УЛУЧШЕННЫЙ СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОСИМЕРТИНИБА (AZD9291) ИЛИ ЕГО СОЛИ И "АНИЛИН-AZD9291" ИЛИ ЕГО СОЛИ
IMPROVED METHOD OF PRODUCING OSIMERTINIB (AZD9291) OR ITS SALT AND "ANILINE-AZD9291" OR ITS SALT

AZD9291
(I)
Осимертиниб (также известный как "") представляет собой соединение, которое применяют в клинических исследованиях определенных типов рака, в частности, определенных типов немелкоклеточного рака легкого (NSCLC). Его можно применять в форме свободного основания или в виде его фармацевтически приемлемой соли, такой как, например, мезилатная соль. Настоящее изобретение относится к улучшенному химическому способу получения соединения формулы  или его соли,
(I).
(I)
(I)
анилин-AZD9291
N
N
N
1
1
4
Соединение формулы  или его соль являются пригодными в качестве промежуточного соединения на поздних стадиях получения осимертиниба и получения фармацевтически приемлемых солей осимертиниба. Соединение формулы  обозначается в данном документе как "" и может также быть известно под химическим названием: -(2-диметиламиноэтил)-5-метокси--метил--[4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]бензол-1,2,4-триамин.
AZD9291
(II)
Химическая структура осимертиниба (также известного как "") показана ниже в виде формулы :
(II).
В международной патентной публикации № WO 2013/014448 раскрыты AZD9291 и фармацевтически приемлемые соли соединения AZD9291. В ней также раскрывается, что AZD9291 можно получать посредством осуществления реакции анилин-AZD9291 с активированным производным или предшественником акриловой кислоты (например, акрилоилхлоридом), предпочтительно в присутствии подходящего основания (например, основания, представляющего собой триалкиламин), как показано на схеме 1 ниже.
Схема 1
В WO2013/014448 также раскрывается, что AZD9291 можно получать из анилин-AZD9291 посредством осуществления реакции с 3-хлорпропаноилхлоридом. В одном примере гидроксид натрия применяют в качестве основания. В другом примере карбонат калия и триэтиламин применяют в качестве оснований для получения AZD9291, как показано на схеме 2 ниже.
Схема 2
(III)
В WO 2013/014448 также описан способ получения анилин-AZD9291 из соединения формулы , как показано на схеме 3 ниже.
Схема 3
(III)
нитродиамин-AZD9291
N
N
N
1
1
4
Соединение формулы  обозначается в данном документе как "" и может быть известно под химическим названием: -[2-(диметиламино)этил]-5-метокси--метил--[4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]-2-нитробензол-1,4-диамин.
В способе, описанном в WO 2013/014448 (показанном на схеме 3 выше), применяют железо в качестве восстанавливающего средства. Специалисту в данной области техники будет понятно, что остатки на основе железа, такие как оксид железа, будут присутствовать в реакционной смеси, и что удаление таких остатков может быть практически затруднительным, особенно в крупных масштабах, например, в виде части любого способа изготовления AZD9291 (или его фармацевтически приемлемой соли). Могут быть необходимы дополнительные стадии обработки для удаления значительного количества остатков железа при промышленном масштабе изготовления.
(IV)
В качестве альтернативы, авторы настоящего изобретения в настоящее время обнаружили, что анилин AZD9291 можно получать путем восстановления нитродиамин-AZD9291 посредством гидрирования нитродиамин-AZD9291 в присутствии катализатора на основе палладия на угле или катализатора на основе платины на угле. Однако при выборе катализатора на основе платины на угле авторы настоящего изобретения с удивлением обнаружили, что при гидрировании нитродиамин-AZD9291 до анилин-AZD9291 может образовываться вызывающая затруднения примесь. Авторы настоящего изобретения идентифицировали структуру вызывающей затруднения примеси, и ее химическая структура показана в виде формулы  ниже:
(IV).
(IV)
гидроксианилин-AZD9291
Соединение формулы  обозначается в данном документе как "" и может также быть известно под химическим названием: [2-амино-5-метокси-4-(4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-иламино)фенол]. Авторы настоящего изобретения также обнаружили, что гидроксианилин-AZD9291 может приводить к образованию дополнительных продуктов разложения при синтезе анилин-AZD9291. Удаление этих нежелательных примесей в совокупности может быть затруднительным, и одна или несколько из примесей являются темноокрашенными. В результате тщательных химических исследований в конечном итоге были обнаружены условия, обеспечивающие удаление примесей при последующей обработке, проводимой авторами настоящего изобретения, но, очевидно, будет предпочтительным избежание/сведение к минимуму начального образования таких примесей, если это возможно.
Будет понятно, что уровни примесей в фармацевтическом продукте и фармацевтических промежуточных соединениях на поздней стадии необходимо контролировать до подходящего безопасного уровня. Для всех фармацевтических продуктов является важным установление способа изготовления, который является достаточно надежным и оптимизированным для гарантированного получения вещества заранее установленного высокого качества. В то же время необходимо, чтобы способ был подходящим для крупномасштабного изготовления для обеспечения достаточного количества AZD9291 (или его фармацевтически приемлемой соли) для удовлетворения мирового спроса.
Авторы настоящего изобретения с удивлением открыли улучшенный способ получения анилин-AZD9291 (или его соли). Улучшенный способ приводит к улучшенному составу примесей анилин-AZD9291, где, согласно анализу авторов настоящего изобретения, абсолютно не обнаруживается образование примеси гидроксианилин-AZD9291. В свою очередь, отсутствие гидроксианилин-AZD9291 приводит к снижению вероятности образования продуктов дальнейшего разложения. Анилин-AZD9291, полученный посредством улучшенного способа, может быть дополнительно отработан с получением AZD9291 или фармацевтически приемлемой соли AZD9291, например мезилата AZD9291. Этот улучшенный способ характеризуется возможностью снижения риска получения неудачной партии, увеличения выхода реакции и, как следствие, увеличения общего выхода AZD9291 (или его фармацевтически приемлемой соли). Это может обеспечить преимущество в отношении цены и/или времени, так как меньшее количество партий вещества может нуждаться в переработке или удалении.
Соответственно, предусмотрен улучшенный способ получения AZD9291 или его фармацевтически приемлемой соли, который включает:
(III)
a) проведение реакции нитродиамин-AZD9291 формулы  или его соли,
(I)
с водородом в присутствии катализатора на основе палладия(0) и/или платины(0) и в присутствии кислоты с образованием анилин-AZD9291 формулы  или его соли,
(I),
где реакцию проводят в присутствии воды или в присутствии смеси воды и смешиваемого с водой растворителя;
(II)
b) проведение реакции полученного анилин-AZD9291 или его соли с активированным производным или предшественником акриловой кислоты и, в случае необходимости, обработку основанием с образованием AZD9291 формулы :
; и
c) необязательное образование его фармацевтически приемлемой соли.
В одном варианте осуществления фармацевтически приемлемая соль AZD9291 представляет собой мезилатную соль.
Специалисту в данной области техники будет понятно, что ожидается, что включение добавления кислоты в способ изготовления анилин-AZD9291 в присутствии воды (или в присутствии смеси воды и смешиваемого с водой растворителя) будет способствовать образованию примеси, такой как гидроксианилин-AZD9291, вследствие присутствия воды (которая может действовать как реагент) и присутствия кислоты (которая может действовать как катализатор для гидролиза). Однако, вопреки таким ожиданиям, авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что включение добавления кислоты в способ изготовления анилин-AZD9291 фактически приводит к значительно более низким получаемым уровням продукта гидролиза (гидроксианилин-AZD9291). Действительно, в примерах, описанных далее в данном документе, гидроксианилин-AZD9291 не обнаруживается при применении стандартных аналитических способов, известных авторам настоящего изобретения.
Таким образом, будет понятно, что способ согласно настоящему изобретению приводит к значительным преимуществам при изготовлении, например: (1) меньшему риску получения неудачной партии вследствие улучшенного состава примесей; (2) более простой последующей обработке с получением AZD9291 (или его фармацевтически приемлемой соли) достаточной чистоты для фармацевтического применения; (3) возможности увеличения выхода реакции с получением анилин-AZD9291 и, следовательно, AZD9291; и (4) возможности упрощения самого способа получения анилин-AZD9291.
Стадия a)
Будет понятно, что катализаторы на основе палладия(0) и катализаторы на основе платины(0) могут быть предусмотрены на активированном угле. Следует понимать, что количество катализатора, присутствующего в реакционной смеси, обычно выражено в данном документе в виде молярного количества металлов, представляющих собой платиныуи/или палладий, присутствующие в катализаторе(катализаторах), но не в виде общего веса присутствующего катализатора (который может, например, включать влагу и любую подложку, такую как активированном уголь, и т. д.), и количество катализатора, если упоминаются "молярные эквиваленты", является отношением к количеству нитродиамин-AZD9291, применяемого в реакции. Вследствие этого, выражение количества присутствующего катализатора в виде количества платины и/или палладия учитывает изменения содержания благородного металла в катализаторе, которое может варьироваться за счет таких причин, как загрузка благородного металла, количество активированного угля в качестве подложки и содержания воды в катализаторе.
Соответственно, катализатор представляет собой катализатор на основе палладия(0) и/или платины(0).
В одном варианте осуществления катализатор на основе палладия(0) и/или платины(0) содержит по меньшей мере 0,0005 молярного эквивалента палладия(0).
В одном варианте осуществления катализатор на основе палладия(0) и/или платины(0) содержит по меньшей мере 0,001 молярного эквивалента палладия(0).
В одном варианте осуществления катализатор на основе палладия(0) и/или платины(0) содержит по меньшей мере 0,005 молярного эквивалента палладия(0).
В одном варианте осуществления катализатор на основе палладия(0) и/или платины(0) содержит по меньшей мере 0,0001 молярного эквивалента платины(0).
В одном варианте осуществления катализатор на основе палладия(0) и/или платины(0) содержит по меньшей мере 0,0002 молярного эквивалента платины(0).
В одном варианте осуществления катализатор на основе палладия(0) и/или платины(0) содержит по меньшей мере 0,001 молярного эквивалента платины(0).
В одном варианте осуществления катализатор на основе палладия(0) и/или платины(0) выполнен на активированном угле.
В одном варианте осуществления катализатор на основе палладия(0) и/или платины(0) предусматривает катализатор на основе палладия(0).
В одном варианте осуществления катализатор на основе палладия(0) содержит один или несколько дополнительных металлов в дополнение к палладию(0).
В дополнительном варианте осуществления металл в катализаторе на основе палладия(0) представляет собой преимущественно палладий(0).
В одном варианте осуществления катализатор на основе палладия(0) и/или платины(0) представляет собой катализатор на основе палладия(0).
В одном варианте осуществления катализатор на основе палладия(0) содержит по меньшей мере 0,0005 молярного эквивалента палладия(0).
В другом варианте осуществления катализатор на основе палладия(0) содержит по меньшей мере 0,001 молярного эквивалента палладия(0).
В другом варианте осуществления катализатор на основе палладия(0) содержит по меньшей мере 0,005 молярного эквивалента палладия(0).
В дополнительном варианте осуществления катализатор на основе палладия(0) содержит 0,005 молярного эквивалента палладия(0).
В одном варианте осуществления катализатор на основе палладия(0) и/или платины(0) предусматривает катализатор на основе платины(0).
В другом варианте осуществления катализатор на основе платины(0) содержит один или несколько дополнительных металлов в дополнение к платине(0).
В другом варианте осуществления металл в катализаторе на основе платины(0) представляет собой преимущественно платину(0).
В одном варианте осуществления катализатор на основе палладия(0) и/или платины(0) представляет собой катализатор на основе платины(0).
В одном варианте осуществления катализатор на основе платины(0) содержит по меньшей мере 0,0001 молярного эквивалента платины(0).
В другом варианте осуществления катализатор на основе платины(0) содержит по меньшей мере 0,0002 молярного эквивалента платины(0).
В другом варианте осуществления катализатор на основе платины(0) содержит по меньшей мере 0,001 молярного эквивалента платины(0).
В дополнительном варианте осуществления катализатор на основе платины(0) содержит 0,001 молярного эквивалента платины(0).
В одном аспекте один или несколько дополнительных переходных металлов, таких как ванадий, могут присутствовать в катализаторе вместе с платиной и/или палладием, например, может быть смесь платины и ванадия в массовом соотношении по меньшей мере 1:1, например 1:2. В этом аспекте считается, что платина(0) или палладий(0), присутствующие в катализаторе, представляют собой металл, который является преимущественно ответственным за катализ реакции.
В одном варианте осуществления:
катализатор на основе палладия(0) на активированном угле содержит по меньшей мере 0,0001 молярного эквивалента палладия(0);
катализатор на основе платины(0) на активированном угле содержит по меньшей мере 0,0005 молярного эквивалента платины(0); или
катализатор на основе платины(0) и ванадия на активированном угле, где массовое отношение платины(0) к ванадию в катализаторе составляет 1:2, содержит по меньшей мере 0,0005 молярного эквивалента платины(0).
Соответственно, реакцию нитродиамин-AZD9291 (или его соли) с образованием анилин-AZD9291 (или его соли) проводят в присутствии кислоты.
Подходящими кислотами являются кислоты Бренстеда, например, карбоновые кислоты, сульфоновые кислоты и минеральные кислоты, которые являются смешиваемыми с водой или смесью воды и смешиваемого с водой растворителя и/или растворимыми в них.
В одном варианте осуществления кислота представляет собой кислоту Бренстеда.
В одном варианте осуществления кислота представляет собой кислоту Бренстеда, которая является смешиваемой с водой или смесью воды и смешиваемого с водой растворителя и/или растворимой в них.
В одном варианте осуществления кислота предусматривает кислоту, выбранную из карбоновой кислоты, сульфоновой кислоты и минеральной кислоты.
В одном варианте осуществления кислота предусматривает кислоту, выбранную из карбоновой кислоты, сульфоновой кислоты и минеральной кислоты, которая является смешиваемой с водой или смесью воды и смешиваемого с водой растворителя и/или растворимой в них.
В одном варианте осуществления кислота предусматривает карбоновую кислоту.
В одном варианте осуществления кислота предусматривает карбоновую кислоту, которая является смешиваемой с водой или смесью воды и смешиваемого с водой растворителя и/или растворимой в них.
В одном варианте осуществления кислота предусматривает сульфоновую кислоту.
В одном варианте осуществления кислота предусматривает сульфоновую кислоту, которая является смешиваемой с водой или смесью воды и смешиваемого с водой растворителя и/или растворимой в них.
В другом варианте осуществления кислота предусматривает минеральную кислоту.
В другом варианте осуществления кислота предусматривает минеральную кислоту, которая является смешиваемой с водой или смесью воды и смешиваемого с водой растворителя и/или растворимой в них.
1-7
3
6
н
В одном варианте осуществления карбоновая кислота предусматривает кислоту, выбранную из (Cгидрокарбил)-COOH, муравьиной кислоты, трихлоруксусной кислоты и трифторуксусной кислоты. Примером (Cгидрокарбил)-COOH является -бутановая кислота. Примером (Cгидрокарбил)-COOH является бензойная кислота.
В другом варианте осуществления карбоновая кислота предусматривает кислоту, выбранную из уксусной кислоты и трифторуксусной кислоты.
п
В другом варианте осуществления сульфоновая кислота предусматривает кислоту, выбранную из метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты и -толуолсульфоновой кислоты.
В другом варианте осуществления сульфоновая кислота предусматривает кислоту, выбранную из метансульфоновой кислоты и бензолсульфоновой кислоты.
В другом варианте осуществления минеральная кислота предусматривает кислоту, выбранную из хлористоводородной кислоты, серной кислоты и фосфорной кислоты.
1-7
п
В другом варианте осуществления кислота предусматривает кислоту, выбранную из (Cгидрокарбил)-COOH, муравьиной кислоты, трихлоруксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, -толуолсульфоновой кислоты, хлористоводородной кислоты, серной кислоты и фосфорной кислоты.
В другом варианте осуществления кислота предусматривает кислоту, выбранную из уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, хлористоводородной кислоты, серной кислоты и фосфорной кислоты.
1-7
В одном варианте осуществления кислота предусматривает (Cгидрокарбил)-COOH.
В одном варианте осуществления кислота предусматривает уксусную кислоту.
В одном варианте осуществления кислота предусматривает муравьиную кислоту.
В одном варианте осуществления кислота предусматривает трихлоруксусную кислоту.
В одном варианте осуществления кислота предусматривает трифторуксусную кислоту.
В одном варианте осуществления кислота предусматривает метансульфоновую кислоту.
В одном варианте осуществления кислота предусматривает бензолсульфоновую кислоту.
п
В одном варианте осуществления кислота предусматривает -толуолсульфоновую кислоту.
В одном варианте осуществления кислота предусматривает хлористоводородную кислоту.
В одном варианте осуществления кислота предусматривает серную кислоту.
В одном варианте осуществления кислота предусматривает фосфорную кислоту.
1-7
В одном варианте осуществления кислота представляет собой (Cгидрокарбил)-COOH.
В одном варианте осуществления кислота представляет собой уксусную кислоту.
В одном варианте осуществления кислота представляет собой муравьиную кислоту.
В одном варианте осуществления кислота представляет собой трихлоруксусную кислоту.
В одном варианте осуществления кислота представляет собой трифторуксусную кислоту.
В одном варианте осуществления кислота представляет собой метансульфоновую кислоту.
В одном варианте осуществления кислота представляет собой бензолсульфоновую кислоту.
п
В одном варианте осуществления кислота представляет собой -толуолсульфоновую кислоту.
В одном варианте осуществления кислота представляет собой хлористоводородную кислоту.
В одном варианте осуществления кислота представляет собой серную кислоту.
В одном варианте осуществления кислота представляет собой фосфорную кислоту.
В дополнительном аспекте применяют по меньшей мере 1,0 молярный эквивалент кислоты. В одном варианте осуществления применяют 1,0-2,0 молярных эквивалента кислоты. В другом варианте осуществления применяют 1,4-1,6 молярного эквивалента кислоты. В дополнительном варианте осуществления применяют 1,6 молярного эквивалента кислоты. В целях удобства применяют 1,5 молярного эквивалента кислоты. Следует понимать, что количество (молярные эквиваленты) добавляемой кислоты является отношением к количеству нитродиамин-AZD9291.
Соответственно, реакцию нитродиамин-AZD9291 (или его соли) с образованием анилин-AZD9291 (или его соли) проводят в присутствии воды или в присутствии смеси воды и смешиваемого с водой растворителя. Если указано, что "реакцию проводят в присутствии воды или в присутствии смеси воды и смешиваемого с водой растворителя", следует понимать, что указанная вода, частично, полностью или никоим образом, может происходить из кислоты, которую применяют в реакции (если кислота, которую применяют, содержит некоторое количество воды, например, хлористоводородная кислота).
В одном варианте осуществления реакцию проводят в присутствии воды.
В одном варианте осуществления реакцию проводят в воде.
В другом варианте осуществления реакцию проводят в присутствии смеси воды и смешиваемого с водой растворителя.
N
В дополнительных вариантах осуществления смешиваемый с водой растворитель выбран из спирта, тетрагидрофурана, ацетонитрила, диметилсульфоксида, диметилформамида, диметилацетамида и -метилпирролидин-2-она.
N
В варианте осуществления смешиваемый с водой растворитель выбран из спирта, тетрагидрофурана, ацетонитрила, диметилсульфоксида и -метилпирролидин-2-она.
1-6
N
В другом варианте осуществления смешиваемый с водой растворитель выбран из (Cалкил)-OH, тетрагидрофурана, ацетонитрила, диметилсульфоксида, диметилформамида, диметилацетамида и -метилпирролидин-2-она.
3
5
Примером (Cалкил)-OH является изопропанол. Примером (Cалкил)-OH является циклопентанол.
N
н
N
N
В дополнительном варианте осуществления смешиваемый с водой растворитель выбран из метанола, этанола, пропанола, тетрагидрофурана, ацетонитрила, диметилсульфоксида, диметилформамида, диметилацетамида и -метилпирролидин-2-она. В другом варианте осуществления смешиваемый с водой растворитель выбран из метанола, этанола, -пропанола, изопропанола, тетрагидрофурана, ацетонитрила, диметилсульфоксида, диметилформамида, диметилацетамида и -метилпирролидин-2-она. В дополнительном варианте осуществления смешиваемый с водой растворитель выбран из метанола, изопропанола, тетрагидрофурана, ацетонитрила, диметилсульфоксида и -метилпирролидин-2-она.
1-6
В одном варианте осуществления смешиваемый с водой растворитель предусматривает (Cалкил)-OH.
В одном варианте осуществления смешиваемый с водой растворитель предусматривает метанол.
В одном варианте осуществления смешиваемый с водой растворитель предусматривает этанол.
В одном варианте осуществления смешиваемый с водой растворитель предусматривает пропанол.
В одном варианте осуществления смешиваемый с водой растворитель предусматривает н-пропанол.
В одном варианте осуществления смешиваемый с водой растворитель предусматривает изопропанол.
В одном варианте осуществления смешиваемый с водой растворитель предусматривает тетрагидрофуран.
В одном варианте осуществления смешиваемый с водой растворитель предусматривает ацетонитрил.
В одном варианте осуществления смешиваемый с водой растворитель предусматривает диметилсульфоксид.
В одном варианте осуществления смешиваемый с водой растворитель предусматривает диметилформамид.
В одном варианте осуществления смешиваемый с водой растворитель предусматривает диметилацетамид.
N
В одном варианте осуществления смешиваемый с водой растворитель предусматривает -метилпирролидин-2-он.
1-6
В одном варианте осуществления смешиваемый с водой растворитель представляет собой (Cалкил)-OH.
В одном варианте осуществления смешиваемый с водой растворитель представляет собой метанол.
В одном варианте осуществления смешиваемый с водой растворитель представляет собой этанол.
В одном варианте осуществления смешиваемый с водой растворитель представляет собой пропанол.
В одном варианте осуществления смешиваемый с водой растворитель представляет собой н-пропанол.
В одном варианте осуществления смешиваемый с водой растворитель представляет собой изопропанол.
В одном варианте осуществления смешиваемый с водой растворитель представляет собой тетрагидрофуран.
В одном варианте осуществления смешиваемый с водой растворитель представляет собой ацетонитрил.
В одном варианте осуществления смешиваемый с водой растворитель представляет собой диметилсульфоксид.
В одном варианте осуществления смешиваемый с водой растворитель представляет собой диметилформамид.
В одном варианте осуществления смешиваемый с водой растворитель представляет собой диметилацетамид.
N
В одном варианте осуществления смешиваемый с водой растворитель представляет собой -метилпирролидин-2-он.
Дополнительные подходящие условия описаны в примерах в данном документе.
Будет понятно, что смесь воды и смешиваемого с водой растворителя будет подразумевать, что смесь может включать более, чем один смешиваемый с водой растворитель.
В одном варианте осуществления смесь воды и смешиваемого с водой растворителя описана в данном документе при условии, что смешиваемый с водой растворитель не предусматривает кетоновый растворитель, такой как ацетон.
Реакции с водородом, описанные в данном документе, предпочтительно проводят при давлении >0,2 бар, например 0,2-10 бар. Соответственно, в одном варианте осуществления реакцию с водородом проводят при давлении более 0,2 бар. В дополнительном варианте осуществления реакцию с водородом проводят при давлении в диапазоне от 0,2 до 10 бар. В дополнительном варианте осуществления реакцию с водородом проводят при давлении от 2,5 до 3,5 бар, например 3 бар.
Реакции с водородом, описанные в данном документе, предпочтительно проводят при давлении >0,2 бар изб., например 0,2-10 бар изб. Соответственно, в одном варианте осуществления реакцию с водородом проводят при давлении более 0,2 бар изб. В дополнительном варианте осуществления реакцию с водородом проводят при давлении в диапазоне от 0,2 до 10 бар изб. В дополнительном варианте осуществления реакцию с водородом проводят при давлении от 1,5 до 2,5 бар изб., например 2 бар изб.
Реакции с водородом, описанные в данном документе, предпочтительно проводят при температуре >0°C, например 0-70°C. Соответственно, в одном варианте осуществления реакцию с водородом проводят при температуре более 0°C. В дополнительном варианте осуществления реакцию с водородом проводят при температуре в диапазоне от 0 до 70°C. В дополнительном варианте осуществления реакцию с водородом проводят при температуре в диапазоне от 40 до 60°C, например, от 45 до 55°C, например 50°C.
Стадия b)
Конкретными примерами подходящих "активированных производных или предшественников акриловой кислоты" являются
in-situ
аналоги акрилоилгалогенида или 3-галогенпропаноила, где галогенид представляет собой хлорид или бромид, и где галоген представляет собой хлор или бром. Альтернативные активированные производные или предшественники акриловой кислоты, которые могут обеспечить необходимую акрилоильную функциональную группу, известны в данной области техники. Такие альтернативы могут включать, например, варианты акрилоилгалогенида или 3-галогенпропаноилгалогенида, где альтернативную уходящую группу применяют вместо галогенида. В других методиках могут применять, например, акриловую кислоту, но используют условия, при которых акрилоилгалогенид образуется  в реакционной смеси. Подобным образом 3-хлорпропановую кислоту или акриловую кислоту можно применять вместе с амидным связующим средством. Методики связывания карбоновых кислот с аминогруппами хорошо известны из уровня техники.
Вследствие этого, в одном варианте осуществления активированное производное или предшественник акриловой кислоты выбраны из акрилоилгалогенида и 3-галогенпропаноилгалогенида (где каждый галогенид и галоген независимо выбраны из хлора и брома); или выбраны из 3-хлорпропановой кислоты и акриловой кислоты, если применяют условия для связывания амидов.
Соответственно, в одном варианте осуществления активированное производное или предшественник акриловой кислоты выбраны из акрилоилгалогенида и 3-галогенпропаноилгалогенида (где каждый галогенид и галоген независимо выбраны из хлора и брома); или выбраны из 3-хлорпропановой кислоты и акриловой кислоты, если применяют амидное связующее средство.
Таким образом, в одном варианте осуществления активированное производное или предшественник акриловой кислоты выбраны из акрилоилгалогенида и 3-галогенпропаноилгалогенида, где каждый галогенид и галоген независимо выбраны из хлора и брома.
В одном варианте осуществления активированное производное или предшественник акриловой кислоты представляют собой акрилоилхлорид или 3-хлорпропаноилхлорид.
В одном варианте осуществления активированное производное или предшественник акриловой кислоты представляют собой акрилоилхлорид.
В другом варианте осуществления активированное производное или предшественник акриловой кислоты представляют собой 3-хлорпропаноилхлорид.
В одном аспекте предусмотрено проведение реакции полученного анилин-AZD9291 (или его соли) с активированным производным или предшественником акриловой кислоты и, в случае необходимости, обработка основанием с образованием AZD9291 (или его фармацевтически приемлемой соли). В одном варианте осуществления предусмотрено проведение реакции полученного анилин-AZD9291 (или его соли) с активированным производным или предшественником акриловой кислоты и обработка основанием с образованием AZD9291 (или его фармацевтически приемлемой соли). В одном аспекте предусмотрено проведение реакции полученного анилин-AZD9291 (или его соли) с аналогами акрилоилгалогенида или 3-галогенпропаноила (где галогенид представляет собой хлорид или бромид, и где галоген представляет собой хлор или бром) и, в случае необходимости, обработка основанием с образованием AZD9291 (или его фармацевтически приемлемой соли). В одном варианте осуществления предусмотрено проведение реакции полученного анилин-AZD9291 (или его соли) с акрилоилгалогенидом или 3-галогенпропаноилгалогенидом, (где галогенид представляет собой хлорид или бромид, и где галоген представляет собой хлор или бром) и обработка основанием с образованием AZD9291 (или его фармацевтически приемлемой соли). В дополнительном варианте осуществления предусмотрено проведение реакции полученного анилин-AZD9291 (или его соли) с акрилоилхлоридом или 3-хлорпропаноилхлоридом и обработка основанием с образованием AZD9291 (или его фармацевтически приемлемой соли). В другом варианте осуществления предусмотрено проведение реакции полученного анилин-AZD9291 (или его соли) с активированным производным или предшественником акриловой кислоты. В одном варианте осуществления предусмотрено проведение реакции полученного анилин-AZD9291 (или его соли) с акрилоилгалогенидом или 3-галогенпропаноилгалогенидом, (где галогенид представляет собой хлорид или бромид, и где галоген представляет собой хлор или бром). В дополнительном варианте осуществления предусмотрено проведение реакции полученного анилин-AZD9291 (или его соли) с акрилоилхлоридом или 3-хлорпропаноилхлоридом. Специалисту в данной области техники будет понятно, что, в зависимости от типа применяемого активированного производного или предшественника акриловой кислоты, необязательно может быть необходима обработка основанием с образованием AZD9291. Специалисту в данной области техники будет понятно, что если обработка основанием необходима, то основание можно добавлять в реакционную смесь в то же время, что и другие реагенты, например, в то же время, что и анилин-AZD9291 (или его соль) и активированное производное или предшественник акриловой кислоты, или в другой точке в последовательности реакций.
Стадия c)
п
Подходящие фармацевтически приемлемые соли представляют собой соли присоединения кислоты, такие как соль присоединения кислоты, образованная с применением неорганической кислоты или органической кислоты. В одном варианте осуществления соль присоединения кислоты может быть образована с применением неорганической кислоты, выбранной из хлористоводородной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты и фосфорной кислоты. В другом варианте осуществления соль присоединения кислоты может быть образована с применением органической кислоты, выбранной из трифторуксусной кислоты, лимонной кислоты, малеиновой кислоты, щавелевой кислоты, уксусной кислоты, муравьиной кислоты, бензойной кислоты, фумаровой кислоты, янтарной кислоты, винной кислоты, молочной кислоты, пировиноградной кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты и -толуолсульфоновой кислоты. В одном варианте осуществления фармацевтически приемлемая соль представляет собой мезилатную соль.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предусмотрен улучшенный способ изготовления AZD9291 или его фармацевтически приемлемой соли, который включает:
a) проведение реакции нитродиамин-AZD9291 или его соли с водородом в присутствии катализатора на основе палладия(0) и/или платины(0) и в присутствии кислоты, где кислота предусматривает кислоту, выбранную из карбоновой кислоты, сульфоновой кислоты и минеральной кислоты, с образованием анилин-AZD9291 или его соли, где реакцию проводят в присутствии воды или в присутствии смеси воды и смешиваемого с водой растворителя;
b) проведение реакции полученного анилин-AZD9291 или его соли с акрилоилхлоридом или 3-хлорпропаноилхлоридом и, в случае необходимости, обработку основанием с образованием AZD9291; и
c) необязательное образование его фармацевтически приемлемой соли.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предусмотрен улучшенный способ изготовления AZD9291 или его фармацевтически приемлемой соли, который включает:
1-7
п
a) проведение реакции нитродиамин-AZD9291 или его соли с водородом в присутствии катализатора на основе палладия(0) и/или платины(0) и в присутствии кислоты, где кислота предусматривает кислоту, выбранную из (Cгидрокарбил)-COOH, муравьиной кислоты, трихлоруксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, -толуолсульфоновой кислоты, хлористоводородной кислоты, серной кислоты и фосфорной кислоты, с образованием анилин-AZD9291 или его соли, где реакцию проводят в присутствии воды или в присутствии смеси воды и смешиваемого с водой растворителя;
b) проведение реакции полученного анилин-AZD9291 или его соли с акрилоилхлоридом или 3-хлорпропаноилхлоридом и, в случае необходимости, обработку основанием с образованием AZD9291; и
c) необязательное образование его фармацевтически приемлемой соли.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предусмотрен улучшенный способ изготовления AZD9291 или его фармацевтически приемлемой соли, который включает:
a) проведение реакции нитродиамин-AZD9291 или его соли с водородом в присутствии катализатора на основе палладия(0) и/или платины(0) и в присутствии кислоты, где кислота предусматривает кислоту, выбранную из уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, хлористоводородной кислоты, серной кислоты и фосфорной кислоты, с образованием анилин-AZD9291 или его соли, где реакцию проводят в присутствии воды или в присутствии смеси воды и смешиваемого в воде растворителя;
b) проведение реакции полученного анилин-AZD9291 или его соли с акрилоилхлоридом или 3-хлорпропаноилхлоридом и, в случае необходимости, обработку основанием с образованием AZD9291; и
c) необязательное образование его фармацевтически приемлемой соли.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предусмотрен улучшенный способ изготовления AZD9291 или его фармацевтически приемлемой соли, который включает:
a) проведение реакции нитродиамин-AZD9291 или его соли с водородом в присутствии катализатора на основе палладия(0) и/или платины(0) и в присутствии по меньшей мере 1,0 молярного эквивалента кислоты, где кислота предусматривает кислоту, выбранную из уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, хлористоводородной кислоты, серной кислоты и фосфорной кислоты, с образованием анилин-AZD9291 или его соли, где реакцию проводят в присутствии воды или в присутствии смеси воды и смешиваемого с водой растворителя;
b) проведение реакции полученного анилин-AZD9291 или его соли с акрилоилхлоридом или 3-хлорпропаноилхлоридом и, в случае необходимости, обработку основанием с образованием AZD9291; и
c) необязательное образование его фармацевтически приемлемой соли.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предусмотрен улучшенный способ изготовления AZD9291 или его фармацевтически приемлемой соли, который включает:
a) проведение реакции нитродиамин-AZD9291 или его соли с водородом в присутствии катализатора на основе палладия(0) и/или платины(0) и в присутствии 1,0-2,0 молярного эквивалента кислоты, где кислота предусматривает кислоту, выбранную из уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, хлористоводородной кислоты, серной кислоты и фосфорной кислоты, с образованием анилин-AZD9291 или его соли, где реакцию проводят в присутствии воды или в присутствии смеси воды и смешиваемого с водой растворителя;
b) проведение реакции полученного анилин-AZD9291 или его соли с акрилоилхлоридом или 3-хлорпропаноилхлоридом и, в случае необходимости, обработку основанием с образованием AZD9291; и
c) необязательное образование его фармацевтически приемлемой соли.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предусмотрен улучшенный способ изготовления AZD9291 или его фармацевтически приемлемой соли, который включает:
a) проведение реакции нитродиамин-AZD9291 или его соли с водородом в присутствии катализатора на основе палладия(0) и/или платины(0) и в присутствии 1,4-1,6 молярного эквивалента кислоты, где кислота предусматривает кислоту, выбранную из уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, хлористоводородной кислоты, серной кислоты и фосфорной кислоты, с образованием анилин-AZD9291 или его соли, где реакцию проводят в присутствии воды или в присутствии смеси воды и смешиваемого с водой растворителя;
b) проведение реакции полученного анилин-AZD9291 или его соли с акрилоилхлоридом или 3-хлорпропаноилхлоридом и, в случае необходимости, обработку основанием с образованием AZD9291; и
c) необязательное образование его фармацевтически приемлемой соли.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предусмотрен улучшенный способ изготовления AZD9291 или его фармацевтически приемлемой соли, который включает:
a) проведение реакции нитродиамин-AZD9291 или его соли с водородом в присутствии катализатора на основе палладия(0) и/или платины(0) и в присутствии 1,6 молярного эквивалента кислоты, где кислота предусматривает кислоту, выбранную из уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, хлористоводородной кислоты, серной кислоты и фосфорной кислоты, с образованием анилин-AZD9291 или его соли, где реакцию проводят в присутствии воды или в присутствии смеси воды и смешиваемого с водой растворителя;
b) проведение реакции полученного анилин-AZD9291 или его соли с акрилоилхлоридом или 3-хлорпропаноилхлоридом и, в случае необходимости, обработку основанием с образованием AZD9291; и
c) необязательное образование его фармацевтически приемлемой соли.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предусмотрен улучшенный способ изготовления AZD9291 или его фармацевтически приемлемой соли, который включает:
a) проведение реакции нитродиамин-AZD9291 или его соли с водородом в присутствии катализатора на основе палладия(0) и/или платины(0) и в присутствии 1,5 молярного эквивалента кислоты, где кислота предусматривает кислоту, выбранную из уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, хлористоводородной кислоты, серной кислоты и фосфорной кислоты, с образованием анилин-AZD9291 или его соли, где реакцию проводят в присутствии воды или в присутствии смеси воды и смешиваемого с водой растворителя;
b) проведение реакции полученного анилин-AZD9291 или его соли с акрилоилхлоридом или 3-хлорпропаноилхлоридом и, в случае необходимости, обработку основанием с образованием AZD9291; и
c) необязательное образование его фармацевтически приемлемой соли.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предусмотрен улучшенный способ изготовления AZD9291 или его фармацевтически приемлемой соли, который включает:
a) проведение реакции нитродиамин-AZD9291 или его соли с водородом в присутствии катализатора на основе палладия(0) и/или платины(0), где катализатор на основе палладия(0) (если присутствует) содержит по меньшей мере 0,0005 молярного эквивалента палладия(0), и катализатор на основе платины(0) (если присутствует) содержит по меньшей мере 0,0001 молярного эквивалента платины(0), и в присутствии по меньшей мере 1 молярного эквивалента кислоты с образованием анилин-AZD9291 или его соли, где реакцию проводят в присутствии воды или в присутствии смеси воды и смешиваемого с водой растворителя;
b) проведение реакции полученного анилин-AZD9291 или его соли с акрилоилхлоридом или 3-хлорпропаноилхлоридом и, в случае необходимости, обработку основанием с образованием AZD9291; и
c) необязательное образование его фармацевтически приемлемой соли.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предусмотрен улучшенный способ изготовления AZD9291 или его фармацевтически приемлемой соли, который включает:
d) проведение реакции нитродиамин-AZD9291 или его соли с водородом в присутствии катализатора на основе палладия(0) и/или платины(0), где катализатор на основе палладия(0) (если присутствует) содержит по меньшей мере 0,005 молярного эквивалента палладия(0), и катализатор на основе платины(0) (если присутствует) содержит по меньшей мере 0,001 молярного эквивалента платины(0), и в присутствии по меньшей мере 1 молярного эквивалента кислоты с образованием анилин-AZD9291 или его соли, где реакцию проводят в присутствии воды или в присутствии смеси воды и смешиваемого с водой растворителя;
e) проведение реакции полученного анилин-AZD9291 или его соли с акрилоилхлоридом или 3-хлорпропаноилхлоридом и, в случае необходимости, обработку основанием с образованием AZD9291; и
f) необязательное образование его фармацевтически приемлемой соли.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предусмотрен улучшенный способ изготовления AZD9291 или его фармацевтически приемлемой соли, который включает:
a) проведение реакции нитродиамин-AZD9291 или его соли с водородом в присутствии катализатора на основе палладия(0) и/или платины(0), где катализатор на основе палладия(0) (если присутствует) содержит 0,005 молярного эквивалента палладия(0), и катализатор на основе платины(0) (если присутствует) содержит 0,001 молярного эквивалента платины(0), и в присутствии 1,5 молярного эквивалента кислоты, где кислота предусматривает кислоту, выбранную из уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, хлористоводородной кислоты, серной кислоты и фосфорной кислоты, с образованием анилин-AZD9291 или его соли, где реакцию проводят в присутствии воды или в присутствии смеси воды и смешиваемого с водой растворителя;
b) проведение реакции полученного анилин-AZD9291 или его соли с акрилоилхлоридом или 3-хлорпропаноилхлоридом и, в случае необходимости, обработку основанием с образованием AZD9291; и
c) необязательное образование его фармацевтически приемлемой соли.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предусмотрен улучшенный способ изготовления AZD9291 или его фармацевтически приемлемой соли, который включает:
a) проведение реакции нитродиамин-AZD9291 или его соли с водородом в присутствии катализатора на основе платины(0) и в присутствии кислоты, где кислота предусматривает кислоту, выбранную из уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, хлористоводородной кислоты, серной кислоты и фосфорной кислоты, с образованием анилин-AZD9291 или его соли, где реакцию проводят в присутствии воды или в присутствии смеси воды и смешиваемого в воде растворителя;
b) проведение реакции полученного анилин-AZD9291 или его соли с акрилоилхлоридом или 3-хлорпропаноилхлоридом и, в случае необходимости, обработку основанием с образованием AZD9291; и
c) необязательное образование его фармацевтически приемлемой соли.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предусмотрен улучшенный способ изготовления AZD9291 или его фармацевтически приемлемой соли, который включает:
a) проведение реакции нитродиамин-AZD9291 или его соли с водородом в присутствии катализатора на основе палладия(0) и в присутствии кислоты, где кислота предусматривает кислоту, выбранную из уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, хлористоводородной кислоты, серной кислоты и фосфорной кислоты, с образованием анилин-AZD9291 или его соли, где реакцию проводят в присутствии воды или в присутствии смеси воды и смешиваемого в воде растворителя;
b) проведение реакции полученного анилин-AZD9291 или его соли с акрилоилхлоридом или 3-хлорпропаноилхлоридом и, в случае необходимости, обработку основанием с образованием AZD9291; и
c) необязательное образование его фармацевтически приемлемой соли.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предусмотрен улучшенный способ изготовления AZD9291 или его фармацевтически приемлемой соли, который включает:
a) проведение реакции нитродиамин-AZD9291 или его соли с водородом в присутствии катализатора на основе палладия(0) и в присутствии по меньшей мере 1,0 молярного эквивалента кислоты, где кислота предусматривает кислоту, выбранную из уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, хлористоводородной кислоты, серной кислоты и фосфорной кислоты, с образованием анилин-AZD9291 или его соли, где реакцию проводят в присутствии воды или в присутствии смеси воды и смешиваемого с водой растворителя;
b) проведение реакции полученного анилин-AZD9291 или его соли с акрилоилхлоридом или 3-хлорпропаноилхлоридом и, в случае необходимости, обработку основанием с образованием AZD9291; и
c) необязательное образование его фармацевтически приемлемой соли.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предусмотрен улучшенный способ изготовления AZD9291 или его фармацевтически приемлемой соли, который включает:
a) проведение реакции нитродиамин-AZD9291 или его соли с водородом в присутствии катализатора на основе палладия(0) и в присутствии 1,0-2,0 молярного эквивалента кислоты, где кислота предусматривает кислоту, выбранную из уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, хлористоводородной кислоты, серной кислоты и фосфорной кислоты, с образованием анилин-AZD9291 или его соли, где реакцию проводят в присутствии воды или в присутствии смеси воды и смешиваемого с водой растворителя;
b) проведение реакции полученного анилин-AZD9291 или его соли с акрилоилхлоридом или 3-хлорпропаноилхлоридом и, в случае необходимости, обработку основанием с образованием AZD9291; и
c) необязательное образование его фармацевтически приемлемой соли.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предусмотрен улучшенный способ изготовления AZD9291 или его фармацевтически приемлемой соли, который включает:
a) проведение реакции нитродиамин-AZD9291 или его соли с водородом в присутствии катализатора на основе палладия(0) и в присутствии 1,4-1,6 молярного эквивалента кислоты, где кислота предусматривает кислоту, выбранную из уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, хлористоводородной кислоты, серной кислоты и фосфорной кислоты, с образованием анилин-AZD9291 или его соли, где реакцию проводят в присутствии воды или в присутствии смеси воды и смешиваемого с водой растворителя;
b) проведение реакции полученного анилин-AZD9291 или его соли с акрилоилхлоридом или 3-хлорпропаноилхлоридом и, в случае необходимости, обработку основанием с образованием AZD9291; и
c) необязательное образование его фармацевтически приемлемой соли.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предусмотрен улучшенный способ изготовления AZD9291 или его фармацевтически приемлемой соли, который включает:
a) проведение реакции нитродиамин-AZD9291 или его соли с водородом в присутствии катализатора на основе палладия(0) и в присутствии 1,6 молярного эквивалента кислоты, где кислота предусматривает кислоту, выбранную из уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, хлористоводородной кислоты, серной кислоты и фосфорной кислоты, с образованием анилин-AZD9291 или его соли, где реакцию проводят в присутствии воды или в присутствии смеси воды и смешиваемого с водой растворителя;
b) проведение реакции полученного анилин-AZD9291 или его соли с акрилоилхлоридом или 3-хлорпропаноилхлоридом и, в случае необходимости, обработку основанием с образованием AZD9291; и
c) необязательное образование его фармацевтически приемлемой соли.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предусмотрен улучшенный способ изготовления AZD9291 или его фармацевтически приемлемой соли, который включает:
a) проведение реакции нитродиамин-AZD9291 или его соли с водородом в присутствии катализатора на основе палладия(0) и в присутствии 1,5 молярного эквивалента кислоты, где кислота предусматривает кислоту, которая выбрана из уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, хлористоводородной кислоты, серной кислоты и фосфорной кислоты, с образованием анилин-AZD9291 или его соли, где реакцию проводят в присутствии воды или в присутствии смеси воды и смешиваемого с водой растворителя;
b) проведение реакции полученного анилин-AZD9291 или его соли с акрилоилхлоридом или 3-хлорпропаноилхлоридом и, в случае необходимости, обработку основанием с образованием AZD9291; и
c) необязательное образование его фармацевтически приемлемой соли.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предусмотрен улучшенный способ изготовления AZD9291 или его фармацевтически приемлемой соли, который включает:
a) проведение реакции нитродиамин-AZD9291 или его соли с водородом в присутствии катализатора на основе платины(0) и в присутствии по меньшей мере 1,0 молярного эквивалента кислоты, где кислота предусматривает кислоту, выбранную из уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, хлористоводородной кислоты, серной кислоты и фосфорной кислоты, с образованием анилин-AZD9291 или его соли, где реакцию проводят в присутствии воды или в присутствии смеси воды и смешиваемого с водой растворителя;
b) проведение реакции полученного анилин-AZD9291 или его соли с акрилоилхлоридом или 3-хлорпропаноилхлоридом и, в случае необходимости, обработку основанием с образованием AZD9291; и
c) необязательное образование его фармацевтически приемлемой соли.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предусмотрен улучшенный способ изготовления AZD9291 или его фармацевтически приемлемой соли, который включает:
a) проведение реакции нитродиамин-AZD9291 или его соли с водородом в присутствии катализатора на основе платины(0) и в присутствии 1,0-2,0 молярного эквивалента кислоты, где кислота предусматривает кислоту, выбранную из уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, хлористоводородной кислоты, серной кислоты и фосфорной кислоты, с образованием анилин-AZD9291 или его соли, где реакцию проводят в присутствии воды или в присутствии смеси воды и смешиваемого с водой растворителя;
b) проведение реакции полученного анилин-AZD9291 или его соли с акрилоилхлоридом или 3-хлорпропаноилхлоридом и, в случае необходимости, обработку основанием с образованием AZD9291; и
c) необязательное образование его фармацевтически приемлемой соли.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предусмотрен улучшенный способ изготовления AZD9291 или его фармацевтически приемлемой соли, который включает:
a) проведение реакции нитродиамин-AZD9291 или его соли с водородом в присутствии катализатора на основе платины(0) и в присутствии 1,4-1,6 молярного эквивалента кислоты, где кислота предусматривает кислоту, выбранную из уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, хлористоводородной кислоты, серной кислоты и фосфорной кислоты, с образованием анилин-AZD9291 или его соли, где реакцию проводят в присутствии воды или в присутствии смеси воды и смешиваемого с водой растворителя;
b) проведение реакции полученного анилин-AZD9291 или его соли с акрилоилхлоридом или 3-хлорпропаноилхлоридом и, в случае необходимости, обработку основанием с образованием AZD9291; и
c) необязательное образование его фармацевтически приемлемой соли.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предусмотрен улучшенный способ изготовления AZD9291 или его фармацевтически приемлемой соли, который включает:
a) проведение реакции нитродиамин-AZD9291 или его соли с водородом в присутствии катализатора на основе платины(0) и в присутствии 1,6 молярного эквивалента кислоты, где кислота предусматривает кислоту, выбранную из уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, хлористоводородной кислоты, серной кислоты и фосфорной кислоты, с образованием анилин-AZD9291 или его соли, где реакцию проводят в присутствии воды или в присутствии смеси воды и смешиваемого с водой растворителя;
b) проведение реакции полученного анилин-AZD9291 или его соли с акрилоилхлоридом или 3-хлорпропаноилхлоридом и, в случае необходимости, обработку основанием с образованием AZD9291; и
c) необязательное образование его фармацевтически приемлемой соли.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предусмотрен улучшенный способ изготовления AZD9291 или его фармацевтически приемлемой соли, который включает:
a) проведение реакции нитродиамин-AZD9291 или его соли с водородом в присутствии катализатора на основе платины(0) и в присутствии 1,5 молярного эквивалента кислоты, где кислота предусматривает кислоту, выбранную из уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, хлористоводородной кислоты, серной кислоты и фосфорной кислоты, с образованием анилин-AZD9291 или его соли, где реакцию проводят в присутствии воды или в присутствии смеси воды и смешиваемого с водой растворителя;
b) проведение реакции полученного анилин-AZD9291 или его соли с акрилоилхлоридом или 3-хлорпропаноилхлоридом и, в случае необходимости, обработку основанием с образованием AZD9291; и
c) необязательное образование его фармацевтически приемлемой соли.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предусмотрен улучшенный способ изготовления AZD9291 или его фармацевтически приемлемой соли, который включает:
a) проведение реакции нитродиамин-AZD9291 или его соли с водородом в присутствии катализатора на основе палладия(0) и/или платины(0) и в присутствии кислоты, где кислота предусматривает метансульфоновую кислоту, с образованием анилин-AZD9291, где реакцию проводят в присутствии воды или в присутствии смеси воды и смешиваемого с водой растворителя;
b) проведение реакции полученного анилин-AZD9291 или его соли с акрилоилхлоридом или 3-хлорпропаноилхлоридом и, в случае необходимости, обработку основанием с образованием AZD9291; и
c) необязательное образование его фармацевтически приемлемой соли.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предусмотрен улучшенный способ изготовления AZD9291 или его фармацевтически приемлемой соли, который включает:
a) проведение реакции нитродиамин-AZD9291 или его соли с водородом в присутствии катализатора на основе палладия(0) и/или платины(0) и в присутствии по меньшей мере 1,0 молярного эквивалента кислоты, где кислота предусматривает метансульфоновую кислоту, с образованием анилин-AZD9291 или его соли, где реакцию проводят в присутствии воды или в присутствии смеси воды и смешиваемого с водой растворителя;
b) проведение реакции полученного анилин-AZD9291 или его соли с акрилоилхлоридом или 3-хлорпропаноилхлоридом и, в случае необходимости, обработку основанием с образованием AZD9291; и
c) необязательное образование его фармацевтически приемлемой соли.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предусмотрен улучшенный способ изготовления AZD9291 или его фармацевтически приемлемой соли, который включает:
a) проведение реакции нитродиамин-AZD9291 или его соли с водородом в присутствии катализатора на основе платины(0) и в присутствии кислоты, где кислота предусматривает метансульфоновую кислоту, с образованием анилин-AZD9291 или его соли, где реакцию проводят в присутствии воды или в присутствии смеси воды и смешиваемого с водой растворителя;
b) проведение реакции полученного анилин-AZD9291 или его соли с акрилоилхлоридом или 3-хлорпропаноилхлоридом и, в случае необходимости, обработку основанием с образованием AZD9291; и
c) необязательное образование его фармацевтически приемлемой соли.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предусмотрен улучшенный способ изготовления AZD9291 или его фармацевтически приемлемой соли, который включает:
a) проведение реакции нитродиамин-AZD9291 или его соли с водородом в присутствии катализатора на основе палладия(0) и в присутствии кислоты, где кислота предусматривает метансульфоновую кислоту, с образованием анилин-AZD9291 или его соли, где реакцию проводят в присутствии воды или в присутствии смеси воды и смешиваемого с водой растворителя;
b) проведение реакции полученного анилин-AZD9291 или его соли с акрилоилхлоридом или 3-хлорпропаноилхлоридом и, в случае необходимости, обработку основанием с образованием AZD9291; и
c) необязательное образование его фармацевтически приемлемой соли.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предусмотрен улучшенный способ изготовления AZD9291 или его фармацевтически приемлемой соли, который включает:
a) проведение реакции нитродиамин-AZD9291 или его соли с водородом в присутствии катализатора на основе палладия(0) и/или платины(0) и в присутствии кислоты, где кислота предусматривает метансульфоновую кислоту, с образованием анилин-AZD9291 или его соли, где реакцию проводят в присутствии смеси воды и смешиваемого с водой растворителя;
b) проведение реакции полученного анилин-AZD9291 или его соли с акрилоилхлоридом или 3-хлорпропаноилхлоридом и, в случае необходимости, обработку основанием с образованием AZD9291; и
c) необязательное образование его фармацевтически приемлемой соли.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предусмотрен улучшенный способ изготовления AZD9291 или его фармацевтически приемлемой соли, который включает:
a) проведение реакции нитродиамин-AZD9291 или его соли с водородом в присутствии катализатора на основе палладия(0) и/или платины(0) и в присутствии по меньшей мере 1,0 молярного эквивалента кислоты, где кислота предусматривает метансульфоновую кислоту, с образованием анилин-AZD9291 или его соли, где реакцию проводят в присутствии смеси воды и смешиваемого с водой растворителя;
b) проведение реакции полученного анилин-AZD9291 или его соли с акрилоилхлоридом или 3-хлорпропаноилхлоридом и, в случае необходимости, обработку основанием с образованием AZD9291; и
c) необязательное образование его фармацевтически приемлемой соли.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предусмотрен улучшенный способ изготовления AZD9291 или его фармацевтически приемлемой соли, который включает:
N
a) проведение реакции нитродиамин-AZD9291 или его соли с водородом в присутствии катализатора на основе палладия(0) и/или платины(0) и в присутствии по меньшей мере 1,0 молярного эквивалента кислоты, где кислота предусматривает метансульфоновую кислоту, с образованием анилин-AZD9291 или его соли, где реакцию проводят в присутствии смеси воды и смешиваемого с водой растворителя, где смешиваемый с водой растворитель выбран из спирта, тетрагидрофурана, ацетонитрила, диметилсульфоксида и -метилпирролидин-2-она;
b) проведение реакции полученного анилин-AZD9291 или его соли с акрилоилхлоридом или 3-хлорпропаноилхлоридом и, в случае необходимости, обработку основанием с образованием AZD9291; и
c) необязательное образование его фармацевтически приемлемой соли.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предусмотрен улучшенный способ изготовления AZD9291 или его фармацевтически приемлемой соли, который включает:
1-6
N
a) проведение реакции нитродиамин-AZD9291 или его соли с водородом в присутствии катализатора на основе палладия(0) и/или платины(0) и в присутствии кислоты, где кислота предусматривает кислоту, выбранную из уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, хлористоводородной кислоты, серной кислоты и фосфорной кислоты, с образованием анилин-AZD9291 или его соли, где реакцию проводят в присутствии воды или в присутствии смеси воды и смешиваемого с водой растворителя, где смешиваемый с водой растворитель выбран из (Cалкил)-OH, тетрагидрофурана, ацетонитрила, диметилсульфоксида, диметилформамида, диметилацетамида и -метилпирролидин-2-она;
b) проведение реакции полученного анилин-AZD9291 или его соли с акрилоилхлоридом или 3-хлорпропаноилхлоридом и, в случае необходимости, обработку основанием с образованием AZD9291; и
c) необязательное образование его фармацевтически приемлемой соли.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предусмотрен улучшенный способ изготовления AZD9291 или его фармацевтически приемлемой соли, который включает:
1-6
N
a) проведение реакции нитродиамин-AZD9291 или его соли с водородом в присутствии катализатора на основе палладия(0) и/или платины(0) и в присутствии по меньшей мере 1,0 молярного эквивалента кислоты, где кислота предусматривает метансульфоновую кислоту, с образованием анилин-AZD9291 или его соли, где реакцию проводят в присутствии смеси воды и смешиваемого с водой растворителя, где смешиваемый с водой растворитель выбран из (Cалкил)-OH, тетрагидрофурана, ацетонитрила, диметилсульфоксида, диметилформамида, диметилацетамида и -метилпирролидин-2-она;
b) проведение реакции полученного анилин-AZD9291 или его соли с акрилоилхлоридом или 3-хлорпропаноилхлоридом и, в случае необходимости, обработку основанием с образованием AZD9291; и
c) необязательное образование его фармацевтически приемлемой соли.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предусмотрен улучшенный способ изготовления AZD9291 или его фармацевтически приемлемой соли, который включает:
N
a) проведение реакции нитродиамин-AZD9291 или его соли с водородом в присутствии катализатора на основе палладия(0) и/или платины(0) и в присутствии по меньшей мере 1,0 молярного эквивалента кислоты, где кислота предусматривает метансульфоновую кислоту, с образованием анилин-AZD9291 или его соли, где реакцию проводят в присутствии смеси воды и смешиваемого с водой растворителя, где смешиваемый с водой растворитель выбран из метанола, этанола, пропанола, тетрагидрофурана, ацетонитрила, диметилсульфоксида, диметилформамида, диметилацетамида и -метилпирролидин-2-она;
b) проведение реакции полученного анилин-AZD9291 или его соли с акрилоилхлоридом или 3-хлорпропаноилхлоридом и, в случае необходимости, обработку основанием с образованием AZD9291; и
c) необязательное образование его фармацевтически приемлемой соли.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предусмотрен улучшенный способ изготовления AZD9291 или его фармацевтически приемлемой соли, который включает:
N
a) проведение реакции нитродиамин-AZD9291 или его соли с водородом в присутствии катализатора на основе палладия(0) и/или платины(0) и в присутствии по меньшей мере 1,0 молярного эквивалента кислоты, где кислота предусматривает метансульфоновую кислоту, с образованием анилин-AZD9291 или его соли, где реакцию проводят в присутствии смеси воды и смешиваемого с водой растворителя, где смешиваемый с водой растворитель выбран из метанола, этанола, н-пропанола, изопропанола, тетрагидрофурана, ацетонитрила, диметилсульфоксида, диметилформамида, диметилацетамида и -метилпирролидин-2-она;
b) проведение реакции полученного анилин-AZD9291 или его соли с акрилоилхлоридом или 3-хлорпропаноилхлоридом и, в случае необходимости, обработку основанием с образованием AZD9291; и
c) необязательное образование его фармацевтически приемлемой соли.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предусмотрен улучшенный способ изготовления AZD9291 или его фармацевтически приемлемой соли, который включает:
N
a) проведение реакции нитродиамин-AZD9291 или его соли с водородом в присутствии катализатора на основе палладия(0) и/или платины(0) и в присутствии по меньшей мере 1,0 молярного эквивалента кислоты, где кислота предусматривает метансульфоновую кислоту, с образованием анилин-AZD9291 или его соли, где реакцию проводят в присутствии смеси воды и смешиваемого с водой растворителя, где смешиваемый с водой растворитель выбран из метанола, изопропанола, тетрагидрофурана, ацетонитрила, диметилсульфоксида и -метилпирролидин-2-она;
b) проведение реакции полученного анилин-AZD9291 или его соли с акрилоилхлоридом или 3-хлорпропаноилхлоридом и, в случае необходимости, обработку основанием с образованием AZD9291; и
c) необязательное образование его фармацевтически приемлемой соли.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предусмотрен улучшенный способ изготовления AZD9291 или его фармацевтически приемлемой соли, который включает:
a) проведение реакции нитродиамин-AZD9291 или его соли с водородом в присутствии катализатора на основе палладия(0) и/или платины(0) и в присутствии кислоты, где кислота предусматривает метансульфоновую кислоту, с образованием анилин-AZD9291 или его соли, где реакцию проводят в присутствии воды;
b) проведение реакции полученного анилин-AZD9291 или его соли с акрилоилхлоридом или 3-хлорпропаноилхлоридом и, в случае необходимости, обработку основанием с образованием AZD9291; и
c) необязательное образование его фармацевтически приемлемой соли.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предусмотрен улучшенный способ изготовления AZD9291 или его фармацевтически приемлемой соли, который включает:
a) проведение реакции нитродиамин-AZD9291 или его соли с водородом в присутствии катализатора на основе палладия(0) и/или платины(0) и в присутствии по меньшей мере 1,0 молярного эквивалента кислоты, где кислота предусматривает метансульфоновую кислоту, с образованием анилин-AZD9291 или его соли, где реакцию проводят в присутствии воды;
b) проведение реакции полученного анилин-AZD9291 или его соли с акрилоилхлоридом или 3-хлорпропаноилхлоридом и, в случае необходимости, обработку основанием с образованием AZD9291; и
c) необязательное образование его фармацевтически приемлемой соли.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предусмотрен улучшенный способ изготовления AZD9291 или его фармацевтически приемлемой соли, который включает:
a) проведение реакции нитродиамин-AZD9291 или его соли с водородом в присутствии катализатора на основе палладия(0) и/или платины(0) и в присутствии 1,4-1,6 молярного эквивалента кислоты, где кислота предусматривает выбранную из уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, хлористоводородной кислоты, серной кислоты и фосфорной кислоты, с образованием анилин-AZD9291 или его соли, где реакцию проводят в присутствии воды;
b) проведение реакции полученного анилин-AZD9291 или его соли с акрилоилхлоридом или 3-хлорпропаноилхлоридом и, в случае необходимости, обработку основанием с образованием AZD9291; и
c) необязательное образование его фармацевтически приемлемой соли.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предусмотрен улучшенный способ изготовления AZD9291 или его фармацевтически приемлемой соли, который включает:
a) проведение реакции нитродиамин-AZD9291 или его соли с водородом в присутствии катализатора на основе палладия(0) и/или платины(0), где катализатор на основе палладия(0) (если присутствует) содержит 0,005 молярного эквивалента палладия(0), и катализатор на основе платины(0) (если присутствует) содержит 0,001 молярного эквивалента платины(0), и в присутствии 1,5 молярного эквивалента кислоты, где кислота предусматривает кислоту, выбранную из уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, хлористоводородной кислоты, серной кислоты и фосфорной кислоты, с образованием анилин-AZD9291 или его соли, где реакцию проводят в присутствии воды;
b) проведение реакции полученного анилин-AZD9291 или его соли с акрилоилхлоридом или 3-хлорпропаноилхлоридом и, в случае необходимости, обработку основанием с образованием AZD9291; и
c) необязательное образование его фармацевтически приемлемой соли.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предусмотрен улучшенный способ изготовления AZD9291 или его фармацевтически приемлемой соли, который включает:
a) проведение реакции нитродиамин-AZD9291 или его соли с водородом в присутствии катализатора на основе палладия(0) и/или платины(0) и в присутствии 1,4-1,6 молярного эквивалента кислоты, где кислота предусматривает кислоту, выбранную из уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, хлористоводородной кислоты, серной кислоты и фосфорной кислоты, с образованием анилин-AZD9291 или его соли, где реакцию проводят в присутствии смеси воды и смешиваемого с водой растворителя;
b) проведение реакции полученного анилин-AZD9291 или его соли с акрилоилхлоридом или 3-хлорпропаноилхлоридом и, в случае необходимости, обработку основанием с образованием AZD9291; и
c) необязательное образование его фармацевтически приемлемой соли.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предусмотрен улучшенный способ изготовления AZD9291 или его фармацевтически приемлемой соли, который включает:
a) проведение реакции нитродиамин-AZD9291 или его соли с водородом в присутствии катализатора на основе палладия(0) и/или платины(0), где катализатор на основе палладия(0) (если присутствует) содержит 0,005 молярного эквивалента палладия(0), и катализатор на основе платины(0) (если присутствует) содержит 0,001 молярного эквивалента платины(0), и в присутствии 1,5 молярного эквивалента кислоты, где кислота предусматривает кислоту, выбранную из уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, хлористоводородной кислоты, серной кислоты и фосфорной кислоты, с образованием анилин-AZD9291 или его соли, где реакцию проводят в присутствии в присутствии смеси воды и смешиваемого с водой растворителя;
b) проведение реакции полученного анилин-AZD9291 или его соли с акрилоилхлоридом или 3-хлорпропаноилхлоридом и, в случае необходимости, обработку основанием с образованием AZD9291; и
c) необязательное образование его фармацевтически приемлемой соли.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предусмотрен улучшенный способ изготовления AZD9291 или его фармацевтически приемлемой соли, который включает:
N
a) проведение реакции нитродиамин-AZD9291 или его соли с водородом в присутствии катализатора на основе палладия(0) и/или платины(0) и в присутствии 1,4-1,6 молярного эквивалента кислоты, где кислота предусматривает кислоту, выбранную из уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, хлористоводородной кислоты, серной кислоты и фосфорной кислоты, с образованием анилин-AZD9291 или его соли, где реакцию проводят в присутствии смеси воды и смешиваемого с водой растворителя, где смешиваемый с водой растворитель выбран из метанола, изопропанола, тетрагидрофурана, ацетонитрила, диметилсульфоксида и -метилпирролидин-2-она;
b) проведение реакции полученного анилин-AZD9291 или его соли с акрилоилхлоридом или 3-хлорпропаноилхлоридом и, в случае необходимости, обработку основанием с образованием AZD9291; и
c) необязательное образование его фармацевтически приемлемой соли.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предусмотрен улучшенный способ изготовления AZD9291 или его фармацевтически приемлемой соли, который включает:
N
a) проведение реакции нитродиамин-AZD9291 или его соли с водородом в присутствии катализатора на основе палладия(0) и/или платины(0), где катализатор на основе палладия(0) (если присутствует) содержит 0,005 молярного эквивалента палладия(0), или катализатор на основе платины(0) (если присутствует) содержит 0,001 молярного эквивалента платины(0), и в присутствии 1,5 молярного эквивалента кислоты, где кислота предусматривает кислоту, выбранную из уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, хлористоводородной кислоты, серной кислоты и фосфорной кислоты, с образованием анилин-AZD9291 или его соли, где реакцию проводят в присутствии в присутствии смеси воды и смешиваемого с водой растворителя, где смешиваемый с водой растворитель выбран из метанола, изопропанола, тетрагидрофурана, ацетонитрила, диметилсульфоксида и -метилпирролидин-2-она;
b) проведение реакции полученного анилин-AZD9291 или его соли с акрилоилхлоридом или 3-хлорпропаноилхлоридом и, в случае необходимости, обработку основанием с образованием AZD9291; и
c) необязательное образование его фармацевтически приемлемой соли.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предусмотрен улучшенный способ изготовления AZD9291 или его мезилатной соли, который включает:
a) проведение реакции нитродиамин-AZD9291 или его соли с водородом в присутствии катализатора на основе платины(0) и в присутствии 1,4-1,6 молярного эквивалента кислоты, где кислота предусматривает метансульфоновую кислоту, с образованием анилин-AZD9291 или его соли, где реакцию проводят в присутствии воды или в присутствии смеси воды и смешиваемого с водой растворителя;
b) проведение реакции полученного анилин-AZD9291 или его соли с акрилоилхлоридом или 3-хлорпропаноилхлоридом и, в случае необходимости, обработку основанием с образованием AZD9291; и
c) необязательное образование мезилатной соли.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предусмотрен улучшенный способ изготовления AZD9291 или его мезилатной соли, который включает:
a) проведение реакции нитродиамин-AZD9291 или его соли с водородом в присутствии катализатора на основе платины(0) и в присутствии 1,5 молярного эквивалента кислоты, где кислота предусматривает метансульфоновую кислоту, с образованием анилин-AZD9291 или его соли, где реакцию проводят в присутствии воды или в присутствии смеси воды и смешиваемого с водой растворителя;
b) проведение реакции полученного анилин-AZD9291 или его соли с акрилоилхлоридом или 3-хлорпропаноилхлоридом и, в случае необходимости, обработку основанием с образованием AZD9291; и
c) необязательное образование мезилатной соли.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предусмотрен улучшенный способ изготовления AZD9291 или его мезилатной соли, который включает:
a) проведение реакции нитродиамин-AZD9291 или его соли с водородом в присутствии катализатора на основе платины(0) и в присутствии 1,6 молярного эквивалента кислоты, где кислота предусматривает метансульфоновую кислоту, с образованием анилин-AZD9291 или его соли, где реакцию проводят в присутствии воды или в присутствии смеси воды и смешиваемого с водой растворителя;
b) проведение реакции полученного анилин-AZD9291 или его соли с акрилоилхлоридом или 3-хлорпропаноилхлоридом и, в случае необходимости, обработку основанием с образованием AZD9291; и
c) необязательное образование мезилатной соли.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предусмотрен улучшенный способ изготовления AZD9291 или его мезилатной соли, который включает:
a) проведение реакции нитродиамин-AZD9291 или его соли с водородом в присутствии катализатора на основе платины(0), где катализатор на основе платины(0) содержит по меньшей мере 0,0001 молярного эквивалента платины(0), и в присутствии кислоты, где кислота предусматривает метансульфоновую кислоту, с образованием анилин-AZD9291 или его соли, где реакцию проводят в присутствии воды или в присутствии смеси воды и смешиваемого с водой растворителя;
b) проведение реакции полученного анилин-AZD9291 или его соли с акрилоилхлоридом или 3-хлорпропаноилхлоридом и, в случае необходимости, обработку основанием с образованием AZD9291; и
c) необязательное образование мезилатной соли.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предусмотрен улучшенный способ изготовления AZD9291 или его мезилатной соли, который включает:
a) проведение реакции нитродиамин-AZD9291 или его соли с водородом в присутствии катализатора на основе платины(0), где катализатор на основе платины(0) содержит 0,001 молярного эквивалента платины(0), и в присутствии кислоты, где кислота предусматривает метансульфоновую кислоту, с образованием анилин-AZD9291 или его соли, где реакцию проводят в присутствии воды или в присутствии смеси воды и смешиваемого с водой растворителя;
b) проведение реакции полученного анилин-AZD9291 или его соли с акрилоилхлоридом или 3-хлорпропаноилхлоридом и, в случае необходимости, обработку основанием с образованием AZD9291; и
c) необязательное образование мезилатной соли.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предусмотрен улучшенный способ изготовления AZD9291 или его мезилатной соли, который включает:
a) проведение реакции нитродиамин-AZD9291 или его соли с водородом в присутствии катализатора на основе платины(0), где катализатор на основе платины(0) содержит 0,001 молярного эквивалента платины(0), и в присутствии 1,5 молярного эквивалента кислоты, где кислота предусматривает метансульфоновую кислоту, с образованием анилин-AZD9291 или его соли, где реакцию проводят в присутствии воды или в присутствии смеси воды и смешиваемого с водой растворителя;
b) проведение реакции полученного анилин-AZD9291 или его соли с акрилоилхлоридом или 3-хлорпропаноилхлоридом и, в случае необходимости, обработку основанием с образованием AZD9291; и
c) необязательное образование мезилатной соли.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предусмотрен улучшенный способ изготовления AZD9291 или его мезилатной соли, который включает:
a) проведение реакции нитродиамин-AZD9291 или его соли с водородом в присутствии катализатора на основе платины(0), где катализатор на основе платины(0) содержит 0,001 молярного эквивалента платины(0), и в присутствии 1,5 молярного эквивалента кислоты, где кислота предусматривает метансульфоновую кислоту, с образованием анилин-AZD9291 или его соли, где реакцию проводят в присутствии воды;
b) проведение реакции полученного анилин-AZD9291 или его соли с акрилоилхлоридом или 3-хлорпропаноилхлоридом и, в случае необходимости, обработку основанием с образованием AZD9291; и
c) необязательное образование мезилатной соли.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предусмотрен улучшенный способ изготовления AZD9291 или его мезилатной соли, который включает:
a) проведение реакции нитродиамин-AZD9291 или его соли с водородом в присутствии катализатора на основе платины(0), где катализатор на основе платины(0) содержит 0,001 молярного эквивалента платины(0), и в присутствии 1,5 молярного эквивалента кислоты, где кислота предусматривает метансульфоновую кислоту, с образованием анилин-AZD9291 или его соли, где реакцию проводят в присутствии смеси воды и смешиваемого с водой растворителя;
b) проведение реакции полученного анилин-AZD9291 или его соли с акрилоилхлоридом или 3-хлорпропаноилхлоридом и, в случае необходимости, обработку основанием с образованием AZD9291; и
c) необязательное образование мезилатной соли.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предусмотрен улучшенный способ изготовления AZD9291 или его мезилатной соли, который включает:
N
a) проведение реакции нитродиамин-AZD9291 или его соли с водородом в присутствии катализатора на основе платины(0), где катализатор на основе платины(0) содержит 0,001 молярного эквивалента платины(0), и в присутствии 1,5 молярного эквивалента кислоты, где кислота предусматривает метансульфоновую кислоту, с образованием анилин-AZD9291 или его соли, где реакцию проводят в присутствии смеси воды и смешиваемого с водой растворителя, где смешиваемый с водой растворитель выбран из метанола, изопропанола, тетрагидрофурана, ацетонитрила, диметилсульфоксида и -метилпирролидин-2-она;
b) проведение реакции полученного анилин-AZD9291 или его соли с акрилоилхлоридом или 3-хлорпропаноилхлоридом и, в случае необходимости, обработку основанием с образованием AZD9291; и
c) необязательное образование мезилатной соли.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предусмотрен улучшенный способ изготовления AZD9291 или его мезилатной соли, который включает:
a) проведение реакции нитродиамин-AZD9291 или его соли с водородом в присутствии катализатора на основе платины(0), где катализатор на основе платины(0) содержит 0,001 молярного эквивалента платины(0), и в присутствии 1,6 молярного эквивалента кислоты, где кислота предусматривает метансульфоновую кислоту, с образованием анилин-AZD9291 или его соли, где реакцию проводят в присутствии воды или в присутствии смеси воды и смешиваемого с водой растворителя;
b) проведение реакции полученного анилин-AZD9291 или его соли с акрилоилхлоридом или 3-хлорпропаноилхлоридом и, в случае необходимости, обработку основанием с образованием AZD9291; и
c) необязательное образование мезилатной соли.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предусмотрен улучшенный способ изготовления AZD9291 или его мезилатной соли, который включает:
a) проведение реакции нитродиамин-AZD9291 или его соли с водородом в присутствии катализатора на основе платины(0), где катализатор на основе платины(0) содержит 0,001 молярного эквивалента платины(0), и в присутствии 1,6 молярного эквивалента кислоты, где кислота предусматривает метансульфоновую кислоту, с образованием анилин-AZD9291 или его соли, где реакцию проводят в присутствии воды;
b) проведение реакции полученного анилин-AZD9291 или его соли с акрилоилхлоридом или 3-хлорпропаноилхлоридом и, в случае необходимости, обработку основанием с образованием AZD9291; и
c) необязательное образование мезилатной соли.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предусмотрен улучшенный способ изготовления AZD9291 или его мезилатной соли, который включает:
a) проведение реакции нитродиамин-AZD9291 или его соли с водородом в присутствии катализатора на основе платины(0), где катализатор на основе платины(0) содержит 0,001 молярного эквивалента платины(0), и в присутствии 1,6 молярного эквивалента кислоты, где кислота предусматривает метансульфоновую кислоту, с образованием анилин-AZD9291 или его соли, где реакцию проводят в присутствии смеси воды и смешиваемого с водой растворителя;
b) проведение реакции полученного анилин-AZD9291 или его соли с акрилоилхлоридом или 3-хлорпропаноилхлоридом и, в случае необходимости, обработку основанием с образованием AZD9291; и
c) необязательное образование мезилатной соли.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предусмотрен улучшенный способ изготовления AZD9291 или его мезилатной соли, который включает:
N
a) проведение реакции нитродиамин-AZD9291 или его соли с водородом в присутствии катализатора на основе платины(0), где катализатор на основе платины(0) содержит 0,001 молярного эквивалента платины(0), и в присутствии 1,6 молярного эквивалента кислоты, где кислота предусматривает метансульфоновую кислоту, с образованием анилин-AZD9291 или его соли, где реакцию проводят в присутствии воды или в присутствии смеси воды и смешиваемого с водой растворителя, где смешиваемый с водой растворитель выбран из метанола, изопропанола, тетрагидрофурана, ацетонитрила, диметилсульфоксида и -метилпирролидин-2-она;
b) проведение реакции полученного анилин-AZD9291 или его соли с акрилоилхлоридом или 3-хлорпропаноилхлоридом и, в случае необходимости, обработку основанием с образованием AZD9291; и
c) необязательное образование мезилатной соли.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предусмотрен улучшенный способ изготовления AZD9291 или его мезилатной соли, который включает:
a) проведение реакции нитродиамин-AZD9291 или его соли с водородом в присутствии катализатора на основе палладия(0) и в присутствии 1,4-1,6 молярного эквивалента кислоты, где кислота предусматривает метансульфоновую кислоту, с образованием анилин-AZD9291 или его соли, где реакцию проводят в присутствии воды или в присутствии смеси воды и смешиваемого с водой растворителя;
b) проведение реакции полученного анилин-AZD9291 или его соли с акрилоилхлоридом или 3-хлорпропаноилхлоридом и, в случае необходимости, обработку основанием с образованием AZD9291; и
c) необязательное образование мезилатной соли.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предусмотрен улучшенный способ изготовления AZD9291 или его мезилатной соли, который включает:
a) проведение реакции нитродиамин-AZD9291 или его соли с водородом в присутствии катализатора на основе палладия(0) и в присутствии 1,5 молярного эквивалента кислоты, где кислота предусматривает метансульфоновую кислоту, с образованием анилин-AZD9291 или его соли, где реакцию проводят в присутствии воды или в присутствии смеси воды и смешиваемого с водой растворителя;
b) проведение реакции полученного анилин-AZD9291 или его соли с акрилоилхлоридом или 3-хлорпропаноилхлоридом и, в случае необходимости, обработку основанием с образованием AZD9291; и
c) необязательное образование мезилатной соли.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предусмотрен улучшенный способ изготовления AZD9291 или его мезилатной соли, который включает:
a) проведение реакции нитродиамин-AZD9291 или его соли с водородом в присутствии катализатора на основе палладия(0) и в присутствии 1,6 молярного эквивалента кислоты, где кислота предусматривает метансульфоновую кислоту, с образованием анилин-AZD9291 или его соли, где реакцию проводят в присутствии воды или в присутствии смеси воды и смешиваемого с водой растворителя;
b) проведение реакции полученного анилин-AZD9291 или его соли с акрилоилхлоридом или 3-хлорпропаноилхлоридом и, в случае необходимости, обработку основанием с образованием AZD9291; и
c) необязательное образование мезилатной соли.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предусмотрен улучшенный способ изготовления AZD9291 или его мезилатной соли, который включает:
a) проведение реакции нитродиамин-AZD9291 или его соли с водородом в присутствии катализатора на основе палладия(0), где катализатор на основе палладия(0) содержит по меньшей мере 0,0005 молярного эквивалента катализатора на основе палладия(0), и в присутствии кислоты, где кислота предусматривает метансульфоновую кислоту, с образованием анилин-AZD9291 или его соли, где реакцию проводят в присутствии воды или в присутствии смеси воды и смешиваемого с водой растворителя;
b) проведение реакции полученного анилин-AZD9291 или его соли с акрилоилхлоридом или 3-хлорпропаноилхлоридом и, в случае необходимости, обработку основанием с образованием AZD9291; и
c) необязательное образование мезилатной соли.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предусмотрен улучшенный способ изготовления AZD9291 или его мезилатной соли, который включает:
a) проведение реакции нитродиамин-AZD9291 или его соли с водородом в присутствии катализатора на основе палладия(0), где катализатор на основе палладия(0) содержит 0,005 молярного эквивалента палладия(0), и в присутствии кислоты, где кислота предусматривает метансульфоновую кислоту, с образованием анилин-AZD9291 или его соли, где реакцию проводят в присутствии воды или в присутствии смеси воды и смешиваемого с водой растворителя;
b) проведение реакции полученного анилин-AZD9291 или его соли с акрилоилхлоридом или 3-хлорпропаноилхлоридом и, в случае необходимости, обработку основанием с образованием AZD9291; и
c) необязательное образование мезилатной соли.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предусмотрен улучшенный способ изготовления AZD9291 или его мезилатной соли, который включает:
a) проведение реакции нитродиамин-AZD9291 или его соли с водородом в присутствии катализатора на основе палладия(0), где катализатор на основе палладия(0) содержит 0,005 молярного эквивалента палладия(0), и в присутствии 1,5 молярного эквивалента кислоты, где кислота предусматривает метансульфоновую кислоту, с образованием анилин-AZD9291 или его соли, где реакцию проводят в присутствии воды или в присутствии смеси воды и смешиваемого с водой растворителя;
b) проведение реакции полученного анилин-AZD9291 или его соли с акрилоилхлоридом или 3-хлорпропаноилхлоридом и, в случае необходимости, обработку основанием с образованием AZD9291; и
c) необязательное образование мезилатной соли.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предусмотрен улучшенный способ изготовления AZD9291 или его мезилатной соли, который включает:
a) проведение реакции нитродиамин-AZD9291 или его соли с водородом в присутствии катализатора на основе палладия(0), где катализатор на основе палладия(0) содержит 0,005 молярного эквивалента палладия(0), и в присутствии 1,5 молярного эквивалента кислоты, где кислота предусматривает метансульфоновую кислоту, с образованием анилин-AZD9291 или его соли, где реакцию проводят в присутствии воды;
b) проведение реакции полученного анилин-AZD9291 или его соли с акрилоилхлоридом или 3-хлорпропаноилхлоридом и, в случае необходимости, обработку основанием с образованием AZD9291; и
c) необязательное образование мезилатной соли.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предусмотрен улучшенный способ изготовления AZD9291 или его мезилатной соли, который включает:
a) проведение реакции нитродиамин-AZD9291 или его соли с водородом в присутствии катализатора на основе палладия(0), где катализатор на основе палладия(0) содержит 0,005 молярного эквивалента палладия(0), и в присутствии 1,5 молярного эквивалента кислоты, где кислота предусматривает метансульфоновую кислоту, с образованием анилин-AZD9291 или его соли, где реакцию проводят в присутствии смеси воды и смешиваемого с водой растворителя;
b) проведение реакции полученного анилин-AZD9291 с акрилоилхлоридом или 3-хлорпропаноилхлоридом и, в случае необходимости, обработка основанием с образованием AZD9291; и
c) необязательное образование мезилатной соли.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предусмотрен улучшенный способ изготовления AZD9291 или его мезилатной соли, который включает:
N
a) проведение реакции нитродиамин-AZD9291 или его соли с водородом в присутствии катализатора на основе палладия(0), где катализатор на основе палладия(0) содержит 0,005 молярного эквивалента палладия(0), и в присутствии 1,5 молярного эквивалента кислоты, где кислота предусматривает метансульфоновую кислоту, с образованием анилин-AZD9291 или его соли, где реакцию проводят в присутствии смеси воды и смешиваемого с водой растворителя, где смешиваемый с водой растворитель выбран из метанола, изопропанола, тетрагидрофурана, ацетонитрила, диметилсульфоксида и -метилпирролидин-2-она;
b) проведение реакции полученного анилин-AZD9291 с акрилоилхлоридом или 3-хлорпропаноилхлоридом и, в случае необходимости, обработка основанием с образованием AZD9291; и
c) необязательное образование мезилатной соли.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предусмотрен улучшенный способ изготовления AZD9291 или его мезилатной соли, который включает:
a) проведение реакции нитродиамин-AZD9291 или его соли с водородом в присутствии катализатора на основе палладия(0), где катализатор на основе палладия(0) содержит 0,005 молярного эквивалента палладия(0), и в присутствии 1,6 молярного эквивалента кислоты, где кислота предусматривает метансульфоновую кислоту, с образованием анилин-AZD9291 или его соли, где реакцию проводят в присутствии воды или в присутствии смеси воды и смешиваемого с водой растворителя;
b) проведение реакции полученного анилин-AZD9291 с акрилоилхлоридом или 3-хлорпропаноилхлоридом и, в случае необходимости, обработка основанием с образованием AZD9291; и
c) необязательное образование мезилатной соли.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предусмотрен улучшенный способ изготовления AZD9291 или его мезилатной соли, который включает:
a) проведение реакции нитродиамин-AZD9291 или его соли с водородом в присутствии катализатора на основе палладия(0), где катализатор на основе палладия(0) содержит 0,005 молярного эквивалента палладия(0), и в присутствии 1,6 молярного эквивалента кислоты, где кислота предусматривает метансульфоновую кислоту, с образованием анилин-AZD9291 или его соли, где реакцию проводят в присутствии воды;
b) проведение реакции полученного анилин-AZD9291 с акрилоилхлоридом или 3-хлорпропаноилхлоридом и, в случае необходимости, обработка основанием с образованием AZD9291; и
c) необязательное образование мезилатной соли.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предусмотрен улучшенный способ изготовления AZD9291 или его мезилатной соли, который включает:
a) проведение реакции нитродиамин-AZD9291 или его соли с водородом в присутствии катализатора на основе палладия(0), где катализатор на основе палладия(0) содержит 0,005 молярного эквивалента палладия(0), и в присутствии 1,6 молярного эквивалента кислоты, где кислота предусматривает метансульфоновую кислоту, с образованием анилин-AZD9291 или его соли, где реакцию проводят в присутствии смеси воды и смешиваемого с водой растворителя;
b) проведение реакции полученного анилин-AZD9291 с акрилоилхлоридом или 3-хлорпропаноилхлоридом и, в случае необходимости, обработка основанием с образованием AZD9291; и
c) необязательное образование мезилатной соли.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предусмотрен улучшенный способ изготовления AZD9291 или его мезилатной соли, который включает:
N
a) проведение реакции нитродиамин-AZD9291 или его соли с водородом в присутствии катализатора на основе палладия(0), где катализатор на основе палладия(0) содержит 0,005 молярного эквивалента палладия(0), и в присутствии 1,6 молярного эквивалента кислоты, где кислота предусматривает метансульфоновую кислоту, с образованием анилин-AZD9291 или его соли, где реакцию проводят в присутствии смеси воды и смешиваемого с водой растворителя, где смешиваемый с водой растворитель выбран из метанола, изопропанола, тетрагидрофурана, ацетонитрила, диметилсульфоксида и -метилпирролидин-2-она;
b) проведение реакции полученного анилин-AZD9291 с акрилоилхлоридом или 3-хлорпропаноилхлоридом и, в случае необходимости, обработка основанием с образованием AZD9291; и
c) необязательное образование мезилатной соли.
Из вышеуказанных аспектов будет понятно, что молярные эквиваленты применяемых реагентов выражены по отношению к молярному количеству применяемого нитродиамин-AZD9291, т. е., по умолчанию считается, что применяют 1,0 молярный эквивалент нитродиамин-AZD9291.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предусмотрен улучшенный способ образования анилин-AZD9291 или его соли, который включает:
a) проведение реакции нитродиамин-AZD9291 или его соли с водородом в присутствии катализатора на основе палладия(0) и/или платины(0) и в присутствии кислоты с образованием анилин-AZD9291 или его соли, где реакцию проводят в присутствии воды или в присутствии смеси воды и смешиваемого с водой растворителя; и
b) необязательное фильтрование полученной смеси.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предусмотрен улучшенный способ образования анилин-AZD9291 или его соли, который включает:
a) проведение реакции нитродиамин-AZD9291 или его соли с водородом в присутствии катализатора на основе палладия(0) и/или платины(0) и в присутствии кислоты, где кислота предусматривает кислоту, выбранную из карбоновой кислоты, сульфоновой кислоты и минеральной кислоты, с образованием анилин-AZD9291 или его соли, где реакцию проводят в присутствии воды или в присутствии смеси воды и смешиваемого с водой растворителя; и
b) необязательное фильтрование полученной смеси.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предусмотрен улучшенный способ образования анилин-AZD9291 или его соли, который включает:
1-7
п
a) проведение реакции нитродиамин-AZD9291 или его соли с водородом в присутствии катализатора на основе палладия(0) и/или платины(0) и в присутствии кислоты, где кислота предусматривает кислоту, выбранную из (Cгидрокарбил)-COOH, муравьиной кислоты, трихлоруксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, -толуолсульфоновой кислоты, хлористоводородной кислоты, серной кислоты и фосфорной кислоты, с образованием анилин-AZD9291 или его соли, где реакцию проводят в присутствии воды или в присутствии смеси воды и смешиваемого с водой растворителя; и
b) необязательное фильтрование полученной смеси.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предусмотрен улучшенный способ образования анилин-AZD9291 или его соли, который включает:
a) проведение реакции нитродиамин-AZD9291 или его соли с водородом в присутствии катализатора на основе палладия(0) и/или платины(0) и в присутствии кислоты, где кислота предусматривает кислоту, выбранную из уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, хлористоводородной кислоты, серной кислоты и фосфорной кислоты, с образованием анилин-AZD9291 или его соли, где реакцию проводят в присутствии воды или в присутствии смеси воды и смешиваемого в воде растворителя; и
b) необязательное фильтрование полученной смеси.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предусмотрен улучшенный способ образования анилин-AZD9291 или его соли, который включает:
a) проведение реакции нитродиамин-AZD9291 или его соли с водородом в присутствии катализатора на основе палладия(0) и/или платины(0) и в присутствии кислоты, где кислота предусматривает кислоту, выбранную из уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, хлористоводородной кислоты, серной кислоты и фосфорной кислоты, с образованием анилин-AZD9291 или его соли, где реакцию проводят в присутствии воды или в присутствии смеси воды и смешиваемого в воде растворителя; и
b) необязательное фильтрование полученной смеси.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предусмотрен улучшенный способ образования анилин-AZD9291 или его соли, который включает:
a) проведение реакции нитродиамин-AZD9291 или его соли с водородом в присутствии катализатора на основе палладия(0) и/или платины(0) и в присутствии по меньшей мере 1,0 молярного эквивалента кислоты, где кислота предусматривает кислоту, выбранную из уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, хлористоводородной кислоты, серной кислоты и фосфорной кислоты, с образованием анилин-AZD9291 или его соли, где реакцию проводят в присутствии воды или в присутствии смеси воды и смешиваемого с водой растворителя; и
b) необязательное фильтрование полученной смеси.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предусмотрен улучшенный способ образования анилин-AZD9291 или его соли, который включает:
1-6
N
a) проведение реакции нитродиамин-AZD9291 или его соли с водородом в присутствии катализатора на основе палладия(0) и/или платины(0) и в присутствии по меньшей мере 1,0 молярного эквивалента кислоты, где кислота предусматривает кислоту, выбранную из уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, хлористоводородной кислоты, серной кислоты и фосфорной кислоты, с образованием анилин-AZD9291 или его соли, где реакцию проводят в присутствии воды или в присутствии смеси воды и смешиваемого с водой растворителя, где смешиваемый с водой растворитель выбран из (Cалкил)-OH, тетрагидрофурана, ацетонитрила, диметилсульфоксида, диметилформамида, диметилацетамида и -метилпирролидин-2-она; и
b) необязательное фильтрование полученной смеси.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предусмотрен улучшенный способ образования анилин-AZD9291 или его соли, который включает:
a) проведение реакции нитродиамин-AZD9291 или его соли с водородом в присутствии катализатора на основе палладия(0) и/или платины(0) и в присутствии 1,0-2,0 молярного эквивалента кислоты, где кислота предусматривает кислоту, выбранную из уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, хлористоводородной кислоты, серной кислоты и фосфорной кислоты, с образованием анилин-AZD9291 или его соли, где реакцию проводят в присутствии воды или в присутствии смеси воды и смешиваемого с водой растворителя; и
b) необязательное фильтрование полученной смеси.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предусмотрен улучшенный способ образования анилин-AZD9291 или его соли, который включает:
a) проведение реакции нитродиамин-AZD9291 или его соли с водородом в присутствии катализатора на основе палладия(0) и/или платины(0) и в присутствии 1,4-1,6 молярного эквивалента кислоты, где кислота предусматривает кислоту, выбранную из уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, хлористоводородной кислоты, серной кислоты и фосфорной кислоты, с образованием анилин-AZD9291 или его соли, где реакцию проводят в присутствии воды или в присутствии смеси воды и смешиваемого с водой растворителя; и
b) необязательное фильтрование полученной смеси.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предусмотрен улучшенный способ образования анилин-AZD9291 или его соли, который включает:
a) проведение реакции нитродиамин-AZD9291 или его соли с водородом в присутствии катализатора на основе палладия(0) и/или платины(0) и 1,6 молярного эквивалента кислоты, где кислота предусматривает кислоту, выбранную из уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, хлористоводородной кислоты, серной кислоты и фосфорной кислоты, с образованием анилин-AZD9291 или его соли, где реакцию проводят в присутствии воды или в присутствии смеси воды и смешиваемого с водой растворителя; и
b) необязательное фильтрование полученной смеси.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предусмотрен улучшенный способ образования анилин-AZD9291 или его соли, который включает:
a) проведение реакции нитродиамин-AZD9291 или его соли с водородом в присутствии катализатора на основе палладия(0) и/или платины(0) и в присутствии 1,5 молярного эквивалента кислоты, где кислота предусматривает кислоту, выбранную из уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, хлористоводородной кислоты, серной кислоты и фосфорной кислоты, с образованием анилин-AZD9291 или его соли, где реакцию проводят в присутствии воды или в присутствии смеси воды и смешиваемого с водой растворителя; и
b) необязательное фильтрование полученной смеси.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предусмотрен улучшенный способ образования анилин-AZD9291 или его соли, который включает:
a) проведение реакции нитродиамин-AZD9291 или его соли с водородом в присутствии катализатора на основе палладия(0) и в присутствии 1,5 молярного эквивалента кислоты, где кислота предусматривает кислоту, выбранную из уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, хлористоводородной кислоты, серной кислоты и фосфорной кислоты, с образованием анилин-AZD9291 или его соли, где реакцию проводят в присутствии воды или в присутствии смеси воды и смешиваемого с водой растворителя; и
b) необязательное фильтрование полученной смеси.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предусмотрен улучшенный способ образования анилин-AZD9291 или его соли, который включает:
a) проведение реакции нитродиамин-AZD9291 или его соли с водородом в присутствии катализатора на основе палладия(0), где катализатор на основе палладия(0) содержит по меньшей мере 0,0005 молярного эквивалента палладия(0), и в присутствии кислоты, где кислота предусматривает кислоту, выбранную из уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, хлористоводородной кислоты, серной кислоты и фосфорной кислоты, с образованием анилин-AZD9291 или его соли, где реакцию проводят в присутствии воды или в присутствии смеси воды и смешиваемого с водой растворителя; и
b) необязательное фильтрование полученной смеси.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предусмотрен улучшенный способ образования анилин-AZD9291 или его соли, который включает:
a) проведение реакции нитродиамин-AZD9291 или его соли с водородом в присутствии катализатора на основе палладия(0), где катализатор на основе палладия(0) содержит по меньшей мере 0,0005 молярного эквивалента палладия(0), и в присутствии 1,5 молярного эквивалента кислоты, где кислота предусматривает кислоту, выбранную из уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, хлористоводородной кислоты, серной кислоты и фосфорной кислоты, с образованием анилин-AZD9291 или его соли, где реакцию проводят в присутствии воды или в присутствии смеси воды и смешиваемого с водой растворителя; и
b) необязательное фильтрование полученной смеси.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предусмотрен улучшенный способ образования анилин-AZD9291 или его соли, который включает:
a) проведение реакции нитродиамин-AZD9291 или его соли с водородом в присутствии катализатора на основе палладия(0), где катализатор на основе палладия(0) содержит по меньшей мере 0,005 молярного эквивалента палладия(0), и в присутствии 1,5 молярного эквивалента кислоты, где кислота предусматривает кислоту, выбранную из уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, хлористоводородной кислоты, серной кислоты и фосфорной кислоты, с образованием анилин-AZD9291 или его соли, где реакцию проводят в присутствии воды или в присутствии смеси воды и смешиваемого с водой растворителя; и
b) необязательное фильтрование полученной смеси.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предусмотрен улучшенный способ образования анилин-AZD9291 или его соли, который включает:
a) проведение реакции нитродиамин-AZD9291 или его соли с водородом в присутствии катализатора на основе палладия(0), где катализатор на основе палладия(0) содержит 0,005 молярного эквивалента палладия(0), и в присутствии 1,5 молярного эквивалента кислоты, где кислота предусматривает кислоту, выбранную из уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, хлористоводородной кислоты, серной кислоты и фосфорной кислоты, с образованием анилин-AZD9291 или его соли, где реакцию проводят в присутствии воды или в присутствии смеси воды и смешиваемого с водой растворителя; и
b) необязательное фильтрование полученной смеси.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предусмотрен улучшенный способ образования анилин-AZD9291 или его соли, который включает:
a) проведение реакции нитродиамин-AZD9291 или его соли с водородом в присутствии катализатора на основе платины(0) и в присутствии 1,5 молярного эквивалента кислоты, где кислота предусматривает кислоту, выбранную из уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, хлористоводородной кислоты, серной кислоты и фосфорной кислоты, с образованием анилин-AZD9291 или его соли, где реакцию проводят в присутствии воды или в присутствии смеси воды и смешиваемого с водой растворителя; и
b) необязательное фильтрование полученной смеси.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предусмотрен улучшенный способ образования анилин-AZD9291 или его соли, который включает:
a) проведение реакции нитродиамин-AZD9291 или его соли с водородом в присутствии катализатора на основе платины(0), где катализатор на основе платины(0) содержит по меньшей мере 0,0001 молярного эквивалента платины(0), и в присутствии 1,5 молярного эквивалента кислоты, где кислота предусматривает кислоту, выбранную из уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, хлористоводородной кислоты, серной кислоты или фосфорной кислоты, с образованием анилин-AZD9291 или его соли, где реакцию проводят в присутствии воды или в присутствии смеси воды и смешиваемого с водой растворителя; и
b) необязательное фильтрование полученной смеси.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предусмотрен улучшенный способ образования анилин-AZD9291 или его соли, который включает:
a) проведение реакции нитродиамин-AZD9291 или его соли с водородом в присутствии катализатора на основе платины(0), где катализатор на основе платины(0) содержит по меньшей мере 0,001 молярного эквивалента платины(0), и в присутствии 1,5 молярного эквивалента кислоты, где кислота предусматривает кислоту, выбранную из уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, хлористоводородной кислоты, серной кислоты или фосфорной кислоты, с образованием анилин-AZD9291 или его соли, где реакцию проводят в присутствии воды или в присутствии смеси воды и смешиваемого с водой растворителя; и
b) необязательное фильтрование полученной смеси.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предусмотрен улучшенный способ образования анилин-AZD9291 или его соли, который включает:
a) проведение реакции нитродиамин-AZD9291 или его соли с водородом в присутствии катализатора на основе платины(0), где катализатор на основе платины(0) содержит по меньшей мере 0,001 молярного эквивалента платины(0), и в присутствии кислоты, где кислота предусматривает кислоту, выбранную из уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, хлористоводородной кислоты, серной кислоты и фосфорной кислоты, с образованием анилин-AZD9291 или его соли, где реакцию проводят в присутствии воды или в присутствии смеси воды и смешиваемого с водой растворителя; и
b) необязательное фильтрование полученной смеси.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предусмотрен улучшенный способ образования анилин-AZD9291 или его соли, который включает:
a) проведение реакции нитродиамин-AZD9291 или его соли с водородом в присутствии катализатора на основе платины(0), где катализатор на основе платины(0) содержит 0,001 молярного эквивалента платины(0), и в присутствии 1,5 молярного эквивалента кислоты, где кислота предусматривает кислоту, выбранную из уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, хлористоводородной кислоты, серной кислоты и фосфорной кислоты, с образованием анилин-AZD9291 или его соли, где реакцию проводят в присутствии воды или в присутствии смеси воды и смешиваемого с водой растворителя; и
b) необязательное фильтрование полученной смеси.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предусмотрен улучшенный способ образования анилин-AZD9291 или его соли, который включает:
a) проведение реакции нитродиамин-AZD9291 или его соли с водородом в присутствии катализатора на основе палладия(0) и/или платины(0), где катализатор на основе палладия(0) (если присутствует) содержит 0,005 молярного эквивалента палладия(0), и катализатор на основе платины(0) (если присутствует) содержит 0,001 молярного эквивалента платины(0), и в присутствии по меньшей мере 1,0 молярного эквивалента кислоты, где кислота предусматривает кислоту, выбранную из уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, хлористоводородной кислоты, серной кислоты и фосфорной кислоты, с образованием анилин-AZD9291 или его соли, где реакцию проводят в присутствии воды; и
b) необязательное фильтрование полученной смеси.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предусмотрен улучшенный способ образования анилин-AZD9291 или его соли, который включает:
a) проведение реакции нитродиамин-AZD9291 или его соли с водородом в присутствии катализатора на основе палладия(0) и/или платины(0), где катализатор на основе палладия(0) (если присутствует) содержит 0,005 молярного эквивалента палладия(0), и катализатор на основе платины(0) (если присутствует) содержит 0,001 молярного эквивалента платины(0), и в присутствии по меньшей мере 1,4-1,6 молярного эквивалента кислоты, где кислота предусматривает кислоту, выбранную из уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, хлористоводородной кислоты, серной кислоты и фосфорной кислоты, с образованием анилин-AZD9291 или его соли, где реакцию проводят в присутствии воды; и
b) необязательное фильтрование полученной смеси.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предусмотрен улучшенный способ образования анилин-AZD9291 или его соли, который включает:
a) проведение реакции нитродиамин-AZD9291 или его соли с водородом в присутствии катализатора на основе палладия(0) и/или платины(0), где катализатор на основе палладия(0) (если присутствует) содержит 0,005 молярного эквивалента палладия(0), и катализатор на основе платины(0) (если присутствует) содержит 0,001 молярного эквивалента платины(0), и в присутствии 1,5 молярного эквивалента кислоты, где кислота предусматривает кислоту, выбранную из уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, хлористоводородной кислоты, серной кислоты и фосфорной кислоты, с образованием анилин-AZD9291 или его соли, где реакцию проводят в присутствии воды; и
b) необязательное фильтрование полученной смеси.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предусмотрен улучшенный способ образования анилин-AZD9291 или его соли, который включает:
a) проведение реакции нитродиамин-AZD9291 или его соли с водородом в присутствии катализатора на основе палладия(0) и/или платины(0), где катализатор на основе палладия(0) (если присутствует) содержит 0,005 молярного эквивалента палладия(0), и катализатор на основе платины(0) (если присутствует) содержит 0,001 молярного эквивалента платины(0), и в присутствии 1,6 молярного эквивалента кислоты, где кислота предусматривает кислоту, выбранную из уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, хлористоводородной кислоты, серной кислоты и фосфорной кислоты, с образованием анилин-AZD9291 или его соли, где реакцию проводят в присутствии воды; и
b) необязательное фильтрование полученной смеси.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предусмотрен улучшенный способ образования анилин-AZD9291 или его соли, который включает:
a) проведение реакции нитродиамин-AZD9291 или его соли с водородом в присутствии катализатора на основе палладия(0) и/или платины(0), где катализатор на основе палладия(0) (если присутствует) содержит 0,005 молярного эквивалента палладия(0), и катализатор на основе платины(0) (если присутствует) содержит 0,001 молярного эквивалента платины(0), и в присутствии по меньшей мере 1,0 молярного эквивалента кислоты, где кислота предусматривает метансульфоновую кислоту, с образованием анилин-AZD9291 или его соли, где реакцию проводят в присутствии воды; и
b) необязательное фильтрование полученной смеси.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предусмотрен улучшенный способ образования анилин-AZD9291, который включает:
a) проведение реакции нитродиамин-AZD9291 или его соли с водородом в присутствии катализатора на основе палладия(0) и/или платины(0), где катализатор на основе палладия(0) (если присутствует) содержит 0,005 молярного эквивалента палладия(0), и катализатор на основе платины(0) (если присутствует) содержит 0,001 молярного эквивалента платины(0), и в присутствии по меньшей мере 1,4-1,6 молярного эквивалента кислоты, где кислота предусматривает метансульфоновую кислоту, с образованием анилин-AZD9291 или его соли, где реакцию проводят в присутствии воды; и
b) необязательное фильтрование полученной смеси.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предусмотрен улучшенный способ образования анилин-AZD9291 или его соли, который включает:
a) проведение реакции нитродиамин-AZD9291 или его соли с водородом в присутствии катализатора на основе палладия(0) и/или платины(0), где катализатор на основе палладия(0) (если присутствует) содержит 0,005 молярного эквивалента палладия(0), и катализатор на основе платины(0) (если присутствует) содержит 0,001 молярного эквивалента платины(0), и в присутствии 1,5 молярного эквивалента кислоты, где кислота предусматривает кислоту, выбранную из уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, хлористоводородной кислоты, серной кислоты и фосфорной кислоты, с образованием анилин-AZD9291 или его соли, где реакцию проводят в присутствии воды; и
b) необязательное фильтрование полученной смеси.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предусмотрен улучшенный способ образования анилин-AZD9291 или его соли, который включает:
a) проведение реакции нитродиамин-AZD9291 или его соли с водородом в присутствии катализатора на основе палладия(0) и/или платины(0), где катализатор на основе палладия(0) (если присутствует) содержит 0,005 молярного эквивалента палладия(0), и катализатор на основе платины(0) (если присутствует) содержит 0,001 молярного эквивалента платины(0), и в присутствии 1,6 молярного эквивалента кислоты, где кислота предусматривает кислоту, выбранную из уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, хлористоводородной кислоты, серной кислоты и фосфорной кислоты, с образованием анилин-AZD9291 или его соли, где реакцию проводят в присутствии воды; и
b) необязательное фильтрование полученной смеси.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предусмотрен улучшенный способ образования анилин-AZD9291 или его соли, который включает:
a) проведение реакции нитродиамин-AZD9291 или его соли с водородом в присутствии катализатора на основе палладия(0) или катализатора на основе платины(0) и в присутствии кислоты, где кислота предусматривает кислоту, выбранную из уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, хлористоводородной кислоты, серной кислоты и фосфорной кислоты, с образованием анилин-AZD9291 или его соли, где реакцию проводят в присутствии смеси воды и смешиваемого в воде растворителя; и
b) необязательное фильтрование полученной смеси.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предусмотрен улучшенный способ образования анилин-AZD9291 или его соли, который включает:
a) проведение реакции нитродиамин-AZD9291 или его соли с водородом в присутствии катализатора на основе палладия(0) и/или платины(0), где катализатор на основе палладия(0) (если присутствует) содержит 0,005 молярного эквивалента палладия(0), и катализатор на основе платины(0) (если присутствует) содержит 0,001 молярного эквивалента платины(0), и в присутствии 1,5 молярного эквивалента кислоты, где кислота предусматривает кислоту, выбранную из уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, хлористоводородной кислоты, серной кислоты и фосфорной кислоты, с образованием анилин-AZD9291 или его соли, где реакцию проводят в присутствии смеси воды и смешиваемого с водой растворителя; и
b) необязательное фильтрование полученной смеси.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предусмотрен улучшенный способ образования анилин-AZD9291 или его соли, который включает:
N
a) проведение реакции нитродиамин-AZD9291 или его соли с водородом в присутствии катализатора на основе палладия(0) и/или платины(0), где катализатор на основе палладия(0) (если присутствует) содержит 0,005 молярного эквивалента палладия(0), и катализатор на основе платины(0) (если присутствует) содержит 0,001 молярного эквивалента платины(0), и в присутствии 1,5 молярного эквивалента кислоты, где кислота предусматривает кислоту, выбранную из уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, хлористоводородной кислоты, серной кислоты и фосфорной кислоты, с образованием анилин-AZD9291 или его соли, где реакцию проводят в присутствии смеси воды и смешиваемого с водой растворителя, выбранного из спирта, тетрагидрофурана, ацетонитрила, диметилсульфоксида и -метилпирролидин-2-она; и
b) необязательное фильтрование полученной смеси.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предусмотрен улучшенный способ образования анилин-AZD9291 или его соли, который включает:
1-6
N
a) проведение реакции нитродиамин-AZD9291 или его соли с водородом в присутствии катализатора на основе палладия(0) и/или платины(0), где катализатор на основе палладия(0) (если присутствует) содержит 0,005 молярного эквивалента палладия(0), и катализатор на основе платины(0) (если присутствует) содержит 0,001 молярного эквивалента платины(0), и в присутствии 1,5 молярного эквивалента кислоты, где кислота предусматривает кислоту, выбранную из уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, хлористоводородной кислоты, серной кислоты и фосфорной кислоты, с образованием анилин-AZD9291 или его соли, где реакцию проводят в присутствии смеси воды и смешиваемого с водой растворителя, выбранного из (Cалкил)-OH, тетрагидрофурана, ацетонитрила, диметилсульфоксида, диметилформамида, диметилацетамида и -метилпирролидин-2-она; и
b) необязательное фильтрование полученной смеси.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предусмотрен улучшенный способ образования анилин-AZD9291 или его соли, который включает:
N
a) проведение реакции нитродиамин-AZD9291 или его соли с водородом в присутствии катализатора на основе палладия(0) и/или платины(0), где катализатор на основе палладия(0) (если присутствует) содержит 0,005 молярного эквивалента палладия(0), и катализатор на основе платины(0) (если присутствует) содержит 0,001 молярного эквивалента платины(0), и в присутствии 1,5 молярного эквивалента кислоты, где кислота предусматривает кислоту, выбранную из уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, хлористоводородной кислоты, серной кислоты и фосфорной кислоты, с образованием анилин-AZD9291 или его соли, где реакцию проводят в присутствии смеси воды и смешиваемого с водой растворителя, выбранного из метанола, этанола, пропанола, тетрагидрофурана, ацетонитрила, диметилсульфоксида, диметилформамида, диметилацетамида и -метилпирролидин-2-она; и
b) необязательное фильтрование полученной смеси.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предусмотрен улучшенный способ образования анилин-AZD9291 или его соли, который включает:
N
a) проведение реакции нитродиамин-AZD9291 или его соли с водородом в присутствии катализатора на основе палладия(0) и/или платины(0), где катализатор на основе палладия(0) (если присутствует) содержит 0,005 молярного эквивалента палладия(0), и катализатор на основе платины(0) (если присутствует) содержит 0,001 молярного эквивалента платины(0), и в присутствии 1,5 молярного эквивалента кислоты, где кислота предусматривает кислоту, выбранную из уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, хлористоводородной кислоты, серной кислоты и фосфорной кислоты, с образованием анилин-AZD9291 или его соли, где реакцию проводят в присутствии смеси воды и смешиваемого с водой растворителя, выбранного из метанола, этанола, н-пропанола, изопропанола, тетрагидрофурана, ацетонитрила, диметилсульфоксида, диметилформамида, диметилацетамида и -метилпирролидин-2-она; и
b) необязательное фильтрование полученной смеси.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предусмотрен улучшенный способ образования анилин-AZD9291 или его соли, который включает:
N
a) проведение реакции нитродиамин-AZD9291 или его соли с водородом в присутствии катализатора на основе палладия(0) и/или платины(0), где катализатор на основе палладия(0) (если присутствует) содержит 0,005 молярного эквивалента палладия(0), и катализатор на основе платины(0) (если присутствует) содержит 0,001 молярного эквивалента платины(0), и в присутствии по меньшей мере 1,0 молярного эквивалента кислоты, где кислота предусматривает кислоту, выбранную из уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, хлористоводородной кислоты, серной кислоты и фосфорной кислоты, с образованием анилин-AZD9291 или его соли, где реакцию проводят в присутствии смеси воды и смешиваемого с водой растворителя, выбранного из метанола, изопропанола, тетрагидрофурана, ацетонитрила, диметилсульфоксида и -метилпирролидин-2-она; и
b) необязательное фильтрование полученной смеси.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предусмотрен улучшенный способ образования анилин-AZD9291 или его соли, который включает:
N
a) проведение реакции нитродиамин-AZD9291 или его соли с водородом в присутствии катализатора на основе палладия(0) и/или платины(0), где катализатор на основе палладия(0) (если присутствует) содержит 0,005 молярного эквивалента палладия(0), и катализатор на основе платины(0) (если присутствует) содержит 0,001 молярного эквивалента платины(0), и в присутствии 1,5 молярного эквивалента кислоты, где кислота предусматривает кислоту, выбранную из уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, хлористоводородной кислоты, серной кислоты и фосфорной кислоты, с образованием анилин-AZD9291 или его соли, где реакцию проводят в присутствии смеси воды и смешиваемого с водой растворителя, выбранного из метанола, изопропанола, тетрагидрофурана, ацетонитрила, диметилсульфоксида и -метилпирролидин-2-она; и
b) необязательное фильтрование полученной смеси.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предусмотрен улучшенный способ образования анилин-AZD9291 или его соли, который включает:
N
a) проведение реакции нитродиамин-AZD9291 или его соли с водородом в присутствии катализатора на основе палладия(0) и/или платины(0), где катализатор на основе палладия(0) (если присутствует) содержит 0,005 молярного эквивалента палладия(0), и катализатор на основе платины(0) (если присутствует) содержит 0,001 молярного эквивалента платины(0), и в присутствии 1,6 молярного эквивалента кислоты, где кислота предусматривает кислоту, выбранную из уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, хлористоводородной кислоты, серной кислоты и фосфорной кислоты, с образованием анилин-AZD9291 или его соли, где реакцию проводят в присутствии смеси воды и смешиваемого с водой растворителя, выбранного из метанола, изопропанола, тетрагидрофурана, ацетонитрила, диметилсульфоксида и -метилпирролидин-2-она; и
b) необязательное фильтрование полученной смеси.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предусмотрен улучшенный способ образования анилин-AZD9291 или его соли, который включает:
N
a) проведение реакции нитродиамин-AZD9291 или его соли с водородом в присутствии катализатора на основе палладия(0) и/или платины(0), где катализатор на основе палладия(0) (если присутствует) содержит 0,005 молярного эквивалента палладия(0), и катализатор на основе платины(0) (если присутствует) содержит 0,001 молярного эквивалента платины(0), и в присутствии 1,4-1,6 молярного эквивалента кислоты, где кислота предусматривает кислоту, выбранную из уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, хлористоводородной кислоты, серной кислоты и фосфорной кислоты, с образованием анилин-AZD9291 или его соли, где реакцию проводят в присутствии смеси воды и смешиваемого с водой растворителя, выбранного из метанола, изопропанола, тетрагидрофурана, ацетонитрила, диметилсульфоксида и -метилпирролидин-2-она; и
b) необязательное фильтрование полученной смеси.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предусмотрен улучшенный способ образования анилин-AZD9291 или его соли, который включает:
N
a) проведение реакции нитродиамин-AZD9291 или его соли с водородом в присутствии катализатора на основе палладия(0) и/или платины(0), где катализатор на основе палладия(0) (если присутствует) содержит 0,005 молярного эквивалента палладия(0), и катализатор на основе платины(0) (если присутствует) содержит 0,001 молярного эквивалента платины(0), и в присутствии по меньшей мере 1,0 молярного эквивалента кислоты, где кислота предусматривает метансульфоновую кислоту, с образованием анилин-AZD9291 или его соли, где реакцию проводят в присутствии смеси воды и смешиваемого с водой растворителя, выбранного из метанола, изопропанола, тетрагидрофурана, ацетонитрила, диметилсульфоксида и -метилпирролидин-2-она; и
b) необязательное фильтрование полученной смеси.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предусмотрен улучшенный способ образования анилин-AZD9291 или его соли, который включает:
N
a) проведение реакции нитродиамин-AZD9291 или его соли с водородом в присутствии катализатора на основе палладия(0) и/или платины(0), где катализатор на основе палладия(0) (если присутствует) содержит 0,005 молярного эквивалента палладия(0), и катализатор на основе платины(0) (если присутствует) содержит 0,001 молярного эквивалента платины(0), и в присутствии 1,5 молярного эквивалента кислоты, где кислота предусматривает метансульфоновую кислоту, с образованием анилин-AZD9291 или его соли, где реакцию проводят в присутствии смеси воды и смешиваемого с водой растворителя, выбранного из метанола, изопропанола, тетрагидрофурана, ацетонитрила, диметилсульфоксида или -метилпирролидин-2-она; и
b) необязательное фильтрование полученной смеси.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предусмотрен улучшенный способ образования анилин-AZD9291 или его соли, который включает:
N
a) проведение реакции нитродиамин-AZD9291 или его соли с водородом в присутствии катализатора на основе палладия(0) и/или платины(0), где катализатор на основе палладия(0) (если присутствует) содержит 0,005 молярного эквивалента палладия(0), и катализатор на основе платины(0) (если присутствует) содержит 0,001 молярного эквивалента платины(0), и в присутствии 1,6 молярного эквивалента кислоты, где кислота предусматривает метансульфоновую кислоту, с образованием анилин-AZD9291 или его соли, где реакцию проводят в присутствии смеси воды и смешиваемого с водой растворителя, выбранного из метанола, изопропанола, тетрагидрофурана, ацетонитрила, диметилсульфоксида и -метилпирролидин-2-она; и
b) необязательное фильтрование полученной смеси.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предусмотрен улучшенный способ образования анилин-AZD9291 или его соли, который включает:
N
a) проведение реакции нитродиамин-AZD9291 или его соли с водородом в присутствии катализатора на основе палладия(0) и/или платины(0), где катализатор на основе палладия(0) (если присутствует) содержит 0,005 молярного эквивалента палладия(0), и катализатор на основе платины(0) (если присутствует) содержит 0,001 молярного эквивалента платины(0), и в присутствии 1,4-1,6 молярного эквивалента кислоты, где кислота предусматривает метансульфоновую кислоту, с образованием анилин-AZD9291 или его соли, где реакцию проводят в присутствии смеси воды и смешиваемого с водой растворителя, выбранного из метанола, изопропанола, тетрагидрофурана, ацетонитрила, диметилсульфоксида и -метилпирролидин-2-она; и
b) необязательное фильтрование полученной смеси.
Из вышеуказанных аспектов будет понятно, что молярные эквиваленты применяемых реагентов выражены по отношению к количеству применяемого нитродиамин-AZD9291, т. е., по умолчанию считается, что применяют 1,0 молярный эквивалент нитродиамин-AZD9291.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предусмотрено соединение AZD9291 или его фармацевтически приемлемая соль, полученные с помощью стадий a) -c) способа, описанные в данном документе.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предусмотрено соединение анилин-AZD9291 или его соль, полученные с помощью стадии a) способа, описанные в любых аспектах, или вариантах осуществления, или пунктах формулы изобретения, раскрытых в данном документе.
В другом аспекте настоящего изобретения предусмотрен способ получения анилин-AZD9291 или его соли, который включает стадию a) способа, описанных в любых аспектах, вариантах осуществления или пунктах формулы изобретения, раскрытых в данном документе.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предусмотрена фармацевтическая композиция, содержащая соединение AZD9291 или его фармацевтически приемлемую соль, полученные с помощью стадий a) -c) способа, описанные в любых аспектах, вариантах осуществления или пунктах формулы изобретения, раскрытых в данном документе.
В другом аспекте настоящего изобретения предусмотрена фармацевтическая композиция, содержащая соединение AZD9291 или его фармацевтически приемлемую соль, полученные с помощью стадий a) -c) способа, описанные в любых аспектах, вариантах осуществления или пунктах формулы изобретения, раскрытых в данном документе, совместно с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми разбавителями, носителями или вспомогательными веществами.
Таким образом, в дополнительном аспекте настоящего изобретения предусмотрен продукт, который можно получать с помощью способа, описанного с помощью любых аспектов, вариантов осуществления или пунктов формулы настоящего изобретения.
В другом аспекте настоящего изобретения предусмотрен продукт, полученный с помощью способа, описанного с помощью любых аспектов, вариантов осуществления или пунктов формулы изобретения настоящего изобретения.
Один или несколько аспектов, вариантов осуществления и пунктов формулы изобретения, раскрытых в данном документе, можно комбинировать вместе с получением дополнительных аспектов, вариантов осуществления и пунктов формулы изобретения во всех комбинациях, за исключением тех, где в контексте подразумевается, что данная комбинация явно будет нецелесообразной/неуместной.
Сокращения
Бар изб. давление в барах выше атмосферного давления.
Фунт/кв. дюйм изб. манометрическое давление в фунтах на квадратный дюйм.
Настоящее изобретение дополнительно проиллюстрировано с помощью следующих примеров.
Пример 1
Смешивали нитродиамин-AZD9291 (10,0 г), 5% платину на активированном угле (0,001 молярного эквивалента, влажность 50%, 0,2 г, относительный вес 0,02), метансульфоновую кислоту (3,23 г, 1,6 молярного эквивалента) и воду (100 мл, 10 относительных объемов) в герметизированном автоклаве. В верхней части емкости создавали инертную атмосферу посредством 5 циклов нагнетания азота. Смесь подогревали до 50°C и верхнюю часть емкости продували посредством 3 циклов нагнетания водорода. Смесь перемешивали в течение 4 часов при 50°C с введением газообразного водорода для поддержания давления в верхней части емкости, равного 2 бар изб. В сосуде создавали инертную атмосферу посредством циклов продувания азотом и смесь фильтровали с удалением частиц катализатора. Чистые фильтраты смешивали с 2-метилтетрагидрофураном (60 мл, 6 относительных объемов) и 2 М раствором гидроксида натрия в воде (19 мл, 1,8 мол. экв.). После смешивания в течение некоторого времени смесь осаждали и отбрасывали нижний водный слой. Органические слои один раз промывали водой (80 мл, 8 относительных объемов) и затем разбавляли 2-метилтетрагидрофураном (80 мл, 8 относительных объемов). Раствор продукта в 2-метилтетрагидрофуране подвергали перегонке при 50°C при пониженном давлении с получением остаточного объема, равного 60 мл. Добавляли анилин-AZD9291 (затравку) и смесь охлаждали до 0°C в течение 4 часов. Полученную взвесь фильтровали и собранные твердые вещества промывали 2-метилтетрагидрофураном (20 мл, 2 относительных объема) с получением анилин-AZD9291 в виде грязно-белого порошка (7,0 г, выход 75%) после высушивания под вакуумом. В полученном анилин-AZD9291 с помощью UPLC не выявлено содержания гидроксианилин-AZD9291.
Методика UPLC
Оборудование : Высокоэффективный жидкостный хроматограф, оснащенный
УФ-детектором. Система должна быть способна обеспечивать линейный
градиент.
Колонка: UPLC BEH, фенил, 1,7 мкм, 2,1×100 мм или аналогичная
Фаза A
:
0,06% об./об. трифторуксусная кислота в воде
Фаза B
:
0,06% об./об. трифторуксусная кислота в ацетонитриле
Профиль<sup>1</sup> градиента
:
Время (минуты)0,013 2022
Фаза A90853090
Фаза B10157010
Расход
:
0,6 мл мин<sup>-1</sup>
Объем введения
:
1 мкл
Температура колонки
:
45°C
Температура образца
:
5°C
Длина волны
:
245 нм
Концентрация образца
:
1,0 мг/мл (примерно)
Разбавитель
:
40/60/0,1 об./об. MeCN/вода/трифторуксусная кислота
Пример 2
Ниже проиллюстрирован общий синтез анилин-AZD9291, где водный раствор кислоты, катализатор и систему растворителей варьировали. В таблице 1 указаны применяемые названия этих переменных и их количества, где необходимо. В таблице 2 указаны результаты анализа HPLC для анилин-AZD9291, синтезированного согласно методике, указанной ниже.
Общий синтез анилин-AZD9291
В стеклянный лайнер Biotage Endeavor добавляли нитродиамин-AZD9291 (от 290 до 310 мг), катализатор (переменный тип, переменные количества), растворитель (10 относительных объемов, 3,0 мл) и кислоту (переменный тип, 1,5 молярного эквивалента). Лайнер помещали в блок гидрирования Endeavor и блок герметизировали. Коллектор продували азотом. Сосуд продували путем продувания азотом три раза (до 4 бар изб., без перемешивания). Коллектор продували водородом. Программу запускали с инструкцией:
нагревание до 50°C;
перемешивание при 300 об/мин в течение 10 минут;
загрузка водорода до общего давления в верхней части емкости, равного 44 фунт/кв. дюйм изб., c получением общего водородного парциального давления, равного 44 фунт/кв. дюйм.
перемешивание при 1000 об/мин, поддержание давления водорода, наблюдение за уровнем поглощения.
Реакцию останавливали через 3-4 часа в атмосфере водорода. Блок открывали для сообщения с атмосферой. Реакционную смесь фильтровали через гидрофильный шприцевой фильтр 0,45 мкм (Millipore LHM) с удалением остатков катализатора. Отбирали фильтрат для анализа с помощью HPLC (1 капля в 1,5 мл 75:25:0,1 (об./об./об.) MeCN/вода/трифторуксусная кислота).
Методика HPLC
Оборудование
:
Жидкостный хроматограф, оснащенный УФ-детектором. Система должна быть способна обеспечивать линейный градиент.
Колонка
:
30×4,6 мм, XBridge BEH, C18, 1,7 мкм (Waters) или аналогичная
Профиль<sup>1</sup> градиента
:
Время (минуты)0,05,25,75,8
Содержание воды95101095
Содержание ацетонитрила590905
Ацетат аммония (вес/об. %)0,010,010,010,01
Время сбора данных
:
6,2 мин
Общее время анализа
:
8,5 мин, в том числе уравновешивание
Расход
:
2,0 мл мин<sup>-1</sup>
Объем введения
:
5 мкл
Температура колонки
:
40°C
Длина волны
:
225 нм
Эксперимент
Кислота
Раство-ритель
Тип катализатора-металла
Катали-затор (сведения о произво-дителе)
Количество добавляемого катализатора (молярные эквиваленты)<sup>1, 2</sup>
Время окончания введе-ния (часы)
А
Метансульфоновая кислота
Вода
Платина/ванадий
CF1082 BV/W (1% Pt+2% V/C) (Evonik)
0,001<sup>3</sup>
1,5
B
Метансульфоновая кислота
Вода
Платина
Тип 18 (5% Pt/C)(Johnson Matthey)
0,001
1,4
C
Метансульфоновая кислота
Вода
Палладий
Тип 490 (10% Pd/C)(Johnson Matthey)
0,005
3,3
D
Метансульфоновая кислота
Вода
Рутений
Тип 97 (5% Ru/C)(Johnson Matthey)
0,005
Отсутствие реакции или очень медленная реакция
E
Метансульфоновая кислота
Вода
Родий
Тип 592 (5% Rh/C)(Johnson Matthey)
0,005
1,3
F
Метансульфоновая кислота
80:20 об./об.Метанол/вода
Платина
Тип 18 (5% Pt/C)(Johnson Matthey)
0,001
0,7
G
Метансульфоновая кислота
80:20 об./об.Изопропанол/вода
Платина
Тип 18 (5% Pt/C)(Johnson Matthey)
0,001
0,4
H
Метансульфоновая кислота
80:20 об./об.Тетрагидрофуран/вода
Платина
Тип 18 (5% Pt/C)(Johnson Matthey)
0,001
1,0
J
Метансульфоновая кислота
80:20 об./об.Ацетон/вода
Платина
Тип 18 (5% Pt/C)(Johnson Matthey)
0,001
1,0
K
Метансульфоновая кислота
80:20 об./об.Ацетонитрил/вода
Платина
Тип 18 (5% Pt/C)(Johnson Matthey)
0,001
1,1
L<sup>5</sup>
Метансульфоновая кислота
80:20 об./об.Диметилсульфоксид/вода
Платина
Тип 18 (5% Pt/C)(Johnson Matthey)
0,001
>4
M
Метансульфоновая кислота
80:20 об./об.N-метилпирролидинон/вода
Платина
Тип 18 (5% Pt/C)(Johnson Matthey)
0,001
2,0
N
Уксусная кислота
Вода
Платина
Тип 18 (5% Pt/C)(Johnson Matthey)
0,001
1,3
P
Трифторуксусная кислота
Вода
Платина
Тип 18 (5% Pt/C)(Johnson Matthey)
0,001
1,0
Q
Бензолсульфоновая кислота
Вода
Платина
Тип 18 (5% Pt/C)(Johnson Matthey)
0,001
2,0
R
Хлористоводородная кислота
Вода
Платина
Тип 18 (5% Pt/C)(Johnson Matthey)
0,001
2,6
S
Серная кислота<sup>4</sup>
Вода
Платина
Тип 18 (5% Pt/C)(Johnson Matthey)
0,001
1,6
T
Фосфорная кислота
Вода
Платина
Тип 18 (5% Pt/C)(Johnson Matthey)
0,001
1,8
U<sup>5</sup>
Метансульфоновая кислота
80:20 об./об.Диметилсульфоксид/вода
Платина
Тип 18 (5% Pt/C)(Johnson Matthey)
0,0025
Не зафик-сиро-вано
V
Трифторуксусная кислота
80:20 об./об.Тетрагидрофуран/вода
Платина
Тип 18 (5% Pt/C)(Johnson Matthey)
0,0005
См. примечание<sup>6</sup>
W
Серная кислота<sup>4</sup>
80:20 об./об.N-метилпирролидинон/вода
Палладий
Тип 490 (10% Pd/C) (Johnson Matthey)
0,01
Не зафик-сиро-вано
X
Уксусная кислота
80:20 об./об.Ацетонитрил/вода
Палладий
Тип 490 (10% Pd/C)(Johnson Matthey)
0,005
Не зафик-сиро-вано
Таблица 1. Названия применяемых кислоты, растворителя и катализатора и количества применяемых кислоты и катализатора в синтезе анилин-AZD9291, проиллюстрированном в примере 2.
1
По отношению к нитродиамин-AZD9291.
2
Количество добавляемого катализатора относится к количеству добавляемого в реакционную смесь благородного металла, а не к количеству катализатора.
3
Загрузка катализатора по отношению к количеству платины в катализаторе.
4
Для реакций с применением серной кислоты загрузка составляла 0,75 мол. экв. поскольку серная кислота является двухосновной, и вторая pKa (2) является достаточно кислотной, чтобы оказывать такой же эффект, что и первая.
5
Реакцию L повторяли (см. реакцию U) с более высокой загрузкой катализатора (0,0025 мол. экв. по сравнению с 0,001 мол. экв.), для обеспечения полного превращения.
6
Этот эксперимент был гораздо более медленным, чем ожидалось, поэтому после завершения реакций N, P, Q, R, S и T, которые проводили одновременно с реакцией V, и после отбора образцов для анализа с помощью HPLC добавляли больше катализатора (16 мг, 0,003 мол. экв.) в реакцию V и реакцию проводили снова. Отбирали образец из реакции V последополнительно 60 минут при тех же условиях, после чего реакциязавершалась.
%<sup>1</sup> области анализа с помощью HPLC
Эксперимент
Анилин-AZD9291
Нитродиамин-AZD9291
Гидроксианилин-AZD9291
А
98,67
н. о.
н. о.
B
98,47
н. о.
н. о.
C
98,54
н. о.
0,16
D<sup>2</sup>
Нет данных
Нет данных
Нет данных
E
97,37
н. о.
0,76
F
98,99
н. о.
н. о.
G
99,17
н. о.
н. о.
H
99,23
н. о.
н. о.
J<sup>3</sup>
96,36
н. о.
н. о.
K
98,73
0,43
н. о.
L
78,10
20,59
н. о.
M
98,89
н. о.
н. о.
N
99,00
н. о.
н. о.
P
98,94
н. о.
н. о.
Q
99,14
н. о.
н. о.
R
99,21
н. о.
н. о.
S
98,91
н. о.
н. о.
T
98,98
н. о.
н. о.
U
98,67
н. о.
н. о.
V
98,93
н. о.
н. о.
W
96,68
н. о.
0,10
X
94,00
4,93
н. о.
Таблица 2. Анализ с помощью HPLC анилин-AZD9291, синтезированного согласно примеру 2
1
ND=не обнаружено. Предполагаемый предел обнаружения способа составляет <0,1% области
2
В этом эксперименте наблюдали отсутствие реакции или очень медленную реакцию. Данные, полученные с помощью HPLC, отсутствуют.
3
В этом эксперименте не наблюдали гидроксианилин-AZD9291 в обнаруживаемых количествах, однако наблюдали другие примеси вследствие присутствия ацетона в реакционной смеси. Пределы общего количества других примесей определяли как 2,91% области.