Механизмы нейропатической боли

ПРОБЛЕМНЫЕ СТАТЬИ И ОБЗОРЫ рТ

Механизмы нейропатической боли

Нечипуренко Н.И., доктор медицинских наук, профессор, заведующая лабораторией клинической патофизиологии нервной системы РНПЦ неврологии и нейрохирургии, Минск

Nechipurenko N.I.

Republican Research and Clinical Center of Neurology and Neurosurgery, Minsk, Belarus

The neuropathic pain mechanisms

Резюме. В статье изложены современные сведения о патофизиологических и нейрохимических механизмах нейропатической боли. Рассмотрены ноцицептивные и антиноцицептивные системы с анализом наиболее изученных нейротрансмиттеров ЦНС, представлены данные о роли монооксида азота в механизмах хронической боли.

Ключевые слова: нейропатическая боль, ноцицептивные и антиноцицептивные системы, нейромедиация, монооксид азота. Summary. The contemporary Information about the pathogenetic and neurochemic mechanisms of the neuropathic pain was expounded. Nociceptive and antinociceptive systems with the analyses of different neurotransmitters of the central nervous system were examined. We stated the data about the role of nitric oxide in the neuropathic pain mechanisms.

Keywords: neuropathic pain, nociceptive and antinociceptive systems, neuromediation, nitric oxide.

Ощущение боли формируется в ЦНС в ответ на сильные или сверхсильные раздражители. В нормальных условиях боль играет роль важного физиологического механизма защиты, предотвращая возможные тяжкие повреждения, которые могут возникать у людей, лишенных болевой чувствительности при различных патологических состояниях нервной системы. В этих условиях болевое раздражение вызывает развитие комплекса адаптивных реакций, направленных на устранение ноцицептивных воздействий. Наряду с физиологической существует и патологическая боль, имеющая дезадаптивное и патогенное значение для организма. Хронические нейро-патические болевые синдромы относятся к патологической боли.

Под нейропатической болью подразумевают боль, возникающую при органическом поражении различных отделов нервной системы, ответственных за контроль и проведение болевых ощущений [58]. Согласно данным эпидемиологических исследований, частота встречаемости хронических болевых синдромов в России, странах Западной Европы и США составляет 40-80% [19]. Несмотря на то что проблеме изучения хронических болевых синдромов при различных заболеваниях нервной системы посвящено большое число исследований, многие вопросы патогенеза и лечения нейропа-тической боли остаются неясными, спорными, порой противоречивыми. Более 60% пациентов, страдающих нейропати-ческой болью, в настоящее время получают неадекватную фармакотерапию [7,

33]. Это обусловливает необходимость продолжения исследований патофизиологических и нейрохимических механизмов боли, знание которых будет способствовать дальнейшей разработке методов ее патогенетической терапии.

К развитию нейропатических болевых синдромов приводят различные повреждения периферической нервной системы: инфекционные заболевания, интоксикации, метаболические нарушения, травмы периферических нервов и сплетений, их сдавления. Основными причинами возникновения центральных болей служат травмы спинного и головного мозга, ишемические и геморрагические инсульты, различные демиелинизирующие заболевания.

Ноцицептивные и антиноцицептивные системы

Целостный ответ на болевое раздражение определяется гомеостатической ноцицептивной и антиноцицептивной системами сегментарного и надсегмен-тарного уровней, которые осуществляют контроль афферентного входа и модуляцию сегментарной интеграции разнопо-роговой афферентации [4, 38].

Описаны две подсистемы для ноци-цептивных сигналов, выполняющие различные функции. Первая, включающая слабомиелинизированные афферентные А-дельта-волокна, формирующие нео-спиноталамический тракт, - «предупреждающая система», которая отвечает за мгновенную специфичную по модальности информацию о наличии повреждения, его размерах и локализации. Это обеспечивается наиболее быстропроводящими (до 30 м/с) А5-волокнами. Вторая, со-

стоящая из немиелинизированных мед-леннопроводящих С-волокон, является «напоминающей системой» и вызывает медленную разлитую, эмоционально неприятную боль [12, 40]. С-волокна формируют часть палеоспиноталамического тракта, являющегося филогенетически более древним болевым путем, который связан с лимбической системой. При этом А-дельта-афференты являются в большинстве гистаминергическими, а С- волокна подразделяются на пепти-дергические, содержащие субстанцию Р, соматостатин, вазоактивный интести-нальный пептид и непептидергические, содержащие кислую фосфатазу [49].

Второй чувствительный нейрон, расположенный в задних рогах спинного мозга, может быть специфичным и отвечать на импульсы А5-волокон или импульсы А5- и С-афферентов. Однако этот нейрон может обладать и широким динамическим диапазоном и воспринимать еще дополнительно импульсы от Ар-волокон. Последние отвечают на стимуляцию С-во-локон при возникновении феномена центральной сенситизации при расширении кожного рецепторного поля. Центральная сенситизация нейронов задних рогов спинного мозга, обладающих широким динамическим диапазоном, происходит в результате изменения нейрональной пластичности, активированной первичной афферентной стимуляцией [8].

Нейротрансмиссия в синапсах между первым и вторым чувствительными нейронами осуществляется в основном посредством глутамата и аспартата, действующими через И-метил-О-аспар-

татные (NMDA) рецепторы. К другим нейротрансмиттерам относятся различные пептиды, в том числе субстанция Р. Последняя является эффективным стимулятором мотонейронов спинного мозга, нейронов коры и клиновидного ядра. Одна из основных функций субстанции Р - трансмиссия сенсорной информации+, главным образом связанной с ноцицептив-ными раздражениями [62], причем в задних рогах спинного мозга, где ее концентрация наиболее высока, происходит первый этап трансляции ноцицептивной информации в чувство боли [2]. В некоторых случаях боль может быть следствием секреции избыточных количеств субстанции Р. Установлено, что осуществляемая ею синаптическая трансмиссия находится под контролем энкефалинергических систем мозга [70]. Вещество Р является, как правило, корегулятором периферической ноцицепции вместе с другими пептидными и непептидными субстанциями. С помощью итрацеребрального микродиализа были измерены количества вещества Р, высвобождающегося из переднего гипоталамуса (преоптическая зона) и серого ядра крыс Спрейг-Доули после болевого воздействия. Рилизинг вещества Р и передача болевого сигнала блокировались агонистами опиоидных рецепторов [72]. Унилатеральная инъекция крысам вещества Р в район височно-нижнечелюстного сустава приводила к увеличению в синовиальном перфузате и в цереброспинальной жидкости содержания ген-кальцитонинового пептида, нейропептида Y и нейрокинина А [41]. Вещество Р, как известно, взаимодействует с NK1 рецепторами. Показано, что моно-нейропатия с гиперчувствительностью отсроченного типа связана с воздействием этого пептида на NK1 рецепторы в имму-нокомпонентных мишенях [47].

Активированные С-волокна секре-тируют из своих периферических окончаний в ткани нейрокинины, в том числе субстанцию Р, нейрокинин А, которые способствуют высвобождению из тучных клеток и лейкоцитов медиаторов воспаления - ПГЕ2, цитокинов и биогенных аминов, в результате чего развивается «нейрогенное воспаление» с еще большим повышением возбудимости ноци-цептивных волокон [20].

В основе механизмов центральной сенситизации лежит патологическая активность клеток I-V слоев задних рогов спинного мозга, которые уменьшают порог болевого ощущения. Наибольшие изменения наблюдаются во II слое (substantia gelatinosa) задних рогов по Рек-

седу. Выделение из пресинаптических окончаний субстанции Р сопровождается повышенной активностью ИМОА-рецеп-торов на постсинаптической мембране. Патологическая активность вставочных нейронов в задних рогах спинного мозга ассоциируется с увеличением плотности ИМоА-рецепторов, которые являются рецепторами глутамата. Их роль в регуляции болевых ощущений показана при клинических исследованиях с применением блокаторов ИМОА-рецепто-ров [44, 54, 66]. Последние являются вольтаж-зависимыми кальциевыми каналами. При присоединении глутамата к ИМОА-рецепторам происходит деполяризация клеточной мембраны, которая сопровождается снижением содержания внутриклеточного магния и повышением проницаемости для ионизированного кальция. Последнее возникает при активации Р или L типов вольтаж-зависимых кальциевых каналов. Внутриклеточное увеличение кальция усиливает процессы фосфорилирования внутри нейронов и способствует преждевременной гибели клеток. Установлена связь между активностью ИМйА-рецепторов, эндогенными медиаторами воспаления и активностью циклооксигеназы [36]. При возникновении нейропатической боли центральная сенситизация существует длительное время и приводит к развитию хронической боли, аллодинии, гипералгезии и гиперпатии [7, 28].

Боль, опосредованная влиянием симпатической нервной системы, часто наблюдается при поражениях периферических нервов. Теоретические аспекты этого основываются на изменении плотности а2-адренорецепторов на мембране аксонов периферических нервов, постси-наптической мембране аксонов в задних рогах спинного мозга и спинномозговых ганглиях. Изменения сопровождаются формированием симпатических окончаний вокруг регенерирующих нервов. Возникающие синаптические контакты между симпатическими и соматическими нервами способствуют возникновению потенциала действия в периферическом нерве подпороговыми стимулами. Экспериментальные модели подтверждают увеличение активности С-волокон после стимуляции симпатического сплетения или введения катехоламинов в период от двух недель до года после травмы периферических нервов. В некоторых клинических исследованиях отмечается успешное применение а2-адреноблока-торов при лечении болевых синдромов у ряда пациентов [31, 35, 36, 55, 69].

В настоящее время большое внимание уделяется роли натриевых каналов в патогенезе нейропатической боли. У больных с травматическими повреждениями, туннельными синдромами, в очагах демиелинизации появляется патологическая эктопическая активность нервных волокон с компенсаторной гиперпродукцией натриевых каналов, снижением плотности калиевых каналов и других структурных изменений мембраны периферических нервов. Измененные аксоны обладают повышенной чувствительностью к содержанию уровня катехо-ламинов, циркулирующих в крови [43].

В ЦНС имеются специфические нейронные образования с серотонинер-гической, норадренергической, дофа-минергической и эндорфинергической функциями, которые синаптическим и нейрогуморальным путем регулируют чувствительность различных уровней болевой афферентации [2, 40]. Аминер-гические образования, в частности серо-тонинергические и дофаминергические, контролируют передачу ноцицептивных потоков, преимущественно в области афферентных входов и интернейронов релейных систем мозга [22]. При этом энкефалины, эндорфины и другие нейро-пептиды служат нейропередатчиками на всех уровнях, принимая участие в функционировании эндогенных анальгетиче-ских систем [23, 29].

Антиноцицептивная система представлена практически на всех уровнях ЦНС, начиная от задних рогов спинного мозга, где осуществляется воротный контроль сенсорных потоков, продолжаясь в ретикулярной формации ствола, паравен-трикулярном и медиальном преоптиче-ском ядрах гипоталамуса, ретикулярном ядре зрительного бугра и оканчиваясь в соматосенсорной коре. Медиально расположенные структуры мозгового ствола (медиобазальный гипоталамус, ядра шва, голубоватое место и др.), входя в антино-цицептивную систему, регулируют проведение болевых импульсов [1, 21, 40].

К наиболее изученным нейротранс-миттерам ЦНС относится серотонин, который выполняет функции синапти-ческого и дистанционного медиатора, а также служит модулятором обмена веществ в качестве нейрогормона [11, 13]. Серотонинергические системы головного и спинного мозга играют основную роль в регуляции болевой чувствительности. Снижение содержания серотонина вызывает ослабление анальгетического эффекта и понижение болевых порогов. Использование препаратов, усиливаю-

щих серотонинергическую активность или ингибиторов обратного захвата се-ротонина приводит к регрессу хронического болевого синдрома [3]. Считают, что анальгетическое действие серотони-на может опосредоваться эндогенными опиоидами, так как серотонин способствует высвобождению бета-эндорфинов из клеток передней доли гипофиза [52].

Норадреналин и серотонин в качестве основных медиаторов содержатся в Locus ceruleus и дорзальных ядрах шва. Аксоны нейронов этих образований спускаются к интернейронам в I, II, V VII и VIII пластинах клеток спинного мозга по Рекседу, оканчиваясь на них синапти-ческими связями. Последние выполняют модулирующую функцию, влияя на степень активности интернейронов спинного мозга по принципу механизма «обратной связи». Интернейроны заднего рога в качестве основных медиаторов содержат ГАМК и глутамат. Наряду с этим в клетках I, II, и V пластин спинного мозга выявлена высокая плотность опиатных рецепторов [39, 69]. Хорошо известно, что агонист дельта-опиоидных рецепторов - DPDPE -вызывает активацию нисходящих спи-нальных структур, которых при участии ГАМК и ГАМК-рецепторов вовлечены в антиноцицептивные реакции [61]. Увеличение активности норадрен- и серотони-нергических нейронов сопровождается возрастанием содержания серотонина и норадреналина в задних рогах спинного мозга, повышением активности опиатных рецепторов и уменьшением выделения субстанции Р из пресинаптических окончаний. Этот механизм способствует снижению болевой чувствительности и центральной сенситизации на уровне сегментарного аппарата спинного мозга.

Антиноцицептивные системы, как и ноцицептивные, представлены на разных уровнях ЦНС. Помимо ядер шва ствола и среднего мозга, в реализации механизмов «обратной связи» при осуществлении нисходящего контроля боли принимают участие различные структуры ЦНС: околоводопроводное (центральное серое вещество), ядра ретикулярной формации ствола головного мозга, паравентри-кулярное и медиальное преоптическое ядра гипоталамуса, ядра таламуса. Важнейшую роль в интеграции всей сенсорной информации играет лимбическая система и соматосенсорная область коры головного мозга, которые контролируют все антиноцицептивные системы.

При моделировании хронического болевого синдрома на основании изучения интенсивности нейронального захвата

ряда нейромедиаторов и рецепции кор-тикостерона в различных структурах ЦНС нами была выявлена тенденция к уменьшению тормозной глицин-, дофамин- и ГАМК-ергической медиации при активации нейронального захвата серотонина и холи-на. Это происходило на фоне относительного снижения рецепторного связывания кортикостерона в исследованных структурах ЦНС, за исключением гипоталамуса, что является одной из причин недостаточности тормозной медиации [9, 26].

В то же время доказано, что повышение активности ГАМК-ергической передачи при кратковременном и длительном ноцицептивном воздействии является одним из факторов нейромедиаторной адаптации, способствующей активации тормозных механизмов в ЦНС [50, 51]. Так, восполняя недостаточность торможения в популяции нейронов генератора патологически усиленного возбуждения путем микроинъекции в области генератора тормозных передатчиков (глицина или ГАМК), можно подавить активность последнего, а вместе с ним и весь болевой синдром [18]. Установлено собственное анальгетическое действие ГАМК-позитив-ных препаратов и выявлена относительно независимая реализация их болеутоляющего эффекта от налоксончувствитель-ных опиатных механизмов [48, 65].

Патофизиологические механизмы нейропатической боли

Патофизиологической основой ней-рогенных болевых синдромов являются сложные многоуровневые изменения, обусловленные нарушениями генерации и проведения ноцицептивного сигнала по нервным проводникам, а также процессов контроля возбудимости соответствующих нейронов в структурах спинного и головного мозга [20]. Нейропатическая боль может возникать при прямой стимуляции чувствительных нейронов путем механического растяжения или компрессии периферических нервов, их химическом раздражении; периферической или центральной сенситизации; возникновении спонтанной эктопической активности (потенциалов действия очень высокой амплитуды) поврежденных нервов. Кроме того, к механизмам нейропатических болевых синдромов относят симпатически поддерживаемую боль, деафферентацию, дизин-гибицию (нарушение функций нисходящих антиноцицептивных систем) [8].

Наиболее распространенной теорией боли является теория «воротного контроля» R. Melzak и P.D. Wall [56], согласно которой за прохождением ноцицептивной импульсации с периферии осуществляет-

ся контроль тормозными нейронами же-латинозной субстанции спинного мозга. Последние активизируются импульсаци-ей, поступающей с периферии по толстым волокнам и нисходящими влияниями со стороны супраспинальных отделов головного мозга. Теория «воротного контроля» имеет важное значение для понимания механизмов физиологической боли, однако не может объяснить многие закономерности патологической (хронической) боли: ее длительность, пер-систирование, возможность спонтанных приступов и т.д. Учитывая это, авторы дополнили первоначальные представления «воротного контроля» возбуждающими вставочными нейронами в системе афферентного входа, что позволяет учитывать модуляцию ноцицептивного потока с периферии и возможность не только его торможения, но и усиления [57]. К особенностям патогенеза патологической боли относятся такие нейрофизиологические феномены, как временная и пространственная суммация возбуждения, нарастающая потенциация, длительная потенциация, центральная сенситиза-ция нейронов и длительное центральное облегчение, тем не менее, не объясняющее до конца многие характеристики патологической боли [15]. Установлено, что сильная ноцицептивная стимуляция с периферии вызывает в клетках задних рогов спинного мозга каскад процессов, запускаемых возбуждающими аминокислотами и субстанцией Р. Последующая цепь событий включает деполяризацию нейронов, активацию ИМйА-рецепторов, усиление внутриклеточного входа ионов кальция, стимуляцию фосфолипазы С и дальнейшие реакции с участием вторичных мессенджеров и изменениями на генном уровне [18, 42].

Патофизиологическое понимание боли включает в себя формирование детерминирующей «станции отправления» как функционирующего генератора патологически усиленного возбуждения, при котором болевой синдром представляется особой формой патологии афферентного входа [17, 18, 25]. Основные положения теории генераторных механизмов болевых синдромов по Г.Н. Крыжановскому [16] заключаются в том, что под влиянием тех или иных эндогенных или экзогенных факторов в определенных отделах ЦНС, составляющих ноцицептивную систему, возникают генераторы патологически усиленного возбуждения. Генератор возбуждения, даже в том случае, когда он возникает в связи с ирритацией с периферии, после своего

формирования либо не нуждается в дальнейшей подкрепляющей стимуляции, либо зависит от нее в незначительной степени. Разрастающиеся невромы, дегенерирующие и регенерирующие нервные волокна в определенных условиях становятся периферическими генераторами патологически усиленного возбуждения. Недостаточность тормозных механизмов и гиперактивация расторможенных ноци-цептивных нейронов являются условиями образования и деятельности генератора патологически усиленного возбуждения.

Метаболические нарушения и роль монооксида азота в механизмах нейропатической боли

В развитии нейропатических болевых синдромов основную роль отводят гипок-сическому повреждению клеток нервной ткани и эндотелия. Изменение регионального кровообращения в виде нарушения микроциркуляции, замедления скорости кровотока и повышения проницаемости сосудистой стенки формирует очаг локальной гипоксии и приводит к развитию эндотелиальной дисфункции. В условиях недостаточного поступления кислорода в ткани усиливаются анаэробные процессы, резко снижается энергетический потенциал клеток, что обусловливает возникновение ионного дисбаланса и биоэлектрической дисфункции в виде нарушения возбудимости и проводимости нейрона с последующим развитием внутриклеточного отека, активацией мембранных фос-фолипаз и интенсификацией перекисного окисления липидов (ПОЛ) [5]. Помимо этого гипоксия клеток вызывает изменения тканевого метаболизма, способствует возрастанию концентрации лактата, который накапливается в крови и приводит к появлению метаболического ацидоза [68].

Окислительный стресс - одно из важнейших патогенетических звеньев неврологических поражений нервной системы и существенный фактор возникновения хронического болевого синдрома [10]. При этом состоянии происходит активация сво-боднорадикальных процессов на фоне недостаточности эндогенных антиоксидант-ных систем, что в конечном итоге приводит к мембранопатологическим процессам.

Активация ПОЛ способствует накоплению в тканях малонового диальдегида, диеновых конъюгатов, которые являются мутагенами и обладают выраженной цитотоксичностью, подавляя гликолиз и окислительное фосфорилирование, они инициируют повреждение мембран и гибель нейронов. Некроз клеточных элементов сопровождается накоплением в зоне повреждения протеолитических фер-

ментов, биологически активных веществ (гормонов, простагландинов, медиаторов воспаления), изменением иммунореак-тивного статуса, что приводит к появлению реактивного асептического воспаления и повышению чувствительности нервных окончаний к болевым раздражителям [14, 64]. Наряду с этим в условиях накопления в зоне нервного повреждения недоокис-ленных продуктов метаболизма и развития ацидоза ингибируется активность ферментов антиокислительной системы (АОС), что еще больше активирует сво-боднорадикальное окисление [46].

Роль триггера болевого синдрома, усиливающего воздействие вызвавшего его первоначального фактора (метаболического, воспалительного и пр.), может принадлежать вазомоторным нарушениям, которые характеризуются снижением продукции эндогенных вазодилататоров, а именно монооксида азота (NO) и про-стациклина, усилением синтеза вазо-констрикторов (эндотелин-1, тромбоксан А2), прокоагулянтов и лейкотриенов [59].

В настоящее время активно изучаются опосредованные NO механизмы развития хронических болевых синдромов.

В нормальных условиях функционирования нервной системы NO принимает участие в осуществлении межнейронной связи в качестве нейромедиатора (синаптической пластичности) и регуляции кровотока в структурах цНс и ПНС [32]. Участие NO в механизмах синаптической пластичности наиболее полно проявляется в случае длительной синаптической потенциации. При этом возбуждение постсинаптического окончания приводит к повышению внутриклеточного уровня Са2+-кальмодулина, активирующих NO-синтазу и образование NO. Это наиболее характерно для глутаматных синапсов [32]. Так, показано, что NO потенцирует токсическое действие глутамата при ишемии мозга и эпилептиформных судорогах. У животных с экспериментально вызванными судорогами содержание NO в мозге в 4-6 раз превышает интактный уровень, а введение ингибиторов NOS предотвращает возникновение судорог [30]. Участие NO в механизмах развития болевых синдромов подтверждает факт активации i-NOS в нейронах лимбической системы и околоводопроводного серого вещества в ответ на болевое, шоковое воздействие. Наряду с этим происходит активация с-NOS, что связано с повышением внутриклеточного уровня Ca2+ и активацией процессов пОл в условиях стресса. NO ингибирует выброс АКТ!,

адреналина, норадреналина, осуществляя тем самым стресспротективную функцию [6].

Нарушение синтеза оксида азота имеет важное значение для функционирования симпатической нервной системы. Как было изложено выше, именно при поражениях периферических нервов часто возникает боль, опосредованная влиянием симпатической иннервации.

При исследовании эффектов системного введения нитропруссида натрия было установлено, что оно сопровождается быстрым, но не очень продолжительным снижением сосудистого сопротивления, падением артериального давления и усилением активности симпатических эфферентных волокон почечного нерва [45]. Как сообщалось, системная блокада образования N0 путем введения ингибиторов ИО-синтазы в кровяное русло также приводила к росту эфферентной активности сосудодвигательных симпатических волокон, но уже на фоне длительного повышения системного артериального давления [53, 63].

Исходя из концепции неуниформного протекания тонической активности симпатических эфферентных волокон к различным органам, можно было предположить, что препараты, модулирующие ИО-ерги-ческую активность, будут влиять и на функциональное состояние нейромоторного аппарата. Ранее нами установлено, что введение Ь-аргинина в дозе 20 мг/кг в остром опыте при двухчасовом наблюдении у интактных кроликов вызывает значительные нарушения в работе нейромоторного аппарата с модификацией качественных и количественных характеристик мышечных и невральных вызванных потенциалов. Минимальные изменения выявлены при инфузии 1-ИАМЕ в дозе 5 мг/кг. Выявлено модулирующее влияние Ь-аргинина на си-наптическую пластичность [27].

Показано, что при повреждениях периферических нервов нарушенный синтез N0 служит одним из сигналов, запускающих развитие постденервационных изменений мышечных волокон со снижением мембранного потенциала покоя, что можно замедлить с использованием экзогенного N0 [34].

Широкий диапазон физиологических эффектов N0 осуществляется через различные механизмы, в том числе и через участие в процессах свободнорадикаль-ного окисления. Оксид азота проявляет как прооксидантные, так и антиоксидант-ные свойства, что определяется особенностями его синтеза, типом клеток, в которых он продуцируется, изоформой

NOS. Избыточное образование NO в ответ на болевое раздражение может инициировать его действие непосредственно по свободнорадикальному механизму, вызывая активацию процессов ПОЛ. Будучи акцептором NO, супероксиданион реагирует с последним с образованием ци-тотоксического промежуточного продукта пероксинитрита, который, в свою очередь, повреждает белки, жиры и ДНК [37]. Патогенное действие NO усиливается, если снижена активность супероксиддисмута-зы, так как в этом случае увеличивается образование пероксинитрита [67].

К настоящему времени вопрос об адекватном вкладе NO в поддержании прооксидантно-антиоксидантного равновесия при развитии нейропатической боли при поражении периферических нервов изучен недостаточно. По нашим данным, в большей степени можно предполагать прооксидантные свойства дополнительно синтезируемого NO при введении I- аргинина [27]. Хотя отсутствует прямая связь между увеличением уровня NO и активацией ПОЛ, в литературе приводятся данные, указывающие на способность NO активизировать защитные системы организма путем усиления синтеза протекторных белков HSP70 и простагландинов, которые являются факторами локальной антистрессорной защиты [3]. Важную роль в регуляции продукции NO с помощью NO-синтазы и его воздействии на систему АОС-защиты играют генетические механизмы генерации, так как одной из внутриклеточных мишеней продуктов ПОЛ является NFn В-белковый фактор транскрипции гена, кодирующего NO-синтазу. Главным же звеном обратной связи, ограничивающей гиперпродукцию NO, вероятно, является SexS ген, кодирующий ферменты антиокислительной защиты [60, 71].

Таким образом, нейропатические болевые синдромы характеризуются многообразием общих и локальных метаболических и функциональных нарушений, отражающих сложность, много-компонентность, взаимообусловленность и взаимозависимость различных звеньев патогенеза этого процесса. В настоящее время достигнут значительный прогресс в осмыслении механизмов нейропати-ческой боли, что создает предпосылки для дальнейших поисков в разработке эффективных способов лечения.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Баклаваджян О.Г., Дарбинян А.Г., Татурян И.Х., Ипечкян Н.М. // Физиол. журн. - 1987. - Т. 73, № 9. - С. 1160-1169.

2. Бархатова В.П. Нейротрансмиттеры и экстрапирамидная патология. - М., 1974. - 144 с.

3. Болевые синдромы в неврологической практике / Под. ред. А.М. Вейна. - М., 1999. - 367 с.

4. Вальдман А.В. Нервная система и гомеостаз // Гомеостаз. - М., 1981. - С. 29-73.

5. Васильева Е.М., Баканов М.И. // Биомед. химия. -

2005. - Т. 51, вып. 6. - С. 581-602.

6. Гуревич К.Г., Шимановский Н.Л. // Вопр. биол. медицины и фарм. химии. - 2000. - № 4. - С. 16-27.

7. Данилов А.Б. Нейропатическая боль. - М., 2003. - 60 с.

8. Данилов А.Б,, Давыдов О.С. Нейропатическая боль. - М., 2007. - 192 с.

9. Дмитриев А.С., Тайц М.Ю., Дудина Т.В. и др. // Весц АН БССР. Сер. б1ял. навук. - 1988. - № 5. -С. 109-112.

10. Дубинина Е.Е., Пустыгина А.В. // Биомед. химия. - 2007. - Т. 53, вып.4. - С. 351-372.

11. Егорова Л.Н., Ажипа Я.К. // Вопр. мед. химии. -

1986. - Т. 32, № 2. - С. 25-28.

12. Игнатов Ю.Д., Зайцев A.A. Нейрофизиологические механизмы боли // Болевой синдром. - Л., 1990. - С. 7-65.

13. Кац М.М., Лаврецкая Э.Ф. Рецепторы биогенных аминов мозга: структура, механизмы функционирования и взаимодействия с физиологически активными веществами. - М., 1986. - 226 с.

14. Киселев С.О. // Гипербар. физиология и медицина. - 1998. - № 2. - С. 3-14.

15. Крьжановский Г.Н. // Журн. неврологии и психиатрии им. Корсакова. - 1999. - № 12. - С. 4-7.

16. Крьжановский Г.Н. Генераторные механизмы в патологии боли // Нарушение механизмов регуляции и их коррекция: тез. докл. - М., 1989. - С. 71.

17. Крьжановский Г.Н. Детерминантные структуры в патологии нервной системы. - М., 1980. - 358 с.

18. Крьжановский Г.Н. Общая патофизиология нервной системы: руководство. - М., 1997. - 352 с.

19. Кукушкин М.Л. // Медицина. - 2006. - № 2. - С. 96-99.

20. Кукушкин М.Л., Хитров Н.К. Общая патология боли: руководство для врача. - М., 2004. - 144 с.

21. Лебедев В.П. Участие опиоидных и других ме-диаторных механизмов в регуляторных функциях антиноцицептивной системы мозга при ее транскраниальной активации // 15-й съезд Всесоюз. физиол. об-ва им. И.П. Павлова: тез. докл. - Кишинев,

1987. - Т. I. - С. 162-163.

22. Лиманский Ю.П. Роль аминергических систем мозга в патогенезе расстройств болевой чувствительности // Нарушение механизмов регуляции и их коррекция: тез. докл. - М., 1989. - С. 86.

23. Лиманский Ю.П. Физиология боли. - Киев, 1986. - 96 с.

24. МаленюкЕ.Б., Аймашева Н.П., Ванин А.Ф. и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. - 1998. -№ 9. - С. 274-277.

25. МелзакР. Загадка боли. - М., 1981. - 233 с.

26. Нечипуренко Н.И., Дудина Т.В,, Елкина А.И., Елкин Ю.Б. // Вопр. мед. химии. - 2000. - Т. 46, № 1. - С. 36-42.

27. Нечипуренко Н.И., Маслова Г.Т. Функциональное состояние периферических нервов и антиокислительная система крови в условиях модуляции NO-ергических процессов // Предпатология: проблемы и решения. - Минск, 2000. - С. 379-385.

28. Новиков А.В., Солоха О.А. // Неврол. журн. -2000. - Т. 5, № 1. - С. 56-61.

29. Пузин М.Н., Кушлинский Н.Е., Рушанов М.И. Селезнев А.Н. // Журн. невропатологии и психиатрии им. Корсакова. - 1989. - Т. 89, вып. 11. -С. 129- 135.

30. Раевский К.С. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. - 1997. - Т. 123, № 5. - С. 484-490.

31. Силантьев К. Классическая неврология: руководство по периферической нервной системе и хроническим болевым синдромам. - Волгоград,

2006. - 400 с.

32. Сосунов A.A. // Соросовский образовательный журн. - 2000. - Т. 6, № 12. - С. 27-34.

33. Федулов А.С. // Мед. новости. - 2008. - № 14. -С. 12-14.

34. Хаирова P.A., Маломуж А.И., Науменко Н.И., Уразаев А.Х. // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. - 2002. - Т. 88, № 11. - С. 1458-1466.

35. Abdulla, F, Smith P. // J. Neurosci. - 1997. - Vol. 17, N 5. - P. 1633-1641.

36. Baron R, Schattschneider J., Binder A. et al. // Lancet. - 2002. - Vol. 359, N 9318. - P. 1655-1660.

37. Beckman J.S. // Chem. Res. Toxicol. - 1996. - Vol. 9, N 5. - P. 836-844.

38. Berge O.G. // Cephalalgia. - 1986. - Vol. 6, suppl. 4. - P. 21-31.

39. Birklein F, Schmelz M., Schifter S., Weier M. // Neurology. - 2001. - Vol. 57, N 12. - P. 2179-2184.

40. Bonica J.J. The management of pain. - Philadelphia, 1990. - 2120 p.

41. Carleson J, Alstergren P., Appelgren A. et al. // Life Sci. - 1996. - Vol. 59, N 15 - P. 1193-1201.

42. Coderre T.J, Katz J., Vaccarino A.L., Melzak R. // Pain. - 1993. - Vol. 52, N 3. - P. 256-285.

43. Devor M, Lomazov P., Matzner O. Na channel accumulation in injured axons as a substrate for neuropathic pain // Touch, temperature and pain in health and disease / J. Boivie, P. Hansson, U. Lindblom (eds.). - Settle, 1994. - P. 207-230.

44. Eide P., Jorum E, Stubhuaug A. et al. // Pain. -

1994. - Vol. 58, N 3. - P. 347-354.

45. Friederich G.A., Butterworth J.F// Anesth. Analg. -

1995. - Vol. 81, N 1. - P. 152-162.

46. Grin P., Gottieb W, Boddie A. et al. // JAMA. -1990. - Vol. 264, N 14. - P. 1811.

47. Herzberg U, Brown D, Mullet M, Beitz A.. // J. Neuroimmunol. - 1996. - Vol. 65, N 2. - P. 119-124.

48. Hill R.C., MaurerR, BuescherH.H., RoemerD. // Eur. J. Pharmacol. - 1981. - Vol. 69, N 2. - P. 221-224.

49. Hunt S.P., Rossi J. Peptide end non-peptide-containing unmyelinated primary afferents: the parallel processing of nociceptive information // Nociception and pain. - London, 1985. - P. 65-72.

50. Hwang J.H., Yaksh TL. // Pain. - 1997. - Vol. 70, N 1. - P. 15-22.

51. Ibuki T., Hama A, Wang N. et al. // Neurocsience. -1997. - Vol. 76, N 3. - P. 845-858.

52. JuliusD, Basbaum A.I. // Nature. - 2001. - Vol. 413, N 6852. - P. 203-210.

53. Krukoii T.L. // Brain Res. Rev. - 1999. - Vol. 30, N 1. - P. 52-65.

54. Max M, Byas-Smith M, Gracely R, Bennett G. // Clin Neuropharmacol. - 1995. - Vol. 18, N 4. -P. 360- 368.

55. McLachlan E, Janing W, Devor M, Michaelis M. // Nature. - 1993. - Vol. 363, N 6429. - P. 543-546.

56. Melzak R, Wall P.D. // Science. - 1965. - Vol. 150, N 699. - P. 971-978.

57. Melzak R, Wall P.D. The challenge of pain. - New York, 1988. - 198 p.

58. Merskey H, Bogduk N. Classification of chronic pain. Descriptions of chronic pain syndromes and definitions of pain terms // Task Force on Taxonomy, International Association for the Study of Pain. - 2nd ed. - Seattle, 1994. - 210 p.

59. Munzel T // Dtsch. Med. Wochenschr. - 2008. - Bd. 133, N 47 - P. 2465-2470.

60. Nunoshiba T., de Rojas-Walker T., Wishnok J.S. et al. // Proc. Natl. Acad. Sci USA. - 1993. - Vol. 90, N 21. - P. 9993-9997.

61. Olson G. // Peptides. - 1993. - Vol. 14, N 6. -P. 1339-1345.

62. Otsuka M., KonishiS., Yanagisawa M. et al. // Ciba Found Symp. - 1982. - N 91. - P. 13-34.

63. Persson P.B. // Physiol. Rev. - 1996. - Vol. 76, N 1. - P. 193-245.

64. Rockwold S.V., Rockwold G.L., Vargo J.M. et al. // J. Neurosurg. - 2001. - Vol. 94, N 3. - P. 403-411.

65. Sawynok J, LaBella FS. // Neuropharmacology. -1982. - Vol. 21, N 5. - P. 397-403.

66. Serpell M. // Pain. - 2002. - Vol. 99, N 3. -P. 557- 566.

67. SnyderSH. // Nature. - 1993. - Vol. 364, N 6438. - P. 577.

68. Stacpoole P WW . // Endocrinol. Metab. Clin. N. Am. -1993. - Vol. 22, N 2. - P. 221-245.

69. Torebjork E, Wahren L, Wallin G. et al. // Pain. -1995. - Vol. 63, N 1. - P. 11-20.

70. Wall P.D. // Br. Med. Bull. - 1991. - Vol. 47, N 3. -P. 631-643.

71. Xie Q., Nathan C. // J. Leukoc. Biol. - 1994. - Vol. 56, N 5. - P. 576-579.

72. Xin L., GellerE.B., Liuchen LY. et al. // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 1997. - Vol. 282, N 2. - P. 1055-1063.

Поступила 16.06.2011 г.