Малоинвазивное введение сурфактанта у глубоко недоношенных новорожденных (обзор)

НОВЫЕ МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ

Малоинвазивное введение сурфактанта у глубоко недоношенных новорожденных

А.Ю. Рындин, О.В. Ионов

В статье представлены новые методики введения экзогенного сурфактанта недоношенным новорожденным для профилактики и терапии респираторного дистресс-синдрома, подробно описан протокол малоинвазивного введения сурфактанта новорожденным с экстремально низкой массой тела при рождении (less invasive

ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва

surfactant administration, LISA), введенный в практику нашего учреждения. При помощи данной методики возможно эффективное и безопасное введение сурфактанта, что позволяет снизить частоту механической вентиляции и различных нежелательных исходов у глубоко недоношенных новорожденных.

Ключевые слова:

постоянное

положительное

давление

в дыхательных

путях, методики

введения экзогенного

сурфактанта,

недоношенный

новорожденный,

заболеваемость,

смертность,

малоинвазивное

введение

сурфактанта

Less invasive surfactant administration in extremely preterm infants (review) A.Yu. Ryndin, O.V. Ionov Kulakov Research Center for Obstetrics, Gynecology

and Perinatology, Moscow

The article presents new methods of introducing the exogenous surfactant for premature newborns for prevention and treatment of respiratory distress syndrome, detailed Protocol introduction of invasive surfactant to the newborns with extremely low birth weight (less invasive surfactant

administration, LISA), introduced in the practice of our institution. Using this technique can be effective and safe introduction of surfactant, thereby reducing the frequency of mechanical ventilation and various adverse outcomes of preterm newborns.

Key words:

continuous positive airway pressure, methodology introduction of exogenous surfactant, preterm infant, morbidity, mortality, less invasive surfactant administration

В настоящее время в мире используются различные методы ведения недоношенных новорожденных в родильном зале. У большинства новорожденных, родившихся на сроке менее 28 нед гестационного возраста (ГВ), возникает респираторный дистресс-синдром, и после рождения им требуется респираторная поддержка [1-3].

Крупные рандомизированные контролируемые исследования показывают, что первоначальное проведение терапии с поддержанием постоянного положительного давления в дыхательных путях (CPAP) приводит к снижению частоты использования механической вен-

тиляции (МВ) и тенденции к снижению риска хронических заболеваний легких (ХЗЛ) [1, 2, 4]. В то же время было показано, что терапия сурфактантом существенно улучшает исходы у недоношенных новорожденных с респираторным дистресс-синдромом [5]. Оптимальное время проведения и методика введения сурфактанта не вполне ясно, однако было показано, что раннее введение сурфактанта более эффективно, чем позднее проведение экстренной терапии [6, 7]. Сурфактант обычно вводится через эндотрахеальную трубку во время МВ. Описано несколько альтернативных способов введения сурфактанта, включая фарингеальное введение [8],

введение через ларингеальную маску [9] и небулайзер (распыление сурфактанта) [10]. Однако применение этих методов описано только у небольших групп новорожденных, их изучения в рандомизированных контролируемых исследованиях не проводилось. Позже был описан метод немедленной экстубации после введения сурфактанта [11, 12], сочетающий преимущества раннего CPAP и терапии сурфактантом (INSURE). Однако для проведения данной процедуры необходима интубация трахеи эндотрахеальной трубкой, что связано с возможным риском повреждения гортани и трахеи, кроме того, может потребоваться проведение премедикации, что может вызывать колебания артериального давления и влиять на время успешной экстубации.

В 2007 г. Kribs и соавт. [13] описали новую методику введения сурфактанта новорожденным, способных к самостоятельному дыханию, не требующую использования эндотрахеальной трубки. Процедура выполняется только врачами с опытом эндотрахеальной интубации. Во время процедуры создается непрерывное положительное давление в дыхательных путях (CPAP). Премедикация атропином (5 мкг/кг массы тела внутривенно) перед процедурой не обязательна. Введение сурфактанта по данной методике обычно хорошо переносилось новорожденными без анестезии или анальгезии, т.е. они не являются обязательными, так как могут угнетать спонтанное дыхание. Эта методика была недавно изучена у недоношенных новорожденных с ГВ 26-28 нед в ходе многоцентрового рандомизированного контролируемого исследования [14]. Авторы показали, что в исследуемой группе отмечалось значительно меньшее число дней МВ и меньшая потребность в терапии кислородом к 28-му дню. Различий в смертности и частоте серьезных нежелательных явлений не наблюдалось.

Позже Dargaville и соавт. [15] описали сходную технику на небольшой группе недоношенных новорожденных. А в недавнем рандомизированном исследовании H. Gozde Kanmaz и соавт. [16] описано введение сурфактанта по методике «Take Care», являющейся комбинацией методик Kribs и Dargaville, где на примере 100 новорожденных с гестационным возрастом менее 32 нед показано, что метод пригоден для лечения респираторного дистресс-синдрома у новорожденных с очень низкой массой тела. При этом значительно снижается как необходимость и продолжительность МВ, так и, следовательно, риск бронхолегочной дисплазии у недоношенных детей.

Модифицировав методику, описанную Kribs [13], Klebermass-Schrehof и соавт. [17] разработан стандартизированный протокол менее инвазивного постнаталь-ного респираторного ведения новорожденных, способных к самостоятельному дыханию, включающий раннее высокопоточное CPAP и терапию сурфактантом, через тонкий катетер, введенный в трахею. Данный протокол был введен в качестве стандарта терапии в декабре 2008 г. для всех новорожденных, родившихся на сроке 27-28 нед ГВ, как малоинвазивное введение сурфактанта (less invasive surfactant administration, LISA). Авторами

представлены краткосрочные данные об исходах терапии у всех новорожденных, у которых проводился протокол LISA в период с января 2009 г. по июнь 2011 г. в отделении педиатрии Медицинского университета Вены. Проведена оценка технической возможности проведения, эффективности и безопасности LISA у глубоко недоношенных новорожденных, показателей смертности и заболеваемости, по сравнению с данными об исходах у новорожденных в группе исторического контроля (с 2005 по 2007 г.) той же клиники и базой данных Вермонт-Оксфорд (VONN).

Всем новорожденным, родившимся с января 2009 г. по июнь 2011 г., с ГВ 23+0-27+6 нед, проводилась терапия в соответствии с протоколом LISA, все дети были включены в анализ. В качестве исторического контроля служили данные обо всех новорожденных, родившихся с января 2005 г. по декабрь 2007 г., с ГВ 23+0-27+6 нед в Медицинском университете Вены. На то время стандартная тактика после рождения заключалась в стабилизации состояния при помощи CPAP с положительным давлением в конце выдоха (positive end-expiratory pressure, PEEP) 5-8 см вод.ст. и интубацией, МВ и введением сурфактанта через эндотрахеальную трубку у всех новорожденных с респираторным дистресс-синдромом и FiO2 >0,3. Далее мы подробнее остановимся на описании протокола и результатах его применения.

ПРОТОКОЛ LISA

Согласно протоколу сразу после рождения новорожденный в положении лежа на правом боку укрывается пленкой NeoWrap; проводится измерение температуры при помощи накожного электрода. Стабилизация состояния новорожденного осуществляется при помощи высокопоточного CPAP (20 л/мин) через лицевую маску и клапан Бенвенисте (Dameca, R0dovre, Дания), с использованием подогретого и увлажненного воздуха. Этот высокоскоростной поток воздуха (создающий давление примерно 10-15 см вод.ст.) поддерживается на протяжении всей процедуры. Насыщение кислородом определяется на правом запястье с первой минуты жизни. Поступление кислорода регулируется в соответствии с уровнем насыщения крови кислородом, начиная с FiO2 0,3.

Через 10 мин после рождения через периферический венозный катетер ребенку вводят цитрат кофеина (20 мг/кг). Способ осуществления высокопоточного СРАР меняется с лицевой маски на назофарингеальную трубку (вводится на 3,5-5 см). Вводится открытый желудочный зонд и осуществляется постоянная аспирация воздуха.

Примерно через 20-30 мин после рождения в трахею вводится тонкий катетер (желудочный зонд для искусственного кормления, CH 04 диаметром 1,3 мм), (Metric; Unomedical Birker0d, Дания) при помощи щипцов Магил-ла и ларингоскопа для визуализации, без премедикации. Затем осуществляется введение сурфактанта (Куросурф 200 мг/кг; Chiesi, Parma, Италия) в течение 2-5 мин, через катетер, при самостоятельном дыхании ребенка. Для контроля точного введения сурфактанта в трахею на протя-

А.Ю. Рындин, О.В. Ионов МАЛОИНВАЗИВНОЕ ВВЕДЕНИЕ СУРФАКТАНТА У ГЛУБОКО НЕДОНОШЕННЫХ НОВОРОЖДЕННЫХ

жении всей процедуры содержимое желудка аспирирует-ся по желудочному зонду, в случае аспирации из желудка большего количества сурфактанта осуществлялось повторное введение катетера.

К основным осложнениям процедуры введения сурфактанта относились: апноэ, брадикардия, снижение насыщения крови кислородом, кашель, поперхивание, регургитация (срыгивание) и смещение катетера. В случае возникновения апноэ и (или) брадикардии введение сурфактанта прекращалось до стабилизации состояния новорожденного. При возникновении апноэ и снижении насыщения крови кислородом ниже 60% SaO2, на-зофарингеальная трубка подсоединялась к Т-образному коннектору Neopuff (Fisher & Paykel, Auckland, Новая Зеландия) и производилась вентиляция с перемежающимся положительным давлением. В случае длительного апноэ и (или) недостаточной активности дыхательного центра, проведение процедуры прекращалось и производилась интубация.

После завершения процедуры (примерно через 30-40 мин после рождения) проводилось биназальное CPAP (In-fantFlow; CareFusion, San Diego, Calif., США) с давлением 6-8 см вод.ст.

Введение сурфактанта осуществлялось повторно в течение первых дней жизни в случае повышения FiO2 > 0,4 в течение >3 ч, с использованием протокола LISA или посредством традиционной интубации и МВ, в зависимости от состояния ребенка.

РЕЗУЛЬТАТЫ ПРИМЕНЕНИЯ ПРОТОКОЛА LISA

Демографические и клинические данные, а также подробная информация о постнатальной тактике ведения были собраны проспективно для исследуемой группы и ретроспективно для группы исторического контроля. Оценка данных производилась в два периода времени.

1) Клинические данные в течение 1-й недели жизни, включая число новорожденных, перенесших введение сурфактанта, в соответствии с протоколом, оценку по шкале Апгар через 1,5 и 10 мин, количество детей, которым потребовалось многократное введение сурфактанта, число новорожденных, у которых возникли осложнения во время введения сурфактанта, число новорожденных, которым потребовалось проведение МВ в течение первой недели жизни, значения FiO2 и параметры вентиляции в 1-й и 3-й дни.

2) Клинические данные до выписки детей, включая число новорожденных, которым потребовалось проведение МВ за все время пребывания в стационаре, число дней МВ, число дней CPAP, число дней дополнительного введения кислорода, частота ХЗЛ (определявшихся как потребность в дополнительном введении кислорода к 36-й нед ГВ), дополнительного введения кислорода на 28-й день, пневмоторакса, некротизирующего энтероколита (НЭК; определявшегося как >2 стадии по классификации Bell [18]), внутрижелудочкового кровотечения (ВЖК; классифицированного по Papile с соавторами [19]), кистозной

формы перивентрикулярной лейкомаляции (ПВЛ; классифицированной по Vries с соавторами [20]), ретинопатии недоношенных (РН), классифицированной в соответствии с международными рекомендациями [21], и открытого артериального протока (ОАП; определявшегося по соотношению размера левого предсердия к корню аорты) >1,4 и (или) току крови в левой легочной артерии (ЛЛА) в конце диастолы >0,2 м/с и (или) обратному току крови в брюшном отделе аорты).

Статистическая обработка данных проводилась в двух возрастных группах: 1-я группа включала всех новорожденных с ГВ 23+0-25+6 нед, 2-я группа - всех новорожденных с ГВ 26+0-27+6 нед. Различия между двумя группами были проанализированы при помощи i-критерия Стьюдента или У-критерия Манна-Уитни (непрерывные переменные) или при помощи критерия х2 (категориальные переменные) с использованием SPSS 17.0 (SPSS, Inc., Chicago, Ill., США) и SAS/STAT Руководство пользователя, Версия 9.2. 2002-2008 (SAS Institute, Inc., Cary, N. C., США). Частота описанных выше осложнений сравнивалась с данными исторического контроля и VONN при помощи критерия х2.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Всего 224 недоношенным новорожденным с ГВ 2327 нед была проведена терапия в соответствии с протоколом LISA, все дети были включены в анализ. Данные обо всех 182 новорожденных, родившихся с таким же ГВ за период с 2005 г. по 2007 г., служили в качестве исторического контроля. В группе исторического контроля вес детей при рождении был значительно больше, при этом отмечалась более низкая частота преждевременного разрыва плодных оболочек (ПРПО), кесарева сечения и антенатального применения кортикостероидов, а также меньшее число баллов при оценке по шкале Апгар по сравнению с исследуемой группой.

Хорошая переносимость LISA отмечена у 94% новорожденных, сурфактант вводился в течение 26±5 мин (среднее ±SD) после рождения. Более одной дозы сурфактанта было введено 73 (33%) новорожденным. У 65% глубоко недоношенных новорожденных (23-25 нед ГВ) было возможно осуществление респираторной поддержки без МВ в течение 1-й недели жизни, у 41% - на протяжении всего периода пребывания в стационаре. Продолжительность МВ была низкой во всех возрастных группах (медиана 5 дней даже у наиболее незрелых новорожденных с ГВ 23-25 нед).

Общая частота ХЗЛ составила 17%. В связи с низким числом детей, которым проводилась МВ, седативные и инотропные препараты на протяжении первой недели жизни использовались редко (8 и 3% соответственно).

53 (24%) новорожденных в исследуемой группе умерли во время нахождения в стационаре. Статистически значимые различия в пользу исследуемой группы, в которой использовался протокол LISA, были обнаружены для следующих показателей: выживаемость во всей исследуемой группе (75,8 в сравнении с 64,1%, p=0,002), выживае-

мость в группе наиболее незрелых новорожденных (ГВ 23-25 нед) (68,1 в сравнении с 42,6%, p<0,0001), ВЖК (все степени) (28,1 в сравнении с 45,9%, p<0,0001), тяжелое ВЖК (III и IV степени, 13,1 в сравнении с 23,9%, p<0,0001), кистозная ПВЛ (1,2 в сравнении с 5,6%, p=0,003), потребность в дополнительном введении кислорода к 28-му дню 28 (69,7 в сравнении с 76,9%, p=0,002), в то время как частота ОАП (72,2 в сравнении с 55,6%, p<0,0001), РН (все степени) (33,7 в сравнении с 14,2%, p<0,0001) и тяжелой РН (> II степени, 19,4 в сравнении с 12,9%, p<0,0001) была значительно выше в исследуемой группе.

Статистически значимые различия в пользу исследуемой когорты были обнаружены для следующих показателей: выживаемость новорожденных с ГВ 23 нед (57,1 в сравнении с 31,9%, p=0,004), ПВЛ (1,2 в сравнении с 4,4%, p=0,04) и тяжелое поражение головного мозга (тяжелое ВЖК и (или) кистозная ПВЛ) (9,4 в сравнении с 16,1%, p=0,01), ХЗЛ (20,6 в сравнении с 46,4%, p<0,0001) и все случаи РН (40,5 в сравнении с 56,5%, p<0,0001), в то время как частота ОАП (74,7 в сравнении с 63,1%, p=0,001) и тяжелой РН (24,1 в сравнении с 14,1%, p=0,0002) была значительно выше в исследуемой когорте.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, результаты данного исследования показывают, что методика LISA удобна, эффективна и безопасна даже у глубоко недоношенных детей и не приводит к повышению показателей смертности и заболеваемости. Авторы обнаружили значительно более высокие показатели выживаемости (особенно у наиболее недоношенных новорожденных), меньшую частоту ВЖК, кистозной формы ПВЛ, меньшую потребность в дополнительном введении кислорода на 28-й день и продолжительность МВ, по сравнению с группой исторического контроля. По сравнению с данными VONN, выявлена значительно меньшая частота ХЗЛ, ПВЛ и РН (все степени), а также тенденция к меньшей тяжести ВЖК и снижение смертности у большинства недоношенных новорожденных; более высокие значения в данной когорте были получены только для частоты тяжелой РН (>II степени) и ОАП.

Известно, что у недоношенных новорожденных МВ вызывает повреждение легких. В трех крупных рандомизированных исследованиях было показано, что раннее применение назального CPAP является безопасной и эффективной альтернативой интубации и профилактическому введению сурфактанта у глубоко недоношенных новорожденных [1, 2, 4]. Однако введение сурфактанта при использовании данной методики может быть отсрочено. Тем не менее данные, полученные в исследовании CURPAP, не подтвердили преимуществ профилактического введения сурфактанта перед ранним экстренным введением в отношении снижения основных осложнений недоношенности [12]. Для того чтобы объединить преимущества раннего CPAP и терапии сурфактантом без проведения МВ, Kribs и соавт. [13] разработали протокол LISA. Gopel и соавт. [14] провели первое изучение

LISA в ходе рандомизированного контролируемого исследования.

Данная методика были использована у 224 глубоко недоношенных новорожденных, это одна из самых крупных когорт, описанных в литературе к настоящему времени. Как и в сообщении Gopel и соавт. [14], частота неудач и осложнений введения сурфактанта была низкой (бра-дикардия в 12% случаев и десатурация в 21% случаев), хотя авторы не применяли атропин с профилактической целью, как описано у Kribs и соавт. [13] в первом сообщении, и использовали более высокую дозу сурфактанта (200 мг/кг).

Подтвердив и дополнив данные, полученные Kribs и соавт. [13, 22], авторы показали проведение СРАР у большого числа новорожденных и очень низкую частоту МВ за весь период нахождения в стационаре. В 91% случаев у наиболее недоношенных новорожденных (2325 нед ГВ) стабилизация состояния могла быть достигнута при помощи методики LISA после рождения, в 59% случаев стабильное состояние сохранялось при проведении назального СРАР в течение первой недели жизни.

Низкая частота и небольшая продолжительность МВ могут обусловливать низкую частоту ХЗЛ (17%) в исследуемой когорте, хотя статистически значимые различия с группой исторического контроля отсутствовали.

При оценке частоты всех степеней РН была обнаружена значительно более высокая частота в исследуемой когорте, по сравнению с историческим контролем, однако меньшая частота, по сравнению с данными VONN, и выявлена статистически значимая тенденция к более частому проведению лазерной терапии РН. Авторы делают вывод, что это может быть обусловлено обширной и тщательной программой скрининга в их учреждении, а также тенденцией к широкому применению лазерной терапии, внедренной в 2009 г. В действительности в исследуемой когорте пациентов был зарегистрирован только 1 случай РН IV степени и ни одного случая РН V степени. Кроме того, значительное увеличение выживаемости у глубоко недоношенных новорожденных, имеющих самый высокий риск РН, может влиять на повышение частоты РН.

У пациентов, пролеченных по протоколу LISA, отмечалась значительно более высокая частота ОАП, по сравнению с группой исторического контроля и данными VONN. Причины данных различий неясны, однако аналогичные результаты были получены Dargaville и соавт. [23], применявшими сходную технику введения сурфактанта. Авторы высказали предположении, что это может быть обусловлено более быстрым и выраженным снижением легочного сосудистого сопротивления при проведении LISA, по сравнению с введением сурфактанта во время интубации [23].

В настоящем исследовании авторы отметили значительно меньшую частоту неврологических осложнений (ВЖК и ПВЛ), по сравнению с группой исторического контроля и данными VONN. Меньшая частота ПВЛ может быть связана с низкой частотой МВ и, следовательно, меньшей вероятностью развития гипокапнии [24]. Дру-

А.Ю. Рындин, О.В. Ионов МАЛОИНВАЗИВНОЕ ВВЕДЕНИЕ СУРФАКТАНТА У ГЛУБОКО НЕДОНОШЕННЫХ НОВОРОЖДЕННЫХ

гим потенциальным фактором, обусловливающим низкую частоту тяжелого ВЖК, может служить редкое использование седативных и инотропных препаратов, приводящее к меньшему числу колебаний артериального давления. В действительности тяжелое повреждение головного мозга было обнаружено у 19% новорожденных, включенных в исследование, при проведении МВ, и только у 9% детей, которым за время пребывания в стационаре не проводилось МВ (p=0,002), что свидетельствует о преимуществах стратегии избегания МВ.

Несмотря на то что авторы признают тот факт, что изменение первичной медицинской помощи с внедрением протокола LISA может быть не единственным фактором, обусловливающим улучшение исходов в исследуемой ими когорте новорожденных, предполагается, что сочетание преимуществ длительного раскрытия легких при проведении высокопоточного СРАР и раннего введения сурфактанта без нарушения спонтанного дыхания оказало серьезное влияние на отличные исходы в исследуемой группе. Авторы указывают, что высокая частота антенатального применения кортикостероидов и кесарева сечения, сокращающего продолжительность и подготовку процедуры LISA, может влиять на успешное внедрение данной методики.

Ограничениями настоящего исследования являются ретроспективный дизайн и отсутствие рандомизированной контрольной группы, поэтому нельзя оценить полное

влияние респираторной поддержки на смертность и заболеваемость. Однако сильной стороной данного исследования является большое число глубоко недоношенных детей, включенных в исследование за короткий период времени, и единообразное ведение всех новорожденных в одном учреждении.

С середины 2012 г. в ОРИТ ФГБУ НЦ АГиП им. В.И. Кулакова Минздрава России началось рутинное использование методики малоинвазивного введения сурфактанта по протоколу LISA новорожденным с ГВ менее 28 нед. Это позволило в комплексе организационных и технологических мероприятий, начинающихся с рождения этих детей и заключающихся в профилактике гипотермии, использования технологий стратегии защиты легких, а также действий по первичной стабилизации состояния пациентов в ОРИТ (поддержание термонейтрального окружения, проведение неинвазивного мониторинга за основными функциями жизнедеятельности и параметрами газового гомеостаза, обеспечение охранительного режима и развивающего ухода, своевременной диагностики, профилактики и лечения гемодинамически значимого функционирующего артериального протока, стратегии форсированной дотации нутриентов, позволяющей имитировать внутриутробное поступление питательных веществ) повысить выживаемость этой категории новорожденных с 80 до 85,0%.

СВЕДЕНИЯ О ВЕДУШЕМ АВТОРЕ

Рындин Андрей Юрьевич - кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник отделения реанимации и интенсивной терапии новорожденных ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва

ЛИТЕРАТУРА

1. Morley C., Davis P.G., Doyle L.W. et al. COIN Trial Investigators: Nasal CPAP or intubation at birth for very preterm infants // N. Engl. J. Med. - 2008. - Vol. 358. - P. 700-708.

2. FinerN.N., Carlo W.A., Walsh M.C. et al. SUPPORT Study Group of the Eunice Kennedy Shriver NICHD Neonatal Research Network: Early CPAP versus surfactant in extremely preterm infants // N. Engl. J. Med. - 2010. - Vol. 362. - P. 1970-1979.

3. Verder H., Robertson B., Greisen G. et al. Danish-Swedish Multicenter Study Group: Surfactant therapy and nasal continuous positive airway pressure for newborns with respiratory distress syndrome // N. Engl. J. Med. - 1994. - Vol. 331. - P. 10511055.

4. Dunn M.S., Kaempf J., de Klerk A. et al., for the Vermont-Oxford Network DRM Study Group: Randomized trial comparing three approaches to the initial respiratory management of preterm neonates // Pediatrics. - 2011. - Vol. 128. -P. e1069-e1076.

5. SegerN.,SollR. Animal-derived surfactant extract for treatment of respiratory distress syndrome // Cochrane Database Syst. Rev. - 2009. - Is. 2: CD007836.

6. Yost C.C., Soll R.F. Early versus delayed selective surfactant treatment for neonatal respiratory distress syndrome // Cochrane Database Syst. Rev. - 2000. - Is. 2: CD001456.

7. Stevens T.P., Harrington E.W., Blennow M., Soll R.F. Early surfactant administration with brief ventilation vs. selective surfactant and continued mechanical ventilation for preterm infants with or at risk for respiratory distress syndrome // Cochrane Database Syst. Rev. - 2007. - Is. 17: CD003063.

8. Kattwinkel J., Robinson M., Bloom M.T. et al. Technique for intrapartum administration of surfactant without requirement of an endotracheal tube // J. Perinatal. - 2004. - Vol. 24. -P. 360-365.

9. Trevisanuto D., Grazzina N., Ferrarese P. et al. Laryngeal mask airway used as delivery conduit for the administration of surfactant to preterm infants with respiratory distress syndrome // Biol. Neonate. - 2005. - Vol. 87. - P. 217-220.

10. Finer N.N., Merritt T.A., Bernstein G. et al. An open label, pilot study of Aerosurf combined with nasal CPAP to prevent RDS in preterm neonates // J. Aerosol Med. Pulm. Drug Deliv. -2010. - Vol. 23. - P. 303-309.

11. Bohlin K., Gudmundsdottir T., Katz-Saiomon M. et ai. Implementation of surfactant treatment during continuous positive airway pressure // J. Perinatol. - 2007. - Vol. 27. - P. 422-427.

12. Sandri F., Piavka R., Ancora G. et ai. CURPAP Study Group: Prophylactic or early selective surfactant treatment combined with nCPAP in very preterm infants // Pediatrics. - 2010. -Vol. 125. - P. e1402-e1409.

13. Kribs A., Piiiekamp F., Hunseier C. et ai. Early administration of surfactant in spontaneous breathing with nCPAP: feasibility and outcome in extremely premature infants (postmenstrual age < 27 weeks) // Pediatr. Anaesth. - 2007. - Vol. 17. -P. 364-369.

14. Gopei W., Kribs A., Ziegier A. et ai., on behalf of the German Neonatal Network: Avoidance of mechanical ventilation by surfactant treatment of spontaneously breathing preterm infants (AMV): an open-label, randomised, controlled trial // Lancet. - 2011. - Vol. 378. - P. 1627-1634.

15. Dargaviiie P.A., Aiyappan A., Corneiius A. et ai. Preliminary evaluation of a new technique of minimally invasive surfactant therapy // Arch. Dis. Child. Fetal Neonatal Ed. - 2011. -Vol. 96. - P. F243-F248.

16. H. Gozde Kanmaz, Omer Erdeve, F. Emre Canpoiat et ai. Surfactant Administration via Thin Catheter During Spontaneous Breathing: Randomized Controlled Trial // Pediatrics; originally published online January 28, 2013; DOI: 10.1542/ peds.2012-0603

17. Katrin Kiebermass-Schrehof, Martin Waid, Jens Schwindt et ai. Less Invasive Surfactant Administration in Extremely Preterm Infants: Impact on Mortality and Morbidity // Neonatology

(Impact Factor: 2.66). - 02/2013. - Vol. 103(4). - P. 252258.

18. Bell M.J., Ternberg J.L., Feigin R.D. et al. Neonatal necrotizing enterocolitis. Therapeutic decisions based upon clinical staging // Ann. Surg. - 1978. - Vol. 187. - P. 1-7.

19. Papile L.N., Burnstein J., Burnstein R., Koffler H. Incidence and evolution of subependymal and intraventricular hemorrhage: a study of infants with birth weight less than 1,500 g // J. Pediatr. - 1978. - Vol. 92. - P. 529-534.

20. De Vries L.S., Eken P., Dubowitz L.M.S. The spectrum of leucomalacia using cranial ultrasound // Behav. Brain Res. -1992. - Vol. 49. - P. 1-6.

21. International Committee for the Classification of Retinopathy of Prematurity: The international classification of retinopathy of prematurity, revisited // Arch. Ophthalmol. - 2005. -Vol. 123. - P. 991-999.

22. Kribs A., Vierzig A., Hunseler C. et al. Early surfactant in spontaneously breathing with nCPAP in ELBW infants - a single-centre four-year experience // Acta Paediatr. - 2008. - Vol. 97. -P. 293-298.

23. Dargaville P.A., Aiyappan A., De Paoli A.G. et al. Minimally invasive surfactant therapy in preterm infants on continuous positive airway pressure // Arch. Dis. Child Fetal Neoantal Ed. - 2012 (E-pub ahead of print).

24. Okumura A., Hayakawa F., Kato T. et al. Hypocarbia in preterm infants with periventricular leukomalacia: the relation between hypocarbia and mechanical ventilation // Pediatrics. -2001. - Vol. 107. - P. 469-475.