ПРИМЕНЕНИЕ МОДУЛЯТОРОВ РЕЦЕПТОРА S1P В ОФТАЛЬМОЛОГИИ
USING SIP RECEPTOR MODULATORS IN OPHTHALMOLOGY

Настоящее изобретение относится к применению агониста рецептора S1P для получения лекарственных средств, предназначенных для лечения глазных заболеваний.
Глазные заболевания, подлежащие лечению по настоящему изобретению, обычно включают глазные заболевания или нарушения, которые прямо или косвенно связаны с дегенерацией клеток сетчатки или роговицы, прежде всего с апоптозом. Глазные заболевания, как указано в данном контексте, включают в основном ишемическую ретинопатию, ишемическую невропатию переднего зрительного нерва, все формы неврита зрительного нерва, возрастную дегенерацию желтого пятна (AMD), сухая форма (сухая AMD) и мокнущая форма (мокнущая AMD), диабетическую ретинопатию, диабетический отек желтого пятна (DME), пролиферативную диабетическую ретинопатию (PDR), кистозный отек желтого пятна (СМЕ), отслоение сетчатки, пигментный ретинит (RP), синдром Штаргардта, детскую дегенерацию желтого пятна (болезнь Беста), врожденный амавроз Лебера и другую наследственную дегенерацию сетчатки, патологическую миопию, ретролетальную фиброплазию, наследственную невропатию зрительного нерва Лебера, последствия пересадки роговицы или рефрактивной операции на роговице, сухой кератоконъюнктивит (KCS) или сухой кератит и герпетический кератит.
Указанные глазные заболевания предпочтительно выбирают из группы, включающей; сухую AMD, мокнущую AMD, диабетическую ретинопатию, диабетический отек желтого пятна (DME), пролиферативную диабетическую ретинопатию (PDR), пигментный ретинит (RP) и сухой кератоконъюнктивит (KCS), более предпочтительно указанные глазные заболевания выбирают из группы, включающей: сухую AMD, мокнущую AMD, DME и PDR.
Предпочтительно указанное глазное заболевание означает также PDR.
Предпочтительно указанное глазное заболевание означает также DME.
Предпочтительно указанное глазное заболевание означает также сухой кератоконъюнктивит (KCS).
Наиболее предпочтительно указанное глазное заболевание выбирают из сухой AMD и мокнущей AMD.
В настоящем описании термины «лечение» или «лечить» относятся к профилактическому лечению и к целебному действию или к действию, ослабляющему интенсивность заболевания, включая лечение пациентов группы риска, предрасположенных к данному заболеванию или предположительно относящихся к группе риска, а также лечение страдающих от заболевания пациентов или пациентов, которым установлен соответствующий диагноз.
Агонистами рецепторов S1P называются соединения, которые оказывают агонистическое действие на один или более рецепторов фосфата сфингозина-1, такие как S1P1-S1P8. Связывание агониста с рецептором S1P может привести, например, к диссоциации внеклеточных гетеротримерных G-белков с образованием Gα-ГТФ и Gβγ-ГТФ, и/или к увеличению степени фосфорилирования связанного с агонистом рецептора и активации последующих путей передачи сигнала/киназ.
Агонисты рецептора S1P обычно являются аналогами сфингозина, такими как 2-замещенный 2-аминопропан-1,3-диол или производные 2-аминопропанола, например, соединение, содержащее группу формулы Х
1-
6
2-
6
2
6
1
6
3
8
2
4z
4z
где Z означает Н, CСалкил, ССалкенил, С-Салкинил, фенил, фенил, замещенный группой ОН, C-Салкил, замещенный 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, С-Сциклоалкил, фенил и фенил, замещенный группой ОН, или CH-R. где R означает ОН, ацилокси или остаток формулы (а)
1
где Z означает простую связь или О, предпочтительно О,
5z
6z
1
4
каждый из R и R независимо означает Н или С-Салкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 атомами галогена,
1z
2z
3z
1
4
R означает ОН, ацилокси или остаток формулы (а), а каждый из R и R независимо означает Н, С-Салкил или ацил.
1z
Группа формулы Х означает функциональную группу, присоединенную в качестве концевой группы к основному фрагменту, который является гидрофильным или липофильным и включает в состав молекулы один или более алифатических, алициклических, ароматических и/или гетероциклических остатков, при этом образуется молекула, где по крайней мере одна из групп Z и R означает или включает остаток формулы (а), которая действует в качестве агониста в отношении одного или более рецепторов сфингозин-1 -фосфата.
Примеры предпочтительных агонистов рецептора S1P включают, например,
- соединения, заявленные в ЕР 627406 А1, например, соединение формулы I
1
12
22
6
6
где R означает С-Салкил с прямой или разветвленной цепью, которая содержит в своем составе химическую связь или гетероатом, которые выбирают из двойной связи, тройной связи, О, S, NR, где R означает Н, алкил, аралкил, ацил или алкоксикарбонил и карбонил, и/или
которая содержит в качестве заместителя группу алкокси, алкенилокси, алкинилокси, аралкилокси, ацил, алкиламино, алкилтио, ациламино, алкоксикарбонил, алкоксикарбониламино, ацилокси, алкилкарбамоил, нитро, галоген, амино, гидроксиимино, гидрокси или карбокси, или
1
R означает
фенилалкил, где алкил включает прямую или разветвленную цепь, содержащую от 6 до 20 атомов углерода, или
фенилалкил, где алкил означает прямую или разветвленную цепь, содержащую от 1 до 30 атомов углерода, причем указанный фенилалкил является замещенным радикалами, выбранными из группы, включающей
6
20
- С-Салкил с прямой или разветвленной цепью, необязательно замещенный галогеном,
6
20
- С-Салкокси с прямой или разветвленной цепью, необязательно замещенный галогеном,
6
20
- С-Салкенилокси с прямой или разветвленной цепью,
- фенилалкокси, галогенфенилалкокси, фенилалкоксиалкил, феноксиалкокси или феноксиалкил,
6
20
- циклоалкилалкил, замещенный C-Салкилом,
6
20
- гетероарилалкил, замещенный С-Салкилом,
6
20
- гетероциклический С-Салкил или
3
20
- гетероциклический алкил, замещенный С-Салкилом,
и где
6
6
алкил содержит в углеродной цепи химическую связь или гетероатом, которые выбирают из двойной связи, тройной связи. О, S, сульфинил, сульфонил, или NR, где R имеет значения, указанные выше, и
содержит в качестве заместителя алкокси, алкенилокси, алкинилокси, аралкилокси, ацил, алкиламино, алкилтио, ациламино, алкоксикарбонил, алкоксикарбониламино, ацилокси, алкилкарбамоил, нитро, галоген, амино, гидрокси или карбокси, а
2
3
4
5
1
4
каждый R, R, R и R независимо означает Н, С-Салкил или ацил, или их фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат,
- соединения, заявленные в ЕР 1002792 А1, например, соединение формулы
2
3
4
5
где m равно 1-9, а каждый R', R', R' и R' независимо означает Н, алкил или ацил,
или их фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат,
- соединения, заявленные в ЕР0778263 А1, например, соединение формулы
1
6
2
6
2
6
4
2
n
1
6
3
8
где W означает Н, C-Салкил, С-Салкенил или С-Салкинил, незамещенный или ОН-замещенный фенил, R”O(CH), или C-Салкил, замещенный 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, С-Сциклоалкил, фенил и фенил, замещенный группой ОН,
Х означает Н или незамещенный или замещенный алкил с прямой цепью,
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
содержащий p атомов углерода, или незамещенный или замещенный алкокси с прямой цепью, содержащий (р-1) атомов углерода, например, замещенный 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей С-Салкил, ОН, С-Салкокси, ацилокси, амино, C-Салкиламино, ациламино, оксо, галоген(С-С)алкил, галоген, незамещенный фенил и фенил, замещенный 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей С-Салкил, ОН, C-Салкокси, ацил, ацилокси, амино, C-Салкиламино, ациламино, галоген(С-С)алкил и галоген,
1
6
1
6
1
6
1
6
Y означает Н, C-Салкил, ОН, C-Салкокси, ацил, ацилокси, амино, С-Салкиламино, ациламино, галоген(С-С)алкил или галоген,
2
1
2
3
4
1
4
Z означает простую связь или алкилен с прямой цепью, содержащий q атомов углерода, каждый p и q независимо друг от друга равен целому числу от 1 до 20, при условии, что 6≤p+q≤23, m' равно 1, 2 или 3, n равно 2 или 3, каждый R”, R”, R” и R” независимо означает Н, С-Салкил или ацил, или их фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат,
- соединения, заявленные в WO 02/18395, например, соединение формулы IVa или IVb
или
а
1s
2
na
1s
1
4
1a
1
4
1
4
1b
1
4
2a
1
4
3а
1
4
3b
1
4
1
4
a
2
4a
4
14
4
14
где Х означает О, S, NR или группу -(СН)- незамещенную или замещенную 1-4 атомами галогена, Па равно 1 или 2, R означает Н или С-Салкил, незамещенный или замещенный галогеном, R означает Н, ОН, С-Салкил или O(С-С)алкил, незамещенный или замещенный 1-3 атомами галогена, R означает Н, ОН или С-Салкил, незамещенный или замещенный галогеном, каждый R независимо выбирают из Н или С-Салкила, незамещенного или замещенного галогеном, Р означает Н, ОН, галоген или O(С-С)алкил, незамещенный или замещенный галогеном, а P означает Н, ОН, галоген, С-Салкил, незамещенный или замещенный группой гидрокси, или O(C-С)алкил, незамещенный или замещенный галогеном, Y означает -СН-, -С(O)-, -СН(ОН)-, -С(=NOH)-, О или S, a R означает С-Салкил или C-Салкенил,
или их фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат,
соединения, заявленные в WO 02/076995, например, соединение формулы V
где
c
m равно 1, 2 или 3,
c
X означает О или простую связь,
1c
1
6
3
10
2
6
2
6
2c
R означает Н, С-Салкил, необязательно замещенный группами ОН, ацил, галоген, С-Сциклоалкил, фенил или гидроксифенилен; или означает С-Салкенил, С-Салкинил или фенил, необязательно замещенный группой ОН, R означает
5c
1
4
6c
1
4
где R означает Н или С-Салкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 атомами галогена, а R означает Н или С-Салкил, необязательно замещенный галогеном,
3c
4c
1
4
каждый R и R независимо означает Н, С-Салкил, необязательно замещенный галогеном, или ацил, а
c
13
20
R означает С-Салкил, который необязательно содержит в цепи атом кислорода и который необязательно замещен группой нитро, галоген, амино, гидрокси или карбокси, или остаток формулы (а)
7c
1
4
1
4
8c
1
20
1
14
1
14
1
14
1
14
1
4
1
4
1
14
1
14
1
14
1
14
где R означает Н, С-Салкил или С-Салкокси, a R означает замещенный С-Салканоил, фенил(С-С)алкил, где С-Салкил необязательно замещен галогеном или группой ОН; означает циклоалкил(С-С)алкокси или фенил(С-С)алкокси, где циклоалкил или фенил необязательно замещен группами галоген, С-Салкил и/или С-Салкокси, фенил(С-С)алкокси(С-С)алкил, фенокси(С-С)алкокси или фенокси(С-С)алкил,
c
8c
1
14
1c
1
4
2
6
2
6
R означает также остаток формулы (а), где R означает С-Салкокси, если R означает С-Салкил, С-Салкенил или С-Салкинил,
или соединение формулы VI
где
x
n равно 2, 3 или 4,
1x
1
6
2
6
3
6
R означает H, С-Салкил, необязательно замещенный группами ОН, ацил, галоген, циклоалкил, фенил или гидроксифенилен; означает С-Салкенил, С-Салкинил или фенил, необязательно замещенный группой ОН,
2x
1
4
R означает Н, С-Салкил или ацил,
3x
4x
1
4
каждый R и R независимо означает Н, С-Салкил, необязательно замещенный группой галоген или ацил,
5x
1
4
1
4
R означает Н, С-Салкил или С-Салкокси, а
6x
1
20
1
14
1
4
1
4
1
14
1
4
1
4
R означает C-Салканоил, замещенный группой циклоалкил; означает циклоалкил(С-С)алкокси, где циклоалкил необязательно замещен группами галоген, С-Салкил и/или С-Салкокси; означает фенил(С-С)алкокси, где фенил необязательно замещен группами галоген, С-Салкил и/или С-Салкокси,
6x
4
14
1x
2
4
1x
1
4
R означает также С-Салкокси, если R означает С-Салкил, замещенный группой ОН, или пентилокси или гексилокси, если R означает С-Салкил,
6x
5
1x
при условии, что P не означает фенилбутиленокси, если Rx означает Н или R означает метил,
или их фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат,
- соединения, заявленные в WO 02/06268 A1, например, соединение формулы VII
1d
2d
3d
где каждый R и R независимо означает Н или аминозащитную группу, R означает водород, гидроксизащитную группу или остаток формулы
4d
R означает (низш.)алкил,
d
n равно целому числу 1-6,
d
2
X означает этилен, винилен, этинилен, группу формулы -D-СН- (где D означает карбонил, -СН(ОН)-, О, S или N), арил или арил, замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы а, указанной ниже,
d
1
10
1
10
1
10
1
10
Y означает простую связь, С-Салкилен, С-Салкилен, замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из групп а и b, С-Салкилен, содержащий в середине или в концевом фрагменте углеродной цепи атомы О или S, или C-Салкилен, содержащий в середине или в концевом фрагменте углеродной цепи атомы О или S, замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из групп а и b,
5d
R означает водород, циклоалкил, арил, гетероцикл, циклоалкил, замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из групп а и b, арил, замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из групп а и b, или гетероцикл, замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из групп а и b,
8d
7d
каждый R и R независимо означает Н или заместитель, выбранный из группы а,
8d
9d
1
4
каждый R и R независимо означает Н или С-Салкил, необязательно замещенный галогеном,
«группа а» включает галоген, (низш.)алкил, галоген(низш.)алкил,
(низш.)алкокси, (низш.)алкилтио, карбоксил, (низш.)алкоксикарбонил, гидрокси, (низш.)алифатический ацил, амино, моно(низш.)алкиламино, ди(низш.)алкиламино, (низш.)алифатический ациламино, циано или нитро, а
«группа b» включает циклоалкил, арил, гетероцикл, каждый из которых необязательно замещен одним-тремя заместителями, выбранными из группы а,
5d
d
1
10
при условии, что если R означает водород, то Y означает простую связь или C-Салкилен с прямой цепью,
или их фармацевтически приемлемую соль или сложный эфир,
- соединения, заявленные в JP-14316985 (JP 2002316985), например, соединение формулы VIII
1e
2e
3e
4e
5e
6e
7e
e
e
e
где R, R, R, R, R, R, R, n, X и Y имеют значения, указанные в JP-14316985,
или их фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат или сложный эфир,
- соединения, заявленные в WO 03/29184 и WO 03/29205, например, соединения формулы IX
f
1f
2f
3f
f
4f
5f
где X означает О или S, a R, R, R и n имеют значения, как заявлено в WO 03/29184 и WO 03/29205, каждый R и R независимо означает Н или остаток формулы
8f
9f
1
4
где каждый R и R независимо означает Н или С-Салкил, необязательно замещенный галогеном,
например, 2-амино-2-[4-(3-бензилоксифенокси)-2-хлорфенил]пропил-1,3-пропандиол или 2-амино-2-[4-(бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]пропил-1,3-пропандиол, или их фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат,
- соединения, заявленные в WO 03/062252 A1, например, соединение формулы X'
где
g
g
3
2
2
3
1
3
1g
2g
1
4
3g
1
4
4g
1
4
1
3
g
Ar означает фенил или нафтил, каждый m и n независимо равен 0 или 1, А выбирают из группы, включающей СООН, РОН, POH, SOH, PO(C-Салкил)ОН и 1Н-тетразол-5-ил, каждый R и R независимо означает Н, галоген, ОН, СООН или С-Салкил, необязательно замещенный галогеном, R означает Н или С-Салкил, необязательно замещенный галогеном или группой ОН, каждый R независимо означает галоген или необязательно галоген(С-С)алкил или галоген(С-С)алкокси, а каждый R и М имеет одно из значений, указанных для соединений В и С, соответственно, в WO 03/062252 А1,
или их фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат,
- соединения, заявленные в WO 03/062248 A2, например, соединение формулы XI
3
2
2
2
3
5h
5h
1
4
1
4
1
3
1h
2h
1
6
3h
1
4
4h
1
4
0,1 или 2
1
3
1
3
3
6
g
где Ar означает фенил или нафтил, n равно 2, 3 или 4, А означает СООН, 1Н-тетразол-5-ил, РОН, РОН, -SOH или PO(R)OH, где R выбирают из группы, включающей С-Салкил, гидрокси(С-С)алкил, фенил, -СО-(С-С)алкокси и -СН(ОН)-фенил, где указанный фенил или фенильная группа необязательно является замещенной, каждый R и R независимо означает Н, галоген, ОН, СООН или необязательно галоген(С-С)алкил или галогенфенил, P означает Н или С-Салкил, необязательно замещенный галогеном и/или группой ОН, каждый R независимо означает галоген, ОН, СООН, С-Салкил, S(O) (С-С)алкил, С-Салкокси, С-Сциклоалкокси, арил или аралкокси, где алкильные группы необязательно замещены 1-3 атомами галогена, а каждый R и М имеет одно из значений, указанных для соединений В и С, соответственно, в WO 03/062248 A2,
- соединения, заявленные в WO 04/026817 А, например, соединения формулы XII
1j
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
где R означает галоген, тригалогенметил, С-Салкил, С-Салкокси, С-Салкилтио, С-Салкилсульфинил, С-Салкилсульфонил, аралкил, необязательно замещенный фенокси или аралкилокси,
2j
1
4
1
4
R означает Н, галоген, тригалогенметил, С-Салкил, С-Салкокси, аралкил или аралкилокси,
3j
3
1
4
1
4
1
4
R означает Н, галоген, CF, С-Салкил, С-Салкокси, С-Салкилтио или бензилокси,
4j
1
4
1
5
R означает Н, С-Салкил, фенил, необязательно замещенный бензил или бензоил, или алифатический (низш.)С-Сацил,
5j
1
4
1
4
1
4
2
4
R означает Н, моногалогенметил, С-Салкил, С-Салкоксиметил, С-Салкилтиометил, гидроксиэтил, гидроксипропил, фенил, аралкил, С-Салкенил или -алкинил,
6j
7j
1
4
7j
каждый R и R, независимо означает Н или С-Салкил, или R также означает остаток формулы
8j
9j
1
4
где каждый R, и R независимо означает Н или С-Салкил, необязательно замещенный галогеном,
j
2
X означает О, S, SO или SO, а
j
n равно целому числу от 1 до 4, например, 2-амино-4-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]-2-метилбутан-1-ол или 2-амино-4-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]-2-этилбутан-1-ол,
- соединения, заявленные в WO 04/103306A, WO 05/000833, WO 05/103309 или WO 05/113330, например, соединения формулы XIIIa или XIIIb
где
k
5k
5k
2
5k
2
2
5k
5k
5k
5k
1
6
A означает COOR OPO(OR), PO(OR), SOOR, POROR или 1H-тетразол-5-ил, R означает Н или C-Салкил,
k
1
3
2
3
W означает химическую связь, С-Салкилен или С-Салкенилен,
k
6
10
3
9
2
1
6
1
6
1
6
1
6
Y означает С-Сарил или С-С гетероарил, необязательно замещенный 1-3 радикалами, выбранными из группы, включающей галоген, ОН, NO, С-Салкил, C-Салкокси; означает галоген(С-С)алкил и галоген(С-С)алкокси,
k
Z означает гетероциклическую группу, указанную в WO 04/103306 A, например, азетидин,
1k
6
10
3
9
1
6
6
10
6
10
1
4
3
9
3
9
1
4
3
8
3
8
1
4
3
8
3
8
1
4
R означает С-Сарил или С-Сгетероарил, необязательно замещенный группой C-Салкил, С-Сарил, С-Сарил(С-С)алкил, С-С гетероарил, С-С гетероарил(С-С)алкил, С-Сциклоалкил, С-Сциклоалкил(С-С)алкил, С-Сгетероциклоалкил или С-Сгетероциклоалкил(С-С)алкил, причем любой арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил в составе
1k
1
6
1
6
1
6
1
6
R замещен 1-5 группами, выбранными из группы, включающей галоген, С-Салкил, C-Салкокси и галоген(С-С)алкил или галоген(С-С)алкокси,
2k
1
6
1
6
2
6
2
6
R означает И, C-Салкил, галоген(С-С)алкил, галоген(С-С)алкенил или галоген(С-С)алкинил, а
3k
4k
1
6
1
6
1
6
1
6
каждый R или R независимо означает Н, галоген, ОН, C-Салкил, C-Салкокси или галоген(С-С)алкил или галоген(С-С)алкокси,
и их N-оксиды или пролекарства,
или их фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат.
50
50
35
В другом варианте осуществления изобретения агонистом рецептора S1P, предназначенным для применения по изобретению, является селективный рецептор S1P1, например, соединение, которое характеризуется по крайней мере в 20 раз более высокой селективностью в отношении рецептора S1P1 по сравнению с рецептором S1P3, например, в 100, 500, 1000 или 2000 раз более высокой селективностью, причем указанную селективность определяют по соотношению ЕС для рецептора S1P1 и ЕС для рецептора S1P3, которые рассчитывают по данным анализа связывания с S-ГТФγS. Указанное соединение характеризуется величиной ЕС50 для связывания с рецептором S1P1, равной 100 нМ или менее по данным анализа связывания с 35S-ГТФγS. Типичные агонисты рецептора S1P1 включают, например, соединения, перечисленные в заявке WO 03/061567, содержание которой включено в настоящее описание в качестве ссылки, например, соединение формулы XIV или XV
или
Следует понимать, что если соединения формул I-XV содержит один или более асимметрических центров в молекуле, то в настоящее изобретение включены также различные их оптические изомеры, а также рацематы, диастереоизомеры и их смеси. Если асимметрический атом углерода в соединениях формулы III или IVb содержит аминогруппу, то указанный атом углерода предпочтительно находится в R-конфигурации.
Соединения указанных выше формул существуют в свободной форме или в форме соли. Примеры фармацевтически приемлемых солей соединений указанных выше формул включают соли неорганических кислот, такие как гидрохлорид, гидробромид и сульфат, соли органических кислот, такие как ацетат, фумарат, малеат, бензоат, цитрат, малат, метансульфонат и бензолсульфонат или соответственно, соли металлов, таких как натрий, калий, кальций и алюминий, соли аминов, таких как триэтиламин, и соли двухосновных аминокислот, таких как лизин. Соединения и соли по настоящему изобретению включают гидраты и сольваты.
y
y
1
6
3
6
1
4
Указанный выше ацил означает остаток R-CO-, где R означает С-Салкил, С-Сциклоалкил, фенил или фенил(С-С)алкил. Если не указано иное, алкил, алкокси, алкенил или алкинил включают прямую или разветвленную цепь.
1
Если соединения формулы I содержат замещенную углеводородную цепь R, то заместители предпочтительно включают галоген, нитро, амино, гидрокси или карбокси. Если углеводородная цепь прервана необязательно замещенным фениленом, то углеводородная цепь предпочтительно является незамещенной. Замещенный фенилен включает заместители, предпочтительно галоген, нитро, амино, метокси, гидрокси или карбокси.
1
13
20
1
6
14
1
6
1
1
6
6
14
6
14
Предпочтительные соединения формулы I включают соединения, в которых R означает С-Салкил, необязательно замещенный группами нитро, галоген, амино, гидрокси или карбокси, и более предпочтительно соединения, в которых R означает фенилалкил, замещенный группой С-Салкил, необязательно замещенной галогеном, а алкильная группа означает С-Салкил, необязательно замещенный группой гидрокси. Более предпочтительно R означает фенилС-Салкил, замещенный в фенильном цикле прямой или разветвленной, предпочтительно прямой С-Салкильной цепью. С-Салкил находится в орто-, мета- или пара-положении, предпочтительно в пара-положении.
2
5
Предпочтительно каждый R-R означает Н.
Предпочтительное соединение формулы I означает 2-амино-2-тетрадецил-1,3-пропандиол. Прежде всего предпочтительным агонистом рецептора S1P формулы I является FTY720, то есть 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диол в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли (в данном контексте соединение А), например, в форме гидрохлорида:
2
Предпочтительным соединением формулы II является соединение, в котором R'-R'5 означают водород, a m равно 4, то есть 2-амино-2-{2-[4-(1-оксо-5-фенилпентил)фенил]этил}пропан-1,3-диол, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли (в данном контексте соединение В), например, в форме гидрохлорида.
3
1
3
2
Предпочтительным соединением формулы III является соединение, в котором W означает СН, каждый R”-R” означает Н, Z означает этилен, Х означает гептилокси и Y означает водород, то есть 2-амино-4-(4-гептилоксифенил)-2-метилбутанол, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли (в данном контексте соединение С), например, в форме гидрохлорида. Прежде всего предпочтителен R-энантиомер.
2a
3a
а
1a
1b
2a
3b
а
1a
1b
a
4a
Предпочтительным соединением формулы IVa является фосфат FTY720 (R означает Н, R означает ОН, Х означает О, R и R означают ОН). Предпочтительным соединением формулы IVb фосфат соединения С (R означает Н, R означает ОН, Х означает О, R и R означают ОН, Y означает О и R означает гептил). Предпочтительным соединением формулы V является фосфат соединения В.
Предпочтительным соединением формулы V является моно[(Р)-2-амино-2-метил-4-(4-пентилоксифенил)бутиловый]эфир фосфорной кислоты.
Предпочтительным соединением формулы VIII является (2К)-2-амино-4-[3-(4-циклогексилоксибутил)бензо[b]тиен-6-ил]-2-метилбутан-1-ол.
f
1f
2f
4f
5fj
3f
f
Предпочтительным соединением формулы IX является соединение, в котором X означает S или О, R означает бензилокси, R, R и R каждый означает Н, R означает Cl и n равен 2.
j
1j
2j
4j
6j
7j
3j
5j
j
Предпочтительным соединением формулы XII является соединение, в котором X означает S или О, R означает бензилокси, R, R, R и R каждый означает Н, R означает Cl, R означает гидроксиэтил или гидроксипропил, a n равно 2.
Аффинность связывания агонистов рецептора S1P с индивидуальными рецепторами S1P человека определяли с использованием следующих методов анализа.
Временная трансфекция клеток НЕК293 рецепторами S1P человека
i
i
i
i
2
2
4
2
Рецепторы EDG и G белки клонировали и смешивали равные количества четырех кДНК для рецептора EDG, G-α, G-β and G-γ и использовали для трансфекции монослоев клеток НЕК293 методом осаждения фосфатом кальция (М.Wigler и др.. Cell. 11;223 и (1977), DS Im и др., Mol. Pharmacol. 57;753 (2000). Смесь ДНК, содержащую 25 мкг ДНК и 0,25 М CaCl, добавляли в буферный раствор HEPES, содержащий 2 мМ NaHPO. Субконфлуентные монослои клеток НЕК293 добавляли 25 мМ раствор хлороквина и затем осадок ДНК добавляли в клетки. Через 4 ч монослои промывали фосфатно-солевым буферным раствором и добавляли среду (90% модифицированная незаменимая среда Дубелько (DMEM) и F-12, 1:1+10% эмбриональная телячья сыворотка). Клетки собирали через 48-72 ч после добавления ДНК в буферном растворе НМЕ (20 мМ HEPES, 5 мМ MgCl, 1 мМ EDTA, рН 7,4), содержащем 10% сахарозу, на ледяной бане и разрушали в гомогенизатореОоипсе. После центрифугирования при 800×g супернатант разбавляли буферным раствором НМЕ в отсутствии сахарозы и центрифугировали при 100000×g в течение 1 ч. Полученный осадок снова гомогенизировали и центрифугировали в течение еще 1 ч при 100000×g. Осадок неочищенной мембранной фракции снова суспендировали в буферном растворе НМЕ, содержащем сахарозу, разделяли на аликвотные части и быстро замораживали погружением в жидкий азот, Мембранную фракцию хранили при -70°С. Концентрацию белка определяли спектрофотометрическим методом Бредфорда.
Анализ связывания с ГТФγS с использованием мембранных фракций рецептор S1P/HEK293
35
Анализ связывания с ГТФγS проводили, как описано в статье D.S. Im и др., Mol. Pharmacol. 57:753 (2000). Опосредованное лигандом связывание ГТФγS с G-белками определяли в буферном растворе для связывания ГТФ (50 мМ HEPES, 100 мМ Nad, 10 мМ MgCl2, рН 7,5) с использованием 25 мкг мембранной фракции, выделенной из временно трансфектированных клеток НЕК293, В мембранную фракцию добавляли лиганд в присутствии 10 мкМ ГДФ и 0,1 нМ [S]ГТФγS (1200 Ки/ммоль) и инкубировали при 30°С в течение 30 мин. Связанный ГТФγS отделяли от несвязанного на сборщике клеток Brandel (Gaitherburg, MD) и радиоактивность измеряли на жидкостном стинциляционном счетчике.
Соединения формулы А описаны, например, в заявках WO 94/09010, WO 95/16691, WO 96/41807, USP 5362718 или WO 99/15530, включенных в настоящее описание в качестве ссылок. Их можно получить по известным методикам или аналогичным способом, как описано в указанных заявках.
Серия дополнительных вариантов осуществления изобретения включает следующие объекты:
1.1. Способ лечения офтальмологического заболевания, который заключается в том, что страдающему от заболевания субъекту вводят терапевтически эффективное количество агониста рецептора S1P.
f
1f
2f
4f
3fj
3f
f
Предпочтительным агонистом рецептора S1P является соединение А, В или С, (2К)-2-амино-4-[3-(4-циклогексилоксибутил)бензо[b]тиен-6-ил]-2-метилбутан-1-ол, или соединение формулы IX, где X означает S или О, R означает бензилокси, R, R и R каждый означает Н, R означает Cl и n равно 2.
Термин «введение», использованный в данном контексте, означает пероральное, ректальное, парентеральное и местное введение. Наиболее предпочтительным способом введения является местное введение.
Эффективность при лечении указанных офтальмологических заболеваний оценивали, например, с использованием следующих моделей,
1) Генетические модели животных с дегенерацией сетчатки, например, мыши rd (как описано в статье Li и др.. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 42: 2981-2989 (2001), мыши с дефицитом Rpe65 (Van Hooser и др., PNAS 97: 8623-8628 (2000)), крысы RCS (Faktorovich и др.. Nature 347:83-86 (1990)), мыши rds (Ali и др.. Nature Genetics 25: 306-310 (2000)), собаки rcdl (Suber и др., PNAS 90: 3968-3972(1993)).
2) Экспериментальная дегенерация сетчатки, индуцированная следующими факторами:
- облучение светом мышей (Wenzel и др., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci, 42:1653-1659 (2001)) или крыс (Faktorovich и др., J. Neurosci: 12:3554-3567 (1992)),
- введение N-метил-N-нитрозомочевины (Kiuchi и др., Exp.Eye Res. 74; 383-392 (2002)) или иодата натрия (Sorsby & Harding, Vision Res. 2:139-148 (1962)).
3) Экспериментальная модель повреждения оптического нерва (ON)
- разрушение ON у мышей (Levkovitch-Verbin и др., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 41:4169-4174 (2000)) и у крыс (Yoles и Schwartz, Exp. Neurol. 153:1-7 (1998)),
- поперечный надрез ON у крыс (как описано в статье Martin и др.. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 43: 2236-2243 (2002), Solomon и др. J. Neurosci. Methods 70:21-25 (1996)),
- экспериментальная временная (острая) ишемия сетчатки у крыс после перевязки глазного сосуда (как описано в статье Lafuente и др., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 42:2074-2084 (2001)) или катетеризация передней камеры глазного яблока (Buchi и др., Ophthalmologica 203:138-147 (1991)),
- внутриглазная инъекция эндотелина-1 крысам (Stokely и др., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 43: 3223-3230 (2002)) или кроликам (Takei и др.., Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol 231:476-481 (1993)).
Фармацевтические композиции по изобретению включают, например, в случае форм для энтерального или парентерального введения, от приблизительно 5% до приблизительно 90%, предпочтительно от приблизительно 10% до приблизительно 80% активного ингредиента. Фармацевтические композиции по изобретению получают, например, в случае форм для энтерального или парентерального введения в виде стандартных лекарственных форм, таких как драже, таблетки, капсулы или суппозитории, а также ампулы. Их получают известным способом, например, стандартным смешиванием, гранулированием, нанесением покрытия, растворением или лиофилизацией. Например, фармацевтические композиции для перорального введения получают при смешивании активного ингредиента с твердыми носителями, при необходимости при гранулировании полученной смеси и переработке смеси или гранул при необходимости после добавления соответствующих эксципиентов в ядра таблеток или драже.
Пригодными носителями являются прежде всего наполнители, такие как сахара, например, лактоза, сахароза, маннит или сорбит, производные целлюлозы и/или фосфаты кальция, например, трикальций фосфат или гидрофосфат кальция, а также связующие, такие как крахмальные пасты, полученные, например, из кукурузного, пшеничного, рисового или картофельного крахмала, желатин, трагакант, метилцеллюлоза и/или поливинилпирролидон, и при необходимости дезинтегрирующие агенты, такие как указанные выше крахмалы, а также карбоксиметилкрахмал, сшитый поливинилпирролидон, агар, альгиновая кислота или ее соли, например, альгинат натрия. Эксципиентами прежде всего являются агенты, повышающие текучесть, кондиционеры текучести и замасливатели, например, кремниевая кислота, стеариновая кислота или их соли, такие как стеарат магния или кальция, и/или полиэтиленгликоль. Ядра драже покрывают пригодной, необязательно энтеросолюбильной оболочкой, при этом используют концентрированные растворы Сахаров, включающие аравийскую камедь, тальк, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль и/или диоксид титана, или растворы для нанесения покрытий в пригодных органических растворителей или смесях растворителей, или для нанесения энтеросолюбильных оболочек используют растворы пригодных препаратов целлюлозы, таких как фталат ацетилцеллюлозы или фталат гидроксипропилметилцеллюлозы. В покрытия таблеток или драже можно также добавлять красители или пигменты с целью идентификации различных лекарственных форм и различных доз активного ингредиента.
К другим пероральным фармацевтическим композициям относятся твердые желатиновые капсулы, а также мягкие запечатанные капсулы из желатина и пластификатора, такого как глицерин или сорбит. Твердые желатиновые капсулы могут включать активный ингредиент в форме гранул, например, в смеси с наполнителями, такими как лактоза, связующими, такими как крахмалы, и/или глидантами, такими как тальк или стеарат магния, и при необходимости со стабилизаторами. В случае мягких желатиновых капсул активный ингредиент предпочтительно растворяют или суспендируют в пригодных жидкостях, таких как жирные масла, вазелиновое масло или жидкие полиэтиленгликоли, и при необходимости добавляют также стабилизаторы.
Пригодными ректальными фармацевтическими композициями являются суппозитории, содержащие комбинацию активного ингредиента с материалом основы для суппозиториев. Пригодные материалы основы для суппозиториев включают, например, природные или синтетические триглицериды, углеводороды парафинового ряда, полиэтиленгликоли или высшие спирты. Можно использовать желатиновые ректальные капсулы, включающие комбинацию активного ингредиента с материалом основы. Пригодные материалы основы включают, например, жидкие триглицериды, полиэтиленгликоли и углеводороды парафинового ряда.
Для парентерального введения вливанием и/или инъекцией можно использовать водные растворы активного ингредиента в водорастворимой форме, например, в форме водорастворимой соли, а также суспензии активного ингредиента, при этом можно использовать пригодные липофильные растворители или носители, такие как жирные масла, например, кунжутное масло, или синтетические эфиры жирных кислот, например, этилолеат или триглицериды, или водные суспензии, включающие повышающие вязкость агенты, например, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, сорбит и/или декстран, и необязательно стабилизаторы.
Соединения можно также вводять местным способом в глаз или окологлазную область, например, в виде глазных капель, глазных суспензий или мазей, в виде субконьюктивальных, перибульбарных, ретробульбарных или внутривитреальных инъкций, причем указанные соединения можно использовать в устройствах для замедленной доставки, таких как коньюктивальные микрокамеры, микросферы или другие устройства для замедленной доставки в периокулярную или внутриглазную область.
Доза активного ингредиента зависит от вида теплокровного животного, возраста и индивидуального состояния, а также от способа введения. Обычно приблизительная суточная доза для перорального введения пациенту массой тела приблизительно 75 кг составляет от приблизительно 10 мг до приблизительно 500 мг. В случае местного введения пригодная приблизительная суточная доза изменяется от 0,001 до 10 мг в зависимости от способа введения. Количество активного ингредиента в составе для местного введения обычно составляет меньшую величину по сравнению с пероральными или парентеральными составами. Обычно содержание активного агента в составе для местного введения изменяется в интервале от 0,01% до 10% в расчете на общую массу состава.