Неэмпирическое исследование свойств электронного и пространственного строения урациловых производных комплексов платины

Р. Р. Рамазанов, Б. Ф. Щёголев, Н. А. Касьяненко

НЕЭМПИРИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ СВОЙСТВ ЭЛЕКТРОННОГО И ПРОСТРАНСТВЕННОГО СТРОЕНИЯ УРАЦИЛОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ КОМПЛЕКСОВ ПЛАТИНЫ

Введение. Координационные соединения на основе платины широко применяются в онкологии. Их противоопухолевая активность обусловлена способностью образовывать комплексы с молекулой ДНК посредством формирования координационной связи платины с атомом N7 гуанина. При этом реализуются моно- и бифункциональные комплексы [1—6]. Наиболее известное и давно используемое соединение этого класса — цис-диаминодихлорплатина (цис-ДДП) наряду с несомненными достоинствами (в первую очередь, с поразительно высокой эффективностью), имеет и ряд недостатков: действует неизбирательно, при лечении вызывает ряд серьёзных побочных эффектов, её применение довольно быстро приводит к развитию резистентности со стороны организма. Кардинальное решение проблемы побочных эффектов, в том числе и проблемы токсичности препарата, может быть достигнуто в рамках направленного синтеза новых соединений на основе платины, в том числе биядерных соединений [5, 6], обладающих возможностью связываться с ДНК.

При исследовании взаимодействия координационных комплексов платины с ДНК широко применяются методы молекулярного моделирования. Совместное использование методов молекулярной динамики и квантовой химии в таких случаях позволяет получить дополнительную важную информацию для выяснения общей картины механизма их связывания [7, 8], а также последующих конформационных перестроек компонентов. Следует отметить, что при использовании метода молекулярной динамики в рамках выбранного силового поля (эта процедура осуществляется для каждой конкретной системы) необходимо учитывать характерные особенности пространственного и электронного строения исследуемых координационных комплексов. Например, необходимо учитывать эффекты транс-влияния лигандов координационного комплекса, согласно которым лабильность атома хлора (или заместившей его в процессе аквата-ции молекулы воды) определяется инертностью лиганда, находящегося по отношению к нему в транс-положении. В литературе представлены сведения о физико-химических свойствах некоторых производных платины, используемые при моделировании их взаимодействия с молекулой ДНК [9, 10], однако при исследовании каждого нового соединения необходимо проводить дополнительный анализ характерных особенностей его электронного и пространственного строения.

Представляемая работа посвящена квантово-химическому исследованию пространственного и электронного строения ряда комплексов урациловых производных платины: цис-[Р1;(№Нэ)2Cl(URA—R)], где R = H, F, Br, NO2, способных образовывать монофункциональные комплексы с молекулой ДНК, при замещении атома Cl на группу N7 гуанина (рис. 1).

Материалы и методы. Расчёты всех соединений ряда комплексов урациловых производных платины проводились методом Хартри—Фока—Рутаана [11] с помощью программы PCGAMESS (Firefly, v.7) [12] в газовой фазе с полной оптимизацией их пространственного строения, а также с учётом корреляции электронов в рамках метода

© Р.Р.Рамазанов, Б.Ф.Щёголев, Н.А.Касьяненко, 2011

о

ыы

ЫЫ3

3

рг

У

'ы' \

С1

о

и

о

ыы3 ыы3

33

и рг ыи^^^ N

оо

и

о

"ыы

и

Рис. 1. Структура соединений цис-р^Нз)2С1^А-Я)], где R = H, F, Бг, NO2

теории возмущений второго порядка Мюллера—Плессета. В рамках проводимых расчётов для атома Р1 использовался базисный набор волновых функций с эффективным релятивистским потенциалом (БВИС VDZ ЕСР) [13], тогда как для остальных атомов N С, О, Н, Вг, F, С1 — валентно-расщеплённый 6-3Ш* [14] базис, дополненный поляризационными функциями. Выбранный базисный набор уже использовался ранее при анализе взаимодействия цис-ДДП с ДНК, а результаты расчётов показали хорошее согласие с данными кристаллографического эксперимента [15]. Стартовые координаты атомов были получены с помощью программы Avogadro [16] с предварительной оптимизацией геометрических параметров с использованием силового поля UFF [17] в рамках молекулярной механики. Для анализа стерических возможностей нековалентного взаимодействия урациловых лигандов с различными группами атомов молекулы ДНК, а также для последующего подбора параметров в рамках силового поля молекулярной механики проводился расчёт энергетического профиля торсионного угла вращения ура-цилового лиганда вокруг связи Р1—ига.

Результаты и обсуждение. Результаты расчётов показали: все комплексы цис-[Р1^Н3)2C1(URA—R)] обладают плоской квадратной симметрией в области координирующего атома Р^ что согласуется с общим представлением о структуре таких координационных комплексов платины(11) (рис. 2).

Таблица 1

Параметры пространственного строения некоторых комплексов урациловых производных платины и цис-ДДП

Расчёты показали, что при замене радикала на урациле R = = Н, F, Вг, NO2 пространственное строение координационных комплексов практически не изменяется (табл. 1). В то же время распределение зарядовой плотности (эффективные заряды на атомах рассчитаны по Малликену [18] в единицах заряда электрона) незначительно меняется только на близлежащих к радикалу 3-4 атомах в урациловом кольце во всех соединениях, за исключением кольца с N02. В отличие от других производных, в случае с радикалом N02 наблюдается концентрация большого отрицательного заряда на радикале. Кроме того, наличие атомов с неподелёнными электронными парами должно приводить к образованию дополнительный водородной связи/связей с соответствующими атомами ДНК (табл. 2).

Проведённый анализ энергетического профиля торсионного угла вращения ураци-лового лиганда вокруг связи с Р1 достоверно показал существование высокого энергетического барьера для всех радикалов. Барьер дополнительно увеличен стабилизацией урацила за счёт предполагаемой водородной связи

цис-[ Р1 (№Нз) 2 С1(ТЖА^) ] Р|ШНо'|„Г1о

R = Н, Вг, Р R = N02

Р1-С1 2,317 А 2,318 А 2,312 А

Р1^ 2,087 А 2,086 А 2,073 А

Р^Г^ига) 2,021 А 2,021 А -

1Ч-Р1;-С1 98° 97'-' 90°

1Ч-Р1;^ 84'-' 85° 92-

Рис. 2. Равновесные структуры цис-^^Нз)2Cl(URA-R)], где R = Н, F, Вг, N02

и цис-[Р^КНз)2(URA-N02)2]

Таблица 2

Эффективные заряды на атомах урацила (в ед. заряда электрона) при К = N2, И, Е, Бг

Атом 11 = Ж)2 Н Г Вг

N1 -0,793 -1,026 -0,786 -0,785

С4 0,660 0,896 0,590 0,665

02 -0,505 -0,531 -0,531 -0,524

СЗ 0,079 -0,324 0,281 0,223

N 0,312 <?(Н) = 0,188 <?(Г) = -0,299 <?(Вг) = 0,012

03 0,342 - - -

Atom R = N02 H F Br

04 -0,351 - - -

C2 0,161 0,197 0,622 0,156

N4 -0,640 -0,798 -0,640 -0,637

Cl 0,828 1,093 0,820 0,823

Угол, град.

Рис. 3. Энергетический профиль вращения торсионных углов Pt—Ura

кислорода с близлежащей NH3-rpynno^ Пространственное расположение плоскости урацила, близкое к ортогональному плоскости координации Pt относительно его лигандов, позволяет сделать предположение о возможности частичного встраивания урацила между ближними парами оснований на ДНК (наподобие частичной интеркаляции). Дальнейшее выяснение механизма связывания этих соединений с ДНК предполагает анализ конформационного пространства ДНК методом молекулярной динамики с использованием полученных данных квантово-химических расчётов.

Литература

1. HuangH., ZhuL., ReidB. R. et al. Solution structure of a cisplatin-induced dna interstrand cross-link // Science. 1995. Vol. 270. N 5243. P. 1842-1845.

2. Kelland L. R., Murrer B. A., Abel G. et al. Ammine/amine platinum(IV) dicarboxylates: a novel class of platinum complex exhibiting selective cytotoxicity to intrinsically cisplatin-resistant human ovarian carcinoma cell lines // Cancer Res. 1992. Vol. 52. N 4. P. 822-828.

3. Fuertes M. A., Castilla J., Alonso C., Pirez J. M. Novel concepts in the development of platinum antitumor drugs // Curr. Med. Chem. Anticancer Agents. 2002. Vol. 2. N 4. P. 539-551.

4. WangD., LippardS. J. Cellular processing of platinum anticancer drugs // Nat. Rev. Drug. Discov. 2005. Vol. 4. N 4. P. 307-320.

5. Reedijk J. New clues for platinum antitumor chemistry: kinetically controlled metal binding to DNA // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2003. Vol. 100. P. 3611-3616.

6. Bose R. N. Biomolecular targets for platinum antitumor drugs // Mini Rev. Med. Chem. 2002. Vol. 2. Vol. 103-111.

7. Sharma S., Peng Gong, Temple B. et al. Molecular dynamic simulations of cisplatin- and oxaliplatin-d(GG) intrastand cross-links reveal differences in their conformational dynamics // J. Mol. Biol. 2007. Vol. 373. N 5. P. 1123-1140.

8. Scheeff E. D., Briggs J. M., Howell S. B. Molecular modeling of the intrastrand guanine-guanine DNA adducts produced by cisplatin and oxaliplatin // Mol. Pharmacol. 1999. Vol. 6. N 3. P. 633-643.

9. Shijie Yao, Plastaras J. P., MarzillL. G. A Molecular Mechanics AMBER-Type force Field for Modeling Platinum Complexes of Guanine Derivatives // Inorg. Chem. 1994. Vol. 33. P. 6061-6077.

10. Weiner S., Kollman P. A., Case D. A. et al. A new force field for molecular mechanical simulation of nucleic acids and proteins // J. Am. Chem. Soc. 1984. Vol. 106. P. 765-784.

11. Клементи Э. Электронная структура ароматических соединений // Журн. структ. химии. 1969. Т. 19. № 2. С. 354-399.

12. Granovsky A. A. PC GAMESS/Firefly, version 7.1.F. // URL: http://classic.chem.msu.su/ /gran/gamess/index.htm.

13. Stevens W.J., Krauss M., BaschH., JasienP. G. Relativistic compact effective potentials and efficient shared-exponent basis-sets for the 3rd-row, 4th-row and 5th-row atoms // Can. J. Chem. 1992. Vol. 70. P. 612-629.

14. DillJ.D., Pople J. A. Self-consistent molecular orbital methods. XV. Extended Gaussian-type basis sets for lithium, beryllium and boron // J. Chem. Phys. 1975. Vol. 62. P. 2921-2923.

15. Рамазанов Р. Р., Щёголев Б. Ф. , Сурма С. В., Касьяненко Н. А. Исследование комплексов цис- и транс-ДДП с молекулой ДНК методами молекулярной динамики и квантовой химии // Вестн. С.-Петерб. ун-та. Сер. 4: Физика, химия. 2010. Вып. 2. C. 32-39.

16. Avogadro: an open-source molecular builder and visualization tool. Version 1. XX. URL: http://avogadro.openmolecules.net/

17. RappeA. K., Casewit C. J., ColwellK. S. et al. UFF, a Full Periodic Table Force Field for Molecular Mechanics and Molecular Dynamics Simulations // J. Am. Chem. Soc. 1992. Vol. 114. P. 10024-10035.

18. Mulliken R. S. Electronic Population Analysis on LCAO-MO Molecular Wave Functions. I // J. Chem. Phys. 1955. Vol. 23. N 10. P. 1831-1833.

Статья поступила в редакцию 28 июня 2011 г.