повышенная более+25% при пробе с ФН и снижение более чем на -30% при пробе с НТГ или пониженная менее +15% при пробе с ФН или снижение менее чем на -10% при пробе с НТГ реакции: СПВА, ИА, ИПС/ИПД на нагрузку, равно как и отсутствие реактивности показателей около 0% характеризует нарушение артериальной ригидности.
Предлагаемый способ оценки артериальной ригидности (жесткости аорты) отличается тем, что после проведения неинвазивной артериографии (исследовании жесткости аорты) в покое применяются функциональные пробы: с физической нагрузкой и с нитроглицерином с последующей повторной оценкой показателей жесткости аорты после проб. Применение функциональных проб повышает точность, достоверность и объективность традиционного артериографического исследования и в целом дает возможность более точной и объективной оценки степени кардиоваскулярного риска у каждого конкретного пациента.
Отличительными признаками предлагаемого способа является не однократное традиционное проведение артериографического исследования, а трехкратное:
1) исходное - в покое;
2) сразу после пробы с физической нагрузкой (ФН) - тест 3-минутной ходьбы (дорожка Тредмил, 4 км/ч (3,0-3,5 MET));
3) через 3 минуты после медикаментозной пробы с нитроглицерином (НТГ) - прием 0,5 мг сублингвально.
Временной интервал между пробами составляет не менее 20 минут, что позволяет гемодинамическим параметрам вернуться к исходному уровню.
Изменение каждого из показателей СПВА, ИА и ИПС/ИПД после проб оценивается в процентном отношении к исходной величине по общей формуле:
проба
покоя
покоя
ΔА(%)=(A-А)×100%/А,
где ΔА(%) - изменение показателя после пробы с ФН и НТГ по отношению к этому же показателю, определенному в покое;
проба
А - показатель артериальной ригидности (жесткости аорты) после пробы с ФН или НТГ;
покоя
А - показатель жесткости аорты в состоянии покоя (исходная величина).
То есть в отношении каждого показателя предложенная формула конкретизируется следующим образом:
проба
покоя
покоя
ΔСПВА(%)=(СПВА-СПВА)×100%/СПВА;
проба
покоя
покоя
ΔИА(%)=(ИА-ИА)×100%/ИА;
проба
покоя
покоя
ΔИПС/ИПД(%)=(ИПС/ИПД-ИПС/ИПД)×100%/ИПС/ИПД.
Физиологическое обоснование пробы с ФН при исследовании жесткости аорты;
Проба с ФН рассматривается как эндотелийзависимая стимуляция артерий мышечного типа, причем даже более физиологичная, чем проба с реактивной гиперемией [8].
Отличительной особенностью интерпретации результатов исследования жесткости аорты после пробы с ФН по предлагаемой методике является следующее. В оценке функционального состояния крупных артерий эластического типа, в частности аорты, проба с ФН дает представление об эффективности регулирующей роли этого сосуда при интенсификации кровообращения [7]. Чем выше потенциальная способность аорты к сопротивлению избыточному центральному артериальному давлению и чем лучше ее демпфирующие свойства, тем более значительный уровень изменения СПВА будет наблюдаться при ФН.
Индуцированное ФН повышение ударного и минутного объемов крови, частоты сердечных сокращений, артериального давления в норме сопровождается увеличением СПВА, соразмерным интенсивности ФН [7]. Увеличение СПВА в данном случае характеризует степень целенаправленного компенсаторного повышения жесткости (тонуса) крупных артерий, необходимого для перемещения увеличенного объема крови в сосудистой системе, и связано, прежде всего, с положительным тонотропным действием симпатической нервной системы. Физиологическая адаптация к ФН включает в себя три принципиальных механизма, реализующихся одновременно: это увеличение минутного объема крови, повышение жесткости аорты и крупных артерий (тонического характера) и увеличение венозного возврата к сердцу (преодоление депонирования крови в мышцах путем увеличения градиента давления между артериями и венами, работы мышечного насоса) [7]. Можно предположить, что чем выше потенциальная способность аорты к сопротивлению избыточному центральному АД и чем лучше ее демпфирующие свойства, тем более значительный уровень ΔСПВА будет наблюдаться при ФН. Известно, что степень повышения СПВА в норме связана с мощностью ФН и уровнем повышения АД, однако увеличение этого показателя лимитировано биологическими возможностями сердечно-сосудистой системы. Диагностическое значение повышения СПВА при мышечной работе состоит в том, что ускорение кровотока обеспечивается резким возрастанием кинетической энергии сердечного выброса. Поэтому работа сердца по эффективному перемещению крови в сосудистой системе в этих условиях возможна лишь при увеличении ригидности крупных артериальных сосудов. Данная реакция носит транзиторный, функциональный характер и обеспечивает адекватный ответ сосудистой системы на ФН. Степень увеличения СПВА в этих условиях характеризует функциональные возможности крупных артерий в перестройке гемодинамики при мышечной работе.
У здоровых лиц, по данным наших исследований, проба с ФН в определенной мере увеличивает СПВА (от +15 до +25% от исходного уровня) и ИА (от +5 до +15% от исходного уровня), но не приводит к существенному изменению условий коронарной перфузии (ΔИПС/ИПД составляет от +3 до +12%). Чрезмерно повышенная (более +25%) или пониженная (менее +15%) реакция СПВА на нагрузку, равно как и отсутствие реактивности (около 0%) характеризует нарушение (повышение или понижение) артериальной ригидности:
1) ΔСПВА более 25%-характеризует повышенную реакцию СПВА на нагрузку, то есть чрезмерное транзиторное нарастание жесткости аорты в ответ на выполнение ФН, что может быть обусловлено эндогенными факторами, чрезмерным тонотропным ответом сосудистой стенки на симпатическую стимуляцию и является фактором значительного увеличения кардиоваскулярного риска в условиях психофизических нагрузок у таких пациентов;
2) ΔСПВА менее 15% - характеризует пониженную реакцию СПВА на нагрузку, то есть недостаточное транзиторное увеличение жесткости аорты, что означает недостаточность ее необходимой регулятивной роли при интенсификации кровообращения - может быть расценено как скрытое в покое нарушение механических свойств аорты;
3) ΔСПВА около 0% - характеризует резкое снижение реактивности аорты или ее полное отсутствие (гипо- или ареактивность), что соответствуют неудовлетворительной ее эластичности. Отсутствие прироста СПВА на ФН может быть обусловлено выраженными нарушениями механических свойств стенок аорты, не позволяющим ей реагировать на предъявляемое воздействие (ригидная аорта), а также нарастающей гиподинамией миокарда левого желудочка и слабым тонотропным ответом сосудистой стенки на симпатическую стимуляцию.
Физиологическое обоснование пробы с НТГ при исследовании жесткости аорты
Основным известным механизмом действия НТГ является эндотелийнезависимое расслабление миоцитов мелких артерий мышечного типа, приводящее к снижению периферического сосудистого сопротивления.
Отличительной особенностью интерпретации результатов исследования жесткости аорты после пробы с НТГ по предлагаемой методике является следующее. Эффект пробы с НТГ на изменение центральной артериальной ригидности связан с тем, что в результате снижения периферического сопротивления уменьшается общее сосудистое сопротивление и напряжение крупных магистральных артерий. Таким образом, влияние пробы с НТГ на ΔСПВА связано с эндотелийнезависимым расслаблением миоцитов мелких артерий мышечного типа, приводящим к снижению периферического и общего сосудистого сопротивления [13].
Тест с НТГ у здоровых лиц, по данным наших исследований, вызывает снижение СПВА от -10 до -30% от исходного уровня, ИА соответственно от -30 до -50%, а соотношение ΔИПС/ИПД незначительно изменяется в сторону увеличения за счет возрастания частоты сердечных сокращений и составляет от +15 до +30% от исходного уровня. Чрезмерно повышенная (более -30%) или пониженная (менее -10%) реакция СПВА - главного показателя жесткости аорты [1] - на тест с НТГ, равно как и отсутствие реактивности (около 0%) характеризует нарушение (повышение или понижение) функциональной реактивности ригидности аорты. В соответствии с этим:
1) ΔСПВА менее 30% - характеризует повышенную реакцию СПВА на тест с НТГ, то есть чрезмерное транзиторное снижение жесткости аорты в ответ на прием НТГ, что может быть обусловлено эндогенными факторами, в частности, это может быть обусловлено повышением чувствительности мышечного слоя сосудов к нитратам, развившимся вследствие адаптации гладких миоцитов к дефициту эндогенного NO [11];
2) ΔСПВА менее 10% - характеризует пониженную реакцию СПВА на тест с НТГ, то есть недостаточное транзиторное снижение жесткости аорты, что означает недостаточность ее необходимой регулятивной роли при резком снижении периферического сосудистого сопротивления. Такое состояние может быть связано со снижением чувствительности к нитратам гипоксемического или иного характера [10, 11], а так же избыточной жесткостью стенок аорты, не выявляемой в покое, и может быть расценено как скрытое в покое нарушение механических свойств аорты;
3) ΔСПВА около 0% - характеризует резкое снижение реактивности аорты или ее полное отсутствие (гипс- или ареактивность) на пробу с НТГ, что соответствуют неудовлетворительной ее эластичности. Отсутствие прироста СПВА при тесте с НТГ может быть обусловлено выраженными нарушениями механических свойств стенок аорты, не позволяющими ей реагировать на предъявляемое воздействие (ригидная аорта), а также развитием толерантности к нитратам различного, в том числе гипоксемического генеза, и слабым ответом сосудистой стенки на стимуляцию экзогенным оксидом азота - и является фактором значительного увеличения кардиоваскулярного риска у таких пациентов.
Технический результат изобретения - применение при исследовании артериальной ригидности функциональных проб с физической нагрузкой и нитроглицерином позволяет выявлять патологические изменения механических свойств аорты на ранних (доклинических) стадиях, повышает точность, достоверность и объективность традиционного артериографического исследования, что в целом дает возможность более точной и объективной оценки степени кардиоваскулярного риска у каждого конкретного пациента.
Сущность способа заключается в следующем. Оценку жесткости аорты проводят методом неинвазивной артериографии на артериографе TensioClinic TL1 ("TensioMed", Венгрия) или на другом подобном оборудовании. Пациента обследуют в положении сидя путем наложения манжеты с высокочувствительным пьезорезистивным датчиком, вмонтированным в манжету артериографа, на плечо. Определяют и анализируют основные характеристики артериальной ригидности: скорость распространения пульсовой волны в аорте (СПВА, м/с) и индекс аугментации (ИА, %), а также систолический и диастолический индексы площади сердечного цикла (ИПС и ИПД, %).
Сущность способа поясняется примерами
Клинический пример 1
В крупных эпидемиологических исследованиях продемонстрировано, что ведущей причиной летальности больных хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) являются сердечно-сосудистые осложнения [9]. У больных ХОБЛ в 2-3 раза увеличивается риск развития артериальной гипертензии и ишемической болезни сердца. В нескольких проспективных исследованиях показана ассоциация между снижением легочных функций, кардиоваскулярной заболеваемостью и смертностью [9]. Таким образом, пациенты с ХОБЛ являются одной из групп повышенного кардиоваскулярного риска и исследование артериальной ригидности в этой группе является весьма актуальным.
Обследовано 72 больных ХОБЛ и 25 здоровых добровольцев соответствующего пола и возраста. При исследовании артериальной ригидности у больных ХОБЛ в покое выявляются лица как с повышенной ригидностью аорты, так и с нормальными показателями (табл.1).
Таблица 1
Показатели непрямой артериографии в покое у больных ХОБЛ
Показатели
ХОБЛ I ст.
ХОБЛ II ст.
ХОБЛ III ст.
Контроль
СПВА, м/с
6,16±0,7
10,24±1,2**
7,5±1,8
6,2±1,1
ИА, %
-73,4±6,7***
-15,2±6,1***
-45,5±6,5
-40,9±8,1
ИПС/ИПД
0,945±0,05
0,984+0,15*
1,51±0,02***
0,862+0,15
Примечание: различия по сравнению с группой контроля достоверны: * - р<0,05, ** - р<0,01, *** - р<0,001.
Из представленных данных видно, что с оптимальным и нормальным уровнями СПВА оказались лица с начальными проявлениями ХОБЛ (I стадия) и с III стадией (далеко зашедшей) заболевания.
Различия между группами пациентов достаточно надежно удалось выявить в дальнейшем при проведении функциональной пробы с физической нагрузкой. Так, при проведении теста с ФН у пациентов с ХОБЛ I и III стадии выявлены достоверные различия в реакции аорты на предъявляемое воздействие (табл.2). Так, СПВА при нагрузке у больных с I стадией увеличивалась более заметно, чем у лиц контрольной группы, а у больных с III стадией - оставалась без существенной динамики.
Таблица 2
Показатели артериальной ригидности у пациентов с оптимальным в покое значением СПВА в зависимости от тяжести ХОБЛ и данных пробы с ФН
Показатели
ХОБЛ I ст.
ХОБЛ III ст.
Контроль
В покое
СПВА, м/с
5,9±0,7
4,83±1,2
6,2±1,1
ИА, %
-63,4±6,7*
-52,2±6,1
-40,9±8,1
ИПС/ИПД
0,945±0,05
1,21±0,15**
0,862±0,15
Проба с физической нагрузкой
Δ СПВА, %
+28,4±2,1***
-1,5±1,8***
+21,6±2,7
Δ ИА, %
+10,5±1,4***
-5,9±0,9
+10,9±4,8
Δ ИПС/ИПД
+18,9±6,7*
+67,4±5,8**
+7,2±2,4
Примечание: различия по сравнению с группой контроля достоверны: * - р<0,05, ** - р<0,01, *** - р<0,001.
ИА у больных с I стадией изменялся соответственно контрольной группе, а у больных с III стадией имело место снижение этого показателя. Существенные различия между больными 1 и 2 групп в реакции на ФН обнаруживались и по индексу ИПС/ИПД: у первых его нарастание превышало контрольный уровень в 2 раза, у вторых - почти в 10 раз, что свидетельствовало о резком ухудшении коронарной перфузии при тяжелом течении заболевания.
Таким образом, функциональное тестирование позволило выявить достоверные различия между группами пациентов, у которых СПВА в покое достоверно не различалась. На I стадии ХОБЛ реактивность аорты на ФН сохранена и даже адаптивно повышена, а для III стадии характерна ее ареактивность. Следовательно, "оптимальные" значения СПВА в покое при тяжелой ХОБЛ не соответствуют хорошей эластичности сосуда и его адекватной реакции на ФН.
Как видно из полученных результатов, использование функционального теста для исследования механических свойств аорты существенно дополняет возможности традиционного артериографического исследования. Так, среди больных с нормальными значениями жесткости аорты в покое при пробе с физической нагрузкой выявлены лица с патологически измененной (повышенной или пониженной) реакцией на нагрузку. Таким образом, использование функциональных проб позволяет выявить пациентов с нарушениями механических свойств аорты на ранних стадиях, когда в покое они еще не обнаруживаются. Использование функциональных проб существенно дополняет возможности традиционного артериографического исследования для диагностики кардиоваскулярного риска.
Клинический пример 2
В соответствии с докладом GINA (2002 г.) существенная роль в танатогенезе бронхиальной астмы (БА) принадлежит сердечно-сосудистым осложнениям, в развитии которых важное значение отводится комплексу факторов: нейрогуморальной активации, дисфункции эндотелия, тесно связанной с системным воспалением, гипоксией, метаболитами оксидативного стресса, кардиотоксическому эффекту симпатомиметиков и др. [12]. Таким образом, больные БА являются одной из групп повышенного кардиоваскулярного риска и исследование артериальной ригидности у таких пациентов является весьма актуальным.
Обследовано 58 больных БА и 25 здоровых добровольцев соответствующего пола и возраста. В период ремиссии у больных БА показатели жесткости аорты в покое соответствовали контрольному уровню (табл.3).
Таблица 3
Показатели артериальной ригидности больных БА по данным непрямой артериографии в покое и при пробе с нитроглицерином
Показатели
Среднетяжелая БА
Тяжелая БА
Контроль
В покое
СПВА, м/с
7,47±1,2**
10,5+1,3***
6,2±1,1
6,3±1,2°
6,1±1,05°°°
ИА, %
-25,1±8,2***
14,4±5,8***
-40,9±8,1
-38,6±6,7°
-54,3±7,8***,°°°
Проба с нитроглицерином
Δ СПВА, %
-14,8±2,8*
-53,1+2,3***
-21,9+3,1
-12,5±4,2*
-8,4±4,7*
Δ ИА, %
-38,6±5,0
-89,5+5,5***
-39,5±5,6
-25,2+7,1
-28,7+6,9
Примечание: В верхней строке показатели в период обострения БА, в нижней - в период ремиссии. Достоверность различий: * - между каждой из групп больных БА и контролем, ° - между периодом обострения и ремиссии: один значок - р<0,05, два - р<0,01, три - р<0,001.
В то же время реакция СПВА и ИА на нитроглицерин у больных БА хотя и соответствовала по направленности здоровым лицам, но при среднетяжелом течении заболевания была меньшей выраженности, а при тяжелом - достоверно сниженной. Общая тенденция к снижению чувствительности к нитратам у больных БА в период ремиссии скорее всего носит гипоксемический характер [8]. В период обострения тяжелой БА, напротив, выявляется усиленная реакция СПВА и ИА на прием НТГ, что может быть обусловлено повышением чувствительности гладких миоцитов к экзогенному оксиду азота. Таким образом, использование теста с НТГ для исследования механических свойств аорты существенно дополняет возможности традиционного артериографического исследования. Так, среди больных БА с нормальными значениями СПВА в стадии ремиссии при пробе с НТГ выявляются лица с патологически измененной реакцией на экзогенные нитраты.
Как видно из полученных результатов, использование функционального теста с нитроглицерином для исследования механических свойств аорты существенно дополняет возможности традиционного артериографического исследования. Так, среди больных с нормальными значениями артериальной ригидности в покое при пробе с НТГ выявлены лица с патологически измененной (повышенной и пониженной) реакцией на медикаментозное воздействие. Таким образом, использование функциональной пробы с НТГ позволяет выявить пациентов с нарушениями механических свойств аорты на ранних стадиях, когда в покое они еще не обнаруживаются.
Итак, предлагаемый способ комплексной оценки артериальной ригидности с применением функциональных проб с физической нагрузкой и нитроглицерином позволяет выявлять патологические изменения механических свойств аорты (артериальной ригидности) на ранних (доклинических) стадиях, повышает точность, достоверность и объективность традиционного артериографического исследования, что в целом дает возможность более точной и объективной оценки степени кардиоваскулярного риска у каждого конкретного пациента.
Источники информации
1. Laurent S., Cockcroft J., Van Bortel L., et al. the European Network for Non-invasive Expert consensus document on arterial stiffness: methodological issues and, clinical applications Eur. Heart J., 2006; 27(21): 2588-2605.
2. Laurent S., Katsahian S., Fassot C., and all. Aortic stiffness is an independent predictor of fatal stroke in essential hypertension. Stroke 2003; 34 (5): 1203-6.
3. Illyes M. A new and fast screening method for complex hemodynamical parameters and arterial stiffness noninvasively with a simple arm cuff TensioMed Ltd, Budapest, Hungary. American Journal of Hypertension 2005. 18, 5, 2 P - 17.
4. Arteriograph TensioClinic and its program TensioClinic. User's manual. Early diagnosis of arteriosclerosis, http://www.tensiomed.com/eng/tclin.
5. Lannert A. The importance of arterial stiffness measurement. TensioMed Arteriograph. Hungarian Arterial Stiffness Society. Budapest. - 2007; 32p.
6. Гельцер Б.И., Савченко С. В., Котельников В.Н., Плотникова И.В. Комплексная оценка вазомоторной функции сосудистого эндотелия у больных с артериальной гипертензией. Кардиология 2004; №4: 24-28.
7. Карпман В.Л. Сердечно-сосудистая система и транспорт кислорода при мышечной работе. В: Сб., посвящ. 25-летию каф. спорт. медицины им. проф. В.Л.Карпмана. РГАФК. M. 1994. 12-39.
8. Демченко Е.А., Вахрамеева Н.В., Бутомо М.И. и др. Выявление эндотелиальной дисфункции у больных стенокардией напряжения: сравнение теста с физической нагрузкой и пробы с реактивной гиперемией. Вестник аритмологии 2006, № 1:33-38
9. Sin D.D., Wu L., Man S.F.P. The Relationship Between Reduced Lung Function and Cardiovascular Mortality: A Population-Based Study and a Systematic Review of the Literature Chest, 2005; 127(6): 1952-1959.
10. Манак Н.А, Козич И.А., Карпова И.С. Патогенетические механизмы толерантности к нитратам и возможные пути коррекции. Кардиология СНГ. 2003; 5: 26-29.
11. Блажко В.И., Ефимов В.В., Бондарь Т.Н., Талалай И.В. Роль окиси азота в реакции адаптации к гипоксии у больных хроническими обструктивными заболеваниями легких. Укр. Тер. журнал. 2005; 2: 52-55.
12. Schanen J.G., Iribarren C., Shahar E. and all. Asthma and incident cardiovascular disease: the Atherosclerosis Risk in Communities Study. Thorax, 2005; 60(8): 633-638.
13. Раuса A.L., Kon N.D., O'Rourke M.F. Benefit of glyceryl trinitrate on arterial stiffness is directly due to effects on peripheral arteries. Heart, 2005; 91: 1428-1432.