Влияние полиморфных вариантов CYP2D6*4 и CYP2D6*10 на параметры безопасности антипсихотической терапии у пациентов с терапевтически резистентной формой шизофрении

гена АСЕ (D/I), в отличие от генотипов ID и DD, был статистически значимо ассоциирован с благоприятным годовым исходом после ИМ: ОР = 0,43 (0,21; 0,90), р = 0,007. Аллельный анализ по данному гену не выявил влияния на исходы (р > 0,05). Значимое влияние на течение постинфарктного периода обнаружено для полиморфизма Ser49Gly гена ADRB1, как на уровне генотипа, так и на уровне аллелей. Носительство аллеля Gly и генотипа GlyGly было ассоциировано со статистически значимо меньшей частотой возникновения МАСЕ в годовом постинфарктном периоде (р < 0,05). В свою очередь, носительство аллеля Ser увеличивало вероятность наступления МАСЕ в 1,66 раз (ОР = 1,66 [1,04; 2,63] р = 0,016). Значимого влияния полиморфных генов SLCO1B1 (Vl174Ala), CYP2C19*2, CYP2C19*3, ADRB1 (Arg389Gly), LIPC (C514T) на частоту возникновения МАСЕ не обнаружено (р > 0,05). Очевидно, что генетические факторы могут быть не единственными, определяющими годовой прогноз ИМ. Из факторов негенетической природы статистически значимое влияние на исходы продемонстрировали реперфузионная терапия, фракция выброса (ФВ) левого желудочка, 3-я степень митральной регургитациии, 1-я степень трикуспидальной регургитации (р < 0,05). По ранее принимаемой до ИМ терапии, наличию сопутствующей патологии, клинико-демографическим и анамнестическим данным, результатам других инструментальных и лабораторных методов обследования группы не имели статистически значимых отличий (р > 0,05). Для всех генетических и негенетических показателей, статистически значимо отличающихся у пациентов с благоприятным и неблагоприятным годовым исходом ИМпST, проведён однофакторный регрессионный анализ. Признаки, прошедшие однофакторный анализ, включены в многофакторный регрессионный анализ в модели пропорционального риска Кокса для выявления факторов, имеющих независимую ассоциацию с прогнозом. Независимую ассоциацию с однолетним исходом ИМпST, по результатам многофакторного анализа, имели генотип II полиморфного гена АСЕ (I/D), реперфузионное лечение на госпитальном этапе и фракция выброса левого желудочка менее 44 %. Генотип II гена АСЕ (I/D) имел независимую от других причин ассоциацию с благоприятным годовым прогнозом ИМпST: ОР = 0,33 (0,14; 0,77).

Заключение

Таким образом, для оценки годового прогноза после перенесённого ИМп8Т, наряду с другими факторами, следует учитывать генетические особенности пациента. С целью улучшения 12-месячного прогноза и оптимизации терапии пациентов с ИМпST посредством персонализированного подхода к выбору лекарственных препаратов, в частности ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и бета-адреноблокаторов, можно рекомендовать проведение генетического анализа с определением полиморфизма генов АСЕ (I/D), ADRB1 (Ser49Gly).

Влияние полиморфных вариантов CYP2D6*4 и CYP2D6*10 на параметры безопасности антипсихотической терапии у пациентов с терапевтически резистентной формой

шизофрении

Сосин Д.Н.1, Иващенко Д.В.2, Рыжикова К.А.2, Гришина Е.А.2, Иванов М.В.1, Сычёв Д.А.2

1 - ФГБУ «Национальный Медицинский Исследовательский Центр по Психиатрии и Неврологии

им. В.М. Бехтерева» МЗ РФ, Санкт-Петербург 2 - ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» МЗ РФ,

Москва

Для цитирования:

Сосин Д.Н., Иващенко Д.В., Рыжикова К.А.2, Гришина Е.А., Иванов М.В., Сычёв Д.А. Влияние полиморфных вариантов СУР206*4 и СУР206*10 на параметры безопасности антипсихотической терапии у пациентов с терапевтически резистентной формой шизофрении // Фармакогенетика и фармакогеномика. - 2018. - № 2. - С. 34-36. БО1: 10.24411/2588-0527-2018-10016

Актуальность

По современным данным, одна треть пациентов, страдающих шизофренией, считаются терапевтически резистентными. Цитохромы P450 (CYP450) — это белки, активно участвующие в метаболизме различных веществ, в том числе лекарственных препаратов. Несмотря на то, что CYP2D6 составляет всего 2 % от всех ферментов CYP450, экспрессируемых в печени, он участвует в метаболизме около 20 % лекарств, и особенно — психотропных препаратов. Данный ген имеет более 100 аллельных вариантов. Было показано, что определённые варианты гена CYP2D6 ответственны за плохую переносимость антипсихотической терапии. Таким образом, фармакогенетическое тестирование на определение носительства различных полиморфных вариантов гена CYP2D6 у пациентов с терапевтически резистентным течением шизофрении является достаточно перспективным направлением научных исследований.

Материалы и методы

В исследование было включено 130 пациентов с диагнозом шизофрения (F20 по МКБ 10). Из них 85 (65,4 %) — мужчины. Пациенты были разделены на 2 группы: 1) с терапевтически резистентным (ТР) течением шизофрении и 2) хорошим ответом на антипсихотическую терапию. Выделение пациентов в группу с ТР течением шизофрении осуществлялось согласно следующим критериям:

♦ После двух курсов антипсихотической терапии (один из которых должен быть проведён антипсихотиком второго поколения) в адекватной дозе, продолжительностью 4—6 недель без должного ответа, в особенности при сохранении психотической симптоматики.

♦ Наличие стойкой психотической симптоматики, оказывающей влияние на поведение и функционирование пациента.

♦ Наличие суицидных тенденций, насильственных действий или коморбидного злоупотребления ПАВ.

Из образцов крови была выделена ДНК сорбционным методом при помощи наборов «Амплипрайм»

(производитель — ООО «Синтол»). Метод проведения генотипирования: полимеразная цепная реакция в реальном времени (real-time PCR) на амплификаторе Biorad CFX-96. Применялись коммерческие наборы для амплификации полиморфных вариантов CYP2D6*4 (rs3892097), *10 (rs1065852) (производитель — ООО «Синтол»). Статистическая обработка результатов проводилась в программе SPSS Statistics 21.0. Использовались метод Хи-квадрат, критерий Манна—Уитни ввиду ненормального распределения значений количественных переменных.

Результаты

После определения носительства полиморфных вариантов CYP2D6 было получено, что 55,4 % (72 пациента) были гомозиготами СС, а 44,6 % (58 пациентов) были носителями генотипа СТ полиморфного варианта CYP2D6*10, распределение данных аллелей не соответствовало закону Харди—Вайнберга (р < 0,05). 66,9 % (87 пациентов) были гомозиготны по аллелю GG, а 33,1 % (43 пациента) носили аллель GA полиморфного варианта CYP2D6*4, что также не соответствовало закону Харди—Вайнберга (р < 0,05).

Анализ ассоциаций полиморфизмов генов CYP2D6*10*4с данными фармакологического анамнеза. Анализ ассоциаций полиморфных вариантов на эффективность прошлых курсов антипсихотической терапии.

CYP2D6*10. Во всех трёх группах не было получено отличий между носителями различных аллельных вариантов данного полиморфного варианта и эффективностью всех курсов антипсихотической терапии в анамнезе (p > 0,05). Кроме того, не было показано ассоциации носительства данного полиморфного варианта с количеством курсов антипсихотической терапии, отношением количества эффективных курсов антипсихотической терапии к общему количеству курсов (p > 0,05).

CYP2D6*4. Не было выявлено ассоциации данного полиморфного варианта и эффективности антипсихотической терапии в анамнезе, количества курсов антипсихотической терапии, отношению количества эффективных курсов антипсихотической терапии к общему количеству курсов во всех группах (p > 0,05). Таким образом, данные полиморфного варианта не показали ассоциации с эффективностью антипсихотической терапии в анамнезе, а также общим количеством курсов антипсихотической терапии (в том числе количество эффективных, неэффективных курсов и отношением эффективных курсов к общему числу курсов антипсихотической терапии) ни в одной из трёх групп. Анализ количества межлекарственных взаимодействий и индекса рациональности применения фармакотерапии (MAI) показал, что носители генотипа СС полиморфного варианта CYP2D6*10 в общей группе и группе «Респондеров» имели более низкий индекс рациональности применения терапии при текущем курсе терапии. Носители генотипа GG полиморфного варианта CYP2D6*4 также имели более низкий индекс рациональности применения психофармакотерапии.

Заключение

Мы получили достаточно противоречивые результаты. Отсутствие ассоциации с эффективностью антипсихотической терапии данных полиморфных вариантов не говорит о полном отсутствии их влияния на ТРШ. Это может быть связано с тем, что причиной ТРШ являются не только фармакогенетические факторы. Анализ межлекарственных взаимодействий и рациональности фармакотерапии не выявил их ассоциации с определённым полиморфным вариантом гена CYP2D6. Таким образом, при оценке взаимосвязи генотипа с параметрами эффективности антипсихотической терапии влияние экзогенных факторов было минимизировано.

Комбинированный подход к антибактериальной терапии острых тонзиллитов у детей

Сташко Т.В.

ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского, Москва

Для цитирования:

Сташко Т.В. Комбинированный подход к антибактериальной терапии острых тонзиллитов у детей // Фармакогенетика и фарма-когеномика. - 2018. - № 2. - С. 36-37. 001: 10.24411/2588-0527-2018-10017

Цель

Оценить клиническую эффективность комбинированного использования препарата местного действия доритрицина с коротким курсом парентерального цефазолина в лечении острого тонзиллита (ОТ) у детей школьного возраста.

Материалы и методы

В исследование включено 60 детей 6—18 лет, госпитализированных в стационар с клиникой ОТ предположительно бактериальной этиологии, из них мальчиков — 29 (48,3 %) и девочек — 31 (51,7 %). Бактериальная этиология ОТ предполагалась на основании клинических (гнойные наложения на миндалинах, лихорадка, отсутствие кашля и катаральных симптомов, регионарный лимфоаденит) и лабораторных (нейтрофильный лейкоцитоз > 10 109/л, СРБ > 5 мг/л) критериев. Определение маркёров первичной Эпштейн—Барр и цитоме-галовирусной инфекций позволило исключить у всех наблюдаемых пациентов инфекционный мононуклеоз. Средняя длительность текущего заболевания до включения в исследование составила 4,2 ± 2,3 дня (медиана 4 дня). Все дети в течении 5 дней получали внутримышечно препарат из группы цефалоспоринов 1-го поколения (цефазолин 50 мг/кг трижды в день внутримышечно). Пациенты из группы опыта (п = 30) в виде местной терапии получали Доритрицин, согласно инструкции, по 1 таблетке 4 раза в сутки через час после приёма пищи в течении 7 дней. В группе контроля (п = 30) применяли полоскание горла раствором фурацилина в разведении 1:5000 трижды в день. Обе группы были сопоставимы по возрасту, тяжести заболевания и срокам начала лечения. Выраженность основных клинических проявлений заболевания (лихорадка, интоксикация, боль в горле, гиперемия ротоглотки, наложения на миндалинах) регистрировалась в баллах от 0 до 3 в зависимости от степени выраженности в мультипараметрической таблице на протяжении 5 дней наблюдения.

Результаты

До лечения в основной группе детей, средний суммарный балл составил — 17,5 ± 1,8 (медиана — 17 [17—19]), в группе сравнения — 17,5 ± 2,2 (медиана — 18 [16—19], р > 0,05). На третий день от начала терапии средний суммарный балл выраженности клинических проявлений был достоверно меньше у детей, получавших доритрицин (6,8 ± 3,9; медиана — 6 [4—9]), в сравнении с контрольной группой (12,7 ± 3; медиана — 13 [10,3—15], р < 0,01). На пятый день клинические проявления в группе вмешательства практически угасли (суммарный балл 2,6 ± 1,6 медиана — 2,6 [1,8—3], в контрольной группе — 8 ± 2,4, медиана — 7,5 [6,7—8,5], р < 0,001). В группе вмешательства к третьим суткам лечения на боли в горле не жаловались 53,3 % пациентов (в группе сравнения — 6,7 %,р < 0,001), наложения на миндалинах отсутствовали у 50 % (против 10 %, соответственно,