Способ прогнозирования значений индекса атерогенности у стажированных работающих, экспонированных ртутью
METHOD FOR ATHEROGENICITY INDEX PREDICTION FOR TRAINED WORKERS EXPOSED TO MERCURY

Предлагаемое изобретение относится к области медицины, а именно к терапии и профессиональной патологии, и может быть использовано для прогнозирования значений индекса атерогенности через 4-5 лет у стажированных работающих, экспонированных ртутью, без признаков патологии нервно-психической сферы.
Нарушения липидного обмена являются важным фактором риска развития и прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний. Согласно национальным рекомендациям по артериальной гипертонии (АГ) 2010, 2013 гг., к факторам, определяющим общий суммарный риск развития сердечно-сосудистых осложнений, относятся общий холестерин (ОХ), холестерин липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП), холестерин липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП), триглицериды [1, 2]. Однако для интегральной характеристики липидного спектра плазмы крови в клинической практике известен ряд индексных показателей, отражающих отношение атерогенных липопротеинов к антиатерогенным. Наиболее простым и в то же время высокоинформативным показателем является индекс атерогенности (ИА). У здоровых мужчин 20-30 лет ИА достигает примерно 2,5 ед., у мужчин 40-60 лет без клинических проявлений атеросклероза величина коэффициента составляет 3-3,5 ед., а у лиц с ишемической болезнью сердца (ИБС) - больше 4, достигая нередко 5-6 ед. и более [3]. Его определение актуально для оценки и прогнозирования риска развития наиболее распространенных хронических заболеваний сердечно-сосудистой системы: атеросклероза, АГ, ИБС, ожирения, метаболического синдрома и др. Также установлена высокая прогностическая значимость ИА в отношении риска смерти от основных заболеваний, связанных с атеросклерозом (ИБС и мозговых инсультов) [4]. Результаты последних исследований доказали, что у лиц с АГ наиболее чувствительным среди показателей липидного спектра сыворотки крови, имеющим значение в структурно-функциональной перестройке левого желудочка при данной патологии, является ИА [5]. Данный показатель выступает также в качестве фактора риска кардиоваскулярных осложнений. При этом низким считается риск при его значениях от 2,0 до 2,9, средним - от 3,0 до 4,9, высоким - более 5.
В настоящее время большое значение придается определению факторов суммарного сердечно-сосудистого риска, представляющего собой обобщенное значение сочетания тех или иных факторов риска (ФР), показывающее уровень прогнозируемого риска развития смертельных и несмертельных сердечно-сосудистых осложнений, выраженный в процентах [6]. Считается, что, зная основные ФР сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), можно определить унифицированное значение - уровень общего риска развития сердечно-сосудистых осложнений для каждого индивидуума. Например, у мужчины 55 лет, обратившегося к врачу по поводу артериальной гипертонии (160/100 мм рт.ст.), уровень прогнозируемого сердечно-сосудистого риска составляет 4%, однако при учете двух ФР (а именно: курения и уровня общего ХС - 5,6 ммоль/л) выясняется, что суммарный риск развития сердечно-сосудистых осложнений увеличивается до 10%. Определение суммарного значения прогнозируемого риска сердечно-сосудистых осложнений позволяет также разработать тактику ведения больного: применение только немедикаментозной коррекции, назначение одного препарата или многокомпонентное лечение. Кроме того, прогнозирование развития возможных сердечно-сосудистых осложнений способствует повышению мотивации пациента к выполнению врачебных рекомендаций. Использование этого метода позволяет наглядно продемонстрировать больному его индивидуальный риск на данный момент и в возрасте 60 лет. Это особенно важно для людей молодых, но с уже имеющимся неблагоприятным профилем риска [7, 8]. На сегодняшний день определены целевые уровни около 10 основных ФР [9]. Показатели липидного обмена, в том числе ИА, входят в их состав. При этом целевым уровнем индекса атерогенности как ФР ССЗ, рекомендованным Европейским обществом кардиологов (European Guidelineson Cardiovascular Disease Prevention, 2007), считается значение меньше 3 [7, 8].
К факторам, обладающим модифицирующим влиянием на показатели липидного обмена, относятся также химические соединения. Одним из них является ртуть, обладающая широким спектром токсического воздействия на организм человека. Одним из неспецифических проявлений длительного воздействия данного токсиканта, отмечающимся среди работающих без признаков интоксикации ртутью, являются атеросклеротические явления и гипертоническая болезнь [10]. Также установлено, что высокое содержание ртути в волосах ассоциировано с увеличением прогрессирования атеросклероза и риска ССЗ [11]. Показана роль ртути в развитии атеросклероза и в условиях in vitro [12]. Установлена потенциальная роль данного токсиканта в качестве риска развития ССЗ в когортных исследованиях факторов риска ишемической болезни сердца [13, 14, 15] среди дантистов, имеющих профессиональный контакт с ртутью [16], а также среди рабочих, экспонированных ртутью [17]. Хроническое воздействие ртути вызывает у работающих изменение показателей обмена холестерина проатерогенной направленности, максимально выраженное при контакте с токсикантом в период с 5 до 9 лет. В первую очередь данные изменения касаются фракций холестерина высокой и низкой плотности и ИА [18, 19].
Прогнозирование ИА обеспечит раннее выявление и коррекцию факторов риска раннего развития атеросклероза у стажированных работающих, что будет способствовать своевременной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний.
Наиболее простым и высокоинформативным из существующих способов определения ИА является предложенная А.Н. Климовым его оценка, основанная на расчете соотношения общего холестерина и холестерина липопротеинов высокой плотностипо формуле: ИА = (ОХ - ХС ЛПВП) / ХС ЛПВП [3, 4, 20].
Однако данный способ позволяет определить ИА на момент обследования, но не позволяет провести прогнозирование в его изменении через определенный период времени.
Задачей, на решение которой направлено заявляемое изобретение, является прогнозирование изменений индекса атерогенности с учетом индивидуальной экспозиционной нагрузки у стажированных работающих в условиях экспозиции ртутью за период работы во вредных условиях. Технический результат заключается в повышении достоверности и объективности оценки изменений сердечно-сосудистой системы у стажированных работающих в условиях экспозиции ртутью за счет учета показателя уровня индивидуальной экспозиционной нагрузки за период работы во вредных условиях на момент обследования.
Задача решается путем расчета прогнозируемого значения ИА на основе исходных данных уровня индекса атерогенности, экспозиционной нагрузки ртутью и возраста обследуемого на прогнозируемый период.
Способ осуществляется следующим образом: у пациента натощак производят забор крови из локтевой вены с помощью вакуумных систем с активатором свертывания крови для получения сыворотки. Определяют уровень общего холестерина и холестерина липопротеидов высокой плотности в сыворотке крови, рассчитывают индекс атерогенности:
ИА = ОХ - ХС ЛПВП) / ХС ЛПВП,
где ИА - индекс атерогенности;
ОХ - уровень общего холестерина в ммоль/л;
ХС ЛПВП - уровень холестерина липопротеинов высокой плотности в ммоль/л;
1
Далее рассчитывают экспозиционную нагрузку ртутью за период работы во вредных условиях труда, а также возраст через 4-5 лет от текущего момента. Расчет уровня индивидуальной экспозиционной нагрузки за период работы во вредных условиях на момент обследования (НАГРУЗКА, мг) проводился в соответствии с «Руководством по гигиенической оценке факторов рабочей среды и трудового процесса» [21, 22] по следующей формуле:
1
НАГРУЗКА = Q×b×nd×Ci,
3
где Q (м) - среднее значение в процессе трудового стажа вдыхаемого воздуха для каждой профессии;
b - коэффициент, позволяющий оценивать негативные эффекты химических веществ различных классов опасности;
nd - коэффициент сменности в зависимости от производственно-профессиональной принадлежности работника и режима работы предприятия;
3
Ci (мг/м) - суммированные годовые концентрации токсиканта для каждого i-го периода трудового стажа в определенной профессии;
i - продолжительность трудового стажа (i=1, 2, …, m).
Полученные результаты обследования пациента подставляют в уравнение, полученное методом множественной нелинейной регрессии с прямой пошаговой процедурой включения признаков:
1
1
2
2
2
2
2
У = 9,656572 + 0,085618 × ИА + 0,022347 × НАГРУЗКА - 0,268078 × ВОЗР + 0,002611 × ВОЗР,
где У - прогнозируемое значение индекса атерогенности через 4-5 лет,
9,656572 - константа;
0,085618; 0,02234; 0,268078; 0,002611 - коэффициенты предикторов;
1
ИА - значение индекса атерогенности на момент обследования;
1
НАГРУЗКА - уровень индивидуальной экспозиционной нагрузки за период работы во вредных условиях на момент обследования (мг);
2
ВОЗР - рассчитанный возраст на прогнозируемый момент (возраст на момент обследования + 4-5 лет) (лет).
Способы прогнозирования значений индекса атерогенности через 4-5 лет у стажированных работающих в условиях экспозиции ртутью в научно-медицинской и патентной литературе не обнаружены, таким образом, предлагаемый способ соответствует критериям изобретения «Новизна».
Использование математического метода, совокупности таких показателей, как исходное значение индекса атерогенности, экспозиционная нагрузка ртутью и возраст, позволило получить новый результат, который явным образом не следует из известного уровня техники. Таким образом, заявленное изобретение соответствует критерию «Изобретательский уровень».
Предлагаемый способ был разработан в ходе 2-кратного с интервалом 4-5 лет обследования стажированных работников, экспонированных на своем рабочем месте парами металлической ртути. Всего обследовано 77 человек, которые были разделены на группы в зависимости от стажа на момент обследования: I группа - 5-9 лет, II группа - 10-15 лет, III группа - 15 и более лет. У всех лиц были изучены показатели липидограммы в сыворотке крови на момент обследования и рассчитана экспозиционная нагрузка ртутью. Общий холестерин определяли в свежих образцах сыворотки крови (10 мкл) ферментативным колориметрическим методом, используя тест CHOLESTEROL liquicolor (HUMAN, Германия). Холестерин выделяли после ферментативного гидролиза и окисления. Образующаяся в результате этих реакций перекись водорода взаимодействует под действием пероксидазы с 4-аминофеназоном и фенолом с образованием окрашенного продукта - хинонимина, интенсивность окраски которого прямо пропорциональна концентрации холестерина в пробе. Измерение оптической плотности осуществляли против холостой пробы по реагенту при 37°С и длине волны 546 нм на биохимическом анализаторе («Labio 2000», Китай). Расчет концентрации производили с учетом содержания холестерина в стандарте - 5,17 ммоль/л. За референтный интервал принимали интервал до 5,2 ммоль/л. Контроль качества осуществляли с помощью аттестованных контрольных сывороток.
Для определения концентрации ХС ЛПВП использовали образцы сыворотки крови в количестве 10 мкл. Количественное определение ХС ЛПВП состояло из двух стадий: первая стадия - удаление из зоны реакции хиломикронов, холестерина ЛПОНП и холестерина ЛПНП под действием ферментов (холистеринэстераза, холестериноксидаза, каталаза, аскорбатоксидаза); вторая стадия - определение ХС ЛПВП широко распространенным ферментативным методом с применением специфичных для ХС ЛПВП поверхностно-активных веществ (пероксидаза, 4-аминофеназон). Измерение оптической плотности осуществляли против холостой пробы по реагенту при 37°С и длине волны 546 нм на биохимическом анализаторе («Labio 2000», Китай). Расчет концентрации производили с учетом содержания холестерина в калибраторе. За нижний референтный интервал принимали концентрацию ХС ЛПВП 0,9 ммоль/л. Контроль качества осуществляли с помощью аттестованных контрольных сывороток.
1
Далее рассчитывали значение ИА на момент обследования отношением суммы атерогенных фракций холестерина к неатерогенным: ИА = (ОХ - ХС ЛПВП) / ХС ЛПВП. За референсный принимали интервал от 2 до 4.
Установлено, что статистически значимые различия в когортных исследованиях у лиц, экспонированных ртутью, отмечаются при интервале между обследованиями не менее 4-5 лет.
С помощью множественной нелинейной регрессии с прямой пошаговой процедурой включения признаков получили уравнение, выражающее связь переменной (предсказываемое значение индекса атерогенности) с показателями, рассматриваемыми в качестве предикторов: уровень индекса атерогенности на момент обследования, значение экспозиционной нагрузки на момент обследования, рассчитанный возраст обследуемого к прогнозируемому моменту:
1
1
2
2
2
2
2
У = 9,656572 + 0,085618 × ИА + 0,022347 × НАГРУЗКА - 0,268078 × ВОЗР + 0,002611 × ВОЗР,
где У - прогнозируемое значение индекса атерогенности;
9,656572 - константа;
0,085618; 0,02234; 0,268078; 0,002611 - коэффициенты предикторов;
1
ИА - значение индекса атерогенности на момент обследования;
1
НАГРУЗКА - уровень индивидуальной экспозиционной нагрузки за период работы во вредных условиях на момент обследования (мг);
2
ВОЗР - рассчитанный возраст на прогнозируемый момент (возраст на момент обследования + 4-5 лет) (лет).
2
R=0,58391176 R=0,34095294 F(4,49)=6,3374 р<,00034 Std. Error: 1,1391 Статистические характеристики изучаемых групп представлены в таблице 1, которая включает следующие данные по показателям: медиану (Me), 25-й и 75-й процентили (Q25-Q75).
Оценка эффективности диагностики
Пример 1. Пациент Д., мужчина 33 года, аппаратчик, стаж работы в контакте с парами металлической ртути 8 лет. ОХ - 4,88 (норма), ХС ЛПВП - 0,88 (ниже референсного значения на 2%), ХС ЛПНП - 3,44 (норма). На момент обследования ИА - 4,56, экспозиционная нагрузка ртутью - 0,599 мг.
Рассчитываем прогнозируемое значение ИА через 4 года:
2
2
2
У=9,656572+0,085618×4,56+0,022347×0,599-0,268078×37+0,002611×37=5,1
Значение индекса атерогенности через 4 года составило 5,3. Отклонение прогнозирумого уровня ИА от фактического составило 3,9%.
Заключение: На момент обследования показатели липидограммы (ОХ, ХС ЛПВП, ХС ЛПНП) находятся в пределах референсных значений, кроме ХС ЛПВП, концентрация которого на 2% находится ниже нормативного уровня. В то же время значение индекса атерогенности на момент обследования превышает референсную границу. Прогнозирование индивидуального уровня данного показателя свидетельствует о дальнейшем его росте и увеличении риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, несмотря на молодой возраст, что требует проведения лечебно-профилактических мероприятий.
Пример 2. Пациент А., мужчина 42 года, аппаратчик, стаж работы в контакте с парами металлической ртути 17 лет. ОХ - 4,3 (норма), ХС ЛПВП - 1,3 (норма), ХС ЛПНП - 2,64 (норма). На момент обследования ИА - 2,31, экспозиционная нагрузка ртутью - 5,132 мг.
Рассчитываем прогнозируемое значение ИА через 4 года:
2
2
2
У=9,656572+0,085618×2,31+0,022347×5,132-0,268078×46+0,002611×46=3,89
Значение индекса атерогенности через 4 года составило 3,27. Отклонение прогнозирумого уровня ИА от фактического составило 18%.
Заключение: На момент обследования все показатели липидограммы (ОХ, ХС ЛПВП, ХС ЛПНП, ИА) находятся в пределах референсных значений. Прогнозирование индивидуального уровня индекса атерогенности свидетельствует о его росте, не достигающем значений референсного уровня, но приближающемся к верхней границе. Учитывая возраст обследуемого, необходим контроль за состоянием показателей липидного обмена и проведением профилактических мероприятий, направленных на предотвращение развития атеросклероза.
Пример 3. Пациент П., мужчина 27 лет, начальник смены, стаж работы в контакте с парами металлической ртути 3 года. ОХ - 4,15 (норма), ХС ЛПВП - 1,05 (норма), ХС ЛПНП - 2,55 (норма). На момент обследования ИА - 2,95, экспозиционная нагрузка ртутью - 0,210 мг.
Рассчитываем прогнозируемое значение ИА через 4 года:
2
2
2
У=9,656572+0,085618×2,95+0,022347×0,210-0,268078×31+0,002611×31=4,6
Значение индекса атерогенности через 4 года составило 4,22. Отклонение прогнозирумого уровня ИА от фактического составило 9%.
Заключение: На момент обследования все показатели липидограммы (ОХ, ХС ЛПВП, ХС ЛПНП, ИА) находятся в пределах референсных значений. Прогнозирование индивидуального уровня индекса атерогенности свидетельствует о его увеличении, превышающем значения референсного уровня. Требуется контроль за состоянием показателей липидного обмена и проведением профилактических мероприятий, направленных на предотвращение развития атеросклероза.
Литература
1. Национальные рекомендации по диагностике и лечению артериальной гипертензии // Системные гипертензии - 2010. - №3. - С. 5-26.
2. Диагностика и лечение артериальной гипертонии. Клинические рекомендации. Москва, 2013. - 64 с.
3. Климов А.Н. Атеросклероз // Превентивная кардиология. Руководство / Под ред. Г.И. Косицкого - М.: Медицина, 1987. - С. 239-316.
4. Климов А.Н., Никульчева Н.Г. Обмен липидов и липопротеидов и его нарушения. - СПб: Питер Ком, 1999 г. - 512 с.
5. Маковеева Е.А. Индекс атерогенности как интегральный показатель поражения органа мишени (сердца) при гипертонической болезни // Universum: Медицина и фармакология: электрон. научн. журн. 2013. №1 (1). URL: http://7universum.com/ru/med/archive/item/322.
6. Мамедов М.Н., Чепурина Н.А. Суммарный сердечно-сосудистый риск: от теории к практике. Пособие для врачей / под редакцией академика РАМН Р.Г. Оганова. - Москва, 2007. - 40 с.
7. European Guidelines of CVD prevention in clinical practice. 3rd edition. Europ. J. of CV Prevention& Rehabilitation. 2003; 10 (Supp 1): S1-S78.
8. Conroy R.M., Pyorala K., Fitzgerald A.P. et al. Estimation of ten-year risk of fatal cardiovascular disease in Europa: the SCORE project. Eur. heart J. 2003; 24: 987-1003.
9. De Backer G., Ambrosioni E., Borch-Johnsen K., Brotons C. et al. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Third Joint Task Force of European and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice. Eur7 heart J. 2003; 24: 1601-1610.
10. Катаманова E.В. Нарушения функциональной активности мозга при профессиональном воздействии нейротоксикантов: автореф. дис … д-ра мед. наук. - Иркутск, 2012. - 47 с.
11. Mercury accumulation and accelerated progression of carotid atherosclerosis: a population-based prospective 4-year follow-up study in men in eastern Finland. / J.T. Salonen, K. Seppänen, T.A. Lakka et al. // Atherosclerosis. - 2000. - Vol. 148, №2. - P. 265-273.
12. Lund B.O., Miller D.M., Woods J.S. Studies on Hg(II)-induced H2O2 formation and oxidative stress in vivo and in vitro in rat kidney mitochondria // Biochem. Pharmacol. - 1993. - Vol. 45, №10. - P. 2017-2024.
13. Combined heat and mental stress alters neurovascular control in humans / J.C. Klein, C.G. Crandall, R.M. Brothers, J.R. Carter // J. Appl. Physiol. - 2010. - Vol. 109, №6. - P. 1880-1806.
14. Fish oil-derived fatty acids, docosahexaenoic acid and docosapentaenoic acid, and the risk of acute coronary events: the Kuopio ischaemic heart disease risk factor study. / T. Rissanen, S. Voutilainen, K. Nyyssönen et al. // Circulation. - 2000. - Vol. 102, №22. - P. 2677-2679.
15. Mercury, fish oils, and risk of acute coronary events and cardiovascular disease, coronary heart disease, and all-cause mortality in men in Eastern Finland. / J.K. Virtanen, S. Voutilainen, Т.Н. Rissanen et al. // Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology. - 2005. - Vol. 25, №1. - P. 228-233.
16. Mercury and the risk of coronary heart disease in men. / K. Yoshizawa, E.B. Rimm, J.S. Morris et al. // The New England Journal of Medicine. - 2002. - Vol. 347, №22. - P. 1755-1760.
17. Андреева O.K. Неврологические аспекты отдаленного (постконтактного) периода профессиональной хронической ртутной интоксикации: автореф. дис. канд. мед. наук. - Иркутск, 2007. - 23 с.
18. Кудаева И.В., Бударина Л.А. Динамическое исследование липидного обмена у рабочих, контактирующих с ртутью // Фундаментальные исследования. - 2012. - №5-1. - С. 52-57.
19. Кудаева И.В., Бударина Л.А. Изменение биохимических показателей при воздействии паров металлической ртути // Бюллетень Восточно-Сибирского научного центра Сибирского отделения Российской академии медицинских наук. - 2012. - №6 (88). - С. 24-27.
20. Никульчева Н.Г., Криворученко И.В. Фенотипированиедислипопротеинемий / Методические рекомендации: Под. ред. А.Н. Климова, И.Е. Ганелина - М., 1984. - 16 с.
21. Влияние стажевой ртутной нагрузки на динамику хронической ртутной интоксикации профессионального генеза / М.П. Дьякович, Н.М. Мещакова, П.В. Казакова, И.Ю. Соловьева // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. - 2010. - №1. - С. 36-40.
22. Руководство по гигиенической оценке факторов рабочей среды и трудового процесса. Критерии и классификация условий труда. - Р2.2.2006-05. - М., 2005. - 137 с.