Динамика содержания темозоломида в головном мозге лабораторных животных in vivo

МАТЕРИАЛЫ КОНФЕРЕНЦИИ «ОТЕЧЕСТВЕННЫЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ ПРЕПАРАТЫ»

37

Результаты. Установлено, что после однократного вну-трибрюшинного введения арглабина с суточной мочой выводится 0,02 % неизмененного соединения от введенной дозы соответственно. В суточной моче животных помимо нативного арглабина идентифицировано три возможных продуктов превращения: 327 m/z-метоксилированный метаболит арглабина со временем удержания RT = 2,4 мин; 311 m/z — тетра-гидроксилированный метаболит арглабина со временем удержания RT = 6,6 мин; 410 m/z — конъ-югированный метаболит арглабина со временем удержания RT = 9,5 мин.

Заключение. Таким образом, полученные экспериментальные данные показали, что в процессах биотрансформации арглабина значительную роль занимают реакции конъюгации и гидроксилирования. В результате конъюгации происходит снижение токсичности лекарственного препарата, что дает основание для более детального изучения биотрансформации арглабина и определения возможных индикаторов безопасного и индивидуализированного подхода.

С.Г. Захаров1, В.А. Мисюрин2, Т.А. Митина1,

Е.В. Катаева1, А.В. Мисюрин2, Е.В. Трифонова1,

К.А. Белоусов1, Ю.Б. Черных1, Л.А. Кесаева2, А.К. Голенков1

ЭКСПРЕССИЯ ПРОАПОПТОТИЧЕСКИХ ГЕНОВ

В КЛЕТКАХ ПЕРВИЧНОЙ, РЕЦИДИВНОЙ

И РЕЗИСТЕНТНОЙ ФОРМЫ B-ХЛЛ

ПРИ ПРОВЕДЕНИИ ХИМИОТЕРАПИИ

1ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского, Москва,

Россия;

2ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва, Россия

Введение. Полихимиотерапия (ПХТ) хронического B-клеточного лимфоидного лейкоза (B-ХЛЛ) может изменить чувствительность опухолевых клеток к внешнему пути апоптоза, однако неизвестно, какие рецепторы подвержены наибольшим изменениям.

Цель работы. Изучение уровня экспрессии генов, кодирующих основные рецепторы внешнего пути апоптоза в опухолевых клетках первичной, рецидивной и резистентной формы B-ХЛЛ.

Материалы и методы. В исследовании принимали участие 44 пациента (34 мужчины, 10 женщин). Медиана возраста — 60 лет. Пациенты с первично выявленной формой B-ХЛЛ получали курсы ПХТ RFC (ритуксимаб + флудара-бин + циклофосфан), пациенты с резистентной и рецидивной формами B-ХЛЛ — RB (ритуксимаб + бендамустин). Уровень экспрессии основных генов внешнего пути апоп-тоза (DR3, DR4/5, FAS, TNFR2 и TRAIL) определяли методом RQ-PCR. Количественную оценку экспрессии проводили относительно экспрессии гена ABL; статистический анализ полученных результатов — с использованием программного обеспечения STATISTICA 10.

Результаты. Показано отсутствие зависимости уровня экспрессии основных проапоптотических генов от формы течения B-ХЛЛ (первичный или рецидивный вариант). Медиана уровня экспрессии генов у пациентов всех групп в начале заболевания составляла для DR3—25 %, DR4/5-246 %, FAS — 746 %, TNFR2-1020 % и TRAIL — 1020 %. В то же время было показано, что при проведении

курса ПХТ происходило повышение уровня экспрессии генов DR3-29 %, DR4/5-286 %, FAS — 791, TNFR2-944 % и TRAIL — 1256 %. Уровень экспрессии гена TRAIL изменился больше, чем уровень экспрессии других рассмотренных генов. Данный эффект зарегистрирован на 4-й день от момента начала курса ПХТ и сопоставим в группах первичных и рецидивных B-ХЛЛ.

Заключение. Полученные результаты свидетельствуют об увеличении уровня экспрессии генов, кодирующих белки внешнего пути апоптоза в клетках B-ХЛЛ при проведении терапии.

Р.Д. Зильберман1, В.М. Насек1, И.П. Локоть2, П.С. Шабуня1, С.А. Фатыхова1, В.К. Левченко1 ДИНАМИКА СОДЕРЖАНИЯ ТЕМОЗОЛОМИДА В ГОЛОВНОМ МОЗГЕ ЛАБОРАТОРНЫХ ЖИВОТНЫХ IN VIVO

1ИБОХНАНБеларуси, Минск, Република Беларусь; 2Double Bond Pharmaceutical AB, Uppsala, Sweden

Введение. «Темодекс» — оригинальный препарат (РУП «Белмедпрепараты», Беларусь) пролонгированного цито-статического действия с темозоломидом в качестве активного вещества, гелеобразный в приготовленном виде, применяется при локальной химиотерапии опухолей головного мозга. Длительность рассасывания обеспечивается включением темозоломида в состав полимера (фосфата декстрана) методом «двойной иммобилизации» за счет распределения в пространственной сетке гидрогеля и реализации донорно-акцепторных взаимодействий с функциональными группами гелеобразователя. Фарма-кокинетика темозоломида, иммобилизованного на полимерном носителе, при локальном применении в настоящее время не изучена.

Цель исследования — оценить динамику содержания темозоломида в течение 24 ч с момента внутримозгового введения геля препарата «Темодекс» по его содержанию в гомогенатах головного мозга в экспериментах in vivo.

Материалы и методы. Опыты проведены на здоровых половозрелых самцах крыс Вистар и кроликах калифорнийской породы. В зависимости от времени экспозиции препарата формировали группы крыс: 10 мин, 1 и 24 ч (n = 3—4), и кроликов: 10, 40 мин, 2 и 5 ч (n = 4—6) для кроликов. Животных под общей анестезией (тиопентал натрия крысам вводили 50 мг/кг в/ б, кроликам — 30 мг/кг в/в) фиксировали в стереотаксической установке (Digital Lab Standard Stereotaxic, Stoelting Co., USA). Через трепанаци-онное отверстие шприцом вводили гель препарата «Темо-декс» в левую лобную долю: 20 мкл (100 мкг темозоломида) — крысам, 60 мкл (300 мкг темозоломида) — кроликам. После заданной экспозиции и мгновенной эвтаназии выполняли экстирпацию головного мозга, готовили гомоге-наты, в которых определяли содержание темозоломида методом ВЭЖХ-МС на жидкостном хроматографе Agilent 1200 с тандемным масс-детектором Agilent 6410.

Результаты. Содержание темозоломида в тканях головного мозга крыс составило 99,29 ± 4,32 мкг (99 % от введенного) через 10 мин, 48,28 ±1,71 мкг (48 %) через 60 мин после введения геля, а через 24 ч темозоломид не обнаруживался. В тканях головного мозга кроликов обнаружено

Спецвыпуск/ том 16 / 2017

РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ

38

МАТЕРИАЛЫ КОНФЕРЕНЦИИ «ОТЕЧЕСТВЕННЫЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ ПРЕПАРАТЫ»

200,20 ± 28,20 мкг (67 %) через 10 мин, 173,32 ±25,23 мкг (58 %) через 40 мин, 55,77 ± 18,81 мкг (19 %), спустя 2 ч и 11,19 ± 4,22 мкг (4 %) спустя 5 ч после введения геля.

Заключение. В условиях проведенного эксперимента темозоломид в составе геля «Темодекс» интенсивно мета-болизируется в 1-е часы после внутримозгового введения. Остается неясным, происходит ли его усвоение локально. В дальнейшем мы намерены исследовать содержание и распространение метаболитов темозоломида в головном мозге лабораторных животных.

С.В. Зинченко1, Р.Ш. Хасанов2, К.Т. Шакиров3 ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ПАЦИЕНТОВ С МЕТАСТАЗАМИ ПЛОСКОКЛЕТОЧНОГО РАКА В ЛИМФАТИЧЕСКИЕ УЗЛЫ ШЕИ БЕЗ ВЫЯВЛЕННОГО ПЕРВИЧНОГО ОЧАГА Приволжский федеральный университет, ИФМиБ, Казань, Россия;

2ГБОУДПО «Казанская государственная медицинская академия», Казань, Россия;

3ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер МЗ РТ», Казань, Россия

Введение. На долю пациентов с метастазами в лимфатические узлы (ЛУ) шеи приходится до 30 % всех пациентов с метастазами злокачественных опухолей без выявленного первичного очага. Диагностическая и лечебная тактика для этой группы пациентов остается нерешенной проблемой.

Цель исследования — выявить достаточность только цитологической верификации диагноза, а также изучить эффективность лечения пациентов данной категории.

Материалы и методы. Произведен анализ медицинской документации 66 пациентов с метастазами плоскоклеточного рака в ЛУ шеи без выявленного первичного очага.

Результаты. Отмечено расхождение между первичным цитологическим заключением и последующим гистологическим у 16 (34 %) из 47 пациентов. Первичный очаг выявляется у 39,4 % пациентов, в среднем спустя 7 мес от момента обращения. Наилучшие показатели демонстрируют пациенты, получившие комплексное лечение и комбинацию лучевой терапии и полихимиотерапии: 1- и 3-летняя выживаемость составляет 91,7 и 64,8 % после комплексного лечения и 87,5 и 72,9 % после химиолучевого лечения, при средней продолжительности жизни 44,6 и 29,9 мес соответственно.

Заключение. Необходима гистологическая верификация диагноза у пациентов с метастазами в ЛУ шеи. Комплексная терапия с хирургическим компонентом пациентов с метастазами плоскоклеточного рака имеет лучшие результаты выживаемости в сравнении с консервативным лечением.

С.В. Зинченко1, Р.Ш. Хасанов2, К.Т. Шакиров2 КЛАССИФИКАЦИИ МЕТАСТАЗОВ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ БЕЗ ВЫЯВЛЕННОГО ПЕРВИЧНОГО ОЧАГА

Приволжский федеральный университет, ИФМиБ, Казань, Россия;

2ГБОУДПО «Казанская государственная медицинская академия», Казань, Россия;

3ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер МЗ РТ», Казань, Россия

Введение. На сегодняшний день не существует общепринятой и используемой классификации метастазов без выявленного первичного очага, что делает практически невозможным сравнение результатов диагностики и лечения данной категории пациентов.

Цель исследования — создать клинико-морфологиче-скую классификацию метастазов злокачественных опухолей без выявленного первичного очага для удобства статистической обработки, прогнозирования течения заболевания и определения показаний для проведения специфической терапии.

Материалы и методы. Классификация основана на анализе течения, прогноза и выживаемости 581 пациента с метастазами злокачественных опухолей без выявленного первичного очага, обследовавшегося и лечившегося в РКОД МЗ РТ с 1996 по 2012 гг. В основу данной классификации положен принцип распространенности поражения, морфологической принадлежности метастазов, а также возможности локального терапевтического воздействия.

Результаты. Классификация метастазов злокачественных опухолей без выявленного первичного очага:

I группа — локализованное поражение:

А. Поражение лимфатических узлов (ЛУ) (1 либо 2 смежные группы ЛУ).

Б. Поражение органов и тканей (1 легкое, 1 доля печени, локальное поражение костей и мягких тканей, смежных позвонков).

II группа — распространенное поражение:

A. Поражение ЛУ (2 и более группы ЛУ).

Б. Поражение органов и тканей (оба легких, обе доли печени, обе плевральные или брюшная полость, множественное поражение костей и мягких тканей).

B. Сочетанное поражение органов, тканей и ЛУ.

Морфологическая принадлежность метастаза обозначается отдельно с указанием тканевой или органной принадлежности.

Заключение. Предложенный вариант классификации метастазов без выявленного первичного очага, на наш взгляд, поможет клиницистам унифицировать свои подходы к диагностике и лечению данной категории пациентов.

Спецвыпуск / том 16 / 2017

РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ