Безопасность иммуносупрессорных препаратов, изменяющих течение рассеянного склероза

DOI: 10.24411/2071-5315-2018-12028

Безопасность иммуносупрессорных препаратов, изменяющих течение рассеянного склероза

И.Д. Столяров, А.М. Петров, М.В. Вотинцева, Е.В. Ивашкова

В статье представлены собственные данные и данные литературы, касающиеся исследования патогенеза и лечения рассеянного склероза (РС). Подчеркивается необходимость комплексного обследования пациентов с РС, которое позволяет определить значимость поражения коры и подкорковых структур в механизмах развития заболевания, а также способствует совершенствованию диагностической и терапевтической тактики при РС. Активное изучение патогенеза РС привело, в частности, к выявлению новых иммунологических мишеней и созданию новых эффективных препаратов, влияющих на аутоиммунный патологический процесс. Однако в ряде случаев селективная иммуносу-прессия не только оказывает терапевтический эффект, но и вызывает индукцию вирусной и бактериальной инфекции, неконтролируемую пролиферацию клеток. Отмечается актуальность тщательного анализа нежелательных явлений, возникающих при проведении патогенетической терапии, в том числе при использовании селективных препаратов, а также важность сбалансированной оценки всего спектра терапевтических эффектов иммуносупрессоров, изменяющих течение РС.

Ключевые слова: рассеянный склероз, иммуносупрессия, безопасность патогенетической терапии.

Рассеянный склероз (РС) - хроническое демиелинизи-рующее заболевание, приводящее к инвалидизации больных и значительному снижению качества жизни. Основой патогенеза РС являются аутоиммунно-воспалительные и нейродегенеративные процессы, вызывающие очаговое и диффузное поражение центральной нервной системы (ЦНС) [1]. Неясность многих вопросов этиологии и механизмов развития РС, трудности диагностики на ранних стадиях заболевания, разнообразие клинических вариантов течения, ограниченная эффективность используемой терапии и значительные риски осложнений, а также высокая социальная значимость вывели изучение и лечение РС в круг наиболее актуальных задач современной неврологии.

Созданные в 1990-х годах первые препараты, изменяющие течение РС (ПИТРС), - первая линия терапии - имели сравнительно небольшие побочные эффекты, прежде всего связанные с развитием краткосрочной лихорадочной реакции и влиянием на печеночные ферменты. Препараты, изменяющие течение РС, нового поколения - моноклональ-ные и пероральные - значительно превосходят препараты первой линии по эффективности. Однако их применение в ряде случаев сопровождается выраженными побочными

Лаборатория нейроиммунологии ФГБУН "Институт мозга человека им. Н.П. Бехтеревой" РАН, Санкт-Петербург. Игорь Дмитриевич Столяров - докт. мед. наук, профессор, зав. лабораторией.

Андрей Михайлович Петров - канд. мед. наук, ст. науч. сотр.

Марина Владимировна Вотинцева - мл. науч. сотр. Елена Владимировна Ивашкова - науч. сотр. Контактная информация: Столяров Игорь Дмитриевич, sid@ihb.spb.ru

эффектами. В настоящее время разработаны программы управления рисками для конкретных препаратов. Таким образом, анализ возможного побочного действия ПИТРС при назначении препаратов и переводе с одного препарата на другой приобрел первостепенное значение.

В проведенных нами исследованиях повреждения иммунной системы и ЦНС при РС оценивались с применением как неврологических, так и радиологических нейро-визуализационных и иммунологических методов. Помимо классических показателей иммунного статуса пациентов с РС, включающих основные субпопуляции иммунокомпе-тентных Т- и В-лимфоцитов, цитокиновый профиль, клеточную нейросенсибилизацию и др., нами изучались особенности вовлечения не только белого, но и серого вещества головного мозга в демиелинизирующий патологический процесс при различных типах течения РС [2-8]. В недавних исследованиях по иммунопатогенезу РС были продемонстрированы различия уровней ключевых Т-клеток, нарушение процессов дифференцировки Т-хелперов, особенности хемокиновых рецепторов, субпопуляций лимфоцитов, относящихся к В-клеткам, в зависимости от степени выраженности неврологического дефицита при РС [9, 10]. Такой подход предполагает одновременную оценку как системных аутоиммунных нарушений при РС, так и локальных функциональных и морфологических изменений в ЦНС. Комплексное клиническое, инструментальное, нейроим-мунологическое обследование пациентов с различными типами течения РС позволяет определить, насколько значимыми являются поражения коры и подкорковых структур в механизмах развития этого заболевания, а также способствует совершенствованию диагностической и терапевти-

ческой тактики при РС. Взаимодополняемость получаемых таким образом результатов позволяет в том числе корректировать схемы патогенетической терапии.

Проблема неоднородности РС, имеющего различные патоморфологические варианты [1], включает еще один сложный аспект - разный ответ (или отсутствие ответа) на проводимое лечение. В этих условиях целесообразен поиск показателей, характеризующих различные варианты PC и позволяющих прогнозировать эффект лечения.

Улучшение понимания патогенеза РС и стремление изменить течение заболевания привели к созданию парентеральных и пероральных иммуномодулирующих и иммуно-супрессорных ПИТРС, которые достоверно снижают частоту обострений и замедляют нарастание инвалидизации, влияют на активность иммунопатологического процесса, оказывают нейропротективное действие. Однако иммуно-супрессорный механизм действия ПИТРС и связанные с этим побочные эффекты предполагают существенное повышение значимости гематологических иммунологических методов обследования у больных РС.

В настоящее время резко увеличивается количество и повышается обеспеченность клинических исследований новых методов патогенетического лечения РС, в проведение которых значительный вклад вносят ведущие отечественные центры. Ставящаяся организаторами исследований задача во многом ограничена стремлением максимально быстро создать препарат, превосходящий по своей эффективности имеющиеся аналоги. Существующий же опыт создания новых препаратов, влияющих на аутоиммунный патологический процесс, свидетельствует о необходимости сбалансированной оценки прямого и побочного терапевтического эффекта, проведения специализированных исследований.

Для патогенетического лечения РС регуляторными органами Российской Федерации зарегистрировано несколько препаратов, которые в той или иной степени можно отнести к иммуносупрессорам: инъекционными ПИТРС на основе моноклональных антител являются натализумаб, алемтузумаб и окрелизумаб, пероральными - терифлуно-мид, диметилфумарат, финголимод, кладрибин.

Натализумаб (гуманизированное моноклональное антитело к молекуле а4-интегрина) уменьшает активность адгезии клеток, блокируя соответствующую молекулу адгезии на иммуноците, резко снижая способность клеток проникать через гематоэнцефалический барьер, что приводит к подавлению трансмиграции иммунных клеток через гематоэнцефалический барьер в ткань мозга, снижению активности воспаления в мозге, модуляции активности иммунных клеток [1]. В клиническом исследовании 3-й фазы SENTINEL была продемонстрирована высокая эффективность лечения натализумабом пациентов с ре-миттирующим РС. Частота обострений через 1 год лечения снижалась на 68% в сравнении с группой плацебо, риск

прогрессирования заболевания - на 42% в течение 2 лет. Количество новых очагов на Т2-взвешенных изображениях магнитно-резонансной томографии (МРТ) уменьшалось на 83%, а новых очагов, накапливающих гадолиний, - на 92% за 2 года лечения [11, 12].

В 2-летнем плацебоконтролируемом исследовании частота побочных явлений в группе натализумаба была на 0,5% выше, чем в группе плацебо. На фоне применения препарата были отмечены значимые нежелательные явления, такие как герпетическая инфекция, нарушение функции печени, первичная лимфома ЦНС, меланома [13]. При назначении препарата необходимо помнить также о возможности развития инфекций, связанных с условно-патогенными микроорганизмами, которые следует включать в список дифференциальных диагнозов.

Одним из серьезных побочных эффектов лечения ната-лизумабом является прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ). К основным факторам риска развития ПМЛ относятся проведение иммуносупрес-сивной терапии в анамнезе, наличие антител к JCV (John Cunningham virus), длительность терапии натализумабом более 2 лет (>24 инфузий препарата).

После отмены натализумаба могут иметь место уязвимый период с реактивацией РС и выраженная воспалительная активность в случаях восстановления иммунной системы [14]. У многих пациентов, получавших лечение натализумабом с развитием ПМЛ и последующей отменой препарата, отмечался воспалительный синдром восстановления иммунитета, который обычно развивался в течение нескольких дней или недель после плазмафереза. Указанный синдром является результатом восстановления иммунитета у пациентов с ПМЛ и может приводить к серьезным неврологическим осложнениям, а также к фатальному исходу. Описаны немногочисленные случаи развития тяжелых инвалидизирующих обострений после отмены препарата [15], в связи с чем мы полагаем целесообразным при прекращении терапии натализумабом рассматривать вопрос о своевременном назначении других ПИТРС.

План управления рисками по ведению пациентов, находящихся на терапии натализумабом, включает не только неврологический осмотр перед каждой инфузией, но и проведение клинического и биохимического исследования крови не реже 1 раза в 3 мес, ежегодное выполнение анализа на антитела к вирусу иммунодефицита человека, маркеры гепатита, а также проведение исследования на антитела к натализумабу (через 6 мес после начала терапии при ее неэффективности или при увеличении развития реакций гиперчувствительности), МРТ головного мозга (в том числе ежеквартальное обследование пациентов после 2 лет терапии), исследования сыворотки крови на антитела к JCV (у серонегативных пациентов каждые 6 мес), иммунологического исследования ликвора при подозрении на ПМЛ [16].

Основным механизмом действия алемтузумаба (генно-инженерные гуманизированные IgGI-к моноклональные антитела) является уменьшение числа лимфоцитов в периферической крови. В дальнейшем происходит образование новой популяции лимфоцитов из клеток-предшественников в костном мозге. Реконституция иммунной системы приводит к снижению аутоагрессии при РС. Алемтузумаб вызывает лизис лимфоцитов за счет взаимодействия с антигеном CD52, который не подвержен модуляции и экс-прессируется на поверхности всех B- и T-лимфоцитов, а также моноцитов, тимоцитов, макрофагов. Лизис лимфоцитов, опосредованный антителами, обусловлен фиксацией комплемента и антителозависимым клеточным цитоток-сическим эффектом. Указанный антиген обнаружен на поверхности незначительной части (менее 5%) гранулоцитов и отсутствует на эритроцитах и тромбоцитах [1].

В исследованиях 3-й фазы CARE-MS I и CARE-MS II алемтузумаб продемонстрировал более выраженный эффект по сравнению с высокодозным интерфероном^-1а 44 мкг - снижение среднегодовой частоты обострений на 54,9 и 49,4% в двух исследованиях соответственно. В обоих исследованиях достоверно снижалось количество активных и новых очагов на МРТ. Клинический эффект после двух курсов алемтузумаба наблюдался очень долго: при обследовании через 5 лет вероятность развития обострений у пациентов, получавших алемтузумаб, была на 69% ниже, чем у получавших интерферон^-1а [17].

Среди нежелательных побочных эффектов алемтузума-ба в первую очередь отмечают повышение риска развития аутоиммунных заболеваний щитовидной железы (18-25% всех пролеченных пациентов) и идиопатическую тромбо-цитопеническую пурпуру (1-3%), а также инфузионные реакции, инфекционные осложнения, нефропатии [1]. Лимфопения вследствие применения алемтузумаба повышает риск развития инфекционных осложнений. Наиболее часто встречаются инфекции, вызванные Herpes simplex, цитомегаловирусом, Pneumocystis carinii, Herpes zoster, а также кандидомикоз, грибковая инфекция. Во время терапии алемтузумабом и в течение не менее 2 мес после ее окончания следует проводить профилактику развития инфекций [18].

Аутоиммунные осложнения могут возникать через месяцы и годы поле лечения алемтузумабом, что обусловливает необходимость мониторировать эти нежелательные явления на протяжении по крайней мере 3-4 лет после последней инфузии препарата. По окончании этого периода анализы выполняются на основании клинических данных, позволяющих предположить нарушение функций щитовидной железы [18].

В 2017 г. Европейским советом экспертов по РС были разработаны практические рекомендации по использованию алемтузумаба в условиях реальной клинической практики с учетом рисков, ассоциированных с его применени-

ем [19]. В настоящее время в связи с появлением дополнительной информации о случаях развития листериозной инфекции на фоне терапии препаратом рассматривается необходимость уточнения программы управления рисками и внесения дополнительных рекомендаций по профилактике, диагностике и лечению этого осложнения, что позволит повысить безопасность терапии [20].

Окрелизумаб - гуманизированное моноклональное антитело, селективно воздействующее на CD20-положи-тельные B-клетки (предположительно, играющие ключевую роль в поражении миелиновой оболочки и аксонов нервных клеток). Данные доклинических исследований свидетельствуют о том, что окрелизумаб связывается с поверхностными белками CD20, экспрессируемыми на определенных B-клетках, за исключением стволовых и плазматических клеток, что означает сохранение важных функций иммунной системы [1]. В исследованиях 3-й фазы OPERA I и OPERA II окрелизумаб продемонстрировал более высокую эффективность по сравнению с интерфероном-0-1а у больных с ремиттирующим РС: значительно снизились годовая частота рецидивов, замедлилось прогрессирова-ние инвалидизации, уменьшилось количество поражений в головном мозге по данным МРТ. Кроме того, окрелизумаб -первый препарат, для которого получены положительные результаты при первично-прогрессирующей форме РС. В исследовании ORATORIO прогрессирующая инвалиди-зация на 12-й неделе отмечалась у 32,9% больных в группе окрелизумаба и у 39,3% больных в контрольной группе. Доля пациентов с прогрессированием инвалидизации на 24-й неделе составила 29,6 и 35,7% соответственно. В исследованиях частота серьезных нежелательных явлений, связанных с применением окрелизумаба, включая серьезные инфекции, существенно не отличалась от показателей при применении интерферона-0-1а, однако было зафиксировано повышение частоты возникновения рака молочной железы. Это потребовало проведения дополнительного анализа, в результате которого было установлено, что частота новообразований, в том числе рака молочной железы, у пациентов, получавших препарат в открытой фазе исследований, не превышала аналогичный показатель, рассчитанный на основании данных эпидемиологических исследований, включавших пациентов с РС [21, 22].

Финголимод (структурный аналог внутриклеточного сфингозина) подавляет функцию Э1Р1-рецепторов в лимфоцитах, замедляя выход последних из лимфатических узлов. В исследованиях с нашим участием было выявлено снижение рециркуляции Т-клеток в ЦНС, включая ауто-агрессивные ТН17-клетки, ограничение воспаления и, соответственно, степени повреждения нервной ткани [23]. В исследовании FREEDOMS финголимод продемонстрировал высокую эффективность в отношении снижения частоты обострений (на 48-54%) и замедления прогрессирова-ния инвалидности (на 17-30%). Эти результаты подтверж-

дались данными МРТ: отмечалось значительное снижение частоты появления новых или активных очагов. Одновременно более чем на 30% замедлялось прогрессирование атрофии мозга [24]. Важным является тот факт, что при применении финголимода сохраняется иммунная реакция на воздействие новых антигенов в виде повышения уровня антител, как зависимых, так и независимых от Т-клеточного иммунитета. Это связано с тем, что финголимод не замедляет выход из лимфоцитов эффекторных Т-клеток памяти, обеспечивающих определенную защиту от инфекций.

Применение финголимода может сопровождаться нежелательными кардиологическими осложнениями, особенно значимыми в первые 5-12 ч после приема первой дозы препарата. Также на фоне использования финголи-мода существует риск активации инфекций, возрастающий при комбинированном приеме препарата с другими иммуносупрессорами. При анализе результатов проведенных клинических исследований не было выявлено общего повышения инфекционной заболеваемости в группах финголимода и четкой тенденции к увеличению частоты инфекций даже при низком числе лимфоцитов в периферической крови [25]. Однако в последние годы появились описания случаев развития оппортунистических инфекций, в частности криптококковых, после применения финголимода [26], что может свидетельствовать о более значимом иммуносу-прессорном действии препарата, чем предполагалось ранее. Выведение финголимода после прекращения лечения может происходить в течение 2 мес, и в этот период необходимо сохранять настороженность в отношении развития инфекций.

Основной механизм действия диметилфумарата (производного фумаровой кислоты с улучшенной переносимостью) связан со стимуляцией передачи активационного сигнала через Nrf2-транскрипционный путь (эритроци-тарный нуклеарный фактор 2), что обусловливает влияние препарата на активность антиоксидантной системы, защищает ткань мозга от воспаления и окислительного стресса, обеспечивая цитопротекцию. Также установлено, что диме-тилфумарат и его основной метаболит монометилфумарат существенно снижают иммунную клеточную активность и последующее высвобождение провоспалительных цитоки-нов в ответ на индуцируемую воспалительную реакцию [24].

При обобщенном анализе результатов клинических исследований DEFINE и CONFIRM было выявлено, что применение диметилфумарата сопровождалось уменьшением среднегодовой частоты обострений на 49% в обоих случаях, снижением риска развития рецидива на 43 и 47% соответственно, снижением риска прогрессирования инвали-дизации на 12-й неделе на 32 и 30% соответственно и на 24-й неделе на 29 и 32% соответственно (по сравнению с плацебо) [27].

Основными побочными эффектами на фоне приема диметилфумарата являются гастроинтестинальные ослож-

нения (боли в животе, тошнота, диарея), головные боли, приливы, степень выраженности которых, как правило, снижается через некоторое время после начала приема препарата. В течение 1-го года применение диметилфумарата может сопровождаться снижением общего количества лимфоцитов с последующей его стабилизацией, поэтому необходим регулярный (не реже 1 раза в 3 мес) контроль уровня лимфоцитов. По данным исследования 3-й фазы, через 1 год терапии препаратом уровень лейкоцитов снижался на 10-12%, а лимфоцитов - на 28-32%. Однако у пациентов, принимавших диметилфумарат или плацебо, частота инфекционных заболеваний не различалась и составляла 60 и 58% соответственно [27].

Иммуномодулирующий эффект терифлуномида (активный метаболит лефлуномида) базируется на ингибирова-нии дигидрооротатдегидрогеназы - ключевого митохонд-риального фермента синтеза пиримидина de novo, потребность в котором возрастает в быстро делящихся В- и Т-лимфоцитах. Это приводит к замедлению их клонального роста и уменьшению выраженности аутоиммунной воспалительной реакции [1]. Сохранение иммунологического надзора ("селективная иммуносупрессия") происходит благодаря отсутствию снижения количества "покоящихся" лимфоцитов. Поэтому действие препарата часто определяют как иммуномодулирующее, селективно подавляющее клональную экспансию аутосенсибилизированных клеток (при формально иммуносупрессорном влиянии), хотя механизм действия терифлуномида при РС еще должен быть уточнен [24].

В проведенных с нашим участием клинических исследованиях 3-й фазы TEMSO и TOWER отмечалось положительное влияние терифлуномида в двух дозировках (7 и 14 мг) на частоту обострений РС - ее снижение на 22,3% в группе, получавшей 7 мг, и на 36,3% в группе, получавшей 14 мг. Достоверное замедление прогрессирования инва-лидизации (на 31,5%) в сравнении с плацебо также было подтверждено в отношении препарата в дозе 14 мг [24, 28].

Наибольшее внимание среди побочных эффектов те-рифлуномида привлекает повышение уровня ферментов печени и билирубина, также отмечают нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта, головную боль, транзиторную алопецию, реже нейтропению в первые месяцы приема препарата [29]. По результатам клинических исследований, частота злокачественных новообразований и серьезных инфекций была сопоставимой в группах терифлуномида и плацебо и в целом оказалась невысокой. Так, частота возникновения серьезных инфекций составила от 1,6 до 2,5% в группах терифлуномида и 2,2% в группах плацебо [24]. Однако в случае развития у пациента серьезной инфекции необходимо рассмотреть приостановку лечения, а перед возобновлением терапии следует оценить возможные преимущества и риски. В связи с длительным периодом полувыведения при отмене препарата или пере-

воде на другой ПИТРС необходимо рассмотреть вопрос о проведении его ускоренной элиминации [29].

На основании данных системного анализа нежелательных явлений при применении ПИТРС может быть предложена классификация побочных эффектов по преимущественному воздействию на ту или иную систему, по динамике развития (быстрые - инфузионные реакции, долговременные - аутоиммунные, опухолевые осложнения), по типу действия (прямое действие и действие в результате отмены препарата), по механизмам развития (прямая и опосредованная иммуносупрессия, аутоиммунный, аллергический механизмы, неконтролируемая пролиферация клеток). Побочные эффекты ПИТРС, связанные с иммуно-супрессорным действием, могут быть разделены по направленности действия - клиническим проявлениям им-мунодефицитных состояний у пациентов: инфекционные осложнения (в том числе оппортунистические инфекции), гематологические нарушения, расстройства желудочно-кишечного тракта, аутоиммунные осложнения, аллергические реакции (в том числе инфузионные), новообразования, пороки развития у потомства.

По степени воздействия на иммунную систему и, соответственно, тяжести побочных эффектов, вызываемых иммунотропным вектором, ПИТРС следует классифицировать на 3 условные группы. К 1-й группе можно отнести препараты "мягкой" иммуносупрессии с легкой степенью воздействия на иммунную систему, ко 2-й и 3-й группам -препараты со средней и выраженной тяжелой степенью воздействия на иммунную систему.

По мере накопления данных при долгосрочном применении ПИТРС в условиях реальной клинической практики степень иммунотропного/иммуносупрессорного влияния того или иного ПИТРС может уточняться.

Таким образом, активное и широкое использование в мире и в нашей стране новых иммуносупрессорных препаратов для патогенетической терапии РС создает для исследователей и практических неврологов серьезные проблемы. Необходим долгосрочный сбор и анализ данных о побочных эффектах ПИТРС после окончания клинических исследований в рамках применения препаратов в реальной клинической практике. От экспертного сообщества требуется оперативный анализ причин возникновения и механизмов развития побочных эффектов. Необходимо выделить группы пациентов с оптимальным соотношением эффективности-безопасности применения ПИТРС. Требуется обеспечить объективный и прозрачный анализ ошибок в назначении иммуносупрессорных ПИТРС, приводящих к серьезным осложнениям.

Список литературы

1. Гусев Е.И., Бойко А.Н., Столяров И.Д. Рассеянный склероз. Справочник терминов. 2-е изд., доп. и изм. М.: Здоровье человека; 2015. 436 с.

2. Никифорова И.Г., Ильвес А.Г., Вотинцева М.В., Ивашкова Е.В., Петров А.М., Огурцов Р.П., Поздняков А.В., Столяров И.Д. Им-

мунологические исследования в диагностике рассеянного склероза. Неврологический журнал 2003;8(5):9-13.

3. Столяров И.Д., Петров А.М., Вотинцева М.В., Ивашкова Е.В. Нейроиммунология: теоретические и клинические аспекты. Физиология человека 2013;39(1):51-9.

4. Рассеянный склероз: диагностика, лечение, специалисты. Под ред. Столярова И.Д., Бойко А.Н. СПб.: ЭЛБИ-СПб; 2008. 320 с.

5. Шкильнюк Г.Г., Ильвес А.Г., Петров А.М., Прахова Л.Н., Катаева Г.В., Резникова Т.Н., Столяров И.Д. Взаимосвязь когнитивных нарушений и изменений метаболизма глюкозы в головном мозге у больных рассеянным склерозом. Вестник Российской военно-медицинской академии 2012;1(37):121-5.

6. Вотинцева М.В., Минеев К.К., Петров А.М., Ильвес А.Г., Резникова Т.Н., Столяров И.Д. Связь когнитивных нарушений с локализацией очагов поражения белого вещества головного мозга у больных рассеянным склерозом. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2014;114(10-2):57-60.

7. Столяров И.Д., Петров А.М., Шкильнюк Г.Г., Катаева Г.В., Прахова Л.Н. Возможности позитронно-эмиссионной томографии для изучения механизмов развития рассеянного склероза (литературные и собственные данные). Журнал неврологии и психиатрии им. C.C. Корсакова 2016;116(2-2):27-31.

8. Столяров И.Д., Петров А.М., Вотинцева М.В. Атрофия головного мозга и эффективность препаратов патогенетической терапии при рассеянном склерозе. Нервные болезни 2017;4:10-7.

9. Кудрявцев И.В., Кробинец И.И., Минеев К.К., Серебрякова М.К., Петров А.М., Столяров И.Д. Субпопуляционный состав Т-хелперов и цитотоксических Т-лимфоцитов периферической крови при рассеянном склерозе. Цитокины и воспаление 2016;15(1):91-9.

10. Кудрявцев И.В., Ильвес А.Г., Кробинец И.И., Минеев К.К., Серебрякова М.К., Петров А.М., Столяров И.Д. Изменения в суб-популяционном составе В-лимфоцитов периферической крови при рассеянном склерозе. Российский иммунологический журнал 2017;2:150-4.

11. Hutchinson M, Kappos L, Calabresi PA, Confavreux C, Giovanno-ni G, Galetta SL, Havrdova E, Lublin FD, Miller DH, O'Connor PW, Phillips JT, Polman CH, Radue EW, Rudick RA, Stuart WH, Wajgt A, Weinstock-Guttman B, Wynn DR, Lynn F, Panzara MA; AFFIRM and SENTINEL Investigators. The efficiency of natalizumab in patients with relapsing multiple sclerosis: subgroup analyses of AFFIRM and SENTINEL. Journal of Neurology 2009 Mar;256(3):405-15.

12. Thompson JP, Noyes K, Dorsey ER, Schwid SR, Holloway RG. Quantitative risk-benefit analysis of natalizumab. Neurology 2008 Jul;71(5):357-64.

13. Шмидт Т.Е. Натализумаб в лечении ремиттирующего рассеянного склероза. Неврологический журнал 2014;3:57-61.

14. Miravalle A, Jensen R, Kinkel RP. Immune reconstitution inflammatory syndrome in patients with multiple sclerosis following cessation of natalizumab therapy. Archives of Neurology 2011 Feb;68(2):186-91.

15. Vidal-Jordana A, Tintoré M, Tur C, Pérez-Miralles F, Auger C, Río J, Nos C, Arrambide G, Comabella M, Galán I, Castillo J, Sastre-Gar-riga J, Rovira A, Montalban X. Significant clinical worsening after natalizumab withdrawal: predictive factors. Multiple Sclerosis (Houndmills, Basingstoke, England) 2015 May;21(6):780-5.

16. Всероссийское общество неврологов. Секция по демиелини-зирующим заболеваниям. Рекомендации по использованию новых препаратов (тизабри, гилениа, мовектро) для патогенетического лечения рассеянного склероза. М.: Здоровье человека; 2011. 140 c.

17. Coles AJ, Fox E, Vladic A, Gazda SK, Brinar V, Selmaj KW, Sko-romets A, Stolyarov I, Bass A, Sullivan H, Margolin DH, Lake SL, Moran S, Palmer J, Smith MS, Compston DA. Alemtuzumab more effective than interferon beta-1a at 5-year follow-up of CAMMS223 clinical trial. Neurology 2012 Apr;78(14):1069-78.

18. Алифирова В.М., Бисага Г.Н., Бойко А.Н., Брюхов В.В., Давыдовская М.В., Захарова М.Н., Захарова Е.В., Малкова Н.А., Попова Е.В., Салогуб Г.Н., Сиверцева С.А., Трошина Е.А., Хача-

нова Н.В., Шмидт Т.Е. Клинические рекомендации по применению препарата алемтузумаб (Лемтрада). Журнал неврологии и психиатрии им. C.C. Корсакова 2017;117(2-2):115-26.

19. Berger T, Elovaara I, Fredrikson S, McGuigan C, Moiola L, Myhr KM, Oreja-Guevara C, Stoliarov I, Zettl UK. Alemtuzumab use in clinical practice: recommendations from European Multiple Sclerosis Experts. CNS Drugs 2017 Jan;3(1):33-50.

20. Holm0y T, von der Lippe H, Leegaard TM. Listeria monocytogenes infection associated with alemtuzumab - a case for better preventive strategies. BMC Neurology 2017 Apr;17(1):65-8.

21. Montalban X, Hauser SL, Kappos L, Arnold DL, Bar-Or A, Comi G, De Seze J, Giovannoni G, Hartung HP, Hemmer B, Lublin F, Ram-mohan KW, Selmaj K, Traboulsee A, Sauter A, Masterman D, Fontoura P, Belachew S, Garren H, Mairon N; ORATORIO Clinical Investigators. Ocrelizumab versus placebo in primary progressive multiple sclerosis. Multiple Sclerosis (Houndmills, Basingstoke, England) 2017 Jan;376(3):209-20.

22. Hauser SL, Bar-Or A, Comi G, Giovannoni G, Hartung HP, Hemmer B, Lublin F, Montalban X, Rammohan KW, Selmaj K, Traboulsee A, Wolinsky JS, Arnold DL, Klingelschmitt G, Masterman D, Fontoura P, Belachew S, Chin P, Mairon N, Garren H, Kappos L; OPERA I and OPERA II Clinical Investigators. Ocrelizumab versus interferon beta-1a in relapsing multiple sclerosis. The New England Journal Medicine 2017 Jan;376(3):221-34.

23. Столяров И.Д., Петров А.М., Вотинцева М.В., Ивашкова Е.В. Гилениа: новые возможности в лечении рассеянного склероза. Медицинский совет 2011;9-10:108-11.

24. Каппос Л., Бойко А.Н. Применение таблетированных препаратов для лечения рассеянного склероза: современное состоя-

ние проблемы. Журнал неврологии и психиатрии им. C.C. Корсакова 2014;114(2-2):63-71.

25. Francis G, Kappos L, O'Connor P, Collins W, Tang D, Mercier F, Cohen JA. Temporal profile of lymphocyte counts and relationship with infections with fingolimod therapy. Multiple Sclerosis (Houndmills, Basingstoke, England) 2014 Apr;20(4):471-80.

26. Carpenter AF, Goodwin SJ, Bornstein PF, Larson AJ, Markus CK. Cutaneous cryptococcosis in a patient taking fingolimod for multiple sclerosis: here come the opportunistic infections? Multiple Sclerosis (Houndmills, Basingstoke, England) 2017 Feb;23(2):297-99.

27. Алифирова В.М., Бойко А.Н., Власов Я.В., Давыдовская М.В., Захарова М.Н., Малкова Н.А., Попова Е.В., Сиверцева С.А., Спирин Н.Н., Хачанова Н.В., Шмидт Т.Е. Клинические рекомендации по применению препарата диметилфумарат при ремиттирующе-рецидивирующем рассеянном склерозе. Журнал неврологии и психиатрии им. C.C. Корсакова 2017;117(1):97-102.

28. Столяров И.Д., Петров А.М., Горохова Т.В. Терифлуномид в терапии ремиттирующего рассеянного склероза: эффективность и безопасность. Неврологический журнал 2013;18(2):48-51.

29. Алифирова В.М., Бахтиярова К.З., Белова А.Н., Бисага Г.Н., Бойко А.Н., Бойко О.В., Власов Я.В., Волкова Л.И., Гончарова З.А., Давыдовская М.В., Захарова М.Н., Котов С.В., Лащ Н.Ю., Малкова Н.А., Петров А.М., Попова Е.В., Си-верцева С.А., Соколова И.А., Спирин Н.Н., Столяров И.Д., Стрекнев А.Г., Тотолян Н.А., Хачанова Н.В., Шерман М.И., Шмидт Т.Е., Хабиров Ф.А., Ямпольская-Гостева И.А. Клинические рекомендации по применению препарата терифлу-номид. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2016;116(10-2):98-104. Л

Safety of the Immunosuppressing Disease-Modifying Therapies in Multiple Sclerosis

I.D. Stolyarov, A.M. Petrov, M.V. Votintseva, andE.V. Ivashkova

The article presents the authors' own data and the literature data concerning studies of pathogenesis and treatment of multiple sclerosis (MS). We emphasize the need of complex assessment of patients with MS, which allows to define importance of the involvement of brain cortex and subcortical structures in mechanisms of the disease development, as well as promotes the improvement of diagnostic and therapeutic approaches in MS. Intensive studies of MS pathogenesis led to the identification of new therapeutic targets and the emergence of new effective medications that modify pathological autoimmune processes. However, in some cases selective immunosuppression results not only in the therapeutic effect, but also in the induction of viral and bacterial infections and uncontrollable cell proliferation. The relevance of careful analysis of the side effects arising on pathogenic therapy, including the use of selective drugs, and the need for balanced assessment of the whole spectrum of therapeutic effects of immunosuppressing disease-modifying therapies in MS disease is noted. Key words: multiple sclerosis, immunosuppression, safety of pathogenetic therapy.

Продолжается подписка на журнал непрерывного медицинского образования

"ррйктичЕскйя пульмонология"

Журнал входит в Перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание ученых степеней доктора и кандидата наук.

Журнал выходит 4 раза в год. Стоимость подписки на полгода по каталогу агентства "Роспечать" - 960 руб., на один номер - 480 руб.

Подписной индекс 81166.

Подписку можно оформить в любом отделении связи России и СНГ. Редакционную подписку на любой журнал издательства "Атмосфера" можно оформить на сайте http://atm-press.ru или по телефону: (495) 730-63-51