Клиническое наблюдение доклинической диагностики наследственной моторно-сенсорной нейропатии Шарко-Мари-Тута 1а типа у 7-летнего мальчика

пола, масса 430 г, по результатам патологоана-томического исследования имеющий ВПР сердца - мелкий дефект межжелудочковой перегородки размером 1,5 мм.

Список литературы:

1. Блинова В.А., Василькова И.В., Верлинская Д.К. и др. Аномалии развития плода. - СПб: ООО Издательство ФОЛИАНТ, 2007. - 160 с.

2. Ворсанова С.Г., Юров Ю.Б., Чернышов В.Н. Медицинская цитогенетика. - М.: ИД МЕДПРАКТИКА-М, 2006. - С. 92-95.

3. Козлова С.И., Демикова Н.С., Семанова Е., Блин-

никова О.Е. Наследственные синдромы и медико-генетическое консультирование. - М.: Практика, 1996.

- С. 300-301.

4. Кукушкина Л.М. Генетические и клинические особенности детей с нарушением психофизического развития.

- Мн.: Белорусский государственный педагогический университет имени Максима Танка,2001. - 54 с.

5. Пренатальная диагностика в акушерстве: современное состояние, методы, переспективы. Методическое пособие/ Т.В. Кузнецова, В.Г. Вахарловский, В.С. Баранов и др. - СПб.: Издательство Н-Л, 2002.

6. Berger R. Trisomie 18 // Nouv. Press. Med. - 1972. -Vol. l. - P. 745-748.

CLINICAL CASE OF CHROMOSOMAL ABNORMALITY IT FETUS WITH CONGENITAL ANOMALIA OF HEART

N.A. Melnikova

Clinical Hospital №51 of FMBA of Russia, Zheleznogorsk, Krasnoyarsk region, RF

Abstract. The paper presented clinical case of prenatal detection of trisomy 18 (Edwards syndrome) in fetus.

Key words: trisomy 18, Edwards syndrome, prenatal diagnostics, cytogenetic.

Статья поступила в редакцию 12.10.2011 г.

© ГЛУЩЕНКО Е.В., ШНАЙДЕР Н.А., ВОЕВОДА М.И.,

МАКСИМОВ В.Н., АЛЛАХВЕРДЯН А.А., КОЗУЛИНА Е.А., ПИЛЮГИНА М.С.

КЛИНИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ ДОКЛИНИЧЕСКОЙ ДИАГНОСТИКИ НАСЛЕДСТВЕННОЙ МОТОРНО-СЕНСОРНОЙ НЕЙРОПАТИИ ШАРКО-МАРИ-ТУТА 1А ТИПА У 7-ЛЕТНЕГО МАЛЬЧИКА

Е.В. Глущенко1, Н.А. Шнайдер1, М.И. Воевода2, В.Н. Максимов2, А.А. Аллахвердян2, Е.А. Козулина1, М.С. Пилюгина1

ГБОУ ВПО Красноярский государственный университет имени профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого Министерства здравоохранения и социального развития, Красноярск1, РФ; НИИ терапии СО РАМН, Новосибирск2, РФ

1660022, Красноярск, ул. Партизана Железняка, 1 E-mail: glushenkoelena@mail.ru, naschnaider@yandex.ru 2630089, Новосибирск, ул. Б. Богаткова, 175/1 E-mail: medik11@mail.ru

Резюме. В настоящей статье рассматривается роль молекулярно-генетического исследования в доклинической диагностике наследственной нейропатии Шарко-Мари-Тута 1 А типа на клиническом примере заболевания у ребенка 7 лет.

Ключевые слова: наследственная нейропатия Шарко-Мари-Тута, молекулярно-генетическое исследование, ДНК-диагностика.

Введение. Наследственная нейропатия Шарко- ной (2006), распространенность ННШМТ в Красно-Мари-Тута (ННШМТ, син.: невральная амиотрофия, ярске составила 9,17 на 100 000 населения [8]. Для OMIM: 118200, 118210) - это наиболее распростра- сравнения, в Новокузнецке распространенность ненная форма (1:2500) среди всех наследственных этого заболевания составляет 4,0 на 100000 насе-нейропатий, характеризующаяся генетической гете- ления (Корень О.Л., 2003), Самарской области - 13,3 рогенностью, выраженным клиническим полимор- на 100000 (Скупченко В.В., Новикова Н.П., 2001), физмом и хронически прогрессирующим течением Томске - 0,0218 на 10-3, Томской области - 0,0230 [5, 7]. В России распространенность ННШМТ со- на 10-3 (Пузырев В.П., Назаренко Л.П., 2000). Раз-ставляет 5,7 на 100000 [6]. По данным Е.А. Козули- личие в структуре ННШМТ между регионами Запад-

ной Сибири (Новокузнецк, Томск, Томская область) и Восточной Сибири (Красноярский край) могут быть исторически обусловлены особенностью заселения и освоения данных регионов.

Наследственная нейропатия Шарко-Мари-Тута поражает все расы и национальности без возрастных и гендерных различий, но чаще страдают люди молодого, трудоспособного возраста (2030 лет). Прогредиентное течение заболевания с быстрым развитием осложнений и отсутствием эффективного лечения у больных с ННШМТ приводит к снижению качества жизни и ранней ивали-дизации (рис. 1, 2). Однако ННШМТ не влияет на фертильность и продолжительность жизни больных, что обусловливает их значительное накопление в семьях и в популяции в целом [5, 9].

Рис. 2. Ген, ответственный за развитие наследственной нейропатии Шарко-Мари-Тута 1А типа, локализуется на коротком плече 17 хромосомы в позиции 11.2 - 12 (показано стрелкой) [www.ghr.nlm.nih.gow].

Рис. 1. Периферические нервы контролируют подачу нервных импульсов от спинного мозга к мышцам. Они также отвечают за обеспечение поверхностных и глубоких видов чувствительности, включая ощущение положения конечностей и тела в пространстве (http://www.mda.org). При повреждении миелиновой оболочки и/или аксона периферических нервов нарушаются все виды чувствительности и развивается вторичное поражение мышц, включая мышечную слабость и мышечную атрофию.

В соответствии с данными электрофизиологических и морфологических методов исследования, характера поражения периферических нервов можно четко дифференцировать 2 основных типа ННШМТ [5, 8]:

1. миелинопатии (ННШМТ 1 типа), характеризующиеся по данным электронейромиографии (ЭНМГ), значительным снижением скорости проведения импульса (СПИ) по двигательным (менее 38 м/с) и чувствительным волокнам периферических нервов, а морфологически - сегментарной гипертрофической демиелинизацией нервов с формированием так называемых «луковичных головок»;

2. аксонопатии (ННШМТ типа 2), характеризующиеся первичным поражением аксонов периферических нервов, при этом СПИ по периферическим

Рис. 3. Типичная локализация поражения при наследственной нейропатии Шарко-Мари-Тута

(http://www.mda.org): заболевание является следствием дегенерации периферических нервов с развитием вторичного поражения мышц (мышечной слабости и атрофии) дистальных отделов верхних и, преимущественно, нижних конечностей; в патологический процесс также может быть вовлечена центральная нервная ситема (головной и спинной мозг).

нервам в пределах нормы или умеренно снижены, а на биопсии - структура миелина остается сохранной. Наследственная нейропатия Шарко-Мари-Тута

1 типа - наиболее частый вариант, на долю которого приходится более 80% случаев ННШМТ [1, 4]. В абсолютном большинстве случаев заболевания из группы ННШМТ 1 типа наследуется по ау-тосомно-доминантному типу. Клинически ННШМТ 1 типа характеризуется дебютом в возрасте 10-20 лет, сухожильной арефлексией, потерей глубокой и поверхностной чувствительности, периферическими дистальными парезами конечностей, деформацией стоп, кистей, позвоночника, тремором конечностей, вегетативными нарушениями [5, 8].

Основной ген, ответственный за развитие большинства случаев ННШМТ 1 типа, расположен на коротком плече 17 хромосомы (17р11.2-р12) и кодирует синтез структурного белка периферического миелина РМР22 (рис. 2). Дупликация в гене РМР22 данного хромосомного локуса обуславливает развитие ННШМТ 1А типа. Распространенность ННШМТ 1А типа наиболее высока и достигает 12,9 случаев на 100000 населения [4, 9, 10].

Трудности диагностики ННШМТ связаны с клиническим полиморфизмом и генетической гетерогенностью заболевания (рис. 3). В наибольшей степени страдают толстые «быстрые» нервные волокна, покрытые миелиновой оболочкой («мя-котные» волокна) - такие волокна иннервируют скелетные мышцы. Длинные волокна повреждаются сильнее, поэтому в первую очередь нарушается иннервация наиболее дистальных (удаленных) мышц, испытывающих большую физическую нагрузку - это мышцы стоп и голеней, в меньшей степени - мышцы кистей и предплечий. Важной составляющей ранней диагностики ННШМТ является тщательно собранный семейный анамнез (анализ родословной) и, по возможности, обследование всех больных членов семьи первой и второй степени родства, включая клинически асимптомных/ малосимптомных («здоровых») носителей мутант-ного гена. Это важно для уточнения типа наследования и расчета генетического риска наследования ННШМТ в данной семье [2, 10].

У клинически симптомных больных основным методом диагностики является фенотипирование (внешние признаки заболевания - парезы, ами-стэосЬии. контоэктуоы суставов, наоушения ло-

комоторных функций). На доклинической стадии заболевания, при отсутствии ЭНМГ-признаков де-миелинизации или аксонопатии, молекулярно-ге-нетическое исследование является единственно возможным методом ранней диагностики ННШМТ [4, 9]. Но в связи с тем, что ДНК-диагностика является дорогостоящим и малодоступным для большинства населения методом диагностики в РФ, в нашей стране до сих пор редко даже клинически поставленный диагноз подтверждается молеку-лярно-генетическим тестированием.

В то же время в отягощенных по данному заболеванию семьях профилактика ННШМТ основывается на медико-генетическом консультировании и пренатальной ДНК-диагностике причинных генных мутаций [2, 3, 7]. Важную роль молекулярно-гене-тического тестирования в ранней (доклинической) диагностике ННШМТ в отягощенных семьях демонстрирует представленный клинический пример.

Клинический пример. Пробанд А., 7 лет. (IV, 9), был активно осмотрен нами как родственник первой линии родства больного с ННШМТ, жителя Красноярского края. На момент осмотра активно жалоб не предъявлял.

В неврологическом статусе у пробанда нарушений не выявлено. По данным компьютерной пал-лестезиометрии с использованием отечественного «Вибротестера МБН» (Москва) - высокочувствительного метода диагностики нарушений вибрационной чувствительности - показатели с дистальных отделов верхних и нижних конечностей у ребенка находились в пределах возрастной нормы. По результатам ЭНМг срединного, малоберцового и большеберцового нервов снижения скоростных и амплитудных показателей не зарегистрировано.

Семейный (наследственный) анамнез был отягощен по материнской линии: наследственная сенсомоторная нейропатия Шарко-Мари-Ту-та была диагностирована у двоюродных бабушек (11,2; 11,6) и двоюродного дяди пробанда (Ш,2) (рис. 4). Однако тип наследования заболевания из-за отсутствия сведений о состоянии здоровья других родственников пробанда на момент первичного осмотоа оебенка уточнить не удалось.

Ш

<Ь-тП ¿>г-0 ЙгО 6

I £

А №

бупйтО  <5 Ъбо

9 10 ]1 й

12 и \4 13 1С 1Т 13

Рис. 4. Генеалогическое дерево семьи пробанда А., 7 лет, на момент первичного осмотра ребенка:

на схеме родословной пробанд отмечен стрелкой, клинически симптомные члены родословной, страдающие ННШМТ, отмечены серым цветом.

п

EJL

ov^LV-С сьо

Е 11 ¿11

иг 'О  О

4 1

A-H^^r-üCVö

Т "

G Lfl

öfcODrO * -Aöo

LD iL Ii Ii M 1Л 14 1? ES

Рис. 5. Генеалогическое дерево семьи пробанда А., 7 лет, после комплексного активного обследования членов родословной: на схеме родословной пробанд отмечен стрелкой, клинически симптомные члены родословной, страдающие ННШМТ, отмечены серым цветом.

Во всех впервые диагностированных нами случаях (исключая пробанда - асимптомного носителя мутации) клиническая картина заболевания периферической нервной системы была однотипной и характеризовалась медленно прогредиентным дистальным вялым тетрапарезом с формированием деформаций по типу «полых» стоп, амиотрофиями, преимущественно мышц кистей и стоп, расстройством всех видов чувствительности на уровне дистальных отделов рук и ног, нарушением походки.

Клинический диагноз ННШМТ всем выявленным больным членам родословной пробанда был подтвержден нами нейрофизиологически и генетически. Компьютерная паллестезиометрия и ЭНМГ проводилась всем выявленным нами больным, а также клинически асимптомным («здоровым») членам родословной в условиях кабинета нейро-мышечной патологии Межкафедральной научно-исследовательской лаборатории медицинской генетики КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-

\

. _ \

' wN fc-i i|| К р -J- Ч i iii

—' г

Рис. 6. Электрофореграмма результатов амплификации ДНК гена РМР22 у асимптомного пробанда А., 7 лет: стрелками показана дупликация (три аллеля по обоим маркерам: 17dup5 и 17dup4), характерная для ННШМТ 1А типа.

Ясенецкого (г. Красноярск). Молекулярно-генети-ческие исследования проводились совместно с Лабораторией молекулярно-генетических исследований НИИ терапии СО РАМН (г. Новосибирск). Для выявления причинной мутации, характерной для ННШМТ 1А типа, использовались реагенты фирменного набора «CMT-dup» (ООО «Центр Молекулярной генетики», Москва).

Учитывая отягощенный клинико-генеалогиче-ский анамнез и результаты ДНК-диагностики у пробанда, нами была впервые на доклинической стадии диагностирована Наследственная нейро-патия Шарко-Мари-Тута 1А типа, семейная форма, с аутосомно-доминантным типом наследования.

Родителям и участковому педиатру даны рекомендации по диспансерному наблюдению ребенка у врача-нейрогенетика, выбору спортивных нагрузок, питанию, особенностям подбора обуви, лечебной физкультуре, санаторно-курортному лечению для снижения темпов прогрессирования заболевания (стабилизации патологического процесса).

Заключение. Таким образом, на клиническом примере убедительно показано, что молекуляр-но-генетическое исследование лежит в основе доклинической диагностики бессимптомного но-сительства мутантного гена и является основным и пока единственно возможным подходом к профилактике прогрессирования ННШМТ в отягощенных семьях.

Список литературы:

1. Бочков Н.П. Клиническая генетика: учебник. — М.: ГЭОТАР, 2002. - 448с.

2. Гинтер Е.К. Медицинская генетика: учебник. — М: Медицина, 2003. — 446с.

3. Глущенко Е.В. Диагностика наследственной ней-ропатии Шарко-Мари-Тута у детей // Материалы III Сибирского Конгресса Человек и лекарство. - Красноярск. - 2009. - Т.1. - С. 62-66

4. Иллариошкин С.Н., Иванова-Смоленская И.А.,

Маркова Е.Д. ДНК-диагностика и медико-генетическое консультирование в неврологии. - М: МИА, 2002. -591с.

5. Левин О.С. Полиневропатии - М.: МИА, 2006. - 496с.

6. Шнайдер Н.А, Глущенко Е.В, Козулина Е.А. Наследственные нейропатии // Бюллетень Сибирской Медицины. - 2008. - № 5, Приложение III.- С. 88-94.

7. Шнайдер Н.А., Глущенко Е.В. Наследственная нейропатия - гетерогенная группа генетически детерминированных заболеваний периферической нервной системы // Вестник Клинической больницы № 51. -2009. - Т. 3, № 4. - С.15-20.

8. Шнайдер Н.А., Глущенко Е.В., Кантимирова Е.А.

и др. Наследственная нейропатия Шарко-Мари-Тута: Учебное пособие для последипломного образования врачей. - Красноярск: Издательство Гротеск, 2010. -105с.

9. Gallardo E, Garcia A, Combarros O. et al. Charcot-Marie-Tooth disease type 1A duplication: spectrum of clinical and magnetic resonance imaging features in leg and foot muscles // Brain. - 2006. - Vol. 129, №2. Р. 426437.

10. Lee Y.C, Lee T.C, Lin K.P. et al. Clinical characterization and genetic analysis of a possible novel type of dominant Charcot-Marie-Tooth disease // Neuromuscul Disord. - 2010. Vol. 20 №8. - Р. 534539.

CLINICAL CASE OF PRECLINICAL DIAGNOSIS OF HEREDITARY MOTOR-SENSORY

NEUROPATHY CHARCOT-MARIE-TOOTH TYPE 1A IN 7-YEAR-OLD BOY

Е. V. Glushenko1, N. A. Shnayder1, M. I. Voevoda2, V.N. Maksimov2, A. A.

Allachverdyan2, E. A. Kozulina1, M. S. Pilyugina1

Krasnoyarsk State Medical University named after prof. V.F. Voyno-Yasenetsky, Krasnoyarsk1, RF; State Scientific Research Institute of Therapy RAMS, Novosibirsk2, RF

Abstract. This paper examines the role of molecular genetic studies in the preclinical diagnosis of hereditary neuropathy Charcot-Marie-Tooth on the clinical case of early diagnosis of disease in a child 7 years old.

Key words: hereditary neuropathy Charcot-Marie-Tooth, molecular genetic study, DNA diagnostics.

Статья поступила в редакцию 10.09.2011г.

© ШНАЙДЕР Н.А., ШАПОВАЛОВА Е.А., ЧЕШЕЙКО Е.Ю., МОЛГАЧЕВ А.А., ХАМРАЕВА Э. Х.

КЛИНИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ ПОЗДНЕЙ ДИАГНОСТИКИ ПОРАЖЕНИЯ ГОЛОВНОГО МОЗГА У 35-ЛЕТНЕЙ ЖЕНЩИНЫ С СИНДРОМОМ ШТУРГЕ-ВЕБЕРА

Н. А. Шнайдер1,2, Е. А. Шаповалова1,2, Е. Ю. Чешейко2, А. А. Молгачев3, Э. Х. Хамраева12

ГБОУ ВПО Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого Министерства здравоохранения и социального развития РФ, кафедра медицинской генетики и клинической нейрофизиологии Института последипломного образования1, Неврологический центр эпилептологии, нейрогенетики и исследования мозга Университетской клиники2, Лечебно-диагностический центр Международного института биологических систем3, Красноярск, РФ

1660022, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка, 1 2660021, г. Красноярск, ул. Карла Маркса, 124 3660000, г. Красноярск, ул. Коломенская, 26 E-mail: naschnaider@yandex.ru, shapo_jain@mail.ru

Резюме. Статья посвящена актуальной проблеме нейрогенетики - наследственному нейрокожному синдрому -энцефалотригеминальному ангиоматозу (синдрому Штурге-Вебера). Освещены современные понятия, эпидемиология, этиопатогенез, клинические проявления заболевания. Описан клинический случай поздней диагностики поражения головного мозга у 35-летней женщины с синдромом Штурге-Вебера.

Ключевые слова: факоматоз, ангиоматоз, Штурге-Вебера, педиатрия, клинический случай.

Введение. Энцефалотригеминальный ангиоматоз, ОМ1М 185300 (синдром Штурге-Вебера, СШВ) - врожденный симптомокомплекс аномалий сосудов мозга, кожи и глаз, характеризующийся односторонней ангиомой кожи лица в сочетании с лептоменингеальным ангиоматозом, как прави-

ло, на той же стороне [1; 2; 6]. Синдром описан в 1879 году Штурге, дополнен позже Вебером (1922 год) и Краббе (1934 год). Известно множество синонимов: синдром Вебера, синдром Штурге-Вебе-ра-Димитри, синдром Вебера-Димитри, синдром Штурге, синдром Краббе, врожденная нейроэк-