Замещенные трициклические органические монопероксиды и способ их получения
SUBSTITUTED TRICYCLIC ORGANIC MONOPEROXIDES AND METHOD FOR THEIR PREPARATION

Настоящее изобретение относится к области органической химии, к классу органических пероксидов, производных кетонов, конкретно к новому типу органических пероксидов, замещенных трициклических органических монопероксидов и к способу их получения.
Полученные соединения могут найти применение как инициаторы радикальной полимеризации непредельных мономеров, а также в медицине и фармакологии в качестве антипаразитарных средств.
th
Химия органических пероксидов насчитывает уже более ста лет [Baeyer, А; Villiger, V. Einwirkung des Caro'schen Reagens auf Ketone. Chemische Berichte, 1899, 32, 3625-3633; Baeyer, A; Villiger, V. Ueber die Einwirkung des Caro'schen Reagens auf Ketone. Chemische Berichte, 1900, 33, 858-864]. На протяжении этого периода времени кетоны являются ключевыми реагентами в синтезе пероксидов благодаря своей доступности и легкости протекания реакции между углеродным атомом карбонильной группы и высоконуклеофильным атомом кислорода гидропероксидной группы (например, в пероксиде водорода). Пероксиды, полученные из кетонов, производятся в многотоннажном количестве и широко используются как инициаторы радикальной полимеризации непредельных мономеров [Ullman's Encyclopedia of Industrial Chemistry, Elvers, В., Hawkins, S., and Russey, W., Eds., VCH: New York, 1995, 5 ed.].
В последние десятилетия к химии органических пероксидов, в особенности циклического строения, наблюдается значительный всплеск интереса со стороны медиков и фармакологов, вследствие обнаружения у них высокой антималярийной [(a) Opsenica, D.М.; , В.A., Antimalarial peroxides. J. Serb. Chem. Soc. 2009, 74, 1155-1193; (b) Jefford, C.W., Synthetic Peroxides as Potent Antimalarials. News and Views. Curr. Top. Med. Chem. 2012, 12, 373-399; (с) Hao, H.D.; Wittlin, S.; Wu, Y., Potent antimalarial 1,2,4-trioxanes through perhydrolysis of epoxides. Chem. - Eur. J. 2013, 19, 7605-7619; (d) Wang, X.; Dong, Y.; Wittlin, S.; Charman, S.A.; Chiu, F. С.K.; Chollet, J.; Katneni, K.; Mannila, J.; Morizzi, J.; Ryan, E.; Scheurer, C; Steuten, J.; Santo Tomas, J.; Snyder, C; Vennerstrom, J.L., Comparative antimalarial activities and ADME profiles of ozonides (1,2,4-trioxolanes) OZ277, OZ439, and their 1,2-dioxolane, 1,2,4-trioxane, and 1,2,4,5-tetraoxane isosteres. J. Med. Chem. 2013, 56, 2547-2555], антигельминтной [(a) Ingram, K.; Yaremenko, I.A.; Krylov, I.В.; Hofer, L.; Terentev, A.O.; Keiser, J., Identification of antischistosomal leads by evaluating bridged 1,2,4,5-tetraoxanes, alphaperoxides, and tricyclic monoperoxides. J. Med. Chem. 2012, 55, 8700-8711; (b) Keiser, J.; Ingram, K.; Vargas, M.; Chollet, J.; Wang, X.; Dong, Y.; Vennerstrom, J.L., In vivo activity of aryl ozonides against Schistosoma species. Antimicrob. Agents Chemother. 2012, 56, 1090-1092; (c) Cowan, N.; Yaremenko, I.A.; Krylov, I.В.; Terent'ev, A.O.; Keiser, J., Elucidation of the in vitro and in vivo activities of bridged 1,2,4-trioxolanes, bridged 1,2,4,5-tetraoxanes, tricyclic monoperoxides, silyl peroxides, and hydroxylamine derivatives against Schistosoma mansoni. Bioorg. Med. Chem 2015, 23 (16), 5175-5181; (d) Vil', V.A.; Yaremenko, I.A.; Ilovaisky, A.I.; Terent'ev, A.O., Peroxides with Anthelmintic, Antiprotozoal, Fungicidal and Antiviral Bioactivity: Properties, Synthesis and Reactions. Molecules 2017, 22 (11), 1881], противораковой [(a) Yaremenko, I.A.; Syroeshkin, M.A.; Levitsky, D.O.; Fleury, F.; Terent'ev, A.O., Cyclic peroxides as promising anticancer agents: in vitro cytotoxicity study of synthetic ozonides and tetraoxanes on human prostate cancer cell lines. Med. Chem. Res. 2017, 26 (1), 170-179; (b) Coghi, P.; Yaremenko, I.A.; Prommana, P.; Radulov, P.S.; Syroeshkin, M.A.; Wu, Y.J.; Gao, J.Y.; Gordillo, F.M.; Mok, S.; Wong, V.K.W.; Uthaipibull, C; Terent'ev, A.O., Novel Peroxides as Promising Anticancer Agents with Unexpected Depressed Antimalarial Activity. Chemmedchem 2018, 13 (9), 902-908; (c) Frohlich, Т.; Ndreshkjana, В.; Muenzner, J.K.; Reiter, C.; Hofmeister, E.; Mederer, S.; Fatfat, M.; El-Baba, C.; Gali-Muhtasib, H.; Schneider-Stock, R.; Tsogoeva, S.В., Synthesis of Novel Hybrids of Thymoquinone and Artemisinin with High Activity and Selectivity Against Colon Cancer. Chemmedchem 2017, 12 (3), 226-234; (d) Frohlich, Т.; Kiss, A.; Wolfling, J.; Mernyak, E.; Kulmany, A.E.; Minorics, R.; Zupko, I.; Leidenberger, M.; Friedrich, O.; Kappes, В.; Hahn, F.; Marschall, M.; Schneider, G.; Tsogoeva, S.В., Synthesis of Artemisinin-Estrogen Hybrids Highly Active against HCMV, P-falciparum, and Cervical and Breast Cancer. ACS Med. Chem. Lett. 2018, 9 (11), 1128-1133.], противотуберкулезной [(a) Miller, M.J.; Walz, A.J.; Zhu, H.; Wu, C; Moraski, G.; , U.; Tristani, E.M.; Crumbliss, A.L.; Ferdig, M.Т.; Checkley, L.; Edwards, R.L.; Boshoff, H.I., Design, Synthesis, and Study of a Mycobactin-Artemisinin Conjugate That Has Selective and Potent Activity against Tuberculosis and Malaria. J. Am. Chem. Soc. 2011, 133 (7), 2076-2079; (b) Zhou, F.W.; Lei, H.S.; Fan, L.; Jiang, L.; Liu, J.; Peng, X.M.; Xu, X.R.; Chen, L.; Zhou, С.H.; Zou, Y.Y.; Liu, C.P.; He, Z.Q.; Yang, D.C., Design, synthesis, and biological evaluation of dihydroartemisinin - fluoroquinolone conjugates as a novel type of potential antitubercular agents. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2014, 24, 1912-1917; (c) Chaudhary, S.; Sharma, V.; Jaiswal, P.K.; Gaikwad, A.N.; Sinha, S.K.; Puri, S.K.; Sharon, A.; Maulik, P.R.; Chaturvedi, V., Stable Tricyclic Antitubercular Ozonides Derived from Artemisinin. Org. Lett. 2015, 17, 4948-4951], противовирусной [(a) Reiter, C.; Frohlich, Т.; Gruber, L.; Hutterer, C; Marschall, M.; Voigtlander, C; Friedrich, O.; Kappes, В.; Efferth, Т.; Tsogoeva, S.В., Highly potent artemisinin-derived dimers and trimers: Synthesis and evaluation of their antimalarial, antileukemia and antiviral activities. Bioorg. Med. Chem. 2015, 23 (17), 5452-5458; (b) Efferth, Т.; Romero, M.R.; Wolf, D.G.; Stamminger, Т.; Marin, J.J.G.; Marschall, M., The antiviral activities of artemisinin and artesunate. Clin. Infect. Dis. 2008, 47 (6), 804-811], противогрибковой [(a) Vil', V.A.; Yaremenko, I.A.; Ilovaisky, A.I.; Terent'ev, A.O., Peroxides with Anthelmintic, Antiprotozoal, Fungicidal and Antiviral Bioactivity: Properties, Synthesis and Reactions. Molecules 2017, 22 (11), 1881; (b) I.A. Yaremenko, P. S. Radulov, Y.Y. Belyakova, A.A. Demina, D.I. Fomenkov, D.V. Barsukov, I.R. Subbotina, F.Fleury, A.O. Terent'ev. Catalyst Development for the Synthesis of Ozonides and Tetraoxanes Under Heterogeneous Conditions: Disclosure of an Unprecedented Class of Fungicides for Agricultural Application. Chem. Eur. J. 2020, 26, 4734-4751] активности.
2
2
Интерес к получению инициаторов радикальной полимеризации и лекарственных препаратов стимулирует развитие методов синтеза пероксидов, в которых карбонильные соединения, их производные и НО играют ведущую роль как стартовые реагенты.
2
2
Анализ научно-технической литературы демонстрирует, что количество публикаций, связанных с получением пероксидов в реакции НО с монокетонами исчисляется тысячами. Например, таким способом получают ациклические геминальные дипероксиды [(a) , K.; Zupan, М.; Stavber, S.; Iskra, J., Iodine as a catalyst for efficient conversion of ketones to gem-dihydroperoxides by aqueous hydrogen peroxide. Org. Lett. 2006, 8, 2491-2494; (b) Terent'ev, A.O.; Platonov, M.M.; Ogibin, Y.N.; Nikishin, G.I., Convenient Synthesis of Geminal Bishydroperoxides by the Reaction of Ketones with Hydrogen Peroxide. Synth. Commun. 2007, 37, 1281-1287; (c) Das, В.; Krishnaiah, M.; Veeranjaneyulu, В.; Ravikanth, В., A simple and efficient synthesis of gem-dihydroperoxides from ketones using aqueous hydrogen peroxide and catalytic eerie ammonium nitrate. Tetrahedron Lett. 2007, 48, 6286-6289; (d) Ghorai, P.; Dussault, P.H, Mild and Efficient Re(VII)-Catalyzed Synthesis of 1,1-Dihydroperoxides. Org. Lett. 2008, 10, 4577-4579], циклические дипероксиды [(a) Kharasch, M.; Sosnovsky, G. Structure of Peroxides Derived from Cyclohexanone and Hydrogen Peroxide. J. Org. Chem. 1958, 23, 1322-1324; (b) Ghorai, P.; Dussault, P.H. Broadly Applicable Synthesis of 1,2,4,5-Tetraoxanes. Org. Lett. 2009, 11, 213-216; (c) Amewu, R.; Stachulski, A.V.; Ward, S.A.; Berry, N.G.; Bray, P.G.; Davies, J.; Labat, G.; Vivas, L.; O'Neill, P.M., Design and synthesis of orally active dispiro 1,2,4,5-tetraoxanes; synthetic antimalarials with superior activity to artemisinin. Org. Biomol. Chem. 2006, 4 (24), 4431-4436; (d) Sashidhara, K.V.; Avula, S.R.; Singh, L.R.; Palnati, G.R., A facile and efficient Bi(III) catalyzed synthesis of 1,1-dihydroperoxides and 1,2,4,5-tetraoxanes. Tetrahedron Lett. 2012, 53 (36), 4880-4884] и трипероксиды [(a) Story et al. Macrocyclic synthesis. II. Cyclohexanone peroxides. J. Org. Chem. 1970, 35, 3059-3061; (b) Terent'ev, A.O.; Platonov, M.M.; Sonneveld, E.J.; Peschar, R.; Chernyshev, V.V.; Starikova, Z.A.; Nikishin, G.I., New preparation of 1,2,4,5,7,8-hexaoxonanes. J. Org. Chem. 2007, 72 (19), 7237-7243]. Получение описанных в литературе пероксидов показано на следующей схеме:
2
2
По реакциям НО с дикетонами насчитывается не более двух десятков публикаций [(a) Terent'ev, А.О.; Borisov, D.A.; Chernyshev, V.V.; Nikishin. G.I. Facile and Selective Procedure for the Synthesis of Bridged 1,2,4,5-Tetraoxanes; Strong Acids As Cosolvents and Catalysts for Addition of Hydrogen Peroxide to β-Diketones. J.Org.Chem. 2009, 74, 3335-3340; (b) Terent'ev, A.O.; Yaremenko, I.A.; Vil, V.A.; Moiseev, I.K.; Kon'kov, S.A.; Dembitsky, V.M.; Levitsky, D.O.; Nikishin, G.I., Phosphomolybdic and phosphotungstic acids as efficient catalysts for the synthesis of bridged 1,2,4,5-tetraoxanes from β-diketones and hydrogen peroxide. Org. Biomol. Chem. 2013, 11, 2613-2623; (c) Novikov, V.L.; Shestak, O.P., Reactions of hydrogen peroxide with acetylacetone and 2-acetylcyclopentanone. Russ. Chem. Bull. Int. Ed. 2013, 62, 2171-2190; (d) Vinogradova, L.P.; Zav'yalov, S.I., β-Dicarbonyl compounds. IX. Reaction of β-dicarbonyl compounds with hydrogen peroxide. Izvest. Akad. Nauk. S.S.S.R. Otdel. Khim. Nauk 1961, 1482-1486 (Chem. Abs. 56 (1962) 338b); (f) Rieche, A.; Bischoff, С., Alkylperoxyde, XXX. Peroxyde Von Diketonen, I. Peroxyde des Acetylacetons. Chem. Ber. 1962, 95 (1), 77-82; (g) Milas, N.A.; Mageli, O.L.; Golubovic, A.; Amdt, R.W.; Ho, J. C. J., Studies in Organic Peroxides. XXIX. The Structure of Peroxides Derived from 2,4-Pentanedione and Hydrogen Peroxide. J. Am. Chem. Soc. 1963, 85 (2), 222-226; (h) Rieche, A.; Bischoff, C.; Prescher, D., Alkylperoxyde, XXXV. Peroxyde des Triacetylmethans „Triacetylmethanperoxyd". Chem. Ber. 1964, 97 (11), 3071-3075; (i) Rieche, A.; Seyfarth, H.E.; Brand, F., Isolierung von Dibenzylather-hydroperoxid aus den Peroxygenaten von Benzylalkohol und Dibenzylather. Liebigs Ann. Chem. 1969, 725 (1), 93-98; (j) Terent'ev, A.O.; Borisov, D.A.; Yaremenko, I.A.; Chernyshev, V.V.; Nikishin, G.I., Synthesis of Asymmetric Peroxides: Transition Metal (Cu, Fe, Mn, Co) Catalyzed Peroxidation of beta-Dicarbonyl Compounds with tert-Butyl Hydroperoxide. J. Org. Chem. 2010, 75 (15), 5065-5071; (k) Terent'ev, A.O.; Borisov, D.A.; Semenov, V.V.; Chernyshev, V.V.; Dembitsky, V.M.; Nikishin, G.I., Selective Synthesis of Unsymmetrical Peroxides: Transition-Metal-Catalyzed Oxidation of Malononitrile and Cyanoacetic Ester Derivatives by tert-Butyl Hydroperoxide at the alpha-Position. Synthesis 2011, (13), 2091-2100; (1) I.A. Yaremenko, P.S. Radulov, Y.Y. Belyakova, A.A. Demina, D.I. Fomenkov, D.V. Barsukov, I.R. Subbotina, F. Fleury, A.O. Terent'ev. Catalyst Development for the Synthesis of Ozonides and Tetraoxanes Under Heterogeneous Conditions: Disclosure of an Unprecedented Class of Fungicides for Agricultural Application. Chem. Eur. J. 2020, 26, 4734-4751]. Получение описанных пероксидов показано на следующей схеме:
С трикетонами известно всего несколько единичных примеров [(a) Rieche, А.; Bischoff, С.; Prescher, D. Alkylperoxyde, XXXV. Peroxyde des Triacetylmethans, Triacetylmethanperoxyd. Chem. Ber. 1964, 97 (11), 3071-3075; (b) Bischoff, C.; Rieche, A. Alkylperoxide, XXXVII  die Bildung cyclischer Peroxide aus Mehrfachketonen. Justus Liebigs Ann. Chem. 1969, 725 (1), 87-92], где из триацетилметана (не относящегося к классу кетонов, исходных для пероксидирования в настоящем патенте) был получен пероксид формулы (III) (схема 3) с тремя фрагментами О-О с выходом 18%. По реакции 3-ацетилгексан-2,5-диона с пероксидом водорода был получен дипероксид формулы (IV) (схема 4) с выходом 46%. Стоит ответить, что синтез пероксидов (III) и (IV) проводился в жестких и небезопасных условиях, где концентрированная серная кислота использовалась в качестве катализатора и растворителя (схемы 3, 4). Другие представители таких классов пероксидов в литературе описаны не были.
2
2
Сложность использования ди-, три- и поликарбонильных соединений в реакциях пероксидирования обусловлена фундаментальной проблемой синтеза пероксидов из карбонильных соединений и НО - селективностью этих реакций.
2
2
2
2
Наиболее близкими по структуре, свойствам и способу получения к заявленным замещенным трициклическим органическим монопероксидам являются монопероксиды общей формулы (V) (схема 5), которые были получены по реакции β,δ'-трикетонов (не относящихся к классу кетонов, исходных для пероксидирования в настоящем патенте) с пероксидом водорода под действием большого избытка серной кислоты или эфирата трехфтористого бора [(a) Yaremenko, I.A.; Terent'ev, А.О.; Vil', V.А.; Novikov, R.A.; Chernyshev, V.V.; Tafeenko, V.A.; Levitsky, D.О.; Fleury, F.; Nikishin, G.I. Approach for the Preparation of Various Classes of Peroxides Based on the Reaction of Triketones with H2O2: First Examples of Ozonide Rearrangements. Chem. Eur. J. 2014, 20 (32), 10160-10169); (b) Terent'ev A.O., Yaremenko I.A., Chernyshev V.V., Dembitsky V.M., Nikishin G.I. Selective Synthesis of Cyclic Peroxides from Triketones and HO. J. Org. Chem. 2012, 77, 4, 1833-1842; (c) Terent'ev A.O., Yaremenko I.A., Vil' V.A., Dembitsky V.M., Nikishin G.I., Boron Trifluoride as an Efficient Catalyst for the Selective Synthesis of Tricyclic Monoperoxides from β,δ-Triketones and HO. Synthesis 2013, 45(2), 246-250], [RU 2466133 C1, 10.11.2012].
Получение трициклических органических монопероксидов общей формулы (V) показано на следующей схеме:
Трициклические монопероксиды общей формулы (V) обладают противопаразитарной активностью [(a) Ingram, K.; Yaremenko, I.A.; Krylov, I.В.; Hofer, L.; Terentev, А.О.; Keiser, J., Identification of antischistosomal leads by evaluating bridged 1,2,4,5-tetraoxanes, alphaperoxides, and tricyclic monoperoxides. J. Med. Chem. 2012, 55, 8700-8711; (b) Cowan, N.; Yaremenko, I.A.; Krylov, I.В.; Terent'ev, A.O.; Keiser, J., Elucidation of the in vitro and in vivo activities of bridged 1,2,4-trioxolanes, bridged 1,2,4,5-tetraoxanes, tricyclic monoperoxides, silyl peroxides, and hydroxylamine derivatives against Schistosoma mansoni. Bioorg. Med. Chem 2015, 23 (16), 5175-5181] и цитотоксическим действием по отношению к раковым клеткам печени [Coghi, P.; Yaremenko, I.A.; Prommana, P.; Radulov, P.S.; Syroeshkin, М.А.; Wu, Y.J.; Gao, J.Y.; Gordillo, F.M.; Mok, S.; Wong, V.K.W.; Uthaipibull, C; Terent'ev, A.O., Novel Peroxides as Promising Anticancer Agents with Unexpected Depressed Antimalarial Activity. Chemmedchem 2018, 13 (9), 902-908].
Технической задачей настоящего изобретения является расширение ассортимента трициклических органических монопероксидов и разработка безопасного способа их получения с высоким выходом.
Поставленная техническая задача достигается созданием нового типа замещенных трициклических органических монопероксидов общей формулы:
1
2
3
4
3
3
3
3
2
2
2
2
2
2
6
4
2
где R=CH; R=CH; R=CH, СН(СН), СН(СН); R = низший алкил, СНСН=СН, n-NO-CHCH,
и способом их получения, заключающимся в том, что соответствующие β,γ'-трикетоны общей формулы:
1
2
3
4
где R, R, R, R имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с эфирным раствором пероксида водорода в присутствии р-TsOH в качестве катализатора в среде ацетонитрила при пониженной температуре.
Процесс проводят при температуре (-5-0°C) и мольном соотношении β,γ'-трикетон II: p-TsOH: пероксид водорода 1:(0.5-3):(1-3) в течение 0.5-3 часов.
Процесс протекает по следующей схеме:
В результате реакции трициклические пероксиды I получают с выходом до 85%.
2
4
Заявленные замещенные трициклические органические монопероксиды общей формулы I отличаются от трициклических органических монопероксидов общей формулы (V), описанных в (RU 2466133 С1, 10.11.2012), тем, что мостик в монопероксидах общей формулы (I) на один -СН- короче, чем в монопероксидах общей формулы (V) поскольку исходными субстратами для монопероксидов общей формулы (I) являются разветвленные β,γ'-трикетоны, а для монопероксидов общей формулы (V) - разветвленные β,δ'-трикетоны (не относящиеся к классу кетонов, исходных для пероксидирования в настоящем патенте). Таким образом в заявленных монопероксидах общей формулы (I) два пятичленных цикла и один шестичленный цикл, а в монопероксидах формулы (V) - один пятичленный цикл и два шестичленных цикла. Кроме того, синтез трициклического монопероксида общей формулы (I) при R=H невозможен, в отличие от трициклических монопероксидов общей формулы (V), что подтверждает неочевидность синтеза монопероксидов общей формулы (I) из трикетонов и пероксида водорода.
2
2
2
2
До настоящего времени новый тип замещенных трициклических органических монопероксидов общей формулы (I) не был описан в литературе и не был получен. В настоящем изобретении удалось показать, что фундаментальные органические соединения - β,γ'-трикетоны могут реагировать с НО; в результате происходит селективная сборка нестандартных трициклических пероксидов по своему строению (в отличие от приведенных в схемах 1 и 2 структур) тем, что содержат ацетальный и монопероксиацетальный фрагменты. По своим химическим свойствам предлагаемые трициклы отличаются от соединений с родственными структурными фрагментами (ацетали и монопероксикетали) тем, что в водном спирте в кислых условиях в присутствии НО они являются стабильными; не подвергаются дальнейшему пероксидированию, гидролизу или алкоголизу.
Отличительной особенностью предлагаемого способа является проведение процесса в присутствии p-TsOH в качестве катализатора, использование ацетонитрила в качестве органического растворителя и проведение процесса при мольном соотношении β,γ'-трикетон II: p-TsOH: пероксид водорода 1: (0.5-3): (1-3) при пониженной температуре. Такая совокупность предлагаемых признаков способа позволила получить новый тип замещенных трициклических органических монопероксидов общей формулы (I).
Изобретение иллюстрируется следующими примерами, не ограничивающими его объем.
Пример 1. Получение 3,3а,5,6а-тетраметилтетрагидро-3Н-3,5-эпоксифуро[2,3-с](1,2]диоксола (I)
2
2
2
2
3
3
2
3
4
2
3
3
3
2
3
9
14
4
9
14
4
1
13
+
+
6,5 М эфирный раствор НО (1,0 моль НО /1,0 моль II) и p-TsOH (2,0 моль p-TsOH / 1,0 моль II) последовательно добавляли при перемешивании к раствору 3-ацетил-3-метил-2,5-гександиона II (0,300 г, 1,76 ммоль) в CHCN (5 мл) при -5-0°C. Реакционную смесь перемешивали при -5-0°C в течение 1 часа. Затем добавляли CHCl (40 мл). После этого смесь переносили в делительную воронку и добавляли HO (10 мл). Водная фаза была отделена; органическую фазу промывали насыщенным водн. раствором NaHCO и затем водой (2×10 мл). Органическую фазу сушили над MgSO и фильтровали. Растворитель удаляли в вакууме водоструйного насоса. Трициклический монопероксид I выделяли хроматографией на SiO, используя смесь ПЭ: ЭА в качестве элюента с градиентом ЭА от 5 до 20 об. %. Получали белые кристаллы 3,3а,5,6а-тетраметилтетрагидро-3H-3,5-эпоксифуро[2,3-с][1,2]диоксола I с выходом 85%. Т.пл.=93-95°C. Rf=0,27 (ТСХ, ПЭ: ЭА, 5: 1). Н ЯМР (300,13 МГц, CDC13) 5: 1,16 (с, 3Н, СН), 1,38 (с, 6Н, СН), 1,47 (с, 3Н, СН), 1.80 (с, 2Н, СН). С ЯМР (75.47 МГц, CDCl) δ: 9.8, 16.1, 17.2, 45.9, 63.9, 103.5, 111.8. Вычислено для СНО: С, 58,05%; Н, 7,58%. Найдено: С, 58,12%; Н, 7,62%. Масс-спектр высокого разрешения (ESI-TOF): m/z [M+Na]: Вычислено для [CHNaO]: 209,0784; Найдено: 209,0782.
Пример 2. Получение 3,3а,5,6а-тетраметилтетрагидро-3Н-3,5-эпоксифуро[2,3-с][1,2]диоксола (I)
2
2
2
2
3
3
2
3
4
2
3
3
3
3
2
3
9
14
4
9
14
4
1
13
+
+
6,5 М эфирный раствор НО (3,0 моль НО / 1,0 моль II) и p-TsOH (2,0 моль р-TsOH / 1,0 моль II) последовательно добавляли при перемешивании к раствору 3-ацетил-3-метил-2,5-гександиона II (0,300 г, 1,76 ммоль) в CHCN (5 мл) при -5-0°C. Реакционную смесь перемешивали при -5-0°C в течение 1 часа. Затем добавляли CHCl (40 мл). После этого смесь переносили в делительную воронку и добавляли HO (10 мл). Водная фаза была отделена; органическую фазу промывали насыщенным водн. раствором NaHCO и затем водой (2×10 мл). Органическую фазу сушили над MgSO и фильтровали. Растворитель удаляли в вакууме водоструйного насоса. Трициклический монопероксид I выделяли хроматографией на SiO, используя смесь ПЭ: ЭА в качестве элюента с градиентом ЭА от 5 до 20 об. %. Получали белые кристаллы 3,3а,5,6а-тетраметилтетрагидро-3H-3,5-эпоксифуро[2,3-с][1,2]диоксола I с выходом 75%. Т.пл.=93-95°C. Rf=0,27 (ТСХ, ПЭ : ЭА, 5:1). Н ЯМР (300,13 МГц, CDCl) δ: 1,16 (с, 3Н, СН), 1,38 (с, 6Н, СН), 1,47 (с, 3Н, СН), 1.80 (с, 2Н, СН). С ЯМР (75.47 МГц, CDCl) δ: 9.8, 16.1, 17.2, 45.9, 63.9, 103.5, 111.8. Вычислено для СНО: С, 58,05%; Н, 7,58%. Найдено: С, 58,12%; Н, 7,62%. Масс-спектр высокого разрешения (ESI-TOF): m/z [M+Na]: Вычислено для [CHNaO]: 209,0784; Найдено: 209,0782.
Пример 3. Получение 3,3а,5,6а-тетраметилтетрагидро-3H-3,5-эпоксифуро[2,3-с][1,2]диоксола (I)
2
2
2
2
3
3
2
3
4
2
3
3
3
3
2
3
9
14
4
9
14
4
1
13
+
+
6,5 М эфирный раствор HO (1,0 моль НО / 1,0 моль II) и p-TsOH (0,5 моль p-TsOH / 1,0 моль II) последовательно добавляли при перемешивании к раствору 3-ацетил-3-метил-2,5-гександиона II (0,300 г, 1,76 ммоль) в CHCN (5 мл) при -5-0°C. Реакционную смесь перемешивали при -5-0°C в течение 1 часа. Затем добавляли CHCl (40 мл). После этого смесь переносили в делительную воронку и добавляли HO (10 мл). Водная фаза была отделена; органическую фазу промывали насыщенным водн. раствором NaHCO и затем водой (2×10 мл). Органическую фазу сушили над MgSO и фильтровали. Растворитель удаляли в вакууме водоструйного насоса. Трициклический монопероксид I выделяли хроматографией на SiO, используя смесь ПЭ: ЭА в качестве элюента с градиентом ЭА от 5 до 20 об. %. Получали белые кристаллы 3,3а,5,6а-тетраметилтетрагидро-3H-3,5-эпоксифуро[2,3-с][1,2]диоксола I с выходом 45%. Т.пл.=93-95°C. Rf=0,27 (ТСХ, ПЭ: ЭА, 5:1). Н ЯМР (300,13 МГц, CDCl) δ: 1,16 (с, 3Н, СН), 1,38 (с, 6Н, СН), 1,47 (с, 3Н, СН), 1.80 (с, 2Н, СН). С ЯМР (75.47 МГц, CDCl) δ: 9.8, 16.1, 17.2, 45.9, 63.9, 103.5, 111.8. Вычислено для CHO: С, 58,05%; Н, 7,58%. Найдено: С, 58,12%; Н, 7,62%. Масс-спектр высокого разрешения (ESI-TOF): m/z [M+Na]: Вычислено для [CHNaO]: 209,0784; Найдено: 209,0782.
Пример 4. Получение 3а-этил-3,5,6а-триметилтетрагидро-3H-3,5-эпоксифуро [2,3-с][1,2]диоксола (I)
2
2
2
2
3
3
2
3
4
2
3
3
10
16
4
10
16
4
1
13
+
+
6,5 М эфирный раствор НО (1,0 моль НО /1,0 моль II) и p-TsOH (3,0 моль p-TsOH / 1,0 моль II) последовательно добавляли при перемешивании к раствору 3-ацетил-3-этил-2,5-гександиона II (0,300 г, 1,63 ммоль) в CHCN (5 мл) при -5-0°C. Реакционную смесь перемешивали при -5-0°C в течение 1 часа. Затем добавляли CHCl (40 мл). После этого смесь переносили в делительную воронку и добавляли HO (10 мл). Водная фаза была отделена; органическую фазу промывали насыщенным водн. раствором NaHCO и затем водой (2×10 мл). Органическую фазу сушили над MgSO и фильтровали. Растворитель удаляли в вакууме водоструйного насоса. Трициклический монопероксид I выделяли хроматографией на SiO, используя смесь ПЭ: ЭА в качестве элюента с градиентом ЭА от 5 до 20 об. %. Получали светло-желтое масло 3а-этил-3,5,6а-триметилтетрагидро-3H-3,5-эпоксифуро[2,3-с][1,2]диоксола I с выходом 73%. Rf=0,24 (ТСХ, ПЭ: ЭА, 5: 1). Н ЯМР (300,13 МГц, CDCl) δ: 1,05 (т, J=7,6 Гц, 3Н), 1,49 (с, 6Н), 1,55 (с, 3Н), 1,74 (кв, J=7,6 Гц), 1,84 (с, 3Н). С ЯМР (75,47 МГц, CDCl), 5: 9.7, 16.4, 17.3, 17.9, 44.7, 67.4, 103.2, 111.9. Вычислено для CHO: С, 59,98%; Н, 8,05%. Найдено: С, 59,99%; Н, 8,07%. Масс-спектр высокого разрешения (ESI-TOF): m/z [M+Na]: Вычислено для [CHNaO]: 223,0941; Найдено: 223,0940.
Пример 5. Получение 3а-аллил-3,5,6а-триметилтетрагидро-3H-3,5-эпоксифуро [2,3-с][1,2]диоксола (I)
2
2
2
2
3
3
2
3
4
2
f
3
3
11
16
4
11
16
4
1
13
+
+
6,5 М эфирный раствор НО (1,0 моль НО /1,0 моль II) и p-TsOH (2,0 моль p-TsOH / 1,0 моль II) последовательно добавляли при перемешивании к раствору 3-ацетил-3-аллил-2,5-гександиона II (0,300 г, 1,53 ммоль) в CHCN (5 мл) при -5-0°C. Реакционную смесь перемешивали при -5-0°C в течение 1 часа. Затем добавляли CHCl (40 мл). После этого смесь переносили в делительную воронку и добавляли HO (10 мл). Водная фаза была отделена; органическую фазу промывали насыщенным водн. раствором NaHCO и затем водой (2×10 мл). Органическую фазу сушили над MgSO и фильтровали. Растворитель удаляли в вакууме водоструйного насоса. Трициклический монопероксид I выделяли хроматографией на SiO, используя смесь ПЭ: ЭА в качестве элюента с градиентом ЭА от 5 до 20 об. %. Получали светло-желтое масло 3а-аллил-3,5,6а-триметилтетрагидро-3H-3,5-эпоксифуро[2,3-с][1,2]диоксола I с выходом 70%. R=0,44 (ТСХ, ПЭ: ЭА, 5: 1). Н ЯМР (300,13 МГц, CDCl), δ: 1,50 (с, 6Н), 1,56 (с, 3Н), 1,88 (с, 2Н), 2,49 (д, J=7,1 Гц, 2Н), 5,14-5,20 (м, 2Н), 5,76-5,90 (м, 1Н). С ЯМР (75.47 МГц, CDCl), δ: 16.5, 17.3, 29.8, 44.9, 66.4, 103.4, 111.9, 118.8, 132.8. Вычислено для CHO: С, 62,25%; Н, 7,60%. Найдено: С, 62,27%; Н, 7,61%. Масс-спектр высокого разрешения (ESI-TOF): m/z [M+Na]: Вычислено для [CHNaO]: 235,0941; Найдено: 235,0941.
Пример 6. Получение 5-циклопропил-3,3а,6а-триметилтетрагидро-3H-3,5-эпоксифуро[2,3-с][1,2]диоксола (I)
2
2
2
2
3
3
2
3
4
2
f
3
3
11
16
4
11
16
4
1
13
+
+
6,5 М эфирный раствор HO (1,0 моль HO /1,0 моль II) и p-TsOH (2,0 моль p-TsOH / 1,0 моль II) последовательно добавляли при перемешивании к раствору 3-ацетил-1-циклопропил-3-метил-1,4-пентандиона II (0,300 г, 1,53 ммоль) в CHCN (5 мл) при -5-0°C. Реакционную смесь перемешивали при -5-0°C в течение 1 часа. Затем добавляли CHCl (40 мл). После этого смесь переносили в делительную воронку и добавляли HO (10 мл). Водная фаза была отделена; органическую фазу промывали насыщенным водн. раствором NaHCO и затем водой (2×10 мл). Органическую фазу сушили над MgSO и фильтровали. Растворитель удаляли в вакууме водоструйного насоса. Трициклический монопероксид I выделяли хроматографией на SiO, используя смесь ПЭ: ЭА в качестве элюента с градиентом ЭА от 5 до 20 об. %. Получали белые кристаллы 5-циклопропил-3,3а,6а-триметилтетрагидро-3H-3,5-эпоксифуро[2,3-с][1,2]диоксола I с выходом 42%. Т.пл.=83-85°C. R=0,41 (ТСХ, ПЭ: ЭА, 5:1). Н ЯМР (300,13 МГц, CDCl) δ: 1,58 (д, J=6,8 Гц, 4Н), 1,22 (с, 3Н), 1,20-1,30 (м, 1Н), 1,45 (с, 3Н), 1,77 (с, 2Н). С ЯМР (75.47 МГц, CDCl), 8: 1.9, 9.9, 10.9, 16.1, 44.3, 63.3, 105.7, 111.7. Вычислено для CHO: С, 62,25%; Н, 7,60%. Найдено: С, 62,32%; Н, 7,61%. Масс-спектр высокого разрешения (ESI-TOF): m/z [M+Na]: Вычислено для [CHNaO]: 235,0941; Найдено: 235,0934.
Пример 7. Получение 5-изопропил-3,3а,6а-триметилтетрагидро-3H-3,5-эпоксифуро[2,3-с][1,2]диоксола (I)
2
2
2
2
3
3
2
3
4
2
f
3
3
11
18
4
11
18
4
1
13
+
6,5 М эфирный раствор НО (1,0 моль НО /1,0 моль II) и p-TsOH (2,0 моль p-TsOH / 1,0 моль II) последовательно добавляли при перемешивании к раствору 3-ацетил-3,6-диметил-2,5-гептандиона II (0,300 г, 1,63 ммоль) в CHCN (5 мл) при -5-0°C. Реакционную смесь перемешивали при -5-0°C в течение 1 часа. Затем добавляли CHCl (40 мл). После этого смесь переносили в делительную воронку и добавляли HO (10 мл). Водная фаза была отделена; органическую фазу промывали насыщенным водн. раствором NaHCO и затем водой (2×10 мл). Органическую фазу сушили над MgSO и фильтровали. Растворитель удаляли в вакууме водоструйного насоса. Трициклический монопероксид I выделяли хроматографией на SiO, используя смесь ПЭ: ЭА в качестве элюента с градиентом ЭА от 5 до 20 об. %. Получали белые кристаллы 5-изопропил-3,3а,6а-триметилтетрагидро-3H-3,5-эпоксифуро[2,3-с][1,2]диоксола I с выходом 62%. Т.пл.=60-62°C. R=0,73 (ТСХ, ПЭ: ЭА, 5:1). Н ЯМР (300,13 МГц, CDCl) δ: 1,02 (д, J=6,9 Гц, 6Н), 1,22 (с, 3Н), 1,44 (с, 6Н), 1,78 (с, 2Н), 2,09 (септет, J=6,9 Гц, 1H). С ЯМР (75.47 МГц, CDCl), δ: 10.2, 16.2, 17.4, 29.4, 42.1, 63.4, 108.6, 111.8. Вычислено для CHO: С, 61,66%; Н, 8,47%. Найдено: С, 61,69%; Н, 8,58%. Масс-спектр высокого разрешения (ESI-TOF): m/z [M+Na]+: Вычислено для [CHNaO]: 237,1097; Найдено: 237,1098.
Пример 8. Получение 3,5,6а-триметил-3а-(4-нитробензил)тетрагидро-3H-3,5-эпоксифуро[2,3-с][1,2]диоксола (I)
2
2
2
2
3
3
2
3
4
2
f
3
15
17
6
15
17
6
1
13
+
+
6,5 М эфирный раствор НО (1,0 моль HO / 1,0 моль II) и p-TsOH (2,0 моль p-TsOH / 1,0 моль II) последовательно добавляли при перемешивании к раствору 3-ацетил-3-(4-ниробензил)-2,5-гександиона II (0,300 г, 1,03 ммоль) в CHCN (5 мл) при -5°C. Реакционную смесь перемешивали при -5°C в течение 1 часа. Затем добавляли CHCl (40 мл). После этого смесь переносили в делительную воронку и добавляли HO (10 мл). Водная фаза была отделена; органическую фазу промывали насыщенным водн. раствором NaHCO и затем водой (2×10 мл). Органическую фазу сушили над MgSO и фильтровали. Растворитель удаляли в вакууме водоструйного насоса. Трициклический монопероксид I выделяли хроматографией на SiO, используя смесь ПЭ: ЭА в качестве элюента с градиентом ЭА от 5 до 20 об. %. Получали белые кристаллы 3,5,6а-триметил-3а-(4-нитробензил)тетрагидро-3H-3,5-эпоксифуро[2,3-с][1,2]диоксола I с выходом 58%. Т.пл.=190°C разл. R=0,31 (ТСХ, ПЭ: ЭА, 2:1). Н ЯМР (300,13 МГц, CDCl) δ: 1,42 (с, 6Н), 1,56 (с, 3Н), 1,99 (с, 2Н), 3,12 (с, 2Н), 7,41 (д, J=7,7 Гц, 2Н), 8,20 (д, J=7,7 Гц, 2Н). С ЯМР (75.47 МГц, CDC13) 5: 17.1, 17.2, 31.2, 44.7, 66.9, 103.3, 112.2, 123.7, 130.8, 144.4, 147.01. Вычислено для CHNO: С, 58,63%; Н, 5,58%; N, 4,56%. Найдено: С, 58,65%; Н, 5,61%; N, 4,58%. Масс-спектр высокого разрешения (ESI-TOF): m/z [M+Na]: Вычислено для [CHNNaO]: 330,0948; Найдено: 330,0947.
Техническим результатом предлагаемого изобретения является расширение ассортимента трициклических органических пероксидов, содержащих в своей структуре циклический пероксидный фрагмент, который обеспечивает антипаразитарную активность полученного нового типа замещенных трициклических органических пероксидов и которые в дальнейшем могут найти применение в медицине в качестве антипаразитарных средств, а также разработка безопасного способа получения целевого продукта с высоким выходом.
Кроме этого трициклические органические монопероксиды могут найти применение в качестве эффективных инициаторов полимеризации мономеров, поскольку содержат пероксидный фрагмент.