СПОСОБ И УСТРОЙСТВО ДЛЯ МИКРОКАЛОРИМЕТРИЧЕСКОГО ИЗМЕРЕНИЯ СКОРОСТИ ЛОКАЛЬНОГО МЕТАБОЛИЗМА ТКАНИ, СОДЕРЖАНИЯ ВОДЫ В МЕЖКЛЕТОЧНОЙ ТКАНИ, КОНЦЕНТРАЦИИ БИОХИМИЧЕСКИХ КОМПОНЕНТОВ КРОВИ И ДАВЛЕНИЯ В СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЕ
METHOD AND DEVICE FOR MICROCALORIMETRIC MEASUREMENT OF RATE OF TISSUE LOCAL METABOLISM, CONTENT OF WATER IN INTERCELLULAR TISSUE, CONCENTRATION OF BIOCHEMICAL COMPONENTS OF BLOOD AND PRESSURE IN CARDIO-VASCULAR SYSTEM

Настоящее изобретение относится к медицине, в частности к способам измерения теплового эффекта и скорости локального метаболизма живой ткани, содержания воды в межклеточной ткани, а также концентрации биохимических компонентов крови, в частности содержания глюкозы в крови, и давления в сердечно-сосудистой системе.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Согласно Американской Ассоциации Диабетиков примерно 6% населения США, т.е. примерно 16 миллионов человек, страдает сахарным диабетом. Согласно отчетам этой же Ассоциации диабет находится на седьмом месте среди заболеваний, приводящих к летальному исходу в США. Число летальных исходов, вызываемых диабетом, составляет примерно 200000 случаев в год. Диабет является хроническим заболеванием, способы излечения которого на сегодняшний день все еще находятся в стадии разработки. Диабет часто приводит к развитию осложнений, таких как слепота, почечные нарушения, нервные заболевания и сердечно-сосудистые заболевания. Диабет является ведущим заболеванием, приводящим к слепоте в возрасте от 20 до 74 лет. Примерно от 12000 до 24000 человек в год теряют зрение по причине диабета. Диабет является ведущей причиной заболеваний почек, примерно в 40% новых случаев. Примерно 40-60% больных диабетом имеют предрасположенность к различным формам нервных заболеваний, которые могут привести к ампутации конечностей. Больные диабетом примерно в 2-4 раза более предрасположены к сердечным заболеваниям, в частности инфаркту миокарда.
Диабет представляет собой заболевание, связанное с недостаточной продукцией или неэффективным использованием инсулина клетками организма. Несмотря на то, что причины заболевания поняты не полностью, некоторые факторы, такие как генетические, окружающей среды, вирусные, идентифицированы.
Существует две основные разновидности диабета: 1 типа и 2 типа.
Диабет 1 типа (известный как инсулин - зависимый диабет) является аутоиммунным заболеванием, при котором выработка инсулина полностью прекращается, и чаще всего развивается в детстве и юности. Больные диабетом 1 типа нуждаются в ежедневных инъекциях инсулина.
Диабет 2 типа является метаболическим заболеванием, вызванным тем, что организм не в состоянии производить достаточное количество инсулина или неэффективно использует его. Больные диабетом 2 типа составляют примерно 90-95% от общего числа диабетиков. В США заболеваемость диабетом 2 типа приближается к эпидемиологическому порогу, в основном благодаря увеличению числа американцев пожилого возраста и значительному преобладанию малоподвижного образа жизни и ожирению.
Инсулин способствует проникновению глюкозы в клетку с последующим ее расщеплением для получения энергии для всех метаболических процессов. У диабетиков глюкоза не может проникнуть в клетку, накапливаясь в крови, а клетки испытывают энергетический голод.
Больные диабетом 1 типа самостоятельно вводят инсулин с помощью специального шприца и картриджа. Также возможна непрерывная подкожная инъекция инсулина посредством имплантированной помпы. Инсулин обычно получают из поджелудочной железы свиньи или синтезируют химически.
Врачи настоятельно рекомендуют пациентам, принимающим инсулин, осуществлять самостоятельный мониторинг содержания сахара в крови. Опираясь на знание уровня сахара в крови, пациенты могут регулировать дозу инсулина при очередной инъекции. Регулировка необходима, поскольку уровень сахара в крови меняется в течение дня и день ото дня в силу различных причин. Несмотря на важность такого мониторинга, несколько проведенных исследований показали, что доля пациентов, которые осуществляют такой мониторинг хотя бы раз в день, падает с возрастом. Это падение происходит в основном из-за того, что метод мониторинга, который сегодня используется, связан с инвазивным отбором пробы крови из пальца. Многие пациенты считают взятие пробы крови из пальца более болезненной процедурой, чем инъекция инсулина.
Известны способы и устройства для определения уровня сахара в крови: [19-24].
Предлагаемый способ и устройство для его осуществления позволяют определять содержание сахара в крови путем измерения с помощью калориметрического метода теплового эффекта (теплопродукции) и скорости локального метаболизма ткани. На существование функциональной зависимости между скоростью поглощения сахара клетками ткани и его содержанием в крови указывается в работах [2, 8, 9].
Известными методами физиологической калориметрии являются методы: прямой калориметрии и непрямой калориметрии [16].
Метод прямой калориметрии предусматривает непосредственное определение суммарного количества выделяемого тепла с помощью калориметрической камеры для живых объектов.
2
2
2
Метод непрямой калориметрии позволяет определять количество выделяемого тепла косвенным путем, на основе учета динамики дыхательного газообмена с помощью респираторных камер и различных систем. Различают две возможные модификации метода непрямой калориметрии: метод полного газового анализа (учет поглощенного О и выделенного СО) и метод неполного газового анализа (учет поглощенного O).
Наиболее близким по технической сущности и достигаемому результату к заявляемому объекту является способ измерения скорости базального метаболизма человеческого организма с помощью калориметра всего тела (прямая калориметрия), описанный в [26]. (Determination of the basal metabolic rate of humans with a whole body calorimeter. US Patent # 4386604). По измерению температуры воздуха и суммарного количества воды, испаряющейся с поверхности всего тела, определяют суммарную теплоотдачу всего тела и вычисляют скорость базального метаболизма.
Другим, наиболее близким по технической сущности и достигаемому результату к заявляемому объекту, является способ измерения, описанный в [25] (Whole body calorimeter., US Patent # 5040541).
Основными недостатками упомянутых способов является то, что для их реализации требуются громоздкие, стационарные и дорогостоящие калориметрические камеры всего тела. Кроме того, метод прямой калориметрии характеризуется низкой точностью.
Целью настоящего изобретения является повышение точности измерения.
Поставленная цель достигается тем, что измеряется тепловой эффект локального метаболизма ткани и определяется содержание сахара в крови. Величина теплового эффекта определяется путем измерения суммарного количества воды, испаряющейся с поверхности кожи в процессе неощутимой перспирации, и измерения температуры окружающей среды.
СПИСОК ЧЕРТЕЖЕЙ
0
Фигура 1. Графики зависимости осмотического давления межклеточной ткани и гидравлического капиллярного давления от безразмерного параметра α=Р/Р.
Фигура 2. График зависимости напряжения упругой деформации межклеточного вещества (эластического давления) от гидравлического давления внутри капилляра.
Фигура 3. Графики зависимости осмотического давления межклеточного вещества и гидравлического давления внутри капилляра от безразмерного параметра "α" для различных значений концентрации глюкозы в крови.
Фигура 4. Зависимость напряжения упругой деформации межклеточного вещества (эластического давления) от безразмерного параметра "α" для различных значений концентрации глюкозы в крови.
Фигура 5. График зависимости гидравлического давления внутри капилляра от концентрации глюкозы в крови. По оси ординат отложено гидравлическое капиллярное давление в миллиметрах ртутного столба относительно атмосферного давления. По оси абсцисс отложена величина содержания сахара в крови в миллимолях на литр.
Фигура 6. Эквивалентная электрическая схема устройства для измерения количества воды в межклеточной ткани с помощью электрометрического метода.
Фигура 7. Фотография внешнего вида опытного прибора для неинвазивного измерения уровня сахара в крови и скорости локального метаболизма ткани.
Фигура 8. Характерная временная динамика поперечной электрической проводимости рогового слоя эпидермиса (РСЭ), вызванная процессом набухания межклеточного вещества.
Фигура 9. График корреляции показаний опытного прибора с показаниями стандартного глюкометра по результатам 15 экспериментов, проведенных на одном практически здоровом испытуемом. Для контрольных измерений использовался глюкометр "Accu Chek Active". Общее число контрольных измерений по пробам крови в 15 экспериментах составляет 38 измерений. Все измерения сделаны с одной калибровкой. Показания опытного прибора, в моменты времени, соответствующие моментам времени контрольного измерения по пробам крови из пальца, совпадают с показаниями сертифицированного глюкометра с точностью 1-2%, определяемой погрешностью последнего. Характерные результаты таких экспериментов, сделанных в разное время в течение дня, а также в разные дни, представлены на Фигурах 10-14.
Фигура 10. Характерные результаты сравнительных измерений: измерения динамики уровня сахара в крови, сделанные с помощью опытного прибора, в режиме мониторинга (кривая 1 красного цвета, частота измерений 6 сек.) и стандартного глюкометра "Accu Chek Active" производства фирмы Roche Diagnostics GmbH (прямоугольники серого цвета). Точность глюкометра "Accu Chek Active", измеряющего уровень сахара в крови фотометрическим способом (по пробам крови, взятым из пальца) составляет 1-2%. На графиках представлены результаты двух экспериментов по измерению уровня сахара в крови у практически здорового пациента в течение дня: первая кривая (с 12:00 до 13:30) - изменения уровня сахара в крови, вызванные сахарной нагрузкой ("сахарная кривая"); вторая кривая (с 15:10 до 16:15) - динамика уровня сахара в крови примерно через 30-40 минут после приема пищи во время обеда. Общее количество измерений по пробам крови в этих экспериментах составляет 7 измерений (в момент времени 13:20 во время первого эксперимента было сделано 3 измерения из одной пробы).
Фигура 11. Результаты теста толерантности к глюкозе ("Сахарная кривая") на практически здоровом пациенте (первый график на фигуре 10.). Кривая красного цвета - временная динамика уровня сахара в крови, зарегистрированная в режиме мониторинга, с помощью опытного прибора; результаты измерений, сделанных с помощью прибора "Accu Chek Active", показаны квадратами серого цвета. Момент приема сахарной нагрузки отмечен стрелкой.
Фигура 12. Временная динамика уровня сахара в крови у практически здорового пациента, через 30 минут после обеда (второй график на фигуре 10.).
Фигура 13. На графиках представлены результаты двух экспериментов (до ужина и после) по измерению уровня сахара в крови у практически здорового пациента: первая кривая (с 20:30 до 21:00) - изменения уровня сахара в крови до ужина; вторая кривая (с 22:00 до 22:30) - динамика уровня сахара в крови примерно через 20-30 минут после ужина.
Фигура 14. Результаты теста толерантности к глюкозе - "Сахарная кривая" на практически здоровом пациенте. Стрелкой отмечен момент приема сахарной нагрузки.
Фигура 15. График корреляции показаний опытного прибора с показаниями контрольного глюкометра по результатам 4 экспериментов, проведенных на одном пациенте D1 с диабетом 1-типа (женщина, 55 лет). Для контрольных измерений использовался глюкометр "Accu Chek Active". Общее число контрольных измерений по пробам крови в 4 экспериментах составляет 21 измерение. Все измерения сделаны с одной калибровкой. Показания опытного прибора, в моменты времени, соответствующие моментам времени контрольного измерения по пробам из пальца, совпадают с показаниями сертифицированного глюкометра с точностью, определяемой погрешностью последнего (1-2%). Характерные результаты этих экспериментов, сделанных в разные дни, представлены на фигурах 16-17.
Фигура 16. Временная динамика уровня сахара в крови у пациента D1 через 1.5 часа после ужина.
Фигура 17. Временная динамика уровня сахара в крови у пациента D1 перед ужином.
Фигура 18. График корреляции показаний опытного прибора с показаниями контрольного глюкометра по результатам 4 экспериментов, проведенных на одном пациенте с диабетом 2-типа (мужчина, 76 лет). Для проведения контрольных измерений использовался глюкометр "Accu Chek Active". Общее число контрольных измерений по пробам крови в 4 экспериментах составляет 21 измерение. Все измерения сделаны с одной калибровкой. Показания опытного прибора, в моменты времени, соответствующие моментам времени контрольного измерения по пробам из пальца, совпадают с показаниями сертифицированного глюкометра с точностью, определяемой погрешностью последнего (1-2%). Характерные результаты этих экспериментов, сделанных в разные дни, представлены на фигурах 19-20.
Фигура 19. Временная динамика уровня сахара в крови у пациента D2 сразу после ужина.
Фигура 20. Временная динамика уровня сахара в крови у пациента D2 после обеда.
Фигура 21. Характерная временная динамика количества воды в межклеточной ткани в процессе мышечной нагрузки.
Фигура 22. Зависимость содержания воды в межклеточной ткани от внешнего давления.
Фигура 23. Зависимость содержания воды в межклеточной ткани (и плотности потока воды через РСЭ) от внешнего теплового потока.
2
2
Фигура 24. Характерная временная динамика содержания воды в межклеточной ткани при локальном воздействии на поверхность тепловых потоков. По оси абсцисс - время в секундах, по оси ординат содержание воды в роговом слое эпидермиса в относительных единицах. Стрелками отмечены начало и окончание воздействия (а - начало, б - окончание воздействия). 1 - локальный нагрев с помощью теплового потока "+"10 мВт/см; 2 и 3 - локальное охлаждение с помощью теплового потока "-" 10 мВт/см.
Фигура 25. Зависимость содержания воды в межклеточной ткани от содержания сахара в крови.
Фигура 26. Характерные примеры нарушений сердечно-сосудистой системы.
Фигура 27. Фотография внешнего вида аппарата для локальной декомпрессии.
Фигура 28. Временная динамика количества воды в межклеточной ткани в процессе воздействия на поверхность тела локальной декомпрессии. Локальная декомпрессия вызывает сжатие межклеточной ткани в объеме ткани под аппликатором.
Фигура 29. Временная динамика скорости поглощения сахара тканью и теплопродукции в процессе проведения теста толерантности к глюкозе. Графики 1 (красного) и 2 (синего цвета) являются кривыми мониторинга, полученными с помощью опытного прибора 2-х канального микрокалориметра. Стрелкой отмечен момент времени перорального приема сахарной нагрузки. Расстояние между измерительными сенсорами составляет 1.2 см. Исходя из анализа кривых, видно, что временные изменения теплопродукции двух близко расположенных участков ткани практически синхронны. Временная задержка между кривыми мониторинга не превышает 100 секунд.
Фигура 30. Чертеж, поясняющий метод регистрации двумерного пространственно-временного распределение скорости локального метаболизма с помощью многоканальной матрицы датчиков (16 каналов 4×4).
Фигура 31. Двумерное пространственно-временное распределение скорости локального метаболизма, полученное с помощью многоканальной матрицы датчиков (16 каналов 4×4). Представленные результаты поясняют метод динамического картирования скорости локального метаболизма ткани.
Фигура 32. Визуализация терапевтического воздействия с помощью многоканальной регистрации в реальном времени.
Фигура 33. Визуализация терапевтического воздействия с помощью метода динамического картирования.
Фигура 34. Пространственно-временное распределение содержания воды в межклеточной ткани при язвенной болезни желудка.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Физические основы теплообмена живой ткани с окружающей средой.
Теплообмен представляет собой самопроизвольный и необратимый процесс переноса теплоты, обусловленный градиентом температуры. Различают следующие виды теплообмена: теплопроводность, конвекция, лучистый теплообмен, теплообмен при фазовых превращениях.
Теплоотдача представляет собой теплообмен между поверхностью тела и соприкасающейся с ней средой - теплоносителем (жидкостью, газом).
Испарительное охлаждение представляет собой теплообмен между тканью и окружающей средой, обусловленный испарением воды, поступающей к поверхности эпидермиса из глубинных слоев ткани. Плотность теплового потока определяется произведением теплоты испарения (теплоты парообразования) на плотность потока воды, испаряющейся с поверхности.
Лучистый теплообмен (радиационный теплообмен, лучистый перенос) представляет собой перенос энергии от одного тела к другому, обусловленный процессами испускания, распространения, рассеяния и поглощения электромагнитного излучения. Каждый из этих процессов подчиняется определенным закономерностям.
Так, в условиях равновесного теплового излучения испускание и поглощение подчиняются закону излучения Планка, закону излучения Стефана-Больцмана, закону излучения Киргоффа.
Существенное отличие лучистого теплообмена от других видов теплообмена (конвекции, теплопроводности) заключается в том, что он может протекать при отсутствии материальной среды, разделяющей поверхности теплообмена, так как электромагнитное излучение распространяется и в вакууме.
Закон излучения Планка устанавливает связь между интенсивностью излучения, спектральным распределением и температурой черного тела. При увеличении температуры, энергия излучения возрастает. Энергия излучения зависит от длины волны. Суммарная энергия, излучаемая черным телом и измеряемая бесконтактным инфракрасным термометром, является суммарной энергией, излучаемой на всех длинах волн. Она пропорциональна интегралу уравнения Планка по длинам волн и описывается в физике законом Стефана-Больцмана.
4
Закон излучения Стефана-Больцмана утверждает пропорциональность 4-й степени абсолютной температуры Т полной объемной плотности ρ равновесного излучения: ρ=а·Т, где а - постоянная,
и, связанной с ней, полной испускательной способности W:
4
W=β·Т, где β - постоянная Стефана-Больцмана.
Лучистый теплообмен между поверхностью ткани и окружающей средой определяется соотношением:
тк.
возд.
0
0
тк.
возд.
тк.
4
4
ΔW=β·(Т -Т )=W·(4ΔT/T)=W·[4(T-T)/T]
тк
ΔT<<T,
тк.
Т - температура поверхности кожи,
возд.
Т - температура окружающего воздуха.
0
тк.
4
W=β·T .
ΔW - тепловое излучение с поверхности ткани в окружающую среду.
Теплопроводность представляет собой один из видов переноса теплоты от более нагретых частей тела к менее нагретым. Теплопроводность приводит к выравниванию температуры. При теплопроводности перенос энергии осуществляется в результате непосредственной передачи энергии от частиц, обладающих большей энергией, частицам с меньшей энергией. Если относительное изменение температуры Т на расстоянии средней длины свободного пробега частиц мало, то выполняется основной закон теплопроводности (закон Фурье): плотность теплового потока q пропорциональна градиенту температуры grad Т:Q=-λ·grad Т,
где λ - коэффициент теплопроводности или теплопроводность, не зависящий от grad Т. Коэффициент λ зависит от агрегатного состояния вещества, его молекулярного строения, температуры, давления, состава и т.д.
Конвекция представляет собой перенос теплоты в жидкостях и газах потоками вещества. Конвекция приводит к выравниванию температуры вещества. При стационарном подводе теплоты к веществу в нем возникают стационарные конвекционные потоки. Интенсивность конвекции зависит от разности температур между слоями, теплопроводности и вязкости среды.
Испарительное охлаждение представляет собой теплообмен между тканью и окружающей средой, обусловленный испарением воды, поступающей к поверхности эпидермиса из глубинных слоев ткани посредством транспорта воды по межклеточному пространству. Плотность теплового потока определяется произведением теплоты испарения (теплоты парообразования) на плотность потока воды, испаряющейся с поверхности.
Как известно, в комфортной зоне температур в нормальных условиях транспорт воды посредством потоотделения практически отсутствует и основной вклад в процесс испарительного охлаждения определяется транспортом воды к поверхности тела. В физиологии и медицине этот процесс известен как процесс неощутимой перспирации [16].
Неощутимая перспирация воды наблюдается в так называемых "комфортных условиях":
Температура окружающего воздуха:
18-25°С,
Атмосферное давление:
740-760 мм ртутного столба.
-8
-7
2
2
Известно, что интенсивность процесса испарительного охлаждения в комфортных условиях составляет 400-700 мл/сутки или 10-10 г/сек·см. Это соответствует значениям тепловых потоков 1-10 м Вт/см.
Физические механизмы процесса переноса воды к поверхности тела, обеспечивающего поддержание теплового баланса локального участка ткани, рассмотрены в разделах "Биофизические основы: механизм транспорта воды через эпидермис" и "Биофизические основы: механизм недиффузионного теплопереноса из глубины к поверхности".
Механизм теплопереноса из глубины к поверхности
Результаты экспериментальных исследований, проведенных нами, прямо указывают на механизм недиффузионного переноса тепла, образующегося в процессе клеточного метаболизма, к поверхности тела. Этот механизм обладает следующими особенностями.
1. Результирующий транс-капиллярный поток воды, поступающий из капиллярного сосуда в межклеточную ткань, по межклеточному пространству переносится к поверхности тела и поддерживает процесс испарительного охлаждения.
2. Тепло, образующееся в процессе клеточного метаболизма, поглощается потоком воды, циркулирующим в межклеточном пространстве, (вследствие ее высокой теплоемкости), переносится из глубинных слоев к поверхности тела и рассеивается в окружающую среду в процессе испарения воды с поверхности.
Физические механизмы теплопереноса из глубинных слоев к поверхности подробно рассмотрены в разделе "Биофизические основы: механизм недиффузионного теплопереноса из глубины к поверхности".
Механизм поддержания температуры живой ткани
Постоянство теплосодержания живой ткани обеспечивается балансом между вырабатываемым теплом, теплопродукцией, и теплом, отдаваемым в окружающую среду, теплоотдачей:
M+R+C+T+E=Q,
М - теплопродукция,
R - теплоотдача посредством излучения (лучистый теплообмен),
С - теплоотдача посредством конвекции,
Т - теплоотдача посредством теплопроводности,
Е - теплоотдача посредством испарения (испарительное охлаждение),
Q - теплосодержание.
В условиях стационарного равновесия теплосодержание равно нулю (Q=0), a температура ткани постоянна (T=const).
В результате проведенных экспериментальных исследований были изучены основные закономерности, определяющие связь между плотностью потока воды через роговой слой эпидермиса (РСЭ), температурой окружающей среды и теплопродукцией живой ткани:
При возрастании температуры окружающей среды (при неизменном уровне теплопродукции) происходит линейно пропорциональное уменьшение теплоотдачи, обусловленной разностью температур (излучение, теплопроводность и конвекция). Одновременно, пропорционально росту температуры, происходит увеличение теплоотдачи за счет испарения, таким образом, что результирующий тепловой баланс и температура ткани остаются постоянными.
При возрастании теплопродукции (при неизменной температуре окружающей среды) происходит линейно пропорциональное увеличение интенсивности испарительного охлаждения, таким образом, что результирующий тепловой баланс и температура ткани остаются неизменными.
Физические механизмы, обеспечивающие поддержание теплового баланса локального участка ткани, рассмотрены в разделах "Биофизические основы: физика межклеточной ткани", "Биофизические основы: механизм транспорта воды через эпидермис".
Физиологические и биохимические основы теплопродукции живой ткани
Окисление глюкозы, одного из основных поставщиков энергии в организме, происходит в соответствии с уравнением, которое может быть представлено в следующем виде:
2
2
Глюкоза+Кислород⇒СО+НО.
Изменение стандартной свободной энергии в этой реакции при физиологических условиях равно:
ΔG=-686000 кал/моль.
Для сравнения, мужчина весом в семьдесят килограмм, поднимаясь по лестнице в течение часа, затрачивает примерно 1000000 кал. Отсюда ясно, что упомянутые выше 686000 кал представляют собой огромное количество энергии. Разумеется, работа, производимая человеком, значительно меньше расходуемой при этом энергии, так как при необратимом процессе не все изменение свободной энергии преобразуется в работу. Реальная эффективность этого преобразования, как будет пояснено ниже, не выше 40%. Более того, пища не "сгорает" сразу и непосредственно в кислороде, высвобождая энергию в форме тепла, а это высвобождение происходит поэтапно и включает ряд довольно сложных химических превращений, каждая из которых дает небольшую "порцию" энергии.
Глюкоза окисляется в организме, образуя диоксид углерода и воду; это один из самых универсальных процессов, который лежит в основе процессов дыхания и пищеварения.
2
При разрушении каждой молекулы глюкозы, сопровождающемся понижением свободной энергии, высвобождается энергия, достаточная для образования 93 молекул АТФ путем присоединения фосфатных групп к молекулам АДФ. Оказывается, что реально образуются не все 93 молекулы. При этом, весь процесс включает большое число ферментативных реакций. Питательные вещества (углеводы, жирные кислоты и аминокислоты) вступают в серию реакций, образующих цикл Кребса (или цикл трикарбоновых кислот), в процессе которого углеродный остов молекул распадается с образованием СО, но АТФ здесь не образуется. На следующих этапах реакции происходит перенос электронов с помощью специальных ферментов (дыхательная цепь). На этих этапах синтезируется АТФ, а последний шаг на пути длительного процесса переноса электрона заключается в присоединении его к молекулярному кислороду. Процесс переноса электрона по дыхательной цепи в целом, приводящий к накоплению энергии в молекулах АТФ, называется окислительным фосфорилированием. В результате этого процесса образуется 38 молекул АТФ в расчете на каждую потребленную молекулу глюкозы. Эффективность такого преобразования равна 38/93=40%.
Величину теплопродукции, или тепловой мощности, организма можно количественно оценить исходя из следующих простых соображений.
4
5
Энергетическая ценность питания человека составляет около 2400 ккал в сутки. В первом приближении, 2400 ккал=10 Дж, 1 сутки (24 часа)=86400 секунд=10 секунд.
4
5
-1
-1
Тогда энергия, потребляемая организмом человека в секунду, составит 10/10=0,1 кДж·с или 100 Дж·с, или 100 Вт; следовательно, тепловая мощность человека приблизительно равна мощности электрической лампочки, имеющей мощность 100 Вт.
-1
-3
При мышечном сокращении АТФ, донор энергии для процесса мышечного сокращения, в ходе реакции с миозином позволяет получать максимум 50 Дж·г энергии. Это означает, что идеальной мышечной системе (т.е. с коэффициентом полезного действия, равным 100%) для подъема груза массой 1 кг на высоту 5 м понадобилось бы израсходовать 2·10 моль АТФ. На самом деле, коэффициент полезного действия мышц составляет около 30-40%, остальная же часть высвобождается в виде тепла.
В нормальных условиях жизнедеятельности организма глюкоза является основным энергетическим субстратом. Нормальная концентрация глюкозы в плазме крови человека, в зависимости от условий питания, поддерживается в пределах 50-120 мг%. После еды, в течение фазы всасывания, концентрация глюкозы в системе воротной вены может достигать более 270 мг%. Повышение содержания глюкозы в крови всегда вызывает увеличение секреции инсулина.
В организме человека в состоянии покоя натощак скорость обмена глюкозы составляет в среднем 140 мг/ч на 1 кг массы тела, причем примерно 50% глюкозы потребляется головным мозгом, 20% - мышцами, 20% - эритроцитами и почками, 20% - мышцами и только 10% глюкозы остается на другие ткани.
Скорость утилизации (скорость обмена) глюкозы у здорового человека является линейной функцией концентрации глюкозы в плазме крови. Математическая зависимость утилизации глюкозы от ее концентрации в крови у нормальных людей выражается уравнением:
u
R=0,02554С+0,0785,
А у больных некетотическим диабетом:
u
R=0,004448С+2,006,
u
где R - скорость утилизации глюкозы, мг/мин на 1 кг массы тела, а С - концентрация глюкозы в плазме крови, мг%, [Reichard G.A. et al., 1963; Forbath N., Hetenui С., 1966; Moorhouse J.A., 1973; Moorhouse J.A., et all., 1978; Hall S. E. H. et all., 1979, [2, 8, 9].
Термин "утилизация" глюкозы в физиологическом смысле означает скорость переноса глюкозы из крови в общий фонд глюкозы тканей и выхода из него в процессе метаболизма. С биохимической точки зрения скорость утилизации глюкозы определяется транспортом через цитоплазматаческую мембрану и внутриклеточным окислительным фосфорилированием глюкозы. Широко распространенные в литературе термины "скорость оборота", "ассимиляция" и "потребление" глюкозы являются синонимами понятия "утилизация" глюкозы и в любом отношении равнозначны.
Практически во всех тканях в физиологических условиях транспорт глюкозы из межклеточной среды во внутрь клетки представляет собой первичную лимитирующую реакцию в утилизации глюкозы клетками, так как в отсутствие инсулина поток переносимой глюкозы всегда меньше скорости фосфорилирования глюкозы. Равновесие между скоростью транспорта и фосфорилированием глюкозы наступает только при больших концентрациях глюкозы (400-500 мг%). При дальнейшем увеличении концентрации глюкозы лимитирующей реакцией становится фосфорилирование [2]. Другими словами, скорость транспорта глюкозы из межклеточной среды через цитоплазматаческую мембрану во внутриклеточную среду является процессом, лимитирующим скорость утилизации глюкозы живой тканью.
Исходя из сделанного выше рассмотрения представляется логичным и вполне аргументированным заключение о том, что теплопродукция, так же как и скорость утилизации глюкозы, является линейной функцией концентрации глюкозы в крови и, измерение величины локальной теплопродукции позволяет определить уровень глюкозы в крови.
Метод микрокалориметрии теплового эффекта локального метаболизма
Плотность потока воды, определяющая интенсивность испарительного охлаждения, равна разнице между теплопродукцией ткани и теплообменом, определяемой лучистым излучением, теплопроводностью и конвекцией:
E=M-R-T-C
Выражение для теплопродукции имеет вид:
skin
М=Е+а·(Т-Т)
Последнее соотношение, связывающее скорость локального метаболизма, интенсивность испарительного охлаждения и теплообмен, обусловленный разностью температур поверхности тела и воздуха, позволяет определить величину теплопродукции путем измерения плотности потока воды через роговой слой эпидермиса и температуры окружающего воздуха.
pressure
nat.
skin
0
0
М=E+Е+a·(T-Т)+a·(T-Т)
В патенте [19, 22] была установлена корреляция уровня сахара в крови и температуры поверхности кожи.
skin
0
b·М=а·(Т-Т)
Выражение принимает вид:
skin
0
pressure
nat.
0
М-а·(Т-Т)=(1-b)·M=Е+Е+а·(Т-Т).
Окончательно выражение имеет вид:
pressure
nat.
0
exp.
0
(1-b)·M=E+Е+a·(T-Т)=Е+а·(Т-Т)
Здесь приняты следующие обозначения:
skin
T - температура поверхности тела.
0
Т - температура воздуха, при которой интенсивность процесса испарительного охлаждения равна нулю.
Т - температура окружающего воздуха.
pressure
E - плотность потока воды, транспорт которой обусловлен внешним давлением на поверхность тела.
nature
E - плотность потока воды, транспорт которой обусловлен естественным процессом неощутимой перспирации.
а, b - константы.
В результате экспериментальных исследований, проведенных нами, была установлена линейная зависимость плотности потока воды через РСЭ от температуры окружающей среды, внешнего давления на поверхность ткани и концентрации сахара в крови.
Увеличение температуры окружающей среды приводит к линейно пропорциональному увеличению плотности потока воды через РСЭ. При этом, возрастание теплообмена за счет возрастания интенсивности испарительного охлаждения в точности равно уменьшению теплообмена, обусловленного разностью температур поверхности тела и окружающей среды.
Аналогично, увеличение уровня сахара в крови приводит к линейно пропорциональному увеличению плотности потока воды через РСЭ и, как следствие, к пропорциональному росту теплообмена, обусловленного испарительным охлаждением. При неизменной температуре окружающей среды, возрастание теплообмена за счет испарительного охлаждения, обусловленное увеличением содержания сахара в крови, в точности равно возрастанию тепловой мощности клеточного метаболизма ткани (теплопродукции ткани). Характерные результаты экспериментов представлены на фигурах 22, 23, 9, 32.
Полученные экспериментальные результаты прямо указывают на механизм недиффузионного переноса тепла, образующегося в процессе клеточного метаболизма глюкозы, к поверхности тела. Этот механизм обладает следующими характерными особенностями.
1. Результирующий транскапиллярный поток воды по межклеточному пространству переносится к поверхности тела и поддерживает процесс испарительного охлаждения. Величина результирующего потока воды линейно пропорционально зависит от концентрации глюкозы в крови и температуры окружающей среды.
2. Тепло, образующееся в процессе клеточного метаболизма, поглощается потоком межклеточной воды вследствие ее высокой теплоемкости, переносится из глубинных слоев к поверхности тела и поддерживает баланс теплообмена ткани с окружающей средой. Величина тепловой мощности (теплопродукции) клеточного метаболизма также линейно пропорционально зависит от концентрации глюкозы в крови.
3. Величины результирующего транскапиллярного потока воды, интенсивности испарительного охлаждения, а также скорости утилизации глюкозы и теплопродукции ткани являются линейными функциями концентрации глюкозы в крови.
Другими словами, интенсивность процесса испарительного охлаждения, включающего недиффузионный перенос тепла из глубины к поверхности (отвод тепла, образующегося в клетке, к поверхности) и интенсивность процесса клеточного теплообразования (теплопродукция) определяются концентрацией глюкозы в крови. Скорость обоих процессов линейно зависит от концентрации глюкозы в крови, и, как следствие, мощность процесса испарительного охлаждения равна мощности теплопродукции за вычетом мощности внешнего теплового потока, определяемого температурой внешней среды. Это механизм, который поддерживает постоянство температуры живой ткани и обеспечивает чрезвычайно высокую стабильность температуры.
Результаты, полученные нами экспериментальным путем, прямо указывают на то, что межклеточная ткань фактически является своеобразным природным изотермическим микрокалориметром тепловой мощности, обеспечивающим локальный тепловой баланс ткани:
мощность испарительного охлаждения равна тепловой мощности метаболизма за вычетом мощности теплового потока теплообмена, обусловленного разностью температуры.
Таким образом, измерение величины тепловой мощности локального метаболизма (теплопродукции) сводится к измерению плотности потока воды через роговой слой эпидермиса и температуры окружающего воздуха. Такой способ измерения позволяет однозначно определять содержание сахара в крови, поскольку скорость поглощения сахара тканью и, как следствие, теплопродукция являются однозначными функциями содержания сахара в крови.
В нижеследующем разделе "Биофизические основы: физика межклеточной ткани" рассмотрены физические механизмы, определяющие линейно пропорциональную зависимость давления в системе микроциркуляции, результирующего транскапиллярного потока и плотности потока воды через эпидермис от концентрации сахара в крови.
Биофизические основы: Физика межклеточного вещества
В разделе "Метод микрокалориметрии теплового эффекта локального метаболизма" рассмотрены экспериментальные результаты, прямо указывающие на то, что межклеточная ткань является своеобразным природным изотермическим микрокалориметром тепловой мощности, для которого выполняется соотношение: мощность испарительного охлаждения = тепловая мощность метаболизма - мощность теплового потока теплообмена, обусловленного разностью температуры.
Это соотношение, связывающее мощность процесса испарительного охлаждения, тепловую мощность метаболизма и мощность теплового потока теплообмена, обусловленного разностью температуры, фактически является условием, обеспечивающим постоянство температуры ткани.
Учитывая, что плотность потока воды через поверхность ткани в процессе неощутимой перспирации является величиной определяемой результирующим транскапиллярным потоком воды, зависящим от величины среднего капиллярного давления, а интенсивность клеточного метаболизма является функцией от концентрации глюкозы в крови, последнее выражение, рассмотренное в предыдущем разделе, преобразуется к следующему виду:
P=F(C,T),
где
Р - средняя величина капиллярного давления,
С - уровень сахара в крови,
Т - температура воздуха,
В соответствии с этим соотношением, капиллярное давление является функцией концентрации сахара в крови и температуры воздуха.
Экспериментальные исследования, проведенные нами, подтвердили справедливость последнего соотношения, фактически являющегося прямым следствием уравнения теплового баланса, обеспечивающего постоянство температуры тела.
С целью осмысления физических механизмов и объяснения зависимости капиллярного давления от температуры и концентрации глюкозы в крови, полученной экспериментальным путем, было проведено теоретическое исследование физических свойств межклеточного вещества.
Теоретическое исследование проведено в рамках физической модельной системы, учитывающей особенности молекулярной структуры межклеточного вещества как длинной полимерной молекулярной цепи и рассматривающей межклеточное вещество как систему, состоящую из большого числа взаимодействующих частиц. Исследовалось поведение такой системы вблизи границы устойчивости, определяемой температурой упорядочения, которая в энергетических единицах равна по порядку величины характерной энергии взаимодействия между частицами системы.
В рамках такой модели удалось получить точное решение для энергии межмолекулярного взаимодействия и получить точные аналитические выражения для тканевого давления (осмотического давления межклеточного вещества) и напряжения упругой деформации межклеточной ткани (эластического давления) в зависимости от переменных состояния межклеточного вещества: концентрации глюкозы в крови, внешнего давления и температуры.
Далее в тексте используются результаты проведенного нами теоретического исследования без объяснения методов, с помощью которых они были получены. В частности, здесь представлены и используются графики аналитических функций тканевого (осмотического) давления и напряжения эластической деформации межклеточной ткани в зависимости от переменных состояния без рассмотрения аналитического выражения самих функций.
Исследование поведения системы проведено в зависимости от переменных состояния: температуры (Т), давления (Р), концентрации биохимических компонентов крови, в частности концентрации глюкозы (С).
o
о
На фигуре 1 представлены графики зависимости тканевого и капиллярного давления от безразмерного параметра α=Р/Р, где Р - переменная (давление внутри капилляра), Р - среднее капиллярное давление.
Кривая 1 (синего цвета) - график зависимости капиллярного давления от параметра "α". Кривая 2 (красного цвета) - график зависимости тканевого давления от параметра "α".
Графики имеют две общие точки: "а" (артериальный конец капилляра) - точка касания двух графиков; "в" (венозный конец капилляра) - точка пересечения двух графиков. В точках "а" и "в" давление внутри капилляра равно тканевому давлению (осмотическому давлению межклеточной ткани). В интервале внешних давлений [а, 1] (область высоких давлений) тканевое давление принимает положительные значения. В этом диапазоне давлений происходит набухание основного вещества и растяжение межклеточной ткани (увеличение объема). В интервале внешних давлений [1, 3] тканевое давление принимает отрицательные значения. В этом диапазоне внешних давлений происходит дегидратация и сжатие межклеточной ткани (уменьшение объема).
В интервале внешних давлений [3, в] (область низких давлений) тканевое давление принимает положительные значения. В этом диапазоне давлений происходит набухание основного вещества и растяжение межклеточной ткани. Степень набухания межклеточного вещества определяется количеством воды в объеме межклеточной ткани. Особые точки, в которых внутреннее давление в капилляре равно тканевому давлению межклеточной ткани, определяют диапазон давлений внутри капилляра, между его входом и выходом. Точка "в" определяет значение минимального (выходного) гидравлического давления внутри капилляра, а точка "а" значение максимального давления или давления на входе в капилляр. Такой характер зависимости тканевого давления межклеточного вещества от величины внешнего давления (при фиксированном значении концентрации глюкозы) приводит к возникновению неравномерного распределения напряжения упругой деформации (эластического давления) вдоль кровеносных сосудов и капилляров, в частности. На Фигуре 2 представлена зависимость эластического давления межклеточной ткани от гидравлического давления в кровеносном сосуде.
Зависимость осмотического и эластического давлений межклеточной ткани от величины гидравлического давления в капилляре имеет следующие характерные особенности.
1. Разница между капиллярным и тканевым давлениями уравновешивается эластическим давлением (напряжением упругой деформации межклеточной ткани). В этом смысле, капилляр не является трубкой, упругая оболочка которой уравновешивает внутрикапиллярное давление, а представляет тоннель в межклеточной ткани, упругая деформация и тканевое давление которой уравновешивают внутри капиллярное давление.
2. Нелинейный характер зависимости напряжения упругой деформации в окрестности точки "а" (вход капилляра), приводит к образованию сужения по типу "bottle neck" ("бутылочное горло"). Просвет капилляра увеличивается в направлении к его венозному концу, несмотря на уменьшение гидравлического давления в капилляре. Такое сужение оказывает основное гидравлическое сопротивление потоку через капилляр, определяет его пропускную способность и приводит к существенному падению гидравлического давления на начальном участке капилляра.
3. Область высоких (артериальных) давлений расположена слева от точки "а", а область низких (венозных) давлений расположена справа от точки "в".
4. Механическое равновесие оболочки капилляра (стенка тоннеля) определяется равновесием между гидравлическим давлением в капилляре и осмотическим и эластическим давлением межклеточной ткани.
Условие механического равновесия в точке "а" имеет вид:
Тканевое давление (осмотическое давление) = гидравлическое давление внутри капилляра. Напряжение упругой деформации (эластическое давление) = нулю.
Изменение уровня сахара в крови приводит к нарушению механического равновесия и возникновению напряжения упругой деформации, неуравновешенной внутри капиллярным гидравлическим давлением.
При этом происходит увеличение степени набухания межклеточного вещества, уменьшение просвета (сечения) капилляра в точке "а", увеличение сопротивления потоку и, как следствие, падение давления на начальном участке капилляра и увеличение давления на входе в капилляр (в точке "а"). Механическое равновесие устанавливается после выравнивания тканевого и капиллярного давления на входе. Этот процесс приводит к изменению равновесных распределений гидравлического давления в капилляре и эластического давления межклеточной ткани в направлении к венозному концу капилляра. Установление механического равновесия в точке "а" приводит к установлению равновесия по всей длине капилляра. На Фигуре 3 представлены графики зависимостей равновесных распределений тканевого (кривые 1) и капиллярного (кривые 2) давлений в зависимости от параметра "α" для различных значений уровня сахара в крови.
max
min
а
в
Особенностью полученных зависимостей является то, что при повышении уровня сахара в крови положение точек, в которых напряжение упругой деформации межклеточной ткани равно нулю, (точки "а" и "в") на оси абсцисс остается неизменным. Это означает, что происходит пропорциональный рост давления внутри капилляра во всех точках, на протяжении от входа до выхода капилляра. Входное давление (максимальное давление в системе) и выходное давление (минимальное давление в системе), так же как и давление в любой другой точке внутри капилляра являются линейными функциями от уровня сахара в крови, а отношение P/P=Р/Р=3,72/0,46=8,087 при этом сохраняется постоянным.
На фигуре 4 представлены графики равновесного распределения эластического давления межклеточной ткани от гидравлического давления при различных значениях сахара в крови.
Графики, представленные на фигуре 4, позволяют понять природу и механизм зависимости гидравлического давления в сердечно-сосудистой системе от уровня сахара в крови: рост концентрации сахара в крови приводит к увеличению набухания в интервале значений "α" [0,25, 1] и уменьшению просвета капилляра в точке "а". Аналогично, уменьшается просвет капилляра в точке "в". Артериальное и венозное сопротивления, определяющие гидравлическое сопротивление системы кровообращения, являются линейными функциями уровня сахара в крови (в диапазоне его регулирования).
С ростом уровня сахара в крови происходит линейно пропорциональный рост артериального и венозного давлений, растет перепад давления на капилляре и растет артериальное давление. При этом объемный поток через капилляр остается постоянным.
Этот механизм также позволяет объяснить постоянство объемного потока тканевой жидкости, циркулирующей в межклеточном пространстве (потока микроциркуляции) и осуществляющей доставку сахаров к клеткам ткани и отвод продуктов метаболизма.
В равной степени рассмотренный механизм позволяет объяснить перенос воды из глубинных слоев к поверхности тела. Скорость поступления воды из капиллярного сосуда в межклеточное пространство определяется величиной результирующего транскапиллярного потока.
Поток воды, из глубины к поверхности, обеспечивает перенос тепла, образующегося в процессе метаболизма клетки, поддерживает процесс испарительного охлаждения и линейно пропорционально зависит от уровня сахара в крови и температуры воздуха.
Представленные зависимости имеют особенности в точках "α=1" и "α=0,25": эластическое давление в этих точках равно капиллярному давлению нулевого потока. Эластическое давление в интервале между этими точками меньше капиллярного давления нулевого потока и равно нулю в точке "α=0,46".
При значении концентрации глюкозы, равной 4,5 ммоль/литр, значения гидравлического давления соответственно равны:
25 мм рт.ст. - в точке "α=1" (капиллярное давление);
54,3 мм рт.ст. - в точке "α=0,46" (давление на входе в капилляр);
100 мм рт.ст. - в точке "α=0,25" (среднее артериальное давление);
6,7 мм рт.ст. - в точке "α=3,72" (давление на выходе из капилляра).
На фигуре 5 представлен график зависимости среднего капиллярного давления от уровня сахара в крови.
Капиллярное давление, соответствующее давлению нулевого потока, численно равно величине онкотического давления плазмы, поэтому при увеличении уровня сахара в крови и росте среднего капиллярного давления происходит смещение точки нулевого потока в сторону венозного конца капилляра. Такое смещение точки нулевого потока приводит к увеличению площади фильтрации, росту фильтрационного потока и росту результирующего транскапиллярного потока, который также оказывается линейной функцией уровня сахара в крови.
В рамках выбранной физической модели удалось также, аналогичным путем, получить точные выражения для зависимости капиллярного давления и результирующего транскапиллярного потока от температуры воздуха.
Таким образом, в рамках простой, но строгой физической модели удалось получить точные выражения для зависимости основных параметров микроциркуляции и метаболизма от уровня сахара в крови и объяснить феномен саморегуляции в системе микроциркуляции.
Биофизические основы: механизм транспорта тканевой жидкости в межклеточном пространстве
Физические свойства межклеточного вещества, рассмотренные выше, также позволяют объяснить механизм транспорта тканевой жидкости в межклеточном пространстве. Как известно, характерное расстояние между поверхностями соседних клеток составляет величину порядка одного микрона. Очевидно, что транспорт тканевой жидкости от капиллярной стенки к клетке осуществляется по каналам, просвет которых меньше чем характерное межклеточное расстояние.
Физические свойства межклеточного вещества, рассмотренные выше, позволяют объяснить механизм транспорта тканевой жидкости в межклеточном пространстве.
Неравномерное распределение осмотического давления межклеточной ткани вдоль капиллярного сосуда (фигура 4) приводит к неравномерному распределению осмотического и эластического давлений в объеме ткани. Особенностью неравномерного объемного распределения давлений является наличие в межклеточной ткани перепадов давления (гидравлического, осмотического и эластического) между артериальным и венозным концом капиллярных сосудов. Градиенты давления образуются, как между соседними капиллярами, так и в пределах одного капилляра. Такие градиенты давления приводят к формированию в межклеточной ткани узких каналов, ориентированных по градиенту давления, берущих начало в артериальной области капилляра и заканчивающихся в венозной области. Транспорт межклеточной жидкости осуществляется по этим каналам, представляющим своеобразные "микрокапилляры". Движущей силой объемного потока тканевой жидкости через такой "микрокапилляр" является разность гидравлических давлений. При этом распределение тканевого давления вдоль таких каналов, в зависимости от величины гидравлического давления в канале, подчиняется тем же закономерностям, которые описывают распределение давлений в капиллярном сосуде. Эти закономерности рассмотрены выше в разделе "Биофизические основы: физика межклеточной ткани" (фигура 4).
Характерной особенностью рассмотренных свойств межклеточного вещества является то, что объемный поток тканевой жидкости, циркулирующей в межклеточном пространстве, остается неизменным при изменениях гидравлического давления в системе микроциркуляции. Следствием упомянутой особенности является линейная зависимость скорости поглощения глюкозы и теплопродукции от концентрации сахара в крови, поскольку плотность потока глюкозы из капилляра к клетке определяется произведением объемного потока межклеточной тканевой жидкости на концентрацию сахара в крови.
Биофизические основы: механизм транспорта воды через эпидермис в процессе неощутимой перспирации
В естественных условиях распределение тканевого (осмотического) давления межклеточной ткани является неоднородным. Осмотическое давление межклеточной ткани, расположенной в непосредственной близости от капилляров, определяется содержанием сахара в крови. По мере продвижения из глубинных слоев (сосочковый слой дермы) к поверхностным слоям эпидермиса (роговой слой эпидермиса), происходит уменьшение величины тканевого давления до нуля. Уменьшение тканевого давления межклеточной ткани поверхностных слоев до нуля является результатом того, что внешнее давление на поверхность рогового слоя эпидермиса равно атмосферному давлению. Зависимость осмотического давления межклеточной ткани от внешнего давления представлена на фигуре 1-4 и в диапазоне давлений [0,1] является линейно пропорциональной. С ростом средней величины гидравлического давления в капилляре происходит линейно пропорциональный рост осмотического давления межклеточной ткани, окружающей капилляр. Градиент осмотического давления по толщине эпидермиса, который оказывается равным разности средней величины капиллярного давления и давления нулевого потока, приводит к градиенту гидравлического давления тканевой жидкости. Градиент гидравлического давления является движущей силой объемного потока тканевой жидкости через эпидермис. Причем величина этого потока оказывается равной величине результирующего транскапиллярного потока. Другими словами, плотность потока воды через эпидермис (интенсивность процесса испарительного охлаждения), результирующий транскапиллярный поток и гидравлическое давление внутри капилляра связаны соотношением:
избыточное
среднее
нулевого потока
результирующий
РСЭ
P=P-P=J=J
Биофизические основы: недиффузионный механизм теплопереноса из глубины к поверхности.
В условиях физиологической нормы, температура внутренних тканей (37°), как правило, выше температуры поверхностных тканей (30°). Температура является переменной состояния межклеточного вещества, и поэтому разница температуры между двумя пространственно разделенными точками приводит к градиенту осмотического давления. межклеточной ткани и гидравлического давления тканевой жидкости между этими точками. Гидравлическое давление тканевой жидкости повышается по мере роста температуры ткани. Градиент температуры, направленный из глубины к поверхности, приводит к градиенту давления, который является движущей силой объемного потока тканевой жидкости по межклеточному пространству из глубины к поверхности. Этот процесс обеспечивает перенос тепла, образующегося в результате клеточного метаболизма, из глубины к поверхности и одновременно поддерживает процесс испарительного охлаждения (неощутимая перспирация). Тепло, образующееся в процессе клеточного метаболизма, поглощается тканевой жидкостью по причине высокой теплоемкости воды, переносится по межклеточному пространству к поверхности тела и рассеивается в окружающую среду посредством испарительного охлаждения.
Таким образом, механизм процесса переноса тепла является недиффузионным. Движущей силой процесса является разность гидравлических давлений тканевой жидкости, а не разность температуры. Перенос тепла, образующегося в результате клеточного метаболизма ткани, осуществляется водой (тканевой жидкостью), циркулирующей из глубины к поверхности по межклеточному пространству.
Биофизические основы: механизм саморегуляции сердца и сосудов
Как известно [Н.М.Амосов и др., (1969)], мощность сокращения желудочка сердца меняется прямо пропорционально средней величине артериального давления (АД). Существенной особенностью этой зависимости является постоянство ударного и минутного объемов сердца. Описанная зависимость мощности сокращения сердца от среднего давления в аорте наблюдается в довольно широких, но ограниченных пределах изменения АД (приблизительно от 40-50 до 130-150 мм рт.ст.). При выходе за эти пределы влияние АД на энергию сокращения становится диаметрально противоположным. АД независимо от венозного регулирует мощность сокращения желудочка. Развиваемая сердцем мощность изменяется под влиянием АД ровно в той степени, какая необходима для обеспечения постоянства сердечного выброса. Благодаря этому сердце способно в широких пределах регулировать мощность своего сокращения, сохраняя заданный притоком ударный объем.
На прямую зависимость мощности сердечного сокращения от артериального сопротивления и венозного притока впервые указал в своих классических работах Starling (1914, 1918).
Описанный нами биофизический механизм саморегуляции в системе микроциркуляции, устанавливающий прямую зависимость гидравлического сопротивления и давления в системе микроциркуляции от содержания сахара в крови, температуры и внешнего давления, позволяет объяснить природу феномена, известного как саморегуляция сердца и сосудов. Действительно, изменение гидравлического сопротивления капиллярных сосудов, происходящее при изменении содержания сахара в крови (при неизменных окружающей температуре и атмосферном давлении), приводит к изменению перепада давления между входом и выходом капиллярного сосуда и к изменению артериального давления. Изменения артериального давления, в свою очередь, приводят к изменению мощности сокращения сердца, таким образом, что ударный и минутный объемы сердца сохраняются постоянными.
Таким образом, изменение уровня сахара в крови приводит к линейно пропорциональным изменениям давления в системе кровообращения - изменяются среднее капиллярное давление, давление в артериальном и венозном конце капилляра, артериальное давление и венозное давление. Более того, распределение гидравлического давления в системе кровообращения является однозначной функцией биохимического состава крови, в частности содержания сахара в крови.
Способ определения количества воды в межклеточной ткани и плотности потока воды через эпидермис
Способ заключается в измерении временной динамики процесса набухания межклеточной ткани при наложении (с дозированным давлением) на поверхность рогового слоя эпидермиса водонепроницаемого аппликатора, исключающего испарение воды с локальной поверхности.
Содержание воды в межклеточной ткани и величину результирующего транскапиллярного потока воды, определяющего плотность потока воды через эпидермис, можно определить с помощью метода, суть которого заключается в непрерывном измерении временной динамики количества воды в межклеточном веществе, в объеме ткани под водонепроницаемым аппликатором. Одним из практических методов, позволяющих определить количество воды в межклеточном веществе, является метод, который позволяет определять количество воды в межклеточной ткани путем измерения временной динамики количества воды в поверхностном роговом слое эпидермиса (РСЭ). Упомянутый метод позволяет, по характеру временной динамики количества воды (массы) в РСЭ, определить динамику количества воды и ее равновесное содержание в межклеточном пространстве глубинных слоев кожи и подкожных тканей.
Водонепроницаемый аппликатор, который накладывается на поверхность РСЭ с дозированным давлением, исключает возможность для естественного испарения воды с поверхности РСЭ в процессе неощутимой перспирации. Это приводит к нарушению естественного равновесия между результирующим транскапиллярным потоком воды, потоком воды, поступающим к поверхности эпидермиса из слоев дермы, в которых располагается сеть капиллярных сосудов, и потоком воды, который испаряется с поверхности РСЭ. Нарушение естественного равновесия потоков приводит к возникновению процесса локального набухания межклеточного вещества в объеме ткани под аппликатором.
В естественных условиях распределение осмотического давления межклеточной ткани является неоднородным. Осмотическое давление межклеточной ткани, расположенной в непосредственной близости от кровеносного капилляра, определяется содержанием сахара в крови. По мере продвижения из глубинных слоев (сосочковый слой дермы) к поверхностным слоям эпидермиса (роговой слой эпидермиса), происходит уменьшение величины тканевого (осмотического) давления до нуля. Уменьшение тканевого давления межклеточной ткани поверхностных слоев до нуля является следствием того, что внешнее давление на поверхность рогового слоя эпидермиса равно атмосферному давлению. Нулевой уровень тканевого давления соответствует атмосферному давлению.
По мере набухания межклеточной ткани происходит выравнивание осмотического давления межклеточного вещества по толщине эпидермиса. Выравнивание осмотического давления приводит к постепенному уменьшению со временем величины плотности потока воды через эпидермис и транскапиллярного потока воды до нуля.
На фигуре 8 представлена характерная динамика набухания межклеточного вещества контролируемого участка ткани, возникающая в результате наложения на поверхность РСЭ водонепроницаемого аппликатора, исключающего испарение воды с поверхности контролируемого участка тела.
рсэ
В условиях нестационарного процесса набухания межклеточной ткани, плотность потока воды через эпидермис J(t) и количество (масса) воды в поверхностном роговом слое эпидермиса m связаны дифференциальным уравнением, имеющим следующий вид:
рсэ
рсэ
рсэ
2
2
J(t)=F(m, dm/d t, dm/d t)
рсэ
m - масса воды в контролируемом объеме РСЭ в момент времени t,
Такой способ определения плотности потока воды через РСЭ базируется на том факте, что плотность потока воды через эпидермис равна результирующему транс капиллярному потоку, который в свою очередь равен (с точностью до постоянного коэффициента) избыточному гидравлическому давлению в капилляре (это рассмотрено в предыдущем разделе):
избыточное
среднее
нулевого потока
результирующий
РСЭ
P=P-P=J=J
Избыточное гидравлическое давление в капилляре и тканевое давление связаны между собой с помощью аналогичного дифференциального уравнения второго порядка, которое имеет следующий вид:
избыточное
тк
тк
тк
2
2
Р(t)=F(Р, dP/d t, dP/d t)
тк.
где P(t) - тканевое (осмотическое) давление как функция времени.
Выражение для равновесного значения количества воды в межклеточной ткани дермального слоя кожи (слой кожи, в котором расположена сеть капиллярных сосудов кожи) имеет вид:
мкт
рсэ
рсэ
рсэ
2
2
m(t)=F(m, dm/d t, dm/d t)
Это дифференциальное уравнение устанавливает связь между содержанием воды в межклеточной ткани капиллярного слоя дермы (сосочковый слой) с содержанием воды в поверхностном роговом слое эпидермиса.
Физические механизмы, определяющие функциональную связь между гидравлическим давлением в капилляре, транскапиллярным потоком, осмотическим давлением, содержанием воды в межклеточной ткани и содержанием сахара в крови рассмотрена выше, в разделе "Биофизические основы: физика межклеточного вещества".
Способ измерения скорости локального метаболизма ткани
Метод определения скорости локального метаболизма ткани путем измерения температуры воздуха и скорости процесса испарительного охлаждения, определяемой по скорости транспорта воды через РСЭ, описан в разделе "Метод микрокалориметрии теплового эффекта локального метаболизма".
В предыдущем разделе "Способ определения количества воды в межклеточной ткани и плотности потока воды через эпидермис " описан метод определения результирующего транс капиллярного потока и плотности потока воды через РСЭ, основанный на измерении количества воды в межклеточной ткани. Такой метод открывает возможность для измерения скорости локального метаболизма ткани, определяемой скоростью поглощения сахара тканью, путем измерения температуры воздуха и количества воды в межклеточной ткани.
Метод измерения содержания сахара в крови базируется на измерении скорости локального метаболизма ткани с помощью метода, описанного выше.
Метод измерения скорости локального метаболизма (скорости поглощения сахара тканью) открывает новые возможности для определения чувствительности ткани к инсулину и для ранней диагностики диабета 2 типа.
Способ определения среднего капиллярного давления
Соотношение, которое связывает величину гидравлического давления в кровеносном капилляре с величиной тканевого давления и количеством воды в межклеточной ткани имеет следующий вид:
капиллярное
тк
тк
тк
рсэ
рсэ
рсэ
2
2
2
2
Р(t)=F(P, dP/d t, dP/d t)=F(m, dm/d t, dm/d t)
Калибровка осуществляется по зависимости тканевого давления (количества воды в межклеточной ткани) от величины внешнего давления на поверхность контролируемого локального участка.
Способ определения среднего кровяного давления
Соотношение, которое связывает величину среднего артериального давления с величиной тканевого давления и количеством воды в межклеточной ткани имеет следующий вид:
артериальное
тк
тк
тк
рсэ
рсэ
рсэ
2
2
2
2
Р(t)=F(P, dP/d t, dP/d t)=F(m, dm/d t, dm/d t)
мкт
внешнее
Калибровка осуществляется по зависимости m от Р,
внешнее
Р - внешнее, избыточное давление на поверхность тела.
Способ определения содержания биохимических компонентов крови по их содержанию в роговом слое эпидермиса
Плотность потока биохимической компоненты определяется посредством непрерывной регистрации временной динамики массопереноса этой компоненты по ее содержанию в РСЭ, и определения производных временной динамики.
Плотность потока биохимической компоненты и масса этой компоненты в роговом слое эпидермиса связаны дифференциальным уравнением второго порядка, имеющим вид:
xрсэ
xрсэ
xрсэ
xрсэ
2
2
J(t)=F(m, dm/d t, dm/d t)
хрсэ
m - масса биохимической компоненты в контролируемом объеме РСЭ в момент времени t.
Плотность потока биохимической компоненты, определяемая таким способом, является линейной функцией содержания этой компоненты в крови. Содержание биохимической компоненты в роговом слое эпидермиса определяется с помощью электрохимического датчика или любым другим возможным способом.
Содержание биохимической компоненты в крови и содержание этой компоненты в роговом слое эпидермиса связаны соотношением:
хмкт
xрсэ
xрсэ
xрсэ
2
2
m(t)=F(m, dm/d t, dm/d t)
Частным случаем способа измерения биохимической компоненты крови, описанного выше, является метод измерения уровня сахара в крови по его содержанию сахара в роговом слое эпидермиса.
Плотность потока глюкозы и масса глюкозы в роговом слое эпидермиса связаны дифференциальным уравнением, имеющим вид:
g
gрсэ
gрсэ
gрсэ
2
2
J(t)=F(m, dm/d t, dm/d t)
g
m - масса глюкозы в контролируемом объеме в момент времени t,
Плотность потока глюкозы является линейной функцией уровня сахара в крови. Содержание глюкозы в роговом слое эпидермиса определяется стандартным электрохимическим датчиком или любым другим датчиком или способом, позволяющим определить содержание глюкозы в роговом слое.
Содержание сахара в крови и содержание сахара в роговом слое эпидермиса связаны соотношением:
gмкт
gpcэ
gpcэ
gpcэ
2
2
m(t)=F(m, dm/d t, dm/d t)
Электрометрический способ измерения количества воды в межклеточной ткани.
Метод определения количества воды в межклеточной ткани по ее содержанию в роговом слое эпидермиса рассмотрен в разделе "Способ измерения количества воды в межклеточной ткани". В настоящем разделе приведено описание электрометрического способа измерения содержания воды в межклеточной ткани.
Метод базируется на результатах, которые были установлены нами экспериментальным путем:
1) поперечная электропроводность РСЭ является параметром, зависящим от содержания воды в роговом слое, и измерение поперечной электропроводности РСЭ позволяет определять с высокой точностью количество воды в этом слое;
2) временная динамика поперечной электропроводности РСЭ, измеряемой с использованием сухого плоского и водонепроницаемого электрода, является следствием временной динамики количества воды в роговом слое, а измерение временной динамики поперечной электропроводности РСЭ позволяет определять содержание воды в межклеточной ткани глубинных слоев.
Плотность потока воды через эпидермис и поперечная электропроводность рогового слоя эпидермиса связаны дифференциальным уравнением, имеющим вид:
2
2
J(t)=F(σ(t), dσ/d t, dσ/d t)
σ(t) - поперечная электропроводность РСЭ.
J(t) - плотность потока воды через РСЭ.
мтк
Количество воды в межклеточной ткани m(t) дермального слоя кожи и поперечная электропроводность рогового слоя эпидермиса связаны аналогичным соотношением:
мтк
2
2
m(t)=F(σ(t), dσ/d t, dσ/d t)
Величины гидравлического капиллярного давления и результирующего транскапиллярного потока воды связаны с поперечной электропроводностью РСЭ с помощью аналогичных соотношений.
Таким образом, непрерывное измерение динамики поперечной электропроводности РСЭ позволяет определять в режиме непрерывного измерения количество воды в межклеточной ткани, величину гидравлического давления в капилляре, а также величины результирующего транскапиллярного потока воды и плотности потока воды через эпидермис.
Предлагаемый способ может быть реализован при помощи устройства, для измерения электрических свойств рогового слоя эпидермиса, описанного в работах [6, 7].
Суть метода заключается в измерении поперечного электрического сопротивления поверхностного рогового слоя эпидермиса с помощью сухого непроницаемого для воды электрода, приложенного к поверхности кожного покрова тела с помощью дозированного давления.
Эквивалентная электрическая схема устройства, с помощью которого реализуется электрометрический способ измерения, описанный выше, изображена на фигуре 6.
Устройство состоит из базового электрода 1, накладываемого на поверхность кожи 2 через слой электропроводящего материала 3, позволяющего обеспечить с кожей электрический контакт (фактически применяют жидкости, эмульсии и пасты, обладающие высокой электропроводностью), а также измерительного электрода 4, накладываемого на поверхность кожи 2 непосредственно. Измерительный электрод имеет плоскую поверхность и выполнен из электропроводящего водонепроницаемого материала.
Базовый электрод 1 соединен с общей шиной через источник напряжения 5. Измерительный электрод соединен с общей шиной через измерительный блок 6.
Устройство работает следующим образом. После приложения напряжения в цепи базовый электрод - кожа измерительный электрод - измерительный блок - источник напряжения в ней протекает ток, зависящий от величины поперечной электропроводности поверхностного рогового слоя эпидермиса, на которую наложен измерительный электрод 4. Измеряя с помощью измерительного блока 6 величину тока и ее динамику во времени, определяют величину поперечной электропроводности рогового слоя эпидермиса.
1
2
1
2
3
3
2
2
При данной схеме измерения, благодаря использованию электропроводящей пасты, сопротивление R снижается до значений 100 кОм/см и становится того же порядка, как сопротивление R внутренних тканей. В результате сопротивлениями R и R можно пренебречь по сравнению с сопротивлением R и электрический ток в измерительной цепи определяется только сопротивлением R, которое, как правило, порядка 1 ГОм/см. Измеряемый ток практически определяется сопротивлением рогового слоя участка кожи под измерительным электродом. Электрический импеданс, измеряемый таким способом, однозначно связан с содержанием воды в роговом слое, а его временная динамика однозначно определяется динамикой набухания межклеточной ткани (объем межклеточного пространства, определяемый содержанием воды в межклеточной ткани).
На фигуре 8 представлена характерная временная динамика поперечной электрической проводимости рогового слоя эпидермиса, измеряемой описанным выше способом.
Плоский водонепроницаемый измерительный электрод, фиксированный на поверхности рогового слоя, исключает возможность испарения воды с ее поверхности в процессе неощутимой перспирации и приводит к нарушению естественного равновесия между потоком воды, испаряющейся с поверхности РСЭ, и результирующим транскапиллярным потоком. Такое нарушение локального естественного равновесия приводит к процессу набухания межклеточной ткани. Временная динамика процесса набухания межклеточной ткани регистрируется по временной динамике поперечного электрического сопротивления рогового слоя эпидермиса. Увеличение количества воды в межклеточном пространстве приводит к увеличению ее количества в роговом слое, что приводит к увеличению электрической проводимости поверхностного слоя эпидермиса. Характерная динамика поперечного электрического сопротивления, измеряемая таким способом, представлена на фигуре 8. В естественных условиях при отсутствии на поверхности тела измерительного электрода эти потоки уравновешены и обеспечивают перенос тепла, образующегося в процессе клеточного метаболизма, из глубинных слоев ткани к поверхности тела. Физический механизм процессов переноса воды и тепла из глубины к поверхности рассмотрен в разделах "Биофизические основы: механизм транспорта тканевой жидкости через эпидермис" и "Биофизические основы: недиффузионный механизм теплопереноса из глубины к поверхности".
Таким образом, измерение временной динамики набухания, с помощью измерения временной динамики поперечной электропроводности, позволяет определять значения следующих параметров локальной ткани: содержание воды в межклеточной ткани, средняя величина капиллярного давления, осмотическое давление межклеточной ткани, результирующий транскапиллярный поток, величина теплопродукции ткани в объеме ткани под электродом.
Способ измерения содержания сахара в крови
Метод измерения уровня сахара в крови, основанный на микрокалориметрическом измерении локальной теплопродукции, описан в разделе "Метод микрокалориметрии локального метаболизма". Метод базируется на измерении локальной теплопродукции ткани с помощью измерения внешней температуры и скорости процесса испарительного охлаждения, определяемой плотностью потока воды через эпидермис. Метод измерения скорости локального метаболизма описан в разделе "Способ измерения скорости локального метаболизма".
Метод определения плотности потока воды через эпидермис, который основан на измерении количества воды в межклеточной ткани, описан в разделах "Способ измерения количества воды в межклеточной ткани" и "Электрометрический способ измерения количества воды в межклеточной ткани".
В результате экспериментальных исследований, проведенных с использованием опытного прибора (фигура 7), принцип действия которого основан на методе, упомянутом выше, была установлена однозначная связь между содержанием сахара в крови и содержанием воды в межклеточной ткани. Было установлено также, что результирующий транскапиллярный поток, плотность потока воды через эпидермис и теплопродукция ткани являются однозначными функциями уровня сахара в крови. На фигурах 25 и 9 представлены экспериментальные результаты, доказывающие линейно пропорциональную зависимость содержания воды в межклеточной ткани от содержания сахара в крови. Физический механизм, обеспечивающий линейную зависимость содержания воды в межклеточной ткани от содержания сахара в крови, описан в разделе "Биофизические основы: физика межклеточного вещества". На фигуре 5 представлена линейно пропорциональная зависимость гидравлического давления от содержания сахара в крови, которая получена в рамках исследованной теоретической модели. Линейно пропорциональная зависимость содержания воды в межклеточной ткани является прямым следствием зависимости, представленной на фигуре 5.
Метод позволяет производить высокоточные измерения уровня сахара в крови и скорости поглощения сахара клетками ткани.
Таким образом, разработанное устройство фактически является микрокалориметром, позволяющим определять уровень сахара в крови и скорость ее поглощения тканью. Точность измерения, описанного выше способа более чем на порядок выше, чем точность измерения других, сертифицированных FDA, методов мониторинга уровня сахара в крови.
В разделе "Примеры практических применений" представлены экспериментальные результаты сравнительных измерений содержания сахара в крови, выполненных с помощью опытного прибора (фигура 7) и с использованием стандартизированного измерителя уровня сахара в крови для проведения контрольных измерений (фигуры 9-20).
Содержание воды в межклеточной ткани, капиллярное давление, плотность потока воды через эпидермис и результирующий транскапиллярный поток через эпидермис связаны с содержанием сахара в крови и температурой окружающего воздуха посредством следующих соотношений:
РСЭ
результирующий ткп
0
0
J=J=F(C, C, Т, Т)
капиллярное
o капиллярное
0
0
P-P=F(C, C, T, T)
тканевое
осмотическое
0
0
P=P=F(C, C, T, T)
мкт
омкт
0
0
m-m=F(C, С, Т, Т)
Здесь
С - содержание сахара в крови;
0
С - содержание сахара в крови, при котором тканевое давление равно нулю.
Т - температура воздуха.
0
Т - температура воздуха, при которой тканевое давление равно нулю.
атм.
Более точное выражение для содержания воды в межклеточной ткани содержит дополнительную переменную, учитывающую изменения атмосферного давления Р и имеет вид:
мкт
омкт
0
0
атм.
m-m=F(C, C, Т, Т, Р)
Выражения для плотности потока воды через эпидермис, результирующего транскапиллярного потока, тканевого давления и капиллярного давлений имеют аналогичный вид.
Функциональная связь между давлением в сердечно-сосудистой системе и биохимическим составом крови, физические механизмы которой описаны в разделе "Биофизические основы: физика межклеточного вещества", позволяет определять содержание сахара в крови с помощью измерения практически любого из параметров, характеризующих сердечно-сосудистую систему. К числу таких параметров относятся: артериальное и венозное давление, гидравлическое сопротивление сосудов кровообращения, частота сердечных сокращений и другие параметры.
Метод измерения содержания сахара в крови, описанный в разделе "Способ измерения содержания биохимических компонентов в крови по их содержанию в роговом слое эпидермиса", отличается тем, что содержание сахара в крови определяют путем измерения временной динамики содержания сахара в роговом слое эпидермиса.
Способ измерения гидравлического давления в системе микроциркуляции
Метод измерения количества воды в ткани, описанный в разделе "Способ измерения количества воды в межклеточной ткани", позволяет в режиме непрерывного измерения в реальном времени определять значения параметров, характеризующих состояние межклеточной ткани и микроциркуляции локального участка ткани. В частности, метод позволяет определять величины осмотического давления межклеточной ткани и гидравлического давления в системе микроциркуляции.
Кроме того, метод позволяет количественно определять величины следующих параметров: максимального давления в системе микроциркуляции (давление в артериальном конце капилляра), минимального давления в системе микроциркуляции (давление в венозном конце капилляра), осмотического давления межклеточного вещества (тканевого давления), онкотического давления плазмы крови, величины транскапиллярных потоков (результирующего, фильтрационного и абсорбционного), коэффициента фильтрации межклеточной ткани, содержание воды в межклеточной ткани, величину гидравлического сопротивления капиллярных сосудов.
Способ основан на измерении параметра, характеризующего состояние локального участка ткани, при различных значениях внешнего давления на поверхность контролируемого участка. Такими параметрами, характеризующими состояние локального участка ткани, являются, например: плотность потока воды через РСЭ, тканевое давление (осмотическое давление межклеточного вещества), количество воды в межклеточном веществе.
Способ измерения перечисленных выше параметров микроциркуляции и межклеточной ткани, основанный на измерении плотности потока воды через РСЭ, предполагает следующие стадии:
1) измеряют плотность потока воды через локальный участок РСЭ и температуры окружающего воздуха;
2) проводят измерение зависимости плотности потока воды через РСЭ от внешнего давления, оказываемого на локальный контролируемый участок ткани;
3) определяют параметры микроциркуляции локального участка ткани по характеру и изломам, получаемой по п.2) зависимости.
Другой способ измерения основан на измерении количества воды в межклеточной ткани. Метод измерения количества воды в межклеточной ткани описан в разделе "Способ определения количества воды в межклеточной ткани". Способ измерения перечисленных выше параметров микроциркуляции и межклеточной ткани, с использованием указанного метода измерения количества воды в межклеточной ткани, предполагает следующие стадии:
1) измеряют количество воды в межклеточной ткани в режиме непрерывного мониторинга;
2) определяют зависимость количества воды в межклеточной ткани от внешнего давления, оказываемого на контролируемый локальный участок ткани;
3) определяют параметры микроциркуляции и межклеточной ткани по характеру и изломам, получаемые по п.2) зависимости.
На фигуре 22 представлен характерный график зависимости количества воды в межклеточной ткани от величины внешнего давления. Значения внешнего давления, при которых обнаруживаются характерные изломы, соответствуют минимальному и максимальному давлению в системе микроциркуляции. Среднее значение давления, определяемое максимальным и минимальным давлениями, равно средней величине капиллярного давления. Наклон линейной зависимости на начальном и конечном участках позволяет определить коэффициент фильтрации межклеточной ткани для воды. Точка пересечения конечного линейного участка с осью давлений соответствует разнице между осмотическим давлением межклеточной ткани и онкотическим давлением плазмы крови.
Возможности измерения различных параметров микроциркуляции локального участка ткани, в частности возможность измерения количества воды в РСЭ и межклеточном пространстве кожи, а также возможность измерения коэффициентов фильтрации межклеточной ткани для воды, позволяют использовать метод в косметологии для оценки эффективности воздействия косметических кремов, а также в дерматологии для диагностики патологических состояний кожи (в частности, для диагностики и мониторинга псориаза).
Способ измерения осмотического давления межклеточного вещества
На фигуре 22 представлена зависимость количества воды в межклеточной ткани от внешнего давления. Точка пересечения начального участка этой зависимости с осью абсцисс (величина внешнего давления на поверхность ткани, в мм ртутного столба) определяет величину избыточного гидравлического давления (движущей силы объемного потока воды через эпидермис). Зависимость, представленная на фигуре 22, позволяет также определить абсолютную величину осмотического давления межклеточного вещества.
2
0
0
На фигуре 23 представлена зависимость количества воды в межклеточной ткани от величины внешнего теплового потока, падающего на поверхность локального участка тела. Точка пересечения начального участка этой зависимости с осью абсцисс (плотность внешнего теплового потока, направленного на поверхность тела, в единицах мощности в мВт/см) определяет абсолютную величину плотности потока воды через РСЭ или мощность процесса испарительного охлаждения. Зависимость, представленная на фигуре 23, также позволяет определить абсолютную величину избыточного количества воды М-М (где М - количество воды в межклеточном веществе при значении осмотического давления, равном нулю) или количества воды, которое определяет набухание межклеточной ткани.
Абсолютная величина плотности потока воды через эпидермис, определяемая из графика, представленного на фигуре 23, и абсолютная величина движущей силы объемного потока воды, определяемая из графика, представленного на фигуре 22, позволяют определить величину коэффициента фильтрации межклеточной ткани для воды.
Описанный метод измерения позволяет не только определить абсолютную величину количества воды в межклеточной ткани, но также позволяет провести нормировку этого параметра по температуре воздуха и уровню сахара в крови. Возможность такой нормировки позволяет определить отклонения измеряемого параметра, характеризующего состояние межклеточной ткани, от нормы.
Способ измерения избыточного количества воды (количества воды в межклеточном веществе, определяющем набухание межклеточной ткани) предполагает следующие стадии:
1) измеряют количество воды в межклеточной ткани с помощью описанных ранее методов;
2) измеряют зависимость количества воды в межклеточной ткани от внешнего теплового потока (и/или внешнего давления) и определяют величину избыточного количества воды (количества воды, которое определяет набухание межклеточной ткани);
3) измеряют содержание сахара в крови и температуру воздуха;
4) нормируют полученное значение количества воды в межклеточной ткани к комнатной температуре (20°С) и содержанию сахара в крови в норме (5 ммоль/л).
5) определяют отклонение величины количества воды в межклеточной ткани от ее количества в норме.
Описанный метод позволяет определять изменения состояния межклеточной ткани путем измерения количества воды в межклеточной ткани и сравнения полученного значения со значением нормы.
Определение физиологической нормы
В разделе "Биофизические основы: физика межклеточного вещества" было показано, что синхронизация и взаимосогласованное функционирование микроциркуляции и клеточного метаболизма локального участка ткани осуществляется благодаря своеобразным физическим свойствам межклеточного вещества.
В разделе "Осмотическое давление межклеточного вещества" рассмотрен метод практического измерения параметров, характеризующих физическое состояние межклеточного вещества. Такими параметрами, которые характеризуют состояние межклеточного вещества, являются осмотическое давление и избыточное количество воды, определяющее набухание межклеточной ткани.
На практике измерение абсолютной величины избыточного количества воды в межклеточном веществе позволяет определить физическое состояние межклеточного вещества, которое определяет физиологическое функционирование локального участка ткани. Отклонение физического состояния межклеточного вещества от нормы приводит к отклонениям физиологического состояния от нормы.
Физиологическую норму можно определить следующим образом. Функциональное состояние локального участка ткани соответствует физиологической норме в том случае, если физическое состояние межклеточного вещества соответствует состоянию, которое характеризуется отсутствием объемных эффектов или, другими словами, если осмотическое давление межклеточного вещества (тканевое давление) равно нулю. Равенство нулю величины тканевого давления достигается при температуре воздуха, равной 20°С (примерно), и содержании сахара в крови, равном 5 ммоль/л (примерно). Величина движущей силы объемного потока воды, коэффициент набухания межклеточной ткани, плотность потока воды через эпидермис, а также избыточное количество воды, которое определяет набухание межклеточного вещества, при этих условиях равны нулю. Результирующий транскапиллярный поток воды равен нулю, а фильтрационный поток равен абсорбционному потоку. Нулевое значение тканевого давления соответствует атмосферному давлению.
Избыточное количество воды, определяющее набухание межклеточной ткани, и величина движущей силы объемного потока являются индикатором, чувствительным к различным внешним воздействиям и заболеваниям. Описанный метод позволяет количественно определять с высокой точностью отклонения от нормы физического состояния межклеточного вещества локального участка ткани, и, как прямое следствие, определять отклонения от нормы функционального (физиологического) состояния контролируемого локального участка ткани.
Способ измерения движущей силы объемного потока тканевой жидкости, осмотического давления межклеточного вещества и избыточного количества воды в межклеточном веществе (количество воды, которое определяет набухание межклеточной ткани) может быть использован для диагностики различных заболеваний. Метод диагностики функционального состояния локального участка ткани, основанный на методе измерения количества воды в межклеточной ткани, рассмотрен в разделе "Способ функциональной диагностики локального участка ткани".
Способ диагностики сердечно-сосудистых нарушений.
В разделе "Биофизические основы: физика межклеточной ткани" подробно рассмотрены физические свойства межклеточной ткани и механизмы, определяющие однозначную связь между биохимическим составом крови, температурой воздуха и распределением гидравлического давления в системе кровообращения.
В частности, показано, что при фиксированных значениях внешней температуры, распределение гидравлического давления в кровеносных сосудах, в частности в сосудах системы микроциркуляции, однозначно определяется концентрацией сахара в крови.
В общем случае, гидравлическое давление в системе кровообращения линейно пропорционально зависит от уровня сахара в крови и температуры воздуха. В практическом плане, путем измерения температуры воздуха и концентрации сахара в крови, можно однозначно определить расчетным путем гидравлическое давление в различных отделах системы кровообращения.
Например, при концентрации сахара в крови, равной 4.5 ммоль/литр, распределение давления в системе кровообращения характеризуется следующими значениями (в мм ртутного столба): среднее артериальное давление - 100, давление на артериальном конце капилляра - 54, среднее капиллярное давление - 25, давление на венозном конце капилляра - 7.
Метод позволяет однозначно определить, путем измерения температуры воздуха и уровня сахара в крови, величины следующих параметров сердечно-сосудистой системы: характерные гидравлические давления в системе кровообращения; артериальное, венозное и капиллярное гидравлические сопротивления; величины транскапиллярных потоков (результирующий, фильтрационный и абсорбционный); частоту и мощность сердечных сокращений. В условиях нормы, при фиксированной температуре воздуха, изменения уровня сахара в крови приводят к линейно пропорциональным изменениям давления в системе кровообращения. Другие параметры, характеризующие состояние сердечно-сосудистой системы, также являются функциями содержания сахара в крови.
Способ диагностики сердечно-сосудистых нарушений предусматривает следующие стадии:
1) измеряют температуру воздуха и уровень сахара в крови;
2) расчетным путем, по значениям температуры воздуха и содержания сахара в крови с помощью методики, описанной в разделе "Биофизические основы: физика межклеточного вещества", определяют величину контролируемого параметра, характеризующего сердечно-сосудистую систему. В качестве такого параметра, например, может быть выбрано гидравлическое давление в системе кровообращения;
3) путем измерения определяют величину контролируемого параметра, характеризующего сердечно-сосудистую систему;
4) определяют отклонение величины контролируемого параметра, полученной путем измерения, от его значения, определенного расчетным путем по измерениям уровня сахара в крови и температуры воздуха, и определяют характер и причину отклонения параметра от нормы.
Методика позволяет, по известным значениям температуры и уровня сахара в крови, определить параметры сердечно-сосудистой системы. К числу таких параметров относятся: среднее капиллярное давление; давление на венозном и артериальном концах капилляра; артериальное, венозное и капиллярное гидравлические сопротивления; результирующий транскапиллярный поток.
Отклонение значений параметров, полученных путем прямого измерения, от величины этих параметров, определенных путем измерения температуры и уровня сахара в крови ("норма"), является прямым указанием на патологические нарушения в сердечно-сосудистой системе. В частности, описанный способ диагностики позволяет осуществлять диагностику патологических состояний сердечно-сосудистой системы, которые характеризуются повышенным кровяным давлением (гипертония) и состояния, которые характеризуются пониженным кровяным давлением (гипотония). Графики, представленные на фигуре 24, а также на фигурах 1-5, поясняют метод диагностики, описанный выше.
На фигуре 24 показаны графики осмотического давления межклеточной ткани и гидравлического давления в капилляре в зависимости от безразмерного параметра "α" в окрестности точки, соответствующей значению входного предкапиллярного давления. Изменение свойств межклеточной ткани, в результате различных нарушений, приводит к характерным отклонениям равновесного распределения осмотического давления от вида, показанного на фигуре 1 и фигуре 24 (график - "норма"). В результате таких отклонений, механическое равновесие в системе "межклеточная ткань - капиллярный сосуд" достигается при более высоких (график "повышенное давление") или более низких (график "пониженное давление") значениях гидравлического давления в капиллярных сосудах. Таким образом, отклонение величины давления в сердечно-сосудистой системе от величины давления, которое определяется расчетным путем исходя из значений уровня сахара в крови и температуры, позволяет осуществлять диагностику сердечно-сосудистых нарушений, в частности, определять состояния с повышенным и пониженным давлением.
Способ диагностики сердечно-сосудистых нарушений: мониторинг состояния сердечно-сосудистой системы у больных диабетом
Метод диагностики, описанный в предыдущем разделе "Способ диагностики сердечно-сосудистых нарушений", позволяет осуществлять диагностический мониторинг состояния системы кровообращения у больных диабетом. Как известно, диабетическое состояние сопровождается нарушениями сердечно-сосудистой системы. При заболевании диабетом патологическим изменениям подвергаются, как система периферического кровообращения, так и центрального кровообращения.
Причиной возникновения патологических изменений в системе кровообращения является повышенный уровень сахара в крови. Повышенное значение уровня сахара в крови приводит к повышенным значениям давления в системе кровообращения. Биофизический механизм, определяющий однозначную связь давления в системе микроциркуляции с уровнем сахара в крови, подробно рассмотрен в разделе "Биофизические основы: физика межклеточного вещества". Продолжительное сохранение превышающего норму повышенного давления в системе кровообращения сопровождается повышенной нагрузкой на работу сердца и сосудов и, как следствие, приводит к развитию патологических сердечно-сосудистых нарушений.
По указанной причине мониторинг состояния системы кровообращения диабетических больных является на сегодняшний день актуальной и злободневной задачей. Такой мониторинг позволит пациентам с заболеванием диабетом своевременно корректировать терапию и избежать развития хронических сердечно-сосудистых заболеваний, которые в настоящее время являются основной причиной смертельных исходов у пациентов с заболеваниями диабета. В частности, описанный метод позволяет осуществлять раннюю диагностику и мониторинг заболевания известного как "диабетическая стопа".
Способ диагностики функционального (физиологического) состояния локального участка живой ткани
В разделе "Биофизические основы: физика межклеточной ткани" показано, что распределение гидравлического давления в системе микроциркуляции, а также распределение осмотического давления межклеточного вещества в объеме ткани между кровеносными капиллярами определяются физическим (фазовым) состоянием межклеточного вещества. Физическое состояние межклеточного вещества, с другой стороны, является однозначной функцией биохимического состава крови, температуры воздуха и гидравлического давления в капилляре. Синхронизация объемных потоков вещества и тепла (включающая циркуляцию крови в системе кровеносных капилляров, циркуляцию тканевой жидкости в межклеточном пространстве и циркуляцию сахаров и продуктов клеточного метаболизма) осуществляется благодаря своеобразным физическим свойствам межклеточного вещества. Интенсивности потоков вещества и тепла, таких как поток тканевой жидкости, глюкозы и других растворенных веществ и поток теплопереноса к поверхности тела, являются однозначными функциями фазового состояния межклеточного вещества.
Изменение физических свойств межклеточного вещества локального участка ткани, в результате развития патологических нарушений различной природы, приводит к нарушениям и отклонениям взаимосогласованного (синхронного) функционирования системы: кровеносный капилляр - межклеточная ткань - клетка ткани.
Метод измерения параметров, характеризующих физическое состояние межклеточного вещества, описанный в разделе "Способ измерения осмотического давления межклеточного вещества " открывает принципиально новые возможности для диагностики функционального (физиологического) состояния локального участка живой ткани.
Способ диагностики предусматривает следующие стадии:
1) измеряют величину параметра, характеризующего состояние межклеточной ткани, например количество воды в межклеточной ткани, осмотическое давление или результирующий транскапиллярный поток;
2) измеряют температуру воздуха и уровень сахара в крови;
3) определяют расчетную величину параметра, характеризующего состояние межклеточной ткани;
4) определяют отклонение величины параметра, полученной путем измерений, от величины этого параметра, полученной расчетным путем по значениям температуры воздуха и уровня сахара;
5) по величине отклонения (п.4) определяют характер отклонения и степень патологического состояния межклеточной ткани локального участка.
Другой способ диагностики функционального состояния локального участка ткани основан на регистрации в реальном времени динамического отклика параметра, характеризующего состояние межклеточной ткани, в ответ на слабое внешнее воздействие. Здесь и далее под динамическим откликом понимается динамика временного изменения параметра, характеризующего состояние ткани, в ответ на внешнее воздействие. К числу воздействий, которые приводят к изменению состояния межклеточной ткани, относятся воздействия различной природы (физической, физиологической или химической). К числу внешних физических воздействий относятся, например, внешний тепловой поток, внешнее давление и т.д. Характерные примеры динамических откликов, вызванных изменением количества воды в межклеточном пространстве в результате воздействий, различной природы, представлены на фигурах 22, 23, 26, 32, 33.
Путем изменения внешней температуры или нагрева (охлаждения) поверхности тела можно изменять степень набухания межклеточной ткани или количество воды в межклеточном пространстве. Аналогичного эффекта можно добиться за счет изменения внешнего давления относительно атмосферного давления. Локальная декомпрессия (вакуум) вызывает сжатие межклеточной ткани, а избыточное давление наоборот, приводит к ее набуханию. На фигурах 22, 23, 26, 32 представлены результаты экспериментов по исследованию эффектов воздействия упомянутых выше факторов на локальный участок ткани.
2
2
Эффекты, описанные выше, являются следствием физических свойств межклеточного вещества. По этой причине, по величине и характеру динамического отклика параметра, характеризующего состояние межклеточной ткани, можно определить возможные отклонения свойств межклеточной ткани от нормы и осуществить диагностику физиологического состояния локального участка ткани от нормы. Например, локальное тепловое воздействие на поверхность тела электромагнитного излучения (инфракрасное или оптическое) приводит в реальном времени к характерному локальному отклику параметров, характеризующих состояние межклеточной ткани контролируемого локального участка. При таком воздействии изменяется осмотическое давление межклеточной ткани, в результате которого происходит увеличение гидравлического давления в системе микроциркуляции и, как следствие, происходит возрастание результирующего транскапиллярного потока и плотности потока воды через локальный участок РСЭ. Характерной особенностью отклика, соответствующего физиологической норме, в ответ на внешнее тепловое воздействие является то, что изменение мощности испарительного охлаждения, определяемого изменением плотности потока воды через РСЭ, оказывается в точности равным мощности теплового воздействия. Тепловое воздействие мощностью 1 мВт/см приводит к увеличению величины результирующего транскапиллярного потока и плотности потока воды через РСЭ, (определяющих интенсивность процесса испарительного охлаждения), эквивалентного возрастанию интенсивности испарительного охлаждения на 1 мВт/см. Характерная постоянная времени формирования такого отклика составляет несколько секунд. Изменение свойств межклеточной ткани, которое возникает в результате нарушений и патологий различной природы, приводит к изменению характерного отклика в ответ на слабое воздействие физической природы. Характерные результаты экспериментов по исследованию эффекта воздействия тепловых потоков на состояние межклеточной ткани представлены на фигурах 22 и 32.
Способ диагностики предполагает следующие стадии:
1) в реальном времени измеряют величину параметра, характеризующего состояние межклеточной ткани (например, количество воды в межклеточной ткани);
2) осуществляют локальное дозированное воздействие на ткань с помощью физических факторов слабой интенсивности (примеры физических факторов: внешнее тепловое воздействие, внешнее давление, постоянный электрический ток и постоянное магнитное поле);
3) в реальном времени измеряют динамический отклик регистрируемого параметра в ответ на внешнее воздействие (например, тепловой поток) и определяют величину плотности потока воды через эпидермис;
4) по величине плотности потока воды через эпидермис и характеру динамического отклика (интенсивность отклика, временная задержка, характер временной динамики) определяют отклонение физиологического состояния локального участка ткани от нормы и осуществляют диагностику функционального состояния.
Другая возможность функциональной диагностики локального участка ткани описана в разделе "Способ измерения осмотического давления межклеточного вещества" и основана на измерении зависимости количества воды в межклеточной ткани от внешнего воздействия.
Измерение количества воды в межклеточной ткани в зависимости от внешнего теплового воздействия (фигура 23) позволяет определить количество воды, которое определяет набухание межклеточного вещества. Описанный метод позволяет не только определить количество воды в межклеточной ткани, но также провести нормировку этого параметра по температуре воздуха и уровню сахара в крови. Возможность такой нормировки позволяет определить отклонения измеряемого параметра, характеризующего состояние межклеточной ткани, от нормы.
Аналогичным образом осуществляется диагностика патологического состояния межклеточной ткани с применением воздействий (физических и физиологических) другой природы. К числу таких физических воздействий относятся также внешнее давление, локальная декомпрессия, постоянный электрический ток, постоянное магнитное поле и др. Примерами физиологических воздействий являются: сахарная проба, различные лекарственные препараты, оказывающие влияние на свойства межклеточной ткани.
Способ измерения количества воды в межклеточном веществе, определяющем набухание межклеточной ткани, предполагает следующие стадии:
1) измеряют количество воды в межклеточной ткани с помощью описанных ранее методов;
2) измеряют зависимость количества воды в межклеточной ткани от внешнего теплового потока (или внешнего давления) и определяют количество воды, которое определяет набухание межклеточной ткани;
3) измеряют содержание сахара в крови и температуру воздуха;
4) нормируют полученное значение количества воды в межклеточной ткани к комнатной температуре (20°С) и содержанию сахара в крови в норме (5 ммоль/л).
5) определяют отклонение величины количества воды в межклеточной ткани от ее количества в норме.
Описанный метод позволяет определять изменения состояния межклеточной ткани путем измерения количества воды в межклеточной ткани и сравнения полученного значения со значением нормы.
Метод измерения избыточного количества воды (или количества воды, определяющей набухание межклеточной ткани) допускает простое количественное определение нормы физиологического состояния локального участка ткани через понятие физического состояния межклеточного вещества.
Определение физиологической нормы рассмотрено в разделе "Определение физиологической нормы".
Функциональное состояние локального участка ткани соответствует физиологической норме в том случае, если физическое состояние межклеточного вещества соответствует состоянию, которое характеризуется отсутствием объемных эффектов или, другими словами, если осмотическое давление межклеточного вещества (тканевое давление) равно нулю. Равенство нулю величины тканевого давления достигается при температуре воздуха, равной 20°С, и содержании сахара в крови, равном 5 ммоль/л. Величина движущей силы объемного потока воды, коэффициент набухания межклеточной ткани, а также избыточное количество воды, которое определяет набухание межклеточного вещества, при этих условиях равны нулю.
Избыточное количество воды, определяющее набухание межклеточной ткани, и величина движущей силы объемного потока являются индикатором, чувствительным к различным внешним воздействиям и заболеваниям. Описанный метод позволяет определять количественно с высокой точностью отклонения от нормы состояния межклеточного вещества локального участка ткани.
Методы диагностики, описанные выше, могут быть использованы для ранней диагностики различных заболеваний, развитие которых сопровождается изменением свойств межклеточной ткани. К числу таких заболеваний относятся:
злокачественные опухоли, развитие которых сопровождается характерными изменениями локализованных областей ткани;
заболевание, известное как "апельсиновая корка", и развитие которого сопровождается характерными изменениями кожи и подкожной клетчатки;
различные стадии ожирения;
заболевания диабетом 1 и 2 типа, которые сопровождаются характерными изменениями свойств межклеточной ткани (например, чувствительность ткани к инсулину) и микроциркуляции;
некоторые сердечно-сосудистые заболевания, развитие которых сопровождается характерными изменениями межклеточной ткани и многие другие заболевания.
Кроме того, описанный метод диагностики патологических состояний межклеточной ткани может использоваться в косметологии и эстетической медицине для оценки функционального состояния кожи, а также для визуализации и оценки эффективности действия различных косметологических кремов и лекарственных препаратов на кожу.
Для реализации описанного в настоящем разделе "Способ диагностики функционального (физиологического) состояния локального участка ткани" используется устройство для измерения количества воды в межклеточной ткани. Метод измерения содержания воды в межклеточной ткани, точность которого превышает 1%, описан в разделе "Способ измерения количества воды в межклеточной ткани". Этот метод имеет самостоятельное практическое применение, например, для измерения локального влагосодержания тканей кожи с целью оценки эффектов действия косметологических кремов.
Способ определения чувствительности ткани к инсулину
Диагностика преддиабетического состояния
Метод измерения уровня сахара в крови, описанный в разделе "Способ измерения скорости локального метаболизма ткани", позволяет определять уровень сахара в крови путем измерения количества воды в межклеточной ткани локального участка ткани и температуры воздуха. Физические механизмы, определяющие зависимость свойств межклеточной ткани от концентрации сахара, описаны в разделе "Биофизические основы: физика межклеточной ткани".
Данный метод позволяет проводить регистрацию уровня сахара в крови в режиме непрерывного мониторинга (одно измерение через каждые 5-10 секунд). На фигуре 14 показаны результаты непрерывного мониторинга уровня сахара в крови в условиях проведения стандартного теста толерантности к глюкозе ("непрерывная сахарная кривая"). Для сравнения, современные руководства определяют как "сахарную кривую" несколько измерений (как правило, 3-4) по пробам крови, взятым из пальцев руки, с интервалом между измерениями примерно 30 минут. Экспериментальные результаты, представленные на фигуре 14, получены с помощью опытного прибора, внешний вид которого представлен на фигуре 6. Принцип действия опытного прибора описан в разделе "Электрометрический способ измерения количества воды в межклеточной ткани".
Способ регистрации сахарной кривой, основанный на непрерывном измерении временной динамики локального параметра, характеризующего состояние межклеточной ткани локального участка, открывает принципиально новые возможности для диагностики преддиабетического состояния и определения чувствительности локальной ткани к инсулину.
Нарушение толерантности к глюкозе. Современные руководства по медицине определяют нарушение толерантности к глюкозе (НТГ) как концентрации глюкозы в крови в ходе перорального теста толерантности к глюкозе, лежащие в промежутке между нормальными и диабетическими значениями (через 2 часа после приема 75 г глюкозы - от 7,8 до 11,0 ммоль/л). По-видимому, НТГ можно считать преддиабетическим состоянием, хотя не у всех лиц с НТГ развивается диабет. В США НТГ имеется у каждого десятого взрослого, причем его частота увеличивается с возрастом, достигая каждого четвертого среди лиц в возрасте 65-74 лет. Эпидемиологические исследования, проведенные в разных странах, указывают на тесную связь между НТГ и ожирением. Например, в исследовании, проведенном в США, было обнаружено, что средний ИМТ (избыточная масса тела) у лиц, у которых впоследствии развилось НТГ, был достоверно выше, чем у лиц с нормальным ИМТ. В исследовании, проведенном в Израиле, установили, что высокий ИМТ в анамнезе сопровождался повышенной частотой развития НТГ за период 10 лет.
Способ регистрации сахарной кривой, описанный выше, позволяют проводить определение НТГ в режиме непрерывного мониторинга с более высокой точностью. В частности, метод эффективен для определения пред диабетического состояния 2 типа.
Способ определения чувствительности ткани к инсулину. Метод непрерывной регистрации временной динамики скорости локального метаболизма ткани (скорости поглощения сахара локальным участком ткани), описанный в разделе "Способ измерения скорости локального метаболизма", позволяет определять чувствительность ткани к инсулину по характеру временной динамики скорости поглощения сахара тканью. Способ определения чувствительности ткани к инсулину основан на непрерывной регистрации временной динамики скорости поглощения сахара тканью. Измеряется количество воды в межклеточном веществе локального участка ткани и регистрируется изменения временной динамики в результате внешних воздействий, приводящих к характерным изменениям чувствительности ткани к инсулину. Как известно, воздействие некоторых внешних факторов, физиологических и физических, на ткань приводит к обратимым изменениям чувствительности ткани к инсулину. К числу таких факторов, относятся, в частности, мышечная нагрузка и температурные воздействия [2]. К внешним воздействиям, которые вызывают обратимые изменения чувствительности ткани к инсулину, относятся воздействия, которые приводят к обратимым изменениям фазового состояния межклеточного вещества. Внешние физические параметры, которые определяют фазовое состояние межклеточного вещества, рассмотрены в разделе "Биофизические основы: физика межклеточного вещества. "К числу таких внешних физических факторов относятся: внешнее давление; локальная декомпрессия; внешняя температура; электромагнитное излучение, вызывающее объемный нагрев ткани; слабый постоянный электрический ток; постоянное магнитное поле; локальная мышечная нагрузка на ткань и др.
Способ определения чувствительности ткани к инсулину предполагает следующие стадии:
1) в режиме непрерывного мониторинга, измеряют скорость локального метаболизма ткани (скорость поглощения сахара тканью) в процессе стандартной сахарной нагрузки (пероральный прием внутрь 75 г.глюкозы), путем измерения количества воды в межклеточной ткани и температуры воздуха;
2) на контролируемый локальный участок ткани оказывают внешнее физическое воздействие, которое вызывает обратимое изменение чувствительности ткани к инсулину;
3) по характеру временной динамики скорости локального метаболизма определяют чувствительность ткани к инсулину.
Пример практической реализации способа представлен на фигуре 21.
В представленном эксперименте (фигура 21) в реальном времени регистрируется временная динамика содержания воды в межклеточной ткани, вызванная мышечной нагрузкой. Мышечная нагрузка приводит к характерным изменениям временной динамики: происходит уменьшение регистрируемого параметра и через характерное время, равное 1-2 минутам, начинается его рост. Такой характер изменений содержания воды в межклеточной ткани связан с характерными изменениями содержания сахара в крови в условиях мышечной нагрузки. Уменьшение содержания воды в межклеточной ткани после начала нагрузки вызвано уменьшением локального содержания сахара в крови и межклеточной жидкости. Падение уровня сахара в межклеточной жидкости, на начальном участке временной динамики, связано с увеличением локальной чувствительности ткани к инсулину в ответ на мышечную нагрузку. Последующее увеличение содержания воды в межклеточной ткани, приводящее к увеличению содержания воды в РСЭ, вызвано ростом содержания сахара в тканевой жидкости в результате расщепления гликогена, содержащегося в мышечных клетках.
Способ управления транспортом тканевой жидкости и лимфодренажом
В разделах "Биофизические основы: физика межклеточного вещества" и "Биофизические основы: механизмы микроциркуляции тканевых жидкостей" рассмотрены физические свойства межклеточной ткани и также физический механизм, который обеспечивает циркуляцию крови в системе капиллярных сосудов и транспорт тканевой жидкости в межклеточном пространстве. В частности, в этих разделах показано, что осмотическое давление межклеточной ткани, эластическое давление (напряжение упругой деформации межклеточной ткани) и гидравлическое давление в системе микроциркуляции однозначно определяются параметрами, которые являются переменными состояния межклеточного вещества. Переменными состояния межклеточного вещества являются внешнее давление, температура и концентрация глюкозы в плазме крови.
Способ управления микроциркуляцией тканевой жидкости базируется на возможности изменения объемного потока тканевой жидкости, циркулирующей в межклеточном пространстве, путем воздействия на межклеточную ткань слабыми воздействиями физической и химической природы. К внешним физическим воздействиям, с помощью которых можно управлять транспортом тканевой жидкости и лимфатическим дренажом, относятся: внешнее давление, тепловой поток, постоянное магнитное поле, постоянный электрический ток и др.
На фигурах 22, 23, 24, 25 представлены результаты экспериментов по исследованию эффектов воздействия на локальный участок ткани различных физических факторов. Экспериментальные результаты, которые представлены на этих фигурах, доказывают возможность изменения локального содержание воды в межклеточной ткани с помощью физических воздействий слабой интенсивности и, тем самым, доказывают возможность эффективного управления транспортом тканевой жидкости с помощью внешних физических и химических воздействий.
Путем изменения внешнего давления (фигура 22), можно изменять степень набухания межклеточной ткани (содержание воды в межклеточной ткани) и, как следствие, объемный поток тканевой жидкости в межклеточном пространстве и в системе капиллярных сосудов. Избыточное внешнее давление на локальную поверхность тела приводит к набуханию межклеточной ткани, а локальная декомпрессия (вакуум), наоборот, приводит к сжатию межклеточной ткани. При таком способе сжатия межклеточной ткани происходит увеличение просвета капиллярных сосудов и увеличение просвета каналов в межклеточном пространстве, по которым осуществляется циркуляция тканевой жидкости. Результатом такого локального воздействия является увеличение скорости объемного потока через капиллярные сосуды и объемного потока тканевой жидкости, циркулирующего в межклеточном пространстве,
На фигуре 28 представлены результаты экспериментов по исследованию эффекта воздействия локальной декомпрессии на состояние межклеточной ткани. Видно, что локальное снижение давления, относительно атмосферного, приводит к эффекту уменьшения содержания воды в межклеточной ткани, вызываемого эффектом сжатия межклеточной ткани. Локальная декомпрессия в этих экспериментах осуществлялась с помощью аппарата локальной декомпрессии Алодек - 4ак, внешний вид которого показан на фигуре 27. Локальное воздействие на поверхность тела осуществляется с помощью специального вакуумного аппликатора (своеобразной "банки"), внутри которого создается и поддерживается режим дозированной декомпрессии.
Такой метод локального пульсирующего воздействия на ткань приводит к периодическим пульсациям осмотического и эластического давления межклеточной ткани, а также гидравлического давления в системе капиллярных сосудов в объеме ткани под вакуумным аппликатором. Такое воздействие приводит к пульсациям объема межклеточного пространства, характеризующимся возникновением пульсирующих потоков жидкости, циркулирующих в системе: "капилляры системы кровообращения - межклеточное пространство - лимфатическая дренажная система". Таким способом, с помощью внешнего воздействия, обеспечивается управление транспортом тканевой жидкости и лимфатическим дренажом локального участка ткани.
Физиотерапевтический эффект такого воздействия становится понятным если учесть, что объемный поток тканевой жидкости обеспечивает доставку питательных веществ и кислорода к клеткам ткани и отвод продуктов клеточного метаболизма в систему кровообращения и лимфатическую систему. В результате этого процесса, инициируемого внешним воздействием, ткань начинает эффективней снабжаться сахарами, питательными веществами и кислородом. Как естественное следствие, ускоряются процессы клеточного метаболизма и обмена веществ: растет скорость метаболизма клеток ткани, что является стимулирующим фактором роста клеток и регенерации тканей.
Плавная регулировка глубины вакуума в аппликаторе позволяет регулировать и устанавливать глубину слоя ткани, в которой вызывается, стимулированный внешним воздействием, дренажный эффект. Глубина дренажного эффекта "X" связана с величиной отрицательного давления "Р" следующим соотношением:
0
0
P=F(P, X, L),
0
где P - тканевое давление,
0
L - толщина (глубина) объема ткани под аппликатором.
0
Величину тканевого давления Р можно определить путем измерения количества воды в межклеточной ткани или кровяного артериального давления. Толщину (глубину) объема ткани под аппликатором можно определить путем измерения периметра окружности, контролируемого участка тела.
Плавная регулировка частоты и скважности пневмо импульсов позволяет регулировать и устанавливать величину объемного потока тканевой жидкости и лимфодренажа.
Аналогичного эффекта можно достигнуть путем изменения внешней температуры или охлаждения (нагрева). Локальное охлаждение поверхности ткани вызывает сжатие межклеточной ткани, а нагрев ткани приводит к ее набуханию. На фигурах 23 и 24 представлены результаты экспериментов по исследованию, эффекта воздействия внешних тепловых потоков на состояние межклеточной ткани. Видно, что локальное воздействие теплового потока на поверхность тела приводит к увеличению содержания воды в межклеточной ткани локального участка, вызванному набуханием межклеточной ткани. Локальное охлаждение поверхности тела, наоборот, приводит к уменьшению содержания воды в межклеточной ткани в результате сжатия межклеточной ткани.
Эффекты сжатия и набухания ткани можно стимулировать, также, с помощью слабого постоянного электрического тока и постоянного магнитного поля. Оказалось, что механическое равновесие системы "межклеточная ткань - капилляр", которое определяет содержание воды в межклеточной ткани, также чувствительно к слабым постоянным электрическим и магнитным полям. Механизм такой чувствительности становится понятным, если учесть, что постоянный электрический ток приводит к изменению равновесного распределения электрических ионов тканевой жидкости в объеме ткани, что в свою очередь приводит к нарушению механического равновесия системы и к изменению содержания воды в межклеточном пространстве. Электрический ток, направленный изнутри к поверхности кожи, приводит к эффекту набухания межклеточной ткани. Изменение направления электрического тока, наоборот, приводит к эффекту сжатия межклеточной ткани.
Механизм чувствительности к постоянному магнитному полю основан на том, что перенос заряженных ионов в объеме ткани осуществляется потоками межклеточной жидкости, а постоянное магнитное поле приводит к перераспределению этих потоков и нарушению механического равновесия системы.
Таким образом, способ управления транспортом тканевой жидкости и лимфатическим дренажом основан на воздействии на ткань с помощью различных физических факторов, которые вызывают обратимые изменения содержания воды в межклеточном пространстве. К числу физических факторов, с помощью которых можно управлять транспортом тканевой жидкости, относятся: локальное поверхностное охлаждение (нагрев) или тепловое электромагнитное излучение; локальная декомпрессия и избыточное давление; постоянный электрический ток и магнитное поле, акустические колебания (низкочастотная вибрация, ультразвук и т.д.) и другие факторы.
2
К эффектам, описанным выше, приводят, как правило, локальные воздействия низкой интенсивности. Характерные мощности и величины физических воздействий составляют: электромагнитные излучения 0-20 мВт/см, значения локальной декомпрессии 0-100 мм рт.ст., величины постоянного электрического тока 0-100 нА, значения напряженности постоянного магнитного поля 0-50 мТл.
Метод управления транспортом тканевой жидкости, который описан выше, может быть использован при лечении различных заболеваний. Разные заболевания могут приводить к разным характерным изменениям состояния межклеточной ткани.
Лечение и профилактику заболеваний, которые сопровождаются, превышающим норму, набуханием межклеточной ткани (состояние "отека ткани"), можно осуществлять с помощью воздействий, которые вызывают локальное сжатие межклеточной ткани (локальная декомпрессия, охлаждение).
Лечение и профилактику заболеваний, которые сопровождаются пониженным содержанием воды в межклеточной ткани, можно осуществлять с помощью воздействий, рассмотренных выше, которые вызывают локальное увеличение степени набухания межклеточной ткани (локальная компрессия, нагрев).
Способ управления транспортом тканевой жидкости предполагает следующие стадии:
1) измеряют содержание воды в межклеточной ткани локального участка ткани;
2) по содержанию воды в межклеточной ткани определяют состояние межклеточной ткани;
3) по состоянию межклеточной ткани определяют способ внешнего воздействия и режим воздействия;
4) осуществляют внешнее воздействие;
5) контроль эффективности воздействия осуществляют путем измерения содержания воды в межклеточной ткани.
К числу таких заболеваний, которые эффективно удается лечить с помощью данного способа, относятся:
заболевания позвоночника, в частности, остеохондроз;
сексуальные расстройства, в частности, эректильная дисфункция; заболевания суставов;
заболевание, известное как заболевание "апельсиновая корка" и другие заболевания;
заболевания внутренних органов.
Способ позволяет осуществлять стимуляцию роста клеток ткани молочной железы, приводит к увеличению эластичности ткани лица и других частей тела.
Способ управления транспортом тканевой жидкости, рассмотренный выше, применим также для лечения и профилактики диабета 2 типа.
Способ диагностики патологического состояния внутренних органов
Способ диагностики заключается в регистрации в реальном времени пространственно-временного распределения параметра, характеризующего состояние межклеточной ткани локального поверхностного участка. Параметрами, которые характеризуют состояние межклеточной ткани локального участка, являются, например, осмотическое давление межклеточного вещества, содержание воды в межклеточном веществе, величина результирующего транскапиллярного потока воды.
Регистрация пространственно-временного распределения осуществляется с помощью многоканальной системы, датчики которого устанавливаются на поверхности контролируемого участка тела, или с помощью системы сканирования. На фигуре 28 представлен чертеж, который схематично поясняет метод регистрации пространственно временного распределения параметра, характеризующего состояние межклеточной ткани (динамическое картирование). Характерные примеры пространственно-временного распределения скорости локального метаболизма, полученные с помощью многоканальной системы (матрица датчиков 4×4), представлены на фигурах 28-32.
Возможность диагностики состояния внутренних органов путем измерения содержания воды в межклеточной ткани поверхностного слоя тела, базируется на свойствах межклеточной ткани и особенностях недиффузионного механизма теплопереноса из глубины к поверхности. Свойства межклеточной ткани и механизм теплопереноса рассмотрены в разделах "Биофизические основы: физика межклеточного вещества", "Биофизические основы: механизм транспорта тканевой жидкости" "Биофизические основы: недиффузионный механизм теплопереноса из глубины к поверхности".
В условиях физиологической нормы, температура внутреннего органа (37°), как правило, выше температуры поверхностных тканей (30°). Такая разница температуры приводит к разнице в величинах осмотического давления межклеточной ткани и гидравлического давления в "каналах" межклеточной ткани, по которым осуществляется транспорт тканевой жидкости. Транспорт тканевой жидкости из глубины к поверхности осуществляется в результате разницы гидравлического давления. Этот процесс обеспечивает перенос тепла, образующегося в результате клеточного метаболизма, из глубины к поверхности и одновременно поддерживает процесс испарительного охлаждения (неощутимая перспирация).
Развитие патологического состояния внутреннего органа сопровождается изменением состояния межклеточной ткани этого органа. Например, в том случае, когда хроническое заболевание внутреннего органа характеризуется пониженным уровнем органного метаболизма, осмотическое давление межклеточной ткани и давление в системе микроциркуляции также являются пониженными. Соответственно является пониженным скорость циркуляции тканевой жидкости в направлении к поверхности. В конечном счете, этот процесс приводит к появлению пространственной неоднородности содержания воды в межклеточной ткани и скорости и плотности потока воды через РСЭ.
Таким образом, пространственно-временное картирование содержания воды в межклеточной ткани позволяет осуществлять диагностику патологического состояния внутренних органов и определять отклонения органного метаболизма от нормы.
Способ диагностики предусматривает следующие стадии:
1) регистрируют пространственно-временное распределение содержания воды в межклеточной ткани;
2) по характеру неоднородности пространственно-временного распределения проводят локализацию проблемного участка;
3) по измерениям содержания воды в межклеточной ткани в двух точках (участках, зонах) поверхности тела - непосредственно совпадающей с областью пространственной неоднородности и вне этой области, определяют величину дифференциальной разницы;
4) по дифференциальной разнице величины контролируемого параметра в двух точках поверхности осуществляют диагностику.
Метод диагностики может быть основан также на сравнении значений параметров, полученных путем прямых измерений, с их значениями, полученными исходя из измерений содержания сахара в крови и температуры воздуха. Такая диагностика предусматривает следующие дополнительные стадии:
5) измеряют температуру воздуха и уровень сахара в крови;
6) определяют, расчетную величину параметра, характеризующего состояние межклеточной ткани;
7) определяют отклонение величины параметра, полученной путем измерений, от величины этого параметра, полученной расчетным путем (по значениям температуры воздуха и уровня сахара в крови);
8) по величине отклонения (п.7) контролируемого параметра определяют характер и степень патологического состояния внутреннего органа.
Метод измерения, описанный в разделе "Способ определения осмотического давления межклеточной ткани и давления в системе микроциркуляции", позволяет осуществить практическую реализацию "Способа диагностики патологического состояния внутренних органов", описанного выше, отличающимся способом. Такой способ предусматривает следующие стадии:
1) в реальном времени регистрируют пространственно-временное распределение содержания воды в межклеточной ткани.
2) по характеру пространственного распределения и особенностям временной динамики содержания воды в межклеточной ткани проводят локализацию проблемного участка;
3) измеряют температуру воздуха и уровень сахара в крови;
4) расчетным путем, по измеренным значениям температуры и уровня сахара в крови, определяют значение параметров микроциркуляции и межклеточной ткани;
5) измеряют параметры, характеризующие состояние локального участка ткани с помощью метода, описанного в разделе "Способ измерения осмотического давления межклеточной ткани и давления в системе микроциркуляции".
6) по отклонениям величин параметров, полученных путем измерений, от величин этих параметров, полученных расчетным путем, осуществляют диагностику состояния внутреннего органа.
Разновидностью методов диагностики, рассмотренных выше, является диагностика с применением физиологических проб и внешних воздействий. Метод диагностики с применением внешних воздействий и физиологических нагрузок по существу не отличается от метода, описанного в разделе "Способ диагностики патологического состояния межклеточной ткани".
Физиологические пробы могут быть локальными и общими. К числу локальных физиологических проб относятся: тепловое воздействие, внешнее давление, локальная декомпрессия, электрический ток, локальная мышечная нагрузка. Примером общей физиологической пробы является, например, стандартная сахарная нагрузка, применяемая при проведении теста толерантности к глюкозе.
В условиях упомянутых физиологических воздействий характерный отклик локального метаболизма поверхностного участка ткани, как правило, будет неоднородным при нарушениях органного метаболизма. Физиологическая нагрузка позволяет визуализировать внутренние области тела, которые характеризуются нарушенным метаболизмом ткани.
На фигуре 32 показаны результаты практического применения, метода диагностики внутренних органов с помощью пространственно-временного картирования содержания воды в межклеточной ткани.
Способы диагностики, описанные выше, позволяют проводить диагностику патологического состояния внутренних органов, а также диагностику заболеваний, развитие которых сопровождаются образованием локальных областей с измененными свойствами ткани. К числу таких заболеваний относятся злокачественные образования или раковые опухоли. В частности, метод позволяет обнаруживать рак молочной железы на ранних стадиях его развития, практически на любой глубине.
Способ диагностики рака молочной железы
Как известно, процесс образования и роста злокачественной опухоли рака молочной железы сопровождается характерными физиологическими изменениями ткани в области локализации опухоли, а также изменениями ткани в поверхностной области, определяемой проекцией области опухоли на поверхность.
К числу физиологических изменений, которые происходят в области локализации раковой опухоли, можно отнести следующие характерные изменения:
повышенный уровень метаболизма глюкозы, который характеризуется повышенной скоростью поглощения сахара раковой тканью, регистрируемой с помощью позитрон-эмиссионного томографа;
не характерная для нормальной ткани, высокая скорость размножения раковых клеток;
характерное уплотнение ткани, регистрируемое рентгеновскими методами;
характерные изменения микроциркуляции, регистрируемые оптическими методами;
Характерные физиологические изменения происходят и в поверхностных тканях, локализация которых определяется проекцией области опухоли на поверхность. К числу таких изменений относятся: изменения микроциркуляции, которые характеризуются изменением поверхностной температуры, регистрируемой с помощью методов тепловидения;
По мере роста раковой опухоли происходит постепенное втягивание поверхностных тканей, расположенных над областью опухоли, внутрь молочной железы.
Злокачественные опухоли обладают повышенным уровнем метаболизма глюкозы и повышенным потреблением сахара тканью и, как следствие, повышенным уровнем теплопродукции.
"Золотым стандартом" среди известных методов диагностики рака молочной железы является рентгеновский маммограф, который позволяет с высокой вероятностью обнаруживать и локализовать раковую опухоль. Однако рентгеновский метод не позволяет идентифицировать раковую опухоль, отличить раковую опухоль от доброкачественной опухоли. В клинической практике для этих целей применяют метод биопсии, который является дорогостоящим и болезненным.
Методом, который позволяет обнаруживать и идентифицировать злокачественные образования является позитрон-эмиссионной томограф.
Области раковой ткани, которые отличаются повышенной скоростью поглощения сахара, обнаруживаются, с высоким пространственным разрешением, с помощью позитрон-эмиссионного томографа (ПЭТ томограф). Однако практическое применение ПЭТ томографа для ранней диагностики и скрининга рака молочной железы ограничено, поскольку оборудование является дорогостоящим.
Анализ и осмысление характерных физиологических изменений, происходящих в процессе развития раковой опухоли, которые были проведены на основе понимания физических свойств межклеточной ткани, рассмотренных в разделе "Биофизические основы: физика межклеточной ткани", позволяют объяснить механизм основных изменений, происходящих в ткани молочной железы, пораженной раком.
В ткани молочной железы, пораженной раковой опухолью, происходит локальное уменьшение тканевого давления и сжатие межклеточной ткани в области опухоли. Этот процесс приводит к постепенному уплотнению ткани в области опухоли. Сжатие межклеточной ткани приводит к увеличению просвета капиллярных сосудов и каналов в межклеточном пространстве, по которым осуществляется циркуляция тканевой жидкости в межклеточном пространстве, и увеличению объемного потока тканевой жидкости. В результате происходит увеличение скорости поступления сахаров к раковой клетке. Увеличивается скорость поглощения сахара клеткой и скорость метаболизма в локальной области ткани. Такие изменения, очевидно, поддерживают процесс размножения раковых клеток.
В объеме ткани, расположенном между областью опухоли и ее проекцией на поверхность, также происходят характерные изменения ткани. Уменьшение осмотического давления межклеточной ткани в области опухоли приводит к уменьшению (или выравниванию) градиента осмотического давления межклеточной ткани в направлении от опухоли к поверхности. Следствием этого является существенное уменьшение скорости транспорта воды через эпидермис и уменьшение содержания воды в межклеточной ткани поверхностных слоев, в частности кожи и РСЭ. Уменьшение интенсивности испарительного охлаждения, при одновременном увеличении скорости метаболизма глюкозы и теплопродукции, приводит к повышению температуры ткани в области опухоли, а также температуры области поверхности, определяемой проекцией области опухоли на поверхность тела. Развитие и рост опухоли сопровождается постепенным сжатием межклеточной ткани в области между опухолью и ее проекцией на поверхность. Этот процесс приводит к появлению напряжения упругой деформации, в направлении от поверхности тела к области опухоли, в результате которого поверхность постепенно по мере роста опухоли затягивается внутрь.
Методы измерения, описанные выше в разделах "Способ измерения скорости локального метаболизма ткани", "Способ измерения количества воды в межклеточной ткани" и "Способ измерения осмотического давления межклеточной ткани и давления в системе микроциркуляции", открывают принципиально новые возможности для ранней диагностики рака молочной железы. Способ ранней диагностики рака молочной железы также базируется на методах диагностики, описанных в разделах "Способ диагностики патологического состояния межклеточной ткани" и "Способ диагностики патологического состояния внутренних органов". Данные методы позволяют осуществлять диагностику в двух возможных практических модификациях.
1) Дополнительная диагностика. В этом варианте метод используется, как метод дополнительный к стандартному рентгеновскому методу;
2) Основная диагностика. В этом варианте метод используется, как независимый от других методов, самостоятельный метод диагностики.
Способ ранней диагностики рака молочной железы по варианту "Дополнительная диагностика" предполагает следующие стадии:
1) с помощью рентгеновского метода осуществляют обнаружение и локализацию опухоли;
2) измеряют величину параметра, характеризующего состояние межклеточной ткани, например количество воды в межклеточной ткани, осмотическое давление или результирующий транс капиллярный поток. Измерение осуществляют в двух точках (участках, зонах) поверхности тела - непосредственно совпадающей с областью проекции опухоли на поверхность и вне этой области;
3) по величине дифференциальной разницы величины параметра в двух точках поверхности осуществляют диагностику.
Метод диагностики может быть основан также на сравнении значений параметров, полученных путем измерений, с их значениями, полученными расчетным путем. Такая диагностика предусматривает следующие дополнительные стадии:
4) измеряют температуру воздуха и уровень сахара в крови;
5) определяют, расчетную величину параметра, характеризующего состояние межклеточной ткани;
6) определяют отклонение величин параметров, полученных путем измерений, от величин этих параметров, полученных расчетным путем по значениям температуры воздуха и уровня сахара в крови;
7) по характерным отклонениям величин параметров определяют характер и степень патологического состояния межклеточной ткани локального участка.
Физиологические изменения, происходящие в ткани в процессе развития раковой опухоли, приводят также к изменению характера динамических откликов межклеточной ткани, в ответ на различные физиологические воздействия. В частности, видоизменяется отклик межклеточной ткани на воздействие слабых тепловых потоков и внешних давлений. Также видоизменяется локальный отклик ткани в ответ на сахарную нагрузку. Эти особенности открывают дополнительные возможности для диагностики рака молочной железы. Такая диагностика основана на регистрации временной динамики параметра, характеризующего состояние межклеточной ткани, в условиях различных физиологических воздействий и предусматривает следующие дополнительные или независимые стадии:
5) в реальном времени измеряют величину параметра, характеризующего состояние межклеточной ткани (например, количество воды в межклеточной ткани);
6) осуществляют локальное дозированное воздействие на ткань с помощью физических факторов слабой интенсивности (примеры физических факторов: тепловое воздействие, внешнее давление, постоянный электрический ток и постоянное магнитное поле, сахарная нагрузка);
7) в реальном времени измеряют динамический отклик регистрируемого параметра в ответ на внешнее воздействие (например, на воздействие теплового потока);
8) по характеру динамического отклика (интенсивность отклика, временная задержка, характер временной динамики) осуществляют диагностику патологического состояния.
Способ ранней диагностики рака молочной железы по варианту "Основная диагностика", в отличие от варианта "Дополнительная диагностика", вместо стадии за номером 1) предполагает следующую стадию:
1) в реальном времени осуществляют регистрацию пространственно-временного распределения параметра, характеризующего состояние межклеточной ткани. Методы динамического картирования описаны в разделе "Способ диагностики патологического состояния внутренних органов".
Регистрация в реальном времени параметра, характеризующего состояние межклеточной ткани, позволяет осуществить (на первой стадии) локализацию области с измененными характеристиками ткани. После пространственной локализации проблемной области поверхности, с помощью последующих стадий, описанных выше, осуществляют диагностику рака молочной железы.
Примеры практической реализации способа представлены на фигурах 27-29. Графики, представленные на фигуре 25, поясняют принцип регистрации в реальном времени параметров, характеризующих состояние двух, пространственно разделенных, локальных участков ткани. В данном случае, регистрируемым параметром является скорость локального метаболизма ткани (теплопродукция).
Временные изменения уровня сахара в крови и, как следствие, скорости потребления сахара тканью и теплопродукции были вызваны путем проведения теста толерантности к глюкозе. Графики красного и синего цвета являются кривыми мониторинга, полученными с помощью опытного прибора, выполненного в варианте 2-х канального микрокалориметра. Стрелкой отмечен момент времени орального приема сахарной нагрузки.
Расстояние между измерительными сенсорами составляет 1,2 см. Исходя из анализа кривых видно, что временные изменения теплопродукции двух близко расположенных участков ткани практически синхронны. Временная задержка между кривыми мониторинга не превышает 100 секунд.
Данный эксперимент убедительно демонстрирует, что отношение сигнал/шум и точность микрокалориметра позволяют обнаруживать малые дифференциальные отличия в скорости метаболизма двух различных, но близко расположенных участков ткани.
2
Измерения проводились с помощью опытного двухканального микрокалориметра, принцип действия которого описан в разделе "Способ измерения скорости локального метаболизма ткани". Разработанный микрокалориметр позволяет проводить измерения теплопродукции ткани с высокой точностью. Микрокалориметр позволяет регистрировать слабые изменения теплопродукции с чувствительностью 0,002 мкал/сек·см. На фигурах 28-29 представлены результаты экспериментов, поясняющих принцип динамического картирования параметра, характеризующего состояние межклеточной ткани.
Высокая чувствительность и пространственное обнаружение микрокалориметра позволяют использовать его для обнаружения злокачественных опухолей и ранней медицинской диагностике рака молочной железы.
Способ визуализации терапевтического воздействия
Способы измерения скорости локального метаболизма ткани и параметров микроциркуляции локального участка ткани, описанные выше, открывает принципиально новые возможности для визуализации эффектов терапевтического воздействия, а также позволяют определять эффективность терапевтических воздействий в реальном времени.
Способ визуализации терапевтического воздействия предусматривает следующие стадии.
В режиме непрерывного мониторинга параметра, характеризующего состояние локального участка ткани (микроциркуляция и скорость метаболизма), осуществляют терапевтическое воздействие и регистрируют в реальном времени отклик контролируемого параметра. По характерным особенностям временной динамики регистрируемого параметра (отклику или реакции на воздействие) определяют эффективность терапевтического воздействия. Описанный способ применим для визуализации практически всех видов терапевтических воздействий, включающих как медикаментозные воздействия, так и немедикаментозные воздействия, такие как физиотерапевтические воздействия, воздействия методами акупунктуры, гомеопатии и др. Способ применим для визуализации как системных, общеорганизменных воздействий, так и локальных воздействий на различные области тканей тела.
В частности, данный способ позволяет визуализировать эффекты традиционной физиотерапии, которая на сегодняшний день включает такие способы физиотерапевтического воздействия как локальная декомпрессия, постоянное магнитное поле, электрический ток, ультразвук, электромагнитное излучение оптического и инфракрасного диапазона и др.
Описанный способ дает возможность не только визуализировать терапевтическое воздействие, но также оптимизировать режимы и дозы терапевтического воздействия с целью оптимизации терапевтического эффекта в режиме обратной связи в реальном времени.
На фигурах 30-31 представлены результаты экспериментов, поясняющих способ визуализации терапевтического воздействия, описанный выше.
Примеры практического использования
Внешний вид опытного прибора, принцип действия которого описан в разделе "Способ измерения количества воды в межклеточной ткани электрометрическим методом", показан на фигуре 7. Эквивалентная электрическая схема, поясняющая принцип измерения, показана на фигуре 6.
Разработанная технология позволяет уменьшить электронные компоненты прибора до размеров одной интегральной микросхемы и, тем самым, уменьшить размеры предполагаемого для практического использования до размеров, не превышающих размеры наручных часов.
Примеры практического использования. Результаты клинических испытаний.
Сравнительные измерения проведены на четырех пациентах: одном практически здоровом пациенте и трех пациентах с диабетом (два пациента с диабетом первого типа и один пациент с диабетом второго типа).
Измерения проводились с помощью опытного прибора в режиме непрерывного мониторинга (одно измерение через 5-10 секунд) с продолжительностью экспериментов от 30 до 150 минут.
Калибровка опытного прибора осуществляется индивидуально для каждого пациента по 4 измерениям, сделанным по пробам крови из пальцев рук. Количество контрольных замеров по пробам крови из пальцев в течение каждого эксперимента составляло от 2 до 9 измерений. Контрольные измерения по пробам крови из пальца проводились с помощью глюкометра Accu-Chek Active (Roche Diagnostics GmbH, Roche Group). Всего было проведено 26 экспериментов с общим количеством контрольных измерений 101. Результаты сравнительных экспериментов представлены на фигурах 9-14 ("Результаты исследования на практически здоровом пациенте") и фигурах 15-20 ("Результаты исследования на пациентах с диабетом").
Примеры практического использования.
Результаты исследований на практически здоровом пациенте.
На фигуре 9 представлен график корреляции показаний опытного прибора с показаниями инвазивного глюкометра по результатам 15 экспериментов, проведенных на одном практически здоровом испытуемом. Контрольные измерения проводились с помощью глюкометра "Accu Chek Active". Общее число контрольных измерений по пробам крови в 15 экспериментах составляет 38 измерений. Все измерения сделаны с одной калибровкой. Показания опытного прибора, в моменты времени, соответствующие моментам времени инвазивного измерения по пробам из пальца, совпадают с показаниями сертифицированного глюкометра с точностью 1-2%, определяемой погрешностью последнего. Характерные результаты таких экспериментов, сделанных в разное время в течение дня, а также в разные дни, представлены на фигурах 10-14.
На фигуре 10 представлены характерные результаты сравнительных измерений: измерения динамики уровня сахара в крови, сделанные с помощью опытного прибора, в режиме мониторинга (кривая красного цвета, частота измерений 5-10 сек) и стандартного глюкометра "Accu Chek Active" производства фирмы Roche Diagnostics GmbH (прямоугольники серого цвета). Точность глюкометра "Accu Chek Active", измеряющего уровень сахара в крови фотометрическим способом (по пробам крови, взятым из пальца) составляет 1-2%. На графиках представлены результаты двух экспериментов по измерению уровня сахара в крови у практически здорового пациента в течение дня: первая кривая (с 12:00 до 13:30) - изменения уровня сахара в крови, вызванные сахарной нагрузкой (сахарная кривая); вторая кривая (с 15:10 до 16:15) - динамика уровня сахара в крови примерно через 30-40 минут после приема пищи во время обеда. Общее количество измерений по пробам крови в этих экспериментах составляет 7 измерений (в момент времени 13:20 во время первого эксперимента было сделано 3 измерения из одной пробы).
На фигуре 11 представлена временная динамика уровня сахара в крови, вызванная стандартной сахарной нагрузкой (тест толерантности к глюкозе или "Сахарная кривая") (первый из двух графиков, представленных на фигуре 10). Кривая красного цвета - динамика уровня сахара в крови, зарегистрированная в режиме мониторинга с помощью опытного прибора; результаты контрольных измерений, выполненных с помощью "Accu Chek Active" показаны квадратами серого цвета. Момент приема сахарной нагрузки отмечен стрелкой.
На фигуре 12 представлены результаты регистрации временной динамики уровня сахара в крови, через 30 минут после обеда (второй из двух графиков, представленных на фигуре 10).
На графиках фигуре 13 представлены результаты двух экспериментов (до ужина и после) по измерению уровня сахара в крови у практически здорового пациента: первая кривая (с 20:30 до 21:00) - изменения уровня сахара в крови до ужина; вторая кривая (с 22:00 до 22:30) - динамика уровня сахара в крови примерно через 20-30 минут после ужина.
На фигуре 14 представлены результаты регистрации временной динамики уровня сахара в крови в процессе проведения процедуры стандартного теста толерантности к глюкозе - "Сахарная кривая". Стрелкой отмечен момент приема сахарной нагрузки.
Примеры практического использования. Результаты исследований на пациентах с диабетом.
Исследования проведены в условиях клиники на трех пациентах с диабетом (мужского и женского пола): два пациента с диабетом первого типа и один пациент с диабетом второго типа.
Измерения проводились с помощью опытного прибора в режиме непрерывного мониторинга с продолжительностью экспериментов от 30 до 60 минут. Количество контрольных измерений по пробам крови, взятым из пальцев рук, в течение каждого эксперимента составляло от 4 до 9 измерений.
Контрольные измерения по пробам крови из пальцев рук проводились с помощью глюкометра Accu-Chek Active (Roche Diagnostics GmbH, Roche Group). Всего было проведено 11 экспериментов с общим количеством контрольных замеров 63. Характерные результаты этих экспериментов представлены на фигурах 15-20.
Примеры практического использования. Результаты пилотных исследований на пациентах с диабетом. Пациент (D1) с диабетом первого типа. На фигуре 15 представлен график корреляции показаний опытного прибора с показаниями контрольного глюкометра по результатам 4 экспериментов, проведенных на одном пациенте D1 с диабетом 1-типа (женщина, 55 лет). Контрольные измерения проводились с помощью "Accu Chek Active". Общее число контрольных измерений по пробам крови в 4 экспериментах составляет 21 измерение. Все измерения сделаны с одной калибровкой. Показания опытного прибора, в моменты времени, соответствующие моментам времени контрольного измерения по пробам из пальца, совпадают с показаниями сертифицированного глюкометра с точностью, определяемой погрешностью последнего (1-2%). Характерные результаты этих экспериментов, сделанных в разные дни представлены на фигурах 16-17.
Пациент с диабетом второго типа. На фигуре 18 представлен график корреляции показаний опытного прибора с показаниями инвазивного глюкометра по результатам 4 экспериментов, проведенных на одном пациенте с диабетом 2-типа (мужчина, 76 лет). Контрольные измерения проводились с помощью глюкометра "Accu Chek Active". Общее число контрольных измерений по пробам крови в 4 экспериментах составляет 21 измерение. Все измерения сделаны с одной калибровкой. Показания опытного прибора, в моменты времени, соответствующие моментам времени контрольного измерения по пробам из пальца, совпадают с показаниями сертифицированного глюкометра с точностью, определяемой погрешностью последнего (1-2%). Характерные результаты этих экспериментов, сделанных в разные дни представлены на фигурах 19-20.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Edsall J.T., Gutfreund H. BIOTHERMODINAMICS. The Study of Biochemical Processes at Equilibrium. JOHN WILLEY & SONS, 1983.
2. Кендыш И.Н. Регуляция углеводного обмена. Издательство "Медицина", Москва.
3. Peusner Leonardo. Concepts in Bioenergetics. Peusner Biomedical Associates, Prentice - Hall, Inc., Englewood Cliffs, New Jersey, 1974.
4. Lehninger A.L. BIOCHEMISTRY. The Johns Hopkins University, School of Medicine. Worth Publishers, Inc., New York, 1972.
5. Atkins P.W. The second law. Scientific American Library, New York, 1984.
6. Мусин Р.Ф. ПАТЕНТ РФ №2087128 на изобретение "Устройство для измерения электрических свойств рогового слоя эпидермиса".
7. Мусин Р.Ф., Морозов В.А., Годик Э.Э., Гуляев Ю.В. (1986). Электрические свойства рогового слоя эпидермиса человека и транспорт воды в нем. - Биофизика, т.31, вып.3, с.478-480.
8. Forbath N., Hetenyi C. Glucose dynamics in normal subjects and diabetic patients before and after a glucose load. - Diabetes, 1966, vol. 15, # 11, p.778-789.
9. Hall S.E.H., Saunders J., Sonksen P.H. Glucose and free fatty acid turnover in normal subjects and diabetic patients before and after insulin treatment. - Diabetologia, 1979, vol.16, #5. p.297-306.
10. Musin R.F., Godik E.E., Gulyaev Y.V., Morozov V.A. Natural water diffusion through the stratum corneum of the human body epidermis and its electrical properties / - 3 International conference on water and ions in biological systems. Bucharest, Romania, 1984, p.34.
11. Мусин Р.Ф., Иванова Н.Ю., Мартынов В.А., Морозов В.А., Годик Э.Э., Гуляев Ю.В. (1986). О чувствительности кожи человека к инфракрасным тепловым потокам. - Доклады академии наук СССР, том 289, №3, с.718-720.
12. Гуляев Ю.В., Годик Э.Э., Мусин Р.Ф., Морозов В.А., Мартынов В.А., Валиев И.В. (1989). Пороги тепловой чувствительности кожи к электромагнитным излучениям. - Сенсорные системы, том 3, №2, с.209-212.
13. Годик Э.Э., Морозов В.А., Мусин Р.Ф. (1985). О динамике релаксации трибозаряда на поверхности рогового слоя эпидермиса кожи. - Биофизика, том 30, вып.2, с.309-312.
14. Musin R.F., Godik E.E., Gulyaev Y.V., Morozov V.A., Sudarev A.M. Membrane mechanisms of water transport in epidermis. 4 International conference on water and ions in biological systems. Bucharest, Romania, 1988, p.167-172.
15. Мусин Р.Ф., Морозов В.А., Сударев А.М. (1990). О механизмах транспорта воды в эпидермисе. - Биофизика, том 35, вып.4, с.653-656.
16. Yas Kuno. (1959). Human Perspiration. Charles & Thomas Publ., Springfield, Illinois, USA.
17. A.B.Коробков, C.A.Чеснокова. (1986). Атлас по нормальной физиологии. М.: Высшая школа, 351 с.
18. Гомеостаз. Под ред. П.Д.Горизонтова. М., Медицина, 1976, 464 с., ил.
19. USP # 5,795,305, August 18, 1998, Cho et al. Process and device for non-invasive determination of glucose concentration in parts of human body.
20. USP #5823966, October 20, 1998. Buchet. Non - invasive continuous blood glucose monitoring.
21. USP # 5890489, April 6, 1999, Elden. Method for non-invasive determination of glucose in body fluids.
22. USP # 5924996, July 20, 1999, Cho et al. Process and device for detecting the exchange of heat between the human body and the invented device and its correlation to the glucose concentration in human body.
23. USP # 6522903, February 18, 2003, Berman et al. Glucose measurement assessment utilizing non-invasive assessment methods.
24. USP # 6517482, February 11, 2003, Elden et al. Method and apparatus for non-invasive determination of glucose in body fluids.
25. USP # 5040541, August 20,1991, Poppendiek. Whole body calorimeter.
26. USP # 4386604, June 7, 1993, Hershey. Determination of the basal metabolic rate of humans with a whole body calorimeter.