МНОГОФУНКЦИОНАЛЬНЫЙ РАСТВОР ДЛЯ УХОДА ЗА КОНТАКТНЫМИ ЛИНЗАМИ
CONTACT LENS MULTIPURPOSE SOLUTION

Изобретение относится к области медицины, к новым изделиям медицинской техники, а именно к новым средствам ухода за контактными линзами.
Современные средства ухода за контактными линзами обладают широким спектром потребительских свойств и одновременно обеспечивают очистку поверхности линз от разнообразных загрязнений, их дезинфекцию, смазывание и эффективное увлажнение. В связи с такой многофункциональностью, химический состав современных средств ухода отличается значительной сложностью и включает, в большинстве случаев, следующие компоненты: регуляторы тоничности (натрия хлорид или его смесь с калия хлоридом), регуляторы кислотности (боратный, фосфатный или цитратный буфер), комплексообразователи для связывания ионов кальция и магния (Трилон Б или другие хелатирующие агенты), неионогенные поверхностно-активные вещества (полиэтиленоксидные производные высших спиртов, жирных кислот, сорбита, разнообразные блок-сополимеры), водорастворимые полимеры для повышения вязкости (карбоксиметил-, гидроксиэтил-, гидроксипропилметилцеллюлозу, поливинилпирролидон), регидратирующие вещества (гиалуроновую кислоту) и различные дезинфектанты (бензалкония хлорид, хлоргексидин, алексидин, полигексанид, поликватерниум-1 и другие) [Бажина А.А., Гнатюк В.П., Брель А.К., Озеров А.А. Разработка многофункционального раствора для ухода за контактными линзами нового поколения. // Вестник Волгоградского гос. мед. ун-та. - 2008. - Т.25. - Вып.4. - С.25-27].
В ряде случаев растворы содержат биологически активные вещества, например, аминокислоты, а также специальные кондиционирующие добавки, оказывающие влияние на процессы адсорбции отдельных компонентов раствора на поверхности контактных линз. В частности, описано применение в составе многофункциональных растворов амфотерных сурфактантов, способствующих более длительному сохранению адсорбированной гиалуроновой кислоты на поверхности контактных линз [US Pat. Appl. №2010/0178317 A1 // Lens care solution with hyaluronic acid (A01N 25/34, A01N 43/04, A01P 1/99)]. Однако часто процессы поверхностной адсорбции и абсорбции материалом линз компонентов раствора являются нежелательным явлением. Прежде всего это относится к накоплению дезинфектантов в линзах, что вызывает раздражение органов зрения и аллергические реакции при их ношении. Именно эти негативные явления приводят к постепенному вытеснению низкомолекулярных дезинфектантов (бензалкония хлорида и хлоргексидина) их полимерными аналогами (полигексаметиленбигуанидом, поликватерниумом-1 и поликватерниумом-42), которые из-за значительных размеров своих молекул не способны проникать внутрь полимерного матрикса контактных линз и не накапливаются в них [US Pat. Appl. №2007/0196329 A1 // Disinfection efficacy of lens care regimen for rigid gas permeable contact lenses (A61K 31/763, A61K 31/155); US Pat. Appl. №2009/0203795 A1 // Polyquaternium-1 synthesis methods and associated formulations (A01N 33/12, A01P 1/00)]. Практически все дезинфектанты, входящие в состав многофункциональных растворов, являются солями аммония, катионы которых легко взаимодействуют с поверхностью контактной линзы, имеющей, как правило, отрицательный заряд [Давыдов В.В. Виды загрязнений на контактных линзах. // ВЕКО. - 2001. - №8. - С.42-48]. В связи с этим разработка новых растворов, предохраняющих контактные линзы от нежелательного воздействия дезинфектантов и других растворенных веществ, является актуальной задачей современной офтальмологии.
Целью изобретения является разработка нового многофункционального раствора для ухода за контактными линзами, обладающего улучшенными реологическими свойствами и обладающего способностью уменьшать абсорбцию растворенных веществ материалом линз.
Сущность изобретения заключается во введении в рецептуру раствора катионного полимера на основе целлюлозы с высокой плотностью положительного заряда, содержащего катионные заместители двух типов: триметиламмония и диметилдодециламмония. Подобные полимеры серии SoftCat типов SL, SK и SX были разработаны дочерним предприятием Dow Chemical фирмой Amerchol Corporation (США) и широко используются в качестве кондиционирующих добавок к шампуням [US Pat. №7781386 В2 // Shampoo compositions containing a combination of cationic polymers (C11D 3/37, C11D 9/36)], краскам для волос [US Pat. Appl. №2007/0017041 A1 // Colorants for keratin fibres (A61Q 5/10], тканей, кожи [US Pat. Appl. №2010/0255044 A1 // Method of depositing particulate benefit agents on keratin-containing substrates (A61K 8/64, A61K 8/02, A51Q 5/10)], в растворимых индикаторных пленках [US Pat. Appl. №2010/02856604 A1 // Dissolvable film with detection functionality (G01N 31/22, G01N 21/00)] и готовых лекарственных формах [US Pat. Appl. №2008/0249136 A1 // Antimicrobial composition and method (A01N 43/40)]. Применение этих полимеров основано на их способности эффективно взаимодействовать с отрицательно заряженными поверхностями, преимущественно содержащими кератин (кожа, волосы), кислотными красителями и другими веществами анионной природы. В средствах для ухода за контактными линзами полимеры серии SoftCat и другие катионные полимеры целлюлозы никогда ранее не использовались.
Введение катионных полимеров целлюлозы с высокой степенью катионного замещения в состав многофункционального раствора для ухода за контактными линзами позволяет значительно улучшить его потребительские свойства. Обладая высоким сродством к отрицательно заряженной поверхности контактной линзы, эти полимеры легко адсорбируются на ней и за счет своего высокого положительного заряда препятствуют адсорбции и последующей абсорбции других катионов, находящихся в растворе, прежде всего четвертичных солей дезинфектантов, а также положительно заряженных нативных и денатурированных белков слезной жидкости. Наличие полярных заместителей - четвертичных аммониевых, простых эфирных и гидроксильных групп в структуре полимеров SoftCat - обусловливает высокую степень их гидратации, что обеспечивает хорошее увлажнение контактных линз. Обладая высокой собственной вязкостью, полимеры SoftCat значительно улучшают реологические свойства многофункционального раствора, обеспечивая таким образом эффективное смазывание контактных линз. Функционально заменяя гиалуроновую кислоту, полимеры SoftCat позволяют создавать эффективные средства для ухода за контактными линзами, обладающие повышенным сроком годности и меньшей стоимостью.
Ввиду того, что поглощение материалом линзы веществ из многокомпонентного водного раствора является сложным гетерофазным процессом, нами для изучения защитного действия катионных полимеров целлюлозы была использована модель абсорбции органического катионного красителя, имеющего такой же знак заряда в растворе, что и молекулы дезинфектантов. Выбор был сделан в пользу тех катионных красителей, которые широко используются в гистологической практике для окрашивания препаратов в оптической микроскопии [Луппа X. Основы гистохимии. - М.: Мир, 1980. - 344 с.]. Среди апробированных нами катионных красителей (кристаллический фиолетовый, толуидиновый синий, родамин С, метиленовый синий, тиазиновый красный, сафранин Т) наилучшие результаты продемонстрировал толуидиновый синий, длительное время сохраняющий стабильную окраску в использованных нами растворах и не образующий, в отличие от тиазинового красного или метиленового синего, осадка при хранении.
Следующие примеры иллюстрируют сущность изобретения.
Краткое описание чертежей
На рисунке 1 представлены кинетически кривые окрашивания низкогидрофильных линз Optima FW растворами толуидинового синего (5 мг/л): верхняя кривая - раствор Е без катионных полимеров; средняя кривая - раствор Н, содержащий 0,1 г/л полимера SoftCat SX-1300H; нижняя кривая - раствор F, содержащий 0,5 г/л полимера SoftCat SL-30.
На рисунке 2 представлены кинетически кривые окрашивания высокогидрофильных линз SoftLens Comfort растворами толуидинового синего (5 мг/л): верхняя кривая - раствор Е без катионных полимеров; нижняя кривая - раствор G, содержащий 1,0 г/л полимера SoftCat SX-400H.
Пример 1. Состав многофункциональных растворов
В качестве эталонного многофункционального раствора был использован разработанный нами ранее раствор [заявка на изобретение №2010144604/20 (064231) от 29.10.2010 г. // Многофункциональный раствор для ухода за мягкими контактными линзами (А61К 9/09, A01P 1/00, С09В 11/00, С09В 31/00], но не содержащий красителя и гиалуроновой кислоты. При составлении рецептур экспериментальных растворов использовались следующие реактивы: натрий хлористый «хч» ГОСТ 6224-76, калий хлористый ФСП 42-0324-5721-04, натрий тетраборнокислый десятиводный «хч» ГОСТ 4199-86, кислота борная ФС 42-3683098, Трилон Б «хч» ГОСТ 10652-73, Полоксамер-188 фармакопейный (BASF, Германия), гидроксипропилметилцеллюлоза фармакопейная марки Wallocel (Wolf Cellulosics, Германия), хлоргексидина биглюконат 20% ТУ 9392-001-18885462-99, толуидиновый синий 80% (Aldrich). Образцы полимеров SoftCat SL-30 (степень катионного замещения - содержание азота 0,8-1,1% N), SX-400Н (2,4-2,6% N) и SX-1300H (2,4-2,6% N) были предоставлены партнером Dow Chemical в России ООО «Био-Хим» (г.Москва). Состав растворов представлен в табл.1.
Таблица 1
Количественный состав многофункциональных растворов
№
Соединение
Содержание, г/л
А
В
С
D
Е
F
G
H
1
Натрий хлористый
6,5
6,5
6,5
6,5
6,5
6,5
6,5
6,5
2
Калий хлористый
2,5
2,5
2,5
2,5
2,5
2,5
2,5
2,5
3
Кислота борная
2,0
2,0
2,0
2,0
2,0
2,0
2,0
2,0
4
Натрий тетраборнокислый
0,8
0,8
0,8
0,8
0,8
0,8
0,8
0,8
5
Трилон Б
0,5
0,5
0,5
0,5
0,5
0,5
0,5
0,5
6
Полоксамер-188
2,5
2,5
2,5
2,5
2,5
2,5
2,5
2,5
7
Гидроксипропилметилцеллюлоза
1,0
1,0
1,0
1,0
1,0
1,0
1,0
1,0
8
Хлоргексидина биглюконат
0,02
0,02
0,02
0,02
0,02
0,02
0,02
0,02
9
SoftCat SL-30
-
0,5
-
-
-
0,5
-
-
10
SoftCat SX-400H
-
-
1,0
-
-
-
1,0
-
11
SoftCat SX-1300H
-
-
-
0,1
-
-
-
0,1
12
Толуидиновый синий
-
-
-
-
0,005
0,005
0,005
0,005
Раствор А является эталонным, растворы B-D - новые многофункциональные растворы для ухода за контактными линзами согласно настоящему изобретению, растворы Е-Н предназначены для окрашивания линз при проведении кинетических исследований. Для получения сопоставимых результатов все растворы А-Н имеют одинаковый количественный состав, за исключением содержания в них полимеров SoftCat и толуидинового синего.
Пример 2. Проведение кинетических исследований
Исследование влияния полимеров SoftCat на скорость окрашивания контактных линз толуидиновым синим осуществляли методом прямой спектрофотометрии на спектрофотометре «Shimadzu UVmini-1240» (Япония). Для измерений использовали модифицированную полимерную кювету квадратного поперечного сечения с длиной оптического пути 1 см. Кювета содержала две дополнительные взаимно перпендикулярные перегородки, делящие ее на равные части. Нижняя перегородка, расположенная вдоль светового потока, была предназначена для фиксации контактных линз в кювете на необходимой высоте таким образом, чтобы центры линз находились точно на оптической оси спектрофотометра. Верхняя перегородка, расположенная перпендикулярно световому потоку, отделяла линзы друг от друга и обеспечивала их параллельную взаимную ориентацию. Обе перегородки были выполнены из прозрачного материала другой идентичной полимерной кюветы. Для того, чтобы избежать рассеивания светового потока, в каждом измерении использовалась пара линз, расположенных максимально близко друг к другу и ориентированных своими выпуклыми сторонами в направлении центра кюветы. При таком взаимном расположении линзы создавали оптический конденсор, не нарушающий параллельность светового потока спектрофотометра. Обязательным условие было использование пары линз, имеющих одинаковую диоптрийность. Поскольку контактные линзы имели диаметр, превосходящий ширину кюветы (10 мм), перед проведением исследований из них с помощью остро заточенной с торца тонкостенной стальной трубки вырезали центральную часть диаметром 9,5 мм. При проведении измерений кювета заполнялась неокрашенным раствором A-D, соответствующим по своему составу раствору Е-Н, использующемуся для окрашивания линз. Для исключения светового потока, прошедшего мимо линз, дальняя от источника света сторона держателя кюветы была дополнительно снабжена непрозрачной диафрагмой с отверстием диаметром 8 мм, расположенным строго на оптической оси спектрофотометра.
В эксперименте были использованы 2 различных типа линз: неионные низкогидрофильные Optima FW (Bausch&Lomb, США) с влагосодержанием 38% и неионные высокогидрофильные SoftLens Comfort (Bausch&Lomb, США) с влагосодержанием 59%. Линзы именно этих типов, в отличие от ионных и силикон-гидрогелевых, характеризуются наиболее высокой способностью к абсорбции растворенных веществ.
Измерения проводили при длине волны 609 нм, соответствующей максимуму поглощения толуидинового синего в растворах Е-Н. Перед экспериментом линзы после извлечения из блистера и обрезания их кромки выдерживались в течение 8 ч в соответствующем неокрашенном растворе А-D, что соответствует обычному режиму ухода за ними. После этого линзы попарно помещались в соответствующий окрашенный раствор Е-Н объемом 100 мл и перемешивались в ламинарном режиме на магнитной мешалке при комнатной температуре. Через фиксированные интервалы времени линзы извлекались из окрашенного раствора, промывались в чашке Петри соответствующим неокрашенным раствором в течение 1 мин и помещались в кювету с тем же неокрашенным раствором для определения абсорбции света. После измерения линзы снова помещались в окрашенный раствор и фиксировалось начало нового временного интервала окрашивания.
кр
Абсорбцию света, обусловленную красителем, поглощенным материалом линзы (А), определяли по формуле:
кр
общ
0
А=(А-А)/2,
общ
где А - общая абсорбция света кюветой с раствором и окрашенными линзами;
0
А - общая начальная абсорбция света кюветой с раствором и неокрашенными линзами;
2 - коэффициент, учитывающий количество линз в кювете.
Результаты исследований представлены в табл.2 и на рис.1 и 2.
Таблица 2
Исследование кинетики окрашивания линз
Время окрашивания, мин
Абсорбция света, обусловленная поглощенным красителем, А<sub>кр</sub>
Optima FW
SoftLens Comfort
Раствор Е
Раствор F
Раствор Н
Раствор Е
Раствор G
0
0
0
0
0
0
5
0,089
0,066
0,075
0,119
0,088
10
0,148
0,116
0,127
0,203
0,166
20
0,214
0,178
0,188
0,308
0,269
30
0,260
0,215
0,227
0,366
0,330
50
0,308
0,255
0,269
0,425
0,391
80
0,351
0,292
0,306
0,479
0,448
120
0,392
0,325
0,342
-
-
Данные табл.2 и рис.1 и 2 свидетельствуют о том, что наличие катионных полимеров SoftCat в растворах оказывает существенное влияние на скорость поглощения выбранного красителя материалом контактных линз. Например, в случае низкогидрофильных линз Optima FW достижение ими одинаковой величины абсорбции света в 0,25 единиц оптической плотности происходит через 28 мин в отсутствие полимеров и только через 40 и 48 мин в присутствии 0,1 и 0,5 г/л полимеров SL-30 и SX-1300H соответственно. В случае высокогидрофильных линз SoftLens Comfort достижение той же степени окрашивания при наличии в растворе полимера SX-400H в количестве 1 г/л происходит за 18 мин против 14 мин в контроле. Таким образом, полимеры серии SoftCat при их содержании в растворах от 0,1 до 1,0 г/л обладают способностью в 1,3-1,7 раза (в среднем в 1,5 раза) уменьшать накопление линзами катионного красителя толуидинового синего и, следовательно, других органических соединений катионной природы.
Пример 3. Многофункциональный раствор I на основе цитратноборатного буфера
Состав раствора (г/л): натрий хлористый 7,0; натрий лимоннокислый трехзамещенный 5,0; натрий тетраборнокислый 0,4; Трилон Б 1,0; Полоксамер-188 2,5; гидроксиэтилцеллюлоза 1,0; SoftCat SL-30 0,25; полигексанид 0,002.
Пример 4. Многофункциональный раствор J на основе фосфатного буфера
Состав раствора (г/л): натрий хлористый 7,5; натрий фосфорнокислый однозамещенный 1,0; натрий фосфорнокислый двухзамещенный 1,2; Трилон Б 1,0; Полоксамер-188 2,0; SoftCat SX-1300H 0,25; хлоргексидина биглюконат 0,02.
Пример 5. Исследование физико-химических свойств многофункциональных растворов
Величину рН растворов A-D, I и J определяли с помощью рН-метра «Mettler Toledo 320» (Швейцария) с температурной коррекцией результатов измерений. Осмотическое давление растворов определяли криоскопически на осмометре «ОМКА 1-Ц01» (Медлабортехника, Украина). В качестве стандартных растворов использовали изотонический 0,9000% раствор натрия хлорида и эталонный раствор натрия хлорида с тоничностью 400,0 ммоль/кг (Knauer, Германия). Поверхностное натяжение измеряли с помощью сталагмометра. Кинематическую вязкость измеряли при помощи капиллярного вискозиметра ВПЖ-1 при температуре 25°С. Результаты исследований представлены в табл.3.
Таблица 3
Физико-химические свойства многофункциональных растворов
Параметр
Раствор
А
В
С
D
I
J
Осмотическое давление, ммоль/кг
316
317
318
316
286
304
Водородный показатель, рН
7,34
7,36
7,33
7,36
7,29
7,12
Поверхностное натяжение, Н/м
53,84
52,68
52,78
53,73
53,57
56,95
Кинематическая вязкость, мм<sup>2</sup>/с
1,251
2,060
1,685
1,320
2,581
1,184
Результаты исследований, представленные в таблице 3, свидетельствуют о том, что введение различных полимеров SoftCat в количестве от 0,1 до 1,0 г/л в состав эталонного раствора А позволяет направленно и в широких пределах изменять его реологические свойства, повышая кинематическую вязкость в 1,05-1,65 раза, при этом осмотическое давление, водородный показатель и поверхностное натяжение образующихся растворов B-D практически не изменяются и находятся в пределах физиологически комфортной зоны, принятой для современных средств ухода за контактными линзами. Использование полимеров SoftCat в растворах иного химического состава (I или J) также позволяет регулировать их кинематическую вязкость в широких пределах.
Пример 6. Исследование специфической токсичности
Для изучения специфической токсичности - аллергизирующего и раздражающего на слизистые оболочки органов зрения действия был выбран раствор С, имеющий самую высокую концентрацию катионного полимера серии SoftCat, равную 1,0 г/л. Исследования проводились в соответствии с методическими указаниями по оценке аллергизирующих свойств фармакологических веществ методом конъюнктивальной пробы [Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. - М.: Ремедиум, 2000 г. - 398 с.]. Исследования проводились в лаборатории лекарственной безопасности НИИ фармакологии Волгоградского государственного медицинского университета. Трем кроликам породы «Шиншилла» ежедневно в течение 7 дней под верхнее веко одного глаза вводили по 1 капле раствора С, во второй глаз (контрольный) вводили по 1 капле стерильного изотонического раствора натрия хлорида. По истечении недели ни у одного из животных не было выявлено покраснения слезных протоков, склеры и конъюнктивы, что свидетельствует об отсутствии аллергизирующего и раздражающего действия у исследуемого раствора.
Таким образом, разработан новый многофункциональный раствор для ухода за контактными линзами, дополнительно содержащий катионные полимеры целлюлозы в количестве 0,1-1,0 г/л, который обладает улучшенными реологическими свойствами и способностью уменьшать абсорбцию растворенных веществ материалом линз.