Сравнительный фармакоэкономический анализ схем лекарственной индукции суперовуляции при проведении экстракорпорального оплодотворения

Сравнительный фармакоэкономический анализ схем лекарственной индукции

суперовуляции при проведении экстракорпорального оплодотворения

Крысанов И.С.1, Крысанова В.С.2, Толкушин А.Г.3

1 — ГБОУ ВПО Медицинский институт усовершенствования врачей МГУПП, г. Москва

2 — ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет

имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения РФ, г. Москва

3 — ООО «МСД Фармасьютикалс», г. Москва

Резюме: Цель: определение схемы индукции суперовуляции, являющейся наиболее фармакоэкономически обоснованной. Методы: фармакоэкономический анализ проводили с применением анализа минимизации затрат на основании гипотезы о равной эффективности сравниваемых схем индукции суперовуляции, которое было подтверждено в ходе обзора клинических исследований и их мета-анализа. Для оценки затрат на лекарственные препараты, которые применяются для индукции суперовуляции, использовали зарегистрированные цены ЖНВЛП, а также режимы дозирования, указанные в инструкциях по медицинскому применению и стандарте медицинской помощи при лечении бесплодия методами вспомогательных репродуктивных технологий. Результаты: определена стоимость нескольких схем применения препаратов для индукции суперовуляции: (1) корифоллитропин а + ганиреликс (32,9%), корифол-литропин а + ганиреликс + фоллитропина в (67,1%) и (2) фоллитропина а + цетрореликс составила 38 108,5 руб. и 47 102 руб., соответственно. Экономия бюджета в случае применения первой схемы составила 8 993,5 руб. на один курс овариальной стимуляции. Выводы: схема индукции суперовуляции по протоколу с антГнРГ (антагонист гонадо-тропин-рилизинг гормона) с применением корифоллитропина а является более фармакоэкономически обоснованной.

Ключевые слова: корифоллитропин альфа, суперовуляция, экстракорпоральное оплодотворение, вспомогательные репродуктивные технологии, анализ минимизации затрат

Comparative pharmacoeconomic analysis schemes dosage of hormonal stimulation during in vitro fertilization

Krysanov I.S.1, Krysanova V.S.2, Tolkushin A.G.3 1 — Medical University Medical Institute of Postgraduate Medical MGUPP, Moscow 2 — Medical University First Moscow State Medical University named after I.M. Sechenov Ministry of Health, Moscow

3 — LLC «MSD Pharmaceuticals», Moscow Abstract. Purpose: Definition the scheme of hormonal stimulation, which is the most pharmacoeconomical founded. Methods: Pharmacoeconomic analysis was performed using the cost minimization analysis on the assumption of equal effectiveness compared schemes of hormonal stimulation, which was confirmed in the review of clinical trials and meta-analysis. To estimate the cost of drugs for ovulation induction we used registered VED rates and recommended in the instructions for medical use and the standard of care for infertility using assisted reproductive technologies dosing regimens. Results: The cost of the courses of drugs (1) corifollitropin а + ganirelix (32.9%), corifollitropin а + ganirelix + follitropin в (67.1%) and (2) follitropin а + cetrorelix was 38 108.5 rub. and 47 102 rub., respectively. Cost saving of the budget by using the first scheme was 8 993.5 rub. for one course of in vitro fertilization. Conclusions: The scheme of hormonal stimulation using corifollitropin а is more pharmacoeconomical reasonable. Key words: corifollitropin alfa, superovulation, assisted reproductive technologies, in vitro fertilization

Автор, ответственный за переписку:

Крысанов Иван Сергеевич — к.ф.н., ГБОУ ВПО Медицинский институт усовершенствования врачей МГУПП, г. Москва; e-mail: krysanov-ivan@mail.ru

няемые при лечении бесплодия. Так, в 2014 г. с по-Введение мощью ВРТ в России родилось 18 423 ребёнка, что

примерно на 23% больше, чем в 2013 г.

Вспомогательные репродуктивные технологии Важной частью процедуры ЭКО является стиму-(ВРТ), включающие экстракорпоральное оплодотво- ляция яичников женщины с целью получения боль-рение (ЭКО) — современные высокотехнологичные шого количества ооцитов и гормональная поддерж-методы медицинской помощи, эффективно приме- ка после переноса эмбриона в полость матки.

Для стимуляции суперовуляции применяют следующие виды гормональной терапии:

• на этапе овариальной стимуляции — гонадо-тропины;

• для профилактики преждевременного пика ЛГ (лютеинизирующий гормон) — аналоги ГнРГ (гонадотропин-рилизинг гормона);

• на этапе финального созревания фолликула и триггера овуляции — ХГЧ (хорионический го-надотропин человека), или, в случае необходимости агонист ГнРГ.

Пациенты, участвующие в программе вспомогательной репродукции обеспечиваются лекарственными препаратами за счёт средств системы обязательного медицинского страхования в рамках программы государственных гарантий оказания бесплатной медицинской помощи. Рациональное расходование финансовых средств, выделяемых для оказания медицинской помощи, может привести к экономии или перераспределения бюджета и лечению большего количества пациентов.

Новые препараты и схемы их применения для стимуляции функции яичников в программе ЭКО продолжают разрабатываться и модифицироваться. В этой связи представляется целесообразным проведение сравнительной фармакоэкономической оценки различных комбинаций гонадотропинов в этих схемах.

В данной работе сравнивали рекомбинантный ФСГ пролонгированного действия — препарат корифолли-тропин а, однократная инъекция которого действует первые семь дней, и как монотерапия, и с дополнительным введением фоллитропина в начиная с восьмого дня стимуляции, а также второй рекомбинантный ФСГ ежедневного введения — препарат фоллитропин а.

Цель исследования

Определить схему индукции суперовуляции, которая будет наиболее фармакоэкономически обоснованной. Для достижения поставленной цели был проведён сравнительный фармакоэкономический анализ использования (1) корифоллитропина а с га-ниреликсом и (2) фоллитропина а с цетрореликсом. Сочетание этих лекарственных препаратов между собой (корифоллитропин с ганиреликсом и фолли-тропин с цетрореликсом, а не иначе) было обусловлено реальной клинической практикой использования данных лекарственных препаратов.

Методология исследования

Фармакоэкономический анализ базировался на гипотезе о равной клинической эффективности сравниваемых двух схем индукции суперовуляции. На первом этапе анализа проводили целенаправленный поиск информации о сравнительных исследованиях эффективности и безопасности фоллитро-

пина а и фоллитропина в в доступных источниках (Medline, PubMed, Cochrane Library).

По ключевой фразе ««follicle stimulating hormone, human, with HCG C-terminal peptide»[Supplementary Concept] OR «follicle stimulating hormone, human, with HCG C-terminal peptide»[All Fields] OR «corifollitropin alfa»[All Fields]» в базе данных PubMed было найдено 47 публикаций, в базе данных Cochrane Library — 1.

После исключения одинаковых исследований, исследований на животных, исследований, посвящён-ных лекарственной форме препарата и изучению оптимальной дозы препарата осталось 2 крупных рандомизированных клинических исследований (РКИ) эффективности и безопасности применения корифоллитропина а для индукции суперовуляции и множественного развития фолликулов при проведении искусственного оплодотворения по сравнению с фол-литропином в: исследование ENGAGE — Devroey P. et al., 2009 г. [1] и исследование ENSURE — Obruca A. et al., 2010 г. [2], а также систематический обзор Pouwer A.W. et al., 2012 г. [3]. Эти работы рассматривали отдельно. Основными клиническими исходами служили:

• развивающаяся беременность сроком не меньше 10 недель после переноса эмбрионов;

• количество яйцеклеток, полученных путём стимуляции яичников.

На следующем этапе исследования проводили анализ затрат на применение сравниваемых альтернативных схем на основе информации о ценах, режимах дозирования и особенностях применения.

Так как лекарственные препараты (корифоллитропин а, фоллитропин а, ганиреликс и цетрореликс) включены в перечень ЖНВЛП, то для расчётов стоимости курса лечения были использованы зарегистрированные предельные отпускные цены производителя (с учётом НДС) [4]. Дополнительным источником информации служили средние цены препаратов по результатам проведённых аукционов. В частности, их использовали для проведения анализа чувствительности результатов (в качестве альтернативного варианта).

При использовании корифоллитропина а может потребоваться дополнительное введение фоллитро-пина в. Так, в частности, 32,9% женщин, которые использовали корифоллитропин а в рамках исследования ENGAGE [1], после однократной инъекции не потребовалось дополнительное применение фоллитропина в. Эту особенность учитывали при проведении сравнительной фармакоэкономической оценки.

Режим применения, дозы лекарственных препаратов и длительность курса фармакотерапии соответствовали инструкциям по медицинскому применению и Стандарту медицинской помощи при бесплодии с использованием вспомогательных репродуктивных технологий [5, 6, 7]:

1) корифоллитропин а в дозе 100 мкг или 150 мкг — однократно. Доза зависит от массы тела пациенток (до 60 кг — 100 мкг; свыше 60 кг —

150 мкг), но не отражается на результатах фар-макоэкономического анализа, так как стоимость препарата как в дозе 100 мкг, так и в дозе 150 мкг одинакова;

• + ганиреликс в дозе 0,25 мг ежедневно (1 мг на курс);

• у части пациентов + фоллитропин в в дозе 150 МЕ ежедневно начиная с 8-го дня до дня введения триггера овуляции.

2) фоллитропин а в дозе 150 МЕ ежедневно;

• + цетрореликс в дозе 0,25 мг ежедневно (1 мг на курс).

Длительность курса применения лекарственных препаратов в соответствии со Стандартом медицинской помощи была ограничена 16 днями.

На заключительном этапе исследования проводили сравнение полученных результатов, оценку потенциальной экономии, а также долю стоимости изучаемых лекарственных препаратов в структуре затрат на применение вспомогательных репродуктивных технологий в рамках программы государственных гарантий бесплатной медицинской помощи; тариф на один случай применения ВРТ 178 630 рубля [8].

Также проводилась оценка доли стоимости изучаемых лекарственных препаратов в структуре затрат на применение ВРТ за счет средств ОМС. В связи с разной стоимостью региональных тарифов ОМС на один случай применения ВРТ в условиях стационара и дневного стационара была рассчитана средняя стоимость данного тарифа. Для расчета средней стоимости тарифа использовались данные регионов, участвовавших в 2014 году в закупке рассматриваемых лекарственных препаратов. Средняя стоимость тарифа ОМС в условиях стационара на один случай оказания ВРТ составила 137 131 руб., в условиях дневного стационара - 95 542 руб.

Результаты

Для подтверждения гипотезы о равной эффективности схем стимуляции суперовуляции с использованием различных гонадотропинов отдельно рассматривали данные из пяти источников:

1) систематический обзор Pouwer A.W. et al., 2012 г.,

2) клиническое исследование ENGAGE — Devroey P.

et al., 2009 г.,

3) клиническое исследование ENSURE — Obruca A.

et al., 2010 г.,

4) Williams R.S. et al., 2003 г.,

5) Harlin J. et al., 2002 г.

В систематическом обзоре Pouwer A.W. et al. [3] было проанализировано 4 крупных РКИ с общим числом пациенток 2 335. Сравнение корифолли-тропина а и фоллитропина в не показало достоверных различий в общем коэффициенте рождаемости (OR 0.92; 95%, ДИ 0,76 — 1,10). Был сделан вывод о

том, что применение корифоллитропина а в средних дозах является безопасным методом лечения при проведении искусственного оплодотворения и по эффективности не уступает применению фоллитропина в.

В исследовании ENGAGE [1] проводилось сравнение (1) применения корифоллитропина в дозе 150 мкг и (2) ежедневное применение фоллитропина в в дозе 200 МЕ/сут в течение 7 первых дней контролируемой стимуляции яичников у женщин при проведении искусственного оплодотворения. В данном исследовании принимали участие женщины с массой тела выше 60 килограмм и ниже 90 килограмм. Для каждой группы пациенток был получен хороший результат — в 1-ой группе 39% и во 2-ой группе 38,1% продолжающихся беременностей сроком не меньше 10 недель после переноса эмбрионов. В группе, принимавшей корифоллитропин а, наблюдалось большее количество полученных путём гиперстимуляции яйцеклеток, что показывает высокий ответ яичников на стимуляцию корифол-литропином а. Одна треть женщин (32,9%) в группе, получавших корифоллитропин а, достигла критериев для введения триггера овуляции к 8-му дню с начала стимуляции. Таким образом, им не требовались дополнительные инъекции фоллитропина в.

В исследовании ENSURE [2] изучалась эффективность и безопасность применения корифолли-тропина а в дозе 100 мкг у женщин с массой тела 60 кг и менее в сравнении рФСГ ежедневного введения 150 МЕ в течение первых 7 дней стимуляции. Дизайн данного исследования схож с вышеописанным исследованием ENGAGE. Среднее количество ооцитов, полученных на начатый цикл, в группе корифоллитропина а — 13,3 (СО 7.3), группе фоллитропин в — 10,6 (СО 5.9). Среднее количество эмбрионов хорошего качества на 3-й день было схожим в обеих группах (3,4 для группы корифол-литропина а и 3,0 для группы фоллитропина в). В данном клиническом исследовании не оценивался такой параметр эффективности как развивающаяся беременность, поскольку он не являлся конечной точкой из-за размера выборки пациентов. Дополнительно исследователями установлено, что у одной трети (32,8%) пациенток в группе корифоллитро-пина а критерий для введения ХГЧ был достигнут на 8 день стимуляции.

Описанные результаты клинических исследований частично подтвердили предположение о равной эффективности корифоллитропина а и фоллитропина в. Так, не было выявлено достоверных различий в количестве развивающихся (более 10 дней) беременностей; однако в исследованиях показана несколько большая эффективность корифоллитропина а по количеству получаемых яйцеклеток и эмбрионов. Это учитывали при интерпретации результатов анализа минимизации затрат, однако, влияние различий на результаты фармакоэкономического анализа не оценивали.

Также, в ходе проведения фармакоэкономического исследования руководствовались равенством клинической эффективности фоллитропина а и фоллитропина в, доказанной в клинических исследованиях [9, 10].

Для анализа стоимости лекарственных препаратов, используемых для индукции овуляции, применяли зарегистрированные цены ЖНВЛП (табл. 1), а также рекомендуемые в инструкциях по медицинскому применению и Стандарте медицинской помощи режимы дозирования.

Таблица 1

Цены лекарственных средств

МНН Торговое наименование Дозировка Цена (с НДС, 10%), ру<5.

Корифоллитропин а Элонва 100 или 150 мкг №1 20 058

Фоллитропин в Пурегон 300 МЕ №1 4 052

Ганиреликс Оргалутран 0,25 мг №1 1 113

Фоллитропин а Гонал-Ф 22 мкг №1 5 139

Цетрореликс Цетротид 0,25 мг №1 1 498

На основании этих данных, а также с учётом дозировок определили количество упаковок лекарственных препаратов на курс индукции овуляции: 1 упаковка корифоллитропина а (Элонва) или 8 упаковок фоллитропина а (Гонал-Ф), 4 упаковки гани-реликса (Оргалутран) или цетрореликса (Цетротид). Часть пациентов (67,1%), использующих препарат Элонва, при необходимости назначали фоллитропин в (Пурегон) — 5 упаковок.

В результате расчётов определены стоимости курсов применения лекарственных препаратов:

• корифоллитропин а + ганиреликс — 24 513 руб.;

• фоллитропина а + цетрореликс — 47 102 руб.

В случаях необходимости дополнительного введения фоллитропина на 8-ой день после инъекции кори-

фоллитропина а: корифоллитропин а + ганиреликс + фоллитропина в — 44 775 руб. С учётом доли женщин, которым потребовалось назначение фоллитропина в, стоимость составила 38 108,5 руб.

Экономия бюджета при использовании схемы индукции суперовуляции с корифоллитропином а составила 8 993,5 руб., что составляет 24% по отношению к стоимости курса корифоллитропином а. Таким образом, используя эту схему у 4-х пациенток, можно сэкономить бюджет на назначение схемы с корифол-литропином а ещё у одной пациентки. При наличии фиксированного бюджета, вместо 100 можно пролечить 123 женщин.

В результате проведения одностороннего анализа чувствительности результатов, при использовании в качестве альтернативного варианта цены препаратов по результатам проведённых аукционов, было выявлено увеличение экономии при использовании схемы с корифоллитропином а в абсолютном выражении (экономия = 9 378 руб.), но не в относительном (экономия = 17%).

Доля стоимости рассмотренных схем лекарственных препаратов в структуре затрат на применение вспомогательных репродуктивных технологий в рамках тарифа на один случай применения ВРТ по программе государственных гарантий бесплатной медицинской помощи на 2015 год колеблется от 21 до 37% в зависимости от используемой схемы индукции овуляции и источника информации о ценах на лекарственные препараты.

Заключение

Проведённый фармакоэкономический анализ с применением анализа минимизации затрат выявил, что схема индукции суперовуляции с применением корифоллитропина а является доминирующей. Экономические преимущества данной схемы можно дополнить клиническими, связанными с созреванием большего количества яйцеклеток и эмбрионов.

Литература

1. Devroey P., Boostanfar R., Koper N.P., Mannaerts B.M., Ijzerman-Boon P.C., Fauser B.C. A double-blind, non-inferiority RCT comparing corifollitropin alfa and recombinant FSH during the first seven days of ovarian stimulation using a GnRH antagonist protocol. // Hum Reprod 2009 Dec;24(12):3063-72.

2. Obruca A. et al. The corifollitropin alfa ENSURE study group Corifollitropin а for ovarian stimulation in IVF: a randomized trial in lower body-weight women. // Reproductive BioMedicine Online (2010).

3. Pouwer A.W., Farquhar C., Jan A.M. Kremer. Long-acting FSH versus daily FSH for women undergoing assisted reproduction. // Intervention Review. Published Online: 13 JUN 2012.

4. Государственный реестр предельных отпускных цен производителей на лекарственные препараты, включенные в перечень ЖНВЛП на 06.07.2015г. (http://grls.rosminzdrav.ru/PriceLims.aspx).

5. Стандарт медицинской помощи при бесплодии с использованием вспомогательных репродуктивных технологий. Утвержден Приказом Минздрава РФ от 30 октября 2012 № 556н.

6. Официальная инструкция по применению лекарственного препарата Оргалутран. Государственный реестр лекарственных средств. Официальный сайт, [электронный ресурс: http://grls.rosminzdrav.ru/]. Дата обращения 6 июля 2015 года.

7. Официальная инструкция по применению лекарственного препарата Цетротид. Государственный реестр лекарственных средств. Официальный сайт, [электронный ресурс: http://grls.rosminzdrav.ru/]. Дата обращения 6 июля 2015 года.

8. Постановление Правительства РФ от 28.11.2014 г. №1273 «О Программе государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи на 2015 год и на плановый период 2016 и 2017 годов».

9. Williams R.S., Theresa Vensel, ChristopherL. Sistrom, Simon Kipersztok, Pregnancy rates in varying age groups after in vitro fertilization: A comparison of follitropin alfa (Gonal F) and follitropin beta (Follistim). // Am J Obstet Gynecol 189:342-7, 2003.

10. Harlin J., Aanesen A., Csemiczky G., Wramsby H., Fried G. Delivery rates following IVF treatment, using two recombinant FSH preparations for ovarian stimulation. // Human Reproduction Vol.17, No.2 pp. 304—309, 2002.