VEGF-НЕЙТРАЛИЗИРУЮЩИЕ ПРОЛЕКАРСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ОФТАЛЬМОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

1. Фармацевтическая композиция для лечения одного или более офтальмологических заболеваний, содержащая один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов и VEGF-нейтрализующее пролекарство, где пролекарство содержит ковалентно связанную VEGF-нейтрализующую биологически активную составляющую.
2. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что VEGF-нейтрализующее пролекарство представляет собой пролекарство, связанное с носителем.
3. Фармацевтическая композиция по п. 2, отличающаяся тем, что носителем в пролекарстве, связанном с носителем, является гидрогель.
4. Фармацевтическая композиция по п. 2 или 3, отличающаяся тем, что носителем является гидрогель на основе ПЭГ.
5. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что лечение включает внутриглазное введение пролекарства.
6. Фармацевтическая композиция по п. 5, отличающаяся тем, что внутриглазное введение пролекарства осуществляется путем внутриглазной инъекции.
7. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 2, отличающаяся тем, что пролекарство, содержащееся в фармацевтической композиции, имеет концентрацию от 5 до 200 мг пролекарства/мл фармацевтической композиции.
8. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 2, отличающаяся тем, что композиция содержит от 8 до 80 массовых процентов VEGF-нейтрализующей биологически активной составляющей на основе общей массы пролекарства.
9. Фармацевтическая композиция по п. 6, отличающаяся тем, что инъекция осуществляется в объеме инъекции в интервале от 10 до 200 мкл на инъекцию.
10. Фармацевтическая композиция по п. 5 или 6, отличающаяся тем, что период времени между двумя внутриглазными введениями VEGF-нейтрализующего пролекарства составляет по меньшей мере 1 месяц.
11. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 2, отличающаяся тем, что VEGF-нейтрализующее пролекарство содержит в связанной форме биологически активную составляющую, выбранную из группы лекарственных средств, включающей антисмысловую РНК, антисмысловую ДНК, рибозмы или PHKi молекулы, нацеленные на VEGF нуклеиновую кислоту; анти-VEGF аптамеры, анти-VEGF антитела, фрагменты анти-VEGF антител, дарпины и растворимые VEGF рецепторы-ловушки, которые предотвращают связывание VEGF с его родственным рецептором; антисенсы, рибозимы, и PHKi молекулы, нацеленные на нуклеиновую кислоту VEGF родственного рецептора (VEGFR); анти-VEGFR аптамеры или анти-VEGFR антитела, которые связываются с VEGFR родственным рецептором; фрагменты анти-VEGFR антител, которые связываются с VEGFR родственным рецептором, и VEGFR тирозинкиназные ингибиторы.
12. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 2, отличающаяся тем, что VEGF-нейтрализующее пролекарство содержит в связанной форме биологически активную составляющую, выбранную из группы, содержащей ранибизумаб, бевацизумаб, пегаптаниб, афлиберцепт, МР0112, KH902, ESBA1008, AL 39324, ALG-1001, и бевазираниб и/или их фрагменты.
13. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 2, отличающаяся тем, что VEGF-нейтрализующее пролекарство содержит в связанной форме ранибизумаб.
14. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что VEGF-нейтрализующее пролекарство содержит составляющую формулы (F-i):
где D представляет собой ранибизумаб;
пунктирные линии показывают присоединение к носителю или необязательной спейсерной составляющей;
4
4a
4
4
4a
5
5a
5
5a
4
4a
4
4a
6
6
4
4a
4
4a
4
4a
X представляет собой C(RR); N(R); О; C(RR)-C(RR); C(RR)-C(RR); C(RR)-N(R); N(R)-C(RR); C(RR)-O; или O-C(RR);
1
X представляет собой С; или S(O);
2
7
7a
7
7a
8
8a
X представляет собой C(R, R); или C(R, R)-C(R, R);
1
la
2
2a
3
3a
4
4a
5
5a
6
7
7a
8
8a
1-4
R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R независимо выбираются из группы, состоящей из Н; и С алкила;
la
4a
la
5a
4a
5a
4a
5a
7a
8a
необязательно, одна или более пар R/R, R/R, R/R, R/R, R/R образуют химическую связь;
1
1a
2
2a
4
4a
5
5a
7
7a
8
8a
3-7
необязательно, одна или более пар R/R, R/R, R/R, R/R, R/R, R/R соединяются вместе с атомом, к которому они присоединены, с образованием С циклоалкила; или 4-7-членного гетероциклила;
1
4
1
5
1
6
4
5
7
8
2
3
необязательно, одна или более пар R/R, R/R, R/R, R/R, R/R, R/R соединяются вместе с атомом, к которому они присоединены, с образованием кольца А;
3
3a
необязательно, R/R соединяются вместе с атомом, к которому они присоединены, с образованием 4-7-членного гетероцикла;
3-10
А выбирается из группы, состоящей из фенила; нафтила; инденила; инданила; тетралинила; С циклоалкила; 4-7-членного гетероциклила; и 8-11-членного гетеробициклила;
3
3a
3
необязательно, составляющая формулы (F-i) далее замещена, при условии, что водород, отмеченный звездочкой, в формуле (F-i) не замещен заместителем, и что R и R каждый независимо друг от друга представляет собой Н или соединены с N через SP-гибридизированный атом углерода.
1
15. Фармацевтическая композиция по п. 14, отличающаяся тем, что X представляет собой С.
16. Фармацевтическая композиция по п. 14 или 15, отличающаяся тем, что VEGF-нейтрализующее пролекарство содержит составляющую формулы (f-ii)
где пунктирные линии показывают присоединение к носителю;
1
la
2
2a
3
3a
2
R, R, R, R, R, R, X и D применяются, как определено в п. 14;
10
1-6
R выбираются из Н и C алкила;
0
SP представляет собой спейсерную составляющую;
3
3a
3
и где составляющая формулы (F-ii) необязательно далее замещена, при условии, что водород, отмеченный звездочкой в формуле (F-ii), не замещен заместителем, и что R и R каждый независимо друг от друга представляет собой Н или соединены с N через SP-гибридизированный атом углерода.
1
la
17. Фармацевтическая композиция по п. 14 или 15, отличающаяся тем, что предпочтительно R и R оба представляют собой Н.
18. Фармацевтическая композиция по п. 14 или 15, отличающаяся тем, что VEGF-нейтрализующее пролекарство содержит составляющую формулы (F-iiia) или (F-iiib):
где пунктирные линии показывают присоединение к носителю;
2
2a
3
3a
7
7a
8
8a
2
R, R, R, R, R, R, R, R, X и D применяются, как определено в п. 11;
10
0
R и SP применяются, как определено в п. 16;
3
3a
3
и где составляющая формулы (F-iiia) или (F-iiib) необязательно далее замещена, при условии, что водород, отмеченный звездочкой в формуле (F-iiia) и (F-iiib), не замещен заместителем, и что R и R каждый независимо друг от друга представляет собой Н или соединены с N через SP-гибридизированный атом углерода.
19. Фармацевтическая композиция по п. 14 или 15, отличающаяся тем, что VEGF-нейтрализующее пролекарство содержит составляющую формулы (F-iva) или (F-ivb):
где пунктирные линии показывают присоединение к носителю;
3
3a
R и R применяются, как определено в п. 14;
10b
1-6
R представляет собой C алкил;
3
3a
3
и где составляющая формулы (F-iva) или (F-ivb) необязательно далее замещена, при условии что водород, помеченный звездочкой, не замещен заместителем, и что R и R каждый независимо друг от друга представляет собой Н или соединены с N через SP-гибридизированный атом углерода.
3
3a
20. Фармацевтическая композиция по п. 14 или 15, отличающаяся тем, что R представляет собой Н, и R представляет собой метил.
3
3a
21. Фармацевтическая композиция по п. 14 или 15, отличающаяся тем, что Rи R оба представляют собой Н.
3
3a
22. Фармацевтическая композиция по п. 14 или 15, отличающаяся тем, что R представляет собой Н, и R представляет собой метил.
23. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что офтальмологическим заболеванием является заболевание, связанное с глазной неоваскуляризацией.
24. Фармацевтическая композиция по п. 23, отличающаяся тем, что внутриглазная неоваскуляризация представляет собой офтальмологическое заболевание, выбранное из группы, включающей неоваскуляризацию диска зрительного нерва, неоваскуляризацию радужной оболочки глаз, неоваскуляризацию сетчатки, неоваскуляризацию сосудистой оболочки глаза, неоваскуляризацию роговицы, неоваскуляризацию стекловидного тела, глаукому, поверхностный диффузный сосудистый кератит, птеригиум, отек желтого пятна, дегенерацию желтого пятна, связанную с возрастом дегенерацию желтого пятна, диабетическую ретинопатию, диабетическую ретинальную ишемию, диабетический отек желтого пятна, васкулярную ретинопатию, дегенерацию сетчатки, ретролентальную фиброплазию, ретинобластому, ретролентальную фиброплазию при дегенерации желтого пятна, неоваскуляризацию роговичного трансплантата, окклюзию центральной вены сетчатки, патологическую миопию, опухоли глаз, увеит, воспалительные заболевания глаз и пролиферативную витреоретинопатию.
25. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 2, отличающаяся тем, что фармацевтическая композиция дополнительно содержит одно или более лекарственных средств в его/их свободной форме, выбранных из группы, включающей антисмысловую РНК, антисмысловую ДНК, рибозмы или PHKi молекулы, нацеленные на VEGF нуклеиновую кислоту; анти-VEGF аптамеры, анти-VEGF антитела, фрагменты анти-VEGF антител, дарпины, антикалины, липокалины и растворимые VEGF рецепторы-ловушки, которые предотвращают связывание VEGF с его родственным рецептором; антисенсы, рибозимы, и PHKi молекулы, нацеленные на нуклеиновую кислоту VEGF родственного рецептора (VEGFR); анти-VEGFR аптамеры или анти-VEGFR антитела, которые связываются с VEGFR родственным рецептором; фрагменты анти-VEGFR антител, которые связываются с VEGFR родственным рецептором, и VEGFR тирозинкиназные ингибиторы.
26. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 2, отличающаяся тем, что фармацевтическая композиция дополнительно содержит одно или более пролекарств, где одно или более пролекарств содержат в связанной форме биологически активную составляющую, выбранную из группы, включающей антисмысловую РНК, антисмысловую ДНК, рибозмы или PHKi молекулы, нацеленные на VEGF нуклеиновую кислоту; анти-VEGF аптамеры, анти-VEGF антитела, фрагменты анти-VEGF антител, дарпины, антикалины, липокалины и растворимые VEGF рецепторы-ловушки, которые предотвращают связывание VEGF с его родственным рецептором; антисенсы, рибозимы, и PHKi молекулы, нацеленные на нуклеиновую кислоту VEGF родственного рецептора (VEGFR); анти-VEGFR аптамеры или анти-VEGFR антитела, которые связываются с VEGFR родственным рецептором; фрагменты анти-VEGFR антител, которые связываются с VEGFR родственным рецептором, и VEGFR тирозинкиназные ингибиторы.