СТРУКТУРЫ МИРНК С ВЫСОКОЙ АКТИВНОСТЬЮ И СНИЖЕННЫМ ВОЗДЕЙСТВИЕМ ВНЕ МИШЕНИ

1. Молекула нуклеиновой кислоты, где:
a) молекула имеет полинуклеотидную смысловую цепь и полинуклеотидную антисмысловую цепь;
b) каждая цепь молекулы составляет от 15 до 30 нуклеотидов в длину;
c) непрерывная область от 15 до 30 нуклеотидов антисмысловой цепи комплементарна последовательности мРНК;
d) по меньшей мере часть смысловой цепи комплементарна по меньшей мере части антисмысловой цепи, и молекула имеет область дуплекса от 15 до 30 нуклеотидов в длину, в которой один или более нуклеотидов в области дуплекса в положениях с 3 до 8 от 5'-конца антисмысловой цепи представляют собой дезоксинуклеотиды.
2. Молекула по п. 1, в которой антисмысловая цепь имеет дезоксинуклеотиды во множестве положений, множество положений представляет собой одно из следующих:
каждое из положений 4, 6 и 8 от 5'-конца антисмысловой цепи;
каждое из положений 3, 5 и 7 от 5'-конца антисмысловой цепи;
каждое из положений 1, 3, 5 и 7 от 5'-конца антисмысловой цепи;
каждое из положений 3-8 от 5'-конца антисмысловой цепи; и
каждое из положений 5-8 от 5'-конца антисмысловой цепи.
3. Молекула по п. 1, где молекула представляет собой RNAi молекулу, активную для модулирования экспрессии мРНК.
4. Молекула по п. 1, где молекула активна для ингибирования экспрессии гена, выбранного из кодирующих белок генов, протоонкогенов, онкогенов, генов-супрессоров опухолей и генов клеточной сигнализации.
5. Молекула по п. 1, в котором мРНК представляет собой мРНК человека.
6. Молекула по п. 1, в котором мРНК представляет собой мРНК человека, экспрессирующую любой элемент или подэлемент семейства белков человека, включающего SRY, β-глобин, RAS, цитозольную GST, митохондриальную GST, MAPEG GST, GST-π, p16, p21, p53, сывороточный альбумин, коллаген VII типа, C3 комплемента, аполипопротеин B, фенилаланингидроксилазу, фактор VIII, гентингтин, белок ретинобластомы RB1, CFTR, титин, атрофин и дистрофин.
50
7. Молекула по п. 1, где молекула имеет IC для нокдауна мРНК меньше чем 100 пМ.
50
8. Молекула по п. 1, где молекула имеет IC для нокдауна мРНК меньше чем 50 пМ.
50
9. Молекула по п. 1, где молекула имеет IC для нокдауна мРНК меньше чем 10 пМ.
10. Молекула по п. 1, где одно введение молекулы ингибирует мРНК по меньшей мере на 25% in vivo.
11. Молекула по п. 1, в которой каждая цепь молекулы составляет от 18 до 22 нуклеотидов в длину.
12. Молекула по п. 1, в которой область дуплекса составляет 19 нуклеотидов в длину.
13. Молекула по п. 1, в которой полинуклеотидная смысловая цепь и полинуклеотидная антисмысловая цепь соединены в виде одной цепи и образуют область дуплекса, соединенную на одном конце с помощью петли.
14. Молекула по п. 1, где молекула имеет тупой конец.
15. Молекула по п. 1, где молекула имеет один или более 3'- липких концов.
16. Молекула по п. 1, в которой один или более нуклеотидов в области дуплекса модифицирован или химически модифицирован.
17. Молекула по п. 16, в которой модифицированные или химически модифицированные нуклеотиды представляют собой 2′-O-алкилзамещенные нуклеотиды, 2′-дезокси-2′-фторзамещенные нуклеотиды, фосфотиоатные нуклеотиды, замкнутые нуклеотиды или любое их сочетание.
18. Молекула по п. 1, в которой последовательность оснований антисмысловой цепи представляет собой SEQ ID №№ 157 и последовательность оснований смысловой цепи представляет собой SEQ ID №№ 131.
19. Молекула по п. 1, в которой антисмысловая цепь представляет собой SEQ ID №№ 182 и смысловая цепь представляет собой SEQ ID №№ 156.
20. Молекула по п. 1, в которой последовательность оснований антисмысловой цепи представляет собой SEQ ID №№ 195 и последовательность оснований смысловой цепи представляет собой SEQ ID №№ 183.
21. Молекула по п. 1, в которой антисмысловая цепь представляет собой SEQ ID №№ 205 и смысловая цепь представляет собой SEQ ID №№ 193.
22. Молекула по п. 1, в которой антисмысловая цепь представляет собой SEQ ID №№ 357 и смысловая цепь представляет собой SEQ ID №№ 343.
23. Молекула по п. 1, в которой антисмысловая цепь представляет собой SEQ ID №№ 356 и смысловая цепь представляет собой SEQ ID №№ 342.
24. Фармацевтическая композиция, содержащая молекулу по любому из пп. 1-23 и фармацевтически приемлемый носитель.
25. Фармацевтическая композиция по п. 24, в которой носитель содержит липидную молекулу или липосому.
26. Вектор или клетка, содержащие молекулу по любому из пп. 1-23.
27. Способ предотвращения, лечения или улучшения заболевания у субъекта, нуждающегося в этом, посредством сайленсинга генов, где способ включает введение субъекту композиции по п. 24.
28. Способ по п. 27, в котором заболевание представляет собой злокачественную опухоль, злокачественное новообразование, саркому или карциному.
29. Применение композиции по п. 24 для предотвращения, улучшения или лечения заболевания или состояния у субъекта, нуждающегося в этом.
30. Композиция по п. 24 для применения в медицинской терапии.
31. Композиция по п. 24 для применения в лечении организма человека или животного.
32. Применение композиции по п. 24 для получения или изготовления лекарственного средства для предотвращения, улучшения или лечения заболевания или состояния у субъекта, нуждающегося в этом.