ПРОЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 1,3-ДИАМИНО-2-ГИДРОКСИПРОПАНА
PRODRUG 1,3-DIAMINO-2-HYDROXYPROPANE DERIVATIVES

Перекрестная ссылка на родственные заявки
Данная заявка раскрывает приоритет предварительной заявки на патент США № 60/408783, зарегистрированной 6 сентября 2002, включенной в данное описание в качестве ссылки.
Область техники
Изобретение относится к пролекарственным производным 1,3-диамино-2-гидроксипропана и к таким соединениям, которые пригодны при лечении болезни Альцгеймера и родственных заболеваний. Конкретнее, она относится к таким соединениям, которые способны давать или генерировать, или in vitro, или in vivo, соединения, ингибирующие бета-секретазу - фермент, расщепляющий амилоидный белок-предшественник с образованием амилоидного бета-пептида (А-бета), основного компонента амилоидных бляшек, образующихся в головном мозге пациентов, страдающих от болезни Альцгеймера.
Предпосылки создания изобретения
Болезнь Альцгеймера (AD) является прогрессирующим дегенеративным заболеванием головного мозга, связанным, главным образом, со старением. Клиническая картина AD характеризуется потерей памяти, познавательной способности, способности рассуждать и ориентировки. Так как болезнь прогрессирует, двигательная, сенсорная и лингвистическая способности также поражаются вплоть до общего ухудшения многих когнитивных функций. Такие потери когнитивных функций происходят постепенно, но типично ведут к тяжелому ухудшению и, в итоге, к смерти в период от четырех до двенадцати лет.
Болезнь Альцгеймера характеризуется двумя основными паталогическими картинами в головном мозге: нейрофибриллярными сплетениями и бета-амилоидными (или невритными) бляшками, состоящими преимущественно из агрегата пептидного фрагмента, известного как А-бета. У индивидуумов с AD обнаруживаются характерные бета-амилоидные отложения в головном мозге (бета-амилоидные бляшки) и в кровеносных сосудах головного мозга (бета-амилоидная ангиопатия), а также нейрофибриллярные сплетения. Нейрофибриллярные сплетения имеют место не только при болезни Альцгеймера, но также при других расстройствах, вызывающих деменцию. Согласно аутопсии, большое число таких повреждений, как правило, обнаруживают в участках головного мозга человека, важных для памяти и познавательной способности.
Меньшее число таких повреждений с более ограниченным анатомическим распространением обнаруживают в головном мозге престарелых людей, у которых нет клинических проявлений AD. Амилоидогенные бляшки и сосудистая амилоидная ангиопатия также характеризуют головной мозг индивидуумов с трисомией 21 (синдром Дауна), наследственным внутримозговым кровоизлиянием с амилоидозом по типу Датча (Dutch-Type, HCHWA-D) и другими нейродегенеративными расстройствами. Бета-амилоид является определяющим признаком AD и, как полагают теперь, причинным предшественником или фактором в развитии болезни. Оседание А-бета в участках головного мозга, ответственных за когнитивную активность, является основным фактором в развитии AD. Бета-амилоидные бляшки состоят преимущественно из амилоидного бета-пептида (А-бета, также иногда называемого бета-А4). Бета-пептид образуется за счет протеолиза амилоидного белка-предшественника (АРР) и состоит из 39-42 аминокислот. В процессинг АРР вовлекаются некоторые протеазы, называемые секретазами.
Расщепление АРР по N-концу пептида А-бета бета-секретазой и по С-концу одной или несколькими гамма-секретазами составляет бета-амилогенный каскад реакций, т.е. каскад, по которому образуется А-бета. Расщепление АРР альфа-секретазой продуцирует альфа-sAPP - секретируемую форму АРР, которая не приводит к образованию бета-амилоидных бляшек. Такой альтернативный каскад исключает образование пептида А-бета. Описание фрагментов протеолитического процессинга имеется, например, в патентах США №№ 5441870, 5721130 и 5942400.
Аспарагилпротеаза идентифицирована как фермент, ответственный за процессинг АРР в сайте расщепления бета-секретазой. Фермент бета-секретазу описывают с использованием разнообразной номенклатуры, включая ВАСЕ, Asp и мемапсин. См., например, Sinha et al., 1999, Nature, 402:537-554 (p.501) и опубликованную заявку РСТ WO00/17369.
Ряд данных показывает, что прогрессирующее церебральное отложение бета-амилоидного пептида (А-бета) играет основополагающую роль в патогенезе AD и может предшествовать когнитивным симптомам годами или десятилетиями. См., например, Selkoe, 1991, Neuron, 6:487. Показано высвобождение А-бета из нейронов, выращенных в культуре, и наличие А-бета в цереброспинальной жидкости (CSF) как здоровых индивидуумов, так и пациентов с AD. См., например, Seubert et al., 1992, Nature, 359:325-327.
Сделано предположение, что пептид А-бета накапливается в результате процессинга АРР бета-секретазой, поэтому желательно ингибирование такой ферментативной активности при лечении AD. Полагают, что процессинг АРР in vivo в сайте расщепления бета-секретазой является стадией, ограничивающей скорость продуцирования А-бета, и является, таким образом, терапевтической мишенью в случае лечения AD. См., например, Sabbagh M. et al., 1997, Alz. Dis. Rev., 3, 1-19.
Мыши, пораженные ВАСЕ1, не могут продуцировать А-бета и представляют нормальный фенотип. При скрещивании с трансгенными мышами, сверхэкспрессирующими АРР, потомство показывает пониженные количества А-бета в экстрактах головного мозга по сравнению с контрольными животными (Luo et al., 2001, Nature Neuroscience, 4:231-232). Такие данные также поддерживают предположение, что ингибировние активности бета-секретазы и уменьшение содержания А-бета в головном мозге дает терапевтический метод лечения AD и других бета-амилоидных расстройств.
В настоящее время нет эффективных способов лечения для остановки, предупреждения или реверсии развития болезни Альцгеймера. Следовательно, существует неотложная потребность в фармацевтических средствах, способных замедлять развитие болезни Альцгеймера и/или, в первую очередь, предупреждать ее.
Соединения, которые являются эффективными ингибиторами бета-секретазы, которые ингибируют опосредуемое бета-секретазой расщепление АРР, которые являются эффективными ингибиторами продуцирования А-бета и/или эффективны для уменьшения отложений амилоида-бета или бляшек, необходимы для лечения и предупреждения болезни, характеризуемой отложениями амилоида-бета или бляшек, таких как AD.
Краткое изложение сущности изобретения
Изобретение охватывает соединения формул (АА), (I) и (Х), приведенных ниже, фармацевтические композиции, содержащие такие соединения, и способы применения таких соединений или композиций при лечении болезни Альцгеймера, и конкретнее, соединения, способные ингибировать бета-секретазу - фермент, расщепляющий амилоидный белок-предшественник с образованием пептида А-бета, основного компонента амилоидных бляшек, обнаруженных в головном мозге пациентов, страдающих от болезни Альцгеймера.
В одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы АА
N
N'
0-6
100
1-6
100
1-6
100
1-6
100
1-6
2
100
1-6
100
100
и их фармацевтически приемлемым солям, где в указанной формуле один из R и R представляет собой водород и другой представляет собой -С(=О)-(CRR')R, -С(=О)-(CRR')-О-R', -С(=О)-(CRR')-S-R', -С(=О)-(CRR')-С(=О)-R, -С(=О)-(CRR')-SO-R, -С(=О)-(CRR')-NR-R', или
где
4
2
2
n6
4-1
8
R выбирают из группы, состоящей из Н; NH; -NH-(CH)-R; -NHR;
50
5
1
4
5
2
0-4
8
1
4
6
10
1
4
2
1
4
1
4
1
6
1
4
50
2
51
1
4
50
2
51
-NRC(O)R; (С-С)-алкил-NHC(O)R; -(CH)-R; -О-(С-С)-алканоила; ОН; (С-С)-арилокси, необязательно замещенного 1, 2 или 3 группами, представляющими собой, независимо, галоген, (С-С)-алкил, -СОН, -С(О)-(С-С)-алкокси или (С-С)-алкокси; (С-С)-алкокси; арил-(С-С)-алкокси; -NRCOR; -(С-С)-алкил-NRCOR;
3
2
3
2
2
2
1-4
4-1
2
1-4
4-1
-C=N; -CF; -CF-CF; -C≡H; -CH-CH=CH; -(CH)-R; -(CH)-NH-R;
2
n6
4-1
2
n6
4-1
2
0-4
2
0-6
52
2
0-4
53
2
0-4
54
-O-(CH)-R; -S-(CH)-R; -(CH)-NHC(O)-(CH)-R; -(CH)-R-(CH)-R;
где
6
n равно 0, 1, 2 или 3;
7
n равно 0, 1, 2 или 3;
4-1
2
1
8
1
8
1
8
1
6
2
4-2
4-3
1
2
4-3
4-4
R выбирают из группы, состоящей из -SO-((С-С)-алкила), -SO-((С-С)-алкила), -S-((С-С)-алкила), -S-CO-((С-С)-алкила), -SO-NRR, -CO-(С-С)-алкила, -CO-NRR;
4-2
4-3
1
3
3
6
R и R представляют собой, независимо, Н, (С-С)-алкил или (С-С)-циклоалкил;
4-4
R представляет собой алкил, арилалкил, алканоил или арилалканоил;
4-6
1
6
R представляет собой Н или (С-С)-алкил;
5
3
7
1
6
6
7
1
4
5
6
5
6
R выбирают из группы, состоящей из (С-С)-циклоалкила; (С-С)-алкила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 группами, представляющими собой, независимо, галоген, -NRR, (С-С)-алкокси, (С-С)-гетероциклоалкил, (С-С)-гетероарил,
6
10
3
7
1
4
1
4
2
1
4
2
6
7
2
1
4
6
10
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
2
4
1
4
1
4
1
4
6
7
(С-С)-арил, (С-С)-циклоалкил-(С-С)-алкил, -S-(С-С)-алкил, -SO-(С-С)-алкил, -СОН, -CONRR, -СО-(С-С)-алкил, (С-С)-арилокси; гетероарила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 группами, представляющими собой, независимо, (С-С)-алкил, (С-С)-алкокси, галоген, (С-С)-галогеналкил или ОН; гетероциклоалкила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 группами, представляющими собой, независимо, (С-С)-алкил, (С-С)-алкокси, галоген или (С-С)-алканоил; арила, необязательно замещенного 1, 2, 3 или 4 группами, представляющими собой, независимо, галоген, ОН, (С-С)-алкил, (С-С)-алкокси или (С-С)-галогеналкил; и -NRR; где
6
7
1
6
2
6
2
1
4
1
4
R и R выбирают, независимо, из группы, состоящей из Н, (С-С)-алкила, (С-С)-алканоила, фенила, -SO-(С-С)-алкила, фенил-(С-С)-алкила;
8
2
2
2
2
1
10
9
1
6
2
4
R выбирают из группы, состоящей из -SO-гетероарила, -SO-арила, -SO-гетероциклоалкила, -SO-(С-С)-алкила, -C(O)NHR, гетероциклоалкила, -S-(С-С)-алкила, -S-(С-С)-алканоила, где
9
1
4
1
6
R представляет собой арил-(С-С)-алкил, (С-С)-алкил или Н;
50
1
6
R представляет собой Н или (С-С)-алкил;
51
1
4
1
6
6
7
6
7
3
7
1
4
1
4
1
4
2
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
2
1
6
1
6
1
6
1
4
1
4
2
1
6
1
6
1
6
3
8
3
8
2
1
6
1
6
2
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
R выбирают из группы, состоящей из арил-(С-С)-алкила; (С-С)-алкила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 группами, представляющими собой, независимо, галоген, циано, гетероарил, -NRR, -С(О)NRR, (С-С)-циклоалкил или -(С-С)-алкокси; гетероциклоалкила, необязательно замещенного 1 или 2 группами, представляющими собой, независимо, (С-С)-алкил, (С-С)-алкокси, галоген, (С-С)-алканоил, арил-(С-С)-алкил и -SO-(С-С)-алкил; алкенила; алкинила; гетероарила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 группами, представляющими собой, независимо, ОН, (С-С)-алкил, (С-С)-алкокси, галоген, NH, NH((С-С)-алкил) или N((С-С)-алкил)((С-С)-алкил); гетероарилалкила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 группами, представляющими собой, независимо, (С-С)-алкил, (С-С)-алкокси, галоген, NH, NH((С-С)-алкил) или N((С-С)-алкил)((С-С)-алкил); арила; гетероциклоалкила; (С-С)-циклоалкила и циклоалкилалкила; где арильная, гетероциклоалкильная, (С-С)циклоалкильная и циклоалкилалкильная группы замещены необязательно 1, 2, 3, 4 или 5 группами, представляющими собой, независимо, галоген, CN, NO, (С-С)-алкил, (С-С)-алкокси, (С-С)-алканоил, (С-С)-галогеналкил, (С-С)-галогеналкокси, гидрокси, (С-С)-гидроксиалкил, (С-С)-алкокси-(С-С)-алкил, (С-С)-тиоалкокси, (С-С)-тиоалкокси-(С-С)-алкил или (С-С)-алкокси-(С-С)-алкокси;
52
0-2
R представляет собой гетероциклоалкил, гетероарил, арил, циклоалкил, -S(O)-
1
6
2
2
2
0-2
1
6
0-2
1
6
0-2
0-2
2
(С-С)-алкил, СОН, -С(О)NH, -C(O)NH(алкил), C(O)N(алкил)(алкил), -СО-алкил, -NHS(O)-(С-С)-алкил, -N(алкил)S(O)-(С-С)-алкил, -S(O)-гетероарил, -S(O)-арил, -NH(арилалкил), -N(алкил)(арилалкил), тиоалкокси или алкокси, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 группами, представляющими собой, независимо, алкил, алкокси, тиоалкокси, галоген, галогеналкил, галогеналкокси, алканоил, NO, CN, алкоксикарбонил или аминокарбонил;
53
0-2
0-2
0-2
0-2
R отсутствует или представляет собой -О-, -С(О)-, -NH-, -N(алкил)-, -NH-S(O)-, -N(алкил)-S(O), -S(O)-NH-, -S(O)-N(алкил)-, -NH-C(S)- или -N(алкил)-C(S)-;
54
2
2
2
1
8
2
1
6
2
1
6
2
2
2
R представляет собой гетероарил, арил, арилалкил, гетероциклоалкил, СОН, -СО-алкил, -С(О)NH(алкил), -С(О)N(алкил)(алкил), -C(O)NH, (С-С)-алкил, ОН, арилокси, алкокси, арилалкокси, NH, NH(алкил), N(алкил)(алкил) или -(С-С)-алкил-СО-(С-С)-алкил, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 группами, представляющими собой, независимо, алкил, алкокси, СОН, -СО-алкил, тиоалкокси, галоген, галогеналкил, галогеналкокси, гидроксиалкил, алканоил, NO, CN, алкоксикарбонил или аминокарбонил;
1
6
4-6
Х выбирают из группы, состоящей из -(С-С)-алкилиденила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 метильными группами, и -NR; или
4
4-6
2
n10
R и R объединяются с образованием -(СН)-, где
10
n равно 1, 2, 3 или 4;
2
Z выбирают из группы, состоящей из связи, SO, SO, S и С(О);
1
4
5
6
6
10
1
2
1
10
3
8
1
3
2
2
Y выбирают из группы, состоящей из Н, (С-С)-галогеналкила; (С-С)-гетероциклоалкила; (С-С)-арила; ОН; -N(Y)(Y); (С-С)-алкила, необязательно замещенного 1-3 заместителями, которые могут быть одинаковыми или разными и выбираются из группы, состоящей из галогена, гидрокси, алкокси, тиоалкокси и галогеналкокси; (С-С)-циклоалкила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 группами, выбранными, независимо, из числа (С-С)-алкила и галогена; алкокси; арила, необязательно замещенного галогеном, алкилом, алкокси, CN или NO; арилалкила, необязательно замещенного галогеном, алкилом, алкокси, CN или NO; где
1
2
1
10
1
4
3
8
2
6
2
6
2
1
4
1
4
3
8
1
4
Y и Y являются одинаковыми или разными и представляют собой Н; (С-С)-алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, (С-С)-алкокси, (С-С)-циклоалкила и ОН; (С-С)-алкенил; (С-С)-алканоил; фенил; -SO-(С-С)-алкил; фенил-(С-С)-алкил или (С-С)-циклоалкил-(С-С)-алкил; или
1
2
1
6
1
6
1
6
1
6
Y, Y и атом азота, к которому они присоединены, образуют цикл, выбранный из группы, состоящей из пиперазинила, пиперидинила, морфолинила и пирролидинила, где каждый цикл необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 группами, представляющими собой, независимо, (С-С)-алкил, (С-С)-алкокси, (С-С)-алкокси-(С-С)-алкил или галоген;
1
2
1-2
0-2
1
6
R представляет собой -(СН)-S(O)-(С-С)-алкил или
1
10
3
1
3
(С-С)-алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, выбранными, независимо, из числа галогена, ОН, =О, -SH, -C≡N, -CF, -(С-С)-алкокси, амино, моно- или диалкиламино, -N(R)C(O)R'-, -ОС(=О)-амино и -ОС(=О)-моно- или -диалкиламино, или
2
6
2
6
3
1
3
(С-С)-алкенил или (С-С)-алкинил, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 группами, выбранными, независимо, из числа галогена, -ОН, -SH, -C≡N, -CF, (С-С)-алкокси, амино и моно- или диалкиламино, или
1
6
1
6
1
6
105
105
2
2
1
4
2
2
2
1
4
арил, гетероарил, гетероциклил, -(С-С)-алкиларил, -(С-С)-алкилгетероарил или -(С-С)-алкилгетероциклил, где циклические части каждого заместителя необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 группами, выбранными, независимо, из числа галогена, -ОН, -SH, -C≡N, -NRR', -COR, -N(R)COR' или -N(R)SOR', -С(=О)-(С-С)-алкила, -SO-амино, -SO-моно- или -диалкиламино, -С(=О)-амино, -С(=О)-моно- или -диалкиламино, -SO-(С-С)-алкила, или
1
6
-(С-С)-алкокси, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, представляющими собой, независимо, галоген, или
3
7
3
1
3
1
6
(С-С)-циклоалкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, выбранными, независимо, из числа галогена, -ОН, -SH, -C≡N, -CF, (С-С)-алкокси, амино, -(С-С)-алкила и моно- или диалкиламино, или
1
10
3
1
3
1
3
(С-С)-алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, выбранными, независимо, из числа галогена, -ОН, -SH, -C≡N, -CF, (С-С)-алкокси, амино, моно- или диалкиламино и -(С-С)-алкила, или
2
10
2
10
3
1
3
1
6
(С-С)-алкенил или (С-С)-алкинил, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 группами, выбранными, независимо, из числа галогена, -ОН, -SH, -C≡N, -CF, (С-С)-алкокси, амино, (С-С)-алкила и моно- или диалкиламино; и
гетероциклильная группа также необязательно замещена оксо;
1
10
R и R' представляют собой, независимо, водород или (С-С)-алкил;
2
1
6
1
3
3
1
3
R выбирают из группы, состоящей из Н; (С-С)-алкила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 заместителями, выбранными, независимо, из группы, состоящей из (С-С)-алкила, галогена, -ОН, -SH, -C≡N, -CF, (С-С)-алкокси и
1-a
1-b
1-a
1-b
1
6
2
0-4
2
0-4
2
6
2
6
N-2
N-3
2
N-2
N-3
2
2
1
4
-NRR; где R и R представляют собой -Н или (С-С)-алкил; -(СН)-арила; -(СН)-гетероарила; (С-С)-алкенила; (С-С)-алкинила; -СО-NRR; -SO-NRR; -COH и -СО-((С-С)-алкила);
3
1
6
1
3
3
1
3
R выбирают из группы, состоящей из Н; (С-С)-алкила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 заместителями, выбранными, независимо, из группы, состоящей из (С-С)-алкила, галогена, -ОН, -SH, -C≡N, -CF, (С-С)-алкокси и
1-a
1-b
2
0-4
2
0-4
2
6
2
6
N-2
N-3
2
N-2
N-3
2
1
4
-NRR; -(СН)-арила; -(СН)-гетероарила; (С-С)-алкенила; (С-С)-алкинила; -СО-NRR; -SO-NRR; -COH и -СО-О-((С-С)-алкила);
или
2
3
2
N-2
R, R и атом углерода, к которому они присоединены, образуют карбоцикл из трех-семи атомов углерода, где один атом углерода необязательно заменен группой, выбранной из числа -О-, -S-, -SO- или -NR-;
с
1
10
R выбирают из группы, состоящей из (С-С)-алкила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 группами, выбранными, независимо, из группы, состоящей из
205
235
240
0-2
1
6
235
235
240
235
240
2
235
240
2
0-3
3
8
205
2
2
1
4
245
250
0-4
R, -OC=ONRR, -S(=O)((С-С)-алкила), -SH, -NRC=ONRR, -C=ONRR и -S(=O)NRR; -(СН)-(С-С)-циклоалкила, где циклоалкил необязательно замещен 1, 2 или 3 группами, выбранными, независимо, из группы, состоящей из R, -СОН и -СО-((С-С)-алкила); -(CRR)-арила;
245
250
0-4
245
250
0-4
245
250
0-4
245
250
0-4
245
250
0-4
245
250
0-4
245
250
0-4
245
250
0-4
245
250
0-4
245
250
0-4
245
250
0-4
255
260
1-3
255
2
2
2
2
215
0-2
205
235
240
2
1
4
2
10
205
2
10
205
2
0-1
2
0-6
2
0-1
2
0-1
С-6
2
0-1
1
4
2
2
1
6
1
6
2
2
2
3
2
2
0-6
235
235
240
-(CRR)-гетероарила; -(CRR)-гетероциклоалкила; -(CRR)-арилгетероарила; -(CRR)-арилгетероциклоалкила; -(CRR)-ариларила; -(CRR)-гетероариларила; -(CRR)-гетероарилгетероциклоалкила; -(CRR)-гетероарилгетероарила; -(CRR)-гетероциклоалкилгетероарила; -(CRR)-гетероциклоалкилгетероциклоалкила; -(CRR)-гетероциклоалкиларила; -[C(R)(R)]-CO-N-(R); -СН(арил); -СН(гетероарил); -СН(гетероциклоалкил); -СН(арил)(гетероарила); циклопентильного, циклогексильного или циклогептильного кольца, конденсированного с арилом, гетероарилом или гетероциклоалкилом, где один атом углерода циклопентила, циклогексила или циклогептила необязательно заменен NH, NR, O или S(=O) и где циклопентильная, циклогексильная или циклогептильная группа может быть необязательно замещена 1 или 2 группами, представляющими собой, независимо, R или =О; -СО-NRR; -SO-(С-С)-алкила; (С-С)-алкенила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 группами R; (С-С)-алкинила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 группами R; -(СН)-СН((СН)-ОН)-(СН)-арила; -(СН)-CHR-(СН)-гетероарила; -СН(-арил или -гетероарил)-СО-О((С-С)-алкила); -СН(-СН-ОН)-СН(ОН)-фенил-NO; ((С-С)-алкил)-О-((С-С)-алкил)-ОН; -СН-NH-CH-CH(-O-CH-CH); -Н и -(СН)-С(=NR)(NRR); где
200
каждый арил необязательно замещен 1, 2 или 3 R;
200
каждый гетероарил необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 R;
210
каждый гетероциклоалкил необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 R;
200
1
6
205
2
2
2
0-4
220
225
2
0-4
1
12
R в каждом случае выбирают, независимо, из группы, состоящей из (С-С)-алкила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 группами R; ОН; -NO; галогена; -СОН; C≡N; -(CH)-CO-NRR; -(СН)-СО-((С-С)-алкила);
2
0-4
2
12
2
0-4
2
12
2
0-4
3
7
2
0-4
2
0-4
2
0-4
2
0-4
2
215
2
0-4
2
220
225
-(СН)-СО-((С-С)-алкенила); -(СН)-СО-((С-С)-алкинила); -(СН)-СО-((С-С)-циклоалкила); -(СН)-СО-арила; -(СН)-СО-гетероарила; -(СН)-СО-гетероциклоалкила; -(СН)-СОR; -(СН)-SO-NRR;
2
0-4
1
8
2
0-4
2
1
12
2
0-4
2
3
7
2
0-4
215
2
215
2
0-4
215
215
2
2
0-4
215
2
2
0-4
215
220
2
0-4
220
225
2
0-4
1
6
2
0-4
240
2
-(СН)-SO-(С-С)-алкила; -(СН)-SO-(С-С)-алкила; -(СН)-SO-(С-С)-циклоалкила; -(СН)-N(H или R)-COR; -(СН)-N(H или R)-CO-N(R); -(СН)-N-CS-N(R); -(СН)-N(-H или R)-CO-R; -(СН)-NRR; -(СН)-О-СО-(С-С)-алкила; -(СН)-О-Р(О)-(OR);
2
0-4
215
2
2
0-4
215
2
2
0-4
215
2
2
0-4
215
2
2
0-4
215
2
2
0-4
1
6
3
7
2
6
205
2
6
205
2
0-4
215
2
220
2
0-4
3
7
205
210
1
6
205
210
-(СН)-О-СО-N(R); -(СН)-О-CS-N(R); -(СН)-О-(R); -(СН)-О-(R)-СООН; -(СН)-S-(R); -(СН)-О-((С-С)-алкила, необязательно замещенного 1, 2, 3 или 5 -F); (С-С)-циклоалкила; (С-С)-алкенила, необязательно замещенного 1 или 2 группами R; (С-С)-алкинила, необязательно замещенного 1 или 2 группами R; -(СН)-N(H или R)-SO-R и -(СН)-(С-С)-циклоалкила; где каждая арильная группа в каждом случае является необязательно замещенной 1, 2 или 3 группами, представляющими собой, независимо, R, R или (С-С)-алкил, замещенный 1, 2 или 3 группами, представляющими собой, независимо, R или R;
210
где каждая гетероциклоалкильная группа в каждом случае является необязательно замещенной 1, 2 или 3 группами, представляющими собой, независимо, R;
205
210
1
6
205
210
где каждая гетероарильная группа в каждом случае является необязательно замещенной 1, 2 или 3 группами, представляющими собой, независимо, R, R или (С-С)-алкил, замещенный 1, 2 или 3 группами, представляющими собой, независимо, R или R;
205
1
6
3
1
6
2
R в каждом случае выбирают, независимо, из группы, состоящей из (С-С)-алкила, галогена, -ОН, -О-фенила, -SH, -C≡N, -CF, (С-С)-алкокси, NH,
1
6
1
6
1
6
NH((С-С)-алкила) и N((С-С)-алкил)((С-С)-алкила);
210
1
6
205
2
6
205
2
6
205
1
6
1
6
220
225
3
7
205
1
4
R в каждом случае выбирают, независимо, из группы, состоящей из (С-С)-алкила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 группами R; (С-С)-алкенила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 группами R; (С-С)-алкинила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 группами R; галогена; (С-С)-алкокси; (С-С)-галогеналкокси; -NRR; OH; C≡N; (С-С)-циклоалкила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 группами R; -СО-((С-С)-алкила);
2
235
240
235
240
2
1
4
-SO-NRR; -CO-NRR; -SO-((С-С)-алкила) и =О, где
215
1
6
2
0-2
2
6
2
6
3
7
2
0-2
2
0-2
205
210
210
210
R в каждом случае выбирают, независимо, из группы, состоящей из (С-С)-алкила, (СН)-арила, (С-С)-алкенила, (С-С)-алкинила, (С-С)-циклоалкила, (СН)-гетероарила и (СН)-гетероциклоалкила, где арильная группа в каждом случае является необязательно замещенной 1, 2 или 3 группами, представляющими собой, независимо, R или R; где гетероциклоалкильная группа в каждом случае является необязательно замещенной 1, 2 или 3 R; где каждая гетероарильная группа в каждом случае является необязательно замещенной 1, 2 или 3 R;
220
225
R и R в каждом случае выбирают, независимо, из группы, состоящей из -Н,
1
6
1
6
1
6
1
6
3
7
1
2
3
7
1
6
1
3
2
6
2
6
1
6
270
-(С-С)-алкила, гидрокси-(С-С)-алкила, амино-(С-С)-алкила, галоген-(С-С)-алкила, (С-С)-циклоалкила, -((С-С)-алкил)-((С-С)-циклоалкила), -((С-С)-алкил)-О-((С-С)-алкила), -(С-С)-алкенила, -(С-С)-алкинила, -(С-С)-алкильной цепи с одной двойной связью и одной тройной связью, -арила, -гетероарила и -гетероциклоалкила, где арильная группа в каждом случае является необязательно замещенной 1, 2 или 3 группами R, где
270
205
1
6
205
2
6
205
2
6
205
1
6
1
6
235
240
3
7
205
1
4
2
235
240
235
240
2
1
4
205
205
R в каждом случае представляет собой, независимо, R, (С-С)-алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами R; (С-С)-алкенил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами R; (С-С)-алкинил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами R; галоген; (С-С)-алкокси; (С-С)-галогеналкокси; NRR; OH; C≡N; (С-С)-циклоалкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами R; -СО-((С-С)-алкил); -SO-NRR; -CO-NRR; -SO-((С-С)-алкил) и =О, где гетероциклоалкильная группа в каждом случае является необязательно замещенной 1, 2 или 3 группами R; где каждая гетероарильная группа в каждом случае является необязательно замещенной 1, 2 или 3 группами R;
235
240
1
6
R и R в каждом случае представляют собой, независимо, Н или (С-С)-алкил;
245
250
1
4
1
4
1
4
1
4
R и R в каждом случае выбирают, независимо, из группы, состоящей из Н, (С-С)-алкила, (С-С)-гидроксиалкила, (С-С)-алкокси, (С-С)-галогеналкокси,
2
0-4
3
7
2
6
2
6
1
4
1
4
-(СН)-(С-С)-циклоалкила, (С-С)-алкенила, (С-С)-алкинила, арил-(С-С)-алкила, гетероарил-(С-С)-алкила и фенила; или
245
250
R и R берутся вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, с образованием карбоцикла из 3, 4, 5, 6 или 7 атомов углерода, где необязательно один атом углерода заменен на гетероатом, выбранный из группы, состоящей из -О-, -S-,
2
220
-SO- и -NR-;
255
260
1
6
205
2
6
205
2
6
205
R и R в каждом случае выбирают, независимо, из группы, состоящей из Н; (С-С)-алкила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 группами R; (С-С)-алкенила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 группами R; (С-С)-алкинила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 группами R;
2
1-2
0-2
1
6
2
0-4
3
7
205
1
4
1
4
1
4
-(СН)-S(O)-((С-С)-алкила), -(СН)-(С-С)-циклоалкила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 группами R; -((С-С)-алкил)арила; -((С-С)-алкил)гетероарила; -((С-С)-алкил)гетероциклоалкила; -арила; -гетероарила; -гетероциклоалкила;
2
1-4
265
2
0-4
2
1-4
265
2
0-4
2
1-4
265
2
0-4
-(СН)-R-(CH)-арила; -(СН)-R-(CH)-гетероарила и -(СН)-R-(CH)-гетероциклоалкила; где
265
1
6
R в каждом случае представляет собой, независимо, -О-, -S- или -N((С-С)-алкил)-;
205
210
1
6
205
210
каждый арил или фенил, необязательно, замещен 1, 2 или 3 группами, представляющими собой, независимо, R, R или (С-С)-алкил, замещенный 1, 2 или 3 группами, представляющими собой, независимо, R или R;
200
210
каждый гетероарил является необязательно замещенным 1, 2, 3 или 4 R, каждый гетероциклоалкил является необязательно замещенным 1, 2, 3 или 4 R;
100
100
2
0-2
150
R и R' представляют, независимо, арил, гетероарил, гетероциклил, -арил-W-арил, -арил-W-гетероарил, -арил-W-гетероциклил, -гетероарил-W-арил, -гетероарил-W-гетероарил, -гетероарил-W-гетероциклил, -гетероциклил-W-арил, -гетероциклил-W-гетероарил, -гетероциклил-W-гетероциклил, -CH[(CH)-O-R]-
2
0-2
2
0-2
150
2
0-2
2
0-2
150
(CH)-арил, -CH[(CH)-O-R]-(CH)-гетероциклил или -CH[(CH)-O-R]-
2
0-2
(CH)-гетероарил, где циклические части каждой группы необязательно замещены 1, 2 или 3 группами, выбранными, независимо, из числа
2
1
6
3
3
2
0-4
2
0-4
105
105
2
0-4
2
0-4
102
102
2
0-4
1
12
2
0-4
2
12
2
0-4
2
12
2
0-4
2
0-4
3
7
2
0-4
110
2
0-4
120
2
0-4
130
2
0-4
110
2
0-4
120
2
0-4
130
2
0-4
-OR, -NO, (С-С)-алкила, галогена, -CN, -OCF, -CF, -(CH)-O-P(=O)(OR)(OR'), -(CH)-CO-NRR', -(CH)-O-(CH)-CONRR', -(CH)-CO-((С-С)-алкила), -(CH)-CO-((С-С)-алкенила), -(CH)-CO-((С-С)-алкинила), -(CH)-CO-(CH)-((С-С)-циклоалкила), -(CH)-R, -(CH)-R, -(CH)-R, -(CH)-СО-R, -(CH)-СО-R, -(CH)-СО-R, -(CH)-СО-
140
2
0-4
150
2
0-4
2
105
105
2
0-4
1
8
2
0-4
2
1
12
2
0-4
2
2
0-4
3
7
2
0-4
150
150
2
0-4
150
150
2
2
0-4
150
R, -(CH)-СО-О-R, -(CH)-SO-NRR', -(CH)-SO-((С-С)-алкила), -(CH)-SO-((С-С)-алкила), -(CH)-SO-(CH)-((С-С)-циклоалкила), -(CH)-N(R)-СО-О-R, -(CH)-N(R)-СО-N(R), -(CH)-N(R)-CS-
150
2
2
0-4
150
105
2
0-4
105
105
2
0-4
140
2
0-4
1
6
2
0-4
110
2
2
0-4
150
2
2
0-4
150
2
2
0-4
150
2
0-4
150'
2
0-4
150
2
0-4
150
2
105
2
0-4
N(R), -(CH)-N(R)-СО-R, -(CH)-NRR', -(CH)-R, -(CH)-О-СО-((С-С)-алкила), -(CH)-O-P(O)-(O-R), -(CH)-O-CO-N(R), -(CH)-O-CS-N(R), -(CH)-O-(R), -(CH)-O-R-COOH, -(CH)-S-(R), -(CH)-N(R)-SO-R, -(CH)-
3
7
2
10
2
10
((С-С)-циклоалкила), (С-С)-алкенила и (С-С)-алкинила, или
100
1
10
115
R представляет собой (С-С)-алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами R, или
100
1
6
1
6
1
6
1
6
115
R представляет собой -((С-С)-алкил)-О-((С-С)-алкил) или -((С-С)-алкил)-S-((С-С)-алкил), каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 группами R, или
100
3
8
115
R представляет собой (С-С)-циклоалкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами R;
2
0-4
0-2
135
W представляет собой -(CH)-, -О-, -S(O), -N(R)-, -CR(OH)- или -С(О)-;
102
102
1
10
110
R и R' представляют, независимо, водород или (С-С)-алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, представляющими собой, независимо, галоген, арил или -R;
105
105
110
120
3
7
1
2
3
7
1
6
1
3
2
6
2
6
1
6
R и R' представляют, независимо, -Н, -R, -R, (С-С)-циклоалкил, -((С-С)-алкил)-((С-С)-циклоалкил), -((С-С)-алкил))-О-((С-С)-алкил), (С-С)-алкенил, (С-С)-алкинил или (С-С)-алкильную цепь с одной двойной связью и одной тройной связью, или
1
6
2
(С-С)-алкил, необязательно замещенный -ОН или -NH; или
1
6
(С-С)-алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, выбранными, независимо, из числа галогена, или
105
105
0-2
135
140
R и R', вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-7-членное карбоциклическое кольцо, в котором один член представляет собой необязательно гетероатом, выбранный из числа -О-, -S(О)- и -NR-, причем цикл необязательно замещен 1, 2 или 3 группами, выбранными, независимо, из числа групп R;
115
2
102
1
6
2
105
135
2
1
8
180
180
105
105
2
105
105
1
6
1
6
1
6
2
2
1
6
1
6
1
6
R в каждом случае представляет собой, независимо, галоген, -ОН, -СОR, -(С-С)-тиоалкокси, -СО-фенил, -NRR', -SO-((C-C)-алкил), -С(=О)R, R, -CONRR', -SO-NRR', -NH-CO-((C-C)-алкил), -NH-C(=O)-OH, -NH-C(=O)-OR, -NH-C(=O)-О-фенил, -О-С(=О)-((C-C)-алкил), -О-С(=О)амино, -О-С(=О)моно- или диалкиламино, -О-С(=О)фенил, -О-((C-C)-алкил)СОН, -NH-SO-((C-C)-алкил), (C-C)-алкокси или (C-C)-галогеналкокси;
135
1
6
2
6
2
6
3
7
2
0-2
2
0-2
2
0-2
R представляет собой (C-C)-алкил, (С-С)-алкенил, (С-С)-алкинил, (С-С)-циклоалкил, -(СН)-арил, -(СН)-гетероарил или -(СН)-гетероциклил;
140
1
6
1
6
1
6
1
6
2
6
2
6
1
6
R представляет собой гетероциклил, необязательно замещенный 1, 2, 3 или 4 группами, выбранными, независимо, из числа (C-C)-алкила, (C-C)-алкокси, галогена, гидрокси, циано, нитро, амино, моно(C-C)алкиламино, ди(C-C)алкиламино, (С-С)-алкенила, (С-С)-алкинила, (C-C)-галогеналкила,
1
6
1
6
1
6
1
6
(C-C)-галогеналкокси, амино(C-C)алкила, моно(C-C)алкиламино(C-C)алкила,
1
6
1
6
ди(C-C)алкиламино(C-C)алкила и =О;
145
1
6
3
R представляет собой (C-C)-алкил или CF;
150
3
7
1
2
3
7
2
6
2
6
1
6
110
120
R представляет собой водород, (С-С)-циклоалкил, -((C-C)-алкил)-((С-С)-циклоалкил), (С-С)-алкенил, (С-С)-алкинил, (C-C)-алкил с одной двойной связью и одной тройной связью, -R, -R или
1
6
2
1
3
110
(C-C)-алкил, необязательно замещенный 1, 2, 3 или 4 группами, выбранными, независимо, из числа -ОН, -NH, (C-C)-алкокси, R и галогена;
150
3
7
1
3
3
7
2
6
2
6
1
6
110
120
R' представляет собой (С-С)-циклоалкил, -((C-C)-алкил)-((С-С)-циклоалкил), (С-С)-алкенил, (С-С)-алкинил, (C-C)-алкил с одной двойной связью и одной тройной связью, -R, -R или
1
6
2
1
3
110
(C-C)-алкил, необязательно замещенный 1, 2, 3 или 4 группами, выбранными, независимо, из числа -ОН, -NH, (C-C)-алкокси, R и галогена;
155
3
7
1
2
3
7
2
6
2
6
1
6
110
120
R представляет собой (С-С)-циклоалкил, -((C-C)-алкил)-((С-С)-циклоалкил), (С-С)-алкенил, (С-С)-алкинил, (C-C)-алкил с одной двойной связью и одной тройной связью, -R, -R или
1
6
2
1
3
(C-C)-алкил, необязательно замещенный 1, 2, 3 или 4 группами, выбранными, независимо, из числа -ОН, -NH, (C-C)-алкокси и галогена;
180
1
6
1
6
1
6
1
6
2
6
2
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
R выбирают из числа морфолинила, тиоморфолинила, пиперазинила, пиперидинила, гомоморфолинила, гомотиоморфолинила, гомотиоморфолинил-S-оксида, гомотиоморфолинил-S,S-диоксида, пирролинила и пирролидинила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 группами, выбранными, независимо, из числа (C-C)-алкила, (C-C)-алкокси, галогена, гидрокси, циано, нитро, амино, моно(C-C)алкиламино, ди(C-C)алкиламино, (С-С)-алкенила, (С-С)-алкинила, (C-C)-галогеналкила, (C-C)-галогеналкокси, амино(C-C)-алкила, моно(C-C)алкиламино(C-C)алкила, ди(C-C)алкиламино
1
6
(C-C)алкила и =О;
110
125
R представляет собой арил, необязательно замещенный 1 или 2 группами R;
125
2
2
2
1
6
2
1
6
2
2
1
4
2
1
6
1
6
2
R в каждом случае представляет собой, независимо, галоген, амино, моно- или диалкиламино, -ОН, -C≡N, -SO-NH, -SO-NH-((C-C)-алкил), -SO-N((C-C)-алкил), -SO-((C-C)-алкил), -СО-NH, -СО-NH-((C-C)-алкил) или -СО-N((C-C)-алкил), или
1
6
2
6
2
6
1
3
3
1
3
(C-C)-алкил, (С-С)-алкенил или (С-С)-алкинил, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 группами, выбранными, независимо, из числа (C-C)-алкила, галогена, -ОН, -SH, -C≡N, -CF, (C-C)-алкокси, амино и моно- и диалкиламино, или
1
6
(C-C)-алкокси, необязательно замещенный одной, двумя или тремя галогеногруппами;
120
R представляет собой гетероарил, необязательно замещенный 1 или 2 группами
125
R; и
130
125
R представляет собой гетероциклил, необязательно замещенный 1 или 2 группами R.
Изобретение также относится к соединениям формулы I
1
2
3
C
и их фармацевтически приемлемым солям, где в приведенной формуле R, R, R и R имеют значения, указанные для формулы (АА), и
N
0-6
100
R представляет собой -С(=О)-(CRR')R, -С(=О)-
1-6
100
1-6
100
1-6
100
1-6
2
100
1-6
100
100
(CRR')-O-R', -С(=О)-(CRR')-S-R', -С(=О)-(CRR')-С(=O)-R, -С(=О)-(CRR')-SO-R, -С(=О)-(CRR')-NR-R', или
N
R представляет собой
где
4
2
2
n6
4-1
8
R выбирают из группы, состоящей из Н; NH; -NH-(CH)-R; -NHR;
50
5
1
4
5
2
0-4
8
1
4
6
10
1
4
2
1
4
1
4
1
6
1
4
50
2
51
1
4
50
2
51
3
2
3
2
2
2
1-4
4-1
2
1-4
4-1
-NRC(O)R; (С-С)-алкил-NHC(O)R; -(CH)R; -О-(C-C)-алканоила; ОН; (С-С)-арилокси, необязательно замещенного 1, 2 или 3 группами, представляющими собой, независимо, галоген, (С-С)-алкил, -СОН, -С(О)-(С-С)-алкокси или (С-С)-алкокси; (С-С)-алкокси; арил-(С-С)-алкокси; -NRCOR; -(С-С)-алкил-NRCOR; -C≡N; -CF; -CF-CF; -C≡CH; -CH-CH=CH; -(CH)-R; -(CH)-NH-R;
2
n6
4-1
2
n6
4-1
2
0-4
2
0-6
52
2
0-4
53
2
0-4
54
-O-(CH)-R; -S-(CH)-R; -(CH)-NHC(O)-(CH)-R; -(CH)-R-(CH)-R;
где
6
n равно 0, 1, 2 или 3;
7
n равно 0, 1, 2 или 3;
4-1
2
1
8
1
8
1
8
1
6
2
4-2
4-3
1
2
4-3
4-4
R выбирают из группы, состоящей из -SO-((C-C)-алкила), -SO-((C-C)-алкила), -S-((C-C)-алкила), -S-СО-((C-C)-алкила), -SO-NRR; -СО-((C-C)-алкила), -CO-NRR;
4-2
4-3
1
3
3
6
R и R представляют собой, независимо, Н, (C-C)-алкил или (C-C)-циклоалкил;
4-4
R представляет собой алкил, арилалкил, алканоил или арилалканоил;
4-6
1
6
R представляет собой -Н или (C-C)-алкил;
5
3
7
1
6
6
7
1
4
5
6
5
6
6
10
3
7
1
4
1
4
2
1
4
2
6
7
2
1
4
6
10
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
R выбирают из группы, состоящей из (C-C)-циклоалкила; (C-C)-алкила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 группами, представляющими собой, независимо, галоген, -NRR, (C-C)-алкокси, (C-C)-гетероциклоалкил, (C-C)-гетероарил, (C-C)-арил, (C-C)-циклоалкил-(C-C)-алкил, -S-(C-C)-алкил, -SO-(C-C)-алкил, -СОН, -СО-NRR, -СО-(C-C)-алкил, (C-C)-арилокси; гетероарила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 группами, представляющими собой, независимо, (C-C)-алкил, (C-C)-алкокси, галоген, (C-C)-галогеналкил или ОН; гетероциклоалкила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 группами, представляющими собой, независимо, (C-C)-алкил, (C-C)-алкокси, галоген или
2
4
1
4
1
4
1
4
6
7
6
7
1
6
2
6
2
1
4
1
4
(C-C)-алканоил; арила, необязательно замещенного 1, 2, 3 или 4 группами, представляющими собой, независимо, галоген, ОН, (C-C)-алкил, (C-C)-алкокси или (C-C)-галогеналкил; и -NRR, где R и R выбирают, независимо, из группы, состоящей из Н, (C-C)-алкила, (C-C)-алканоила, фенила, -SO-(C-C)-алкила, фенил-(C-C)-алкила;
8
2
2
2
2
1
10
9
1
6
2
4
R выбирают из группы, состоящей из -SO-гетероарила, -SO-арила, -SO-гетероциклоалкила, -SO-(C-C)-алкила, -C(O)NHR, гетероциклоалкила, -S-(C-C)-алкила, -S-(C-C)-алканоила, где
9
1
4
1
6
R представляет собой арил-(C-C)-алкил, (C-C)-алкил или Н;
50
1
6
R представляет собой Н или (C-C)-алкил;
51
1
4
1
6
6
7
6
7
3
7
1
4
1
4
1
4
2
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
2
1
6
1
6
1
6
1
4
1
4
2
1
6
1
6
1
6
3
8
3
8
2
1
6
1
6
2
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
R выбирают из группы, состоящей из арил-(C-C)-алкила; (C-C)-алкила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 группами, представляющими собой, независимо, галоген, циано, гетероарил, -NRR, -С(О)-NRR, (C-C)-циклоалкил или -(C-C)-алкокси; гетероциклоалкила, необязательно замещенного 1 или 2 группами, представляющими собой, независимо, (C-C)-алкил, (C-C)-алкокси, галоген, (C-C)-алканоил, арил-(C-C)-алкил и -SO-(C-C)-алкил; алкенила; алкинила; гетероарила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 группами, представляющими собой, независимо, ОН, (C-C)-алкил, (C-C)-алкокси, галоген, NH, NH((C-C)-алкил) или N((C-C)-алкил)((C-C)-алкил); гетероарилалкила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 группами, представляющими собой, независимо, (C-C)-алкил, (C-C)-алкокси, галоген, NH, NH((C-C)-алкил) или N((C-C)-алкил)((C-C)-алкил); арила; гетероциклоалкила; (C-C)-циклоалкила и циклоалкилалкила; где арильная, гетероциклоалкильная, (C-C)-циклоалкильная и циклоалкилалкильная группы необязательно замещены 1, 2, 3, 4 или 5 группами, представляющими собой, независимо, галоген, CN, NO, (C-C)-алкил, (C-C)-алкокси, (C-C)-алканоил, (C-C)-галогеналкил, (C-C)-галогеналкокси, гидрокси, (C-C)-гидроксиалкил, (C-C)-алкокси-(C-C)-алкил, (C-C)-тиоалкокси,
1
6
1
6
1
6
1
6
(C-C)-тиоалкокси-(C-C)-алкил или (C-C)-алкокси-(C-C)-алкокси;
52
0-2
R представляет собой гетероциклоалкил, гетероарил, арил, циклоалкил, -S(O)-
1
6
2
2
2
0-2
1
6
0-2
1
6
0-2
0-2
2
(C-C)-алкил, COH, -C(O)NH, -C(O)NH(алкил), -C(O)N(алкил)(алкил), -CO-алкил, -NHS(O)-(C-C)-алкил, -N(алкил)S(O)-(C-C)-алкил, -S(O)-гетероарил, -S(O)-арил, -NH(арилалкил), -N(алкил)(арилалкил), тиоалкокси или алкокси, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 группами, представляющими собой, независимо, алкил, алкокси, тиоалкокси, галоген, галогеналкил, галогеналкокси, алканоил, NO, CN, алкоксикарбонил или аминокарбонил;
53
0-2
0-2
0-2
0-2
R отсутствует или представляет собой -О-, -С(O)-, -NH-, -N(алкил)-, -NH-S(O)-, -N(алкил)-S(O)-, -S(O)-NH-, -S(O)-N(алкил)-, -NH-C(S)- или -N(алкил)-C(S)-;
54
2
2
2
1
8
2
1
6
2
1
6
2
2
2
R представляет собой гетероарил, арил, арилалкил, гетероциклоалкил, СОН, -СО-алкил, -C(O)NH(алкил), -C(O)N(алкил)(алкил), -С(О)NH, (C-C)-алкил, ОН, арилокси, алкокси, арилалкокси, NH, NH(алкил), N(алкил)(алкил) или -(C-C)-алкил-СО-(C-C)-алкил, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 группами, представляющими собой, независимо, алкил, алкокси, СОН, -СО-алкил, тиоалкокси, галоген, галогеналкил, галогеналкокси, гидроксиалкил, алканоил, NO, CN, алкоксикарбонил или аминокарбонил;
1
6
4-6
Х выбирают из группы, состоящей из -(C-C)-алкилиденила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 метильными группами, и -NR, или
4
4-6
2
n10
R и R объединяются с образованием -(CH)-, где
10
n равно 1, 2, 3 или 4;
2
Z выбирают из группы, состоящей из связи, SO, SO, S и С(О);
1
4
5
6
6
10
1
2
1
10
3
8
1
3
2
2
Y выбирают из группы, состоящей из Н; (C-C)-галогеналкила; (C-C)-гетероциклоалкила; (C-C)-арила; ОН; N(Y)(Y); (C-C)-алкила, необязательно замещенного 1-3 заместителями, которые могут быть одинаковыми или разными и выбираются из группы, состоящей из галогена, гидрокси, алкокси, тиоалкокси и галогеналкокси; (C-C)-циклоалкила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 группами, выбранными независимо из числа (C-C)-алкила и галогена; алкокси; арила, необязательно замещенного галогеном, алкилом, алкокси, CN или NO; арилалкила, необязательно замещенного галогеном, алкилом, алкокси, CN или NO; где
1
2
1
10
1
4
3
8
2
6
2
6
2
1
4
1
4
3
8
1
4
Y и Y являются одинаковыми или разными и представляют собой Н; (C-C)-алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, (C-C)-алкокси, (C-C)-циклоалкила и ОН; (C-C)-алкенил; (C-C)-алканоил; фенил; -SO-(C-C)-алкил, фенил-(C-C)-алкил или (C-C)-циклоалкил-(C-C)-алкил; или
1
2
1
6
1
6
1
6
1
6
Y и Y и атом азота, к которому они присоединены, образуют цикл, выбранный из группы, состоящей из пиперазинила, пиперидинила, морфолинила и пирролидинила, где каждый цикл является необязательно замещенным 1, 2, 3 или 4 группами, представляющими собой, независимо, (C-C)-алкил, (C-C)-алкокси, (C-C)-алкокси-(C-C)-алкил или галоген;
100
100
2
0-2
150
2
0-2
2
0-2
150
2
0-2
2
0-2
150
2
0-2
R и R' представляют, независимо, арил, гетероарил, гетероциклил, -арил-W-арил, -арил-W-гетероарил, -арил-W-гетероциклил, -гетероарил-W-арил, -гетероарил-W-гетероарил, -гетероарил-W-гетероциклил, -гетероциклил-W-арил, -гетероциклил-W-гетероарил, -гетероциклил-W-гетероциклил, -СН[(CH)-O-R]-(CH)-арил, -СН[(CH)-O-R]-(CH)-гетероциклил или -СН[(CH)-O-R]-(CH)-гетероарил, где циклические части каждого заместителя необязательно замещены 1, 2 или 3 группами, выбранными, независимо, из числа
2
1
6
3
3
2
0-4
-OR, -NO, (C-C)-алкила, галогена, -C≡N, -OCF, -CF, -(CH)-O-P
2
0-4
105
105
2
0-4
2
0-4
102
102
2
0-4
1
12
2
0-4
2
12
2
0-4
2
12
2
0-4
2
0-4
3
7
2
0-4
110
2
0-4
120
(=)(OR)(OR'), -(CH)-CO-NRR', -(CH)-O-(CH)-СО-NRR', -(CH)-CO-((C-C)-алкила), -(CH)-CO-((C-C)-алкенила), -(CH)-CO-((C-C)-алкинила), -(CH)-CO-(CH)-((C-C)-циклоалкила), -(CH)-R, -(CH)-R,
2
0-4
130
2
0-4
110
2
0-4
120
2
0-4
130
2
0-4
140
-(CH)-R, -(CH)-СО-R, -(CH)-СО-R, -(CH)-СО-R, -(CH)-СО-R,
2
0-4
150
2
0-4
2
105
105
2
0-4
1
8
2
0-4
2
-(CH)-СО-О-R, -(CH)-SO-NRR', -(CH)-SO-((С-С)-алкила), -(CH)-SO-
1
12
2
0-4
2
2
0-4
3
7
2
0-4
150
((С-С)-алкила), -(CH)-SO-(CH)-((С-С)-циклоалкила), -(CH)-N(R)-СО-О-
150
2
0-4
150
150
2
2
0-4
150
150
2
2
0-4
150
105
2
0-4
105
105
2
0-4
140
2
0-4
1
6
2
0-4
110
2
2
0-4
150
2
2
0-4
150
2
2
0-4
150
2
0-4
150
2
0-4
150
2
0-4
150
2
105
2
0-4
3
7
2
10
2
10
R, -(CH)-N(R)-СО-N(R), -(CH)-N(R)-CS-N(R), -(CH)-N(R)-СО-R, -(CH)-NRR', -(CH)-R, -(CH)-О-СО-((С-С)-алкила), -(CH)-O-P(O)-(O-R), -(CH)-O-CO-N(R), -(CH)-O-CS-N(R), -(CH)-O-(R), -(CH)-O-R'-COOH, -(CH)-S-(R), -(CH)-N(R)-SO-R, -(CH)-((С-С)-циклоалкила), (С-С)-алкенила и (С-С)-алкинила, или
100
1
10
115
R представляет собой (С-С)-алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами R, или
100
1
6
1
6
1
6
R представляет собой -((С-С)-алкил)-О-(С-С)-алкил) или -((С-С)-алкил)-S-
1
6
115
((С-С)-алкил), каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 группами R, или
100
3
8
115
R представляет собой (С-С)-циклоалкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами R;
2
0-4
0-2
135
W представляет собой -(CH)-, -О-, -S(O), -N(R)-, -CR(OH)- или -С(О)-;
102
102
R и R' представляют собой, независимо, водород или
1
10
110
(С-С)-алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, представляющими собой, независимо, галоген, арил или -R;
105
105
110
120
3
7
1
2
3
7
1
6
1
3
2
6
2
6
1
6
R и R' представляют, независимо, -Н, -R, -R, (С-С)-циклоалкил, -((С-С)-алкил)-((С-С)-циклоалкил), -((С-С)-алкил))-О-((С-С)-алкил), (С-С)-алкенил, (С-С)-алкинил или (С-С)-алкильную цепь с одной двойной связью и одной тройной связью, или
1
6
2
(С-С)-алкил, необязательно замещенный -ОН или -NH; или
1
6
(С-С)-алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, выбранными, независимо, из числа галогена, или
105
105
0-2
135
140
R и R', вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-7-членное карбоциклическое кольцо, в котором один член представляет собой необязательно гетероатом, выбранный из числа -О-, -S(О)- и -NR-, причем цикл необязательно замещен 1, 2 или 3 группами, выбранными, независимо, из числа групп R;
115
2
102
1
6
2
105
135
2
1
8
180
180
105
105
2
105
105
1
6
1
6
1
6
2
2
1
6
1
6
1
6
R в каждом случае представляет собой, независимо, галоген, -ОН, -СОR, -(С-С)-тиоалкокси, -СО-фенил, -NRR', -SO-((C-C)-алкил), -С(=О)R, R, -CONRR', -SO-NRR', -NH-CO-((C-C)-алкил), -NH-C(=O)-OH, -NH-C(=O)-OR, -NH-C(=O)-О-фенил, -О-С(=О)-((C-C)-алкил), -О-С(=О)амино, -О-С(=О)моно- или диалкиламино, -О-С(=О)фенил, -О-((C-C)-алкил)-СОН, -NH-SO-((C-C)-алкил), (C-C)-алкокси или (C-C)-галогеналкокси;
135
1
6
2
6
2
6
3
7
2
0-2
2
0-2
2
0-2
R представляет собой (C-C)-алкил, (С-С)-алкенил, (С-С)-алкинил, (С-С)-циклоалкил, -(СН)-арил, -(СН)-гетероарил или -(СН)-гетероциклил;
140
1
6
1
6
1
6
1
6
2
6
2
6
1
6
R представляет собой гетероциклил, необязательно замещенный 1, 2, 3 или 4 группами, выбранными, независимо, из числа (C-C)-алкила, (C-C)-алкокси, галогена, гидрокси, циано, нитро, амино, моно(C-C)алкиламино, ди(C-C)алкиламино, (С-С)-алкенила, (С-С)-алкинила, (C-C)-галогеналкила,
1
6
1
6
1
6
1
6
(C-C)-галогеналкокси, амино(C-C)алкила, моно(C-C)алкиламино(C-C)алкила,
1
6
1
6
ди(C-C)алкиламино(C-C)алкила и =О;
145
1
6
3
R представляет собой (C-C)-алкил или CF;
150
3
7
1
2
3
7
2
6
2
6
1
6
110
120
R представляет собой водород, (С-С)-циклоалкил, -((C-C)-алкил)-((С-С)-циклоалкил), (С-С)-алкенил, (С-С)-алкинил, (C-C)-алкил с одной двойной связью и одной тройной связью, -R, -R или
1
6
2
1
3
110
(C-C)-алкил, необязательно замещенный 1, 2, 3 или 4 группами, выбранными, независимо, из числа -ОН, -NH, (C-C)-алкокси, R и галогена;
150
3
7
1
3
3
7
2
6
2
6
1
6
110
120
R' представляет собой (С-С)-циклоалкил, -((C-C)-алкил)-((С-С)-циклоалкил), (С-С)-алкенил, (С-С)-алкинил, (C-C)-алкил с одной двойной связью и одной тройной связью, -R, -R или
1
6
2
1
3
110
(C-C)-алкил, необязательно замещенный 1, 2, 3 или 4 группами, выбранными, независимо, из числа -ОН, -NH, (C-C)-алкокси, R и галогена;
155
3
7
1
2
3
7
2
6
2
6
1
6
110
120
R представляет собой (С-С)-циклоалкил, -((C-C)-алкил)-((С-С)-циклоалкил), (С-С)-алкенил, (С-С)-алкинил, (C-C)-алкил с одной двойной связью и одной тройной связью, -R, -R или
1
6
2
1
3
(C-C)-алкил, необязательно замещенный 1, 2, 3 или 4 группами, выбранными, независимо, из числа -ОН, -NH, (C-C)-алкокси и галогена;
180
1
6
1
6
1
6
1
6
2
6
2
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
R выбирают из числа морфолинила, тиоморфолинила, пиперазинила, пиперидинила, гомоморфолинила, гомотиоморфолинила, гомотиоморфолинил-S-оксида, гомотиоморфолинил-S,S-диоксида, пирролинила и пирролидинила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 группами, выбранными, независимо, из числа (C-C)-алкила, (C-C)-алкокси, галогена, гидрокси, циано, нитро, амино, моно(C-C)алкиламино, ди(C-C)алкиламино, (С-С)-алкенила, (С-С)-алкинила, (C-C)-галогеналкила, (C-C)-галогеналкокси, амино(C-C)-алкила, моно(C-C)алкиламино(C-C)алкила, ди(C-C)алкиламино
1
6
(C-C)алкила и =О;
110
125
R представляет собой арил, необязательно замещенный 1 или 2 группами R;
125
2
2
2
1
6
2
1
6
2
2
1
4
2
1
6
1
6
2
R в каждом случае представляет собой, независимо, галоген, амино, моно- или диалкиламино, -ОН, -C≡N, -SO-NH, -SO-NH-(C-C)-алкил, -SO-N((C-C)-алкил), -SO-((C-C)-алкил), -СО-NH, -СО-NH-(C-C)-алкил или -СО-N((C-C)-алкил), или
1
6
2
6
2
6
1
3
3
1
3
(C-C)-алкил, (С-С)-алкенил или (С-С)-алкинил, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 группами, выбранными, независимо, из числа (C-C)-алкила, галогена, -ОН, -SH, -C≡N, -CF, (C-C)-алкокси, амино и моно- и диалкиламино, или
1
6
(C-C)-алкокси, необязательно замещенного одним, двумя или тремя галогеногруппами;
120
R представляет собой гетероарил, необязательно замещенный 1 или 2 группами
125
R; и
130
125
R представляет собой гетероциклил, необязательно замещенный 1 или 2 группами R.
Изобретение также относится к соединениям формулы Х
1
2
3
N
C
и их фармацевтически приемлемым солям, где в приведенной формуле R, R, R, R и R имеют значения, указанные для формулы (I).
Изобретение также относится к способам получения из соединений формул (АА), (I) или (Х) соединений формулы (Y)
1
2
3
N
C
где R, R, R, R и R имеют значения, указанные для формулы (I). Образование соединений формулы (Y) из соединений формул (АА), (I) или (Х) может происходить in vivo или in vitro. Соединения формулы (Y) пригодны для лечения и/или предупреждения болезни Альцгеймера.
Изобретение также относится к способам превращения соединений формул АА, I или Х в соединения формулы Y. Превращение и/или получение соединений формулы Y включает приведение в контакт соединений формул I и/или Х с водной средой. Конверсия может происходить in vitro или in vivo.
Изобретение также относится к способам лечения или предупреждения болезни Альцгеймера, умеренного когнитивного ухудшения, синдрома Дауна, наследственного внутримозгового кровоизлияния с амилоидозом (Dutch-Type), церебральной амилоидной ангиопатии, других дегенеративных деменций, деменций смешанного сосудистого и дегенеративного происхождения, деменции, связанной с болезнью Паркинсона, деменции, связанной с прогрессирующим надъядерным параличом, деменции, связанной с корковой базальной дегенерацией, болезни Альцгеймера по типу диффузии телец Леви, включающим введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы АА, I или Х или его соли.
Предпочтительно пациентом является человек.
Предпочтительнее заболевание представляет собой болезнь Альцгеймера.
Предпочтительнее заболевание представляет собой деменцию.
Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение формулы АА, I или Х или его соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, растворитель, адъювант или разбавитель.
Изобретение также относится к применению соединения формулы АА, I или Х или его соли для получения лекарственного средства.
Изобретение также относится к применению соединения формулы (АА), (I) или (Х) для лечения или предупреждения болезни Альцгеймера, умеренного когнитивного ухудшения, синдрома Дауна, наследственного внутримозгового кровоизлияния с амилоидозом (Dutch-Type), церебральной амилоидной ангиопатии, других дегенеративных деменций, деменций смешанного сосудистого и дегенеративного происхождения, деменции, связанной с болезнью Паркинсона, деменции, связанной с прогрессирующим надъядерным параличом, деменции, связанной с корковой базальной дегенерацией или болезни Альцгеймера по типу диффузии телец Леви.
Изобретение также относится к соединениям, фармацевтическим композициям, наборам и способам ингибирования опосредуемого бета-секретазой расщепления амилоидного белка-предшественника (АРР). Конкретнее, соединения, композиции и способы изобретения эффективны для ингибирования продуцирования пептида А-бета и для лечения или предупреждения любого заболевания или состояния человека или животного, связанного с патологической формой пептида А-бета.
Изобретение также относится к способам получения соединений изобретения и промежуточным соединениям, используемым в указанных способах.
Соединения, композиции и способы изобретения пригодны для лечения людей с болезнью Альцгеймера (AD), для способствования предупреждению или задержки возникновения AD, для лечения пациентов с умеренным когнитивным ухудшением (MCI) и предупреждения или задержки возникновения AD у таких пациентов, у которых в противном случае можно ожидать развитие от MCI к AD, для лечения синдрома Дауна, для лечения наследственного внутримозгового кровоизлияния с амилоидозом (Dutch-Type), для лечения церебральной бета-амилоидной ангиопатии и предупреждения ее возможных последствий, таких как отдельные и повторяющиеся лобарные кровоизлияния, для лечения других дегенеративных деменций, в том числе деменций смешанного сосудистого и дегенеративного происхождения, для лечения деменции, связанной с болезнью Паркинсона, деменции, связанной с прогрессирующим надъядерным параличом, деменции, связанной с корковой базальной дегенерацией и AD по типу диффузии телец Леви, и для лечения лобно-височных деменций с паркинсонизмом (FTDP).
Соединения формулы Y обладают активностью ингибирования бета-секретазы. Ингибирующие активности соединений изобретения легко демонстрируются, например, с использованием одного или нескольких анализов, описанных в данном описании или известных в технике.
Если заместители для определенной формулы не определяются специально для данной формулы, имеется в виду, что они имеют определения, указанные в связи с предшествующей формулой, на которую и дается ссылка.
Подробное описание изобретения
Как отмечалось выше, изобретение относится к соединениям формул (АА), (I) и (Х), пригодным при лечении и предупреждении болезни Альцгеймера. Указанные соединения можно рассматривать как пролекарства активных соединений формулы Y, так как они образуют такое активное соединение как in vivo, так и in vitro.
N
Соединения формул АА, I и Х претерпевают миграцию ацильной части группы R при контакте с водой, как показано на схеме I. Миграция, связанная с соединениями формулы (I), в данном описании упоминается как "N-ацильная миграция". Миграция, связанная с соединениями формулы (Х), в данном описании упоминается как "О-ацильная миграция".
Миграции, отображенные на схеме 1, могут происходить или in vitro или in vivo и происходят, когда соединения вводят в контакт с водной средой, в том числе с самой водой. Водная среда может быть нейтральной, кислой или щелочной. Предпочтительно, чтобы среда имела рН от примерно 2 до примерно 10, предпочтительнее от примерно 3 до примерно 7. Количество воды, требуемое для миграции, не является критическим параметром. Каталитическое количество водной среды будет достаточным для того, чтобы вызвать миграцию. Водные буферные растворы и желудочная жидкость являются хорошими средами для того, чтобы происходила миграция.
1
2
3
N
C
Продукты перегруппировок соединений формулы АА, формулы I и/или формулы Х представляют собой соединения формулы (Y). Заместители R, R, R, R и R в соединениях формулы (Y) имеют значения, указанные выше для соединений формулы (I).
Схема 1
Предпочтительными соединениями формулы АА являются соединения формулы АА-1, т.е. соединения формулы АА, в которых
1
1
6
1
6
1
6
2
105
105
2
2
1
4
2
2
2
1
4
R представляет собой арил, гетероарил, гетероциклил, -(С-С)-алкиларил, -(С-С)-алкилгетероарил или -(С-С)-алкилгетероциклил, где циклические части каждого заместителя необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 группами, выбранными, независимо, из числа галогена, -ОН, -SH, -C≡N, -NO, -NRR', -COR, -N(R)COR' или -N(R)SOR', -С(=О)-(С-С)-алкила, -SO-амино, -SO-моно- или -диалкиламино, -С(=О)-амино, -С(=О)-моно- или -диалкиламино, -SO-(С-С)-алкила, или
1
6
(С-С)-алкокси, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, выбранными, независимо, из числа галогена, или
3
7
3
1
3
1
6
(С-С)-циклоалкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, выбранными, независимо, из числа галогена, -ОН, -SH, -C≡N, -CF, (С-С)-алкокси, амино, -(С-С)-алкила и моно- или диалкиламино, или
1
10
3
1
3
1
3
(С-С)-алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, выбранными, независимо, из числа галогена, -ОН, -SH, -C≡N, -CF, (С-С)-алкокси, амино, моно- или диалкиламино и -(С-С)-алкила, или
2
10
2
10
3
1
3
1
6
(С-С)-алкенил или (С-С)-алкинил, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 группами, выбранными, независимо, из числа галогена, -ОН, -SH, -C≡N, -CF, (С-С)-алкокси, амино, (С-С)-алкила и моно- или диалкиламино; и гетероциклильная группа также необязательно замещена оксо.
Предпочтительными соединениями формулы АА-1 также являются соединения, в которых
1
1
6
1
6
1
6
2
105
105
2
2
1
4
2
2
2
1
4
R представляет собой -(С-С)-алкиларил, -(С-С)-алкилгетероарил или -(С-С)-алкилгетероциклил, где циклические части каждого заместителя необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 группами, выбранными, независимо, из числа галогена, -ОН, -SH, -C≡N, -NO, -NRR', -COR, -N(R)COR' или -N(R)SOR', -С(=О)-(С-С)-алкила, -SO-амино, -SO-моно- или -диалкиламино, -С(=О)-амино, -С(=О)-моно- или -диалкиламино, -SO-(С-С)-алкила, или
1
6
(С-С)-алкокси, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, выбранными, независимо, из числа галогена, или
3
7
3
1
3
1
6
(С-С)-циклоалкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, выбранными, независимо, из числа галогена, -ОН, -SH, -C≡N, -CF, (С-С)-алкокси, амино, -(С-С)-алкила и моно- или диалкиламино, или
1
10
3
1
3
1
3
(С-С)-алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, выбранными, независимо, из числа галогена, -ОН, -SH, -C≡N, -CF, (С-С)-алкокси, амино, моно- или диалкиламино и -(С-С)-алкила, или
2
10
2
10
3
1
3
1
6
(С-С)-алкенил или (С-С)-алкинил, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 группами, выбранными, независимо, из числа галогена, -ОН, -SH, -C≡N, -CF, (С-С)-алкокси, амино, (С-С)-алкила и моно- или диалкиламино; и гетероциклильная группа также необязательно замещена оксо.
Предпочтительными соединениями формулы АА-1 также являются соединения, в которых
1
2
2
2
2
105
R представляет собой -(СН)-арил, -(СН)-гетероарил или -(СН)-гетероциклил, где циклические части каждого заместителя необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 группами, выбранными, независимо, из числа галогена, -ОН, -SH, -C≡N, -NO, -NR
105
2
2
1
4
2
2
2
1
4
R', -COR, -N(R)COR' или -N(R)SOR', -С(=О)-(С-С)-алкила, -SO-амино, -SO-моно- или -диалкиламино, -С(=О)-амино, -С(=О)-моно- или -диалкиламино, -SO-(С-С)-алкила, или
1
6
(С-С)-алкокси, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, выбранными, независимо, из числа галогена, или
3
7
3
1
3
1
6
(С-С)-циклоалкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, выбранными, независимо, из числа галогена, -ОН, -SH, -C≡N, -CF, (С-С)-алкокси, амино, -(С-С)-алкила и моно- или диалкиламино, или
1
10
3
1
3
1
3
(С-С)-алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, выбранными, независимо, из числа галогена, -ОН, -SH, -C≡N, -CF, (С-С)-алкокси, амино, моно- или диалкиламино и -(С-С)-алкила, или
2
10
2
10
3
1
3
1
6
(С-С)-алкенил или (С-С)-алкинил, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 группами, выбранными, независимо, из числа галогена, -ОН, -SH, -C≡N, -CF, (С-С)-алкокси, амино, (С-С)-алкила и моно- или диалкиламино; и гетероциклильная группа также необязательно замещена оксо.
Предпочтительными соединениями формулы АА-1 также являются соединения, в которых
1
2
2
1
4
2
R представляет собой -СН-фенил или -СН-пиридинил, где циклические части каждого заместителя необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 группами, выбранными, независимо, из числа галогена, (С-С)-алкокси, гидрокси, -NO, и
1
4
2
1
6
1
6
1
6
3
(С-С)-алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 заместителями, выбранными, независимо, из числа галогена, ОН, SH, NH, NH((С-С)-алкила), N-((С-С)-алкил)((С-С)-алкила, -C≡N, -CF.
Предпочтительными соединениями формулы АА-1 также являются соединения, в которых
1
2
2
1
2
1
2
3
2
R представляет собой -СН-фенил или -СН-пиридинил, где фенильная или пиридинильная части, каждая, необязательно замещены 1 или 2 группами, выбранными, независимо, из числа галогена, (С-С)-алкила, (С-С)-алкокси, гидрокси, -CF и -NO.
Предпочтительными соединениями формулы АА-1 являются соединения, в которых
1
2
1
2
1
2
2
R представляет собой -СН-фенил, где фенильная часть необязательно замещена 2 группами, выбранными, независимо, из числа галогена, (С-С)-алкила, (С-С)-алкокси, гидрокси и -NO.
1
Предпочтительными соединениями формулы АА-1 также являются соединения, в которых R представляет собой бензил или 3,5-дифторбензил.
Предпочтительными соединениями формул АА и АА-1 являются соединения формулы АА-2, т.е. соединения формулы АА или АА-1, в которых
2
3
1
6
1
3
3
1
3
R и R выбирают, независимо, из группы, состоящей из Н или (С-С)-алкила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из (С-С)-алкила, галогена, -ОН, -SH, -C≡N, -CF, (С-С)-алкокси и
1-a
1-b
-NRR.
Предпочтительными соединениями формулы АА-2 являются соединения, в которых
с
1
10
R выбирают из группы, состоящей из (С-С)-алкила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 группами, выбранными, независимо, из группы, состоящей из
205
235
240
0-2
1
6
235
235
240
235
240
2
235
240
2
0-3
3
8
205
2
2
1
4
245
250
0-4
R, -OC=ONRR, -S(=O)((С-С)-алкила), -SH, -NRC=ONRR, -C=ONRR и -S(=O)NRR; -(СН)-(С-С)-циклоалкила, где циклоалкил необязательно замещен 1, 2 или 3 группами, выбранными, независимо, из группы, состоящей из R, -СОН и -СО-((С-С)-алкила); -(CRR)-арила;
245
250
0-4
245
250
0-4
255
260
1-3
255
2
2
2
2
235
240
2
0-1
2
0-6
2
0-1
2
0-1
С-6
2
0-1
1
4
2
2
1
6
1
6
2
2
2
3
2
2
0-6
235
235
240
-(CRR)-гетероарила; -(CRR)-гетероциклоалкила; -[C(R)(R)]-CO-N-(R); -СН(арил); -СН(гетероарил); -СН(гетероциклоалкил); -СН(арил)(гетероарила); -СО-NRR; -(СН)-СН((СН)-ОН)-(СН)-арила; -(СН)-CHR-(СН)-гетероарила; -СН(-арил или -гетероарил)-СО-О((С-С)-алкила); -СН(-СН-ОН)-СН(ОН)-фенил-NO; ((С-С)-алкил)-О-((С-С)-алкил)-ОН; -СН-NH-CH-CH(-O-CH-CH); -Н и -(СН)-С(=NR)(NRR); где
200
каждый арил необязательно замещен 1, 2 или 3 R;
200
каждый гетероарил необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 R;
210
каждый гетероциклоалкил необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 R;
200
1
6
205
2
2
2
0-4
220
225
2
0-4
1
12
R в каждом случае выбирают, независимо, из группы, состоящей из (С-С)-алкила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 группами R; ОН; -NO; галогена; -СОН; C≡N; -(CH)-CO-NRR; -(СН)-СО-((С-С)-алкила);
2
0-4
2
215
2
0-4
1
6
-(СН)-СОR и -(СН)-О-((С-С)-алкила, необязательно замещенного 1, 2, 3, или 5 -F);
205
210
1
6
205
210
где каждая арильная группа в каждом случае является необязательно замещенной 1, 2 или 3 группами, представляющими собой, независимо, R, R или (С-С)-алкил, замещенный 1, 2 или 3 группами, представляющими собой, независимо, R или R;
210
где каждая гетероциклоалкильная группа в каждом случае является необязательно замещенной 1, 2 или 3 группами, представляющими собой, независимо, R;
205
210
1
6
205
210
где каждая гетероарильная группа в каждом случае является необязательно замещенной 1, 2 или 3 группами, представляющими собой, независимо, R, R или (С-С)-алкил, замещенный 1, 2 или 3 группами, представляющими собой, независимо, R или R;
205
1
6
3
1
6
2
R в каждом случае выбирают, независимо, из группы, состоящей из (С-С)-алкила, галогена, -ОН, -О-фенила, -SH, -C≡N, -CF, (С-С)-алкокси, NH,
1
6
1
6
1
6
NH((С-С)-алкила) и N((С-С)-алкил)((С-С)-алкила);
210
1
6
205
1
6
1
6
220
225
3
7
205
1
4
R в каждом случае выбирают, независимо, из группы, состоящей из (С-С)-алкила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 группами R; галогена; (С-С)-алкокси; (С-С)-галогеналкокси; -NRR; OH; C≡N; (С-С)-циклоалкила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 группами R; -СО-((С-С)-алкила);
2
235
240
235
240
2
1
4
-SO-NRR; -CO-NRR; -SO-((С-С)-алкила) и =О, где
215
1
6
2
0-2
3
7
2
0-2
2
0-2
205
210
210
210
R в каждом случае выбирают, независимо, из группы, состоящей из (С-С)-алкила, (СН)-арила, (С-С)-циклоалкила, (СН)-гетероарила и (СН)-гетероциклоалкила, где арильная группа в каждом случае является необязательно замещенной 1, 2 или 3 группами, представляющими собой, независимо, R или R; где гетероциклоалкильная группа в каждом случае является необязательно замещенной 1, 2 или 3 R; где каждая гетероарильная группа в каждом случае является необязательно замещенной 1, 2 или 3 R;
220
225
R и R в каждом случае выбирают, независимо, из группы, состоящей из -Н,
1
6
1
6
1
6
1
6
3
7
1
6
1
3
270
200
210
-(С-С)-алкила, гидрокси-(С-С)-алкила, амино-(С-С)-алкила, галоген-(С-С)-алкила, (С-С)-циклоалкила, -((С-С)-алкил)-О-((С-С)-алкила), -арила, -гетероарила и -гетероциклоалкила, где арильная группа в каждом случае является необязательно замещенной 1, 2 или 3 группами R, каждый гетероарил является необязательно замещенным 1, 2, 3 или 4 R, каждый гетероциклоалкил является необязательно замещенным 1, 2, 3 или 4 R, где
270
205
1
6
205
1
6
1
6
235
240
1
4
205
205
R в каждом случае представляет собой, независимо, R, (С-С)-алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами R; галоген; (С-С)-алкокси; (С-С)-галогеналкокси; NRR; OH; C≡N; -СО-((С-С)-алкил) и =О, где гетероциклоалкильная группа в каждом случае является необязательно замещенной 1, 2 или 3 группами R; где каждая гетероарильная группа в каждом случае является необязательно замещенной 1, 2 или 3 группами R;
235
240
1
6
R и R в каждом случае представляют собой, независимо, Н или (С-С)-алкил;
245
250
1
4
1
4
1
4
1
4
R и R в каждом случае выбирают, независимо, из группы, состоящей из Н, (С-С)-алкила, (С-С)-гидроксиалкила, (С-С)-алкокси, (С-С)-галогеналкокси, или
245
250
3
3
2
R и R берутся вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, для образования карбоцикла из 3, 4, 5, 6 или 7 атомов углерода, где карбоцикл необязательно замещен 1 или 2 группами, представляющими собой, независимо, ОН, метил, Cl, F, ОСН, CF, NO или CN;
255
260
1
6
205
2
0-4
3
7
205
1
4
1
4
1
4
2
1-4
265
2
0-4
2
1-4
265
2
0-4
2
1-4
265
2
0-4
R и R в каждом случае выбирают, независимо, из группы, состоящей из Н; (С-С)-алкила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 группами R; -(СН)-(С-С)-циклоалкила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 группами R; -((С-С)-алкил)арила; -((С-С)-алкил)гетероарила; -((С-С)-алкил)гетероциклоалкила; арила; гетероарила; гетероциклоалкила; -(СН)-R-(CH)-арила; -(СН)-R-(CH)-гетероарила и -(СН)-R-(CH)-гетероциклоалкила; где
265
1
6
R в каждом случае представляет собой, независимо, -О-, -S- или -N((С-С)-алкил)-;
205
210
1
6
205
210
каждый арил или фенил необязательно замещен 1, 2 или 3 группами, представляющими собой, независимо, R, R или (С-С)-алкил, замещенный 1, 2 или 3 группами, представляющими собой, независимо, R или R.
Предпочтительными соединениями формулы АА-2 являются соединения, в которых
с
245
250
0-4
245
250
0-4
200
R представляет собой -(CRR)-арил или -(CRR)-гетероарил, где арил и гетероарил необязательно замещены 1, 2 или 3 группами R.
Предпочтительными соединениями формулы АА-2 также являются соединения, в которых
с
245
250
245
250
200
R представляет собой -(CRR)-арил или -(CRR)-гетероарил, где каждый арил и гетероарил необязательно замещены 1, 2 или 3 группами R.
Предпочтительными соединениями формулы АА-2 также являются соединения, в которых
с
2
2
2
2
2
0-4
220
225
2
0-4
1
12
2
0-4
2
220
225
R представляет собой -(СН)-арил или -(СН)-гетероарил, где каждый арил и гетероарил необязательно замещены 1, 2 или 3 группами, выбранными из числа ОН, -NO, галогена, -СОН, C≡N, -(CH)-CO-NRR, -(CH)-CO-((С-С)-алкила) и -(CH)-SO-NRR.
Предпочтительными соединениями формулы АА-2 также являются соединения, в которых
с
2
2
2
R представляет собой -(СН)-арил, где арил необязательно замещен 1, 2 или 3 группами, выбранными из числа ОН, -NO, галогена, -СОН и C≡N.
Предпочтительными соединениями формулы АА-2 также являются соединения, в которых
с
2
2
2
R представляет собой -(СН)-фенил, где фенил необязательно замещен 1, 2 или 3 группами, выбранными из числа ОН, -NO, галогена, -СОН и C≡N.
с
Предпочтительными соединениями формулы АА-2 также являются соединения, в которых R представляет собой бензил.
Другими предпочтительными соединениями формул АА, АА-1 и АА-2 являются соединения формулы АА-3, т.е. соединения формул АА, АА-1 или АА-2, в которых
N
N
один из R и R' представляет собой водород, а другой представляет собой
где
4
2
2
n6
4-1
8
50
5
50
2
51
R представляет собой NH, -NH-(CH)-R, -NHR, -NRC(O)R или -NRCOR,
где
6
n равно 0, 1, 2 или 3;
7
n равно 0, 1, 2 или 3;
4-1
2
1
8
1
8
1
8
1
6
2
4-2
4-3
1
2
4-3
4-4
R выбирают из группы, состоящей из -SO-((С-С)-алкила), -SO-((С-С)-алкила), -S-((С-С)-алкила), -S-CO-((С-С)-алкила), -SO-NRR; -CO-(С-С)-алкила, -СО-NRR;
4-2
4-3
1
3
3
6
R и R представляют собой, независимо, Н, (С-С)-алкил или (С-С)-циклоалкил;
4-4
2
4
R представляет собой алкил, фенилалкил, (С-С)-алканоил или фенилалканоил;
5
1
6
1
2
1
6
1
2
3
2
1
6
1
6
1
6
2
3
1
6
R представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил, где каждая циклоалкильная группа необязательно замещена одной или двумя группами, представляющими собой (С-С)-алкил, предпочтительнее - (С-С)-алкил, (С-С)-алкокси, предпочтительнее - (С-С)-алкокси, CF, OH, NH, NH((С-С)-алкил), N((С-С)-алкил)((С-С)-алкил), галоген, CN или NO; или циклоалкильная группа замещена 1 или 2 группами, представляющими собой, независимо, CF, Cl, F, метил, этил или циано; (С-С)-алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, представляющими собой, независимо, галоген,
6
7
1
4
5
6
5
6
3
7
1
4
2
1
4
2
6
7
2
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
2
4
1
4
1
4
1
4
6
7
-NRR, (С-С)-алкокси, (С-С)-гетероциклоалкил, (С-С)-гетероарил, фенил, (С-С)-циклоалкил, -S-(С-С)-алкил, -SO-(С-С)-алкил, -СОН, -CONRR, -СО-(С-С)-алкил или фенилокси; гетероарил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, представляющими собой, независимо, (С-С)-алкил, (С-С)-алкокси, галоген, (С-С)-галогеналкил или ОН; гетероциклоалкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, представляющими собой, независимо, (С-С)-алкил, (С-С)-алкокси, галоген или (С-С)-алканоил; фенил, необязательно замещенный 1, 2, 3 или 4 группами, представляющими собой, независимо, галоген, ОН, (С-С)-алкил, (С-С)-алкокси или (С-С)-галогеналкил; и -NRR; где
6
7
1
6
2
6
2
1
4
1
4
R и R выбирают, независимо, из группы, состоящей из Н, (С-С)-алкила, (С-С)-алканоила, фенила, -SO-(С-С)-алкила и фенил-(С-С)-алкила;
8
2
1
4
2
2
9
2
4
R выбирают из группы, состоящей из -SO-гетероарила, необязательно замещенного 1 или 2 группами, представляющими собой, независимо, (С-С)-алкил или галоген; -SO-арила, -SO-гетероциклоалкила, -C(O)NHR, гетероциклоалкила, -S-(С-С)-алканоила, где
9
1
4
1
6
R представляет собой фенил-(С-С)-алкил, (С-С)-алкил или Н;
50
1
6
R представляет собой Н или (С-С)-алкил;
51
1
4
1
6
6
7
6
7
3
7
1
4
1
4
1
4
2
4
R выбирают из группы, состоящей из фенил-(С-С)-алкила; (С-С)-алкила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 группами, представляющими собой, независимо, галоген, циано, -NRR, -С(О)NRR, (С-С)-циклоалкил или -(С-С)-алкокси; гетероциклоалкила, необязательно замещенного 1 или 2 группами, представляющими собой, независимо, (С-С)-алкил, (С-С)-алкокси, галоген, (С-С)-алканоил, фенил-
1
4
2
1
4
1
4
(С-С)-алкил и -SO-(С-С)-алкил; гетероциклоалкилалкила, необязательно замещенного 1 или 2 группами, представляющими собой, независимо, (С-С)-алкил,
1
4
2
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
2
1
6
1
6
1
6
1
4
1
4
2
1
6
1
(С-С)-алкокси, галоген, (С-С)-алканоил, фенил-(С-С)-алкил и -SO-(С-С)-алкил; алкенила; алкинила; гетероарила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 группами, представляющими собой, независимо, ОН, (С-С)-алкил, (С-С)-алкокси, галоген, NH, NH(С-С)-алкил или N((С-С)-алкил)((С-С)-алкил); гетероарилалкила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 группами, представляющими собой, независимо, (С-С)-алкил, (С-С)-алкокси, галоген, NH, NH(С-С)-алкил или N((С-
6
1
6
3
8
3
8
2
1
6
1
6
2
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
С)-алкил)((С-С)-алкил); фенила; (С-С)циклоалкила и циклоалкилалкила, где фенильная, (С-С)циклоалкильная и циклоалкилалкильная группы замещены необязательно 1, 2, 3, 4 или 5 группами, представляющими собой, независимо, галоген, CN, NO, (С-С)-алкил, (С-С)-алкокси, (С-С)-алканоил, (С-С)-галогеналкил, (С-С)-галогеналкокси, гидрокси, (С-С)-гидроксиалкил, (С-С)-алкокси-(С-С)-алкил, (С-С)-тиоалкокси, (С-С)-тиоалкокси-(С-С)-алкил или (С-С)-алкокси-(С-С)-алкокси.
Предпочтительными соединениями формулы АА-3 являются соединения, в которых
N
N
один из R и R' представляет собой водород, а другой представляет собой
где
1
4
4-6
Х представляет собой (С-С)-алкилиденил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 метильными группами, или -NR; или
4
4-6
2
n10
R и R объединяются с образованием -(СН)-, где
10
n равно 1, 2, 3 или 4;
2
Z выбирают из числа связи, SO, SO, S и С(О);
1
4
5
6
1
2
1
10
3
8
1
3
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
2
Y выбирают из числа Н; (С-С)-галогеналкила; (С-С)-гетероциклоалкила, содержащего по меньшей мере один N, O или S; фенила; ОН; -N(Y)(Y); (С-С)-алкила, необязательно замещенного 1-3 заместителями, которые могут быть одинаковыми или разными и выбираются из числа галогена, гидрокси, алкокси, тиоалкокси и галогеналкокси; (С-С)-циклоалкила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 группами, выбранными, независимо, из числа (С-С)-алкила и галогена; алкокси; фенила, необязательно замещенного галогеном, (С-С)-алкилом, (С-С)-алкокси, CN или NO; фенил-(С-С)-алкила, необязательно замещенного галогеном, (С-С)-алкилом, (С-С)-алкокси, CN или NO; где
1
2
1
10
1
4
3
8
2
6
2
6
2
1
4
1
4
3
8
1
4
Y и Y являются одинаковыми или разными и представляют собой Н; (С-С)-алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, (С-С)-алкокси, (С-С)-циклоалкила и ОН; (С-С)-алкенил; (С-С)-алканоил; фенил; -SO-(С-С)-алкил; фенил-(С-С)-алкил и (С-С)-циклоалкил-(С-С)-алкил; или
1
2
1
6
1
6
1
6
1
6
-N(Y)(Y) образует цикл, выбранный из числа пиперазинила, пиперидинила, морфолинила и пирролидинила, где каждый цикл необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 группами, представляющими собой, независимо, (С-С)-алкил, (С-С)-алкокси, (С-С)-алкокси-(С-С)-алкил или галоген.
Предпочтительными соединениями формулы АА-3 являются соединения, в которых
1
4
Х представляет собой (С-С)-алкилиденил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 метильными группами;
2
Z выбирают из числа SO, SO, S и С(О);
1
4
5
6
1
2
1
10
3
8
1
3
1
4
Y выбирают из числа Н; (С-С)-галогеналкила; (С-С)-гетероциклоалкила, содержащего по меньшей мере один N, O или S; фенила; ОН; -N(Y)(Y); (С-С)-алкила, необязательно замещенного 1-3 заместителями, которые могут быть одинаковыми или разными и выбираются из группы, состоящей из галогена, гидрокси, алкокси, тиоалкокси и галогеналкокси; (С-С)-циклоалкила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 группами, выбранными, независимо, из числа (С-С)-алкила и галогена; алкокси; фенила, необязательно замещенного галогеном, (С-С)-алкилом,
1
4
2
1
4
1
4
1
4
2
(С-С)-алкокси, CN или NO; фенил-(С-С)-алкила, необязательно замещенного галогеном, (С-С)-алкилом, (С-С)-алкокси, CN или NO; где
1
2
1
6
1
4
3
8
2
6
2
6
2
1
4
1
4
3
8
1
4
Y и Y являются одинаковыми или разными и представляют собой Н; (С-С)-алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, (С-С)-алкокси, (С-С)-циклоалкила и ОН; (С-С)-алкенил; (С-С)-алканоил; фенил; -SO-(С-С)-алкил; фенил-(С-С)-алкил или (С-С)-циклоалкил-(С-С)-алкил; или
1
2
1
6
1
6
1
6
1
6
-N(Y)(Y) образует цикл, выбранный из числа пиперазинила, пиперидинила, морфолинила и пирролидинила, где каждый цикл необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 группами, представляющими собой, независимо, (С-С)-алкил, (С-С)-алкокси, (С-С)-алкокси-(С-С)-алкил или галоген.
N
N
Предпочтительными соединениями формулы АА-3 являются соединения, в которых один из R и R' представляет собой водород, а другой представляет собой
4
2
2
n6
4-1
8
50
5
50
2
51
где R представляет собой NH, -NH-(CH)-R, -NHR, -NRC(O)R или -NRCOR, где
6
n равно 0, 1, 2 или 3;
7
n равно 0, 1, 2 или 3;
4-1
2
1
8
1
8
1
8
1
6
2
4-2
4-3
1
2
4-3
4-4
R выбирают из группы, состоящей из -SO-((С-С)-алкила), -SO-((С-С)-алкила), -S-((С-С)-алкила), -S-CO-((С-С)-алкила), -SO-NRR; -CO-(С-С)-алкила, -СО-NRR;
4-2
4-3
1
3
3
6
R и R представляют собой, независимо, Н, (С-С)-алкил или (С-С)-циклоалкил;
4-4
2
4
R представляет собой алкил, фенилалкил, (С-С)-алканоил или фенилалканоил;
5
1
6
1
2
1
6
1
2
3
2
1
6
1
6
1
6
2
3
1
6
R представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил, где каждая циклоалкильная группа необязательно замещена одной или двумя группами, представляющими собой (С-С)-алкил, предпочтительнее - (С-С)-алкил, (С-С)-алкокси, предпочтительнее - (С-С)-алкокси, CF, OH, NH, NH((С-С)-алкил), N((С-С)-алкил)((С-С)-алкил), галоген, CN или NO; или циклоалкильная группа замещена 1 или 2 группами, представляющими собой, независимо, CF, Cl, F, метил, этил или циано; (С-С)-алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, представляющими собой, независимо, галоген,
6
7
1
4
5
6
5
6
3
7
1
4
2
1
4
2
6
7
2
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
2
4
1
4
1
4
1
4
6
7
-NRR, (С-С)-алкокси, (С-С)-гетероциклоалкил, (С-С)-гетероарил, фенил, (С-С)-циклоалкил, -S-(С-С)-алкил, -SO-(С-С)-алкил, -СОН, -CONRR, -СО-(С-С)-алкил или фенилокси; гетероарил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, представляющими собой, независимо, (С-С)-алкил, (С-С)-алкокси, галоген, (С-С)-галогеналкил или ОН; гетероциклоалкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, представляющими собой, независимо, (С-С)-алкил, (С-С)-алкокси, галоген или (С-С)-алканоил; фенил, необязательно замещенный 1, 2, 3 или 4 группами, представляющими собой, независимо, галоген, ОН, (С-С)-алкил, (С-С)-алкокси или (С-С)-галогеналкил; и -NRR; где
6
7
1
6
2
6
2
1
4
1
4
R и R выбирают, независимо, из группы, состоящей из Н, (С-С)-алкила, (С-С)-алканоила, фенила, -SO-(С-С)-алкила и фенил-(С-С)-алкила;
8
2
1
4
2
2
9
2
4
R выбирают из группы, состоящей из -SO-гетероарила, необязательно замещенного 1 или 2 группами, представляющими собой, независимо, (С-С)-алкил или галоген; -SO-арила, -SO-гетероциклоалкила, -C(O)NHR, гетероциклоалкила, -S-(С-С)-алканоила, где
9
1
4
1
6
R представляет собой фенил-(С-С)-алкил, (С-С)-алкил или Н;
50
1
6
R представляет собой Н или (С-С)-алкил; и
51
1
4
1
6
6
7
6
7
3
7
1
4
1
4
1
4
2
4
R выбирают из группы, состоящей из фенил-(С-С)-алкила; (С-С)-алкила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 группами, представляющими собой, независимо, галоген, циано, -NRR, -С(О)NRR, (С-С)-циклоалкил или -(С-С)-алкокси; гетероциклоалкила, необязательно замещенного 1 или 2 группами, представляющими собой, независимо, (С-С)-алкил, (С-С)-алкокси, галоген, (С-С)-алканоил, фенил-
1
4
2
1
4
1
4
(С-С)-алкил и -SO-(С-С)-алкил; гетероциклоалкилалкила, необязательно замещенного 1 или 2 группами, представляющими собой, независимо, (С-С)-алкил,
1
4
2
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
2
1
6
1
6
1
6
1
4
1
4
2
1
6
1
(С-С)-алкокси, галоген, (С-С)-алканоил, фенил-(С-С)-алкил и -SO-(С-С)-алкил; алкенила; алкинила; гетероарила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 группами, представляющими собой, независимо, ОН, (С-С)-алкил, (С-С)-алкокси, галоген, NH, NH(С-С)-алкил или N((С-С)-алкил)((С-С)-алкил); гетероарилалкила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 группами, представляющими собой, независимо, (С-С)-алкил, (С-С)-алкокси, галоген, NH, NH(С-С)-алкил или N((С-
6
1
6
3
8
3
8
2
1
6
1
6
2
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
С)-алкил)((С-С)-алкил); фенила; (С-С)циклоалкила и циклоалкилалкила, где фенильная, (С-С)циклоалкильная и циклоалкилалкильная группы замещены необязательно 1, 2, 3, 4 или 5 группами, представляющими собой, независимо, галоген, CN, NO, (С-С)-алкил, (С-С)-алкокси, (С-С)-алканоил, (С-С)-галогеналкил, (С-С)-галогеналкокси, гидрокси, (С-С)-гидроксиалкил, (С-С)-алкокси-(С-С)-алкил, (С-С)-тиоалкокси, (С-С)-тиоалкокси-(С-С)-алкил или (С-С)-алкокси-(С-С)-алкокси; и
1
10
Y представляет собой (С-С)-алкил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, которые могут быть одинаковыми или разными и выбираются из числа галогена, гидрокси, алкокси, тиоалкокси и галогеналкокси.
Предпочтительными соединениями формулы АА-3 также являются соединения, в которых
с
1
8
205
235
240
0-2
1
6
235
240
2
235
240
2
0-3
3
8
205
2
2
1
4
245
250
0-4
245
250
0-4
R представляет собой (С-С)-алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, выбранными, независимо, из группы, состоящей из R, -OC=ONRR, -S(=O)((С-С)-алкила), -SH, -C=ONRR и -S(=O)NRR; -(СН)-(С-С)-циклоалкил, где циклоалкил, необязательно, замещен 1, 2 или 3 группами, выбранными, независимо, из группы, состоящей из R, -СОН и -СО-((С-С)-алкила); -(CRR)-фенил; -(CRR)-гетероарил;
245
250
0-4
2
0-1
2
0-4
2
0-1
2
0-1
С-6
2
0-1
2
2
1
6
1
6
2
0-6
235
235
240
-(CRR)-гетероциклоалкил; -(СН)-СН((СН)-ОН)-(СН)-фенил; -(СН)-CHR-(СН)-гетероарил; -СН(-СН-ОН)-СН(ОН)-фенил-NO; ((С-С)-алкил)-О-((С-С)-алкил)-ОН или -(СН)-С(=NR)(NRR); где
200
каждый арил необязательно замещен 1, 2 или 3 R;
200
каждый гетероарил необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 R;
210
каждый гетероциклоалкил необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 R;
200
1
6
205
2
2
2
0-4
220
225
2
0-4
1
12
2
0-4
2
215
2
0-4
1
6
R в каждом случае представляет собой, независимо, (С-С)-алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами R; ОН; -NO; галоген; -СОН; C≡N; -(CH)-CO-NRR; -(СН)-СО-((С-С)-алкил); -(СН)-СОR или -(СН)-О-((С-С)-алкил, необязательно замещенный 1, 2, 3, или 5 -F);
205
1
6
3
1
6
2
1
6
1
6
1
6
R в каждом случае представляет собой, независимо, (С-С)-алкил, галоген, -ОН, -О-фенил, -SH, -C≡N, -CF, (С-С)-алкокси, NH, NH((С-С)-алкил) или N((С-С)-алкил)((С-С)-алкил);
210
1
6
205
1
6
1
6
220
225
3
7
205
1
4
2
235
240
235
240
2
1
4
R в каждом случае представляет собой, независимо, (С-С)-алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами R; галоген; (С-С)-алкокси; (С-С)-галогеналкокси; -NRR; OH; C≡N; (С-С)-циклоалкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами R; -СО-((С-С)-алкил); -SO-NRR; -CO-NRR; -SO-((С-С)-алкил) и =О, где
215
1
6
2
0-2
3
7
2
0-2
2
0-2
205
210
210
210
R в каждом случае представляет собой, независимо, (С-С)-алкил, (СН)-фенил, (С-С)-циклоалкил, (СН)-гетероарил и (СН)-гетероциклоалкил, где фенильная группа в каждом случае является необязательно замещенной 1, 2 или 3 группами, представляющими собой, независимо, R или R; где гетероциклоалкильная группа в каждом случае является необязательно замещенной 1, 2 или 3 R; где каждая гетероарильная группа в каждом случае является необязательно замещенной 1, 2 или 3 R;
220
225
1
6
1
6
1
6
3
7
1
6
1
3
R и R в каждом случае представляют собой, независимо, -Н, -(С-С)-алкил, гидрокси-(С-С)-алкил, галоген-(С-С)-алкил, -(С-С)-циклоалкил и -((С-С)-алкил)-О-((С-С)-алкил);
235
240
1
6
R и R в каждом случае представляют собой, независимо, Н или (С-С)-алкил;
245
250
1
4
1
4
1
4
1
4
R и R в каждом случае представляют собой, независимо, Н, (С-С)-алкил, (С-С)-гидроксиалкил, (С-С)-алкокси, (С-С)-галогеналкокси, или
245
250
R и R, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбоцикл из 3, 4, 5, 6 или 7 атомов углерода.
Предпочтительными соединениями формулы АА-3 также являются соединения, в которых
1
1
4
1
4
2
1
6
1
6
1
6
3
R представляет собой бензил, необязательно замещенный 1, 2, 3 или 4 группами, выбранными, независимо, из числа галогена, (С-С)-алкокси, гидрокси и (С-С)-алкила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 заместителями из числа галогена, ОН, SH, NH, NH((С-С)-алкила), N((С-С)-алкил)((С-С)-алкила), C≡N, CF;
2
3
1
4
3
1
3
2
1
6
1
6
1
6
R и R выбирают, независимо, из числа Н или (С-С)-алкила, необязательно замещенного 1 заместителем, выбранным из числа галогена, -ОН, -SH, -C≡N, -CF, (С-С)-алкокси, NH, NH((С-С)-алкила) и N((С-С)-алкил)((С-С)-алкила);
с
1
8
205
235
R представляет собой (С-С)-алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, выбранными, независимо, из группы, состоящей из R, -SH, -C=ONR
240
2
235
240
2
0-3
3
6
205
2
2
1
4
245
250
0-4
200
245
250
0-3
245
250
0-3
245
250
0-3
245
250
0-3
245
250
0-3
R и -S(=O)NRR; -(СН)-(С-С)-циклоалкил, где циклоалкил необязательно замещен 1, 2 или 3 группами, выбранными, независимо, из числа R, -СОН и -СО-((С-С)-алкила); -(CRR)-фенил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 R; -(CRR)-пиридил; -(CRR)-пиридазинил; -(CRR)-пиримидинил; -(CRR)-пиразинил; -(CRR)-фурил;
245
250
0-3
245
250
0-3
245
250
0-3
245
250
0-3
245
250
0-3
245
250
0-3
200
245
-(CRR)-индолил; -(CRR)-тиенил; -(CRR)-пирролил; -(CRR)-пиразолил; -(CRR)-бензоксазолил; -(CRR)-имидазолил; каждая из вышеуказанных гетероарильных групп необязательно замещена 1, 2, 3 или 4 R; -(CR
250
0-3
245
250
0-3
245
250
0-3
245
250
0-3
245
250
0-3
245
250
0-3
245
250
0-3
210
2
0-1
2
0-4
2
0-1
2
0-1
1
4
R)-имидазолидинил; (CRR)-тетрагидрофурил; (CRR)-тетрагидропиранил; (CRR)-пиперазинил; (CRR)-пирролидинил; (CRR)-пиперидинил; (CRR)-индолинил; каждая из вышеуказанных гетероциклоалкильных групп необязательно замещена 1, 2, 3 или 4 R; (СН)-СН((СН)-ОН)-(СН)-фенил; -(СН)-СН((С-С)-гидроксиалкил)-
2
0-1
(СН)-пиридил;
200
1
6
205
2
2
2
0-4
220
225
2
0-4
1
8
2
0-4
2
215
2
0-4
1
6
R в каждом случае представляет собой, независимо, (С-С)-алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами R; ОН; -NO; галоген; -СОН; C≡N; -(CH)-CO-NRR; -(СН)-СО-((С-С)-алкил); -(СН)-СОR и -(СН)-О-((С-С)-алкил, необязательно замещенный 1, 2, 3, или 5 -F);
205
1
6
3
1
6
2
1
6
1
6
1
6
R в каждом случае представляет собой, независимо, (С-С)-алкил, галоген, -ОН, -О-фенил, -SH, -C≡N, -CF, (С-С)-алкокси, NH, NH((С-С)-алкил) и N((С-С)-алкил)((С-С)-алкил);
210
1
6
205
1
4
1
4
220
225
3
7
205
1
4
2
235
240
235
240
2
1
4
R в каждом случае представляет собой, независимо, (С-С)-алкил, необязательно замещенный 1 или 2 группами R; галоген; (С-С)-алкокси; (С-С)-галогеналкокси; -NRR; OH; C≡N; (С-С)-циклоалкил, необязательно замещенный 1 или 2 группами R; -СО-((С-С)-алкил); -SO-NRR; -CO-NRR; -SO-((С-С)-алкил) и =О, где
215
1
6
2
0-2
3
6
2
0-2
2
0-2
2
0-2
2
0-2
2
0-2
2
0-2
2
0-2
2
0-2
2
0-2
205
210
210
210
R в каждом случае представляет собой, независимо, (С-С)-алкил, (СН)-фенил, (С-С)-циклоалкил, -(СН)-пиридил, -(СН)-пирролил, -(СН)-имидазолил, -(СН)-пиримидил, -(СН)-пирролидинил, -(СН)-имидазолидинил, -(СН)-пиперазинил, -(СН)-пиперидинил и (СН)-морфолинил, где фенильная группа в каждом случае является необязательно замещенной 1 или 2 группами, представляющими собой, независимо, R или R; где каждая гетероциклоалкильная группа в каждом случае является необязательно замещенной 1 или 2 R; где каждая гетероарильная группа в каждом случае является необязательно замещенной 1 или 2 R;
220
225
1
4
1
4
1
4
3
6
1
4
1
2
R и R в каждом случае представляют собой, независимо, -Н, -(С-С)-алкил, гидрокси-(С-С)-алкил, галоген-(С-С)-алкил, -(С-С)-циклоалкил и -((С-С)-алкил)-О-((С-С)-алкил);
235
240
1
6
R и R в каждом случае представляют собой, независимо, Н или (С-С)-алкил;
245
250
1
4
1
4
1
4
1
4
R и R в каждом случае представляют собой, независимо, Н, (С-С)-алкил, (С-С)-гидроксиалкил, (С-С)-алкокси, (С-С)-галогеналкокси, или
245
250
R и R берутся вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, для образования карбоцикла из 3, 4, 5 или 6 атомов углерода.
Другими предпочтительными соединениями формулы АА-3 являются соединения, в которых
1
3
Х представляет собой (С-С)-алкилиденил, необязательно замещенный 1 или 2 метильными группами;
2
Z представляет собой SO, SO, S или С(О);
1
4
1
2
1
10
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
Y представляет собой (С-С)-галогеналкил; ОН; -N(Y)(Y); (С-С)-алкил, необязательно замещенный 1 или 2 заместителями, которые могут быть одинаковыми или разными и выбираются из числа галогена, гидрокси, (С-С)-алкокси, (С-С)-тиоалкокси и (С-С)-галогеналкокси; (С-С)-алкокси; фенил, необязательно замещенный галогеном, (С-С)-алкилом, (С-С)-алкокси, CN или NO; и бензил, необязательно замещенный галогеном, (С-С)-алкилом, (С-С)-алкокси, CN или NO; где
1
2
1
6
1
2
3
6
2
6
2
1
4
3
6
1
2
Y и Y являются одинаковыми или разными и представляют собой Н; (С-С)-алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из числа галогена, (С-С)-алкокси, (С-С)-циклоалкила и ОН; (С-С)-алканоил; фенил; -SO-(С-С)-алкил; бензил и (С-С)-циклоалкил-(С-С)-алкил; или
1
2
1
6
1
6
1
6
1
6
-N(Y)(Y) образует цикл, выбранный из числа пиперазинила, пиперидинила, морфолинила и пирролидинила, где каждый цикл необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 группами, представляющими собой, независимо, (С-С)-алкил, (С-С)-алкокси, (С-С)-алкокси-(С-С)-алкил или галоген.
Предпочтительными соединениями формулы АА-3 также являются соединения формулы АА-4, т.е. соединения формулы АА-3, в которых
1
3
Х представляет собой (С-С)-алкилиденил, необязательно замещенный 1 метильной группой;
2
Z представляет собой SO, SO, S или С(О);
1
2
1
10
3
Y представляет собой ОН, -N(Y)(Y), фенил, бензил или (С-С)-алкил, необязательно замещенный 1 или 2 заместителями, которые могут быть одинаковыми или разными и выбираются из числа галогена, гидрокси, метокси, этокси, тиометокси, тиоэтокси и CF; где
1
2
1
4
Y и Y являются одинаковыми или разными и представляют собой Н; (С-С)-алкил, необязательно замещенный 1 или 2 заместителями, выбранными из числа галогена, метокси, этокси, циклопропила и ОН; или
1
2
1
4
1
4
-N(Y)(Y) образует цикл, выбранный из числа пиперазинила, пиперидинила, морфолинила и пирролидинила, где каждый цикл необязательно замещен 1 или 2 группами, представляющими собой, независимо, (С-С)-алкил, (С-С)-алкокси или галоген;
1
2
3
R представляет собой бензил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, выбранными, независимо, из числа метила, этила, н-пропила, изопропила, гидроксиметила, моногалогенметила, дигалогенметила, тригалогенметила, -СНCF, метоксиметила, галогена, метокси, этокси, н-пропилокси, изопропилокси и ОН;
2
3
1
4
R и R представляют собой, независимо, Н или (С-С)-алкил,
с
1
6
205
245
250
0-3
200
245
250
0-3
200
245
250
0-3
245
250
0-3
245
250
0-3
210
R представляет собой (С-С)-алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами R; циклопропил, циклопропилметил, циклопентил, циклопентилметил, циклогексил, циклогексилметил; -(CRR)-фенил, необязательно замещенный 1 или 2 группами R; -(CRR)-пиридил, необязательно замещенный 1 или 2 R; -(CRR)-пиперазинил; -(CRR)-пирролидинил или -(CRR)-пиперидинил; каждая из вышеуказанных гетероциклоалкильных групп необязательно замещена 1 или 2 группами R;
200
1
4
205
R в каждом случае выбирают, независимо, из числа (С-С)-алкила, необязательно замещенного 1 или 2 группами R; ОН и галогена;
205
1
4
3
1
4
R в каждом случае выбирают, независимо, из числа (С-С)-алкила, галогена, -ОН, -SH, -C≡N, -CF и (С-С)-алкокси;
210
1
4
205
1
4
3
2
1
6
1
6
1
6
1
4
R в каждом случае выбирают, независимо, из числа (С-С)-алкила, необязательно замещенного 1 или 2 группами R; галогена; (С-С)-алкокси; OCF; NH; NH((С-С)-алкила); NH((С-С)-алкил)((С-С)-алкила); ОН и -СО-((С-С)-алкила); где
245
250
1
4
1
4
R и R в каждом случае выбирают, независимо, из числа Н, (С-С)-гидроксиалкила, (С-С)-алкокси, или
245
250
R и R берутся вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, для образования карбоцикла из 3, 5 или 6 атомов углерода.
Предпочтительными соединениями формул АА, АА-1 и АА-2 являются соединения формулы АА-5, т.е. соединения формул АА, АА-1 или АА-2, в которых
N
N
0-6
100
один из R и R' представляет собой водород, а другой представляет собой -С(=О)-(CRR')R; и
100
R представляет арил, гетероарил или гетероциклил, где циклические части каждой группы необязательно замещены 1, 2 или 3 группами, выбранными, независимо, из числа
2
1
6
3
3
2
0-4
2
0-4
105
105
2
0-4
2
0-4
102
102
2
0-4
1
12
2
0-4
2
12
2
0-4
2
12
2
0-4
2
0-4
3
7
2
0-4
110
2
0-4
120
2
0-4
130
2
0-4
110
2
0-4
120
2
0-4
130
2
0-4
-OR, -NO, (С-С)-алкила, галогена, -C≡N, -OCF, -CF, -(CH)-O-P(=O)(OR)(OR'), -(CH)-CO-NRR', -(CH)-O-(CH)-CONRR', -(CH)-CO-((С-С)-алкила), -(CH)-CO-((С-С)-алкенила), -(CH)-CO-((С-С)-алкинила), -(CH)-CO-(CH)-((С-С)-циклоалкила), -(CH)-R, -(CH)-R, -(CH)-R, -(CH)-СО-R, -(CH)-СО-R, -(CH)-СО-R, -(CH)-СО-
140
2
0-4
150
2
0-4
2
105
105
2
0-4
1
8
2
0-4
2
1
12
2
0-4
2
2
0-4
3
7
2
0-4
150
150
2
0-4
150
150
2
2
0-4
150
R, -(CH)-СО-О-R, -(CH)-SO-NRR', -(CH)-SO-((С-С)-алкила), -(CH)-SO-((С-С)-алкила), -(CH)-SO-(CH)-((С-С)-циклоалкила), -(CH)-N(R)-СО-О-R, -(CH)-N(R)-СО-N(R), -(CH)-N(R)-CS-N
150
2
2
0-4
150
105
2
0-4
105
105
2
0-4
140
2
0-4
1
6
2
0-4
110
2
2
0-4
150
2
2
0-4
150
2
2
0-4
150
2
0-4
150
2
0-4
150
2
0-4
150
2
105
2
0-4
3
7
2
10
2
10
(R), -(CH)-N(R)-СО-R, -(CH)-NRR', -(CH)-R, -(CH)-О-СО-((С-С)-алкила), -(CH)-O-P(O)-(O-R), -(CH)-O-CO-N(R), -(CH)-O-CS-N(R), -(CH)-O-(R), -(CH)-O-R'-COOH, -(CH)-S-(R), -(CH)-N(R)-SO-R, -(CH)-((С-С)-циклоалкила), (С-С)-алкенила или (С-С)-алкинила.
Предпочтительными соединениями формулы АА-5 являются соединения, в которых
N
N
один из R и R' представляет собой водород, а другой представляет собой -С(=О)-
100
R; и
100
R представляет арил или гетероарил, где циклические части каждой группы необязательно замещены 1, 2 или 3 группами, выбранными, независимо, из числа
2
1
6
3
3
2
0-4
2
0-4
105
105
2
0-4
2
0-4
102
102
2
0-4
1
12
2
0-4
2
12
2
0-4
2
12
2
0-4
2
0-4
3
7
2
0-4
110
2
0-4
120
2
0-4
130
2
0-4
110
2
0-4
120
2
0-4
130
2
0-4
-OR, -NO, (С-С)-алкила, галогена, -C≡N, -OCF, -CF, -(CH)-O-P(=O)(OR)(OR'), -(CH)-CO-NRR', -(CH)-O-(CH)-CONRR', -(CH)-CO-((С-С)-алкила), -(CH)-CO-((С-С)-алкенила), -(CH)-CO-((С-С)-алкинила), -(CH)-CO-(CH)-((С-С)-циклоалкила), -(CH)-R, -(CH)-R, -(CH)-R, -(CH)-СО-R, -(CH)-СО-R, -(CH)-СО-R, -(CH)-СО-
140
2
0-4
150
2
0-4
2
105
105
2
0-4
1
8
2
0-4
2
1
12
2
0-4
2
2
0-4
3
7
2
0-4
150
150
2
0-4
150
150
2
2
0-4
150
R, -(CH)-СО-О-R, -(CH)-SO-NRR', -(CH)-SO-((С-С)-алкила), -(CH)-SO-((С-С)-алкила), -(CH)-SO-(CH)-((С-С)-циклоалкила), -(CH)-N(R)-СО-О-R, -(CH)-N(R)-СО-N(R), -(CH)-N(R)-CS-N
150
2
2
0-4
150
105
2
0-4
105
105
2
0-4
140
2
0-4
1
6
2
0-4
110
2
2
0-4
150
2
2
0-4
150
2
2
0-4
150
2
0-4
150
2
0-4
150
2
0-4
150
2
105
2
0-4
3
7
2
10
2
10
(R), -(CH)-N(R)-СО-R, -(CH)-NRR', -(CH)-R, -(CH)-О-СО-((С-С)-алкила), -(CH)-O-P(O)-(O-R), -(CH)-O-CO-N(R), -(CH)-O-CS-N(R), -(CH)-O-(R), -(CH)-O-R'-COOH, -(CH)-S-(R), -(CH)-N(R)-SO-R, -(CH)-((С-С)-циклоалкила), (С-С)-алкенила или (С-С)-алкинила.
Предпочтительными соединениями формулы АА-5 также являются соединения, в которых
N
N
один из R и R' представляет собой водород, а другой представляет собой -С(=О)-арил или -С(=О)-гетероарил, где циклические части каждой группы необязательно замещены 1, 2 или 3 группами, выбранными, независимо, из числа
2
1
6
3
3
2
0-4
105
105
2
0-4
2
0-4
102
102
2
0-4
1
12
2
0-4
2
12
2
0-4
2
12
2
0-4
110
2
0-4
120
2
0-4
130
-OR, -NO, (С-С)-алкила, галогена, -C≡N, -OCF, -CF, -(CH)-CO-NRR', -(CH)-O-(CH)-CONRR', -(CH)-CO-((С-С)-алкила), -(CH)-CO-((С-С)-алкенила), -(CH)-CO-((С-С)-алкинила), -(CH)-R, -(CH)-R, -(CH)-R,
2
0-4
110
2
0-4
120
2
0-4
130
2
0-4
140
2
0-4
-(CH)-СО-R, -(CH)-СО-R, -(CH)-СО-R, -(CH)-СО-R, -(CH)-СО-О-
150
2
0-4
2
105
105
2
0-4
1
8
2
0-4
2
1
12
2
0-4
150
150
2
0-4
150
150
2
2
0-4
150
105
2
0-4
105
105
R, -(CH)-SO-NRR', -(CH)-SO-((С-С)-алкила), -(CH)-SO-((С-С)-алкила), -(CH)-N(R)-СО-О-R, -(CH)-N(R)-СО-N(R), -(CH)-N(R)-СО-R, -(CH)-NRR',
2
0-4
140
2
0-4
1
6
2
0-4
150
2
2
0-4
150
2
0-4
150
2
105
2
0-4
3
7
2
10
2
10
-(CH)-R, (CH)-О-СО-((С-С)-алкила), -(CH)-O-CO-N(R), -(CH)-O-(R), -(CH)-N(R)-SO-R, -(CH)-((С-С)-циклоалкила), (С-С)-алкенила или (С-С)-алкинила.
Другими предпочтительными соединениями формулы АА-5 являются соединения, в которых
N
N
один из R и R' представляет собой водород, а другой представляет собой -С(=О)-арил или -С(=О)-гетероарил, где циклические части каждой группы необязательно замещены 1 или 2 группами, выбранными, независимо, из числа
1
6
2
0-4
105
105
2
0-4
150
2
(С-С)-алкила, галогена, -(CH)-CO-NRR', -(CH)-O-CO-N(R),
2
0-4
150
2
105
2
0-4
2
105
105
3
7
2
10
2
0-4
110
2
0-4
120
2
0-4
130
2
10
-(CH)-N(R)-SO-R, -(CH)-SO-NRR', -(С-С)-циклоалкила, (С-С)-алкенила, -(CH)-R, -(CH)-R, -(CH)-R или (С-С)-алкинила.
Другими предпочтительными соединениями формулы АА-5 являются соединения, в которых
N
N
один из R и R' представляет собой водород, а другой представляет собой -С(=О)-фенил, где фенильный цикл необязательно замещен 1 или 2 группами, выбранными, независимо, из числа
1
6
2
0-4
105
105
2
0-4
150
2
(С-С)-алкила, галогена, -(CH)-CO-NRR', -(CH)-O-CO-N(R),
2
0-4
150
2
105
2
0-4
2
105
105
3
7
2
10
2
0-4
110
2
0-4
120
2
0-4
130
2
10
-(CH)-N(R)-SO-R, -(CH)-SO-NRR', -(С-С)-циклоалкила, (С-С)-алкенила, -(CH)-R, -(CH)-R, -(CH)-R или (С-С)-алкинила.
N
N
Другими предпочтительными соединениями формулы АА-5 являются соединения, в которых один из R и R' представляет собой водород, а другой представляет собой
1
6
2
0-4
105
105
2
0-4
150
2
2
0-4
150
2
105
2
0-4
2
105
105
3
7
2
10
2
0-4
110
где sub представляет собой водород или представляет собой (С-С)-алкил, галоген, -(CH)-CO-NRR', -(CH)-O-CO-N(R), -(CH)-N(R)-SO-R, -(CH)-SO-NRR', -(С-С)-циклоалкил, -(С-С)-алкенил, -(CH)-R,
2
0-4
120
2
0-4
130
2
10
-(CH)-R, -(CH)-R или (С-С)-алкинил.
Предпочтительной стериохимией соединений формулы АА является
Предпочтительными соединениями формулы I являются соединения формулы I-1, т.е. соединения формулы I, в которых
1
1
6
1
6
1
6
2
105
105
2
2
1
4
2
2
2
1
4
R представляет собой арил, гетероарил, гетероциклил, -(С-С)-алкиларил, -(С-С)-алкилгетероарил или -(С-С)-алкилгетероциклил, где циклические части каждого заместителя необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 группами, выбранными, независимо, из числа галогена, -ОН, -SH, -C≡N, -NO, -NRR', -COR, -N(R)COR' или -N(R)SOR', -С(=О)-(С-С)-алкила, -SO-амино, -SO-моно- или -диалкиламино, -С(=О)-амино, -С(=О)-моно- или -диалкиламино, -SO-(С-С)-алкила, или
1
6
(С-С)-алкокси, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, выбранными, независимо, из числа галогена, или
3
7
3
1
3
1
6
(С-С)-циклоалкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, выбранными, независимо, из числа галогена, -ОН, -SH, -C≡N, -CF, (С-С)-алкокси, амино, -(С-С)-алкила и моно- или диалкиламино, или
1
10
3
1
3
1
3
(С-С)-алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, выбранными, независимо, из числа галогена, -ОН, -SH, -C≡N, -CF, (С-С)-алкокси, амино, моно- или диалкиламино и -(С-С)-алкила, или
2
10
2
10
3
1
3
1
6
(С-С)-алкенил или (С-С)-алкинил, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 группами, выбранными, независимо, из числа галогена, -ОН, -SH, -C≡N, -CF, (С-С)-алкокси, амино, (С-С)-алкила и моно- или диалкиламино; и гетероциклильная группа также необязательно замещена оксо.
Предпочтительными соединениями формулы I-1 также являются соединения, в которых
1
1
6
1
6
1
6
2
105
105
2
2
1
4
2
2
2
1
4
R представляет собой -(С-С)-алкиларил, -(С-С)-алкилгетероарил или -(С-С)-алкилгетероциклил, где циклические части каждого заместителя необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 группами, выбранными, независимо, из числа галогена, -ОН, -SH, -C≡N, -NO, -NRR', -COR, -N(R)COR' или -N(R)SOR', -С(=О)-(С-С)-алкила, -SO-амино, -SO-моно- или -диалкиламино, -С(=О)-амино, -С(=О)-моно- или -диалкиламино, -SO-(С-С)-алкила, или
1
6
(С-С)-алкокси, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, выбранными, независимо, из числа галогена, или
3
7
3
1
3
1
6
(С-С)-циклоалкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, выбранными, независимо, из числа галогена, -ОН, -SH, -C≡N, -CF, (С-С)-алкокси, амино, -(С-С)-алкила и моно- или диалкиламино, или
1
10
3
1
3
1
3
(С-С)-алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, выбранными, независимо, из числа галогена, -ОН, -SH, -C≡N, -CF, (С-С)-алкокси, амино, моно- или диалкиламино и -(С-С)-алкила, или
2
10
2
10
3
1
3
1
6
(С-С)-алкенил или (С-С)-алкинил, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 группами, выбранными, независимо, из числа галогена, -ОН, -SH, -C≡N, -CF, (С-С)-алкокси, амино, (С-С)-алкила и моно- или диалкиламино; и гетероциклильная группа также необязательно замещена оксо.
Предпочтительными соединениями формулы I-1 также являются соединения, в которых
1
2
2
2
2
105
R представляет собой -(СН)-арил, -(СН)-гетероарил или -(СН)-гетероциклил, где циклические части каждого заместителя необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 группами, выбранными, независимо, из числа галогена, -ОН, -SH, -C≡N, -NO, -NR
105
2
2
1
4
2
2
2
1
4
R', -COR, -N(R)COR' или -N(R)SOR', -С(=О)-(С-С)-алкила, -SO-амино, -SO-моно- или -диалкиламино, -С(=О)-амино, -С(=О)-моно- или -диалкиламино, -SO-(С-С)-алкила, или
1
6
(С-С)-алкокси, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, выбранными, независимо, из числа галогена, или
3
7
3
1
3
1
6
(С-С)-циклоалкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, выбранными, независимо, из числа галогена, -ОН, -SH, -C≡N, -CF, (С-С)-алкокси, амино, -(С-С)-алкила и моно- или диалкиламино, или
1
10
3
1
3
1
3
(С-С)-алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, выбранными, независимо, из числа галогена, -ОН, -SH, -C≡N, -CF, (С-С)-алкокси, амино, моно- или диалкиламино и -(С-С)-алкила, или
2
10
2
10
3
1
3
1
6
(С-С)-алкенил или (С-С)-алкинил, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 группами, выбранными, независимо, из числа галогена, -ОН, -SH, -C≡N, -CF, (С-С)-алкокси, амино, (С-С)-алкила и моно- или диалкиламино; и гетероциклильная группа также необязательно замещена оксо.
Предпочтительными соединениями формулы I-1 также являются соединения, в которых
1
2
2
1
4
2
R представляет собой -СН-фенил или -СН-пиридинил, где циклические части каждого заместителя необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 группами, выбранными, независимо, из числа галогена, (С-С)-алкокси, гидрокси, -NO, и
1
4
2
1
6
1
6
1
6
3
(С-С)-алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 заместителями, выбранными, независимо, из числа галогена, ОН, SH, NH, NH((С-С)-алкила), N-((С-С)-алкил)((С-С)-алкила, -C≡N, -CF.
Предпочтительными соединениями формулы I-1 также являются соединения, в которых
1
2
2
1
2
1
2
3
2
R представляет собой -СН-фенил или -СН-пиридинил, где фенильный или пиридинильный циклы, каждый необязательно замещены 1 или 2 группами, выбранными, независимо, из числа галогена, (С-С)-алкила, (С-С)-алкокси, гидрокси, -CF и -NO.
Предпочтительными соединениями формулы I-1 являются соединения, в которых
1
2
1
2
1
2
2
R представляет собой -СН-фенил, где фенильный цикл необязательно замещен 2 группами, выбранными, независимо, из числа галогена, (С-С)-алкила, (С-С)-алкокси, гидрокси и -NO.
1
Предпочтительными соединениями формулы I-1 также являются соединения, в которых R представляет собой бензил или 3,5-дифторбензил.
Предпочтительными соединениями формул I и I-1 являются соединения формулы I-2, т.е. соединения формулы I или I-1, в которых
2
3
1
6
1
3
3
1
3
1-a
1-b
R и R выбирают, независимо, из числа Н или (С-С)-алкила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из (С-С)-алкила, галогена, -ОН, -SH, -C≡N, -CF, (С-С)-алкокси и -NRR.
Предпочтительными соединениями формулы I-2 являются соединения, в которых
с
1
10
R выбирают из группы, состоящей из (С-С)-алкила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 группами, выбранными, независимо, из группы, состоящей из
205
235
240
0-2
1
6
235
235
240
235
240
2
235
240
2
0-3
3
8
205
2
2
1
4
245
250
0-4
R, -OC=ONRR, -S(=O)((С-С)-алкила), -SH, -NRC=ONRR, -C=ONRR и -S(=O)NRR; -(СН)-(С-С)-циклоалкила, где циклоалкил необязательно замещен 1, 2 или 3 группами, выбранными, независимо, из группы, состоящей из R, -СОН и -СО-((С-С)-алкила); -(CRR)-арила;
245
250
0-4
245
250
0-4
255
260
1-3
255
2
2
2
2
235
240
2
0-1
2
0-6
2
0-1
2
0-1
С-6
2
0-1
1
4
2
2
1
6
1
6
2
2
2
3
2
2
0-6
235
235
240
-(CRR)-гетероарила; -(CRR)-гетероциклоалкила; -[C(R)(R)]-CO-N-(R); -СН(арил); -СН(гетероарил); -СН(гетероциклоалкил); -СН(арил)(гетероарила); -СО-NRR; -(СН)-СН((СН)-ОН)-(СН)-арила; -(СН)-CHR-(СН)-гетероарила; -СН(-арил или -гетероарил)-СО-О((С-С)-алкила); -СН(-СН-ОН)-СН(ОН)-фенил-NO; ((С-С)-алкил)-О-((С-С)-алкил)-ОН; -СН-NH-CH-CH(-O-CH-CH); -Н и -(СН)-С(=NR)(NRR); где
200
каждый арил необязательно замещен 1, 2 или 3 R;
200
каждый гетероарил необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 R;
210
каждый гетероциклоалкил необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 R;
200
1
6
205
2
2
2
0-4
220
225
2
0-4
1
12
R в каждом случае выбирают, независимо, из группы, состоящей из (С-С)-алкила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 группами R; ОН; -NO; галогена; -СОН; C≡N; -(CH)-CO-NRR; -(СН)-СО-((С-С)-алкила);
2
0-4
2
215
2
0-4
1
6
-(СН)-СОR и -(СН)-О-((С-С)-алкила, необязательно замещенного 1, 2, 3, или 5 -F);
205
210
1
6
205
210
где каждая арильная группа в каждом случае является необязательно замещенной 1, 2 или 3 группами, представляющими собой, независимо, R, R или (С-С)-алкил, замещенный 1, 2 или 3 группами, представляющими собой, независимо, R или R;
210
где каждая гетероциклоалкильная группа в каждом случае является необязательно замещенной 1, 2 или 3 группами, представляющими собой, независимо, R;
205
210
1
6
205
210
где каждая гетероарильная группа в каждом случае является необязательно замещенной 1, 2 или 3 группами, представляющими собой, независимо, R, R или (С-С)-алкил, замещенный 1, 2 или 3 группами, представляющими собой, независимо, R или R;
205
1
6
3
1
6
2
R в каждом случае выбирают, независимо, из группы, состоящей из (С-С)-алкила, галогена, -ОН, -О-фенила, -SH, -C≡N, -CF, (С-С)-алкокси, NH,
1
6
1
6
1
6
NH((С-С)-алкила) и N((С-С)-алкил)((С-С)-алкила);
210
1
6
205
1
6
1
6
220
225
3
7
205
1
4
2
R в каждом случае выбирают, независимо, из группы, состоящей из (С-С)-алкила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 группами R; галогена; (С-С)-алкокси; (С-С)-галогеналкокси; -NRR; OH; C≡N; (С-С)-циклоалкила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 группами R; -СО-((С-С)-алкила); -SO-
235
240
235
240
2
1
4
NRR; -CO-NRR; -SO-((С-С)-алкила) и =О, где
215
1
6
2
0-2
3
7
2
0-2
2
0-2
205
210
210
210
R в каждом случае выбирают, независимо, из группы, состоящей из (С-С)-алкила, (СН)-арила, (С-С)-циклоалкила, (СН)-гетероарила и (СН)-гетероциклоалкила, где арильная группа в каждом случае является необязательно замещенной 1, 2 или 3 группами, представляющими собой, независимо, R или R; где гетероциклоалкильная группа в каждом случае является необязательно замещенной 1, 2 или 3 R; где каждая гетероарильная группа в каждом случае является необязательно замещенной 1, 2 или 3 R;
220
225
R и R в каждом случае выбирают, независимо, из группы, состоящей из -Н,
1
6
1
6
1
6
1
6
3
7
1
6
1
3
270
200
210
-(С-С)-алкила, гидрокси-(С-С)-алкила, амино-(С-С)-алкила, галоген-(С-С)-алкила, (С-С)-циклоалкила, -((С-С)-алкил)-О-((С-С)-алкила), -арила, -гетероарила и -гетероциклоалкила, где арильная группа в каждом случае является необязательно замещенной 1, 2 или 3 группами R, каждый гетероарил является необязательно замещенным 1, 2, 3 или 4 R, каждый гетероциклоалкил является необязательно замещенным 1, 2, 3 или 4 R, где
270
205
1
6
205
1
6
1
6
235
240
1
4
205
205
R в каждом случае представляет собой, независимо, R, (С-С)-алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами R; галоген; (С-С)-алкокси; (С-С)-галогеналкокси; NRR; OH; C≡N; -СО-((С-С)-алкил) и =О, где гетероциклоалкильная группа в каждом случае является необязательно замещенной 1, 2 или 3 группами R; где каждая гетероарильная группа в каждом случае является необязательно замещенной 1, 2 или 3 группами R;
235
240
1
6
R и R в каждом случае представляют собой, независимо, Н или (С-С)-алкил;
245
250
1
4
1
4
1
4
1
4
R и R в каждом случае выбирают, независимо, из группы, состоящей из Н, (С-С)-алкила, (С-С)-гидроксиалкила, (С-С)-алкокси, (С-С)-галогеналкокси, или
245
250
3
3
2
R и R берутся вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, для образования карбоцикла из 3, 4, 5, 6 или 7 атомов углерода, где карбоцикл необязательно замещен 1 или 2 группами, представляющими собой, независимо, ОН, метил, Cl, F, ОСН, CF, NO или CN;
255
260
1
6
205
2
0-4
3
7
205
1
4
1
4
1
4
2
1-4
265
2
0-4
2
1-4
265
2
0-4
2
1-4
265
2
0-4
R и R в каждом случае выбирают, независимо, из группы, состоящей из Н; (С-С)-алкила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 группами R; -(СН)-(С-С)-циклоалкила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 группами R; -((С-С)-алкил)арила; -((С-С)-алкил)гетероарила; -((С-С)-алкил)гетероциклоалкила; арила; гетероарила; гетероциклоалкила; -(СН)-R-(CH)-арила; -(СН)-R-(CH)-гетероарила и -(СН)-R-(CH)-гетероциклоалкила; где
265
1
6
R в каждом случае представляет собой, независимо, -О-, -S- или -N((С-С)-алкил)-;
205
210
1
6
205
210
каждый арил или фенил необязательно замещен 1, 2 или 3 группами, представляющими собой, независимо, R, R или (С-С)-алкил, замещенный 1, 2 или 3 группами, представляющими собой, независимо, R или R.
Предпочтительными соединениями формулы I-2 являются соединения, в которых
с
245
250
0-4
245
250
0-4
200
R представляет собой -(CRR)-арил или -(CRR)-гетероарил, где арил и гетероарил необязательно замещены 1, 2 или 3 группами R.
Предпочтительными соединениями формулы I-2 также являются соединения, в которых
с
245
250
245
250
200
R представляет собой -(CRR)-арил или -(CRR)-гетероарил, где каждый арил и гетероарил необязательно замещены 1, 2 или 3 группами R.
Предпочтительными соединениями формулы I-2 также являются соединения, в которых
с
2
2
2
2
2
0-4
220
225
2
0-4
1
12
2
0-4
2
220
225
R представляет собой -(СН)-арил или -(СН)-гетероарил, где каждый арил и гетероарил необязательно замещены 1, 2 или 3 группами, выбранными из числа ОН, -NO, галогена, -СОН, C≡N, -(CH)-CO-NRR, -(CH)-CO-((С-С)-алкила) и -(CH)-SO-NRR.
Предпочтительными соединениями формулы I-2 также являются соединения, в которых
с
2
2
2
R представляет собой -(СН)-арил, где арил необязательно замещен 1, 2 или 3 группами, выбранными из числа ОН, -NO, галогена, -СОН и C≡N.
Предпочтительными соединениями формулы I-2 также являются соединения, в которых
с
2
2
2
R представляет собой -(СН)-фенил, где фенил необязательно замещен 1, 2 или 3 группами, выбранными из числа ОН, -NO, галогена, -СОН и C≡N.
с
Предпочтительными соединениями формулы I-2 также являются соединения, в которых R представляет собой бензил.
Другими предпочтительными соединениями формул I, I-1 и I-2 являются соединения формулы I-3, т.е. соединения формул I, I-1 или I-2, в которых
N
R представляет собой
где
4
2
2
n6
4-1
8
50
5
50
2
51
R представляет собой NH, -NH-(CH)-R, -NHR, -NRC(O)R или -NRCOR,
где
6
n равно 0, 1, 2 или 3;
7
n равно 0, 1, 2 или 3;
4-1
2
1
8
1
8
1
8
1
6
2
4-2
4-3
1
2
4-3
4-4
R выбирают из группы, состоящей из -SO-((С-С)-алкила), -SO-((С-С)-алкила), -S-((С-С)-алкила), -S-CO-((С-С)-алкила), -SO-NRR; -CO-(С-С)-алкила, -СО-NRR;
4-2
4-3
1
3
3
6
R и R представляют собой, независимо, Н, (С-С)-алкил или (С-С)-циклоалкил;
4-4
2
4
R представляет собой алкил, фенилалкил, (С-С)-алканоил или фенилалканоил;
5
1
6
1
2
1
6
1
2
3
2
1
6
1
6
1
6
2
3
1
6
R представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил, где каждая циклоалкильная группа необязательно замещена одной или двумя группами, представляющими собой (С-С)-алкил, предпочтительнее - (С-С)-алкил, (С-С)-алкокси, предпочтительнее - (С-С)-алкокси, CF, OH, NH, NH((С-С)-алкил), N((С-С)-алкил)((С-С)-алкил), галоген, CN или NO; или циклоалкильная группа замещена 1 или 2 группами, представляющими собой, независимо, CF, Cl, F, метил, этил или циано; (С-С)-алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, представляющими собой, независимо, галоген,
6
7
1
4
5
6
5
6
3
7
1
4
2
1
4
2
6
7
2
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
2
4
1
4
1
4
1
4
6
7
-NRR, (С-С)-алкокси, (С-С)-гетероциклоалкил, (С-С)-гетероарил, фенил, (С-С)-циклоалкил, -S-(С-С)-алкил, -SO-(С-С)-алкил, -СОН, -CONRR, -СО-(С-С)-алкил или фенилокси; гетероарил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, представляющими собой, независимо, (С-С)-алкил, (С-С)-алкокси, галоген, (С-С)-галогеналкил или ОН; гетероциклоалкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, представляющими собой, независимо, (С-С)-алкил, (С-С)-алкокси, галоген или (С-С)-алканоил; фенил, необязательно замещенный 1, 2, 3 или 4 группами, представляющими собой, независимо, галоген, ОН, (С-С)-алкил, (С-С)-алкокси или (С-С)-галогеналкил; и -NRR; где
6
7
1
6
2
6
2
1
4
1
4
R и R выбирают, независимо, из группы, состоящей из Н, (С-С)-алкила, (С-С)-алканоила, фенила, -SO-(С-С)-алкила и фенил-(С-С)-алкила;
8
2
1
4
2
2
9
2
4
R выбирают из группы, состоящей из -SO-гетероарила, необязательно замещенного 1 или 2 группами, представляющими собой, независимо, (С-С)-алкил или галоген; -SO-арила, -SO-гетероциклоалкила, -C(O)NHR, гетероциклоалкила, -S-(С-С)-алканоила, где
9
1
4
1
6
R представляет собой фенил-(С-С)-алкил, (С-С)-алкил или Н;
50
1
6
R представляет собой Н или (С-С)-алкил;
51
1
4
1
6
6
7
6
7
3
7
1
4
1
4
1
4
2
4
R выбирают из группы, состоящей из фенил-(С-С)-алкила; (С-С)-алкила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 группами, представляющими собой, независимо, галоген, циано, -NRR, -С(О)NRR, (С-С)-циклоалкил или -(С-С)-алкокси; гетероциклоалкила, необязательно замещенного 1 или 2 группами, представляющими собой, независимо, (С-С)-алкил, (С-С)-алкокси, галоген, (С-С)-алканоил, фенил-
1
4
2
1
4
1
4
(С-С)-алкил и -SO-(С-С)-алкил; гетероциклоалкилалкила, необязательно замещенного 1 или 2 группами, представляющими собой, независимо, (С-С)-алкил,
1
4
2
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
2
1
6
1
6
1
6
1
4
1
4
2
1
6
1
6
1
6
3
8
3
8
2
1
6
1
6
2
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
(С-С)-алкокси, галоген, (С-С)-алканоил, фенил-(С-С)-алкил и -SO-(С-С)-алкил; алкенила; алкинила; гетероарила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 группами, представляющими собой, независимо, ОН, (С-С)-алкил, (С-С)-алкокси, галоген, NH, NH((С-С)-алкил) или N((С-С)-алкил)((С-С)-алкил); гетероарилалкила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 группами, представляющими собой, независимо, (С-С)-алкил, (С-С)-алкокси, галоген, NH, NH((С-С)-алкил) или N((С-С)-алкил)((С-С)-алкил); фенила; (С-С)-циклоалкила и циклоалкилалкила, где фенильная, (С-С)-циклоалкильная и циклоалкилалкильная группы замещены необязательно 1, 2, 3, 4 или 5 группами, представляющими собой, независимо, галоген, CN, NO, (С-С)-алкил, (С-С)-алкокси, (С-С)-алканоил, (С-С)-галогеналкил, (С-С)-галогеналкокси, гидрокси, (С-С)-гидроксиалкил, (С-С)-алкокси-(С-С)-алкил, (С-С)-тиоалкокси, (С-С)-тиоалкокси-(С-С)-алкил или (С-С)-алкокси-(С-С)-алкокси.
Предпочтительными соединениями формулы I-3 являются соединения, в которых
N
R представляет собой
где
1
4
4-6
Х представляет собой (С-С)-алкилиденил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 метильными группами, или -NR; или
4
4-6
2
n10
R и R объединяются с образованием -(СН)-, где
10
n равно 1, 2, 3 или 4;
2
Z выбирают из числа связи, SO, SO, S и С(О);
1
4
5
6
1
2
1
10
3
8
1
3
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
2
Y выбирают из числа Н; (С-С)-галогеналкила; (С-С)-гетероциклоалкила, содержащего по меньшей мере один N, O или S; фенила; ОН; -N(Y)(Y); (С-С)-алкила, необязательно замещенного 1-3 заместителями, которые могут быть одинаковыми или разными и выбираются из числа галогена, гидрокси, алкокси, тиоалкокси и галогеналкокси; (С-С)-циклоалкила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 группами, выбранными, независимо, из числа (С-С)-алкила и галогена; алкокси; фенила, необязательно замещенного галогеном, (С-С)-алкилом, (С-С)-алкокси, CN или NO; фенил-(С-С)-алкила, необязательно замещенного галогеном, (С-С)-алкилом, (С-С)-алкокси, CN или NO; где
1
2
1
10
1
4
3
8
2
6
2
6
2
1
4
1
4
3
8
1
4
Y и Y являются одинаковыми или разными и представляют собой Н; (С-С)-алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, (С-С)-алкокси, (С-С)-циклоалкила и ОН; (С-С)-алкенил; (С-С)-алканоил; фенил; -SO-(С-С)-алкил; фенил-(С-С)-алкил и (С-С)-циклоалкил-(С-С)-алкил; или
1
2
1
6
1
6
1
6
1
6
-N(Y)(Y) образует цикл, выбранный из числа пиперазинила, пиперидинила, морфолинила и пирролидинила, где каждый цикл необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 группами, представляющими собой, независимо, (С-С)-алкил, (С-С)-алкокси, (С-С)-алкокси-(С-С)-алкил или галоген.
Предпочтительными соединениями формулы I-3 являются соединения, в которых
1
4
Х представляет собой (С-С)-алкилиденил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 метильными группами;
2
Z выбирают из числа SO, SO, S и С(О);
1
4
5
6
1
2
1
10
3
8
1
3
1
4
Y выбирают из числа Н; (С-С)-галогеналкила; (С-С)-гетероциклоалкила, содержащего по меньшей мере один N, O или S; фенила; ОН; -N(Y)(Y); (С-С)-алкила, необязательно замещенного 1-3 заместителями, которые могут быть одинаковыми или разными и выбираются из группы, состоящей из галогена, гидрокси, алкокси, тиоалкокси и галогеналкокси; (С-С)-циклоалкила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 группами, выбранными, независимо, из числа (С-С)-алкила и галогена; алкокси; фенила, необязательно замещенного галогеном, (С-С)-алкилом,
1
4
2
1
4
1
4
1
4
2
(С-С)-алкокси, CN или NO; фенил-(С-С)-алкила, необязательно замещенного галогеном, (С-С)-алкилом, (С-С)-алкокси, CN или NO; где
1
2
1
6
1
4
3
8
2
6
2
6
2
1
4
1
4
3
8
1
4
Y и Y являются одинаковыми или разными и представляют собой Н; (С-С)-алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, (С-С)-алкокси, (С-С)-циклоалкила и ОН; (С-С)-алкенил; (С-С)-алканоил; фенил; -SO-(С-С)-алкил; фенил-(С-С)-алкил или (С-С)-циклоалкил-(С-С)-алкил; или
1
2
1
6
1
6
1
6
1
6
-N(Y)(Y) образует цикл, выбранный из числа пиперазинила, пиперидинила, морфолинила и пирролидинила, где каждый цикл необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 группами, представляющими собой, независимо, (С-С)-алкил, (С-С)-алкокси, (С-С)-алкокси-(С-С)-алкил или галоген.
N
Предпочтительными соединениями формулы I-3 являются соединения, в которых R представляет собой
4
2
2
n6
4-1
8
50
5
50
2
51
и где R представляет собой NH, -NH-(CH)-R, -NHR, -NRC(O)R или -NRCOR, где
6
n равно 0, 1, 2 или 3;
7
n равно 0, 1, 2 или 3;
4-1
2
1
8
1
8
1
8
1
6
2
4-2
4-3
1
2
4-3
4-4
R выбирают из группы, состоящей из -SO-((С-С)-алкила), -SO-((С-С)-алкила), -S-((С-С)-алкила), -S-CO-((С-С)-алкила), -SO-NRR; -CO-(С-С)-алкила, -СО-NRR;
4-2
4-3
1
3
3
6
R и R представляют собой, независимо, Н, (С-С)-алкил или (С-С)-циклоалкил;
4-4
2
4
R представляет собой алкил, фенилалкил, (С-С)-алканоил или фенилалканоил;
5
1
6
1
2
1
6
1
2
3
2
1
6
1
6
1
6
2
3
1
6
R представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил, где каждая циклоалкильная группа необязательно замещена одной или двумя группами, представляющими собой (С-С)-алкил, предпочтительнее - (С-С)-алкил, (С-С)-алкокси, предпочтительнее - (С-С)-алкокси, CF, OH, NH, NH((С-С)-алкил), N((С-С)-алкил)((С-С)-алкил), галоген, CN или NO; или циклоалкильная группа замещена 1 или 2 группами, представляющими собой, независимо, CF, Cl, F, метил, этил или циано; (С-С)-алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, представляющими собой, независимо, галоген,
6
7
1
4
5
6
5
6
3
7
1
4
2
1
4
2
6
7
2
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
2
4
1
4
1
4
1
4
6
7
-NRR, (С-С)-алкокси, (С-С)-гетероциклоалкил, (С-С)-гетероарил, фенил, (С-С)-циклоалкил, -S-(С-С)-алкил, -SO-(С-С)-алкил, -СОН, -CONRR, -СО-(С-С)-алкил или фенилокси; гетероарил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, представляющими собой, независимо, (С-С)-алкил, (С-С)-алкокси, галоген, (С-С)-галогеналкил или ОН; гетероциклоалкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, представляющими собой, независимо, (С-С)-алкил, (С-С)-алкокси, галоген или (С-С)-алканоил; фенил, необязательно замещенный 1, 2, 3 или 4 группами, представляющими собой, независимо, галоген, ОН, (С-С)-алкил, (С-С)-алкокси или (С-С)-галогеналкил; и -NRR; где
6
7
1
6
2
6
2
1
4
1
4
R и R выбирают, независимо, из группы, состоящей из Н, (С-С)-алкила, (С-С)-алканоила, фенила, -SO-(С-С)-алкила и фенил-(С-С)-алкила;
8
2
1
4
2
2
9
2
4
R выбирают из группы, состоящей из -SO-гетероарила, необязательно замещенного 1 или 2 группами, представляющими собой, независимо, (С-С)-алкил или галоген; -SO-арила, -SO-гетероциклоалкила, -C(O)NHR, гетероциклоалкила, -S-(С-С)-алканоила, где
9
1
4
1
6
R представляет собой фенил-(С-С)-алкил, (С-С)-алкил или Н;
50
1
6
R представляет собой Н или (С-С)-алкил; и
51
1
4
1
6
6
7
6
7
3
7
1
4
1
4
1
4
2
4
R выбирают из группы, состоящей из фенил-(С-С)-алкила; (С-С)-алкила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 группами, представляющими собой, независимо, галоген, циано, -NRR, -С(О)NRR, (С-С)-циклоалкил или -(С-С)-алкокси; гетероциклоалкила, необязательно замещенного 1 или 2 группами, представляющими собой, независимо, (С-С)-алкил, (С-С)-алкокси, галоген, (С-С)-алканоил, фенил-
1
4
2
1
4
1
4
(С-С)-алкил и -SO-(С-С)-алкил; гетероциклоалкилалкила, необязательно замещенного 1 или 2 группами, представляющими собой, независимо, (С-С)-алкил,
1
4
2
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
2
1
6
1
6
1
6
1
4
1
4
2
1
6
1
6
1
6
3
8
3
8
2
1
6
1
6
2
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
(С-С)-алкокси, галоген, (С-С)-алканоил, фенил-(С-С)-алкил и -SO-(С-С)-алкил; алкенила; алкинила; гетероарила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 группами, представляющими собой, независимо, ОН, (С-С)-алкил, (С-С)-алкокси, галоген, NH, NH(С-С)-алкил или N((С-С)-алкил)((С-С)-алкил); гетероарилалкила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 группами, представляющими собой, независимо, (С-С)-алкил, (С-С)-алкокси, галоген, NH, NH((С-С)-алкил) или N((С-С)-алкил)((С-С)-алкил); фенила; (С-С)-циклоалкила и циклоалкилалкила, где фенильная, (С-С)-циклоалкильная и циклоалкилалкильная группы замещены необязательно 1, 2, 3, 4 или 5 группами, представляющими собой, независимо, галоген, CN, NO, (С-С)-алкил, (С-С)-алкокси, (С-С)-алканоил, (С-С)-галогеналкил, (С-С)-галогеналкокси, гидрокси, (С-С)-гидроксиалкил, (С-С)-алкокси-(С-С)-алкил, (С-С)-тиоалкокси, (С-С)-тиоалкокси-(С-С)-алкил или (С-С)-алкокси-(С-С)-алкокси; и
1
10
Y представляет собой (С-С)-алкил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, которые могут быть одинаковыми или разными и выбираются из числа галогена, гидрокси, алкокси, тиоалкокси и галогеналкокси.
Предпочтительными соединениями формулы I-3 также являются соединения, в которых
с
1
8
205
235
240
0-2
1
6
235
240
2
235
240
2
0-3
3
8
205
2
2
1
4
245
250
0-4
245
250
0-4
R представляет собой (С-С)-алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, выбранными, независимо, из группы, состоящей из R, -OC=ONRR, -S(=O)((С-С)-алкила), -SH, -C=ONRR и -S(=O)NRR; -(СН)-(С-С)-циклоалкил, где циклоалкил необязательно замещен 1, 2 или 3 группами, выбранными, независимо, из группы, состоящей из R, -СОН и -СО-((С-С)-алкила); -(CRR)-фенил; -(CRR)-гетероарил;
245
250
0-4
2
0-1
2
0-4
2
0-1
2
0-1
С-6
2
0-1
2
2
1
6
1
6
2
0-6
235
235
240
-(CRR)-гетероциклоалкил; -(СН)-СН((СН)-ОН)-(СН)-фенил; -(СН)-CHR-(СН)-гетероарил; -СН(-СН-ОН)-СН(ОН)-фенил-NO; ((С-С)-алкил)-О-((С-С)-алкил)-ОН или -(СН)-С(=NR)(NRR); где
200
каждый арил необязательно замещен 1, 2 или 3 R;
200
каждый гетероарил необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 R;
210
каждый гетероциклоалкил необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 R;
200
1
6
205
2
2
2
0-4
220
225
2
0-4
1
12
2
0-4
2
215
2
0-4
1
6
R в каждом случае представляет собой, независимо, (С-С)-алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами R; ОН; -NO; галоген; -СОН; C≡N; -(CH)-CO-NRR; -(СН)-СО-((С-С)-алкил); -(СН)-СОR или -(СН)-О-((С-С)-алкил, необязательно замещенный 1, 2, 3, или 5 -F);
205
1
6
3
1
6
2
1
6
1
6
1
6
R в каждом случае представляет собой, независимо, (С-С)-алкил, галоген, -ОН, -О-фенил, -SH, -C≡N, -CF, (С-С)-алкокси, NH, NH((С-С)-алкил) или N((С-С)-алкил)((С-С)-алкил);
210
1
6
205
1
6
1
6
220
225
3
7
205
1
4
2
235
240
235
240
2
1
4
R в каждом случае представляет собой, независимо, (С-С)-алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами R; галоген; (С-С)-алкокси; (С-С)-галогеналкокси; -NRR; OH; C≡N; (С-С)-циклоалкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами R; -СО-((С-С)-алкил); -SO-NRR; -CO-NRR; -SO-((С-С)-алкил) и =О, где
215
1
6
2
0-2
3
7
2
0-2
2
0-2
205
210
210
210
R в каждом случае представляет собой, независимо, (С-С)-алкил, (СН)-фенил, (С-С)-циклоалкил, (СН)-гетероарил и (СН)-гетероциклоалкил, где фенильная группа в каждом случае является необязательно замещенной 1, 2 или 3 группами, представляющими собой, независимо, R или R; где гетероциклоалкильная группа в каждом случае является необязательно замещенной 1, 2 или 3 R; где каждая гетероарильная группа в каждом случае является необязательно замещенной 1, 2 или 3 R;
220
225
1
6
1
6
1
6
3
7
1
6
1
3
R и R в каждом случае представляют собой, независимо, -Н, -(С-С)-алкил, гидрокси-(С-С)-алкил, галоген-(С-С)-алкил, -(С-С)-циклоалкил и -((С-С)-алкил)-О-((С-С)-алкил);
235
240
1
6
R и R в каждом случае представляют собой, независимо, Н или (С-С)-алкил;
245
250
1
4
1
4
1
4
1
4
R и R в каждом случае представляют собой, независимо, Н, (С-С)-алкил, (С-С)-гидроксиалкил, (С-С)-алкокси, (С-С)-галогеналкокси, или
245
250
R и R берутся вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, для образования карбоцикла из 3, 4, 5, 6 или 7 атомов углерода.
Предпочтительными соединениями формулы I-3 также являются соединения, в которых
1
1
4
1
4
2
1
6
1
6
1
6
3
R представляет собой бензил, необязательно замещенный 1, 2, 3 или 4 группами, выбранными, независимо, из числа галогена, (С-С)-алкокси, гидрокси и (С-С)-алкила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 заместителями из числа галогена, ОН, SH, NH, NH((С-С)-алкила), N((С-С)-алкил)((С-С)-алкила), C≡N, CF;
2
3
1
4
3
1
3
2
1
6
1
6
1
6
R и R выбирают, независимо, из числа Н или (С-С)-алкила, необязательно замещенного 1 заместителем, выбранным из числа галогена, -ОН, -SH, -C≡N, -CF, (С-С)-алкокси, NH, NH((С-С)-алкила) и N((С-С)-алкил)((С-С)-алкила);
с
1
8
205
235
240
2
235
240
2
0-3
3
6
205
2
2
1
4
245
250
0-4
200
245
250
0-3
245
250
0-3
245
250
0-3
245
250
0-3
245
250
0-3
R представляет собой (С-С)-алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, выбранными, независимо, из числа R, -SH, -C=ONRR и -S(=O)NRR; -(СН)-(С-С)-циклоалкил, где циклоалкил необязательно замещен 1, 2 или 3 группами, выбранными, независимо, из числа R, -СОН и -СО-((С-С)-алкила); -(CRR)-фенил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 R; -(CRR)-пиридил; -(CRR)-пиридазинил; -(CRR)-пиримидинил; -(CRR)-пиразинил; -(CRR)-фурил;
245
250
0-3
245
250
0-3
245
250
0-3
245
250
0-3
245
250
0-3
245
250
0-3
200
245
-(CRR)-индолил; -(CRR)-тиенил; -(CRR)-пирролил; -(CRR)-пиразолил; -(CRR)-бензоксазолил; -(CRR)-имидазолил; каждая из вышеуказанных гетероарильных групп необязательно замещена 1, 2, 3 или 4 R; -(CR
250
0-3
245
250
0-3
245
250
0-3
245
250
0-3
245
250
0-3
245
250
0-3
245
250
0-3
210
2
0-1
2
0-4
2
0-1
2
0-1
1
4
R)-имидазолидинил; (CRR)-тетрагидрофурил; (CRR)-тетрагидропиранил; (CRR)-пиперазинил; (CRR)-пирролидинил; (CRR)-пиперидинил; (CRR)-индолинил; каждая из вышеуказанных гетероциклоалкильных групп необязательно замещена 1, 2, 3 или 4 R; (СН)-СН((СН)-ОН)-(СН)-фенил; -(СН)-СН((С-С)-гидроксиалкил)-
2
0-1
(СН)-пиридил;
200
1
6
205
2
2
2
0-4
220
225
2
0-4
1
8
2
0-4
2
215
2
0-4
1
6
R в каждом случае представляет собой, независимо, (С-С)-алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами R; ОН; -NO; галоген; -СОН; C≡N; -(CH)-CO-NRR; -(СН)-СО-((С-С)-алкил); -(СН)-СОR и -(СН)-О-((С-С)-алкил, необязательно замещенный 1, 2, 3, или 5 -F);
205
1
6
3
1
6
2
1
6
1
6
1
6
R в каждом случае представляет собой, независимо, (С-С)-алкил, галоген, -ОН, -О-фенил, -SH, -C≡N, -CF, (С-С)-алкокси, NH, NH((С-С)-алкил) и N((С-С)-алкил)((С-С)-алкил);
210
1
6
205
1
4
1
4
220
225
3
7
205
1
4
2
235
240
235
240
2
1
4
R в каждом случае представляет собой, независимо, (С-С)-алкил, необязательно замещенный 1 или 2 группами R; галоген; (С-С)-алкокси; (С-С)-галогеналкокси; -NRR; OH; C≡N; (С-С)-циклоалкил, необязательно замещенный 1 или 2 группами R; -СО-((С-С)-алкил); -SO-NRR; -CO-NRR; -SO-((С-С)-алкил) и =О, где
215
1
6
2
0-2
3
6
2
0-2
2
0-2
2
0-2
2
0-2
2
0-2
2
0-2
2
0-2
2
0-2
2
0-2
205
210
210
210
R в каждом случае представляет собой, независимо, (С-С)-алкил, (СН)-фенил, (С-С)-циклоалкил, -(СН)-пиридил, -(СН)-пирролил, -(СН)-имидазолил, -(СН)-пиримидил, -(СН)-пирролидинил, -(СН)-имидазолидинил, -(СН)-пиперазинил, -(СН)-пиперидинил и (СН)-морфолинил, где фенильная группа в каждом случае является необязательно замещенной 1 или 2 группами, представляющими собой, независимо, R или R; где каждая гетероциклоалкильная группа в каждом случае является необязательно замещенной 1 или 2 R; где каждая гетероарильная группа в каждом случае является необязательно замещенной 1 или 2 R;
220
225
1
4
1
4
1
4
3
6
1
4
1
2
R и R в каждом случае представляют собой, независимо, -Н, -(С-С)-алкил, гидрокси-(С-С)-алкил, галоген-(С-С)-алкил, -(С-С)-циклоалкил и -((С-С)-алкил)-О-((С-С)-алкил);
235
240
1
6
R и R в каждом случае представляют собой, независимо, Н или (С-С)-алкил;
245
250
1
4
1
4
1
4
1
4
R и R в каждом случае представляют собой, независимо, Н, (С-С)-алкил, (С-С)-гидроксиалкил, (С-С)-алкокси, (С-С)-галогеналкокси, или
245
250
R и R берутся вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, для образования карбоцикла из 3, 4, 5 или 6 атомов углерода.
Другими предпочтительными соединениями формулы I-3 являются соединения, в которых
1
3
Х представляет собой (С-С)-алкилиденил, необязательно замещенный 1 или 2 метильными группами;
2
Z представляет собой SO, SO, S или С(О);
1
4
1
2
1
10
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
Y представляет собой (С-С)-галогеналкил; ОН; -N(Y)(Y); (С-С)-алкил, необязательно замещенный 1 или 2 заместителями, которые могут быть одинаковыми или разными и выбираются из числа галогена, гидрокси, (С-С)-алкокси, (С-С)-тиоалкокси и (С-С)-галогеналкокси; (С-С)-алкокси; фенил, необязательно замещенный галогеном, (С-С)-алкилом, (С-С)-алкокси, CN или NO; и бензил, необязательно замещенный галогеном, (С-С)-алкилом, (С-С)-алкокси, CN или NO; где
1
2
1
6
1
2
3
6
2
6
2
1
4
3
6
1
2
Y и Y являются одинаковыми или разными и представляют собой Н; (С-С)-алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из числа галогена, (С-С)-алкокси, (С-С)-циклоалкила и ОН; (С-С)-алканоил; фенил; -SO-(С-С)-алкил; бензил и (С-С)-циклоалкил-(С-С)-алкил; или
1
2
1
6
1
6
1
6
1
6
-N(Y)(Y) образует цикл, выбранный из числа пиперазинила, пиперидинила, морфолинила и пирролидинила, где каждый цикл необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 группами, представляющими собой, независимо, (С-С)-алкил, (С-С)-алкокси, (С-С)-алкокси-(С-С)-алкил или галоген.
Предпочтительными соединениями формулы I-3 также являются соединения формулы I-4, т.е. соединения формулы I-3, в которых
1
3
Х представляет собой (С-С)-алкилиденил, необязательно замещенный 1 метильной группой;
2
Z представляет собой SO, SO, S или С(О);
1
2
1
10
3
Y представляет собой ОН; -N(Y)(Y); фенил; бензил или (С-С)-алкил, необязательно замещенный 1 или 2 заместителями, которые могут быть одинаковыми или разными и выбираются из числа галогена, гидрокси, метокси, этокси, тиометокси, тиоэтокси и CF; где
1
2
1
4
Y и Y являются одинаковыми или разными и представляют собой Н; (С-С)-алкил, необязательно замещенный 1 или 2 заместителями, выбранными из числа галогена, метокси, этокси, циклопропила и ОН; или
1
2
1
4
1
4
-N(Y)(Y) образует цикл, выбранный из числа пиперазинила, пиперидинила, морфолинила и пирролидинила, где каждый цикл необязательно замещен 1 или 2 группами, представляющими собой, независимо, (С-С)-алкил, (С-С)-алкокси или галоген;
1
2
3
R представляет собой бензил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, выбранными, независимо, из числа метила, этила, н-пропила, изопропила, гидроксиметила, моногалогенметила, дигалогенметила, тригалогенметила, -СНCF, метоксиметила, галогена, метокси, этокси, н-пропилокси, изопропилокси и ОН;
2
3
1
4
R и R представляют собой, независимо, Н или (С-С)-алкил,
с
1
6
205
245
250
0-3
200
245
250
0-3
200
245
250
0-3
245
250
0-3
245
250
0-3
210
R представляет собой (С-С)-алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами R; циклопропил, циклопропилметил, циклопентил, циклопентилметил, циклогексил, циклогексилметил; -(CRR)-фенил, необязательно замещенный 1 или 2 группами R; -(CRR)-пиридил, необязательно замещенный 1 или 2 R; -(CRR)-пиперазинил; -(CRR)-пирролидинил или -(CRR)-пиперидинил; каждая из вышеуказанных гетероциклоалкильных групп необязательно замещена 1 или 2 группами R;
200
1
4
205
R в каждом случае выбирают, независимо, из числа (С-С)-алкила, необязательно замещенного 1 или 2 группами R; ОН и галогена;
205
1
4
3
1
4
R в каждом случае выбирают, независимо, из числа (С-С)-алкила, галогена, -ОН, -SH, -C≡N, -CF и (С-С)-алкокси;
210
1
4
205
1
4
3
2
1
6
1
6
1
6
1
4
R в каждом случае выбирают, независимо, из числа (С-С)-алкила, необязательно замещенного 1 или 2 группами R; галогена; (С-С)-алкокси; OCF; NH; NH((С-С)-алкила); NH((С-С)-алкил)((С-С)-алкила); ОН и -СО-((С-С)-алкила); где
245
250
1
4
1
4
R и R в каждом случае выбирают, независимо, из числа Н, (С-С)-гидроксиалкила, (С-С)-алкокси, или
245
250
R и R берутся вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, для образования карбоцикла из 3, 5 или 6 атомов углерода.
Предпочтительными соединениями формул I, I-1 и I-2 являются соединения формулы I-5, т.е. соединения формул I, I-1 или I-2, в которых
N
0-6
100
R представляет собой -С(=О)-(CRR')R; и
100
R представляет арил, гетероарил или гетероциклил, где циклические части каждой группы необязательно замещены 1, 2 или 3 группами, выбранными, независимо, из числа
2
1
6
3
3
2
0-4
2
0-4
105
105
2
0-4
2
0-4
102
102
2
0-4
1
12
2
0-4
2
12
2
0-4
2
12
2
0-4
2
0-4
3
7
2
0-4
110
2
0-4
120
2
0-4
130
2
0-4
110
2
0-4
120
2
0-4
130
2
0-4
-OR, -NO, (С-С)-алкила, галогена, -C≡N, -OCF, -CF, -(CH)-O-P(=O)(OR)(OR'), -(CH)-CO-NRR', -(CH)-O-(CH)-CONRR', -(CH)-CO-((С-С)-алкила), -(CH)-CO-((С-С)-алкенила), -(CH)-CO-((С-С)-алкинила), -(CH)-CO-(CH)-((С-С)-циклоалкила), -(CH)-R, -(CH)-R, -(CH)-R, -(CH)-СО-R, -(CH)-СО-R, -(CH)-СО-R, -(CH)-СО-
140
2
0-4
150
2
0-4
2
105
105
2
0-4
1
8
2
0-4
2
1
12
2
0-4
2
2
0-4
3
7
2
0-4
150
150
2
0-4
150
150
2
2
0-4
150
R, -(CH)-СО-О-R, -(CH)-SO-NRR', -(CH)-SO-((С-С)-алкила), -(CH)-SO-((С-С)-алкила), -(CH)-SO-(CH)-((С-С)-циклоалкила), -(CH)-N(R)-СО-О-R, -(CH)-N(R)-СО-N(R), -(CH)-N(R)-CS-
150
2
2
0-4
150
105
2
0-4
105
105
2
0-4
140
2
0-4
1
6
2
0-4
110
2
2
0-4
150
2
2
0-4
150
2
2
0-4
150
2
0-4
150
2
0-4
150
2
0-4
150
2
105
2
0-4
3
7
2
10
2
10
N(R), -(CH)-N(R)-СО-R, -(CH)-NRR', -(CH)-R, -(CH)-О-СО-((С-С)-алкила), -(CH)-O-P(O)-(O-R), -(CH)-O-CO-N(R), -(CH)-O-CS-N(R), -(CH)-O-(R), -(CH)-O-R'-COOH, -(CH)-S-(R), -(CH)-N(R)-SO-R, -(CH)-((С-С)-циклоалкила), (С-С)-алкенила или (С-С)-алкинила.
Предпочтительными соединениями формулы I-5 являются соединения, в которых
N
100
R представляет собой -С(=О)-R; и
100
R представляет арил или гетероарил, где циклические части каждой группы необязательно замещены 1, 2 или 3 группами, выбранными, независимо, из числа
2
1
6
3
3
2
0-4
2
0-4
105
105
2
0-4
2
0-4
102
102
2
0-4
1
12
2
0-4
2
12
2
0-4
2
12
2
0-4
2
0-4
3
7
2
0-4
110
2
0-4
120
2
0-4
130
2
0-4
110
2
0-4
120
2
0-4
130
2
0-4
-OR, -NO, (С-С)-алкила, галогена, -C≡N, -OCF, -CF, -(CH)-O-P(=O)(OR)(OR'), -(CH)-CO-NRR', -(CH)-O-(CH)-CONRR', -(CH)-CO-((С-С)-алкила), -(CH)-CO-((С-С)-алкенила), -(CH)-CO-((С-С)-алкинила), -(CH)-CO-(CH)-((С-С)-циклоалкила), -(CH)-R, -(CH)-R, -(CH)-R, -(CH)-СО-R, -(CH)-СО-R, -(CH)-СО-R, -(CH)-СО-
140
2
0-4
150
2
0-4
2
105
105
2
0-4
1
8
2
0-4
2
1
12
2
0-4
2
2
0-4
3
7
2
0-4
150
150
2
0-4
150
150
2
2
0-4
150
R, -(CH)-СО-О-R, -(CH)-SO-NRR', -(CH)-SO-((С-С)-алкила), -(CH)-SO-((С-С)-алкила), -(CH)-SO-(CH)-((С-С)-циклоалкила), -(CH)-N(R)-СО-О-R, -(CH)-N(R)-СО-N(R), -(CH)-N(R)-CS-N
150
2
2
0-4
150
105
2
0-4
105
105
2
0-4
140
2
0-4
1
6
2
0-4
110
2
2
0-4
150
2
2
0-4
150
2
2
0-4
150
2
0-4
150
2
0-4
150
2
0-4
150
2
105
2
0-4
3
7
2
10
2
10
(R), -(CH)-N(R)-СО-R, -(CH)-NRR', -(CH)-R, -(CH)-О-СО-((С-С)-алкила), -(CH)-O-P(O)-(O-R), -(CH)-O-CO-N(R), -(CH)-O-CS-N(R), -(CH)-O-(R), -(CH)-O-R'-COOH, -(CH)-S-(R), -(CH)-N(R)-SO-R, -(CH)-((С-С)-циклоалкила), (С-С)-алкенила или (С-С)-алкинила.
Предпочтительными соединениями формулы I-5 также являются соединения, в которых
N
R представляет собой -С(=О)-арил или -С(=О)-гетероарил, где циклические части каждой группы необязательно замещены 1, 2 или 3 группами, выбранными, независимо, из числа
2
1
6
3
3
2
0-4
105
105
2
0-4
2
0-4
102
102
2
0-4
1
12
2
0-4
2
12
2
0-4
2
12
2
0-4
110
2
0-4
120
2
0-4
130
-OR, -NO, (С-С)-алкила, галогена, -C≡N, -OCF, -CF, -(CH)-CO-NRR', -(CH)-O-(CH)-CONRR', -(CH)-CO-((С-С)-алкила), -(CH)-CO-((С-С)-алкенила), -(CH)-CO-((С-С)-алкинила), -(CH)-R, -(CH)-R, -(CH)-R,
2
0-4
110
2
0-4
120
2
0-4
130
2
0-4
140
2
0-4
-(CH)-СО-R, -(CH)-СО-R, -(CH)-СО-R, -(CH)-СО-R, -(CH)-СО-О-
150
2
0-4
2
105
105
2
0-4
1
8
2
0-4
2
1
12
2
0-4
150
150
2
0-4
150
150
2
2
0-4
150
105
2
0-4
105
105
2
0-4
140
2
0-4
1
6
2
0-4
150
2
2
0-4
150
2
0-4
150
2
105
2
0-4
3
7
2
10
2
10
R, -(CH)-SO-NRR', -(CH)-SO-((С-С)-алкила), -(CH)-SO-((С-С)-алкила), -(CH)-N(R)-СО-О-R, -(CH)-N(R)-СО-N(R), -(CH)-N(R)-СО-R, -(CH)-NRR', -(CH)-R, (CH)-О-СО-((С-С)-алкила), -(CH)-O-CO-N(R), -(CH)-O-(R), -(CH)-N(R)-SO-R, -(CH)-((С-С)-циклоалкила), (С-С)-алкенила или (С-С)-алкинила.
Другими предпочтительными соединениями формулы I-5 являются соединения, в которых
N
R представляет собой -С(=О)-арил или -С(=О)-гетероарил, где циклические части каждой группы необязательно замещены 1 или 2 группами, выбранными, независимо, из числа
1
6
2
0-4
105
105
2
0-4
150
2
(С-С)-алкила, галогена, -(CH)-CO-NRR', -(CH)-O-CO-N(R),
2
0-4
150
2
105
2
0-4
2
105
105
3
7
2
10
2
0-4
110
2
0-4
120
2
0-4
130
2
10
-(CH)-N(R)-SO-R, -(CH)-SO-NRR', -(С-С)-циклоалкила, (С-С)-алкенила, -(CH)-R, -(CH)-R, -(CH)-R или (С-С)-алкинила.
Другими предпочтительными соединениями формулы I-5 являются соединения, в которых
N
R представляет собой
1
6
2
0-4
105
105
2
0-4
150
2
2
0-4
150
2
105
2
0-4
2
105
105
3
7
2
10
2
0-4
110
где sub представляет собой водород или представляет собой (С-С)-алкил, галоген, -(CH)-CO-NRR', -(CH)-O-CO-N(R), -(CH)-N(R)-SO-R, -(CH)-SO-NRR', -(С-С)-циклоалкил, -(С-С)-алкенил, -(CH)-R,
2
0-4
120
2
0-4
130
2
10
-(CH)-R, -(CH)-R или (С-С)-алкинил.
Предпочтительной стериохимией соединений формулы I является
(I)
Предпочтительными соединениями формулы Х являются соединения формулы Х-1, т.е. соединения формулы Х, в которых
1
1
6
1
6
1
6
2
105
105
2
2
1
4
2
2
2
1
4
R представляет собой арил, гетероарил, гетероциклил, -(С-С)-алкиларил, -(С-С)-алкилгетероарил или -(С-С)-алкилгетероциклил, где циклические части каждого заместителя необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 группами, выбранными, независимо, из числа галогена, -ОН, -SH, -C≡N, -NO, -NRR', -COR, -N(R)COR' или -N(R)SOR', -С(=О)-(С-С)-алкила, -SO-амино, -SO-моно- или -диалкиламино, -С(=О)-амино, -С(=О)-моно- или -диалкиламино, -SO-(С-С)-алкила, или
1
6
(С-С)-алкокси, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, выбранными, независимо, из числа галогена, или
3
7
3
1
3
1
6
(С-С)-циклоалкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, выбранными, независимо, из числа галогена, -ОН, -SH, -C≡N, -CF, (С-С)-алкокси, амино, -(С-С)-алкила и моно- или диалкиламино, или
1
10
3
1
3
1
3
(С-С)-алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, выбранными, независимо, из числа галогена, -ОН, -SH, -C≡N, -CF, (С-С)-алкокси, амино, моно- или диалкиламино и -(С-С)-алкила, или
2
10
2
10
3
1
3
1
6
(С-С)-алкенил или (С-С)-алкинил, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 группами, выбранными, независимо, из числа галогена, -ОН, -SH, -C≡N, -CF, (С-С)-алкокси, амино, (С-С)-алкила и моно- или диалкиламино; и гетероциклильная группа также необязательно замещена оксо.
Предпочтительными соединениями формулы Х-1 также являются соединения, в которых
1
1
6
1
6
1
6
2
105
105
2
2
1
4
2
2
2
1
4
R представляет собой -(С-С)-алкиларил, -(С-С)-алкилгетероарил или -(С-С)-алкилгетероциклил, где циклические части каждого заместителя необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 группами, выбранными, независимо, из числа галогена, -ОН, -SH, -C≡N, -NO, -NRR', -COR, -N(R)COR' или -N(R)SOR', -С(=О)-(С-С)-алкила, -SO-амино, -SO-моно- или -диалкиламино, -С(=О)-амино, -С(=О)-моно- или -диалкиламино, -SO-(С-С)-алкила, или
1
6
(С-С)-алкокси, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, выбранными, независимо, из числа галогена, или
3
7
3
1
3
1
6
(С-С)-циклоалкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, выбранными, независимо, из числа галогена, -ОН, -SH, -C≡N, -CF, (С-С)-алкокси, амино, -(С-С)-алкила и моно- или диалкиламино, или
1
10
3
1
3
1
3
(С-С)-алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, выбранными, независимо, из числа галогена, -ОН, -SH, -C≡N, -CF, (С-С)-алкокси, амино, моно- или диалкиламино и -(С-С)-алкила, или
2
10
2
10
3
1
3
1
6
(С-С)-алкенил или (С-С)-алкинил, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 группами, выбранными, независимо, из числа галогена, -ОН, -SH, -C≡N, -CF, (С-С)-алкокси, амино, (С-С)-алкила и моно- или диалкиламино; и гетероциклильная группа также необязательно замещена оксо.
Предпочтительными соединениями формулы Х-1 также являются соединения, в которых
1
2
2
2
2
105
R представляет собой -(СН)-арил, -(СН)-гетероарил или -(СН)-гетероциклил, где циклические части каждого заместителя необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 группами, выбранными, независимо, из числа галогена, -ОН, -SH, -C≡N, -NO, -NR
105
2
2
1
4
2
2
2
1
4
R', -COR, -N(R)COR' или -N(R)SOR', -С(=О)-(С-С)-алкила, -SO-амино, -SO-моно- или -диалкиламино, -С(=О)-амино, -С(=О)-моно- или -диалкиламино, -SO-(С-С)-алкила, или
1
6
(С-С)-алкокси, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, выбранными, независимо, из числа галогена, или
3
7
3
1
3
1
6
(С-С)-циклоалкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, выбранными, независимо, из числа галогена, -ОН, -SH, -C≡N, -CF, (С-С)-алкокси, амино, -(С-С)-алкила и моно- или диалкиламино, или
1
10
3
1
3
1
3
(С-С)-алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, выбранными, независимо, из числа галогена, -ОН, -SH, -C≡N, -CF, (С-С)-алкокси, амино, моно- или диалкиламино и -(С-С)-алкила, или
2
10
2
10
3
1
3
1
6
(С-С)-алкенил или (С-С)-алкинил, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 группами, выбранными, независимо, из числа галогена, -ОН, -SH, -C≡N, -CF, (С-С)-алкокси, амино, (С-С)-алкила и моно- или диалкиламино; и гетероциклильная группа также необязательно замещена оксо.
Предпочтительными соединениями формулы Х-1 также являются соединения, в которых
1
2
2
1
4
2
R представляет собой -СН-фенил или -СН-пиридинил, где циклические части каждого заместителя необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 группами, выбранными, независимо, из числа галогена, (С-С)-алкокси, гидрокси, -NO, и
1
4
2
1
6
1
6
1
6
3
(С-С)-алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 заместителями, выбранными, независимо, из числа галогена, ОН, SH, NH, NH((С-С)-алкила), N-((С-С)-алкил)((С-С)-алкила, -C≡N, -CF.
Предпочтительными соединениями формулы Х-1 также являются соединения, в которых
1
2
2
1
2
1
2
3
2
R представляет собой -СН-фенил или -СН-пиридинил, где фенильный или пиридинильный циклы, каждый, необязательно замещены 1 или 2 группами, выбранными, независимо, из числа галогена, (С-С)-алкила, (С-С)-алкокси, гидрокси, -CF и -NO.
Предпочтительными соединениями формулы Х-1 являются соединения, в которых
1
2
1
2
1
2
2
R представляет собой -СН-фенил, где фенильный цикл необязательно замещен 2 группами, выбранными, независимо, из числа галогена, (С-С)-алкила, (С-С)-алкокси, гидрокси и -NO.
1
Предпочтительными соединениями формулы Х-1 также являются соединения, в которых R представляет собой бензил или 3,5-дифторбензил.
Предпочтительными соединениями формул Х или Х-1 являются соединения формулы Х-2, т.е. соединения формулы Х или Х-1, в которых
2
3
1
6
1
3
3
1
3
1-a
1-b
R и R выбирают, независимо, из числа Н или (С-С)-алкила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из (С-С)-алкила, галогена, -ОН, -SH, -C≡N, -CF, (С-С)-алкокси и -NRR.
Предпочтительными соединениями формулы Х-2 являются соединения, в которых
с
1
10
R выбирают из группы, состоящей из (С-С)-алкила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 группами, выбранными, независимо, из группы, состоящей из
205
235
240
0-2
1
6
235
235
240
235
240
2
235
240
2
0-3
3
8
205
2
2
1
4
245
250
0-4
R, -OC=ONRR, -S(=O)((С-С)-алкила), -SH, -NRC=ONRR, -C=ONRR и -S(=O)NRR; -(СН)-(С-С)-циклоалкила, где циклоалкил необязательно замещен 1, 2 или 3 группами, выбранными, независимо, из группы, состоящей из R, -СОН и -СО-((С-С)-алкила); -(CRR)-арила;
245
250
0-4
245
250
0-4
255
260
1-3
255
2
2
2
2
235
240
2
0-1
2
0-6
2
0-1
2
0-1
С-6
2
0-1
1
4
2
2
1
6
1
6
2
2
2
3
2
2
0-6
235
235
240
-(CRR)-гетероарила; -(CRR)-гетероциклоалкила; -[C(R)(R)]-CO-N-(R); -СН(арил); -СН(гетероарил); -СН(гетероциклоалкил); -СН(арил)(гетероарила); -СО-NRR; -(СН)-СН((СН)-ОН)-(СН)-арила; -(СН)-CHR-(СН)-гетероарила; -СН(-арил или -гетероарил)-СО-О((С-С)-алкила); -СН(-СН-ОН)-СН(ОН)-фенил-NO; ((С-С)-алкил)-О-((С-С)-алкил)-ОН; -СН-NH-CH-CH(-O-CH-CH); -Н и -(СН)-С(=NR)(NRR); где
200
каждый арил необязательно замещен 1, 2 или 3 R;
200
каждый гетероарил необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 R;
210
каждый гетероциклоалкил необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 R;
200
1
6
205
2
2
2
0-4
220
225
2
0-4
1
12
R в каждом случае выбирают, независимо, из группы, состоящей из (С-С)-алкила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 группами R; ОН; -NO; галогена; -СОН; C≡N; -(CH)-CO-NRR; -(СН)-СО-((С-С)-алкила);
2
0-4
2
215
2
0-4
1
6
-(СН)-СОR и -(СН)-О-((С-С)-алкила, необязательно замещенного 1, 2, 3 или 5 -F);
205
210
1
6
205
210
где каждая арильная группа в каждом случае является необязательно замещенной 1, 2 или 3 группами, представляющими собой, независимо, R, R или (С-С)-алкил, замещенный 1, 2 или 3 группами, представляющими собой, независимо, R или R;
210
где каждая гетероциклоалкильная группа в каждом случае является необязательно замещенной 1, 2 или 3 группами, представляющими собой, независимо, R;
205
210
1
6
205
210
где каждая гетероарильная группа в каждом случае является необязательно замещенной 1, 2 или 3 группами, представляющими собой, независимо, R, R или (С-С)-алкил, замещенный 1, 2 или 3 группами, представляющими собой, независимо, R или R;
205
1
6
3
1
6
2
R в каждом случае выбирают, независимо, из группы, состоящей из (С-С)-алкила, галогена, -ОН, -О-фенила, -SH, -C≡N, -CF, (С-С)-алкокси, NH,
1
6
1
6
1
6
NH((С-С)-алкила) и N((С-С)-алкил)((С-С)-алкила);
210
1
6
205
1
6
1
6
220
225
3
7
205
1
4
R в каждом случае выбирают, независимо, из группы, состоящей из (С-С)-алкила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 группами R; галогена; (С-С)-алкокси; (С-С)-галогеналкокси; -NRR; OH; C≡N; (С-С)-циклоалкила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 группами R; -СО-((С-С)-алкила);
2
235
240
235
240
2
1
4
-SO-NRR; -CO-NRR; -SO-((С-С)-алкила) и =О, где
215
1
6
2
0-2
3
7
2
0-2
2
0-2
205
210
210
210
R в каждом случае выбирают, независимо, из группы, состоящей из (С-С)-алкила, (СН)-арила, (С-С)-циклоалкила, (СН)-гетероарила и (СН)-гетероциклоалкила, где арильная группа в каждом случае является необязательно замещенной 1, 2 или 3 группами, представляющими собой, независимо, R или R; где гетероциклоалкильная группа в каждом случае является необязательно замещенной 1, 2 или 3 R; где каждая гетероарильная группа в каждом случае является необязательно замещенной 1, 2 или 3 R;
220
225
R и R в каждом случае выбирают, независимо, из группы, состоящей из -Н,
1
6
1
6
1
6
1
6
3
7
1
6
1
3
270
200
210
-(С-С)-алкила, гидрокси-(С-С)-алкила, амино-(С-С)-алкила, галоген-(С-С)-алкила, (С-С)-циклоалкила, -((С-С)-алкил)-О-((С-С)-алкила), -арила, -гетероарила и -гетероциклоалкила, где арильная группа в каждом случае является необязательно замещенной 1, 2 или 3 группами R, каждый гетероарил является необязательно замещенным 1, 2, 3 или 4 R, каждый гетероциклоалкил является необязательно замещенным 1, 2, 3 или 4 R, где
270
205
1
6
205
1
6
1
6
235
240
1
4
205
205
R в каждом случае представляет собой, независимо, R, (С-С)-алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами R; галоген; (С-С)-алкокси; (С-С)-галогеналкокси; NRR; OH; C≡N; -СО-((С-С)-алкил) и =О, где гетероциклоалкильная группа в каждом случае является необязательно замещенной 1, 2 или 3 группами R; где каждая гетероарильная группа в каждом случае является необязательно замещенной 1, 2 или 3 группами R;
235
240
1
6
R и R в каждом случае представляют собой, независимо, Н или (С-С)-алкил;
245
250
1
4
1
4
1
4
1
4
R и R в каждом случае выбирают, независимо, из группы, состоящей из Н, (С-С)-алкила, (С-С)-гидроксиалкила, (С-С)-алкокси, (С-С)-галогеналкокси, или
245
250
3
3
2
R и R берутся вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, для образования карбоцикла из 3, 4, 5, 6 или 7 атомов углерода, где карбоцикл, необязательно, замещен 1 или 2 группами, представляющими собой, независимо, ОН, метил, Cl, F, ОСН, CF, NO или CN;
255
260
1
6
205
2
0-4
3
7
205
1
4
1
4
1
4
2
1-4
265
2
0-4
2
1-4
265
2
0-4
2
1-4
265
2
0-4
R и R в каждом случае выбирают, независимо, из группы, состоящей из Н; (С-С)-алкила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 группами R; -(СН)-(С-С)-циклоалкила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 группами R; -((С-С)-алкил)арила; -((С-С)-алкил)гетероарила; -((С-С)-алкил)гетероциклоалкила; арила; гетероарила; гетероциклоалкила; -(СН)-R-(CH)-арила; -(СН)-R-(CH)-гетероарила и -(СН)-R-(CH)-гетероциклоалкила; где
265
1
6
R в каждом случае представляет собой, независимо, -О-, -S- или -N((С-С)-алкил)-;
205
210
1
6
205
210
каждый арил или фенил необязательно замещен 1, 2 или 3 группами, представляющими собой, независимо, R, R или (С-С)-алкил, замещенный 1, 2 или 3 группами, представляющими собой, независимо, R или R.
Предпочтительными соединениями формулы Х-2 являются соединения, в которых
с
245
250
0-4
245
250
0-4
200
R представляет собой -(CRR)-арил или -(CRR)-гетероарил, где арил и гетероарил необязательно замещены 1, 2 или 3 группами R.
Предпочтительными соединениями формулы Х-2 также являются соединения, в которых
с
245
250
245
250
200
R представляет собой -(CRR)-арил или -(CRR)-гетероарил, где каждый арил и гетероарил необязательно замещены 1, 2 или 3 группами R.
Предпочтительными соединениями формулы Х-2 также являются соединения, в которых
с
2
2
2
2
2
0-4
220
225
2
0-4
1
12
2
0-4
2
220
225
R представляет собой -(СН)-арил или -(СН)-гетероарил, где каждый арил и гетероарил необязательно замещены 1, 2 или 3 группами, выбранными из числа ОН, -NO, галогена, -СОН, C≡N, -(CH)-CO-NRR, -(CH)-CO-((С-С)-алкила) и -(CH)-SO-NRR.
Предпочтительными соединениями формулы Х-2 также являются соединения, в которых
с
2
2
2
R представляет собой -(СН)-арил, где арил необязательно замещен 1, 2 или 3 группами, выбранными из числа ОН, -NO, галогена, -СОН и C≡N.
Предпочтительными соединениями формулы Х-2 также являются соединения, в которых
с
2
2
2
R представляет собой -(СН)-фенил, где фенил необязательно замещен 1, 2 или 3 группами, выбранными из числа ОН, -NO, галогена, -СОН и C≡N.
с
Предпочтительными соединениями формулы Х-2 также являются соединения, в которых R представляет собой бензил.
Другими предпочтительными соединениями формул Х, Х-1 или Х-2 являются соединения формулы Х-3, т.е. соединения формул Х, Х-1 или Х-2, в которых
N
R представляет собой
где
4
2
2
n6
4-1
8
50
5
50
2
51
R представляет собой NH, -NH-(CH)-R, -NHR, -NRC(O)R или -NRCOR,
где
6
n равно 0, 1, 2 или 3;
7
n равно 0, 1, 2 или 3;
4-1
2
1
8
1
8
1
8
1
6
2
4-2
4-3
1
2
4-3
4-4
R выбирают из группы, состоящей из -SO-((С-С)-алкила), -SO-((С-С)-алкила), -S-((С-С)-алкила), -S-CO-((С-С)-алкила), -SO-NRR; -CO-(С-С)-алкила, -СО-NRR;
4-2
4-3
1
3
3
6
R и R представляют собой, независимо, Н, (С-С)-алкил или (С-С)-циклоалкил;
4-4
2
4
R представляет собой алкил, фенилалкил, (С-С)-алканоил или фенилалканоил;
5
1
6
1
2
1
6
1
2
3
2
1
6
1
6
1
6
2
3
1
6
R представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил, где каждая циклоалкильная группа необязательно замещена одной или двумя группами, представляющими собой (С-С)-алкил, предпочтительнее - (С-С)-алкил, (С-С)-алкокси, предпочтительнее - (С-С)-алкокси, CF, OH, NH, NH((С-С)-алкил), N((С-С)-алкил)((С-С)-алкил), галоген, CN или NO; или циклоалкильная группа замещена 1 или 2 группами, представляющими собой, независимо, CF, Cl, F, метил, этил или циано; (С-С)-алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, представляющими собой, независимо, галоген,
6
7
1
4
5
6
5
6
3
7
1
4
2
1
4
2
6
7
2
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
2
4
1
4
1
4
1
4
6
7
-NRR, (С-С)-алкокси, (С-С)-гетероциклоалкил, (С-С)-гетероарил, фенил, (С-С)-циклоалкил, -S-(С-С)-алкил, -SO-(С-С)-алкил, -СОН, -CONRR, -СО-(С-С)-алкил или фенилокси; гетероарил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, представляющими собой, независимо, (С-С)-алкил, (С-С)-алкокси, галоген, (С-С)-галогеналкил или ОН; гетероциклоалкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, представляющими собой, независимо, (С-С)-алкил, (С-С)-алкокси, галоген или (С-С)-алканоил; фенил, необязательно замещенный 1, 2, 3 или 4 группами, представляющими собой, независимо, галоген, ОН, (С-С)-алкил, (С-С)-алкокси или (С-С)-галогеналкил; и -NRR; где
6
7
1
6
2
6
2
1
4
1
4
R и R выбирают, независимо, из группы, состоящей из Н, (С-С)-алкила, (С-С)-алканоила, фенила, -SO-(С-С)-алкила и фенил-(С-С)-алкила;
8
2
1
4
2
2
9
2
4
R выбирают из группы, состоящей из -SO-гетероарила, необязательно замещенного 1 или 2 группами, представляющими собой, независимо, (С-С)-алкил или галоген; -SO-арила, -SO-гетероциклоалкила, -C(O)NHR, гетероциклоалкила, -S-(С-С)-алканоила, где
9
1
4
1
6
R представляет собой фенил-(С-С)-алкил, (С-С)-алкил или Н;
50
1
6
R представляет собой Н или (С-С)-алкил;
51
1
4
1
6
6
7
6
7
3
7
1
4
1
4
1
4
2
4
R выбирают из группы, состоящей из фенил-(С-С)-алкила; (С-С)-алкила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 группами, представляющими собой, независимо, галоген, циано, -NRR, -С(О)NRR, (С-С)-циклоалкил или -(С-С)-алкокси; гетероциклоалкила, необязательно замещенного 1 или 2 группами, представляющими собой, независимо, (С-С)-алкил, (С-С)-алкокси, галоген, (С-С)-алканоил, фенил-
1
4
2
1
4
1
4
(С-С)-алкил и -SO-(С-С)-алкил; гетероциклоалкилалкила, необязательно замещенного 1 или 2 группами, представляющими собой, независимо, (С-С)-алкил,
1
4
2
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
2
1
6
1
6
1
6
1
4
1
4
2
1
6
1
6
1
6
3
8
3
8
2
1
6
1
6
2
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
(С-С)-алкокси, галоген, (С-С)-алканоил, фенил-(С-С)-алкил и -SO-(С-С)-алкил; алкенила; алкинила; гетероарила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 группами, представляющими собой, независимо, ОН, (С-С)-алкил, (С-С)-алкокси, галоген, NH, NH((С-С)-алкил) или N((С-С)-алкил)((С-С)-алкил); гетероарилалкила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 группами, представляющими собой, независимо, (С-С)-алкил, (С-С)-алкокси, галоген, NH, NH((С-С)-алкил) или N((С-С)-алкил)((С-С)-алкил); фенила; (С-С)-циклоалкила и циклоалкилалкила, где фенильная, (С-С)-циклоалкильная и циклоалкилалкильная группы замещены необязательно 1, 2, 3, 4 или 5 группами, представляющими собой, независимо, галоген, CN, NO, (С-С)-алкил, (С-С)-алкокси, (С-С)-алканоил, (С-С)-галогеналкил, (С-С)-галогеналкокси, гидрокси, (С-С)-гидроксиалкил, (С-С)-алкокси-(С-С)-алкил, (С-С)-тиоалкокси, (С-С)-тиоалкокси-(С-С)-алкил или (С-С)-алкокси-(С-С)-алкокси.
Предпочтительными соединениями формулы Х-3 являются соединения, в которых
N
R представляет собой
где
1
4
4-6
Х представляет собой (С-С)-алкилиденил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 метильными группами, или -NR; или
4
4-6
2
n10
R и R объединяются с образованием -(СН)-, где
10
n равно 1, 2, 3 или 4;
2
Z выбирают из числа связи, SO, SO, S и С(О);
1
4
5
6
1
2
1
10
3
8
1
3
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
2
Y выбирают из числа Н; (С-С)-галогеналкила; (С-С)-гетероциклоалкила, содержащего по меньшей мере один N, O или S; фенила; ОН; -N(Y)(Y); (С-С)-алкила, необязательно замещенного 1-3 заместителями, которые могут быть одинаковыми или разными и выбираются из числа галогена, гидрокси, алкокси, тиоалкокси и галогеналкокси; (С-С)-циклоалкила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 группами, выбранными, независимо, из числа (С-С)-алкила и галогена; алкокси; фенила, необязательно замещенного галогеном, (С-С)-алкилом, (С-С)-алкокси, CN или NO; фенил-(С-С)-алкила, необязательно замещенного галогеном, (С-С)-алкилом, (С-С)-алкокси, CN или NO; где
1
2
1
10
1
4
3
8
2
6
2
6
2
1
4
1
4
3
8
1
4
Y и Y являются одинаковыми или разными и представляют собой Н; (С-С)-алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, (С-С)-алкокси, (С-С)-циклоалкила и ОН; (С-С)-алкенил; (С-С)-алканоил; фенил; -SO-(С-С)-алкил; фенил-(С-С)-алкил и (С-С)-циклоалкил-(С-С)-алкил; или
1
2
1
6
1
6
1
6
1
6
-N(Y)(Y) образует цикл, выбранный из числа пиперазинила, пиперидинила, морфолинила и пирролидинила, где каждый цикл необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 группами, представляющими собой, независимо, (С-С)-алкил, (С-С)-алкокси, (С-С)-алкокси-(С-С)-алкил или галоген.
Предпочтительными соединениями формулы Х-3 являются соединения, в которых
1
4
Х представляет собой (С-С)-алкилиденил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 метильными группами;
2
Z выбирают из числа SO, SO, S и С(О);
1
4
5
6
1
2
1
10
3
8
1
3
1
4
Y выбирают из числа Н; (С-С)-галогеналкила; (С-С)-гетероциклоалкила, содержащего по меньшей мере один N, O или S; фенила; ОН; -N(Y)(Y); (С-С)-алкила, необязательно замещенного 1-3 заместителями, которые могут быть одинаковыми или разными и выбираются из группы, состоящей из галогена, гидрокси, алкокси, тиоалкокси и галогеналкокси; (С-С)-циклоалкила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 группами, выбранными, независимо, из числа (С-С)-алкила и галогена; алкокси; фенила, необязательно замещенного галогеном, (С-С)-алкилом,
1
4
2
1
4
1
4
1
4
2
(С-С)-алкокси, CN или NO; фенил-(С-С)-алкила, необязательно замещенного галогеном, (С-С)-алкилом, (С-С)-алкокси, CN или NO; где
1
2
1
6
1
4
3
8
2
6
2
6
2
1
4
1
4
3
8
1
4
Y и Y являются одинаковыми или разными и представляют собой Н; (С-С)-алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, (С-С)-алкокси, (С-С)-циклоалкила и ОН; (С-С)-алкенил; (С-С)-алканоил; фенил; -SO-(С-С)-алкил; фенил-(С-С)-алкил или (С-С)-циклоалкил-(С-С)-алкил; или
1
2
1
6
1
6
1
6
1
6
-N(Y)(Y) образует цикл, выбранный из числа пиперазинила, пиперидинила, морфолинила и пирролидинила, где каждый цикл необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 группами, представляющими собой, независимо, (С-С)-алкил, (С-С)-алкокси, (С-С)-алкокси-(С-С)-алкил или галоген.
Предпочтительными соединениями формулы Х-3 являются соединения, в которых
N
R представляет собой
4
2
2
n6
4-1
8
50
5
50
2
51
и где R представляет собой NH, -NH-(CH)-R, -NHR, -NRC(O)R или -NRCOR, где
6
n равно 0, 1, 2 или 3;
7
n равно 0, 1, 2 или 3;
4-1
2
1
8
1
8
1
8
1
6
2
4-2
4-3
1
2
4-3
4-4
R выбирают из группы, состоящей из -SO-((С-С)-алкила), -SO-((С-С)-алкила), -S-((С-С)-алкила), -S-CO-((С-С)-алкила), -SO-NRR; -CO-(С-С)-алкила, -СО-NRR;
4-2
4-3
1
3
3
6
R и R представляют собой, независимо, Н, (С-С)-алкил или (С-С)-циклоалкил;
4-4
2
4
R представляет собой алкил, фенилалкил, (С-С)-алканоил или фенилалканоил;
5
1
6
1
2
1
6
1
2
3
2
1
6
1
6
1
6
2
3
1
6
R представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил, где каждая циклоалкильная группа необязательно замещена одной или двумя группами, представляющими собой (С-С)-алкил, предпочтительнее - (С-С)-алкил, (С-С)-алкокси, предпочтительнее - (С-С)-алкокси, CF, OH, NH, NH((С-С)-алкил), N((С-С)-алкил)((С-С)-алкил), галоген, CN или NO; или циклоалкильная группа замещена 1 или 2 группами, представляющими собой, независимо, CF, Cl, F, метил, этил или циано; (С-С)-алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, представляющими собой, независимо, галоген,
6
7
1
4
5
6
5
6
3
7
1
4
2
1
4
2
6
7
2
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
2
4
1
4
1
4
1
4
6
7
-NRR, (С-С)-алкокси, (С-С)-гетероциклоалкил, (С-С)-гетероарил, фенил, (С-С)-циклоалкил, -S-(С-С)-алкил, -SO-(С-С)-алкил, -СОН, -CONRR, -СО-(С-С)-алкил или фенилокси; гетероарил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, представляющими собой, независимо, (С-С)-алкил, (С-С)-алкокси, галоген, (С-С)-галогеналкил или ОН; гетероциклоалкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, представляющими собой, независимо, (С-С)-алкил, (С-С)-алкокси, галоген или (С-С)-алканоил; фенил, необязательно замещенный 1, 2, 3 или 4 группами, представляющими собой, независимо, галоген, ОН, (С-С)-алкил, (С-С)-алкокси или (С-С)-галогеналкил; и -NRR; где
6
7
1
6
2
6
2
1
4
1
4
R и R выбирают, независимо, из группы, состоящей из Н, (С-С)-алкила, (С-С)-алканоила, фенила, -SO-(С-С)-алкила и фенил-(С-С)-алкила;
8
2
1
4
2
2
9
2
4
R выбирают из группы, состоящей из -SO-гетероарила, необязательно замещенного 1 или 2 группами, представляющими собой, независимо, (С-С)-алкил или галоген; -SO-арила, -SO-гетероциклоалкила, -C(O)NHR, гетероциклоалкила, -S-(С-С)-алканоила, где
9
1
4
1
6
R представляет собой фенил-(С-С)-алкил, (С-С)-алкил или Н;
50
1
6
R представляет собой Н или (С-С)-алкил; и
51
1
4
1
6
6
7
6
7
3
7
1
4
1
4
1
4
2
4
R выбирают из группы, состоящей из фенил-(С-С)-алкила; (С-С)-алкила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 группами, представляющими собой, независимо, галоген, циано, -NRR, -С(О)NRR, (С-С)-циклоалкил или -(С-С)-алкокси; гетероциклоалкила, необязательно замещенного 1 или 2 группами, представляющими собой, независимо, (С-С)-алкил, (С-С)-алкокси, галоген, (С-С)-алканоил, фенил-
1
4
2
1
4
1
4
(С-С)-алкил и -SO-(С-С)-алкил; гетероциклоалкилалкила, необязательно замещенного 1 или 2 группами, представляющими собой, независимо, (С-С)-алкил,
1
4
2
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
2
1
6
1
6
1
6
1
4
1
4
2
1
6
1
6
1
6
3
8
3
8
2
1
6
1
6
2
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
(С-С)-алкокси, галоген, (С-С)-алканоил, фенил-(С-С)-алкил и -SO-(С-С)-алкил; алкенила; алкинила; гетероарила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 группами, представляющими собой, независимо, ОН, (С-С)-алкил, (С-С)-алкокси, галоген, NH, NH(С-С)-алкил или N((С-С)-алкил)((С-С)-алкил); гетероарилалкила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 группами, представляющими собой, независимо, (С-С)-алкил, (С-С)-алкокси, галоген, NH, NH((С-С)-алкил) или N((С-С)-алкил)((С-С)-алкил); фенила; (С-С)-циклоалкила и циклоалкилалкила, где фенильная, (С-С)-циклоалкильная и циклоалкилалкильная группы замещены необязательно 1, 2, 3, 4 или 5 группами, представляющими собой, независимо, галоген, CN, NO, (С-С)-алкил, (С-С)-алкокси, (С-С)-алканоил, (С-С)-галогеналкил, (С-С)-галогеналкокси, гидрокси, (С-С)-гидроксиалкил, (С-С)-алкокси-(С-С)-алкил, (С-С)-тиоалкокси, (С-С)-тиоалкокси-(С-С)-алкил или (С-С)-алкокси-(С-С)-алкокси; и
1
10
Y представляет собой (С-С)-алкил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, которые могут быть одинаковыми или разными и выбираются из числа галогена, гидрокси, алкокси, тиоалкокси и галогеналкокси.
Предпочтительными соединениями формулы Х-3 также являются соединения, в которых
с
1
8
205
235
240
0-2
1
6
235
240
2
235
240
2
0-3
3
8
205
2
2
1
4
245
250
0-4
245
250
0-4
R представляет собой (С-С)-алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, выбранными, независимо, из группы, состоящей из R, -OC=ONRR, -S(=O)((С-С)-алкила), -SH, -C=ONRR и -S(=O)NRR; -(СН)-(С-С)-циклоалкил, где циклоалкил необязательно замещен 1, 2 или 3 группами, выбранными, независимо, из группы, состоящей из R, -СОН и -СО-((С-С)-алкила); -(CRR)-фенил; -(CRR)-гетероарил;
245
250
0-4
2
0-1
2
0-4
2
0-1
2
0-1
С-6
2
0-1
2
2
1
6
1
6
2
0-6
235
235
240
-(CRR)-гетероциклоалкил; -(СН)-СН((СН)-ОН)-(СН)-фенил; -(СН)-CHR-(СН)-гетероарил; -СН(-СН-ОН)-СН(ОН)-фенил-NO; ((С-С)-алкил)-О-((С-С)-алкил)-ОН или -(СН)-С(=NR)(NRR); где
200
каждый арил необязательно замещен 1, 2 или 3 R;
200
каждый гетероарил необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 R;
210
каждый гетероциклоалкил необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 R;
200
1
6
205
2
2
2
0-4
220
225
2
0-4
1
12
2
0-4
2
215
2
0-4
1
6
R в каждом случае представляет собой, независимо, (С-С)-алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами R; ОН; -NO; галоген; -СОН; C≡N; -(CH)-CO-NRR; -(СН)-СО-((С-С)-алкил); -(СН)-СОR или -(СН)-О-((С-С)-алкил, необязательно замещенный 1, 2, 3, или 5 -F);
205
1
6
3
1
6
2
1
6
1
6
1
6
R в каждом случае представляет собой, независимо, (С-С)-алкил, галоген, -ОН, -О-фенил, -SH, -C≡N, -CF, (С-С)-алкокси, NH, NH((С-С)-алкил) или N((С-С)-алкил)((С-С)-алкил);
210
1
6
205
1
6
1
6
220
225
3
7
205
1
4
2
235
240
235
240
2
1
4
R в каждом случае представляет собой, независимо, (С-С)-алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами R; галоген; (С-С)-алкокси; (С-С)-галогеналкокси; -NRR; OH; C≡N; (С-С)-циклоалкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами R; -СО-((С-С)-алкил); -SO-NRR; -CO-NRR; -SO-((С-С)-алкил) и =О, где
215
1
6
2
0-2
3
7
2
0-2
2
0-2
205
210
210
210
R в каждом случае представляет собой, независимо, (С-С)-алкил, -(СН)-фенил, (С-С)-циклоалкил, -(СН)-гетероарил и -(СН)-гетероциклоалкил, где фенильная группа в каждом случае является необязательно замещенной 1, 2 или 3 группами, представляющими собой, независимо, R или R; где гетероциклоалкильная группа в каждом случае является необязательно замещенной 1, 2 или 3 R; где каждая гетероарильная группа в каждом случае является необязательно замещенной 1, 2 или 3 R;
220
225
1
6
1
6
1
6
3
7
1
6
1
3
R и R в каждом случае представляют собой, независимо, -Н, -(С-С)-алкил, гидрокси-(С-С)-алкил, галоген-(С-С)-алкил, -(С-С)-циклоалкил и -((С-С)-алкил)-О-((С-С)-алкил);
235
240
1
6
R и R в каждом случае представляют собой, независимо, Н или (С-С)-алкил;
245
250
1
4
1
4
1
4
1
4
R и R в каждом случае представляют собой, независимо, Н, (С-С)-алкил, (С-С)-гидроксиалкил, (С-С)-алкокси, (С-С)-галогеналкокси, или
245
250
R и R берутся вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, для образования карбоцикла из 3, 4, 5, 6 или 7 атомов углерода.
Предпочтительными соединениями формулы Х-3 являются соединения, в которых
1
1
4
1
4
2
1
6
1
6
1
6
3
R представляет собой бензил, необязательно замещенный 1, 2, 3 или 4 группами, выбранными, независимо, из числа галогена, (С-С)-алкокси, гидрокси и (С-С)-алкила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 заместителями из числа галогена, ОН, SH, NH, NH((С-С)-алкила), N((С-С)-алкил)((С-С)-алкила), C≡N, CF;
2
3
1
4
3
1
3
2
1
6
1
6
1
6
R и R выбирают, независимо, из числа Н или (С-С)-алкила, необязательно замещенного 1 заместителем, выбранным из числа галогена, -ОН, -SH, -C≡N, -CF, (С-С)-алкокси, NH, NH((С-С)-алкила) и N((С-С)-алкил)((С-С)-алкила);
с
1
8
205
235
240
2
235
240
2
0-3
3
6
205
2
2
1
4
245
250
0-4
200
245
250
0-3
245
250
0-3
245
250
0-3
245
250
0-3
245
250
0-3
R представляет собой (С-С)-алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, выбранными, независимо, из числа R, -SH, -C=ONRR и -S(=O)NRR; -(СН)-(С-С)-циклоалкил, где циклоалкил необязательно замещен 1, 2 или 3 группами, выбранными, независимо, из числа R, -СОН и -СО-((С-С)-алкила); -(CRR)-фенил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 R; -(CRR)-пиридил; -(CRR)-пиридазинил; -(CRR)-пиримидинил; -(CRR)-пиразинил; -(CRR)-фурил;
245
250
0-3
245
250
0-3
245
250
0-3
245
250
0-3
245
250
0-3
245
250
0-3
200
245
250
0-3
-(CRR)-индолил; -(CRR)-тиенил; -(CRR)-пирролил; -(CRR)-пиразолил; -(CRR)-бензоксазолил; -(CRR)-имидазолил; каждая из вышеуказанных гетероарильных групп необязательно замещена 1, 2, 3 или 4 R; -(CRR)-имидазолидинил;
245
250
0-3
245
250
0-3
245
250
0-3
245
250
0-3
245
250
0-3
245
250
0-3
210
2
0-1
2
0-4
2
0-1
2
0-1
1
4
(CRR)-тетрагидрофурил; (CRR)-тетрагидропиранил; (CRR)-пиперазинил; (CRR)-пирролидинил; (CRR)-пиперидинил; (CRR)-индолинил; каждая из вышеуказанных гетероциклоалкильных групп, необязательно, замещена 1, 2, 3 или 4 R; (СН)-СН((СН)-ОН)-(СН)-фенил; -(СН)-СН((С-С)-гидроксиалкил)-
2
0-1
(СН)-пиридил;
200
1
6
205
2
2
2
0-4
220
225
2
0-4
1
8
2
0-4
2
215
2
0-4
1
6
R в каждом случае представляет собой, независимо, (С-С)-алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами R; ОН; -NO; галоген; -СОН; C≡N; -(CH)-CO-NRR; -(СН)-СО-((С-С)-алкил); -(СН)-СОR и -(СН)-О-((С-С)-алкил, необязательно замещенный 1, 2, 3, или 5 -F);
205
1
6
3
1
6
2
1
6
1
6
1
6
R в каждом случае представляет собой, независимо, (С-С)-алкил, галоген, -ОН, -О-фенил, -SH, -C≡N, -CF, (С-С)-алкокси, NH, NH((С-С)-алкил) и N((С-С)-алкил)((С-С)-алкил);
210
1
6
205
1
4
1
4
220
225
3
7
205
1
4
2
235
240
235
240
2
1
4
R в каждом случае представляет собой, независимо, (С-С)-алкил, необязательно замещенный 1 или 2 группами R; галоген; (С-С)-алкокси; (С-С)-галогеналкокси; -NRR; OH; C≡N; (С-С)-циклоалкил, необязательно замещенный 1 или 2 группами R; -СО-((С-С)-алкил); -SO-NRR; -CO-NRR; -SO-((С-С)-алкил) и =О, где
215
1
6
2
0-2
3
6
2
0-2
2
0-2
2
0-2
2
0-2
2
0-2
2
0-2
2
0-2
2
0-2
2
0-2
205
210
210
210
R в каждом случае представляет собой, независимо, (С-С)-алкил, (СН)-фенил, (С-С)-циклоалкил, -(СН)-пиридил, -(СН)-пирролил, -(СН)-имидазолил, -(СН)-пиримидил, -(СН)-пирролидинил, -(СН)-имидазолидинил, -(СН)-пиперазинил, -(СН)-пиперидинил и (СН)-морфолинил, где фенильная группа в каждом случае является необязательно замещенной 1 или 2 группами, представляющими собой, независимо, R или R; где каждая гетероциклоалкильная группа в каждом случае является необязательно замещенной 1 или 2 R; где каждая гетероарильная группа в каждом случае является необязательно замещенной 1 или 2 R;
220
225
1
4
1
4
1
4
3
6
1
4
1
2
R и R в каждом случае представляют собой, независимо, -Н, -(С-С)-алкил, гидрокси-(С-С)-алкил, галоген-(С-С)-алкил, -(С-С)-циклоалкил и -((С-С)-алкил)-О-((С-С)-алкил);
235
240
1
6
R и R в каждом случае представляют собой, независимо, Н или (С-С)-алкил;
245
250
1
4
1
4
1
4
1
4
R и R в каждом случае представляют собой, независимо, Н, (С-С)-алкил, (С-С)-гидроксиалкил, (С-С)-алкокси, (С-С)-галогеналкокси, или
245
250
R и R берутся вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, для образования карбоцикла из 3, 4, 5 или 6 атомов углерода.
Другими предпочтительными соединениями формулы Х-3 являются соединения, в которых
1
3
Х представляет собой (С-С)-алкилиденил, необязательно замещенный 1 или 2 метильными группами;
2
Z представляет собой SO, SO, S или С(О);
1
4
1
2
1
10
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
Y представляет собой (С-С)-галогеналкил; ОН; -N(Y)(Y); (С-С)-алкил, необязательно замещенный 1 или 2 заместителями, которые могут быть одинаковыми или разными и выбираются из числа галогена, гидрокси, (С-С)-алкокси, (С-С)-тиоалкокси и (С-С)-галогеналкокси; (С-С)-алкокси; фенил, необязательно замещенный галогеном, (С-С)-алкилом, (С-С)-алкокси, CN или NO; и бензил, необязательно замещенный галогеном, (С-С)-алкилом, (С-С)-алкокси, CN или NO; где
1
2
1
6
1
2
3
6
2
6
2
1
4
3
6
1
2
Y и Y являются одинаковыми или разными и представляют собой Н; (С-С)-алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из числа галогена, (С-С)-алкокси, (С-С)-циклоалкила и ОН; (С-С)-алканоил; фенил; -SO-(С-С)-алкил; бензил и (С-С)-циклоалкил-(С-С)-алкил; или
1
2
1
6
1
6
1
6
1
6
-N(Y)(Y) образует цикл, выбранный из числа пиперазинила, пиперидинила, морфолинила и пирролидинила, где каждый цикл необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 группами, представляющими собой, независимо, (С-С)-алкил, (С-С)-алкокси, (С-С)-алкокси-(С-С)-алкил или галоген.
Предпочтительными соединениями формулы Х-3 также являются соединения формулы Х-4, т.е. соединения формулы Х-3, в которых
1
3
Х представляет собой (С-С)-алкилиденил, необязательно замещенный 1 метильной группой;
2
Z представляет собой SO, SO, S или С(О);
1
2
1
10
3
Y представляет собой ОН, -N(Y)(Y), фенил, бензил или (С-С)-алкил, необязательно замещенный 1 или 2 заместителями, которые могут быть одинаковыми или разными и выбираются из числа галогена, гидрокси, метокси, этокси, тиометокси, тиоэтокси и CF; где
1
2
1
4
Y и Y являются одинаковыми или разными и представляют собой Н; (С-С)-алкил, необязательно замещенный 1 или 2 заместителями, выбранными из числа галогена, метокси, этокси, циклопропила и ОН; или
1
2
1
4
1
4
-N(Y)(Y) образует цикл, выбранный из числа пиперазинила, пиперидинила, морфолинила и пирролидинила, где каждый цикл необязательно замещен 1 или 2 группами, представляющими собой, независимо, (С-С)-алкил, (С-С)-алкокси или галоген;
1
2
3
R представляет собой бензил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, выбранными, независимо, из числа метила, этила, н-пропила, изопропила, гидроксиметила, моногалогенметила, дигалогенметила, тригалогенметила, -СНCF, метоксиметила, галогена, метокси, этокси, н-пропилокси, изопропилокси и ОН;
2
3
1
4
R и R представляют собой, независимо, Н или (С-С)-алкил,
с
1
6
205
245
250
0-3
200
245
250
0-3
200
245
250
0-3
245
250
0-3
245
250
0-3
210
R представляет собой (С-С)-алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами R; циклопропил, циклопропилметил, циклопентил, циклопентилметил, циклогексил, циклогексилметил; -(CRR)-фенил, необязательно замещенный 1 или 2 группами R; -(CRR)-пиридил, необязательно замещенный 1 или 2 R; -(CRR)-пиперазинил; -(CRR)-пирролидинил или -(CRR)-пиперидинил; каждая из вышеуказанных гетероциклоалкильных групп необязательно замещена 1 или 2 группами R;
200
1
4
205
R в каждом случае выбирают, независимо, из числа (С-С)-алкила, необязательно замещенного 1 или 2 группами R; ОН и галогена;
205
1
4
3
1
4
R в каждом случае выбирают, независимо, из числа (С-С)-алкила, галогена, -ОН, -SH, -C≡N, -CF и (С-С)-алкокси;
210
1
4
205
1
4
3
2
1
6
1
6
1
6
1
4
R в каждом случае выбирают, независимо, из числа (С-С)-алкила, необязательно замещенного 1 или 2 группами R; галогена; (С-С)-алкокси; OCF; NH; NH((С-С)-алкила); NH((С-С)-алкил)((С-С)-алкила); ОН и -СО-((С-С)-алкила); где
245
250
1
4
1
4
R и R в каждом случае выбирают, независимо, из числа Н, (С-С)-гидроксиалкила, (С-С)-алкокси, или
245
250
R и R берутся вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, для образования карбоцикла из 3, 5 или 6 атомов углерода.
Предпочтительными соединениями формул Х, Х-1 и Х-2 являются соединения формулы Х-5, т.е. соединения формул Х, Х-1 или Х-2, в которых
N
0-6
100
R представляет собой -С(=О)-(CRR')R; и
100
R представляет арил, гетероарил или гетероциклил, где циклические части каждой группы необязательно замещены 1, 2 или 3 группами, выбранными, независимо, из числа
2
1
6
3
3
2
0-4
2
0-4
105
105
2
0-4
2
0-4
102
102
2
0-4
1
12
2
0-4
2
12
2
0-4
2
12
2
0-4
2
0-4
3
7
2
0-4
110
2
0-4
120
2
0-4
130
2
0-4
110
2
0-4
120
2
0-4
130
2
0-4
-OR, -NO, (С-С)-алкила, галогена, -C≡N, -OCF, -CF, -(CH)-O-P(=O)(OR)(OR'), -(CH)-CO-NRR', -(CH)-O-(CH)-CONRR', -(CH)-CO-((С-С)-алкила), -(CH)-CO-((С-С)-алкенила), -(CH)-CO-((С-С)-алкинила), -(CH)-CO-(CH)-((С-С)-циклоалкила), -(CH)-R, -(CH)-R, -(CH)-R, -(CH)-СО-R, -(CH)-СО-R, -(CH)-СО-R, -(CH)-СО-
140
2
0-4
150
2
0-4
2
105
105
2
0-4
1
8
2
0-4
2
1
12
2
0-4
2
2
0-4
3
7
2
0-4
150
150
2
0-4
150
150
2
2
0-4
150
R, -(CH)-СО-О-R, -(CH)-SO-NRR', -(CH)-SO-((С-С)-алкила), -(CH)-SO-((С-С)-алкила), -(CH)-SO-(CH)-((С-С)-циклоалкила), -(CH)-N(R)-СО-О-R, -(CH)-N(R)-СО-N(R), -(CH)-N(R)-CS-
150
2
2
0-4
150
105
2
0-4
105
105
2
0-4
140
2
0-4
1
6
2
0-4
110
2
2
0-4
150
2
2
0-4
150
2
2
0-4
150
2
0-4
150
2
0-4
150
2
0-4
150
2
105
2
0-4
3
7
2
10
2
10
N(R), -(CH)-N(R)-СО-R, -(CH)-NRR', -(CH)-R, -(CH)-О-СО-((С-С)-алкила), -(CH)-O-P(O)-(O-R), -(CH)-O-CO-N(R), -(CH)-O-CS-N(R), -(CH)-O-(R), -(CH)-O-R'-COOH, -(CH)-S-(R), -(CH)-N(R)-SO-R, -(CH)-((С-С)-циклоалкила), (С-С)-алкенила или (С-С)-алкинила.
Предпочтительными соединениями формулы Х-5 являются соединения, в которых
N
100
R представляет собой -С(=О)-R; и
100
R представляет арил или гетероарил, где циклические части каждой группы необязательно замещены 1, 2 или 3 группами, выбранными, независимо, из числа
2
1
6
3
3
2
0-4
2
0-4
105
105
2
0-4
2
0-4
102
102
2
0-4
1
12
2
0-4
2
12
2
0-4
2
12
2
0-4
2
0-4
3
7
2
0-4
110
2
0-4
120
2
0-4
130
2
0-4
110
2
0-4
120
2
0-4
130
2
0-4
-OR, -NO, (С-С)-алкила, галогена, -C≡N, -OCF, -CF, -(CH)-O-P(=O)(OR)(OR'), -(CH)-CO-NRR', -(CH)-O-(CH)-CONRR', -(CH)-CO-((С-С)-алкила), -(CH)-CO-((С-С)-алкенила), -(CH)-CO-((С-С)-алкинила), -(CH)-CO-(CH)-((С-С)-циклоалкила), -(CH)-R, -(CH)-R, -(CH)-R, -(CH)-СО-R, -(CH)-СО-R, -(CH)-СО-R, -(CH)-СО-
140
2
0-4
150
2
0-4
2
105
105
2
0-4
1
8
2
0-4
2
1
12
2
0-4
2
2
0-4
3
7
2
0-4
150
150
2
0-4
150
150
2
2
0-4
150
R, -(CH)-СО-О-R, -(CH)-SO-NRR', -(CH)-SO-((С-С)-алкила), -(CH)-SO-((С-С)-алкила), -(CH)-SO-(CH)-((С-С)-циклоалкила), -(CH)-N(R)-СО-О-R, -(CH)-N(R)-СО-N(R), -(CH)-N(R)-CS-N
150
2
2
0-4
150
105
2
0-4
105
105
2
0-4
140
2
0-4
1
6
2
0-4
110
2
2
0-4
150
2
2
0-4
150
2
2
0-4
150
2
0-4
150
2
0-4
150
2
0-4
150
2
105
2
0-4
3
7
2
10
2
10
(R), -(CH)-N(R)-СО-R, -(CH)-NRR', -(CH)-R, -(CH)-О-СО-((С-С)-алкила), -(CH)-O-P(O)-(O-R), -(CH)-O-CO-N(R), -(CH)-O-CS-N(R), -(CH)-O-(R), -(CH)-O-R'-COOH, -(CH)-S-(R), -(CH)-N(R)-SO-R, -(CH)-((С-С)-циклоалкила), (С-С)-алкенила или (С-С)-алкинила.
Предпочтительными соединениями формулы Х-5 также являются соединения, в которых
N
R представляет собой -С(=О)-арил или -С(=О)-гетероарил, где циклические части каждой группы необязательно замещены 1, 2 или 3 группами, выбранными, независимо, из числа
2
1
6
3
3
2
0-4
105
105
2
0-4
2
0-4
102
102
2
0-4
1
12
2
0-4
2
12
2
0-4
2
12
2
0-4
110
2
0-4
120
2
0-4
130
-OR, -NO, (С-С)-алкила, галогена, -C≡N, -OCF, -CF, -(CH)-CO-NRR', -(CH)-O-(CH)-CONRR', -(CH)-CO-((С-С)-алкила), -(CH)-CO-((С-С)-алкенила), -(CH)-CO-((С-С)-алкинила), -(CH)-R, -(CH)-R, -(CH)-R,
2
0-4
110
2
0-4
120
2
0-4
130
2
0-4
140
2
0-4
150
2
0-4
2
105
105
2
0-4
1
8
2
0-4
2
1
12
2
0-4
150
150
2
0-4
150
150
2
2
0-4
150
105
2
0-4
105
105
-(CH)-СО-R, -(CH)-СО-R, -(CH)-СО-R, -(CH)-СО-R, -(CH)-СО-О-R, -(CH)-SO-NRR', -(CH)-SO-((С-С)-алкила), -(CH)-SO-((С-С)-алкила), -(CH)-N(R)-СО-О-R, -(CH)-N(R)-СО-N(R), -(CH)-N(R)-СО-R, -(CH)-NRR',
2
0-4
140
2
0-4
1
6
2
0-4
150
2
2
0-4
150
2
0-4
150
2
105
2
0-4
3
7
2
10
2
10
-(CH)-R, (CH)-О-СО-((С-С)-алкила), -(CH)-O-CO-N(R), -(CH)-O-(R), -(CH)-N(R)-SO-R, -(CH)-((С-С)-циклоалкила), (С-С)-алкенила или (С-С)-алкинила.
Другими предпочтительными соединениями формулы Х-5 являются соединения, в которых
N
R представляет собой -С(=О)-арил или -С(=О)-гетероарил, где циклические части каждой группы необязательно замещены 1 или 2 группами, выбранными, независимо, из числа
1
6
2
0-4
105
105
2
0-4
150
2
(С-С)-алкила, галогена, -(CH)-CO-NRR', -(CH)-O-CO-N(R),
2
0-4
150
2
105
2
0-4
2
105
105
3
7
2
10
2
0-4
110
2
0-4
120
2
0-4
130
2
10
-(CH)-N(R)-SO-R, -(CH)-SO-NRR', -(С-С)-циклоалкила, (С-С)-алкенила, -(CH)-R, -(CH)-R, -(CH)-R или (С-С)-алкинила.
N
Другими предпочтительными соединениями формулы Х-5 являются соединения, в которых R представляет собой
1
6
2
0-4
105
105
2
0-4
150
2
2
0-4
150
2
105
2
0-4
2
105
105
3
7
2
10
2
0-4
110
где sub представляет собой водород или представляет собой (С-С)-алкил, галоген, -(CH)-CO-NRR', -(CH)-O-CO-N(R), -(CH)-N(R)-SO-R, -(CH)-SO-NRR', -(С-С)-циклоалкил, -(С-С)-алкенил, -(CH)-R,
2
0-4
120
2
0-4
130
2
10
-(CH)-R, -(CH)-R или (С-С)-алкинил.
Предпочтительной стереохимией соединений формулы Х является
В другом аспекте изобретение относится к промежуточным соединениям формулы (IA)
1
2
3
N
C
где R, R, R, R и R имеют значения, указанные выше для соединений формулы I, и PROT представляет собой защитную группу для аминогруппы, определение которой дается ниже.
В другом аспекте изобретение относится к промежуточным соединениям формулы (XA)
1
2
3
N
C
где R, R, R, R и R имеют значения, указанные выше для соединений формулы I, и PROT представляет собой защитную группу для аминогруппы, определение которой дается ниже.
Изобретение также относится к способам образования соединений формулы (Y) из соединений формулы (АА), формулы (I) или формулы (Х), пригодных для лечения и/или предупреждения болезни Альцгеймера. Образование соединений формулы (Y) из соединений формул (АА), (I) или (Х) может происходить in vivo или in vitro.
Изобретение также относится к способам превращения соединений формул АА, I или Х в соединения формулы Y при воздействии на соединения формул АА, I или Х водных сред. Конверсия может происходить in vitro или in vivo.
Изобретение также относится к способам лечения пациента, у которого имеется болезнь или состояние, или предупреждения приобретения пациентом болезни или состояния, выбранных из группы, состоящей из болезни Альцгеймера, способствования предупреждению или задержки возникновения болезни Альцгеймера, лечения пациентов с умеренным когнитивным ухудшением (MCI) и предупреждения или задержки возникновения болезни Альцгеймера у таких пациентов, у которых возможно развитие от MCI к AD, лечения синдрома Дауна, лечения людей с наследственным внутримозговым кровоизлиянием с амилоидозом (Dutch-Type), лечения церебральной амилоидной ангиопатии и предупреждения ее возможных последствий, т.е. отдельных и повторяющихся лобарных кровоизлияний, лечения других дегенеративных деменций, в том числе деменций смешанного сосудистого и дегенеративного происхождения, деменции, связанной с болезнью Паркинсона, деменции, связанной с прогрессирующим надъядерным параличом, деменции, связанной с корковой базальной дегенерацией, или болезни Альцгеймера типа с диффузией телец Леви, включающим введение тому, кто нуждается в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы (АА), (I) или (Х) или его фармацевтически приемлемых солей.
В воплощении такой способ лечения можно применить, когда болезнь представляет собой болезнь Альцгеймера.
В воплощении такой способ лечения может способствовать предупреждению или задержке появления болезни Альцгеймера.
В воплощении такой способ лечения можно применить, когда болезнь представляет собой умеренное когнитивное ухудшение.
В воплощении такой способ лечения можно применить, когда болезнь представляет собой синдром Дауна.
В воплощении такой способ лечения можно применить, когда болезнь представляет собой наследственное внутримозговое кровоизлияние с амилоидозом (Dutch-Type).
В воплощении такой способ лечения можно применить, когда болезнь представляет собой церебральную амилоидную ангиопатию.
В воплощении такой способ лечения можно применить, когда болезнь представляет собой дегенеративные деменции.
В воплощении такой способ лечения можно применить, когда болезнь представляет собой болезнь Альцгеймера типа с диффузией телец Леви.
В воплощении таким способом лечения можно лечить существующую болезнь.
В воплощении таким способом лечения можно предупредить развитие болезни.
В воплощении при таком способе лечения можно использовать терапевтически эффективные количества, составляющие, в случае перорального введения, от примерно 0,1 мг/сутки до примерно 1000 мг/сутки; в случае парентерального, подъязычного, интраназального, внутриоболочечного введения - от примерно 0,5 мг/сутки до примерно 100 мг/сутки; в случае введения методом депо и имплантатов - от примерно 0,5 мг/сутки до примерно 50 мг/сутки; в случае местного введения - от примерно 0,5 мг/сутки до примерно 200 мг/сутки; в случае ректального введения - от примерно 0,5 мг до примерно 500 мг.
В воплощении при таком способе лечения можно использовать терапевтически эффективные количества, составляющие, в случае перорального введения, от примерно 1 мг/сутки до примерно 100 мг/сутки; и в случае парентерального введения - от примерно 5 до примерно 50 мг ежесуточно.
В воплощении при таком способе лечения можно использовать терапевтически эффективные количества, составляющие в случае перорального введения от примерно 5 мг/сутки до примерно 50 мг/сутки.
Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, включающим соединение формулы (АА), (I) или (Х) или его фармацевтически приемлемые соли.
Изобретение также относится к применению соединения формулы (АА), (I) или (Х) или его фармацевтически приемлемых солей для получения лекарственного средства.
Изобретение также относится к способам ингибирования бета-секретазной активности, ингибирования расщепления амилоидного белка-предшественника (АРР) в реакционной смеси в сайте между Met596 и Asp597, по нумерации для аминокислотного изотипа АРР-695, или в соответствующем сайте изотипа или его мутанта; ингибирования продуцирования амилоидного бета-пептида (А-бета) в клетке; ингибирования продуцирования амилоидной бляшки у животного и лечения или предупреждения заболевания, характеризуемого бета-амилоидными отложениями в головном мозге. Каждый из указанных способов включает введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (АА), (I) или (Х) или его фармацевтически приемлемых солей.
Изобретение также относится к способу ингибирования бета-секретазной активности, включающему воздействие на указанную бета-секретазную активность соединения формулы (АА), (I) или (Х) в условиях, когда образуется эффективное ингибирующее количество соединения формулы (Y) или его фармацевтически приемлемой соли.
В воплощении в таком способе используют соединение, ингибирующее активность фермента на 50% в концентрации менее 50 мкМ.
В воплощении в таком способе используют соединение, ингибирующее активность фермента на 50% в концентрации 10 мкМ или менее.
В воплощении в таком способе используют соединение, ингибирующее активность фермента на 50% в концентрации 1 мкМ или менее.
В воплощении в таком способе используют соединение, ингибирующее активность фермента на 50% в концентрации 10 нМ или менее.
В воплощении такой способ включает воздействие указанного соединения на указанную бета-секретазу in vitro.
В воплощении такой способ включает воздействие указанного соединения на указанную бета-секретазу в клетке.
В воплощении такой способ включает воздействие указанного соединения на указанную бета-секретазу в клетке у животного.
В воплощении такой способ включает воздействие указанного соединения на указанную бета-секретазу у человека.
Изобретение также относится к способу ингибирования расщепления амилоидного белка-предшественника (АРР) в реакционной смеси в сайте между Met596 и Asp597, по нумерации для аминокислотного изотипа АРР-695, или в соответствующем сайте изотипа или его мутанта, включающему воздействие на указанную реакционную смесь эффективного ингибирующего количества соединения формулы (АА), (I) или (Х) или его фармацевтически приемлемой соли.
В воплощении в таком способе используют сайт расщепления между Met652 и Asp653, по нумерации для аминокислотного изотипа АРР-751; между Met671 и Asp672, по нумерации для аминокислотного изотипа АРР-770; между Leu652 и Asp653 шведской мутации АРР-751 или между Leu671 и Asp672 шведской мутации АРР-770.
В воплощении в таком способе на реакционную смесь воздействуют in vitro.
В воплощении в таком способе на реакционную смесь воздействуют в клетке.
В воплощении в таком способе на реакционную смесь воздействуют в клетке животного.
В воплощении в таком способе на реакционную смесь воздействуют в клетке человека.
Изобретение также относится к способу ингибирования продуцирования амилоидного бета-пептида (А-бета) в клетке, включающему введение в указанную клетку соединения формулы (АА), (I) или (Х) в условиях, когда образуется эффективное ингибирующее количество соединения формулы (Y) или его фармацевтически приемлемой соли.
В воплощении такой способ включает введение животному.
В воплощении такой способ включает введение человеку.
Изобретение также относится к способу ингибирования продуцирования бета-амилоидной бляшки у животного, включающему введение указанному животному соединения формулы (АА), (I) или (Х) в условиях, когда образуется эффективное ингибирующее количество соединения формулы (Y) или его фармацевтически приемлемой соли.
В воплощении такой способ включает введение человеку.
Изобретение также относится к способу лечения или предупреждения заболевания, характеризуемого бета-амилоидными отложениями в головном мозге, включающему введение пациенту эффективного терапевтического количества соединения формулы (АА), (I) или (Х) в условиях, когда образуется эффективное ингибирующее количество соединения формулы (Y) или его фармацевтически приемлемой соли.
В воплощении такой способ приводит к соединению формулы (Y), ингибирующему активность фермента на 50% в концентрации менее 50 мкМ.
В воплощении такой способ приводит к соединению формулы (Y), ингибирующему активность фермента на 50% в концентрации 10 мкМ или менее.
В воплощении такой способ приводит к соединению формулы (Y), ингибирующему активность фермента на 50% в концентрации 1 мкМ или менее.
В воплощении такой способ приводит к соединению формулы (Y), ингибирующему активность фермента на 50% в концентрации 10 нМ или менее.
В воплощении в таком способе используют соединение в терапевтическом количестве в интервале от примерно 0,1 до примерно 1500 мг/сутки.
В воплощении в таком способе используют соединение в терапевтическом количестве в интервале от примерно 15 до примерно 1000 мг/сутки.
В воплощении в таком способе используют соединение в терапевтическом количестве в интервале от примерно 1 до примерно 100 мг/сутки.
В воплощении в таком способе используют соединение в терапевтическом количестве в интервале от примерно 5 до примерно 50 мг/сутки.
В воплощении такой способ можно использовать, когда указанная болезнь представляет собой болезнь Альцгеймера.
В воплощении такой способ можно использовать, когда указанная болезнь представляет собой умеренное когнитивное ухудшение, синдром Дауна или наследственное внутримозговое кровоизлияние с амилоидозом (Dutch-Type).
Изобретение также относится к набору компонентов, включающему составляющие части, которые можно собирать, в котором по меньшей мере одна составляющая часть включает соединение формулы АА, I или Х, заключенное в упаковку.
В воплощении такой набор компонентов включает лиофилизованное соединение, и по меньшей мере одна другая составляющая часть включает разбавитель.
Изобретение также относится к набору упаковок, включающему несколько упаковок, причем каждая упаковка включает одну или несколько единичных доз соединения формулы (АА), (I) или (Х) или его фармацевтически приемлемой соли.
В воплощении такой набор упаковок включает упаковки, каждая из которых адаптирована для пероральной доставки, и включает таблетку, гель или капсулу.
В воплощении такой набор упаковок включает упаковки, каждая из которых адаптирована для парентеральной доставки, и включает изделие в виде депо, шприц, ампулу или флакон.
В воплощении такой набор упаковок включает упаковки, каждая из которых адаптирована для местной доставки, и включает наклейку (пластырь), прокладку, мазь или крем.
Изобретение также относится к набору средств, включающему соединение формулы (АА), (I) или (Х) или его фармацевтически приемлемую соль и одно или несколько лечебных средств, выбранных из группы, состоящей из антиоксиданта, противовоспалительного средства, ингибитора гамма-секретазы, нейротрофического средства, ингибитора ацетилхолинэстеразы, статина (statin), пептида А-бета и антител против А-бета.
Изобретение также относится к композиции, содержащей соединение формулы (АА), (I) или (Х) или его фармацевтически приемлемую соль и инертный разбавитель или съедобный носитель.
В воплощении такая композиция содержит носитель, представляющий собой масло.
Изобретение также относится к композиции, содержащей соединение формулы (АА), (I) или (Х) или его фармацевтически приемлемую соль и связующее вещество, эксципиент, дезинтегрант, лубрикант или глидант.
Изобретение также относится к композиции, содержащей соединение формулы (АА), (I) или (Х) или его фармацевтически приемлемую соль, включенные в крем, мазь или наклейку (пластырь).
Изобретение относится к соединениям формулы (АА), формулы (I) и (Х), которые можно использовать для генерации соединений формулы (Y), которые пригодны при лечении и предупреждении болезни Альцгеймера. Соединения по изобретению специалист в данной области техники может получить, основываясь на знании химического строения соединений. Химия получения соединений данного изобретения известна специалистам в данной области техники. В действительности, существует несколько способов получения соединений по изобретению. Конкретные примеры способов получения можно найти в технике. Например, см. J. Org. Chem., 1998, 63, 4898-4906; J. Org. Chem., 1997, 62, 9348-9353; J. Org. Chem., 1996, 61, 5528-5531; J. Med. Chem., 1993, 36, 320-330; J. Am. Chem. Soc., 1999, 121, 1145-1155; и ссылки, цитированные в указанных работах. См. также патенты США №№ 6150530, 5892052, 5696270 и 5362912, включенные в данное описание в качестве ссылок.
Примеры разных способов, которые можно использовать для получения соединений по изобретению, приводятся ниже.
c
2
Общий способ получения соединений формулы I и Х показан на схеме А. Химия простая и в итоге включает стадии защиты исходного вещества аминокислоты (А) по N с получением соответствующей аминокислоты (II), содержащей защитную группу (защищенной аминокислоты (II)), взаимодействие защищенной аминокислоты (II) с диазометаном с последующей обработкой для добавления атома углерода с получением соответствующего содержащего защитную группу соединения (III), восстановление защищенного галогенида до соответствующего спирта (IV), образование соответствующего эпоксида (V), раскрытие эпоксида (V) С-концевым амином R-NH (VI) с образованием соответствующего защищенного спирта (VII).
N
2
N
N
Соединения формулы (I) можно получить взаимодействием защищенного спирта (VII) с амидоообразующим агентом, таким как, например, (R-)O или R-X или R-OH (IX), с образованием спирта (IA). Затем из спирта (IA) удаляют азотзащитную группу и получают соответствующие соединения формулы (I).
N
2
N
N
Соединения формулы (Х) можно получить путем дополнительной защиты по N спирта (VII) с образованием спирта с двумя защитными группами (ХВ). Спирт с двумя защитными группами (ХВ) вводят во взаимодействие с амидоообразующим агентом, таким как, например, (R-)O или R-X или R-OH (IX), с образованием соединения (ХА). Затем из соединения (ХА) удаляют защитные группы и получают соответствующие соединения формулы (Х).
Специалистам в данной области техники будет понятно, что все указанные взаимодействия являются известными реакциями в органической химии. Специалист в области химии, знающий химическое строение соединений по изобретению (АА), (I) и (Х), сможет получить их известными способами из известных исходных веществ без какой-либо дополнительной информации. Поэтому в пояснении, приведенном ниже, нет необходимости, но, как предполагается, поможет специалистам в данной области техники, желающим получить соединения изобретения.
Основную цепь промежуточного соединения (VII), из которого можно легко получить соединения формул (АА), (I) и (Х), можно рассматривать как гидроксиэтиламинную группу -NH-CH(R)-CH(OH)-. Такие основные цепи можно получить способами, описанными в литературе и известными специалистам в данной области техники. Например, в J. Med. Chem., 36, 288-291 (1993), Tetrahedron Letters, 28, 5569-5572 (1987), J. Med. Chem., 38, 581-584 (1995), Tetrahedron Letters, 38, 619-620 (1997) и в WO 02/02506 описываются способы получения соединений типа гидроксиэтиламина и/или промежуточных соединений для них.
1
Схема А показывает общий способ, используемый в изобретении для получения соответствующим образом замещенных аминов I и Х. Соединения по изобретению получают исходя из соответствующей аминокислоты (А). Аминокислоты (А) известны специалистам в данной области техники, или их можно легко получить способами, известными специалистам в данной области техники. Соединения изобретения имеют по меньшей мере два хиральных центра, которые дают два набора диастереомеров, каждый из которых является рацемическим для всех из по меньшей мере четырех стереоизомеров. Хотя биологически активные конечные продукты получают из всех стереоизомеров, предпочтительной является конфигурация (S,R). Первый из таких хиральных центров (углерод, несущий R) происходит от исходной аминокислоты (А). Коммерчески предпочтительно получать или производить нужный энантиомер, а не энантиомерно нечистую смесь с последующим необходимым выделением нужного энантиомера. Таким образом, предпочтительно начинать процесс с энантиомерно чистой (S)-аминокислоты (А) такой же конфигурации, как у нужного продукта Х.
2
На схеме А отображено введение защитной группы в свободную аминокислоту (А) с образованием (S)-защищенной аминокислоты (II). Группы, защитные для аминогруппы, известны специалистам в данной области техники, и обсуждаются ниже. См., например, "Protecting Groups in Organic Synthesis", John Wiley and sons, New York, N.Y., 1981, Chapter 7; "Protecting Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, New York, N.Y., 1973, Chapter 2. Функцией группы, защитной для аминогруппы, является защита свободной функциональной аминогруппы (-NH) во время последующих взаимодействий с (S)-аминокислотой (А), которые не будут протекать или из-за аминогруппы, которая может взаимодействовать и проявлять функциональность на пути, который или несовместим с необходимостью ее свободы для последующих взаимодействий, или свободная аминогруппа может вмешиваться во взаимодействие. Когда группа, защитная для аминогруппы, далее не требуется, ее удаляют способами, известными специалистам в данной области техники. По определению, группа, защитная для аминогруппы, должна легко удаляться, как известно специалистам в данной области техники, способами, известными специалистам в данной области техники. Подходящие защитные группы для аминогруппы описаны ниже.
2
3
(S)-Защищенную аминокислоту (II) превращают в соответствующее (S)-защищенное соединение (III) двумя разными способами, в зависимости от природы R и R.
2
3
2
3
2
3
2
3
1
1
1
о
R и R могут быть одинаковыми или разными. Предпочтительно, чтобы R и R - оба - представляли собой -Н. Если R и R не являются одинаковыми, в молекуле появляется дополнительный хиральный центр или стереогенный центр. Для того, чтобы получить соединения формулы (III), где R и R - оба - представляют собой -Н, (S)-защищенную аминокислоту (II) вводят во взаимодействие с диазометаном, как известно специалистам в данной области техники, с последующим взаимодействием с соединением формулы Н-Х, и получают (S)-защищенное соединение (III). Х включает -Cl, -Br, -I, -О-тозилат, -О-мезилат, -О-нозилат и -О-брозилат. Предпочтительно, чтобы Х представлял собой -Br или -Cl. Подходящими условиями взаимодействия являются осуществление реакции в инертных растворителях, таких как эфир, тетрагидрофуран и другие подобные растворители. Реакции перехода от (S)-защищенной аминокислоты (II) к (S)-защищенному соединению (III) осуществляют в течение времени от 10 минут до 1 суток и при температурах, колеблющихся от примерно -78C до примерно 20-25ºC. Предпочтительно проводить реакции в течение примерно 1-4 часов и при температурах от -30ºC до -10ºC. Такой способ позволяет добавить одну метиленовую группу.
1
2
3
1
1
2
3
1
2
3
1
2
3
2
3
1
2
3
С другой стороны, (S)-защищенные соединения формулы (III) можно получить, превращая сначала (S)-защищенную аминокислоту (II) в соответствующий метиловый или этиловый эфир, согласно способам, принятым в технике, с последующей обработкой реагентом формулы X-C(R)(R)-X и сильным основанием металла. Основание служит для воздействия на обмен галоген-металл, где -Х, претерпевающий изменение, представляет собой галоген, выбранный из числа хлора, брома или иода. Нуклеофильное присоединение к эфирному производному дает непосредственно (S)-защищенное соединение (III). Подходящими основаниями являются алкиллитий, в том числе, например, втор-бутиллитий, н-бутиллитий и трет-бутиллитий, и другие основания. Реакции предпочтительно проводят при низкой температуре, такой как -78ºC. Подходящие условия реакций включают проведение реакций в инертных растворителях, таких как эфир, тетрагидрофуран и другие подобные растворители. Когда R и R - оба - представляют собой водород, тогда примерами X-C(R)(R)-X являются дибромметан, дииодметан, хлориодметан, бромиодметан и бромхлорметан. Специалистам в данной области техники известны предпочтительные условия, необходимые для проведения такого взаимодействия. Кроме того, если R и/или R не являются -Н, тогда за счет добавления C(R)(R)-X к эфирам (S)-защищенной аминокислоты (II) для получения (S)-защищенного соединения (III) в продукт реакции будет введен дополнительный хиральный центр, при условии, что R и R не являются одинаковыми.
2
3
Затем (S)-защищенное соединение (III) восстанавливают средствами, известными специалистам в данной области техники, для восстановления кетона в соответствующий вторичный спирт, и получают соответствующий спирт (IV). Средства и условия реакции восстановления (S)-защищенного соединения (III) до соответствующего спирта (IV) включают, например, боргидрид натрия, боргидрид лития, боран, гидрид диизобутилалюминия и алюмогидрид лития. Боргидрид натрия является предпочтительным восстановителем. Восстановление осуществляют в период времени от 1 часа до 3 суток при температурах, колеблющихся от -78ºC до температуры, повышенной до температуры кипения используемого растворителя. Предпочтительно проводить восстановление между -78ºC и 0ºC. Если используют боран, его можно использовать в виде комплекса, например комплекса боран-метилсульфид, комплекса боран-пиперидин или комплекса боран-тетрагидрофуран. Предпочтительные комбинации необходимых восстановителей и условий реакции известны специалистам в данной области техники, см., например, Larock R.C., в Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, 1989. Восстановление (S)-защищенного соединения (III) до соответствующего спирта (IV) дает второй хиральный центр (третий хиральный центр, если R и R не являются одинаковыми). Восстановление (S)-защищенного соединения (III) дает смесь энантиомеров по второму центру (S, R/S)-спирта (IV). Затем такую энантиомерную смесь разделяют способами, известными специалистам в данной области техники, такими как селективная перекристаллизация при низких температурах или хроматографическое разделение, например ВЭЖХ, с использованием коммерчески доступных хиральных колонок. Энантиомер, который используют далее в способе по схеме А, представляет собой (S,S)-спирт (IV), так как такой энантиомер будет давать нужное (S,S)-замещенное соединение I или Х.
1
6
(S,S)-Спирт (IV) превращают в соответствующий эпоксид (V) средствами, известными специалистам в данной области техники. Стереохимия центра (S)-(IV) при образовании эпоксида (V) сохраняется. Предпочтительным способом является взаимодействие с основанием, например, гидроксид-ионом, образованным из гидроксида натрия, гидроксида калия, гидроксида лития и других подобных оснований. Условия реакции включают использование растворителей спиртов С-С; предпочтительным является этанол. Также можно использовать обычный сорастворитель, такой как, например, этилацетат. Реакции проводят при температурах, колеблющихся от -45ºC до температуры кипения используемого спирта; предпочтительные температурные интервалы находятся между -20ºC и 40ºC.
1
Альтернативный, и предпочтительный, способ получения эпоксида (V), когда R представляет собой 3,5-дифторбензил, представлен на схеме D. Первой стадией способа является защита свободной аминогруппы (S)-аминокислоты (А) группой, защитной для аминогруппы - защитной группой, ранее описанной для получения (S)-защищенной аминокислоты (II).
В альтернативном способе (S)-защищенную аминокислоту (А) превращают в соответствующий (S)-защищенный эфир (XVII) одним из ряда способов. Один способ включает использование гидроксида лития. С использованием гидроксида лития (S)-защищенную аминокислоту (А) и гидроксид лития смешивают и охлаждают до температуры от примерно -20ºC до примерно 10ºC. Затем добавляют метилирующий агент, выбранный из группы, состоящей из диметилсульфата, метилиодида и метилтрифлата. Предпочтительнее, чтобы метилирующим агентом был диметилсульфат. Затем следует нагревание до температуры от примерно 20ºC до примерно 50ºC.
1
1
1
1
4
2
2
С другой стороны, (S)-защищенную аминокислоту (А) вводят в контакт со слабым основанием, таким как бикарбонат или предпочтительно карбонат. Затем добавляют метилирующий агент. Нагревание не является необходимым, но его можно использовать для облегчения взаимодействия. Карбонатный способ известен специалистам в данной области техники. В случае (S)-защищенных эфиров (XVII), в которых Z не является метилом, специалисту в данной области техники, знающему химическое строение, будет известно, как получить нужные соединения из известных исходных веществ. В одном известном способе (S)-защищенную аминокислоту (А) вводят в контакт с активирующим агентом, таким как DCC, с последующим добавлением соответствующего спирта Z-ОН. Такой способ работает, когда Z представляет собой (С-С)-алкил (необязательно замещенный), -СН-СН=СН или фенил (необязательно замещенный).
3
1
1
3
1
1
+
-
На схеме Е показан альтернативный способ получения сложного эфира (II). В способе на схеме Е альдегид (ХХ), известный специалистам в данной области техники, вводят во взаимодействие с соединением фосфора (XXI), где Х представляет собой легко удаляемую группу, и получают олефин (XXII). Соединения фосфора (XXI) известны специалистам в данной области техники. Предпочтительно, чтобы Х представлял собой (С-С)-алкил; предпочтительнее, чтобы Х представлял собой С-алкил. Альдегид (ХХ) и фосфат (XXI) объединяют в органическом растворителе и затем охлаждают до 0ºC. Добавляют основание, такое как DBU или TMG, и содержимое реакционной смеси нагревают до примерно 20-25ºC и перемешивают до тех пор, пока реакция не завершится. Как только реакция завершится, предпочтительно разделить Е- и Z-олефиновые изомеры (XXII). Разделение осуществляют способами, известными специалистам в данной области техники, такими как хроматография на силикагеле. Затем олефин (XXII) гидрируют с помощью подходящего катализатора гидрирования и получают нужный сложный эфир (II). Некоторые реакции гидрирования будут давать рацемический сложный эфир (II). Нужной стереохимией сложного эфира (II) является (S)-, и поэтому предпочтительно использовать Z-олефин (XXII) с катализатором гидрирования. Предпочтительно, чтобы катализатор гидрирования представлял собой соединение формулы [Rh(диен)L]X,
где Rh представляет собой родий;
где диен представляет собой циклооктадиен и нонборнадиен;
-
-
-
-
-
-
-
-
2
2
2
4
4
3
3
6
6
1
5
где L представляет собой DIPMAP, MeDuPhos, EtDuPhos, бинафан, f-бинафан, Ме-KetalPhos, Ме-f-KetalPhos, BINAP, DIOP, BPPFA, BPPM, CHIRAPHOS, PROPHOS, NORPHOS, CYCLOPHOS, BDPP, DEGPHOS, PNNP и где Х представляет собой ClO , BF , CF-SO , Cl, Br, PF  и SbF . Предпочтительно, чтобы катализатором гидрирования был или DIPMAP или EtDuPhos. Подходящими растворителями являются полярные растворители, такие как спирты, предпочтительно спирты С-С, и ТГФ, предпочтительнее метанол, этанол, изопропанол и ТГФ. Хиральное гидрирование осуществляют в температурном интервале от примерно -20ºC до примерно температуры образования флегмы. Предпочтительно, чтобы взаимодействие осуществлялось в температурном интервале от примерно 0ºC до примерно комнатной температуры (25ºC). Хиральное гидрирование осуществляют при давлении от примерно одной атмосферы до примерно 100 ф/д; предпочтительнее, чтобы хиральное гидрирование осуществлялось при давлении от примерно 10 ф/д до примерно 40 ф/д.
2
b
b
b
а
2
2
Затем (S)-защищенный сложный эфир (II) превращают в соответствующий (S)-защищенный кетон (III) взаимодействием с небольшим избытком соединения формулы CHClX, где Х представляет собой -Br и -I, одним из двух разных способов. В одном способе не используют экзогенные нуклеофилы. Такой способ требует (1) присутствия трех или большего числа эквивалентов сильного основания с pK более примерно 30 и затем (2) добавления кислоты. Другой способ требует (1) присутствия от примерно 2 до примерно 2,5 эквивалентов сильного основания с pK более примерно 30, (2) введения в контакт смеси со стадии (1) с от примерно 1 до примерно 1,5 эквивалентами экзогенного нуклеофила и (3) добавления кислоты. Подходящими сильными основаниями являются основания, у которых pK более примерно 30. Предпочтительно, чтобы сильное основание выбиралось из группы, состоящей из LDA, LiHMDS и KHMDS; предпочтительнее, чтобы сильным основанием был LDA. Подходящими кислотами являются кислоты с pK менее примерно 10. Предпочтительно, чтобы кислота выбиралась из группы, состоящей из уксусной, серной, хлороводородной, лимонной, фосфорной и бензойной кислот; предпочтительнее, чтобы кислота представляла собой уксусную кислоту. Предпочтительным растворителем для способа является ТГФ. Взаимодействие можно осуществлять в температурном интервале от примерно -80ºC до примерно -50ºC; предпочтительно осуществлять взаимодействие в температурном интервале от примерно -75ºC до примерно -65ºC. Подходящими нуклеофилами являются алкиллитий, ариллитий, алкил- и арилсодержащие реактивы Гриньяра. Предпочтительно, чтобы нуклеофил выбирался из группы, состоящей из фениллития, н-бутиллития, метилмагнийбромида, метилмагнийхлорида, фенилмагнийбромида, фенилмагнийхлорида; предпочтительнее, чтобы нуклеофилом являлся н-бутиллитий.
Затем (S)-защищенный кетон (III) восстанавливают до соответствующего (S)-спирта (IV) способами, известными специалистам в данной области техники для восстановления кетона до соответствующего вторичного спирта. Средства и условия реакции для восстановления (S)-защищенного соединения (III) до соответствующего спирта (IV) включают, например, боргидрид натрия, боргидрид лития, боран, гидрид диизобутилалюминия, боргидрид цинка и алюмогидрид лития. Боргидрид натрия является предпочтительным восстановителем. Восстановление осуществляют за период времени от примерно 1 часа до примерно 3 суток при температурах, колеблющихся от примерно -78ºC до температуры, повышенной до температуры кипения используемого растворителя. Предпочтительно проводить восстановление при температуре от примерно -70ºC до примерно 0ºC. Если используют боран, его можно использовать в виде комплекса, например комплекса боран-метилсульфид, комплекса боран-пиперидин или комплекса боран-тетрагидрофуран. Предпочтительные комбинации необходимых восстановителей и условий реакции известны специалистам в данной области техники, см., например, Larock R.C., в Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, 1989. Восстановление (S)-защищенного соединения (III) до соответствующего спирта (IV) дает второй хиральный центр. Восстановление (S)-защищенного соединения (III) дает смесь диастереомеров по второму центру (S, R/S)-спирта (IV). Затем такую диастереомерную смесь разделяют способами, известными специалистам в данной области техники, такими как селективная перекристаллизация при низких температурах или хроматографическое разделение, наиболее предпочтительны перекристаллизация или использование коммерчески доступных хиральных колонок. Диастереомер, который используют далее в способе по схеме А, представляет собой (S,S)-спирт (IV), так как такая стереохимия будет давать нужный эпоксид (V).
1
6
Спирт (IV) превращают в соответствующий эпоксид (V) средствами, известными специалистам в данной области техники. Стереохимия центра (S)-(IV) при образовании эпоксида (V) сохраняется. Предпочтительным способом является взаимодействие с основанием, например гидроксид-ионом, образованным из гидроксида натрия, гидроксида калия, гидроксида лития и других подобных оснований. Условия реакции включают использование в качестве растворителей спиртов С-С; предпочтительным является этанол. Также можно использовать обычный сорастворитель, такой как, например, этилацетат. Реакции проводят при температурах, колеблющихся от примерно -45ºC до температуры кипения используемого спирта; предпочтительные температурные интервалы находятся между примерно -20ºC и примерно 40ºC.
c
2
c
2
c
Затем эпоксид (V) вводят во взаимодействие с соответствующим образом замещенным С-концевым амином R-NH (VI) способами, известными специалистам в данной области техники, который раскрывает эпоксид с образованием нужного соответствующего энантиомерно чистого (S,R)-защищенного спирта (VII). Замещенные С-концевые амины R-NH (VI) данного изобретения коммерчески доступны или известны специалистам в данной области техники и могут быть легко получены из известных соединений. Предпочтительно, чтобы R был замещен в положении 3 или положениях 3,5, когда он представляет собой фенил.
1
6
2
Подходящие условия реакции для раскрытия эпоксида (V) включают осуществление реакции в широком интервале обычных и инертных растворителей. Предпочтительными являются спирты С-С, и наиболее предпочтителен изопропиловый спирт. Реакции можно проводить при температурах, коолеблющихся от 20-25ºC до температуры кипения используемого спирта. Предпочтительный температурный интервал для проведения реакции составляет от 50ºC до температуры кипения используемого спирта. Когда замещенный С-концевой амин (VI) представляет собой 1-амино-3,5-цис-диметилциклогексилдикарбоксилат, его предпочтительно получают следующим образом. К диметил-5-изофталату в уксусной кислоте и метаноле в толстостенной склянке добавляют родий в оксиде алюминия. Содержимое склянки насыщают водородом при давлении 55 ф/д и встряхивают в течение одной недели. Затем смесь фильтруют через толстый слой целита, целит промывают три раза метанолом, растворители удаляют при пониженном давлении (при нагревании) и получают концентрат. Концентрат обрабатывают эфиром и снова фильтруют и получают нужный С-концевой амин (VI). Когда замещенный С-концевой амин (VI) представляет собой 1-амино-3,5-цис-диметоксициклогексан, его предпочтительно получают, следуя общей процедуре, описанной выше, и осуществляя некритические изменения, но исходя из 3,5-диметоксианилина.
2
2
2
2
c
Когда замещенный С-концевой амин (VI) содержит аминометильную группу, где заместителем в метильной группе является арильная группа, как, например, NH-CH-арил, он не является доступным, и его получают предпочтительно следующим образом. Подходящее исходное вещество представляет собой (соответствующим образом замещенное) арилалкильное соединение. Первой стадией является бромирование алкильного заместителя способами, известными специалистам в данной области техники, см., например, Larock R.C., в Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, 1989, р.313. Затем алкилгалогенид вводят во взаимодействие с азидом и получают арил(алкил)азид. Наконец, азид восстанавливают до соответствующего амина (VI) в системе водород/катализатор и получают С-концевой амин (VI) формулы NH-СН-R-арил.
c
2
Схема В раскрывает альтернативный способ получения энантиомерно чистого (S,R)-защищенного спирта (VII) из (S)-защищенного соединения (III). В данном способе (S)-защищенное соединение (III) сначала вводят во взаимодействие с соответствующим образом замещенным С-концевым амином R-NH (VI) с использованием предпочтительных условий, описанных выше, и получают соответствующий (S)-защищенный кетон (XI), который затем восстанавливают с использованием предпочтительных условий, описанных выше, и получают соответствующий (S,R)-защищенный спирт (VII).
rd
С
3
3
3
Схема С раскрывает другой альтернативный способ получения энантиомерно чистого (S,R)-защищенного спирта (VII), но на этот раз из эпоксида (V). В способе по схеме С эпоксид (V) вводят во взаимодействие с азидом и получают соответствующий энантиомерно чистый (S,R)-защищенный азид (XII). Условия проведения азидопосредованного раскрытия эпоксида известны специалистам в данной области техники, см., например, J. March, Advanced Organic Chemistry, 3 Edition, John Wiley & Sons Publishers, 1985, p.380. Затем (S,R)-защищенный азид (XII) восстанавливают до соответствующего амина (XIII) способами, известными специалистам в данной области техники. Предпочтительные условия восстановления (S,R)-защищенного азида (XII) в присутствии N-защитной трет-бутоксикарбонильной группы включают каталитическое гидрирование, условия которого известны специалистам в данной области техники. Альтернативные условия восстановления, которые можно использовать для того, чтобы избежать удаления защитной группы от N, защищенного иными защитными группами, чем трет-бутоксикарбонил, известны специалистам в данной области техники, см., например, Larock R.C., в Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, 1989, р.409. Наконец, (S,R)-амин (XIII) превращают в соответствующий защищенный спирт (VII) алкилированием по азоту соединением формулы R-X. Х представляет собой соответствующую удаляемую группу, такую как -Cl, -Br, -I, -О-мезилат, -О-тозилат, -О-трифлат и т.д., и другие группы. Х также может представлять собой альдегид; соответствующее сочетание с (XIII) посредством известной процедуры восстановительного аминирования дает защищенный (S,R)-спирт (VII).
N
2
N
N
При образовании соединений формулы (I) защищенный спирт (VII) вводят во взаимодействие с соответствующим образом замещенным амидообразующим агентом (IX), таким как, например, ангидрид, ацилгалогенид или кислота формул (R)O или RX или ROH, соответственно, способами, известными специалистам в данной области техники, и получают соответствующий (S,R)-замещенный амин (IA). Условия ацилирования по азоту для взаимодействия спирта (VII) с амидообразующим агентом (IX) для получения соответствующего соединения (IA) известны специалистам в данной области техники, и их можно найти, например, в Larock R.C., в Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, 1989, сс. 981, 979 и 972. Из (S,R)-защищенного амина (IA) удаляют защитную группу с образованием соответствующих соединений (I) способами, известными специалистам в данной области техники для удаления аминозащитной группы. Подходящие средства для удаления аминозащитной группы зависят от природы защитной группы. Специалисты в данной области техники, знающие природу конкретной защитной группы, знают, какой реагент предпочтителен для ее удаления. Например, предпочтительно удалять предпочтительную защитную группу ВОС, растворяя (S,R)-защищенный амин (IA) в смеси трифторуксусная кислота/дихлорметан (1:1). По завершении удаления растворители удаляют при пониженном давлении и получают соответствующий (S,R)-амин (I) (в виде соответствующей соли, т.е. соли трифторуксусной кислоты), который используют без дополнительной очистки. Однако при необходимости (S,R)-амин (I) можно очистить дополнительно способами, известными специалистам в данной области техники, такими как, например, перекристаллизация. Далее, если желательна несолевая форма, такую форму также можно получить способами, известными специалистам в данной области техники, такими как, например, получение свободного основания амина обработкой соли в умеренно щелочной среде. Другие условия удаления защитной группы ВОС и условия удаления других защитных групп можно найти в T.W. Green and P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1991, p.309. Химически подходящими солями являются трифторацетат и соли, содержащие анион минеральной кислоты, такие как хлорид, сульфат, фосфат; предпочтительным является трифторацетат.
При образовании соединений формулы (Х) спирт (VII) также защищают так, как описано выше, с образованием дизащищенного соединения (ХВ). Затем соединение (ХВ) вводят во взаимодействие с соответствующим образом замещенным амидообразующим соединением (IX) с образованием соединения (ХА), как описано выше для соединения (IA). Удаление защитных групп из соединений (ХА) с образованием соединений (Х) проводят так, как описано в случае превращения соединения (IA) в соединения (I).
2
Удаление защитных групп из аминов проводят, при необходимости, способами, известными специалистам в данной области техники. Аминозащитные группы известны специалистам в данной области техники. См., например, "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, New York, N.Y., 1981, Chapter 7; "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, New York, N.Y., 1973, Chapter 2. Когда аминозащитная группа более не требуется, ее удаляют способами, известными специалистам в данной области техники. По определению, аминозащитная группа должна легко удаляться. Множество различных методологий известно специалистам в данной области техники; см., например, также Green and P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1991. Подходящими аминозащитными группами являются трет-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил, формил, тритил, фталимидо, трихлорацетил, хлорацетил, бромацетил, иодацетил, 4-фенилбензилоксикарбонил, 2-метилбензилоксикарбонил, 4-этоксибензилоксикарбонил, 4-фторбензилоксикарбонил, 4-хлорбензилоксикарбонил, 3-хлорбензилоксикарбонил, 2-хлорбензилоксикарбонил, 2,4-дихлорбензилоксикарбонил, 4-бромбензилоксикарбонил, 3-бромбензилоксикарбонил, 4-нитробензилоксикарбонил, 4-цианобензилоксикарбонил, 2-(4-ксенил)изопропоксикарбонил, 1,1-дифенилэт-1-илоксикарбонил, 1,1-дифенилпроп-1-илоксикарбонил, 2-фенилпроп-2-илоксикарбонил, 2-(п-толуил)проп-2-илоксикарбонил, циклопентанилоксикарбонил, 1-метилциклопентанилоксикарбонил, циклогексанилоксикарбонил, 1-метилциклогексанилоксикарбонил, 2-метилциклогексанилоксикарбонил, 2-(4-толуилсульфонил)этоксикарбонил, 2-(метилсульфонил)этоксикарбонил, 2-(трифенилфосфино)этоксикарбонил, флуоренилметоксикарбонил, 2-(триметилсилил)этоксикарбонил, аллилоксикарбонил, 1-(триметилсилилметил)проп-1-енилоксикарбонил, 5-бензизоксалилметоксикарбонил, 4-ацетоксибензилоксикарбонил, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, 2-этинил-2-пропоксикарбонил, циклопропилметоксикарбонил, 4-(децилоксил)бензилоксикарбонил, изоборнилоксикарбонил, 1-пиперидилоксикарбонил, 9-флуоренилметилкарбонат, -СН-СН=СН и фенил-С-(=N-)-H.
Предпочтительно, чтобы защитная группа представляла собой трет-бутоксикарбонил (ВОС) и/или бензилоксикарбонил (CBZ), предпочтительнее, чтобы защитная группа представляла собой трет-бутоксикарбонил. Специалист в данной области техники будет знать подходящие способы введения трет-бутоксикарбонильной или бензилоксикарбонильной защитной группы и может дополнительно обратиться как к руководству к Green and P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1991.
Соединения по изобретению могут иметь геометрические или оптические изомеры, а также таутомеры. Таким образом, изобретение включает все таутомеры и чистые геометрические изомеры, такие как Е- и Z-геометрические изомеры, а также их смеси. Кроме того, изобретение включает чистые энантиомеры и диастереомеры, а также их смеси, в том числе рацемические смеси. Отдельные геометрические изомеры, энантиомеры или диастереомеры можно получить или выделить способами, известными специалистам в данной области техники, включая хиральную хроматографию; получение диастереомеров, разделение диастереомеров и превращение диастереомеров в энантиомеры с применением хирального расщепляющего агента и другие способы.
Соединения изобретения с запланированной стереохимией могут входить в смеси, в том числе рацемические смеси, с другими энантиомерами, диастереомерами, геометрическими изомерами или таутомерами. В предпочтительном аспекте соединения изобретения со стереохимией (S, R, R), (S, S, S) или (S, R, S) в таких смесях присутствуют в количестве свыше 50%. Предпочтительно соединения изобретения с запланированной стереохимией в таких смесях присутствуют в количестве свыше 80%. Предпочтительнее соединения изобретения с запланированной стереохимией в таких смесях присутствуют в количестве свыше 90%. Еще предпочтительнее соединения изобретения с запланированной стереохимией в таких смесях присутствуют в количестве свыше 99%.
Изобретение охватывает фармацевтически приемлемые соли соединений формул (АА), (I) и (Х). Фармацевтически приемлемые соли предпочтительны по сравнению с соответствующими аминами формул (АА), (I) или (Х), так как они дают соединения, которые являются более водорастворимыми, устойчивыми и/или в большей степени кристаллическими. Фармацевтически приемлемые соли представляют собой любую соль, которая сохраняет активность исходного соединения и не оказывает какого-либо вредного или нежелательного действия на субъекта, которому ее вводят, и в контексте, в котором ее вводят. Фармацевтически приемлемые соли включают соли как неорганических, так и органических кислот. Предпочтительными фармацевтически приемлемыми солями являются соли кислот уксусной, аспарагиновой, бензолсульфоновой, бензойной, бикарбонаты, бисульфаты, битартраты, масляной кислоты, кальциевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, кислот камсиловой, угольной, хлорбензойной, лимонной, этилендиаминтетрауксусной, эдисиловой, эстоловой, эзильной, эзиловой, муравьиной, фумаровой, глуцептовой, глюконовой, глутаминовой, гликоллиларсаниловой, гексаминовой, гексилрезорциновой, гидрабаминовой, бромоводородной, хлороводородной, иодоводородной, гидроксинафтойной, изэтионовой, молочной, лактобионовой, малеиновой, яблочной, малоновой, миндальной, метансульфоновой, метилазотной, метилсерной, слизевой, муконовой, напсиловой, азотной, щавелевой, п-нитрометансульфоновой, памовой, пантотеновой, фосфорной, дизамещенный фосфат, монозамещенный фосфат, кислот фталевой, полигалктуроновой, пропионовой, салициловой, стеариновой, янтарной, сульфаминовой, сульфаниловой, сульфоновой, серной, дубильной, винной, теокловой и толуолсульфоновой. О других приемлемых солях см. Int. J. Pharm., 33, 201-217 (1986), и J. Pharm. Sci., 66(1), 1 (1977).
Изобретение относится к соединениям, композициям, наборам и способам для ингибирования ферментативной активности бета-секретазы и продуцирования пептида А-бета. Ингибирование ферментативной активности бета-секретазы останавливает или снижает продуцирование А-бета из АРР и снижает или устраняет образование бета-амилоидных отложений в головном мозге.
Способы изобретения
Соединения по изобретению и их фармацевтически приемлемые соли пригодны для лечения людей или животных, страдающих от состояния, характеризуемого патологической формой бета-амилоидного пептида, такой как бета-амилоидные бляшки, и для способствования профилактике или задержке появления такого состояния.
Используемый в данном описании термин "лечение" означает, что соединения изобретения можно использовать людям с по меньшей мере предположительным диагнозом заболевания. Соединения изобретения будут задерживать или замедлять развитие болезни, посредством чего индивидууму предоставляется большая продолжительность жизни.
Термин "профилактика" означает, что соединения изобретения являются пригодными, когда вводятся пациенту, у которого нет диагноза возможности наличия заболевания в момент введения, но у которого естественно ожидать развитие заболевания или у него повышенная опасность заболевания. Соединения по изобретению будут замедлять развитие симптомов болезни, задерживать появление болезни или вовсе предохранять индивидуума от развития болезни. Профилактика также включает введение соединений изобретения тем индивидуумам, которых подозревают в предрасположенности к болезни из-за возраста, семейного анамнеза, генетических или хромосомных аномалий и/или из-за наличия одного или нескольких биологических маркеров болезни, таких как известная генетическая мутация АРР или продукты расщепления АРР в тканях или жидкостях мозга.
При лечении или профилактике указанных выше заболеваний соединения изобретения вводят в терапевтически эффективном количестве. Терапевтически эффективное количество будет существенно изменяться в зависимости от конкретного используемого соединения и способа введения, что известно специалистам в данной области техники.
При лечении пациента, у которого обнаружено любое из диагностированных выше состояний, лечащий врач может назначить соединение изобретения сразу же и продолжать введение неограниченно, как требуется. При лечении пациентов, которым не поставлен диагноз болезни Альцгеймера, но которым, как полагают, грозит существенная опасность заболеть болезнью Альцгеймера, врач должен предпочтительно начать лечение, когда пациент испытает первые ранние симптомы, предшествующие болезни Альцгеймера, такие как проблемы с памятью и познанием, связанные со старением. Кроме того, имеются некоторые пациенты, для которых можно определить, что им грозит опасность развития болезни Альцгеймера, через обнаружение генетического маркера, такого как АРОЕ4, или других биологических индикаторов, которые предсказывают болезнь Альцгеймера. В таких ситуациях даже если у пациента нет симптомов заболевания, введение соединений изобретения можно начинать до появления симптомов, и лечение можно продолжать неопределенно долго для предупреждения или задержки начала болезни.
Лекарственные формы и количества
Соединения по изобретению можно вводить перорально, парентерально (IV, IM, депо-IM, SQ и депо-SQ), подъязычно, интраназально (ингаляцией), внутриоболочечно, местно или ректально. Лекарственные формы, известные специалисту в данной области техники, подходят для доставки соединений по изобретению.
Предоставляют композиции, содержащие терапевтически эффективные количества соединений по изобретению. Соединения предпочтительно вводят в подходящие фармацевтические препараты, такие как таблетки, капсулы или эликсиры для перорального введения, или в стерильные растворы или суспензии для парентерального введения. Типично, соединения, описанные выше, вводят в фармацевтические композиции с использованием методов и процедур, хорошо известных в технике.
Примерно 1-500 мг соединения или смеси соединений по изобретению или их физиологически приемлемых солей или эфиров соединяют с физиологически приемлемым наполнителем, носителем, эксципиентом, связующим, консервантом, стабилизатором, флаворантом и т.д. в единичную дозированную форму методами принятой фармацевтической практики. Количество активного вещества в таких композициях или препаратах таково, что получают подходящую дозировку в указанном интервале. Композиции предпочтительно готовят в виде единичной дозированной формы, причем каждая доза содержит от примерно 2 до примерно 100 мг, предпочтительнее от примерно 10 до примерно 30 мг, активного ингредиента. Термин "единичная дозированная форма" относится к физически дискретным единицам, подходящим в качестве единичных дозировок для людей и других млекопитающих, причем каждая единица содержит предварительно установленное количество активного вещества, рассчитанное с целью получения нужного лечебного действия, в сочетании с подходящим фармацевтическим эксципиентом.
Для того чтобы получить композиции, одно или несколько соединений по изобретению смешивают с подходящим фармацевтически приемлемым носителем. После смешивания или добавления соединения(ий) полученная смесь может представлять собой раствор, суспензию, эмульсию или подобную форму. Липосомные суспензии также могут подходить в качестве фармацевтически приемлемых носителей. Их можно получить согласно способам, известным специалистам в данной области техники. Форма полученной смеси зависит от ряда факторов, в том числе предполагаемого способа введения и растворимости соединения в выбранном носителе или наполнителе. Эффективная концентрация является концентрацией, достаточной для ослабления или уменьшения интенсивности по меньшей мере одного симптома болезни, расстройства или состояния, от которого лечат, и может быть определена эмпирически.
Фармацевтические носители или наполнители, подходящие для введения соединений, описанных в данном описании, включают любые такие носители, известные специалистам в данной области техники как подходящие для определенного способа введения. Кроме того, активные вещества также можно смешивать с другими активными веществами, которые не ослабляют нужного действия, или с веществами, которые дополняют нужное действие или оказывают другое действие. Соединения можно вводить в состав как единственный фармацевтически активный ингредиент в композиции или можно объединять с другими активными ингредиентами.
Когда соединения обнаруживают недостаточную растворимость, можно использовать способы солюбилизации. Такие способы известны и включают использование сорастворителей, таких как диметилсульфоксид (ДМСО), использование поверхностно-активных веществ, таких как твин, и растворение в водном растворе бикарбонта натрия, и другие способы. Производные соединений, такие как соли или пролекарства, также можно использовать при получении эффективных фармацевтических композиций.
Концентрация соединения является эффективной для доставки после введения некоего количества, которое ослабляет или уменьшает интенсивность по меньшей мере одного симптома расстройства, из-за которого вводят соединение. Типично, композиции получают для введения одной дозы.
Соединения изобретения можно ввести в препарат с носителями, которые защищают их от быстрого удаления из организма, такой как композиции с постепенным высвобождением, или с покрытием. Такие носители включают композиции для регулируемого высвобождения, такие как микроинкапсулированные системы доставки, и другие. Активное соединение включают в фармацевтически приемлемый носитель в количестве, достаточном для проявления терапевтически полезного действия при отсутствии нежелательного побочного действия на пациента, которого лечат. Терапевтически эффективную концентрацию можно определить эмпирически, испытывая соединения на известных модельных системах in vitro и in vivo для расстройства, от которого лечат.
Соединения и композиции изобретения можно заключить в упаковки на один или нескольких приемов. Упакованные соединения и композиции можно предоставить в наборах, например, содержащих составные части, которые можно соединять для применения. Например, соединение-ингибитор в лиофилизованной форме и подходящий разбавитель можно предоставить в виде отдельных компонентов для объединения перед применением. Набор может включать соединение-ингибитор и другое лечебное средство для совместного введения. Ингибитор и второе лечебное средство можно предоставить в виде отдельных составных частей. Набор может включать несколько упаковок, причем в каждой упаковке содержится одна или несколько стандартных доз соединения изобретения. Упаковки предпочтительно приспособлены для нужного способа введения, в том числе, таблеток, мягких капсул, капсул с отсроченным высвобождением и т.п. для перорального введения; продуктов пролонгированного действия, предварительно заполненных шприцов, ампул, флаконов и т.п. для парентерального введения; и наклеек, пластырей, кремов и т.п. для местного введения.
Концентрация активного соединения в композиции лекарственного средства будет зависеть от скоростей поглощения, инактивации и выведения активного соединения, схемы применения лекарственного средства и вводимого количества, а также от других факторов, известных специалистам в данной области техники.
Активный ингредиент можно вводить один раз или разделить на несколько более мелких доз для введения через определенные промежутки времени. Следует иметь в виду, что точная дозировка и длительность лечения зависят от болезни, от которой лечат, и могут быть определены эмпирически с использованием известных протоколов испытаний или экстраполяцией результатов испытаний in vivo или in vitro. Следует отметить, что концентрации и размеры доз также могут изменяться в связи с тяжестью состояния с частичным снятием симптомов. Также следует иметь в виду, что для любого конкретного субъекта конкретные схемы применения лекарственного средства должны подстраиваться со временем согласно индивидуальной потребности и профессиональной оценке лица, осуществляющего введение или контроль за введением композиций, и что интервалы концентраций, указанные в данном описании, являются только примерами и не предназначены для ограничения объема или практического применения заявляемых композиций.
Если желательно пероральное введение, соединение должно быть предоставлено в композиции, которая защищает его от активной среды в желудке. Например, можно получить композицию с энтеросолюбильным покрытием, которое сохраняет ее целостность в желудке и высвобождает активное соединение в кишечнике. Также можно получить композиции в сочетании с антацидным средством или другим таким ингредиентом.
Пероральные композиции, как правило, будут содержать инертный разбавитель или съедобный носитель и могут быть спрессованы в таблетки или заключены в желатиновые капсулы. Для целей перорального введения для лечения активное соединение или соединения можно объединить с эксципиентами и применять в форме таблеток, капсул или пастилок. Фармацевтически совместимые связующие вещества и адъюванты могут быть включены как часть композиции.
Таблетки, пилюли, капсулы, пастилки и т.п. могут содержать любой из следующих ингредиентов или соединений подобной природы: связующее, такое как трагакантовая смола, аравийская камедь, кукурузный крахмал или желатин, или подобное вещество; эксципиент, такой как микрокристаллическая целлюлоза, крахмал или лактоза; дезинтегрант, такой как альгиновая кислота и кукурузный крахмал, или подобное; лубрикант, такой как стеарат магния, или подобное; глидант, такой как коллоидный диоксид кремния, или подобное; подсластитель, такой как сахароза или сахарин; и флаворант, такой как перечная мята, метилсалицилат или фруктовое вещество.
Когда единичная дозированная форма представляет собой капсулу, она может содержать, кроме веществ указанного выше типа, жидкий носитель, такой как жирное масло. Кроме того, стандартные лекарственные формы могут содержать различные другие вещества, которые изменяют физическую форму дозированной формы, например покрытия из сахара и других энтеросолюбильных веществ. Соединения также можно вводить в виде компонента эликсира, суспензии, сиропа, облатки, жевательной резинки или подобной. Сироп может содержать, кроме активных соединений, сахарозу как подсластитель и некоторые консерванты, красители и подкрашивающие вещества и флаворанты.
Активные вещества также можно смешивать с другими активными веществами, которые не ослабляют нужное действие, или с веществами, которые дополняют нужное действие.
Растворы или суспензии, используемые для парентерального, интрадермального, подкожного или местного применения, могут включать любой из следующих компонентов: стерильный разбавитель, такой как вода для инъекции, физиологический раствор, нелетучее масло, встречающееся в природе растительное масло, такое как сезамовое масло, кокосовое масло, арахисовое масло, хлопковое масло и т.п., или синтетический жирный наполнитель, такой как этилолеат и т.п., полиэтиленгликоль, глицерин, пропиленгликоль или другой синтетический растворитель; противомикробные вещества, такие как бензиловый спирт и метилпарабены; антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота и бисульфит натрия; хелатообразующие вещества, такие как этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТК); буферные вещества, такие как ацетаты, цитраты и фосфаты; и вещества для достижения изотоничности, такие как хлорид натрия и декстроза. Парентеральные препараты могут быть заключены в ампулы, шприцы одноразового применения или сосуды на несколько доз, изготовленные из стекла, пластика или другого подходящего материала. При необходимости можно включать буферные вещества, консерванты, антиоксиданты и т.п.
Для внутривенного введения подходящими носителями являются физиологический раствор, забуференный фосфатом физиологический раствор (ЗФР) и растворы, содержащие загустители и солюбилизаторы, такие как глюкоза, полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль и их смеси. Липосомные суспензии, содержащие тканенаправленные липосомы, также могут подходить в качестве фармацевтически приемлемых носителей. Их можно получить согласно известным способам, например, как описано в патенте США № 4522811.
Активные соединения можно ввести в препарат с носителями, которые защищают соединение от быстрого удаления из организма, такие как композиции с постепенным высвобождением, или с покрытием. Такие носители включают композиции для регулируемого высвобождения, такие как имплантаты и микроинкапсулированные системы доставки и другие, и разлагаемые микроорганизмами биологически совместимые полимеры, такие как коллаген, сополимер этилена и винилацетата, полиангидриды, полигликолевая кислота, сложные полиортоэфиры, полимолочная кислота и т.п. Способы получения таких композиций известны специалистам в данной области техники.
Соединение изобретения можно вводить перорально, парентерально (IV, IM, депо-IM, SQ и депо-SQ), подъязычно, интраназально (ингаляцией), внутриоболочечно, местно или ректально. Лекарственные формы, известные специалистам в данной области техники, подходят для доставки соединений изобретения.
Соединение изобретения можно вводить энтерально или парентерально. При пероральном введении соединения изобретения можно вводить в виде обычных лекарственных форм для перорального введения, хорошо известных специалистам в данной области техники. Такие лекарственные формы включают таблетки и капсулы, а также жидкие лекарственные формы, такие как растворы, суспензии и эликсиры. Когда используют твердые лекарственные формы, предпочтительно, чтобы они были типа форм с отсроченным высвобождением, с тем, чтобы соединения изобретения нужно было вводить только один раз или два раза в сутки.
Пероральные лекарственные формы вводят пациенту 1, 2, 3 или 4 раза в сутки. Предпочтительно, чтобы соединения изобретения вводились или три или меньшее число раз, предпочтительнее только один раз или два раза в сутки. Следовательно, предпочтительно, чтобы соединения изобретения вводились в пероральной лекарственной форме. Предпочтительно, чтобы какая бы лекарственная форма не использовалась, она создавалась таким образом, чтобы соединения изобретения защищались от кислой окружающей среды желудка. Специалистам в данной области техники хорошо известны таблетки с энтеросолюбильным покрытием. Кроме того, специалистам в данной области техники также хорошо известны капсулы, наполненные мелкими сферами с покрытием для защиты от кислой среды желудка.
При пероральном введении вводимое количество, терапевтически эффективное для ингибирования бета-секретазной активности, для ингибирования продуцирования А-бета, для ингибирования осаждения А-бета или для лечения или предупреждения AD, составляет от примерно 0,1 мг/сутки до примерно 1000 мг/сутки. Предпочтительно, чтобы пероральная дозировка составляла от примерно 1 мг/сутки до примерно 100 мг/сутки. Предпочтительнее, чтобы пероральная дозировка составляла от примерно 5 мг/сутки до примерно 50 мг/сутки. Следует иметь в виду, что хотя пациент может начинать с одной дозы, доза может изменяться со временем, так как изменяется состояние пациента.
Соединения по изобретению также может быть выгодно доставлять в составе нанокристаллической дисперсии. Получение таких композиций описывается, например, в патенте США № 5145684. Нанокристаллические дисперсии ингибиторов ВИЧ-протеазы и способ их применения описываются в патенте США № 6045829. Нанокристаллические композиции, как правило, обеспечивают большую биологическую доступность соединениям лекарственного средства.
Соединения по изобретению можно вводить парентерально, например, IV, IM, депо-IM, SQ или депо-SQ способом. При парентеральном введении следует доставлять терапевтически эффективное количество, составляющее от примерно 0,5 мг/сутки до примерно 100 мг/сутки, предпочтительнее от примерно 5 мг/сутки до примерно 50 мг/сутки. Когда используют композицию-депо для инъекции один раз в месяц или один раз каждые две недели, доза должна составлять от примерно 0,5 мг/сутки до примерно 50 мг/сутки или ежемесячную дозу от примерно 15 мг до примерно 1500 мг. Частично из-за забывчивости пациентов с болезнью Альцгеймера предпочтительно, чтобы парентеральная лекарственная форма имела форму депо-композиции.
Соединения по изобретению можно вводить подъязычно. При подъязычном приеме соединения изобретения следует давать один-четыре раза в сутки в количествах, описанных выше для IM введения.
Соединения по изобретению можно вводить интраназально. Для приема таким способом подходящие лекарственные формы имеют форму назального спрея или сухого порошка, что известно специалистам в данной области техники. Дозировка соединений по изобретению для интраназального введения представляет собой количество, описанное выше для IM введения.
Соединения по изобретению можно вводить внутриоболочечно. Для приема таким способом подходящая лекарственная форма может представлять собой парентеральную лекарственную форму, известную специалистам в данной области техники. Дозировка соединений изобретения для внутриоболочечного введения представляет собой количество, описанное выше для IM введения.
Соединения по изобретению можно вводить местно. Для приема таким способом подходящая лекарственная форма может представлять собой крем, мазь или наклейку. Из-за вводимого количества соединений изобретения предпочтительной является наклейка. При местном введении дозировка составляет от примерно 0,5 мг/сутки до примерно 200 мг/сутки. Поскольку количество, которое может доставить наклейка, ограничено, можно использовать две или большее число наклеек. Количество и размер наклеек не являются важными, а важно, чтобы доставлялось терапевтически эффективное количество соединений по изобретению, как известно специалистам в данной области техники. Соединения по изобретению можно вводить ректально с помощью суппозитория, как известно специалистам в данной области техники. При введении с помощью суппозитория терапевтически эффективное количество составляет от примерно 0,5 мг до примерно 500 мг.
Соединения по изобретению можно вводить с помощью имплантатов, как известно специалистам в данной области техники. При введении с помощью имплантата терапевтически эффективное количество составляет количество, описанное выше для введения депо.
С учетом конкретного соединения по изобретению и нужной лекарственной формы специалист в данной области техники сможет узнать, как получать и вводить соответствующую лекарственную форму.
Соединения по изобретению применяют таким же способом, теми же способами введения с использованием таких же фармацевтических лекарственных форм и таких же схем применения лекарственного средства, какие описаны выше, для предупреждения заболевания или лечения пациентов с MCI (умеренное когнитивное ухудшение) и предупреждения или задержки появления болезни Альцгеймера у тех людей, у которых MCI может развиться до AD, для лечения и предупреждения синдрома Дауна, для лечения людей с наследственным внутримозговым кровоизлиянием с амилоидозом (Dutch-Type), для лечения церебральной амилоидной ангиопатии и предупреждения ее возможных последствий, т.е. отдельных или повторяющихся лобарных кровоизлияний, для лечения других дегенеративных деменций, включая деменции смешанного сосудистого и дегенеративного происхождения, деменцию, связанную с болезнью Паркинсона, деменцию, связанную с прогрессирующим надъядерным параличом, деменцию, связанную с корковой базальной дегенерацией, и болезни Альцгеймера типа с диффузией телец Леви.
Соединения по изобретению можно использовать в сочетании друг с другом или с другими лечебными средствами или методами, применяемыми для лечения или предупреждения состояний, перечисленных выше. К таким средствам или методам относятся ингибиторы ацетилхолинэстеразы, такие как такрин (тетрагидроаминоакридин, продается как COGNEX), гидрохлорид донепезила (продается как Aricept) и ривастигмин (продается как Exelon); ингибиторы гамма-секретазы; противовоспалительные средства, такие как ингибиторы циклооксигеназы II; антиоксиданты, такие как витамин Е и гинколиды; иммунологические методы, такие как, например, иммунизация пептидом А-бета или введение антител против пептида А-бета; статины и действующие непосредственно или косвенно нейротропные средства, такие как церебролизин, AIT-082 (Emilieu, 2000, Arch. Neurol., 57:454) и другие нейротропные средства, которые появятся в будущем.
Кроме того, соединения формул (AA), (I) или (Х) также можно применять с ингибиторами Р-гликопротеина (Р-gp). Ингибиторы Р-gp и применение таких соединений известны специалистам в данной области техники. См., например, Cancer Research, 53, 4595-4602 (1993), Clin. Cancer Res., 2, 7-12 (1996), Cancer Research, 56, 4171-4179 (1996), международные публикации WO 99/64001 и WO 01/10387. Важно то, что уровень ингибитора Р-gp в крови таков, что он проявляет свое действие по ингибированию Р-gp при снижении уровней в крови головного мозга соединений формулы (А). С этой целью ингибитор Р-gp и соединения формулы (А) можно вводить одновременно одним и тем же или разными способами введения или в разное время. Важно не время введения, а наличие эффективного уровня ингибитора Р-gp в крови.
Подходящими ингибиторами Р-gp являются циклоспорин А, верапамил, тамоксифен, хинидин, витамин Е-TGPS, ритонавир, ацетат мегестрола, прогестерон, рапамицин, 10,11-метанодибензосуберан, фенотиазины, производные акридина, такие как GF120918, FK506, VX-710, LY335979, PSC-833, GF-102,918 и другие стероиды. Следует иметь в виду, что будут обнаруживаться другие средства, обладающие той же функцией и, следовательно, достигающие того же результата; такие соединения также рассматриваются как пригодные.
Ингибиторы Р-gp можно вводить перорально, парентерально (IV, IM, депо-IM, SQ или депо-SQ), местно, подъязычно, ректально, интраназально, внутриоболочечно и с помощью имплантата.
Терапевтически эффективное количество ингибиторов Р-gp составляет от примерно 0,1 до примерно 300 мг/кг/сутки, предпочтительно от примерно 0,1 до примерно 150 мг/кг ежесуточно. Следует иметь в виду, что хотя пациент может начать прием с одной дозы, может потребоваться изменение такой дозы со временем, так как изменяется состояние пациента.
При пероральном введении ингибиторы Р-gp можно вводить в обычных лекарственных формах для перорального введения, известных специалистам в данной области техники. Такие лекарственные формы включают обычные твердые и жидкие лекарственные формы - таблетки и капсулы, а также жидкие лекарственные формы, такие как растворы, суспензии и эликсиры. Когда используют твердые лекарственные формы, предпочтительно, чтобы они представляли собой тип с отсроченным высвобождением, с тем чтобы вводить Р-gp требовалось только один раз или дважды в сутки. Пероральные лекарственные формы вводят пациенту один-четыре раза в сутки. Предпочтительно, чтобы ингибиторы Р-gp вводились три или меньшее число раз в сутки, предпочтительнее один раз или дважды в сутки. Следовательно, предпочтительно, чтобы ингибиторы Р-gp вводились в твердой лекарственной форме, и также предпочтительно, чтобы твердая лекарственная форма представляла собой форму с отсроченным высвобождением, допускающую прием один раз или дважды в сутки. Предпочтительно, чтобы когда бы лекарственная форма не использовалась, она создавалась таким образом, чтобы ингибиторы Р-gp защищались от кислой окружающей среды желудка. Специалистам в данной области техники хорошо известны таблетки с энтеросолюбильным покрытием. Кроме того, специалистам в данной области техники также хорошо известны капсулы, наполненные мелкими сферами с покрытием для защиты от кислой среды желудка.
Кроме того, ингибиторы Р-gp можно вводить парентерально. При парентеральном введении их можно вводить IV, IM, депо-IM, SQ или депо-SQ способом.
Ингибиторы Р-gp можно вводить подъязычно. При подъязычном приеме ингибиторы Р-gp следует давать один-четыре раза в сутки в том же количестве, что и для IM введения.
Ингибиторы Р-gp можно вводить интраназально. Для приема таким способом подходящие лекарственные формы имеют форму назального спрея или сухого порошка, что известно специалистам в данной области техники. Дозировка ингибиторов Р-gp для интраназального введения такая же, как для IM введения.
Ингибиторы Р-gp можно вводить внутриоболочечно. Для приема таким способом подходящая лекарственная форма может представлять собой парентеральную лекарственную форму, известную специалистам в данной области техники.
Ингибиторы Р-gp можно вводить местно. Для приема таким способом подходящая лекарственная форма может представлять собой крем, мазь или наклейку. Из-за необходимого вводимого количества ингибиторов Р-gp предпочтительной является наклейка. Однако количество, которое может доставить наклейка, ограничено. Поэтому может потребоваться две или большее число наклеек. Количество и размер наклеек не являются важными, а важно, чтобы доставлялось терапевтически эффективное количество ингибиторов Р-gp, как известно специалистам в данной области техники.
Ингибиторы Р-gp можно вводить с помощью суппозитория, как известно специалистам в данной области техники.
Ингибиторы Р-gp можно вводить с помощью имплантатов, как известно специалистам в данной области техники.
Не существует ничего нового ни в отношении способа введения, ни в отношении лекарственных форм для введения ингибиторов Р-gp. С учетом определенного ингибитора Р-gp и нужной лекарственной формы специалист в данной области техники сможет узнать, как получать и вводить соответствующую лекарственную форму для ингибитора Р-gp.
Для специалистов в данной области техники должно быть очевидно, что точная дозировка и частота введения будут зависеть от определенного вводимого соединения изобретения, определенного состояния, от которого лечат, тяжести состояния, от которого лечат, возраста, массы, общего физического состояния определенного пациента и других лекарственных средств, которые может принимать индивидуум, что хорошо известно лечащим врачам, назначающим лечение, являющимся специалистами в данной области техники.
Ингибирование расщепления АРР
Соединения по изобретению ингибируют расщепление АРР между Met595 и Asp596, пронумерованных по изоформе АРР695, или ее мутанта, или в соответствующем сайте другой изоформы, такой как АРР751 или АРР770, или ее мутанта (иногда называемом "сайт бета-секретазы"). Не вдаваясь в какую-либо теорию, под ингибированием бета-секретазной активности понимают ингибирование продуцирования бета-амилоидного пептида (А-бета). Ингибирующую активность демонстрируют в анализе из ряда анализов на ингибирование, в котором расщепление субстрата АРР в присутствии фермента бета-секретазы анализируют в присутствии ингибирующего соединения, в условиях, обычно достаточных для получения расщепления в сайте расщепления бета-секретазой. Уменьшение расщепления АРР в сайте расщепления бета-секретазой по сравнению с необработанным или инактивированным контролем коррелирует с ингибирующей активностью. Системы анализов, которые можно использовать для демонстрации эффективности соединений-ингибиторов изобретения, известны. Характерные системы анализов описываются, например, в патентах США №№ 5942400 и 5744346, а также в примерах, приведенных ниже.
Ферментативную активность бета-секретазы и продуцирование А-бета можно анализировать in vivo или in vitro с использованием субстратов природного, мутированного и/или синтетического АРР, природного, мутированного и/или синтетического фермента и испытываемого соединения. В анализе можно использовать первичные или вторичные клетки, экспрессирующие нативный, мутантный и/или синтетический АРР и фермент, животные модели, экспрессирующие нативный АРР и фермент, или можно использовать трансгенные животные модели, экспрессирующие субстрат и фермент. Детекцию ферментативной активности можно осуществить анализом одного или нескольких продуктов расщепления, например посредством иммуноанализа, флуориметрического или хромогенного анализа, ВЭЖХ или других методов детекции. Соединения-ингибиторы определяют как соединения, обладающие способностью снижать количество продукта расщепления бета-секретазой по сравнению с контролем, где расщепление в реакционной системе, опосредуемое бета-секретазой, наблюдают и измеряют в отсутствие соединений-ингибиторов.
Бета-секретаза
Различные формы фермента бета-секретазы известны и доступны и пригодны для анализа ферментативной активности и ингибирования ферментативной активности. К таким формам относятся нативная, рекомбинантная и синтетическая формы фермента. Человеческая бета-секретаза известна как фермент, расщепляющий бета-сайт АРР (ВАСЕ), Asp2 и мемапсин 2, и охарактеризована, например, в патенте США № 5744346 и опубликованных заявках на патент РСТ WO 98/22597, Wo 00/03819, WO 01/23533 и WO 00/17369, а также в литературных публикациях (Hussain et al., 1999, Mol. Cell. Neurosci., 14:419-427; Vassar et al., 1999, Science, 286:735-741; Yan et al., 1999, Nature, 402:533-537; Sinha et al., 1999, Nature, 40:537-540; и Lin et al., 2000, PNAS USA, 97:1456-1460). Синтетические формы фермента также описаны (WO 98/22597 и WO 00/17369). Бета-секретазу можно экстрагировать и выделить в чистом виде из ткани человеческого мозга и можно получить в клетках, например клетках млекопитающих, экспрессирующих рекомбинантный фермент.
Предпочтительные подвергнутые перегруппировке соединения эффективны для ингибирования ферментативной активности бета-секретазы на примерно 50% в концентрации менее примерно 50 мкМ, предпочтительно в концентрации 1 мкМ или менее, и наиболее предпочтительно в концентрации 10 нМ или менее.
Субстрат АРР
В анализах, демонстрирующих ингибирование опосредованного бета-секретазой расщепления АРР, можно использовть любую из известных форм АРР, включая "нормальный" изотип из 695 аминокислот, описанный Kang et al., 1987, Nature, 325:733-6, из 770 аминокислот, описанный Kitaguchi et al., 1981, Nature, 31:530-532, и варианты, такие как шведская мутация (КМ670-1NL) (APP-SW), лондонская мутация (V7176F) и другие. См., например, патент США № 5766846, а также Hardy, 1992, Nature Genet., 1:233-234, для общего представления об известных вариантах мутаций. Другими пригодными субстратами являются модификация двухосновной аминокислоты АРР-КК, раскрытая, например, в WO 00/17369, фрагменты АРР и синтетические пептиды, содержащие сайт расщепления бета-секретазой, дикий тип (WT) или мутированная форма, например, SW, описанные, например, в патенте США № 5942400 и WO 00/03819.
Субстрат АРР содержит сайт расщепления АРР бета-секретазой (КМ-DA или NL-DA), например полный пептид АРР или вариант, фрагмент АРР, рекомбинантный или синтетический АРР или слитый пептид. Предпочтительно слитый пептид включает сайт расщепления бета-секретазой, слитый с пептидом, содержащим группу, пригодную для ферментативного анализа, например, имеющей свойства для осуществления выделения и/или детекции. Пригодной группой может быть антигенный эпитоп для связывания антител, метка или другая детектируемая группа, субстрат для связывания и т.п.
Антитела
Характерные продукты расщепления АРР можно определить иммуноанализом с использованием различных антител, как описано, например, в Pirtilla et al., 1999, Neuro. Lett., 249:21-4, и в патенте США № 5612486. Антителами, пригодными для детекции А-бета, являются, например, моноклональные антитела 6Е10 (Senetek, St. Louis, MO), которые специфически узнают эпитоп на аминокислотах 1-16 пептида А-бета; антитела 162 и 164 (New York State Institute for Basic Research, Staten Island, NY), которые специфичны для человеческого А-бета 1-40 и 1-42, соответственно; и антитела, которые узнают область стыка бета-амилоидного пептида - сайт между остатками 16 и 17, описанные в патенте США № 5593846. Антитела, индуцированные против синтетического пептида остатков 591-596 АРР, и антитела SW192, индуцированные против 590-596 шведской мутации, также пригодны в иммунноанализе АРР и продуктов расщепления, как описано в патентах США №№ 5604102 и 5721130.
Системы анализов
Анализы для определения расщепления АРР в сайте расщепления бета-секретазой хорошо известны в технике. Примеры анализов описываются, например, в патентах США №№ 5744346 и 5942400, и описываются ниже в примерах.
Бесклеточные анализы
Примеры анализов, которые можно использовать для демонстрации ингибирующей активности соединений изобретения, описываются, например, в WO 00/17369, WO 00/03819 и в патентах США №№ 5942400 и 5744346. Такие анализы можно осуществить при инкубации в отсутствие клеток или при наличии клеток, с использованием клеток, экспрессирующих бета-секретазу, и субстрата АРР, имеющего сайт расщепления бета-секретазой.
Субстрат АРР, содержащий сайт расщепления бета-секретазой, например, полный АРР или вариант, фрагмент АРР, или субстрат рекомбинантный или синтетический АРР, содержащий аминокислотную последовательность КМ-DA или NL-DA, инкубируют в присутствии фермента бета-секретазы, ее фрагмента или варианта синтетического или рекомбинантного полипептида, обладающего бета-секретазной активностью и эффективного для расщепления сайта расщепления бета-секретазой АРР, в условиях инкубации, подходящих для расщепляющей активности фермента. Подходящие субстраты необязательно включают производные, которые могут представлять собой слитые белки или пептиды, содержащие пептид субстрата, и модификацию, пригодную для облегчения очистки или детекции пептида или продуктов его расщепления бета-секретазой. Пригодными модификациями являются вставка известного эпитопа для связывания антител; присоединение метки или детектируемой группы, присоединение связывающего субстрата и т.п.
Подходящими условиями инкубации для бесклеточного анализа in vitro являются, например, инкубация смеси приблизительно 200 нМ - 10 мкМ субстрата, приблизительно 10-200 пМ фермента и приблизительно 0,1 нМ - 10 мкМ соединения-ингибитора в водном растворе при рН приблизительно 4-7, при приблизительно 37ºС в течение периода времени приблизительно от 10 минут до 3 часов. Такие условия инкубации являются только примером, и могут потребоваться изменения для конкретных компонентов анализа и/или нужной измерительной системы. При оптимизации условий инкубации для конкретных компонентов анализа следует учитывать используемый фермент бета-секретазу и его оптимум рН, любой дополнительный фермент и/или маркеры, которые могут использоваться в анализе, и подобные факторы. Такая оптимизация является обычным делом и не требует дополнительных экспериментов.
В одном из пригодных анализов используют слитый пептид, содержащий связывающий мальтозу белок (МВР), слитый с С-концевыми аминокислотами АРР-SW. МВР-часть захватывается на субстрате для анализа иммобилизованными антителами против МВР. Инкубация иммобилизованного слитого белка в присутствии бета-секретазы приводит к расщеплению субстрата в сайте расщепления бета-секретазой. Анализ расщепляющей активности можно осуществить, например, иммуноанализом продуктов расщепления. В одном таком анализе обнаруживают уникальный эпитоп на карбокси-конце расщепленного слитого белка, например, с использованием антител SW192. Такой анализ описан, например, в патенте США № 5942400.
Клеточный анализ
Многие анализы на основе клеток можно использовать для анализа бета-секретазной активности и/или процессинга АРР с высвобождением А-бета. Контакт субстрата АРР с ферментом бета-секретазой в клетке в присутствии или в отсутствие соединения-ингибитора изобретения можно использовать для демонстрации ингибирующей активности соединения в отношении бета-секретазы. Предпочтительно анализ в присутствии пригодного соединения-ингибитора дает ингибирование ферментативной активности по меньшей мере примерно на 30%, наиболее предпочтительно по меньшей мере примерно на 50%, при сравнении с контролем, не подвергавшимся ингибированию.
В одном воплощении используют клетки, естественно экспрессирующие бета-секретазу. С другой стороны, клетки модифицируют для экспрессии рекомбинантной бета-секретазы или синтетического варианта фермента, как описано выше. Субстрат АРР можно добавлять в культуральную среду и предпочтительно экспрессировать в клетках. Клетки, естественно экспрессирующие АРР, вариантные или мутантные формы АРР, или клетки, трансформированные для экспрессии изоформы АРР, мутанта или варианта АРР, рекомбинантного или синтетического АРР, фрагмента АРР или синтетического пептида АРР или слитого белка, содержащих сайт расщепления АРР бета-секретазой, можно использовать, при условии, что экспрессированный АРР допускается для контакта с ферментом и можно анализировать ферментативную расщепляющую активность.
Линии клеток человека, которые естественно вырабатывают А-бета из АРР, предоставляют подходящее средство для анализа ингибирующей активности соединений изобретения. Продуцирование и высвобождение А-бета и/или других продуктов расщепления в культуральную среду можно измерить, например, методами иммуноанализа, такими как Вестерн-блоттинг, или иммуноферментного анализа (EIA), такими как ELISA.
Клетки, экспрессирующие субстрат АРР и активную бета-секретазу, можно инкубировать в присутствии соединения-ингибитора для демонстрации ингибирования ферментативной активности при сравнении с контролем. Активность бета-секретазы можно измерить анализом одного или нескольких продуктов расщепления субстрата АРР. Например, можно ожидать, что ингибирование бета-секретазной активности против субстрата АРР снизит высвобождение специфических продуктов расщепления АРР, вызванного бета-секретазой, таких как А-бета.
Хотя как невральные, так и неневральные клетки производят и высвобождают А-бета, уровни эндогенной бета-секретазной активности являются низкими и часто с трудом обнаруживаются EIA. Поэтому предпочтительно использование типов клеток, известных как клетки, усиливающие бета-секретазную активность, усиливающие процессинг АРР до А-бета и/или усиливающие продуцирование А-бета. Например, трансфекция клеток формой шведского мутанта АРР (АРР-SW), АРР-КК или АРР-SW-KK, дает клетки с усиленной бета-секретазной активностью и продуцирующие количества А-бета, которые можно легко измерить.
В таких анализах, например, клетки, экспрессирующие АРР и бета-секретазу, инкубируют в культуральной среде в условиях, подходящих для бета-секретазной ферментативной активности в ее сайте расщепления на субстрате АРР. При воздействии на клетки соединения-ингибитора количество А-бета, высвобождаемого в среду, и/или количество фрагментов CTF99 АРР в клеточных лизатах снижается по сравнению с контролем. Продукты расщепления АРР можно анализировать, например, с помощью иммунных реакций со специфическими антителами, описанными выше.
Предпочтительными клетками для анализа бета-секретазной активности являются первичные невральные клетки человека, первичные невральные клетки трансгенных животных, где трансгеном является АРР, и другие клетки, такие как клетки устойчивой клеточной линии 293, экспрессирующие АРР, например АРР-SW.
Анилизы in vivo: животные модели
Различные животные модели можно использовать для анализа бета-секретазной активности и/или процессинга АРР с высвобождением А-бета, описанных выше. Например, для демонстрации ингибирующей активности соединений изобретения можно использовать трансгенных животных, экспрессирующих субстрат АРР и фермент бета-секретазу. Некоторые трансгенные животные модели описаны, например, в патентах США №№ 5877399, 5612486, 5387742, 5720936, 5850003, 5877015 и 5811633, и в Ganes et al., 1995, Nature, 373:523. Предпочтительны животные, показывающие свойства, связанные с патофизиологией AD. Введение соединений-ингибиторов изобретения трансгенным мышам, описанное в данном описании, представляет альтернативный способ демонстрации ингибирующей активности соединений. Также предпочтительно введение соединений в фармацевтически эффективном носителе и способом введения, который доставляет к ткани-мишени подходящее лечебное количество.
Ингибирование опосредуемого бета-секретазой расщепления АРР в сайте расщепления бета-секретазой и высвобождение А-бета можно анализировать на животных, измеряя фрагменты расщепления в жидкостях организма животных, таких как церебральная жидкость, или в тканях. Предпочтителен анализ тканей головного мозга на отложения А-бета или бляшки.
При контакте субстрата АРР с ферментом бета-секретазой в присутствии соединения-ингибитора изобретения и в условиях, достаточных для создания возможности опосредуемого ферментом расщепления АРР и/или высвобождения А-бета из субстрата, соединения изобретения являются эффективными для уменьшения опосредуемого бета-секретазой расщепления АРР в сайте расщепления бета-секретазой и/или эффективными для снижения высвобождаемых количеств А-бета. Когда таким контактом является введение соединений-ингибиторов изобретения животной модели, например, описанной выше, соединения являются эффективными для уменьшения отложений А-бета в тканях головного мозга животного и для снижения числа и/или размера бета-амилоидных бляшек. Когда такое введение осуществляют человеку, соединения являются эффективными для ингибирования или замедления развития болезни, характеризуемой увеличенными количествами А-бета, для замедления развития AD и/или для предотвращения начала развития AD у пациента с риском такого заболевания.
Если не указано иное, термины, используемые в данном описании, имеют те же значения, какие им обычно придает специалист в данной области техники, к которому имеет отношение данное изобретение. Все патенты и публикации, на которые делаются ссылки в данном описании, включены в него в качестве ссылок.
Определения
Определения и пояснения, приведенные ниже, предназначены для терминов, используемых во всем данном документе, включая как описание, так и формулу изобретения.
Следует отметить, что используемые в данном описании и прилагаемой формуле изобретения признаки формы единственного числа предполагают включение соответствующих форм множественного числа, если содержание не указывает четко иное. Так, например, ссылка на композицию, содержащую "соединение", включает использование смеси двух или большего числа соединений. Также следует отметить, что термин "или" используется вообще в своем смысле, включая "и/или", если содержание не указывает четко иное.
3
Символ "-" вообще представляет связь между двумя атомами в цепи. Так, СН-О-
2
1
3
1
6
СН-СН(R)-CH представляет соединение 2-замещенный 1-метоксипропан. Кроме того, символ "-" представляет место присоединения заместителя к соединению. Так, например, арил((С-С)-алкил)- показывает алкиларильную группу, такую как бензил, присоединенную к соединению в алкильной части.
m
q
m
q
q
Когда указываются несколько заместителей, присоединяющихся к структуре, следует иметь в виду, что заместители могут быть одинаковыми или разными. Так, например, "R, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами R" указывает, что R замещается 1, 2 или 3 группами R, где группы R могут быть одинаковыми или разными.
Амилоидный белок-предшественник АРР определяется как любой пептид АРР, включая варианты АРР, мутации и изоформы, например, описанные в патенте США № 5766846.
Амилоидный бета-пептид А-бета определяется как любой пептид, образующийся в результате опосредованного бета-секретазой расщепления АРР, включая пептиды из 39, 40, 41, 42 и 43 аминокислот, и наращивания от сайта расщепления бета-секретазой до аминокислот 39, 40, 41, 42 или 43.
Бета-секретаза (ВАСЕ1, Asp2, мемапсин 2) представляет собой аспартилпротеазу, которая опосредует расщепление АРР по аминоконцу А-бета. Человеческая бета-секретаза описывается, например, в WO 00/17369.
Термин "фармацевтически приемлемый" относится к таким свойствам и/или веществам, которые приемлемы для пациента с фармакологической/токсикологической точки зрения и для химика-фармацевта с физической/химической точки зрения при рассмотрении композиции, состава, устойчивости и принятия пациентом.
"Терапевтически эффективное количество" определяется как количество, эффективное для снижения или ослабления по меньшей мере одного симптома заболевания, от которого лечат, или для уменьшения или задержки появления одного или нескольких клинических маркеров или симптомов заболевания.
1
6
1
10
Терминами "алкил" и "(С-С)-алкил" в настоящем изобретении обозначают алкильные группы с линейными или разветвленными цепями с 1-6 атомами углерода, такие как метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, 2-пентил, изопентил, неопентил, гексил, 2-гексил, 3-гексил и 3-метилпентил. Следует иметь в виду, что в случаях, когда алкильная цепь заместителя (например, алкильная, алкокси- или алкенильная группа) короче или длиннее цепи из 6 атомов углерода, это также будет указываться во втором "С", как, например, "(С-С)" показывает максимум 10 атомов углерода.
1
6
Терминами "алкокси" и "(С-С)-алкокси" в настоящем изобретении обозначают алкильные группы с линейными или разветвленными цепями с 1-6 атомами углерода, присоединяемые через по меньшей мере один двухвалентный атом кислорода, такие как, например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, н-бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентокси, изопентокси, неопентокси, гексокси и 3-метилпентокси.
Термином "галоген" в настоящем изобретении обозначаются фтор, бром, хлор и иод.
2
6
Термины "алкенил" и "(С-С)-алкенил" обозначают линейные или разветвленные углеводородные радикалы с 2-6 атомами углерода и одной-тремя двойными связями и включают, например, этенил, пропенил, 1-бут-3-енил, 1-пент-3-енил, 1-гекс-5-енил и подобные группы.
2
6
Термины "алкинил" и "(С-С)-алкинил" обозначают линейные или разветвленные углеводородные радикалы с 2-6 атомами углерода и одной или двумя тройными связями и включают этинил, пропинил, бутинил, пентин-2-ил и подобные группы.
1
6
1
6
1
6
1
6
2
6
2
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
Используемый в данном описании термин "циклоалкил" относится к насыщенным карбоциклическим радикалам с тремя-двенадцатью атомами углерода. Циклоалкил может быть одноядерной или многоядерной конденсированной системой. Примерами таких радикалов являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил. Циклоалкильные группы в данном описании являются незамещенными или, как оговаривается, замещенными в одном или нескольких замещаемых положениях различными группами. Например, такие циклоалкильные группы могут быть необязательно замещены (С-С)-алкилом, (С-С)-алкокси, галогеном, гидрокси, циано, нитро, амино, моно(С-С)алкиламино, ди(С-С)алкиламино, (С-С)-алкенилом, (С-С)-алкинилом, (С-С)-галогеналкилом, (С-С)-галогеналкокси, амино(С-С)алкилом, моно(С-С)алкиламино(С-С)-алкилом или ди(С-С)алкиламино(С-С)-алкилом.
1
6
1
6
1
6
1
6
2
6
2
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
Термином "арил" обозначается ароматическая карбоциклическая группа с одним циклом (например, фенил), несколькими циклами (например, бифенил) или несколькими конденсированными ядрами, из которых по меньшей мере одно является ароматическим (например, 1,2,3,4-тетрагидронафтил, нафтил), которая необязательно является моно-, ди- или тризамещенной. Предпочтительными арильными группами настоящего изобретения являются фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, инданил, инденил, дигидронафтил, тетралинил или 6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензо[a]циклопентил. Арильные группы в данном описании являются незамещенными или, как оговаривается, замещенными в одном или нескольких замещаемых положениях различными группами. Например, такие арильные группы могут быть необязательно замещены, например, (С-С)-алкилом, (С-С)-алкокси, галогеном, гидрокси, циано, нитро, амино, моно(С-С)алкиламино, ди(С-С)алкиламино, (С-С)-алкенилом, (С-С)-алкинилом, (С-С)-галогеналкилом, (С-С)-галогеналкокси, амино(С-С)алкилом, моно(С-С)алкиламино(С-С)-алкилом, ди(С-С)алкиламино(С-С)-алкилом, -СООН, -С(=О)О((С-С)-алкилом), -С(=О)NH, -C(=O)N(моно- или ди((С-С)-алкилом), -S-((С-С)-алкилом), -SO-((С-С)-алкилом), -О-С(=О)((С-С)-алкилом), -NH-С(=О)-((С-С)-алкилом), -N((С-С)-алкил)-С(=О)-((С-С)-алкилом), -NH-SO-((С-С)-алкилом), -N((С-С)-алкил)-SO-((С-С)-алкилом), -NH-C(=O)NH, -NH-C(=O)N(моно- или ди-(С-С)-алкилом), -NH((С-С)-алкил)-С(=О)-NH или -NH((С-С)-алкил)-С(=О)-N-(моно- или ди-(С-С)-алкилом).
1
6
1
6
1
6
1
6
2
6
2
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
Термином "гетероарил" обозначаются системы из одного или нескольких ароматических циклических 5-, 6- или 7-членных циклов, включая конденсированные циклические системы из 9-11 атомов, содержащие по меньшей мере один и до четырех гетероатомов, выбранных из числа атомов азота, кислорода или серы. Предпочтительными гетероарильными группами настоящего изобретения являются пиридинил, пиримидинил, хинолинил, бензотиенил, индолил, индолинил, пиридазинил, пиразинил, изоиндолил, изохинолил, хиназолинил, хиноксалинил, фталазинил, имидазолил, изоксазолил, пиразолил, оксазолил, тиазолил, индолизинил, индазолил, бензотиазолил, бензимидазолил, бензофуранил, фуранил, тиенил, пирролил, оксадиазолил, тиадиазолил, триазолил, тетразолил, оксазолпиридинил, имидазопиридинил, изотиазолил, нафтиридинил, циннолинил, карбазолил, бета-карболинил, изохроманил, хроманил, тетрагидроизохинолинил, изоиндолинил, изобензотетрагидрофуранил, изобензотетрагидротиенил, изобензотиенил, бензоксазолил, пиридопиридинил, бензотетрагидрофуранил, бензотетрагидротиенил, пуринил, бензодиоксолил, триазинил, феноксазинил, фенотиазинил, птеридинил, бензотиазолил, имидазопиридинил, имидазотиазолил, дигидробензизоксазинил, бензизоксазинил, бензоксазинил, дигидробензизотиазинил, бензопиранил, бензотиопиранил, кумаринил, изокумаринил, хромонил, хроманонил, пиридинил-N-оксид, тетрагидрохинолинил, дигидрохинолинил, дигидрохинолинонил, дигидроизохинолинонил, дигидрокумаринил, дигидроизокумаринил, изоиндолинонил, бензодиоксанил, бензоксазолинонил, пирролил-N-оксид, пиримидинил-N-оксид, пиридазинил-N-оксид, пиразинил-N-оксид, хинолинил-N-оксид, индолил-N-оксид, индолинил-N-оксид, изохинолил-N-оксид, хиназолинил-N-оксид, хиноксалинил-N-оксид, фталазинил-N-оксид, имидазолил-N-оксид, изоксазолил-N-оксид, оксазолил-N-оксид, тиазолил-N-оксид, индолизинил-N-оксид, индазолил-N-оксид, бензотиазолил-N-оксид, бензимидазолил-N-оксид, пирролил-N-оксид, оксадиазолил-N-оксид, тиадиазолил-N-оксид, триазолил-N-оксид, тетразолил-N-оксид, бензотиопиранил-S-оксид, бензотиопиранил-S,S-диоксид. Гетероарильные группы в данном описании являются незамещенными или, как оговаривается, замещенными в одном или нескольких замещаемых положениях различными группами. Например, такие гетероарильные группы могут быть необязательно замещены (С-С)-алкилом, (С-С)-алкокси, галогеном, гидрокси, циано, нитро, амино, моно(С-С)алкиламино, ди(С-С)алкиламино, (С-С)-алкенилом, (С-С)-алкинилом, (С-С)-галогеналкилом, (С-С)-галогеналкокси, амино(С-С)алкилом, моно(С-С)алкиламино(С-С)-алкилом или ди(С-С)алкиламино(С-С)-алкилом, -СООН, -С(=О)О((С-С)-алкилом), -С(=О)NH, -C(=O)N(моно- или ди((С-С)-алкилом), -S-((С-С)-алкилом), -SO-((С-С)-алкилом), -О-С(=О)((С-С)-алкилом), -NH-С(=О)-((С-С)-алкилом), -N((С-С)-алкил)-С(=О)-((С-С)-алкилом), -NH-SO-((С-С)-алкилом), -N((С-С)-алкил)-SO-((С-С)-алкилом), -NH-C(=O)NH, -NH-C(=O)N(моно- или ди-(С-С)-алкилом), -NH((С-С)-алкил)-С(=О)-NH или -NH((С-С)-алкил)-С(=О)-N-(моно- или ди-(С-С)-алкилом).
1
6
1
6
1
6
1
6
2
6
2
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
Терминами "гетероцикл", "гетероциклоалкил" или "гетероциклил" обозначаются системы из одного или нескольких 3-, 4, 5, 6- или 7-членных циклов, включая конденсированные циклические системы из 9-11 атомов, содержащие по меньшей мере один и до четырех гетероатомов, выбранных из числа атомов азота, кислорода или серы. Предпочтительными гетероциклами настоящего изобретения являются морфолинил, тиоморфолинил, тиоморфолинил-S-оксид, тиоморфолинил-S,S-диоксид, пиперазинил, гомопиперазинил, пирролидинил, пирролинил, тетрагидропиранил, пиперидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, гомопиперидинил, гомоморфолинил, гомотиоморфолинил, гомотиоморфолинил-S,S-диоксид, оксазолидинонил, дигидропиразолил, дигидропирролил, дигидропиразинил, дигидропиридинил, дигидропиримидинил, дигидрофурил, дигидропиранил, азепанил, диазепанил, тетрагидротиенил-S-оксид, тетрагидротиенил-S,S-диоксид и гомотиоморфолинил-S-оксид. Гетероциклильные группы в данном описании могут быть незамещенными или, как оговаривается, замещенными в одном или нескольких замещаемых положениях различными группами. Например, такие гетероциклильные группы могут быть необязательно замещены (С-С)-алкилом, (С-С)-алкокси, галогеном, гидрокси, циано, нитро, амино, моно(С-С)алкиламино, ди(С-С)алкиламино, (С-С)-алкенилом, (С-С)-алкинилом, (С-С)-галогеналкилом, (С-С)-галогеналкокси, амино(С-С)алкилом, моно(С-С)алкиламино(С-С)-алкилом, ди(С-С)алкиламино(С-С)-алкилом или =О.
Все патенты и публикации, на которые делаются ссылки в данном описании, включены в него в качестве ссылок.
Структуры названы с использованием программы Name Pro IUPAC Naming Software, version 5.09, доступной от Advanced Chemical Development, Inc., 90 Adelaide Srteet West, Toronto, Ontario, M5H 3V9, Canada.
Настоящее изобретение можно лучше понять, обратившись к приведенным далее примерам. Указанные примеры предназначены являться характерными примерами конкретных воплощений изобретения и не предназначены для ограничения объема изобретения.
Химические примеры
В приведенных далее подробных примерах описывается, как можно получить различные соединения и/или осуществить различные способы изобретения, и такие примеры должны рассматриваться только как пояснения и никоим образом как ограничения предшествующего раскрытия. Специалисты в данной области техники сразу же распознают соответствующие изменения в процедурах как в отношении реагентов, так и в отношении условий взаимодействий и методов.
Препаративный пример 1
трет-Бутил-(1S)-3-бром-1-(3,5-дифторбензил)-2-оксопропилкарбамат (III)
К (2S)-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-3-(3,5-дифторфенил)пропановой кислоте (II, 15 г, 50 ммоль) в ТГФ (100 мл) добавляют N-метилморфолин (5,83 мл, 53 ммоль, 1,05 экв.) и реакционную смесь охлаждают до -78ºC. Быстро добавляют изобутилхлорформиат (6,87 мл, 53 ммоль, 1,05 экв.). Затем охлаждающую баню убирают и смесь перемешивают в течение 1 часа. Реакционную смесь контролируют методом ТСХ для того, чтобы убедиться в полном осуществлении реакции, и затем смесь фильтруют, промывают сухим ТГФ (50 мл) и хранят холодной в колбе для фильтрата при -20ºC.
f
f
f
+
На баню со смесью льда и соли помещают 500-мл мерный цилиндр, содержащий эфир (200 мл) и водный раствор гидроксида калия (40%, 60 мл). Постепенно при перемешивании добавляют 1-метил-3-нитро-1-нитрозогуанидин (5,6 г, 106 ммоль, 2,1 экв.) и поддерживают температуру ниже нуля градусов. Смесь становится желтой, и выделение пузырьков продолжается в течение 10 минут. Перемешивание прекращают и, не перемешивая два слоя, верхний диазометанэфирный слой переносят пипеткой с целым кончиком в смесь со смешанным ангидридом при перемешивании при -20ºC. Реакцию контролируют методом ТСХ (этилацетат/гексан, 50/50; R=0,69). Затем спустя 1 час в смесь барботируют азот. Растворитель удаляют при пониженном давлении (при нагревании) и смесь обрабатывают эфиром и водой. Фазы разделяют, органическую фазу промывают раствором бикарбоната и рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и удаляют растворитель при пониженном давлении (при нагревании). Остаток растворяют в эфире (100 мл), при -20ºC добавляют бромоводородную кислоту (48%, 15 мл, 135 ммоль, 2,7 экв.), охлаждающую баню убирают и смесь перемешивают еще в течение получаса. Реакционную смесь контролируют методом ТСХ (этилацетат/гексан, 50/50; R=0,88). Смесь обрабатывают эфиром и водой, промывают раствором бикарбоната и рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и удаляют растворитель. Остаток перекристаллизовывают из этанола и получают названное в заголовке соединение. ТСХ (этилацетат/гексан, 50/50; R=0,88); МС (MH)=379,3.
Препаративный пример 2
трет-Бутил-(1S,2S)-3-бром-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидроксипропилкарбамат (IV)
f
f
+
К трет-бутил-(1S)-3-бром-1-(3,5-дифторбензил)-2-оксопропилкарбамату (III, препаративный пример 1, 12 г, 31,75 ммоль), растворенному в абсолютном спирте (500 мл), при -78ºC добавляют боргидрид натрия (1,32 г, 34,9 ммоль, 1,1 экв.). Реакционную смесь перемешивают в течение 30 минут и контролируют ТСХ (этилацетат/гексан, 20/80; R=0,2). Смесь гасят водой (10 мл) и удаляют растворитель досуха при пониженном давлении при нагревании (не выше 30ºC). Твердое вещество обрабатывают дихлорметаном и водой и органическую часть промывают рассолом и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют при пониженном давлении и получают названное в заголовке соединение. ТСХ (этилацетат/гексан, 20/80; R=0,2); МС (MH)=381,2.
Препаративный пример 3
трет-Бутил-(1S)-2-(3,5-дифторбензил)-1-[(2S)-оксиранил]этилкарбамат (V)
f
f
+
трет-Бутил-(1S,2S)-3-бром-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидроксипропилкарбамат (IV, препаративный пример 2) растворяют в абсолютном спирте (150 мл) и этилацетате (100 мл), и при -20ºC добавляют гидроксид калия (2,3 г, 34,9 ммоль, 1,1 экв.) в абсолютном спирте (85%, 5 мл). Затем охлаждающую баню убирают и смесь перемешивают в течение 30 минут. Реакцию контролируют ТСХ (этилацетат/гексан, 20/80). Когда реакция завершится, реакционную смесь разбавляют дихлорметаном и эктрагируют, экстракт промывают водой и рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия и удаляют растворитель при пониженном давлении. Сырое вещество очищают флэш-хроматографией на силикагеле и получают названное в заголовке соединение. ТСХ (этилацетат/гексан, 20/80; R=0,2), R=0,3; МС (MH)=300,4.
Препаративный пример 4
трет-Бутил-(1S,2R)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(3-(трифторметил)бензил)амино]пропилкарбамат
+
трет-Бутил-(1S)-2-(3,5-дифторбензил)-1-[(2S)-оксиранил]этилкарбамат (препаративный пример 3, 8,5 г, 28,4 ммоль) смешивают с изопропанолом (145 мл). В реакционную колбу загружают 3-(трифторметил)бензиламин. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 часов, анализ методом ВЭЖХ показывает полное исчезновение эпоксида. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток обрабатывают этилацетатом и соляной кислотой. Органическую фазу отделяют и промывают соляной кислотой, раствором бикарбоната и рассолом и затем сушат над сульфатом натрия. Концентрирование при пониженном давлении и перекристаллизация из гексана дают названное в заголовке соединение. МС (MH) 475.
Препаративный пример 5
трет-Бутил-(1S,2R)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{(трет-бутилокси)карбонил-3-{(трифторметил)бензил}амино}пропилкарбамат
+
К раствору трет-бутил-(1S,2R)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(3-(трифторметил)бензил)амино]пропилкарбамата (препаративный пример 4, 6,2 г, 13,1 ммоль) в ТГФ (70 мл) при 0ºC добавляют ди-трет-бутилпирокарбонат (6,3 г, 28,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 20-25ºC в течение 18 часов. Реакционную смесь разбавляют диэтиловым эфиром и промывают раствором бикарбоната, 0,5М лимонной кислотой и рассолом, затем сушат над сульфатом натрия и концентрируют и получают названное в заголовке соединение. МС (MNa) 597.
Препаративный пример 6
3-Иод-5-(метоксикарбонил)бензойная кислота
+
К коммерчески доступной 3-амино-5-(метоксикарбонил)бензойной кислоте (5,19 г, 26,59 ммоль) в 2н соляной кислоте (156 мл) при охлаждении льдом и перемешивании добавляют раствор нитрита натрия (1,84 г, 26,67 ммоль) в воде (10,8 мл). Затем полученную смесь при охлаждении льдом и перемешивании добавляют по каплям к раствору иодида калия (8,84 г, 53,25 ммоль) в воде (26,2 мл). После перемешивания в течение 30 минут реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают 5% водным раствором тиосульфата натрия и насыщенным раствором хлорида натрия, сушат (сульфат натрия) и концентрируют при пониженном давлении. Очистка колоночной флэш-хроматографией (диоксид кремния, гексан/этилацетат/уксусная кислота 50:50:2) дает названное в заголовке соединение (4,48 г, выход 55%) в виде не совсем белого твердого вещества. ESI-МС (m/z) 305 [M+H].
Препаративный пример 7
3-[(Дипропиламино)карбонил]-5-(1,3-оксазол-2-ил)бензойная кислота
1
3
К раствору оксазола (4,0 г, 58 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл) при -70ºC добавляют н-бутиллитий (1,6М раствор в гексане, 40 мл, 64 ммоль). Через 30 мин добавляют хлорид цинка (1М раствор в диэтиловом эфире, 166 мл, 166 ммоль), и реакционную смесь нагревают до 0ºC в течение 1 часа. К этой смеси добавляют 3-иод-5-(метоксикарбонил)бензойную кислоту (препаративный пример 6, 21,4 г, 55 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (2,7 г, 2,34 ммоль). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом (300 мл) и промывают водой и насыщенным раствором хлорида натрия. Органический слой сушат (сульфат натрия) и концентрируют при пониженном давлении. Очистка на слое силикагеля (10-33% этилацетат/гексан) дает оксазол (17,7 г, 97%) в виде светло-желтого твердого вещества. H ЯМР (300 МГц, CDC1) δ 8,73 (т, J=2 Гц, 1H), 8,24 (т, J=2 Гц, 1H), 8,11 (т, J=2 Гц, 1H), 7,77 (д, J=1 Гц, 1H), 7,28 (д, J=1 Гц, 1H), 3,97 (с, 3H), 3,49 (м, 2H), 3,19 (м, 2H), 1,71 (м, 2H), 1,57 (м, 2H), 1,01 (м, 3H), 0,76 (м, 3H).
1
+
3
К раствору эфира со стадии 1 (17,7 г, 53,6 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл), метаноле (25 мл) и воде (25 мл) добавляют моногидрат гидроксида лития (6,92 г, 165 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 час и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток обрабатывают водой (100 мл) и диэтиловым эфиром (100 мл). Водный слой подкисляют до рН 4-5 соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом (3×200 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат (сульфат натрия) и концентрируют при пониженном давлении до половины их первоначального объема. Полученное выпавшее в осадок вещество собирают фильтрацией и промывают гексаном и получают названное в заголовке соединение (15,5 г, 91%) в виде не совсем белого твердого вещества. Т.пл 131-133ºС; Н ЯМР (300 МГц, CDOD) δ 8,72 (с, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,10 (с, 1H), 8,06 (д, J=1 Гц, 1H), 7,36 (д, J=1 Гц, 1H), 3,52 (м, 2H), 3,25 (м, 2H), 1,76 (м, 2H), 1,62 (м, 2H), 1,02 (м, 3H), 0,76 (м, 3H); APCI MS m/z 317 [M+H].
Препаративный пример 8
Дигидрохлорид (1R,2S)-2-амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-({[3-(трифторметил)бензил]амино}метил)пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-(1,3-оксазол-2-ил)бензоата
+
К раствору трет-бутил-(1S,2R)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{(трет-бутилокси)карбонил-3-{(трифторметил)бензил}амино}пропилкарбамата (препаративный пример 5, 594 мг, 1,0 ммоль) в ДМФА (2 мл) добавляют 3-[(дипропиламино)карбонил]-5-(1,3-оксазол-2-ил)бензойную кислоту (препаративный пример 7, 316 мг, 1,0 ммоль), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (210 мг, 1,1 ммоль) и 4-(диметиламино)пиридин (146 мг, 1,2 ммоль). Через ~36 часов реакционную смесь разбавляют этилацетатом и промывают раствором бикарбоната (2×) и рассолом (4×), затем сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Концентрат очищают флэш-хроматографией на силикагеле с использованием растворителя этилацетат/гексан с градиентом (от 20/80 до 50/50) и получают (1R,2S)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-1-({(трет-бутоксикарбонил)[3-(трифторметил)бензил]амино}метил)-3-(3,5-дифторфенил)пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-(1,3-оксазол-2-ил)бензоат, MC (MNa) 895.
+
(1R,2S)-2-[(трет-Бутоксикарбонил)амино]-1-({(трет-бутоксикарбонил)[3-(трифторметил)бензил]амино}метил)-3-(3,5-дифторфенил)пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-(1,3-оксазол-2-ил)бензоат (482 мг, 0,55 ммоль) растворяют в смеси хлороводород/диоксан (4н, 3 мл) и перемешивают в течение 1 часа при 20-25ºC. Затем растворитель удаляют при пониженном давлении и получают названное в заголовке соединение. МС (МН) 673.
Препаративный пример 9
Гидрохлорид N~1~-[(2R,3S)-3-амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-5-(1,3-оксазол-2-ил)-N~3~,N~3~-дипропил-N~1~-[3-(трифторметил)бензил]изофталамида
+
К раствору трет-бутил-(1S,2R)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(3-(трифторметил)бензил)амино]пропилкарбамата (препаративный пример 4, 393 мг, 0,83 ммоль) в ДМФА (2 мл) добавляют 3-[(дипропиламино)карбонил]-5-(1,3-оксазол-2-ил)бензойную кислоту (препаративный пример 7, 262 мг, 0,83 ммоль), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (175 мг, 0,91 ммоль) и 4-(диметиламино)пиридин (122 мг, 1,0 ммоль). Через ~18 часов реакционную смесь разбавляют этилацетатом и промывают раствором бикарбоната (2×) и рассолом (4×), затем сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Концентрат очищают флэш-хроматографией на силикагеле с использованием растворителя эталацетат/гексан с градиентом (от 50/50 до 70/30) и получают трет-бутил-(1S,2R)-1-(3,5-дифторбензил)-3-{[3-[(дипропиламино)карбонил]-5-(1,3-оксазол-2-ил)бензоил][3-(трифторметил)бензил]амино}-2-гидроксипропилкарбамат. MC (MH) 773.
+
трет-Бутил-(1S,2R)-1-(3,5-дифторбензил)-3-{[3-[(дипропиламино)карбонил]-5-(1,3-оксазол-2-ил)бензоил][3-(трифторметил)бензил]амино}-2-гидроксипропилкарбамат (226 мг, 0,29 ммоль) растворяют в смеси хлороводород/диоксан (4н, 2 мл) и перемешивают в течение 20 минут при 20-25º. Затем растворитель удаляют при пониженном давлении и сырое вещество очищают ВЭЖХ с обращенной фазой с использованием градиента растворителя ацетонитрил/вода с 0,5% трифторуксусной кислоты. Полученную соль трифторуксусной кислоты превращают в гидрохлорид обработкой HCl в метаноле (1,25М, 5 мл). Концентрирование при пониженном давлении дает названное в заголовке соединение. МС (МН) 673.
Перечисленные далее соединения получают, по существу, согласно процедурам, описанным на схемах, диаграммах, в примерах и препаративных примерах, приведенных в данном описании.
Соед.№
Строение
Название(я) соединения
[M+H}+
9
<img file="00000032.tif" he="33" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
Дигидрохлорид N<sup>1</sup>-[(2R,3S)-3-амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-3-(бутилсульфонил)-N<sup>1</sup>-(3-этилбензил)-D-аланинамида
526
10
<img file="00000033.tif" he="29" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
Трифторацетат N<sup>1</sup>-[(2R,3S)-3-амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N<sup>1</sup>-(3-этилбензил)-N<sup>2</sup>-[(бензилокси)карбонил]-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]-D-аланинамида
702
11
<img file="00000034.tif" he="28" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
Гидрохлорид N<sup>1</sup>-[(2R,3S)-3-амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N<sup>1</sup>-(3-этилбензил)-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]-D-аланинамида
568
12
<img file="00000035.tif" he="32" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)-2-[(метилсульфонил)амино]-1,3-тиазол-5-карбоксамид
539
13
<img file="00000036.tif" he="27" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
Бис(трифторацетат) N<sup>1</sup>-[(2R,3S)-3-амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N<sup>1</sup>-(3-этилбензил)-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]-L-аланинамида
568
14
<img file="00000037.tif" he="29" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
Гидрохлорид N-[(2R,3S)-3-амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-(3-бутилсульфонил)-N-(3-этилбензил)пропанамида
511
15
<img file="00000038.tif" he="35" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
Дигидрохлорид (1R,2S)-2-амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-3-(бутилсульфонил)пропаноата
511
16
<img file="00000039.tif" he="48" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
Дигидрохлорид (1R,2S)-2-амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-(1,3-оксазол-2-ил)бензоата
633
17
<img file="00000040.tif" he="43" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
Дигидрохлорид (1R,2S)-2-амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-({[(3-этилфенил)циклопропил]амино} метил)пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-(1,3-оксазол-2-ил)бензоата
659
18
<img file="00000041.tif" he="49" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
Дигидрохлорид (1R,2S)-2-амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-({[(3-трифторметил)бензил]амино}метил)пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-(1,3-оксазол-2-ил)бензоата
673
19
<img file="00000042.tif" he="28" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
Гидрохлорид N<sup>1</sup>-[(2R,3S)-3-амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N\(u)1\(d)-(3-этилбензил)-5-(1,3-оксазол-2-ил)-N<sup>3</sup>,N<sup>3</sup>-дипропилизофталамида
633
20
<img file="00000043.tif" he="29" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
Гидрохлорид N<sup>1</sup>-[(2R,3S)-3-амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-5-(1,3-оксазол-2-ил)-N<sup>3</sup>,N<sup>3</sup>-дипропил-N<sup>1</sup>-[3-(трифторметил)бензил]изо-фталамида
673
21
<img file="00000044.tif" he="46" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
N<sup>1</sup>-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-5-(1,3-оксазол-2-ил)-N<sup>3</sup>,N<sup>3</sup>-дипропил-N<sup>1</sup>-[3-(трифторметил)бензил]изо-фталамид
673
22
<img file="00000045.tif" he="38" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
(1R,2S)-2-амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-({[1-(3-этинилфенил)циклопропил]амино}метил)пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-(1,3-оксазол-2-ил)бензоат
655
23
<img file="00000046.tif" he="30" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
Дигидрохлорид N<sup>1</sup>-[(2R,3S)-3-амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-3-(бутилсульфонил)-N<sup>1</sup>-(3-этилбензил)-N<sup>2</sup>-[(метокси)карбонил]-D-аланинамида
584
24
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-{[(2-гидроксиэтил)амино]сульфонил}бензоат
26
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-({[(2-изобутил-1,3-тиазол-5-ил)метил]амино}метил)пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-этинилбензоат
28
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-изопропилбензил)амино]метил}пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-этинилбензоат
30
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-изопропилбензил)амино]метил}пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-(1,3-оксазол-2-ил)бензоат
32
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-{[(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)амино]сульфонил}бензоат
34
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-(4-метил-1,3-оксазол-2-ил)бензоат
36
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-({[(2-изобутил-1,3-тиазол-5-ил)метил]амино}метил)пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-(1,3-оксазол-2-ил)бензоат
38
Гидрохлорид (1R,2S)-2-амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-{[(3-гидроксипропил)амино]сульфонил}бензоата
40
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-пропилбензил)амино]метил}пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-метилбензоат
42
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-3-{[бутил(метил)амино]карбонил}-5-метилбензоат
44
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этинилбензил)амино]метил}пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-этинилбензоат
46
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-({[(3-изобутилизоксазол-5-ил)метил]амино}метил)пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-этинилбензоат
48
<img file="00000047.tif" he="32" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-3-[(диметиламино)сульфонил]-5-[(дипропиламино)карбонил]бензоат
50
<img file="00000048.tif" he="35" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
Гидрохлорид (1R,2S)-2-амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-(1,3-оксазол-2-ил)бензоата
52
<img file="00000049.tif" he="37" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-({[3-(5-формил-2-тиенил)бензил]амино}метил)пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-метилбензоат
54
<img file="00000050.tif" he="33" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-иодбензил)амино]метил}пропил-3-бром-5-[(дипропиламино)карбонил]бензоат
56
<img file="00000051.tif" he="34" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-({[(1R)-2-гидрокси-1-метилэтил]амино}сульфонил)бензоат
58
<img file="00000052.tif" he="44" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-изобутилбензил)амино]метил}пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-метилбензоат
60
<img file="00000053.tif" he="45" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-({[3-(трифторметил)бензил]амино}метил)про-пил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-этинилбензоат
62
Гидрохлорид (1R,2S)-2-амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[3-этилбензил)амино]метил}пропил-3-{[(2R)-2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]карбонил}-5-метилбензоата
64
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[3-этилбензил)амино]метил}пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-({[(1S)-2-гидрокси-1-метилэтил]амино}сульфонил)бензоат
66
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[3-этилбензил)амино]метил}пропил-3-{[бутил(пропил)амино]карбонил}-5-метилбензоат
68
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[3-этилбензил)амино]метил}пропил-3-[(дибутиламино)карбонил]-5-метилбензоат
70
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-({[3-(3-гидроксипроп-1-ин-1-ил)бензил]амино}метил)пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-метилбензоат
72
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[3-этилбензил)амино]метил}пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-{[(2S)-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил]сульфонил}бензоат
74
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[3-этилбензил)амино]метил}пропил-3-{[бутил(этил)амино]карбонил}-5-метилбензоат
76
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[3-этинилбензил)амино]метил}пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-(1,3-оксазол-2-ил)бензоат
78
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[3-этилбензил)амино]метил}пропил-3-{[циклогексил(метил)амино]карбонил}-5-метилбензоат
80
(1R,2S)-2-Амино-1-({[3-(циклопропиламино)бензил]амино}метил)-3-(3,5-дифторфенил)пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-этинилбензоат
82
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-({[3-(3-тиенил)бензил]амино}метил)пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-метилбензоат
84
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-({[3-(трифторметил)бензил]амино}метил)пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-(1,3-оксазол-2-ил)бензоат
86
Дигидрохлорид (1R,2S)-2-амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-(пиперазин-1-илсульфонил)бензоата
88
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-({[1-(3-иодфенил)циклопропил]амино}метил)пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-метилбензоат
90
(1R,2S)-2-Амино-1-{[(3-втор-бутилбензил)амино]метил}-3-(3,5-дифторфенил)пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-метилбензоат
92
Гидрохлорид (1R,2S)-2-амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-(3-метилизоксазол-4-ил)бензоата
94
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-({[1-(3-изобутилизоксазол-5-ил)циклопропил]амино}метил)пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-(1,3-оксазол-2-ил)бензоат
96
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-({[1-(3-этилфенил)циклопропил]амино}метил)пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-(1,3-оксазол-2-ил)бензоат
98
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-2-[(дипропиламино)карбонил]-6-метилизоникотинат
100
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-3-{[(циклопропилметил)(пропил)амино]карбонил}-5-метилбензоат
102
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-метоксибензил)амино]метил}пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-(1,3-оксазол-2-ил)бензоат
104
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-({[1-(3-этинилфенил)циклопропил]амино}метил)пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-(1,3-оксазол-2-ил)бензоат
106
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-3-(аминосульфонил)-5-[(дипропиламино)карбонил]бензоат
108
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-[({3-[(1Z)-проп-1-ен-1-ил]бензил}амино)метил]пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-метилбензоат
110
Гидрохлорид (1R,2S)-2-амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-(1Н-пиразол-4-ил)бензоата
112
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-({[1-(3-этилфенил)-1-метилэтил]амино}метил)пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-этинилбензоат
114
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-({[3-(трифторметил)бензил]амино}метил)пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-метилбензоат
116
(1R,2S)-1-{[(3-аллилбензил)амино]метил}-2-амино-3-(3,5-дифторфенил)пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-метилбензоат
118
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-({[1-(3-этилфенил)циклопропил]амино}метил)пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-метилбензоат
120
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-({[1-(3-этилфенил)-1-метилэтил]амино}метил)пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-(1,3-оксазол-2-ил)бензоат
122
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-3-{[этил(пропил)амино]карбонил}-5-метилбензоат
124
(1R,2S)-2-Амино-1-({[3-(циклопропиламино)бензил]амино}метил)-3-(3,5-дифторфенил)пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-метилбензоат
126
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-({[1-(3-этинилфенил)циклопропил]амино}метил)пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-этинилбензоат
128
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-({[1-(3-изобутилизоксазол-5-ил)циклопропил]амино}метил)пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-метилбензоат
130
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-({[3-(5-формил-4-метил-2-тиенил)бензил]амино}метил)пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-метилбензоат
132
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-изопропилбензил)амино]метил}пропил-5-[(дипропиламино)карбонил]никотинат
134
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-[({3-[(метилсульфонил)амино]бензил}амино)метил]пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-метилбензоат
136
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-3-[(бутиламино)карбонил]-5-метилбензоат
138
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-({[3-(3-метилбутил)бензил]амино}метил)пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-метилбензоат
140
(1R,2S)-2-Амино-1-{[(бифенил-3-илметил)амино]метил}-3-(3,5-дифторфенил)пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-метилбензоат
142
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-({[1-(3-этинилфенил)циклопропил]амино}метил)пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-метилбензоат
144
Гидрохлорид (1R,2S)-2-амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-({[2-(метиламино)этил]амино}сульфонил)бензоата
146
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-({[1-(3-изобутилизоксазол-5-ил)циклопропил]амино}метил)пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-этинилбензоат
148
<img file="00000054.tif" he="25" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-3-[(диаллиламино)карбонил]-5-метилбензоат
150
<img file="00000055.tif" he="30" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
(1R,2R)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-({[1-(2-изобутил-1,3-тиазол-5-ил)циклопропил]амино}метил)пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-метилбензоат
152
<img file="00000056.tif" he="29" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-({[1-(3-этилфенил)-1-метилэтил]амино}метил)пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-метилбензоат
154
<img file="00000057.tif" he="33" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-3-{[(2-гидроксиэтил)амино]сульфонил}-5-[(пропиламино)карбонил]бензоат
156
<img file="00000058.tif" he="31" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-3-метил-5-{[метил(пропил)амино]карбонил}бензоат
158
<img file="00000059.tif" he="41" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
Гидрохлорид (1R,2S)-2-амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-N-(фенилсульфонил)-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]аланината
160
<img file="00000060.tif" he="34" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-3-[(диэтиламино)карбонил]-5-(1,3-оксазол-2-ил)бензоат
162
<img file="00000061.tif" he="36" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
Трифторацетат (1R,2S)-2-амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-N-[(бензиламино)карбонил]-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]аланината
164
<img file="00000062.tif" he="26" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-пиридин-3-илбензил)амино]метил}пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-метилбензоат
166
1-Оксид (1R,2S)-2-амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-5-[(дипропиламино)карбонил]никотината
168
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-({[3-(3-формил-2-фурил)бензил]амино}метил)пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-метилбензоат
170
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)бензоат
172
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-3-[(диэтиламино)карбонил]-5-метилбензоат
174
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-({[3-(этилсульфинил)бензил]амино}метил)пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-метилбензоат
176
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-3-{[бутил(этил)амино]сульфонил}пропаноат
178
(1R,2S)-2-Амино-1-{[(3-цианобензил)амино]метил}-3-(3,5-дифторфенил)пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-метилбензоат
180
Гидрохлорид (1R,2S)-2-амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]пропаноата
182
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-3-{[изобутил(метил)амино]карбонил}-5-метилбензоат
184
<img file="00000063.tif" he="39" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
186
<img file="00000064.tif" he="28" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-пиридин-2-илбензил)амино]метил}пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-метилбензоат
188
<img file="00000065.tif" he="28" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-иодбензил)амино]метил}пропил-2-[(метилсульфонил)амино]-1,3-оксазол-4-карбоксилат
190
<img file="00000066.tif" he="27" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-[({3-[метил(метилсульфонил)амино]бензил}амино)метил]пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-метилбензоат
192
<img file="00000067.tif" he="28" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
Трифторацетат (1R,2S)-2-амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-N-(3-фенилпропаноил)-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]аланината
194
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-({[3-(этилсульфонил)бензил]амино}метил)пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-метилбензоат
196
Гидрохлорид (1R,2S)-2-амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-N-[(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]аланината
198
(1R,2S)-1-({[3-(5-Ацетил-2-тиенил)бензил]амино}метил)-2-амино-3-(3,5-дифторфенил)пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-метилбензоат
200
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-3-[(втор-бутиламино)карбонил]-5-метилбензоат
202
Гидрохлорид (1R,2S)-2-амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-3-(1,3-оксазол-2-ил)бензоата
204
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-3-метил-5-{[метил(2-фенилэтил)амино]карбонил}бензоат
206
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-({[3-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)бензил]амино}метил)пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-метилбензоат
208
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-3-метил-5-{[метил(проп-2-ин-1-ил)амино]карбонил}бензоат
210
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-3-{[этил(метил)амино]карбонил}-5-метилбензоат
212
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-{[(диметиламино)карбонил]окси}бензил)амино]метил}пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-метилбензоат
214
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-3-{[бензил(метил)амино]карбонил}-5-метилбензоат
216
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-3-{[втор-бутил(пропил)амино]карбонил}-5-метилбензоат
218
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-({[3-(4-метил-2-тиенил)бензил]амино}метил)пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-метилбензоат
220
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-[({3-[(метоксикарбонил)(метил)амино]бензил}амино)метил] пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-метилбензоат
222
(1R,2S)-2-Амино-1-({[3-(трифторметил)бензил]амино}метил)- 3-(2,3,5-трифторфенил)пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-метилбензоат
224
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-3-[(диизобутиламино)карбонил]-5-метилбензоат
226
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-3-метил-5-{[метил(2-пиридин-2-илэтил)амино]карбонил}бензоат
228
Гидрохлорид (1R,2S)-2-амино-3-(3-фтор-5-гидроксифенил)-1-{[(3-метоксибензил)амино]метил}пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-метилбензоата
230
(1R,2S)-2-Амино-3-(3-хлор-5-фторфенил)-1-{[(3-метоксибензил)амино]метил}пропил-3-(аминокарбонил)-5-[(дипропиламино)карбонил]бензоат
232
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-иодбензил)амино]метил}пропил-4-гидрокси-3-(пирролидин-1-илкарбонил)бензоат
234
Гидрохлорид (1R,2S)-2-амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-5-оксо-D-пропил-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]аланината
236
<img file="00000068.tif" he="28" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
238
<img file="00000069.tif" he="30" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-пиридин-4-илбензил)амино]метил}пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-метилбензоат
240
<img file="00000070.tif" he="28" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-[({3-[(диметиламино)сульфонил]бензил}амино)метил]пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-метилбензоат
242
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(6-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)амино]метил}пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-метилбензоат
244
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-N-(фенилацетил)-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]аланинат
246
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-3-(азепан-1-илкарбонил)-5-метилбензоат
248
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-[({3-[(метоксикарбонил)амино]бензил}амино)метил]пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-метилбензоат
250
Гидрохлорид (1R,2S)-2-амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-5-оксо-L-пролил-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]аланината
252
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[3-этилбензил)амино]метил}пропил-3-[(изобутиламино)карбонил]-5-метилбензоат
254
Трифторацетат 4-[((1R,2S)-2-амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил)окси]-4-оксо-3-{[(1-пропилбутил)сульфонил]метил}бутановой кислоты
256
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-3-[метил(метилсульфонил)амино]бензоат
25
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)-5-{[(2-гидроксиэтил)амино]сульфонил}-N',N'-дипропилизофталамид
27
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-5-этинил-N-[(2-изобутил-1,3-тиазол-5-ил)метил]-N',N'-дипропилизофталамид
29
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-5-этинил-N-(3-изопропилбензил)-N',N'-дипропилизофталамид
31
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-изопропилбензил)-5-(1,3-оксазол-2-ил)-N',N'-дипропилизофталамид
33
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)-5-{[(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)амино]сульфонил}-N',N'-дипропилизофталамид
35
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)-5-(4-метил-1,3-оксазол-2-ил)-N',N'-дипропилизофталамид
37
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-[(2-изобутил-1,3-тиазол-5-ил)метил]-5-(1,3-оксазол-2-ил)-N',N'-дипропилизофталамид
39
Гидрохлорид N-[(2R,3S)-3-амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)-5-{[(3-гидроксипропил)амино]сульфонил}-N',N'-дипропилизофталамида
41
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-5-метил-N',N'-дипропил-N-(3-пропилбензил)изофталамид
43
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N'-бутил-N-(3-этилбензил)-N',5-диметилизофталамид
45
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-5-этинил-N-(3-этинилбензил)-N',N'-дипропилизофталамид
47
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-5-этинил-N-[(3-изобутилизоксазол-5-ил)метил]-N',N'-дипропилизофталамид
49
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-5-[(диметиламино)сульфонил]-N-(3-этилбензил)-N',N'-дипропилизофталамид
51
Гидрохлорид N-[(2R,3S)-3-амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)-5-(1,3-оксазол-2-ил)-N',N'-дипропилизофталамида
53
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-[3-(5-формил-2-тиенил)бензил]-5-метил-N',N'-дипропилизофталамид
55
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-5-бром-N-(3-иодбензил)-N',N'-дипропилизофталамид
57
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)-5-({[(1R)-2-гидрокси-1-метилэтил]амино}сульфонил)-N',N'-дипропилизофталамид
59
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-изобутилбензил)-5-метил-N',N'-дипропилизофталамид
61
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-5-этинил-N',N'-дипропил-N-[3-(трифторметил)бензил]изофталамид
63
Гидрохлорид N-[(2R,3S)-3-амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)-3-{[(2R)-2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]карбонил}-5-метилбензамида
65
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)-5-({[(1S)-2-гидрокси-1-метилэтил]амино}сульфонил)-N',N'-дипропилизофталамид
67
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N'-бутил-N-(3-этилбензил)-5-метил-N'-пропилизофталамид
69
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N',N'-дибутил-N-(3-этилбензил)-5-метилизофталамид
71
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-[3-(3-гидроксипроп-1-ин-1-ил)бензил]-5-метил-N',N'-дипропилизофталамид
73
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)-5-{[(2S)-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил]сульфонил}-N',N'-дипропилизофталамид
75
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N'-бутил-N'-этил-N-(3-этилбензил)-5-метилизофталамид
77
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)-5-(1,3-оксазол-2-ил)-N',N'-дипропилизофталамид
79
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N'-циклогексил-N-(3-этилбензил)-N',5-диметилизофталамид
81
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-[3-(циклопропиламино)бензил]-5-этинил-N',N'-дипропилизофталамид
83
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-5-метил-N',N'-дипропил-N-[3-(3-тиенил)бензил]изофталамид
85
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-5-(1,3-оксазол-2-ил)-N',N'-дипропил-N-[3-(трифторметил)бензил]изофталамид
87
Дигидрохлорид N-[(2R,3S)-3-амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)-5-(пиперазин-1-илсульфонил)-N',N'-дипропилизофталамида
89
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-[1-(3-иодфенил)циклопропил]-5-метил-N',N'-дипропилизофталамид
91
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-втор-бутилбензил)-5-метил-N',N'-дипропилизофталамид
93
Гидрохлорид N-[(2R,3S)-3-амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)-5-(3-метилизоксазол-4-ил)-N',N'-дипропилизофталамида
95
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-[1-(3-изобутилизоксазол-5-ил)циклопропил]-5-(1,3-оксазол-2-ил)-N',N'-дипропилизофталамид
97
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-[1-(3-этилфенил)циклопропил]-5-(1,3-оксазол-2-ил)-N',N'-дипропилизофталамид
99
N<sup>4</sup>-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N<sup>4</sup>-(3-этилбензил)-6-метил-N<sup>2</sup>,N<sup>2</sup>-дипропилпиридин-2,4-дикарбоксамид
101
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N'-(циклопропилметил)-N-(3-этилбензил)-5-метил-N'-пропилизофталамид
103
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-метоксибензил)-5-(1,3-оксазол-2-ил)-N',N'-дипропилизофталамид
105
<img file="00000071.tif" he="33" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-[1-(3-этинилфенил)циклопропил]-5-(1,3-оксазол-2-ил)-N',N'-дипропилизофталамид
107
<img file="00000072.tif" he="38" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-5-(аминосульфонил)-N-(3-этилбензил)-N',N'-дипропилизофталамид
109
<img file="00000073.tif" he="27" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-5-метил-N-{3-[(1Z)-проп-1-ен-1-ил]бензил}-N',N'-дипропилизофталамид
111
<img file="00000074.tif" he="38" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
Дигидрохлорид N-[(2R,3S)-3-амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)-N',N'-дипропил-5-(1Н-пиразол-4-ил)изофталамида
113
<img file="00000075.tif" he="40" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-[1-(3-этилфенил)-1-метилэтил]-5-этинил-N',N'-дипропилизофталамид
115
<img file="00000076.tif" he="31" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-5-метил-N',N'-дипропил-N-[3-(трифторметил)бензил]изофталамид
117
<img file="00000077.tif" he="27" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
N-(3-Аллилбензил)-N-[(2R,3S)-3-амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-5-метил-N',N'-дипропилизофталамид
119
<img file="00000078.tif" he="26" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-[1-(3-этилфенил)циклопропил]-5-метил-N',N'-дипропилизофталамид
121
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-[1-(3-этилфенил)-1-метилэтил]-5-(1,3-оксазол-2-ил)-N',N'-дипропилизофталамид
123
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N'-этил-N-(3-этилбензил)-5-метил-N'-пропилизофталамид
125
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-[3-(циклопропиламино)бензил]-5-метил-N',N'-дипропилизофталамид
127
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-5-этинил-N-[1-(3-этинилфенил)циклопропил]-N',N'-дипропилизофталамид
129
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-[1-(3-изобутилизоксазол-5-ил)циклопропил]-5-метил-N',N'-дипропилизофталамид
131
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-[3-(5-формил-4-метил-2-тиенил)бензил]-5-метил-N',N'-дипропилизофталамид
133
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-изопропилбензил)-N',N'-дипропилпиридин-3,5-дикарбоксамид
135
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-5-метил-N-{3-[(метилсульфонил)амино]бензил}-N',N'-дипропилизофталамид
137
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N'-бутил-N-(3-этилбензил)-5-метилизофталамид
139
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-5-метил-N-[3-(3-метилбутил)бензил]-N',N'-дипропилизофталамид
141
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(бифенил-3-илметил)-5-метил-N',N'-дипропилизофталамид
143
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-[1-(3-этинилфенил)циклопропил]-5-метил-N',N'-дипропилизофталамид
145
Гидрохлорид N-[(2R,3S)-3-амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)-5-({[2-(метиламино)этил]амино}сульфонил)-N',N'-дипропилизофталамида
147
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-5-этинил-N-[1-(3-изобутилизоксазол-5-ил)циклопропил]-N',N'-дипропилизофталамид
149
N,N-диаллил-N'-[(2R,3S)-3-амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N'-(3-этилбензил)-5-метилизофталамид
151
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-[1-(2-изобутил-1,3-тиазол-5-ил)циклопропил]-5-метил-N',N'-дипропилизофталамид
153
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-[1-(3-этилфенил)-1-метилэтил]-5-метил-N',N'-дипропилизофталамид
155
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)-5-{[(2-гидроксиэтил)амино]сульфонил}-N'-пропилизофталамид
157
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)-N',5-диметил-N'-пропилизофталамид
159
Гидрохлорид N<sup>1</sup>-[(2R,3S)-3-амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N<sup>1</sup>-(3-этилбензил)-N<sup>2</sup>-(фенилсульфонил)-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]аланинамида
161
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N',N'-диэтил-N-(3-этилбензил)-5-(1,3-оксазол-2-ил)изофталамид
163
Трифторацетат (соль) N<sup>1</sup>-[(2R,3S)-3-амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N<sup>2</sup>-[(бензиламино)карбонил]-N<sup>1</sup>-(3-этилбензил)-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]аланинамида
165
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-5-метил-N',N'-дипропил-N-(3-пиридин-3-илбензил)изофталамид
167
1-Оксид N-[(2R,3S)-3-амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)-N',N'-дипропилпиридин-3,5-дикарбоксамида
169
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N'-этил-N-[3-(3-формил-2-фурил)бензил]5-метил-N'-пропилизофталамид
171
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)-5-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)-N',N'-дипропилизофталамид
173
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N',N'-диэтил-N-(3-этилбензил)-5-метилизофталамид
175
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-[3-(этилсульфинил)бензил]-5-метил-N',N'-дипропилизофталамид
177
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-3-{[бутил(этил)амино]сульфонил}-N-(3-этилбензил)пропанамид
179
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-цианобензил)-5-метил-N',N'-дипропилизофталамид
181
Гидрохлорид N-[(2R,3S)-3-амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]пропанамида
183
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)-N'-изобутил-N',5-диметилизофталамид
185
<img file="00000079.tif" he="42" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
187
<img file="00000080.tif" he="29" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-5-метил-N',N'-дипропил-N-(3-пиридин-2-илбензил)изофталамид
189
<img file="00000081.tif" he="41" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-иодбензил)-2-[(метилсульфонил)амино]-1,3-оксазол-4-карбоксамид
191
<img file="00000082.tif" he="31" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-5-метил-N-{3-[метил(метилсульфонил)амино]бензил}-N',N'-дипропилизофталамид
193
<img file="00000083.tif" he="32" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
Трифторацетат (соль) N<sup>1</sup>-[(2R,3S)-3-амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N<sup>1</sup>-(3-этилбензил)-N<sup>2</sup>-(3-фенилпропаноил)-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]аланинамида
195
<img file="00000084.tif" he="33" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-[3-(этилсульфонил)бензил]-5-метил-N',N'-дипропилизофталамид
197
<img file="00000085.tif" he="36" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
Гидрохлорид N<sup>1</sup>-[(2R,3S)-3-амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N<sup>2</sup>-[(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]-N<sup>1</sup>-(3-этилбензил)-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]аланинамида
199
N-[3-(5-Ацетил-2-тиенил)бензил]-N-[(2R,3S)-3-амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-5-метил-N',N'-дипропилизофталамид
201
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N'-(втор-бутил)-N-(3-этилбензил)-5-метилизофталамид
203
Гидрохлорид N-[(2R,3S)-3-амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)-3-(1,3-оксазол-2-ил)бензамида
205
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)-N',5-диметил-N'-(2-фенилэтил)изофталамид
207
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-[3-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)бензил]-5-метил-N',N'-дипропилизофталамид
209
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)-N',5-диметил-N'-проп-2-ин-1-илизофталамид
211
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N'-этил-N-(3-этилбензил)-N',5-диметилизофталамид
213
3-[([(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]{3-[(дипропиламино)карбонил]-5-метилбензоил}амино)метил]фенилдиметилкарбамат
215
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N'-бензил-N-(3-этилбензил)-N',5-диметилизофталамид
217
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N'-(втор-бутил)-N-(3-этилбензил)-5-метил-N'-пропилизофталамид
219
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-5-метил-N-[3-(4-метил-2-тиенил)бензил]-N',N'-дипропилизофталамид
221
Метил-{3-[([(2R,3S)-3-амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]{3-[(дипропиламино)карбонил]-5-метилбензоил}амино)метил]фенил}метилкарбамат
223
N-[(2R,3S)-3-Амино-2-гидрокси-4-(2,3,5-трифторфенил)бутил]-5-метил-N',N'-дипропил-N-[3-(трифторметил)бензил]изофталамид
225
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)-N',N'-диизобутил-5-метилизофталамид
227
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)-N',5-диметил-N'-(2-пиридин-2-илэтил)изофталамид
229
Гидрохлорид N-[(2R,3S)-3-амино-4-(3-фтор-5-гидроксифенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-метоксибензил)-5-метил-N',N'-дипропилизофталамида
231
N<sup>1</sup>-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3-хлор-5-фторфенил)-2-гидроксибутил]-N<sup>1</sup>-(3-метоксибензил)-N<sup>3</sup>,N<sup>3</sup>-дипропилбензол-1,3,5-трикарбоксамид
233
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-4-гидрокси-N-(3-иодбензил)-3-(пирролидин-1-илкарбонил)бензамид
235
Гидрохлорид 5-оксо-D-пролил-N<sup>1</sup>-[(2R,3S)-3-амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N<sup>1</sup>-(3-этилбензил)-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]аланинамида
237
<img file="00000086.tif" he="24" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
239
<img file="00000087.tif" he="27" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-5-метил-N',N'-дипропил-N-(3-пиридин-4-илбензил)изофталамид
241
<img file="00000088.tif" he="30" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-{3-[(диметиламино)сульфонил]бензил}-5-метил-N',N'-дипропилизофталамид
243
<img file="00000089.tif" he="34" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(6-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)-5-метил-N',N'-дипропилизофталамид
245
N<sup>1</sup>-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N<sup>1</sup>-(3-этилбензил)-N<sup>2</sup>-(фенилацетил)-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]аланинамид
247
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-3-(азепан-1-илкарбонил)-N-(3-этилбензил)-5-метилбензамид
249
Метил-{3-[([(2R,3S)-3-амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]{3-[(дипропиламино)карбонил]-5-метилбензоил}амино)метил]фенил}карбамат
251
Гидрохлорид 5-оксо-L-пропил-N<sup>1</sup>-[(2R,3S)-3-амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N<sup>1</sup>-(3-этилбензил)-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]аланинамида
253
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)-N'-изобутил-5-метилизофталамид
255
Трифторацетат (соль) 4-[[(2R,3S)-3-амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-(3-этилбензил)амино]-4-оксо-3-{[(1-пропилбутил)сульфонил]метил}бутановой кислоты
257
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)-3-[метил(метилсульфонил)амино]бензамид
258
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-3-{[этил(изопропил)амино]карбонил}-5-метилбензоат
260
(1R,2S)-2-Амино-1-{[(3-метоксибензил)амино]метил}-3-(2-тиенил)пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-метилбензоат
262
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-3-{[(2-гидроксиэтил)(пропил)амино]сульфонил}пропаноат
264
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-3-{[изопропил(метил)амино]карбонил}-5-метилбензоат
266
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-2-[(метилсульфонил)амино]-1,3-тиазол-4-карбоксилат
268
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-3-{[аллил(циклопентил)амино]карбонил}-5-метилбензоат
270
<img file="00000090.tif" he="40" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
272
<img file="00000091.tif" he="23" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-3-[(3-метилбутил)сульфонил]пропаноат
274
<img file="00000092.tif" he="28" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-({[3-(5-метил-2-тиенил)бензил]амино}метил)пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-метилбензоат
276
<img file="00000093.tif" he="33" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
(1R,2S)-2-Амино-1-{[(3-метоксибензил)амино]метил}-3-(3-метоксифенил)пропил-3-(аминокарбонил)-5-[(дипропиламино)карбонил]бензоат
278
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(1-метилгексил)амино]метил}пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-метилбензоат
280
(1R,2S)-2-Амино-1-({[1-(аминокарбонил)циклогексил]амино}метил)-3-(3,5-дифторфенил)пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-метилбензоат
282
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(2Е)-гекс-2-ен-1-иламино)метил]пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-метилбензоат
284
(1R,2S)-2-Амино-3-(4-фторфенил)-1-{[(3-метоксибензил)амино]метил}пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-метилбензоат
286
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-3-гидроксиизоксазол-5-карбоксилат
288
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-[({3-[(1Е)-гекс-1-ен-1-ил]бензил}амино)метил]пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-метилбензоат
290
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-3-[(изопропиламино)карбонил]-5-метилбензоат
292
(1R,2S)-2-Амино-1-{[(3-метоксибензил)амино]метил}-3-(2-тиенил)пропил-3-(аминокарбонил)-5-[(дипропиламино)карбонил]бензоат
294
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-иодбензил)амино]метил}пропил-3-[3-(2-амино-2-оксоэтокси)фенил]ацетат
296
(1R,2S)-2-Амино-3-(3-бромфенил)-1-{[(3-метоксибензил)амино]метил}пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-метилбензоат
298
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(2-этилгексил)амино]метил}пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-метилбензоат
300
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-({[3-(6-метоксипиридин-3-ил)бензил]амино}метил)пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-метилбензоат
302
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-({[3-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)бензил]амино}метил)пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-метилбензоат
304
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-3-(2-этилбутаноил)бензоат
306
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-3-[(4-гидроксипиперидин-1-ил)карбонил]-5-метилбензоат
308
(1R,2S)-2-Амино-3-(3-бромфенил)-1-{[(3-метоксибензил)амино]метил}пропил-3-(аминокарбонил)-5-[(дипропиламино)карбонил]бензоат
310
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-иодбензил)амино]метил}пропил-4-[2'-(аминокарбонил)бифенил-4-ил]-4-оксобутаноат
312
<img file="00000094.tif" he="39" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
314
<img file="00000095.tif" he="34" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-3-[(3-гидроксипиперидин-1-ил)карбонил]-5-метилбензоат
316
<img file="00000096.tif" he="41" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-гидрокси-1-фенилпропил)амино]метил}пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-метилбензоат
318
<img file="00000097.tif" he="28" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-3-{[[2-(диметиламино)этил](этил)амино] карбонил}-5-метилбензоат
320
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-4-метил-4Н,6Н-пирроло[1,2-a][4,1]бензоксазепин-4-карбоксилат
322
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил(5-ацетил-2-тиенил)ацетат
324
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дихлорфенил)-1-{[(3-метоксибензил)амино]метил}пропил-3-(аминокарбонил)-5-[(дипропиламино)карбонил]бензоат
326
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-3-[(диизопропиламино)карбонил]-5-метилбензоат
328
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-3-[(метилсульфонил)амино]бензоат
330
(1R,2S)-2-Амино-3-(4-хлорфенил)-1-{[(3-метоксибензил)амино]метил}пропил-3-(аминокарбонил)-5-[(дипропиламино)карбонил]бензоат
332
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-иодбензил)амино]метил}пропил[4-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил]ацетат
334
(1R,2S)-2-Амино-3-(3-хлор-5-фторфенил)-1-{[(3-метоксибензил)амино]метил}пропил-3-[(дипропиламино)сульфонил]пропаноат
336
(1R,2S)-2-Амино-3-(3-хлор-5-фторфенил)-1-{[(3-метилбутил)амино]метил}пропил-3-(аминокарбонил)-5-[(дипропиламино)карбонил]бензоат
338
<img file="00000098.tif" he="32" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
340
Тригидрохлорид (1R,2S)-2-амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-3-{[(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)сульфонил]амино}бензоата
342
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-[(пентиламино)метил]пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-метилбензоат
344
(1R,2S)-2-Амино-3-(4-фторфенил)-1-{[(3-метоксибензил)амино]метил}пропил-3-(аминокарбонил)-5-[(дипропиламино)карбонил]бензоат
346
(1R,2S)-2-Амино-1-[(бензиламино)метил]-3-(3-хлор-5-фторфенил)пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-метилбензоат
348
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-3-{[циклогексил(этил)амино]карбонил}-5-метилбензоат
350
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-({[2-({[(2,4-дифторфенил)амино]карбонил}окси)этил]амино}метил)пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-метилбензоат
352
Гидрохлорид (1R,2S)-2-амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-3-{[(2S)-2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]карбонил}-5-метилбензоата
354
(1R,2S)-2-Амино-3-(3-фтор-4-метилфенил)-1-{[(3-метоксибензил)амино]метил}пропил-3-(аминокарбонил)-5-[(дипропиламино)карбонил]бензоат
356
(1R,2S)-2-Амино-3-(3-бромфенил)-1-{[(3-метилбутил)амино]метил}пропил-3-(аминокарбонил)-5-[(дипропиламино)карбонил]бензоат
358
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-2,8-диметилхинолин-3-карбоксилат
360
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(6-гидроксигексил)амино]метил}пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-метилбензоат
362
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-({[(2R)-2-гидроксипропил]амино}метил)пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-метилбензоат
364
(1R,2S)-2-Амино-1-{[(3-метоксибензил)амино]метил}-3-фенилпропил-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]пропаноат
366
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-3-{[(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)амино]сульфонил}бензоат
368
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(4-фенилбутил)амино]метил}пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-метилбензоат
370
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-иодбензил)амино]метил}пропил-7-(1Н-имидазол-1-ил)-5,6-дигидронафталин-2-карбоксилат
372
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-3-(ацетиламино)-4-метилбензоат
374
(1R,2S)-2-Амино-1-({[2-(аминосульфонил)этил]амино}метил)-3-(3,5-дифторфенил)пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-метилбензоат
376
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-({[2-(этилтио)этил]амино}метил)пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-метилбензоат
378
(1R,2S)-2-Амино-3-циклогексил-1-{[(3-метоксибензил)амино]метил}пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-метилбензоат
380
(1R,2S)-2-Амино-1-{[бензил(цианометил)амино]метил}-3-(3,5-дифторфенил)пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-метилбензоат
382
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(2-гидроксипропил)амино]метил}пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-метилбензоат
384
(1R,2S)-2-Амино-1-{[(3-бутоксипропил)амино]метил}-3-(3,5-дифторфенил)пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-метилбензоат
386
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-3-{[2-(2-гидроксиэтил)пиперидин-1-ил]карбонил}-5-метилбензоат
388
<img file="00000099.tif" he="35" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
390
<img file="00000100.tif" he="35" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-3-(1-гидрокси-2-пропилпентил)бензоат
392
<img file="00000101.tif" he="44" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
(1R,2S)-2-Амино-1-[(бензиламино)метил]-3-(3-хлор-5-фторфенил)пропил-3-(аминокарбонил)-5-[(дипропиламино)карбонил]бензоат
394
Трифторацетат (1R,2S)-2-амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-4-[(метансульфонил)амино]бутаноата
396
(1R,2S)-2-Амино-1-({[3-(1-бензотиен-2-ил)бензил]амино}метил)-3-(3,5-дифторфенил)пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-метилбензоат
398
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-3-(бензилокси)изоксазол-5-карбоксилат
400
Трифторацетат (1R,2S)-2-амино-1-{[(циклопропилметил)амино]метил}-3-(3,5-дифторфенил)пропил-N-[(бензилокси)карбонил]-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]аланината
402
<img file="00000102.tif" he="36" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
404
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-5-(1Н-пиразол-1-ил)пентаноат
406
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-1-(2-фурилметил)-5-оксопирролидин-3-карбоксилат
408
Гидрохлорид (1R,2S)-2-амино-1-{[(3-метоксибензил)амино]метил}-3-фенилпропил-2-этилгексаноата
410
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(5-гидроксипентил)амино]метил}пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-метилбензоат
412
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-метоксибензил)амино]метил}пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]пиперидин-1-карбоксилат
414
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-метоксибензил)амино]метил}пропил-3-[(диэтиламино)карбонил]пиперидин-1-карбоксилат
416
(1R,2S)-2-Амино-3-(пентафторфенил)-1-({[3-(трифторметил)бензил]амино}метил)пропил-3-бром-5-[(дипропиламино)карбонил]бензоат
418
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[3-(этилбензил)амино]метил}пропил-4-[(метилсульфонил)амино]бензоат
420
<img file="00000103.tif" he="29" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
422
(1R,2S)-2-Амино-3-(3-бромфенил)-1-{[(3-метоксибензил)амино]метил}пропил-3-[(дипропиламино)сульфонил]пропаноат
424
(1R,2S)-2-Амино-1-{[(3-метоксибензил)амино]метил}-3-(2-тиенил)пропил-3-[(дипропиламино)сульфонил]пропаноат
426
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[3-(этоксипропил)амино]метил}пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-метилбензоат
428
(1R,2S)-2-Амино-1-[(бензиламино)метил]-3-(2-тиенил)пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-метилбензоат
430
<img file="00000104.tif" he="36" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
432
Гидрохлорид (1R,2S)-2-амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-2-гидрокси-4-(фенилсульфонил)бутаноата
434
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[3-(метилбутил)амино]метил}пропил-3-(аминокарбонил)-5-[(дипропиламино)карбонил]бензоат
436
(1R,2S)-2-Амино-1-{[3-(метоксибензил)амино]метил}-3-[3-(трифторметокси)фенил]пропил-3-(аминокарбонил)-5-[(дипропиламино)карбонил]бензоат
259
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N'-этил-N-(3-этилбензил)-N'-изопропил-5-метилизофталамид
261
N-[(2R,3S)-3-Амино-2-гидрокси-4-(2-тиенил)бутил]-N-(3-метоксибензил)-5-метил-N',N'-дипропилизофталамид
263
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)-3-{[(2-гидроксиэтил)(пропил)амино]сульфонил}пропанамид
265
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)-N'-изопропил-N',5-диметилизофталамид
267
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)-2-[(метилсульфонил)амино]-1,3-тиазол-4-карбоксамид
269
N-Аллил-N'-[(2R,3S)-3-амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-циклопентил-N'-(3-этилбензил)-5-метилизофталамид
271
<img file="00000105.tif" he="50" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
273
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)-3-[(3-метилбутил)сульфонил]пропанамид
275
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-5-метил-N-[3-(5-метил-2-тиенил)бензил]-N',N'-дипропилизофталамид
277
N<sup>1</sup>-[(2R,3S)-3-Амино-2-гидрокси-4-(3-метоксифенил)бутил]-N<sup>1</sup>-(3-метоксибензил)-N<sup>3</sup>,N<sup>3</sup>-дипропилбензол-1,3,5-трикарбоксамид
279
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-5-метил-N-(1-метилгексил)-N',N'-дипропилизофталамид
281
N-[1-(аминокарбонил)циклогексил]-N-[(2R,3S)-3-амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-5-метил-N',N'-дипропилизофталамид
283
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-[(2Е)-гекс-2-ен-1-ил]-5-метил-N',N'-дипропилизофталамид
285
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(4-фторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-метоксибензил)-5-метил-N',N'-дипропилизофталамид
287
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)-3-гидроксиизоксазол-5-карбоксамид
289
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-{3-[(1Е)-гекс-1-ен-1-ил]бензил}-5-метил-N',N'-дипропилизофталамид
291
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)-N'-изопропил-5-метилизофталамид
293
N<sup>1</sup>-[(2R,3S)-3-Амино-2-гидрокси-4-(2-тиенил)бутил]-N<sup>1</sup>-(3-метоксибензил)-N<sup>3</sup>,N<sup>3</sup>-дипропилбензол-1,3,5-трикарбоксамид
295
2-(3-{2-[[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил](3-иодбензил)амино]-2-оксоэтил}фенокси)ацетамид
297
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3-бромфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-метоксибензил)-5-метил-N',N'-дипропилизофталамид
299
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(2-этилгексил)-5-метил-N',N'-дипропилизофталамид
301
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-[3-(6-метоксипиридин-3-ил)бензил]-5-метил-N',N'-дипропилизофталамид
303
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-[3-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)бензил]-5-метил-N',N'-дипропилизофталамид
305
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)-3-(2-этилбутаноил)бензамид
307
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)-3-[(4-гидроксипиперидин-1-ил)карбонил]-5-метилбензамид
309
N<sup>1</sup>-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3-бромфенил)-2-гидроксибутил]-N<sup>1</sup>-(3-метоксибензил)-N<sup>3</sup>,N<sup>3</sup>-дипропилбензол-1,3,5-трикарбоксамид
311
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-иодбензил)амино]метил}пропил-4-[2'-(аминокарбонил)бифенил-4-ил]-4-оксобутаноат
313
1-(3-{[[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил](3-этилбензил)амино]карбонил}-5-метилбензоил)-L-пролинамид
315
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)-3-[(3-гидроксипиперидин-1-ил)карбонил]-5-метилбензамид
317
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-гидрокси-1-фенилпропил)-5-метил-N',N'-дипропилизофталамид
319
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N'-[2-(диметиламино)этил]-N'-этил-N-(3-этилбензил)-5-метилизофталамид
321
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)-4-метил-4Н,6Н-пирроло[1,2-a][4,1]бензоксазепин-4-карбоксамид
323
2-(5-Ацетил-2-тиенил)-N-[(2R,3S)-3-амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)ацетамид
325
N<sup>1</sup>-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дихлорфенил)-2-гидроксибутил]-N<sup>1</sup>-(3-метоксибензил)-N<sup>3</sup>,N<sup>3</sup>-дипропилбензол-1,3,5-трикарбоксамид
327
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)-N',N'-диизопропил-5-метилизофталамид
329
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)-3-[(метилсульфонил)амино]бензамид
331
N<sup>1</sup>-[(2R,3S)-3-Амино-4-(4-хлорфенил)-2-гидроксибутил]-N<sup>1</sup>-(3-метоксибензил)-N<sup>3</sup>,N<sup>3</sup>-дипропилбензол-1,3,5-трикарбоксамид
333
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-иодбензил)-2-[4-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил]ацетамид
335
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3-хлор-5-фторфенил)-2-гидроксибутил]-3-[(дипропиламино)сульфонил]-N-(3-метоксибензил)пропанамид
337
N<sup>1</sup>-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3-хлор-5-фторфенил)-2-гидроксибутил]-N<sup>1</sup>-(3-метилбутил)-N<sup>3</sup>,N<sup>3</sup>-дипропилбензол-1,3,5-трикарбоксамид
339
<img file="00000106.tif" he="29" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
341
<img file="00000107.tif" he="39" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
Тригидрохлорид N-[(2R,3S)-3-амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)-3-{[(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)сульфонил]амино}бензамида
343
<img file="00000108.tif" he="41" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-5-метил-N-пентил-N',N'-дипропилизофталамид
345
N<sup>1</sup>-[(2R,3S)-3-Амино-4-(4-фторфенил)-2-гидроксибутил]-N<sup>1</sup>-(3-метоксибензил)-N<sup>3</sup>,N<sup>3</sup>-дипропилбензол-1,3,5-трикарбоксамид
347
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3-хлор-5-фторфенил)-2-гидроксибутил]-N-бензил-5-метил-N',N'-дипропилизофталамид
349
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N'-циклогексил-N'-этил-N-(3-этилбензил)-5-метилизофталамид
351
2-([(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]{3-[(дипропиламино)карбонил]-5-метилбензоил}амино)этил(2,4-дифторфенил)карбамат
353
Гидрохлорид N-[(2R,3S)-3-амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)-3-{[(2S)-2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]карбонил}-5-метилбензамида
355
N<sup>1</sup>-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3-фтор-4-метилфенил)-2-гидроксибутил]-N<sup>1</sup>-(3-метоксибензил)-N<sup>3</sup>,N<sup>3</sup>-дипропилбензол-1,3,5-трикарбоксамид
357
N<sup>1</sup>-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3-бромфенил)-2-гидроксибутил]-N<sup>1</sup>-(3-метилбутил)-N<sup>3</sup>,N<sup>3</sup>-дипропилбензол-1,3,5-трикарбоксамид
359
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)-2,8-диметилхинолин-3-карбоксамид
361
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(6-гидроксигексил)-5-метил-N',N'-дипропилизофталамид
363
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-[(2R)-2-гидроксипропил]-5-метил-N',N'-дипропилизофталамид
365
N-[(2R,3S)-3-Амино-2-гидрокси-4-фенилбутил]-N-(3-метоксибензил)-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]пропанамид
367
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)-3-{[(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)амино]сульфонил}бензамид
369
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-5-метил-N-(4-фенилбутил)-N',N'-дипропилизофталамид
371
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-7-(1Н-имидазол-1-ил)-N-(3-иодбензил)-5,6-дигидронафталин-2-карбоксамид
373
(3-Ацетиламино)-N-[(2R,3S)-3-амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)-4-метилбензамид
375
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-[2-(аминосульфонил)этил]-5-метил-N',N'-дипропилизофталамид
377
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-[2-(этилтио)этил]-5-метил-N',N'-дипропилизофталамид
379
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-циклогексил-2-гидроксибутил]-N-(3-метоксибензил)-5-метил-N',N'-дипропилизофталамид
381
<img file="00000109.tif" he="41" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
383
<img file="00000110.tif" he="31" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(2-гидроксипропил)-5-метил-N',N'-дипропилизофталамид
385
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-бутоксипропил)-5-метил-N',N'-дипропилизофталамид
387
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)-3-{[2-(2-гидроксиэтил)пиперидин-1-ил]карбонил}-5-метилбензамид
389
Метил-N-[(2R,3S)-3-амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-{3-[(дипропиламино)карбонил}-5-метилбензоил}-β-аланинат
391
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)-3-(1-гидрокси-2-пропилпентил)бензамид
393
N<sup>1</sup>-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3-хлор-5-фторфенил)-2-гидроксибутил]-N<sup>1</sup>-бензил-N<sup>3</sup>,N<sup>3</sup>-дипропилбензол-1,3,5-трикарбоксамид
395
Трифторацетат (соль) N-[(2R,3S)-3-амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)-4-[(метилсульфонил)амино]бутанамида
397
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-[3-(1-бензотиен-2-ил)бензил]-5-метил-N',N'-дипропилизофталамид
399
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-3-(бензилокси)-N-(3-этилбензил)изоксазол-5-карбоксамид
401
<img file="00000111.tif" he="34" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
403
1-(3-{[[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил](3-этилбензил)амино]карбонил}-5-метилбензоил)-D-пролинамид
405
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)-5-(1Н-пиразол-1-ил)пентанамид
407
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)-1-(2-фурилметил)-5-оксопирролидин-3-карбоксамид
409
Гидрохлорид N-[(2R,3S)-3-амино-2-гидрокси-4-фенилбутил]-2-этил-N-(3-метоксибензил)гексанамида
411
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(5-гидроксипентил)-5-метил-N',N'-дипропилизофталамид
413
N<sup>1</sup>-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N<sup>1</sup>-(3-метоксибензил)-N<sup>3</sup>,N<sup>3</sup>-дипропилпиперидин-1,3-дикарбоксамид
415
N<sup>1</sup>-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N<sup>3</sup>,N<sup>3</sup>-диэтил-N<sup>1</sup>-(3-метоксибензил)пиперидин-1,3-дикарбоксамид
417
N-[(2R,3S)-3-Амино-2-гидрокси-4-(пентафторфенил)бутил]-5-бром-N',N'-дипропил-N-[3-(трифторметил)бензил]изофталамид
419
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)-4-[(метилсульфонил)амино]бензамид
421
<img file="00000112.tif" he="42" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
423
<img file="00000113.tif" he="28" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3-бромфенил)-2-гидроксибутил]-3-[(дипропиламино)сульфонил]-N-(3-метоксибензил)пропанамид
425
N-[(2R,3S)-3-Амино-2-гидрокси-4-(2-тиенил)бутил]-3-[(дипропиламино)сульфонил]-N-(3-метоксибензил)пропанамид
427
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этоксипропил)-5-метил-N',N'-дипропилизофталамид
429
N-[(2R,3S)-3-Амино-2-гидрокси-4-(2-тиенил)бутил]-N-бензил-5-метил-N',N'-дипропилизофталамид
431
<img file="00000114.tif" he="37" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
433
Гидрохлорид N-[(2R,3S)-3-амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)-2-гидрокси-4-(фенилсульфонил)бутанамида
435
N<sup>1</sup>-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дихлорфенил)-2-гидроксибутил]-N<sup>1</sup>-(3-метилбутил)-N<sup>3</sup>,N<sup>3</sup>-дипропилбензол-1,3,5-трикарбоксамид
437
N<sup>1</sup>-{(2R,3S)-3-Амино-2-гидрокси-4-[3-(трифторметокси)фенил]бутил}-N<sup>1</sup>-(3-метоксибензил)-N<sup>3</sup>,N<sup>3</sup>-дипропилбензол-1,3,5-трикарбоксамид
438
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дихлорфенил)-1-{[(3,3-диметилбутил)амино]метил}пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-метилбензоат
440
(1R,2S)-2-Амино-1-[(бензиламино)метил]-3-(3-бромфенил)пропил-3-(аминокарбонил)-5-[(дипропиламино)карбонил]бензоат
442
(1R,2S)-2-Амино-3-(3-хлор-5-фторфенил)-1-{[(3-метилбутил)амино]метил}пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-метилбензоат
444
<img file="00000115.tif" he="26" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
446
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-дифенилпропил)амино]метил}пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-метилбензоат
448
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-({[(1S)-1-гидроксиметил)пропил]амино}метил)пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]бензоат
450
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-({[(3S)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-метилбензоат
452
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино}метил)пропил-5-(циклогексиламино)-5-оксопентаноат
454
(1R,2S)-2-Амино-1-{[(3-метоксибензил)амино]метил}-3-(3-метилфенил)пропил-3-(аминокарбонил)-5-[(дипропиламино)карбонил]бензоат
456
Трифторацетат (1R,2S)-2-амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-N-[(2-пропилпентил)сульфонил]-β-аланината
458
<img file="00000116.tif" he="43" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
Дигидрохлорид (1R,2S)-2-амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино}метил)пропил-3-(1,3-тиазол-2-ил)бензоата
460
<img file="00000117.tif" he="31" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
(1R,2S)-2-Амино-3-(2-фурил)-1-{[(3-метоксибензил)амино]метил}пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-метилбензоат
462
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-[({3-[метил(фенил)амино]пропил}амино)метил]пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-метилбензоат
464
(1R,2S)-2-Амино-1-{[(3-метоксибензил)амино]метил}-3-(4-метилфенил)пропил-3-(аминокарбонил)-5-[(дипропиламино)карбонил]бензоат
466
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-5-оксо-1-(2-тиенилметил)пирролидин-3-карбоксилат
468
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-4-[(бутилтио)метил]-5-метил-2-фуроат
470
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-3-{[(2-гидроксиэтил)амино]сульфонил}бензоат
472
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-N-[3-(трифторметил)бензоил]глицинат
474
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-метилциклогексил)амино]метил}пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-метилбензоат
476
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-4-(2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил)бензоат
478
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-4-(1Н-пиррол-1-ил)бензоат
480
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(6-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)амино]метил}пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-метилбензоат
482
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-1,3,4,5-тетрагидропирано[4,3-b]индол-8-карбоксилат
484
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-4-оксо-4-{[2-(трифторметил)фенил]амино}бутаноат
486
(1R,2S)-2-Амино-3-(3-бромфенил)-1-{[(3-метилбутил)амино]метил}пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-метилбензоат
488
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-4,5-диметил-2-(1Н-пиррол-1-ил)тиофен-3-карбоксилат
490
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(2,3-дигидроксипропил)амино]метил}пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-метилбензоат
492
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-({[(2S)-2-гидроксипропил]амино}метил)пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-метилбензоат
494
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-({[(1R)-1-метилпропил]амино}метил)пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-метилбензоат
496
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-2-хлор-4-(метилсульфонил)бензоат
498
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]метил}пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-метилбензоат
500
(1R,2S)-2-Амино-1-{[(3-метоксибензил)амино]метил}-3-(3-метоксифенил)пропил-3-[(дипропиламино)сульфонил]пропаноат
502
Гидрохлорид (1R,2S)-2-амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-3-{метил[(трифторметил)сульфонил]амино}бензоата
504
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-3-гидрокси-6-(1-гидрокси-2,2-диметилпропил)пиридин-2-карбоксилат
506
(1R,2S)-2-Амино-1-{[(1,3-дициклогексилпропил)амино]метил}-3-(3,5-дифторфенил)пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-метилбензоат
508
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-2,2'-битиофен-5-карбоксилат
510
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-4-(1Н-имидазол-1-ил)бутаноат
512
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-2,3-дигидрокси-4-[(4-метоксифенил)амино]-4-оксобутаноат
514
(1R,2S)-2-Амино-1-[(бензиламино)метил]-3-(4-гидроксифенил)пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-метилбензоат
516
(1R,2S)-2-Амино-1-{[(3-метоксибензил)амино]метил}-3-[3-(трифторметил)фенил]пропил-3-(аминокарбонил)-5-[(дипропиламино)карбонил]бензоат
518
(1R,2S)-2-Амино-1-[(бензиламино)метил]-3-(2-тиенил)пропил-3-(аминокарбонил)-5-[(дипропиламино)карбонил]бензоат
520
(1R,2S)-2-Амино-1-({[2-(аминокарбонил)-1Н-индол-6-ил]амино}метил)-3-(3,5-дифторфенил)пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-метилбензоат
522
(1R,2S)-2-Амино-1-[(бензиламино)метил]-3-(3-бромфенил)пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-метилбензоат
524
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-N-[4-(трифторметил)бензоил]глицинат
526
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-2-(1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)бутаноат
528
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-N-(3,4-дихлобензоил)глицинат
530
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-3-хлор-4-(метилсульфонил)тиофен-2-карбоксилат
532
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(1-этилпропил)амино]метил}пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-метилбензоат
534
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-[({[(5R)-3-этил-2-оксо-1,3-оксазолидин-5-ил]метил}амино)метил]пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-метилбензоат
536
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-5-метил-7-(трифторметил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоксилат
538
Гидрохлорид (1R,2S)-2-амино-1-{[(3-метоксибензил)амино]метил}-3-фенилпропил-N-[(метилтио)ацетил]-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]аланината
540
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(2,3-диметилциклогексил)амино]метил}пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-метилбензоат
542
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-4,5-диметокси-1-бензотиофен-2-карбоксилат
544
(1R,2S)-2-Амино-3-[(3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-1-{[(3-метилбутил)амино]метил}пропил-3-(аминокарбонил)-5-[(дипропиламино)карбонил]бензоат
546
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-[({[(5S)-3-этил-2-оксо-1,3-оксазолидин-5-ил]метил}амино)метил]пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-метилбензоат
548
(1R,2S)-2-Амино-3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-{[(3-метоксибензил)амино]метил}пропил-3-(аминокарбонил)-5-[(дипропиламино)карбонил]бензоат
550
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-4-(3,5-диоксо-1,2,4-триазолидин-4-ил)бензоат
552
Гидрохлорид (1R,2S)-2-амино-1-{[(3-метоксибензил)амино]метил}-3-фенилпропил-2-гидрокси-3-[(3-метоксифенил)сульфонил]пропаноата
554
<img file="00000118.tif" he="38" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
556
<img file="00000119.tif" he="33" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(2-метилциклогексил)амино]метил}пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-метилбензоат
558
<img file="00000120.tif" he="21" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
(1R,2S)-2-Амино-1-{[(2-{4-[(3-хлорбензил)окси]фенил}этил)амино]ме-тил}-3-(3,5-дифторфенил)пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-метилбензоат
560
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-2-гидрокси-4-оксо-(3-тиенил)бутаноат
562
(1R,2S)-2-Амино-3-[3-(бензилокси)-5-фторфенил]-1-{[(3-метоксибензил)амино]метил}пропил-3-(аминокарбонил)-5-[(дипропиламино)карбонил]бензоат
564
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-2-гидрокси-4-оксо-4-[3-(трифторметил)фенил]бутаноат
566
(1R,2S)-2-Амино-1-{[(3-метилбутил)амино]метил}-3-[3-(трифторметокси)фенил]пропил-3-(аминокарбонил)-5-[(дипропиламино)карбонил]бензоат
568
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-({[1-(гидроксиметил)-3-(метилтио)пропил]амино}метил)пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-метилбензоат
570
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-2-(1Н-1,2,3-бензотриазол-1-ил)гексаноат
572
(1R,2S)-2-Амино-3-(3-фтор-4-метилфенил)-1-{[(3-метилбутил)амино]метил}пропил-3-(аминокарбонил)-5-[(дипропиламино)карбонил]бензоат
574
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-3-(4,4-диметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)2-{[(1-пропилбутил)сульфонил]метил}пропаноат
576
Трифторацетат (1R,2S)-2-амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-4-{[(трифторметил)сульфонил]амино}бутаноата
578
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил(5-метил-1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)ацетат
580
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-гидроксипропил)амино]метил}пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-метилбензоат
582
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-({[1-(гидроксиметил)пропил]амино}метил)пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-метилбензоат
584
(1R,2S)-2-Амино-1-[(бензиламино)метил]-3-(3,5-дихлорфенил)пропил-3-(аминокарбонил)-5-[(дипропиламино)карбонил]бензоат
586
Гидрохлорид (1R,2S)-2-амино-1-{[(3-метоксибензил)амино]метил}-3-фенилпропил-3-{[(2-гидроксиэтил)(пропил)амино]сульфонил}пропаноата
588
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-5-(бензилтио)никотинат
590
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-1Н-пиразол-5-карбоксилат
592
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-6-хлор-3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-5-карбоксилат
594
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-1Н-бензимидазол-2-карбоксилат
596
(1R,2S)-2-Амино-3-циклогексил-1-{[(3-метоксибензил)амино]метил}пропил-3-(аминокарбонил)-5-[(дипропиламино)карбонил]бензоат
598
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-6-гидрокси-4,7-диметокси-1-бензофуран-5-карбоксилат
600
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(4-метилциклогексил)амино]метил}пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-метилбензоат
602
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-карбоксилат
604
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-2-гидрокси-4-оксо-4-(2-тиенил)бутаноат
606
(1R,2S)-2-Амино-1-[(бензиламино)метил]-3-(3,5-дифторфенил)пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-метилбензоат
608
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-4-(2-гидрокси-5-метилфенил)-4-оксобутаноат
610
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-3-феноксибензоат
612
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-4-[(аминокарбонил)амино]бензоат
614
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-({[(1S)-1-(гидроксиметил)-3-(метилтио)пропил]амино}метил)пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-метилбензоат
616
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-7-гидрокси-4-оксохроман-2-карбоксилат
618
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-({[(1S)-1-(гидроксиметил)-3-метилбутил]амино}метил)пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-метилбензоат
620
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-({[(1R)-1-(гидроксиметил)пропил]амино}метил)пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]бензоат
622
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(1-метил-3-фенилпропил)амино]метил}пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-метилбензоат
439
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3,3-диметилбутил)-5-метил-N',N'-дипропилизофталамид
441
N<sup>1</sup>-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3-бромфенил)-2-гидроксибутил]-N<sup>1</sup>-бензил-N<sup>3</sup>,N<sup>3</sup>-дипропилбензол-1,3,5-трикарбоксамид
443
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3-хлор-5-фторфенил)-2-гидроксибутил]-5-метил-N-(3-метилбутил)-N',N'-дипропилизофталамид
445
<img file="00000121.tif" he="26" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
447
<img file="00000122.tif" he="50" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(1,3-дифенилпропил)-5-метил-N',N'-дипропилизофталамид
449
<img file="00000123.tif" he="24" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-[(1S)-1-(гидроксиметил)пропил]-N',N'-дипропилизофталамид
451
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-5-метил-N-[(3S)-2-оксазепан-3-ил]-N',N'-дипропилизофталамид
453
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N'-циклогексил-N-(3-этилбензил)пентандиамид
455
N<sup>1</sup>-[(2R,3S)-3-Амино-2-гидрокси-4-(3-метилфенил)бутил]-N<sup>1</sup>-(3-метоксибензил)-N<sup>3</sup>,N<sup>3</sup>-дипропилбензол-1,3,5-трикарбоксамид
457
Трифторацетат (соль) N<sup>1</sup>-[(2R,3S)-3-амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N<sup>1</sup>-(3-этилбензил)-N<sup>3</sup>-[(2-пропилпентил)сульфонил]-β-аланинамида
459
Дигидрохлорид N-[(2R,3S)-3-амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)-3-(1,3-тиазол-2-ил)бензамида
461
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(2-фурил)-2-гидроксибутил]-N-(3-метоксибензил)-5-метил-N',N'-дипропилизофталамид
463
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-5-метил-N-{3-[метил(фенил)амино]пропил}-N',N'-дипропилизофталамид
465
N<sup>1</sup>-[(2R,3S)-3-Амино-2-гидрокси-4-(4-метилфенил)бутил]-N<sup>1</sup>-(3-метоксибензил)-N<sup>3</sup>,N<sup>3</sup>-дипропилбензол-1,3,5-трикарбоксамид
467
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)-5-оксо-1-(2-тиенилметил)пирролидин-3-карбоксамид
469
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-4-[(бутилтио)метил]-N-(3-этилбензил)-5-метил-2-фурамид
471
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)-3-{[(2-гидроксиэтил)амино]сульфонил}бензамид
473
<img file="00000124.tif" he="31" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
475
<img file="00000125.tif" he="46" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-5-метил-N-(3-метилциклогексил)-N',N'-дипропилизофталамид
477
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)-4-(2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил)бензамид
479
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)-4-(1Н-пиррол-1-ил)бензамид
481
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(6-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)-5-метил-N',N'-дипропилизофталамид
483
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)-1,3,4,5-тетрагидропирано[4,3-b]индол-8-карбоксамид
485
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)-N'-[2-(трифторметил)фенил]сукцинамид
487
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3-бромфенил)-2-гидроксибутил]-5-метил-N-(3-метилбутил)-N',N'-дипропилизофталамид
489
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)-4,5-диметил-2-(1Н-пиррол-1-ил)тиофен-3-карбоксамид
491
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(2,3-дигидроксипропил)-5-метил-N',N'-дипропилизофталамид
493
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-[(2S)-2-гидроксипропил]-5-метил-N',N'-дипропилизофталамид
495
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-5-метил-N-[(1R)-1-метилпропил]-N',N'-дипропилизофталамид
497
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-2-хлор-N-(3-этилбензил)-4-(метилсульфонил)бензамид
499
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(2-гидроксиэтил)-5-метил-N',N'-дипропилизофталамид
501
N-[(2R,3S)-3-Амино-2-гидрокси-4-(3-метоксифенил)бутил]-3-[(дипропиламино)сульфонил]-N-(3-метоксибензил)пропанамид
503
Гидрохлорид N-[(2R,3S)-3-амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)-3-{метил[(трифторметил)сульфонил]амино}бензамида
505
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)-3-гидрокси-6-(1-гидрокси-2,2-диметилпропил)пиридин-2-карбоксамид
507
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(1,3-дициклогексилпропил)-5-метил-N',N'-дипропилизофталамид
509
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)-2,2'-битиофен-5-карбоксамид
511
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)-4-(1Н-имидазол-1-ил)бутанамид
513
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)-2,3-дигидрокси-N'-(4-метоксифенил)сукцинамид
515
N-[(2R,3S)-3-Амино-2-гидрокси-4-(4-гидроксифенил)бутил]-N-бензил-5-метил-N',N'-дипропилизофталамид
517
N<sup>1</sup>-{(2R,3S)-3-Амино-2-гидрокси-4-[3-(трифторметил)фенил]бутил}-N<sup>1</sup>-(3-метоксибензил)-N<sup>3</sup>,N<sup>3</sup>-дипропилбензол-1,3,5-трикарбоксамид
519
N<sup>1</sup>-[(2R,3S)-3-Амино-2-гидрокси-4-(2-тиенил)бутил]-N<sup>1</sup>-бензил-N<sup>3</sup>,N<sup>3</sup>-дипропилбензол-1,3,5-трикарбоксамид
521
N-[2-(Аминокарбонил)-1Н-индол-6-ил]-N-[(2R,3S)-3-амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-5-метил-N',N'-дипропилизофталамид
523
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3-бромфенил)-2-гидроксибутил]-N-бензил-5-метил-N',N'-дипропилизофталамид
525
<img file="00000126.tif" he="51" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
527
<img file="00000127.tif" he="46" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)-2-(1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)бутанамид
529
<img file="00000128.tif" he="28" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
531
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-3-хлор-N-(3-этилбензил)-4-(метилсульфонил)тиофен-2-карбоксамид
533
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(1-этилпропил)-5-метил-N',N'-дипропилизофталамид
535
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-{[(5R)-3-этил-2-оксо-1,3-оксазолидин-5-ил]метил}-5-метил-N',N'-дипропилизофталамид
537
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)-5-метил-7-(трифторметил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоксамид
539
Гидрохлорид N<sup>1</sup>-[(2R,3S)-3-амино-2-гидрокси-4-фенилбутил]-N<sup>1</sup>-(3-метоксибензил)-N<sup>2</sup>-[(метилтио)ацетил]-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]аланинамида
541
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(2,3-диметилциклогексил)-5-метил-N',N'-дипропилизофталамид
543
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)-4,5-диметокси-1-бензотиофен-2-карбоксамид
545
N<sup>1</sup>-{(2R,3S)-3-Амино-4-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-2-гидроксибутил}-N<sup>1</sup>-(3-метилбутил)-N<sup>3</sup>,N<sup>3</sup>-дипропилбензол-1,3,5-трикарбоксамид
547
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-{[(5S)-3-этил-2-оксо-1,3-оксазолидин-5-ил]-5-метил-N',N'-дипропилизофталамид
549
N<sup>1</sup>-[(2R,3S)-3-Амино-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-2-гидроксибутил]-N<sup>1</sup>-(3-метоксибензил)-N<sup>3</sup>,N<sup>3</sup>-дипропилбензол-1,3,5-трикарбоксамид
551
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-4-(3,5-диоксо-1,2,4-триазолидин-4-ил)-N-(3-этилбензил)бензамид
553
Гидрохлорид N-[(2R,3S)-3-амино-2-гидрокси-4-фенилбутил]-2-гидрокси-N-(3-метоксибензил)-3-[(3-метоксифенил)сульфонил]пропанамида
555
<img file="00000129.tif" he="46" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
557
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-5-метил-N-(2-метилциклогексил)-N',N'-дипропилизофталамид
559
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(2-{4-[(3-хлорбензил)окси]фенил}этил)-5-метил-N',N'-дипропилизофталамид
561
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)-2-гидрокси-4-оксо-4-(3-тиенил)бутанамид
563
N<sup>1</sup>-{(2R,3S)-3-Амино-4-[3-(бензилокси)-5-фторфенил]-2-гидроксибутил}-N<sup>1</sup>-(3-метоксибензил)-N<sup>3</sup>,N<sup>3</sup>-дипропилбензол-1,3,5-трикарбоксамид
565
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)-2-гидрокси-4-оксо-4-[3-(трифторметил)фенил]бутанамид
567
N<sup>1</sup>-{(2R,3S)-3-Амино-2-гидрокси-4-[3-(трифторметокси)фенил]бутил}-N<sup>1</sup>-(3-метилбутил)-N<sup>3</sup>,N<sup>3</sup>-дипропилбензол-1,3,5-трикарбоксамид
569
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-[1-(гидроксиметил)-3-(метилтио)пропил]-5-метил-N',N'-дипропилизофталамид
571
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-2-(1Н-1,2,3-бензотриазол-1-ил)-N-(3-этилбензил)гексанамид
573
N<sup>1</sup>-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3-фтор-4-метилфенил)-2-гидроксибутил]-N<sup>1</sup>-(3-метилбутил)-N<sup>3</sup>,N<sup>3</sup>-дипропилбензол-1,3,5-трикарбоксамид
575
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-3-(4,4-диметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-N-(3-этилбензил)-2-{[(1-пропилбутил)сульфонил]метил}пропанамид
577
Трифторацетат (соль) N-[(2R,3S)-3-амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)-4-{[(трифторметил)сульфонил]амино}бутанамида
579
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)-2-(5-метил-1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)ацетамид
581
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-гидроксипропил)-5-метил-N',N'-дипропилизофталамид
583
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-[1-(гидроксиметил)пропил]-5-метил-N',N'-дипропилизофталамид
585
N<sup>1</sup>-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дихлорфенил)-2-гидроксибутил]-N<sup>1</sup>-бензил-N<sup>3</sup>,N<sup>3</sup>-дипропилбензол-1,3,5-трикарбоксамид
587
Гидрохлорид N-[(2R,3S)-3-амино-2-гидрокси-4-фенилбутил]-3-{[(2-гидроксиэтил)(пропил)амино]сульфонил}-N-(3-метоксибензил)пропанамида
589
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-5-(бензилтио)-N-(3-этилбензил)никотинамид
591
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид
593
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-6-хлор-N-(3-этилбензил)-3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-5-карбоксамид
595
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)-1Н-бензамидазол-2-карбоксамид
597
N<sup>1</sup>-[(2R,3S)-3-Амино-4-циклогексил-2-гидроксибутил]-N<sup>1</sup>-(3-метоксибензил)-N<sup>3</sup>,N<sup>3</sup>-дипропилбензол-1,3,5-трикарбоксамид
599
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)-6-гидрокси-4,7-диметокси-1-бензофуран-5-карбоксамид
601
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-5-метил-N-(4-метилцилогексил)-N',N'-дипропилизофталамид
603
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-карбоксамид
605
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)-2-гидрокси-4-оксо-4-(2-тиенил)бутанамид
607
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дихлорфенил)-2-гидроксибутил]-N-бензил-5-метил-N',N'-дипропилизофталамид
609
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)-4-(2-гидрокси-5-метилфенил)-4-оксобутанамид
611
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)-3-феноксибензамид
613
4-[(Аминокарбонил)амино]-N-[(2R,3S)-3-амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)бензамид
615
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-[(1S)-1-(гидроксиметил)-3-(метилтио)пропил]-5-метил-N',N'-дипропилизофталамид
617
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)-7-гидрокси-4-оксохроман-2-карбоксамид
619
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-[(1S)-1-(гидроксиметил)-3-метилбутил]-5-метил-N',N'-дипропилизофталамид
621
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-[(1R)-1-(гидроксиметил)пропил]-N',N'-дипропилизофталамид
623
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-5-метил-N-(1-метил-3-фенилпропил)-N',N'-дипропилизофталамид
624
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-2-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-1,3-тиазол-4-карбоксилат
626
(1R,2S)-2-Амино-3-[(3-бензилокси)фенил]-1-{[(3-метоксибензил)амино]метил}пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-метилбензоат
628
(1R,2S)-2-Амино-3-(4-хлорфенил)-1-{[(3-метоксибензил)амино]метил}пропил-3-[(дипропиламино)сульфонил]пропаноат
630
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-3-оксо-3-(пентиламино)пропаноат
632
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-3-(трифторметокси)бензоат
634
(1R,2S)-2-Амино-3-(3-фтор-4-метилфенил)-1-{[(3-метоксибензил)амино]метил}пропил-3-[(дипропиламино)сульфонил]пропаноат
636
(1R,2S)-2-Амино-3-(3-хлор-5-фторфенил)-1-{[(3-метилбутил)амино]метил}пропил-3-[(дипропиламино)сульфонил]пропаноат
638
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-3-(4,4-диметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-2-{[(1-пропилбутил)сульфонил]метил}пропаноат
640
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-4-{[4-(ацетиламино)фенил]амино}-4-оксобутаноат
642
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-3-(1-цианоэтил)бензоат
644
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-4-оксо-4-[(5-фенил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)амино]бутаноат
646
(1R,2S)-2-Амино-1-[(бензиламино)метил]-3-[3-(трифторметокси)фенил]пропил-3-(аминокарбонил)-5-[(дипропиламино)карбонил]бензоат
648
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-({[2-(2-оксо-2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]амино}метил)пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-метилбензоат
650
(1R,2S)-2-Амино-3-(4-хлорфенил)-1-{[(3-метилбутил)амино]метил}пропил-3-(аминокарбонил)-5-[(дипропиламино)карбонил]бензоат
652
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил(1,1-диоксидотетрагидро-2-тиенил)ацетат
654
(1R,2S)-2-Амино-1-[(бензиламино)метил]-3-(4-хлорфенил)пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-метилбензоат
656
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-5-гекс-1-ин-1-илникотинат
658
(1R,2S)-2-Амино-3-(3-бромфенил)-1-{[(3-метилбутил)амино]метил}пропил-3-[(дипропиламино)сульфонил]пропаноат
660
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-3-метоксиизоксазол-5-карбоксилат
662
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбоксилат
664
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-4-(3-хлорфенил)-2-гидрокси-4-оксобутаноат
666
(1R,2S)-2-Амино-3-(3-фтор-4-метоксифенил)-1-{[(3-метоксибензил)амино]метил}пропил-3-(аминокарбонил)-5-[(дипропиламино)карбонил]бензоат
668
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил(1-метил-1Н-индол-3-ил)(оксо)ацетат
670
(1R,2S)-2-Амино-3-(3-фтор-4-метилфенил)-1-{[(3-метилбутил)амино]метил}пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-метилбензоат
672
(1R,2S)-2-Амино-1-{[(3-метоксибензил)амино]метил}-3-(4-метилфенил)пропил-3-[(дипропиламино)сульфонил]пропаноат
674
(1R,2S)-2-Амино-1-[(бензиламино)метил]-3-(3-фтор-4-метилфенил)пропил-3-(аминокарбонил)-5-[(дипропиламино)карбонил]бензоат
676
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил[5-(4-метилфенил)-2Н-тетразол-2-ил]ацетат
678
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дихлорфенил)-1-{[(3-метоксибензил)амино]метил}пропил-3-[(дипропиламино)сульфонил]пропаноат
680
(1R,2S)-2-Амино-1-{[(3-метилбутил)амино]метил}-3-(2-тиенил)пропил-3-(аминокарбонил)-5-[(дипропиламино)карбонил]бензоат
682
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-5-метил-3-фенилизоксазол-4-карбоксилат
684
(1R,2S)-2-Амино-1-[(бензиламино)метил]-3-(4-фторфенил)пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-метилбензоат
686
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-N-[(метилсульфонил)ацетил]-N-пентилглицинат
688
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-N-(4-метоксибензоил)глицинат
690
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-N-(2,6-дифторбензоил)глицинат
692
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-4-(1Н-индол-3-ил)-4-оксобутаноат
694
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-4-[(5-бензил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)амино]-4-оксобутаноат
696
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-4-(3-фтор-4-метоксифенил)-4-оксобутаноат
698
Этил-4-{[(2R,3S)-3-амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-({3-[(дипропиламино)карбонил]-5-метилбензоил}окси)бутил]амино}пиперидин-1-карбоксилат
700
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-4-(2-фторбензоил)-1Н-пиррол-2-карбоксилат
702
(1R,2S)-2-Амино-1-[(бензиламино)метил]-3-(4-хлорфенил)пропил-3-(аминокарбонил)-5-[(дипропиламино)карбонил]бензоат
704
(1R,2S)-2-Амино-1-{[(3-метилбутил)амино]метил}-3-[3-(трифторметил)фенил]пропил-3-(аминокарбонил)-5-[(дипропиламино)карбонил]бензоат
706
(1R,2S)-2-Амино-3-(4-гидроксифенил)-1-{[(3-метилбутил)амино]метил}пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-метилбензоат
708
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил(4-морфолин-4-илфенил)ацетат
710
(1R,2S)-2-Амино-1-{[(3-метоксибензил)амино]метил}-3-[3-(трифторметокси)фенил]пропил-3-[(дипропиламино)сульфонил]пропаноат
712
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-4-[бензил(1-циклопропилэтил)амино]-4-оксобутаноат
714
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-метоксибензил)амино]метил}пропил-3-(2,5-диметилбензоил)-5-метилбензоат
716
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-4-[(2-метокси-5-метилфенил)амино]-4-оксобутаноат
718
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил(3-гидроксифенил)ацетат
720
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-метоксибензил)амино]метил}пропил-3-[гидрокси(2-метилфенил)метил]-5-метилбензоат
722
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-5-(этилтио)никотинат
724
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-4-[4-(2-фуроил)пиперазин-1-ил]-4-оксобутаноат
726
(1R,2S)-2-Амино-1-[(бензиламино)метил]-3-(3-фтор-4-метилфенил)пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-метилбензоат
728
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-3-оксоизоиндолин-1-карбоксилат
730
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-3-(этилтио)бензоат
732
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропилтиено[2,3-b]хинолин-2-карбоксилат
734
Гидрохлорид (1R,2S)-2-амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-3-(4-метил-1,3-оксазол-2-ил)бензоата
736
(1R,2S)-2-Амино-1-[(бензиламино)метил]-3-(4-фторфенил)пропил-3-(аминокарбонил)-5-[(дипропиламино)карбонил]бензоат
738
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-2-[2-фуроил(метил)амино]бензоат
740
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-2-гидрокси-4-(3-метоксифенил)-4-оксобутаноат
742
(1R,2S)-2-Амино-1-[(циклогептиламино)метил]-3-(3,5-дифторфенил)пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-метилбензоат
744
(1R,2S)-2-Амино-1-{[(3-метилбутил)амино]метил}-3-(4-метилфенил)пропил-3-(аминокарбонил)-5-[(дипропиламино)карбонил]бензоат
746
Гидрохлорид (1R,2S)-2-амино-3-(3-фтор-5-гидроксифенил)-1-{[(3-метоксибензил)амино]метил}пропил-3-[(дипропиламино)сульфонил]пропаноата
748
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-5-гидрокси-1Н-индол-2-карбоксилат
750
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-2,2-диметилхроман-8-карбоксилат
752
4-Оксид (1R,2S)-2-амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-6-бензилпиразин-2-карбоксилата
754
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-метоксибензил)амино]метил}пропил{2-[(дипропиламино)сульфонил]этил}карбамат
756
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-({[1-(гидроксиметил)-2-метилпропил]амино}метил)пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-метилбензоат
758
(1R,2S)-2-Амино-1-[(бензиламино)метил]-3-(3-хлор-5-фторфенил)пропил-3-[(дипропиламино)сульфонил]пропаноат
760
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-4-(4-метоксифенил)-4-оксобутаноат
762
(1R,2S)-2-Амино-1-[(бензиламино)метил]-3-(4-гидроксифенил)пропил-3-(аминокарбонил)-5-[(дипропиламино)карбонил]бензоат
764
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-3-метил-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-карбоксилат
766
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-3,4-дигидро-2Н-1,5-бензодиоксепин-7-карбоксилат
768
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил[4-(2,5-диоксопирролидин-1-ил)фенокси]ацетат
770
(1R,2S)-2-Амино-3-(2-фурил)-1-{[(3-метоксибензил)амино]метил}пропил-3-(аминокарбонил)-5-[(дипропиламино)карбонил]бензоат
772
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-5-метил-4-оксо-3,4-дигидротиено[2,3-d]пиримидин-6-карбоксилат
774
(1R,2S)-2-Амино-3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-{[(3-метилбутил)амино]метил}пропил-3-(аминокарбонил)-5-[(дипропиламино)карбонил]бензоат
776
<img file="00000130.tif" he="25" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
778
<img file="00000131.tif" he="29" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
(1R,2S)-2-Амино-3-(3-хлор-5-фторфенил)-1-{[(3-метоксибензил)амино]метил}пропил-5-(дипропиламино)-5-оксопентаноат
780
<img file="00000132.tif" he="40" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-6-фтор-2-гидроксихинолин-4-карбоксилат
782
<img file="00000133.tif" he="39" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-4-оксо-4-(2-тиенил)бутаноат
784
<img file="00000134.tif" he="39" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
786
(1R,2S)-2-Амино-1-{[(3-метоксибензил)амино]метил}-3-(фенилтио)пропил-3-(аминокарбонил)-5-[(дипропиламино)карбонил]бензоат
788
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-({[(1R)-1-(гидроксиметил)-2-метилпропил]амино}метил)пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-метилбензоат
790
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-({[(1R,2S)-1-(гидроксиметил)-2-метилбутил]амино}метил)пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-метилбензоат
792
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-2-(феноксиметил)бензоат
794
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-5-[(2,4-дифторфенил)амино]-5-оксопентаноат
796
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-5-[(4,6-диметилпиримидин-2-ил)амино]-5-оксопентаноат
798
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-метоксибензил)амино]метил}пропил-3-(3-метоксибензоил)-5-метилбензоат
800
(1R,2S)-2-Амино-3-[3-(бензилокси)фенил]-1-{[(3-метоксибензил)амино]метил}пропил-3-(аминокарбонил)-5-[(дипропиламино)карбонил]бензоат
802
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-4-(3,4-дихлорфенил)-4-оксобутаноат
804
(1R,2S)-2-Амино-1-{[(3-метоксибензил)амино]метил}-3-[4-(метоксикарбонил)фенил]пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-метилбензоат
806
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-5-[(4-ацетилфенил)амино]-5-оксопентаноат
808
(1R,2S)-2-Амино-3-[4-(бензилокси)фенил]-1-{[(3-метоксибензил)амино]метил}пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-метилбензоат
810
(1R,2S)-2-Амино-1-{[(3-метоксибензил)амино]метил}-3-(фенилтио)пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-метилбензоат
812
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-3-({2-[(метиламино)карбонил]фенил}тио)пропаноат
814
Гидрохлорид (1R,2S)-2-амино-1-{[(3-метоксибензил)амино]метил}-3-фенилпропил-3-[(1-пропилбутил)тио]пропаноата
816
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-4-[(4-этоксифенил)амино]-4-оксобутаноат
818
(1R,2S)-2-Амино-3-[3-(бензилокси)-5-фторфенил]-1-{[(3-метилбутил)амино]метил}пропил-3-(аминокарбонил)-5-[(дипропиламино)карбонил]бензоат
820
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-({[2-({[(3-метоксифенил)амино]карбонил}окси)этил]амино}метил) пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-метилбензоат
625
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-2-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-N-(3-этилбензил)-1,3-тиазол-4-карбоксамид
627
N-{(2R,3S)-3-Амино-4-[3-(бензилокси)фенил]-2-гидроксибутил}-N-(3-метоксибензил)-5-метил-N',N'-дипропилизофталамид
629
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(4-хлорфенил)-2-гидроксибутил]-3-[(дипропиламино)сульфонил]-N-(3-метоксибензил)пропанамид
631
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)-N'-пентилмалонамид
633
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)-3-(трифторметокси)бензамид
635
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3-фтор-4-метилфенил)-2-гидроксибутил]-3-[(дипропиламино)сульфонил]-N-(3-метоксибензил)пропанамид
637
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3-хлор-5-фторфенил)-2-гидроксибутил]-3-[(дипропиламино)сульфонил]-N-(3-метилбутил)пропанамид
639
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-3-(4,4-диметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-N-(3-этилбензил)-2-{[(1-пропилбутил)сульфонил]метил}пропанамид
641
N'-[4-(Ацетиламино)фенил]-N-[(2R,3S)-3-амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)сукцинамид
643
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-3-(1-цианоэтил)-N-(3-этилбензил)бензамид
645
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)-N'-(5-фенил-1,3,4-тиадизол-2-ил)сукцинамид
647
N<sup>1</sup>-{(2R,3S)-3-Амино-2-гидрокси-4-[3-(трифторметокси)фенил]бутил}-N<sup>1</sup>-бензил-N<sup>3</sup>,N<sup>3</sup>-дипропилбензол-1,3,5-трикарбоксамид
649
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-5-метил-N-[2-(2-оксо-2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-N',N'-дипропилизофталамид
651
N<sup>1</sup>-[(2R,3S)-3-Амино-4-(4-хлорфенил)-2-гидроксибутил]-N<sup>1</sup>-(3-метилбутил)-N<sup>3</sup>,N<sup>3</sup>-дипропилбензол-1,3,5-трикарбоксамид
653
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-2-(1,1-диоксидотетрагидро-2-тиенил)-N-(3-этилбензил)ацетамид
655
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(4-хлорфенил)-2-гидроксибутил]-N-бензил-5-метил-N',N'-дипропилизофталамид
657
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)-5-гекс-1-ин-1-илникотинамид
659
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3-бромфенил)-2-гидроксибутил]-3-[(дипропиламино)сульфонил]-N-(3-метилбутил)пропанамид
661
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)-3-метоксиизоксазол-5-карбоксамид
663
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбоксамид
665
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-4-(3-хлорфенил)-N-(3-этилбензил)-2-гидрокси-4-оксобутанамид
667
N<sup>1</sup>-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3-фтор-4-метоксифенил)-2-гидроксибутил]-N<sup>1</sup>-(3-метоксибензил)-N<sup>3</sup>,N<sup>3</sup>-дипропилбензол-1,3,5-трикарбоксамид
669
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)-2-(1-метил-1Н-индол-3-ил)-2-оксоацетамид
671
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3-фтор-4-метилфенил)-2-гидроксибутил]-5-метил-N-(3-метилбутил)-N',N'-дипропилизофталамид
673
N-[(2R,3S)-3-Амино-2-гидрокси-4-(4-метилфенил)бутил]-3-[(дипропиламино)сульфонил]-N-(3-метоксибензил)пропанамид
675
N<sup>1</sup>-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3-фтор-4-метилфенил)-2-гидроксибутил]-N<sup>1</sup>-бензил-N<sup>3</sup>,N<sup>3</sup>-дипропилбензол-1,3,5-трикарбоксамид
677
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)-2-[5-(4-метилфенил)-2Н-тетразол-2-ил]ацетамид
679
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дихлорфенил)-2-гидроксибутил]-3-[(дипропиламино)сульфонил]-N-(3-метоксибензил)пропанамид
681
N<sup>1</sup>-[(2R,3S)-3-Амино-2-гидрокси-4-(2-тиенил)бутил]-N<sup>1</sup>-(3-метилбутил)-N<sup>3</sup>,N<sup>3</sup>-дипропилбензол-1,3,5-трикарбоксамид
683
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)-5-метил-3-фенилизоксазол-4-карбоксамид
685
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(4-фторфенил)-2-гидроксибутил]-N-бензил-5-метил-N',N'-дипропилизофталамид
687
N<sup>1</sup>-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N<sup>1</sup>-(3-этилбензил)-N<sup>2</sup>-[(метилсульфонил)ацетил]-N<sup>2</sup>-пентилглицинамид
689
<img file="00000135.tif" he="24" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
691
<img file="00000136.tif" he="28" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
693
<img file="00000137.tif" he="23" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)-4-(1Н-индол-3-ил)-4-оксобутанамид
695
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N'-(5-бензил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-N-(3-этилбензил)сукцинамид
697
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)-4-(3-фтор-4-метоксифенил)-4-оксобутанамид
699
Этил-4-([(2R,3S)-3-амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]{3-[(дипропиламино)карбонил]-5-метилбензоил}амино)пиперидин-1-карбоксилат
701
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)-4-(2-фторбензоил)-1Н-пиррол-2-карбоксамид
703
N<sup>1</sup>-[(2R,3S)-3-Амино-4-(4-хлорфенил)-2-гидроксибутил]-N<sup>1</sup>-бензил-N<sup>3</sup>,N<sup>3</sup>-дипропилбензол-1,3,5-трикарбоксамид
705
N<sup>1</sup>-{(2R,3S)-3-Амино-2-гидрокси-4-[3-(трифторметил)фенил]бутил}-N<sup>1</sup>-(3-метилбутил)-N<sup>3</sup>,N<sup>3</sup>-дипропилбензол-1,3,5-трикарбоксамид
707
N-[(2R,3S)-3-Амино-2-гидрокси-4-(4-гидроксифенил)бутил]-5-метил-N-(3-метилбутил)-N',N'-дипропилизофталамид
709
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)-2-(4-морфолин-4-илфенил)ацетамид
711
N-{(2R,3S)-3-Амино-2-гидрокси-4-[3-(трифторметокси)фенил]бутил}-3-[(дипропиламино)сульфонил]-N-(3-метоксибензил)пропанамид
713
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N'-бензил-N'-(1-циклопропилэтил)-N-(3-этилбензил)сукцинамид
715
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-3-(2,5-диметилбензоил)-N-(3-метоксибензил)-5-метилбензамид
717
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)-N'-(2-метокси-5-метилфенил)сукцинамид
719
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)-2-(3-гидроксифенил)ацетамид
721
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-3-[гидрокси(2-метилфенил)метил]-N-(3-метоксибензил)-5-метилбензамид
723
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)-5-(этилтио)никотинамид
725
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)-4-[4-(2-фуроил)пиперазин-1-ил]-4-оксобутанамид
727
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3-фтор-4-метилфенил)-2-гидроксибутил]-N-бензил-5-метил-N',N'-дипропилизофталамид
729
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)-3-оксоизоиндолин-1-карбоксамид
731
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)-3-(этилтио)бензамид
733
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)тиено[2,3-b]хинолин-2-карбоксамид
735
Гидрохлорид N-[(2R,3S)-3-амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)-3-(4-метил-1,3-оксазол-2-ил)бензамида
737
N<sup>1</sup>-[(2R,3S)-3-Амино-4-(4-фторфенил)-2-гидроксибутил]-N<sup>1</sup>-бензил-N<sup>3</sup>,N<sup>3</sup>-дипропилбензол-1,3,5-трикарбоксамид
739
N-(2-{[[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил](3-этилбензил)амино]карбонил}фенил)-N-метил-2-фурамид
741
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)-2-гидрокси-4-(3-метоксифенил)-4-оксобутанамид
743
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-циклогептил-5-метил-N',N'-дипропилизофталамид
745
N<sup>1</sup>-[(2R,3S)-3-Амино-2-гидрокси-4-(4-метилфенил)бутил]-N<sup>1</sup>-(3-метилбутил)-N<sup>3</sup>,N<sup>3</sup>-дипропилбензол-1,3,5-трикарбоксамид
747
Гидрохлорид N-[(2R,3S)-3-амино-4-(3-фтор-5-гидроксифенил)-2-гидроксибутил]-3-[(дипропиламино)сульфонил]-N-(3-метоксибензил)пропанамида
749
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)-5-гидрокси-1Н-индол-2-карбоксамид
751
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)-2,2-диметилхроман-8-карбоксамид
753
4-Оксид N-[(2R,3S)-3-амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-6-бензил-N-(3-этилбензил)пиразин-2-карбоксамида
755
2-({[[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил](3-метоксибензил)амино]карбонил}амино)-N,N-дипропилэтансульфонамид
757
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-[(1R)-1-(гидроксиметил)-2-метилпропил]-5-метил-N',N'-дипропилизофталамид
759
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3-хлор-5-фторфенил)-2-гидроксибутил]-N-бензил-3-[(дипропиламино)сульфонил]пропанамид
761
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)-4-(4-метоксифенил)-4-оксобутанамид
763
N<sup>1</sup>-[(2R,3S)-3-Амино-2-гидрокси-4-(4-гидроксифенил)бутил]-N<sup>1</sup>-бензил-N<sup>3</sup>,N<sup>3</sup>-дипропилбензол-1,3,5-трикарбоксамид
765
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)-3-метил-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-карбоксамид
767
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)-3,4-дигидро-2Н-1,5-бензодиоксепин-7-карбоксамид
769
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-2-[4-(2,5-диоксопирролидин-1-ил)фенокси]-N-(3-этилбензил)ацетамид
771
N<sup>1</sup>-[(2R,3S)-3-Амино-4-(2-фурил)-2-гидроксибутил]-N<sup>1</sup>-(3-метоксибензил)-N<sup>3</sup>,N<sup>3</sup>-дипропилбензол-1,3,5-трикарбоксамид
773
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)-5-метил-4-оксо-3,4-дигидротиено[2,3-d]пиримидин-6-карбоксамид
775
N<sup>1</sup>-[(2R,3S)-3-Амино-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-2-гидроксибутил]-N<sup>1</sup>-(3-метилбутил)-N<sup>3</sup>,N<sup>3</sup>-дипропилбензол-1,3,5-трикарбоксамид
777
<img file="00000138.tif" he="20" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
779
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3-хлор-5-фторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-метоксибензил)-N',N'-дипропилпентандиамид
781
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)-6-фтор-2-гидроксихинолин-4-карбоксамид
783
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)-4-оксо-4-(2-тиенил)бутанамид
785
N<sup>3</sup>-{[[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил](3-метоксибензил)амино]карбонил}-N<sup>1</sup>,N<sup>1</sup>-дипропил-β-аланинамид
787
N<sup>1</sup>-[(2R,3R)-3-Амино-2-гидрокси-4-(фенилтио)бутил]-N<sup>1</sup>-(3-метоксибензил)-N<sup>3</sup>,N<sup>3</sup>-дипропилбензол-1,3,5-трикарбоксамид
789
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-[(1R)-1-(гидроксиметил)-2-метилпропил]-5-метил-N',N'-дипропилизофталамид
791
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-[(1R,2S)-1-(гидроксиметил)-2-метилбутил]-5-метил-N',N'-дипропилизофталамид
793
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)-2-(феноксиметил)бензамид
795
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N'-(2,4-дифторфенил)-N-(3-этилбензил)пентандиамид
797
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N'-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)-N-(3-этилбензил)пентандиамид
799
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-3-(3-метоксибензоил)-N-(3-метоксибензил)-5-метилбензамид
801
N<sup>1</sup>-{(2R,3S)-3-Амино-4-[3-(бензилокси)фенил]-2-гидроксибутил}-N<sup>1</sup>-(3-метоксибензил)-N<sup>3</sup>,N<sup>3</sup>-дипропилбензол-1,3,5-трикарбоксамид
803
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-4-(3,4-дихлорфенил)-N-(3-этилбензил)-4-оксобутанамид
805
Метил-4-{(2S,3R)-2-Амино-4-[{3-[(дипропиламино)карбонил]-5-метилбензоил}(3-метоксибензил)амино]-3-гидроксибутил}бензоат
807
N'-(4-Ацетилфенил)-N-[(2R,3S)-3-амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)пентандиамид
809
N-{(2R,3S)-3-Амино-4-[4-(бензилокси)фенил]-2-гидроксибутил}-N-(3-метоксибензил)-5-метил-N',N'-дипропилизофталамид
811
N-[(2R,3R)-3-Амино-2-гидрокси-4-(фенилтио)бутил]-N-(3-метоксибензил)-5-метил-N',N'-дипропилизофталамид
813
2-({3-[[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил](3-этилбензил)амино]-3-оксопропил}тио)-N-метилбензамид
815
Гидрохлорид N-[(2R,3S)-3-амино-2-гидрокси-4-фенилбутил]-N-(3-метоксибензил)-3-[(1-пропилбутил)тио]пропанамида
817
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N'-(4-этоксифенил)-N-(3-этилбензил)сукцинамид
819
N<sup>1</sup>-{(2R,3S)-3-Амино-4-[3-(бензилокси)-5-фторфенил]-2-гидроксибутил}-N<sup>1</sup>-(3-метилбутил)-N<sup>3</sup>,N<sup>3</sup>-дипропилбензол-1,3,5-трикарбоксамид
821
2-([(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]{3-[(дипропиламино)карбонил]-5-метилбензоил}амино)этил(3-метоксифенил)карбамат
822
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-3-(бензилокси)бензоат
824
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-({[(1S)-2-гидрокси-1-метилэтил]амино}метил)пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-метилбензоат
826
(1R,2S)-2-Амино-3-(пентафторфенил)-1-({[3-(трифторметил)бензил]амино}метил)пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-метилбензоат
828
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-4-(4-гидроксифенил)-4-оксобутаноат
830
(1R,2S)-2-Амино-1-{[(3-метоксибензил)амино]метил}-3-[3-(трифторметил)фенил]пропил-3-[(дипропиламино)сульфонил]пропаноат
832
Дигидрохлорид (1R,2S)-2-амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-3-(пиперидин-3-илсульфонил)бензоата
834
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-6-хлор-4-гидроксихинолин-2-карбоксилат
836
(1R,2S)-2-Амино-1-{[(3-метоксибензил)амино]метил}-3-(2-тиенил)пропил-5-(дипропиламино)-5-оксопентаноат
838
(1R,2S)-2-Амино-1-{[(3-метоксибензил)амино]метил}-4-метилпентил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-метилбензоат
840
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил(6-оксо-3-фенилпиридазин-1(6Н)-ил)ацетат
842
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-3-{4-[(метилсульфонил)амино]фенил}пропаноат
844
(1R,2S)-2-Амино-3-(4-фтор-3-метилфенил)-1-{[(3-метоксибензил)амино]метил}пропил-3-(аминокарбонил)-5-[(дипропиламино)карбонил]бензоат
846
(1R,2S)-2-Амино-1-[(бензиламино)метил]-3-(4-метилфенил)пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-метилбензоат
848
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-иодбензил)амино]метил}пропил-3-(2-хлорфенокси)пропаноат
850
(1R,2S)-2-Амино-3-(4-фторфенил)-1-{[(3-метилбутил)амино]метил}пропил-3-(аминокарбонил)-5-[(дипропиламино)карбонил]бензоат
852
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-N-(4-хлорбензоил)-D-аланинат
854
Гидрохлорид (1R,2S)-2-амино-3-[3-(бензилокси)-5-фторфенил]-1-{[(3-метоксибензил)амино]метил}пропил-3-[(дипропиламино)сульфонил]пропаноата
856
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-4-(4-метилфенил)-4-оксобутаноат
858
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-4-оксо-4-{[3-(трифторметил)фенил]амино}бутаноат
860
(1R,2S)-2-Амино-3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-{[(3-метоксибензил)амино]метил}пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-метилбензоат
862
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил(5-пиридин-2-ил-2Н-тетразол-2-ил)ацетат
864
<img file="00000139.tif" he="25" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
866
<img file="00000140.tif" he="41" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
(1R,2S)-2-Амино-1-{[(3-метоксибензил)амино]метил}-3-(3-метилфенил)пропил-3-[(дипропиламино)сульфонил]пропаноат
868
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропилизоксазол-5-карбоксилат
870
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил(3,5-диметоксифенокси)ацетат
872
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-4-(2,5-диметил-1Н-пиррол-1-ил)-3-гидроксибензоат
874
(1R,2S)-2-Амино-3-(3-бромфенил)-1-{[(3-метоксибензил)амино]метил}пропил-5-(дипропиламино)-5-оксопентаноат
876
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-4-{[5-(циклопентилметил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]амино}-4-оксобутаноат
878
(1R,2S)-2-Амино-1-[(бензиламино)метил]-3-[3-(трифторметил)фенил]пропил-3-(аминокарбонил)-5-[(дипропиламино)карбонил]бензоат
880
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил(3-оксо-1,2-бензотиазол-2(3Н)-ил)ацетат
882
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-({[1-метил-5-(пирролидин-1-илкарбонил)-1Н-пиррол-3-ил]амино}метил)пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-метилбензоат
884
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-4-(3,4-дифторфенил)-4-оксобутаноат
886
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-4-(2-нафтил)-4-оксобутаноат
888
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-4,6-диэтоксипиридин-2-карбоксилат
890
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-4-(5-метил-1Н-пиррол-2-ил)-4-оксобутаноат
892
Гидрохлорид (1R,2S)-2-амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-3-({[2-(метиламино)этил]амино}сульфонил)бензоата
894
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-метоксилбензил)амино]метил}пропил-3-метил-5-(4-метилбензоил)бензоат
896
(1R,2S)-2-Амино-3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-[(бензиламино)метил]пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-метилбензоат
898
Гидрохлорид (1R,2S)-2-амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-3-(пиперазин-1-илсульфонил)бензоата
900
(1R,2S)-2-Амино-1-[({2-[4-(аминосульфонил)фенил]этил}амино)метил]-3-(3,5-дифторфенил)пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-метилбензоат
902
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-({[2-гидрокси-1-(гидроксиметил)этил]амино}метил)пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-метилбензоат
904
(1R,2S)-2-Амино-3-(4-фтор-3-метилфенил)-1-{[(3-метилбутил)амино]метил}пропил-3-(аминокарбонил)-5-[(дипропиламино)карбонил]бензоат
906
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-3-(3-оксо-2,1-бензизотиазол-1(3Н)-ил)пропаноат
908
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил(2,6-дигидроксипиримидин-4-ил)ацетат
910
(1R,2S)-2-Амино-1-{[(3-метоксибензил)амино]метил}-3-[3-(трифторметил)фенил]пропил-5-(дипропиламино)-5-оксопентаноат
912
(1R,2S)-2-Амино-1-[(бензиламино)метил]-3-(4-гидроксифенил)пропил-3-[(дипропиламино)сульфонил]пропаноат
914
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-4-(3,4-дифторфенил)-2-метил-4-оксобутаноат
916
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-5-оксо-5-[(2-пиридин-2-илэтил)амино]пентаноат
918
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил[2-(4-фторфенил)-1,3-бензоксазол-5-ил]ацетат
920
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-N-(анилинокарбонил)глицинат
922
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-N-(2,6-диметоксибензоил)глицинат
924
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-2-(1,3-дитиан-2-ил)-3-фуроат
926
1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-2-[2-оксо-2-(пропиламино)этил]бензоат
928
(1R,2S)-2-Амино-1-[(бензиламино)метил]-3-(3-бромфенил)пропил-3-[(дипропиламино)сульфонил]пропаноат
930
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-иодбензил)амино]метил}пропил-3-(2-фторфенил)пропаноат
932
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-5-метилтиофен-2-карбоксилат
934
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-иодбензил)амино]метил}пропил[4-(бензилокси)фенил]ацетат
936
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил[(5,7-диметил[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиримидин-3-ил)тио]ацетат
938
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-4-[(1-ацетил-2,3-дигидро-1Н-индол-7-ил)амино]-4-оксобутаноат
940
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-5-[(3-ацетилфенил)амино]-5-оксопентаноат
942
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-3-(4-хлорфенокси)-2-гидроксипропаноат
944
N<sup>3</sup>-[(1S,2R)-3-(бензиламино)-1-(3-фтор-4-метоксифенил)-2-гидроксипропил]-N<sup>1</sup>,N<sup>1</sup>-дипропилбензол-1,3,5-трикарбоксамид
946
(1R,2S)-2-Амино-1-[(бензиламино)метил]-3-(3-метилфенил)пропил-3-(аминокарбонил)-5-[(дипропиламино)карбонил]бензоат
948
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-1Н-индол-7-карбоксилат
950
(1R,2S)-2-Амино-1-{[(3-метилбутил)амино]метил}-3-(3-метилфенил)пропил-3-(аминокарбонил)-5-[(дипропиламино)карбонил]бензоат
952
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-4-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)бензоат
954
(1R,2S)-2-Амино-3-[3-(бензилокси)-5-фторфенил]-1-{[(3-метоксибензил)амино]метил}пропил-3-[(дипропиламино)сульфонил]пропаноат
956
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-3-(4,4-диметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-2-{[(1-пропилбутил)сульфонил]метил}пропаноат
958
(1R,2S)-2-Амино-1-{[(3-метилбутил)амино]метил}-3-(4-метилфенил)пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-метилбензоат
960
(1R,2S)-2-Амино-1-[(бензиламино)метил]-3-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-метилбензоат
962
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил[1-метил-3-(метилтио)-1Н-индол-2-ил]ацетат
964
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дихлорфенил)-1-{[(3-метилбутил)амино]метил}пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-метилбензоат
966
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил[(2-{[4-(1,3-оксазол-5-ил)фенил]амино}-2-оксоэтил)тио]ацетат
968
<img file="00000141.tif" he="37" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-4-(2-фурил)-4-оксобутаноат
970
<img file="00000142.tif" he="30" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-3-(3-пиридин-2-ил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пропаноат
972
<img file="00000143.tif" he="33" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил[2-(ацетиламино)-1,3-тиазол-4-ил]ацетат
974
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил[(4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)тио](фенил)ацетат
976
(1R,2S)-2-Амино-3-(4-хлорфенил)-1-{[(3-метилбутил)амино]метил}пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-метилбензоат
978
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-4-(1,3-бензотиазол-2-ил)бутаноат
980
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-4-оксобутаноат
982
(1R,2S)-2-Амино-3-[3-(бензилокси)-5-фторфенил]-1-{[(3-метилбутил)амино]метил}пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-метилбензоат
984
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил[(2-оксо-2,3-дигидрохиназолин-4-ил)тио]ацетат
823
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-3-(бензилокси)-N-(3-этилбензил)бензамид
825
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-[(1S)-2-гидрокси-1-метилэтил]-5-метил-N',N'-дипропилизофталамид
827
N-[(2R,3S)-3-Амино-2-гидрокси-4-(пентафторфенил)бутил]-5-метил-N',N'-дипропил-N-[3-(трифторметил)бензил]изофталамид
829
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)-4-(4-гидроксифенил)-4-оксобутанамид
831
N-{(2R,3S)-3-Амино-2-гидрокси-4-[3-(трифторметил)фенил]бутил}-3-[(дипропиламино)сульфонил]-N-(3-метоксибензил)пропанамид
833
Дигидрохлорид N-[(2R,3S)-3-амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)-3-(пиперидин-3-илсульфонил)бензамида
835
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-6-хлор-N-(3-этилбензил)-4-гидроксихинолин-2-карбоксамид
837
N-[(2R,3S)-3-Амино-2-гидрокси-4-(2-тиенил)бутил]-N-(3-метоксибензил)-N',N'-дипропилпентандиамид
839
N-[(2R,3S)-3-Амино-2-гидрокси-5-метилгексил]-N-(3-метоксибензил)-5-метил-N',N'-дипропилизофталамид
841
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)-2-(6-оксо-3-фенилпиридазин-1(6Н)-ил)ацетамид
843
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)-3-{4-[(метилсульфонил)амино]фенил}пропанамид
845
N<sup>1</sup>-[(2R,3S)-3-Амино-4-(4-фтор-3-метилфенил)-2-гидроксибутил]-N<sup>1</sup>-(3-метоксибензил)-N<sup>3</sup>,N<sup>3</sup>-дипропилбензол-1,3,5-трикарбоксамид
847
N-[(2R,3S)-3-Амино-2-гидрокси-4-(4-метилфенил)бутил]-N-бензил-5-метил-N',N'-дипропилизофталамид
849
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-3-(2-хлорфенокси)-N-(3-иодбензил)пропанамид
851
N<sup>1</sup>-[(2R,3S)-3-Амино-4-(4-фторфенил)-2-гидроксибутил]-N<sup>1</sup>-(3-метилбутил)-N<sup>3</sup>,N<sup>3</sup>-дипропилбензол-1,3,5-трикарбоксамид
853
<img file="00000144.tif" he="42" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
855
<img file="00000145.tif" he="39" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
Гидрохлорид N-{(2R,3S)-3-амино-4-[3-(бензилокси)-5-фторфенил]-2-гидроксибутил}-3-[(дипропиламино)сульфонил]-N-(3-метоксибензил)пропанамида
857
<img file="00000146.tif" he="25" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)-4-(4-метилфенил)-4-оксобутанамид
859
<img file="00000147.tif" he="34" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-4-оксо-4-{[3-(трифторметил)фенил]амино}бутаноат
861
<img file="00000148.tif" he="26" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-2-гидроксибутил]-N-(3-метоксибензил)-5-метил-N',N'-дипропилизофталамид
863
<img file="00000149.tif" he="20" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
865
<img file="00000150.tif" he="21" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
867
N-[(2R,3S)-3-Амино-2-гидрокси-4-(3-метилфенил)бутил]-3-[(дипропиламино)сульфонил]-N-(3-метоксибензил)пропанамид
869
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)изоксазол-5-карбоксамид
871
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-2-(3,5-диметоксифенокси)-N-(3-этилбензил)ацетамид
873
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-4-(2,5-диметил-1Н-пиррол-1-ил)-N-(3-этилбензил)-3-гидроксибензамид
875
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3-бромфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-метоксибензил)-N',N'-дипропилпентандиамид
877
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N'-[5-(циклопентилметил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]-N-(3-этилбензил)сукцинамид
879
N<sup>1</sup>-{(2R,3S)-3-Амино-2-гидрокси-4-[3-(трифторметил)фенил]бутил}-N<sup>1</sup>-бензил-N<sup>3</sup>,N<sup>3</sup>-дипропилбензол-1,3,5-трикарбоксамид
881
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)-2-(3-оксо-1,2-бензизотиазол-2(3Н)-ил)ацетамид
883
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-5-метил-N-[1-метил-5-(пирролидин-1-илкарбонил)-1Н-пиррол-3-ил]-N',N'-дипропилизофталамид
885
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-4-(3,4-дифторфенил)-N-(3-этилбензил)-4-оксобутанамид
887
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)-4-(2-нафтил)-4-оксобутанамид
889
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-4,6-диэтокси-N-(3-этилбензил)пиридин-2-карбоксамид
891
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)-4-(5-метил)-1Н-пиррол-2-ил)-4-оксобутанамид
893
Гидрохлорид N-[(2R,3S)-3-амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)-3-({[2-(метиламино)этил]амино}сульфонил)бензамида
895
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-метоксибензил)-3-метил-5-(4-метилбензоил)бензамид
897
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-2-гидроксибутил]-N-бензил-5-метил-N',N'-дипропилизофталамид
899
Гидрохлорид N-[(2R,3S)-3-амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)-3-(пиперазин-1-илсульфонил)бензамида
901
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-{2-[4-(аминосульфонил)фенил]этил}-5-метил-N',N'-дипропилизофталамид
903
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-[2-гидрокси-1-(гидроксиметил)этил]-5-метил-N',N'-дипропилизофталамид
905
N<sup>1</sup>-[(2R,3S)-3-Амино-4-(4-фтор-3-метилфенил)-2-гидроксибутил]-N<sup>1</sup>-(3-метилбутил)-N<sup>3</sup>,N<sup>3</sup>-дипропилбензол-1,3,5-трикарбоксамид
907
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)-3-(3-оксо-2,1-бензизотиазол-1(3Н)-ил)пропанамид
909
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-2-(2,6-дигидроксипиримидин-4-ил)-N-(3-этилбензил)ацетамид
911
N-{(2R,3S)-3-Амино-2-гидрокси-4-[3-(трифторметил)фенил]бутил}-N-(3-метоксибензил)-N',N'-дипропилпентандиамид
913
N-[(2R,3S)-3-Амино-2-гидрокси-4-(4-гидроксифенил)бутил]-N-бензил-3-[(дипропиламино)сульфонил]пропанамид
915
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-4-(3,4-дифторфенил)-N-(3-этилбензил)-2-метил-4-оксобутанамид
917
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)-N'-(2-пиридин-2-илэтил)пентандиамид
919
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)-2-[2-(4-фторфенил)-1,3-бензоксазол-5-ил]ацетамид
921
N<sup>1</sup>-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N<sup>2</sup>-(анилинокарбонил)-N<sup>1</sup>-(3-этилбензил)глицинамид
923
<img file="00000151.tif" he="28" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
925
<img file="00000152.tif" he="31" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-2-(1,3-дитиан-2-ил)-N-(3-этилбензил)-3-фурамид
927
<img file="00000153.tif" he="26" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)-2-[2-оксо-2-(пропиламино)этил]бензамид
929
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3-бромфенил)-2-гидроксибутил]-N-бензил-3-[(дипропиламино)сульфонил]пропанамид
931
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-3-(2-фторфенил)-N-(3-иодбензил)пропанамид
933
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)-5-метилтиофен-2-карбоксамид
935
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-2-[4-(бензилокси)фенил]-N-(3-иодбензил)ацетамид
937
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-2-[(5,7-диметил[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиримидин-3-ил)тио]-N-(3-этилбензил)ацетамид
939
N'-(1-Ацетил-2,3-дигидро-1Н-индол-7-ил)-N-[(2R,3S)-3-амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)сукцинамид
941
N'-(1-Ацетилфенил)-N-[(2R,3S)-3-амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)пентандиамид
943
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-3-(4-хлорфенокси)-N-(3-этилбензил)-2-гидроксипропанамид
945
N<sup>3</sup>-[(1S,2R)-3-Бензиламино-1-(3-фтор-4-метоксибензил)-2-гидроксипропил]-N<sup>1</sup>,N<sup>1</sup>-дипропилбензол-1,3,5-трикарбоксамид
947
N<sup>1</sup>-[(2R,3S)-3-Амино-2-гидрокси-4-(3-метилфенил)бутил]-N<sup>1</sup>-бензил-N<sup>3</sup>,N<sup>3</sup>-дипропилбензол-1,3,5-трикарбоксамид
949
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)-1Н-индол-7-карбоксамид
951
N<sup>1</sup>-[(2R,3S)-3-Амино-2-гидрокси-4-(3-метилфенил)бутил]-N<sup>1</sup>-(3-метилбутил)-N<sup>3</sup>,N<sup>3</sup>-дипропилбензол-1,3,5-трикарбоксамид
953
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)-4-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)бензамид
955
N-{(2R,3S)-3-Амино-4-[3-(бензилокси)-5-фторфенил]-2-гидроксибутил}-3-[(дипропиламино)сульфонил]-N-(3-метоксибензил)пропанамид
957
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-3-(4,4-диметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-N-(3-этилбензил)-2-{[(1-пропилбутил)сульфонил]метил}пропанамид
959
N-[(2R,3S)-3-Амино-2-гидрокси-4-(4-метилфенил)бутил]-5-метил-N-(3-метилбутил)-N',N'-дипропилизофталамид
961
N-{(2R,3S)-3-Амино-4-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-2-гидроксибутил}-N-бензил-5-метил-N',N'-дипропилизофталамид
963
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)-2-[1-метил-3-(метилтио)-1Н-индол-2-ил]ацетамид
965
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-5-метил-N-(3-метилбутил)-N',N'-дипропилизофталамид
967
2-({2-[[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил](3-этилбензил)амино]-2-оксоэтил}тио)-N-[4-(1,3-оксазол-5-ил)фенил]ацетамид
969
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)-4-(2-фурил)-4-оксобутанамид
971
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)-3-(3-пиридин-2-ил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пропанамид
973
2-[2-(Ацетиламино)-1,3-тиазол-4-ил]-N-[(2R,3S)-3-амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)ацетамид
975
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)-2-[(4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)тио]-2-фенилацетамид
977
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(4-хлорфенил)-2-гидроксибутил]-5-метил-N-(3-метилбутил)-N',N'-дипропилизофталамид
979
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-4-(1,3-бензотиазол-2-ил)-N-(3-этилбензил)бутанамид
981
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N'-(3-хлор-4-фторфенил)-N-(3-этилбензил)сукцинамид
983
N-{(2R,3S)-3-Амино-4-[3-(бензилокси)-5-фторфенил]-2-гидроксибутил}-5-метил-N-(3-метилбутил)-N',N'-дипропилизофталамид
985
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)-2-[(2-оксо-2,3-дигидрохиназолин-4-ил)тио]ацетамид
986
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-метоксибензил)амино]метил}пропил-3-метил-5-(2-метилбензоил)бензоат
988
(1R,2S)-2-Амино-3-(4-гидроксифенил)-1-{[(3-метоксибензил)амино]метил}пропил-3-метил-5-(дипропиламино)-5-оксопентаноат
990
(1R,2S)-2-Амино-1-[(бензиламино)метил]-3-(4-метилфенил)пропил-3-(аминокарбонил)-5-[(дипропиламино)карбонил]бензоат
992
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-4-пропоксибензоат
994
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-1-метил-1Н-индол-2-карбоксилат
996
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-5-хлор-2-(3-метил-4Н-1,2,4-триазол-4-ил)бензоат
998
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-4-(3,4-дифторфенил)-2-метокси-4-оксобутаноат
1000
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил[3-(2-тиенил)-1Н-пиразол-1-ил]ацетат
1002
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-5-анилино-5-оксопентаноат
1004
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил(2-тиоксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)ацетат
1006
(1R,2S)-2-Амино-1-[(бензиламино)метил]-3-циклогексилпропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-метилбензоат
1008
(1R,2S)-2-Амино-1-{[(3-метоксибензил)амино]метил}-3-(4-метоксифенил)пропил-3-(аминокарбонил)-5-[(дипропиламино)карбонил]бензоат
1010
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил(3-гидрокси-4-метилфенил)ацетат
1012
(1R,2S)-2-Амино-3-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-1-{[(3-метилбутил)амино]метил}пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-метилбензоат
1014
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-7-фтор-4Н-имидазо[5,1-c][1,4]бензоксазин-3-карбоксилат
1016
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-4-(3,4-дигидро-2Н-1,5-бензодиоксепин-7-ил)-4-оксобутаноат
1018
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-1-бензофуран-3-карбоксилат
1020
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-3-[(3,4-дихлорфенил)амино]-3-оксопропаноат
1022
(1R,2S)-2-Амино-1-[(бензиламино)метил]-3-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]пропил-3-(аминокарбонил)-5-[(дипропиламино)карбонил]бензоат
1024
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-({[(1R)-2-гидрокси-1-метилэтил]амино}метил)пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-метилбензоат
1026
(1R,2S)-2-Амино-1-[(бензиламино)метил]-3-(3-метилфенил)пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-метилбензоат
1028
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-5-оксо-5-(пиридин-3-иламино)пентаноат
1030
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-2-метил-4-оксо-4Н-хромен-6-карбоксилат
1032
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил({2-[(5-метилизоксазол-3-ил)амино]-2-оксоэтил}тио)ацетат
1034
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-({[3-(1Н-имидазол-1-ил)пропил]амино}метил)пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-метилбензоат
1036
(1R,2S)-2-Амино-3-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-1-{[(3-метоксибензил)амино]метил}пропил-3-[(дипропиламино)сульфонил]пропаноат
1038
(1R,2S)-2-Амино-3-(4-гидроксифенил)-1-{[(3-метилбутил)амино]метил}пропил-3-[(дипропиламино)сульфонил]пропаноат
1040
(1R,2S)-2-Амино-3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-{[(3-метилбутил)амино]метил}пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-метилбензоат
1042
(1R,2S)-2-Амино-1-{[(3-метилбутил)амино]метил}пропил-3-(2-тиенил)пропил-3-[(дипропиламино)сульфонил]пропаноат
1044
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-4-[(2,2-диметилпропаноил)амино]-2-гидроксибензоат
1046
(1R,2S)-2-Амино-3-(3-метоксифенил)-1-{[(3-метилбутил)амино]метил}пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-метилбензоат
1048
(1R,2S)-2-Амино-3-(4-фторфенил)-1-({[3-(трифторметил)бензил]амино}метил)пропил-3-{[(3-метоксибензил)амино]сульфонил}бензоат
1050
(1R,2S)-2-Амино-1-{[(3-метилбутил)амино]метил}-3-[3-(трифторметил)фенил]пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-метилбензоат
1052
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-6-(2-фуроиламино)гексаноат
1054
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил[(1-фенил-4,5-дигидро-1Н-тетразол-5-ил)тио]ацетат
1056
(1R,2S)-2-Амино-3-фенил-1-({[3-(трифторметил)бензил]амино}метил)пропил-3-{[(3-метоксибензил)амино]сульфонил}бензоат
1058
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-4-(3,4-дигидро-2Н-хромен-6-ил)-4-оксобутаноат
1060
(1R,2S)-2-Амино-3-(3-метоксифенил)-1-{[(3-метилбутил)амино]метил}пропил-3-(аминокарбонил)-5-[(дипропиламино)карбонил]бензоат
1062
(1R,2S)-2-Амино-3-(3-фтор-4-метилфенил)-1-{[(3-метоксибензил)амино]метил}пропил-5-(дипропиламино)-5-оксопентаноат
1064
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропилиндолизин-2-карбоксилат
1066
(1R,2S)-2-Амино-1-[(бензиламино)метил]-3-[3-(трифторметокси)фенил]пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-метилбензоат
1068
1-Оксид (1R,2S)-2-амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропилникотинат
1070
(1R,2S)-2-Амино-3-[3-(бензилокси)-5-фторфенил]-1-{[(3-метилбутил)амино]метил}пропил-3-[(дипропиламино)сульфонил]пропаноат
1072
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-иодбензил)амино]метил}пропил[(аминокарбонил)окси]ацетат
1074
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-2,3-дигидро-1Н-циклопента[b]хинолин-9-карбоксилат
1076
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксилат
1078
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-5-(бензоиламино)пентаноат
1080
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-4-[(метоксиметил)тио]бензоат
1082
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-3-(1,3-бензотиазол-2-ил)-3-метоксипропаноат
1084
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-3-{[(метиламино)карбонил]амино}-3-(3-тиенил)пропаноат
1086
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-5-пиридин-2-илтиофен-2-карбоксилат
1088
(1R,2S)-2-Амино-1-[(бензиламино)метил]-3-[3-(бензилокси)-5-фторфенил]пропил-3-(аминокарбонил)-5-[(дипропиламино)карбонил]бензоат
1090
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил(5,6-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиридин-3-ил)ацетат
1092
(1R,2S)-2-Амино-3-(3-фтор-4-метоксифенил)-1-{[(3-метилбутил)амино]метил}пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-метилбензоат
1094
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-2-изобутил-1,3-диоксоизоиндолин-5-карбоксилат
1096
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-5-(ацетиламино)-2-фуроат
1098
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-N-[(4-метоксифенил)ацетил]глицинат
1100
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропилизохинолин-4-карбоксилат
1102
(1R,2S)-2-Амино-3-[3-(бензилокси)фенил]-1-{[(3-метилбутил)амино]метил}пропил-3-(аминокарбонил)-5-[(дипропиламино)карбонил]бензоат
1104
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил(4-гидрокси-3-метоксифенил)ацетат
1106
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил[(4-фенил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)тио]ацетат
1108
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил(3,5-диметоксифенил)ацетат
1110
(1R,2S)-2-Амино-1-[(бензиламино)метил]-3-(3-метоксифенил)пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-метилбензоат
1112
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил(2-этил-4Н-[1,2,4]триазоло[1,5-a]бензимидазол-4-ил)ацетат
1114
(1R,2S)-2-Амино-1-[(бензиламино)метил]-3-(2-фурил)пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-метилбензоат
1116
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-7-хлор-1-бензофуран-2-карбоксилат
1118
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)пропаноат
1120
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-3-(2-оксо-2Н-1,3-бензоксазин-3(4Н)-ил)пропаноат
1122
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил(пиримидин-2-илтио)ацетат
1124
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-4-{[3-(аминокарбонил)-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиен-2-ил]амино}-4-оксобутаноат
1126
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил[(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)тио]ацетат
1128
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропилхинолин-6-карбоксилат
1130
(1R,2S)-2-Амино-1-[(бензиламино)метил]-3-(2-фурил)пропил-3-(аминокарбонил)-5-[(дипропиламино)карбонил]бензоат
1132
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-4-оксобутаноат
1134
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-3-(1Н-индол-3-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксилат
1136
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-2-гидрокси-4-{[(метиламино)карбонотиоил]амино}бензоат
1138
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-6-хлорникотинат
1140
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-4-(3-гидроксифенил)-4-оксобутаноат
1142
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил(фталазин-1-илтио)ацетат
1144
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил[(1-оксидопиридин-2-ил)тио]ацетат
1146
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-3-(ацетиламино)-5-фтор-1Н-индол-2-карбоксилат
1148
(1R,2S)-2-Амино-3-фенил-1-({[3-(трифторметил)бензил]амино}метил)пропил-3-{[(3-хлорбензил)амино]сульфонил}бензоат
1150
(1R,2S)-2-Амино-3-[4-(бензилокси)фенил]-1-{[(3-метоксибензил)амино]метил}пропил-3-(аминокарбонил)-5-[(дипропиламино)карбонил]бензоат
1152
(1R,2S)-2-Амино-3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-[(бензиламино)метил]пропил-3-(аминокарбонил)-5-[(дипропиламино)карбонил]бензоат
1154
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-4-(3,4-дихлорфенил)-2-гидрокси-3-метил-4-оксобутаноат
1156
(1R,2S)-2-Амино-1-{[(3-метилбутил)амино]метил}-3-[3-(трифторметокси)фенил]пропил-3-[(дипропиламино)сульфонил]пропаноат
1158
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-4-[(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)амино]-4-оксобутаноат
1160
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил(2-этил-1Н-бензимидазол-1-ил)ацетат
1162
(1R,2S)-2-Амино-3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-{[(3-метоксибензил)амино]метил}пропил-3-[(дипропиламино)сульфонил]пропаноат
1164
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-3-(2-оксо-1,3-бензоксазол-3(2Н)-ил)пропаноат
1166
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дихлорфенил)-1-{[(3-метилбутил)амино]метил}пропил-3-[(дипропиламино)сульфонил]пропаноат
1168
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-4-[(6-метилпиридин-2-ил)амино]-4-оксобутаноат
1170
4-((1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил)-3-этил(4R)-1,3-оксазолидин-3,4-дикарбоксилат
987
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-метоксибензил)-3-метил-5-(2-метилбензоил)бензамид
989
<img file="00000154.tif" he="36" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
N-[(2R,3S)-3-Амино-2-гидрокси-4-(4-гидроксифенил)бутил]-N-(3-метоксибензил)-N',N'-дипропилпентандиамид
991
<img file="00000155.tif" he="17" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
N<sup>1</sup>-[(2R,3S)-3-Амино-2-гидрокси-4-(4-метилфенил)бутил]-N<sup>1</sup>-бензил-N<sup>3</sup>,N<sup>3</sup>-дипропилбензол-1,3,5-трикарбоксамид
993
<img file="00000156.tif" he="34" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)-4-пропоксибензамид
995
<img file="00000157.tif" he="45" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)-1-метил-1Н-индол-2-карбоксамид
997
<img file="00000158.tif" he="45" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-5-хлор-N-(3-этилбензил)-2-(3-метил-4Н-1,2,4-триазол-4-ил)бензамид
999
<img file="00000159.tif" he="30" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-4-(3,4-дифторфенил)-N-(3-этилбензил)-2-метокси-4-оксобутанамид
1001
<img file="00000160.tif" he="21" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)-2-[3-(2-тиенил-1Н-пиразол-1-ил]ацетамид
1003
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)-N'-фенилпентандиамид
1005
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)-2-(2-тиоксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)ацетамид
1007
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-циклогексил-2-гидроксибутил]-N-бензил-5-метил-N',N'-дипропилизофталамид
1009
N<sup>1</sup>-[(2R,3S)-3-Амино-2-гидрокси-4-(4-метоксифенил)бутил]-N<sup>1</sup>-(3-метоксибензил)-N<sup>3</sup>,N<sup>3</sup>-дипропилбензол-1,3,5-трикарбоксамид
1011
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)-2-(3-гидрокси-4-метилфенил)ацетамид
1013
N-{(2R,3S)-3-Амино-4-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-2-гидроксибутил}-5-метил-N-(3-метилбутил)-N',N'-дипропилизофталамид
1015
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)-7-фтор-4Н-имидазол[5,1-c][1,4]бензоксазин-3-карбоксамид
1017
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-4-(3,4-дигидро-2Н-1,5-бензодиоксепин-7-ил)-N-(3-этилбензил)-4-оксобутанамид
1019
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)-1-бензофуран-3-карбоксамид
1021
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N'-(3,4-дихлорфенил)-N-(3-этилбензил)малонамид
1023
N<sup>1</sup>-{(2R,3S)-3-Амино-4-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-2-гидроксибутил}-N<sup>1</sup>-бензил-N<sup>3</sup>,N<sup>3</sup>-дипропилбензол-1,3,5-трикарбоксамид
1025
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-[(1R)-2-гидрокси-1-метилэтил]-5-метил-N',N'-дипропилизофталамид
1027
N-[(2R,3S)-3-Амино-2-гидрокси-4-(3-метилфенил)бутил]-N-бензил-5-метил-N',N'-дипропилизофталамид
1029
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)-N'-пиридин-3-илпентандиамид
1031
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-2-метил-4-оксо-4Н-хромен-6-карбоксилат
1033
2-({2-[[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил](3-этилбензил)амино]-2-оксоэтил}тио)-N-(5-метилизоксазол-3-ил)ацетамид
1035
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-[3-(1Н-имидазол-1-ил)пропил]-5-метил-N',N'-дипропилизофталамид
1037
N-{(2R,3S)-3-Амино-4-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-2-гидроксибутил}-3-[(дипропиламино)сульфонил]-N-(3-метоксибензил)пропанамид
1039
N-[(2R,3S)-3-Амино-2-гидрокси-4-(4-гидроксифенил)бутил]-3-[(дипропиламино)сульфонил]-N-(3-метилбутил)пропанамид
1041
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-2-гидроксибутил]-5-метил-N-(3-метилбутил)-N',N'-дипропилизофталамид
1043
N-[(2R,3S)-3-Амино-2-гидрокси-4-(2-тиенил)бутил]-3-[(дипропиламино)сульфонил]-N-(3-метилбутил)пропанамид
1045
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-4-[(2,2-диметилпропаноил)амино]-N-(3-этилбензил)-2-гидроксибензамид
1047
N-[(2R,3S)-3-Амино-2-гидрокси-4-(3-метоксифенил)бутил]-5-метил-N-(3-метилбутил)-N',N'-дипропилизофталамид
1049
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(4-фторфенил)-2-гидроксибутил]-3-{[(3-метоксибензил)амино]сульфонил}-N-[3-(трифторметил)бензил]бензамид
1051
N-{(2R,3S)-3-Амино-2-гидрокси-4-[3-(трифторметил)фенил]бутил}-5-метил-N-(3-метилбутил)-N',N'-дипропилизофталамид
1053
N-{6-[[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил](3-этилбензил)амино]-6-оксогексил}-2-фурамид
1055
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)-2-[(1-фенил-4,5-дигидро-1Н-тетразол-5-ил)тио]ацетамид
1057
N-[(2S,3S)-3-Амино-2-гидрокси-4-фенилбутил]-3-{[(3-метоксибензил)амино]сульфонил}-N-[3-(трифторметил)бензил]бензамид
1059
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-4-(3,4-дигидро-2Н-хромен-6-ил)-N-(3-этилбензил)-4-оксобутанамид
1061
N<sup>1</sup>-[(2R,3S)-3-Амино-2-гидрокси-4-(3-метоксифенил)бутил]-N<sup>1</sup>-(3-метилбутил)-N<sup>3</sup>,N<sup>3</sup>-дипропилбензол-1,3,5-трикарбоксамид
1063
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3-фтор-4-метилфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-метоксибензил)-N',N'-дипропилпентандиамид
1065
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)индолизин-2-карбоксамид
1067
N-{(2R,3S)-3-Амино-2-гидрокси-4-[3-(трифторметокси)фенил]бутил}-N-бензил-5-метил-N',N'-дипропилизофталамид
1069
1-Оксид N-[(2R,3S)-3-амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)никотинамида
1071
N-{(2R,3S)-3-Амино-4-[3-(бензилокси)-5-фторфенил]-2-гидроксибутил}-3-[(дипропиламино)сульфонил]-N-(3-метилбутил)пропанамид
1073
2-[[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил](3-иодбензил)амино]-2-оксоэтилкарбамат
1075
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)-2,3-дигидро-1Н-циклопента[b]хинолин-9-карбоксамид
1077
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамид
1079
N-{5-[[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил](3-этилбензил)амино]-5-оксопентил}бензамид
1081
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)-4-[(метоксиметил)тио]бензамид
1083
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-3-(1,3-бензотиазол-2-ил)-N-(3-этилбензил)-3-метоксипропанамид
1085
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)-3-{[(метиламино)карбонил]амино}-3-(3-тиенил)пропанамид
1087
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)-5-пиридин-2-илтиофен-2-карбоксамид
1089
N<sup>1</sup>-{(2R,3S)-3-Амино-4-[3-(бензилокси)-5-фторфенил]-2-гидроксибутил}-N<sup>1</sup>-бензил-N<sup>3</sup>,N<sup>3</sup>-дипропилбензол-1,3,5-трикарбоксамид
1091
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-2-(5,6-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиридин-3-ил)-N-(3-этилбензил)ацетамид
1093
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3-фтор-4-метоксифенил)-2-гидроксибутил]-5-метил-N-(3-метилбутил)-N',N'-дипропилизофталамид
1095
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)-2-изобутил-1,3-диоксоизоиндолин-5-карбоксамид
1097
5-(Ацетиламино)-N-[(2R,3S)-3-амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)-2-фурамид
1099
N<sup>1</sup>-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N<sup>1</sup>-(3-этилбензил)-N<sup>2</sup>-[(4-метоксифенил)ацетил]глицинамид
1101
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)изохинолин-4-карбоксамид
1103
N<sup>1</sup>-{(2R,3S)-3-Амино-4-[3-(бензилокси)фенил]-2-гидроксибутил}-N<sup>1</sup>-(3-метилбутил)-N<sup>3</sup>,N<sup>3</sup>-дипропилбензол-1,3,5-трикарбоксамид
1105
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)-2-(4-гидрокси-3-метоксифенил)ацетамид
1107
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)-2-[(4-фенил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)тио]ацетамид
1109
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-2-(3,5-диметоксифенил)-N-(3-этилбензил)ацетамид
1111
N-[(2R,3S)-3-Амино-2-гидрокси-4-(3-метоксифенил)бутил]-N-бензил-5-метил-N',N'-дипропилизофталамид
1113
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)-2-(2-этил-4Н-[1,2,4]триазоло[1,5-a]бензимидазол-4-ил)ацетамид
1115
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(2-фурил)-2-гидроксибутил]-N-бензил-5-метил-N',N'-дипропилизофталамид
1117
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-7-хлор-N-(3-этилбензил)-1-бензофуран-2-карбоксамид
1119
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-N-(3-этилбензил)пропанамид
1121
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)-3-(2-оксо-2Н-1,3-бензоксазин-3(4Н)-ил)пропанамид
1123
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)-2-(пиримидин-2-илтио)ацетамид
1125
N'-[3-(Аминокарбонил)-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиен-2-ил]-N-[(2R,3S)-3-амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)сукцинамид
1127
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)-2-[(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)тио]ацетамид
1129
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)хинолин-6-карбоксамид
1131
<img file="00000161.tif" he="37" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
N<sup>1</sup>-[(2R,3S)-3-Амино-4-(2-фурил)-2-гидроксибутил]-N<sup>1</sup>-бензил-N<sup>3</sup>,N<sup>3</sup>-дипропилбензол-1,3,5-трикарбоксамид
1133
<img file="00000162.tif" he="20" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-N-(3-этилбензил)-4-оксобутанамид
1135
<img file="00000163.tif" he="25" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)-3-(1Н-индол-3-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид
1137
<img file="00000164.tif" he="37" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)-2-гидрокси-4-{[(метиламино)карбонотиоил]амино}бенз-амид
1139
<img file="00000165.tif" he="41" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-6-хлор-N-(3-этилбензил)никотинамид
1141
<img file="00000166.tif" he="25" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)-4-(3-гидроксифенил)-4-оксобутанамид
1143
<img file="00000167.tif" he="36" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)-2-(фталазин-1-илтио)ацетамид
1145
<img file="00000168.tif" he="27" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)-2-[(1-оксидопиридин-2-ил)тио]ацетамид
1147
<img file="00000169.tif" he="31" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(Ацетиламино)-N-[(2R,3S)-3-амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)-5-фтор-1Н-индол-2-карбоксамид
1149
N-[(2R,3S)-3-Амино-2-гидрокси-4-фенилбутил]-3-{[(3-хлорбензил)амино]сульфонил}-N-[3-(трифторметил)бензил]бензамид
1151
N<sup>1</sup>-{(2R,3S)-3-Амино-4-[4-(бензилокси)фенил]-2-гидроксибутил}-N<sup>1</sup>-(3-метоксибензил)-N<sup>3</sup>,N<sup>3</sup>-дипропилбензол-1,3,5-трикарбоксамид
1153
N<sup>1</sup>-[(2R,3S)-3-Амино-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-2-гидроксибутил]-N<sup>1</sup>-бензил-N<sup>3</sup>,N<sup>3</sup>-дипропилбензол-1,3,5-трикарбоксамид
1155
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-4-(3,4-дихлорфенил)-N-(3-этилбензил)-2-гидрокси-3-метил-4-оксобутанамид
1157
N-{(2R,3S)-3-Амино-2-гидрокси-4-[3-(трифторметокси)фенил]бутил}-3-[(дипропиламино)сульфонил]-N-(3-метилбутил)пропанамид
1159
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)-N'-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)сукцинамид
1161
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-2-(2-этил-1Н-бензимидазол-1-ил)-N-(3-этилбензил)ацетамид
1163
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-2-гидроксибутил]-3-[(дипропиламино)сульфонил]-N-(3-метоксибензил)пропанамид
1165
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)-3-(2-оксо-1,3-бензоксазол-3(2Н)-ил)пропанамид
1167
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-3-[(дипропиламино)сульфонил]-N-(3-метилбутил)пропанамид
1169
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)-N'-(6-метилпиридин-2-ил)сукцинамид
1171
Этил-(4R)-4-{[[(2R,3S)-3-амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил](3-этилбензил)амино]карбонил}-1,3-оксазолидин-3-карбоксилат
1172
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-3-(бутилсульфинил)-N-(метоксикарбонил-D-аланинат
1174
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-S-бутил-N-(метоксикарбонил-D-цистеинат
1176
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-N-[(бензилокси)карбонил]-3-[(4,4,4-трифторбутил)сульфонил]-D-аланинат
1178
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-N-[(бензилокси)карбонил]-3-[(4,4,4-трифторбутил)сульфинил]-D-аланинат
1180
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-N-[(бензилокси)карбонил]-S-[(4,4,4-трифторбутил)-D-цистеинат
1182
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-3-(бутилсульфонил)-N-(метоксикарбонил)-D-аланинат
1184
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-3-(бутилсульфонил)-N-[(2,2,2-трифторэтокси)карбонил]-D-аланинат
1186
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-3-(бутилсульфонил)-N-[(2-цианоэтокси)карбонил]-D-аланинат
1188
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-3-(бутилсульфонил)-N-{[(3R)-пирролидин-3-илокси]карбонил}-D-аланинат
1190
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-3-(бутилсульфонил)-N-{[(3S)-тетрагидрофуран-3-илокси]карбонил}-D-аланинат
1192
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-N-{[(2-ацетиламино)этокси]карбонил}-3-(бутилсульфонил)-D-аланинат
1194
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-3-(бутилсульфонил)-N-[(пиридин-3-илметокси)карбонил]-D-аланинат
1196
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-3-(бутилсульфонил)-N-[(пиридин-4-илметокси)карбонил]-D-аланинат
1198
(1R,2S)-2-Амино-1-[(циклопропиламино)метил]-3-(3,5-дифторфенил)пропил-3-(бутилсульфонил)-N-(метоксикарбонил)-D-аланинат
1200
(1R,2S)-2-Амино-1-[(циклопропиламино)метил]-3-(3,5-дифторфенил)пропил-3-(бутилсульфонил)-N-[(2-цианоэтокси)карбонил]-D-аланинат
1202
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-метилбутил)амино]метил}пропил-N-[(бензилокси)карбонил]-3-(бутилсульфонил)-D-аланинат
1204
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-метилбутил)амино]метил}пропил-3-(бутилсульфонил)-N-(метоксикарбонил)-D-аланинат
1206
(1R,2S)-2-Амино-1-[(циклопропиламино)метил]-3-(3,5-дифторфенил)пропил-N-[(2-цианоэтокси)карбонил]-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]-D-аланинат
1208
(1R,2S)-2-Амино-1-[(циклопропиламино)метил]-3-(3,5-дифторфенил)пропил-N-{[2-(ацетиламино)этокси]карбонил}-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]-D-аланинат
1210
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-метилбутил)амино]метил}пропил-N-(метоксикарбонил)-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]-D-аланинат
1212
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-метилбутил)амино]метил}пропил-N-[(бензилокси)карбонил]-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]-D-аланинат
1214
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-N-{[2-(диэтиламино)-2-оксоэтокси]карбонил}-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]-D-аланинат
1216
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-N-(метоксикарбонил)-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]-D-аланинат
1218
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-N-(изопропоксикарбонил)-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]-D-аланинат
1220
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-N-[(циклопропилметокси)карбонил]-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]-D-аланинат
1222
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-N-[(аллилокси)карбонил]-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]-D-аланинат
1224
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-N-[(2-цианоэтокси)карбонил]-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]-D-аланинат
1226
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-N-{[2-(ацетиламино)этокси]карбонил}-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]-D-аланинат
1228
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]-N-[(пиридин-3-илметокси)карбонил]-D-аланинат
1230
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]-N-[(пиридин-4-илметокси)карбонил]-D-аланинат
1232
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-(2R)-2-{[(бензилокси)карбонил]амино}-4-(метилсульфонил)бутаноат
1234
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-N-[(бензилокси)карбонил]-3-(бутилсульфонил)-D-аланинат
1236
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-N-[(бензилокси)карбонил]-3-(бутилсульфонил)-L-аланинат
1238
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-({[(1R)-2-гидрокси-1-фенилэтил]амино}метил)пропил-N-[(бензилокси)карбонил]-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]-D-аланинат
1240
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-({[(1R)-2-метокси-1-фенилэтил]амино}метил)пропил-N-[(бензилокси)карбонил]-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]-D-аланинат
1242
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-({[(1S)-2-метокси-1-фенилэтил]амино}метил)пропил-N-[(бензилокси)карбонил]-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]-D-аланинат
1244
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-({[1-(3-этилфенил)циклопропил]амино}метил)пропил-N-[(бензилокси)карбонил]-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]-D-аланинат
1246
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]-N-[(проп-2-ин-1-илокси)карбонил]-D-аланинат
1248
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-N-[(2-метоксиэтокси)карбонил]-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]-D-аланинат
1250
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-N-({[(3R)-1-ацетилпирролидин-3-ил]окси}карбонил)-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]-D-аланинат
1252
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]-N-{[(3S)-тетрагидрофуран-3-илокси]карбонил}-D-аланинат
1254
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]-N-{[(3S)-тетрагидрофуран-3-илокси]карбонил}-L-аланинат
1256
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-N-[(бензилокси)карбонил]-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]-D-аланинат
1258
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-N-[(бензилокси)карбонил]-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]-L-аланинат
1260
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-({[1-(3-этилфенил)циклопропил]амино}метил)пропил-N-[(бензилокси)карбонил]-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]аланинат
1262
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-N-[(бензилокси)карбонил]-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]аланинат
1264
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-метилбутил)амино]метил}пропил-N-[(бензилокси)карбонил]-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]аланинат
1266
(1R,2S)-2-Амино-1-[(циклопропиламино)метил]-3-(3,5-дифторфенил)пропил-N-[(бензилокси)карбонил]-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]аланинат
1268
(1R,2S)-2-Амино-1-{[(циклопропилметил)амино]метил}-3-(3,5-дифторфенил)пропил-N-[(бензилокси)карбонил]-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]аланинат
1270
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилфенил)амино]метил}пропил-N-[(бензилокси)карбонил]-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]аланинат
1272
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-[({2-[3-(трифторметил)фенил]амино)этил]пропил-N-[(бензилокси)карбонил]-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]аланинат
1274
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]-N-[(пиридин-3-илметокси)карбонил]аланинат
1276
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]-N-{[(3S)-тетрагидрофуран-3-илокси]карбонил}аланинат
1278
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]-N-{[(3R)-тетрагидрофуран-3-илокси]карбонил}аланинат
1280
(1R,2S)-2-Амино-1-{[(3-метоксибензил)амино]метил}-3-фенилпропил-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]-N-{[(3S)-тетрагидрофуран-3-илокси]карбонил}аланинат
1282
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-N-({[(3R)-1-ацетилпирролидин-3-ил]окси}карбонил)-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]аланинат
1284
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]-N-{[(3R)-пирролидин-3-илокси]карбонил}аланинат
1286
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-N-({[(3R)-1-бензилпирролидин-3-ил]окси}карбонил)-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]аланинат
1288
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-N-({[(3R)-1,1-диоксидотетрагидро-3-тиенил]окси}карбонил)-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]аланинат
1290
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]-N-{[(3R)-тетрагидро-3-тиенилокси]карбонил}аланинат
1292
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-N-[(циклопентилокси)карбонил]-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]аланинат
1294
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-N-[(циклогексилокси)карбонил]-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]аланинат
1296
(1R,2S)-2-Амино-1-[(циклопропиламино)метил]-3-(3,5-дифторфенил)пропил-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]-N-[(тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси)карбонил]аланинат
1298
<img file="00000170.tif" he="34" wi="38" img-content="undefined" img-format="tif" />
1300
<img file="00000171.tif" he="38" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-N-({[1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил]окси}карбонил)-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]аланинат
1302
<img file="00000172.tif" he="35" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-N-{[(1-ацетилпиперидин-4-ил)окси]карбонил}-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]аланинат
1304
<img file="00000173.tif" he="38" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-N-({[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}карбонил)-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]аланинат
1306
<img file="00000174.tif" he="34" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-N-({[(2S)-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}карбонил)-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]аланинат
1308
<img file="00000175.tif" he="33" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-N-[(2-метоксиэтокси)карбонил]-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]аланинат
1310
<img file="00000176.tif" he="44" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-N-[(бензилокси)карбонил]-3-(бутилсульфонил)аланинат
1312
(1R,2S)-2-Амино-1-{[(3-метоксибензил)амино]метил}-3-фенилпропил-N-[(бензилокси)карбонил]-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]аланинат
1314
Гидрохлорид N-{(1S,2R)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-2-гидрокси-4-(фенилсульфонил)бутанамида
1316
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-N<sup>2</sup>-[(бензилокси)карбонил]-N<sup>5</sup>,N<sup>5</sup>-дипропил-L-глутаминат
1318
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-N<sup>2</sup>-[(бензилокси)карбонил]-N<sup>5</sup>,N<sup>5</sup>-дипропил-D-глутаминат
1320
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-3-(бутилсульфонил)-N-(3,3,3-трифторпропаноил)-D-аланинат
1322
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-3-(бутилсульфонил)-N-(трифторацетил)-D-аланинат
1324
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-N-ацетил-3-(бутилсульфонил)-D-аланинат
1326
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-3-(бутилсульфонил)-N-изоникотиноил-D-аланинат
1328
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-3-(бутилсульфонил)-N-(циклопропилкарбонил)-D-аланинат
1330
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-β-аланил-3-(бутилсульфонил)-D-аланинат
1332
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропилглицил-3-(бутилсульфонил)-D-аланинат
1334
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-N,N-диметилглицил-3-(бутилсульфонил)-D-аланинат
1336
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-N,N-диметил-β-аланил-3-(бутилсульфонил)-D-аланинат
1338
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-3-(бутилсульфонил)-N-(метоксиацетил)-D-аланинат
1340
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-3-(бутилсульфонил)-N-(пиридин-3-илкарбонил)-D-аланинат
1342
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-3-(бутилсульфонил)-N-[(2,4-диметил-1,3-тиазол-5-ил)карбонил]-D-аланинат
1344
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-3-(бутилсульфонил)-N-{[3-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил]карбонил}-D-аланинат
1346
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-3-(бутилсульфонил)-N-[(3-метил-1Н-пиразол-5-ил)карбонил]-D-аланинат
1348
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-3-(бутилсульфонил)-N-(1Н-имидазол-4-илкарбонил)-D-аланинат
1350
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-(2R)-5-гидрокси-2-[(метоксикарбонил)амино]нонаноат
1352
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-3-(бутилсульфонил)-N-[(6-гидроксипиридин-3-ил)карбонил]-D-аланинат
1354
(1R,2S)-2-Амино-1-[(циклопропиламино)метил]-3-(3,5-дифторфенил)пропил-3-(бутилсульфонил)-N-(пиридин-3-илкарбонил)-D-аланинат
1356
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-метилбутил)амино]метил}пропил-N-ацетил-3-(бутилсульфонил)-D-аланинат
1358
(1R,2S)-2-Амино-1-[(циклопропиламино)метил]-3-(3,5-дифторфенил)пропил-N-(циклопропилкарбонил)-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]-D-аланинат
1360
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-метилбутил)амино]метил}пропил-N-ацетил-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]-D-аланинат
1362
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-N-изоникотиноил-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]-D-аланинат
1364
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-N-[(5-бромпиридин-3-ил)карбонил]-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]-D-аланинат
1366
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-N-[(5-хлорпиридин-3-ил)карбонил]-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]-D-аланинат
1368
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-N-(3-фторбензоил)-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]-D-аланинат
1370
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-N-[(5-метилпиридин-3-ил)карбонил]-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]-D-аланинат
1372
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-N-фенилглицил-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]-D-аланинат
1374
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]-N-{[3-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил]карбонил}-D-аланинат
1376
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-N-[(3-метил-1Н-пиразол-5-ил)карбонил]-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]-D-аланинат
1378
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]-N-(1,3-тиазол-4-илкарбонил)-D-аланинат
1380
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-N-[(1-ацетилпиперидин-4-ил)карбонил]-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]-D-аланинат
1382
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-N-[4-(ацетиламино)бутаноил]-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]-D-аланинат
1384
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-N-ацетил-β-аланил-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]-D-аланинат
1386
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-N-(хлорацетил)-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]-D-аланинат
1388
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-N-(метоксиацетил)-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]-D-аланинат
1390
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-N-(метоксипропаноил)-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]-D-аланинат
1392
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-N-(2,2-диметилпропаноил)-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]-D-аланинат
1394
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-N-изобутирил-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]-D-аланинат
1396
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-N-бутирил-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]-D-аланинат
1398
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-N-ацетил-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]-D-аланинат
1400
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-({[1-(3-этилфенил)циклопропил]амино}метил)пропил-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]-N-(пиридин-3-илкарбонил)-D-аланинат
1402
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-({[1-(3-этилфенил)циклопропил]амино}метил)пропил-N-изоникотиноил-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]-D-аланинат
1404
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-({[1-(3-этилфенил)циклопропил]амино}метил)пропил-N-(3-гидроксибензоил)-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]-D-аланинат
1406
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]-N-(пиридин-3-илкарбонил)-D-аланинат
1408
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-N-(3-гидроксибензоил)-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]-D-аланинат
1410
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-N-(циклопропилкарбонил)-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]-D-аланинат
1412
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-N-пропионил-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]-D-аланинат
1414
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-3-(бутилсульфонил)-N-(пиридин-3-илкарбонил)аланинат
1416
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-({[1-(3-этилфенил)циклопропил]амино}метил)пропил-N-(3-гидроксибензоил)-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]аланинат
1418
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-({[1-(3-этилфенил)циклопропил]амино}метил)пропил-N-изоникотиноил-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]аланинат
1420
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-N-[(6-оксо-1,4,5,6-тетрагидропиридазин-3-ил)карбонил]-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]аланинат
1422
Гидрохлорид (1R,2S)-2-амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-5-оксо-D-пролил-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]аланината
1424
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-5-оксо-L-пролил-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]аланинат
1426
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-N-[3-(4-оксо-2-тиоксо-1,3-тиазолидин-3-ил)пропаноил]-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]аланинат
1428
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-N-(пиперидин-4-илкарбонил)-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]аланинат
1430
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-N-[(2,4-диметил-1,3-тиазол-5-ил)карбонил]-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]аланинат
1432
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-N-{[2-метил-4-(трифторметил)-1,3-тиазол-5-ил]карбонил}-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]аланинат
1434
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-N-[(3,5-диметилизоксазол-4-ил)карбонил]-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]аланинат
1436
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-N-[(3-метил-1Н-пиразол-5-ил)карбонил]-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]аланинат
1438
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]-N-(1Н-пиразол-4-илкарбонил)аланинат
1440
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-N-(1Н-имидазол-5-илкарбонил)-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]аланинат
1442
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-N-(1Н-имидазол-4-илацетил)-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]аланинат
1444
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]-N-(пиразин-2-илкарбонил)аланинат
1446
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-N-(2,6-дигидроксиизоникотиноил)-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]аланинат
1448
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-N-[(6-гидроксипиридин-3-ил)карбонил]-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]аланинат
1450
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-N-[(6-хлорпиридин-3-ил)карбонил]-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]аланинат
1452
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-N-изоникотиноил-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]аланинат
1454
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]-N-(пиридин-3-илкарбонил)аланинат
1456
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]-N-(пиридин-2-илкарбонил)аланинат
1458
Гидрохлорид (1R,2S)-2-амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-N-(1Н-индол-6-илкарбонил)-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]аланината
1460
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]-N-(3,4,5-триметоксибензоил)аланинат
1462
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-N-(2-метилбензоил)-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]аланинат
1464
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-N-(3-гидроксибензоил)-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]аланинат
1466
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-N-(3-метилбензоил)-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]аланинат
1468
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-N-(3-этилбензоил)-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]аланинат
1470
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-N-(3-хлорбензоил)-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]аланинат
1472
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]-N-[4-(трифторметил)бензоил]аланинат
1474
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-N-(4-метоксибензоил)-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]аланинат
1476
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]-N-[4-(трифторметил)бензоил]аланинат
1478
<img file="00000177.tif" he="39" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-N-(циклогексилкарбонил)-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]аланинат
1480
<img file="00000178.tif" he="30" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-N-бензоил-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]аланинат
1482
<img file="00000179.tif" he="31" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
(1R,2S)-2-Амино-1-[(циклопропиламино)метил]-3-(3,5-дифторфенил)пропил-N-бензоил-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]аланинат
1484
<img file="00000180.tif" he="27" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-N-(фенилацетил)-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]аланинат
1486
<img file="00000181.tif" he="26" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-N-(3-фенилпропаноил)-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]аланинат
1488
<img file="00000182.tif" he="36" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-3-(бензоиламино)-2-{[(1-пропилбутил)сульфонил]метил}пропаноат
1490
<img file="00000183.tif" he="41" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
(1R,2S)-2-Амино-1-{[(3-метоксибензил)амино]метил}-3-фенилпропил-N-(циклопропилацетил)-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]аланинат
1492
<img file="00000184.tif" he="31" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
(1R,2S)-2-Амино-1-{[(3-метоксибензил)амино]метил}-3-фенилпропил-N-[(метилсульфонил)ацетил]-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]аланинат
1494
<img file="00000185.tif" he="29" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
(1R,2S)-2-Амино-1-{[(3-метоксибензил)амино]метил}-3-фенилпропил-N-[(метилтио)ацетил]-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]аланинат
1496
<img file="00000186.tif" he="33" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
1498
<img file="00000187.tif" he="33" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
(1R,2S)-2-Амино-1-{[(3-метоксибензил)амино]метил}-3-фенилпропил-N-[4-(метиламино)-4-оксобутаноил]-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]аланинат
1500
<img file="00000188.tif" he="34" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
1502
(1R,2S)-2-Амино-1-{[(3-метоксибензил)амино]метил}-3-фенилпропил-N-(метилсульфонил)глицил-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]аланинат
1504
(1R,2S)-2-Амино-1-{[(3-метоксибензил)амино]метил}-3-фенилпропил-N-ацетил-3-(фенилсульфонил)аланинат
1506
(1R,2S)-2-Амино-1-{[(3-метоксибензил)амино]метил}-3-фенилпропил-(2S)-2-[(4-метокси-4-оксобутаноил)амино]-5-оксо-5-пиперидин-1-илпентаноат
1508
(1R,2S)-2-Амино-1-{[(3-метоксибензил)амино]метил}-3-фенилпропил-(2R)-2-{[(бензилокси)карбонил]амино}-5-оксо-5-пиперидин-1-илпентаноат
1510
(1R,2S)-2-Амино-1-{[(3-метоксибензил)амино]метил}-3-фенилпропил-(2R)-2-[(3-этокси-3-оксопропаноил)амино]-5-оксо-5-пиперидин-1-илпентаноат
1512
(1R,2S)-2-Амино-1-{[(3-метоксибензил)амино]метил}-3-фенилпропил-N<sup>2</sup>-(4-метокси-4-оксобутаноил)-N<sup>5</sup>,N<sup>5</sup>-дипропил-D-глутаминат
1514
(1R,2S)-2-Амино-1-{[(3-метоксибензил)амино]метил}-3-фенилпропил-(2R)-2-[(4-метокси-4-оксобутаноил)амино]-5-оксо-5-пиперидин-1-илпентаноат
1516
(1R,2S)-2-Амино-1-{[(3-метоксибензил)амино]метил}-3-фенилпропил-(2R)-2-[(5-метокси-5-оксопентаноил)амино]-5-оксо-5-пиперидин-1-илпентаноат
1518
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-2-(ацетилокси)-3-(бутилсульфонил)пропаноат
1520
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-S-бутил-D-цистеинат
1522
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-3-(бутилсульфинил)-D-аланинат
1524
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-3-(бутилсульфонил)-D-аланинат
1526
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-3-(бутилсульфонил)-L-аланинат
1528
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-метилбутил)амино]метил}пропил-3-(бутилсульфонил)-D-аланинат
1530
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-({[1-(3-этилфенил)циклопропил]амино}метил)пропил-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]-D-аланинат
1532
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]-L-аланинат
1534
(1R,2S)-2-Амино-1-[(циклопропиламино)метил]-3-(3,5-дифторфенил)пропил-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]-D-аланинат
1536
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-метилбутил)амино]метил}пропил-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]-D-аланинат
1538
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]-D-аланинат
1540
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]аланинат
1542
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-N-(феноксиацетил)-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]аланинат
1544
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-N-{[(5-хлор-2-тиенил)тио]перокси}-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]аланинат
1546
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-N-(фенилсульфонил)-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]аланинат
1548
(1R,2S)-3-(3,5-Дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}-2-(метиламино)пропил-N-[(бензиламино)карбонил]-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]аланинат
1550
4-{[(1R,2S)-3-(3,5-Дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}-2-(метиламино)пропил]окси}-4-оксо-3-{[(1-пропилбутил)сульфонил]метил}бутановая кислота
1552
4-[(1R,2S)-2-Амино-1-{[(3-метоксибензил)амино]метил}-3-фенилпропил)окси]-3-{[(3-метилбутил)сульфонил]метил}-4-оксобутановая кислота
1554
1-((1R,2S)-2-Амино-1-{[(3-метоксибензил)амино]метил}-3-фенилпропил)-4-метил-2-{[(3-метилбутил)сульфонил]метил}сукцинат
1556
(1R,2S)-2-Амино-1-{[(3-метоксибензил)амино]метил}-3-фенилпропил-4-амино-2-{[(3-метилбутил)сульфонил]метил}-4-оксобутаноат
1558
(1R,2S)-2-Амино-1-{[(3-метоксибензил)амино]метил}-3-фенилпропил-4-(метиламино)-2-{[(3-метилбутил)сульфонил]метил}-4-оксобутаноат
1560
(1R,2S)-2-Амино-1-{[(3-метоксибензил)амино]метил}-3-фенилпропил-4-(диметиламино)-2-{[(3-метилбутил)сульфонил]метил}-4-оксобутаноат
1562
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-3-(4,4-диметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-2-{[(1-пропилбутил)сульфонил]метил}пропаноат
1564
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-3-(4,4-диметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-2-{[(1-пропилбутил)сульфонил]метил}пропаноат
1566
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-3-(4,4-диметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-2-{[(1-пропилбутил)сульфонил]метил}пропаноат
1568
(1R,2R)-2-Амино-1-{[(3-метоксибензил)амино]метил}-3-фенилпропил-3-(этилсульфонил)-2-{[(изобутилсульфонил)амино]метил}пропаноат
1570
(1R,2S)-2-Амино-1-{[(3-метоксибензил)амино]метил}-3-фенилпропил-3-(этилтио)-2-{[(изобутилсульфонил)амино]метил}пропаноат
1572
(1R,2S)-2-Амино-1-{[(3-метоксибензил)амино]метил}-3-фенилпропил-(2S)-2-{[(3-метилбутил)сульфонил]амино}-4-(метилсульфонил)бутаноат
1574
(1R,2S)-2-Амино-1-{[(3-метоксибензил)амино]метил}-3-фенилпропил-N-[(3-метилбутил)сульфонил]-L-метионинат
1576
(1R,2S)-2-Амино-1-{[(3-метоксибензил)амино]метил}-3-фенилпропил-3-(ацетилтио)-2-{[(3-метилбутил)сульфонил]метил}пропаноат
1578
(1R,2S)-2-Амино-1-{[(3-метоксибензил)амино]метил}-3-фенилпропил-2-гидрокси-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]пропаноат
1580
(1R,2S)-2-Амино-1-{[(3-метоксибензил)амино]метил}-3-фенилпропил-2-гидрокси-3-[(3-метилбутил)сульфонил]пропаноат
1582
(1R,2S)-2-Амино-1-{[(3-метоксибензил)амино]метил}-3-фенилпропил-2-гидрокси-3-[(3-метоксифенил)сульфонил]пропаноат
1584
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-2-гидрокси-4-(фенилсульфонил)бутаноат
1586
(1R,2S)-2-Амино-1-{[(3-метоксибензил)амино]метил}-3-фенилпропил-2-гидрокси-4-[(3-метилбутил)сульфонил]бутаноат
1588
(1R,2S)-2-Амино-1-{[(3-метоксибензил)амино]метил}-3-фенилпропил-4-[(3-метилбутил)сульфонил]-2-феноксибутаноат
1590
(1R,2S)-2-Амино-1-{[(3-метоксибензил)амино]метил}-3-фенилпропил-2-(3-метоксифенокси)-4-[(3-метилбутил)сульфонил]бутаноат
1592
3-{1-{[((1R,2S)-2-Амино-1-{[(3-метоксибензил)амино]метил}-3-фенилпропил)окси]карбонил}-3-[(3-метилбутил)сульфонил]пропокси}бензойная кислота
1594
Метил-3-{1-{[((1R,2S)-2-амино-1-{[(3-метоксибензил)амино]метил}-3-фенилпропил)окси]карбонил}-3-[(3-метилбутил)сульфонил]пропокси}бензоат
1596
(1R,2S)-2-Амино-1-{[(3-метоксибензил)амино]метил}-3-фенилпропил-2-гидрокси-4-(фенилсульфонил)бутаноат
1598
(1R,2S)-2-Амино-1-{[(3-метоксибензил)амино]метил}-3-фенилпропил-2-гидрокси-4-(фенилтио)бутаноат
1600
(1R,2S)-2-Амино-1-{[(3-метоксибензил)амино]метил}-3-фенилпропил-2-метокси-4-(фенилсульфонил)бутаноат
1602
(1R,2S)-2-Амино-1-{[(3-метоксибензил)амино]метил}-3-фенилпропил-2-метокси-4-(фенилтио)бутаноат
1604
(1R,2S)-2-Амино-1-{[(3-метоксибензил)амино]метил}-3-фенилпропил-4-(фенилсульфонил)-2-пропоксибутаноат
1606
(1R,2S)-2-Амино-1-{[(3-метоксибензил)амино]метил}-3-фенилпропил-2-(бензилокси)-4-(фенилсульфонил)бутаноат
1608
(1R,2S)-2-Амино-1-{[(3-метоксибензил)амино]метил}-3-фенилпропил-N-[(бензилокси)карбонил]метионинат
1610
(1R,2S)-2-Амино-1-{[(3-метоксибензил)амино]метил}-3-фенилпропил-(2S)-2-амино-5-оксо-5-пиперидин-1-илпентаноат
1612
(1R,2S)-2-Амино-1-{[(3-метоксибензил)амино]метил}-3-фенилпропил-(2S)-2-[(2-метокси-5-оксоэтил)амино]-5-оксо-5-пиперидин-1-илпентаноат
1614
(1R,2S)-2-Амино-1-{[(3-метоксибензил)амино]метил}-3-фенилпропил-(2R)-2-амино-5-оксо-5-пиперидин-1-илпентаноат
1616
(1R,2S)-2-Амино-1-{[(3-метоксибензил)амино]метил}-3-фенилпропил-(2R)-2-[(2-этокси-2-оксоэтил)амино]-5-оксо-5-пиперидин-1-илпентаноат
1618
(1R,2S)-2-Амино-1-{[(3-метоксибензил)амино]метил}-3-фенилпропил-(2R)-2-[(4-этокси-4-оксобутил)амино]-5-оксо-5-пиперидин-1-илпентаноат
1620
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-(2R)-2-[(метоксикарбонил)амино]-4-оксооктаноат
1622
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-4-бутил-N-(метоксикарбонил)-D-гомосеринат
1624
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-3-(2-бутил-1,3-диоксолан-2-ил)-N-(метоксикарбонил)-D-аланинат
1626
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-3-(2-бутил-1,3-диоксан-2-ил)-N-(метоксикарбонил)-D-аланинат
1628
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-(2R)-4,4-дифтор-2-[(метоксикарбонил)амино]октаноат
1630
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-(2R)-4-фтор-2-[(метоксикарбонил)амино]октаноат
1632
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-(2R)-2-[(метоксикарбонил)амино]-5-оксононаноат
1634
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-(2R)-5-гидрокси-2-[(метоксикарбонил)амино]нонаноат
1636
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-(2R)-4-(2-бутил-1,3-диоксолан-2-ил)-2-[(метоксикарбонил)амино]бутаноат
1638
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-(2R)-4-(2-бутил-1,3-диоксан-2-ил)-2-[(метоксикарбонил)амино]бутаноат
1640
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-(2R)-5-фтор-2-[(метоксикарбонил)амино]нонаноат
1642
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-(2R)-5,5-дифтор-2-[(метоксикарбонил)амино]нонаноат
1644
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-3-(бутилсульфонил)-N-(метоксикарбонил)-D-аланинат
1646
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-({[3-(трифторметил)бензил]амино}метил)пропил-3-(бутилсульфонил)-N-(метоксикарбонил)-D-аланинат
1648
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-({[3-(этилфенил)циклопропил]амино}метил)пропил-3-(бутилсульфонил)-N-(метоксикарбонил)-D-аланинат
1650
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-({1-[3-(этинилфенил)циклопропил]амино}метил)пропил-3-(бутилсульфонил)-N-(метоксикарбонил)-D-аланинат
1652
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-[({1-[3-(трифторметил)фенил]циклопропил}амино)метил]пропил-3-(бутилсульфонил)-N-(метоксикарбонил)-D-аланинат
1654
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[3-(этинилбензил)амино]метил}пропил-3-(бутилсульфонил)-N-[(3-метил-1Н-пиразол-5-ил)карбонил]-D-аланинат
1656
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-({[3-(трифторметил)бензил]амино}метил)пропил-3-(бутилсульфонил)-N-[(3-метил-1Н-пиразол-5-ил)карбонил]-D-аланинат
1658
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-({[1-(3-этилфенил)циклопропил]амино}метил)пропил-3-(бутилсульфонил)-N-[(3-метил-1Н-пиразол-5-ил)карбонил]-D-аланинат
1660
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-({[1-(3-этинилфенил)циклопропил]амино}метил)пропил-3-(бутилсульфонил)-N-[(3-метил-1Н-пиразол-5-ил)карбонил]-D-аланинат
1662
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-[({1-[3-(трифторметил)фенил]циклопропил}амино)метил]пропил-3-(бутилсульфонил)-N-[(3-метил-1Н-пиразол-5-ил)карбонил]-D-аланинат
1664
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-(2R)-2-{[(метиламино)карбонил]амино}-4-оксооктаноат
1666
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-4-бутил-N-[(метиламино)карбонил]-D-гомосеринат
1668
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-3-(2-бутил-1,3-диоксолан-2-ил)-N-[(метиламино)карбонил]-D-аланинат
1670
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-3-(2-бутил-1,3-диоксан-2-ил)-N-[(метиламино)карбонил]-D-аланинат
1672
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-(2R)-4,4-дифтор-2-{[(метиламино)карбонил]амино}октаноат
1674
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-(2R)-4-фтор-2-{[(метиламино)карбонил]амино}октаноат
1676
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-(2R)-2-{[(метиламино)карбонил]амино}-5-оксононаноат
1678
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-(2R)-5-гидрокси-2-{[(метиламино)карбонил]амино}нонаноат
1680
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-(2R)-4-(2-бутил-1,3-диоксолан-2-ил)-2-{[(метиламино)карбонил]амино}бутаноат
1682
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-(2R)-4-(2-бутил-1,3-диоксан-2-ил)-2-{[(метиламино)карбонил]амино}бутаноат
1684
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-(2R)-5-фтор-2-{[(метиламино)карбонил]амино}нонаноат
1686
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-(2R)-5,5-дифтор-2-{[(метиламино)карбонил]амино}нонаноат
1688
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этинилбензил)амино]метил}пропил-3-(бутилсульфонил)-N-[(метиламино)карбонил]-D-аланинат
1690
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-({[3-(трифторметил)бензил]амино}метил)пропил-3-(бутилсульфонил)-N-[(метиламино)карбонил]-D-аланинат
1692
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-({[1-(3-этилфенил)циклопропил]амино}метил)пропил-3-(бутилсульфонил)-N-[(метиламино)карбонил]-D-аланинат
1694
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-({[1-(3-этинилфенил)циклопропил]амино}метил)пропил-3-(бутилсульфонил)-N-[(метиламино)карбонил]-D-аланинат
1696
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-[({1-[3-(трифторметил)фенил]циклопропил}амино)метил]пропил-3-(бутилсульфонил)-N-[(метиламино)карбонил]-D-аланинат
1698
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этинилбензил)амино]метил)пропил-3-(бутилсульфонил)-N-[(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)карбонил]-D-аланинат
1700
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-({[3-(трифторметил)бензил]амино}метил)пропил-3-(бутилсульфонил)-N-[(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)карбонил]-D-аланинат
1702
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-({[1-(3-этилфенил)циклопропил]амино}метил)пропил-3-(бутилсульфонил)-N-[(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)карбонил]-D-аланинат
1704
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-({[1-(3-этинилфенил)циклопропил]амино}метил)пропил-3-(бутилсульфонил)-N-[(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)карбонил]-D-аланинат
1706
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-[({1-[3-(трифторметил)фенил]циклопропил}амино)метил]пропил-3-(бутилсульфонил)-N-[(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)карбонил]-D-аланинат
1173
<img file="00000189.tif" he="49" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
1175
<img file="00000190.tif" he="48" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
1177
<img file="00000191.tif" he="50" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
1179
<img file="00000192.tif" he="49" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
1181
<img file="00000193.tif" he="46" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
1183
<img file="00000194.tif" he="47" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
1185
<img file="00000195.tif" he="44" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
1187
<img file="00000196.tif" he="46" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
1189
<img file="00000197.tif" he="49" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
1191
<img file="00000198.tif" he="49" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
1193
<img file="00000199.tif" he="47" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
1195
<img file="00000200.tif" he="45" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
1197
<img file="00000201.tif" he="46" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
1199
<img file="00000202.tif" he="39" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
1201
<img file="00000203.tif" he="35" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
1203
<img file="00000204.tif" he="41" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
1205
<img file="00000205.tif" he="41" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
1207
<img file="00000206.tif" he="43" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
1209
<img file="00000207.tif" he="47" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
1211
<img file="00000208.tif" he="42" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
1213
<img file="00000209.tif" he="41" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
1215
<img file="00000210.tif" he="44" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
1217
<img file="00000211.tif" he="50" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
1219
<img file="00000212.tif" he="48" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
1221
<img file="00000213.tif" he="50" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
1223
<img file="00000214.tif" he="48" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
1225
<img file="00000215.tif" he="49" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
1227
<img file="00000216.tif" he="43" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
1229
<img file="00000217.tif" he="41" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
1231
<img file="00000218.tif" he="44" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
1233
Бензил-[(1R)-1-{[[(2R,3S)-3-амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил](3-этилбензил)амино]карбонил}-3-(метилсульфонил)пропил]карбамат
1235
<img file="00000219.tif" he="48" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
1237
<img file="00000220.tif" he="46" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
1239
<img file="00000221.tif" he="45" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
1241
<img file="00000222.tif" he="38" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
1243
<img file="00000223.tif" he="32" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
1245
<img file="00000224.tif" he="43" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
1247
<img file="00000225.tif" he="46" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
1249
<img file="00000226.tif" he="49" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
1251
<img file="00000227.tif" he="48" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
1253
<img file="00000228.tif" he="43" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
1255
<img file="00000229.tif" he="44" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
1257
<img file="00000230.tif" he="47" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
1259
<img file="00000231.tif" he="52" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
1261
<img file="00000232.tif" he="46" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
1263
<img file="00000233.tif" he="43" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
1265
<img file="00000234.tif" he="43" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
1267
<img file="00000235.tif" he="49" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
1269
<img file="00000236.tif" he="58" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
1271
<img file="00000237.tif" he="53" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
1273
<img file="00000238.tif" he="40" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
1275
<img file="00000239.tif" he="44" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
1277
<img file="00000240.tif" he="46" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
1279
<img file="00000241.tif" he="43" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
1281
<img file="00000242.tif" he="40" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
1283
<img file="00000243.tif" he="47" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
1285
<img file="00000244.tif" he="50" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
1287
<img file="00000245.tif" he="39" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
1289
<img file="00000246.tif" he="36" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
1291
<img file="00000247.tif" he="48" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
1293
<img file="00000248.tif" he="44" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
1295
<img file="00000249.tif" he="43" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
1297
<img file="00000250.tif" he="47" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
1299
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]-N-[(тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси)карбонил]аланинат
1301
<img file="00000251.tif" he="46" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
1303
S-(3-[[(2R,3S)-3-Амино-2-гидрокси-4-фенилбутил](3-метоксибензил)амино]-2-{[(3-метилбутил)сульфонил]метил}-3-оксопропил)этантиоат
1305
<img file="00000252.tif" he="47" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
1307
<img file="00000253.tif" he="42" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
1309
N-[(2R,3S)-3-Амино-2-гидрокси-4-фенилбутил]-N-(3-метоксибензил)-2-(3-метоксифенокси)-4-[(3-метилбутил)сульфонил]бутанамид
1311
<img file="00000254.tif" he="45" wi="38" img-content="undefined" img-format="tif" />
1313
<img file="00000255.tif" he="41" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
1315
<img file="00000256.tif" he="41" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
1317
<img file="00000257.tif" he="47" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
1319
<img file="00000258.tif" he="47" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
1321
<img file="00000259.tif" he="47" wi="38" img-content="undefined" img-format="tif" />
N<sup>1</sup>-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-3-(бутилсульфонил)-N<sup>1</sup>-(3-этилбензил)-N<sup>2</sup>-(3,3,3-трифторпропаноил)-D-аланинамид
1323
<img file="00000260.tif" he="47" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
N<sup>1</sup>-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-3-(бутилсульфонил)-N<sup>1</sup>-(3-этилбензил)-N<sup>2</sup>-(трифторацетил)-D-аланинамид
1325
<img file="00000261.tif" he="52" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
N-[(2R,3S)-3-Амино-2-гидрокси-4-фенилбутил]-2-метокси-N-(3-метоксибензил)-4-(фенилтио)бутанамид
1327
<img file="00000262.tif" he="43" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
1329
<img file="00000263.tif" he="48" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
N<sup>1</sup>-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-3-(бутилсульфонил)-N<sup>2</sup>-(циклопропилкарбонил)-N<sup>1</sup>-(3-этилбензил)-D-аланинамид
1331
β-Аланил-N<sup>1</sup>-[(2R,3S)-3-амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-3-(бутилсульфонил)-N<sup>1</sup>-(3-этилбензил)-D-аланинамид
1333
Глицил-N<sup>1</sup>-[(2R,3S)-3-амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-3-(бутилсульфонил)-N<sup>1</sup>-(3-этилбензил)-D-аланинамид
1335
(1R,2S)-2-Амино-1-{[(3-метоксибензил)амино]метил}-3-фенилпропил-(2R)-2-[(4-этокси-4-оксобутил)амино]-5-оксо-5-пиперидин-1-илпентаноат
1337
N,N-Диметил-β-аланил-N<sup>1</sup>-[(2R,3S)-3-амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-3-(бутилсульфонил)-N<sup>1</sup>-(3-этилбензил)-D-аланинамид
1339
N<sup>1</sup>-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-3-(бутилсульфонил)-N<sup>1</sup>-(3-этилбензил)-N<sup>2</sup>-(метоксиацетил)-D-аланинамид
1341
<img file="00000264.tif" he="44" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
1343
<img file="00000265.tif" he="46" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
1345
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-3-(2-бутил-1,3-диоксан-2-ил)-N-(метоксикарбонил)-D-аланинат
1347
<img file="00000266.tif" he="47" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
1349
<img file="00000267.tif" he="46" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
1351
<img file="00000268.tif" he="47" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
1353
<img file="00000269.tif" he="43" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
1355
<img file="00000270.tif" he="44" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
1357
<img file="00000271.tif" he="40" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
N<sup>2</sup>-Ацетил-N<sup>1</sup>-[(2R,3S)-3-амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-3-(бутилсульфонил)-N<sup>1</sup>-(3-метилбутил)-D-аланинамид
1359
<img file="00000272.tif" he="40" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
N<sup>1</sup>-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N<sup>1</sup>-циклопропил-N<sup>2</sup>-(циклопропилкарбонил)-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]-D-аланинамид
1361
<img file="00000273.tif" he="41" wi="37" img-content="undefined" img-format="tif" />
N<sup>2</sup>-Ацетил-N<sup>1</sup>-[(2R,3S)-3-амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N<sup>1</sup>-(3-метилбутил)-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]-D-аланинамид
1363
<img file="00000274.tif" he="44" wi="37" img-content="undefined" img-format="tif" />
1365
<img file="00000275.tif" he="42" wi="37" img-content="undefined" img-format="tif" />
1367
<img file="00000276.tif" he="42" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
1369
<img file="00000277.tif" he="46" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
1371
<img file="00000278.tif" he="48" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
1373
<img file="00000279.tif" he="44" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
N-Фенилглицил-N<sup>1</sup>-[(2R,3S)-3-амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N<sup>1</sup>-(3-этилбензил)-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]-D-аланинамид
1375
<img file="00000280.tif" he="44" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
1377
<img file="00000281.tif" he="46" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
1379
<img file="00000282.tif" he="45" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
1381
<img file="00000283.tif" he="43" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
1383
<img file="00000284.tif" he="42" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
1385
N-Ацетил-β-аланил-N<sup>1</sup>-[(2R,3S)-3-амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N<sup>1</sup>-(3-этилбензил)-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]-D-аланинамид
1387
N<sup>1</sup>-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N<sup>2</sup>-(хлорацетил)-N<sup>1</sup>-(3-этилбензил)-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]-D-аланинамид
1389
N<sup>1</sup>-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N<sup>1</sup>-(3-этилбензил)-N<sup>2</sup>-(метоксиацетил)-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]-D-аланинамид
1391
N<sup>1</sup>-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N<sup>1</sup>-(3-этилбензил)-N<sup>2</sup>-(метоксипропаноил)-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]-D-аланинамид
1393
N<sup>1</sup>-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N<sup>2</sup>-(2,2-диметилпропаноил)-N<sup>1</sup>-(3-этилбензил)-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]-D-аланинамид
1395
N<sup>1</sup>-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N<sup>1</sup>-(3-этилбензил)-N<sup>2</sup>-изобутирил-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]-D-аланинамид
1397
<img file="00000285.tif" he="45" wi="37" img-content="undefined" img-format="tif" />
1399
<img file="00000286.tif" he="44" wi="37" img-content="undefined" img-format="tif" />
N<sup>2</sup>-Ацетил-N<sup>1</sup>-[(2R,3S)-3-амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N<sup>1</sup>-(3-этилбензил)-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]-D-аланинамид
1401
<img file="00000287.tif" he="50" wi="37" img-content="undefined" img-format="tif" />
1403
<img file="00000288.tif" he="49" wi="38" img-content="undefined" img-format="tif" />
1405
<img file="00000289.tif" he="49" wi="38" img-content="undefined" img-format="tif" />
1407
<img file="00000290.tif" he="45" wi="38" img-content="undefined" img-format="tif" />
1409
<img file="00000291.tif" he="40" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
1411
<img file="00000292.tif" he="48" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
N<sup>1</sup>-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N<sup>2</sup>-(циклопропилкарбонил)-N<sup>1</sup>-(3-этилбензил)-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]-D-аланинамид
1413
<img file="00000293.tif" he="47" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
N<sup>1</sup>-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N<sup>1</sup>-(3-этилбензил)-N<sup>2</sup>-пропионил-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]-D-аланинамид
1415
<img file="00000294.tif" he="41" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
1417
<img file="00000295.tif" he="50" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
1419
<img file="00000296.tif" he="51" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
1421
<img file="00000297.tif" he="42" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
1423
<img file="00000298.tif" he="46" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
Гидрохлорид 5-оксо-D-пролил-N<sup>1</sup>-[(2R,3S)-3-амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N<sup>1</sup>-(3-этилбензил)-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]аланинамида
1425
<img file="00000299.tif" he="45" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-Оксо-L-пролил-N<sup>1</sup>-[(2R,3S)-3-амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N<sup>1</sup>-(3-этилбензил)-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]аланинамид
1427
<img file="00000300.tif" he="49" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
N<sup>1</sup>-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N<sup>1</sup>-(3-этилбензил)-N<sup>2</sup>-[3-(4-оксо-2-тиоксо-1,3-тиазолидин-3-ил)пропанонил]-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]аланинамид
1429
<img file="00000301.tif" he="51" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
1431
<img file="00000302.tif" he="41" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
1433
<img file="00000303.tif" he="44" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
1435
<img file="00000304.tif" he="50" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
1437
<img file="00000305.tif" he="45" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
1439
<img file="00000306.tif" he="41" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
1441
<img file="00000307.tif" he="43" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
1443
<img file="00000308.tif" he="47" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
N<sup>1</sup>-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N<sup>1</sup>-(3-этилбензил)-N<sup>2</sup>-(1Н-имидазол-4-илацетил)-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]аланинамид
1445
<img file="00000309.tif" he="40" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
1447
<img file="00000310.tif" he="33" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
1449
<img file="00000311.tif" he="43" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
1451
<img file="00000312.tif" he="41" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
1453
<img file="00000313.tif" he="43" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
1455
<img file="00000314.tif" he="29" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
1457
<img file="00000315.tif" he="40" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
1459
<img file="00000316.tif" he="34" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
1461
<img file="00000317.tif" he="41" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
1463
<img file="00000318.tif" he="36" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
1465
<img file="00000319.tif" he="31" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
1467
<img file="00000320.tif" he="37" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
1469
<img file="00000321.tif" he="42" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
1471
<img file="00000322.tif" he="37" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
1473
<img file="00000323.tif" he="41" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
1475
<img file="00000324.tif" he="38" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
1477
<img file="00000325.tif" he="39" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
1479
<img file="00000326.tif" he="43" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
1481
<img file="00000327.tif" he="40" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
1483
<img file="00000328.tif" he="40" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
1485
N<sup>1</sup>-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N<sup>1</sup>-(3-этилбензил)-N<sup>2</sup>-(фенилацетил)-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]аланинамид
1487
N<sup>1</sup>-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N<sup>1</sup>-(3-этилбензил)-N<sup>2</sup>-(фенилпропаноил)-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]аланинамид
1489
N-(3-[[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил](3-этилбензил)амино]-3-оксо-2-{[(1-пропилбутил)сульфонил]метил}пропил)бензамид
1491
N<sup>1</sup>-[(2R,3S)-3-Амино-2-гидрокси-4-фенилбутил]-N<sup>2</sup>-(циклопропилацетил)-N<sup>1</sup>-(3-метоксибензил)-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]аланинамид
1493
N<sup>1</sup>-[(2R,3S)-3-Амино-2-гидрокси-4-фенилбутил-N<sup>1</sup>-(3-метоксибензил)-N<sup>2</sup>-[(метилсульфонил)ацетил]-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]аланинамид
1495
N<sup>1</sup>-[(2R,3S)-3-Амино-2-гидрокси-4-фенилбутил-N<sup>1</sup>-(3-метоксибензил)-N<sup>2</sup>-[(метилтио)ацетил]-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]аланинамид
1497
<img file="00000329.tif" he="46" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
1499
<img file="00000330.tif" he="44" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
1501
<img file="00000331.tif" he="48" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
1503
N-(Метилсульфонил)глицил-N<sup>1</sup>-[(2R,3S)-3-амино-2-гидрокси-4-фенилбутил]-N<sup>1</sup>-(3-метоксибензил)-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]аланинамид
1505
N<sup>2</sup>-Ацетил-N<sup>1</sup>-[(2R,3S)-3-амино-2-гидрокси-4-фенилбутил]-N<sup>1</sup>-(3-метоксибензил)-3-(фенилсульфонил)аланинамид
1507
<img file="00000332.tif" he="38" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
1509
<img file="00000333.tif" he="36" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
1511
<img file="00000334.tif" he="37" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
1513
<img file="00000335.tif" he="43" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
1515
<img file="00000336.tif" he="48" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
1517
<img file="00000337.tif" he="41" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
1519
2-[[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил](3-этилбензил)амино]-1-[(бутилсульфонил)метил]-2-оксоэтилацетат
1521
N<sup>1</sup>-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-S-бутил-N<sup>1</sup>-(3-этилбензил)-D-цистеинамид
1523
N<sup>1</sup>-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-3-(бутилсульфинил)-N<sup>1</sup>-(3-этилбензил)-D-аланинамид
1525
N<sup>1</sup>-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-3-(бутилсульфонил)-N<sup>1</sup>-(3-этилбензил)-D-аланинамид
1527
N<sup>1</sup>-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-3-(бутилсульфонил)-N<sup>1</sup>-(3-этилбензил)-L-аланинамид
1529
N<sup>1</sup>-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-3-(бутилсульфонил)-N<sup>1</sup>-(3-метилбутил)-D-аланинамид
1531
N<sup>1</sup>-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N<sup>1</sup>-[1-(3-этилфенил)циклопропил]-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]-D-аланинамид
1533
N<sup>1</sup>-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N<sup>1</sup>-(3-этилбензил)-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]-L-аланинамид
1535
N<sup>1</sup>-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N<sup>1</sup>-циклопропил-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]-D-аланинамид
1537
N<sup>1</sup>-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N<sup>1</sup>-(3-метилбутил)-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]-D-аланинамид
1539
N<sup>1</sup>-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N<sup>1</sup>-(3-этилбензил)-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]-D-аланинамид
1541
N<sup>1</sup>-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N<sup>1</sup>-(3-этилбензил)-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]аланинамид
1543
N<sup>1</sup>-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N<sup>1</sup>-(3-этилбензил)-N<sup>2</sup>-(феноксиацетил)-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]аланинамид
1545
N<sup>1</sup>-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N<sup>2</sup>-{[(5-хлор-2-тиенил)тио]перокси}-N<sup>1</sup>-(3-этилбензил)-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]аланинамид
1547
N<sup>1</sup>-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N<sup>1</sup>-(3-этилбензил)-N<sup>2</sup>-(фенилсульфонил)-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]аланинамид
1549
N<sup>2</sup>-[(Бензиламино)карбонил]-N<sup>1</sup>-[(2R,3S)-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(метиламино)бутил]-N<sup>1</sup>-(3-этилбензил)-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]аланинамид
1551
4-[[(2R,3S)-4-(3,5-Дифторфенил)-2-гидрокси-3-(метиламино)бутил](3-этилбензил)амино]-4-оксо-3-{[(1-пропилбутил)сульфонил]метил}бутановая кислота
1553
4-[[(2R,3S)-3-Амино-2-гидрокси-4-фенилбутил](3-метоксибензил)амино]-3-{[(3-метилбутил)сульфонил]метил}-4-оксобутановая кислота
1555
Метил-4-[[(2R,3S)-3-амино-2-гидрокси-4-фенилбутил](3-метоксибензил)амино]-3-{[(3-метилбутил)сульфонил]метил}-4-оксобутаноат
1557
N<sup>1</sup>-[(2R,3S)-3-Амино-2-гидрокси-4-фенилбутил]-N<sup>1</sup>-(3-метоксибензил)-2-{[(3-метилбутил)сульфонил]метил}сукцинамид
1559
N<sup>1</sup>-[(2R,3S)-3-Амино-2-гидрокси-4-фенилбутил]-N<sup>1</sup>-(3-метоксибензил)-N<sup>4</sup>-метил-2-{[(3-метилбутил)сульфонил]метил}сукцинамид
1561
N<sup>1</sup>-[(2R,3S)-3-Амино-2-гидрокси-4-фенилбутил]-N<sup>1</sup>-(3-метоксибензил)-N<sup>4</sup>,N<sup>4</sup>-диметил-2-{[(3-метилбутил)сульфонил]метил}сукцинамид
1563
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-3-(4,4-диметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-N-(3-этилбензил)-2-{[(1-пропилбутил)сульфонил]метил}пропанамид
1565
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-3-(4,4-диметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-N-(3-этилбензил)-2-{[(1-пропилбутил)сульфонил]метил}пропанамид
1567
(1R,2S)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[(3-этилбензил)амино]метил}пропил-3-(4,4-диметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-2-{[(1-пропилбутил)сульфонил]метил}пропаноат
1569
N-[(2R,3S)-3-Амино-2-гидрокси-4-фенилбутил]-3-(этилсульфонил)-2-{[(изобутилсульфонил)амино]метил}-N-(3-метоксибензил)пропанамид
1571
N-[(2R,3S)-3-Амино-2-гидрокси-4-фенилбутил]-3-(этилтио)-2-{[(изобутилсульфонил)амино]метил}-N-(3-метоксибензил)пропанамид
1573
(2S)-N-[(2R,3S)-3-Амино-2-гидрокси-4-фенилбутил]-N-(3-метоксибензил)-2-{[(3-метилбутил)сульфонил]амино}-4-(метилсульфонил)бутанамид
1575
N<sup>1</sup>-[(2R,3S)-3-Амино-2-гидрокси-4-фенилбутил]-N<sup>1</sup>-(3-метоксибензил)-N<sup>2</sup>-(3-метилбутил)сульфонил-L-метионинамид
1577
S-(3-[[(2R,3S)-3-Амино-2-гидрокси-4-фенилбутил](3-метоксибензил)амино]-2-{(3-метилбутил)сульфонил]метил}-3-оксопропил)этантиоат
1579
N-[(2R,3S)-3-Амино-2-гидрокси-4-фенилбутил]-2-гидрокси-N-(3-метоксибензил)-3-[(1-пропилбутил)сульфонил]пропанамид
1581
N-[(2R,3S)-3-Амино-2-гидрокси-4-фенилбутил]-2-гидрокси-N-(3-метоксибензил)-3-[(3-метилбутил)сульфонил]пропанамид
1583
N-[(2R,3S)-3-Амино-2-гидрокси-4-фенилбутил]-2-гидрокси-N-(3-метоксибензил)-3-[(3-метоксифенил)сульфонил]пропанамид
1585
N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)-2-гидрокси-4-(фенилсульфонил)бутанамид
1587
N-[(2R,3S)-3-Амино-2-гидрокси-4-фенилбутил]-2-гидрокси-N-(3-метоксибензил)-4-[(3-метилбутил)сульфонил]бутанамид
1589
N-[(2R,3S)-3-Амино-2-гидрокси-4-фенилбутил]-N-(3-метоксибензил)-4-[(3-метилбутил)сульфонил]-2-феноксибутанамид
1591
N-[(2R,3S)-3-Амино-2-гидрокси-4-фенилбутил]-N-(3-метоксибензил)-2-(3-метоксифенокси)-4-[(3-метилбутил)сульфонил]бутанамид
1593
3-{1-{[[(2R,3S)-3-Амино-2-гидрокси-4-фенилбутил](3-метоксибензил)амино]карбонил}-3-[(3-метилбутил)сульфонил]пропокси}бензойная кислота
1595
Метил-3-{1-{[[(2R,3S)-3-амино-2-гидрокси-4-фенилбутил](3-метоксибензил)амино]карбонил}-3-[(3-метилбутил)сульфонил]пропокси}бензоат
1597
N-[(2R,3S)-3-Амино-2-гидрокси-4-фенилбутил]-2-гидрокси-N-(3-метоксибензил)-4-(фенилсульфонил)бутанамид
1599
N-[(2R,3S)-3-Амино-2-гидрокси-4-фенилбутил]-2-гидрокси-N-(3-метоксибензил)-4-(фенилтио)бутанамид
1601
N-[(2R,3S)-3-Амино-2-гидрокси-4-фенилбутил]-2-метокси-N-(3-метоксибензил)-4-(фенилсульфонил)бутанамид
1603
N-[(2R,3S)-3-Амино-2-гидрокси-4-фенилбутил]-2-метокси-N-(3-метоксибензил)-4-(фенилтио)бутанамид
1605
N-[(2R,3S)-3-Амино-2-гидрокси-4-фенилбутил]-N-(3-метоксибензил)-4-(фенилсульфонил)-2-пропоксибутанамид
1607
N-[(2R,3S)-3-Амино-2-гидрокси-4-фенилбутил]-2-(бензилокси)-N-(3-метоксибензил)-4-(фенилсульфонил)бутанамид
1609
<img file="00000338.tif" he="54" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
1611
<img file="00000339.tif" he="30" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
(2S)-2-Амино-N-[(2R,3S)-3-амино-2-гидрокси-4-фенилбутил]-N-(3-метоксибензил)-5-оксо-5-пиперидин-1-илпентанамид
1613
<img file="00000340.tif" he="41" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
1615
<img file="00000341.tif" he="32" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
(2R)-2-Амино-N-[(2R,3S)-3-амино-2-гидрокси-4-фенилбутил]-N-(3-метоксибензил)-5-оксо-5-пиперидин-1-илпентанамид
1617
<img file="00000342.tif" he="43" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
1619
<img file="00000343.tif" he="40" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
1621
<img file="00000344.tif" he="26" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
Метил-((1R)-1-{[[(2R,3S)-3-амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил](3-этилбензил)амино]карбонил}-3-оксогептил)карбамат
1623
<img file="00000345.tif" he="26" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
1625
<img file="00000346.tif" he="41" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
1627
<img file="00000347.tif" he="28" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
1629
Метил-((1R)-1-{[[(2R,3S)-3-амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил](3-этилбензил)амино]карбонил}-3,3-дифторгептил)карбамат
1631
Метил-((1R)-1-{[[(2R,3S)-3-амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил](3-этилбензил)амино]карбонил}-3-фторгептил)карбамат
1633
Метил-((1R)-1-{[[(2R,3S)-3-амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил](3-этилбензил)амино]карбонил}-4-оксооктил)карбамат
1635
Метил-((1R)-1-{[[(2R,3S)-3-амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил](3-этилбензил)амино]карбонил}-4-гидроксиоктил)карбамат
1637
Метил-[(1R)-1-{[[(2R,3S)-3-амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил](3-этилбензил)амино]карбонил}-3-(2-бутил-1,3-диоксолан-2-ил)пропил]карбамат
1639
Метил-[(1R)-1-{[[(2R,3S)-3-амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил](3-этилбензил)амино]карбонил}-3-(2-бутил-1,3-диоксан-2-ил)пропил]карбамат
1641
Метил-((1R)-1-{[[(2R,3S)-3-амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил](3-этилбензил)амино]карбонил}-4-фтороктил)карбамат
1643
Метил-((1R)-1-{[[(2R,3S)-3-амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил](3-этилбензил)амино]карбонил}-4,4-дифтороктил)карбамат
1645
<img file="00000348.tif" he="34" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
1647
<img file="00000349.tif" he="31" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
1649
<img file="00000350.tif" he="34" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
1651
<img file="00000351.tif" he="34" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
1653
<img file="00000352.tif" he="31" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
1655
<img file="00000353.tif" he="41" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
1657
<img file="00000354.tif" he="34" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
1659
<img file="00000355.tif" he="41" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
1661
<img file="00000356.tif" he="42" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
1663
<img file="00000357.tif" he="41" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
1665
(2R)-N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)-2-{[(метиламино)карбонил]амино}-4-оксооктанамид
1667
N<sup>1</sup>-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-4-бутил-N<sup>1</sup>-(3-этилбензил)-N<sup>2</sup>-[(метиламино)карбонил]-D-гомосеринамид
1669
N<sup>1</sup>-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-3-(2-бутил-1,3-диоксолан-2-ил)-N<sup>1</sup>-(3-этилбензил)-N<sup>2</sup>-[(метиламино)карбонил]-D-аланинамид
1671
N<sup>1</sup>-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-3-(2-бутил-1,3-диоксан-2-ил)-N<sup>1</sup>-(3-этилбензил)-N<sup>2</sup>-[(метиламино)карбонил]-D-аланинамид
1673
(2R)-N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)-4,4-дифтор-2-{[(метиламино)карбонил]амино}октанамид
1675
(2R)-N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)-4-фтор-2-{[(метиламино)карбонил]амино}октанамид
1677
(2R)-N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)-2-{[(метиламино)карбонил]амино}-5-оксононанамид
1679
(2R)-N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)-5-гидрокси-2-{[(метиламино)карбонил]амино}нонанамид
1681
(2R)-N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-4-(2-бутил-1,3-диоксолан-2-ил)-N-(3-этилбензил)-2-{[(метиламино)карбонил]амино}бутанамид
1683
(2R)-N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-4-(2-бутил-1,3-диоксан-2-ил)-N-(3-этилбензил)-2-{[(метиламино)карбонил]амино}бутанамид
1685
(2R)-N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)-5-фтор-2-{[(метиламино)карбонил]амино}нонанамид
1687
(2R)-N-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N-(3-этилбензил)-5,5-дифтор-2-{[(метиламино)карбонил]амино}нонанамид
1689
N<sup>1</sup>-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-3-(бутилсульфонил)-N<sup>1</sup>-(3-этилбензил)-N<sup>2</sup>-[(метиламино)карбонил]-D-аланинамид
1691
N<sup>1</sup>-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-3-(бутилсульфонил)-N<sup>2</sup>-[(метиламино)карбонил]-N<sup>1</sup>-[3-(трифторметил)бензил]-D-аланинамид
1693
N<sup>1</sup>-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-3-(бутилсульфонил)-N<sup>1</sup>-[1-(3-этилфенил)циклопропил]-N<sup>2</sup>-[(метиламино)карбонил]-D-аланинамид
1695
N<sup>1</sup>-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-3-(бутилсульфонил)-N<sup>1</sup>-[1-(3-этинилфенил)циклопропил]-N<sup>2</sup>-[(метиламино)карбонил]-D-аланинамид
1697
N<sup>1</sup>-[(2R,3S)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-3-(бутилсульфонил)-N<sup>2</sup>-[(метиламино)карбонил]-N<sup>1</sup>-{1-[3-(трифторметил)фенил]циклопропил}-D-аланинамид
1699
<img file="00000358.tif" he="26" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
1701
<img file="00000359.tif" he="28" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
1703
<img file="00000360.tif" he="24" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
1705
<img file="00000361.tif" he="27" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
1707
<img file="00000362.tif" he="25" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
1708
<img file="00000363.tif" he="57" wi="72" img-content="undefined" img-format="tif" />
1709
<img file="00000364.tif" he="66" wi="55" img-content="undefined" img-format="tif" />
1710
<img file="00000365.tif" he="64" wi="58" img-content="undefined" img-format="tif" />
1711
<img file="00000366.tif" he="64" wi="58" img-content="undefined" img-format="tif" />
1712
<img file="00000367.tif" he="65" wi="60" img-content="undefined" img-format="tif" />
1713
<img file="00000368.tif" he="63" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
1714
<img file="00000369.tif" he="54" wi="70" img-content="undefined" img-format="tif" />
1715
<img file="00000370.tif" he="67" wi="59" img-content="undefined" img-format="tif" />
1716
<img file="00000371.tif" he="59" wi="57" img-content="undefined" img-format="tif" />
1717
<img file="00000372.tif" he="42" wi="66" img-content="undefined" img-format="tif" />
1718
<img file="00000373.tif" he="53" wi="66" img-content="undefined" img-format="tif" />
1719
<img file="00000374.tif" he="64" wi="56" img-content="undefined" img-format="tif" />
1720
<img file="00000375.tif" he="56" wi="50" img-content="undefined" img-format="tif" />
1721
<img file="00000376.tif" he="59" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
1722
<img file="00000377.tif" he="55" wi="59" img-content="undefined" img-format="tif" />
1723
<img file="00000378.tif" he="58" wi="47" img-content="undefined" img-format="tif" />
1724
<img file="00000379.tif" he="54" wi="57" img-content="undefined" img-format="tif" />
1725
<img file="00000380.tif" he="61" wi="51" img-content="undefined" img-format="tif" />
1726
<img file="00000381.tif" he="56" wi="50" img-content="undefined" img-format="tif" />
1727
<img file="00000382.tif" he="54" wi="51" img-content="undefined" img-format="tif" />
1728
<img file="00000383.tif" he="72" wi="57" img-content="undefined" img-format="tif" />
1729
<img file="00000384.tif" he="68" wi="55" img-content="undefined" img-format="tif" />
Примеры перегруппировки
Приведенные далее примеры иллюстрируют миграцию ацильной группы, которая происходит в соединениях изобретения. Указанные примеры приводятся только в целях пояснения и не предназначены для ограничения объема изобретения.
Общая процедура
6
19
19
Соединение формулы (I) или (X) (5 мг) растворяют в ДМСО-d (500 мкл) и добавляют или буферный раствор, рН 4 (500 мкл, буферирующее вещество гидрофталат калия), или буферный раствор, рН 7 (500 мкл, буферирующее вещество фосфат натрия и калия). Затем образец нагревают до 40ºС. Проверяют О-ацильную или N-ацильную миграцию к N-концу, наблюдая изменение химического сдвига для ароматического фтора с использованием F-ЯМР. (Сдвиги атомов фтора, связанные с желательной миграцией, подтверждают путем сравнения с аутентичным аналогом.) Образец анализируют методом F-ЯМР приблизительно в моменты времени 0, 1,5, 3, 24, 48 и 144 часа. Количество О-ацилсодержащего пролекарства, N-ацилсодержащего пролекарства и нужного продукта миграции в каждый момент времени оценивают путем интеграции соответствующего сигнала ЯМР.
Пример 1
Специфический пример ЯМР
6
19
1
3
3
Гидрохлорид N~1~-[(2R,3S)-3-амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-5-(1,3-оксазол-2-ил)-N-~3~,N~3~-дипропил-N~1~-[3-(трифторметил)бензил]изофталамида (препаративный пример 7, 5 мг) растворяют в ДМСО-d (500 мкл) и добавляют буферный раствор, рН 4 (500 мкл, буферирующее вещество гидрофталат калия). Затем образец нагревают до 40ºС. Проверяют N-ацильную миграцию N-ацила к N-концу, наблюдая изменение химического сдвига для ароматического фтора с использованием F-ЯМР. (Сдвиги атомов фтора для нужного продукта миграции в присутствии буфера подтверждают путем сравнения с аутентичным продуктом миграции, N-((1S,2R)-1-(3,5-дифторфенил)-2-гидрокси-3-{[3-(трифторметил)бензил]амино}пропил)-5-(1,3-оксазол-2-ил)-N,N-дипропилизофталамидом.) Данные ЯМР собирают в моменты времени 0, 1, 3, 25, 48, 96 и 144 часа. Количество N-ацилсодержащего пролекарства и нужного продукта миграции, присутствующих в каждый момент времени, оценивают путем интеграции соответствующего сигнала ЯМР. Отсутствие миграции для О-ацилсодержащего пролекарства наблюдают с использованием данного способа и подверждают сравнением с аутентичным соединением.
19
Приведенные далее примеры иллюстрируют миграцию в растворе ацильной группы соединений формул (I) и (Х), наблюдаемую методом F-ЯМР-спектроскопии. Результаты собирают, как описано выше в примере 1.
Пример 2
Перегруппировка (1R,2S)-2-амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-({[1-(3-этинилфенил)циклопропил]амино}метил)пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-(1,3-оксазол-2-ил)бензоата (22)
Таблицы 1-2 показывают относительные концентрации пролекарства 22 и продукта его перегруппировки как функцию времени и при изменении рН.
<u>Таблица 1</u>Концентрации при 40ºС, рН 7
рН 7, 40ºС
Время
О-Ацил. пролекарство
N-Ацил. пролекарство
Продукт НЕА<sup>1</sup>
(час)
(% присутств.)
(% присутств.)
(% присутств.)
0
100
0
0
0,5
10
0
10
1
0
0
100
<sup>1</sup> НЕА = гидроксиэтиламиносодержащий продукт миграции ацильной группы
<u>Таблица 2</u>Концентрации при 40ºС, рН 4
рН 4, 40ºС
Время
О-Ацил. пролекарство
N-Ацил. пролекарство
Продукт НЕА
(час)
(% присутств.)
(% присутств.)
(% присутств.)
0
100
0
0
0,5
93
0
7
1
87
0
13
3
66
0
27
6
49
0
42
24
9
0
78
48
0
0
86
Пример 3
Перегруппировка дигидрохлорида (1R,2S)-2-амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-({[1-(3-этилфенил)циклопропил]амино}метил)пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-(1,3-оксазол-2-ил)бензоата (17)
Таблицы 3-4 показывают относительные концентрации пролекарства 17 и продукта его перегруппировки как функцию времени и при изменении рН.
<u>Таблица 3</u>Концентрации при 40ºС, рН 7
рН 7, 40ºС
Время
О-Ацил. Пролекарство
N-Ацил. пролекарство
Продукт НЕА
(час)
(% присутств.)
(% присутств.)
(% присутств.)
0
100
0
0
1,5
3
0
97
7
0
24
0
48
0
144
0
<u>Таблица 4</u>Концентрации при 40ºС, рН 4
рН 4, 40ºС
Время
О-Ацил. пролекарство
N-Ацил. пролекарство
Продукт НЕА
(час)
(% присутств.)
(% присутств.)
(% присутств.)
0
100
0
0
1,5
53
0
47
3
33
0
67
6
11
0
89
24
0
0
100
Пример 4
Перегруппировка гидрохлорида N
-[(2R,3S)-3-амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-N\(u)1\(d)-(3-этилбензил)-5-(1,3-оксазол-2-ил)-N
,N
-дипропилизофталамида (19)
1
3
3
Таблицы 5-6 показывают относительные концентрации пролекарства 19 и продукта его перегруппировки как функцию времени и при изменении рН.
<u>Таблица 5</u>Концентрации при 40ºС, рН 7
рН 7, 40ºС
Время
О-Ацил. пролекарство
N-Ацил. пролекарство
Продукт НЕА
(час)
(% присутств.)
(% присутств.)
(% присутств.)
0
0
100
0
1
0
97
3
3
0
91
9
24
0
60
40
48
0
37
63
96
0
19
81
<u>Таблица 6</u>Концентрации при 40ºС, рН 4
рН 4, 40ºС
Время
О-Ацил. пролекарство
N-Ацил. пролекарство
Продукт НЕА
(час)
(% присутств.)
(% присутств.)
(% присутств.)
0
0
100
0
1
0
100
0
3
0
100
0
24
0
97
3
48
0
95
5
96
0
92
8
Пример 5
Перегруппировка гидрохлорида N
-[(2R,3S)-3-амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-5-(1,3-оксазол-2-ил)-N
,N
-дипропил-N
-[3-(трифторметил)бензил]изофталамида (20)
1
3
3
1
Таблицы 7-8 показывают относительные концентрации пролекарства 20 и продукта его перегруппировки как функцию времени и при изменении рН.
<u>Таблица 7</u>Концентрации при 40ºС, рН 7
рН 7, 40ºС
Время
О-Ацил. пролекарство
N-Ацил. пролекарство
Продукт НЕА
(час)
(% присутств.)
(% присутств.)
(% присутств.)
0
0
100
0
1
0
93
7
3
0
88
12
24
0
49
51
48
0
27
73
96
0
12
88
<u>Таблица 8</u>Концентрации при 40ºС, рН 4
рН 4, 40ºС
Время
О-Ацил. пролекарство
N-Ацил. пролекарство
Продукт НЕА
(час)
(% присутств.)
(% присутств.)
(% присутств.)
0
0
100
0
1
0
97
3
3
0
96
4
24
0
93
7
48
0
92
8
96
0
88
12
Пример 6
Перегруппировка дигидрохлорида (1R,2S)-2-амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-{[1-(3-этилбензил)амино]метил}пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-(1,3-оксазол-2-ил)бензоата (16)
Таблицы 9-10 показывают относительные концентрации пролекарства 16 и продукта его перегруппировки как функцию времени и при изменении рН.
<u>Таблица 9</u>Концентрации при 40ºС, рН 7
рН 7, 40ºС
Время
О-Ацил. пролекарство
N-Ацил. пролекарство
Продукт НЕА
(час)
(% присутств.)
(% присутств.)
(% присутств.)
0
100
0
0
1,5
0
52
48
7
0
46
54
24
0
38
62
48
0
29
71
144
0
15
85
<u>Таблица 10</u>Концентрации при 40ºС, рН 4
рН 4, 40ºС
Время
О-Ацил. пролекарство
N-Ацил. пролекарство
Продукт НЕА
(час)
(% присутств.)
(% присутств.)
(% присутств.)
0
100
0
0
1,5
33
13
54
3
9
15
76
24
0
12
88
48
0
12
88
144
0
9
91
Пример 7
Перегруппировка дигидрохлорида (1R,2S)-2-амино-3-(3,5-дифторфенил)-1-({[3-(трифторметил)бензил]амино}метил)пропил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-(1,3-оксазол-2-ил)бензоата (18)
Таблицы 11-12 показывают относительные концентрации пролекарства 18 и продукта его перегруппировки как функцию времени и при изменении рН.
<u>Таблица 11</u>Концентрации при 40ºС, рН 7
рН 7, 40ºС
Время
О-Ацил. пролекарство
N-Ацил. пролекарство
Продукт НЕА
(час)
(% присутств.)
(% присутств.)
(% присутств.)
0
100
0
0
1,5
0
66
34
7
0
59
41
24
0
43
57
48
0
27
73
144
0
16
84
<u>Таблица 12</u>Концентрации при 40ºС, рН 4
рН 4, 40ºС
Время
О-Ацил. пролекарство
N-Ацил. Пролекарство
Продукт НЕА
(час)
(% присутств.)
(% присутств.)
(% присутств.)
0
100
0
0
1,5
32
14
54
3
8
18
74
30
0
21
79
54
0
20
80
126
0
14
86
Биологические примеры
Пример А
Анализ на ингибирование фермента
Претерпевшие перегруппировку соединения изобретения анализируют на ингибирующую активность, используя анализ с МВР-C125. В данном анализе определяют относительное ингибирование соединениями расщепления бета-секретазой на модели субстрата АРР МВР-C125W при сравнении с необработанным контролем. Подробное описание параметров анализа можно найти, например, в патенте США № 5942400. Коротко, субстрат представляет собой слитый пептид, образованный мальтозосвязывающим белком (МВР) и карбоксиконцевыми 125 аминокислотами шведской мутации АРР-SW. Фермент бета-секретазу получают из ткани головного мозга человека, как описано в Sinha et al., 1999, Nature, 40:537-540, или получают рекомбинантно в виде непроцессированного фермента (аминокислоты 1-501), и его можно получить, например, из клеток 293, экспрессирующих рекомбинантную кДНК, как описано в WO 00/47618.
Ингибирование фермента анализируют, например, посредством иммуноанализа продуктов расщепления ферментом. Как пример, в ELISA используют иммобилизованные антитела против МВР, которые осаждают на предварительно сенсибилизированные и блокированные 96-луночные планшеты сильного связывания с последующей инкубацией с разбавленным супернатантом для ферментативной реакции, инкубацией со специфическими репортерными антителами, например, биотинилированными репортерными антителами против SW192, и дополнительной инкубацией с конъюгатом стрептавидин/щелочная фосфатаза. В анализе расщепление интактного слитого белка МВР-C125SW приводит к генерации укороченного аминоконцевого фрагмента, выставляя новый положительный к антителам SW192 эпитоп по карбоксиконцу. Детекцию осуществляют по сигналу флуоресцентного вещества на расщепление фосфатазой. ELISA обнаруживает только расщепление после Leu 596 в сайте мутации 751 субстрата АРР-SW.
Специфическая аналитическая процедура
Растворы соединений разводят серийными разведениями 1:1 для кривой концентрации по шести точкам (две лунки на концентрацию) в одном ряду 96-луночного планшета на испытываемое соединение. Каждое из испытываемых соединений растворяют в ДМСО для получения исходного 10 мМ раствора. Исходный раствор серийно разводят ДМСО до получения конечной концентрации соединения 200 мкМ в высшей точке 6-точечной кривой разведения. Десять (10) микролитров каждого разведения добавляют в каждую из двух лунок в ряду С соответствующего планшета с лунками с V-образным дном, в которые предварительно добавляют 190 мкл 52 мМ NaOAc, 7,9% ДМСО, рН 4,5. Планшет с разбавленным NaOAc соединением центрифугируют для осаждения осадка и 20 мкл/лунку переносят в соответствующий планшет с плоскодонными лунками, в которые добавляют 30 мкл охлажденной на льду смеси фермент-субстрат (2,5 мкл субстрата MBP-C125SW, 0,03 мкл фермента и 24,5 мкл охлажденного на льду 0,09% ТХ100 на 30 мкл). Конечная реакционная смесь c 200 мкМ соединения в наивысшей точке кривой содержит 5% ДМСО, 20 мМ NaOAc, 0,06% ТХ100 при рН 4,5.
Нагревание планшетов до 37ºС начинает ферментативную реакцию. Через 90 минут при 37ºС добавляют 200 мкл/лунку холодного разбавителя образцов для остановки реакции и 20 мкл/лунку переносят в соответствующий сенсибилизированный антителами против МВР планшет для ELISA для иммобилизации, содержащий 80 мкл/лунку разбавителя образцов. Полученную реакционную смесь инкубируют в течение ночи при 4ºС и ELISA проводят на следующий день после 2-часовой инкубации с антителами против 192SW, а затем с конъюгатом стрептавидин-АР и флуоресцентным веществом. Сигнал считывают на флуориметре для считывания планшетов.
50
50
Относительную ингибирующую силу соединения определяют, вычисляя концентрацию соединения, которая показывает пятидесятипроцентное ослабление детектируемого сигнала (IC) по сравнению с сигналом продуктов ферментативной реакции в контрольных лунках. В данном анализе предпочтительные соединения изобретения показывают IC менее 50 мкМ.
Пример В
Бесклеточный анализ на ингибирование с использованием субстрата синтетического АРР
Для анализа бета-секретазной активности в присутствии или в отсутствие соединений-ингибиторов по изобретению используют субстрат синтетический АРР, который может расщепляться бета-секретазой, содержит биотин на N-конце и обладает свойством флуоресцировать за счет присоединения орегона зеленого к Cys-остатку. Пригодными субстратами являются
биотин-SEVNL-DAEFRC[орегон зеленый]KK [SEQ ID NO: 1];
биотин-SEVKM-DAEFRC[орегон зеленый]KK [SEQ ID NO: 2];
биотин-GLNIKTEEISEISY-EVEFRC[орегон зеленый]KK [SEQ ID NO: 3];
биотин-ADRGLTTRPGSGLTNIKTEEISEVNL-DAEFRC[орегон зеленый]KK [SEQ ID NO: 4];
биотин-FVNQHLCoxGSHLVEALY-LVCoxGERGFFYTPKAC[орегон зеленый]KK [SEQ ID NO: 5].
50
Фермент (0,1 нМ) и испытываемое соединение (0,001-100 мкМ) инкубируют в предварительно блокированных с низкой аффинностью планшетах с лунками с затемненным дном (384-луночных) при 37ºС в течение 30 минут. Реакцию инициируют, добавляя 150 мМ субстрата до конечного объема 30 мкл на лунку. Конечные условия анализа: 0,001-100 мкМ соединения-нгибитора; 0,1М ацетата натрия (рН 4,5); 150 нМ субстрата; 0,1 нМ растворимой бета-секретазы; 0,001% твина 20 и 2% ДМСО. Смесь для анализа инкубируют в течение 3 часов при 37ºС и реакцию обрывают, добавляя насыщающую концентрацию стрептавидина, очищенного иммуносорбционным методом. После инкубации со стрептавидином при комнатной температуре в течение 15 минут измеряют поляризацию флуоресценции, например, с использованием LJL Acqurest (излуч. 485 нм/эмисс. 530 нм). Активность фермента бета-секретазы детектируют по изменениям поляризации флуоресценции, которые происходят, когда субстрат расщепляется ферментом. Инкубация в присутствии или в отсутствие соединения-нгибитора демонстрирует специфическое ингибирование расщепления ферментом бета-секретазой ее субстрата синтетического АРР. В данном анализе предпочтительные соединения изобретения показывают IC менее 50 мкМ.
Пример С
Ингибирование бета-секретазы: анализ с Р26-Р4'SW
Синтетические субстраты, содержащие сайт расщепления АРР бета-секретазой, используют для анализа бета-секретазной активности с использованием способов, описанных, например, в опубликованной заявке РСТ WO 00/47618. Субстрат Р26-Р4'SW представляет собой пептид с последовательностью
(биотин)CGGADRGLTTRPGSGLTNIKTEEISEVNLDAEF [SEQ ID: 6].
Стандарт Р26-Р1 имеет последовательность
(биотин)CGGADRGLTTRPGSGLTNIKTEEISEVNL [SEQ ID: 7].
Коротко, в данном анализе синтетические субстраты с присоединенным биотином инкубируют при концентрации от примерно 0 до примерно 200 мкМ. При испытании соединений-ингибиторов предпочтительна концентрация субстрата примерно 1,0 мкМ. Испытываемые соединения, разведенные в ДМСО, добавляют к реакционной смеси до конечной концентрации ДМСО 5%. Контрольные образцы также содержат ДМСО в конечной концентрации 5%. Концентрацию фермента бета-секретазы в реакционной смеси изменяют и после разведения получают концентрации продукта в линейном интервале анализа методом ELISA от примерно 125 до примерно 2000 пМ.
Реакционная смесь также содержит 20 мМ ацетата натрия, рН 4,5, и 0,06% тритона Х100, и ее инкубируют при 37ºС в течение примерно 1-3 часов. Затем образцы разбавляют буфером для анализа (например, 145,4 нМ хлорида натрия, 9,51 мМ фосфата натрия, 7,7 мМ азида натрия, 0,05% тритона Х405, 6 г/л бычьего сывороточного альбумина, рН 7,4) для того, чтобы погасить реакцию, и затем разбавляют дополнительно для иммуноанализа продуктов расщепления.
Продукты расщепления можно анализировать методом ELISA. Разбавленные образцы и стандарты инкубируют в аналитических планшетах, сенсибилизированных иммобилизованными антителами, например SW192, в течение примерно 24 часов при 4ºС. После промывки в буфере TTBS (150 мМ хлорида натрия, 25 мМ трис, 0,05% твина 20, рН 7,5) образцы инкубируют с конъюгатом стрептавидин-АР согласно указаниям изготовителя. После одночасовой инкубации при комнатной температуре образцы промывают в TTBS и инкубируют с субстратным раствором А флуоресцентного вещества (31,2 г/л 2-амино-2-метил-1-пропанола, 30 мг/л, рН 9,5). Взаимодействие с конъюгатом стрептавидин-щелочная фосфататаза создает возможности для детекции с помощью флуоресценции. Соединения, которые являются эффективными ингибиторами бета-секретазной активности, показывают уменьшенное расщепление субстрата по сравнению с контролем.
Пример D
Анализы с использованием субстратов синтетических олигопептидов
Получают синтетические олигопептиды, включающие известный сайт расщепления бета-секретазой и, необязательно, детектируемые метки, такие как флуоресцентные или хромогенные группы. Примеры таких пептидов, а также их получение и способы детекции описываются в патенте США № 5942400, включенном в данное описание в качестве ссылки. Продукты расщепления можно детектировать с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии или методов детекции флуоресценции или образования хромогенов, подходящих для детектируемого пептида, согласно способам, хорошо известным в технике.
Например, один из таких пептидов имеет последовательность SEVNL-DAEF [SEQ ID NO: 8], и сайт расщепления находится между остатками 5 и 6. Другой предпочтительный субстрат имеет последовательность ADRGLTTRPGSGLTNIKTEEISEVNL-DAEF [SEQ ID NO: 9], и сайт расщепления находится между остатками 26 и 27.
Такие синтетические субстраты инкубируют в присутствии бета-секретазы в условиях, достаточных для получения в результате опосредованного бета-секретазой расщепления субстрата. Сравнение результатов расщепления в присутствии соединения-ингибитора с результатами для контроля дает меру ингибирующей активности соединения.
Пример Е
Ингибирование бета-секретазной активности: клеточный анализ
В примере анализа ингибирования бета-секретазной активности используют клеточную линию клеток почки эмбриона человека НЕКр293 (АТСС, инвентарный № CRL-1573), трансфецированную АРР751, содержащим встречающуюся в природе двойную мутацию Lys651Met52 на Asn651Leu652 (нумерация для АРР751), обычно называемую шведской мутацией и, как показано, сверхпродуцирующую А-бета (Citron et al., 1992, Nature, 360:672-674), описанную в патенте США № 5604102.
Клетки инкубируют в присутствии/в отсутствие соединения-ингибитора (разведенного в ДМСО) в нужной концентрации, как правило, до 10 мкг/мл. По окончании периода обработки кондиционированные среды анализируют на бета-секретазную активность, например, анализируя фрагменты расщепления. А-Бета можно анализировать иммуноанализом с использованием специфических антител для детекции. Ферментативную активность измеряют в присутствии и в отсутствие соединений-ингибиторов для демонстрации специфического ингибирования расщепления субстрата АРР, опосредованного бета-секретазой.
Пример F
Ингибирование бета-секретазы на животных моделях AD
Для проверки ингибирования бета-секретазной активности можно использовать различные животные модели. Примерами животных моделей, пригодных для изобретения, являются, но не ограничиваясь указанными, мышь, морская свинка, собака и другие животные. Используемые животные могут быть моделями дикого типа, трасгенными или моделями с отсутствующими генами. Кроме того, животные модели-млекопитающие могут экспрессировать мутации в АРР, такие как АРР695-SW, и подобные, описанные в данном описании. Примеры трансгенных моделей-млекопитающих, не относящихся к людям, описываются в патентах США №№ 5604102, 5912410 и 5811633.
Мыши PDAPP, подготовленные так, как описано в Games et al., 1995, Nature, 373:523-527, пригодны для анализа in vivo супрессии высвобождения А-бета в присутствии предполагаемых соединений-ингибиторов. Как описано в патенте США № 6191166, 4-месячным мышам PDAPP вводят соединение в композиции с носителем, таким как кукурузное масло. Мышам вводят дозу соединения (1-30 мг/мл; предпочтительно, 1-10 мг/мл). Через какое-то время, например 3-10 часов, животных умерщвляют и извлекают головной мозг для анализа.
Трансгенным животным вводят некое количество соединения-ингибитора в композиции с носителем, подходящим для выбранного способа введения. Контрольных животных не обрабатывают, обрабатывают носителем или обрабатывают неактивным соединением. Введение может быть резким, т.е. в единой дозе или в несколько доз в сутки, или может быть постоянным, т.е. введение дозы повторяют ежесуточно в течение нескольких дней. Начиная со времени 0, от выбранных животных получают ткань головного мозга или церебральную жидкость и анализируют на наличие пептидов расщепления АРР, включая А-бета, например, иммуноанализом с использованием специфических антител для детекции А-бета. По окончании периода испытания животных умерщвляют и ткань головного мозга или церебральную жидкость анализируют на наличие А-бета и/или бета-амилоидных бляшек. Ткань также анализируют на некроз.
Ожидается, что вводимые животным соединения-ингибиторы изобретения покажут пониженное содержание А-бета в тканях головного мозга или церебральных жидкостях и уменьшенные количество или размер бета-амилоидных бляшек по сравнению с такими показателями у контрольных необработанных животных.
Пример G
Ингибирование продуцирования А-бета у больных людей
Пациенты, страдающие от болезни Альцгеймера (AD), демонстрируют повышенное количество А-бета в головном мозге. Больным AD вводят некое количество соединения-ингибитора в композиции с носителем, подходящим для выбранного способа введения. Введение повторяют ежесуточно на протяжении периода испытания. Начиная со дня 0, проводят когнитивные тесты и тесты на память, например, один раз в месяц.
Ожидается, что пациенты, получавшие соединения-ингибиторы, покажут замедление или стабилизацию развития болезни, анализируемое по изменениям по сравнению с пациентами, не получавшими лечение, одного или нескольких следующих параметров заболевания: наличие А-бета в CSF или плазме; объем головного мозга или гиппокампа; отложения А-бета в головном мозге; амилоидные бляшки в головном мозге и показатели когнитивной функции и функции памяти.
Пример Н
Предупреждение продуцирования А-бета у пациентов с опасностью заболевания AD
Пациентов, предрасположенных к AD или в состоянии опасности развития AD, идентифицируют или на основании знания наследственной особенности, например наличия шведской мутации, и/или путем мониторинга диагностических параметров. Пациентам, идентифицированным как предрасположенные к AD или в состоянии опасности развития AD, вводят некое количество соединения-ингибитора в композиции с носителем, подходящим для выбранного способа введения. Введение повторяют ежесуточно на протяжении периода испытания. Начиная со дня 0, проводят когнитивные тесты и тесты на память, например, один раз в месяц.
Ожидается, что пациенты, получавшие соединения-ингибиторы, покажут замедление или стабилизацию развития болезни, анализируемые по изменениям по сравнению с пациентами, не получавшими лечение, одного или нескольких следующих параметров заболевания: наличие А-бета в CSF или плазме; объем головного мозга или гиппокампа; амилоидные бляшки в головном мозге и показатели когнитивной функции и функции памяти.
Изобретение описано со ссылками на различные конкретные и предпочтительные воплощения и методы. Однако следует иметь в виду, что многие изменения и модификации можно сделать, оставаясь в рамках сущности и объема изобретения.
Схема А
Схема В
Схема С
Схема D
Схема Е
Изобретение описано со ссылками на различные конкретные и предпочтительные воплощения и методы. Однако следует иметь в виду, что многие изменения и модификации можно сделать, оставаясь в рамках сущности и объема изобретения.