СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ИНГИБИТОРА PARP И ЕГО ПРОМЕЖУТОЧНОГО СОЕДИНЕНИЯ
METHOD FOR PRODUCTION OF PARP INHIBITOR AND ITS INTERMEDIATE COMPOUND

Настоящая заявка испрашивает приоритет согласно заявке на патент Китая № CN201810019736.1, поданной 9 января 2018 года, и заявке на патент Китая № CN201811547590.4, поданной 18 декабря 2018 года, содержание которых включено в данный документ посредством ссылки во всей их полноте.
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к фармацевтической области, конкретно относится к способу получения ингибитора PARP и его промежуточного соединения.
Уровень техники изобретения
В последние годы смертность от рака в стране авторов настоящего изобретения отчетливо росла. Рак представляет собой серьезную угрозу жизни и качеству жизни людей. Химиотерапия с использованием традиционных лекарственных средств для химиотерапии или лучевая терапия обладают высокой токсичностью и слабой специфичностью в случае пролиферации клеток злокачественных опухолей. Таким образом, разработка противораковых лекарственных средств с высокой эффективностью и низкой токсичностью в науках о жизни является сложным и важным проектом в настоящее время. Научные исследования показывают, что опухолевые клетки обладают конкретными механизмами репарации ДНК, которые могут быстро реагировать и восстанавливать повреждения хромосомы, относящиеся к регуляции пролиферации, тем самым оберегая их от цитотоксических воздействий некоторых терапевтических лекарственных средств и сохраняя их живыми. Цитотоксическое воздействие средств для повреждения ДНК можно улучшить посредством специфичности в отношении опухолевых клеток путем регулирования механизма репарации повреждения ДНК. PARP (поли(ADP-рибоза)полимеразы), характеризующиеся активностью в виде полиаденозиндифосфатрибозилирования, представляют собой суперсемейство из 18 ядерных ферментов и цитоплазматических ферментов. Такой эффект полиполиаденозиндифосфатрибозилирования может регулировать активность белков-мишеней и взаимодействие между белками и регулировать многие фундаментальные биологические процессы, включая репарацию ДНК и гибель клеток. Кроме того, это также имеет отношение к стабильности генома (см. D'Amours et al. Biochem. J, 1999, 342, 249). Поскольку механизм репарации повреждений ДНК является основным механизмом устойчивости к химиотерапевтическим лекарственным средствам и лечению ионизирующим излучением, который развивается у опухолевых клеток, PARP считается эффективной мишенью для изучения новых способов терапии рака.
В настоящее время был раскрыт ряд ингибиторов PARP. Среди них в CN102686591A раскрыт эффективный ингибитор PARP, представленный формулой I, и способ его получения. Соединение имеет значительные преимущества в эффективности лекарственного средства.
В способе получения соединения, представленного формулой I, в качестве ключевого промежуточного соединения использовали соединение, представленное формулой II, и выход и чистота промежуточного соединения непосредственно влияли на выход и сложность очистки конечного продукта.
Существующие способы получения данного промежуточного соединения имеют несколько недостатков. В WO2004032836 раскрыт способ получения соединения, представленного формулой II. В некоторых способах используют колоночную хроматографию для последующей обработки с низкой эффективностью, и, кроме того, полученное соединение формулы II все еще содержит некоторые примеси, которые трудно удалить, и которые могут быть введены в реакцию получения конечного продукта с влиянием на чистоту конечного продукта. В некоторых способах очистку проводили путем защиты иминогруппы с помощью BOC с последующим удалением защитной группы, но этот способ включает многочисленные стадии реакции и характеризуется низким выходом. Кроме того, вышеуказанные способы характеризуются низким выходом реакции, длительной последующей обработкой и высокой стоимость при использовании в промышленном производстве, и, кроме того, палладиевый катализатор, применяемый в реакции гидрогенизации, не может быть полностью удален, что дополнительно влияет на чистоту продукта. Следовательно, существует острая необходимость в промышленном способе получения соединения, представленного формулой II, с высоким выходом, хорошей чистотой продукта и простой последующей обработкой.
Содержание изобретения
Для преодоления недостатка, существующего в предшествующем уровне техники, целью настоящего изобретения является предоставление нового способа получения ингибитора PARP и его промежуточного соединения.
В настоящем изобретении представлен способ получения соединения, представленного формулой II'
,
где
1
2
2
2
n
2
2
n
3
4
2
2
3
4
3
4
3
4
2
2
2
n
2
2
2
3
4
3
4
3
4
R выбран из водорода, алкила, галогена, гидроксила, циано, алкокси, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, бензила, -C(O)OR, -OC(O)R, -O(CH)C(O)OR, -(CH)NRR, -C(O)R, -NHC(O)R, -NRR, -OC(O)NRR или -C(O)NRR, где каждый из алкила, алкокси, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила и бензила независимо необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из алкила, галогена, гидроксила, алкокси, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, оксо, -C(O)OR, -OC(O)R, -O(CH)C(O)OR, -C(O)R, -NHC(O)R, -NR, -OC(O)NRR или -C(O)NRR;
2
R выбран из водорода, алкила, циклоалкила, гетероциклила, арила или гетероарила, где каждый из алкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила независимо необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из алкила, галогена, гидроксила, алкокси, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, карбоксильной или карбоксилатной сложноэфирной группы;
3
4
каждый из R и R независимо выбран из водорода, алкила, циклоалкила, гетероциклила, арила или гетероарила, где каждый из алкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила независимо необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из алкила, галогена, гидроксила, алкокси, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, карбоксильной или карбоксилатной сложноэфирной группы;
3
4
m
или R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклил, где гетероциклил содержит один или более гетероатомов, выбранных из N, O или S(O), и гетероциклил необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из алкила, галогена, гидроксила, алкокси, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, карбоксильной или карбоксилатной сложноэфирной группы;
m выбран из 0, 1 или 2;
n выбран из 0, 1 или 2;
X представляет собой кислоту, которая может представлять собой неорганическую кислоту или органическую кислоту; при этом неорганическая кислота может представлять собой хлористоводородную кислоту, серную кислоту, фосфорную кислоту, бромистоводородную кислоту, трифторуксусную кислоту и т. п., и органическая кислота может представлять собой муравьиную кислоту, уксусную кислоту, сульфоновую кислоту, необязательно замещенную алкилсульфоновую кислоту, янтарную кислоту, малеиновую кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, молочную кислоту, щавелевую кислоту, глюконовую кислоту, фумаровую кислоту, малоновую кислоту, яблочную кислоту и т. п., предпочтительно хлористоводородную кислоту, фосфорную кислоту и малеиновую кислоту, более предпочтительно хлористоводородную кислоту.
Способ включает стадию проведения реакции соединения, представленного формулой II, с соответствующей кислотой.
1
3
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой -CF.
Растворитель, применяемый на стадии проведения реакции соединения, представленного формулой II, с соответствующей кислотой, может представлять собой общепринятый растворитель, например, один или более растворителей, выбранных из диметилформамида, 1-метил-2-пирролидона, диметилсульфоксида, тетрагидрофурана, этилацетата, диоксана, толуола, диметилсульфоксида, диэтилового эфира, изопропилового эфира, метил-трет-бутилового эфира, дихлорметана, хлороформа, ацетона, ацетонитрила, метанола, этанола, изопропанола и воды, предпочтительно один или более растворителей, выбранных из тетрагидрофурана, этилацетата, диоксана, толуола, диметилсульфоксида, диэтилового эфира, изопропилового эфира, дихлорметана, хлороформа, ацетона, ацетонитрила, метанола, этанола и изопропанола.
Молярное соотношение соединения, представленного формулой II, и соответствующей кислоты может составлять от 1:1 до 1:10.
В некоторых вариантах осуществления соединение, представленное формулой II', можно подвергать выделению. Способ выделения может представлять собой общепринятый способ, такой как фильтрация, удаление растворителя и т. п. До или после выделения соединения, представленного формулой II', можно необязательно проводить очистку, например, перекристаллизацию, суспендирование, колоночную хроматографию и т. п.
В некоторых вариантах осуществления способ включает стадию проведения реакции восстановления посредством гидрогенизации соединения, представленного формулой III, с получением соединения, представленного формулой II;
.
Растворитель, применяемый на стадии проведения реакции восстановления посредством гидрогенизации соединения, представленного формулой III, с получением соединения, представленного формулой II, может представлять собой общепринятый растворитель, такой как один или более растворителей, выбранных из диметилформамида, 1-метил-2-пирролидона, диметилсульфоксида, тетрагидрофурана, этилацетата, диоксана, толуола, диметилсульфоксида, диэтилового эфира, изопропилового эфира, метил-трет-бутилового эфира, дихлорметана, хлороформа, ацетона, ацетонитрила, метанола, этанола, изопропанола и воды, предпочтительно один или более растворителей, выбранных из метанола, этанола и изопропанола.
Реакцию восстановления посредством гидрогенизации предпочтительно проводят в присутствии катализатора; катализатор может представлять собой содержащий палладий катализатор, например, палладий на угле.
В настоящем изобретении также представлен способ получения соединения, представленного формулой I, или его фармацевтически приемлемой соли, где способ включает стадию способа получения соединения, представленного формулой II', как описано в данном документе;
.
В некоторых вариантах осуществления способ включает стадию проведения реакции соединения, представленного формулой II', с соединением, представленным формулой IV,
,
a
где R выбран из гидроксила, галогена или алкокси.
В настоящем изобретении также представлен способ очистки соединения, представленного формулой II, где способ включает проведение реакции соединения, представленного формулой II, с соответствующей кислотой с получением соединения, представленного формулой II', выделение соединения, представленного формулой II', и превращение соединения, представленного формулой II', в соединение, представленное формулой II.
1
3
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой -CF.
Растворитель, применяемый в реакции, может представлять собой общепринятый растворитель, например, один или более растворителей, выбранных из диметилформамида, 1-метил-2-пирролидона, диметилсульфоксида, тетрагидрофурана, этилацетата, диоксана, толуола, диметилсульфоксида, диэтилового эфира, изопропилового эфира, метил-трет-бутилового эфира, дихлорметана, хлороформа, ацетона, ацетонитрила, метанола, этанола, изопропанола и воды, предпочтительно один или более растворителей, выбранных из тетрагидрофурана, этилацетата, диоксана, толуола, диметилсульфоксида, диэтилового эфира, изопропилового эфира, дихлорметана, хлороформа, ацетона, ацетонитрила, метанола, этанола и изопропанола.
Молярное соотношение соединения, представленного формулой II, и соответствующей кислоты может составлять от 1:1 до 1:10.
Способ выделения может представлять собой общепринятый способ, такой как фильтрация, удаление растворителя и т. п. До или после выделения соединения, представленного формулой II', можно необязательно проводить очистку, например, перекристаллизацию, суспендирование, колоночную хроматографию и т.п.
Способ превращения может представлять собой общепринятый способ, например, проведение реакции соединения, представленного формулой II', с основанием, и при этом основание может представлять собой неорганическое основание или органическое основание, такое как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид аммония и т.п.
В некоторых вариантах осуществления соединение, представленное формулой II, получают с помощью реакции восстановления посредством гидрогенизации соединения, представленного формулой III.
В настоящем изобретении также представлен способ получения соединения, представленного формулой I, или его фармацевтически приемлемой соли, где способ включает стадию способа очистки соединения, представленного формулой II, как описано в данном документе.
a
В некоторых вариантах осуществления способ включает стадию проведения реакции соединения, представленного формулой II, с соединением, представленным формулой IV, где R выбран из гидроксила, галогена или алкокси.
В случае способа получения промежуточного соединения ингибитора PARP по настоящему изобретению неожиданно оказалось, что в результате использования способа очистки посредством солеобразования выход реакции и чистота значительно улучшаются, время обработки продукта в способе получения сокращается, и эффективность получения значительно возрастает. Промежуточное соединение после образования соли находится в твердой форме и обладает подходящей растворимостью, так что его можно очистить общепринятым способом, например, перекристаллизацией и суспендированием, с улучшением его чистоты и эффективным предотвращением введения образованных примесей в реакции до получения конечного продукта, и, следовательно, способ имеет преимущества в проведении реакции и очистке конечного продукта.
Если не указано иное, термины, используемые в описании и формуле изобретения, имеют значения, описанные ниже.
Термин «алкил» относится к насыщенной алифатической углеводородной группе, которая представляет собой группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 20 атомов углерода, предпочтительно алкильную группу, содержащую от 1 до 12 атомов углерода. Неограничивающие примеры включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, втор-бутил, н-пентил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, н-гексил, 1-этил-2-метилпропил, 1,1,2-триметилпропил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2-этилбутил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 2,3-диметилбутил, н-гептил, 2-метилгексил, 3-метилгексил, 4-метилгексил, 5-метилгексил, 2,3-диметилпентил, 2,4-диметилпентил, 2,2-диметилпентил, 3,3-диметилпентил, 2-этилпентил, 3-этилпентил, н-октил, 2,3-диметилгексил, 2,4-диметилгексил, 2,5-диметилгексил, 2,2-диметилгексил, 3,3-диметилгексил, 4,4-диметилгексил, 2-этилгексил, 3-этилгексил, 4-этилгексил, 2-метил-2-этилпентил, 2-метил-3-этилпентил, н-нонил, 2-метил-2-этилгексил, 2-метил-3-этилгексил, 2,2-диэтилпентил, н-децил, 3,3-диэтилгексил, 2,2-диэтилгексил и их различные разветвленные изомеры. Алкил более предпочтительно представляет собой низший алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, при этом неограничивающие примеры включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, втор-бутил, н-пентил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, н-гексил, 1-этил-2-метилпропил, 1,1,2-триметилпропил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2-этилбутил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 2,3-диметилбутил и т. п. Алкил может быть замещенным или незамещенным, и если алкил замещен, заместитель может быть замещен в любой доступной точке присоединения, и заместитель предпочтительно представляет собой одну или более групп, независимо выбранных из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, алкилтио, алкиламино, галогена, меркапто, гидроксила, нитро, циано, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, циклоалкокси, гетероциклоалкокси, циклоалкилтио, гетероциклоалкилтио, оксо, карбоксильной и карбоксилатной сложноэфирной групп.
Термин «циклоалкил» относится к насыщенной или частично ненасыщенной моноциклической или полициклической углеводородной группе заместителей, содержащей от 3 до 20 атомов углерода, предпочтительно от 3 до 12 атомов углерода, более предпочтительно от 3 до 6 атомов углерода. Неограничивающие примеры моноциклического циклоалкила включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексенил, циклогексадиенил, циклогептил, циклогептатриенил, циклооктил и т.п. Полициклический циклоалкил включает циклоалкил, содержащий спирокольцо, конденсированное кольцо или кольцо с мостиковой связью.
m
Термин «гетероциклил» относится к насыщенной или частично ненасыщенной моноциклической или полициклической углеводородной группе заместителей, содержащей от 3 до 20 атомов кольца, где один или более атомов кольца представляют собой гетероатомы, выбранные из N, O и S(O) (где m представляет собой целое число от 0 до 2), но исключая -O-O-, -O-S- или -S-S- в кольце, а остальные атомы кольца представляют собой атомы углерода. Предпочтительно гетероциклил содержит от 3 до 12 атомов кольца, где от 1 до 4 атомов представляют собой гетероатомы; более предпочтительно гетероциклил содержит от 3 до 6 атомов кольца. Неограничивающие примеры моноциклического гетероциклила включают пирролидинил, имидазолидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, дигидроимидазолил, дигидрофурил, дигидропиразолил, дигидропирролил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, гомопиперидинил и т.п., и предпочтительно пиперидинил или пирролидинил. Полициклический гетероциклил включает гетероциклил, содержащий спирокольцо, конденсированное кольцо или кольцо с мостиковой связью.
Термин «арил» относится к 6-14-членному полностью углеродному моноциклическому кольцу или конденсированному полициклическому кольцу (то есть кольцо имеет смежную пару атомов углерода с другим кольцом), имеющему сопряженную систему π-электронов, предпочтительно к 6-10-членному арилу, например, фенилу и нафтилу. Арильное кольцо может быть конденсировано с гетероарильным кольцом, гетероциклильным кольцом или циклоалкильным кольцом, где кольцо, присоединенное к исходной структуре, представляет собой арильное кольцо, и неограничивающие примеры арила включают:
Арил может быть замещенным или незамещенным, и если он замещен, заместитель предпочтительно представляет собой одну или более групп, независимо выбранных из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, алкилтио, алкиламино, галогена, меркапто, гидроксила, нитро, циано, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, циклоалкокси, гетероциклоалкокси, циклоалкилтио, гетероциклоалкилтио, карбоксильной и карбоксилатной сложноэфирной групп, предпочтительно фенила.
Термин «гетероарил» относится к 5-14-членной гетероароматической системе, содержащей от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из O, S или N. Гетероарил предпочтительно представляет собой 5-12-членный гетероарил, например, имидазолил, фурил, тиенил, тиазолил, пиразолил, оксазолил, пирролил, тетразолил, пиридил, пиримидинил, тиадиазолил, пиразинил и т.п., предпочтительно имидазолил, пиразолил, пиримидинил или тиазолил; более предпочтительно пиразолил или тиазолил. Гетероарильное кольцо может быть конденсировано с арильным кольцом, гетероциклильным кольцом или циклоалкильным кольцом, где кольцо, присоединенное к исходной структуре, представляет собой гетероарильное кольцо, и неограничивающие примеры гетероарила включают:
Гетероарил может быть замещенным или незамещенным, и если он замещен, заместитель предпочтительно представляет собой одну или более групп, независимо выбранных из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, алкилтио, алкиламино, галогена, меркапто, гидроксила, нитро, циано, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, циклоалкокси, гетероциклоалкокси, циклоалкилтио, гетероциклоалкилтио, карбоксильной и карбоксилатной сложноэфирной групп.
Термин «алкокси» относится к -O-(алкил) или-O-(незамещенный циклоалкил), где алкил является таким, как определено выше. Неограничивающие примеры алкокси включают метокси, этокси, пропокси, бутокси, циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси. Алкокси может быть необязательно замещенным или незамещенным, и если он замещен, заместитель предпочтительно представляет собой одну или более групп, независимо выбранных из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, алкилтио, алкиламино, галогена, меркапто, гидроксила, нитро, циано, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, циклоалкокси, гетероциклоалкокси, циклоалкилтио, гетероциклоалкилтио, карбоксильной и карбоксилатной сложноэфирной групп.
Термин «галоген» относится к фтору, хлору, брому или йоду.
Термин «гидроксил» относится к группе -OH.
2
Термин «амино» относится к -NH.
Термин «циано» относится к -CN.
2
Термин «нитро» относится к -NO.
2
Термин «бензил» относится к -CH-фенилу.
Термин «оксо» относится к =O.
Термин «карбоксил» относится к -C(O)OH.
Термин «карбоксилат» относится к -C(O)O(алкил) или -C(O)O(циклоалкил).
«Необязательный» или «необязательно» означает, что событие или обстоятельство, описанное далее, может произойти, но не обязательно произойдет, и такое описание включает случай, в котором событие или обстоятельство происходит или не происходит. Например, «гетероциклил, необязательно замещенный алкилом» означает, что алкил может присутствовать, но не обязательно присутствует, и такое описание включает случай, когда гетероциклил замещен алкилом, и случай, когда гетероциклил не замещен алкилом.
В химической структуре соединения по настоящему изобретению связь «» не указывает конфигурацию, то есть, если в химической структуре присутствует конфигурационная изомерия, то связь «» может представлять собой «» или «», или она может включать обе конфигурации «» и «».
Подробное описание варианта осуществления
Настоящее изобретение будет подробно объяснено ниже в сочетании с конкретными вариантами осуществления, таким образом, что специалисты в данной области техники могут более полно понять настоящее изобретение. Конкретные варианты осуществления предназначены только для иллюстрации технических решений настоящего изобретения, однако настоящее изобретение ими не ограничивается.
Вариант осуществления 1
В реактор добавляли 5,0 кг соединения 1, 250 г 10% палладия на угле и 80 л метанола и проводили реакцию гидрогенизации при 0,4 МПа, при 25°C в течение 24 часов. Палладий на углероде удаляли посредством фильтрации и осадок на фильтре промывали метанолом. Фильтрат собирали и выпаривали до сухого состояния при пониженном давлении с последующим добавлением 20 л этилацетата к полученному концентрату. После растворения твердого вещества посредством перемешивания смесь охлаждали до 0°C на бане с ледяной водой, регулировали до pH 2-3 с помощью 4 M хлорида водорода в этилацетате, перемешивали и фильтровали. Осадок на фильтре суспендировали с 20 л этилацетата при комнатной температуре в течение 3-4 часов. Смесь фильтровали и осадок на фильтре высушивали под вакуумом при 45°C в течение 6-8 часов с получением 5,5 кг соединения 3 в виде твердого вещества с выходом 91,7% и чистотой 99,69% согласно HPLC.
Вариант осуществления 2
В соответствии со способом из варианта осуществления 19 в CN102686591A проводили реакцию 2 г полученного соединения 3 и 2,79 г соединения 4 с получением 3,6 г соединения, представленного формулой I, с выходом 87,8%.
Вариант осуществления 3
При комнатной температуре 2,0 г соединения 2 (полученного в соответствии со способом, раскрытым в WO2009025784) растворяли в 30 мл изопропанола с последующим добавлением по каплям концентрированной серной кислоты с регулированием pH до 3 при перемешивании. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре, и при этом твердое вещество не выпадало в осадок. Смесь затем выливали в 150 мл н-гексана и дополнительно перемешивали при комнатной температуре. Твердое вещество не выпадало в осадок, и сульфатная соль соединения 2 в твердой форме не могла быть получена.
Вариант осуществления 4
При комнатной температуре 1,11 г соединения 2 растворяли в 10 мл изопропанола с последующим добавлением по каплям 15% раствора фосфорной кислоты/изопропанола с доведением pH до 3 при перемешивании. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре и фильтровали. Осадок на фильтре промывали изопропанолом и высушивали под вакуумом с получением 1,46 г фосфатной соли соединения 2 в твердой форме с выходом 87,1% и чистотой 99,72% согласно HPLC.
Вариант осуществления 5
При комнатной температуре 1,28 г соединения 2 растворяли в 10 мл изопропанола с последующим добавлением по каплям 20% раствора уксусной кислоты/изопропанола с регулированием pH до 3 при перемешивании. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре, и при этом твердое вещество не выпадало в осадок. Смесь выливали в 100 мл н-гексана и дополнительно перемешивали при комнатной температуре. Твердое вещество не выпадало в осадок, и ацетатная соль соединения 2 в твердой форме не могла быть получена.
Вариант осуществления 6
При комнатной температуре 1,05 г соединения 2 растворяли в 10 мл изопропанола с последующим добавлением по каплям 15% раствора лимонной кислоты/изопропанола с регулированием pH до 3 при перемешивании. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре, и при этом твердое вещество не выпадало в осадок. Смесь выливали в 100 мл н-гексана и дополнительно перемешивали при комнатной температуре. Твердое вещество не выпадало в осадок, и цитратная соль соединения 2 в твердой форме не могла быть получена.
Вариант осуществления 7
При комнатной температуре 1,12 г соединения 2 растворяли в 10 мл изопропанола с последующим добавлением 0,74 г малеиновой кислоты при перемешивании. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре и фильтровали. Осадок на фильтре промывали изопропанолом и высушивали под вакуумом с получением 1,51 г малеатной соли соединения 2 в твердой форме с выходом 84,6%.
Поскольку настоящее изобретение было описано в соответствии с его конкретными вариантами осуществления, определенные модификации и эквивалентные изменения будут очевидны для специалистов в данной области техники и включены в объем настоящего изобретения.