Хроматографическое поведение и термодинамика адсорбции хиральных пирролохинолонов на силикагеле с привитым антибиотиком эремомицином

ВЕСТНИК ПНИПУ

2018 Химическая технология и биотехнология № 4

DOI: 10.15593/2224-9400/2018.4.02 УДК 544.723.2

М.В. Степанова, Л.Д. Аснин, А.А. Ботева, А.В. Кудинов

Пермский национальный исследовательский политехнический университет, Пермь, Россия

ХРОМАТОГРАФИЧЕСКОЕ ПОВЕДЕНИЕ И ТЕРМОДИНАМИКА АДСОРБЦИИ ХИРАЛЬНЫХ ПИРРОЛОХИНОЛОНОВ НА СИЛИКАГЕЛЕ С ПРИВИТЫМ АНТИБИОТИКОМ ЭРЕМОМИЦИНОМ

Хиральные пирролохинолоны могут существовать в виде двух зеркально-симметричных стереоизомеров - энантиомеров. Их биологическая активность может существенно отличаться. Поэтому для изучения биохимических свойств хи-ральных веществ необходимо уметь определять энантиомерный состав смесей таких стереоизомеров и выделять индивидуальные энантиомеры в чистом виде. Решение этой проблемы возможно с помощью метода хиральной хроматографии. В этой связи исследовано разделение энантиомеров хиральных пирролохинолонов на хиральной неподвижной фазе (ХНФ) с привитым макроциклическим антибиотиком эремо-мицином в условиях высокоэффективной жидкостной хроматографии. Установлены зависимости характеристик элюирования и разделения энантиомеров пирроло-хинолонов от состава подвижной фазы и температуры колонки. Показано, что данная ХНФ способна обеспечивать только неполное разделение оптических антиподов пирролохинолонов, а состав подвижной фазы слабо влияет на величину коэффициента селективности. Влияние содержания органического компонента подвижной фазы (метанола или ацетонитрила) характеризуется закономерностями, наблюдаемыми в обращенно-фазном варианте хроматографии, а именно: фактор удерживания уменьшается с увеличением доли органического растворителя. Изучена термодинамика адсорбции в указанной системе. Все исследованные соединения характеризуются умеренным тепловым эффектом (10-30 кДж/моль), что указывает на отсутствие химического взаимодействия. Природа органического компонента существенно влияет на термодинамические характеристики адсорбции - в вод-но-ацетонитрильном элюенте абсолютные величины энтальпии и энтропии адсорбции примерно в 2 раза ниже таковых в водно-метанольной смеси при сопоставимой величине рН. Обсуждается влияние заместителей у хирального атома молекул пир-ролохинолонов и природы периферийных групп на механизмы энантиораспознавания. Подчеркивается важность процессов сольватации на удерживание аналитов.

Ключевые слова: пирролохинолоны, хиральное распознавание, термодинамика адсорбции.

M.V. Stepanova, L.D. Asnin, А.А. Boteva, A.V. Kudinov

Perm National Research Polytechnic University, Perm, Russian Federation

CHROMATOGRAPHIC BEHAVIOR AND ADSORPTION THERMODYNAMICS OF CHIRAL PYRROLOQUINOLONES ON SILICA GRAFTED WITH ANTIBIOTIC EREMOMYCIN

Chiral pyrroloquinolones can exist in form of two mirror-image stereoisomers called enantiomers. Their biological activity may differ essentially. Therefore, to study biochemical properties of chiral substances it is necessary to be able to determine the enantiomeric composition of mixtures of such stereoisomers and to isolate pure individual enantiomers. Chiral chromatography is a possible means to solve this problem. In this connection, the separation of enantiomers of chiral pyrroloquinolones on a chiral stationary phase (CSP) with grafted macrocyclic antibiotic eremomycin was investigated under the conditions of high performance liquid chromatography. Relationships between elution and separation characteristics of pyrroloquinolone enantiomers, on the one hand, and mobile phase composition and column temperature, on the other hand, were elucidated. It was shown that the given CSP is capable of only incomplete resolution of optical antipodes of pyrroloquinolones, and the mobile phase composition weakly influences the value of the separation coefficient. The effect of the concentration of the organic part of the mobile phase (methanol or acetonitrile) resembles relationships that are observed in reversed phase chromatography; namely, the retention factor decreases as the percentage of the organic solvent increases. Adsorption thermodynamics in the given system was studied. All the investigated compounds are characterized by moderate heat effect (10-30 kJ/mol) that suggests the lack of chemical binding. The nature of the organic component essentially influences thermodynamic adsorption characteristics. So, in a water-acetonitrile eluent, absolute values of adsorption enthalpy and entropy are lower than those quantities in a water-methanol mixture at a comparable pH by a factor of 2. Effects of substitute groups at the chiral atom of pyrroloquinolones' molecules and the nature of peripheral groups on enantioseparation mechanisms are discussed. An importance of solvation processes on analyte retention is emphasized.

Keywords: pyrroloquinolones, chiral recognition, thermodynamic of adsorption.

Пирролохинолоны - гетероциклические соединения, представляющие собой конденсированные циклы оксохинолина (как правило, 4-оксохинолина) и пиррола, привлекли внимание исследователей в связи с их высокой ингибирующей активностью по отношению к ферментам фосфодиэстеразе 5 [1] и ацетилхолинэстеразе [2]. Некоторые перспективные представители этого класса соединений являются хиральными веществами, т.е. имеют в своей структуре асимметрический атом углерода и могут существовать в виде двух стереоизоме-ров, называемых оптическими изомерами или энантиомерами. Известно, что энантиомеры могут обладать разной биологической активностью [3], поэтому их фармакологическое действие должно изу-

чаться отдельно [4]. В этой связи возникает проблема получения индивидуальных энантиомеров хиральных пирролохинолонов. Особую популярность в решении этой задачи на стадии доклинических исследований, когда требуются относительно небольшие количества вещества, приобрел метод хиральной хроматографии, главными преимуществами которого являются быстрота разработки методики разделения и высокая чистота готовых продуктов [5]. Создание эффективной хромато-графической методики получения чистых энантиомеров из синтетической рацемической смеси требует знания закономерностей удерживания разделяемых компонентов в хроматографической колонке. Изучению данной проблемы посвящена настоящая работа. В качестве модельных пирролохинолонов выбраны соединения 1-1У (рис. 1), полученные на кафедре химии и биотехнологии ПНИПУ в рамках исследований по созданию антигликемических препаратов [6].

О

Рис. 1. Структура исследованных пирролохинолонов.

I: ^4= РИ, Н, Яз= Н; II: РИ, Н, Яз= Б^ III: Р4= С-(СНз)з; Вг, Яз= Н; IV: 2-тиенил, Н, Яз= Н

Метод хиральной хроматографии основан на применении энан-тиоселективных адсорбентов, так называемых хиральных неподвижных фаз (ХНФ), которые способны образовывать адсорбционные комплексы разной прочности с энантиомерами, таким образом обеспечивая их разделение. Как правило, ХНФ представляет собой твердый носитель (обычно силикагель) с иммобилизированным на его поверхности хиральным селектором. В качестве таковых часто используют полисахариды, циклодекстрины, белки, производные аминокислот и полиароматических соединений с хиральными заместителями, краун-эфиры и макроциклические гликопептидные антибиотики [7, 8]. Сведения о применении хиральной хроматографии для разделения эна-тиомеров хинолонов обобщены в недавнем обзоре [9]. Основная масса данных относится к анализу хиральных фторохинолоновых антибио-

тиков; сведения о других представителях класса хинолонов малочисленны. Е. Штерн с сотрудниками разделяли энантиомеры 4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксамида [10, 11], Т. Бах и др. сообщали о разделении энантиомеров хирального производного 2-хинолона [12], К. Лиу и др. удалось расщепить на хроматографической колонке рацемический 2-фенил-2,3-дигидро-4-хинолон [13]. Все три группы авторов использовали полисахаридные ХНФ в режиме нормально-фазной ВЭЖХ. Информации об энантиоразделении пирролохинолонов в доступных нам источниках не обнаружены.

Важное отличие исследуемых пирролохинолонов от перечисленных выше производных 2- и 4-хинолонов заключается в их нерастворимости в нормально-фазных растворителях (смесях гексана с изопро-панолом). Как следствие, применение для их энантиоразделения этого варианта хроматографии исключается. Применяемая ХНФ должна быть совместима с полярными органическими или водно-органическими растворителями, в которых соединения 1-1У растворимы, в той или иной степени. Этому требованию отвечают адсорбенты с привитыми макроциклическими антибиотиками, которые хорошо зарекомендовали себя в анализе гетероциклических азотистых оснований [14-16]. Для данного исследования была выбрана ХНФ КаиШш-Е с привитым антибиотиком эремомицином (рис. 2).

Рис. 2. Эремомицин

Указанный адсорбент отечественного производства ранее выпускался под названием В1а8рЬег-СЫга8е1-Е и применялся для разделения энантиомеров аминокислот [17, 18] и арилпропионовых кислот [19].

Экспериментальная часть. Работа выполнена на хроматографе 8Ышаё2и ЬС-20 АОХЯ, оснащенном прецизионным насосом, диодно-матричным детектором, рефрактометрическим детектором, автодозатором и термостатом колонок. Рефрактометрический детектор использовался только при определении мертвого времени, во всех остальных экспериментах хроматограммы записывали с помощью диодно-матричного детектора на длине волны 254 нм. Измерения проводили на колонке КаиШш-Е (4,6 х 250 мм) производства ЗАО «БиоХимМак СТ» (Москва); размер частиц насадки составлял 6 мкм. Экспериментальные данные получали при температурах 20, 25, 30 и 40 °С. Расход подвижной фазы составлял 1 мл/мин. Исследуемые соединения получали в виде рацематов известным методом [20], очищали двойной перекристаллизацией; чистоту образцов контролировали хроматографически. Для измерений использовали сильно разбавленные растворы, концентрация которых не превышала 1 мг/мл и подбиралась таким образом, чтобы ее двукратное увеличение не изменяло заметно времени удерживания пиков. Соблюдение этого условия обеспечивает нахождение концентрации адсорбата в линейной области изотермы адсорбции. Объем пробы составлял 2 мкл. Каждое измерение повторяли три раза.

Подвижными фазами служили смеси воды или 0.1 М ацетатного буфера с метанолом (х.ч.), или ацетонитрилом (х.ч). Ацетатный буфер готовили из ацетата натрия (ч.д.а) и деионизованной воды с добавлением необходимого количества уксусной кислоты квалификации «для ВЭЖХ». рН подвижной фазы контролировали после смешения водного буферного раствора с органическим модификатором с помощью ионо-мера И-160М со стеклянным электродом.

По результатам измерений времени выхода энантиомеров рассчитывали факторы удерживания (к) каждого энантиомера и селективность колонки (а) по отношению к данной энантиомерной паре:

к = , (1) -0

к

а =

к1

где индекс / = 1, 2 указывает на первый и второй элюируемый энан-тиомер соответственно; t0 - мертвое время колонки. Эту величину определяли по времени выхода дейтерированного метанола (98 %, АсгоБО^ашсБ), элюируемого чистым метанолом. Во все расчеты вносили поправку на внеколоночный объем, который измеряли, заменяя хроматографическую колонку соединителем с нулевым внутренним объемом.

Термодинамические характеристики адсорбции - стандартную энтальпию (АН0) и энтропию (ДО0) - рассчитывали по уравнению Вант-Гоффа:

, к АН0 А£° ,

1п к =---+—- + 1п ф.

г ЯТ Я

В этом уравнении ф - фазовое отношение; Т - абсолютная температура колонки; Я - универсальная газовая постоянная.

Результаты и их обсуждение. Закономерности удерживания и энантиоразделения. Исследуемая ХНФ характеризуется низкой энан-тиоселективностью по отношению к пирролохинолонам (табл. 1 и 2), что обусловливает неполное разделение пиков оптических антиподов, как показано на рис. 3 на примере соединения II. Состав подвижной фазы слабо влияет на величину а. Она либо остается низкой, порядка 1.1-1.2, когда содержание органического модификатора меньше некоторого критического значения (40 об.% для МеСК и 60 об.% для МеОН), либо падает до единицы, что означает отсутствие энантиораз-деления, когда концентрация органического растворителя превышает это критическое значение.

Таблица 1

Влияние концентрации ацетонитрила в подвижной фазе Н2О-МеСК на характеристики элюирования пирролохинолона III

Содержание ацетонитрила, % к1 а

20 5.69 1.100

30 1.79 1.096

35 1.05 1.096

40 1.00 1.000

50 1.00 1.000

<и яГ

Ч

---I- -I-1-'- ->-1-'-!

О 2 4 6 8 10

Время, мин

Рис. 3. Хроматограмма рацемического пирролохинолона II. Подвижная фаза: вода-ацетонитрил (70:30), температура 25 °С, скорость подвижной фазы 1 мл/мин

Таблица 2

Характеристики удерживания и энантиоселективности пирролохинолонов на ХНФ КаиШив-Е при 25 °С

Вещество Ацетатный буфер - МеОН

рН = 6,86 рН = 7,78 рН = 6,62

к, а к а к, а

I 1.10 1.00 1.07 1.10 0.65 1.14

II 0.84 1.15 0.93 1.14 0.53 1.21

III 0.92 1.00 0.93 1.16 0.71 1.00

IV - - - - 0.75 1.12

Наличие или отсутствие буфера в подвижной фазе также не оказывает качественного влияния на хроматографическое поведение ана-литов в пределах исследованных величин рН. Впрочем, следует отметить, что в более основной среде энантиоселективность в общем выше, чем в более кислой, хотя на фактор удерживания рН элюента существенного влияния не оказывает (см. табл. 2). Отмеченная особенность является, по-видимому, следствием зависимости структуры селектора от кислотности среды. Изменение рН обусловливает изменение зарядового состояния аминных и карбоксильной групп эремомицинового селектора, что в свою очередь может приводить к определенным кон-формационным изменениям в строении хирального центра связывания селектора. Подобное поведение хорошо изучено на примере ХНФ с привитыми производными хинина и хинуклидина [21, 22].

Влияние содержания органического компонента подвижной фазы в изученном концентрационном диапазоне на удерживание (к) исследуемых веществ является характерным для обращенно-фазного варианта хроматографии - фактор удерживания уменьшается с увеличением доли органического растворителя. В табл. 1 приведены в качестве примера данные для смеси вода-ацетонитрил, но подобное поведение наблюдается и для подвижных фаз с метанолом.

Термодинамика адсорбции энантиомеров пирролохинолонов была изучена в подвижных фазах с добавлением буферной смеси. Данные для первого элюируемого энантиомера приведены в табл. 3 и относятся к составам подвижных фаз с содержанием органического растворителя оптимальным для разделения энантиомеров (50 % для МеОН и 30 % для МеСК).

Таблица 3

Энтальпия ( ЛН") и энтропия ( Л^0) адсорбции первого элюируемого энантиомера и разностные термодинамические характеристики адсорбции пирролохинолонов на ХНФ КаиШш-Е при 25 °С

лн0, ЛО0, ллн0, Т ЛЛЪ0, ЛЛО0,

Вещество кДж/моль Дж/(мольК) Дж/(мольК) кДж/моль кДж/моль кДж/моль

Ацетатный буфер - метанол, рН = 6,86

I -20.28 -59.79 -2.46 - - -

II -19.86 -60.68 -1.78 -0.99 -0.63 -0.36

III -17.20 -51.01 -2.00 - - -

Ацетатный буфер - метанол, рН = 7,82

I -27.94 -85.79 -2.37 -0.08 0.16 -0.24

II -25.37 -78.40 -2.01 -0.44 -0.11 -0.33

III -29.56 -92.59 -1.97 -0.10 0.29 -0.39

Ацетатный буфер - ацетонитрил, рН = 6,62

I -10.96 -32.82 -1.18 -0.88 -0.56 -0.32

II -10.52 -33.12 -0.65 -0.83 -0.37 -0.46

III -8.56 -24.04 -1.40 - - -

IV -11.02 -31.88 -1.52 -0.34 -0.06 -0.28

Как видно, исследованные системы характеризуются умеренным тепловым эффектом (10-30 кДж/моль), что типично для жидко-твердофазной адсорбции без химического взаимодействия. Природа органического компонента существенно влияет на термодинамические характеристики адсорбции - в водно-ацетонитрильном элюенте абсо-

лютные величины энтальпии и энтропии адсорбции примерно в 2 раза ниже таковых в водно-метанольной смеси при сопоставимой величине рН. Очевидно, это связано с особенностями сольватации участников адсорбционного взаимодействия в системах H2O-MeOH и H2O-MeCN. Природа заместителя у хирального центра, так же как и наличие боковых заместителей у пирролохинолонового скелета, наоборот, не оказывают большого влияния на термодинамику адсорбции.

Поскольку знаки изменений энтальпии и энтропии исследуемых веществ при адсорбции одинаковы, происходит компенсация энталь-пийного эффекта энтропийным согласно уравнению Гиббса-Гельм-гольца ( AG0 = АН0 — TAS0). Нивелирующее влияние энтропийного

фактора было сильным и составляло не менее 85 % теплового эффекта при 25 °С, что обусловливало слабое удерживание пирролохинолонов на данной ХНФ - фактор удерживания при указанной температуре не превышал 1.1 во всех изученных случаях. Другим проявлением эн-тальпийно-энтропийной компенсации является корреляция между абсолютными значениями АН0 и AS0, наблюдаемая по данным табл. 3:

более высоким значениям АН0 соответствуют более высокие значения AS0. Можно сделать вывод, что адсорбция с большим тепловым эффектом характеризуется более сильной реструктуризацией системы при переходе молекул пирролохинолонов из жидкой фазы в адсорбированное состояние.

Часто для описания хроматографического энантиоразделения используют разности термодинамических характеристик адсорбции для оптических антиподов: ААН0 =АН20 —АН",AAS0 =AS20 — AS° и

AAG0 = AG° — AG°, где нижние индексы 1 и 2 указывают на первый и второй элюируемые энантиомеры соответственно. Разность свободных энергий адсорбции связана с величинами ААН0 и AAS0 и селективностью а следующими известными соотношениями [7]:

AAG0 = ААН0 — T AAS0 = — RT ln а.

Если соотношение между ААН0 и TAAS0 таково, что отрицательное значение AAG0 (а >1) достигается благодаря энтальпийному члену, то разделение называют энтальпийно контролируемым. Если разделение энантиомеров достигается благодаря энтропийному члену, что

возможно, только если AAS0 > 0, то процесс называют энтропийно

контролируемым. В этом случае энантиоразделение достигается благодаря структурным эффектам, вовлекающим не только поверхность ХНФ и адсорбируемую частицу, но и окружающую жидкость [23]. В представленной работе такая ситуация наблюдается для пирролохинолонов I и III в водно-метанольной подвижной фазе при рН = 7,8. Понижение рН для этих соединений приводит к потере энантиоразделения (см. табл. 3). В остальных рассмотренных случаях разделение оптических антиподов осуществляется под энтальпийным контролем, т. е. благодаря различию в энергиях связывания энантиомеров хиральным селектором.

Выводы. Впервые показана возможность прямого хроматогра-фического разделения энантиомеров хиральных пирролохинолонов. Используемая ХНФ (Nautilus-E) на основе макроциклического антибиотика эремомицина продемонстрировала невысокую энантиоселек-тивность и слабое удерживание исследуемых соединений, что позволяет предположить адсорбционное взаимодействие с периферийными группами хирального селектора без образования прочных комплексов включения. На характеристики удерживания сильно влияет соотношение водного и органического компонентов подвижной фазы, тогда как эффект буферных добавок и рН растворителя невелик. Хотя качественно хроматографическое поведение пирролохинолонов не отличалось в двух исследованных системах (вода-метанол и вода-ацето-нитрил), термодинамический анализ выявил значимые различия в энергетике адсорбции в этих растворителях.

Авторы выражают благодарность инженеру НОЦ «ХимБи» ПНИПУ И.В. Фефиловой за помощь в синтезе исследуемых веществ.

Список литературы

1. Pyrroloquinolone PDE5 inhibitors with improved pharmaceutical profiles for clinical studies on erectile dysfunction / W. Jiang, J. Guan, M.J. Macielag, S. Zhang, Y. Qiu, P. Kraft, S. Bhattacharjee, T.M. John, D. Haynes-Johnson, S. Lundeen, Z. Sui // J. Med. Chem. - 2005. - № 48. - P. 2126-2133.

2. Kim W.G., Song N.K., Yoo I.D. Quinolactacins A1 and A2, New Acetylcholinesterase Inhibitors from Penicillium citrinum // J. Antibiot. (Tokyo). -2001. - № 54. - P. 831-835.

3. Смирнова И.Г., Гильдеева Г.Н., Кукес В.Г. Оптическая изомерия и биологическая активность лекарственных соединенний // Вестн. Моск. унта. Сер. 2. Химия. - 2012. - № 53(3). - С. 147-156.

4. Agranat I., Caner H. Intellectual property and chirality of drugs // Drug Discov. Today. - 1999. - № 4(7). - P. 313-321.

5. Francotte E.R. Enantioselective chromatography as a powerful alternative for the preparation of drug enantiomers // J. Chromatogr. A. - 2001. - № 906. -P.379-397.

6. Синтез соединений, содержащих 4-хинолоновый фрагмент, и их влияние на уровень глюкозы в крови крыс / И.В. Фефилова, М.Ю. Разумова, Г.С. Селиверстов, А.А. Ботева, С.Ю. Солодников, О.П. Красных // Вестник Пермского национального исследовательского политехнического университета. Химическая технология и биотехнология. - 2014. - № 4. - С. 37-51.

7. Lammerhofer M. Chiral recognition by enantioselective liquid chromatography: Mechanisms and modern chiral stationary phases // J. Chromatogr. A. -2010. - № 1217. - P. 814-856.

8. Development of chiral stationary phases for high-performance liquid chromatographic separation / M. Tang, J. Zhang, Sh. Zhuang, W. Liu // Tr. Anal. Chem. - 2012. - № 39. - Р. 180-19.

9. Ali I., Suhail M., Asnin L. Chiral Separation of Quinolones by Liquid Chromatography and Capillary Electrophoresis // J. Sep. Sci. - 2017. - № 40. -Р. 2863-2882.

10. Preparative enantiomeric separation of new selective CB2 receptor agonist by liquid chromatography on polysaccharide-based chiral stationary phases: stereomistry by X-ray structure analysis / E. Stern, L. Goossens, P. Retailleau,

B. Kauffmann, J. Bonte, P. Depreux, J. Goossens // Chirality. - 2011. - № 23. -

P. 389-396.

11. Chiral resolution of the enantiomers of new selective CB2 receptor agonist by liquid chromatography on amylose stationary phases / E. Stern, L. Goossens,

C. Vaccher, J.-P. Bonte, P. Depreux, J.-P. Henichart, J.-F. Goossens // J. Pharm. Biomed. Anal. - 2008. - № 46. - P. 848-853.

12. Highly enantioselective intra- and intermolecular [2 + 2] photocyclo-addition reactions of 2-quinolones mediated by a chiral lactam host: host-guest interactions, product configuration, and the origin of the stereoselectivity in solution / T. Bach, H. Bergmann, B. Grosch, K. Harms // J. Am. Chem. Soc. - 2002. -№ 124.- Р. 7982-7990.

13. On-line two-dimensional LC: A rapid and efficient method for the determination of enantiomeric excess in reaction mixtures / Q. Liu, X. Jiang, H. Zheng, W. Su, X. Chen, H. Yang // J. Sep. Sci. - 2013. - № 36. - Р. 3158-3164.

14. Macrocyclic antibiotic as a new class of chiral selectors for liquid chromatography / D.W. Armstrong, Y. Tang, S. Chen, Y. Zhou, Ch. Bagwill, JR. Chen // Anal. Chem. - 1994. - № 66. - Р. 1473-1484.

15. Tesarova E., Bosákova Z. Comparison of enantioseparation of selected benzodiazepine and phenotiazine derivatives on chiral stationary phases based on p-cyclodextrin and macrocyclic antibiotics // J. Sep. Sci. - 2003. - № 26. - Р. 661668.

16. Evaluation of dalbavancin as chiral selector for HPLC and comparison with teicoplanin based chiral stationary phases / X. Zhang, Y. Bao, K. Huang, K.L. Barnett-Rundlett, D.W. Armstrong // Chirality. - 2010. - № 22. - Р. 495-513.

17. New chiral stationary phase with macrocyclic antibiotic eremomycin chemically bonded to silica / S.M. Staroverov, M.A. Kuznetsov, P.N. Nesterenko, G.G. Vasiarov, G.S. Katrukha, G.B. Fedorova // J. Chromatogr. A. - 2006. -№ 1108. - P. 263-267.

18. Высокоэффективная жидкостная хроматография энантиомеров а-аминокислот на силикагеле с иммобилизованным эремомицином / М.А. Кузнецов, П.Н. Нестеренко, Г.Г. Васияров, С.М. Староверов // Журн. аналит. химии. - 2008. - № 63(1). - С. 64-72.

19. Решетова Е.Н., Аснин Л.Д. Хроматографическое поведение и термодинамика адсорбции энантиомеров профенов на силикагеле с привитым антибиотиком эремомицином // Журн. физ. химии. - 2009. - № 83(4). -С. 643.

20. 11b-(Гет)арил-2,3,6,11b-тетрагидро-оксазоло[2',3':2,1]пирроло[4,3-Ь]хинолин-5,11-дионы и способ их получения: пат. 2381229 Рос. Федерация / А.А. Ботева, О.П. Красных, С.Ю. Солодников; заявл. 27.04.09; опубл. 10.02.10, Бюл. № 4.

21. Elucidation of the chiral recognition mechanism of cinchona alkaloid carbamate-type receptors for 3,5-dinitrobenzoyl amino acids / N.M. Maier, S. Schetzick, G. Lombardo, M. Feliz, K. Rissanen, W. Lindner // J. Am. Chem. Soc. - 2002. - № 124. - Р. 8611-8629.

22. Chiral recognition of peptide enantiomers by cinchona alkaloid derived chiral selectors: mechanistic investigations by liquid chromatography, NMR spectroscopy, and molecular modeling / C. Czerwenka, M.M. Zhang, H. Kahlig, N.M. Maier, KB. Lipkowitz, W. Lindner, KB. Lipkowitz // J. Org. Chem. -2003. - № 68. - Р. 8315-8327.

23. Asnin L.D., Cavazzini A., Marchetti N. Solute-stationary phase interaction in chiral chromatography // Adv. Chromatogr. - 2017. - № 53. - P. 1-73.

References

1. Jiang W., Guan J., Macielag M.J., Zhang S., Qiu Y., Kraft P., Bhatta-charjee S., John T.M., Haynes-Johnson D., Lundeen S., Sui Z. Pyrroloquinolone PDE5 inhibitors with improved pharmaceutical profiles for clinical studies on erectile dysfunction. J. Med. Chem, 2005, no. 48, pp. 2126-2133.

2. Kim W.G., Song N.K., Yoo I.D. Quinolactacins A1 and A2, New Acetylcholinesterase Inhibitors from Penicillium citrinum. J. Antibiot. (Tokyo), 2001, no. 54, pp. 831-835.

3. Smirnova I.G., Gildeeva G.N., Kukes V.G. Opticheskaya izomeriya i biologicheskaya aktivnost' lekarstvennyh soedineniy [Optical isomerism and bio-

M.B. Cmenanoea, fl.ff. Achuh, A.A. Eomeea, A.B. Kyduuoe

logical activity of drugs]. Moskow university chemistry bulletin, 2012, no. 53(3), pp.147-156.

4. Agranat I., Caner H. Intellectual property and chirality of drugs. Drug Discov. Today, 1999, no. 4(7), pp. 313-321.

5. Francotte E.R. Enantioselective chromatography as a powerful alternative for the preparation of drug enantiomers. J. Chromatogr. A, 2001, no. 906, pp. 379397.

6. Fefilova I.V., Razumova M.Yu., Seliverstov G.S., Boteva A.A., Solod-nikov S.Yu., Krasnyh. O.P. Sintez soedineniy, soderjashih 4-hinolonoviy fragment, i ih vliyanie na uroven glukozy v krovi krys [Synthesis of compounds containing 4-quinolone scaffold and their influence on blood glucose level in rats]. Vestnik Permskogo gosudarstvennogo tekhnicheskogo universiteta. Khimicheskaya tekhnologiya i biotekhnologiya, 2014, no. 4, pp. 37-51.

7. Lâmmerhofer M. Chiral recognition by enantioselective liquid chromatography: Mechanisms and modern chiral stationary phases. J. Chromatogr. A, 2010, no. 1217, pp.814-856.

8. Tang M., Zhang J., Zhuang Sh., Liu W. Development of chiral stationary phases for high-performance liquid chromatographic separation. Tr. Anal. Chem., 2012, no. 39, pp. 180-194.

9. Ali I., Suhail. M., Asnin L. Chiral separation of quinolones by liquid chromatography and capillary electrophoresis. J. Sep. Sci., 2017, no. 40, pp. 28632882.

10. Stern E., Goossens L., Retailleau P., Kauffmann B., Bonte J., Depreux P., Goossens J. Preparative enantiomeric separation of new selective CB2 receptor agonist by liquid chromatography on polysaccharide-based chiral stationary phases: stereomistry by X-ray structure analysis. Chirality, 2011, no. 23, pp. 389-396.

11. Stern E., Goossens L., Vaccher C., Bonte J.-P., Depreux P., Henichart J.-P., Goossens J.-F. CB2 receptor agonist by liquid chromatography on polysaccharide-based chiral stationary phases. J. Pharm. Biomed. Anal., 2008, no. 46, pp. 848-853.

12. Bach T., Bergmann H., Grosch B., Harms K. Highly enantioselective intra- and intermolecular [2 + 2] photocycloaddition reactions of 2-quinolones mediated by a chiral lactam host: host-guest interactions, product configuration, and the origin of the stereoselectivity in solution. J. Am. Chem. Soc., 2002, no. 124, pp. 7982-7990.

13. Liu Q., Jiang X., Zheng H., Su W., Chen X., Yang H. On-line two-dimensional LC: A rapid and efficient method for the determination of enantiomeric excess in reaction mixtures. J. Sep. Sci., 2013, no. 36, pp. 3158-3164.

14. Armstrong D.W., Tang Y., Chen S., Zhou Y., Bagwill Ch., Chen J.-R. Macrocyclic antibiotic as a new class of chiral selectors for liquid chromatography. Anal. Chem, 1994, no. 66, pp. 1473-1484.

15. Tesarova E., Bosákova Z. Comparison of enantioseparation of selected benzodiazepine and phenotiazine derivatives on chiral stationary phases based on P-cyclodextrin and macrocyclic antibiotics. J. Sep. Sci., 2003, v. 26, pp. 661-668.

16. Zhang X., Bao Y., Huang K., Barnett-Rundlett K.L., Armstrong D.W. Evaluation of dalbavancin as chiral selector for HPLC and comparison with teicoplanin based chiral stationary phases. Chirality, 2010, no. 22, pp. 495-513.

17. Staroverov S.M., Kuznetsov M.A., Nesterenko P.N., Vasiarov G.G., Katrukha G.S., Fedorova G.B.. New chiral stationary phase with macrocyclic antibiotic eremomycin chemically bonded to silica. J. Chromatogr. A, 2006, no. 1108, pp. 263-267.

18. Kuznetsov. M.A., Nesterenko P.N., Vasiyarov G.G., Staroverov S.M. Vysokoehffektivnaya zhidkostnaya khromatografiya ehnantiomerov а-aminokislot na silikagele s immobilizovannym ehremomitsinom [High-performance liquid chromatography of а-amino acid enantiomers on eremomycin-modified silica]. Journal of analytical chemistry, 2008, no. 63(1), pp. 64-72.

19. Reshetova E.N., Asnin L.D. Khromatograficheskoe povedenie i termo-dinamika adsorbtsii ehnantiomerov profenov na silikagele s privitym antibiotikom ehremomitsinom [The chromatographic behavior and the thermodynamic characteristics of adsorption of profen enantiomers on silica gel with grafted eremomycin antibiotic]. Russian journal ofphysical chemistry A, 2009, no. 83(4), pp. 643-648.

20. Boteva A.A., Krasnyh. O.P., Solodnikov S.Yu. 11b-(Get)aril-2,3,6,11b-tetragidro-oksazolo[2',3':2,1]pirrolo[4,3-b]hinolin-5,11- diony i sposob ikh polucheniya [11b-(Het)aryl-2,3,6,11b-tetrahydro-oksazolo[2',3':2,1]pirrolo[4,3-b]quinolin-5,11-dion and methods for obtaining them]. Patent Rossiiskaia Federatsiia no. 2381229 (2009).

21. Maier N.M., Schetzick S., Lombardo G., Feliz M., Rissanen K., Lindner W., Lipkowitz K.B. Elucidation of the chiral recognition mechanism of cinchona alkaloid carbamate-type receptors for 3,5-dinitrobenzoyl amino acids. J. Am. Chem. Soc, 2002, no. 124, pp. 8611-8629.

22. Czerwenka C., Zhang M.M., Kahlig H., Maier N.M., Lipkowitz K.B., Lindner W. Chiral recognition of peptide enantiomers by cinchona alkaloid derived chiral selectors: mechanistic investigations by liquid chromatography, NMR spectroscopy, and molecular modeling. J. Org. Chem, 2003, no. 68, pp. 8315-8327.

23. Asnin L.D., Cavazzini A., Marchetti N. Solute-stationary phase interaction in chiral chromatography. Adv. Chromatogr., 2017, no. 53, pp. 1-73.

Получено 03.09.2018

Об авторах

Степанова Мария Владимировна (Пермь, Россия) - аспирант кафедры химии и биотехнологии Пермского национального исследовательского политехнического университета (614990, г. Пермь, Комсомольский пр., 29; e-mail: zattika@mail.ru).

Аснин Леонид Давыдович (Пермь, Россия) - кандидат химических наук, доцент кафедры химии и биотехнологии Пермского национального исследовательского политехнического университета (614990, г. Пермь, Комсомольский пр., 29; e-mail: asninld@mail.ru).

Ботева Анастасия Андреевна (Пермь, Россия) - кандидат фармацевтических наук, доцент кафедры химии и биотехнологии Пермского национального исследовательского политехнического университета (614990, г. Пермь, Комсомольский пр., 29; e-mail: anastasiaquinolone@gmail.com).

Кудинов Андрей Викторович (Пермь, Россия) - доцент кафедры химических технологий Пермского национального исследовательского политехнического университета (614990, г. Пермь, Комсомольский пр., 29; e-mail: kav_ttum@mail.ru).

About the authors

Mariia V. Stepanova (Perm, Russian Federation) - Postgraduate student of the department of Chemistry and Biotechnology, Perm National Research Polytechnic University (29, Komsomolsky av., Perm, 614990; e-mail:zattika@mail.ru).

Leonid D. Asnin (Perm, Russia) - Ph.D. of Chemical Sciences, Associate Professor, Department of Chemistry and Biotechnology, Perm National Research Polytechnic University (29, Komsomolsky av., Perm, 614990; e-mail: asninld@mail.ru).

Anastasia A. Boteva (Perm, Russia) - Ph.D. of Pharmaceutical Sciences, Associate Professor, Department of Chemistry and Biotechnology, Perm National Research Polytechnic University (29, Komsomolsky av., Perm, 614990; e-mail: anastasiaquinolone@gmail.com).

Andrej V. Kudinov (Perm, Russia) - Associate Professor, Department of Chemical Technologies, Perm National Research Polytechnic University (29, Komsomolsky av., Perm, 614990; e-mail: kav_ttum@mail.ru).