СПОСОБ ПРОИЗВОДСТВА 2,3-ДИХЛОРПИРИДИНА
METHOD FOR PRODUCTION OF 2,3-DICHLOROPYRIDINE

Предпосылки изобретения
Существует потребность в эффективных и практичных способах производства 2,3-дихлорпиридина. 2,3-Дихлорпиридин представляет собой важное исходное вещество для получения защитных агентов для сельскохозяйственных культур, фармацевтических препаратов и других продуктов тонкого органического синтеза.
H.J. den Hertog et all, Red. Trav. Chim. Pays-Bas, 1950, 69, 673, сообщают о получении 2,3-дихлорпиридина из 3-амино-2-хлорпиридина по реакции Гаттермана, где используют в качестве катализатора медный порошок. Однако применимость сообщаемого способа сильно ограничена низким выходом (примерно 45%) и масштабом (примерно 1 г).
Краткое содержание изобретения
Данное изобретение касается способа получения 2,3-дихлорпиридина 1,
включающего следующие стадии:
(1) взаимодействие 3-амино-2-хлорпиридина 2 или раствора, содержащего 3-амино-2-хлорпиридин 2,
с соляной кислотой с образованием соли 3-амино-2-хлорпиридина и соляной кислоты;
(2) взаимодействие соли 3-амино-2-хлорпиридина и соляной кислоты с солью нитритом с образованием соответствующей соли диазонийхлорида; и
(3) взаимодействие соответствующей соли диазонийхлорида с соляной кислотой в присутствии медного катализатора, в котором, по меньшей мере, примерно 50% меди составляет медь в окислительном состоянии медь (II), необязательно в присутствии органического растворителя, с образованием 2,3-дихлорпиридина 1.
Данное изобретение также касается указанного выше способа получения 2,3-дихлорпиридина 1, в котором получают 3-амино-2-хлорпиридин 2 или раствор, содержащий 3-амино-2-хлорпиридин 2, способом, включающим следующие стадии:
(a) взаимодействие 3-аминопиридина 3 или раствора, содержащего 3-аминопиридин 3,
с соляной кислотой с образованием соли 3-аминопиридина и соляной кислоты;
(b) взаимодействие соли 3-аминопиридина и соляной кислоты с агентом хлорирования с образованием раствора, содержащего 3-амино-2-хлорпиридин 2; и
(с) необязательное выделение 3-амино-2-хлорпиридина 2 из раствора стадии (b).
Данное изобретение касается также указанных выше способов получения 2,3-дихлорпиридина 1, где получают 3-аминопиридин 3 или раствор, содержащий 3-аминопиридин 3, способом, включающим следующие стадии:
(i) взаимодействие никотинамида 4
с сильным основанием и агентом галогенирования с образованием смеси, содержащей соль N-галогенникотинамид;
(ii) взаимодействие смеси соли N-галогенникотинамида, полученной на стадии (i), с нагретой водой с образованием водной смеси и выдерживание водной смеси при температуре примерно от 65 до 100°С с образованием раствора, содержащего 3-аминопиридин 3;
(iii) выделение 3-аминопиридина 3 из раствора стадии (ii), если агент галогенирования отличен от агента хлорирования; и
(iv) необязательное выделение 3-аминопиридина 3 из раствора стадии (ii), если агент галогенирования является агентом хлорирования.
Подробное описание изобретения
Подразумевается, что используемые здесь выражения «содержит», «содержащий», «включает», «включающий», «имеет», «имеющий», «заключает», «заключающий» или любые другие их вариации охватывают неисключающее включение. Например, композиция, смесь, процесс, способ, пункт или аппарат, который включает список элементов, не обязательно ограничен только данными элементами, но может включать другие элементы, точно не указанные или свойственные данной композиции, смеси, процессу, способу, пункту или аппарату. Кроме того, пока точно не установлено обратное, «или» касается включающего «или», а не исключающего «или». Например, условие А или В удовлетворено одним из следующих утверждений: А справедливо (или присутствует) и В неверно (или не присутствует), А неверно (или не присутствует) и В справедливо (или присутствует), и оба А и В справедливы (или присутствуют).
Также, предполагается, что форма единственного числа элемента или компонента также включает множественное число, если с очевидностью не подразумевается, что число является единственным.
Варианты настоящего изобретения включают:
Вариант A. Способ (способ A) получения 2,3-дихлорпиридина 1,
включающий следующие стадии:
(1) взаимодействие раствора, содержащего 3-амино-2-хлорпиридин 2,
с первым водным раствором, содержащим соляную кислоту, с образованием соли 3-амино-2-хлорпиридина и соляной кислоты;
(2) взаимодействие соли 3-амино-2-хлорпиридина и соляной кислоты с водным раствором, содержащим соль нитрит, с образованием соли диазония; и
(3) взаимодействие соли диазония с водным раствором, содержащим соль Cu(II), в присутствии второго водного раствора, содержащего соляную кислоту, необязательно в присутствии органического растворителя, с образованием 2,3-дихлорпиридина 1.
Вариант 1. Способ по варианту A, в котором соль нитрит представляет собой нитрит натрия.
Вариант 2. Способ по варианту A, в котором соль Cu(II) представляет собой хлорид меди (II) или оксид меди (II).
Вариант 3. Способ по варианту A, в котором:
номинальное мольное отношение соли нитрита к 3-амино-2-хлорпиридину составляет примерно от 0,95 до 2,0;
номинальное мольное отношение соли Cu(II) к 3-амино-2-хлорпиридину составляет примерно от 0,05 до 2,0;
номинальное мольное отношение соляной кислоты в первом водном растворе к 3-амино-2-хлорпиридину составляет примерно от 3 до 10; и
номинальное мольное отношение соляной кислоты во втором водном растворе к 3-амино-2-хлорпиридину составляет примерно от 0 до 10.
Вариант 4. Способ по варианту 3, в котором:
номинальное мольное отношение соли нитрита к 3-амино-2-хлорпиридину составляет примерно от 0,95 до 1,1;
номинальное мольное отношение соли Cu(II) к 3-амино-2-хлорпиридину составляет примерно от 0,2 до 0,6;
номинальное мольное отношение соляной кислоты в первом водном растворе к 3-амино-2-хлорпиридину составляет примерно от 3 до 6; и
номинальное мольное отношение соляной кислоты во втором водном растворе к 3-амино-2-хлорпиридину составляет примерно от 1 до 5.
Вариант 5. Способ по варианту A, в котором стадии (1) и (2) проводят при температуре в диапазоне примерно от -15 до 20°C; и
стадию (3) проводят при температуре в диапазоне примерно от 30 до 90°C.
Вариант 6. Способ по варианту 5, в котором температура стадий (1) и (2) составляет примерно от -10 до 10°C; и
температура стадии (3) составляет примерно от 50 до 80°C.
Вариант B. Способ (способ B) получения 2,3-дихлорпиридина 1, включающий следующие стадии:
(a) взаимодействие раствора, содержащего 3-аминопиридин 3
с водной соляной кислотой и агентом хлорирования с образованием смеси;
(b) выделение из смеси раствора, содержащего соль 3-амино-2-хлорпиридина и соляной кислоты; и
(c) применение раствора, содержащего соль 3-амино-2-хлорпиридина и соляной кислоты, в описанном выше способе по варианту A для получения 2,3-дихлорпиридина.
Вариант a. Способ по варианту B, в котором агент хлорирования является хлором, гипохлоритом щелочного металла или смесью соляной кислоты и пероксида водорода.
Вариант b. Способ по варианту a, в котором агент хлорирования является хлором или смесью пероксида водорода и соляной кислоты.
Вариант c. Способ по варианту B, в котором номинальное мольное отношение соляной кислоты к 3-аминопиридину составляет примерно от 3 до 20; и
номинальное мольное отношение агента хлорирования к 3-аминопиридину составляет примерно от 0,6 до 1,5.
Вариант d. Способ по варианту c, в котором номинальное мольное отношение соляной кислоты к 3-аминопиридину составляет примерно от 5 до 15; и
номинальное мольное отношение агента хлорирования к 3-аминопиридину составляет примерно от 0,8 до 1,2.
Вариант e. Способ по варианту B, в котором стадию (a) проводят при температуре в диапазоне примерно от 0 до 60°C.
Вариант f. Способ по варианту e, в котором температура стадии (a) составляет примерно от 10 до 35°C.
Вариант C. Способ (способ C) получения 2,3-дихлорпиридина 1, включающий следующие стадии:
(i) взаимодействие никотинамида 4
с сильным основанием и агентом галогенирования в водном растворе при температуре в диапазоне примерно от -5 до 20°C с образованием смеси, содержащей соль N-галогенникотинамида;
(ii) взаимодействие смеси соли N-галогенникотинамида, образовавшейся на стадии (i), с водой и выдерживание полученной водной смеси при температуре в диапазоне примерно от 65 до 100°C;
(iii) выделение раствора, содержащего соль 3-аминопиридина и соляной кислоты, из водной смеси со стадии (ii); и
(iv) применение раствора, содержащего соль 3-аминопиридина и соляной кислоты, в описанном выше способе B для получения 2,3-дихлорпиридина.
Вариант i. Способ по варианту C, в котором сильное основание представляет собой гидроксид щелочного металла.
Вариант ii. Способ по варианту i, в котором гидроксид щелочного металла представляет собой гидроксид натрия.
Вариант iii. Способ по варианту C, в котором агент галогенирования представляет собой хлор, бром или гипохлорит натрия.
Вариант iv. Способ по варианту C, в котором номинальное мольное отношение сильного основания к никотинамиду составляет примерно от 1 до 5; и
номинальное мольное отношение агента галогенирования к никотинамиду составляет примерно от 0,8 до 2,0.
Вариант v. Способ по варианту iv, в котором номинальное мольное отношение сильного основания к никотинамиду составляет примерно от 2 до 4, если агент галогенирования является хлором или бромом;
номинальное мольное отношение сильного основания к никотинамиду составляет примерно от 1 до 2, если агент галогенирования является гипохлоритом натрия; и
номинальное мольное отношение агента галогенирования к никотинамиду составляет примерно от 0,9 до 1,1.
Вариант vi. Способ по варианту iv, в котором температура стадии (i) составляет примерно от 0 до 10°C; и
температура стадии (ii) составляет примерно от 70 до 95°C.
Вариант B'. Способ (способ B') получения 2,3-дихлорпиридина 1, включающий следующие стадии:
(a') взаимодействие раствора, содержащего 3-аминопиридин 3,
с водной соляной кислотой и агентом хлорирования с образованием раствора, содержащего соль 3-амино-2-хлорпиридина и соляной кислоты;
(b') необязательное выделение 3-амино-2-хлорпиридина 2 из раствора со стадии (a'); и
(c') применение раствора со стадии (a') или 3-амино-2-хлорпиридина 2 со стадии (b') в варианте А для получения 2,3-дихлорпиридина 1.
Приведенные выше варианты a-f для дополнительного описания варианта B (способ B) представляют также варианты варианта B' (способ B').
Вариант C". Способ (способ C) получения 2,3-дихлорпиридина 1, включающий следующие стадии:
(i') взаимодействие никотинамида 4
с сильным основанием и агентом галогенирования в водном растворе при температуре в диапазоне примерно от -5 до 20°C с образованием смеси, содержащей соль N-галогенникотинамида;
(ii') взаимодействие смеси соли N-галогенникотинамида, образовавшейся на стадии (i'), с нагретой водой с образованием водной смеси и выдерживание водной смеси при температуре в диапазоне примерно от 65 до 100°C с образованием раствора, содержащего 3-аминопиридин 3;
(iii') необязательное выделение 3-аминопиридина 3 из водной смеси со стадии (ii') и
(iv') использование раствора со стадии (ii'), если агент галогенирования является агентом хлорирования, или 3-аминопиридина со стадии (iii') в варианте B' для получения 3-амино-2-хлорпиридина 2.
Приведенные выше варианты i-vi для дополнительного описания варианта C (способ C) представляют также варианты по варианту C' (способ C').
Вариант AA. Способ получения 2,3-дихлорпиридина 1, который указан в кратком содержании изобретения, где соль нитрит представляет собой нитрит натрия.
Вариант BB. Способ получения 2,3-дихлорпиридина 1, который указан в кратком содержании изобретения, где, по меньшей мере, примерно 75% меди составляет медь в окислительном состоянии медь (II).
Вариант CC. Способ по варианту BB, в котором, по меньшей мере, примерно 90% меди составляет медь в окислительном состоянии медь (II).
Вариант DD. Способ по варианту CC, в котором, по меньшей мере, примерно 95% меди составляет медь в окислительном состоянии медь (II).
Вариант EE. Способ по варианту DD, в котором, по меньшей мере, примерно 99% меди составляет медь в окислительном состоянии медь (II).
Вариант FF. Способ по варианту EE, в котором 100% меди составляет медь в окислительном состоянии медь (II).
Вариант GG. Способ получения 2,3-дихлорпиридина 1, который указан в кратком содержании изобретения, где медный катализатор содержит хлорид меди (II) или оксид меди (II).
Вариант HH. Способ по варианту GG, в котором номинальное мольное отношение соли нитрита к 3-амино-2-хлорпиридину 2 составляет примерно от 0,95 до 2,0; номинальное мольное отношение хлорида меди (II) или оксида меди (II) к 3-амино-2-хлорпиридину 2 составляет примерно от 0,05 до 2,0, если 100% меди составляет хлорид меди (II) или оксид меди (II); номинальное мольное отношение соляной кислоты к 3-амино-2-хлорпиридину 2 на стадии (1) составляет примерно от 3 до 10; и
номинальное мольное отношение соляной кислоты к 3-амино-2-хлорпиридину 2 на стадии (3) составляет примерно от 0 до 10.
Вариант II. Способ по варианту HH, в котором номинальное мольное отношение соли нитрита к 3-амино-2-хлорпиридину 2 составляет примерно от 0,95 до 1,1; номинальное мольное отношение меди в медном катализаторе к 3-амино-2-хлорпиридину 2 составляет примерно от 0,2 до 0,6; номинальное мольное отношение соляной кислоты к 3-амино-2-хлорпиридину 2 на стадии (1) составляет примерно от 3 до 6; и номинальное мольное отношение соляной кислоты к 3-амино-2-хлорпиридину 2 на стадии (3) составляет примерно от 1 до 5.
Вариант JJ. Способ получения 2,3-дихлорпиридина 1, который сформулирован в кратком содержании изобретения, где стадии (1) и (2) проводят при температуре в диапазоне примерно от -15 до 20°C; и стадию (3) проводят при температуре в диапазоне примерно от 30 до 90°C.
Вариант KK. Способ по варианту JJ, в котором стадии (1) и (2) осуществляют при температуре в диапазоне примерно от -10 до 10°C; и стадию (3) проводят при температуре в диапазоне примерно от 50 до 80°C.
Вариант LL. Способ получения 2,3-дихлорпиридина 1, который сформулирован в кратком содержании изобретения, где агент хлорирования является хлором, гипохлоритом щелочного металла или смесью соляной кислоты и пероксида водорода.
Вариант MM. Способ по варианту LL, в котором агент хлорирования является хлором или смесью соляной кислоты и пероксида водорода.
Вариант NN. Способ получения 2,3-дихлорпиридина 1, который сформулирован в кратком содержании изобретения, где номинальное мольное отношение соляной кислоты к 3-аминопиридину 3 на стадии (a) составляет примерно от 3 до 20; и номинальное мольное отношение агента хлорирования к 3-аминопиридину 3 на стадии (a) составляет примерно от 0,6 до 1,5.
Вариант OO. Способ по варианту NN, в котором номинальное мольное отношение соляной кислоты к 3-аминопиридину 3 на стадии (a) составляет примерно от 5 до 15; и номинальное мольное отношение агента хлорирования к 3-аминопиридину 3 на стадии (a) составляет примерно от 0,8 до 1,2.
Вариант PP. Способ получения 2,3-дихлорпиридина 1, который сформулирован в кратком содержании изобретения, где стадии (a) и (b) проводят при температуре в диапазоне примерно от 0 до 60°C.
Вариант QQ. Способ по варианту PP, в котором стадии (a) и (b) проводят при температуре в диапазоне примерно от 10 до 35°C.
Вариант RR. Способ получения 2,3-дихлорпиридина 1, который сформулирован в кратком содержании изобретения, где сильное основание является гидроксидом щелочного металла.
Вариант SS. Способ по варианту RR, в котором гидроксид щелочного металла является гидроксидом натрия.
Вариант TT. Способ получения 2,3-дихлорпиридина 1, который сформулирован в кратком содержании изобретения, где агент галогенирования является хлором, бромом или гипохлоритом натрия.
Вариант UU. Способ получения 2,3-дихлорпиридина 1, который сформулирован в кратком содержании изобретения, где номинальное мольное отношение сильного основания к никотинамиду 4 составляет примерно от 1 до 5; и номинальное мольное отношение агента галогенирования к никотинамиду 4 составляет примерно от 0,8 до 2,0.
Вариант VV. Способ по варианту UU, в котором номинальное мольное отношение сильного основания к никотинамиду 4 составляет примерно от 2 до 4, если агент галогенирования является хлором или бромом; номинальное мольное отношение сильного основания к никотинамиду 4 составляет примерно от 1 до 2, если агент галогенирования является гипохлоритом натрия; и номинальное мольное отношение агента галогенирования к никотинамиду 4 составляет примерно от 0,9 до 1,1.
Вариант WW. Способ получения 2,3-дихлорпиридина 1, который сформулирован в кратком содержании изобретения, где стадию (i) проводят при температуре в диапазоне примерно от -5 до 20°C.
Вариант XX. Способ по варианту WW, в котором стадию (i) проводят при температуре в диапазоне примерно от 0 до 10°C; и стадию (ii) проводят при температуре в диапазоне примерно от 70 до 95°C.
Согласно настоящему изобретению, например, способу A, который показан на схеме 1, получают 2,3-дихлорпиридин 1 диазотированием 2-хлор-3-аминопиридина 2 с последующим разложением соли диазонийхлорида в присутствии соли Cu(II), то есть в присутствии медного катализатора, где по меньшей мере примерно 50% меди составляет медь в окислительном состоянии медь (II).
Схема 1
in situ
Соль диазонийхлорид можно получить взаимодействием 3-амино-2-хлорпиридина 2 с азотистой кислотой в водном растворе при подходящей температуре. Азотистую кислоту можно генерировать  из соли нитрита и соляной кислоты. Можно использовать различные соли нитриты, например, нитрит натрия, нитрит калия, нитрит кальция или нитрит любого щелочного или щелочно-земельного металла. Подходящим нитритом является нитрит натрия по соображениям цены и доступности. В качестве ссылки по получению соли диазония смотри работы: H. Zollinger, Azo and Diazo Chemistry, Wiley-Interscience, New York, 1961; S. Patai, The Chemistry of Diazonium and Diazo Groups, Wiley, New York, 1978, Chapters 8, 11 и 14; и H. Saunders and R.L.M. Allen, Aromatic Diazo Compounds, Third Edition, Edward Arnold, London, 1985. В одном варианте способа по настоящему изобретению проводят взаимодействие раствора, содержащего 3-амино-2-хлорпиридин 2, с первым водным раствором, содержащим соляную кислоту, с образованием соли 3-амино-2-хлорпиридина и соляной кислоты. Затем осуществляют взаимодействие соли 3-амино-2-хлорпиридина и соляной кислоты с водным раствором, содержащим соль нитрит, с образованием соли диазонийхлорида. Диазотирование соли 3-амино-2-хлорпиридина и соляной кислоты выполняют соответствующим образом, добавляя водный нитрит натрия к смеси 3-амино-2-хлорпиридина 2 примерно в 10-37% водной соляной кислоте. Выше описаны дополнительные варианты для данной стадии настоящего способа, например способ А (не ограничиваясь этим).
2
2
in situ
Соль диазонийхлорид разлагают в присутствии соляной кислоты и медного катализатора, в котором, по меньшей мере, примерно 50% меди составляет медь в окислительном состоянии медь (II), с образованием 2,3-дихлорпиридина 1. В дополнительных вариантах, по меньшей мере, примерно 75%, по меньшей мере, примерно 90%, по меньшей мере, примерно 95%, по меньшей мере, примерно 99% или 100% меди составляет медь в окислительном состоянии медь (II). Медный катализатор может содержать (но не ограничиваясь этим), например, ацетат меди (II), нитрат меди (II), сульфат меди (II), оксид меди (II) (CuO) или хлорид меди (II) (CuCl). В одном варианте медный катализатор содержит, оксид меди (II) (CuO), хлорид меди (II) (CuCl) или хлорид меди (II), полученный  из CuO и соляной кислоты (HC1). В других вариантах, по меньшей мере, 75% меди составляет хлорид меди (II); по меньшей мере, 90% меди составляет хлорид меди (II); по меньшей мере, 99% меди составляет хлорид меди (II); по меньшей мере, 99% меди составляет хлорид меди (II); 100% меди составляет хлорид меди (II); по меньшей мере, 75% меди составляет оксид меди (II); по меньшей мере, 90% меди составляет оксид меди (II); по меньшей мере, 95% меди составляет оксид меди (II); по меньшей мере, 99% меди составляет оксид меди (II) и 100% меди составляет оксид меди (II).
Разложение можно проводить в водном растворе, то есть в однофазной системе, содержащем примерно от 0 до 10, примерно от 1 до 5 мольных эквивалентов (относительно 3-амино-2-хлорпиридина 2) примерно 10-37% водной HCl и примерно от 0,05 до 2, примерно от 0,2 до 0,6 мольных эквивалентов (относительно 3-амино-2-хлорпиридина 2) медного катализатора, при температуре в диапазоне примерно от 30 до 90°C. В одном варианте температура разложения составляет примерно от 50 до 80°C. Полученный в однофазной системе 2,3-дихлорпиридин 1 можно выделить, позволяя реакционной смеси охладиться до температуры окружающей среды, необязательно добавляя основание для нейтрализации реакционной смеси, с последующим фильтрованием.
Разложение можно также проводить в двухфазной системе, содержащей подходящий органический растворитель и водный раствор однофазной системы. Подходящим органическим растворителем для двухфазной системы может быть, например, тетрагидрофуран, циклогексан, этилацетат, н-хлорбутан, толуол или бензол (но без ограничений). Объемное соотношение органической фазы и водной фазы в двухфазной системе может составлять примерно от 1:10 до 10:1. Полученный в двухфазной системе 2,3-дихлорпиридин 1 можно выделить, разбавляя реакционную массу водой или водным основанием, разделяя фазы и концентрируя органическую фазу досуха. Продукт 2,3-дихлорпиридин 1 можно также выделить из органической фазы, разделяя фазы кристаллизацией. Кристаллизацию можно выполнить, частично концентрируя органический раствор и, необязательно, добавляя "антирастворитель", например гептан или воду. Термин "антирастворитель" обозначает жидкий разбавитель, который при добавлении к раствору требуемого продукта снижает растворимость продукта в полученной смеси. Таким образом, если растворитель является полярным растворителем, таким как амид или низший спирт, например ДМФА или этанол, то подходящим антирастворителем может быть вода. С другой стороны, если растворитель является умеренно неполярным растворителем, таким как этилацетат или дихлорметан, то подходящим антирастворителем может быть сильно неполярный или углеводородный растворитель, такой как циклогексан или гептан. Выход выделенного 2,3-дихлорпиридина 1 (примерно 98% чистоты) может составлять около 90-95% исходя из чистого 3-амино-2-хлорпиридина 2. Водную фазу после деления фаз можно вернуть в цикл непосредственно в следующую разлагаемую партию, с необязательным частичным концентрированием, для повторного использования катализатора - соли Cu(II) и избытка соляной кислоты.
Как показано на схеме 2, согласно данному изобретению, например, способом B или способом B', можно получить 2,3-дихлорпиридин 1 хлорированием 3-аминопиридина 3 с последующим диазотированием полученного промежуточного 2-хлор-3-аминопиридина 2 и разложением соли диазонийхлорида, как описано выше, например, в способе A.
Схема 2
В одном варианте способа по настоящему изобретению осуществляют взаимодействие раствора, содержащего 3-аминопиридин 3, с водной соляной кислотой и агентом хлорирования с образованием смеси. Хлорирование 3-аминопиридина 3 можно выполнить, используя различные подходящие агенты хлорирования, такие как хлор, гипохлорит щелочного металла (например, лития, натрия или калия) или смесь соляной кислоты и пероксида водорода. Варианты агентов хлорирования также описаны выше. Известно, что 3-амино-2-хлорпиридин 2 получают из 3-аминопиридина 3 при взаимодействии последнего с соляной кислотой и пероксидом водорода при температуре 70-80°C (O. von Schickh, A. Binz and A. Schultz, Chem. Ber., 1936, 69, 2593). Однако в данном способе легко получаются избыточно хлорированные продукты (например, 3-амино-2,6-дихлорпиридин) из-за относительно высокой температуры реакции. Данный способ оптимизирован Yuan и др. (Zhonggno Yiyao Gongye Zazhi, 2000, 31, 420) с целью снижения реакционной температуры до 20-30°C и уменьшения количества избыточно хлорированного продукта до 8 мас.% при использовании 1 мольного эквивалента 15 мас.% пероксида водорода и концентрированной водной HCl (примерно 37 мас.%).
Известно также, что 3-амино-2-хлорпиридин 2 получают из 3-аминопиридина 3 хлорированием 3-аминопиридина 3 с катализатором - переходным металлом (Blank et all, патент США 3838136). Данный способ, обеспечивая в производственном масштабе лучшие, чем описанный выше способ von Schickh выходы, имеет ограничения, а именно требует применения опасных веществ (хлор), продукт выделяют в виде твердого вещества в относительно грязном виде (примерно 87 мас.%) и металлические катализаторы, которые непросто возвращать обратно в процесс, таким образом, составляют потенциальные отходы. Очистка 3-амино-2-хлорпиридина 2, полученного способом Blank и др. от побочного продукта 3-амино-2,6-дихлорпиридина описана K. Ieno в JP 09227522.
В одном варианте настоящего изобретения применяют более селективный способ хлорирования для получения более высококачественного 3-амино-2-хлорпиридина 2 из 3-аминопиридина 3, используя пероксид водорода высокой концентрации (примерно от 20 до 50 мас.%), концентрированную HCl и низкую температуру (примерно от 10 до 35°C). Данный селективный способ хлорирования может снизить до минимума избыточно хлорированные продукты (главным образом, 3-амино-2,6-дихлорпиридин) даже при высокой степени конверсии 3-аминопиридина 3. Кроме того, модификация способа Ieno допускает простую очистку 3-амино-2-хлорпиридина 2 и передачу неочищенного 3-амино-2-хлорпиридина 2 на стадию диазотирования без необходимости перекристаллизации и фильтрования.
Описанный выше способ селективного хлорирования можно осуществить в присутствии примерно 3-20, примерно 5-15 мольных эквивалентов концентрированной водной соляной кислоты относительно 3-аминопиридина 3 и примерно 0,6-1,5, примерно 0,8-1,2 мольных эквивалентов пероксида водорода или хлора относительно 3-аминопиридина 3. Концентрация соляной кислоты может составлять примерно от 30 до 37 мас.%. В одном варианте используют максимальную концентрацию HCl для достижения оптимальной скорости реакции и селективности на стадии хлорирования. Хлорирование можно выполнять, добавляя к смеси 3-аминопиридина 3 и концентрированной соляной кислоты примерно
от 30 до 50 мас.% водного пероксида водорода при температуре в диапазоне примерно от 0 до 60°C за 1-8 ч. По-другому, хлорирование можно выполнять, добавляя газообразный хлор при температуре в диапазоне примерно от 0 до 35°C до конверсии 3-аминопиридина 3 >90%. В одном варианте температура хлорирования составляет примерно от 10 до 35°C из соображений селективности и скорости реакции. Выход реакции примерно от 70 до 80% можно получить при конверсии 3-аминопиридина 3 >90%.
Для выделения из смеси раствора неочищенной соли 3-амино-2-хлорпиридина и соляной кислоты можно удалить побочные продукты избыточного хлорирования, модифицируя способ Ieno, а именно селективной экстракцией побочных продуктов не смешивающимся с водой органическим растворителем, таким как диэтиловый эфир, этилацетат, толуол, бензол или хлорбутан, после частичной нейтрализации реакционной смеси до pH примерно от 0,3 до 1,0 неорганическим основанием, например гидроксидом натрия, гидроксидом калия или карбонатом натрия. Остающийся в водном растворе 3-амино-2-хлорпиридин 2 можно затем экстрагировать тем же органическим растворителем или другим подходящим органическим растворителем после дополнительной нейтрализации водного раствора до pH примерно от 2 до 8. В данной методике большая часть неконвертированного 3-аминопиридина 3 может находиться в сточной воде. Органический экстракт, содержащий 3-амино-2-хлорпиридин 2, можно экстрагировать водной соляной кислотой и затем можно использовать водный экстракт в реакции диазотирования, как описано выше. По-другому, органический экстракт можно концентрировать и полученный неочищенный 3-амино-
2-хлорпиридин 2 можно дополнительно превратить в 2,3-дихлорпиридин 1, как описано выше.
Как показано на схеме 3, один вариант настоящего изобретения касается эффективного каскадного способа получения 2,3-дихлорпиридина 1 без выделения промежуточных твердых продуктов, а именно способа C или способа C'. Данный способ включает перегруппировку никотинамида 4 по Гофманну с образованием 3-аминопиридина 3, селективное хлорирование 3-аминопиридина 3 подходящим агентом хлорирования, таким как описанный выше в способе B или способе B', диазотирование 2-хлор-3-аминопиридина 2 и разложение соли диазонийхлорида с использованием медного катализатора, в котором, по меньшей мере, примерно 50% меди составляет медь в окислительном состоянии медь (II), такого как описанный выше в способе A.
Схема 3
Никотинамид 4 является легко доступным и эффективным по стоимости предшественником для получения 3-амино-2-хлорпиридина 2 и/или 2,3-дихлорпиридина 1. Перегруппировку никотинамида 4 по Гофманну с образованием 3-аминопиридина 3 можно выполнять в присутствии подходящего агента галогенирования и сильного основания. Подходящим агентом галогенирования может быть, например, хлор, бром, гипохлорная кислота, гипобромная кислота, гипохлорит щелочного металла (например, лития, натрия или калия), гипобромит щелочного металла или бензилтриметиламмонийтрибромид (без ограничений). В одном варианте, агент галогенирования настоящего изобретения представляет собой хлор, бром или гипохлорит натрия. Подходящим сильным основанием может быть гидроксид щелочного металла, включая (но не ограничиваясь этим) гидроксид натрия, то есть каустик. Ссылки по перегруппировке Хофманна смотри в Org. Synthesis, 1950, 30, 3; патент США 4082749; Chemistry Letters, 1989, 3, 463. В работе Y. Ahmad и D. H. Hey (J. Chem. Soc., 1954, 4516) описана методика превращения никотинамида 4 в 3-амино-2-хлорпиридин 2 без выделения промежуточного продукта 3-аминопиридина 3.
В одном варианте способа по настоящему изобретению применяют модифицированную перегруппировку Гофманна, включающую соль N-галогенникотинамид, полученную в условиях регулируемой подачи, в которой используемый молярный эквивалент сильного основания относительно никотинамида 4 может быть выше, чем обычно используемый в таких перегруппировках. Модифицированную перегруппировку Гофманна можно осуществлять, подавая совместно примерно от 0,8 до 2,0 эквивалентов примерно 5-15 мас.% агента галогенирования в водном растворе и примерно от 1,0 до 5,0 эквивалентов примерно 10-50% водного сильного основания к 10-30 мас.% никотинамидной водной смеси при температуре в диапазоне примерно от -5 до 20°C и поддерживая pH реакционной смеси выше примерно 10. В одном варианте температура составляет примерно от 0 до 10°C. Затем добавляют полученный раствор соли N-галогенникотинамида к 1-10 объемам воды во втором реакторе в течение примерно 0,5-3 ч и полученную водную смесь оставляют при температуре в диапазоне примерно от 65 до 100°C. В одном варианте температура реакции составляет примерно от 70 до 95°C из соображений скорости реакции. В другом варианте используют примерно от 3 до 4 эквивалентов сильного основания относительно никотинамида 4 для минимизации образования побочного продукта ди(3-пиридил)мочевины, если агент галогенирования представляет собой хлор или бром. Еще в одном варианте используют примерно от 1 до 2 эквивалентов сильного основания относительно никотинамида 4, если агент галогенирования представляет собой гипохлорит натрия. Еще в одном варианте используют примерно от 0,9 до 1,1 эквивалентов агента галогенирования относительно никотинамида 4. Модифицированная перегруппировка Гофманна может обеспечить очень высокий выход реакции. Полученную смесь, содержащую неочищенный 3-аминопиридин 3, можно перенести на стадию хлорирования, которая описана выше в способе B или способе B', после подкисления кислотой до pH примерно 1-5. Для получения оптимальной скорости и селективности при хлорировании 3-аминопиридина 3, что требует максимальной концентрации HCl, подкисленную смесь можно концентрировать до 10-30 мас.% 3-аминопиридина 3 и до 7-15 эквивалентов газообразного HCl, если таковой добавлен. В одном варианте 3-аминопиридин 3 можно выделить из полученной водной смеси посредством экстракции органическими растворителями и концентрирования органических экстрактов, получая неочищенный 3-аминопиридин 3, дополнительно очищаемый кристаллизацией. Выделенный 3-аминопиридин 3 можно использовать на стадии хлорирования, как описано выше в способе B или способе B'.
Полагают, что специалист в данной области может применять настоящее изобретение во всей его полноте, используя предшествующее описание. Таким образом, следующие примеры приведены только для иллюстрации и никоим образом не ограничивают раскрытие. Процентное содержание является массовым, за исключением случаев, когда указано иное. Количественную ВЭЖХ продукта проводят, используя предварительно набитую хроматографическую колонку Zorbax Eclipse XDB-C8 (колонка с обращенной фазой производства Agilent Technologies, Palo Alto, CA 94303) (размер частиц 3 мкм, 4,6 мм x 15 см, элюент 15-95% ацетонитрил/0,05% TFA/вода).
ПРИМЕР 1
Получение 2,3-дихлорпиридина 1
2
В колбу объемом 300 мл с боковым отводом загружают 12,8 г (0,10 ммоль) товарного 3-амино-2-хлорпиридина 2, 30 мл воды и 30 мл 37% водной HCl. После охлаждения смеси до -8°C (образуется суспензия) добавляют раствор 7,0 г (0,10 моль) NaNO в 14 мл воды в течение 30 мин при температуре от -7 до -3°C. Оранжевый раствор становится бледно-желтой суспензией к моменту добавления половины раствора. После добавления переносят смесь, включающую соль диазонийхлорид, в капельную воронку, снабженную рубашкой, при 0°C. Добавляют по капле смесь соли диазонийхлорида в колбу, содержащую 20 мл 37% водной HCl, 60 мл н-BuCl и 4,5 г CuO при 55-62°C в атмосфере азота.
Реакционную массу разбавляют 100 мл воды и слой н-BuCl отделяют, промывают водой и концентрируют досуха, получая 13,8 г неочищенного 2,3-дихлорпиридина 1 в виде светло-желтого твердого вещества (92% выход) 98% чистоты.
ПРИМЕР 2
Получение 3-амино-2-хлорпиридина 2 с использованием пероксида водорода
Добавляют 3-аминопиридин 3 (30,0 г, 0,32 моль) к 300 мл 37%-ной водной HCl в колбе Мортона объемом 1 л с верхним перемешиванием при температуре примерно 30-35°C. После охлаждения смеси примерно до 10°C, добавляют за 20 мин 23 г (0,34 моль) 50% пероксида водорода при температуре примерно 10-12°C. Смесь выдерживают при температуре примерно 10°C в течение 2 ч и затем позволяют нагреться до 19°C за 2 ч и выдерживают при данной температуре еще 4 часа. ВЭЖХ-анализ показывает примерно 90% конверсию 3-аминопиридина 3. После охлаждения реакционной смеси до 10°C добавляют раствор 6 г сульфита натрия в 50 мл воды. К данной смеси добавляют 50 мл толуола и 200 г (2,5 моль) 50% водного гидроксида натрия при температуре примерно 25-35°C. Затем добавляют воду для растворения осадившегося NaCl и разделяют слои. Органическую фазу обратно экстрагируют 45 г 10%-ной водной HCl, возвращая некоторое количество 3-амино-2-хлорпиридина 2 в толуольный экстракт, и добавляют его обратно к исходной водной фазе. Объединенные водные фазы нейтрализуют до pH 3 50%-ным водным NaOH и 3 раза экстрагируют толуолом. Толуольные экстракты объединяют, промывают 30 мл насыщенным водным раствором NaCl и концентрируют досуха, получая 33 г неочищенного 3-амино-2-хлорпиридина 2 (76% выход) 94% чистоты. Продукт содержит примерно 3 мас.% 3-амино-2,6-дихлорпиридина по данным ВЭЖХ-исследования.
ПРИМЕР 3
Получение 3-амино-2-хлорпиридина 2 с использованием хлора
Добавляют 3-аминопиридин 3 (21,0 г, 0,223 моль) к 90 мл (примерно 108 г, 1,08 моль) концентрированной водной HCl (примерно 37%) в колбе объемом 300 мл с боковым отводом и с магнитным перемешиванием при 30-35°C. Смесь охлаждают до 15°C (густая суспензия) и подают газообразный хлор непосредственно выше поверхности в течение примерно 1,5 часа при 15-20°C. ВЭЖХ-анализ показывает примерно 93% конверсию 3-аминопиридина 3. Смесь охлаждают до 10°C и добавляют раствор 6 г сульфита натрия в 50 мл воды. К смеси добавляют 30 мл толуола и 80 г (1,0 моль) 50%-ного водного гидроксида натрия при температуре примерно 25-40°C. Затем добавляют воду для растворения осадившегося NaCl и разделяют слои. Водную фазу экстрагируют еще раз 30 мл толуола. Добавляют к водной фазе 10 г 50%-ного NaOH и экстрагируют 50 мл толуола для удаления 3-амино-2,6-дихлорпиридина. Объединенные органические фазы экстрагируют обратно 40 мл 0,2н. водным раствором HCl для возвращения некоторого количества 3-амино-2-хлорпиридина 2 в толуольные экстракты и добавляют его обратно к исходной водной фазе. Объединенные водные фазы разбавляют 100 мл толуола и нейтрализуют до pH 3 примерно 20 г 50%-ного водного NaOH при температуре примерно 35°C. Водную фазу экстрагируют двумя порциями толуола по 50 мл. Толуольные слои объединяют и промывают 20 мл насыщенного водного NaCl. Раствор концентрируют досуха, получая 21,4 г неочищенного 3-амино-2-хлорпиридина 2 (выход 74%) 98,6% чистоты, который содержит примерно 1,4 мас.% 3-амино-2,6-дихлорпиридина.
ПРИМЕР 4
Получение 3-амино-2-хлорпиридина 2 из никотинамида
2
2
2
2
В колбу объемом 200 мл с боковым отводом загружают 12,2 г (0,100 моль) никотинамида 4 и 60 мл воды и охлаждают смесь до 5°C. Добавляют к смеси гипохлорит натрия (63 г, 11,8 мас.% водный раствор, 0,100 моль) в течение 30 мин при 0-5°C наряду с 14 г (0,175 моль) 50%-ного водного NaOH за 30 мин при 0-5°C с образованием раствора N-хлорникотинамида. Между тем, во вторую колбу (500 мл) загружают 80 мл воды, которую нагревают до 80°C. Затем переносят раствор N-хлорникотинамида из первой колбы во вторую колбу в течение 40 мин., поддерживая температуру реакции примерно при 75-81°C. Остаток в первой колбе смывают при помощи 20 мл воды и остаток также переносят во вторую колбу. Полученный после завершения переноса раствор выдерживают при 80°C в течение 15 мин и затем охлаждают до 40°C. Осторожно добавляют к раствору концентрированную водную HCl (30 г, 37%, 0,30 моль) при 40-50°C и смесь концентрируют при пониженном давлении (примерно 50 мм рт. ст.) до тех пор, пока не соберут примерно 160 мл воды. Смесь охлаждают до 15°C и добавляют безводную HCl (35,2 г, примерно 1 моль) при 15-20°C. Смесь далее охлаждают до 10°C и добавляют 10,5 г (примерно 0,11 моль) 32%-ного водного HO в течение 1,5 ч. Через 2 ч при температуре окружающей среды добавляют дополнительно 1 г HO и смесь выдерживают еще 30 мин (примерно 93% конверсии). К смеси последовательно добавляют бисульфит натрия (10 мл, 30%-ный водный раствор), 100 мл воды, 30 мл толуола и 67 г 50%-ного водного NaOH при 15-25°C. Отделяют толуольный слой и промывают водный слой 30 мл толуола. Водный слой подщелачивают 4 г 50%-ного водного NaOH до pH 3 и продукт частично экстрагируют толуолом и затем дихлорметаном. Дополнительный продукт экстрагируют из водной фазы после подщелачивания до pH 7. Объединенные органические экстракты концентрируют. Остаток растворяют в дихлорметане и полученный раствор промывают водным NaCl и концентрируют досуха, получая 10,4 г 3-амино-2-хлорпиридина 2 (74% общий выход) 95% чистоты.
ПРИМЕР 5
Получение 2,3-дихлорпиридина 1 из никотинамида 4
К смеси 24,4 г (0,200 моль) никотинамида 4 и 120 мл воды при температуре примерно 0°C добавляют гипохлорит натрия (237 г, 6,89 мас.% водный раствор, 0,22 моль) за 30 мин. После перемешивания в течение 15 мин при 0°C добавляют к смеси водный NaOH (32 г, 0,40 моль, 50 мас.%) за 30 мин при 0-5°C. Данный полученный раствор выливают в 280 мл воды при 90°C за 30 мин и перемешивают еще час при 90°C. Добавляют концентрированную водную HCl (60 г, 37 мас.%, 0,20 моль) за 45 мин при 40°C и смесь перемешивают в течение ночи и концентрируют при пониженном давлении, удаляя большую часть воды. Затем смесь фильтруют, удаляя соль, которую промывают двумя порциями 9%-ной водной HCl по 80 мл. Анализ фильтрата показывает, что он содержит примерно 16,1 г 3-аминопиридина 3 (примерно 86% выход). К раствору неочищенного 3-аминопиридина 3 добавляют безводную HCl (примерно 80 г, 2,2 моль) при 0°C. Добавляют пероксид водорода (17,6 г, 46% раствор, 0,24 моль) за 2 ч при 0-5°C и перемешивают смесь при 15-20°C в течение еще 3 ч. К смеси последовательно добавляют водный раствор бисульфита натрия (12 мл, 30%), воду (200 мл), толуол (50 мл) и водный NaOH (82 г, 1,03 моль, 50%) при температуре примерно 0-20°C. Разделяют слои. Водный слой промывают десятью порциями толуола по 50 мл, удаляя избыточно хлорированные побочные продукты и затем подщелачивают до pH 10 при помощи 20 г 50%-ного водного NaOH. Водный раствор после подщелачивания экстрагируют четырьмя порциями толуола по 100 мл и объединенные толуольные экстракты промывают двумя порциями 18 мас.% водной HCl по 40 мл. ВЭЖХ-анализ полученных водных HCl-экстрактов показывает, что они содержат примерно 15,3 г (0,119 моль) 3-амино-2-хлорпиридина 2 (выход примерно 69,7% от 3-аминопиридина 3, 60% от никотинамида 4). Данные экстракты охлаждают до -5°C и добавляют раствор 8,3 г нитрита натрия (0,12 моль) в 16,6 мл воды в течение 30 мин при температуре примерно от -5 до 0°C. Полученную смесь добавляют в течение 1 часа в смесь, содержащую обезвоженный хлорид меди (II) (10,14 г, 0,0595 моль), концентрированную водную HCl (24,3 мл) и 1-хлорбутан (72 мл), при температуре примерно 60°C в атмосфере азота. Еще через 30 мин при 60°C смесь охлаждают до температуры окружающей среды и разбавляют 120 мл воды. Разделяют слои. Водный слой экстрагируют двумя порциями 1-хлорбутана по 70 мл. Обнаружено, что объединенные экстракты содержат примерно 14,7 г 2,3-дихлорпиридина 1 (выход 83,6%, относительно 3-амино-2-хлорпиридина 2, или 50%, относительно никотинамида 4).