Основные направления в технологии получения наноносителей лекарственных веществ

Определение токсичности композитов в отношении здоровых селезеночных клеток. Результаты по цитотоксическому тестированию композитов для нормальных клеток селезенки мышей С57БЬ/6 приведены на рис.8. Как следует из графика, композит № 2 (с цисплатином, 0.0001 мг/мл; без наночастиц и прочих компонентов) незначительно снижает жизнеспособность нормальных селезеночных клеток (до 72%).

Рис.8. Цитотоксическая активность композитов на нормальные селезеночные клетки мышей С57БЬ/6. По оси абсцисс - номер группы композитов согласно табл.

При добавлении к этому раствору фосфолипидной фракции цитотоксическая активность увеличивается, число жизнеспособных спленоцитов падает до 44% (композит № 3). При добавлении жировой фракции число жизнеспособных селезеночных эффекторов снижается до 27% (композит № 4). Частицы Fe(C) повышают статус жизнеспособности спленоцитов по сравнению с предъидущими композитами (уровень жизнеспособных клеток составляет 54%, композит №6), менее выраженной в сравнении с опухолевыми клетками. Добавление цисплатина к композиту наночастиц (суспензия № 7) вызывает умеренный цитотоксический эффект на спленоциты по сравнению с опухолевыми клетками (рис. 7, 8).

Выводы. Впервые обнаружено, что животная жировая и растительная фосфолипидная фракции, а также наночастицы Fe(C) могут оказывать собственное цитотоксическое действие на опухолевые клетки. Фосфолипидный композит, содержащий цисплатин и нанопорошок Fe(C), обеспечивает 100% гибели опухолевых клеток карциномы Эрлиха in vitro при сохранении фракции жизнеспособных спленоцитов. Полученные данные представляют несомненный фундаментальный и практический интерес для разработки и испытания эффективных, наноразмерных, магнитоуправляемых систем доставки цитостатиков для лечения опухолевых заболеваний in vivo.

Литература

1. Torchilin V. P. Targeted Pharmaceutical Nanocarriers for Cancer Therapy and Imaging // The AAPS J.2007.Vol.9(2).Article 15.

2. BabincovaM. et al. // Radio Eng. 2000. Vol.9. P.12-13.

3.Oberdorster G., et al. // Environ Health Perspect, 2005.

Vol.113(7). P.823-839.

4. Сергеев Г.Б. Нанохимия. - М.: Изд-во МГУ, 2003. 287 с.

5.Grass.R.N et al. // Angew. Chem. 2007.Vol. 46. P.4909.

6.Восмериков А.В и др. // Кинетика и катализ. 2004. Т.45, №2. С. 232-236.

7.Романенко В.И., Кузнецов С.И. Экология микроорганизмов пресных водоемов. Ленинград: Наука, 1974. 193 с.

8.Сваровская Л.И и др. Нано. тр-в 6-й междун. конф. «Высокие технологии».СПб: Изд-во политех. универ-та, 2008. Т.2. С. 149-151.

THE NANOSIZED PIROCARBON IRON POWDERS AS BIOFERROMAGNETICS

S. ANTIPOV, G. DAMBAEV, ERMAKOV, O. KOKAREV,

L SVAROVSKAY, M UYMIN, T FEDUSHAK, I. KHLUSOV

Summary

The physical - chemical research of iron in a carbon cover obtained by method of gas-phase synthesis has been carried out. Antineoplastic activity of phospholipids’ composites containing chemically inert Fe(C) nanopowders against Erlikh carcinoma cells is found.

Key words: nanopowders in a carbon cover

УДК 536.7;621.794;64, 087

ОСНОВНЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ В ТЕХНОЛОГИИ ПОЛУЧЕНИЯ НАНОНОСИТЕЛЕЙ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ

К.В. АЛЕКСЕЕВ, Р.Н. АЛЯУТДИН, Е.В. БЛЫНСКАЯ, Б.Т. КВИНХ*

Представлены широко распространенные направления в технологии получения наносомальных систем доставки биоактивных агентов. Указаны особенности процесса производства в зависимости от структурных составляющих материалов и ряда основных фармако-технологических факторов, изучается влияние физико-химических параметров на формирование заданных свойств систем доставки. Ключевые слова: наноносители лекарственных веществ

В современной фармацевтической технологии одним из наиболее значимых подходов к решению вопроса роста степени эффективности и безопасности химиотерапии является разработка и создание дозированных лекарственных форм, характеризующихся наличием показателя направленности действия.

Селективность их влияния обуславливается модификацией параметров систем доставки, в среде которых ведущие позиции занимают заданные наноразмерные параметры системы носителей. Основными коммерческими и терапевтическими целями использования данных видов носителей лекарственных веществ являются: увеличение биодоступности при пероральном приеме; повышение стабильности; развитие лекарственных форм для внутривенного пути введения; направленная доставка лекарственных веществ; управление циклом существования лекарственной формы (защита путем использования подходящих технологий).

Наиболее известным примером, иллюстрирующим степень развития в данной области, является микроэмульсия преконцен-трата циклоспорина (Sandimmun - Neoral), которая позволила минимизировать неустойчивость, характерную для фармакокинетических параметров Sandimmun. Также на фармацевтическом рынке существуют такие препараты, как наноэмульсия этомидата (Etomidat-Lipuro), диазепама (Diazep am- Lipuro), мицеллярная смесь (Valium-MM, Konakion), липосомальная смесь (Ambisome).

Непосредственно саму технологию изготовления наносистем можно подразделить на две большие категории относительно природы используемых в синтезе материалов: липидные наноносители; полимерные наноносители

Липидные наносители. Используемые материалы. Основными ингредиентами являются лекарственное вещество, липид, эмульгатор и вода. В зависимости от особенностей применения могут присутствовать такие группы веществ, как осмотические агенты, матричные системы для лиофилизации, буферные растворы и т.д. Для снижения риска возникновения острой или хронической токсичности при приеме лекарственной формы на основе липидных наноносителей чаще используют физиологические липиды. Как правило, термин «липиды» используется в очень широком смысле этого слова и включает в себя триглицериды, моностеараты, жирные кислоты, воски и т.д. [18].

Выбор эмульгатора зависит от способа введения препарата и в большей степени ограничен при парентеральном пути приема. Наиболее часто используемые для этих целей группы веществ включают в себя различные виды полисорбатов, лецитина, желчных кислот и т.д. Анализ методик изготовления. В основе большинства используемых на сегодняшний день методик лежит процесс гомогенизирования составляющих с применением различных режимов и моделей гомогенизаторов и непосредственно эмульгирования, микроэмульгирования.

Гомогенизация: гомогенизация с высокой степенью измельчения (роторная); ультразвуковое диспергирование.

Оба метода распространены и достаточно просты в исполнении. Однако в случае ультразвукового способа диспергирования может возникнуть загрязненность лекарственной формы микрочастичками корпуса диспергатора. Ahlin et al. использовал роторный гомогенизатор для изготовления липидных наноносителей путем размягченного эмульгирования. Он исследовал влияние различных параметров, характеризующих процесс (время эмульгирования, скорость перемешивания, условия охлаждения и т.д.) на размер частиц и величину зета-потенциала. В большинстве случаев, средний размер частиц в диапазоне от 100 до 200 нм был получен при значении скорости перемешивания 20 000 - 25 000 оборотов в минуту в течение 8-10 минут.

* ГУ НИИ фармакологии им. В.В. Закусова РАМН 131547 Москва, ул. Балтийская, д.8; 119991 Москва, ул. Трубецкая, д.8

Гомогенизация высоким давлением обеспечивает возможность получения частиц минимального размера без их дальнейшего укрупнения. В основе действия лежит принцип размельчения частиц потоком жидкости, разогнанным очень высокой скорости большим давлением (10-200МПа). Содержание в гомогенизируемом субстрате липидов (обычно 5-10%) не влияет на процесс измельчения, причем даже при увеличении липидной фракции до 40% гомогенизация проходит успешно. В процессе любого описанного выше гомогенизирования может применяться методика холодного или теплового измельчения.

Тепловая гомогенизация. Выполняется при температурном режиме, область значений которого находится выше точки плавления используемого липида. Затем при этой же температуре осуществляется смешивание первичной эмульсии (нагруженная лекарственным веществом липидная фаза) и водной эмульгирующей фазы. Структура первичной эмульсии в большой степени влияет на морфологические особенности конечного продукта, поэтому желательно получить капельную фазу размером порядка нескольких микрон. Дальнейшее гомогенизирование также осуществляется при повышенной температуре, и, в общем, можно сделать вывод, о том, что повышение температурного режима приводит к уменьшению размера частиц, вероятно, из-за снижения плотности внутренней среды [13]. Однако чрезмерное увеличение температуры может повредить как лекарственному веществу, так и структуре носителя. Сам процесс гомогенизации может быть повторен несколько раз, в большинстве случаев оптимальным является проведение 3-5 циклов при давлении 5001500 бар. При дальнейшем возрастании давления может произойти укрупнение частиц из-за коалесценции вследствие возрастания уровня их кинетической энергии. Начальным продуктом тепловой гомогенизации является эмульсия, образованная жидкоструктурированными липидами [7]. Непосредственно сами липидные носители образуются при охлаждении эмульсии до комнатной температуры или несколько ниже. Кристаллизация липидов может в значительной степени задерживаться из-за небольших размеров частиц, и эмульсия может оставаться в виде «сверххолодного расплава» в течение нескольких месяцев.

Холодная гомогенизация. При использовании данной технологии необходим температурный контроль и регуляция для сохранения липидов в нерасплавленном виде. Холодное гомогенизирование позволило решить три основные проблемы предыдущей методики: не происходит разрушения лекарственных веществ под воздействием высоких температур; лекарственное вещество не перераспределяется в водную фазу в процессе смешивания компонентов; не возникает модификации структуры липидов и возникновения «сверххолодного расплава» вследствие сложности кристаллизационной фазы.

Первым шагом, как и в случае тепловой гомогенизации, является включение лекарственного вещества в нагретый слой липидов, однако затем происходит очень быстрое охлаждение (с помощью сухого льда или жидкого азота). Затвердевший липидный слой измельчается до размеров частиц 50-100 мкм, чему способствует возросшая ломкость. Затем твердые микрочастицы диспергируются в охлажденном растворе эмульгатора. Первичная суспензия помещается в гомогенизатор при комнатной температуре или несколько ниже нее [1,15].

Данная методика позволяет минимизировать тепловое воздействие (однако, не полностью избежать его), но, в целом, частицы образуются большего размера и со значительной широтой распределения.

Эмульгирование. Липофильный материал растворяется в несмешивающимся с водой растворителе (например, циклогексане), затем происходит эмульгирование в водной фазе для получения эмульсии масло/вода. Выпаривание растворителя осуществляется путем снижения давления, образуется дисперсия липидных наноносителей. В общем случае диаметр частиц зависит от содержания липидов в органической фазе. Частицы диапазона малых размеров получаются при содержании липидов около 5% по отношению к органическому растворителю [5]. С повышением концентрации эффективность диспергирования падает из-за увеличения плотности дисперсионной среды. Однако преимуществом данной методики является отсутствие какого-либо температурного воздействия, основной недостаток заключается в использовании органического растворителя [9].

Микроэмульгирование. Данная методика основана на разбавлении микроэмульсии, полученной путем перемешивания

смеси, обычно включающей низкоплавящиеся жирные кислоты (например, стеариновая), эмульгатор (ПС 20,60 и т.д.), соэмуль-гатор (бутанол, монооктилфосфат натрия) и воду. Нагретая микроэмульсия диспергируется в холодной воде (2-3С) в соотношении от 1:25 до 1:50. Процесс разбавления определяется составом микроэмульсии. По литературным данным, наноразмерные частицы структуры уже присутствуют в микроэмульсии, соответственно, не требуется дополнительных затрат энергии для формирования частиц субмикронного размера. Однако из-за стадии разбавления, достижимое содержание липидов значительно ниже такового по сравнению с другими методиками [17].

Анализ данных, полученных в процессе изготовления и хранения наносомальных систем доставки на липидной основе позволил сделать вывод о том, что, несмотря на выраженную физиологичность и доступность, липидные наноносители отличаются небольшой стабильностью и малой контролируемостью параметров высвобождения. Кроме того, липидная составляющая наносистемы характеризуется выраженной неустойчивостью структуры кристаллической решетки к воздействию высоких температур, требуемых для осуществления ряда технологических стадий. В совокупности, это делает наносомальную лекарственную форму на липидной основе системой, в значительной степени требующей дальнейшего усовершенствования [2].

Полимерные наноносители. Данная группа наноносителей, по сревнению с рассмотренной выше, более стабильна, образует устойчивые формы в процессе синтеза и хранения. Однако заведомо меньшая физиологичность полимеров нуждается в корректировке путем их соответствия ряду требований: полимеры медицинского назначения должны обладать высокой чистотой, т.е. содержать минимальное количество различных примесей, в т.ч. и примесей мономера. Добиться последнего иногда бывает трудно, поскольку полимер представляет собой термодинамически нестабильную систему, всегда содержащую некоторое количество мономера. Оптимально поэтому использовать сополимеры на основе нетоксичных мономеров.

Существенное значение имеет молекулярная масса полимера, поскольку именно она определяет скорость выведения соответствующего препарата из кровотока и его попадание в определенные органы. Даже инертный в биологическом отношении синтетический полимер может вызвать нежелательные явления в организме, если его молекулярная масса превосходит некую критическую величину. Слишком крупные макромолекулы полимеров или их фрагментов, которые предположительно должны выводиться из организма через почки, на самом деле могут накапливаться в почечных канальцах, снижая эффективность почечной фильтрации. Это явление называют «физической» токсичностью. Громадное значение имеет величина молекулярной массы и для фармакологически активных полимеров, вводимых парентерально. При этом имеются указания на то, что дезинтоксикационное и пролонгирующее действия полимеров проявляются только при наличии полимерных цепей с молекулярной массой >7000. С другой стороны, для некоторых типов лекарственных полимеров наибольший эффект достигается при молекулярной массе 60-200 тысяч. Молекулярная масса фармакологических полимеров играет существенную роль для снижения токсичности препаратов [16]. В частности, об этом свидетельствуют данные по токсичности различных алкалоидов и их низко- и высокомолекулярных производных. Существенное значение оказывает молекулярная масса также на свойства высокомолекулярных соединений, обладающих собственной физиологической активностью. Наиболее полно этот вопрос изучен для полианионов, как известно, являющихся активными индукторами интерферона и антистрессовыми препаратами. Обстоятельный обзор их свойств позволяет сделать вывод о том, что зависимость токсичности этих полимеров зависит от их молекулярной массы. Было показано, что синтетические полианионы на основе сополимера дивинило-вого эфира и малеинового ангидрида низкой молекулярной массы являются потенциальными стимуляторами макрофаговой фагоцитозной функции и обладают противоопухолевой активностью, однако при этом может отсутствовать противовирусная активность. Наоборот, образцы с молекулярной массой >15000 ингибируют макрофаговую функцию, но способствуют повышению антивирусного и иммунологического действия. Таким образом, молекулярная масса полимеров биомедицинского назначения должна лежать в диапазоне от 1 до 600 кДа.

Молекулярно-массовое распределение. Еще один важный параметр синтетического полимера - распределение по массе его молекул. В случае природных полимеров все молекулы в образце обычно имеют одинаковый размер. В случае синтетических полимеров в зависимости от способа их получения присутствует целый набор макромолекул разного размера, обладающих разной скоростью выведения из организма. В такой ситуации точное предсказание поведения полимерного препарата в организме затруднительно. Все это еще раз указывает на необходимость глубоких исследований влияния молекулярной массы на поведение полимеров в организме и переход к применению препаратов со строго контролируемыми молекулярно-массовыми характеристиками [3].

Строение боковой цепи. Накопленные к настоящему времени данные позволяют заключить, что строение боковой цепи играет важную роль с точки зрения особенностей взаимодействия реагирующих веществ и эффективности получаемых систем. Строение боковой цепи имеет значение, как в случае нерастворимых, так и в случае растворимых полимеров-носителей. Если для низкомолекулярных присоединяемых блоков длина боковой цепи играет подчиненную роль, то в случае присоединения к носителям высокомолекулярных лигандов, расстояние между боковыми функциональными группами полимера-носителя и его основной цепью оказывается весьма существенным фактором.

Биосовместимостъ. Центральное место среди требований, предъявляемых к полимеру-носителю БАВ занимает вопрос о его биосовместимости. Несмотря на многочисленные попытки трактовки термина «биосовместимость полимеров», этот вопрос по-прежнему остается во многом спорным. Очевидно, следует признать, что само понятие «биосовместимость» необходимо рассматривать не только с естественнонаучных позиций, но и более общих, философских, как взаимодействие живого и неживого. Наиболее кратко понятие биосовместимости представлено в книге Платэ, Васильевой: «Полимеры, способные к метаболизму, называются биосовместимыми». Естественно, что в случае использования биосовместимых полимеров (мономеров) для создания ПН биомедицинского назначения изучение поведения ПН в организме значительно упрощается. Именно поэтому создание таких полимеров-носителей все больше привлекает внимание исследователей. Следует отметить, что биосовместимые полимеры хоть и являются непатогенными по отношению к организму веществами, однако могут вызывать нежелательные реакции. Поэтому основным требованием, предъявляемым к биосовместимым полимерам, является выведение из организма за небольшой промежуток времени.

Биодеградируемостъ. Поскольку основным путем разложения веществ в организме является их ферментативное расщепление, то ключевой задачей становится введение в основную и/или в боковые цепи полимера-носителя группировок, напоминающих своим строением природные субстраты соответствующих ферментов. При этом реакции разрушения полимера не должны сопровождаться выделением токсичных, патогенных или антигенных продуктов или полупродуктов.

Разумеется, и сами по себе полимеры не должны оказывать такого действия. Когда дело касается полимерных носителей для медицинского применения, следует иметь в виду, что нередко вводимые в организм полимерные формы БАВ вызывают появление саркомы у экспериментальных животных. Данный факт, по-видимому, связан не с природой полимера, поскольку тот же эффект исчезает для имплантированных полимерных частиц, содержащих благородные металлы, что лишний раз говорит в пользу использования биодеградируемых носителей .

Очень удобными носителями для получения биодеградируемых наносистем с иммобилизованными БАВ стали сшитые полисахариды. При введении БАВ в полимерный раствор, содержащий синтетический полимер типа полиакриламид - модифицированный полисахарид, можно полагать, что в физиологических условиях будет происходить постепенное растворение полисахаридного компонента, его разрушение и вымывание [12]. В опытах на мышах показано, что время жизни полиакрилдекстрановых наночастиц составляет 8-10 недель, а включенное в них БАВ обладает повышенной устойчивостью и терапевтической активностью.

Используемые материалы. Основными ингредиентами являются лекарственное вещество, полимер, эмульгатор и вода или органический растворитель. В зависимости от особенностей дальнейшего применения могут присутствовать такие группы веществ, как осмотические агенты, матричные системы для лиофилизации, буферные растворы и т.д. [6].

Анализ методик изготовления. Полимерные наноносители могут быть получены разными способами, среди них основными являются: методика прямого растворения (диспергирования), диализ, и эмульсионная методика (нанопреципитация) [6].

Методика прямого растворения. Для получения полимерных наноносителей методом прямого растворения полимеры непосредственно растворяют в водной фазе при комнатной температуре или при нагревании раствора, с концентрацией полимера много выше ККА. К наноколлоидам получаемым данным методом можно отнести наночастицы, наносферы, мицеллярные системы. Важно отметить, что этот метод получения применим для хорошо растворимых в воде сополимеров, таких как плюро-ники, и других сополимеров аналогичного строения.

Образование наноносителей при использовании данного метода происходит самопроизвольно в результате диспергирования макрофазы на частицы коллоидных размеров. Термодинамическое условие самопроизвольного диспергирования описывается выражением: ad 2 < 6квТ, где d - диаметр частиц, а - поверхностное натяжение на границе дисперсная фаза/дисперсионная среда, 6 - коэффициент, учитывающий форму частиц и изменение энтропии системы при диспергировании за счёт вовлечения частиц в тепловое движение (6 = 15-30), кб - постоянная Больцмана, Т - температура. Из этого следует, что для образования систем наночастиц необходимо достаточно сильное снижение поверхностного натяжения - до 10~2-10~3 мДж/м2. Причины, вызывающие образование самоорганизованных структур, в значительной степени зависят от природы жидкой фазы и природы самой молекулы полимера [14]. В водных растворах процессы самоорганизации обусловлены общим возрастанием энтропии системы dS>0, которое складывается из изменения энтропии дисперсной фазы dSd и изменения энтропии дисперсионной среды dSm. В этом случае локальное уменьшение энтропии молекул сополимеров в процессах мицеллообразования и агрегации перекрывается возрастанием энтропии молекул воды и общим изменением энтропии системы dS > 0.

Диализ. Наноносители из сополимеров с очень низкой растворимостью в воде обычно получают диализным методом. Для этого растворяют полимеры в смеси воды и смешиваемых с водой органических растворителей (ДМСО, ДМФА, ацетонитрил, тетрагидрофуран) и ведут диализ этой смеси относительно воды.

Как показано в большом количестве публикаций, наносистемы из полимеров, полученные методами прямого растворения или методами диализа, представляют собой преимущественно сферические образования, однако не исключается существование и других форм морфологии наноносителей. При этом молекулы, входящие в состав наноносителей, постоянно находятся в динамическом равновесии с объёмом раствора [4]. Степень гидратации полярных групп, структура гидратного слоя, а также структура внутреннего ядра зависят от природы используемого полимера.

Эмульсионная методика. Для получения наноносителей (главным образом наносфер, нанокапсул и нанокристаллов) эмульсионным методом (для нанокапсул это метод двойного эмульгирования), амфифильный полимер растворяют в органическом растворителе, добавляют водную фазу для получения эмульсии, стабилизированной амфифильным полимером. При получении наноэмульсии, как правило, размер капель эмульсии уменьшают при помощи ультразвука. Органический растворитель удаляют из раствора наноэмульсии, при этом в водной фазе могут образовываться как аморфные, так и кристаллические ультрадисперсные наноносители [8]. Эмульсионный метод получения наночастиц, как и метод диализа, используют для полимеров с сильно выраженными гидрофобными свойствами.

Изложенные выше технологические подходы к получению наноразмерных носителей лекарственных веществ отражают возможность применения большого количества методологических вариаций при рассмотрении как теоретических, так и практических основ создания наносистем доставки лекарственных веществ. Осуществление данного процесса с позиции его многофакторности и полифункциональности в отношении параметров производства и физико-химических особенностей индивидуальных веществ позволяет значительным образом оптимизировать эффективность изготовления терапевтических систем доставки по ряду качественных и количественных показателей.

Отметим, что эмульсии - это, как правило, термодинамически нестабильные изотропные дисперсии двух несмешивающихся жидкостей. При смешивании таких жидкостей капли одной из них, как

правило, стабилизированы межфазной плёнкой входящих в состав системы ПАВ, в качестве которых выступают молекулы амфифиль-ных полимеров. Временная термодинамическая стабильность таких систем обусловлена снижением межфазного натяжения при введении в систему амфифильного полимера, которое может составлять 1010 мДж/м [10]. В зависимости от того, какая фаза является дисперсной, а какая непрерывной, эмульсии могут быть прямыми - масло в воде (м/в) или обратными - вода в масле (в/м). Возможно также получение эмульсий типа вода в масле в воде (в/м/в). (Термин «масло» в данном случае означает неполярную органическую жидкость).

Анализ основных технологических направлений в области получения наноносителей лекарственных веществ показал разнообразие методических подходов к созданию терапевтических систем доставки в совокупности с возможностью оптимизации качественных и количественных показателей лекарственных форм путем использования вариабельности индивидуальных процессов наноструктурирования.

Литература

1. Альберт А. Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии: Пер. с англ. В 2 тт. М.: Медицина, 1989.

2. Севастьянов В.И. Биосовместимость. М.: 1999.

3. Ширинский В.Г. Направленный транспорт гентамицина на наночастицах поли-н-бутилцианоакрилата в очаг микробного воспаления: Автореф. дис... канд. мед. наук.М., 1998.

4. Bala I. // Crit Rev Ther Drug Carrier Syst. 2004. Vol.10. P.323.

5. BummerP.M. // Crit Rev Ther Drug Carrier Syst. 2004.Vol.21 .P.1-20.

6. Couvreur P. // Crit Rev Ther Drug Carrier Syst.2002.Vol.19.P. 99.

7. Gabor F. // Adv Drug Deliv Rev. 2004. Vol.56. P. 459^80.

8. FlorenceA.T. // J Drug Target. 2004. Vol.12. P.65-70.

9. Kreuter J. // Encyclopedia of nanoscience and nanotechnology. 2004. Vol.7. P. 161-180.

10. Moghimi S.M. et al. // Pharmacol Rev. 2001. Vol.53.P. 283-318.

11. PandeyR. // Tuberculosis (Edinb). 2003. Vol.83. P. 373-378.

12. Pandey R.// J of Antimicrob Chemother.2003.Vol.52. P.981-986.

13. Pinto-Alphandary H. et al.// Int J Antimicrob Agents. 2000. Vol.13. P. 155-168.

14. Rabinow B.E. // Nat Rev Drug Discov. 2004.Vol.3. P. 785-796.

15. Schmidt C., Bodmeier R. //J Control Release. 1999.Vol.57. P. 115.

16. Sham J.O. // Int J Pharm. 2004.Vol.269.P.457-467.

17. Soppimath KS. // J Control Release. 2001.Vol. 70.P.1-20.

18. Uchegbu I. Polymers in Drug Delivery. CRC Taylor & Francis Group, 2006.

THE BASIC DIRECTIONS IN TECHNOLOGY OF RECEPTION OF NANOCARRIERS OF MEDICINAL SUBSTANCES

K.V.ALEKSEEV, R.N.ALYAUTDIN, E.V.BLYNSKAYA, B.T.KVINKH Summary

In the article most, at present, widely widespread directions in technology of reception nanosystems of delivery of biologically active agents are considered. Features of process of manufacture depending on the chosen structural making materials and of some basic farmako-technology factors are specified, influence of physical and chemical parameters on formation of the set properties of systems of delivery is studied

Key words: reception nanocarriers of medicinal substances

УДК 615.214.454.2

ИССЛЕДОВАНИЕ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ АЛКА-ЗЕЛЬТЦЕР И АКВА-ЗЕЛЬЦЕР ПРИ АЛКОГОЛЬНОЙ ИНТОКСИКАЦИИ

А.А. МОЛЧАНОВ, М.Н. ИВАШЕВ*

Ключевые слова: гемодинамика, алкогольная интоксикация.

Одномоментное потребление большого количества алкоголя приводит к существенному понижению артериального давления и частоты сердечных сокращений, что приводит к развитию ишемических повреждений органов и тканей организма. Существуют литературные данные, показывающие достоверный рост числа инфарктов миокарда у лиц, потребляющих большие дозы алкоголя [4]. В настоящее время выпускаются комплексные средства, применяемые при абстинентном синдроме, который возникает в среднем через 18-24 часа после приема больших доз этилового спирта. К таким препаратам относится алка-зельтцер (Германия), содержащий лимонную кислоту и другие компоненты [2]. В Российской Федерации разработана биологическая активная добавка к пище аква-зельцер, которая также содержит лимонную кислоту.

* Пятигорская государственная фармацевтическая академия, 357532, Пятигорск, пр. Калинина, д.11

Цель исследования — изучение влияия алка-зельтцер и аква-зельцер на систолическое артериальное давление и частоту сердечных сокращений на фоне алкогольной интоксикации.

Материалы и методы. Параметры гемодинамики регистрировали с помощью имплантации катетера в левый желудочек сердца под хлоралгидратным наркозом. С помощью компьютерной программы «Bioshell» измеряли показатели артериального давления и частоты сердечных сокращений [1]. Этаноловую интоксикацию моделировали введением этилового спирта, который вводился из расчета 2,3 г чистого спирта на 1 кг массы животного, внутрибрюшинно, что соответствует 425 мл спирта этилового 40%-ного на человека массой 80 кг.

Аква-зельцер вводили крысам (самцам), массой 250-280 г, внутрибрюшинно в дозе 5 мл/кг массы тела через 15 минут после назначения этилового спирта. Алка-зельтцер как препарат сравнения вводили в такой же дозе и схеме. Контрольным животным вводили физиологический раствор в эквивалентном объеме.

Статистическую обработку опытов проводили с использованием t-критерия Стьюдента для независимых рядов при р< 0,05 [3].

Расчёты результатов проводились в пакете компьютерной программы MS Excel 2000, version 7.0 [3].

Результаты. При алкогольной интоксикации результаты экспериментов показали существенные изменения в системной гемодинамике у бодрствующих крыс.

Полученные экспериментальные данные свидетельствуют о достоверном понижении уровня артериального давления (АД) при этаноловой интоксикации в течение всего наблюдаемого периода времени, с максимумо эффекта на 15-30 минуте эксперимента (табл. 1). Препарат алка-зельтцер, существенно не влияя на АД до 60 минуты эксперимента, к 90 минуте достоверно повышал АД в среднем на 10%. Аква-зельцер оказывал более выраженный эффект. Существенное увеличение АД регистрировали с 15 минуты эксперимента после назначения аква-зельцер. К концу наблюдаемого периода АД повышалось в среднем на 29%.

Таблица 1

Влияние алка-зельтцер и аква-зельцер на систолическое давление

Время после Введения Этанол Контроль Алка- зельтцер Аква- зельцер

Исходные данные 1GG,3±3,5 99,7±2,1 78,З±1,4 77,5±1,З

Через 5 мин 81,З±2,4* 9б,8±1,5 8З,З±2,5 84,2±2,4

15 мин 75,З±2,9* 97,5±З,1 77,5±З,4 89,8±1,4*

30 мин 75,8±4,G* 94,8±2,4 7G,G±2,2 95,8±1,4*

45 мин 77,5±2,8* 99,2±2,G 72,5±1,1 95^±1,З*

60 мин 8G,3±2,5* 98,4±1,8 79,2±2,G 9б,7±1,5*

90 мин 84,1±3,б* 98,7±З,9 8б,2±1,б* 99,8±1,б*

Примечание: * - P<0,05 - достоверно относительно исходных данных.

Таблица 2

Влияние алка-зельтцер и аква-зельцер на частоту сердечных сокращений

Время после введения Этанол Контроль Алка- зельтцер Аква- зельцер

Исходные данные Збб±б,1 З7З±7,9 326,G±1G,2 З1З,З±9,7

Через 5 мин 33G±4,2* 377±8,G 347±14,б 397±8,G*

15 мин 328±4,G* 38G±4,1 335±3G,6 392±б,5*

30 мин 335±3,2* 382±2,8 323±27,G З78±Ю,7*

45 мин З44±З,1* 373±б,7 332±2G,7 Зб9±11,1 *

60 мин ЗЗЗ±4,2* 37G±2,9 Збб±Ю,4* З72±П^*

90 мин З44±З,1* 373±б,9 Зб9±12,2* 38G±6,5*

Примечание: * - P<G,G5 - достоверно относительно исхода.

Частота сердечных сокращений при алкогольной интоксикации достоверно понижалась с максимумом эффекта на 15 и 60 минутах эксперимента на 10% и 9% соответственно. Алка-зельтцер и аква-зельцер существенно увеличили ЧСС к концу эксперимента (90 минуте) на 13% и 21% соответственно.

Заключение. Аква-зельцер и алка-зельтцер способствуют повышению АД и ЧСС на фоне действия этилового спирта, восстанавливая функции основных показателей работы сердечно-сосудистой системы у животных при этаноловой интоксикации.