УСТОЙЧИВЫЕ СОСТАВЫ АНТИТРОМБОЦИТАРНЫХ СРЕДСТВ, ОМЕГА-3 ЖИРНЫХ КИСЛОТ И АМИЛОЗЫ В МЯГКИХ ЖЕЛАТИНОВЫХ КАПСУЛАХ
SUSTAINABLE STRUCTURES OF ANTITHROMBOCYTIC AGENTS, OMEGA-3 FATTY ACIDS AND AMYLOSE IN SOFT GELATIN CAPSULES

Настоящее изобретение относится к устойчивым составам ацетилсалициловой кислоты или ее солей, омега-3 жирных кислот и амилозы в мягких желатиновых капсулах.
Введение
Ацетилсалициловая кислота (ASA) представляет собой хорошо известное нестероидное противовоспалительное лекарственное средство (NSAID), относящееся к семейству салицилатов. При низких или умеренных дозах 50-325 мг/день ASA применяют в качестве антитромбоцитарного средства для профилактики и лечения инсультов, коронарной болезни и приступов стенокардии. В соответствии с результатами Исследования-I состояния здоровья врачей (1) низкие дозы ASA (325 мг через день) снижают риск первого приступа стенокардии на 44%.
Омега-3 жирные кислоты (или PUFA n-3) представляют собой категорию эссенциальных жирных кислот, которые незаменимы для правильного функционирования организма. Прежде всего, они существенны для поддержания целостности мембран.
Основными жирными кислотами в группе омега-3 являются:
3
- α-линоленовая кислота или ωα (C18, 3 двойные связи; ALA);
- эйкозапентаеновая кислота (C20, 5 двойных связей, EPA);
- докозагексаеновая кислота (C22, 6 двойных связей, DHA).
Двойные связи находятся в цис конфигурации, которая ответственна за спиральную форму молекул омега-3. Кислоты EPA и DHA могут быть синтезированы человеческим организмом из кислоты ALA, но только в небольших количествах.
Кардиологическая Ассоциация Итальянского Национального Госпиталя (ANMCO) в сотрудничестве с Институтом Марио Негри провели исследование (2), в котором обследовали выборку из 11324 пациентов, которые перенесли инфаркт миокарда. После 4-летнего наблюдения у пациентов, получавших лечение омега-3, проявилось большее снижение частоты приступов стенокардии, внезапной смерти, инсультов и общей смертности, чем у пациентов, которые не получали лечение. Прием одного грамма ω-3 PUFA в день в течение 3,5 лет значительно улучшал прогноз у пациентов, которые перенесли приступ стенокардии; благоприятный эффект состоит из относительного снижения на 15% явлений, включенных в число первых причин общей смертности, повторного приступа стенокардии и инсульта. Этот благоприятный эффект почти полностью вызван снижением числа случаев смерти (20%).
Было разработано большое число фармацевтических составов на основе ASA, с тех пор как она была внедрена в клиническую практику 100 лет назад. Однако устойчивость составов ASA в мягких желатиновых капсулах оказалась неудовлетворительной, потому что ацетилсалициловая кислота имеет тенденцию легко гидролизироваться, генерируя салициловую кислоту (SA) в качестве продукта разложения. Эта техническая проблема уже решалась в прошлом, как раскрыто в заявке на патент США № US 20100178335, в которой предложено применение цитодекстринов, в частности гидроксипропил-бета-циклодекстрина, для уменьшения разложения ASA.
Однако циклодекстрины относительно дорогие, и поэтому все еще имеется потребность в устойчивых составах в мягких капсулах, в которых используются недорогие, легкодоступные эксципиенты.
Описание изобретения
К удивлению было обнаружено, что применение амилозы или определенного типа крахмала, содержащего высокую процентную долю амилозы, повышает устойчивость ASA при введении ее в мягкие капсулы. Эффект стабилизации повышается в присутствии кислоты, такой как лимонная кислота, винная кислота или тому подобные.
Однако эффект стабилизации отсутствует, когда используются обычные крахмалы, присутствующие на рынке, в частности ацетат прежелатинизированного крахмала и другие модифицированные крахмалы, как демонстрирует приведенный ниже сравнительный пример. Состав в виде мягкой капсулы особенно пригоден для введения комбинаций антиагрегантов и омега-3 жирных кислот, которые применяются в терапевтических целях, определенных во введении.
Поэтому настоящее изобретение относится к составам в мягких желатиновых капсулах ацетилсалициловой кислоты (ASA), омега-3 жирных кислот, органической кислоты и амилозы или крахмала, содержащего от 40% до 90% амилозы. Предпочтительные крахмалы имеют содержание амилозы от 40% до 90%, предпочтительно от 50% до 70% и еще предпочтительнее 70%. Указанные крахмалы присутствуют в составах в соответствии с изобретением в процентных долях в диапазоне от 1% до 60%.
Амилоза и крахмалы с высоким содержанием амилозы в целом используются для придания реологических характеристик желатину в мягких капсульных оболочках, для улучшения их жевательных характеристик и снижения прилипания во время стадий производства и хранения. Само использование крахмалов с высоким содержанием амилозы в качестве ингредиента желатинов, применяемых в фармацевтической и питательной сфере, в частности при производстве капсульных оболочек, известно. Например, в патенте США № 5554385 раскрыто применение крахмалов с высоким содержанием амилозы для улучшения физических характеристик желатиновой оболочки. Однако в соответствии с изобретением присутствие амилозы или крахмалов, содержащих от 40% до 90% амилозы, в мягких капсулах защищает ASA от гидролиза в SA. Этот эффект стабилизации можно считать полностью неожиданным на основании уровня техники.
Фармацевтически приемлемые соли ASA включают соли лизина, орнитина, глицина и хитозана или неорганические соли кальция, натрия, калия и алюминия. Маслянистая жидкость или полутвердая суспензия ASA (от 30 до 350 мг на фармацевтическую единичную дозу) обычно диспергирована в масляной фазе содержимого мягкой капсулы.
Органическая кислота представляет собой предпочтительно лимонную кислоту, уксусную кислоту или винную кислоту в мезо-, декстро- и левоформах или другие органические кислоты, использование которых допускается в фармацевтической или пищевой сфере. Предпочтительна безводная лимонная кислота в процентной доле в диапазоне от 1% до 30%.
Омега-3 жирные кислоты, присутствующие в составах в соответствии с изобретением, предпочтительно включают эйкозапентаеновую кислоту (EPA) и докозагексаеновую кислоту (DHA) или их сложные эфиры, такие как сложные этиловые эфиры, при отношении EPA:DHA 0,9:2,1. Стандартная доза омега-3 кислот или их сложных эфиров находится в диапазоне от 150 мг до 1200 мг на единицу дозирования.
Лимонная кислота, амилоза или крахмал могут содержаться в желатиновой оболочке и/или во внутренней жидкой или полутвердой части капсулы.
Составы в соответствии с изобретением являются устойчивыми, характеризуясь процентной долей продуктов разложения, которая составляет менее чем 3% масс. ASA после 36 месяцев хранения при 25°C/60% RH (относительной влажности).
Оболочка мягкой капсулы может быть получена обычным путем с ингредиентами и эксципиентами, известными специалисту в данной области техники. В частности, все желатины, перечисленные в фармакопее, могут использоваться в качестве желатинизирующих агентов в мягкой капсульной оболочке, такие как желатин A или B (например, желатины с прочностью студня по Блуму от 80 до 300) или модифицированный желатин (например, сукцинилированный желатин), или пригодные замещающие желатинизирующие соединения, такие как соединения на основе крахмала или каррагинана, определенные полифенильные соединения, описанные в литературе, или другие. Предпочтителен желатин растительного или животного происхождения, в частности, свиной, бычий, птичий или рыбный желатин. Желатинизирующий ингредиент смешивают с другими эксципиентами, обычно водой и одним или несколькими нелетучими пластификаторами, которые гарантируют эластичность капсулы. Указанные пластификаторы предпочтительно представляют собой полигидрокси-спирты, такие как глицерин, полиэтиленгликоль, сорбит, модифицированные сорбиты, сорбит/сорбитаны, маннит, макрогол 200-600 и их смеси.
Вода служит в качестве растворителя и обеспечивает массу расплавленного желатина (при температуре примерно 60-70°C) с вязкостью, требуемой для обрабатываемости. После образования капсулы содержание воды снижается сушкой. Дополнительные эксципиенты могут представлять собой модифицированные эксципиенты, такие как частично гидрогенизированные крахмальные гидролизаты, силиконовые масла (такие как диметикон), или другие эксципиенты, используемые для составления капсул, применяемых в фармацевтической промышленности, такие как глицерил бегенат, пчелиный воск, красящие агенты, матирующие агенты, консерванты и антиоксиданты.
Как указано, кислота содержится не только в жидкой, полутвердой или заполняющей композиции, но может также содержаться в капсуле в процентных долях в диапазоне от 0,1% до 2,5% масс. влажной капсулы. Наполнитель может содержать масляную суспензию кристаллов, гранул, микрокапсул или покрытых кристаллов.
Получение новых составов в соответствии с изобретением можно осуществлять обычным способом, и его можно выполнять с использованием всех устройств, имеющихся на рынке для этой цели. Примером предпочтительного способа является «Способ с использованием ротационного штампа», который обеспечивает профилирование, заполнение и запаивание мягких капсул одной операцией. В этом способе ленты, полученные из массы расплавленного желатина (или другое пригодное желатинизирующее соединение), заполняют две половины штампа желаемой формы в поверхностях двух соседних вращающихся роликов. Когда штамп закрывается в результате вращения, жидкое или полутвердое содержимое инжектируется раздаточным устройством в образованную таким образом капсулу, и капсула высвобождается при повторном открывании штампа.
Изобретение более подробно описывается в приведенных ниже примерах.
ПРИМЕР 1
Получение мягкой капсулы, содержащей ASA, омега-3, крахмал с высоким содержанием амилозы и лимонную кислоту
a) Получение капсульной оболочки
Ингредиенты, количества для получения и соответствующие процентные доли:
Ингредиент капсульной оболочки
Количество (кг/загрузка)
%
Желатин
29,2
36,5
Сорбит
14,0
17,5
Глицерин
4,0
5,0
Крахмал с высоким содержанием амилозы (70% амилозы)
8,8
11,0
Очищенная вода*
24,0
30,0
*добавляется также избыток воды 5,0 кг
29,2 кг очищенной воды (включая избыток), 14 кг сорбита и 4 кг глицерина вносят в 150-литровый турбоэмульгатор (OLSA - Italy). Смесь нагревают до 70°C (±5°C) при перемешивании в течение периода от 15 до 60 мин.
При достижении требуемой температуры добавляют крахмал с высоким содержанием амилозы при постоянном перемешивании. Дисперсию смешивают в течение 15-60 мин в статическом вакууме (от -0,5 до -1 бар) при температуре 70°C (±5°C).
После смешивания добавляют желатин (желатин с прочностью студня по Блуму 300, Lapi Gelatine Italia) и массу поддерживают при постоянном перемешивании в течение 15-60 мин в статическом вакууме (от -0,5 до - 1 бар) при температуре 70°C (±5°C).
Затем массу деаэрируют приложением нарастающего вакуума до достижения величины от -0,8 до -0,9 бар.
После завершения деаэрации массу охлаждают до 60°C (±5°C) и затем хранят в изолированном контейнере.
b) Получение наполнения
Ингредиенты и количества для получения и соответствующие процентные доли:
Ингредиент
Количество (кг/загрузка)
%
ASA
1,744
17,44
Рыбий жир
4,814
48,14
Желтый пчелиный воск
0,558
5,58
Гидрогенизированное кокосовое масло
0,221
2,21
Рафинированное пальмовое масло
0,221
2,21
Прежелатинизированный крахмал
1,570
15,70
Безводная лимонная кислота
0,872
8,72
0,558 кг пчелиного воска, 0,221 кг гидрогенизированного кокосового масла и 0,221 кг рафинированного пальмового масла смешивают вместе в 25-литровом турбоэмульгаторе (OLSA - Italy) и нагревают до 70°C (±5°C), прикладывая динамический вакуум от -0,9 до -1,0 бар.
При достижении требуемой температуры добавляют рыбий жир, поддерживая смесь при перемешивании и динамическом вакууме от -0,9 до -1,0 бар. После добавления температуру восстанавливают до 70°C (±5°C), поддерживая смесь при перемешивании и динамическом вакууме от -0,9 до -1,0 бар.
По достижении целевой температуры массу охлаждают до 25°C (±5°C) и поддерживают при перемешивании и динамическом вакууме от -0,9 до -1,0 бар.
При достижении температуры 25°C (±5°C) вакуум снижают до величины от -0,6 до -0,8 бар. В этот момент добавляют 1,744 кг порошкообразной ASA, прежелатинизированный крахмал и безводную лимонную кислоту и смешивают в вакууме в течение от 30 до 60 мин. Во время смешивания вакуум восстанавливают до уровня от -0,9 до -1,0 бар.
После смешивания температура должна составлять от 23°C до 27°C. В этот момент продукт выгружают в контейнер.
c) Получение капсул
Овальные мягкие желатиновые капсулы 6-го размера получали в соответствии со «Способом с использованием ротационного штампа». Получали капсулы со следующими характеристиками:
Средняя масса капсулы: 640 мг ± 7,5%
Анализ средней: 97,1%
Анализ SA: 1,2%
Влажность заполнителя: 1,3%
Время дезинтеграции: 6 капсул из 6 менее чем через 10 мин
Устойчивость продукта, описанного в примере 1, выражена в виде % SA после хранения в течение 6 месяцев при 25°C/60% RH и 30°C/65% RH
Условия исследования устойчивости
Нулевое время
1 месяц
3 месяца
6 месяцев
SA (%)
30°C/65%RH
1,2
1,4
1,5
1,8
25°C/60%RH
1,2
-
1,3
1,4
Сравнительный пример 2
Ингредиенты
мг/капсулу
Нулевое время
1 месяц 30°C/65%RH
SA (%)
Заполнение
2,3
3,3
ASA
75
Рыбий жир
207
Желтый пчелиный воск
24
Гидрогенизированное кокосовое масло
9,5
Рафинированное пальмовое масло
9,5
Прежелатинизированный крахмал
67,5
Безводная лимонная кислота
37,5
Капсульная оболочка
Желатин
92,95
Сорбит
28,08
Глицерин
24,83
Ацетат прежелатинизированного крахмала
11,83
Очищенная вода
102,31
Партия, произведенная с составом, описанным в сравнительном примере, проявляет во время 0 высокую процентную долю разложения, выраженную в виде % салициловой кислоты, а именно 2,3%.
Процентная доля SA значительно возрастает до 3,3% после одного месяца хранения продукта при 30°C/65%RH.
Пример 3: крахмал с высоким содержанием амилозы в заполнении
Ингредиент заполнения
Количество (кг/загрузка)
%
ASA
1,744
16,04
Рыбий жир
4,814
44,28
Желтый пчелиный воск
0,558
5,13
Гидрогенизированное кокосовое масло
0,221
2,03
Рафинированное пальмовое масло
0,221
2,03
Прежелатинизированный крахмал
1,570
14,45
Крахмал с высоким содержанием амилозы (70% амилозы)
0,872
8,02
Безводная лимонная кислота
0,872
8,02
Композиция капсульной оболочки идентична капсульной оболочке, представленной в примере 1.
Пример 4: содержание амилозы в капсульной оболочке и заполнении
Ингредиент заполнения
Количество (кг/загрузка)
%
ASA
1,744
16,61
Рыбий жир
4,814
45,85
Желтый пчелиный воск
0,558
5,31
Гидрогенизированное кокосовое масло
0,221
2,10
Рафинированное пальмовое масло
0,221
2,10
Прежелатинизированный крахмал
1,57
14,95
Амилоза (100% амилоза)
0,5
4,76
Лимонная кислота
0,872
8,30
Ингредиент капсульной оболочки
Количество (кг/загрузка)
%
Желатин
29,2
36,5
Сорбит
14,0
17,5
Глицерин
4,0
5,0
Амилоза (100% амилоза)
8,8
11,0
Очищенная вода
24,0
30,0
Пример 5: лимонная кислота в капсульной оболочке
Ингредиент капсульной оболочки
Количество (кг/загрузка)
%
Желатин
29,2
36,5
Сорбит
14,0
17,50
Глицерин
4,0
5,00
Крахмал с высоким содержанием амилозы (50% амилоза)
8,8
11,00
Очищенная вода
23,2
29,00
Лимонная кислота
0,8
1,00
Композиция заполнения идентична композиции, представленной в примере 1.
Пример 6: содержание винной кислоты в капсульной оболочке и заполнении
Ингредиент заполнения
Количество (кг/загрузка)
%
ASA
1,744
16,61
Рыбий жир
4,814
45,85
Желтый пчелиный воск
0,558
5,31
Гидрогенизированное кокосовое масло
0,221
2,10
Рафинированное пальмовое масло
0,221
2,10
Прежелатинизированный крахмал
1,57
14,95
Крахмал с высоким содержанием амилозы (50% амилоза)
0,5
4,76
Винная кислота
0,872
8,30
Ингредиент капсульной оболочки
Количество (кг/загрузка)
%
Желатин
29,2
36,50
Сорбит
14
17,50
Глицерин
4
5,00
Крахмал с высоким содержанием амилозы (50% амилоза)
8,8
11,00
Очищенная вода
23,2
29,00
Винная кислота
0,8
1,00
Пример 7: 25,0% крахмала с высоким содержанием амилозы (70% амилоза) в капсульной оболочке
Ингредиент капсульной оболочки
Количество (кг/загрузка)
%
Желатин
40,0
50,0
Сорбит
8,0
10,0
Глицерин
4,0
5,0
Крахмал с высоким содержанием амилозы (70% амилоза)
20,0
25,0
Очищенная вода
8,0
10,0
Композиция заполнения идентична композиции, представленной в примере 1.
Пример 8: 1,0% крахмала с высоким содержанием амилозы (70% амилоза) в капсульной оболочке
Ингредиент капсульной оболочки
Количество (кг/загрузка)
%
Желатин
37,6
47,0
Сорбит
13,6
17,0
Глицерин
4,0
5,0
Крахмал с высоким содержанием амилозы (70% амилоза)
0,8
1,0
Очищенная вода
24,0
30,0
Композиция заполнения идентична композиции, представленной в примере 1.
СРАВНИТЕЛЬНАЯ УСТОЙЧИВОСТЬ
Нулевое время
6 месяцев при 30°C/65%RH
SA (%)
Пример 1
1,2
1,8
Пример 3
1,1
1,9
Пример 4
1,3
1,8
Пример 5
0,9
1,7
Пример 6
1,2
1,8
Пример 7
1,1
1,8
Пример 8
1,0
1,7