Фенотипические и функциональные особенности альтернативно активированнных макрофагов: возможное использование в регенеративной медицине

© коллектив авторов, 2015 удк 612.112.95.063:616-085.275

Сахно Л.В., Шевела Е.Я., Черных Е.Р.

фенотипические и функциональные особенности альтернативно

активиробаннных макрофагов: возможное использование в

регенеративной медицине

ФГБУ «НИИ клинической иммунологии» СО РАМН, Новосибирск

Макрофаги - клетки врожденного иммунитета играют важную роль в защите организма от патогенного воздействия, в поддержании тканевого гомеостаза (элиминации стареющих, опухолевых и поврежденных клеток) и процессах заживления. Клетки моноцитарно-макрофагального ряда характеризуются разнообразием реагирования на изменяющееся микроокружение, что свидетельствует о высокой пластичности макрофагов. Анализ данных литературы позволяет вычленить как минимум два функциональных типа макрофагов - классические прово- и противовоспалительные макрофаги, получившие название М1- и М2-клеток соответственно. М1- и М2-клетки имеют фенотипические особенности и характерный для каждого типа цитокиновый профиль. Исследования функций макрофагальных клеток показали, что активности М1- и М2-макрофагов оппозитны по своей природе: воспалительная против противовоспалительной, иммуногенная против толерогенной активности, ткане-деструктивная против репаративной активности. Участие М2-макрофагов в разрешении воспаления и стимуляции репаративных процессов свидетельствует о терапевтическом потенциале этих клеток и позволяет рассматривать их в качестве потенциальных кандидатов для стимуляции репаративных процессов.

Ключевые слова: макрофаги; функциональная дихотомия; фенотип; продукция цитокинов и хемокинов; репа-ративная активность

Для цитирования: Иммунология. 2015; 36(4): 242-246.

Sakhno L. V., Shevela E. Ya., Chernykh E. R.

PHENOTYPIC AND FUNCTIONAL CHARACTERISTICS OF THE ALTERNATIVE ACTIVATED MACROPHAGES: POTENTIAL USE IN REGENERATIVE MEDICINE

«Research Institute of Clinical immunology» SB RAMS, Novosibirsk, Russia

Macrophages are cells of innate immunity and play an important role in protecting the body from pathogenic impact, maintaining tissue homeostasis, elimination of aging, neoplastic or damaged cells) and the healing process. Cells of the monocyte-macrophage series are characterized by the diversity of response to a changing microenvironment, which indicates a high plasticity of macrophages. Analysis of literature data reveals at least two functional type macrophages - classical proinflammatory and anti-inflammatory macrophages, called M1 and M2 cells, respectively. M1 and M2 cells have phenotypic features and characteristics for each type cytokine profile. Study of the functions of macrophage cells showed that the activity of M1 and M2 macrophages boxer by nature: inflammatory versus anti-inflammatory, immunogenic against tolerogenic activity, tissue-destructive against reparative activity. The involvement of M2 macrophages in the resolution of inflammation and stimulation of reparative processes demonstrates the therapeutic potential of these cells and allows to consider them as potential candidates for the stimulation of reparative processes.

Keywords: macrophages; functional dichotomy; phenotype; production of cytokines and chemokines; reparative activity

Citation: Immunologiya. 2015; 36

I. Пластичность и функциональная поляризация макрофагов: клетки М1 и М2

Макрофаги относятся к клеткам врожденного иммунитета и играют важную роль в защите организма от патогенного воздействия, в поддержании тканевого гомеостаза (элиминации стареющих, опухолевых и поврежденных клеток) и процессах заживления. Клетки моноцитарно-макрофагального ряда характеризуются разнообразием реагирования на изменяющееся микроокружение, что свидетельствует о высокой пластичности макрофагов. Действительно, макрофагальные клетки могут проявлять как провоспалительную, так и противовоспалительную активность; оказывать деструктивное воздействие на ткани и участвовать в процессах репарации. Подобное разнообразие диаметрально противоположных эффектов объясняется высокой функциональной гетерогенностью популяции макрофагов в организме. При этом определяющая роль в формировании того или иного пула макро-

Для корреспонденции: Сахно Людмила Васильевна, isah-no53@mail.ru

For correspondence: Sakhno Lyudmila Vasil'evna, isahno53@ mail.ru

фагов принадлежит растворимым медиаторам - цитокинам, ростовым факторам, гормонам. Анализ данных литературы позволяет вычленить как минимум два функциональных типа макрофагов - классические провоспалительные, или М1, и противовоспалительные, или М2.

Активация клетокМ1. «Классическая» активация макрофагов, приводящая к поляризации их в направлении клеток М1, индуцируется интерфероном-у (Ш№у), продуцируемым активированными CD4+ Т-хелперными лимфоцитами и натуральными киллерными (ПК) клетками, а также другими провоспалительными агентами, такими как фактор некроза опухоли а (ТОТа) и бактериальный липополисахарид (LPS) [1,2]. Активация макрофагов под воздействием интерфе-ронов и сигналов, опосредуемых через ТоП-Нке-рецепторы (TLR), осуществляется с вовлечением сигнального пути STAT1. В лимфоидных органах мышей макрофаги I типа имеют фенотип F4/80+CDПb+Gr-1-iNOS+CD86+MHCclassПhigh У человека М1 характеризуются сходным фенотипом -CD14+CD68+iNOS+CD86+HLA-DR+ [3]. Как правило, М1 отличаются выраженной цитотоксической, антимикробной активностью, опосредованной продукцией эффекторных молекул (активные формы кислорода и оксид азота) и воспалительных цитокинов (ГЬ-1р, Т№а, ГЬ-6, ГЬ-12, ГЬ-23) и характеризуются низкой продукцией ГЬ-10. Макрофаги I

типа индуцируют Thl-ответ и обеспечивают защиту от внутриклеточных паразитов и опухолевых клеток [4,5].

Активация клеток М2. В противоположность М1-клет-кам, альтернативная активация индуцируется продуцируемыми №2-клетками IL-4 и IL-13 и опосредуется через сигнальный путь STAT6. В экспериментах на животных было продемонстрировано, что активация клеток с фенотипом М2 может индуцироваться и другими сигналами. Так, F. Martinez и соавт. выделили у мышей три типа М2-подобных клеток: М2а - индуцированные IL-4 и IL-13, М2Ь - стимулированные иммунными комплексами в присутствии лигандов Toll-like-рецепторов и М2с - генерированные в присутствии противовоспалительных стимулов (глюкокортикоидные гормоны, IL-10 или трансформирующий рост фактор P-TGFP) [6,7]. При этом в отличие от других индукторов действие IL-10 реализуется с вовлечением STAT3-опосредуемого пути. Способность вызывать поляризацию макрофагов в сторону М2 в экспериментальных моделях у мышей недавно была продемонстрирована также для IL-33 (цитокина семейства IL-1) и IL-21, которые являются №2-ассоциированными цитоки-нами [8,9]. У человека альтернативная активация макрофагов эффективно индуцируется макрофагальным колониестиму-лирующим фактором (M-CSF) [10,11].

Макрофаги могут также приобретать фенотип М2 в результате фагоцитоза апоптотических клеток. В ставшей уже классической работе V. Fadok и соавт. [12] показано, что поглощение макрофагами апоптотических клеток приводит к снижению провоспалительной и усилению противовоспалительной активности клеток.

Высокая пластичность макрофагов была подтверждена в недавней работе S. Manrique и соавт., показавшими возможность перехода макрофагов Foxp3- в клетки Foxp3+, различающиеся регуляторными свойствами. Подобное изменение фенотипа макрофагов происходит при стимуляции TGFp, фактором роста эндотелия сосудов (VEGF) или TLR-лигандами [13]. Данные макрофаги с регуляторными свойствами ингибируют иммунный ответ, секретируя растворимые факторы (такие как простагландин Е2 (PGE2), аргиназа-2, IL-1a, фактор роста тромбоцитов, VEGF), и индуцируют клеточную смерть в результате увеличения экспрессии поверхностных проапоптогенных молекул (TRAIL, CD200R, B7-H1, B7-H4) [13].

Фенотип клеток М2 у мышей характеризуется экспрессией F4/80 CD11b, CD206 (маннозный рецептор), CD163 (скавенджер-рецептор), CD36, ARG1, MHC classIIlow, IL-4Ra, FIZZI, YM1. У человека клетки с фенотипом М2 несут на своей поверхности CD14, CD68, CD206, CD163, CD36, HLA-DRlow, CD124 [3]. Кроме того, клетки М2 экспрессируют мембранный гликопротеин CD200R [14], связывание с которым ингибирует киназы, участвующие в поляризации клеток М1. У человека экспрессия CD200R и CD206 возрастает в присутствии IL-4 и IL-13, в то время как экспрессия CD163 усиливается под воздействием IL-10 и дексаметазона [14].

Различия в экспрессии поверхностных маркеров могут влиять на функциональную активность макрофагов. Так, низкая экспрессия молекул HLA II класса на клетках М2 ассоциирована с меньшей антигенпрезентирующей способностью, например с низкой аллостимуляторной активностью этих клеток по сравнению с макрофагами М1 [15]. В свою очередь более высокая экспрессия скавенджер-рецепторов может отчасти объяснять более высокую фагоцитарную активность клеток М2 [16].

Следует признать, что характеристика различных функциональных типов макрофагов, основанная на идентификации поверхностных маркеров, не позволяет однозначно определить особенности исследуемых популяций. Несмотря на многочисленные исследования, в настоящее время не описаны какие-либо уникальные маркеры, специфичные для клеток М1 и М2, и можно говорить лишь о разной степени экспрессии тех или иных маркеров. Данное обстоятельство, по-видимому, обусловлено возможностью перехода одного типа макрофагов в другой и существованием различных промежуточных фенотипов.

Анализ секреторного профиля макрофагов М2 демонстрирует, что характерной особенностью этих клеток является низкая продукция ГЬ-12, ГЬ-23 и высокая ГЬ-10. При этом в зависимости от получаемого сигнала клетки М2 проявляют различную способность к продукции других воспалительных цитокинов [4]. Клетки М2 человека, генерированные в присутствии M-CSF, характеризуются высокой продукцией ГЬ-10 на фоне низкой продукции ГЬ-12, ГЬ-ф, ГЬ-6, ТЫЬа в ответ на стимуляцию LPS, микобактериальными антигенами, зимоза-ном А или ГЬЫ-у в комбинации с CD40L [17].

Клетки М1 и М2 различаются также по профилю экспрес-сируемых хемокинов. Классическая активация макрофагов LPS приводит к транскрипции провоспалительных хемокинов СХСЬ8, СХСЬ9, СХСЬ10, СХСЬ11, СХСЬ16 и ССЬ2, ССЬЗ, ССЬ4, ССЬ5. В то же время ГЬ-4 и ГЬ-13 селективно индуцируют синтез ССЬ17, ССЬ22 и ССЬ24, а ГЬ-10 - продукцию ССЬ16 и ССЬ18 [18]. В работе S. Gordon и соавт. показано, что функциональная активность М1 опосредуется через продукцию хемокинов, являющихся хемоаттрактантами для ТЫ-лимфоцитов (например, СХСЬ9 или СХСЬ10), в то время как М2 секретируют ССЬ22 - хемокин, проявляющий хемотакси-ческие свойства в отношении ТЬ2 и регуляторных клеток [1]. Следует отметить, что М2-индуцирующие сигналы, как правило, ингибируют экспрессию М1-ассоциированных хемоки-нов. Так, ГЬ-4 и ГЬ-10 ингибируют TLR- и ГЬЫ-у-зависимую индукцию СХСЬ10, ССЬ5 и СХСЬ9 [18].

Рядом авторов показано, что функциональный фенотип макрофагов определяет не только спектр продуцируемых хемокинов, но и экспрессию рецепторов хемокинов. Так, на клетках М1 преобладает экспрессия CCR7. Клетки М2, активированные ГЬ-4, характеризуются высокой экспрессией CXCR1 и CXCR2, в то время как клетки М2, активированные ГЬ-10, несут на своей поверхности преимущественно CCR2 и CCR5 [18,19]. Альтернативно активированные макрофаги играют важную роль в защите от паразитов, заживлении ран и ремоделировании тканей [1,2,5].

Поляризация макрофагов в конечном итоге определяется балансом между активацией STAT1 и STAT3/STAT6. Преимущественная активация ЫЬ-кВ гетеродимера (состоящего из субъединиц р50 и р65) и вовлечение STAT1 способствуют поляризации макрофагов в сторону фенотипа М1 и активации цитотоксической и провоспалительной функции макрофагов [5]. В противоположность этому доминирование сигнальных путей STAT3 и STAT6 приводит к поляризации М2, ассоциированной с иммуносупрессорными функциями макрофагов. Направленность поляризации в сторону клеток М1 и М2 носит реципрокный характер. Опосредуемая ГЬ-10 индукция ЫЬ-кВ гомодимера р50 препятствует активации ЫЬ-кВ, ограничивая тем самым индукцию активации макрофагов в направлении М1 [20].

Отличительным признаком двух типов макрофагов можно считать различия в метаболизме аргинина, связанные с преимущественной экспрессией индуцибельной ЫО-синтетазы (iNOS) или аргиназы 1 (А^1). Действительно, М1 характеризуются экспрессией ЫО-синтетазы 2 и продукцией оксида азота (ЫО), который является важным эффектором микроби-цидной активности этих клеток [1,21]. В противоположность этому макрофаги М2 не продуцируют ЫО, но экспрессируют высокий уровень Аг^1, которая катализирует продукцию полиаминов, необходимых для синтеза коллагена, пролиферации клеток и других тканеремоделирующих функций [22].

Наконец, макрофаги Г и ГГ типа характеризуются различиями метаболизма железа, фолатов и глюкозы [23-25]. Так, М1 поляризующие стимулы вызывают сдвиг метаболических процессов в направлении анаэробного гликолитического пути, который необходим для быстрого освобождения энергии. В противоположность этому функции макрофагов М2, а именно участие в процессах ремоделирования тканей, репарации и заживлении, требуют длительного энергоснабжения, что обеспечивается окислительным метаболизмом глюкозы [4]. Отличительные черты фенотипа и функциональных свойств клеток М1 и М2 суммированы в таблице.

Фенотипические и функциональные особенности активации клеток М1 и М2 человека

Показатель

Активация в направлении М1

Активация в направлении М2

Индукторы активации

IFN-y, TNFa, LPS

Фенотипические особенности С014+С068+1П08+С08б+

HLA-DR+

Продукция эффекторных мо- Активные формы кислорода и оксид азота

лекул, цитокинов и хемокинов тт , „ тт , тт ,, тт „

^-1р, ТПга, IL-6, IL-12, IL-23

Функциональные свойства

CXCL8, CXCL 9, CXCL 10, CXCL 11, CXCL 16 и CCL2, CCL 3, CCL 4, CCL 5

Цитотоксическая, антимикробная активность Индукция ТЫ-ответа

^-4 и ^-13

Иммунные комплексы + лиганды TLR М-С8Б

IL-10 и дексаметазон

CD14+CD68+CD206+CD163+CD36+

HLA-DRlowCD124+

Орнитин, фибронектин

IL-10, т-13

CCL17, CCL22, CCL24 CCL16, С^18

Защита от паразитов

Ремоделирование тканей

Процессы репарации

II. Альтернативно активированные макрофаги в норме и при патологии

В физиологических условиях макрофаги со свойствами клеток М2 или М2-подобных обнаруживают в тканях, постоянно подверженных внешним, в том числе патогенным, воздействиям (легкие, слизистые оболочки кишечника), а также в тканях плаценты при физиологической беременности [7]. Так, альвеолярные макрофаги характеризуются низкой фагоцитарной активностью и способностью ингибировать активацию Т-клеток. Толерогенные свойства альвеолярных макрофагов индуцируются TGFß, который продуцируется альвеолярными эпителиальными клетками и подавляет фагоцитарную, антигенпрезентирующую и провоспалительную активность макрофагов [26]. Наличие толерогенных свойств у альвеолярных макрофагов, по-видимому, необходимо для подавления ответа иммунокомпетентных клеток на аллергены. Аналогичным образом индуктором толерогенных свойств макрофагов в желудочно-кишечном тракте является TGF-ß, продуцируемый клетками стромы. Функциональное состояние макрофагов в слизистой кишечника обозначается как «воспалительная анергия» и объясняет неспособность макрофагов слизистых оболочек опосредовать воспалительный ответ [27].

М2-подобные макрофаги c иммуносупрессорными свойствами обнаруживаются в децидуальной оболочке и плаценте при беременности [28-30]. М2-фенотип децидуальных макрофагов детерминируется влиянием различных иммуно-супрессивных факторов, которые в большом количестве содержатся в децидуальной оболочке, - прогестероном, PGE2, витамином D3, IL-10 и другими факторами [29]. Иммуносу-прессорная активность децидуальных макрофагов во многом связана с экспрессией DC-SIGN и продукцией PGE2 и IL-10. C. Motran и соавт. [31] выявили, что клетки трофобласта продуцируют специфичные для беременности гликопротеины, среди которых гликопротеин 1a (PSGla) способен модулировать метаболизм моноцитов/макрофагов, в частности индуцировать экспрессию аргиназы. Присутствие иммуносупрес-сорных макрофагов в зоне контакта клеток матери и плода является необходимым для формирования иммунологической толерантности против аллоантигенов плода.

При патологии доминирование М2-фенотипа связывают с хронизацией инфекции, паразитозами, аллергией и опухолевым ростом [32-36]. Хорошо известно, что защита от внутриклеточных патогенов (Listeria monocytogenes, Salmonella typhy, Salmonella typhimurium и Mycobacterium tuberculosis) осуществляется с участием М1-клеток [32]. Переключение М1^М2 направлено на обеспечение защиты организма от неконтролируемого воспаления, однако может способство-

вать выживанию патогена и хронизации инфекции. Поляризация в сторону М2-фенотипа может индуцироваться при непосредственном участии патогена. Например, взаимодействие M. tuberculosis с DC-SIGN на дендритных клетках стимулирует секрецию IL-10 и способствует в результате индуцированию М2-фенотипа клеток [33]. Ключевым регулятором М2-поляризации при хронической инфекции, вызванной T.crassiceps, является субъединица p50 NF-kB [37], которая ингибирует NF-кВ-зависимую поляризацию в направлении М1-фенотипа.

При аллергических заболеваниях сигналом к М2-поляризации являются IL-4/IL-13 [38,39]. Действительно, наблюдаемое при бронхиальной астме ремоделирование ткани, включая отложение коллагена и гиперплазию бокаловидных клеток, связывают с функционированием М2-макрофагов [40].

Классическим примером макрофагов с М2-фенотипом являются опухолево-ассоциированные макрофаги [41]. Рост опухоли происходит на фоне активной васкуляризации и ре-моделирования стромы. Указанные процессы осуществляются с участием инфильтрирующих опухоль макрофагов [20,42]. Инфильтрирующие опухоль макрофаги, как правило, имеют М2-подобный фенотип (экспрессируют высокий уровень CD163 и CD206) [41,43], подавляют реакции адаптивного иммунитета и активируют ангиогенез, способствуя опухолевому росту. Поляризация в сторону М2-фенотипа обусловлена продукцией опухолевыми клетками или клетками опухолевого микроокружения M-CSF, IL-10 и TGF-ß [44]. Иммуносупрессорная активность инфильтрирующих макрофагов может быть связана с проапоптогенной активностью этих клеток, обусловленной повышенной экспрессией B7-H4 под действием IL-6 и IL-10 [45].

III. Участие макрофагов М2 в репаративных процессах

Одной из важнейших функций макрофагов является участие их в репаративных процессах. Любое повреждение неминуемо вызывает развитие воспалительного ответа как проявления защитной реакции организма. Воспалительная реакция направлена на элиминацию патогенов и очищение поврежденных тканей от клеточного детрита и продуктов деградации внеклеточных белков. Восстановление же целостности и функций тканей требует завершения воспалительной реакции, и эта задача реализуется с участием макрофагов М2 [4,46,47]. Важным механизмом индукции клеток М2 при воспалительном процессе является фагоцитоз детрита и апоп-тотических нейтрофилов [4,12,48]. Индуцированные таким образом макрофаги М2 экспрессируют маннозные рецепторы, продуцируют высокий уровень иммуносупрессивных

цитокинов (IL-10 и TGFß) и подавляют продукцию провос-палительных медиаторов [7]. При этом TGFß способствует подавлению активности 15-липоксигеназы и индуцибельной NO-синтазы [49].

Клетки с фенотипом М2а часто называют «заживляющие раны макрофаги», поскольку наряду с противовоспалительными медиаторами они экспрессируют важные для репарации хемоаттрактанты, ростовые факторы (TGFß), проангио-генные факторы (VEGF) и белки внеклеточного матрикса (фибронектин, коллаген) [50,51]. Следует, однако, признать, что в реальной ситуации in vivo все выглядит намного сложнее и «раневые» макрофаги имеют множество переходных фенотипов, обладая на определенных этапах свойствами клеток как М1, так и М2 [51].

В последнее время также показано, что благодаря се-кретируемым факторам и межклеточным взаимодействиям макрофаги оказывают трофическую поддержку и стимулируют пролиферацию различных тканеспецифических клеток-предшественников, причем эффекты макрофагов в ряде случаев превосходят действие рекомбинантных факторов (TGFß, FGFb, IGF-1, IL-4, VEGF и др.) [52].

Участие макрофагов М2 в разрешении воспаления и стимуляции репаративных процессов свидетельствует о терапевтическом потенциале этих клеток [4] и позволяет рассматривать их в качестве потенциальных кандидатов для стимуляции репартивных процессов. Особый интерес клетки М2 представляют в плане стимуляции нейрорепаративных процессов, поскольку нервная ткань характеризуется гораздо более низкой способностью к регенерации по сравнению с другими тканями. Идея о возможности использования макрофагов для стимуляции нейрорепаративного ответа была впервые предложена Schwartz и соавт. [53], которые продемонстрировали, что имплантация макрофагов в зону повреждения спинного мозга у крыс усиливала восстановление моторной функции. Позднее эта группа инициировала пилотные исследования макрофагов М2 у пациентов с травматическим повреждением спинного мозга [54,55]. Эти исследования показали безопасность и хорошую переносимость клеток М2 [54], однако рандомизированные контролируемые многоцентровые исследования не выявили клинической эффективности [55]. Отсутствие клинического эффекта авторы связали с инвазивностью процедуры. Тем не менее это исследование явилось определенным достижением на пути трансляции клеточных технологий с использованием макрофагов в клиническую практику.

Участие клеток М2 в стимуляции репаративных процессов активно обсуждается в контексте недавно описанного механизма, опосредующего стимулирующий эффект стволовых клеток в моделях повреждения различных органов и тканей [56]. Впервые эту мысль высказали T. Thum и соавт. [57], выдвинувшие предположение о том, что механизм действия стволовых клеток при их введении в поврежденный миокард связан с М2-опосредованным иммуномодулирующим эффектом, поскольку многие трансплантированные стволовые клетки подвергаются апоптозу, а поглощение апоптотических клеток индуцирует смещение баланса в сторону макрофагов М2. Другое возможное объяснение причастности клеток М2 связывают со способностью мезенхимальных стромальных клеток индуцировать макрофаги М2 [58]. Недавно P. Walker и соавт. [59], анализируя данные экспериментальных исследований, предположили, что активация клеток М2 обусловлена секвестрацией значительной части стволовых клеток (при внутривенном введении) в легких и индукцией фенотипа М2 резидуальных макрофагов. Продукция макрофагами противовоспалительных цитокинов оказывает иммуномоду-лирующее действие на системном уровне и индуцирует про-тективно/репаративный фенотип клеток глии в тканях головного мозга.

Проведенные в нашей лаборатории исследования показали, что клетки со свойствами макрофагов М2 генерируются из моноцитов крови в условиях дефицита ростовых факторов [15]. Клинические испытания этих клеток у детей с детским

церебральным параличом продемонстрировали безопасность и хорошую переносимость клеточной терапии. Введение макрофагов М2 не индуцировало каких-либо серьезных осложнений и сопровождалось улучшением двигательной активности и ментальных функций у детей с тяжелыми формами церебрального паралича [60].

ЛИТЕРАТУРА

1. Gordon S. Alternative activation of macrophages. Nat. Rev. 2002; 3: 23-35.

2. Cassetta L., Cassol E., Poli G. Macrophage polarization in health and disease. Sci. World J. 2011; 11: 2391-402.

3. Gabrilovich D.I., Ostrand-Rosenberg S., Bronte V. Coordinated regulation of myeloid cells by tumors. Nat. Rev. Immunol. 2012; 12(4): 253-68.

4. Mantovani A., Biswas S.K., Galdiero M.R., Sica A., Locati M. Macrophage plasticity and polarization in tissue repair and remodeling. J. Pathol. 2013; 229: 176-85.

5. Sica A., Mantovani A. Macrophage plasticity and polarization: in vivo veritas. J. Clin. Invest. 2012; 122(3): 787-95.

6. Martinez F.O., Sica A., Mantovani A., Locati M. Macrophage activation and polarization. Front. Biosci. 2008; 13(2): 453-61.

7. Vega M.A., Corbi A.L. Human macrophage activation: too many functions and phenotypes for a single cell type. Immunology. 2006; 25(4): 248-72.

8. Kurowska-Stolarska M., Stolarski B., Kewin P., Murphy G., Corrigan C.J., Ying S. et al. IL-33 amplifies the polarization of alternatively activated macrophages that contribute to airway inflammation. J. Immunol. 2009; 183: 6469-77.

9. Pesce J., Kaviratne M., Ramalingam T., Thompson R.W., Urban Jr., J.F., Cheever A. et al. The IL-21 receptor augments Th2 effector function and alternative macrophage activation. J. Clin. Invest. 2006; 116(7): 2044-55.

10. Lacey D.C., Achuthan A., Flutwood A.J., Dinh H., Roiniotis J., Scholz G.M. et al. Defining GM-CSF- and macrophage-CSF-de-pendent macrophage responses by in vitro models. J. Immunol. 2012; 188(11): 5752-65.

11. Verreck F.A., de Boer T., Langenberg D.M., Hoeve M.A., Kramer M., Vaisberg E. et al. Human IL-23-producing type 1 macrophages promote but IL-10-producing type 2 macrophages subvert immunity to (myco) bacteria. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2004; 101(13): 4560-5.

12. Fadok V.A., Bratton D.L., Konowal A., Freed P.W., Westcott J.Y., Henson P.M. Macrophages that have ingested apoptotic cells in vitro inhibit proinflammatory cytokine production through au-tocrine/paracrine mechanisms involving TGF-beta, PGE2, and PAF. J. Clin. Invest. 1998; 101: 890-8.

13. Manrique S.Z., Correa M.A.D., Hoelzinger D.B., Dominguez A.L., Mirza N., Lin H.-H. et al. Foxp3-positive macrophages display immunosuppressive properties and promote tumor growth. J. Exp. Med. 2011; 208(7): 1485-99.

14. Koning N., van Eijk M., Pouwels W., Brouwer M.S.M., Voeh-ringer D., Huitinga I. et al. Expression of the inhibitory CD200 receptor is associated with alternative macrophage activation. J. Innate Immunol. 2010; 2: 195-200.

15. Chernykh E.R., Shevela E.Ya., Sakhno L.V., Tikhonova M.A., Petrovsky Ya.L., Ostanin A.A. The generation and properties of human M2-like macrophages: potential candidates for CNS repair? Cell. Ther. Transplant. 2010; 2(6): 1-7.

16. Leidi M., Gotti E., Bologna L., Miranda E., Rimoldi M., Sica A. et al. M2 macrophages phagocytose rituximab-opsonized leuke-mic targets more efficiently than M1 cells in vitro. J. Immunol. 2009; 182: 4415-22.

17. Verreck F.A.W., de Boer T., Langenberg D.M.L., van der Zanden L., Ottenhoff T.H.M. Phenotypic and functional profiling of human proinflammatiry type-1 and anti-inflammatory type-2 macrophages in response to microbial antigens and IFN-g- and CD40L-mediated costimulation. J. Leukoc. Biol. 2006; 79: 285-93.

18. Mantovani A., Sica A., Sozzani S., Allavena P., Vecchi A., Locati M. The chemokine system in diverse forms of macrophage activation and polarization. Trends Immunol. 2004; 25(12): 677-86.

19. Benoit M., Desnues B., Mege J.-L. Macrophage polarization in bacterial infections. J. Immunol. 2008; 181: 3733-9.

20. Sica A., Bronte V. Altered macrophage differentiation and immune dysfunction in tumor development. J. Clin. Invest. 2007; 117(5): 1155-66.

21. MacMicking J., Xie Q.W., Nathan C. Nitric oxide and macrophage function. Annu. Rev. Immunol. 1997; 15: 323-50.

22. Pesce J.T., Ramalingam T.R., Mentink-Kane M.M., Wilson M.S., El Kasmi K.C., Smith A.M. et al. Arginase-1-expressing macrophages supress Th2 cytokine-driven inflammation and fibrosis. PlosPathog. 2009; 5:e 1000371.

23. Biswas S.K., Mantovani A. Orchestration of metabolism by macrophages. Cell. Metab. 2012; 15: 432-37.

24. Nizet V., Johnson R.S. Interdependence of hypoxic and innate immune responses. Nat. Rev. Immunol. 2009; 9: 609-17.

25. Rodriguez-Prados J.C., Traves P.G., Cuenca J., Rico D., Aragones J., Martin-Sanz P. et al. Substrate fate in activated macrophages: a comparison between innate, classic, and alternative activation. J. Immunol. 2010; 185(1): 605-14.

26. Li M.O., Wan Y.Y., Sanjabi S., Robertson A.K., Fravell R.A. Transforming growth factor-beta regulation of immune responses. Annu. Rev. Immunol. 2006; 24: 99-146.

27. Smythies L.E., Sellers M., Clements R.H., Mosteller-Barnum M., Meng G., Benjamin W.H. et al. Human intestinal macrophages display profound inflammatory anergy despite avid phagocytic and bacteriocidal activity. J. Clin. Invest. 2005; 115: 66-75.

28. Gustafsson C., Mjosberg J., Matussek A., Geffers R., Matthiesen L., Berg G. et al. Gene expression profiling of human decidual macrophages: evidence for immunosuppressive phenotype. PloS One. 2008: 3: e 2078.

29. Nagamatsu T., Schust D.J. The contribution of macrophages to normal and pathological pregnancies. Am. J. Reprod. Immunol. 2010; 63(6): 460-71.

30. Svensson J., Jenmalm M.C., Matussek A., Geffers R., Berg G., Ernerudh J. Macrophages at the fetal-maternal interface express markers of alternative activation and are induced by M-CSF and IL-10. J. Immunol. 2011; 187(7): 3671-682.

31. Motran C.C., Diaz F., Gruppi A., Slavin D., Chatton B., Bocco J.L. Human pregnancy-specific glycoprotein 1a (PSG1a) induces alternative activation in human and mouse monocytes and suppresses the accessory cell-dependent T cell proliferation. J. Leu-koc. Biol. 2002; 72(3): 512-21.

32. Shaughnessy L.M., Swanson J.A. The role of the activated macrophage in clearing Listeria monocytogenes infection. Front. Biosci. 2010; 12: 2683-92.

33. Lugo-Villarino G., Verollet G., Maridonneau-Parini I., Neyrolles O. Macrophage polarization: convergence point targeted by My-cobacterium tuberculosis and HIV Front. Immunol. 2011; 2:43. doi: 10. 3389/fimmu. 2011. 00043.

34. Hajishengallis G., Lambris J.B. Microbial manipulation of receptor crosstalk in innate immunity. Nat. Rev. Immunol. 2011; 11: 187-200.

35. Noel W., Raes G., Hassanzadeh Ghassabeh G., De Baetselier P., Beschin A. Alternatively activated macrophages during parasite infections. Trends Parasitol. 2004; 20(3): 126-33.

36. Babu S., Blauvelt C.P., Kumaraswami V., Nutman T.B. Chemokine receptors of T cells and of B cells in lymphatic fi-larial infection: a role for CCR9 in pathogenesis. J. Infect. Dis. 2005; 191: 1018-26.

37. Porta C., Rimoldi M., Raes G., Brys L., Ghezzi P., Di Liberto D. et al. Tolerance and M2 (alternative) macrophage polarization are related processes orchestrated by p50 nuclear factor -kB. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2009; 106(35): 14978-83.

38. Kim H.Y., DeKruyff R.H., Umetsu D.T. The many paths to asthma: phenotype shoped by innate and adaptive immunity. Nat. Immunol. 2010; 11: 577-84.

39. Melgert B.N., ten Hacken N.H., Rutgers B., Timens W., Postma D.S., Hylkema M.N. More alternative activation of macrophages in lungs of asthmatic patients. J. Allergy Clin. Immunol. 2011; 127(3): 831-3.

40. Wynn T.A. IL-13 effector functions. Annu. Rev. Immunol. 2003; 21: 425-6.

41. Biswas S.K., Mantovani A. Macrophage plasticity and interaction with lymphocyte subsets:cancer a paradigm. Nat. Immunol. 2010; 11: 889-96.

42. Hagemann T., Biswas S.K., Lawrence T., Sica A., Lewis C.E. Regulation of macrophage function in tumors: the multifaceted role of NF-kB. Blood. 2009; 113(14): 3139-46.

43. Heusinkveld M., van der Burg S.H. Identification and manipulation of tumor associated macrophages in human cancers. J. Transl. Med. 2011; 9: 216-28.

44. Hagemann T., Wilson J., Burke F., Kulbe H., Li N.F., Pludde-mann A. et al. Ovarian cancer cells polarize macrophages towards a tumor-associated phenotype. J. Immunol. 2006; 176(8): 5023-32.

45. Kryczek I., Zou L., Rodriguez P., Zhu G., Wei S., Mottram P. et al. B7-H4 expression identifies a novel suppressive macrophage population in human ovarian carcinoma. J. Exp. Med. 2006; 203(4): 871-81.

46. Ortega-Gomez A., Perretti M., Soehnlein O. Resolution of inflammation: an integrated view. EMBO Mol. Med. 2013; 5(5): 661-74.

47. Liddiard K., Rosas M., Davies L.C., Jones S.A., Taylor P.R. Macrophage heterogeneity and acute inflammation. Eur. J. Immunol. 2011; 41(9): 2503-8.

48. Michlewska S., Dransfield I., Meqson I.L., Rossi A.G. Macrophage phagocytosis of apoptotic neutrophils is critically regulated by the opposing actions of pro-inflammatory and antiinflammatory agents: key role for TNF-alpha. FASEB J. 2009; 23(3): 844-54.

49. Hoffman P.R., Kench J.A., Vondracek A., Kruk E., Daleke D.L., Jordan M. et al. Interaction between phosphatidylserine and the phosphatidylserine receptor inhibits immune responses in vivo. J. Immunol. 2005; 174(3): 1393-404.

50. Novak M.L., Koh T. J. Macrophage phenotypes during tissue repair. J. Leukoc. Biol. 2013; 93(6): 875-81.

51. Brancato S., Albina J.L. Wound macrophages as key regulators of repair: origin, phenotype, and function. Am. J.Phathol. 2011; 178(1): 19-25.

52. Lesault P.F., Theret M., Magnan M., Cuvellier S., Niu Y., Gh-erardi R.K. et al. Macrophages improve survival, proliferation and migration of engrafted myogenic precursor cells into MDX skeletal muscle. PLoS One. 2012; 7(10):e46698.

53. Rapalino O., Lazarov-Spiegler O., Agranov E., Vean G.J., Yoles E.,Fraidakis M. et al. Implantation of stimulated homologous macrophages results in partial recovery of paraplegic rats. Nat. Med. 1998; 4: 814-821. pmid: 9662373.

54. Knoller N., Auerbach G., Fulga V., Zelig G., Attias J., Bakimer R. et al. Clinical experience using incubated autologous macrophages as a treatment for complete spinal cord injury: phase I study results. J. Neurosurg. Spine. 2005; 3(3): 173-81.

55. Lammertse D.P., Jones L.A., Charlifues S.B., Kirhblum S., Apple D.F, Ragnarsson K.T. et al. Autologous incubated macrophage therapy in acute, complete spinal cord injury: results of the phase 2 randomized controlled multicenter trial. Spinal Cord. 2012; 50(9): 661-71.

56. Steinhoff G., Choi Y.-H., Stamm C. Intramyocardial bone marrow stem cell treatment for myocardial regeneration. Eur. Heart J. Suppl. 2006; 8(Suppl H): H32-9, doi:10.1093/eurheartj/sul 065.

57. Thum T., Bauersachs J., Poole-Wilson P.A., Volk H.-D., Anker S.D. The dying stem cell hypothesis: immune modulation as a novel mechanism for progenitor cell therapy in cardiac muscle. J. Am. Coll. Cardiol. 2005; 46(10): 1799-802.

58. Eggenhofer E., Hoogdnijn M.J. Mesenchymal stem cell-educated macropages. Transplant. Res. 2012; 1: 12-6.

59. Walker P.A., Shah S.K., Jimenez F., Aroom K.R., Harting M.T., Cox C.S. Bone marrow-derived stromal cell therapy for traumatic brain injury is neuroprotective via stimulation of non-neurologic organ systems. Surgery. 2012; 152: 790-3.

60. Chernykh E.R., Kafanova M.Yu., Shevela E.Ya., Adonina E.I., Sakhno L.V., Tikhonova M.A. et al. Autologous M2-like macrophage applications in children with cerebral palsy. Cell. Ther. Transplant. 2011; 3(10): 1-9.

Поступила 02.12.14 Received 02.12.14