1,3,4-ОКСАДИАЗОЛЬНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРА ГИСТОНДЕАЦЕТИЛАЗЫ 6 И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ИХ
1,3,4-OXADIAZOLE DERIVATIVES OF COMPOUND AS INHIBITOR OF HISTONE DEACETYLASE 6 AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING SAME

[Область техники]
Настоящее изобретение относится к 1,3,4-оксадиазольным производным соединениям, обладающим ингибирующей активностью в отношении гистондеацетилазы 6 (HDAC6), их стереоизомерам или их фармацевтически приемлемым солям; к их применениям для получения терапевтических лекарственных средств; к способам лечения заболеваний с их использованием; к фармацевтическим композициям, содержащим их; и к способам их получения.
[Уровень техники]
Посттрансляционные модификации, такие как ацетилирование, являются очень важными регулирующими модулями в основе биологических процессов в клетках и жестко регулируются множеством ферментов. Гистоны являются основными белковыми компонентами хроматина и играют роль катушек, вокруг которых наматываются нити ДНК. Кроме того, баланс ацетилирования и деацетилирования гистона является важной ролью в регуляции экспрессии генов.
Гистондеацетилазы (HDAC) представляют собой ферменты, которые удаляют ацетильные группы из остатков лизина на гистоновых белках хроматина и, как известно, связаны с сайленсингом гена и индуцируют остановку клеточного цикла, ангиогенное ингибирование, иммунную регуляцию, гибель клеток и тому подобное (Hassig et al., Curr. Opin. Chem. Biol. 1997, 1, 300-308). Кроме того, сообщалось, что ингибирование ферментативной функции HDAC индуцирует апоптоз раковых клеток in vivo за счет снижения активности связанных с выживаемостью раковых клеток факторов и активации связанных с апоптозом раковых клеток факторов (Warrell et al, J. Natl. Cancer Inst. 1998, 90, 1621-1625).
У людей были идентифицированы 18 HDAC и подразделены на четыре класса, основанные на их гомологии к дрожжевым HDAC. Среди них 11 HDAC используют цинк в качестве кофактора и могут быть разделены на три группы: класс I (HDAC1, 2, 3 и 8), класс II (IIa: HDAC4, 5, 7 и 9; IIb: HDAC6 и 10), класс IV (HDAC 11). Кроме того, 7 HDAC класса III (SIRT 1-7) требуют NAD+ вместо цинка в качестве кофактора (Bolden et al., Nat. Rev. Drug Discov. 2006, 5(9), 769-784).
Различные ингибиторы HDAC находятся в доклиническом или клиническом исследовании, но до настоящего времени только неселективные ингибиторы HDAC были идентифицированы как противоопухолевые средства, и были одобрены только вориностат (SAHA) и ромидепсин (FK228) для лечения кожной Т-клеточной лимфомы. Однако неселективные ингибиторы HDAC, как известно, вызывают побочные эффекты, такие как усталость и тошнота, как правило, при высоких дозах (Piekarz et al., Pharmaceuticals 2010, 3, 2751-2767). Сообщается, что такие побочные эффекты вызваны ингибированием HDAC класса I. Из-за таких побочных эффектов использование неселективных ингибиторов HDAC при разработке лекарственных средств, отличных от противоопухолевых лекарственных средств, было ограничено (Witt et al., Cancer Letters, 2009, 277, 8-21).
Между тем, сообщалось, что селективное ингибирование HDAC класса II не проявляет токсичности, показанной при ингибировании HDAC класса I. Кроме того, когда разработаны селективные ингибиторы HDAC, можно преодолеть побочные эффекты, такие как токсичность, которые вызваны неселективным ингибированием HDAC. Таким образом, селективные ингибиторы HDAC имеют потенциал к разработке в качестве терапевтических средств, эффективных для лечения различных заболеваний (Matthias et al., Mol. Cell. Biol. 2008, 28, 1688-1701).
Известно, что HDAC6, член HDAC класса IIb, присутствует в основном в цитоплазме и участвует в деацетилировании ряда негистоновых субстратов (HSP90, кортактин и тому подобное), включая тубулин, (Yao et al., Mol. Cell 2005, 18, 601-607). HDAC6 имеет два каталитических домена, и цинк-пальцевый домен С-конца может связываться с убиквитиновыми белками. Известно, что HDAC6 имеет множество негистоновых белков в качестве субстратов и, таким образом, играет важную роль в различных заболеваниях, включая рак, воспалительные заболевания, аутоиммунные заболевания, неврологические заболевания и нейродегенеративные нарушения (Santo et al., Blood 2012 119: 2579-258; Vishwakarma et al., International Immunopharmacology 2013, 16, 72-78; Hu et al., J. Neurol. Sci. 2011, 304, 1-8).
Общей структурной характеристикой различных ингибиторов HDAC является структура, состоящая из кэп-группы, линкера и связывающей цинк группы (ZBG), как показано в следующей структуре вориностата. Многие исследователи провели исследования по ферментативной ингибирующей активности и селективности структурно модифицируя кэп-группу и линкер. Известно, что среди этих групп связывающая цинк группа играет более важную роль в ферментативной ингибирующей активности и селективности (Wiest et al., J. Org. Chem. 2013 78: 5051-5065; Methot et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 973-978).
Связывающая цинк группа обычно представляет собой производное гидроксамовой кислоты или бензамида. В этом случае производное гидроксамовой кислоты обладает мощным HDAC ингибирующим действием, но имеет проблемы с низкой биодоступностью и тяжелой внецелевой активностью. Кроме того, производное бензамида имеет проблему в том, что он может продуцировать токсические метаболиты in vivo, поскольку он содержит анилин (Woster et al., Med. Chem. Commun. 2015, онлайн-публикация).
Соответственно, существует потребность в разработке селективных ингибиторов HDAC 6 для лечения заболеваний, таких как рак, воспалительные заболевания, аутоиммунные заболевания, неврологические заболевания и нейродегенеративные нарушения, которые имеют связывающую цинк группу с улучшенной биодоступностью и в то же время, не вызывают побочных эффектов, в отличие от неселективных ингибиторов, которые вызывают побочные эффекты.
[Раскрытие сущности изобретения]
[Техническая задача]
Целью настоящего изобретения является предоставление 1,3,4-оксадиазольных производных соединений, обладающих селективной ингибирующей активностью в отношении HDAC6, их стереоизомеров или их фармацевтически приемлемых солей.
Другой целью настоящего изобретения является предоставление фармацевтических композиций, содержащих 1,3,4-оксадиазольные производные соединения, обладающие селективной ингибирующей активностью в отношении HDAC6, их стереоизомеры или их фармацевтически приемлемые соли.
Еще одной целью настоящего изобретения является предоставление способов получения новых соединений.
Еще одной целью настоящего изобретения является предоставление фармацевтических композиций для профилактики или лечения заболеваний, связанных с активностью HDAC6, включая инфекционные заболевания; новообразования; болезни эндокринной системы, расстройства питания и нарушения обмена веществ; психические и поведенческие расстройства; неврологические заболевания; болезни глаза и его придаточного аппарата; сердечно-сосудистые заболевания; заболевания органов дыхательной системы; болезни пищеварительного тракта; болезни кожи и подкожной клетчатки; болезни костно-мышечной системы и соединительной ткани; или врожденные аномалии, деформации и хромосомные нарушения, которые содержат вышеуказанное соединение.
Еще одной целью настоящего изобретения является обеспечение применения соединений для получения терапевтических лекарственных средств против заболеваний, связанных с активностью HDAC6.
Еще одной целью настоящего изобретения является предоставление способов лечения заболеваний, связанных с активностью HDAC6, которые включают введение терапевтически эффективного количества фармацевтических композиций, содержащих соединения.
[Решение задачи]
Авторы настоящего изобретения разработали 1,3,4-оксадиазольные производные соединения, которые обладают ингибирующей активностью в отношении гистондеацетилазы 6 (HDAC6), и обнаружили, что эти соединения могут быть использованы для ингибирования или лечения заболеваний, связанных с активностью гистондеацетилазы 6 (HDAC6), тем самым завершая настоящее изобретение.
1,3,4-оксадиазольные производные соединения
Для достижения вышеуказанных целей настоящее изобретение обеспечивает 1,3,4-оксадиазольное производное соединение, представленное следующей формулой I, его стереоизомер или его фармацевтически приемлемую соль:
[Формула I]
1
2
3
0
2
где L, L или L, каждый независимо представляют собой -(C-Cалкил)-;
1
2
3
Rпредставляет собой -CXH или -CX;
2
A
B
C
Rпредставляет собой -NRR, -OR,  или ,
1
4
1
4
3
2
1
4
1
4
1
4
1
4
3
2
D
E
где по меньшей мере один Н, входящий в состав  или , может быть замещен -X, -OH, -O(C-Cалкил), -NRR, -(C-Cалкил), -CF, -CFH, -CN, -арилом, -гетероарилом, -(C-Cалкил)-арилом или -(C-Cалкил)-гетероарилом, где по меньшей мере один Н, входящий в состав -арила, -гетероарила, -(C-Cалкил)-арила или -(C-Cалкил)-гетероарила, может быть замещен -X, -OH, -CF или -CFH;
3
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
3
7
2
6
Rпредставляет собой -H, -(C-Cалкил), -(C-Cалкил)-O(C-Cалкил), -(C-Cалкил)-C(=O)-O(C-Cалкил), -(C-Cциклоалкил), -(C-Cгетероциклоалкил), -арил, -гетероарил, -адамантил,  или ,
1
4
где по меньшей мере один Н, входящий в состав -(C-Cалкил), может быть замещен -X или -OH,
1
4
3
1
4
3
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
3
2
D
E
D
E
по меньшей мере один Н, входящий в состав -арила или -гетероарила, может быть замещен -X, -OH, -O(C-Cалкил), -OCF, -O-арилом, -NRR, -(C-Cалкил), -CF, -CFH, -C(=O)-(C-Cалкил), -C(=O)-O(C-Cалкил), -C(=O)-NRR, -S(=O)-(C-Cалкил), -арилом, -гетероарилом, ,  или , где по меньшей мере один Н, входящий в состав , может быть замещен -X, -(C-Cалкил), -CF или -CFH, и
3
7
2
6
1
4
по меньшей мере один H, входящий в состав -(C-Cциклоалкил), -(C-Cгетероциклоалкил), -адамантила,  или , может быть замещен -X, -OH или -(C-Cалкил);
1
2
4
2
2
F
Y, Y и Y, каждый независимо представляют собой -CH-, -NR-, -O-, -C(=O)- или -S(=O)-;
3
2
Y представляет собой -CH- или -N-;
1
4
1
4
1
4
Z
Z
Z-Z, каждый независимо представляют собой N или CR, где по меньшей мере три из Z-Z не могут быть одновременно N, и Rпредставляет собой -H, -X или -O(C-Cалкил);
5
6
2
Z и Z каждый независимо представляют собой -CH- или -O-;
7
8
Z и Z каждый независимо представляют собой =CH- или =N-;
9
G
Z представляет собой -NR- или -S-;
A
B
D
E
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
3
7
2
6
Rи R каждый независимо представляют собой -H, -(C-Cалкил), -(C-Cалкил)-OH, -(C-Cалкил)-NRR, -арил, -(C-Cалкил)-арил, -гетероарил, -(C-Cалкил)-гетероарил, -(C-Cциклоалкил), -(C-Cгетероциклоалкил) или ,
1
4
1
4
1
4
D
E
где по меньшей мере один Н, входящий в состав -(C-Cалкил), -(C-Cалкил)-OH или -(C-Cалкил)-NRR, может быть замещен -X,
1
4
1
4
3
7
2
6
1
4
1
4
3
2
по меньшей мере один H, входящий в состав -арила, -(C-Cалкил)-арила, -гетероарила, -(C-Cалкил)-гетероарила, -(C-Cциклоалкил) или -(C-Cгетероциклоалкил), может быть замещен -X, -OH, -O(C-Cалкил), -(C-Cалкил), -CF, -CFH или -CN, и
1
4
1
4
3
2
2
6
1
4
по меньшей мере один H, входящий в состав , может быть замещен -X, -OH, -O(C-Cалкил), -(C-Cалкил), -CF, -CFH, -CN, -(C-Cгетероциклоалкил), -арилом, -(C-Cалкил)-арилом или -гетероарилом;
C
1
4
1
4
1
4
R представляет собой -(C-Cалкил), -арил, -(C-Cалкил)-арил, -гетероарил или -(C-C алкил)-гетероарил,
1
4
где по меньшей мере один Н, входящий в состав -(C-Cалкил), может быть замещен -X или -OH, и
1
4
1
4
3
2
по меньшей мере один H, входящий в состав -арила, -(C-Cалкил)-арила, -гетероарила или -(C-C алкил)-гетероарила, может быть замещен -X, -OH, -CF или -CFH;
D
E
1
4
1
4
R и R каждый независимо представляют собой -H, -(C-Cалкил), -арил или -(C-C алкил)-арил,
1
4
где по меньшей мере один Н, входящий в состав -(C-Cалкил), может быть замещен -X или -OH, и
1
4
3
2
по меньшей мере один H, входящий в состав -арила или -(C-Cалкил)-арила, может быть замещен -X, -OH, -CF или -CFH;
F
D
E
1
6
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
4
1
4
3
7
2
6
1
4
2
6
R представляет собой -H, -(C-Cалкил), -(C-Cалкил)-OH, -(C-Cалкил)-O-(C-Cалкил), -C(=O)-(C-Cалкил), -C(=O)-O(C-Cалкил), -(C-Cалкил)-C(=O)-O(C-Cалкил), -(C-Cалкил)-NRR, -S(=O)-(C-Cалкил), -арил, -(C-Cалкил)-арил, -(C-Cалкенил)-арил, -гетероарил, -(C-C алкил)-гетероарил, -C(=O)-(C-Cциклоалкил), -(C-Cгетероциклоалкил) или -(C-C алкил)-C(=O)-(C-Cгетероциклоалкил),
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
2
1
4
D
E
где по меньшей мере один Н, входящий в состав -(C-Cалкил), -(C-Cалкил)-OH, -(C-Cалкил)-O-(C-Cалкил), -C(=O)-(C-Cалкил), -C(=O)-O(C-Cалкил), -(C-Cалкил)-C(=O)-O(C-Cалкил), -(C-Cалкил)-NRR или -S(=O)-(C-Cалкил), может быть замещен -X, и
1
4
2
4
1
4
3
7
2
6
1
4
2
6
3
2
где по меньшей мере один Н, входящий в состав -арила, -(C-Cалкил)-арила, -(C-Cалкенил)-арила, -гетероарила, -(C-C алкил)-гетероарила, -C(=O)-(C-Cциклоалкил), -(C-Cгетероциклоалкил) или -(C-C алкил)-C(=O)-(C-Cгетероциклоалкил), может быть замещен -X, -OH, -CF или -CFH;
G
1
4
R представляет собой -H или -(C-Cалкил);
Q представляет собой -O- или отсутствует,
1
представляет собой одинарную связь или двойную связь, при условии, что  представляет собой двойную связь, Y представляет собой =CH-;
a-e
a
b
c
d
каждый независимо представляют собой целое число 0, 1, 2, 3 или 4, при условии, что  и  не могут быть одновременно равны 0, и  и  не могут быть одновременно равны 0; и
X представляет собой F, Cl, Br или I.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения,
1
2
3
0
2
L, L или L каждый независимо представляют собой -(C-Cалкил)-;
1
2
3
Rпредставляет собой -CXH или -CX;
2
A
B
C
Rпредставляет собой -NRR, -OR,  или , где по меньшей мере один Н из
D
E
1
4
3
2
или  может быть замещен -X, -OH, -NRR, -(C-Cалкил) или -арилом, где по меньшей мере один Н, входящий в состав -арила, может быть замещен -X, -OH, -CF или -CFH;
3
1
4
3
7
Rпредставляет собой -H, -(C-Cалкил), -(C-Cциклоалкил), -арил, -гетероарил, -адамантил,  или ,
1
4
где по меньшей мере один Н, входящий в состав -(C-Cалкил), может быть замещен -X или -OH,
1
4
3
1
4
3
2
1
4
1
4
по меньшей мере один Н, входящий в состав -арила или -гетероарила, может быть замещен -X, -O(C-Cалкил), -OCF, -O-арилом, -(C-Cалкил), -CF, -S(=O)-(C-Cалкил), -арилом, -гетероарилом, ,  или , где по меньшей мере один Н, входящий в состав , может быть замещен -X или -(C-Cалкил), и
3
7
1
4
по меньшей мере один H, входящий в состав -(C-Cциклоалкил), -адамантила,  или , может быть замещен -X, -OH или -(C-Cалкил);
1
2
4
2
2
F
Y, Y и Y каждый независимо представляют собой -CH-, -NR-, -O-, -C(=O)- или -S(=O)-;
3
2
Y представляет собой -CH- или -N-;
1
4
1
4
1
4
Z
Z
Z-Z каждый независимо представляют собой N или CR, где по меньшей мере три из Z-Z не могут быть одновременно N, и Rпредставляет собой -H, -X или -O(C-Cалкил);
5
6
2
Z и Z каждый независимо представляют собой -CH- или -O-;
7
8
Z и Z каждый независимо представляют собой =CH- или =N-;
9
G
Z представляет собой -NR- или -S-;
A
B
D
E
1
4
1
4
1
4
1
4
3
7
Rи R каждый независимо представляют собой -H, -(C-Cалкил), -(C-Cалкил)-OH, -(C-Cалкил)-NRR, -арил, -(C-Cалкил)-арил, -(C-Cциклоалкил) или ,
1
4
1
4
1
4
D
E
где по меньшей мере один Н, входящий в состав -(C-Cалкил), -(C-Cалкил)-OH или -(C-Cалкил)-NRR, может быть замещен -X,
1
4
3
7
1
4
1
4
3
2
по меньшей мере один H, входящий в состав -арила, -(C-Cалкил)-арила или -(C-Cциклоалкил), может быть замещен -X, -OH, -O(C-Cалкил), -(C-Cалкил), -CF, -CFH или -CN, и
1
4
3
2
6
1
4
по меньшей мере один H, входящий в состав , может быть замещен -X, -(C-Cалкил), -CF, -(C-Cгетероциклоалкил), -(C-Cалкил)-арилом или -гетероарилом;
C
1
4
1
4
3
2
R представляет собой -(C-Cалкил) или -арил, где по меньшей мере один Н, входящий в состав -(C-Cалкил), может быть замещен -X или -OH, и по меньшей мере один Н, входящий в состав -арила, может быть замещен -X, -OH, -CF или -CFH;
D
E
1
4
1
4
1
4
1
4
3
2
R и R каждый независимо представляют собой -(C-Cалкил) или -(C-C алкил)-арил, где по меньшей мере один Н, входящий в состав -(C-Cалкил), может быть замещен -X или -OH, и по меньшей мере один H, входящий в состав -(C-Cалкил)-арила, может быть замещен -X, -OH, -CF или -CFH;
F
D
E
1
6
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
4
1
4
3
7
2
6
1
4
2
6
R представляет собой -H, -(C-Cалкил), -(C-Cалкил)-OH, -(C-Cалкил)-O-(C-Cалкил), -C(=O)-(C-Cалкил), -C(=O)-O(C-Cалкил), -(C-Cалкил)-C(=O)-O(C-Cалкил), -(C-Cалкил)-NRR, -S(=O)-(C-Cалкил), -арил, -(C-Cалкил)-арил, -(C-Cалкенил)-арил, -гетероарил, -(C-C алкил)-гетероарил, -C(=O)-(C-Cциклоалкил), -(C-Cгетероциклоалкил) или -(C-C алкил)-C(=O)-(C-Cгетероциклоалкил),
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
2
1
4
D
E
где по меньшей мере один Н, входящий в состав -(C-Cалкил), -(C-Cалкил)-OH, -(C-Cалкил)-O-(C-Cалкил), -C(=O)-(C-Cалкил), -C(=O)-O(C-Cалкил), -(C-Cалкил)-C(=O)-O(C-Cалкил), -(C-Cалкил)-NRR или -S(=O)-(C-Cалкил), может быть замещен -X, и
1
4
2
4
1
4
3
7
2
6
1
4
2
6
3
2
где по меньшей мере один Н, входящий в состав -арила, -(C-Cалкил)-арила, -(C-Cалкенил)-арила, -гетероарила, -(C-C алкил)-гетероарила, -C(=O)-(C-Cциклоалкил), -(C-Cгетероциклоалкил) или -(C-C алкил)-C(=O)-(C-Cгетероциклоалкил), может быть замещен -X, -OH, -CF или -CFH;
G
1
4
R представляет собой -H или -(C-Cалкил);
Q представляет собой -O- или отсутствует,
1
представляет собой одинарную связь или двойную связь, при условии, что  представляет собой двойную связь, Y представляет собой =CH-;
a-e
каждый независимо представляют собой целое число 0, 1, 2, 3 или 4, при условии, что a и b не могут быть одновременно равны 0, и c и d не могут быть одновременно равны 0; и
X представляет собой F, Cl, Br или I.
В соответствии с более предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения,
1
3
0
L или L каждый независимо представляют собой -(Cалкил)-;
2
1
L представляет собой -(Cалкил)-;
1
2
3
Rпредставляет собой -CFH или -CF;
2
A
B
Rпредставляет собой -NRR,  или ,
D
E
1
4
где по меньшей мере один Н, входящий в состав  или , может быть замещен -X, -NRR или -(C-Cалкил);
3
Rпредставляет собой -арил, -гетероарил,  или ,
1
4
3
1
4
1
4
где по меньшей мере один Н, входящий в состав -арила или -гетероарила, может быть замещен -X, -O(C-Cалкил), -OCF, -(C-Cалкил), -гетероарилом или , где по меньшей мере один Н, входящий в состав , может быть замещен -X или -(C-Cалкил), и
1
4
по меньшей мере один H, входящий в состав  или , может быть замещен -X, -OH или -(C-Cалкил);
1
2
2
F
Y представляет собой -CH-, -NR-, -O- или -S(=O)-;
2
F
Y представляет собой -NR- или -O-;
3
Y представляет собой -N-;
4
2
F
Y представляет собой -NR-, -O- или -S(=O)-;
1
4
1
4
Z
Z
Z-Z каждый независимо представляют собой N или CR, где по меньшей мере два из Z-Z не могут быть одновременно N, и Rпредставляет собой -H или -X;
5
6
2
Z и Z каждый независимо представляют собой -CH- или -O-;
7
8
Z и Z каждый независимо представляют собой =CH- или =N-;
9
G
Z представляет собой -NR-;
A
B
D
E
1
4
1
4
1
4
Rи R каждый независимо представляют собой -(C-Cалкил), -(C-Cалкил)-OH, -(C-Cалкил)-NRR или
1
4
1
4
1
4
D
E
где по меньшей мере один Н, входящий в состав -(C-Cалкил), -(C-Cалкил)-OH или -(C-Cалкил)-NRR, может быть замещен -X, и
1
4
по меньшей мере один H, входящий в состав , может быть замещен -X или -(C-Cалкил);
D
E
1
4
1
4
R и R каждый независимо представляют собой -(C-Cалкил), где по меньшей мере один Н, входящий в состав -(C-Cалкил), может быть замещен -X или -OH;
F
1
6
1
4
1
4
2
1
4
2
6
R представляет собой -H, -(C-Cалкил), -(C-Cалкил)-OH, -C(=O)-(C-Cалкил), -S(=O)-(C-Cалкил) или -(C-Cгетероциклоалкил),
1
4
1
4
1
4
2
1
4
где по меньшей мере один Н, входящий в состав -(C-Cалкил), -(C-Cалкил)-OH, -C(=O)-(C-Cалкил) или -S(=O)-(C-Cалкил), может быть замещен -X, и
2
6
3
2
где по меньшей мере один Н, входящий в состав -(C-Cгетероциклоалкил), может быть замещен -X, -OH, -CF или -CFH;
G
1
4
R представляет собой -H или -(C-Cалкил);
Q представляет собой -O- или отсутствует,
представляет собой одинарную связь;
a-d
каждый независимо представляют собой целое число 1 или 2;
e
представляет собой целое число 0, 1, 2, 3 или 4; и
X представляет собой F, Cl или Br.
В соответствии с особенно предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения,
1
3
0
L или L каждый независимо представляют собой -(Cалкил)-;
2
1
L представляет собой -(Cалкил)-;
1
2
Rпредставляет собой -CFH;
2
A
B
D
E
Rпредставляет собой -NRR,  или , где по меньшей мере один Н из  или  может быть замещен -X или -NRR;
3
Rпредставляет собой -арил, -гетероарил или ,
1
4
где по меньшей мере один Н, входящий в состав -арила или -гетероарила, может быть замещен -X, -(C-Cалкил) или -гетероарилом, и
1
4
по меньшей мере один H, входящий в состав , может быть замещен -X, -OH или -(C-Cалкил);
1
2
2
F
Y представляет собой -CH-, -NR-, -O- или -S(=O)-;
2
F
Y представляет собой -NR- или -O-;
1
4
1
4
Z
Z
Z-Z каждый независимо представляют собой N или CR, где по меньшей мере два из Z-Z не могут быть одновременно N, и Rпредставляет собой -H или -X;
7
8
Z и Z каждый независимо представляют собой =CH- или =N-;
9
G
Z представляет собой -NR-;
A
B
1
4
1
4
Rи R каждый независимо представляют собой -(C-Cалкил) или -(C-Cалкил)-OH,
1
4
1
4
где по меньшей мере один Н, входящий в состав -(C-Cалкил) или -(C-Cалкил)-OH, может быть замещен -X;
D
E
1
4
1
4
R и R каждый независимо представляют собой -(C-Cалкил), где по меньшей мере один Н, входящий в состав -(C-Cалкил), может быть замещен -X или -OH;
F
1
6
1
4
1
4
2
1
4
2
6
R представляет собой -H, -(C-Cалкил), -(C-Cалкил)-OH, -C(=O)-(C-Cалкил), -S(=O)-(C-Cалкил) или -(C-Cгетероциклоалкил),
1
4
1
4
1
4
2
1
4
где по меньшей мере один Н, входящий в состав -(C-Cалкил), -(C-Cалкил)-OH, -C(=O)-(C-Cалкил) или -S(=O)-(C-Cалкил), может быть замещен -X, и
2
6
3
2
где по меньшей мере один Н -(C-Cгетероциклоалкил) может быть замещен -X, -OH, -CF или -CFH;
G
1
4
R представляет собой -H или -(C-Cалкил);
представляет собой одинарную связь
a-d
каждый независимо представляют собой целое число 1 или 2; и
X представляет собой F, Cl или Br.
Конкретные соединения, представленные формулой I, показаны в таблице 1 ниже:
[Таблица 1]
Предпочтительно, соединения, представленные формулой I, их стереоизомеры или их фармацевтически приемлемые соли, могут быть выбраны из группы, состоящей из соединений 21325, 21337, 21360, 21370, 21373, 21378, 21383, 21386, 21423, 21432, 21448, 21455, 21465, 21467, 21469, 21470, 21471, 21472, 21473, 21478, 21480, 21482, 21484, 21490, 21492, 21495, 21496, 21497, 21498, 21499, 21500, 21501, 21514, 21516, 21518, 21522, 21527, 21529, 21531, 21532, 21535, 21536, 21540, 21544, 21546, 21565, 21566, 21578, 21583, 21584, 21585, 21586, 21587, 21591, 21593, 21597, 21598, 21599, 21600, 21602, 21619, 21620, 21622, 21623, 21624, 21625, 21626, 21629, 21630, 21632, 21643, 21646, 21652, 21653, 21654, 21655, 21656, 21657, 21665, 21667, 21679, 20707, 21709, 21710, 21724, 21735, 21736, 21759, 21760, 21806, 21807, 21808, 21810, 21824, 21829, 21830, 21831, 21839, 21841, 21843, 21845, 21847, 21851, 21855, 21858, 21877, 21878, 21879, 21881, 21882, 21883, 21884, 21885, 21886, 21887, 21888, 21894, 21905, 21943, 21944, 21985 и 21986. Более предпочтительно, соединения, представленные формулой I, их стереоизомеры или их фармацевтически приемлемые соли, могут быть выбраны из группы, состоящей из соединений 21337, 21370, 21373, 21378, 21423, 21465, 21484, 21496, 21498, 21499, 21500, 21501, 21518, 21522, 21527, 21531, 21536, 21540, 21546, 21565, 21566, 21583, 21584, 21585, 21586, 21587, 21591, 21593, 21599, 21600, 21602, 21619, 21620, 21624, 21625, 21626, 21629, 21630, 21643, 21654, 21655, 21665, 21709, 21710, 21724, 21735, 21759, 21808, 21810, 21841, 21843, 21851, 21879, 21885 и 21888.
Как используется в настоящем описании термин «фармацевтически приемлемая соль» означает любую соль, которая обычно используется в фармацевтической области. Примеры фармацевтически приемлемой соли включают, но не ограничиваются ими, соли с неорганическими ионами, такими как ионы кальция, калия, натрия или магния, соли с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, бромноватая кислота, иодноватая кислота, перхлорная кислота или серная кислота, соли с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, трифторуксусная кислота, лимонная кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, щавелевая кислота, бензойная кислота, винная кислота, фумаровая кислота, миндальная кислота, пропионовая кислота, молочная кислота, гликолевая кислота, глюконовая кислота, галактуроновая кислота, глютаминовая кислота, глутаровая кислота, глюкуроновая кислота, аспарагиновая кислота, аскорбиновая кислота, карбоновая кислота, ванилиновая кислота, иодистоводородная кислота или тому подобное, соли с сульфоновыми кислотами, такими как метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота или нафталинсульфоновая кислота, соли с аминокислотами, такими как глицин, аргинин или лизин, и соли с аминами, такими как триметиламин, триэтиламин, аммиак, пиридин или пиколин.
В настоящем изобретении предпочтительные соли включают соли с хлористоводородной кислотой, фосфорной кислотой, серной кислотой, трифторуксусной кислотой, лимонной кислотой, бромноватой кислотой, малеиновой кислотой, винной кислотой или тому подобное, и предпочтительные примеры таких соединений включают соединения 21378, как описано в настоящем описании.
Соединения, представленные формулой I, могут содержать один или несколько асимметричных атомов углерода и, таким образом, могут существовать в форме рацематов, рацемических смесей, одиночных энантиомеров, диастереомерных смесей и индивидуальных диастереомеров. Соединения формулы I могут быть разделены на такие изомеры способами, известными в данной области, например, колоночной хроматографией или ВЭЖХ. Альтернативно, стереоизомеры соединений формулы I могут быть синтезированы стереоспецифическим синтезом с использованием оптически чистых исходных материалов и/или реагентов известной конфигурации.
Способы получения 1,3,4-оксадиазольных производных соединений
Настоящее изобретение относится к способам получения 1,3,4-оксадиазольных производных соединений, представленных формулой I, их изомеров или их фармацевтически приемлемых солей.
Предпочтительные способы получения 1,3,4-оксадиазольных производных соединений, представленных формулой I, их стереоизомеров или их фармацевтически приемлемых солей, показаны на схемах реакций 1-19 ниже, и также включают модификации, очевидные для специалистов в данной области.
[Схема реакции 1]
Схема реакции 1 выше показывает способ получения соединений, имеющих структуру мочевины. Как показано на схеме, соединение формулы 4-1-1 подвергают реакции замещения с аминовым соединением или соединение формулы 4-1-2 подвергают реакции восстановительного аминирования с аминовым соединением, получая таким образом соединение формулы 4-1-3. Соединение формулы 4-1-3 подвергают взаимодействию с ацилхлоридом или аминовым соединением с получением соединения формулы 4-1-8, которое имеет структуру мочевины. Альтернативно, соединение формулы 4-1-8 получают путем взаимодействия соединения формулы 4-1-3 с п-нитрофенилхлорформиатом с получением соединения формулы 4-1-4 с последующей реакцией с аминовым соединением. Альтернативно, соединение формулы 4-1-8, которое имеет структуру мочевины, также получают путем взаимодействия соединения формулы 4-1-5 или формулы 4-1-6 с аминовым соединением с получением соединения формулы 4-1-7, с последующей реакцией замещения с соединением формулы 4-1-1. Эфирную группу соединения формулы 4-1-8 замещают гидразином и затем подвергают взаимодействию с трифторуксусным ангидридом или дифторуксусным ангидридом, получая таким образом соединение формулы 4-1-11. Между тем, соединение формулы 4-1-10, которое не имеет оксадиазольное кольцо, подвергают взаимодействию с 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидатом (Реагент Бургесса), получая таким образом соединение формулы 4-1-11.
21249, 21285, 21318, 21319, 21325, 21327, 21329, 21333, 21336, 21337, 21340, 21341, 21342, 21343, 21344, 21345, 21346, 21347, 21348, 21349, 21350, 21351, 21352, 21353, 21354, 21355, 21357, 21358, 21359, 21360, 21361, 21368, 21369, 21370, 21371, 21372, 21373, 21374, 21375, 21376, 21377, 21378, 21379, 21380, 21381, 21382, 21383, 21389, 21390, 21391, 21392, 21393, 21394, 21395, 21397, 21398, 21399, 21400, 21401, 21402, 21403, 21405, 21406, 21407, 21408, 21409, 21410, 21411, 21412, 21413, 21414, 21415, 21416, 21422, 21423, 21424, 21425, 21426, 21427, 21428, 21429, 21433, 21434, 21440, 21441, 21442, 21445, 21446, 21447, 21448, 21449, 21450, 21451, 21452, 21453, 21454, 21455, 21456, 21457, 21458, 21459, 21460, 21461, 21462, 21463, 21464, 21465, 21466, 21467, 21468, 21469, 21470, 21471, 21472, 21473, 21474, 21475, 21476, 21477, 21478, 21479, 21480, 21481, 21482, 21483, 21484, 21511, 21512, 21513, 21514, 21522, 21527, 21528, 21529, 21530, 21531, 21532, 21543, 21544, 21545, 21546, 21552, 21553, 21554, 21555, 21556, 21557, 21564, 21565, 21566, 21583, 21584, 21586, 21587, 21591, 21592, 21593, 21594, 21597, 21598, 21599, 21600, 21601, 21602, 21619, 21620, 21622, 21623, 21624, 21625, 21626, 21629, 21630, 21631, 21632, 21633, 21634, 21643, 21644, 21645, 21646, 21650, 21651, 21652, 21653, 21654, 21655, 21656, 21657, 21658, 21659, 21660, 21664, 21665, 21666, 21667, 21668, 21669, 21679, 21707, 21708, 21709, 21710, 21724, 21735, 21736, 21759, 21760, 21766, 21767, 21797, 21798, 21799, 21806, 21807, 21808, 21809, 21810, 21811, 21812, 21813, 21829, 21830, 21831, 21839, 21840, 21841, 21842, 21843, 21844, 21845, 21846, 21847, 21848, 21849, 21850, 21851, 21852, 21853, 21854, 21855, 21856, 21857, 21858, 21859, 21860, 21861, 21862, 21863, 21864, 21865, 21866, 21867, 21868, 21869, 21870, 21871, 21872, 21873, 21874, 21875, 21876, 21877, 21878, 21879, 21880, 21881, 21882, 21883, 21884, 21885, 21886, 21887, 21888, 21889, 21890, 21891, 21892, 21893, 21894, 21910, 21929, 21930, 21931, 21932
21933
Соединения, которые получены по схеме реакции 1 выше, представляют собой соединения  и .
[Схема реакции 2]
Схема реакции 2 выше показывает другой способ получения соединений, имеющих структуру мочевины. Как показано на схеме, соединение формулы 4-1-8, синтезированное в соответствии с схемой реакции 1, гидролизуют с гидроксидом лития с получением соединения формулы 4-2-1, которое затем подвергают реакции амидного сочетания с гидразином, получая таким образом соединение формулы 4-2-2. Соединение формулы 4-2-2 подвергают взаимодействию с трифторуксусным ангидридом или дифторуксусным ангидридом с получением соединения формулы 4-2-3, которое затем подвергают взаимодействию с 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидатом (Реагент Бургесса), получая таким образом соединение формулы 4-2-4.
21431
21432.
Соединения, которые получены по схеме реакции 2 выше, представляют собой соединения  и
[Схема реакции 3]
Схема реакции 3 выше показывает способ получения соединения мочевины, имеющего биарильную структуру. Как показано на схеме, соединение формулы 4-3-1 подвергают реакции Сузуки с бороновой кислотой или бороновым эфиром или реакции Бухвальда (Buckwald) с аминовым соединением, получая таким образом соединение формулы 4-3-2. Затем полученное соединение формулы 4-3-2 подвергают взаимодействию с гидразином с получением соединения формулы 4-3-3, которое затем подвергают взаимодействию с трифторуксусным ангидридом или дифторуксусным ангидридом, получая таким образом соединение формулы 4-3-5. Альтернативно, соединение формулы 4-3-4, которое не имеет оксадиазольное кольцо, подвергают взаимодействию с 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидатом (Реагент Бургесса), получая таким образом соединение формулы 4-3-5.
21435, 21436, 21437, 21438, 21439, 21485, 21486, 21487, 21488, 21489, 21490, 21491, 21492, 21493, 21494, 21502, 21517, 21518, 21519, 21520, 21521, 21533, 21534, 21535, 21536, 21537, 21540, 21541, 21542, 21621, 21627, 21628, 21823
21824
Соединения, которые получены по схеме реакции 3 выше, представляют собой соединения  и .
[Схема реакции 4]
Схема реакции 4 выше показывает способ введения заместителя во вторичный амин. Как показано на схеме, соединения формулы 4-4-1 и формулы 4-4-4 подвергают процедуре снятия защиты с получением соединений формулы 4-4-2 и формулы 4-4-5, соответственно. Соединения формулы 4-4-2 и формулы 4-4-5 подвергают взаимодействию с ацилхлоридом или сульфонилхлоридом для введения в него заместителя или подвергают реакции восстановительного аминирования и реакции замещения, в результате чего получают соединения формулы 4-4-3 и формулы 4-4-6, соответственно.
21362, 21363, 21364, 21365, 21366, 21367, 21384, 21385, 21386, 21387, 21388, 21394, 21404, 21417, 21418, 21419, 21420, 21421, 21495, 21496, 21497, 21498, 21499, 21500
21501
Соединения, которые получены по схеме реакции 4 выше, представляют собой соединения  и .
[Схема реакции 5]
Схема реакции 5 выше показывает способ синтеза соединений, имеющих карбаматную структуру. Как показано на схеме, защитную группу вводят в амин формулы 4-5-1 с получением соединения формулы 4-5-2, которое затем подвергают реакции замещения с соединением формулы 4-1-1 с получением соединения формулы 4-5-3. Затем соединение формулы 4-5-3 подвергают взаимодействию с гидразином и затем подвергают взаимодействию с трифторуксусным ангидридом или дифторуксусным ангидридом, получая таким образом соединение формулы 4-5-5. Затем, соединение формулы 4-5-5 подвергают взаимодействию с 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидатом (Реагент Бургесса) с получением соединения формулы 4-5-6, которое затем подвергают процедуре снятия защиты, получая таким образом соединение формулы 4-5-7. Затем соединение формулы 4-5-7 подвергают взаимодействию с хлорформиатным соединением с получением соединения формулы 4-5-8.
21568, 21569
21570
Соединения, которые получены по схеме реакции 5 выше, представляют собой соединения  и .
[Схема реакции 6]
Схема реакции 6 выше показывает способ получения соединений, имеющих структуру мочевины. Как показано на схеме, соединение формулы 4-5-7, синтезированное по схеме реакции 5, подвергают взаимодействию с амином и трифосгеном или подвергают взаимодействию с изоцианатом, получая таким образом соединение формулы 4-6-1.
21576, 21577, 21578
21585
Соединения, которые получены по схеме реакции 6 выше, представляют собой соединения  и .
[Схема реакции 7]
Схема реакции 7 выше показывает способ получения соединений мочевины, имеющих введенную в них гетероциклоалкильную структуру. Как показано на схеме реакции 7, соединение формулы 4-7-1 подвергают взаимодействию с аминовым соединением с получением соединения формулы 4-7-2, которое затем подвергают реакции замещения с аминовым соединением с получением соединения формулы 4-7-3. Затем алкильную группу вводят в соединение формулы 4-7-3 в присутствии гидрида натрия с получением соединения формулы 4-7-4. Затем соединение формулы 4-7-4 подвергают взаимодействию с гидразином с получением соединения формулы 4-7-5, которое затем подвергают взаимодействию с трифторуксусным ангидридом или дифторуксусным ангидридом с получением соединения формулы 4-7-6. Соединение формулы 4-7-6 подвергают взаимодействию с 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидатом (Реагент Бургесса), получая таким образом соединение формулы 4-7-7.
21515
21516
Соединения, которые получены по схеме реакции 7 выше, представляют собой соединения и.
[Схема реакции 8]
Схема реакций 8 выше показывает способ получения соединений, имеющих введенный в них алкилсульфонильный заместитель. Как показано на схеме реакции 8, соединение формулы 4-8-1 подвергают реакции окисления с получением соединения формулы 4-8-2, которое затем подвергают взаимодействию с гидразином с получением соединения формулы 4-8-3. Затем полученное соединение формулы 4-8-3 подвергают взаимодействию с трифторуксусным ангидридом или дифторуксусным ангидридом с получением соединения формулы 4-8-4, которое затем подвергают взаимодействию с 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидатом (Реагент Бургесса), получая таким образом соединение формулы 4-8-5.
21443
21444
Соединения, которые получены по схеме реакции 8 выше, представляют собой соединения  и .
[Схема реакции 9]
Схема реакции 9 выше показывает способ получения соединений мочевины, имеющих введенную в них гетероциклоалкильную структуру. Как показано на схеме реакции 9, соединение формулы 4-7-2, синтезированное по схеме реакции 7, подвергают реакции замещения с аминовым соединением с получением соединения формулы 4-9-1. Затем алкильную группу вводят в соединение формулы 4-9-1 в присутствии гидрида натрия с получением соединения формулы 4-9-2. Соединение формулы 4-9-2 подвергают процедуре снятия защиты в кислой среде с получением соединения формулы 4-9-3, которое затем подвергают реакции алкилирования или реакции восстановительного аминирования для введения в него различных заместителей, получая таким образом соединение формулы 4-9-4. Соединение формулы 4-9-4 подвергают взаимодействию с гидразином с получением соединения формулы 4-9-5, которое затем подвергают взаимодействию с трифторуксусным ангидридом или дифторуксусным ангидридом с получением соединения формулы 4-9-7. Альтернативно, соединение формулы 4-9-6, которое не имеет оксадиазольное кольцо, подвергают взаимодействию с 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидатом (Реагент Бургесса) с получением соединения формулы 4-9-7.
21895, 21896, 21897, 21898, 21901, 21902, 21925, 21926, 21934
21935
Соединения, которые получены по схеме реакции 9 выше, представляют собой соединения  и .
[Схема реакции 10]
Схема реакции 10 выше показывает способ получения соединений мочевины, имеющих введенную в них оксетановую структуру. Как показано на схеме реакции 10, соединение формулы 4-10-1 подвергают взаимодействию с оксетаноновым соединением с получением соединения формулы 4-10-2, которое затем подвергают процедуре снятия защиты с получением соединения формулы 4-10-3. Соединение формулы 4-10-3 подвергают взаимодействию с изоцианатом (формула 4-1-5) с получением соединения формулы 4-10-4, которое имеет структуру мочевины, после чего соединение формулы 4-10-4 подвергают реакции замещения с соединением формулы 4-1-1 с получением соединения формулы 4-10-5. Соединение формулы 4-10-5 подвергают взаимодействию с гидразином с получением соединения формулы 4-10-6, которое затем подвергают взаимодействию с трифторуксусным ангидридом или дифторуксусным ангидридом, получая таким образом соединение формулы 4-10-7.
21905
Соединение, которое получено по схеме реакции 10 выше, представляет собой соединение .
[Схема реакции 11]
Схема реакции 11 выше показывает способ получения соединений мочевины, имеющих введенную в них гетероциклоалкильную структуру. Как показано на схеме реакции 11, соединение формулы 4-7-2, синтезированное по схеме реакции 7, подвергают реакции замещения с аминовым соединением с получением соединения формулы 4-11-1. Соединение формулы 4-11-1 подвергают реакции алкилирования в присутствии гидрида натрия, получая таким образом соединение формулы 4-11-3.
В дополнение, соединение формулы 4-7-3, синтезированное в соответствии со схемой реакции 7, подвергают реакции алкилирования в присутствии гидрида натрия с получением соединения формулы 4-11-4, которое затем подвергают взаимодействию с гидразином с получением соединения формулы 4-11-5. Соединение формулы 4-11-5 подвергают взаимодействию с трифторуксусным ангидридом или дифторуксусным ангидридом с получением соединения формулы 4-11-6. Затем, соединение 4-11-6 подвергают взаимодействию с 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидатом (Реагент Бургесса), получая таким образом соединение формулы 4-11-7.
21899, 21900, 21914, 21915, 21916, 21917, 21918
21919
Соединения, которые получены по схеме реакции 11 выше, представляют собой соединения и.
[Схема реакции 12]
Схема реакций 12 выше показывает способ получения соединений мочевины, имеющих введенную в них гетероциклоалкильную структуру. Как показано на схеме реакции 12, соединение формулы 4-12-1 подвергают реакции Мицунобу с алкоксисоединением с получением соединения формулы 4-12-2. Соединение формулы 4-12-2 гидрогенизируют с получением соединения формулы 4-12-3, которое затем подвергают реакции алкилирования в присутствии гидрида натрия с получением соединения формулы 4-12-4. Полученное соединение подвергают взаимодействию с аминовым соединением с получением соединения формулы 4-12-5, которое имеет структуру мочевины. Затем соединение формулы 4-12-5 подвергают процедуре снятия защиты в кислой среде с получением соединения формулы 4-12-6. Соединение формулы 4-12-6 подвергают реакции алкилирования для введения в него заместителя и затем подвергают взаимодействию с гидразином с получением соединения формулы 4-12-8. Соединение формулы 4-12-8 подвергают взаимодействию с дифторуксусным ангидридом с получением соединения формулы 4-12-9.
21924
Соединение, которое получено по схеме реакции 12 выше, представляет собой соединение .
[Схема реакции 13]
Схема реакции 13 выше показывает способ получения соединений мочевины, имеющих введенную в них аминоалкильную цепочечную структуру. Как показано на схеме реакции 13, аминовое соединение (формула 4-5-1) подвергают реакции алкилирования в присутствии гидрида натрия с получением соединения формулы 4-13-1. Соединение формулы 4-13-1 подвергают взаимодействию с аминовым соединением и трифосгеном с получением соединения формулы 4-13-2, которое имеет структуру мочевины, после чего соединение формулы 4-13-2 подвергают реакции замещения с аминовым соединением, получая таким образом соединение формулы 4-13-3.
21956, 21957, 21958, 21982, 21983, 21984, 21985, 21986, 21987, 21988, 21989, 21990, 21991, 21992, 21993, 21994, 21995, 21996, 21997, 21998, 21999, 22000, 22001, 22002, 22003, 22004, 22005, 22006, 22007, 22008, 22009, 22010, 22011, 22012, 22013, 22014, 22015, 22016
22017
Соединения, которые получены по схеме реакции 13 выше, представляют собой соединения  и .
[Схема реакции 14]
Схема реакций 14 выше показывает способ получения соединений, имеющих введенную в них структуру оксетана. Как показано на схеме реакции 14, соединение формулы 4-1-5 подвергают взаимодействию с соединением формулы 4-14-1 с получением соединения формулы 4-14-2, которое имеет структуру мочевины. Соединение формулы 4-14-2 подвергают реакции замещения с соединением формулы 4-1-1 с получением соединения формулы 4-14-3. Соединение формулы 4-14-3 подвергают процедуре снятия защиты с получением соединения формулы 4-14-4, которое затем подвергают взаимодействию с оксетаноном с получением соединения формулы 4-14-5. Соединение формулы 4-14-5 подвергают взаимодействию с гидразином с получением соединения формулы 4-14-6, которое затем подвергают взаимодействию с трифторуксусным ангидридом или дифторуксусным ангидридом, получая таким образом соединение формулы 4-14-7.
21936, 21937, 21938, 21939, 21940, 21941, 21942, 21943, 21944, 21945, 21946, 21947, 21948, 21949, 21950, 21951, 21952, 21953, 21954
21955
Соединения, которые получены по схеме реакции 14 выше, представляют собой соединения и.
[Схема реакции 15]
Схема реакции 15 выше показывает способ получения соединения мочевины, имеющего гетероциклоалкильную структуру, введенную в него. Как показано на схеме реакции 15, соединение формулы 4-12-1 подвергают реакции замещения с дибромалканом с получением соединения формулы 4-15-1. Затем соединение формулы 4-15-1 подвергают реакции замещения с этилпиперазином с получением соединения формулы 4-15-2, которое затем гидрогенизируют с получением соединения формулы 4-15-3. Соединение формулы 4-15-3 подвергают реакции алкилирования в присутствии гидрида натрия с получением соединения формулы 4-15-4, которое затем подвергают взаимодействию с трифосгеном с получением соединения формулы 4-15-5. Соединение формулы 4-15-5 подвергают реакции замещения с аминовым соединением, получая таким образом соединение формулы 4-15-6.
21971, 21972
21973
Соединения, которые получены по схеме реакции 15 выше, представляют собой соединения  и .
[Схема реакции 16]
Схема реакции 16 выше показывает способ получения соединений, имеющих структуру мочевины. Как показано на схеме реакции 16, аминовое соединение (формула 4-5-1) подвергают реакции алкилирования в присутствии гидрида натрия с получением соединения формулы 4-16-1, которое затем подвергают взаимодействию с амином и трифосгеном с получением соединения формулы 4-16-2. Затем соединение формулы 4-11-4 подвергают реакции алкилирования с соединением формулы 4-1-5 в присутствии гидрида натрия, получая таким образом соединение формулы 4-16-3.
21979, 21980, 21981, 22018, 22019, 22020
22021
Соединения, которые получены по схеме реакции 16 выше, представляют собой соединения и .
[Схема реакции 17]
Схема реакции 17 выше показывает способ получения соединений мочевины, имеющих гетероциклоалкильную структуру, введенную в них. Как показано на схеме реакции 17, соединение формулы 4-17-1, имеющее альдегид, введенный в него, подвергают взаимодействию с соединением формулы 4-11-4 с получением соединения формулы 4-17-2. Соединение формулы 4-17-2 подвергают взаимодействию с амином и трифосгеном с получением соединения формулы 4-17-3, имеющего структуру мочевины, после чего соединение формулы 4-17-3 подвергают реакции восстановительного аминирования с аминовым соединением, получая таким образом соединение формулы 4-17-4.
22024
Соединение, которое получено по схеме реакции 17 выше, представляет собой соединение .
[Схема реакции 18]
Схема реакции 18 выше показывает способ введения заместителя во вторичный амин. Как показано на схеме реакции 18, соединение формулы 4-1-3, синтезированное по схеме реакции 1, подвергают взаимодействию с трифосгеном с получением соединения формулы 4-18-1. Соединение формулы 4-18-1 подвергают процедуре снятия защиты с получением соединения формулы 4-18-2, которое затем подвергают реакции восстановительного аминирования с альдегидом с получением соединения формулы 4-18-3. Соединение формулы 4-18-4 подвергают взаимодействию с гидразином с получением соединения формулы 4-18-4, которое затем подвергают взаимодействию с трифторуксусным ангидридом или дифторуксусным ангидридом с получением соединения формулы 4-18-5. Соединение формулы 4-18-5 подвергают взаимодействию с 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидатом (Реагент Бургесса), получая таким образом соединение формулы 4-18-6.
21765
Соединение, которое получено по схеме реакции 18 выше, представляет собой соединение .
[Схема реакции 19]
Схема реакции 19 выше показывает способ синтеза соединений мочевины, имеющих гетероциклоалкильную структуру. Как показано на схеме реакции 19, соединение формулы 4-1-7, синтезированное по схеме реакции 1, подвергают реакции алкилирования в присутствии гидрида натрия с получением соединения формулы 4-19-1, которое затем подвергают реакции Сузуки с бороновым эфиром с получением соединения формулы 4-19-2. Затем соединение формулы 4-19-2 подвергают реакции восстановления в присутствии палладия, получая таким образом соединение формулы 4-19-3.
21970
Соединение, которое получено по схеме реакции 18 выше, представляет собой соединение .
Композиции, содержащие 1,3,4-оксадиазольные производные соединения, их применение и способ лечения заболеваний
Настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию для профилактики или лечения заболеваний, связанных с активностью гистондеацетилазы 6 (HDAC6), которая содержит в качестве активного ингредиента соединение, представленное следующей формулой I, его стереоизомер или его фармацевтически приемлемую соль:
[Формула I]
где формула I является такой, как определено выше.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению проявляет заметный эффект на предотвращение или лечение заболеваний, связанных с активностью гистондеацетилазы 6 (HDAC6), путем селективного ингибирования гистондеацетилазы 6 (HDAC6).
Заболевания, связанные с активностью гистондеацетилазы 6 (HDAC6), включают инфекционные заболевания, такие как прионное заболевание; новообразования, такие как доброкачественная опухоль (например, миелодиспластический синдром) или злокачественная опухоль (например, множественная миелома, лимфома, лейкоз, рак легкого, рак прямой кишки, рак толстой кишки, рак предстательной железы, уротелиальная карцинома, рак молочной железы, меланома, рак кожи, рак печени, рак головного мозга, рак желудка, рак яичников, рак поджелудочной железы, рак головы и шеи, рак полости рта или глиома); болезни эндокринной системы, расстройства питания и нарушения обмена веществ, такие как болезнь Вильсона, амилоидоз или диабет; психические и поведенческие расстройства, такие как депрессия или синдром Ретта, и тому подобное; неврологические заболевания, такие как атрофия центральной нервной системы (например, болезнь Хантингтона, спинальная мышечная атрофия (SMA), спиноцеребеллярная атаксия (SCA)), нейродегенеративное заболевание (например, болезнь Альцгеймера), нарушение движения (например, болезнь Паркинсона), невропатия (например, наследственная невропатия (болезнь Шарко-Мари-Тута), спорадическая невропатия, воспалительная невропатия, невропатия, вызванные лекарственными средствами), болезнь двигательного нейрона (боковой амиотрофический склероз (ALS)) или демиелинизирующие болезни центральной нервной системы (например, рассеянный склероз (MS)) и тому подобное; болезни глаза и его придаточного аппарата, такие как увеит; сердечно-сосудистые заболевания, такие как фибрилляция предсердий или или инсульт и тому подобное; заболевания органов дыхательной системы, такие как астма; болезни пищеварительного тракта, такие как алкогольная болезнь печени, воспалительное заболевание кишечника, болезнь Крона или язвенная болезнь кишечника и тому подобное; болезни кожи и подкожной клетчатки, такие как псориаз; болезни костно-мышечной системы и соединительной ткани, такие как ревматоидный артрит, остеоартрит или системная красная волчанка (СКВ) и тому подобное; или врожденные аномалии, деформации и хромосомные нарушения, такие как аутосомно-доминантное поликистозное заболевание почек, а также нарушения или заболевания, связанные с аномальной функцией гистондеацетилазы.
Фармацевтически приемлемая соль является такой, как описано выше, в отношении фармацевтически приемлемой соли соединения, представленного формулой I по настоящему изобретению.
Для введения фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может дополнительно содержать по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель в дополнение к соединению формулы I, его изомеру или его фармацевтически приемлемой соли. Фармацевтически приемлемый носитель, который используется в настоящем изобретении, может быть по меньшей мере одним из физиологического раствора, стерильной воды, раствора Рингера, забуференного физиологического раствора, раствора декстрозы, раствора мальтодекстрина, глицерина, этанола и смеси двух или более из них. Если необходимо, композиция может содержать другие обычные добавки, такие как антиоксидант, буфер или бактериостатическое средство. Кроме того, композиция может быть составлена в виде инъекционных составов, таких как растворы, суспензии, мутная жидкость и тому подобное, пилюль, капсул, гранул или таблеток с использованием разбавителя, диспергирующего агента, поверхностно-активного вещества, связующего вещества и лубриканта. Таким образом, композиция по настоящему изобретению может быть в форме пластырей, жидкостей, пилюль, капсул, гранул, таблеток, суппозиториев и тому подобное. Эти лекарственные формы могут быть получены либо обычными способами, которые используются для приготовления лекарственной формы в данной области, либо способом, описанным в Remington's Pharmaceutical Science (последнее издание), Mack Publishing Company, Easton PA.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может вводиться перорально или парентерально (например, внутривенно, подкожно, внутрибрюшинно или местно) в зависимости от предполагаемого использования. Доза фармацевтической композиции варьируется в зависимости от массы, возраста, пола, состояния и заболевания и режима питания пациента, времени введения, способа введения, скорости экскреции, тяжести заболевания и тому подобного. Суточная доза соединения формулы I в соответствии с настоящим изобретением может составлять примерно 1-500 мг/кг, предпочтительно 5-100 мг/кг, и может вводиться один от одного до нескольких раз в сутки.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может дополнительно содержать в дополнение к соединению, представленному формулой I, его стереоизомеру или его фармацевтически приемлемой соли, один или несколько активных ингредиентов, которые проявляют лекарственную эффективность, идентичную или сходную с ним.
Настоящее изобретение также относится к способу профилактики или лечения гистондеацетилаза-опосредованного заболевания, который включает введение терапевтически эффективного количества соединения, представленного формулой I, его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли.
Как используется в настоящем описании термин «терапевтически эффективное количество» относится к количеству соединения, представленного формулой I, которое является эффективным для профилактики или лечения заболеваний, связанных с активностью гистондеацетилазы 6.
Настоящее изобретение также относится к способу селективного ингибирования HDAC6, который включает введение соединения формулы I, его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли млекопитающим, включая человека.
Способ профилактики или лечения заболевания, связанного с активностью гистондеацетилазы 6, согласно настоящему изобретению включает ингибирование или предотвращение заболевания, а также устранение самого заболевания до появления симптомов путем введения соединения, представленного формулой I. При лечении заболеваний величина профилактической или терапевтической дозы конкретного активного ингредиента будет варьироваться в зависимости от характера и тяжести заболевания или состояния и может также варьироваться в зависимости от пути, которым вводится активный ингредиент. Доза и частота приема также будут варьироваться в зависимости от возраста, массы тела и реакции отдельного пациента. Подходящие режимы дозирования могут быть легко выбраны специалистами в данной области с учетом таких факторов. Кроме того, способ профилактики или лечения заболевания, связанного с активностью гистондеацетилазы 6, в соответствии с настоящим изобретением, может дополнительно включать введение терапевтически эффективного количества дополнительного активного средства, полезного для лечения заболевания, вместе с соединением, представленным формулой I, в котором дополнительное активное средство может проявлять синергическое действие с соединением формулы I или вспомогательное действие.
Настоящее изобретение также предназначено для обеспечения использования соединения, представленного формулой I, его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли, для получения лекарственного средства для лечения заболевания, связанного с активностью гистондеацетилазы 6. Для получения лекарственного средства соединение, представленное формулой I, может быть смешано с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем, носителем или тому подобное, и объединено с другими активными агентами, так что активные ингредиенты могут иметь синергические эффекты.
Сведения, упомянутые в использовании, композиции и способе лечения по настоящему изобретению, могут быть соответствующим образом объединены, если они не противоречат друг другу.
[Полезные эффекты изобретения]
Соединения, представленные формулой I, их стереоизомеры или их фармацевтически приемлемые соли, могут селективно ингибировать HDAC6 и, таким образом, демонстрируют превосходные эффекты на профилактику или лечение заболеваний, связанных с активностью гистондеацетилазы 6.
[Способ осуществления изобретения]
Далее предпочтительные примеры будут представлены для облегчения понимания настоящего изобретения. Однако эти примеры приведены только для лучшего понимания настоящего изобретения и не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения.
Получение 1,3,4-оксадиазольных производных соединений
Конкретные способы получения соединений формулы I следующие.
Пример 1. Соединение 21249:
N-фенил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)морфолин-4-карбоксамид
[Стадия 1]
-
Метил4-((N-фенилморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат
4
2
К перемешиваемому раствору N-фенилморфолин-4-карбоксамида (1,000 г, 4,848 ммоль) в N,N-диметилформамиде (20 мл) добавляли при 0°С метил-4-(бромметил)бензоат (1,222 г, 5,333 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа, обрабатывали при комнатной температуре гидридом натрия (60,00%, 0,291 г, 7,273 ммоль) и перемешивали в течение дополнительных 8 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (насыщенным водным раствором хлорида натрия), сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-50%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((N-фенилморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата в виде бесцветного масла (1,400 г, 81,5%).
[Стадия 2]
N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамид
4
2
Смесь метил-4-((N-фенилморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата (1,000 г, 2,822 ммоль), полученного на стадии 1, и гидразин моногидрата (2,737 мл, 56,432 ммоль) в этаноле (5 мл) нагревали при 120°C в течение 1 часа в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,700 г, 70,0%).
[Стадия 3]
N-фенил-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамид
4
2
Раствор N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамида (0,670 г, 1,890 ммоль), полученного на стадии 2, трифторуксусного ангидрида (0,236 мл, 1,701 ммоль) и триэтиламина (0,427 мл, 2,836 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-50%) с получением указанного в заголовке соединения N-фенил-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамида в виде белого твердого вещества (0,650 г, 76,3%).
[Стадия 4] Соединение 21249
4
2
Смесь N-фенил-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамида (0,440 г, 0,977 ммоль), полученного на стадии 3, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,303 г, 1,270 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-50%) с получением указанного в заголовке соединения N-фенил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)морфолин-4-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,280 г, 66,3%).
1
+
LRMS
3
J
J
H ЯМР(400 МГц, CDCl) δ 8,04-8,02 (м, 2 H), 7,51-7,48 (м, 2 H), 7,35-7,30 (м, 2 H), 7,16-7,07 (м, 3 H), 4,96 (с, 2 H), 3,50 (т, 4 H, =4,8 Гц), 3,26 (т, 4 H, =4,8 Гц)  (ES) m/z 433,35 (M+1).
Пример 2. Соединение 21285:
4-метил-N-фенил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)пиперазин-1-карбоксамид
[Стадия 1
] метил-4-((4-метил-N-фенилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат
4
2
К перемешиваемому раствору метил-4-((фениламино)метил)бензоата (0,472 г, 1,957 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли при 0°C трифосген (0,464 г, 1,565 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (1,704 мл, 9,783 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 минут, обрабатывали при комнатной температуре 1-метилпиперазином (0,237 г, 2,348 ммоль) и перемешивали в течение дополнительных 4 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((4-метил-N-фенилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоата в виде желтого масла (0,496 г, 69,0%).
[Стадия 2]
N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-4-метил-N-фенилпиперазин-1-карбоксамид
4
2
Смесь метил-4-((4-метил-N-фенилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоата (0,496 г, 1,350 ммоль), полученного на стадии 1, и гидразин моногидрата (1,275 мл, 26,998 ммоль) в этаноле (10 мл) нагревали при 120°C в течение 1 часа в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-4-метил-N-фенилпиперазин-1-карбоксамида в виде желтого масла (0,323 г, 65,1%).
[Стадия 3]
4-метил-N-фенил-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)пиперазин-1-карбоксамид
4
2
Раствор N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-4-метил-N-фенилпиперазин-1-карбоксамида (0,323 г, 0,879 ммоль), полученного на стадии 2, триэтиламина (0,184 мл, 1,319 ммоль) и трифторуксусного ангидрида (0,110 мл, 0,791 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-15%) с получением указанного в заголовке соединения 4-метил-N-фенил-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)пиперазин-1-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,139 г, 34,1%).
[Стадия 4] Соединение 21285
4
2
Смесь 4-метил-N-фенил-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)пиперазин-1-карбоксамида (0,139 г, 0,300 ммоль), полученного на стадии 3, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,107 г, 0,450 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением указанного в заголовке соединения 4-метил-N-фенил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)пиперазин-1-карбоксамида в виде коричневого масла (0,100 г, 74,8%).
1
+
3
J
J
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,05-5,03 (м, 2 H), 7,50 (д, 2 H, =8,3 Гц), 7,34-7,30 (м, 2 H), 7,14 (т, 1 H, =7,4 Гц), 7,08-7,05 (м, 2 H), 4,97 (с, 2 H), 3,42-3,39 (м, 4 H), 2,38-2,34 (м, 7 H) ;  (ES) m/z 446,1 (M+1).
Пример 3. Соединение 21318:
N-(2-фтор-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамид
[Стадия 1]
метил-3-фтор-4-((N-фенилморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат
4
2
Раствор N-фенилморфолин-4-карбоксамида (0,300 г, 1,455 ммоль) и гидрида натрия (60,00%, 0,058 г, 1,455 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) смешивали при комнатной температуре с метил-4-(бромметил)-3-фторбензоатом (0,359 г, 1,455 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 16 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=10%-30%) с получением указанного в заголовке соединения метил-3-фтор-4-((N-фенилморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата в виде желтого твердого вещества (0,347 г, 64,1%).
[Стадия 2]
N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамид
2
Смесь метил-3-фтор-4-((N-фенилморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата (0,347 г, 0,932 ммоль), полученного на стадии 1, и гидразин моногидрата (0,880 мл, 18,636 ммоль) в этаноле (10 мл) нагревали при 100°C в течение 1 часа в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамида в виде белого твердого вещества (0,353 г, 101,7%).
[Стадия 3]
N-(2-фтор-4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамид
2
Раствор N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамида (0,353 г, 0,948 ммоль) и триэтиламина (0,262 мл, 1,896 ммоль) в дихлорметане (4 мл) смешивали при комнатной температуре с трифторуксусным ангидридом (0,148 мл, 0,853 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 4 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения N-(2-фтор-4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамида в виде белого твердого вещества (0,446 г, 100,4%).
[Стадия 4] Соединение 21318
2
Смесь N-(2-фтор-4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамида (0,100 г, 0,213 ммоль), полученного на стадии 3, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,076 г, 0,320 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=3%) с получением указанного в заголовке соединения N-(2-фтор-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,053 г, 54,7%).
1
+
3
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,85 (дд, 1H, 8,0, 1,7 Гц), 7,77-7,66 (м, 2H), 7,37-7,26 (м, 2H), 7,18-7,07 (м, 3H), 4,98 (с, 2H), 3,52-3,44 (м, 4H), 3,24 (дд, 4H, 5,5, 4,0 Гц); (ES) m/z 451,33 (M+1).
Пример 4. Соединение 21319:
N-(3-фтор-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамид
[Стадия 1
] метил-2-фтор-4-((фениламино)метил)бензоат
4
2
Раствор анилина (0,200 г, 2,148 ммоль), метил-2-фтор-4-формилбензоата (0,411 г, 2,255 ммоль) и триацетоксиборгидрида натрия (0,683 г, 3,221 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=10%-30%) с получением указанного в заголовке соединения метил-2-фтор-4-((фениламино)метил)бензоата в виде коричневого твердого вещества (0,162 г, 29,1%).
[Стадия 2
] метил-2-фтор-4-((N-фенилморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат
2
К перемешиваемому раствору метил-2-фтор-4-((фениламино)метил)бензоата (0,362 г, 1,396 ммоль), полученному на стадии 1, в дихлорметане (4 мл) добавляли при комнатной температуре трифосген (0,207 г, 0,698 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (1,449 мл, 8,377 ммоль), и перемешивали при той же температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь обрабатывали морфолином (0,134 мл, 1,536 ммоль) и перемешивали при той же температуре в течение 2 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; этилацетат/гексан=20%-50%) с получением указанного в заголовке соединения метил-2-фтор-4-((N-фенилморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата в виде белого твердого вещества (0,435 г, 83,7%).
[Стадия 3]
N-(3-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамид
2
Смесь метил-2-фтор-4-((N-фенилморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата (0,435 г, 1,169 ммоль), полученного на стадии 2, и гидразин моногидрата (1,104 мл, 23,373 ммоль) в этаноле (10 мл) нагревали при 100°C в течение 1 часа в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения N-(3-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамида в виде белого твердого вещества (0,301 г, 69,1%).
[Стадия 4]
N-(3-фтор-4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамид
2
Раствор N-(3-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамида (0,301 г, 0,808 ммоль), полученного на стадии 3, и триэтиламина (0,223 мл, 1,616 ммоль) в дихлорметане (4 мл) смешивали при комнатной температуре с трифторуксусным ангидридом (0,126 мл, 0,727 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 4 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения N-(3-фтор-4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,346 г, 91,5%).
[Стадия 5] Соединение 21319
2
Смесь N-(3-фтор-4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамида (0,100 г, 0,213 ммоль), полученного на стадии 4, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,076 г, 0,320 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) нагревали при 150°C в течение 30 минуут в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=3%) с получением указанного в заголовке соединения N-(3-фтор-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,070 г, 72,4%).
1
+
3
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,00 (дд, 1H, 8,3, 7,2 Гц), 7,37-7,28 (м, 3H), 7,25 (м, 1H), 7,14 (м, 1H), 7,11-7,03 (м, 2H), 4,92 (с, 2H), 3,49 (дд, 4H, 5,7, 3,8 Гц), 3,25 (дд, 4H, 5,5, 4,1 Гц); (ES)m/z 451,4 (M+1).
Пример 5. Соединение 21325:
N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамид
[Стадия 1]
N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамид
4
2
Раствор N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамида (0,169 г, 0,477 ммоль), полученного на стадии 2 примера 1, дифторуксусного ангидрида (0,056 мл, 0,429 ммоль) и триэтиламина (0,099 мл, 0,715 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,140 г, 67,9%).
[Стадия 2] Соединение 21325
4
2
Смесь N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамида (0,140 г, 0,324 ммоль), полученного на стадии 1, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,116 г, 0,486 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,110 г, 82,0%).
1
+
3
J
J
J
J
J
J
J
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,04 (д, 2 H, =8,4 Гц), 7,49 (д, 2 H, =8,5 Гц), 7,33 (т, 2 H, =7,9 Гц), 7,14 (т, 1 H, =7,5 Гц), 7,09 (д, 2 H,=7,5 Гц), 7,05-7,67 (м, 1 H), 4,98 (с, 2 H), 3,51 (т, 4 H, =4,6 Гц), 3,27 (т, 4 H, =4,6 Гц);  (ES) m/z 415,1 (M+1).
Пример 6. Соединение 21327:
N-фенил-N-(4-(2-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)этил)бензил)морфолин-4-карбоксамид
[Стадия 1]
метил (E)-3-(4-((N-фенилморфолин-4-карбоксамидо)метил)фенил)акрилат
4
2
Раствор N-фенилморфолин-4-карбоксамида (1,000 г, 4,848 ммоль) и гидрида натрия (60,00%, 0,291 г, 7,273 ммоль) в N,N-диметилформамиде (20 мл) перемешивали при 0°C в течение 20 минут, и смешивали с метил (E)-3-(4-(бромметил)фенил)акрилатом (1,299 г, 5,091 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение дополнительных 3 часов. Затем к реакционной смеси добавляли 1 н водный раствор бикарбоната натрия, затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 40 г картридж; этилацетат/гексан=0%-40%) с получением указанного в заголовке соединения метил (E)-3-(4-((N-фенилморфолин-4-карбоксамидо)метил)фенил)акрилата в виде желтого твердого вещества (0,855 г, 46,4%).
[Стадия 2]
метил-3-(4-((N-фенилморфолин-4-карбоксамидо)метил)фенил)пропаноат
2
2
Метил (E)-3-(4-((N-фенилморфолин-4-карбоксамидо)метил)фенил)акрилат (0,423 г, 1,112 ммоль), полученный на стадии 1, и Pd/C (0,043 г) растворяли в метаноле (5 мл) при комнатной температуре и перемешивали при той же температуре в атмосфере водорода (H баллон) в течение 16 часов. Реакционную смесь фильтровали через слой целита для удаления твердых веществ, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-40%) с получением указанного в заголовке соединения метил-3-(4-((N-фенилморфолин-4-карбоксамидо)метил)фенил)пропаноата в виде белого твердого вещества (0,365 г, 85,8%).
[Стадия 3]
N-(4-(3-гидразинил-3-оксопропил)бензил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамид
4
2
Смесь метил-3-(4-((N-фенилморфолин-4-карбоксамидо)метил)фенил)пропаноата (0,365 г, 0,954 ммоль), полученного на стадии 2, и гидразин моногидрата (0,901 мл, 19,087 ммоль) в этаноле (10 мл) нагревали при 120°C в течение 1 часа в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли 1 н водный раствор бикарбоната натрия, затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(3-гидразинил-3-оксопропил)бензил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,250 г, 68,5%).
[Стадия 4]
N-(4-(3-оксо-3-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразинил)пропил)бензил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамид
4
2
Раствор N-(4-(3-гидразинил-3-оксопропил)бензил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамида (0,250 г, 0,654 ммоль), полученного на стадии 3, триэтиламина (0,136 мл, 0,980 ммоль) и трифторуксусного ангидрида (0,082 мл, 0,588 ммоль) в дихлорметане (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Затем к реакционной смеси добавляли 1 н водный раствор бикарбоната натрия, затем экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(3-оксо-3-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразинил)пропил)бензил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамида в виде белого твердого вещества (0,179 г, 57,2%).
[Стадия 5] Соединение 21327
4
2
Смесь N-(4-(3-оксо-3-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразинил)пропил)бензил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамида (0,167 г, 0,349 ммоль), полученного на стадии 4, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,125 г, 0,524 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; этилацетат/гексан=0%-40%) с получением указанного в заголовке соединения N-фенил-N-(4-(2-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)этил)бензил)морфолин-4-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,136 г, 84,6%).
1
+
3
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,30-7,26 (м, 2H), 7,22 (д, 2H, 8,0 Гц, ), 7,12-7,03 (м, 5H), 4,82 (с, 2H), 3,47-3,45 (м, 4H), 3,25-3,11 (м, 8H);  (ES) m/z 461,0 (M+1).
Пример 7. Соединение 21329:
N-фенил-N-(3-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)морфолин-4-карбоксамид
[Стадия 1]
-
метил3-((N-фенилморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат
2
Раствор N-фенилморфолин-4-карбоксамида (0,500 г, 2,424 ммоль) и гидрида натрия (60,00%, 0,107 г, 2,667 ммоль) в N,N-диметилформамиде (30 мл) смешивали при 0°C с метил-3-(бромметил)бензоатом (0,666 г, 2,909 ммоль) и перемешивали при той же температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение дополнительных 2 часов и гасили при 0°С путем добавления насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (5 мл, 10 мин перемешивание), и концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=10%-70%) с получением указанного в заголовке соединения метил-3-((N-фенилморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата в виде бледно-желтого масла (0,794 г, 92,4%).
[Стадия 2]
N-(3-(гидразинкарбонил)бензил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамид
4
2
Метил-3-((N-фенилморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат (0,600 г, 1,693 ммоль), полученный на стадии 1, и гидразин моногидрат (1,646 мл, 33,859 ммоль) в этаноле (10 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 120°C в условиях микроволнового излучения в течение 1 часа, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением указанного в заголовке соединения N-(3-(гидразинкарбонил)бензил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамида в виде бледно-желтого масла (0,389 г, 64,8%).
[Стадия 3]
N-фенил-N-(3-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамид
2
Раствор N-(3-(гидразинкарбонил)бензил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамида (0,400 г, 1,129 ммоль), полученного на стадии 2, и триэтиламина (0,235 мл, 1,693 ммоль) в дихлорметане (10 мл) смешивали при комнатной температуре с трифторуксусным ангидридом (0,141 мл, 1,016 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 5 часов. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением указанного в заголовке соединения N-фенил-N-(3-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамида в виде белого твердого вещества (0,412 г, 81,0%).
[Стадия 4] Соединение 21329
4
2
N-Фенил-N-(3-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамид (0,500 г, 1,110 ммоль), полученныйй на стадии 3, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,397 г, 1,665 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 150°C в условиях микроволнового излучения в течение 30 минут, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-30%) с получением указанного в заголовке соединения N-фенил-N-(3-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)морфолин-4-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,098 г, 20,4%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,03 (с, 1H), 7,99 (д, 1H, s=8,1 Гц), 7,61 (д, 1H, 7,8 Гц), 7,50 (т, 1H, 7,7 Гц), 7,34 (т, 2H, 7,7 Гц), 7,15 (т, 1H, 7,4 Гц), 7,10 (д, 2H, 8,5 Гц), 4,97 (с, 2H), 3,52 (т, 4H, 4,7 Гц), 3,28 (т, 4H, 4,7 Гц);  (ESI) m/z 433,2 (M+H).
Пример 8. Соединение 21333:
N-фенил-N-((6-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксамид
[Стадия 1]
N-фенил-N-((6-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксамид
4
2
Раствор N-((6-(гидразинкарбонил)пиридин-3-ил)метил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамида (0,467 г, 1,314 ммоль), трифторуксусного ангидрида (0,164 мл, 1,183 ммоль) и триэтиламина (0,273 мл, 1,971 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением указанного в заголовке соединения N-фенил-N-((6-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,449 г, 75,7%).
[Стадия 2] Соединение 21333
4
2
Смесь N-фенил-N-((6-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксамида (0,449 г, 0,995 ммоль), полученного на стадии 1, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,308 г, 1,293 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-60%) с получением указанного в заголовке соединения N-фенил-N-((6-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,230 г, 53,4%).
1
+
3
J
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,65 (с, 1H), 8,25-8,22 (м, 1H), 8,00-8,98 (м, 1H), 7,37-7,28 (м, 2H), 7,19-7,15 (м, 1H), 7,09-7,06 (м, 2H), 5,32 (с, 2H), 3,50 (т, 4H, =4,6 Гц), 3,25 (т, 4H, 4,6 Гц);  (ES) m/z 434,05 (M+1).
Пример 9. Соединение 21336:
N-фенил-N-((5-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)морфолин-4-карбоксамид
[Стадия 1
] метил-6-((N-фенилморфолин-4-карбоксамидо)метил)никотинат
4
2
К перемешиваемому раствору N-фенилморфолин-4-карбоксамида (1,000 г, 4,849 ммоль) в N,N-диметилформамиде (30 мл) добавляли при 0°С гидрид натрия (60,00%, 0,291 г, 7,273 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 минут, обрабатывали при комнатной температуре метил-6-(бромметил)никотинатом (1,450 г, 6,303 ммоль), и перемешивали в течение дополнительных 5 часов. Затем 1 н водный раствор хлористоводородной кислоты добавляли к реакционной смеси, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-50%) с получением указанного в заголовке соединения метил-6-((N-фенилморфолин-4-карбоксамидо)метил)никотината в виде коричневого масла (0,600 г, 34,8%).
[Стадия 2]
N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамид
4
2
Смесь метил-6-((N-фенилморфолин-4-карбоксамидо)метил)никотината (0,420 г, 1,182 ммоль), полученного на стадии 1, и гидразин моногидрата (1,116 мл, 23,636 ммоль) в этаноле (10 мл) нагревали при 120°C в течение 1 часа в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-10%) с получением указанного в заголовке соединения N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,286 г, 68,1%).
[Стадия 3]
N-фенил-N-((5-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)пиридин-2-ил)метил)морфолин-4-карбоксамид
4
2
Раствор N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамида (0,286 г, 0,805 ммоль), полученного на стадии 2, трифторуксусного ангидрида (0,101 мл, 0,724 ммоль) и триэтиламина (0,167 мл, 1,207 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением указанного в заголовке соединения N-фенил-N-((5-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)пиридин-2-ил)метил)морфолин-4-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,224 г, 61,7%).
[Стадия 4] Соединение 21336
4
2
Смесь N-фенил-N-((5-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)пиридин-2-ил)метил)морфолин-4-карбоксамида (0,224 г, 0,496 ммоль), полученного на стадии 3, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,154 г, 0,645 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-50%) с получением указанного в заголовке соединения N-фенил-N-((5-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)морфолин-4-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,150 г, 69,7%).
1
+
3
J
J
J
J=
J
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 9,25 (д, 1H, =2,2 Гц), 8,40 (дд, 1H, =8,3, 2,3 Гц), 7,71 (д, 1H, =8,4 Гц), 7,35 (т, 2H, 7,9 Гц), 7,21-7,20 (м, 2H), 7,17-7,12 (м, 1H), 5,17 (с, 2H), 3,54 (т, 4H, =4,8 Гц), 3,29 (т, 4H, 4,7 Гц); (ES) m/z 434,1 (M+1).
Пример 10, Соединение 21337
: N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамид
[Стадия 1]
N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамид
2
Раствор N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамида (0,205 г, 0,550 ммоль), полученного на стадии 2 примера 3, 2,2-дифторуксусного ангидрида (0,062 мл, 0,495 ммоль) и триэтиламина (0,115 мл, 0,826 ммоль) в дихлорметане (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,220 г, 88,7%).
[Стадия 2] Соединение 21337
4
2
N-(4-(2-(2,2-Дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамид (0,220 г, 0488 ммоль), полученный на стадии 1, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,175 г, 0,733 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 150°C в условиях микроволнового излучения в течение 30 минут, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; этилацетат/гексан=30%-100%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,125 г, 59,2%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,88 (дд, 1H, 8,0, 1,6 Гц), 7,76 (дд, 1H, 10,1, 1,6 Гц), 7,71 (т, 1H, 7,6 Гц), 7,34 (т, 2H, 7,9 Гц), 7,18-7,12 (м, 3 H), 6,93 (т, 1H, 51,7 Гц), 5,00 (с, 2 H), 3,50 (т, 4H, 4,8 Гц), 3,26 (т, 4H, 4,8 Гц);  (ESI) m/z 433,4 (M+H).
Пример 11. Соединение 21340:
3-Циклобутил-1-фенил-1-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)мочевина
[Стадия 1]
-
метил4-((фениламино)метил)бензоат
4
2
Раствор анилина (9,804 мл, 107,377 ммоль) и метил-4-(бромметил)бензоата (25,827 г, 112,746 ммоль) в N,N-диметилформамиде (200 мл) смешивали при 0°C с гидридом натрия (60,00%, 5,154 г, 128,852 ммоль), и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 120 г картридж; этилацетат/гексан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((фениламино)метил)бензоата в виде бесцветного масла (17,530 г, 67,7%).
[Стадия 2]
-
метил4-((3-циклобутил-1-фенилуреидо)метил)бензоат
4
2
Раствор метил-4-((фениламино)метил)бензоата (0,500 г, 2,072 ммоль), полученного на стадии 1, трифосгена (0,676 г, 2,279 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (3,619 мл, 20,722 ммоль) в дихлорметане (10 мл) смешивали при 0°C с циклобутиламин гидрохлоридом (0,245 г, 2,279 ммоль), и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; дихлорметан/гексан=0%-30%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((3-циклобутил-1-фенилуреидо)метил)бензоата в виде белого твердого вещества (0,586 г, 83,6%).
[Стадия 3]
3-Циклобутил-1-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-1-фенилмочевина
4
2
Смесь метил-4-((3-циклобутил-1-фенилуреидо)метил)бензоата (0,300 г, 0,886 ммоль), полученного на стадии 2, и гидразин моногидрата (0,837 мл, 17,730 ммоль) в этаноле (5 мл) нагревали при 120°C в течение 1 часа в условиях микроволнового излучения и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия добавляли в концентрат, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения 3-циклобутил-1-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-1-фенилмочевины в виде белого твердого вещества (0,159 г, 53,0%).
[Стадия 4] Соединение 21340
4
2
Раствор 3-циклобутил-1-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-1-фенилмочевины (0,149 г, 0,440 ммоль), полученной на стадии 3, и триэтиламина (0,092 мл, 0,660 ммоль) в дихлорметане (3 мл) смешивали при 0°C с трифторуксусным ангидридом (0,055 мл, 0,396 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 60 часов. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-3%) с получением указанного в заголовке соединения 3-циклобутил-1-фенил-1-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)мочевины в виде белого твердого вещества (0,053 г, 28,9%).
1
+
3
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,01 (д, 2H, 8,3 Гц), 7,43-7,28 (м, 5H), 7,10-7,05 (м, 2H), 4,92 (с, 2H), 4,41-4,39 (м, 1H), 4,32-4,28 (м, 1H), 2,30-2,27 (м, 2H), 1,66-1,56 (м, 4H);  (ES) m/z 416,9 (M+1).
Пример 12. Соединение 21341:
3-циклопентил-1-фенил-1-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)мочевина
[Стадия 1]
-
метил4-((3-циклопентил-1-фенилуреидо)метил)бензоат
4
2
Раствор метил-4-((фениламино)метил)бензоата (0,500 г, 2,072 ммоль), полученного на стадии 1 примера 11, трифосгена (0,676 г, 2,279 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (3,619 мл, 20,722 ммоль) в дихлорметане (10 мл) смешивали при 0°C с циклопентиламином (0,225 мл, 2,279 ммоль), и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-30%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((3-циклопентил-1-фенилуреидо)метил)бензоата в виде белого твердого вещества (0,475 г, 65,0%).
[Стадия 2]
3-циклопентил-1-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-1-фенилмочевина
4
2
Смесь метил-4-((3-циклопентил-1-фенилуреидо)метил)бензоата (0,300 г, 0,851 ммоль), полученного на стадии 1, и гидразин моногидрата (0,804 мл, 17,025 ммоль) в этаноле (5 мл) нагревали при 120°C в течение 1 часа в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения 3-циклопентил-1-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-1-фенилмочевины в виде белого твердого вещества (0,213 г, 71,0%).
[Стадия 3] Соединение 21341
4
2
Раствор 3-циклопентил-1-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-1-фенилмочевины (0,208 г, 0,590 ммоль), полученной на стадии 2, и триэтиламина (0,123 мл, 0,885 ммоль) в дихлорметане (3 мл) смешивали при 0°C с трифторуксусным ангидридом (0,074 мл, 0,531 ммоль), и перемешивали при комнатной температуре в течение 60 часов. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-3%) с получением указанного в заголовке соединения 3-циклопентил-1-фенил-1-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)мочевины в виде белого твердого вещества (0,142 г, 55,9%).
1
+
3
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,01 (д, 2H, 8,2 Гц,), 7,44 (д, 2H, 8,1 Гц), 7,35-7,28 (м, 3H), 7,09-7,04 (м, 2H), 4,94 (с, 2H), 4,23-4,18 (м, 1H), 4,14-4,10 (м, 1H), 1,96-1,91 (м, 2H), 1,53-1,51 (м, 4H), 1,23-1,18(м, 2H);  (ES) m/z 430,85 (M+1).
Пример 13. Соединение 21342:
3-циклогексил-1-фенил-1-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)мочевина
[Стадия 1]
-
метил4-((3-циклогексил-1-фенилуреидо)метил)бензоат
4
2
Раствор метил-4-((фениламино)метил)бензоата (0,500 г, 2,072 ммоль), полученный на стадии 1 примера 11, трифосгена (0,676 г, 2,279 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (3,619 мл, 20,722 ммоль) в дихлорметане (10 мл) смешивали при 0°C с циклогексиламином (0,261 мл, 2,279 ммоль), и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-30%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((3-циклогексил-1-фенилуреидо)метил)бензоата в виде белого твердого вещества (0,474 г, 62,4%).
[Стадия 2]
3-циклогексил-1-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-1-фенилмочевина
4
2
Смесь метил-4-((3-циклогексил-1-фенилуреидо)метил)бензоата (0,300 г, 0,819 ммоль), полученного на стадии 1, и гидразин моногидрата (0,773 мл, 16,373 ммоль) в этаноле (5 мл) нагревали при 120°C в течение 1 часа в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения 3-циклогексил-1-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-1-фенилмочевины в виде белого твердого вещества (0,206 г, 68,7%).
[Стадия 3] Соединение 21342
4
2
Раствор 3-циклогексил-1-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-1-фенилмочевины (0,197 г, 0,538 ммоль), полученной на стадии 2, и триэтиламина (0,112 мл, 0,806 ммоль) в дихлорметане (3 мл) смешивали при 0°C с трифторуксусным ангидридом (0,067 мл, 0,484 ммоль), и перемешивали при комнатной температуре в течение 60 часов. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-3%) с получением указанного в заголовке соединения 3-циклогексил-1-фенил-1-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)мочевины в виде ярко-желтого твердого вещества (0,117 г, 48,9%).
1
+
3
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,00 (д, 2H, 8,0 Гц), 7,43-7,27 (м, 5H), 7,08-7,05 (м, 2H), 4,92 (с, 2H), 4,17-4,15 (м, 1H), 3,68-3,64 (м, 1H), 1,87-1,84 (м, 2H), 1,59-1,51 (м, 3H), 1,35-1,23 (м, 2H), 1,06-0,93 (м, 3H);  (ES) m/z 445,1 (M+1).
Пример 14. Соединение 21343:
N-(2-метокси-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамид
[Стадия 1
] метил-3-метокси-4-((N-фенилморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат
4
2
К перемешиваемому раствору N-фенилморфолин-4-карбоксамида (0,500 г, 2,424 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли при 0°С метил-4-(бромметил)-3-метоксибензоат (0,817 г, 3,152 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 минут, обрабатывали при комнатной температуре гидридом натрия (60,00%, 0,194 г, 4,849 ммоль), и перемешивали в течение дополнительных 4 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-40%) с получением указанного в заголовке соединения метил-3-метокси-4-((N-фенилморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата в виде бесцветного масла (0,690 г, 74,0%).
[Стадия 2]
N-(4-(гидразинкарбонил)-2-метоксибензил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамид
4
Смесь метил-3-метокси-4-((N-фенилморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата (0,600 г, 1,561 ммоль), полученного на стадии 1, и гидразин моногидрата (0,737 мл, 15,608 ммоль) в этаноле (10 мл) нагревали при 120°C в течение 1 часа в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(гидразинкарбонил)-2-метоксибензил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамида (0,600 г, 100,0%, бесцветное масло).
[Стадия 3]
N-(2-метокси-4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамид
4
2
Раствор N-(4-(гидразинкарбонил)-2-метоксибензил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамида (0,762 г, 1,982 ммоль), полученного на стадии 2, трифторуксусного ангидрида (0,248 мл, 1,784 ммоль) и триэтиламина (0,412 мл, 2,973 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-10%) с получением указанного в заголовке соединения N-(2-метокси-4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамида в виде белого твердого вещества (0,600 г, 63,0%).
[Стадия 4] Соединение 21343
4
2
Смесь N-(2-метокси-4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамида (0,364 г, 0,758 ммоль), полученного на стадии 3, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,235 г, 0,985 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-50%) с получением указанного в заголовке соединения N-(2-метокси-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,250 г, 71,4%).
1
+
3
J
J
J
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,66 (д, 1H, =1,5 Гц), 7,64-7,54 (м, 2H), 7,32-7,28 (м, 2H), 7,13-7,08 (м, 3H), 4,96 (с, 2H), 3,88 (с, 3H), 3,50 (т, 4H, =4,8 Гц), 3,26 (т, 4H, =4,8 Гц); (ES)m/z 463,2(M+1).
Пример 15. Соединение 21344:
4-бензил-N-фенил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)пиперазин-1-карбоксамид
[Стадия 1]
-
метил4-((4-бензил-N-фенилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат
4
2
К перемешиваемому раствору метил-4-((фениламино)метил)бензоата (2,000 г, 8,290 ммоль) в дихлорметане (30 мл) добавляли при 0°C N,N-диизопропилэтиламин (7,220 мл, 41,452 ммоль) и трифосген (1,968 г, 6,632 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа, обрабатывали при комнатной температуре 1-бензилпиперазином (1,607 г, 9,120 ммоль), и перемешивали в течение дополнительных 4 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-50%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((4-бензил-N-фенилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоата в виде желтого масла (3,600 г, 97,9%).
[Стадия 2]
4-бензил-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-фенилпиперазин-1-карбоксамид
4
Смесь метил-4-((4-бензил-N-фенилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоата (3,600 г, 8,116 ммоль), полученного на стадии 1, и гидразин моногидрата (3,833 мл, 81,163 ммоль) в этаноле (10 мл) нагревали при 120°C в течение 1 часа в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения 4-бензил-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-фенилпиперазин-1-карбоксамида (1,820 г, 50,6%, белое твердое вещество).
[Стадия 3]
4-бензил-N-фенил-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)пиперазин-1-карбоксамид
4
2
Раствор 4-бензил-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-фенилпиперазин-1-карбоксамида (1,820 г, 4,103 ммоль), полученного на стадии 2, трифторуксусного ангидрида (0,514 мл, 3,693 ммоль) и триэтиламина (0,853 мл, 6,155 ммоль) в дихлорметане (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением указанного в заголовке соединения 4-бензил-N-фенил-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)пиперазин-1-карбоксамида в виде бесцветного масла (1,400 г, 63,2%).
[Стадия 4] Соединение 21344
4
2
Смесь 4-бензил-N-фенил-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)пиперазин-1-карбоксамида (1,000 г, 1,853 ммоль), полученного на стадии 3, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,574 г, 2,409 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-30%) с получением указанного в заголовке соединения 4-бензил-N-фенил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)пиперазин-1-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,700 г, 72,4%).
1
+
3
J
J
J=
J
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,99 (д, 2H, =8,4 Гц), 7,46 (д, 2H, =8,4 Гц), 7,27-7,23 (м, 7H), 7,07 (т, 1H, 7,4 Гц), 7,00 (д, 2H, =7,6 Гц), 4,91 (с, 2H), 3,42 (с, 2H), 3,26 (с, 4H), 2,25 (с, 4H); (ES) m/z 522,3(M+1).
Пример 16. Соединение 21345:
4-(2-Метоксиэтил)-N-фенил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)пиперазин-1-карбоксамид
[Стадия 1
] метил-4-((4-(2-метоксиэтил)-N-фенилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат
4
2
К перемешиваемому раствору метил-4-((фениламино)метил)бензоата (0,500 г, 2,073 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли при 0°C N,N-диизопропилэтиламин (1,805 мл, 10,363 ммоль) и трифосген (0,490 г, 1,658 ммоль) и перемешивали в течение 30 минут. Реакционную смесь обрабатывали 1-(2-метоксиэтил)пиперазином (0,339 мл, 2,280 ммоль), перемешивали при той же температуре в течение 30 минут, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((4-(2-метоксиэтил)-N-фенилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоата в виде желтого масла (0,700 г, 82,1%).
[Стадия 2]
N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-4-(2-метоксиэтил)-N-фенилпиперазин-1-карбоксамид
4
Смесь метил-4-((4-(2-метоксиэтил)-N-фенилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоата (0,800 г, 1,944 ммоль), полученного на стадии 1, и гидразин моногидрата (0,918 мл, 19,441 ммоль) в этаноле (10 мл) нагревали при 120°C в течение 1 часа в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-4-(2-метоксиэтил)-N-фенилпиперазин-1-карбоксамида (0,800 г, 100,0%, желтое масло).
[Стадия 3]
4-(2-Метоксиэтил)-N-фенил-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)пиперазин-1-карбоксамид
4
2
Раствор N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-4-(2-метоксиэтил)-N-фенилпиперазин-1-карбоксамида (0,744 г, 1,808 ммоль), полученного на стадии 2, трифторуксусного ангидрида (0,226 мл, 1,627 ммоль) и триэтиламина (0,376 мл, 2,712 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением указанного в заголовке соединения 4-(2-метоксиэтил)-N-фенил-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)пиперазин-1-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,368 г, 40,1%).
[Стадия 4] Соединение 21345
4
2
Смесь 4-(2-метоксиэтил)-N-фенил-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)пиперазин-1-карбоксамида (0,060 г, 0,118 ммоль), полученного на стадии 3, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,037 г, 0,154 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-30%) с получением указанного в заголовке соединения 4-(2-метоксиэтил)-N-фенил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)пиперазин-1-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,020 г, 34,6%).
1
+
3
J
J
J
J
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,04-8,01 (м, 2H), 7,50 (д, 2H, =8,3 Гц), 7,32-7,28 (м, 2H), 7,13-7,04 (м, 3H), 4,92 (с, 2H), 3,46 (т, 2H, =5,4 Гц), 3,33-3,30 (м, 7H), 2,52 (т, 2H, =5,4 Гц), 2,33 (т, 4H, =4,7 Гц) ;  (ES) m/z 490,2 (M+1).
Пример 17. Соединение 21346:
4-этил-N-фенил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)пиперазин-1-карбоксамид
[Стадия 1
] метил-4-((4-этил-N-фенилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат
4
2
К перемешиваемому раствору метил-4-((фениламино)метил)бензоата (0,400 г, 1,658 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляли при 0°C N,N-диизопропилэтиламин (1,071 г, 8,290 ммоль) и трифосген (0,394 г, 1,326 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 минут, обрабатывали при комнатной температуре 1-этилпиперазином (0,232 мл, 1,824 ммоль), и перемешивали в течение дополнительных 4 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-50%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((4-этил-N-фенилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоата в виде желтого масла (0,569 г, 90,0%).
[Стадия 2]
4-этил-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-фенилпиперазин-1-карбоксамид
4
Смесь метил-4-((4-этил-N-фенилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоата (0,569 г, 1,492 ммоль), полученного на стадии 1, и гидразин моногидрата (0,704 мл, 14,916 ммоль) в этаноле (10 мл) нагревали при 120°C в течение 1 часа в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения 4-этил-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-фенилпиперазин-1-карбоксамида (0,550 г, 96,7%, бесцветное масло).
[Стадия 3]
4-этил-N-фенил-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)пиперазин-1-карбоксамид
4
2
Раствор 4-этил-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-фенилпиперазин-1-карбоксамида (0,569 г, 1,492 ммоль), полученного на стадии 2, трифторуксусного ангидрида (0,187 мл, 1,342 ммоль) и триэтиламина (0,310 мл, 2,237 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением указанного в заголовке соединения 4-этил-N-фенил-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)пиперазин-1-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,442 г, 62,1%).
[Стадия 4] Соединение 21346
4
2
Смесь 4-этил-N-фенил-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)пиперазин-1-карбоксамида (0,442 г, 0,988 ммоль), полученного на стадии 3, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,306 г, 1,284 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-50%) с получением указанного в заголовке соединения 4-этил-N-фенил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)пиперазин-1-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,380 г, 83,7%).
1
+
3
J
J
J
J=
J
J
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,01 (д, 2H, =8,2 Гц), 7,49 (д, 2H, =8,2 Гц), 7,30-7,26 (м, 2H), 7,09 (т, 1H, =7,4 Гц), 7,04 (д, 2H, 7,5 Гц), 4,94 (с, 2H), 3,30-3,28 (м, 4H), 2,34 (кв, 2H, =7,2 Гц), 2,27-2,04 (м, 4H), 1,02 (т, 3H, =7,2 Гц); (ES) m/z 474,27(M+1).
Пример 18. Соединение 21347:
4-Изопропил-N-фенил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)пиперазин-1-карбоксамид
[Стадия 1
] метил-4-((4-изопропил-N-фенилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат
4
2
К перемешиваемому раствору метил-4-((фениламино)метил)бензоата (0,400 г, 1,658 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляли при 0°C N,N-диизопропилэтиламин (1,071 г, 8,290 ммоль) и трифосген (0,394 г, 1,326 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 минут, обрабатывали при комнатной температуре 1-изопропилпиперазином (0,260 мл, 1,824 ммоль), и перемешивали в течение дополнительных 4 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-50%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((4-изопропил-N-фенилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоата в виде желтого масла (0,600 г, 91,5%).
[Стадия 2]
N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-4-изопропил-N-фенилпиперазин-1-карбоксамид
4
Смесь метил-4-((4-изопропил-N-фенилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоата (0,714 г, 1,805 ммоль), полученного на стадии 1, и гидразин моногидрата (0,853 мл, 18,053 ммоль) в этаноле (10 мл) нагревали при 120°C в течение 1 часа в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-4-изопропил-N-фенилпиперазин-1-карбоксамида (0,695 г, 97,3%, бесцветное масло).
[Стадия 3]
4-Изопропил-N-фенил-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)пиперазин-1-карбоксамид
4
2
Раствор N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-4-изопропил-N-фенилпиперазин-1-карбоксамида (0,659 г, 1,666 ммоль), полученного на стадии 2, трифторуксусного ангидрида (0,209 мл, 1,500 ммоль) и триэтиламина (0,346 мл, 2,499 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением указанного в заголовке соединения 4-изопропил-N-фенил-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)пиперазин-1-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,507 г, 61,9%).
[Стадия 4] Соединение 21347
4
2
Смесь 4-изопропил-N-фенил-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)пиперазин-1-карбоксамида (0,507 г, 1,031 ммоль), полученного на стадии 3, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,320 г, 1,341 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-50%) с получением указанного в заголовке соединения 4-изопропил-N-фенил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)пиперазин-1-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,400 г, 81,9%).
1
+
3
J
J
J
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,05-8,04 (м, 2H), 7,52-7,50 (м, 2H), 7,32-7,27 (м, 2H), 7,13-7,09 (м, 1H), 7,06-7,04 (м, 2H), 4,96 (с, 2H), 3,30 (т, 4H, =4,9 Гц), 2,64-2,59 (м, 1H), 2,35 (т, 4H, =4,9 Гц), 0,99 (д, 6H, =6,5 Гц) ; (ES) m/z 460,40(M+1).
Пример 19. Соединение 21348:
N-фенил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенэтил)морфолин-4-карбоксамид
[Стадия 1
] метил-4-(2-(фениламино)этил)бензоат
2
Смесь анилина (0,500 г, 5,369 ммоль), метил-4-(2-бромэтил)бензоата (1,305 г, 5,369 ммоль) и KI (иодида калия) (0,089 г, 0,537 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) перемешивали при 120°C в течение 1 мин, затем нагревали при 100°C в условиях микроволнового излучения в течение 16 часов, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-(2-(фениламино)этил)бензоата в виде коричневого масла (0,675 г, 49,2%).
[Стадия 2
] метил-4-(2-(N-фенилморфолин-4-карбоксамидо)этил)бензоат
2
К перемешиваемому раствору метил-4-(2-(фениламино)этил)бензоата (0,675 г, 2,643 ммоль), полученного на стадии 1, и N,N-диизопропилэтиламина (2,743 мл, 15,855 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли при 0°C трифосген (0,392 г, 1,321 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 минут, обрабатывали при комнатной температуре морфолином (0,254 мл, 2,907 ммоль), и перемешивали в течение дополнительного 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-(2-(N-фенилморфолин-4-карбоксамидо)этил)бензоата в виде бесцветного масла (0,971 г, 99,8%).
[Стадия 3]
N-(4-(гидразинкарбонил)фенэтил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамид
4
2
Смесь метил-4-(2-(N-фенилморфолин-4-карбоксамидо)этил)бензоата (0,971 г, 2,636 ммоль), полученного на стадии 2, и гидразин моногидрата (2,490 мл, 52,726 ммоль) в этаноле (10 мл) нагревали при комнатной температуре в течение 1 часа в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(гидразинкарбонил)фенэтил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,746 г, 76,8%).
[Стадия 4]
N-фенил-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)фенэтил)морфолин-4-карбоксамид
2
Раствор N-(4-(гидразинкарбонил)фенэтил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамида (0,746 г, 2,024 ммоль), полученного на стадии 3, и триэтиламина (0,560 мл, 4,048 ммоль) в дихлорметане (10 мл) смешивали при комнатной температуре с трифторуксусным ангидридом (0,316 мл, 1,822 ммоль), и перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения N-фенил-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)фенэтил)морфолин-4-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,817 г, 86,9%).
[Стадия 5] Соединение 21348
2
Смесь N-фенил-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)фенэтил)морфолин-4-карбоксамида (0,200 г, 0,431 ммоль), полученного на стадии 4, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,154 г, 0,646 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=3%) с получением указанного в заголовке соединения N-фенил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенэтил)морфолин-4-карбоксамида в виде желтого масла (0,178 г, 92,6%).
1
+
3
;
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,04-7,97 (м, 2H), 7,40-7,34 (м, 2H), 7,34-7,27 (м, 2H), 7,18-7,08 (м, 1H), 7,02-6,94 (м, 2H), 3,89-3,81 (м, 2H), 3,50-3,41 (м, 4H), 3,19-3,11 (м, 4H), 3,03-2,94 (м, 2H)(ES) m/z 447,21(M+1).
Пример 20. Соединение 21349:
N-фенил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)азетидин-1-карбоксамид
[Стадия 1
] метил-4-((N-фенилазетидин-1-карбоксамидо)метил)бензоат
2
К перемешиваемому раствору метил-4-((фениламино)метил)бензоата (0,500 г, 2,072 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (2,151 мл, 12,433 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли при 0°C трифосген (0,307 г, 1,036 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 минут, обрабатывали при комнатной температуре азетидин гидрохлорид (0,213 г, 2,279 ммоль), и перемешивали в течение дополнительных 2 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=10%-30%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((N-фенилазетидин-1-карбоксамидо)метил)бензоата в виде желтого масла (0,242 г, 36,0%).
[Стадия 2]
N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-фенилазетидин-1-карбоксамид
Метил-4-((N-фенилазетидин-1-карбоксамидо)метил)бензоат (0,242 г, 0,746 ммоль), полученный на стадии 1, и гидразин моногидрат (0,705 мл, 14,921 ммоль) в этаноле (10 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 100°C в условиях микроволнового излучения в течение 1 часа, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Неочищенный продукт кристаллизовали при комнатной температуре с использованием метанола (5 мл). Полученные осадки фильтровали, промывали метанолом и сушили с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-фенилазетидин-1-карбоксамида в виде белого твердого вещества (0,175 г, 72,5%).
[Стадия 3]
N-фенил-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)азетидин-1-карбоксамид
2
Раствор N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-фенилазетидин-1-карбоксамида (0,175 г, 0,541 ммоль), полученного на стадии 2, и триэтиламина (0,149 мл, 1,081 ммоль) в дихлорметане (2 мл) смешивали при комнатной температуре с трифторуксусным ангидридом (0,084 мл, 0,487 ммоль), и перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения N-фенил-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)азетидин-1-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,210 г, 92,4%).
[Стадия 4] Соединение 21349
2
Смесь N-фенил-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)азетидин-1-карбоксамида (0,210 г, 0,500 ммоль), полученного на стадии 3, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,179 г, 0,749 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=3%) с получением указанного в заголовке соединения N-фенил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)азетидин-1-карбоксамида в виде желтого масла (0,140 г, 69,8%).
1
+
3
J=
J=
J=
; LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,03-7,96 (м, 2H), 7,44 (д, 2H, 8,3 Гц), 7,33-7,24 (м, 2H), 7,22-7,13 (м, 1H), 7,12-7,04 (м, 2H), 4,92 (с, 2H), 3,59 (т, 4H, 7,6 Гц), 1,99 (dq, 2H, 8,5, 7,6 Гц) (ES) m/z 403,23 (M+1).
Пример 21. Соединение 21350:
N-фенил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)пирролидин-1-карбоксамид
[Стадия 1
] метил-4-((N-фенилпирролидин-1-карбоксамидо)метил)бензоат
2
К перемешиваемому раствору метил-4-((фениламино)метил)бензоата (0,500 г, 2,072 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (2,151 мл, 12,433 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли при 0°C трифосген (0,307 г, 1,036 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 минут, обрабатывали при комнатной температуре пирролидином (0,190 мл, 2,279 ммоль), и перемешивали в течение дополнительных 2 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=10%-30%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((N-фенилпирролидин-1-карбоксамидо)метил)бензоата в виде желтого твердого вещества (0,713 г, 101,7%).
[Стадия 2]
N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-фенилпирролидин-1-карбоксамид
2
Метил-4-((N-фенилпирролидин-1-карбоксамидо)метил)бензоат (0,713 г, 2,107 ммоль), полученный на стадии 1, и гидразин моногидрат (1,990 мл, 42,138 ммоль) в этаноле (10 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 100°C в условиях микроволнового излучения в течение 1 часа, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-3%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-фенилпирролидин-1-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,282 г, 39,6%).
[Стадия 3]
N-фенил-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)пирролидин-1-карбоксамид
2
Раствор N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-фенилпирролидин-1-карбоксамида (0,282 г, 0,834 ммоль), полученного на стадии 2, и триэтиламина (0,230 мл, 1,667 ммоль) в дихлорметане (2 мл) смешивали при комнатной температуре с трифторуксусным ангидридом (0,130 мл, 0,750 ммоль), и перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения N-фенил-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)пирролидин-1-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,335 г, 92,5%).
[Стадия 4] Соединение 21350
2
Смесь N-фенил-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)пирролидин-1-карбоксамида (0,335 г, 0,771 ммоль), полученного на стадии 3, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,276 г, 1,157 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=3%) с получением указанного в заголовке соединения N-фенил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)пирролидин-1-карбоксамида в виде желтого масла (0,235 г, 73,3%).
1
+
3
J=
J=
;
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,03-7,96 (м, 2H), 7,49 (д, 2H, 8,3 Гц), 7,27 (дд, 2H, 8,4, 7,4 Гц), 7,15-7,08 (м, 1H), 7,08-6,99 (м, 2H), 4,94 (с, 2H), 3,15-3,04 (м, 4H), 1,78-1,65 (м, 4H)(ES) m/z 417,31(M+1).
Пример 22. Соединение 21351:
N-фенил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)пиперидин-1-карбоксамид
[Стадия 1
] метил-4-((N-фенилпиперидин-1-карбоксамидо)метил)бензоат
2
К перемешиваемому раствору метил-4-((фениламино)метил)бензоата (0,500 г, 2,072 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (2,151 мл, 12,433 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли при 0°C трифосген (0,307 г, 1,036 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 минут, обрабатывали при комнатной температуре пиперидином (0,225 мл, 2,279 ммоль), и перемешивали в течение дополнительных 2 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=10%-30%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((N-фенилпиперидин-1-карбоксамидо)метил)бензоата в виде желтого твердого вещества (0,739 г, 101,1%).
[Стадия 2]
N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-фенилпиперидин-1-карбоксамид
2
Метил-4-((N-фенилпиперидин-1-карбоксамидо)метил)бензоат (0,739 г, 2,096 ммоль), полученный на стадии 1, и гидразин моногидрат (1,979 мл, 41,915 ммоль) в этаноле (10 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 100°C в условиях микроволнового излучения в течение 1 часа, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-3%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-фенилпиперидин-1-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,379 г, 51,3%).
[Стадия 3]
N-фенил-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)пиперидин-1-карбоксамид
2
Раствор N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-фенилпиперидин-1-карбоксамида (0,379 г, 1,076 ммоль), полученного на стадии 2, и триэтиламина (0,297 мл, 2,151 ммоль) в дихлорметане (5 мл) смешивали при комнатной температуре с трифторуксусным ангидридом (0,168 мл, 0,968 ммоль), и перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения N-фенил-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)пиперидин-1-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,435 г, 90,2%).
[Стадия 4] Соединение 21351
2
Смесь N-фенил-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)пиперидин-1-карбоксамида (0,435 г, 0,970 ммоль), полученного на стадии 3, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,347 г, 1,455 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=3%) с получением указанного в заголовке соединения N-фенил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)пиперидин-1-карбоксамида в виде желтого масла (0,324 г, 77,6%).
1
+
3
J=
J=
; LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,02 (д, 2H, 8,3 Гц), 7,50 (д, 2H, 8,3 Гц), 7,33-7,24 (м, 2H), 7,13-7,00 (м, 3H), 4,93 (с, 2H), 3,26-3,18 (м, 4H), 1,48 (м, 2H), 1,36 (м, 4H) (ES) m/z 431,04 (M+1).
Пример 23. Соединение 21352
: Трет-бутил-4-(фенил(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)карбамоил)пиперазин-1-карбоксилат
[Стадия 1]
Трет-бутил-4-((4-(метоксикарбонил)бензил)(фенил)карбамоил)пиперазин-1-карбоксилат
4
2
К перемешиваемому раствору метил-4-((фениламино)метил)бензоата (2,000 г, 8,289 ммоль) в дихлорметане (100 мл) добавляли при 0°C трифосген (1,968 г, 6,631 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (7,238 мл, 41,444 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа, обрабатывали при той же температуре трет-бутил пиперазин-1-карбоксилатом (1,853 г, 9,947 ммоль), перемешивали в течение дополнительных 2 часов, и гасили при 0°С путем добавления насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (150 мл, 10 мин перемешивание). Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 40 г картридж; этилацетат/гексан=10%-70%) с получением указанного в заголовке соединения трет-бутил-4-((4-(метоксикарбонил)бензил)(фенил)карбамоил)пиперазин-1-карбоксилата в виде белого твердого вещества (3,700 г, 98,4%).
[Стадия 2]
Трет-бутил-4-((4-(гидразинкарбонил)бензил)(фенил)карбамоил)пиперазин-1-карбоксилат
2
Трет-бутил-4-((4-(метоксикарбонил)бензил)(фенил)карбамоил)пиперазин-1-карбоксилат (2,500 г, 5,512 ммоль), полученный на стадии 1, и гидразин моногидрат (5,358 мл, 110,244 ммоль) в этаноле (30 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 120°C в условиях микроволнового излучения в течение 2 часов, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь затем концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 40 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением указанного в заголовке соединения трет-бутил-4-((4-(гидразинкарбонил)бензил)(фенил)карбамоил)пиперазин-1-карбоксилат в виде бесцветного масла (1,220 г, 48,8%).
[Стадия 3]
Трет-бутил-4-(фенил(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)карбамоил)пиперазин-1-карбоксилат
4
2
Раствор трет-бутил-4-((4-(гидразинкарбонил)бензил)(фенил)карбамоил)пиперазин-1-карбоксилата (2,250 г, 4,961 ммоль), полученного на стадии 2, трифторуксусного ангидрида (0,555 мл, 4,465 ммоль) и триэтиламина (1,032 мл, 7,441 ммоль) в дихлорметане (100 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 17 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 40 г картридж; этилацетат/гексан=50%-100%) с получением указанного в заголовке соединения трет-бутил-4-(фенил(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)карбамоил)пиперазин-1-карбоксилата в виде бесцветного масла (1,440 г, 52,8%).
[Стадия 4] Соединение 21352
2
Трет-бутил-4-(фенил(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)карбамоил)пиперазин-1-карбоксилат (1,100 г, 2,002 ммоль), полученный на стадии 3, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,715 г, 3,002 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 100°C в условиях микроволнового излучения в течение 30 минут, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=20%-30%) с получением указанного в заголовке соединения трет-бутил-4-(фенил(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)карбамоил)пиперазин-1-карбоксилата в виде белого твердого вещества (0,776 г, 72,9%).
1
3
J=
J=
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,04 (д, 2H, 8,3 Гц), 7,50 (д, 2H, 8,3 Гц), 7,33 (т, 2H, 7,9 Гц), 7,15 (т, 1H, 7,4 Гц), 7,08 (д, 2H, 8,6 Гц), 4,95 (с, 2H), 3,24 (с, 8H), 1,44 (с, 9H);  (ES) m/z 530,7 (M- 1).
Пример 24. Соединение 21353:
3-этил-1-фенил-1-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)мочевина
[Стадия 1]
-
метил4-((3-этил-1-фенилуреидо)метил)бензоат
4
2
Раствор метил-4-((фениламино)метил)бензоата (0,500 г, 2,072 ммоль) в дихлорметане (10 мл) смешивали при 0°C с трифосгеном (0,492 г, 1,658 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламином (1,339 г, 10,361 ммоль), и перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение дополнительных 17 часов. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-30%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((3-этил-1-фенилуреидо)метил)бензоата в виде бледно-желтого масла (0,413 г, 63,8%).
[Стадия 2]
3-этил-1-фенил-1-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)мочевина
2
Метил-4-((3-этил-1-фенилуреидо)метил)бензоат (0,413 г, 1,322 ммоль), полученный на стадии 1, и гидразин моногидрат (1,285 мл, 26,443 ммоль) в этаноле (10 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 120°C в условиях микроволнового излучения в течение 1 часа, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=60%-100%) с получением указанного в заголовке соединения 3-этил-1-фенил-1-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)мочевины в виде белого твердого вещества (0,232 г, 56,2%).
[Стадия 3]
3-этил-1-фенил-1-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)мочевина
2
Раствор 3-этил-1-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-1-фенилмочевины (0,232 г, 0,743 ммоль), полученной на стадии 2, и триэтиламина (0,154 мл, 1,114 ммоль) в дихлорметане (10 мл) смешивали при комнатной температуре с трифторуксусным ангидридом (0,083 мл, 0,668 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 4 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; этилацетат/гексан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения 3-этил-1-фенил-1-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)мочевины в виде белого твердого вещества (0,119 г, 39,2%).
[Стадия 4] Соединение 21353
2
3-Этил-1-фенил-1-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)мочевину (0,119 г, 0,291 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,104 г, 0,437 ммоль) в тетрагидрофуране (4 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 150°C в условиях микроволнового излучения в течение 30 минут, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; этилацетат/гексан=10%-30%) с получением указанного в заголовке соединения 3-этил-1-фенил-1-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)мочевины в виде бледно-желтого масла (0,026 г, 22,9%).
1
3
J=
J=
J=
J=
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,04 (д, 2H, 8,3 Гц), 7,47 (д, 2H, 8,3 Гц), 7,41-7,37 (м, 2H), 7,32-7,30 (м, 1H), 7,13-7,11 (м, 2H), 4,98 (с, 2H), 4,31 (шир.с, 1H), 3,28 (кв, 2H, 7,1 Гц), 1,08 (т, 3H, 7,2 Гц).
Пример 25. Соединение 21354:
1-фенил-3-пропил-1-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)мочевина
[Стадия 1]
метил-4-((1-фенил-3-пропилуреидо)метил)бензоат
4
2
К перемешиваемому раствору метил-4-((фениламино)метил)бензоата (0,500 г, 2,072 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли при 0°C трифосген (0,492 г, 1,658 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (1,339 г, 10,361 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа, обрабатывали при комнатной температуре пропиламином (0,204 мл, 2,487 ммоль), и перемешивали в течение дополнительных 17 часов. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-20%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((1-фенил-3-пропилуреидо)метил)бензоата в виде белого твердого вещества (0,622 г, 92,0%).
[Стадия 2]
1-(4-(Гидразинкарбонил)бензил)-1-фенил-3-пропилмочевина
2
Метил-4-((1-фенил-3-пропилуреидо)метил)бензоат (0,622 г, 1,906 ммоль), полученный на стадии 1, и гидразин моногидрат (1,852 мл, 38,113 ммоль) в этаноле (10 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 120°C в условиях микроволнового излучения в течение 1 часа, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=40%-100%) с получением указанного в заголовке соединения 1-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-1-фенил-3-пропилмочевины в виде белого твердого вещества (0,570 г, 91,6%).
[Стадия 3]
1-фенил-3-пропил-1-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)мочевина
2
Раствор 1-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-1-фенил-3-пропилмочевины (0,570 г, 1,746 ммоль), полученной на стадии 2, и триэтиламина (0,363 мл, 2,619 ммоль) в дихлорметане (10 мл) смешивали при комнатной температуре с трифторуксусным ангидридом (0,195 мл, 1,572 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 4 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения 1-фенил-3-пропил-1-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)мочевины в виде белого твердого вещества (0,215 г, 29,1%).
[Стадия 4] Соединение 21354
2
1-Фенил-3-пропил-1-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)мочевину (0,215 г, 0,509 ммоль), полученную на стадии 3, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,182 г, 0,763 ммоль) в тетрагидрофуране (4 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 150°C в условиях микроволнового излучения в течение 30 минут, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; этилацетат/гексан=0%-20%) с получением указанного в заголовке соединения 1-фенил-3-пропил-1-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)мочевины в виде бледно-желтого масла (0,007 г, 3,4%).
1
3
J=
J=
J=
J=
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,04 (д, 2H, 8,3 Гц), 7,47 (д, 2H, 8,3 Гц), 7,41-7,36 (м, 2H), 7,34-7,28 (м, 1H), 7,13-7,11 (м, 2H), 4,97 (с, 2H), 4,35 (шир.с, 1 H),3,20 (кв, 2H, 6,5 Гц), 1,49-1,42 (м, 2H), 0,86 (т, 3H, 7,4 Гц).
Пример 26. Соединение 21355:
N-фенил-N-(4-((5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)бензил)морфолин-4-карбоксамид
[Стадия 1]
-
метил2-(4-((фениламино)метил)фенил)ацетат
4
2
Раствор анилина (1,471 мл, 16,107 ммоль) и гидрида натрия (60,00%, 0,966 г, 24,160 ммоль) в N,N-диметилформамиде (100 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, и смешивали с метил-2-(4-(бромметил)фенил)ацетатом (4,307 г, 17,717 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение дополнительных 17 часов, и гасили при комнатной температуре добавлением насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (50 мл, 30 мин перемешивание). Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 40 г картридж; этилацетат/гексан=0%-10%) с получением указанного в заголовке соединения метил-2-(4-((фениламино)метил)фенил)ацетата в виде бледно-желтого масла (1,710 г, 41,6%).
[Стадия 2]
-
метил2-(4-((N-фенилморфолин-4-карбоксамидо)метил)фенил)ацетат
2
Метил-2-(4-((фениламино)метил)фенил)ацетат (1,710 г, 6,697 ммоль), полученный на стадии 1, морфолин-4-карбонил хлорид (1,172 мл, 10,046 ммоль), N,N-диизопропилэтиламин (2,339 мл, 13,395 ммоль) и N,N-диметиламинопиридин (DMAP) (0,082 г, 0,670 ммоль) смешивали при комнатной температуре в толуоле (50 мл) и затем перемешивали при 100°C в течение 48 часов, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 40 г картридж; этилацетат/гексан=30%-50%) с получением указанного в заголовке соединения метил-2-(4-((N-фенилморфолин-4-карбоксамидо)метил)фенил)ацетата в виде коричневого масла (2,110 г, 85,5%).
[Стадия 3]
N-(4-(2-гидразинил-2-оксоэтил)бензил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамид
2
Метил-2-(4-((N-фенилморфолин-4-карбоксамидо)метил)фенил)ацетат (1,000 г, 2,714 ммоль), полученный на стадии 2, и гидразин моногидрат (2,638 мл, 54,284 ммоль) в этаноле (10 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 120°C в условиях микроволнового излучения в течение 1 часа, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=30%-100%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(2-гидразинил-2-оксоэтил)бензил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамида в виде бледно-желтого масла (0,693 г, 69,3%).
[Стадия 4]
N-(4-(2-оксо-2-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразинил)этил)бензил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамид
2
Раствор N-(4-(2-гидразинил-2-оксоэтил)бензил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамида (0,693 г, 1,881 ммоль), полученного на стадии 3, и триэтиламина (0,391 мл, 2,821 ммоль) в дихлорметане (10 мл) смешивали при комнатной температуре с трифторуксусным ангидридом (0,210 мл, 1,693 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 4 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(2-оксо-2-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразинил)этил)бензил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамида в виде бледно-желтого масла (0,404 г, 46,2%).
[Стадия 5] Соединение 21355
2
N-(4-(2-оксо-2-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразинил)этил)бензил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамид (0,200 г, 0,431 ммоль), полученный на стадии 4, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,154 г, 0,646 ммоль) в тетрагидрофуране (4 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 150°C в условиях микроволнового излучения в течение 30 минут, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; этилацетат/гексан=10%-50%) с получением указанного в заголовке соединения N-фенил-N-(4-((5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)бензил)морфолин-4-карбоксамида в виде бледно-желтого масла (0,043 г, 22,4%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,30-7,28 (м, 4H), 7,26-7,24 (м, 2H), 7,13 (т, 1H, 7,4 Гц), 7,08 (дд, 2H, 8,5, 1,0 Гц), 4,87 (с, 2H), 4,27 (с, 2H), 3,49 (т, 4H, 4,8 Гц), 3,25 (т, 4H, 4,8 Гц);  (ES) m/z 447,5 (M+1).
Пример 27. Соединение 21357:
1-фенил-3-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-1-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)мочевина
[Стадия 1
] метил-4-((1-фенил-3-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)уреидо)метил)бензоат
4
2
К перемешиваемому раствору метил-4-((фениламино)метил)бензоата (0,300 г, 1,244 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли при 0°C N,N-диизопропилэтиламин (1,101 мл, 6,218 ммоль) и трифосген (0,295 г, 0,995 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 минут, обрабатывали при комнатной температуре (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанамином (0,162 мл, 1,368 ммоль), и перемешивали в течение дополнительных 4 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-30%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((1-фенил-3-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)уреидо)метил)бензоата в виде бесцветного масла (0,447 г, 94,0%).
[Стадия 2]
1-(4-(Гидразинкарбонил)бензил)-1-фенил-3-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)мочевина
4
Смесь метил-4-((1-фенил-3-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)уреидо)метил)бензоата (0,447 г, 1,169 ммоль), полученного на стадии 1, и гидразин моногидрата (0,552 мл, 11,687 ммоль) в этаноле (10 мл) нагревали при 120°C в течение 1 часа в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения 1-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-1-фенил-3-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)мочевины (0,440 г, 98,4%, бесцветное масло).
[Стадия 3]
1-фенил-3-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-1-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)мочевина
4
2
Раствор 1-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-1-фенил-3-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)мочевины (0,436 г, 1,140 ммоль), полученной на стадии 2, трифторуксусного ангидрида (0,143 мл, 1,026 ммоль) и триэтиламина (0,237 мл, 1,710 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением указанного в заголовке соединения 1-фенил-3-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-1-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)мочевины в виде бесцветного масла (0,349 г, 64,0%).
[Стадия 4] Соединение 21357
4
2
Смесь 1-фенил-3-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-1-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)мочевины (0,349 г, 0,729 ммоль), полученной на стадии 3, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,226 г, 0,948 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-50%) с получением указанного в заголовке соединения 1-фенил-3-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-1-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)мочевины в виде бесцветного масла (0,200 г, 59,5%).
1
+
3
J
J
J
J
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,06-8,03 (м, 2H), 7,46 (д, 2H, =8,4 Гц), 7,42-7,32 (м, 3H), 7,13-7,10 (м, 2H), 4,97 (с, 2H), 4,42 (т, 1H, =6,0 Гц), 3,97 (дд, 2H, =11,0, 3,3 Гц), 3,40-3,33 (м, 2H), 3,13 (т, 2H, =6,4 Гц), 1,76-1,70 (м, 1H), 1,54-1,51 (м, 2H), 1,29-1,18 (м, 2H), 1,29-1,18 (м, 2H) ;  (ES) m/z 461,2 (M+1).
Пример 28. Соединение 21358:
N,4-дифенил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)пиперазин-1-карбоксамид
[Стадия 1
] метил-4-((N,4-дифенилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат
4
2
К перемешиваемому раствору метил-4-((фениламино)метил)бензоата (0,300 г, 1,244 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли при 0°C N,N-диизопропилэтиламин (1,101 мл, 6,218 ммоль) и трифосген (0,295 г, 0,995 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 минут, обрабатывали при комнатной температуре 1-фенилпиперазином (0,215 мл, 1,368 ммоль), и перемешивали в течение дополнительных 4 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-30%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((N,4-дифенилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоата в виде бесцветного масла (0,450 г, 84,2%).
[Стадия 2]
N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N,4-дифенилпиперазин-1-карбоксамид
4
Смесь метил-4-((N,4-дифенилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоата (0,450 г, 1,048 ммоль), полученного на стадии 1, и гидразин моногидрата (0,495 мл, 10,477 ммоль) в этаноле (10 мл) нагревали при 120°C в течение 1 часа в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N,4-дифенилпиперазин-1-карбоксамида (0,450 г, 100,0%, бесцветное масло)
[Стадия 3]
N,4-дифенил-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)пиперазин-1-карбоксамид
4
2
Раствор N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N,4-дифенилпиперазин-1-карбоксамида (0,450 г, 1,048 ммоль), полученного на стадии 2, трифторуксусного ангидрида (0,131 мл, 0,943 ммоль) и триэтиламина (0,218 мл, 1,572 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением указанного в заголовке соединения N,4-дифенил-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)пиперазин-1-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,195 г, 35,4%).
[Стадия 4] Соединение 21358
4
2
Смесь N,4-дифенил-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)пиперазин-1-карбоксамида (0,195 г, 0,371 ммоль), полученного на стадии 3, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,115 г, 0,482 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-50%) с получением указанного в заголовке соединения N,4-дифенил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)пиперазин-1-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,100 г, 53,1%).
1
+
3
J=
J=
J
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,04 (д, 2H, 8,4 Гц), 7,52 (д, 2H, 8,5 Гц), 7,35-7,23 (м, 4H), 7,16-7,10 (м, 3H), 6,91-6,85 (м, 3H), 4,98 (с, 2H), 3,45-3,34 (м, 4H), 3,00 (т, 4H, =4,7 Гц) ;  (ES) m/z 508,2 (M+1).
Пример 29. Соединение 21359:
N,4-дифенил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксамид
[Стадия 1]
метил-4-((N,4-дифенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-карбоксамидо)метил)бензоат
4
2
К перемешиваемому раствору метил-4-((фениламино)метил)бензоата (0,300 г, 1,244 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляли при 0°C N,N-диизопропилэтиламин (1,083 мл, 6,218 ммоль) и трифосген (0,295 г, 0,995 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 минут, обрабатывали при комнатной температуре 4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридином (0,268 г, 1,368 ммоль), и перемешивали в течение дополнительных 4 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-30%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((N,4-дифенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-карбоксамидо)метил)бензоата в виде бесцветного масла (0,237 г, 44,7%).
[Стадия 2]
N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N,4-дифенил-3,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксамид
4
Смесь метил-4-((N,4-дифенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-карбоксамидо)метил)бензоата (0,237 г, 0,556 ммоль), полученного на стадии 1, и гидразин моногидрата (0,262 мл, 5,557 ммоль) в этаноле (10 мл) нагревали при 120°C в течение 1 часа в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N,4-дифенил-3,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксамида (0,230 г, 97,0%, бесцветное масло).
[Стадия 3]
N,4-дифенил-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксамид
4
2
Раствор N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N,4-дифенил-3,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксамида (0,230 г, 0,539 ммоль), полученного на стадии 2, трифторуксусного ангидрида (0,068 мл, 0,485 ммоль) и триэтиламина (0,112 мл, 0,809 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением указанного в заголовке соединения N,4-дифенил-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,222 г, 78,8%).
[Стадия 4] Соединение 21359
4
2
Смесь N,4-дифенил-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксамида (0,222 г, 0,425 ммоль), полученного на стадии 3, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,132 г, 0,552 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-50%) с получением указанного в заголовке соединения N,4-дифенил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,120 г, 56,0%).
1
+
3
J
J
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,03 (д, 2H, =8,2 Гц), 7,52 (д, 2H, =8,1 Гц), 7,35-7,23 (м, 7H), 7,16-7,08 (м, 3H), 5,96 (с, 1H), 4,99 (с, 2H), 3,86 (д, 2H, 2,7 Гц), 3,54 (т, 2H, 5,5 Гц), 2,33 (с, 2H); (ES) m/z 505,2(M+1).
Пример 30. Соединение 21360:
N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-фенилтиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
[Стадия 1]
N-фенилтиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
Раствор тиоморфолиндиоксида (5,592 г, 41,370 ммоль) в диэтиловом эфире (100 мл) смешивали при комнатной температуре с фенилизоцианатом (4,480 г, 37,609 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. Осадки собирали фильтрованием, промывали гексаном и сушили с получением указанного в заголовке соединения N-фенилтиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (9,200 г, 96,2%).
[Стадия 2]
-
метил4-((1,1-диоксидо-N-фенилтиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат
4
2
К перемешиваемому раствору N-фенилтиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (1,000 г, 3,932 ммоль), полученного на стадии 1, в N,N-диметилформамиде (20 мл) добавляли при 0°С гидрид натрия (60,00%, 0,220 г, 5,505 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 20 минут, обрабатывали при комнатной температуре метил-4-(бромметил)бензоатом (1,171 г, 5,112 ммоль), и перемешивали в течение дополнительных 12 часов. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 24 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((1,1-диоксидо-N-фенилтиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата в виде белого твердого вещества (0,830 г, 52,4%).
[Стадия 3]
N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-фенилтиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
4
2
Смесь метил-4-((1,1-диоксидо-N-фенилтиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата (0,830 г, 2,062 ммоль), полученного на стадии 2, и гидразин моногидрата (2,005 мл, 41,246 ммоль) в этаноле (10 мл) нагревали при 120°C в течение 1 часа в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 40 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-30%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-фенилтиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белой твердой пены (0,693 г, 83,5%).
[Стадия 4]
N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-фенилтиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
4
2
Раствор N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-фенилтиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,127 г, 0,316 ммоль), полученного на стадии 3, 2,2-дифторуксусного ангидрида (0,037 мл, 0,284 ммоль) и триэтиламина (0,066 мл, 0,473 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 24 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-фенилтиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белой твердой пены (0,107 г, 70,6%).
[Стадия 5] Соединение 21360
4
2
Смесь N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-фенилтиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,107 г, 0,223 ммоль), полученного на стадии 4, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,069 г, 0,289 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-30%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-фенилтиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,068 г, 66,0%).
1
+
6
J
J
J
J
J
LRMS
H ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 7,95 (д, 2 H, =8,3 Гц), 7,53 (д, 1 H, =102,6 Гц), 7,54 (д, 2 H, =8,7 Гц), 7,34 (т, 3 H, =8,3 Гц), 7,27 (м, 2 H), 7,13 (т, 1 H, =7,3 Гц), 4,94 (с, 2 H), 3,57 (с, 4 H), 2,93 (с, 4 H);  (ES) m/z 463,0 (M+H).
Пример 31. Соединение 21361:
N-фенил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
[Стадия 1]
N-фенил-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
4
2
Раствор N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-фенилтиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,690 г, 1,714 ммоль), полученного на стадии 3 примера 30, и триэтиламина (0,356 мл, 2,572 ммоль) в дихлорметане (10 мл) смешивали при 0°C с трифторуксусным ангидридом (0,215 мл, 1,543 ммоль), и перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-20%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-фенилтиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белой твердой пены (0,783 г, 91,6%).
[Стадия 2] Соединение 21361
4
2
Смесь N-фенил-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,440 г, 0,883 ммоль), полученного на стадии 1, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,273 г, 1,147 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 24 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-20%) с получением указанного в заголовке соединения N-фенил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белой твердой пены (0,350 г, 82,5%).
1
+
6
J
J
J
J
J
LRMS
H ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 7,97 (д, 2 H, =8,4 Гц), 7,55 (д, 2 H, =8,4 Гц), 7,33 (т, 3 H, =8,4 Гц), 7,25 (дд, 2 H, =8,6, 1,2 Гц), 7,12 (т, 1 H, =7,3 Гц), 4,95 (с, 2 H), 3,59 (с, 4 H), 2,93 (с, 4 H);  (ES) m/z 481,2 (M+1).
Пример 32. Соединение 21362:
N-фенил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)пиперазин-1-карбоксамид
Раствор трет-бутил-4-(фенил(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)карбамоил)пиперазин-1-карбоксилата (0,776 г, 1,460 ммоль), полученного в примере 23, и TFA (2,234 мл, 29,198 ммоль) в дихлорметане (8 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения N-фенил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)пиперазин-1-карбоксамида без дополнительной очистки (0,600 г, 95,3%, бледно-желтое масло).
1
3
J=
J=
J=
J=
J=
J=
H ЯМР (400 МГц, CDCl)δ 8,03 (д, 2H, 8,2 Гц), 7,51 (д, 2H, 8,2 Гц), 7,31 (т, 2H, 7,9 Гц), 7,12 (т, 1H, 7,4 Гц), 7,08-7,06 (м, 2H), 4,95 (с, 2H), 3,26 (т, 4H, 4,5 Гц), 2,69 (т, 4H, 5,0 Гц), 2,08 (шир.с, 1H).
Пример 33. Соединение 21363:
4-(Метилсульфонил)-N-фенил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)пиперазин-1-карбоксамид
2
Раствор N-фенил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)пиперазин-1-карбоксамида (0,100 г, 0,232 ммоль), полученного в примере 32, и триэтиламина (0,048 мл, 0,348 ммоль) в дихлорметане (4 мл) смешивали при комнатной температуре с метансульфонилхлоридом (0,020 мл, 0,255 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; этилацетат/гексан=30%-80%) с получением указанного в заголовке соединения 4-(метилсульфонил)-N-фенил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)пиперазин-1-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,112 г, 94,8%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,01 (д, 2H, 8,2 Гц), 7,46 (д, 2H, 8,2 Гц), 7,32 (т, 2H, 7,8 Гц), 7,16 (т, 1H, 7,4 Гц), 7,05 (д, 2H, 7,6 Гц), 4,92 (с, 2H), 3,35 (т, 4H, 4,9 Гц), 3,02 (т, 4H, 4,9 Гц), 2,72 (с, 3H);  (ESI) m/z 510,2 (M+H).
Пример 34. Соединение 21364:
4-ацетил-N-фенил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)пиперазин-1-карбоксамид
2
Раствор N-фенил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)пиперазин-1-карбоксамида (0,050 г, 0,116 ммоль), полученного в примере 32, и триэтиламина (0,032 мл, 0,232 ммоль) в дихлорметане (3 мл) смешивали при комнатной температуре с ацетилхлоридом (0,010 мл, 0,139 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; этилацетат/гексан=70%-100%) с получением указанного в заголовке соединения 4-ацетил-N-фенил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)пиперазин-1-карбоксамида в виде бледно-желтого масла (0,043 г, 78,4%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,01 (д, 2H, 8,3 Гц), 7,47 (д, 2H 8,3 Гц), 7,31 (т, 2H, 7,9 Гц), 7,14 (т, 1H, 7,4 Гц), 7,07-7,05 (м, 2H), 4,93 (с, 2H), 3,31-3,26 (м, 8H), 2,04 (с, 3H);  (ESI) m/z 474,2 (M+H).
Пример 35. Соединение 21365:
4-изобутирил-N-фенил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)пиперазин-1-карбоксамид
2
Раствор N-фенил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)пиперазин-1-карбоксамида (0,050 г, 0,116 ммоль), полученного в примере 32, и триэтиламина (0,032 мл, 0,232 ммоль) в дихлорметане (4 мл) смешивали при комнатной температуре с пропионил хлоридом (0,014 мл, 0,139 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; этилацетат/гексан=10%-50%) с получением указанного в заголовке соединения 4-изобутирил-N-фенил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)пиперазин-1-карбоксамида в виде бледно-желтого масла (0,045 г, 77,4%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,01 (д, 2H, 8,4 Гц), 7,47 (д, 2H, 8,4 Гц), 7,31 (т, 2H, 7,9 Гц), 7,14 (т, 1H, 7,5 Гц), 7,08-7,05 (м, 2H), 4,93 (с, 2H), 3,38-3,36 (м, 4H), 3,25 (шир.с, 4 H), 2,71-2,68 (м, 1H), 1,07 (д, 6H, 6,8 Гц);  (ESI) m/z 502,2 (M+H).
Пример 36. Соединение 21366:
N-фенил-4-пропионил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)пиперазин-1-карбоксамид
2
Раствор N-фенил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)пиперазин-1-карбоксамида (0,050 г, 0,116 ммоль), полученного в примере 32, и триэтиламина (0,032 мл, 0,232 ммоль) в дихлорметане (4 мл) смешивали при комнатной температуре с изобутирилхлоридом (0,013 мл, 0,139 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; этилацетат/гексан=40%-100%) с получением указанного в заголовке соединения N-фенил-4-пропионил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)пиперазин-1-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,044 г, 77,9%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,01 (д, 2H, 8,3 Гц), 7,47 (д, 2H, 8,2 Гц), 7,31 (т, 2H, 7,1 Гц), 7,14 (т, 1H, 7,5 Гц), 7,07-7,05 (м, 2H), 4,93 (с, 2H), 3,35 (шир.с, 4 H), 3,25 (шир.с, 4 H), 2,29 (кв, 2H, 7,5 Гц), 1,10 (т, 3H, 7,4 Гц);  (ESI) m/z 488,2 (M+H).
Пример 37. Соединение 21367:
N-фенил-4-(2,2,2-трифторацетил)-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)пиперазин-1-карбоксамид
2
Раствор N-фенил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)пиперазин-1-карбоксамида (0,050 г, 0,116 ммоль), полученного в примере 32, и триэтиламина (0,032 мл, 0,232 ммоль) в дихлорметане (4 мл) смешивали при комнатной температуре с трифторуксусным ангидридом (0,019 мл, 0,139 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; этилацетат/гексан=0%-40%) с получением указанного в заголовке соединения N-фенил-4-(2,2,2-трифторацетил)-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)пиперазин-1-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,049 г, 80,2%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,01 (д, 2H, 8,5 Гц), 7,46 (д, 2H, 8,5 Гц), 7,33 (т, 2H, 7,9 Гц), 7,17 (т, 1H, 7,4 Гц), 7,09-7,06 (м, 2H), 4,93 (с, 2H), 3,48-3,46 (м, 2H), 3,41-3,40 (м, 2H), 3,33-3,27 (м, 4H);  (ESI) m/z 528,2 (M+H).
Пример 38. Соединение 21368:
3-бензил-1-фенил-1-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)мочевина
[Стадия 1]
метил-4-((3-бензил-1-фенилуреидо)метил)бензоат
2
К перемешиваемому раствору метил-4-((фениламино)метил)бензоата (0,500 г, 2,072 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли при 0°C трифосген (0,492 г, 1,658 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (1,810 мл, 10,361 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа, обрабатывали при комнатной температуре бензиламином (0,266 г, 2,487 ммоль), и перемешивали в течение дополнительных 5 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=10%-50%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((3-бензил-1-фенилуреидо)метил)бензоата в виде бледно-желтого масла (0,760 г, 97,9%).
[Стадия 2]
3-бензил-1-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-1-фенилмочевина
2
Метил-4-((3-бензил-1-фенилуреидо)метил)бензоат (0,500 г, 1,335 ммоль), полученный на стадии 1, и гидразин моногидрат (1,298 мл, 26,707 ммоль) в этаноле (10 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 120°C в условиях микроволнового излучения в течение 1 часа, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=70%-100%) с получением указанного в заголовке соединения 3-бензил-1-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-1-фенилмочевины в виде бледно-желтого масла (0,144 г, 28,8%).
[Стадия 3]
3-бензил-1-фенил-1-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)мочевина
2
Раствор 3-бензил-1-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-1-фенилмочевины (0,144 г, 0,385 ммоль), полученной на стадии 2, и триэтиламина (0,080 мл, 0,577 ммоль) в дихлорметане (5 мл) смешивали при комнатной температуре с трифторуксусным ангидридом (0,043 мл, 0,346 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 3 часов. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; этилацетат/гексан=20%-70%) с получением указанного в заголовке соединения 3-бензил-1-фенил-1-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)мочевины в виде бледно-желтого масла (0,135 г, 74,6%).
[Стадия 4] Соединение 21368
2
3-Бензил-1-фенил-1-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)мочевину (0,135 г, 0,287 ммоль), полученную на стадии 3, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,103 г, 0,430 ммоль) смешивали при комнатной температуре в тетрагидрофуране (4 мл) и затем перемешивали при 150°C в течение 30 минут, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; этилацетат/гексан=10%-50%) с получением указанного в заголовке соединения 3-бензил-1-фенил-1-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)мочевины в виде бесцветного масла (0,059 г, 45,4%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl)δ 8,04 (д, 2H, 1,8 Гц), 7,46 (д, 2H, 8,2 Гц), 7,37-7,28 (м, 5H), 7,25-7,21 (м, 3H), 7,12-7,10 (м, 2H), 4,99 (с, 2H), 4,68 (т, 1H, 5,8 Гц), 4,43 (д, 2H, 5,7 Гц);  (ESI) m/z 453,2 (M+H).
Пример 39. Соединение 21369:
N-(2-фтор-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-фенилтиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
[Стадия 1]
метил-4-((1,1-диоксидо-N-фенилтиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоат
4
2
Раствор N-фенилтиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (1,000 г, 3,932 ммоль) и гидрида натрия (60,00%, 0,189 г, 4,719 ммоль) в N,N-диметилформамиде (30 мл) смешивали при 0°C с метил-4-(бромметил)-3-фторбензоатом (1,020 г, 4,129 ммоль), и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 40 г картридж; этилацетат/гексан=0%-50%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((1,1-диоксидо-N-фенилтиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоата в виде белого твердого вещества (1,240 г, 75,0%).
[Стадия 2]
N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-фенилтиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
Раствор метил-4-((1,1-диоксидо-N-фенилтиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоата (1,240 г, 2,949 ммоль), полученного на стадии 1, и гидразин моногидрата (2,786 мл, 58,983 ммоль) в этаноле (15 мл) перемешивали при 120°C в течение 1 часа, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Неочищенное целевое соединение N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-фенилтиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид использовали без дополнительной очистки (1,240 г, 100,0%, белое твердое вещество).
[Стадия 3]
N-(2-фтор-4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-фенилтиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
4
2
Раствор N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-фенилтиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,615 г, 1,463 ммоль), полученного на стадии 2, триэтиламина (0,304 мл, 2,194 ммоль) и трифторуксусного ангидрида (0,183 мл, 1,316 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-30%) с получением указанного в заголовке соединения N-(2-фтор-4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-фенилтиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,606 г, 80,2%).
[Стадия 4] Соединение 21369
2
Смесь N-(2-фтор-4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-фенилтиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,606 г, 1,173 ммоль), полученного на стадии 3, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,419 г, 1,760 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-50%) с получением указанного в заголовке соединения N-(2-фтор-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-фенилтиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,462 г, 79,0%).
1
+
3
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,87-7,85 (м, 1H), 7,75-7,72 (м, 1H), 7,70-7,66 (м, 1H), 7,38-7,35 (м, 2H), 7,25-7,21 (м, 1H), 7,13-7,11 (м, 2H), 4,92 (с, 1H), 3,72-3,70 (м, 4H), 2,77-2,75 (м, 4H);  (ES) m/z 499,1 (M+1).
Пример 40. Соединение 21370:
N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-фенилтиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
[Стадия 1]
N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-N-фенилтиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
4
2
Раствор N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-фенилтиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,615 г, 1,463 ммоль), полученного на стадии 2 примера 39, триэтиламина (0,304 мл, 2,194 ммоль) и дифторуксусного ангидрида (0,164 мл, 1,316 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 24 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-3%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-N-фенилтиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,462 г, 63,4%).
[Стадия 2] Соединение 21370
2
Смесь N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-N-фенилтиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,462 г, 0,927 ммоль), полученного на стадии 1, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (реагент Бургесса, 0,331 г, 1,390 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-50%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-фенилтиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,337 г, 75,7%).
1
+
3
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,87-7,85 (м, 1H), 7,75-7,72 (м, 1H), 7,67-7,64 (м, 1H), 7,38-7,34 (м, 2H), 7,25-7,20 (м, 1H), 7,13-7,10 (м, 2H), 7,03-6,77 (м, 1H), 4,92 (с, 2H), 3,71-3,67 (м, 4H), 2,77-2,74 (м, 4H);  (ES) m/z 481,1 (M+1).
Пример 41. Соединение 21371:
N-циклопентил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
[Стадия 1]
N-циклопентилтиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
Раствор изоцианатоциклопентана (2,028 мл, 17,995 ммоль) и тиоморфолин-1,1-диоксида (2,554 г, 18,895 ммоль) в диэтиловом эфире (50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Осадки собирали фильтрованием, промывали диэтиловым эфиром и сушили с получением указанного в заголовке соединения N-циклопентилтиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (2,500 г, 56,4%).
[Стадия 2]
-
метил4-((N-циклопентил-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат
4
2
Раствор N-циклопентилтиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,300 г, 1,218 ммоль), полученного на стадии 1, и гидрида натрия (60,00%, 0,058 г, 1,461 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) смешивали при 0°C с метил-4-(бромметил)бензоатом (0,307 г, 1,340 ммоль), и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-50%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((N-циклопентил-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата в виде белого твердого вещества (0,154 г, 32,1%).
[Стадия 3]
N-циклопентил-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
4
Смесь метил-4-((N-циклопентил-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата (0,146 г, 0,370 ммоль), полученного на стадии 2, и гидразин моногидрата (0,350 мл, 7,402 ммоль) в этаноле (3 мл) нагревали при 120°C в течение 1 часа в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное целевое соединение N-циклопентил-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид использовали без дополнительной очистки (0,148 г, 101,4%, белое твердое вещество).
[Стадия 4]
N-циклопентил-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
2
Раствор N-циклопентил-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,148 г, 0,375 ммоль), полученного на стадии 3, триэтиламина (0,078 мл, 0,563 ммоль) и трифторуксусного ангидрида (0,047 мл, 0,338 ммоль) в дихлорметане (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный CaCl2), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения N-циклопентил-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,035 г, 19,0%).
[Стадия 5] Соединение 21371
2
Раствор N-циклопентил-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,033 г, 0,067 ммоль), полученного на стадии 4, и реагента Бургесса (0,024 г, 0,101 ммоль) в тетрагидрофуране (0,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения N-циклопентил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,027 г, 84,9%).
1
+
3
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,07 (д, 2H, 8,4 Гц, ), 7,41 (д, 2H, 8,1 Гц), 4,33 (с, 2H), 4,06-4,02 (м, 1H), 3,79-3,75 (м, 4H), 2,98 -2,95 (м, 4H), 1,95-1,92 (м, 2H), 1,75-1,76 (м, 2H), 1,61-1,57 (м, 4H);  (ES) m/z 473,2 (M+1).
Пример 42. Соединение 21372:
N-фенил-N-((5-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
[Стадия 1]
N-фенилтиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
4
2
К перемешиваемому раствору анилина (3,000 г, 32,213 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (33,439 мл, 193,278 ммоль) в дихлорметане (100 мл) добавляли при 0°C трифосген (4,780 г, 16,107 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре, обрабатывали при комнатной температуре тиоморфолин-1,1-диоксидом (4,790 г, 35,434 ммоль), и перемешивали в течение дополнительных 16 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 40 г картридж; метанол/дихлорметан=2%) с получением указанного в заголовке соединения N-фенилтиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде желтого твердого вещества (1,325 г, 16,2%).
[Стадия 2]
метил-6-((1,1-диоксидо-N-фенилтиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)никотинат
4
Раствор N-фенилтиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (1,000 г, 3,932 ммоль), полученного на стадии 1, и гидрида натрия (60,00%, 0,157 г, 3,932 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) перемешивали при 0°C в течение 1 часа, и смешивали с метил-4-(бромметил)-3-фторбензоатом (0,905 г, 3,932 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение дополнительных 2 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт кристаллизовали при комнатной температуре с использованием метанола (20 мл). Полученные осадки фильтровали, промывали метанолом и сушили с получением указанного в заголовке соединения метил-6-((1,1-диоксидо-N-фенилтиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)никотината в виде коричневого твердого вещества (0,816 г, 51,4%).
[Стадия 3]
N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)-N-фенилтиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида
Метил-6-((1,1-диоксидо-N-фенилтиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)никотинат (0,816 г, 2,023 ммоль), полученный на стадии 2, и гидразин моногидрат (1,910 мл, 40,451 ммоль) в этаноле (10 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 100°C в условиях микроволнового излучения в течение 1 часа, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Неочищенный продукт кристаллизовали при комнатной температуре, используя дихлорметан (20 мл). Полученные осадки фильтровали, промывали дихлорметаном и сушили с получением указанного в заголовке соединения N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)-N-фенилтиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде бледно-коричневого твердого вещества (0,560 г, 68,6%).
[Стадия 4]
N-фенил-N-((5-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)пиридин-2-ил)метил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
2
Раствор N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)-N-фенилтиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,260 г, 0,644 ммоль), полученного на стадии 3, и триэтиламина (0,178 мл, 1,289 ммоль) в дихлорметане (2 мл) смешивали при комнатной температуре с трифторуксусным ангидридом (0,101 мл, 0,580 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 16 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения N-фенил-N-((5-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)пиридин-2-ил)метил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белой пены (0,268 г, 83,3%).
[Стадия 5] Соединение 21372
2
Смесь N-фенил-N-((5-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)пиридин-2-ил)метил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,268 г, 0,537 ммоль), полученного на стадии 4, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,192 г, 0,805 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=3%) с получением указанного в заголовке соединения N-фенил-N-((5-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде бесцветного масла (0,028 г, 10,9%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 9,23 (д, 1H, 2,2 Гц), 8,38 (дд, 1H, 8,2, 2,3 Гц), 7,56 (д, 1H, 8,2 Гц), 7,36 (т, 2H, 7,9 Гц), 7,29-7,16 (м, 3H), 5,10 (с, 2H), 3,72 (т, 4H, 5,2 Гц), 2,94 (т, 4H, 5,3 Гц);  (ES) m/z 482,37 (M+1).
Пример 43. Соединение 21373:
N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-N-фенилтиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
[Стадия 1]
N-((5-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)пиридин-2-ил)метил)-N-фенилтиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
2
Раствор N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)-N-фенилтиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,260 г, 0,644 ммоль), полученного на стадии 3 примера 42, и триэтиламина (0,178 мл, 1,289 ммоль) в дихлорметане (2 мл) смешивали при комнатной температуре с дифторуксусным ангидридом (0,087 мл, 0,580 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 16 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения N-((5-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)пиридин-2-ил)метил)-N-фенилтиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белой пены (0,156 г, 50,3%).
[Стадия 2] Соединение 21373
2
Смесь N-((5-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)пиридин-2-ил)метил)-N-фенилтиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,156 г, 0,324 ммоль), полученного на стадии 1, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,116 г, 0,486 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=3%) с получением указанного в заголовке соединения N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-N-фенилтиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде бесцветного масла (0,078 г, 51,9%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 9,23 (д, 1H, 2,2 Гц), 8,38 (дд, 1H, 8,2, 2,2 Гц), 7,54 (д, 1H, 8,2 Гц), 7,41-7,31 (м, 2H), 7,19 (ддд, 3H, 6,4, 3,0, 1,6 Гц), 6,94 (м, 1H), 5,10 (с, 2H), 3,72 (дд, 4H, 6,9, 3,7 Гц), 2,97-2,90 (м, 4H);  (ES) m/z 464,2 (M+1).
Пример 44. Соединение 21374:
N-бензил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
[Стадия 1]
N-бензилтиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
Раствор (изоцианатометил)бензола (1,000 г, 7,510 ммоль) и тиоморфолин-1,1-диоксида (1,015 г, 7,510 ммоль) в диэтиловом эфире (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Осадки собирали фильтрованием, промывали диэтиловым эфиром и сушили с получением указанного в заголовке соединения N-бензилтиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (1,769 г, 87,8%).
[Стадия 2]
метил-4-((N-бензил-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат
4
2
К перемешиваемому раствору N-бензилтиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (1,000 г, 3,727 ммоль), полученного на стадии 1, в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли при 0°С гидрид натрия (60,00%, 0,149 г, 3,727 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 минут, обрабатывали при комнатной температуре метил-4-(бромметил)бензоатом (0,854 г, 3,727 ммоль), и перемешивали в течение дополнительных 16 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 24 г картридж; этилацетат/гексан=50%-70%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((N-бензил-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата в виде белого твердого вещества (1,595 г, 102,8%).
[Стадия 3]
N-бензил-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
Метил-4-((N-бензил-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат (0,750 г, 1,801 ммоль), полученный на стадии 2, и гидразин моногидрат (1,701 мл, 36,015 ммоль) в этаноле (10 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 100°C в условиях микроволнового излучения в течение 1 часа, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Неочищенное целевое соединение N-бензил-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид использовали без дополнительной очистки (0,385 г, 51,3%, бесцветное масло).
[Стадия 4]
N-бензил-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
2
Раствор N-бензил-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,385 г, 0,924 ммоль), полученного на стадии 3, и триэтиламина (0,256 мл, 1,849 ммоль) в дихлорметане (2 мл) смешивали при комнатной температуре с трифторуксусным ангидридом (0,144 мл, 0,832 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 16 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения N-бензил-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белой пены (0,259 г, 54,6%).
[Стадия 5] Соединение 21374
2
Смесь N-бензил-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,259 г, 0,505 ммоль), полученного на стадии 4, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,180 г, 0,757 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=3%) с получением указанного в заголовке соединения N-бензил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белой пены (0,197 г, 79,0%).
1
+
3
J=
J=
;
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,15-7,97 (м, 2H), 7,43-7,29 (м, 5H), 7,18-7,10 (м, 2H), 4,43 (с, 2H), 4,38 (с, 2H), 3,82 (т, 4H, 5,4 Гц), 3,11 (т, 4H, 5,3 Гц) (ES) m/z 495,51 (M+1).
Пример 45. Соединение 21375:
N-этил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
[Стадия 1]
N-этилтиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
4
Раствор этилизоцианата (0,690 г, 9,707 ммоль) в диэтиловом эфире (20 мл) смешивали при комнатной температуре с тиоморфолин-1,1-диоксидом (1,575 г, 11,649 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа,. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Осадки собирали фильтрованием, промывали гексаном и сушили с получением указанного в заголовке соединения N-этилтиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (1,790 г, 89,4%).
[Стадия 2]
метил-4-((N-этил-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат
4
2
К перемешиваемому раствору N-этилтиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,5 г, 2,42 ммоль), полученному на стадии 1, в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли при 0°C гидрид натрия (60,0%, 0,136 г, 3,39 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 20 минут, обрабатывали при комнатной температуре метил-4-(бромметил)бензоатом (0,72 г, 3,15 ммоль), и перемешивали в течение дополнительных 5 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 24 г картридж; метанол/гексан=0%-10%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((N-этил-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата в виде бесцветного масла (0,527 г, 61,3%).
[Стадия 3]
N-этил-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
4
2
Смесь метил-4-((N-этил-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата (0,527 г, 1,487 ммоль), полученного на стадии 2, и гидразин гидрата (1,445 мл, 29,739 ммоль) в этаноле (10 мл) нагревали при комнатной температуре в течение 1 часа в условиях микроволнового излучения. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-30%) с получением указанного в заголовке соединения N-этил-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белой формы (0,219 г, 41,6%).
[Стадия 4]
N-этил-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
4
2
N-этил-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид (0,210 г, 0,593 ммоль), полученный на стадии 3, трифторуксусный ангидрид (0,074 мл, 0,533 ммоль) и триэтиламин (0,123 мл, 0,889 ммоль) смешивали при 0°C в дихлорметане (10 мл) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 24 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-30%) с получением указанного в заголовке соединения N-этил-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4 карбоксамид-1,1-диоксида в виде белой твердой пены (0,165 г, 61,8%).
[Стадия 5] Соединение 21375
4
2
Смесь N-этил-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,165 г, 0,366 ммоль), полученного на стадии 4, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,113 г, 0,476 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) нагревали при комнатной температуре в течение 1 часа в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-20%) с получением указанного в заголовке соединения N-этил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде бесцветного масла (0,097 г, 61,2%).
1
+
6
J
J
J
LRMS
H ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 8,06 (д, 2 H, =8,5 Гц), 7,55 (д, 2 H, =8,5 Гц), 4,49 (с, 2 H), 3,58 (м, 4 H), 3,19-3,13 (м, 6 H), 1,09 (т, 3 H, =7,0 Гц);  (ES) m/z 433,1 (M+1).
Пример 46. Соединение 21376:
(3S,5R)-4-бензил-3,5-диметил-N-фенил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)пиперазин-1-карбоксамид
[Стадия 1]
-
метил4-(((3S,5R)-4-бензил-3,5-диметил-N-фенилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат
2
К перемешиваемому раствору метил-4-((фениламино)метил)бензоат (5,000 г, 20,722 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли при 0°C трифосген (4,919 г, 16,578 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (18,095 мл, 103,610 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа, обрабатывали при комнатной температуре (2S,6R)-1-бензил-2,6-диметилпиперазином (5,081 г, 24,866 ммоль), и перемешивали в течение дополнительных 17 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=30%-80%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-(((3S,5R)-4-бензил-3,5-диметил-N-фенилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат в виде бледно-желтого масла (4,300 г, 44,0%).
[Стадия 2]
(3S,5R)-4-бензил-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-3,5-диметил-N-фенилпиперазин-1-карбоксамид
4
Метил-4-(((3S,5R)-4-бензил-3,5-диметил-N-фенилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат (4,500 г, 9,542 ммоль), полученный на стадии 1, и гидразин моногидрат (9,275 мл, 190,840 ммоль) в этаноле (15 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 120°C в условиях микроволнового излучения в течение 1 часа, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Указанное в заголовке соединение (3S,5R)-4-бензил-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-3,5-диметил-N-фенилпиперазин-1-карбоксамида использовали без дополнительной очистки (4,230 г, 94,0%, белое твердое вещество).
[Стадия 3]
(3S,5R)-4-бензил-3,5-диметил-N-фенил-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)пиперазин-1-карбоксамид
4
2
Раствор (3S,5R)-4-бензил-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-3,5-диметил-N-фенилпиперазин-1-карбоксамида (4,230 г, 8,969 ммоль), полученного на стадии 2, и триэтиламина (1,865 мл, 13,454 ммоль) в дихлорметане (200 мл) смешивали при комнатной температуре с трифторуксусным ангидридом (1,004 мл, 8,072 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 2 часов. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 40 г картридж; этилацетат/гексан=40%-100%) с получением указанного в заголовке соединения (3S,5R)-4-бензил-3,5-диметил-N-фенил-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)пиперазин-1-карбоксамида в виде бледно-желтого масла (1,830 г, 35,9%).
[Стадия 4] Соединение 21376
2
(3S,5R)-4-Бензил-3,5-диметил-N-фенил-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)пиперазин-1-карбоксамид (1,830 г, 3,224 ммоль), полученный на стадии 3, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 1,152 г, 4,836 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 150°C в условиях микроволнового излучения в течение 30 минут, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 24 г картридж; этилацетат/гексан=30%-50%) с получением указанного в заголовке соединения (3S,5R)-4-бензил-3,5-диметил-N-фенил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)пиперазин-1-карбоксамида в виде желтого твердого вещества (1,180 г, 66,6%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,02 (д, 2H, 8,2 Гц), 7,49 (д, 2H, 8,1 Гц), 7,31-7,26 (м, 7H), 7,12 (т, 1H, 7,3 Гц), 7,04 (д, 2H, 7,9 Гц), 4,93 (с, 2H), 3,75 (с, 2H), 3,65 (д, 2H, 11,2 Гц), 2,58-2,52 (м, 2H), 2,41 (шир.с, 1H), 0,91 (с, 6H);  (ESI) m/z 550,4 (M+H).
Пример 47. Соединение 21377:
4,4-дифтор-N-фенил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)пиперидин-1-карбоксамид
[Стадия 1]
метил-4-((4,4-дифтор-N-фенилпиперидин-1-карбоксамидо)метил)бензоат
2
К перемешиваемому раствору метил-4-((фениламино)метил)бензоата (0,280 г, 1,160 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли при 0°C трифосген (0,275 г, 0,928 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (1,013 мл, 5,802 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 минут, обрабатывали при комнатной температуре 4,4-дифторпиперидин гидрохлоридом (0,219 г, 1,393 ммоль), и перемешивали в течение дополнительных 3 часов. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-10%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((4,4-дифтор-N-фенилпиперидин-1-карбоксамидо)метил)бензоата в виде бледно-желтого масла (0,443 г, 98,3%).
[Стадия 2]
4,4-дифтор-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-фенилпиперидин-1-карбоксамид
4
Метил-4-((4,4-дифтор-N-фенилпиперидин-1-карбоксамидо)метил)бензоата (0,443 г, 1,141 ммоль), полученный на стадии 1, и гидразин моногидрат (1,109 мл, 22,811 ммоль) в этаноле (10 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 120°C в условиях микроволнового излучения в течение 2 часов, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Указанное в заголовке соединение 4,4-дифтор-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-фенилпиперидин-1-карбоксамид использовали без дополнительной очистки (0,400 г, 90,3%, белое твердое вещество (пена)).
[Стадия 3]
4,4-дифтор-N-фенил-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)пиперидин-1-карбоксамид
4
2
Раствор 4,4-дифтор-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-фенилпиперидин-1-карбоксамида (0,400 г, 1,030 ммоль), полученного на стадии 2, и триэтиламина (0,214 мл, 1,545 ммоль) в дихлорметане (10 мл) смешивали при комнатной температуре с трифторуксусным ангидридом (0,115 мл, 0,927 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=10%-100%) с получением указанного в заголовке соединения 4,4-дифтор-N-фенил-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)пиперидин-1-карбоксамида в виде белого твердого вещества (0,211 г, 42,3%).
[Стадия 4] Соединение 21377
2
4,4-Дифтор-N-фенил-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)пиперидин-1-карбоксамид (0,211 г, 0,436 ммоль), полученный на стадии 3, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,156 г, 0,653 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 150°C в условиях микроволнового излучения в течение 30 минут, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; этилацетат/гексан=0%-30%) с получением указанного в заголовке соединения 4,4-дифтор-N-фенил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)пиперидин-1-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,144 г, 70,9%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,01 (д, 2H, 8,2 Гц), 7,47 (д, 2H, 8,2 Гц), 7,32 (т, 2H, 7,8 Гц), 7,15 (т, 1H, 7,4 Гц), 7,07 (д, 2H, 7,6 Гц), 4,92 (с, 2H), 3,35 (т, 4H, 5,7 Гц), 1,81-1,62 (м, 4H);  (ESI) m/z 467,2 (M+H).
Пример 48. Соединение 21378 гидрохлорид:
N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-4-метил-N-фенилпиперазин-1-карбоксамид
[Стадия 1]
метил-3-фтор-4-((4-метил-N-фенилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат
4
2
К перемешиваемому раствору метил-3-фтор-4-((фениламино)метил)бензоата (3,000 г, 11,571 ммоль) в дихлорметане (100 мл) добавляли при 0°C трифосген (2,747 г, 9,256 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (10,104 мл, 57,853 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа, обрабатывали при комнатной температуре 1-метилпиперазином (1,391 г, 13,885 ммоль), и перемешивали в течение дополнительных 5 часов. Затем насыщенный водный раствор бикарбоната натрия добавляли к реакционной смеси с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 40 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением указанного в заголовке соединения метил-3-фтор-4-((4-метил-N-фенилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоата в виде коричневого масла (2,750 г, 61,7%).
[Стадия 2]
N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-4-метил-N-фенилпиперазин-1-карбоксамид
Метил-3-фтор-4-((4-метил-N-фенилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат (2,740 г, 7,109 ммоль), полученный на стадии 1, и гидразин моногидрат (6,910 мл, 142,175 ммоль) в этаноле (30 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 120°C в условиях микроволнового излучения в течение 1 часа, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Указанное в заголовке соединение N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-4-метил-N-фенилпиперазин-1-карбоксамид использовали без дополнительной очистки (2,410 г, 88,0%, белое твердое вещество).
[Стадия 3]
N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-4-метил-N-фенилпиперазин-1-карбоксамид
4
2
Раствор N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-4-метил-N-фенилпиперазин-1-карбоксамида (1,400 г, 3,632 ммоль), полученного на стадии 2, и триэтиламина (0,755 мл, 5,448 ммоль) в дихлорметане (30 мл) смешивали при комнатной температуре с 2,2-дифторуксусным ангидридом (0,406 мл, 3,269 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. Затем насыщенный водный раствор бикарбоната натрия добавляли к реакционной смеси с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 40 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-4-метил-N-фенилпиперазин-1-карбоксамида в виде бледно-желтого масла (0,300 г, 17,8%).
[Стадия 4] Соединение 21378
2
N-(4-(2-(2,2-Дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-4-метил-N-фенилпиперазин-1-карбоксамид (0,300 г, 0,647 ммоль), полученный на стадии 3, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,231 г, 0,971 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 150°C в условиях микроволнового излучения в течение 30 минут, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя, и в концентрат добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-4-метил-N-фенилпиперазин-1-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,098 г, 34,0%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,85 (дд, 1H, 7,9, 1,5 Гц), 7,73 (дд, 1H, 10,1, 1,5 Гц), 7,31 (т, 2H, 7,9 Гц), 7,13 (т, 1H, 7,5 Гц), 7,10-7,08 (м, 2H), 6,90 (т, 1H, 51,7 Гц), 4,96 (с, 2H), 3,36 (шир.с, 4H), 2,32 (шир.с, 7H);  (ESI) m/z 446,2 (M+H).
[Стадия 5] Соединение 21378 гидрохлорид:
N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-4-метил-N-фенилпиперазин-1-карбоксамид гидрохлорид
К раствору N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-4-метил-N-фенилпиперазин-1-карбоксамида (0,100 г, 0,224 ммоль), полученного на стадии 4, в этилацетате (3 мл) добавляли при комнатной температуре HCl (1,00 M раствор в EtOAc, 0,236 мл, 0,236 ммоль), и перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. Осадки собирали фильтрованием, промывали этилацетатом и сушили с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-4-метил-N-фенилпиперазин-1-карбоксамид гидрохлорида в виде белого твердого вещества (0,076 г, 70,3%).
1
+
6
J
J
J
J
J
J
J
J
J
;
LRMS
H ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 10,60 (шир.с, 1H), 7,86 (дд, 1H, =8,0, 1,6 Гц), 7,78 (дд, 1H, =10,3, 1,6 Гц), 7,72 (т, 1H, =7,8 Гц), 7,55 (т, 1H, =51,3 Гц), 7,38 (т, 2H, =7,9 Гц), 7,25 (д, 2H, =7,6 Гц), 7,16 (т, 1H, =7,3 Гц), 4,97 (с, 2H), 3,76 (д, 2H, =13,8 Гц), 3,25 (д, 2H, =10,2 Гц), 3,01-3,00 (м, 2H), 2,80 (шир.с, 2H) (ES) m/z 446,50 (M+1).
Пример 49. Соединение 21379:
4-метил-N-фенил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-1,4-диазепан-1-карбоксамид
[Стадия 1]
-
метил4-((4-метил-N-фенил-1,4-диазепан-1-карбоксамидо)метил)бензоат
4
2
К перемешиваемому раствору метил-4-((фениламино)метил)бензоата (0,300 г, 1,244 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли при 0°C N,N-диизопропилэтиламин (1,083 мл, 6,218 ммоль) и трифосген (0,295 г, 0,995 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 минут, обрабатывали при комнатной температуре 1-метил-1,4-диазепаном (0,170 мл, 1,368 ммоль), и перемешивали в течение дополнительных 4 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-50%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((4-метил-N-фенил-1,4-диазепан-1-карбоксамидо)метил)бензоата в виде бесцветного масла (0,450 г, 94,9%).
[Стадия 2]
N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-4-метил-N-фенил-1,4-диазепан-1-карбоксамид
4
Смесь метил-4-((4-метил-N-фенил-1,4-диазепан-1-карбоксамидо)метил)бензоата (0,420 г, 1,101 ммоль), полученного на стадии 1, и гидразин гидрата (1,040 мл, 22,020 ммоль) в этаноле (10 мл) нагревали при 120°C в течение 1 часа в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-4-метил-N-фенил-1,4-диазепан-1-карбоксамида (0,420 г, 100,0%, Бесцветное масло).
[Стадия 3]
4-метил-N-фенил-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-1,4-диазепан-1-карбоксамид
4
2
Раствор N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-4-метил-N-фенил-1,4-диазепан-1-карбоксамида (0,444 г, 1,164 ммоль), полученного на стадии 2, трифторуксусного ангидрида (0,146 мл, 1,047 ммоль) и триэтиламина (0,242 мл, 1,746 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением указанного в заголовке соединения 4-метил-N-фенил-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-1,4-диазепан-1-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,348 г, 62,6%).
[Стадия 4] Соединение 21379
4
2
Смесь 4-метил-N-фенил-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-1,4-диазепан-1-карбоксамида (0,348 г, 0,729 ммоль), полученного на стадии 3, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,261 г, 1,093 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-50%) с получением указанного в заголовке соединения 4-метил-N-фенил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-1,4-диазепан-1-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,143 г, 42,7%).
1
+
3
J
J
J
J
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,01 (д, 2H, =8,5 Гц), 7,51 (д, 2H, =8,6 Гц), 7,12-7,07 (м, 1H), 7,02-6,99 (м, 2H), 4,91 (с, 2H), 3,41-3,39 (м, 2H), 2,55 (т, 2H, =4,7 Гц), 2,48 (т, 2H, =5,3 Гц), 2,31 (с, 3H), 1,78-1,74 (м, 2H) ; (ES) m/z 460,2 (M+1).
Пример 50. Соединение 21380:
(2S,6R)-2,6-диметил-N-фенил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)морфолин-4-карбоксамид
[Стадия 1]
метил-4-(((2S,6R)-2,6-диметил-N-фенилморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат
4
2
К перемешиваемому раствору метил-4-((фениламино)метил)бензоата (0,300 г, 1,244 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли при 0°C N,N-диизопропилэтиламин (1,083 мл, 6,218 ммоль) и трифосген (0,295 г, 0,995 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа, обрабатывали при комнатной температуре 2,6-диметилморфолином (0,168 мл, 1,368 ммоль), и перемешивали в течение дополнительных 4 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-30%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-(((2S,6R)-2,6-диметил-N-фенилморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата в виде бесцветного масла (0,392 г, 82,4%).
[Стадия 2]
(2S,6R)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-2,6-диметил-N-фенилморфолин-4-карбоксамид
4
Смесь метил-4-(((2S,6R)-2,6-диметил-N-фенилморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата (0,392 г, 1,025 ммоль), полученного на стадии 1, и гидразин гидрата (0,968 мл, 20,499 ммоль) в этаноле (10 мл) нагревали при 120°C в течение 1 часа в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (2S,6R)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-2,6-диметил-N-фенилморфолин-4-карбоксамида (0,380 г, 96,9%, Бесцветное масло).
[Стадия 3]
(2S,6R)-2,6-диметил-N-фенил-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамид
4
2
Раствор (2S,6R)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-2,6-диметил-N-фенилморфолин-4-карбоксамида (0,337 г, 0,881 ммоль), полученного на стадии 2, трифторуксусного ангидрида (0,110 мл, 0,793 ммоль) и триэтиламина (0,183 мл, 1,322 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-30%) с получением указанного в заголовке соединения (2S,6R)-2,6-диметил-N-фенил-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,316 г, 75,0%).
[Стадия 4] Соединение 21380
4
2
Смесь (2S,6R)-2,6-диметил-N-фенил-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамида (0,316 г, 0,660 ммоль), полученного на стадии 3, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,236 г, 0,991 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-50%) с получением указанного в заголовке соединения (2S,6R)-2,6-диметил-N-фенил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)морфолин-4-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,110 г, 36,2%).
1
+
3
J
J
J
J
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,03 (д, 2H, =8,4 Гц), 7,50 (д, 2H, =8,4 Гц), 7,32-7,28 (м, 2H), 7,15-7,11 (м, 1H), 7,07-7,05 (м, 2H), 4,94 (с, 2H), 3,67 (д, 2H, =12,9 Гц), 3,42-3,37 (м, 2H), 2,39-2,33 (м, 2H), 1,04 (д, 6H,=6,3 Гц); (ES) m/z 461,2 (M+1).
Пример 51. Соединение 21381:
4-(Трет-бутил)-N-фенил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)пиперазин-1-карбоксамид
[Стадия 1]
метил-4-((4-(трет-бутил)-N-фенилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат
4
2
К перемешиваемому раствору метил-4-((фениламино)метил)бензоата (0,300 г, 1,244 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляли при 0°C N,N-диизопропилэтиламин (1,083 мл, 6,218 ммоль) и трифосген (0,295 г, 0,995 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа, обрабатывали при комнатной температуре 1-(трет-бутил)пиперазином (0,265 г, 1,865 ммоль), и перемешивали в течение дополнительных 8 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-50%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((4-(трет-бутил)-N-фенилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоата в виде красного масла (0,440 г, 86,4%).
[Стадия 2]
4-(Трет-бутил)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-фенилпиперазин-1-карбоксамид
4
Смесь метил-4-((4-(трет-бутил)-N-фенилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоата (0,300 г, 0,733 ммоль), полученного на стадии 1, и гидразин моногидрата (0,692 мл, 14,651 ммоль) в этаноле (10 мл) нагревали при 120°C в течение 1 часа в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения 4-(трет-бутил)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-фенилпиперазин-1-карбоксамида (0,300 г, 100,0%, бесцветное масло).
[Стадия 3]
4-(Трет-бутил)-N-фенил-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)пиперазин-1-карбоксамид
4
2
Раствор 4-(трет-бутил)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-фенилпиперазин-1-карбоксамида (0,400 г, 0,977 ммоль), полученного на стадии 2, трифторуксусного ангидрида (0,122 мл, 0,879 ммоль) и триэтиламина (0,203 мл, 1,465 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением указанного в заголовке соединения 4-(трет-бутил)-N-фенил-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)пиперазин-1-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,300 г, 60,8%).
[Стадия 4] Соединение 21381
4
2
Смесь 4-(трет-бутил)-N-фенил-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)пиперазин-1-карбоксамида (0,300 г, 0,593 ммоль), полученного на стадии 3, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,212 г, 0,890 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-50%) с получением указанного в заголовке соединения 4-(трет-бутил)-N-фенил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)пиперазин-1-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,120 г, 41,5%).
1
+
3
J=
J=
J
J
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,04 (дд, 2H, 6,6, 1,8 Гц), 7,51 (д, 2H, 8,4 Гц), 7,32-7,28 (м, 2H), 7,11 (т, 1H, =7,4 Гц), 7,05 (дд, 2H, =8,5, 1,1 Гц), 4,96 (с, 2H), 3,29 (с, 4H), 2,20 (с, 4H), 1,11 (с, 9H); (ES) m/z 488,2(M+1).
Пример 52. Соединение 21382:
4-(Трет-бутил)-N-(2-фтор-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-фенилпиперазин-1-карбоксамид
[Стадия 1]
-
метил4-((4-(трет-бутил)-N-фенилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоат
4
2
К перемешиваемому раствору метил-3-фтор-4-((фениламино)метил)бензоата (0,300 г, 1,157 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляли при 0°C N,N-диизопропилэтиламин (1,010 мл, 5,785 ммоль) и трифосген (0,275 г, 0,926 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа, обрабатывали при комнатной температуре 1-(трет-бутил)пиперазином (0,247 г, 1,736 ммоль), и перемешивали в течение дополнительных 4 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-50%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((4-(трет-бутил)-N-фенилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоата в виде красного масла (0,450 г, 91,0%).
[Стадия 2]
4-(Трет-бутил)-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-фенилпиперазин-1-карбоксамид
4
Смесь метил-4-((4-(трет-бутил)-N-фенилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоата (0,400 г, 0,936 ммоль), полученного на стадии 1, и гидразин гидрата (0,884 мл, 18,713 ммоль) в этаноле (10 мл) нагревали при 120°C в течение 1 часа в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения 4-(трет-бутил)-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-фенилпиперазин-1-карбоксамида (0,400 г, 100,0%, Бесцветное масло).
[Стадия 3]
4-(Трет-бутил)-N-(2-фтор-4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-фенилпиперазин-1-карбоксамид
4
2
Раствор 4-(трет-бутил)-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-фенилпиперазин-1-карбоксамида (0,400 г, 0,936 ммоль), полученного на стадии 2, трифторуксусного ангидрида (0,117 мл, 0,842 ммоль) и триэтиламина (0,195 мл, 1,403 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением указанного в заголовке соединения 4-(трет-бутил)-N-(2-фтор-4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-фенилпиперазин-1-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,330 г, 67,4%).
[Стадия 4] Соединение 21382
4
2
Смесь 4-(трет-бутил)-N-(2-фтор-4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-фенилпиперазин-1-карбоксамида (0,336 г, 0,642 ммоль), полученного на стадии 3, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,229 г, 0,963 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-50%) с получением указанного в заголовке соединения 4-(трет-бутил)-N-(2-фтор-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-фенилпиперазин-1-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,130 г, 40,1%).
1
+
3
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,87 (дд, 1H, 8,0, 1,6 Гц), 7,77-7,71 (м, 2H), 7,33-7,28 (м, 2H), 7,14-7,08 (м, 3H), 5,00 (с, 2H), 3,28 (с, 4H), 2,41 (с, 4H), 0,90 (с, 9H) ; (ES) m/z 506,2 (M+1).
Пример 53. Соединение 21383:
4-(Трет-бутил)-N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-фенилпиперазин-1-карбоксамид
[Стадия 1]
4-(Трет-бутил)-N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-N-фенилпиперазин-1-карбоксамид
4
2
Раствор 4-(трет-бутил)-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-фенилпиперазин-1-карбоксамида (0,472 г, 1,104 ммоль), полученного на стадии 2 примера 52, 2,2-дифторуксусного ангидрида (0,108 мл, 0,994 ммоль) и триэтиламина (0,112 мл, 0,806 ммоль) в дихлорметане (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением указанного в заголовке соединения 4-(трет-бутил)-N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-N-фенилпиперазин-1-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,419 г, 75,1%).
[Стадия 2] Соединение 21383
4
2
Смесь 4-(трет-бутил)-N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-N-фенилпиперазин-1-карбоксамида (0,419 г, 0,829 ммоль), полученного на стадии 1, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,296 г, 1,243 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) нагревали при 150°C в течение 30 часов в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-50%) с получением указанного в заголовке соединения 4-(трет-бутил)-N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-фенилпиперазин-1-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,210 г, 52,0%).
1
+
3
J
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,87 (дд, 1H, =8,0, 1,6 Гц,), 7,77-7,71 (м, 2H), 7,33-7,28 (м, 2H), 7,14-7,08 (м, 3H), 7,05-6,80 (м, 1H), 5,00 (с, 2H), 3,28-3,27 (м, 4H), 2,41-2,40 (м, 4H), 1,01 (с, 9H) ; (ES) m/z 488,2 (M+1).
Пример 54. Соединение 21384:
4-(2-Гидроксиэтил)-N-фенил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)пиперазин-1-карбоксамид
2
N-Фенил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)пиперазин-1-карбоксамид (0,100 г, 0,232 ммоль), полученный в примере 32, 2-иодэтан-1-ол (0,048 г, 0,278 ммоль) и карбоната цезия (0,113 г, 0,348 ммоль) растворяли в ацетонитриле (4 мл) при комнатной температуре и затем раствор нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 17 часов, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали при помощи колоночной хроматографии (Waters, C18; водный 0,1%-ацетонитрильный раствор/водный раствор 0,1%-муравьиной кислоты=5%-75%) и фракцию, содержащую продукт, пропускали через картридж SPE (PL-HCO3 MP смола) с получением неочищенного продукта, который впоследствии хроматографировали (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением указанного в заголовке соединения 4-(2-гидроксиэтил)-N-фенил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)пиперазин-1-карбоксамида в виде бледно-желтого масла (0,014 г, 12,7%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
J=
J=
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,03 (д, 2H, 8,2 Гц), 7,50 (д, 2H, 8,2 Гц), 7,32 (т, 2H, 7,8 Гц), 7,14 (т, 1H, 7,4 Гц), 7,07 (д, 2H, 7,7 Гц), 4,95 (с, 2H), 3,61 (т, 2H, 5,2 Гц), 3,33 (т, 4H, 4,7 Гц), 2,74 (шир.с, 1H), 2,54 (т, 2H, 5,2 Гц), 2,40 (т, 4H, 4,6 Гц);  (ES) m/z 476,3 (M+1).
Пример 55. Соединение 21385:
(3S,5R)-3,5-диметил-N-фенил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)пиперазин-1-карбоксамид
Раствор (3S,5R)-4-бензил-3,5-диметил-N-фенил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)пиперазин-1-карбоксамида (1,160 г, 2,111 ммоль) в этаноле (20 мл) медленно обрабатывали при комнатной температуре 10% Pd/C (200 мг), и перемешивали при той же температуре в атмосфере водорода (H2 баллон) в течение 5 часов. Реакционную смесь фильтровали через слой целита для удаления твердых веществ, и концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Указанное в заголовке соединение (3S,5R)-3,5-диметил-N-фенил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)пиперазин-1-карбоксамид получали без дополнительной очистки (1,000 г, 103,1%, желтое масло).
1
3
J=
J=
J=
J=
J=
J=
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,01 (д, 2H, 8,4 Гц), 7,48 (д, 2H), 8,4 Гц, 7,28 (т, 2H, 8,2 Гц), 7,10 (т, 1H, 7,4 Гц), 7,04-7,02 (м, 2H), 4,91 (с, 2H), 3,74-3,68 (м, 2H), 2,66-2,61 (м, 2H), 2,22 (т, 2H, 11,7 Гц), 0,92 (д, 6H, 6,3 Гц).
Пример 56. Соединение 21386:
(3R,5S)-3,4,5-триметил-N-фенил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)пиперазин-1-карбоксамид
2
Раствор (3S,5R)-3,5-диметил-N-фенил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)пиперазин-1-карбоксамида (0,200 г, 0,435 ммоль), полученного в примере 55, CH3I (0,041 мл, 0,653 ммоль) и карбоната цезия (0,284 г, 0,871 ммоль) в ацетонитриле (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 17 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения (3R,5S)-3,4,5-триметил-N-фенил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)пиперазин-1-карбоксамида в виде желтого масла (0,017 г, 8,2%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,01 (д, 2H, 8,3 Гц), 7,47 (д, 2H, 8,2 Гц), 7,30 (т, 2H, 7,8 Гц), 7,13 (т, 1H, 7,2 Гц), 7,05-7,02 (м, 2H), 4,92 (с, 2H), 3,66 (д, 2H, 12,8 Гц), 2,50 (шир.с, 2H), 2,23 (шир.с, 3H), 2,04 (шир.с, 2H), 0,98 (шир.с, 6H);  (ESI) m/z 474,1 (M+H).
Пример 57. Соединение 21387:
(3R,5S)-4-ацетил-3,5-диметил-N-фенил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)пиперазин-1-карбоксамид
2
Раствор (3S,5R)-3,5-диметил-N-фенил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)пиперазин-1-карбоксамида (0,200 г, 0,435 ммоль), полученного в примере 55, и триэтиламина (0,121 мл, 0,871 ммоль) в дихлорметане (4 мл) смешивали при 0°C с ацетилхлоридом (0,046 мл, 0,653 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; этилацетат/гексан=30%-80%) с получением указанного в заголовке соединения (3R,5S)-4-ацетил-3,5-диметил-N-фенил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)пиперазин-1-карбоксамида в виде бледно-желтого масла (0,083 г, 38,0%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
J=
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,04 (д, 2H, 8,0 Гц), 7,52 (д, 2H, 8,0 Гц), 7,35 (т, 2H, 7,7 Гц), 7,19 (т, 1H, 7,4 Гц), 7,07 (д, 2H, 8,3 Гц), 4,93 (с, 2H), 3,67 (шир.с, 2H), 2,83-2,81 (м, 2H), 2,09 (с, 3H), 1,75 (с, 2H), 1,07 (шир.с, 6H); MS (ESI) m/z 502,4 (M+H).
Пример 58. Соединение 21388:
(3R,5S)-3,5-диметил-4-(метилсульфонил)-N-фенил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)пиперазин-1-карбоксамид
2
Раствор (3S,5R)-3,5-диметил-N-фенил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)пиперазин-1-карбоксамида (0,100 г, 0,221 ммоль), полученного в примере 55, и триэтиламина (0,045 г, 0,441 ммоль) в дихлорметане (4 мл) смешивали при 0°C с метансульфонилхлоридом (0,030 г, 0,265 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; этилацетат/гексан=40%-100%) с получением указанного в заголовке соединения (3R,5S)-3,5-диметил-4-(метилсульфонил)-N-фенил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)пиперазин-1-карбоксамида в виде бледно-желтого масла (0,063 г, 53,1%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,02 (д, 2H, 8,4 Гц), 7,49 (д, 2H, 8,4 Гц), 7,33 (т, 2H, 7,9 Гц), 7,17 (т, 1H, 6,4 Гц), 7,04-7,02 (м, 2H), 4,90 (с, 2H), 3,96-3,93 (м, 2H), 3,61 (д, 2H, 13,3 Гц), 2,84 (дд, 2H, 13,1, 4,6 Гц), 2,80 (с, 3H), 1,16 (д, 6H, 7,0 Гц);  (ESI) m/z 538,0 (M+H).
Пример 59. Соединение 21389:
N-(4-фторфенил)-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
[Стадия 1]
-
метил4-(((4-фторфенил)амино)метил)бензоат
Раствор 4-фторанилина (0,500 г, 4,500 ммоль) и метил-4-формилбензоата (0,776 г, 4,725 ммоль) в дихлорметане (20 мл) смешивали при комнатной температуре с триацетоксиборгидридом натрия (3,815 г, 17,999 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 16 часов. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=10%-30%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-(((4-фторфенил)амино)метил)бензоата в виде оранжевого твердого вещества (1,119 г, 95,9%).
[Стадия 2]
-
метил4-((N-(4-фторфенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат
4
Раствор метил-4-(((4-фторфенил)амино)метил)бензоата (0,500 г, 1,928 ммоль), полученного на стадии 1, тиоморфолин-1,1-диоксида (0,287 г, 2,121 ммоль), трифосгена (0,286 г, 0,964 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (2,002 мл, 11,571 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт кристаллизовали при комнатной температуре с использованием диэтилового эфира (20 мл). Полученные осадки фильтровали, промывали диэтиловым эфиром и сушили с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((N-(4-фторфенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата в виде белого твердого вещества (0,817 г, 100,8%).
[Стадия 3]
N-(4-фторфенил)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
2
Метил-4-((N-(4-фторфенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат (0,817 г, 1,943 ммоль), полученный на стадии 2, и гидразин моногидрат (1,835 мл, 38,862 ммоль) в этаноле (3 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 100°C в условиях микроволнового излучения в течение 1 часа, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-3%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-фторфенил)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде розового твердого вещества (0,417 г, 51,0%).
[Стадия 4]
N-(4-фторфенил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
2
Раствор N-(4-фторфенил)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,417 г, 0,991 ммоль), полученного на стадии 3, и триэтиламина (0,274 мл, 1,983 ммоль) в дихлорметане (2 мл) смешивали при комнатной температуре с трифторуксусным ангидридом (0,155 мл, 0,892 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 2 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-фторфенил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде бесцветного масла (0,464 г, 90,7%).
[Стадия 5] Соединение 21389
2
Смесь N-(4-фторфенил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,464 г, 0,899 ммоль), полученного на стадии 4, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,321 г, 1,348 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=3%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-фторфенил)-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белой пены (0,326 г, 72,8%).
1
+
3
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,06-7,98 (м, 2H), 7,47-7,39 (м, 2H), 7,10-6,98 (м, 4H), 4,86 (с, 2H), 3,79-3,67 (м, 4H), 2,87-2,80 (м, 4H);  (ES) m/z 499,03 (M+1).
Пример 60. Соединение 21390:
N-(4-Метоксифенил)-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
[Стадия 1]
N-(4-метоксифенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
Раствор 1-изоцианато-4-метоксибензола (0,500 г, 3,352 ммоль) и тиоморфолин-1,1-диоксида (0,449 г, 3,319 ммоль) в диэтиловом эфире (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Осадки собирали фильтрованием, промывали диэтиловым эфиром и сушили с получением указанного в заголовке соединения N-(4-метоксифенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,541 г, 56,8%).
[Стадия 2]
-
метил4-((N-(4-метоксифенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат
4
2
N-(4-метоксифенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид (0,541 г, 1,903 ммоль), полученный на стадии 1, метил-4-(бромметил)бензоат (0,436 г, 1,903 ммоль) и гидрида натрия (60,00%, 0,076 г, 1,903 ммоль) смешивали при 0°C в N,N-диметилформамиде (10 мл) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=30%-50%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((N-(4-метоксифенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата в виде желтой пены (0,670 г, 81,4%).
[Стадия 3]
N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(4-метоксифенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
2
Метил-4-((N-(4-метоксифенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат (0,670 г, 1,550 ммоль), полученный на стадии 2, и гидразин моногидрат (1,551 г, 30,993 ммоль) в этаноле (5 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 100°C в условиях микроволнового излучения в течение 1 часа, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-3%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(4-метоксифенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде желтой пены (0,670 г, 100,0%).
[Стадия 4]
N-(4-метоксифенил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
2
Раствор N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(4-метоксифенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,670 г, 1,549 ммоль), полученного на стадии 3, и триэтиламина (0,428 мл, 3,098 ммоль) в дихлорметане (10 мл) смешивали при комнатной температуре с трифторуксусным ангидридом (0,242 мл, 1,394 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 2 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-3%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-метоксифенил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде бесцветного масла (0,510 г, 62,3%).
[Стадия 5] Соединение 21390
2
Смесь N-(4-метоксифенил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,242 г, 0,458 ммоль), полученного на стадии 4, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,164 г, 0,687 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=3%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-метоксифенил)-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде бледно-коричневой пены (0,170 г, 72,7%).
1
+
3
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,04-7,97 (м, 2H), 7,45-7,38 (м, 2H), 7,00-6,91 (м, 2H), 6,88-6,80 (м, 2H), 4,82 (с, 2H), 3,78 (с, 3H), 3,71 (м, 4H), 3,48 (с, 5H), 2,82-2,74 (м, 4H);  (ES) m/z 511,36 (M+1).
Пример 61. Соединение 21391:
N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-(3-(трифторметил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
[Стадия 1]
-
метил4-((1,1-диоксидо-N-(3-(трифторметил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат
2
Раствор метил-4-(((3-(трифторметил)фенил)амино)метил)бензоата (0,300 г, 0,970 ммоль), трифосгена (0,317 г, 1,067 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (1,694 мл, 9,700 ммоль) в дихлорметане (5 мл) смешивали при 0°C с тиоморфолин-1,1-диоксидом (0,138 г, 1,018 ммоль), и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-3%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((1,1-диоксидо-N-(3-(трифторметил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата в виде ярко-желтого твердого вещества (0,456 г, 100,0%).
[Стадия 2]
N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(3-(трифторметил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
2
Смесь метил-4-((1,1-диоксидо-N-(3-(трифторметил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата (0,460 г, 0,978 ммоль), полученного на стадии 1, и гидразин моногидрата (0,924 мл, 19,555 ммоль) в этаноле (10 мл) нагревали при 120°C в течение 1 часа в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(3-(трифторметил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,460 г, 100,0%).
[Стадия 3]
N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-(3-(трифторметил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
2
Раствор N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(3-(трифторметил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,460 г, 0,978 ммоль), полученного на стадии 2, и триэтиламина (0,203 мл, 1,467 ммоль) в дихлорметане (10 мл) смешивали при 0°C с трифторуксусным ангидридом (0,122 мл, 0,880 ммоль), и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Затем насыщенный водный раствор бикарбоната натрия добавляли к реакционной смеси с последующей экстракцией этилацетатом. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 24 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-(3-(трифторметил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,249 г, 45,0%).
[Стадия 4] Соединение 21391
4
2
Смесь N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-(3-(трифторметил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,239 г, 0,422 ммоль), полученного на стадии 3, и реагента Бургесса (0,151 г, 0,633 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-3%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-(3-(трифторметил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,162 г, 70,0%).
1
+
3
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,04 (д, 2H, 8,2 Гц), 7,48-7,43 (м, 4H), 7,35-7,34 (м, 1H), 7,25-7,23 (м, 1H), 4,93 (с, 2H), 3,72-3,69 (м, 4H),,87-2,84 (м, 4H);  (ES) m/z 549,4 (M+1).
Пример 62. Соединение 21392:
N-(3-фторфенил)-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
[Стадия 1]
-
метил4-((N-(3-фторфенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат
2
Раствор метил-4-(((3-фторфенил)амино)метил)бензоата (0,300 г, 1,157 ммоль), трифосгена (0,378 г, 1,273 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (2,021 мл, 11,571 ммоль) в дихлорметане (5 мл) смешивали при 0°C с тиоморфолин-1,1-диоксидом (0,164 г, 1,215 ммоль), и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-3%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((N-(3-фторфенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата в виде ярко-желтого твердого вещества (0,461 г, 94,8%).
[Стадия 2]
N-(3-фторфенил)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
2
Смесь метил-4-((N-(3-фторфенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата (0,450 г, 1,070 ммоль), полученного на стадии 1, и гидразин моногидрата (1,011 мл, 21,405 ммоль) в этаноле (10 мл) нагревали при 120°C в течение 1 часа в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 24 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения N-(3-фторфенил)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,450 г, 100,0%).
[Стадия 3]
N-(3-фторфенил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
2
Раствор N-(3-фторфенил)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,450 г, 1,070 ммоль), полученного на стадии 2, и триэтиламина (0,223 мл, 1,605 ммоль) в дихлорметане (10 мл) смешивали при 0°C с трифторуксусным ангидридом (0,134 мл, 0,963 ммоль), и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 24 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения N-(3-фторфенил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,064 г, 11,5%).
[Стадия 4] Соединение 21392
2
Смесь N-(3-фторфенил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,054 г, 0,104 ммоль), полученного на стадии 3, и реагента Бургесса (0,037 г, 0,156 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-3%) с получением указанного в заголовке соединения N-(3-фторфенил)-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде бесцветного масла (0,040 г, 77,0%).
1
+
3
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,03 (д, 2H, 8,4 Гц), 7,45 (д, 2H, 8,2 Гц), 7,34-7,32 (м, 1H), 6,93-6,89 (м, 1H), 6,87-6,84 (м, 1H), 6,83-6,79 (м, 1H), 4,90 (с, 2H), 3,74-3,71 (м, 4H), 2,88-2,86 (м, 4H);  (ES) m/z 499,1 (M+1).
Пример 63. Соединение 21393:
N-(3-бромфенил)-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
[Стадия 1]
-
метил4-((N-(3-бромфенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат
2
Раствор метил-4-(((3-бромфенил)амино)метил)бензоата (0,300 г, 0,937 ммоль), трифосгена (0,306 г, 1,031 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (1,636 мл, 9,369 ммоль) в дихлорметане (10 мл) смешивали при 0°C с тиоморфолин-1,1-диоксидом (0,133 г, 0,984 ммоль), и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-3%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((N-(3-бромфенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата в виде ярко-желтого твердого вещества (0,451 г, 100,0%).
[Стадия 2]
N-(3-бромфенил)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
2
Смесь метил-4-((N-(3-бромфенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата (0,460 г, 0,956 ммоль), полученного на стадии 1, и гидразин моногидрата (0,903 мл, 19,113 ммоль) в этаноле (10 мл) нагревали при 120°C в течение 1 часа в условиях микроволнового излучения, охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 24 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения N-(3-бромфенил)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,460 г, 100,0%).
[Стадия 3]
N-(3-бромфенил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
4
2
Раствор N-(3-бромфенил)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,460 г, 0,956 ммоль), полученного на стадии 2, и триэтиламина (0,199 мл, 1,433 ммоль) в дихлорметане (10 мл) смешивали при 0°C с трифторуксусным ангидридом (0,120 мл, 0,860 ммоль), и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 24 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения N-(3-бромфенил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,083 г, 15,1%).
[Стадия 4] Соединение 21393
2
Смесь N-(3-бромфенил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,073 г, 0,127 ммоль), полученного на стадии 3, и реагента Бургесса (0,045 г, 0,190 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-3%) с получением указанного в заголовке соединения N-(3-бромфенил)-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде бесцветного масла (0,064 г, 90,5%).
1
+
3
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,03 (д, 2H, 8,2 Гц), 7,44 (д, 2H, 8,1 Гц), 7,35-7,32 (м, 1H), 7,27-7,26 (м, 1H), 7,23-7,19 (м, 1H), 7,00-6,98 (м, 1H), 4,89 (с, 2H), 3,73-3,70 (м, 4H), 2,87-2,85 (м, 4H);  (ES) m/z 559,2, 561,3 (M+1).
Пример 64. Соединение 21394:
N-(4-хлорфенил)-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
[Стадия 1]
N-(4-хлорфенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
Раствор 1-хлор-4-изоцианатобензола (0,300 г, 2,219 ммоль) и тиоморфолин-1,1-диоксида (0,358 г, 2,330 ммоль) в диэтиловом эфире (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Осадки собирали фильтрованием, промывали диэтиловым эфиром и сушили с получением указанного в заголовке соединения N-(4-хлорфенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,626 г, 94,1%).
[Стадия 2]
-
метил4-((N-(4-хлорфенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат
4
2
Раствор N-(4-хлорфенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,500 г, 1,732 ммоль), полученного на стадии 1, и гидрида натрия (60,00%, 0,083 г, 2,078 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) смешивали при 0°C с метил-4-(бромметил)бензоатом (0,416 г, 1,818 ммоль), и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Затем к реакционной смеси добавляли 1 н водный раствор бикарбоната натрия, затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 24 г картридж; этилацетат/гексан=0%-50%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((N-(4-хлорфенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата в виде белого твердого вещества (0,583 г, 77,1%).
[Стадия 3]
N-(4-хлорфенил)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
Смесь метил-4-((N-(4-хлорфенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата (0,560 г, 1,282 ммоль), полученного на стадии 2, и гидразин моногидрата (1,211 мл, 25,635 ммоль) в этаноле (10 мл) нагревали при 120°C в течение 1 часа в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Осадки собирали фильтрованием, промывали гексаном и сушили с получением указанного в заголовке соединения N-(4-хлорфенил)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,397 г, 70,9%).
[Стадия 4]
N-(4-хлорфенил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
2
Раствор N-(4-хлорфенил)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,397 г, 0,909 ммоль), полученного на стадии 3, и триэтиламина (0,189 мл, 1,363 ммоль) в дихлорметане (10 мл) смешивали при 0°C с трифторуксусным ангидридом (0,114 мл, 0,818 ммоль), и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 24 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-хлорфенил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,079 г, 16,2%).
[Стадия 5] Соединение 21394
2
Смесь N-(4-хлорфенил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,069 г, 0,129 ммоль), полученного на стадии 4, и реагента Бургесса (0,046 г, 0,193 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-3%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-хлорфенил)-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде бесцветного масла (0,053 г, 80,1%).
1
+
3
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,02 (д, 2H, 8,2 Гц), 7,43 (д, 2H, 8,2 Гц), 7,33-7,32 (м, 2H), 7,01-6,99 (м, 2H), 4,87 (с, 2H), 3,71-3,68 (м, 4H), 2,87-2,84 (м, 4H);  (ES) m/z 515,3 (M+1).
Пример 65. Соединение 21395:
N-(3-хлорфенил)-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
[Стадия 1]
N-(3-хлорфенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
Раствор 1-хлор-3-изоцианатобензола (0,305 г, 2,256 ммоль) и тиоморфолин-1,1-диоксида (0,287 мл, 2,369 ммоль) в диэтиловом эфире (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Осадки собирали фильтрованием, промывали диэтиловым эфиром и сушили с получением указанного в заголовке соединения N-(3-хлорфенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,651 г, 99,9%).
[Стадия 2]
-
метил4-((N-(3-хлорфенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат
2
Смесь N-(3-хлорфенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,500 г, 1,732 ммоль), полученного на стадии 1, метил-4-(бромметил)бензоата (0,416 г, 1,818 ммоль) и гидрида натрия (60,00%, 0,083 г, 2,078 ммоль) в этаноле (10 мл) нагревали при 120°C в течение 1 часа в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 24 г картридж; этилацетат/гексан=0%-50%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((N-(3-хлорфенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата в виде белого твердого вещества (0,750 г, 99,1%).
[Стадия 3]
N-(3-хлорфенил)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
2
Смесь метил-4-((N-(3-хлорфенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата (0,750 г, 1,717 ммоль), полученного на стадии 2, и гидразин моногидрата (1,621 мл, 34,332 ммоль) в этаноле (10 мл) нагревали при 120°C в течение 1 часа в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции, Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 24 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения N-(3-хлорфенил)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,750 г, 100,0%).
[Стадия 4]
N-(3-хлорфенил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
2
Раствор N-(3-хлорфенил)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,750 г, 1,717 ммоль), полученного на стадии 3, и триэтиламина (0,357 мл, 2,575 ммоль) в дихлорметане (10 мл) смешивали при 0°C с трифторуксусным ангидридом (0,215 мл, 1,545 ммоль), и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 24 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения N-(3-хлорфенил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,254 г, 27,8%).
[Стадия 5] Соединение 21395
2
Смесь N-(3-хлорфенил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,254 г, 0,477 ммоль), полученного на стадии 4, и реагента Бургесса (0,170 г, 0,715 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-3%) с получением указанного в заголовке соединения N-(3-хлорфенил)-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,185 г, 75,4%).
1
+
3
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,03 (д, 2H, 8,3 Гц), 7,45 (д, 2H, 8,3 Гц), 7,30-7,28 (м, 1H), 7,19-7,17 (м, 1H), 7,11-7,10 (м, 1H), 6,96-6,94 (м, 1H), 4,89 (с, 2H), 3,73-3,71 (м, 4H), 2,88-2,85 (м, 4H);  (ES) m/z 515,3 (M+1).
Пример 66. Соединение 21396:
4-(2-гидрокси-2-метилпропил)-N-фенил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)пиперазин-1-карбоксамид
4
2
Смесь N-фенил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)пиперазин-1-карбоксамида (0,100 г, 0,232 ммоль), полученного в примере 32, 2,2-диметилоксирана (0,022 г, 0,301 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,101 мл, 0,579 ммоль) в этаноле (10 мл) нагревали при 120°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-50%) с получением указанного в заголовке соединения 4-(2-гидрокси-2-метилпропил)-N-фенил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)пиперазин-1-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,040 г, 34,3%).
1
+
3
J
J
J
J
J
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,04 (д, =8,3 Гц, 2H), 7,51 (д, =8,3 Гц, 2H), 7,32 (т, =7,9 Гц, 2H), 7,13 (т, =7,4 Гц, 1H), 7,06 (д, =7,5 Гц, 2H), 4,97-4,92 (м, 2H), 3,29-3,28 (м, 4H), 2,48-2,46 (м, 4H), 2,06 (с, 2H), 1,14 (с, 6H)); (ES) m/z 504,2 (M+1).
Пример 67. Соединение 21397:
N-изопропил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
[Стадия 1]
N-изопропилтиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
Раствор 2-изоцианатопропана (2,000 г, 23,499 ммоль) и тиоморфолин-1,1-диоксида (3,335 г, 24,674 ммоль) в диэтиловом эфире (50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Осадки собирали фильтрованием, промывали диэтиловым эфиром и сушили с получением указанного в заголовке соединения N-изопропилтиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (3,830 г, 74,0%).
[Стадия 2]
-
метил4-((N-изопропил-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат
4
2
К перемешиваемому раствору N-изопропилтиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (1,730 г, 7,853 ммоль), полученного на стадии 1, и гидрида натрия (60,00%, 0,346 г, 8,639 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли при 0°С метил-4-(бромметил)бензоат (1,979 г, 8,639 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 16 часов. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 40 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-50%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((N-изопропил-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата в виде белого твердого вещества (0,599 г. 19,3%).
[Стадия 3]
N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-изопропилтиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
2
Раствор метил-4-((N-изопропил-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата (0,550 г, 1,493 ммоль), полученного на стадии 2, и гидразин моногидрата (1,410 мл, 29,855 ммоль) в этаноле (10 мл) перемешивали при 120°C в течение 1 часа, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 24 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-3%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-изопропилтиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,224 г, 40,7%).
[Стадия 4]
N-изопропил-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
2
Раствор N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-изопропилтиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,214 г, 0,581 ммоль), полученного на стадии 3, триэтиламина (0,121 мл, 0,871 ммоль) и трифторуксусного ангидрида (0,073 мл, 0,523 ммоль) в дихлорметане (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-3%) с получением указанного в заголовке соединения N-изопропил-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,088 г, 32,6%).
[Стадия 5] Соединение 21397
4
2
Смесь N-изопропил-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,088 г, 0,189 ммоль), полученного на стадии 4, и реагента Бургесса (0,067 г, 0,284 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-3%) с получением указанного в заголовке соединения N-изопропил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде коричневого масла (0,460 г, 543,8%).
1
+
3
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,06 (д, 2H, 8,3 Гц), 7,43 (д, 2H, 8,4 Гц), 4,30 (с, 2H), 3,94-3,87 (м, 1H), 3,74-3,73 (м, 4H), 2,96-2,93 (м, 4H), 1,29 (д, 6H, 6,7 Гц);  (ES) m/z 447,1 (M+1).
Пример 68. Соединение 21398:
N-метил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)морфолин-4-карбоксамид
[Стадия 1]
-
метил4-((морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат
4
2
Раствор метил-4-(аминометил)бензоата (2,000 г, 9,918 ммоль), морфолин-4-карбонил хлорида (1,635 г, 10,910 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (5,183 мл, 29,755 ммоль) в дихлорметане (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-50%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата в виде белого твердого вещества (2,200 г, 79,7%).
[Стадия 2]
-
метил4-((N-метилморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат
4
2
К перемешиваемому раствору метил-4-((морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата (0,300 г, 1,078 ммоль), полученного на стадии 1, в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли при 0°С гидрид натрия (60,00%, 0,065 г, 1,617 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 минут, обрабатывали при комнатной температуре метилйодидом (0,074 мл, 1,186 ммоль), и перемешивали в течение дополнительных 12 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-30%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((N-метилморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата в виде бесцветного масла (0,210 г, 67,1%).
[Стадия 3]
N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-метилморфолин-4-карбоксамид
4
Смесь метил-4-((N-метилморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата (0,210 г, 0,723 ммоль), полученного на стадии 2, и гидразин гидрата (0,683 мл, 14,465 ммоль) в этаноле (10 мл) нагревали при 120°C в течение 1 часа в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт использовали без дополнительной очистки (N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-метилморфолин-4-карбоксамид, 0,210 г, 100,0%, бесцветное масло).
[Стадия 4]
N-метил-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамид
4
2
Раствор N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-метилморфолин-4-карбоксамида (0,196 г, 0,670 ммоль), полученного на стадии 3, трифторуксусного ангидрида (0,084 мл, 0,603 ммоль) и триэтиламина (0,139 мл, 1,006 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением указанного в заголовке соединения N-метил-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,115 г, 44,4%).
[Стадия 5] Соединение 21398
4
2
Смесь N-метил-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамида (0,115 г, 0,296 ммоль), полученного на стадии 4, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,106 г, 0,444 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-30%) с получением указанного в заголовке соединения N-метил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)морфолин-4-карбоксамида в виде бесцветного масла0 (0,080 г, 73,3%).
1
+
3
J
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,10 (д, 2H, =8,0 Гц), 7,47 (д, 2H, 8,0 Гц), 4,50 (с, 2H), 3,73 (т, 4H, J=4,6 Гц), 3,31 (т, 4H, J=4,7 Гц), 2,84 (с, 3H); (ES) m/z 371,2 (M+1).
Пример 69. Соединение 21399:
N-этил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)морфолин-4-карбоксамид
[Стадия 1
] метил-4-((N-этилморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат
4
2
К перемешиваемому раствору метил-4-((морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата (0,300 г, 1,078 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли при 0°С гидрид натрия (60,00%, 0,065 г, 1,617 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 минут, обрабатывали при комнатной температуре этилиодидом (0,095 мл, 1,186 ммоль) и перемешивали в течение дополнительных 12 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-30%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((N-этилморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата в виде бесцветного масла (0,135 г, 41,1%).
[Стадия 2]
N-этил-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамид
4
Смесь метил-4-((N-этилморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата (0,135 г, 0,444 ммоль), полученного на стадии 1, и гидразин гидрата (0,419 мл, 8,870 ммоль) в этаноле (10 мл) нагревали при 120°C в течение 1 часа в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт использовали без дополнительной очистки (N-этил-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамид, 0,135 г, 100,0%, бесцветное масло).
[Стадия 3]
N-этил-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамид
4
2
Раствор N-этил-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамида (0,190 г, 0,620 ммоль), полученного на стадии 2, трифторуксусного ангидрида (0,117 г, 0,558 ммоль) и триэтиламина (0,094 г, 0,930 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением указанного в заголовке соединения N-этил-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,120 г, 48,3%).
[Стадия 4] Соединение 21399
4
2
Смесь N-этил-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамида (0,120 г, 0,300 ммоль), полученного на стадии 3, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,107 г, 0,450 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-30%) с получением указанного в заголовке соединения N-этил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)морфолин-4-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,080 г, 69,8%).
1
+
3
J
J
J=
J
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,11-8,09 (м, 2H), 7,48 (дд, 2H, =8,0, 0,6 Гц), 4,50 (с, 2H), 3,71 (т, 4H, =4,7 Гц), 3,31 (т, 4H, 4,7 Гц), 3,22 (кв, 2H,=7,1 Гц), 1,18-1,15 (м, 3H)); (ES) m/z 385,2 (M+1).
Пример 70. Соединение 21400:
N-пропил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)морфолин-4-карбоксамид
[Стадия 1
] метил-4-((N-пропилморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат
4
2
К перемешиваемому раствору метил-4-((морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата (0,300 г, 1,078 ммоль) в N,N-диметилформамиде (20 мл) добавляли при 0°С гидрид натрия (60,00%, 0,065 г, 1,617 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 минут, обрабатывали при комнатной температуре 1-бромпропаном (0,108 мл, 1,186 ммоль), и перемешивали в течение дополнительных 12 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-30%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((N-пропилморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата в виде бесцветного масла (0,097 г, 28,3%).
[Стадия 2]
N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-пропилморфолин-4-карбоксамид
4
Смесь метил-4-((N-пропилморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата (0,097 г, 0,305 ммоль), полученного на стадии 1, и гидразин гидрата (0,288 мл, 6,093 ммоль) в этаноле (10 мл) нагревали при 120°C в течение 1 часа в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт использовали без дополнительной очистки (N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-пропилморфолин-4-карбоксамид, 0,090 г, 92,8%, бесцветное масло).
[Стадия 3]
N-пропил-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамид
4
2
Раствор N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-пропилморфолин-4-карбоксамида (0,087 г, 0,272 ммоль), полученного на стадии 2, трифторуксусного ангидрида (0,051 г, 0,244 ммоль) и триэтиламина (0,041 г, 0,407 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением указанного в заголовке соединения N-пропил-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,081 г, 72,0%).
[Стадия 4] Соединение 21400
4
2
Смесь N-пропил-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамида (0,081 г, 0,195 ммоль), полученного на стадии 3, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,070 г, 0,292 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) нагревали при 120°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-30%) с получением указанного в заголовке соединения N-пропил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)морфолин-4-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,050 г, 64,8%).
1
+
3
J=
J=
J
J=
J
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,10 (д, 2H, 8,2 Гц), 7,46 (д, 2H, 8,1 Гц), 4,51 (с, 2H), 3,73-3,70 (м, 4H), 3,31 (т, 4H, =4,7 Гц), 3,10 (т, 2H, 7,6 Гц), 1,63-1,58 (м, 2H), 0,89 (т, 3H,=7,4 Гц); (ES) m/z 399,2 (M+1).
Пример 71. Соединение 21401:
N-бутил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)морфолин-4-карбоксамид
[Стадия 1
] метил-4-((N-бутилморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат
4
2
К перемешиваемому раствору метил-4-((морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата (0,300 г, 1,078 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли при 0°С гидрид натрия (60,00%, 0,065 г, 1,617 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 минут, обрабатывали при комнатной температуре 1-иодбутаном (0,135 мл, 1,186 ммоль) и перемешивали в течение дополнительных 12 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-30%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((N-бутилморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата в виде бесцветного масла (0,195 г, 54,4%).
[Стадия 2]
N-бутил-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамид
4
Смесь метил-4-((N-бутилморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата (0,195 г, 0,583 ммоль), полученного на стадии 1, и гидразин гидрата (0,551 мл, 11,661 ммоль) в этаноле (10 мл) нагревали при 120°C в течение 1 часа в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт использовали без дополнительной очистки (N-бутил-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамид, 0,190 г, 97,4%, Бесцветное масло).
[Стадия 3]
N-бутил-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамид
4
2
Раствор N-бутил-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамида (0,188 г, 0,562 ммоль), полученного на стадии 2, трифторуксусного ангидрида (0,106 г, 0,506 ммоль) и триэтиламина (0,085 г, 0,843 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением указанного в заголовке соединения N-бутил-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,132 г, 54,8%).
[Стадия 4] Соединение 21401
4
2
Смесь N-бутил-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамида (0,132 г, 0,307 ммоль), полученного на стадии 3, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,110 г, 0,460 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-30%) с получением указанного в заголовке соединения N-бутил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)морфолин-4-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,100 г, 79,1%).
1
+
3
J=
J
J
J
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,10 (дд, 2H, 8,4, 1,7 Гц), 7,46 (д, 2H, =8,5 Гц), 4,50 (с, 2H), 3,73-3,69 (м, 4H), 3,31 (т, 4H, =4,7 Гц), 3,14 (т, 2H, =7,6 Гц), 1,58-1,53 (м, 2H), 1,32-1,27 (м, 2H), 0,94-0,92 (м, 3H)); (ES) m/z 413,2 (M+1).
Пример 72. Соединение 21402:
1-метил-3-фенил-1-пропил-3-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)мочевина
[Стадия 1
] метил-4-((3-метил-1-фенилуреидо)метил)бензоат
4
2
Раствор метил-4-((фениламино)метил)бензоата (2,000 г, 8,290 ммоль), метиламина (2,00 M раствор, 6,218 мл, 12,436 ммоль), N,N-диизопропилэтиламина (7,220 мл, 41,452 ммоль) и трифосгена (1,968 г, 6,632 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-50%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((3-метил-1-фенилуреидо)метил)бензоата в виде бесцветного масла (1,500 г, 60,6%).
[Стадия 2
] метил-4-((3-метил-1-фенил-3-пропилуреидо)метил)бензоат
4
2
К перемешиваемому раствору метил-4-((3-метил-1-фенилуреидо)метил)бензоата (0,400 г, 1,341 ммоль), полученного на стадии 1, в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли при 0°С гидрид натрия (60,00%, 0,080 г, 2,011 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 минут, обрабатывали при комнатной температуре 1-бромпропаном (0,134 мл, 1,475 ммоль), и перемешивали в течение дополнительных 12 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-30%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((3-метил-1-фенил-3-пропилуреидо)метил)бензоата в виде желтого масла (0,220 г, 48,2%).
[Стадия 3]
1-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-3-метил-1-фенил-3-пропилмочевина
4
2
Раствор метил-4-((3-метил-1-фенил-3-пропилуреидо)метил)бензоата (0,220 г, 0,646 ммоль), полученного на стадии 2, и гидразин гидрата (0,610 мл, 12,925 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-30%) с получением указанного в заголовке соединения 1-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-3-метил-1-фенил-3-пропилмочевины в виде бесцветного масла (0,210 г, 95,5%).
[Стадия 4]
1-метил-3-фенил-1-пропил-3-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)мочевина
4
2
Раствор 1-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-3-метил-1-фенил-3-пропилмочевины (0,210 г, 0,617 ммоль), полученной на стадии 3, трифторуксусного ангидрида (0,117 г, 0,555 ммоль) и триэтиламина (0,094 г, 0,925 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением указанного в заголовке соединения 1-метил-3-фенил-1-пропил-3-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)мочевины в виде бесцветного масла (0,230 г, 85,4%).
[Стадия 5] Соединение 21402
4
2
Смесь 1-метил-3-фенил-1-пропил-3-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)мочевины (0,231 г, 0,529 ммоль), полученной на стадии 4, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,189 г, 0,794 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-30%) с получением указанного в заголовке соединения 1-метил-3-фенил-1-пропил-3-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)мочевины в виде бесцветного масла (0,050 г, 22,6%).
1
+
3
J
J=
J
J
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,03 (д, 2H, =8,4 Гц), 7,53 (д, 2H, 8,4 Гц), 7,32-7,28 (м, 2H), 7,15-7,09 (м, 1H), 7,05-7,03 (м, 2H), 4,92 (с, 2H), 3,16 (т, 2H, =7,6 Гц), 2,65 (с, 3H), 1,47-1,46 (м, 2H), 0,83 (т, 3H, =7,4 Гц);  (ES) m/z 419,2 (M+1).
Пример 73. Соединение 21403:
N-фенил-4-(пиридин-2-ил)-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)пиперазин-1-карбоксамид
[Стадия 1
] метил-4-((N-фенил-4-(пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат
4
2
К перемешиваемому раствору метил-4-((фениламино)метил)бензоата (0,300 г, 1,244 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли при 0°C N,N-диизопропилэтиламин (1,083 мл, 6,218 ммоль) и трифосген (0,295 г, 0,995 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 минут, обрабатывали при комнатной температуре 1-(пиридин-2-ил)пиперазином (0,199 мл, 1,368 ммоль), и перемешивали в течение дополнительных 4 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-50%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((N-фенил-4-(пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоата в виде бесцветного масла (0,391 г, 73,0%).
[Стадия 2]
N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-фенил-4-(пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксамид
4
2
Смесь метил-4-((N-фенил-4-(пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоата (0,391 г, 0,908 ммоль), полученного на стадии 1, и гидразин гидрата (0,858 мл, 18,169 ммоль) в этаноле (20 мл) нагревали при 120°C в течение 1 часа в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-30%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-фенил-4-(пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,390 г, 99,7%).
[Стадия 3]
N-фенил-4-(пиридин-2-ил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)пиперазин-1-карбоксамид
4
2
Раствор N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-фенил-4-(пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксамида (0,391 г, 0,908 ммоль), полученного на стадии 2, трифторуксусного ангидрида (0,172 г, 0,817 ммоль) и триэтиламина (0,138 г, 1,362 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением указанного в заголовке соединения N-фенил-4-(пиридин-2-ил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)пиперазин-1-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,435 г, 91,0%).
[Стадия 4] Соединение 21403
4
2
Смесь N-фенил-4-(пиридин-2-ил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)пиперазин-1-карбоксамида (0,435 г, 0,826 ммоль), полученного на стадии 3, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,295 г, 1,239 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-30%) с получением указанного в заголовке соединения N-фенил-4-(пиридин-2-ил)-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)пиперазин-1-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,320 г, 76,2%).
1
+
3
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,17-8,15 (м, 1H), 8,05-8,02 (м, 2H), 7,53-7,48 (м, 3H), 7,34-7,28 (м, 2H), 7,16-7,10 (м, 3H), 6,67-6,60 (м, 1H), 4,98 (с, 2H), 3,41 (с, 8H); (ES) m/z 433,35 (M+1).
Пример 74. Соединение 21404:
Этил-2-((2S,6R)-2,6-диметил-4-(фенил(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)карбамоил)пиперазин-1-ил)ацетат
4
2
Раствор (3S,5R)-3,5-диметил-N-фенил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)пиперазин-1-карбоксамида (0,300 г, 0,653 ммоль), полученного в примере 55, этил-2-бромацетата (0,164 г, 0,979 ммоль) и карбоната цезия (0,425 г, 1,306 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-50%) с получением указанного в заголовке соединения этил-2-((2S,6R)-2,6-диметил-4-(фенил(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)карбамоил)пиперазин-1-ил)ацетата в виде бесцветного масла (0,100 г, 28,1%).
1
+
3
J=
J
J
J
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,04-8,01 (м, 2H), 7,51-7,49 (м, 2H), 7,32-7,28 (м, 2H), 7,11 (т, 1H, 7,4 Гц), 7,06-7,04 (м, 2H), 4,93 (с, 2H), 4,17-4,10 (м, 2H), 3,67 (д, 2H, =12,8 Гц), 3,48 (с, 2H), 2,76 (с, 2H), 2,43 (т, 2H, =11,7 Гц), 1,29-1,24 (м, 3H), 0,94 (д, 6H, =6,2 Гц);  (ES) m/z 546,2 (M+1).
Пример 75. Соединение 21405:
N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-(3-(трифторметил)фенил)морфолин-4-карбоксамид
[Стадия 1
] метил-4-((N-(3-(трифторметил)фенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат
4
2
К перемешиваемому раствору метил-4-(((3-(трифторметил)фенил)амино)метил)бензоата (0,810 г, 2,619 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли при 0°C N,N-диизопропилэтиламин (2,281 мл, 13,095 ммоль) и трифосген (0,622 г, 2,095 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 минут, обрабатывали при комнатной температуре морфолином (0,249 мл, 2,881 ммоль), и перемешивали в течение дополнительных 2 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-30%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((N-(3-(трифторметил)фенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата в виде бесцветного масла (1,080 г, 97,6%).
[Стадия 2] N
-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(3-(трифторметил)фенил)морфолин-4-карбоксамид
4
Смесь метил-4-((N-(3-(трифторметил)фенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата (1,080 г, 2,557 ммоль), полученного на стадии 1, и гидразин моногидрата (2,415 мл, 51,136 ммоль) в этаноле (10 мл) нагревали при комнатной температуре в течение 1 часа в условиях микроволнового излучения. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт использовали без дополнительной очистки (N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(3-(трифторметил)фенил)морфолин-4-карбоксамид, 1,000 г, 92,6%, Бесцветное масло).
[Стадия 3]
N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-(3-(трифторметил)фенил)морфолин-4-карбоксамид
4
2
Раствор N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(3-(трифторметил)фенил)морфолин-4-карбоксамида (0,895 г, 2,119 ммоль), полученного на стадии 2, трифторуксусного ангидрида (0,401 г, 1,907 ммоль) и триэтиламина (0,322 г, 3,178 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-(3-(трифторметил)фенил)морфолин-4-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,930 г, 84,7%).
[Стадия 4] Соединение 21405
4
2
Смесь N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-(3-(трифторметил)фенил)морфолин-4-карбоксамида (0,930 г, 1,794 ммоль), полученного на стадии 3, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,641 г, 2,691 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-50%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-(3-(трифторметил)фенил)морфолин-4-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,600 г, 66,9%).
1
+
3
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,08-8,06 (м, 2H), 7,54-7,36 (м, 5H), 7,28-7,25 (м, 1H), 5,00 (с, 2H), 3,55-3,51 (м, 4H), 3,30-3,27 (м, 4H);  (ES) m/z 501,0 (M+1).
Пример 76. Соединение 21406:
N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-(4-(трифторметил)фенил)морфолин-4-карбоксамид
[Стадия 1
] метил-4-(((4-(трифторметил)фенил)амино)метил)бензоат
4
2
Раствор 4-(трифторметил)анилина (1,000 г, 6,207 ммоль), метил-4-формилбензоата (1,121 г, 6,827 ммоль) и триацетоксиборгидрида натрия (1,973 г, 9,310 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-30%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-(((4-(трифторметил)фенил)амино)метил)бензоата в виде бесцветного масла (0,670 г, 34,9%).
[Стадия 2
] метил-4-((N-(4-(трифторметил)фенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат
4
2
К перемешиваемому раствору метил-4-(((4-(трифторметил)фенил)амино)метил)бензоата (0,670 г, 2,166 ммоль), полученного на стадии 1, в дихлорметане (10 мл) добавляли при 0°C N,N-диизопропилэтиламин (1,400 г, 10,831 ммоль) и трифосген (0,514 г, 1,733 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 минут, обрабатывали при комнатной температуре морфолином (0,208 г, 2,383 ммоль), и перемешивали в течение дополнительных 4 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-30%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((N-(4-(трифторметил)фенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата в виде бесцветного масла (0,850 г, 92,9%).
[Стадия 3]
N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(4-(трифторметил)фенил)морфолин-4-карбоксамид
4
Смесь метил-4-((N-(4-(трифторметил)фенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата (0,859 г, 2,034 ммоль), полученного на стадии 2, и гидразин моногидрата (1,921 мл, 40,672 ммоль) в этаноле (10 мл) нагревали при 120°C в течение 1 часа в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт использовали без дополнительной очистки (N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(4-(трифторметил)фенил)морфолин-4-карбоксамид, 0,800 г, 93,1%, Бесцветное масло).
[Стадия 4]
N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-(4-(трифторметил)фенил)морфолин-4-карбоксамид
4
2
Раствор N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(4-(трифторметил)фенил)морфолин-4-карбоксамида (0,795 г, 1,882 ммоль), полученного на стадии 3, трифторуксусного ангидрида (0,356 г, 1,694 ммоль) и триэтиламина (0,286 г, 2,823 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-(4-(трифторметил)фенил)морфолин-4-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,481 г, 49,3%).
[Стадия 5] Соединение 21406
4
2
Смесь N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-(4-(трифторметил)фенил)морфолин-4-карбоксамида (0,481 г, 0,928 ммоль), полученного на стадии 4, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,265 г, 1,113 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-50%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-(4-(трифторметил)фенил)морфолин-4-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,210 г, 45,2%).
1
+
3
J
J
J
J
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,05 (д, 2H,=8,3 Гц), 7,57 (д, 2H, =8,8 Гц), 7,50 (д, 2H,=8,1 Гц), 7,17 (д, 2H, =8,7 Гц), 5,00 (с, 2H), 3,56-3,54 (м, 4H), 3,31-3,28 (м, 4H); (ES) m/z 501,0 (M+1).
Пример 77. Соединение 21407:
N-(3-фторфенил)-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)морфолин-4-карбоксамид
[Стадия 1]
N-(3-фторфенил)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамид.
4
Смесь метил-4-((N-(3-фторфенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата (0,349 г, 0,937 ммоль) и гидразин моногидрата (0,885 мл, 18,743 ммоль) в этаноле (10 мл) нагревали при 120°C в течение 1 часа в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт использовали без дополнительной очистки (N-(3-фторфенил)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамид, 0,340 г, 97,4%, Бесцветное масло).
[Стадия 2]
N-(3-фторфенил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамид
4
2
Раствор N-(3-фторфенил)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамида (0,306 г, 0,822 ммоль), полученного на стадии 1, трифторуксусного ангидрида (0,155 г, 0,740 ммоль) и триэтиламина (0,125 г, 1,233 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-30%) с получением указанного в заголовке соединения N-(3-фторфенил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,316 г, 82,1%).
[Стадия 3] Соединение 21407
4
2
Смесь N-(3-фторфенил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамида (0,316 г, 0,675 ммоль), полученного на стадии 2, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,193 г, 0,810 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-50%) с получением указанного в заголовке соединения N-(3-фторфенил)-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)морфолин-4-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,200 г, 65,8%).
1
+
3
J
J
J
J
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,05 (д, 2H, =10,3 Гц), 7,50 (д, 2H, =8,2 Гц), 7,31-7,25 (м, 1H), 6,88-6,79 (м, 3H), 4,96 (с, 2H), 3,55 (т, 4H, =4,8 Гц), 3,29 (т, 4H, =4,8 Гц); (ES) m/z 451,1 (M+1).
Пример 78. Соединение 21408:
N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)морфолин-4-карбоксамид
[Стадия 1
] метил-4-((N-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат
4
2
Раствор метил-4-((((4-нитрофенокси)карбонил)(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)метил)бензоата (0,600 г, 1,262 ммоль), морфолина (0,546 мл, 6,311 ммоль) и карбоната калия (0,349 г, 2,524 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-30%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((N-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата в виде бесцветного масла (0,450 г, 84,2%).
[Стадия 2]
N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)морфолин-4-карбоксамид
4
Смесь метил-4-((N-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата (0,470 г, 1,110 ммоль), полученного на стадии 1, и гидразин моногидрата (1,049 мл, 22,202 ммоль) в этаноле (10 мл) нагревали при 120°C в течение 1 часа в условиях микроволнового излучения, охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт использовали без дополнительной очистки (N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)морфолин-4-карбоксамид, 0,462 г, 98,3%, Бесцветное масло).
[Стадия 3]
N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)морфолин-4-карбоксамид
4
2
Раствор N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)морфолин-4-карбоксамида (0,462 г, 1,091 ммоль), полученного на стадии 2, трифторуксусного ангидрида (0,137 мл, 0,982 ммоль) и триэтиламина (0,227 мл, 1,637 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)морфолин-4-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,380 г, 98,3%).
[Стадия 4] Соединение 21408
4
2
Смесь N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)морфолин-4-карбоксамида (0,380 г, 0,732 ммоль), полученного на стадии 3, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,209 г, 0,878 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-50%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)морфолин-4-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,180 г, 49,1%).
1
+
3
J
J
J
J
J
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,05-8,02 (м, 2H), 7,73 (т, 1H, =7,9 Гц), 7,66 (д, 2H, =8,2 Гц), 7,25 (д, 2H, =7,4 Гц), 7,06 (д, 2H, =8,4 Гц), 5,15 (с, 2H), 3,57 (т, 4H, =4,8 Гц), 3,36 (т, 4H, 4,8 Гц); (ES) m/z 502,1 (M+1).
Пример 79. Соединение 21409:
N-(пиридин-2-ил)-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
[Стадия 1
] метил-4-((1,1-диоксидо-N-(пиридин-2-ил)тиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат
4
2
Раствор метил-4-((((4-нитрофенокси)карбонил)(пиридин-2-ил)амино)метил)бензоата (1,000 г, 2,455 ммоль), тиоморфолин-1,1-диоксида (1,659 г, 12,274 ммоль) и карбоната калия (0,679 г, 4,909 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) перемешивали при 40°C в течение 12 часов, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 24 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-30%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((1,1-диоксидо-N-(пиридин-2-ил)тиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата в виде белой твердой пены (0,690 г, 69,7%)
[Стадия 2]
N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(пиридин-2-ил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
4
2
Смесь метил-4-((1,1-диоксидо-N-(пиридин-2-ил)тиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата (0,690 г, 1,710 ммоль), полученного на стадии 1, и гидразин моногидрата (1,659 мл, 34,205 ммоль) в этаноле (10 мл) нагревали при комнатной температуре в течение 1 часа в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции.. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-30%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(пиридин-2-ил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде бесцветного масла (0,138 г, 20,0%).
[Стадия 3]
N-(пиридин-2-ил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
4
2
К перемешиваемому раствору N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(пиридин-2-ил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,138 г, 0,342 ммоль), полученного на стадии 2, в дихлорметане (3 мл) добавляли при 0°С триэтиламин (0,071 мл, 0,513 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре, обрабатывали при комнатной температуре трифторуксусным ангидридом (0,043 мл, 0,308 ммоль), и перемешивали в течение дополнительных 5 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением указанного в заголовке соединения N-(пиридин-2-ил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белой твердой пены (0,062 г, 36,3%).
[Стадия 4] Соединение 21409
4
2
Смесь N-(пиридин-2-ил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,062 г, 0,124 ммоль), полученного на стадии 3, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,038 г, 0,161 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-20%) с получением указанного в заголовке соединения N-(пиридин-2-ил)-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде бесцветного масла (0,008 г, 13,1%).
1
+
3
J
J
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,45 (м, 1 H), 8,05 (дд, 2 H, =8,2, 1,4 Гц), 7,68 (м, 1 H), 7,60 (дд, 2 H, =8,1, 1,2 Гц), 7,08 (м, 1 H), 7,00 (м, 1 H), 3,77 (м, 4 H), 2,93 (м, 4 H);  (ES) m/z 482,1 (M+H).
Пример 80. Соединение 21410:
N-(2-хлор-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-фенилтиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
[Стадия 1
] метил-3-хлор-4-((1,1-диоксидо-N-фенилтиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат
4
2
К перемешиваемому раствору N-фенилтиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (1,000 г, 3,932 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли при 0°С гидрид натрия (60,00%, 0,236 г, 5,899 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 10 минут, обрабатывали при комнатной температуре метил-4-(бромметил)-3-хлорбензоатом (1,347 г, 5,112 ммоль), и перемешивали в течение дополнительных 12 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 24 г картридж; этилацетат/гексан=10%-60%) с получением указанного в заголовке соединения метил-3-хлор-4-((1,1-диоксидо-N-фенилтиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата в виде бесцветного масла (1,300 г, 75,7%).
[Стадия 2]
N-(2-хлор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-фенилтиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
4
2
Смесь метил-3-хлор-4-((1,1-диоксидо-N-фенилтиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата (1,300 г, 2,975 ммоль), полученного на стадии 1, и гидразин моногидрата (2,892 мл, 59,509 ммоль) в этаноле (10 мл) нагревали при 120°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 40 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-30%) с получением указанного в заголовке соединения N-(2-хлор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-фенилтиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белой твердой пены (0,917 г, 70,5%).
[Стадия 3]
N-(2-хлор-4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-фенилтиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
4
2
К перемешиваемому раствору N-(2-хлор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-фенилтиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,300 г, 0,687 ммоль), полученного на стадии 2, в дихлорметане (10 мл) добавляли при 0°С триэтиламин (0,143 мл, 1,030 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре, обрабатывали при комнатной температуре трифторуксусным ангидридом (0,086 мл, 0,618 ммоль), и перемешивали в течение дополнительных 12 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 24 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением указанного в заголовке соединения N-(2-хлор-4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-фенилтиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белой твердой пены (0,244 г, 66,7%).
[Стадия 4] Соединение 21410
4
2
Смесь N-(2-хлор-4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-фенилтиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,244 г, 0,458 ммоль), полученного на стадии 3, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,142 г, 0,595 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 24 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением указанного в заголовке соединения N-(2-хлор-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-фенилтиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде бесцветного масла (0,167 г, 70,8%).
1
+
6
J
J
J
J
LRMS
H ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 8,05 (д, 1 H, =1,7 Гц), 8,01 (дд, 1 H, =9,8, 1,7 Гц), 7,72 (д, 1 H, =8,2 Гц), 7,37 (м, 2 H), 7,30 (дд, 2 H, =8,6, 1,2 Гц), 7,18 (м, 1 H), 4,99 (с, 2 H), 3,59 (м, 4 H), 2,95 (м, 4 H);  (ES) m/z 513,23 (M+H).
Пример 81. Соединение 21411:
N-(2-хлор-4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-фенилтиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
[Стадия 1]
N-(2-хлор-4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-фенилтиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
4
2
К перемешиваемому раствору N-(2-хлор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-фенилтиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,300 г, 0,687 ммоль), полученного на стадии 2 примера 80, в дихлорметане (10 мл) добавляли при 0°С триэтиламин (0,143 мл, 1,030 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре, обрабатывали при комнатной температуре 2,2-дифторуксусным ангидридом (0,067 мл, 0,618 ммоль), и перемешивали в течение дополнительных 12 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 24 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением указанного в заголовке соединения N-(2-хлор-4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-фенилтиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белой твердой пены (0,171 г, 48,4%).
[Стадия 2] Соединение 21411
4
2
Смесь N-(2-хлор-4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-фенилтиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,171 г, 0,332 ммоль), полученного на стадии 1, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,103 г, 0,432 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 24 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением указанного в заголовке соединения N-(2-хлор-4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-фенилтиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде бесцветного масла (0,110 г, 66,7%).
1
+
6
J
J
J
J
J
LRMS
H ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 8,02 (д, 1 H, =1,7 Гц), 7,99 (дд, 1 H, =8,1, 1,7 Гц), 7,71 (д, 1 H, =8,2 Гц), 7,55 (т, 1 H, =51,3 Гц), 7,38 (м, 2 H), 7,30 (дд, 2 H, =8,6, 1,2 Гц), 7,18 (м, 1 H);  (ES) m/z 497,37 (M+H).
Пример 82. Соединение 21412:
N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-(4-(трифторметил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
[Стадия 1]
N-(4-(трифторметил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
Раствор 1-изоцианато-4-(трифторметил)бензола (0,500 г, 2,672 ммоль) и тиоморфолин-1,1-диоксида (0,361 г, 2,672 ммоль) в диэтиловом эфире (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Осадки собирали фильтрованием, промывали диэтиловым эфиром и сушили с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(трифторметил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,714 г, 82,9%).
[Стадия 2
] метил-4-((1,1-диоксидо-N-(4-(трифторметил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат
4
2
К перемешиваемому раствору N-(4-(трифторметил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,714 г, 2,215 ммоль), полученного на стадии 1, в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли при 0°С гидрид натрия (60,00%, 0,089 г, 2,215 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 минут, обрабатывали при комнатной температуре метил-4-(бромметил)бензоатом (0,507 г, 2,215 ммоль), и перемешивали в течение дополнительных 16 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=30%-50%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((1,1-диоксидо-N-(4-(трифторметил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата в виде белой пены (0,925 г, 88,8%).
[Стадия 3]
N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(4-(трифторметил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
2
Метил-4-((1,1-диоксидо-N-(4-(трифторметил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат (0,300 г, 0,638 ммоль), полученный на стадии 2, и гидразин моногидрат (0,602 мл, 12,753 ммоль) в этаноле (5 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 100°C в условиях микроволнового излучения в течение 1 часа, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-3%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(4-(трифторметил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,222 г, 74,0%).
[Стадия 4]
N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-(4-(трифторметил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
2
Раствор N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(4-(трифторметил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,222 г, 0,472 ммоль), полученного на стадии 3, и триэтиламина (0,130 мл, 0,943 ммоль) в дихлорметане (2 мл) смешивали при комнатной температуре с трифторуксусным ангидридом (0,074 мл, 0,424 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 2 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-(4-(трифторметил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белой пены (0,233 г, 87,2%).
[Стадия 5] Соединение 21412
2
Смесь N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-(4-(трифторметил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,233 г, 0,411 ммоль), полученного на стадии 4, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,147 г, 0,617 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=3%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-(4-(трифторметил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,141 г, 62,5%).
1
+
3
J=
J=
J=
;
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,07-8,00 (м, 2H), 7,61 (д, 2H, 8,5 Гц), 7,49-7,42 (м, 2H), 7,20 (д, 2H, 8,4 Гц), 4,96 (с, 2H), 3,75-3,68 (м, 4H), 2,91 (дд, 4H, 6,6, 4,0 Гц) (ESI) m/z 549,45 (M+H).
Пример 83. Соединение 21413:
N-(4-бромфенил)-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
[Стадия 1]
N-(4-бромфенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
Раствор 1-бром-4-изоцианатобензола (2,000 г, 10,100 ммоль) и тиоморфолин-1,1-диоксида (1,365 г, 10,100 ммоль) в диэтиловом эфире (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Осадки собирали фильтрованием, промывали диэтиловым эфиром и сушили с получением указанного в заголовке соединения N-(4-бромфенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (3,168 г, 94,1%).
[Стадия 2
] метил-4-((N-(4-бромфенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат
4
2
К перемешиваемому раствору N-(4-бромфенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (1,000 г, 3,001 ммоль), полученного на стадии 1, в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли при 0°С гидрид натрия (60,00%, 0,120 г, 3,001 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 минут, обрабатывали при комнатной температуре метил-4-(бромметил)бензоатом (0,687 г, 3,001 ммоль), и перемешивали в течение дополнительных 16 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=30%-50%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((N-(4-бромфенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата в виде белой пены (1,216 г, 84,2%).
[Стадия 3]
N-(4-бромфенил)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
2
Метил-4-((N-(4-бромфенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат (0,300 г, 0,623 ммоль), полученный на стадии 2, и гидразин моногидрат (0,589 мл, 12,465 ммоль) в этаноле (5 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 100°C в условиях микроволнового излучения в течение 1 часа, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-3%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-бромфенил)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,204 г, 67,8%).
[Стадия 4]
N-(4-бромфенил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
2
Раствор N-(4-бромфенил)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,204 г, 0,423 ммоль), полученного на стадии 3, и триэтиламина (0,117 мл, 0,846 ммоль) в дихлорметане (2 мл) смешивали при комнатной температуре с трифторуксусным ангидридом (0,066 мл, 0,380 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 2 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-бромфенил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белой пены (0,214 г, 87,7%).
[Стадия 5] Соединение 21413
2
Смесь N-(4-бромфенил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,214 г, 0,371 ммоль), полученного на стадии 4, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,132 г, 0,556 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-бромфенил)-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,178 г, 86,0%).
1
+
3
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,06-7,99 (м, 2H), 7,51-7,40 (м, 4H), 7,00-6,91 (м, 2H), 4,88 (с, 2H), 3,71 (дд, 4H, 6,8, 3,8 Гц), 2,91-2,83 (м, 4H);  (ESI) m/z 559,16 (M+H).
Пример 84. Соединение 21414:
N-(2,4-дифторфенил)-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)морфолин-4-карбоксамид
[Стадия 1]
метил-4-(((2,4-дифторфенил)амино)метил)бензоат
4
2
Раствор 2,4-дифторанилина (0,500 г, 3,873 ммоль), метил-4-формилбензоата (0,668 г, 4,066 ммоль) и триацетоксиборгидрида натрия (0,903 г, 4,260 ммоль) в дихлорметане (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=5%-20%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-(((2,4-дифторфенил)амино)метил)бензоата в виде светло-желтого твердого вещества (0,496 г, 46,1%).
[Стадия 2
] метил-4-((N-(2,4-дифторфенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат
4
2
К перемешиваемому раствору метил-4-(((2,4-дифторфенил)амино)метил)бензоата (0,496 г, 1,787 ммоль), полученного на стадии 1, и N,N-диизопропилэтиламина (1,855 мл, 10,722 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли при 0°C трифосген (0,265 г, 0,894 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 минут, обрабатывали при комнатной температуре морфолином (0,172 мл, 1,966 ммоль), и перемешивали в течение дополнительных 16 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя, и в концентрат добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, затем экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=20%-50%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((N-(2,4-дифторфенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата в виде желтого твердого вещества (0,618 г, 88,6%).
[Стадия 3]
N-(2,4-дифторфенил)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамид
2
Метил-4-((N-(2,4-дифторфенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат (0,300 г, 0,768 ммоль), полученный на стадии 2, и гидразин моногидрат (0,726 мл, 15,369 ммоль) в этаноле (5 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 100°C в условиях микроволнового излучения в течение 1 часа, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-3%) с получением указанного в заголовке соединения N-(2,4-дифторфенил)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,253 г, 84,3%).
[Стадия 4]
N-(2,4-дифторфенил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамид
2
Раствор N-(2,4-дифторфенил)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамида (0,253 г, 0,648 ммоль), полученного на стадии 3, и триэтиламина (0,179 мл, 1,296 ммоль) в дихлорметане (2 мл) смешивали при комнатной температуре с трифторуксусным ангидридом (0,101 мл, 0,583 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 2 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения N-(2,4-дифторфенил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамида в виде белой пены (0,228 г, 72,2%).
[Стадия 5] Соединение 21414
2
Смесь N-(2,4-дифторфенил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамида (0,228 г, 0,468 ммоль), полученного на стадии 4, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,167 г, 0,702 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=3%) с получением указанного в заголовке соединения N-(2,4-дифторфенил)-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)морфолин-4-карбоксамида в виде белой пены (0,182 г, 82,9%).
1
+
3
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,05 (д, 2H, 8,3 Гц), 7,48 (д, 2H, 8,1 Гц), 6,65-6,50 (м, 3H), 4,94 (с, 2H), 3,61-3,54 (м, 4H), 3,35-3,28 (м, 4H);  (ESI) m/z 469,11 (M+H).
Пример 85. Соединение 21415:
N-(2-фтор-4-метилфенил)-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)морфолин-4-карбоксамид
[Стадия 1]
метил-4-(((2-фтор-4-метилфенил)амино)метил)бензоат
4
2
Раствор 2-фтор-4-метиланилина (0,500 г, 3,995 ммоль), метил-4-формилбензоата (0,689 г, 4,195 ммоль) и триацетоксиборгидрида натрия (0,931 г, 4,395 ммоль) в дихлорметане (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=5%-20%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-(((2-фтор-4-метилфенил)амино)метил)бензоата в виде светло-желтого твердого вещества (0,748 г, 68,5%).
[Стадия 2
] метил-4-((N-(2-фтор-4-метилфенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат
4
2
К перемешиваемому раствору метил-4-(((2-фтор-4-метилфенил)амино)метил)бензоата (0,748 г, 2,738 ммоль), полученного на стадии 1, и N,N-диизопропилэтиламина (2,843 мл, 16,430 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли при 0°C трифосген (0,406 г, 1,369 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 минут, обрабатывали при комнатной температуре морфолином (0,263 мл, 3,012 ммоль) и перемешивали в течение дополнительных 16 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя, и в концентрат добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, затем экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=20%-50%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((N-(2-фтор-4-метилфенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата в виде желтого твердого вещества (0,618 г, 58,4%).
[Стадия 3]
N-(2-фтор-4-метилфенил)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамид
2
Метил-4-((N-(4-фтор-2-метилфенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат (0,300 г, 0,776 ммоль), полученный на стадии 2, и гидразин моногидрат (0,733 мл, 15,527 ммоль) в этаноле (5 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 100°C в условиях микроволнового излучения в течение 1 часа, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-3%) с получением указанного в заголовке соединения N-(2-фтор-4-метилфенил)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамида в виде белой пены (0,257 г, 85,8%).
[Стадия 4]
N-(2-фтор-4-метилфенил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамид
2
Раствор N-(4-фтор-2-метилфенил)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамид (0,257 г, 0,666 ммоль), полученного на стадии 4, и триэтиламина (0,184 мл, 1,332 ммоль) в дихлорметане (2 мл) смешивали при комнатной температуре с трифторуксусным ангидридом (0,104 мл, 0,599 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 2 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения N-(2-фтор-4-метилфенил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамида в виде белой пены (0,323 г, 100,6%).
[Стадия 5] Соединение 21415
4
2
Раствор N-(4-фтор-2-метилфенил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамида (0,323 г, 0,670 ммоль), полученного на стадии 4, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,239 г, 1,004 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-30%) с получением указанного в заголовке соединения N-(2-фтор-4-метилфенил)-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)морфолин-4-карбоксамида в виде белой пены (0,219 г, 70,4%).
1
+
3
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,03-7,95 (м, 2H), 7,55-7,47 (м, 2H), 6,95-6,82 (м, 3H), 4,79 (с, 2H), 3,49-3,41 (м, 4H), 3,24-3,17 (м, 4H), 2,31 (с, 3H);  (ESI) m/z 465,03 (M+H).
Пример 86. Соединение 21416:
Трет-бутил-7-(фенил(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)карбамоил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-карбоксилат
[Стадия 1]
Трет-бутил-7-((4-(метоксикарбонил)бензил)(фенил)карбамоил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-карбоксилат
4
2
Раствор метил-4-((фениламино)метил)бензоата (2,000 г, 8,289 ммоль), трет-бутил-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-карбоксилата (1,876 г, 8,289 ммоль), трифосгена (1,968 г, 6,631 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (7,238 мл, 41,444 ммоль) в дихлорметане (50 мл) перемешивали при 0°C в течение 30 минут и затем в течение дополнительных 3 часов при комнатной температуре. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 40 г картридж; этилацетат/гексан=0%-30%) с получением указанного в заголовке соединения трет-бутил-7-((4-(метоксикарбонил)бензил)(фенил)карбамоил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-карбоксилата в виде оранжевого твердого вещества (3,600 г, 88,0%).
[Стадия 2]
Трет-бутил-7-((4-(гидразинкарбонил)бензил)(фенил)карбамоил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-карбоксилат
4
Трет-бутил-7-((4-(метоксикарбонил)бензил)(фенил)карбамоил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-карбоксилат (3,600 г, 7,293 ммоль), полученный на стадии 1, и гидразин моногидрат (7,085 мл, 145,867 ммоль) в этаноле (40 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 120°C в условиях микроволнового излучения в течение 2 часов, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Указанное в заголовке соединение трет-бутил-7-((4-(гидразинкарбонил)бензил)(фенил)карбамоил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-карбоксилат использовали без дополнительной очистки (3,600 г, 100,0%, белое твердое вещество).
[Стадия 3]
Трет-бутил-7-(фенил(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)карбамоил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-карбоксилат
4
2
Раствор трет-бутил-7-((4-(гидразинкарбонил)бензил)(фенил)карбамоил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-карбоксилата (3,600 г, 7,293 ммоль), полученного на стадии 2, и триэтиламина (1,516 мл, 10,940 ммоль) в дихлорметане (100 мл) смешивали при комнатной температуре с трифторуксусным ангидридом (0,816 мл, 6,564 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 3 часов. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 40 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением указанного в заголовке соединения трет-бутил-7-(фенил(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)карбамоил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-карбоксилата в виде белого твердого вещества (1,710 г, 39,8%).
[Стадия 4] Соединение 21416
2
Трет-бутил-7-(фенил(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)карбамоил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-карбоксилат (1,710 г, 2,900 ммоль), полученный на стадии 3, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 1,037 г, 4,350 ммоль) в тетрагидрофуране (40 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 150°C в условиях микроволнового излучения в течение 30 минут, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 24 г картридж; этилацетат/гексан=10%-60%) с получением указанного в заголовке соединения трет-бутил-7-(фенил(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)карбамоил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-карбоксилата в виде белого твердого вещества (1,230 г, 74,2%).
1
3
J=
J=
J=
J=
J=
J=
J=
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,03 (д, 2H, 8,4 Гц), 7,50 (д, 2H, 8,5 Гц), 7,31 (т, 2H, 7,9 Гц), 7,13 (т, 1H, 7,4 Гц), 7,07-7,05 (м, 2H), 4,93 (с, 2H), 3,58 (с, 4H), 3,20 (т, 4H, 5,5 Гц), 1,55 (т, 4H, 5,5 Гц), 1,43 (с, 9H), 7,13 (т, 1H, 7,4 Гц).
Пример 87. Соединение 21417:
N-фенил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-карбоксамид
2
Раствор трет-бутил-7-(фенил(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)карбамоил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-карбоксилата (1,230 г, 2,152 ммоль), полученного в примере 86, и TFA (4,943 мл, 64,556 ммоль) в дихлорметане (40 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 17 часов. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-20%) с получением указанного в заголовке соединения N-фенил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-карбоксамида в виде бледно-желтого масла (0,600 г, 59,1%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 9,64 (шир.с, 1H),8,00 (д, 2H, 8,3 Гц), 7,45 (д, 2H, 8,3 Гц), 7,29 (т, 2H, 7,8 Гц), 7,13 (т, 1H, 7,4 Гц), 7,02 (д, 2H, 7,6 Гц), 4,89 (с, 2H), 3,71-3,66 (м, 4H), 3,15-3,13 (м, 4H), 1,65-1,62 (м, 4H);  (ES) m/z 472,2 (M+1).
Пример 88. Соединение 21418:
2-ацетил-N-фенил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-карбоксамид
2
Раствор N-фенил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-карбоксамида (0,150 г, 0,318 ммоль), полученного в примере 87, и триэтиламина (0,089 мл, 0,636 ммоль) в дихлорметане (4 мл) смешивали при 0°C с ацетилхлоридом (0,034 мл, 0,477 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения 2-ацетил-N-фенил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-карбоксамида в виде желтого твердого вещества (0,114 г, 69,8%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,01 (д, 2H, 8,3 Гц), 7,47 (д, 2H, 8,3 Гц), 7,30 (т, 2H, 7,9 Гц), 7,12 (т, 1H, 7,4 Гц), 7,05 (д, 2H, 8,6 Гц), 4,91 (с, 2H), 3,68 (с, 4H), 3,19-3,18 (м, 4H), 1,85 (с, 3H), 1,55 (т, 4H, 5,5 Гц);  (ES) m/z 514,1 (M+1).
Пример 89. Соединение 21419:
2-(Метилсульфонил)-N-фенил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-карбоксамид
2
Раствор N-фенил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-карбоксамида (0,150 г, 0,318 ммоль), полученного в примере 87, и триэтиламина (0,088 мл, 0,636 ммоль) в дихлорметане (4 мл) смешивали при 0°C с метансульфонилхлоридом (0,037 мл, 0,477 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; этилацетат/гексан=20%-60%) с получением указанного в заголовке соединения 2-(метилсульфонил)-N-фенил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-карбоксамида в виде белого твердого вещества (0,097 г, 55,5%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,01 (д, 2H, 8,3 Гц), 7,47 (д, 2H, 8,2 Гц), 7,30 (т, 2H, 7,9 Гц), 7,12 (т, 1H, 7,4 Гц), 7,04 (д, 2H, 7,6 Гц), 4,91 (с, 2H), 3,59 (с, 4H), 3,18 (т, 4H, 5,5 Гц), 2,82 (с, 3H), 1,58 (т, 4H, 5,5 Гц);  (ES) m/z 550,4 (M+1).
Пример 90. Соединение 21420:
2-метил-N-фенил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-карбоксамид
2
Раствор N-фенил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-карбоксамида (0,150 г, 0,318 ммоль), полученного в примере 87, и формальдегида (37,00% раствор в воде, 0,036 мл, 0,477 ммоль) в дихлорметане (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, и смешивали с триацетоксиборгидридом натрия (0,135 г, 0,636 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение дополнительного 1 часа и к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-20%) с получением указанного в заголовке соединения 2-метил-N-фенил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-карбоксамида в виде белого твердого вещества (0,100 г, 64,7%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,00 (д, 2H, 8,3 Гц), 7,45 (д, 2H, 8,3 Гц), 7,29 (т, 2H, 7,9 Гц), 7,13 (т, 1H, 7,4 Гц), 7,02 (д, 2H, 7,5 Гц), 4,89 (с, 2H), 3,65 (шир.с, 4H), 3,16 (т, 4H, 5,2 Гц), 2,74 (с, 3H), 1,67 (т, 4H, 5,4 Гц);  (ES) m/z 486,3 (M+1).
Пример 91. Соединение 21421:
2-этил-N-фенил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-карбоксамид
2
Раствор N-фенил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-карбоксамида (0,150 г, 0,318 ммоль), полученного в примере 87, и ацетальдегида (0,027 мл, 0,477 ммоль) в дихлорметане (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, и смешивали с триацетоксиборгидридом натрия (0,135 г, 0,636 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение дополнительного 1 часа, и к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-20%) с получением указанного в заголовке соединения 2-этил-N-фенил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-карбоксамида в виде белого твердого вещества (0,014 г, 44,2%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
J=
J=
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,00 (д, 2H, 8,2 Гц), 7,45 (д, 2H, 8,3 Гц), 7,29 (т, 2H, 7,8 Гц), 7,14 (т, 1H, 7,4 Гц), 7,02 (д, 2H, 7,6 Гц), 4,89 (с, 2H), 4,14-4,10 (м, 2H), 3,34-3,30 (м, 2H), 3,23 (т, 2H, 5,2 Гц), 3,10-3,06 (м, 4H), 1,76 (т, 2H, 5,1 Гц), 1,64 (т, 2H, 5,4 Гц), 1,25 (т, 3H, 7,2 Гц);  (ES) m/z 500,4 (M+1).
Пример 92. Соединение 21422:
4-ацетил-N-фенил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-1,4-диазепан-1-карбоксамид
[Стадия 1]
-
метил4-((4-ацетил-N-фенил-1,4-диазепан-1-карбоксамидо)метил)бензоат
2
К перемешиваемому раствору метил-4-((фениламино)метил)бензоата (0,500 г, 2,072 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляли при 0°C трифосген (0,492 г, 1,658 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (1,810 мл, 10,361 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа, обрабатывали при комнатной температуре 1-(1,4-диазепан-1-ил)этан-1-оном (0,354 г, 2,487 ммоль), и перемешивали в течение дополнительных 2 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((4-ацетил-N-фенил-1,4-диазепан-1-карбоксамидо)метил)бензоата в виде бледно-желтого масла (0,844 г, 99,5%).
[Стадия 2]
4-ацетил-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-фенил-1,4-диазепан-1-карбоксамид
4
Метил-4-((4-ацетил-N-фенил-1,4-диазепан-1-карбоксамидо)метил)бензоат (0,844 г, 2,061 ммоль), полученный на стадии 1, и гидразин моногидрат (2,002 мл, 41,222 ммоль) в этаноле (15 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 120°C в условиях микроволнового излучения в течение 1 часа, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Указанное в заголовке соединение 4-ацетил-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-фенил-1,4-диазепан-1-карбоксамид использовали без дополнительной очистки (0,807 г, 95,6%, белое твердое вещество).
[Стадия 3]
4-ацетил-N-фенил-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-1,4-диазепан-1-карбоксамид
2
Раствор 4-ацетил-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-фенил-1,4-диазепан-1-карбоксамида (0,807 г, 1,971 ммоль), полученного на стадии 2, и триэтиламина (0,410 мл, 2,956 ммоль) в дихлорметане (10 мл) смешивали при комнатной температуре с трифторуксусным ангидридом (0,247 мл, 1,774 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 3 часов, и к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-20%) с получением указанного в заголовке соединения 4-ацетил-N-фенил-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-1,4-диазепан-1-карбоксамида в виде белого твердого вещества (0,517 г, 51,9%).
[Стадия 4] Соединение 21422
4
2
4-Ацетил-N-фенил-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-1,4-диазепан-1-карбоксамид (0,517 г, 1,023 ммоль), полученный на стадии 3, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,366 г, 1,534 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 150°C в условиях микроволнового излучения в течение 30 минут, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-40%) с получением указанного в заголовке соединения 4-ацетил-N-фенил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-1,4-диазепан-1-карбоксамида в виде белого твердого вещества (0,211 г, 42,3%).
1
+
3
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,04-8,01 (м, 2H), 7,50-7,46 (м, 2H), 7,31-7,27 (м, 2H), 7,16-7,11 (м, 1H), 7,03 (д, 2H, 7,7 Гц), 4,86-4,85 (м, 2H), 3,47-3,34 (м, 6H), 3,22 (т, 1H, 5,6 Гц), 3,12 (т, 1H, 6,0 Гц), 2,03 (с, 3H), 1,71-1,69 (м, 1H), 1,55-1,52 (м, 1H);  (ES) m/z 488,5 (M+1).
Пример 93. Соединение 21423:
N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-4-метил-N-фенил-1,4-диазепан-1-карбоксамид
[Стадия 1]
метил-3-фтор-4-((4-метил-N-фенил-1,4-диазепан-1-карбоксамидо)метил)бензоат
2
К перемешиваемому раствору метил-3-фтор-4-((фениламино)метил)бензоата (0,500 г, 1,928 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляли при 0°C трифосген (0,458 г, 1,543 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (1,684 мл, 9,642 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа, обрабатывали при комнатной температуре 1-метил-1,4-диазепаном (0,264 г, 2,314 ммоль), и перемешивали в течение дополнительных 2 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением указанного в заголовке соединения метил-3-фтор-4-((4-метил-N-фенил-1,4-диазепан-1-карбоксамидо)метил)бензоата в виде желтого масла (0,684 г, 88,8%).
[Стадия 2]
N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-4-метил-N-фенил-1,4-диазепан-1-карбоксамид
4
Метил-3-фтор-4-((4-метил-N-фенил-1,4-диазепан-1-карбоксамидо)метил)бензоат (0,684 г, 1,712 ммоль), полученный на стадии 1, и гидразин моногидрат (1,663 мл, 34,245 ммоль) в этаноле (10 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 120°C в условиях микроволнового излучения в течение 1 часа, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Указанное в заголовке соединение N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-4-метил-N-фенил-1,4-диазепан-1-карбоксамид использовали без дополнительной очистки (0,674 г, 98,5%, белое твердое вещество).
[Стадия 3]
N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-4-метил-N-фенил-1,4-диазепан-1-карбоксамид
2
Раствор N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-4-метил-N-фенил-1,4-диазепан-1-карбоксамида (0,674 г, 1,687 ммоль), полученного на стадии 2, и триэтиламина (0,351 мл, 2,531 ммоль) в дихлорметане (10 мл) смешивали при комнатной температуре с 2,2-дифторуксусным ангидридом (0,165 мл, 1,519 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 3 часов, и к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-20%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-4-метил-N-фенил-1,4-диазепан-1-карбоксамида в виде белого твердого вещества (0,598 г, 74,2%).
[Стадия 4] Соединение 21423
2
N-(4-(2-(2,2-Дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-4-метил-N-фенил-1,4-диазепан-1-карбоксамид (0,587 г, 1,229 ммоль), полученный на стадии 3, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,439 г, 1,844 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 150°C в условиях микроволнового излучения в течение 30 минут, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-4-метил-N-фенил-1,4-диазепан-1-карбоксамида в виде бледно-желтого твердого вещества (0,215 г, 38,1%).
1
+
3
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,86-7,84 (м, 1H), 7,75-7,70 (м, 2H), 7,30 (т, 2 H, 7,9 Гц), 7,12 (т, 1 H, 7,4 Гц), 7,06-6,77 (м, 3 H), 4,93 (с, 2 H), 3,47 (шир.с, 2 H). 3,15 (шир.с, 2 H), 2,64-2,57 (м, 4 H), 2,39 (с, 3 H), 1,84 (шир.с, 2 H);  (ES) m/z 460,3(M+1).
Пример 94. Соединение 21424:
N-(пиридин-2-ил)-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)морфолин-4-карбоксамид
[Стадия 1]
N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(пиридин-2-ил)морфолин-4-карбоксамид
Метил-4-((N-(пиридин-2-ил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат (0,300 г, 0,844 ммоль) и гидразин моногидрат (0,820 мл, 16,883 ммоль) в этаноле (15 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 120°C в условиях микроволнового излучения в течение 1 часа, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Указанное в заголовке соединение N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(пиридин-2-ил)морфолин-4-карбоксамид использовали без дополнительной очистки (0,300 г, 100,0%, бледно-желтое твердое вещество).
[Стадия 2]
N-(пиридин-2-ил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамид
2
Раствор N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(пиридин-2-ил)морфолин-4-карбоксамида (0,300 г, 0,844 ммоль), полученного на стадии 1, и триэтиламина (0,176 мл, 1,266 ммоль) в дихлорметане (10 мл) смешивали при комнатной температуре с трифторуксусным ангидридом (0,114 мл, 0,760 ммоль), и перемешивали при той же температуре в течение 3 часов. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением указанного в заголовке соединения N-(пиридин-2-ил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамида в виде бледно-желтого масла (0,069 г, 18,1%).
[Стадия 3] Соединение 21424
2
4
2
N-(пиридин-2-ил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамид (0,069 г, 0,153 ммоль), полученный на стадии 2, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,055 г, 0,229 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 150°C в условиях микроволнового излучения в течение 30 минут, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту (с присоединенным картриджем с безводным NaSO) для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-2,5%) с получением указанного в заголовке соединения N-(пиридин-2-ил)-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)морфолин-4-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,003 г, 4,5%).
1
+
3
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,40-8,39 (м, 1H), 8,04 (д, 2H, 8,4 Гц), 7,64-7,60 (м, 3H), 6,98-6,94 (м, 2H), 5,19 (с, 2H), 3,56 (т, 4H, 4,8 Гц), 3,32 (т, 4H, 4,8 Гц);  (ES) m/z 434,4 (M+1).
Пример 95. Соединение 21425:
N-(пиримидин-2-ил)-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)морфолин-4-карбоксамид
[Стадия 1]
N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(пиримидин-2-ил)морфолин-4-карбоксамид
Метил-4-((N-(пиримидин-2-ил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат (0,300 г, 0,842 ммоль) и гидразин моногидрат (0,818 мл, 16,836 ммоль) в этаноле (15 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 120°C в условиях микроволнового излучения в течение 1 часа, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Указанное в заголовке соединение N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(пиримидин-2-ил)морфолин-4-карбоксамид использовали без дополнительной очистки (0,300 г, 100,0%, желтое твердое вещество).
[Стадия 2]
N-(пиримидин-2-ил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамид
2
Раствор N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(пиримидин-2-ил)морфолин-4-карбоксамида (0,300 г, 0,842 ммоль), полученный на стадии 1, и триэтиламина (0,175 мл, 1,263 ммоль) в дихлорметане (10 мл) смешивали при комнатной температуре с трифторуксусным ангидридом (0,105 мл, 0,758 ммоль), и перемешивали при той же температуре в течение 3 часов. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением указанного в заголовке соединения N-(пиримидин-2-ил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамида в виде бледно-желтого масла (0,034 г, 8,9%).
[Стадия 3] Соединение 21425
2
4
2
N-(пиримидин-2-ил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамид (0,034 г, 0,075 ммоль), полученный на стадии 2, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,027 г, 0,113 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 150°C в условиях микроволнового излучения в течение 30 минут, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту (с присоединенным картриджем с безводным NaSO) для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения N-(пиримидин-2-ил)-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)морфолин-4-карбоксамида в виде бледно-желтого масла (0,006 г, 18,4%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,48 (д, 2H, 4,8 Гц), 8,08 (д, 2H, 8,3 Гц), 7,65 (д, 2H, 8,3 Гц), 6,83 (т, 1H, 4,8 Гц), 5,20 (с, 2H), 3,56 (т, 4H, 4,7 Гц), 3,47-3,46 (м, 4H);  (ES) m/z 435,3 (M+1).
Пример 96. Соединение 21426:
N-(4-фторфенил)-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)морфолин-4-карбоксамид
[Стадия 1]
-
метил4-((N-(4-фторфенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат
2
Метил-4-(((4-фторфенил)амино)метил)бензоат (0,500 г, 1,928 ммоль), морфолин-4-карбонил хлорид (0,248 мл, 2,121 ммоль), DMAP (0,016 мл, 0,096 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (1,246 г, 9,642 ммоль) смешивали при комнатной температуре в толуоле (10 мл) и затем перемешивали при 100°C в течение 17 часов, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=10%-60%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((N-(4-фторфенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата в виде бледно-желтого твердого вещества (0,277 г, 38,6%).
[Стадия 2]
N-(4-фторфенил)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамид
Метил-4-((N-(4-фторфенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат (0,277 г, 0,744 ммоль), полученный на стадии 1, и гидразин моногидрат (0,723 мл, 14,876 ммоль) в этаноле (15 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 120°C в условиях микроволнового излучения в течение 1 часа, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Указанное в заголовке соединение N-(4-фторфенил)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамид использовали без дополнительной очистки (0,277 г, 100,0%, белое твердое вещество).
[Стадия 3]
N-(4-фторфенил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамид
2
Раствор N-(4-фторфенил)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамида (0,277 г, 0,744 ммоль), полученного на стадии 2, и триэтиламина (0,155 мл, 1,116 ммоль) в дихлорметане (10 мл) смешивали при комнатной температуре с трифторуксусным ангидридом (0,100 мл, 0,669 ммоль), перемешивали при той же температуре в течение 3 часов. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-фторфенил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамида в виде бледно-желтого масла (0,050 г, 14,4%).
[Стадия 4] Соединение 21426
4
2
Раствор N-(4-фторфенил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамида (0,050 г, 0,107 ммоль), полученного на стадии 3, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,038 г, 0,160 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=10%-60%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-фторфенил)-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)морфолин-4-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,025 г, 52,0%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,04 (д, 2H, 8,3 Гц), 7,48 (д, 2H, 8,4 Гц), 7,05-6,99 (м, 4H), 4,91 (с, 2H), 3,51 (т, 4H, 4,7 Гц), 3,25 (т, 4H, 4,7 Гц);  (ES) m/z 451,2 (M+1).
Пример 97. Соединение 21427:
N-(пиридин-3-ил)-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)морфолин-4-карбоксамид
[Стадия 1]
метил-4-((пиридин-3-иламино)метил)бензоат
2
Раствор пиридин-3-амина (0,500 г, 5,312 ммоль) и метил-4-формилбензоата (1,308 г, 7,969 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, и смешивали с триацетоксиборгидридом натрия (2,252 г, 10,625 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение дополнительных 17 часов, и к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-60%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((пиридин-3-иламино)метил)бензоата в виде белого твердого вещества (0,458 г, 35,6%).
[Стадия 2]
-
метил4-((N-(пиридин-3-ил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат
2
К перемешиваемому раствору метил-4-((пиридин-3-иламино)метил)бензоата (0,450 г, 1,857 ммоль), полученного на стадии 1, в дихлорметане (10 мл) добавляли при 0°C трифосген (0,441 г, 1,486 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (1,622 мл, 9,287 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 10 минут, обрабатывали при комнатной температуре морфолином (0,195 мл, 2,229 ммоль), и перемешивали в течение дополнительного 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=10%-70%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((N-(пиридин-3-ил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата в виде бледно-желтого масла (0,517 г, 78,3%).
[Стадия 3]
N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(пиридин-3-ил)морфолин-4-карбоксамид
Метил-4-((N-(пиридин-3-ил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат (0,160 г, 0,450 ммоль), полученный на стадии 2, и гидразин моногидрат (0,438 мл, 9,004 ммоль) в этаноле (3 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 120°C в условиях микроволнового излучения в течение 1 часа, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Указанное в заголовке соединение N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(пиридин-3-ил)морфолин-4-карбоксамид использовали без дополнительной очистки (0,160 г, 100,0%, белое твердое вещество).
[Стадия 4]
N-(пиридин-3-ил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамид
2
Раствор N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(пиридин-3-ил)морфолин-4-карбоксамида (0,322 г, 0,906 ммоль), полученного на стадии 3, и триэтиламина (0,189 мл, 1,359 ммоль) в дихлорметане (10 мл) смешивали при комнатной температуре с трифторуксусным ангидридом (0,113 мл, 0,815 ммоль), и перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-10%) с получением указанного в заголовке соединения N-(пиридин-3-ил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамида в виде бледно-желтого твердого вещества (0,107 г, 26,2%).
[Стадия 5] Соединение 21427
2
N-(пиридин-3-ил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамид (0,107 г, 0,237 ммоль), полученный на стадии 4, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,085 г, 0,356 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 150°C в условиях микроволнового излучения в течение 30 минут, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением указанного в заголовке соединения N-(пиридин-3-ил)-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)морфолин-4-карбоксамида в виде белого твердого вещества (0,003 г, 2,9%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,42 (д, 1H, 2,3 Гц), 8,36 (д, 1H, 3,8 Гц), 8,04 (д, 2H, 8,3 Гц), 7,49 (д, 2H, 8,2 Гц), 7,41-7,39 (м, 1H), 7,29-7,27 (м, 1H), 8,36 (д, 1H, 3,8 Гц), 4,96 (с, 2H), 3,52 (т, 4H, 4,7 Гц), 3,26 (т, 4H, 4,7 Гц);  (ES) m/z 434,1 (M+1).
Пример 98. Соединение 21428:
N-(2-фторфенил)-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)морфолин-4-карбоксамид
[Стадия 1]
метил-4-(((2-фторфенил)амино)метил)бензоат
2
Раствор 2-фторанилина (0,500 г, 4,500 ммоль) и метил-4-формилбензоата (1,108 г, 6,749 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут, и смешивали с триацетоксиборгидридом натрия (1,907 г, 8,999 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение дополнительных 17 часов, и к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-20%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-(((2-фторфенил)амино)метил)бензоата в виде бледно-желтого твердого вещества (0,582 г, 49,9%).
[Стадия 2
] метил-4-((N-(2-фторфенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат
2
К перемешиваемому раствору метил-4-(((2-фторфенил)амино)метил)бензоата (0,500 г, 1,928 ммоль), полученного на стадии 1, в дихлорметане (10 мл) добавляли при 0°C трифосген (0,458 г, 1,543 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (1,684 мл, 9,642 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 10 минут, обрабатывали при комнатной температуре морфолином (0,202 мл, 2,314 ммоль), и перемешивали в течение дополнительного 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=10%-70%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((N-(2-фторфенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата в виде бледно-желтого масла (0,693 г, 96,5%).
[Стадия 3]
N-(2-фторфенил)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамид
Метил-4-((N-(2-фторфенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат (0,693 г, 1,861 ммоль), полученный на стадии 2, и гидразин моногидрат (1,808 мл, 37,218 ммоль) в этаноле (20 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 120°C в условиях микроволнового излучения в течение 1 часа, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт кристаллизовали при комнатной температуре, используя дихлорметан (5 мл). Полученные осадки фильтровали, промывали гексаном и сушили с получением указанного в заголовке соединения N-(2-фторфенил)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамида в виде белого твердого вещества (0,422 г, 60,9%).
[Стадия 4]
N-(2-фторфенил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамид
2
Раствор N-(2-фторфенил)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамида (0,422 г, 1,133 ммоль), полученного на стадии 3, и триэтиламина (0,237 мл, 1,700 ммоль) в дихлорметане (10 мл) смешивали при комнатной температуре с трифторуксусным ангидридом (0,142 мл, 1,020 ммоль), перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения N-(2-фторфенил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,303 г, 57,1%).
[Стадия 5] Соединение 21428
2
N-(2-Фторфенил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамид (0,303 г, 0,647 ммоль), полученный на стадии 4, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,231 г, 0,970 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 150°C в условиях микроволнового излучения в течение 30 минут, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=10%-50%) с получением указанного в заголовке соединения N-(2-фторфенил)-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)морфолин-4-карбоксамида в виде бледно-желтого масла (0,202 г, 69,3%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,99 (д, 2H, 8,3 Гц), 7,51 (д, 2H, 8,2 Гц), 7,19-7,18 (м, 1H), 7,17-7,03 (м, 3H), 4,83 (с, 2H), 3,45 (т, 4H, 4,7 Гц), 3,21 (т, 4H, 4,7 Гц);  (ES) m/z 451,0 (M+1).
Пример 99. Соединение 21429:
N-(2-хлор-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамид
[Стадия 1]
-
метил3-хлор-4-((фениламино)метил)бензоат
4
2
Раствор анилина (0,500 г, 5,369 ммоль) и гидрида натрия (60,00%, 0,215 г, 5,369 ммоль) в N,N-диметилформамиде (15 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут, и смешивали с метил-4-(бромметил)-3-хлорбензоатом (1,556 г, 5,906 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение дополнительного 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-30%) с получением указанного в заголовке соединения метил-3-хлор-4-((фениламино)метил)бензоата в виде бледно-желтого твердого вещества (1,490 г, 100,8%).
[Стадия 2]
метил-3-хлор-4-((N-фенилморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат
2
Раствор метил-3-хлор-4-((фениламино)метил)бензоата (1,490 г, 5,404 ммоль), полученного на стадии 1, трифосгена (1,283 г, 4,323 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (4,719 мл, 27,019 ммоль) в дихлорметане (60 мл) перемешивали при 0°C в течение 10 минут, и смешивали с морфолином (0,567 мл, 6,485 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение дополнительного 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 24 г картридж; этилацетат/гексан=40%-80%) с получением указанного в заголовке соединения метил-3-хлор-4-((N-фенилморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата в виде белого твердого вещества (1,950 г, 92,8%).
[Стадия 3]
N-(2-хлор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамид
Метил-3-хлор-4-((N-фенилморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат (1,950 г, 5,015 ммоль), полученный на стадии 2, и гидразин моногидрат (4,875 мл, 100,296 ммоль) в этаноле (20 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 120°C в условиях микроволнового излучения в течение 1 часа, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Полученное целевое соединение N-(2-хлор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамид использовали без дополнительной очистки (1,950 г, 100,0%, белое твердое вещество).
[Стадия 4]
N-(2-хлор-4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамид
2
Раствор N-(2-хлор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамида (0,300 г, 0,772 ммоль), полученного на стадии 3, и триэтиламина (0,161 мл, 1,157 ммоль) в дихлорметане (10 мл) смешивали при комнатной температуре с трифторуксусным ангидридом (0,097 мл, 0,694 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением указанного в заголовке соединения N-(2-хлор-4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамида в виде бледно-желтого масла (0,334 г, 89,4%).
[Стадия 5] Соединение 21429
2
N-(2-хлор-4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамид (0,434 г, 0,895 ммоль), полученный на стадии 4, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,320 г, 1,343 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 150°C в условиях микроволнового излучения в течение 30 минут, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=20%-70%) с получением указанного в заголовке соединения N-(2-хлор-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамида в виде белого твердого вещества (0,110 г, 26,3%).
1
3
J=
J=
J=
J=
J=
J=
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,08 (д, 1H, 1,6 Гц), 7,97 (дд, 1H, 8,1, 1,6 Гц), 7,65 (д, 2H, 8,2 Гц), 7,32 (т, 2H, 7,9 Гц), 7,15-7,10 (м, 3H), 5,05 (с, 2H), 3,51 (т, 4H, 4,7 Гц), 3,28 (т, 4H, 4,7 Гц).
Пример 100. Соединение 21431:
N-(2,6-дифтор-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамид
[Стадия 1]
Трет-бутил-3,5-дифтор-4-((фениламино)метил)бензоат
Раствор анилина (0,350 г, 3,758 ммоль) и трет-бутил-3,5-дифтор-4-формилбензоата (1,001 г, 4,134 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут, и смешивали с триацетоксиборгидридом натрия (1,593 г, 7,516 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение дополнительных 17 часов. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Указанное в заголовке соединение трет-бутил-3,5-дифтор-4-((фениламино)метил)бензоат использовали без дополнительной очистки (1,290 г, 107,5%, бледно-желтое масло).
[Стадия 2]
Трет-бутил-3,5-дифтор-4-((N-фенилморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат
4
2
К перемешиваемому раствору трет-бутил-3,5-дифтор-4-((фениламино)метил)бензоата (1,000 г, 3,131 ммоль), полученного на стадии 1, в дихлорметане (40 мл) добавляли при 0°C трифосген (0,743 г, 2,505 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (2,734 мл, 15,657 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа, обрабатывали при комнатной температуре морфолином (0,327 мл, 3,758 ммоль), и перемешивали в течение дополнительных 2 часов. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 24 г картридж; этилацетат/гексан=0%-30%) с получением указанного в заголовке соединения трет-бутил-3,5-дифтор-4-((N-фенилморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата в виде бледно-желтого масла (0,737 г, 54,4%).
[Стадия 3]
3,5-дифтор-4-((N-фенилморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензойная кислота
Трет-бутил-3,5-дифтор-4-((N-фенилморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат (0,637 г, 1,473 ммоль), полученный на стадии 2, и гидроксид лития (0,071 г, 2,946 ммоль) смешивали при комнатной температуре в метаноле (10 мл)/воде (5 мл) и затем перемешивали при 50°C в течение 17 часов, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток разбавляли водным раствором 1N-хлористоводородной кислоты (50 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды. Полученные осадки собирали фильтрованием, промывали водой и сушили с получением указанного в заголовке соединения 3,5-дифтор-4-((N-фенилморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензойной кислоты в виде белого твердого вещества (0,491 г, 88,6%).
[Стадия 4]
N-(2,6-дифтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамид
2
Раствор 3,5-дифтор-4-((N-фенилморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензойной кислоты (0,390 г, 1,036 ммоль), полученной на стадии 3, гидразин моногидрата (2,521 мл, 51,874 ммоль), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (EDC, 0,397 г, 2,072 ммоль), 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ола (HOBt, 0,280 г, 2,072 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,905 мл, 5,181 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 17 часов. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением указанного в заголовке соединения N-(2,6-дифтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамида в виде бледно-желтого твердого вещества (0,347 г, 85,8%).
[Стадия 5]
N-(2,6-дифтор-4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамид
2
Раствор N-(2,6-дифтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамида (0,170 г, 0,435 ммоль), полученного на стадии 4, и триэтиламина (0,091 мл, 0,653 ммоль) в дихлорметане (10 мл) смешивали при комнатной температуре с трифторуксусным ангидридом (0,049 мл, 0,392 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа, и к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением указанного в заголовке соединения N-(2,6-дифтор-4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамида в виде бледно-желтого масла (0,116 г, 56,9%).
[Стадия 6] Соединение 21431
2
N-(2,6-дифтор-4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамид (0,227 г, 0,467 ммоль), полученный на стадии 5, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,167 г, 0,700 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 150°C в условиях микроволнового излучения в течение 30 минут, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=20%-70%) с получением указанного в заголовке соединения N-(2,6-дифтор-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамида в виде белого твердого вещества (0,074 г, 33,9%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,65 (д, 2H, 7,1 Гц), 7,34 (т, 2H, 7,9 Гц), 7,18 (т, 1H, 7,4 Гц), 7,12 (д, 2H, 8,3 Гц), 4,93 (с, 2H), 3,41 (т, 4H, 4,8 Гц), 3,19 (т, 4H, 4,8 Гц);  (ES) m/z 469,4 (M+1).
Пример 101. Соединение 21432:
N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2,6-дифторбензил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамид
[Стадия 1]
N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2,6-дифторбензил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамид
2
Раствор N-(2,6-дифтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамида (0,170 г, 0,435 ммоль), полученного на стадии 4 примера 100, и триэтиламина (0,091 мл, 0,653 ммоль) в дихлорметане (10 мл) смешивали при комнатной температуре с 2,2-дифторуксусным ангидридом (0,049 мл, 0,392 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2,6-дифторбензил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамида в виде бледно-желтого масла (0,116 г, 56,9%).
[Стадия 2] Соединение 21432
2
N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2,6-дифторбензил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамид (0,200 г, 0,427 ммоль), полученный на стадии 1, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,153 г, 0,640 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 150°C в условиях микроволнового излучения в течение 30 минут, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=20%-70%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2,6-дифторбензил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамида в виде белого твердого вещества (0,027 г, 14,0%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,65 (д, 2H, 7,3 Гц), 7,34 (т, 2H, 7,8 Гц), 7,17 (т, 1H, 7,4 Гц), 7,12 (д, 2H, 7,6 Гц), 6,92 (т, 1H, 51,6 Гц);  (ES) m/z 451,5 (M+1).
Пример 102. Соединение 21433:
N-(2,4-дифторфенил)-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
[Стадия 1]
метил-4-((N-(2,4-дифторфенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат
4
2
К перемешиваемому раствору метил-4-(((2,4-дифторфенил)амино)метил)бензоата (0,200 г, 0,721 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,749 мл, 4,328 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли при 0°C трифосген (0,107 г, 0,361 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 минут, обрабатывали при комнатной температуре тиоморфолин-1,1-диоксидом (0,107 г, 0,793 ммоль), и перемешивали в течение дополнительных 16 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя, и в концентрат добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, затем экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=20%-50%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((N-(2,4-дифторфенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата в виде белого твердого вещества (0,256 г, 80,9%).
[Стадия 2]
N-(2,4-дифторфенил)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
2
Метил-4-((N-(2,4-дифторфенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат (0,256 г, 0,584 ммоль), полученный на стадии 1, и гидразин моногидрат (0,585 г, 11,678 ммоль) в дихлорметане (3 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 120°C в условиях микроволнового излучения в течение 1 часа, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения N-(2,4-дифторфенил)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белой пены (0,150 г, 58,6%).
[Стадия 3]
N-(2,4-дифторфенил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
2
Раствор N-(2,4-дифторфенил)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,150 г, 0,342 ммоль), полученного на стадии 2, и триэтиламина (0,095 мл, 0,684 ммоль) в дихлорметане (10 мл) смешивали при комнатной температуре с трифторуксусным ангидридом (0,053 мл, 0,308 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения N-(2,4-дифторфенил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белой пены (0,110 г, 60,2%).
[Стадия 4] Соединение 21433
2
N-(2,4-Дифторфенил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид (0,110 г, 0,206 ммоль), полученный на стадии 3, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,074 г, 0,309 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 150°C в условиях микроволнового излучения в течение 30 минут, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-3%) с получением указанного в заголовке соединения N-(2,4-дифторфенил)-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,058 г, 54,1%).
1
+
3
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,05 (д, 2H, 8,3 Гц), 7,46 (д, 2H, 8,3 Гц), 6,70-6,58 (м, 3H), 4,92 (с, 2H), 3,79-3,71 (м, 4H), 2,99-2,91 (м, 4H);  (ESI) m/z 517,06 (M+H).
Пример 103. Соединение 21434:
N-(2-фтор-4-метилфенил)-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
[Стадия 1]
метил-4-((N-(2-фтор-4-метилфенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат
4
2
К перемешиваемому раствору метил-4-(((2-фтор-4-метилфенил)амино)метил)бензоата (0,200 г, 0,732 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,760 мл, 4,391 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли при 0°C трифосген (0,109 г, 0,366 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 минут, обрабатывали при комнатной температуре тиоморфолин-1,1-диоксидом (0,109 г, 0,805 ммоль), и перемешивали в течение дополнительных 16 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя, и в концентрат добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, затем экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=20%-50%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((N-(2-фтор-4-метилфенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата в виде желтого твердого вещества (0,231 г, 72,7%).
[Стадия 2]
N-(2-фтор-4-метилфенил)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
2
Метил-4-((N-(2-фтор-4-метилфенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат (0,231 г, 0,532 ммоль), полученный на стадии 1, и гидразин моногидрат (0,532 г, 10,633 ммоль) в дихлорметане (3 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 120°C в условиях микроволнового излучения в течение 1 часа, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения N-(2-фтор-4-метилфенил)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белой пены (0,149 г, 64,6%).
[Стадия 3]
N-(2-фтор-4-метилфенил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
2
Раствор N-(2-фтор-4-метилфенил)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,150 г, 0,345 ммоль), полученного на стадии 2, и триэтиламина (0,095 мл, 0,690 ммоль) в дихлорметане (10 мл) смешивали при комнатной температуре с трифторуксусным ангидридом (0,054 мл, 0,311 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения N-(2-фтор-4-метилфенил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белой пены (0,139 г, 75,6%).
[Стадия 4] Соединение 21434
2
N-(2-Фтор-4-метилфенил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид (0,139 г, 0,261 ммоль), полученный на стадии 3, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,093 г, 0,392 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 150°C в условиях микроволнового излучения в течение 30 минут, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-3%) с получением указанного в заголовке соединения N-(2-фтор-4-метилфенил)-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде бледно-коричневой пены (0,084 г, 62,6%).
1
+
3
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,03-7,96 (м, 2H), 7,50-7,43 (м, 2H), 6,98-6,88 (м, 3H), 4,78 (с, 2H), 3,74-3,66 (м, 4H), 2,78-2,71 (м, 4H), 2,33 (с, 3H);  (ESI) m/z 513,05 (M+H).
Пример 104. Соединение 21435:
N-(3-(фуран-3-ил)фенил)-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
[Стадия 1]
N-(3-бромфенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
Раствор 1-бром-3-изоцианатобензола (3,145 мл, 25,250 ммоль) и тиоморфолин-1,1-диоксида (3,447 г, 25,502 ммоль) в диэтиловом эфире (100 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Осадки собирали фильтрованием, промывали диэтиловым эфиром и сушили с получением указанного в заголовке соединения N-(3-бромфенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (8,240 г, 97,9%).
[Стадия 2]
-
метил4-((N-(3-бромфенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат
4
2
К перемешиваемому раствору N-(3-бромфенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (8,240 г, 24,730 ммоль), полученного на стадии 1, в N,N-диметилформамиде (100 мл) добавляли при 0°С гидрид натрия (60,00%, 1,088 г, 27,203 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре, обрабатывали при комнатной температуре метил-4-(бромметил)бензоатом (6,231 г, 27,203 ммоль), и перемешивали в течение дополнительных 2 часов. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 80 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-3%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((N-(3-бромфенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата в виде белого твердого вещества (11,900 г, 100,0%).
[Стадия 3]
-
метил4-((N-(3-(фуран-3-ил)фенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат
4
2
Смесь метил-4-((N-(3-бромфенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата (0,500 г, 1,039 ммоль), полученного на стадии 2, 3-фуранилбороновой кислоты (0,139 г, 1,246 ммоль), [1,1'-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен]палладий(II) дихлорида (0,034 г, 0,052 ммоль) и Cs2CO3 (1,009 г, 3,116 ммоль) в воде (3 мл)/1,4-диоксане (12 мл) нагревали при 140°C в течение 20 минут в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 24 г картридж; этилацетат/гексан=0%-50%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((N-(3-(фуран-3-ил)фенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата в виде коричневого твердого вещества (0,403 г, 82,8%).
[Стадия 4]
N-(3-(фуран-3-ил)фенил)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
2
Смесь метил-4-((N-(3-(фуран-3-ил)фенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата (0,403 г, 0,860 ммоль), полученного на стадии 3, и гидразин моногидрата (0,812 мл, 17,203 ммоль) в этаноле (10 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 16 часов, и охлаждали до температуры окружающей среды. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 24 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения N-(3-(фуран-3-ил)фенил)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,229 г, 56,8%).
[Стадия 5]
N-(3-(фуран-3-ил)фенил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
2
Раствор N-(3-(фуран-3-ил)фенил)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,229 г, 0,489 ммоль), полученного на стадии 4, и триэтиламина (0,102 мл, 0,733 ммоль) в дихлорметане (5 мл) смешивали при 0°C с трифторуксусным ангидридом (0,061 мл, 0,440 ммоль), и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения N-(3-(фуран-3-ил)фенил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,076 г, 27,5%).
[Стадия 6] Соединение 21435
2
Смесь N-(3-(фуран-3-ил)фенил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,076 г, 0,135 ммоль), полученного на стадии 5, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,048 г, 0,202 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; этилацетат/гексан=0%-50%) с получением указанного в заголовке соединения N-(3-(фуран-3-ил)фенил)-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде ярко-желтого твердого вещества (0,044 г, 60,2%).
1
+
3
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,03 (д, 2H, 8,1 Гц), 7,70-7,69 (м, 1H), 7,49-7,48 (м, 1H), 7,47 (д, 2H, 8,2 Гц), 7,35-7,33 (м, 2H), 7,18-7,17 (м, 1H), 6,94-6,92 (м, 1H), 6,61-6,60 (м, 1H), 4,92 (с, 2H), 3,74-3,73 (м, 4H), 2,83-2,81 (м, 4H);  (ES) m/z 547,41 (M+1).
Пример 105. Соединение 21436:
N-(3-(пиридин-3-ил)фенил)-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
[Стадия 1]
-
метил4-((1,1-диоксидо-N-(3-(пиридин-3-ил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат
4
2
Смесь метил-4-((N-(3-бромфенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата (0,500 г, 1,039 ммоль), полученного на стадии 2 примера 104, 3-пиридинбороновой кислоты (0,153 г, 1,246 ммоль), Pd(dtbpf)Cl2 (0,034 г, 0,052 ммоль) и Cs2CO3 (1,009 г, 3,116 ммоль) в воде (2 мл)/1,4-диоксане (8 мл) нагревали при 140°C в течение 20 минут в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 24 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((1,1-диоксидо-N-(3-(пиридин-3-ил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата в виде коричневого твердого вещества (0,402 г, 80,7%).
[Стадия 2]
N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(3-(пиридин-3-ил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
2
Смесь метил-4-((1,1-диоксидо-N-(3-(пиридин-3-ил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата (0,402 г, 0,858 ммоль), полученного на стадии 1, и гидразин моногидрата (0,810 мл, 17,160 ммоль) в этаноле (10 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 16 часов, и охлаждали до температуры окружающей среды. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 24 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(3-(пиридин-3-ил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,403 г, 97,9%).
[Стадия 3]
N-(3-(пиридин-3-ил)фенил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
2
Раствор N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(3-(пиридин-3-ил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,403 г, 0,840 ммоль), полученного на стадии 2, и триэтиламина (0,175 мл, 1,261 ммоль) в дихлорметане (10 мл) смешивали при 0°C с трифторуксусным ангидридом (0,105 мл, 0,756 ммоль), и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 24 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения N-(3-(пиридин-3-ил)фенил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,333 г, 68,8%).
[Стадия 4] Соединение 21436
2
Смесь N-(3-(пиридин-3-ил)фенил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,333 г, 0,579 ммоль), полученного на стадии 3, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,207 г, 0,868 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-50%) с получением указанного в заголовке соединения N-(3-(пиридин-3-ил)фенил)-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,178 г, 55,2%).
1
+
3
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,83-8,82 (м, 1H), 8,66-8,65 (м, 1H), 8,04 (д, 2H, 8,2 Гц), 7,92-7,89 (м, 1H), 7,52-7,42 (м, 5H), 7,33-7,32 (м, 1H), 7,15-7,13 (м, 1H), 4,97 (с, 2H), 3,75-3,74 (м, 4H), 2,89-2,86 (м, 4H);  (ES) m/z 558,25 (M+1).
Пример 106. Соединение 21437:
N-(3-(бензо[d][1.3]диоксол-5-ил)фенил)-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
[Стадия 1]
-
метил4-((N-(3-(бензо[d][1.3]диоксол-5-ил)фенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат
4
2
Смесь метил-4-((N-(3-бромфенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата (0,500 г, 1,039 ммоль), полученного на стадии 2 примера 104, 3,4-метилендиоксифенилбороновой кислоты (0,207 г, 1,246 ммоль), Pd(dtbpf)Cl2 (0,034 г, 0,052 ммоль) и Cs2CO3 (1,009 г, 3,116 ммоль) в воде (3 мл)/1,4-диоксане (12 мл) нагревали при 140°C в течение 20 минут в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 24 г картридж; этилацетат/гексан=0%-50%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((N-(3-(бензо[d][1.3]диоксол-5-ил)фенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата в виде коричневого твердого вещества (0,486 г, 89,5%).
[Стадия 2]
N-(3-(бензо[d][1.3]диоксол-5-ил)фенил)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
2
Смесь метил-4-((N-(3-(бензо[d][1.3]диоксол-5-ил)фенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата (0,486 г, 0,930 ммоль), полученного на стадии 1, и гидразин моногидрата (0,878 мл, 18,600 ммоль) в этаноле (10 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 16 часов, и охлаждали до температуры окружающей среды. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 24 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения N-(3-(бензо[d][1.3]диоксол-5-ил)фенил)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде коричневого твердого вещества (0,144 г, 29,6%).
[Стадия 3]
N-(3-(бензо[d][1.3]диоксол-5-ил)фенил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
2
Раствор N-(3-(бензо[d][1.3]диоксол-5-ил)фенил)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,144 г, 0,276 ммоль), полученного на стадии 2, и триэтиламина (0,057 мл, 0,413 ммоль) в дихлорметане (3 мл) смешивали при 0°C с трифторуксусным ангидридом (0,034 мл, 0,248 ммоль), и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения N-(3-(бензо[d][1.3]диоксол-5-ил)фенил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,019 г, 11,1%).
[Стадия 4] Соединение 21437
2
Смесь N-(3-(бензо[d][1.3]диоксол-5-ил)фенил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,019 г, 0,031 ммоль), полученного на стадии 3, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,011 г, 0,046 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; этилацетат/гексан=0%-50%) с получением указанного в заголовке соединения N-(3-(бензо[d][1.3]диоксол-5-ил)фенил)-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,011 г, 59,4%).
1
+
3
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,03 (д, 2H, 8,4 Гц), 7,47 (д, 2H, 8,2 Гц), 7,38-7,33 (м, 2H), 7,18-7,17 (м, 1H), 7,01-6,98 (м, 1H), 6,94-6,85 (м, 3H), 4,93 (с, 2H), 3,74-3,73 (м, 4H), 2,83-2,81 (м, 4H);  (ES) m/z 601,34 (M+1).
Пример 107. Соединение 21438:
N-(3-(1-метил-1H-индазол-6-ил)фенил)-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
[Стадия 1]
-
метил4-((N-(3-(1-метил-1H-индазол-6-ил)фенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат
4
2
Смесь метил-4-((N-(3-бромфенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата (0,500 г, 1,039 ммоль), полученного на стадии 2 примера 104, 1-метил-1H-индазол-6-бороновой кислоты (0,219 г, 1,246 ммоль), Pd(dtbpf)Cl2 (0,034 г, 0,052 ммоль) и Cs2CO3 (1,009 г, 3,116 ммоль) в воде (3 мл)/1,4-диоксане (12 мл) нагревали при 140°C в течение 20 минут в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 24 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((N-(3-(1-метил-1H-индазол-6-ил)фенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата в виде коричневого твердого вещества (0,484 г, 87,5%).
[Стадия 2]
N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(3-(1-метил-1H-индазол-6-ил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
2
Смесь метил-4-((N-(3-(1-метил-1H-индазол-6-ил)фенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата (0,484 г, 0,909 ммоль), полученного на стадии 1, и гидразин моногидрата (0,858 мл, 18,174 ммоль) в этаноле (10 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 16 часов, и охлаждали до температуры окружающей среды. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 24 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(3-(1-метил-1H-индазол-6-ил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде коричневого твердого вещества (0,131 г, 27,1%).
[Стадия 3]
N-(3-(1-метил-1H-индазол-6-ил)фенил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
2
Раствор N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(3-(1-метил-1H-индазол-6-ил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,131 г, 0,246 ммоль), полученного на стадии 2, и триэтиламина (0,051 мл, 0,369 ммоль) в дихлорметане (3 мл) смешивали при 0°C с трифторуксусным ангидридом (0,031 мл, 0,221 ммоль), и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения N-(3-(1-метил-1H-индазол-6-ил)фенил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,095 г, 61,4%).
[Стадия 4] Соединение 21438
2
Смесь N-(3-(1-метил-1H-индазол-6-ил)фенил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,095 г, 0,151 ммоль), полученного на стадии 3, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,054 г, 0,227 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-3%) с получением указанного в заголовке соединения N-(3-(1-метил-1H-индазол-6-ил)фенил)-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде ярко-желтого твердого вещества (0,059 г, 63,5%).
1
+
3
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,06-8,04 (м, 3H), 7,80-7,78 (м, 1H), 7,53-7,43 (м, 5H), 7,35-7,34 (м, 1H), 7,26-7,23 (м, 1H), 7,09-7,08 (м, 1H), 4,98 (с, 2H), 4,12 (с, 3H), 3,78-3,77 (м, 4H), 2,85-2,84 (м, 4H);  (ES) m/z 611,2 (M+1).
Пример 108. Соединение 21439:
N-([1,1'-бифенил]-3-ил)-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
[Стадия 1]
-
метил4-((N-([1,1'-бифенил]-3-ил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат
4
2
Смесь метил-4-((N-(3-бромфенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата (0,500 г, 1,000 ммоль), полученного на стадии 2 примера 104, фенилбороновую кислоту (0,146 г, 1,200 ммоль), [1,1'-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен]палладий(II) дихлорида (Pd(dtbpf)Cl2, 0,033 г, 0,050 ммоль) и карбоната цезия (0,971 г, 3,000 ммоль) в воде (3 мл)/1,4-диоксане (12 мл) нагревали при 140°C в течение 20 минут в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 24 г картридж; этилацетат/гексан=0%-50%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((N-([1,1'-бифенил]-3-ил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата в виде белого твердого вещества (0,411 г, 85,9%).
[Стадия 2]
N-([1,1'-бифенил]-3-ил)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
2
Смесь метил-4-((N-([1,1'-бифенил]-3-ил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата (0,411 г, 0,859 ммоль), полученного на стадии 1, и гидразин моногидрата (0,811 мл, 17,177 ммоль) в этаноле (10 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 16 часов, и охлаждали до температуры окружающей среды. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 24 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения N-([1,1'-бифенил]-3-ил)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,320 г, 77,9%).
[Стадия 3]
N-([1,1'-бифенил]-3-ил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
2
Раствор N-([1,1'-бифенил]-3-ил)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,320 г, 0,669 ммоль), полученного на стадии 2, и триэтиламина (0,139 мл, 1,003 ммоль) в дихлорметане (10 мл) смешивали при 0°C с трифторуксусным ангидридом (0,084 мл, 0,602 ммоль), и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 24 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения N-([1,1'-бифенил]-3-ил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,326 г, 84,9%).
[Стадия 4] Соединение 21439
2
Смесь N-([1,1'-бифенил]-3-ил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,326 г, 0,567 ммоль), полученного на стадии 3, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,203 г, 0,851 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-3%) с получением указанного в заголовке соединения N-([1,1'-бифенил]-3-ил)-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,192 г, 60,7%).
1
+
3
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,03 (д, 1H, 8,4 Гц), 7,50-7,39 (м, 1H), 7,29-7,29 (м, 1H), 7,29-7,28 (м, 1H), 7,05-7,03 (м, 1H), 4,95 (с, 1H), 3,77-3,74 (м, 1H), 2,85-2,82 (м, 1H);  (ES) m/z 557,3 (M+1).
Пример 109. Соединение 21440:
N-(2-метоксифенил)-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
[Стадия 1]
N-(2-метоксифенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
Раствор 1-изоцианато-2-метоксибензола (0,891 мл, 6,705 ммоль) и тиоморфолин-1,1-диоксида (0,915 г, 6,772 ммоль) в диэтиловом эфире (100 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 мин. Осадки собирали фильтрованием, промывали 1 н раствором диэтилового эфира и сушили с получением указанного в заголовке соединения N-(2-метоксифенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (1,810 г, 94,9%).
[Стадия 2]
-
метил4-((N-(2-метоксифенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат
4
К перемешиваемому раствору N-(2-метоксифенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,500 г, 1,759 ммоль), полученного на стадии 1, в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли при 0°С гидрид натрия (60,00%, 0,077 г, 1,934 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре, обрабатывали при комнатной температуре метил-4-(бромметил)бензоатом (0,443 г, 1,934 ммоль), и перемешивали в течение дополнительного 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное целевое соединение метил-4-((N-(2-метоксифенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат использовали без дополнительной очистки (0,530 г, 69,7%, белое твердое вещество).
[Стадия 3]
N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(2-метоксифенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
2
Смесь метил-4-((N-(2-метоксифенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата (0,510 г, 1,179 ммоль), полученного на стадии 2, и гидразин моногидрата (1,114 мл, 23,584 ммоль) в этаноле (10 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 16 часов, и охлаждали до температуры окружающей среды. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 24 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(2-метоксифенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,095 г, 18,6%).
[Стадия 4]
N-(2-метоксифенил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
2
Раствор N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(2-метоксифенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,095 г, 0,220 ммоль), полученного на стадии 3, и триэтиламина (0,046 мл, 0,329 ммоль) в дихлорметане (3 мл) смешивали при 0°C с трифторуксусным ангидридом (0,027 мл, 0,198 ммоль), и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения N-(2-метоксифенил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,020 г, 17,2%).
[Стадия 5] Соединение 21440
2
Смесь N-(2-метоксифенил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,020 г, 0,038 ммоль), полученного на стадии 4, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,014 г, 0,057 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли 1N водный раствор бикарбоната натрия, затем экстрагировали дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-3%) с получением указанного в заголовке соединения N-(2-метоксифенил)-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,008 г, 43,0%).
1
+
3
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,98 (д, 2H, 8,4 Гц,), 7,47 (д, 2H, 8,5 Гц), 7,28-7,24 (м, 1H), 6,97-6,91 (м, 3H), 4,73 (с, 2H), 3,82 (с, 3H), 3,69-3,66 (м, 4H), 2,66-2,63 (м, 4H);  (ES) m/z 511,3 (M+1).
Пример 110. Соединение 21441:
N-(3-метоксифенил)-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
[Стадия 1]
N-(3-метоксифенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
Раствор 1-изоцианато-3-метоксибензола (0,879 мл, 6,705 ммоль) и тиоморфолин-1,1-диоксида (0,915 г, 6,772 ммоль) в диэтиловом эфире (100 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Осадки собирали фильтрованием, промывали 1 н раствором диэтилового эфира и сушили с получением указанного в заголовке соединения N-(3-метоксифенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (1,920 г, 100,7%).
[Стадия 2]
-
метил4-((N-(3-метоксифенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат
4
2
К перемешиваемому раствору N-(3-метоксифенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,500 г, 1,759 ммоль), полученного на стадии 1, в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли при 0°С гидрид натрия (60,00%, 0,077 г, 1,934 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре, обрабатывали при комнатной температуре метил-4-(бромметил)бензоатом (0,443 г, 1,934 ммоль), и перемешивали в течение дополнительного 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 24 г картридж; этилацетат/гексан=0%-50%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((N-(3-метоксифенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата в виде белого твердого вещества (0,378 г, 49,7%).
[Стадия 3]
N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(3-метоксифенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
2
Смесь метил-4-((N-(3-метоксифенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата (0,360 г, 0,832 ммоль), полученного на стадии 2, и гидразин моногидрата (0,786 мл, 16,648 ммоль) в этаноле (10 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 16 часов, и охлаждали до температуры окружающей среды. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 24 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(3-метоксифенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,342 г, 95,1%).
[Стадия 4]
N-(3-метоксифенил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
2
Раствор N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(3-метоксифенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,332 г, 0,718 ммоль), полученного на стадии 3, и триэтиламина (0,149 мл, 1,077 ммоль) в дихлорметане (10 мл) смешивали при 0°C с трифторуксусным ангидридом (0,090 мл, 0,646 ммоль), и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения N-(3-метоксифенил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,335 г, 88,3%).
[Стадия 5] Соединение 21441
2
Смесь N-(3-метоксифенил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,335 г, 0,634 ммоль), полученного на стадии 4, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,227 г, 0,951 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-3%) с получением указанного в заголовке соединения N-(3-метоксифенил)-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,232 г, 71,5%).
1
+
3
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,02 (д, 1H, 8,4 Гц), 7,45 (д, 1H, 8,4 Гц), 7,27-7,23 (м, 1H), 6,74-6,72 (м, 1H), 6,56-6,63 (м, 1H), 6,62-6,61 (м, 1H), 4,88 (с, 1H), 3,75-3,72 (м, 1H), 2,84-2,81 (м, 1H);  (ES) m/z 511,3 (M+1).
Пример 111. Соединение 21442:
N-(м-толил)-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
[Стадия 1]
N-(м-толил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
Раствор 1-изоцианато-3-метилбензола (0,968 мл, 7,510 ммоль) и тиоморфолин-1,1-диоксида (1,025 г, 7,585 ммоль) в диэтиловом эфире (100 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Осадки собирали фильтрованием, промывали 1 н раствором диэтилового эфира и сушили с получением указанного в заголовке соединения N-(м-толил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (2,010 г, 99,7%).
[Стадия 2]
-
метил4-((1,1-диоксидо-N-(м-толил)тиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат
4
2
К перемешиваемому раствору N-(м-толил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,500 г, 1,863 ммоль), полученного на стадии 1, в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли при 0°С гидрид натрия (60,00%, 0,082 г, 2,050 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре, обрабатывали при комнатной температуре метил-4-(бромметил)бензоатом (0,470 г, 2,050 ммоль), и перемешивали в течение дополнительного 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 24 г картридж; этилацетат/гексан=0%-50%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((1,1-диоксидо-N-(м-толил)тиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата в виде белого твердого вещества (0,321 г, 41,4%).
[Стадия 3]
N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(м-толил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
2
Смесь метил-4-((1,1-диоксидо-N-(м-толил)тиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата (0,310 г, 0,744 ммоль), полученного на стадии 2, и гидразин моногидрата (0,703 мл, 14,886 ммоль) в этаноле (10 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 16 часов, и охлаждали до температуры окружающей среды. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 24 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(м-толил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,230 г, 74,2%).
[Стадия 4]
N-(м-толил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
2
Раствор N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(м-толил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,219 г, 0,526 ммоль), полученного на стадии 3, и триэтиламина (0,109 мл, 0,789 ммоль) в дихлорметане (5 мл) смешивали при 0°C с трифторуксусным ангидридом (0,066 мл, 0,473 ммоль), и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения N-(м-толил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,213 г, 79,0%).
[Стадия 5] Соединение 21442
4
2
Смесь N-(м-толил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,213 г, 0,416 ммоль), полученного на стадии 4, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,149 г, 0,623 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-3%) с получением указанного в заголовке соединения N-(м-толил)-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде ярко-желтого твердого вещества (0,135 г, 65,4%).
1
+
3
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,02 (д, 2H, 8,4 Гц), 7,44 (д, 2H, 8,3 Гц), 7,22 (т, 1H, 7,8 Гц), 7,03-7,01 (м, 1H), 6,89-6,84 (м, 2H), 4,87 (с, 2H), 3,73-3,71 (м, 4H), 2,80-2,78 (м, 4H), 2,32 (с, 3H);  (ES) m/z 495,2 (M+1).
Пример 112. Соединение 21443:
N-(4-(метилсульфонил)фенил)-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)морфолин-4-карбоксамид
[Стадия 1]
N-(4-(метилтио)фенил)морфолин-4-карбоксамид
Раствор (4-изоцианатофенил)(метил)сульфана (2,000 г, 12,106 ммоль) в диэтиловом эфире (50 мл) смешивали при комнатной температуре с морфолином (1,262 мл, 14,527 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. Осадки собирали фильтрованием, промывали 1 н водным раствором уксусной кислоты и сушили с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(метилтио)фенил)морфолин-4-карбоксамида в виде белого твердого вещества (2,700 г, 88,4%).
[Стадия 2
] метил-4-((N-(4-(метилтио)фенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат
4
2
К перемешиваемому раствору N-(4-(метилтио)фенил)морфолин-4-карбоксамида (1,010 г, 4,003 ммоль), полученного на стадии 1, в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли при 0°С гидрид натрия (60,00%, 0,240 г, 6,004 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 минут, обрабатывали метил-4-(бромметил)бензоатом (1,192 г, 5,204 ммоль), и перемешивали при той же температуре в течение 10 минут. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 24 г картридж; этилацетат/гексан=10%-70%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((N-(4-(метилтио)фенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата в виде желтого масла (1,270 г, 79,2%).
[Стадия 3
] метил-4-((N-(4-(метилсульфонил)фенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат
4
2
Раствор метил-4-((N-(4-(метилтио)фенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата (1,200 г, 2,996 ммоль), полученного на стадии 2, в дихлорметане (20 мл) смешивали при комнатной температуре с мета-хлоропероксибензойной кислотой (70,00%, 1,551 г, 6,292 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 24 г картридж; этилацетат/гексан=5%-60%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((N-(4-(метилсульфонил)фенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата в виде желтого твердого вещества (1,230 г, 94,9%).
[Стадия 4]
N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(4-(метилсульфонил)фенил)морфолин-4-карбоксамид
4
2
Смесь метил-4-((N-(4-(метилсульфонил)фенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата (0,911 г, 2,106 ммоль), полученного на стадии 3, и гидразин моногидрата (2,044 мл, 42,128 ммоль) в этаноле (10 мл) нагревали при комнатной температуре в течение 1 часа в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 24 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-20%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(4-(метилсульфонил)фенил)морфолин-4-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,600 г, 65,9%).
[Стадия 5]
N-(4-(метилсульфонил)фенил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамид
4
2
Раствор N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(4-(метилсульфонил)фенил)морфолин-4-карбоксамида (0,340 г, 0,786 ммоль), полученного на стадии 4, трифторуксусного ангидрида (0,098 мл, 0,708 ммоль) и триэтиламина (0,163 мл, 1,179 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-30%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(метилсульфонил)фенил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразинкарбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамида в виде белого твердого вещества (0,102 г, 24,6%).
[Стадия 6] Соединение 21443
4
2
Смесь N-(4-(метилсульфонил)фенил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамида (0,065 г, 0,122 ммоль), полученного на стадии 5, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,038 г, 0,159 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-20%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(метилсульфонил)фенил)-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)морфолин-4-карбоксамида в виде белого твердого вещества (0,023 г, 36,9%).
1
+
6
J
J
J
J
LRMS
H ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 8,02 (д, 2 H, =8,4 Гц), 7,80 (д, 2 H, =8,8 Гц), 7,61 (д, 2 H, =8,4 Гц), 7,33 (д, 2 H, =8,8 Гц), 5,05 (с, 2 H), 3,49 (м, 4 H), 3,25 (м, 4 H), 3,16 (с, 3 H);  (ES) m/z 511,22 (M+H).
Пример 113. Соединение 21444:
N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-(4-(метилсульфонил)фенил)морфолин-4-карбоксамид
[Стадия 1]
N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-(4-(метилсульфонил)фенил)морфолин-4-карбоксамид
4
2
Раствор N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(4-(метилсульфонил)фенил)морфолин-4-карбоксамида (0,300 г, 0,694 ммоль), полученного на стадии 4 примера 112, 2,2-дифторуксусного ангидрида (0,068 мл, 0,624 ммоль) и триэтиламина (0,144 мл, 1,040 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-30%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразинкарбонил)бензил)-N-(4-(метилсульфонил)фенил)морфолин-4-карбоксамида в виде белого твердого вещества (0,145 г, 40,9%).
[Стадия 2] Соединение 21444
4
2
Смесь N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-(4-(метилсульфонил)фенил)морфолин-4-карбоксамида (0,135 г, 0,264 ммоль), полученного на стадии 1, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,082 г, 0,344 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-20%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-(4-(метилсульфонил)фенил)морфолин-4-карбоксамида в виде белого твердого вещества (0,067 г, 51,4%).
1
+
6
J
J
J
J
J
LRMS
H ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 8,00 (д, 2 H, =8,4 Гц), 7,81 (д, 2 H, =8,8 Гц), 7,60 (д, 2 H, =8,3 Гц), 7,54 (т, 1 H, =51,4 Гц), 7,33 (д, 2 H, =8,8 Гц), 3,49 (м, 4 H), 3,25 (м, 4 H), 3,16 (с, 3 H);  (ES) m/z 493,30 (M+H).
Пример 114. Соединение 21445:
N-(п-толил)-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
[Стадия 1]
N-(п-толил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
Раствор 1-изоцианато-4-метилбензола (1,000 г, 7,510 ммоль) и тиоморфолин-1,1-диоксида (1,015 г, 7,510 ммоль) в диэтиловом эфире (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Осадки собирали фильтрованием, промывали диэтиловым эфиром и сушили с получением указанного в заголовке соединения N-(п-толил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (1,931 г, 95,8%).
[Стадия 2
] метил-4-((1,1-диоксидо-N-(п-толил)тиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат
К перемешиваемому раствору N-(п-толил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,300 г, 1,118 ммоль), полученного на стадии 1, в N,N-диметилформамиде (2 мл) добавляли при 0°С гидрид натрия (60,00%, 0,045 г, 1,118 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 минут, обрабатывали при комнатной температуре метил-4-(бромметил)бензоатом (0,256 г, 1,118 ммоль), и перемешивали в течение дополнительных 2 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт кристаллизовали при комнатной температуре с использованием этилацетата (1 мл) и гексана (10 мл). Полученные осадки фильтровали, промывали гексаном и сушили с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((1,1-диоксидо-N-(п-толил)тиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата в виде белого твердого вещества (0,207 г, 44,5%).
[Стадия 3]
N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(п-толил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
2
Метил-4-((1,1-диоксидо-N-(п-толил)тиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат (0,207 г, 0,497 ммоль), полученный на стадии 2, и гидразин моногидрат (0,470 мл, 9,950 ммоль) смешивали при комнатной температуре в этаноле (3 мл) и затем перемешивали при 120°C в течение 16 часов, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(п-толил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белой пены (0,185 г, 89,4%).
[Стадия 4]
N-(п-толил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
Раствор N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(п-толил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,093 г, 0,222 ммоль), полученного на стадии 3, и триэтиламина (0,061 мл, 0,445 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) смешивали при комнатной температуре с трифторуксусным ангидридом (0,035 мл, 0,200 ммоль), перемешивали при 70°C в течение 16 часов, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт использовали без дополнительной очистки (N-(п-толил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида, 0,110 г, 96,5%, коричневая пена).
[Стадия 5] Соединение 21445
2
N-(п-толил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид (0,110 г, 0,215 ммоль), полученный на стадии 4, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,077 г, 0,322 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 150°C в условиях микроволнового излучения в течение 30 минут, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; этилацетат/гексан=20%-50%) с получением указанного в заголовке соединения N-(п-толил)-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,056 г, 52,7%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,01 (д, 2H, 8,4 Гц), 7,43 (д, 2H, 8,4 Гц), 7,14 (д, 2H, 8,1 Гц), 6,98-6,90 (м, 2H), 4,86 (с, 2H), 3,72 (т, 4H, 5,3 Гц), 2,78 (т, 4H, 5,3 Гц), 2,32 (с, 3H);  (ESI) m/z 495,02 (M+H).
Пример 115. Соединение 21446:
N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-(п-толил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
[Стадия 1]
N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-(п-толил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
Раствор N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(п-толил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,093 г, 0,222 ммоль), полученного на стадии 3 примера 114, и триэтиламина (0,061 мл, 0,445 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) смешивали при комнатной температуре с дифторуксусным ангидридом (0,030 мл, 0,200 ммоль), перемешивали при 70°C в течение 16 часов, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт использовали без дополнительной очистки (N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-(п-толил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид, 0,106 г, 96,4%, коричневая пена).
[Стадия 2] Соединение 21446
2
N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-(п-толил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид (0,106 г, 0,214 ммоль), полученный на стадии 1, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,077 г, 0,322 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 150°C в условиях микроволнового излучения в течение 30 минут, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; этилацетат/гексан=20%-50%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-(п-толил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,040 г, 39,4%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,01 (д, 2H, 8,3 Гц), 7,42 (д, 2H, 8,3 Гц), 7,14 (д, 2H, 8,2 Гц), 7,06-6,75 (м, 3H), 4,85 (с, 2H), 3,72 (т, 4H, 5,3 Гц), 2,78 (т, 4H, 5,3 Гц), 2,32 (с, 3H);  (ESI) m/z 477,00 (M+H).
Пример 116. Соединение 21447:
N-(2-фторфенил)-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
[Стадия 1]
N-(2-фторфенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
Раствор 1-фтор-2-изоцианатобензола (1,000 г, 7,293 ммоль) и тиоморфолин-1,1-диоксида (0,986 г, 7,293 ммоль) в диэтиловом эфире (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Осадки собирали фильтрованием, промывали диэтиловым эфиром и сушили с получением указанного в заголовке соединения N-(2-фторфенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (1,931 г, 97,2%).
[Стадия 2
] метил-4-((N-(2-фторфенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат
К перемешиваемому раствору N-(2-фторфенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,300 г, 1,102 ммоль), полученного на стадии 1, в N,N-диметилформамиде (2 мл) добавляли при 0°С гидрид натрия (60,00%, 0,044 г, 1,102 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 минут, обрабатывали при комнатной температуре метил-4-(бромметил)бензоатом (0,252 г, 1,102 ммоль), и перемешивали в течение дополнительных 2 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт кристаллизовали при комнатной температуре с использованием этилацетата (1 мл) и гексана (10 мл). Полученные осадки фильтровали, промывали гексаном и сушили с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((N-(2-фторфенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата в виде белого твердого вещества (0,278 г, 60,1%).
[Стадия 3]
N-(2-фторфенил)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
2
Метил-4-((N-(2-фторфенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат (0,278 г, 0,662 ммоль), полученный на стадии 2, и гидразин моногидрат (0,625 мл, 13,243 ммоль) смешивали при комнатной температуре в этаноле (3 мл) и затем перемешивали при 120°C в течение 16 часов, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения N-(2-фторфенил)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белой пены (0,248 г, 89,1%).
[Стадия 4]
N-(2-фторфенил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
Раствор N-(2-фторфенил)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,124 г, 0,295 ммоль), полученного на стадии 3, и триэтиламина (0,082 мл, 0,590 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) смешивали при комнатной температуре с трифторуксусным ангидридом (0,046 мл, 0,265 ммоль), перемешивали при 70°C в течение 16 часов, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт использовали без дополнительной очистки (N-(2-фторфенил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид, 0,144 г, 94,5%, светло-коричневая пена).
[Стадия 5] Соединение 21447
2
N-(2-Фторфенил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид (0,141 г, 0,273 ммоль), полученный на стадии 4, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,098 г, 0,410 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 150°C в условиях микроволнового излучения в течение 30 минут, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; этилацетат/гексан=20%-50%) с получением указанного в заголовке соединения N-(2-фторфенил)-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,085 г, 62,8%).
1
+
3
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,00 (д, 2H, 8,3 Гц), 7,47 (д, 2H, 8,2 Гц), 7,20-7,03 (м, 3H), 4,82 (с, 2H), 3,75-3,67 (м, 4H), 2,75 (т, 4H, 5,4 Гц);  (ESI) m/z 499,17 (M+H).
Пример 117. Соединение 21448:
N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-(2-фторфенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
[Стадия 1]
N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-(2-фторфенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
Раствор N-(2-фторфенил)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,124 г, 0,295 ммоль), полученного на стадии 3 примера 116, и триэтиламина (0,082 мл, 0,590 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) смешивали при комнатной температуре с дифторуксусным ангидридом (0,040 мл, 0,265 ммоль), перемешивали при 70°C в течение 16 часов, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт использовали без дополнительной очистки (N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-(2-фторфенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид, 0,141 г, 95,9%, светло-коричневая пена).
[Стадия 2] Соединение 21448
2
N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-(2-фторфенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид (0,141 г, 0,283 ммоль), полученный на стадии 1, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,101 г, 0,424 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 150°C в условиях микроволнового излучения в течение 30 минут, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; этилацетат/гексан=20%-50%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-(2-фторфенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,063 г, 46,2%).
1
+
3
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,04-7,97 (м, 2H), 7,49-7,42 (м, 2H), 7,31-7,20 (м, 1H), 7,18-7,03 (м, 3H), 4,82 (с, 2H), 3,71 (т, 4H, 5,3 Гц), 2,75 (т, 4H, 5,3 Гц);  (ESI) m/z 481,01 (M+H).
Пример 118. Соединение 21449:
N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-(2-(трифторметил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
[Стадия 1]
N-(2-(трифторметил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
Раствор 1-изоцианато-2-(трифторметил)бензола (1,000 г, 5,344 ммоль) и тиоморфолин-1,1-диоксида (0,722 г, 5,344 ммоль) в диэтиловом эфире (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Осадки собирали фильтрованием, промывали диэтиловым эфиром и сушили с получением указанного в заголовке соединения N-(2-(трифторметил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (1,674 г, 97,2%).
[Стадия 2
] метил-4-((1,1-диоксидо-N-(2-(трифторметил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат
К перемешиваемому раствору N-(2-(трифторметил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,300 г, 0,931 ммоль), полученного на стадии 1, в N,N-диметилформамиде (2 мл) добавляли при 0°С гидрид натрия (60,00%, 0,037 г, 0,931 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 минут, обрабатывали при комнатной температуре метил-4-(бромметил)бензоатом (0,213 г, 0,931 ммоль), и перемешивали в течение дополнительных 2 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт кристаллизовали при комнатной температуре с использованием этилацетата (1 мл) и гексана (10 мл). Полученные осадки фильтровали, промывали гексаном и сушили с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((1,1-диоксидо-N-(2-(трифторметил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата в виде белого твердого вещества (0,380 г, 86,7%).
[Стадия 3]
N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(2-(трифторметил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
2
Метил-4-((1,1-диоксидо-N-(2-(трифторметил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат (0,380 г, 0,807 ммоль), полученный на стадии 2, и гидразин моногидрат (0,762 мл, 16,142 ммоль) смешивали при комнатной температуре в этаноле (3 мл) и затем перемешивали при 120°C в течение 16 часов, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(2-(трифторметил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белой пены (0,317 г, 83,5%).
[Стадия 4]
N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-(2-(трифторметил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
Раствор N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(2-(трифторметил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,159 г, 0,337 ммоль), полученного на стадии 3, и триэтиламина (0,093 мл, 0,674 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) смешивали при комнатной температуре с трифторуксусным ангидридом (0,053 мл, 0,303 ммоль), перемешивали при 70°C в течение 16 часов, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт использовали без дополнительной очистки (N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-(2-(трифторметил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид, 0,181 г, 94,8%, светло-коричневая пена).
[Стадия 5] Соединение 21449
2
N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-(2-(трифторметил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид (0,181 г, 0,320 ммоль), полученный на стадии 4, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,114 г, 0,479 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 150°C в условиях микроволнового излучения в течение 30 минут, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; этилацетат/гексан=20%-50%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-(2-(трифторметил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,100 г, 57,2%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
;
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,03 (д, 2H, 8,3 Гц), 7,80 (дд, 1H, 7,6, 1,9 Гц), 7,55-7,39 (м, 4H), 7,00-6,93 (м, 1H), 5,20 (с, 1H), 4,47 (с, 1H), 3,67 (д, 4H, 7,0 Гц), 2,82 (т, 4H, 5,3 Гц) (ESI) m/z 549,24 (M+H).
Пример 119. Соединение 21450:
N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-(2-(трифторметил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
[Стадия 1]
N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-(2-(трифторметил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
Раствор N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(2-(трифторметил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,159 г, 0,337 ммоль), полученного на стадии 3 примера 118, и триэтиламина (0,093 мл, 0,674 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) смешивали при комнатной температуре с дифторуксусным ангидридом (0,045 мл, 0,303 ммоль), перемешивали при 70°C в течение 16 часов, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт использовали без дополнительной очистки (N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-(2-(трифторметил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид, 0,178 г, 96,3%, светло-коричневая пена).
[Стадия 2] Соединение 21450
2
N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-(2-(трифторметил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид (0,178 г, 0,325 ммоль), полученный на стадии 1, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,116 г, 0,487 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 150°C в условиях микроволнового излучения в течение 30 минут, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; этилацетат/гексан=20%-50%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-(2-(трифторметил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,103 г, 59,5%).
1
+
3
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,07-7,99 (м, 2H), 7,80 (дд, 1H, 7,7, 2,0 Гц), 7,55-7,37 (м, 4H), 7,08-6,72 (м, 2H), 5,22 (с, 1H), 4,46 (с, 1H), 3,67 (с, 4H), (т, 4H, 5,3 Гц);  (ESI) m/z 531,00 (M+H).
Пример 120. Соединение 21451:
N-(о-толил)-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
[Стадия 1]
N-(о-толил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
Раствор 1-изоцианато-2-метилбензола (1,000 г, 7,510 ммоль) и тиоморфолин-1,1-диоксида (1,015 г, 7,510 ммоль) в диэтиловом эфире (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Осадки собирали фильтрованием, промывали диэтиловым эфиром и сушили с получением указанного в заголовке соединения N-(о-толил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (1,941 г, 96,3%).
[Стадия 2
] метил-4-((1,1-диоксидо-N-(о-толил)тиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат
К перемешиваемому раствору N-(о-толил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,300 г, 1,118 ммоль), полученного на стадии 1, в N,N-диметилформамиде (2 мл) добавляли при 0°С гидрид натрия (60,00%, 0,045 г, 1,118 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 минут, обрабатывали при комнатной температуре метил-4-(бромметил)бензоатом (0,256 г, 1,118 ммоль), и перемешивали в течение дополнительных 2 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт кристаллизовали при комнатной температуре с использованием этилацетата (1 мл) и гексана (10 мл). Полученные осадки фильтровали, промывали гексаном и сушили с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((1,1-диоксидо-N-(о-толил)тиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата в виде белого твердого вещества (0,367 г, 78,7%).
[Стадия 3]
N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(о-толил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
2
Метил-4-((1,1-диоксидо-N-(о-толил)тиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат (0,367 г, 0,880 ммоль), полученный на стадии 2, и гидразин моногидрат (0,831 мл, 17,604 ммоль) смешивали при комнатной температуре в этаноле (3 мл) и затем перемешивали при 120°C в течение 16 часов, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(о-толил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белой пены (0,241 г, 65,6%).
[Стадия 4]
N-(о-толил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
Раствор N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(о-толил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,120 г, 0,289 ммоль), полученного на стадии 3, и триэтиламина (0,080 мл, 0,577 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) смешивали при комнатной температуре с трифторуксусным ангидридом (0,045 мл, 0,260 ммоль), перемешивали при 70°C в течение 16 часов, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт использовали без дополнительной очистки (N-(о-толил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид, 0,141 г, 95,3%, светло-коричневая пена).
[Стадия 5] Соединение 21451
2
N-(о-толил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид (0,141 г, 0,275 ммоль), полученный на стадии 4, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,098 г, 0,413 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 150°C в условиях микроволнового излучения в течение 30 минут, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; этилацетат/гексан=20%-50%) с получением указанного в заголовке соединения N-(о-толил)-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,077 г, 56,6%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,99 (д, 2H, 8,1 Гц), 7,40 (д, 2H, 8,1 Гц), 7,22 (дддд, 3H, 14,3, 11,0, 8,1, 4,5 Гц), 6,94 (дд, 1H, 6,8, 2,2 Гц), 4,76 (с, 2H), 3,66 (т, 4H, 5,2 Гц), 2,70 (т, 4H, 5,3 Гц), 2,08 (с, 3H);  (ESI) m/z 495,0 (M+H).
Пример 121. Соединение 21452:
N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-(о-толил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
[Стадия 1]
N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-(о-толил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
Раствор N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(о-толил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,120 г, 0,289 ммоль), полученного на стадии 3 примера 120, и триэтиламина (0,080 мл, 0,577 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) смешивали при комнатной температуре с дифторуксусным ангидридом (0,039 мл, 0,260 ммоль), перемешивали при 70°C в течение 16 часов, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт использовали без дополнительной очистки (N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-(о-толил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид, 0,137 г, 96,0%, светло-коричневая пена).
[Стадия 2] Соединение 21451
2
N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-(о-толил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид (0,137 г, 0,277 ммоль), полученный на стадии 1, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,099 г, 0,416 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 150°C в условиях микроволнового излучения в течение 30 минут, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; этилацетат/гексан=20%-50%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-(о-толил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,051 г, 38,6%).
1
+
3
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,03-7,96 (м, 2H), 7,39 (д, 2H, 8,1 Гц), 7,28-7,15 (м, 4H), 7,08-6,68 (м, 3H), 4,76 (с, 2H), 3,67 (с, 4H), 2,70 (т, 4H, 5,3 Гц), 2,08 (с, 3H);  (ESI) m/z 477,1 (M+H).
Пример 122. Соединение 21453:
N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-(4-метоксифенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
[Стадия 1]
N-(4-метоксифенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
Раствор 1-изоцианато-4-метоксибензола (3,800 г, 25,478 ммоль) и тиоморфолин-1,1-диоксида (3,444 г, 25,478 ммоль) в диэтиловом эфире (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Осадки собирали фильтрованием, промывали диэтиловым эфиром и сушили с получением указанного в заголовке соединения N-(4-метоксифенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (6,875 г, 94,9%).
[Стадия 2
] метил-4-((N-(4-метоксифенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат
К перемешиваемому раствору N-(4-метоксифенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,300 г, 1,055 ммоль), полученного на стадии 1, в N,N-диметилформамиде (2 мл) добавляли при 0°С гидрид натрия (60,00%, 0,042 г, 1,055 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 минут, обрабатывали при комнатной температуре метил-4-(бромметил)бензоатом (0,242 г, 1,055 ммоль), и перемешивали в течение дополнительных 2 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт кристаллизовали при комнатной температуре с использованием этилацетата (1 мл) и гексана (10 мл). Полученные осадки фильтровали, промывали гексаном и сушили с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((N-(4-метоксифенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата в виде белого твердого вещества (0,355 г, 77,8%).
[Стадия 3]
N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(4-метоксифенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
2
Метил-4-((N-(4-метоксифенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат (0,355 г, 0,820 ммоль), полученный на стадии 2, и гидразин моногидрат (0,775 мл, 16,407 ммоль) смешивали при комнатной температуре в этаноле (3 мл) и затем перемешивали при 120°C в течение 16 часов, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(4-метоксифенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белой пены (0,350 г, 98,5%).
[Стадия 4]
N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-(4-метоксифенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
Раствор N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(4-метоксифенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,175 г, 0,405 ммоль), полученного на стадии 3, и триэтиламина (0,112 мл, 0,809 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) смешивали при комнатной температуре с дифторуксусным ангидридом (0,055 мл, 0,364 ммоль), перемешивали при 70°C в течение 16 часов, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт использовали без дополнительной очистки (N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-(4-метоксифенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид, 0,199 г, 96,3%, светло-коричневая пена).
[Стадия 5] Соединение 21453
2
N-(4-(2-(2,2-Дифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-(4-метоксифенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид (0,199 г, 0,390 ммоль), полученныйй на стадии 4, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,139 г, 0,585 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 150°C в условиях микроволнового излучения в течение 30 минут, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; этилацетат/гексан=20%-50%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-(4-метоксифенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,094 г, 49,0%).
1
+
3
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,05-7,98 (м, 2H), 7,45-7,38 (м, 2H), 7,06-6,74 (м, 3H), 4,82 (с, 2H), 3,79 (д, 3H, 0,8 Гц), 3,72 (т, 4H, 5,6 Гц), 2,78 (т, 4H, 5,3 Гц);  (ESI) m/z 493,12 (M+H).
Пример 123. Соединение 21454:
N-(4-метоксифенил)-N-((5-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
[Стадия 1
] метил-6-((N-(4-метоксифенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)никотинат
К перемешиваемому раствору N-(4-метоксифенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,300 г, 1,055 ммоль) в N,N-диметилформамиде (2 мл) добавляли при 0°С гидрид натрия (60,00%, 0,042 г, 1,055 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 минут, обрабатывали при комнатной температуре метил-6-(бромметил)никотинатом (0,243 г, 1,055 ммоль), и перемешивали в течение дополнительных 2 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт кристаллизовали при комнатной температуре с использованием этилацетата (1 мл) и гексана (10 мл). Полученные осадки фильтровали, промывали гексаном и сушили с получением указанного в заголовке соединения метил-6-((N-(4-метоксифенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)никотината в виде белого твердого вещества (0,283 г, 61,8%).
[Стадия 2]
N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)-N-(4-метоксифенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
2
Метил-6-((N-(4-метоксифенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)никотинат (0,283 г, 0,652 ммоль), полученный на стадии 1, и гидразин моногидрат (0,616 мл, 13,039 ммоль) смешивали при комнатной температуре в этаноле (3 мл) и затем перемешивали при 120°C в течение 16 часов, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)-N-(4-метоксифенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белой пены (0,130 г, 45,9%).
[Стадия 3]
N-(4-метоксифенил)-N-((5-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)пиридин-2-ил)метил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
Раствор N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)-N-(4-метоксифенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,065 г, 0,150 ммоль), полученного на стадии 2, и триэтиламина (0,041 мл, 0,299 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) смешивали при комнатной температуре с трифторуксусным ангидридом (0,023 мл, 0,135 ммоль), перемешивали при 70°C в течение 16 часов, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт использовали без дополнительной очистки (N-(4-метоксифенил)-N-((5-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)пиридин-2-ил)метил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид, 0,076 г, 95,9%, светло-коричневая пена).
[Стадия 4] Соединение 21454
2
N-(4-Метоксифенил)-N-((5-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)пиридин-2-ил)метил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид (0,076 г, 0,144 ммоль), полученный на стадии 3, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,051 г, 0,215 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 150°C в условиях микроволнового излучения в течение 30 минут, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; этилацетат/гексан=20%-50%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-метоксифенил)-N-((5-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,020 г, 27,0%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 9,23 (дд, 1H, 2,2, 0,9 Гц), 8,37 (ддд, 1H, 8,2, 2,2, 0,9 Гц), 7,56 (д, 1H, 8,2 Гц), 7,17-7,07 (м, 2H), 6,91-6,82 (м, 2H), 5,03 (с, 2H), 3,80 (д, 3H, 0,9 Гц), 3,71 (д, 4H, 5,6 Гц), 2,91 (т, 4H, 5,3 Гц);  (ESI) m/z 512,06 (M+H).
Пример 124. Соединение 21455:
N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-N-(4-метоксифенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
[Стадия 1]
N-((5-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)пиридин-2-ил)метил)-N-(4-метоксифенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
Раствор N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)-N-(4-метоксифенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,065 г, 0,150 ммоль), полученного на стадии 3 примера 123, и триэтиламина (0,041 мл, 0,299 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) смешивали при комнатной температуре с дифторуксусным ангидридом (0,020 мл, 0,135 ммоль), перемешивали при 70°C в течение 16 часов, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт N-((5-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)пиридин-2-ил)метил)-N-(4-метоксифенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид использовали без дополнительной очистки (0,073 г, 95,3%, светло-коричневая пена).
[Стадия 2] Соединение 21455
2
N-((5-(2-(2,2-Дифторацетил)гидразин-1-карбонил)пиридин-2-ил)метил)-N-(4-метоксифенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид (0,073 г, 0,143 ммоль), полученный на стадии 1, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,051 г, 0,214 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 150°C в условиях микроволнового излучения в течение 30 минут, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; этилацетат/гексан=20%-50%) с получением указанного в заголовке соединения N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-N-(4-метоксифенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде светло-желтого твердого вещества (0,028 г, 40,3%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 9,23 (дд, 1H, 2,3, 0,8 Гц), 8,36 (дд, 1H, 8,2, 2,2 Гц), 7,54 (д, 1H, 8,2 Гц), 7,17-7,09 (м, 2H), 7,08-6,78 (м, 3H), 5,03 (с, 2H), 3,79 (с, 3H), 3,71 (т, 4H, 5,5 Гц), 2,91 (т, 4H, 5,3 Гц);  (ESI) m/z 494,1 (M+H).
Пример 125. Соединение 21456:
N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
[Стадия 1
] метил-4-(((6-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)метил)бензоат
4
2
Раствор 6-(трифторметил)пиридин-2-амина (10,000 г, 61,687 ммоль), метил-4-(бромметил)бензоата (16,957 г, 74,024 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (16,010 мл, 92,530 ммоль) в ацетонитриле (150 мл) перемешивали при 70°C в течение 16 часов, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 120 г картридж; этилацетат/гексан=0%-15%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-(((6-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)метил)бензоата в виде белого твердого вещества (9,000 г, 47,0%).
[Стадия 2
] метил-4-((((4-нитрофенокси)карбонил)(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)метил)бензоат
2
Раствор метил-4-(((6-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)метил)бензоата (6,000 г, 19,338 ммоль), полученного на стадии 1, 4-нитрофенил хлорформиата (7,796 г, 38,676 ммоль) и K2CO3 (5,345 г, 38,676 ммоль) в ацетонитриле (100 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь фильтровали через бумажный фильтр для удаления твердых веществ и фильтрат концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 80 г картридж; этилацетат/гексан=5%-15%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((((4-нитрофенокси)карбонил)(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)метил)бензоата в виде желтого твердого вещества (5,074 г, 55,2%).
[Стадия 3
] метил-4-((1,1-диоксидо-N-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)тиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат
Метил-4-((((4-нитрофенокси)карбонил)(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)метил)бензоат (0,500 г, 1,054 ммоль), полученный на стадии 2, тиоморфолин-1,1-диоксид (0,157 г, 1,159 ммоль) и карбонат калия (0,291 г, 2,108 ммоль) смешивали при комнатной температуре в N,N-диметилформамиде (2 мл) и затем перемешивали при 40°C в течение 18 часов, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт кристаллизовали при комнатной температуре с использованием этилацетата (1 мл) и гексана (10 мл). Полученные осадки фильтровали, промывали гексаном и сушили с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((1,1-диоксидо-N-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)тиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата в виде белого твердого вещества (0,225 г, 45,2%).
[Стадия 4]
N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
2
Метил-4-((1,1-диоксидо-N-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)тиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат (0,225 г, 0,477 ммоль), полученный на стадии 3, и гидразин моногидрат (0,450 мл, 9,532 ммоль) смешивали при комнатной температуре в этаноле (3 мл) и затем перемешивали при 120°C в течение 16 часов, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белой пены (0,154 г, 68,6%).
[Стадия 5]
N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
Раствор N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,077 г, 0,164 ммоль), полученного на стадии 4, и триэтиламина (0,045 мл, 0,327 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) смешивали при комнатной температуре с трифторуксусным ангидридом (0,026 мл, 0,147 ммоль), перемешивали при 70°C в течение 16 часов, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт использовали без дополнительной очистки (N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид, 0,084 г, 90,5%, светло-коричневая пена).
[Стадия 6] Соединение 21456
2
N-(4-(2-(2,2,2-Трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид (0,084 г, 0,148 ммоль), полученный на стадии 5, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,053 г, 0,222 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 150°C в условиях микроволнового излучения в течение 30 минут, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; этилацетат/гексан=20%-50%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде светло-желтого твердого вещества (0,015 г, 18,3%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,09-8,02 (м, 2H), 7,79 (т, 1H, 8,0 Гц), 7,66-7,52 (м, 2H), 7,35 (д, 1H, 7,5 Гц), 7,12 (д, 1H, 8,4 Гц), 5,17 (с, 2H), 3,80 (т, 4H, 5,3 Гц), 2,97-2,90 (м, 4H);  (ESI) m/z 550,22 (M+H).
Пример 126. Соединение 21457:
N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
[Стадия 1]
N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
Раствор N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,077 г, 0,164 ммоль), полученного на стадии 4 примера 125, и триэтиламина (0,045 мл, 0,327 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) смешивали при комнатной температуре с дифторуксусным ангидридом (0,022 мл, 0,147 ммоль), перемешивали при 70°C в течение 16 часов, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт использовали без дополнительной очистки (N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид, 0,086 г, 95,7%, светло-коричневая пена).
[Стадия 2] Соединение 21457
2
N-(4-(2-(2,2-Дифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид (0,086 г, 0,157 ммоль), полученный на стадии 1, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,056 г, 0,235 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 150°C в условиях микроволнового излучения в течение 30 минут, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; ацетонитрил/муравьиная кислота=5%-70%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,004 г, 4,7%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,05 (д, 2H, 8,1 Гц), 7,84-7,74 (м, 1H), 7,61 (д, 2H, 8,0 Гц), 7,35 (д, 1H, 7,5 Гц), 7,11 (д, 1H, 8,3 Гц), 7,06-6,73 (м, 1H), 5,17 (с, 2H), 3,80 (с, 4H), 2,93 (т, 4H, 5,3 Гц);  (ESI) m/z 532,20 (M+H).
Пример 127. Соединение 21458:
N-(4-(трет-бутил)фенил)-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
[Стадия 1]
N-(4-(трет-бутил)фенил)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
4
2
Смесь метил-4-((N-(4-(трет-бутил)фенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата (0,368 г, 0,802 ммоль) и гидразин моногидрата (0,758 мл, 16,050 ммоль) в этаноле (10 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 16 часов, и охлаждали до температуры окружающей среды. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(трет-бутил)фенил)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,257 г, 69,8%).
[Стадия 2]
N-(4-(трет-бутил)фенил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
2
Раствор N-(4-(трет-бутил)фенил)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,128 г, 0,279 ммоль), полученного на стадии 1, и триэтиламина (0,058 мл, 0,419 ммоль) в дихлорметане (5 мл) смешивали при 0°C с трифторуксусным ангидридом (0,035 мл, 0,251 ммоль), и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Затем к реакционной смеси добавляли 1 н водный раствор бикарбоната натрия, затем экстрагировали дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(трет-бутил)фенил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,097 г, 62,8%).
[Стадия 3] Соединение 21458
2
Смесь N-(4-(трет-бутил)фенил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,097 г, 0,175 ммоль), полученного на стадии 2, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,063 г, 0,263 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-3%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(трет-бутил)фенил)-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,071 г, 75,5%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,02 (д, 2H, 8,4 Гц), 7,45 (д, 2H, 8,4 Гц), 7,35 (д, 2H, 8,6 Гц), 6,99 (д, 2H, 8,6 Гц), 4,87 (с, 2H), 3,71-3,68 (м, 4H), 2,79-2,77 (м, 4H), 1,29 (с, 9H);  (ES) m/z 537,2 (M+1).
Пример 128. Соединение 21459:
N-(4-(трет-бутил)фенил)-N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
[Стадия 1]
N-(4-(трет-бутил)фенил)-N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
2
Раствор N-(4-(трет-бутил)фенил)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,128 г, 0,279 ммоль), полученного на стадии 1 примера 127, и триэтиламина (0,058 мл, 0,419 ммоль) в дихлорметане (5 мл) смешивали при 0°C с дифторуксусным ангидридом (0,035 мл, 0,251 ммоль), и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Затем к реакционной смеси добавляли 1 н водный раствор бикарбоната натрия, затем экстрагировали дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) до N-(4-(трет-бутил)фенил)-N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,119 г, 79,7%).
[Стадия 2] Соединение 21459
2
Смесь N-(4-(трет-бутил)фенил)-N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,119 г, 0,223 ммоль), полученного на стадии 1, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,080 г, 0,334 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-3%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(трет-бутил)фенил)-N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,067 г, 58,1%).
1
+
3
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,06-7,97 (м, 2H), 7,49-7,40 (м, 2H), 7,39-7,30 (м, 2H), 7,06-6,75 (м, 3H), 4,87 (с, 2H), 3,73-3,69 (м, 4H), 2,82-2,74 (м, 4H), 1,29 (с, 9H);  (ES) m/z 519,2 (M+1).
Пример 129. Соединение 21460:
N-(4-(трет-бутил)фенил)-N-(2-фтор-4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
[Стадия 1]
N-(4-(трет-бутил)фенил)-N-(2-фтор-4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
2
Раствор N-(4-(трет-бутил)фенил)-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,162 г, 0,340 ммоль) и триэтиламина (0,071 мл, 0,510 ммоль) в дихлорметане (5 мл) смешивали при 0°C с трифторуксусным ангидридом (0,043 мл, 0,306 ммоль), и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Затем к реакционной смеси добавляли 1 н водный раствор бикарбоната натрия, затем экстрагировали дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(трет-бутил)фенил)-N-(2-фтор-4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,190 г, 97,6%).
[Стадия 2] Соединение 21460
2
Смесь N-(4-(трет-бутил)фенил)-N-(2-фтор-4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,190 г, 0,332 ммоль), полученного на стадии 1, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,119 г, 0,498 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-3%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(трет-бутил)фенил)-N-(2-фтор-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,104 г, 56,5%).
1
+
3
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,87 (дд, 1H, 8,0, 1,7 Гц), 7,76 (дд, 1H, 10,0, 1,7 Гц), 7,66 (т, 1H, 7,6 Гц), 7,41-7,33 (м, 2H), 7,08-7,00 (м, 2H), 4,90 (с, 2H), 3,74-3,67 (м, 4H), 2,79-2,73 (м, 4H), 1,30 (с, 9H);  (ES) m/z 555,2 (M+1).
Пример 130. Соединение 21461:
N-(4-(трет-бутил)фенил)-N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
[Стадия 1]
N-(4-(трет-бутил)фенил)-N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
2
Раствор N-(4-(трет-бутил)фенил)-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,162 г, 0,340 ммоль) и триэтиламина (0,071 мл, 0,510 ммоль) в дихлорметане (5 мл) смешивали при 0°C с дифторуксусным ангидридом (0,033 мл, 0,306 ммоль), и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Затем к реакционной смеси добавляли 1 н водный раствор бикарбоната натрия, затем экстрагировали дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(трет-бутил)фенил)-N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,181 г, 96,0%).
[Стадия 2] Соединение 21461
2
Смесь N-(4-(трет-бутил)фенил)-N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,181 г, 0,326 ммоль), полученного на стадии 1, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,117 г, 0,490 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-3%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(трет-бутил)фенил)-N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,097 г, 55,4%).
1
+
3
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,87 (м, 1H), 7,75 (м, 1H), 7,64 (т, 1H, 7,6 Гц), 7,40-7,32 (м, 2H), 7,06-7,02 (м, 3H), 4,90 (с, 2H), 3,74-3,67 (м, 4H), 2,76 (м, 4H), 1,29 (с, 9H);  (ES) m/z 537,2 (M+1).
Пример 131. Соединение 21462:
N-бензил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)морфолин-4-карбоксамид
[Стадия 1
] метил-4-((бензиламино)метил)бензоат
4
2
Раствор фенилметанамина (1,000 г, 9,332 ммоль), метил-4-формилбензоата (1,532 г, 9,332 ммоль) и триацетоксиборгидрида натрия (3,956 г, 18,664 ммоль) в дихлорметане (30 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 8 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-50%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((бензиламино)метил)бензоата в виде бесцветного масла (1,200 г, 50,4%).
[Стадия 2
] метил-4-((N-бензилморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат
4
2
К перемешиваемому раствору метил-4-((бензиламино)метил)бензоата (1,200 г, 4,700 ммоль), полученного на стадии 1, в дихлорметане (20 мл) добавляли при 0°C N,N-диизопропилэтиламин (4,093 мл, 23,500 ммоль) и трифосген (1,116 г, 3,760 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 минут, обрабатывали при комнатной температуре морфолином (0,446 мл, 5,170 ммоль), и перемешивали в течение дополнительных 2 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-50%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((N-бензилморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата в виде бесцветного масла (1,200 г, 69,3%).
[Стадия 3]
N-бензил-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамид
4
Смесь метил-4-((N-бензилморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата (1,200 г, 3,257 ммоль), полученного на стадии 2, и гидразин моногидрата (3,076 мл, 65,141 ммоль) в этаноле (10 мл) нагревали при 120°C в течение 1 часа в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт использовали без дополнительной очистки (N-бензил-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамид, 1,200 г, 100,0%, Бесцветное масло).
[Стадия 4]
N-бензил-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамид
4
2
Раствор N-бензил-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамида (0,679 г, 1,843 ммоль), полученного на стадии 3, трифторуксусного ангидрида (0,350 г, 1,659 ммоль) и триэтиламина (0,383 мл, 2,764 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением указанного в заголовке соединения N-бензил-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,700 г, 81,8%).
[Стадия 5] Соединение 21462
4
2
Смесь N-бензил-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамида (0,421 г, 0,906 ммоль), полученного на стадии 4, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,324 г, 1,360 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) нагревали при 120°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-50%) с получением указанного в заголовке соединения N-бензил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)морфолин-4-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,200 г, 49,4%).
1
+
3
J=
J
J
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,10 (д, 2H, 8,4 Гц), 7,40-7,31 (м, 5H), 7,19-7,17 (м, 2H), 4,41 (с, 2H), 4,37 (с, 2H), 3,74 (т, 4H, =4,7 Гц), 3,38 (т, 4H, =4,7 Гц); (ES) m/z 448,2 (M+1).
Пример 132. Соединение 21463:
N-(пиридин-3-илметил)-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)морфолин-4-карбоксамид
[Стадия 1
] метил-4-(((пиридин-3-илметил)амино)метил)бензоат
4
2
Раствор пиридин-3-илметанамина (0,700 г, 6,473 ммоль), метил-4-формилбензоата (1,063 г, 6,473 ммоль) и триацетоксиборгидрида натрия (2,744 г, 12,946 ммоль) в дихлорметане (30 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 8 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-20%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-(((пиридин-3-илметил)амино)метил)бензоата в виде бесцветного масла (0,839 г, 50,6%).
[Стадия 2
] метил-4-((N-(пиридин-3-илметил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат
4
2
К перемешиваемому раствору метил-4-(((пиридин-3-илметил)амино)метил)бензоата (0,839 г, 3,273 ммоль), полученного на стадии 1, в дихлорметане (20 мл) добавляли при 0°C N,N-диизопропилэтиламин (2,858 мл, 16,367 ммоль) и трифосген (0,777 г, 2,619 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 минут, обрабатывали при комнатной температуре морфолином (0,311 мл, 3,601 ммоль), и перемешивали в течение дополнительных 2 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((N-(пиридин-3-илметил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата в виде черного масла (0,850 г, 70,3%).
[Стадия 3]
N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(пиридин-3-илметил)морфолин-4-карбоксамид
4
Смесь метил-4-((N-(пиридин-3-илметил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата (0,850 г, 2,144 ммоль), полученного на стадии 2, и гидразин моногидрата (2,025 мл, 42,884 ммоль) в этаноле (10 мл) нагревали при 120°C в течение 1 часа в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт использовали без дополнительной очистки (N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(пиридин-3-илметил)морфолин-4-карбоксамид, 0,850 г, 100,0%, черное масло).
[Стадия 4]
N-(пиридин-3-илметил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамид
4
2
Раствор N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(пиридин-3-илметил)морфолин-4-карбоксамида (0,899 г, 2,433 ммоль), полученного на стадии 3, трифторуксусного ангидрида (0,462 г, 2,190 ммоль) и триэтиламина (0,369 г, 3,650 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением указанного в заголовке соединения N-(пиридин-3-илметил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамида в виде коричневого масла (0,700 г, 61,8%).
[Стадия 5] Соединение 21463
4
2
Смесь N-(пиридин-3-илметил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамида (0,388 г, 0,834 ммоль), полученного на стадии 4, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,298 г, 1,250 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) нагревали при 120°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением указанного в заголовке соединения N-(пиридин-3-илметил)-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)морфолин-4-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,050 г, 13,4%).
1
+
3
J
J
J
J
J
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,58 (дд, 1H, =4,8, 1,4 Гц), 8,44 (д, 1H, =1,4 Гц), 8,13-8,11 (м, 2H), 7,62-7,59 (м, 1H), 7,40 (д, 2H, =8,5 Гц), 7,34-7,31 (м, 1H), 4,41 (с, 2H), 4,37 (с, 2H), 3,73 (т, 4H, =4,7 Гц), 3,38 (т, 4H, =4,7 Гц); (ES) m/z 449,11(M+1).
Пример 133. Соединение 21464:
N-(пиридин-4-илметил)-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)морфолин-4-карбоксамид
[Стадия 1
] метил-4-(((пиридин-4-илметил)амино)метил)бензоат
4
2
Раствор пиридин-4-илметанамина (0,700 г, 6,473 ммоль), метил-4-формилбензоата (1,063 г, 6,473 ммоль) и цианоборгидрида натрия (2,744 г, 12,946 ммоль) в дихлорметане (30 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 8 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-20%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-(((пиридин-4-илметил)амино)метил)бензоата в виде черного масла (0,896 г, 54,0%).
[Стадия 2
] метил-4-((N-(пиридин-4-илметил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат
4
2
К перемешиваемому раствору метил-4-(((пиридин-4-илметил)амино)метил)бензоата (0,896 г, 3,496 ммоль), полученного на стадии 1, в дихлорметане (20 мл) добавляли при 0°C N,N-диизопропилэтиламин (2,259 г, 17,479 ммоль) и трифосген (0,830 г, 2,797 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 минут, обрабатывали при комнатной температуре морфолином (0,335 г, 3,845 ммоль), и перемешивали в течение дополнительных 2 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-20%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((N-(пиридин-4-илметил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата в виде черного масла (0,850 г, 65,8%).
[Стадия 3]
N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(пиридин-4-илметил)морфолин-4-карбоксамид
4
Смесь метил-4-((N-(пиридин-4-илметил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата (0,724 г, 1,826 ммоль), полученного на стадии 2, и гидразин моногидрата (1,829 г, 36,527 ммоль) в этаноле (10 мл) нагревали при 120°C в течение 1 часа в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт использовали без дополнительной очистки (N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(пиридин-4-илметил)морфолин-4-карбоксамид, 0,720 г, 99,5%, черное масло).
[Стадия 4]
N-(пиридин-4-илметил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамид
4
2
Раствор N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(пиридин-4-илметил)морфолин-4-карбоксамида (0,724 г, 1,960 ммоль), полученного на стадии 3, трифторуксусного ангидрида (0,372 г, 1,764 ммоль) и триэтиламина (0,297 г, 2,940 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-30%) с получением указанного в заголовке соединения N-(пиридин-4-илметил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамида в виде коричневого масла (0,200 г, 21,9%).
[Стадия 5] Соединение 21464
4
2
Смесь N-(пиридин-4-илметил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамида (0,148 г, 0,318 ммоль), полученного на стадии 4, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,114 г, 0,477 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением указанного в заголовке соединения N-(пиридин-4-илметил)-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)морфолин-4-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,040 г, 28,1%).
1
+
3
J
J
J
J
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,61 (д, 2 H, =4,4 Гц), 8,12 (д, 2 H, =8,2 Гц), 7,40 (д, 2 H, =8,1 Гц), 7,16 (д, 2 H, =5,4 Гц), 4,45 (с, 2 H), 4,36 (с, 2 H), 3,38 (т, 4 H, 4,7 Гц); (ES) m/z 449,18 (M+1).
Пример 134. Соединение 21465:
N-(3-бромфенил)-N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамид
[Стадия 1]
N-(3-бромфенил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамид
Раствор 1-бром-3-изоцианатобензола (4,000 г, 20,200 ммоль) и 1-метилпиперазина (2,023 г, 20,200 ммоль) в диэтиловом эфире (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Осадки собирали фильтрованием, промывали диэтиловым эфиром и сушили с получением указанного в заголовке соединения N-(3-бромфенил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамида в виде белого твердого вещества (5,250 г, 87,2%).
[Стадия 2
] метил-4-((N-(3-бромфенил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоат
4
2
К перемешиваемому раствору N-(3-бромфенил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамида (5,280 г, 17,707 ммоль), полученного на стадии 1, в N,N-диметилформамиде (50 мл) добавляли при 0°С гидрид натрия (60,00%, 1,062 г, 26,561 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 минут, обрабатывали при комнатной температуре метил-4-(бромметил)-3-фторбензоатом (4,812 г, 19,478 ммоль), и перемешивали в течение дополнительных 12 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-50%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((N-(3-бромфенил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоата в виде желтого масла (6,200 г, 75,4%).
[Стадия 3]
N-(3-бромфенил)-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамид
4
Смесь метил-4-((N-(3-бромфенил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоата (1,000 г, 2,154 ммоль), полученного на стадии 2, и гидразин моногидрата (2,034 мл, 43,072 ммоль) в этаноле (10 мл) нагревали при 120°C в течение 1 часа в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт использовали без дополнительной очистки (N-(3-бромфенил)-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамид, 0,900 г, 90,0%, бесцветное масло).
[Стадия 4]
N-(3-бромфенил)-N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамид
4
2
Раствор N-(3-бромфенил)-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамида (0,956 г, 2,059 ммоль), полученного на стадии 3, дифторуксусного ангидрида (0,202 мл, 1,853 ммоль) и триэтиламина (0,428 мл, 3,088 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением указанного в заголовке соединения N-(3-бромфенил)-N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,242 г, 21,7%).
[Стадия 5] Соединение 21465
4
2
Смесь N-(3-бромфенил)-N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамида (0,242 г, 0,446 ммоль), полученного на стадии 4, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,159 г, 0,669 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-50%) с получением указанного в заголовке соединения N-(3-бромфенил)-N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,152 г, 65,0%).
1
+
3
J
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,90-7,88 (м, 1 H), 7,78 (дд, 1H), 7,68 (т, 1H, =7,6 Гц), 7,29-7,28 (м, 2H), 7,26 (с, 1H), 7,20 (т, 1H, J=7,9 Гц), 7,02-6,80 (м, 1H), 4,97 (с, 2H), 3,38-3,33 (м, 4H), 2,27-2,21 (м, 7H); (ES) m/z 524,19 (M+1).
Пример 135. Соединение 21466:
N-(4-бромфенил)-N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамид
[Стадия 1]
N-(4-бромфенил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамид
Раствор 1-бром-4-изоцианатобензола (0,629 мл, 5,050 ммоль) и 1-метилпиперазина (0,556 мл, 5,050 ммоль) в диэтиловом эфире (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Осадки собирали фильтрованием, промывали 1 н раствором диэтилового эфира и сушили с получением указанного в заголовке соединения N-(4-бромфенил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамида в виде белого твердого вещества (1,480 г, 98,3%).
[Стадия 2
] метил-4-((N-(4-бромфенил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоат
4
2
К перемешиваемому раствору N-(4-бромфенил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамида (0,500 г, 1,677 ммоль), полученного на стадии 1, в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли при 0°С гидрид натрия (60,00%, 0,101 г, 2,515 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 минут, обрабатывали при комнатной температуре метил-4-(бромметил)-3-фторбензоатом (0,456 г, 1,845 ммоль), и перемешивали в течение дополнительных 8 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-30%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((N-(4-бромфенил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоата в виде бесцветного масла (0,588 г, 75,5%).
[Стадия 3]
N-(4-бромфенил)-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамид
4
Смесь метил-4-((N-(4-бромфенил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоата (0,588 г, 1,266 ммоль), полученного на стадии 2, и гидразин моногидрата (1,196 мл, 25,326 ммоль) в этаноле (10 мл) нагревали при 120°C в течение 1 часа в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт использовали без дополнительной очистки (N-(4-бромфенил)-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамид, 0,580 г, 98,6%, бесцветное масло).
[Стадия 4]
N-(4-бромфенил)-N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамид
4
2
Раствор N-(4-бромфенил)-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамида (0,515 г, 1,109 ммоль), полученного на стадии 3, дифторуксусного ангидрида (0,174 г, 0,998 ммоль) и триэтиламина (0,168 г, 1,664 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-бромфенил)-N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,234 г, 38,9%).
[Стадия 5] Соединение 21466
4
2
Смесь N-(4-бромфенил)-N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамида (0,234 г, 0,431 ммоль), полученного на стадии 4, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,154 г, 0,647 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-50%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-бромфенил)-N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,134 г, 59,2%).
1
+
3
J=
J
J
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,87 (дд, 1 H, 8,0, 1,3 Гц), 7,77-7,75 (м, 1 H), 7,69 (т, 1 H, =7,7 Гц), 7,45-7,41 (м, 2 H), 7,06 (с, 0,25 H), 7,01-7,68 (м, 2 H), 6,93 (с, 0,5 H), 6,80 (с, 0,25 H), 4,96 (с, 2 H), 3,29 (т, 4 H, =4,8 Гц), 2,27-2,25 (м, 7 H);  (ES) m/z 525,88 (M+1).
Пример 136. Соединение 21467:
N-(3-хлорфенил)-N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамид
[Стадия 1]
-
метил4-(((3-хлорфенил)амино)метил)-3-фторбензоат
2
Раствор 3-хлоранилина (0,498 мл, 4,703 ммоль) и гидрида натрия (60,00%, 0,198 г, 4,938 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) перемешивали при 0°C в течение 10 минут, и смешивали с метил-4-(бромметил)-3-фторбензоатом (1,278 г, 5,174 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение дополнительного 1 часа, и гасили при комнатной температуре добавлением насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (10 мл, 10 мин перемешивание). Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-20%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-(((3-хлорфенил)амино)метил)-3-фторбензоата в виде оранжевого масла (1,110 г, 80,4%).
[Стадия 2
] метил-4-((N-(3-хлорфенил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоат
2
Раствор метил-4-(((3-хлорфенил)амино)метил)-3-фторбензоата (1,110 г, 3,779 ммоль), полученного на стадии 1, трифосгена (0,897 г, 3,023 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (3,300 мл, 18,896 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали при 0°C в течение 10 минут, и смешивали с 4-метилпиперазином (0,454 г, 4,535 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение дополнительного 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((N-(3-хлорфенил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоата в виде желтого масла (1,440 г, 90,8%).
[Стадия 3]
N-(3-хлорфенил)-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамид
Метил-4-((N-(3-хлорфенил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоат (1,440 г, 3,430 ммоль), полученный на стадии 2, и гидразин моногидрат (3,334 мл, 68,591 ммоль) в этаноле (10 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 120°C в условиях микроволнового излучения в течение 1 часа, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Указанное в заголовке соединение N-(3-хлорфенил)-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамид использовали без дополнительной очистки (1,350 г, 93,7%, белое твердое вещество).
[Стадия 4]
N-(3-хлорфенил)-N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамид
Раствор N-(3-хлорфенил)-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамида (1,000 г, 2,382 ммоль), полученного на стадии 3, и триэтиламина (0,500 мл, 3,572 ммоль) в дихлорметане (10 мл) смешивали при комнатной температуре с 2,2-дифторуксусным ангидридом (0,266 мл, 2,143 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Указанное в заголовке соединение N-(3-хлорфенил)-N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамид использовали без дополнительной очистки (1,330 г, 112,2%, бледно-желтое твердое вещество).
[Стадия 5] Соединение 21467
2
N-(3-Хлорфенил)-N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамид (0,300 г, 0,603 ммоль), полученный на стадии 4, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,216 г, 0,905 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 150°C в условиях микроволнового излучения в течение 30 часов, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; этилацетат/гексан=10%-60%) с получением указанного в заголовке соединения N-(3-хлорфенил)-N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,168 г, 58,0%).
1
+
3
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,89 (дд, 1H, 8,0, 1,4 Гц), 7,78 (дд, 1H, 10,1, 1,4 Гц), 7,68 (т, 1H, 7,7 Гц), 7,28-7,24 (м, 1H), 7,14-7,12 (м, 2H), 7,06-6,80 (м, 2H), 4,97 (с, 2H), 3,38 (шир.с, 4H), 2,34 (шир.с, 7H);  (ES) m/z 480,5 (M+1).
Пример 137. Соединение 21468:
N-(4-хлорфенил)-N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамид
[Стадия 1
] метил-4-(((4-хлорфенил)амино)метил)-3-фторбензоат
2
Раствор 4-хлоранилин гидрохлорида (0,600 г, 3,658 ммоль) и гидрида натрия (60,00%, 0,154 г, 3,841 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) перемешивали при 0°C в течение 10 минут, и смешивали с метил-4-(бромметил)-3-фторбензоатом (0,994 г, 4,024 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение дополнительного 1 часа, и гасили при комнатной температуре добавлением насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (10 мл, 10 мин перемешивание). Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-20%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-(((4-хлорфенил)амино)метил)-3-фторбензоата в виде бледно-желтого твердого вещества (0,623 г, 58,0%).
[Стадия 2
] метил-4-((N-(4-хлорфенил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоат
2
Раствор метил-4-(((4-хлорфенил)амино)метил)-3-фторбензоата (0,623 г, 2,121 ммоль), полученного на стадии 1, трифосгена (0,504 г, 1,697 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (1,852 мл, 10,605 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали при 0°C в течение 10 минут, и смешивали с 4-метилпиперазином (0,255 г, 2,545 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение дополнительного 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((N-(4-хлорфенил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоата в виде желтого масла (0,811 г, 91,1%).
[Стадия 3]
N-(4-хлорфенил)-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамид
Метил-4-((N-(4-хлорфенил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоат (0,811 г, 1,932 ммоль), полученный на стадии 2, и гидразин моногидрат (1,877 мл, 38,630 ммоль) в этаноле (10 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 120°C в условиях микроволнового излучения в течение 1 часа, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Указанное в заголовке соединение N-(4-хлорфенил)-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамид использовали без дополнительной очистки (0,791 г, 97,5%, белое твердое вещество).
[Стадия 4]
N-(4-хлорфенил)-N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамид
Раствор N-(4-хлорфенил)-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамида (0,791 г, 1,884 ммоль), полученного на стадии 3, и триэтиламина (0,395 мл, 2,826 ммоль) в дихлорметане (10 мл) смешивали при комнатной температуре с 2,2-дифторуксусным ангидридом (0,211 мл, 1,695 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Указанное в заголовке соединение N-(4-хлорфенил)-N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамид использовали без дополнительной очистки (1,020 г, 108,7%, бледно-желтое твердое вещество).
[Стадия 5] Соединение 21468
2
N-(4-Хлорфенил)-N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамид (0,300 г, 0,603 ммоль), полученный на стадии 4, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,216 г, 0,905 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 150°C в условиях микроволнового излучения в течение 30 часов, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; этилацетат/гексан=10%-60%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-хлорфенил)-N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамида в виде белого твердого вещества (0,137 г, 47,3%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,88 (дд, 1H, 8,0, 1,6 Гц), 7,77 (дд, 1H, 10,0, 1,6 Гц), 7,69 (т, 1H, 7,6 Гц), 7,31-7,28 (м, 2H), 7,07-7,02 (м, 2H), 6,93 (т, 1H, 51,0 Гц), 4,96 (с, 2H), 3,39 (шир.с, 4H), 2,39 (шир.с, 7H);  (ES) m/z 480,5 (M+1).
Пример 138. Соединение 21469:
N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-4-метил-N-(м-толил)пиперазин-1-карбоксамид
[Стадия 1]
4-метил-N-(о-толил)пиперазин-1-карбоксамид
Раствор 1-изоцианато-2-метилбензола (0,943 мл, 7,510 ммоль) и 1-метилпиперазина (0,827 мл, 7,510 ммоль) в диэтиловом эфире (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Осадки собирали фильтрованием, промывали гексаном и сушили с получением указанного в заголовке соединения 4-метил-N-(о-толил)пиперазин-1-карбоксамида в виде белого твердого вещества (1,500 г, 85,6%).
[Стадия 2
] метил-3-фтор-4-((4-метил-N-(о-толил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат
4
2
К перемешиваемому раствору 4-метил-N-(о-толил)пиперазин-1-карбоксамида (0,700 г, 3,000 ммоль), полученного на стадии 1, в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли при 0°С гидрид натрия (60,00%, 0,180 г, 4,500 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 минут, обрабатывали при комнатной температуре метил-4-(бромметил)-3-фторбензоатом (0,889 г, 3,600 ммоль), и перемешивали в течение дополнительных 12 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-30%) с получением указанного в заголовке соединения метил-3-фтор-4-((4-метил-N-(о-толил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоата в виде бесцветного масла (0,500 г, 41,7%).
[Стадия 3]
N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-4-метил-N-(о-толил)пиперазин-1-карбоксамид
4
Смесь метил-3-фтор-4-((4-метил-N-(о-толил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоата (0,500 г, 1,252 ммоль), полученного на стадии 2, и гидразин моногидрата (1,182 мл, 25,033 ммоль) в этаноле (10 мл) нагревали при 120°C в течение 1 часа в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт использовали без дополнительной очистки (N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-4-метил-N-(о-толил)пиперазин-1-карбоксамид, 0,289 г, 57,8%, Бесцветное масло).
[Стадия 4]
N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-4-метил-N-(о-толил)пиперазин-1-карбоксамид
4
2
Раствор N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-4-метил-N-(о-толил)пиперазин-1-карбоксамида (0,289 г, 0,723 ммоль), полученного на стадии 3, дифторуксусного ангидрида (0,126 мл, 1,158 ммоль) и триэтиламина (0,150 мл, 1,085 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-4-метил-N-(о-толил)пиперазин-1-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,183 г, 56,5%)
[Стадия 5] Соединение 21469
4
2
Смесь N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-4-метил-N-(о-толил)пиперазин-1-карбоксамида (0,183 г, 0,383 ммоль), полученного на стадии 4, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,137 г, 0,575 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) нагревали при 120°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-30%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-4-метил-N-(о-толил)пиперазин-1-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,090 г, 51,1%).
1
+
3
J
J
J
J
J
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,89 (дд, 1H, =8,1, 1,6 Гц), 7,83 (т, 1H, =7,5 Гц), 7,69 (дд, 1H, =9,9, 1,5 Гц), 7,24-7,22 (м, 1H), 7,18-7,14 (м, 1H), 7,18-7,14 (м, 2H), 7,05 (с, 0,25H), 6,99-6,96 (м, 1H), 6,92 (с, 0,5H), 6,79 (с, 0,25H), 4,84 (с, 2H), 3,23 (т,, 4H, =4,9 Гц), 2,20-2,19 (м, 6H), 2,14 (т, 4H, =4,9 Гц); (ES) m/z 460,09 (M+1).
Пример 139. Соединение 21470:
N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-4-метил-N-(м-толил)пиперазин-1-карбоксамид
[Стадия 1]
4-метил-N-(м-толил)пиперазин-1-карбоксамид
Раствор 1-изоцианато-3-метилбензола (1,000 г, 7,510 ммоль) и 1-метилпиперазина (0,752 г, 7,510 ммоль) в диэтиловом эфире (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Осадки собирали фильтрованием, промывали гексаном и сушили с получением 4-метил-N-(м-толил)пиперазин-1-карбоксамида в виде белого твердого вещества (1,510 г, 86,2%).
[Стадия 2
] метил-3-фтор-4-((4-метил-N-(м-толил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат
4
2
К перемешиваемому раствору 4-метил-N-(м-толил)пиперазин-1-карбоксамида (0,700 г, 3,000 ммоль), полученного на стадии 1, в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли при 0°С гидрид натрия (60,00%, 0,180 г, 4,500 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 минут, обрабатывали при комнатной температуре метил-4-(бромметил)-3-фторбензоатом (0,889 г, 3,600 ммоль), и перемешивали в течение дополнительных 10 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-30%) с получением указанного в заголовке соединения метил-3-фтор-4-((4-метил-N-(м-толил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоатом в виде бесцветного масла (0,590 г, 49,2%).
[Стадия 3]
N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-4-метил-N-(м-толил)пиперазин-1-карбоксамид
4
Смесь метил-3-фтор-4-((4-метил-N-(м-толил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоата (0,590 г, 1,477 ммоль), полученного на стадии 2, и гидразин моногидрата (1,395 мл, 29,539 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) нагревали при 120°C в течение 1 часа в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт использовали без дополнительной очистки (N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-4-метил-N-(м-толил)пиперазин-1-карбоксамид, 0,581 г, 98,5%, бесцветное масло).
[Стадия 4]
N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-4-метил-N-(м-толил)пиперазин-1-карбоксамид
4
2
Раствор N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-4-метил-N-(м-толил)пиперазин-1-карбоксамида (0,580 г, 1,452 ммоль), полученного на стадии 3, дифторуксусного ангидрида (0,253 мл, 2,323 ммоль) и триэтиламина (0,302 мл, 2,178 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-4-метил-N-(м-толил)пиперазин-1-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,540 г, 83,1%).
[Стадия 5] Соединение 21470
4
2
Смесь N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-4-метил-N-(м-толил)пиперазин-1-карбоксамида (0,540 г, 1,131 ммоль), полученного на стадии 4, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,404 г, 1,696 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) нагревали при 120°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-50%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-4-метил-N-(м-толил)пиперазин-1-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,340 г, 65,4%).
1
+
3
J
J
J
J
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,86 (дд, 1H, =8,0, 1,7 Гц), 7,75 (дд, 1H, =10,0, 1,6 Гц), 7,68 (т, 1H, =7,7 Гц), 7,19 (т, 1H, =7,7 Гц), 7,05 (с, 0,25H), 6,94-6,89 (м, 3,5H), 6,79 (с, 0,5H), 4,96 (с, 2H), 3,31-3,27 (м, 4H), 2,32 (с, 3H), 2,24-2,22 (м, 7H); (ES) m/z 460,41 (M+1).
Пример 140. Соединение 21471:
N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-4-метил-N-(п-толил)пиперазин-1-карбоксамид
[Стадия 1]
4-метил-N-(п-толил)пиперазин-1-карбоксамид
Раствор 1-изоцианато-4-метилбензола (1,000 г, 7,510 ммоль) м 1-метилпиперазина (0,752 г, 7,510 ммоль) в диэтиловом эфире (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Осадки собирали фильтрованием, промывали гексаном и сушили с получением указанного в заголовке соединения 4-метил-N-(п-толил)пиперазин-1-карбоксамида в виде белого твердого вещества (1,400 г, 79,9%).
[Стадия 2
] метил-3-фтор-4-((4-метил-N-(п-толил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат
4
2
К перемешиваемому раствору 4-метил-N-(п-толил)пиперазин-1-карбоксамида (0,700 г, 3,000 ммоль), полученного на стадии 1, в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли при 0°С гидрид натрия (60,00%, 0,180 г, 4,500 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 минут, обрабатывали при комнатной температуре метил-4-(бромметил)-3-фторбензоатом (0,889 г, 3,600 ммоль), и перемешивали в течение дополнительных 10 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-50%) с получением указанного в заголовке соединения метил-3-фтор-4-((4-метил-N-(п-толил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоата в виде бесцветного масла (0,630 г, 52,6%).
[Стадия 3]
N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-4-метил-N-(п-толил)пиперазин-1-карбоксамид
4
2
Смесь метил-3-фтор-4-((4-метил-N-(п-толил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоата (0,630 г, 1,577 ммоль), полученного на стадии 2, и гидразин моногидрата (1,490 мл, 31,542 ммоль) в этаноле (10 мл) нагревали при 120°C в течение 1 часа в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-30%) с получением указанного в заголовке соединения N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-4-метил-N-(п-толил)пиперазин-1-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,622 г, 98,7%).
[Стадия 4]
N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-4-метил-N-(п-толил)пиперазин-1-карбоксамид
4
2
Раствор N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-4-метил-N-(п-толил)пиперазин-1-карбоксамида (0,424 г, 1,061 ммоль), полученного на стадии 3, дифторуксусного ангидрида (0,104 мл, 0,955 ммоль) и триэтиламина (0,221 мл, 1,592 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-4-метил-N-(п-толил)пиперазин-1-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,400 г, 78,9%).
[Стадия 5] Соединение 21471
4
2
Смесь N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-4-метил-N-(п-толил)пиперазин-1-карбоксамида (0,362 г, 0,758 ммоль), полученного на стадии 4, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,271 г, 1,137 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) нагревали при 120°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-50%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-4-метил-N-(п-толил)пиперазин-1-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,180 г, 51,7%).
1
+
3
J
J
J
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,86 (дд, 1H, =8,0, 1,6 Гц), 7,74 (дд, 1H, J=10,0, 1,7 Гц), 7,70 (т, 1H, =7,7 Гц), 7,11-7,09 (м, 2H), 7,05 (с, 0,25H), 7,00-6,97 (м, 2H), 6,92 (с, 0,5H), 6,79 (с, 0,25H), 4,95 (с, 2H), 3,28 (т, 4H, =5,0 Гц), 2,31 (с, 3H), 2,23-2,18 (м, 7H); (ES) m/z 460,34 (M+1).
Пример 141. Соединение 21472:
N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-(2-метоксифенил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамид
[Стадия 1
] N-(2-метоксифенил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамид
Раствор 1-изоцианато-2-метоксибензола (1,000 г, 6,705 ммоль) и 1-метилпиперазина (0,672 г, 6,705 ммоль) в диэтиловом эфире (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Осадки собирали фильтрованием, промывали гексаном и сушили с получением указанного в заголовке соединения N-(2-метоксифенил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамида в виде белого твердого вещества (1,500 г, 89,7%).
[Стадия 2
] метил-3-фтор-4-((N-(2-метоксифенил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат
4
2
К перемешиваемому раствору N-(2-метоксифенил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамида (0,700 г, 2,808 ммоль), полученного на стадии 1, в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли при 0°С гидрид натрия (60,00%, 0,168 г, 4,212 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 минут, обрабатывали при комнатной температуре метил-4-(бромметил)-3-фторбензоатом (0,832 г, 3,369 ммоль), и перемешивали в течение дополнительных 10 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-50%) с получением указанного в заголовке соединения метил-3-фтор-4-((N-(2-метоксифенил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоата в виде бесцветного масла (0,450 г, 38,6%).
[Стадия 3]
N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(2-метоксифенил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамид
4
Смесь метил-3-фтор-4-((N-(2-метоксифенил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоата (0,450 г, 1,083 ммоль), полученного на стадии 2, и гидразин моногидрата (1,023 мл, 21,662 ммоль) в этаноле (10 мл) нагревали при 120°C в течение 1 часа в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Указанное в заголовке соединение N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(2-метоксифенил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамид использовали без дополнительной очистки (0,424 г, 94,2%, бесцветное масло).
[Стадия 4]
N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-N-(2-метоксифенил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамид
4
2
Раствор N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(2-метоксифенил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамида (0,424 г, 1,021 ммоль), полученного на стадии 3, дифторуксусного ангидрида (0,100 мл, 0,918 ммоль) и триэтиламина (0,212 мл, 1,531 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-N-(2-метоксифенил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,362 г, 71,9%).
[Стадия 5] Соединение 21472
4
2
Смесь N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-N-(2-метоксифенил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамида (0,361 г, 0,732 ммоль), полученного на стадии 4, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,261 г, 1,097 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) нагревали при 120°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-50%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-(2-метоксифенил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,160 г, 47,6%).
1
+
3
J
J=
J
J
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,85 (дд, 1H, =8,0, 1,5 Гц), 7,74 (дд, 1H, 10,1, 1,6 Гц), 7,68 (т, 1H, =7,7 Гц), 7,22-7,18 (м, 1H), 7,04 (с, 0,25H), 6,92 (с, 0,5H), 6,79 (с, 0,25H), 6,70-6,64 (м, 3H), 4,97 (с, 2H), 3,77 (с, 3H), 3,30 (т, 4H, =4,9 Гц), 2,25-2,23 (м, 7H); (ES) m/z 477,26(M+1).
Пример 142. Соединение 21473:
N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-(3-метоксифенил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамид
[Стадия 1]
N-(3-метоксифенил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамид
Раствор 1-изоцианато-3-метоксибензола (1,000 г, 6,705 ммоль) и 1-метилпиперазина (0,672 г, 6,705 ммоль) в диэтиловом эфире (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Осадки собирали фильтрованием, промывали гексаном и сушили с получением указанного в заголовке соединения N-(3-метоксифенил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамида в виде белого твердого вещества (1,450 г, 86,7%).
[Стадия 2
] метил-3-фтор-4-((N-(3-метоксифенил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат
4
2
К перемешиваемому раствору N-(3-метоксифенил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамида (0,700 г, 2,808 ммоль), полученного на стадии 1, в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли при 0°С гидрид натрия (60,00%, 0,168 г, 4,212 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 минут, обрабатывали при комнатной температуре метил-4-(бромметил)-3-фторбензоатом (0,832 г, 3,369 ммоль), и перемешивали в течение дополнительных 10 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-50%) с получением указанного в заголовке соединения метил-3-фтор-4-((N-(3-метоксифенил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоата в виде бесцветного масла (0,460 г, 39,4%).
[Стадия 3]
N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(3-метоксифенил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамид
4
Смесь метил-3-фтор-4-((N-(3-метоксифенил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоата (0,460 г, 1,107 ммоль), полученного на стадии 2, и гидразин моногидрата (1,046 мл, 22,144 ммоль) в этаноле (10 мл) нагревали при 120°C в течение 1 часа в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт использовали без дополнительной очистки (N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(3-метоксифенил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамид, 0,456 г, 99,1%, бесцветное масло).
[Стадия 4
] N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-N-(3-метоксифенил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамид
4
2
Раствор N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(3-метоксифенил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамида (0,456 г, 1,098 ммоль), полученного на стадии 3, дифторуксусного ангидрида (0,107 мл, 0,988 ммоль) и триэтиламина (0,185 мл, 1,646 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-N-(3-метоксифенил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,361 г, 66,7%).
[Стадия 5] Соединение 21473
4
2
Смесь N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-N-(3-метоксифенил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамида (0,361 г, 0,732 ммоль), полученного на стадии 4, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,261 г, 1,097 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) нагревали при 120°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-50%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-(3-метоксифенил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,150 г, 44,6%).
1
+
3
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,86-7,85 (м, 2H), 7,68-7,65 (м, 1H), 7,21-7,17 (м, 1H), 7,04-6,78 (м, 4H), 4,85 (с, 2H), 3,84 (с, 3H), 3,22 (т, 4H, J=5,0 Гц), 2,20 (с, 3H), 2,15 (т, 4H, J=5,0 Гц)); (ES) m/z 477,13 (M+1).
Пример 143. Соединение 21474:
N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-(2-метоксифенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
[Стадия 1]
-
метил4-((N-(2-метоксифенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат
4
2
К перемешиваемому раствору N-(2-метоксифенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,500 г, 1,759 ммоль) в N,N-диметилформамиде (20 мл) добавляли при 0°С гидрид натрия (60,00%, 0,084 г, 2,110 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре, обрабатывали при комнатной температуре метил-4-(бромметил)бензоатом (0,443 г, 1,934 ммоль), и перемешивали в течение дополнительного 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 24 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((N-(2-метоксифенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоатом в виде ярко-желтого твердого вещества (0,278 г, 36,5%).
[Стадия 2]
N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(2-метоксифенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
4
2
Смесь метил-4-((N-(2-метоксифенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата (0,278 г, 0,642 ммоль), полученного на стадии 1, и гидразин моногидрата (0,606 мл, 12,842 ммоль) в этаноле (10 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 16 часов, и охлаждали до температуры окружающей среды. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(2-метоксифенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,161 г, 58,0%)
[Стадия 3] Соединение 21474
2
Раствор N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(2-метоксифенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,161 г, 0,372 ммоль), полученного на стадии 2, и триэтиламина (0,077 мл, 0,558 ммоль) в дихлорметане (3 мл) смешивали при 0°C с дифторуксусным ангидридом (0,036 мл, 0,335 ммоль), и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-3%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-(2-метоксифенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде ярко-желтого твердого вещества (0,124 г, 67,6%).
1
+
3
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,03-7,94 (м, 2H), 7,49-7,42 (м, 2H), 7,30-7,21 (м, 1H), 7,05-6,75 (м, 4H), 4,73 (с, 2H), 3,81 (с, 3H), 3,68 (м, 4H), 2,64 (м, 4H);  (ES) m/z 493,2 (M+1).
Пример 144. Соединение 21475:
N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-(3-метоксифенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
[Стадия 1]
-
метил4-((N-(3-метоксифенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат
4
2
К перемешиваемому раствору N-(3-метоксифенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,500 г, 1,759 ммоль) в N,N-диметилформамиде (20 мл) добавляли при 0°С гидрид натрия (60,00%, 0,084 г, 2,110 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре, обрабатывали при комнатной температуре метил-4-(бромметил)бензоатом (0,443 г, 1,934 ммоль), и перемешивали в течение дополнительного 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 24 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((N-(3-метоксифенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата в виде белого твердого вещества (0,238 г, 31,3%).
[Стадия 2]
N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(3-метоксифенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
4
2
Смесь метил-4-((N-(3-метоксифенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата (0,238 г, 0,551 ммоль), полученного на стадии 1, и гидразин моногидрата (0,521 мл, 11,025 ммоль) в этаноле (10 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 16 часов, и охлаждали до температуры окружающей среды. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(3-метоксифенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,135 г, 56,6%).
[Стадия 3] Соединение 21475
2
Раствор N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(3-метоксифенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,135 г, 0,312 ммоль), полученного на стадии 2, и триэтиламина (0,065 мл, 0,468 ммоль) в дихлорметане (3 мл) смешивали при 0°C с дифторуксусным ангидридом (0,031 мл, 0,281 ммоль), и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-3%) с получением N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-(3-метоксифенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде желтого твердого вещества (0,119 г, 77,4%).
1
+
3
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,05-7,98 (м, 2H), 7,43 (д, 2H, 8,3, 1,8 Гц), 7,27-7,22 (м, 1H), 7,05-6,76 (м, 1H), 6,75-6,70 (м, 1H), 6,67-6,58 (м, 2H), 4,88 (с, 2H), 3,78-3,69 (м, 4H), 2,86-2,78 (м, 4H);  (ES) m/z 493,2 (M+1).
Пример 145. Соединение 21476:
N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-(м-толил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
[Стадия 1]
-
метил4-((1,1-диоксидо-N-(м-толил)тиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат
4
2
К перемешиваемому раствору N-(м-толил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,500 г, 1,863 ммоль) в N,N-диметилформамиде (20 мл) добавляли при 0°С гидрид натрия (60,00%, 0,089 г, 2,236 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре, обрабатывали при комнатной температуре метил-4-(бромметил)бензоатом (0,470 г, 2,050 ммоль), и перемешивали в течение дополнительного 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 24 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((1,1-диоксидо-N-(м-толил)тиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата в виде белого твердого вещества (0,427 г, 55,0%).
[Стадия 2]
N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(м-толил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
4
2
Смесь метил-4-((1,1-диоксидо-N-(м-толил)тиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата (0,427 г, 1,025 ммоль), полученного на стадии 1, и гидразин моногидрата (0,968 мл, 20,505 ммоль) в этаноле (10 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 16 часов, и охлаждали до температуры окружающей среды. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 24 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(м-толил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,419 г, 98,1%).
[Стадия 3]
N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-(м-толил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
2
Раствор N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(м-толил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,419 г, 1,006 ммоль), полученного на стадии 2, и триэтиламина (0,209 мл, 1,509 ммоль) в дихлорметане (10 мл) смешивали при 0°C с дифторуксусным ангидридом (0,098 мл, 0,905 ммоль), и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 24 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-(м-толил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,415 г, 83,4%).
[Стадия 4] Соединение 21476
2
Смесь N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-(м-толил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,415 г, 0,839 ммоль), полученного на стадии 3, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,300 г, 1,259 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-3%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-(м-толил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,300 г, 75,0%).
1
+
3
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,06-7,98 (м, 2H), 7,47-7,40 (м, 2H), 7,23-7,20 (м, 1H), 7,06-6,74 (м, 4H), 4,87 (с, 2H), 3,76-3,66 (м, 4H), 2,79 (м, 4H), 2,32 (с, 3H);  (ES) m/z 477,1 (M+1).
Пример 146. Соединение 21477:
N-(2-фтор-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-(4-метоксифенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
[Стадия 1]
-
метил3-фтор-4-((N-(4-метоксифенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат
4
2
К перемешиваемому раствору N-(4-метоксифенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (1,000 г, 3,517 ммоль) в N,N-диметилформамиде (20 мл) добавляли при 0°С гидрид натрия (60,00%, 0,169 г, 4,220 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре, обрабатывали при комнатной температуре метил-4-(бромметил)-3-фторбензоатом (0,956 г, 3,869 ммоль), и перемешивали в течение дополнительного 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли 1 н водный раствор бикарбоната натрия, затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 40 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения метил-3-фтор-4-((N-(4-метоксифенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата в виде ярко-желтого твердого вещества (1,130 г, 71,3%).
[Стадия 2]
N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(4-метоксифенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
4
2
Смесь метил-3-фтор-4-((N-(4-метоксифенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата (1,130 г, 2,508 ммоль), полученного на стадии 1, и гидразин моногидрата (2,369 мл, 50,169 ммоль) в этаноле (10 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 16 часов, и охлаждали до температуры окружающей среды. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 40 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(4-метоксифенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,928 г, 82,1%).
[Стадия 3]
N-(2-фтор-4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-(4-метоксифенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
2
Раствор N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(4-метоксифенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,414 г, 0,919 ммоль), полученного на стадии 2, и триэтиламина (0,191 мл, 1,378 ммоль) в дихлорметане (10 мл) смешивали при 0°C с трифторуксусным ангидридом (0,115 мл, 0,827 ммоль), и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Затем к реакционной смеси добавляли 1 н водный раствор бикарбоната натрия, затем экстрагировали дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 24 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения N-(2-фтор-4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-(4-метоксифенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,502 г, 100,0%).
[Стадия 4] Соединение 21477
2
Смесь N-(2-фтор-4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-(4-метоксифенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,543 г, 0,994 ммоль), полученного на стадии 3, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,355 г, 1,490 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 24 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-3%) с получением указанного в заголовке соединения N-(2-фтор-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-(4-метоксифенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,355 г, 67,6%).
1
+
3
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,88-7,83 (м, 1H), 7,75-7,70 (м, 1H), 7,70-7,64 (м, 1H), 7,05-6,97 (м, 2H), 6,89-6,81 (м, 2H), 4,86 (с, 2H), 3,79 (с, 3H), 3,73-3,68 (м, 4H), 2,80-2,73 (м, 4H);  (ES) m/z 529,1 (M+1).
Пример 147. Соединение 21478:
N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-(4-метоксифенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
[Стадия 1]
N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-N-(4-метоксифенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
2
Раствор N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(4-метоксифенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,414 г, 0,919 ммоль), полученного на стадии 2 примера 146, и триэтиламина (0,191 мл, 1,378 ммоль) в дихлорметане (10 мл) смешивали при 0°C с дифторуксусным ангидридом (0,090 мл, 0,827 ммоль), и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Затем к реакционной смеси добавляли 1 н водный раствор бикарбоната натрия, затем экстрагировали дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 24 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-N-(4-метоксифенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,475 г, 97,8%).
[Стадия 2] Соединение 21478
2
Смесь N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-N-(4-метоксифенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,475 г, 0,899 ммоль), полученный на стадии 1, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,321 г, 1,348 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 24 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-3%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-(4-метоксифенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,321 г, 70,0%).
1
+
3
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,87-7,83 (м, 1H), 7,73 (дд, 1H, 10,0, 1,6 Гц), 7,66-7,63 (м, 1H), 7,06-6,75 (м, 5H), 4,86 (с, 2H), 3,79 (с, 3H), 3,71-3,67 (м, 4H), 2,77-2,74 (м, 4H);  (ES) m/z 511 (M+1).
Пример 148. Соединение 21479:
N-(2-фтор-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-(2-метоксифенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
[Стадия 1]
-
метил3-фтор-4-((N-(2-метоксифенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат
4
2
К перемешиваемому раствору N-(2-метоксифенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (1,000 г, 3,517 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли при 0°С гидрид натрия (60,00%, 0,169 г, 4,220 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре, обрабатывали при комнатной температуре метил-4-(бромметил)-3-фторбензоатом (0,956 г, 3,869 ммоль), и перемешивали в течение дополнительного 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 40 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения метил-3-фтор-4-((N-(2-метоксифенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата в виде белого твердого вещества (1,582 г, 99,9%).
[Стадия 2]
N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(2-метоксифенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
4
2
Смесь метил-3-фтор-4-((N-(2-метоксифенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата (1,580 г, 3,507 ммоль), полученного на стадии 1, и гидразин моногидрата (3,313 мл, 70,147 ммоль) в этаноле (10 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 16 часов, и охлаждали до температуры окружающей среды. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 40 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(2-метоксифенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (1,580 г, 100,0%).
[Стадия 3]
N-(2-фтор-4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-(2-метоксифенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
2
Раствор N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(2-метоксифенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,500 г, 1,110 ммоль), полученного на стадии 2, и триэтиламина (0,231 мл, 1,665 ммоль) в дихлорметане (10 мл) смешивали при 0°C с трифторуксусным ангидридом (0,139 мл, 0,999 ммоль), и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Затем к реакционной смеси добавляли 1 н водный раствор бикарбоната натрия, затем экстрагировали дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 24 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения N-(2-фтор-4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-(2-метоксифенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,268 г, 44,2%).
[Стадия 4] Соединение 21479
2
Смесь N-(2-фтор-4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-(2-метоксифенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,268 г, 0,490 ммоль), полученного на стадии 3, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,175 г, 0,736 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-3%) с получением указанного в заголовке соединения N-(2-фтор-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-(2-метоксифенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,175 г, 67,5%).
1
+
3
J
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,86-7,76 (м, 2H), 7,66 (дд, 1H, =9,8, 1,6 Гц), 7,29-7,23 (м, 1H), 6,98-6,87 (м, 4H), 4,82 (с, 2H), 3,82 (с, 3H), 3,71-3,64 (м, 4H), 2,68-2,61 (м, 4H);  (ES) m/z 529 (M+1).
Пример 149. Соединение 21480:
N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-(2-метоксифенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
[Стадия 1]
N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-N-(2-метоксифенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
2
Раствор N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(2-метоксифенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,500 г, 1,110 ммоль), полученного на стадии 2 примера 148, и триэтиламина (0,231 мл, 1,665 ммоль) в дихлорметане (10 мл) смешивали при 0°C с дифторуксусным ангидридом (0,109 мл, 0,999 ммоль), и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Затем к реакционной смеси добавляли 1N водный раствор бикарбоната натрия, затем экстрагировали дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 24 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-N-(2-метоксифенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,304 г, 51,8%).
[Стадия 2] Соединение 21480
2
Смесь N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-N-(2-метоксифенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,304 г, 0,575 ммоль), полученного на стадии 1, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,206 г, 0,863 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-3%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-(2-метоксифенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,206 г, 70,2%).
1
+
3
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,84 (дд, 1H, 7,9, 1,5 Гц), 7,80-7,73 (м, 1H), 7,66 (дд, 1H, 9,9, 1,7 Гц), 7,30-7,19 (м, 1H), 7,04-6,75 (м, 4H), 4,82 (с, 2H), 3,83 (с, 3H), 3,72-3,64 (м, 4H), 2,68-2,61 (м, 4H);  (ES) m/z 511,1 (M+1).
Пример 150. Соединение 21481:
N-(2-фтор-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-(3-метоксифенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
[Стадия 1]
-
метил3-фтор-4-((N-(3-метоксифенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат
4
2
К перемешиваемому раствору N-(3-метоксифенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (1,000 г, 3,517 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли при 0°С гидрид натрия (60,00%, 0,169 г, 4,220 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре, обрабатывали при комнатной температуре метил-4-(бромметил)-3-фторбензоатом (0,956 г, 3,869 ммоль), и перемешивали в течение дополнительного 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 40 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения метил-3-фтор-4-((N-(3-метоксифенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата в виде белого твердого вещества (1,110 г, 70,1%).
[Стадия 2]
N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(3-метоксифенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
4
2
Смесь метил-3-фтор-4-((N-(3-метоксифенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата (1,110 г, 2,464 ммоль), полученного на стадии 1, и гидразин моногидрата (2,327 мл, 49,281 ммоль) в этаноле (10 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 16 часов, и охлаждали до температуры окружающей среды. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 40 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(3-метоксифенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,897 г, 80,8%).
[Стадия 3]
N-(2-фтор-4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-(3-метоксифенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
2
Раствор N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(3-метоксифенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,448 г, 0,994 ммоль), полученного на стадии 2, и триэтиламина (0,207 мл, 1,492 ммоль) в дихлорметане (10 мл) смешивали при 0°C с трифторуксусным ангидридом (0,124 мл, 0,895 ммоль), и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Затем к реакционной смеси добавляли 1 н водный раствор бикарбоната натрия, затем экстрагировали дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 24 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения N-(2-фтор-4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-(3-метоксифенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,416 г, 76,5%).
[Стадия 4] Соединение 21481
2
Смесь N-(2-фтор-4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-(3-метоксифенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,416 г, 0,761 ммоль), полученного на стадии 3, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,272 г, 1,142 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-3%) с получением указанного в заголовке соединения N-(2-фтор-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-(3-метоксифенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,272 г, 67,6%).
1
+
3
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,90-7,82 (м, 1H), 7,79-7,71 (м, 1H), 7,71-7,62 (м, 1H), 7,29-7,21 (м, 1H), 6,75-6,69 (м, 3H), 4,92 (с, 2H), 3,78 (с, 3H), 3,73-3,41 (м, 4H), 2,80-2,79 (м, 4H);  (ES) m/z 529 (M+1).
Пример 151. Соединение 21482:
N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-(3-метоксифенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
[Стадия 1]
N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-N-(3-метоксифенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
2
Раствор N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(3-метоксифенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,448 г, 0,994 ммоль), полученного на стадии 2 примера 150, и триэтиламина (0,207 мл, 1,492 ммоль) в дихлорметане (10 мл) смешивали при 0°C с дифторуксусным ангидридом (0,097 мл, 0,895 ммоль), и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Затем к реакционной смеси добавляли 1 н водный раствор бикарбоната натрия, затем экстрагировали дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 24 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-N-(3-метоксифенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,525 г, 99,9%).
[Стадия 2] Соединение 21482
2
Смесь N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-N-(3-метоксифенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,544 г, 1,029 ммоль), полученного на стадии 1, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,368 г, 1,544 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 24 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-3%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-(3-метоксифенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,368 г, 70,0%).
1
+
3
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,86 (дд, 1H, 8,0, 1,7 Гц), 7,75 (дд, 1H, 10,1, 1,6 Гц), 7,64 (т, 1H, 7,6 Гц), 7,30-7,23 (м, 1H), 7,30-6,77 (м, 1H), 6,75-6,73 (м, 1H), 6,70-6,66 (м, 2H), 4,92 (с, 2H), 3,77 (с, 3H), 3,74-3,72 (м, 4H), 2,84-2,77 (м, 4H);  (ES) m/z 511,1 (M+1).
Пример 152. Соединение 21483:
N-(2-фтор-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-(м-толил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
[Стадия 1]
-
метил4-((1,1-диоксидо-N-(м-толил)тиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоат
4
2
К перемешиваемому раствору N-(м-толил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (1,000 г, 3,727 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли при 0°С гидрид натрия (60,00%, 0,179 г, 4,472 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре, обрабатывали при комнатной температуре метил-4-(бромметил)-3-фторбензоатом (1,013 г, 4,099 ммоль), и перемешивали в течение дополнительного 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 40 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((1,1-диоксидо-N-(м-толил)тиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоата в виде белого твердого вещества (0,690 г, 42,6%).
[Стадия 2]
N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(м-толил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
4
2
Смесь метил-4-((1,1-диоксидо-N-(м-толил)тиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоата (0,690 г, 1,588 ммоль), полученного на стадии 1, и гидразин моногидрата (1,500 мл, 31,762 ммоль) в этаноле (10 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 16 часов, и охлаждали до температуры окружающей среды. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 24 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(м-толил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,519 г, 75,2%).
[Стадия 3]
N-(2-фтор-4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-(м-толил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
2
Раствор N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(м-толил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,259 г, 0,596 ммоль), полученного на стадии 2, и триэтиламина (0,124 мл, 0,894 ммоль) в дихлорметане (5 мл) смешивали при 0°C с трифторуксусным ангидридом (0,075 мл, 0,536 ммоль), и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Затем к реакционной смеси добавляли 1 н водный раствор бикарбоната натрия, затем экстрагировали этилацетатом. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 24 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения N-(2-фтор-4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-(м-толил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,172 г, 54,4%).
[Стадия 4] Соединение 21483
2
Смесь N-(2-фтор-4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-(м-толил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,172 г, 0,324 ммоль), полученного на стадии 3, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,116 г, 0,486 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-3%) с получением указанного в заголовке соединения N-(2-фтор-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-(м-толил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,116 г, 69,8%).
1
+
3
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,90-7,82 (м, 1H), 7,75 (дд, 1H, 10,0, 1,6 Гц), 7,66 (т, 1H, 7,6 Гц), 7,26-7,20 (м, 2H), 7,06-7,01 (м, 1H), 6,96-6,87 (м, 2H), 4,91 (с, 2H), 3,72-3,67 (м, 4H), 2,80-2,74 (м, 4H), 2,33 (с, 3H);  (ES) m/z 513 (M+1).
Пример 153. Соединение 21484:
N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-(м-толил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
[Стадия 1]
N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-N-(м-толил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
2
Раствор N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(м-толил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,259 г, 0,596 ммоль), полученного на стадии 2 примера 152, и триэтиламина (0,124 мл, 0,894 ммоль) в дихлорметане (5 мл) смешивали при 0°C с дифторуксусным ангидридом (0,058 мл, 0,536 ммоль), и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Затем к реакционной смеси добавляли 1 н водный раствор бикарбоната натрия, затем экстрагировали дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 24 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-N-(м-толил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,215 г, 70,4%).
[Стадия 2] Соединение 21484
2
Смесь N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-N-(м-толил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,215 г, 0,420 ммоль), полученного на стадии 1, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,150 г, 0,629 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-3%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-(м-толил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,150 г, 72,3%).
1
+
3
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,86 (дд, 1H, 8,0, 1,7 Гц), 7,75 (дд, 1H, 10,1, 1,7 Гц), 7,65 (т, 1H, 7,6 Гц), 7,25-7,21 (м, 1H), 7,07-6,77 (м, 4H), 4,90 (с, 2H), 3,76-3,68 (м, 4H), 2,81-2,73 (м, 4H), 2,33 (с, 3H);  (ES) m/z 495,1 (M+1).
Пример 154. Соединение 21485:
N-([1,1'-бифенил]-4-ил)-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
[Стадия 1
] метил-4-((N-(4-бромфенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат
К перемешиваемому раствору N-(4-бромфенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (2,098 г, 6,297 ммоль) в N,N-диметилформамиде (2 мл) добавляли при 0°С гидрид натрия (60,00%, 0,252 г, 6,297 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 минут, обрабатывали при комнатной температуре метил-4-(бромметил)бензоатом (1,442 г, 6,297 ммоль), и перемешивали в течение дополнительных 2 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт кристаллизовали при комнатной температуре с использованием этилацетата (1 мл) и гексана (10 мл). Полученные осадки фильтровали, промывали гексаном и сушили с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((N-(4-бромфенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата в виде белого твердого вещества (2,847 г, 93,9%).
[Стадия 2
] метил-4-((N-([1,1'-бифенил]-4-ил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат
2
Метил-4-((N-(4-бромфенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат (0,300 г, 0,623 ммоль), полученный на стадии 1, фенилбороновую кислоту (0,091 г, 0,748 ммоль), [1,1'-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен]палладий(II) дихлорид (Pd(dtbpf)Cl2, 0,020 г, 0,031 ммоль) и карбонат цезия (0,605 г, 1,870 ммоль) в воде (1 мл)/1,4-диоксане (3 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 120°C в условиях микроволнового излучения в течение 20 минут, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((N-([1,1'-бифенил]-4-ил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата в виде коричневой пены (0,283 г, 94,9%).
[Стадия 3]
N-([1,1'-бифенил]-4-ил)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
2
Метил-4-((N-([1,1'-бифенил]-4-ил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат (0,283 г, 0,591 ммоль), полученный на стадии 2, и гидразин моногидрат (0,559 мл, 11,827 ммоль) смешивали при комнатной температуре в этаноле (3 мл) и затем перемешивали при 120°C в течение 16 часов, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения N-([1,1'-бифенил]-4-ил)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде желтой пены (0,238 г, 84,1%).
[Стадия 4]
N-([1,1'-бифенил]-4-ил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
Раствор N-([1,1'-бифенил]-4-ил)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,119 г, 0,250 ммоль), полученного на стадии 3, и триэтиламина (0,069 мл, 0,500 ммоль) в дихлорметане (1 мл) смешивали при комнатной температуре с трифторуксусным ангидридом (0,039 мл, 0,225 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 2 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт использовали без дополнительной очистки (N-([1,1'-бифенил]-4-ил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид, 0,120 г, 83,5%, коричневое масло).
[Стадия 5] Соединение 21485
2
N-([1,1'-Бифенил]-4-ил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид (0,120 г, 0,209 ммоль), полученный на стадии 4, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,075 г, 0,313 ммоль) смешивали при комнатной температуре в тетрагидрофуране (2 мл) и затем перемешивали при 80°C в течение 16 часов, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-3%) с получением указанного в заголовке соединения N-([1,1'-бифенил]-4-ил)-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде желтого твердого вещества (0,096 г, 82,3%).
1
+
3
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,03 (д, 2H, 8,3 Гц), 7,65-7,28 (м, 9H), 7,14 (дд, 2H, 8,9, 2,4 Гц), 3,75 (м, 4H), 2,85 (м, 4H);  (ESI) m/z 557,27 (M+H).
Пример 155. Соединение 21486:
N-([1,1'-бифенил]-4-ил)-N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
[Стадия 1]
N-([1,1'-бифенил]-4-ил)-N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
Раствор N-([1,1'-бифенил]-4-ил)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,119 г, 0,250 ммоль), полученного на стадии 3 примера 154, и триэтиламина (0,069 мл, 0,500 ммоль) в дихлорметане (1 мл) смешивали при комнатной температуре с дифторуксусным ангидридом (0,028 мл, 0,225 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 2 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт использовали без дополнительной очистки (N-([1,1'-бифенил]-4-ил)-N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид, 0,120 г, 86,2%, коричневое масло).
[Стадия 2] Соединение 21486
2
N-([1,1'-Бифенил]-4-ил)-N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид (0,120 г, 0,216 ммоль), полученный на стадии 1, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,077 г, 0,323 ммоль) смешивали при комнатной температуре в тетрагидрофуране (2 мл) и затем перемешивали при 80°C в течение 16 часов, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-3%) с получением указанного в заголовке соединения N-([1,1'-бифенил]-4-ил)-N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде желтого твердого вещества (0,091 г, 78,4%).
1
+
3
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,09-7,98 (м, 2H), 7,64-7,33 (м, 7H), 7,15 (т, 6H, 12,0 Гц), 4,96 (с, 2H), 3,79 (м, 4H), 2,87 (м, 4H);  (ESI) m/z 539,23 (M+H).
Пример 156. Соединение 21487:
N-(4-(1-метил-1H-индазол-6-ил)фенил)-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
[Стадия 1
] метил-4-((N-(4-(1-метил-1H-индазол-6-ил)фенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат
2
Метил-4-((N-(4-бромфенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат (0,300 г, 0,623 ммоль), (1-метил-1H-индазол-6-ил)бороновую кислоту (0,132 г, 0,748 ммоль), [1,1'-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен]палладий(II) дихлорид (Pd(dtbpf)Cl2, 0,020 г, 0,031 ммоль) и карбонат цезия (0,605 г, 1,870 ммоль) в воде (1 мл)/1,4-диоксане (3 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 120°C в условиях микроволнового излучения в течение 20 минут, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((N-(4-(1-метил-1H-индазол-6-ил)фенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата в виде коричневой пены (0,139 г, 41,9%).
[Стадия 2]
N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(4-(1-метил-1H-индазол-6-ил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
2
Метил-4-((N-(4-(1-метил-1H-индазол-6-ил)фенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат (0,139 г, 0,261 ммоль), полученный на стадии 1, и гидразин моногидрат (0,246 мл, 5,219 ммоль) смешивали при комнатной температуре в этаноле (3 мл) и затем перемешивали при 120°C в течение 16 часов, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(4-(1-метил-1H-индазол-6-ил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белой пены (0,117 г, 84,2%).
[Стадия 3]
N-(4-(1-метил-1H-индазол-6-ил)фенил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
Раствор N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(4-(1-метил-1H-индазол-6-ил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,059 г, 0,110 ммоль), полученного на стадии 2, и триэтиламина (0,030 мл, 0,220 ммоль) в дихлорметане (1 мл) смешивали при комнатной температуре с трифторуксусным ангидридом (0,017 мл, 0,099 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 2 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт использовали без дополнительной очистки (N-(4-(1-метил-1H-индазол-6-ил)фенил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид, 0,060 г, 86,9%, коричневое масло).
[Стадия 4] Соединение 21487
2
N-(4-(1-Метил-1H-индазол-6-ил)фенил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид (0,060 г, 0,095 ммоль), полученный на стадии 3, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,034 г, 0,143 ммоль) смешивали при комнатной температуре в тетрагидрофуране (2 мл) и затем перемешивали при 80°C в течение 16 часов, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-3%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(1-метил-1H-индазол-6-ил)фенил)-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,031 г, 53,9%).
1
+
3
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,10-8,00 (м, 3H), 7,81 (д, 1H, 8,4 Гц), 7,72-7,65 (м, 2H), 7,52 (м, 3H), 7,36 (м, 1H), 7,20 (д, 2H, 8,5 Гц), 4,99 (с, 2H), 4,15 (с, 3H), 3,80 (с, 4H), 2,90 (с, 4H);  (ESI) m/z 611,2 (M+H).
Пример 157. Соединение 21488:
N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-(4-(1-метил-1H-индазол-6-ил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
[Стадия 1]
N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-(4-(1-метил-1H-индазол-6-ил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
Раствор N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(4-(1-метил-1H-индазол-6-ил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,059 г, 0,110 ммоль), полученного на стадии 2 примера 156, и триэтиламина (0,030 мл, 0,220 ммоль) в дихлорметане (1 мл) смешивали при комнатной температуре с дифторуксусным ангидридом (0,012 мл, 0,099 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 2 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт использовали без дополнительной очистки (N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-(4-(1-метил-1H-индазол-6-ил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид, 0,060 г, 89,5%, коричневое масло).
[Стадия 2] Соединение 21488
2
N-(4-(1-Метил-1H-индазол-6-ил)фенил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид (0,060 г, 0,095 ммоль), полученный на стадии 1, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,034 г, 0,143 ммоль) смешивали при комнатной температуре в тетрагидрофуране (2 мл) и затем перемешивали при 80°C в течение 16 часов, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-3%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-(4-(1-метил-1H-индазол-6-ил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде желтого твердого вещества (0,021 г, 36,6%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,10-8,00 (м, 3H), 7,81 (д, 1H, 8,3 Гц), 7,71-7,32 (м, 6H), 7,28 (д, 2H, 0,8 Гц), 6,92 (т, 1H, 51,7 Гц), 4,97 (д, 2H, 8,2 Гц), 4,15 (с, 3H), 3,79 (с, 4H), 2,91 (д, 4H, 7,4 Гц);  (ESI) m/z 593,36 (M+H).
Пример 158. Соединение 21489:
N-(4-(пиридин-3-ил)фенил)-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
[Стадия 1
] метил-4-((1,1-диоксидо-N-(4-(пиридин-3-ил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат
2
Метил-4-((N-(4-бромфенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат (0,300 г, 0,623 ммоль), пиридин-3-илбороновую кислоту (0,092 г, 0,748 ммоль), [1,1'-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен]палладий(II) дихлорид (Pd(dtbpf)Cl2, 0,020 г, 0,031 ммоль) и карбонат цезия (0,605 г, 1,870 ммоль) в воде (1 мл)/1,4-диоксане (3 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 120°C в условиях микроволнового излучения в течение 20 минут, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((1,1-диоксидо-N-(4-(пиридин-3-ил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата в виде коричневой пены (0,311 г, 104,1%).
[Стадия 2]
N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(4-(пиридин-3-ил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
2
Метил-4-((1,1-диоксидо-N-(4-(пиридин-3-ил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат (0,311 г, 0,649 ммоль), полученный на стадии 1, и гидразин моногидрат (0,613 мл, 12,970 ммоль) смешивали при комнатной температуре в этаноле (3 мл) и затем перемешивали при 120°C в течение 16 часов, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(4-(пиридин-3-ил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белой пены (0,230 г, 73,8%).
[Стадия 3]
N-(4-(пиридин-3-ил)фенил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
Раствор N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(4-(пиридин-3-ил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,115 г, 0,239 ммоль), полученного на стадии 2, и триэтиламина (0,066 мл, 0,479 ммоль) в дихлорметане (1 мл) смешивали при комнатной температуре с трифторуксусным ангидридом (0,037 мл, 0,215 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 2 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт использовали без дополнительной очистки (N-(4-(пиридин-3-ил)фенил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид, 0,120 г, 87,1%, коричневое масло).
[Стадия 4] Соединение 21489
2
N-(4-(Пиридин-3-ил)фенил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид (0,120 г, 0,208 ммоль), полученный на стадии 3, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,074 г, 0,312 ммоль) смешивали при комнатной температуре в тетрагидрофуране (2 мл) и затем перемешивали при 80°C в течение 16 часов, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-3%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(пиридин-3-ил)фенил)-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде желтого твердого вещества (0,057 г, 49,5%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,84 (м, 1H, 2,4 Гц), 8,64 (дд, 1H, 4,8, 1,6 Гц), 8,10-7,93 (м, 2H), 7,86 (дт, 1H, 8,0, 2,0 Гц), 7,65-7,56 (м, 2H), 7,51 (д, 2H, 8,3 Гц), 7,40 (дд, 1H, 7,9, 4,8 Гц), 7,24-7,06 (м, 2H), 4,98 (с, 2H), 3,78 (м, 4H), 2,90 (м, 4H);  (ESI) m/z 558,03 (M+H).
Пример 159. Соединение 21490:
N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-(4-(пиридин-3-ил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
[Стадия 1]
N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-(4-(пиридин-3-ил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
Раствор N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(4-(пиридин-3-ил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,115 г, 0,239 ммоль), полученного на стадии 2 примера 158, и триэтиламина (0,066 мл, 0,479 ммоль) в дихлорметане (1 мл) смешивали при комнатной температуре с дифторуксусным ангидридом (0,027 мл, 0,215 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 2 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт использовали без дополнительной очистки (N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-(4-(пиридин-3-ил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид, 0,120 г, 89,9%, коричневое масло).
[Стадия 2] Соединение 21490
2
N-(4-(2-(2,2-Дифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-(4-(пиридин-3-ил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид (0,120 г, 0,208 ммоль), полученный на стадии 1, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,074 г, 0,312 ммоль) смешивали при комнатной температуре в тетрагидрофуране (2 мл) и затем перемешивали при 80°C в течение 16 часов, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-3%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-(4-(пиридин-3-ил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде желтого твердого вещества (0,052 г, 46,5%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,84 (д, 1H, 2,5 Гц), 8,63 (дт, 1H, 4,8, 1,3 Гц), 8,06 (д, 2H, 8,0 Гц), 7,90-7,70 (м, 1H), 7,60 (д, 2H, 8,4 Гц), 7,53-7,31 (м, 3H), 7,22 (д, 2H, 8,4 Гц), 6,92 (м, 1H), 4,98 (с, 2H), 3,77 (с, 4H), 2,91 (с, 4H);  (ESI) m/z 540,0 (M+H).
Пример 160. Соединение 21491:
N-(4-(фуран-3-ил)фенил)-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
[Стадия 1
] метил-4-((N-(4-(фуран-3-ил)фенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат
2
Метил-4-((N-(4-бромфенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат (0,300 г, 0,623 ммоль), фуран-3-илбороновую кислоту (0,084 г, 0,748 ммоль), [1,1'-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен]палладий(II) дихлорид (Pd(dtbpf)Cl2, 0,020 г, 0,031 ммоль) и карбонат цезия (0,605 г, 1,870 ммоль) в воде (1 мл)/1,4-диоксане (3 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 120°C в условиях микроволнового излучения в течение 20 минут, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((N-(4-(фуран-3-ил)фенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата в виде коричневой пены (0,330 г, 113,0%).
[Стадия 2]
N-(4-(фуран-3-ил)фенил)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
2
Метил-4-((N-(4-(фуран-3-ил)фенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат (0,330 г, 0,704 ммоль), полученный на стадии 1, и гидразин моногидрат (0,665 мл, 14,087 ммоль) смешивали при комнатной температуре в этаноле (3 мл) и затем перемешивали при 120°C в течение 16 часов, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(фуран-3-ил)фенил)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белой пены (0,249 г, 75,4%).
[Стадия 3]
N-(4-(фуран-3-ил)фенил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
Раствор N-(4-(фуран-3-ил)фенил)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,124 г, 0,265 ммоль), полученного на стадии 2, и триэтиламина (0,073 мл, 0,531 ммоль) в дихлорметане (1 мл) смешивали при комнатной температуре с трифторуксусным ангидридом (0,041 мл, 0,239 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 2 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт использовали без дополнительной очистки (N-(4-(фуран-3-ил)фенил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид, 0,131 г, 87,5%, коричневое масло).
[Стадия 4] Соединение 21491
2
N-(4-(Фуран-3-ил)фенил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид (0,131 г, 0,232 ммоль), полученного на стадии 3, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,083 г, 0,348 ммоль) смешивали при комнатной температуре в тетрагидрофуране (2 мл) и затем перемешивали при 80°C в течение 16 часов, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-3%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(фуран-3-ил)фенил)-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде коричневого твердого вещества (0,108 г, 85,2%).
1
+
3
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,04 (д, 2H, 8,2 Гц), 7,74 (д, 1H, 1,3 Гц), 7,54-7,43 (м, 5H), 7,13-7,03 (м, 2H), 6,68 (д, 1H, 1,8 Гц), 4,93 (с, 2H), 3,84-3,68 (м, 4H), 2,86 (м, 4H);  (ESI) m/z 547,1 (M+H).
Пример 161. Соединение 21492:
N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-(4-(фуран-3-ил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
[Стадия 1]
N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-(4-(фуран-3-ил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
Раствор N-(4-(фуран-3-ил)фенил)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,124 г, 0,265 ммоль), полученного на стадии 2 примера 160, и триэтиламина (0,073 мл, 0,531 ммоль) в дихлорметане (1 мл) смешивали при комнатной температуре с дифторуксусным ангидридом (0,030 мл, 0,239 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 2 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Неочищенное целевое соединение использовали без дополнительной очистки (0,126 г, 86,9%, коричневое масло).
[Стадия 2] Соединение 21492
2
N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-(4-(фуран-3-ил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид (0,126 г, 0,223 ммоль), полученный на стадии 1, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,080 г, 0,335 ммоль) смешивали при комнатной температуре в тетрагидрофуране (2 мл) и затем перемешивали при 80°C в течение 16 часов, охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-3%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-(4-(фуран-3-ил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде коричневой пены (0,095 г, 80,1%).
1
+
3
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,04 (дд, 2H, 9,5, 3,1 Гц), 7,74 (д, 1H, 1,2 Гц), 7,54-7,35 (м, 5H), 7,13-6,54 (м, 4H), 4,91 (с, 2H), 3,76 (м, 4H), 2,85 (м, 4H);  (ESI) m/z 529,2 (M+H).
Пример 162. Соединение 21493:
N-(4-(бензо[d][1.3]диоксол-5-ил)фенил)-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
[Стадия 1
] метил-4-((N-(4-(бензо[d][1.3]диоксол-5-ил)фенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат
2
2
Метил-4-((N-(4-бромфенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат (0,300 г, 0,623 ммоль), 3,4-метилендиоксифенилбороновую кислоту (0,124 г, 0,748 ммоль), [1,1'-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен]палладий(II) дихлорид (Pd(dtbpf)Cl, 0,020 г, 0,031 ммоль) и карбонат цезия (0,605 г, 1,870 ммоль) в воде (1 мл)/1,4-диоксане (3 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 120°C в условиях микроволнового излучения в течение 20 минут, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((N-(4-(бензо[d][1.3]диоксол-5-ил)фенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата в виде коричневой пены (0,277 г, 85,1%).
[Стадия 2]
N-(4-(бензо[d][1.3]диоксол-5-ил)фенил)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
2
Метил-4-((N-(4-(бензо[d][1.3]диоксол-5-ил)фенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат (0,277 г, 0,531 ммоль), полученный на стадии 1, и гидразин моногидрат (0,501 мл, 10,613 ммоль) смешивали при комнатной температуре в этаноле (3 мл) и затем перемешивали при 120°C в течение 16 часов, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(бензо[d][1.3]диоксол-5-ил)фенил)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белой пены (0,253 г, 91,1%).
[Стадия 3]
N-(4-(бензо[d][1.3]диоксол-5-ил)фенил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
Раствор N-(4-(бензо[d][1.3]диоксол-5-ил)фенил)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,126 г, 0,242 ммоль), полученного на стадии 2, и триэтиламина (0,067 мл, 0,483 ммоль) в дихлорметане (1 мл) смешивали при комнатной температуре с трифторуксусным ангидридом (0,038 мл, 0,218 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 2 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки (0,118 г, 78,9%, коричневое масло).
[Стадия 4] Соединение 21493
2
N-(4-(Бензо[d][1.3]диоксол-5-ил)фенил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид (0,118 г, 0,191 ммоль), полученный на стадии 3, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,068 г, 0,286 ммоль) смешивали при комнатной температуре в тетрагидрофуране (2 мл) и затем перемешивали при 80°C в течение 16 часов, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-3%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(бензо[d][1.3]диоксол-5-ил)фенил)-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде желтого твердого вещества (0,117 г, 102,5%).
1
+
3
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,05 (дд, 2H, 9,4, 2,9 Гц), 7,55-7,44 (м, 4H), 7,17-7,08 (м, 2H), 7,07-6,93 (м, 2H), 6,90 (д, 1H, 8,5 Гц), 6,03 (с, 2H), 4,95 (с, 2H), 3,77 (с, 4H), 2,87 (м, 4H);  (ESI) m/z 601,2 (M+H)
Пример 163. Соединение 21494:
N-(4-(бензо[d][1.3]диоксол-5-ил)фенил)-N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
[Стадия 1]
N-(4-(бензо[d][1.3]диоксол-5-ил)фенил)-N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
Раствор N-(4-(бензо[d][1.3]диоксол-5-ил)фенил)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,126 г, 0,242 ммоль), полученного на стадии 2 примера 162, и триэтиламина (0,067 мл, 0,483 ммоль) в дихлорметане (1 мл) смешивали при комнатной температуре с дифторуксусным ангидридом (0,027 мл, 0,218 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 2 часов Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки (0,121 г, 83,4%, коричневое масло).
[Стадия 2] Соединение 21494
2
N-(4-(Бензо[d][1.3]диоксол-5-ил)фенил)-N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид (0,121 г, 0,196 ммоль), полученный на стадии 1, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,070 г, 0,293 ммоль) смешивали при комнатной температуре в тетрагидрофуране (2 мл) и затем перемешивали при 80°C в течение 16 часов, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-3%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(бензо[d][1.3]диоксол-5-ил)фенил)-N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде желтой пены (0,095 г, 83,1%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,05 (д, 2H, 8,1 Гц), 7,50 (дд, 4H, 11,2, 8,1 Гц), 7,16-7,09 (м, 2H), 7,04 (ддд, 2H, 5,3, 3,8, 1,9 Гц), 6,95-6,74 (м, 1H), 6,03 (с, 2H), 4,93 (д, 2H, 11,5 Гц), 3,76 (с, 4H), 2,87 (с, 4H);  (ESI) m/z 583,3 (M+H).
Пример 164. Соединение 21495:
N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-фенил-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-карбоксамид
[Стадия 1]
Трет-бутил-7-((2-фтор-4-(метоксикарбонил)бензил)(фенил)карбамоил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-карбоксилат
2
Раствор метил-3-фтор-4-((фениламино)метил)бензоата (1,000 г, 3,857 ммоль), трифосгена (0,916 г, 3,085 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (3,368 мл, 19,284 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали при 0°C в течение 10 минут, и смешивали с трет-бутил-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-карбоксилатом (1,047 г, 4,628 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение дополнительного 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=10%-60%) с получением указанного в заголовке соединения трет-бутил-7-((2-фтор-4-(метоксикарбонил)бензил)(фенил)карбамоил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-карбоксилата в виде бледно-желтого масла (1,970 г, 99,8%).
[Стадия 2]
Трет-бутил-7-((2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)(фенил)карбамоил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-карбоксилат
Трет-бутил-7-((2-фтор-4-(метоксикарбонил)бензил)(фенил)карбамоил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-карбоксилат (1,980 г, 3,870 ммоль), полученный на стадии 1, и гидразин моногидрат (3,762 мл, 77,406 ммоль) в этаноле (10 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 120°C в условиях микроволнового излучения в течение 1 часа, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки (1,910 г, 96,5%, белое твердое вещество).
[Стадия 3]
Трет-бутил-7-((4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)(фенил)карбамоил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-карбоксилат
Раствор трет-бутил-7-((2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)(фенил)карбамоил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-карбоксилата (1,910 г, 3,733 ммоль), полученного на стадии 2, и триэтиламина (0,776 мл, 5,600 ммоль) в дихлорметане (10 мл) смешивали при комнатной температуре с 2,2-дифторуксусным ангидридом (0,418 мл, 3,360 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки (2,250 г, 102,2%, бледно-желтое твердое вещество).
[Стадия 4]
Трет-бутил-7-((4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)(фенил)карбамоил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-карбоксилат
2
Трет-бутил-7-((4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)(фенил)карбамоил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-карбоксилат (1,910 г, 3,239 ммоль), полученный на стадии 3, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 1,158 г, 4,859 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 150°C в условиях микроволнового излучения в течение 30 часов, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 24 г картридж; этилацетат/гексан=10%-60%) с получением указанного в заголовке соединения трет-бутил-7-((4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)(фенил)карбамоил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-карбоксилата в виде бледно-желтого твердого вещества (1,330 г, 71,8%).
[Стадия 5] Соединение 21495
2
Раствор трет-бутил-7-((4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)(фенил)карбамоил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-карбоксилата (1,330 г, 2,327 ммоль), полученного на стадии 4, и трифторуксусной кислоты (1,782 мл, 23,268 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 17 часов, и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия добавляли к реакционной смеси с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-20%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-фенил-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-карбоксамида в виде белого твердого вещества (0,686 г, 62,5%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
J=
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,85 (дд, 1H, 8,1, 1,2 Гц), 7,73 (дд, 1H, 10,0, 1,3 Гц), 7,65 (т, 1H, 7,6 Гц), 7,32 (т, 2H, 7,8 Гц), 7,15 (т, 1H, 7,4 Гц), 7,08 (д, 2H, 7,6 Гц), 6,92 (т, 1H, 51,7 Гц), 4,93 (с, 2H), 3,68 (с, 4H), 3,15-3,14 (м, 4H), 1,63 (т, 4H, 5,0 Гц);  (ES) m/z 472,4 (M+1).
Пример 165. Соединение 21496:
N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-2-метил-N-фенил-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-карбоксамид
Раствор N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-фенил-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-карбоксамида (0,100 г, 0,212 ммоль), полученного в примере 164, и формальдегида (37,00% раствор в воде, 0,024 мл, 0,318 ммоль) в дихлорметане (4 мл) смешивали при комнатной температуре с триацетоксиборгидридом натрия (0,090 г, 0,424 ммоль), перемешивали при той же температуре в течение 17 часов. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали при помощи колоночной хроматографии (Waters, C18, ацетонитрил/водный раствор 0,1%-муравьиной кислоты=5%-75%) и фракцию, содержащую продукт, пропускали через картридж SPE (MP-HCO3 смола) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-2-метил-N-фенил-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-карбоксамида в виде белого твердого вещества (0,005 г, 4,9%).
1
+
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,95 (д, 1H, 7,0 Гц), 7,90-7,72 (м, 2H), 7,41-7,35 (м, 2H), 7,23-7,10 (м, 3H), 4,97 (с, 2H), 3,43 (с, 4H), 3,23-3,20 (м, 4H), 2,58 (с, 3H), 1,62-1,59 (м, 4H);  (ES) m/z 486,0 (M+1).
Пример 166. Соединение 21497:
N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-фенил-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-карбоксамид
[Стадия 1]
Трет-бутил-2-((2-фтор-4-(метоксикарбонил)бензил)(фенил)карбамоил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилат
2
Раствор метил-3-фтор-4-((фениламино)метил)бензоата (1,000 г, 3,857 ммоль), трифосгена (0,916 г, 3,085 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (3,368 мл, 19,284 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали при 0°C в течение 10 минут, и смешивали с трет-бутил-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилатом (1,047 г, 4,628 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение дополнительного 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=10%-70%) с получением указанного в заголовке соединения трет-бутил-2-((2-фтор-4-(метоксикарбонил)бензил)(фенил)карбамоил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата в виде бледно-желтого масла (1,890 г, 95,8%).
[Стадия 2]
Трет-бутил-2-((2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)(фенил)карбамоил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилат
Трет-бутил-2-((2-фтор-4-(метоксикарбонил)бензил)(фенил)карбамоил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилат (1,890 г, 3,694 ммоль), полученный на стадии 1, и гидразин моногидрат (3,591 мл, 73,887 ммоль) в этаноле (10 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 120°C в условиях микроволнового излучения в течение 1 часа, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки (1,740 г, 92,1%, белое твердое вещество).
[Стадия 3]
Трет-бутил-2-((4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)(фенил)карбамоил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилат
Раствор трет-бутил-2-((2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)(фенил)карбамоил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (1,740 г, 3,401 ммоль), полученного на стадии 2, и триэтиламина (0,707 мл, 5,102 ммоль) в дихлорметане (10 мл) смешивали при комнатной температуре с 2,2-дифторуксусным ангидридом (0,381 мл, 3,061 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки (2,160 г, 107,7%, бледно-желтое твердое вещество).
[Стадия 4]
Трет-бутил-2-((4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)(фенил)карбамоил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилат
2
Трет-бутил-2-((4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)(фенил)карбамоил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилат (2,160 г, 3,663 ммоль), полученный на стадии 3, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 1,309 г, 5,495 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 150°C в условиях микроволнового излучения в течение 30 часов, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 24 г картридж; этилацетат/гексан=10%-60%) с получением указанного в заголовке соединения трет-бутил-2-((4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)(фенил)карбамоил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата в виде бледно-желтого твердого вещества (1,200 г, 57,3%).
[Стадия 5] Соединение 21497
2
Раствор трет-бутил-2-((4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)(фенил)карбамоил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (1,200 г, 2,099 ммоль), полученного на стадии 4, и трифторуксусной кислоты (1,607 мл, 20,994 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 17 часов. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-20%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-фенил-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-карбоксамида в виде белого твердого вещества (0,264 г, 26,7%).
1
3
J=
J=
J=
J=
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,87 (дд, 1H, 8,0, 1,5 Гц), 7,75-7,68 (м, 2H), 7,32 (т, 2H, 7,6 Гц), 7,24-7,20 (м, 1H), 7,16-7,14 (м, 2H), 6,92 (т, 1H, 51,7 Гц), 5,02 (с, 2H), 3,29 (с, 4H), 2,69 (с, 4H), 1,58 (т, 4H, 5,3 Гц).
Пример 167. Соединение 21498:
N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-7-метил-N-фенил-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-карбоксамид
3
Раствор N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-фенил-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-карбоксамида (0,100 г, 0,212 ммоль), полученного в примере 166, и формальдегида (37,00% раствор в воде, 0,024 мл, 0,318 ммоль) в дихлорметане (4 мл) смешивали при комнатной температуре с триацетоксиборгидридом натрия (0,090 г, 0,424 ммоль), и перемешивали при той же температуре в течение 17 часов. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали при помощи колоночной хроматографии (Waters, C18; ацетонитрил/водный раствор 0,1%-муравьиной кислоты=5%-75%) и фракцию, содержащую продукт, пропускали через картридж SPE (MP-HCO смола) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-7-метил-N-фенил-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-карбоксамида в виде белого твердого вещества (0,005 г, 4,9%).
1
+
J=
J=
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,87 (дд, 1H, 20,0, 12,0 Гц), 7,75-7,69 (м, 2H), 7,33 (т, 2H, 7,7 Гц), 7,24 (т, 1H, 7,4 Гц), 7,16 (д, 2H, 7,2 Гц), 6,92 (т, 1H, 51,7 Гц), 5,02 (с, 2H), 3,34-3,33 (м, 8H), 1,69 (с, 3H), 1,60 (с, 4H);  (ES) m/z 486,0 (M+1).
Пример 168. Соединение 21499:
N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-7-этил-N-фенил-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-карбоксамид
Раствор N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-фенил-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-карбоксамида (0,100 г, 0,212 ммоль), полученного в примере 166, и ацетальдегида (0,018 мл, 0,318 ммоль) в дихлорметане (4 мл) смешивали при комнатной температуре с триацетоксиборгидридом натрия (0,090 г, 0,424 ммоль), и перемешивали при той же температуре в течение 17 часов. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали при помощи колоночной хроматографии (Waters, C18; ацетонитрил/водный раствор 0,1%-муравьиной кислоты=5%-75%) и фракцию, содержащую продукт, пропускали через картридж SPE (MP-HCO3 смола) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-7-этил-N-фенил-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-карбоксамида в виде белого твердого вещества (0,009 г, 8,5%).
1
+
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,90 (дд, 1H, 8,0, 1,6 Гц), 7,76-7,71 (м, 2H), 7,40-7,36 (м, 2H), 7,29-7,10 (м, 4H), 5,03 (с, 2H), 3,26 (с, 4H), 2,48-2,45 (м, 6H), 1,69-1,68 (м, 4H), 1,10 (т, 3H, 7,2 Гц);  (ES) m/z 500,4 (M+1).
Пример 169. Соединение 21500:
7-ацетил-N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-фенил-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-карбоксамид
2
Раствор N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-фенил-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-карбоксамида (0,100 г, 0,212 ммоль), полученного в примере 166, и триэтиламина (0,059 мл, 0,424 ммоль) в дихлорметане (4 мл) смешивали при комнатной температуре с ацетилхлоридом (0,023 мл, 0,318 ммоль), и перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением указанного в заголовке соединения 7-ацетил-N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-фенил-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,101 г, 92,7%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,88 (дд, 1H, 8,0, 1,6 Гц), 7,74-7,69 (м, 2H), 7,33 (т, 2H, 7,6 Гц), 7,23 (т, 1H, 7,4 Гц), 7,16-7,14 (м, 2H), 6,92 (т, 1H, 51,7 Гц), 5,02 (с, 2H), 3,33 (с, 8H), 2,06 (с, 3H), 1,61 (с, 4H);  (ES) m/z 514,5 (M+1).
Пример 170. Соединение 21501:
N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-7-(метилсульфонил)-N-фенил-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-карбоксамид
2
Раствор N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-фенил-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-карбоксамида (0,100 г, 0,212 ммоль), полученного в примере 166, и триэтиламина (0,059 мл, 0,424 ммоль) в дихлорметане (4 мл) смешивали при комнатной температуре с метансульфонилхлоридом (0,025 мл, 0,318 ммоль), и перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-7-(метилсульфонил)-N-фенил-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,114 г, 97,8%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,88 (дд, 1H, 8,0, 1,5 Гц), 7,74-7,69 (м, 2H), 7,34 (т, 2H, 7,6 Гц), 7,24 (т, 1H, 7,4 Гц), 7,16-7,14 (м, 2H), 5,02 (с, 2H), 3,32 (с, 4H), 3,09 (т, 4H, 5,4 Гц), 2,75 (с, 3H), 1,73 (т, 4H, 5,5 Гц);  (ES) m/z 550,4 (M+1).
Пример 171. Соединение 21502:
N-([1,1'-бифенил]-3-ил)-N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
[Стадия 1]
N-([1,1'-бифенил]-3-ил)-N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
2
Раствор N-([1,1'-бифенил]-3-ил)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,466 г, 0,974 ммоль), полученного на стадии 2 примера 108, и триэтиламина (0,202 мл, 1,461 ммоль) в дихлорметане (10 мл) смешивали при комнатной температуре с дифторуксусным ангидридом (0,101 мл, 0,876 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 3 часов. Затем к реакционной смеси добавляли 1N водный раствор бикарбоната натрия, затем экстрагировали дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 24 г картридж; дихлорметан/метанол=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения N-([1,1'-бифенил]-3-ил)-N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,338 г, 62,7%).
[Стадия 2] Соединение 21502
2
Смесь N-([1,1'-бифенил]-3-ил)-N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,338 г, 0,611 ммоль), полученного на стадии 1, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,218 г, 0,916 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-3%) с получением указанного в заголовке соединения N-([1,1'-бифенил]-3-ил)-N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,223 г, 67,8%).
1
+
3
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,07-8,00 (м, 2H), 7,51-7,33 (м, 9H), 7,32-7,25 (м, 1H), 7,08-6,74 (м, 2H), 4,95 (с, 2H), 3,82-3,72 (м, 4H), 2,87-2,79 (м, 4H);  (ES) m/z 539,2 (M+1).
Пример 172. Соединение 21511:
N-(4-этилфенил)-N-(2-фтор-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
[Стадия 1]
N-(4-этилфенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
Раствор 1-этил-4-изоцианатобензола (0,962 мл, 6,794 ммоль) и тиоморфолин-1,1-диоксида (0,964 г, 7,134 ммоль) в диэтиловом эфире (100 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Осадки собирали фильтрованием, промывали диэтиловым эфиром и сушили с получением указанного в заголовке соединения N-(4-этилфенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (1,910 г, 99,6%).
[Стадия 2]
-
метил4-((N-(4-этилфенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоат
4
2
К перемешиваемому раствору N-(4-этилфенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (1,000 г, 3,542 ммоль), полученного на стадии 1, в N,N-диметилформамиде (30 мл) добавляли при 0°С гидрид натрия (60,00%, 0,170 г, 4,250 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре. Метил-4-(бромметил)бензоат (0,884 г, 3,577 ммоль) добавляли к реакционной смеси, и перемешивали в течение дополнительных 3 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили безводным MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 40 г картридж; этилацетат/гексан=0%-50%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((N-(4-этилфенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоата в виде белого твердого вещества (1,300 г, 81,8%).
[Стадия 3]
N-(4-этилфенил)-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
Смесь метил-4-((N-(4-этилфенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоата (1,000 г, 2,230 ммоль), полученного на стадии 2, и гидразин моногидрата (2,106 мл, 44,592 ммоль) в этаноле (10 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 16 часов, и охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки (1,000 г, 100,0%, светло-желтое твердое вещество).
[Стадия 4]
N-(4-этилфенил)-N-(2-фтор-4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
2
Раствор N-(4-этилфенил)-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,500 г, 1,115 ммоль), полученного на стадии 3, и триэтиламина (0,232 мл, 1,672 ммоль) в дихлорметане (10 мл) смешивали при 0°C с трифторуксусным ангидридом (0,140 мл, 1,003 ммоль), и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 24 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-3%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-этилфенил)-N-(2-фтор-4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,597 г, 98,3%).
[Стадия 5] Соединение 21511
2
Смесь N-(4-этилфенил)-N-(2-фтор-4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,597 г, 1,096 ммоль), полученного на стадии 4, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,392 г, 1,645 ммоль) в трифторуксусной кислоте (10 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 24 г картридж; этилацетат/гексан=0%-50%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-этилфенил)-N-(2-фтор-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,411 г, 71,2%).
1
+
3
J=
J=
J
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,86 (дд, 1H, 8,0, 1,6 Гц), 7,74 (дд, 1H, 10,0, 1,7 Гц), 7,67 (т, 1H, =7,6 Гц), 7,21-7,14 (м, 2H), 7,06-6,99 (м, 2H), 4,90 (с, 2H), 3,75-3,65 (м, 5H), 2,80-2,72 (м, 4H), 2,63 (кв, 2H, 7,6 Гц), 1,22 (т, 3H, 7,6 Гц);  (ES) m/z 527,07 (M+1).
Пример 173. Соединение 21512:
N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-(4-этилфенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
[Стадия 1]
N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-N-(4-этилфенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
2
Раствор N-(4-этилфенил)-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,500 г, 1,115 ммоль), полученного на стадии 3 примера 172, и триэтиламина (0,232 мл, 1,672 ммоль) в дихлорметане (10 мл) смешивали при 0°C с дифторуксусным ангидридом (0,109 мл, 1,003 ммоль), и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 24 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-3%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-N-(4-этилфенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,574 г, 97,8%).
[Стадия 2] Соединение 21512
2
Смесь N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-N-(4-этилфенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,574 г, 1,090 ммоль), полученного на стадии 1, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,390 г, 1,635 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя, и в концентрат добавляли воду, затем экстрагировали дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 24 г картридж; этилацетат/гексан=0%-50%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-(4-этилфенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,323 г, 58,3%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,86 (дд, 1H, 8,0, 1,7 Гц), 7,74 (дд, 1H, 10,1, 1,6 Гц), 7,65 (т, 1H, 7,7 Гц), 7,21-7,14 (м, 2H), 7,06-6,98 (м, 3H), 4,89 (с, 2H), 3,75-3,65 (м, 4H), 2,76-2,74 (м, 4H), 2,62 (кв, 2H), 1,22 (т, 3H, 7,6 Гц);  (ES) m/z 509,34 (M+1).
Пример 174. Соединение 21513:
N-(2-фтор-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-(4-(трифторметокси)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
[Стадия 1]
N-(4-(трифторметокси)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
Раствор 1-изоцианато-4-(трифторметокси)бензола (0,735 мл, 4,923 ммоль) и тиоморфолин-1,1-диоксида (0,699 г, 5,169 ммоль) в диэтиловом эфире (100 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Осадки собирали фильтрованием, промывали диэтиловым эфиром и сушили с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(трифторметокси)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (1,660 г, 99,7%).
[Стадия 2]
-
метил4-((1,1-диоксидо-N-(4-(трифторметокси)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоат
4
2
К перемешиваемому раствору N-(4-(трифторметокси)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (1,000 г, 2,956 ммоль), полученного на стадии 1, в N,N-диметилформамиде (30 мл) добавляли при 0°С гидрид натрия (60,00%, 0,142 г, 3,547 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре. Метил-4-(бромметил)-3-фторбензоат (0,738 г, 2,986 ммоль) добавляли к реакционной смеси, и перемешивали при комнатной температуре в течение дополнительных 3 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили безводным MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 40 г картридж; этилацетат/гексан=0%-50%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((1,1-диоксидо-N-(4-(трифторметокси)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоата в виде бесцветного масла (1,480 г, 99,3%).
[Стадия 3]
N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(4-(трифторметокси)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
Смесь метил-4-((1,1-диоксидо-N-(4-(трифторметокси)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоата (1,000 г, 1,982 ммоль), полученного на стадии 2, и гидразин моногидрата (1,872 мл, 39,647 ммоль) в этаноле (10 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 16 часов, и охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки (0,805 г, 80,5%, белое твердое вещество).
[Стадия 4]
N-(2-фтор-4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-(4-(трифторметокси)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
2
Раствор N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(4-(трифторметокси)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,400 г, 0,793 ммоль), полученного на стадии 3, и триэтиламина (0,165 мл, 1,189 ммоль) в дихлорметане (10 мл) смешивали при 0°C с трифторуксусным ангидридом (0,099 мл, 0,714 ммоль), и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 24 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-3%) с получением указанного в заголовке соединения N-(2-фтор-4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-(4-(трифторметокси)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,457 г, 96,0%).
[Стадия 5] Соединение 21513
4
2
Смесь N-(2-фтор-4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-(4-(трифторметокси)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,457 г, 0,761 ммоль), полученного на стадии 4, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,272 г, 1,142 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили безводным MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 24 г картридж; этилацетат/гексан=0%-50%) с получением указанного в заголовке соединения N-(2-фтор-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-(4-(трифторметокси)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,259 г, 58,4%).
1
+
3
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,88 (дд, 1H, 8,0, 1,7 Гц), 7,76 (дд, 1H, 10,0, 1,7 Гц), 7,73-7,64 (м, 1H), 7,26-7,19 (м, 2H), 7,19-7,12 (м, 2H), 4,92 (с, 2H), 3,73-3,65 (м, 4H), 2,88-2,80 (м, 4H);  (ES) m/z 583,28 (M+1).
Пример 175. Соединение 21514:
N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-(4-(трифторметокси)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
[Стадия 1]
N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-N-(4-(трифторметокси)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
2
Раствор N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(4-(трифторметокси)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,400 г, 0,793 ммоль), полученного на стадии 3 примера 174, и триэтиламина (0,165 мл, 1,189 ммоль) в дихлорметане (10 мл) смешивали при 0°C с дифторуксусным ангидридом (0,078 мл, 0,714 ммоль), и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 24 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-3%) с получением N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-N-(4-(трифторметокси)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,450 г, 97,4%).
[Стадия 2] Соединение 21514
2
Смесь N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-N-(4-(трифторметокси)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,450 г, 0,773 ммоль), полученного на стадии 1, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,276 г, 1,159 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 24 г картридж; этилацетат/гексан=0%-50%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-(4-(трифторметокси)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,210 г, 48,2%).
1
+
3
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,92-7,84 (м, 1H), 7,80-7,72 (м, 1H), 7,66 (т, 1H, 7,6 Гц), 7,25-7,18 (м, 2H), 7,18-7,11 (м, 2H), 6,91 (т, 1H, 51,6 Гц), 4,91 (с, 2H), 3,73-3,65 (м, 4H), 2,88-2,80 (м, 4H);  (ES) m/z 565,29 (M+1).
Пример 176. Соединение 21515:
N-(2-фтор-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
[Стадия 1]
N-(4-(хлорметил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
Раствор 1-(хлорметил)-4-изоцианатобензола (0,500 г, 2,983 ммоль) и тиоморфолин-1,1-диоксида (0,403 г, 2,983 ммоль) в диэтиловом эфире (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Осадки собирали фильтрованием, промывали диэтиловым эфиром и сушили с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(хлорметил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде желтого твердого вещества (0,832 г, 92,1%).
[Стадия 2]
N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
Раствор N-(4-(хлорметил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,300 г, 0,991 ммоль), полученного на стадии 1, 1-метилпиперазина (0,330 мл, 2,973 ммоль) и карбоната калия (0,151 г, 1,090 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь фильтровали через пластиковую фритту для удаления твердых веществ и фильтрат концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Концентрат разбавляли диэтиловым эфиром (10 мл) и перемешивали. Полученные осадки собирали фильтрованием, промывали диэтиловым эфиром и сушили с получением указанного в заголовке соединения N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,249 г, 68,6%).
[Стадия 3
] метил-3-фтор-4-((N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат
2
К перемешиваемому раствору N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,249 г, 0,679 ммоль), полученного на стадии 2, в N,N-диметилформамиде (3 мл) добавляли при 0°С гидрид натрия (60,00%, 0,027 г, 0,679 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 минут. Метил-4-(бромметил)-3-фторбензоат (0,168 г, 0,679 ммоль) добавляли к реакционной смеси, и перемешивали при комнатной температуре в течение дополнительных 4 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=5%-15%) с получением указанного в заголовке соединения метил-3-фтор-4-((N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата в виде бесцветного масла (0,182 г, 50,2%).
[Стадия 4]
N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
2
Метил-3-фтор-4-((N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат (0,171 г, 0,321 ммоль), полученный на стадии 1, и гидразин моногидрат (0,152 мл, 3,210 ммоль) смешивали при комнатной температуре в воде (1 мл)/1,4-диоксане (4 мл) и затем перемешивали при 100°C в течение 16 часов, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде бледно-коричневой пены (0,116 г, 68,0%).
[Стадия 5]
N-(2-фтор-4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
Раствор N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,058 г, 0,109 ммоль), полученного на стадии 4, и триэтиламина (0,030 мл, 0,218 ммоль) в дихлорметане (1 мл) смешивали при комнатной температуре с трифторуксусным ангидридом (0,017 мл, 0,098 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 2 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки (0,058 г, 84,6%, коричневая пена).
[Стадия 6] Соединение 21515
2
N-(2-Фтор-4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид (0,058 г, 0,092 ммоль), полученный на стадии 1, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,033 г, 0,138 ммоль) смешивали при комнатной температуре в тетрагидрофуране (2 мл) и затем перемешивали при 80°C в течение 16 часов, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-3%) с получением указанного в заголовке соединения N-(2-фтор-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде бледно-желтой пены (0,016 г, 28,8%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,87 (дд, 1H, 8,0, 1,7 Гц), 7,74 (дд, 1H, 10,0, 1,7 Гц), 7,68 (т, 1H, 7,6 Гц), 7,31 (д, 2H, 8,2 Гц), 7,07 (д, 2H, 8,3 Гц), 4,91 (с, 2H), 3,70 (д, 4H, 5,8 Гц), 3,51 (с, 2H), 2,85-2,38 (м, 15H);  (ESI) m/z 611,4 (M+H).
Пример 177. Соединение 21516:
N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
[Стадия 1]
N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
Раствор N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,058 г, 0,109 ммоль), полученного на стадии 4 примера 176, и триэтиламина (0,030 мл, 0,218 ммоль) в дихлорметане (1 мл) смешивали при комнатной температуре с дифторуксусным ангидридом (0,012 мл, 0,098 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 2 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки (0,054 г, 81,1%, коричневая пена).
[Стадия 2] Соединение 21516
2
N-(4-(2-(2,2-Дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид (0,054 г, 0,088 ммоль), полученный на стадии 1, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,032 г, 0,133 ммоль) смешивали при комнатной температуре в тетрагидрофуране (2 мл) и затем перемешивали при 80°C в течение 16 часов, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-3%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде бледно-желтой пены (0,023 г, 42,9%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,87 (дд, 1H, 8,0, 1,7 Гц), 7,74 (дд, 1H, 10,1, 1,6 Гц), 7,66 (т, 1H, 7,6 Гц), 7,30 (д, 2H, 8,2 Гц), 7,11-7,06 (м, 2H), 6,92 (т, 1H, 51,7 Гц), 4,90 (с, 2H), 3,71 (с, 4H), 3,55 (с, 2H), 3,12-2,50 (м, 15H);  (ESI) m/z 593,1 (M+H).
Пример 178. Соединение 21517:
N-(2-фтор-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-(4-(пиридин-3-ил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
[Стадия 1]
N-(4-бромфенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
Раствор 1-бром-4-изоцианатобензола (2,000 г, 10,100 ммоль) и тиоморфолин-1,1-диоксида (1,365 г, 10,100 ммоль) в диэтиловом эфире (50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Осадки собирали фильтрованием, промывали диэтиловым эфиром и сушили с получением указанного в заголовке соединения N-(4-бромфенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (3,268 г, 97,1%).
[Стадия 2
] метил-4-((N-(4-бромфенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоат
К перемешиваемому раствору N-(4-бромфенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (1,500 г, 4,502 ммоль), полученного на стадии 1, в N,N-диметилформамиде (15 мл) добавляли при 0°С гидрид натрия (60,00%, 0,180 г, 4,502 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 минут. метил-4-(бромметил)-3-фторбензоат (1,112 г, 4,502 ммоль) добавляли к реакционной смеси, и перемешивали при комнатной температуре в течение дополнительных 4 часов. Осадки собирали фильтрованием, промывали диэтиловым эфиром и сушили с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((N-(4-бромфенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоата в виде белого твердого вещества (1,314 г, 58,5%).
[Стадия 3
] метил-4-((1,1-диоксидо-N-(4-(пиридин-3-ил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоат
2
2
Метил-4-((N-(4-бромфенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоат (0,300 г, 0,601 ммоль), полученный на стадии 2, пиридин-3-илбороновую кислоту (0,089 г, 0,721 ммоль), [1,1'-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен]палладий(II) дихлорид (Pd(dtbpf)Cl, 0,020 г, 0,030 ммоль) и карбонат цезия (0,584 г, 1,802 ммоль) в воде (1 мл)/1,4-диоксане (3 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 100°C в условиях микроволнового излучения в течение 20 минут, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((1,1-диоксидо-N-(4-(пиридин-3-ил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоата в виде коричневой пены (0,262 г, 87,7%).
[Стадия 4]
N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(4-(пиридин-3-ил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
2
Метил-4-((1,1-диоксидо-N-(4-(пиридин-3-ил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоат (0,262 г, 0,527 ммоль), полученный на стадии 3, и гидразин моногидрат (0,249 мл, 5,266 ммоль) смешивали при комнатной температуре в воде (1 мл)/1,4-диоксане (4 мл) и затем перемешивали при 100°C в течение 16 часов, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(4-(пиридин-3-ил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде бледно-коричневой пены (0,244 г, 93,2%).
[Стадия 5]
N-(2-фтор-4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-(4-(пиридин-3-ил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
Раствор N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(4-(пиридин-3-ил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,122 г, 0,245 ммоль), полученного на стадии 4, и триэтиламина (0,068 мл, 0,491 ммоль) в дихлорметане (1 мл) смешивали при комнатной температуре с трифторуксусным ангидридом (0,038 мл, 0,221 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 2 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки (0,122 г, 83,8%, коричневая пена).
[Стадия 6] Соединение 21517
2
N-(2-Фтор-4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-(4-(пиридин-3-ил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид (0,122 г, 0,206 ммоль), полученный на стадии 5, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,073 г, 0,308 ммоль) смешивали при комнатной температуре в тетрагидрофуране (2 мл) и затем перемешивали при 80°C в течение 16 часов, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-3%) с получением указанного в заголовке соединения N-(2-фтор-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-(4-(пиридин-3-ил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде бледно-желтой пены (0,028 г, 23,8%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
J=
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,83 (д, 1H, 2,3 Гц), 8,65-8,59 (м, 1H), 7,89 (дд, 1H, 8,0, 1,7 Гц), 7,85 (ддд, 1H, 8,0, 2,5, 1,7 Гц), 7,77 (дд, 1H, 10,0, 1,7 Гц), 7,72 (т, 1H, 7,6 Гц), 7,63-7,56 (м, 2H), 7,43-7,34 (м, 1H), 7,24 (д, 1H, 2,1 Гц), 4,99 (с, 2H), 3,76 (д, 4H, 5,4 Гц), 2,87 (т, 4H, 5,3 Гц);  (ESI) m/z 576,13 (M+H).
Пример 179. Соединение 21518:
N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-(4-(пиридин-3-ил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
[Стадия 1]
N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-N-(4-(пиридин-3-ил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
Раствор N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(4-(пиридин-3-ил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,122 г, 0,245 ммоль), полученного на стадии 4 примера 178, и триэтиламина (0,068 мл, 0,491 ммоль) в дихлорметане (1 мл) смешивали при комнатной температуре с дифторуксусным ангидридом (0,027 мл, 0,221 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 2 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки (0,106 г, 75,0%, коричневая пена).
[Стадия 2] Соединение 21518
2
N-(4-(2-(2,2-Дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-N-(4-(пиридин-3-ил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид (0,106 г, 0,184 ммоль), полученный на стадии 1, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,066 г, 0,276 ммоль) смешивали при комнатной температуре в тетрагидрофуране (2 мл) и затем перемешивали при 80°C в течение 16 часов, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-3%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-(4-(пиридин-3-ил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде бледно-желтой пены (0,024 г, 23,6%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
J=
J=
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,83 (с, 1H), 8,62 (д, 1H, 4,8 Гц), 7,89 (дд, 1H, 8,0, 1,7 Гц), 7,85 (дт, 1H, 7,9, 2,1 Гц), 7,77 (дд, 1H, 10,0, 1,6 Гц), 7,70 (т, 1H, 7,7 Гц), 7,63-7,56 (м, 2H), 7,38 (дд, 1H, 7,9, 4,8 Гц), 7,24 (д, 2H, 8,6 Гц), 6,91 (с, 1H), 4,99 (с, 2H), 3,75 (д, 4H, 5,9 Гц), 2,87 (т, 4H, 5,3 Гц);  (ESI) m/z 558,3 (M+H).
Пример 180. Соединение 21519:
N-(2-фтор-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-(4-(пиридин-4-ил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
[Стадия 1
] метил-4-((1,1-диоксидо-N-(4-(пиридин-4-ил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоат
2
2
Метил-4-((N-(4-бромфенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоат (0,300 г, 0,601 ммоль), полученный на стадии 2 примера 178, пиридин-4-илбороновую кислоту (0,089 г, 0,721 ммоль), [1,1'-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен]палладий(II) дихлорид (Pd(dtbpf)Cl, 0,020 г, 0,030 ммоль) и карбонат цезия (0,584 г, 1,802 ммоль) в воде (1 мл)/1,4-диоксане (3 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 100°C в условиях микроволнового излучения в течение 20 минут, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((1,1-диоксидо-N-(4-(пиридин-4-ил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоата в виде коричневой пены (0,175 г, 58,4%).
[Стадия 2]
N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(4-(пиридин-4-ил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
2
Метил-4-((1,1-диоксидо-N-(4-(пиридин-4-ил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоат (0,175 г, 0,351 ммоль), полученный на стадии 1, и гидразин моногидрат (0,166 мл, 3,513 ммоль) смешивали при комнатной температуре в воде (1 мл)/1,4-диоксане (4 мл) и затем перемешивали при 100°C в течение 16 часов, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(4-(пиридин-4-ил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде бледно-коричневой пены (0,160 г, 91,4%).
[Стадия 3]
N-(2-фтор-4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-(4-(пиридин-4-ил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
Раствор N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(4-(пиридин-4-ил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,075 г, 0,151 ммоль), полученного на стадии 2, и триэтиламина (0,042 мл, 0,301 ммоль) в дихлорметане (1 мл) смешивали при комнатной температуре с трифторуксусным ангидридом (0,024 мл, 0,135 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 2 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки (0,073 г, 81,7%, коричневая пена).
[Стадия 4] Соединение 21519
2
N-(2-Фтор-4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-(4-(пиридин-4-ил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид (0,073 г, 0,123 ммоль), полученный на стадии 3, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,044 г, 0,184 ммоль) смешивали при комнатной температуре в тетрагидрофуране (2 мл) и затем перемешивали при 80°C в течение 16 часов, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-3%) с получением указанного в заголовке соединения N-(2-фтор-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-(4-(пиридин-4-ил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде бледно-желтой пены (0,027 г, 38,3%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,71-8,65 (м, 2H), 7,89 (дд, 1H, 8,0, 1,7 Гц), 7,77 (дд, 1H, 10,1, 1,7 Гц), 7,71 (т, 1H, 7,6 Гц), 7,68-7,62 (м, 2H), 7,50-7,44 (м, 2H), 7,25 (д, 1H, 2,0 Гц), 5,00 (с, 2H), 3,75 (с, 4H), 2,87 (т, 4H, 5,3 Гц);  (ESI) m/z 576,0 (M+H).
Пример 181. Соединение 21520:
N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-(4-(пиридин-4-ил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
[Стадия 1]
N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-N-(4-(пиридин-4-ил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
Раствор N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(4-(пиридин-4-ил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,075 г, 0,151 ммоль), полученного на стадии 2 примера 180, и триэтиламина (0,042 мл, 0,301 ммоль) в дихлорметане (1 мл) смешивали при комнатной температуре с дифторуксусным ангидридом (0,017 мл, 0,135 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 2 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки (0,065 г, 75,0%, коричневая пена).
[Стадия 2] Соединение 21520
2
N-(4-(2-(2,2-Дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-N-(4-(пиридин-4-ил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид (0,065 г, 0,113 ммоль), полученный на стадии 1, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,040 г, 0,169 ммоль) смешивали при комнатной температуре в тетрагидрофуране (2 мл) и затем перемешивали при 80°C в течение 16 часов, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-3%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-(4-(пиридин-4-ил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде бледно-желтой пены (0,029 г, 46,4%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,71-8,65 (м, 2H), 7,89 (дд, 1H, 8,0, 1,7 Гц), 7,77 (дд, 1H, 10,2, 1,6 Гц), 7,69 (т, 1H, 7,7 Гц), 7,67-7,62 (м, 2H), 7,50-7,44 (м, 2H), 7,24 (с, 1H), 6,91 (с, 1H), 4,99 (с, 2H), 3,74 (д, 4H, 5,5 Гц), 2,87 (т, 4H, 5,3 Гц);  (ESI) m/z 558,3 (M+H).
Пример 182. Соединение 21521:
N-(2-фтор-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-(4-(1-метил-1H-индол-5-ил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
[Стадия 1
] метил-3-фтор-4-((N-(4-(1-метил-1H-индол-5-ил)фенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат
2
2
Метил-4-((N-(4-бромфенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоат (0,300 г, 0,601 ммоль), полученный на стадии 2 примера 178, (1-метил-1H-индол-5-ил)бороновую кислоту (0,126 г, 0,721 ммоль), [1,1'-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен]палладий(II) дихлорид (Pd(dtbpf)Cl, 0,020 г, 0,030 ммоль) и карбонат цезия (0,584 г, 1,802 ммоль) в воде (1 мл)/1,4-диоксане (3 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 100°C в условиях микроволнового излучения в течение 20 минут, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения метил-3-фтор-4-((N-(4-(1-метил-1H-индол-5-ил)фенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата в виде коричневой пены (0,352 г, 106,5%).
[Стадия 2]
N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(4-(1-метил-1H-индол-5-ил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
2
Метил-3-фтор-4-((N-(4-(1-метил-1H-индол-5-ил)фенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат (0,352 г, 0,640 ммоль), полученный на стадии 1, и гидразин моногидрат (0,302 мл, 6,401 ммоль) смешивали при комнатной температуре в воде (1 мл)/1,4-диоксане (4 мл) и затем перемешивали при 100°C в течение 16 часов, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(4-(1-метил-1H-индол-5-ил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде бледно-коричневой пены (0,297 г, 84,3%).
[Стадия 3]
N-(2-фтор-4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-(4-(1-метил-1H-индол-5-ил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
Раствор N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(4-(1-метил-1H-индол-5-ил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,148 г, 0,230 ммоль), полученного на стадии 2, и триэтиламина (0,063 мл, 0,459 ммоль) в дихлорметане (1 мл) смешивали при комнатной температуре с трифторуксусным ангидридом (0,036 мл, 0,207 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 2 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки (0,102 г, 68,8%, коричневая пена).
[Стадия 4] Соединение 21521
N-(2-Фтор-4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-(4-(1-метил-1H-индол-5-ил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид (0,102 г, 0,158 ммоль), полученный на стадии 3, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,056 г, 0,237 ммоль) смешивали при комнатной температуре в тетрагидрофуране (2 мл) и затем перемешивали при 80°C в течение 16 часов, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (Waters, C18; ацетонитрил/водный раствор 5%-муравьиная кислота=5%-75%) с получением указанного в заголовке соединения N-(2-фтор-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-(4-(1-метил-1H-индол-5-ил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,003 г, 3,0%).
1
+
3
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,88 (с, 1H), 7,83-7,60 (м, 4H), 7,52-7,32 (м, 2H), 7,22-7,07 (м, 2H), 6,53 (м, 3H), 4,98 (с, 2H), 3,86 (с, 3H), 3,70 (с, 4H), 2,84 (с, 4H);  (ESI) m/z 628,3 (M+H).
Пример 183. Соединение 21522:
N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-фенил-2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-карбоксамид
[Стадия 1
] метил-3-фтор-4-((N-фенил-2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-карбоксамидо)метил)бензоат
2
Раствор метил-3-фтор-4-((фениламино)метил)бензоата (0,500 г, 1,928 ммоль), трифосгена (0,458 г, 1,543 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (1,684 мл, 9,642 ммоль) в дихлорметане (10 мл) смешивали при 0°C с 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептаном (0,229 г, 2,314 ммоль), и перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=40%-70%) с получением указанного в заголовке соединения метил-3-фтор-4-((N-фенил-2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-карбоксамидо)метил)бензоата в виде бледно-желтого масла (0,558 г, 75,3%).
[Стадия 2]
N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-фенил-2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-карбоксамид
Метил-3-фтор-4-((N-фенил-2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-карбоксамидо)метил)бензоат (0,558 г, 1,452 ммоль), полученный на стадии 1, и гидразин моногидрат (1,411 мл, 29,032 ммоль) в этаноле (10 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 120°C в условиях микроволнового излучения в течение 1 часа, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки (0,504 г, 90,3%, белое твердое вещество).
[Стадия 3]
N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-N-фенил-2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-карбоксамид
2
Раствор N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-фенил-2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-карбоксамида (0,504 г, 1,311 ммоль), полученного на стадии 2, и триэтиламина (0,273 мл, 1,967 ммоль) в дихлорметане (10 мл) смешивали при комнатной температуре с 2,2-дифторуксусным ангидридом (0,147 мл, 1,180 ммоль), и перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-N-фенил-2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-карбоксамида в виде белого твердого вещества (0,471 г, 77,7%).
[Стадия 4] Соединение 21522
2
N-(4-(2-(2,2-Дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-N-фенил-2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-карбоксамид (0,471 г, 1,019 ммоль), полученный на стадии 3, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,364 г, 1,528 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 150°C в условиях микроволнового излучения в течение 30 минут, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=30%-80%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-фенил-2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-карбоксамида в виде белого твердого вещества (0,079 г, 17,5%).
1
+
3
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,87 (дд, 1H, 8,0, 1,5 Гц), 7,73-7,69 (м, 2H), 7,35 (т, 2H, 7,5 Гц), 7,27-7,25 (м, 1H), 7,15-7,13 (м, 2H), 6,92 (т, 1H, 51,7 Гц), 5,00 (с, 2H), 4,63 (с, 4H), 3,73 (с, 4H);  (ES) m/z 445,4 (M+1).
Пример 184. Соединение 21527:
N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-4-метил-N-фенилпиперазин-1-карбоксамид
[Стадия 1]
4-метил-N-фенилпиперазин-1-карбоксамид
Раствор изоцианатобензола (1,372 мл, 12,592 ммоль) и 1-метилпиперазина (1,314 мл, 12,592 ммоль) в диэтиловом эфире (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Осадки собирали фильтрованием, промывали 1 н водным раствором уксусной кислоты и сушили с получением указанного в заголовке соединения 4-метил-N-фенилпиперазин-1-карбоксамида в виде белого твердого вещества (1,870 г, 67,7%).
[Стадия 2
] метил-6-((4-метил-N-фенилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)никотинат
2
К перемешиваемому раствору 4-метил-N-фенилпиперазин-1-карбоксамида (0,480 г, 2,189 ммоль) в N,N-диметилформамиде (20 мл) добавляли при комнатной температуре гидрид натрия (60,00%, 0,140 г, 3,502 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 минут. Метил-6-(бромметил)никотинат (0,504 г, 2,189 ммоль) добавляли к реакционной смеси, и перемешивали при той же температуре в течение дополнительных 8 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-50%) с получением указанного в заголовке соединения метил-6-((4-метил-N-фенилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)никотината в виде бесцветного масла (0,250 г, 31,0%).
[Стадия 3]
N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)-4-метил-N-фенилпиперазин-1-карбоксамид
Смесь метил-6-((4-метил-N-фенилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)никотината (0,250 г, 0,679 ммоль), полученного на стадии 2, и гидразин гидрата (0,641 мл, 13,571 ммоль) в этаноле (10 мл) нагревали при 120°C в течение 1 часа в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки (0,192 г, 76,8%, бесцветное масло).
[Стадия 4]
N-((5-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)пиридин-2-ил)метил)-4-метил-N-фенилпиперазин-1-карбоксамид
2
Раствор N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)-4-метил-N-фенилпиперазин-1-карбоксамида (0,192 г, 0,521 ммоль), полученного на стадии 3, триэтиламина (0,108 мл, 0,782 ммоль) и дифторуксусного ангидрида (0,051 мл, 0,469 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением указанного в заголовке соединения N-((5-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)пиридин-2-ил)метил)-4-метил-N-фенилпиперазин-1-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,230 г, 98,9%).
[Стадия 5] Соединение 21527
2
Смесь N-((5-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)пиридин-2-ил)метил)-4-метил-N-фенилпиперазин-1-карбоксамида (0,260 г, 0,582 ммоль), полученного на стадии 4, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,208 г, 0,874 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-50%) с получением указанного в заголовке соединения N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-4-метил-N-фенилпиперазин-1-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,100 г, 40,1%).
1
+
3
J=
J
J=
J
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 9,22 (дд, 1H, 5,0, 3,6 Гц), 8,33 (дд, 1H, =8,2, 2,2 Гц), 7,62 (д, 1H, 8,2 Гц), 7,33-7,28 (м, 2H), 7,17-7,14 (м, 2H), 7,17-7,12 (м, 1H), 7,07 (с, 0,25H), 6,94 (с, 0,5H), 6,81 (с, 0,25H), 3,31 (т, 4H, =4,9 Гц), 2,29-2,25 (м, 7H); (ES) m/z 429,1 (M+1).
Пример 185. Соединение 21528:
N-(2-фтор-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-(3-(трифторметокси)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
[Стадия 1]
-
метил3-фтор-4-(((3-(трифторметокси)фенил)амино)метил)бензоат
2
Раствор 3-(трифторметокси)анилина (0,500 г, 2,823 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,739 мл, 4,234 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) смешивали при комнатной температуре с метил-4-(бромметил)-3-фторбензоатом (0,704 г, 2,851 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 16 часов, концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя, и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 24 г картридж; этилацетат/гексан=0%-10%) с получением указанного в заголовке соединения метил-3-фтор-4-(((3-(трифторметокси)фенил)амино)метил)бензоата в виде белого твердого вещества (0,638 г, 65,8%).
[Стадия 2]
-
метил4-((1,1-диоксидо-N-(3-(трифторметокси)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоат
2
Раствор метил-3-фтор-4-(((3-(трифторметокси)фенил)амино)метил)бензоата (0,766 г, 2,231 ммоль), полученный на стадии 1, трифосгена (0,728 г, 2,455 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (3,897 мл, 22,314 ммоль) в дихлорметане (10 мл) смешивали при 0°C с тиоморфолин-1,1-диоксидом (0,317 г, 2,343 ммоль), и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 40 г картридж; этилацетат/гексан=0%-50%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((1,1-диоксидо-N-(3-(трифторметокси)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоата в виде желтого твердого вещества (0,930 г, 82,6%).
[Стадия 3]
N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(3-(трифторметокси)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
Смесь метил-4-((1,1-диоксидо-N-(3-(трифторметокси)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоата (0,900 г, 1,784 ммоль), полученного на стадии 2, и гидразин моногидрата (1,685 мл, 35,682 ммоль) в этаноле (10 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 16 часов, и охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки (0,838 г, 93,1%, белое твердое вещество).
[Стадия 4]
N-(2-фтор-4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-(3-(трифторметокси)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
2
Раствор N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(3-(трифторметокси)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,419 г, 0,831 ммоль), полученного на стадии 3, и триэтиламина (0,173 мл, 1,246 ммоль) в дихлорметане (10 мл) смешивали при комнатной температуре с трифторуксусным ангидридом (0,104 мл, 0,748 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 16 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 24 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-3%) с получением указанного в заголовке соединения N-(2-фтор-4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-(3-(трифторметокси)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,348 г, 69,8%).
[Стадия 5] Соединение 21528
2
Смесь N-(2-фтор-4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-(3-(трифторметокси)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,330 г, 0,550 ммоль), полученного на стадии 4, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,196 г, 0,824 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; этилацетат/гексан=0%-50%) с получением указанного в заголовке соединения N-(2-фтор-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-(3-(трифторметокси)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,126 г, 39,4%).
1
+
3
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,88 (дд, 1H, 8,0, 1,7 Гц), 7,76 (дд, 1H, 10,0, 1,7 Гц), 7,68 (т, 1H), 7,41 (т, 1H, 8,2 Гц), 7,13-7,04 (м, 2H), 7,03-6,97 (м, 1H), 4,94 (с, 2H), 3,75-3,65 (м, 4H), 2,87-2,79 (м, 4H);  (ES) m/z 583 (M+1).
Пример 186. Соединение 21529:
N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-(3-(трифторметокси)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
[Стадия 1]
N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-N-(3-(трифторметокси)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
2
Раствор N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(3-(трифторметокси)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,419 г, 0,831 ммоль), полученного на стадии 3 примера 185, и триэтиламина (0,173 мл, 1,246 ммоль) в дихлорметане (10 мл) смешивали при комнатной температуре с дифторуксусным ангидридом (0,081 мл, 0,748 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 16 часов. Затем 1 н водный раствор воды добавляли к реакционной смеси с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 24 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-3%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-N-(3-(трифторметокси)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,312 г, 64,5%).
[Стадия 2] Соединение 21529
2
Смесь N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-N-(3-(трифторметокси)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,300 г, 0,515 ммоль), полученного на стадии 1, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,184 г, 0,773 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; этилацетат/гексан=0%-50%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-(3-(трифторметокси)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,100 г, 34,4%).
1
+
3
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,88 (дд, 1H, 8,0, 1,7 Гц), 7,76 (дд, 1H, 10,1, 1,6 Гц), 7,70-7,62 (м, 1H), 7,45-7,35 (м, 1H), 7,12-7,05 (м, 2H), 7,05-6,76 (м, 2H), 4,93 (с, 2H), 3,75-3,66 (м, 4H), 2,87-2,79 (м, 4H);  (ES) m/z 565 (M+1).
Пример 187. Соединение 21530:
N-(3-хлор-4-фторфенил)-N-(2-фтор-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
[Стадия 1]
-
метил4-(((3-хлор-4-фторфенил)амино)метил)-3-фторбензоат
2
Раствор 3-хлор-4-фторанилина (0,600 г, 4,122 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (1,080 мл, 6,183 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) смешивали при комнатной температуре с метил-4-(бромметил)-3-фторбензоатом (1,029 г, 4,163 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 16 часов, концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 24 г картридж; этилацетат/гексан=0%-10%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-(((3-хлор-4-фторфенил)амино)метил)-3-фторбензоата в виде твердого вещества цвета слоновой кости (1,080 г, 84,1%).
[Стадия 2]
-
метил4-((N-(3-хлор-4-фторфенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоат
2
Раствор метил-4-(((3-хлор-4-фторфенил)амино)метил)-3-фторбензоата (1,080 г, 3,465 ммоль), полученного на стадии 1, трифосгена (1,131 г, 3,811 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (6,051 мл, 34,648 ммоль) в дихлорметане (10 мл) смешивали при 0°C с тиоморфолин-1,1-диоксидом (0,492 г, 3,638 ммоль), и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 24 г картридж; этилацетат/гексан=0%-50%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((N-(3-хлор-4-фторфенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоата в виде пурпурного твердого вещества (1,560 г, 95,2%).
[Стадия 3]
N-(3-хлор-4-фторфенил)-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
Раствор метил-4-((N-(3-хлор-4-фторфенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоата (1,500 г, 3,172 ммоль), полученного на стадии 2, и гидразин моногидрата (2,996 мл, 63,440 ммоль) в этаноле (15 мл) перемешивали при комнатной температуре, нагревали с обратным холодильником в течение 16 часов, и охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки (1,480 г, 98,7%, белое твердое вещество).
[Стадия 4]
N-(3-хлор-4-фторфенил)-N-(2-фтор-4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
2
Раствор N-(3-хлор-4-фторфенил)-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,740 г, 1,565 ммоль), полученного на стадии 3, и триэтиламина (0,325 мл, 2,347 ммоль) в дихлорметане (10 мл) смешивали при комнатной температуре с трифторуксусным ангидридом (0,196 мл, 1,408 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 16 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 40 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-3%) с получением указанного в заголовке соединения N-(3-хлор-4-фторфенил)-N-(2-фтор-4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде светло-желтого твердого вещества (0,494 г, 55,5%).
[Стадия 5] Соединение 21530
2
Смесь N-(3-хлор-4-фторфенил)-N-(2-фтор-4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,480 г, 0,844 ммоль), полученного на стадии 4, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,302 г, 1,266 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-50%) с получением указанного в заголовке соединения N-(3-хлор-4-фторфенил)-N-(2-фтор-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,131 г, 28,2%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,89 (дд, 1H, 8,0, 1,7 Гц), 7,77 (дд, 1H, 10,0, 1,7 Гц), 7,68 (т, 1H, 7,6 Гц), 7,21 (д, 1H, 2,7 Гц), 7,14 (т, 1H, 8,5 Гц), 7,00-6,97 (м, 1H), 4,88 (с, 2H), 3,74-3,65 (м, 4H), 2,91-2,83 (м, 4H);  (ES) m/z 551 (M+1).
Пример 188. Соединение 21531:
N-(3-хлор-4-фторфенил)-N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
[Стадия 1]
N-(3-хлор-4-фторфенил)-N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
2
Раствор N-(3-хлор-4-фторфенил)-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,740 г, 1,565 ммоль) и триэтиламина (0,325 мл, 2,347 ммоль) в дихлорметане (10 мл) смешивали при комнатной температуре с трифторуксусным ангидридом (0,153 мл, 1,408 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 16 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 40 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-3%) с получением указанного в заголовке соединения N-(3-хлор-4-фторфенил)-N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,542 г, 62,9%).
[Стадия 2] Соединение 21531
2
Смесь N-(3-хлор-4-фторфенил)-N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,530 г, 0,962 ммоль), полученного на стадии 1, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,344 г, 1,443 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-50%) с получением указанного в заголовке соединения N-(3-хлор-4-фторфенил)-N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,301 г, 58,7%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,89 (дд, 1H, 8,0, 1,7 Гц), 7,77 (дд, 1H, 10,2, 1,7 Гц), 7,66 (т, 1H, 7,6 Гц), 7,21 (дд, 1H, 6,3, 2,7 Гц), 7,18-7,10 (м, 1H), 7,06-6,75 (м, 2H), 4,87 (с, 2H), 3,74-3,66 (м, 4H), 2,91-2,83 (м, 4H);  (ES) m/z 533 (M+1).
Пример 189. Соединение 21532:
N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-ил)метил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамид
[Стадия 1
] метил-2-((фениламино)метил)пиримидин-5-карбоксилат
2
Раствор анилина (0,300 г, 3,221 ммоль), метил-2-(бромметил)пиримидин-5-карбоксилата (0,744 г, 3,221 ммоль) и карбоната калия (0,890 г, 6,443 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-30%) с получением метил-2-((фениламино)метил)пиримидин-5-карбоксилата в виде бесцветного масла (0,150 г, 19,1%).
[Стадия 2
] метил-2-((N-фенилморфолин-4-карбоксамидо)метил)пиримидин-5-карбоксилат
2
Раствор метил-2-((фениламино)метил)пиримидин-5-карбоксилата (0,200 г, 0,822 ммоль), полученного на стадии 1, морфолин-4-карбонил хлорида (0,246 г, 1,644 ммоль), N,N-диизопропилэтиламина (0,443 мл, 2,466 ммоль) и N,N-диметилпиридин-4-амина (DMAP, 0,010 г, 0,082 ммоль) в толуоле (10 мл) перемешивали при 90°C в течение 48 часов, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-50%) с получением указанного в заголовке соединения метил-2-((N-фенилморфолин-4-карбоксамидо)метил)пиримидин-5-карбоксилата в виде бесцветного масла (0,150 г, 51,2%).
[Стадия 3]
N-((5-(гидразинкарбонил)пиримидин-2-ил)метил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамид
Смесь метил-2-((N-фенилморфолин-4-карбоксамидо)метил)пиримидин-5-карбоксилата (0,150 г, 0,421 ммоль), полученного на стадии 2, и гидразин моногидрата (0,398 мл, 8,418 ммоль) в этаноле (10 мл) нагревали при 120°C в течение 1 часа в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки (0,067 г, 44,7%, бесцветное масло).
[Стадия 4]
N-((5-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)пиримидин-2-ил)метил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамид
Раствор N-((5-(гидразинкарбонил)пиримидин-2-ил)метил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамида (0,067 г, 0,188 ммоль), полученного на стадии 3, дифторуксусного ангидрида (0,029 г, 0,169 ммоль) и триэтиламина (0,029 г, 0,282 ммоль) в дихлорметане (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки (0,087 г, 106,5%, бесцветное масло).
[Стадия 5] Соединение 21532
2
Смесь N-((5-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)пиримидин-2-ил)метил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамида (0,080 г, 0,184 ммоль), полученного на стадии 4, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,066 г, 0,276 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-50%) с получением указанного в заголовке соединения N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-ил)метил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамида в виде коричневого масла (0,021 г, 27,4%).
1
+
3
J=
J
J
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 9,38 (с, 2H), 7,36-7,32 (м, 2H), 7,22 (дд, 2H, 8,4, 1,2 Гц), 7,16-7,12 (м, 1H), 7,10-7,68 (м, 1H), 5,26 (с, 2H), 3,56 (т, 4H, =4,8 Гц), 3,29 (т, 4H, =4,8 Гц); (ES)m/z417,11(M+1).
Пример 190. Соединение 21533:
N-([1,1'-бифенил]-3-ил)-N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамид
[Стадия 1
] метил-4-((N-([1,1'-бифенил]-3-ил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоат
2
2
Метил-4-((N-(3-бромфенил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоат (0,300 г, 0,646 ммоль), фенилбороновую кислоту (0,095 г, 0,775 ммоль), [1,1'-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен]палладий(II) дихлорид (Pd(dtbpf)Cl (0,021 г, 0,032 ммоль) и карбонат цезия (0,632 г, 1,938 ммоль) в 1,4-диоксане (4 мл)/воде (1 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 120°C в условиях микроволнового излучения в течение 20 минут, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((N-([1,1'-бифенил]-3-ил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоата в виде коричневого масла (0,089 г, 29,8%).
[Стадия 2]
N-([1,1'-бифенил]-3-ил)-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамид
Метил-4-((N-([1,1'-бифенил]-3-ил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоат (0,089 г, 0,193 ммоль), полученный на стадии 1, и гидразин моногидрат (0,187 мл, 3,857 ммоль) смешивали при комнатной температуре в этаноле (4 мл) и затем перемешивали при 120°C в течение 17 часов, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки (0,095 г, 106,7%, коричневое масло).
[Стадия 3]
N-([1,1'-бифенил]-3-ил)-N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамид
2
Раствор N-([1,1'-бифенил]-3-ил)-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамида (0,095 г, 0,206 ммоль), полученного на стадии 2, и триэтиламина (0,043 мл, 0,309 ммоль) в дихлорметане (10 мл) смешивали при комнатной температуре с 2,2-дифторуксусным ангидридом (0,023 мл, 0,185 ммоль), и перемешивали при той же температуре в течение 2 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением указанного в заголовке соединения N-([1,1'-бифенил]-3-ил)-N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамида в виде коричневого масла (0,092 г, 82,8%).
[Стадия 4] Соединение 21533
2
N-([1,1'-Бифенил]-3-ил)-N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамид (0,092 г, 0,171 ммоль), полученный на стадии 3, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,061 г, 0,256 ммоль) в тетрагидрофуране (4 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 150°C в условиях микроволнового излучения в течение 30 минут, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением указанного в заголовке соединения N-([1,1'-бифенил]-3-ил)-N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамида в виде бледно-оранжевого твердого вещества (0,008 г, 9,0%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,89 (д, 1H, 8,2 Гц), 7,78 (д, 1H, 10,1 Гц), 7,73 (т, 1H, 7,7 Гц), 7,53 (д, 2H, 7,4 Гц), 7,47 (т, 2H, 7,6 Гц), 7,41-7,38 (м, 3H), 7,34 (с, 1H);  (ES) m/z 522,2 (M+1).
Пример 191. Соединение 21534:
N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-(3-(фуран-3-ил)фенил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамид
[Стадия 1
] метил-3-фтор-4-((N-(3-(фуран-3-ил)фенил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат
2
2
Метил-4-((N-(3-бромфенил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоат (0,300 г, 0,646 ммоль), фуран-3-илбороновую кислоту (0,087 г, 0,775 ммоль), [1,1'-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен]палладий(II) дихлорид (Pd(dtbpf)Cl (0,021 г, 0,032 ммоль) и карбонат цезия (0,632 г, 1,938 ммоль) в 1,4-диоксане (4 мл)/воде (1 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 120°C в условиях микроволнового излучения в течение 20 минут, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением указанного в заголовке соединения метил-3-фтор-4-((N-(3-(фуран-3-ил)фенил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоата в виде коричневого масла (0,126 г, 43,2%).
[Стадия 2]
N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(3-(фуран-3-ил)фенил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамид
Метил-3-фтор-4-((N-(3-(фуран-3-ил)фенил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат (0,126 г, 0,279 ммоль), полученный на стадии 1, и гидразин моногидрат (0,271 мл, 5,581 ммоль) смешивали при комнатной температуре в этаноле (4 мл) и затем перемешивали при 120°C в течение 17 часов, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки (0,123 г, 97,6%, коричневое масло).
[Стадия 3]
N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-N-(3-(фуран-3-ил)фенил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамид
2
Раствор N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(3-(фуран-3-ил)фенил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамида (0,123 г, 0,272 ммоль), полученного на стадии 2, и триэтиламина (0,057 мл, 0,409 ммоль) в дихлорметане (10 мл) смешивали при комнатной температуре с 2,2-дифторуксусным ангидридом (0,030 мл, 0,245 ммоль), и перемешивали при той же температуре в течение 2 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-N-(3-(фуран-3-ил)фенил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамида в виде коричневого масла (0,143 г, 99,1%).
[Стадия 4] Соединение 21534
2
N-(4-(2-(2,2-Дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-N-(3-(фуран-3-ил)фенил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамид (0,163 г, 0,308 ммоль), полученный на стадии 3, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,110 г, 0,462 ммоль) в тетрагидрофуране (4 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 150°C в условиях микроволнового излучения в течение 30 минут, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-(3-(фуран-3-ил)фенил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамида в виде желтого твердого вещества (0,018 г, 11,4%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,89 (дд, 1H, 8,0, 1,6 Гц), 7,78 (дд, 1H, 10,1, 1,5 Гц), 7,73-7,70 (м, 2H), 7,51 (т, 1H, 1,7 Гц), 7,34 (т, 1H, 7,8 Гц), 7,27 (с, 1H), 7,23 (т, 1H, 1,8 Гц), 7,06-6,93 (м, 2H), 6,66-6,65 (м, 1H), 5,02 (с, 2H), 3,46 (шир.с, 4H), 2,38 (шир.с, 7H);  (ES) m/z 512,4 (M+1).
Пример 192. Соединение 21535:
N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-4-метил-N-(3-(пиридин-4-ил)фенил)пиперазин-1-карбоксамид
[Стадия 1
] метил-3-фтор-4-((4-метил-N-(3-(пиридин-4-ил)фенил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат
2
2
Метил-4-((N-(3-бромфенил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоат (0,300 г, 0,646 ммоль), пиридин-4-илбороновую кислоту (0,095 г, 0,775 ммоль), [1,1'-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен]палладий(II) дихлорид (Pd(dtbpf)Cl, 0,021 г, 0,032 ммоль) и карбонат цезия (0,632 г, 1,938 ммоль) в 1,4-диоксане (4 мл)/воде (1 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 120°C в условиях микроволнового излучения в течение 20 минут, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением указанного в заголовке соединения метил-3-фтор-4-((4-метил-N-(3-(пиридин-4-ил)фенил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоата в виде коричневого масла (0,136 г, 45,5%).
[Стадия 2]
N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-4-метил-N-(3-(пиридин-4-ил)фенил)пиперазин-1-карбоксамид
Метил-3-фтор-4-((4-метил-N-(3-(пиридин-4-ил)фенил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат (0,136 г, 0,294 ммоль), полученный на стадии 1, и гидразин моногидрат (0,286 мл, 5,881 ммоль) смешивали при комнатной температуре в этаноле (4 мл) и затем перемешивали при 120°C в течение 17 часов, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки (0,128 г, 94,1%, коричневое масло).
[Стадия 3]
N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-4-метил-N-(3-(пиридин-4-ил)фенил)пиперазин-1-карбоксамид
2
Раствор N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-4-метил-N-(3-(пиридин-4-ил)фенил)пиперазин-1-карбоксамида (0,128 г, 0,277 ммоль), полученного на стадии 2, и триэтиламина (0,058 мл, 0,415 ммоль) в дихлорметане (10 мл) смешивали при комнатной температуре с 2,2-дифторуксусным ангидридом (0,031 мл, 0,249 ммоль), и перемешивали при той же температуре в течение 2 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-4-метил-N-(3-(пиридин-3-ил)фенил)пиперазин-1-карбоксамида в виде коричневого масла (0,120 г, 80,2%).
[Стадия 4] Соединение 21535
2
N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-4-метил-N-(3-(пиридин-4-ил)фенил)пиперазин-1-карбоксамид (0,120 г, 0,222 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,079 г, 0,333 ммоль) в тетрагидрофуране (4 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 150°C в условиях микроволнового излучения в течение 30 минут, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-4-метил-N-(3-(пиридин-4-ил)фенил)пиперазин-1-карбоксамида в виде желтого твердого вещества (0,025 г, 21,6%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,70 (д, 2H, 6,1 Гц), 7,90 (дд, 1H, 8,0, 1,5 Гц), 7,80-7,73 (м, 2H), 7,48-7,42 (м, 4H), 7,39-7,38 (м, 1H), 7,17 (дт, 1H, 7,3, 1,9 Гц), 6,93 (т, 1H, 51,7 Гц), 5,05 (с, 2H), 3,46 (шир.с, 4H), 2,46-2,39 (м, 7H);  (ES) m/z 523,3 (M+1).
Пример 193. Соединение 21536:
N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-4-метил-N-(3-(пиридин-3-ил)фенил)пиперазин-1-карбоксамид
[Стадия 1
] метил-3-фтор-4-((4-метил-N-(3-(пиридин-3-ил)фенил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат
2
2
Метил-4-((N-(3-бромфенил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоат (0,300 г, 0,646 ммоль), пиридин-3-илбороновую кислоту (0,095 г, 0,775 ммоль), [1,1'-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен]палладий(II) дихлорид (Pd(dtbpf)Cl, 0,021 г, 0,032 ммоль) и карбонат цезия (0,632 г, 1,938 ммоль) в 1,4-диоксане (4 мл)/воде (1 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 120°C в условиях микроволнового излучения в течение 20 минут, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением указанного в заголовке соединения метил-3-фтор-4-((4-метил-N-(3-(пиридин-3-ил)фенил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоата в виде коричневого масла (0,134 г, 44,8%).
[Стадия 2]
N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-4-метил-N-(3-(пиридин-3-ил)фенил)пиперазин-1-карбоксамид
Метил-3-фтор-4-((4-метил-N-(3-(пиридин-3-ил)фенил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат (0,134 г, 0,290 ммоль), полученный на стадии 1, и гидразин моногидрат (0,282 мл, 5,794 ммоль) смешивали при комнатной температуре в этаноле (4 мл) и затем перемешивали при 120°C в течение 17 часов, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки (0,117 г, 87,3%, коричневое масло).
[Стадия 3]
N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-4-метил-N-(3-(пиридин-3-ил)фенил)пиперазин-1-карбоксамид
2
Раствор N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-4-метил-N-(3-(пиридин-3-ил)фенил)пиперазин-1-карбоксамида (0,117 г, 0,253 ммоль), полученного на стадии 2, и триэтиламина (0,053 мл, 0,379 ммоль) в дихлорметане (10 мл) смешивали при комнатной температуре с 2,2-дифторуксусным ангидридом (0,028 мл, 0,228 ммоль), и перемешивали при той же температуре в течение 2 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-4-метил-N-(3-(пиридин-3-ил)фенил)пиперазин-1-карбоксамида в виде коричневого масла (0,126 г, 92,1%).
[Стадия 4] Соединение 21536
2
N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-4-метил-N-(3-(пиридин-3-ил)фенил)пиперазин-1-карбоксамид (0,126 г, 0,233 ммоль), полученный на стадии 3, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,083 г, 0,350 ммоль) в тетрагидрофуране (4 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 150°C в условиях микроволнового излучения в течение 30 минут, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-4-метил-N-(3-(пиридин-3-ил)фенил)пиперазин-1-карбоксамида в виде желтого твердого вещества (0,032 г, 26,3%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
J=
J=
J=
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,79 (д, 1H, 1,7 Гц), 8,65 (дд, 1H, 4,8, 1,4 Гц), 7,90 (дд, 1H, 8,0, 1,6 Гц), 7,83 (дт, 1H, 8,0, 2,0 Гц), 7,78 (дд, 1H, 10,1, 1,5 Гц), 7,73 (т, 1H, 7,7 Гц), 7,46 (т, 1H, 7,8 Гц), 7,43-7,40 (м, 2H), 7,33 (т, 1H, 1,8 Гц), 7,13 (д, 1H, 7,9 Гц), 6,93 (т, 1H, 51,7 Гц), 5,05 (с, 2H), 3,58 (шир.с, 4H), 2,54 (шир.с, 7H);  (ES) m/z 523,3 (M+1).
Пример 194. Соединение 21537:
N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-4-метил-N-(3-(1-метил-1H-индазол-5-ил)фенил)пиперазин-1-карбоксамид
[Стадия 1
] метил-3-фтор-4-((4-метил-N-(3-(1-метил-1H-индазол-5-ил)фенил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат
2
2
Метил-4-((N-(3-бромфенил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоат (0,300 г, 0,646 ммоль), (1-метил-1H-индазол-6-ил)бороновую кислоту (0,136 г, 0,775 ммоль), [1,1'-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен]палладий(II) дихлорид (Pd(dtbpf)Cl, 0,021 г, 0,032 ммоль) и карбонат цезия (0,632 г, 1,938 ммоль) в 1,4-диоксане (4 мл)/воде (1 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 120°C в условиях микроволнового излучения в течение 20 минут, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением указанного в заголовке соединения метил-3-фтор-4-((4-метил-N-(3-(1-метил-1H-индазол-5-ил)фенил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоата в виде коричневого масла (0,060 г, 18,0%).
[Стадия 2]
N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-4-метил-N-(3-(1-метил-1H-индазол-5-ил)фенил)пиперазин-1-карбоксамид
Метил-3-фтор-4-((4-метил-N-(3-(1-метил-1H-индазол-5-ил)фенил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат (0,060 г, 0,116 ммоль), полученный на стадии 1, и гидразин моногидрат (0,113 мл, 2,327 ммоль) смешивали при комнатной температуре в этаноле (4 мл) и затем перемешивали при 120°C в течение 17 часов, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки (0,057 г, 95,0%, коричневое масло).
[Стадия 3]
N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-4-метил-N-(3-(1-метил-1H-индазол-5-ил)фенил)пиперазин-1-карбоксамид
2
Раствор N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-4-метил-N-(3-(1-метил-1H-индазол-5-ил)фенил)пиперазин-1-карбоксамида (0,057 г, 0,111 ммоль), полученного на стадии 2, и триэтиламина (0,023 мл, 0,166 ммоль) в дихлорметане (10 мл) смешивали при комнатной температуре с 2,2-дифторуксусным ангидридом (0,012 мл, 0,099 ммоль), и перемешивали при той же температуре в течение 2 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-4-метил-N-(3-(1-метил-1H-индазол-5-ил)фенил)пиперазин-1-карбоксамида в виде коричневого масла (0,049 г, 74,7%).
[Стадия 4] Соединение 21537
2
N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-4-метил-N-(3-(1-метил-1H-индазол-5-ил)фенил)пиперазин-1-карбоксамид (0,049 г, 0,083 ммоль), полученный на стадии 1, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,030 г, 0,124 ммоль) в тетрагидрофуране (4 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 150°C в условиях микроволнового излучения в течение 30 минут, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-4-метил-N-(3-(1-метил-1H-индазол-5-ил)фенил)пиперазин-1-карбоксамида в виде белого твердого вещества (0,010 г, 21,0%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,02 (с, 1H), 7,90 (дд, 8,0, 1,1 Гц, 1H), 7,81-7,75 (м, 3H), 7,50-7,40 (м, 4H), 7,33 (д, 8,3 Гц, 1H), 7,12 (д, 7,3 Гц, 1H), 6,92 (т, 51,7 Гц, 1H), 5,07 (с, 2H), 4,14 (с, 3H), 3,42 (с, 4H), 2,37 (с, 4H), 2,30 (с, 3H);  (ES) m/z 576,4 (M+1).
Пример 195. Соединение 21540:
N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-4-метил-N-(4-(пиридин-3-ил)фенил)пиперазин-1-карбоксамид
[Стадия 1
] метил-4-((N-(4-бромфенил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоат
2
К перемешиваемому раствору N-(4-бромфенил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамида (2,000 г, 6,707 ммоль) в N,N-диметилформамиде (30 мл) добавляли при 0°С гидрид натрия (60,00%, 0,402 г, 10,061 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 минут. Метил-4-(бромметил)-3-фторбензоат (1,823 г, 7,378 ммоль) добавляли к реакционной смеси, и перемешивали при комнатной температуре в течение дополнительных 5 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-30%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((N-(4-бромфенил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоата в виде белого твердого вещества (2,800 г, 89,9%).
[Стадия 2
] метил-3-фтор-4-((4-метил-N-(4-(пиридин-3-ил)фенил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат
2
2
Смесь метил-4-((N-(4-бромфенил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоата (0,428 г, 0,922 ммоль), пиридин-3-илбороновую кислоту (0,113 г, 0,922 ммоль), [1,1'-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен]палладий(II) дихлорид (Pd(dtbpf)Cl, 0,060 г, 0,092 ммоль) и карбоната натрия (0,293 г, 2,765 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (10 мл)/воде (3 мл) нагревали при 120°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-50%) с получением указанного в заголовке соединения метил-3-фтор-4-((4-метил-N-(4-(пиридин-3-ил)фенил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоата в виде коричневого масла (0,255 г, 59,8%).
[Стадия 3]
N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-4-метил-N-(4-(пиридин-3-ил)фенил)пиперазин-1-карбоксамид
Смесь метил-3-фтор-4-((4-метил-N-(4-(пиридин-3-ил)фенил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоата (0,255 г, 0,551 ммоль), полученного на стадии 2, и гидразин моногидрата (0,521 мл, 11,026 ммоль) в этаноле (10 мл) нагревали при 120°C в течение 1 часа в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки (0,251 г, 98,4%, бесцветное масло).
[Стадия 4]
N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-4-метил-N-(4-(пиридин-3-ил)фенил)пиперазин-1-карбоксамид
2
Раствор N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-4-метил-N-(4-(пиридин-3-ил)фенил)пиперазин-1-карбоксамида (0,251 г, 0,543 ммоль), полученного на стадии 3, дифторуксусного ангидрида (0,053 мл, 0,488 ммоль) и триэтиламина (0,113 мл, 0,814 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-4-метил-N-(4-(пиридин-3-ил)фенил)пиперазин-1-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,276 г, 94,1%).
[Стадия 5] Соединение 21540
2
Смесь N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-4-метил-N-(4-(пиридин-3-ил)фенил)пиперазин-1-карбоксамида (0,276 г, 0,511 ммоль), полученного на стадии 4, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,183 г, 0,766 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-50%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-4-метил-N-(4-(пиридин-3-ил)фенил)пиперазин-1-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,160 г, 60,0%).
1
+
3
J
J
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,80 (д, 1H, =2,3 Гц), 8,56 (дд, 1H,=4,8, 1,6 Гц), 7,87-7,82 (м, 2H), 7,75-7,68 (м, 2H), 7,55-7,51 (м, 2H), 7,36-7,33 (м, 1H), 7,21-7,18 (м, 2H), 7,04 (с, 0,25H), 6,91 (с, 0,5H), 6,78 (с, 0,25H), 5,01 (с, 2H), 3,32 (т, 4H, J=4,8 Гц), 2,26-2,20 (м, 7H)); (ES) m/z 523,1(M+1).
Пример 196. Соединение 21541:
N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-4-метил-N-(4-(пиридин-4-ил)фенил)пиперазин-1-карбоксамид
[Стадия 1
] метил-3-фтор-4-((4-метил-N-(4-(пиридин-4-ил)фенил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат
2
2
Смесь метил-4-((N-(4-бромфенил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоата (0,495 г, 1,066 ммоль), пиридин-4-илбороновоой кислоты (0,131 г, 1,066 ммоль), [1,1'-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен]палладий(II) дихлорида (Pd(dtbpf)Cl, 0,069 г, 0,107 ммоль) и карбоната натрия (0,339 г, 3,198 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (10 мл)/воде (3 мл) нагревали при 120°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-50%) с получением указанного в заголовке соединения метил-3-фтор-4-((4-метил-N-(4-(пиридин-4-ил)фенил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоата в виде коричневого масла (0,371 г, 75,2%).
[Стадия 2]
N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-4-метил-N-(4-(пиридин-4-ил)фенил)пиперазин-1-карбоксамид
Смесь метил-3-фтор-4-((4-метил-N-(4-(пиридин-4-ил)фенил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоата (0,371 г, 0,802 ммоль), полученного на стадии 1, и гидразин моногидрата (0,758 мл, 16,042 ммоль) в этаноле (10 мл) нагревали при 120°C в течение 1 часа в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки (0,275 г, 74,1%, бесцветное масло).
[Стадия 3]
N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-4-метил-N-(4-(пиридин-4-ил)фенил)пиперазин-1-карбоксамид
Раствор N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-4-метил-N-(4-(пиридин-4-ил)фенил)пиперазин-1-карбоксамида (0,275 г, 0,595 ммоль), полученного на стадии 2, дифторуксусного ангидрида (0,093 г, 0,535 ммоль) и триэтиламина (0,090 г, 0,892 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки (0,310 г, 96,5%, бесцветное масло).
[Стадия 4] Соединение 21541
4
2
Смесь N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-4-метил-N-(4-(пиридин-4-ил)фенил)пиперазин-1-карбоксамида (0,310 г, 0,573 ммоль), полученного на стадии 3, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,205 г, 0,860 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили безводным MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-50%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-4-метил-N-(4-(пиридин-4-ил)фенил)пиперазин-1-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,220 г, 73,4%).
1
+
3
J
J
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,65-8,63 (м, 2H), 7,87 (дд, 1H, =8,0, 1,6 Гц), 7,71 (т, 1H, =7,6 Гц), 7,62-7,59 (м, 2H), 7,48-7,46 (м, 2H), 7,23-7,19 (м, 2H), 7,04 (с, 0,25H), 6,92 (с, 0,5H), 6,79 (с, 0,25H), 5,03 (с, 2H), 3,33 (т, 4H, 4,8 Гц), 2,28-2,24 (м, 7H); (ES) m/z 523,1 (M+1).
Пример 197. Соединение 21542:
N-([1,1'-бифенил]-4-ил)-N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамид
[Стадия 1
] метил-4-((N-([1,1'-бифенил]-4-ил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоат
2
4
2
Смесь метил-4-((N-(4-бромфенил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоата (0,330 г, 0,711 ммоль), фенилбороновой кислоты (0,087 г, 0,711 ммоль), [1,1'-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен]палладий(II) дихлорида (Pd(dtbpf)Cl, 0,046 г, 0,071 ммоль) и карбоната натрия (0,226 г, 2,132 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (10 мл)/воде (3 мл) нагревали при 120°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили безводным MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-50%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((N-([1,1'-бифенил]-4-ил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоата в виде коричневого масла (0,240 г, 73,2%).
[Стадия 2]
N-([1,1'-бифенил]-4-ил)-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамид
4
Смесь метил-4-((N-([1,1'-бифенил]-4-ил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоата (0,249 г, 0,539 ммоль), полученного на стадии 1, и гидразин моногидрата (0,510 мл, 10,790 ммоль) в этаноле (10 мл) нагревали при 120°C в течение 1 часа в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили безводным MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки (0,218 г, 87,6%, бесцветное масло).
[Стадия 3]
N-([1,1'-бифенил]-4-ил)-N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамид
4
Раствор N-([1,1'-бифенил]-4-ил)-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамида (0,218 г, 0,472 ммоль), полученного на стадии 2, дифторуксусного ангидрида (0,074 г, 0,425 ммоль) и триэтиламина (0,072 г, 0,708 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили безводным MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки (0,220 г, 86,3%, бесцветное масло).
[Стадия 4] Соединение 21542
4
2
Смесь N-([1,1'-бифенил]-4-ил)-N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамида (0,220 г, 0,408 ммоль), полученного на стадии 3, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,146 г, 0,612 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили безводным MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-50%) с получением указанного в заголовке соединения N-([1,1'-бифенил]-4-ил)-N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,160 г, 75,2%).
1
+
3
J
J
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,88 (д, 1H, =8,2 Гц), 7,77-7,70 (м, 2H), 7,58-7,54 (м, 4H), 7,46-7,42 (м, 2H), 7,37-7,33 (м, 1H), 7,19-7,16 (м, 2H), 7,05-6,79 (м, 1H), 5,03 (с, 2H), 3,34 (т, 4H, =4,6 Гц), 2,28-2,24 (м, 7H); (ES) m/z 523,1(M+1).
Пример 198. Соединение 21543:
N-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)-N-(2-фтор-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
[Стадия 1]
N-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
Раствор 5-изоцианато-2,3-дигидробензофурана (1,000 г, 6,205 ммоль) и тиоморфолин-1,1-диоксида (0,847 г, 6,267 ммоль) в диэтиловом эфире (100 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Осадки собирали фильтрованием, промывали диэтиловым эфиром и сушили с получением указанного в заголовке соединения N-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (1,780 г, 96,8%).
[Стадия 2]
метил-4-((N-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоат
4
2
К перемешиваемому раствору N-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,250 г, 0,844 ммоль) в N,N-диметилформамиде (3 мл) добавляли при 0°С гидрид натрия (60,00%, 0,051 г, 1,265 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре. Метил-4-(бромметил)-3-фторбензоат (0,211 г, 0,852 ммоль) добавляли к реакционной смеси, и перемешивали при комнатной температуре в течение дополнительных 3 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили безводным MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-50%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((N-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоата в виде светло-желтого твердого вещества (0,124 г, 31,8%).
[Стадия 3]
N-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
Смесь метил-4-((N-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоата (0,124 г, 0,268 ммоль), полученного на стадии 2, и гидразин моногидрата (0,253 мл, 5,362 ммоль) в этаноле (5 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 16 часов, и охлаждали до комнатной температуры., Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки (0,119 г, 96,0%, белое твердое вещество).
[Стадия 4]
N-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)-N-(2-фтор-4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
2
Раствор N-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,059 г, 0,128 ммоль), полученного на стадии 3, и N,N-диизопропилэтиламина (0,027 мл, 0,191 ммоль) в дихлорметане (1 мл) смешивали при 0°C с трифторуксусным ангидридом (0,016 мл, 0,115 ммоль), и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-3%) с получением указанного в заголовке соединения N-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)-N-(2-фтор-4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде светло-желтого твердого вещества (0,071 г, 99,7%).
[Стадия 5] Соединение 21543
2
Смесь N-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)-N-(2-фтор-4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,075 г, 0,134 ммоль), полученного на стадии 4, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,048 г, 0,201 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя, и 1 н водный раствор воды добавляли к концентрату с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; этилацетат/гексан=0%-50%) с получением указанного в заголовке соединения N-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)-N-(2-фтор-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,022 г, 29,8%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,87 (дд, 1H, 7,9, 1,6 Гц), 7,74 (дд, 1H, 10,1, 1,6 Гц), 7,67 (т, 1H, 7,6 Гц), 6,98-6,92 (м, 1H), 6,81 (дд, 1H, 8,4, 2,3 Гц), 6,71 (д, 1H, 8,5 Гц), 4,85 (с, 2H), 4,61 (т, 2H, 8,7 Гц), 3,76-3,68 (м, 4H), 3,20 (т, 2H, 8,7 Гц), 2,83-2,75 (м, 4H);  (ES) m/z 541,3 (M+1).
Пример 199. Соединение 21544:
N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
[Стадия 1]
N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-N-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
2
Раствор N-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,059 г, 0,128 ммоль), полученного на стадии 3 примера 198, и N,N-диизопропилэтиламина (0,027 мл, 0,191 ммоль) в дихлорметане (1 мл) смешивали при 0°C с дифторуксусным ангидридом (0,012 мл, 0,115 ммоль), и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-N-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде светло-желтого твердого вещества (0,058 г, 84,1%).
[Стадия 2] Соединение 21544
2
Смесь N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-N-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,058 г, 0,107 ммоль), полученного на стадии 1, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,038 г, 0,161 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) нагревали при 150°C в течение 30 минут под воздействием микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; этилацетат/гексан=0%-50%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,021 г, 36,6%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,86 (дд, 1H, 8,1, 1,7 Гц), 7,74 (дд, 1H, 10,0, 1,6 Гц), 7,65 (т, 1H, 7,7 Гц), 7,05-6,77 (м, 3H), 6,71 (д, 1H, 8,4 Гц), 4,84 (с, 2H), 4,61 (т, 2H, 8,7 Гц), 3,76-3,68 (м, 4H), 3,19 (т, 2H, 8,7 Гц), 2,83-2,75 (м, 4H);  (ES) m/z 523,19 (M+1).
Пример 200. Соединение 21545:
N-(2-фтор-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-(1-метил-1H-индазол-6-ил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
[Стадия 1]
-
метил3-фтор-4-(((1-метил-1H-индазол-6-ил)амино)метил)бензоат
4
2
Раствор 1-метил-1H-индол-6-амина (0,300 г, 1,214 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,254 мл, 1,457 ммоль) в N,N-диметилформамиде (3 мл) смешивали при комнатной температуре с метил-4-(бромметил)-3-фторбензоатом (0,303 г, 1,226 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 16 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили безводным MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-50%) с получением указанного в заголовке соединения метил-3-фтор-4-(((1-метил-1H-индазол-6-ил)амино)метил)бензоата в виде белого твердого вещества (0,381 г, 100,0%).
[Стадия 2]
-
метил3-фтор-4-((N-(1-метил-1H-индазол-6-ил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат
2
Раствор метил-3-фтор-4-(((1-метил-1H-индазол-6-ил)амино)метил)бензоата (0,380 г, 1,213 ммоль), полученный на стадии 1, трифосгена (0,396 г, 1,334 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (2,118 мл, 12,128 ммоль) в дихлорметане (10 мл) смешивали при 0°C с тиоморфолин-1,1-диоксидом (0,172 г, 1,273 ммоль), и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-3%) с получением указанного в заголовке соединения метил-3-фтор-4-((N-(1-метил-1H-индазол-6-ил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата в виде светло-желтого твердого вещества (0,400 г, 69,5%).
[Стадия 3]
N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(1-метил-1H-индазол-6-ил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
4
2
Смесь метил-3-фтор-4-((N-(1-метил-1H-индазол-6-ил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата (0,400 г, 0,843 ммоль) и гидразин моногидрата (0,796 мл, 16,859 ммоль) в этаноле (10 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 16 часов, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили безводным MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(1-метил-1H-индазол-6-ил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде светло-желтого твердого вещества (0,358 г, 89,5%).
[Стадия 4]
N-(2-фтор-4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-(1-метил-1H-индазол-6-ил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
2
Раствор N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(1-метил-1H-индазол-6-ил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,179 г, 0,377 ммоль), полученного на стадии 3, и N,N-диизопропилэтиламина (0,078 мл, 0,566 ммоль) в дихлорметане (3 мл) смешивали при 0°C с трифторуксусным ангидридом (0,047 мл, 0,340 ммоль), и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения N-(2-фтор-4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-(1-метил-1H-индазол-6-ил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде светло-желтого твердого вещества (0,214 г, 99,4%).
[Стадия 5] Соединение 21545
2
Смесь N-(2-фтор-4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-(1-метил-1H-индазол-6-ил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,214 г, 0,375 ммоль), полученного на стадии 4, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,134 г, 0,563 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя, и к концентрату добавляли 1 н раствор воды с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; этилацетат/гексан=0%-50%) с получением указанного в заголовке соединения N-(2-фтор-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-(1-метил-1H-индазол-6-ил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,065 г, 31,1%).
1
+
3
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,99-7,94 (м, 1H), 7,88 (дд, 1H, 8,1, 1,7 Гц), 7,78-7,66 (м, 3H), 7,17-7,11 (м, 1H), 6,92 (дд, 1H, 8,6, 1,8 Гц), 5,01 (с, 2H), 4,04 (с, 3H), 3,77-3,69 (м, 4H), 2,85-2,77 (м, 4H);  (ES) m/z 553,33 (M+1).
Пример 201. Соединение 21546:
N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-(1-метил-1H-индазол-6-ил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
[Стадия 1]
N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-N-(1-метил-1H-индазол-6-ил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
2
Раствор N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(1-метил-1H-индазол-6-ил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,179 г, 0,377 ммоль), полученного на стадии 3 примера 200, и N,N-диизопропилэтиламина (0,078 мл, 0,566 ммоль) в дихлорметане (3 мл) смешивали при 0°C с дифторуксусным ангидридом (0,037 мл, 0,340 ммоль), и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; диизопропиловый эфир/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-N-(1-метил-1H-индазол-6-ил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде светло-желтого твердого вещества (0,209 г, 100,0%).
[Стадия 2] Соединение 21546
2
Смесь N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-N-(1-метил-1H-индазол-6-ил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,230 г, 0,416 ммоль), полученный на стадии 1, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,149 г, 0,624 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; этилацетат/гексан=0%-50%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-(1-метил-1H-индазол-6-ил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,079 г, 35,3%).
1
+
3
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,99-7,94 (м, 1H), 7,88 (дд, 1H, 8,0, 1,7 Гц), 7,75 (дд, 1H, 10,1, 1,7 Гц), 7,72-7,66 (м, 2H), 7,16-7,10 (м, 1H), 7,05-6,76 (м, 2H), 5,01 (с, 2H), 4,04 (с, 3H), 3,77-3,69 (м, 4H), 2,85-2,77 (м, 4H);  (ES) m/z 535,28 (M+1).
Пример 202. Соединение 21552:
N-(4-(диэтиламино)фенил)-N-(2-фтор-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
[Стадия 1]
-
метил4-((N-(4-(диэтиламино)фенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоат
2
К перемешиваемому раствору метил-4-(((4-(диэтиламино)фенил)амино)метил)-3-фторбензоата (0,330 г, 0,999 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (1,744 мл, 9,988 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли при 0°C трифосген (0,326 г, 1,099 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре. Тиоморфолин-1,1-диоксид (0,142 г, 1,049 ммоль) добавляли к реакционной смеси, и перемешивали при комнатной температуре в течение дополнительных 3 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-3%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((N-(4-(диэтиламино)фенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоата в виде светло-желтого твердого вещества (0,288 г, 58,7%).
[Стадия 2]
N-(4-(диэтиламино)фенил)-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
4
Смесь метил-4-((N-(4-(диэтиламино)фенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоата (0,288 г, 0,586 ммоль), полученный на стадии 1, и гидразин моногидрата (0,553 мл, 11,717 ммоль) в этаноле (3 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 16 часов, и охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили безводным MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки (0,225 г, 78,1%, светло-желтое твердое вещество).
[Стадия 3]
N-(4-(диэтиламино)фенил)-N-(2-фтор-4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида
2
Раствор N-(4-(диэтиламино)фенил)-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,112 г, 0,228 ммоль), полученного на стадии 2, и N,N-диизопропилэтиламина (0,060 мл, 0,342 ммоль) в дихлорметане (3 мл) смешивали при 0°C с трифторуксусным ангидридом (0,029 мл, 0,205 ммоль), и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(диэтиламино)фенил)-N-(2-фтор-4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,103 г, 76,9%).
[Стадия 4] Соединение 21552
2
Смесь N-(4-(диэтиламино)фенил)-N-(2-фтор-4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,110 г, 0,187 ммоль), полученного на стадии 1, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,067 г, 0,281 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-3%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(диэтиламино)фенил)-N-(2-фтор-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,061 г, 57,0%).
1
+
3
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,86 (д, 1H, 8,0 Гц), 7,74 (дд, 1H, 10,0, 1,6 Гц), 7,66 (т, 1H, 7,6 Гц), 6,93-6,86 (м, 2H), 6,60-6,53 (м, 2H), 4,84 (с, 2H), 3,77-3,70 (м, 4H), 3,36-3,29 (м, 4H), 2,78-2,73 (м, 4H), 1,19-1,11 (м, 6H);  (ES) m/z 570,24 (M+1).
Пример 203. Соединение 21553:
N-(4-(диэтиламино)фенил)-N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
[Стадия 1]
N-(4-(диэтиламино)фенил)-N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
2
Раствор N-(4-(диэтиламино)фенил)-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,112 г, 0,228 ммоль), полученного на стадии 2 примера 202, и N,N-диизопропилэтиламина (0,060 мл, 0,342 ммоль) в дихлорметане (3 мл) смешивали при 0°C с дифторуксусным ангидридом (0,022 мл, 0,205 ммоль), и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном.Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(диэтиламино)фенил)-N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,106 г, 81,7%).
[Стадия 2] Соединение 21553
2
Смесь N-(4-(диэтиламино)фенил)-N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,106 г, 0,186 ммоль), полученного на стадии 1, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,067 г, 0,279 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-3%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(диэтиламино)фенил)-N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,048 г, 46,8%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,86 (дд, 1H, 8,0, 1,7 Гц), 7,74 (дд, 1H, 10,0, 1,7 Гц), 7,64 (т, 1H, 7,6 Гц), 7,06-6,76 (м, 3H), 6,60-6,53 (м, 1H), 4,83 (с, 2H), 3,77-3,72 (м, 4H), 3,37-3,27 (м, 4H), 2,77-2,72 (м, 4H), 1,15 (т, 6H, 7,0 Гц);  (ES) m/z 552,07 (M+1).
Пример 204. Соединение 21554:
N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-4-метил-N-фенэтилпиперазин-1-карбоксамид
[Стадия 1]
N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-4-метил-N-фенэтилпиперазин-1-карбоксамид
2
Метил-3-фтор-4-((4-метил-N-пропилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоата (0,178 г, 0,430 ммоль) и гидразин моногидрата (0,203 мл, 4,300 ммоль) смешивали при комнатной температуре в этаноле (3 мл) и затем перемешивали при 120°C в течение 16 часов, и охлаждали до комнатной температуры, концентрировали при пониженном давлении для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-4-метил-N-фенэтилпиперазин-1-карбоксамида в виде белой пены (0,104 г, 58,3%).
[Стадия 2]
N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-4-метил-N-фенэтилпиперазин-1-карбоксамид
Раствор N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-4-метил-N-фенэтилпиперазин-1-карбоксамида (0,104 г, 0,251 ммоль), полученного на стадии 1, и триэтиламина (0,069 мл, 0,502 ммоль) в дихлорметане (1 мл) смешивали при комнатной температуре с дифторуксусным ангидридом (0,031 мл, 0,251 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 2 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки (0,120 г, 97,4%, желтая пена).
[Стадия 3] Соединение 21554
2
N-(4-(2-(2,2-Дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-4-метил-N-фенэтилпиперазин-1-карбоксамид (0,120 г, 0,244 ммоль), полученный на стадии 2, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,087 г, 0,366 ммоль) смешивали при комнатной температуре в тетрагидрофуране (2 мл) и затем перемешивали при 80°C в течение 16 часов, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-3%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-4-метил-N-фенэтилпиперазин-1-карбоксамида в виде желтого масла (0,038 г, 32,4%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,90-7,77 (м, 2H), 7,43 (т, 1H, 7,6 Гц), 7,34-7,18 (м, 3H), 7,20-7,12 (м, 2H), 6,92 (т, 1H, 51,7 Гц), 4,51 (с, 2H), 3,37 (дд, 2H, 8,4, 6,5 Гц), 3,30 (т, 4H, 4,9 Гц), 2,89 (дд, 2H, 8,3, 6,5 Гц), 2,46 (с, 4H), 2,36 (с, 3H);  (ESI) m/z 474,4 (M+H).
Пример 205. Соединение 21555:
N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-фенэтилморфолин-4-карбоксамид
[Стадия 1]
N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-фенэтилморфолин-4-карбоксамид
2
Метил-3-фтор-4-((N-фенэтилморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат (0,149 г, 0,373 ммоль) и гидразин моногидрат (0,176 мл, 3,728 ммоль) смешивали при комнатной температуре в этаноле (3 мл) и затем перемешивали при 100°C в течение 16 часов, и охлаждали до комнатной температуры, концентрировали при пониженном давлении для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-фенэтилморфолин-4-карбоксамида в виде белой пены (0,099 г, 66,0%).
[Стадия 2]
N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-N-фенэтилморфолин-4-карбоксамид
Раствор N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-фенэтилморфолин-4-карбоксамида (0,099 г, 0,246 ммоль), полученного на стадии 1, и триэтиламина (0,068 мл, 0,492 ммоль) в дихлорметане (1 мл) смешивали при комнатной температуре с дифторуксусным ангидридом (0,031 мл, 0,246 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 2 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки (0,110 г, 93,5%, желтая пена).
[Стадия 3] Соединение 21555
2
N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-N-фенэтилморфолин-4-карбоксамид (0,110 г, 0,230 ммоль), полученный на стадии 2, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,082 г, 0,345 ммоль) смешивали при комнатной температуре в тетрагидрофуране (2 мл) и затем перемешивали при 80°C в течение 16 часов, и охлаждали до комнатной температуры. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-3%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-фенэтилморфолин-4-карбоксамида в виде желтого масла (0,041 г, 38,9%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,89-7,77 (м, 2H), 7,43 (т, 1H, 7,6 Гц), 7,36-7,27 (м, 2H), 7,25-7,12 (м, 3H), 6,92 (т, 1H, 51,7 Гц), 4,51 (с, 2H), 3,62 (м, 5H), 3,38 (дд, 2H, 8,4, 6,5 Гц), 3,22-3,13 (м, 4H), 2,89 (дд, 2H, 8,3, 6,4 Гц);  (ESI) m/z 461,0 (M+H).
Пример 206. Соединение 21556:
N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-(2-метоксифенэтил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамид
[Стадия 1]
N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(2-метоксифенэтил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамид
2
Метил-4-((N-(2-метоксифенэтил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат (0,073 г, 0,164 ммоль) и гидразин моногидрат (0,078 мл, 1,641 ммоль) смешивали при комнатной температуре в этаноле (3 мл) и затем перемешивали при 120°C в течение 16 часов, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(2-метоксифенэтил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамида в виде коричневой пены (0,024 г, 32,4%).
[Стадия 2]
N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-N-(2-метоксифенэтил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамид
Раствор N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(2-метоксифенэтил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамида (0,024 г, 0,053 ммоль), полученного на стадии 1, и триэтиламина (0,015 мл, 0,106 ммоль) в дихлорметане (1 мл) смешивали при комнатной температуре с дифторуксусным ангидридом (0,007 мл, 0,053 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 2 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки (0,025 г, 90,1%, коричневая пена).
[Стадия 3] Соединение 21556
2
N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-N-(2-метоксифенэтил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамид (0,025 г, 0,048 ммоль), полученный на стадии 2, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,017 г, 0,072 ммоль) смешивали при комнатной температуре в тетрагидрофуране (2 мл) и затем перемешивали при 80°C в течение 16 часов, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-3%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-(2-метоксифенэтил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,004 г, 15,7%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,90-7,77 (м, 2H), 7,47 (т, 1H, 7,7 Гц), 7,21 (тд, 1H, 7,8, 1,8 Гц), 7,09 (дд, 1H, 7,4, 1,7 Гц), 7,06-6,76 (м, 3H), 4,56 (с, 2H), 3,80 (с, 3H), 3,34 (м, 4H), 2,90 (т, 2H, 7,4 Гц), 2,52 (с, 4H), 2,41 (с, 3H);  (ESI) m/z 504,08 (M+H).
Пример 207. Соединение 21557:
N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-(2-метоксифенэтил)морфолин-4-карбоксамид
[Стадия 1]
N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(2-метоксифенэтил)морфолин-4-карбоксамид
2
Метил-3-фтор-4-((N-(2-метоксифенэтил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат (0,073 г, 0,168 ммоль) и гидразин моногидрат (0,080 мл, 1,684 ммоль) смешивали при комнатной температуре в этаноле (3 мл) и затем перемешивали при 120°C в течение 16 часов, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(2-метоксифенэтил)морфолин-4-карбоксамида в виде белой пены (0,031 г, 43,0%).
[Стадия 2]
N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-N-(2-метоксифенэтил)морфолин-4-карбоксамид
Раствор N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(2-метоксифенэтил)морфолин-4-карбоксамида (0,031 г, 0,072 ммоль), полученного на стадии 1, и триэтиламина (0,020 мл, 0,145 ммоль) в дихлорметане (1 мл) смешивали при комнатной температуре с дифторуксусным ангидридом (0,009 мл, 0,072 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 2 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки (0,035 г, 95,0%, коричневая пена).
[Стадия 3] Соединение 21557
2
N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-N-(2-метоксифенэтил)морфолин-4-карбоксамид (0,035 г, 0,069 ммоль), полученный на стадии 2, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,025 г, 0,103 ммоль) смешивали при комнатной температуре в тетрагидрофуране (2 мл) и затем перемешивали при 80°C в течение 16 часов, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-3%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-(2-метоксифенэтил)морфолин-4-карбоксамида в виде желтого масла (0,029 г, 86,5%).
1
+
3
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,89-7,77 (м, 2H), 7,48 (т, 1H, 7,6 Гц), 7,24-7,17 (м, 1H), 7,10 (дд, 1H, 7,4, 1,8 Гц), 7,05-6,76 (м, 3H), 4,57 (с, 2H), 3,80 (с, 3H), 3,67-3,60 (м, 4H), 3,39-3,30 (м, 2H), 3,24-3,16 (м, 4H), 2,96-2,87 (м, 2H);  (ESI) m/z 491,0 (M+H).
Пример 208. Соединение 21564:
N-(3-хлор-4-фторфенил)-N-(2-фтор-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамид
[Стадия 1]
-
метил4-((N-(3-хлор-4-фторфенил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоат
2
Раствор метил-4-(((3-хлор-4-фторфенил)амино)метил)-3-фторбензоата (0,200 г, 0,642 ммоль), 1-метилпиперазина (0,072 мл, 0,648 ммоль), трифосгена (0,209 г, 0,706 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (1,118 мл, 6,416 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((N-(3-хлор-4-фторфенил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоата в виде желтого масла (0,244 г, 86,8%).
[Стадия 2]
N-(3-хлор-4-фторфенил)-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамид
4
Смесь метил-4-((N-(3-хлор-4-фторфенил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоата (0,244 г, 0,557 ммоль), полученного на стадии 1, и гидразин моногидрата (0,526 мл, 11,145 ммоль) в этаноле (2 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 16 часов, и охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили безводным MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки (0,240 г, 98,4%, белое твердое вещество).
[Стадия 3]
N-(3-хлор-4-фторфенил)-N-(2-фтор-4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамид
2
Раствор N-(3-хлор-4-фторфенил)-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамида (0,120 г, 0,274 ммоль), полученного на стадии 2, и N,N-диизопропилэтиламина (0,072 мл, 0,411 ммоль) в дихлорметане (2 мл) смешивали при 0°C с трифторуксусным ангидридом (0,035 мл, 0,247 ммоль), и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения N-(3-хлор-4-фторфенил)-N-(2-фтор-4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамида в виде белого твердого вещества (0,146 г, 99,8%).
[Стадия 4] Соединение 21564
2
Смесь N-(3-хлор-4-фторфенил)-N-(2-фтор-4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамида (0,146 г, 0,273 ммоль), полученного на стадии 3, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,098 г, 0,410 ммоль) в дихлорметане (10 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением указанного в заголовке соединения N-(3-хлор-4-фторфенил)-N-(2-фтор-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамида в виде желтого масла (0,058 г, 41,1%).
1
+
3
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,91-7,83 (м, 1H), 7,79-7,72 (м, 1H), 7,72-7,65 (м, 1H), 7,20-7,12 (м, 1H), 7,13-7,04 (м, 1H), 7,01-6,92 (м, 1H), 4,90 (с, 2H), 3,41-3,27 (м, 4H), 2,33-2,30 (д, 4H);  (ES) m/z 516,3 (M+1).
Пример 209. Соединение 21565:
N-(3-хлор-4-фторфенил)-N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамид
[Стадия 1]
N-(3-хлор-4-фторфенил)-N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамид
2
Раствор N-(3-хлор-4-фторфенил)-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамида (0,120 г, 0,274 ммоль), полученного на стадии 2 примера 208, и N,N-диизопропилэтиламина (0,072 мл, 0,411 ммоль) в дихлорметане (2 мл) смешивали при 0°C с дифторуксусным ангидридом (0,027 мл, 0,247 ммоль), и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения N-(3-хлор-4-фторфенил)-N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамида в виде желтого масла (0,029 г, 20,5%).
[Стадия 2] Соединение 21565
2
Смесь N-(3-хлор-4-фторфенил)-N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамида (0,300 г, 0,582 ммоль), полученного на стадии 1, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,208 г, 0,872 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-50%) с получением указанного в заголовке соединения N-(3-хлор-4-фторфенил)-N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-4-метилпиперазина-1-карбоксамид в виде белого твердого вещества (0,073 г, 25,2%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,87 (дд, 1H, 7,9, 1,7 Гц), 7,76 (дд, 1H, 10,2, 1,7 Гц), 7,67 (т, 1H, 7,6 Гц), 7,17 (дд, 1H, 6,3, 2,7 Гц), 7,09 (т, 1H, 8,6 Гц), 7,05-6,76 (м, 2H), 4,90 (с, 2H), 3,43-3,38 (м, 4H), 2,41-2,36 (м, 4H);  (ES) m/z 498,12 (M+1).
Пример 210. Соединение 21566:
N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-N-фенил-2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-карбоксамид
[Стадия 1]
N-фенил-2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-карбоксамид
Раствор изоцианатобензола (0,300 г, 2,518 ммоль) и 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептана (0,250 г, 2,518 ммоль) в диэтиловом эфире (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Осадки собирали фильтрованием, промывали диэтиловым эфиром и сушили с получением указанного в заголовке соединения N-фенил-2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-карбоксамида в виде белого твердого вещества (0,400 г, 72,8%).
[Стадия 2
] метил-6-((N-фенил-2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-карбоксамидо)метил)никотинат
4
2
К перемешиваемому раствору N-фенил-2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-карбоксамида (0,300 г, 1,375 ммоль), полученного на стадии 1, в N,N-диметилформамиде (2 мл) добавляли при 0°С гидрид натрия (60,00%, 0,055 г, 1,375 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 минут. метил-6-(бромметил)никотинат (0,316 г, 1,375 ммоль) добавляли к реакционной смеси, и перемешивали при комнатной температуре в течение дополнительных 2 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили безводным MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения метил-6-((N-фенил-2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-карбоксамидо)метил)никотината в виде коричневого масла (0,426 г, 84,4%).
[Стадия 3]
N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)-N-фенил-2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-карбоксамид
2
Метил-6-((N-фенил-2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-карбоксамидо)метил)никотинат (0,326 г, 0,887 ммоль), полученный на стадии 2, и гидразин моногидрат (0,419 мл, 8,873 ммоль) смешивали при комнатной температуре в этаноле (3 мл) и затем перемешивали при 100°C в течение 16 часов, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)-N-фенил-2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-карбоксамида в виде белой пены (0,036 г, 11,0%).
[Стадия 4]
N-((5-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)пиридин-2-ил)метил)-N-фенил-2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-карбоксамид
Раствор N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)-N-фенил-2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-карбоксамида (0,036 г, 0,098 ммоль), полученного на стадии 3, и триэтиламина (0,027 мл, 0,196 ммоль) в дихлорметане (1 мл) смешивали при комнатной температуре с дифторуксусным ангидридом (0,012 мл, 0,098 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 2 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки (0,042 г, 96,2%, коричневое масло).
[Стадия 5] Соединение 21566
2
N-((5-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)пиридин-2-ил)метил)-N-фенил-2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-карбоксамид (0,042 г, 0,094 ммоль), полученный на стадии 4, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,034 г, 0,141 ммоль) смешивали при комнатной температуре в тетрагидрофуране (2 мл) и затем перемешивали при 80°C в течение 16 часов, и охлаждали до комнатной температуры. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-3%) с получением указанного в заголовке соединения N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-N-фенил-2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-карбоксамида в виде белого твердого вещества (0,039 г, 96,3%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 9,20 (дд, 1H, 2,2, 0,8 Гц), 8,36 (дд, 1H, 8,2, 2,2 Гц), 7,65 (дд, 1H, 8,2, 0,8 Гц), 7,39-7,29 (м, 2H), 7,25-7,19 (м, 2H), 6,92 (т, 1H, 51,7 Гц), 5,08 (с, 2H), 4,62 (с, 4H), 3,74 (с, 4H);  (ESI) m/z 428,07 (M+H).
Пример 211. Соединение 21568:
Трет-бутил(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)(фенил)карбамат
[Стадия 1]
Трет-бутилфенилкарбамат
4
Раствор анилин (2,941 мл, 32,213 ммоль), ди-трет-бутилдикарбоната (8,437 г, 38,656 ммоль) и карбоната калия (5,342 г, 38,656 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили безводным MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат разбавляли этилацетатом (50 мл) и гексаном (50 мл) и перемешивали. Полученные осадки собирали фильтрованием, промывали гексаном и сушили с получением указанного в заголовке соединения трет-бутилфенилкарбаматного продукта в виде белого твердого вещества (3,560 г, 57,2%).
[Стадия 2]
-
метил4-(((трет-бутоксикарбонил)(фенил)амино)метил)бензоат
4
2
К перемешиваемому раствору трет-бутилфенилкарбамата (1,700 г, 8,797 ммоль) в N,N-диметилформамиде (80 мл) добавляли при 0°С гидрид натрия (60,00%, 0,422 г, 10,556 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре. Метил-4-(бромметил)бензоат (2,418 г, 10,556 ммоль) добавляли к реакционной смеси и перемешивали при комнатной температуре в течение дополнительного 1 часа для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили безводным MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 40 г картридж; этилацетат/гексан=0%-10%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-(((трет-бутоксикарбонил)(фенил)амино)метил)бензоата в виде бесцветного масла (3,003 г, 100,0%).
[Стадия 3]
Трет-бутил(4-(гидразинкарбонил)бензил)(фенил)карбамат
4
2
Смесь метил-4-(((трет-бутоксикарбонил)(фенил)амино)метил)бензоата (3,000 г, 8,787 ммоль), полученного на стадии 2, и гидразин моногидрата (8,300 мл, 175,742 ммоль) в этаноле (10 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 16 часов, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили безводным MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 40 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения трет-бутил(4-(гидразинкарбонил)бензил)(фенил)карбамата в виде белого твердого вещества (3,000 г, 100,0%).
[Стадия 4]
Трет-бутил(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)(фенил)карбамат
4
2
Раствор трет-бутил(4-(гидразинкарбонил)бензил)(фенил)карбамата (3,000 г, 8,787 ммоль), полученного на стадии 3, и N,N-диизопропилэтиламина (2,296 мл, 13,181 ммоль) в дихлорметане (50 мл) смешивали при 0°C с дифторуксусным ангидридом (1,147 мл, 10,545 ммоль), и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили безводным MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 40 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения трет-бутил(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)(фенил)карбамата в виде белого твердого вещества (3,687 г, 100,0%).
[Стадия 5] Соединение 21568
4
2
Смесь трет-бутил(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)(фенил)карбамата (3,680 г, 8,774 ммоль), полученного на стадии 4, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 3,136 г, 13,161 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 16 часов, и охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили безводным MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 40 г картридж; этилацетат/гексан=0%-20%) с получением указанного в заголовке соединения трет-бутил(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)(фенил)карбамата в виде белого твердого вещества (2,070 г, 58,8%).
1
3
J
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,10-8,02 (м, 2H), 7,45-7,40 (м, 2H), 7,28-7,26 (м, 2H), 7,21-7,11 (м, 3H), 6,91 (т, 1H, =51,7 Гц), 4,91 (с, 2H), 1,42 (с, 9H).
Пример 212. Соединение 21569:
фенил(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)(фенил)карбамат
[Стадия 1]
N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)анилин
4
2
Смесь трет-бутил(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)(фенил)карбамата (2,000 г, 4,982 ммоль), полученного в примере 210, и трифторуксусной кислоты (3,815 мл, 49,824 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл) перемешивали при комнатной температуре, нагревали с обратным холодильником в течение 16 часов, и охлаждали до комнатной температуры. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили безводным MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 40 г картридж; этилацетат/гексан=0%-20%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)анилина в виде бесцветного масла (0,254 г, 16,9%).
[Стадия 2] Соединение 21569
2
Раствор N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)анилина (0,050 г, 0,166 ммоль), полученного на стадии 1, и карбоната калия (0,034 г, 0,249 ммоль) в ацетонитриле (1 мл) смешивали при комнатной температуре с фенил-карбонохлоридатом (0,025 мл, 0,199 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; этилацетат/гексан=0%-20%) с получением указанного в заголовке соединения фенил(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)(фенил)карбамата в виде белого твердого вещества (0,042 г, 60,1%).
1
+
3
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,10 (д, 2H, 7,9 Гц), 7,52 (д, 2H, 8,1 Гц), 7,43-7,33 (м, 4H), 7,33-7,19 (м, 4H), 7,14-7,09 (м, 2H), 6,94 (т, 1H, 51,7 Гц), 5,05 (с, 2H);  (ES) m/z 422,1 (M+1).
Пример 213. Соединение 21570:
изобутил(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)(фенил)карбамат
2
Раствор N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)анилина (0,050 г, 0,166 ммоль), полученного на стадии 1 примера 212, и карбоната калия (0,034 г, 0,249 ммоль) в ацетонитриле (1 мл) смешивали при комнатной температуре с изобутил карбонохлоридатом (0,027 г, 0,199 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; этилацетат/гексан=0%-20%) с получением указанного в заголовке соединения изобутил(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)(фенил)карбамата в виде белого твердого вещества (0,041 г, 61,5%).
1
+
3
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,09-8,01 (м, 2H), 7,47-7,40 (м, 2H), 7,34-7,28 (м, 2H), 7,25-7,18 (м, 3H), 6,90 (т, 1H, 51,7 Гц), 4,94 (с, 2H), 3,92 (д, 2H, 6,6 Гц), 1,90-1,79 (м, 1H), 0,81 (д, 6H, 6,7 Гц);  (ES) m/z 402,3 (M+1).
Пример 214. Соединение 21576:
1-бутил-1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-3-фенилмочевина
[Стадия 1
] метил-4-((бутиламино)метил)бензоат
4
2
Раствор бутан-1-амина (0,500 г, 6,836 ммоль) и метил-4-формилбензоата (1,122 г, 6,836 ммоль) в дихлорметане (50 мл) смешивали при комнатной температуре с триацетоксиборгидридом натрия (1,594 г, 7,520 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 16 часов. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили безводным MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-30%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((бутиламино)метил)бензоата в виде бесцветного масла (0,826 г, 54,6%).
[Стадия 2
] метил-4-(((трет-бутоксикарбонил)(бутил)амино)метил)бензоат
4
2
Раствор метил-4-((бутиламино)метил)бензоата (0,483 г, 2,183 ммоль), полученный на стадии 1, ди-трет-бутилдикарбоната (0,476 г, 2,183 ммоль) и триэтиламина (0,453 мл, 3,274 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили безводным MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-10%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-(((трет-бутоксикарбонил)(бутил)амино)метил)бензоата в виде бесцветного масла (0,531 г, 75,7%).
[Стадия 3]
Трет-бутилбутил(4-(гидразинкарбонил)бензил)карбамат
2
Метил-4-(((трет-бутоксикарбонил)(бутил)амино)метил)бензоат (0,180 г, 0,560 ммоль), полученный на стадии 2, и гидразин моногидрат (0,264 мл, 5,600 ммоль) смешивали при комнатной температуре в этаноле (3 мл) и затем перемешивали при 100°C в течение 16 часов, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения трет-бутилбутил(4-(гидразинкарбонил)бензил)карбамата в виде белого твердого вещества (0,179 г, 99,2%).
[Стадия 4]
Трет-бутилбутил(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)карбамат
Раствор трет-бутилбутил(4-(гидразинкарбонил)бензил)карбамата (0,178 г, 0,554 ммоль), полученного на стадии 3, и триэтиламина (0,153 мл, 1,108 ммоль) в дихлорметане (2 мл) смешивали при комнатной температуре с дифторуксусным ангидридом (0,080 мл, 0,554 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 16 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Полученный продукт использовали без дополнительной очистки (0,198 г, 89,5%, желтое масло).
[Стадия 5]
Трет-бутилбутил(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)карбамат
2
Трет-бутилбутил(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)карбамат (0,198 г, 0,496 ммоль), полученный на стадии 4, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,177 г, 0,744 ммоль) смешивали при комнатной температуре в тетрагидрофуране (2 мл) и затем перемешивали при 80°C в течение 16 часов, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-3%) с получением указанного в заголовке соединения трет-бутилбутил(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)карбамата в виде бесцветного масла (0,150 г, 79,3%).
[Стадия 6]
N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)бутан-1-амин
2
Раствор трет-бутилбутил(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)карбамата (0,150 г, 0,393 ммоль), полученного на стадии 5, и трифторуксусной кислоты (0,301 мл, 3,933 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; этилацетат/гексан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)бутан-1-амина в виде белой пены (0,107 г, 96,9%).
[Стадия 7] Соединение 21576
2
Раствор N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)бутан-1-амина (0,108 г, 0,383 ммоль), полученного на стадии 1, и изоцианатобензола (0,046 г, 0,383 ммоль) в диэтиловом эфире (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-3%) с получением указанного в заголовке соединения 1-бутил-1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-3-фенилмочевины в виде бесцветного масла (0,034 г, 22,2%).
1
+
3
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,15-8,07 (м, 2H), 7,54-7,47 (м, 2H), 7,39-7,27 (м, 4H), 7,07-6,74 (м, 2H), 6,35 (с, 1H), 4,68 (с, 2H), 3,39-3,31 (м, 2H), 1,65 (м, 3H), 1,46-1,32 (м, 2H), 0,96 (т, 3H, 7,3 Гц);  (ESI) m/z 401,2 (M+H).
Пример 215. Соединение 21577:
1-(4-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-3-(2-(диметиламино)этил)-1-фенилмочевина
2
К перемешиваемому раствору N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)анилина (0,030 г, 0,100 ммоль), полученного на стадии 1 примера 212, и N,N-диизопропилэтиламина (0,104 мл, 0,597 ммоль) в дихлорметане (1 мл) добавляли при 0°C трифосген (0,015 г, 0,050 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. N1,N1-Диметилэтан-1,2-диамин (0,010 г, 0,110 ммоль) добавляли к реакционной смеси, и перемешивали при комнатной температуре в течение дополнительных 2 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения 1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-3-(2-(диметиламино)этил)-1-фенилмочевины в виде желтого масла (0,030 г, 73,0%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,06-7,98 (м, 2H), 7,47-7,27 (м, 5H), 7,12 (дт, 2H, 7,0, 1,4 Гц), 6,84 (дд, 1H, 51,8, 1,2 Гц), 4,95 (с, 2H), 3,40 (кв, 2H, 5,6 Гц), 2,56 (с, 2H), 2,30 (д, 6H, 15,2 Гц);  (ESI) m/z 416,1 (M+H).
Пример 216. Соединение 21578:
1-(4-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-3-(2-(диметиламино)этил)-3-этил-1-фенилмочевина
2
К перемешиваемому раствору N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)анилина (0,030 г, 0,100 ммоль), полученный на стадии 1 примера 212, и N,N-диизопропилэтиламина (0,104 мл, 0,597 ммоль) в дихлорметане (1 мл) добавляли при 0°C трифосген (0,015 г, 0,050 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. N1-Этил-N2,N2-диметилэтан-1,2-диамин (0,013 г, 0,110 ммоль) добавляли к реакционной смеси, и перемешивали при комнатной температуре в течение дополнительных 2 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения 1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-3-(2-(диметиламино)этил)-3-этил-1-фенилмочевины в виде желтого масла (0,021 г, 47,6%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,06-7,98 (м, 2H), 7,52-7,45 (м, 2H), 7,35-7,23 (м, 2H), 7,18-7,11 (м, 1H), 7,11-7,03 (м, 2H), 6,96 (д, 1H, 51,8 Гц), 4,84 (с, 2H), 3,38 (д, 2H, 7,9 Гц), 3,12 (кв, 2H, 7,1 Гц), 2,49 (с, 2H), 2,35 (с, 6H), 0,87 (т, 3H, 7,1 Гц); (ESI) m/z 444,1 (M+H).
Пример 217. Соединение 21583:
(S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-3-(диметиламино)пирролидин-1-карбоксамид
[Стадия 1]
(S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(диметиламино)-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)пирролидин-1-карбоксамид
4
Смесь метил (S)-4-((N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(диметиламино)пирролидин-1-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоата (0,322 г, 0,713 ммоль) и гидразин моногидрата (0,673 мл, 14,251 ммоль) в этаноле (5 мл) перемешивали при комнатной температуре, нагревали с обратным холодильником в течение 16 часов, и охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя, и воду добавляли к реакционной смеси, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили безводным MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки (0,222 г, 68,9%, желтое твердое вещество).
[Стадия 2] Соединение 21583
2
Раствор (S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(диметиламино)-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)пирролидин-1-карбоксамида (0,222 г, 0,491 ммоль), полученного на стадии 1, и N,N-диизопропилэтиламина (0,128 мл, 0,737 ммоль) в дихлорметане (3 мл) смешивали при 0°C с 2,2-дифторуксусным ангидридом (0,064 мл, 0,590 ммоль), и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-3%) с получением указанного в заголовке соединения (S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-3-(диметиламино)пирролидин-1-карбоксамида в виде коричневого твердого вещества (0,134 г, 51,5%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,86 (дд, 1H, 8,1, 1,7 Гц), 7,78-7,68 (м, 2H), 7,16 (дд, 1H, 6,3, 2,7 Гц), 7,11-7,01 (м, 1H), 7,01-6,75 (м, 2H), 4,94 (д, 1H, 15,3 Гц), 4,83 (д, 1H, 15,4 Гц), 3,52-3,42 (м, 1H), 3,35-3,25 (м, 1H), 3,11-2,93 (м, 2H), 2,81-2,68 (м, 1H), 2,27 (с, 6H), 2,06-1,95 (м, 1H), 1,85-1,71 (м, 1H);  (ES) m/z 512,4 (M+1).
Пример 218. Соединение 21584:
(R)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-3-(диметиламино)пирролидин-1-карбоксамид
[Стадия 1]
(R)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(диметиламино)-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)пирролидин-1-карбоксамид
4
Смесь метил (R)-4-((N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(диметиламино)пирролидин-1-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоата (0,279 г, 0,617 ммоль) и гидразин моногидрата (0,583 мл, 12,348 ммоль) в этаноле (5 мл) перемешивали при комнатной температуре, нагревали с обратным холодильником в течение 16 часов, и охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя, и воду добавляли к реакционной смеси, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили безводным MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки (0,208 г, 74,6%, желтое твердое вещество).
[Стадия 2] Соединение 21584
2
Раствор (R)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(диметиламино)-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)пирролидин-1-карбоксамида (0,208 г, 0,460 ммоль), полученного на стадии 1, и N,N-диизопропилэтиламина (0,120 мл, 0,690 ммоль) в дихлорметане (3 мл) смешивали при 0°C с 2,2-дифторуксусным ангидридом (0,060 мл, 0,552 ммоль), и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-3%) с получением указанного в заголовке соединения (R)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-3-(диметиламино)пирролидин-1-карбоксамида в виде коричневого твердого вещества (0,066 г, 26,9%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,87 (дд, 1H, 8,1, 1,7 Гц), 7,78-7,69 (м, 2H), 7,17 (дд, 1H, 6,4, 2,7 Гц), 7,08 (т, 1H, 8,6 Гц), 7,05-6,76 (м, 2H), 4,93 (д, 1H, 15,3 Гц), 4,84 (д, 1H, 15,4 Гц), 3,53-3,48 (м, 1H), 3,34-3,25 (м, 1H), 3,09-2,98 (м, 2H), 2,82-2,77 (м, 1H), 2,32 (с, 6H), 2,05-2,00 (м, 1H), 1,95-1,73 (м, 1H);  (ES) m/z 512,41 (M+1).
Пример 219. Соединение 21585:
1-(4-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-3-(2-гидроксиэтил)-3-метил-1-фенилмочевина
2
К перемешиваемому раствору N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)анилина (0,047 г, 0,157 ммоль), полученного на стадии 1 примера 212, и N,N-диизопропилэтиламина (0,164 мл, 0,940 ммоль) в дихлорметане (2 мл) добавляли при 0°C трифосген (0,023 г, 0,078 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. 2-(Метиламино)этан-1-ол (0,013 г, 0,172 ммоль) добавляли к реакционной смеси, и перемешивали при комнатной температуре в течение дополнительных 4 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения 1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-3-(2-гидроксиэтил)-3-метил-1-фенилмочевины в виде желтого масла (0,024 г, 37,4%).
1
+
3
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,05-7,98 (м, 2H), 7,50-7,42 (м, 2H), 7,35-7,27 (м, 2H), 7,16-7,08 (м, 1H), 7,06-6,73 (м, 3H), 4,94 (с, 2H), 3,80-3,73 (м, 2H), 3,47-3,40 (м, 2H), 2,55 (с, 3H);  (ESI) m/z 403,3 (M+H).
Пример 220. Соединение 21586:
N-(3-хлор-4-фторфенил)-N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-карбоксамид
[Стадия 1]
N-(3-хлор-4-фторфенил)-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-карбоксамид
4
Смесь метил-4-((N-(3-хлор-4-фторфенил)-2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоата (0,274 г, 0,627 ммоль) и гидразин моногидрата (0,592 мл, 12,545 ммоль) в метаноле (5 мл) перемешивали при комнатной температуре, нагревали с обратным холодильником в течение 16 часов, и охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили безводным MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки (0,226 г, 82,5%, желтое твердое вещество).
[Стадия 2]
N-(3-хлор-4-фторфенил)-N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-карбоксамид
2
Раствор N-(3-хлор-4-фторфенил)-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-карбоксамида (0,226 г, 0,517 ммоль), полученного на стадии 1, и N,N-диизопропилэтиламина (0,135 мл, 0,776 ммоль) в дихлорметане (3 мл) смешивали при 0°C с 2,2-дифторуксусным ангидридом (0,068 мл, 0,621 ммоль), и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Затем 1 н водный раствор бикарбоната натрия добавляли к реакционной смеси с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-3%) с получением указанного в заголовке соединения N-(3-хлор-4-фторфенил)-N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-карбоксамида в виде белого твердого вещества (0,160 г, 60,1%).
[Стадия 3] Соединение 21586
2
Смесь N-(3-хлор-4-фторфенил)-N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-карбоксамида (0,150 г, 0,291 ммоль), полученного на стадии 2, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,083 г, 0,350 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) нагревали при 120°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; этилацетат/гексан=0%-50%) с получением указанного в заголовке соединения N-(3-хлор-4-фторфенил)-N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-карбоксамида в виде белого твердого вещества (0,023 г, 15,9%).
1
+
3
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,87 (дд, 1H, 8,0, 1,7 Гц), 7,75-7,63 (м, 2H), 7,20 (дд, 1H, 6,4, 2,6 Гц), 7,10 (т, 1H, 8,6 Гц), 7,04-6,76 (м, 2H), 4,91 (с, 2H), 4,64 (с, 4H), 3,76 (с, 4H);  (ES) m/z 497,31 (M+1).
Пример 221. Соединение 21587:
N-(3-хлор-4-фторфенил)-N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
[Стадия 1]
N-(3-хлор-4-фторфенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
4
2
К перемешиваемому раствору 3-хлор-4-фторанилина (0,500 г, 3,435 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли при 0°C трифосген (0,917 г, 3,092 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (1,795 мл, 10,305 ммоль). Реакционную смесь обрабатывали тиоморфолин-1,1-диоксидом (0,557 г, 4,122 ммоль), и перемешивали при той же температуре. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили безводным MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-50%) с получением указанного в заголовке соединения N-(3-хлор-4-фторфенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде пурпурного твердого вещества (0,346 г, 32,8%).
[Стадия 2]
-
метил6-((N-(3-хлор-4-фторфенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)никотинат
4
2
К перемешиваемому раствору N-(3-хлор-4-фторфенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,261 г, 0,851 ммоль), полученного на стадии 1, в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли при 0°С гидрид натрия (60,00%, 0,041 г, 1,021 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре. метил-6-(бромметил)никотинат (0,215 г, 0,936 ммоль) добавляли к реакционной смеси, и перемешивали при комнатной температуре в течение дополнительных 16 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили безводным MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-3%) с получением указанного в заголовке соединения метил-6-((N-(3-хлор-4-фторфенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)никотината в виде белого твердого вещества (0,251 г, 64,7%).
[Стадия 3]
N-(3-хлор-4-фторфенил)-N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
4
Смесь метил-6-((N-(3-хлор-4-фторфенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)никотината (0,251 г, 0,551 ммоль), полученного на стадии 2, и гидразин моногидрата (0,520 мл, 11,011 ммоль) в метаноле (7 мл) перемешивали при комнатной температуре, нагревали с обратным холодильником в течение 16 часов, и охлаждали до комнатной температуры Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили безводным MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки (0,146 г, 58,2%, твердое вещество цвета слоновой кости).
[Стадия 4]
N-(3-хлор-4-фторфенил)-N-((5-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)пиридин-2-ил)метил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
2
Раствор N-(3-хлор-4-фторфенил)-N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,146 г, 0,320 ммоль), полученного на стадии 3, и N,N-диизопропилэтиламина (0,084 мл, 0,480 ммоль) в дихлорметане (3 мл) смешивали при 0°C с 2,2-дифторуксусным ангидридом (0,042 мл, 0,384 ммоль), и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-3%) с получением указанного в заголовке соединения N-(3-хлор-4-фторфенил)-N-((5-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)пиридин-2-ил)метил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,049 г, 28,4%).
[Стадия 5] Соединение 21587
2
Смесь N-(3-хлор-4-фторфенил)-N-((5-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)пиридин-2-ил)метил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,045 г, 0,084 ммоль), полученного на стадии 4, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,024 г, 0,101 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) нагревали при 120°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; этилацетат/гексан=0%-50%) с получением указанного в заголовке соединения N-(3-хлор-4-фторфенил)-N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,010 г, 23,0%).
1
+
3
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 9,28-9,27 (м, 1H), 8,49 (дд, 1H, 8,2, 2,2 Гц), 7,34 (дд, 1H, 6,0, 2,4 Гц), 7,20-7,12 (м, 2H), 6,95 (т, 1H, 51,6 Гц), 5,05 (с, 2H), 3,73-3,70 (м, 4H), 3,01-2,98 (м, 4H);  (ES) m/z 516,3 (M+1).
Пример 222. Соединение 21591:
N-(3-хлор-4-фторфенил)-N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-4-этилпиперазин-1-карбоксамид
[Стадия 1
] метил-4-(((3-хлор-4-фторфенил)амино)метил)-3-фторбензоат
2
Раствор 3-хлор-4-фторанилина (3,000 г, 20,610 ммоль), метил-4-(бромметил)-3-фторбензоата (6,110 г, 24,732 ммоль) и карбоната калия (5,697 г, 41,220 ммоль) в ацетонитриле (30 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 14 часов, фильтровали для удаления твердых веществ и концентрировали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали (SiO, 80 г картридж; этилацетат/гексан=0%-10%) с получением метил-4-(((3-хлор-4-фторфенил)амино)метил)-3-фторбензоата в виде желтого масла (4,030 г, 62,7%).
[Стадия 2
] метил-4-(((3-хлор-4-фторфенил)((4-нитрофенокси)карбонил)амино)метил)-3-фторбензоат
4
2
Раствор метил-4-(((3-хлор-4-фторфенил)амино)метил)-3-фторбензоата (2,000 г, 6,416 ммоль), 4-нитрофенилкарбонохлоридата (1,940 г, 9,624 ммоль) и карбоната калия (2,660 г, 19,249 ммоль) в дихлорметане (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 7 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 40 г картридж; этилацетат/гексан=0%-20%) с получением метил-4-(((3-хлор-4-фторфенил)((4-нитрофенокси)карбонил)амино)метил)-3-фторбензоата в виде белого твердого вещества (2,150 г, 70,3%).
[Стадия 3
] метил-4-((N-(3-хлор-4-фторфенил)-4-этилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоат
4
Раствор метил-4-(((3-хлор-4-фторфенил)((4-нитрофенокси)карбонил)амино)метил)-3-фторбензоата (0,200 г, 0,419 ммоль), 1-этилпиперазина (0,239 г, 2,097 ммоль) и карбоната калия (0,580 г, 4,194 ммоль) в N,N-диметилформамиде (3 мл) перемешивали при 100°C в течение 3 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Метил-4-((N-(3-хлор-4-фторфенил)-4-этилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоат использовали без дополнительной очистки (0,168 г, 88,6%, бледно-желтое масло).
[Стадия 4]
N-(3-хлор-4-фторфенил)-4-этил-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)пиперазин-1-карбоксамид
2
Метил-4-((N-(3-хлор-4-фторфенил)-4-этилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоат (0,230 г, 0,509 ммоль) и гидразин моногидрат (0,247 мл, 5,090 ммоль) смешивали при комнатной температуре в этаноле (10 мл) и затем перемешивали при 100°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и затем к полученному концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением N-(3-хлор-4-фторфенил)-4-этил-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)пиперазин-1-карбоксамида в виде белого твердого вещества (0,230 г, 100,0%).
[Стадия 5]
N-(3-хлор-4-фторфенил)-N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-4-этилпиперазин-1-карбоксамид
2
Раствор N-(3-хлор-4-фторфенил)-4-этил-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)пиперазин-1-карбоксамида (0,115 г, 0,254 ммоль), триэтиламина (0,071 мл, 0,509 ммоль) и 2,2-дифторуксусного ангидрида (0,028 мл, 0,254 ммоль) в дихлорметане (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением N-(3-хлор-4-фторфенил)-N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-4-этилпиперазин-1-карбоксамида в виде желтого масла (0,110 г, 81,6%).
[Стадия 6] Соединение 21591
2
N-(3-Хлор-4-фторфенил)-N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-4-этилпиперазин-1-карбоксамид (0,110 г, 0,208 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,059 г, 0,249 ммоль) смешивали при комнатной температуре в тетрагидрофуране (2 мл) и затем перемешивали при 80°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-3%) с получением N-(3-хлор-4-фторфенил)-N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-4-этилпиперазин-1-карбоксамида в виде желтого масла (0,090 г, 84,7%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,87 (дд, 1H, 8,0, 1,7 Гц), 7,75 (дд, 1H, 10,1, 1,7 Гц), 7,68 (т, 1H, 7,7 Гц), 7,16 (дд, 1H, 6,3, 2,7 Гц), 7,07 (т, 1H, 8,6 Гц), 7,04-6,73 (м, 2H), 4,90 (с, 2H), 3,31 (т, 4H, 5,1 Гц), 2,47-2,35 (м, 2H), 2,31 (с, 4H), 1,06 (т, 3H, 7,2 Гц);  (ES) m/z 512,9 (M+1).
Пример 223. Соединение 21592:
N-(3-хлор-4-фторфенил)-4-этил-N-(2-фтор-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)пиперазин-1-карбоксамид
[Стадия 1]
N-(3-хлор-4-фторфенил)-4-этил-N-(2-фтор-4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)пиперазин-1-карбоксамид
2
Раствор N-(3-хлор-4-фторфенил)-4-этил-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)пиперазин-1-карбоксамида (0,115 г, 0,254 ммоль), триэтиламина (0,071 мл, 0,509 ммоль) и трифторуксусного ангидрида (0,036 мл, 0,254 ммоль) в дихлорметане (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением N-(3-хлор-4-фторфенил)-4-этил-N-(2-фтор-4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)пиперазин-1-карбоксамида в виде желтого масла (0,108 г, 77,5%).
[Стадия 2] Соединение 21592
2
N-(3-Хлор-4-фторфенил)-4-этил-N-(2-фтор-4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)пиперазин-1-карбоксамид (0,108 г, 0,197 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,056 г, 0,237 ммоль) смешивали при комнатной температуре в тетрагидрофуране (2 мл) и затем перемешивали при 80°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-3%) с получением N-(3-хлор-4-фторфенил)-4-этил-N-(2-фтор-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)пиперазин-1-карбоксамида в виде желтого масла (0,034 г, 32,6%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,87 (дд, 1H, 8,0, 1,7 Гц), 7,75 (дд, 1H, 9,9, 1,7 Гц), 7,70 (т, 1H, 7,6 Гц), 7,16 (дд, 1H, 6,3, 2,7 Гц), 7,08 (т, 1H, 8,6 Гц), 7,01-6,92 (м, 1H), 4,91 (с, 2H), 3,37-3,28 (м, 4H), 2,45-2,38 (м, 2H), 2,33 (с, 4H), 1,07 (т, 3H, 7,2 Гц);  (ES) m/z 530,2 (M+1).
Пример 224. Соединение 21593:
N-(3-хлор-4-фторфенил)-N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)морфолин-4-карбоксамид
[Стадия 1]
N-(3-хлор-4-фторфенил)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамид
2
Метиил-4-((N-(3-хлор-4-фторфенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат (0,300 г, 0,737 ммоль) и гидразин моногидрат (0,358 мл, 7,374 ммоль) смешивали при комнатной температуре в этаноле (10 мл) и затем перемешивали при 100°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. затем к полученному концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением N-(3-хлор-4-фторфенил)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамида в виде белого твердого вещества (0,290 г, 96,7%).
[Стадия 2]
N-(3-хлор-4-фторфенил)-N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамид
2
Раствор N-(3-хлор-4-фторфенил)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамида (0,145 г, 0,356 ммоль), триэтиламина (0,099 мл, 0,713 ммоль) и 2,2-дифторуксусного ангидрида (0,039 мл, 0,356 ммоль) в дихлорметане (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением N-(3-хлор-4-фторфенил)-N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамида в виде желтого масла (0,127 г, 73,5%).
[Стадия 3] Соединение 21593
2
N-(3-хлор-4-фторфенил)-N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамид (0,127 г, 0,262 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,075 г, 0,314 ммоль) смешивали при комнатной температуре в тетрагидрофуране (2 мл) и затем перемешивали при 80°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-3%) с получением N-(3-хлор-4-фторфенил)-N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)морфолин-4-карбоксамида в виде желтого масла (0,052 г, 42,6%).
1
+
3
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,08-8,01 (м, 2H), 7,49-7,41 (м, 2H), 7,14 (дд, 1H, 6,3, 2,7 Гц), 7,07 (т, 1H, 8,6 Гц), 7,04-6,75 (м, 2H), 4,89 (с, 4H), 3,55-3,50 (м, 4H), 3,29-3,21 (м, 4H);  (ES) m/z 467,3 (M+1).
Пример 225. Соединение 21594:
N-(3-хлор-4-фторфенил)-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)морфолин-4-карбоксамид
[Стадия 1]
N-(3-хлор-4-фторфенил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамид
2
Раствор N-(3-хлор-4-фторфенил)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамида (0,145 г, 0,356 ммоль), триэтиламина (0,099 мл, 0,713 ммоль) и трифторуксусного ангидрида (0,050 мл, 0,356 ммоль) в дихлорметане (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением N-(3-хлор-4-фторфенил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамида в виде желтого масла (0,126 г, 70,3%).
[Стадия 2] Соединение 21594
2
N-(3-хлор-4-фторфенил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамид (0,126 г, 0,251 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,072 г, 0,301 ммоль) смешивали при комнатной температуре в тетрагидрофуране (2 мл) и затем перемешивали при 80°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-3%) с получением N-(3-хлор-4-фторфенил)-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)морфолин-4-карбоксамида в виде желтого масла (0,032 г, 26,3%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,06 (д, 2H, 8,3 Гц), 7,49 (д, 2H, 8,3 Гц), 7,16 (дд, 1H, 6,3, 2,7 Гц), 7,10 (т, 1H, 8,6 Гц), 6,95 (ддд, 1H, 8,9, 4,1, 2,8 Гц), 4,92 (с, 2H), 3,58-3,52 (м, 4H), 3,32-3,24 (м, 4H);  (ES) m/z 485,3 (M+1).
Пример 226. Соединение 21597:
N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-4-метил-N-(м-толил)пиперазин-1-карбоксамид
[Стадия 1]
4-метил-N-(м-толил)пиперазин-1-карбоксамид
Раствор 1-изоцианато-3-метилбензола (0,467 мл, 3,755 ммоль) и 1-метилпиперазина (0,437 мл, 3,943 ммоль) в диэтиловом эфире (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Осадки собирали фильтрованием, промывали гексаном и сушили с получением 4-метил-N-(м-толил)пиперазин-1-карбоксамида в виде белого твердого вещества (0,565 г, 64,5%).
[Стадия 2]
Этил-6-((4-метил-N-(м-толил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)никотинат
4
2
Раствор 4-метил-N-(м-толил)пиперазин-1-карбоксамида (0,200 г, 0,857 ммоль) и гидрида натрия (60,00%, 0,041 г, 1,029 ммоль) в N,N-диметилформамиде (3 мл) смешивали при 0°C с этил-6-(бромметил)никотинатом (0,211 г, 0,866 ммоль), и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением этил-6-((4-метил-N-(м-толил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)никотината в виде коричневого масла (0,082 г, 24,1%).
[Стадия 3]
N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)-4-метил-N-(м-толил)пиперазин-1-карбоксамид
4
Смесь этил-6-((4-метил-N-(м-толил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)никотината (0,081 г, 0,204 ммоль) и гидразин моногидрата (0,199 мл, 4,086 ммоль) в этаноле (1 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 16 часов, и охлаждали до температуры окружающей среды, концентрировали при пониженном давлении. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)-4-метил-N-(м-толил)пиперазин-1-карбоксамид использовали без дополнительной очистки (0,066 г, 84,1%, светло-желтое твердое вещество).
[Стадия 4]
N-((5-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)пиридин-2-ил)метил)-4-метил-N-(м-толил)пиперазин-1-карбоксамид
2
Раствор N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)-4-метил-N-(м-толил)пиперазин-1-карбоксамида (0,066 г, 0,172 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,045 мл, 0,258 ммоль) в дихлорметане (1 мл) смешивали при 0°C с 2,2-дифторуксусным ангидридом (0,037 мл, 0,344 ммоль), и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением N-((5-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)пиридин-2-ил)метил)-4-метил-N-(м-толил)пиперазин-1-карбоксамида в виде желтого твердого вещества (0,079 г, 99,9%).
[Стадия 5] Соединение 21597
2
Смесь N-((5-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)пиридин-2-ил)метил)-4-метил-N-(м-толил)пиперазин-1-карбоксамида (0,079 г, 0,172 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,061 г, 0,257 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 18 часов, и охлаждали до температуры окружающей среды, концентрировали при пониженном давлении. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-4-метил-N-(м-толил)пиперазин-1-карбоксамида в виде желтого масла (0,019 г, 25,0%).
1
+
3
J
J
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 9,21-9,21 (м, 1H), 8,31 (дд, =8,2, 2,2 Гц, 1H), 7,60 (д, =8,3 Гц, 1H), 7,18-7,15 (м, 1H), 7,05-6,79 (м, 4H), 5,08 (с, 2H), 3,32-3,30 (м, 4H), 2,29-2,25 (м, 10H); (ES)m/z 443,5 (M+1).
Пример 227. Соединение 21598:
N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-4-метил-N-(п-толил)пиперазин-1-карбоксамид
[Стадия 1]
4-метил-N-(п-толил)пиперазин-1-карбоксамид
Раствор 1-изоцианато-4-метилбензола (0,472 мл, 3,755 ммоль) и 1-метилпиперазина (0,437 мл, 3,943 ммоль) в диэтиловом эфире (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Осадки собирали фильтрованием, промывали гексаном и сушили с получением 4-метил-N-(п-толил)пиперазин-1-карбоксамида в виде белого твердого вещества (0,546 г, 62,3%).
[Стадия 2]
Этил-6-((4-метил-N-(п-толил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)никотинат
4
2
Раствор 4-метил-N-(п-толил)пиперазин-1-карбоксамида (0,200 г, 0,857 ммоль) и гидрида натрия (60,00%, 0,041 г, 1,029 ммоль) в N,N-диметилформамиде (3 мл) смешивали при 0°C с этил-6-(бромметил)никотинатом (0,211 г, 0,866 ммоль), и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением этил-6-((4-метил-N-(п-толил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)никотината в виде коричневого масла (0,107 г, 31,4%).
[Стадия 3]
N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)-4-метил-N-(п-толил)пиперазин-1-карбоксамид
4
Смесь этил-6-((4-метил-N-(п-толил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)никотината (0,106 г, 0,267 ммоль) и гидразин моногидрата (0,260 мл, 5,347 ммоль) в этаноле (1 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 16 часов, и охлаждали до температуры окружающей среды, концентрировали при пониженном давлении. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)-4-метил-N-(п-толил)пиперазин-1-карбоксамид использовали без дополнительной очистки (0,095 г, 93,3%, белое твердое вещество).
[Стадия 4]
N-((5-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)пиридин-2-ил)метил)-4-метил-N-(п-толил)пиперазин-1-карбоксамид
2
Раствор N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)-4-метил-N-(п-толил)пиперазин-1-карбоксамида (0,095 г, 0,249 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,065 мл, 0,374 ммоль) в дихлорметане (1 мл) смешивали при 0°C с 2,2-дифторуксусным ангидридом (0,054 мл, 0,499 ммоль), и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением N-((5-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)пиридин-2-ил)метил)-4-метил-N-(п-толил)пиперазин-1-карбоксамида в виде желтого твердого вещества (0,114 г, 99,3%).
[Стадия 5] Соединение 21598
2
Смесь N-((5-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)пиридин-2-ил)метил)-4-метил-N-(п-толил)пиперазин-1-карбоксамида (0,114 г, 0,248 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,088 г, 0,371 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 18 часов, и охлаждали до температуры окружающей среды, концентрировали при пониженном давлении. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-4-метил-N-(п-толил)пиперазин-1-карбоксамида в виде желтого масла (0,017 г, 15,8%).
1
+
3
J
J
J
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 9,19 (дд, =2,2, 0,8 Гц, 1H), 8,30 (дд, =8,3, 2,3 Гц, 1H), 7,60 (дд, =8,2, 0,8 Гц, 1H), 7,09-7,07 (м, 2H), 7,05-6,79 (м, 3H), 5,07 (с, 2H), 3,32-3,29 (м, 4H), 2,30-2,28 (м, 7H), 2,26 (с, 3H); (ES)m/z 443,43 (M+1).
Пример 228. Соединение 21599:
N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-N-(3-фторфенил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамид
[Стадия 1]
N-(3-фторфенил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамид
Раствор 1-фтор-3-изоцианатобензола (0,413 мл, 3,647 ммоль) и 1-метилпиперазина (0,425 мл, 3,829 ммоль) в диэтиловом эфире (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Неочищенный N-(3-фторфенил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамид использовали без дополнительной очистки (0,703 г, 81,2%, белое твердое вещество).
[Стадия 2]
Этил-6-((N-(3-фторфенил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)никотинат
4
2
Раствор N-(3-фторфенил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамида (0,200 г, 0,843 ммоль) и гидрида натрия (60,00%, 0,040 г, 1,011 ммоль) в N,N-диметилформамиде (3 мл) смешивали при 0°C с этил-6-(бромметил)никотинатом (0,208 г, 0,851 ммоль), и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением этил-6-((N-(3-фторфенил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)никотината в виде коричневого масла (0,135 г, 40,0%).
[Стадия 3]
N-(3-фторфенил)-N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамид
4
Смесь этил-6-((N-(3-фторфенил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)никотината (0,134 г, 0,335 ммоль) и гидразин моногидрата (0,325 мл, 6,692 ммоль) в этаноле (1 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 16 часов, и охлаждали до температуры окружающей среды, концентрировали при пониженном давлении. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный N-(3-фторфенил)-N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамид использовали без дополнительной очистки (0,108 г, 83,3%, белое твердое вещество).
[Стадия 4]
N-((5-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)пиридин-2-ил)метил)-N-(3-фторфенил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамид
2
Раствор N-(3-фторфенил)-N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамида (0,108 г, 0,279 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,073 мл, 0,418 ммоль) в дихлорметане (1 мл) смешивали при 0°C с 2,2-дифторуксусным ангидридом (0,061 мл, 0,557 ммоль), и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением N-((5-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)пиридин-2-ил)метил)-N-(3-фторфенил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамида в виде желтого твердого вещества (0,129 г, 99,7%).
[Стадия 5] Соединение 21599
2
Смесь N-((5-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)пиридин-2-ил)метил)-N-(3-фторфенил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамида (0,129 г, 0,278 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,099 г, 0,417 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 18 часов, и охлаждали до температуры окружающей среды, концентрировали при пониженном давлении. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-N-(3-фторфенил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамида в виде желтого масла (0,023 г, 18,2%).
1
+
3
J
J
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 9,22-9,22 (м, 1H), 8,32 (дд, =8,2, 2,2 Гц, 1H), 7,57 (д, =8,2 Гц, 1H), 7,27-7,23 (м, 1H), 7,05-6,78 (м, 1H), 5,09 (с, 1H), 3,35-3,33 (м, 1H), 2,33-2,31 (м, 1H), 2,27 (с, 1H); (ES)m/z 447,3 (M+1).
Пример 229. Соединение 21600:
N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-N-(4-фторфенил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамид
[Стадия 1]
N-(4-фторфенил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамид
Раствор 1-фтор-4-изоцианатобензола (0,410 мл, 3,647 ммоль) и 1-метилпиперазина (0,425 мл, 3,829 ммоль) в диэтиловом эфире (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Неочищенный N-(4-фторфенил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамид использовали без дополнительной очистки (0,582 г, 67,3%, белое твердое вещество).
[Стадия 2]
Этил-6-((N-(4-фторфенил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)никотинат
4
2
Раствор N-(4-фторфенил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамида (0,200 г, 0,843 ммоль) и гидрида натрия (60,00%, 0,040 г, 1,011 ммоль) в N,N-диметилформамиде (3 мл) смешивали при 0°C с этил-6-(бромметил)никотинатом (0,208 г, 0,851 ммоль), и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением этил-6-((N-(4-фторфенил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)никотината в виде коричневого масла (0,054 г, 15,9%).
[Стадия 3]
N-(4-фторфенил)-N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамид
4
Смесь этил-6-((N-(4-фторфенил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)никотината (0,053 г, 0,132 ммоль) и гидразин моногидрата (0,129 мл, 2,647 ммоль) в этаноле (1 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 16 часов, и охлаждали до температуры окружающей среды, концентрировали при пониженном давлении. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный N-(4-фторфенил)-N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамид использовали без дополнительной очистки (0,047 г, 91,5%, светло-желтое твердое вещество).
[Стадия 4]
N-((5-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)пиридин-2-ил)метил)-N-(4-фторфенил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамид
2
Раствор N-(4-фторфенил)-N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамида (0,047 г, 0,121 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,032 мл, 0,182 ммоль) в дихлорметане (1 мл) смешивали при 0°C с 2,2-дифторуксусным ангидридом (0,026 мл, 0,242 ммоль), и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением N-((5-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)пиридин-2-ил)метил)-N-(4-фторфенил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамида в виде желтого твердого вещества (0,054 г, 96,0%).
[Стадия 5] Соединение 21600
2
Смесь N-((5-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)пиридин-2-ил)метил)-N-(4-фторфенил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамида (0,054 г, 0,116 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,042 г, 0,174 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 18 часов, и охлаждали до температуры окружающей среды, концентрировали при пониженном давлении. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-N-(4-фторфенил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамида в виде желтого масла (0,006 г, 11,0%).
1
+
3
J
J
J
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 9,21 (дд, =2,2, 0,7 Гц, 1H), 8,33 (дд, =8,2, 2,2 Гц, 1H), 7,60 (д, =8,2 Гц, 1H), 7,16-7,12 (м, 2H), 7,05-6,80 (м, 3H), 5,05 (с, 2H), 3,34-3,32 (м, 4H), 2,35-2,34 (м, 4H), 2,30 (с, 3H); (ES)m/z 447,4 (M+1).
Пример 230. Соединение 21601:
(S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-(диметиламино)пирролидин-1-карбоксамид
[Стадия 1]
(S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(диметиламино)пирролидин-1-карбоксамид
4
2
3-Хлор-4-фторанилин (0,500 г, 3,435 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (1,795 мл, 10,305 ммоль) в дихлорметане (10 мл) смешивали при 0°C с трифосгеном (0,917 г, 3,092 ммоль). В реакционную смесь добавляли (S)-N,N-диметилпирролидин-3-амин (0,431 г, 3,779 ммоль), и перемешивали при комнатной температуре в течение дополнительных 3 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением (S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(диметиламино)пирролидин-1-карбоксамида в виде коричневого твердого вещества (0,449 г, 45,7%).
[Стадия 2]
Этил (S)-6-((N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(диметиламино)пирролидин-1-карбоксамидо)метил)никотинат
4
2
Раствор (S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(диметиламино)пирролидин-1-карбоксамида (0,449 г, 1,571 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) перемешивали при 0°C в течение 1 часа, и смешивали с гидридом натрия (60,00%, 0,094 г, 2,357 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение дополнительных 2 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением этил (S)-6-((N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(диметиламино)пирролидин-1-карбоксамидо)метил)никотината в виде коричневого масла (0,135 г, 19,1%).
[Стадия 3]
(S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(диметиламино)-N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)пирролидин-1-карбоксамид
Смесь этил (S)-6-((N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(диметиламино)пирролидин-1-карбоксамидо)метил)никотината (0,135 г, 0,301 ммоль) и гидразин моногидрата (0,292 мл, 6,014 ммоль) в этаноле (2 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 18 часов, охлаждали до температуры окружающей среды и концентрировали при пониженном давлении. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Неочищенный (S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(диметиламино)-N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)пирролидин-1-карбоксамид использовали без дополнительной очистки (0,108 г, 82,5%, желтое масло).
[Стадия 4] Соединение 21601
2
Раствор (S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(диметиламино)-N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)пирролидин-1-карбоксамида (0,107 г, 0,246 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,064 мл, 0,369 ммоль) в дихлорметане (3 мл) смешивали с 2,2-дифторуксусным ангидридом (0,054 мл, 0,492 ммоль) при 0°C и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 4 г картридж; гексан/дихлорметан=0%-5%) с получением (S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-(диметиламино)пирролидин-1-карбоксамида в виде коричневого твердого вещества (0,034 г, 27,9%).
1
+
3
J
J
J
J
J
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 9,22 (дд, 1H, =2,2, 0,8 Гц), 8,34 (дд, 1H, =8,2, 2,2 Гц), 7,63-7,61 (м, 1H), 7,29-7,27 (м, 1H), 7,09-7,07 (м, 2H), 6,93 (т, 1H, =51,6 Гц), 5,08 (д, 1H, =16,1 Гц), 4,96 (д, 1H, =16,2 Гц), 3,52-3,47 (м, 1H), 3,36-3,30 (м, 1H), 3,13-3,06 (м, 2H), 2,76-2,75 (м, 1H), 2,29 (с, 6H), 2,04-1,98 (м, 1H), 1,84-1,79 (м, 1H); (ES) m/z 495,4 (M+1).
Пример 231. Соединение 21602:
(R)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-(диметиламино)пирролидин-1-карбоксамид
[Стадия 1]
(R)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(диметиламино)пирролидин-1-карбоксамид
4
2
3-Хлор-4-фторанилин (0,500 г, 3,435 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (1,795 мл, 10,305 ммоль) в дихлорметане (10 мл) смешивали с трифосгеном (0,917 г, 3,092 ммоль) при 0°C. В реакционную смесь добавляли (R)-N,N-диметилпирролидин-3-амин (0,479 мл, 3,779 ммоль), и перемешивали при комнатной температуре в течение дополнительных 3 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 12 г картридж; гексан/дихлорметан=0%-10%) с получением (R)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(диметиламино)пирролидин-1-карбоксамида в виде коричневого твердого вещества (0,470 г, 47,9%).
[Стадия 2]
Этил (R)-6-((N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(диметиламино)пирролидин-1-карбоксамидо)метил)никотинат
4
2
К перемешиваемому раствору (R)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(диметиламино)пирролидин-1-карбоксамида (0,470 г, 1,645 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли при 0°С гидрид натрия (60,00%, 0,099 г, 2,467 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа, добавляли этил-6-(бромметил)никотинат (0,442 г, 1,809 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали в течение дополнительных 2 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением этил (R)-6-((N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(диметиламино)пирролидин-1-карбоксамидо)метил)никотината в виде коричневого масла (0,289 г, 39,1%).
[Стадия 3]
(R)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(диметиламино)-N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)пирролидин-1-карбоксамид
4
Смесь этил (R)-6-((N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(диметиламино)пирролидин-1-карбоксамидо)метил)никотината (0,289 г, 0,644 ммоль) и гидразин моногидрата (0,626 мл, 12,875 ммоль) в этаноле (3 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 18 часов, и охлаждали до температуры окружающей среды, концентрировали при пониженном давлении, и затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный (R)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(диметиламино)-N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)пирролидин-1-карбоксамид использовали без дополнительной очистки (0,277 г, 98,9%, желтое масло).
[Стадия 4] Соединение 21602
4
2
Раствор (R)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(диметиламино)-N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)пирролидин-1-карбоксамида (0,277 г, 0,637 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,166 мл, 0,955 ммоль) в дихлорметане (5 мл) смешивали при 0°C с 2,2-дифторуксусным ангидридом (0,139 мл, 1,274 ммоль), и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением (R)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-(диметиламино)пирролидин-1-карбоксамида в виде коричневого твердого вещества (0,067 г, 21,1%).
1
+
3
J
J
J
J
J
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 9,22 (дд, 1H, =2,2, 0,8 Гц), 8,34 (дд, 1H, =8,2, 2,2 Гц), 7,64-7,61 (м, 1H), 7,29-7,26 (м, 1H), 7,09-7,07 (м, 2H), 6,93 (т, 1H, =51,7 Гц), 5,08 (д, 1H, =16,1 Гц), 4,96 (д, 1H, =16,1 Гц), 3,50-3,46 (м, 1H), 3,36-3,30 (м, 1H), 3,13-3,01 (м, 2H), 2,71-2,70 (м, 1H), 2,25 (с, 6H), 2,03-1,96 (м, 1H), 1,80-1,75 (м, 1H); (ES) m/z 495,4 (M+1).
Пример 232. Соединение 21619:
N-(3-хлор-4-фторфенил)-N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)морфолин-4-карбоксамид
[Стадия 1]
N-(3-хлор-4-фторфенил)морфолин-4-карбоксамид
4
2
Раствор 3-хлор-4-фторанилина (0,500 г, 3,435 ммоль), 1,1'-карбонилдиимидазола (0,613 г, 3,779 ммоль) и триэтиламина (0,575 мл, 4,122 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) смешивали при комнатной температуре с морфолином (0,311 мл, 3,607 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением N-(3-хлор-4-фторфенил)морфолин-4-карбоксамида в виде пурпурного твердого вещества (0,200 г, 22,5%).
[Стадия 2]
метил-6-((N-(3-хлор-4-фторфенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)никотинат
4
2
К перемешиваемому раствору N-(3-хлор-4-фторфенил)морфолин-4-карбоксамида (0,200 г, 0,773 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли при 0°С гидрид натрия (60,00%, 0,037 г, 0,928 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре, обрабатывали при комнатной температуре метил-6-(бромметил)никотинатом (0,196 г, 0,850 ммоль), и перемешивали в течение дополнительных 3 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 4 г картридж; этилацетат/гексан=0%-70%) с получением метил-6-((N-(3-хлор-4-фторфенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)никотината в виде коричневого масла (0,110 г, 34,9%).
[Стадия 3]
N-(3-хлор-4-фторфенил)-N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)морфолин-4-карбоксамид
4
Смесь метил-6-((N-(3-хлор-4-фторфенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)никотината (0,110 г, 0,270 ммоль) и гидразин моногидрата (0,262 мл, 5,394 ммоль) в этаноле (5 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 18 часов, и охлаждали до температуры окружающей среды. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный N-(3-хлор-4-фторфенил)-N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)морфолин-4-карбоксамид использовали без дополнительной очистки (0,110 г, 100,0%, светло-желтое твердое вещество).
[Стадия 4] Соединение 21619
2
Раствор N-(3-хлор-4-фторфенил)-N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)морфолин-4-карбоксамида (0,110 г, 0,270 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,070 мл, 0,405 ммоль) в дихлорметане (3 мл) смешивали при 0°C с 2,2-дифторуксусным ангидридом (0,059 мл, 0,539 ммоль), и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением N-(3-хлор-4-фторфенил)-N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)морфолин-4-карбоксамида в виде желтого твердого вещества (0,057 г, 45,2%).
1
+
3
J
J
J
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 9,24-9,24 (м, 1H), 8,36 (дд, 1H, =8,2, 2,2 Гц), 7,59 (дд, 1H, =8,2, 0,8 Гц), 7,30-7,28 (м, 1H), 7,10-7,08 (м, 2H), 6,93 (т, 1H, =51,6 Гц), 5,05 (с, 2H), 3,54-3,52 (м, 4H), 3,27-3,26 (м, 4H).; (ES)m/z 468,2 (M+1).
Пример 233. Соединение 21620:
N-(3-хлор-4-фторфенил)-N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамид
[Стадия 1]
N-(3-хлор-4-фторфенил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамид
4
2
К перемешиваемому раствору 3-хлор-4-фторанилина (0,500 г, 3,435 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (1,795 мл, 10,305 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли при 0°C трифосген (0,917 г, 3,092 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре, добавляли при комнатной температуре 1-метилпиперазин (0,401 мл, 3,607 ммоль), и перемешивали в течение дополнительных 3 часов. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением N-(3-хлор-4-фторфенил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамида в виде белого твердого вещества (0,933 г, 100,0%).
[Стадия 2]
метил-6-((N-(3-хлор-4-фторфенил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)никотинат
4
2
Раствор N-(3-хлор-4-фторфенил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамида (0,500 г, 1,840 ммоль), трет-бутоксида калия (0,413 г, 3,680 ммоль) и метил-6-(бромметил)никотината (0,466 г, 2,024 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением метил-6-((N-(3-хлор-4-фторфенил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)никотината в виде коричневого масла (0,056 г, 7,2%).
[Стадия 3]
N-(3-хлор-4-фторфенил)-N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамид
4
Смесь метил-6-((N-(3-хлор-4-фторфенил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)никотината (0,056 г, 0,133 ммоль) и гидразин моногидрата (0,129 мл, 2,661 ммоль) в этаноле (1 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 16 часов, охлаждали до температуры окружающей среды и концентрировали при пониженном давлении. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный N-(3-хлор-4-фторфенил)-N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамид использовали без дополнительной очистки (0,052 г, 92,9%, желтое твердое вещество).
[Стадия 4] Соединение 21620
4
2
Раствор N-(3-хлор-4-фторфенил)-N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамида (0,052 г, 0,124 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,032 мл, 0,185 ммоль) в дихлорметане (1 мл) смешивали при 0°C с 2,2-дифторуксусным ангидридом (0,027 мл, 0,247 ммоль), и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением N-(3-хлор-4-фторфенил)-N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамида в виде желтого масла (0,022 г, 37,0%).
1
+
3
J
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 9,24-9,23 (м, 1H), 8,35 (дд, 1H, =8,2, 2,2 Гц), 7,58-7,56 (м, 1H), 7,27-7,24 (м, 1H), 7,09-6,80 (м, 3H), 5,04 (с, 2H), 3,38-3,39 (м, 4H), 2,42-2,43 (м, 4H), 2,35 (с, 3H).; (ES)m/z 481,5 (M+1).
Пример 234. Соединение 21621:
N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
[Стадия 1
] метил-4-((N-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат
2
Метил-4-((N-(3-бромфенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат (0,400 г, 0,831 ммоль), 1-метилпиперазин (0,111 мл, 0,997 ммоль), трет-бутоксид натрия (0,096 г, 0,997 ммоль) и бис(три-трет-бутилфосфин)Pd (0,042 г, 0,083 ммоль) смешивали при комнатной температуре в толуоле (2 мл) и затем перемешивали при 100°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=3%) с получением метил-4-((N-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата в виде желтого масла (0,122 г, 29,3%).
[Стадия 2]
N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
2
Метил-4-((N-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат (0,122 г, 0,244 ммоль) и гидразин моногидрат (0,012 мл, 0,244 ммоль) смешивали при комнатной температуре в этаноле (2 мл) и затем перемешивали при 110°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=5%-15%) с получением N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде коричневого масла (0,099 г, 81,3%).
[Стадия 3] Соединение 21621
2
N-(4-(Гидразинкарбонил)бензил)-N-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид (0,062 г, 0,124 ммоль), триэтиламин (0,086 мл, 0,619 ммоль) и 2,2-дифторуксусный ангидрид (0,040 мл, 0,372 ммоль) смешивали при комнатной температуре в тетрагидрофуране (2 мл) и затем перемешивали при 80°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя.. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-3%) с получением N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде коричневой пены (0,033 г, 46,8%).
1
+
3
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,03 (д, 2H, 8,2 Гц), 7,42 (д, 2H, 8,2 Гц), 6,92 (т, 2H), 6,71 (дд, 2H, 34,2, 8,2 Гц), 6,55 (с, 1H), 4,87 (с, 2H), 3,75-3,70 (м, 4H), 3,68-3,47 (м, 6H), 3,14-2,89 (м, 4H), 2,88-2,83 (м, 6H);  (ES) m/z 561,3 (M+1).
Пример 235. Соединение 21622:
N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-N-(3-метоксифенил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамид
[Стадия 1]
N-(3-метоксифенил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамид
Раствор 1-изоцианато-3-метоксибензола (0,500 г, 3,352 ммоль) и 1-метилпиперазина (0,372 мл, 3,352 ммоль) в диэтиловом эфире (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов, и концентрировали при пониженном давлении. Осадки собирали фильтрованием, промывали диэтиловым эфиром, и сушили с получением N-(3-метоксифенил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамида в виде белого твердого вещества (0,581 г, 69,5%).
[Стадия 2
] метил-6-((N-(3-метоксифенил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)никотинат
4
2
К перемешиваемому раствору N-(3-метоксифенил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамида (0,300 г, 1,203 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли при 0°С гидрид натрия (60,00%, 0,048 г, 1,203 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа, добавляли при той же температуре метил-6-(бромметил)никотинат (0,277 г, 1,203 ммоль), и перемешивали в течение дополнительных 2 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением метил-6-((N-(3-метоксифенил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)никотината в виде коричневого масла (0,125 г, 26,1%).
[Стадия 3]
N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)-N-(3-метоксифенил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамид
2
Метил-6-((N-(3-метоксифенил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)никотинат (0,125 г, 0,314 ммоль) и гидразин моногидрат (0,153 мл, 3,145 ммоль) смешивали при комнатной температуре в этаноле (2 мл) и затем перемешивали при 110°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя.. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=5%-15%) с получением N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)-N-(3-метоксифенил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамида в виде коричневого масла (0,125 г, 100,0%).
[Стадия 4] Соединение 21622
2
N-((5-(Гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)-N-(3-метоксифенил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамид (0,125 г, 0,314 ммоль), триэтиламин (0,219 мл, 1,568 ммоль) и 2,2-дифторуксусный ангидрид (0,102 мл, 0,941 ммоль) смешивали при комнатной температуре в тетрагидрофуране (2 мл) и затем перемешивали при 80°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-3%) с получением N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-N-(3-метоксифенил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамида в виде коричневой пены (0,069 г, 48,1%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 9,25 (дд, 1H, 2,3, 0,9 Гц), 8,37 (дд, 1H, 8,2, 2,2 Гц), 7,57 (дд, 1H, 8,2, 0,9 Гц), 7,25 (тд, 1H, 8,1, 0,6 Гц), 6,96 (т, 1H, 51,7 Гц), 6,79-6,66 (м, 3H), 5,12 (с, 2H), 3,80 (с, 3H), 3,56 (с, 4H), 2,80 (с, 4H), 2,59 (с, 3H);  (ES) m/z 459,4 (M+1).
Пример 236. Соединение 21623:
N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-N-(4-метоксифенил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамид
[Стадия 1]
N-(4-метоксифенил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамид
Раствор 1-изоцианато-4-метоксибензола (0,500 г, 3,352 ммоль) в диэтиловом эфире (20 мл) смешивали при комнатной температуре с 1-метилпиперазином (0,373 мл, 3,352 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Осадки собирали фильтрованием, промывали диэтиловым эфиром, и сушили с получением N-(4-метоксифенил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамида в виде белого твердого вещества (0,782 г, 93,6%).
[Стадия 2
] метил-6-((N-(4-метоксифенил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)никотинат
4
2
К перемешиваемому раствору N-(4-метоксифенил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамида (0,300 г, 1,203 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли при 0°С гидрид натрия (60,00%, 0,048 г, 1,203 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа, добавляли при той же температуре метил-6-(бромметил)никотинат (0,277 г, 1,203 ммоль), и перемешивали в течение дополнительных 2 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением метил-6-((N-(4-метоксифенил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)никотината в виде коричневого масла (0,079 г, 16,5%).
[Стадия 3]
N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)-N-(4-метоксифенил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамид
2
Метил-6-((N-(4-метоксифенил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)никотинат (0,079 г, 0,199 ммоль) и гидразин моногидрат (0,097 мл, 1,988 ммоль) смешивали при комнатной температуре в этаноле (2 мл) и затем перемешивали при 110°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя.. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=5%-15%) с получением N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)-N-(4-метоксифенил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамида в виде коричневого масла (0,080 г, 100,9%).
[Стадия 4] Соединение 21623
2
N-((5-(Гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)-N-(4-метоксифенил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамид (0,080 г, 0,201 ммоль), триэтиламин (0,140 мл, 1,003 ммоль) и 2,2-дифторуксусный ангидрид (0,065 мл, 0,602 ммоль) смешивали при комнатной температуре в тетрагидрофуране (2 мл) и затем перемешивали при 80°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-3%) с получением N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-N-(4-метоксифенил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамида в виде коричневой пены (0,024 г, 26,0%).
1
+
3
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 9,23 (дд, 1H, 2,2, 0,9 Гц), 8,35 (дд, 1H, 8,2, 2,2 Гц), 7,63 (дд, 1H, 8,3, 0,9 Гц), 7,15-7,05 (м, 2H), 6,98-6,79 (м, 3H), 5,07 (с, 2H), 3,80 (с, 3H), 3,39 (с, 4H), 2,44 (с, 4H), 2,37 (с, 3H);  (ES) m/z 459,2 (M+1).
Пример 237. Соединение 21624:
N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-4-этил-N-фенилпиперазин-1-карбоксамид
[Стадия 1]
4-этил-N-фенилпиперазин-1-карбоксамид
Раствор изоцианатобензола (1,000 г, 8,395 ммоль) и 1-этилпиперазина (1,066 мл, 8,395 ммоль) в диэтиловом эфире (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Осадки собирали фильтрованием, промывали диэтиловым эфиром, и сушили с получением 4-этил-N-фенилпиперазин-1-карбоксамида в виде белого твердого вещества (1,362 г, 69,5%).
[Стадия 2
] метил-6-((4-этил-N-фенилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)никотинат
4
2
К перемешиваемому раствору 4-этил-N-фенилпиперазин-1-карбоксамида (0,200 г, 0,857 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли при 0°С гидрид натрия (60,00%, 0,034 г, 0,857 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа, добавляли при той же температуре метил-6-(бромметил)никотинат (0,197 г, 0,857 ммоль), и перемешивали в течение дополнительных 2 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением метил-6-((4-этил-N-фенилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)никотината в виде коричневого масла (0,073 г, 22,3%).
[Стадия 3]
4-этил-N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)-N-фенилпиперазин-1-карбоксамид
2
Метил-6-((4-этил-N-фенилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)никотинат (0,073 г, 0,191 ммоль) и гидразин моногидрат (0,093 мл, 1,909 ммоль) смешивали при комнатной температуре в этаноле (2 мл) и затем перемешивали при 110°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя.. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=5%-15%) с получением 4-этил-N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)-N-фенилпиперазин-1-карбоксамида в виде коричневого масла (0,073 г, 100,0%).
[Стадия 4] Соединение 21624
2
4-Этил-N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)-N-фенилпиперазин-1-карбоксамид (0,073 г, 0,191 ммоль), триэтиламин (0,133 мл, 0,954 ммоль) и 2,2-дифторуксусный ангидрид (0,062 мл, 0,573 ммоль) смешивали при комнатной температуре в тетрагидрофуране (2 мл) и затем перемешивали при 80°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-3%) с получением N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-4-этил-N-фенилпиперазин-1-карбоксамида в виде коричневой пены (0,017 г, 20,4%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 9,24 (дд, 1H, 2,2, 0,8 Гц), 8,35 (дд, 1H, 8,2, 2,2 Гц), 7,62 (дд, 1H, 8,3, 0,8 Гц), 7,36-7,29 (м, 2H), 7,20-7,09 (м, 3H), 7,01 (т, 1H, 51,7 Гц), 5,13 (с, 2H), 3,43 (с, 4H), 2,67-2,38 (м, 7H);  (ES) m/z 443,3 (M+1).
Пример 238. Соединение 21625:
N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-N-(2-фторфенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
[Стадия 1]
N-(2-фторфенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
Раствор 1-фтор-2-изоцианатобензола (1,000 г, 7,293 ммоль) и тиоморфолин-1,1-диоксида (0,976 г, 7,220 ммоль) в диэтиловом эфире (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Осадки собирали фильтрованием, промывали диэтиловым эфиром, и сушили с получением N-(2-фторфенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (1,920 г, 96,7%).
[Стадия 2
] метил-6-((N-(2-фторфенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)никотинат
4
2
К перемешиваемому раствору N-(2-фторфенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,200 г, 0,735 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли при 0°С гидрид натрия (60,00%, 0,029 г, 0,735 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа, добавляли при той же температуре метил-6-(бромметил)никотинат (0,169 г, 0,735 ммоль), и перемешивали в течение дополнительных 2 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением метил-6-((N-(2-фторфенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)никотината в виде коричневого масла (0,229 г, 73,9%).
[Стадия 3]
N-(2-фторфенил)-N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
2
Метил-6-((N-(2-фторфенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)никотинат (0,229 г, 0,543 ммоль) и гидразин моногидрат (0,264 мл, 5,429 ммоль) смешивали при комнатной температуре в этаноле (2 мл) и затем перемешивали при 110°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=5%-15%) с получением N-(2-фторфенил)-N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде коричневого масла (0,229 г, 100,0%).
[Стадия 4] Соединение 21625
2
N-(2-Фторфенил)-N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,228 г, 0,541 ммоль), триэтиламин (0,377 мл, 2,705 ммоль) и 2,2-дифторуксусный ангидрид (0,177 мл, 1,623 ммоль) смешивали при комнатной температуре в тетрагидрофуране (2 мл) и затем перемешивали при 80°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-3%) с получением N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-N-(2-фторфенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде оранжевой пены (0,073 г, 28,0%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 9,23 (д, 1H, 2,0 Гц), 8,40 (дд, 1H, 8,2, 2,2 Гц), 7,66 (д, 1H, 8,2 Гц), 7,40-7,31 (м, 1H), 7,30-7,12 (м, 3H), 6,95 (т, 1H, 51,6 Гц), 5,04 (с, 2H), 3,79-3,71 (м, 4H), 2,88 (т, 4H, 5,3 Гц);  (ES) m/z 482,2 (M+1).
Пример 239. Соединение 21626:
N-(3-хлорфенил)-N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
[Стадия 1]
N-(3-хлорфенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
Раствор 1-хлор-3-изоцианатобензола (1,000 г, 6,512 ммоль) и тиоморфолин-1,1-диоксида (0,871 г, 6,447 ммоль) в диэтиловом эфире (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Осадки собирали фильтрованием, промывали диэтиловым эфиром, и сушили с получением N-(3-хлорфенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (1,811 г, 96,3%).
[Стадия 2]
-
метил6-((N-(3-хлорфенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)никотинат
4
2
К перемешиваемому раствору N-(3-хлорфенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,200 г, 0,693 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли при 0°С гидрид натрия (60,00%, 0,028 г, 0,693 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа, добавляли при той же температуре метил-6-(бромметил)никотинат (0,159 г, 0,693 ммоль), и перемешивали в течение дополнительных 2 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением метил-6-((N-(3-хлорфенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)никотината в виде коричневого масла (0,261 г, 86,0%).
[Стадия 3]
N-(3-хлорфенил)-N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
2
Метил-6-((N-(3-хлорфенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)никотинат (0,261 г, 0,596 ммоль) и гидразин моногидрат (0,290 мл, 5,958 ммоль) смешивали при комнатной температуре в этаноле (2 мл) и затем перемешивали при 110°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя.. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=5%-15%) с получением N-(3-хлорфенил)-N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде коричневого масла (0,261 г, 100,0%).
[Стадия 4] Соединение 21626
2
N-(3-хлорфенил)-N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,261 г, 0,596 ммоль), триэтиламин (0,415 мл, 2,980 ммоль) и 2,2-дифторуксусный ангидрид (0,195 мл, 1,788 ммоль) смешивали при комнатной температуре в тетрагидрофуране (2 мл) и затем перемешивали при 80°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-3%) с получением N-(3-хлорфенил)-N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде желтой пены (0,087 г, 29,3%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 9,27 (дд, 1H, 2,2, 0,8 Гц), 8,43 (дд, 1H, 8,2, 2,2 Гц), 7,55 (дд, 1H, 8,2, 0,9 Гц), 7,31 (т, 1H, 8,0 Гц), 7,23 (т, 1H, 2,1 Гц), 7,21-7,10 (м, 2H), 7,10 (т, 1H), 5,12 (с, 2H), 3,75 (т, 4H, 5,3 Гц), 3,06-2,99 (м, 4H);  (ES) m/z 498,3 (M+1).
Пример 240. Соединение 21627:
N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-N-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
[Стадия 1]
N-(3-бромфенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
Раствор 1-бром-3-изоцианатобензола (1,000 г, 5,050 ммоль) в диэтиловом эфире (20 мл) смешивали при комнатной температуре с тиоморфолин-1,1-диоксидом (0,683 г, 5,050 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Осадки собирали фильтрованием, промывали диэтиловым эфиром, и сушили с получением N-(3-бромфенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (1,660 г, 98,7%).
[Стадия 2
] метил-6-((N-(3-бромфенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)никотинат
4
2
К перемешиваемому раствору N-(3-бромфенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,830 г, 2,491 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли при 0°С гидрид натрия (60,00%, 0,100 г, 2,491 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа, добавляли при той же температуре метил-6-(бромметил)никотинат (0,573 г, 2,491 ммоль), и перемешивали в течение дополнительных 2 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением метил-6-((N-(3-бромфенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)никотината в виде коричневого масла (0,850 г, 70,7%).
[Стадия 3]
-
метил6-((N-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)никотинат
2
Метил-6-((N-(3-бромфенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)никотинат (0,297 г, 0,616 ммоль), 1-метилпиперазин (0,082 мл, 0,739 ммоль), трет-бутоксид натрия (0,071 г, 0,739 ммоль) и бис(три-трет-бутилфосфин)Pd (0,031 г, 0,062 ммоль) смешивали при комнатной температуре в толуоле (2 мл) и затем перемешивали при 100°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-100%) с получением метил-6-((N-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)никотината в виде желтого масла (0,118 г, 38,2%).
[Стадия 4]
N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)-N-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
2
Метил-6-((N-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)никотинат (0,118 г, 0,235 ммоль) и гидразин моногидрат (0,114 мл, 2,352 ммоль) смешивали при комнатной температуре в этаноле (2 мл) и затем перемешивали при 110°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя.. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=5%-15%) с получением N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)-N-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде коричневого масла (0,053 г, 45,0%).
[Стадия 5] Соединение 21627
2
N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)-N-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид (0,053 г, 0,106 ммоль), триэтиламин (0,074 мл, 0,528 ммоль) и 2,2-дифторуксусный ангидрид (0,034 мл, 0,317 ммоль) смешивали при комнатной температуре в тетрагидрофуране (2 мл) и затем перемешивали при 80°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя.. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-3%) с получением N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-N-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде коричневой пены (0,005 г, 8,6%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 9,25 (дд, 1H, 2,2, 0,9 Гц), 8,39 (дд, 1H, 8,2, 2,2 Гц), 7,60-7,53 (м, 1H), 7,15 (д, 2H, 8,9 Гц), 7,10-6,81 (м, 3H), 5,06 (с, 2H), 3,81-3,67 (м, 4H), 3,63-3,58 (м, 4H), 2,95 (т, 4H, 5,3 Гц), 2,88 (с, 3H);  (ES) m/z 562,4 (M+1).
Пример 241. Соединение 21628:
N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-N-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
[Стадия 1]
N-(4-бромфенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
Раствор 1-бром-4-изоцианатобензола (1,000 г, 5,050 ммоль) в диэтиловом эфире (20 мл) смешивали при комнатной температуре с тиоморфолин-1,1-диоксидом (0,683 г, 5,050 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Осадки собирали фильтрованием, промывали диэтиловым эфиром, и сушили с получением N-(4-бромфенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (1,622 г, 96,4%).
[Стадия 2
] метил-6-((N-(4-бромфенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)никотинат
4
2
К перемешиваемому раствору N-(4-бромфенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,810 г, 2,431 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли при 0°С гидрид натрия (60,00%, 0,097 г, 2,431 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа, добавляли при той же температуре метил-6-(бромметил)никотинат (0,559 г, 2,431 ммоль), и перемешивали в течение дополнительных 2 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением метил-6-((N-(4-бромфенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)никотината в виде коричневого масла (0,298 г, 25,4%).
[Стадия 3
] метил-6-((N-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)никотинат
2
Метил-6-((N-(4-бромфенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)никотинат (0,400 г, 0,829 ммоль), 1-метилпиперазин (0,111 мл, 0,995 ммоль), трет-бутоксид натрия (0,096 г, 0,995 ммоль) и бис(три-трет-бутилфосфин)Pd (0,042 г, 0,083 ммоль) смешивали при комнатной температуре в толуоле (2 мл) и затем перемешивали при 100°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-100%) с получением метил-6-((N-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)никотината в виде желтого масла (0,128 г, 30,8%).
[Стадия 4]
N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)-N-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
2
Метил-6-((N-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)никотинат (0,128 г, 0,255 ммоль) и гидразин моногидрат (0,124 мл, 2,552 ммоль) смешивали при комнатной температуре в этаноле (2 мл) и затем перемешивали при 110°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя.. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=5%-15%) с получением N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)-N-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде коричневого масла (0,072 г, 56,3%).
[Стадия 5] Соединение 21628
2
N-((5-(Гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)-N-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид (0,072 г, 0,144 ммоль), триэтиламин (0,100 мл, 0,719 ммоль) и 2,2-дифторуксусный ангидрид (0,047 мл, 0,431 ммоль) смешивали при комнатной температуре в тетрагидрофуране (2 мл) и затем перемешивали при 80°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя.. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-3%) с получением N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-N-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде коричневой пены (0,006 г, 7,7%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 9,26 (дд, 1H, 2,3, 0,9 Гц), 8,39 (дд, 1H, 8,2, 2,2 Гц), 7,55 (дд, 1H, 8,2, 0,9 Гц), 7,24 (т, 1H, 8,1 Гц), 6,90 (д, 1H, 51,7 Гц), 6,81-6,63 (м, 3H), 5,09 (с, 2H), 3,82-3,68 (м, 4H), 3,29 (т, 4H, 5,0 Гц), 2,96 (т, 4H, 5,3 Гц), 2,77 (с, 4H), 2,50 (с, 3H);  (ES) m/z 562,3 (M+1).
Пример 242. Соединение 21629:
N-(3-хлор-4-фторфенил)-N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-4-этилпиперазин-1-карбоксамид
[Стадия 1]
N-(3-хлор-4-фторфенил)-4-этилпиперазин-1-карбоксамид
4
2
Раствор 3-хлор-4-фторанилина (0,500 г, 3,435 ммоль), 1,1'-карбонилдиимидазола (0,613 г, 3,779 ммоль) и триэтиламина (0,575 мл, 4,122 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) смешивали при комнатной температуре с 1-этилпиперазином (0,458 мл, 3,607 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением N-(3-хлор-4-фторфенил)-4-этилпиперазин-1-карбоксамида в виде пурпурного твердого вещества (0,410 г, 41,8%).
[Стадия 2]
-
метил6-((N-(3-хлор-4-фторфенил)-4-этилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)никотинат
4
2
К перемешиваемому раствору N-(3-хлор-4-фторфенил)-4-этилпиперазин-1-карбоксамида (0,410 г, 1,435 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли при 0°С гидрид натрия (60,00%, 0,069 г, 1,722 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре, добавляли при комнатной температуре метил-6-(бромметил)никотинат (0,363 г, 1,578 ммоль), и перемешивали при комнатной температуре в течение дополнительных 3 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением метил-6-((N-(3-хлор-4-фторфенил)-4-этилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)никотината в виде коричневого масла (0,190 г, 30,4%).
[Стадия 3]
N-(3-хлор-4-фторфенил)-4-этил-N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)пиперазин-1-карбоксамид
4
Смесь метил-6-((N-(3-хлор-4-фторфенил)-4-этилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)никотината (0,190 г, 0,437 ммоль) и гидразин моногидрата (0,425 мл, 8,738 ммоль) в этаноле (5 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 16 часов, и охлаждали до температуры окружающей среды, концентрировали при пониженном давлении. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный N-(3-хлор-4-фторфенил)-4-этил-N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)пиперазин-1-карбоксамид использовали без дополнительной очистки (0,039 г, 20,5%, желтое твердое вещество).
[Стадия 4]
N-(3-хлор-4-фторфенил)-N-((5-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)пиридин-2-ил)метил)-4-этилпиперазин-1-карбоксамид
4
Раствор N-(3-хлор-4-фторфенил)-4-этил-N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)пиперазин-1-карбоксамида (0,039 г, 0,090 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,023 мл, 0,135 ммоль) в дихлорметане (1 мл) смешивали при 0°C с 2,2-дифторуксусным ангидридом (0,020 мл, 0,179 ммоль), и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный N-(3-хлор-4-фторфенил)-N-((5-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)пиридин-2-ил)метил)-4-этилпиперазин-1-карбоксамид использовали без дополнительной очистки (0,021 г, 45,7%, желтое масло).
[Стадия 5] Соединение 21629
2
Смесь N-(3-хлор-4-фторфенил)-N-((5-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)пиридин-2-ил)метил)-4-этилпиперазин-1-карбоксамида (0,021 г, 0,041 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,047 г, 0,363 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 16 часов, и охлаждали до температуры окружающей среды и концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением N-(3-хлор-4-фторфенил)-N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-4-этилпиперазин-1-карбоксамида в виде белого твердого вещества (0,007 г, 32,1%).
1
+
3
J
J
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 9,23-9,22 (м, 1H), 8,34 (дд, =8,2, 2,2 Гц, 1H), 7,59-7,56 (м, 1H), 7,26-7,23 (м, 1H), 7,08-6,80 (м, 3H), 5,04 (с, 2H), 3,36-3,35 (м, 4H), 2,45-2,39 (м, 6H), 1,10 (т, =7,1 Гц, 3H).; (ES)m/z 495,2 (M+1).
Пример 243. Соединение 21630:
N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамид
[Стадия 1]
N-фенилморфолин-4-карбоксамид
Раствор изоцианатобензола (1,000 г, 8,395 ммоль) и морфолина (0,726 мл, 8,395 ммоль) в диэтиловом эфире (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Осадки собирали фильтрованием, промывали диэтиловым эфиром, и сушили с получением N-фенилморфолин-4-карбоксамида в виде белого твердого вещества (1,717 г, 99,2%).
[Стадия 2
] метил-6-((N-фенилморфолин-4-карбоксамидо)метил)никотинат
4
2
К перемешиваемому раствору N-фенилморфолин-4-карбоксамида (0,200 г, 0,970 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли при 0°С гидрид натрия (60,00%, 0,039 г, 0,970 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа, добавляли при той же температуре метил-6-(бромметил)никотинат (0,223 г, 0,970 ммоль), и перемешивали в течение дополнительных 2 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением метил-6-((N-фенилморфолин-4-карбоксамидо)метил)никотината в виде коричневого масла (0,294 г, 85,4%).
[Стадия 3]
N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамид
2
Метил-6-((N-фенилморфолин-4-карбоксамидо)метил)никотинат (0,294 г, 0,828 ммоль) и гидразин моногидрат (0,403 мл, 8,284 ммоль) смешивали при комнатной температуре в этаноле (2 мл) и затем перемешивали при 110°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя.. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=5%-15%) с получением N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамида в виде коричневого масла (0,294 г, 100,0%).
[Стадия 4]
N-((5-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)пиридин-2-ил)метил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамид
2
N-((5-(Гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамид (0,294 г, 0,828 ммоль), триэтиламин (0,577 мл, 4,142 ммоль) и 2,2-дифторуксусный ангидрид (0,270 мл, 2,485 ммоль) смешивали при комнатной температуре в тетрагидрофуране (2 мл) и затем перемешивали при 80°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя.. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-3%) с получением N-((5-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)пиридин-2-ил)метил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамида в виде желтого твердого вещества (0,130 г, 44,2%).
[Стадия 5] Соединение 21630
2
N-((5-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)пиридин-2-ил)метил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамид (0,130 г, 0,300 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,107 г, 0,450 ммоль) смешивали при комнатной температуре в тетрагидрофуране (2 мл) и затем перемешивали при 80°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя.. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-3%) с получением N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамида в виде желтого масла (0,089 г, 71,0%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 9,24 (дд, 1H, 2,2, 0,8 Гц), 8,37 (дд, 1H, 8,2, 2,2 Гц), 7,66 (дд, 1H, 8,2, 0,8 Гц), 7,39-7,30 (м, 2H), 7,24-7,17 (м, 2H), 7,15-7,09 (м, 1H), 7,01 (т, 1H, 51,7 Гц), 5,15 (с, 2H), 3,53 (дд, 4H, 5,6, 4,0 Гц), 3,28 (дд, 4H, 5,6, 4,0 Гц);  (ES) m/z 416,1 (M+1).
Пример 244. Соединение 21631:
N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-N-(4-феноксифенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
[Стадия 1]
N-(4-феноксифенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
4
К перемешиваемому раствору 4-феноксианилина (0,300 г, 1,620 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (1,693 мл, 9,718 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляли при 0°C трифосген (0,240 г, 0,810 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре, добавляли при комнатной температуре тиоморфолин-1,1-диоксид (0,219 г, 1,620 ммоль), и перемешивали в течение дополнительных 2 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли диэтиловым эфиром (20 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды. Полученные осадки собирали фильтрованием, промывали диэтиловым эфиром и сушили с получением N-(4-феноксифенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде коричневого твердого вещества (0,319 г, 56,9%).
[Стадия 2
] метил-6-((1,1-диоксидо-N-(4-феноксифенил)тиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)никотинат
4
2
К перемешиваемому раствору N-(4-феноксифенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,319 г, 0,921 ммоль) в N,N-диметилформамиде (2 мл) добавляли при 0°С гидрид натрия (60,00%, 0,037 г, 0,921 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа, добавляли при той же температуре метил-6-(бромметил)никотинат (0,212 г, 0,921 ммоль), и перемешивали в течение дополнительных 3 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением метил-6-((1,1-диоксидо-N-(4-феноксифенил)тиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)никотината в виде коричневого масла (0,372 г, 81,5%).
[Стадия 3]
N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)-N-(4-феноксифенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
2
Метил-6-((1,1-диоксидо-N-(4-феноксифенил)тиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)никотинат (0,372 г, 0,750 ммоль) и гидразин моногидрат (0,365 мл, 7,503 ммоль) смешивали при комнатной температуре в этаноле (2 мл) и затем перемешивали при 100°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=5%-10%) с получением N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)-N-(4-феноксифенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде коричневой пены (0,203 г, 54,6%).
[Стадия 4] Соединение 21631
2
N-((5-(Гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)-N-(4-феноксифенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид (0,203 г, 0,410 ммоль), триэтиламин (0,285 мл, 2,048 ммоль) и 2,2-дифторуксусный ангидрид (0,134 мл, 1,229 ммоль) смешивали при комнатной температуре в тетрагидрофуране (2 мл) и затем перемешивали при 80°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 4 г картридж; этилацетат/гексан=10%-30%) с получением N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-N-(4-феноксифенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде коричневой пены (0,196 г, 86,3%).
1
+
3
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 9,25 (дд, 1H, 2,2, 0,8 Гц), 8,40 (дд, 1H, 8,2, 2,2 Гц), 7,56 (дд, 1H, 8,2, 0,8 Гц), 7,44-7,30 (м, 2H), 7,20-7,12 (м, 3H), 7,08-6,79 (м, 5H), 5,07 (с, 2H), 3,77-3,69 (м, 4H), 3,00-2,92 (м, 4H);  (ES) m/z 556,2 (M+1).
Пример 245. Соединение 21632:
N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-4-метил-N-(о-толил)пиперазин-1-карбоксамид
[Стадия 1
] метил-6-((4-метил-N-(о-толил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)никотинат
4
2
К перемешиваемому раствору 4-метил-N-(о-толил)пиперазин-1-карбоксамида (0,480 г, 2,057 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли при 0°С гидрид натрия (60,00%, 0,082 г, 2,057 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа, добавляли при той же температуре метил-6-(бромметил)никотинат (0,473 г, 2,057 ммоль), и перемешивали в течение дополнительных 3 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением метил-6-((4-метил-N-(о-толил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)никотината в виде белой пены (0,335 г, 42,6%).
[Стадия 2]
N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)-4-метил-N-(о-толил)пиперазин-1-карбоксамид
2
Метил-6-((4-метил-N-(о-толил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)никотинат (0,335 г, 0,876 ммоль) и гидразин моногидрат (0,426 мл, 8,759 ммоль) смешивали при комнатной температуре в этаноле (2 мл) и затем перемешивали при 100°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя.. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)-4-метил-N-(о-толил)пиперазин-1-карбоксамида в виде желтой пены (0,284 г, 84,8%).
[Стадия 3] Соединение 21632
2
N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)-4-метил-N-(о-толил)пиперазин-1-карбоксамид (0,142 г, 0,371 ммоль), триэтиламин (0,259 мл, 1,856 ммоль) и 2,2-дифторуксусный ангидрид (0,121 мл, 1,114 ммоль) смешивали при комнатной температуре в тетрагидрофуране (2 мл) и затем перемешивали при 80°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя.. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-3%) с получением N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-4-метил-N-(о-толил)пиперазин-1-карбоксамида в виде оранжевой пены (0,057 г, 34,5%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 9,22 (дд, 1H, 2,2, 0,8 Гц), 8,37 (дд, 1H, 8,2, 2,2 Гц), 7,70 (дд, 1H, 8,2, 0,8 Гц), 7,28-7,10 (м, 4H), 7,08 (т, 1H), 4,93 (с, 2H), 3,30 (т, 4H, 5,1 Гц), 2,33-2,28 (м, 6H), 2,26 (с, 4H);  (ES) m/z 443,4 (M+1).
Пример 246. Соединение 21633:
4-метил-N-(о-толил)-N-((5-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)пиперазин-1-карбоксамид
2
N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)-4-метил-N-(о-толил)пиперазин-1-карбоксамид (0,142 г, 0,371 ммоль), триэтиламин (0,259 мл, 1,856 ммоль) и трифторуксусный ангидрид (0,157 мл, 1,114 ммоль) смешивали при комнатной температуре в тетрагидрофуране (2 мл) и затем перемешивали при 80°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-3%) с получением 4-метил-N-(о-толил)-N-((5-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)пиперазин-1-карбоксамида в виде желтой пены (0,129 г, 75,2%).
1
+
3
J
J
J
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 9,22-9,21 (м, 1H), 8,37 (дд, 1H, =8,2, 2,3 Гц), 7,71 (д, 1H, =8,2 Гц), 7,26-7,23 (м, 1H), 7,19-7,11 (м, 3H), 4,92 (с, 2H), 3,27 (т, 4H, =4,8 Гц), 2,27-2,26 (м, 10H);  (ES) m/z 461,4 (M+1).
Пример 247. Соединение 21634:
N-(2-фторфенил)-4-метил-N-((5-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)пиперазин-1-карбоксамид
[Стадия 1
] метил-6-((N-(2-фторфенил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)никотинат
4
2
К перемешиваемому раствору N-(2-фторфенил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамида (0,380 г, 1,601 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли при 0°С гидрид натрия (60,00%, 0,064 г, 1,601 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа, добавляли при той же температуре метил-6-(бромметил)никотинат (0,368 г, 1,601 ммоль), и перемешивали в течение дополнительных 3 часов, и затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением метил-6-((N-(2-фторфенил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)никотината в виде белой пены (0,405 г, 65,4%).
[Стадия 2]
N-(2-фторфенил)-N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамид
2
Метил-6-((N-(2-фторфенил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)никотинат (0,405 г, 1,048 ммоль) и гидразин моногидрат (0,509 мл, 10,481 ммоль) смешивали при комнатной температуре в этаноле (2 мл) и затем перемешивали при 100°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя.. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением N-(2-фторфенил)-N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамида в виде желтого масла (0,223 г, 55,0%).
[Стадия 3]
N-(2-фторфенил)-4-метил-N-((5-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)пиридин-2-ил)метил)пиперазин-1-карбоксамид
2
N-(2-фторфенил)-N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамид (0,111 г, 0,287 ммоль), триэтиламин (0,200 мл, 1,436 ммоль) и трифторуксусный ангидрид (0,122 мл, 0,862 ммоль) смешивали при комнатной температуре в тетрагидрофуране (2 мл) и затем перемешивали при 80°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-3%) с получением N-(2-фторфенил)-4-метил-N-((5-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)пиридин-2-ил)метил)пиперазин-1-карбоксамида в виде желтого масла (0,076 г, 54,8%).
[Стадия 4] Соединение 21634
2
N-(2-Фторфенил)-4-метил-N-((5-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)пиридин-2-ил)метил)пиперазин-1-карбоксамид (0,076 г, 0,158 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,056 г, 0,236 ммоль) смешивали при комнатной температуре в тетрагидрофуране (2 мл) и затем перемешивали при 80°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя.. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-3%) с получением N-(2-фторфенил)-4-метил-N-((5-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)пиперазин-1-карбоксамида в виде оранжевой пены (0,052 г, 71,3%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 9,21 (дд, 1H, 2,3, 0,8 Гц), 8,37 (дд, 1H, 8,2, 2,3 Гц), 7,71 (д, 1H, 8,2 Гц), 7,24 (дд, 1H, 6,4, 2,8 Гц), 7,25-7,09 (м, 3H), 4,92 (с, 2H), 3,27 (т, 4H, 5,0 Гц), 2,34-2,19 (м, 10H);  (ES) m/z 465,4 (M+1).
Пример 248. Соединение 21643:
(S)-N-(3-хлор-2-фторфенил)-N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-3-(диметиламино)пирролидин-1-карбоксамид
[Стадия 1
] метил-4-(((3-хлор-2-фторфенил)амино)метил)-3-фторбензоат
2
Раствор 2-хлор-3-фторанилина (1,000 г, 6,870 ммоль), метил-4-(бромметил)-3-фторбензоата (6,110 г, 24,732 ммоль) и карбоната калия (1,867 г, 7,557 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов, и концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток хроматографировали (SiO, 40 г картридж; этилацетат/гексан=0%-10%) с получением метил-4-(((3-хлор-2-фторфенил)амино)метил)-3-фторбензоата в виде бледно-желтого масла (0,950 г, 44,4%).
[Стадия 2
] метил-4-(((3-хлор-2-фторфенил)((4-нитрофенокси)карбонил)амино)метил)-3-фторбензоат
4
2
Раствор метил-4-(((3-хлор-2-фторфенил)амино)метил)-3-фторбензоата (1,000 г, 3,208 ммоль), 4-нитрофенил карбонохлоридата (0,970 г, 4,812 ммоль) и карбоната калия (0,887 г, 6,416 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 40 г картридж; этилацетат/гексан=0%-10%) с получением метил-4-(((3-хлор-2-фторфенил)((4-нитрофенокси)карбонил)амино)метил)-3-фторбензоата, продукт в виде бледно-желтого масла (0,754 г, 49,3%).
[Стадия 3
] метил (S)-4-((N-(3-хлор-2-фторфенил)-3-(диметиламино)пирролидин-1-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоат
4
2
Раствор метил-4-(((3-хлор-2-фторфенил)((4-нитрофенокси)карбонил)амино)метил)-3-фторбензоата (0,300 г, 0,629 ммоль), (S)-N,N-диметилпирролидин-3-амина (0,216 г, 1,888 ммоль) и карбоната калия (0,435 г, 3,146 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) перемешивали при 80°C в течение 5 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 24 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением метил-(S)-4-((N-(3-хлор-2-фторфенил)-3-(диметиламино)пирролидин-1-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоата в виде желтого масла (0,224 г, 78,8%).
[Стадия 4]
(S)-N-(3-хлор-2-фторфенил)-3-(диметиламино)-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)пирролидин-1-карбоксамид
2
Метил (S)-4-((N-(3-хлор-2-фторфенил)-3-(диметиламино)пирролидин-1-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоат (0,202 г, 0,447 ммоль) и гидразин моногидрат (0,217 мл, 4,470 ммоль) смешивали при комнатной температуре в этаноле (2 мл) и затем перемешивали при 100°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением (S)-N-(3-хлор-2-фторфенил)-3-(диметиламино)-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)пирролидин-1-карбоксамида в виде желтого масла (0,193 г, 95,5%).
[Стадия 5] Соединение 21643
2
(S)-N-(3-хлор-2-фторфенил)-3-(диметиламино)-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)пирролидин-1-карбоксамид (0,096 г, 0,212 ммоль), 2,2-дифторуксусный ангидрид (0,069 мл, 0,637 ммоль) и триэтиламин (0,148 мл, 1,062 ммоль) смешивали при комнатной температуре в тетрагидрофуране (2 мл) и затем перемешивали при 80°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением (S)-N-(3-хлор-2-фторфенил)-N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-3-(диметиламино)пирролидин-1-карбоксамида в виде желтого масла (0,039 г, 35,6%).
1
+
3
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,92-7,81 (м, 2H), 7,69 (дд, 1H, 10,0, 1,6 Гц), 7,33-7,24 (м, 1H), 7,08-6,77 (м, 3H), 4,92 (с, 2H), 3,53-3,43 (м, 1H), 3,34-3,24 (м, 1H), 3,12-3,00 (м, 1H), 2,97-2,88 (м, 1H), 2,74-2,69 (м, 1H), 2,26 (с, 6H), 2,01 (дт, 1H, 12,4, 6,4 Гц), 1,82-1,72 (м, 1H);  (ES) m/z 512,2 (M+1).
Пример 249. Соединение 21644:
(S)-N-(3-хлор-2-фторфенил)-3-(диметиламино)-N-(2-фтор-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)пирролидин-1-карбоксамид
2
(S)-N-(3-хлор-2-фторфенил)-3-(диметиламино)-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)пирролидин-1-карбоксамид (0,096 г, 0,212 ммоль), трифторуксусный ангидрид (0,090 мл, 0,637 ммоль) и триэтиламин (0,148 мл, 1,062 ммоль) смешивали при комнатной температуре в тетрагидрофуране (2 мл) и затем перемешивали при 80°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением (S)-N-(3-хлор-2-фторфенил)-3-(диметиламино)-N-(2-фтор-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)пирролидин-1-карбоксамида в виде желтого масла (0,025 г, 22,2%).
1
+
3
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,92-7,82 (м, 2H), 7,74-7,66 (м, 1H), 7,30 (ддд, 1H, 7,9, 6,6, 2,1 Гц), 7,08-6,95 (м, 2H), 4,93 (с, 2H), 3,55-3,46 (м, 1H), 3,31-3,26 (м, 1H), 3,12-2,94 (м, 2H), 2,79 (с, 2H), 2,30 (с, 6H), 2,08-2,00 (м, 2H), 1,33 (с, 1H), 1,27 (с, 1H);  (ES) m/z 530,2 (M+1).
Пример 250. Соединение 21645:
(R)-N-(3-хлор-2-фторфенил)-3-(диметиламино)-N-(2-фтор-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)пирролидин-1-карбоксамид
[Стадия 1
] метил-4-(((3-хлор-2-фторфенил)амино)метил)-3-фторбензоат
2
Раствор 2-хлор-3-фторанилина (1,000 г, 6,870 ммоль), метил-4-(бромметил)-3-фторбензоата (1,867 г, 7,557 ммоль) и карбоната калия (1,899 г, 13,74 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов, фильтровали для удаления твердых веществ и концентрировали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали (SiO, 40 г картридж; этилацетат/гексан=0%-10%) с получением метил-4-(((3-хлор-2-фторфенил)амино)метил)-3-фторбензоата в виде бледно-желтого масла (0,950 г, 44,4%).
[Стадия 2
] метил-4-(((3-хлор-2-фторфенил)((4-нитрофенокси)карбонил)амино)метил)-3-фторбензоат
4
2
Раствор метил-4-(((3-хлор-2-фторфенил)амино)метил)-3-фторбензоата (1,000 г, 3,208 ммоль), 4-нитрофенилкарбонохлоридата (0,970 г, 4,812 ммоль) и карбоната калия (0,887 г, 6,416 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 40 г картридж; этилацетат/гексан=0%-10%) с получением метил-4-(((3-хлор-2-фторфенил)((4-нитрофенокси)карбонил)амино)метил)-3-фторбензоата в виде бледно-желтого масла (0,754 г, 49,3%).
[Стадия 3
] метил (R)-4-((N-(3-хлор-2-фторфенил)-3-(диметиламино)пирролидин-1-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоат
4
2
Раствор метил-4-(((3-хлор-2-фторфенил)((4-нитрофенокси)карбонил)амино)метил)-3-фторбензоата (0,300 г, 0,629 ммоль), (R)-N,N-диметилпирролидин-3-амина (0,216 г, 1,888 ммоль) и карбоната калия (0,435 г, 3,146 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) перемешивали при 80°C в течение 5 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 24 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением метил (R)-4-((N-(3-хлор-2-фторфенил)-3-(диметиламино)пирролидин-1-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоата в виде желтого масла (0,201 г, 70,7%).
[Стадия 4]
(R)-N-(3-хлор-2-фторфенил)-3-(диметиламино)-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)пирролидин-1-карбоксамид
2
Метил (R)-4-((N-(3-хлор-2-фторфенил)-3-(диметиламино)пирролидин-1-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоат (0,212 г, 0,469 ммоль) и гидразин моногидрат (0,228 мл, 4,691 ммоль) смешивали при комнатной температуре в этаноле (2 мл) и затем перемешивали при 100°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя.. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением (R)-N-(3-хлор-2-фторфенил)-3-(диметиламино)-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)пирролидин-1-карбоксамида в виде желтого масла (0,201 г, 94,8%).
[Стадия 5] Соединение 21645
2
(R)-N-(3-хлор-2-фторфенил)-3-(диметиламино)-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)пирролидин-1-карбоксамид (0,101 г, 0,222 ммоль), трифторуксусный ангидрид (0,094 мл, 0,667 ммоль) и триэтиламин (0,155 мл, 1,112 ммоль) смешивали при комнатной температуре в тетрагидрофуране (2 мл) и затем перемешивали при 80°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением (R)-N-(3-хлор-2-фторфенил)-3-(диметиламино)-N-(2-фтор-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)пирролидин-1-карбоксамида в виде желтого масла (0,088 г, 74,6%).
1
+
3
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,92-7,82 (м, 2H), 7,74-7,66 (м, 1H), 7,29 (ддд, 1H, 7,9, 6,6, 2,1 Гц), 7,08-6,94 (м, 2H), 4,93 (с, 2H), 3,53-3,44 (м, 1H), 3,35-3,25 (м, 1H), 3,12-3,00 (м, 1H), 2,95 (с, 1H), 2,76 (с, 1H), 2,29 (с, 6H), 2,08-1,98 (м, 1H), 1,83-1,73 (м, 1H);  (ES) m/z 530,2 (M+1).
Пример 251. Соединение 21646:
N-(3-хлор-2-фторфенил)-N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-4-этилпиперазин-1-карбоксамид
[Стадия 1]
N-(3-хлор-2-фторфенил)-4-этил-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)пиперазин-1-карбоксамид
2
Метил-4-((N-(3-хлор-2-фторфенил)-4-этилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоат (0,079 г, 0,175 ммоль) и гидразин моногидрат (0,085 мл, 1,748 ммоль) смешивали при комнатной температуре в этаноле (2 мл) и затем перемешивали при 100°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением N-(3-хлор-2-фторфенил)-4-этил-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)пиперазин-1-карбоксамида в виде желтого масла (0,076 г, 96,2%).
[Стадия 2] Соединение 21646
2
N-(3-хлор-2-фторфенил)-4-этил-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)пиперазин-1-карбоксамид (0,076 г, 0,168 ммоль), 2,2-дифторуксусный ангидрид (0,055 мл, 0,505 ммоль) и триэтиламин (0,117 мл, 0,841 ммоль) смешивали при комнатной температуре в тетрагидрофуране (2 мл) и затем перемешивали при 80°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением N-(3-хлор-2-фторфенил)-N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-4-этилпиперазин-1-карбоксамида в виде желтого масла (0,044 г, 50,5%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,89 (дд, 1H, 8,1, 1,7 Гц), 7,79 (т, 1H, 7,6 Гц), 7,72 (дд, 1H, 10,0, 1,7 Гц), 7,33-7,24 (м, 1H), 7,10-6,78 (м, 3H), 4,91 (с, 2H), 3,37 (с, 4H), 2,60-2,35 (м, 6H), 1,13 (т, 3H, 7,2 Гц);  (ES) m/z 512,4 (M+1).
Пример 252. Соединение 21650:
N-(2-хлор-4-фторфенил)-N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-4-этилпиперазин-1-карбоксамид
[Стадия 1]
-
метил4-(((2-хлор-4-фторфенил)амино)метил)-3-фторбензоат
2
Раствор 2-хлор-4-фторанилина (1,000 г, 6,870 ммоль), метил-4-(бромметил)-3-фторбензоата (1,867 г, 7,557 ммоль) и карбоната калия (1,899 г, 13,740 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов, фильтровали для удаления твердых веществ и концентрировали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали (SiO, 40 г картридж; этилацетат/гексан=0%-10%) с получением метил-4-(((2-хлор-4-фторфенил)амино)метил)-3-фторбензоата в виде зеленого твердого вещества (0,974 г, 45,5%).
[Стадия 2]
-
метил4-(((2-хлор-4-фторфенил)((4-нитрофенокси)карбонил)амино)метил)-3-фторбензоат
4
2
Раствор метил-4-(((2-хлор-4-фторфенил)амино)метил)-3-фторбензоата (0,500 г, 1,604 ммоль), 4-нитрофенил карбонохлоридата (0,485 г, 2,406 ммоль) и карбоната калия (0,443 г, 3,208 ммоль) в дихлорметане (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 40 г картридж; этилацетат/гексан=0%-10%) с получением метил-4-(((2-хлор-4-фторфенил)((4-нитрофенокси)карбонил)амино)метил)-3-фторбензоата в виде бледно-желтого масла (0,441 г, 57,7%).
[Стадия 3]
-
метил4-((N-(2-хлор-4-фторфенил)-4-этилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоат
4
2
Раствор метил-4-(((2-хлор-4-фторфенил)((4-нитрофенокси)карбонил)амино)метил)-3-фторбензоата (0,300 г, 0,629 ммоль), 1-этилпиперазина (0,216 г, 1,888 ммоль) и карбоната калия (0,435 г, 3,146 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) перемешивали при 80°C в течение 7 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением метил-4-((N-(2-хлор-4-фторфенил)-4-этилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоата в виде желтого масла (0,194 г, 68,2%).
[Стадия 4]
N-(2-хлор-4-фторфенил)-4-этил-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)пиперазин-1-карбоксамид
Смесь метил-4-((N-(2-хлор-4-фторфенил)-4-этилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоата (0,094 г, 0,208 ммоль) и гидразин моногидрата (0,202 мл, 4,160 ммоль) в этаноле (1 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 16 часов, и охлаждали до температуры окружающей среды, концентрировали при пониженном давлении. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Неочищенный N-(2-хлор-4-фторфенил)-4-этил-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)пиперазин-1-карбоксамид использовали без дополнительной очистки (0,074 г, 78,7%, светло-желтое твердое вещество).
[Стадия 5] Соединение 21650
2
Раствор N-(2-хлор-4-фторфенил)-4-этил-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)пиперазин-1-карбоксамид (0,074 г, 0,164 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (0,057 мл, 0,328 ммоль) в дихлорметане (1 мл) смешивали при 0°C с 2,2-дифторуксусным ангидридом (0,036 мл, 0,328 ммоль), и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-3%) с получением N-(2-хлор-4-фторфенил)-N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-4-этилпиперазин-1-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,053 г, 62,9%).
1
+
3
J
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,88-7,82 (м, 2H), 7,68-7,65 (м, 1H), 7,20 (дд, 1H, =7,9, 2,8 Гц), 7,03-6,77 (м, 3H), 4,83 (с, 2H), 3,32-3,33 (м, 4H), 2,49-2,39 (м, 6H), 1,12-1,13 (м, 3H).; (ES)m/z 512,5 (M+1).
Пример 253. Соединение 21651:
(S)-N-(2-хлор-4-фторфенил)-N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-3-(диметиламино)пирролидин-1-карбоксамид
[Стадия 1]
метил(S)-4-((N-(2-хлор-4-фторфенил)-3-(диметиламино)пирролидин-1-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоат
4
2
Раствор метил-4-(((2-хлор-4-фторфенил)((4-нитрофенокси)карбонил)амино)метил)-3-фторбензоата (0,300 г, 0,629 ммоль), (S)-N,N-диметилпирролидин-3-амина (0,216 г, 1,888 ммоль) и карбоната калия (0,435 г, 3,146 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) перемешивали при 80°C в течение 7 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением метил (S)-4-((N-(2-хлор-4-фторфенил)-3-(диметиламино)пирролидин-1-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоата в виде желтого масла (0,201 г, 70,7%).
[Стадия 2]
(S)-N-(2-хлор-4-фторфенил)-3-(диметиламино)-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)пирролидин-1-карбоксамид
Смесь метил (S)-4-((N-(2-хлор-4-фторфенил)-3-(диметиламино)пирролидин-1-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоата (0,082 г, 0,181 ммоль) и гидразин моногидрата (0,176 мл, 3,629 ммоль) в этаноле (3 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 16 часов, и охлаждали до температуры окружающей среды, концентрировали при пониженном давлении. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Неочищенный (S)-N-(2-хлор-4-фторфенил)-3-(диметиламино)-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)пирролидин-1-карбоксамид использовали без дополнительной очистки (0,072 г, 87,8%, желтое масло).
[Стадия 3] Соединение 21651
2
Раствор (S)-N-(2-хлор-4-фторфенил)-3-(диметиламино)-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)пирролидин-1-карбоксамида (0,072 г, 0,159 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,056 мл, 0,319 ммоль) в дихлорметане (1 мл) смешивали при комнатной температуре с 2,2-дифторуксусным ангидридом (0,035 мл, 0,319 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-3%) с получением (S)-N-(2-хлор-4-фторфенил)-N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-3-(диметиламино)пирролидин-1-карбоксамида в виде светло-желтого твердого вещества (0,038 г, 46,7%).
1
+
3
J
J
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,92-7,88 (м, 1H), 7,86 (dd 1H. J=8,0, 1,6 Гц), 7,65 (дд, 1H, =9,9, 1,5 Гц), 7,18 (дд, 1H, =8,0, 2,8 Гц), 7,03-6,77 (м, 3H), 4,87 (с, 2H), 3,49-3,45 (м, 1H), 3,27-3,23 (м, 1H), 3,03-2,96 (м, 1H), 2,92-2,92 (м, 1H), 2,78-2,75 (м, 1H), 2,29 (с, 6H), 2,04-2,00 (м, 1H), 1,98-1,99 (м, 1H).; (ES)m/z 512,5 (M+1).
Пример 254. Соединение 21652:
(R)-N-(2-хлор-4-фторфенил)-N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-3-(диметиламино)пирролидин-1-карбоксамид
[Стадия 1]
метил(R)-4-((N-(2-хлор-4-фторфенил)-3-(диметиламино)пирролидин-1-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоат
4
2
Раствор метил-4-(((2-хлор-4-фторфенил)((4-нитрофенокси)карбонил)амино)метил)-3-фторбензоата (0,300 г, 0,629 ммоль), (R)-N,N-диметилпирролидин-3-амина (0,216 г, 1,888 ммоль) и карбоната калия (0,435 г, 3,146 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) перемешивали при 80°C в течение 7 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-100%) с получением метил (R)-4-((N-(2-хлор-4-фторфенил)-3-(диметиламино)пирролидин-1-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоата в виде желтого масла (0,167 г, 58,7%).
[Стадия 2]
(R)-N-(2-хлор-4-фторфенил)-3-(диметиламино)-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)пирролидин-1-карбоксамид
Смесь метил (R)-4-((N-(2-хлор-4-фторфенил)-3-(диметиламино)пирролидин-1-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоата (0,089 г, 0,197 ммоль) и гидразин моногидрата (0,191 мл, 3,939 ммоль) в этаноле (3 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 16 часов, охлаждали до температуры окружающей среды, и концентрировали при пониженном давлении. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Неочищенный (R)-N-(2-хлор-4-фторфенил)-3-(диметиламино)-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)пирролидин-1-карбоксамид использовали без дополнительной очистки (0,082 г, 92,1%, желтое масло).
[Стадия 3] Соединение 21652
2
Раствор (R)-N-(2-хлор-4-фторфенил)-3-(диметиламино)-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)пирролидин-1-карбоксамида (0,082 г, 0,181 ммоль), и N,N-диизопропилэтиламина (0,063 мл, 0,363 ммоль) в дихлорметане (1 мл) смешивали при комнатной температуре с 2,2-дифторуксусным ангидридом (0,039 мл, 0,363 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-3%) с получением (R)-N-(2-хлор-4-фторфенил)-N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-3-(диметиламино)пирролидин-1-карбоксамида в виде светло-желтого твердого вещества (0,041 г, 43,6%).
1
+
3
J
J
J
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,91-7,88 (м, 1H), 7,86 (дд, 1H, =8,0, 1,5 Гц), 7,65 (дд, 1H, =9,9, 1,5 Гц), 7,19 (дд, 1H, =8,0, 2,8 Гц), 7,03-6,77 (м, 3H), 4,87 (с, 2H), 3,52-3,48 (м, 1H), 3,26-3,21 (м, 1H), 3,03-2,98 (м, 2H), 2,87-2,83 (м, 1H), 2,35 (с, 6H), 2,04-2,02 (м, 1H), 1,89-1,90 (м, 1H).; (ES)m/z 512,5 (M+1).
Пример 255. Соединение 21653:
N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-(5-фторпиридин-2-ил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
[Стадия 1]
метил-3-фтор-4-(((5-фторпиридин-2-ил)амино)метил)бензоат
2
Раствор 5-фторпиридин-2-амина (0,448 г, 4,000 ммоль), метил-4-(бромметил)-3-фторбензоата (0,988 г, 4,000 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (1,393 мл, 8,000 ммоль) в ацетонитриле (16 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов, и концентрировали при пониженном давлении. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-50%) с получением метил-3-фтор-4-(((5-фторпиридин-2-ил)амино)метил)бензоата в виде бесцветного масла (0,147 г, 13,2%).
[Стадия 2]
метил-3-фтор-4-((N-(5-фторпиридин-2-ил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат
2
Раствор метил-3-фтор-4-(((5-фторпиридин-2-ил)амино)метил)бензоата (0,147 г, 0,528 ммоль), N,N-диизопропилэтиламина (0,551 мл, 3,165 ммоль) и трифосгена (0,078 г, 0,264 ммоль) в дихлорметане (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, и смешивали с тиоморфолин-1,1-диоксидом (0,071 г, 0,528 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение дополнительных 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-50%) с получением метил-3-фтор-4-((N-(5-фторпиридин-2-ил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата в виде бледно-желтого масла (0,180 г, 77,5%).
[Стадия 3]
N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(5-фторпиридин-2-ил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
2
Метил-3-фтор-4-((N-(5-фторпиридин-2-ил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат (0,180 г, 0,409 ммоль) и гидразин моногидрат (0,397 мл, 8,174 ммоль) смешивали при комнатной температуре в этаноле (2 мл) и затем перемешивали при 80°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(5-фторпиридин-2-ил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде бесцветного масла (0,139 г, 77,3%).
[Стадия 4]
N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-N-(5-фторпиридин-2-ил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида
2
Раствор N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(5-фторпиридин-2-ил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,139 г, 0,316 ммоль) и триэтиламина (0,088 мл, 0,632 ммоль) в дихлорметане (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут, и смешивали с 2,2-дифторуксусным ангидридом (0,035 мл, 0,284 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение дополнительных 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-N-(5-фторпиридин-2-ил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,078 г, 47,7%).
[Стадия 5] Соединение 21653
2
Раствор N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-N-(5-фторпиридин-2-ил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,039 г, 0,075 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,066 мл, 0,377 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут, и смешивали с метансульфонилхлоридом (0,007 мл, 0,090 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение дополнительных 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 4 г картридж; этилацетат/гексан=0%-50%) с получением N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-(5-фторпиридин-2-ил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде бледно-коричневого твердого вещества (0,018 г, 48,9%).
1
+
3
J
J
J
J
J
J
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,28 (д, 1H, =2,2 Гц), 7,87 (д, 1H, =7,8 Гц), 7,79 (дд, 1H, =10,1, 1,2 Гц), 7,68 (т, 1H, =7,6 Гц), 7,45-7,44 (м, 1H), 7,08 (д, 1H, =8,4 Гц), 6,93 (т, 1H, =51,7 Гц), 5,12 (с, 2H), 3,78 (с, 4H), 2,96 (с, 4H); (ES) m/z 500,5 (M+1).
Пример 256. Соединение 21654:
N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-4-метил-N-(1-метил-1H-индазол-6-ил)пиперазин-1-карбоксамид
[Стадия 1]
метил-3-фтор-4-(((1-метил-1H-индазол-6-ил)амино)метил)бензоат
2
Раствор 1-метил-1H-индазол-6-амина (0,294 г, 2,000 ммоль), метил-4-(бромметил)-3-фторбензоата (0,494 г, 2,000 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,697 мл, 4,000 ммоль) в ацетонитриле (8 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов и концентрировали при пониженном давлении. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-50%) с получением метил-3-фтор-4-(((1-метил-1H-индазол-6-ил)амино)метил)бензоата в виде зеленой твердой пены (0,364 г, 58,0%).
[Стадия 2]
-
метил3-фтор-4-((4-метил-N-(1-метил-1H-индазол-6-ил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат
2
Раствор метил-3-фтор-4-(((1-метил-1H-индазол-6-ил)амино)метил)бензоата (0,364 г, 1,160 ммоль), N,N-диизопропилэтиламина (1,213 мл, 6,963 ммоль) и трифосгена (0,172 г, 0,580 ммоль) в дихлорметане (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, и смешивали с 1-метилпиперазином (0,129 мл, 1,160 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение дополнительных 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением метил-3-фтор-4-((4-метил-N-(1-метил-1H-индазол-6-ил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоата в виде зеленого масла (0,384 г, 75,2%).
[Стадия 3]
N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-4-метил-N-(1-метил-1H-индазол-6-ил)пиперазин-1-карбоксамид
2
Метил-3-фтор-4-((4-метил-N-(1-метил-1H-индазол-6-ил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат (0,384 г, 0,873 ммоль) и гидразин моногидрат (0,849 мл, 17,461 ммоль) смешивали при комнатной температуре в этаноле (4 мл) и затем перемешивали при 80°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-4-метил-N-(1-метил-1H-индазол-6-ил)пиперазин-1-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,262 г, 68,2%).
[Стадия 4]
N-(4-(2-(2,2-Дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-4-метил-N-(1-метил-1H-индазол-6-ил)пиперазин-1-карбоксамид
2
Раствор N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-4-метил-N-(1-метил-1H-индазол-6-ил)пиперазин-1-карбоксамида (0,262 г, 0,595 ммоль) и триэтиламина (0,166 мл, 1,191 ммоль) в дихлорметане (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут, и смешивали с 2,2-дифторуксусным ангидридом (0,067 мл, 0,536 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение дополнительных 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-4-метил-N-(1-метил-1H-индазол-6-ил)пиперазин-1-карбоксамида в виде белого твердого вещества (0,199 г, 64,7%).
[Стадия 5] Соединение 21654
2
Смесь N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-4-метил-N-(1-метил-1H-индазол-6-ил)пиперазин-1-карбоксамида (0,100 г, 0,193 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,069 г, 0,290 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-4-метил-N-(1-метил-1H-индазол-6-ил)пиперазин-1-карбоксамида в виде белого твердого вещества (0,022 г, 23,1%).
1
+
3
J
J
J
J
J
J
J
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,93 (д, 1H, =1,0 Гц), 7,88 (дд, 1H, =8,0, 1,6 Гц), 7,76-7,73 (м, 2H), 7,65 (дд, 1H, =8,6, 0,5 Гц), 7,07 (т, 1H, =0,8 Гц), 6,95 (дд, 1H, =8,6, 1,8 Гц), 6,92 (т, 1H, =51,7 Гц), 5,06 (с, 2H), 4,02 (с, 3H), 3,34 (т, 4H, =4,9 Гц), 2,27-2,24 (м, 7H); (ES) m/z 500,6 (M+1).
Пример 257. Соединение 21655:
N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-(2,3-дифторфенил)-4-этилпиперазин-1-карбоксамид
[Стадия 1]
метил-4-(((2,3-дифторфенил)амино)метил)-3-фторбензоат
2
Раствор 2,3-дифторанилина (1,000 г, 7,745 ммоль), метил-4-(бромметил)-3-фторбензоата (2,105 г, 8,520 ммоль) и карбоната калия (2,141 г, 15,491 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов, фильтровали для удаления твердых веществ и концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителей. Остаток хроматографировали (SiO, 40 г картридж; этилацетат/гексан=0%-10%) с получением метил-4-(((2,3-дифторфенил)амино)метил)-3-фторбензоата в виде бледно-коричневого масла (0,904 г, 39,5%).
[Стадия 2]
-
метил4-(((2,3-дифторфенил)((4-нитрофенокси)карбонил)амино)метил)-3-фторбензоат
4
2
Раствор метил-4-(((2,3-дифторфенил)амино)метил)-3-фторбензоата (0,500 г, 1,693 ммоль), 4-нитрофенил карбонохлоридата (0,512 г, 2,540 ммоль) и карбоната калия (0,468 г, 3,387 ммоль) в дихлорметане (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 40 г картридж; этилацетат/гексан=0%-10%) с получением метил-4-(((2,3-дифторфенил)((4-нитрофенокси)карбонил)амино)метил)-3-фторбензоата в виде бледно-желтого масла (0,425 г, 54,5%).
[Стадия 3]
-
метил4-((N-(2,3-дифторфенил)-4-этилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоат
4
2
Раствор метил-4-(((2,3-дифторфенил)((4-нитрофенокси)карбонил)амино)метил)-3-фторбензоата (0,300 г, 0,652 ммоль), 1-этилпиперазина (0,223 г, 1,955 ммоль) и карбоната калия (0,450 г, 3,258 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) перемешивали при 80°C в течение 5 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 24 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением метил-4-((N-(2,3-дифторфенил)-4-этилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоата в виде бледно-желтого масла (0,165 г, 58,1%)
[Стадия 4]
N-(2,3-дифторфенил)-4-этил-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)пиперазин-1-карбоксамид
Смесь метил-4-((N-(2,3-дифторфенил)-4-этилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоата (0,180 г, 0,413 ммоль) и гидразин моногидрата (0,402 мл, 8,267 ммоль) в этаноле (3 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 16 часов, и охлаждали до температуры окружающей среды и концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителей. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Неочищенный N-(2,3-дифторфенил)-4-этил-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)пиперазин-1-карбоксамид использовали без дополнительной очистки (0,178 г, 98,9%, светло-желтое твердое вещество).
[Стадия 5] Соединение 21655
2
Раствор N-(2,3-дифторфенил)-4-этил-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)пиперазин-1-карбоксамида (0,089 г, 0,204 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,071 мл, 0,409 ммоль) в дихлорметане (1 мл) смешивали при 0°C с 2,2-дифторуксусным ангидридом (0,044 мл, 0,409 ммоль), и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-3%) с получением N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-(2,3-дифторфенил)-4-этилпиперазин-1-карбоксамида в виде белого твердого вещества (0,041 г, 40,5%).
1
+
3
J
J
J
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,86 (дд, 1H, =8,1, 1,7 Гц), 7,80-7,76 (м, 1H), 7,69 (дд, 1H, =10,0, 1,6 Гц), 7,04-6,77 (м, 4H), 4,90 (с, 2H), 3,33-3,34 (м, 4H), 2,45-2,37 (м, 6H), 1,10 (т, 3H, =7,1 Гц); (ES)m/z 496,6 (M+1).
Пример 258. Соединение 21656:
N-(3-бром-4-фторфенил)-N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-4-этилпиперазин-1-карбоксамид
[Стадия 1]
-
метил4-(((3-бром-4-фторфенил)амино)метил)-3-фторбензоат
2
Раствор 3-бром-4-фторанилина (1,000 г, 5,263 ммоль), метил-4-(бромметил)-3-фторбензоата (1,430 г, 5,789 ммоль) и карбоната калия (1,455 г, 10,525 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов, фильтровали для удаления твердых веществ и концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителей. Остаток хроматографировали (SiO, 40 г картридж; этилацетат/гексан=0%-10%) с получением метил-4-(((3-бром-4-фторфенил)амино)метил)-3-фторбензоата в виде бледно-коричневого масла (1,104 г, 58,9%).
[Стадия 2]
-
метил4-(((3-бром-4-фторфенил)((4-нитрофенокси)карбонил)амино)метил)-3-фторбензоат
4
2
Раствор метил-4-(((3-бром-4-фторфенил)амино)метил)-3-фторбензоата (0,500 г, 1,404 ммоль), 4-нитрофенил карбонохлоридата (0,424 г, 2,106 ммоль) и карбоната калия (0,388 г, 2,808 ммоль) в дихлорметане (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 40 г картридж; этилацетат/гексан=0%-10%) с получением метил-4-(((3-бром-4-фторфенил)((4-нитрофенокси)карбонил)амино)метил)-3-фторбензоата в виде бледно-желтого масла (0,420 г, 57,4%).
[Стадия 3]
-
метил4-((N-(3-бром-4-фторфенил)-4-этилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоат
4
2
Раствор метил-4-(((3-бром-4-фторфенил)((4-нитрофенокси)карбонил)амино)метил)-3-фторбензоата (0,300 г, 0,576 ммоль), 1-этилпиперазина (0,197 г, 1,727 ммоль) и карбоната калия (0,398 г, 2,878 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) перемешивали при 80°C в течение 5 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 24 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением метил-4-((N-(3-бром-4-фторфенил)-4-этилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоата в виде бледно-желтого масла (0,210 г, 70,0%).
[Стадия 4]
N-(3-бром-4-фторфенил)-4-этил-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)пиперазин-1-карбоксамид
Смесь метил-4-((N-(3-бром-4-фторфенил)-4-этилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоата (0,130 г, 0,262 ммоль) и гидразин моногидрата (0,255 мл, 5,238 ммоль) в этаноле (2 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 16 часов, охлаждали до температуры окружающей среды и концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителей. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Неочищенный N-(3-бром-4-фторфенил)-4-этил-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)пиперазин-1-карбоксамид использовали без дополнительной очистки (0,129 г, 99,2%, белое твердое вещество).
[Стадия 5] Соединение 21656
2
Раствор N-(3-бром-4-фторфенил)-4-этил-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)пиперазин-1-карбоксамида (0,064 г, 0,129 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,045 мл, 0,258 ммоль) в дихлорметане (2 мл) смешивали при 0°C с 2,2-дифторуксусным ангидридом (0,028 мл, 0,258 ммоль), и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-3%) с получением N-(3-бром-4-фторфенил)-N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-4-этилпиперазин-1-карбоксамида в виде белого твердого вещества (0,035 г, 48,8%).
1
+
3
J
J
J
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,87 (дд, 1H, =8,0, 1,7 Гц), 7,76 (дд, 1H, =10,1, 1,6 Гц), 7,69-7,65 (м, 1H), 7,31 (дд, 1H, =5,8, 2,6 Гц), 7,09-6,78 (м, 3H), 4,90 (с, 2H), 3,39-3,40 (м, 4H), 2,52-2,44 (м, 6H), 1,25-1,14 (м, 3H).; (ES)m/z 556,46 (M+1).
Пример 259. Соединение 21657:
N-(3-хлор-4-метилфенил)-N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-4-этилпиперазин-1-карбоксамид
[Стадия 1]
-
метил4-(((3-хлор-4-метилфенил)амино)метил)-3-фторбензоат
2
Раствор 3-хлор-4-метиланилина (1,000 г, 7,062 ммоль), метил-4-(бромметил)-3-фторбензоата (1,919 г, 7,768 ммоль) и карбоната калия (1,952 г, 14,124 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов, фильтровали для удаления твердых веществ и концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителей. Остаток хроматографировали (SiO, 40 г картридж; этилацетат/гексан=0%-10%) с получением метил-4-(((3-хлор-4-метилфенил)амино)метил)-3-фторбензоата в виде бледно-желтого масла (1,041 г, 47,9%).
[Стадия 2]
-
метил4-(((3-хлор-4-метилфенил)((4-нитрофенокси)карбонил)амино)метил)-3-фторбензоат
4
2
Раствор метил-4-(((3-хлор-4-метилфенил)амино)метил)-3-фторбензоата (0,500 г, 1,625 ммоль), 4-нитрофенилкарбонохлоридата (0,491 г, 2,437 ммоль) и карбоната калия (0,449 г, 3,249 ммоль) в дихлорметане (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 40 г картридж; этилацетат/гексан=0%-10%) с получением метил-4-(((3-хлор-4-метилфенил)((4-нитрофенокси)карбонил)амино)метил)-3-фторбензоата в виде бледно-желтого масла (0,337 г, 43,9%).
[Стадия 3]
-
метил4-((N-(3-хлор-4-метилфенил)-4-этилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоат
4
2
Раствор метил-4-(((3-хлор-4-метилфенил)((4-нитрофенокси)карбонил)амино)метил)-3-фторбензоата (0,300 г, 0,634 ммоль), 1-этилпиперазина (0,217 г, 1,903 ммоль) и карбоната калия (0,438 г, 3,172 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) перемешивали при 80°C в течение 5 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 24 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением метил-4-((N-(3-хлор-4-метилфенил)-4-этилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоата в виде бледно-желтого масла (0,201 г, 70,7%).
[Стадия 4]
N-(3-хлор-4-метилфенил)-4-этил-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)пиперазин-1-карбоксамид
Смесь метил-4-((N-(3-хлор-4-метилфенил)-4-этилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоата (0,280 г, 0,625 ммоль) и гидразин моногидрата (0,608 мл, 12,502 ммоль) в этаноле (3 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 16 часов, и охлаждали до температуры окружающей среды, концентрировали при пониженном давлении. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Неочищенный N-(3-хлор-4-метилфенил)-4-этил-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)пиперазин-1-карбоксамид использовали без дополнительной очистки (0,280 г, 100,0%, светло-желтое твердое вещество).
[Стадия 5] Соединение 21657
2
Раствор N-(3-хлор-4-метилфенил)-4-этил-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)пиперазин-1-карбоксамида (0,140 г, 0,313 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,109 мл, 0,625 ммоль) в дихлорметане (2 мл) смешивали при 0°C с 2,2-дифторуксусным ангидридом (0,068 мл, 0,625 ммоль), и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-3%) с получением N-(3-хлор-4-метилфенил)-N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-4-этилпиперазин-1-карбоксамида в виде белого твердого вещества (0,065 г, 41,2%).
1
+
3
J
J
J
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,74 (дд, 1H, =10,0, 1,6 Гц), 7,85 (дд, 1H, =8,0, 1,6 Гц), 7,67-7,63 (м, 1H), 7,15-7,13 (м, 1H), 7,10-7,10 (м, 1H), 7,03-6,73 (м, 3H), 4,92 (с, 2H), 3,38-3,39 (м, 4H), 2,48-2,41 (м, 6H), 2,31 (с, 3H), 1,12 (т, 3H, =6,8 Гц).; (ES)m/z 508,6 (M+1).
Пример 260. Соединение 21658:
N-(3-бром-4-фторфенил)-4-этил-N-(2-фтор-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)пиперазин-1-карбоксамид
[Стадия 1]
-
метил4-(((3-бром-4-фторфенил)амино)метил)-3-фторбензоат
2
Раствор 3-бром-4-фторанилина (1,000 г, 5,263 ммоль), метил-4-(бромметил)-3-фторбензоата (1,430 г, 5,789 ммоль) и карбоната калия (1,455 г, 10,525 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов, фильтровали для удаления твердых веществ и концентрировали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали (SiO, 40 г картридж; этилацетат/гексан=0%-10%) с получением метил-4-(((3-бром-4-фторфенил)амино)метил)-3-фторбензоата в виде бледно-коричневого масла (1,104 г, 58,9%).
[Стадия 2]
-
метил4-(((3-бром-4-фторфенил)((4-нитрофенокси)карбонил)амино)метил)-3-фторбензоат
4
2
Раствор метил-4-(((3-бром-4-фторфенил)амино)метил)-3-фторбензоата (0,500 г, 1,404 ммоль), 4-нитрофенил карбонохлоридата (0,424 г, 2,106 ммоль) и карбоната калия (0,388 г, 2,808 ммоль) в дихлорметане (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 40 г картридж; этилацетат/гексан=0%-10%) с получением метил-4-(((3-бром-4-фторфенил)((4-нитрофенокси)карбонил)амино)метил)-3-фторбензоата в виде бледно-желтого масла (0,420 г, 57,4%).
[Стадия 3]
-
метил4-((N-(3-бром-4-фторфенил)-4-этилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоат
4
2
Раствор метил-4-(((3-бром-4-фторфенил)((4-нитрофенокси)карбонил)амино)метил)-3-фторбензоата (0,300 г, 0,576 ммоль), 1-этилпиперазина (0,197 г, 1,727 ммоль) и карбоната калия (0,398 г, 2,878 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) перемешивали при 80°C в течение 5 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 24 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением метил-4-((N-(3-бром-4-фторфенил)-4-этилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоата в виде бледно-желтого масла (0,210 г, 70,0%).
[Стадия 4]
N-(3-бром-4-фторфенил)-4-этил-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)пиперазин-1-карбоксамид
Смесь метил-4-((N-(3-бром-4-фторфенил)-4-этилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоата (0,130 г, 0,262 ммоль) и гидразин моногидрата (0,255 мл, 5,238 ммоль) в этаноле (2 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 16 часов, и охлаждали до температуры окружающей среды, концентрировали при пониженном давлении. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Неочищенный N-(3-бром-4-фторфенил)-4-этил-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)пиперазин-1-карбоксамид использовали без дополнительной очистки (0,129 г, 99,2%, белое твердое вещество).
[Стадия 5] Соединение 21658
2
Раствор N-(3-бром-4-фторфенил)-4-этил-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)пиперазин-1-карбоксамида (0,064 г, 0,129 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,045 мл, 0,258 ммоль) в дихлорметане (1 мл) смешивали при 0°C с трифторуксусным ангидридом (0,036 мл, 0,258 ммоль), и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-3%) с получением N-(3-бром-4-фторфенил)-4-этил-N-(2-фтор-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)пиперазин-1-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,039 г, 52,7%).
1
+
3
J
J
J
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,87 (дд, 1H, =8,0, 1,7 Гц), 7,75 (дд, 1H, =10,0, 1,6 Гц), 7,71-7,67 (м, 1H), 7,31 (дд, 1H, =5,8, 2,6 Гц), 7,09-6,99 (м, 2H), 4,90 (с, 2H), 3,39-3,40 (м, 4H), 2,51-2,43 (м, 6H), 1,13-1,14 (м, 3H).; (ES)m/z 574,57 (M+1).
Пример 261. Соединение 21659:
N-(2,3-дифторфенил)-4-этил-N-(2-фтор-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)пиперазин-1-карбоксамид
[Стадия 1]
-
метил4-(((2,3-дифторфенил)амино)метил)-3-фторбензоат
2
Раствор 2,3-дифторанилина (1,000 г, 7,745 ммоль), метил-4-(бромметил)-3-фторбензоата (2,105 г, 8,520 ммоль) и карбоната калия (2,141 г, 15,491 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов, фильтровали для удаления твердых веществ и концентрировали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали (SiO, 40 г картридж; этилацетат/гексан=0%-10%) с получением метил-4-(((2,3-дифторфенил)амино)метил)-3-фторбензоата в виде бледно-коричневого масла (0,904 г, 39,5%).
[Стадия 2]
метил-4-(((2,3-дифторфенил)((4-нитрофенокси)карбонил)амино)метил)-3-фторбензоат
4
2
Раствор метил-4-(((2,3-дифторфенил)амино)метил)-3-фторбензоата (0,500 г, 1,693 ммоль), 4-нитрофенил карбонохлоридата (0,512 г, 2,540 ммоль) и карбоната калия (0,468 г, 3,387 ммоль) в дихлорметане (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 40 г картридж; этилацетат/гексан=0%-10%) с получением метил-4-(((2,3-дифторфенил)((4-нитрофенокси)карбонил)амино)метил)-3-фторбензоата в виде бледно-желтого масла (0,425 г, 54,5%).
[Стадия 3]
метил-4-((N-(2,3-дифторфенил)-4-этилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоат
4
2
Раствор метил-4-(((2,3-дифторфенил)((4-нитрофенокси)карбонил)амино)метил)-3-фторбензоата (0,300 г, 0,652 ммоль), 1-этилпиперазина (0,223 г, 1,955 ммоль) и карбоната калия (0,450 г, 3,258 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) перемешивали при 80°C в течение 5 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 24 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением метил-4-((N-(2,3-дифторфенил)-4-этилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоата в виде бледно-желтого масла (0,165 г, 58,1%).
[Стадия 4]
N-(2,3-дифторфенил)-4-этил-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)пиперазин-1-карбоксамид
Смесь метил-4-((N-(2,3-дифторфенил)-4-этилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоата (0,180 г, 0,413 ммоль) и гидразин моногидрата (0,402 мл, 8,267 ммоль) в этаноле (3 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 16 часов, охлаждали до температуры окружающей среды и концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителей. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Неочищенный N-(2,3-дифторфенил)-4-этил-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)пиперазин-1-карбоксамид использовали без дополнительной очистки (0,178 г, 98,9%, светло-желтое твердое вещество).
[Стадия 5]
N-(2,3-дифторфенил)-4-этил-N-(2-фтор-4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)пиперазин-1-карбоксамид
2
Раствор N-(2,3-дифторфенил)-4-этил-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)пиперазин-1-карбоксамида (0,089 г, 0,204 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,071 мл, 0,409 ммоль) в дихлорметане (1 мл) смешивали при 0°C с трифторуксусным ангидридом (0,058 мл, 0,409 ммоль), и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-3%) с получением N-(2,3-дифторфенил)-4-этил-N-(2-фтор-4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)пиперазин-1-карбоксамида в виде светло-желтого твердого вещества (0,106 г, 97,6%).
[Стадия 6] Соединение 21659
2
Раствор N-(2,3-дифторфенил)-4-этил-N-(2-фтор-4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)пиперазин-1-карбоксамида (0,106 г, 0,199 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,071 г, 0,299 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) перемешивали при 150°C в течение 16 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-3%) с получением N-(2,3-дифторфенил)-4-этил-N-(2-фтор-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)пиперазин-1-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,047 г, 45,9%).
1
+
3
J
J
J
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,86 (дд, 1H, =8,1, 1,6 Гц), 7,82-7,78 (м, 1H), 7,69 (дд, 1H, =9,9, 1,5 Гц), 7,05-7,01 (м, 2H), 6,88-6,84 (м, 1H), 4,90 (с, 2H), 3,34-3,35 (м, 4H), 2,46-2,39 (м, 6H), 1,10 (т, 3H, =7,0 Гц).; (ES)m/z 514,4 (M+1).
Пример 262. Соединение 21660:
N-(3-хлор-4-метилфенил)-4-этил-N-(2-фтор-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)пиперазин-1-карбоксамид
[Стадия 1]
-
метил4-(((3-хлор-4-метилфенил)амино)метил)-3-фторбензоат
2
Раствор 3-хлор-4-метиланилина (1,000 г, 7,062 ммоль), метил-4-(бромметил)-3-фторбензоата (1,919 г, 7,768 ммоль) и карбоната калия (1,952 г, 14,124 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов, фильтровали для удаления твердых веществ и концентрировали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали (SiO, 40 г картридж; этилацетат/гексан=0%-10%) с получением метил-4-(((3-хлор-4-метилфенил)амино)метил)-3-фторбензоата в виде бледно-желтого масла (1,041 г, 47,9%).
[Стадия 2]
-
метил4-(((3-хлор-4-метилфенил)((4-нитрофенокси)карбонил)амино)метил)-3-фторбензоат
4
2
Раствор метил-4-(((3-хлор-4-метилфенил)амино)метил)-3-фторбензоата (0,500 г, 1,625 ммоль), 4-нитрофенил карбонохлоридата (0,491 г, 2,437 ммоль) и карбоната калия (0,449 г, 3,249 ммоль) в дихлорметане (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 40 г картридж; этилацетат/гексан=0%-10%) с получением метил-4-(((3-хлор-4-метилфенил)((4-нитрофенокси)карбонил)амино)метил)-3-фторбензоата в виде бледно-желтого масла (0,337 г, 43,9%).
[Стадия 3]
-
метил4-((N-(3-хлор-4-метилфенил)-4-этилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоат
4
2
Раствор метил-4-(((3-хлор-4-метилфенил)((4-нитрофенокси)карбонил)амино)метил)-3-фторбензоата (0,300 г, 0,634 ммоль), 1-этилпиперазина (0,217 г, 1,903 ммоль) и карбоната калия (0,438 г, 3,172 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) перемешивали при 80°C в течение 5 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 24 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением метил-4-((N-(3-хлор-4-метилфенил)-4-этилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоата в виде бледно-желтого масла (0,201 г, 70,7%).
[Стадия 4]
N-(3-хлор-4-метилфенил)-4-этил-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)пиперазин-1-карбоксамид
Смесь метил-4-((N-(3-хлор-4-метилфенил)-4-этилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоата (0,280 г, 0,625 ммоль) и гидразин моногидрата (0,608 мл, 12,502 ммоль) в этаноле (3 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 16 часов, охлаждали до температуры окружающей среды и концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителей. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Неочищенный N-(3-хлор-4-метилфенил)-4-этил-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)пиперазин-1-карбоксамид использовали без дополнительной очистки (0,280 г, 100,0%, светло-желтое твердое вещество).
[Стадия 5]
N-(3-хлор-4-метилфенил)-4-этил-N-(2-фтор-4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)пиперазин-1-карбоксамид
Раствор N-(3-хлор-4-метилфенил)-4-этил-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)пиперазин-1-карбоксамида (0,140 г, 0,313 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,109 мл, 0,625 ммоль) в дихлорметане (2 мл) смешивали при 0°C с трифторуксусным ангидридом (0,088 мл, 0,625 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Осадки собирали фильтрованием, промывали дихлорметаном и сушили с получением N-(3-хлор-4-метилфенил)-4-этил-N-(2-фтор-4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)пиперазин-1-карбоксамида в виде белого твердого вещества (0,123 г, 72,3%).
[Стадия 6] Соединение 21660
2
Раствор N-(3-хлор-4-метилфенил)-4-этил-N-(2-фтор-4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)пиперазин-1-карбоксамида (0,123 г, 0,226 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,081 г, 0,339 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) перемешивали при 150°C в течение 16 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-3%) с получением N-(3-хлор-4-метилфенил)-4-этил-N-(2-фтор-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)пиперазин-1-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,038 г, 32,0%).
1
+
3
J
J
J
J
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,85 (дд, 1H, =8,0, 1,6 Гц), 7,74 (дд, 1H, =10,0, 1,6 Гц), 7,69-7,65 (м, 1H), 7,15-7,13 (м, 1H), 7,10-7,10 (м, 1H), 6,88 (дд, 1H, =8,2, 2,3 Гц), 4,93 (с, 2H), 3,37-3,38 (м, 4H), 2,47-2,40 (м, 6H), 2,31 (с, 3H), 1,11 (т, 3H, =7,0 Гц).; (ES)m/z 526,6 (M+1).
Пример 263. Соединение 21664:
(R)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-N-(2-фтор-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-3-гидроксипирролидин-1-карбоксамид
[Стадия 1
] метил (R)-4-((N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-гидроксипирролидин-1-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоат
2
Метил-4-(((3-хлор-4-фторфенил)((4-нитрофенокси)карбонил)амино)метил)-3-фторбензоат (0,500 г, 1,049 ммоль), (R)-пирролидин-3-ол (0,457 г, 5,243 ммоль) и карбонат калия (0,290 г, 2,097 ммоль) смешивали при комнатной температуре в N,N-диметилформамиде (5 мл) и затем перемешивали при 40°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением метил (R)-4-((N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-гидроксипирролидин-1-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоата в виде желтого масла (0,338 г, 75,8%).
[Стадия 2]
(R)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-3-гидроксипирролидин-1-карбоксамид
2
Метил (R)-4-((N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-гидроксипирролидин-1-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоат (0,338 г, 0,795 ммоль) и гидразин моногидрат (0,386 мл, 7,951 ммоль) смешивали при комнатной температуре в этаноле (2 мл) и затем перемешивали при 100°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением (R)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-3-гидроксипирролидин-1-карбоксамида в виде белой пены (0,165 г, 48,7%).
[Стадия 3] Соединение 21664
2
(R)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-3-гидроксипирролидин-1-карбоксамид (0,082 г, 0,193 ммоль), трифторуксусный ангидрид (0,082 мл, 0,580 ммоль) и триэтиламин (0,135 мл, 0,967 ммоль) смешивали при комнатной температуре в тетрагидрофуране (2 мл) и затем перемешивали при 80°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением (R)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-N-(2-фтор-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-3-гидроксипирролидин-1-карбоксамида в виде желтой пены (0,071 г, 73,0%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,89 (дд, 1H, 8,1, 1,7 Гц), 7,82-7,71 (м, 2H), 7,20 (дд, 1H, 6,4, 2,7 Гц), 7,09 (т, 1H, 8,6 Гц), 7,00 (ддд, 1H, 8,9, 4,1, 2,7 Гц), 5,00 (д, 1H, 15,5 Гц), 4,88 (д, 1H, 15,5 Гц), 4,38 (тт, 1H, 4,3, 2,4 Гц), 3,37-3,15 (м, 4H), 1,97-1,79 (м, 1H);  (ES) m/z 503,4 (M+1).
Пример 264. Соединение 21665:
(S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-3-фторпирролидин-1-карбоксамид
[Стадия 1
] метил-4-(((3-хлор-4-фторфенил)амино)метил)-3-фторбензоат
2
Раствор 3-хлор-4-фторанилина (3,000 г, 20,610 ммоль), метил-4-(бромметил)-3-фторбензоата (6,110 г, 24,732 ммоль) и карбоната калия (5,697 г, 41,220 ммоль) в ацетонитриле (30 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 14 часов, фильтровали для удаления твердых веществ, и концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителей. Остаток хроматографировали (SiO, 80 г картридж; этилацетат/гексан=0%-10%) с получением метил-4-(((3-хлор-4-фторфенил)амино)метил)-3-фторбензоата в виде желтого масла (4,030 г, 62,7%).
[Стадия 2
] метил-4-(((3-хлор-4-фторфенил)((4-нитрофенокси)карбонил)амино)метил)-3-фторбензоат
4
2
Раствор метил-4-(((3-хлор-4-фторфенил)амино)метил)-3-фторбензоата (2,000 г, 6,416 ммоль), 4-нитрофенил карбонохлоридата (1,940 г, 9,624 ммоль) и карбоната калия (2,660 г, 19,249 ммоль) в дихлорметане (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 7 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 40 г картридж; этилацетат/гексан=0%-20%) с получением метил-4-(((3-хлор-4-фторфенил)((4-нитрофенокси)карбонил)амино)метил)-3-фторбензоата в виде белого твердого вещества (2,150 г, 70,3%).
[Стадия 3
] метил (S)-4-((N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-фторпирролидин-1-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоат
2
Метил-4-(((3-хлор-4-фторфенил)((4-нитрофенокси)карбонил)амино)метил)-3-фторбензоат (0,500 г, 1,049 ммоль), (S)-3-фторпирролидин гидрохлорид (0,457 г, 5,243 ммоль) и карбонат калия (0,290 г, 2,097 ммоль) смешивали при комнатной температуре в N,N-диметилформамиде (5 мл) и затем перемешивали при 40°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 4 г картридж; этилацетат/гексан=0%-20%) с получением метил (S)-4-((N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-фторпирролидин-1-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоата в виде желтого масла (0,399 г, 89,2%).
[Стадия 4]
(S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-фтор-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)пирролидин-1-карбоксамид
2
Метил (S)-4-((N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-фторпирролидин-1-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоат (0,399 г, 0,935 ммоль) и гидразин моногидрат (0,454 мл, 9,351 ммоль) смешивали при комнатной температуре в этаноле (2 мл) и затем перемешивали при 100°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением (S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-фтор-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)пирролидин-1-карбоксамида в виде белой пены (0,337 г, 84,4%).
[Стадия 5] Соединение 21665
2
(S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-фтор-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)пирролидин-1-карбоксамид (0,168 г, 0,395 ммоль), 2,2-дифторуксусный ангидрид (0,129 мл, 1,184 ммоль) и триэтиламин (0,275 мл, 1,973 ммоль) смешивали при комнатной температуре в тетрагидрофуране (2 мл) и затем перемешивали при 80°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением (S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-3-фторпирролидин-1-карбоксамида в виде желтого масла (0,080 г, 41,7%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,89 (дд, 1H, 8,0, 1,6 Гц), 7,80-7,71 (м, 2H), 7,22 (дд, 1H, 6,4, 2,6 Гц), 7,10 (т, 1H, 8,6 Гц), 7,06-6,78 (м, 2H), 5,23-5,05 (м, 1H), 5,02 (д, 1H, 15,4 Гц), 4,86 (д, 1H, 15,4 Гц), 3,58-3,44 (м, 2H), 3,42-3,30 (м, 2H), 3,30-3,14 (м, 2H), 2,22-2,08 (м, 1H), 2,01-1,76 (м, 1H);  (ES) m/z 482,2 (M+1).
Пример 265. Соединение 21666:
(S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-фтор-N-(2-фтор-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)пирролидин-1-карбоксамид
2
(S)-N-(3-Хлор-4-фторфенил)-3-фтор-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)пирролидин-1-карбоксамид (0,168 г, 0,395 ммоль), трифторуксусный ангидрид (0,167 мл, 1,184 ммоль) и триэтиламин (0,275 мл, 1,973 ммоль) смешивали при комнатной температуре в тетрагидрофуране (2 мл) и затем перемешивали при 80°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением (S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-фтор-N-(2-фтор-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)пирролидин-1-карбоксамида в виде желтой пены (0,170 г, 85,4%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
J=
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,90 (дд, 1H, 8,1, 1,7 Гц), 7,79 (д, 1H, 7,5 Гц), 7,77-7,71 (м, 1H), 7,22 (дд, 1H, 6,4, 2,7 Гц), 7,11 (т, 1H, 8,6 Гц), 7,01 (ддд, 1H, 8,8, 4,1, 2,7 Гц), 5,23-5,05 (м, 1H), 5,03 (д, 1H, 15,4 Гц), 4,87 (д, 1H, 15,4 Гц), 3,59-3,44 (м, 1H), 3,44-3,30 (м, 2H), 3,22 (qd, 1H, 11,3, 10,8, 4,9 Гц), 2,22-2,08 (м, 1H), 2,01-1,76 (м, 1H);  (ES) m/z 505,3 (M+1).
Пример 266. Соединение 21667:
N-(3-хлор-4-фторфенил)-N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-3,3-дифторпирролидин-1-карбоксамид
[Стадия 1
] метил-4-((N-(3-хлор-4-фторфенил)-3,3-дифторпирролидин-1-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоат
2
Метил-4-(((3-хлор-4-фторфенил)((4-нитрофенокси)карбонил)амино)метил)-3-фторбензоат (0,500 г, 1,049 ммоль), 3,3-дифторпирролидин гидрохлорид (0,753 г, 5,243 ммоль) и карбоната калия (0,290 г, 2,097 ммоль) смешивали при комнатной температуре в N,N-диметилформамиде (5 мл) и затем перемешивали при 40°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 4 г картридж; этилацетат/гексан=0%-20%) с получением метил-4-((N-(3-хлор-4-фторфенил)-3,3-дифторпирролидин-1-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоата в виде желтого масла (0,255 г, 54,7%).
[Стадия 2]
N-(3-хлор-4-фторфенил)-3,3-дифтор-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)пирролидин-1-карбоксамид
2
Метил-4-((N-(3-хлор-4-фторфенил)-3,3-дифторпирролидин-1-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоат (0,255 г, 0,574 ммоль) и гидразин моногидрат (0,279 мл, 5,740 ммоль) смешивали при комнатной температуре в этаноле (2 мл) и затем перемешивали при 100°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением N-(3-хлор-4-фторфенил)-3,3-дифтор-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)пирролидин-1-карбоксамида в виде белой пены (0,247 г, 96,7%).
[Стадия 3] Соединение 21667
2
N-(3-хлор-4-фторфенил)-3,3-дифтор-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)пирролидин-1-карбоксамид (0,123 г, 0,277 ммоль), 2,2-дифторуксусный ангидрид (0,090 мл, 0,830 ммоль) и триэтиламин (0,193 мл, 1,383 ммоль) смешивали при комнатной температуре в тетрагидрофуране (2 мл) и затем перемешивали при 80°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением N-(3-хлор-4-фторфенил)-N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-3,3-дифторпирролидин-1-карбоксамида в виде белой пены (0,105 г, 75,5%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,90 (дд, 1H, 8,0, 1,7 Гц), 7,80-7,70 (м, 2H), 7,22 (дд, 1H, 6,4, 2,7 Гц), 7,13 (т, 1H, 8,6 Гц), 7,07-6,78 (м, 2H), 4,92 (с, 2H), 3,48-3,35 (м, 4H), 2,24 (тт, 2H, 13,7, 7,4 Гц);  (ES) m/z 505,3 (M+1).
Пример 267. Соединение 21668:
N-(3-хлор-4-фторфенил)-3,3-дифтор-N-(2-фтор-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)пирролидин-1-карбоксамид
2
N-(3-хлор-4-фторфенил)-3,3-дифтор-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)пирролидин-1-карбоксамид (0,123 г, 0,244 ммоль), трифторуксусный ангидрид (0,103 мл, 0,731 ммоль) и триэтиламин (0,170 мл, 1,218 ммоль) смешивали при комнатной температуре в тетрагидрофуране (2 мл) и затем перемешивали при 80°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением N-(3-хлор-4-фторфенил)-3,3-дифтор-N-(2-фтор-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)пирролидин-1-карбоксамида в виде белой пены (0,106 г, 83,3%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,90 (дд, 1H, 8,1, 1,6 Гц), 7,80-7,72 (м, 2H), 7,22 (дд, 1H, 6,3, 2,7 Гц), 7,13 (т, 1H, 8,6 Гц), 7,00 (ддд, 1H, 8,8, 4,1, 2,7 Гц), 4,93 (с, 2H), 3,48-3,35 (м, 4H), 2,32-2,17 (м, 2H);  (ES) m/z 523,3 (M+1).
Пример 268. Соединение 21669:
N-(3-хлор-4-фторфенил)-N-(2-фтор-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-карбоксамид
[Стадия 1
] метил-4-((N-(3-хлор-4-фторфенил)-4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоат
2
Метил-4-(((3-хлор-4-фторфенил)((4-нитрофенокси)карбонил)амино)метил)-3-фторбензоат (0,500 г, 1,049 ммоль), 2-(пиперазин-1-ил)этан-1-ол (0,683 г, 5,243 ммоль) и карбонат калия (0,290 г, 2,097 ммоль) смешивали при комнатной температуре в N,N-диметилформамиде (5 мл) и затем перемешивали при 40°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением метил-4-((N-(3-хлор-4-фторфенил)-4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоата в виде желтого масла (0,330 г, 67,3%).
[Стадия 2]
N-(3-хлор-4-фторфенил)-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-карбоксамид
2
Метил-4-((N-(3-хлор-4-фторфенил)-4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоат (0,330 г, 0,705 ммоль) и гидразин моногидрат (0,343 мл, 7,053 ммоль) смешивали при комнатной температуре в этаноле (2 мл) и затем перемешивали при 100°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя.. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением N-(3-хлор-4-фторфенил)-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-карбоксамида в виде желтой пены (0,137 г, 41,5%).
[Стадия 3] Соединение 21669
2
N-(3-Хлор-4-фторфенил)-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-карбоксамид (0,068 г, 0,138 ммоль), трифторуксусный ангидрид (0,059 мл, 0,415 ммоль) и триэтиламин (0,096 мл, 0,691 ммоль) смешивали при комнатной температуре в тетрагидрофуране (2 мл) и затем перемешивали при 80°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением N-(3-хлор-4-фторфенил)-N-(2-фтор-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-карбоксамида в виде желтого масла (0,063 г, 83,6%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
J=
J=
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,89 (дд, 1H, 8,0, 1,7 Гц), 7,78 (дд, 1H, 9,9, 1,7 Гц), 7,72 (т, 1H, 7,6 Гц), 7,19 (дд, 1H, 6,3, 2,7 Гц), 7,11 (т, 1H, 8,6 Гц), 6,99 (ддд, 1H, 8,9, 4,1, 2,8 Гц), 4,93 (с, 2H), 3,64 (т, 2H, 5,3 Гц), 3,50 (с, 1H), 3,33 (т, 4H, 5,0 Гц), 2,61-2,53 (м, 2H), 2,43 (т, 4H, 5,0 Гц);  (ES) m/z 546,5 (M+1).
Пример 269. Соединение 21679:
N-(3-хлор-4-фторфенил)-N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-карбоксамид
2
N-(3-хлор-4-фторфенил)-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-карбоксамид (0,068 г, 0,138 ммоль), 2,2-дифторуксусный ангидрид (0,045 мл, 0,415 ммоль) и триэтиламин (0,096 мл, 0,691 ммоль) смешивали при комнатной температуре в тетрагидрофуране (2 мл) и затем перемешивали при 80°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением N-(3-хлор-4-фторфенил)-N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-карбоксамида в виде желтой пены (0,020 г, 27,8%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,90 (дд, 1H, 8,1, 1,7 Гц), 7,78 (дд, 1H, 10,1, 1,7 Гц), 7,69 (т, 1H, 7,6 Гц), 7,20 (дд, 1H, 6,3, 2,7 Гц), 7,12 (т, 1H, 8,6 Гц), 7,03-6,78 (м, 2H), 4,92 (с, 2H), 3,75 (т, 2H, 5,1 Гц), 3,54-3,42 (м, 4H), 2,72 (т, 2H, 5,1 Гц), 2,62 (с, 4H);  (ES) m/z 528,3 (M+1).
Пример 270. Соединение 21707:
N-(4-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-4-метил-N-(1-метил-1H-индазол-7-ил)пиперазин-1-карбоксамид
[Стадия 1]
-
метил3-фтор-4-(((1-метил-1H-индазол-7-ил)амино)метил)бензоат
4
2
Раствор 1-метил-1H-индазол-7-амина (1,472 г, 10,000 ммоль), метил-4-(бромметил)-3-фторбензоата (2,471 г, 10,000 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (3,484 мл, 20,000 ммоль) в ацетонитриле (40 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 40 г картридж; этилацетат/гексан=0%-30%) с получением метил-3-фтор-4-(((1-метил-1H-индазол-7-ил)амино)метил)бензоата в виде белого твердого вещества (1,768 г, 56,4%).
[Стадия 2]
-
метил3-фтор-4-((4-метил-N-(1-метил-1H-индазол-7-ил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат
2
Раствор метил-3-фтор-4-(((1-метил-1H-индазол-7-ил)амино)метил)бензоата (0,384 г, 1,225 ммоль), N,N-диизопропилэтиламина (1,280 мл, 7,351 ммоль) и трифосгена (0,182 г, 0,613 ммоль) в дихлорметане (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, и смешивали с 1-метилпиперазином (0,136 мл, 1,225 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение дополнительных 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением метил-3-фтор-4-((4-метил-N-(1-метил-1H-индазол-7-ил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоата в виде бледно-желтого масла (0,475 г, 88,2%).
[Стадия 3]
N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-4-метил-N-(1-метил-1H-индазол-7-ил)пиперазин-1-карбоксамид
2
Метил-3-фтор-4-((4-метил-N-(1-метил-1H-индазол-7-ил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат (0,475 г, 1,081 ммоль) и гидразин моногидрат (1,051 мл, 21,616 ммоль) смешивали при комнатной температуре в этаноле (5 мл) и затем перемешивали при 80°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-4-метил-N-(1-метил-1H-индазол-7-ил)пиперазин-1-карбоксамида в виде белого твердого вещества (0,335 г, 70,5%).
[Стадия 4] Соединение 21707
2
N-(2-Фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-4-метил-N-(1-метил-1H-индазол-7-ил)пиперазин-1-карбоксамид (0,335 г, 0,762 ммоль), триэтиламин (0,531 мл, 3,808 ммоль) и 2,2-дифторуксусный ангидрид (0,284 мл, 2,285 ммоль) смешивали при комнатной температуре в тетрагидрофуране (4 мл) и затем перемешивали при 80°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-4-метил-N-(1-метил-1H-индазол-7-ил)пиперазин-1-карбоксамида в виде бледно-коричневого твердого вещества (0,326 г, 85,6%).
1
+
3
J
J
J
J
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,07 (с, 1H), 7,90 (дд, 1H, =8,0, 1,6 Гц), 7,78 (т, 1H, =7,6 Гц), 7,70-7,66 (м, 2H), 7,06-6,80 (м, 3H), 5,34 (д, 1H, =16,9 Гц), 4,71 (д, 1H, =14,7 Гц), 4,08 (с, 3H), 3,47 (шир.с, 4H), 2,61-2,52 (м, 7H); (ES) m/z 500,6 (M+1).
Пример 271. Соединение 21708:
N-(4-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-(1-метил-1H-индазол-7-ил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
[Стадия 1]
метил-3-фтор-4-(((1-метил-1H-индазол-7-ил)амино)метил)бензоат
4
2
Раствор 1-метил-1H-индазол-7-амина (1,472 г, 10,000 ммоль), метил-4-(бромметил)-3-фторбензоата (2,471 г, 10,000 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (3,484 мл, 20,000 ммоль) в ацетонитриле (40 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов, и затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 40 г картридж; этилацетат/гексан=0%-30%) с получением метил-3-фтор-4-(((1-метил-1H-индазол-7-ил)амино)метил)бензоата в виде белого твердого вещества (1,768 г, 56,4%).
[Стадия 2]
-
метил3-фтор-4-((N-(1-метил-1H-индазол-7-ил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат
2
Раствор метил-3-фтор-4-(((1-метил-1H-индазол-7-ил)амино)метил)бензоата (0,384 г, 1,226 ммоль), N,N-диизопропилэтиламина (1,281 мл, 7,353 ммоль) и трифосгена (0,182 г, 0,613 ммоль) в дихлорметане (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, и смешивали с тиоморфолин-1,1-диоксидом (0,166 г, 1,226 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение дополнительных 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением метил-3-фтор-4-((N-(1-метил-1H-индазол-7-ил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата в виде бледно-желтого масла (0,510 г, 87,7%).
[Стадия 3]
N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(1-метил-1H-индазол-7-ил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
2
Метил-3-фтор-4-((N-(1-метил-1H-индазол-7-ил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат (0,510 г, 1,075 ммоль) и гидразин моногидрат (1,045 мл, 21,496 ммоль) смешивали при комнатной температуре в этаноле (5 мл) и затем перемешивали при 80°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(1-метил-1H-индазол-7-ил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,314 г, 61,5%).
[Стадия 4] Соединение 21708
2
N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(1-метил-1H-индазол-7-ил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид (0,314 г, 0,661 ммоль), триэтиламин (0,460 мл, 3,303 ммоль) и 2,2-дифторуксусный ангидрид (0,246 мл, 1,982 ммоль) смешивали при комнатной температуре в тетрагидрофуране (4 мл) и затем перемешивали при 80°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-(1-метил-1H-индазол-7-ил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,298 г, 84,3%).
1
+
3
J
J
J
J
J
J
J
J
J
J
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,09 (с, 1H), 7,91 (дд, 1H, =8,0, 1,6 Гц), 7,78 (т, 1H, =7,6 Гц), 7,72 (дд, 1H, =8,0, 0,8 Гц), 7,67 (дд, 1H, =9,9, 1,6 Гц), 7,05 (т, 1H, =7,7 Гц), 6,93 (т, 1H, =51,6 Гц), 6,86 (дд, 1H, =7,4, 0,8 Гц), 5,34 (д, 1H, =15,2 Гц), 4,68 (д, 1H, =14,6 Гц), 4,14 (с, 3H), 3,75-3,61 (м, 4H), 2,63 (т, 4H, =5,2 Гц); (ES) m/z 535,5 (M+1).
Пример 272. Соединение 21709:
N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-4-метил-N-(1-метил-1H-индазол-4-ил)пиперазин-1-карбоксамид
[Стадия 1]
-
метил3-фтор-4-(((1-метил-1H-индазол-4-ил)амино)метил)бензоат
4
2
Раствор 1-метил-1H-индазол-4-амина (0,442 г, 3,000 ммоль), метил-4-(бромметил)-3-фторбензоата (0,741 г, 3,000 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (1,045 мл, 6,001 ммоль) в ацетонитриле (12 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов, и затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-30%) с получением метил-3-фтор-4-(((1-метил-1H-индазол-4-ил)амино)метил)бензоата в виде бледно-коричневого масла (0,768 г, 81,7%)
[Стадия 2]
-
метил3-фтор-4-((4-метил-N-(1-метил-1H-индазол-4-ил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат
2
Раствор метил-3-фтор-4-(((1-метил-1H-индазол-4-ил)амино)метил)бензоата (0,384 г, 1,225 ммоль), N,N-диизопропилэтиламина (1,280 мл, 7,351 ммоль) и трифосгена (0,182 г, 0,613 ммоль) в дихлорметане (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, и смешивали с 1-метилпиперазином (0,136 мл, 1,225 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение дополнительных 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением метил-3-фтор-4-((4-метил-N-(1-метил-1H-индазол-4-ил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоата в виде бледно-желтого масла (0,493 г, 91,6%).
[Стадия 3]
N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-4-метил-N-(1-метил-1H-индазол-4-ил)пиперазин-1-карбоксамид
2
Метил-3-фтор-4-((4-метил-N-(1-метил-1H-индазол-4-ил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат (0,493 г, 1,122 ммоль) и гидразин моногидрат (1,090 мл, 22,435 ммоль) смешивали при комнатной температуре в этаноле (5 мл) и затем перемешивали при 80°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-4-метил-N-(1-метил-1H-индазол-4-ил)пиперазин-1-карбоксамида в виде белого твердого вещества (0,331 г, 67,2%).
[Стадия 4] Соединение 21709
2
N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-4-метил-N-(1-метил-1H-индазол-4-ил)пиперазин-1-карбоксамид (0,331 г, 0,754 ммоль), триэтиламин (0,525 мл, 3,769 ммоль) и 2,2-дифторуксусный ангидрид (0,281 мл, 2,261 ммоль) смешивали при комнатной температуре в тетрагидрофуране (4 мл) и затем перемешивали при 80°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-4-метил-N-(1-метил-1H-индазол-4-ил)пиперазин-1-карбоксамида в виде бледно-коричневого твердого вещества (0,310 г, 82,2%).
1
+
3
J
J
J
J
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,84 (дд, 1H, =8,0, 1,6 Гц), 7,79 (д, 1H, =0,8 Гц), 7,73 7,68 (м, 2H), 7,37-7,29 (м, 2H), 6,92 (т, 1H, =51,7 Гц), 6,86 (дд, 1H, =7,0, 0,9 Гц), 5,09 (с, 2H), 4,11 (с, 3H), 3,50 (шир.с, 4H), 2,81 (шир.с, 4H), 2,64 (с, 3H); (ES) m/z 500,6 (M+1).
Пример 273. Соединение 21710:
N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-(1-метил-1H-индазол-4-ил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
[Стадия 1]
-
метил3-фтор-4-(((1-метил-1H-индазол-4-ил)амино)метил)бензоат
4
2
Раствор 1-метил-1H-индазол-4-амина (0,442 г, 3,000 ммоль), метил-4-(бромметил)-3-фторбензоата (0,741 г, 3,000 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (1,045 мл, 6,001 ммоль) в ацетонитриле (12 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-30%) с получением метил-3-фтор-4-(((1-метил-1H-индазол-4-ил)амино)метил)бензоата в виде бледно-коричневого масла (0,768 г, 81,7%).
[Стадия 2]
-
метил3-фтор-4-((N-(1-метил-1H-индазол-4-ил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат
2
Раствор метил-3-фтор-4-(((1-метил-1H-индазол-4-ил)амино)метил)бензоата (0,384 г, 1,225 ммоль), N,N-диизопропилэтиламина (1,280 мл, 7,351 ммоль) и трифосгена (0,182 г, 0,613 ммоль) в дихлорметане (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, и смешивали с тиоморфолин-1,1-диоксидом (0,166 г, 1,225 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение дополнительных 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением метил-3-фтор-4-((N-(1-метил-1H-индазол-4-ил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата в виде бледно-желтого масла (0,531 г, 91,3%).
[Стадия 3]
N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(1-метил-1H-индазол-4-ил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
2
Метил-3-фтор-4-((N-(1-метил-1H-индазол-4-ил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат (0,531 г, 1,119 ммоль) и гидразин моногидрат (1,088 мл, 22,381 ммоль) смешивали при комнатной температуре в этаноле (5 мл) и затем перемешивали при 80°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(1-метил-1H-индазол-4-ил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,426 г, 80,2%).
[Стадия 4] Соединение 21710
2
N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(1-метил-1H-индазол-4-ил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид (0,426 г, 0,898 ммоль), триэтиламин (0,626 мл, 4,488 ммоль) и 2,2-дифторуксусный ангидрид (0,335 мл, 2,693 ммоль) смешивали при комнатной температуре в тетрагидрофуране (4 мл) и затем перемешивали при 80°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-(1-метил-1H-индазол-4-ил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,396 г, 82,5%).
1
+
3
J
J
J
J
J
J
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,86 (дд, 1H, =8,0, 1,6 Гц), 7,82 (д, 1H, =0,8 Гц), 7,39-7,32 (м, 2H), 6,92 (т, 1H, =51,7 Гц), 6,90 (дд, 1H, =6,9, 1,0 Гц), 5,07 (с, 2H), 4,12 (с, 3H), 3,72 (т, 4H, =5,1 Гц), 2,65 (т, 4H, =5,3 Гц); (ES) m/z 535,5 (M+1).
Пример 274. Соединение 21724:
N-(4-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-(1-метил-1H-индазол-6-ил)морфолин-4-карбоксамид
[Стадия 1]
-
метил3-фтор-4-(((1-метил-1H-индазол-6-ил)амино)метил)бензоат
4
2
Раствор 1-метил-1H-индазол-6-амина (2,944 г, 20,000 ммоль), метил-4-(бромметил)-3-фторбензоата (4,941 г, 20,000 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (6,967 мл, 40,000 ммоль) в ацетонитриле (100 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов, и затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 40 г картридж; этилацетат/гексан=0%-30%) с получением метил-3-фтор-4-(((1-метил-1H-индазол-6-ил)амино)метил)бензоата в виде зеленого твердого вещества (4,987 г, 79,6%).
[Стадия 2]
-
метил3-фтор-4-((N-(1-метил-1H-индазол-6-ил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат
2
Раствор метил-3-фтор-4-(((1-метил-1H-индазол-6-ил)амино)метил)бензоата (0,157 г, 0,500 ммоль), N,N-диизопропилэтиламина (0,523 мл, 3,000 ммоль) и трифосгена (0,074 г, 0,250 ммоль) в дихлорметане (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, и смешивали с морфолином (0,043 мл, 0,500 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение дополнительных 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением метил-3-фтор-4-((N-(1-метил-1H-индазол-6-ил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата в виде бесцветного масла (0,209 г, 97,9%).
[Стадия 3]
N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(1-метил-1H-индазол-6-ил)морфолин-4-карбоксамид
2
Метил-3-фтор-4-((N-(1-метил-1H-индазол-6-ил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат (0,209 г, 0,490 ммоль) и гидразин моногидрат (0,476 мл, 9,802 ммоль) смешивали при комнатной температуре в этаноле (3 мл) и затем перемешивали при 80°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(1-метил-1H-индазол-6-ил)морфолин-4-карбоксамида в виде бледно-коричневого масла (0,151 г, 72,4%).
[Стадия 4] Соединение 21724
2
N-(2-Фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(1-метил-1H-индазол-6-ил)морфолин-4-карбоксамид (0,151 г, 0,354 ммоль), триэтиламин (0,247 мл, 1,770 ммоль) и 2,2-дифторуксусный ангидрид (0,132 мл, 1,062 ммоль) смешивали при комнатной температуре в тетрагидрофуране (3 мл) и затем перемешивали при 80°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-(1-метил-1H-индазол-6-ил)морфолин-4-карбоксамида в виде белого твердого вещества (0,085 г, 49,3%).
1
+
3
J
J
J
J
J
J
J
J
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,96 (д, 1H, =1,0 Гц), 7,89 (дд, 1H, =7,9, 1,7 Гц), 7,78-7,74 (м, 2H), 7,68 (дд, 1H, =8,6, 0,6 Гц), 7,11 (т, 1H, =0,9 Гц), 6,98 (дд, 1H, =8,6, 1,8 Гц), 6,92 (т, 1H, =51,7 Гц), 5,07 (с, 2H), 4,05 (с, 3H), 3,49 (т, 4H, =4,8 Гц), 3,29 (т, 4H, =4,8 Гц); (ES) m/z 487,5 (M +1).
Пример 275. Соединение 21735:
N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-4-этил-N-(1-метил-1H-индазол-6-ил)пиперазин-1-карбоксамид
[Стадия 1]
-
метил4-((4-этил-N-(1-метил-1H-индазол-6-ил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоат
2
Раствор метил-3-фтор-4-(((1-метил-1H-индазол-6-ил)амино)метил)бензоата (0,157 г, 0,500 ммоль), N,N-диизопропилэтиламина (0,523 мл, 3,000 ммоль) и трифосгена (0,074 г, 0,250 ммоль) в дихлорметане (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, и смешивали с 1-этилпиперазином (0,063 мл, 0,500 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение дополнительных 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением метил-4-((4-этил-N-(1-метил-1H-индазол-6-ил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоата в виде бледно-желтого масла (0,188 г, 82,9%).
[Стадия 2]
4-этил-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(1-метил-1H-индазол-6-ил)пиперазин-1-карбоксамид
2
Метил-4-((4-этил-N-(1-метил-1H-индазол-6-ил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоат (0,188 г, 0,415 ммоль) и гидразин моногидрат (0,403 мл, 8,291 ммоль) смешивали при комнатной температуре в этаноле (3 мл) и затем перемешивали при 80°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением 4-этил-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(1-метил-1H-индазол-6-ил)пиперазин-1-карбоксамида в виде бледно-желтого масла (0,177 г, 94,0%).
[Стадия 3] Соединение 21735
2
2
4-Этил-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(1-метил-1H-индазол-6-ил)пиперазин-1-карбоксамид (0,177 г, 0,390 ммоль), триэтиламин (0,272 мл, 1,951 ммоль) и 2,2-дифторуксусный ангидрид (0,146 мл, 1,171 ммоль) смешивали при комнатной температуре в тетрагидрофуране (3 мл) и затем перемешивали при 80°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением неочищенного продукта, который повторно хроматографировали (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-4-этил-N-(1-метил-1H-индазол-6-ил)пиперазин-1-карбоксамида в виде бледно-коричневого твердого вещества (0,010 г, 5,0%).
1
+
3
J
J
J
J
J
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,94 (д, 1H, =0,8 Гц), 7,88 (дд, 1H, =8,0, 1,7 Гц), 7,77-7,73 (м, 2H), 7,66 (д, 1H, =8,6 Гц), 7,07 (с, 1H), 6,95 (дд, 1H, =8,6, 1,8 Гц), 6,92 (т, 1H, =51,7 Гц), 5,06 (с, 2H), 4,03 (с, 3H), 3,43 (шир.с, 4H), 2,42 (шир.с, 6H), 1,12 (шир.с, 3H); (ES) m/z 514,7 (M+1).
Пример 276. Соединение 21736:
(R)-N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-3-(диметиламино)-N-(1-метил-1H-индазол-6-ил)пирролидин-1-карбоксамид
[Стадия 1]
метил(R)-4-((3-(диметиламино)-N-(1-метил-1H-индазол-6-ил)пирролидин-1-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоат
2
Раствор метил-3-фтор-4-(((1-метил-1H-индазол-6-ил)амино)метил)бензоата (0,157 г, 0,500 ммоль), N,N-диизопропилэтиламина (0,523 мл, 3,000 ммоль) и трифосгена (0,074 г, 0,250 ммоль) в дихлорметане (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, и смешивали с (R)-N,N-диметилпирролидин-3-амином (0,063 мл, 0,500 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение дополнительных 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением метил (R)-4-((3-(диметиламино)-N-(1-метил-1H-индазол-6-ил)пирролидин-1-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоата в виде бесцветного масла (0,213 г, 94,0%).
[Стадия 2]
(R)-3-(Диметиламино)-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(1-метил-1H-индазол-6-ил)пирролидин-1-карбоксамид
2
Метил (R)-4-((3-(диметиламино)-N-(1-метил-1H-индазол-6-ил)пирролидин-1-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоат (0,213 г, 0,470 ммоль) и гидразин моногидрат (0,457 мл, 9,393 ммоль) смешивали при комнатной температуре в этаноле (3 мл) и затем перемешивали при 80°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением (R)-3-(диметиламино)-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(1-метил-1H-индазол-6-ил)пирролидин-1-карбоксамида в виде бледно-желтого масла (0,157 г, 73,7%).
[Стадия 3] Соединение 21736
2
2
(R)-3-(Диметиламино)-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(1-метил-1H-индазол-6-ил)пирролидин-1-карбоксамид (0,157 г, 0,346 ммоль), триэтиламин (0,241 мл, 1,731 ммоль) и 2,2-дифторуксусный ангидрид (0,129 мл, 1,039 ммоль) смешивали при комнатной температуре в тетрагидрофуране (3 мл) и затем перемешивали при 80°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением неочищенного продукта, который повторно хроматографировали (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением (R)-N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-3-(диметиламино)-N-(1-метил-1H-индазол-6-ил)пирролидин-1-карбоксамида в виде белого твердого вещества (0,019 г, 10,4%).
1
+
3
J
J
J
J
J
J
J
J
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,93 (д, 1H, =0,9 Гц), 7,88 (дд, 1H, =8,0, 1,6 Гц), 7,81 (т, 1H, =7,6 Гц), 7,72 (дд, 1H, =10,0, 1,6 Гц), 7,64 (дд, 1H, =8,6, 0,6 Гц), 7,09 (т, 1H, =0,8 Гц), 6,95 (дд, 1H, =8,6, 1,8 Гц), 6,92 (т, 1H, =51,7 Гц), 5,12-4,96 (м, 2H), 3,53-3,48 (м, 1H), 3,36-3,32 (м, 1H), 3,09-3,04 (м, 1H), 2,97 (шир.с, 1H), 2,66 (шир.с, 1H), 2,21 (с, 6H), 1,99-1,93 (м, 1H), 1,75-1,70 (м, 1H); (ES) m/z 487,5 (M+1).
Пример 277. Соединение 21759:
N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-(3-фторфенил)-2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-карбоксамид
[Стадия 1
] метил-3-фтор-4-(((3-фторфенил)амино)метил)бензоат
2
Раствор 3-фторанилина (0,500 г, 4,500 ммоль), метил-4-(бромметил)-3-фторбензоата (1,112 г, 4,500 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (1,567 мл, 8,999 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов, фильтровали через пластиковую фритту для удаления твердых веществ, и концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителей. Остаток хроматографировали (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением метил-3-фтор-4-(((3-фторфенил)амино)метил)бензоата в виде бледно-коричневого масла (1,021 г, 81,8%).
[Стадия 2
] метил-3-фтор-4-((N-(3-фторфенил)-2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-карбоксамидо)метил)бензоат
2
К перемешиваемому раствору метил-3-фтор-4-(((3-фторфенил)амино)метил)бензоата (0,550 г, 1,984 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (2,073 мл, 11,902 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли при 0°C трифосген (0,294 г, 0,992 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа, добавляли при комнатной температуре 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан (0,197 г, 1,984 ммоль), и перемешивали в течение дополнительных 4 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением метил-3-фтор-4-((N-(3-фторфенил)-2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-карбоксамидо)метил)бензоата в виде желтого масла (0,289 г, 36,1%).
[Стадия 3]
N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(3-фторфенил)-2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-карбоксамид
2
Метил-3-фтор-4-((N-(3-фторфенил)-2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-карбоксамидо)метил)бензоат (0,289 г, 0,717 ммоль) и гидразин моногидрат (0,348 мл, 7,169 ммоль) смешивали при комнатной температуре в этаноле (2 мл) и затем перемешивали при 100°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителей. Остаток хроматографировали (SiO, 4 г картридж; дихлорметан/метанол=0%-10%) с получением N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(3-фторфенил)-2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-карбоксамида в виде желтой пены (0,228 г, 79,0%).
[Стадия 4] Соединение 21759
2
N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(3-фторфенил)-2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-карбоксамид (0,119 г, 0,295 ммоль), триэтиламин (0,206 мл, 1,475 ммоль) и 2,2-дифторуксусный ангидрид (0,110 мл, 0,885 ммоль) смешивали при комнатной температуре в тетрагидрофуране (2 мл) и затем перемешивали при 80°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя.. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=50%-90%) с получением N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-(3-фторфенил)-2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-карбоксамида в виде оранжевого твердого вещества (0,032 г, 23,5%).
1
+
3
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,88 (дд, 1H, 8,1, 1,7 Гц), 7,77-7,65 (м, 2H), 7,32 (тд, 1H, 8,2, 6,4 Гц), 7,08-6,77 (м, 4H), 4,99 (с, 2H), 4,66 (с, 4H), 3,79 (с, 4H);  (ES) m/z 463,4 (M+1).
Пример 278. Соединение 21760:
N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-(м-толил)-2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-карбоксамид
[Стадия 1]
метил-3-фтор-4-((м-толиламино)метил)бензоат
2
Раствор м-толуидина (0,500 г, 4,666 ммоль), метил-4-(бромметил)-3-фторбензоата (1,153 г, 4,666 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (1,625 мл, 9,332 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов, фильтровали через пластиковую фритту для удаления твердых веществ, и концентрировали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением метил-3-фтор-4-((м-толиламино)метил)бензоата в виде бледно-коричневого масла (0,885 г, 69,4%).
[Стадия 2
] метил-3-фтор-4-((N-(м-толил)-2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-карбоксамидо)метил)бензоат
2
К перемешиваемому раствору метил-3-фтор-4-((м-толиламино)метил)бензоата (0,550 г, 2,012 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (2,103 мл, 12,074 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли при 0°C трифосген (0,299 г, 1,006 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа, добавляли при комнатной температуре 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан (0,199 г, 2,012 ммоль), и перемешивали в течение дополнительных 4 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением метил-3-фтор-4-((N-(м-толил)-2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-карбоксамидо)метил)бензоата в виде желтого масла (0,346 г, 43,1%).
[Стадия 3]
N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(м-толил)-2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-карбоксамид
2
Метил-3-фтор-4-((N-(м-толил)-2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-карбоксамидо)метил)бензоат (0,346 г, 0,867 ммоль) и гидразин моногидрат (0,422 мл, 8,674 ммоль) смешивали при комнатной температуре в этаноле (2 мл) и затем перемешивали при 100°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. концентрировали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали (SiO, 4 г картридж; дихлорметан/метанол=0%-10%) с получением N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(м-толил)-2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-карбоксамида в виде желтой пены (0,254 г, 73,5%).
[Стадия 4] Соединение 21760
2
N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(м-толил)-2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-карбоксамид (0,127 г, 0,319 ммоль), триэтиламин (0,222 мл, 1,595 ммоль) и 2,2-дифторуксусный ангидрид (0,119 мл, 0,957 ммоль) смешивали при комнатной температуре в тетрагидрофуране (2 мл) и затем перемешивали при 80°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=50%-90%) с получением N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-(м-толил)-2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-карбоксамида в виде оранжевого твердого вещества (0,026 г, 17,9%).
1
+
3
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,87 (дд, 1H, 8,0, 1,7 Гц), 7,74-7,65 (м, 2H), 7,26-7,16 (м, 1H), 7,10-7,06 (м, 1H), 7,05-6,77 (м, 3H), 4,98 (с, 2H), 4,64 (с, 4H), 3,74 (с, 4H), 2,35 (с, 3H);  (ES) m/z 459,3 (M+1).
Пример 279. Соединение 21765:
N-(4-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-2-этил-N-(1-метил-1H-индазол-6-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-карбоксамид
[Стадия 1]
Трет-бутил-7-((2-фтор-4-(метоксикарбонил)бензил)(1-метил-1H-индазол-6-ил)карбамоил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-карбоксилат
2
Раствор метил-3-фтор-4-(((1-метил-1H-индазол-6-ил)амино)метил)бензоата (0,940 г, 3,000 ммоль), N,N-диизопропилэтиламина (3,135 мл, 18,000 ммоль) и трифосгена (0,445 г, 1,500 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, и смешивали с трет-бутил-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-карбоксилатом (0,679 г, 3,000 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение дополнительных 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 24 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением трет-бутил-7-((2-фтор-4-(метоксикарбонил)бензил)(1-метил-1H-индазол-6-ил)карбамоил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-карбоксилата в виде белой твердой пены (1,479 г, 87,2%).
[Стадия 2]
-
метил3-фтор-4-((N-(1-метил-1H-индазол-6-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-карбоксамидо)метил)бензоат гидрохлорид
Раствор трет-бутил-7-((2-фтор-4-(метоксикарбонил)бензил)(1-метил-1H-индазол-6-ил)карбамоил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-карбоксилата (1,479 г, 2,615 ммоль) и хлороводорода (4,00 M раствор в 1,4-диоксане, 2,615 мл, 10,459 ммоль) в дихлорметане (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов, и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт использовали без дополнительной очистки (метил-3-фтор-4-((N-(1-метил-1H-индазол-6-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-карбоксамидо)метил)бензоат гидрохлорид, 1,312 г, 100,0%, белое твердое вещество).
[Стадия 3]
-
метил4-((2-этил-N-(1-метил-1H-индазол-6-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоат
2
Раствор метил-3-фтор-4-((N-(1-метил-1H-индазол-6-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-карбоксамидо)метил)бензоат гидрохлорида (0,251 г, 0,500 ммоль), ацетальдегида (0,042 мл, 0,750 ммоль) и триацетоксиборгидрида натрия (0,159 г, 0,750 ммоль) в дихлорметане (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением метил-4-((2-этил-N-(1-метил-1H-индазол-6-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоата в виде белого твердого вещества (0,225 г, 91,3%).
[Стадия 4]
2-этил-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(1-метил-1H-индазол-6-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-карбоксамид
Метил-4-((2-этил-N-(1-метил-1H-индазол-6-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоат (0,225 г, 0,456 ммоль) и гидразин моногидрат (0,443 мл, 9,117 ммоль) смешивали при комнатной температуре в этаноле (2 мл) и затем перемешивали при 80°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт использовали без дополнительной очистки (2-этил-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(1-метил-1H-индазол-6-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-карбоксамид, 0,224 г, 99,6%, бледно-желтое масло).
[Стадия 5]
N-(4-(2-(2,2-Дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-2-этил-N-(1-метил-1H-индазол-6-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-карбоксамид
Раствор 2-этил-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(1-метил-1H-индазол-6-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-карбоксамида (0,224 г, 0,454 ммоль), триэтиламина (0,127 мл, 0,908 ммоль) и 2,2-дифторуксусного ангидрида (0,056 мл, 0,454 ммоль) в дихлорметане (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт использовали без дополнительной очистки (N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-2-этил-N-(1-метил-1H-индазол-6-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-карбоксамид, 0,259 г, 99,8%, бледно-желтое твердое вещество).
[Стадия 6] Соединение 21765
4
2
N-(4-(2-(2,2-Дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-2-этил-N-(1-метил-1H-индазол-6-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-карбоксамид (0,259 г, 0,453 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,130 г, 0,544 ммоль) смешивали при комнатной температуре в тетрагидрофуране (4 мл) и затем перемешивали при 80°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-2-этил-N-(1-метил-1H-индазол-6-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-карбоксамида в виде бледно-желтого твердого вещества (0,017 г, 6,9%).
1
+
3
J
J
J
J
J
J
J
J
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,93 (д, 1H, =0,9 Гц), 7,87 (дд, 1H, =8,0, 1,7 Гц), 7,77-7,72 (м, 2H), 7,64 (дд, 1H, =8,6, 0,5 Гц), 7,07 (т, 1H, =0,8 Гц), 6,93 (дд, 1H, =8,7, 1,9 Гц), 6,92 (т, 1H, =51,7 Гц), 5,03 (с, 2H), 4,02 (с, 3H), 3,22-3,18 (м, 4H), 3,00 (с, 4H), 2,50 (кв, 2H, =7,1 Гц), 1,58-1,54 (м, 4H), 0,95 (т, 3H, =7,1 Гц); (ES) m/z 554,6 (M+1).
Пример 280. Соединение 21766:
N-(3-хлор-4-фторфенил)-N-((6-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксамид
[Стадия 1]
-
метил5-(((3-хлор-4-фторфенил)амино)метил)пиколинат
4
2
Раствор 3-хлор-4-фторанилина (0,437 г, 3,000 ммоль), метил-5-формилпиколината (0,495 г, 3,000 ммоль) и триацетоксиборгидрида натрия (0,954 г, 4,500 ммоль) в дихлорметане (15 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 24 г картридж; этилацетат/гексан=20%-50%) с получением метил-5-(((3-хлор-4-фторфенил)амино)метил)пиколината в виде коричневого твердого вещества (0,400 г, 45,2%).
[Стадия 2]
-
метил5-((N-(3-хлор-4-фторфенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)пиколинат
2
Раствор метил-5-(((3-хлор-4-фторфенил)амино)метил)пиколината (0,200 г, 0,679 ммоль), N,N-диизопропилэтиламина (0,355 мл, 2,036 ммоль) и трифосгена (0,101 г, 0,339 ммоль) в дихлорметане (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, и смешивали с морфолином (0,059 мл, 0,679 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение дополнительных 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 4 г картридж; этилацетат/гексан=50%-100%) с получением метил-5-((N-(3-хлор-4-фторфенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)пиколината в виде белой твердой пены (0,268 г, 96,9%)
[Стадия 3]
N-(3-хлор-4-фторфенил)-N-((6-(гидразинкарбонил)пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксамид
2
Метил-5-((N-(3-хлор-4-фторфенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)пиколинат (0,268 г, 0,657 ммоль) и гидразин моногидрат (0,639 мл, 13,148 ммоль) смешивали при комнатной температуре в 1,4-диоксане (4 мл) и затем перемешивали при 70°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением N-(3-хлор-4-фторфенил)-N-((6-(гидразинкарбонил)пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксамида в виде белого твердого вещества (0,233 г, 86,8%).
[Стадия 4] Соединение 21766
2
Раствор N-(3-хлор-4-фторфенил)-N-((6-(гидразинкарбонил)пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксамида (0,180 г, 0,442 ммоль), триэтиламина (0,123 мл, 0,883 ммоль) и 2,2-дифторуксусного ангидрида (0,055 мл, 0,442 ммоль) в дихлорметане (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением N-(3-хлор-4-фторфенил)-N-((6-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксамида в виде белого твердого вещества (0,086 г, 41,8%).
1
+
3
J
J
J
J
J
J
J
J
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,65 (д, 1H, =1,5 Гц), 8,25 (дд, 1H, =8,1, 0,6 Гц), 7,98 (дд, 1H, =8,1, 2,2 Гц), 7,18 (дд, 1H, =6,3, 2,7 Гц), 7,13 (т, 1H, =8,6 Гц), 6,96-6,93 (м, 1H), 6,95 (т, 1H, =51,7 Гц), 4,91 (с, 2H), 3,54 (т, 4H, =4,8 Гц), 3,26 (т, 4H, =4,8 Гц); (ES) m/z 468,4 (M+1).
Пример 281. Соединение 21767:
N-(3-хлор-4-фторфенил)-N-((6-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-3-ил)метил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
[Стадия 1]
-
метил5-((N-(3-хлор-4-фторфенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)пиколинат
2
Раствор метил-5-(((3-хлор-4-фторфенил)амино)метил)пиколината (0,200 г, 0,679 ммоль), N,N-диизопропилэтиламина (0,355 мл, 2,036 ммоль) и трифосгена (0,101 г, 0,339 ммоль) в дихлорметане (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, и смешивали с тиоморфолин-1,1-диоксидом (0,092 г, 0,679 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение дополнительных 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 4 г картридж; этилацетат/гексан=50%-100%) с получением метил-5-((N-(3-хлор-4-фторфенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)пиколината в виде бледно-коричневого твердого вещества (0,307 г, 99,1%).
[Стадия 2]
N-(3-хлор-4-фторфенил)-N-((6-(гидразинкарбонил)пиридин-3-ил)метил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
2
Метил-5-((N-(3-хлор-4-фторфенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)пиколинат (0,307 г, 0,673 ммоль) и гидразин моногидрат (0,654 мл, 13,455 ммоль) смешивали при комнатной температуре в 1,4-диоксане (4 мл) и затем перемешивали при 70°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением N-(3-хлор-4-фторфенил)-N-((6-(гидразинкарбонил)пиридин-3-ил)метил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,248 г, 80,9%).
[Стадия 3] Соединение 21767
2
Раствор N-(3-хлор-4-фторфенил)-N-((6-(гидразинкарбонил)пиридин-3-ил)метил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,194 г, 0,426 ммоль), триэтиламина (0,119 мл, 0,852 ммоль) и 2,2-дифторуксусного ангидрида (0,053 мл, 0,426 ммоль) в дихлорметане (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением N-(3-хлор-4-фторфенил)-N-((6-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-3-ил)метил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,135 г, 61,3%).
1
+
3
J
J
J
J
J
J
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,61 (д, 1H, =1,6 Гц), 8,25 (дд, 1H, =8,1, 0,6 Гц), 7,94 (дд, 1H, =8,1, 2,2 Гц), 7,21-7,14 (м, 2H), 6,96-6,93 (м, 1H), 6,95 (т, 1H, =51,7 Гц), 4,89 (с, 2H), 3,73 (т, 4H, =5,3 Гц), 2,93 (т, 4H, =5,3 Гц); (ES) m/z 516,4 (M+1).
Пример 282. Соединение 21797:
N-(4-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-(2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
[Стадия 1]
N-(2,3-Дигидро-1Н-инден-5-ил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
Раствор 5-изоцианато-2,3-дигидро-1Н-индена (1,000 г, 6,282 ммоль) и тиоморфолин-1,1-диоксида (0,858 г, 6,345 ммоль) в диэтиловом эфире (100 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Осадки собирали фильтрованием, промывали диэтиловым эфиром, и сушили с получением N-(2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (1,470 г, 79,5%).
[Стадия 2]
-
метил4-((N-(2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоат
2
Раствор N-(2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,294 г, 1,000 ммоль) и гидрида натрия (60,00%, 0,044 г, 1,100 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, и смешивали с метил-4-(бромметил)-3-фторбензоатом (0,259 г, 1,050 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение дополнительных 18 часов, концентрировали при пониженном давлении. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-30%) с получением метил-4-((N-(2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоата в виде белого твердого вещества (0,392 г, 85,1%).
[Стадия 3]
N-(2,3-Дигидро-1Н-инден-5-ил)-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
Метил-4-((N-(2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоат (0,392 г, 0,851 ммоль) и гидразин моногидрат (0,827 мл, 17,024 ммоль) смешивали при комнатной температуре в этаноле (5 мл) и затем перемешивали при 80°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт использовали без дополнительной очистки (N-(2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид, 0,391 г, 99,7%, белое твердое вещество).
[Стадия 4]
N-(4-(2-(2,2-Дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-N-(2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
2
Раствор N-(2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,391 г, 0,849 ммоль), триэтиламина (0,237 мл, 1,698 ммоль) и 2,2-дифторуксусного ангидрида (0,106 мл, 0,849 ммоль) в дихлорметане (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-N-(2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,226 г, 49,4%).
[Стадия 5] Соединение 21797
2
N-(4-(2-(2,2-Дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-N-(2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид (0,226 г, 0,419 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,120 г, 0,503 ммоль) смешивали при комнатной температуре в тетрагидрофуране (4 мл) и затем перемешивали при 80°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=30%-100%) с получением N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-(2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,068 г, 31,2%).
1
+
3
J
J
J
J
J
J
J
J
J
J
J
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,88 (дд, 1H, =8,0, 1,5 Гц), 7,77 (дд, 1H, =10,1, 1,5 Гц), 7,67 (т, 1H, =7,6 Гц), 7,19 (д, 1H, =7,9 Гц), 7,01 (д, 1H, =1,6 Гц), 6,93 (т, 1H, =51,6 Гц), 6,87 (дд, 1H, =7,9, 2,0 Гц), 4,91 (с, 2H), 3,74 (т, 4H, =5,0 Гц), 2,90 (т, 4H, =7,4 Гц), 2,80 (т, 4H, =5,1 Гц), 2,13 (т, 2H, =3,8 Гц); (ES) m/z 521,4 (M+1).
Пример 283. Соединение 21798:
N-(4-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-(2,2-диметил-2,3-дигидробензофуран-7-ил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
[Стадия 1]
N-(2,2-диметил-2,3-дигидробензофуран-7-ил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
Раствор 7-изоцианато-2,2-диметил-2,3-дигидробензофурана (1,000 г, 5,285 ммоль) и тиоморфолин-1,1-диоксида (0,722 г, 5,338 ммоль) в диэтиловом эфире (100 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Осадки собирали фильтрованием, промывали диэтиловым эфиром, и сушили с получением N-(2,2-диметил-2,3-дигидробензофуран-7-ил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (1,650 г, 96,2%).
[Стадия 2]
-
метил4-((N-(2,2-диметил-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоат
2
Раствор N-(2,2-диметил-2,3-дигидробензофуран-7-ил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,324 г, 1,000 ммоль) и гидрида натрия (60,00%, 0,044 г, 1,100 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, и смешивали с метил-4-(бромметил)-3-фторбензоатом (0,259 г, 1,050 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение дополнительных 18 часов, концентрировали при пониженном давлении. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-30%) с получением метил-4-((N-(2,2-диметил-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоата в виде бесцветного масла (0,459 г, 93,6%).
[Стадия 3]
N-(2,2-диметил-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
Метил-4-((N-(2,2-диметил-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоат (0,459 г, 0,936 ммоль) и гидразин моногидрат (0,910 мл, 18,714 ммоль) смешивали при комнатной температуре в этаноле (5 мл) и затем перемешивали при 80°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт использовали без дополнительной очистки (N-(2,2-диметил-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид, 0,458 г, 99,8%, белое твердое вещество).
[Стадия 4]
N-(4-(2-(2,2-Дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-N-(2,2-диметил-2,3-дигидробензофуран-7-ил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
2
Раствор N-(2,2-диметил-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,458 г, 0,934 ммоль), триэтиламина (0,260 мл, 1,867 ммоль) и 2,2-дифторуксусного ангидрида (0,116 мл, 0,934 ммоль) в дихлорметане (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-N-(2,2-диметил-2,3-дигидробензофуран-7-ил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,248 г, 46,6%).
[Стадия 5] Соединение 21798
2
N-(4-(2-(2,2-Дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-N-(2,2-диметил-2,3-дигидробензофуран-7-ил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид (0,248 г, 0,435 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,124 г, 0,522 ммоль) смешивали при комнатной температуре в тетрагидрофуране (4 мл) и затем перемешивали при 80°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=30%-100%) с получением N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-(2,2-диметил-2,3-дигидробензофуран-7-ил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,102 г, 42,5%).
1
+
3
J
J
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,87-7,83 (м, 2H), 7,69-7,67 (м, 1H), 7,05-6,77 (м, 4H), 4,91 (с, 2H), 3,74 (т, 4H, =5,1 Гц), 3,05 (с, 2H), 2,78 (т, 4H, =5,1 Гц), 1,47 (с, 6H); (ES) m/z 551,4 (M+1).
Пример 284. Соединение 21799:
N-(4-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-(1-метил-1H-индол-5-ил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
[Стадия 1]
N-(1-метил-1H-индол-5-ил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
Раствор 5-изоцианато-1-метил-1H-индола (1,000 г, 5,808 ммоль) и тиоморфолин-1,1-диоксида (0,793 г, 5,866 ммоль) в диэтиловом эфире (100 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Осадки собирали фильтрованием, промывали диэтиловым эфиром, и сушили с получением N-(1-метил-1H-индол-5-ил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (1,780 г, 99,7%).
[Стадия 2]
-
метил3-фтор-4-((N-(1-метил-1H-индол-5-ил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат
2
Раствор N-(1-метил-1H-индол-5-ил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,307 г, 1,000 ммоль) и гидрида натрия (60,00%, 0,044 г, 1,100 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, и смешивали с метил-4-(бромметил)-3-фторбензоатом (0,259 г, 1,050 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение дополнительных 18 часов, концентрировали при пониженном давлении. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-30%) с получением метил-3-фтор-4-((N-(1-метил-1H-индол-5-ил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата в виде белого твердого вещества (0,406 г, 85,7%).
[Стадия 3]
N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(1-метил-1H-индол-5-ил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
Метил-3-фтор-4-((N-(1-метил-1H-индол-5-ил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат (0,406 г, 0,857 ммоль) и гидразин моногидрат (0,833 мл, 17,148 ммоль) смешивали при комнатной температуре в этаноле (5 мл) и затем перемешивали при 80°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт использовали без дополнительной очистки (N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(1-метил-1H-индол-5-ил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид, 0,243 г, 59,8%, белое твердое вещество).
[Стадия 4]
N-(4-(2-(2,2-Дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-N-(1-метил-1H-индол-5-ил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
2
Раствор N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(1-метил-1H-индол-5-ил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,243 г, 0,513 ммоль), триэтиламина (0,143 мл, 1,026 ммоль) и 2,2-дифторуксусного ангидрида (0,064 мл, 0,513 ммоль) в дихлорметане (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-N-(1-метил-1H-индол-5-ил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде бледно-желтого твердого вещества (0,206 г, 72,7%).
[Стадия 5] Соединение 21799
2
N-(4-(2-(2,2-Дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-N-(1-метил-1H-индол-5-ил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид (0,206 г, 0,373 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,107 г, 0,448 ммоль) смешивали при комнатной температуре в тетрагидрофуране (4 мл) и затем перемешивали при 80°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=30%-100%) с получением N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-(1-метил-1H-индол-5-ил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде бледно-желтого твердого вещества (0,009 г, 4,3%).
1
+
3
J
J
J
J
J
J
J
J
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,87 (дд, 1H, =8,0, 1,6 Гц), 7,75-7,68 (м, 2H), 7,37 (д, 1H, =1,9 Гц), 7,30-7,29 (м, 1H), 7,13 (д, 1H, =3,1 Гц), 6,96 (дд, 1H, =8,7, 2,1 Гц), 6,93 (т, 1H, =51,7 Гц), 6,45 (дд, 1H, =3,1, 0,8 Гц), 4,97 (с, 2H), 3,82 (с, 3H), 3,76 (т, 4H, =4,9 Гц), 2,70 (т, 4H, =5,2 Гц); (ES) m/z 521,4 (M+1).
Пример 285. Соединение 21806:
N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-(4-фторфенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
[Стадия 1]
N-(4-фторфенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
Раствор 1-фтор-4-изоцианатобензола (0,500 г, 3,647 ммоль) в диэтиловом эфире (10 мл) смешивали при 0°C с тиоморфолин-1,1-диоксидом (0,493 г, 3,647 ммоль), и перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение дополнительных 4 часов. Осадки собирали фильтрованием, промывали диэтиловым эфиром, и сушили с получением N-(4-фторфенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,920 г, 92,7%).
[Стадия 2
] метил-3-фтор-4-((N-(4-фторфенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат
Раствор N-(4-фторфенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,300 г, 1,102 ммоль) и гидрида натрия (60,00%, 0,048 г, 1,212 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) перемешивали при 0°C в течение 2 часов, и смешивали с метил-4-(бромметил)-3-фторбензоатом (0,299 г, 1,212 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение дополнительных 17 часов, гасили при комнатной температуре с помощью добавления воды (2 мл, 10 мин перемешивание). Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт кристаллизовали при комнатной температуре, используя дихлорметан (3 мл). Полученные осадки фильтровали, промывали дихлорметаном и сушили с получением метил-3-фтор-4-((N-(4-фторфенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата в виде белого твердого вещества (0,212 г, 43,9%).
[Стадия 3]
N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(4-фторфенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
Метил-3-фтор-4-((N-(4-фторфенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат (0,212 г, 0,484 ммоль) и гидразин моногидрат (0,470 мл, 9,670 ммоль) в этаноле (4 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 120°C в условиях микроволнового излучения в течение 1 часа и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя.. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли диэтиловым эфиром (5 мл) и этилацетатом (1 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды. Полученные осадки собирали фильтрованием, промывали гексаном и сушили с получением N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(4-фторфенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,179 г, 84,4%).
2
Раствор N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(4-фторфенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,100 г, 0,228 ммоль) и триэтиламина (0,095 мл, 0,684 ммоль) в дихлорметане (4 мл) смешивали при комнатной температуре с 2,2-дифторуксусным ангидридом (0,028 мл, 0,228 ммоль), и перемешивали при той же температуре в течение 17 часов. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 4 г картридж; этилацетат/гексан=20%-50%) с получением N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-(4-фторфенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,053 г, 46,6%).
1
+
3
J
J
J
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,90 (дд, 1H, =8,0, 1,6 Гц), 7,77 (дд, 1H, =10,1, 1,6 Гц), 7,69 (т, 1H, =7,6 Гц), 7,14-6,81 (м, 5H), 4,90 (с, 2H), 3,74-3,71 (м, 4H), 2,85-2,82 (м, 4H); (ES) m/z 499,3 (M+1).
Пример 286. Соединение 21807:
N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-(3-фторфенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
[Стадия 1]
N-(3-фторфенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
Раствор 1-фтор-3-изоцианатобензола (0,500 г, 3,647 ммоль) в диэтиловом эфире (10 мл) смешивали при 0°C с тиоморфолин-1,1-диоксидом (0,493 г, 3,647 ммоль), и перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение дополнительных 4 часов. Осадки собирали фильтрованием, промывали диэтиловым эфиром, и сушили с получением N-(3-фторфенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,870 г, 87,6%).
[Стадия 2
] метил-3-фтор-4-((N-(3-фторфенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат
2
Раствор N-(3-фторфенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,300 г, 1,102 ммоль) и гидрида натрия (60,00%, 0,048 г, 1,212 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) перемешивали при 0°C в течение 2 часов, и смешивали с метил-4-(бромметил)-3-фторбензоатом (0,299 г, 1,212 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение дополнительных 17 часов, гасили при комнатной температуре с помощью добавления воды (2 мл, 10 мин перемешивание). Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 4 г картридж; этилацетат/гексан=0%-40%) с получением метил-3-фтор-4-((N-(3-фторфенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата в виде белого твердого вещества (0,300 г, 62,1%).
[Стадия 3]
N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(3-фторфенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
Метил-3-фтор-4-((N-(3-фторфенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат (0,300 г, 0,684 ммоль) и гидразин моногидрат (0,665 мл, 13,685 ммоль) в этаноле (4 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 120°C в условиях микроволнового излучения в течение 1 часа и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя.. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли диэтиловым эфиром (5 мл) и этилацетатом (1 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды. Полученные осадки собирали фильтрованием, промывали гексаном и сушили с получением N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(3-фторфенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,270 г, 90,0%).
[Стадия 4] Соединение 21807
2
Раствор N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(3-фторфенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,100 г, 0,228 ммоль) и триэтиламина (0,095 мл, 0,684 ммоль) в дихлорметане (4 мл) смешивали при комнатной температуре с 2,2-дифторуксусным ангидридом (0,028 мл, 0,228 ммоль), и перемешивали при той же температуре в течение 17 часов. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 4 г картридж; этилацетат/гексан=20%-50%) с получением N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-(3-фторфенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,034 г, 29,9%).
1
+
3
J
J
J
J
J
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,90 (дд, 1H, =8,0, 1,6 Гц), 7,79 (дд, 1H, =10,1, 1,6 Гц), 7,68 (т, 1H, =7,6 Гц), 7,38-7,33 (м, 1H), 7,07-6,81 (м, 4H), 4,95 (с, 2H), 3,75 (т, 4H, =5,2 Гц), 2,87 (т, 4H, =5,2 Гц);  (ES) m/z 499,0 (M+1).
Пример 287. Соединение 21808:
N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-(2-фторфенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
[Стадия 1
] метил-3-фтор-4-((N-(2-фторфенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат
2
Раствор N-(2-фторфенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,300 г, 1,102 ммоль) и гидрида натрия (60,00%, 0,048 г, 1,212 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) перемешивали при 0°C в течение 2 часов, и смешивали с метил-4-(бромметил)-3-фторбензоатом (0,299 г, 1,212 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение дополнительных 17 часов, гасили при комнатной температуре с помощью добавления воды (2 мл, 10 мин перемешивание). Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 4 г картридж; этилацетат/гексан=0%-40%) с получением метил-3-фтор-4-((N-(2-фторфенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата в виде белого твердого вещества (0,320 г, 66,2%).
[Стадия 2]
N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(2-фторфенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
Метил-3-фтор-4-((N-(2-фторфенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат (0,320 г, 0,730 ммоль) и гидразин моногидрат (0,709 мл, 14,597 ммоль) в этаноле (4 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 120°C в условиях микроволнового излучения в течение 1 часа и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли диэтиловым эфиром (5 мл) и этилацетатом (1 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды. Полученные осадки собирали фильтрованием, промывали гексаном и сушили с получением N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(2-фторфенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,258 г, 80,6%).
[Стадия 3] Соединение 21808
2
Раствор N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(2-фторфенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,100 г, 0,228 ммоль) и триэтиламина (0,095 мл, 0,684 ммоль) в дихлорметане (4 мл) смешивали при комнатной температуре с 2,2-дифторуксусным ангидридом (0,028 мл, 0,228 ммоль), и перемешивали при той же температуре в течение 17 часов. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 4 г картридж; этилацетат/гексан=20%-50%) с получением N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-(2-фторфенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,010 г, 8,8%).
1
+
3
J
J
J
J
J
J
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,88 (дд, 1H, =8,0, 1,5 Гц), 7,78 (т, 1H, =7,6 Гц), 7,72 (дд, 1H, =9,9, 1,5 Гц), 7,32-7,27 (м, 1H), 7,19-7,13 (м, 3H), 6,93 (т, 1H, =51,6 Гц), 4,90 (с, 2H), 3,72 (т, 4H, =5,0 Гц), 2,76 (т, 4H, =5,2 Гц);  (ES) m/z 499,0 (M+1).
Пример 288. Соединение 21809:
N-(4-хлорфенил)-N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
[Стадия 1]
N-(4-хлорфенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
Раствор 1-хлор-4-изоцианатобензола (0,500 г, 3,256 ммоль) в диэтиловом эфире (15 мл) смешивали при 0°C с тиоморфолин-1,1-диоксидом (0,440 г, 3,256 ммоль) и перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение дополнительных 4 часов. Осадки собирали фильтрованием, промывали диэтиловым эфиром, и сушили с получением N-(4-хлорфенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,826 г, 87,9%).
[Стадия 2
] метил-4-((N-(4-хлорфенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоат
Раствор N-(4-хлорфенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,300 г, 1,039 ммоль) и гидрида натрия (60,00%, 0,046 г, 1,143 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) перемешивали при 0°C в течение 2 часов, и смешивали с метил-4-(бромметил)-3-фторбензоатом (0,282 г, 1,143 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение дополнительных 17 часов, гасили при комнатной температуре с помощью добавления воды (2 мл, 10 мин перемешивание). Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт кристаллизовали при комнатной температуре, используя дихлорметан (3 мл). Полученные осадки фильтровали, промывали дихлорметаном и сушили с получением метил-4-((N-(4-хлорфенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоата в виде белого твердого вещества (0,217 г, 45,9%).
[Стадия 3]
N-(4-хлорфенил)-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
2
Метил-4-((N-(4-хлорфенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоат (0,217 г, 0,477 ммоль) и гидразин моногидрат (0,464 мл, 9,541 ммоль) в этаноле (4 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 120°C в условиях микроволнового излучения в течение 1 часа и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением N-(4-хлорфенил)-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,187 г, 86,2%).
[Стадия 4] Соединение 21809
2
Раствор N-(4-хлорфенил)-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,100 г, 0,220 ммоль) и триэтиламина (0,092 мл, 0,659 ммоль) в дихлорметане (4 мл) смешивали при комнатной температуре с 2,2-дифторуксусным ангидридом (0,027 мл, 0,220 ммоль), и перемешивали при той же температуре в течение 17 часов. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 4 г картридж; этилацетат/гексан=20%-50%) с получением N-(4-хлорфенил)-N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,026 г, 23,0%).
1
+
3
J
J
J
J
J
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,90 (дд, 1H, =8,0, 1,6 Гц), 7,78 (дд, 1H, =10,1, 1,6 Гц), 7,68 (т, 1H, =7,6 Гц), 7,35 (д, 2H, =8,8 Гц), 7,10-6,81 (м, 3H), 4,93 (с, 2H), 4,15-4,13 (м, 4H), 2,86 (т, 4H, =5,3 Гц);  (ES) m/z 515,1 (M+1).
Пример 289. Соединение 21810:
N-(3-хлорфенил)-N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
[Стадия 1
] метил-4-((N-(3-хлорфенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоат
2
Раствор N-(3-хлорфенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,300 г, 1,039 ммоль) и гидрида натрия (60,00%, 0,046 г, 1,143 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) перемешивали при 0°C в течение 2 часов, и смешивали с метил-4-(бромметил)-3-фторбензоатом (0,282 г, 1,143 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение дополнительных 17 часов, гасили при комнатной температуре с помощью добавления воды (2 мл, 10 мин перемешивание). Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 4 г картридж; этилацетат/гексан=0%-40%) с получением метил-4-((N-(3-хлорфенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоата в виде белого твердого вещества (0,440 г, 93,1%).
[Стадия 2]
N-(3-хлорфенил)-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
Метил-4-((N-(3-хлорфенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоат (0,200 г, 0,440 ммоль) и гидразин моногидрат (0,427 мл, 8,793 ммоль) в этаноле (4 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 120°C в условиях микроволнового излучения в течение 1 часа и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли диэтиловым эфиром (5 мл) и этилацетатом (1 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды. Полученные осадки собирали фильтрованием, промывали гексаном и сушили с получением N-(3-хлорфенил)-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,185 г, 92,5%).
[Стадия 3] Соединение 21810
2
Раствор N-(3-хлорфенил)-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,100 г, 0,220 ммоль) и триэтиламина (0,092 мл, 0,659 ммоль) в дихлорметане (4 мл) смешивали при комнатной температуре с 2,2-дифторуксусным ангидридом (0,027 мл, 0,220 ммоль), и перемешивали при той же температуре в течение 17 часов. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 4 г картридж; этилацетат/гексан=20%-50%) с получением N-(3-хлорфенил)-N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,032 г, 28,3%).
1
+
3
J
J
J
J
J
J
J
J
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,90 (дд, 1H, =8,0, 1,4 Гц), 7,79 (дд, 1H, =9,5, 2,0 Гц), 7,67 (т, 1H, =7,6 Гц), 7,32 (т, 1H, =8,0 Гц), 7,23 (д, 1H, =8,9 Гц), 7,18 (т, 1H, =1,9 Гц), 7,07-6,81 (м, 2H), 4,94 (с, 2H), 3,74 (т, 4H, =4,9 Гц), 2,87 (т, 4H, =4,7 Гц);  (ES) m/z 515,1 (M+1).
Пример 290. Соединение 21811:
N-(4-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-(1-этил-1H-индазол-6-ил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
[Стадия 1]
метил-4-(((1-этил-1H-индазол-6-ил)амино)метил)-3-фторбензоат
2
Раствор 1-этил-1H-индазол-6-амина (0,322 г, 2,000 ммоль), метил-4-(бромметил)-3-фторбензоата (0,494 г, 2,000 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,697 мл, 4,000 ммоль) в ацетонитриле (8 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов, и концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-30%) с получением метил-4-(((1-этил-1H-индазол-6-ил)амино)метил)-3-фторбензоата в виде зеленого масла (0,573 г, 87,5%).
[Стадия 2]
метил-4-((N-(1-этил-1H-индазол-6-ил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоат
2
Раствор метил-4-(((1-этил-1H-индазол-6-ил)амино)метил)-3-фторбензоата (0,573 г, 1,750 ммоль), N,N-диизопропилэтиламина (0,915 мл, 5,251 ммоль) и трифосгена (0,260 г, 0,875 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, и смешивали с тиоморфолин-1,1-диоксидом (0,237 г, 1,750 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение дополнительных 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 24 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением метил-4-((N-(1-этил-1H-индазол-6-ил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоата в виде бледно-желтого твердого вещества (0,760 г, 88,9%).
[Стадия 3]
N-(1-этил-1H-индазол-6-ил)-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
2
Метил-4-((N-(1-этил-1H-индазол-6-ил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоат (0,760 г, 1,556 ммоль) и гидразин моногидрат (1,512 мл, 31,114 ммоль) смешивали при комнатной температуре в этаноле (8 мл) и затем перемешивали при 80°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя.. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением N-(1-этил-1H-индазол-6-ил)-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,747 г, 98,3%).
[Стадия 4]
N-(4-(2-(2,2-Дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-N-(1-этил-1H-индазол-6-ил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
2
Раствор N-(1-этил-1H-индазол-6-ил)-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,747 г, 1,529 ммоль), триэтиламина (0,426 мл, 3,059 ммоль) и 2,2-дифторуксусного ангидрида (0,190 мл, 1,529 ммоль) в дихлорметане (8 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 24 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-N-(1-этил-1H-индазол-6-ил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,518 г, 59,8%).
[Стадия 5] Соединение 21811
4
2
N-(4-(2-(2,2-Дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-N-(1-этил-1H-индазол-6-ил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид (0,200 г, 0,353 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,126 г, 0,530 ммоль) смешивали при комнатной температуре в тетрагидрофуране (3 мл) и затем перемешивали при 70°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-50%) с получением N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-(1-этил-1H-индазол-6-ил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,101 г, 52,0%).
1
+
3
J
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,00 (д, 1H, =0,9 Гц), 7,89 (дд, 1H, 8,0, 1,7 Гц), 7,80-7,68 (м, 3H), 7,19-7,13 (м, 1H), 7,07-6,77 (м, 2H), 5,03 (с, 2H), 4,40 (кв, 2H, 7,2 Гц), 3,79-3,72 (м, 4H), 2,86-2,78 (м, 4H), 1,50 (т, 3H, 7,2 Гц); (ES) m/z 549,3 (M+1).
Пример 291. Соединение 21812:
N-(4-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-(1-изопропил-1H-индазол-6-ил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
[Стадия 1]
метил-3-фтор-4-(((1-изопропил-1H-индазол-6-ил)амино)метил)бензоат
2
Раствор 1-изопропил-1H-индазол-6-амина (0,351 г, 2,000 ммоль), метил-4-(бромметил)-3-фторбензоата (0,494 г, 2,000 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,697 мл, 4,000 ммоль) в ацетонитриле (8 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов, концентрировали при пониженном давлении. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-30%) с получением метил-3-фтор-4-(((1-изопропил-1H-индазол-6-ил)амино)метил)бензоата в виде зеленого масла (0,592 г, 86,8%).
[Стадия 2]
метил-3-фтор-4-((N-(1-изопропил-1H-индазол-6-ил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат
2
Раствор метил-3-фтор-4-(((1-изопропил-1H-индазол-6-ил)амино)метил)бензоата (0,592 г, 1,734 ммоль), N,N-диизопропилэтиламина (0,906 мл, 5,202 ммоль) и трифосгена (0,257 г, 0,867 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, и смешивали с тиоморфолин-1,1-диоксидом (0,234 г, 1,734 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение дополнительных 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 24 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением метил-3-фтор-4-((N-(1-изопропил-1H-индазол-6-ил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата в виде бледно-желтого твердого вещества (0,755 г, 86,6%).
[Стадия 3]
N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(1-изопропил-1H-индазол-6-ил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
2
Метил-3-фтор-4-((N-(1-изопропил-1H-индазол-6-ил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат (0,755 г, 1,502 ммоль) и гидразин моногидрат (1,460 мл, 30,046 ммоль) смешивали при комнатной температуре в этаноле (8 мл) и затем перемешивали при 80°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(1-изопропил-1H-индазол-6-ил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,721 г, 95,5%).
[Стадия 4]
N-(4-(2-(2,2-Дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-N-(1-изопропил-1H-индазол-6-ил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
2
Раствор N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(1-изопропил-1H-индазол-6-ил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,721 г, 1,435 ммоль), триэтиламина (0,400 мл, 2,870 ммоль) и 2,2-дифторуксусного ангидрида (0,178 мл, 1,435 ммоль) в дихлорметане (8 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 24 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-N-(1-изопропил-1H-индазол-6-ил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,525 г, 63,0%).
[Стадия 5] Соединение 21812
4
2
N-(4-(2-(2,2-Дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-N-(1-изопропил-1H-индазол-6-ил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид (0,200 г, 0,344 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,123 г, 0,517 ммоль) смешивали при комнатной температуре в тетрагидрофуране (3 мл) и затем перемешивали при 70°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-50%) с получением N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-(1-изопропил-1H-индазол-6-ил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,106 г, 54,7%).
1
+
3
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,01 (с, 1H), 7,90 (дд, 1H, 8,0, 1,7 Гц), 7,80-7,68 (м, 3H), 7,21-7,15 (м, 1H), 6,97-6,90 (м, 2H), 5,03 (с, 2H), 4,75 (p, 1H, 6,6 Гц), 3,80-3,70 (м, 4H), 2,86-2,72 (м, 4H), 1,59 (д, 6H, 6,6 Гц); (ES) m/z 563,4 (M+1).
Пример 292. Соединение 21813:
N-(4-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-(2-изопропилбензо[d]тиазол-6-ил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
[Стадия 1]
метил-3-фтор-4-(((2-изопропилбензо[d]тиазол-6-ил)амино)метил)бензоат
2
Раствор 2-изопропилбензо[d]тиазол-6-амина (0,385 г, 2,000 ммоль), метил-4-(бромметил)-3-фторбензоата (0,494 г, 2,000 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,697 мл, 4,000 ммоль) в ацетонитриле (8 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов, и концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-30%) с получением метил-3-фтор-4-(((2-изопропилбензо[d]тиазол-6-ил)амино)метил)бензоата в виде оранжевого масла (0,683 г, 95,2%).
[Стадия 2]
метил-3-фтор-4-((N-(2-изопропилбензо[d]тиазол-6-ил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат
2
Раствор метил-3-фтор-4-(((2-изопропилбензо[d]тиазол-6-ил)амино)метил)бензоата (0,683 г, 1,906 ммоль), N,N-диизопропилэтиламина (0,996 мл, 5,717 ммоль) и трифосгена (0,283 г, 0,953 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, и смешивали с тиоморфолин-1,1-диоксидом (0,258 г, 1,906 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение дополнительных 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 24 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением метил-3-фтор-4-((N-(2-изопропилбензо[d]тиазол-6-ил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата в виде оранжевого твердого вещества (0,851 г, 85,9%).
[Стадия 3]
N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(2-изопропилбензо[d]тиазол-6-ил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
2
Метил-3-фтор-4-((N-(2-изопропилбензо[d]тиазол-6-ил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат (0,851 г, 1,638 ммоль) и гидразин моногидрат (1,592 мл, 32,755 ммоль) смешивали при комнатной температуре в этаноле (8 мл) и затем перемешивали при 80°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(2-изопропилбензо[d]тиазол-6-ил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,669 г, 78,6%).
[Стадия 4]
N-(4-(2-(2,2-Дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-N-(2-изопропилбензо[d]тиазол-6-ил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида
2
Раствор N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(2-изопропилбензо[d]тиазол-6-ил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,614 г, 1,181 ммоль), триэтиламина (0,329 мл, 2,363 ммоль) и 2,2-дифторуксусного ангидрида (0,147 мл, 1,181 ммоль) в дихлорметане (8 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 24 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-N-(2-изопропилбензо[d]тиазол-6-ил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,423 г, 59,9%).
[Стадия 5] Соединение 21813
4
2
N-(4-(2-(2,2-Дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-N-(2-изопропилбензо[d]тиазол-6-ил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид (0,200 г, 0,335 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,120 г, 0,502 ммоль) смешивали при комнатной температуре в тетрагидрофуране (3 мл) и затем перемешивали при 70°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-50%) с получением N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-(2-изопропилбензо[d]тиазол-6-ил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,133 г, 68,5%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
J=
J=
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,96 (д, 1H, 8,7 Гц), 7,89 (дд, 1H, 8,0, 1,7 Гц), 7,75 (дд, 1H, 10,1, 1,7 Гц), 7,70 (т, 1H, 7,6 Гц), 7,63 (д, 1H, 2,2 Гц), 7,24 (дд, 1H, 8,7, 2,3 Гц), 6,93 (т, 1H, 51,6 Гц), 4,99 (с, 2H), 3,77-3,69 (м, 4H), 3,44 (p, 1H, 6,9 Гц), 2,87-2,78 (м, 4H), 1,50 (д, 6H, 6,9 Гц); (ES) m/z 580,3 (M+1).
Пример 293. Соединение 21823:
N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-N-(4-(пиридин-4-ил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
[Стадия 1]
N-(4-бромфенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
Раствор 1-бром-4-изоцианатобензола (1,000 г, 5,050 ммоль) в диэтиловом эфире (40 мл) смешивали при 0°C с тиоморфолин-1,1-диоксидом (0,683 г, 5,050 ммоль), и перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение дополнительных 4 часов. Осадки собирали фильтрованием, промывали диэтиловым эфиром, и сушили с получением N-(4-бромфенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (1,630 г, 96,9%).
[Стадия 2
] метил-6-((N-(4-бромфенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)никотинат
4
2
Раствор N-(4-бромфенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (1,300 г, 3,902 ммоль) и гидрида натрия (60,00%, 0,164 г, 4,097 ммоль) в N,N-диметилформамиде (15 мл) перемешивали при 0°C в течение 30 минут, и смешивали с метил-6-(бромметил)никотинатом (0,987 г, 4,292 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение дополнительных 2 часов, гасили при комнатной температуре добавлением насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (10 мл, 10 мин перемешивание). Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 24 г картридж; этилацетат/гексан=30%-60%) с получением метил-6-((N-(4-бромфенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)никотината в виде бледно-желтого твердого вещества (1,210 г, 64,3%).
[Стадия 3] Метил 6-((1,1- диоксо-N-(4-(пиридин-4-ил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)никотинат
2
4
2
Метил-6-((N-(4-бромфенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)никотинат (0,300 г, 0,622 ммоль), пиридин-4-илбороновую кислоту (0,092 г, 0,746 ммоль), [1,1'-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен]палладий(II) дихлорид (Pd(dtbpf)Cl, 0,020 г, 0,031 ммоль) и карбонат цезия (0,608 г, 1,866 ммоль) в 1,4-диоксане (6 мл)/воде (2 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 100°C в условиях микроволнового излучения в течение 20 минут и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением метил-6-((1,1-диоксидо-N-(4-(пиридин-4-ил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)никотината в виде коричневого твердого вещества (0,166 г, 55,5%).
[Стадия 4]
N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)-N-(4-(пиридин-4-ил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
Метил-6-((1,1-диоксидо-N-(4-(пиридин-4-ил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)никотинат (0,166 г, 0,345 ммоль) и гидразин моногидрат (0,336 мл, 6,909 ммоль) смешивали при комнатной температуре в этаноле (5 мл) и затем перемешивали при 100°C в течение 17 часов, охлаждали до комнатной температуры. Осадки собирали фильтрованием, промывали этанолом, и сушили с получением N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)-N-(4-(пиридин-4-ил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде серого твердого вещества (0,145 г, 87,3%).
[Стадия 5] Соединение 21823
2
Раствор N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)-N-(4-(пиридин-4-ил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,130 г, 0,271 ммоль) и триэтиламина (0,113 мл, 0,812 ммоль) в дихлорметане (5 мл) смешивали при комнатной температуре с 2,2-дифторуксусным ангидридом (0,034 мл, 0,271 ммоль), и перемешивали при той же температуре в течение 17 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-N-(4-(пиридин-4-ил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,008 г, 5,5%).
1
+
J
J
J
J
J
J
LRMS
H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 9,21 (д, 1H, =1,4 Гц), 8,62 (д, 2H, =4,9 Гц), 8,46 (дд, 1H, =8,2, 2,0 Гц), 7,87-7,73 (м, 4H), 7,74 (д, 1H, =8,2 Гц), 7,45 (д, 2H, =8,6 Гц), 7,26 (т, 1H, =51,6 Гц), 5,22 (с, 2H), 3,78 (с, 4H), 3,10 (с, 4H);  (ES) m/z 541,1 (M+1).
Пример 294. Соединение 21824:
N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-N-(4-(пиридин-3-ил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
[Стадия 1
] метил-6-((1,1-диоксидо-N-(4-(пиридин-3-ил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)никотинат
4
2
Метил-6-((N-(4-бромфенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)никотинат (0,300 г, 0,622 ммоль), пиридин-3-илбороновую кислоту (0,092 г, 0,746 ммоль), [1,1'-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен]палладий(II) дихлорид (Pd(dtbpf)Cl2, 0,020 г, 0,031 ммоль) и карбоната цезия (0,608 г, 1,866 ммоль) в 1,4-диоксане (6 мл)/воде (2 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 100°C в условиях микроволнового излучения в течение 20 минут и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением метил-6-((1,1-диоксидо-N-(4-(пиридин-3-ил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)никотината в виде коричневого твердого вещества (0,213 г, 71,3%).
[Стадия 2]
N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)-N-(4-(пиридин-3-ил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
Метил-6-((1,1-диоксидо-N-(4-(пиридин-3-ил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)никотинат (0,213 г, 0,443 ммоль) и гидразин моногидрат (0,431 мл, 8,865 ммоль) в дихлорметане (5 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 100°C в условиях микроволнового излучения в течение 17 часов, охлаждали до комнатной температуры. Осадки собирали фильтрованием, промывали этанолом, и сушили с получением N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)-N-(4-(пиридин-3-ил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде серого твердого вещества (0,175 г, 82,2%).
[Стадия 3]
N-((5-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)пиридин-2-ил)метил)-N-(4-(пиридин-3-ил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
2
Раствор N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)-N-(4-(пиридин-3-ил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,150 г, 0,312 ммоль) и триэтиламина (0,131 мл, 0,936 ммоль) в дихлорметане (5 мл) смешивали при комнатной температуре с 2,2-дифторуксусным ангидридом (0,039 мл, 0,312 ммоль), и перемешивали при той же температуре в течение 17 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением N-((5-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)пиридин-2-ил)метил)-N-(4-(пиридин-3-ил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде бледно-желтого масла (0,087 г, 49,9%).
[Стадия 4] Соединение 21824
2
N-((5-(2-(2,2-Дифторацетил)гидразин-1-карбонил)пиридин-2-ил)метил)-N-(4-(пиридин-3-ил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид (0,087 г, 0,156 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,074 г, 0,312 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 150°C в условиях микроволнового излучения в течение 30 минут и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-N-(4-(пиридин-3-ил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,048 г, 57,0%).
1
+
3
J
J
J
J
J
J
J
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 9,28 (д, 1H, =1,6 Гц), 8,95 (с, 1H), 8,69 (д, 1H, =4,2 Гц), 8,45 (дд, 1H, =8,2, 2,2 Гц), 8,26 (д, 1H, =8,0 Гц), 7,77-7,73 (м, 1H), 7,64-7,54 (м, 3H), 7,37 (д, 2H, =8,5 Гц), 6,97 (т, 1H, =51,7 Гц), 5,20 (с, 2H), 3,79 (с, 4H), 3,07 (т, 4H, =4,9 Гц);  (ES) m/z 541,3 (M+1).
Пример 295. Соединение 21829:
N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-N-(4-фторфенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
[Стадия 1
] метил-6-((N-(4-фторфенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)никотинат
4
Раствор N-(4-фторфенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,500 г, 1,836 ммоль) и гидрида натрия (60,00%, 0,081 г, 2,020 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) перемешивали при 0°C в течение 30 минут, и смешивали с метил-6-(бромметил)никотинатом (0,465 г, 2,020 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение дополнительных 5 часов, гасили при комнатной температуре с помощью добавления воды (5 мл, 10 мин перемешивание). Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Метил-6-((N-(4-фторфенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)никотинат использовали без дополнительной очистки (0,450 г, 58,1%, коричневое твердое вещество).
[Стадия 2]
N-(4-фторфенил)-N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
Метил-6-((N-(4-фторфенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)никотинат (0,150 г, 0,356 ммоль) и гидразин моногидрат (0,346 мл, 7,118 ммоль) смешивали при комнатной температуре в этаноле (5 мл) и затем перемешивали при 100°C в течение 17 часов, охлаждали до комнатной температуры. Осадки собирали фильтрованием, промывали этанолом, и сушили с получением N-(4-фторфенил)-N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде бледно-желтого твердого вещества (0,111 г, 74,0%).
[Стадия 3]
N-((5-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)пиридин-2-ил)метил)-N-(4-фторфенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
Раствор N-(4-фторфенил)-N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,111 г, 0,263 ммоль) и триэтиламина (0,110 мл, 0,790 ммоль) в дихлорметане (5 мл) смешивали при комнатной температуре с 2,2-дифторуксусным ангидридом (0,065 мл, 0,527 ммоль), и перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт использовали без дополнительной очистки (0,082 г, 62,3%, желтое твердое вещество).
[Стадия 4] Соединение 21829
2
N-((5-(2-(2,2-Дифторацетил)гидразин-1-карбонил)пиридин-2-ил)метил)-N-(4-фторфенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид (0,082 г, 0,164 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,117 г, 0,493 ммоль) смешивали при комнатной температуре в тетрагидрофуране (5 мл) и затем перемешивали при 70°C в течение 5 часов, охлаждали до комнатной температуры, фильтровали для удаления твердых веществ и концентрировали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-N-(4-фторфенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,015 г, 19,0%).
1
+
3
J
J
J
J
J
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 9,27 (д, 1H, =1,6 Гц), 8,43 (дд, 1H, =8,2, 2,2 Гц), 7,58 (д, 2H, =8,2 Гц), 7,25-7,21 (м, 2H), 7,10-6,84 (м, 3H), 5,08 (с, 2H), 3,73 (т, 4H, =5,1 Гц), 2,98 (т, 4H, =5,2 Гц);  (ES) m/z 482,1 (M+1).
Пример 296. Соединение 21830:
N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-N-(3-фторфенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
[Стадия 1
] метил-6-((N-(3-фторфенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)никотинат
4
Раствор N-(3-фторфенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,500 г, 1,836 ммоль) и гидрида натрия (60,00%, 0,081 г, 2,020 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) перемешивали при 0°C в течение 30 минут, и смешивали с метил-6-(бромметил)никотинатом (0,465 г, 2,020 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение дополнительных 5 часов, гасили при комнатной температуре с помощью добавления воды (5 мл, 10 мин перемешивание). Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Метил-6-((N-(3-фторфенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)никотинат использовали без дополнительной очистки (0,450 г, 58,1%, коричневое твердое вещество).
[Стадия 2]
N-(3-фторфенил)-N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
Метил-6-((N-(3-фторфенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)никотинат (0,150 г, 0,356 ммоль) и гидразин моногидрат (0,346 мл, 7,118 ммоль) смешивали при комнатной температуре в этаноле (5 мл) и затем перемешивали при 100°C в течение 17 часов, охлаждали до комнатной температуры. Осадки собирали фильтрованием, промывали этанолом, и сушили с получением N-(3-фторфенил)-N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде бледно-желтого твердого вещества (0,113 г, 75,3%).
[Стадия 3]
N-((5-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)пиридин-2-ил)метил)-N-(3-фторфенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
Раствор N-(3-фторфенил)-N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,113 г, 0,268 ммоль) и триэтиламина (0,112 мл, 0,804 ммоль) в дихлорметане (5 мл) смешивали при комнатной температуре с 2,2-дифторуксусным ангидридом (0,067 мл, 0,536 ммоль), и перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. N-((5-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)пиридин-2-ил)метил)-N-(3-фторфенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида использовали без дополнительной очистки (0,090 г, 67,2%, желтое твердое вещество).
[Стадия 4] Соединение 21830
2
N-((5-(2-(2,2-Дифторацетил)гидразин-1-карбонил)пиридин-2-ил)метил)-N-(3-фторфенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид (0,090 г, 0,180 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,129 г, 0,541 ммоль) смешивали при комнатной температуре в тетрагидрофуране (5 мл) и затем перемешивали при 70°C в течение 5 часов, охлаждали до комнатной температуры, фильтровали для удаления твердых веществ и концентрировали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-N-(3-фторфенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,044 г, 50,7%).
1
+
3
J
J
J
J
J
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 9,28 (д, 1H, =1,6 Гц), 8,46 (дд, 1H, =8,2, 2,2 Гц), 7,58 (д, 1H, =8,2 Гц), 7,37-7,32 (м, 1H), 7,10-6,92 (м, 4H), 5,14 (с, 2H), 3,76 (т, 4H, =5,1 Гц), 3,03 (т, 4H, =5,2 Гц);  (ES) m/z 482,3 (M+1).
Пример 297. Соединение 21831:
N-(4-хлорфенил)-N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
[Стадия 1
] метил-6-((N-(4-хлорфенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)никотинат
4
Раствор N-(4-хлорфенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,500 г, 1,732 ммоль) и гидрида натрия (60,00%, 0,076 г, 1,905 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) перемешивали при 0°C в течение 30 минут, и смешивали с метил-6-(бромметил)никотинатом (0,438 г, 1,905 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение дополнительных 5 часов, гасили при комнатной температуре с помощью добавления воды (5 мл, 10 мин перемешивание). Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Метил-6-((N-(4-хлорфенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)никотинат использовали без дополнительной очистки (0,450 г, 59,3%, коричневое твердое вещество).
[Стадия 2]
N-(4-хлорфенил)-N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
Метил-6-((N-(4-хлорфенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)никотинат (0,100 г, 0,228 ммоль) и гидразин моногидрат (0,222 мл, 4,567 ммоль) смешивали при комнатной температуре в этаноле (5 мл) и затем перемешивали при 100°C в течение 17 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Осадки собирали фильтрованием, промывали этанолом, и сушили с получением N-(4-хлорфенил)-N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде бледно-желтого твердого вещества (0,061 г, 61,0%).
[Стадия 3]
N-(4-хлорфенил)-N-((5-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)пиридин-2-ил)метил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
Раствор N-(4-хлорфенил)-N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,061 г, 0,139 ммоль) и триэтиламина (0,058 мл, 0,418 ммоль) в дихлорметане (5 мл) смешивали при комнатной температуре с 2,2-дифторуксусным ангидридом (0,035 мл, 0,279 ммоль), и перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. N-(4-Хлорфенил)-N-((5-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)пиридин-2-ил)метил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид использовали без дополнительной очистки (0,045 г, 62,6%, желтое твердое вещество).
[Стадия 4] Соединение 21831
2
N-(4-Хлорфенил)-N-((5-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)пиридин-2-ил)метил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид (0,045 г, 0,087 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,062 г, 0,262 ммоль) смешивали при комнатной температуре в тетрагидрофуране (5 мл) и затем перемешивали при 70°C в течение 5 часов, охлаждали до комнатной температуры, фильтровали для удаления твердых веществ, и концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток хроматографировали (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением N-(4-хлорфенил)-N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,011 г, 25,3%).
1
+
3
J
J
J
J
J
J
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 9,27-9,26 (м, 1H), 8,42 (дд, 1H, =8,2, 2,2 Гц), 7,56 (д, 1H, =8,2 Гц), 7,34 (д, 2H, =8,9 Гц), 7,17 (д, 2H, =8,9 Гц), 7,09-6,83 (м, 1H), 5,10 (с, 2H), 3,73 (т, 4H, =5,2 Гц), 3,01 (т, 4H, =5,2 Гц);  (ES) m/z 498,2 (M+1).
Пример 298. Соединение 21839:
N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-N-(4-фторфенил)морфолин-4-карбоксамид
[Стадия 1]
N-(4-фторфенил)морфолин-4-карбоксамид
Раствор 1-фтор-4-изоцианатобензола (0,500 г, 3,647 ммоль) в диэтиловом эфире (10 мл) смешивали при 0°C с морфолином (0,315 мл, 3,647 ммоль), и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Осадки собирали фильтрованием, промывали диэтиловым эфиром и сушили с получением N-(4-фторфенил)морфолин-4-карбоксамида в виде белого твердого вещества (0,776 г, 94,9%).
[Стадия 2
] метил-6-((N-(4-фторфенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)никотинат
2
К перемешиваемому раствору N-(4-фторфенил)морфолин-4-карбоксамида (0,200 г, 0,892 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли при 0°С гидрид натрия (60,00%, 0,036 г, 0,892 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа, добавляли при комнатной температуре метил-6-(бромметил)никотинат (0,205 г, 0,892 ммоль), и перемешивали в течение дополнительных 2 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением метил-6-((N-(4-фторфенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)никотината в виде желтого масла (0,274 г, 82,3%).
[Стадия 3]
N-(4-фторфенил)-N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)морфолин-4-карбоксамид
2
Метил-6-((N-(4-фторфенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)никотинат (0,274 г, 0,734 ммоль) и гидразин моногидрат (0,357 мл, 7,338 ммоль) смешивали при комнатной температуре в этаноле (2 мл) и затем перемешивали при 100°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением N-(4-фторфенил)-N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)морфолин-4-карбоксамида в виде желтого масла (0,215 г, 78,5%).
[Стадия 4]
N-((5-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)пиридин-2-ил)метил)-N-(4-фторфенил)морфолин-4-карбоксамид
Раствор N-(4-фторфенил)-N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)морфолин-4-карбоксамида (0,108 г, 0,288 ммоль) и триэтиламина (0,080 мл, 0,576 ммоль) в дихлорметане (2 мл) смешивали при комнатной температуре с 2,2-дифторуксусным ангидридом (0,036 мл, 0,288 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт использовали без дополнительной очистки N-((5-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)пиридин-2-ил)метил)-N-(4-фторфенил)морфолин-4-карбоксамид, 0,105 г, 81,0%, белая пена).
[Стадия 5] Соединение 21839
2
N-((5-(2-(2,2-Дифторацетил)гидразин-1-карбонил)пиридин-2-ил)метил)-N-(4-фторфенил)морфолин-4-карбоксамид (0,105 г, 0,233 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,083 г, 0,350 ммоль) смешивали при комнатной температуре в тетрагидрофуране (2 мл) и затем перемешивали при 100°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-N-(4-фторфенил)морфолин-4-карбоксамида в виде желтой пены (0,064 г, 63,7%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 9,24 (с, 1H), 8,35 (дд, 1H, 8,2, 2,0 Гц), 7,63 (д, 1H, 8,2 Гц), 7,23-7,15 (м, 2H), 7,10-6,74 (м, 3H), 5,08 (с, 2H), 3,53 (т, 4H, 4,7 Гц), 3,26 (т, 4H, 4,7 Гц);  (ES) m/z 434,0 (M+1).
Пример 299. Соединение 21840:
N-(4-фторфенил)-N-((5-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)морфолин-4-карбоксамид
[Стадия 1]
N-(4-фторфенил)-N-((5-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)пиридин-2-ил)метил)морфолин-4-карбоксамид
Раствор N-(4-фторфенил)-N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)морфолин-4-карбоксамида (0,108 г, 0,288 ммоль) и триэтиламина (0,080 мл, 0,576 ммоль) в дихлорметане (2 мл) смешивали при комнатной температуре с трифторуксусным ангидридом (0,041 мл, 0,288 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт использовали без дополнительной очистки (N-(4-фторфенил)-N-((5-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)пиридин-2-ил)метил)морфолин-4-карбоксамид, 0,097 г, 72,0%, белая пена).
[Стадия 2] Соединение 21840
2
N-(4-Фторфенил)-N-((5-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)пиридин-2-ил)метил)морфолин-4-карбоксамид (0,097 г, 0,207 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,074 г, 0,311 ммоль) смешивали при комнатной температуре в тетрагидрофуране (2 мл) и затем перемешивали при 100°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением N-(4-фторфенил)-N-((5-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)морфолин-4-карбоксамида в виде желтой пены (0,049 г, 51,8%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 9,23 (с, 1H), 8,35 (дд, 1H, 8,1, 2,1 Гц), 7,64 (д, 1H, 8,2 Гц), 7,23-7,15 (м, 2H), 7,08-6,98 (м, 2H), 5,08 (с, 2H), 3,53 (т, 4H, 4,7 Гц), 3,26 (т, 4H, 4,6 Гц);  (ES) m/z 452,0 (M+1).
Пример 300. Соединение 21841:
N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-(4-фторфенил)морфолин-4-карбоксамид
[Стадия 1
] метил-3-фтор-4-((N-(4-фторфенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат
2
К перемешиваемому раствору N-(4-фторфенил)морфолин-4-карбоксамида (0,200 г, 0,892 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли при 0°С гидрид натрия (60,00%, 0,036 г, 0,892 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа, обрабатывали при комнатной температуре метил-4-(бромметил)-3-фторбензоатом (0,220 г, 0,892 ммоль), и перемешивали в течение дополнительных 2 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением метил-3-фтор-4-((N-(4-фторфенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата в виде желтого масла (0,305 г, 87,6%).
[Стадия 2]
N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(4-фторфенил)морфолин-4-карбоксамид
2
Метил-3-фтор-4-((N-(4-фторфенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат (0,305 г, 0,781 ммоль) и гидразин моногидрат (0,380 мл, 7,813 ммоль) смешивали при комнатной температуре в этаноле (2 мл) и затем перемешивали при 100°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(4-фторфенил)морфолин-4-карбоксамида в виде желтого масла (0,304 г, 99,6%).
[Стадия 3]
N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-N-(4-фторфенил)морфолин-4-карбоксамид
Раствор N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(4-фторфенил)морфолин-4-карбоксамида (0,152 г, 0,389 ммоль) и триэтиламина (0,109 мл, 0,779 ммоль) в дихлорметане (2 мл) смешивали при комнатной температуре с 2,2-дифторуксусным ангидридом (0,048 мл, 0,389 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт использовали без дополнительной очистки (N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-N-(4-фторфенил)морфолин-4-карбоксамид, 0,125 г, 68,7%, белая пена).
[Стадия 4] Соединение 21841
2
N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-N-(4-фторфенил)морфолин-4-карбоксамид (0,125 г, 0,268 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,096 г, 0,401 ммоль) смешивали при комнатной температуре в тетрагидрофуране (2 мл) и затем перемешивали при 100°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-(4-фторфенил)морфолин-4-карбоксамида в виде белой пены (0,047 г, 38,8%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,88 (д, 1H, 7,9 Гц), 7,79-7,68 (м, 2H), 7,14-7,07 (м, 2H), 7,04 (д, 2H, 8,5 Гц), 6,97 (дд, 1H, 33,7, 1,7 Гц), 4,94 (с, 2H), 3,49 (т, 4H, 4,7 Гц), 3,25 (т, 4H, 4,2 Гц);  (ES) m/z 451,0 (M+1).
Пример 301. Соединение 21842:
N-(2-фтор-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-(4-фторфенил)морфолин-4-карбоксамид
[Стадия 1]
N-(2-фтор-4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-(4-фторфенил)морфолин-4-карбоксамид
Раствор N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(4-фторфенил)морфолин-4-карбоксамида (0,152 г, 0,389 ммоль) и триэтиламина (0,109 мл, 0,779 ммоль) в дихлорметане (2 мл) смешивали при комнатной температуре с трифторуксусным ангидридом (0,055 мл, 0,389 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт использовали без дополнительной очистки N-(2-фтор-4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-(4-фторфенил)морфолин-4-карбоксамид, 0,134 г, 70,9%, белая пена).
[Стадия 2] Соединение 21842
2
N-(2-фтор-4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-(4-фторфенил)морфолин-4-карбоксамид (0,134 г, 0,276 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,099 г, 0,414 ммоль) смешивали при комнатной температуре в тетрагидрофуране (2 мл) и затем перемешивали при 100°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением N-(2-фтор-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-(4-фторфенил)морфолин-4-карбоксамида в виде белой пены (0,013 г, 10,0%).
1
+
3
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,88 (д, 1H, 8,0 Гц), 7,79-7,70 (м, 2H), 7,14-7,07 (м, 2H), 7,07-6,99 (м, 2H), 4,94 (с, 2H), 3,50 (т, 4H, 4,7 Гц), 3,25 (т, 4H, 4,3 Гц);  (ES) m/z 469,0 (M+1).
Пример 302. Соединение 21843:
N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-N-(3-фторфенил)морфолин-4-карбоксамид
[Стадия 1]
N-(3-фторфенил)морфолин-4-карбоксамид
Раствор 1-фтор-3-изоцианатобензола (0,500 г, 3,647 ммоль) в диэтиловом эфире (10 мл) смешивали при 0°C с морфолином (0,315 мл, 3,647 ммоль), и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Осадки собирали фильтрованием, промывали диэтиловым эфиром, и сушили с получением N-(3-фторфенил)морфолин-4-карбоксамида в виде белого твердого вещества (0,737 г, 90,1%).
[Стадия 2
] метил-6-((N-(3-фторфенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)никотинат
2
К перемешиваемому раствору N-(3-фторфенил)морфолин-4-карбоксамида (0,200 г, 0,892 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли при 0°С гидрид натрия (60,00%, 0,036 г, 0,892 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа, добавляли при комнатной температуре метил-6-(бромметил)никотинат (0,205 г, 0,892 ммоль), и перемешивали в течение дополнительных 2 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением метил-6-((N-(3-фторфенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)никотината в виде желтого масла (0,265 г, 79,7%).
[Стадия 3]
N-(3-фторфенил)-N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)морфолин-4-карбоксамид
2
Метил-6-((N-(3-фторфенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)никотинат (0,265 г, 0,711 ммоль) и гидразин моногидрат (0,345 мл, 7,108 ммоль) смешивали при комнатной температуре в этаноле (2 мл) и затем перемешивали при 100°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением N-(3-фторфенил)-N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)морфолин-4-карбоксамида в виде желтого масла (0,192 г, 72,4%).
[Стадия 4]
N-((5-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)пиридин-2-ил)метил)-N-(3-фторфенил)морфолин-4-карбоксамид
Раствор N-(3-фторфенил)-N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)морфолин-4-карбоксамида (0,096 г, 0,257 ммоль) и триэтиламина (0,072 мл, 0,514 ммоль) в дихлорметане (2 мл) смешивали при комнатной температуре с 2,2-дифторуксусным ангидридом (0,032 мл, 0,257 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт использовали без дополнительной очистки N-((5-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)пиридин-2-ил)метил)-N-(3-фторфенил)морфолин-4-карбоксамид, 0,088 г, 75,4%, белая пена).
[Стадия 5] Соединение 21843
2
N-((5-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)пиридин-2-ил)метил)-N-(3-фторфенил)морфолин-4-карбоксамид (0,088 г, 0,194 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,069 г, 0,291 ммоль) смешивали при комнатной температуре в тетрагидрофуране (2 мл) и затем перемешивали при 100°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-N-(3-фторфенил)морфолин-4-карбоксамида в виде желтой пены (0,031 г, 37,1%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 9,25 (с, 1H), 8,36 (дд, 1H, 8,1, 2,2 Гц), 7,60 (д, 1H, 8,2 Гц), 7,34-7,24 (м, 2H), 7,11-6,75 (м, 4H), 5,13 (с, 2H), 3,57 (т, 4H, 4,7 Гц), 3,31 (т, 5H, 4,7 Гц);  (ES) m/z 434,4 (M+1).
Пример 303. Соединение 21844:
N-(3-фторфенил)-N-((5-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)морфолин-4-карбоксамид
[Стадия 1]
N-(3-фторфенил)-N-((5-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)пиридин-2-ил)метил)морфолин-4-карбоксамид
Раствор N-(3-фторфенил)-N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)морфолин-4-карбоксамида (0,096 г, 0,257 ммоль) и триэтиламина (0,072 мл, 0,514 ммоль) в дихлорметане (2 мл) смешивали при комнатной температуре с трифторуксусным ангидридом (0,036 мл, 0,257 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт использовали без дополнительной очистки N-(3-фторфенил)-N-((5-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)пиридин-2-ил)метил)морфолин-4-карбоксамид, 0,083 г, 68,4%, белая пена).
[Стадия 2] Соединение 21844
2
N-(3-фторфенил)-N-((5-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)пиридин-2-ил)метил)морфолин-4-карбоксамид (0,083 г, 0,176 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,063 г, 0,264 ммоль) смешивали при комнатной температуре в тетрагидрофуране (2 мл) и затем перемешивали при 100°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением N-(3-фторфенил)-N-((5-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)морфолин-4-карбоксамида в виде желтой пены (0,043 г, 53,9%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 9,25 (с, 1H), 8,36 (дт, 1H, 8,2, 1,9 Гц), 7,62 (д, 1H, 8,2 Гц), 7,33-7,26 (м, 1H), 7,01-6,89 (м, 2H), 6,83 (т, 1H, 8,3 Гц), 5,13 (с, 2H), 3,57 (т, 4H, 4,7 Гц), 3,31 (т, 5H, 4,7 Гц);  (ES) m/z 452,0 (M+1).
Пример 304. Соединение 21845:
N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-(3-фторфенил)морфолин-4-карбоксамид
[Стадия 1
] метил-3-фтор-4-((N-(3-фторфенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат
2
К перемешиваемому раствору N-(3-фторфенил)морфолин-4-карбоксамида (0,200 г, 0,892 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли при 0°С гидрид натрия (60,00%, 0,036 г, 0,892 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа, добавляли при комнатной температуре метил-4-(бромметил)-3-фторбензоат (0,220 г, 0,892 ммоль), и перемешивали в течение дополнительных 2 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением метил-3-фтор-4-((N-(3-фторфенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата в виде желтого масла (0,328 г, 94,2%).
[Стадия 2]
N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(3-фторфенил)морфолин-4-карбоксамид
2
Метил-3-фтор-4-((N-(3-фторфенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат (0,328 г, 0,840 ммоль) и гидразин моногидрат (0,408 мл, 8,402 ммоль) смешивали при комнатной температуре в этаноле (2 мл) и затем перемешивали при 100°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(3-фторфенил)морфолин-4-карбоксамида в виде желтого масла (0,327 г, 99,5%).
[Стадия 3]
N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-N-(3-фторфенил)морфолин-4-карбоксамид
Раствор N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(3-фторфенил)морфолин-4-карбоксамида (0,164 г, 0,419 ммоль) и триэтиламина (0,117 мл, 0,838 ммоль) в дихлорметане (2 мл) смешивали при комнатной температуре с 2,2-дифторуксусным ангидридом (0,052 мл, 0,419 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт использовали без дополнительной очистки N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-N-(3-фторфенил)морфолин-4-карбоксамид, 0,127 г, 64,7%, белая пена).
[Стадия 4] Соединение 21845
2
N-(4-(2-(2,2-Дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-N-(3-фторфенил)морфолин-4-карбоксамид (0,127 г, 0,271 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,097 г, 0,407 ммоль) смешивали при комнатной температуре в тетрагидрофуране (2 мл) и затем перемешивали при 100°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-(3-фторфенил)морфолин-4-карбоксамида в виде желтой пены (0,074 г, 60,9%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,89 (д, 1H, 8,0 Гц), 7,78 (д, 1H, 10,1 Гц), 7,69 (т, 1H, 7,7 Гц), 7,35-7,26 (м, 1H), 6,95-6,77 (м, 4H), 4,99 (с, 2H), 3,53 (т, 4H, 4,7 Гц), 3,29 (т, 4H, 4,7 Гц);  (ES) m/z 451,1 (M+1).
Пример 305. Соединение 21846:
N-(2-фтор-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-(3-фторфенил)морфолин-4-карбоксамид
[Стадия 1]
N-(2-фтор-4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-(3-фторфенил)морфолин-4-карбоксамид
Раствор N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(3-фторфенил)морфолин-4-карбоксамида (0,164 г, 0,419 ммоль) и триэтиламина (0,117 мл, 0,838 ммоль) в дихлорметане (2 мл) смешивали при комнатной температуре с трифторуксусным ангидридом (0,059 мл, 0,419 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт использовали без дополнительной очистки (N-(2-фтор-4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-(3-фторфенил)морфолин-4-карбоксамид, 0,134 г, 65,8%, белая пена).
[Стадия 2] Соединение 21846
2
N-(2-фтор-4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-(3-фторфенил)морфолин-4-карбоксамид (0,134 г, 0,275 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,098 г, 0,413 ммоль) смешивали при комнатной температуре в тетрагидрофуране (2 мл) и затем перемешивали при 100°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением N-(2-фтор-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-(3-фторфенил)морфолин-4-карбоксамида в виде желтой пены (0,397 г, 307,7%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,88 (д, 1H, 8,0 Гц), 7,78 (д, 1H, 10,0 Гц), 7,71 (т, 1H, 7,6 Гц), 7,36-7,25 (м, 1H), 6,88 (дт, 3H, 15,8, 7,5 Гц), 4,99 (с, 2H), 3,54 (т, 4H, 4,7 Гц), 3,29 (т, 4H, 4,7 Гц);  (ES) m/z 469,0 (M+1).
Пример 306. Соединение 21847:
N-(4-хлорфенил)-N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)морфолин-4-карбоксамид
[Стадия 1]
N-(4-хлорфенил)морфолин-4-карбоксамид
Раствор 1-хлор-4-изоцианатобензола (0,500 г, 3,256 ммоль) в диэтиловом эфире (10 мл) смешивали при 0°C с морфолином (0,282 мл, 3,256 ммоль), и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Осадки собирали фильтрованием, промывали диэтиловым эфиром, и сушили с получением N-(4-хлорфенил)морфолин-4-карбоксамида в виде белого твердого вещества (0,715 г, 91,2%).
[Стадия 2
] метил-6-((N-(4-хлорфенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)никотинат
2
К перемешиваемому раствору N-(4-хлорфенил)морфолин-4-карбоксамида (0,200 г, 0,831 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли при 0°С гидрид натрия (60,00%, 0,033 г, 0,831 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа, добавляли при комнатной температуре метил-6-(бромметил)никотинат (0,191 г, 0,831 ммоль), и перемешивали в течение дополнительных 2 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением метил-6-((N-(4-хлорфенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)никотината в виде желтого масла (0,220 г, 67,9%).
[Стадия 3]
N-(4-хлорфенил)-N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)морфолин-4-карбоксамид
2
Метил-6-((N-(4-хлорфенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)никотинат (0,220 г, 0,564 ммоль) и гидразин моногидрат (0,274 мл, 5,643 ммоль) смешивали при комнатной температуре в этаноле (2 мл) и затем перемешивали при 100°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением N-(4-хлорфенил)-N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)морфолин-4-карбоксамида в виде желтого масла (0,215 г, 97,5%).
[Стадия 4]
N-(4-хлорфенил)-N-((5-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)пиридин-2-ил)метил)морфолин-4-карбоксамид
Раствор N-(4-хлорфенил)-N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)морфолин-4-карбоксамида (0,108 г, 0,276 ммоль) и триэтиламина (0,077 мл, 0,552 ммоль) в дихлорметане (2 мл) смешивали при комнатной температуре с 2,2-дифторуксусным ангидридом (0,034 мл, 0,276 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт использовали без дополнительной очистки (N-(4-хлорфенил)-N-((5-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)пиридин-2-ил)метил)морфолин-4-карбоксамид, 0,092 г, 71,3%, белая пена).
[Стадия 5] Соединение 21847
2
N-(4-Хлорфенил)-N-((5-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)пиридин-2-ил)метил)морфолин-4-карбоксамид (0,092 г, 0,197 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,070 г, 0,295 ммоль) смешивали при комнатной температуре в тетрагидрофуране (2 мл) и затем перемешивали при 100°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением N-(4-хлорфенил)-N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)морфолин-4-карбоксамида в виде белой пены (0,030 г, 33,9%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 9,24 (д, 1H, 2,3 Гц), 8,36 (дд, 1H, 8,2, 2,0 Гц), 7,61 (д, 1H, 8,2 Гц), 7,34-7,26 (м, 1H), 7,19-7,11 (м, 2H), 6,95 (т, 1H, 51,7 Гц), 5,10 (с, 2H), 3,56 (т, 4H, 4,3 Гц), 3,28 (т, 4H, 4,9 Гц);  (ES) m/z 450,2 (M+1).
Пример 307. Соединение 21848:
N-(4-хлорфенил)-N-((5-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)морфолин-4-карбоксамид
[Стадия 1]
N-(4-хлорфенил)-N-((5-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)пиридин-2-ил)метил)морфолин-4-карбоксамид
Раствор N-(4-хлорфенил)-N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)морфолин-4-карбоксамида (0,108 г, 0,276 ммоль) и триэтиламина (0,077 мл, 0,552 ммоль) в дихлорметане (2 мл) смешивали при комнатной температуре с трифторуксусным ангидридом (0,039 мл, 0,276 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт использовали без дополнительной очистки (N-(4-хлорфенил)-N-((5-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)пиридин-2-ил)метил)морфолин-4-карбоксамид, 0,101 г, 75,5%, белая пена).
[Стадия 2] Соединение 21848
2
N-(4-хлорфенил)-N-((5-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)пиридин-2-ил)метил)морфолин-4-карбоксамид (0,101 г, 0,208 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,074 г, 0,312 ммоль) смешивали при комнатной температуре в тетрагидрофуране (2 мл) и затем перемешивали при 100°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением N-(4-хлорфенил)-N-((5-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)морфолин-4-карбоксамида в виде желтой пены (0,082 г, 83,8%).
1
+
3
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 9,24 (с, 1H), 8,40-8,32 (м, 1H), 7,63 (д, 1H, 8,3 Гц), 7,34-7,26 (м, 1H), 7,19-7,11 (м, 2H), 5,10 (с, 2H), 3,55 (т, 4H, 4,7 Гц), 3,28 (т, 4H, 4,8 Гц);  (ES) m/z 468,2 (M+1).
Пример 308. Соединение 21849:
N-(4-хлорфенил)-N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)морфолин-4-карбоксамид
[Стадия 1
] метил-4-((N-(4-хлорфенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоат
2
К перемешиваемому раствору N-(4-хлорфенил)морфолин-4-карбоксамида (0,200 г, 0,831 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли при 0°С гидрид натрия (60,00%, 0,033 г, 0,831 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа, добавляли при комнатной температуре метил-4-(бромметил)-3-фторбензоат (0,205 г, 0,831 ммоль), и перемешивали в течение дополнительных 2 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением метил-4-((N-(4-хлорфенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоата в виде желтого масла (0,261 г, 77,2%).
[Стадия 2]
N-(4-хлорфенил)-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамид
2
Метил-4-((N-(4-хлорфенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоат (0,261 г, 0,642 ммоль) и гидразин моногидрат (0,312 мл, 6,415 ммоль) смешивали при комнатной температуре в этаноле (2 мл) и затем перемешивали при 100°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением N-(4-хлорфенил)-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамида в виде желтого масла (0,258 г, 98,9%).
[Стадия 3]
N-(4-хлорфенил)-N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)морфолин-4-карбоксамид
Раствор N-(4-хлорфенил)-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамида (0,149 г, 0,366 ммоль) и триэтиламина (0,102 мл, 0,732 ммоль) в дихлорметане (2 мл) смешивали при комнатной температуре с 2,2-дифторуксусным ангидридом (0,046 мл, 0,366 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт использовали без дополнительной очистки (N-(4-хлорфенил)-N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)морфолин-4-карбоксамид, 0,126 г, 71,2%, белая пена).
[Стадия 4] Соединение 21849
2
N-(4-хлорфенил)-N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)морфолин-4-карбоксамид (0,126 г, 0,261 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,093 г, 0,391 ммоль) смешивали при комнатной температуре в тетрагидрофуране (2 мл) и затем перемешивали при 100°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением N-(4-хлорфенил)-N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)морфолин-4-карбоксамида в виде желтой пены (0,051 г, 41,8%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,88 (д, 1H, 8,0 Гц), 7,76 (д, 1H, 10,1 Гц), 7,70 (т, 1H, 7,7 Гц), 7,30 (д, 2H, 8,5 Гц), 7,10-6,76 (м, 3H), 4,96 (с, 2H), 3,52 (т, 4H, 4,7 Гц), 3,26 (т, 4H, 4,7 Гц);  (ES) m/z 467,0 (M+1).
Пример 309. Соединение 21850:
N-(4-хлорфенил)-N-(2-фтор-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)морфолин-4-карбоксамид
[Стадия 1]
N-(4-хлорфенил)-N-(2-фтор-4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамид
Раствор N-(4-хлорфенил)-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамида (0,149 г, 0,366 ммоль) и триэтиламина (0,102 мл, 0,732 ммоль) в дихлорметане (2 мл) смешивали при комнатной температуре с трифторуксусным ангидридом (0,052 мл, 0,366 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт использовали без дополнительной очистки (N-(4-хлорфенил)-N-(2-фтор-4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамид, 0,117 г, 63,5%, белая пена).
[Стадия 2] Соединение 21850
2
N-(4-хлорфенил)-N-(2-фтор-4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамид (0,117 г, 0,233 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,083 г, 0,349 ммоль) смешивали при комнатной температуре в тетрагидрофуране (2 мл) и затем перемешивали при 100°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением N-(4-хлорфенил)-N-(2-фтор-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)морфолин-4-карбоксамида в виде белой пены (0,010 г, 8,8%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,88 (д, 1H, 8,1 Гц), 7,80-7,68 (м, 2H), 7,40-7,22 (м, 2H), 7,07 (д, 2H, 8,3 Гц), 4,97 (с, 2H), 3,52 (т, 4H, 4,7 Гц), 3,26 (т, 4H, 4,6 Гц);  (ES) m/z 485,0 (M+1).
Пример 310. Соединение 21851:
N-(3-хлорфенил)-N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)морфолин-4-карбоксамид
[Стадия 1]
N-(3-хлорфенил)морфолин-4-карбоксамид
Раствор 1-хлор-3-изоцианатобензола (0,500 г, 3,256 ммоль) в диэтиловом эфире (10 мл) смешивали при 0°C с морфолином (0,282 мл, 3,256 ммоль), и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Осадки собирали фильтрованием, промывали диэтиловым эфиром, и сушили с получением N-(3-хлорфенил)морфолин-4-карбоксамида в виде белого твердого вещества (0,650 г, 82,9%).
[Стадия 2
] метил-6-((N-(3-хлорфенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)никотинат
2
К перемешиваемому раствору N-(3-хлорфенил)морфолин-4-карбоксамида (0,200 г, 0,831 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли при 0°С гидрид натрия (60,00%, 0,033 г, 0,831 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа, добавляли при комнатной температуре метил-6-(бромметил)никотинат (0,191 г, 0,831 ммоль), и перемешивали в течение дополнительных 2 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением метил-6-((N-(3-хлорфенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)никотината в виде желтого масла (0,192 г, 59,3%).
[Стадия 3]
N-(3-хлорфенил)-N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)морфолин-4-карбоксамид
2
Метил-6-((N-(3-хлорфенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)никотинат (0,192 г, 0,493 ммоль) и гидразин моногидрат (0,239 мл, 4,925 ммоль) смешивали при комнатной температуре в этаноле (2 мл) и затем перемешивали при 100°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением N-(3-хлорфенил)-N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)морфолин-4-карбоксамида в виде желтого масла (0,189 г, 98,6%).
[Стадия 4]
N-(3-хлорфенил)-N-((5-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)пиридин-2-ил)метил)морфолин-4-карбоксамид
Раствор N-(3-хлорфенил)-N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)морфолин-4-карбоксамида (0,095 г, 0,242 ммоль) и триэтиламина (0,068 мл, 0,485 ммоль) в дихлорметане (2 мл) смешивали при комнатной температуре с 2,2-дифторуксусным ангидридом (0,030 мл, 0,242 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт использовали без дополнительной очистки (N-(3-хлорфенил)-N-((5-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)пиридин-2-ил)метил)морфолин-4-карбоксамид, 0,090 г, 79,2%, белая пена).
[Стадия 5] Соединение 21851
2
N-(3-хлорфенил)-N-((5-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)пиридин-2-ил)метил)морфолин-4-карбоксамид (0,090 г, 0,192 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,069 г, 0,288 ммоль) смешивали при комнатной температуре в тетрагидрофуране (2 мл) и затем перемешивали при 100°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением N-(3-хлорфенил)-N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)морфолин-4-карбоксамида в виде желтой пены (0,029 г, 33,2%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 9,26 (с, 1H), 8,36 (дд, 1H, 8,2, 2,1 Гц), 7,60 (д, 1H, 8,2 Гц), 7,31-7,19 (м, 2H), 7,14-6,75 (м, 3H), 5,12 (с, 2H), 3,57 (т, 4H, 4,2 Гц), 3,30 (т, 4H, 4,6 Гц);  (ES) m/z 450,0 (M+1).
Пример 311. Соединение 21852:
N-(3-хлорфенил)-N-((5-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)морфолин-4-карбоксамид
[Стадия 1]
N-(3-хлорфенил)-N-((5-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)пиридин-2-ил)метил)морфолин-4-карбоксамид
Раствор N-(3-хлорфенил)-N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)морфолин-4-карбоксамида (0,095 г, 0,242 ммоль) и триэтиламина (0,068 мл, 0,485 ммоль) в дихлорметане (2 мл) смешивали при комнатной температуре с трифторуксусным ангидридом (0,034 мл, 0,242 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт использовали без дополнительной очистки N-(3-хлорфенил)-N-((5-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)пиридин-2-ил)метил)морфолин-4-карбоксамид, 0,079 г, 66,7%, белая пена).
[Стадия 2] Соединение 21852
2
N-(3-хлорфенил)-N-((5-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)пиридин-2-ил)метил)морфолин-4-карбоксамид (0,079 г, 0,162 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,058 г, 0,242 ммоль) смешивали при комнатной температуре в тетрагидрофуране (2 мл) и затем перемешивали при 100°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением N-(3-хлорфенил)-N-((5-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)морфолин-4-карбоксамида в виде желтой пены (0,019 г, 24,6%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 9,26 (с, 1H), 8,37 (д, 1H, 8,0 Гц), 7,61 (д, 1H, 8,2 Гц), 7,31-7,16 (м, 2H), 7,10 (т, 2H, 6,8 Гц), 5,12 (с, 2H), 3,57 (т, 4H, 4,7 Гц), 3,30 (т, 4H, 4,7 Гц);  (ES) m/z 468,2 (M+1).
Пример 312. Соединение 21853:
N-(3-хлорфенил)-N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)морфолин-4-карбоксамид
[Стадия 1
] метил-4-((N-(3-хлорфенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоат
2
К перемешиваемому раствору N-(3-хлорфенил)морфолин-4-карбоксамида (0,200 г, 0,831 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли при 0°С гидрид натрия (60,00%, 0,033 г, 0,831 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа, обрабатывали при комнатной температуре метил-4-(бромметил)-3-фторбензоатом (0,205 г, 0,831 ммоль), и перемешивали в течение дополнительных 2 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением метил-4-((N-(3-хлорфенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоата в виде желтого масла (0,278 г, 82,2%).
[Стадия 2]
N-(3-хлорфенил)-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамид
2
Метил-4-((N-(3-хлорфенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоат (0,278 г, 0,683 ммоль) и гидразин моногидрат (0,332 мл, 6,833 ммоль) смешивали при комнатной температуре в этаноле (2 мл) и затем перемешивали при 100°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением N-(3-хлорфенил)-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамида в виде желтого масла (0,272 г, 97,8%).
[Стадия 3]
N-(3-хлорфенил)-N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)морфолин-4-карбоксамид
Раствор N-(3-хлорфенил)-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамида (0,136 г, 0,334 ммоль) и триэтиламина (0,093 мл, 0,669 ммоль) в дихлорметане (2 мл) смешивали при комнатной температуре с 2,2-дифторуксусным ангидридом (0,042 мл, 0,334 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт использовали без дополнительной очистки (N-(3-хлорфенил)-N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)морфолин-4-карбоксамид, 0,124 г, 76,5%, белая пена).
[Стадия 4] Соединение 21853
2
N-(3-хлорфенил)-N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)морфолин-4-карбоксамид (0,124 г, 0,256 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,091 г, 0,384 ммоль) смешивали при комнатной температуре в тетрагидрофуране (2 мл) и затем перемешивали при 100°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением N-(3-хлорфенил)-N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)морфолин-4-карбоксамида в виде белой пены (0,022 г, 18,5%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,89 (д, 1H, 8,1 Гц), 7,78 (д, 1H, 10,1 Гц), 7,69 (т, 1H, 7,7 Гц), 7,31-7,21 (м, 1H), 7,19-7,10 (м, 2H), 7,08-6,76 (м, 2H), 4,98 (с, 2H), 3,53 (т, 4H, 4,8 Гц), 3,28 (т, 4H, 4,7 Гц);  (ES) m/z 467,3 (M+1).
Пример 313. Соединение 21854:
N-(3-хлорфенил)-N-(2-фтор-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)морфолин-4-карбоксамид
[Стадия 1]
N-(3-хлорфенил)-N-(2-фтор-4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамид
Раствор N-(3-хлорфенил)-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамида (0,136 г, 0,334 ммоль) и триэтиламина (0,093 мл, 0,669 ммоль) в дихлорметане (2 мл) смешивали при комнатной температуре с трифторуксусным ангидридом (0,047 мл, 0,334 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт использовали без дополнительной очистки (N-(3-хлорфенил)-N-(2-фтор-4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамид, 0,131 г, 77,9%, белая пена).
[Стадия 2] Соединение 21854
2
N-(3-хлорфенил)-N-(2-фтор-4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамид (0,131 г, 0,261 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,093 г, 0,391 ммоль) смешивали при комнатной температуре в тетрагидрофуране (2 мл) и затем перемешивали при 100°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением N-(3-хлорфенил)-N-(2-фтор-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)морфолин-4-карбоксамида в виде желтой пены (0,027 г, 21,5%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,89 (д, 1H, 8,1 Гц), 7,78 (д, 1H, 10,0 Гц), 7,71 (т, 1H, 7,6 Гц), 7,32-7,21 (м, 1H), 7,19-7,10 (м, 2H), 7,02 (д, 1H, 8,2 Гц), 4,98 (с, 2H), 3,53 (т, 4H, 4,7 Гц), 3,28 (т, 4H, 4,7 Гц);  (ES) m/z 485,2 (M+1).
Пример 314. Соединение 21855:
N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-N-(2-фтор-4-метилфенил)морфолин-4-карбоксамид
[Стадия 1]
N-(2-фтор-4-метилфенил)морфолин-4-карбоксамид
4
К перемешиваемому раствору 2-фтор-4-метиланилина (0,500 г, 3,995 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (4,175 мл, 23,971 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли при 0°C трифосген (0,593 г, 1,998 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 0,1 минуты, обрабатывали при комнатной температуре морфолином (0,346 мл, 3,995 ммоль), и перемешивали в течение дополнительных 2 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли диэтиловым эфиром (20 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды. Полученные осадки собирали фильтрованием, промывали диэтиловым эфиром и сушили с получением N-(2-фтор-4-метилфенил)морфолин-4-карбоксамида в виде коричневого твердого вещества (0,349 г, 36,7%).
[Стадия 2
] метил-6-((N-(2-фтор-4-метилфенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)никотинат
2
К перемешиваемому раствору N-(2-фтор-4-метилфенил)морфолин-4-карбоксамида (0,125 г, 0,525 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли при 0°С гидрид натрия (60,00%, 0,021 г, 0,525 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа, добавляли при комнатной температуре метил-6-(бромметил)никотинат (0,121 г, 0,525 ммоль), и перемешивали в течение дополнительных 2 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением метил-6-((N-(2-фтор-4-метилфенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)никотината в виде желтого масла (0,105 г, 51,7%).
[Стадия 3]
N-(2-фтор-4-метилфенил)-N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)морфолин-4-карбоксамид
2
Метил-6-((N-(2-фтор-4-метилфенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)никотинат (0,105 г, 0,271 ммоль) и гидразин моногидрат (0,132 мл, 2,710 ммоль) смешивали при комнатной температуре в этаноле (2 мл) и затем перемешивали при 100°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением N-(2-фтор-4-метилфенил)-N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)морфолин-4-карбоксамида в виде желтого масла (0,087 г, 82,5%).
[Стадия 4]
N-((5-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)пиридин-2-ил)метил)-N-(2-фтор-4-метилфенил)морфолин-4-карбоксамид
Раствор N-(2-фтор-4-метилфенил)-N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)морфолин-4-карбоксамида (0,087 г, 0,225 ммоль) и триэтиламина (0,063 мл, 0,449 ммоль) в дихлорметане (2 мл) смешивали при комнатной температуре с 2,2-дифторуксусным ангидридом (0,028 мл, 0,225 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт использовали без дополнительной очистки (N-((5-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)пиридин-2-ил)метил)-N-(2-фтор-4-метилфенил)морфолин-4-карбоксамид, 0,075 г, 71,8%, белая пена).
[Стадия 5] Соединение 21855
2
N-((5-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)пиридин-2-ил)метил)-N-(2-фтор-4-метилфенил)морфолин-4-карбоксамид (0,075 г, 0,161 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,058 г, 0,242 ммоль) смешивали при комнатной температуре в тетрагидрофуране (2 мл) и затем перемешивали при 100°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-N-(2-фтор-4-метилфенил)морфолин-4-карбоксамида в виде белой пены (0,024 г, 32,9%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 9,19 (д, 1H, 2,4 Гц), 8,34 (дд, 1H, 8,2, 2,4 Гц), 7,74 (д, 1H, 8,2 Гц), 7,16-7,05 (м, 1H), 6,97-6,89 (м, 3H), 5,01 (с, 2H), 3,51 (т, 4H, 4,7 Гц), 3,26 (т, 4H, 4,3 Гц), 2,33 (с, 3H);  (ES) m/z 448,0 (M+1).
Пример 315. Соединение 21856:
N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-(2-фтор-4-метилфенил)морфолин-4-карбоксамид
[Стадия 1
] метил-3-фтор-4-((N-(2-фтор-4-метилфенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат
2
К перемешиваемому раствору N-(2-фтор-4-метилфенил)морфолин-4-карбоксамида (0,125 г, 0,525 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли при 0°С гидрид натрия (60,00%, 0,021 г, 0,525 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа, добавляли при комнатной температуре метил-4-(бромметил)-3-фторбензоат (0,130 г, 0,525 ммоль), и перемешивали в течение дополнительных 2 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением метил-3-фтор-4-((N-(2-фтор-4-метилфенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата в виде желтого масла (0,123 г, 58,0%).
[Стадия 2]
N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(2-фтор-4-метилфенил)морфолин-4-карбоксамид
2
Метил-3-фтор-4-((N-(2-фтор-4-метилфенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат (0,123 г, 0,304 ммоль) и гидразин моногидрат (0,148 мл, 3,041 ммоль) смешивали при комнатной температуре в этаноле (2 мл) и затем перемешивали при 100°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(2-фтор-4-метилфенил)морфолин-4-карбоксамида в виде желтого масла (0,117 г, 95,0%).
[Стадия 3]
N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-N-(2-фтор-4-метилфенил)морфолин-4-карбоксамид
Раствор N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(2-фтор-4-метилфенил)морфолин-4-карбоксамида (0,117 г, 0,289 ммоль) и триэтиламина (0,081 мл, 0,579 ммоль) в дихлорметане (2 мл) смешивали при комнатной температуре с 2,2-дифторуксусным ангидридом (0,036 мл, 0,289 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт использовали без дополнительной очистки (N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-N-(2-фтор-4-метилфенил)морфолин-4-карбоксамид, 0,092 г, 65,9%, белая пена).
[Стадия 4] Соединение 21856
2
N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-N-(2-фтор-4-метилфенил)морфолин-4-карбоксамид (0,092 г, 0,191 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,068 г, 0,286 ммоль) смешивали при комнатной температуре в тетрагидрофуране (2 мл) и затем перемешивали при 100°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-(2-фтор-4-метилфенил)морфолин-4-карбоксамида в виде желтой пены (0,027 г, 30,4%).
1
+
3
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,91-7,77 (м, 2H), 7,70 (д, 1H, 10,0 Гц), 7,14-6,70 (м, 4H), 4,89 (с, 2H), 3,47 (т, 4H, 4,7 Гц), 3,23 (т, 4H, 4,7 Гц), 2,34 (с, 3H);  (ES) m/z 465,0 (M+1).
Пример 316. Соединение 21857:
N-(2,4-дифторфенил)-N-((5-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)морфолин-4-карбоксамид
[Стадия 1]
N-(2,4-дифторфенил)морфолин-4-карбоксамид
4
К перемешиваемому раствору 2,4-дифторанилина (0,500 г, 3,873 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (4,047 мл, 23,236 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли при 0°C трифосген (0,575 г, 1,936 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 0,05 мин, обрабатывали при комнатной температуре морфолином (0,335 мл, 3,873 ммоль), и перемешивали в течение дополнительных 2 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли диэтиловым эфиром (20 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды. Полученные осадки собирали фильтрованием, промывали диэтиловым эфиром и сушили с получением N-(2,4-дифторфенил)морфолин-4-карбоксамида в виде коричневого твердого вещества (0,575 г, 61,3%).
[Стадия 2
] метил-6-((N-(2,4-дифторфенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)никотинат
2
К перемешиваемому раствору N-(2,4-дифторфенил)морфолин-4-карбоксамида (0,150 г, 0,619 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли при 0°С гидрид натрия (60,00%, 0,025 г, 0,619 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа, обрабатывали при комнатной температуре метил-6-(бромметил)никотинатом (0,142 г, 0,619 ммоль), и перемешивали в течение дополнительных 2 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением метил-6-((N-(2,4-дифторфенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)никотината в виде желтого масла (0,145 г, 59,8%).
[Стадия 3]
N-(2,4-дифторфенил)-N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)морфолин-4-карбоксамид
2
Метил-6-((N-(2,4-дифторфенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)никотинат (0,145 г, 0,370 ммоль) и гидразин моногидрат (0,180 мл, 3,705 ммоль) смешивали при комнатной температуре в этаноле (2 мл) и затем перемешивали при 100°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением N-(2,4-дифторфенил)-N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)морфолин-4-карбоксамида в виде желтого масла (0,143 г, 98,3%).
[Стадия 4]
N-(2,4-дифторфенил)-N-((5-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)пиридин-2-ил)метил)морфолин-4-карбоксамид
Раствор N-(2,4-дифторфенил)-N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)морфолин-4-карбоксамида (0,072 г, 0,183 ммоль) и триэтиламина (0,051 мл, 0,365 ммоль) в дихлорметане (2 мл) смешивали при комнатной температуре с трифторуксусным ангидридом (0,026 мл, 0,183 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт использовали без дополнительной очистки (N-(2,4-дифторфенил)-N-((5-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)пиридин-2-ил)метил)морфолин-4-карбоксамид, 0,062 г, 69,6%, белая пена).
[Стадия 5] Соединение 21857
2
N-(2,4-дифторфенил)-N-((5-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)пиридин-2-ил)метил)морфолин-4-карбоксамид (0,062 г, 0,127 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,045 г, 0,191 ммоль) смешивали при комнатной температуре в тетрагидрофуране (2 мл) и затем перемешивали при 100°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением N-(2,4-дифторфенил)-N-((5-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)морфолин-4-карбоксамида в виде желтой пены (0,018 г, 29,8%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 9,19 (с, 1H), 8,36 (дд, 1H, 8,2, 2,0 Гц), 7,74 (д, 1H, 8,2 Гц), 7,32-7,21 (м, 1H), 6,94-6,85 (м, 2H), 4,99 (с, 2H), 3,51 (т, 4H, 4,7 Гц), 3,24 (т, 4H, 5,0 Гц);  (ES) m/z 470,0 (M+1).
Пример 317. Соединение 21858:
N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-(2,4-дифторфенил)морфолин-4-карбоксамид
[Стадия 1
] метил-4-((N-(2,4-дифторфенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоат
2
К перемешиваемому раствору N-(2,4-дифторфенил)морфолин-4-карбоксамида (0,150 г, 0,619 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли при 0°С гидрид натрия (60,00%, 0,025 г, 0,619 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа, добавляли при комнатной температуре метил-4-(бромметил)-3-фторбензоат (0,153 г, 0,619 ммоль), и перемешивали в течение дополнительных 2 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением метил-4-((N-(2,4-дифторфенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоата в виде желтого масла (0,191 г, 75,5%).
[Стадия 2]
N-(2,4-дифторфенил)-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамид
2
Метил-4-((N-(2,4-дифторфенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоат (0,191 г, 0,468 ммоль) и гидразин моногидрат (0,227 мл, 4,677 ммоль) смешивали при комнатной температуре в этаноле (2 мл) и затем перемешивали при 100°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением N-(2,4-дифторфенил)-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамида в виде желтого масла (0,186 г, 97,4%).
[Стадия 3]
N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-N-(2,4-дифторфенил)морфолин-4-карбоксамид
Раствор N-(2,4-дифторфенил)-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамида (0,093 г, 0,228 ммоль) и триэтиламина (0,063 мл, 0,455 ммоль) в дихлорметане (2 мл) смешивали при комнатной температуре с 2,2-дифторуксусным ангидридом (0,028 мл, 0,228 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт использовали без дополнительной очистки N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-N-(2,4-дифторфенил)морфолин-4-карбоксамид, 0,085 г, 76,7%, белая пена).
[Стадия 4] Соединение 21858
2
N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-N-(2,4-дифторфенил)морфолин-4-карбоксамид (0,085 г, 0,175 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,062 г, 0,262 ммоль) смешивали при комнатной температуре в тетрагидрофуране (2 мл) и затем перемешивали при 100°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-(2,4-дифторфенил)морфолин-4-карбоксамида в виде желтой пены (0,050 г, 61,6%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,89 (д, 1H, 8,1 Гц), 7,85-7,77 (м, 1H), 7,71 (д, 1H, 10,0 Гц), 7,14-7,03 (м, 1H), 6,95-6,77 (м, 3H), 4,87 (с, 2H), 3,48 (т, 4H, 4,7 Гц), 3,22 (т, 4H, 4,7 Гц);  (ES) m/z 469,0 (M+1).
Пример 318. Соединение 21859:
N-(2,4-дифторфенил)-N-(2-фтор-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)морфолин-4-карбоксамид
[Стадия 1]
N-(2,4-дифторфенил)-N-(2-фтор-4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамид
Раствор N-(2,4-дифторфенил)-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамида (0,093 г, 0,228 ммоль) и триэтиламина (0,063 мл, 0,455 ммоль) в дихлорметане (2 мл) смешивали при комнатной температуре с трифторуксусным ангидридом (0,032 мл, 0,228 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт использовали без дополнительной очистки N-(2,4-дифторфенил)-N-(2-фтор-4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамид, 0,088 г, 76,6%, белая пена).
[Стадия 2] Соединение 21859
2
N-(2,4-дифторфенил)-N-(2-фтор-4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамид (0,088 г, 0,174 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,062 г, 0,262 ммоль) смешивали при комнатной температуре в тетрагидрофуране (2 мл) и затем перемешивали при 100°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением N-(2,4-дифторфенил)-N-(2-фтор-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)морфолин-4-карбоксамида в виде желтой пены (0,022 г, 26,0%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,92-7,80 (м, 2H), 7,71 (д, 1H, 9,9 Гц), 7,09 (тд, 1H, 8,6, 5,6 Гц), 6,95-6,82 (м, 2H), 4,88 (с, 2H), 3,49 (т, 4H, 4,7 Гц), 3,22 (т, 4H, 4,7 Гц);  (ES) m/z 487,0 (M+1).
Пример 319. Соединение 21860:
N-(3-хлорфенил)-4-этил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)пиперазин-1-карбоксамид
[Стадия 1]
N-(3-хлорфенил)-4-этилпиперазин-1-карбоксамид
Раствор 1-хлор-3-изоцианатобензола (0,488 мл, 4,000 ммоль) и 1-этилпиперазина (0,457 г, 4,000 ммоль) в диэтиловом эфире (8 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов, и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт использовали без дополнительной очистки (N-(3-хлорфенил)-4-этилпиперазин-1-карбоксамид, 1,070 г, 99,9%, белое твердое вещество).
[Стадия 2]
метил-4-((N-(3-хлорфенил)-4-этилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат
Раствор N-(3-хлорфенил)-4-этилпиперазин-1-карбоксамида (0,356 г, 1,330 ммоль) и гидрида натрия (60,00%, 0,058 г, 1,463 ммоль) в тетрагидрофуране (6 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, и смешивали с метил-4-(бромметил)бензоатом (0,335 г, 1,463 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение дополнительных 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт использовали без дополнительной очистки (метил-4-((N-(3-хлорфенил)-4-этилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат, 0,552 г, 99,8%, бледно-желтое масло).
[Стадия 3]
N-(3-хлорфенил)-4-этил-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)пиперазин-1-карбоксамид
2
Метил-4-((N-(3-хлорфенил)-4-этилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат (0,552 г, 1,327 ммоль) и гидразин моногидрат (1,290 мл, 26,544 ммоль) смешивали при комнатной температуре в этаноле (6 мл) и затем перемешивали при 70°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. концентрировали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали (SiO, 24 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением N-(3-хлорфенил)-4-этил-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)пиперазин-1-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,451 г, 81,8%).
[Стадия 4]
N-(3-хлорфенил)-4-этил-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)пиперазин-1-карбоксамид
Раствор N-(3-хлорфенил)-4-этил-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)пиперазин-1-карбоксамида (0,226 г, 0,543 ммоль), триэтиламина (0,083 мл, 0,597 ммоль) и трифторуксусного ангидрида (0,077 мл, 0,543 ммоль) в дихлорметане (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт использовали без дополнительной очистки (N-(3-хлорфенил)-4-этил-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)пиперазин-1-карбоксамид, 0,270 г, 97,2%, бледно-желтое масло).
[Стадия 5] Соединение 21860
2
N-(3-хлорфенил)-4-этил-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)пиперазин-1-карбоксамид (0,270 г, 0,527 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,189 г, 0,791 ммоль) смешивали при комнатной температуре в тетрагидрофуране (4 мл) и затем перемешивали при 70°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. концентрировали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением N-(3-хлорфенил)-4-этил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)пиперазин-1-карбоксамида в виде бледно-желтого масла (0,049 г, 18,6%).
1
+
3
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,08-8,03 (м, 2H), 7,50-7,46 (м, 2H), 7,26 (т, 1H, 8,1 Гц), 7,15-7,12 (м, 1H), 7,10 (т, 1H, 2,1 Гц), 6,95 (ддд, 1H, 8,2, 2,2, 0,9 Гц), 4,94 (с, 2H), 3,54 (с, 4H), 2,69 (с, 6H), 1,36-1,20 (м, 3H); (ES) m/z 494,3 (M+1).
Пример 320. Соединение 21861:
N-(3-хлорфенил)-4-этил-N-(2-фтор-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)пиперазин-1-карбоксамид
[Стадия 1]
метил-4-((N-(3-хлорфенил)-4-этилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоат
Раствор N-(3-хлорфенил)-4-этилпиперазин-1-карбоксамида (0,356 г, 1,330 ммоль) и гидрида натрия (60,00%, 0,058 г, 1,463 ммоль) в тетрагидрофуране (6 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, и смешивали с метил-4-(бромметил)-3-фторбензоатом (0,361 г, 1,463 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение дополнительных 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт использовали без дополнительной очистки (метил-4-((N-(3-хлорфенил)-4-этилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоат, 0,570 г, 98,8%, бледно-желтое масло).
[Стадия 2]
N-(3-хлорфенил)-4-этил-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)пиперазин-1-карбоксамид
2
Метил-4-((N-(3-хлорфенил)-4-этилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоат (0,570 г, 1,314 ммоль) и гидразин моногидрат (1,277 мл, 26,273 ммоль) смешивали при комнатной температуре в этаноле (6 мл) и затем перемешивали при 70°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. концентрировали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали (SiO, 24 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением N-(3-хлорфенил)-4-этил-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)пиперазин-1-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,404 г, 70,9%).
[Стадия 3]
N-(3-хлорфенил)-4-этил-N-(2-фтор-4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)пиперазин-1-карбоксамид
Раствор N-(3-хлорфенил)-4-этил-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)пиперазин-1-карбоксамида (0,202 г, 0,466 ммоль), триэтиламина (0,071 мл, 0,512 ммоль) и трифторуксусного ангидрида (0,066 мл, 0,466 ммоль) в дихлорметане (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт использовали без дополнительной очистки (N-(3-хлорфенил)-4-этил-N-(2-фтор-4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)пиперазин-1-карбоксамид, 0,240 г, 97,3%, бледно-желтое масло).
[Стадия 4] Соединение 21861
2
N-(3-хлорфенил)-4-этил-N-(2-фтор-4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)пиперазин-1-карбоксамид (0,240 г, 0,453 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,162 г, 0,679 ммоль) смешивали при комнатной температуре в тетрагидрофуране (4 мл) и затем перемешивали при 70°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. концентрировали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением N-(3-хлорфенил)-4-этил-N-(2-фтор-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)пиперазин-1-карбоксамида в виде бледно-желтого масла (0,076 г, 33,0%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,89 (дд, 1H, 8,0, 1,7 Гц), 7,78 (дд, 1H, 10,0, 1,7 Гц), 7,69 (т, 1H, 7,6 Гц), 7,28 (т, 1H, 8,1 Гц), 7,20-7,12 (м, 2H), 7,00 (ддд, 1H, 8,1, 2,2, 1,0 Гц), 4,97 (с, 2H), 3,53 (с, 4H), 2,91-2,33 (м, 6H), 1,35-1,16 (м, 3H); (ES) m/z 512,3 (M+1).
Пример 321. Соединение 21862:
N-(4-хлорфенил)-4-этил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)пиперазин-1-карбоксамид
[Стадия 1]
N-(4-хлорфенил)-4-этилпиперазин-1-карбоксамид
Раствор 1-хлор-4-изоцианатобензола (0,614 г, 4,000 ммоль) и 1-этилпиперазина (0,457 г, 4,000 ммоль) в диэтиловом эфире (8 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов, и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт использовали без дополнительной очистки (N-(4-хлорфенил)-4-этилпиперазин-1-карбоксамид, 1,070 г, 99,9%, белое твердое вещество).
[Стадия 2]
метил-4-((N-(4-хлорфенил)-4-этилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат
Раствор N-(4-хлорфенил)-4-этилпиперазин-1-карбоксамида (0,356 г, 1,330 ммоль) и гидрида натрия (60,00%, 0,058 г, 1,463 ммоль) в тетрагидрофуране (6 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, и смешивали с метил-4-(бромметил)бензоатом (0,335 г, 1,463 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение дополнительных 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт использовали без дополнительной очистки (метил-4-((N-(4-хлорфенил)-4-этилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат, 0,552 г, 99,8%, бледно-желтое масло).
[Стадия 3]
N-(4-хлорфенил)-4-этил-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)пиперазин-1-карбоксамид
2
Метил-4-((N-(4-хлорфенил)-4-этилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат (0,552 г, 1,327 ммоль) и гидразин моногидрат (1,290 мл, 26,544 ммоль) смешивали при комнатной температуре в этаноле (6 мл) и затем перемешивали при 70°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. концентрировали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали (SiO, 24 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением N-(4-хлорфенил)-4-этил-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)пиперазин-1-карбоксамида в виде бледно-желтого масла (0,448 г, 81,1%).
[Стадия 4]
N-(4-хлорфенил)-4-этил-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)пиперазин-1-карбоксамид
Раствор N-(4-хлорфенил)-4-этил-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)пиперазин-1-карбоксамида (0,224 г, 0,538 ммоль), триэтиламина (0,082 мл, 0,592 ммоль) и трифторуксусного ангидрида (0,076 мл, 0,538 ммоль) в дихлорметане (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт использовали без дополнительной очистки (N-(4-хлорфенил)-4-этил-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)пиперазин-1-карбоксамид, 0,270 г, 98,0%, бледно-желтое масло).
[Стадия 5] Соединение 21862
2
N-(4-хлорфенил)-4-этил-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)пиперазин-1-карбоксамид (0,270 г, 0,527 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,189 г, 0,791 ммоль) смешивали при комнатной температуре в тетрагидрофуране (4 мл) и затем перемешивали при 70°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. концентрировали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением N-(4-хлорфенил)-4-этил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)пиперазин-1-карбоксамида в виде бледно-желтого масла (0,029 г, 11,0%).
1
+
3
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,06-8,01 (м, 2H), 7,49-7,45 (м, 2H), 7,32-7,26 (м, 2H), 7,02-6,96 (м, 2H), 4,92 (с, 2H), 3,48 (с, 4H), 2,65 (д, 6H, 46,2 Гц), 1,22 (т, 3H, 7,2 Гц); (ES) m/z 494,1 (M+1).
Пример 322. Соединение 21863:
N-(4-хлорфенил)-4-этил-N-(2-фтор-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)пиперазин-1-карбоксамид
[Стадия 1]
метил-4-((N-(4-хлорфенил)-4-этилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоат
Раствор N-(4-хлорфенил)-4-этилпиперазин-1-карбоксамида (0,356 г, 1,330 ммоль) и гидрида натрия (60,00%, 0,058 г, 1,463 ммоль) в тетрагидрофуране (6 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, и смешивали с метил-4-(бромметил)-3-фторбензоатом (0,361 г, 1,463 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение дополнительных 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт использовали без дополнительной очистки (метил-4-((N-(4-хлорфенил)-4-этилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоат, 0,570 г, 98,8%, бледно-желтое масло).
[Стадия 2]
N-(4-хлорфенил)-4-этил-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)пиперазин-1-карбоксамид
2
Метил-4-((N-(4-хлорфенил)-4-этилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоат (0,570 г, 1,314 ммоль) и гидразин моногидрат (1,277 мл, 26,273 ммоль) смешивали при комнатной температуре в этаноле (6 мл) и затем перемешивали при 70°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. концентрировали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали (SiO, 24 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением N-(4-хлорфенил)-4-этил-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)пиперазин-1-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,414 г, 72,7%).
[Стадия 3]
N-(4-хлорфенил)-4-этил-N-(2-фтор-4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)пиперазин-1-карбоксамид
Раствор N-(4-хлорфенил)-4-этил-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)пиперазин-1-карбоксамида (0,207 г, 0,477 ммоль), триэтиламина (0,073 мл, 0,525 ммоль) и трифторуксусного ангидрида (0,067 мл, 0,477 ммоль) в дихлорметане (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт использовали без дополнительной очистки (N-(4-хлорфенил)-4-этил-N-(2-фтор-4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)пиперазин-1-карбоксамид, 0,250 г, 98,8%, бледно-желтое масло).
[Стадия 4] Соединение 21863
2
N-(4-хлорфенил)-4-этил-N-(2-фтор-4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)пиперазин-1-карбоксамид (0,250 г, 0,472 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,169 г, 0,708 ммоль) смешивали при комнатной температуре в тетрагидрофуране (4 мл) и затем перемешивали при 70°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. концентрировали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением N-(4-хлорфенил)-4-этил-N-(2-фтор-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)пиперазин-1-карбоксамида в виде бледно-желтого масла (0,032 г, 13,2%).
1
+
3
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,87 (дд, 1H, 8,0, 1,7 Гц), 7,76 (дд, 1H, 9,9, 1,7 Гц), 7,70 (т, 1H, 7,6 Гц), 7,32-7,28 (м, 2H), 7,06-7,02 (м, 2H), 4,96 (с, 2H), 3,45 (с, 4H), 2,72-2,34 (м, 6H), 1,19 (шир.с, 3H); (ES) m/z 512,0 (M+1).
Пример 323. Соединение 21864:
N-(4-хлорфенил)-4-этил-N-((5-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)пиперазин-1-карбоксамид
[Стадия 1]
метил-6-((N-(4-хлорфенил)-4-этилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)никотинат
Раствор N-(4-хлорфенил)-4-этилпиперазин-1-карбоксамида (0,356 г, 1,330 ммоль) и гидрида натрия (60,00%, 0,058 г, 1,463 ммоль) в тетрагидрофуране (6 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, и смешивали с метил-6-(бромметил)никотинатом (0,336 г, 1,463 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение дополнительных 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт использовали без дополнительной очистки (метил-6-((N-(4-хлорфенил)-4-этилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)никотинат, 0,550 г, 99,2%, коричневое масло).
[Стадия 2]
N-(4-хлорфенил)-4-этил-N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)пиперазин-1-карбоксамид
2
Метил-6-((N-(4-хлорфенил)-4-этилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)никотинат (0,550 г, 1,319 ммоль) и гидразин моногидрат (1,282 мл, 26,385 ммоль) смешивали при комнатной температуре в этаноле (6 мл) и затем перемешивали при 70°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. концентрировали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали (SiO, 24 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением N-(4-хлорфенил)-4-этил-N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)пиперазин-1-карбоксамида в виде бледно-желтого масла (0,307 г, 55,8%).
[Стадия 3]
N-(4-хлорфенил)-4-этил-N-((5-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)пиридин-2-ил)метил)пиперазин-1-карбоксамид
Раствор N-(4-хлорфенил)-4-этил-N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)пиперазин-1-карбоксамида (0,153 г, 0,367 ммоль), триэтиламина (0,056 мл, 0,404 ммоль) и трифторуксусного ангидрида (0,052 мл, 0,367 ммоль) в дихлорметане (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт использовали без дополнительной очистки (N-(4-хлорфенил)-4-этил-N-((5-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)пиридин-2-ил)метил)пиперазин-1-карбоксамид, 0,180 г, 95,6%, бледно-желтое масло).
[Стадия 4] Соединение 21864
2
N-(4-хлорфенил)-4-этил-N-((5-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)пиридин-2-ил)метил)пиперазин-1-карбоксамид (0,180 г, 0,351 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,125 г, 0,526 ммоль) смешивали при комнатной температуре в тетрагидрофуране (4 мл) и затем перемешивали при 70°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. концентрировали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением N-(4-хлорфенил)-4-этил-N-((5-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)пиперазин-1-карбоксамида в виде бледно-желтого масла (0,060 г, 34,6%).
1
+
3
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 9,24 (дд, 1H, 2,2, 0,9 Гц), 8,36 (дд, 1H, 8,2, 2,2 Гц), 7,60 (дд, 1H, 8,2, 0,8 Гц), 7,32-7,26 (м, 2H), 7,15-7,08 (м, 2H), 5,10 (с, 2H), 3,51 (с, 4H), 2,68 (шир.с, 6H), 1,26-1,20 (м, 3H); (ES) m/z 495,0 (M+1).
Пример 324. Соединение 21865:
4-этил-N-(3-фторфенил)-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)пиперазин-1-карбоксамид
[Стадия 1]
4-этил-N-(3-фторфенил)пиперазин-1-карбоксамид
Раствор 1-фтор-3-изоцианатобензола (0,453 мл, 4,000 ммоль) и 1-этилпиперазина (0,457 г, 4,000 ммоль) в диэтиловом эфире (8 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при той же температуре в течение 5 часов, и концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки (4-этил-N-(3-фторфенил)пиперазин-1-карбоксамид, 1,000 г, 99,5%, белое твердое вещество)
[Стадия 2]
метил-4-((4-этил-N-(3-фторфенил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат
Раствор 4-этил-N-(3-фторфенил)пиперазин-1-карбоксамида (0,334 г, 1,330 ммоль) и гидрида натрия (60,00%, 0,059 г, 1,463 ммоль) в тетрагидрофуране (6 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, и смешивали с метил-4-(бромметил)бензоатом (0,335 г, 1,463 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение дополнительных 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки (метил-4-((4-этил-N-(3-фторфенил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат, 0,530 г, 99,8%, бледно-желтое масло).
[Стадия 3]
4-этил-N-(3-фторфенил)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)пиперазин-1-карбоксамид
2
Метил-4-((4-этил-N-(3-фторфенил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат (0,530 г, 1,327 ммоль) и гидразин моногидрат (1,290 мл, 26,535 ммоль) смешивали при комнатной температуре в этаноле (6 мл) и затем перемешивали при 70°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 24 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением 4-этил-N-(3-фторфенил)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)пиперазин-1-карбоксамида в виде бледно-желтого масла (0,347 г, 65,4%).
[Стадия 4]
4-этил-N-(3-фторфенил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)пиперазин-1-карбоксамид
Раствор 4-этил-N-(3-фторфенил)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)пиперазин-1-карбоксамида (0,173 г, 0,433 ммоль), триэтиламина (0,066 мл, 0,476 ммоль) и трифторуксусного ангидрида (0,061 мл, 0,433 ммоль) в дихлорметане (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки (4-этил-N-(3-фторфенил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)пиперазин-1-карбоксамид, 0,210 г, 97,9%, бледно-желтое масло).
[Стадия 5] Соединение 21865
2
4-Этил-N-(3-фторфенил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)пиперазин-1-карбоксамид (0,210 г, 0,424 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,151 г, 0,636 ммоль) смешивали при комнатной температуре в тетрагидрофуране (4 мл) и затем перемешивали при 70°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением 4-этил-N-(3-фторфенил)-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)пиперазин-1-карбоксамида в виде белого твердого вещества (0,079 г, 39,2%).
1
+
3
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,07-8,03 (м, 2H), 7,51-7,46 (м, 2H), 7,31-7,25 (м, 1H), 6,87-6,81 (м, 2H), 6,79 (дт, 1H, 10,1, 2,3 Гц), 4,96 (с, 2H), 3,47 (с, 4H), 2,52 (шир.с, 6H), 1,23-1,14 (м, 3H); (ES) m/z 478,1 (M+1).
Пример 325. Соединение 21866:
4-этил-N-(2-фтор-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-(3-фторфенил)пиперазин-1-карбоксамид
[Стадия 1]
метил-4-((4-этил-N-(3-фторфенил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоат
Раствор 4-этил-N-(3-фторфенил)пиперазин-1-карбоксамида (0,334 г, 1,330 ммоль) и гидрида натрия (60,00%, 0,059 г, 1,463 ммоль) в тетрагидрофуране (6 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, и смешивали с метил-4-(бромметил)-3-фторбензоатом (0,361 г, 1,463 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение дополнительных 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки (метил-4-((4-этил-N-(3-фторфенил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоат, 0,550 г, 99,1%, бледно-желтое масло).
[Стадия 2]
4-этил-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(3-фторфенил)пиперазин-1-карбоксамид
2
Метил-4-((4-этил-N-(3-фторфенил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоат (0,530 г, 1,270 ммоль) и гидразин моногидрат (0,068 мл, 1,397 ммоль) смешивали при комнатной температуре в этаноле (6 мл) и затем перемешивали при 70°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 24 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением 4-этил-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(3-фторфенил)пиперазин-1-карбоксамида в виде бледно-желтого масла (0,356 г, 67,2%).
[Стадия 3]
4-этил-N-(2-фтор-4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-(3-фторфенил)пиперазин-1-карбоксамид
Раствор 4-этил-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(3-фторфенил)пиперазин-1-карбоксамида (0,178 г, 0,426 ммоль), триэтиламина (0,065 мл, 0,469 ммоль) и трифторуксусного ангидрида (0,060 мл, 0,426 ммоль) в дихлорметане (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки (4-этил-N-(2-фтор-4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-(3-фторфенил)пиперазин-1-карбоксамид, 0,210 г, 95,9%, бледно-желтое масло).
[Стадия 4] Соединение 21866
2
4-Этил-N-(2-фтор-4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-(3-фторфенил)пиперазин-1-карбоксамид (0,210 г, 0,409 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,146 г, 0,613 ммоль) смешивали при комнатной температуре в тетрагидрофуране (4 мл) и затем перемешивали при 70°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением 4-этил-N-(2-фтор-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-(3-фторфенил)пиперазин-1-карбоксамида в виде белого твердого вещества (0,044 г, 21,9%).
1
+
3
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,88 (дд, 1H, 8,0, 1,7 Гц), 7,77 (дд, 1H, 10,0, 1,7 Гц), 7,72-7,67 (м, 1H), 7,34-7,26 (м, 1H), 6,89 (ддд, 1H, 8,1, 2,1, 1,0 Гц), 6,88-6,80 (м, 2H), 4,99 (с, 2H), 3,42 (с, 4H), 2,65-2,29 (м, 6H), 1,14 (с, 3H); (ES) m/z 496,1 (M+1).
Пример 326. Соединение 21867:
4-этил-N-(3-фторфенил)-N-((5-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)пиперазин-1-карбоксамид
[Стадия 1]
метил-6-((4-этил-N-(3-фторфенил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)никотинат
Раствор 4-этил-N-(3-фторфенил)пиперазин-1-карбоксамида (0,334 г, 1,330 ммоль) и гидрида натрия (60,00%, 0,059 г, 1,463 ммоль) в тетрагидрофуране (6 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, и смешивали с метил-6-(бромметил)никотинатом (0,337 г, 1,463 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение дополнительных 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки (метил-6-((4-этил-N-(3-фторфенил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)никотинат, 0,530 г, 99,5%, коричневое масло).
[Стадия 2]
4-этил-N-(3-фторфенил)-N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)пиперазин-1-карбоксамид
2
Метил-6-((4-этил-N-(3-фторфенил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)никотинат (0,530 г, 1,324 ммоль) и гидразин моногидрат (1,287 мл, 26,470 ммоль) смешивали при комнатной температуре в этаноле (6 мл) и затем перемешивали при 70°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 24 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением 4-этил-N-(3-фторфенил)-N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)пиперазин-1-карбоксамида в виде бледно-желтого масла (0,310 г, 58,5%).
[Стадия 3]
4-этил-N-(3-фторфенил)-N-((5-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)пиридин-2-ил)метил)пиперазин-1-карбоксамид
Раствор 4-этил-N-(3-фторфенил)-N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)пиперазин-1-карбоксамида (0,155 г, 0,387 ммоль), триэтиламина (0,059 мл, 0,426 ммоль) и трифторуксусного ангидрида (0,055 мл, 0,387 ммоль) в дихлорметане (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки (4-этил-N-(3-фторфенил)-N-((5-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)пиридин-2-ил)метил)пиперазин-1-карбоксамид, 0,190 г, 98,9%, бледно-желтое масло).
[Стадия 4] Соединение 21867
2
4-Этил-N-(3-фторфенил)-N-((5-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)пиридин-2-ил)метил)пиперазин-1-карбоксамид (0,190 г, 0,383 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,137 г, 0,574 ммоль) смешивали при комнатной температуре в тетрагидрофуране (4 мл) и затем перемешивали при 70°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением 4-этил-N-(3-фторфенил)-N-((5-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)пиперазин-1-карбоксамида в виде белого твердого вещества (0,067 г, 36,7%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 9,25 (дд, 1H, 2,3, 0,9 Гц), 8,36 (дд, 1H, 8,2, 2,2 Гц), 7,60 (дд, 1H, 8,2, 0,9 Гц), 7,31-7,25 (м, 1H), 6,94 (ддд, 1H, 8,1, 2,1, 0,9 Гц), 6,90 (дт, 1H, 10,3, 2,3 Гц), 6,85-6,79 (м, 1H), 5,13 (с, 2H), 3,46 (с, 4H), 2,55 (с, 6H), 1,23-1,11 (м, 3H); (ES) m/z 479,1 (M+1).
Пример 327. Соединение 21868:
4-этил-N-(4-фторфенил)-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)пиперазин-1-карбоксамид
[Стадия 1]
4-этил-N-(4-фторфенил)пиперазин-1-карбоксамид
Раствор 1-фтор-4-изоцианатобензола (0,450 мл, 4,000 ммоль) и 1-этилпиперазина (0,457 г, 4,000 ммоль) в диэтиловом эфире (8 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки (4-этил-N-(4-фторфенил)пиперазин-1-карбоксамид, 1,000 г, 99,5%, белое твердое вещество).
[Стадия 2]
метил-4-((4-этил-N-(4-фторфенил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат
Раствор 4-этил-N-(4-фторфенил)пиперазин-1-карбоксамида (0,334 г, 1,330 ммоль) и гидрида натрия (60,00%, 0,059 г, 1,463 ммоль) в тетрагидрофуране (6 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, и смешивали с метил-4-(бромметил)бензоатом (0,335 г, 1,463 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение дополнительных 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки (метил-4-((4-этил-N-(4-фторфенил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат, 0,530 г, 99,8%, бледно-желтое масло).
[Стадия 3]
4-этил-N-(4-фторфенил)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)пиперазин-1-карбоксамид
2
Метил-4-((4-этил-N-(4-фторфенил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат (0,530 г, 1,327 ммоль) и гидразин моногидрат (1,290 мл, 26,535 ммоль) смешивали при комнатной температуре в этаноле (6 мл) и затем перемешивали при 70°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 24 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением 4-этил-N-(4-фторфенил)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)пиперазин-1-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,375 г, 70,7%).
[Стадия 4]
4-этил-N-(4-фторфенил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)пиперазин-1-карбоксамид
Раствор 4-этил-N-(4-фторфенил)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)пиперазин-1-карбоксамида (0,187 г, 0,468 ммоль), триэтиламина (0,072 мл, 0,515 ммоль) и трифторуксусного ангидрида (0,066 мл, 0,468 ммоль) в дихлорметане (4 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки (4-этил-N-(4-фторфенил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)пиперазин-1-карбоксамид, 0,230 г, 99,2%, бледно-желтое масло).
[Стадия 5] Соединение 21868
2
4-Этил-N-(4-фторфенил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)пиперазин-1-карбоксамид (0,230 г, 0,464 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,166 г, 0,696 ммоль) смешивали при комнатной температуре в тетрагидрофуране (4 мл) и затем перемешивали при 70°C в течение 18 часов, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением 4-этил-N-(4-фторфенил)-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)пиперазин-1-карбоксамида в виде бледно-желтого масла (0,050 г, 22,3%).
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,06-8,01 (м, 2H), 7,48-7,44 (м, 2H), 7,06-6,99 (м, 4H), 4,90 (с, 2H), 3,49 (с, 4H), 2,66 (шир.с, 6H), 1,23 (шир.с, 3H).
Пример 328. Соединение 21869:
4-этил-N-(2-фтор-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-(4-фторфенил)пиперазин-1-карбоксамид
[Стадия 1]
метил-4-((4-этил-N-(4-фторфенил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоат
Раствор 4-этил-N-(4-фторфенил)пиперазин-1-карбоксамида (0,334 г, 1,330 ммоль) и гидрида натрия (60,00%, 0,059 г, 1,463 ммоль) в тетрагидрофуране (6 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, и смешивали с метил-4-(бромметил)-3-фторбензоатом (0,361 г, 1,463 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение дополнительных 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки (метил-4-((4-этил-N-(4-фторфенил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоат, 0,550 г, 99,1%, бледно-желтое масло).
[Стадия 2]
4-этил-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(4-фторфенил)пиперазин-1-карбоксамид
2
Метил-4-((4-этил-N-(4-фторфенил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоат (0,550 г, 1,317 ммоль) и гидразин моногидрат (1,281 мл, 26,350 ммоль) смешивали при комнатной температуре в этаноле (6 мл) и затем перемешивали при 70°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 24 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением 4-этил-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(4-фторфенил)пиперазин-1-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,423 г, 76,8%).
[Стадия 3]
4-этил-N-(2-фтор-4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-(4-фторфенил)пиперазин-1-карбоксамид
Раствор 4-этил-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(4-фторфенил)пиперазин-1-карбоксамида (0,211 г, 0,505 ммоль), триэтиламина (0,077 мл, 0,556 ммоль) и трифторуксусного ангидрида (0,071 мл, 0,505 ммоль) в дихлорметане (4 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки (4-этил-N-(2-фтор-4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-(4-фторфенил)пиперазин-1-карбоксамид, 0,250 г, 96,3%, бледно-желтое твердое вещество).
[Стадия 4] Соединение 21869
2
4-Этил-N-(2-фтор-4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-(4-фторфенил)пиперазин-1-карбоксамид (0,250 г, 0,487 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,174 г, 0,730 ммоль) смешивали при комнатной температуре в тетрагидрофуране (4 мл) и затем перемешивали при 70°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением 4-этил-N-(2-фтор-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-(4-фторфенил)пиперазин-1-карбоксамида в виде бледно-желтого масла (0,063 г, 26,3%).
1
3
J=
J=
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,87 (дд, 1H, 8,0, 1,7 Гц), 7,77-7,70 (м, 2H), 7,10-7,04 (м, 2H), 7,06-6,99 (м, 2H), 4,93 (с, 2H), 3,38 (с, 4H), 2,64-2,23 (м, 6H), 1,13 (т, 3H, 7,2 Гц).
Пример 329. Соединение 21870:
4-этил-N-(4-фторфенил)-N-((5-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)пиперазин-1-карбоксамид
[Стадия 1]
метил-6-((4-этил-N-(4-фторфенил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)никотинат
Раствор 4-этил-N-(4-фторфенил)пиперазин-1-карбоксамида (0,334 г, 1,330 ммоль) и гидрида натрия (60,00%, 0,059 г, 1,463 ммоль) в тетрагидрофуране (6 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, и смешивали с метил-6-(бромметил)никотинатом (0,337 г, 1,463 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение дополнительных 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки (метил-6-((4-этил-N-(4-фторфенил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)никотинат, 0,530 г, 99,5%, коричневое масло).
[Стадия 2]
4-этил-N-(4-фторфенил)-N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)пиперазин-1-карбоксамид
2
Метил-6-((4-этил-N-(4-фторфенил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)никотинат (0,530 г, 1,324 ммоль) и гидразин моногидрат (1,287 мл, 26,470 ммоль) смешивали при комнатной температуре в этаноле (6 мл) и затем перемешивали при 70°C в течение 18 часов, охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции и концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 24 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением 4-этил-N-(4-фторфенил)-N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)пиперазин-1-карбоксамида в виде бледно-желтого масла (0,353 г, 66,5%).
[Стадия 3]
4-этил-N-(4-фторфенил)-N-((5-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)пиридин-2-ил)метил)пиперазин-1-карбоксамид
Раствор 4-этил-N-(4-фторфенил)-N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)пиперазин-1-карбоксамида (0,176 г, 0,439 ммоль), триэтиламина (0,067 мл, 0,483 ммоль) и трифторуксусного ангидрида (0,062 мл, 0,439 ммоль) в дихлорметане (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки (4-этил-N-(4-фторфенил)-N-((5-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)пиридин-2-ил)метил)пиперазин-1-карбоксамид, 0,210 г, 96,2%, бледно-желтое масло).
[Стадия 4] Соединение 21870
2
4-Этил-N-(4-фторфенил)-N-((5-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)пиридин-2-ил)метил)пиперазин-1-карбоксамид (0,210 г, 0,423 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,151 г, 0,634 ммоль) смешивали при комнатной температуре в тетрагидрофуране (4 мл) и затем перемешивали при 70°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением 4-этил-N-(4-фторфенил)-N-((5-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)пиперазин-1-карбоксамида в виде бледно-желтого масла (0,050 г, 24,6%).
1
3
J=
J=
J=
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 9,24 (дд, 1H, 2,3, 0,8 Гц), 8,37 (дд, 1H, 8,2, 2,2 Гц), 7,60 (д, 1H, 8,2 Гц), 7,20-7,13 (м, 2H), 7,07-7,01 (м, 2H), 5,08 (с, 2H), 3,55 (с, 4H), 2,97-2,43 (м, 6H), 1,42-1,20 (м, 3H).
Пример 330. Соединение 21871:
4-этил-N-(3-метоксифенил)-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)пиперазин-1-карбоксамид
[Стадия 1]
4-этил-N-(3-метоксифенил)пиперазин-1-карбоксамид
Раствор 1-изоцианато-3-метоксибензола (0,516 мл, 4,000 ммоль) и 1-этилпиперазина (0,457 г, 4,000 ммоль) в диэтиловом эфире (8 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при той же температуре в течение 5 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки (4-этил-N-(3-метоксифенил)пиперазин-1-карбоксамид, 1,050 г, 99,7%, белое твердое вещество).
[Стадия 2]
метил-4-((4-этил-N-(3-метоксифенил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат
Раствор 4-этил-N-(3-метоксифенил)пиперазин-1-карбоксамида (0,350 г, 1,330 ммоль) и гидрида натрия (60,00%, 0,059 г, 1,463 ммоль) в тетрагидрофуране (6 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, и смешивали с метил-4-(бромметил)бензоатом (0,335 г, 1,463 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение дополнительных 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки (метил-4-((4-этил-N-(3-метоксифенил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат, 0,546 г, 99,8%, бледно-желтое масло).
[Стадия 3]
4-этил-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(3-метоксифенил)пиперазин-1-карбоксамид
2
Метил-4-((4-этил-N-(3-метоксифенил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат (0,546 г, 1,327 ммоль) и гидразин моногидрат (1,290 мл, 26,537 ммоль) смешивали при комнатной температуре в этаноле (6 мл) и затем перемешивали при 70°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 24 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением 4-этил-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(3-метоксифенил)пиперазин-1-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,479 г, 87,8%).
[Стадия 4]
4-этил-N-(3-метоксифенил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)пиперазин-1-карбоксамид
Раствор 4-этил-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(3-метоксифенил)пиперазин-1-карбоксамида (0,239 г, 0,581 ммоль), триэтиламина (0,089 мл, 0,639 ммоль) и трифторуксусного ангидрида (0,082 мл, 0,581 ммоль) в дихлорметане (4 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки (4-этил-N-(3-метоксифенил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)пиперазин-1-карбоксамид, 0,290 г, 98,4%, бледно-желтое масло).
[Стадия 5] Соединение 21871
2
4-Этил-N-(3-метоксифенил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)пиперазин-1-карбоксамид (0,290 г, 0,571 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,204 г, 0,857 ммоль) смешивали при комнатной температуре в тетрагидрофуране (4 мл) и затем перемешивали при 70°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением 4-этил-N-(3-метоксифенил)-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)пиперазин-1-карбоксамида в виде бледно-желтого масла (0,036 г, 12,9%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,07-8,00 (м, 2H), 7,51-7,47 (м, 2H), 7,23 (т, 1H, 8,2 Гц), 6,70 (ддд, 1H, 8,3, 2,4, 0,8 Гц), 6,65 (ддд, 1H, 8,0, 2,2, 0,9 Гц), 6,61 (т, 1H, 2,3 Гц), 4,93 (с, 2H), 3,78 (с, 3H), 3,53 (с, 4H), 2,86-2,53 (м, 6H), 1,26-1,23 (м, 3H); (ES) m/z 490,1 (M+1).
Пример 331. Соединение 21872:
4-этил-N-(2-фтор-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-(3-метоксифенил)пиперазин-1-карбоксамид
[Стадия 1]
метил-4-((4-этил-N-(3-метоксифенил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоат
Раствор 4-этил-N-(3-метоксифенил)пиперазин-1-карбоксамида (0,350 г, 1,330 ммоль) и гидрида натрия (60,00%, 0,059 г, 1,463 ммоль) в тетрагидрофуране (6 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, и смешивали с метил-4-(бромметил)-3-фторбензоатом (0,361 г, 1,463 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение дополнительных 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки (метил-4-((4-этил-N-(3-метоксифенил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоат, 0,570 г, 99,8%, бледно-желтое масло).
[Стадия 2]
4-этил-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(3-метоксифенил)пиперазин-1-карбоксамид
2
Метил-4-((4-этил-N-(3-метоксифенил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоат (0,570 г, 1,327 ммоль) и гидразин моногидрат (1,290 мл, 26,543 ммоль) смешивали при комнатной температуре в этаноле (6 мл) и затем перемешивали при 70°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 24 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением 4-этил-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(3-метоксифенил)пиперазин-1-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,513 г, 90,0%).
[Стадия 3]
4-этил-N-(2-фтор-4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-(3-метоксифенил)пиперазин-1-карбоксамид
Раствор 4-этил-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(3-метоксифенил)пиперазин-1-карбоксамида (0,256 г, 0,596 ммоль), триэтиламина (0,091 мл, 0,656 ммоль) и трифторуксусного ангидрида (0,084 мл, 0,596 ммоль) в дихлорметане (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки (4-этил-N-(2-фтор-4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-(3-метоксифенил)пиперазин-1-карбоксамид, 0,310 г, 99,0%, бледно-желтое масло).
[Стадия 4] Соединение 21872
2
4-Этил-N-(2-фтор-4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-(3-метоксифенил)пиперазин-1-карбоксамид (0,310 г, 0,590 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,211 г, 0,885 ммоль) смешивали при комнатной температуре в тетрагидрофуране (4 мл) и затем перемешивали при 70°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением 4-этил-N-(2-фтор-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-(3-метоксифенил)пиперазин-1-карбоксамида в виде бледно-желтого масла (0,033 г, 11,1%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,87 (дд, 1H, 8,0, 1,7 Гц), 7,76 (дд, 1H, 9,9, 1,7 Гц), 7,69 (т, 1H, 7,6 Гц), 7,23 (т, 1H, 8,1 Гц), 6,73-6,65 (м, 2H), 6,66 (т, 1H, 2,3 Гц), 4,98 (с, 2H), 3,79 (с, 3H), 3,49 (с, 4H), 2,75-2,36 (м, 6H), 1,20 (шир.с, 3H); (ES) m/z 508,1 (M+1).
Пример 332. Соединение 21873:
4-этил-N-(3-метоксифенил)-N-((5-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)пиперазин-1-карбоксамид
[Стадия 1]
метил-6-((4-этил-N-(3-метоксифенил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)никотинат
Раствор 4-этил-N-(3-метоксифенил)пиперазин-1-карбоксамида (0,350 г, 1,330 ммоль) и гидрида натрия (60,00%, 0,059 г, 1,463 ммоль) в тетрагидрофуране (6 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, и смешивали с метил-6-(бромметил)никотинатом (0,337 г, 1,463 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение дополнительных 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки (метил-6-((4-этил-N-(3-метоксифенил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)никотинат, 0,548 г, 99,9%, коричневое масло).
[Стадия 2]
4-этил-N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)-N-(3-метоксифенил)пиперазин-1-карбоксамид
2
Метил-6-((4-этил-N-(3-метоксифенил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)никотинат (0,548 г, 1,329 ммоль) и гидразин моногидрат (1,291 мл, 26,570 ммоль) смешивали при комнатной температуре в этаноле (6 мл) и затем перемешивали при 70°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 24 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением 4-этил-N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)-N-(3-метоксифенил)пиперазин-1-карбоксамида в виде бледно-желтого масла (0,346 г, 63,1%).
[Стадия 3]
4-этил-N-(3-метоксифенил)-N-((5-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)пиридин-2-ил)метил)пиперазин-1-карбоксамид
Раствор 4-этил-N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)-N-(3-метоксифенил)пиперазин-1-карбоксамида (0,172 г, 0,417 ммоль), триэтиламина (0,064 мл, 0,459 ммоль) и трифторуксусного ангидрида (0,059 мл, 0,417 ммоль) в дихлорметане (4 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки (4-этил-N-(3-метоксифенил)-N-((5-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)пиридин-2-ил)метил)пиперазин-1-карбоксамид, 0,210 г, 99,0%, бледно-желтое масло).
[Стадия 4] Соединение 21873
2
4-Этил-N-(3-метоксифенил)-N-((5-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)пиридин-2-ил)метил)пиперазин-1-карбоксамид (0,210 г, 0,413 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,148 г, 0,619 ммоль) смешивали при комнатной температуре в тетрагидрофуране (4 мл) и затем перемешивали при 70°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением 4-этил-N-(3-метоксифенил)-N-((5-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)пиперазин-1-карбоксамида в виде бледно-желтого масла (0,053 г, 26,2%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 9,24 (дд, 1H, 2,3, 0,8 Гц), 8,34 (дд, 1H, 8,3, 2,2 Гц), 7,61 (дд, 1H, 8,2, 0,9 Гц), 7,22 (т, 1H, 8,1 Гц), 6,75 (ддд, 1H, 8,0, 2,1, 0,8 Гц), 6,71 (т, 1H, 2,3 Гц), 6,68-6,65 (м, 1H), 5,13 (с, 2H), 3,79 (с, 3H), 3,47 (с, 4H), 2,55 (шир.с, 6H), 1,18 (с, 3H); (ES) m/z 491,1 (M+1).
Пример 333. Соединение 21874:
4-этил-N-(4-метоксифенил)-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)пиперазин-1-карбоксамид
[Стадия 1]
4-этил-N-(4-метоксифенил)пиперазин-1-карбоксамид
Раствор 1-изоцианато-4-метоксибензола (0,514 мл, 4,000 ммоль) и 1-этилпиперазина (0,457 г, 4,000 ммоль) в диэтиловом эфире (8 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при той же температуре в течение 5 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки (4-этил-N-(4-метоксифенил)пиперазин-1-карбоксамид, 1,050 г, 99,7%, белое твердое вещество).
[Стадия 2]
метил-4-((4-этил-N-(4-метоксифенил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат
Раствор 4-этил-N-(4-метоксифенил)пиперазин-1-карбоксамида (0,350 г, 1,330 ммоль) и гидрида натрия (60,00%, 0,059 г, 1,463 ммоль) в тетрагидрофуране (6 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, и смешивали с метил-4-(бромметил)бензоатом (0,335 г, 1,463 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение дополнительных 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки (метил-4-((4-этил-N-(4-метоксифенил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат, 0,546 г, 99,5%, бледно-желтое масло).
[Стадия 3]
4-этил-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(4-метоксифенил)пиперазин-1-карбоксамид
2
Метил-4-((4-этил-N-(4-метоксифенил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат (0,546 г, 1,327 ммоль) и гидразин моногидрат (1,290 мл, 26,537 ммоль) смешивали при комнатной температуре в этаноле (6 мл) и затем перемешивали при 70°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 24 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением 4-этил-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(4-метоксифенил)пиперазин-1-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,527 г, 96,5%).
[Стадия 4]
4-этил-N-(4-метоксифенил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)пиперазин-1-карбоксамид
Раствор 4-этил-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(4-метоксифенил)пиперазин-1-карбоксамида (0,263 г, 0,639 ммоль), триэтиламина (0,098 мл, 0,703 ммоль) и трифторуксусного ангидрида (0,090 мл, 0,639 ммоль) в дихлорметане (4 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки (4-этил-N-(4-метоксифенил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)пиперазин-1-карбоксамид, 0,320 г, 98,7%, бледно-желтое масло).
[Стадия 5] Соединение 21874
2
4-Этил-N-(4-метоксифенил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)пиперазин-1-карбоксамид (0,320 г, 0,631 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,225 г, 0,946 ммоль) смешивали при комнатной температуре в тетрагидрофуране (4 мл) и затем перемешивали при 70°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением 4-этил-N-(4-метоксифенил)-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)пиперазин-1-карбоксамида в виде бледно-желтого масла (0,032 г, 10,2%).
1
+
3
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,05-8,00 (м, 2H), 7,49-7,44 (м, 2H), 6,99-6,92 (м, 2H), 6,86-6,81 (м, 2H), 4,87 (с, 2H), 3,80 (с, 3H), 3,43 (с, 4H), 2,70-2,40 (м, 6H), 1,24-1,13 (м, 3H); (ES) m/z 490,4 (M+1).
Пример 334. Соединение 21875:
4-этил-N-(2-фтор-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-(4-метоксифенил)пиперазин-1-карбоксамид
[Стадия 1]
метил-4-((4-этил-N-(4-метоксифенил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоат
Раствор 4-этил-N-(4-метоксифенил)пиперазин-1-карбоксамида (0,350 г, 1,330 ммоль) и гидрида натрия (60,00%, 0,059 г, 1,463 ммоль) в тетрагидрофуране (6 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, и смешивали с метил-4-(бромметил)-3-фторбензоатом (0,361 г, 1,463 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение дополнительных 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки (метил-4-((4-этил-N-(4-метоксифенил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоат, 0,570 г, 99,8%, бледно-желтое масло).
[Стадия 2]
4-этил-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(4-метоксифенил)пиперазин-1-карбоксамид
2
Метил-4-((4-этил-N-(4-метоксифенил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоат (0,570 г, 1,327 ммоль) и гидразин моногидрат (1,290 мл, 26,543 ммоль) смешивали при комнатной температуре в этаноле (6 мл) и затем перемешивали при 70°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 24 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением 4-этил-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(4-метоксифенил)пиперазин-1-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,456 г, 80,0%).
[Стадия 3]
4-этил-N-(2-фтор-4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-(4-метоксифенил)пиперазин-1-карбоксамид
Раствор 4-этил-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(4-метоксифенил)пиперазин-1-карбоксамида (0,227 г, 0,529 ммоль), триэтиламина (0,081 мл, 0,581 ммоль) и трифторуксусного ангидрида (0,075 мл, 0,529 ммоль) в дихлорметане (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки (4-этил-N-(2-фтор-4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-(4-метоксифенил)пиперазин-1-карбоксамид, 0,270 г, 97,2%, бледно-желтое масло).
[Стадия 4] Соединение 21875
2
4-Этил-N-(2-фтор-4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-(4-метоксифенил)пиперазин-1-карбоксамид (0,270 г, 0,514 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,184 г, 0,771 ммоль) смешивали при комнатной температуре в тетрагидрофуране (4 мл) и затем перемешивали при 70°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением 4-этил-N-(2-фтор-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-(4-метоксифенил)пиперазин-1-карбоксамида в виде бледно-желтого масла (0,045 г, 17,2%).
1
+
3
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,87 (дд, 1H, 8,0, 1,7 Гц), 7,76-7,69 (м, 2H), 7,04-6,98 (м, 2H), 6,87-6,81 (м, 2H), 4,92 (с, 2H), 3,80 (с, 3H), 3,41 (с, 4H), 2,65-2,27 (м, 6H), 1,16 (с, 3H); (ES) m/z 508,0 (M+1).
Пример 335. Соединение 21876:
4-этил-N-(4-метоксифенил)-N-((5-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)пиперазин-1-карбоксамид
[Стадия 1]
метил-6-((4-этил-N-(4-метоксифенил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)никотинат
Раствор 4-этил-N-(4-метоксифенил)пиперазин-1-карбоксамида (0,350 г, 1,330 ммоль) и гидрида натрия (60,00%, 0,059 г, 1,463 ммоль) в тетрагидрофуране (6 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, и смешивали с метил-6-(бромметил)никотинатом (0,337 г, 1,463 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение дополнительных 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки (метил-6-((4-этил-N-(4-метоксифенил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)никотинат, 0,548 г, 99,9%, коричневое масло).
[Стадия 2]
4-этил-N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)-N-(4-метоксифенил)пиперазин-1-карбоксамид
2
Метил-6-((4-этил-N-(4-метоксифенил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)никотинат (0,548 г, 1,329 ммоль) и гидразин моногидрат (1,291 мл, 26,570 ммоль) смешивали при комнатной температуре в этаноле (6 мл) и затем перемешивали при 70°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 24 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением 4-этил-N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)-N-(4-метоксифенил)пиперазин-1-карбоксамида в виде бледно-желтого масла (0,424 г, 77,4%).
[Стадия 3]
4-этил-N-(4-метоксифенил)-N-((5-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)пиридин-2-ил)метил)пиперазин-1-карбоксамид
Раствор 4-этил-N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)-N-(4-метоксифенил)пиперазин-1-карбоксамида (0,211 г, 0,512 ммоль), триэтиламина (0,078 мл, 0,563 ммоль) и трифторуксусного ангидрида (0,072 мл, 0,512 ммоль) в дихлорметане (4 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки (4-этил-N-(4-метоксифенил)-N-((5-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)пиридин-2-ил)метил)пиперазин-1-карбоксамид, 0,250 г, 96,1%, бледно-желтое масло).
[Стадия 4] Соединение 21876
2
4-Этил-N-(4-метоксифенил)-N-((5-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)пиридин-2-ил)метил)пиперазин-1-карбоксамид (0,250 г, 0,492 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,176 г, 0,737 ммоль) смешивали при комнатной температуре в тетрагидрофуране (4 мл) и затем перемешивали при 70°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением 4-этил-N-(4-метоксифенил)-N-((5-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)пиперазин-1-карбоксамида в виде бледно-желтого масла (0,028 г, 11,6%).
1
+
3
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 9,23 (дд, 1H, 2,3, 0,8 Гц), 8,35 (дд, 1H, 8,2, 2,2 Гц), 7,65-7,60 (м, 1H), 7,13-7,06 (м, 2H), 6,87-6,82 (м, 2H), 5,07 (с, 2H), 3,80 (с, 3H), 3,48 (с, 4H), 2,66 (шир.с, 6H), 1,22 (шир.с, 3H); (ES) m/z 491,3 (M+1).
Пример 336. Соединение 21877:
N-(3-хлорфенил)-N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-4-этилпиперазин-1-карбоксамид
[Стадия 1]
N-(3-хлорфенил)-N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-4-этилпиперазин-1-карбоксамид
Раствор N-(3-хлорфенил)-4-этил-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)пиперазин-1-карбоксамида (0,226 г, 0,543 ммоль), триэтиламина (0,083 мл, 0,597 ммоль) и 2,2-дифторуксусного ангидрида (0,067 мл, 0,543 ммоль) в дихлорметане (4 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки (N-(3-хлорфенил)-N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-4-этилпиперазин-1-карбоксамид, 0,260 г, 97,0%, бледно-желтое масло).
[Стадия 2] Соединение 21877
2
N-(3-Хлорфенил)-N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-4-этилпиперазин-1-карбоксамид (0,260 г, 0,526 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,188 г, 0,790 ммоль) смешивали при комнатной температуре в тетрагидрофуране (4 мл) и затем перемешивали при 70°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением N-(3-хлорфенил)-N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-4-этилпиперазин-1-карбоксамида в виде белого твердого вещества (0,080 г, 31,8%).
1
+
3
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,08-8,03 (м, 2H), 7,50-7,46 (м, 2H), 7,24 (т, 1H, 8,0 Гц), 7,14-7,07 (м, 2H), 7,01-6,84 (м, 2H), 4,94 (с, 2H), 3,45 (с, 4H), 2,71-2,29 (м, 6H), 1,17 (с, 3H); (ES) m/z 476,3 (M+1).
Пример 337. Соединение 21878:
N-(3-хлорфенил)-N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-4-этилпиперазин-1-карбоксамид
[Стадия 1]
N-(3-хлорфенил)-N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-4-этилпиперазин-1-карбоксамид
Раствор N-(3-хлорфенил)-4-этил-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)пиперазин-1-карбоксамида (0,202 г, 0,466 ммоль), триэтиламина (0,071 мл, 0,512 ммоль) и 2,2-дифторуксусного ангидрида (0,058 мл, 0,466 ммоль) в дихлорметане (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки (N-(3-хлорфенил)-N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-4-этилпиперазин-1-карбоксамид, 0,230 г, 96,5%, бледно-желтое масло).
[Стадия 2] Соединение 21878
2
N-(3-Хлорфенил)-N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-4-этилпиперазин-1-карбоксамид (0,230 г, 0,449 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,161 г, 0,674 ммоль) смешивали при комнатной температуре в тетрагидрофуране (4 мл) и затем перемешивали при 70°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением N-(3-хлорфенил)-N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-4-этилпиперазин-1-карбоксамида в виде бледно-желтого масла (0,077 г, 34,6%).
1
+
3
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,88 (дд, 1H, 8,0, 1,7 Гц), 7,78 (дд, 1H, 10,0, 1,7 Гц), 7,68 (т, 1H, 7,6 Гц), 7,27-7,23 (м, 1H), 7,16-6,82 (м, 4H), 4,97 (с, 2H), 3,41 (с, 4H), 2,51-2,41 (м, 6H), 1,21-1,04 (м, 3H); (ES) m/z 494,3 (M+1).
Пример 338. Соединение 21879:
N-(3-хлорфенил)-N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-4-этилпиперазин-1-карбоксамид
[Стадия 1]
метил-6-((N-(3-хлорфенил)-4-этилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)никотинат
Раствор N-(3-хлорфенил)-4-этилпиперазин-1-карбоксамида (0,356 г, 1,330 ммоль) и гидрида натрия (60,00%, 0,058 г, 1,463 ммоль) в тетрагидрофуране (6 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, и смешивали с метил-6-(бромметил)никотинатом (0,336 г, 1,463 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение дополнительных 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки (метил-6-((N-(3-хлорфенил)-4-этилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)никотинат, 0,550 г, 99,2%, коричневое масло).
[Стадия 2]
N-(3-хлорфенил)-4-этил-N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)пиперазин-1-карбоксамид
2
Метил-6-((N-(3-хлорфенил)-4-этилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)никотинат (0,550 г, 1,319 ммоль) и гидразин моногидрат (1,282 мл, 26,385 ммоль) смешивали при комнатной температуре в этаноле (6 мл) и затем перемешивали при 70°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 24 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением N-(3-хлорфенил)-4-этил-N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)пиперазин-1-карбоксамида в виде бледно-желтого масла (0,220 г, 40,1%).
[Стадия 3]
N-(3-хлорфенил)-N-((5-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)пиридин-2-ил)метил)-4-этилпиперазин-1-карбоксамид
Раствор N-(3-хлорфенил)-4-этил-N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)пиперазин-1-карбоксамида (0,110 г, 0,264 ммоль), триэтиламина (0,040 мл, 0,290 ммоль) и 2,2-дифторуксусного ангидрида (0,033 мл, 0,264 ммоль) в дихлорметане (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки (N-(3-хлорфенил)-N-((5-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)пиридин-2-ил)метил)-4-этилпиперазин-1-карбоксамид, 0,130 г, 99,6%, бледно-желтое масло).
[Стадия 4] Соединение 21879
2
N-(3-Хлорфенил)-N-((5-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)пиридин-2-ил)метил)-4-этилпиперазин-1-карбоксамид (0,130 г, 0,263 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,094 г, 0,394 ммоль) смешивали при комнатной температуре в тетрагидрофуране (4 мл) и затем перемешивали при 70°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением N-(3-хлорфенил)-N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-4-этилпиперазин-1-карбоксамида в виде бледно-желтого масла (0,046 г, 36,8%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 9,26 (дд, 1H, 2,3, 0,8 Гц), 8,38 (дд, 1H, 8,2, 2,2 Гц), 7,57 (д, 1H, 8,2 Гц), 7,31-7,25 (м, 1H), 7,18 (т, 1H, 2,1 Гц), 7,15-7,12 (м, 1H), 7,07 (ддд, 1H, 8,1, 2,2, 0,9 Гц), 6,96 (т, 1H, 51,6 Гц), 5,12 (с, 2H), 3,93-3,29 (м, 4H), 3,10-2,25 (м, 6H), 1,29-1,26 (м, 3H); (ES) m/z 477,1 (M+1).
Пример 339. Соединение 21880:
N-(4-хлорфенил)-N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-4-этилпиперазин-1-карбоксамид
[Стадия 1]
N-(4-хлорфенил)-N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-4-этилпиперазин-1-карбоксамид
Раствор N-(4-хлорфенил)-4-этил-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)пиперазин-1-карбоксамида (0,224 г, 0,538 ммоль), триэтиламина (0,082 мл, 0,592 ммоль) и 2,2-дифторуксусного ангидрида (0,067 мл, 0,538 ммоль) в дихлорметане (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки (N-(4-хлорфенил)-N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-4-этилпиперазин-1-карбоксамид, 0,260 г, 97,8%, бледно-желтое масло).
[Стадия 2] Соединение 21880
2
N-(4-Хлорфенил)-N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-4-этилпиперазин-1-карбоксамид (0,260 г, 0,526 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,188 г, 0,790 ммоль) смешивали при комнатной температуре в тетрагидрофуране (4 мл) и затем перемешивали при 70°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением N-(4-хлорфенил)-N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-4-этилпиперазин-1-карбоксамида в виде бледно-желтого масла (0,067 г, 26,8%).
1
+
3
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,07-8,02 (м, 2H), 7,46 (д, 2H, 8,2 Гц), 7,32-7,27 (м, 2H), 7,05-6,80 (м, 3H), 4,92 (с, 2H), 3,58-3,31 (м, 4H), 2,80-2,30 (м, 6H), 1,29-1,22 (м, 3H); (ES) m/z 476,1 (M+1).
Пример 340. Соединение 21881:
N-(4-хлорфенил)-N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-4-этилпиперазин-1-карбоксамид
[Стадия 1]
N-(4-хлорфенил)-N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-4-этилпиперазин-1-карбоксамид
Раствор N-(4-хлорфенил)-4-этил-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)пиперазин-1-карбоксамида (0,207 г, 0,477 ммоль), триэтиламина (0,073 мл, 0,525 ммоль) и 2,2-дифторуксусного ангидрида (0,059 мл, 0,477 ммоль) в дихлорметане (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки (N-(4-хлорфенил)-N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-4-этилпиперазин-1-карбоксамид, 0,240 г, 98,2%, бледно-желтое масло).
[Стадия 2] Соединение 21881
2
N-(4-Хлорфенил)-N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-4-этилпиперазин-1-карбоксамид (0,240 г, 0,469 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,168 г, 0,703 ммоль) смешивали при комнатной температуре в тетрагидрофуране (4 мл) и затем перемешивали при 70°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением N-(4-хлорфенил)-N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-4-этилпиперазин-1-карбоксамида в виде бледно-желтого масла (0,054 г, 23,4%).
1
+
3
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,87 (дд, 1H, 8,0, 1,7 Гц), 7,76 (дд, 1H, 10,0, 1,7 Гц), 7,69 (т, 1H, 7,6 Гц), 7,32-7,27 (м, 2H), 7,07-7,00 (м, 2H), 7,01-6,83 (м, 1H), 4,95 (с, 2H), 3,42 (с, 4H), 2,69-2,28 (м, 6H), 1,16 (с, 3H); (ES) m/z 494,1 (M+1).
Пример 341. Соединение 21882:
N-(4-хлорфенил)-N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-4-этилпиперазин-1-карбоксамид
[Стадия 1]
N-(4-хлорфенил)-N-((5-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)пиридин-2-ил)метил)-4-этилпиперазин-1-карбоксамид
Раствор N-(4-хлорфенил)-4-этил-N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)пиперазин-1-карбоксамида (0,153 г, 0,367 ммоль), триэтиламина (0,056 мл, 0,404 ммоль) и 2,2-дифторуксусного ангидрида (0,046 мл, 0,367 ммоль) в дихлорметане (4 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки (N-(4-хлорфенил)-N-((5-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)пиридин-2-ил)метил)-4-этилпиперазин-1-карбоксамид, 0,180 г, 99,1%, бледно-желтое масло).
[Стадия 2] Соединение 21882
2
N-(4-Хлорфенил)-N-((5-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)пиридин-2-ил)метил)-4-этилпиперазин-1-карбоксамид (0,180 г, 0,364 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,130 г, 0,546 ммоль) смешивали при комнатной температуре в тетрагидрофуране (4 мл) и затем перемешивали при 70°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением N-(4-хлорфенил)-N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-4-этилпиперазин-1-карбоксамида в виде бледно-желтого масла (0,035 г, 19,9%).
1
+
3
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 9,25 (дд, 1H, 2,2, 0,8 Гц), 8,37 (дд, 1H, 8,2, 2,2 Гц), 7,59-7,55 (м, 1H), 7,34-7,27 (м, 2H), 7,15-7,09 (м, 2H), 7,05-6,85 (м, 1H), 5,10 (с, 2H), 3,79-3,45 (м, 4H), 2,84 (шир.с, 6H), 1,30-1,22 (м, 3H); (ES) m/z 477,3 (M+1).
Пример 342. Соединение 21883:
N-(4-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-4-этил-N-(3-фторфенил)пиперазин-1-карбоксамид
[Стадия 1]
N-(4-(2-(2,2-Дифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-4-этил-N-(3-фторфенил)пиперазин-1-карбоксамид
Раствор 4-этил-N-(3-фторфенил)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)пиперазин-1-карбоксамида (0,173 г, 0,433 ммоль), триэтиламина (0,066 мл, 0,476 ммоль) и 2,2-дифторуксусного ангидрида (0,054 мл, 0,433 ммоль) в дихлорметане (4 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки (N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-4-этил-N-(3-фторфенил)пиперазин-1-карбоксамид, 0,200 г, 96,7%, бледно-желтое масло).
[Стадия 2] Соединение 21883
2
N-(4-(2-(2,2-Дифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-4-этил-N-(3-фторфенил)пиперазин-1-карбоксамид (0,200 г, 0,419 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,150 г, 0,628 ммоль) смешивали при комнатной температуре в тетрагидрофуране (4 мл) и затем перемешивали при 70°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-4-этил-N-(3-фторфенил)пиперазин-1-карбоксамида в виде бледно-желтого масла (0,057 г, 29,6%).
1
+
3
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,07-8,02 (м, 2H), 7,50-7,46 (м, 2H), 7,31-7,24 (м, 1H), 7,04-6,75 (м, 4H), 4,95 (с, 2H), 3,48-3,45 (м, 4H), 2,73-2,28 (м, 6H), 1,18 (с, 3H); (ES) m/z 460,4 (M+1).
Пример 343. Соединение 21884:
N-(4-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-4-этил-N-(3-фторфенил)пиперазин-1-карбоксамид
[Стадия 1]
N-(4-(2-(2,2-Дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-4-этил-N-(3-фторфенил)пиперазин-1-карбоксамид
Раствор 4-этил-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(3-фторфенил)пиперазин-1-карбоксамида (0,178 г, 0,426 ммоль), триэтиламина (0,065 мл, 0,469 ммоль) и 2,2-дифторуксусного ангидрида (0,053 мл, 0,426 ммоль) в дихлорметане (4 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки (N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-4-этил-N-(3-фторфенил)пиперазин-1-карбоксамид, 0,210 г, 99,4%, бледно-желтое масло).
[Стадия 2] Соединение 21884
2
N-(4-(2-(2,2-Дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-4-этил-N-(3-фторфенил)пиперазин-1-карбоксамид (0,210 г, 0,424 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,151 г, 0,636 ммоль) смешивали при комнатной температуре в тетрагидрофуране (4 мл) и затем перемешивали при 70°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-4-этил-N-(3-фторфенил)пиперазин-1-карбоксамида в виде бледно-желтого масла (0,054 г, 26,8%).
1
+
3
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,88 (дд, 1H, 8,0, 1,7 Гц), 7,77 (дд, 1H, 10,1, 1,7 Гц), 7,70-7,65 (м, 1H), 7,32-7,26 (м, 1H), 7,02-6,80 (м, 4H), 4,98 (с, 2H), 3,44 (с, 4H), 2,71-2,32 (м, 6H), 1,19-1,14 (м, 3H); (ES) m/z 478,1 (M+1).
Пример 344. Соединение 21885:
N-((5-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-4-этил-N-(3-фторфенил)пиперазин-1-карбоксамид
[Стадия 1]
N-((5-(2-(2,2-Дифторацетил)гидразин-1-карбонил)пиридин-2-ил)метил)-4-этил-N-(3-фторфенил)пиперазин-1-карбоксамид
Раствор 4-этил-N-(3-фторфенил)-N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)пиперазин-1-карбоксамида (0,155 г, 0,387 ммоль), триэтиламина (0,059 мл, 0,426 ммоль) и 2,2-дифторуксусного ангидрида (0,048 мл, 0,387 ммоль) в дихлорметане (4 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки (N-((5-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)пиридин-2-ил)метил)-4-этил-N-(3-фторфенил)пиперазин-1-карбоксамид, 0,180 г, 97,2%, бледно-желтое масло).
[Стадия 2] Соединение 21885
2
N-((5-(2-(2,2-Дифторацетил)гидразин-1-карбонил)пиридин-2-ил)метил)-4-этил-N-(3-фторфенил)пиперазин-1-карбоксамид (0,180 г, 0,376 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,134 г, 0,564 ммоль) смешивали при комнатной температуре в тетрагидрофуране (4 мл) и затем перемешивали при 70°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-4-этил-N-(3-фторфенил)пиперазин-1-карбоксамида в виде бледно-желтого масла (0,036 г, 21,0%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 9,25 (дд, 1H, 2,2, 0,8 Гц), 8,36 (дд, 1H, 8,2, 2,3 Гц), 7,59 (дд, 1H, 8,2, 0,8 Гц), 7,28 (тд, 1H, 8,2, 6,4 Гц), 7,06-6,86 (м, 3H), 6,83 (тд, 1H, 8,2, 2,6 Гц), 5,13 (с, 2H), 3,51 (с, 4H), 2,78-2,41 (м, 6H), 1,24-1,10 (м, 3H); (ES) m/z 461,1 (M+1).
Пример 345. Соединение 21886:
N-(4-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-4-этил-N-(4-фторфенил)пиперазин-1-карбоксамид
[Стадия 1]
N-(4-(2-(2,2-Дифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-4-этил-N-(4-фторфенил)пиперазин-1-карбоксамид
Раствор 4-этил-N-(4-фторфенил)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)пиперазин-1-карбоксамида (0,187 г, 0,468 ммоль), триэтиламина (0,072 мл, 0,515 ммоль) и 2,2-дифторуксусного ангидрида (0,058 мл, 0,468 ммоль) в дихлорметане (4 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки (N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-4-этил-N-(4-фторфенил)пиперазин-1-карбоксамид, 0,220 г, 98,4%, бледно-желтое масло).
[Стадия 2] Соединение 21886
2
N-(4-(2-(2,2-Дифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-4-этил-N-(4-фторфенил)пиперазин-1-карбоксамид (0,220 г, 0,461 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,165 г, 0,691 ммоль) смешивали при комнатной температуре в тетрагидрофуране (4 мл) и затем перемешивали при 70°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-4-этил-N-(4-фторфенил)пиперазин-1-карбоксамида в виде бледно-желтого масла (0,045 г, 21,2%).
1
+
3
J
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,06-8,02 (м, 2H), 7,45 (д, 2H, =8,2 Гц), 7,05-7,00 (м, 4H), 7,00-6,81 (м, 1H), 4,90 (с, 2H), 3,49 (с, 4H), 2,65 (с, 6H), 1,26-1,20 (м, 3H); (ES) m/z 460,1 (M+1).
Пример 346. Соединение 21887:
N-(4-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-4-этил-N-(4-фторфенил)пиперазин-1-карбоксамид
[Стадия 1]
N-(4-(2-(2,2-Дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-4-этил-N-(4-фторфенил)пиперазин-1-карбоксамид
Раствор 4-этил-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(4-фторфенил)пиперазин-1-карбоксамида (0,211 г, 0,505 ммоль), триэтиламина (0,077 мл, 0,556 ммоль) и 2,2-дифторуксусного ангидрида (0,063 мл, 0,505 ммоль) в дихлорметане (4 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки (N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-4-этил-N-(4-фторфенил)пиперазин-1-карбоксамид, 0,250 г, 99,8%, бледно-желтое масло).
[Стадия 2] Соединение 21887
2
N-(4-(2-(2,2-Дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-4-этил-N-(4-фторфенил)пиперазин-1-карбоксамид (0,250 г, 0,505 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,180 г, 0,757 ммоль) смешивали при комнатной температуре в тетрагидрофуране (4 мл) и затем перемешивали при 70°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-4-этил-N-(4-фторфенил)пиперазин-1-карбоксамида в виде бледно-желтого масла (0,055 г, 22,9%).
1
+
3
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,88 (дд, 1H, 8,0, 1,7 Гц), 7,75 (дд, 1H, 10,0, 1,7 Гц), 7,71 (т, 1H, 7,6 Гц), 7,13-7,01 (м, 4H), 7,00-6,81 (м, 1H), 4,93 (с, 2H), 3,40-3,36 (м, 4H), 2,62-2,23 (м, 6H), 1,12 (с, 3H); (ES) m/z 478,1 (M+1).
Пример 347. Соединение 21888:
N-((5-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-4-этил-N-(4-фторфенил)пиперазин-1-карбоксамид
[Стадия 1]
N-((5-(2-(2,2-Дифторацетил)гидразин-1-карбонил)пиридин-2-ил)метил)-4-этил-N-(4-фторфенил)пиперазин-1-карбоксамид
Раствор 4-этил-N-(4-фторфенил)-N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)пиперазин-1-карбоксамида (0,176 г, 0,439 ммоль), триэтиламина (0,067 мл, 0,483 ммоль) и 2,2-дифторуксусного ангидрида (0,055 мл, 0,439 ммоль) в дихлорметане (4 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки (N-((5-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)пиридин-2-ил)метил)-4-этил-N-(4-фторфенил)пиперазин-1-карбоксамид, 0,210 г, 99,9%, бледно-желтое масло).
[Стадия 2] Соединение 21888
2
N-((5-(2-(2,2-Дифторацетил)гидразин-1-карбонил)пиридин-2-ил)метил)-4-этил-N-(4-фторфенил)пиперазин-1-карбоксамид (0,210 г, 0,439 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,157 г, 0,658 ммоль) смешивали при комнатной температуре в тетрагидрофуране (4 мл) и затем перемешивали при 70°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-4-этил-N-(4-фторфенил)пиперазин-1-карбоксамида в виде бледно-желтого масла (0,042 г, 20,8%).
1
+
3
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 9,24 (дд, 1H, 2,3, 0,8 Гц), 8,36 (дд, 1H, 8,2, 2,2 Гц), 7,61 (д, 1H, 8,2 Гц), 7,19-7,13 (м, 2H), 7,05-6,87 (м, 3H), 5,08 (с, 2H), 3,47 (с, 4H), 2,60 (шир.с, 6H), 1,24-1,11 (м, 3H); (ES) m/z 461,1 (M+1).
Пример 348. Соединение 21889:
N-(4-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-4-этил-N-(3-метоксифенил)пиперазин-1-карбоксамид
[Стадия 1]
N-(4-(2-(2,2-Дифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-4-этил-N-(3-метоксифенил)пиперазин-1-карбоксамид
Раствор 4-этил-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(3-метоксифенил)пиперазин-1-карбоксамида (0,239 г, 0,581 ммоль), триэтиламина (0,089 мл, 0,639 ммоль) и 2,2-дифторуксусного ангидрида (0,072 мл, 0,581 ммоль) в дихлорметане (4 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки (N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-4-этил-N-(3-метоксифенил)пиперазин-1-карбоксамид, 0,280 г, 98,5%, бледно-желтое масло).
[Стадия 2] Соединение 21889
2
N-(4-(2-(2,2-Дифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-4-этил-N-(3-метоксифенил)пиперазин-1-карбоксамид (0,280 г, 0,572 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,204 г, 0,858 ммоль) смешивали при комнатной температуре в тетрагидрофуране (4 мл) и затем перемешивали при 70°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-4-этил-N-(3-метоксифенил)пиперазин-1-карбоксамида в виде белого твердого вещества (0,104 г, 38,5%).
1
3
J=
J=
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,08-8,01 (м, 2H), 7,55-7,47 (м, 2H), 7,22 (т, 1H, 8,1 Гц), 7,01-6,82 (м, 1H), 6,69-6,67 (м, 1H), 6,66-6,64 (м, 1H), 6,60 (т, 1H, 2,3 Гц), 4,94 (с, 2H), 3,77 (с, 3H), 3,45 (с, 4H), 2,52 (шир.с, 6H), 1,17 (с, 3H).
Пример 349. Соединение 21890:
N-(4-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-4-этил-N-(3-метоксифенил)пиперазин-1-карбоксамид
[Стадия 1]
N-(4-(2-(2,2-Дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-4-этил-N-(3-метоксифенил)пиперазин-1-карбоксамид
Раствор 4-этил-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(3-метоксифенил)пиперазин-1-карбоксамида (0,256 г, 0,596 ммоль), триэтиламина (0,091 мл, 0,656 ммоль) и 2,2-дифторуксусного ангидрида (0,074 мл, 0,596 ммоль) в дихлорметане (4 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки (N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-4-этил-N-(3-метоксифенил)пиперазин-1-карбоксамид, 0,300 г, 99,2%, бледно-желтое масло).
[Стадия 2] Соединение 21890
2
N-(4-(2-(2,2-Дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-4-этил-N-(3-метоксифенил)пиперазин-1-карбоксамид (0,300 г, 0,591 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,211 г, 0,887 ммоль) смешивали при комнатной температуре в тетрагидрофуране (4 мл) и затем перемешивали при 70°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-4-этил-N-(3-метоксифенил)пиперазин-1-карбоксамида в виде бледно-желтого масла (0,111 г, 38,5%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
J=
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,85 (дд, 1H, 8,0, 1,7 Гц), 7,75 (дд, 1H, 10,0, 1,7 Гц), 7,70-7,65 (м, 1H), 7,20 (т, 1H, 8,1 Гц), 7,00-6,83 (м, 1H), 6,69-6,67 (м, 1H), 6,67-6,65 (м, 1H), 6,64 (т, 1H, 2,2 Гц), 4,98 (с, 2H), 3,77 (с, 3H), 3,35 (т, 4H, 4,9 Гц), 2,41 (кв, 2H, 7,2 Гц), 2,34 (д, 4H, 5,3 Гц), 1,07 (т, 3H, 7,2 Гц); (ES) m/z 490,1 (M+1).
Пример 350. Соединение 21891:
N-((5-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-4-этил-N-(3-метоксифенил)пиперазин-1-карбоксамид
[Стадия 1]
N-((5-(2-(2,2-Дифторацетил)гидразин-1-карбонил)пиридин-2-ил)метил)-4-этил-N-(3-метоксифенил)пиперазин-1-карбоксамид
Раствор 4-этил-N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)-N-(3-метоксифенил)пиперазин-1-карбоксамида (0,172 г, 0,417 ммоль), триэтиламина (0,064 мл, 0,459 ммоль) и 2,2-дифторуксусного ангидрида (0,052 мл, 0,417 ммоль) в дихлорметане (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки (N-((5-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)пиридин-2-ил)метил)-4-этил-N-(3-метоксифенил)пиперазин-1-карбоксамид, 0,200 г, 97,8%, бледно-желтое масло).
[Стадия 2] Соединение 21891
2
N-((5-(2-(2,2-Дифторацетил)гидразин-1-карбонил)пиридин-2-ил)метил)-4-этил-N-(3-метоксифенил)пиперазин-1-карбоксамид (0,200 г, 0,408 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,146 г, 0,612 ммоль) смешивали при комнатной температуре в тетрагидрофуране (4 мл) и затем перемешивали при 70°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-4-этил-N-(3-метоксифенил)пиперазин-1-карбоксамида в виде бледно-желтого масла (0,072 г, 37,4%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 9,23 (дд, 1H, 2,2, 0,9 Гц), 8,33 (дд, 1H, 8,2, 2,2 Гц), 7,60 (дд, 1H, 8,2, 0,8 Гц), 7,21 (т, 1H, 8,1 Гц), 7,03-6,86 (м, 1H), 6,75-6,73 (м, 1H), 6,71 (т, 1H, 2,3 Гц), 6,66-6,63 (м, 1H), 5,12 (с, 2H), 3,78 (с, 3H), 3,42 (т, 4H, 5,0 Гц), 2,55-2,36 (м, 6H), 1,13 (т, 3H, 7,2 Гц); (ES) m/z 473,1 (M+1).
Пример 351. Соединение 21892:
N-(4-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-4-этил-N-(4-метоксифенил)пиперазин-1-карбоксамид
[Стадия 1]
N-(4-(2-(2,2-Дифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-4-этил-N-(4-метоксифенил)пиперазин-1-карбоксамид
Раствор 4-этил-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(4-метоксифенил)пиперазин-1-карбоксамида (0,263 г, 0,639 ммоль), триэтиламина (0,098 мл, 0,703 ммоль) и 2,2-дифторуксусного ангидрида (0,079 мл, 0,639 ммоль) в дихлорметане (4 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки (N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-4-этил-N-(4-метоксифенил)пиперазин-1-карбоксамид, 0,310 г, 99,1%, бледно-желтое масло).
[Стадия 2] Соединение 21892
2
N-(4-(2-(2,2-Дифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-4-этил-N-(4-метоксифенил)пиперазин-1-карбоксамид (0,310 г, 0,633 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,226 г, 0,950 ммоль) смешивали при комнатной температуре в тетрагидрофуране (4 мл) и затем перемешивали при 70°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-4-этил-N-(4-метоксифенил)пиперазин-1-карбоксамида в виде бледно-желтого масла (0,096 г, 32,3%).
1
+
3
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,04-7,99 (м, 2H), 7,48-7,44 (м, 2H), 7,03-6,79 (м, 5H), 4,87 (с, 2H), 3,79 (с, 3H), 3,36-3,30 (м, 4H), 2,44 (кв, 2H, 8,2 Гц), 2,35 (с, 4H), 1,09 (т, 3H, 7,2 Гц); (ES) m/z 472,1 (M+1).
Пример 352. Соединение 21893:
N-(4-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-4-этил-N-(4-метоксифенил)пиперазин-1-карбоксамид
[Стадия 1]
N-(4-(2-(2,2-Дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-4-этил-N-(4-метоксифенил)пиперазин-1-карбоксамид
Раствор 4-этил-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(4-метоксифенил)пиперазин-1-карбоксамида (0,227 г, 0,529 ммоль), триэтиламина (0,081 мл, 0,581 ммоль) и 2,2-дифторуксусного ангидрида (0,066 мл, 0,529 ммоль) в дихлорметане (4 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки (N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-4-этил-N-(4-метоксифенил)пиперазин-1-карбоксамид, 0,260 г, 96,9%, бледно-желтое масло).
[Стадия 2] Соединение 21893
2
N-(4-(2-(2,2-Дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-4-этил-N-(4-метоксифенил)пиперазин-1-карбоксамид (0,260 г, 0,512 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,183 г, 0,768 ммоль) смешивали при комнатной температуре в тетрагидрофуране (4 мл) и затем перемешивали при 70°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-4-этил-N-(4-метоксифенил)пиперазин-1-карбоксамида в виде бледно-желтого масла (0,096 г, 38,4%).
1
+
3
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,86 (дд, 1H, 8,0, 1,7 Гц), 7,75-7,68 (м, 2H), 7,03-7,00 (м, 2H), 7,00-6,84 (м, 1H), 6,84-6,81 (м, 2H), 4,91 (с, 2H), 3,79 (с, 3H), 3,34 (с, 4H), 2,43 (с, 2H), 2,33 (с, 4H), 1,08 (т, 3H, 7,1 Гц); (ES) m/z 490,1 (M+1).
Пример 353. Соединение 21894:
N-((5-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-4-этил-N-(4-метоксифенил)пиперазин-1-карбоксамид
[Стадия 1]
N-((5-(2-(2,2-Дифторацетил)гидразин-1-карбонил)пиридин-2-ил)метил)-4-этил-N-(4-метоксифенил)пиперазин-1-карбоксамид
Раствор 4-этил-N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)-N-(4-метоксифенил)пиперазин-1-карбоксамида (0,211 г, 0,512 ммоль), триэтиламина (0,078 мл, 0,563 ммоль) и 2,2-дифторуксусного ангидрида (0,064 мл, 0,512 ммоль) в дихлорметане (4 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки (N-((5-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)пиридин-2-ил)метил)-4-этил-N-(4-метоксифенил)пиперазин-1-карбоксамид, 0,250 г, 99,6%, бледно-желтое масло).
[Стадия 2] Соединение 21894
2
N-((5-(2-(2,2-Дифторацетил)гидразин-1-карбонил)пиридин-2-ил)метил)-4-этил-N-(4-метоксифенил)пиперазин-1-карбоксамид (0,250 г, 0,510 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,182 г, 0,765 ммоль) смешивали при комнатной температуре в тетрагидрофуране (4 мл) и затем перемешивали при 70°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-4-этил-N-(4-метоксифенил)пиперазин-1-карбоксамида в виде бледно-желтого масла (0,037 г, 15,4%).
1
+
3
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 9,24 (дд, 1H, 2,3, 0,8 Гц), 8,36 (дд, 1H, 8,2, 2,2 Гц), 7,59-7,55 (м, 1H), 7,13-7,07 (м, 2H), 7,04-6,88 (м, 1H), 6,87-6,84 (м, 2H), 5,07 (с, 2H), 3,81 (с, 3H), 3,68-3,51 (м, 4H), 2,97 (с, 2H), 2,72 (шир.с, 4H), 1,49-1,34 (м, 3H); (ES) m/z 473,1 (M+1).
Пример 354. Соединение 21895:
N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-(4-((4-неопентилпиперазин-1-ил)метил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
[Стадия 1]
N-(4-(хлорметил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
Раствор 1-(хлорметил)-4-изоцианатобензола (2,000 г, 11,934 ммоль) и тиоморфолин-1,1-диоксида (1,613 г, 11,934 ммоль) в диэтиловом эфире (30 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Осадки собирали фильтрованием, промывали диэтиловым эфиром, и сушили с получением N-(4-(хлорметил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде оранжевого твердого вещества (3,210 г, 88,8%).
[Стадия 2]
Трет-бутил-4-(4-(1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)бензил)пиперазин-1-карбоксилат
4
Раствор N-(4-(хлорметил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (1,500 г, 4,954 ммоль), трет-бутилпиперазин-1-карбоксилата (2,768 г, 14,863 ммоль) и карбоната калия (2,054 г, 14,863 ммоль) в ацетонитриле (50 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при той же температуре в течение 18 часов, концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили безводным MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли диэтиловым эфиром (15 мл) и перемешивали. Полученные осадки собирали фильтрованием, промывали диэтиловым эфиром и сушили с получением трет-бутил-4-(4-(1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)бензил)пиперазин-1-карбоксилата в виде белого твердого вещества (1,990 г, 88,8%).
[Стадия 3]
Трет-бутил-4-(4-(N-(2-фтор-4-(метоксикарбонил)бензил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)бензил)пиперазин-1-карбоксилат
4
2
Раствор трет-бутил-4-(4-(1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)бензил)пиперазин-1-карбоксилата (1,990 г, 4,397 ммоль) и гидрида натрия (60,00%, 0,193 г, 4,837 ммоль) в N,N-диметилформамиде (20 мл) перемешивали при 0°C в течение 30 минут, и смешивали с метил-4-(бромметил)-3-фторбензоатом (1,195 г, 4,837 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение дополнительных 17 часов, гасили при комнатной температуре с помощью добавления воды (50 мл, 10 мин перемешивание). Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили безводным MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 24 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением трет-бутил-4-(4-(N-(2-фтор-4-(метоксикарбонил)бензил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)бензил)пиперазин-1-карбоксилата в виде желтого твердого вещества (2,700 г, 99,2%).
[Стадия 4
] метил-4-((1,1-диоксидо-N-(4-(пиперазин-1-илметил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоат гидрохлорид
Раствор трет-бутил-4-(4-(N-(2-фтор-4-(метоксикарбонил)бензил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)бензил)пиперазин-1-карбоксилата (1,990 г, 3,216 ммоль) и хлористоводородной кислоты (4,00 M раствор, 1,608 мл, 6,433 ммоль) в дихлорметане (100 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток разбавляли этилацетатом (100 мл) и перемешивали. Полученные осадки собирали фильтрованием, промывали этилацетатом и сушили с получением метил-4-((1,1-диоксидо-N-(4-(пиперазин-1-илметил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоат гидрохлорида в виде белого твердого вещества (1,780 г, 99,7%).
[Стадия 5
] метил-3-фтор-4-((N-(4-((4-неопентилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат
2
Пивальдегид (0,070 г, 0,811 ммоль) добавляли к раствору метил-4-((1,1-диоксидо-N-(4-(пиперазин-1-илметил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоат гидрохлорида (0,300 г, 0,540 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,094 мл, 0,540 ммоль) в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение 10 минут при той же температуре. Реакционную смесь обрабатывали при той же температуре триацетоксиборгидридом натрия (0,229 г, 1,081 ммоль) и перемешивали в течение дополнительных 17 часов. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением метил-3-фтор-4-((N-(4-((4-неопентилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата в виде белого твердого вещества (0,148 г, 46,5%).
[Стадия 6]
N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(4-((4-неопентилпиперазин-1-ил)метил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид
Метил-3-фтор-4-((N-(4-((4-неопентилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат (0,148 г, 0,251 ммоль) и гидразин моногидрат (0,244 мл, 5,028 ммоль) смешивали при комнатной температуре в этаноле (5 мл) и затем перемешивали при 100°C в течение 5 часов, охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Осадки собирали фильтрованием, промывали этанолом, и сушили с получением N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(4-((4-неопентилпиперазин-1-ил)метил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамида в виде белого твердого вещества (0,098 г, 66,2%).
[Стадия 7]
N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-N-(4-((4-неопентилпиперазин-1-ил)метил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
2
Раствор N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(4-((4-неопентилпиперазин-1-ил)метил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,050 г, 0,085 ммоль) и триэтиламина (0,036 мл, 0,255 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) смешивали при комнатной температуре с 2,2-дифторуксусным ангидридом (0,021 мл, 0,170 ммоль), перемешивали при той же температуре в течение 17 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-N-(4-((4-неопентилпиперазин-1-ил)метил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,055 г, 97,1%).
[Стадия 8] Соединение 21895
2
N-(4-(2-(2,2-Дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-N-(4-((4-неопентилпиперазин-1-ил)метил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид (0,055 г, 0,082 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,059 г, 0,247 ммоль) в тетрагидрофуране (4 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 150°C в условиях микроволнового излучения в течение 30 минут, охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции и концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-(4-((4-неопентилпиперазин-1-ил)метил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде желтого твердого вещества (0,009 г, 16,8%).
1
+
3
J
J
J
J
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,89 (дд, 1H, =8,0, 1,5 Гц), 7,76 (дд, 1H, =10,0, 1,4 Гц), 7,68 (т, 1H, =7,6 Гц), 7,35-7,33 (м, 2H), 7,15-6,80 (м, 3H), 4,93 (с, 2H), 3,73 (т, 4H, =4,9 Гц), 3,49 (шир.с, 2H), 2,79 (с, 4H), 2,59-2,44 (м, 8H), 2,08 (шир.с, 2H), 0,88 (с, 9H);  (ES) m/z 649,3 (M+1).
Пример 355. Соединение 21896:
N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-(4-((4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)метил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
[Стадия 1
] метил-3-фтор-4-((N-(4-((4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)метил)фенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат
2
Оксетан-3-он (0,058 г, 0,811 ммоль) добавляли в раствор метил-4-((1,1-диоксидо-N-(4-(пиперазин-1-илметил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоат гидрохлорида (0,300 г, 0,540 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,094 мл, 0,540 ммоль) в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение 10 минут при той же температуре. Смесь обрабатывали при той же температуре триацетоксиборгидридом натрия (0,229 г, 1,081 ммоль), перемешивали в течение дополнительных 17 часов. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением метил-3-фтор-4-((N-(4-((4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)метил)фенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата в виде бесцветного масла (0,226 г, 72,8%).
[Стадия 2]
N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(4-((4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)метил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
Метил-3-фтор-4-((N-(4-((4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)метил)фенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат (0,226 г, 0,393 ммоль) и гидразин моногидрат (0,382 мл, 7,865 ммоль) смешивали при комнатной температуре в этаноле (5 мл) и затем перемешивали при 100°C в течение 5 часов, охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции и концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(4-((4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)метил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид использовали без дополнительной очистки (0,222 г, 98,2%, бледно-желтое твердое вещество).
[Стадия 3]
N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-N-(4-((4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)метил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
2
Раствор N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(4-((4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)метил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,100 г, 0,174 ммоль) и триэтиламина (0,073 мл, 0,522 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) смешивали при комнатной температуре с 2,2-дифторуксусным ангидридом (0,043 мл, 0,348 ммоль), перемешивали при той же температуре в течение 17 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-N-(4-((4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)метил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде бледно-желтого твердого вещества (0,105 г, 92,4%).
[Стадия 4] Соединение 21896
2
2
N-(4-(2-(2,2-Дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-N-(4-((4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)метил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид (0,105 г, 0,161 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,115 г, 0,483 ммоль) в тетрагидрофуране (4 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 150°C в условиях микроволнового излучения в течение 30 минут, охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции и концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением указанного в заголовке соединения, которое очищали и концентрировали с помощью повторной колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-(4-((4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)метил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,009 г, 8,8%).
1
+
J
J
J
J
J
LRMS
H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,89 (дд, 1H, =8,0, 1,6 Гц), 7,81-7,74 (м, 2H), 7,38 (д, 2H, =8,4 Гц), 7,26-7,10 (м, 3H), 5,00 (с, 2H), 4,69 (т, 2H, =6,7 Гц), 4,59 (т, 2H, =6,3 Гц), 3,71-3,70 (м, 4H), 3,54-3,49 (м, 3H), 2,86 (т, 4H, =5,2 Гц), 2,52-2,39 (м, 8H);  (ES) m/z 635,5 (M+1).
Пример 356. Соединение 21897:
N-(2-фтор-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-(4-((4-неопентилпиперазин-1-ил)метил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
[Стадия 1]
N-(2-фтор-4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-(4-((4-неопентилпиперазин-1-ил)метил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
2
Раствор N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(4-((4-неопентилпиперазин-1-ил)метил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,050 г, 0,085 ммоль) и триэтиламина (0,036 мл, 0,255 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) смешивали при комнатной температуре с трифторуксусным ангидридом (0,024 мл, 0,170 ммоль), перемешивали при той же температуре в течение 17 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением N-(2-фтор-4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-(4-((4-неопентилпиперазин-1-ил)метил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,055 г, 94,6%).
[Стадия 2] Соединение 21897
2
N-(2-Фтор-4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-(4-((4-неопентилпиперазин-1-ил)метил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид (0,055 г, 0,080 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,057 г, 0,241 ммоль) в тетрагидрофуране (4 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 150°C в условиях микроволнового излучения в течение 30 минут, охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции и концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением N-(2-фтор-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-(4-((4-неопентилпиперазин-1-ил)метил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде бледно-желтого твердого вещества (0,015 г, 28,0%).
1
+
3
J
J
J
J
J
J
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,88 (дд, 1H, =8,0, 1,6 Гц), 7,75 (дд, 1H, =10,0, 1,6 Гц), 7,69 (т, 1H, =7,6 Гц), 7,35 (шир.с, 2H), 7,08 (д, 2H, =8,2 Гц), 4,93 (с, 2H), 3,73 (т, 4H, =5,0 Гц), 3,49 (шир.с, 2H), 2,78 (т, 4H, =4,9 Гц), 2,57-2,44 (м, 8H), 2,08 (шир.с, 2H), 0,88 (с, 9H);  (ES) m/z 667,3 (M+1).
Пример 357. Соединение 21898:
N-(2-фтор-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-(4-((4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)метил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
[Стадия 1]
N-(2-фтор-4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-(4-((4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)метил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
2
Раствор N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(4-((4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)метил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,100 г, 0,174 ммоль) и триэтиламина (0,073 мл, 0,522 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) смешивали при комнатной температуре с трифторуксусным ангидридом (0,049 мл, 0,348 ммоль), перемешивали при той же температуре в течение 17 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением N-(2-фтор-4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-(4-((4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)метил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде бледно-желтого твердого вещества (0,105 г, 90,0%).
[Стадия 2] Соединение 21898
2
2
N-(2-Фтор-4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-(4-((4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)метил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид (0,100 г, 0,149 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,107 г, 0,447 ммоль) в тетрагидрофуране (4 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 150°C в условиях микроволнового излучения в течение 30 минут, охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции и концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением указанного в заголовке соединения, которое очищали и концентрировали с помощью повторной колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением N-(2-фтор-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-(4-((4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)метил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,004 г, 4,1%).
1
+
3
J
J
J
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,89 (дд, 1H, =8,0, 1,4 Гц), 7,77 (д, 1H, =9,4 Гц), 7,70 (т, 1H, =7,6 Гц), 7,36-7,32 (м, 2H), 7,13-7,11 (м, 2H), 4,94 (с, 2H), 4,71-4,57 (м, 4H), 3,72-3,53 (м, 7H), 2,80-2,35 (м, 12H);  (ES) m/z 653,3 (M+1).
Пример 358. Соединение 21899:
N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-(4-((4-этилпиперазин-1-ил)метил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
[Стадия 1]
N-(4-((4-этилпиперазин-1-ил)метил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
4
Раствор N-(4-(хлорметил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,500 г, 1,651 ммоль), 1-этилпиперазина (0,420 мл, 3,303 ммоль) и карбоната калия (0,685 г, 4,954 ммоль) в ацетонитриле (10 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при той же температуре в течение 5 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили безводным MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли этилацетатом (2 мл) и диэтиловым эфиром (20 мл) и перемешивали. Полученные осадки собирали фильтрованием, промывали диэтиловым эфиром и сушили с получением N-(4-((4-этилпиперазин-1-ил)метил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,360 г, 57,3%).
[Стадия 2
] метил-4-((N-(4-((4-этилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоат
4
2
Раствор N-(4-((4-этилпиперазин-1-ил)метил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,360 г, 0,946 ммоль) и гидрида натрия (60,00%, 0,042 г, 1,041 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) перемешивали при 0°C в течение 10 минут, и смешивали с метил-4-(бромметил)-3-фторбензоатом (0,257 г, 1,041 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение дополнительных 2 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили безводным MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением метил-4-((N-(4-((4-этилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоата в виде бледно-желтого твердого вещества (0,397 г, 76,8%).
[Стадия 3]
N-(4-((4-этилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
2
Метил-4-((N-(4-((4-этилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоат (0,397 г, 0,726 ммоль) и гидразин моногидрат (0,706 мл, 14,525 ммоль) смешивали при комнатной температуре в этаноле (4 мл) и затем перемешивали при 100°C в течение 3 часов, охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции и концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением N-(4-((4-этилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,297 г, 74,8%).
[Стадия 4]
N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-N-(4-((4-этилпиперазин-1-ил)метил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
2
Раствор N-(4-((4-этилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,150 г, 0,274 ммоль) и триэтиламина (0,076 мл, 0,549 ммоль) в дихлорметане (5 мл) смешивали при комнатной температуре с 2,2-дифторуксусным ангидридом (0,038 мл, 0,302 ммоль), перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-N-(4-((4-этилпиперазин-1-ил)метил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,167 г, 97,4%).
[Стадия 5] Соединение 21899
2
N-(4-(2-(2,2-Дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-N-(4-((4-этилпиперазин-1-ил)метил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид (0,167 г, 0,267 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,191 г, 0,802 ммоль) в тетрагидрофуране (4 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 150°C в условиях микроволнового излучения в течение 30 минут, охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции и концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-(4-((4-этилпиперазин-1-ил)метил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде оранжевого твердого вещества (0,064 г, 39,5%).
1
+
3
J
J
J
J
J
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,89 (дд, 1H, =8,0, 1,6 Гц), 7,76 (дд, 1H, =10,1, 1,6 Гц), 7,68 (т, 1H, =7,7 Гц), 7,33 (д, 2H, =8,4 Гц), 7,10-6,80 (м, 3H), 4,92 (с, 2H), 3,73 (т, 4H, =5,0 Гц), 2,80-2,64 (м, 14H), 1,24-1,23 (м, 3H);  (ES) m/z 607,1 (M+1).
Пример 359. Соединение 21900:
N-(4-((4-бензилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
[Стадия 1]
N-(4-((4-бензилпиперазин-1-ил)метил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
4
Раствор N-(4-(хлорметил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,500 г, 1,651 ммоль), 1-бензилпиперазина (0,582 г, 3,303 ммоль) и карбоната калия (0,685 г, 4,954 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили безводным MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли диэтиловым эфиром (20 мл) и перемешивали. Полученные осадки собирали фильтрованием, промывали диэтиловым эфиром и сушили с получением N-(4-((4-бензилпиперазин-1-ил)метил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,618 г, 84,6%).
[Стадия 2
] метил-4-((N-(4-((4-бензилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоат
4
2
Раствор N-(4-((4-бензилпиперазин-1-ил)метил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,618 г, 1,396 ммоль) и гидрида натрия (60,00%, 0,061 г, 1,536 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) перемешивали при 0°C в течение 10 минут, и смешивали с метил-4-(бромметил)-3-фторбензоатом (0,379 г, 1,536 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение дополнительных 2 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили безводным MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением метил-4-((N-(4-((4-бензилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоата в виде белого твердого вещества (0,761 г, 89,5%).
[Стадия 3]
N-(4-((4-бензилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
2
Метил-4-((N-(4-((4-бензилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоат (0,400 г, 0,657 ммоль) и гидразин моногидрат (0,639 мл, 13,142 ммоль) смешивали при комнатной температуре в этаноле (4 мл) и затем перемbешивали при 100°C в течение 3 часов, охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции и концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением N-(4-((4-бензилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,300 г, 75,0%).
[Стадия 4]
N-(4-((4-бензилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
2
Раствор N-(4-((4-бензилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,150 г, 0,246 ммоль) и триэтиламина (0,069 мл, 0,493 ммоль) в дихлорметане (5 мл) смешивали при комнатной температуре с 2,2-дифторуксусным ангидридом (0,034 мл, 0,271 ммоль), перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением N-(4-((4-бензилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,172 г, 101,6%).
[Стадия 5] Соединение 21900
2
2
N-(4-((4-Бензилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид (0,172 г, 0,250 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,179 г, 0,751 ммоль) в тетрагидрофуране (4 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 150°C в условиях микроволнового излучения в течение 30 минут, охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции и концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением указанного в заголовке соединения, которое очищали и концентрировали с помощью повторной колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; этилацетат/гексан=50%-80%) с получением N-(4-((4-бензилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде бледно-желтого твердого вещества (0,070 г, 41,8%).
1
+
3
J
J
J
J
J
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,88 (дд, 1H, =8,0, 1,6 Гц), 7,76 (дд, 1H, =10,1, 1,6 Гц), 7,67 (т, 1H, =7,7 Гц), 7,34-7,33 (м, 7H), 7,08-6,80 (м, 3H), 4,92 (с, 2H), 3,72 (т, 4H, =4,9 Гц), 3,56-3,50 (м, 4H), 2,79 (т, 4H, =5,0 Гц), 2,52-2,49 (м, 8H);  (ES) m/z 669,2 (M+1).
Пример 360. Соединение 21901:
N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-(4-((4-(2-фтор-2-метилпропил)пиперазин-1-ил)метил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
[Стадия 1]
Этил-3-фтор-4-((N-(4-((4-(2-гидрокси-2-метилпропил)пиперазин-1-ил)метил)фенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат
2
Метил-4-((1,1-диоксидо-N-(4-(пиперазин-1-илметил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоат гидрохлорид (0,250 г, 0,450 ммоль), 2,2-диметилоксиран (0,325 г, 4,504 ммоль) и карбонат калия (1,245 г, 9,008 ммоль) в этаноле (5 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 110°C в условиях микроволнового излучения в течение 20 минут, охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции и концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением этил-3-фтор-4-((N-(4-((4-(2-гидрокси-2-метилпропил)пиперазин-1-ил)метил)фенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата в виде бледно-оранжевого твердого вещества (0,247 г, 90,7%).
[Стадия 2]
Этил-3-фтор-4-((N-(4-((4-(2-фтор-2-метилпропил)пиперазин-1-ил)метил)фенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат
Раствор этил-3-фтор-4-((N-(4-((4-(2-гидрокси-2-метилпропил)пиперазин-1-ил)метил)фенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата (0,247 г, 0,408 ммоль) в дихлорметане (5 мл) смешивали при 0°C с трифторидом диэтиламиносеры (DAST, 0,059 мл, 0,449 ммоль), перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Этил-3-фтор-4-((N-(4-((4-(2-фтор-2-метилпропил)пиперазин-1-ил)метил)фенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат использовали без дополнительной очистки (0,167 г, 67,4%, бледно-желтое твердое вещество).
[Стадия 3]
N-(4-((4-(2-фтор-2-метилпропил)пиперазин-1-ил)метил)фенил)-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
Этил-3-фтор-4-((N-(4-((4-(2-фтор-2-метилпропил)пиперазин-1-ил)метил)фенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат (0,167 г, 0,278 ммоль) и гидразин моногидрат (0,270 мл, 5,561 ммоль) смешивали при комнатной температуре в этаноле (5 мл) и затем перемешивали при 100°C в течение 3 часов, охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции и концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. N-(4-((4-(2-Фтор-2-метилпропил)пиперазин-1-ил)метил)фенил)-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид использовали без дополнительной очистки (0,155 г, 82,1%, белое твердое вещество).
[Стадия 4] Соединение 21901
2
Раствор N-(4-((4-(2-фтор-2-метилпропил)пиперазин-1-ил)метил)фенил)-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,140 г, 0,236 ммоль) и триэтиламина (0,066 мл, 0,472 ммоль) в дихлорметане (5 мл) смешивали при комнатной температуре с 2,2-дифторуксусным ангидридом (0,032 мл, 0,260 ммоль), перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; этилацетат/гексан=50%-80%) с получением N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-(4-((4-(2-фтор-2-метилпропил)пиперазин-1-ил)метил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде желтого твердого вещества (0,021 г, 13,6%).
1
+
3
J
J
J
J
J
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,88 (д, 1H, =7,5 Гц), 7,76 (д, 1H, =10,8 Гц), 7,67 (т, 1H, =7,6 Гц), 7,35 (д, 2H, =7,5 Гц), 7,09-6,80 (м, 3H), 4,93 (с, 2H), 3,73 (с, 4H), 3,52 (шир.с, 2H), 2,79 (с, 4H), 2,62-2,43 (м, 10H), 1,37 (д, 6H, =21,4 Гц);  (ES) m/z 653,1 (M+1).
Пример 361. Соединение 21902:
N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-(4-((4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-ил)метил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
[Стадия 1
] метил-4-((1,1-диоксидо-N-(4-((4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-ил)метил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоат
2
Раствор метил-4-((1,1-диоксидо-N-(4-(пиперазин-1-илметил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоат гидрохлорида (0,300 г, 0,540 ммоль), 2,2,2-трифторэтил трифторметансульфоната (0,138 г, 0,595 ммоль) и карбоната цезия (0,264 г, 0,811 ммоль) в ацетонитриле (5 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при той же температуре в течение 17 часов, концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением метил-4-((1,1-диоксидо-N-(4-((4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-ил)метил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоата в виде белого твердого вещества (0,213 г, 65,6%).
[Стадия 2]
N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(4-((4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-ил)метил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
Метил-4-((1,1-диоксидо-N-(4-((4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-ил)метил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоат (0,213 г, 0,355 ммоль) и гидразин моногидрат (0,345 мл, 7,093 ммоль) смешивали при комнатной температуре в этаноле (5 мл) и затем перемешивали при 100°C в течение 3 часов, охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции и концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. N-(2-Фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(4-((4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-ил)метил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид использовали без дополнительной очистки (0,208 г, 97,7%, белое твердое вещество).
[Стадия 3]
N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-N-(4-((4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-ил)метил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
Раствор N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(4-((4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-ил)метил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,100 г, 0,166 ммоль) и триэтиламина (0,046 мл, 0,333 ммоль) в дихлорметане (4 мл) смешивали при комнатной температуре с 2,2-дифторуксусным ангидридом (0,023 мл, 0,183 ммоль), перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-N-(4-((4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-ил)метил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид использовали без дополнительной очистки (0,122 г, 108,0%, белое твердое вещество).
[Стадия 4] Соединение 21902
2
N-(4-(2-(2,2-Дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-N-(4-((4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-ил)метил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид (0,122 г, 0,180 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,129 г, 0,539 ммоль) в тетрагидрофуране (4 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 150°C в условиях микроволнового излучения в течение 30 минут, охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции и концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; этилацетат/гексан=50%-100%) с получением N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-(4-((4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-ил)метил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде оранжевого твердого вещества (0,050 г, 42,1%).
1
+
3
J
J
J
J
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,88 (дд, 1H, =8,0, 1,4 Гц), 7,75 (дд, 1H, =10,1, 1,3 Гц), 7,67 (т, 1H, =7,6 Гц), 7,38-7,31 (м, 2H), 7,10-6,80 (м, 3H), 4,92 (с, 2H), 3,72 (с, 4H), 3,53-3,51 (м, 2H), 2,99 (кв, 2H, =9,6 Гц), 2,80-2,73 (м, 8H), 2,50 (шир.с, 4H);  (ES) m/z 661,1 (M+1).
Пример 362. Соединение 21905:
N-((5-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-4-(оксетан-3-ил)-N-фенилпиперазин-1-карбоксамид
[Стадия 1]
Трет-бутил-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-карбоксилат
4
2
Раствор оксетан-3-она (1,172 мл, 20,000 ммоль) и трет-бутилпиперазин-1-карбоксилат (4,470 г, 24,000 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (80 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут, и смешивали с триацетоксиборгидридом натрия (6,782 г, 32,000 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение дополнительных 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили безводным MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 40 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением трет-бутил-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-карбоксилата в виде белого твердого вещества (4,840 г, 99,9%).
[Стадия 2]
1-(оксетан-3-ил)пиперазин-2,2,2-трифторацетат
Раствор трет-бутил-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-карбоксилата (4,840 г, 19,974 ммоль) и трифторуксусной кислоты (15,295 мл, 199,736 ммоль) в дихлорметане (100 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при той же температуре в течение 5 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя Указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки (1-(оксетан-3-ил)пиперазин-2,2,2-трифторацетат, 5,110 г, 99,8%, бледно-желтое твердое вещество).
[Стадия 3]
4-(оксетан-3-ил)-N-фенилпиперазин-1-карбоксамид
2
Раствор 1-(оксетан-3-ил)пиперазин-2,2,2-трифторацетата (0,256 г, 1,000 ммоль) и триэтиламина (0,418 мл, 3,000 ммоль) в диэтиловом эфире (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, и смешивали с изоцианатобензолом (0,217 мл, 2,000 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение дополнительных 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением 4-(оксетан-3-ил)-N-фенилпиперазин-1-карбоксамида в виде бледно-желтого твердого вещества (0,155 г, 59,3%).
[Стадия 4]
метил-6-((4-(оксетан-3-ил)-N-фенилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)никотинат
4
2
Раствор 4-(оксетан-3-ил)-N-фенилпиперазин-1-карбоксамида (0,155 г, 0,593 ммоль) и гидрида натрия (60,00%, 0,028 г, 0,712 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, и смешивали с метил-6-(бромметил)никотинатом (0,136 г, 0,593 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение дополнительных 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили безводным MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением метил-6-((4-(оксетан-3-ил)-N-фенилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)никотината в виде бледно-желтого масла (0,055 г, 22,5%).
[Стадия 5]
N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)-4-(оксетан-3-ил)-N-фенилпиперазин-1-карбоксамид
Метил-6-((4-(оксетан-3-ил)-N-фенилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)никотинат (0,055 г, 0,133 ммоль) и гидразин моногидрат (0,130 мл, 2,665 ммоль) смешивали при комнатной температуре в этаноле (2 мл) и затем перемешивали при 75°C в течение 18 часов, охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки (N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)-4-(оксетан-3-ил)-N-фенилпиперазин-1-карбоксамид, 0,054 г, 98,7%, белое твердое вещество).
[Стадия 6] Соединение 21905
2
N-((5-(Гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)-4-(оксетан-3-ил)-N-фенилпиперазин-1-карбоксамид (0,054 г, 0,132 ммоль), триэтиламин (0,055 мл, 0,395 ммоль) и 2,2-дифторуксусный ангидрид (0,049 мл, 0,395 ммоль) смешивали при комнатной температуре в дихлорметане (2 мл) и затем перемешивали при 40°C в течение 18 часов, охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-4-(оксетан-3-ил)-N-фенилпиперазин-1-карбоксамида в виде белого твердого вещества (0,041 г, 65,6%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 9,23 (дд, 1H, 2,3, 0,9 Гц), 8,34 (дд, 1H, 8,2, 2,3 Гц), 7,62 (д, 1H, 8,2 Гц), 7,37-7,27 (м, 2H), 7,19-7,15 (м, 2H), 7,12 (т, 1H, 7,5 Гц), 6,95 (т, 1H, 51,7 Гц), 5,13 (с, 2H), 4,69-4,61 (м, 4H), 3,40 (шир.с, 5H), 2,25 (шир.с, 4H); (ES) m/z 471,4 (M+1).
Пример 363. Соединение 21910:
N-((3s,5s,7s)-адамантан-1-ил)-N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)морфолин-4-карбоксамид
[Стадия 1
] метил-4-((((3s,5s,7s)-адамантан-1-ил)амино)метил)-3-фторбензоат
4
2
Раствор (3s,5s,7s)-адамантан-1-амин-гидрохлорида (2,000 г, 10,689 ммоль), метил-4-(бромметил)-3-фторбензоата (2,905 г, 11,758 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (5,585 мл, 32,067 ммоль) в ацетонитриле (30 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили безводным MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-30%) с получением метил-4-((((3s,5s,7s)-адамантан-1-ил)амино)метил)-3-фторбензоата в виде белого твердого вещества (1,385 г, 40,8%).
[Стадия 2
] метил-4-((N-((3s,5s,7s)-адамантан-1-ил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоат
4
2
Раствор метил-4-((((3s,5s,7s)-адамантан-1-ил)амино)метил)-3-фторбензоата (0,500 г, 1,575 ммоль), морфолина (0,143 мл, 1,654 ммоль), трифосгена (0,234 г, 0,788 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (1,646 мл, 9,452 ммоль) в дихлорметане (5 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили безводным MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-30%) с получением метил-4-((N-((3s,5s,7s)-адамантан-1-ил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоата в виде желтого твердого вещества (0,659 г, 97,1%).
[Стадия 3]
N-((3s,5s,7s)-адамантан-1-ил)-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамид
2
Метил-4-((N-((3s,5s,7s)-адамантан-1-ил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоат (0,659 г, 1,530 ммоль) и гидразин моногидрат (0,744 мл, 15,300 ммоль) смешивали при комнатной температуре в этаноле (2 мл) и затем перемешивали и затем перемешивали при 100°C в течение 18 часов, охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции и концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением N-((3s,5s,7s)-адамантан-1-ил)-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамида в виде белой пены (0,587 г, 89,1%).
[Стадия 4]
N-((3s,5s,7s)-адамантан-1-ил)-N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)морфолин-4-карбоксамид
4
2
Раствор N-((3s,5s,7s)-адамантан-1-ил)-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамида (0,268 г, 0,623 ммоль) и триэтиламина (0,174 мл, 1,246 ммоль) в дихлорметане (5 мл) смешивали при 0°C с 2,2-дифторуксусным ангидридом (0,077 мл, 0,623 ммоль), перемешивали при той же температуре в течение 2 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили безводным MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением N-((3s,5s,7s)-адамантан-1-ил)-N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)морфолин-4-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,275 г, 86,8%).
[Стадия 5] Соединение 21910
2
N-((3s,5s,7s)-адамантан-1-ил)-N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)морфолин-4-карбоксамид (0,268 г, 0,528 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,189 г, 0,791 ммоль) смешивали при комнатной температуре в тетрагидрофуране (2 мл) и затем перемешивали при 100°C в течение 16 часов, охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции, концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; этилацетат/гексан=10%-30%) с получением N-((3s,5s,7s)-адамантан-1-ил)-N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)морфолин-4-карбоксамида в виде белой пены (0,038 г, 14,6%).
1
+
3
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,88-7,77 (м, 2H), 7,50 (т, 1H, 7,6 Гц), 6,94 (т, 1H, 51,7 Гц), 4,19 (с, 2H), 3,41 (кв, 4H, 10,2, 7,6 Гц), 3,23 (с, 4H), 2,14 (с, 3H), 1,96-1,91 (м, 6H), 1,78-1,55 (м, 6H);  (ES) m/z 491,0 (M+1).
Пример 364. Соединение 21914:
N-(4-((3,3-дифторазетидин-1-ил)метил)фенил)-N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
[Стадия 1]
N-(4-((3,3-дифторазетидин-1-ил)метил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
4
Раствор N-(4-(хлорметил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,500 г, 1,651 ммоль), 3,3-дифторазетидин гидрохлорида (0,428 г, 3,303 ммоль) и карбоната калия (0,685 г, 4,954 ммоль) в ацетонитриле (30 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 17 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили безводным MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли этилацетатом (10 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды. Полученные осадки собирали фильтрованием, промывали этилацетатом и сушили с получением N-(4-((3,3-дифторазетидин-1-ил)метил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,338 г, 56,9%).
[Стадия 2] Соединение 21914
4
2
Раствор N-(4-((3,3-дифторазетидин-1-ил)метил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,030 г, 0,083 ммоль) и гидрида натрия (60,00%, 0,004 г, 0,092 ммоль) в N,N-диметилформамиде (2 мл) перемешивали при 0°C в течение 10 минут, и смешивали с 2-(4-(бромметил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазолом (0,028 г, 0,092 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение дополнительных 17 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили безводным MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; этилацетат/гексан=10%-60%) с получением N-(4-((3,3-дифторазетидин-1-ил)метил)фенил)-N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,007 г, 14,3%).
1
+
3
J
J
J
J
J
J
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,89 (дд, 1H, =8,0, 1,6 Гц), 7,76 (дд, 1H, =10,1, 1,6 Гц), 7,68 (т, 1H, =7,6 Гц), 7,32 (д, 2H, =8,4 Гц), 7,12-6,80 (м, 3H), 5,32 (с, 2H), 3,95-3,71 (м, 6H), 3,61 (т, 4H, =12,0 Гц), 2,79 (т, 4H, =5,2 Гц);  (ES) m/z 586,2 (M+1).
Пример 365. Соединение 21915:
N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-(4-((3,3-дифторпирролидин-1-ил)метил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
[Стадия 1]
N-(4-((3,3-дифторпирролидин-1-ил)метил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
4
Раствор N-(4-(хлорметил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,500 г, 1,651 ммоль), 3,3-дифторпирролидин гидрохлорида (0,474 г, 3,303 ммоль) и карбоната калия (0,685 г, 4,954 ммоль) в ацетонитриле (30 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при той же температуре в течение 17 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили безводным MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли этилацетатом (10 мл) и перемешивали. Полученные осадки собирали фильтрованием, промывали этилацетатом и сушили с получением N-(4-((3,3-дифторпирролидин-1-ил)метил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде бледно-желтого твердого вещества (0,545 г, 88,4%).
[Стадия 2] Соединение 21915
4
2
Раствор N-(4-((3,3-дифторпирролидин-1-ил)метил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,050 г, 0,134 ммоль) и гидрида натрия (60,00%, 0,006 г, 0,147 ммоль) в N,N-диметилформамиде (2 мл) перемешивали при 0°C в течение 10 минут, и смешивали с 2-(4-(бромметил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазолом (0,045 г, 0,147 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение дополнительного 1 часа и концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили безводным MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; этилацетат/гексан=10%-50%) с получением N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-(4-((3,3-дифторпирролидин-1-ил)метил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,065 г, 81,0%).
1
+
3
J
J
J
J
J
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,89 (дд, 1H, =8,0, 1,6 Гц), 7,77 (дд, 1H, =10,1, 1,6 Гц), 7,69 (т, 1H, =7,7 Гц), 7,36-7,33 (м, 2H), 7,12-6,80 (м, 3H), 5,32 (с, 2H), 3,73 (т, 4H, =5,1 Гц), 3,64 (шир.с, 2H), 2,91-2,89 (м, 2H), 2,81 (т, 4H, =5,0 Гц), 2,76 (шир.с, 2H);  (ES) m/z 600,3 (M+1).
Пример 366. Соединение 21916:
N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-(4-((4,4-дифторпиперидин-1-ил)метил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
[Стадия 1]
N-(4-((4,4-дифторпиперидин-1-ил)метил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
4
Раствор N-(4-(хлорметил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,500 г, 1,651 ммоль), 4,4-дифторпиперидина (0,400 г, 3,303 ммоль) и карбоната калия (0,685 г, 4,954 ммоль) в ацетонитриле (30 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 17 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили безводным MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли этилацетатом (10 мл) и перемешивали. Полученные осадки собирали фильтрованием, промывали этилацетатом и сушили с получением N-(4-((4,4-дифторпиперидин-1-ил)метил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде бледно-желтого твердого вещества (0,446 г, 69,7%).
[Стадия 2] Соединение 21916
4
2
Раствор N-(4-((4,4-дифторпиперидин-1-ил)метил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,030 г, 0,077 ммоль) и гидрида натрия (60,00%, 0,003 г, 0,085 ммоль) в N,N-диметилформамиде (2 мл) перемешивали при 0°C в течение 10 минут, и смешивали с 2-(4-(бромметил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазолом (0,026 г, 0,085 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение дополнительных 17 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили безводным MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=10%-60%) с получением N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-(4-((4,4-дифторпиперидин-1-ил)метил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,038 г, 80,0%).
1
+
3
J
J
J
J
J
J
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,89 (дд, 1H, =8,0, 1,6 Гц), 7,76 (дд, 1H, =10,1, 1,6 Гц), 7,69 (т, 1H, =7,6 Гц), 7,34 (д, 2H, =8,2 Гц), 7,11-6,81 (м, 3H), 5,32 (с, 2H), 3,73 (т, 4H, =5,0 Гц), 3,54 (с, 2H), 2,79 (т, 4H, =4,8 Гц), 2,54 (с, 4H), 2,07-1,98 (м, 4H);  (ES) m/z 614,3 (M+1).
Пример 367. Соединение 21917:
(R)-N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-(4-((3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)метил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
[Стадия 1]
(R)-N-(4-((3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)метил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
4
Раствор N-(4-(хлорметил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,500 г, 1,651 ммоль), (R)-N,N-диметилпирролидин-3-амина (0,377 г, 3,303 ммоль) и карбоната калия (0,685 г, 4,954 ммоль) в ацетонитриле (30 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при той же температуре в течение 17 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили безводным MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли этилацетатом (10 мл) и перемешивали. Полученные осадки собирали фильтрованием, промывали этилацетатом и сушили с получением (R)-N-(4-((3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)метил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде бледно-желтого твердого вещества (0,384 г, 61,1%).
[Стадия 2] Соединение 21917
4
2
Раствор (R)-N-(4-((3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)метил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,030 г, 0,079 ммоль) и гидрида натрия (60,00%, 0,003 г, 0,087 ммоль) в N,N-диметилформамиде (2 мл) перемешивали при 0°C в течение 10 минут и смешивали с 2-(4-(бромметил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазолом (0,027 г, 0,087 ммоль). Реакционую смесь перемешивали при комнатной температуре в течение дополнительных 17 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили безводным MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением (R)-N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-(4-((3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)метил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде желтого твердого вещества (0,013 г, 27,2%).
1
+
3
J
J
J
J
J
J
J
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,88 (дд, 1H, =8,0, 1,6 Гц), 7,75 (дд, 1H, =10,1, 1,6 Гц), 7,68 (т, 1H, =7,6 Гц), 7,33 (д, 2H, =8,4 Гц), 7,09-6,80 (м, 3H), 5,32 (с, 2H), 3,73 (т, 4H, =5,0 Гц), 3,59 (кв, 2H, =16,7 Гц), 2,97-2,96 (м, 1H), 2,78 (т, 5H, =5,1 Гц), 2,66-2,58 (м, 2H), 2,49-2,48 (м, 1H), 2,32 (с, 6H), 2,07-2,03 (м, 1H), 1,85-1,82 (м, 1H);  (ES) m/z 607,1 (M+1).
Пример 368. Соединение 21918:
N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-(4-(морфолинометил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
[Стадия 1]
N-(4-(морфолинометил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
4
Раствор N-(4-(хлорметил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,500 г, 1,651 ммоль), морфолина (0,286 мл, 3,303 ммоль) и карбоната калия (0,685 г, 4,954 ммоль) в ацетонитриле (30 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при той же температуре в течение 17 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили безводным MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли этилацетатом (10 мл) и перемешивали. Полученные осадки собирали фильтрованием, промывали этилацетатом и сушили с получением N-(4-(морфолинометил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде бледно-желтого твердого вещества (0,450 г, 77,1%).
[Стадия 2] Соединение 21918
4
2
Раствор N-(4-(морфолинометил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,030 г, 0,085 ммоль) и гидрида натрия (60,00%, 0,004 г, 0,093 ммоль) в N,N-диметилформамиде (2 мл) перемешивали при 0°C в течение 10 минут, и смешивали с 2-(4-(бромметил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазолом (0,029 г, 0,093 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение дополнительных 17 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили безводным MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-(4-(морфолинометил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,022 г, 44,7%).
1
+
3
J
J
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,89 (дд, 1H, =8,0, 1,5 Гц), 7,78-7,75 (м, 1H), 7,68 (т, 1H, =7,7 Гц), 7,36-7,34 (м, 2H), 7,08-6,81 (м, 3H), 5,32 (с, 2H), 3,73-3,69 (м, 8H), 3,49 (с, 2H), 2,85-2,80 (м, 4H), 2,44 (с, 4H);  (ES) m/z 580,2 (M+1).
Пример 369. Соединение 21919:
N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-(4-(пиперидин-1-илметил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
[Стадия 1]
N-(4-(пиперидин-1-илметил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
4
Раствор N-(4-(хлорметил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,500 г, 1,651 ммоль), пиперидина (0,326 мл, 3,303 ммоль) и карбоната калия (0,685 г, 4,954 ммоль) в ацетонитриле (30 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при той же температуре в течение 17 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили безводным MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли этилацетатом (10 мл) и перемешивали. Полученные осадки собирали фильтрованием, промывали этилацетатом и сушили с получением N-(4-(пиперидин-1-илметил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде бледно-желтого твердого вещества (0,371 г, 63,9%).
[Стадия 2] Соединение 21919
4
2
Раствор N-(4-(пиперидин-1-илметил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,030 г, 0,085 ммоль) и гидрида натрия (60,00%, 0,004 г, 0,094 ммоль) в N,N-диметилформамиде (2 мл) перемешивали при 0°C в течение 10 минут, и смешивали с 2-(4-(бромметил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазолом (0,029 г, 0,094 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение дополнительных 17 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили безводным MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-(4-(пиперидин-1-илметил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,018 г, 36,5%).
1
+
d
J
J
J
6
LRMS
H ЯМР (400 МГц, DMSO-) δ 7,86 (дд, 1H, =8,0, 1,6 Гц), 7,78-7,42 (м, 3H), 7,27 (д, 2H, =8,5 Гц), 7,23 (д, 2H, =8,7 Гц), 4,91 (с, 2H), 3,56-3,55 (м, 4H), 3,37 (с, 2H), 2,88-2,87 (м, 4H), 2,27 (шир.с, 4H), 1,48-1,45 (м, 4H), 1,37-1,36 (м, 2H);  (ES) m/z 578,3 (M+1)
Пример 370. Соединение 21924:
N-(4-((1-бензилпиперидин-4-ил)окси)фенил)-N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
[Стадия 1]
Трет-бутил-4-(4-нитрофенокси)пиперидин-1-карбоксилат
2
Раствор 4-нитрофенола (1,000 г, 7,189 ммоль), трет-бутил-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (1,736 г, 8,626 ммоль) и трифенилфосфинтрифенилфосфина (2,263 г, 8,626 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл) смешивали при комнатной температуре с диизопропил азодикарбоксилатом (DIAD, 1,698 мл, 8,626 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 18 часов, и концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 24 г картридж; этилацетат/гексан=0%-10%) с получением трет-бутил-4-(4-нитрофенокси)пиперидин-1-карбоксилата в виде бледно-желтого твердого вещества (1,560 г, 67,3%).
[Стадия 2]
Трет-бутил-4-(4-аминофенокси)пиперидин-1-карбоксилат
2
2
Раствор трет-бутил-4-(4-нитрофенокси)пиперидин-1-карбоксилата (1,560 г, 4,839 ммоль) в этаноле (100 мл) медленно добавляли по каплям при комнатной температуре с 10%-Pd/C (200 мг), перемешивали при той же температуре в атмосфере водорода (H баллон) в течение 18 часов, фильтровали через слой целита для удаления твердых веществ, и концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 24 г картридж; этилацетат/гексан=0%-50%) с получением трет-бутил-4-(4-аминофенокси)пиперидин-1-карбоксилата в виде коричневого масла (1,420 г, 100,4%).
[Стадия 3]
Трет-бутил-4-(4-((2-фтор-4-(метоксикарбонил)бензил)амино)фенокси)пиперидин-1-карбоксилат
4
2
Раствор трет-бутил-4-(4-аминофенокси)пиперидин-1-карбоксилата (1,420 г, 4,857 ммоль) и гидрида натрия (60,00%, 0,204 г, 5,100 ммоль) в N,N-диметилформамиде (20 мл) перемешивали при 0°C в течение 30 минут, и смешивали с метил-4-(бромметил)-3-фторбензоатом (1,260 г, 5,100 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение дополнительных 17 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили безводным MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 24 г картридж; этилацетат/гексан=0%-40%) с получением трет-бутил-4-(4-((2-фтор-4-(метоксикарбонил)бензил)амино)фенокси)пиперидин-1-карбоксилата в виде желтого масла (1,810 г, 81,3%).
[Стадия 4]
Трет-бутил-4-(4-(N-(2-фтор-4-(метоксикарбонил)бензил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)фенокси)пиперидин-1-карбоксилат
4
2
Раствор трет-бутил-4-(4-((2-фтор-4-(метоксикарбонил)бензил)амино)фенокси)пиперидин-1-карбоксилата (1,810 г, 3,947 ммоль), трифосгена (0,586 г, 1,974 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (3,438 мл, 19,737 ммоль) в дихлорметане (20 мл) смешивали при 0°C с тиоморфолин-1,1-диоксидом (0,587 г, 4,342 ммоль) и перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили безводным MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 24 г картридж; этилацетат/гексан=10%-50%) с получением трет-бутил-4-(4-(N-(2-фтор-4-(метоксикарбонил)бензил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)фенокси)пиперидин-1-карбоксилата в виде бледно-желтого твердого вещества (0,935 г, 38,2%).
[Стадия 5
] метил-4-((1,1-диоксидо-N-(4-(пиперидин-4-илокси)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоат гидрохлорид
Раствор трет-бутил-4-(4-(N-(2-фтор-4-(метоксикарбонил)бензил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)фенокси)пиперидин-1-карбоксилата (0,935 г, 1,509 ммоль) в дихлорметане (10 мл) смешивали при комнатной температуре с хлористоводородной кислотой (4,00 M раствор, 1,132 мл, 4,526 ммоль), перемешивали при той же температуре в течение 17 часов, и концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли этилацетатом (20 мл) и перемешивали. Полученные осадки собирали фильтрованием, промывали этилацетатом и сушили с получением метил-4-((1,1-диоксидо-N-(4-(пиперидин-4-илокси)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоат гидрохлорида в виде белого твердого вещества (0,662 г, 78,9%).
[Стадия 6
] метил-4-((N-(4-((1-бензилпиперидин-4-ил)окси)фенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоат
2
К перемешиваемому раствору метил-4-((1,1-диоксидо-N-(4-(пиперидин-4-илокси)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоат гидрохлорида (0,300 г, 0,540 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,094 мл, 0,540 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли при комнатной температуре бензальдегид (0,082 мл, 0,809 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 10 мин, обрабатывали при той же температуре триацетоксиборгидридом натрия (0,229 г, 1,079 ммоль), перемешивали в течение дополнительных 17 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением метил-4-((N-(4-((1-бензилпиперидин-4-ил)окси)фенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоата в виде белого твердого вещества (0,329 г, 100,0%).
[Стадия 7]
N-(4-((1-бензилпиперидин-4-ил)окси)фенил)-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
Метил-4-((N-(4-((1-бензилпиперидин-4-ил)окси)фенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоат (0,329 г, 0,540 ммоль) и гидразин моногидрат (0,525 мл, 10,792 ммоль) смешивали при комнатной температуре в этаноле (4 мл) и затем перемешивали при 100°C в течение 17 часов, охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции и концентрировали при пониженном давлении. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. N-(4-((1-бензилпиперидин-4-ил)окси)фенил)-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид использовали без дополнительной очистки (0,246 г, 74,8%, белое твердое вещество).
[Стадия 8] Соединение 21924
2
Раствор N-(4-((1-бензилпиперидин-4-ил)окси)фенил)-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,200 г, 0,328 ммоль) и триэтиламина (0,137 мл, 0,984 ммоль) в дихлорметане (5 мл) смешивали при комнатной температуре с 2,2-дифторуксусным ангидридом (0,061 мл, 0,492 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 17 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением N-(4-((1-бензилпиперидин-4-ил)окси)фенил)-N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,117 г, 53,3%).
1
+
3
J
J
J
J
J
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,88 (дд, 1H, =8,0, 1,6 Гц), 7,76 (дд, 1H, =10,0, 1,6 Гц), 7,67 (т, 1H, =7,6 Гц), 7,37-7,30 (м, 5H), 7,06-6,80 (м, 5H), 4,87 (с, 2H), 4,33 (шир.с, 1H), 3,73 (т, 4H, =4,9 Гц), 3,61 (шир.с, 2H), 2,79 (т, 6H, =5,0 Гц), 2,40 (шир.с, 2H), 2,12-2,07 (м, 2H), 1,90-1,87 (м, 2H);  (ES) m/z 670,0 (M+1).
Пример 371. Соединение 21925:
N-(4-(((2R,6S)-4-бензил-2,6-диметилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
[Стадия 1]
Трет-бутил (2S,6R)-4-(4-(1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)бензил)-2,6-диметилпиперазин-1-карбоксилат
4
Раствор N-(4-(хлорметил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (1,000 г, 3,303 ммоль), трет-бутил (3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-карбоксилата (1,416 г, 6,606 ммоль) и карбоната калия (1,369 г, 9,909 ммоль) в ацетонитриле (50 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при той же температуре в течение 18 часов и концентрировали при пониженном давлении. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили безводным MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли диэтиловым эфиром (15 мл) и перемешивали. Полученные осадки собирали фильтрованием, промывали диэтиловым эфиром и сушили с получением трет-бутил (2S,6R)-4-(4-(1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)бензил)-2,6-диметилпиперазин-1-карбоксилата в виде бледно-желтого твердого вещества (1,580 г, 99,5%).
[Стадия 2]
Трет-бутил (3R,5S)-4-(4-(N-(2-фтор-4-(метоксикарбонил)бензил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)бензил)-3,5-диметилпиперазин-1-карбоксилат
4
2
Раствор трет-бутил (2S,6R)-4-(4-(1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)бензил)-2,6-диметилпиперазин-1-карбоксилата (2,000 г, 4,161 ммоль) и гидрида натрия (60,00%, 0,183 г, 4,577 ммоль) в N,N-диметилформамиде (100 мл) перемешивали при 0°C в течение 30 минут, и смешивали с метил-4-(бромметил)-3-фторбензоатом (1,131 г, 4,577 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение дополнительных 3 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили безводным MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 40 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением трет-бутил (3R,5S)-4-(4-(N-(2-фтор-4-(метоксикарбонил)бензил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)бензил)-3,5-диметилпиперазин-1-карбоксилата в виде желтого твердого вещества (1,980 г, 73,6%).
[Стадия 3
] метил-4-((N-(4-(((2R,6S)-2,6-диметилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоат гидрохлорид
Раствор трет-бутил (3R,5S)-4-(4-(N-(2-фтор-4-(метоксикарбонил)бензил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)бензил)-3,5-диметилпиперазин-1-карбоксилата (1,980 г, 3,061 ммоль) и хлористоводородной кислоты (4,00 M раствор, 2,296 мл, 9,184 ммоль) в дихлорметане (100 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при той же температуре в течение 18 часов, и концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли этилацетатом (100 мл) и перемешивали. Полученные осадки собирали фильтрованием, промывали этилацетатом и сушили с получением метил-4-((N-(4-(((2R,6S)-2,6-диметилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоат гидрохлорида в виде белого твердого вещества (1,730 г, 96,9%).
[Стадия 4
] метил-4-((N-(4-(((2R,6S)-4-бензил-2,6-диметилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоат
2
Бензальдегид (0,078 мл, 0,772 ммоль) добавляли в раствор метил-4-((N-(4-(((2R,6S)-2,6-диметилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоат гидрохлорида (0,300 г, 0,514 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,090 мл, 0,514 ммоль) в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение 10 мин при той же температуре. Реакционную смесь обрабатывали при той же температуре триацетоксиборгидридом натрия (0,218 г, 1,029 ммоль) и перемешивали в течение дополнительных 17 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением метил-4-((N-(4-(((2R,6S)-4-бензил-2,6-диметилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоата в виде бледно-желтого твердого вещества (0,279 г, 85,2%).
[Стадия 5]
N-(4-(((2R,6S)-4-бензил-2,6-диметилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
Метил-4-((N-(4-(((2R,6S)-4-бензил-2,6-диметилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоат (0,279 г, 0,438 ммоль) и гидразин моногидрат (0,426 мл, 8,763 ммоль) смешивали при комнатной температуре в этаноле (4 мл) и затем перемешивали при 100°C в течение 17 часов, охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции и концентрировали при пониженном давлении. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. N-(4-(((2R,6S)-4-бензил-2,6-диметилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид использовали без дополнительной очистки (0,249 г, 89,2%, белое твердое вещество).
[Стадия 6]
N-(4-(((2R,6S)-4-бензил-2,6-диметилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
2
Раствор N-(4-(((2R,6S)-4-бензил-2,6-диметилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,200 г, 0,314 ммоль) и триэтиламина (0,131 мл, 0,942 ммоль) в дихлорметане (5 мл) смешивали при комнатной температуре с 2,2-дифторуксусным ангидридом (0,059 мл, 0,471 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 17 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением N-(4-(((2R,6S)-4-бензил-2,6-диметилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,117 г, 52,1%).
[Стадия 7] Соединение 21925
2
N-(4-(((2R,6S)-4-бензил-2,6-диметилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид (0,100 г, 0,140 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,100 г, 0,420 ммоль) в тетрагидрофуране (4 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 150°C в условиях микроволнового излучения в течение 30 минут, охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции и концентрировали при пониженном давлении. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; этилацетат/гексан=10%-50%) с получением N-(4-(((2R,6S)-4-бензил-2,6-диметилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде бледно-желтого твердого вещества (0,069 г, 70,8%).
1
+
d
J
J
J
6
LRMS
H ЯМР (400 МГц, DMSO-) δ 7,85 (дд, 1H, =8,0, 1,6 Гц), 7,77-7,71 (м, 2H), 7,55 (т, 1H, =51,3 Гц), 7,35-7,20 (м, 9H), 4,89 (с, 2H), 3,67 (с, 2H), 3,56 (с, 4H), 3,39 (с, 2H), 2,84 (с, 4H), 2,64-2,62 (м, 2H), 2,53-2,51 (м, 2H), 1,80-1,77 (м, 2H), 0,85 (д, 6H, =6,1 Гц);  (ES) m/z 697,4 (M+1).
Пример 372. Соединение 21926:
N-(4-(((3S,5R)-4-бензил-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
[Стадия 1]
Бензил (3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-карбоксилат
4
Раствор (2S,6R)-2,6-диметилпиперазина (10,000 г, 87,573 ммоль) и триэтиламина (18,309 мл, 131,360 ммоль) в дихлорметане (300 мл) смешивали при 0°C с бензилхлорформиатом (13,752 мл, 96,331 ммоль) и перемешивали при той же температуре в течение 2 часов. Затем насыщенный водный раствор бикарбоната калия добавляли к реакционной смеси с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили безводным MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Бензил (3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-карбоксилат использовали без дополнительной очистки (11,000 г, 50,6%, бледно-желтое масло).
[Стадия 2]
4-Бензил-1-(трет-бутил) (2R,6S)-2,6-диметилпиперазин-1,4-дикарбоксилат
4
2
Раствор бензил (3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-карбоксилата (11,000 г, 44,296 ммоль), ди-трет-бутилдикарбоната (10,634 г, 48,725 ммоль) и триэтиламина (9,261 мл, 66,444 ммоль) в дихлорметане (300 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили безводным MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-20%) с получением 4-бензил-1-(трет-бутил) (2R,6S)-2,6-диметилпиперазин-1,4-дикарбоксилата в виде бледно-желтого масла (6,350 г, 41,2%).
[Стадия 3]
Трет-бутил (2R,6S)-2,6-диметилпиперазин-1-карбоксилат
2
Перемешиваемый раствор 4-бензил-1-(трет-бутил) (2R,6S)-2,6-диметилпиперазин-1,4-дикарбоксилата (6,350 г, 18,224 ммоль) в этаноле (150 мл) медленно добавляли по каплям при комнатной температуре с 10%-Pd/C (1 г). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в атмосфере водорода (H баллон) в течение дополнительных 17 часов, фильтровали через слой целита для удаления твердых веществ, и концентрировали при пониженном давлении. Трет-бутил (2R,6S)-2,6-диметилпиперазин-1-карбоксилат использовали без дополнительной очистки (3,820 г, 97,8%, желтое масло).
[Стадия 4]
Трет-бутил (2S,6R)-4-(4-(1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)бензил)-2,6-диметилпиперазин-1-карбоксилат
4
2
N-(4-(Хлорметил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид (1,000 г, 3,303 ммоль), трет-бутил (2S,6R)-2,6-диметилпиперазин-1-карбоксилат (1,062 г, 4,954 ммоль) и карбонат калия (1,369 г, 9,909 ммоль) смешивали при комнатной температуре в ацетонитриле (20 мл) и затем перемешивали при той же температуре в течение 17 часов, концентрировали при пониженном давлении. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили безводным MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 24 г картридж; этилацетат/гексан=10%-60%) с получением трет-бутил (2S,6R)-4-(4-(1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)бензил)-2,6-диметилпиперазин-1-карбоксилата в виде белого твердого вещества (1,950 г, 99,6%).
[Стадия 5]
Трет-бутил (2S,6R)-4-(4-(N-(2-фтор-4-(метоксикарбонил)бензил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)бензил)-2,6-диметилпиперазин-1-карбоксилат
4
2
Раствор трет-бутил (2S,6R)-4-(4-(1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)бензил)-2,6-диметилпиперазин-1-карбоксилата (1,450 г, 3,017 ммоль) и гидрида натрия (60,00%, 0,133 г, 3,319 ммоль) в N,N-диметилформамиде (30 мл) перемешивали при 0°C в течение 10 минут, и смешивали с метил-4-(бромметил)-3-фторбензоатом (0,820 г, 3,319 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение дополнительного 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили безводным MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=10%-60%) с получением трет-бутил (2S,6R)-4-(4-(N-(2-фтор-4-(метоксикарбонил)бензил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)бензил)-2,6-диметилпиперазин-1-карбоксилата в виде желтого твердого вещества (1,950 г, 99,9%).
[Стадия 6
] метил-4-((N-(4-(((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоат гидрохлорид
Раствор трет-бутил (2S,6R)-4-(4-(N-(2-фтор-4-(метоксикарбонил)бензил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)бензил)-2,6-диметилпиперазин-1-карбоксилата (1,950 г, 3,015 ммоль) и хлористоводородной кислоты (4,00 M раствор, 3,769 мл, 15,075 ммоль) в дихлорметане (30 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 17 часов и затем в течение дополнительных 17 часов при той же температуре, и концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли этилацетатом (20 мл) и перемешивали. Полученные осадки собирали фильтрованием, промывали этилацетатом и сушили с получением метил-4-((N-(4-(((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоат гидрохлорида в виде бледно-желтого твердого вещества (1,650 г, 93,9%).
[Стадия 7
] метил-4-((N-(4-(((3S,5R)-4-бензил-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоат
4
2
Раствор метил-4-((N-(4-(((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоат гидрохлорида (0,300 г, 0,514 ммоль), (бромметил)бензола (0,067 мл, 0,566 ммоль) и карбоната калия (0,213 г, 1,543 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 17 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили безводным MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=30%-100%) с получением метил-4-((N-(4-(((3S,5R)-4-бензил-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоата в виде бледно-желтого твердого вещества (0,120 г, 36,6%).
[Стадия 8]
N-(4-(((3S,5R)-4-бензил-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
Метил-4-((N-(4-(((3S,5R)-4-бензил-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоат (0,120 г, 0,188 ммоль) и гидразин моногидрат (0,183 мл, 3,769 ммоль) смешивали при комнатной температуре в этаноле (4 мл) и затем перемешивали при 100°C в течение 17 часов, охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции и концентрировали при пониженном давлении. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. N-(4-(((3S,5R)-4-бензил-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид использовали без дополнительной очистки (0,122 г, 101,7%, бледно-желтое твердое вещество).
[Стадия 9] Соединение 21926
2
2,2-Дифторуксусный ангидрид (0,032 мл, 0,259 ммоль) добавляли в раствор N-(4-(((3S,5R)-4-бензил-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,110 г, 0,173 ммоль) и триэтиламина (0,072 мл, 0,518 ммоль) в дихлорметане (5 мл) смешивали при комнатной температуре, реакционную смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 17 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением N-(4-(((3S,5R)-4-бензил-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде желтого твердого вещества (0,038 г, 31,6%).
1
+
3
J
J
J
J
J
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,88 (дд, 1H, =8,0, 1,6 Гц), 7,76 (дд, 1H, =10,0, 1,6 Гц), 7,67 (т, 1H, =7,6 Гц), 7,37-7,30 (м, 5H), 7,06-6,80 (м, 5H), 4,87 (с, 2H), 4,33 (шир.с, 1H), 3,73 (т, 4H, =4,9 Гц), 3,61 (шир.с, 2H), 2,79 (т, 6H, =5,0 Гц), 2,40 (шир.с, 2H), 2,12-2,07 (м, 2H), 1,90-1,87 (м, 2H);  (ES) m/z 670,0 (M+1).
Пример 373. Соединение 21929:
N-(3-хлор-4-фторфенил)-N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)морфолин-4-карбоксамид
[Стадия 1
] метил-4-(((3-хлор-4-фторфенил)амино)метил)-3-фторбензоат
4
2
Раствор 3-хлор-4-фторанилина (0,500 г, 3,435 ммоль), метил-4-(бромметил)-3-фторбензоата (0,934 г, 3,779 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (1,197 мл, 6,870 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили безводным MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 24 г картридж; этилацетат/гексан=0%-30%) с получением метил-4-(((3-хлор-4-фторфенил)амино)метил)-3-фторбензоата в виде оранжевого твердого вещества (0,943 г, 88,1%).
[Стадия 2
] метил-4-((N-(3-хлор-4-фторфенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоат
4
2
Трифосген (0,449 г, 1,513 ммоль) добавляли в раствор метил-4-(((3-хлор-4-фторфенил)амино)метил)-3-фторбензоата (0,943 г, 3,025 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (3,162 мл, 18,151 ммоль) в дихлорметане (10 мл) при 0°C, и реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь обрабатывали при комнатной температуре морфолином (0,275 мл, 3,177 ммоль) и перемешивали в течение дополнительных 4 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили безводным MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=10%-30%) с получением метил-4-((N-(3-хлор-4-фторфенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоата в виде бесцветного масла (0,802 г, 62,4%).
[Стадия 3]
N-(3-хлор-4-фторфенил)-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамид
2
Метил-4-((N-(3-хлор-4-фторфенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоат (0,802 г, 1,887 ммоль) и гидразин моногидрат (0,917 мл, 18,869 ммоль) смешивали при комнатной температуре в этаноле (2 мл) и затем перемешивали при 100°C в течение 18 часов, охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции и концентрировали при пониженном давлении. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением N-(3-хлор-4-фторфенил)-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамида в виде белой пены (0,687 г, 85,7%).
[Стадия 4]
N-(3-хлор-4-фторфенил)-N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)морфолин-4-карбоксамид
4
2
Раствор N-(3-хлор-4-фторфенил)-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамида (0,321 г, 0,756 ммоль) и триэтиламина (0,211 мл, 1,511 ммоль) в дихлорметане (5 мл) смешивали при 0°C с 2,2-дифторуксусным ангидридом (0,094 мл, 0,756 ммоль), перемешивали при той же температуре в течение 2 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили безводным MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением N-(3-хлор-4-фторфенил)-N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)морфолин-4-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,287 г, 75,5%).
[Стадия 5] Соединение 21929
2
N-(3-Хлор-4-фторфенил)-N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)морфолин-4-карбоксамид (0,034 г, 0,068 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,024 г, 0,101 ммоль) смешивали при комнатной температуре в тетрагидрофуране (2 мл) и затем перемешивали при 100°C в течение 16 часов, охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции и концентрировали при пониженном давлении. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; этилацетат/гексан=10%-30%) с получением N-(3-хлор-4-фторфенил)-N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)морфолин-4-карбоксамида в виде белой пены (0,006 г, 18,3%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,90 (д, 1H, 8,0 Гц), 7,78 (д, 1H, 10,0 Гц), 7,71 (т, 1H, 7,6 Гц), 7,21 (дд, 1H, 6,4, 2,6 Гц), 7,12 (т, 1H, 8,6 Гц), 7,08-6,78 (м, 2H), 4,93 (с, 2H), 3,53 (т, 4H, 4,7 Гц), 3,27 (т, 4H, 4,7 Гц);  (ES) m/z 485,0 (M+1
Пример 374. Соединение 21930:
N-(3-хлор-4-фторфенил)-N-(2-фтор-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)морфолин-4-карбоксамид
[Стадия 1]
N-(3-хлор-4-фторфенил)-N-(2-фтор-4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамид
4
2
Раствор N-(3-хлор-4-фторфенил)-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамида (0,321 г, 0,756 ммоль) и триэтиламина (0,211 мл, 1,511 ммоль) в дихлорметане (5 мл) смешивали при 0°C с трифторуксусным ангидридом (0,107 мл, 0,756 ммоль), перемешивали при той же температуре в течение 2 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили безводным MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением N-(3-хлор-4-фторфенил)-N-(2-фтор-4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,286 г, 72,7%).
[Стадия 2] Соединение 21930
2
N-(3-Хлор-4-фторфенил)-N-(2-фтор-4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамид (0,321 г, 0,616 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,220 г, 0,924 ммоль) смешивали при комнатной температуре в тетрагидрофуране (2 мл) и затем перемешивали при 100°C в течение 16 часов, охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции и концентрировали при пониженном давлении. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; этилацетат/гексан=10%-30%) с получением N-(3-хлор-4-фторфенил)-N-(2-фтор-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)морфолин-4-карбоксамида в виде белой пены (0,121 г, 38,9%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,90 (д, 1H, 8,0 Гц), 7,82-7,69 (м, 2H), 7,22 (дд, 1H, 6,4, 2,3 Гц), 7,12 (т, 1H, 8,4 Гц), 7,01 (ддд, 1H, 8,6, 4,2, 2,1 Гц), 4,93 (с, 2H), 3,53 (т, 4H, 4,7 Гц), 3,26 (т, 4H, 4,7 Гц);  (ES) m/z 503,1 (M+1).
Пример 375. Соединение 21931:
N-((3s,5s,7s)-адамантан-1-ил)-N-(2-фтор-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)морфолин-4-карбоксамид
[Стадия 1]
N-((3s,5s,7s)-адамантан-1-ил)-N-(2-фтор-4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамид
4
2
Раствор N-((3s,5s,7s)-адамантан-1-ил)-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамида (0,268 г, 0,623 ммоль) и триэтиламина (0,174 мл, 1,246 ммоль) в дихлорметане (5 мл) смешивали при 0°C с трифторуксусным ангидридом (0,088 мл, 0,623 ммоль), перемешивали при той же температуре в течение 2 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили безводным MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением N-((3s,5s,7s)-адамантан-1-ил)-N-(2-фтор-4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,258 г, 78,6%).
[Стадия 2] Соединение 21931
2
N-((3s,5s,7s)-адамантан-1-ил)-N-(2-фтор-4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамид (0,268 г, 0,510 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,182 г, 0,764 ммоль) смешивали при комнатной температуре в тетрагидрофуране (2 мл) и затем перемешивали при 100°C в течение 16 часов, охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции и концентрировали при пониженном давлении. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; этилацетат/гексан=10%-30%) с получением N-((3s,5s,7s)-адамантан-1-ил)-N-(2-фтор-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)морфолин-4-карбоксамида в виде белой пены (0,124 г, 47,9%).
1
+
3
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,83 (дд, 2H, 13,6, 8,9 Гц), 7,51 (т, 1H, 7,6 Гц), 4,20 (с, 2H), 3,42 (с, 4H), 3,24 (с, 4H), 2,14 (с, 3H), 1,94 (с, 6H), 1,75-1,62 (м, 6H);  (ES) m/z 509,4 (M+1).
Пример 376. Соединение 21932:
N-(((3r,5r,7r)-адамантан-1-ил)метил)-N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)морфолин-4-карбоксамид
[Стадия 1
] метил-4-(((((3r,5r,7r)-адамантан-1-ил)метил)амино)метил)-3-фторбензоат
4
2
Раствор ((3r,5r,7r)-адамантан-1-ил)метанамина (1,500 г, 9,076 ммоль), метил-4-(бромметил)-3-фторбензоата (2,466 г, 9,983 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (3,162 мл, 18,151 ммоль) в ацетонитриле (30 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили безводным MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-30%) с получением метил-4-(((((3r,5r,7r)-адамантан-1-ил)метил)амино)метил)-3-фторбензоата в виде желтого твердого вещества (2,474 г, 82,3%).
[Стадия 2
] метил-4-((N-(((3r,5r,7r)-адамантан-1-ил)метил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоат
4
2
Трифосген (0,224 г, 0,754 ммоль) добавляли в раствор метил-4-(((((3r,5r,7r)-адамантан-1-ил)метил)амино)метил)-3-фторбензоата (0,500 г, 1,509 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (1,577 мл, 9,052 ммоль) в дихлорметане (10 мл) при 0°C и реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь обрабатывали морфолином (0,137 мл, 1,584 ммоль) и перемешивали в течение дополнительных 4 часов при комнатной температуре. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили безводным MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=10%-30%) с получением метил-4-((N-(((3r,5r,7r)-адамантан-1-ил)метил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоата в виде желтого твердого вещества (0,559 г, 83,3%).
[Стадия 3]
N-(((3r,5r,7r)-адамантан-1-ил)метил)-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамид
2
Метил-4-((N-(((3r,5r,7r)-адамантан-1-ил)метил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоат (0,559 г, 1,257 ммоль) и гидразин моногидрат (0,611 мл, 12,566 ммоль) смешивали при комнатной температуре в этаноле (2 мл) и затем перемешивали при 100°C в течение 18 часов, охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции и концентрировали при пониженном давлении. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением N-(((3r,5r,7r)-адамантан-1-ил)метил)-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамида в виде белого твердого вещества (0,475 г, 85,1%).
[Стадия 4]
N-(((3r,5r,7r)-адамантан-1-ил)метил)-N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)морфолин-4-карбоксамид
4
2
Раствор N-(((3r,5r,7r)-адамантан-1-ил)метил)-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамида (0,313 г, 0,703 ммоль) и триэтиламина (0,196 мл, 1,406 ммоль) в дихлорметане (5 мл) смешивали при 0°C с 2,2-дифторуксусным ангидридом (0,087 мл, 0,703 ммоль) и перемешивали при той же температуре в течение 2 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили безводным MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением N-(((3r,5r,7r)-адамантан-1-ил)метил)-N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)морфолин-4-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,274 г, 74,6%).
[Стадия 5] Соединение 21932
2
N-(((3r,5r,7r)-адамантан-1-ил)метил)-N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)морфолин-4-карбоксамид (0,313 г, 0,598 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,214 г, 0,897 ммоль) смешивали при комнатной температуре в тетрагидрофуране (2 мл) и затем перемешивали при 100°C в течение 16 часов, охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции и концентрировали при пониженном давлении. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; этилацетат/гексан=10%-30%) с получением N-(((3r,5r,7r)-адамантан-1-ил)метил)-N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)морфолин-4-карбоксамида в виде белой пены (0,096 г, 31,8%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
J=
J=
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,89 (д, 1H, 8,0 Гц), 7,83 (д, 1H, 10,0 Гц), 7,41 (т, 1H, 7,6 Гц), 6,94 (т, 1H, 51,7 Гц), 4,58 (с, 2H), 3,72 (т, 4H, 4,6 Гц), 3,33 (т, 4H, 4,6 Гц), 2,96 (с, 2H), 2,00 (с, 3H), 1,74 (д, 3H, 12,5 Гц), 1,64 (д, 3H, 12,7 Гц), 1,53 (д, 6H, 2,7 Гц);  (ES) m/z 505,0 (M+1).
Пример 377. Соединение 21933:
N-(((3r,5r,7r)-адамантан-1-ил)метил)-N-(2-фтор-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)морфолин-4-карбоксамид
[Стадия 1]
N-(((3r,5r,7r)-адамантан-1-ил)метил)-N-(2-фтор-4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамид
4
2
Раствор N-(((3r,5r,7r)-адамантан-1-ил)метил)-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамида (0,313 г, 0,703 ммоль) и триэтиламина (0,196 мл, 1,406 ммоль) в дихлорметане (5 мл) смешивали при 0°C с трифторуксусным ангидридом (0,099 мл, 0,703 ммоль) и перемешивали при той же температуре в течение 2 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили безводным MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением N-(((3r,5r,7r)-адамантан-1-ил)метил)-N-(2-фтор-4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,251 г, 65,9%).
[Стадия 2] Соединение 21933
2
N-(((3r,5r,7r)-адамантан-1-ил)метил)-N-(2-фтор-4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамид (0,313 г, 0,578 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,207 г, 0,867 ммоль) смешивали при комнатной температуре в тетрагидрофуране (2 мл) и затем перемешивали при 100°C в течение 16 часов, охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции и концентрировали при пониженном давлении. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; этилацетат/гексан=10%-30%) с получением N-(((3r,5r,7r)-адамантан-1-ил)метил)-N-(2-фтор-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)морфолин-4-карбоксамида в виде белой пены (0,105 г, 34,7%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,89 (д, 1H, 8,1 Гц), 7,83 (д, 1H, 9,9 Гц), 7,43 (т, 1H, 7,6 Гц), 4,59 (с, 2H), 3,72 (т, 4H, 4,6 Гц), 3,33 (т, 4H, 4,5 Гц), 2,97 (с, 2H), 2,01 (с, 3H), 1,74 (д, 3H, 12,5 Гц), 1,64 (д, 3H, 12,3 Гц), 1,54 (с, 6H);  (ES) m/z 522,5 (M+1).
Пример 378. Соединение 21934:
N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-(4-(((2R,6S)-4-этил-2,6-диметилпиперазин-1-ил)метил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
[Стадия 1
] метил-4-((N-(4-(((2R,6S)-4-этил-2,6-диметилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоат
2
Ацетальдегид (0,034 г, 0,772 ммоль) добавляли в раствор метил-4-((N-(4-(((2R,6S)-2,6-диметилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоат гидрохлорида (0,300 г, 0,514 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,090 мл, 0,514 ммоль) в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 10 минут. Реакционную смесь обрабатывали при той же температуре триацетоксиборгидридом натрия (0,218 г, 1,029 ммоль) и перемешивали в течение дополнительных 17 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением метил-4-((N-(4-(((2R,6S)-4-этил-2,6-диметилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоата в виде белого твердого вещества (0,094 г, 31,8%).
[Стадия 2]
N-(4-(((2R,6S)-4-этил-2,6-диметилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
Метил-4-((N-(4-(((2R,6S)-4-этил-2,6-диметилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоат (0,094 г, 0,164 ммоль) и гидразин моногидрат (0,159 мл, 3,271 ммоль) смешивали при комнатной температуре в этаноле (4 мл) и затем перемешивали при 100°C в течение 17 часов, охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции и концентрировали при пониженном давлении. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. N-(4-(((2R,6S)-4-этил-2,6-диметилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид использовали без дополнительной очистки (0,090 г, 95,7%, белое твердое вещество).
[Стадия 3] Соединение 21934
2
Раствор N-(4-(((2R,6S)-4-этил-2,6-диметилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,085 г, 0,148 ммоль) и триэтиламина (0,062 мл, 0,444 ммоль) в дихлорметане (5 мл) смешивали при комнатной температуре с 2,2-дифторуксусным ангидридом (0,028 мл, 0,222 ммоль). Реакционную смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 17 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-(4-(((2R,6S)-4-этил-2,6-диметилпиперазин-1-ил)метил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,047 г, 50,1%).
1
+
3
J
J
J
J
J
J
J
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,88 (дд, 1H, =8,0, 1,6 Гц), 7,75 (дд, 1H, =10,1, 1,6 Гц), 7,68 (т, 1H, =7,6 Гц), 7,36 (д, 2H, =8,4 Гц), 7,07-6,80 (м, 3H), 4,92 (с, 2H), 3,80 (с, 2H), 3,73-3,72 (м, 4H), 3,12 (д, 2H, =11,4 Гц), 3,01-3,00 (м, 2H), 2,78-2,72 (м, 6H), 2,18 (т, 2H, =10,9 Гц), 1,32-1,26 (м, 3H), 1,03 (д, 6H, =6,2 Гц);  (ES) m/z 635,3 (M+1).
Пример 379. Соединение 21935:
N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-(4-(((3S,5R)-4-этил-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
[Стадия 1
] метил-4-((N-(4-(((3S,5R)-4-этил-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоат
2
Раствор метил-4-((N-(4-(((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоат гидрохлорида (0,300 г, 0,514 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,090 мл, 0,514 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли при комнатной температуре ацетальдегид (0,034 г, 0,772 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 10 минут, обрабатывали при той же температуре триацетоксиборгидридом натрия (0,218 г, 1,029 ммоль) и перемешивали в течение дополнительных 17 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением метил-4-((N-(4-(((3S,5R)-4-этил-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоата в виде белого твердого вещества (0,159 г, 53,8%).
[Стадия 2]
N-(4-(((3S,5R)-4-этил-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
Метил-4-((N-(4-(((3S,5R)-4-этил-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоат (0,159 г, 0,277 ммоль) и гидразин моногидрат (0,269 мл, 5,533 ммоль) смешивали при комнатной температуре в этаноле (4 мл) и затем перемешивали при 100°C в течение 17 часов, охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции и концентрировали при пониженном давлении. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. N-(4-(((3S,5R)-4-этил-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид использовали без дополнительной очистки (0,155 г, 97,5%, белое твердое вещество).
[Стадия 3] Соединение 21935
2
Раствор N-(4-(((3S,5R)-4-этил-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,150 г, 0,261 ммоль) и триэтиламина (0,109 мл, 0,783 ммоль) в дихлорметане (5 мл) смешивали при комнатной температуре с 2,2-дифторуксусным ангидридом (0,049 мл, 0,391 ммоль). Реакционную смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 17 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-(4-(((3S,5R)-4-этил-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,032 г, 19,3%).
1
+
d
J
J
J
6
LRMS
H ЯМР (400 МГц, DMSO-) δ 7,86 (дд, 1H, =8,0, 1,6 Гц), 7,77-7,72 (м, 3H), 7,28-7,22 (м, 4H), 4,91 (с, 2H), 3,57 (с, 4H), 3,32 (с, 2H), 2,85 (с, 4H), 2,75-2,74 (м, 2H), 2,56-2,54 (м, 4H), 1,67 (т, 2H, =10,5 Гц), 0,90 (д, 6H, =6,0 Гц);  (ES) m/z 635,4 (M+1).
Пример 380. Соединение 21936:
N-(4-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-(3-фторфенил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-карбоксамид
[Стадия 1]
Трет-бутил-4-((3-фторфенил)карбамоил)пиперазин-1-карбоксилат
Раствор 1-фтор-3-изоцианатобензола (0,453 мл, 4,000 ммоль) и трет-бутилпиперазин-1-карбоксилата (0,745 г, 4,000 ммоль) в диэтиловом эфире (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, и концентрировали при пониженном давлении. Указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки (трет-бутил-4-((3-фторфенил)карбамоил)пиперазин-1-карбоксилат, 1,292 г, 99,9%, белое твердое вещество).
[Стадия 2]
Трет-бутил-4-((3-фторфенил)(4-(метоксикарбонил)бензил)карбамоил)пиперазин-1-карбоксилат
2
Раствор трет-бутил-4-((3-фторфенил)карбамоил)пиперазин-1-карбоксилата (0,541 г, 1,674 ммоль) и гидрида натрия (60,00%, 0,100 г, 2,510 ммоль) в тетрагидрофуране (6 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, и смешивали с метил-4-(бромметил)бензоатом (0,422 г, 1,841 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение дополнительных 18 часов, и концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-50%) с получением трет-бутил-4-((3-фторфенил)(4-(метоксикарбонил)бензил)карбамоил)пиперазин-1-карбоксилата в виде белого твердого вещества (0,317 г, 40,2%).
[Стадия 3]
метил-4-((N-(3-фторфенил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат гидрохлорид
Раствор трет-бутил-4-((3-фторфенил)(4-(метоксикарбонил)бензил)карбамоил)пиперазин-1-карбоксилата (0,317 г, 0,672 ммоль) и хлороводорода (4,00 M раствор в 1,4-диоксане, 0,672 мл, 2,689 ммоль) в дихлорметане (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов, и концентрировали при пониженном давлении. Указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки (метил-4-((N-(3-фторфенил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат гидрохлорид, 0,274 г, 99,9%, бледно-желтое твердое вещество).
[Стадия 4]
метил-4-((N-(3-фторфенил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат
2
Раствор метил-4-((N-(3-фторфенил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат гидрохлорида (0,274 г, 0,672 ммоль), оксетан-3-она (0,059 мл, 1,008 ммоль) и триацетоксиборгидрида натрия (0,214 г, 1,008 ммоль) в дихлорметане (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением метил-4-((N-(3-фторфенил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоата в виде бледно-желтого масла (0,256 г, 89,0%).
[Стадия 5]
N-(3-фторфенил)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-карбоксамид
2
Метил-4-((N-(3-фторфенил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат (0,256 г, 0,599 ммоль) и гидразин моногидрат (0,582 мл, 11,977 ммоль) смешивали при комнатной температуре в этаноле (5 мл) и затем перемешивали при 80°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением N-(3-фторфенил)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-карбоксамида в виде белого твердого вещества (0,115 г, 45,0%).
[Стадия 6] Соединение 21936
2
N-(3-Фторфенил)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-карбоксамид (0,115 г, 0,269 ммоль), триэтиламин (0,113 мл, 0,808 ммоль) и 2,2-дифторуксусный ангидрид (0,100 мл, 0,808 ммоль) смешивали при комнатной температуре в дихлорметане (4 мл) и затем перемешивали при 40°C в течение 18 часов, охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-(3-фторфенил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-карбоксамида в виде белого твердого вещества (0,090 г, 68,9%).
1
+
3
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,05 (д, 2H, 8,4 Гц), 7,48 (д, 2H, 8,4 Гц), 7,33-7,22 (м, 1H), 7,10-6,74 (м, 4H), 4,95 (с, 2H), 4,68-4,50 (м, 4H), 3,49 (с, 1H), 3,39 (с, 4H), 2,24 (с, 4H); (ES) m/z 488,2 (M+1).
Пример 381. Соединение 21937:
N-(4-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-(3-фторфенил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-карбоксамид
[Стадия 1]
Трет-бутил-4-((2-фтор-4-(метоксикарбонил)бензил)(3-фторфенил)карбамоил)пиперазин-1-карбоксилат
2
Раствор трет-бутил-4-((3-фторфенил)карбамоил)пиперазин-1-карбоксилата (0,431 г, 1,333 ммоль) и гидрида натрия (60,00%, 0,080 г, 1,999 ммоль) в тетрагидрофуране (6 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, и смешивали с метил-4-(бромметил)-3-фторбензоатом (0,362 г, 1,466 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение дополнительных 18 часов, и концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-50%) с получением трет-бутил-4-((2-фтор-4-(метоксикарбонил)бензил)(3-фторфенил)карбамоил)пиперазин-1-карбоксилата в виде бесцветного масла (0,292 г, 44,7%).
[Стадия 2]
метил-3-фтор-4-((N-(3-фторфенил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат гидрохлорид
Раствор трет-бутил-4-((2-фтор-4-(метоксикарбонил)бензил)(3-фторфенил)карбамоил)пиперазин-1-карбоксилата (0,292 г, 0,595 ммоль) и хлороводорода (4,00 M раствор в 1,4-диоксане, 0,595 мл, 2,382 ммоль) в дихлорметане (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов, и концентрировали при пониженном давлении. Указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки (метил-3-фтор-4-((N-(3-фторфенил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат гидрохлорид, 0,253 г, 99,8%, бледно-желтое твердое вещество).
[Стадия 3]
метил-3-фтор-4-((N-(3-фторфенил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат
Раствор метил-3-фтор-4-((N-(3-фторфенил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат гидрохлорида (0,253 г, 0,594 ммоль), оксетан-3-она (0,052 мл, 0,891 ммоль) и триацетоксиборгидрида натрия (0,189 г, 0,891 ммоль) в дихлорметане (5 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки (метил-3-фтор-4-((N-(3-фторфенил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат, 0,264 г, 99,8%, бледно-желтое масло).
[Стадия 4]
N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(3-фторфенил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-карбоксамид
2
Метил-3-фтор-4-((N-(3-фторфенил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат (0,264 г, 0,593 ммоль) и гидразин моногидрат (0,576 мл, 11,853 ммоль) смешивали при комнатной температуре в этаноле (4 мл) и затем перемешивали при 80°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(3-фторфенил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-карбоксамида в виде белого твердого вещества (0,187 г, 70,9%).
[Стадия 5] Соединение 21937
2
N-(2-Фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(3-фторфенил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-карбоксамид (0,187 г, 0,420 ммоль), триэтиламин (0,176 мл, 1,259 ммоль) и 2,2-дифторуксусный ангидрид (0,157 мл, 1,259 ммоль) смешивали при комнатной температуре в дихлорметане (4 мл) и затем перемешивали при 40°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-(3-фторфенил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-карбоксамида в виде белого твердого вещества (0,040 г, 18,7%).
1
+
3
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,88 (дд, 1H, 8,0, 1,7 Гц), 7,78 (дд, 1H, 10,1, 1,7 Гц), 7,68 (т, 1H, 7,6 Гц), 7,34-7,24 (м, 1H), 7,07-6,78 (м, 4H), 4,98 (с, 2H), 4,72-4,47 (м, 4H), 3,50 (с, 1H), 3,39 (с, 4H), 2,24 (с, 4H); (ES) m/z 506,3 (M+1).
Пример 382. Соединение 21938:
N-((5-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-N-(3-фторфенил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-карбоксамид
[Стадия 1]
Трет-бутил-4-((3-фторфенил)((5-(метоксикарбонил)пиридин-2-ил)метил)карбамоил)пиперазин-1-карбоксилат
2
Раствор трет-бутил-4-((3-фторфенил)карбамоил)пиперазин-1-карбоксилата (0,431 г, 1,333 ммоль) и гидрида натрия (60,00%, 0,080 г, 1,999 ммоль) в тетрагидрофуране (6 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, и смешивали с метил-6-(бромметил)никотинатом (0,337 г, 1,466 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение дополнительных 18 часов, и концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-50%) с получением трет-бутил-4-((3-фторфенил)((5-(метоксикарбонил)пиридин-2-ил)метил)карбамоил)пиперазин-1-карбоксилата в виде желтого твердого вещества (0,229 г, 36,4%).
[Стадия 2]
метил-6-((N-(3-фторфенил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)никотинат гидрохлорид
Раствор трет-бутил-4-((3-фторфенил)((5-(метоксикарбонил)пиридин-2-ил)метил)карбамоил)пиперазин-1-карбоксилата (0,229 г, 0,485 ммоль) и хлороводорода (4,00 M раствор в 1,4-диоксане, 0,485 мл, 1,939 ммоль) в дихлорметане (4 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при той же температуре в течение 18 часов, и концентрировали при пониженном давлении. Указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки (метил-6-((N-(3-фторфенил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)никотинат гидрохлорид, 0,198 г, 99,9%, бледно-желтое твердое вещество).
[Стадия 3]
метил-6-((N-(3-фторфенил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)никотинат
Раствор метил-6-((N-(3-фторфенил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)никотинат гидрохлорида (0,198 г, 0,484 ммоль), оксетан-3-она (0,043 мл, 0,726 ммоль) и триацетоксиборгидрида натрия (0,154 г, 0,726 ммоль) в дихлорметане (5 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки (метил-6-((N-(3-фторфенил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)никотинат, 0,207 г, 99,8%, бледно-желтое масло).
[Стадия 4]
N-(3-фторфенил)-N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-карбоксамид
2
Метил-6-((N-(3-фторфенил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)никотинат (0,207 г, 0,483 ммоль) и гидразин моногидрат (0,470 мл, 9,663 ммоль) смешивали при комнатной температуре в этаноле (4 мл) и затем перемешивали при 80°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением N-(3-фторфенил)-N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-карбоксамида в виде бледно-желтого твердого вещества (0,098 г, 47,4%).
[Стадия 5] Соединение 21938
2
N-(3-Фторфенил)-N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-карбоксамид (0,098 г, 0,229 ммоль), триэтиламин (0,096 мл, 0,686 ммоль) и 2,2-дифторуксусный ангидрид (0,085 мл, 0,686 ммоль) смешивали при комнатной температуре в дихлорметане (4 мл) и затем перемешивали при 40°C в течение 18 часов, охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-N-(3-фторфенил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-карбоксамида в виде белого твердого вещества (0,033 г, 29,8%).
1
+
3
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 9,25 (дд, 1H, 2,3, 0,8 Гц), 8,36 (дд, 1H, 8,2, 2,2 Гц), 7,59 (д, 1H, 8,1 Гц), 7,34-7,23 (м, 1H), 7,14-6,74 (м, 4H), 5,12 (с, 2H), 4,76-4,50 (м, 4H), 3,44 (шир.с, 5H), 2,30 (с, 4H); (ES) m/z 489,3 (M+1).
Пример 383. Соединение 21939:
N-(4-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-(4-фторфенил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-карбоксамид
[Стадия 1]
Трет-бутил-4-((4-фторфенил)карбамоил)пиперазин-1-карбоксилат
Раствор 1-фтор-4-изоцианатобензола (0,450 мл, 4,000 ммоль) и трет-бутилпиперазин-1-карбоксилата (0,745 г, 4,000 ммоль) в диэтиловом эфире (10 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при той же температуре в течение 3 часов, и концентрировали при пониженном давлении. Указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки (трет-бутил-4-((4-фторфенил)карбамоил)пиперазин-1-карбоксилат, 1,292 г, 99,9%, белое твердое вещество).
[Стадия 2]
Трет-бутил-4-((4-фторфенил)(4-(метоксикарбонил)бензил)карбамоил)пиперазин-1-карбоксилат
2
Раствор трет-бутил-4-((4-фторфенил)карбамоил)пиперазин-1-карбоксилата (0,373 г, 1,152 ммоль) и гидрида натрия (60,00%, 0,069 г, 1,728 ммоль) в тетрагидрофуране (6 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, и смешивали с метил-4-(бромметил)бензоатом (0,290 г, 1,267 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение дополнительных 18 часов, и концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-50%) с получением трет-бутил-4-((4-фторфенил)(4-(метоксикарбонил)бензил)карбамоил)пиперазин-1-карбоксилата в виде белого твердого вещества (0,360 г, 66,2%).
[Стадия 3]
метил-4-((N-(4-фторфенил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат гидрохлорид
Раствор трет-бутил-4-((4-фторфенил)(4-(метоксикарбонил)бензил)карбамоил)пиперазин-1-карбоксилата (0,360 г, 0,763 ммоль) и хлороводорода (4,00 M раствор в 1,4-диоксане, 0,763 мл, 3,054 ммоль) в дихлорметане (5 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при той же температуре в течение 18 часов, и концентрировали при пониженном давлении. Указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки (метил-4-((N-(4-фторфенил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат гидрохлорид, 0,311 г, 99,9%, бледно-желтое твердое вещество).
[Стадия 4]
метил-4-((N-(4-фторфенил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат
2
Раствор метил-4-((N-(4-фторфенил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат гидрохлорида (0,311 г, 0,762 ммоль), оксетан-3-она (0,067 мл, 1,144 ммоль) и триацетоксиборгидрида натрия (0,242 г, 1,144 ммоль) в дихлорметане (5 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением метил-4-((N-(4-фторфенил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоата в виде бледно-желтого масла (0,252 г, 77,2%).
[Стадия 5]
N-(4-фторфенил)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-карбоксамид
2
Метил-4-((N-(4-фторфенил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат (0,252 г, 0,590 ммоль) и гидразин моногидрат (0,573 мл, 11,790 ммоль) смешивали при комнатной температуре в этаноле (5 мл) и затем перемешивали при 80°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением N-(4-фторфенил)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-карбоксамида в виде белого твердого вещества (0,159 г, 63,1%).
[Стадия 6] Соединение 21939
2
N-(4-Фторфенил)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-карбоксамид (0,159 г, 0,372 ммоль), триэтиламин (0,156 мл, 1,116 ммоль) и 2,2-дифторуксусный ангидрид (0,139 мл, 1,116 ммоль) смешивали при комнатной температуре в дихлорметане (4 мл) и затем перемешивали при 40°C в течение 18 часов, охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-(4-фторфенил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-карбоксамида в виде белого твердого вещества (0,084 г, 46,4%).
1
+
3
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,10-8,00 (м, 2H), 7,50-7,43 (м, 2H), 7,08-6,78 (м, 5H), 4,90 (с, 2H), 4,68-4,60 (м, 4H), 3,49 (с, 1H), 3,36 (с, 4H), 2,22 (с, 4H); (ES) m/z 488,3 (M+1).
Пример 384. Соединение 21940:
N-(4-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-(4-фторфенил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-карбоксамид
[Стадия 1]
Трет-бутил-4-((2-фтор-4-(метоксикарбонил)бензил)(4-фторфенил)карбамоил)пиперазин-1-карбоксилат
2
Раствор трет-бутил-4-((4-фторфенил)карбамоил)пиперазин-1-карбоксилата (0,431 г, 1,333 ммоль) и гидрида натрия (60,00%, 0,080 г, 1,999 ммоль) в тетрагидрофуране (6 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, и смешивали с метил-4-(бромметил)-3-фторбензоатом (0,362 г, 1,466 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение дополнительных 18 часов, и концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-50%) с получением трет-бутил-4-((2-фтор-4-(метоксикарбонил)бензил)(4-фторфенил)карбамоил)пиперазин-1-карбоксилата в виде бесцветного масла (0,337 г, 51,7%).
[Стадия 2]
метил-3-фтор-4-((N-(4-фторфенил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат гидрохлорид
Раствор трет-бутил-4-((2-фтор-4-(метоксикарбонил)бензил)(4-фторфенил)карбамоил)пиперазин-1-карбоксилата (0,337 г, 0,689 ммоль) и хлороводорода (4,00 M раствор в 1,4-диоксане, 0,689 мл, 2,756 ммоль) в дихлорметане (4 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при той же температуре в течение 18 часов, и концентрировали при пониженном давлении. Указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки (метил-3-фтор-4-((N-(4-фторфенил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат гидрохлорид, 0,293 г, 99,9%, бледно-желтое твердое вещество).
[Стадия 3]
метил-3-фтор-4-((N-(4-фторфенил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат
Раствор метил-3-фтор-4-((N-(4-фторфенил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат гидрохлорида (0,293 г, 0,688 ммоль), оксетан-3-она (0,060 мл, 1,032 ммоль) и триацетоксиборгидрида натрия (0,219 г, 1,032 ммоль) в дихлорметане (5 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки (метил-3-фтор-4-((N-(4-фторфенил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат, 0,306 г, 99,8%, бледно-желтое масло).
[Стадия 4]
N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(4-фторфенил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-карбоксамид
2
Метил-3-фтор-4-((N-(4-фторфенил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат (0,306 г, 0,687 ммоль) и гидразин моногидрат (0,668 мл, 13,738 ммоль) смешивали при комнатной температуре в этаноле (4 мл) и затем перемешивали при 80°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(4-фторфенил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-карбоксамида в виде белого твердого вещества (0,292 г, 95,4%).
[Стадия 5] Соединение 21940
2
N-(2-Фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(4-фторфенил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-карбоксамид (0,292 г, 0,655 ммоль), триэтиламин (0,274 мл, 1,966 ммоль) и 2,2-дифторуксусный ангидрид (0,244 мл, 1,966 ммоль) смешивали при комнатной температуре в дихлорметане (4 мл) и затем перемешивали при 40°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-(4-фторфенил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-карбоксамида в виде белого твердого вещества (0,110 г, 33,2%).
1
+
3
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,79 (д, 1H, 8,0 Гц), 7,70-7,58 (м, 2H), 7,05-6,66 (м, 5H), 4,84 (с, 2H), 4,59-4,48 (м, 4H), 3,38 (с, 1H), 3,25 (с, 4H), 2,11 (с, 4H); (ES) m/z 506,2 (M+1).
Пример 385. Соединение 21941:
N-((5-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-N-(4-фторфенил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-карбоксамид
[Стадия 1]
Трет-бутил-4-((4-фторфенил)((5-(метоксикарбонил)пиридин-2-ил)метил)карбамоил)пиперазин-1-карбоксилат
2
Раствор трет-бутил-4-((4-фторфенил)карбамоил)пиперазин-1-карбоксилата (0,431 г, 1,333 ммоль) и гидрида натрия (60,00%, 0,080 г, 1,999 ммоль) в тетрагидрофуране (6 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, и смешивали с метил-6-(бромметил)никотинатом (0,337 г, 1,466 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение дополнительных 18 часов, и концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-50%) с получением трет-бутил-4-((4-фторфенил)((5-(метоксикарбонил)пиридин-2-ил)метил)карбамоил)пиперазин-1-карбоксилата в виде бледно-желтого масла (0,338 г, 53,6%).
[Стадия 2]
метил-6-((N-(4-фторфенил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)никотинат гидрохлорид
Раствор трет-бутил-4-((4-фторфенил)((5-(метоксикарбонил)пиридин-2-ил)метил)карбамоил)пиперазин-1-карбоксилата (0,338 г, 0,715 ммоль) и хлороводорода (4,00 M раствор в 1,4-диоксане, 0,715 мл, 2,859 ммоль) в дихлорметане (4 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при той же температуре в течение 18 часов, и концентрировали при пониженном давлении. Указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки (метил-6-((N-(4-фторфенил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)никотинат гидрохлорид, 0,292 г, 99,9%, бледно-желтое твердое вещество).
[Стадия 3]
метил-6-((N-(4-фторфенил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)никотинат
Раствор метил-6-((N-(4-фторфенил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)никотинат гидрохлорида (0,292 г, 0,714 ммоль), оксетан-3-она (0,063 мл, 1,071 ммоль) и триацетоксиборгидрида натрия (0,227 г, 1,071 ммоль) в дихлорметане (5 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки (метил-6-((N-(4-фторфенил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)никотинат, 0,305 г, 99,7%, бледно-желтое масло).
[Стадия 4]
N-(4-фторфенил)-N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-карбоксамид
2
Метил-6-((N-(4-фторфенил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)никотинат (0,305 г, 0,712 ммоль) и гидразин моногидрат (0,692 мл, 14,237 ммоль) смешивали при комнатной температуре в этаноле (4 мл) и затем перемешивали при 80°C в течение 18 часов, охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции и концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением N-(4-фторфенил)-N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-карбоксамида в виде бледно-желтого твердого вещества (0,133 г, 43,6%).
[Стадия 5] Соединение 21941
2
N-(4-Фторфенил)-N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-карбоксамид (0,133 г, 0,310 ммоль), триэтиламин (0,130 мл, 0,931 ммоль) и 2,2-дифторуксусный ангидрид (0,116 мл, 0,931 ммоль) смешивали при комнатной температуре в дихлорметане (4 мл) и затем перемешивали при 40°C в течение 18 часов, охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-N-(4-фторфенил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-карбоксамида в виде белого твердого вещества (0,057 г, 37,3%).
1
+
3
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 9,23 (с, 1H), 8,35 (дд, 1H, 8,2, 2,0 Гц), 7,61 (д, 1H, 8,2 Гц), 7,21-7,12 (м, 2H), 7,10-6,76 (м, 3H), 5,07 (с, 2H), 4,70-4,62 (м, 4H), 3,56 (с, 1H), 3,42 (с, 4H), 2,32 (с, 4H); (ES) m/z 489,3 (M+1).
Пример 386. Соединение 21942:
N-(3-хлорфенил)-N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-карбоксамид
[Стадия 1]
Трет-бутил-4-((3-хлорфенил)карбамоил)пиперазин-1-карбоксилат
Раствор 1-хлор-3-изоцианатобензола (0,488 мл, 4,000 ммоль) и трет-бутилпиперазин-1-карбоксилата (0,745 г, 4,000 ммоль) в диэтиловом эфире (10 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при той же температуре в течение 3 часов, и концентрировали при пониженном давлении. Указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки (трет-бутил-4-((3-хлорфенил)карбамоил)пиперазин-1-карбоксилат, 1,358 г, 99,9%, белое твердое вещество).
[Стадия 2]
Трет-бутил-4-((3-хлорфенил)(4-(метоксикарбонил)бензил)карбамоил)пиперазин-1-карбоксилат
2
Раствор трет-бутил-4-((3-хлорфенил)карбамоил)пиперазин-1-карбоксилата (0,462 г, 1,360 ммоль) и гидрида натрия (60,00%, 0,082 г, 2,040 ммоль) в тетрагидрофуране (6 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, и смешивали с метил-4-(бромметил)бензоатом (0,343 г, 1,496 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение дополнительных 18 часов, и концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-50%) с получением трет-бутил-4-((3-хлорфенил)(4-(метоксикарбонил)бензил)карбамоил)пиперазин-1-карбоксилата в виде белого твердого вещества (0,325 г, 49,0%).
[Стадия 3]
метил-4-((N-(3-хлорфенил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат гидрохлорид
Раствор трет-бутил-4-((3-хлорфенил)(4-(метоксикарбонил)бензил)карбамоил)пиперазин-1-карбоксилата (0,325 г, 0,666 ммоль) и хлороводорода (4,00 M раствор в 1,4-диоксане, 0,666 мл, 2,664 ммоль) в дихлорметане (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов, и концентрировали при пониженном давлении. Указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки (метил-4-((N-(3-хлорфенил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат гидрохлорид, 0,282 г, 99,8%, бледно-желтое твердое вещество).
[Стадия 4]
метил-4-((N-(3-хлорфенил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат
2
Раствор метил-4-((N-(3-хлорфенил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат гидрохлорида (0,282 г, 0,665 ммоль), оксетан-3-она (0,058 мл, 0,997 ммоль) и триацетоксиборгидрида натрия (0,211 г, 0,997 ммоль) в дихлорметане (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением метил-4-((N-(3-хлорфенил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоата в виде бесцветного масла (0,293 г, 99,4%).
[Стадия 5]
N-(3-хлорфенил)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-карбоксамид
2
Метил-4-((N-(3-хлорфенил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат (0,293 г, 0,660 ммоль) и гидразин моногидрат (0,642 мл, 13,200 ммоль) смешивали при комнатной температуре в этаноле (5 мл) и затем перемешивали при 80°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением N-(3-хлорфенил)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-карбоксамида в виде белого твердого вещества (0,158 г, 53,8%).
[Стадия 6] Соединение 21942
2
N-(3-Хлорфенил)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-карбоксамид (0,158 г, 0,355 ммоль), триэтиламин (0,149 мл, 1,066 ммоль) и 2,2-дифторуксусный ангидрид (0,132 мл, 1,066 ммоль) смешивали при комнатной температуре в дихлорметане (4 мл) и затем перемешивали при 40°C в течение 18 часов, охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением N-(3-хлорфенил)-N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-карбоксамида в виде белого твердого вещества (0,060 г, 33,7%).
1
+
3
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,05 (д, 2H, 7,9 Гц), 7,48 (д, 2H, 7,9 Гц), 7,24 (т, 1H, 8,0 Гц), 7,14-6,74 (м, 4H), 4,94 (с, 2H), 4,69-4,55 (м, 4H), 3,49 (с, 1H), 3,37 (с, 4H), 2,23 (с, 4H); (ES) m/z 504,2 (M+1).
Пример 387. Соединение 21943:
N-(3-хлорфенил)-N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-карбоксамид
[Стадия 1]
Трет-бутил-4-((3-хлорфенил)(2-фтор-4-(метоксикарбонил)бензил)карбамоил)пиперазин-1-карбоксилат
2
Раствор трет-бутил-4-((3-хлорфенил)карбамоил)пиперазин-1-карбоксилата (0,453 г, 1,333 ммоль) и гидрида натрия (60,00%, 0,080 г, 1,999 ммоль) в тетрагидрофуране (6 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, и смешивали с метил-4-(бромметил)-3-фторбензоатом (0,362 г, 1,466 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение дополнительных 18 часов, и концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-50%) с получением трет-бутил-4-((3-хлорфенил)(2-фтор-4-(метоксикарбонил)бензил)карбамоил)пиперазин-1-карбоксилата в виде бесцветного масла (0,391 г, 58,0%).
[Стадия 2]
метил-4-((N-(3-хлорфенил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоат гидрохлорид
Раствор трет-бутил-4-((3-хлорфенил)(2-фтор-4-(метоксикарбонил)бензил)карбамоил)пиперазин-1-карбоксилата (0,391 г, 0,773 ммоль) и хлороводорода (4,00 M раствор в 1,4-диоксане, 0,773 мл, 3,093 ммоль) в дихлорметане (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов, и концентрировали при пониженном давлении. Указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки (метил-4-((N-(3-хлорфенил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоат гидрохлорид, 0,341 г, 99,7%, бледно-желтое твердое вещество).
[Стадия 3]
метил-4-((N-(3-хлорфенил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоат
Раствор метил-4-((N-(3-хлорфенил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоат гидрохлорида (0,341 г, 0,771 ммоль), оксетан-3-она (0,068 мл, 1,156 ммоль) и триацетоксиборгидрида натрия (0,245 г, 1,156 ммоль) в дихлорметане (5 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки (метил-4-((N-(3-хлорфенил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоат, 0,355 г, 99,7%, бледно-желтое масло).
[Стадия 4]
N-(3-хлорфенил)-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-карбоксамид
2
Метил-4-((N-(3-хлорфенил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоат (0,355 г, 0,769 ммоль) и гидразин моногидрат (0,747 мл, 15,371 ммоль) смешивали при комнатной температуре в этаноле (4 мл) и затем перемешивали при 80°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением N-(3-хлорфенил)-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-карбоксамида в виде белого твердого вещества (0,307 г, 86,4%).
[Стадия 5] Соединение 21943
2
N-(3-Хлорфенил)-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-карбоксамид (0,307 г, 0,664 ммоль), триэтиламин (0,278 мл, 1,991 ммоль) и 2,2-дифторуксусный ангидрид (0,248 мл, 1,991 ммоль) смешивали при комнатной температуре в дихлорметане (4 мл) и затем перемешивали при 40°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением N-(3-хлорфенил)-N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-карбоксамида в виде белого твердого вещества (0,085 г, 24,6%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,79 (д, 1H, 8,0 Гц), 7,69 (д, 1H, 10,1 Гц), 7,59 (т, 1H, 7,6 Гц), 7,17 (т, 1H, 7,9 Гц), 7,07-7,00 (м, 2H), 6,98-6,68 (м, 2H), 4,88 (с, 2H), 4,59-4,45 (м, 4H), 3,43-3,32 (м, 1H), 3,27 (с, 4H), 2,12 (с, 4H); (ES) m/z 522,2 (M+1).
Пример 388. Соединение 21944:
N-(3-хлорфенил)-N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-карбоксамид
[Стадия 1]
Трет-бутил-4-((3-хлорфенил)((5-(метоксикарбонил)пиридин-2-ил)метил)карбамоил)пиперазин-1-карбоксилат
2
Раствор трет-бутил-4-((3-хлорфенил)карбамоил)пиперазин-1-карбоксилата (0,453 г, 1,333 ммоль) и гидрида натрия (60,00%, 0,080 г, 1,999 ммоль) в тетрагидрофуране (6 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, и смешивали с метил-6-(бромметил)никотинатом (0,337 г, 1,466 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение дополнительных 18 часов, и концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-50%) с получением трет-бутил-4-((3-хлорфенил)((5-(метоксикарбонил)пиридин-2-ил)метил)карбамоил)пиперазин-1-карбоксилата в виде бледно-желтого масла (0,353 г, 54,2%).
[Стадия 2]
метил-6-((N-(3-хлорфенил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)никотинат гидрохлорид
Раствор трет-бутил-4-((3-хлорфенил)((5-(метоксикарбонил)пиридин-2-ил)метил)карбамоил)пиперазин-1-карбоксилата (0,353 г, 0,723 ммоль) и хлороводорода (4,00 M раствор в 1,4-диоксане, 0,723 мл, 2,891 ммоль) в дихлорметане (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов, и концентрировали при пониженном давлении. Указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки (метил-6-((N-(3-хлорфенил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)никотинат гидрохлорид, 0,307 г, 99,9%, бледно-желтое твердое вещество).
[Стадия 3]
метил-6-((N-(3-хлорфенил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)никотинат
Раствор метил-6-((N-(3-хлорфенил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)никотинат гидрохлорида (0,307 г, 0,722 ммоль), оксетан-3-она (0,063 мл, 1,083 ммоль) и триацетоксиборгидрида натрия (0,229 г, 1,083 ммоль) в дихлорметане (5 мл) для прекращения реакции перемешивали при той же температура в течение 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки (метил-6-((N-(3-хлорфенил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)никотинат, 0,320 г, 99,6%, бледно-желтое масло).
[Стадия 4]
N-(3-хлорфенил)-N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-карбоксамид
2
Метил-6-((N-(3-хлорфенил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)никотинат (0,320 г, 0,719 ммоль) и гидразин моногидрат (0,699 мл, 14,385 ммоль) смешивали при комнатной температуре в этаноле (4 мл) и затем перемешивали при 80°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением N-(3-хлорфенил)-N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-карбоксамида в виде оранжевого твердого вещества (0,098 г, 30,7%).
[Стадия 5] Соединение 21944
2
N-(3-Хлорфенил)-N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-карбоксамид (0,098 г, 0,221 ммоль), триэтиламин (0,092 мл, 0,662 ммоль) и 2,2-дифторуксусный ангидрид (0,082 мл, 0,662 ммоль) смешивали при комнатной температуре в дихлорметане (4 мл) и затем перемешивали при 40°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением N-(3-хлорфенил)-N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-карбоксамида в виде бледно-желтого твердого вещества (0,021 г, 18,5%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 9,24 (дд, 1H, 2,2, 0,8 Гц), 8,35 (дд, 1H, 8,2, 2,2 Гц), 7,58 (дд, 1H, 8,2, 0,9 Гц), 7,25 (т, 1H, 8,1 Гц), 7,18 (т, 1H, 2,1 Гц), 7,11-6,80 (м, 3H), 5,10 (с, 2H), 4,69-4,56 (м, 4H), 3,49 (с, 1H), 3,38 (с, 4H), 2,25 (с, 4H); (ES) m/z 505,3 (M+1).
Пример 389. Соединение 21945:
N-(4-хлорфенил)-N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-карбоксамид
[Стадия 1]
Трет-бутил-4-((4-хлорфенил)карбамоил)пиперазин-1-карбоксилат
Раствор 1-хлор-4-изоцианатобензола (0,614 г, 4,000 ммоль) и трет-бутилпиперазин-1-карбоксилата (0,745 г, 4,000 ммоль) в диэтиловом эфире (10 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при той же температуре в течение 3 часов, и концентрировали при пониженном давлении. Указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки (трет-бутил-4-((4-хлорфенил)карбамоил)пиперазин-1-карбоксилат, 1,358 г, 99,9%, белое твердое вещество).
[Стадия 2]
Трет-бутил-4-((4-хлорфенил)(4-(метоксикарбонил)бензил)карбамоил)пиперазин-1-карбоксилат
2
Раствор трет-бутил-4-((4-хлорфенил)карбамоил)пиперазин-1-карбоксилата (0,356 г, 1,046 ммоль) и гидрида натрия (60,00%, 0,063 г, 1,569 ммоль) в тетрагидрофуране (6 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, и смешивали с метил-4-(бромметил)бензоатом (0,264 г, 1,151 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение дополнительных 18 часов, и концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-50%) с получением трет-бутил-4-((4-хлорфенил)(4-(метоксикарбонил)бензил)карбамоил)пиперазин-1-карбоксилата в виде белого твердого вещества (0,279 г, 54,7%).
[Стадия 3]
метил-4-((N-(4-хлорфенил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат гидрохлорид
Раствор трет-бутил-4-((4-хлорфенил)(4-(метоксикарбонил)бензил)карбамоил)пиперазин-1-карбоксилата (0,279 г, 0,572 ммоль) и хлороводорода (4,00 M раствор в 1,4-диоксане, 0,572 мл, 2,287 ммоль) в дихлорметане (5 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при той же температуре в течение 18 часов, и концентрировали при пониженном давлении. Указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки (метил-4-((N-(4-хлорфенил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат гидрохлорид, 0,242 г, 99,8%, бледно-желтое твердое вещество).
[Стадия 4]
метил-4-((N-(4-хлорфенил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат
2
Раствор метил-4-((N-(4-хлорфенил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат гидрохлорида (0,242 г, 0,570 ммоль), оксетан-3-она (0,050 мл, 0,855 ммоль) и триацетоксиборгидрида натрия (0,181 г, 0,855 ммоль) в дихлорметане (5 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением метил-4-((N-(4-хлорфенил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоата в виде бесцветного масла (0,207 г, 81,9%).
[Стадия 5]
N-(4-хлорфенил)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-карбоксамид
2
Метил-4-((N-(4-хлорфенил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат (0,207 г, 0,466 ммоль) и гидразин моногидрат (0,453 мл, 9,326 ммоль) смешивали при комнатной температуре в этаноле (5 мл) и затем перемешивали при 80°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением N-(4-хлорфенил)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-карбоксамида в виде белого твердого вещества (0,090 г, 43,2%).
[Стадия 6] Соединение 21945
2
N-(4-Хлорфенил)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-карбоксамид (0,090 г, 0,202 ммоль), триэтиламин (0,084 мл, 0,605 ммоль) и 2,2-дифторуксусный ангидрид (0,075 мл, 0,605 ммоль) смешивали при комнатной температуре в дихлорметане (4 мл) и затем перемешивали при 40°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением N-(4-хлорфенил)-N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-карбоксамида в виде белого твердого вещества (0,039 г, 38,6%).
1
+
3
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,96 (д, 2H, 7,9 Гц), 7,37 (д, 2H, 7,9 Гц), 7,19 (т, 2H, 4,3 Гц), 7,04-6,58 (м, 3H), 4,83 (с, 2H), 4,61-4,53 (м, 4H), 3,44 (с, 1H), 3,31 (с, 4H), 2,18 (с, 4H); (ES) m/z 504,3 (M+1).
Пример 390. Соединение 21946:
N-(4-хлорфенил)-N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-карбоксамид
[Стадия 1]
Трет-бутил-4-((4-хлорфенил)(2-фтор-4-(метоксикарбонил)бензил)карбамоил)пиперазин-1-карбоксилат
2
Раствор трет-бутил-4-((4-хлорфенил)карбамоил)пиперазин-1-карбоксилата (0,453 г, 1,333 ммоль) и гидрида натрия (60,00%, 0,080 г, 1,999 ммоль) в тетрагидрофуране (6 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, и смешивали с метил-4-(бромметил)-3-фторбензоатом (0,362 г, 1,466 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение дополнительных 18 часов, и концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-50%) с получением трет-бутил-4-((4-хлорфенил)(2-фтор-4-(метоксикарбонил)бензил)карбамоил)пиперазин-1-карбоксилата в виде бесцветного масла (0,347 г, 51,4%).
[Стадия 2]
метил-4-((N-(4-хлорфенил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоат гидрохлорид
Раствор трет-бутил-4-((4-хлорфенил)(2-фтор-4-(метоксикарбонил)бензил)карбамоил)пиперазин-1-карбоксилата (0,347 г, 0,685 ммоль) и хлороводорода (4,00 M раствор в 1,4-диоксане, 0,685 мл, 2,739 ммоль) в дихлорметане (4 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при той же температуре в течение 18 часов, и концентрировали при пониженном давлении. Указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки (метил-4-((N-(4-хлорфенил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоат гидрохлорид, 0,302 г, 99,7%, бледно-желтое твердое вещество).
[Стадия 3]
метил-4-((N-(4-хлорфенил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоат
Раствор метил-4-((N-(4-хлорфенил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоат гидрохлорида (0,302 г, 0,683 ммоль), оксетан-3-она (0,060 мл, 1,024 ммоль) и триацетоксиборгидрида натрия (0,217 г, 1,024 ммоль) в дихлорметане (5 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки (метил-4-((N-(4-хлорфенил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоат, 0,315 г, 99,9%, бледно-желтое масло).
[Стадия 4]
N-(4-хлорфенил)-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-карбоксамид
2
Метил-4-((N-(4-хлорфенил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоат (0,315 г, 0,682 ммоль) и гидразин моногидрат (0,663 мл, 13,639 ммоль) смешивали при комнатной температуре в этаноле (4 мл) и затем перемешивали при 80°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением N-(4-хлорфенил)-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-карбоксамида в виде белого твердого вещества (0,283 г, 89,7%).
[Стадия 5] Соединение 21946
2
N-(4-Хлорфенил)-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-карбоксамид (0,283 г, 0,612 ммоль), триэтиламин (0,256 мл, 1,835 ммоль) и 2,2-дифторуксусный ангидрид (0,228 мл, 1,835 ммоль) смешивали при комнатной температуре в дихлорметане (4 мл) и затем перемешивали при 40°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением N-(4-хлорфенил)-N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-карбоксамида в виде белого твердого вещества (0,099 г, 31,0%).
1
+
3
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,78 (д, 1H, 8,0 Гц), 7,67 (д, 1H, 10,0 Гц), 7,60 (т, 1H, 7,6 Гц), 7,19 (с, 1H), 7,01-6,66 (м, 3H), 4,86 (с, 2H), 4,59-4,49 (м, 4H), 3,40 (с, 1H), 3,27 (с, 4H), 2,13 (с, 4H); (ES) m/z 522,2 (M+1).
Пример 391. Соединение 21947:
N-(4-хлорфенил)-N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-карбоксамид
[Стадия 1]
Трет-бутил-4-((4-хлорфенил)((5-(метоксикарбонил)пиридин-2-ил)метил)карбамоил)пиперазин-1-карбоксилат
2
Раствор трет-бутил-4-((4-хлорфенил)карбамоил)пиперазин-1-карбоксилата (0,453 г, 1,333 ммоль) и гидрида натрия (60,00%, 0,080 г, 1,999 ммоль) в тетрагидрофуране (6 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, и смешивали с метил-6-(бромметил)никотинатом (0,337 г, 1,466 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение дополнительных 18 часов, и концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-50%) с получением трет-бутил-4-((4-хлорфенил)((5-(метоксикарбонил)пиридин-2-ил)метил)карбамоил)пиперазин-1-карбоксилата в виде бледно-желтого масла (0,287 г, 44,0%).
[Стадия 2]
метил-6-((N-(4-хлорфенил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)никотинат гидрохлорид
Раствор трет-бутил-4-((4-хлорфенил)((5-(метоксикарбонил)пиридин-2-ил)метил)карбамоил)пиперазин-1-карбоксилата (0,287 г, 0,586 ммоль) и хлороводорода (4,00 M раствор в 1,4-диоксане, 0,586 мл, 2,345 ммоль) в дихлорметане (4 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при той же температуре в течение 18 часов, и концентрировали при пониженном давлении. Указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки (метил-6-((N-(4-хлорфенил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)никотинат гидрохлорид, 0,249 г, 99,9%, бледно-желтое твердое вещество).
[Стадия 3]
метил-6-((N-(4-хлорфенил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)никотинат
Раствор метил-6-((N-(4-хлорфенил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)никотинат гидрохлорида (0,249 г, 0,585 ммоль), оксетан-3-она (0,051 мл, 0,878 ммоль) и триацетоксиборгидрида натрия (0,186 г, 0,878 ммоль) в дихлорметане (5 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки (метил-6-((N-(4-хлорфенил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)никотинат, 0,260 г, 99,8%, бледно-желтое масло).
[Стадия 4]
N-(4-хлорфенил)-N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-карбоксамид
2
Метил-6-((N-(4-хлорфенил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)никотинат (0,260 г, 0,584 ммоль) и гидразин моногидрат (0,568 мл, 11,687 ммоль) смешивали при комнатной температуре в этаноле (4 мл) и затем перемешивали при 80°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением N-(4-хлорфенил)-N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-карбоксамида в виде оранжевого твердого вещества (0,121 г, 46,3%).
[Стадия 5] Соединение 21947
2
N-(4-Хлорфенил)-N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-карбоксамид (0,121 г, 0,271 ммоль), триэтиламин (0,113 мл, 0,813 ммоль) и 2,2-дифторуксусный ангидрид (0,101 мл, 0,813 ммоль) смешивали при комнатной температуре в дихлорметане (4 мл) и затем перемешивали при 40°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением N-(4-хлорфенил)-N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-карбоксамида в виде бледно-желтого твердого вещества (0,030 г, 21,6%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 9,15 (д, 1H, 2,1 Гц), 8,27 (дд, 1H, 8,1, 2,3 Гц), 7,50 (д, 1H, 8,2 Гц), 7,20 (д, 2H, 7,0 Гц), 7,03 (д, 2H, 8,3 Гц), 6,87 (т, 1H, 51,6 Гц), 5,01 (с, 2H), 4,62-4,54 (м, 4H), 3,34 (шир.с, 5H), 2,23 (с, 4H); (ES) m/z 505,3 (M+1).
Пример 392. Соединение 21948:
N-(4-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-(3-метоксифенил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-карбоксамид
[Стадия 1]
Трет-бутил-4-((3-метоксифенил)карбамоил)пиперазин-1-карбоксилат
Раствор 1-изоцианато-3-метоксибензола (0,514 мл, 4,000 ммоль) и трет-бутилпиперазин-1-карбоксилата (0,745 г, 4,000 ммоль) в диэтиловом эфире (10 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при той же температуре в течение 3 часов, и концентрировали при пониженном давлении. Указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки (трет-бутил-4-((3-метоксифенил)карбамоил)пиперазин-1-карбоксилат, 1,340 г, 99,9%, белое твердое вещество).
[Стадия 2]
Трет-бутил-4-((4-(метоксикарбонил)бензил)(3-метоксифенил)карбамоил)пиперазин-1-карбоксилат
2
Раствор трет-бутил-4-((3-метоксифенил)карбамоил)пиперазин-1-карбоксилата (0,527 г, 1,572 ммоль) и гидрида натрия (60,00%, 0,094 г, 2,358 ммоль) в тетрагидрофуране (6 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, и смешивали с метил-4-(бромметил)бензоатом (0,396 г, 1,729 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение дополнительных 18 часов, и концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-50%) с получением трет-бутил-4-((4-(метоксикарбонил)бензил)(3-метоксифенил)карбамоил)пиперазин-1-карбоксилата в виде белого твердого вещества (0,582 г, 76,6%).
[Стадия 3]
метил-4-((N-(3-метоксифенил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат гидрохлорид
Раствор трет-бутил-4-((4-(метоксикарбонил)бензил)(3-метоксифенил)карбамоил)пиперазин-1-карбоксилата (0,582 г, 1,204 ммоль) и хлороводорода (4,00 M раствор в 1,4-диоксане, 1,204 мл, 4,814 ммоль) в дихлорметане (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов, и концентрировали при пониженном давлении. Указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки (метил-4-((N-(3-метоксифенил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат гидрохлорид, 0,505 г, 99,9%, бледно-желтое твердое вещество).
[Стадия 4]
метил-4-((N-(3-метоксифенил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат
2
Раствор метил-4-((N-(3-метоксифенил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат гидрохлорида (0,505 г, 1,203 ммоль), оксетан-3-она (0,106 мл, 1,804 ммоль) и триацетоксиборгидрида натрия (0,382 г, 1,804 ммоль) в дихлорметане (5 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением метил-4-((N-(3-метоксифенил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоата в виде бесцветного масла (0,443 г, 83,8%).
[Стадия 5]
N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(3-метоксифенил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-карбоксамид
2
Метил-4-((N-(3-метоксифенил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат (0,443 г, 1,008 ммоль) и гидразин моногидрат (0,980 мл, 20,159 ммоль) смешивали при комнатной температуре в этаноле (5 мл) и затем перемешивали при 80°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(3-метоксифенил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-карбоксамида в виде белого твердого вещества (0,308 г, 69,5%).
[Стадия 6] Соединение 21948
2
N-(4-(Гидразинкарбонил)бензил)-N-(3-метоксифенил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-карбоксамид (0,308 г, 0,700 ммоль), триэтиламин (0,293 мл, 2,100 ммоль) и 2,2-дифторуксусный ангидрид (0,261 мл, 2,100 ммоль) смешивали при комнатной температуре в дихлорметане (4 мл) и затем перемешивали при 40°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-(3-метоксифенил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-карбоксамида в виде белого твердого вещества (0,058 г, 16,6%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,99-7,91 (м, 2H), 7,40 (д, 2H, 8,0 Гц), 7,12 (т, 1H, 8,2 Гц), 7,00-6,67 (м, 1H), 6,57 (т, 2H, 7,6 Гц), 6,52-6,48 (м, 1H), 4,85 (с, 2H), 4,59-4,48 (м, 4H), 3,68 (д, 3H, 1,6 Гц), 3,38 (с, 1H), 3,29 (с, 4H), 2,13 (с, 4H); (ES) m/z 500,3 (M+1).
Пример 393. Соединение 21949:
N-(4-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-(3-метоксифенил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-карбоксамид
[Стадия 1]
Трет-бутил-4-((2-фтор-4-(метоксикарбонил)бензил)(3-метоксифенил)карбамоил)пиперазин-1-карбоксилат
2
Раствор трет-бутил-4-((3-метоксифенил)карбамоил)пиперазин-1-карбоксилата (0,447 г, 1,333 ммоль) и гидрида натрия (60,00%, 0,080 г, 1,999 ммоль) в тетрагидрофуране (6 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, и смешивали с метил-4-(бромметил)-3-фторбензоатом (0,362 г, 1,466 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение дополнительных 18 часов, и концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-50%) с получением трет-бутил-4-((2-фтор-4-(метоксикарбонил)бензил)(3-метоксифенил)карбамоил)пиперазин-1-карбоксилата в виде бесцветного масла (0,397 г, 59,5%).
[Стадия 2]
метил-3-фтор-4-((N-(3-метоксифенил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат гидрохлорид
Раствор трет-бутил-4-((2-фтор-4-(метоксикарбонил)бензил)(3-метоксифенил)карбамоил)пиперазин-1-карбоксилата (0,397 г, 0,792 ммоль) и хлороводорода (4,00 M раствор в 1,4-диоксане, 0,792 мл, 3,169 ммоль) в дихлорметане (4 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при той же температуре в течение 18 часов, и концентрировали при пониженном давлении. Указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки (метил-3-фтор-4-((N-(3-метоксифенил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат гидрохлорид, 0,346 г, 99,7%, бледно-желтое твердое вещество).
[Стадия 3]
метил-3-фтор-4-((N-(3-метоксифенил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат
Раствор метил-3-фтор-4-((N-(3-метоксифенил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат гидрохлорида (0,346 г, 0,790 ммоль), оксетан-3-она (0,069 мл, 1,185 ммоль) и триацетоксиборгидрида натрия (0,251 г, 1,185 ммоль) в дихлорметане (5 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки (метил-3-фтор-4-((N-(3-метоксифенил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат, 0,361 г, 99,9%, бледно-желтое масло).
[Стадия 4]
N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(3-метоксифенил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-карбоксамид
2
Метил-3-фтор-4-((N-(3-метоксифенил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат (0,361 г, 0,789 ммоль) и гидразин моногидрат (0,767 мл, 15,781 ммоль) смешивали при комнатной температуре в этаноле (4 мл) и затем перемешивали при 80°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(3-метоксифенил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-карбоксамида в виде белого твердого вещества (0,354 г, 98,1%).
[Стадия 5] Соединение 21949
2
N-(2-Фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(3-метоксифенил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-карбоксамид (0,393 г, 0,859 ммоль), триэтиламин (0,359 мл, 2,576 ммоль) и 2,2-дифторуксусный ангидрид (0,320 мл, 2,576 ммоль) смешивали при комнатной температуре в дихлорметане (4 мл) и затем перемешивали при 40°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-(3-метоксифенил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-карбоксамида в виде бледно-желтого твердого вещества (0,106 г, 23,9%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,77 (д, 1H, 8,0 Гц), 7,67 (д, 1H, 10,1 Гц), 7,59 (т, 1H, 7,7 Гц), 7,17-7,05 (м, 1H), 7,01-6,68 (м, 1H), 6,63-6,54 (м, 3H), 4,89 (с, 2H), 4,58-4,44 (м, 4H), 3,69 (д, 3H, 1,7 Гц), 3,41-3,31 (м, 1H), 3,32-3,13 (м, 4H), 2,26-1,95 (м, 4H); (ES) m/z 518,3 (M+1).
Пример 394. Соединение 21950:
N-((5-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-N-(3-метоксифенил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-карбоксамид
[Стадия 1]
Трет-бутил-4-(((5-(метоксикарбонил)пиридин-2-ил)метил)(3-метоксифенил)карбамоил)пиперазин-1-карбоксилат
2
Раствор трет-бутил-4-((3-метоксифенил)карбамоил)пиперазин-1-карбоксилата (0,447 г, 1,333 ммоль) и гидрида натрия (60,00%, 0,080 г, 1,999 ммоль) в тетрагидрофуране (6 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, и смешивали с метил-6-(бромметил)никотинатом (0,337 г, 1,466 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение дополнительных 18 часов, и концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-50%) с получением трет-бутил-4-(((5-(метоксикарбонил)пиридин-2-ил)метил)(3-метоксифенил)карбамоил)пиперазин-1-карбоксилата в виде бледно-желтого масла (0,315 г, 48,8%).
[Стадия 2]
метил-6-((N-(3-метоксифенил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)никотинат гидрохлорид
Раствор трет-бутил-4-(((5-(метоксикарбонил)пиридин-2-ил)метил)(3-метоксифенил)карбамоил)пиперазин-1-карбоксилата (0,315 г, 0,650 ммоль) и хлороводорода (4,00 M раствор в 1,4-диоксане, 0,650 мл, 2,600 ммоль) в дихлорметане (4 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при той же температуре в течение 18 часов, и концентрировали при пониженном давлении. Указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки (метил-6-((N-(3-метоксифенил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)никотинат гидрохлорид, 0,273 г, 99,8%, бледно-желтое твердое вещество).
[Стадия 3]
метил-6-((N-(3-метоксифенил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)никотинат
Раствор метил-6-((N-(3-метоксифенил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)никотинат гидрохлорида (0,273 г, 0,649 ммоль), оксетан-3-она (0,057 мл, 0,973 ммоль) и триацетоксиборгидрида натрия (0,206 г, 0,973 ммоль) в дихлорметане (5 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки (метил-6-((N-(3-метоксифенил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)никотинат, 0,285 г, 99,7%, бледно-желтое масло).
[Стадия 4]
N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)-N-(3-метоксифенил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-карбоксамид
2
Метил-6-((N-(3-метоксифенил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)никотинат (0,285 г, 0,647 ммоль) и гидразин моногидрат (0,629 мл, 12,940 ммоль) смешивали при комнатной температуре в этаноле (4 мл) и затем перемешивали при 80°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)-N-(3-метоксифенил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-карбоксамида в виде оранжевого твердого вещества (0,183 г, 64,1%).
[Стадия 5] Соединение 21950
2
N-((5-(Гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)-N-(3-метоксифенил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-карбоксамид (0,183 г, 0,415 ммоль), триэтиламин (0,174 мл, 1,245 ммоль) и 2,2-дифторуксусный ангидрид (0,155 мл, 1,245 ммоль) смешивали при комнатной температуре в дихлорметане (4 мл) и затем перемешивали при 40°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-N-(3-метоксифенил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-карбоксамида в виде бледно-желтого твердого вещества (0,072 г, 34,8%).
1
+
3
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 9,15 (с, 1H), 8,25 (дд, 1H, 8,2, 2,0 Гц), 7,51 (д, 1H, 8,2 Гц), 7,22-7,09 (м, 1H), 7,03-6,70 (м, 1H), 6,69-6,53 (м, 3H), 5,03 (с, 2H), 4,61-4,52 (м, 4H), 3,70 (д, 3H, 1,5 Гц), 3,42 (с, 1H), 3,33 (с, 4H), 2,18 (с, 4H); (ES) m/z 501,2 (M+1).
Пример 395. Соединение 21951:
N-(4-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-(4-метоксифенил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-карбоксамид
[Стадия 1]
Трет-бутил-4-((4-метоксифенил)карбамоил)пиперазин-1-карбоксилат
Раствор 1-изоцианато-4-метоксибензола (0,514 мл, 4,000 ммоль) и трет-бутилпиперазин-1-карбоксилата (0,745 г, 4,000 ммоль) в диэтиловом эфире (10 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при той же температуре в течение 3 часов, и концентрировали при пониженном давлении. Указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки (трет-бутил-4-((4-метоксифенил)карбамоил)пиперазин-1-карбоксилат, 1,340 г, 99,9%, белое твердое вещество).
[Стадия 2]
Трет-бутил-4-((4-(метоксикарбонил)бензил)(4-метоксифенил)карбамоил)пиперазин-1-карбоксилат
2
Раствор трет-бутил-4-((4-метоксифенил)карбамоил)пиперазин-1-карбоксилата (0,420 г, 1,253 ммоль) и гидрида натрия (60,00%, 0,075 г, 1,879 ммоль) в тетрагидрофуране (6 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, и смешивали с метил-4-(бромметил)бензоатом (0,316 г, 1,378 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение дополнительных 18 часов, и концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-50%) с получением трет-бутил-4-((4-(метоксикарбонил)бензил)(4-метоксифенил)карбамоил)пиперазин-1-карбоксилата в виде белого твердого вещества (0,440 г, 72,7%).
[Стадия 3]
метил-4-((N-(4-метоксифенил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат гидрохлорид
Раствор трет-бутил-4-((4-(метоксикарбонил)бензил)(4-метоксифенил)карбамоил)пиперазин-1-карбоксилата (0,440 г, 0,910 ммоль) и хлороводорода (4,00 M раствор в 1,4-диоксане, 0,910 мл, 3,640 ммоль) в дихлорметане (5 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при той же температуре в течение 18 часов, и концентрировали при пониженном давлении. Указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки (метил-4-((N-(4-метоксифенил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат гидрохлорид, 0,381 г, 99,7%, бледно-желтое твердое вещество).
[Стадия 4]
метил-4-((N-(4-метоксифенил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат
2
Раствор метил-4-((N-(4-метоксифенил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат гидрохлорида (0,381 г, 0,907 ммоль), оксетан-3-она (0,080 мл, 1,361 ммоль) и триацетоксиборгидрида натрия (0,288 г, 1,361 ммоль) в дихлорметане (5 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением метил-4-((N-(4-метоксифенил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоата в виде бесцветного масла (0,380 г, 95,4%).
[Стадия 5]
N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(4-метоксифенил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-карбоксамид
2
Метил-4-((N-(4-метоксифенил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат (0,380 г, 0,865 ммоль) и гидразин моногидрат (0,840 мл, 17,292 ммоль) смешивали при комнатной температуре в этаноле (5 мл) и затем перемешивали при 80°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(4-метоксифенил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-карбоксамида в виде белого твердого вещества (0,147 г, 38,8%).
[Стадия 6] Соединение 21951
2
N-(4-(Гидразинкарбонил)бензил)-N-(4-метоксифенил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-карбоксамид (0,147 г, 0,335 ммоль), триэтиламин (0,140 мл, 1,006 ммоль) и 2,2-дифторуксусный ангидрид (0,125 мл, 1,006 ммоль) смешивали при комнатной температуре в дихлорметане (4 мл) и затем перемешивали при 40°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-(4-метоксифенил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-карбоксамида в виде белого твердого вещества (0,088 г, 52,8%).
1
+
3
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,97-7,90 (м, 2H), 7,37 (д, 2H, 7,9 Гц), 7,00-6,67 (м, 5H), 4,78 (с, 2H), 4,58-4,47 (м, 4H), 3,71 (д, 3H, 1,5 Гц), 3,37 (с, 1H), 3,25 (с, 4H), 2,13-2,06 (м, 4H); (ES) m/z 500,5 (M+1).
Пример 396. Соединение 21952:
N-(4-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-(4-метоксифенил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-карбоксамид
[Стадия 1]
Трет-бутил-4-((2-фтор-4-(метоксикарбонил)бензил)(4-метоксифенил)карбамоил)пиперазин-1-карбоксилат
2
Раствор трет-бутил-4-((4-метоксифенил)карбамоил)пиперазин-1-карбоксилата (0,447 г, 1,333 ммоль) и гидрида натрия (60,00%, 0,080 г, 1,999 ммоль) в тетрагидрофуране (6 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, и смешивали с метил-4-(бромметил)-3-фторбензоатом (0,362 г, 1,466 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение дополнительных 18 часов, и концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-50%) с получением трет-бутил-4-((2-фтор-4-(метоксикарбонил)бензил)(4-метоксифенил)карбамоил)пиперазин-1-карбоксилата в виде бледно-желтого масла (0,333 г, 49,9%).
[Стадия 2]
метил-3-фтор-4-((N-(4-метоксифенил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат гидрохлорид
Раствор трет-бутил-4-((2-фтор-4-(метоксикарбонил)бензил)(4-метоксифенил)карбамоил)пиперазин-1-карбоксилата (0,333 г, 0,665 ммоль) и хлороводорода (4,00 M раствор в 1,4-диоксане, 0,665 мл, 2,658 ммоль) в дихлорметане (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов, и концентрировали при пониженном давлении. Указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки (метил-3-фтор-4-((N-(4-метоксифенил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат гидрохлорид, 0,290 г, 99,7%, бледно-желтое твердое вещество).
[Стадия 3]
метил-3-фтор-4-((N-(4-метоксифенил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат
Раствор метил-3-фтор-4-((N-(4-метоксифенил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат гидрохлорида (0,290 г, 0,662 ммоль), оксетан-3-она (0,058 мл, 0,993 ммоль) и триацетоксиборгидрида натрия (0,211 г, 0,993 ммоль) в дихлорметане (5 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки (метил-3-фтор-4-((N-(4-метоксифенил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат, 0,302 г, 99,7%, бледно-желтое масло).
[Стадия 4]
N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(4-метоксифенил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-карбоксамид
2
Метил-3-фтор-4-((N-(4-метоксифенил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат (0,302 г, 0,660 ммоль) и гидразин моногидрат (0,642 мл, 13,202 ммоль) смешивали при комнатной температуре в этаноле (4 мл) и затем перемешивали при 80°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(4-метоксифенил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-карбоксамида в виде белого твердого вещества (0,109 г, 36,2%).
[Стадия 5] Соединение 21952
2
N-(2-Фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(4-метоксифенил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-карбоксамид (0,109 г, 0,239 ммоль), триэтиламин (0,100 мл, 0,717 ммоль) и 2,2-дифторуксусный ангидрид (0,089 мл, 0,717 ммоль) смешивали при комнатной температуре в дихлорметане (4 мл) и затем перемешивали при 40°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-(4-метоксифенил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-карбоксамида в виде белого твердого вещества (0,071 г, 57,5%).
1
+
3
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,78 (д, 1H, 8,0 Гц), 7,68-7,57 (м, 2H), 7,01-6,66 (м, 5H), 4,82 (с, 2H), 4,58-4,48 (м, 4H), 3,71 (д, 3H, 1,5 Гц), 3,38 (с, 1H), 3,25 (с, 4H), 2,10 (с, 4H); (ES) m/z 518,4 (M+1).
Пример 397. Соединение 21953:
N-((5-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-N-(4-метоксифенил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-карбоксамид
[Стадия 1]
Трет-бутил-4-(((5-(метоксикарбонил)пиридин-2-ил)метил)(4-метоксифенил)карбамоил)пиперазин-1-карбоксилат
2
Раствор трет-бутил-4-((4-метоксифенил)карбамоил)пиперазин-1-карбоксилата (0,447 г, 1,333 ммоль) и гидрида натрия (60,00%, 0,080 г, 1,999 ммоль) в тетрагидрофуране (6 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, и смешивали с метил-6-(бромметил)никотинатом (0,337 г, 1,466 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение дополнительных 18 часов, и концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-50%) с получением трет-бутил-4-(((5-(метоксикарбонил)пиридин-2-ил)метил)(4-метоксифенил)карбамоил)пиперазин-1-карбоксилата в виде бледно-коричневого масла (0,320 г, 49,5%).
[Стадия 2]
метил-6-((N-(4-метоксифенил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)никотинат гидрохлорид
Раствор трет-бутил-4-(((5-(метоксикарбонил)пиридин-2-ил)метил)(4-метоксифенил)карбамоил)пиперазин-1-карбоксилата (0,320 г, 0,660 ммоль) и хлороводорода (4,00 M раствор в 1,4-диоксане, 0,660 мл, 2,641 ммоль) в дихлорметане (4 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при той же температуре в течение 18 часов, и концентрировали при пониженном давлении. Указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки (метил-6-((N-(4-метоксифенил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)никотинат гидрохлорид, 0,277 г, 99,7%, бледно-желтое твердое вещество).
[Стадия 3]
метил-6-((N-(4-метоксифенил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)никотинат
Раствор метил-6-((N-(4-метоксифенил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)никотинат гидрохлорида (0,277 г, 0,658 ммоль), оксетан-3-она (0,058 мл, 0,987 ммоль) и триацетоксиборгидрида натрия (0,209 г, 0,987 ммоль) в дихлорметане (5 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки (метил-6-((N-(4-метоксифенил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)никотинат, 0,289 г, 99,7%, бледно-желтое масло).
[Стадия 4]
N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)-N-(4-метоксифенил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-карбоксамид
2
Метил-6-((N-(4-метоксифенил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)никотинат (0,289 г, 0,656 ммоль) и гидразин моногидрат (0,638 мл, 13,121 ммоль) смешивали при комнатной температуре в этаноле (4 мл) и затем перемешивали при 80°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)-N-(4-метоксифенил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-карбоксамида в виде оранжевого твердого вещества (0,174 г, 60,3%).
[Стадия 5] Соединение 21953
2
N-((5-(Гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)-N-(4-метоксифенил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-карбоксамид (0,174 г, 0,396 ммоль), триэтиламин (0,165 мл, 1,187 ммоль) и 2,2-дифторуксусный ангидрид (0,148 мл, 1,187 ммоль) смешивали при комнатной температуре в дихлорметане (4 мл) и затем перемешивали при 40°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-N-(4-метоксифенил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-карбоксамида в виде бледно-желтого твердого вещества (0,062 г, 31,4%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 9,21 (д, 1H, 2,4 Гц), 8,33 (дд, 1H, 8,2, 2,1 Гц), 7,63 (д, 1H, 8,2 Гц), 7,16-6,73 (м, 5H), 5,06 (с, 2H), 4,68-4,60 (м, 4H), 3,79 (д, 3H, 1,7 Гц), 3,49 (с, 1H), 3,37 (с, 4H), 2,24 (с, 4H); (ES) m/z 501,3 (M+1).
Пример 398. Соединение 21954:
N-(4-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-4-(оксетан-3-ил)-N-фенилпиперазин-1-карбоксамид
[Стадия 1]
Трет-бутил-4-(фенилкарбамоил)пиперазин-1-карбоксилат
Раствор изоцианатобензола (0,435 мл, 4,000 ммоль) и трет-бутилпиперазин-1-карбоксилата (0,745 г, 4,000 ммоль) в диэтиловом эфире (10 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при той же температуре в течение 3 часов, и концентрировали при пониженном давлении. Указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки (трет-бутил-4-(фенилкарбамоил)пиперазин-1-карбоксилат, 1,220 г, 99,9%, белое твердое вещество).
[Стадия 2]
Трет-бутил-4-((4-(метоксикарбонил)бензил)(фенил)карбамоил)пиперазин-1-карбоксилат
2
Раствор трет-бутил-4-(фенилкарбамоил)пиперазин-1-карбоксилата (0,577 г, 1,889 ммоль) и гидрида натрия (60,00%, 0,113 г, 2,834 ммоль) в тетрагидрофуране (6 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, и смешивали с метил-4-(бромметил)бензоатом (0,476 г, 2,078 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение дополнительных 18 часов, и концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-50%) с получением трет-бутил-4-((4-(метоксикарбонил)бензил)(фенил)карбамоил)пиперазин-1-карбоксилата в виде белого твердого вещества (0,671 г, 78,3%).
[Стадия 3]
метил-4-((N-фенилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат гидрохлорид
Раствор трет-бутил-4-((4-(метоксикарбонил)бензил)(фенил)карбамоил)пиперазин-1-карбоксилата (0,671 г, 1,479 ммоль) и хлороводорода (4,00 M раствор в 1,4-диоксане, 1,479 мл, 5,918 ммоль) в дихлорметане (5 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при той же температуре в течение 18 часов, и концентрировали при пониженном давлении. Указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки (метил-4-((N-фенилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат гидрохлорид, 0,576 г, 99,9%, бледно-желтое твердое вещество).
[Стадия 4]
метил-4-((4-(оксетан-3-ил)-N-фенилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат
2
Раствор метил-4-((N-фенилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат гидрохлорида (0,576 г, 1,477 ммоль), оксетан-3-она (0,130 мл, 2,216 ммоль) и триацетоксиборгидрида натрия (0,470 г, 2,216 ммоль) в дихлорметане (5 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением метил-4-((4-(оксетан-3-ил)-N-фенилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоата в виде бледно-желтого масла (0,535 г, 88,4%).
[Стадия 5]
N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-4-(оксетан-3-ил)-N-фенилпиперазин-1-карбоксамид
2
Метил-4-((4-(оксетан-3-ил)-N-фенилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат (0,535 г, 1,307 ммоль) и гидразин моногидрат (1,270 мл, 26,130 ммоль) смешивали при комнатной температуре в этаноле (5 мл) и затем перемешивали при 80°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-4-(оксетан-3-ил)-N-фенилпиперазин-1-карбоксамида в виде белого твердого вещества (0,344 г, 64,2%).
[Стадия 6] Соединение 21954
2
N-(4-(Гидразинкарбонил)бензил)-4-(оксетан-3-ил)-N-фенилпиперазин-1-карбоксамид (0,344 г, 0,839 ммоль), триэтиламин (0,351 мл, 2,518 ммоль) и 2,2-дифторуксусный ангидрид (0,313 мл, 2,518 ммоль) смешивали при комнатной температуре в дихлорметане (4 мл) и затем перемешивали при 40°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-4-(оксетан-3-ил)-N-фенилпиперазин-1-карбоксамида в виде белого твердого вещества (0,110 г, 27,9%).
1
+
3
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,95 (д, 2H, 7,9 Гц), 7,39 (д, 2H, 7,9 Гц), 7,25-7,17 (м, 2H), 7,05 (т, 1H, 7,5 Гц), 6,99-6,67 (м, 3H), 4,86 (с, 2H), 4,58-4,48 (м, 4H), 3,38 (с, 1H), 3,27 (с, 4H), 2,11 (с, 4H); (ES) m/z 470,3 (M+1).
Пример 399. Соединение 21955:
N-(4-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-4-(оксетан-3-ил)-N-фенилпиперазин-1-карбоксамид
[Стадия 1]
Трет-бутил-4-((2-фтор-4-(метоксикарбонил)бензил)(фенил)карбамоил)пиперазин-1-карбоксилат
2
Раствор трет-бутил-4-(фенилкарбамоил)пиперазин-1-карбоксилата (0,610 г, 1,998 ммоль) и гидрида натрия (60,00%, 0,120 г, 2,996 ммоль) в тетрагидрофуране (6 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, и смешивали с метил-4-(бромметил)-3-фторбензоатом (0,543 г, 2,197 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение дополнительных 18 часов, и концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-50%) с получением трет-бутил-4-((2-фтор-4-(метоксикарбонил)бензил)(фенил)карбамоил)пиперазин-1-карбоксилата в виде бесцветного масла (0,699 г, 74,2%).
[Стадия 2]
метил-3-фтор-4-((N-фенилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат гидрохлорид
Раствор трет-бутил-4-((2-фтор-4-(метоксикарбонил)бензил)(фенил)карбамоил)пиперазин-1-карбоксилата (0,699 г, 1,482 ммоль) и хлороводорода (4,00 M раствор в 1,4-диоксане, 1,482 мл, 5,929 ммоль) в дихлорметане (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов, и концентрировали при пониженном давлении. Указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки (метил-3-фтор-4-((N-фенилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат гидрохлорид, 0,604 г, 99,9%, бледно-желтое твердое вещество).
[Стадия 3]
метил-3-фтор-4-((4-(оксетан-3-ил)-N-фенилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат
Раствор метил-3-фтор-4-((N-фенилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат гидрохлорида (0,604 г, 1,481 ммоль), оксетан-3-она (0,130 мл, 2,221 ммоль) и триацетоксиборгидрида натрия (0,471 г, 2,221 ммоль) в дихлорметане (5 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки (метил-3-фтор-4-((4-(оксетан-3-ил)-N-фенилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат, 0,632 г, 99,8%, бледно-желтое масло).
[Стадия 4]
N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-4-(оксетан-3-ил)-N-фенилпиперазин-1-карбоксамид
2
Метил-3-фтор-4-((4-(оксетан-3-ил)-N-фенилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат (0,632 г, 1,478 ммоль) и гидразин моногидрат (1,437 мл, 29,569 ммоль) смешивали при комнатной температуре в этаноле (4 мл) и затем перемешивали при 80°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-4-(оксетан-3-ил)-N-фенилпиперазин-1-карбоксамида в виде белого твердого вещества (0,623 г, 98,5%).
[Стадия 5] Соединение 21955
2
N-(2-Фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-4-(оксетан-3-ил)-N-фенилпиперазин-1-карбоксамид (0,623 г, 1,457 ммоль), триэтиламин (0,609 мл, 4,371 ммоль) и 2,2-дифторуксусный ангидрид (0,543 мл, 4,371 ммоль) смешивали при комнатной температуре в дихлорметане (4 мл) и затем перемешивали при 40°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-4-(оксетан-3-ил)-N-фенилпиперазин-1-карбоксамида в виде бледно-желтого твердого вещества (0,195 г, 27,5%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,78 (д, 1H, 8,0 Гц), 7,66 (д, 1H, 10,0 Гц), 7,61 (т, 1H, 7,6 Гц), 7,28-7,17 (м, 2H), 7,12-6,98 (м, 3H), 6,84 (т, 1H, 51,7 Гц), 4,90 (с, 2H), 4,59-4,50 (м, 4H), 3,40 (с, 1H), 3,28 (с, 4H), 2,12 (с, 4H); (ES) m/z 488,3 (M+1).
Пример 400. Соединение 21956:
1-(4-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1-фенил-3-(2-(пирролидин-1-ил)этил)мочевина
[Стадия 1]
3-фтор-4-метилбензогидразид
4
2
Метил-3-фтор-4-метилбензоат (10,000 г, 59,464 ммоль) и гидразин моногидрат (28,900 мл, 594,636 ммоль) смешивали при комнатной температуре в этаноле (150 мл) и затем перемешивали при 100°C в течение 18 часов, охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции, концентрировали при пониженном давлении. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили безводным MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 80 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением 3-фтор-4-метилбензогидразида в виде белого твердого вещества (9,600 г, 96,0%).
[Стадия 2]
2-(Дифторметил)-5-(3-фтор-4-метилфенил)-1,3,4-оксадиазол
4
3-Фтор-4-метилбензогидразид (9,600 г, 52,689 ммоль), имидазол (10,761 г, 158,068 ммоль) и 2,2-дифторуксусный ангидрид (19,651 мл, 158,068 ммоль) смешивали при комнатной температуре в дихлорметане (200 мл) и затем перемешивали при 50°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушили безводным MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки (2-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-метилфенил)-1,3,4-оксадиазол, 11,900 г, 99,0%, белое твердое вещество).
[Стадия 3]
2-(4-(Бромметил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол
4
2
Раствор 2-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-метилфенил)-1,3,4-оксадиазола (11,900 г, 52,154 ммоль), 1-бромпирролидин-2,5-диона (NBS, 9,747 г, 54,762 ммоль) и азобисизобутиронитрила (AIBN, 0,428 г, 2,608 ммоль) в дихлорметане (200 мл), полученный при комнатной температуре нагревали с обратным холодильником в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили безводным MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 120 г картридж; этилацетат/гексан=0%-10%) с получением 2-(4-(бромметил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазола в виде белого твердого вещества (11,946 г, 74,6%).
[Стадия 4]
N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)анилин
2
Раствор 2-(4-(бромметил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазола (6,000 г, 19,540 ммоль), анилина (1,784 мл, 19,540 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (6,807 мл, 39,079 ммоль) в ацетонитриле (50 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при той же температуре в течение 18 часов, фильтровали для удаления твердых веществ и концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 24 г картридж; этилацетат/гексан=0%-10%) с получением N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)анилина в виде белой пены (4,939 г, 79,2%).
[Стадия 5]
3-(2-хлорэтил)-1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1-фенилмочевина
4
2
Трифосген (0,251 г, 0,846 ммоль) добавляли в раствор N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)анилина (0,540 г, 1,691 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (1,767 мл, 10,148 ммоль) в дихлорметане (5 мл) при 0°C и реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь обрабатывали при комнатной температуре 2- хлорэтан-1-амин гидрохлоридом (0,196 г, 1,691 ммоль), и перемешивали в течение дополнительных 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили безводным MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 24 г картридж; этилацетат/гексан=0%-10%) с получением 3-(2-хлорэтил)-1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1-фенилмочевины в виде желтого масла (0,712 г, 99,1%).
[Стадия 6] Соединение 21956
2
3-(2-Хлорэтил)-1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1-фенилмочевину (0,030 г, 0,071 ммоль), пирролидин (0,005 г, 0,074 ммоль) и триэтиламин (0,020 мл, 0,141 ммоль) смешивали при комнатной температуре в ацетонитриле (2 мл) и затем перемешивали при 80°C в течение 18 часов, охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции, концентрировали при пониженном давлении. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением 1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1-фенил-3-(2-(пирролидин-1-ил)этил)мочевины в виде бесцветного масла (0,018 г, 55,8%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,89 (дд, 1H, 8,0, 1,7 Гц), 7,74 (дд, 1H, 9,9, 1,6 Гц), 7,65 (т, 1H, 7,6 Гц), 7,46-7,30 (м, 3H), 7,23-7,15 (м, 2H), 6,93 (т, 1H, 51,7 Гц), 5,25 (с, 1H), 5,04 (с, 2H), 3,62 (с, 2H), 3,44-2,49 (м, 6H), 2,04 (с, 4H);  (ES) m/z 460,0 (M+1).
Пример 401. Соединение 21957:
1-(4-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1-фенил-3-(2-(пиперидин-1-ил)этил)мочевина
2
3-(2-Хлорэтил)-1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1-фенилмочевину (0,050 г, 0,118 ммоль), пиперидин (0,013 мл, 0,129 ммоль) и триэтиламин (0,033 мл, 0,235 ммоль) смешивали при комнатной температуре в ацетонитриле (2 мл) и затем перемешивали при 80°C в течение 18 часов, охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции, концентрировали при пониженном давлении. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением 1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1-фенил-3-(2-(пиперидин-1-ил)этил)мочевины в виде бесцветного масла (0,031 г, 55,1%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,80 (дд, 1H, 8,0, 1,5 Гц), 7,62 (дд, 2H, 8,8, 6,6 Гц), 7,31 (т, 2H, 7,5 Гц), 7,23 (т, 1H, 7,3 Гц), 7,10 (д, 2H, 7,6 Гц), 6,84 (т, 1H, 51,7 Гц), 5,14 (с, 1H), 4,97 (с, 2H), 3,24-3,16 (м, 2H), 2,27 (с, 2H), 2,18 (с, 4H), 1,22 (с, 6H);  (ES) m/z 474,1 (M+1).
Пример 402. Соединение 21958:
1-(4-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-3-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил)-1-фенилмочевина
2
3-(2-хлорэтил)-1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1-фенилмочевину (0,050 г, 0,118 ммоль), 1-метилпиперазин (0,014 мл, 0,129 ммоль) и триэтиламин (0,033 мл, 0,235 ммоль) смешивали при комнатной температуре в ацетонитриле (2 мл) и затем перемешивали при 80°C в течение 18 часов, охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции, концентрировали при пониженном давлении. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением 1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-3-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил)-1-фенилмочевины в виде бесцветного масла (0,029 г, 50,6%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,89 (д, 1H, 8,0 Гц), 7,77-7,67 (м, 2H), 7,41 (т, 2H, 7,7 Гц), 7,37-7,30 (м, 1H), 7,22-7,15 (м, 2H), 6,93 (т, 1H, 51,5 Гц), 5,12 (с, 1H), 5,06 (с, 2H), 3,31 (кв, 2H, 5,7 Гц), 2,77-1,69 (м, 13H);  (ES) m/z 489,1 (M+1).
Пример 403. Соединение 21970:
N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-(4-(1-метилпиперидин-4-ил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
[Стадия 1]
N-(4-бромфенил)-N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
2
Раствор N-(4-бромфенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,250 г, 0,750 ммоль), 2-(4-(бромметил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазола (0,242 г, 0,788 ммоль) и гидрида натрия (60,00%, 0,032 г, 0,788 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при той же температуре в течение 18 часов, концентрировали при пониженном давлении. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; этилацетат/гексан=10%-50%) с получением N-(4-бромфенил)-N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,208 г, 49,6%).
[Стадия 2]
N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-(4-(1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
4
2
N-(4-бромфенил)-N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид (0,200 г, 0,358 ммоль), 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин (0,096 г, 0,429 ммоль), [1,1'-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен]палладий(II) дихлорид (Pd(dtbpf)Cl2, 0,012 г, 0,018 ммоль) и карбонат цезия (0,349 г, 1,073 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл)/воде (1 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 100°C в условиях микроволнового излучения в течение 20 минут и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили безводным MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-(4-(1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде оранжевого твердого вещества (0,159 г, 77,3%).
[Стадия 3] Соединение 21970
2
2
К раствору N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-(4-(1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,150 г, 0,261 ммоль) в метаноле (5 мл)/тетрагидрофуране (1 мл) медленно добавляли по каплям 10%-Pd/C (20 мг) и перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. Реакционную смесь перемешивали при 40°C в атмосфере водорода (H баллон) в течение дополнительных 17 часов, охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции, фильтровали через слой целита для удаления твердых веществ, и концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-(4-(1-метилпиперидин-4-ил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,040 г, 26,6%).
1
+
3
J
J
J
J
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,89 (дд, 1H, =8,0, 1,5 Гц), 7,77 (дд, 1H, =10,1, 1,5 Гц), 7,67 (т, 1H, =7,6 Гц), 7,28-7,27 (м, 2H), 7,10-6,80 (м, 3H), 4,92 (с, 2H), 3,72-3,70 (м, 4H), 3,47 (шир.с, 2H), 2,81-2,69 (м, 10H), 2,41 (шир.с, 2H), 1,98 (д, 2H, =13,4 Гц);  (ES) m/z 578,1 (M+1).
Пример 404. Соединение 21971:
N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-(4-(2-(4-этилпиперазин-1-ил)этокси)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
[Стадия 1]
1-(2-Бромэтокси)-4-нитробензол
4
2
Раствор 4-нитрофенола (2,000 г, 14,377 ммоль), 1,2-дибромэтана (2,478 мл, 28,754 ммоль) и карбоната калия (5,961 г, 43,131 ммоль) в ацетонитриле (30 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 17 часов, охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции, концентрировали при пониженном давлении. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили безводным MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 24 г картридж; этилацетат/гексан=0%-10%) с получением 1-(2-бромэтокси)-4-нитробензола в виде бледно-желтого твердого вещества (1,130 г, 32,1%).
[Стадия 2]
1-этил-4-(2-(4-нитрофенокси)этил)пиперазин
4
Раствор 1-(2-бромэтокси)-4-нитробензола (0,500 г, 2,032 ммоль), этилпиперазина (0,284 мл, 2,235 ммоль) и карбоната калия (0,421 г, 3,048 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 17 часов, охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции концентрировали при пониженном давлении. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили безводным MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. 1-Этил-4-(2-(4-нитрофенокси)этил)пиперазин использовали без дополнительной очистки (0,570 г, 100,4%, желтое масло).
[Стадия 3]
4-(2-(4-этилпиперазин-1-ил)этокси)анилин
2
Раствор 1-этил-4-(2-(4-нитрофенокси)этил)пиперазина (0,570 г, 2,041 ммоль) в метаноле (10 мл) медленно добавляли по каплям при комнатной температуре с 10%-Pd/C (80 мг), перемешивали при той же температуре в атмосфере водорода (H баллон) в течение 18 часов, фильтровали через слой целита для удаления твердых веществ, и концентрировали при пониженном давлении. 4-(2-(4-этилпиперазин-1-ил)этокси)анилин использовали без дополнительной очистки (0,501 г, 98,5%, красное масло).
[Стадия 4]
N-(4-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-4-(2-(4-этилпиперазин-1-ил)этокси)анилин
2
4-(2-(4-Этилпиперазин-1-ил)этокси)анилин (0,250 г, 1,003 ммоль), 2-(4-(бромметил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол (0,308 г, 1,003 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (0,524 мл, 3,008 ммоль) смешивали при комнатной температуре в тетрагидрофуране (5 мл) и затем перемешивали при той же температуре в течение 17 часов, и концентрировали при пониженном давлении. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-4-(2-(4-этилпиперазин-1-ил)этокси)анилина в виде желтого масла (0,161 г, 33,8%).
[Стадия 5]
4-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)(4-(2-(4-этилпиперазин-1-ил)этокси)фенил)карбаминовая кислота хлорид
Раствор N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-4-(2-(4-этилпиперазин-1-ил)этокси)анилина (0,160 г, 0,336 ммоль) в дихлорметане (5 мл) перемешивали при 0°C в течение 10 минут, и смешивали с трифосгеном (0,050 г, 0,168 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламином (0,176 мл, 1,009 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение дополнительного 1 часа, и концентрировали при пониженном давлении. (4-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)(4-(2-(4-этилпиперазин-1-ил)этокси)фенил)карбаминовой кислоты хлорид использовали без дополнительной очистки (0,180 г, 99,4%, желтое твердое вещество).
[Стадия 6] Соединение 21971
2
Раствор тиоморфолина (0,090 г, 0,669 ммоль) и гидрида натрия (60,00%, 0,027 г, 0,669 ммоль) в N,N-диметилформамиде (3 мл) перемешивали при 0°C в течение 10 минут, и смешивали с хлоридом (4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)(4-(2-(4-этилпиперазин-1-ил)этокси)фенил)карбаминовой кислоты (0,180 г, 0,335 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение дополнительного 1 часа, концентрировали при пониженном давлении. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-(4-(2-(4-этилпиперазин-1-ил)этокси)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде желтого твердого вещества (0,061 г, 28,6%).
H
LRMS
1
+
d
J
J
J
J
6
NMR (400 МГц, DMSO-) δ 7,86 (дд, 1H, =8,0, 1,6 Гц), 7,78-7,73 (м, 2H), 7,55 (т, 1H, =51,3 Гц), 7,21 (д, 2H, =8,9 Гц), 6,92 (д, 2H, =9,0 Гц), 4,87 (с, 2H), 4,04-4,03 (м, 2H), 3,55 (с, 4H), 2,89 (с, 4H), 2,70-2,50 (м, 12H), 1,06 (шир.с, 3H), 1,06 (шир.с, 3H);  (ES) m/z 637,3 (M+1).
Пример 405. Соединение 21972:
N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-(4-(3-(4-этилпиперазин-1-ил)пропокси)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
[Стадия 1]
1-(3-бромпропокси)-4-нитробензол
4
2
Раствор 4-нитрофенола (2,000 г, 14,377 ммоль), 1,3-дибромпропана (2,919 мл, 28,754 ммоль) и карбоната калия (5,961 г, 43,131 ммоль) в ацетонитриле (30 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 17 часов, охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции и концентрировали при пониженном давлении. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили безводным MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 24 г картридж; этилацетат/гексан=0%-10%) с получением 1-(3-бромпропокси)-4-нитробензола в виде бледно-желтого твердого вещества (2,990 г, 80,0%).
[Стадия 2]
1-этил-4-(3-(4-нитрофенокси)пропил)пиперазин
4
Раствор 1-(3-бромпропокси)-4-нитробензола (0,500 г, 1,922 ммоль), этилпиперазина (0,269 мл, 2,115 ммоль) и карбоната калия (0,399 г, 2,884 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 17 часов, охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции, концентрировали при пониженном давлении. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили безводным MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. 1-Этил-4-(3-(4-нитрофенокси)пропил)пиперазин использовали без дополнительной очистки (0,562 г, 99,6%, желтое масло).
[Стадия 3]
4-(3-(4-этилпиперазин-1-ил)пропокси)анилин
2
Раствор 1-этил-4-(3-(4-нитрофенокси)пропил)пиперазина (0,562 г, 1,916 ммоль) в метаноле (20 мл) медленно добавляли по каплям при комнатной температуре с 10%-Pd/C (80 мг), перемешивали при той же температуре в атмосфере водорода (H баллон) в течение 3 часов, фильтровали через слой целита для удаления твердых веществ, и концентрировали при пониженном давлении. 4-(3-(4-этилпиперазин-1-ил)пропокси)анилин использовали без дополнительной очистки (0,537 г, 106,4%, красное масло).
[Стадия 4]
N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-4-(3-(4-этилпиперазин-1-ил)пропокси)анилин
2
4-(3-(4-Этилпиперазин-1-ил)пропокси)анилин (0,300 г, 1,139 ммоль), 2-(4-(бромметил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол (0,385 г, 1,253 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (0,208 мл, 1,196 ммоль) смешивали при комнатной температуре в тетрагидрофуране (5 мл) и затем перемешивали при той же температуре в течение 17 часов, концентрировали при пониженном давлении. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-4-(3-(4-этилпиперазин-1-ил)пропокси)анилина в виде желтого масла (0,417 г, 74,8%).
[Стадия 5]
4-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)(4-(3-(4-этилпиперазин-1-ил)пропокси)фенил)карбаминовая кислота хлорид
Раствор N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-4-(3-(4-этилпиперазин-1-ил)пропокси)анилина (0,182 г, 0,372 ммоль) в дихлорметане (5 мл) смешивали при 0°C с трифосгеном (0,055 г, 0,186 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламином (0,194 мл, 1,115 ммоль), и перемешивали при той же температуре в течение 10 минут. Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение дополнительного 1 часа, и концентрировали при пониженном давлении. (4-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)(4-(3-(4-этилпиперазин-1-ил)пропокси)фенил)карбаминовой кислоты хлорид использовали без дополнительной очистки (0,200 г, 97,5%, желтое масло).
[Стадия 6] Соединение 21972
2
Раствор тиоморфолина (0,098 г, 0,725 ммоль) и гидрида натрия (60,00%, 0,029 г, 0,725 ммоль) в N,N-диметилформамиде (3 мл) перемешивали при 0°C в течение 10 минут, и смешивали с (4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)(4-(3-(4-этилпиперазин-1-ил)пропокси)фенил)карбаминовой кислоты хлоридом (0,200 г, 0,362 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение дополнительного 1 часа, концентрировали при пониженном давлении. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-(4-(3-(4-этилпиперазин-1-ил)пропокси)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде желтого твердого вещества (0,041 г, 17,4%).
1
+
d
J
J
J
J
J
J
6
LRMS
H ЯМР (400 МГц, DMSO-) δ 7,86 (дд, 1H, =8,0, 1,6 Гц), 7,78-7,73 (м, 2H), 7,55 (т, 1H, =51,3 Гц), 7,19 (д, 2H, =8,9 Гц), 6,90 (д, 2H, =9,0 Гц), 4,86 (с, 2H), 3,95 (т, 2H, =6,3 Гц), 3,55 (с, 4H), 2,90-2,89 (м, 4H), 2,46-2,28 (м, 12H), 1,84-1,81 (м, 2H), 0,97 (т, 3H, =7,2 Гц);  (ES) m/z 651,4 (M+1).
Пример 406. Соединение 21973:
N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-(4-(4-(4-этилпиперазин-1-ил)бутокси)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
[Стадия 1]
1-(4-бромбутокси)-4-нитробензол
4
2
Раствор 4-нитрофенола (2,000 г, 14,377 ммоль), 1,4- дибромбутана (6,209 г, 28,754 ммоль) и карбоната калия (5,961 г, 43,131 ммоль) в ацетонитриле (30 мл), полученный при комнатной температуре, нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 17 часов, охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции концентрировали при пониженном давлении. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили безводным MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 24 г картридж; этилацетат/гексан=0%-10%) с получением 1-(4-бромбутокси)-4-нитробензола в виде бледно-желтого масла (2,700 г, 68,5%).
[Стадия 2]
1-этил-4-(4-(4-нитрофенокси)бутил)пиперазин
4
Раствор 1-(4-бромбутокси)-4-нитробензола (0,500 г, 1,824 ммоль), этилпиперазина (0,255 мл, 2,006 ммоль) и карбоната калия (0,378 г, 2,736 ммоль) в ацетонитриле (20 мл), полученный при комнатной температуре, нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 17 часов, охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции концентрировали при пониженном давлении. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили безводным MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. 1-Этил-4-(4-(4-нитрофенокси)бутил)пиперазин использовали без дополнительной очистки (0,558 г, 99,5%, желтое масло).
[Стадия 3]
4-(4-(4-этилпиперазин-1-ил)бутокси)анилин
2
Раствор 1-этил-4-(4-(4-нитрофенокси)бутил)пиперазина (0,558 г, 1,815 ммоль) в метаноле (20 мл) медленно добавляли по каплям при комнатной температуре с 10%-Pd/C (80 мг), перемешивали при той же температуре в атмосфере водорода (H баллон) в течение 4 часов, фильтровали через слой целита для удаления твердых веществ, и концентрировали при пониженном давлении. 4-(4-(4-Этилпиперазин-1-ил)бутокси)анилин использовали без дополнительной очистки (0,501 г, 99,5%, красное масло).
[Стадия 4]
N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-4-(4-(4-этилпиперазин-1-ил)бутокси)анилин
2
4-(4-(4-Этилпиперазин-1-ил)бутокси)анилин (0,250 г, 0,901 ммоль), 2-(4-(бромметил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол (0,277 г, 0,901 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (0,471 мл, 2,704 ммоль) смешивали при комнатной температуре в тетрагидрофуране (5 мл) и затем перемешивали при той же температуре в течение 17 часов, концентрировали при пониженном давлении. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-4-(4-(4-этилпиперазин-1-ил)бутокси)анилина в виде желтого масла (0,149 г, 32,8%).
[Стадия 5]
4-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)(4-(4-(4-этилпиперазин-1-ил)бутокси)фенил)карбаминовой кислоты хлорид
Раствор N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-4-(4-(4-этилпиперазин-1-ил)бутокси)анилина (0,149 г, 0,296 ммоль) в дихлорметане (5 мл) перемешивали при 0°C в течение 10 минут, и смешивали с трифосгеном (0,004 г, 0,015 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламином (0,155 мл, 0,888 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение дополнительного 1 часа, и концентрировали при пониженном давлении. (4-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)(4-(4-(4-этилпиперазин-1-ил)бутокси)фенил)карбаминовой кислоты хлорид использовали без дополнительной очистки (0,160 г, 95,5%, желтое масло).
[Стадия 6] Соединение 21973
2
Раствор гидрида натрия (60,00%, 0,023 г, 0,565 ммоль) и тиоморфолина (0,076 г, 0,565 ммоль) в N,N-диметилформамиде (3 мл) перемешивали при 0°C в течение 10 минут, и смешивали с (4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)(4-(4-(4-этилпиперазин-1-ил)бутокси)фенил)карбаминовой кислоты хлоридом (0,160 г, 0,283 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение дополнительного 1 часа, и концентрировали при пониженном давлении. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-(4-(4-(4-этилпиперазин-1-ил)бутокси)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде желтого масла (0,104 г, 55,3%).
1
+
d
J
J
J
J
J
J
6
LRMS
H ЯМР (400 МГц, DMSO-) δ 7,86 (дд, 1H, =8,0, 1,7 Гц), 7,78-7,73 (м, 2H), 7,55 (т, 1H, =51,3 Гц), 7,20 (д, 2H, =9,0 Гц), 6,90 (д, 2H, =9,0 Гц), 4,86 (с, 2H), 3,94 (т, 2H, =6,4 Гц), 3,55 (с, 4H), 2,89 (с, 4H), 2,34-2,29 (м, 12H), 1,70-1,66 (м, 2H), 1,55-1,51 (м, 2H), 0,97 (т, 3H, =7,1 Гц);  (ES) m/z 665,2 (M+1).
Пример 407. Соединение 21979:
N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
[Стадия 1]
N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-амин
Раствор 5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-амина (0,200 г, 1,737 ммоль), 2-(4-(бромметил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазола (0,533 г, 1,737 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,908 мл, 5,211 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при той же температуре в течение 17 часов, и концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой (4 мл) и дихлорметаном (4 мл) и перемешивали. Полученные осадки собирали фильтрованием, промывали дихлорметаном, и сушили с получением N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-амина в виде бледно-желтого твердого вещества (0,095 г, 16,0%).
[Стадия 2] Соединение 21979
2
Раствор N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-амина (0,080 г, 0,234 ммоль), трифосгена (60,00%, 0,122 г, 0,246 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,122 мл, 0,703 ммоль) в дихлорметане (5 мл) перемешивали при 0°C в течение 10 минут, и смешивали с тиоморфолином (0,035 г, 0,258 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение дополнительных 17 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; этилацетат/гексан=10%-50%) с получением N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,003 г, 2,5%).
1
+
d
J
6
LRMS
H ЯМР (400 МГц, DMSO-) δ 7,92 (д, 2H, =8,9 Гц), 7,69-7,44 (м, 2H), 5,53 (с, 2H), 4,14 (с, 2H), 3,91 (с, 2H), 3,11-3,10 (м, 4H), 2,47 (с, 3H);  (ES) m/z 503,2 (M+1).
Пример 408. Соединение 21980:
N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)морфолин-4-карбоксамид
2
Раствор N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-амина (0,030 г, 0,088 ммоль), триэтиламина (0,018 мл, 0,132 ммоль) и N,N-диметилпиридин-4-амина (DMAP, 0,001 г, 0,009 ммоль) в дихлорметане (5 мл) смешивали при комнатной температуре с морфолин-4-карбонил хлоридом (0,020 г, 0,132 ммоль), перемешивали при той же температуре в течение 17 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; этилацетат/гексан=10%-60%) с получением N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)морфолин-4-карбоксамида в виде белого твердого вещества (0,017 г, 42,6%).
1
+
3
J
J
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,90-7,85 (м, 2H), 7,42 (т, 1H, =7,7 Гц), 6,94 (т, 1H, =51,6 Гц), 5,52 (с, 2H), 3,72-3,69 (м, 8H);  (ES) m/z 463,0 (M+1).
Пример 409. Соединение 21981:
N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-(1,3,4-тиадиазол-2-ил)морфолин-4-карбоксамид
[Стадия 1]
N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1,3,4-тиадиазол-2-амин
2
Раствор 1,3,4-тиадиазол-2-амина (0,200 г, 1,978 ммоль), 2-(4-(бромметил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазола (0,607 г, 1,978 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (1,033 мл, 5,933 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при той же температуре в течение 18 часов и концентрировали при пониженном давлении. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; этилацетат/гексан=50%-100%) с получением N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1,3,4-тиадиазол-2-амина в виде желтого масла (0,100 г, 15,4%).
[Стадия 2] Соединение 21981
2
Раствор N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1,3,4-тиадиазол-2-амина (0,100 г, 0,306 ммоль), морфолин-4-карбонил хлорида (0,070 мл, 0,611 ммоль), N,N-диизопропилэтиламина (0,160 мл, 0,917 ммоль) и N,N-диметилпиридин-4-амина (DMAP, 0,004 г, 0,031 ммоль) в дихлорметане (5 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; этилацетат/гексан=10%-50%) с получением N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-(1,3,4-тиадиазол-2-ил)морфолин-4-карбоксамида в виде белого твердого вещества (0,015 г, 11,1%).
1
+
3
J
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,24 (с, 1H), 7,91-7,87 (м, 2H), 7,45-7,41 (м, 1H), 6,94 (т, 1H, =51,6 Гц), 5,58 (с, 2H), 3,73-3,70 (м, 8H);  (ES) m/z 441,2 (M+1).
Пример 410. Соединение 21982:
1-(4-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-3-(2-морфолиноэтил)-1-фенилмочевина
[Стадия 1]
3-(2-Бромэтил)-1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1-фенилмочевина
4
2
Трифосген (2,295 г, 7,734 ммоль) добавляли в раствор N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)анилина (4,939 г, 15,469 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (16,166 мл, 92,812 ммоль) в дихлорметане (50 мл) при 0°C и реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь обрабатывали при комнатной температуре 2-бромэтан-1-амин гидробромидом (4,754 г, 23,203 ммоль) и перемешивали в течение дополнительных 4 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили безводным MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 80 г картридж; этилацетат/гексан=0%-10%) с получением 3-(2-бромэтил)-1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1-фенилмочевины в виде бесцветного масла (2,764 г, 38,1%).
2] Соединение 21982
[Стадия
2
3-(2-Бромэтил)-1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1-фенилмочевину (0,050 г, 0,107 ммоль) и морфолин (0,010 мл, 0,117 ммоль) смешивали при комнатной температуре в ацетонитриле (5 мл) и затем перемешивали при 100°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением 1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-3-(2-морфолиноэтил)-1-фенилмочевины в виде желтого масла (0,023 г, 45,8%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,89 (дд, 1H, 8,0, 1,7 Гц), 7,77-7,66 (м, 2H), 7,46-7,36 (м, 2H), 7,39-7,30 (м, 1H), 7,23-7,14 (м, 2H), 6,93 (т, 1H, 51,7 Гц), 5,11 (т, 1H, 4,8 Гц), 5,05 (с, 2H), 3,49 (с, 4H), 3,32 (тд, 2H, 6,0, 4,7 Гц), 2,41 (т, 2H, 6,1 Гц), 2,34 (т, 4H, 4,6 Гц);  (ES) m/z 476,3 (M+1).
Пример 411. Соединение 21983:
3-(2-(3,3-Дифторазетидин-1-ил)этил)-1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1-фенилмочевина
2
3-(2-Бромэтил)-1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1-фенилмочевину (0,050 г, 0,107 ммоль) и 3,3-дифторазетидин гидрохлорид 3 (0,015 г, 0,117 ммоль) смешивали при комнатной температуре в дихлорметане (1 мл) и затем перемешивали при 50°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO пластина, 20×20×1 мм; метанол/дихлорметан=10%) с получением 3-(2-(3,3-дифторазетидин-1-ил)этил)-1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1-фенилмочевины в виде бесцветного масла (0,005 г, 9,7%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (700 МГц, CDCl) δ 7,90 (дд, 1H, 8,0, 1,7 Гц), 7,73 (дд, 1H, 9,8, 1,7 Гц), 7,71-7,66 (м, 1H), 7,41 (дд, 2H, 8,2, 7,0 Гц), 7,37-7,32 (м, 1H), 7,20-7,15 (м, 2H), 6,93 (т, 1H, 51,7 Гц), 5,05 (с, 2H), 3,54 (т, 4H, 12,0 Гц), 3,26 (кв, 2H, 5,9 Гц), 2,65 (тт, 2H, 6,0, 1,2 Гц);  (ES) m/z 482,3 (M+1).
Пример 412. Соединение 21984:
1-(4-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-3-(2-(4-(2-морфолино-2-оксоэтил)пиперазин-1-ил)этил)-1-фенилмочевина
2
3-(2-Бромэтил)-1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1-фенилмочевину (0,050 г, 0,107 ммоль) и 1-морфолино-2-(пиперазин-1-ил)этан-1-он (0,025 г, 0,117 ммоль) смешивали при комнатной температуре в ацетонитриле (1 мл) и затем перемешивали при 100°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO пластина, 20×20×1 мм; метанол/дихлорметан=10%) с получением 1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-3-(2-(4-(2-морфолино-2-оксоэтил)пиперазин-1-ил)этил)-1-фенилмочевины в виде желтого твердого вещества (0,013 г, 20,3%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (700 МГц, CDCl) δ 7,89 (дд, 1H, 8,0, 1,7 Гц), 7,73 (дд, 1H, 9,8, 1,7 Гц), 7,70 (т, 1H, 7,6 Гц), 7,44-7,38 (м, 2H), 7,37-7,32 (м, 2H), 7,20-7,15 (м, 2H), 7,03-6,82 (м, 2H), 5,10 (т, 1H, 4,7 Гц), 5,05 (с, 2H), 3,71-3,65 (м, 4H), 3,65-3,59(м, 4H), 3,30 (кв, 2H, 5,6 Гц), 3,11 (с, 2H), 2,65-2,05(м, 10H);  (ES) m/z 602,0 (M+1).
Пример 413. Соединение 21985:
1-(4-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-3-(2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)-1-фенилмочевина
2
3-(2-Бромэтил)-1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1-фенилмочевину (0,050 г, 0,107 ммоль) и тиоморфолин-1,1-диоксид (0,016 г, 0,117 ммоль) смешивали при комнатной температуре в ацетонитриле (1 мл) и затем перемешивали при 100°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO пластина, 20×20×1 мм; метанол/дихлорметан=10%) с получением 1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-3-(2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)-1-фенилмочевины в виде белого твердого вещества (0,009 г, 16,1%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
J=
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (700 МГц, CDCl) δ 7,90 (дд, 1H, 8,0, 1,6 Гц), 7,74 (дд, 1H, 9,8, 1,7 Гц), 7,70-7,65 (м, 1H), 7,47-7,41 (м, 2H), 7,44-7,37 (м, 1H), 7,21-7,16 (м, 2H), 6,93 (т, 1H, 51,7 Гц), 5,05 (с, 2H), 4,81 (т, 1H, 5,1 Гц), 3,33 (тд, 2H, 6,1, 5,1 Гц), 2,93 (дд, 4H, 7,1, 3,6 Гц), 2,85 (дд, 4H, 6,5, 3,4 Гц), 2,59 (т, 2H, 6,1 Гц);  (ES) m/z 524,1 (M+1).
Пример 414. Соединение 21986:
3-(2-(1,4-Оксазепан-4-ил)этил)-1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1-фенилмочевина
2
3-(2-Бромэтил)-1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1-фенилмочевину (0,050 г, 0,107 ммоль) и 1,4-оксазепан гидрохлорид (0,016 г, 0,117 ммоль) смешивали при комнатной температуре в дихлорметане (1 мл) и затем перемешивали при 50°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO пластина, 20×20×1 мм; метанол/дихлорметан=10%) с получением 3-(2-(1,4-оксазепан-4-ил)этил)-1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1-фенилмочевины в виде белого масла (0,004 г, 7,7%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (700 МГц, CDCl) δ 7,89 (дд, 1H, 8,0, 1,7 Гц), 7,75-7,69 (м, 2H), 7,44-7,38 (м, 2H), 7,37-7,32 (м, 1H), 7,23-7,17 (м, 2H), 6,93 (т, 1H, 51,7 Гц), 5,17 (т, 1H, 4,9 Гц), 5,06 (с, 2H), 3,59 (т, 2H, 6,0 Гц), 3,47 (т, 2H, 4,5 Гц), 3,29 (кв, 2H, 5,6 Гц), 2,56 (дт, 6H, 19,0, 6,5 Гц), 1,74-1,57 (м, 2H);  (ES) m/z 490,0 (M+1).
Пример 415. Соединение 21987:
(R)-1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1-фенил-3-(2-(2-(трифторметил)пирролидин-1-ил)этил)мочевина
2
3-(2-Бромэтил)-1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1-фенилмочевину (0,050 г, 0,107 ммоль) и (R)-2-(трифторметил)пирролидин (0,016 г, 0,117 ммоль) смешивали при комнатной температуре в ацетонитриле (1 мл) и затем перемешивали при 100°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO пластина, 20×20×1 мм; метанол/дихлорметан=10%) с получением (R)-1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1-фенил-3-(2-(2-(трифторметил)пирролидин-1-ил)этил)мочевины в виде желтого масла (0,015 г, 26,7%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (700 МГц, CDCl) δ 7,89 (дд, 1H, 8,0, 1,7 Гц), 7,74-7,68 (м, 2H), 7,41-7,34 (м, 2H), 7,35-7,28 (м, 1H), 7,21-7,15 (м, 2H), 7,04-6,82 (м, 1H), 5,10-4,99 (м, 2H), 4,94 (дд, 1H, 6,6, 3,6 Гц), 3,46 (дддд, 1H, 13,6, 6,6, 4,9, 3,5 Гц), 3,21 (ддт, 1H, 14,0, 10,5, 4,0 Гц), 3,10-3,01 (м, 2H), 2,93 (ддд, 1H, 12,2, 10,6, 4,9 Гц), 2,68 (дт, 1H, 12,2, 3,9 Гц), 2,31 (ддд, 1H, 10,5, 8,8, 5,8 Гц), 1,97-1,84 (м, 2H), 1,81-1,72 (м, 1H), 1,74-1,68 (м, 1H);  (ES) m/z 528,1 (M+1).
Пример 416. Соединение 21988:
(S)-1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1-фенил-3-(2-(2-(трифторметил)пирролидин-1-ил)этил)мочевина
2
3-(2-Бромэтил)-1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1-фенилмочевину (0,050 г, 0,107 ммоль) и (S)-2-(трифторметил)пирролидин (0,016 г, 0,117 ммоль) смешивали при комнатной температуре в ацетонитриле (1 мл) и затем перемешивали при 100°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO пластина, 20×20×1 мм; метанол/дихлорметан=10%) с получением (S)-1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1-фенил-3-(2-(2-(трифторметил)пирролидин-1-ил)этил)мочевины в виде желтого масла (0,021 г, 37,4%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (700 МГц, CDCl) δ 7,89 (дд, 1H, 8,0, 1,7 Гц), 7,74-7,68 (м, 2H), 7,41-7,33 (м, 2H), 7,34-7,28 (м, 1H), 7,21-7,15 (м, 2H), 7,03-6,82 (м, 1H), 5,10-4,98 (м, 2H), 4,94 (дд, 1H, 6,6, 3,6 Гц), 3,46 (дддд, 1H, 13,6, 6,5, 4,9, 3,5 Гц), 3,21 (ддт, 1H, 14,0, 10,5, 4,0 Гц), 3,09-3,00 (м, 2H), 2,93 (ддд, 1H, 12,2, 10,6, 4,9 Гц), 2,68 (дт, 1H, 12,2, 3,9 Гц), 2,34-2,27 (м, 1H), 1,96-1,90 (м, 1H), 1,90-1,84 (м, 1H), 1,81-1,75 (м, 1H), 1,75-1,69 (м, 1H);  (ES) m/z 528,0 (M+1).
Пример 417. Соединение 21989:
1-(4-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-3-(2-(4-метилпиперидин-1-ил)этил)-1-фенилмочевина
2
3-(2-Бромэтил)-1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1-фенилмочевину (0,050 г, 0,107 ммоль) и 4-метилпиперидин (0,012 г, 0,117 ммоль) смешивали при комнатной температуре в ацетонитриле (1 мл) и затем перемешивали при 100°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO пластина, 20×20×1 мм; метанол/дихлорметан=10%) с получением 1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-3-(2-(4-метилпиперидин-1-ил)этил)-1-фенилмочевины в виде желтого масла (0,023 г, 44,3%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (700 МГц, CDCl) δ 7,89 (дд, 1H, 8,0, 1,7 Гц), 7,75-7,69 (м, 2H), 7,43-7,37 (м, 2H), 7,35-7,30 (м, 1H), 7,21-7,16 (м, 2H), 6,93 (т, 1H, 51,7 Гц), 5,25 (с, 1H), 5,06 (с, 2H), 3,30 (с, 2H), 2,66 (с, 2H), 2,39 (с, 2H), 1,91 (с, 2H), 1,69 (д, 1H, 41,4 Гц), 1,51 (д, 2H, 12,5 Гц), 0,87 (д, 5H, 6,6 Гц);  (ES) m/z 488,0 (M+1).
Пример 418. Соединение 21990:
1-(4-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-3-(2-(4-фторпиперидин-1-ил)этил)-1-фенилмочевина
2
3-(2-Бромэтил)-1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1-фенилмочевину (0,050 г, 0,107 ммоль) и 4-фторпиперидин гидрохлорид (0,016 г, 0,117 ммоль) смешивали при комнатной температуре в дихлорметане (1 мл) и затем перемешивали при 50°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO пластина, 20×20×1 мм; метанол/дихлорметан=10%) с получением 1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-3-(2-(4-фторпиперидин-1-ил)этил)-1-фенилмочевины в виде бесцветного масла (0,006 г, 11,5%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (700 МГц, CDCl) δ 7,89 (дд, 1H, 8,0, 1,7 Гц), 7,75-7,69 (м, 2H), 7,43-7,37 (м, 2H), 7,36-7,31 (м, 1H), 7,21-7,16 (м, 2H), 6,93 (т, 1H, 51,8 Гц), 5,13 (с, 1H), 5,06 (с, 2H), 4,58 (д, 1H, 48,7 Гц), 3,30 (кв, 2H, 5,6 Гц), 2,50 (с, 2H), 2,41 (т, 2H, 6,1 Гц), 2,27-2,21 (м, 2H), 1,80-1,53 (м, 5H);  (ES) m/z 492,0 (M+1).
Пример 419. Соединение 21991:
1-(4-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-3-(2-(4-оксопиперидин-1-ил)этил)-1-фенилмочевина
2
3-(2-Бромэтил)-1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1-фенилмочевину (0,050 г, 0,107 ммоль) и пиперидин-4-он (0,012 г, 0,117 ммоль) смешивали при комнатной температуре в ацетонитриле (1 мл) и затем перемешивали при 100°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO пластина, 20×20×1 мм; метанол/дихлорметан=10%) с получением 1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-3-(2-(4-оксопиперидин-1-ил)этил)-1-фенилмочевины в виде бесцветного масла (0,008 г, 15,4%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (700 МГц, CDCl) δ 7,89 (дд, 1H, 8,0, 1,7 Гц), 7,75-7,68 (м, 2H), 7,43-7,37 (м, 2H), 7,36-7,30 (м, 1H), 7,23-7,18 (м, 2H), 6,93 (т, 1H, 51,7 Гц), 5,10 (т, 1H, 4,9 Гц), 5,06 (с, 2H), 3,36 (тд, 2H, 6,1, 4,9 Гц), 2,66 (т, 4H, 6,0 Гц), 2,55 (т, 2H, 6,1 Гц), 2,23 (т, 4H, 6,1 Гц);  (ES) m/z 488,3 (M+1).
Пример 420. Соединение 21992:
1-(4-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-3-(2-((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)этил)-1-фенилмочевина
2
3-(2-Бромэтил)-1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1-фенилмочевину (0,050 г, 0,107 ммоль) и (2S,6R)-2,6-диметилпиперазин (0,013 г, 0,117 ммоль) смешивали при комнатной температуре в ацетонитриле (1 мл) и затем перемешивали при 100°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO пластина, 20×20×1 мм; метанол/дихлорметан=10%) с получением 1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-3-(2-((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)этил)-1-фенилмочевины в виде желтого масла (0,021 г, 39,2%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (700 МГц, CDCl) δ 7,89 (дд, 1H, 8,0, 1,7 Гц), 7,75-7,68 (м, 2H), 7,42-7,36 (м, 2H), 7,35-7,30 (м, 1H), 7,20-7,15 (м, 2H), 7,02-6,83 (м, 1H), 5,08 (с, 1H), 5,05 (с, 2H), 3,32 (тд, 2H, 6,1, 4,8 Гц), 2,59 (д, 4H, 10,2 Гц), 2,40 (т, 2H, 6,1 Гц), 1,65 (с, 4H);  (ES) m/z 503,1 (M+1).
Пример 421. Соединение 21993:
1-(4-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-3-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил)-1-фенилмочевина
2
3-(2-Бромэтил)-1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1-фенилмочевину (0,050 г, 0,107 ммоль) и 1-метилпиперазин (0,013 мл, 0,117 ммоль) смешивали при комнатной температуре в ацетонитриле (1 мл) и затем перемешивали при 100°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO пластина, 20×20×1 мм; метанол/дихлорметан=10%) с получением 1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-3-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил)-1-фенилмочевины в виде желтого масла (0,018 г, 34,6%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (700 МГц, CDCl) δ 7,89 (дд, 1H, 8,0, 1,7 Гц), 7,75-7,69 (м, 2H), 7,44-7,38 (м, 2H), 7,34 (ддт, 1H, 8,0, 6,8, 1,2 Гц), 7,21-7,15 (м, 2H), 7,03-6,83 (м, 1H), 5,12 (т, 1H, 4,8 Гц), 5,06 (с, 2H), 3,31 (тд, 2H, 6,1, 4,8 Гц), 2,42 (т, 7H, 6,1 Гц), 2,24 (с, 3H), 1,92-1,49 (м, 3H);  (ES) m/z 489,0 (M+1).
Пример 422. Соединение 21994:
1-(4-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-3-(2-(4-этилпиперазин-1-ил)этил)-1-фенилмочевина
2
3-(2-Бромэтил)-1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1-фенилмочевину (0,050 г, 0,107 ммоль) и 1-этилпиперазин (0,013 г, 0,117 ммоль) смешивали при комнатной температуре в ацетонитриле (1 мл) и затем перемешивали при 100°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO пластина, 20×20×1 мм; метанол/дихлорметан=10%) с получением 1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-3-(2-(4-этилпиперазин-1-ил)этил)-1-фенилмочевины в виде желтого масла (0,019 г, 35,5%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (700 МГц, CDCl) δ 7,89 (дд, 1H, 8,0, 1,6 Гц), 7,75-7,69 (м, 2H), 7,40 (дд, 2H, 8,3, 7,2 Гц), 7,36-7,30 (м, 1H), 7,21-7,16 (м, 2H), 6,93 (т, 1H, 51,7 Гц), 5,12 (т, 1H, 4,7 Гц), 5,05 (с, 2H), 3,31 (тд, 2H, 6,1, 4,8 Гц), 2,41 (дт, 12H, 26,4, 5,0 Гц), 1,09 (т, 3H, 7,2 Гц);  (ES) m/z 503,0 (M+1).
Пример 423. Соединение 21995:
3-(2-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)этил)-1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1-фенилмочевина
2
3-(2-Бромэтил)-1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1-фенилмочевину (0,050 г, 0,107 ммоль) и 1-(пиперазин-1-ил)этан-1-он (0,015 г, 0,117 ммоль) смешивали при комнатной температуре в ацетонитриле (1 мл) и затем перемешивали при 100°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO пластина, 20×20×1 мм; метанол/дихлорметан=10%) с получением 3-(2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)этил)-1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1-фенилмочевины в виде желтого масла (0,015 г, 27,3%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (700 МГц, CDCl) δ 7,89 (дд, 1H, 8,0, 1,7 Гц), 7,75-7,68 (м, 2H), 7,43-7,37 (м, 2H), 7,36-7,31 (м, 1H), 7,21-7,16 (м, 2H), 7,03-6,83 (м, 1H), 5,05 (с, 2H), 5,04-5,01 (м, 1H), 3,42-3,38 (м, 1H), 3,33 (кв, 2H, 5,7 Гц), 3,24 (т, 2H, 5,0 Гц), 2,44 (т, 2H, 6,0 Гц), 2,33 (дт, 4H, 30,2, 5,1 Гц), 2,07 (с, 3H);  (ES) m/z 517,3 (M+1).
Пример 424. Соединение 21996:
1-(4-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-3-(2-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)этил)-1-фенилмочевина
2
3-(2-Бромэтил)-1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1-фенилмочевину (0,050 г, 0,107 ммоль) и 2-(пиперазин-1-ил)этан-1-ол (0,015 г, 0,117 ммоль) смешивали при комнатной температуре в ацетонитриле (1 мл) и затем перемешивали при 100°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO пластина, 20×20×1 мм; метанол/дихлорметан=10%) с получением 1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-3-(2-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)этил)-1-фенилмочевины в виде белого твердого вещества (0,010 г, 18,1%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (700 МГц, CDCl) δ 7,89 (дд, 1H, 8,0, 1,7 Гц), 7,75-7,68 (м, 2H), 7,43-7,37 (м, 2H), 7,33 (ддт, 1H, 8,0, 6,8, 1,2 Гц), 7,21-7,15 (м, 2H), 6,93 (т, 1H, 51,7 Гц), 5,10 (т, 1H, 4,8 Гц), 5,05 (с, 2H), 3,63-3,59 (м, 2H), 3,32 (тд, 2H, 6,1, 4,8 Гц), 2,82-1,92 (м, 14H);  (ES) m/z 519,0 (M+1).
Пример 425. Соединение 21997:
1-(4-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-3-(2-(4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил)этил)-1-фенилмочевина
2
3-(2-Бромэтил)-1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1-фенилмочевину (0,050 г, 0,107 ммоль) и 1-(2-метоксиэтил)пиперазин (0,017 г, 0,117 ммоль) смешивали при комнатной температуре в ацетонитриле (1 мл) и затем перемешивали при 100°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO пластина, 20×20×1 мм; метанол/дихлорметан=10%) с получением 1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-3-(2-(4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил)этил)-1-фенилмочевины в виде желтого масла (0,020 г, 35,2%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (700 МГц, CDCl) δ 7,89 (дд, 1H, 8,0, 1,7 Гц), 7,75-7,69 (м, 2H), 7,43-7,37 (м, 2H), 7,35-7,30 (м, 1H), 7,21-7,16 (м, 2H), 6,93 (с, 1H), 5,13 (с, 1H), 5,05 (с, 2H), 3,50 (т, 2H, 5,6 Гц), 3,36 (с, 3H), 3,31 (кв, 2H, 5,7 Гц), 2,47 (дт, 12H, 74,2, 5,9 Гц);  (ES) m/z 533,0 (M+1).
Пример 426. Соединение 21998:
1-(4-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-3-(2-(4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-ил)этил)-1-фенилмочевина
2
3-(2-Бромэтил)-1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1-фенилмочевину (0,050 г, 0,107 ммоль) и 3-(пиперазин-1-ил)пропан-1-ол (0,017 г, 0,117 ммоль) смешивали при комнатной температуре в ацетонитриле (1 мл) и затем перемешивали при 100°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO пластина, 20×20×1 мм; метанол/дихлорметан=10%) с получением 1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-3-(2-(4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-ил)этил)-1-фенилмочевины в виде желтого масла (0,011 г, 19,4%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (700 МГц, CDCl) δ 7,89 (дд, 1H, 8,0, 1,7 Гц), 7,75-7,68 (м, 2H), 7,43-7,37 (м, 2H), 7,35-7,30 (м, 1H), 7,20-7,16 (м, 2H), 7,02-6,83 (м, 1H), 5,07 (т, 1H, 4,8 Гц), 5,05 (с, 2H), 3,82-3,77 (м, 2H), 3,30 (тд, 2H, 6,1, 4,8 Гц), 2,48 (дт, 12H, 107,7, 5,9 Гц), 1,71 (дтд, 2H, 6,7, 5,4, 5,0, 3,3 Гц);  (ES) m/z 533,1 (M+1).
Пример 427. Соединение 21999:
3-(2-(4-ацетил-1,4-диазепан-1-ил)этил)-1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1-фенилмочевина
2
3-(2-Бромэтил)-1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1-фенилмочевину (0,050 г, 0,107 ммоль) и 1-(1,4-диазепан-1-ил)этан-1-он (0,017 г, 0,117 ммоль) смешивали при комнатной температуре в ацетонитриле (1 мл) и затем перемешивали при 100°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO пластина, 20×20×1 мм; метанол/дихлорметан=10%) с получением 3-(2-(4-ацетил-1,4-диазепан-1-ил)этил)-1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1-фенилмочевины в виде желтого масла (0,022 г, 38,9%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (700 МГц, CDCl) δ 7,89 (дт, 1H, 7,9, 1,2 Гц), 7,75-7,67 (м, 2H), 7,43-7,37 (м, 2H), 7,37-7,30 (м, 1H), 7,21-7,16 (м, 2H), 7,04-6,82 (м, 1H), 5,10-5,02 (м, 1H), 5,05 (с, 2H), 3,43 (т, 1H, 6,3 Гц), 3,41 (т, 1H, 5,0 Гц), 3,33 (т, 1H, 6,3 Гц), 3,32-3,26 (м, 3H), 2,61-2,57 (м, 1H), 2,57-2,47 (м, 5H), 2,08-2,04 (м, 3H), 1,71 (с, 1H), 1,62 (дт, 2H, 12,0, 6,0 Гц);  (ES) m/z 531,0 (M+1).
Пример 428. Соединение 22000:
3-(2-(4-бензил-1,4-диазепан-1-ил)этил)-1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1-фенилмочевина
2
3-(2-Бромэтил)-1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1-фенилмочевину (0,050 г, 0,107 ммоль) и 1-бензил-1,4-диазепан (0,022 г, 0,117 ммоль) смешивали при комнатной температуре в ацетонитриле (1 мл) и затем перемешивали при 100°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO пластина, 20×20×1 мм; метанол/дихлорметан=10%) с получением 3-(2-(4-бензил-1,4-диазепан-1-ил)этил)-1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1-фенилмочевины в виде бесцветного масла (0,009 г, 14,6%).
1
+
3
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (700 МГц, CDCl) δ 7,89 (дд, 1H, 8,0, 1,7 Гц), 7,75-7,69 (м, 2H), 7,42-7,36 (м, 2H), 7,37-7,28 (м, 5H), 7,29-7,24 (м, 1H), 7,22-7,17 (м, 2H), 7,02-6,83 (м, 1H), 5,21 (т, 1H, 4,7 Гц), 5,06 (с, 2H), 3,54 (с, 2H), 3,28 (кв, 2H, 5,5 Гц), 2,59 (с, 2H), 2,56-2,49 (м, 4H), 2,46 (с, 2H), 2,42 (с, 2H), 1,89-1,68 (м, 2H);  (ES) m/z 579,0 (M+1).
Пример 429. Соединение 22001:
3-(2-(4-(циклопропанкарбонил)пиперазин-1-ил)этил)-1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1-фенилмочевина
2
3-(2-Бромэтил)-1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1-фенилмочевину (0,050 г, 0,107 ммоль) и циклопропил(пиперазин-1-ил)метанон (0,018 г, 0,117 ммоль) смешивали при комнатной температуре в ацетонитриле (1 мл) и затем перемешивали при 100°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO пластина, 20×20×1 мм; метанол/дихлорметан=10%) с получением 3-(2-(4-(циклопропанкарбонил)пиперазин-1-ил)этил)-1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1-фенилмочевины в виде белой пены (0,024 г, 41,5%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (700 МГц, CDCl) δ 7,89 (дд, 1H, 8,0, 1,7 Гц), 7,75-7,68 (м, 2H), 7,43-7,38 (м, 2H), 7,37-7,31 (м, 1H), 7,21-7,16 (м, 2H), 6,93 (т, 1H, 51,7 Гц), 5,06 (с, 3H), 3,44 (д, 4H, 34,7 Гц), 3,34 (кв, 2H, 5,7 Гц), 2,45 (т, 2H, 6,0 Гц), 2,39 (с, 2H), 2,32 (с, 2H), 1,03-0,94 (м, 2H), 0,80-0,72 (м, 2H);  (ES) m/z 543,3 (M+1).
Пример 430. Соединение 22002:
1-(4-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-3-(2-(4-(3-(диметиламино)пропил)пиперазин-1-ил)этил)-1-фенилмочевина
2
3-(2-Бромэтил)-1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1-фенилмочевину (0,050 г, 0,107 ммоль) и N,N-диметил-3-(пиперазин-1-ил)пропан-1-амин (0,020 г, 0,117 ммоль) смешивали при комнатной температуре в ацетонитриле (1 мл) и затем перемешивали при 100°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO пластина, 20×20×1 мм; метанол/дихлорметан=10%) с получением 1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-3-(2-(4-(3-(диметиламино)пропил)пиперазин-1-ил)этил)-1-фенилмочевины в виде бесцветного масла (0,005 г, 8,4%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (700 МГц, CDCl) δ 7,89 (дд, 1H, 8,0, 1,7 Гц), 7,75-7,68 (м, 2H), 7,43-7,36 (м, 2H), 7,35-7,30 (м, 1H), 7,20-7,16 (м, 2H), 7,04-6,82 (м, 1H), 5,12 (т, 1H, 4,7 Гц), 5,04 (д, 2H, 12,5 Гц), 3,30 (тд, 2H, 6,1, 4,7 Гц), 2,69-2,05 (м, 20H), 1,72-1,63 (м, 2H);  (ES) m/z 543,3 (M+1).
Пример 431. Соединение 22003:
1-(4-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-3-(2-(4-морфолинопиперидин-1-ил)этил)-1-фенилмочевина
2
3-(2-Бромэтил)-1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1-фенилмочевину (0,050 г, 0,107 ммоль) и 4-(пиперидин-4-ил)морфолин (0,020 г, 0,117 ммоль) смешивали при комнатной температуре в ацетонитриле (1 мл) и затем перемешивали при 100°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO пластина, 20×20×1 мм; метанол/дихлорметан=10%) с получением 1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-3-(2-(4-морфолинопиперидин-1-ил)этил)-1-фенилмочевины в виде желтого масла (0,019 г, 31,9%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
J=
J=
J=
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (700 МГц, CDCl) δ 7,89 (дд, 1H, 8,0, 1,7 Гц), 7,75-7,68 (м, 2H), 7,42-7,36 (м, 2H), 7,34-7,28 (м, 1H), 7,21-7,16 (м, 2H), 7,03-6,83 (м, 1H), 5,11 (т, 1H, 4,9 Гц), 5,04 (д, 2H, 12,4 Гц), 3,75-3,71 (м, 4H), 3,30 (кв, 2H, 5,7 Гц), 2,78 (д, 2H, 11,2 Гц), 2,51 (т, 4H, 4,7 Гц), 2,39 (т, 2H, 6,1 Гц), 2,13 (тд, 1H, 12,2, 11,8, 6,1 Гц), 1,93 (т, 2H, 11,5 Гц), 1,71 (д, 2H, 12,3 Гц), 1,25-1,17 (м, 2H);  (ES) m/z 560,3 (M+1).
Пример 432. Соединение 22004:
3-(2-(4-Бензилпиперидин-1-ил)этил)-1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1-фенилмочевина
2
3-(2-Бромэтил)-1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1-фенилмочевину (0,050 г, 0,107 ммоль) и 4-бензилпиперидин (0,021 г, 0,117 ммоль) смешивали при комнатной температуре в ацетонитриле (1 мл) и затем перемешивали при 100°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO пластина, 20×20×1 мм; метанол/дихлорметан=10%) с получением 3-(2-(4-бензилпиперидин-1-ил)этил)-1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1-фенилмочевины в виде бесцветного масла (0,018 г, 30,0%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
J=
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (700 МГц, CDCl) δ 7,89 (дд, 1H, 8,0, 1,7 Гц), 7,75-7,69 (м, 2H), 7,42-7,36 (м, 2H), 7,36-7,30 (м, 3H), 7,25-7,20 (м, 1H), 7,21-7,16 (м, 2H), 7,15-7,11 (м, 2H), 6,89 (д, 1H, 51,7 Гц), 5,21 (т, 1H, 4,7 Гц), 5,06 (с, 2H), 3,28 (кв, 2H, 5,7 Гц), 2,69-2,64 (м, 2H), 2,47 (д, 2H, 7,0 Гц), 2,36 (т, 2H, 6,1 Гц), 1,86 (т, 2H, 11,5 Гц), 1,79-1,57 (м, 2H), 1,52 (д, 2H, 12,6 Гц), 0,95-0,88 (м, 1H);  (ES) m/z 559,1 (M+1).
Пример 433. Соединение 22005:
1-(4-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-3-(2-(4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил)этил)-1-фенилмочевина
2
3-(2-Бромэтил)-1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1-фенилмочевину (0,050 г, 0,107 ммоль) и 3-метил-5-(пиперидин-4-ил)-1,2,4-оксадиазол (0,020 г, 0,117 ммоль) смешивали при комнатной температуре в ацетонитриле (1 мл) и затем перемешивали при 100°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO пластина, 20×20×1 мм; метанол/дихлорметан=10%) с получением 1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-3-(2-(4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил)этил)-1-фенилмочевины в виде бесцветного масла (0,003 г, 5,1%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (700 МГц, CDCl) δ 7,89 (дд, 1H, 8,0, 1,6 Гц), 7,75-7,68 (м, 2H), 7,43-7,37 (м, 2H), 7,34-7,28 (м, 1H), 7,21-7,16 (м, 2H), 6,93 (т, 1H, 51,7 Гц), 5,12 (т, 1H, 4,7 Гц), 5,05 (с, 2H), 3,31 (тд, 2H, 6,0, 4,7 Гц), 2,83 (тт, 1H, 11,3, 3,9 Гц), 2,76 (д, 2H, 11,7 Гц), 2,43 (т, 2H, 6,0 Гц), 2,41 (с, 3H), 2,13-2,06 (м, 2H), 1,98-1,92 (м, 2H), 1,65-1,53 (м, 2H);  (ES) m/z 564,0 (M+1).
Пример 434. Соединение 22006:
3-(2-(Бензил(этил)амино)этил)-1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1-фенилмочевина
2
3-(2-Бромэтил)-1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1-фенилмочевину (0,050 г, 0,107 ммоль) и N-бензилэтанамин (0,016 г, 0,117 ммоль) смешивали при комнатной температуре в ацетонитриле (1 мл) и затем перемешивали при 100°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO пластина, 20×20×1 мм; метанол/дихлорметан=10%) с получением 3-(2-(бензил(этил)амино)этил)-1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1-фенилмочевины в виде бесцветного масла (0,013 г, 23,3%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (700 МГц, CDCl) δ 7,88 (дд, 1H, 8,0, 1,6 Гц), 7,75-7,68 (м, 2H), 7,48-7,43 (м, 2H), 7,42-7,37 (м, 1H), 7,24-7,18 (м, 5H), 7,02-6,82 (м, 3H), 5,19 (т, 1H, 4,6 Гц), 5,05 (с, 2H), 3,43 (с, 2H), 3,33-3,28 (м, 2H), 2,50 (дд, 2H, 6,6, 5,1 Гц), 2,36 (кв, 2H, 7,1 Гц), 0,85 (т, 3H, 7,1 Гц);  (ES) m/z 524,1 (M+1).
Пример 435. Соединение 22007:
1-(4-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1-фенил-3-(2-(4-фенилпиперазин-1-ил)этил)мочевина
2
3-(2-Бромэтил)-1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1-фенилмочевину (0,050 г, 0,107 ммоль) и 1-фенилпиперазин (0,019 г, 0,117 ммоль) смешивали при комнатной температуре в ацетонитриле (1 мл) и затем перемешивали при 100°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO пластина, 20×20×1 мм; метанол/дихлорметан=10%) с получением 1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1-фенил-3-(2-(4-фенилпиперазин-1-ил)этил)мочевины в виде белого твердого вещества (0,017 г, 29,0%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (700 МГц, CDCl) δ 7,89 (дд, 1H, 8,0, 1,7 Гц), 7,75-7,69 (м, 2H), 7,40-7,33 (м, 2H), 7,34-7,24 (м, 2H), 7,21-7,16 (м, 2H), 6,94-6,84 (м, 5H), 5,13 (т, 1H, 4,9 Гц), 5,06 (с, 2H), 3,36 (кв, 2H, 5,6 Гц), 2,99 (т, 4H, 5,0 Гц), 2,50 (дт, 6H, 23,2, 5,5 Гц);  (ES) m/z 551,0 (M+1).
Пример 436. Соединение 22008:
1-(4-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1-фенил-3-(2-(4-(пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)этил)мочевина
2
3-(2-Бромэтил)-1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1-фенилмочевину (0,050 г, 0,107 ммоль) и 1-(пиридин-2-ил)пиперазин (0,019 г, 0,117 ммоль) смешивали при комнатной температуре в ацетонитриле (1 мл) и затем перемешивали при 100°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO пластина, 20×20×1 мм; метанол/дихлорметан=10%) с получением 1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1-фенил-3-(2-(4-(пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)этил)мочевины в виде бесцветного масла (0,015 г, 25,5%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (700 МГц, CDCl) δ 8,20 (ддд, 1H, 4,9, 2,0, 0,9 Гц), 7,89 (дд, 1H, 8,0, 1,7 Гц), 7,75-7,69 (м, 2H), 7,49 (ддд, 1H, 8,6, 7,1, 2,0 Гц), 7,40-7,35 (м, 2H), 7,31-7,26 (м, 1H), 7,21-7,17 (м, 2H), 7,02-6,82 (м, 1H), 6,65 (ддд, 1H, 7,1, 4,9, 0,8 Гц), 6,62 (дт, 1H, 8,6, 0,9 Гц), 5,14 (т, 1H, 4,6 Гц), 5,06 (с, 2H), 3,39-3,31 (м, 4H), 3,34 (с, 2H), 2,47 (тд, 6H, 7,0, 5,8, 3,3 Гц);  (ES) m/z 552,1 (M+1).
Пример 437. Соединение 22009:
1-(4-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1-фенил-3-(2-(4-(пиридин-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)мочевина
2
3-(2-Бромэтил)-1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1-фенилмочевину (0,050 г, 0,107 ммоль) и 1-(пиридин-4-ил)пиперазин (0,019 г, 0,117 ммоль) смешивали при комнатной температуре в ацетонитриле (1 мл) и затем перемешивали при 100°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO пластина, 20×20×1 мм; метанол/дихлорметан=10%) с получением 1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1-фенил-3-(2-(4-(пиридин-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)мочевины в виде бесцветного масла (0,012 г, 20,4%).
1
+
3
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (700 МГц, CDCl) δ 8,31-8,27 (м, 2H), 7,88 (дд, 1H, 8,0, 1,7 Гц), 7,75-7,68 (м, 2H), 7,40-7,35 (м, 2H), 7,31-7,26 (м, 1H), 7,21-7,14 (м, 2H), 7,02-6,82 (м, 2H), 6,66-6,61 (м, 2H), 5,05 (д, 3H, 8,9 Гц), 3,36 (тд, 2H, 6,1, 4,9 Гц), 3,15-3,11 (м, 4H), 2,51-2,46 (м, 6H);  (ES) m/z 552,0 (M+1).
Пример 438. Соединение 22010
: 1-(4-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-3-(2-(4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил)этил)-1-фенилмочевина
2
3-(2-Бромэтил)-1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1-фенилмочевину (0,050 г, 0,107 ммоль) и 1-(4-фторфенил)пиперазин (0,021 г, 0,117 ммоль) смешивали при комнатной температуре в ацетонитриле (1 мл) и затем перемешивали при 100°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO пластина, 20×20×1 мм; метанол/дихлорметан=10%) с получением 1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-3-(2-(4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил)этил)-1-фенилмочевины в виде бесцветного масла (0,012 г, 19,8%).
1
+
3
J=
J=
LRMS
H ЯМР (700 МГц, CDCl) δ 7,89 (дд, 1H, 8,0, 1,7 Гц), 7,75-7,69 (м, 2H), 7,40-7,34 (м, 2H), 7,31-7,26 (м, 1H), 7,21-7,16 (м, 2H), 7,02-6,91 (м, 3H), 6,87-6,81 (м, 2H), 5,11 (с, 1H), 5,06 (с, 2H), 3,36 (д, 2H, 6,0 Гц), 2,91 (с, 4H), 2,52 (с, 4H), 2,49 (с, 2H);  (ES) m/z 569,3 (M+1).
Пример 439. Соединение 22011:
3-(2-(4-(Бензо[d]изоксазол-3-ил)пиперазин-1-ил)этил)-1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1-фенилмочевина
2
3-(2-Бромэтил)-1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1-фенилмочевину (0,050 г, 0,107 ммоль) и 3-(пиперазин-1-ил)бензо[d]изоксазол (0,024 г, 0,117 ммоль) смешивали при комнатной температуре в ацетонитриле (1 мл) и затем перемешивали при 100°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO пластина, 20×20×1 мм; метанол/дихлорметан=10%) с получением 3-(2-(4-(бензо[d]изоксазол-3-ил)пиперазин-1-ил)этил)-1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1-фенилмочевины в виде белого твердого вещества (0,021 г, 33,3%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (700 МГц, CDCl) δ 7,89 (дд, 1H, 8,0, 1,7 Гц), 7,75-7,69 (м, 2H), 7,72-7,65 (м, 1H), 7,54-7,46 (м, 2H), 7,42-7,37 (м, 2H), 7,31 (ддт, 1H, 8,0, 6,9, 1,2 Гц), 7,24 (ддд, 1H, 8,0, 6,8, 1,1 Гц), 7,21-7,17 (м, 2H), 6,93 (т, 1H, 51,8 Гц), 5,11 (т, 1H, 4,8 Гц), 5,06 (с, 2H), 3,40-3,34 (м, 3H), 3,37-3,35 (м, 3H), 2,56 (т, 4H, 5,0 Гц), 2,51 (т, 2H, 6,0 Гц);  (ES) m/z 592,0 (M+1).
Пример 440. Соединение 22012:
3-(2-(4-(3,4-Дихлорфенил)пиперазин-1-ил)этил)-1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1-фенилмочевина
2
3-(2-Бромэтил)-1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1-фенилмочевину (0,050 г, 0,107 ммоль) и 1-(3,4-дихлорфенил)пиперазин (0,027 г, 0,117 ммоль) смешивали при комнатной температуре в ацетонитриле (1 мл) и затем перемешивали при 100°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO пластина, 20×20×1 мм; метанол/дихлорметан=10%) с получением 3-(2-(4-(3,4-дихлорфенил)пиперазин-1-ил)этил)-1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1-фенилмочевины в виде белой пены (0,026 г, 39,4%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (700 МГц, CDCl) δ 7,89 (дд, 1H, 8,0, 1,7 Гц), 7,75-7,68 (м, 2H), 7,40-7,34 (м, 2H), 7,32-7,26 (м, 1H), 7,21-7,16 (м, 2H), 7,03-6,83 (м, 3H), 6,71 (дд, 1H, 8,9, 2,9 Гц), 5,10-5,05 (м, 1H), 5,06 (с, 2H), 3,36 (кв, 2H, 5,7 Гц), 2,95 (т, 4H, 5,1 Гц), 2,52-2,46 (м, 6H);  (ES) m/z 621,0 (M+1).
Пример 441. Соединение 22013:
3-(2-(4-Бензилпиперазин-1-ил)этил)-1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1-фенилмочевина
2
3-(2-Бромэтил)-1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1-фенилмочевину (0,050 г, 0,107 ммоль) и 1-бензилпиперазин (0,021 г, 0,117 ммоль) смешивали при комнатной температуре в ацетонитриле (1 мл) и затем перемешивали при 100°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO пластина, 20×20×1 мм; метанол/дихлорметан=10%) с получением 3-(2-(4-бензилпиперазин-1-ил)этил)-1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1-фенилмочевины в виде желтого масла (0,008 г, 13,3%).
1
+
3
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (700 МГц, CDCl) δ 7,89 (дд, 1H, 8,0, 1,7 Гц), 7,75-7,68 (м, 2H), 7,39-7,32 (м, 4H), 7,32-7,26 (м, 4H), 7,19-7,14 (м, 2H), 7,02-6,83 (м, 1H), 5,14 (т, 1H, 4,7 Гц), 5,05 (с, 2H), 3,47 (с, 2H), 3,30 (тд, 2H, 6,1, 4,8 Гц), 2,59-2,01 (м, 10H);  (ES) m/z 561,5 (M+1).
Пример 442. Соединение 22014
: 1-(4-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-3-(2-(4-фенэтилпиперазин-1-ил)этил)-1-фенилмочевина
2
3-(2-Бромэтил)-1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1-фенилмочевину (0,050 г, 0,107 ммоль) и 1-фенэтилпиперазин (0,022 г, 0,117 ммоль) смешивали при комнатной температуре в ацетонитриле (1 мл) и затем перемешивали при 100°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO пластина, 20×20×1 мм; метанол/дихлорметан=10%) с получением 1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-3-(2-(4-фенэтилпиперазин-1-ил)этил)-1-фенилмочевины в виде бесцветного масла (0,010 г, 16,2%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (700 МГц, CDCl) δ 7,89 (дд, 1H, 8,0, 1,7 Гц), 7,72 (ддд, 2H, 10,3, 7,2, 4,4 Гц), 7,43-7,37 (м, 2H), 7,35-7,28 (м, 3H), 7,26-7,17 (м, 5H), 7,04-6,80 (м, 1H), 5,14 (т, 1H, 4,7 Гц), 5,06 (с, 2H), 3,32 (тд, 2H, 6,1, 4,8 Гц), 2,86-2,76 (м, 2H), 2,66-2,14 (м, 12H);  (ES) m/z 579,0 (M+1).
Пример 443. Соединение 22015
: 1-(4-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1-фенил-3-(2-(4-(2-(пиридин-4-ил)этил)пиперазин-1-ил)этил)мочевина
2
3-(2-Бромэтил)-1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1-фенилмочевину (0,050 г, 0,107 ммоль) и 1-(2-(пиридин-4-ил)этил)пиперазин (0,022 г, 0,117 ммоль) смешивали при комнатной температуре в ацетонитриле (1 мл) и затем перемешивали при 100°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO пластина, 20×20×1 мм; метанол/дихлорметан=10%) с получением 1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1-фенил-3-(2-(4-(2-(пиридин-4-ил)этил)пиперазин-1-ил)этил)мочевины в виде бесцветного масла (0,009 г, 14,6%).
1
+
3
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (700 МГц, CDCl) δ 8,55-8,50 (м, 2H), 7,89 (дд, 1H, 8,0, 1,7 Гц), 7,75-7,69 (м, 2H), 7,43-7,37 (м, 2H), 7,35-7,29 (м, 1H), 7,21-7,16 (м, 2H), 7,17-7,13 (м, 2H), 7,02-6,83 (м, 1H), 5,10 (т, 1H, 4,8 Гц), 5,06 (с, 2H), 3,32 (кв, 2H, 5,9 Гц), 2,80-2,74 (м, 2H), 2,62-2,15 (м, 12H);  (ES) m/z 591,0 (M+1).
Пример 444. Соединение 22016:
3-(2-(4-циннамилпиперазин-1-ил)этил)-1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1-фенилмочевина
2
3-(2-Бромэтил)-1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1-фенилмочевину (0,050 г, 0,107 ммоль) и 1-циннамилпиперазин (0,024 г, 0,117 ммоль) смешивали при комнатной температуре в ацетонитриле (1 мл) и затем перемешивали при 100°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO пластина, 20×20×1 мм; метанол/дихлорметан=10%) с получением 3-(2-(4-циннамилпиперазин-1-ил)этил)-1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1-фенилмочевины в виде бесцветного масла (0,017 г, 27,0%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (700 МГц, CDCl) δ 7,89 (дд, 1H, 8,0, 1,7 Гц), 7,75-7,69 (м, 2H), 7,43-7,37 (м, 4H), 7,37-7,28 (м, 3H), 7,29-7,22 (м, 1H), 7,21-7,16 (м, 2H), 7,02-6,82 (м, 1H), 6,56-6,50 (м, 1H), 6,26 (дт, 1H, 15,9, 6,8 Гц), 5,13 (т, 1H, 4,7 Гц), 5,06 (с, 2H), 3,31 (тд, 2H, 6,1, 4,7 Гц), 3,12 (дд, 2H, 6,8, 1,4 Гц), 2,43 (т, 10H, 6,1 Гц);  (ES) m/z 586,2 (M+1).
Пример 445. Соединение 22017:
3-(2-(Дибензиламино)этил)-1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1-фенилмочевина
2
3-(2-Бромэтил)-1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1-фенилмочевину (0,050 г, 0,107 ммоль) и дибензиламин (0,023 г, 0,117 ммоль) смешивали при комнатной температуре в ацетонитриле (1 мл) и затем перемешивали при 100°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO пластина, 20×20×1 мм; метанол/дихлорметан=10%) с получением 3-(2-(дибензиламино)этил)-1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1-фенилмочевины в виде бесцветного масла (0,023 г, 36,9%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (700 МГц, CDCl) δ 7,87 (дд, 1H, 8,0, 1,7 Гц), 7,72 (дд, 1H, 9,8, 1,7 Гц), 7,66 (т, 1H, 7,6 Гц), 7,58-7,52 (м, 2H), 7,52-7,47 (м, 1H), 7,41-7,33 (м, 1H), 7,27-7,20 (м, 7H), 7,02-6,84 (м, 5H), 5,10 (т, 1H, 4,6 Гц), 5,04 (с, 2H), 3,44 (с, 4H), 3,37 (дт, 2H, 6,0, 4,6 Гц), 2,53-2,48 (м, 2H);  (ES) m/z 438,0 (M+1).
Пример 446. Соединение 22018:
N-(4-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-(тиазол-2-ил)морфолин-4-карбоксамид
[Стадия 1]
N-(4-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)тиазол-2-амин
2
Раствор тиазол-2-амина (0,200 г, 2,000 ммоль), 2-(4-(бромметил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазола (0,614 г, 2,000 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (1,045 мл, 6,000 ммоль) в N,N-диметилформамиде (8 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при той же температуре в течение 18 часов, концентрировали при пониженном давлении. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)тиазол-2-амина в виде бледно-желтого масла (0,207 г, 31,7%).
[Стадия 2] Соединение 22018
2
Раствор N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)тиазол-2-амина (0,207 г, 0,635 ммоль), N,N-диизопропилэтиламина (0,221 мл, 1,270 ммоль) и N,N-диметилпиридин-4-амина (DMAP, 0,008 г, 0,063 ммоль) в дихлорметане (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 10 миннут, и смешивали с морфолин-4-карбонил хлоридом (0,145 мл, 1,270 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение дополнительных 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; этилацетат/гексан=0%-50%) с получением N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-(тиазол-2-ил)морфолин-4-карбоксамида в виде бледно-желтого твердого вещества (0,140 г, 50,3%).
1
+
3
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,91-7,83 (м, 2H), 7,43 (дд, 1H, 8,2, 7,2 Гц), 7,07-6,77 (м, 2H), 6,53 (д, 1H, 4,8 Гц), 5,36 (с, 2H), 3,73-3,63 (м, 4H), 3,31-3,24 (м, 4H); (ES) m/z 440,2 (M+1).
Пример 447. Соединение 22019:
N-(4-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-(тиофен-2-ил)морфолин-4-карбоксамид
[Стадия 1]
N-(Тиофен-2-ил)морфолин-4-карбоксамид
Раствор 2-изоцианатотиофена (0,250 г, 2,000 ммоль) и морфолина (0,173 мл, 2,000 ммоль) в диэтиловом эфире (5 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при той же температуре в течение 18 часов, и концентрировали при пониженном давлении. Указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки (N-(тиофен-2-ил)морфолин-4-карбоксамид, 0,420 г, 98,9%, светло-коричневое твердое вещество).
[Стадия 2] Соединение 22019
2
Раствор N-(тиофен-2-ил)морфолин-4-карбоксамида (0,100 г, 0,471 ммоль) и гидрида натрия (60,00%, 0,023 г, 0,565 ммоль) в N,N-диметилформамиде (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, и смешивали с 2-(4-(бромметил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазолом (0,145 г, 0,471 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение дополнительных 18 часов, концентрировали при пониженном давлении. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; этилацетат/гексан=0%-50%) с получением N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-(тиофен-2-ил)морфолин-4-карбоксамида в виде коричневого твердого вещества (0,067 г, 32,2%).
1
+
3
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,89 (дд, 1H, 8,0, 1,7 Гц), 7,85-7,74 (м, 1H), 7,71-7,62 (м, 1H), 7,09-6,77 (м, 3H), 6,64 (дд, 1H, 3,7, 1,3 Гц), 4,97 (с, 2H), 3,64-3,51 (м, 4H), 3,41-3,29 (м, 4H); (ES) m/z 439,3 (M+1).
Пример 448. Соединение 22020:
N-(4-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-(тиофен-2-ил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
[Стадия 1]
N-(Тиофен-2-ил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
Раствор 2-изоцианатотиофена (0,250 г, 2,000 ммоль) и тиоморфолин-1,1-диоксида (0,270 г, 2,000 ммоль) в диэтиловом эфире (5 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при той же температуре в течение 18 часов, и концентрировали при пониженном давлении. Указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки (N-(тиофен-2-ил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид, 0,520 г, 99,9%, светло-коричневое твердое вещество).
[Стадия 2] Соединение 22020
2
Раствор N-(тиофен-2-ил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,100 г, 0,384 ммоль) и гидрида натрия (60,00%, 0,018 г, 0,461 ммоль) в N,N-диметилформамиде (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, и смешивали с 2-(4-(бромметил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазолом (0,118 г, 0,384 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение дополнительных 18 часов, концентрировали при пониженном давлении. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; этилацетат/гексан=0%-50%) с получением N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-(тиофен-2-ил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде бледно-коричневого твердого вещества (0,050 г, 26,5%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,90 (дд, 1H, 8,1, 1,6 Гц), 7,81 (дд, 1H, 10,0, 1,7 Гц), 7,63 (т, 1H, 7,6 Гц), 7,10 (дд, 1H, 5,6, 1,3 Гц), 7,08-6,78 (м, 2H), 6,69 (дд, 1H, 3,7, 1,3 Гц), 4,93 (с, 2H), 3,88-3,78 (м, 4H), 2,89-2,78 (м, 4H); (ES) m/z 487,2 (M+1).
Пример 449. Соединение 22021:
N-(4-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-(тиофен-3-ил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
[Стадия 1]
N-(Тиофен-3-ил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
Раствор 3-изоцианатотиофена (0,250 г, 2,000 ммоль) и тиоморфолин-1,1-диоксида (0,270 г, 2,000 ммоль) в диэтиловом эфире (5 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при той же температуре в течение 18 часов, и концентрировали при пониженном давлении. Указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки (N-(тиофен-3-ил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид, 0,520 г, 99,9%, белое твердое вещество).
[Стадия 2] Соединение 22021
2
Раствор N-(тиофен-3-ил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,100 г, 0,384 ммоль) и гидрида натрия (60,00%, 0,018 г, 0,461 ммоль) в N,N-диметилформамиде (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, и смешивали с 2-(4-(бромметил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазолом (0,118 г, 0,384 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение дополнительных 18 часов, концентрировали при пониженном давлении. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; этилацетат/гексан=0%-50%) с получением N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-(тиофен-3-ил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде бледно-желтого твердого вещества (0,071 г, 37,8%).
1
+
3
J=
J=
J=
LRMS
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,89 (дд, 1H, 7,9, 1,7 Гц), 7,80 (дд, 1H, 10,1, 1,6 Гц), 7,63 (т, 1H, 7,6 Гц), 7,38-7,31 (м, 1H), 7,08-6,78 (м, 3H), 4,92 (с, 2H), 3,80-3,73 (м, 4H), 2,89-2,83 (м, 4H); (ES) m/z 487,2 (M+1).
Пример 450. Соединение 22024:
N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-(3-((4-этилпиперазин-1-ил)метил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
[Стадия 1]
3-((4-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)амино)бензальдегид
4
2
Раствор 3-аминобензальдегида (0,300 г, 2,476 ммоль), 2-(4-(бромметил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазола (0,760 г, 2,476 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (1,294 мл, 7,429 ммоль) в N,N-диметилформамиде (7 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили безводным MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=10%-40%) с получением 3-((4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)амино)бензальдегида в виде белого твердого вещества (0,280 г, 32,6%).
[Стадия 2]
N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-(3-формилфенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид
4
2
Раствор 3-((4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)амино)бензальдегида (0,280 г, 0,806 ммоль), трифосгена (0,120 г, 0,403 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,421 мл, 2,419 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали при 0°C в течение 30 минут, и смешивали с тиоморфолином (0,131 г, 0,967 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение дополнительных 3 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили безводным MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 12 г картридж; этилацетат/гексан=10%-60%) с получением N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-(3-формилфенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,298 г, 72,7%).
[Стадия 3] Соединение 22024
2
Раствор N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-(3-формилфенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,150 г, 0,295 ммоль) и этилпиперазина (0,051 г, 0,443 ммоль) в дихлорметане (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут, и смешивали с триацетоксиборгидридом натрия (0,125 г, 0,590 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение дополнительных 17 часов. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-(3-((4-этилпиперазин-1-ил)метил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,110 г, 61,5%).
1
+
d
J
J
J
J
6
LRMS
H ЯМР (400 МГц, DMSO-) δ 7,85 (дд, 1H, =8,0, 1,6 Гц), 7,78-7,71 (м, 2H), 7,55 (т, 1H, =51,3 Гц), 7,33 (т, 1H, =7,7 Гц), 7,22-7,17 (м, 2H), 7,08 (д, 1H, =7,3 Гц), 4,94 (с, 2H), 3,58 (с, 4H), 3,45 (с, 2H), 2,92 (с, 4H), 2,33-2,19 (м, 10H), 1,08 (шир.с, 3H);  (ES) m/z 607,4 (M+1).
Экспериментальный пример 1: анализы ингибирования ферментативной активности HDAC (
in
vitro)
Для исследования селективности соединений формулы I по настоящему изобретению в отношении HDAC6 с помощью анализа ингибирования ферментативной активности HDAC1 и HDAC6, проводили эксперимент с использованием обычного вещества в качестве контроля.
Fluor de Lys
Fluor de Lys
ⓡ
ⓡ
50
Ферментативную активность HDAC измеряли с использованием набора HDAC Fluorimetric Drug Discovery Kit (BML-AK511, 516, Enzo Life Science). Для теста ферментативной активности HDAC1 в качестве источника фермента использовали человеческую рекомбинантную HDAC1 (BML-SE456), а в качестве субстрата использовали -"SIRT1 (BNL-KI177). 5-кратное разбавление соединения высевали в 96-луночный планшет, а затем в каждую лунку планшета добавляли 0,3 мкг фермента и 10 мкМ субстрата и давали возможность взаимодействовать при 30°С в течение 60 минут. Затем к этому добавляли -Developer II (BML-KI176) и давали возможность взаимодействовать в течение 30 минут, после чего измеряли значение флуоресценции (Ex 360, Em 460) с использованием многофункционального ридера для микропланшетов (Flexstation 3, Molecular Device). Фермент HDAC6 тестировали с использованием человеческого рекомбинантного HDAC6 (382180) (Calbiochem) в соответствии с тем же протоколом, что и в методике анализа ферментативной активности HDAC1. На основе полученных значений каждое значение IC рассчитывали с использованием программы GraphPad Prism4.0.
[Таблица 2] Результаты анализа ингибирования ферментативной активности HDAC
Как можно видеть в таблице 2 выше, 1,3,4-оксадиазольные производные соединения, их стереоизомеры или их фармацевтически приемлемые соли по настоящему изобретению показали в 2651 раз более высокую селективную ингибирующую активность в отношении HDAC6 в анализах ингибирования активности HDAC1 и HDAC6.
Экспериментальный пример 2: Анализ влияния HDAC6-специфических ингибиторов на аксональный транспорт митохондрий (in vitro)
Было проанализировано влияние HDAC6-специфических ингибиторов на аксональный транспорт митохондрий. Конкретно, чтобы проверить, селективно ли соединения, представленные формулой I по настоящему изобретению, ингибируют активность HDAC6 для увеличения ацетилирования тубулина, который является основным субстратом HDAC6, тем самым улучшая скорость митохондриального аксонального транспорта, уменьшенную при обработке амилоидом-бета в аксонах нейронов, был проведен сравнительный эксперимент с использованием соединения, которое уже было разработано в качестве контроля.
in vitro
Нейроны гиппокампа из эмбрионов крыс Sprague-Dawley (SD) в эмбриональный день 17-18 (E17-18) культивировали в планшете, покрытом внеклеточным матриксом, для визуализации в течение 7 дней и затем обрабатывали 1 мкМ бета-амилоидных пептидов. Через 24 часа нейроны обрабатывали соединениями в течение 3 часов на 8-й день  и обрабатывали MitoTracker Red CMXRos (Life Technologies, NY, USA) в течение последних 5 минут для окрашивания митохондрий. Аксональный транспорт окрашенных митохондрий визуализировали с использованием конфокального микроскопа (Leica SP8; Leica Microsystems, UK) с интервалом в 1 секунду в течение 1 минуты и определяли скорость переноса в секунду каждого митохондрия с использованием программы анализа IMARIS (BITPLANE, Zurich, Switzerland).
В результате было обнаружено, что 1,3,4-оксадиазольные производные соединения, их стереоизомеры или фармацевтически приемлемые соли в соответствии с настоящим изобретением улучшают скорость аксонального транспорта митохондрий.