Свидетельство ренопротекции путем блокады РААС при артериальной гипертензии и сахарном диабете

Свидетельство ренопротекции путем блокады РААС при артериальной гипертензии и сахарном диабете

С.Н. Терещенко

Кафедра скорой медицинской помощи

МГМСУ, Москва

Нефропатия и последующая хроническая почечная недостаточность (ХНП) становятся все большей проблемой современного населения, причем в большинстве случаев эти состояния являются результатом длительно существующей артериальной гипертензии (АГ) и сахарного диабета (СД) [1, 2]. Диабетическую нефропатию определяют как специфическое поражение почек при СД, сопровождающееся формированием узелкового или диффузного гломерулосклероза с последующим исходом в ХПН, требующую диализа и трансплантации почки. Нефропатия (диабетическая и не диабетическая) способствует прогрессированию и осложненному течению АГ, в то время как повышенное давление ускоряет прогрессирование неф-ропатии [3, 4]. Терминальная стадия ХПН повышает сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность почти в 15 раз, что подтверждается ускоренным развитием атеросклероза. Наличие хронического заболевания почек увеличивает риск смерти у пациентов, подвергающихся коронарному шунтированию. Так, при клиренсе креа-тинина более 70 мл/мин смертность в течение года у таких больных составляет 7,1 % и 36,7 % при клиренсе креатинина 30-49 мл/мин [5]. Таким образом, степень ХПН пропорциональна градации риска смертности от болезней органов кровообращения. В исследовании WISE показано, что хроническое заболевание почек является значимым независимым предиктором ИБС, повышает риск заболевания почти вдвое даже при условии контроля над другими факторами риска ИБС. Данные исследования BARI (Bypass Angioplasty Revascularization Investigation) также продемонстрировали двукратное увеличение показателей смертности при умеренном нарушении функции почек (креатинин крови более 1,5 мг/дл). Риск развития почечной недостаточности в 5-6 раз выше у лиц, страдающих одновременно СД и АГ, нежели чем у лиц, которые страдают каким-либо одним из этих заболеваний [6]. Эти обстоятельства говорят о необходимости одновременного контроля артериального давления (АД) и профилактики развития или прогрессирования нефропатии.

С точки зрения патофизиологии, прежде всего гемодинамические и метаболические изменения способствуют возникновению и прогрессированию почечной нефропатии. Гипертензия, как системная, так и внутриклубочковая, является ключевым фактором риска нефропатии [7]. В норме имеющиеся механизмы ауторегуляции защищают микро-

циркуляторное русло почек, но в условиях АГ де-прессорные механизмы перестают функционировать или их действие становится недостаточным, что в итоге приводит к прогредиентному повреждению гломерул, вплоть до протеинурии и ХПН [8].

Многие факторы оказывают влияние на внутри-почечную гемодинамику, однако ключевым является компонент ренин-ангиотензин-альдостероно-вой системы (РААС) ангиотензин II, который вызывает системную и внутриклубочковую гипер-тензию [9]. Ангиотензин II индуцирует вазоконст-рикцию на уровне сосудистого русла почек, уменьшение внутрипочечного кровотока и, как результат, ишемическое повреждение почечной паренхимы. Исследования с нормо- и гипертензивными моделями показали, что ангиотензин II вызывает дозозависимую резистентность приносящих и выносящих сосудов клубочков, что снижает скорость клубочковой фильтрации (СКФ) и плазменную гло-мерулярную перфузию [10]. Параллельно, ангио-тензинпревращающий фермент (АПФ) способствует деградации брадикинина и снижает уровень эн-дотелий-продуцируемого оксида азота, который важен в регуляции гломерулярного кровотока (в большей степени тонуса афферентных сосудов). На ранних стадиях гипертонии NO является центральным механизмом поддержания нормальной перфузии почек и СКФ [11].

Ангиотензин II принимает участие в развитии нефропатии также через негемодинамические механизмы: запускает медиаторный каскад окси-дантного стресса, активирует воспалительные и пролиферативные процессы, способствующие накоплению экстрацеллюлярного матрикса и клеточной гипертрофии [12]. Замедляется процесс ре-абсорбции глюкозы, а повышенный ее уровень в первичном фильтрате тоже усиливает клеточную пролиферацию. Описанные гистологические изменения крайне характерны для диабетической нефропатии [13].

Ввиду особенностей патогенеза нефропатии при АГ и СД необходимость блокады РААС становится очевидной. С целью подтверждения теоретических предпосылок к применению ингибиторов АПФ (ИАПФ) и сартанов проведен ряд крупных клинических исследований.

В исследовании Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) study [14], самом крупномасштабном из всех клинических исследований, посвященных лечению недиабетической нефропатии, было показано, что при сниженной функции почек с наличием протеинурии следует добиваться более значительного, чем обычно было принято считать, снижения АД. В этом исследовании ИАПФ применялись в качестве препаратов выбора в группах больных как с нормальным, так и с низким АД. Эффективность более жесткого подхода к контролю АД была выше у пациентов с исходно более высоким уровнем протеинурии. Отдаленные результаты показали замедление прогрессирования ХПН и снижение уровня смертности по любым причинам [15].

В исследовании IDNT ставили задачей оценить возможность замедления темпов прогрессирования ХПН до терминальной стадии и увеличения додиализного периода жизни у больных СД 2 типа с ХПН. Его результаты продемонстрировали, что постепенное снижение систолического АД вплоть до 120 мм рт. ст. достоверно увеличивает выживаемость у таких больных [16].

Исследования The Hypertension Optimal Treatment Trial (HOT) и United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) были первыми в своем роде, показавшими значимость агрессивного контроля АД с целью снижения риска кардиоваскулярных

событий у больных с диабетом. В исследовании UKPDS более жесткий контроль АД (средний достигнутый уровень 144/82 мм рт. ст.) ассоциировался со снижением риска конечных точек на 24 % по сравнению с группой менее жесткого контроля (средний уровень 154/87 мм рт. ст.). Риск микроальбуминурии в течение 6 лет снизился на 29 % (P = 0,009), риск протеинурии - на 39 %. Было показано, что строгий контроль АД и поддержание его на возможно низком уровне более эффективно в снижении риска кардиоваскулярных событий, чем контроль гликемии [17]. Была выявлена линейная зависимость между снижением АД и степенью почечной дисфункции. Это согласуется с результатами других исследований, в которых включали больных с диабетической и не диабетической нефропатией [4].

Исследование Bergamo Nephrologie Diabetes Complications Trial (BENEDICT) продемонстрировало, что первичное предупреждение развития микроальбуминурии у больных СД 2 типа, АГ и нормоальбуминурией возможно при использовании ИАПФ в монотерапии или в комбинации с •локаторами кальциевых каналов [18].

Исследование EUCLID показало, что ИАПФ (лизиноприл) значительно снижает уровень мочевой экскреции альбумина по сравнению с плацебо у пациентов с нормальным АД. Более выраженный эффект препарата наблюдался в группе больных с микроальбуминурией [19].

Мета-анализ 12 плацебо-контролируемых исследований, в которых изучалась эффективность ИАПФ у больных СД 1 типа, нормальным АД и микроальбуминурией, показал, что эти препараты в среднем на 62 % снижают риск прогрессиро-вания микроальбуминурии до протеинурии и на 300 % увеличивают вероятность ее регресса до нормоальбуминурии. Опять же, оцениваемые эффекты ИАПФ были лучше выражены в группах с изначально высоким уровнем белка в моче [20].

У пациентов с СД 1 типа и протеинурией на примере каптоприла показано, что ИАПФ способны редуцировать риск прогрессирования нефро-патии до 48 % по сравнению с плацебо, эффект более выражен у пациентов с высоким изначальным уровнем креатинина. Препарат также вдвое снижал риск смерти, необходимость диализа и трансплантации у этих пациентов [21]. В исследовании IDNT у пациентов с СД 2 типа и протеинурией продемонстрировано снижение уровня экскреции белка, прогрессирования нефропатии и частоты возникновения ХПн. Половинное уменьшение уровня протеинурии в течение 12 месяцев в этом исследовании привело к уменьшению риска ХПН на 50 % [16].

Один из ИАПФ (рамиприл) уменьшает риск кардиоваскулярных событий у пациентов с диабетом и микроальбуминурией (исследование Heart Out-eomes Prevention Evaluation (HOPE) [22]. Результаты исследований LIFE [23] и IDNT [24] показали, что редукция альбуминурии на фоне антигипер-тензивной терапии ассоциируется с уменьшением риска кардиоваскулярных событий, прогрессиро-ванием нефропатии и возможности исхода состояния в ХПН.

Имеются убедительные свидетельства эффективности ИАПФ у пациентов с диабетической нефропатией. Однако отмечается недостаток сравнительных исследований между ИАПФ и сартанами, хотя, согласно имеющимся данным, в целом, препараты обеих групп не уступают друг другу в плане потенциала нефропротекции при СД 2 типа [25]. С другой стороны, обзор и анализ имеющихся данных говорит в пользу более раннего использования препаратов - блокаторов РААС при СД 1 и 2 типа,

а при выборе лекарственного средства руководствуются также экономическими факторами [26].

Остается актуальным вопрос о включении в комбинированную терапию антагонистов кальция. Действие этой группы препаратов на параметры почечной функции, согласно имеющимся данным, остается противоречивым и требует дальнейшего изучения. Некоторые исследования продемонстрировали благоприятные эффекты антагонистов кальция, похожие на таковые при приеме ИАПФ, в то время как другие показали их неблагоприятные свойства. Так, исследование BENEDICT продемонстрировало, что при СД 2 типа и гипертен-зии без микроальбуминурии использование ИАПФ (трандолаприла) одного или в сочетании с верапа-милом уменьшает вероятность развития микроальбуминурии. Монотерапия верапамилом по эффективности в этом отношении не отличалась от плацебо [27]. При микроальбуминурии сартаны продемонстрировали преимущества перед дигид-ропиридиновыми антагонистами кальция в исследованиях MARVAL и IRMA-II [28, 29].

В исследовании The Appropriate Blood Pressure Control in Diabetes (ABCD) сравнивалась эффективность агрессивного или умеренного контроля АД на степень диабетических осложнений, в т. ч. почечную функцию, в течение в среднем 5,3 года. Пациенты были рандомизированы на группы, принимающие ИАПФ (эналаприл) или нисолди-пин. В итоге не было разницы по клиренсу креа-тинина между группами ИАПФ и антагониста кальция. Однако ИАПФ достоверно уменьшал уровень мочевой экскреции альбуминов в течение первых 3,5 лет [30].

Таким образом, эффективность ИАПФ и сарта-нов при АГ и СД убедительно продемонстрирована на примере различных представителей этих классов лекарств. Выбор препарата становится своеобразной результирующей при сопоставлении особенностей течения патологического процесса у конкретного больного, особенностей действия лекарственного средства и аспектов переносимости назначенной терапии. Во многих случаях препаратом выбора становится фозиноприл.

Фозиноприл является пролекарством и действует после всасывания и трансформации (в печени, слизистой желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), почках, кровяном русле) в активный метаболит -фозиноприлат, который циркулирует в связанном с белками плазмы крови (95-98 %) состоянии с периодом полувыведения около 12 часов. Подверженность трансформации в активный метаболит не только в печени, но и в слизистой ЖКТ делает фозиноприл более активным препаратом, чем другие ИАПФ-пролекарства, например из группы кар-боксиалкилдипептидов (эналаприл, рамиприл и др.). Благодаря значительному участию внепече-ночных путей метаболической трансформации в активный метаболит действие препарата отличается стабильностью эффектов уже с первой дозы вне зависимости от некоторых сопутствующих заболеваний ЖКТ [31].

Самой важной отличительной особенностью фозиноприла является сбалансированный двойной путь выведения из организма - почечная экскреция с мочой и печеночная деградация активных метаболитов с последующим их удалением с желчью через ЖКТ. Важно то, что участие обоих путей при выведении фозиноприлата примерно одинаково и они компенсируют друг друга: при снижении функции почек возрастает печеночная фракция выведения и, наоборот, уменьшение печеночного клиренса компенсируется увеличением почечной экскреции фозиноприлата [32, 33]. За счет такого механизма выведения фармакокине-

h

тика фозиноприла мало зависит от состояния печени и почек, исчезает риск кумуляции препарата, что составляет основу его безопасного применения у всех категорий больных, в т. ч. у пожилых пациентов и при сопутствующей почечной и печеночной недостаточности. Это также позволяет использовать единую начальную дозу для всех пациентов, которая в большинстве случаев составляет 10 мг в сутки.

Эффективность фозиноприла при АГ с сопутствующей нефропатией доказана в крупных испытаниях. В исследовании PREVEND-IT на 864 больных с АГ с микроальбуминурией доказано, что терапия фозиноприлом предотвращает прогрессирование последней (нефропротекция), а также тормозит развитие кардиоваскулярных осложнений. Лечение фозиноприлом в дозе 20 мг/сут в течение 46 месяцев привело к уменьшению уровня микроальбуминурии на 26 % в сравнении с плацебо, а уровня сердечнососудистой смертности и госпитализаций вследствие заболеваний органов кровообращения - на 40 %. Применение правастатина в этом же исследовании никак не повлияло на функцию почек, а риск возникновения кардиоваскулярных событий снизился только на 13 % [34].

Нефропротективный эффект фозиноприла был доказан также в прямом сравнительном исследовании эффективности фозиноприла и пролонгированного нифедипина-GITS у больных с первичным поражением почек и АГ. Дозу фозиноприла титровали с 10 до 30 мг/сут, а нифедипина-GITS -с 30 до 60 мг/сут. Продолжительность наблюдения составила три года. Фуросемид, атенолол и празо-зин добавляли для достижения целевого уровня АД. Увеличение концентрации креатинина в сыворотке крови в два раза или необходимость назначения гемодиализа были заявлены в программе первичной конечной точкой. Частота развития таких состояний была на 53 % ниже в группе фозиноприла. У этих же больных отмечено достоверно меньшее количество смертельных исходов. Снижение протеинурии при применении фозиноприла составило 57 % от исходного уровня, а нифедипина-GITS - лишь 7 % [35].

В открытом проспективном исследовании FACET у больных СД 2 типа и АГ сравнивали влияние амлодипина и фозиноприла на показатели

липидного и углеводного обмена. Амлодипин (10 мг/сут) получал 191 пациент, фозиноприл (20 мг/сут) - 189. При неэффективности монотерапии добавляли второй исследуемый препарат. Амлодипин был добавлен к фозиноприлу у 30,7 % больных, а фозиноприл к амлодипину - у 26,2 %. Длительность наблюдения составила 3,5 года. Существенных различий влияния двух препаратов на уровни холестерина, холестерина липопротеидов высокой плотности, инсулина, глюкозы натощак и гликозилированного гемоглобина не выявили. В группе амлодипина на фоне более выраженного снижения систолического АД отмечено существенное повышение риска смертельного и не смертельного инфаркта миокарда и инсульта, а также частоты госпитализаций в связи со стенокардией (27 против 14 в группе фозиноприла; относительный риск 2,0). У больных, получавших комбинированную терапию фозиноприлом и амлодипи-ном, частота осложнений была такой же, как в группе фозиноприла [36].

Сегодня можно с уверенностью утверждать, что антиальбуминурический эффект ИАПФ является одним из наиболее надежных маркеров их органо-протективного действия, подразумевающего торможение прогрессирования поражения почек диабетического и не диабетического происхождения и предупреждение сердечно-сосудистых осложнений [37]. Способность фозиноприла уменьшать экскрецию альбумина с мочой обусловливает целесообразность его широкого применения у больных СД и сопутствующей нефропатией, тем более что особенности его фармакокинетики определяют большую по сравнению с другими ИАПФ безопасность при ХПН [38].

Литература

1. US Renal Data System. USRDS 2004 Annual Data Report: Atlas of EndStage Renal Disease In the United States. US Department of Health and Human Services, National Institutes of Health, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases: Bethesda, MD, 2004.

2. ChobanianA.V., Bakris G.L., BlackH.R. etal. and the National High Blood Pressure Education Program Coordinating Committee. The seventh report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure: the JNC 7 Report. JAMA 2003; 289: 2560-2572.

3. Cooper M.E., Gilbert R.E., Epstein M. Pathophysiology of diabetic nephropathy // Metabolism 1998; 47(12, Suppl 1): 3-6.

Информация о препарате

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ

Ингибитор АПФ. Относится к пролекарствам. В организме из фозиноприла образуется активный метаболит - фозиноприлат, который препятствует превращению ангиотензина I в сосудосуживающее вещество ангиотензин II, это приводит к вазодилатации и снижению секреции альдостерона. Оказывает гипотензивное, вазодилатирую-щее, диуретическое и калийсберегающее действие. Снижает общее периферическое сопротивление и системное артериальное давление. Препарат подавляет синтез альдостерона, ингибирует тканевые АПФ. Гипотензивный эффект обусловлен также подавлением метаболизма брадикинина, который обладает выраженным сосудорасширяющим эффектом. Снижение артериального давления (АД) не сопровождается изменением объема циркулирующей крови, мозгового и почечного кровотока, кровоснабжения внутренних органов, скелетных мышц, кожи, рефлекторной активности миокарда. Гипотензивный эффект препарата сохраняется при длительном лечении, толерантность к препарату не развивается. Не проникает через гематоэн-цефалический барьер. Фозиноприлат выводится с желчью и мочой.

ПОКАЗАНИЯ

Артериальная гипертензия, хроническая сердечная недостаточность (в составе комбинированной терапии).

ФОЗИКАРД (Actavis Group hf., Исландия) Фозиноприл

Таблетки 5 мг; 10 мг; 20 мг в упаковке по 28 шт. РЕЖИМ ДОЗИРОВАНИЯ

Внутрь. Дозировка должна подбираться индивидуально. При лечении артериальной гипертензии необходимо, по возможности, прекратить прием гипотензивных средств за несколько дней до начала приема Фозикарда.

Начальная доза составляет 10 мг 1 раз в сутки. Дальнейшая доза препарата подбирается в соответствии с показателями АД. Поддерживающая доза составляет 10-40 мг 1 раз в сутки. При отсутствии положительного эффекта от монотерапии Фозикардом возможно дополнительное назначение диуретиков.

Если лечение Фозикардом начинают на фоне проводимой терапии диуретиком, то его начальная доза должна составлять не более 10 мг при тщательном врачебном контроле.

При лечении хронической сердечной недостаточности начальная доза Фозикарда составляет 10 мг 1 раз в сутки. Далее дозу препарата подбирают в соответствии с динамикой терапевтической эффективности, повышая на 10 мг с недельным интервалом. Максимальная доза составляет 40 мг в сутки. Возможно дополнительное назначение диуретика.

Разделы: Противопоказания, Применение при беременности и кормлении грудью, Побочные действия, Взаимодействие, Особые указания - см. в инструкции по применению препарата.

4. Bakris G.L., Williams M., Dworkin L. et al. for the National Kidney Foundation Hypertension and Diabetes Executive Committees Working Group. Preserving renal function in adults with hypertension and diabetes: a consensus approach // Am J Kidney Dis 2000; 36: 646-661.

5. Gruberg L., Mehran R., Dangas G. et al. Acute renal failure requiring dialysis after percutaneous coronary interventions // Catheter Cardiovasc Interv 2001. 52. P. 409-416.

6. Nelson R.G., Knowler W.C., Pettitt D.J., Bennett P.H. Kidney diseases in diabetes // National Diabetes Data Group (eds). Diabetes in America, 2nd edn. NIH Publication No. 95-1468. US Department of Health and Human Services, National Institutes of Health, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases: Bethesda, MD, 1995 pp 349-400.

7. Hannedouche T., Albouze G., Chauveau P. et al. Effects of blood pressure and antihypertensive treatment on progression of advanced chronic renal failure // Am J Kidney Dis 1993; 21(5, Suppl 2): 131-137.

8. Cooper M.E. Interaction of metabolic and haemodynamic factors in mediating experimental diabetic nephropathy // Diabetologia 2001; 44: 1957-1972.

9. Long D.A., Price K.L., Herrera-Acosta J., Johnson R.J. How does angiotensin II cause renal injury? // Hypertension 2004; 43: 722-723.

10. Ichihara A., Imig J.D., Inscho E.W., Navar L.G. Interactive nitric oxide-angiotensin II influences on renal microcirculation in angiotensin II-induced hypertension // Hypertension 1998; 31: 1255-1260.

11. Delles C., Klingbeil A.U., Schneider M.P. et al. The role of nitric oxide in the regulation of glomerular haemodynamics in humans // Nephrol Dial Transplant 2004; 19: 1392-1397.

12. Ketteler M., Noble N.A., Border W.A. Transforming growth factor-beta and angiotensin II: the missing link from glomerular hyperfiltration to glomeru-losclerosis? // Annu Rev Physiol 1995; 57: 279-295.

13. Ziyadeh F.N., Snipes E.R., Watanabe M. et al. High glucose induces cell hypertrophy and stimulates collagen gene transcription in proximal tubule // Am J Physiol 1990; 259(4 Part 2): F704-F714.

14. Peterson J.C., Adler S., Burkart J.M. et al. Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) Study Group. Blood pressure control, proteinuria, and the progression of renal disease: the Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) Study // Ann Intern Med 1995; 123: 754-762.

15. Sarnak M.J., Greene T., Wang X. et al. The effect of a lower target blood pressure on the progression of kidney disease: long-term follow-up of the Modification of Diet in Renal Disease study // Ann Intern Med 2005; 142: 342-351.

16. Pohl M.A., Blumenthal S., Cordonnier D.J. et al. Independent and additive impact of blood pressure control and angiotensin II receptor blockade on renal outcomes in the Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial: clinical implications and limitations // J Am Soc Nephrol 2005; 16: 3027-3037.

17. UK Prospective Diabetes Study Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38 // BMJ 1998; 317: 703-713.

18. Ruggenenti P., Fassi A., Ilieva A.P. et al. and the Bergamo Nephrologic Diabetes Complications Trial (BENEDICT) Investigators. Preventing microalbuminuria in type 2 diabetes // N Engl J Med 2004; 351: 1941-1951.

19. The EUCLID Study Group. Randomised placebo-controlled trial of lisinopril in normotensive patients with insulin-dependent diabetes and normoal-buminuria or microalbuminuria // Lancet 1997; 349: 1787-1792.

20. The ACE Inhibitors in Diabetic Nephropathy Trialist Group. Should all patients with type 1 diabetes mellitus and microalbuminuria receive angiotensin-converting enzyme inhibitors? A meta-analysis of individual patient data // Ann Intern Med 2001; 134: 370-379.

21. Lewis E.J., Hunsicker L.G., Bain R.P. et al., for the Collaborative Study Group. The effect of angiotensin-converting-enzyme inhibition on diabetic nephropathy // N Engl J Med 1993; 329: 1456-1462.

22. Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) Study Investigators. Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of the HOPE study and MICRO-HOPE substudy // Lancet 2000; 355: 253-259.

23. Ibsen H., Olsen M.H., Wachtell K., Borch-Johnsen K. et al. Reduction in albuminuria translates to reduction in cardiovascular events in hypertensive patients: Losartan Intervention for Endpoint Reduction in Hypertension study // Hypertension 2005; 45: 198-202.

24. Atkins R.C., Briganti E.M., Lewis J.B. et al. for the Collaborative Group. Proteinuria reduction and progression to renal failure in patients with type 2 diabetes mellitus and overt nephropathy // Am J Kidney Dis 2005; 45: 281-287.

25. Barnett A.H., Bain S.C., Bouter P. et al. for the Diabetics Exposed to Telmisartan and Enalapril Study Group. Angiotensin-receptor blockade versus converting-enzyme inhibition in type 2 diabetes and nephropathy // N Engl J Med 2004; 351: 1952-1961.

26. Parving H.H., Hovind P. Microalbuminuria in type 1 and type 2 diabetes mellitus: evidence with angiotensin converting enzyme inhibitors and

Фозикард

• Двойной компенсаторный путь выведения

• Высокая органопротекция

• Уникальный профиль безопасности

• Уменьшение риска смерти при артериальной гипертонии

• Замедление прогрессирования сердечной недостаточности

Москва, ул. Трубная, д. 17/4, ар. 2 Тел. (495) 232-4090, факс (495) 232-4091 e-mail: marketing@actavis.ru www.actavis.ru

creating value in pharmaceuticals

ю о о

OJ

angiotensin II receptor blockers for treating early and preventing clinical nephropathy // Curr Hypertens Rep 2002; 4: 387-393.

27. Ruggenenti P., Fassi A., Ilieva A.P. et al. and the Bergamo Nephrologic Diabetes Complications Trial (BENEDICT) Investigators. Preventing microalbuminuria in type 2 diabetes // N Engl J Med 2004; 351: 1941-1951.

28. Delles C., Klingbeil A.U., Schneider M.P. et al. Direct comparison of the effects of valsartan and amlodipine on renal hemodynamics in human essential hypertension // Am J Hypertens 2003; 16: 1030-1035.

29. Viberti G., Wheeldon N.M., for the MicroAlbuminuria Reduction With VALsartan (MARVAL) Study Investigators. Microalbuminuria reduction with val-sartan in patients with type 2 diabetes mellitus: a blood pressure-independent effect // Circulation 2002; 106: 672-678.

30. Estacio R.O., Jeffers B.W., Gifford N., Schrier R.W. Effect of blood pressure control on diabetic microvascular complications in patients with hypertension and type 2 diabetes // Diabetes Care 2000; 23(Suppl 2): B54-B64.

31. Wagstaff A.J., Davis R, McTavish D. Fosinopril. A reappraisal of its pharmacology and therapeutic efficacy in essential hypertension // Drugs 1996; 51(5): 777-91.

32. Hui K.K., Duchin K.L., Kripalani K.J. et al. Pharmacokinetics of fosino-pril in patients with various degrees of renal function // Clin Pharmacol and Ther-

ap 1991; 49: 457-67.

33. Ford N.F., Lasseter K.C., van Harken D.R. et al. Single-dose and steady-state pharmacokinetics of fosinopril and fosinoprilat in patients with hepatic impairment // J Clin Pharmacol 1995; Feb (35): 145-50.

34. Asselbergs F.W., Diercks G.F., Hillege H.L. et al. Prevention of Renal and Vascular Endstage Disease Intervention Trial (PREVEND IT) Investigators. Effects of fosinopril and pravastatin on cardiovascular events in subjects with microalbuminuria // Circulation. 2004 Nov 2;110(18):2809-16.

35. Marin R., Ruilope L.M., Aljama P. et al. A random comparison of fosinopril and nifedipine GITS in patients with primary renal disease // J Hypertension. 2001;19:1871-1876.

36. Tatti P, Guarisco R, Pahor M. et al. Outcome results of the fosinipril versus amlodipine cardiovascular events randomized trial (FACET) in patients with hypertension and NIDDM // Diabetes Care 1998;21 (4):597-603.

37. Opie L.H., Parving H.H. Diabetic nephropathy. Can renoprotection be extrapolated to cardiovascular protection? // Circulation 2002; 106: 643-5.

38. Фомин В.В., Моисеев С.В. Органопротективные эффекты ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента при артериальной гипертонии, ассоциированной с сахарным диабетом: в фокусе микроальбуминурия // Consilium Medicum. 2005. Т. 7. № 9.

Плейотропные эффекты ИАПФ

Н.В. Стуров

Кафедра общей и клинической фармакологии

РУДН, Москва

С позиций современной медицины гипертония уже не рассматривается только как «болезнь высоких цифр» [1]. Так, в новом определении Американского Общества по изучению гипертонии от 2005 г. заболевание характеризуется как прогрессирующий полиэтиологичный сердечно-сосудистый синдромокомплекс, приводящий к структурным и функциональным изменениям сердца и сердечно-сосудистой системы, причем на ранних стадиях болезнь может не сопровождаться подъемом артериального давления (АД), в связи с чем из классификации была удалена категория пред-гипертонии. По мере прогрессирования заболевания морфо-функционально повреждаются сердце, почки, головной мозг, сосуды и другие органы-мишени. При этом уровень АД и степень его коррекции не может служить достоверным критерием тяжести имеющихся изменений и полноты терапевтического воздействия, а игнорирование этого постулата увеличивает количество осложнений и смертность [2]. Именно поэтому для профилактики неблагоприятных исходов необходимы препараты, которые, снижая АД, оказывают множественные положительные (плейотропные) эффекты, нормализующие или максимально улучшающие работу органов, пострадавших в результате гипертонической болезни [3]. К таким лекарственным средствам относятся ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) [4].

Основной гипотензивный потенциал ИАПФ заложен в их нейрогуморальных эффектах, заключающихся в уменьшении образования ангиотен-зина II, альдостерона и ослаблении негативных последствий гиперреактивности ренин-ангиотен-зин-альдостероновой системы в целом [5]. Одновременно снижается активность симпато-адрена-ловой системы и повышается парасимпатическая афференция. Таким образом, восстанавливается

хрупкий нейрогуморальный и барорефлекторный баланс, утерянный по ходу прогрессирования гипертонической болезни [6].

Клинически описанные процессы сопровождаются нормализацией системного АД, общего периферического сосудистого сопротивления (снижение постнагрузки), венозного тонуса (снижение преднагрузки), восстановлением нормального регионарного кровотока в центральной нервной системе и паренхиматозных органах [7]. Обратное развитие гипертрофии левого желудочка, которая является независимым предиктором сердечно-сосудистых осложнений, а также уменьшение объема дилатированных камер, замедление темпов ремоделирования и их инволюция, частичный регресс миокардиофиброза связаны не только с уменьшением постнагрузки, но и с антипролифе-ративной активностью ИАПФ, продемонстрированной на примере эналаприла [8].

Существует еще множество других эффектов ИАПФ, которые реализуются на микроуровне сосудистого гомеостаза и скорость наступления которых может опережать синергичное системное нейро-рефлекторное воздействие препаратов, на которое ориентируются для оценки назначенной терапии в первую очередь [9].

Плейотропия ИАПФ неразрывно связана с воздействием на эндотелий, нормальная работа которого рассматривается как ключевая в поддержании сосудистого гомеостаза. Оксид азота является основным медиатором эндотелиальной функции: он потенцирует местную вазодилатацию, ингибирует агрегацию тромбоцитов, миграцию и пролиферацию кардиомиоцитов и гладкомышеч-ных клеток, адгезию моноцитов (торможение процесса воспаления) [10].

Кардиоваскулярный риск повышается при наличии эндотелиальной дисфункции, которая проявляется нарушением эндотелий-зависимой дила-тации (дефицит оксида азота N0) и прокоагуля-ционно-провоспалительной активности на уровне простагландинов [11]. Оценка эндотелий-зависимой дилатации является общепринятым критерием гуморальной активности интимы при ее тестировании: с помощью ангиографии оценивается степень ответа на воздействие экзогенных эндо-телиальных агонистов (с этой целью используется ацетилхолин). Другим способом является исследование диаметра плечевой артерии до и после реактивной гиперемии (неинвазивная методика) [12]. Отрицательные результаты тестирования говорят в пользу повышенного риска коронарного атеро-