Новые лекарственные формы и системы доставки лекарственных средств: особенности пероральных лекарственных форм. Часть 2*

Новые лекарственные формы и системы доставки лекарственных средств: особенности пероральных лекарственных форм. Часть 2*

^ М.В. Леонова

Кафедра клинической фармакологии Российского государственного медицинского университета им. Н.И. Пирогова

Статья посвящена рассмотрению особенностей новых пероральных лекарственных форм и задачам, выдвигаемым при создании новых систем и средств доставки. Подробно обсуждаются различные системы, используемые при создании современных пероральных препаратов с модифицированным высвобождением, а также механизмы высвобождения лекарств, степени управления процессами высвобождения. Оцениваются клинические преимущества использования различных лекарственных средств. Отдельно рассматриваются быстрорас-творимые/быстрораспадающиеся препараты, пероральные мукоадгезивные системы доставки, перспективы создания лекарственных систем с использованием нанотехнологий. Ключевые слова: пероральные лекарственные системы, системы с контролируемым высвобождением, системы с замедленным высвобождением, системы пеллет, гастроинтестинальные терапевтические системы.

Помимо традиционных лекарственных форм (ЛФ), характеризующихся немедленным и неконтролируемым высвобождением лекарственного вещества (ЛВ), существуют ЛФ с модифицированным высвобождением. Создание новых систем и средств доставки лекарственных средств (ЛС) направлено на повышение терапевтической эффективности, переносимости и безопасности лекарственной терапии.

Пероральные ЛФ с контролируемым или замедленным высвобождением

Такие ЛФ способны контролировать скорость высвобождения ЛС, обеспечивать постоянное всасывание ЛВ и поддержание стабильной концентрации в плазме крови в течение длительного периода времени (кинетика нулевого порядка), пролонгировать

Контактная информация: Леонова Марина Васильевна, belouspharma@mtu-net.ru * Часть 1 см. Лечебное дело. 2009. № 2. С. 21—31.

18 Лечебное дело 3.2009-------------------

терапевтический эффект и предупреждать развитие концентрационно-зависимых нежелательных эффектов.

ЛФ с замедленным высвобождением нужны для препаратов с коротким периодом полувыведения (<4 ч) и приемом 3—4 раза в сутки, чтобы создать кинетику нулевого порядка; для препаратов с очень большим периодом полувыведения (>12 ч) для устранения пиков концентрации и улучшения переносимости терапии; для препаратов с узким терапевтическим коридором, чтобы избежать субтерапевтических и субтоксических концентраций.

Проблемой ЛФ с замедленным высвобождением является ограниченное время физиологического транзита по желудочнокишечному тракту (ЖКТ) — не более 12 ч, что требует использования дополнительных технологий для замедления транзита до 24 ч. Для увеличения продолжительности действия пероральных ЛФ на срок более 24 ч используются буккальные системы до-

Новые лекарственные формы

Таблица 1. Обозначения пероральных ЛФ с модифицированным высвобождением

Сокращение Вид ЛФ

ER, XR Extended release Длительное высвобождение

SR Sustained (slow) release Пролонгированное (замедленное) высвобождение

CR Controlled release Контролируемое высвобождение

CD Controlled delivery Контролируемая доставка

CC Coat-core system Система “оболочка-ядро”

LA Long-acting Длительное действие

PA Prolonged action Пролонгированное действие

SL Short-long form Двухфазное высвобождение

XL Extra-long Экстрадлительное высвобождение

ZOK Zero-order kinetics Кинетика нулевого порядка

OROS Oral osmotic system Пероральная осмотическая система

L-OROS Liquid oral osmotic system Жидкостная пероральная осмотическая система

GITS Gastrointestinal therapeutic system Желудочно-кишечная терапевтическая система

ставки с биоадгезивными свойствами (пленки).

При создании пероральных ЛФ с модифицированным высвобождением (табл. 1) используются различные технологии, позволяющие получать:

• ЛФ матриксного типа — медленно распадающиеся матриксные таблетки (рис. 1), таблетки на основе гидрофильных гелей (рис. 2);

• ЛФ резервуарного типа — таблетки с осмотическими насосами и таблетки/капсулы, содержащие микрокапсулы (пел-леты) с собственными распадающимися оболочками.

В монолитных ЛФ (таблетках) замедленное высвобождение может быть достигнуто физико-химическими свойствами матрикса, в котором находится ЛВ. Матрикс может быть представлен медленно распадаю-

Растворимая оболочка

Матрикс с ЛВ

Растворение матрикса и высвобождение частиц ЛВ

о0оо0°°°

Рис. 1. Схема строения ЛФ матриксного типа с микрогранулированием ЛВ (изоптин SR).

ЛВ

0о°°00°о°°0о

2-слойный

гелеобразующий

матрикс

<йэ О

о'5’— Растворение >ср наружного оо слоя геля

Рис. 2. Схема строения ЛФ на основе двухслойного гидрогелевого матрикса (плендил БЯ).

Лечебное дело 3.2009

Клиническая фармакология

Отверстие

Полупроницаемая

оболочка

Камера с ЛВ Камера

с осмотическим веществом

0°о о Высвобождение частиц ЛВ °&0°

Расширение осмотического вещества

Рис. 3. Схема строения ЛФ осмотического действия.

Наружная

полупроницаемая

мембрана

Жесткая

оболочка

Суспензия ЛВ Барьерный слой

Слой

осмотического

вещества

Отверстие

Исходное

состояние

Действие в ЖКТ

Рис. 4. Схема строения системы L-OROS HARDCAP.

щимся веществом полимерной природы, способным к деградации или набуханию с образованием пор (например, гидрогели), в результате чего высвобождается ЛВ. Также ЛВ может содержаться в плохо растворимом (гидрофобном) веществе матрикса (например, ионообменные резины). В гидрогеле при набухании образуются ячейки или поры определенного размера, и происходит замедленное высвобождение ЛВ. Гидрогели позволяют инкапсулировать ЛВ с высокой молекулярной массой (макромолекулы), пептидной природы (биомолекулы), имеющие низкую биодоступность при приеме внутрь и нестабильные в ЖКТ.

Основой пероральных ЛФ с модифицированным высвобождением резервуарного типа являются оболочки (прессованные, многослойные, кишечно-растворимые и др.). С помощью оболочек может быть достигнуто контролируемое или отсроченное высвобождение ЛВ.

Прессование оболочки позволяет включать ЛВ как в ядро таблетки, так и в оболочку по типу двухслойного строения. При этом используются разные типы полимеров для оболочки и ядра, имеющие нужные характеристики кинетики высвобождения. К таким формам относится прессованная таблетка (coat-core system), содержащая две фазы ЛВ и обеспечивающая пролонгированное высвобождение за счет фазного растворения оболочки (первые 12 ч) и ядра (следующие 12 ч), или наоборот. Другой формой является система, содержащая быструю и медленную фазы высвобождения (short-long system), что позволяет обеспечивать быстрое наступление эффекта и пролонгировать его.

Кишечно-растворимые оболочки предназначены для предупреждения высвобождения ЛВ в желудке: для защиты ЛВ от кислой среды в желудке, защиты слизистой оболочки желудка от повреждающего действия ЛС, для целенаправленного высвобождения ЛВ и локального действия в тонкой кишке, для повышения абсорбции ЛВ в первичном месте всасывания. Кишечнорастворимые оболочки используются для большой группы ЛС (ацетилсалициловая кислота, нестероидные противовоспалительные препараты, блокаторы протонной помпы, пищеварительные ферменты, антибиотики и др.). Для создания кишечнорастворимых оболочек используются рН-чувствительные полимеры, имеющие растворимость в диапазоне рН >5 (производные целлюлозы, метакриловой кислоты и др.): они нерастворимы при низких значениях рН (в желудке), но быстро растворяются при попадании в среду с оптимальным значением рН (в тонкой кишке).

Лечебное дело 3.2009

Новые лекарственные формы

Осмотические системы для пероральных ЛФ (элементарные осмотические насосы) имеют форму обычных таблеток (технология ОЯОБ — рис. 3). Их используют для высвобождения таких ЛВ, которые имеют твердое состояние и могут образовывать насыщенные растворы; при этом система имеет общий резервуар для ЛВ и осмотического вещества. Резервуар имеет отверстие диаметром 300—500 мкм, которое формируется с помощью лазерного луча. Механизм действия пероральной осмотической системы заключается в том, что через окружающую резервуар ригидную полупроницаемую оболочку начинает поступать вода, образуя насыщенный раствор из твердого ЛВ и создавая осмотическое давление. В результате суспензия ЛВ выдавливается через отверстие в оболочке со скоростью, равной скорости проникновения в систему жидкости. Высвобождение из осмотической системы может обеспечивать кинетику нулевого порядка для 80% дозы ЛВ. Такие ЛФ получили название гастроинтестинальных терапевтических систем (ГИТС).

Пероральные осмотические системы для высвобождения жидких ЛВ модифицированы в Ь-ОЯОБ систему и предназначены для повышения биодоступности водонерастворимых ЛС; в них Л В содержится в жидком состоянии или в виде наносуспензии (рис. 4, 5). Пероральные осмотические системы обычно очень стабильны в ЖКТ, нечувствительны к колебаниям рН, локализации в ЖКТ, моторике, присутствию химуса. После транзита по ЖКТ оболочка осмотической системы экскретируется.

Замедленное высвобождение может обеспечиваться системой множественных микрогранул (пеллет), которые размещены в матриксе или заключены в таблетку или капсулу (спансулу) — рис. 6. Пеллеты — это частицы ЛВ малого размера (микрогранулы, микросферы, мини-таблетки и др.). Каждая пеллета содержит ядро с ЛВ, покрытое полимерной оболочкой или многослойной оболочкой из растворимых и не-

Наружная полупроницаемая мембрана'

Отверстие

Слой

Высвобождение жидкого ЛВ

осмотического вещества

Барьерный слой

Мягкая желатиновая оболочка

Камера с ЛВ в жидком виде

Исходное

состояние

Действие в ЖКТ

Рис. 5. Схема строения системы Ь-0Я08 S0FTCAP.

Растворимая оболочка

Строение

пеллеты

Ядро с ЛВ

Оболочка

Рис. 6. Строение таблетки (капсулы) с системой множественных пеллет.

растворимых полимеров, контролирующих скорость высвобождения ЛВ. После поступления в желудок ЛФ распадается на пеллеты, которые свободно проходят через привратник и распределяются в ЖКТ; высвобождение ЛВ через мембрану пеллеты происходит с постоянной скоростью, создавая кинетику нулевого порядка. Такая ЛФ имеет ряд преимуществ: таблетки можно делить, можно комбинировать два лекарственных препарата, исключается слу-

Лечебное дело 3.2009

Клиническая фармакология

Таблица 2. Различные ЛФ с модифицированным высвобождением

ЛФ Препараты

ЛФ с замедленным Нифедипин

высвобождением Верапамил

ЛФ с двухфазным Нифедипин

высвобождением

ЛФ с контролируемым Нифедипин

высвобождением

ЛФ с контролируемым Нифедипин

высвобождением

с множественными пеллетами) Верапамил

ЛФ с контролируемым Верапамил

отсроченным высвобождением Верапамил

Пероральные осмотические Нифедипин

системы Доксазозин (кардура ХЬ) Празозин (шшргезз ХЬ) Глипизид ^1исо1го1 ХЬ) Метилфенидат (сопсейа) Оксибутин (ёйгорап ХЬ) Гидроморфин ОЯО8

чайный выход сразу всего ЛВ при повреждении наружной оболочки таблетки или капсулы.

Использование ЛФ с контролируемым или замедленным высвобождением (табл. 2) способствует уменьшению частоты приема ЛС до 1—2 раз в сутки, что повышает комплайнс больных и клиническую эффективность фармакотерапии, улучшает ее переносимость.

Лечебное дело 3.2009

Фармакокинетика пероральных ЛФ с замедленным высвобождением характеризуется созданием постоянной плазменной концентрации в течение длительного периода времени. На рис. 7 представлен идеальный фармакокинетический профиль ЛФ с замедленным высвобождением, которая образует плато в диапазоне терапевтического коридора, тогда как ЛФ с обычным высвобождением вызывает значительные колеба-

Новые лекарственные формы

ния концентрации с возможным снижением в субтерапевтическую зону или развитием токсической концентрации. Главными фармакокинетическими параметрами, характеризующими ЛФ с замедленным высвобождением, являются: время плато — время, в течение которого плазменная концентрация превышает 75% от максимальной концентрации (Стах); остаточная концентрация в конце интервала дозирования (в % от Стах), флюктуации между максимальной и минимальной концентрациями.

Пероральные ЛФ с пульсирующим и отсроченным высвобождением

Большинство пероральных ЛФ с пульсирующим высвобождением имеют резерву-арный тип устройства. Механизм высвобождения ЛВ из таких систем (рис. 8, 9) зависит от свойств оболочки (полупроницаемые, биодеградируемые, нерастворимые или разрывающиеся), модификации осмотической системы (количество осмотического вещества, многослойность), присутствия полимерной “пробки” (набухающей, биодеградируемой). Латентный период высвобождения регулируется толщиной и проницаемостью оболочки или свойствами “пробки”.

Модификации пероральных осмотических систем с пульсирующим или отсроченным высвобождением ЛВ основаны на технологии ОЯОБ: в них дополнительно под полупроницаемую наружную оболочку вводится слой полимерного вещества, обеспечивающего латентный период требуемой продолжительности (4—5 ч) и отсроченное начало действия таблетки, а для обеспечения повторного высвобождения используются многослойные системы (рис. 10, 11) или системы на основе множественных пеллет. Пульсирующие ЛФ созданы для ве-рапамила (еоуега НБ, уеге1ап РМ), метил-фенидата — препарата для лечения дефицита внимания и гиперактивности у детей

Концентрация лекарства в плазме

Побочные

эффекты

Терапевтический

коридор

Субтерапевтический

эффект

6 l2 l8 Время, ч

24

--- Формы обычного высвобождения

--Формы замедленного высвобождения

Рис. 7. Схематическое представление кривых концентрация-время для ЛФ с замедленным высвобождением и обычной ЛФ при приеме 4 раза в сутки. C — максимальная терапев-

r J max r

тическая концентрация, Cmin — минимальная терапевтическая концентрация.

Ядро с ЛВ

^бухающий слой дружная разрывная оболочка

Ядро с ЛВ

сг

'Наружная биоэрозивная оболочка

Рис. 8. Схема строения пероральной ЛФ с пульсирующим высвобождением на основе разрывной и биоэрозивной оболочки.

II

IZZI

Рис. 9. Механизм действия пероральной ЛФ с пульсирующим высвобождением (РОЯТ-8у8-1еш): 1 — растворение наружной желатиновой капсулы и высвобождение порции ЛВ; 2 — проникновение жидкости и набухание пробки; 3 — времязависимое выталкивание пробки; 4 — пульсирующее или замедленное высвобождение второй порции ЛВ.

Лечебное дело 3.2009

С

max

С

о

2

l

3

Клиническая фармакология

Отверстие

Слой инертного вещества Наружная

полупроницаемая мембрана Барьерный слой

Суспензия ЛВ

Осмотическое вещество

Рис. 10. Схема строения системы Ь-ОЯО8 с пульсирующим высвобождением.

Отверстие

Камера с ЛВ 1 ' Полупроницаемая мембрана Камера с ЛВ 2 Осмотическое вещество

Рис. 11. Схема строения двухслойной осмотической системы на основе технологии ОЯОБ.

(еопеейа), создаются для морфина и антипсихотических препаратов.

Пероральные ЛФ для целенаправленной доставки ЛС

К ЛФ для целенаправленной доставки относятся системы с локальным высвобождением ЛВ в разных отделах ЖКТ. Это важно для препаратов, вызывающих раздражение или поражение слизистой оболочки ЖКТ (например, ацетилсалициловая кислота). Создание кишечно-растворимых ЛФ улучшает переносимость и повышает безопасность терапии. В некоторых случаях с помощью создания специальных оболочек (рН-зависимых или разрушающихся под действием кишечных бактерий) можно до-

стигать локального высвобождения ЛВ в тонкой или толстой кишке.

Пероральные ЛФ с целенаправленной доставкой позволяют вводить перорально ЛС, разрушающиеся в ЖКТ под влиянием соляной кислоты и пищеварительных ферментов, а также обеспечивают высвобождение ЛС в нужном отделе ЖКТ. Например, для лечения хеликобактерной инфекции важно высвобождение антимикробных ЛС внутри желудка, что достигается с помощью технологий задержки в желудке (мукоадгезивных или других). ЛС могут быть доставлены в дистальные отделы ЖКТ для локального лечения заболеваний кишечника (например, болезни Крона).

Несколько технологий позволяют обеспечивать целенаправленную доставку ЛС в толстую кишку: системы с отсроченным высвобождением ЛВ на основе времяза-висимого действия (латентное время до поступления системы в толстую кишку); биодеградация полимера матрикса под влиянием локальных специфических ферментов ЖКТ (например, биодеградация полисахаридов под влиянием ферментов, вырабатываемых бактериями толстой кишки, — азоредуктаз) или рН-зависимое набухание; кишечно-растворимые оболочки, растворяющиеся при рН >5. Эти технологии используются в создании ЛФ 5-амино-салициловой кислоты.

Использование нанотехнологий в создании пероральных систем доставки

Нанотехнологии находят широкое применение в создании пероральных ЛФ и систем доставки ЛС. Их использование необходимо для ЛС, характеризующихся низкой растворимостью в желудке, склонных к деградации в ЖКТ, не способных к проникновению через эпителий ЖКТ. Применение нанотехнологий позволяет преодолевать эти барьеры. Кроме того, все нанотехнологии являются основой для целена-

Лечебное дело 3.2009

правленной доставки и высвобождения ЛС в ЖКТ. Нанотехнологии основаны на использовании систем носителей для ЛС: микро/наночастиц, модифицированных липосом, микроэмульсий, мицелия, циклодекстринов.

В создании пероральных систем доставки используются липосомы. Механизм их действия в ЖКТ заключается в транспорте ЛС через желудок в верхние отделы кишечника, где большинство липосом разрываются под влиянием желчи и кишечных фо-сфолипаз и высвобождают ЛВ. Таким образом, липосомы защищают Л С от преждевременного высвобождения и разрушения в желудке.

В создании пероральных систем доставки для ЛС, плохо растворимых в ЖКТ, используются микроэмульсии — двухкомпонентные системы, представляющие собой водную фазу масляных капель микро- и наноразмеров. Микроэмульсии обладают ам-фифильными свойствами, что позволяет их использовать для повышения растворимости и всасывания как высоколипофиль-ных ЛВ, плохо растворимых в жидкой среде ЖКТ, так и гидрофильных ЛВ, плохо проникающих через клеточные мембраны. Для приготовления микроэмульсий используются фосфолипиды, сурфактантоподобные вещества, галактолипиды. Галак-толипиды имеют дополнительные преимущества: они более стабильны, не имеют заряда, способны образовывать капли наименьшего размера (менее 20 мкм), создавая поверхности большой площади. Галактоли-пиды используются в качестве липидного матрикса для ЛС с плохим всасыванием в ЖКТ (противовирусные химиопрепараты, цитостатики и др.).

Полимерный мицелий в качестве носителя создает преимущества для ЛС, недостаточно растворимых в ЖКТ, способствует повышению их стабильности и предупреждает разрушение. В соответствии с клиническими потребностями для полимерного мицелия задают необходимые параметры:

размер частиц, заряд, свойства поверхности; особое значение имеют наноразмеры мицелия (10—30 нм).

Новым классом носителей для пероральных ЛФ являются полимерные наночастицы размером 15—150 нм — наносферы, нанокапсулы, наноэмульсии и т.п. Перспективы их использования в создании пероральных ЛФ связаны с высокой стабильностью наночастиц в ЖКТ и способностью защищать инкапсулированные ЛВ от факторов агрессии в ЖКТ, что особенно важно для ЛС белковой природы и гормонов. Благодаря использованию современных полимерных материалов можно модулировать физико-химические свойства наночастиц (гидрофильность, заряд), биологическое поведение (внутриклеточное проникновение, биоадгезия, целенаправленная доставка) и характер высвобождения ЛВ (замедленное, триггерное). Поверхность наночастиц может быть модифицирована благодаря размещению лигандов и других поверхностно активных веществ. Благодаря наноразмерам и большой площади поверхности наночастицы способствуют улучшению трансмукозальной абсорбции ЛВ. Наибольшее внимание уделяется использованию нанотехнологий для пероральных систем доставки инсулина и гепарина.

Рекомендуемая литература

Коржавых Э, Румянцев А. Лекарственные формы с модифицированным высвобождением и действием // Рос. аптеки. 2003. № 4. C. 6. Arora S., Ali J, Ahuja A. et al. Floating drug delivery systems: a review // AAPS Pharm. Sci. Tech. 2005. V. 6. P E372—E390.

Chang R.K., Guo X., Couch R. Fast-dissolving tablets // Pharm. Technol. 2000. V. 24. № 6. P 52—58.

Conley R., Gupta S.K., Sathyan G. Clinical spectrum of the osmotic-controlled release oral delivery system (OROS), an advanced oral delivery form // Curr. Med. Res. Opin. 2006. V. 22. № 10. P. 1879—1892.

Лечебное дело 3.2009

Клиническая фармакология

Davis S.S. Formulation strategies for absorption windows // Drug Discovery Today. 2005. V. 10. № 4. P. 249-257.

GothoskarA.V., JoshiA.M., JoshiN.H. Pulsatile drug delivery system: a review // Drug Deliv. Technol. 2004. V. 4. № 5. P. 7-15.

Gutierrez-Rocca J., Shah K.Progress in gastroreten-tive drug delivery systems // Drug Deliv. Oral. 2003. P. 153-157.

Jonsson U.E. Development of long-acting nitrate delivery systems // Eur. J. Clin. Pharmacol. 1990. V. 38. Suppl. 1. P. S15—19.

KellawayI.W. Scientific rationale and clinical implications of sustained-release formulations // Br. J. Clin. Pract. 1988. V. 42. Suppl. 60. P. 9-13. Klausner E.A., Lavy E, Friedman M, Hoffman A. Expandable gastroretentive dosage forms // J. Control. Release. 2003, V. 90. P. 143-162. Mutschler E, Knauf H. Current status of sustained release formulations in the treatment of hypertension // Clin. Pharmacokinet. 1999. V. 37. Suppl. 1. P 1-6.

Park K, Robinson J.R. Bioadhesive platform for oral-controlled drug delivery: method to study bioadhesion // Int. J. Pharmaceut. 1984. V. 19. P. 104-127.

Rieux A., Feivez V., Garinot M. et al. Nanoparticles as potential oral drug delivery systems of proteins and vaccines: a mechanistic approach // J. Control. Release. 2006. V. 116. P 1-27.

Rocca J.G., Park K. Oral drug delivery: prospects & challenges // Drug Deliv. Technol. 2004. V. 4. № 4. P 52-54.

Shojaei A.H. Buccal mucosa as a route for systemic drug delivery: a review // Phar. Pharmaceut. Sci. 1998. V. 1. P. 15-30.

Singh B.M., Kim K.H. Floating drug delivery systems: an approach to controlled drug delivery via gastric retention // J. Control. Rel. 2000. V. 63. P. 235-259.

Steinijans V.W. Pharmacokinetic characterization of controlled-release formulations // Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet. 1990. V. 15. P. 173-181.

Tao S.L., Desai T.A. Gastrointestinal patch systems for oral drug delivery // Drug Deliv. Today. 2005. V. 10. P. 909-915.

Theeuwes F. Novel drug delivery systems // Drug Absorption / Ed. by L.F. Prescott, W.S. Nimmo. Lancaster: MPT Press Ltd., 1979. P. 157-175.

Youan B.-B.C. Chronopharmaceutics: gimmick or clinically relevant approach to drug delivery? // J. Control. Release. 2004. V. 98. P. 337-353.

New Medicines and Drug Delivery Systems: the Peculiarities of Oral Forms. Part 2 M.V. Leonova

The article is dedicated to reviewing of peculiarities of new oral forms of drugs and problems of creating of drug delivery systems for oral use. The author thoroughly discusses different systems, which are used during creating of contemporary oral drugs with modified releasing, mechanisms of releasing, extents of controlling of the releasing processes. Special part is dedicated to fast dissolving/disintegrating tablets, oral mucoadhesive drug delivery systems, perspectives of creating drugs, using nanotechnology.

Key words: drug delivery systems for oral use, controlled drug delivery systems, sustained drug delivery systems, pellet system, gastrointestinal therapeutic system.

Продолжается подписка на научно-практический журнал “Атмосфера. Пульмонология и аллергология”

Подписку можно оформить в любом отделении связи России и СНГ Журнал выходит 4 раза в год. Стоимость подписки на полгода по каталогу агентства “Роспечать” - 100 руб., на один номер - 50 руб.

Подписной индекс 81166.