Леводопа-индуцированные дискинезии при болезни Паркинсона: возможности предупреждения и терапии

ЛЕВОДОПА-ИНДУЦИРОВАННЫЕ ДИСКИНЕЗИИ ПРИ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА: ВОЗМОЖНОСТИ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ И ТЕРАПИИ

О.С. Левин

Кафедра неврологии РМАПО, Центр экстрапирамидных заболеваний, Москва

В статье рассмотрены факторы развития дискинезий, подчеркивается, что единственной на сегодняшний день эффективной стратегией предупреждения флуктуаций и дискинезий является откладывание момента назначения леводопы при поддержании мобильности пациента с помощью иных противопаркинсонических средств. Дана сравнительная характеристика противопаркинсонических средств для начального лечения болезни Паркинсона, а также рекомендации по началу лечения болезни Паркинсона в зависимости возраста.

Ключевые слова: прамипексол, леводопа, болезнь Паркинсона.

Болезнь Паркинсона (БП) - одно из наиболее частых неврологических заболеваний пожилого возраста: распространенность БП среди лиц старше 65 лет достигает 2-3 %. До настоящего времени мы не располагаем препаратом, который бы доказательно замедлял прогрессирова-ние заболевания и влиял на лежащий в его основе процесс избирательной гибели нейронов. Тем не менее введение в практику препаратов леводопы около 40 лет назад произвело революцию в лечении этого заболевания, позволив в течение многих лет поддерживать двигательную активность пациентов и за счет этого на годы увеличить продолжительность их жизни [1, 2].

Леводопа захватывается окончаниями сохранившихся нейронов и, подвергаясь в них де-карбоксилированию, превращается в дофамин, который накапливается в пресинаптических пузырьках и выделяется в синаптическую щель, поддерживая адекватное функциональное состояние нейронов полосатого тела. У большинства больных с БП, начиная с ранних стадий заболевания, даже умеренные дозы леводопы вызывают драматическое уменьшение основных двигательных симптомов. Препараты леводопы по-прежнему остаются самым эффективным

средством (своего рода «золотым стандартом») лечения пациентов с БП, которых в силу их активности не удается избегнуть ни одному пациенту с этим заболеванием.

Леводопа оказывает эффект в течение всего срока заболевания, но при длительном применении ее способность улучшать состояние пациентов БП снижается в силу двух обстоятельств. Во-первых, по мере прогрессирования заболевания появляются и нарастают симптомы, которые с самого начала лишь частично реагируют на леводопу и могут быть связаны с дисфункцией недофаминергических систем, в том числе аксиальные двигательные нарушения (дизартрия, дисфагия, постуральная неустойчивость), психические, сенсорные и вегетативные нарушения. На поздних стадиях заболевания именно они во многом определяют тяжесть состояния пациентов. Во-вторых, через несколько лет после начала приема леводопы у подавляющего большинства пациентов БП меняется реакция на леводопу -появляются колебания двигательной активности (моторные флуктуации), снижается порог развития насильственных движений, что приводит к появлению дискинезий.

Через 5-7 лет лечения леводопой дискинезии выявляются у 50-80 % больных, а через 15-20 лет -практически у всех пациентов, принимающих леводопу, хотя тяжелые инвалидизирующие дискинезии встречаются реже. В среднем частота дискинезий с каждым годом приема леводопы увеличивается примерно на 10 % [4, 12, 17]. Дискинезии могут возникать в различные фазы действия леводопы (табл. 1).

Чаще всего дискинезия возникает на пике дозы. Как правило, она бывает представлена хореиформным или быстрым дистоническим гиперкинезом, реже - атетозом или миоклонией. Чаще всего вовлекаются лицо, шея, туловище, проксимальные отделы верхних конечностей. Хотя дискинезии «пика дозы» увеличиваются при повышении дозы леводопы и уменьшаются при ее снижении, однозначной зависимости между

Таблица 1. Основные варианты лекарственных дискинезий, возникающих при БП

Тип дискинезии Клинические проявления

Дискинезии «пика дозы» Быстрые хореиформные или дистонические движения, обычно более выраженные в верхней половине тела, возникающие на фоне максимального действия принятой дозы леводопы

Дискинезии периода «выключения» Медленные дистонические, часто болезненные движения, обычно в нижней половине тела, возникающие на фоне ослабления или прекращения действия принятой дозы леводопы

Двухфазные дискинезии Быстрые размашистые (баллистические) движения, обычно в нижних конечностях, возникающие в фазе начала и прекращения действия принятой дозы леводопы

ю

о сч

со 01

дискинезиеи и концентрацией леводопы в крови нет. На ранней стадии заболевания дискинезии возникают при приеме высокой дозы леводопы, но по мере прогрессирования порог их возникновения всё более снижается, что сопровождается сужением терапевтического окна: если на ранней стадии дозы препарата, вызывающие лечебный эффект и дискинезии, существенно различались, то на поздней стадии они сближаются. У некоторых пациентов они практически совпадают, в результате чего дискинезии сопровождают весь период «включения» и исчезают только с развитием признаков «выключения» (дискинезия «лечебного плато»). Снижение порога развития дискинезий связывают с изменением состояния постсинаптических дофаминовых рецепторов и активности проекционных стриарных нейронов в результате пульсирующей дофаминергиче-ской стимуляции. Дискинезии пика дозы делают невозможным дальнейшее повышение дозы дофаминергических средств и могут оказывать неблагоприятное влияние на жизнедеятельность пациента, способствуя его социальной изоляции.

В периоде «выключения» чаще всего возникает фокальная болезненная дистония нижних конечностей (например, в виде переразгибания стопы и большого пальца или сгибания пальцев), реже наблюдаются генерализованная дистония или акатизия.

Наиболее редкий вариант дискинезий - двухфазные дискинезии - представляют собой интенсивные повторяющиеся, часто ритмические баллистические или более медленные стереотипные движения в конечностях, возникающие в начале и конце действия каждой дозы, но проходящие в период ее максимального эффекта. Изредка наблюдаются дистонические позы. Наиболее часто вовлекаются нижние конечности. Этот тип дискинезий наиболее резистентен к терапии. В отличие от другого «быстрого» гиперкинеза - дискинезии пика дозы - он, как правило, не усиливается при увеличении дозы леводопы. Двухфазный характер дискинезий наблюдается не в каждом их случае - иногда они возникают только в фазе «включения» или только в фазе «выключения», что затрудняет их правильную интерпретацию [2, 19].

Со временем дискинезии могут нарастать и в большей степени нарушать жизнедеятельность пациента, чем собственно паркинсонические симптомы. Коррекция дискинезий требует четкого представления о динамике моторных и немоторных проявлений БП в течение суток, их связи с приемом леводопы и фазами ее действия. Для этого больным предлагают вести специальный дневник.

Снижение порога развития дискинезий связывают с изменением состояния постсинаптических дофаминовых рецепторов и активности проекционных стриарных нейронов в результате пульсирующей дофаминергической стимуляции. По-видимому, важное значение имеет одновременная стимуляция D1- и D2-рецепторов - это одно из возможных объяснений высокой частоты дискинезий при приеме леводопы, воздействующей на оба типа рецепторов, и редкости дискинезий при приеме агонистов дофаминовых рецепторов, избирательно действующих на D2-рецепторы (немаловажную роль играет и более длительная, тоническая стимуляция, обеспечиваемая агонистами). Определенное значение в развитии дискинезии может иметь и дисфункция недофаминергических систем, прежде всего глутаматергической, что доказывается эффективностью блокатора NMDA-рецепторов амантадина при дискинезиях [20, 22, 26].

Таким образом, дискинезии - практически универсальное явление среди пациентов, принимающих препараты леводопы, причем нередко они развиваются уже в первые годы приема леводопы. Вместе с тем следует отметить, что в последние годы наметилась тенденция к снижению частоты тяжелых флуктуаций и дискинезий, что объясняется расширением спектра дофаминергических средств и прежде всего появлением АДР, что позволило ограничить применяемую дозу леводопы. У значительной части больных выраженные дискинезии оказывают несомненное неблагоприятное влияние на качество жизни пациента, становятся дополнительным источником инвалидизации, резко увеличивают стоимость лечения. Поэтому предупреждение дискинезий -один из основных приоритетов при определении стратегии лечения БП [2].

ПАТОГЕНЕЗ ДИСКИНЕЗИЙ

Главным фактором развития дискинезий является неуклонная дегенерация нигростриарных нейронов. В результате критического уменьшения нигростриарных терминалей в стриатуме утрачивается их «буферная» функция, а вместе с ней и долгосрочный эффект леводопы. В сохранившихся нейронах ускоряется кругооборот дофамина -клетки быстрее высвобождают дофамин, а не накапливают его в везикулах. Леводопа всё в большей степени перерабатывается в дофамин в соседних глиальных и недофаминергических (прежде всего серотонинергических) нейронах, в которых содержится ДОФА-декарбоксилаза, но отсутствует механизм, регулирующий секрецию дофамина, что приводит к массивному неконтролируемому высвобождению дофамина вскоре после приема очередной дозы. Вновь синтезированный дофамин проникает в межклеточное пространство и диффундирует в синаптические щели. В результате концентрация дофамина в синапсе попадает в зависимость от колебаний уровня леводопы в крови: вскоре после приема очередной дозы концентрация дофамина резко повышается, а затем быстро падает. Дофаминовые рецепторы тем самым подвергаются воздействию то высоких, то низких концентраций дофамина, поэтому их стимуляция из тонической (в физиологических условиях) превращается в пульсирующую, что, в свою очередь, изменяет функциональное состояние постсинаптических структур - рецепторного аппарата и стриарных нейронов. Изменение функционального состояния проекционных стриарных нейронов связано с процессами пластичности и опосредовано влиянием на регуляцию генов и продукцию белков. В конечном итоге это приводит к изменению пространственно-временного паттерна разрядов нейронов базальных ганглиев и дестабилизации нейронных кругов с постоянным переключением от гипер- к гипоактивному состоянию.

Таким образом, можно выделить преси-наптические механизмы развития дискинезий (критическое снижение числа нигростриарных терминалей, как показано в эксперименте, более чем на 90 %) и постсинаптические механизмы, инициируемые пульсирующей стимуляцией дофаминовых рецепторов. Постсинаптические механизмы могут быть связаны с изменением чувствительности дофаминовых рецепторов или опосредованы внутриклеточными сигнальными системами, контролирующими состояние генов и продукцию белков в проекционных нейронах стриатума [28].

Вероятность развития дискинезий зависит не только от длительности и характера заболевания, но и от длительности лечения леводопой и ее суммарной дозы. Важную роль играет и возраст начала заболевания. У молодых больных (при начале заболевания до 50 лет) дискинезии раз-

виваются быстрее и чаще. Через 6 лет от начала заболевания они отмечаются практически у всех больных, принадлежащих к этой возрастной категории.

В прошлые годы развитие дискинезий некоторые авторы связывали с возможным токсическим действием леводопы на дофаминергические нейроны, выявленное в эксперименте на культуре ткани. При окислении леводопы или образовавшегося из нее дофамина продуцируются свободные радикалы, перекись водорода, хиноны, другие активные формы кислорода, которые могут спровоцировать перекисное окисление липидов, нарушать функционирование дыхательной цепи митохондрий и тем самым ускорять дегенеративный процесс. Однако доказательств, что этот эффект имеет место in vivo, получить не удалось.

Не были получены доказательства токсичности леводопы и в масштабном исследовании ELLDOPA (Earlier vs Later L-DOPA), которое проводилось в 35 центрах США и Канады с тем, чтобы оценить влияние леводопы на прогрессирование БП. В ходе исследования около 360 больных, ранее не лечившихся, принимали плацебо или разные дозы леводопы (150, 300, 600 мг/сут) в течение 40 недель. По завершению 2-4-недель-ного отмывочного периода оказалось, степень прироста двигательного дефекта в группах, принимавших плацебо, оказалась даже ниже, чем в контрольной группе. Не получено достоверных различий между группами и по данным одно-фотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ) с ßCIT, которая позволяла оценить степень утраты нигростриарных окончаний. В силу этого токсичность леводопы не может объяснить развития дискинезий. С другой стороны, в данном исследовании была подтверждена роль дозы леводопы в развитии дискинезий: при приеме 150 мг/сут их частота была такой же, как и приеме плацебо, тогда как при приеме 600 мг/сут частота дискинезий к концу 40-недельного исследования достигла 16,5 %. Таким образом, главный дефект леводопы, который способствует развитию дискинезий, но проявляется лишь в условиях критического снижения численности нигростриарных окончаний, - короткий период полужизни (T1/2) в крови, что в свою очередь объясняется быстрым метаболизмом леводопы [12]. Факторы, способствующие развитию дискинезий, суммированы в табл. 2.

МОЖНО ЛИ ПРЕДУПРЕДИТЬ ДИСКИНЕЗИИ?

Поскольку критическое снижение численности нейронов компактной части черной субстанции и их окончаний в полосатом теле - основной фактор развития дискинезий, наиболее продуктивной стратегией их предотвращения могла бы быть нейропротективная терапия, однако к настоящему моменту мы не располагаем сред-

ю

о

CN

со

Ol

Таблица 2. Факторы, способствующие развитию моторных флуктуаций

Категория Факторы

Метаболические факторы (имеющие отношение к метаболизму леводопы) Короткий период полужизни леводопы в крови вследствие ее быстрого метаболизма

Ятрогенные факторы

Нозогенные факторы (имеющие отношение к заболеванию) Раннее начало заболевания (до 50 лет) Положительный семейный анамнез Высокая чувствительность к леводопе Длительность заболевания Стадия заболевания

ствами, которые бы доказательно приостанавливали или хотя бы замедляли гибель клеток при БП. Далеки до практической реализации и методы репаративной терапии, направленные на функциональное восстановление частично поврежденных нейронов и увеличение численности дофаминергических нейронов.

Второй основной фактор развития дискинезий - короткий период полужизни леводопы и связанная с ним пульсирующая стимуляция дофаминовых рецепторов - представляется более доступным для коррекции. Поскольку на определенной стадии БП в результате утраты «буферной функции» нигростриарных окончаний возникает зависимость между концентрацией леводопы в крови и уровнем дофамина в мозге, поддержание стабильно высокой концентрации леводопы в крови может приводить к относительно постоянной концентрации дофамина в мозге и тонической, близкой к физиологической стимуляции дофаминовых рецепторов в стриа-туме. Это может способствовать нормализации функционального состояния постсинаптических нейронов стриатума и тем самым позволяет добиться необходимого противопаркинсониче-ского эффекта без риска развития флуктуаций и дискинезий и даже способствовать их регрессу, если они уже развились. В этом заключается суть концепции постоянной дофаминергической стимуляции [2, 21, 26].

В пользу этого свидетельствуют как экспериментальные данные, так и клинические наблюдения, например возможность обратного развития дискинезий после постоянной внутривенной или внутрикишечной (дуоденальной) инфузии леводопы, обеспечивающей стабильную концентрацию леводопы в крови в течение дня, а также длительной подкожной инфузии агонистов дофаминовых рецепторов короткого действия (например, апоморфина). Отсутствие дискине-ю зий при монотерапии агонистами дофаминовых рецепторов по крайней мере частично можно ^ объяснить ихдлительным действием, обеспечи-^ вающем тоническую, а не пульсирующую стиму-о| ляцию рецепторов [5, 6, 8].

Согласно данной концепции, основным условием предупреждения осложнений является отсутствие падения концентрации леводопы в крови и дофамина в мозге ниже некой критической черты. Связь развития флуктуаций с пульсовой стимуляцией дофаминовых рецепторов, обусловленной коротким периодом полужизни препаратов леводопы, послужила основанием для предположения о возможности препаратов леводопы с медленным (контролируемым) высвобождением (Мадопар ГСС, Синемет CR), обеспечивающих более стабильную концентрацию леводопы в крови по сравнению со стандартными препаратами, предупреждать дискинезии. Но, как показали фармакокинетические исследования, при регулярном приеме препаратов леводопы с замедленным высвобождением не удается избежать значительных колебаний концентрации леводопы в крови [10, 13, 25].

Предварительные фармакокинетические исследования показывали, что регулярный (как минимум 4-кратный) прием комбинации леводопы с ингибитором ДДК карбидопой и ингибитором КОМТ энтакапона позволяет стабилизировать концентрацию леводопы в крови и тем самым предупредить критическое падение концентрации леводопы в крови и дофамина в мозге, обеспечив если не более постоянную стимуляцию дофаминовых рецепторов, то по крайней мере более постоянное высвобождение леводопы. Более того, экспериментальные данные также свидетельствовали, что 4-кратный прием указанной комбинации не только улучшает контроль симптомов паркинсонизма, но и сопряжен с низкой частотой развития дискинезий. По данным Р. Jenner. (2003), полученным на приматах, при назначении комбинации леводопы с энтакапо-ном возникали менее выраженные дискинезии, чем при введении той же дозы леводопы, при сопоставимом улучшении паркинсонических симптомов. В связи с этим возникло предположение, что раннее применение комбинации леводопы с ингибиторами ДДК и КОМТ способно обеспечить адекватный симптоматический контроль за счет применения достаточно высокой дозы леводо-

пы при низком риске долговременных осложнений.

Однако исследование STRIDE-PD (Stalevo Reduction in Dyskinesia Evaluation - Parkinson's Disease), которое было призвано подтвердить это предположение, дало обратные результаты. Оказалось, что у пациентов, принимавших комбинацию леводопы, карбидопы и энтакапона, дискинезии развивались быстрее и чаще, чем у пациентов, принимавших стандартный препарат леводопы. По-видимому, комбинация леводопы с энтакапоном не обеспечила поддержание стабильной концентрации леводопы в крови, и в этих условиях более высокая дофаминергическая нагрузка, связанная с добавлением к леводопе энтакапона, привела к более высокой частоте дискинезий [15].

Таким образом, единственной на сегодняшний день эффективной стратегией предупреждения флуктуаций и дискинезий является откладывание момента назначения леводопы при поддержании мобильности пациента с помощью иных противопаркинсонических средств (ингибиторов МАО В, агонистов дофаминовых рецепторов, амантади-на) [22, 23, 25]. При этом у данной стратегии есть ограничения, и слишком длительное откладывание назначения леводопы, для которой есть свое терапевтическое окно, может быть контрпродуктивным. Кроме того, дозу леводопы, когда ее назначение становится необходимым, следует ограничить минимальным необходимым уровнем, который можно поддерживать, не жертвуя мобильностью пациента, комбинацией с другими противопаркинсоническими препаратами. К сожалению, с началом приема леводопы у пациента с достаточно выраженной дегенерацией черной субстанции запускается механизм развития флуктуаций и дискинезий, и в отдаленной перспективе (по-видимому, свыше 10 лет) частота моторных осложнений у пациентов, начинавших лечиться с леводопы или другого препарата, сравнивается. Тем не менее указанные меры позволяют снизить риск развития дискинезий в первые годы болезни, что часто позволяет людям молодого и среднего возраста продолжить работу [2, 14].

КОГДА СЛЕДУЕТ НАЗНАЧАТЬ ДОФАМИНЕРГИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА?

Традиционно лечение противопаркинсони-ческими средствами было принято начинать тогда, когда двигательный дефект существенно ограничивает функциональные возможности больного: затрудняет продолжение работы или ограничивает бытовую независимость больного. На практике у пациента, впервые обратившегося к врачу, уже отмечается та или иная степень функционального дефекта, проявляющаяся в трудовой, бытовой или социальной сферах, по-

этому в подавляющем большинстве случаев лечение противопаркинсоническими препаратами целесообразно начинать сразу же после того, как врач удостоверился в правильности диагноза. Исследования последних лет, такие как ADAGIO или ELLDOPA, показали, что раннее начало до-фаминергической терапии может давать длительный стабилизирующий эффект сверх обычного кратковременного чисто симптоматического действия, что может объясняться поддержанием компенсационных процессов. Кроме того, ранее поддержание мобильности может давать долгосрочный благоприятный эффект [13].

Тем не менее выбор препарата для начального лечения остается сложной проблемой. Ле-водопа - самое эффективное средство, дающее наиболее гарантированный эффект, однако ее терапевтический ресурс ограничен, прежде всего, в связи с почти неизбежным развитием моторных флуктуаций и дискинезий. Выше уже отмечалось, что риск дискинезий увеличивается с повышением длительности лечения препаратами леводопы и ее суммарной дозы. Это послужило обоснованием для практики откладывания начала терапии леводопой до того момента, когда без нее уже невозможно будет компенсировать состояние пациента. А до этого предполагалось ограничиться назначением иных препаратов: агонистов дофаминовых рецепторов, амантадина, ингибитора МАО В, холинолитиков [16].

В нескольких многолетних контролируемых исследованиях было показано, что при начале лечения с монотерапии прамипексолом и другими агонистами дофаминовых рецепторов и последующим присоединением по мере необходимости леводопы частота дискинезий через 10 лет была достоверно ниже, чем при начале лечения сразу же с леводопы. В то же время откладывание момента появления дискинезий при приеме агонистов достигается ценой более низкой эффективности лечения и более частых побочных эффектов (таких как периферические отеки, сонливость или импульсивно-компуль-сивный синдром). Более того, через два года от момента начала лечения стандартными препаратами агонистов не менее чем двум третям больных для поддержания двигательных функций приходилось дополнительно назначать препараты леводопы, и через 5 лет на монотерапии агонистами оставалось не более 10-15 % больных. Добавление же леводопы к АДР сразу же сопровождалось повышением риска флуктуаций и дискинезий. Наиболее длительное на сегодняшний день 14-летнее наблюдение за больными, первоначально находившимися на монотерапии бромокриптином, к которому в последующем добавляли леводопу, принесло неоднозначные !;2 результаты. Оказалось, что при ранней терапии ° бромокриптином из-за более низкой эффективности возвращение к исходному (до лечения) м уровню двигательной активности происходило в z

среднем на год раньше, чем при начале лечения с леводопы. При этом монотерапия бромокрипти-ном в начале лечения действительно уменьшала вероятность развития дискинезий и феномена «включение-выключение», но при последующем присоединении леводопы не предотвращала развитие «истощения» конца дозы леводопы, не уменьшала числа случаев умеренных и тяжелых флуктуаций и дискинезий. Можно предполагать, что появление АДР нового поколения с длительным высвобождением (например, Мирапекса ПД) позволит в большей степени предупреждать развитие дискинезий [15].

Лечение БП может быть начато и с ингибитора МАО типа В разагилина или селегилина. К недостаткам препаратов этой группы относится относительно слабый симптоматический эффект, в силу чего разагилин в качестве монотерапии может быть использован лишь при относительно легком двигательном дефекте. При более выраженных двигательных нарушениях его можно применять в комбинации с АДР, амантадином или леводопой. Сравнительная характеристика препаратов, которые можно использовать для начала лечения БП, дана в табл. 3.

В каждом конкретном случае следует выбрать, что важнее для данного больного: более высокая двигательная активность в ближайшей перспективе или снижение риска развития дискинезий в долгосрочной перспективе. В идеале это решение следует принять вместе с больным. Отсюда важность разъяснения больному цели лечения и формирования у него адекватных ожиданий и рационального отношения к болезни.

Исключительно важное значение при определении начальной терапии имеют возраст больного и состояние психических функций. У молодых больных (до 50 лет) в силу особенностей течения заболевания и большей длительности предстоящей жизни вероятность развития дискинезии существенно выше, поэтому лечение леводопой надо максимально отсрочить.

Лечение в этой возрастной группе может быть начато с ингибитора МАО типа В (при легком двигательном дефекте) или АДР (при более выраженном двигательном дефекте, например с мирапекса ПД), далее к одному из этих средств или комбинации может быть добавлен аманта-дин. Если у пациента, несмотря на применение комбинации всех вышеуказанных средств в адекватных дозах, сохраняется выраженный тремор покоя, ограничивающий его жизнедеятельность, возможно добавление холинолитика в минимальной эффективной дозе. И только если комбинация ингибитора МАО типа В, АДР, амантадина и холинолитика не обеспечивает оптимальный уровень функционирования больного, к лечению добавляют малые дозы леводопы (в виде стандартного препарата или препарата пролонгированного действия).

При начале заболевания после 70 лет проблема флуктуаций и дискинезий стоит не столь остро - у пожилых дискинезии развиваются реже и в среднем бывают не столь выраженными, как в молодом возрасте (хотя из этого правила бывают исключения), к тому же у них короче период предстоящей жизни. Следует также учитывать, что пожилые хуже переносят комбинацию препаратов, а из-за когнитивных нарушений предрасположены к психическим осложнениям. Иногда выбор препарата ограничивают и сопутствующие заболевания. В этой возрастной категории лечение целесообразно начинать с леводопы.

В возрасте 50-70 лет при малой и умеренной выраженности двигательного дефекта в отсутствие выраженных когнитивных нарушений лечение начинают соответственно с ингибитора МАО В или АДР. При более тяжелом двигательном дефекте лечение начинают с препаратов леводопы, и лишь в том случае, когда сравнительно небольшие ее дозы (300-400 мг/сут) не приносят достаточного эффекта, добавить ингибитор МАО В, АДР или амантадин, чтобы избежать даль-

ю

о см

со

О!

Таблица 3. Сравнительная характеристика противопаркинсонических средств для начального лечения болезни Паркинсона

Препараты Возможность использования в качестве средства первого выбора Нейропротективный потенциал Степень симптоматического улучшения Риск побочного действия

дискинезии другие побочные эффекты

Леводопа + + +++ Т ++

Агонисты дофаминовых рецепторов + + ++ 4 +++

Ингибиры МАО В + + + 4 +

Амантадин + + + 4 ++

Холинолитики - - + ? +++

Таблица 4. Рекомендации по началу лечения болезни Паркинсона в зависимости возраста

Возраст больных Начало лечения Коррекция при недостаточной эффективности Последующая коррекция

До 50 лет Ингибитор МАО В

50-70 лет Ингибитор МАО В (легкий моторный дефект), или агонист дофаминовых рецепторов (умеренный моторный дефект), или препарат леводопы (выраженный моторный*** и/или когнитивный**** дефект) Перейти к комбинации ингибитора МАО В и АДР Добавить амантадин Заменить АДР Довести дозу леводопы до минимальной эффективной величины (300-400 мг) Добавить АДР, амантадин или ингибитор МАО В (в отсутствие деменции) Добавить малые дозы леводопы (300-400 мг/сут) Поднять дозу леводопы до оптимального уровня

После 70 лет Ингибитор МАО В (легкий моторный дефект) Препараты леводопы(умерен-ный и выраженный моторный дефект) Довести дозу леводопы до минимальной эффективной величины (300-600 мг) Добавить амантадин, АДР или ингибитор МАО В (в отсутствие деменции) Поднять дозу леводопы до оптимального уровня Добавить АДР и другие препараты при появлении двигательных флуктуаций и дискинезий

*Оценка по иРОЯБ не более 10 / 1 стадия по Хен-Яру. **Оценка по иРОЯБ 10-30 /1-2 стадия по Хен-Яру. ***Оценка по иРОЯБ более 30 / более 2 стадии по Хен-Яру. ****Не более 7/10 баллов по Тесту рисования часов.

нейшего повышения дозы леводопы [4]. Например, добавление АДР (например, прамипексола с длительным высвобождением) к препарату леводопы позволяет снизить его дозу на 15-30 % без потери эффективности и тем самым отсрочить развитие моторных флуктуаций (табл. 4).

Указанная возрастная граница относительна, и общий принцип, скорее, заключается в том, что чем моложе больной, тем позже следует вводить препараты леводопы. Кроме того, решающее значение играет не столько хронологический, сколько биологический возраст больных. При существенном ослаблении когнитивных функций и деменции независимо от возраста препаратом выбора является леводопа, которая у этой категории больных вызывает меньше психических побочных явлений. Чрезмерное откладывание момента назначения леводопы может ограничивать период времени, в течение которого пациент может извлечь максимальную пользу из препарата. При слишком позднем назначении период оптимального действия препаратов леводопы может сокращаться как за счет более быстрого развития флуктуаций, так и за счет нарастания симптомов, относительно резистентных к препаратам леводопы (нарушений равновесия и ходьбы, деменции, вегетативной дисфункции и т.д.). Кроме того, впервые назначая препарат леводопы больному с поздней

стадией заболевания, для получения нужного эффекта приходится более быстро переходить от малых доз, эффективных на ранних стадиях заболевания (150-400 мг/сут), к более высоким дозам, близким к верхнему пределу для больных БП (600-800 мг/сут).

Тем не менее представляется, что основным регулятором времени назначения леводопы должна быть не формальная оценка стадии болезни, а степень функционального дефекта и индивидуальная восприимчивость у данного конкретного больного. Если с помощью иных противопаркинсонических средств не удается поддерживать его на адекватном уровне, необходимом, например, для продолжения профессиональной деятельности или сохранения бытовой независимости, следует назначить наиболее эффективный препарат - леводопу.

Учитывая выявленную связь дискинезий с дозой препарата леводопы, большинство специалистов рекомендуют назначать препарат в минимальной эффективной дозе, обеспечивающей достаточный в данном конкретном случае уровень двигательной активности, а не в максимально переносимой дозе. Повышению эффективности небольших доз леводопы может способствовать ее комбинация с агонистом дофаминовых рецепторов, ингибитором МАО В и/или амантадином [20, 23, 24].

ю

о сч

со

О!

КОРРЕКЦИЯ ДИСКИНЕЗИЙ

При дискинезиях пика дозы и лечебного плато следует по возможности снизить разовую дозу леводопы, но это неизбежно ведет к нарастанию паркинсонического дефекта и увеличению длительности периода «выключения». В связи с этим многие больные предпочитают находиться в состоянии «включения», мирясь с дискинезиями, нежели в состоянии «выключения» без дискинезий. Для уменьшения дискинезий приходится также уменьшать дозу или отменять селегилин (разагилин усиливает дискинезии в меньшей степени). Снижение дозы или отмена холиноли-тиков, а возможно, и назначение холиномиметика может ослабить хореический гиперкинез. Добавление АДР при условии снижения дозы леводопы часто позволяет свести к минимуму дискинезию, не жертвуя эффектом. Дополнительный эффект можно получить при назначении амантадина, клоназепама или клозапина.

При дистонии периода «выключения» эффективны те же меры, что и при феномене «истощения» конца дозы, прежде всего назначение АДР длительного действия или ингибитора КОМТ [7]. Для быстрого устранения гиперкинеза (в частности, утренней дистонии) рекомендуют принять леводопу в растворенной форме. Если с помощью модификации схемы дофаминергических препаратов не удается добиться необходимого эффекта, дополнительно назначают баклофен, холинолити-ки, иногда прибегают и к инъекциям ботулотоксина.

Двухфазные дискинезии не только хуже переносятся больными, но и труднее поддаются кор-

рекции, чем дискинезии пика дозы. Добиться их полного регресса удается редко. В целом, двухфазные дискинезии требуют усиления противо-паркинсонической терапии, и некоторым пациентам помогает увеличение дозы и частоты приема леводопы либо добавление АДР, ингибитора МАО В или амантадина с сохранением или снижением дозы леводопы. Препарат леводопы с замедленным высвобождением должен быть заменен стандартным препаратом. Часто дискинезии ослабляются при приеме леводопы в растворенном виде, позволяющем добиться более быстрого эффекта и уменьшить продолжительность «переходной» фазы. В некоторых случаях эффективно снижение числа приемов с повышением ее разовой дозы, позволяющим удлинить ее действие. Следующую дозу в этом случае принимают лишь после завершения дискинезии при ослаблении эффекта очередной дозы.

Возможен прием в первой половине дня «наслаивающихся» доз леводопы с короткими интервалами, что обеспечивает длительный период «включения», по завершении которого неизбежно «прорывается» тяжелый гиперкинез, однако больной может контролировать время его наступления и оказывается готов к нему. При тяжелых, не контролируемых фармакотерапией дискинезиях единственный шанс пациента заключается в нейрохирургическом вмешательстве (например, двусторонней хронической стимуляции медиального сегмента бледного шара) [8]. Подход к коррекции лекарственных дискинезий при БП представлен в табл. 5.

Таблица 5. Коррекция леводопа-индуцированных дискинезий при болезни Паркинсона

Тип дискинезии Меры коррекции

Дискинезия «пика дозы» Снижение разовой дозы леводопы с увеличением числа ее приемов или прием препарата леводопы вместе с пищей Снижение дозы или отмена препаратов, способные усиливать дискинезии (холинолитики, селегилин) Добавление амантадина Добавление агониста дофаминовых рецепторов (со снижением дозы леводопы) Добавление антидискинетических средств (при хореоформном гиперкинезе - клоназепама, клозапина, флуоксетина, миртазапина, леветирацетама, холиномиметиков, при дистонии -клоназепама, баклофена, холинолитика, при акатизии - бета-блокаторов, бензодиазепинов, налтрексон) Нейрохирургическое вмешательство

Дистония периода «выключения» Меры, направленные на коррекцию феномена «истощение действия дозы леводопы» Прием пролонгированных форм препаратов леводопы Добавление ингибитора КОМТ Добавление агонистов дофаминовых рецепторов Прием леводопы в растворенном виде Добавление холинолитиков, клоназепама, баклофена или тизанидина Локальное введение ботулотоксина А

Двухфазные дискинезии Увеличение разовой дозы препарата леводопы при увеличении или снижении числа приемов Отмена препарата леводопы с замедленным высвобождением Добавление АДР, ингибитора МАО В (с сохранением или снижением дозы леводопы) Прием леводопы в растворенном виде Оптимизация всасывания леводопы Нейрохирургическое вмешательство

ПРИМЕНЕНИЕ ПРАМИПЕКСОЛА С ЗАМЕДЛЕННЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ (МИРАПЕКСА ПД) ДЛЯ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ И КОНТРОЛЯ ДИСКИНЕЗИЙ

Прамипексол (Мирапекс) - синтетический не-эрголиновый агонист дофаминовых рецепторов, преимущественно действующий на Djj-подтип D2-дофаминовых рецепторов в стриатуме и лимбической системе. Прамипексол активно используется в лечении БП с 1998 г. и относится к наиболее часто применяемым в мире АДР [3, 9]. Контролируемые исследования и многолетний практический опыт показывают, что прамипексол может быть полезен в лечении как ранней, так и развернутой или поздней стадии БП. На ранней стадии БП прамипексол (в качестве монотерапии или в комбинации с ингибитором МАО типа В, амантадином или холинолитиком) позволяет существенно улучшить основные симптомы паркинсонизма и отсрочить назначение препаратов леводопы, нередко - на несколько лет, тем самым снизив риск развития моторных флуктуаций и дискинезий, неизбежно возникающих на фоне длительной терапии леводопы. Длительные проспективные исследования показывают, что даже спустя 6 лет после начала лечения у лиц, начинавших его с прамипексола, частота дискинезий была ниже, чем у пациентов, начинавших терапию с препарата леводопы.

На развернутой или поздней стадии БП прамипексол применяется в комбинации с препаратами леводопы. Комбинирование прамипексола с леводопой позволяет снизить необходимую дозу леводопы и тем самым уменьшить выраженность осложнений длительной терапии леводопы, а позднее - провести коррекцию дискинезий. Прамипексол может быть первым противопар-кинсоническим средством, назначаемым пациенту с БП, но может использоваться и в качестве замены ранее применяемого АДР в случае его неэффективности или истощения эффекта. Переключение может проводиться одномоментно (с учетом эквивалентности доз разных АДР) либо поэтапно - постепенно наращивая дозу прамипексола на фоне снижения дозы ранее назначенного препарата.

Отдельно следует подчеркнуть важность назначения препарата больным с выраженным тремором, с легкими или умеренными депрессивными симптомами. Препарат может быть назначен пациентам любого возраста, но у пожилых лиц следует соблюдать осторожность - он может быть назначен в отсутствие выраженных когнитивных нарушений и тяжелых сопутствующих соматических заболеваний, прежде всего сердечно-сосудистых. Осторожность следует соблюдать и при назначении препарата пациентам с ортостатической гипотензией, выраженной дневной сонливостью и нарушением ночного сна [3, 11].

При назначении препарата следует учитывать, что его эффект носит четкий дозозависимый характер. Существенное улучшение двигательного дефекта в среднем достигалось после того, как доза прамипексола достигала уровня 1,5 мг/сут. В клинической практике большинство пациентов принимает прамипексол в дозе 1,5-3 мг/сут, хотя при необходимости и при условии хорошей переносимости доза препарата может быть увеличена до 4,5 мг/сут. В любом случае следует подчеркнуть важность медленного титрования дозы и максимальной индивидуализации схемы лечения с учетом потребностей и особенностей пациентов, что достигается поддержанием с ними надежной обратной связи.

Традиционный препарат прамипексола - с немедленным высвобождением - отличается высокой (почти 100 %) биодоступностью, быстрым всасыванием активного соединения, но относительно короткой продолжительностью полужизни (8-12 часов), что предполагает обязательный трехкратный прием в течение дня. Новая лекарственная форма прамипексола с длительным (контролируемым) высвобождением (Мирапекс ПД), предполагающая однократный прием в течение дня, стала применяться в европейских странах и США с 2009 г. Она представляет собой матриксную таблетку, в которой активное вещество равномерно распределено в полимерном матриксе. В желудочно-кишечном тракте матрикс впитывает жидкость и превращается в гель, который равномерно высвобождает прамипексол в течение 24 часов [7, 9, 18, 23, 24].

Эффективность прамипексола с длительным высвобождением у пациентов с ранней и развернутой стадиями БП подтверждена в нескольких плацебо-контролируемых исследованиях. Следует подчеркнуть удобство новой лекарственной формы прамипексола, которую достаточно принимать один раз в день, что предопределяет высокую приверженность пациентов лечению [14]. Исходя из концепции постоянной дофами-нергической стимуляции, можно полагать, что препарат с длительным высвобождением при раннем применении может дополнительно (по сравнению со стандартным препаратом) снижать риск развития дискинезий, возникающих на фоне приема леводопы [15].

В сравнительных исследованиях показано, что Мирапекс ПД может быть столь же полезен в коррекции моторных или немоторных флуктуаций и дискинезий у больных БП, как и препарат с немедленным высвобождением. Вместе с тем более высокая приверженность лечению, достигаемая за счет уменьшения кратности приема препарата, может позволить лучше контролировать симптомы заболевания. Пока остается неясным, в той же ли мере прамиксолу с длительным высвобождением свойственна способность при постоянном приеме вызывать отеки нижних конечностей, сонливость и импульсивно-ком-

ю

о

CN

со

Ol

пульсивный синдром, которые могут возникать отсрочено и ограничивать возможность долгосрочного применения данного препарата.

Если больной в момент начала приема пра-мипексола не получает АДР, то во избежание побочного действия препарат назначается путем медленного титрования - по той же схеме, что и препарат с немедленным высвобождением. Для этого таблетки прамипексола с длительным высвобождением выпускаются в нескольких дозировках: 0,375; 1,5 и 3 мг. Лечение начинают с дозы 0,375 мг 1 раз в день, далее при условии хорошей переносимости каждые 7 дней переходят на следующий уровень дозы до достижения оптимального эффекта, максимально -до 4,5 мг/сут (табл. 6). После достижения дозы 1,5 мг/сут титрование иногда целесообразно проводить медленнее, так как развитие полного лечебного эффекта может требовать нескольких недель. Рекомендуемая доза для поддерживающей терапии (как на ранней, так и на развернутой или поздней стадиях заболевания) может колебаться от 0,375 до 4,5 мг/сут. Наиболее часто применяемая доза - 3 мг/сут.

Таблица 6. Схема титрования прамипексола с длительным высвобождением

Неделя Доза

1-я 0,375 мг 1 раз в день

2-я 0,75 (0,375 + 0,375) мг 1 раз в день

3-я 1,5 мг 1 раз в день

4-я 2,25 (1,5 + 0,375 + 0,375) мг 1 раз в день

5-я 3 мг 1 раз в день

6-я 3,75 (3 + 0,375 + 0,375) мг 1 раз в день

7-я 4,5 мг 1 раз в день

ю

о см

со

О!

Пациенты должны принимать препарат примерно в одно и то же время суток, наиболее удобное для пациента. Практический опыт показывает, что у пациентов с ранней стадией БП несколько более предпочтителен прием препарата в утренние часы. Если прамипексол начинает принимать пациент, уже находящийся на лечении леводопой, доза последней может быть снижена, однако это не должно быть самоцелью. Снижение дозы леводопы показано при возникновении дофаминергических осложнений либо в тех случаях, когда она явно чрезмерна. Наш практический опыт показывает, что после назначения прамипексола больным, ранее принимавшим леводопу, ее дозу в течение первых 6 месяцев удалось снизить более чем у половины больных, причем у больных с 1-11 стадиями - в среднем на 20 % , а у больных с Ш-М стадиями - на 10 %. В то же время если у больных с 1-11 стадиями первоначальное снижение средней дозы леводопы осталось стабильным по крайней мере в течение 12 месяцев, то у больных с Ш-М стадиями к концу

года наблюдения для поддержания мобильности дозу леводопы пришлось вновь увеличить, в силу чего средняя доза леводопы вернулась к исходному уровню [3].

Если больной ранее принимал традиционный препарат прамипексола, то переводить его на форму с длительным высвобождением имеет смысл лишь в том случае, если принимаемый препарат был эффективным либо был назначен в неадекватно низкой дозе. Перевод следует производить немедленно (день в день) при соотношении доз 1:1. Тем не менее у небольшой части пациентов эффективность лечения может снизиться, что требует увеличения дозы. Некоторая часть пациентов предпочитают препарат с немедленным высвобождением, обеспечивающий более быстрый подъем концентрации активного средства и более высокий пик дозы и, соответственно, более яркий и ощутимый эффект. Тем не менее более стабильная концентрация препарата может ослаблять побочные эффекты, возникающие на пике дозы. Следует избегать внезапной отмены прамипексола, не компенсируемой назначением другого дофа-миномиметического средства. По общему правилу, дозу прамипексола следует уменьшать на 0,75 мг/сут - до достижения 0,75 мг/сут, в дальнейшем дозу снижают на 0,375 мг/сут.

Более сложная проблема - перевод с одного АДР на другой. Замена имеет смысл, если ранее назначенный АДР в адекватных дозах неэффективен или вызывает неприемлемые побочные эффекты. В этих ситуациях возможны три схемы замены одного АДР на другой. Медленная схема предполагает постепенную отмену одного препарата и последующее титрование дозы второго препарата. Промежуточная схема предполагает разумное наложение во времени постепенной отмены первого и титрования дозы второго препарата. Однако в последние годы чаще используют быструю схему замены препаратов, которая предполагает одномоментное переключение с одного препарата на эквивалентную дозу другого препарата. Привлекательность данной схемы определяется не только ее простотой, но отсутствием опасности ослабления эффективности терапии. Если замену АДР производят из-за его недостаточной эффективности, то, безусловно, следует придерживаться принципа эквивалентности доз, согласно которому 1 мг прамипексо-ла примерно соответствует по эффективности 4-5 мг ропинирола, 10 мг бромокриптина и 100 мг пирибедила. Если замена агонистов проводится из-за плохой переносимости ранее принимаемого препарата, то при переключении новый препарат следует назначить в дозе ниже эквивалентной.

Литература

1. Голубев В.Л., Левин Я.И., Вейн А.М. Болезнь Паркинсона и синдром паркинсонизма. - М.: МЕДпресс, 1999.

5

6

7

8

9

Левин О.С., Федорова Н.В. Болезнь Паркин-сона. 3-е изд. - М., 2013. Левин О.С., Смоленцева И.Г., Цэрэнсодном Б. Эффективность прамипексола при болезни Паркинсона (по данным открытого 12-месячного исследования) // Фарматека. - 2007. -№ 1. - С. 28-34.

Протокол ведения больных. Болезнь Паркинсона // Проблемы стандартизации в здравоохранении. - 2005. - № 3. - С. 74-166. Antonini A, Tolosa E, Mizuno Y, et al. A reassessment of risks and benefits of dopamine agonists in Parkinson's disease // Lancet Neurol., 2009; 8: 929-937. Antonini A, Tolosa E. Apomorphine and levodopa infusion therapies for advanced Parkinson's disease: selection criteria and patient management // Expert Rev Neurother. 2009; 9(6): 859-67.

Chwieduk CM, Curran MP. Pramipexole extended release in Parkinson's disease // CNS Drugs, 2010;24; 327-336.

Clarke CE, Worth P, Grosset D, Stewart D. Systematic review of apomorphine infusion, levodopa infusion and deep brain stimulation in advanced Parkinson's disease // Parkinsonism Relat Disord. 2009; 15: 728-741. Constantinescu R, Romer M, McDermott MP, Kamp C, Kieburtz K, CALM-PD Investigators of the Parkinson Study Group. Impact of pramipexole on the onset of levodopa-related dyskinesia // Mov Disord. 2007; 22: 1317-9.

10. Encarnacion EV, Hauser RA. Levodopa-induced dyskinesia in Parkinson's disease: etiology, impact on quality of life, and treatments // Eur Neurol. 2008; 60: 57-66.

11. Dziedzicka-Wasylewska M, Ferrari F, Johnson RD, et al. Mechanisms of Action of Pramipexole: Effects on Receptors // Rev. Contemp. Pharmacother. 2001; 12: 1-31.

12. Fahn S, Oakes D, Shoulson I, et al. Levodopa and the progression of Parkinson's disease // N Engl J Med.2004;351: 2498-508.

13. Fernandez HH, Vanagunas A, Odin P, et all. Levodopa-carbidopa intestinal gel in advanced Parkinson's disease open-label study: interim results // Parkinsonism Relat Disord. 2013; 19: 339-45.

14. Grosset KA, Bone I, Grosset DG. Suboptimal Medication Adherence in Parkinson s Disease // Mov Disord. 2005; 20 (11): 1502-1507.

15. Jenner P, ^nen-Bergmann M, Schepers C, Haertter S. Pharmacokinetics of a once-daily extended-release formulation of pramipexole in healthy male volunteers: three studies // Clin Ther. 2009; 31 (11): 2698-2711.

16. Hauser RA, Rascol O, Korczyn AD, et al. Ten year follow-up of Parkinson's disease patients randomized to initial therapy with ropinirole or levodopa // Mov Disord. 2007; 22: 2409-17. Hely MA, Morris JG, Reid WG, Trafficante R. Sydney Multicenter Study of Parkinson's disease: non-L-dopa-responsive problems dominate at 15 years // Mov Disord. 2005; 20: 190-9. Kvernmo T, Härtter S, Bü rger E A Review of the Receptor-Binding and Pharmacokinetic

17

Properties of Dopamine Agonists // Clin. Therap. 2006;28:1065-1078.

19. Lopez IC, Ruiz PJ, Del Pozo SV, Bernardos VS. Motor complications in Parkinson's disease: ten year follow-up study // Mov Disord. 2010; 25:2735-9.

20. Manson A, Stirpe P, Schrag A. Levodopa-induced-dyskinesia clinical features, incidence, risk factors, management and impact on quality of life // J Parkinsons Dis. 2012; 2 (3): 189-98.

21. Mireau J, Schneider FJ, Ensinger HA, et al. Pramipexole binding and activation of cloned and expressed dopamine D2,D3 and D4 receptors // Eur J Pharmacol. 1995; 290 (1): 29-36.

22. Mouradian MM, Heuser IJ, Baronti F, Fabbrini G, Juncos JL, Chase TN. Pathogenesis of dyskinesia in Parkinson's disease // Ann Neurol. 1989; 25 (5): 523-6.

23. Möller JC, Oertel WH. Pramipexole in the treatment of Parkinson's disease: new developments // Expert Rev Neurother 2005; 5: 581-586.

24. Parkinson Study Group. Pramipexole vs levodopa as initial treatment for Parkinson disease: a randomized controlled trial. Parkinson Study Group. JAMA. 2000; 284: 1931-8.

25. Rascol O. Extended-release carbidopa-levodopa in Parkinson's disease // Lancet Neurol. 2013; 12 (4): 325-6.

26. Thanvi B, Lo N, Robinson T. Levodopa-induced dyskinesia in Parkinson's disease: clinical features, pathogenesis, prevention and treatment // Postgrad Med J. 2007; 83: 384-8.

27. Volkmann J, Albanese A, Antonini A, et al. Selecting deep brain stimulation or infusion therapies in advanced Parkinson's disease: an evidence-based review // J Neurol. 2013; 260: 2701-14.

28. Zesiewicz TA, Sullivan KL, Hauser RA. Levodopa-induced dyskinesia in Parkinson's disease: epidemiology, etiology, and treatment // Curr Neurol Neurosci Rep. 2007; 7: 302-10.

Levodopa-induced dyskinesia in Parkinson's disease: prevention and therapy

O. S. Levin

The Department of neurology of the Russian Academy, Center for extrapyramidal diseases,

Moscow

The article considers the factors in the development of dyskinesias, it is emphasized that the only effective strategy for the prevention of fluctuations and dyskinesias is delaying the appointment of levodopa while maintaining mobility of the patient with other antiparkinsonian agents. Comparative characterization of antiparkinsonian agents for the initial treatment of Parkinson's disease, as well as recommendations for the early treatment of Parkinson's disease according to age.

Keywords: pramipexole, levodopa, Parkinson's disease.

LO

о

CN

CO

Ol