НОВОЕ ПИРАЗОЛО[3, 4-D]ПИРИМИДИНОВОЕ СОЕДИНЕНИЕ ИЛИ ЕГО СОЛЬ
NOVEL PYRAZOLO[3,4-D]PYRIMIDINE COMPOUND OR SALT THEREOF

Область техники, к которой относится изобретение
[0001]
Настоящее изобретение относится к новому пиразоло[3,4-d]пиримидиновому соединению или его соли, которое обладает эффектом ингибирования HER2, и к фармацевтической композиции, включающей такое соединение в качестве активного ингредиента.
Предпосылки создания изобретения
[0002]
HER2 (также обозначаемый как ErbB2) представляет собой рецепторного типа тирозинкиназу, относящуюся к ErbB семейству.
HER2 считается геном, ответственным за рак (Непатентная литература 1), и были сообщения о амплификации, мутации, сверхэкспрессии и т.п. HER2 гена в различных типах рака (Непатентная литература 2). Сообщалось о том, что сигналы выживания, роста и т.п. раковых клеток увеличиваются путем активации передачи сигналов HER2 и его нисходящего сигнального пути в раковых клетках, имеющих такую аномалию или сверхэкспрессию HER2 гена (Непатентная литература 3 и 4).
Таким образом, предполагают, что ингибитор, способный контролировать киназную активность HER2, проявляет противоопухолевый эффект путем ингибирования сигнальной трансдукции HER2 и его нисходящего сигнального пути в раковых клетках и поэтому считается полезным в качестве терапевтического лекарственного средства от рака.
[0003]
Лапатиниб (Непатентная литература 5), афатиниб (Непатентная литература 6) и нератиниб (Непатентная литература 7) известны как соединения, обладающие ингибирующей HER2 активностью. Известно, что эти три соединения проявляют высокую ингибиторную активность против EGFR (рецептор эпидермального фактора роста) помимо HER2. Однако такие соединения могут вызывать побочные эффекты из-за ингибирования сигнального пути EGFR. Например, известно, что ингибиторы, целенаправленно действующие на EGFR, обычно вызывают побочные эффекты, такие как проблемы с кожей и раздражения желудочно-кишечного тракта, и эти побочные эффекты по-видимому связаны с ингибированием сигнального пути EGFR дикого типа (Непатентная литература 8, 9 и 10).
Поэтому, с точки зрения уменьшения побочных эффектов, существует потребность в высокоселективном ингибиторе HER2, который обладает высокой ингибиторной активностью против HER2, но также имеет низкую ингибиторную активность против других киназ, таких как EGFR.
Перечень ссылочных документов
Патентная литература
[0004]
[Патентная литература 1] Международная публикация № WO 2015/022926
[Непатентная литература]
[0005]
[Непатентная литература 1] Oncogene, 26, p. 6469-6487 (2007)
[Непатентная литература 2] Cancer Treatment Reviews, 40, p. 770-780 (2014)
[Непатентная литература 3] Gene & Cancer, 4, p. 187-195 (2013)
[Непатентная литература 4] Oncogene, 19, p. 1647-1656 (2000)
[Непатентная литература 5] Mol. Cancer Ther., 1, p. 85-94 (2001)
[Непатентная литература 6] Oncogene, 27, p. 4702-4711 (2008)
[Непатентная литература 7] Cancer Res., 64, p. 3958-3965 (2004)
[Непатентная литература 8] Nature Reviews Cancer, 6, p. 803-812 (2006)
[Непатентная литература 9] Expert Rev. Anticancer Ther., 13, p. 729-736 (2013)
[Непатентная литература 10] Nature Reviews Clinical Oncology, 9, p. 98-109 (2012)
Сущность изобретения
Техническая задача
[0006]
Целью настоящего изобретения является обеспечение нового соединения или его соли, которое селективно и сильно ингибирует HER2 по сравнению EGFR, и фармацевтической композиции, включающей такое соединение.
Решение задачи
[0007]
Авторы настоящего изобретения провели глубокие исследования для достижения этой цели и, в результате, создали настоящее изобретение, обнаружив, что группа соединений формулы (I), представленной ниже, которые содержат пиразоло[3,4-d]пиримидин в качестве основной структуры, демонстрирует отличную ингибиторную активность против HER2 и киназную селективность в отношении HER2, и они являются полезными в качестве лекарственного средства для лечения рака.
[0008]
Настоящее изобретение обеспечивает следующее [1] - [18]:
[1] Соединение следующей формулы (I) или его соль:
[0009]
[0010]
где X представляет собой необязательно замещенную 4-10-членную азотсодержащую насыщенную гетероциклическую группу;
4
5
6
Y представляет собой -C(R)=C(R)(R);
1
2
3
4
1
2
3
4
Z, Z, Z и Z являются одинаковыми или отличными друг от друга и каждый представляет собой атом водорода, атом галогена, цианогруппу, C2-C6 алкенильную группу, необязательно замещенную C1-C6 алкоксигруппу, необязательно замещенную C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную аминогруппу, необязательно замещенную C3-C7 циклоалкильную группу, C6-C14 ароматическую углеводородную группу или 4-14-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, или Z и Z или Z и Z необязательно образуют вместе с соответствующими атомами углерода, связанными с ними, бензольное кольцо или 5-7-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо;
2
W представляет собой -CH-, атом кислорода или -NH-;
n представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 2;
1
R представляет собой необязательно замещенную аминогруппу;
2
3
2
3
R и R являются одинаковыми или отличными друг от друга и каждый представляет собой атом водорода, необязательно замещенную C1-C6 алкоксигруппу, необязательно замещенную C1-C6 алкильную группу или необязательно замещенную C6-C14 ароматическую углеводородную группу, или R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, связанным с ними, необязательно замещенную 4-8-членную азотсодержащую насыщенную гетероциклическую группу; и
4
5
6
R, R и R являются одинаковыми или отличными друг от друга и каждый представляет собой атом водорода или необязательно замещенную C1-C6 алкильную группу.
[2] Соединение в соответствии с пунктом [1] или его соль, где
в формуле (I)
X представляет собой 4-10-членную азотсодержащую насыщенную гетероциклическую группу, необязательно содержащую атом галогена, гидроксильную группу, цианогруппу, C1-C6 алкильную группу или аминогруппу в качестве заместителя;
1
2
3
4
1
2
3
4
Z, Z, Z и Z являются одинаковыми или отличными друг от друга и каждый представляет собой атом водорода, атом галогена, цианогруппу, C2-C6 алкенильную группу, необязательно замещенную C1-C6 алкоксигруппу, необязательно замещенную C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную аминогруппу, необязательно замещенную C3-C7 циклоалкильную группу или 4-14-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, или Z и Z или Z и Z необязательно образуют вместе с соответствующими атомами углерода, связанными с ними, бензольное кольцо или 5-7-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо;
n имеет значение 0; и
1
R представляет собой аминогруппу.
[3] Соединение в соответствии с пунктом [1] или [2] или его соль, где
в формуле (I)
X представляет собой 4-8-членную азотсодержащую насыщенную гетероциклическую группу, необязательно содержащую атом галогена или C1-C6 алкильную группу в качестве заместителя;
4
5
6
Y представляет собой -C(R)=C(R)(R);
1
2
3
4
1
2
3
4
Z, Z, Z и Z являются одинаковыми или отличными друг от друга и каждый представляет собой атом водорода, атом галогена, цианогруппу, C2-C6 алкенильную группу, C1-C6 алкоксигруппу, необязательно замещенную атомом галогена, C1-C6 алкильную группу, аминогруппу, необязательно замещенную C1-C6 алкильной группой, C3-C7 циклоалкильную группу или моноциклическую 4-6-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую один атом кислорода, или Z и Z или Z и Z необязательно образуют вместе с соответствующими атомами углерода, связанными с ними, бензольное кольцо или 5-7-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо;
2
W представляет собой -CH-, атом кислорода или -NH-;
n имеет значение 0;
1
R представляет собой аминогруппу;
2
3
2
3
R и R являются одинаковыми или отличными друг от друга и каждый представляет собой атом водорода, C1-C6 алкоксигруппу, C1-C6 алкильную группу или C6-C14 ароматическую углеводородную группу, или R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, связанным с ними, необязательно замещенную гидроксильной группой 4-8-членную азотсодержащую насыщенную гетероциклическую группу; и
4
5
6
R, R и R являются одинаковыми или отличными друг от друга и каждый представляет собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную ди(C1-C6 алкил)аминогруппой.
[4] Соединение в соответствии с любым из пунктов [1] - [3] или его соль, где
в формуле (I)
X представляет собой пирролидинильную группу, необязательно содержащую C1-C6 алкильную группу в качестве заместителя, или пиперидинильную группу, необязательно содержащую атом галогена в качестве заместителя;
4
5
6
Y представляет собой -C(R)=C(R)(R); и
4
5
6
R, R и R являются одинаковыми или отличными друг от друга и каждый представляет собой атом водорода или диметиламинометильную группу.
[5] Соединение в соответствии с любым из пунктов [1] - [4] или его соль, где
в формуле (I)
X представляет собой пирролидинильную группу, метилпирролидинильную группу, пиперидинильную группу или фторпиперидинильную группу;
Y представляет собой
[0011]
или ; и
[0012]
2
3
2
3
R и R являются одинаковыми или отличными друг от друга и каждый представляет собой атом водорода, метоксигруппу, метильную группу или фенильную группу, или R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, связанным с ними, азетидинильную группу, необязательно содержащую гидроксильную группу в качестве заместителя, пирролидинильную группу или пиперидинильную группу.
[6] Соединение в соответствии с любым из пунктов [1] - [5] или его соль, где
в формуле (I)
X представляет собой пирролидинильную группу, метилпирролидинильную группу, пиперидинильную группу или фторпиперидинильную группу;
Y представляет собой
[0013]
или ;
[0014]
1
2
3
4
1
2
3
4
Z, Z, Z и Z являются одинаковыми или отличными друг от друга и каждый представляет собой атом водорода, атом фтора, атом хлора, атом брома, цианогруппу, винильную группу, метоксигруппу, фторметоксигруппу, дифторметоксигруппу, метильную группу, этильную группу, диметиламиногруппу, циклопропильную группу или фурильную группу, или Z и Z или Z и Z необязательно образуют вместе с соответствующими атомами углерода, связанными с ними, бензольное кольцо, пиридиновое кольцо или диоксолановое кольцо;
2
W представляет собой -CH-, атом кислорода или -NH-;
n имеет значение 0;
1
R представляет собой аминогруппу; и
2
3
2
3
R и R являются одинаковыми или отличными друг от друга и каждый представляет собой метоксигруппу, метильную группу или фенильную группу, или R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, связанным с ними, гидроксиазетидинильную группу, пирролидинильную группу или пиперидинильную группу.
[7] Соединение в соответствии с любым из пунктов [1] - [6] или его соль, где соединение выбрано из группы, состоящей из следующих (1) - (20):
(1) (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(5-бром-4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)-2-метилфенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамид,
(2) (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(2-хлор-4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)-5-метилфенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамид,
(3) (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(2-хлор-4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)-3-метилфенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамид,
(4) (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)-2-метилфенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамид,
(5) (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)нафталин-1-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамид,
(6) (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(2-хлор-4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)фенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамид,
(7) (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)-2-метоксифенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамид,
(8) (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(3-хлор-4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)фенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамид,
(9) (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(5-хлор-4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)-2-метоксифенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамид,
(10) (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)-5-фтор-2-метилфенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамид,
(11) (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(3-хлор-4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)-2-метоксифенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамид,
(12) (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)-3-фтор-2-метилфенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамид,
(13) (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)-2,3-диметилфенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамид,
(14) (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)-3-фтор-2-метоксифенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамид,
(15) (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(2-(дифторметокси)-4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)фенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамид,
(16) (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)-2-(фторметокси)фенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамид,
(17) (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(2-бром-4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)фенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамид,
(18) (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(2-хлор-4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)-5-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамид,
(19) (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(5-хлор-4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)-2-метилфенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамид и
(20) (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(2,5-дихлор-4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)фенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамид.
[8] Ингибитор HER2, включающий соединение в соответствии с любым из пунктов [1] - [7] или его соль в качестве активного ингредиента.
[9] Фармацевтическая композиция, включающая соединение в соответствии с любым из пунктов [1] - [7] или его соль.
[10] Противоопухолевое средство, включающее соединение в соответствии с любым из пунктов [1] - [7] или его соль в качестве активного ингредиента.
[11] Применение соединения в соответствии с любым из пунктов [1] - [7] или его соли для получения ингибитора HER2.
[12] Применение соединения в соответствии с любым из пунктов [1] - [7] или его соли для получения фармацевтической композиции.
[13] Применение соединения в соответствии с любым из пунктов [1] - [7] или его соли для получения противоопухолевого средства.
[14] Соединение в соответствии с любым из пунктов [1] - [7] или его соль для применения в ингибировании HER2.
[15] Соединение в соответствии с любым из пунктов [1] - [7] или его соль для применения в качестве лекарственного средства.
[16] Соединение в соответствии с любым из пунктов [1] - [7] или его соль для применения в качестве противоопухолевого средства.
[17] Способ ингибирования HER2, включающий введение эффективного количества соединения в соответствии с любым из пунктов [1] - [7] или его соли субъекту, нуждающемуся в этом.
[18] Способ для профилактики и/или лечения опухоли, включающий введение эффективного количества соединения в соответствии с любым из пунктов [1] - [7] или его соли субъекту, нуждающемуся в этом.
[0015]
Лапатиниб (Непатентная литература 5), афатиниб (Непатентная литература 6) и нератиниб (Непатентная литература 7), указанные выше, известны как соединения, близкие к настоящему изобретению. Эти три соединения имеют 4-фениламинохиназолиновую или 4-фениламинохинолиновую структуру и отличаются преимущественно тем, что эти соединения не содержат пиразоло[3,4-d]пиримидиновую структуру, которая является характерным признаком соединения по настоящему изобретению. Также характерным признаком соединения по настоящему изобретению является то, что соединение обладает высокой HER2 селективностью.
Напротив, соединение, описанное в Патентной литературе 1, представляет собой пиразоло[3,4-d]пиримидиновое соединение, которое, однако, содержит бензоксазольную группу или оксазолопиридиновую группу на заместителе в положении 3, и структурно отличается, в основном, тем, что соединение не содержит 2-(4-аминофенил)ацетамидную группу, 4-аминофенилкарбаматную группу или 1-(4-аминофенил)мочевину, что является характерным признаком соединения по настоящему изобретению. Соединение, описанное в этой патентной литературе, представляет собой соединение, ингибирующее тирозинкиназу Брутона (BTK). Как указано ниже, соединение, описанное в этой патентной литературе (соединение Сравнительного примера 1), имеет очень низкий цитостатический эффект в оценке с использованием HER2-сверхэкспрессирующих клеточных линий.
Полезные эффекты изобретения
[0016]
Настоящее изобретение обеспечивает новое соединение формулы (I) или его соль, которое является полезным в качестве ингибитора HER2.
Было обнаружено, что соединение по настоящему изобретению или его соль обладает отличной HER2-селективной ингибиторной активностью и демонстрирует цитостатический эффект на раковые клеточные линии. Кроме того, соединение по настоящему изобретению или его соль селективно и сильно ингибирует HER2 по сравнению EGFR, и поэтому можно ожидать, что оно будет уменьшать побочные эффекты и улучшать безопасность. Соединение по настоящему изобретению или его соль является полезным в качестве профилактического и/или терапевтического средства от рака.
Описание вариантов осуществления
[0017]
Соединение формулы (I) по настоящему изобретению представляет собой соединение, содержащее пиразоло[3,4-d]пиримидин в качестве основной структуры и представляет собой новое соединение, которое не было описано ни в одном документе из перечня ссылочных документов и т.п.
[0018]
В настоящем описании примеры "заместителя" включают атом галогена, гидроксильную группу, цианогруппу, нитро группу, алкильную группу, галогенoалкильную группу, циклоалкильную группу, циклоалкил-алкильную группу, аралкильную группу, алкенильную группу, алкинильную группу, алкоксигруппу, галогенoалкоксигруппу, циклоалкоксигруппу, циклоалкил-алкоксигруппу, аралкилоксигруппу, алкилтио группу, циклоалкил-алкилтио группу, аминогруппу, моно- или ди-алкиламиногруппу, циклоалкил-алкиламиногруппу, ацильную группу, ацилоксигруппу, оксо группу, карбоксильную группу, алкоксикарбонильную группу, аралкилоксикарбонильную группу, карбамоильную группу, насыщенную или ненасыщенную гетероциклическую группу, ароматическую углеводородную группу и насыщенную гетероциклилоксигруппу. В случае присутствия заместителей, их количество типично составляет 1, 2 или 3.
[0019]
В настоящем описании примеры "атома галогена" включают атом фтора, атом хлора, атом брома и атом иода.
[0020]
В настоящем описании "алкильная группа" может быть линейной или разветвленной. Примеры включают C1-C6 алкильные группы, такие как метильная группа, этильная группа, н-пропильная группа, изопропильная группа, н-бутильная группа, изобутильная группа, втор-бутильная группа, трет-бутильная группа, н-пентильная группа, изопентильная группа и гексильная группа.
[0021]
В настоящем описании "галогенoалкильная группа" представляет собой линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода и содержащую 1-13 атомов галогена (галогенo-C1-C6 алкильная группа). Примеры включают галогенo-C1-C6 алкильные группы, такие как фторметильная группа, дифторметильная группа, трифторметильная группа, трихлорметильная группа, фторэтильная группа, 1,1,1-трифторэтильная группа, монофтор-н-пропильная группа, перфтор-н-пропильная группа и перфторизопропильная группа, и предпочтительно включают галогенo-C1-C4 алкильные группы.
[0022]
В настоящем описании конкретные примеры "циклоалкильной группы" включают C3-C7 циклоалкильные группы, такие как aциклопропильная группа, циклобутильная группа, циклопентильная группа, циклогексильная группа и циклогептильная группа.
[0023]
В настоящем описании примеры "циклоалкил-алкильной группы" включают C3-C7 циклоалкил-замещенные C1-C4 алкильные группы, такие как циклопропилметильная группа, циклобутилметильная группа, циклопентилметильная группа, циклогексилметильная группа и циклогептилметильная группа.
[0024]
В настоящем описании примеры "аралкильной группы" включают C7-C13 аралкильные группы, такие как бензильная групп, фенетильная группа, нафтилметильная группа и флуоренилметильная группа.
[0025]
В настоящем описании "алкенильная группа" может быть линейной, разветвленной или циклической и означает ненасыщенную углеводородную группу, содержащую по меньшей мере одну двойную связь. Примеры включают C2-C6 алкенильные группы, такие как винильная группа, аллильная группа, 1-пропенильная группа, 2-метил-2-пропенильная группа, изопропенильная группа, 1-, 2- или 3-бутенильная группа, 2-, 3- или 4-пентенильная группа, 2-метил-2-бутенильная группа, 3-метил-2-бутенильная группа, 5-гексенильная группа, 1-циклопентенильная группа, 1-циклогексенильная группа и 3-метил-3-бутенильная группа.
[0026]
В настоящем описании "алкинильная группа" может быть линейной, разветвленной или циклической и означает ненасыщенную углеводородную группу, содержащую по меньшей мере одну тройную связь. Примеры включают C2-C6 алкинильные группы, такие как этинильная группа, 1- или 2-пропинильная группа, 1-, 2- или 3-бутинильная группу и 1-метил-2-пропинильная группа.
[0027]
В настоящем описании "алкоксигруппа" может быть линейной или разветвленной. Примеры включают C1-C6 алкоксигруппы, такие как метоксигруппа, этоксигруппа, н-пропоксигруппа, изопропоксигруппа, н-бутоксигруппа, изобутоксигруппа, втор-бутоксигруппа, трет-бутоксигруппа, пентилоксигруппа, изопентилоксигруппа и гексилоксигруппа.
[0028]
В настоящем описании "галогенoалкоксигруппа" представляет собой линейную или разветвленную алкоксигруппу, содержащую 1-6 атомов углерода и содержащую 1-13 атомов галогена (галогенo-C1-C6 алкоксигруппа). Примеры включают галогенo-C1-C6 алкоксигруппы, такие как фторметоксигруппа, дифторметоксигруппа, трифторметоксигруппа, трихлорметоксигруппа, фторэтоксигруппа, 1,1,1-трифторэтоксигруппа, монофтор-н-пропоксигруппа, перфтор-н-пропоксигруппа и перфтор-изопропоксигруппа, и предпочтительно включают галогенo-C1-C4 алкоксигруппы.
[0029]
В настоящем описании примеры "циклоалкоксигруппы" включают C3-C7 циклоалкоксигруппы, такие как циклопропоксигруппа, циклобутоксигруппа, циклопентилоксигруппа, циклогексилоксигруппа и циклогептилоксигруппа.
[0030]
В настоящем описании примеры "циклоалкил-алкоксигруппы" включают C3-C7 циклоалкил-замещенные C1-C4 алкоксигруппы, такие как циклопропилметоксигруппа, циклобутилметоксигруппа, циклопентилметоксигруппа, циклогексилметоксигруппа и циклогептилметоксигруппа.
[0031]
В настоящем описании примеры "аралкилоксигруппы" включают C7-C13 аралкилоксигруппы, такие как бензилоксигруппа, фенетилоксигруппа, нафтилметилоксигруппа и флуоренилметилоксигруппа.
[0032]
В настоящем описании "алкилтио группа" может быть линейной или разветвленной. Примеры включают C1-C6 алкилтио группы, такие как метилтио группа, этилтио группа, н-пропилтио группа, изопропилтио группа, н-бутилтио группа, изобутилтио группа, трет-бутилтио группа, н-пентилтио группа, изопентилтио группа и гексилтио группа.
[0033]
В настоящем описании примеры "циклоалкил-алкилтио группы" включают C3-C7 циклоалкил-замещенные C1-C4 алкилтио группы, такие как циклопропилметилтио группа, циклобутилметилтио группа, циклопентилметилтио группа, циклогексилметилтио группа и циклогептилметилтио группа.
[0034]
В настоящем описании примеры "моноалкиламиногруппы" включают аминогруппы, монозамещенные линейной или разветвленной C1-C6 алкильной группой, такие как метиламиногруппа, этиламиногруппа, н-пропиламиногруппа, изопропиламиногруппа, н-бутиламиногруппа, изобутиламиногруппа, трет-бутиламиногруппа, н-пентиламиногруппа, изопентиламиногруппа и гексиламиногруппа.
[0035]
В настоящем описании примеры "диалкиламиногруппы" включают аминогруппы, дизамещенные линейной или разветвленной C1-C6 алкильной группой, такие как диметиламиногруппа, диэтиламиногруппа, ди(н-пропил)аминогруппа, диизопропиламиногруппа, ди(н-бутил)аминогруппа, диизобутиламиногруппа, ди(трет-бутил)аминогруппа, ди(н-пентил)аминогруппа, диизопентиламиногруппа, дигексиламиногруппа, метилэтиламиногруппа и метилизопропиламиногруппа.
[0036]
В настоящем описании примеры "циклоалкил-алкиламиногруппы" включают C3-C7 циклоалкил-замещенные C1-C4 алкиламиногруппы, такие как циклопропилметиламиногруппа, циклобутилметиламиногруппа, циклопентилметиламиногруппа, циклогексилметиламиногруппа и циклогептилметиламиногруппа.
[0037]
В настоящем описании "ацильная групп" означает алкилкарбонильную группу или арилкарбонильную группу.
[0038]
В настоящем описании примеры "алкилкарбонильной группы" включают линейные или разветвленные(C1-C6 алкил)карбонильные группы, такие как a метилкарбонильная группа, этилкарбонильная группа, н-пропилкарбонильная группа, изопропилкарбонильная группа, н-бутилкарбонильная группа, изобутилкарбонильная группа, трет-бутилкарбонильная группа, н-пентилкарбонильная группа, изопентилкарбонильная группа и гексилкарбонильная группа.
[0039]
В настоящем описании примеры "арилкарбонильной группы" включают (C6-C13 арил)карбонильные группы, такие как фенилкарбонильная группа, нафтилкарбонильная группа, флуоренилкарбонильная группа, антрилкарбонильная группа, бифенилилкарбонильная группа, тетрагидронафтилкарбонильная группа, хроманилкарбонильная группа, 2,3-дигидро-1,4-диоксанафталенилкарбонильная группа, инданилкарбонильная группа и фенантрилкарбонильная группа.
[0040]
В настоящем описании "ацилоксигруппа" означает алкилкарбонилоксигруппу или арилкарбонилоксигруппу.
[0041]
В настоящем описании примеры "алкилкарбонилоксигруппы" включают линейные или разветвленные (C1-C6 алкил)карбонилоксигруппы, такие как метилкарбонилоксигруппа, этилкарбонилоксигруппа, н-пропилкарбонилоксигруппа, изопропилкарбонилоксигруппа, н-бутилкарбонилоксигруппа, изобутилкарбонилоксигруппа, трет-бутилкарбонилоксигруппа, н-пентилкарбонилоксигруппа, изопентилкарбонилоксигруппа и гексилкарбонилоксигруппа.
[0042]
В настоящем описании примеры "арилкарбонилоксигруппы" включают (C6-C13 арил)карбонилоксигруппы, такие как фенилкарбонилоксигруппа, нафтилкарбонилоксигруппа, флуоренилкарбонилоксигруппа, антрилкарбонилоксигруппа, бифенилилкарбонилоксигруппа, тетрагидронафтилкарбонилоксигруппа, хроманилкарбонилоксигруппа, 2,3-дигидро-1,4-диоксанафталенилкарбонилоксигруппа, инданилкарбонилоксигруппа и фенантрилкарбонилоксигруппа.
[0043]
В настоящем описании "алкоксикарбонильная группа" может быть линейной или разветвленной. Примеры включают (C1-C6 алкокси)карбонильные группы, такие как метоксикарбонильная группа, этоксикарбонильная группа, пропоксикарбонильная группа, изопропоксикарбонильная группа, бутоксикарбонильная группа, изобутоксикарбонильная группа, трет-бутоксикарбонильная группа, пентилоксикарбонильная группа, изопентилоксикарбонильная группа и гексилоксикарбонильная группа.
[0044]
В настоящем описании примеры "аралкилоксикарбонильной группы" включают (C7-C13 аралкил)оксикарбонильные группы, такие как бензилоксикарбонильная группа, фенетилоксикарбонильная группа, нафтилметилоксикарбонильная группа и флуоренилметилоксикарбонильная группа.
[0045]
В настоящем описании "насыщенная гетероциклическая группа" представляет собой насыщенную гетероциклическую группу, содержащую гетероатом, выбранный из группы, состоящей из атома азота, атома кислорода и атома серы. Конкретные примеры включают морфолинo группу, пирролидинильную группу, пиперидинильную группу, пиперазинильную группу, 4-метил-1-пиперазинильную группу, тетрагидрофуранильную группу, тетрагидропиранильную группу, тетрагидротиофенильную группу, тиазолидинильную группу и оксазолидинильную группу.
[0046]
В настоящем описании "ненасыщенная гетероциклическая группа" представляет собой моноциклическую или полициклическую полностью ненасыщенную или частично ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую гетероатом, выбранный из группы, состоящей из атома азота, атома кислорода и атома серы. Конкретные примеры включают имидазолильную группу, тиенильную группу, фурильную группу, пирролильную группу, оксазолильную группу, изоксазолильную группу, тиазолильную группу, изотиазолильную группу, тиадиазолильную группу, пиразолильную группу, триазолильную группу, тетразолильную группу, пиридильную группу, пиразильную группу, пиримидинильную группу, пиридазинильную группу, индолильную группу, изоиндолильную группу, индазолильную группу, триазолoпиридильную группу, бензимидазолильную группу, бензоксазолильную группу, бензотиазолильную группу, бензотиенильную группу, бензофуранильную группу, пуринильную группу, хинолильную группу, изохинолильную группу, хиназолинильную группу, хиноксалинильную группу, метилендиоксифенильную группу, этилендиоксифенильную группу и дигидробензофуранильную группу.
[0047]
В настоящем описании примеры "ароматической углеводородной группы" включают C6-C14 ароматические углеводородные группы, такие как фенильная группа, толуильная группа, ксилильная группа, нафтильная группа, антраценильная группа, фенантрильная группа, флуоренильная группа и тетрагидронафтильная группа.
[0048]
В настоящем описании "насыщенная гетероциклилоксигруппа" представляет собой насыщенную гетероциклилоксигруппу, содержащую гетероатом, выбранный из группы, состоящей из атома азота, атома кислорода и атома серы. Конкретные примеры включают морфолинилоксигруппу, 1-пирролидинилоксигруппу, пиперидиноксигруппу, пиперазинилоксигруппу, 4-метил-1-пиперазинилоксигруппу, тетрагидрофуранилоксигруппу, тетрагидропиранилоксигруппу, тетрагидротиофенилоксигруппу, тиазолидинилоксигруппу и оксазолидинилоксигруппу.
[0049]
Термин "CA-CB" в описании группы в настоящем описании относится к группе, содержащей A - B количество атомов углерода. Например, "C1-C6 алкильная группа" относится к алкильной группе, содержащей 1-6 атомов углерода, и "C6-C14 ароматическая углеводородная оксигруппа" относится к оксигруппе, связанной с ароматической углеводородной группой, содержащей 6-14 атомов углерода. Термин "A-B-членный" означает, что количество атомов, образующих кольцо (количество кольцевых членов) составляет от А до B. Например, "4-10-членная насыщенная гетероциклическая группа" означает насыщенную гетероциклическую группу, в которой количество кольцевых членов составляет от 4 до 10.
[0050]
В соединении формулы (I) по настоящему изобретению, X представляет собой необязательно замещенную 4-10-членную азотсодержащую насыщенную гетероциклическую группу. В этом контексте, "4-10-членная азотсодержащая насыщенная гетероциклическая группа" представляет собой 4-10-членную насыщенную гетероциклическую группу, содержащую по меньшей мере один атом азота в кольце и дополнительно содержащую 0-2 одинаковых или отличных друг от друга гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атом кислорода и атом серы, в кольце. Примеры включают азетидинильную группу, пирролидинильную группу, пиперидинильную группу, пиперазинильную группу, морфолинильную группу, октагидрохинолиниленовую группу и октагидроиндолиленовую группу.
4-10-членная азотсодержащая насыщенная гетероциклическая группа предпочтительно представляет собой 4-8-членную насыщенную гетероциклическую группу, содержащую один атом азота в кольце, более предпочтительно пирролидинильную группу или пиперидинильную группу, еще более предпочтительно 1,3-пирролидинильную группу или 1,3-пиперидинильную группу, еще более предпочтительно 1,3-пиперидинильную группу.
Примеры "заместителя", который может быть присоединен к 4 -10-членной азотсодержащей насыщенной гетероциклической группе, включают заместитель, описанный выше. Заместитель предпочтительно представляет собой атом галогена, гидроксильную группу, цианогруппу, C1-C6 алкильную группу или аминогруппу, более предпочтительно атом галогена или C1-C6 алкильную группу, еще более предпочтительно атом фтора или метильную группу, еще более предпочтительно атом фтора.
Необязательно замещенная атомом галогена или C1-C6 алкильной группой 4-10-членная азотсодержащая насыщенная гетероциклическая группа предпочтительно представляет собой необязательно замещенную атомом галогена или C1-C6 алкильной группой пирролидинильную группу или необязательно замещенную атомом галогена или C1-C6 алкильной группой пиперидинильную группу, более предпочтительно необязательно замещенную C1-C6 алкильной группой пирролидинильную группу или необязательно замещенную атомом фтора пиперидинильную группу, еще более предпочтительно пирролидинильную группу, метилпирролидинильную группу, пиперидинильную группу или фторпиперидинильную группу, еще более предпочтительно пиперидинильную группу или фторпиперидинильную группу.
[0051]
В соединении формулы (I) X предпочтительно представляет собой необязательно замещенную 4-10-членную азотсодержащую насыщенную гетероциклическую группу, более предпочтительно 4 -10-членную азотсодержащую насыщенную гетероциклическую группу, необязательно содержащую атом галогена, гидроксильную группу, цианогруппу, C1-C6 алкильную группу или аминогруппу в качестве заместителя, еще более предпочтительно 4-8-членную азотсодержащую насыщенную гетероциклическую группу, необязательно содержащую атом галогена или C1-C6 алкильную группу в качестве заместителя, еще более предпочтительно пирролидинильную группу, необязательно содержащую атом галогена или C1-C6 алкильную группу в качестве заместителя, или пиперидинильную группу, необязательно содержащую атом галогена или C1-C6 алкильную группу в качестве заместителя, и еще более предпочтительно пирролидинильную группу, необязательно содержащую C1-C6 алкильную группу в качестве заместителя, или пиперидинильную группу, необязательно содержащую атом галогена в качестве заместителя, и еще более предпочтительно пирролидинильную группу, необязательно содержащую метильную группу в качестве заместителя, или пиперидинильную группу, необязательно содержащую атом фтора в качестве заместителя, и еще более предпочтительно пиперидинильную группу, необязательно содержащую атом фтора в качестве заместителя, и еще более предпочтительно пиперидинильную группу.
[0052]
Атом азота в 4-10-членной азотсодержащей насыщенной гетероциклической группе, представленной как X, предпочтительно связан с карбонильной группой -COY в формуле (I).
[0053]
4
5
6
4
5
6
В соединении формулы (I) по настоящему изобретению Y представляет собой -C(R)=C(R)(R). R, R и R будут определены ниже.
[0054]
1
2
3
4
1
2
3
4
В соединении формулы (I) по настоящему изобретению Z, Z, Z и Z являются одинаковыми или отличными друг от друга и каждый представляет собой атом водорода, атом галогена, цианогруппу, C2-C6 алкенильную группу, необязательно замещенную C1-C6 алкоксигруппу, необязательно замещенную C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную аминогруппу, необязательно замещенную C3-C7 циклоалкильную группу, C6-C14 ароматическую углеводородную группу или 4-14-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, или Z и Z или Z и Z необязательно образуют вместе с соответствующими атомами углерода, связанными с ними, бензольное кольцо или 5-7-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо.
[0055]
1
2
3
4
"C2-C6 алкенильная группа", представленная как Z, Z, Z или Z, предпочтительно представляет собой винильную группу, пропенильную группу, бутенильную группу, пентенильную группу, гексенильную группу, циклопропенильную группу, циклобутенильную группу, циклопентенильную группу или циклогексенильную группу, более предпочтительно винильную группу, пропенильную группу, бутенильную группу, циклопропенильную группу или циклобутенильную группу, еще более предпочтительно винильную группу, 1-пропенильную группу, 2-пропенильную группу или изопропенильную группу, еще более предпочтительно винильную группу.
[0056]
1
2
3
4
"C1-C6 алкоксигруппа" в "необязательно замещенной C1-C6 алкоксигруппе", представленной как Z, Z, Z или Z, предпочтительно представляет собой метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу, бутоксигруппу, пентилоксигруппу или гексилоксигруппу, более предпочтительно метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу или бутоксигруппу, еще более предпочтительно метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, н-бутоксигруппу, втор-бутоксигруппу или трет-бутоксигруппу, еще более предпочтительно метоксигруппу.
1
2
3
4
Примеры "заместителя" для "необязательно замещенной C1-C6 алкоксигруппы", представленной как Z, Z, Z или Z, включают заместитель, описанный выше. Заместитель предпочтительно представляет собой атом галогена, более предпочтительно атом фтора.
1
2
3
4
"Необязательно замещенная C1-C6 алкоксигруппа", представленная как Z, Z, Z или Z, предпочтительно представляет собой необязательно замещенную атомом галогена C1-C6 алкоксигруппу, более предпочтительно необязательно замещенную атомом фтора C1-C6 алкоксигруппу, еще более предпочтительно необязательно замещенную атомом фтора метоксигруппу, необязательно замещенную атомом фтора этоксигруппу, необязательно замещенную атомом фтора пропоксигруппу, необязательно замещенную атомом фтора бутоксигруппу, необязательно замещенную атомом фтора пентилоксигруппу или необязательно замещенную атомом фтора гексилоксигруппу, еще более предпочтительно необязательно замещенную атомом фтора метоксигруппу, необязательно замещенную атомом фтора этоксигруппу, необязательно замещенную атомом фтора пропоксигруппу или необязательно замещенную атомом фтора бутоксигруппу, и еще более предпочтительно необязательно замещенную атомом фтора метоксигруппу, необязательно замещенную атомом фтора этоксигруппу, необязательно замещенную атомом фтора н-пропоксигруппу, необязательно замещенную атомом фтора изопропоксигруппу, необязательно замещенную атомом фтора н-бутоксигруппу, необязательно замещенную атомом фтора втор-бутоксигруппу или необязательно замещенную атомом фтора трет-бутоксигруппн, и еще более предпочтительно метоксигруппу, необязательно замещенную 1 или 2 атомами фтора, этоксигруппу, необязательно замещенную 1 или 2 атомами фтора, н-пропоксигруппу, необязательно замещенную 1 или 2 атомами фтора, изопропоксигруппу, необязательно замещенную 1 или 2 атомами фтора, н-бутоксигруппу, необязательно замещенную 1 или 2 атомами фтора, втор-бутоксигруппу, необязательно замещенную 1 или 2 атомами фтора, или трет-бутоксигруппу, необязательно замещенную 1 или 2 атомами фтора, особенно предпочтительно метоксигруппу, фторметоксигруппу или дифторметоксигрупп.
[0057]
1
2
3
4
"C1-C6 алкильная группа" в "необязательно замещенной C1-C6 алкильной группе", представленной как Z, Z, Z или Z, предпочтительно представляет собой метильную группу, этильную группу, пропильную группу, бутильную группу, пентильную группу или гексильную группу, более предпочтительно метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, изобутильную группу, втор-бутильную группу или трет-бутильную группу, еще более предпочтительно метильную группу или этильную группу.
1
2
3
4
Примеры "заместителя" для "необязательно замещенной C1-C6 алкильной группы", представленной как Z, Z, Z или Z, включают заместитель, описанный выше.
1
2
3
4
"Необязательно замещенная C1-C6 алкильная группа", представленная как Z, Z, Z или Z, предпочтительно представляет собой незамещенную C1-C6 алкильную группу, более предпочтительно метильную группу, этильную группу, пропильную группу, бутильную группу, пентильную группу или гексильную группу, еще более предпочтительно метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, изобутильную группу, втор-бутильную группу или трет-бутильную группу, особенно предпочтительно метильную группу или этильную группу.
[0058]
1
2
3
4
Примеры "заместителя" для "необязательно замещенной аминогруппы", представленной как Z, Z, Z или Z, включают заместитель, описанный выше. Заместитель предпочтительно представляет собой алкильную группу, более предпочтительно C1-C6 алкильную группу, еще более предпочтительно метильную группу, этильную группу, пропильную группу, бутильную группу, пентильную группу или гексильную группу, еще более предпочтительно метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, изобутильную группу, втор-бутильную группу или трет-бутильную группу, особенно предпочтительно метильную группу.
1
2
3
4
Необязательно замещенная аминогруппа, представленная как Z, Z, Z или Z, предпочтительно представляет собой моно- или ди-алкиламиногруппу, более предпочтительно моно- или ди(C1-C6 алкил)аминогруппу, еще более предпочтительно ди(C1-C6 алкил)аминогруппу, еще более предпочтительно ди(C1-C4 алкил)аминогруппу, и еще более предпочтительно диметиламиногруппу.
[0059]
1
2
3
4
"C3-C7 циклоалкильная группа" в "необязательно замещенной C3-C7 циклоалкильной группе", представленной как Z, Z, Z или Z, предпочтительно представляет собой циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу, циклогексильную группу или циклогептильную группу, более предпочтительно циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу или циклогексильную группу, еще более предпочтительно циклопропильную группу.
1
2
3
4
Примеры "заместителя" для "необязательно замещенной C3-C7 циклоалкильной группы", представленной как Z, Z, Z или Z, включают заместитель, описанный выше.
1
2
3
4
"Необязательно замещенная C3-C7 циклоалкильная группа", представленная как Z, Z, Z или Z, предпочтительно представляет собой незамещенную C3-C7 циклоалкильную группу, более предпочтительно циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу, циклогексильную группу или циклогептильную группу, еще более предпочтительно циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу или циклогексильную группу, особенно предпочтительно циклопропильную группу.
[0060]
1
2
3
4
"C6-C14 ароматическая углеводородная группа", представленная как Z, Z, Z или Z, предпочтительно представляет собой фенильную группу или нафтильную группу, более предпочтительно фенильную группу.
[0061]
1
2
3
4
"Ненасыщенная гетероциклическая группа", представленная как Z, Z, Z или Z, представляет собой моноциклическую или полициклическую полностью ненасыщенную или частично ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую гетероатом, выбранный из группы, состоящей из атома азота, атома кислорода и атома серы. Примеры включают имидазолильную группу, тиенильную группу, фурильную группу, пирролильную группу, оксазолильную группу, изоксазолильную группу, тиазолильную группу, изотиазолильную группу, тиадиазолильную группу, пиразолильную группу, триазолильную группу, тетразолильную группу, пиридильную группу, пиразильную группу, пиримидинильную группу, пиридазинильную группу, индолильную группу, изоиндолильную группу, индазолильную группу, триазолoпиридильную группу, бензимидазолильную группу, бензоксазолильную группу, бензотиазолильную группу, бензотиенильную группу, бензофуранильную группу, пуринильную группу, хинолильную группу, изохинолильную группу, хиназолинильную группу, хиноксалинильную группу, метилендиоксифенильную группу, этилендиоксифенильную группу и дигидробензофуранильную группу. Ненасыщенная гетероциклическая группа предпочтительно представляет собой моноциклическую или бициклическую 4-14-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из атома азота, атома кислорода и атома серы, более предпочтительно моноциклическую 4-6-членную полностью ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из атома азота, атома кислорода и атома серы, еще более предпочтительно моноциклическую 4-6-членную полностью ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую один атом кислорода, еще более предпочтительно фурильную группу.
[0062]
1
2
3
4
"5-7-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо", образованное Z и Z или Z и Z вместе с атомами углерода, связанными с ними, представляет собой 5-7-членное насыщенное, полностью ненасыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее гетероатом, выбранный из группы, состоящей из атома азота, атома кислорода и атома серы.
Количество гетероатомов в кольце предпочтительно составляет от 0 до 2, более предпочтительно 1 или 2. Гетероатом предпочтительно представляет собой атом азота и/или атом кислорода.
5-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо или ненасыщенное гетероциклическое кольцо предпочтительно представляет собой пиррольное кольцо, пиразольное кольцо, имидазольное кольцо, пиридиновое кольцо, пиразиновое кольцо, пиримидиновое кольцо или диоксолановое кольцо, более предпочтительно пиридиновое кольцо или диоксолановое кольцо.
1
2
3
4
Кольцо, образованное Z и Z или Z и Z вместе с соответствующими атомами углерода, связанными с ними, также предпочтительно представляет собой бензольное кольцо.
[0063]
1
2
3
4
1
2
3
4
1
2
3
4
1
2
3
4
1
2
3
4
1
2
3
4
1
2
3
4
1
2
3
4
1
2
3
4
В соединении формулы (I) Z, Z, Z и Z предпочтительно являются одинаковыми или отличными друг от друга и каждый представляет собой атом водорода, атом галогена, цианогруппу, C2-C6 алкенильную группу, необязательно замещенную C1-C6 алкоксигруппу, необязательно замещенную C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную аминогруппу, необязательно замещенную C3-C7 циклоалкильную группу, C6-C14 ароматическую углеводородную группу или моноциклическую или бициклическую 4-14-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, или Z и Z или Z и Z необязательно образуют вместе с соответствующими атомами углерода, связанными с ними, бензольное кольцо или 5-7-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, более предпочтительно являются одинаковыми или отличными друг от друга и каждый представляет собой атом водорода, атом галогена, цианогруппу, C2-C6 алкенильную группу, необязательно замещенную C1-C6 алкоксигруппу, необязательно замещенную C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную аминогруппу, необязательно замещенную C3-C7 циклоалкильную группу или моноциклическую или бициклическую 4-14-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, или Z и Z или Z и Z необязательно образуют вместе с соответствующими атомами углерода, связанными с ними, бензольное кольцо или 5-7-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, еще более предпочтительно являются одинаковыми или отличными друг от друга и каждый представляет собой атом водорода, атом галогена, цианогруппу, C2-C6 алкенильную группу, необязательно замещенную C1-C6 алкоксигруппу, C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную аминогруппу, C3-C7 циклоалкильную группу или моноциклическую 4-6-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из атома азота, атома кислорода и атома серы, или Z и Z или Z и Z необязательно образуют вместе с соответствующими атомами углерода, связанными с ними, бензольное кольцо или 5-7-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, еще более предпочтительно являются одинаковыми или отличными друг от друга и каждый представляет собой атом водорода, атом галогена, цианогруппу, C2-C6 алкенильную группу, C1-C6 алкоксигруппу, необязательно замещенную атомом галогена, C1-C6 алкильную группу, аминогруппу, необязательно замещенную C1-C6 алкильной группой, C3-C7 циклоалкильную группу или моноциклическую 4-6-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из атома азота, атома кислорода и атома серы, или Z и Z или Z и Z необязательно образуют вместе с соответствующими атомами углерода, связанными с ними, бензольное кольцо или 5-7-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, и еще более предпочтительно являются одинаковыми или отличными друг от друга и каждый представляет собой атом водорода, атом фтора, атом хлора, атом брома, цианогруппу, C2-C6 алкенильную группу, необязательно замещенную атомом фтора C1-C6 алкоксигруппу, C1-C6 алкильную группу, моно- или ди(C1-C6 алкил)аминогруппу, C3-C7 циклоалкильную группу или моноциклическую 4-6-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую один атом кислорода, или Z и Z или Z и Z необязательно образуют вместе с соответствующими атомами углерода, связанными с ними, бензольное кольцо или 5-7-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, и еще более предпочтительно являются одинаковыми или отличными друг от друга и каждый представляет собой атом водорода, атом фтора, атом хлора, атом брома, цианогруппу, C2-C6 алкенильную группу, C1-C6 алкоксигруппу, необязательно замещенную 1 или 2 атомами фтора, C1-C6 алкильную группу, ди(C1-C6 алкил)аминогруппу, C3-C7 циклоалкильную группу или моноциклическую 4-6-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую один атом кислорода, или Z и Z или Z и Z необязательно образуют вместе с соответствующими атомами углерода, связанными с ними, бензольное кольцо или 5-7-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, и еще более предпочтительно являются одинаковыми или отличными друг от друга и каждый представляет собой атом водорода, атом фтора, атом хлора, атом брома, цианогруппу, винильную группу, метоксигруппу, фторметоксигруппу, дифторметоксигруппу, метильную группу, этильную группу, диметиламиногруппу, циклопропильную группу или фурильную группу, или Z и Z или Z и Z необязательно образуют вместе с соответствующими атомами углерода, связанными с ними, бензольное кольцо, пиридиновое кольцо или диоксолановое кольцо, и еще более предпочтительно являются одинаковыми или отличными друг от друга и каждый представляет собой атом водорода, атом фтора, атом хлора, атом брома, метоксигруппу, фторметоксигруппу, дифторметоксигруппу или метильную группу, или Z и Z или Z и Z необязательно образуют вместе с соответствующими атомами углерода, связанными с ними, бензольное кольцо.
[0064]
2
2
2
В соединении формулы (I) по настоящему изобретению W представляет собой -CH-, атом кислорода или -NH-. W предпочтительно представляет собой -CH- или атом кислорода, более предпочтительно -CH-.
[0065]
В соединении формулы (I) по настоящему изобретению n представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 2. Предпочтительно n имеет значение 0 или 1, более предпочтительно 0.
[0066]
1
В соединении формулы (I) по настоящему изобретению R представляет собой необязательно замещенную аминогруппу. В этом контексте, примеры "заместителя", который может быть присоединен к аминогруппе, включают заместитель, описанный выше.
1
Необязательно замещенная аминогруппа, представленная как R, предпочтительно представляет собой незамещенную аминогруппу.
[0067]
2
3
2
3
В соединении формулы (I) по настоящему изобретению R и R являются одинаковыми или отличными друг от друга и каждый представляет собой атом водорода, необязательно замещенную C1-C6 алкоксигруппу, необязательно замещенную C1-C6 алкильную группу или необязательно замещенную C6-C14 ароматическую углеводородную группу, или R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, связанным с ними, необязательно замещенную 4-8-членную азотсодержащую насыщенную гетероциклическую группу.
[0068]
2
3
"C1-C6 алкоксигруппа" в "необязательно замещенной C1-C6 алкоксигруппе", представленной как R или R, предпочтительно представляет собой метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, н-бутоксигруппу, изобутоксигруппу, втор-бутоксигруппу, трет-бутоксигруппу, пентилоксигруппу или гексилоксигруппу, более предпочтительно метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, н-бутоксигруппу, изобутоксигруппу, втор-бутоксигруппу или трет-бутоксигруппу, еще более предпочтительно метоксигруппу.
2
3
Примеры "заместителя" для необязательно замещенной C1-C6 алкоксигруппы, представленной как R или R, включают заместитель, описанный выше.
2
3
"Необязательно замещенная C1-C6 алкоксигруппа", представленная как R или R, предпочтительно представляет собой незамещенную C1-C6 алкоксигруппу, более предпочтительно метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, н-бутоксигруппу, изобутоксигруппу, втор-бутоксигруппу, трет-бутоксигруппу, пентилоксигруппу или гексилоксигрупп, еще более предпочтительно метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, н-бутоксигруппу, изобутоксигруппу, втор-бутоксигруппу или трет-бутоксигрупп, особенно предпочтительно метоксигруппу.
[0069]
2
3
"C1-C6 алкильная группа" в "необязательно замещенной C1-C6 алкильной группе", представленной как R или R, предпочтительно представляет собой метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, изобутильную группу, втор-бутильную группу, трет-бутильную группу, пентильную группу или гексильную группу, более предпочтительно метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, изобутильную группу, втор-бутильную группу или трет-бутильную группу, еще более предпочтительно метильную группу.
2
3
Примеры "заместителя" для "необязательно замещенной C1-C6 алкильной группы", представленной как R или R, включают заместитель, описанный выше. Заместитель предпочтительно представляет собой C1-C6 алкоксигруппу, предпочтительно метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, н-бутоксигруппу, изобутоксигруппу, втор-бутоксигруппу, трет-бутоксигруппу, пентилоксигруппу или гексилоксигруппу, более предпочтительно метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, н-бутоксигруппу, изобутоксигруппу, втор-бутоксигруппу или трет-бутоксигруппу, еще более предпочтительно метоксигруппу или этоксигруппу.
2
3
"Необязательно замещенная C1-C6 алкильная группа", представленная как R или R, предпочтительно представляет собой незамещенную C1-C6 алкильную группу или C1-C6 алкильную группу, замещенную C1-C6 алкоксигруппой, более предпочтительно незамещенную C1-C6 алкильную группу, еще более предпочтительно метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, изобутильную группу, втор-бутильную группу, трет-бутильную группу, пентильную группу или гексильную группу.
В случае, когда группа содержит заместитель, количество заместителей конкретно не ограничивается. Когда заместитель представляет собой C1-C6 алкоксигруппу, количество заместителей предпочтительно равно 1.
[0070]
2
3
"C6-C14 ароматическая углеводородная группа" в "необязательно замещенной C6-C14 ароматической углеводородной группе", представленной как R или R, предпочтительно представляет собой фенильную группу или нафтильную группу, более предпочтительно фенильную группу.
2
3
Примеры "заместителя" для "необязательно замещенной C6-C14 ароматической углеводородной группы", представленной как R или R, включают заместитель, описанный выше. Заместитель предпочтительно представляет собой атом галогена. Необязательно замещенная атомом галогена C6-C14 ароматическая углеводородная группа предпочтительно представляет собой необязательно замещенную атомом фтора или атомом хлора фенильную группу, более предпочтительно фенильную группу, фторфенильную группу, дифторфенильную группу, трифторфенильную группу, хлорфенильную группу, дихлорфенильную группу или трихлорфенильную группу, еще более предпочтительно фенильную группу.
[0071]
2
3
"4-8-членная азотсодержащая насыщенная гетероциклическая группа" в "необязательно замещенной 4-8-членной азотсодержащей насыщенной гетероциклической группе", образованной R и R вместе с атомом азота, связанным с ними, представляет собой 4-8-членную насыщенную гетероциклическую группу, содержащую по меньшей мере один атом азота в кольце и дополнительно содержащую 0-2 одинаковых или отличных друг от друга гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода и атома серы, в кольце.
4-8-членная азотсодержащая насыщенная гетероциклическая группа предпочтительно представляет собой 4-8-членную насыщенную гетероциклическую группу, содержащую один атом азота, более предпочтительно азетидинильную группу, пирролидинильную группу или пиперидинильную группу.
Примеры "заместителя" для "необязательно замещенной 4-8-членной азотсодержащей насыщенной гетероциклической группы" включают заместитель, описанный выше. Заместитель предпочтительно представляет собой гидроксильную группу.
Необязательно замещенная 4-8-членная азотсодержащая насыщенная гетероциклическая группа предпочтительно представляет собой необязательно замещенную гидроксильной группой 4-8-членную азотсодержащую насыщенную гетероциклическую группу, более предпочтительно азетидинильную группу, пирролидинильную группу, пиперидинильную группу, гидроксиазетидинильную группу, гидроксипирролидинильную группу или гидроксипиперидинильную группу, еще более предпочтительно пирролидинильную группу, пиперидинильную группу или гидроксиазетидинильную группу.
[0072]
2
3
2
3
2
3
2
3
2
3
2
3
2
3
В соединении формулы (I) R и R предпочтительно являются одинаковыми или отличными друг от друга и каждый представляет собой атом водорода, необязательно замещенную C1-C6 алкоксигруппу, необязательно замещенную C1-C6 алкильную группу или необязательно замещенную C6-C14 ароматическую углеводородную группу, или R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, связанным с ними, необязательно замещенную 4-8-членную азотсодержащую насыщенную гетероциклическую группу, более предпочтительно являются одинаковыми или отличными друг от друга и каждый представляет собой атом водорода, C1-C6 алкоксигруппу, C1-C6 алкильную группу, необязательно содержащую C1-C6 алкоксигруппу в качестве заместителя, или C6-C14 ароматическую углеводородную группу, необязательно содержащую атом галогена в качестве заместителя, или R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, связанным с ними, необязательно замещенную 4-8-членную азотсодержащую насыщенную гетероциклическую группу, еще более предпочтительно являются одинаковыми или отличными друг от друга и каждый представляет собой атом водорода, C1-C6 алкоксигруппу, C1-C6 алкильную группу или C6-C14 ароматическую углеводородную группу, или R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, связанным с ними, 4-8-членную азотсодержащую насыщенную гетероциклическую группу, необязательно содержащую гидроксильную группу в качестве заместителя, еще более предпочтительно являются одинаковыми или отличными друг от друга и каждый представляет собой C1-C6 алкоксигруппу, C1-C6 алкильную группу или C6-C14 ароматическую углеводородную группу, или R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, связанным с ними, 4-8-членную азотсодержащую насыщенную гетероциклическую группу, необязательно содержащую гидроксильную группу в качестве заместителя, и еще более предпочтительно являются одинаковыми или отличными друг от друга и каждый представляет собой метоксигруппу, метильную группу или фенильную группу, или R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, связанным с ними, азетидинильную группу, необязательно содержащую гидроксильную группу в качестве заместителя, пирролидинильную группу или пиперидинильную группу, и еще более предпочтительно являются одинаковыми или отличными друг от друга и каждый представляет собой метоксигруппу, метильную группу или фенильную группу, или R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, связанным с ними, гидроксиазетидинильную группу, пирролидинильную группу или пиперидинильную группу, и еще более предпочтительно каждый представляют собой метильную группу.
[0073]
4
5
6
В соединении формулы (I) по настоящему изобретению R, R и R являются одинаковыми или отличными друг от друга и каждый представляет собой атом водорода или необязательно замещенную C1-C6 алкильную группу.
4
5
6
"C1-C6 алкильная группа" в "необязательно замещенной C1-C6 алкильной группе", представленной как R, R или R, предпочтительно представляет собой метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, изобутильную группу, втор-бутильную группу, трет-бутильную группу, пентильную группу или гексильную группу, более предпочтительно метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, изобутильную группу, втор-бутильную группу или трет-бутильную группу, еще более предпочтительно метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу или изопропильную группу, особенно предпочтительно метильную группу.
4
5
6
Примеры "заместителя" для "необязательно замещенной C1-C6 алкильной группы", представленной как R, R или R, включают заместитель, описанный выше. Заместитель предпочтительно представляет собой диалкиламиногруппу или насыщенную гетероциклическую группу, более предпочтительно ди(C1-C6 алкил)аминогруппу или 4-8-членную насыщенную гетероциклическую группу, содержащую атом азота, еще более предпочтительно ди(C1-C4 алкил)аминогруппу или 4-8-членную насыщенную гетероциклическую группу, содержащую атом азота, еще более предпочтительно диметиламиногруппу, метилэтиламиногруппу, диэтиламиногруппу, метилизопропиламиногруппу, 1-пиперидинильную группу или 1-пирролидинильную группу, особенно предпочтительно диметиламиногруппу.
Количество заместителей конкретно не ограничивается и предпочтительно равно 1.
4
5
6
"Необязательно замещенная C1-C6 алкильная группа", представленная как R, R или R, предпочтительно представляет собой C1-C6 алкильную группу, необязательно содержащую в качестве заместителя ди(C1-C6 алкил)аминогруппу или 4-8-членную насыщенную гетероциклическую группу, содержащую атом азота, более предпочтительно C1-C4 алкильную группу, необязательно содержащую в качестве заместителя ди(C1-C4 алкил)аминогруппу или 4-8-членную насыщенную гетероциклическую группу, содержащую атом азота, еще более предпочтительно метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, изобутильную группу, втор-бутильную группу, трет-бутильную группу, диметиламинометильную группу, метилэтиламинометильную группу, диэтиламинометильную группу, метилизопропиламинометильную группу, диметиламиноэтильную группу, диэтиламиноэтильную группу, 1-пиперидинилметильную группу или 1-пирролидинилметильную группу, еще более предпочтительно метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, изобутильную группу, втор-бутильную группу, трет-бутильную группу, диметиламинометильную группу, метилэтиламинометильную группу, диэтиламинометильную группу, метилизопропиламинометильную группу, диметиламиноэтильную группу или диэтиламиноэтильную группу, и еще более предпочтительно метильную группу, диметиламинометильную группу, метилэтиламинометильную группу, диэтиламинометильную группу или метилизопропиламинометильную группу, особенно предпочтительно диметиламинометильную группу.
[0074]
4
5
6
В соединении формулы (I) R, R и R являются одинаковыми или отличными друг от друга и каждый предпочтительно представляет собой атом водорода или необязательно замещенную C1-C6 алкильную группу, более предпочтительно атом водорода или C1-C6 алкильную группу, необязательно содержащую в качестве заместителя ди(C1-C6 алкил)аминогруппу или 4-8-членную насыщенную гетероциклическую группу, содержащую атом азота, еще более предпочтительно атом водорода или C1-C4 алкильную группу, необязательно содержащую в качестве заместителя ди(C1-C4 алкил)аминогруппу или 4-8-членную насыщенную гетероциклическую группу, содержащую атом азота, еще более предпочтительно атом водорода, метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, изобутильную группу, втор-бутильную группу, трет-бутильную группу, диметиламинометильную группу, метилэтиламинометильную группу, диэтиламинометильную группу, метилизопропиламинометильную группу, диметиламиноэтильную группу, диэтиламиноэтильную группу, 1-пиперидинилметильную группу или 1-пирролидинилметильную группу, и еще более предпочтительно атом водорода, метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, изобутильную группу, втор-бутильную группу, трет-бутильную группу, диметиламинометильную группу, метилэтиламинометильную группу, диэтиламинометильную группу, метилизопропиламинометильную группу, диметиламиноэтильную группу или диэтиламиноэтильную группу, и еще более предпочтительно атом водорода, метильную группу, диметиламинометильную группу, метилэтиламинометильную группу, диэтиламинометильную группу или метилизопропиламинометильную группу, особенно предпочтительно атом водорода или диметиламинометильную группу.
[0075]
4
5
6
В соединении формулы (I) группа -C(R)=C(R)(R), представленная как Y, предпочтительно представляет собой
[0076]
[0077]
особенно предпочтительно
[0078]
[0079]
[0080]
Соединение, предпочтительное в качестве соединения формулы (I) по настоящему изобретению, представляет собой соединение или его соль, где
X представляет собой необязательно замещенную 4-10-членную азотсодержащую насыщенную гетероциклическую группу;
4
5
6
Y представляет собой -C(R)=C(R)(R);
1
2
3
4
1
2
3
4
Z, Z, Z и Z являются одинаковыми или отличными друг от друга и каждый представляет собой атом водорода, атом галогена, цианогруппу, C2-C6 алкенильную группу, необязательно замещенную C1-C6 алкоксигруппу, необязательно замещенную C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную аминогруппу, необязательно замещенную C3-C7 циклоалкильную группу, C6-C14 ароматическую углеводородную группу или 4-14-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, или Z и Z или Z и Z необязательно образуют вместе с соответствующими атомами углерода, связанными с ними, бензольное кольцо или 5-7-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо;
2
W представляет собой -CH-, атом кислорода или -NH-;
n представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 2;
1
R представляет собой необязательно замещенную аминогруппу;
2
3
2
3
R и R являются одинаковыми или отличными друг от друга и каждый представляет собой атом водорода, необязательно замещенную C1-C6 алкоксигруппу, необязательно замещенную C1-C6 алкильную группу или необязательно замещенную C6-C14 ароматическую углеводородную группу, или R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, связанным с ними, 4-8-членную азотсодержащую насыщенную гетероциклическую группу, необязательно содержащую гидроксильную группу в качестве заместителя; и
4
5
6
R, R и R являются одинаковыми или отличными друг от друга и каждый представляет собой атом водорода или необязательно замещенную C1-C6 алкильную группу.
[0081]
Соединение, более предпочтительное в качестве соединения формулы (I) по настоящему изобретению, представляет собой соединение или его соль, где
X представляет собой 4-10-членную азотсодержащую насыщенную гетероциклическую группу, необязательно содержащую атом галогена, гидроксильную группу, цианогруппу, C1-C6 алкильную группу или аминогруппу в качестве заместителя;
4
5
6
Y представляет собой -C(R)=C(R)(R);
1
2
3
4
1
2
3
4
Z, Z, Z и Z являются одинаковыми или отличными друг от друга и каждый представляет собой атом водорода, атом галогена, цианогруппу, C2-C6 алкенильную группу, необязательно замещенную C1-C6 алкоксигруппу, необязательно замещенную C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную аминогруппу, необязательно замещенную C3-C7 циклоалкильную группу или 4-14-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, или Z и Z или Z и Z необязательно образуют вместе с соответствующими атомами углерода, связанными с ними, бензольное кольцо или 5-7-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо;
2
W представляет собой -CH-, атом кислорода или -NH-;
n имеет значение 0;
1
R представляет собой аминогруппу;
2
3
2
3
R и R являются одинаковыми или отличными друг от друга и каждый представляет собой атом водорода, необязательно замещенную C1-C6 алкоксигруппу, необязательно замещенную C1-C6 алкильную группу или необязательно замещенную C6-C14 ароматическую углеводородную группу, или R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, связанным с ними, 4-8-членную азотсодержащую насыщенную гетероциклическую группу, необязательно содержащую гидроксильную группу в качестве заместителя; и
4
5
6
R, R и R являются одинаковыми или отличными друг от друга и каждый представляет собой атом водорода или необязательно замещенную C1-C6 алкильную группу.
[0082]
Соединение, более предпочтительное в качестве соединения по настоящему изобретению формулы (I), представляет собой соединение или его соль, где
X представляет собой 4-8-членную азотсодержащую насыщенную гетероциклическую группу, необязательно содержащую атом галогена или C1-C6 алкильную группу в качестве заместителя;
4
5
6
Y представляет собой -C(R)=C(R)(R);
1
2
3
4
1
2
3
4
Z, Z, Z и Z являются одинаковыми или отличными друг от друга и каждый представляет собой атом водорода, атом галогена, цианогруппу, C2-C6 алкенильную группу, C1-C6 алкоксигруппу, необязательно замещенную атомом галогена, C1-C6 алкильную группу, аминогруппу, необязательно замещенную C1-C6 алкильной группой, C3-C7 циклоалкильную группу или моноциклическую 4-6-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую один атом кислорода, или Z и Z или Z и Z необязательно образуют вместе с соответствующими атомами углерода, связанными с ними, бензольное кольцо или 5-7-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо;
2
W представляет собой -CH-, атом кислорода или -NH-;
n имеет значение 0;
1
R представляет собой аминогруппу;
2
3
2
3
R и R являются одинаковыми или отличными друг от друга и каждый представляет собой атом водорода, C1-C6 алкоксигруппу, C1-C6 алкильную группу или C6-C14 ароматическую углеводородную группу, или R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, связанным с ними, 4-8-членную азотсодержащую насыщенную гетероциклическую группу, необязательно замещенную гидроксильной группой; и
4
5
6
R, R и R являются одинаковыми или отличными друг от друга и каждый представляет собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную ди(C1-C6 алкил)аминогруппой.
[0083]
Соединение, более предпочтительное в качестве соединения формулы (I) по настоящему изобретению, представляет собой соединение или его соль, где
X представляет собой пирролидинильную группу, необязательно содержащую C1-C6 алкильную группу в качестве заместителя, или пиперидинильную группу, необязательно содержащую атом галогена в качестве заместителя;
4
5
6
Y представляет собой -C(R)=C(R)(R);
1
2
3
4
1
2
3
4
Z, Z, Z и Z являются одинаковыми или отличными друг от друга и каждый представляет собой атом водорода, атом галогена, цианогруппу, C2-C6 алкенильную группу, C1-C6 алкоксигруппу, необязательно замещенную атомом галогена, C1-C6 алкильную группу, аминогруппу, необязательно замещенную C1-C6 алкильной группой, C3-C7 циклоалкильную группу или моноциклическую 4-6-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую один атом кислорода, или Z и Z или Z и Z необязательно образуют вместе с соответствующими атомами углерода, связанными с ними, бензольное кольцо или 5-7-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо;
2
W представляет собой -CH-, атом кислорода или -NH-;
n имеет значение 0;
1
R представляет собой аминогруппу;
2
3
2
3
R и R являются одинаковыми или отличными друг от друга и каждый представляет собой атом водорода, C1-C6 алкоксигруппу, C1-C6 алкильную группу или C6-C14 ароматическую углеводородную группу, или R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, связанным с ними, необязательно замещенную гидроксильной группой 4-8-членную азотсодержащую насыщенную гетероциклическую группу; и
4
5
6
R, R и R являются одинаковыми или отличными друг от друга и каждый представляет собой атом водорода или диметиламинометильную группу.
[0084]
Соединение, более предпочтительное в качестве соединения формулы (I) по настоящему изобретению, представляет собой соединение или его соль, где
X представляет собой пирролидинильную группу, метилпирролидинильную группу, пиперидинильную группу или фторпиперидинильную группу;
Y представляет собой
[0085]
[0086]
1
2
3
4
3
4
Z, Z, Z и Z являются одинаковыми или отличными друг от друга и каждый представляет собой атом водорода, атом фтора, атом хлора, атом брома, цианогруппу, винильную группу, метоксигруппу, необязательно содержащую атом фтора в качестве заместителя, метильную группу, этильную группу, диметиламиногруппу, циклопропильную группу или фурильную группу, или Z и Z необязательно образуют вместе с соответствующими атомами углерода, связанными с ними, бензольное кольцо, пиридиновое кольцо или диоксолановое кольцо;
2
W представляет собой -CH-, атом кислорода или -NH-;
n имеет значение 0;
1
R представляет собой амино групу; и
2
3
2
3
R и R являются одинаковыми или отличными друг от друга и каждый представляет собой атом водорода, метоксигруппу, метильную группу или фенильную группу, или R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, связанным с ними, азетидинильную группу, необязательно содержащую гидроксильную группу в качестве заместителя, пирролидинильную группу или пиперидинильную группу.
[0087]
Соединение, более предпочтительное в качестве соединения формулы (I) по настоящему изобретению, представляет собой соединение или его соль, где
X представляет собой пирролидинильную группу, метилпирролидинильную группу, пиперидинильную группу или фторпиперидинильную группу;
Y представляет собой
[0088]
[0089]
1
2
3
4
1
2
3
4
Z, Z, Z и Z являются одинаковыми или отличными друг от друга и каждый представляет собой атом водорода, атом фтора, атом хлора, атом брома, цианогруппу, винильную группу, метоксигруппу, фторметоксигруппу, дифторметоксигруппу, метильную группу, этильную группу, диметиламиногруппу, циклопропильную группу или фурильную группу, или Z и Z или Z и Z необязательно образуют вместе с соответствующими атомами углерода, связанными с ними, бензольное кольцо, пиридиновое кольцо или диоксолановое кольцо;
2
W представляет собой -CH-, атом кислорода или -NH-;
n имеет значение 0;
1
R представляет собой аминогруппу; и
2
3
2
3
R и R являются одинаковыми или отличными друг от друга и каждый представляет собой метоксигруппу, метильную группу или фенильную группу, или R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, связанным с ними, гидроксиазетидинильную группу, пирролидинильную группу или пиперидинильную группу.
[0090]
Соединение, более предпочтительное в качестве соединения по настоящему изобретению формулы (I), представляет собой соединение или его соль, где
X представляет собой пирролидинильную группу, метилпирролидинильную группу, пиперидинильную группу или фторпиперидинильную группу;
Y представляет собой
[0091]
[0092]
1
2
3
4
1
2
3
4
Z, Z, Z и Z являются одинаковыми или отличными друг от друга и каждый представляет собой атом водорода, атом фтора, атом хлора, атом брома, цианогруппу, винильную группу, метоксигруппу, фторметоксигруппу, дифторметоксигруппу, метильную группу, этильную группу, диметиламиногруппу, циклопропильную группу или фурильную группу, или Z и Z или Z и Z необязательно образуют вместе с соответствующими атомами углерода, связанными с ними, бензольное кольцо, пиридиновое кольцо или диоксолановое кольцо;
2
W представляет собой -CH- или атом кислорода;
n имеет значение 0;
1
R представляет собой аминогруппу; и
2
3
2
3
R и R являются одинаковыми или отличными друг от друга и каждый представляет собой метоксигруппу, метильную группу или фенильную группу, или R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, связанным с ними, гидроксиазетидинильную группу, пирролидинильную группу или пиперидинильную группу.
[0093]
Соединение, более предпочтительное в качестве соединения формулы (I) по настоящему изобретению, представляет собой соединение или его соль, где
X представляет собой пирролидинильную группу, метилпирролидинильную группу, пиперидинильную группу или фторпиперидинильную группу;
Y представляет собой
[0094]
[0095]
1
2
3
4
1
2
3
4
Z, Z, Z и Z являются одинаковыми или отличными друг от друга и каждый представляет собой атом водорода, атом фтора, атом хлора, атом брома, цианогруппу, винильную группу, метоксигруппу, фторметоксигруппу, дифторметоксигруппу, метильную группу, этильную группу, диметиламиногруппу, циклопропильную группу или фурильную группу, или Z и Z или Z и Z необязательно образуют вместе с соответствующими атомами углерода, связанными с ними, бензольное кольцо, пиридиновое кольцо или диоксолановое кольцо;
2
W представляет собой -CH- или атом кислорода;
n имеет значение 0;
1
R представляет собой аминогруппу; и
2
3
каждый из R и R представляет собой метильную группу.
[0096]
Соединение, более предпочтительное в качестве соединения формулы (I) по настоящему изобретению, представляет собой соединение или его соль, где
X представляет собой пиперидинильную группу или фторпиперидинильную группу;
Y представляет собой
[0097]
[0098]
1
2
3
4
1
2
3
4
Z, Z, Z и Z являются одинаковыми или отличными друг от друга и каждый представляет собой атом водорода, атом фтора, атом хлора, атом брома, цианогруппу, винильную группу, метоксигруппу, фторметоксигруппу, дифторметоксигруппу, метильную группу, этильную группу, диметиламиногруппу, циклопропильную группу или фурильную группу, или Z и Z или Z и Z необязательно образуют вместе с соответствующими атомами углерода, связанными с ними, бензольное кольцо, пиридиновое кольцо или диоксолановое кольцо;
2
W представляет собой -CH- или атом кислорода;
n имеет значение 0;
1
R представляет собой аминогруппу; и
2
3
каждый из R и R представляет собой метильную группу.
[0099]
Соединение, более предпочтительное в качестве соединения формулы (I) по настоящему изобретению, представляет собой соединение или его соль, где
X представляет собой пиперидинильную группу;
Y представляет собой
[0100]
[0101]
1
2
3
4
1
2
3
4
Z, Z, Z и Z являются одинаковыми или отличными друг от друга и каждый представляет собой атом водорода, атом фтора, атом хлора, атом брома, метоксигруппу, фторметоксигруппу, дифторметоксигруппу или метильную группу, или Z и Z или Z и Z необязательно образуют вместе с соответствующими атомами углерода, связанными с ними, бензольное кольцо;
2
W представляет собой -CH-;
n имеет значение 0;
1
R представляет собой аминогруппу; и
2
3
каждый из R и R представляет собой метильную группу.
[0102]
Конкретные примеры соединения по настоящему изобретению могут включать, но не ограничиваются этим, соединения Примеров 1-79, полученные в Примерах, описанных ниже.
Из них предпочтительные примеры соединения по настоящему изобретению могут включать следующие:
(1) (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(5-бром-4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)-2-метилфенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамид,
(2) (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(2-хлор-4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)-5-метилфенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамид,
(3) (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(2-хлор-4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)-3-метилфенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамид,
(4) (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)-2-метилфенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамид,
(5) (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)нафталин-1-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамид,
(6) (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(2-хлор-4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)фенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамид,
(7) (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)-2-метоксифенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамид,
(8) (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(3-хлор-4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)фенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамид,
(9) (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(5-хлор-4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)-2-метоксифенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамид,
(10) (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)-5-фтор-2-метилфенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамид,
(11) (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(3-хлор-4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)-2-метоксифенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамид,
(12) (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)-3-фтор-2-метилфенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамид,
(13) (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)-2,3-диметилфенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамид,
(14) (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)-3-фтор-2-метоксифенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамид,
(15) (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(2-(дифторметокси)-4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)фенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамид,
(16) (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)-2-(фторметокси)фенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамид,
(17) (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(2-бром-4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)фенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамид,
(18) (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(2-хлор-4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)-5-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамид,
(19) (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(5-хлор-4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)-2-метилфенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамид и
(20) (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(2,5-дихлор-4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)фенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамид.
[0103]
Далее будет описан способ получения соединения в соответствии с настоящим изобретением.
Соединение (I) по настоящему изобретению можно получить, например, способом получения, представленным ниже, или способом, показанным в Примерах. Однако способ для получения соединения (I) по настоящему изобретению не ограничивается этими примерами реакций.
[0104]
(Способ получения 1)
[0105]
1
2
1
где L и L являются одинаковыми или отличными друг от друга и каждый представляет собой удаляемую группу; P представляет собой защитную группу для аминогруппы, содержащейся в X; и X, Y и n имеют значения, определенные выше.
[0106]
(1-я стадия)
Эта стадия представляет собой стадию получения соединения формулы (IV) с использованием соединений формулы (II) и формулы (III).
1
В формуле (II) удаляемая группа, представленная как L, предпочтительно представляет собой атом брома или атом иода. Это соединение является коммерчески доступным продуктом или может быть получено в соответствии со способом, известным из уровня техники.
2
В формуле (III) примеры удаляемой группы L включают атом хлора, атом брома, атом иода, метансульфонат и п-толуолсульфонат. Это соединение является коммерчески доступным продуктом или может быть получено в соответствии со способом, известным из уровня техники.
Соединение формулы (III) можно использовать в количестве 1-10 моль, предпочтительно 1-5 моль в расчете на 1 моль соединения формулы (II).
Когда соединение формулы (III) используют в качестве алкилирующего реагента, эту стадию можно осуществить в присутствии основания.
[0107]
Примеры основания включают: неорганические основания, такие как бикарбонат натрия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, гидроксид цезия, гидрид натрия и гидрид калия; и органические амины, такие как триметиламин, триэтиламин, трипропиламин, диизопропилэтиламин, N-метилморфолин, пиридин, 4-(N,N-диметиламино)пиридин, лутидин и коллидин. Карбонат калия является предпочтительным.
Количество используемого основания может составлять от 1 до 100 моль, предпочтительно от 2 до 10 моль в расчете на 1 моль соединения формулы (II).
[0108]
Примеры растворителя включают: апротонные полярные растворители, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, диметилсульфоксид и N-метилпирролидин-2-он; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и 1,4-диоксан; и нитрилы, такие как ацетонитрил. Эти растворители можно использовать отдельно или в виде смеси. N,N-Диметилацетамид является предпочтительным.
[0109]
Время реакции предпочтительно составляет от 0,1 до 100 часов, более предпочтительно от 0,5 до 24 часов. Температура реакции предпочтительно составляет от 0°C до температуры кипения растворителя, более предпочтительно от 0 до 100°C.
Полученное таким образом соединение формулы (IV) может быть выделено и очищено известным в данной области способом разделения и очистки, описанным ниже, или его можно использовать на следующей стадии без выделения и очистки.
[0110]
(2-я стадия)
Эта стадия представляет собой стадию получения соединения формулы (V) путем взаимодействия соединения формулы (IV), например, с переходным металлом и, если необходимо, с основанием в растворителе, который не имеет побочных реакций, в присутствии спирта в атмосфере оксида углерода.
На этой стадии давление оксида углерода обычно составляет от 1 атм до 10 атм, предпочтительно от 1 атм до 5 атм.
Количество используемого спиртового соединения может составлять от 1 до 10 моль, предпочтительно от 1 до 5 моль в расчете на 1 моль соединения формулы (IV). Примеры спиртового соединения включают метанол, этанол, пропанол, изопропиловый спирт, диэтиламиноэтанол, изобутанол, 4-(2-гидроксиэтил)морфолин, 3-морфолинoпропанол и диэтиламинопропанол.
[0111]
Переходный металл, который можно использовать на этой стадии, представляет собой, например, палладиевый катализатор (например, ацетат палладия, трис(дибензилиденацетон)дипалладий, бис(трифенилфосфин)палладий(II) дихлорид, комплекс 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(II) дихлорид-дихлорметан). Если необходимо, добавляют лиганд (например, трифенилфосфин, xantphos, три-трет-бутилфосфин).
Количество используемого переходного металла различается в зависимости от типа катализатора и обычно составляет от 0,0001 до 1 моль, предпочтительно от 0,001 до 0,5 моль в расчете на 1 моль соединения формулы (IV). Количество используемого лиганда обычно составляет от 0,0001 до 4 моль, предпочтительно от 0,01 до 2 моль, в расчете на 1 моль соединения формулы (IV).
[0112]
Для этой реакции, если необходимо, можно добавить основание. Примеры основания включают: органические основания, такие как триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин, лутидин, коллидин, 4-диметиламинопиридин, N-метилморфолин, трет-бутират калия, трет-бутират натрия, метоксид натрия, этоксид натрия, гексаметилдисилазид лития, гексаметилдисилазид натрия, гексаметилдисилазид калия и бутиллитий; и неорганические основания, такие как бикарбонат натрия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, гидроксид натрия и гидрид натрия.
Количество используемого основания обычно составляет от 0,1 до 50 моль, предпочтительно от 1 до 20 моль в расчете на 1 моль соединения формулы (IV).
[0113]
Реакционный растворитель конкретно не ограничивается, при условии, что растворитель не препятствует реакции. Примеры включают углеводороды (например, бензол, толуол, ксилол), нитрилы (например, ацетонитрил), простые эфиры (например, диметоксиэтан, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан), спирты (например, метанол, этанол), апротонные полярные растворители (например, диметилформамид, диметилацетамид, N-метилпирролидинон, диметилсульфоксид, гексаметилфосфорамид), воду и смеси таких растворителей.
[0114]
Время реакции предпочтительно составляет от 0,1 до 100 часов, более предпочтительно от 0,5 до 24 часов.
Температура реакции составляет от 0°C до температуры кипения растворителя, предпочтительно от 0 до 150°C.
[0115]
После этой реакции образуется эфиросодержащая смесь, соответствующая карбоновокислотному соединению (V) и используемому спирту. Поэтому эту эфиросодержащую смесь преобразовывают в соединение формулы (V) через реакцию гидролиза.
Реакцию гидролиза осуществляют с использованием основания. Примеры основания включают: органические основания, такие как диэтиламин, диизопропиламин, трет-бутират калия, трет-бутират натрия, метоксид натрия, этоксид натрия, гексаметилдисилазид лития, гексаметилдисилазид натрия, гексаметилдисилазид калия и бутиллитий; и неорганические основания, такие как бикарбонат натрия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия и гидроксид натрия.
[0116]
Реакционный растворитель конкретно не ограничивается, при условии, что растворитель не препятствует реакции гидролиза. Примеры включают углеводороды (например, бензол, толуол, ксилол), нитрилы (например, ацетонитрил), простые эфиры (например, диметоксиэтан, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан), спирты (например, метанол и этанол), апротонные полярные растворители (например, диметилформамид, диметилацетамид, N-метилпирролидинон, диметилсульфоксид, гексаметилфосфорамид), воду и смеси таких растворителей.
[0117]
Время реакции гидролиза предпочтительно составляет от 0,1 до 100 часов, более предпочтительно от 0,5 до 24 часов.
[0118]
Температура реакции гидролиза составляет от 0°C до температуры кипения растворителя, предпочтительно от 0 до 150°C.
Полученное таким образом соединение формулы (V) может быть выделено и очищено известным в данной области способом разделения и очистки, описанным ниже, или его можно использовать на следующей стадии без выделения и очистки.
[0119]
(3-я стадия)
Эта стадия представляет собой стадию получения соединения формулы (VI) путем снятия защиты у защищенной аминогруппы в соединении формулы (V).
Процедуру снятия защиты можно осуществить обычным способом, известным из уровня техники, например, способом, описанным в Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene, John Wiley & Sons, Inc. (1981), или эквивалентным способом. Примеры защитной группы включают трет-бутилоксикарбонил.
Когда используют трет-бутилоксикарбонильную группу в качестве защитной группы, снятие защиты предпочтительно осуществляют в кислотных условиях. Примеры кислот включают хлористоводородную кислоту, уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, серную кислоту, метансульфоновую кислоту и толуолсульфоновую кислоту. Альтернативно, предпочтительно также снятие защиты с использованием кислоты Льюиса. Примеры включают триметилсилилиодид и комплекс трифторид бора-диэтиловый эфир.
Количество используемой кислоты предпочтительно составляет от 1 до 100 моль в расчете на 1 моль соединения формулы (V).
[0120]
Реакционный растворитель конкретно не ограничивается, при условии, что растворитель не препятствует реакции. Примеры используемого растворителя включают спирты (например, метанол), углеводороды (например, бензол, толуол, ксилол), галогенированные углеводороды (например, метиленхлорид, хлороформ, 1,2-дихлорэтан), нитрилы (например, ацетонитрил), простые эфиры (например, диметоксиэтан, тетрагидрофуран), апротонные полярные растворители (например, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, гексаметилфосфорамид) и их смеси.
[0121]
Время реакции предпочтительно составляет от 0,1 до 100 часов, более предпочтительно от 0,5 до 24 часов.
Температура реакции составляет от 0 до 120°C, предпочтительно от 0 до 90°C.
Полученное таким образом соединение формулы (VI) может быть выделено и очищено известным в данной области способом разделения и очистки, описанным ниже, или его можно использовать на следующей стадии без выделения и очистки.
[0122]
(4-я стадия)
Эта стадия представляет собой стадию получения соединения формулы (VII) через реакцию конденсации соединения формулы (VI) с карбоновой кислотой, представленной как Y-COOH, или галогенангидридом кислоты, представленным как Y-C(=O)-L (L представляет собой атом хлора или атом брома).
Когда используют карбоновую кислоту, представленную как Y-COOH, в качестве реагента, реакцию осуществляют с использованием от 0,5 до 10 моль, предпочтительно от 1 до 3 моль карбоновой кислоты в расчете на 1 моль соединения формулы (VI) в присутствии подходящего агента конденсации.
Эта карбоновая кислота представляет собой коммерчески доступный продукт, или ее можно получить в соответствии со способом, известным из уровня техники.
[0123]
Реакционный растворитель конкретно не ограничивается, при условии, что растворитель не препятствует реакции. Предпочтительные примеры включают: спирты, такие как изопропанол и трет-бутиловый спирт; углеводороды, такие как толуол и бензол; галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид и хлороформ; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и 1,4-диоксан; апротонные полярные растворители, такие как диметилформамид, диметилацетамид, N-метилпирролидинон и диметилсульфоксид; и смеси таких растворителей.
[0124]
Температура реакции обычно составляет от -78 до 200°C, предпочтительно от 0 до 50°C.
Время реакции обычно составляет от 5 минут до 3 дней, предпочтительно от 5 минут до 10 часов.
[0125]
Примеры агента конденсации включают дифенилфосфорилазид, N,N'-дициклогексилкарбодиимид, бензотриазол-1-илокси-трисдиметиламинофосфониевую соль, 4-(4,6-диметокси-1,3,5-тразин-2-ил)-4-метилморфолиний хлорид, 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид, комбинацию 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида и 1-гидроксибензотриазола, 2-хлор-1,3-диметилимидазолиний хлорид и O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилгексауроний гексафторфосфат.
[0126]
Для этой реакции, если необходимо, можно добавить основание. Примеры основания включают: органические основания, такие как триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин, лутидин, коллидин, 4-диметиламинопиридин, трет-бутират калия, трет-бутират натрия, метоксид натрия, этоксид натрия, гексаметилдисилазид лития, гексаметилдисилазид натрия, гексаметилдисилазид калия и бутиллитий; и неорганические основания, такие как бикарбонат натрия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, гидроксид натрия и гидрид натрия.
Количество используемого основания предпочтительно составляет от 1 до 100 моль, более предпочтительно от 1 до 10 моль в расчете на 1 моль соединения формулы (VI).
[0127]
Когда используют галогенангидрид кислоты, представленный как Y-C(=O)-L (L представляет собой атом хлора или атом брома), в качестве реагента, реакцию осуществляют с использованием от 0,5 до 5 моль, предпочтительно от 0,9 до 1,1 моль галогенангидрида кислоты в расчете на 1 моль соединения формулы (VI).
Этот галогенангидрид кислоты является коммерчески доступным продуктом, или его можно получить в соответствии со способом, известным из уровня техники.
[0128]
Реакционный растворитель конкретно не ограничивается, при условии, что растворитель не препятствует реакции. Предпочтительные примеры включают: воду; углеводороды, такие как толуол и бензол; галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид и хлороформ; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и 1,4-диоксан; нитрилы, такие как ацетонитрил; апротонные полярные растворители, такие как диметилформамид, диметилацетамид и N-метилпирролидинон; и смеси таких растворителей.
[0129]
Температура реакции обычно составляет от -78 до 200°C, предпочтительно от -20 до 50°C.
Время реакции обычно составляет от 5 минут до 3 дней, предпочтительно от 5 минут до 10 часов.
[0130]
Для этой реакции, если необходимо, можно добавить основание. Примеры основания включают: органические основания, такие как триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин, лутидин, коллидин, 4-диметиламинопиридин, трет-бутират калия, трет-бутират натрия, метоксид натрия, этоксид натрия, гексаметилдисилазид лития, гексаметилдисилазид натрия, гексаметилдисилазид калия и бутиллитий; и неорганические основания, такие как бикарбонат натрия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, гидроксид натрия и гидрид натрия.
Количество используемого основания предпочтительно составляет от 1 до 100 моль, более предпочтительно от 1 до 10 моль в расчете на 1 моль соединения формулы (VI).
Полученное таким образом соединение формулы (VII) может быть выделено и очищено известным в данной области способом разделения и очистки, описанным ниже.
[0131]
(Способ получения 2)
[0132]
3
1
2
3
4
1
2
3
где L представляет собой удаляемую группу; и X, Y, Z, Z, Z, Z, W, n, R, R и R имеют значения, определенные выше.
[0133]
(5-я стадия)
Эта стадия представляет собой стадию получения соединения формулы (IX) через реакцию конденсации соединения формулы (VII) с соединением формулы (VIII).
Реакцию осуществляют с использованием от 0,5 до 10 моль, предпочтительно от 1 до 3 моль соединения формулы (VIII) в расчете на 1 моль соединения формулы (VII) в присутствии подходящего агента конденсации в качестве реагента. Это анилиновое соединение является коммерчески доступным продуктом, или его можно получить в соответствии со способом, известным из уровня техники.
[0134]
Реакционный растворитель конкретно не ограничивается, при условии, что растворитель не препятствует реакции. Предпочтительные примеры включают изопропанол, трет-бутиловый спирт, толуол, бензол, метиленхлорид, хлороформ, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, диметилформамид, диметилацетамид, N-метилпирролидинон, диметилсульфоксид и смеси таких растворителей.
[0135]
Температура реакции обычно составляет от -78 до 200°C, предпочтительно от 0 до 50°C.
Время реакции обычно составляет от 5 минут до 3 дней, предпочтительно от 5 минут до 10 часов.
[0136]
Примеры агента конденсации включают дифенилфосфорилазид, N,N'-дициклогексилкарбодиимид, бензотриазол-1-илокси-трисдиметиламинофосфониевую соль, 4-(4,6-диметокси-1,3,5-тразин-2-ил)-4-метилморфолиний хлорид, 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид, комбинацию 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида и 1-гидроксибензотриазола, 2-хлор-1,3-диметилимидазолиний хлорид и O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилгексауроний гексафторфосфат.
[0137]
Для этой реакции, если необходимо, можно добавить основание. Примеры основания включают: органические основания, такие как триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин, лутидин, коллидин, 4-диметиламинопиридин, трет-бутират калия, трет-бутират натрия, метоксид натрия, этоксид натрия, гексаметилдисилазид лития, гексаметилдисилазид натрия, гексаметилдисилазид калия и бутиллитий; и неорганические основания, такие как бикарбонат натрия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, гидроксид натрия и гидрид натрия.
Количество используемого основания составляет от 1 до 100 моль, предпочтительно от 1 до 10 моль, в расчете на 1 моль соединения формулы (VII).
Полученное таким образом соединение формулы (IX) может быть выделено и очищено известным в данной области способом разделения и очистки, описанным ниже, или его можно использовать на следующей стадии без выделения и очистки.
[0138]
(6-я стадия)
Эта стадия представляет собой стадию получения соединения по настоящему изобретению формулы (I) из соединения формулы (IX) и соединения формулы (X).
3
В формуле (X) удаляемая группа, представленная как L, предпочтительно представляет собой хлор, бром, иод, эфир метансульфоновой кислоты или эфир п-толуолсульфоновой кислоты. Соединение формулы (X) является коммерчески доступным продуктом, или его можно получить в соответствии со способом, известным из уровня техники.
Соединение формулы (X) можно использовать в количестве 1-10 моль, предпочтительно от 1 до 5 моль в расчете на 1 моль соединения формулы (IX).
[0139]
Для этой реакции, если необходимо, можно добавить основание. Примеры основания включают: неорганические основания, такие как бикарбонат натрия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, гидроксид цезия, гидрид натрия и гидрид калия; и органические амины, такие как триметиламин, триэтиламин, трипропиламин, диизопропилэтиламин, N-метилморфолин, пиридин, 4-(N,N-диметиламино)пиридин, лутидин и коллидин.
Количество используемого основания может составлять от 1 до 100 моль, предпочтительно от 2 до 10 моль в расчете на 1 моль соединения формулы (IX).
[0140]
Примеры растворителя, который можно использовать включают N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, диметилсульфоксид, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, N-метилпирролидин-2-он, ацетонитрил и смеси таких растворителей.
[0141]
Время реакции предпочтительно составляет от 0,1 до 100 часов, более предпочтительно от 0,5 до 24 часов.
Температура реакции составляет от 0°C до температуры кипения растворителя, предпочтительно от 0 до 100°C.
Полученное таким образом соединение формулы (I) может быть выделено и очищено известным в данной области способом разделения и очистки, описанным ниже.
[0142]
Также, соединение (I) по настоящему изобретению можно получить, например, следующим способом получения:
[0143]
(Способ получения 3)
[0144]
1
2
3
4
2
3
где Z, Z, Z, Z, W, R и R имеют значения, определенные выше.
[0145]
(7-я стадия)
Эта стадия представляет собой стадию получения соединения формулы (XIII) через реакцию конденсации соединения формулы (XI) с соединением формулы (XII).
Реакцию осуществляют с использованием от 0,5 до 10 моль, предпочтительно от 1 до 3 моль соединения формулы (XII) в расчете на 1 моль соединения формулы (XI) в присутствии подходящего агента конденсации в качестве реагента. Этот амин (XII) является коммерчески доступным продуктом, или его можно получить в соответствии со способом, известным из уровня техники.
[0146]
Реакционный растворитель конкретно не ограничивается, при условии, что растворитель не препятствует реакции. Предпочтительные примеры включают изопропанол, трет-бутиловый спирт, толуол, бензол, метиленхлорид, хлороформ, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, диметилформамид, диметилацетамид, N-метилпирролидинон, диметилсульфоксид и смеси таких растворителей.
[0147]
Температура реакции обычно составляет от -78 до 200°C, предпочтительно от 0 до 50°C.
Время реакции обычно составляет от 5 минут до 3 дней, предпочтительно от 5 минут до 10 часов.
[0148]
Примеры агента конденсации включают дифенилфосфорилазид, N,N'-дициклогексилкарбодиимид, бензотриазол-1-илокси-трисдиметиламинофосфониевую соль, 4-(4,6-диметокси-1,3,5-тразин-2-ил)-4-метилморфолиний хлорид, 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид, комбинацию 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида и 1-гидроксибензотриазола, 2-хлор-1,3-диметилимидазолиний хлорид и O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилгексауроний гексафторфосфат.
[0149]
Для этой реакции, если необходимо, можно добавить основание. Примеры основания включают: органические основания, такие как триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин, лутидин, коллидин, 4-диметиламинопиридин, трет-бутират калия, трет-бутират натрия, метоксид натрия, этоксид натрия, гексаметилдисилазид лития, гексаметилдисилазид натрия, гексаметилдисилазид калия и бутиллитий; и неорганические основания, такие как бикарбонат натрия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, гидроксид натрия и гидрид натрия.
Количество используемого основания составляет от 1 до 100 моль, предпочтительно от 1 до 10 моль в расчете на 1 моль соединения формулы (XI).
Полученное таким образом соединение формулы (XIII) может быть выделено и очищено известным в данной области способом разделения и очистки, описанным ниже, или его можно использовать на следующей стадии без выделения и очистки.
[0150]
(8-я стадия)
Эта стадия представляет собой стадию получения соединения формулы (XIV) через реакцию восстановления соединения формулы (XIII) с использованием металлического катализатора.
Металлический катализатор для применения на этой стадии представляет собой железный реагент, палладиевый реагент, никелевый реагент или т.п. В качестве восстановителя можно использовать газообразный водород, муравьиную кислоту или т.п.
Реакционный растворитель конкретно не ограничивается, при условии, что растворитель не препятствует реакции. Примеры включают спирты (например, метанол, этанол), простые эфиры (например, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан), апротонные полярные растворители (например, диметилформамид, диметилацетамид, N-метилпирролидинон, диметилсульфоксид, гексаметилфосфорамид), воду и смеси таких растворителей.
[0151]
Время реакции предпочтительно составляет от 0,1 до 100 часов, более предпочтительно от 0,5 до 24 часов.
Температура реакции составляет от 0°C до температуры кипения растворителя, предпочтительно от 0 до 150°C.
Полученное таким образом соединение формулы (XIV) может быть выделено и очищено известным в данной области способом разделения и очистки, описанным ниже.
[0152]
(Способ получения 4)
[0153]
3
1
2
3
4
2
3
где L представляет собой удаляемую группу; и Z, Z, Z, Z, W, R и R имеют значения, определенные выше.
[0154]
(9-я стадия)
Эта стадия представляет собой стадию получения соединения формулы (XIII) из соединения формулы (XV) и соединения формулы (X).
Соединение формулы (X) можно использовать в количестве от 1 до 10 моль, предпочтительно от 1 до 5 моль в расчете на 1 моль соединения формулы (XV).
[0155]
Примеры реагента для использования в реакции включают диалкилкарбамоилхлорид, эфир S-метил диалкилкарбамоила и дихлорметилендиалкилиминий хлорид. Эти реагенты являются коммерчески доступными продуктами, или их можно получить в соответствии со способом, известным из уровня техники.
Реагент можно использовать в количестве от 1 до 100 моль, предпочтительно от 2 до 10 моль в расчете на 1 моль соединения формулы (XV).
[0156]
Для этой реакции, если необходимо, можно добавить основание. Примеры основания включают: неорганические основания, такие как бикарбонат натрия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, гидроксид цезия, гидрид натрия и гидрид калия; и органические амины, такие как триметиламин, триэтиламин, трипропиламин, диизопропилэтиламин, N-метилморфолин, пиридин, 4-(N,N-диметиламино)пиридин, лутидин и коллидин.
Количество используемого основания может составлять от 1 до 100 моль, предпочтительно от 2 до 10 моль в расчете на 1 моль соединения формулы (XV).
[0157]
Примеры реакционного растворителя, который можно использовать, включают N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, диметилсульфоксид, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, N-метилпирролидин-2-он, ацетонитрил и смеси таких растворителей.
[0158]
Время реакции предпочтительно составляет от 0,1 до 100 часов, более предпочтительно от 0,5 до 24 часов.
Температура реакции составляет от 0°C до температуры кипения растворителя, предпочтительно от 0 до 100°C.
Полученное таким образом соединение формулы (XIII) может быть выделено и очищено известным в данной области способом разделения и очистки, описанным ниже, или его можно использовать на следующей стадии без выделения и очистки.
[0159]
(10-я стадия)
Эта стадия представляет собой стадию получения соединения формулы (XIV) через реакцию восстановления из соединения формулы (XIII). Это соединение можно получить таким же способом получения, как на 8-й стадии, описанной выше.
[0160]
(Способ получения 5)
[0161]
1
2
3
4
1
2
3
где X, Z, Z, Z, Z, W, n, R, R и R имеют значения, определенные выше.
[0162]
(11-я стадия)
Эта стадия представляет собой стадию получения соединения по настоящему изобретению формулы (I) через реакцию конденсации соединения формулы (VII) с соединением формулы (XIV).
Реакцию осуществляют с использованием от 0,5 до 10 моль, предпочтительно от 1 до 3 моль соединения формулы (XIV) в расчете на 1 моль соединения формулы (VII) в присутствии подходящего агента конденсации в качестве реагента.
[0163]
Реакционный растворитель конкретно не ограничивается, при условии, что растворитель не препятствует реакции. Предпочтительные примеры включают изопропанол, трет-бутиловый спирт, толуол, бензол, метиленхлорид, хлороформ, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, диметилформамид, диметилацетамид, N-метилпирролидинон, диметилсульфоксид и смеси таких растворителей.
[0164]
Температура реакции обычно составляет от -78 до 200°C, предпочтительно от 0 до 50°C.
Время реакции обычно составляет от 5 минут до 3 дней, предпочтительно от 5 минут до 10 часов.
[0165]
Примеры агента конденсации включают дифенилфосфорилазид, N,N'-дициклогексилкарбодиимид, бензотриазол-1-илокси-трисдиметиламинофосфониевую соль, 4-(4,6-диметокси-1,3,5-тразин-2-ил)-4-метилморфолиний хлорид, 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид, комбинацию 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида и 1-гидроксибензотриазола, 2-хлор-1,3-диметилимидазолиний хлорид и O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилгексауроний гексафторфосфат.
[0166]
Для этой реакции, если необходимо, можно добавить основание. Примеры основания включают: органические основания, такие как триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин, лутидин, коллидин, 4-диметиламинопиридин, трет-бутират калия, трет-бутират натрия, метоксид натрия, этоксид натрия, гексаметилдисилазид лития, гексаметилдисилазид натрия, гексаметилдисилазид калия и бутиллитий; и неорганические основания, такие как бикарбонат натрия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, гидроксид натрия и гидрид натрия.
Количество используемого основания составляет от 1 до 100 моль, предпочтительно от 1 до 10 моль в расчете на 1 моль соединения формулы (VII).
Полученное таким образом соединение по настоящему изобретению формулы (I) может быть выделено и очищено известным в данной области способом разделения и очистки, описанным ниже.
[0167]
В способах получения 1-5, описанных выше, что касается аминогруппы, иминогруппы, гидроксигруппы, карбоксильной группы, карбонильной группы и амидной группы и функциональной группы, содержащей активный протон, такой как индол, можно использовать реагент, защищенный на подходящей стадии в каждом способе получения, или защитную группу можно ввести в функциональную группу обычным способом, и затем защитную группу можно удалить.
"Защитная группа для аминогруппы или иминогруппы" конкретно не ограничивается, при условии, что защитная группа имеет функцию. Примеры включают: аралкильные группы, такие как бензильная группа, п-метоксибензильная группа, 3,4-диметоксибензильная группа, o-нитробензильная группа, п-нитробензильная группа, бензгидрильная группа, тритильная группа и кумильная группа; низшие алканоильные группы, такие как формильная группа, ацетильная группа, пропионильная группа, бутирильная группа, пивалоильная группа, трифторацетильная группа и трихлорацетильная группа; бензоильную группу; арилалканоильные группы, такие как фенилацетильная группа и феноксиацетильная группа; низшие алкоксикарбонильные группы, такие как метоксикарбонильная группа, этоксикарбонильная группа, пропилоксикарбонильная группа и трет-бутоксикарбонильная группа; аралкилоксикарбонильные группы, такие как п-нитробензилоксикарбонильная группа и фенетилоксикарбонильная группа; низшие алкилсилильные группы, такие как триметилсилильная группа и трет-бутилдиметилсилильная группа; тетрагидропиранильная группа; триметилсилилэтоксиметильную группу; низшие алкилсульфонильные группы, такие как метилсульфонильная группа, этилсульфонильная группа и трет-бутилсульфонильная группа; низшие алкилсульфинильные группы, такие как трет-бутилсульфинильная группа; арилсульфонильные группы, такие как бензолсульфонильная группа и толуолсульфонильная группа; и имидные группы, такие как фталимидная группа. Особенно предпочтительной является трифторацетильная группа, ацетильная группа, трет-бутоксикарбонильная группа, бензилоксикарбонильная группа, триметилсилилэтоксиметильная группа или кумильная группа.
[0168]
"Защитная группа для гидроксигруппы" конкретно не ограничивается, при условии, что защитная группа имеет функцию. Примеры включают: низшие алкильные группы, такие как метильная группа, этильная группа, пропильная группа, изопропильная группа и трет-бутильная группа; низшие алкилсилильные группы, такие как триметилсилильная группа и трет-бутилдиметилсилильная группа; низшие алкоксиметильные группы, такие как метоксиметильная группа и 2-метоксиэтоксиметильная группа; тетрагидропиранильную группу; триметилсилилэтоксиметильную группу; аралкильные группы, такие как бензильная группа, п-метоксибензильная группа, 2,3-диметоксибензильная группа, o-нитробензильная группа, п-нитробензильная группа и тритильная группа; и ацильная группаы, такие как формильная группа, ацетильная группа и трифторацетильная группа. Особенно предпочтительной является метильная группа, метоксиметильная группа, тетрагидропиранильная группа, триметилсилилэтоксиметильная группа, трет-бутилдиметилсилильная группа или ацетильная группа.
[0169]
"Защитная группа для карбоксильной группы" конкретно не ограничивается, при условии, что защитная группа имеет функцию. Примеры включают: низшие алкильные группы, такие как метильная группа, этильная группа, пропильная группа, изопропильная группа и трет-бутильная группа; галоген-низшие алкильные группы, такие как 2,2,2-трихлорэтильная группа; низшие алкенильные группы, такие как аллильная группа; триметилсилилэтоксиметильную группу; и аралкильные группы, такие как бензильная группа, п-метоксибензильная группа, п-нитробензильная группа, бензгидрильная группа и тритильная группа. Особенно предпочтительной является метильная группа, этильная группа, трет-бутильная группа, аллильная группа, бензильная группа, п-метоксибензильная группа или триметилсилилэтоксиметильная группа.
[0170]
"Защитная группа для карбонильной группы" конкретно не ограничивается, при условии, что защитная группа имеет функцию. Примеры включают кетали и ацетали, такие как этиленкеталь, триметиленкеталь, диметилкеталь, этиленацеталь, триметиленацеталь и диметилацеталь.
[0171]
"Защитная группа для амидной группы или функциональной группы, содержащей активный протон, такой как индол" конкретно не ограничивается, при условии, что защитная группа имеет функцию. Примеры включают: низшие алкильные группы, такие как метильная группа, этильная группа, пропильная группа, изопропильная группа и трет-бутильная группа; низшие алкилсилильные группы, такие как триметилсилильная группа и трет-бутилдиметилсилильная группа; низшие алкоксиметильные группы, такие как метоксиметильная группа и 2-метоксиэтоксиметильная группа; тетрагидропиранильную группу; триметилсилилэтоксиметильную группу; аралкильные группы, такие как бензильная группа, п-метоксибензильная группа, 2,3-диметоксибензильная группа, o-нитробензильная группа, п-нитробензильная группа и тритильная группа; и ацильные группы, такие как формильная группа, ацетильная группа и трифторацетильная группа. Особенно предпочтительной является метильная группа, метоксиметильная группа, тетрагидропиранильная группа, триметилсилилэтоксиметильная группа, трет-бутилдиметилсилильная группу или ацетильная группа.
[0172]
Способ удаления защитной группы различается в зависимости от типа защитной группы, стабильности соединения, представляющего интерес, и т.п., и его осуществляют в соответствии, например, со способом, описанным в литературе (см. Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, T.W. Greene, John Wiley & Sons, Inc., 1999), или эквивалентным способом, например, таким как сольволиз с использованием кислоты или основания, т.е. способом, позволяющим осуществлять воздействие с использованием, например, от 0,01 моль до большого избытка кислоты, предпочтительно трифторуксусной кислоты, муравьиной кислоты или хлористоводородной кислоты, или от эквимолярного количества до большого избытка основания, предпочтительно гидроксида калия или гидроксида кальция; химическое восстановление с использованием комплекса галогенида металла или т.п.; или каталитическое восстановление с использованием палладия на углероде в качестве катализатора, никеля Ренея в качестве катализатора или т.п.
[0173]
Соединение формулы (I) по настоящему изобретению и промежуточные соединения могут быть легко выделены и очищены способом разделения и очистки, известным в данной области техники. Примеры такого способа могут включать концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, экстракцию растворителем, перекристаллизацию, повторное осаждение, препаративную высокоэффективную жидкостную хроматографию с обращенной фазой, колоночную хроматографию и препаративную тонкослойную хроматографию.
[0174]
Когда соединение по настоящему изобретению имеет оптические изомеры, стереоизомеры, таутомеры или ротационные изомеры, любой из этих изомеров и их смесей также включен в соединение по настоящему изобретению. Рацемат соединения по настоящему изобретению или оптически активные формы, полученные разделением из рацемата, также включены в соединение по настоящему изобретению. Эти изомеры могут быть получены в виде отдельного соединения путем синтеза и разделения (концентрирование, экстракция растворителем, колоночная хроматография, перекристаллизация и т.д.), известным per se в данной области.
Соединение по настоящему изобретению также включает таутомеры.
[0175]
3
14
35
125
Соединение по настоящему изобретению или его соль могут быть кристаллическими. Форма монокристалла или полиморфная смесь также включены в соединение по настоящему изобретению или его соль. Кристаллы могут быть получены кристаллизацией с использованием известного per se способа кристаллизации. Соединение по настоящему изобретению или его соль могут быть в форме сольвата (например, гидрата) или в несольватированной форме. Обе такие формы также включены в соединение по настоящему изобретению или его соль. Соединение, меченное изотопом (например, H, C, S, I) или т.п., также включено в соединение по настоящему изобретению или его соль.
[0176]
Пролекарство соединения по настоящему изобретению или его соли также охватывается настоящим изобретением. Пролекарство представляет собой соединение, которое преобразуется в соединение по настоящему изобретению или его соль через реакцию с ферментом, желудочным соком или т.п. в физиологических условиях in vivo, то есть соединение, которое преобразуется в соединение по настоящему изобретению или его соль путем ферментативного окисления, восстановления, гидролиза и т.д., или соединение, которое преобразуется в соединение по настоящему изобретению или его соль через гидролиз и т.д. под действием желудочного сока или т.п. Альтернативно, пролекарство соединения по настоящему изобретению или его соли может быть преобразовано в соединение по настоящему изобретению или его соль в физиологических условиях, как описано в Hirokawa-Shoten Ltd. (1990) "Iyakuhin no Kaihatsu (Development of drugs in English)", Vol. 7, Molecular Design, p. 163-198.
[0177]
Соль соединения по настоящему изобретению конкретно не ограничивается, при условии, что соль является фармацевтически приемлемой. Соль соединения по настоящему изобретению означает соль, обычно используемую в области органической химии. Примеры могут включать соли, включающие: основно-аддитивную соль карбоксильной группы, когда соединение содержит карбоксильную группу; и кислотно-аддитивную соль аминогруппы или основной гетероциклической группы, когда соединение содержит аминогруппу или основную гетероциклическую группу.
Примеры основно-аддитивной соли включают: соли щелочных металлов, такие как натриевая соль и калиевая соль; соли щелочно-земельных металлов, такие как кальциевая соль и магниевая соль; соли аммония; и соли органических аминов, такие как соль триметиламина, соль триэтиламина, соль дициклогексиламина, соль этаноламина, соль диэтаноламина, соль триэтаноламина, соль прокаина и соль N,N'-дибензилэтилендиамина.
Примеры кислот-аддитивной соли включают: соли неорганических кислот, такие как гидрохлорид, сульфат, нитрат, фосфат и перхлорат; соли органических кислот, такие как ацетат, формиат, малеат, фумарат, тартрат, цитрат, аскорбат и трифторацетат; и сульфонаты, такие как метансульфонат, изетионат, бензолсульфонат и п-толуолсульфонат.
[0178]
Соединение по настоящему изобретению или его соль обладает отличной ингибиторной активностью в отношении HER2. Соединение по настоящему изобретению или его соль также обладает отличной селективностью к HER2. Таким образом, соединение по настоящему изобретению или его соль является полезным в качестве противоопухолевого средства и также имеет такое преимущество, как уменьшение побочных эффектов, связанных с ингибированием других киназ.
В настоящем описании термин "HER2" включает HER2 человека или отличного от человека млекопитающего и предпочтительно представляет собой HER2 человека. Термин "HER2" также включает изоформы.
[0179]
Соединение по настоящему изобретению или его соль является полезным в качестве лекарственного средства для профилактики или лечения заболевания, связанного с HER2, поскольку обладает отличной HER2-ингибирующей активностью.
Примеры "заболевания, связанного с HER2" включают заболевания, при которых функциональная делеция, супрессия и/или ингибирование HER2 приводит к снижению заболеваемости, ремиссии симптомов, облегчению и/или полному излечению. Примеры такого заболевания включают, но не ограничиваются этим, злокачественную опухоль. Заболевание предпочтительно представляет собой злокачественную опухоль, имеющую сверхэкспрессию HER2, амплификацию гена HER2 или мутацию HER2. Примеры целевой "злокачественной опухоли" включают, но не ограничиваются этим, рак головы и шеи, рак пищевода, рак желудка, рак толстой кишки, рак прямой кишки, рак печени, рак желчного пузыря или желчных протоков, рак желчных путей, рак поджелудочной железы, рак легких, рак молочной железы, рак яичников, рак шейки матки, рак матки, рак почки, рак мочевого пузыря, рак предстательной железы, тестикулярную опухоль, саркому кости или мягкой ткани, рак крови, множественную миелому, рак кожи, опухоль головного мозга и мезотелиому. Злокачественная опухоль предпочтительно представляет собой рак молочной железы, рак желудка, рак пищевода, рак яичника, рак легких, рак пищевода, рак желчного пузыря или желчного протока, билиарный рак, рак мочевого пузыря или рак толстой кишки, более предпочтительно рак молочной железы, рак желудка, рак пищевода, билиарный рак, рак яичников, рак легких или рак пищевода, еще более предпочтительно рак молочной железы или рак желудка.
[0180]
Для применения соединения по настоящему изобретению или его соли в качестве лекарственного средства можно использовать различные лекарственные формы, если необходимо, содержащие фармацевтические носители, в соответствии с профилактическими или терапевтическими целями. Форма может представлять собой, например, любую из пероральных форм, инъекций, суппозиториев, мазей и пластырей. Эти лекарственные формы могут быть получены рутинным способом формулирования, известным специалистам в данной области.
[0181]
В качестве фармацевтических носителей используются различные органические или неорганические вещества-носители, обычно используемые в качестве фармацевтических веществ. Твердый препарат дополняют эксципиентом, связующим, разрыхлителем, смазывающим веществом, агентом покрытия и т.п., жидкий препарат дополняют растворителем, солюбилизирующим веществом, суспендирующим веществом, веществом, регулирующим тоничность, регулятором рН или буфером, успокаивающим средством или т.п. При необходимости также можно использовать фармацевтические добавки, такие как антисептик, антиоксидант, краситель, корригент и стабилизатор.
[0182]
Примеры эксципиента включают лактозу, сахарозу, D-маннит, крахмал, кристаллическую целлюлозу и силикат кальция.
Примеры связующего включают гидроксипропилцеллюлозу, метилцеллюлозу, поливинилпирролидон, порошок сиропа мальтозы и гипромеллозу.
Примеры разрыхлителя включают натрий крахмалгликолят, кальций кармеллозу, натрий кроскармеллозу, кросповидон, низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу и частично прежелатинизированный крахмал.
Примеры смазывающего вещества включают тальк, стеарат магния, сложный эфир сахарозы и жирной кислоты, стеариновую кислоту и стеарилфумарат натрия.
Примеры агента покрытия включают этилцеллюлозу, сополимер аминоалкилметакрилата RS, гипромеллозу и сахарозу.
Примеры растворителя включают воду, пропиленгликоль и физиологический раствор.
Примеры солюбилизатора включают полиэтиленгликоль, этанол, α-циклодекстрин, макрогол 400 и полисорбат 80.
Примеры суспендирующего вещества включают каррагенан, кристаллическую целлюлозу-натрий кармелозу и полиоксиэтилен-гидрированное касторовое масло.
Примеры агента тоничности включают хлорид натрия, глицерин и хлорид калия.
Примеры регулятора рН или буфера включают цитрат натрия, хлористоводородную кислоту, молочную кислоту, фосфорную кислоту и дигидрофосфат натрия.
Примеры успокаивающего средства включают прокаин гидрохлорид и лидокаин.
Примеры антисептика включают этил-п-гидроксибензоат, крезол и бензалконий хлорид.
Примеры антиоксиданта включают сульфит натрия, аскорбиновую кислоту и природный витамин Е.
Примеры красителя включают оксид титана, сесквиоксид железа, пищевой синий № 1 и медный хлорофилл.
Примеры корригента включают аспартам, сахарин, сукралозу, l-ментол и мяту.
Примеры стабилизатора включают пиросульфит натрия, эдетат натрия, эриторбиновую кислоту, оксид магния и дибутилгидрокситолуол.
[0183]
Твердый препарат для перорального введения можно получить путем добавления эксципиента, связывающего вещества, разрыхлителя, смазывающего вещества, красителя, корригента или т.п. к соединению по настоящему изобретению, и затем получения таблеток, таблеток с покрытием, гранул, порошков, капсул или т.п. обычным способом.
[0184]
Препарат для инъекций можно получить путем добавления регулятора рН, буфера, стабилизатора, агента тоничности, местного анестетика или т.п. к соединению по настоящему изобретению и получения препаратов для подкожных, внутримышечных и внутривенных инъекций обычным способом.
[0185]
Количество соединения по настоящему изобретению, которое должно содержаться в каждой стандартной лекарственной форме, описанной выше, варьируется в зависимости от симптомов пациента, который будет принимать это средство, или лекарственной формы и т.д., и желательно, в основном, от 0,05 до 1000 мг для пероральных средств, от 0,01 до 500 мг для инъекций или от 1 до 1000 мг для суппозиториев, в расчете на единичную дозированную форму.
[0186]
Суточная доза лекарственного средства в лекарственной форме варьируется в зависимости от симптомов, массы тела, возраста, пола и т.д. пациента и не может быть обобщена. Суточная доза может составлять обычно от 0,05 до 5000 мг, предпочтительно от 0,1 до 1000 мг, соединения по настоящему изобретению для взрослого человека (масса тела 50 кг), и эту дозу предпочтительно вводят один раз в день или примерно в виде двух или трех дробных доз в день.
Примеры
[0187]
Далее настоящее изобретение будет описано более конкретно со ссылкой на примеры. Однако настоящее изобретение не ограничивается этими примерами каким-либо образом.
[0188]
В примерах использовали различные типы реагентов, которые были коммерчески доступны, если не указано иное. Purif-Pack (R) SI от компании-изготовителя Moritex Corp., заполненную диоксидом кремния KP-Sil (R) колонку от компании-изготовителя Biotage Japan Ltd. или заполненную диоксидом кремния HP-Sil (R) колонку от компании-изготовителя Biotage Japan Ltd. использовали для колоночной хроматографии на силикагеле.
Purif-Pack (R) NH от компании-изготовителя Moritex Corp. или заполненную диоксидом кремния KP-NH (R) колонку от компании-изготовителя Biotage Japan Ltd. использовали в колоночной хроматографии на щелочном силикагеле.
Kieselgel (TM) 60F254, Art. 5744 от компании-изготовителя Merck KGaA или пластину с NH2 силикагелем 60F254 от компании-изготовителя Wako Pure Chemical Industries, Ltd. Использовали в препаративной тонкослойной хроматографии.
Спектры ЯМР измеряли с использованием спектрометра AL400 (400 МГц, JEOL Ltd.), Mercury 400 (400 МГц, Agilent Technologies, Inc.) или спектрометра Inova 400 (400 МГц, Agilent Technologies, Inc.), снабженного зондом OMNMR (Protasis Corp.), и с использованием тетраметилсилана в качестве внутреннего стандарта в случае содержания тетраметилсилана в дейтерированном растворителе и ЯМР растворителя в качестве внутреннего стандарта в других случаях. Общее значение δ указано в м.д.
Реакцию и в условиях микроволнового облучения осуществляли с использованием Discover S класса от компании-изготовителя CEM Corp.
[0189] Спектры ЖХМС измеряли с использованием ACQUITY SQD (квадрупольного типа) от компании-изготовителя Waters Corp. в следующих условиях:
Колонка: YMC-Triart C18 от компании-изготовителя YMC Co., Ltd., 2,0×50 мм, 1,9 мкм
МС детекция: ESI, положительный режим
УФ детекция: 254 и 210 нм
Скорость потока в колонке: 0,5 мл/мин
Подвижная фаза: вода/ацетонитрил (0,1% муравьиной кислоты)
Объем вводимой пробы: 1 мкл
Градиент (таблица 1)
Время (мин)
Вода
Ацетонитрил
0
95
5
0,1
95
5
2,1
5
95
3,0
СТОП
[0190]
Очистку обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ осуществляли с использованием препаративной системы от компании-изготовителя Waters Corp. в следующих условиях:
Колонка: YMC-Actus Triart C18 от компании-изготовителя YMC Co., Ltd., 20×50 мм, 5 мкм и YMC-Actus Triart C18 от компании-изготовителя YMC Co., Ltd., 20×10 мм, 5 мкм, соединенные для использования
УФ детекция: 254 нм
МС детекция: ESI, положительный режим
Скорость потока в колонке: 25 мл/мин
Подвижная фаза: вода/ацетонитрил (0,1% муравьиной кислоты)
Объем вводимой пробы: от 0,1 до 0,5 мл
[0191]
Значения аббревиатур следующие:
s: синглет
d: дублет
t: триплет
q: квартет
dd: двойной дублет
dt: двойной триплет
td: тройной дублет
tt: тройной триплет
ddd: двойной двойной дублет
ddt: двойной двойной триплет
dtd: двойной тройной дублет
tdd: тройной двойной дублет
m: мультиплет
br: широкий
brs: широкий синглет
shift: сдвиг
6
DMSO-d: дейтерированный диметилсульфоксид
3
CDCl: дейтерированный хлороформ
3
CDOD: дейтерированный метанол
THF: тетрагидрофуран
DMF: N,N-диметилформамид
DMA: N,N-диметилацетамид
NMP: 1-метил-2-пирролидинон
DME: диметиловый эфир этиленгликоля
DMSO: диметилсульфоксид
TFA: трифторуксусная кислота
WSC: 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорид
HATU: (диметиламино)-N,N-диметил(3H-[1,2,3]триазолo[4,5-b]пиридин-3-илокси)метаниминий гексафторфосфат
DIPEA: диизопропилэтиламин
Boc: трет-бутоксикарбонильная группа
dppf: 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен
[0192]
Ссылочный пример 1 Синтез (R)-трет-бутил 3-(4-амино-3-иод-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата
[0193]
[0194]
(Стадия 1) Синтез (S)-трет-бутил 3-(метилсульфонилокси)пиперидин-1-карбоксилата
(S)-N-Boc-3-пиперидинол (20 г) растворяли в толуоле (100 мл). К раствору добавляли триэтиламин (21 мл) и метансульфонилхлорид (9,2 мл) при 0°C. Смесь перемешивали при охлаждении льдом в течение 1 часа и затем к смеси добавляли этилацетат и воду для отделения органического слоя. Органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, насыщенным водным раствором хлорида аммония и водой и затем сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением 26,8 г указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
[0195]
(Стадия 2) Синтез (R)-трет-бутил 3-(4-амино-3-иод-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата
3-Иод-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин (14,6 г), синтезированный способом, описанным в печатном издании международной публикации № WO 2007/126841, (S)-трет-бутил 3-(метилсульфонилокси)пиперидин-1-карбоксилат (25 г), полученный на (Стадии 1), и карбонат калия (69 г) суспендировали в DMA (150 мл) и суспензию нагревали до 100°C и перемешивали в течение 10 часов. После охлаждения смеси до комнатной температуры добавляли воду (300 мл) и осажденное твердое вещество собирали фильтрованием, промывали водой и затем сушили с получением 26,9 г указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
+
Физическая характеристика: m/z[M+H] 446,2
[0196]
Ссылочный пример 2 Синтез (R)-4-амино-1-(1-(трет-бутилоксикарбонил)пиперидин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновой кислоты
[0197]
[0198]
3
2
2
(R)-трет-Бутил 3-(4-амино-3-иод-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат (2 г), полученный в Ссылочном примере 1, 2-диэтиламиноэтанол (3 мл) и Pd(PPh)Cl (158 мг) растворяли в NMP (20 мл). После продувки системы оксидом углерода раствор нагревали до 120°C. Раствор перемешивали в течение 1 часа и затем охлаждали до комнатной температуры. К смеси добавляли метанол (10 мл), затем к смеси добавляли 5 N водный раствор гидроксида натрия (6 мл) и смесь перемешивали в течение 10 минут. После добавления воды водный слой промывали этилацетатом и доводили до pH 4 хлористоводородной кислотой и осажденное твердое вещество собирали фильтрованием, промывали водой и затем сушили с получением 1,26 г указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества.
+
Физическая характеристика: m/z[M+H] 363,1
[0199]
Ссылочный пример 3 Синтез (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновой кислоты
[0200]
[0201]
К (R)-4-амино-1-(1-(трет-бутилоксикарбонил)пиперидин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновой кислоте (10 г), полученной в Ссылочном примере 2, добавляли 4 N раствор хлористоводородной кислоты/1,4-диоксан (50 мл) и смесь перемешивали в течение 1 часа. Затем растворитель удаляли при помощи испарителя. К остатку добавляли хлороформ (140 мл) и триэтиламин (25 мл) и смесь охлаждали на льду, с последующим добавлением акрилоилхлорида (2,23 мл). Смесь перемешивали в течение 1,5 часа и затем растворитель удаляли при помощи испарителя. К остатку добавляли муравьиную кислоту до доведения до pH 3,0 и смесь перемешивали в течение 2 часов. Затем осажденное твердое вещество собирали фильтрованием и сушили при пониженном давлении с получением 8,93 г указанного в заголовке соединения в виде бело-коричневатого твердого вещества.
+
Физическая характеристика: m/z[M+H] 317,3
[0202]
Ссылочный пример 4 Синтез (R)-4-амино-1-(1-(трет-бутилоксикарбонил)пирролидин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновой кислоты
[0203]
[0204]
(Стадия 1) Синтез (S)-трет-бутил 3-(метилсульфонилокси)пирролидин-1-карбоксилата
(S)-(-)-N-Boc-3-пирролидинол (935 мг) растворяли в хлороформе (15 мл). К раствору добавляли триэтиламин (1,04 мл) и метансульфонилхлорид (467 мл) при охлаждении льдом. Смесь перемешивали при комнатной температур в течение 1,5 часа и затем к смеси добавляли этилацетат и воду для отделения органического слоя. Органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, насыщенным водным раствором хлорида аммония и водой и затем сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением 1,3 г указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
+
Физическая характеристика: m/z[M+H] 266,1
[0205]
(Стадия 2) Синтез (R)-трет-бутил 3-(4-амино-3-иод-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1-карбоксилата
3-Иод-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин (20,0 г), синтезированный способом, описанным в печатном издании международной публикации № WO 2007/126841, (S)-трет-бутил 3-(метилсульфонилокси)пирролидин-1-карбоксилат (23 г), полученный на (Стадии 1), и карбонат калия (32 г) суспендировали в DMA (200 мл) и суспензию нагревали до 85°C и перемешивали в течение 3 часов. После охлаждения смеси до комнатной температуры к смеси добавляли воду (400 мл) и осажденное твердое вещество собирали фильтрованием, промывали водой и затем сушили с получением 23,5 г указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества.
+
Физическая характеристика: m/z[M+H] 431,0
[0206]
(Стадия 3) Синтез (R)-4-амино-1-(1-(трет-бутилоксикарбонил)пирролидин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновой кислоты
3
2
2
(R)-трет-Бутил 3-(4-амино-3-иод-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1-карбоксилат (2,0 г), полученный на (Стадии 2), 2-диэтиламиноэтанол (3,1 мл) и Pd(PPh)Cl (163 мг) растворяли в NMP (20 мл). После продувки системы оксидом углерода раствор нагревали до 120°C. Раствор перемешивали в течение 1 часа и затем охлаждали до комнатной температуры. К смеси добавляли метанол (10 мл), затем к смеси добавляли 5 N водный раствор гидроксида натрия (6 мл) и смесь перемешивали в течение 10 минут. После добавления воды водный слой промывали хлороформом и доводили до pH 4 хлористоводородной кислотой и осажденное твердое вещество собирали фильтрованием, промывали водой и затем сушили с получением 1,35 г указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества.
+
Физическая характеристика: m/z[M+H] 349,1
[0207]
Ссылочный пример 5 Синтез (R)-1-(1-акрилоилпирролидин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновой кислоты
[0208]
[0209]
К (R)-4-амино-1-(1-(трет-бутилоксикарбонил)пирролидин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновой кислоте (1,0 г), полученной в Ссылочном примере 4, добавляли 4 N раствор хлористоводородной кислоты/1,4-диоксан (5 мл) и смесь перемешивали в течение 1 часа. Затем растворитель удаляли при помощи испарителя. К остатку добавляли хлороформ (28 мл) и триэтиламин (1,5 мл) и смесь охлаждали на льду, с последующим добавлением акрилоилхлорида (0,21 мл). Смесь перемешивали в течение 1,5 часа и затем растворитель удаляли при помощи испарителя. К остатку добавляли муравьиную кислоту до доведения до pH 3,0 и смесь перемешивали в течение 2 часов. Затем осажденное твердое вещество собирали фильтрованием и сушили при пониженном давлении с получением 0,859 г указанного в заголовке соединения в виде бело-коричневатого твердого вещества.
+
Физическая характеристика: m/z[M+H] 303,3
[0210]
Пример 1 Синтез (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(5-бром-4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)-2-метилфенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамида
[0211]
(Стадия 1) Синтез 2-(2-бром-5-метил-4-нитрофенил)уксусной кислоты
[0212]
В соответствии со способом, описанным в печатном издании международной публикации № WO 2012/058134, NMP (10 мл) добавляли к диэтилмалонату (2,4 г). Затем раствор охлаждали на ледяной бане и к смеси добавляли гидрид натрия (960 мг). Смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут и затем к смеси добавляли 1-бром-2-фтор-4-метил-5-нитробензол (2,34 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и затем к смеси добавляли этилацетат и воду для отделения органического слоя. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония и затем сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением 3,13 г бесцветного масла. Затем к полученному маслу добавляли метанол (30 мл) и 5 M водный раствор гидроксида натрия (7,5 мл) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 5 часов. После охлаждения раствора до комнатной температуры растворитель отгоняли при пониженном давлении и к остатку добавляли 2 M водный раствор хлористоводородной кислоты. Осажденное твердое вещество собирали фильтрованием и сушили с получением 1,18 г указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
[0213]
(Стадия 2) Синтез 2-(2-бром-5-метил-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамида
[0214]
2-(2-Бром-5-метил-4-нитрофенил)уксусную кислоту (1,15 г), полученную на (Стадии 1), растворяли в дихлорметане (20 мл). К раствору добавляли оксалилхлорид (0,426 мл) и DMF (0,0653 мл) при охлаждении льдом и затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После концентрирования раствора к остатку добавляли толуол и смесь концентрировали снова. Полученное светло-коричневое масло растворяли в хлороформе (30 мл). К раствору добавляли 2,0 M раствор диметиламина в THF (10,5 мл) и смесь перемешивали в течение 1 часа. Раствор концентрировали и остаток растворяли в хлороформе и промывали водой. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали и затем остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюент: гексан-этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (1,15 г) в виде желтого твердого вещества.
[0215]
(Стадия 3) Синтез 2-(4-амино-2-бром-5-метилфенил)-N,N-диметилацетамида
[0216]
К 2-(2-бром-5-метил-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамиду (300 мг), полученному на (Стадии 2), добавляли этанол (3 мл) и воду (3 мл) и затем добавляли хлорид аммония (300 мг) и железный порошок (300 мг). Раствор нагревали до 70°C, перемешивали в течение 2 часов, затем охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через целит для удаления железа. К фильтрату добавляли этилацетат для экстракции. Экстракт сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением 200 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
[0217]
(Стадия 4) Синтез соединения Примера 1
[0218]
(R)-1-(1-Акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновую кислоту (50 мг), полученную в Ссылочном примере 3, и 2-(4-амино-2-бром-5-метилфенил)-N,N-диметилацетамид (64 мг), полученный на (Стадии 3), растворяли путем добавления DMF (1 мл) и DIPEA (0,055 мл). К раствору затем добавляли HATU (90 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, затем очищали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (вода/ацетонитрил (0,1% муравьиной кислоты)) и концентрировали и затем остаток растворяли в хлороформе, промывали насыщенным водным раствором карбоната натрия, сушили с использованием безводного сульфата натрия и концентрировали. Затем полученный остаток суспендировали в этилацетате-гексане и суспензию фильтровали с получением 58 мг указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества.
[0219]
Пример 2 Синтез (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(2-хлор-4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)-5-метилфенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамида
[0220]
(Стадия 1) Синтез 2-(5-хлор-2-метил-4-нитрофенил)уксусной кислоты
[0221]
В соответствии с (Стадией 1) Примера 1, получали 952 мг указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества с использованием 1-хлор-5-фтор-4-метил-2-нитробензола (1,00 г) вместо 1-бром-2-фтор-4-метил-5-нитробензола.
[0222]
(Стадия 2) Синтез 2-(5-хлор-2-метил-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамида
[0223]
В соответствии с (Стадией 2) Примера 1, получали 1,03 г указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества, используя 2-(5-хлор-2-метил-4-нитрофенил)уксусную кислоту (922 мг), полученную на (Стадии 1), вместо 2-(2-бром-5-метил-4-нитрофенил)уксусной кислоты.
[0224]
(Стадия 3) Синтез 2-(4-амино-5-хлор-2-метилфенил)-N,N-диметилацетамида
[0225]
В соответствии с (Стадией 3) Примера 1, получали 720 мг указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества, используя 2-(5-хлор-2-метил-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамид (1,03 г), полученный на (Стадии 2), вместо 2-(2-бром-5-метил-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамида.
[0226]
(Стадия 4) Синтез соединения Примера 2
[0227]
В соответствии с (Стадией 4) Примера 1, (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновую кислоту (66,5 мг) и 2-(4-амино-5-хлор-2-метилфенил)-N,N-диметилацетамид (95,3 мг), полученный на (Стадии 3), растворяли путем добавления DMSO (0,665 мл) и DIPEA (73,2 мл). К раствору затем добавляли HATU (240 мг) с получением 56,2 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
[0228]
Пример 3 Синтез (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(2-хлор-4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)-3-метилфенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамида
[0229]
(Стадия 1) Синтез 2-(3-хлор-2-метил-4-нитрофенил)уксусной кислоты
[0230]
В соответствии с (Стадией 1) Примера 1, получали 1,23 г указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества, используя 2-хлор-4-фтор-3-метил-1-нитробензол (1,00 г) вместо 1-бром-2-фтор-4-метил-5-нитробензола.
[0231]
(Стадия 2) Синтез 2-(3-хлор-2-метил-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамида
[0232]
В соответствии с (Стадией 2) Примера 1, получали 900 мг указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества, используя 2-(3-хлор-2-метил-4-нитрофенил)уксусную кислоту (1,23 г), полученную на (Стадии 1), вместо 2-(2-бром-5-метил-4-нитрофенил)уксусной кислоты.
[0233]
(Стадия 3) Синтез 2-(4-амино-3-хлор-2-метилфенил)-N,N-диметилацетамида
[0234]
В соответствии с (Стадией 3) Примера 1, получали 590 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества, используя 2-(3-хлор-2-метил-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамид (900 мг), полученный на (Стадии 2), вместо 2-(2-бром-5-метил-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамида.
[0235]
(Стадия 4) Синтез соединения Примера 3
[0236]
В соответствии с (Стадией 4) Примера 1, (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновую кислоту (66,5 мг) и 2-(4-амино-3-хлор-2-метилфенил)-N,N-диметилацетамид (95,3 мг), полученный на (Стадии 3), растворяли путем добавления DMSO (0,665 мл) и DIPEA (73,2 мл). К раствору затем добавляли HATU (240 мг) с получением 78,2 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
[0237]
Пример 4 Синтез (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)-2-метилфенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамида
[0238]
(Стадия 1) Синтез N,N-диметил-2-(3-метил-4-нитрофенил)ацетамида
[0239]
3-Метил-4-нитрофенилуксусную кислоту (50 мг) растворяли путем добавления DMF (1,3 мл), DIEPA (0,13 мл) и 2,0 M раствора диметиламина в THF (0,38 мл). К раствору затем добавляли HATU (145 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и затем к смеси добавляли этилацетат и воду для отделения органического слоя. Органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, насыщенным водным раствором хлорида аммония и водой и затем сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением 50 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
[0240]
(Стадия 2) Синтез 2-(4-амино-3-метилфенил)-N,N-диметилацетамида
[0241]
N,N-Диметил-2-(3-метил-4-нитрофенил)ацетамид (50 мг), полученный на (Стадии 1), растворяли в метаноле (2,2 мл). К раствору затем добавляли 10% Pd на углероде (5 мг). Смесь перемешивали в течение ночи в атмосфере водорода и затем фильтровали через целит для удаления Pd на углероде. Растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением 40 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
[0242]
(Стадия 3) Синтез соединения Примера 4
[0243]
(R)-1-(1-Акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновую кислоту (10 мг), полученную в Ссылочном примере 3, и 2-(4-амино-3-метилфенил)-N,N-диметилацетамид (9,2 мг), полученный на (Стадии 2), растворяли путем добавления DMF (0,2 мл) и DIPEA (20 мл). К раствору затем добавляли HATU (18 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем к смеси добавляли DMSO (1 мл) и смесь очищали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (вода/ацетонитрил (0,1% муравьиной кислоты)) с получением 3,4 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
[0244]
Пример 5 Синтез (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)нафталин-1-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамида
[0245]
(Стадия 1) Синтез N,N-диметил-2-(4-нитронафталин-1-ил)ацетамида
[0246]
1-Нафтилуксусную кислоту (500 мг) растворяли в DMF. К раствору затем добавляли 2,0 M раствор диэтиламина в THF (2,7 мл), DIPEA (1,4 мл) и HATU (1,3 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и затем к смеси добавляли этилацетат и воду для отделения органического слоя. Органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и водой и затем сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняли при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли серную кислоту (5 мл) и раствор охлаждали до 0°C. Затем добавляли по каплям дымящую азотную кислоту (1 мл). Смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут и затем раствор добавляли к водному раствору бикарбоната натрия и нейтрализовали с последующим экстрагированием этилацетатом. Экстракт сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением 310 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
[0247]
(Стадия 2) Синтез 2-(4-аминонафталин-1-ил)-N,N-диметилацетамида
[0248]
В соответствии с (Стадией 2) Примера 4, получали 18 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла, используя N,N-диметил-2-(4-нитронафталин-1-ил)ацетамид (20 мг).
[0249]
(Стадия 3) Синтез соединения Примера 5
[0250]
В соответствии с (Стадией 3) Примера 4, получали 8,9 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества, используя (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновую кислоту (10 мг) и 2-(4-аминонафталин-1-ил)-N,N-диметилацетамид (11 мг), полученный на (Стадии 2).
[0251]
Пример 6 Синтез (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(2-хлор-4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)фенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамида
[0252]
(Стадия 1) Синтез 2-(3-хлор-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамида
[0253]
В соответствии с (Стадией 1) Примера 4, получали 890 мг указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла, используя 2-(3-хлор-4-нитрофенил)уксусную кислоту (980 мг) вместо 3-метил-4-нитрофенилуксусной кислоты.
[0254]
(Стадия 2) Синтез 2-(4-амино-3-хлорфенил)-N,N-диметилацетамида
[0255]
К 2-(3-хлор-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамиду (1,4 г), полученному на (Стадии 1), добавляли этанол (14 мл) и воду (14 мл) и затем добавляли хлорид аммония (1,4 г) и железный порошок (1,4 г). Раствор нагревали до 70°C, перемешивали в течение 2 часов, затем охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через целит для удаления железа. К фильтрату добавляли этилацетат для экстракции. Экстракт сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением 1,1 г указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
[0256]
(Стадия 3) Синтез соединения Примера 6
[0257]
В соответствии с (Стадией 3) Примера 4, получали 6,0 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества, используя (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновую кислоту (25 мг) и 2-(4-амино-3-хлорфенил)-N,N-диметилацетамид (25 мг), полученный на (Стадии 2).
[0258]
Пример 7 Синтез (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)-2-метоксифенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамида
[0259]
(Стадия 1) Синтез 2-(3-метокси-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамида
[0260]
В соответствии со способом синтеза, описанным в European Journal of Medicinal Chemistry, 46 (1), 285-296; 2010, получали 480 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого масла, используя 3-метокси-4-нитробензальдегид (510 мг) вместо 4-нитробензальдегида.
[0261]
(Стадия 2) Синтез 2-(4-амино-3-метоксифенил)-N,N-диметилацетамида
[0262]
В соответствии с (Стадией 2) Примера 6, получали 450 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого масла, используя 2-(3-метокси-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамид (480 мг) вместо 2-(3-хлор-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамида.
[0263]
(Стадия 3) Синтез соединения Примера 7
[0264]
В соответствии с (Стадией 3) Примера 4, получали 18 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества, используя (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновую кислоту (30 мг) и 2-(4-амино-3-метоксифенил)-N,N-диметилацетамид (29 мг), полученный на (Стадии 2).
[0265]
Пример 8 Синтез (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(3-хлор-4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)фенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамида
[0266]
(Стадия 1) Синтез 2-(2-хлор-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамида
[0267]
В соответствии с (Стадией 1) Примера 4, получали 220 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества, используя 2-(2-хлор-4-нитрофенил)уксусную кислоту (220 мг) вместо 3-метил-4-нитрофенилуксусной кислоты.
[0268]
(Стадия 2) Синтез 2-(4-амино-2-хлорфенил)-N,N-диметилацетамида
[0269]
В соответствии с (Стадией 2) Примера 6, получали 180 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого масла, используя 2-(2-хлор-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамид (220 мг) вместо 2-(3-хлор-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамида.
[0270]
(Стадия 3) Синтез соединения Примера 8
[0271]
В соответствии с (Стадией 3) Примера 4, получали 13,5 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества, используя (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновую кислоту (10 мг) и 2-(4-амино-2-хлорфенил)-N,N-диметилацетамид (10 мг), полученный на (Стадии 2).
[0272]
Пример 9 Синтез (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(5-хлор-4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)-2-метоксифенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамида
[0273]
(Стадия 1) Синтез 2-(2-хлор-5-метокси-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамида
[0274]
В соответствии с (Стадией 1) Примера 4, получали 388 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества, используя 2-(2-хлор-5-метокси-4-нитрофенил)уксусную кислоту (350 мг) вместо 3-метил-4-нитрофенилуксусной кислоты.
[0275]
(Стадия 2) Синтез 2-(4-амино-2-хлор-5-метоксифенил)-N,N-диметилацетамида
[0276]
В соответствии с (Стадией 2) Примера 6, получали 340 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого масла, используя 2-(2-хлор-5-метокси-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамид (388 мг) вместо 2-(3-хлор-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамида.
[0277]
(Стадия 3) Синтез соединения Примера 9
[0278]
В соответствии с (Стадией 3) Примера 4, получали 17,5 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества, используя (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновую кислоту (10 мг) и 2-(4-амино-2-хлор-5-метоксифенил)-N,N-диметилацетамид (10 мг), полученный на (Стадии 2).
[0279]
Пример 10 Синтез (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)-5-фтор-2-метилфенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамида
[0280]
(Стадия 1) Синтез 2-(2-фтор-5-метил-4-нитрофенил)уксусной кислоты
[0281]
В соответствии со способом, описанным в печатном издании международной публикации № WO 2012/058134, NMP (30 мл) добавляли к диэтилмалонату (1,0 г). Затем раствор охлаждали на ледяной бане и к смеси добавляли гидрид натрия (380 мг). Смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут и затем к смеси добавляли 1,2-дифтор-4-метил-5-нитробензол (690 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и затем к смеси добавляли этилацетат и воду для отделения органического слоя. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония и затем сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением 1,20 г бесцветного масла. Затем к полученному маслу добавляли метанол (10 мл) и 5 M водный раствор гидроксида натрия (2,5 мл) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 5 часов. После охлаждения раствора до комнатной температуры растворитель отгоняли при пониженном давлении и к остатку добавляли 2 M водный раствор хлористоводородной кислоты. Осажденное твердое вещество собирали фильтрованием и сушили с получением 610 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
[0282]
(Стадия 2) Синтез 2-(2-фтор-5-метил-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамида
[0283]
В соответствии с (Стадией 1) Примера 4, получали 600 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого масла, используя 2-(2-фтор-5-метил-4-нитрофенил)уксусную кислоту (610 мг) вместо 3-метил-4-нитрофенилуксусной кислоты.
[0284]
(Стадия 3) Синтез 2-(4-амино-2-фтор-5-метилфенил)-N,N-диметилацетамида
[0285]
В соответствии с (Стадией 2) Примера 6, получали 540 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого масла, используя 2-(2-фтор-5-метил-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамид (600 мг) вместо 2-(3-хлор-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамида.
[0286]
(Стадия 4) Синтез соединения Примера 10
[0287]
В соответствии с (Стадией 3) Примера 4, получали 7,3 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества, используя (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновую кислоту (10 мг) и 2-(4-амино-2-фтор-5-метилфенил)-N,N-диметилацетамид (10 мг), полученный на (Стадии 3).
[0288]
Пример 11 Синтез (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(3-хлор-4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)-2-метоксифенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамида
[0289]
(Стадия 1) Синтез 2-(2-хлор-3-метокси-4-нитрофенил)уксусной кислоты
[0290]
В соответствии с (Стадией 1) Примера 10, получали 710 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества, используя 2-хлор-1-фтор-3-метокси-4-нитробензол (800 мг) вместо 1,2-дифтор-4-метил-5-нитробензола.
[0291]
(Стадия 2) Синтез 2-(2-хлор-3-метокси-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамида
[0292]
В соответствии с (Стадией 1) Примера 4, получали 110 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого масла, используя 2-(2-хлор-3-метокси-4-нитрофенил)уксусную кислоту (100 мг), полученную на (Стадии 1), вместо 3-метил-4-нитрофенилуксусной кислоты.
[0293]
(Стадия 3) Синтез 2-(4-амино-2-хлор-3-метоксифенил)-N,N-диметилацетамида
[0294]
В соответствии с (Стадией 2) Примера 6, получали 95 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого масла, используя 2-(2-хлор-3-метокси-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамид (110 мг), полученный на (Стадии 2), вместо 2-(3-хлор-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамида.
[0295]
(Стадия 4) Синтез соединения Примера 11
[0296]
В соответствии с (Стадией 3) Примера 4, получали 6,9 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества, используя (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновую кислоту (10 мг) и 2-(4-амино-2-хлор-3-метоксифенил)-N,N-диметилацетамид (10 мг), полученный на (Стадии 3).
[0297]
Пример 12 Синтез (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)-3-фтор-2-метилфенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамида
[0298]
(Стадия 1) Синтез 2-(2-фтор-3-метил-4-нитрофенил)уксусной кислоты
[0299]
В соответствии с (Стадией 1) Примера 10, получали 800 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества, используя 1,2-дифтор-3-метил-4-нитробензол (560 мг) вместо 1,2-дифтор-4-метил-5-нитробензола.
[0300]
(Стадия 2) Синтез 2-(2-фтор-3-метил-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамида
[0301]
В соответствии с (Стадией 1) Примера 4, получали 290 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого масла, используя 2-(2-фтор-3-метил-4-нитрофенил)уксусную кислоту (260 мг), полученную на (Стадии 1), вместо 3-метил-4-нитрофенилуксусной кислоты.
[0302]
(Стадия 3) Синтез 2-(4-амино-2-фтор-3-метилфенил)-N,N-диметилацетамида
[0303]
В соответствии с (Стадией 2) Примера 6, получали 230 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого масла, используя 2-(2-фтор-3-метил-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамид (290 мг), полученный на (Стадии 2) вместо 2-(3-хлор-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамида.
[0304]
(Стадия 4) Синтез соединения Примера 12
[0305]
В соответствии с (Стадией 3) Примера 4, получали 8,2 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества, используя (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновую кислоту (10 мг) и 2-(4-амино-2-фтор-3-метилфенил)-N,N-диметилацетамид (10 мг), полученный на (Стадии 3).
[0306]
Пример 13 Синтез (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)-2,3-диметилфенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамида
[0307]
(Стадия 1) Синтез 2-(2,3-диметил-4-нитрофенил)уксусной кислоты
[0308]
В соответствии с (Стадией 1) Примера 10, получали 1,12 г указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества, используя 1-фтор-2,3-диметил-4-нитробензол (1,2 г) вместо 1,2-дифтор-4-метил-5-нитробензола.
[0309]
(Стадия 2) Синтез 2-(2,3-диметил-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамида
[0310]
В соответствии с (Стадией 1) Примера 4, получали 1,30 г указанного в заголовке соединения в виде желтого масла, используя 2-(2,3-диметил-4-нитрофенил)уксусную кислоту (1,12 г), полученную на (Стадии 1), вместо 3-метил-4-нитрофенилуксусной кислоты.
[0311]
(Стадия 3) Синтез 2-(4-амино-2,3-диметилфенил)-N,N-диметилацетамида
[0312]
В соответствии с (Стадией 2) Примера 6, получали 1,03 г указанного в заголовке соединения в виде желтого масла, используя 2-(2,3-диметил-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамид (1,26 г), полученный на (Стадии 2), вместо 2-(3-хлор-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамида.
[0313]
(Стадия 4) Синтез соединения Примера 13
[0314]
В соответствии с (Стадией 3) Примера 4, получали 48 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества, используя (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновую кислоту (40 мг) и 2-(2,3-диметил-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамид (31 мг), полученный на (Стадии 3).
[0315]
Пример 14 Синтез (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)-3-фтор-2-метоксифенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамида
[0316]
(Стадия 1) Синтез 2-(2-фтор-3-метокси-4-нитрофенил)уксусной кислоты
[0317]
В соответствии с (Стадией 1) Примера 10, получали 1,10 г указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества, используя 1,2-дифтор-3-метокси-4-нитробензол (1,0 г) вместо 1,2-дифтор-4-метил-5-нитробензола.
[0318]
(Стадия 2) Синтез 2-(2-фтор-3-метокси-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамида
[0319]
В соответствии с (Стадией 1) Примера 4, получали 120 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого масла, используя 2-(2-фтор-3-метокси-4-нитрофенил)уксусную кислоту (100 мг), полученную на (Стадии 1), вместо 3-метил-4-нитрофенилуксусной кислоты.
[0320]
(Стадия 3) Синтез 2-(4-амино-2-фтор-3-метоксифенил)-N,N-диметилацетамида
[0321]
В соответствии с (Стадией 2) Примера 6, получали 100 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого масла, используя 2-(2-фтор-3-метокси-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамид (120 мг), полученный на (Стадии 2), вместо 2-(3-хлор-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамида.
[0322]
(Стадия 4) Синтез соединения Примера 14
[0323]
В соответствии с (Стадией 3) Примера 4, получали 4,9 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества, используя (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновую кислоту (10 мг) и 2-(4-амино-2-фтор-3-метоксифенил)-N,N-диметилацетамид (10 мг), полученный на (Стадии 3).
[0324]
Пример 15 Синтез (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(2-(дифторметокси)-4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)фенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамида
[0325]
(Стадия 1) Синтез 2-(3-(дифторметокси)-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамида
[0326]
В соответствии с (Стадией 1) Примера 4, получали 450 мг 2-(3-гидрокси-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамида в виде желтого масла, используя 2-(3-гидрокси-4-нитрофенил)уксусную кислоту (420 мг) вместо 3-метил-4-нитрофенилуксусной кислоты. Затем к полученному 2-(3-гидрокси-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамиду (200 мг) добавляли DMF (4,5 мл) и карбонат калия (250 мг) и к суспензии добавляли 2-хлор-2,2-дифторацетат натрия (270 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и затем к смеси добавляли этилацетат и воду для отделения органического слоя. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония и затем сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением 155 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
[0327]
(Стадия 2) Синтез 2-(4-амино-3-(дифторметокси)фенил)-N,N-диметилацетамида
[0328]
В соответствии с (Стадией 2) Примера 6, получали 120 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого масла, используя 2-(3-(дифторметокси)-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамид (155 мг), полученный на (Стадии 1), вместо 2-(3-хлор-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамида.
[0329]
(Стадия 3) Синтез соединения Примера 15
[0330]
В соответствии с (Стадией 3) Примера 4, получали 13,5 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества, используя (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновую кислоту (10 мг) и 2-(4-амино-3-(дифторметокси)фенил)-N,N-диметилацетамид (10 мг), полученный на (Стадии 2).
[0331]
Пример 16 Синтез (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)-2-(фторметокси)фенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамида
[0332]
(Стадия 1) Синтез 2-(3-(фторметокси)-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамида
[0333]
В соответствии с (Стадией 1) Примера 4, получали 450 мг 2-(3-гидрокси-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамида в виде желтого масла, используя 2-(3-гидрокси-4-нитрофенил)уксусную кислоту (420 мг) вместо 3-метил-4-нитрофенилуксусной кислоты. Затем к полученному 2-(3-гидрокси-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамиду (200 мг) добавляли DMF (4,5 мл) и карбонат калия (370 мг) и к суспензии добавляли бром-фторметан (200 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и затем к смеси добавляли этилацетат и воду для отделения органического слоя. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония и затем сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением 145 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
[0334]
(Стадия 2) Синтез 2-(4-амино-3-(фторметокси)фенил)-N,N-диметилацетамида
[0335]
В соответствии с (Стадией 2) Примера 6, получали 110 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого масла, используя 2-(3-(фторметокси)-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамид (145 мг), полученный на (Стадии 1), вместо 2-(3-хлор-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамида.
[0336]
(Стадия 3) Синтез соединения Примера 16
[0337]
В соответствии с (Стадией 3) Примера 4, получали 14,5 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества, используя (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновую кислоту (10 мг) и 2-(4-амино-3-(фторметокси)фенил)-N,N-диметилацетамид (10 мг), полученный на (Стадии 2).
[0338]
Пример 17 Синтез (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(2-бром-4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)фенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамида
[0339]
(Стадия 1) Синтез 2-(3-бром-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамида
[0340]
В соответствии с (Стадией 1) Примера 4, получали 440 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого масла, используя 2-(3-бром-4-нитрофенил)уксусную кислоту (430 мг) вместо 3-метил-4-нитрофенилуксусной кислоты.
[0341]
(Стадия 2) Синтез 2-(4-амино-3-бромфенил)-N,N-диметилацетамида
[0342]
В соответствии с (Стадией 2) Примера 6, получали 80 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого масла, используя 2-(3-бром-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамид (100 мг), полученный на (Стадии 1), вместо 2-(3-хлор-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамида.
[0343]
(Стадия 3) Синтез соединения Примера 17
[0344]
В соответствии с (Стадией 3) Примера 4, получали 2,10 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества, используя (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновую кислоту (10 мг) и 2-(4-амино-3-бромфенил)-N,N-диметилацетамид (10 мг), полученный на (Стадии 2).
[0345]
Пример 18 Синтез (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(2-хлор-4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)-5-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамида
[0346]
(Стадия 1) Синтез 2-(5-хлор-2-фтор-4-нитрофенил)уксусной кислоты
[0347]
В соответствии с (Стадией 1) Примера 10, получали 275 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества, используя 1-хлор-4,5-дифтор-2-нитробензол (500 мг) вместо 1,2-дифтор-4-метил-5-нитробензола.
[0348]
(Стадия 2) Синтез 2-(5-хлор-2-фтор-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамида
[0349]
В соответствии с (Стадией 1) Примера 4, получали 205 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого масла, используя 2-(5-хлор-2-фтор-4-нитрофенил)уксусную кислоту (234 мг), полученную на (Стадии 1), вместо 3-метил-4-нитрофенилуксусной кислоты.
[0350]
(Стадия 3) Синтез 2-(4-амино-5-хлор-2-фторфенил)-N,N-диметилацетамида
[0351]
В соответствии с (Стадией 2) Примера 6, получали 150 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества, используя 2-(5-хлор-2-фтор-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамид (205 мг), полученный на (Стадии 2), вместо 2-(3-хлор-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамида.
[0352]
(Стадия 4) Синтез соединения Примера 18
[0353]
В соответствии с (Стадией 3) Примера 4, (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновую кислоту (10 мг) и 2-(4-амино-5-хлор-2-фторфенил)-N,N-диметилацетамид (20 мг), полученный на (Стадии 3), растворяли путем добавления DMSO (0,2 мл) и DIPEA (20 мл). К раствору затем добавляли HATU (50 мг) с получением 2,34 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
[0354]
Пример 19 Синтез (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(5-хлор-4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)-2-метилфенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамида
[0355]
(Стадия 1) Синтез 1-хлор-2-фтор-4-метил-5-нитробензола
[0356]
1-Хлор-2-фтор-4-метилбензол (1,00 г) растворяли в TFA (10 мл). Раствор охлаждали до 0°C и затем добавляли по каплям дымящую азотную кислоту (5,0 мл). Смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут и затем раствор добавляли к водному раствору бикарбоната натрия и нейтрализовали с последующим экстрагированием хлороформом. Экстракт сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением 1,31 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
[0357]
(Стадия 2) Синтез 2-(2-хлор-5-метил-4-нитрофенил)уксусной кислоты
[0358]
В соответствии с (Стадией 1) Примера 1, получали 440 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества, используя 1-хлор-2-фтор-4-метил-5-нитробензол (500 мг), полученный на (Стадии 1), вместо 1-бром-2-фтор-4-метил-5-нитробензола.
[0359]
(Стадия 3) Синтез 2-(2-хлор-5-метил-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамида
[0360]
В соответствии с (Стадией 2) Примера 1, получали 149 мг указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества, используя 2-(2-хлор-5-метил-4-нитрофенил)уксусную кислоту (230 мг), полученную на (Стадии 2), вместо 2-(2-бром-5-метил-4-нитрофенил)уксусной кислоты.
[0361]
(Стадия 4) Синтез 2-(4-амино-2-хлор-5-метилфенил)-N,N-диметилацетамида
[0362]
В соответствии с (Стадией 3) Примера 1, получали 170 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества, используя 2-(2-хлор-5-метил-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамид (149 мг), полученный на (Стадии 3), вместо 2-(2-бром-5-метил-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамида.
[0363]
(Стадия 5) Синтез соединения Примера 19
[0364]
В соответствии с (Стадией 4) Примера 1, (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновую кислоту (10 мг) и 2-(4-амино-2-хлор-5-метилфенил)-N,N-диметилацетамид (20 мг), полученный на (Стадии 4), растворяли путем добавления DMSO (0,2 мл) и DIPEA (20 мл). К раствору затем добавляли HATU (50 мг) с получением 3,39 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
[0365]
Пример 20 Синтез (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(2,5-дихлор-4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)фенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамида
[0366]
(Стадия 1) Синтез 1,4-дихлор-2-фтор-5-нитробензола
[0367]
В соответствии с (Стадией 1) Примера 19, 1,4-дихлор-2-фторбензол (1,00 г) растворяли вместо 1-хлор-2-фтор-4-метилбензола в TFA (10 мл). К раствору добавляли по каплям дымящую азотную кислоту (5,0 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов и затем раствор добавляли к водному раствору бикарбоната натрия. Осажденное твердое вещество собирали фильтрованием и сушили с получением 1,30 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
[0368]
(Стадия 2) Синтез 2-(2,5-дихлор-4-нитрофенил)уксусной кислоты
[0369]
В соответствии с (Стадией 1) Примера 1, получали 423 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества, используя 1,4-дихлор-2-фтор-5-нитробензол (500 мг), полученный на (Стадии 1), вместо 1-бром-2-фтор-4-метил-5-нитробензола.
[0370]
(Стадия 3) Синтез 2-(2,5-дихлор-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамида
[0371]
В соответствии с (Стадией 2) Примера 1, получали 150 мг указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества, используя 2-(2,5-дихлор-4-нитрофенил)уксусную кислоту (250 мг), полученную на (Стадии 2), вместо 2-(2-бром-5-метил-4-нитрофенил)уксусной кислоты.
[0372]
(Стадия 4) Синтез 2-(4-амино-2,5-дихлорфенил)-N,N-диметилацетамида
[0373]
В соответствии с (Стадией 3) Примера 1, получали 160 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества, используя 2-(2,5-дихлор-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамид (150 мг), полученный на (Стадии 3), вместо 2-(2-бром-5-метил-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамида.
[0374]
(Стадия 5) Синтез соединения Примера 20
[0375]
В соответствии с (Стадией 4) Примера 1, (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновую кислоту (10 мг) и 2-(4-амино-2,5-дихлорфенил)-N,N-диметилацетамид (20 мг), полученный на (Стадии 4), растворяли путем добавления DMSO (0,2 мл) и DIPEA (20 мл). К раствору затем добавляли HATU (50 мг) с получением 0,89 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
[0376]
Пример 21 Синтез (R)-4-(1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамидо)фенилдиметилкарбамата
[0377]
(Стадия 1) Синтез (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(4-гидроксифенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамида
[0378]
(R)-1-(1-Акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновую кислоту (30 мг), синтезированную в Ссылочном примере 3, растворяли путем добавления DMF (4,5 мл), 4-аминофенола (17 мг) и DIPEA (50 мл). К раствору затем добавляли HATU (55 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и затем к смеси добавляли этилацетат и воду для отделения органического слоя. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (хлороформ/метанол) с получением 25 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
[0379]
(Стадия 2) Синтез соединения Примера 21
[0380]
К (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(4-гидроксифенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамиду (10 мг), полученному на (Стадии 1), добавляли карбонат калия (10 мг) и ацетонитрил (250 мл) с получением суспензии. Затем к смеси добавляли N,N-диметилкарбамоилхлорид (8 мг). Смесь перемешивали при 60°C в течение 3 часов и затем к смеси добавляли хлороформ и воду для отделения органического слоя. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (вода/ацетонитрил (0,1% муравьиной кислоты)) с получением 2,62 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
[0381]
Пример 22 Синтез (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(2-циклопропил-4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)фенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамида
[0382]
(Стадия 1) Синтез 2-циклопропил-4-фтор-1-нитробензола
[0383]
2-Бром-4-фтор-1-нитробензол (1,22 г), фосфат калия (4,12 г) и циклопропилбороновую кислоту суспендировали в толуоле (15 мл). К суспензии добавляли воду (0,75 мл), ацетат палладия (0,062 мг) и трициклогексилфосфин (155 мг) и смесь нагревали с обратным холодильником в атмосфере азота и перемешивали в течение 4 часов. Смеси давали охладиться и затем к смеси добавляли воду с последующим экстрагированием этилацетатом. Полученный органический слой промывали водой и затем промывали насыщенным солевым раствором. Полученный органический слой сушили с использованием безводного сульфата натрия, фильтровали и концентрировали и затем остаток очищали хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (895 мг) в виде светло-коричневого масла.
[0384]
(Стадия 2) Синтез 2-(3-циклопропил-4-нитрофенил)уксусной кислоты
[0385]
Указанное в заголовке соединение (845 мг) получали в виде светло-оранжевого твердого вещества таким же путем, как используемый на (Стадии 1) Примера 10, используя 2-циклопропил-4-фтор-1-нитробензол (895 мг) вместо 1,2-дифтор-4-метил-5-нитробензола в качестве исходного вещества.
[0386]
(Стадия 3) Синтез 2-(3-циклопропил-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамида
[0387]
В соответствии с (Стадией 1) Примера 4, указанное в заголовке соединение (445 мг) получали, используя 2-(3-циклопропил-4-нитрофенил)уксусную кислоту (895 мг) вместо 3-метил-4-нитрофенилуксусной кислоты.
[0388]
(Стадия 4) Синтез 2-(4-амино-3-циклопропилфенил)-N,N-диметилацетамида
[0389]
В соответствии с (Стадией 2) Примера 6, указанное в заголовке соединение (225 мг) получали в виде светло-коричневого масла, используя 2-(3-циклопропил-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамид (445 мг) вместо 2-(3-хлор-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамида.
[0390]
(Стадия 5) Синтез соединения Примера 22
[0391]
В соответствии с (Стадией 4) Примера 1, (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновую кислоту (50 мг), полученную в Ссылочном примере 3, и 2-(4-амино-3-циклопропилфенил)-N,N-диметилацетамид (51 мг), полученный на (Стадии 4), растворяли путем добавления DMF (1 мл) и DIPEA (0,055 мл). К раствору затем добавляли HATU (90 мг) с получением 52 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
[0392]
Пример 23 Синтез (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(2-циано-4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)фенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамида
[0393]
(Стадия 1) Синтез 2-(4-амино-3-бромфенил)-N,N-диметилацетамида
[0394]
2-(4-Аминофенил)уксусную кислоту (1,03 г) суспендировали в THF (40 мл). К суспензии затем добавляли N-бромсукцинимид (1,27 г) при комнатной температуре и затем смесь перемешивали в течение 1 часа. Раствор концентрировали. К остатку добавляли 2,0 M раствор диметиламина в THF (17 мл) и затем добавляли HATU (3,89 г) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре. Затем раствор концентрировали и остаток разбавляли этилацетатом. Этилацетатный раствор промывали водой, затем промывали 1 N водным раствором гидроксида натрия и затем промывали насыщенным солевым раствором. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали и остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюент: гексан-этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (1,07 г) в виде бледно-желтого масла.
[0395]
(Стадия 2) Синтез 2-(4-амино-3-цианофенил)-N,N-диметилацетамида
[0396]
2-(4-Амино-3-бромфенил)-N,N-диметилацетамид (1,07 г), полученный на (Стадии 1), растворяли в DMF (10 мл). После продувки азотом к раствору добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладия (481 мг) и цианид цинка (977 мг) и смесь перемешивали при 120°C в течение 16 часов. Смеси давали охладиться до комнатной температуры и затем разбавляли этилацетатом. К смеси добавляли 28% водный раствор аммиака и смесь перемешивали в течение 10 минут. После экстрагирования этилацетатом экстракт снова промывали 28% водным раствором аммиака, затем промывали водой и промывали насыщенным солевым раствором. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали и остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюент: гексан-этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (360 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.
[0397]
(Стадия 3) Синтез соединения Примера 23
[0398]
В соответствии с (Стадией 4) Примера 1, (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновую кислоту (50 мг), полученную в Ссылочном примере 3, и 2-(4-амино-3-цианофенил)-N,N-диметилацетамид (48 мг), полученный на (Стадии 2), растворяли путем добавления DMF (1 мл) и DIPEA (0,055 мл). К раствору затем добавляли HATU (90 мг) с получением 12 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
[0399]
Пример 24 Синтез (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(5-циано-4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)-2-метилфенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамида
[0400]
(Стадия 1) Синтез 2-(2-циано-5-метил-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамида
[0401]
2-(2-Бром-5-метил-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамид (500 мг), полученный на (Стадии 2) Примера 1, растворяли в DMF (5 мл). После продувки азотом к раствору добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (191 мг) и цианид цинка (390 мг) и смесь перемешивали при 120°C в течение 16 часов. Смеси давали охладиться до комнатной температуры и затем разбавляли этилацетатом. К смеси добавляли 28% водный раствор аммиака и смесь перемешивали в течение 10 минут. После экстрагирования этилацетатом экстракт снова промывали 28% водным раствором аммиака, затем промывали водой и промывали насыщенным солевым раствором. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали и остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюент: гексан-этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (209 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.
[0402]
(Стадия 2) Синтез 2-(4-амино-2-циано-5-метилфенил)-N,N-диметилацетамида
[0403]
В соответствии с (Стадией 2) Примера 4, указанное в заголовке соединение (143 мг) получали в виде бесцветного твердого вещества, используя 2-(2-циано-5-метил-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамид (200 мг) вместо N,N-диметил-2-(3-метил-4-нитрофенил)ацетамида.
[0404]
(Стадия 3) Синтез соединения Примера 24
[0405]
В соответствии с (Стадией 4) Примера 1, (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновую кислоту (50 мг), полученную в Ссылочном примере 3, и 2-(4-амино-2-циано-5-метилфенил)-N,N-диметилацетамид (51 мг), полученный на (Стадии 2), растворяли путем добавления DMF (1 мл) и DIPEA (0,055 мл). К раствору затем добавляли HATU (90 мг) с получением 57 мг указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества.
[0406]
Пример 25 Синтез (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)-2-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамида
[0407]
(Стадия 1) Синтез 2-(4-амино-3-фторфенил)-N,N-диметилацетамида
[0408]
2-(4-Амино-3-фторфенил)уксусную кислоту (400 мг) суспендировали в 2,0 M растворе диметиламина в THF (7 мл). К суспензии затем добавляли WSC (0,58 г) при комнатной температуре и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К смеси добавляли 2,0 M раствор диметиламина в THF (7 мл), затем к смеси добавляли HATU (1,16 г) и смесь перемешивали в течение 30 минут. После концентрирования раствора остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюент: гексан-этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (300 мг) в виде светло-коричневого масла.
[0409]
(Стадия 2) Синтез соединения Примера 25
[0410]
В соответствии с (Стадией 4) Примера 1, (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновую кислоту (50 мг), полученную в Ссылочном примере 3, и 2-(4-амино-3-фторфенил)-N,N-диметилацетамид (46 мг), полученный на (Стадии 1), растворяли путем добавления DMF (1 мл) и DIPEA (0,055 мл). К раствору затем добавляли HATU (90 мг) с получением 8,1 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
[0411]
Пример 26 Синтез (R)-4-(1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамидо)-3-метилфенилдиметилкарбамата
[0412]
(Стадия 1) Синтез (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(4-гидрокси-2-метилфенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамида
[0413]
(R)-1-(1-Акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновую кислоту (30 мг), синтезированную в Ссылочном примере 3, растворяли путем добавления DMF (4,5 мл), 4-амино-3-метилфенола (17 мг) и DIPEA (50 мл). К раствору затем добавляли HATU (55 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и затем к смеси добавляли этилацетат и воду для отделения органического слоя. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (хлороформ/метанол) с получением 25 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
[0414]
(Стадия 2) Синтез соединения Примера 26
[0415]
К (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(4-гидрокси-2-метилфенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамиду (10 мг), полученному на (Стадии 1), добавляли карбонат калия (10 мг) и ацетонитрил (250 мл) с получением суспензии. Затем к смеси добавляли N,N-диметилкарбамоилхлорид (8 мг). Смесь перемешивали при 60°C в течение 3 часов и затем добавляли хлороформ и воду для отделения органического слоя. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (вода/ацетонитрил (0,1% муравьиной кислоты)) с получением 2,62 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
[0416]
Пример 27 Синтез (R)-4-(1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамидо)-3-хлорфенилдиметилкарбамата
[0417]
(Стадия 1) Синтез (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(2-хлор-4-гидроксифенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамида
[0418]
В соответствии с (Стадией 1) Примера 26, получали 41 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества, используя (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновую кислоту (30 мг) и 4-амино-3-хлорфенол (25 мг).
[0419]
(Стадия 2) Синтез соединения Примера 27
[0420]
В соответствии с (Стадией 2) Примера 26, получали 8,1 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества, используя (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(2-хлор-4-гидроксифенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамид (10 мг), полученный на (Стадии 1), вместо (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(4-гидрокси-2-метилфенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамида.
[0421]
Пример 28 Синтез (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)фенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамида
[0422]
(Стадия 1) Синтез N,N-диметил-2-(4-нитрофенил)ацетамида
[0423]
В соответствии с (Стадией 1) Примера 4, получали 60 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого масла, используя 2-(4-нитрофенил)уксусную кислоту (50 мг) вместо 3-метил-4-нитрофенилуксусной кислоты.
[0424]
(Стадия 2) Синтез 2-(4-аминофенил)-N,N-диметилацетамида
[0425]
В соответствии с (Стадией 2) Примера 6, получали 50 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого масла, используя N,N-диметил-2-(4-нитрофенил)ацетамид (60 мг), полученный на (Стадии 1), вместо 2-(3-хлор-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамида.
[0426]
(Стадия 3) Синтез соединения Примера 28
[0427]
В соответствии с (Стадией 3) Примера 4, получали 5,22 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества, используя (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновую кислоту (7,5 мг) и 2-(4-аминофенил)-N,N-диметилацетамид (7,5 мг), полученный на (Стадии 2).
[0428]
Пример 29 Синтез (R)-4-(1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамидо)-2-хлорфенилдиметилкарбамата
[0429]
(Стадия 1) Синтез 2-хлор-4-нитрофенилдиметилкарбамата
[0430]
К 2-хлор-4-нитрофенолу (100 мг) добавляли карбонат калия (160 мг) и ацетонитрил (3,0 мл) и к суспензии добавляли N,N-диметилкарбамоилхлорид (100 мг). Смесь перемешивали при 60°C в течение 2 часов и затем к смеси добавляли этилацетат и воду для отделения органического слоя. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением 120 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
[0431]
(Стадия 2) Синтез 4-амино-2-хлорфенилдиметилкарбамата
[0432]
В соответствии с (Стадией 2) Примера 6, получали 95 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого масла, используя 2-хлор-4-нитрофенилдиметилкарбамат (120 мг), полученный на (Стадии 1), вместо 2-(3-хлор-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамида.
[0433]
(Стадия 3) Синтез соединения Примера 29
[0434]
В соответствии с (Стадией 3) Примера 4, получали 4,27 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества, используя (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновую кислоту (10 мг) и 4-амино-2-хлорфенилдиметилкарбамат (10 мг), полученный на (Стадии 2).
[0435]
Пример 30 Синтез (R)-4-(1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамидо)-2-метилфенилдиметилкарбамата
[0436]
(Стадия 1) Синтез соединения Примера 30
[0437]
(R)-1-(1-Акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновую кислоту (10 мг), синтезированную в Ссылочном примере 3, растворяли путем добавления DMF (0,2 мл), 4-амино-2-метилфенола (7 мг) и DIPEA (20 мл). К раствору затем добавляли HATU (18 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и затем раствор очищали хроматографией на силикагеле (хлороформ/метанол) с получением 10 мг соединения в виде белого твердого вещества. Затем к полученному соединению (10 мг) добавляли карбонат калия (10 мг) и ацетонитрил (250 мл) с получением суспензии. Затем к смеси добавляли N,N-диметилкарбамоилхлорид (12 мг). Смесь перемешивали при 60°C в течение 3 часов и затем добавляли хлороформ и воду для отделения органического слоя. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (вода/ацетонитрил (0,1% муравьиной кислоты)) с получением 3,27 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
[0438]
Пример 31 Синтез (R)-4-(1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамидо)-3-фторфенилдиметилкарбамата
[0439]
(Стадия 1) Синтез соединения Примера 31
[0440]
В соответствии с Примером 30, получали 2,47 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества, используя (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновую кислоту (10 мг) и 4-амино-3-фторфенол (7 мг).
[0441]
Пример 32 Синтез (R)-4-(1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамидо)-2,3-диметилфенилдиметилкарбамата
[0442]
(Стадия 1) Синтез соединения Примера 32
[0443]
В соответствии с Примером 30, получали 2,67 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества, используя (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновую кислоту (10 мг) и 4-амино-2,3-диметилфенол (7 мг).
[0444]
Пример 33 Синтез (R)-4-(1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамидо)нафталин-1-ил диметилкарбамата
[0445]
(Стадия 1) Синтез соединения Примера 33
[0446]
В соответствии с Примером 30, получали 2,60 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества, используя (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновую кислоту (10 мг) и 4-аминонафтол (10 мг).
[0447]
Пример 34 Синтез (R)-4-(1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамидо)-2-фторфенилдиметилкарбамата
[0448]
(Стадия 1) Синтез соединения Примера 34
[0449]
В соответствии с Примером 30, получали 1,92 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества, используя (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновую кислоту (10 мг) и 4-амино-2-фторфенол (7 мг).
[0450]
Пример 35 Синтез (R)-4-(1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамидо)-2,3-дифторфенилдиметилкарбамата
[0451]
(Стадия 1) Синтез соединения Примера 35
[0452]
В соответствии с Примером 30, получали 1,10 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества, используя (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновую кислоту (10 мг) и 4-амино-2,3-дифторфенол (7 мг).
[0453]
Пример 36 Синтез (R)-4-(1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамидо)-3-метоксифенилдиметилкарбамата
[0454]
(Стадия 1) Синтез соединения Примера 36
[0455]
В соответствии с Примером 30, получали 10,8 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества, используя (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновую кислоту (25 мг) и 4-амино-3-метоксифенол (17 мг).
[0456]
Пример 37 Синтез (R)-8-(1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамидо)хинолин-5-ил диметилкарбамата
[0457]
(Стадия 1) Синтез 8-нитрохинолин-5-ил диметилкарбамата
[0458]
К 8-нитрохинолин-5-олу (100 мг) добавляли карбонат калия (220 мг) и ацетонитрил (2,6 мл) и к суспензии добавляли N,N-диметилкарбамоилхлорид (113 мг). Смесь перемешивали при 60°C в течение 2 часов и затем к смеси добавляли этилацетат и воду для отделения органического слоя. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением 110 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
[0459]
(Стадия 2) Синтез 8-аминохинолин-5-ил диметилкарбамата
[0460]
В соответствии с (Стадией 2) Примера 6, получали 90 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого масла, используя 8-нитрохинолин-5-ил диметилкарбамат (110 мг), полученный на (Стадии 1), вместо 2-(3-хлор-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамида.
[0461]
(Стадия 3) Синтез соединения Примера 37
[0462]
В соответствии с (Стадией 3) Примера 4, получали 5,37 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества, используя (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновую кислоту (10 мг) и 8-аминохинолин-5-ил диметилкарбамат (10 мг), полученный на (Стадии 2).
[0463]
Пример 38 Синтез (R)-4-(1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамидо)-2,5-диметилфенилдиметилкарбамата
[0464]
(Стадия 1) Синтез соединения Примера 38
[0465]
В соответствии с Примером 30, получали 8,01 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества, используя (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновую кислоту (10 мг) и 4-амино-2,5-диметилфенол (10 мг).
[0466]
Пример 39 Синтез (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)-2,5-диметилфенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамида
[0467]
(Стадия 1) Синтез 2-(2,5-диметил-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамида
[0468]
В соответствии с (Стадией 1) Примера 4, получали 110 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого масла, используя 2-(2,5-диметил-4-нитрофенил)уксусную кислоту (100 мг) вместо 3-метил-4-нитрофенилуксусной кислоты.
[0469]
(Стадия 2) Синтез 2-(4-амино-2,5-диметилфенил)-N,N-диметилацетамида
[0470]
В соответствии с (Стадией 2) Примера 6, получали 90 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого масла, используя 2-(2,5-диметил-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамид (110 мг), полученный на (Стадии 1), вместо 2-(3-хлор-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамида.
[0471]
(Стадия 3) Синтез соединения Примера 39
[0472]
В соответствии с (Стадией 3) Примера 4, получали 4,50 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества, используя (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновую кислоту (10 мг) и 2-(4-амино-2,5-диметилфенил)-N,N-диметилацетамид (10 мг), полученный на (Стадии 2).
[0473]
Пример 40 Синтез (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)-3-метоксифенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамида
[0474]
(Стадия 1) Синтез 2-(2-метокси-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамида
[0475]
В соответствии со способом синтеза, описанным в European Journal of Medicinal Chemistry, 46 (1), 285-296; 2010, получали 250 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого масла, используя 2-метокси-4-нитробензальдегид (300 мг) вместо 4-нитробензальдегида.
[0476]
(Стадия 2) Синтез 2-(4-амино-2-метоксифенил)-N,N-диметилацетамида
[0477]
В соответствии с (Стадией 2) Примера 6, получали 185 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого масла, используя 2-(2-метокси-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамид (250 мг), полученный на (Стадии 1), вместо 2-(3-хлор-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамида.
[0478]
(Стадия 3) Синтез соединения Примера 40
[0479]
В соответствии с (Стадией 3) Примера 4, получали 8,22 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества, используя (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновую кислоту (10 мг) и 2-(4-амино-2-метоксифенил)-N,N-диметилацетамид (10 мг), полученный на (Стадии 2).
[0480]
Пример 41 Синтез (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)хинолин-8-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамида
[0481]
(Стадия 1) Синтез N,N-диметил-2-(8-нитрохинолин-5-ил)ацетамида
[0482]
В соответствии с (Стадией 1) Примера 5, получали 150 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества, используя 2-(хинолин-5-ил)уксусную кислоту (220 мг) вместо 1-нафтилуксусной кислоты.
[0483]
(Стадия 2) Синтез 2-(8-аминохинолин-5-ил)-N,N-диметилацетамида
[0484]
В соответствии с (Стадией 2) Примера 6, получали 110 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого масла, используя N,N-диметил-2-(8-нитрохинолин-5-ил)ацетамид (150 мг), полученный на (Стадии 1), вместо 2-(3-хлор-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамида.
[0485]
(Стадия 3) Синтез соединения Примера 41
[0486]
В соответствии с (Стадией 3) Примера 4, получали 12,8 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества, используя (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновую кислоту (10 мг) и 2-(8-аминохинолин-5-ил)-N,N-диметилацетамид (10 мг), полученный на (Стадии 2).
[0487]
Пример 42 Синтез (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)-3-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамида
[0488]
(Стадия 1) Синтез 2-(2-фтор-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамида
[0489]
В соответствии со способом синтеза, описанным в European Journal of Medicinal Chemistry, 46 (1), 285-296; 2010, получали 420 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого масла, используя 2-фтор-4-нитробензальдегид (550 мг) вместо 4-нитробензальдегида.
[0490]
(Стадия 2) Синтез 2-(4-амино-2-фторфенил)-N,N-диметилацетамида
[0491]
В соответствии с (Стадией 2) Примера 6, получали 320 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого масла, используя 2-(2-фтор-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамид (420 мг), полученный на (Стадии 1), вместо 2-(3-хлор-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамида.
[0492]
(Стадия 3) Синтез соединения Примера 42
[0493]
В соответствии с (Стадией 3) Примера 4, получали 8,3 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества, используя (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновую кислоту (10 мг) и 2-(4-амино-2-фторфенил)-N,N-диметилацетамид (10 мг), полученный на (Стадии 2).
[0494]
Пример 43 Синтез (R)-4-(1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамидо)-2,6-дифторфенилдиметилкарбамата
[0495]
(Стадия 1) Синтез 2,6-дифтор-4-нитрофенилдиметилкарбамата
[0496]
В соответствии с (Стадией 1) Примера 29, получали 260 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого масла, используя 2,6-дифтор-4-нитрофенол (200 мг) вместо 2-хлор-4-нитрофенола.
[0497]
(Стадия 2) Синтез 4-амино-2,6-дифторфенилдиметилкарбамата
[0498]
В соответствии с (Стадией 2) Примера 6, получали 220 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого масла, используя 2,6-дифтор-4-нитрофенилдиметилкарбамат (260 мг), полученный на (Стадии 1), вместо 2-(3-хлор-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамида.
[0499]
(Стадия 3) Синтез соединения Примера 43
[0500]
В соответствии с (Стадией 3) Примера 4, получали 7,47 мг указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества, используя (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновую кислоту (10 мг) и 4-амино-2,6-дифторфенилдиметилкарбамат (10 мг), полученный на (Стадии 2).
[0501]
Пример 44 Синтез (R)-4-(1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамидо)-3,5-диметилфенилдиметилкарбамата
(Стадия 1) Синтез (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(4-гидрокси-2,6-диметилфенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамида
[0502]
В соответствии с (Стадией 1) Примера 26, получали 30 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества, используя (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновую кислоту (30 мг) и 4-амино-3,5-диметилфенол (25 мг).
[0503]
(Стадия 2) Синтез соединения Примера 44
[0504]
В соответствии с (Стадией 2) Примера 26, получали 12 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества, используя (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(4-гидрокси-2,6-диметилфенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамид (10 мг), полученный на (Стадии 1), вместо (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(4-гидрокси-2-метилфенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамида.
[0505]
Пример 45 Синтез (R)-4-(1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамидо)-2,6-дихлорфенилдиметилкарбамата
[0506]
(Стадия 1) Синтез (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамида
[0507]
В соответствии с (Стадией 1) Примера 26, получали 20 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества, используя (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновую кислоту (30 мг) и 4-амино-2,6-дихлорфенол (25 мг).
[0508]
(Стадия 2) Синтез соединения Примера 45
[0509]
В соответствии с (Стадией 2) Примера 26, получали 7,5 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества, используя (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамид (10 мг), полученный на (Стадии 1), вместо (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(4-гидрокси-2-метилфенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамида.
[0510]
Пример 46 Синтез (R)-4-(1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамидо)-2,6-диметилфенилдиметилкарбамата
[0511]
(Стадия 1) Синтез 2,6-диметил-4-нитрофенилдиметилкарбамата
[0512]
В соответствии с (Стадией 1) Примера 29, получали 260 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого масла, используя 2,6-диметил-4-нитрофенол (200 мг) вместо 2-хлор-4-нитрофенола.
[0513]
(Стадия 2) Синтез 4-амино-2,6-диметилфенилдиметилкарбамата
[0514]
В соответствии с (Стадией 2) Примера 6, получали 210 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого масла, используя 2,6-диметил-4-нитрофенилдиметилкарбамат (260 мг), полученный на (Стадии 1), вместо 2-(3-хлор-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамида.
[0515]
(Стадия 3) Синтез соединения Примера 46
[0516]
В соответствии с (Стадией 3) Примера 4, получали 13,2 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества, используя (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновую кислоту (10 мг) и 4-амино-2,6-диметилфенилдиметилкарбамат (10 мг), полученный на (Стадии 2).
[0517]
Пример 47 Синтез (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(2-(диметиламино)-4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)фенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамида
[0518]
(Стадия 1) Синтез 2-(3-фтор-4-нитрофенил)-N,N-диметил-2-ацетамида
[0519]
В соответствии со способом синтеза, описанным в European Journal of Medicinal Chemistry, 46 (1), 285-296; 2010, получали 300 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого масла, используя 3-фтор-4-нитробензальдегид (500 мг) вместо 4-нитробензальдегида.
[0520]
(Стадия 2) Синтез 2-(4-амино-3-фторфенил)-N,N-диметилацетамида
[0521]
В соответствии с (Стадией 2) Примера 6, получали 240 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого масла, используя 2-(3-фтор-4-нитрофенил)-N,N-диметил-2-ацетамид (300 мг), полученный на (Стадии 1), вместо 2-(3-хлор-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамида.
[0522]
(Стадия 3) Синтез соединения Примера 47
[0523]
В соответствии с (Стадией 3) Примера 4, получали 10,2 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества, используя (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновую кислоту (10 мг) и 2-(4-амино-3-фторфенил)-N,N-диметилацетамид (10 мг), полученный на (Стадии 2).
[0524]
Пример 48 Синтез (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)-2-винилфенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамида
[0525]
(Стадия 1) Синтез N,N-диметил-2-(4-нитро-3-винилфенил)ацетамида
[0526]
К 2-(3-бром-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамиду (330 мг), полученному на (Стадии 1) Примера 17, добавляли винилтрифторборат калия (330 мг), комплекс Pd-dppf (93 мг), DME (5,7 мл) и 2 M водный раствор карбоната натрия (2,9 мл). Смесь перемешивали при 80°C в течение 12 часов и затем к смеси добавляли этилацетат и воду для отделения органического слоя. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением 270 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
[0527]
(Стадия 2) Синтез 2-(4-амино-3-винилфенил)-N,N-диметилацетамида
[0528]
В соответствии с (Стадией 2) Примера 6, получали 80 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого масла, используя N,N-диметил-2-(4-нитро-3-винилфенил)ацетамид (100 мг), полученный на (Стадии 1), вместо 2-(3-хлор-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамида.
[0529]
(Стадия 3) Синтез соединения Примера 48
[0530]
В соответствии с (Стадией 3) Примера 4, получали 8,16 мг указанного в заголовке соединения в виде зеленого твердого вещества, используя (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновую кислоту (10 мг) и 2-(4-амино-3-винилфенил)-N,N-диметилацетамид (10 мг), полученный на (Стадии 2).
[0531]
Пример 49 Синтез (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)-2-этилфенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамида
[0532]
(Стадия 1) Синтез 2-(4-амино-3-этилфенил)-N,N-диметилацетамида
[0533]
В соответствии с (Стадией 2) Примера 4, получали 80 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого масла, используя N,N-диметил-2-(4-нитро-3-винилфенил)ацетамид (100 мг), полученный на (Стадии 1) Примера 48, вместо 2-(3-метил-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамида.
[0534]
(Стадия 2) Синтез соединения Примера 49
[0535]
В соответствии с (Стадией 3) Примера 4, получали 11,0 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества, используя (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновую кислоту (10 мг) и 2-(4-амино-3-этилфенил)-N,N-диметилацетамид (10 мг), полученный на (Стадии 1).
[0536]
Пример 50 Синтез (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(2-хлор-4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)-3-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамида
[0537]
(Стадия 1) Синтез 2-(3-хлор-2-фтор-4-нитрофенил)уксусной кислоты
[0538]
К диэтилмалонату (621 мг) добавляли NMP (5,0 мл), гидрид натрия (248 мг) и 2-хлор-3,4-дифтор-1-нитробензол (500 мг) в указанном порядке при комнатной температуре. Раствор нагревали до 100°C, перемешивали в течение 10 минут и затем охлаждали до комнатной температуры и добавляли этилацетат и насыщенный водный раствор хлорида аммония для отделения органического слоя. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором и затем сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением 1,00 г желтого масла. Затем к полученному маслу добавляли метанол (5,0 мл) и 5 M водный раствор гидроксида натрия (2,5 мл) и смесь нагревали до 70°C и перемешивали в течение 1,5 часа. Раствор охлаждали до комнатной температуры, растворитель отгоняли при пониженном давлении и к остатку добавляли 5 M водный раствор хлористоводородной кислоты. Осажденное твердое вещество собирали фильтрованием и сушили с получением 366 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
[0539]
(Стадия 2) Синтез 2-(3-хлор-2-фтор-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамида
[0540]
2-(3-Хлор-2-фтор-4-нитрофенил)уксусную кислоту (366 мг), полученную на (Стадии 1), растворяли путем добавления DMF (7,85 мл), DIPEA (3,14 мл) и 2,0 M раствора диметиламина в THF (3,14 мл). К раствору затем добавляли HATU (895 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и затем к смеси добавляли этилацетат и воду для отделения органического слоя. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором и затем сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением 366 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
[0541]
(Стадия 3) Синтез 2-(4-амино-3-хлор-2-фторфенил)-N,N-диметилацетамида
[0542]
К 2-(3-хлор-2-фтор-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамиду (150 мг), полученному на (Стадии 2), добавляли THF (1,5 мл) и воду (1,5 мл) и затем добавляли хлорид аммония (150 мг) и железный порошок (150 мг). Раствор нагревали до 70°C, перемешивали в течение 2 часов, затем охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через целит для удаления железа. Растворитель в фильтрате отгоняли при пониженном давлении и полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (этилацетат/метанол) с получением 120 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
[0543]
(Стадия 4) Синтез соединения Примера 50
[0544]
(R)-1-(1-Акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновую кислоту (10 мг), полученную в Ссылочном примере 3, и 2-(4-амино-3-хлор-2-фторфенил)-N,N-диметилацетамид (30 мг), полученный на (Стадии 3), растворяли путем добавления DMSO (0,2 мл) и DIPEA (10 мл). К раствору затем добавляли HATU (50 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем к смеси добавляли DMSO (1 мл) и смесь очищали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (вода/ацетонитрил (0,1% муравьиной кислоты)) с получением 6,7 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
[0545]
Пример 51 Синтез (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)-2-(фуран-2-ил)фенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамида
[0546]
(Стадия 1) Синтез 2-(3-(фуран-2-ил)-4-нитрофенил)N,N-диметилацетамида
[0547]
К 2-(3-бром-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамиду (50 мг), полученному на (Стадии 1) Примера 17, добавляли 2-фурилбороновую кислоту (30 мг), комплекс Pd-dppf (14 мг), DME (0,9 мл) и 2 M водный раствор карбоната натрия (0,45 мл). Смесь перемешивали при 80°C в течение 12 часов и затем к смеси добавляли этилацетат и воду для отделения органического слоя. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением 45 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
[0548]
(Стадия 2) Синтез 2-(4-амино-3-(фуран-2-ил)фенил)-N,N-диметилацетамида
[0549]
В соответствии с (Стадией 2) Примера 6, получали 30 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого масла, используя 2-(3-(фуран-2-ил)-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамид (45 мг), полученный на (Стадии 1), вместо 2-(3-хлор-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамида.
[0550]
(Стадия 3) Синтез соединения Примера 51
[0551]
В соответствии с (Стадией 3) Примера 4, получали 8,09 мг указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества, используя (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновую кислоту (10 мг) и 2-(4-амино-3-(фуран-2-ил)фенил)-N,N-диметилацетамид (10 мг), полученный на (Стадии 2).
[0552]
Пример 52 Синтез (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)-2-(фуран-3-ил)фенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамида
[0553]
(Стадия 1) Синтез 2-(3-(фуран-3-ил)-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамида
[0554]
В соответствии с (Стадией 1) Примера 51, получали 45 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого масла, используя 3-фурилбороновую кислоту (30 мг) вместо 2-фурилбороновой кислоты.
[0555]
(Стадия 2) Синтез 2-(4-амино-3-(фуран-3-ил)фенил)-N,N-диметилацетамида
[0556]
В соответствии с (Стадией 2) Примера 6, получали 30 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого масла, используя 2-(3-(фуран-3-ил)-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамид (45 мг), полученный на (Стадии 1), вместо 2-(3-хлор-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамида.
[0557]
(Стадия 3) Синтез соединения Примера 52
[0558]
В соответствии с (Стадией 3) Примера 4, получали 4,23 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества, используя (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновую кислоту (10 мг) и 2-(4-амино-3-(фуран-3-ил)фенил)-N,N-диметилацетамид (10 мг), полученный на (Стадии 2).
[0559]
Пример 53 Синтез (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(7-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)бензо[d][1,3]диоксол-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамида
[0560]
(Стадия 1) Синтез N,N-диметил-2-(7-нитробензо[d][1,3]диоксол-4-ил)ацетамида
[0561]
К 7-нитробензо[d][1,3]диоксол-4-карбальдегиду (180 мг) добавляли дихлорметан (4,6 мл), тетрабромид углерода (1,06 г) и трифенилфосфин (1,55 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре. Затем растворитель удаляли при помощи испарителя. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением желтого масла. Затем к полученному маслу добавляли 50% водный раствор диметиламина (5,0 мл) и смесь нагревали до 50°C и перемешивали в течение ночи. После охлаждения раствора до комнатной температуры добавляли этилацетат и насыщенный водный раствор хлорида аммония для отделения органического слоя. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором и затем сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением 120 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.
[0562]
(Стадия 2) Синтез 2-(7-аминобензо[d][1,3]диоксол-4-ил)-N,N-диметилацетамида
[0563]
В соответствии с (Стадией 3) Примера 1, получали 100 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого масла, используя N,N-диметил-2-(7-нитробензо[d][1,3]диоксол-4-ил)ацетамид (120 мг), полученный на (Стадии 1), вместо 2-(2-бром-5-метил-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамида.
[0564]
(Стадия 3) Синтез соединения Примера 53
[0565]
В соответствии с (Стадией 4) Примера 1, (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновую кислоту (10 мг) и 2-(7-аминобензо[d][1,3]диоксол-4-ил)-N,N-диметилацетамид (20 мг), полученный на (Стадии 2), растворяли путем добавления DMSO (0,2 мл) и DIPEA (20 мл). К раствору затем добавляли HATU (50 мг) с получением 6,38 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
[0566]
Пример 54 Синтез (R)-1-(1-акрилоилпирролидин-3-ил)-4-амино-N-(2-хлор-4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)фенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамида
[0567]
(Стадия 1) Синтез соединения Примера 54
[0568]
(R)-1-(1-Акрилоилпирролидин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновую кислоту (10 мг), синтезированную в Ссылочном примере 5, растворяли путем добавления 2-(4-амино-3-хлорфенил)-N,N-диметилацетамида (10 мг), полученного на (Стадии 2) Примера 6, DMF (0,2 мл) и DIPEA (20 мл). К раствору затем добавляли HATU (18 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем к смеси добавляли DMSO (1 мл) и смесь очищали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (вода/ацетонитрил (0,1% муравьиной кислоты)) с получением 2,8 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
[0569]
Пример 55 Синтез (R)-1-(1-акрилоилпирролидин-3-ил)-4-амино-N-(3-хлор-4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)-2-метоксифенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамида
[0570]
(Стадия 1) Синтез соединения Примера 55
[0571]
В соответствии с (Стадией 1) Примера 54, получали 3,33 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества, используя (R)-1-(1-акрилоилпирролидин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновую кислоту (5 мг) и 2-(4-амино-2-хлор-3-метоксифенил)-N,N-диметилацетамид (5 мг), синтезированный на (Стадии 3) Примера 11.
[0572]
Пример 56 Синтез (R)-1-(1-акрилоилпирролидин-3-ил)-4-амино-N-(4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)-3-фтор-2-метилфенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамида
[0573]
(Стадия 1) Синтез соединения Примера 56
[0574]
В соответствии с (Стадией 1) Примера 54, получали 2,19 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества, используя (R)-1-(1-акрилоилпирролидин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновую кислоту (5 мг) и 2-(4-амино-2-фтор-3-метилфенил)-N,N-диметилацетамид (5 мг), синтезированный на (Стадии 3) Примера 12.
[0575]
Пример 57 Синтез (R)-1-(1-акрилоилпирролидин-3-ил)-4-амино-N-(4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)-3-фтор-2-метоксифенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамида
[0576]
(Стадия 1) Синтез соединения Примера 57
[0577]
В соответствии с (Стадией 1) Примера 54, получали 4,25 мг указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества, используя (R)-1-(1-акрилоилпирролидин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновую кислоту (5 мг) и 2-(4-амино-2-фтор-3-метоксифенил)-N,N-диметилацетамид (5 мг), синтезированный на (Стадии 3) Примера 14.
[0578]
Пример 58 Синтез (R)-4-(1-(1-акрилоилпирролидин-3-ил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамидо)нафталин-1-ил диметилкарбамата
[0579]
(Стадия 1) Синтез 4-нитронафталин-1-ил диметилкарбамата
[0580]
В соответствии с (Стадией 1) Примера 29, получали указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества, используя 4-нитронафтол вместо 2-хлор-4-нитрофенола.
[0581]
(Стадия 2) Синтез 4-аминонафталин-1-ил диметилкарбамата
[0582]
В соответствии с (Стадией 2) Примера 6, получали указанное в заголовке соединение в виде желтого масла, используя 4-нитронафталин-1-ил диметилкарбамат, полученный на (Стадии 1), вместо 2-(3-хлор-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамида.
[0583]
(Стадия 3) Синтез соединения Примера 58
[0584]
В соответствии с (Стадией 1) Примера 54, получали 3,59 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества, используя (R)-1-(1-акрилоилпирролидин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновую кислоту (7 мг) и 4-аминонафталин-1-ил диметилкарбамат (7 мг), синтезированный на (Стадии 2) Примера 58.
[0585]
Пример 59 Синтез (R)-1-(1-акрилоилпирролидин-3-ил)-4-амино-N-(4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)-2,3-диметилфенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамида
[0586]
(Стадия 1) Синтез соединения Примера 59
[0587]
В соответствии с (Стадией 1) Примера 54, получали 1,23 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества, используя (R)-1-(1-акрилоилпирролидин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновую кислоту (5 мг) и 2-(4-амино-2,3-диметилфенил)-N,N-диметилацетамид (5 мг), синтезированный на (Стадии 3) Примера 13.
[0588]
Пример 60 Синтез (R)-1-(1-акрилоилпирролидин-3-ил)-4-амино-N-(4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)-2-винилфенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамида
[0589]
(Стадия 1) Синтез соединения Примера 60
[0590]
В соответствии с (Стадией 1) Примера 54, получали 2,82 мг указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества, используя (R)-1-(1-акрилоилпирролидин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновую кислоту (5 мг) и 2-(4-амино-3-винилфенил)-N,N-диметилацетамид (5 мг), синтезированный на (Стадии 2) Примера 48.
[0591]
Пример 61 Синтез (R)-1-(1-акрилоилпирролидин-3-ил)-4-амино-N-(4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)нафталин-1-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамид
[0592]
(Стадия 1) Синтез соединения Примера 61
[0593]
В соответствии с (Стадией 1) Примера 54, получали 5,3 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества, используя (R)-1-(1-акрилоилпирролидин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновую кислоту (5 мг) и 2-(4-аминонафталин-1-ил)-N,N-диметилацетамид (5 мг), синтезированный на (Стадии 2) Примера 5.
[0594]
Пример 62 Синтез (R)-1-(1-акрилоилпирролидин-3-ил)-4-амино-N-(2-бром-4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)фенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамида
[0595]
(Стадия 1) Синтез соединения Примера 62
[0596]
В соответствии с (Стадией 1) Примера 54, получали 0,90 мг указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества, используя (R)-1-(1-акрилоилпирролидин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновую кислоту (5 мг) и 2-(4-амино-3-бромфенил)-N,N-диметилацетамид (5 мг), синтезированный на (Стадии 2) Примера 17.
[0597]
Пример 63 Синтез (R)-4-(1-(1-акрилоилпирролидин-3-ил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамидо)-3-метилфенилдиметилкарбамата
[0598]
(Стадия 1) Синтез (R)-1-(1-акрилоилпирролидин-3-ил)-4-амино-N-(4-гидрокси-2-метилфенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамида
[0599]
(R)-1-(1-Акрилоилпирролидин-3-ил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновую кислоту (10 мг), синтезированную в Ссылочном примере 5, растворяли путем добавления DMF (0,2 мл), 4-амино-3-метилфенола (5,8 мг) и DIPEA (20 мл). К раствору затем добавляли HATU (17 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и затем к смеси добавляли этилацетат и воду для отделения органического слоя. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (хлороформ/метанол) с получением 13 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
[0600]
(Стадия 2) Синтез соединения Примера 63
[0601]
К (R)-1-(1-акрилоилпирролидин-3-ил)-4-амино-N-(4-гидрокси-2-метилфенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамиду (13 мг), полученному на (Стадии 1), добавляли карбонат калия (10 мг) и ацетонитрил (250 мл) с получением суспензии. Затем к смеси добавляли N,N-диметилкарбамоилхлорид (8 мг). Смесь перемешивали при 60°C в течение 3 часов и затем добавляли хлороформ и воду для отделения органического слоя. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (вода/ацетонитрил (0,1% муравьиной кислоты)) с получением 6,10 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
[0602]
Пример 64 Синтез (R)-4-(1-(1-акрилоилпирролидин-3-ил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамидо)-2,3-диметилфенилдиметилкарбамата
[0603]
(Стадия 1) Синтез (R)-1-(1-акрилоилпирролидин-3-ил)-4-амино-N-(4-гидрокси-2,3-диметилфенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамида
[0604]
В соответствии с (Стадией 1) Примера 63, получали 10 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества, используя 4-амино-2,3-диметилфенол вместо 4-амино-3-метилфенола.
[0605]
(Стадия 2) Синтез соединения Примера 64
[0606]
В соответствии с (Стадией 2) Примера 63, получали 6,70 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества, используя (R)-1-(1-акрилоилпирролидин-3-ил)-4-амино-N-(4-гидрокси-2,3-диметилфенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамид (10 мг), полученный на (Стадии 1), вместо (R)-1-(1-акрилоилпирролидин-3-ил)-4-амино-N-(4-гидрокси-2-метилфенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамида.
[0607]
Пример 65 Синтез (R)-1-(1-акрилоилпирролидин-3-ил)-4-амино-N-(2-хлор-4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)-3-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамида
[0608]
(Стадия 1) Синтез соединения Примера 65
[0609]
(R)-1-(1-Акрилоилпирролидин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновую кислоту (5,0 мг), полученную в Ссылочном примере 5, и 2-(4-амино-3-хлор-2-фторфенил)-N,N-диметилацетамид (10 мг), полученный на (Стадии 3) Примера 50, растворяли путем добавления DMSO (0,1 мл) и DIPEA (5 мл). К раствору затем добавляли HATU (25 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем к смеси добавляли DMSO (1 мл) и смесь очищали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (вода/ацетонитрил (0,1% муравьиной кислоты)) с получением 3,41 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
[0610]
Пример 66 Синтез (R,E)-4-(4-амино-1-(1-(4-диметиламино)бут-2-еноил)пиперидин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамидо)нафталин-1-ил диметилкарбамата
[0611]
(Стадия 1) Синтез (R)-трет-бутил 3-(4-амино-3((4-((диметилкарбамоил)окси)нафталин-1-ил)карбамоил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата
[0612]
(R)-4-Амино-1-(1-(трет-бутилоксикарбонил)пиперидин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновую кислоту (20 мг), синтезированную в Ссылочном примере 2, растворяли путем добавления 4-аминонафталин-1-диметилкарбамата (20 мг), синтезированного на (Стадии 2) Примера 58, DMF (0,2 мл) и DIPEA (35 мл). К раствору затем добавляли HATU (32 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К смеси добавляли этилацетат и воду для отделения органического слоя. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (хлороформ/метанол) с получением 20 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
[0613]
(Стадия 2) Синтез соединения Примера 66
[0614]
К (R)-трет-бутил 3-(4-амино-3((4-((диметилкарбамоил)окси)нафталин-1-ил)карбамоил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-карбоксилату (20 мг), полученному на (Стадии 1), добавляли 4 M раствор хлористоводородной кислоты в 1,4-диоксане (0,3 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Органический растворитель отгоняли при пониженном давлении и затем остаток растворяли путем добавления транс-4-диметиламинокротоновой кислоты (5 мг), DMF (0,2 мл) и DIPEA (20 мл). К раствору затем добавляли HATU (15 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К раствору добавляли DMSO (1,0 мл) и смесь очищали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (вода/ацетонитрил (0,1% муравьиной кислоты)) с получением 12,7 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
[0615]
Пример 67 Синтез (R)-1-(1-акрилоилпирролидин-3-ил)-4-амино-N-(5-хлор-4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)-2-метилфенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамида
[0616]
(R)-1-(1-Акрилоилпирролидин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновую кислоту (5,0 мг), полученную в Ссылочном примере 5, и 2-(4-амино-2-хлор-5-метилфенил)-N,N-диметилацетамид (10 мг), полученный на (Стадии 4) Примера 19, растворяли путем добавления DMSO (0,1 мл) и DIPEA (5 мл). К раствору затем добавляли HATU (25 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем к смеси добавляли DMSO (1 мл) и смесь очищали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (вода/ацетонитрил (0,1% муравьиной кислоты)) с получением 5,08 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
[0617]
Пример 68 Синтез (R)-4-(1-(1-акрилоилпиримидин-3-ил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамидо)-3-метилфенил метил(фенил)карбамата
[0618]
(Стадия 1) Синтез 3-метил-4-нитрофенил метил(фенил)карбамата
[0619]
В соответствии с (Стадией 1) Примера 29, получали 80 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества, используя 3-метил-4-нитрофенол (50 мг) вместо 2-хлор-4-нитрофенола и используя N-метил-N-фенилкарбамоилхлорид вместо N,N-диметилкарбамоилхлорида.
[0620]
(Стадия 2) Синтез 4-амино-3-метилфенил метил(фенил)карбамата
[0621]
В соответствии с (Стадией 2) Примера 6, получали 50 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого масла, используя 3-метил-4-нитрофенил метил(фенил)карбамат (80 мг), полученный на (Стадии 1), вместо 2-(3-хлор-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамида.
[0622]
(Стадия 3) Синтез соединения Примера 68
[0623]
В соответствии с (Стадией 3) Примера 4, получали 3,58 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества, используя (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновую кислоту (7,5 мг) и 4-амино-3-метилфенил метил(фенил)карбамат (7,5 мг), полученный на (Стадии 2).
[0624]
Пример 69 Синтез (R)-4-(1-(1-акрилоилпиримидин-3-ил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамидо)-3-метилфенилпирролидин-1-карбоксилата
[0625]
(Стадия 1) Синтез 3-метил-4-нитрофенилпирролидин-1-карбоксилата
[0626]
В соответствии с (Стадией 1) Примера 29, получали 80 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества, используя 3-метил-4-нитрофенол (50 мг) вместо 2-хлор-4-нитрофенола и используя хлорангидрид 1-пирролидинкарбоновой кислоты вместо N,N-диметилкарбамоилхлорида.
[0627]
(Стадия 2) Синтез 4-амино-3-метилфенилпирролидин-1-карбоксилата
[0628]
В соответствии с (Стадией 2) Примера 6, получали 50 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого масла, используя 3-метил-4-нитрофенилпирролидин-1-карбоксилат (80 мг), полученный на (Стадии 1), вместо 2-(3-хлор-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамида.
[0629]
(Стадия 3) Синтез соединения Примера 69
[0630]
В соответствии с (Стадией 3) Примера 4, получали 3,66 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества, используя (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновую кислоту (7,5 мг) и 4-амино-3-метилфенилпирролидин-1-карбоксилат (7,5 мг), полученный на (Стадии 2).
[0631]
Пример 70 Синтез (R)-4-(1-(1-акрилоилпиримидин-3-ил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамидо)-3-метилфенилпиперидин-1-карбоксилата
[0632]
(Стадия 1) Синтез 3-метил-4-нитрофенил пиперидин-1-карбоксилата
[0633]
В соответствии с (Стадией 1) Примера 29, получали 70 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества, используя 3-метил-4-нитрофенол (50 мг) вместо 2-хлор-4-нитрофенола и используя хлорангидрид 1-пиперидинкарбоновой кислоты вместо N,N-диметилкарбамоилхлорида.
[0634]
(Стадия 2) Синтез 4-амино-3-метилфенилпирролидин-1-карбоксилата
[0635]
В соответствии с (Стадией 2) Примера 6, получали 50 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого масла, используя 3-метил-4-нитрофенилпиперидин-1-карбоксилат (70 мг), полученный на (Стадии 1), вместо 2-(3-хлор-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамида.
[0636]
(Стадия 3) Синтез соединения Примера 70
[0637]
В соответствии с (Стадией 3) Примера 4, получали 4,05 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества, используя (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновую кислоту (7,5 мг) и 4-амино-3-метилфенилпирролидин-1-карбоксилат (7,5 мг), полученный на (Стадии 2).
[0638]
Пример 71 Синтез (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(2-метил-4-(2-оксо-2-(пирролидин-1-ил)этил)фенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамида
[0639]
(Стадия 1) Синтез 2-(3-метил-4-нитрофенил)-1-(пирролидин-1-ил)этанона
[0640]
В соответствии с (Стадией 1) Примера 4, получали 55 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого масла, используя пирролидин вместо 2,0 M раствора диметиламина в THF.
[0641]
(Стадия 2) Синтез 2-(4-амино-3-метилфенил)-1-(пирролидин-1-ил)этанона
[0642]
В соответствии с (Стадией 2) Примера 6, получали 50 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого масла, используя 2-(3-метил-4-нитрофенил)-1-(пирролидин-1-ил)этанон (55 мг), полученный на (Стадии 1), вместо 2-(3-хлор-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамида.
[0643]
(Стадия 3) Синтез соединения Примера 71
[0644]
В соответствии с (Стадией 3) Примера 4, получали 3,49 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества, используя (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновую кислоту (10 мг) и 2-(4-амино-3-метилфенил)-1-(пирролидин-1-ил)этанон (10 мг), полученный на (Стадии 2).
[0645]
Пример 72 Синтез (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(4-(2-метокси(метил)амино-2-оксоэтил)-2-метилфенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамида
[0646]
(Стадия 1) Синтез N-метокси-N-метил-2-(3-метил-4-нитрофенил)ацетамида
[0647]
В соответствии с (Стадией 1) Примера 4, получали 55 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого масла, используя N-метокси-N-метиламин вместо 2,0 M раствора диметиламина в THF.
[0648]
(Стадия 2) Синтез 2-(4-амино-3-метилфенил)-N-метокси-N-метилацетамида
[0649]
В соответствии с (Стадией 2) Примера 6, получали 50 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого масла, используя N-метокси-N-метил-2-(3-метил-4-нитрофенил)ацетамид (55 мг), полученный на (Стадии 1), вместо 2-(3-хлор-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамида.
[0650]
(Стадия 3) Синтез соединения Примера 72
[0651]
В соответствии с (Стадией 3) Примера 4, получали 4,43 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества, используя (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновую кислоту (10 мг) и 2-(4-амино-3-метилфенил)-N-метокси-N-метилацетамид (10 мг), полученный на (Стадии 2).
[0652]
Пример 73 Синтез (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(4-(2-(3-гидроксиазетидин-1-ил)-2-оксоэтил)-2-метилфенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамида
[0653]
(Стадия 1) Синтез 1-(3-гидроксиазетидин-1-ил)-2-(3-метил-4-нитрофенил)этанона
[0654]
В соответствии с (Стадией 1) Примера 4, получали 55 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого масла, используя 3-гидроксиазетидин вместо 2,0 M раствора диметиламина в THF.
[0655]
(Стадия 2) Синтез 2-(4-амино-3-метилфенил)-1-(3-гидроксиазетидин-1-ил)этанона
[0656]
В соответствии с (Стадией 2) Примера 6, получали 50 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого масла, используя 1-(3-гидроксиазетидин-1-ил)-2-(3-метил-4-нитрофенил)этанон (55 мг), полученный на (Стадии 1), вместо 2-(3-хлор-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамида.
[0657]
(Стадия 3) Синтез соединения Примера 73
[0658]
В соответствии с (Стадией 3) Примера 4, получали 8,14 мг указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества, используя (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновую кислоту (10 мг) и 2-(4-амино-3-метилфенил)-1-(3-гидроксиазетидин-1-ил)этанон (10 мг), полученный на (Стадии 2).
[0659]
Пример 74 Синтез (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(4-(3,3-диметилуреидо)-2-метилфенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамида
[0660]
(Стадия 1) Синтез 1,1-диметил-3-(3-метил-4-нитрофенил)мочевины
[0661]
3-Метил-4-нитроанилин (100 мг) растворяли путем добавления DMF (3,3 мл) и DIPEA (170 мл). К раствору затем добавляли дихлорметиленметилиминийхлорид (125 мг). Смесь перемешивали при 50°C в течение 3 часов и затем к смеси добавляли этилацетат и воду для отделения органического слоя. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (хлороформ/метанол) с получением 140 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
[0662]
(Стадия 2) Синтез 3-(4-амино-3-метилфенил)-1,1-диметилмочевины
[0663]
В соответствии с (Стадией 2) Примера 6, получали 120 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого масла, используя 1,1-диметил-3-(3-метил-4-нитрофенил)мочевину (140 мг), полученную на (Стадии 1), вместо 2-(3-хлор-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамида.
[0664]
(Стадия 3) Синтез соединения Примера 74
[0665]
В соответствии с (Стадией 3) Примера 4, получали 6,50 мг указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества, используя (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновую кислоту (10 мг) и 3-(4-амино-3-метилфенил)-1,1-диметилмочевину (10 мг), полученную на (Стадии 2).
[0666]
Пример 75 Синтез (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(2-метил-4-(пирролидин-1-карбоксамидо)фенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамида
[0667]
(Стадия 1) Синтез N-(3-метил-4-нитрофенил)пирролидин-1-карбоксамида
[0668]
3-Метил-4-нитроанилин (30 мг) растворяли путем добавления DMF (2,0 мл) и гидрида натрия (60%) (12 мг). К раствору затем добавляли хлорангидрид 1-пирролидинкарбоновой кислоты (25 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и затем к смеси добавляли этилацетат и воду для отделения органического слоя. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (хлороформ/метанол) с получением 30 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
[0669]
(Стадия 2) Синтез N-(4-амино-3-метилфенил)пирролидин-1-карбоксамида
[0670]
В соответствии с (Стадией 2) Примера 6, получали 25 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого масла, используя N-(3-метил-4-нитрофенил)пирролидин-1-карбоксамид (30 мг), полученный на (Стадии 1), вместо 2-(3-хлор-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамида.
[0671]
(Стадия 3) Синтез соединения Примера 75
[0672]
В соответствии с (Стадией 3) Примера 4, получали 6,53 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества, используя (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновую кислоту (10 мг) и N-(4-амино-3-метилфенил)пирролидин-1-карбоксамид (10 мг), полученный на (Стадии 2).
[0673]
Пример 76 Синтез 1-((3R)-1-акрилоил-5-фторпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(2-хлор-4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)фенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамида
[0674]
(Стадия 1) Синтез (2S,4R)-метил 1-бензил-4-(бензилокси)пирролидин-2-карбоксилата
[0675]
К диэтиловому эфиру (400 мл) добавляли (2S,4R)-метил 4-(бензилокси)пирролидин-2-карбоксилат гидрохлорид (4,57 г) и затем добавляли триэтиламин (2,98 г) при охлаждении льдом. Смесь перемешивали при охлаждении льдом в течение 30 минут. Затем добавляли бензилбромид (5,04 г) и триэтиламин (2,98 г) и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Полученную суспензию фильтровали и затем фильтрат промывали водой и насыщенным солевым раствором, затем сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. После концентрирования полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением 4,57 г указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
[0676]
(Стадия 2) Синтез ((2S,4R)-метил 1-бензил-4-(бензилокси)пирролидин-2-ил)метанола
[0677]
Литийалюминийгидрид (1,99 г) суспендировали в THF (100 мл). К суспензии добавляли раствор (2S,4R)-метил 1-бензил-4-(бензилокси)пирролидин-2-карбоксилата (11,4 г) в THF (65 мл) при охлаждении льдом. Смесь перемешивали при охлаждении льдом в течение 1 часа и затем к смеси добавляли сульфат натрия декагидрат (20 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Затем к смеси добавляли безводный сульфат натрия декагидрат (20 г) и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. К смеси снова добавляли безводный сульфат натрия (20 г) и смесь перемешивали в течение 30 минут, затем фильтровали через целит и концентрировали с получением остатка в виде желтого масла. Этот остаток очищали хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением 9,16 г указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
[0678]
(Стадия 3) Синтез (3R)-1-бензил-3-(бензилокси)-5-фторпиперидина
[0679]
К раствору ((2S,4R)-метил 1-бензил-4-(бензилокси)пирролидин-2-ил)метанола (9,16 г) в THR добавляли трифторид бис(2-метоксиэтил)аминосеры (6,95 г) при охлаждении льдом и затем смесь перемешивали в течение 1 часа. Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часа. К смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующим экстрагированием этилацетатом. Затем экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили с использованием безводного сульфата натрия, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением 6,08 г указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
[0680]
(Стадия 4) Синтез (5R)-трет-бутил-3-фтор-5-гидроксипиперидин-1-карбоксилата
[0681]
(3R)-1-Бензил-3-(бензилокси)-5-фторпиперидин (6,08 г) и ди-трет-бутилдикарбонат (4,88 г) растворяли в этаноле (120 мл). К раствору затем добавляли гидроксид палладия на активированном угле (900 мг) и смесь перемешивали в течение 2 дней в атмосфере водорода. Суспензию фильтровали через целит и затем концентрировали и остаток суспендировали и промывали с использованием гексана с получением 3,98 г указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
[0682]
(Стадия 5) Синтез (5S)-трет-бутил-3-фтор-5-((4-нитробензоил)окси)пиперидин-1-карбоксилата
[0683]
(5R)-трет-Бутил-3-фтор-5-гидроксипиперидин-1-карбоксилат (1,0 г), 4-нитробензойную кислоту (1,14 г) и трифенилфосфин (1,79 г) растворяли в толуоле (100 мл). К раствору затем добавляли бис(2-метоксиэтил)азодикарбоксилат (1,60 г) при охлаждении льдом. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней, затем промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, затем сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и затем концентрировали. Полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением 1,26 г указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
[0684]
(Стадия 6) Синтез (5S)-трет-бутил-3-фтор-5-гидроксипиперидин-1-карбоксилата
[0685]
(5S)-трет-Бутил-3-фтор-5-((4-нитробензоил)окси)пиперидин-1-карбоксилат (1,26 г) растворяли в смешанном растворе THF (7 мл) и метанола (7 мл). К раствору добавляли 5 N водный раствор гидроксида натрия (1,4 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часа и затем органический растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли диэтиловым эфиром, затем промывали водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,69 г) в виде бесцветного твердого вещества.
[0686]
(Стадия 7) Синтез (3R)-трет-бутил-3-(4-амино-3-иод-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)-5-фторпиперидин-1-карбоксилата
[0687]
Указанное в заголовке соединение (0,33 г) получали в виде светло-коричневого вещества, используя (5S)-трет-бутил-3-фтор-5-гидроксипиперидин-1-карбоксилат (0,69 г) вместо (S)-N-Boc-3-пиперидинола на (Стадии 1) и (Стадии 2) Ссылочного примера 1.
[0688]
(Стадия 8) Синтез 4-амино-1-((3R)-1-(трет-бутоксикарбонил)-5-фторпиперидин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновой кислоты
[0689]
(3R)-трет-Бутил-3-(4-амино-3-иод-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)-5-фторпиперидин-1-карбоксилат (0,300 г), триэтиламин (0,32 г) и комплекс 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(II) дихлорида с дихлорметаном (0,052 г) добавляли к метанолу (5 мл) и смесь перемешивали при 100°C в течение 1 часа при давлении 4,5 атм оксида углерода и затем концентрировали. Полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат). Полученное твердое вещество растворяли в метаноле (5 мл). К раствору добавляли 5 N водный раствор гидроксида натрия (0,64 мл) и затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Затем к смеси добавляли 5 N водный раствор хлористоводородной кислоты (0,65 мл) с последующим экстрагированием хлороформом. Затем экстракт сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,21 г) в виде бесцветного твердого вещества.
[0690]
(Стадия 9) Синтез соединения Примера 76
[0691]
4-Амино-1-((3R)-1-(трет-бутоксикарбонил)-5-фторпиперидин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновую кислоту (35 мг), 2-(4-амино-3-хлорфенил)-N,N-диметилацетамид (23 мг), полученный на (Стадии 2) Примера 6, и диизопропилэтиламин (23 мг) растворяли в DMF (1 мл). К раствору добавляли HATU (52 мг) и смесь перемешивали в течение 2 дней. После концентрирования остаток очищали хроматографией на силикагеле и затем очищали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (вода/ацетонитрил (0,1% муравьиной кислоты)). Полученное бесцветное масло растворяли в метаноле (2 мл). К раствору добавляли раствор 4 N хлористоводородной кислоты в диоксане (2 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После концентрирования полученное желтое твердое вещество и диизопропилэтиламин (0,039 г) растворяли в хлороформе (5 мл). К раствору добавляли хлороформный раствор, содержащий акрилоилхлорид (5 мг), при охлаждении льдом и смесь перемешивали в течение 10 минут. Раствор очищали хроматографией на силикагеле, концентрировали и затем суспендировали в гексане/этилацетате и суспензию фильтровали и сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (25 мг) в виде бесцветного твердого вещества.
[0692]
Пример 77 Синтез 1-((3R)-1-акрилоил-5-фторпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)-2,3-диметилфенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамида
[0693]
В соответствии с (Стадией 9) Примера 76, получали указанное в заголовке соединение (21 мг) в виде бесцветного твердого вещества, используя 2-(4-амино-2,3-диметилфенил)-N,N-диметилацетамид (22 мг), синтезированный на (Стадии 3) Примера 13, вместо 2-(4-амино-3-хлорфенил)-N,N-диметилацетамида.
[0694]
Пример 78 Синтез 1-((3R,5S)-1-акрилоил-5-метилпирролидин-3-ил)-4-амино-N-(2-хлор-4-(2-диметиламино)-2-оксоэтил)фенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамида
[0695]
(Стадия 1) Синтез (2S,4R)-трет-бутил 4-(3-иод-4-((трифенилфосфоранилиден)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)-2-метилпирролидин-1-карбоксилата
[0696]
трет-Бутил (2S,4S)-4-гидрокси-2-метил-пирролидин-1-карбоксилат (0,30 г), трифенилфосфин и 3-иод-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин растворяли в THF (7 мл). К раствору добавляли диизопропилазодикарбоксилат (0,443 мл) при охлаждении льдом. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и затем добавляли THF (10 мл). После перемешивания в течение ночи к смеси добавляли трифенилфосфин (0,117 г) и диизопропилазодикарбоксилат (0,089 мл) и смесь снова перемешивали в течение 1 часа. После концентрирования раствора остаток суспендировали в этилацетате и полученное нерастворимое вещество удаляли. Затем фильтрат концентрировали и остаток очищали хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (0,387 г) в виде бесцветного аморфного вещества.
[0697]
(Стадия 2) Синтез (2S,4R)-трет-бутил 4-(3-иод-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)-2-метилпирролидин-1-карбоксилата
[0698]
(2S,4R)-трет-Бутил 4-(3-иод-4-((трифенилфосфоранилиден)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)-2-метилпирролидин-1-карбоксилат (0,37 г), синтезированный на (Стадии 1), растворяли в трифторуксусной кислоте (5 мл) и раствор перемешивали в течение ночи. После концентрирования к остатку добавляли хлороформ и воду и затем смесь подщелачивали с использованием 5 N гидроксида натрия с последующим экстрагированием хлороформом/метанолом. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Полученное бесцветное твердое вещество растворяли в хлороформе (5 мл). К раствору добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (0,126 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После концентрирования остаток очищали хроматографией на силикагеле (хлороформ/метанол) с получением указанного в заголовке соединения (0,23 г) в виде бесцветного твердого вещества.
[0699]
(Стадия 3) Синтез 4-амино-1-((3R,5S)-1-(трет-бутоксикарбонил)-5-метилпирролидин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновой кислоты
[0700]
В соответствии с (Стадией 8) Примера 76, получали указанное в заголовке соединение (0,138 г) в виде коричневого твердого вещества, используя (2S,4R)-трет-бутил 4-(3-иод-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)-2-метилпирролидин-1-карбоксилат (0,23 г), полученный на (Стадии 2), вместо (3R)-трет-бутил-3-(4-амино-3-иод-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)-5-фторпиперидин-1-карбоксилата.
[0701]
(Стадия 4) Синтез соединения Примера 78
[0702]
В соответствии с (Стадией 9) Примера 76, получали указанное в заголовке соединение (23 мг) в виде бесцветного твердого вещества, используя 4-амино-1-((3R,5S)-1-(трет-бутоксикарбонил)-5-метилпирролидин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновую кислоту (35 мг) и 2-(4-амино-3-хлорфенил)-N,N-диметилацетамид (24 мг), полученный на (Стадии 2) Примера 6, вместо 4-амино-1-((3R)-1-(трет-бутоксикарбонил)-5-фторпиперидин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновой кислоты.
[0703]
Пример 79 Синтез 1-((3R,5S)-1-акрилоил-5-метилпирролидин-3-ил)-4-амино-N-(4-(2-диметиламино)-2-оксоэтил)-2,3-диметилфенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамида
[0704]
В соответствии с (Стадией 9) Примера 76, получали указанное в заголовке соединение (36 мг) в виде бесцветного твердого вещества, используя 4-амино-1-((3R,5S)-1-(трет-бутоксикарбонил)-5-метилпирролидин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновую кислоту (35 мг) и 2-(4-амино-2,3-диметилфенил)-N,N-диметилацетамид (24 мг), синтезированный на (Стадии 3) Примера 13, вместо 4-амино-1-((3R)-1-(трет-бутоксикарбонил)-5-фторпиперидин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновой кислоты.
[0705]
Соединение Сравнительного примера 1 Синтез (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(5-фторбензо[d]оксазол-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамида
[0706]
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества в соответствии со способом синтеза, описанным в печатном издании международной публикации № WO 2015/022926.
[0707]
Далее соединения Примеров 1-79 и соединение Сравнительного примера 1 показаны ниже.
[0708]
[0709]
Таблица 1
[0710]
Таблица 2
[0711]
Таблица 3
[0712]
Таблица 4
[0713]
Таблица 5
[0714]
Таблица 6
[0715]
Таблица 7
[0716]
Таблица 8
[0717]
Таблица 9
[0718]
Таблица 10
[0719]
Пример испытания 1 Измерение ингибирующей активности на HER2-фосфорилирование (in vitro)
in vitro
Для создания условий для способа измерения  ингибирующей активности соединения против HER2-фосфорилирующей активности в качестве субстрата использовали ProfilerPro Пептид 22 от PerkinElmer Inc. на основе отчета (PLoS One, 6 (7), e21487, 2011) о HER2 киназной реакции с использованием в качестве субстрата пептида, имеющего такую же последовательность (5-FAM-EEPLYWSFPAKKK-CONH2), как и ProfilerPro Пептид 22. Очищенный рекомбинантный человеческий белок HER2, используемый в испытании, был приобретен у Carna Biosciences, Inc. Кроме того, стауроспорин (Eur. J. Biochem., 234, стр. 317-322, 1995 и Nat. Biotechnol., 26 (1), стр. 127-132, 2008), который является мультикиназным ингибитором, обладающим ингибирующей Her2 активностью, был приобретен у Enzo Life Sciences, Inc. (item No.: ALX-380-014), и его использовали как положительный контроль в этом испытании.
Для измерения ингибирующей активности каждого соединения, соединение по настоящему изобретению или стауроспорин сначала серийно разводили диметилсульфоксидом (DMSO). Затем HER2 белок, пептидный субстрат (конечная концентрация: 0,5 мкМ), хлорид марганца (конечная концентрация: 10 мМ), АТФ (конечная концентрация: 6 мкМ) и раствор соединения по настоящему изобретению в DMSO (конечная концентрация DMSO: 5%) добавляли в буферный раствор для киназной реакции (15 мМ Tris (pH 7,5), 2 мМ дитиотреитола и 0,01% Tween 20) и смесь инкубировали при 25°C в течение 40 минут для киназной реакции. Реакцию останавливали путем добавления EDTA (конечная концентрация: 30 мМ). В завершение, нефосфорилированный пептидный субстрат (S) и фосфорилированный пептид (P) разделяли и осуществляли детекцию методом микрокапиллярного электрофореза с использованием считывающего устройства LabChip(R) EZ Reader II (PerkinElmer Inc.). Количество реакции фосфорилирования определяли из соответствующей высоты пиков S и P. Концентрацию соединения, которая может подавлять реакцию фосфорилирования на 50%, определяли как IC50 значение (нМ).
Результаты показаны в таблице ниже.
[0720]
Таблица 11
[0721]
Результаты этого испытания продемонстрировали, что соединение по настоящему изобретению обладает HER2-ингибирующей активностью in vitro.
[0722]
in vitro
Пример испытания 2 Испытание для измерения () цитостатической активности против HER2-экспрессирующей клеточной линии (NCI-N87) и EGFR-экспрессирующей клеточной линии (A431) и сравнения селективности
Клетки, сверхэкспрессирующие HER2, клеточной линии рака желудка человека NCI-N87 суспендировали в RPMI1640 среде (изготовитель Life Technologies Corp.), содержащей 10% фетальной бычьей сыворотки. При этом, высокоактивированные клетки, сверхэкспрессирующие EGFR, человеческой эпителиоидной раковой клеточной линии A431 суспендировали в среде DMEM с высоким содержанием глюкозы (изготовитель Life Technologies Corp.), содержащей 10% фетальной бычьей сыворотки. Затем каждую клеточную суспензию инокулировали в каждую лунку 384-луночного плоскодонного микропланшета и культивировали при 37°C в течение 1 дня в инкубаторе с 5% диоксида углерода. Соединение по настоящему изобретению или соединение Сравнительного примера 1 растворяли в DMSO и испытываемое соединение разбавляли до концентрации 500-кратной относительно конечной концентрации с использованием DMSO. Раствор испытываемого соединения в DMSO разбавляли средой, используемой в суспензии каждой клеточной линии и этот раствор добавляли при конечной концентрации DMSO 0,2% в каждую лунку планшета для культуры клеток, с последующим культивированием при 37°C в течение 3 дней в инкубаторе с 5% диоксида углерода. Количество клеток после 3-дневного культивирования в присутствии соединения подсчитывали с использованием CellTiter-Glo (изготовитель Promega Corp.) на основании протокола, рекомендованного Promega Corp. Процент ингибирования роста рассчитывали в соответствии с уравнением, представленным ниже, для определения концентрации, при которой испытываемое соединение ингибировало клеточный рост на 50% (IC50 (нМ)).
Результаты показаны в таблице ниже.
Процент ингибирования роста (%)=(C - T)/(C) × 100
T: Интенсивность люминесценции в лунке, в которую добавляли испытываемое соединение
C: Интенсивность люминесценции в лунке, в которую не добавляли испытываемое соединение
[0723]
Таблица 12
[0724]
in vitro
Что касается процента ингибирования клеточного роста, результаты испытания продемонстрировали, что цитостатическая активность соединения по настоящему изобретению против HER2-сверхэкспрессирующей клеточной линии NCI-N87 была в 47 или более раз больше, чем у соединения Сравнительного примера 1; таким образом, соединение по настоящему изобретению не только ингибирует HER2 киназу, но обладает отличной цитостатической активностью против клеток.
Кроме того, результаты также продемонстрировали, что соединение по настоящему изобретению также обладает отличной селективностью ингибирования HER2 киназы по сравнению с EGFR киназой.
[0725]
Испытание для измерения (
) цитостатической активности против HER2-экспрессирующей клеточной линии (SK-BR-3)
in vitro
Пример испытания 3
Клетки, сверхэкспрессирующие HER2, человеческой клеточной линии рака молочной железы SK-BR-3 суспендировали в McCoy's 5a среде (изготовитель Life Technologies Corp.), содержащей 10% фетальной бычьей сыворотки. Клеточную суспензию инокулировали в каждую лунку 384-луночного плоскодонного микропланшета и культивировали при 37°C в течение 1 дня в инкубаторе с 5% диоксида углерода. Соединение по настоящему изобретению растворяли в DMSO и испытываемое соединение разбавляли до концентрации 500-кратной относительно конечной концентрации с использованием DMSO. Раствор испытываемого соединения в DMSO разбавляли средой, используемой в суспензии каждой клеточной линии, и этот раствор добавляли при конечной концентрации DMSO 0,2% в каждую лунку планшета для культуры клеток, с последующим культивированием при 37°C в течение 3 дней в инкубаторе с 5% диоксида углерода. Количество клеток после 3-дневного культивирования в присутствии соединения подсчитывали с использованием CellTiter-Glo (изготовитель Promega Corp.) на основании протокола, рекомендованного Promega Corp. Процент ингибирования роста рассчитывали в соответствии с уравнением, представленным ниже, для определения концентрации, при которой испытываемое соединение ингибировало клеточный рост на 50% (IC50 (нМ)).
[0726]
Таблица 13
[0727]
Результаты этого испытания продемонстрировали, что соединение по настоящему изобретению также обладает отличной цитостатической активностью против HER2-сверхэкспрессирующей клеточной линии рака молочной железы человека.