Способ получения 2,2-пентаметилен-4-оксо-2,2,4,5,6,6-гексагидро-1Н-циклопента[d]пиримидина
METHOD OF PRODUCING 2,2-PENTAMETHYLENE-4-OXO-2,2,4,5,6,6-HEXAHYDRO-1H-CYCLOPENTA [D] PYRIMIDINE

Изобретение относится способу получения 1',5',6',7'-тетрагидроспиро[циклогексан-1,2'-[2Н]циклопентапиримидин]-4'(3'Н)-она CAS[58996-10-4], который может быть использован для синтеза биологически активных соединений, в частности лекарственного вещества ипидакрина, способного регулировать нервно-мышечную передачу.
Наименование этого сложного производного пиримидина встречается в различных вариантах, в зависимости от источника. Поэтому необходимо пользоваться регистрационным номером CAS. Для упрощения написания по тексту принято также условное название пиримидин-4(5Н)-он.
Описано получение пиримидин-4(5Н)-она конденсацией 1-циано-2-аминоциклопентена с циклогексаноном под действием метилата натрия (D. Shi, D. Qian, Q. Zhang, J. Li, Acta Cryst. (2009). E65, o615). В статье полученное соединение названо циклогексаноспиро-2'-[2',3',6',7'-тетрагидро-1'Н-циклопента[d]пиримидин-4'(5)'-он, CAS[58996-10-4].
Известен способ получения этого соединения конденсацией 1-циано-2-аминоциклопентена с циклогексаноном при 70-100°С в полифосфорной кислоте (Авт. свид. СССР №530028). Данный способ выбран авторами в качестве прототипа. В таблице приводится выход соединения IV, имеющего название 2,2-пентаметилен-4-оксо-1,2,3,4,6,7-гексагидро-5Н-циклопента[е]пиримидин, CAS[58996-10-4], равный 24%.
Недостатком данного способа получения пиримидин-4(5Н)-она является то, что 1-циано-2-аминоциклопентен не является коммерчески доступным реагентом. Обычно его получают самоконденсацией адипонитрила под действием алкоголятов щелочных металлов (Quentin E. Thompson, J. Am. Chem. Soc., 80,5483(1958). Процесс получения является непростым и связан с рядом трудностей:
1. При его синтезе и выделении из реакционной массы образуется большое количество сточных вод.
2. Сушку 1-циано-2-аминоциклопентена от воды проводят в мягких условиях и длительно, чтобы исключить его частичный гидролиз до 2-цианоциклопентанона и ухудшение качества. Процесс получения пиримидин-4(5H)-она, таким образом, является двухстадийным и продолжительным по времени (см. сравнительный пример).
Техническим результатом предлагаемого способа получения пиримидин-4(5H)-она является усовершенствование технологического процесса, повышение выхода пиримидин-4(5H)-она на 26% в расчете на адипонитрил, снижение количества отходов, сокращение времени проведения процесса.
Технический результат достигается за счет использования способа получения 1',5',6',7'-тетрагидроспиро[циклогексан-1,2'-[2Н]циклопентапиримидин]-4'(3'Н)-она, включающего конденсацию циклогексанона в растворителе. При этом конденсацию осуществляют путем последовательного прибавления к раствору трет.-бутилата натрия в толуоле сначала адипонитрила, а затем циклогексанона с последующим выделением готового продукта.
В предлагаемом варианте для синтеза пиримидин-4(5H)-она используется коммерчески доступный адиподинитрил и синтез осуществляется в одну стадию.
Конденсация адипонитрила с циклогексаноном проводится в толуоле с использованием в качестве катализаторов алкоголятов щелочных металлов. Лучшими катализаторами служат алкоголяты разветвленных спиртов, так как они растворимы в толуоле. Среди них коммерчески доступным алкоголятом является трет.-бутилат натрия.
После проведения конденсации при выделении, как вариант, возможна обработка реакционной массы 10% раствором соляной кислоты, что исключает образование большого количества щелочных сточных вод. Для предварительного подсушивания пиримидин-4(5H)-она возможны промывки на фильтре такими растворителями, как метанол или ацетон. Это в дальнейшем сильно сокращает время сушки продукта.
Так как в одном реакторе из адиподинитрила и циклогексанона сразу получается пиримидин-4(5H)-он, время технологического процесса сильно сокращается.
Приведенные ниже примеры 1-2 демонстрируют возможные варианты синтеза, которые приводят к целевому пиримидин-4(5H)-ону. Например, к раствору трет-бутилата натрия в толуоле можно прибавлять смесь адиподинитрила и циклогексанона, но при этом ухудшаются технологические показатели.
Сравнительный пример 3 демонстрирует двухстадийный процесс, включающий предварительное получение 1-циано-2-аминоциклопентена, а затем его конденсацию с циклогексаноном. Эти примеры демонстрируют преимущества одностадийного процесса, показывает его высокую технологичность.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1. В реактор загружают 105 мл толуола и 14,4 г (0,15 моля) трет.-бутилата натрия, нагревают при перемешивании до 40°С и через 10 минут приливают 16,22 г (0,15 моля) адипонитрила. Образующийся вначале раствор загустевает, температура самопроизвольно поднимается до 55°С.
Продолжают нагревание до 70°С и реакционная масса превращается в легко перемешиваемую суспензию. Выдерживают 2 часа при 80-85°С и загружают 17,7 г (0,18 моля) циклогексанона. Температура при этом поднимается самопроизвольно до 90-95°С, при этом суспензия переходит в раствор.
Реакционную массу выдерживают при этой температуре 2,5 часа, охлаждают до 15°С и загружают 45 мл воды, поддерживая температуру не выше 20°С охлаждением, нейтрализуют 10% раствором соляной кислоты до pH=6-7.
Полученную суспензию фильтруют, промывают ацетоном, затем водой и высушивают в вакууме при 50-60°С. Получают 27,43 г пиримидин-4(5H)-она с содержанием основного вещества 98,6% (ВЭЖХ). Выход составляет 86%.
Пример 2. В раствор 14,7 г (0,15 моля) трет.-бутилата натрия в 105 мл толуола при 90-95°С дозируют смесь 16,22 г (0,15 моля) адипонитрила и 17,7 г (0,18 моля) циклогексанона в течение 30 минут. Температура самопроизвольно поднимается до 100°С и поддерживается в течение выдержки нагреванием. Реакционная масса в начале дозирования переходит в суспензию, которая через 25 минут снова превращается в раствор.
Перемешивают 1 час при 100°С, охлаждают до 15°С, загружают 45 мл воды при 15-20°С. Полученную суспензию перемешивают 20 минут и нейтрализуют 10% раствором соляной кислоты, фильтруют, промывают осадок ацетоном, затем водой и высушивают в вакууме при 50-60°С. Получают 23,6 г пиримидин-4(5H)-она чистотой 90% (ВЭЖХ). Выход составляет 72,5%.
Пример 3 (сравнительный)
1. Получение 1-циано-2-аминоциклопентена
В раствор 20 г(0,2 моля) трет-бутилата натрия в 110 мл толуола при 35-40°С при перемешивании прибавляют 21,96 г (0,2 моля) адипонитрила, нагревают до 75°С и выдерживают 3 часа при 75-80°С.
Охлаждают реакционную массу до 10-15°С, прибавляют 90 мл воды и перемешивают 0,5 часа. Суспензию 1-циано-2-аминоциклопентена фильтруют, осадок промывают на фильтре водой до нейтральной реакции промывных вод. Осадок сушат на воздухе в течение 1-2 суток и затем в вакууме при 20-25С° до постоянного веса. Содержание влаги не должно превышать 0,1%. Получают 15,5 г 1-циано-2-аминоциклопентена с содержанием основного вещества 98%. Выход составляет 70%.
2. Получение пиримидин-4(5Н)-она
15,1 г полученного 1-циано-2-аминоциклопентена смешивают с 25 мл сухого толуола. Суспензию нагревают до 100-105°С и перемешивают до образования раствора. По каплям прибавляют раствор 0,6 г метилата натрия в 3 мл метанола, регулируя температуру реакции 100-105°С скоростью прибавления метилата натрия.
Реакционную массу выдерживают при 95-105°С в течение 4 часов, затем охлаждают до 40°С и добавляют 45 мл воды, подкисляют 10% раствором соляной кислоты до pH около 6. Образовавшуюся суспензию фильтруют, осадок промывают ацетоном, водой и высушивают в вакууме при 50-60°С.
Получают 26,1 г пиримидин-4(5H)-она с содержанием основного вещества 95%. Выход составляет 85%.
Общий выход пиримидин-4(5H)-она в расчете на адипонитрил составляет 59,5%.
Таким образом, проведение процесса получения пиримидин-4(5H)-она из адипонитрила и циклогексанона в одну стадию позволяет существенно усовершенствовать технологический процесс:
1. Выход пиримидин-4(5H)-она в расчете на адипонитрил увеличивается на 26%.
2. Снижается количество сточных вод.
3. Снижается общее время и трудоемкость проведения процесса получения пиримидин-4(5H)-она.