Использование эналаприла при артериальной гипертензии, ИБС и ХСН

о

J

го

-О

.о.

Использование эналаприла при артериальной гипертензии, ИБС и ХСН

Н.В.Стуров

Российский университет дружбы народов,

Москва

В обзорной статье представлены результаты клинических исследований, подтверждающих клиническую эффективность эналаприла при артериальной гипертензии, хронической сердечной недостаточности, ишемической болезни сердца, в том числе при сопутствующем сахарном диабете. Анализируется воздействие ингибиторов АПФ на патофизиологические звенья перечисленных заболеваний. В заключении приводятся особенности лекарственной формы препарата Берлиприл, которая позволяет увеличивать биодоступность эналаприла у кардиологических больных.

Ключевые слова: эналаприл, артериальная гипер-тензия, ишемическая болезнь сердца, хроническая сердечная недостаточность, сахарный диабет, биодоступность, система внутренней стабилизации.

Enalapril in Hypertension, CAD and CHF

N.V.Sturov PFUR, Moscow

The paper reviews results of the trials that showed clinical effectiveness of enalapril in hypertension, coronary artery disease (CAD), and chronic heart failure (CHF), including cases with concomitant diabetes. It analyses the impact of ACE inhibitors on pathological process in cardiac diseases. At the end the paper highlights the features of Berlipril tablets that increase enalapril bioavailability in cardiac patients.

Keywords: enalapril, hypertension, CAD, CHF, diabetes, bioavailability, internal stabilization system.

В ходе реформы здравоохранения амбулаторные учреждения стали ключевым звеном в оказании медицинской помощи населению. Вопрос рациональной фармакотерапии еще более актуализировался, поскольку за короткое время врачу необходимо подобрать эффективное и обладающее высоким профилем безопасности лечение, к которому пациент будет привержен. Особенно это касается лекарственных средств, назначаемых на постоянный прием (в первую очередь, больным сердечно-сосудистыми заболеваниями), где велик риск самостоятельного отказа от препаратов.

Ингибиторы АПФ (ИАПФ) занимают прочные позиции в структуре выписываемых средств, они назначаются практически каждому кардиологическому больному из старших возрастных групп в отсутствии противопоказаний и обычно хорошо переносятся. Эналаприл считается эталонным препаратом - ИАПФ, эффективность которого доказана как в целом ряде крупных клинических исследований, так и повседневной клинической практикой. Достоинством препарата так же следует считать его большую экономическую доступность по сравнению с другими ИАПФ и сартанами.

Ингибирование АПФ с точки зрения патофизиологии

Активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) является ведущим звеном в патогенезе артериальной гипертензии (АГ), ишемической болезни сердца (ИБС), хронической сердечной недостаточности (ХСН), а также формирования и про-грессирования нефропатии при сахарном диабете (СД). Ангиотензин II (АТ II) способствует пролиферации и гипертрофии гладких миоцитов сосудистой стенки, а также стимулирует и поддерживает хроническое воспаление в атеросклеротических очагах [1, 2]. Именно поэтому ИАПФ оказывают столь существенное и разнонаправленное действие при болезнях сердца и сосудов. Расширение сосудов под действием ИАПФ преимущественно обусловлено отсутствием АТ II, сосудорасширяющим воздействием брадикинина и некоторых простагландинов, повышением синтеза эндотелиального релаксирующе-го фактора (оксида азота - N0) [3]. Оксид азота предупреждает агрегацию тромбоцитов и снижает активность моноцитов в участках атеросклеротиче-ского поражения, препятствуя их трансформации в липидсодержащие макрофаги [4]. Важно отметить, что ИАПФ уменьшают возбудимость симпатоадре-наловой системы, что имеет клиническое значение в лечении АГ и ХСН. ИАПФ вызывают регресс сформировавшейся гипертрофии левого желудочка, являющейся независимым предиктором неблагоприятных сердечно-сосудистых осложнений [5].

Эналаприл в лечении артериальной гипертензии

Эналаприл эффективно снижает артериальное давление при АГ до целевых значений, помимо этого, способствует нормализации внутрисердечной гемодинамики, регрессу гипертрофии ЛЖ и мышечной стенки артерий среднего калибра, которые определяют уровень постнагрузки на сердце. Препарат улучшает функцию почек (улучшение перфузии и работы гломеруллярного аппарата, профилактика развития микроальбуминурии). Многие кардиологические средства в клинических исследованиях сравниваются именно с эналаприлом для подтверждения наличия у них столь же выраженных кардио-, нефропротективных свойств и профилактической активности в отношении развития сердечно-сосудистых осложнений.

Обращает на себя внимание исследование ANBP2 [6], в котором эналаприл сравнивался с гидрохлоро-тиазидом в качестве начальной монотерапии АГ у пожилых лиц в качестве средства первичной профилактики. В исследование было включено 6083 па-

Сведения об авторе:

Стуров Николай Владимирович - к.м.н., доцент, доцент кафедры общей врачебной практики РУДН

Таблица 1. Снижение абсолютного риска развития сердечно-сосудистых осложнений СД при использовании эналаприла и нисолдипина

Конечная точка Частота Снижение абсолютного риска, %о

группа эналаприла, % группа нисолдипина, %

Коронарные события (инфаркт миокарда и др.) 5,11 14,47 -93,6

Все сердечно-сосудистые события 11,91 20,00 -80,9

Смерть по любым причинам 5,96 7,66 -17,0

Инсульт 2,98 4,68 -17,0

Сердечно-сосудистая смертность 2,55 4,68 -21,3

циента (мужчин 49%) в возрасте 65-84 года (в среднем 71,9 года). Критерием включения в исследование стал стойкий подъем систолического артериального давления (АД) как минимум до 160 мм рт. ст. и/или диастолического выше 90 мм рт. ст., а также отсутствие сердечно-сосудистых событий в анамнезе (инсультов, инфарктов миокарда и др.). В исследование так же не включали пациентов с уровнем сывороточного креатинина выше 220 мкмоль/л, злокачественной АГ и деменцией. Первичной конечной точкой считали сердечно-сосудистое событие или смерть по любой причине. Средняя продолжительность исследования составила 4,1 года.

В обеих группах к концу исследования наблюдали одинаковую степень снижения АД (в среднем, на 26/12 мм рт. ст.). В группе эналаприла произошло 695 сердечно-сосудистых событий и смертей по любым причинам (56,1 на 1000 пациенто-лет), в группе гидрохлоротиазида - 736 (59,8 на 1000 пациенто-лет). Уровень практически всех нефатальных сердечно-сосудистых событий был ниже в группе эна-лаприла; число инсультов оказалось статистически идентичным в обеих группах. Наиболее существенным было снижение абсолютного риска по показателю «Любые сердечно-сосудистые события» на фоне эналаприла в сравнении с группой гидрохлоро-тиазида (разница в 13,1%о), а также по показателю «Коронарные события» (7,3%о в пользу эналаприла).

Исследование ANBP2 показало, что начальное лечение АГ с помощью монотерапии эналаприлом у пожилых пациентов более предпочтительно с точки зрения профилактики сердечно-сосудистых катастроф, в сравнении с монотерапией гидрохло-ротиазидом, при одинаковой степени воздействия на уровень АД. При этом наиболее четко преимущества эналаприла прослеживались у пациентов-мужчин.

В ряде работ было показано, что использование эналаприла у пациентов с АГ и СД более предпочтительно, чем дигидропиридинов. Примером служит рандомизированное исследование ABCD(H) [7], в которое были включены пациенты (п=470) с инсули-нонезависимым СД и АГ (средний возраст 58 лет, 67% мужчин, среднее АД 115/98 мм рт. ст.). Целью исследования стало сравнение монотерапии энала-прилом и нисолдипином в качества препаратов первой линии в первичной профилактике сердечно-сосудистых осложнений СД; среднее время наблюдения составило 5,3 года. Было установлено, что оба препарата одинаково эффективны в снижении АД и не оказывают влияния на метаболические показатели (уровень глюкозы крови, липопротеинов). Однако терапия нисолдипином ассоциировалась с заметно большей частотой неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, чем лечение эналаприлом (подробнее см. табл. 1).

Хотя более современные дигидропиридины приближаются по выраженности нефропротективных свойств к ИАПФ, следует придерживаться концепции, что ингибиторы АПФ, в том числе эналаприл,

обладают органопротективными свойствами, не связанными с антигипертензивным действием, что предопределяет их преимущества перед остальными кардиологическими средствами у больных СД.

Эналаприл во вторичной профилактике инфаркта миокарда

Постоянный прием эналаприла после перенесенного инфаркта миокарда в течение неопределенно долгого времени позволяет предупредить развитие ХСН и повторных сердечно-сосудистых событий. Использование этих препаратов особенно показано при уже имеющемся снижении сократимости миокарда левого желудочка.

Из работ, в которых подтверждена эффективность эналаприла во вторичной профилактике инфаркта миокарда, особое внимание на себя обращают результаты исследования SOLVD-Prevention [8]. В исследование были включены пациенты с фракцией выброса левого желудочка 35% и менее, но не имевшие в анамнезе и на момент включения симптомов ХСН (группа плацебо - n=2117, группа эналаприла - n=2111). У большинства пациентов в анамнезе имелся перенесенный инфаркт миокарда (80%), около трети больных испытывали регулярные приступы стенокардии на момент включения в исследование (34 %), значительная часть имела АГ (37%).

В течение первых 5 лет наблюдения было установлено, что в группе эналаприла в сравнении с плацебо достоверно реже наблюдаются неблагоприятные сердечно-сосудистые события. Так, число госпитализаций по поводу развития ХСН было ниже на 32%, как и уровень госпитализаций по любым причинам. На данном сроке отличий в частоте смертности между группами эналаприла и плацебо выявлено не было, однако названные изменения были достоверно показаны через 12 лет от начала исследования: в группе плацебо умерло 56,4% пациентов, а в группе эналаприла - 50,9% (р=0,001). Ожидаемая продолжительность жизни оказалась больше у пациентов из группы эналаприла [8, 9].

В ранние сроки инфаркта миокарда (в течение первых 24 ч от начала развития клинической симптоматики) ИАПФ показаны главным образом больным высокого риска (в первую очередь с обширным передним инфарктом); преимущества назначения эналаприла всем пациентам вне зависимости от степени риска в крупных исследованиях (в частности, в исследовании CONSENSUS II) выявлены не были [10]. На практике некоторые авторы рекомендуют назначать ИАПФ всем пациентам с острым инфарктом миокарда и стабильной гемодинамикой, а затем продолжать лечение препаратом в случае подтверждения инфаркта передней стенки левого желудочка или развития систолической дисфункции [11].

Исследование PRACTICAL показало, что при назначении эналаприла в течение первых 24 ч от начала развития клиники инфаркта миокарда с признаками нарушения сократимости фракция выброса

о

го

-О

•н

.Ci

Таблица 2. Снижение абсолютного риска развития осложнений ХСН при использовании эналаприла

Конечная точка Частота Снижение абсолютного риска, %о

группа эналаприла, % группа плацебо, %

Смерть по любым причинам 39,37 53,97 -146,0

Смерть или госпитализация по любым причинам 73,23 75,40 -21,7

Улучшение симптоматики ХСН по шкале ^НА 12,60 1,59 11,0

Таблица 3. Снижение абсолютного риска развития осложнений ХСН при использовании эналаприла

Конечная точка Частота Снижение абсолютного риска, %о

группа эналаприла, % группа плацебо, %

Смерть по любым причинам 35,18 39,72 -45,4

Госпитализация по поводу обострения ХСН 25,84 36,60 -107,7

Смерть или госпитализация по любым причинам 47,70 57,32 -96,2

увеличивается на 45-47% (р=0,005). Полость левого желудочка у пациентов группы эналаприла дилати-ровалась в меньшей степени (увеличение конечного диастолического объема в среднем на 4 мл против 14 мл у пациентов группы плацебо) [12]. Назначение эналаприла в первые 24 ч при крупноочаговом инфаркте миокарда способствовало сокращению зоны инфаркта и препятствовало дилатации полости левого желудочка [13].

Назначая ИАПФ при остром инфаркте миокарда, необходимо убедиться в отсутствии противопоказаний, к которым относятся: систолическое АД менее 100 мм рт. ст., гиповолемия, выраженная почечная недостаточность, двусторонний стеноз почечных артерий, беременность, непереносимость ИАПФ [14]. Эналаприл в таблетированной форме следует назначать в начальной дозе 2,5 мг с дальнейшим постепенным повышением до 10 мг дважды в сутки [15]. Эналаприл сначала можно вводить внутривенно в виде эналаприлата, с последующим переходом на пероральный прием.

Эналаприл при ХСН

Эналаприл назначается при ХСН с целью уменьшения пред- и постнагрузки на миокард, уменьшения выраженности симптомов ХСН, снижения числа госпитализаций, вызванных обострениями ХСН, повышения качества жизни больных и увеличения продолжительности жизни.

Одним из первых исследований, показавших эффективность эналаприла при ХСН, стало двойное слепое исследование CONSENSUS [16], в которое были включены 253 пациента (средний возраст 70 лет, женщин 30%) с тяжелой ХСН (IV класс по шкале NYHA), которые были рандомизированы в

группы приема эналаприла (2,5-40 мг/сут) или плацебо. В 73% случаев ХСН имело ишемическую природу, у 21,5% больных имелась АГ, у 16% - дилата-ционная кардиомиопатия. Через 6 месяцев лечения в группе эналаприла наблюдалось снижение смертности на 40% в сравнении с группой плацебо (р=0,002), что соответствовало снижению смертности на 31% в год (р=0,001). К концу исследования снижение риска смерти в группе эналаприла составило 27% (р=0,003). Данные по снижению абсолютного риска развития неблагоприятных исходов ХСН приведены в табл. 2.

Исследование S0LVD продемонстрировало эффективность эналаприла при ХСН у пациентов с фракцией выброса левого желудочка ниже 35% [17]. Средний возраст составил 61 год, женщин - 20%; у 72% ХСН имела ишемическую природу. Больные были рандомизированы в группы приема эналапри-ла (п=1285) и плацебо (п=1284). Средняя продолжительность наблюдения составила 3,5 года. В группе эналаприла наблюдали достоверное снижение смертности, причем в основном, за счет воздействия на симптоматику ХСН (табл. 3). Способность энала-прила уменьшать сердечно-сосудистую летальность и улучшать течение ХСН было в дальнейшем подтверждено при более тщательном анализе результатов исследования S0LVD [18].

В исследовании S0LVD было так же установлено, что эналаприл достоверно снижает риск развития СД у пациентов с ХСН. В специально выделенной подгруппе пациентов для изучения этого вопроса за весь период наблюдения СД развился у 5,9% пациентов из группы эналаприла и у 22,4% из группы плацебо (р<0,0001). Профилактические свойства эналаприла в отношении развития СД были особен-

о

Информация о препарате

БЕРЛИПРИЛ

Эналаприл Таблетки 5 мг; 10 мг; 20 мг

го

-О

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ

Антигипертензивное, сосудорасширяющее.

Ингибирует АПФ и в результате снижает образование ангиотензина II из ангиотензина I, устраняя, таким образом, сосудосуживающее действие последнего. Снижает ОПСС, уменьшает пред- и постнагрузку на миокард. Снижает давление в правом предсердии и малом круге кровообращения.

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Гипотензивный эффект при приеме внутрь развивается через 1 ч, достигает максимума через 4-6 ч и сохраняется до 24 ч. У некоторых больных для достижения оптимального уровня АД необходима терапия на протяжении нескольких недель. При сердечной недостаточности заметный клинический эффект наблюдается при длительном лечении - 6 мес и более.

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ

Внутрь. Начальная доза - 5 мг 1 раз в сутки, а у больных с патологией почек или принимающих мочегонные препараты - 2,5 мг 1 раз в сутки. При хорошей переносимости и необходимости доза может быть увеличена до 10-40 мг/сут однократно или в два приема.

ПОКАЗАНИЯ

Артериальная гипертензия (в том числе реноваскулярная гипертензия), хроническая сердечная недостаточность и бессимптомная дисфункция левого желудочка (в составе комбинированной терапии).

Разделы: Противопоказания, Применение при беременности и кормлении грудью, Побочные действия, Передозировка, Меры предосторожности - см. в инструкции по применению препарата.

таблетки 5 /10 / 20 мг №30

Берлиприл

Яняпяппмпя алап&ат ™

Эналаприла малеат

if Берлиприл

I 3 Энвла^^ so m

Берлиприл

Ц1.КЛК1М

^НВ/МЛР^Л if ^ " _____iuvliH fILimX

!| Берлиприл

I V звьмлр»" J ^

« «ШCHtfH  "SffifARlM

Проверенная временем

эффективность12 i4

'Эналаприл был одобрен к применению FDA в декабре 1985г.-ссылка: http://www.fda.gov/ »Cuspidl С. et al. J Hypertens, 2002 Nov; 20(11 ):2293-300 sDevereux R.B. et al. Circulation, 2001 Sep 11; 104{11):1248-54 «Eatacio R.O. et al. N Engl J Med, 1998 Mar 5; 338(10):645-52

5WHO Model list of Essential Medicines, 18-th list(1B-th edition, April 2013): http://www.wtio.int/medicines/pubIications/essentialmedicines/en/index.html Эналаприл входит в список важнейших препаратов ВОЗ5

КРАТКАЯ ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ПРЕПАРАТА БЕРЛИПРИЛ (5. 10. 20 МГ). МНН: эналаприла малеат. ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ГРУППА: ингибитор ангиотензинпревращающего фермента. ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ: артериальная гипертенэия (в том числе - реноваскулярная); хроническая сердечная недостаточность (в составе комбинированной терапии); профилактика развития клинически выраженной сердечной недостаточности у пациентов с бессимптомным нарушением функции левого желудочка (в составе комбинированной терапии). СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ: начальная доза 5 - 20 мг (в зависимости от степени тяжести артериальной гипертензии) внутрь, один раз в сутки, независимо от приема пищи. Максимальная суточная доза 40 мг однократно или в два приема. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ: повышенная чувствительность к эналаприлу, другим ингибиторам АПФ или к любому компоненту препарата; наличие в анамнезе ангионевротического отека, связанного с лечением ингибиторами АПФ; наследственный или идиопатическийангионввротический отек; непереносимость лактозы, дефицит лактазы, галактозам ия, синдром нарушенного всасывания глюкозы/галактозы; беременность и период кормления грудью; возраст до 1S лет (эффективность и профиль безопасности не установлены). С осторожностью: первичный гиперальдостеронизм; двусторонний стеноз почечных артерий; стеноз артерии единственной почки; гиперкалиемия; состояние после трансплантации почки; аортальный стеноз (с нарушением показателей гемодинамики); митральный стеноз (с нарушением показателей гемодинамики); идиопатический гипертрофический субаортальный стеноз; цереброваскулярные заболевания; системные заболевания соединительной ткани; ИБС; сахарный диабет; почечная недостаточность (с протеинурией более 1 г/сут); печеночная недостаточность; пациенты, находящиеся на гемодиализе; пациенты, соблюдающиеся диету с ограничением поваренной соли; одновременное применение с иммунодепрессантами и салуретиками; пожилой возраст (старше 65 лет); угнетение костно-мозгового кроветворения; состояния, сопровождающиеся снижением объема циркулирующей крови (в т.ч. диарея, рвота). ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ: очень часто и часто: головная боль; нарушение аккомодации; головокружение; выраженное снижение АД; синкопе; инфаркт миокарда; церебральный инсульт; боль в грудной клетке; нарушения ритма сердца; стенокардия; тахикардия; кашель; диспноэ; тошнота; диарея; боли в животе; изменение вкусового восприятия; кожная сыпь; реакции повышенной чувствительности / ангионевротический отек; астения; усталость; гиперкалиемия; повышение уровня креатина в сыворотке крови (более подробную информацию см. в инструкции препарата).

^^ «Берлин-Хеми / А.Менарини», 123317, Москва, Пресненская набережная, дом 10, БЦ «Башня на Набережной», блок Б. Тел.:

МЕНАРИНИ

о

го

-О

.о.

но выражены у пациентов с нарушением толерантности к глюкозе [19].

На сегодняшний день эналаприл относится к числу ИАПФ, позитивное влияние которых на течение ХСН (улучшение симптоматики, снижение смертности) убедительно доказано в клинических исследованиях и не вызывает сомнений. Именно поэтому препарат давно включен в отечественные, европейские и североамериканские клинические рекомендации по лечению больных ХСН [20].

Особенности препарата Берлиприл

Степень абсорбции различных ИАПФ из кишечника составляет 25-75%. Определяющим фактором является взаимодействие с пищей. Например, пища может снизить всасывание каптоприла на 30-40%, поэтому препарат необходимо принимать не менее чем за час до еды. Прочие ингибиторы АПФ характеризуются более стабильной абсорбцией из кишки, поэтому могут назначаться до и после еды [21].

У пациентов с застойной ХСН или кишечными заболеваниями прохождение содержимого по ЖКТ удлиняется во времени, что повышает риск химического воздействия агрессивной среды на препарат, увеличивается вероятность гидролиза. Особенно негативно воздействует кишечное содержимое на структуру тех ИАПФ, которые по своей природе являются пролекарствами. Например, чем дольше эналаприл (биодоступность после приема внутрь 60-70%) находится в просвете кишки, тем больше эналаприлата - активного метаболита с биодоступностью около 10% - образуется еще до попадания в кровоток.

Примером решения подобной проблемы является специальная лекарственная форма препарата Берлиприл (действующее вещество - эналаприл), в основе которой лежит система внутренней стабилизации, которая достигается путем включения в защитную оболочку магния гидроксикарбоната. В итоге препарат Берлиприл становится более устойчивым к агрессивной кишечной среде.

Это свойство подтверждено в исследовании по изучению способности препаратов эналаприла разных производителей противостоять гидролизу. In vitro было установлено, что под воздействием раствора соляной кислоты в концентрации, эквивалентной неферментативной активности желудочного сока, Берлиприл достоверно меньше подвергается гидролизу и трансформации в эналаприлат (р<0,01) [22, 23]. Таким образом, Берлиприл является генерическим препаратом эналаприла, который, будучи биоэквивалентным оригинальному энала-прилу, обладает, в сравнении с другими генериками, большей биодоступностью при заболеваниях, замедляющих абсорбцию препаратов из кишки.

Литература

1. Volpe M., Tocci G., Pagannone E. Activation of the renin-angioten-sin-aldosterone system in heart failure. Ital Heart J. 2005 May; 6 Suppl 1: 16S-23S.

2. Re R.N. Mechanisms of disease: local renin-angiotensin-aldoste-rone systems and the pathogenesis and treatment of cardiovascular disease. Nat Clin Pract Cardiovasc Med. 2004 Nov; 1 (1): 42-7.

3. Lob H., Rosenkranz A.C., Breitenbach T. et al. Antioxidant and Nitric Oxide-Sparing Actions of Dihydropyridines and ACE Inhibitors Differ in Human Endothelial Cells. Pharmacology. 2005 Oct 10; 76 (1): 8-18.

4. Стуров Н.В. Плейотропные эффекты ИАПФ. Трудный пациент. 2006; 4: 7: 18-21.

5. Liebson P.R., Grandits G.A., Dianzumba S. et al. Comparison of five antihypertensive monotherapies and placebo for change in left ventricular mass in patients receiving nutritional-hygienic therapy in the Treatment of Mild Hypertension Study (TOMHS). Circulation. 1995 Feb 1; 91 (3): 698-706.

6. Wing L.M., Reid C.M., Ryan P. et al. A comparison of outcomes with angiotensin-converting-enzyme inhibitors and diuretics for hypertension in the elderly. N Engl J Med. 2003; 348: 583-92.

7. Estacio R.O., Jeffers B.W., Hiatt W.R. et al. The effect of nisoldipine as compared with enalapril on cardiovascular outcomes in patients with non-insulin-dependent diabetes and hypertension. N Engl J Med. 1998 Mar 5; 338: 645-52.

8. Jong P., Yusuf S., Rousseau M.F. et al. Effect of enalapril on 12-year survival and life expectancy in patients with left ventricular systolic dysfunction: a follow-up study. Lancet. 2003 May 31; 361 (9372): 1843-8.

9. Enalapril maleate. National Library of Medicine information about marketed drug (DaylyMed): http://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/dru-gInfo.cfm?id=4946.

10. Swedberg K., Held P., Kjekshus J. et al. Effects of the early administration of enalapril on mortality in patients with acute myocardial infarction. Results of the Cooperative New Scandinavian Enalapril Survival Study II (CONSENSUS II). N Engl J Med. 1992 Sep 3; 327 (10): 678-84.

11. Bicket D.P. Using ACE inhibitors appropriately. Am Fam Physician.

2002 Aug 1; 66 (3): 461-8.

12. Foy S.G., Crozier I.G., Turner J.G. et al. Comparison of enalapril versus captopril on left ventricular function and survival three months after acute myocardial infarction (the «PRACTICAL» study). Am J Cardiol. 1994 Jun 15; 73 (16): 1180-6.

13. Schulman S.P., Weiss J.L., Becker L.C. et al. Effect of early enalapril therapy on left ventricular function and structure in acute myocardial infarction. Am J Cardiol. 1995 Oct 15; 76 (11): 764-70.

14. Рекомендации ВНОК по рациональной фармакотерапии больных сердечно-сосудистыми заболеваниями. М.: 2009; 58.

15. Рациональная фармакотерапия сердечно-сосудистых заболеваний: Рук. для практикующих врачей / Под ред. Е.И.Чазова, Ю.Н.Беленкова. М.: Литтерра, 2011; 752.

16. Effects of enalapril on mortality in severe congestive heart failure. Results of the Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study (CONSENSUS). The CONSENSUS Trial Study Group. N Engl J Med. 1987 Jun 4; 316 (23): 1429-35.

17. The SOLVD Investigators. Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure. N Engl J Med. 1991 Aug 1; 325 (5): 293-302.

18. The SOLVD Investigators. Effect of enalapril on mortality and the development of heart failure in asymptomatic patients with reduced left ventricular ejection fractions. N Engl J Med. 1992 Sep 3; 327 (10): 685-91.

19. Vermes E., Ducharme A., Bourassa M.G. et al. Enalapril reduces the incidence of diabetes in patients with chronic heart failure: insight from the Studies Of Left Ventricular Dysfunction (SOLVD). Circulation.

2003 Mar 11; 107 (9): 1291-6.

20. Национальные рекомендации ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (третий пересмотр). Сердечная недостаточность. 2010; 11: 1: 57.

21. Gomez H.J., Cirillo V.J., Irvin J.D. Enalapril: a review of human pharmacology. Drugs. 1985; 30 Suppl 1: 13-24.

22. Piechota J., Zieliska A., Kubiak-Tomaszewska G. et al. Preliminary study evaluating effects of 0.1 mole/l hydrochloric acid solution on effectiveness of hydrolysis of enalapril released from 4 different pharmaceutical formulations supplied by the company Berlin-Chemie/Menarini Polska Sp. z o.o. 2004.

23. Киякбаев Г.К. Пути оптимизации лечения ингибиторами АПФ. Трудный пациент. 2007; 12-13. 37-42.