Микробиота кишечника и атопический дерматит у детей

© СМИРНОВА Г.И., МАНКУТЕ Г.Р., 2015 УДК 616.5-002-056.43:616.34-008.87

Смирнова Г.И., Манкуте Г.Р.

МИКРОБИОТА КИшЕЧНИКА И АТОПИЧЕСКИЙ ДЕРМАТИТ У ДЕТЕЙ

Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова, 119991, г Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2

Представлены данные о роли микробиоты кишечника в формировании атопического дерматита (АД) у детей. Показано, что микробиота кишечника человека является эволюционно сложившейся совокупностью микроорганизмов, существующей как сбалансированная микроэкологическая система, в которой симбионтная микрофлора находится в динамическом равновесии и формирует микробные ассоциации, занимающие в ней определенную экологическую нишу. Микрофлора кишечника играет значимую роль в становлении иммунной системы ребенка и обладает протективным действием в отношении атопии. Определено значение микробиоты кишечника в ее взаимодействии с иммунной системой, как фактора аллергизации детей. Поэтому «гигиеническая» гипотеза АД теперь дополняется концепцией «microbial deprivation», которая рассматривает недостаточную микробную колонизацию с рождения как значимый фактор риска развития аллергических болезней. Показано, что микробная колонизация у младенцев может быть подвержена значительным влияниям экзогенных факторов, включая способ родоразрешения, тип вскармливания, использование антибиотиков и особенности введения прикорма. Высказывается суждение, что ранние манипуляции с микробными сообществами кишечника могут стать основой новой стратегии предотвращения аллергической сенсибилизации. Обсуждается профилактическое и лечебное действие препаратов с пробиотическим действием, которые используют различия в микро-биоте для лечения и профилактики АД у детей.

Ключевые слова: микробиота человека; атопический дерматит (АД) у детей; взаимосвязь микробиоты и течения атопического дерматита; профилактика атопического дерматита; пробиотики.

Для цитирования: Российский педиатрический журнал. 2015; 18(6): 46-53.

Smirnova G.I., Mankute G.R.

INTESTINAL MICROBIOTA AND ATOPIC DERMATITIS IN CHILDREN

I. M. Sechenov First Moscow State Medical University, 8/2, Trubetskaya str., Moscow, Russian Federation, 119991

There are presented data on the role of the intestinal microbiota in the formation of atopic dermatitis (AD). The intestinal microbiota of human was established to be evolutionarily developed array of micro-organisms, existing as the microeco-logical balanced system in which the symbiotic microflora is in dynamic equilibrium and forms microbial associations occupying in it a certain ecological niche. The intestinal flora was shown to play an important role in the development of baby's immune system and has a protective effect against atopy. There was determined the value of the intestinal microbiota in its interaction with the immune system, as a factor of sensitization of children. Therefore, the «hygienic» hypothesis of AD is now complemented by the concept of «microbial deprivation», which is considered the insufficient microbial colonization from the birth as an important risk factor for the development of allergic diseases. The microbial colonization in infants has been shown to be subjected to the impact of exogenous factors, including the mode of delivery, type of feeding, the use of antibiotics and peculiarities of the introduction of supplementary foods. There is delivered an assertion that early manipulations with intestinal microbial communities can become the basis of a new strategy for the prevention of allergic sensitization. There is considered the preventative and therapeutic effect of new drugs with a probiotic action, which use differences in the microbiota for the treatment and prevention of atopic dermatitis.

Key words: human microbiota; atopic dermatitis (AD) in children; the relationship microbiota and atopic dermatitis; prevention of atopic dermatitis; probiotics.

For citation: Rossiyskiy Pediatricheskiy Zhurnal. 2015; 18

For correspondence: Smirnova G.I., e-mail: gismirnova@yandex.ru

Received 09.11.15

ллергия является одной из распространенных /I форм хронической патологии в мире. Заболеваемость аллергическими болезнями не только не достигла постоянного уровня, но и продолжает увеличиваться возрастающими темпами: за последние 30 лет она удваивалась каждый очередной десятилетний период [1-3]. Особенно тревожным является увеличение частоты аллергических болезней у детей [4-6].

Особое внимание уделяется атопическому дерматиту (АД) как одному из наиболее ранних и частых

Для корреспонденции: Смирнова Галина Ивановна, заслуженный врач РФ, доктор мед. наук, проф. каф. педиатрии и детских инфекционных болезней педиатрического факультета Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, e-mail: gismirnova@yandex.ru

клинических проявлений аллергии у детей [7-9]. АД — мультифакторное заболевание, развитие которого тесно связано с генетическими дефектами иммунного ответа и неблагоприятными воздействиями окружающей среды [9-11]. Установлено, что действие этих факторов определяет темпы развития АД, особенно у детей раннего возраста [6, 10, 12]. Одним из таких факторов является нарушение ми-кробиоты кишечника, которая играет существенную роль в становлении иммунной системы ребенка и обладает протективным действием в формировании атопии[13, 14]. Было показано, что у 80-95% больных АД отмечается дисбиоз кишечника, при этом наряду с дефицитом лактобактерий и бифидобакте-рий наблюдается избыточный рост Staphilococcus

Смирнова Г.И., Манкуте Г.Р

-47 —

aureus, Е. coli с измененными свойствами, грибов рода Candida [8, 11, 15].

Применение современных молекулярно-гене-тических технологий позволило получить достаточно полные представления о числе, генетической неоднородности и сложности бактериальных компонентов микробиоты кишечника, в то время как клинические исследования показали значимость ее взаимодействий с организмом-хозяином в формировании различных форм патологии [16, 17]. Установлено, что микробиота кишечника человека является эволюционно сложившейся совокупностью микроорганизмов, существующей как сбалансированная микроэкологическая система, в которой симбионтная микрофлора находится в динамическом равновесии, формирует микробные ассоциации, занимающие в ней определенную экологическую нишу, и относится к важнейшим факторам, влияющим на здоровье человека [18, 19]. Состав микробиоты каждого человека уникален и рассматривается как генетически обусловленный признак [20]. Сейчас идентифицировано более 5000 видов микроорганизмов, из них более 90% не культивируемы в лабораторных условиях [17-21]. С этих позиций человек вместе с живущими в его кишечнике генетически совместимыми микроорганизмами представляет собой единый «суперорганизм» [22]. Следует подчеркнуть, что именно микробиота кишечника создает такой «сверхорганизм», чей обмен веществ обеспечивается четко организованной работой ферментов, кодируемых не только геномом собственно человека, но и геномами всех симбиоти-ческих микроорганизмов. Так, микробиота толстой кишки является самой многочисленной, составляет 60% всей микробиоты организма и представлена 17 семействами, 45 родами и более чем 1000 видов бактерий [18-20]. Суммарная масса бактерий, ассоциированных с желудочно-кишечным трактом (ЖКТ) здорового человека, достигает 2,5-3 кг [18, 23]. При этом кишечник является первым органом иммунной системы организма, он содержит 80% всех иммуноглобулинов и 106 лимфоцитов в 1 грамме лимфоид-ной ткани [24-26]. В этой экосистеме существуют разнообразные механизмы и типы взаимоотношений как между бактериями, так и между бактериями и клетками хозяина (комменсализм, мутуализм, паразитизм) [27].

Состав и численность кишечной микробиоты зависят от отдела пищеварительного тракта. В желудке обнаруживают представителей родов Lactobacillus, Stomatococcus, Sarcina. В двенадцатиперстной кишке количество микроорганизмов не превышает 104-105 клеток на 1 мл содержимого, а видовой состав представлен лактобактериями, бифидобактериями, бактероидами, энтерококками, дрожжеподобными грибами. В тонкой кишке численность микроорганизмов колеблется от 104 клеток на 1 мл содержимого в тощей кишке до 107-8 на 1 мл - в подвздошной. Микро-биота толстой кишки представлена в основном анаэробными бактериями - общее количество анаэробов достигает огромных значений - 1013-1014, что составляет почти 90% всех микроорганизмов в толстой кишке, которые представлены кишечной палочкой с

нормальными ферментативными свойствами, бифи-добактериями и лактобактериями [18, 23]. Последние обеспечивают колониальную резистентность биотопа, выделяют бактериоцины, препятствуют колонизации патогенной и подавляют размножение условно-патогенной флоры. При этом виды Lactobacillus plantarum, L.rhamnosus, L.fermentum, L.casei, L.brevis, Bifidobacterium longum, B.adolescentis, B.bifidum преобладают у российского населения [27].

По локализации различают пристеночную (мукоз-ную) и внутрипросветную микрофлору. Пристеночной микрофлоры в 6 раз больше, чем внутрипросвет-ной. Аэробные бактерии составляют сопутствующую (факультативную) микрофлору толстой кишки, а стафилококки, клостридии, протей, грибы рода Candida— остаточную (транзиторную). На факультативную микрофлору приходится 9,5%, на транзиторную - 0,5% микроорганизмов [17, 18, 23].

Микробиота кишечника и ее компоненты (липо-полисахариды, пептидогликаны, суперантигены, бактериальные ДНК) способны стимулировать врожденный и адаптивный иммунитет, иммунную защиту и ограничивать развитие воспалительных реакций [13, 28, 29]. При этом реализуется особый тип регуляции экспрессии генов бактерий, зависящий от плотности их популяции (Quorum Sensing - (QS) [30]. С помощью сигнальных молекул QS систем происходит межклеточная коммуникация бактерий в популяциях, обеспечивающая координированный ответ бактерий на изменение условий среды [31].

При оценке значения микробиоты кишечника в целом можно уверенно говорить, что нет ни одной функции организма, на которую она не влияла бы тем или иным способом. Определена генетическая функция микробиоты кишечника, которая рассматривается как своего рода генетический банк - хранилище микробных, плазмидных и хромосомных генов, обеспечивающий поддержание стабильности микробных сообществ и обмен генетическим материалом с клетками человека [18-23]. В результате такого обмена микроорганизмы приобретают рецепторы и другие антигены клеток хозяина, что делает их «своими» для иммунной системы и определяет относительную стабильность индигенной флоры каждого человека [24, 28]. По своей роли в поддержании гомеостаза микробиота кишечника не уступает любому жизненно важному органу, поэтому нарушения ее состава могут приводить к значительным отклонениям в состоянии здоровья человека [17, 24].

Микробиота человека обладает разнообразными локальными и системными функциями [18, 32]. К таковым относятся энергообеспечение эпителия, регуляция теплообмена организма, поддержание ионного гомеостаза, регулирование перистальтики кишечника, участие в регуляции, дифференцировке и регенерации эпителиальных тканей, обеспечение цитопротекции, выведение эндо- и экзогенных токсинов, разрушение мутагенов, образование сигнальных молекул, в том числе нейротрансмиттеров, стимуляция гуморального и клеточного иммунитета с образованием иммуноглобулинов, ингибирование роста патогенов и их адгезии к эпителию, захват и выведение вирусов, обеспечение

субстратами глюконеогенеза и липогенеза, метаболизм белков, участие в рециркуляции желчных кислот, стероидов и других макромолекул, регуляция газового состава полостей, синтез и поставка организму витаминов группы В, пантотеновой кислоты, активация лекарственных соединений (ЛС). Основные функции микробиоты отличаются друг от друга. Микробиота тонкого кишечника участвует в иммунных реакциях, в метаболизме глюкозы, поддержании регенерации слизистой оболочки и системного гомеостаза. Бактерии толстого кишечника ферментируют нерасщепляемые олигосахариды, осуществляют метаболизм ЛС и ксенобиотиков, уничтожают канцерогены и мутагенные метаболиты, регулируют теплообмен, что позволяет рассматривать микробиоту толстого кишечника как центральный «биореактор» пищеварительной системы [33]. Очевидно, что микробиота осуществляет многочисленные функции, не закодированные в человеческом геноме, но необходимые человеку для его здоровья [20, 34].

Становление и развитие микробиоты кишечника начинаются еще у плода. Установлено, что бактерии присутствуют в амниотической жидкости in utero у здоровых новорожденных за счет бактериальной транслокации, но число и разнообразие микроорганизмов еще достаточно низкие [35]. Наличие микробной рибосомальной РНК (рРНК) в меконии новорожденных свидетельствует, что кишечник младенца заселяется еще до рождения [36]. Сразу же после рождения начинается активная колонизация бактериями ЖКТ новорожденного. В первые часы и дни постнатальной жизни происходит адаптация ребенка к энтерально-му вскармливанию, поэтому характер питания в это время - основной фактор становления особенностей кишечной микробиоты [37]. Было показано, что у детей на грудном вскармливании бифидобактерий вдвое больше, чем у младенцев на искусственном, в течение нескольких недель бифидофлора становится доминирующей. У здоровых доношенных новорожденных индигенные бактерии колонизируют поверхности слизистой оболочки и кишечник в типичной последовательности, включающей четыре фазы. Эти этапы последовательно реализуются до тех пор, пока микро-биота ребенка полностью не сформируется. К концу 1-го года жизни состав микробиоты кишечника у детей приближается к микрофлоре взрослого человека и полностью соответствует таковой к 2,5 годам [28, 37]. Вместе с тем было установлено, что микробиота детей раннего возраста более изменчива в своем составе и менее стабильна, чем у взрослых [14, 34].

Следовательно, в современном мире становление микробиоты кишечника у новорожденных характеризуется медленным заселением бифидобактерия-ми; длительным персистированием аэробов (про-теобактерий); немногочисленной и нестабильной микробиотой, что нарушает иммунную адаптацию и формирования толерантности, определяет выраженность повреждений защитного кишечного барьера и поддержание воспаления [34-37].

Факторы, определяющие формирование микробиоты кишечника. Как было отмечено, динамика становления микробиоты кишечника новорожденных

может нарушаться у детей, инфицированных внутриутробно, при гестозах, при патологии беременности, при наличии у женщины хронических очагов инфекции. [18, 23]. Выкладывание новорожденного на тело матери и прикладывание к груди в первые минуты жизни способствуют нормальному заселению различных биотопов его организма материнской микрофлорой. Получение молозива, а вместе с ним гуморальных факторов защиты содействует быстрому заселению кишечника новорожденного и физиологическому течению постнатальной адаптации ребенка [32, 33].

Важнейшим фактором формирования микробио-ты кишечника является вскармливание ребенка. Выявлено протективное действие грудного вскармливания в становлении оптимального микробиоценоза у младенца. При этом различия в колонизации кишечника детей на грудном вскармливании определяются наличием в грудном молоке олигосахаридов, которые стимулируют рост и активность bifidobacterium и Lactobacillus [14, 37-39]. Использование антибиотиков при лечении матери или новорожденного оказывает негативное воздействие на колонизацию кишечника микробами-симбионтами. Было показано, что у доношенных младенцев, получавших ампициллин и гентамицин парентерально в течение первых 48 ч после рождения, отмечалось значительное снижение количества бактерий фила Actinobacteria (включая bifidobacterium) и Firmicutes (в том числе Lactobacillus), при этом отмечен рост Proteobacteria [37, 40]. Доминирование Proteobacteria и снижение микробного разнообразия сохранялись еще в течение 8 нед после воздействия антибиотиков. Негативные внешние влияния на микробиоту особенно значимы у недоношенных, прежде всего у детей, родившихся с очень низкой и экстремально низкой массой тела (ОНМТ) [37]. Направленная коррекция микробиоты с помощью пробиотиков у этих детей является существенным фактором профилактики и лечения таких грозных форм патологии новорожденных, как сепсис и некротизирующий энтероколит [37, 41, 42]. Поэтому в неонатологии использование пробиотиков представляется одним из перспективных направлений защиты новорожденных.

нарушения микробиоты и формирование АД. Качественные нарушения микробиоты и уменьшение ее видового разнообразия в раннем детстве повышают риск атопии и у детей первых месяцев жизни, приобретают особое значение, поскольку воздействия на нее в критические периоды онтогенеза создают предпосылки для формирования отсроченной патологии, связанной прежде всего с нарушениями созревания иммунной системы кишечника [14, 43]. При этом происходит замена состава микрофлоры на смешанные полимикробные биопленки условно-патогенной микрофлоры, содержащие полирезистентные штаммы стафилококка, энтеробактера. клебсиеллы, эше-рихии, псевдомонаса, ацинетобактера и др. [44, 45]. Это указывает, что еще до развития непосредственно аллергических болезней состав микробиоты у детей с атопией имеет определенные особенности [46]. Наличие патогенной микрофлоры вызывает аутосенси-

билизацию растущего организма с развитием аллергических реакций по IgE-зависимому типу. Помимо этого определенные штаммы S. aureus выделяют токсины, которые как суперантигены, способны усиливать сенсибилизацию, способствуя торпидности течения АД [25, 26, 47].

Композиция микробиоты кишечника при АД у детей характеризуется существенным уменьшением разнообразия симбионтной флоры и высокой частотой («высоким патогенным давлением») условно-патогенной и патогенной флоры. На фоне снижения количества бифидобактерий повышается проницаемость эпителиального барьера кишечника для макромолекул пищи, отмечается усиление пищевой сенсибилизации и возникает дефицит sIgA, что также способствует развитию атопических болезней [15, 18, 34]. Вместе с тем замедление колонизации кишечника обусловливают изменения ответа Т-хелперов и развитие их по ^2-пути, что способствует развитию атопии и утяжеляет ее течение. Кроме прямого влияния нарушений микробиоты кишечника на сенсибилизацию организма при АД выявлено также ее влияние на состав микробиоты кожи у больных АД: снижение количества лактобактерий в толстой кишке приводит к повышению уровня S.epidermidis на коже, которые являются дополнительным источником аллергизации растущего организма [26, 32, 48].

Пробиотики в профилактике и лечении АД. Доказанное влияние микробиоты кишечника на иммунную адаптацию и становление толерантности растущего организма к факторам внешней среды позволило использовать микроорганизмы - симбионты человека для профилактики и лечения детей с аллергией. Применение именно этих бактерий вполне обосновано, поскольку они адаптированы к внутренней среде человека [44]. В схемах комплексного лечения АД у детей лакто-, бифидобактерии, энтерококки и Escherichia coli чаще всего являются компонентами современных специализированных препаратов-пробиотиков. Могут применяться также и несимбионты, например, Saccharomyces boulardii [49, 50].

Термин «Probiotic» обозначает организм, участвующий в симбиозе. По P. Фуллеру (1989), пробиотики (эубиотики) - это живые микроорганизмы, которые благоприятно влияют на здоровье человека, нормализуя его кишечную микрофлору [51]. Микроорганизмы, входящие в состав пробиотиков, непатогенны, нетоксигенны, сохраняют жизнеспособность при хранении [44-46]. Другое определение пробиотиков как живых микроорганизмов, «которые при применении в адекватных количествах вызывают улучшение здоровья организма-хозяина», включает требования, предъявляемые к таким препаратам: сохранность живых микробов, их достаточное количество и эффективность [44, 51-53].

В мире производится более 90 пробиотических продуктов коммерческого назначения, в том числе свыше 53 в Японии, более 45 в Европе и 34 в России [53, 54]. Современные пробиотики могут быть условно распределены на преимущественно содержащие лактобактерии, бифидобактерии, прочие кисломолочные бактерии (стрептококки, энтерококки) и не-

кисломолочные микроорганизмы. Основной биомишенью их действия являются Toll-подобные рецепторы - мембранные гликопротеины, расположенные на эпителии, макрофагах, дендритных клетках [55].

Самым важным свойством пробиотиков является обеспечение колонизационной резистентности кишечника за счет конкурентной адгезии (антагонизма) с микробами условно-патогенного и патогенного спектра и участия в иммунной защите. Иммунные эффекты пробиотиков включают активацию презентации антигенов макрофагами, повышение продукции sIgA, изменение цитокиновых профилей, что индуцирует толерантность к поступающим аллергенам. Кроме этого, пробиотики создают неблагоприятную среду для патогенных микробов, продуцируют бак-териоцины, подавляющие их рост, стимулируют продукцию эпителиальной слизи и инактивируют токсины микробов, что усиливает барьерную функцию кишечника [53-55].

В большинстве препаратов-пробиотиков для детей раннего возраста содержится несколько видов хорошо изученных производственных штаммов микроорганизмов - Lactobacillus rhamnosus GG, Bifidobacterium lactis BB-12 и Streptococcus thermophilus.

Lactobacillus GG высокоэффективна в профилактике атопических болезней, включая АД, у детей группы риска, что было показано в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании, проведенном группой финских специалистов [56]. Перед родами беременные женщины, страдавшие атопиче-скими болезнями сами или имевшие подобных больных в семье, принимали лактобактерии или плацебо. После родов дети получали исследуемые препараты либо напрямую, либо препарат принимала кормящая мать. Частота развития атопических заболеваний у детей в группе, принимавшей пробиотик, была в два раза меньшей, чем в плацебо-группе. Различия между основной и группой плацебо в отношении частоты АД у детей оставались значимыми как при повторном обследовании детей через 4 года, так и к 7-летнему сроку наблюдения [56]. При этом лечебно-профилактические эффекты лактобактерий объясняются нормализацией интестинальной микробиоты, а с другой стороны, увеличенным образованием sIgA слизистой оболочкой кишечника [57, 58]. Показано, что назначение Lactobacillus GG матерям в период беременности и лактации снижает у детей частоту АД, однако не снижает IgE-сенсибилизацию [59]. При исследовании профилактических эффектов назначения смеси 4 пробиотиков и пребиотика беременным женщинам из группы риска по развитию аллергии у их младенцев обследование детей в возрасте 6 мес показало, что в микробиоте детей, получавших синбиотик, значительно выше количество бифидо-бактерий, чем у детей из группы плацебо, при этом наибольшие различия были выявлены среди детей, рожденных путем кесарева сечения. В группе детей, получавших синбиотик, было установлено уменьшение частоты IgE-опосредованных форм аллергии у детей, рожденных путем кесарева сечения. При этом были обнаружены такие эффекты профилактического антенатального назначения пробиотиков, как более

высокая устойчивость к респираторным инфекциям и лучшие показатели формирования поствакцинального иммунитета у детей [60].

В ряде эпидемиологических исследований было показано, что микрофлора младенцев родителей, проживающих в странах с высокой или низкой распространенностью аллергии и страдающих аллергическими болезнями, отличается от таковой у родителей без аллергии [45, 58]. При этом установлено, что микробиоту младенцев от родителей, не имеющих аллергии, чаще колонизируют лактобациллы. Здоровые дети колонизированы младенческими видами bifidobacterium longum и в. breve, а дети с АД, как правило, колонизированы взрослыми видами в. ado-lescentis [18, 44, 61]. Было показано также, что уменьшение микробного разнообразия сопровождается уменьшением числа лактобацилл и бифидобактерий и характерно для больных АД, а ранняя колонизация staphyloccocus aureus и clostridum difficile связана с развитием аллергических болезней в более позднем возрасте [34, 44, 53, 62].

Была установлена также эффективность пренаталь-ного и постнатального приема бифидобактерий для первичной профилактики аллергических болезней. Беременным за 1 мес до родов и их детям в течение первых 6 мес жизни назначали пробиотики, имеющие в составе bifidobacterium breve M-16V и bifidobacterium longum BB536. Матери с детьми, составившие референтную группу, не получали бифидобактерии. Развитие аллергических симптомов у детей оценивалось в 4, 10, 18 мес. При этом риск развития АД значительно уменьшился у детей, принимавших пробиотики (соответственно к 10 и 18 мес) [60].

Следовательно, профилактическое использование пробиотиков для профилактики аллергии и АД обеспечивает необходимый положительный эффект, при этом антенатальное назначение пробиотиков более эффективно, чем постнатальное, установлена также эффективность перинатального назначения пробио-тиков для профилактики АД [62-64]. Для клинической практики весьма значимым является тот факт, что использование пробиотиков при беременности и грудном вскармливании с профилактической целью включено в рекомендации по ведению больных АД, разработанные Американской академией дерматологии [65].

Анализ публикаций по использованию пробиоти-ков для лечения АД у детей в европейских странах и Австралии показал, что в 75% исследований были выявлены положительные эффекты применения пробио-тиков при АД, преимущественно за счет повышения иммуного ответа, защиты против инфекций, снижения активности аллергического воспаления и изменений в кишечной флоре [66].

В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании Е. Savilahti [44] показана эффективность Lactobacillus GG (LGG) и смеси 4 пробиотиков у детей с АД и аллергией к белкам коровьего молока, при этом более значительное влияние на динамику кожных проявлений АД оказывало назначение Lactobacillus GG как монопробиотика. Также более выраженный эффект был отмечен у детей с IgE-

опосредованной формой аллергии по сравнению с He-lgE-опосредованной. В связи с этим лактобакте-рии называют одним из связующих звеньев между нарушением микробиоты и АД [67]. Кроме того, установлено опосредованное влияние нарушений кишечной микробиоты на состав микробиоты кожи при АД: снижение количества лактобактерий в толстой кишке приводит к повышению уровня s.epidermidis на коже, которые являются дополнительным источником аллергизации организма [48]. Наряду с этим в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании матерей и детей с высоким риском возникновения атопии было показано, что назначение пробиотиков L. rhamnosus GG и в. lactis ВВ12 женщинам во время беременности и кормления грудью на 68% снижало риск возникновения у ребенка АД в течение первых 2 лет жизни по сравнению с плацебо (15 и 47% соответственно), причем более выраженный эффект от применения пробиотиков матерями отмечался у детей с повышенным уровнем IgE в пуповинной крови. При этом у матерей, получавших пробиотики во время беременности и лактации, отмечалось увеличение уровня противовоспалительного цитокина - трансформирующего фактора роста-бета в молоке [62]. Мета-анализы ряда других исследований также свидетельствуют об эффективности пробиотических штаммов L. rhamnosus GG и В. lactis ВВ12 в профилактике и лечении АД у детей [68].

Недавно в двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании было установлено, что пробиотик lactobacillus rhamnosus HN001 значительно уменьшал риск формирования АД по сравнению с bifidobacterium lactis HN019 путем модификации экспрессии однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) в генах То11-подобных рецепторов [69, 70]. Это первые исследования, которые показали, что модулирующие влияния специфических SNP на генотипы То11-подобных рецепторов могут определять более выраженный положительный эффект пробиотика lac-tobacillus rhamnosus HN001, чем bifidobacterium lactis HN019 и улучшать лечение АД [70].

Таким образом, в последние годы существенно увеличилось число исследований, посвященных влиянию пробиотиков на формирование атопии и АД у детей, произошло осознание значения пробиотиков для профилактики и лечения АД у детей при целенаправленном воздействии на микробиоту кишечника. В связи с этим сегодня ключевыми задачами становятся: создание пробиотических штаммов с заданными свойствами, определение критериев колонизации кишечника детей в разные возрастные периоды, анализ коммуникаций микробиоты и растущего организма, изучение полиморфизмов пробиотических генов для создания функциональных генетических маркеров при метагеномных исследованиях микробиома человека в норме и при патологии.

ЛИТЕРАТУРА

1. Pyun B.Y. Natural history and risk factors of atopic dermatitis in children. AllergyAsthmaImmunolRes. 2015; 7(2): 101-5.

2. Wong G.W. Epidemiology: international point of view, from childhood to adults, food allergens. chem. immunol. Allergy. 2015; 101: 30-7.

birth to senescence settled during childhood. Pediatr. Res. 2014; 76(1): 2-10.

34. Sjögren Y.M., Jenmalm M.C., Böttcher M.F., Bj0rkstén B., Sverremark-Ekström E. Altered early infant gut microbiota in children developing allergy up to 5 years of age. Clin. Exp. Allergy. 2009; 39(4): 518-26.

35. Khan T.K., Palmer D.J., Prescott S.L. In-utero exposures and the evolving epidemiology of paediatric allergy. Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. 2015; 15(5): 402-8.

36. Moles L., Gómez M., Heilig H., Bustos G., Fuentes S., de Vos W. et al. Bacterial diversity in meconium of preterm neonates and evolution of their fecal microbiota during the first month of life. PLoS One. 2013; 8(6): e66986.

37. Беляева И.А., Бомбардирова Е.П., Турти Т.В., Митиш М.Д., По-техина Т.В. Кишечная микробиота у недоношенных детей - современное состояние проблемы. Педиатрическая фармакология. 2015; 12 (3): 296-303.

38. Kukkonen K., Savilahti E., Haahtela T., Juntunen-Backman K., Korpela R., Poussa T. et al. Probiotics and prebiotic galacto-oligosac-charides in the prevention of allergic diseases: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J. Allergy Clin. Immunol. 2007; 119(1): 192-8.

39. Cabrera-Rubio R., Collado М. С., Laitinen К., Salminen S., Isolauri Е., Mira А. The human milk microbiome changes over lactation and is shaped by maternal weight and mode of delivery. Am. J. Clin. Nutr. 2012; 96: 544-51.

40. Fouhy F., Guinane С. М., Hussey S. et al. High-throughput sequencing reveals the incomplete, short-term recovery of infant gut micro-biota following parenteral antibiotic treatment with ampicillin and gentamicin. Antimicrob. Agents Chemother. 2012; 56: 5811-20.

41. Stewart C.J., Marrs E.C., Magorrian S., Nelson A., Lanyon C., Perry J.D. et al. The preterm gut microbiota: changes associated with ne-crotizing enterocolitis and infection. Acta Paediatr. 2012; 101(11): 1121-7.

42. Хворостов И.Н., Смирнов И.Е., Дамиров О.Н., Кучеренко А.Г., Шрамко В.Н., Синицын А.Г. и др. Прогнозирование течения и исходов язвенно-некротического энтероколита у новорожденных. Российский педиатрический журнал. 2014; 2: 10-4.

43. Kim H.J., Kim H.Y., Lee S.Y., Seo J.H., Lee E., Hong S.J. Clinical efficacy and mechanism of probiotics in allergic diseases. Korean J. Pediatr. 2013; 56(9): 369-76.

44. Ардатская М.Д. Пре- и пробиотики в коррекции микроэкологических нарушений кишечника. Фарматека. 2011; 12 (225): 62-8.

45. Watanabe S., Narisawa Y., Arase S., Okamatsu H., Ikenaga T., Tajiri Y., Kumemura M. Differences in fecal microflora between patients with atopic dermatitis and healthy control subjects. J. Allergy Clin. Immunol. 2003; 111(3): 587-91.

46. Tomic-Canic M., Perez-Perez G.I., Blumenberg M. Cutaneous microbiome studies in the times of affordable sequencing. J. Dermatol. Sci. 2014; 75(2): 82-7.

47. Penders J., Stobberingh E.E., van den Brandt P.A., Thijs C. The role of the intestinal microbiota in the development of atopic disorders. Allergy. 2007; 62 (11): 1223-36.

48. Zeeuwen P.L., Kleerebezem M., Timmerman H.M., Schalkwijk J. Microbiome and skin diseases. Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. 2013; 13(5): 514-20.

49. Rinne M., Kalliomaki M., Arvilommi H. et al. Effect of probiotics and breastfeeding on the Bifidobacterium and Lactobacillus/ Enterococcus microbiota and humoral immune responses. J. Pediatr. 2005; 147: 186-95.

50. Gill H.S., Rutherfurd K.J., Cross M.I., Gopal P.K. Enhancement of immunity in the elderly by dietary supplementation with probiotic Bifidobacterium lactis HN019. Am. J. Clin. Nutr. 2007; 74 (6): 833-9.

51. Fuller R. Probiotics in man and animals. J. Appl. Bacteriol. 1989; 66(5): 365-78.

52. Health and Nutritional Properties ofProbiotics in FoodIncluding Pow-derMilk with Live Lactic Acid Bacteria. FAO/WHO. 2011. URL: www. fao.org

53. Лахтин В.М., Афанасьев С.С., Алешкин В.А., Несвижский Ю.В., Поспелова В.В., Лахтин М.В. и др. Стратегические аспекты конструирования пробиотиков будущего. Вестник РаАМН. 2008; 2: 33-44.

54. Hempel S., Newberry S., Ruelaz A., Wang Z., Miles J.N., Suttorp M.J. et al. Safety of probiotics used to reduce risk and prevent or treat disease. Evid. Rep. Technol. Assess (FullRep). 2011; 200: 1-645.

3. Flohr C., Mann J. New insights into the epidemiology of childhood atopic dermatitis. Allergy. 2014; 69(1): 3-16.

4. Nutten S. Atopic dermatitis: global epidemiology and risk factors. Ann. Nutr. Metab. 2015; 66 (1): 8-16.

5. Garg N., Silverberg J.I. Epidemiology of childhood atopic dermatitis. Clin. Dermatol. 2015; 33(3): 281-8.

6. Miles E.A., Calder P.C. Maternal diet and its influence on the development of allergic disease. Clin. Exp. Allergy. 2015; 45(1): 63-74.

7. Смирнова Г.И. Новое в патогенезе и лечении атопического дерматита у детей. Российский педиатрический журнал. 2013; 6: 53-7.

8. Смирнова Г.И. Атопический дерматит и инфекции кожи у детей. Российский педиатрический журнал. 2014; 2: 49-56.

9. Grice E.A. The skin microbiome: potential for novel diagnostic and therapeutic approaches to cutaneous disease. Semin. Cutan. Med. Surg. 2014; 33(2): 98-103.

10. Campbell D.E., Boyle R.J., Thornton C.A., Prescott S.L. Mechanisms of allergic disease - environmental and genetic determinants for the development of allergy. Clin. Exp. Allergy. 2015; 45(5): 844-58.

11. Chen Y.E., Tsao H. The skin microbiome: current perspectives and future challenges. J. Am. Acad. Dermatol. 2013; 69(1): 143-55.

12. Смирнова Г.И. Управление течением болезни: атопический дерматит у детей. Российский педиатрический журнал. 2014; 17 (6): 45-53.

13. Purchiaroni F., Tortora A., Gabrielli M., Bertucci F., Gigante G., Ianiro G. et al. The role of intestinal microbiota and the immune system. Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2013; 17: 323-33.

14. Li M., Wang M., Donovan S.M. Early development of the gut microbiome and immune-mediated childhood disorders. Semin. Reprod. Med. 2014; 32(1): 74-86.

15. Legatzki A., Rosler B., von Mutius E. Microbiome diversity and asthma and allergy risk. Curr. Allergy Asthma Rep. 2014; 14(10): 466.

16. Pennisi E. Human genome 10th anniversary. Digging deep into the microbiome. Science. 2011; 331(6020): 1008-9.

17. Mandal R.S., Saha S., Das S. Metagenomic surveys of gut microbiota. GenomicsProteomicsBioinformat. 2015; 13(3): 148-58.

18. Максимова О.В., Гервазиева В.Б., Зверев В.В. Микробиота кишечника и аллергические заболевания. Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2014; 3: 49-60.

19. Смирнова Г.И. Эффективное лечение атопического дерматита у детей. Российский педиатрический журнал. 2012; 5: 27-34.

20. Maccaferri S., Biagi E., Brigidi P. Metagenomics: key to human gut microbiota. Dig. Dis. 2011; 29(6): 525-30.

21. Wilmes P., Heintz-Buschart A., Bond P.L. A decade of metaproteom-ics: Where we stand and what the future holds. Proteomics. 2015; 15(20): 3409-17.

22. Goodacre R. Metabolomics of a superorganism. J. Nutr. 2007; 137(1, Suppl.): 259-66.

23. Бухарин О.В. Инфекционная симбиология. Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2015; 4: 4-9.

24. Sun M., He C., Cong Y., Liu Z. Regulatory immune cells in regulation of intestinal inflammatory response to microbiota. Mucosal Immunol. 2015; 8(5): 969-78.

25. Смирнова Г.И. Современные принципы диагностики и лечения осложненных форм атопического дерматита у детей. Российский педиатрический журнал. 2010; 5: 7-13.

26. Peng W., Novak N. Recent developments in atopic dermatitis. Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. 2014; 14(5): 417-22.

27. Ботина С.Г., Коробан Н.В., Климина К.М., Глазова А.А., Зинчен-ко В.В., Даниленко В.Н. Генетическое разнообразие бактерий рода Lactobacillus из гастроинтестинальной микробиомы людей. Генетика. 2010; 46(12): 1589-97.

28. Elson C.O., Alexander K.L. Host-microbiota interactions in the intestine. Dig. Dis. 2015; 33 (2): 131-6.

29. Wegienka G., Zoratti E., Johnson C.C. The role of the early-life environment in the development of allergic disease. Immunol. Allergy Clin. N. Am. 2015; 35(1): 1-17.

30. Goo E., An J.H., Kang Y., Hwang I. Control of bacterial metabolism by quorum sensing. Trends Microbiol. 2015; 23(9): 567-76.

31. Castillo-Juárez I., Maeda T., Mandujano-Tinoco E.A., Tomás M., Pérez-Eretza B., García-Contreras S.J. et al. Role of quorum sensing in bacterial infections. World J. Clin. Cases. 2015; 3(7): 575-98.

32. Houghteling P.D., Walker W.A. Why is initial bacterial colonization of the intestine important to infants' and children's health? J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2015; 60 (3): 294-307.

33. Putignani L., Del Chierico F., Petrucca A., Vernocchi P., Dallapiccola B. The human gut microbiota: a dynamic interplay with the host from

55. Morgan A.R., Han D.Y., Wickens K., Barthow C., Mitchell E.A., Stanley T.V. et al. Differential modification of genetic susceptibility to childhood eczema by two probiotics. Clin. Exp. Allergy. 2014; 44(10): 1255-65.

56. Kalliomaki M., Antoine J.M., Herz U., Rijkers G.T., Wells J.M., Mercenier A. Guidance for substantiating the evidence for beneficial effects of probiotics: prevention and management of allergic diseases by probiotics. J. Nutr. 2010; 140 (3): 713-21.

57. Wickens K., Stanley T.V., Mitchell E.A., Barthow C., Fitzharris P., Purdie G. et al. Early supplementation with Lactobacillus rhamnosus HN001 reduces eczema prevalence to 6 years: does it also reduce atopic sensitization? Clin. Exp. Allergy. 2013; 43(9): 1048-57.

58. Elazab N., Mendy A., Gasana J., Vieira E.R., Quizon A., Forno E. Probiotic administration in early life, atopy, and asthma: a meta-analysis of clinical trials. Pediatrics. 2013; 132(3): 666-76.

59. Mansfield J.A., Bergin S.W., Cooper J.R., Olsen C.H. Comparative probiotic strain efficacy in the prevention of eczema in infants and children: a systematic review and meta-analysis. Milit. Med. 2014; 179(6): 580-92.

60. Enomoto T., Sowa M., Nishimori K., Shimazu S., Yoshida A., Ya-mada K. et al. Effects of bifidobacterial supplementation to pregnant women and infants in the prevention of allergy development in infants and on fecal microbiota. Allergol. Int. 2014; 63(4): 575-85.

61. Eigenmann P.A. Evidence of preventive effect of probiotics and prebiotics for infantile eczema. Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. 2013; 13(4): 426-31.

62. Rautava S., Kainonen E., Salminen S., Isolauri E. Maternal probiotic supplementation during pregnancy and breast-feeding reduces the risk of eczema in the infant. J. Allergy Clin. Immunol. 2012; 130(6): 1355-60.

63. Foolad N., Brezinski E.A., Chase E.P., Armstrong A.W. Effect of nutrient supplementation on atopic dermatitis in children: a systematic review of probiotics, prebiotics, formula, and fatty acids. J.A.M.A. Dermatol. 2013; 149(3): 350-5.

64. Álvarez-Calatayud G., Pérez-Moreno J., Tolín M., Sánchez C. Clinical applications of the use of probiotics in pediatrics. Nutr. Hosp. 2013; 28(3): 564-74.

65. Fiocchi A., Burks W., Bahna S.L., Bielory L., Boyle R.J., Cocco R. et al. Clinical Use of Probiotics in Pediatric Allergy (CUPPA): A World Allergy Organization position paper. World Allergy Organ. J. 2012; 5(11): 148-67.

66. da Costa Baptista I.P., Accioly E., de Carvalho Padilha P. Effect of the use of probiotics in the treatment of children with atopic dermatitis; a literature review. Nutr. Hosp. 2013; 28(1): 16-26.

67. Savilahti E. Probiotics in the treatment and prevention of allergies in children. Biosci. Microflora. 2011; 30 (4): 119-28.

68. Dang D., Zhou W., Lun Z.J., Mu X., Wang D.X., Wu H. Metaanalysis of probiotics and/or prebiotics for the prevention of eczema. J. Int. Med. Res. 2013; 41(5): 1426-36.

69. Marlow G., Han D.Y., Wickens K., Stanley T., Crane J., Mitchell E.A. et al. Differential effects of two probiotics on the risks of eczema and atopy associated with single nucleotide polymorphisms to Toll-like receptors. Pediatr. Allergy Immunol. 2015; 26(3): 262-71.

70. Esposito S., Patria M.F., Spena S., Codecá C., Tagliabue C., Zampiero A. et al. Impact of genetic polymorphisms on paediatric atopic dermatitis. Int. J. Immunopathol. Pharmacol. 2015; 28(3): 286-95.

REFERENCES

1. Pyun B.Y. Natural history and risk factors of atopic dermatitis in children. Allergy Asthma Immunol Res. 2015; 7(2): 101-5.

2. Wong G.W. Epidemiology: international point of view, from childhood to adults, food allergens. Chem. Immunol. Allergy. 2015; 101: 30-7.

3. Flohr C., Mann J. New insights into the epidemiology of childhood atopic dermatitis. Allergy. 2014; 69(1): 3-16.

4. Nutten S. Atopic dermatitis: global epidemiology and risk factors. Ann. Nutr. Metab. 2015; 66 (1): 8-16.

5. Garg N., Silverberg J.I. Epidemiology of childhood atopic dermatitis. Clin. Dermatol. 2015; 33(3): 281-8.

6. Miles E.A., Calder P.C. Maternal diet and its influence on the development of allergic disease. Clin. Exp. Allergy. 2015; 45(1): 63-74.

7. Smirnova G.I. New in the pathogenesis and treatment of atopic dermatitis in children. Rossiyskiy pediatricheskiy zhurnal. 2013; 6: 53-7.

8. Smirnova G.I. Atopic dermatitis and skin infections in children. Rossiyskiy pediatricheskiy zhurnal. 2014; 2: 49-56.

9. Grice E.A. The skin microbiome: potential for novel diagnostic and therapeutic approaches to cutaneous disease. Semin. Cutan. Med. Surg. 2014; 33(2): 98-103.

10. Campbell D.E., Boyle R.J., Thornton C.A., Prescott S.L. Mechanisms of allergic disease - environmental and genetic determinants for the development of allergy. Clin. Exp. Allergy. 2015; 45(5): 844-58.

11. Chen Y.E., Tsao H. The skin microbiome: current perspectives and future challenges. J. Am. Acad. Dermatol. 2013; 69(1): 143-55.

12. Smirnova G.I. Control of the course of the disease: atopic dermatitis in children. Rossiyskiy pediatricheskiy zhurnal. 2014; 17

13. Purchiaroni F., Tortora A., Gabrielli M., Bertucci F., Gigante G., Ianiro G. et al. The role of intestinal microbiota and the immune system. Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2013; 17: 323-33.

14. Li M., Wang M., Donovan S.M. Early development of the gut microbiome and immune-mediated childhood disorders. Semin. Reprod. Med. 2014; 32(1): 74-86.

15. Legatzki A., Rösler B., von Mutius E. Microbiome diversity and asthma and allergy risk. Curr. Allergy Asthma Rep. 2014; 14(10): 466.

16. Pennisi E. Human genome 10th anniversary. Digging deep into the microbiome. Science. 2011; 331(6020): 1008-9.

17. Mandal R.S., Saha S., Das S. Metagenomic surveys of gut microbiota. GenomicsProteomicsBioinformat. 2015; 13(3): 148-58.

18. Maksimova O.V., Gervazieva V.B., Zverev V.V. Intestine microbiona and allergic diseases. Zhurnal mikrobiologii, epidemiologii i immunobiologii. 2014; 3: 49-60.

19. Smirnova G.I. Effective treatment of atopic dermatitis in children. Rossiyskiy pediatricheskiy zhurnal. 2012; 5: 27-34.

20. Maccaferri S., Biagi E., Brigidi P. Metagenomics: key to human gut microbiota. Dig. Dis. 2011; 29(6): 525-30.

21. Wilmes P., Heintz-BuschartA., Bond P.L. A decade ofmetaproteomics: Where we stand and what the future holds. Proteomics. 2015; 15(20): 3409-17.

22. Goodacre R. Metabolomics of a superorganism. J. Nutr. 2007; 137(1, Suppl.): 259-66.

23. Bukharin O.V. Infectious symbiology. Zhurnal mikrobiologii, epidemiologii i immunobiologii. 2015; 4: 4-9.

24. Sun M., He C., Cong Y., Liu Z. Regulatory immune cells in regulation of intestinal inflammatory response to microbiota. Mucosal Immunol. 2015; 8(5): 969-78.

25. Smirnova G.I. Current principles of the diagnosis and treatment of complicated forms of atopic dermatitis in children. Rossiyskiy pediatricheskiy zhurnal. 2010; 5: 7-13.

26. Peng W., Novak N. Recent developments in atopic dermatitis. Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. 2014; 14(5): 417-22.

27. Botina S.G., Koroban N.V., Klimina K.M., Glazova A.A., Zinchenko V.V., Danilenko V.N. The genetic diversity of bacteria of the genus Lactobacillus from gastrointestinal microbiome people. Genetika. 2010; 46

28. Elson C.O., Alexander K.L. Host-microbiota interactions in the intestine. Dig. Dis. 2015; 33 (2): 131-6.

29. Wegienka G., Zoratti E., Johnson C.C. The role of the early-life environment in the development of allergic disease. Immunol. Allergy Clin. N. Am. 2015; 35(1): 1-17.

30. Goo E., An J.H., Kang Y., Hwang I. Control of bacterial metabolism by quorum sensing. Trends Microbiol. 2015; 23(9): 567-76.

31. Castillo-Juárez I., Maeda T., Mandujano-Tinoco E.A., Tomás M., Pérez-Eretza B., García-Contreras S.J. et al. Role of quorum sensing in bacterial infections. World J. Clin. Cases. 2015; 3(7): 575-98.

32. Houghteling P.D., Walker W.A. Why is initial bacterial colonization of the intestine important to infants' and children's health? J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2015; 60 (3): 294-307.

33. Putignani L., Del Chierico F., Petrucca A., Vernocchi P., Dallapiccola B. The human gut microbiota: a dynamic interplay with the host from birth to senescence settled during childhood. Pediatr. Res. 2014; 76(1): 2-10.

34. Sjögren Y.M., Jenmalm M.C., Böttcher M.F., Bj0rkstén B., Sverremark-Ekström E. Altered early infant gut microbiota in children developing allergy up to 5 years of age. Clin. Exp. Allergy. 2009; 39(4): 518-26.

35. Khan T.K., Palmer D.J., Prescott S.L. In-utero exposures and the evolving epidemiology of paediatric allergy. Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. 2015; 15(5): 402-8.

36. Moles L., Gómez M., Heilig H., Bustos G., Fuentes S., de Vos W. et al. Bacterial diversity in meconium of preterm neonates and evolution of their fecal microbiota during the first month of life. PLoS One. 2013; 8(6): e66986.

37. Belyaeva I.A., Bombardirova E.P., Turti T.V., Mitish M.D., Potekhina T.V. Intestinal microbiota in premature children - the modern state of the problem. Pediatricheskaya farmakologiya. 2015; 12

38. Kukkonen K., Savilahti E., Haahtela T., Juntunen-Backman K., Korpela R., Poussa T. et al. Probiotics and prebiotic galacto-oligosaccharides in the prevention of allergic diseases: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J. Allergy Clin. Immunol. 2007; 119(1): 192-8.

39. Cabrera-Rubio R., Collado М.С., Laitinen К., Salminen S., Isolauri Е., Mira А. The human milk microbiome changes over lactation and is shaped by maternal weight and mode of delivery. Am. J. Clin. Nutr. 2012; 96: 544-51.

40. Fouhy F., Guinane С.М., Hussey S. et al. High-throughput sequencing reveals the incomplete, short-term recovery of infant gut micro-biota following parenteral antibiotic treatment with ampicillin and gentamicin. Antimicrob. Agents Chemother. 2012; 56: 5811-20.

41. Stewart C.J., Marrs E.C., Magorrian S., Nelson A., Lanyon C., Perry J.D. et al. The preterm gut microbiota: changes associated with ne-crotizing enterocolitis and infection. Acta Paediatr. 2012; 101(11): 1121-7.

42. Khvorostov I.N., Smirnov I.E., Damirov O.N., Kucherenko A.G., Shramko V.N., Sinitsyn A.G. et al. Features of the prediction of the course and outcomes of necrotizing enterocolitis in newborn infants. Rossiyskiypediatricheskiy zhurnal. 2014; 2: 10-4.

43. Kim H.J., Kim H.Y., Lee S.Y., Seo J.H., Lee E., Hong S.J. Clinical efficacy and mechanism of probiotics in allergic diseases. Korean J. Pediatr. 2013; 56(9): 369-76.

44. Ardatskaya M.D. Pre- and probiotics in the correction of microecological disorders of the intestine. Farmateka. 12

45. Watanabe S., Narisawa Y., Arase S., Okamatsu H., Ikenaga T., Tajiri Y., Kumemura M. Differences in fecal microflora between patients with atopic dermatitis and healthy control subjects. J. Allergy Clin. Immunol. 2003; 111(3): 587-91.

46. Tomic-Canic M., Perez-Perez G.I., Blumenberg M. Cutaneous microbiome studies in the times of affordable sequencing. J. Dermatol. Sci. 2014; 75(2): 82-7.

47. Penders J., Stobberingh E.E., van den Brandt P.A., Thijs C. The role of the intestinal microbiota in the development of atopic disorders. Allergy. 2007; 62 (11): 1223-36.

48. Zeeuwen P.L., Kleerebezem M., Timmerman H.M., Schalkwijk J. Microbiome and skin diseases. Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. 2013; 13(5): 514-20.

49. Rinne M., Kalliomaki M., Arvilommi H. et al. Effect of probiotics and breastfeeding on the Bifidobacterium and Lactobacillus/ Enterococcus microbiota and humoral immune responses. J. Pediatr. 2005; 147: 186-95.

50. Gill H.S., Rutherfurd K.J., Cross M.I., Gopal P.K. Enhancement of immunity in the elderly by dietary supplementation with probiotic Bifidobacterium lactis HN019. Am. J. Clin. Nutr. 2007; 74 (6): 833-9.

51. Fuller R. Probiotics in man and animals. J. Appl. Bacteriol. 1989; 66(5): 365-78.

52. Health and Nutritional Properties of Probiotics in Food Including Powder Milk with Live lactic Acid Bacteria. FAO/WHO. 2011. URL: www.fao.org

53. Lakhtin V.M., Afanas'yev S.S., Aleshkin V.A., Nesvizhskiy Yu.V., Pospelova V.V., Lakhtin M.V. et al. Strategic aspects of constructing probiotics of the future. Vestnik RAMN. 2008; 2: 33-44.

54. Hempel S., Newberry S., Ruelaz A., Wang Z., Miles J.N., Suttorp M.J. et al. Safety of probiotics used to reduce risk and prevent or treat disease. Evid. Rep. Technol. Assess (FullRep). 2011; 200: 1-645.

55. Morgan A.R., Han D.Y., Wickens K., Barthow C., Mitchell E.A., Stanley T.V. et al. Differential modification of genetic susceptibility to childhood eczema by two probiotics. Clin. Exp. Allergy. 2014; 44(10): 1255-65.

56. Kalliomäki M., Antoine J.M., Herz U., Rijkers G.T., Wells J.M., Mercenier A. Guidance for substantiating the evidence for beneficial effects of probiotics: prevention and management of allergic diseases by probiotics. J. Nutr. 2010; 140 (3): 713-21.

57. Wickens K., Stanley T.V., Mitchell E.A., Barthow C., Fitzharris P., Purdie G. et al. Early supplementation with Lactobacillus rhamnosus HN001 reduces eczema prevalence to 6 years: does it also reduce atopic sensitization? Clin. Exp. Allergy. 2013; 43(9): 1048-57.

58. Elazab N., Mendy A., Gasana J., Vieira E.R., Quizon A., Forno E. Probiotic administration in early life, atopy, and asthma: a meta-analysis of clinical trials. Pediatrics. 2013; 132(3): 666-76.

59. Mansfield J.A., Bergin S.W., Cooper J.R., Olsen C.H. Comparative probiotic strain efficacy in the prevention of eczema in infants and children: a systematic review and meta-analysis. Milit. Med. 2014; 179(6): 580-92.

60. Enomoto T., Sowa M., Nishimori K., Shimazu S., Yoshida A., Yamada K. et al. Effects of bifidobacterial supplementation to pregnant women and infants in the prevention of allergy development in infants and on fecal microbiota. Allergol. Int. 2014; 63(4): 575-85.

61. Eigenmann P.A. Evidence of preventive effect of probiotics and prebiotics for infantile eczema. Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. 2013; 13(4): 426-31.

62. Rautava S., Kainonen E., Salminen S., Isolauri E. Maternal probiotic supplementation during pregnancy and breast-feeding reduces the risk of eczema in the infant. J. Allergy Clin. Immunol. 2012; 130(6): 1355-60.

63. Foolad N., Brezinski E.A., Chase E.P., Armstrong A.W. Effect of nutrient supplementation on atopic dermatitis in children: a systematic review of probiotics, prebiotics, formula, and fatty acids. J.A.M.A. Dermatol. 2013; 149(3): 350-5.

64. Álvarez-Calatayud G., Pérez-Moreno J., Tolín M., Sánchez C. Clinical applications of the use of probiotics in pediatrics. Nutr. Hosp. 2013; 28(3): 564-74.

65. Fiocchi A., Burks W., Bahna S.L., Bielory L., Boyle R.J., Cocco R. et al. Clinical Use of Probiotics in Pediatric Allergy (CUPPA): A World Allergy Organization position paper. World Allergy Organ. J. 2012; 5(11): 148-67.

66. da Costa Baptista I.P., Accioly E., de Carvalho Padilha P. Effect of the use of probiotics in the treatment of children with atopic dermatitis; a literature review. Nutr. Hosp. 2013; 28(1): 16-26.

67. Savilahti E. Probiotics in the treatment and prevention of allergies in children. Biosci. Microflora. 2011; 30 (4): 119-28.

68. Dang D., Zhou W., Lun Z.J., Mu X., Wang D.X., Wu H. Meta-anal-ysis of probiotics and/or prebiotics for the prevention of eczema. J. Int. Med. Res. 2013; 41(5): 1426-36.

69. Marlow G., Han D.Y., Wickens K., StanleyT., Crane J., Mitchell E.A. et al. Differential effects of two probiotics on the risks of eczema and atopy associated with single nucleotide polymorphisms to Toll-like receptors. Pediatr. Allergy Immunol. 2015; 26(3): 262-71.

70. Esposito S., Patria M.F., Spena S., Codecá C., Tagliabue C., Zampi-ero A. et al. Impact of genetic polymorphisms on paediatric atopic dermatitis. Int. J. Immunopathol. Pharmacol. 2015; 28(3): 286-95.

Поступила 09.11.15

Сведения об авторах:

Манкуте Гинтаре Римантовна, студентка 6-го курса педиатрического факультета Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, староста

научного студенческого кружка кафедры, e-mail: mankutegintare@

gmail.com