СОЕДИНЕНИЯ И СПОСОБЫ ИНГИБИРОВАНИЯ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ БЕЛКОВ BCL С КОМПОНЕНТАМИ СВЯЗЫВАНИЯ
COMPOUNDS AND METHODS OF INHIBITING INTERACTION OF BCL PROTEINS WITH BINDING COMPONENTS

Родственные заявки
В настоящей заявке испрашивается приоритет в связи с временной заявкой 60/750987, зарегистрированной 16 декабря 2005 г.
Предпосылки создания изобретения
Настоящее изобретение в основном относится к гетероциклическим соединениям, предназначенным для лечения рака.
Апоптоз или запрограммированная гибель клеток является важным фактором для нормального эмбрионального/анатомического развития, защитной реакции и подавления онкогенеза. Нарушение регуляции апоптоза приводит к развитию рака и множества других заболеваний человека, которые связаны с нарушением равновесия между процессами деления клеток и их гибели. Главным контрольным фактором апоптоза является регуляция высвобождения цитохрома С из митохондрий, высвобождение которого частично регулируется членами семейства Всl-2. Белки семейства Вс1-2 включают антиапоптозные соединения, такие как Всl-2 и Bcl-XL, а также проапоптозные соединения, такие как Вах, Bak, Bid и Bad. Всl-2 принимает участие в прогрессировании опухолевых клеток за счет подавления оборота нормальных клеток, который контролируется механизмом физиологической гибели клеток. Сверхэкспрессия Всl-2 наблюдается у 70% пациентов с диагнозом рака молочной железы и многих других типов рака.
Известны различные низкомолекулярные соединения, ингибирующие функцию Всl-2. Тем не менее существует необходимость в получении других низкомолекулярных органических соединений, которые связываются с Всl-2 и подавляют его антиапоптозную функцию при раковых заболеваниях и ускоряют гибель опухолевых клеток.
Краткое описание сущности изобретения
Один объект настоящего изобретения относится к гетероциклическим соединениям и фармацевтически приемлемым солям указанных соединений. В некоторых случаях гетероциклическое соединение включает пятичленный гетероциклический фрагмент, содержащий атом азота, такой как пирролидин, оксазолидин, тиазолидин, имидазолидин или пиразолидин, и их ненасыщенные производные. В других случаях гетероциклическое соединение включает шестичленный гетероциклический фргмент, содержащий атом азота, такой как пиперидин, морфолин, пиперазин, тиопиперазин, и их ненасыщенные производные. В некоторых случаях пяти- или шестичленное гетероциклическое кольцо замещено оксо- или тиоксогруппой (например, пирролидон, оксазолидинон, имидазолидон, тиазолидон), а атом азота в гетероциклическом цикле присоединен к замещенной аралкильной группе, и замещенная аралкильная группа означает замещенную бензильную группу, гетероциклический цикл замещен группой гидроксиметил или гидроксиэтил, и гетероциклический цикл замещен группой гидроксиметил и гидроксиэтил, и/или гетероциклический цикл замещен амидогруппой.
Другой объект настоящего изобретения относится к фармацевтическим композициям, включающим одно или более гетероциклических соединений по настоящему изобретению или их соли. Другой объект настоящего изобретения относится к способу применения указанных выше соединений или их фармацевтически приемлемых солей, отдельно или в комбинации с другими агентами, для лечения рака. Прежде всего, настоящее изобретение относится к способу лечения состояния, характеризующегося патологической пролиферацией клеток у млекопитающего, который заключается в том, что млекопитающему вводят эффективное количество соединения по настоящему изобретению.
Подробное описание изобретения
Определения
В настоящем описании использовали стандартные термины, принятые в химии и фармацевтике в соответствии с предшествующим уровнем техники. Соответственно каждый термин иллюстрируется примерами. Указанные термины используют в тексте описания, если не указано иное, каждый в отдельности или в составе более крупной группы.
Подразумевается, что определение каждого термина, например алкила, индексов m, n и т.п., если в любой структуре содержится один или более таких терминов, является независимым от его определения в любом положении одной и той же структуры.
Термин «ациламино» означает остаток общей формулы
2
m
где R50 имеет значение, как указано ниже, a R54 означает водород, алкил, алкенил или -(CH)-R61, где m и R61 имеют значения, как указано ниже.
Термины «алкенил» и «алкинил» означают ненасыщенные алифатические цепи одинаковой длины и содержащие одинаковый набор заместителей в алкильной группе, как описано выше, но содержащие по крайней мере одну двойную или тройную связь соответственно.
Термин «алкокси» означает алкил, как определено ниже, содержащий оксигруппу. Примеры алкоксигрупп включают метокси, этокси, пропилокси, трет-бутокси и т.п.
1
30
3
30
Термин «алкил» означает насыщенную алифатическую группу с прямой или разветвленной цепью, циклоалкильную (алициклическую) группу, алкил, замещенный циклоалкильными группами, и циклоалкил, замещенный алкильными группами. В одних вариантах алкил с прямой или разветвленной цепью содержит 30 или менее атомов углерода в основной цепи (например, C-С для прямой цепи, С-С для разветвленной цепи), в других вариантах 20 или менее. Подобным образом в одних вариантах циклоалкил содержит 3-10 атомов углерода в циклической структуре, а в других вариантах 5, 6 или 7 атомов углерода в циклической структуре. В некоторых вариантах циклоалкилы, бициклоалкилы и полициклоалкилы замещены одним или более алкильными заместителями.
2
m
Термин «алкилтио» означает алкил, как определено выше, содержащий сульфогруппу. В некоторых вариантах «алкилтио» означает одну из групп: -S-алкил, -S-алкенил, -S-алкинил и -(CH)-R61, где m и R61 имеют значения, как указано ниже. Примеры алкилтиогрупп включают метилтио, этилтио и т.п.
Термин «амидо» означает аминозамещенный карбонил общей формулы
где R50 и R51 имеют значения, как указано ниже.
Некоторые варианты амида по настоящему изобретению не включают имиды, которые являются неустойчивыми.
Термин «амино» означает как незамещенные, так и замещенные амины общих формул
2
m
2
m
где R50, R51 и R52 каждый независимо означает водород, алкил, алкенил, -(CH)-R61 или R50 и R51 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероцикл, содержащий от 4 до 8 атомов в цикле, R61 означает арил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероцикл или полицикл, a m равно 0 или целому числу от 1 до 8. В других вариантах R50 и R51 (и необязательно R52) каждый независимо означает водород, алкил, алкенил или -(CH)-R61. Таким образом, термин «алкиламино» включает аминогруппу, как определено выше, содержащую замещенную или незамещенную алкильную группу, то есть по крайней мере один из R50 и R51 означает алкил.
Термин «аралкил», использованный в данном контексте, означает алкил, замещенный арильной группой (например, ароматической или гетероароматической группой).
3
Термин «арил», использованный в данном контексте, включает 5-, 6- и 7-членные моноциклические ароматические группы, содержащие от 0 до 4 гетероатомов, например бензол, антрацен, нафталин, пирен, пиррол, фуран, тиофен, имидазол, оксазол, тиазол, триазол, пиразол, пиридин, пиразин, пиридазин, пиримидин и т.п. Указанные арильные группы, содержащие гетероатомы в цикле, можно также отнести к «арилгетероциклам» или «гетероароматическим углеводородам». Ароматический цикл замещен в одном или более положениях в цикле такими заместителями, как описано выше например, галоген, азид, алкил, аралкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гидрокси, алкокси, амино, нитро, сульфгидрил, имино, амидо, фосфонат, фосфинат, карбонил, карбокси, силил, простой эфир, алкилтио, сульфонил, сульфонамидо, кетон, альдегид, сложный эфир, гетероциклил, ароматический или гетероароматический углеводород, -CF, -CN или т.п. Термин «арил» включает также полициклические системы, содержащие два или более цикла, в которых два или более атомов углерода являются общими для двух соседних циклов (так называемые «конденсированные циклы»), где по крайней мере один из циклов является ароматическим, например, другие циклы означают циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил, арил и/или гетероциклил.
Термин «карбокси» включает остатки общих формул
2
m
где Х50 означает химическую связь, или кислород, или серу, а каждый из R55 и R56 независимо означает водород, алкил, алкенил, -(CH)-R61, или их фармацевтически приемлемую соль, где m и R61 имеют значения, как указано выше.
Термин «бирадикал» или «двухвалентный», использованный в данном контексте, означает любой из ряда двухвалентных групп, выбранных из следующих групп: алкил, алкенил, алкинил, алкиламино, алкокси, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, аралкил, гетероциклил,  гегетероарил и гетероаралкил.
Например,  означает двухвалентный алкил или алкильный бирадикал,
также означает двухвалентный алкил или алкильный бирадикал,
означает двухвалентный арил или арильный бирадикал,
означает двухвалентный аралкил или аралкильный бирадикал и
2
x
означает двухвалентный (алкил)гетероаралкил или (алкил)гетероаралкильный бирадикал. Типичные примеры включают алкилены общей формулы (СН), где x равен 1-6, и соответствующие мостиковые группы алкенилен и алкинилен, содержащие 2-6 атомов углерода и одну или более двойных или тройных связей, циклоалкилен, содержащий 3-8 атомов в цикле, и аралкильные группы, где одна свободная валентность находится в арильном цикле, а одна в алкильном фрагменте, таком как  и их изомеры.
Термин «галогеналкил» означает алкил, в котором атомы водорода, от одного до всех, заменены на атомы галогена. Термин «пергалогеналкил» означает алкил, в котором все атомы водорода заменены на атомы галогена.
Термин «гетероатом», использованный в данном контексте, означает атом любого элемента, который не означает углерод или водород. Примеры гетероатомов включают бор, азот, кислород, фосфор, серу и селен.
3
Термин «гетероциклил» или «гетероциклическая группа» означает 3-10-членную циклическую структуру, более предпочтительно 3-7-членную циклическую структуру, содержащую от одного до четырех гетероатомов. Полициклы также являются гетероциклами. Примеры гетероциклических групп включают, например, тиофен, тиантрен, фуран, пиран, изобензофуран, хромен, ксантен, феноксатиин, пиррол, имидазол, пиразол, изотиазол, изоксазол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, индолизин, изоиндол, индол, индазол, пурин, хинолизин, изохинолин, хинолин, фталазин, нафтиридин, хиноксалин, хиназолин, циннолин, птеридин, карбазол, карболин, фенантридин, акридин, пиримидин, фенантролин, феназин, фенарсазин, фенотиазин, фуразан, феноксазин, пирролидин, оксолан, тиолан, оксазол, пиперидин, пиперазин, морфолин, лактоны, лактамы, такие как азетидиноны и пирролидиноны, сультамы, сультоны и т.п. Гетероцикл замещен в одном или более положениях такими заместителями, как описано выше, например, галоген, алкил, аралкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гидрокси, амино, нитро, сульфгидрил, имино, амидо, фосфонат, фосфинат, карбонил, карбокси, силил, простой эфир, алкилтио, сульфонил, кетон, альдегид, сложный эфир, гетероциклил, ароматический или гетероароматический углеводород, -CF, -CN или т.п.
2
2
Термин «нитро» означает -NO, термин «галоген» означает -F, -Cl, -Br или -I, термин «сульфгидрил» означает -SH, термин «гидрокси» означает -ОН, термин «сульфонил» означает -SO-.
Термин «оксо» означает кислород карбонильной группы (=O).
3
Термин «полициклический» или «полициклическая группа» относится к двум или более циклам (например, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил, арил и/или гетероциклил), в которых два или более атома углерода являются общими для двух соседних циклов, например циклы являются «конденсированными циклами». Циклы, соединенные через не-соседние атомы, называются «мостиковыми» циклами. Каждый из циклов в полицикле замещен такими заместителями, как описано выше, например, галоген, алкил, аралкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гидрокси, амино, нитро, сульфгидрил, имино, амидо, фосфонат, фосфинат, карбонил, карбокси, силил, простой эфир, алкилтио, сульфонил, кетон, альдегид, сложный эфир, гетероциклил, ароматический или гетероароматический углеводород, -CF, -CN или т.п.
Термин «защитная группа» означает временные заместители, которые защищают реакционноспособные функциональные группы от нежелательных химических превращений. Примеры таких защитных групп включают сложные эфиры карбоновых кислот, силильные простые эфиры спиртов и ацетали и кетали альдегидов и кетонов соответственно. Защитные группы подробно описаны в книге Greene T.W., Wuts P.G.M. Protektive Groups in Organic Synthesis, 2-ое изд. Wiley: New York, (1991).
Термины «трифлил», «тозил», «мезил» и «нонафлил» означают трифторметансульфонил, пара-толуолсульфонил, метансульфонил и нонафторбутансульфонил соответственно. Термины «трифлат», «тозилат», «мезилат» и «нонафлат» означают остатки трифторметансульфонового эфира, пара-толуолсульфонового эфира, метансульфонового эфира и нонафторбутансульфонового эфира, и молекулы, содержащие указанные группы соответственно.
Термин «тиоксо» означает остаток (=S).
Сокращения Me, Et, Ph, Tf, Nf, Ts, Ms означают метил, этил, фенил, трифторметансульфонил, нонафторбутансульфонил, пара-толуолсульфонил и метансульфонил соответственно. Полный перечень стандартных сокращений, принятых в органической химии, представлен на первой странице каждого тома журнала Journal of Organic Chemistry под заголовком «Перечень стандартных сокращений».
Следует понимать, что термины «замещение» или «замещенный» означают такие заместители, которые соответствуют валентности замещенного атома и образуют стабильное соединение, например, которое не подвергается спонтанному превращению, такому как перегруппировка, циклизация, элиминирование и т.п.
Некоторые соединения могут существовать в конкретной геометрической или стереоизомерной форме. В объем настоящего изобретения включены все такие соединения, включая цис- и транс-изомеры, R- и S-энантиомеры, диастереомеры, (d)-изомеры, (l)-изомеры, рацемические смеси и другие смеси. Дополнительные асимметрические атомы углерода могут присутствовать в заместителе, таком как алкильная группа. Все такие изомеры и их смеси также включены в объем настоящего изобретения.
Термины «опосредованное Всl нарушение» и «нарушение, опосредованное клетками, экспрессирующими белки Всl» означают патологическое состояние и заболевание, в развитии которого принимают участие белки Всl. Такое действие может напрямую опосредовать или косвенно вызывать патологическое состояние. Основной признак состояний такого типа заключается в том, что интенсивность таких состояний можно снизить при ингибировании активности, функции белков Всl или при связывании с белками Всl.
Термины "Всl" и «белки Всl", использованные в данном контексте, означают один или более антиапоптозных белков подсемейства Bcl-2: Bcl-2, Bcl-w, Mcl-I, Bcl-XL, Al, Bfl1, Bcl-B, BOO/DIVA и их гомологи.
Синтез гетероциклических соединений
В некоторых случаях гетероциклические соединения по настоящему изобретению означают пятичленные гетероциклы. Пятичленные гетероциклы получают при взаимодействии трифосгена, тиофосгена, тионилхлорида, сульфонилхлорида и т.п. с 1,2-аминоспиртами, 1,2-аминотиолами или 1,2-диаминами. В некоторых случаях пятичленные гетероциклы по настоящему изобретению получают при взаимодействии 1,2-аминоспирта, 1,2-аминотиола или 1,2-диамина с альдегидом или кетоном. В некоторых случаях гетероциклы по настоящему изобретению получают при циклизации γ-аминокислот с образованием 2-пирридонов. В некоторых случаях пятичленные гетероциклы по настоящему изобретению получают при использовании реакции [3+2]-циклоприсоединения азааллил-аниона или азометинилида к алкену. Субстрат-азометинилид и алкен содержат функциональные группы, пригодные для дальнейших химических превращений в ходе синтеза пирролидинового фрагмента. В некоторых случаях реакцию проводят в присутствии кислоты Льюиса, например AgOAc, реакционную смесь нагревают, реакцию проводят в жидкой среде, а в некоторых случаях реакцию проводят на твердом носителе. В некоторых случаях гетероциклы получают при использовании реакции [3+2]-циклоприсоединения нитронов к аллиловым спиртам. Полученный в результате циклоприсоединения 5-метиловый спирт затем вводят в реакцию с мезилхлоридом, при этом получают 5-метилмезилат изоксазолидина. Затем в присутствии SmI связь N-O в изоксазолидине восстанавливается и амин самопроизвольно циклизуется с образованием пирролидина, как описано в примерах ниже (см. также U.S.S.N., 11/156364, от 17 июня, 2005 г, публикация №20060025460, которая в полном объеме включена в данное описание в качестве ссылки). Обычно восстановление связи N-O проводят в протонном растворителе, таком как метанол.
В некоторых вариантах гетероциклические соединения по настоящему изобретению означают шестичленные гетероциклы. Указанные соединения получают различными способами. Например, гетероциклы синтезируют по методике конденсирования колец из ациклических предшественников, содержащих два нуклеофильных радикала, разделенных тремя атомами углерода. Например, 1,3-диамины, 1,3-аминоспирты, 1,3-диолы, 1,3-дитионы, 1,3-аминотиолы или 1,3-тиоловые спирты циклизуют в присутствии сульфонилхлорида, фосгена или тиофосгена с образованием шестичленного цикла. Шестичленный цикл также получают по межмолекулярной или внутримолекулярной реакции конденсации, или по реакции [4+2]-циклоприсоединения. Кроме того, ряд шестичленных циклов является коммерческими препаратами и их можно модифицировать, при этом получают соединения по настоящему изобретению.
После синтеза гетероциклического фрагмента гетероциклические соединения модифицируют по известным методикам. Примеры таких реакций включают реакции конденсации алкенилгалогенидов или арилгалогенидов в присутствии палладия, реакции окисления, восстановления, реакции нуклеофилов, реакции электрофилов, перициклические реакции, введение защитных групп, удаление защитных групп и т.п.
Гетероциклические соединения по изобретению связываются с одним или более белков Всl и подавляют антиапоптозную функцию Всl в опухолевых клетках и опухолевой ткани, в которых экспрессируется белок Всl. В некоторых вариантах соединения по изобретению селективно ингибируют антиапоптозную активность только одного члена подсемейства антиапоптозных белков Всl-2. Гетероциклические соединения по изобретению можно использовать для лечения пациента, страдающего от связанного с Всl заболевания. В некоторых вариантах гетероциклические соединения по изобретению можно использовать для лечения пациента, страдающего от рака.
Определение биологической активности
Для определения активности и специфичности соединений по настоящему изобретению в отношении связывания с Всl-2 и подавления функции Всl-2 в клетках можно использовать следующие методы анализа in vitro и с использованием клеток.
Анализ связывания с Всl-2
Связывание с Всl-2 и Bcl-xL определяют с использованием ряда известных методов. Одним из таких методов является чувствительный и количественный анализ in vitro связывания с использованием флуоресцентной поляризации (FP), как описано в статье Wang J.-L., Zhang Z-J., Choksi S., Sjam. S., Lu Z., Croce C.M., Ainemri E.S., Komgold R., Huang Z., Cell permeable Вс1-2 binding peptides: a chemical approach to apoptosis induction in tumor cells, Cancer Res., 60, 1498-1502 (2000).
Анализ с использованием клеток
50
50
С использованием данного метода анализа оценивали способность гетероциклических соединений по настоящему изобретению подавлять жизнеспособность опухолевых клеток, которые характеризуются сверхэкспрессией белка Всl-2. Если клетки RL инкубировать в присутствии гетероциклических соединений по настоящему изобретению, то ингибиторы проявляют дозозависимое действие и вызывают гибель клеток по данным анализа цитотоксичности в присутствии реагента Alamar Blue, при этом величина IС составляет от приблизительно 100 мкМ до приблизительно 1 мкМ (см. раздел Примеры). При инкубировании клеток Pancl в присутствии гетероциклических соединений по настоящему изобретению в комбинации с камптотецином ингибиторы проявляют синергетическое дозозависимое действие и вызывают гибель клеток по данным анализа жизнеспособности клеток в присутствии иодида пропидия, при этом величина IC составляет от приблизительно 100 мкМ до приблизительно 1 мкМ (см. раздел Примеры).
Было установлено, что ингибиторы Всl-2 проявляют активность в отношении ряда линий опухолевых клеток в качестве отдельного агента, включая, без ограничения перечисленным, рак молочной железы (US 2003/0119894, опубликованные заявки РСТ WO 02/097053 и WO 02/13833, которые включены в данное описание в качестве ссылок), лимфомы (Nature 435, 677-681 (2005)), мелкоклеточный рак легких (Nature 435, 677-681 (2005)), рак головы и шеи (заявка РСТ WO 02/097053, включенная в данное описание в качестве ссылки), и лейкозы (заявка РСТ WO 02/13833, включенная в данное описание в качестве ссылки).
Установлено, что ингибиторы Всl-2 проявляют активность в отношении ряда линий опухолевых клеток в комбинации с другими противоопухолевыми агентами и лучевой терапией, включая, без ограничения перечисленным, рак молочной железы (в комбинации с доцетакселем, заявка WO 02/097053, включенная в описание в качестве ссылки), рак предстательной железы (в комбинации с доцетакселем, заявка WO 02/097053, включенная в описание в качестве ссылки), рак головы и шеи (в комбинации с доцетакселем, заявка WO 02/097053, включенная в описание в качестве ссылки), не-мелкоклеточный рак легких (в комбинации с паклитакселем, Nature 435, 677-681 (2005)). Кроме указанных выше комбинаций с химиотерапевтическими средствами низкомолекулярные ингибиторы белков Всl-2 оказывают синергетическое действие с другими противоопухолевыми агентами, включая, без ограничения перечисленным, этопозид, доксорубицин, цисплатин, паклитаксель и лучевую терапию (Nature 435, 677-681 (2005)).
Способы лечения
Кроме того, в настоящем изобретении предлагаются способы лечения и снижения тяжести рака, а также других опосредованных Вс1 нарушений или состояний.
Рак или неопластические заболевания и родственные нарушения, которые можно лечить при ввведении соединений и композиций по настоящему изобретению, включают, без ограничения перечисленным (см. обзор Fishman и др., Medicine, 2-е изд., J.B. Lippincott Co., Филадельфия (1985)): лейкоз (включая острый лейкоз, острый лимфоцитарный лейкоз, острый миелоцитарный лейкоз, миелобластный, промиелоцитарный, миеломоноцитарный, моноцитарный, эритролейкоз, хронический лейкоз, хронический миелоцитарный (гранулоцитарный) лейкоз и хронический лимфоцитарный лейкоз), истинную полицитемию, лимфому (включая болезнь Ходжкина и болезнь не-Ходжкина), множественную миелому, макроглобулинемию Вальденстрема, болезнь тяжелых цепей и солидные опухоли (включая фибросаркому, миксосаркому, липосаркому, хондросаркому, остеогенную саркому, хордому, ангиосаркому, лимфангиому, лимфангиосаркому, лимфангиоэндотелиосаркому, синовиому, мезотелиому, опухоль Юинга, лейомиосаркому, рабдомиосаркому, карциному ободочной кищки, рак поджелудочной железы, рак молочной железы, рак яичников, рак предстательной железы, плоскоклеточную карциному, базально-клеточную карциному, аденокарциному, карциному потовых желез, карциному сальных желез, папиллярную карциному, папиллярную аденокарциному, цистаденокарциному, медуллярную карциному, бронхогенную карциному, почечно-клеточную карциному, гепатому, карциному желчных путей, хориокарциному, семиному, эмбриональную карциному, опухоль Вильмса, рак шейки матки, рак матки, опухоль яичек, карциному легких, мелкоклеточную карциному легких, карциному мочевого пузыря, эпителиальную карциному, глиому, астроцитому, медуллобластому, краниофарингиому, эпендимому, пинеалому, гемангиобластому, невриному слухового нерва, олигодендроглиому, менингиому, меланому, нейробластому, ретинобластому).
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединения по изобретению можно использовать для лечения рака, включая, без ограничения перечисленным, лимфомы (предпочтительно фолликулярную лимфому, диффузную крупноклеточную В-лимфому, мантийно-клеточную лимфому или хронический лимфоцитарный лейкоз), рак предстательной железы (предпочтительно гормон-нечувствительный), рак молочной железы (предпочтительно положительный к рецептору эстрогена), нейробластому, колоректальный рак, рак эндометрия, рак яичников, рак легких (предпочтительно мелкоклеточный), гепато-клеточную карциному, множественную миелому, рак головы и шеи или тестикулярный рак (предпочтительно эмбриональных клеток).
Лечение рака в комбинации с химиотерапией или лучевой терапией
Одно или более соединений по настоящему изобретению можно использовать для лечения или профилактики раковых или неопластических заболеваний в комбинации с одним или более противоопухолевых, химиотерапевтических агентов, включая, без ограничения перечисленным, метотрексат, таксол, меркаптопурин, тиогуанин, гидроксимочевину, цитарабин, циклофосфамид, ифосфамид, нитрозомочевины, цисплатин, карбоплатин, митомицин, дакарбазин, прокарбизин, этопозид, преднизолон, дексаметазон, цитарбин, кампатецин, блеомицин, доксорубицин, идарубицин, даунорубицин, дактиномицин, пликамицин, митоксантрон, аспарагиназу, винбластин, винкристин, винорелбин, паклитаксел, доцетаксел, 5-FU, эпиподофиллотоксин, камфотецин, 17-AAG или циклофосфамид. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения одно или более соединений по настоящему изобретению используют для лечения или профилактики раковых или неопластических заболеваний в комбинации с одним или более химиотерапевтических или других противоопухолевых агентов, включая, без ограничения перечисленным, приведенные ниже:
излучение, например, γ-излучение, нитроиприт (включая циклофосфамид, ифосфамид, трофосфамид, хлорамбуцил, эстрамустин и мелфалан), нитрозомочевины (включая кармустин (BCNU) и ломустин (CCNU)), алкилсульфонаты (включая бузулфан и треосульфан), триазены, такие как дакарбазин, соединения, содержащие платину (включая цисплатин, карбоплатин и оксаплатин), растительные алкалоиды (включая винкристин, винбластин, виндезин, винорелбин, паклитаксел и доцетаксол), ингибиторы топоизомеразы ДНК (включая этопозид, тенипозид, топотекан, 9-аминокамфотецин, камфоиринотекан и криснатол), митомицин С, анти-метаболиты, анти-фолаты (включая метотрексат, триметрексат, микофеноловую кислоту, тиазофурин, рибавирин, EICAR, гидроксимочевину, дефероксамин), аналоги пиримидина (включая 5-фторурацил, флоксуридин, доксифлуридин, ратитрексед, капецитабин, цитарабин (ara С), цитозин арабинозид и флударабин), аналоги пурина (включая меркаптопурин и тиогуанин), гормональная терапия, антагонисты рецепторов (включая тамоксифен, ралоксифен, мегестрол, гозерелин, лейпролида ацетат, флутамид и бикалутамид), ретиноиды/дельтоиды (включая ЕВ 1089, СВ 1093, КН 1060, вертопорфин (BPD-MA), фталоцианин, фотосенсибилизатор Рс4, деметоксигипокреллин A, (2BA-2-DMHA), интерферон α, интерферон γ, фактор некроза опухоли), и другие (включая ловастатин, ион 1-метил-4-фенилпиридиния, стауроспорин, актиномицин D, дактиномицин, блеомицин А2, блеомицин В2, пепломицин, даунорубицин, доксорубицин (адриамицин), идарубицин, эпирубицин, пирарубицин, зорубицин, митоксантрон, верапамил, тапсигаргин, авастин, эрбитукс, ритуксан, преднизолон, иматиниб, талидомид, леналидомид, бортезомиб, гемцитабин, эрлотиниб, гефитиниб, сорафениб и сутиниб).
Для введения химиотерапевтического агента и/или проведения лучевой терапии используют известные способы. Дозы химиотерапевтических агентов и/или излучения меняют в зависимости от излечиваемого заболевания и их известного воздействия на указанное заболевание. В соответствии с квалификацией врача изменяют также дозу и время введения в зависимости от наблюдаемого эффекта при введении терапевтических агентов (например, антинеопластического агента или облучения) пациенту и от наблюдаемой ответной реакции пациента на введенные терапевтические агенты.
Гетероциклические соединения по настоящему изобретению вводят пациенту в форме фармацевтической композиции. Фармацевтическая композиция содержит одно или более гетероциклических соединений по настоящему изобретению и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов. В некоторых случаях фармацевтическая композиция содержит одно или более гетероциклических соединений по настоящему изобретению, один или более химиотерапевтических агентов и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов.
В основном, соединения по настоящему изобретению и химиотерапевтический агент не рекомендуется вводить в составе одной фармацевтической композиции, и в связи с их различными физическими и химическими характеристиками, их можно вводить разными способами. Например, соединения по настоящему изобретению можно вводить внутривенно для создания и поддержания достаточно высокого уровня в крови, а химиотерапевтический агент можно вводить перорально. Способ введения и целесообразность введения по возможности в составе одной фармацевтической композиции определяет лечащий врач. Начальное введение можно проводить по стандартной схеме, а затем, в зависимости от наблюдаемого эффекта, дозу, способ введения и время введения можно изменить по указанию врача.
Конкретный выбор химиотерапевтического агента или облучения зависит от диагноза лечащего врача и его оценки состояния пациента и соответствующего курса лечения.
Введение соединения по настоящему изобретению и химиотерапевтического агента и/или применение облучения проводят одновременно (например, совместно, главным образом, совместно или в ходе одного курса лечения) или последовательно, в зависимости от природы пролиферативного заболевания, состояния пациента и конкретного выбора химиотерапевтического агента и/или облучения для совместного применения (например, в ходе одного курса лечения) с соединением по настоящему изобретению.
Если соединение по настоящему изобретению и химиотерапевтический агент и/или облучение не предназначены или практически не предназначены для совместного применения, то оптимальный порядок введения соединения по настоящему изобретению и химиотерапевтического агента и/или проведения облучения изменяется при лечении различных опухолей. Таким образом, в определенных случаях сначала вводят соединение по настоящему изобретению, а затем химиотерапевтический агент и/или проводят облучение, в других случаях сначала вводят химиотерапевтический агент и/или проводят облучение, а затем вводят соединение по настоящему изобретению. Такое поочередное применение можно повторять в течение одного курса лечения. Порядок введения и количество повторных введений каждого терапевтического агента в течение курса лечения определяется лечащим врачом после оценки заболевания, подлежащего лечению, и состояния пациента. Например, сначала вводят химиотерапевтический агент и/или проводят облучение, прежде всего, если используется цитотоксический агент, а затем лечение продолжают при введении соединения по настоящему изобретению, и при необходимости при введении химиотерапевтического агента и/или с использованием облучения, и так далее до завершения курса лечения.
Таким образом, лечащий врач может изменить каждый курс введения компонента (терапевтического агента, например, соединения по настоящему изобретению, химиотерапевтического агента и/или сеанс облучения) для лечения в соответствии с индивидуальными потребностями пациента в процессе лечения.
Соединения по настоящему изобретению
Один объект настоящего изобретения относится к соединению формулы
или его ненасыщенной форме или фармацевтически приемлемой соли,
10
2
10
где Y означает -C(R)-, -(C=O)-, -(C=S)- или -C(=NR)-,
10
Х означает -N(R)- или химическую связь,
m равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6,
2
А означает -S(O)-, -S(O)-, ,  или
1
2
10
2
10
2
10
2
10
2
10
2
10
2
10
каждый из A и А независимо означает Н, алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, аралкил, гетероциклил, гетероарил, гетероаралкил, -C(O)N(R), -C(O)R, -COR, -S(O)N(R), S(O)R, -S(O)OR, -S(O)R или характеризуется формулой 1a
где независимо для каждого варианта соединения 1а
n равно 1, 2, 3, 4, 5 или 6,
15
10
10
10
2
10
2
10
10
10
2
2
10
10
2
R означает арил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил, гетероарил, -OR, -SR, -N(R), -N(R)COR, -N(R)C(O)N(R), -COR или -C(O)N(R), или означает полициклический цикл, содержащий 8-14 атомов углерода, в котором один, два или три атома в цикле независимо означают S, О или N,
1
2
1
2
или A и А вместе образуют =O или =S, или A и А вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 5-8-членный гетероциклил, в котором один или два атома в цикле независимо означают S, О или N,
В означает О, S, -(C=O)-, -(C=S)- или  или характеризуется формулой 1b
10
где D означает N или CR,
p равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5,
7
8
7
8
7
8
каждый из R и R независимо в каждом случае означает Н, алкил, алкенил, алкинил, аралкил, арил, циклоалкил, гетероциклил, циклоалкенил или гетероарил, или R и R вместе образуют 3-8-членный цикл, или R и R вместе образуют 4-8-членный цикл,
9
10
10
10
2
10
2
10
10
10
2
2
10
2
10
10
2
10
2
R означает Н, гетероциклил, гетероарил, -OR, -SR, -N(R), -N(R)COR, -N(R)C(O)N(R), -COR, -OCOR, -OC(O)N(R), -C(O)N(R), галоген, нитрил, нитро или ацилтио,
1
R характеризуется формулой 1с
где q равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5,
r равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5,
1
1
Ar означает моноциклический или бициклический арил, содержащий 6-14 атомов в цикле, или моноциклический или бициклический гетероарил, содержащий 5-14 атомов в цикле, в котором один, два или три атома в цикле независимо означают S, О или N, или Arхарактеризуется формулой 1d
где s равно 0, 1, 2, 3 или 4,
2
3
11
10
11
11
2
11
2
10
11
11
11
2
11
2
11
10
10
11
10
11
каждый из X и X независимо в каждом случае означает Н, алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, гетероциклил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, гидрокси, ацилокси, нитрил, нитро, галоген, OR, -C(O)N(R)(R), -C(O)R, -COR, -S(O)N(R)(R), -SR, -S(O)R, -S(O)OR, -S(O)R, -C(=NR)N(R)(R), или -C(=NR)(R), или характеризуется формулой 1a,
2
Ar означает моноциклический или бициклический арил, содержащий 6-14 атомов в цикле, или моноциклический или бициклический гетероарил, содержащий 5-14 атомов в цикле, в котором один, два или три атома в цикле независимо означают S, О или N,
1
10
2
10
Х означает химическую связь, -C(R)-, -S-, -(NR)- или -O-,
2
R означает Н, разветвленный или неразветвленный алкил или алкенил, циклоалкил, гетероциклил или бициклоалкил или характеризуется формулой 1а,
3
10
10
10
2
10
2
10
10
10
2
2
10
2
10
10
2
10
2
R означает Н, гетероциклил, гетероарил, -OR, -SR, -N(R), -N(R)COR, -N(R)C(O)N(R), -COR, -OCOR, -OC(O)N(R), -C(O)N(R), галоген, нитрил, нитро или ацилтио,
4
5
10
10
4
5
каждый из R, R и R независимо в каждом случае означает Н, алкил, алкенил, алкинил, аралкил, арил, циклоалкил, циклоалкенил, бициклоалкил, гетероциклил или гетероарил, или характеризуется формулой 1а, или любые два R вместе образуют 3-8-членный цикл, или R и R вместе образуют 3-8-членный цикл,
6
R означает Н или алкил,
11
12
13
t
14
R независимо в каждом случае означает Н, алкил, алкенил, алкинил, аралкил, арил, циклоалкил, циклоалкенил, бициклоалкил, гетероциклил или гетероарил или -[C(R)(R)]-R,
где
t равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5,
12
13
14
каждый из R и R независимо в каждом случае означает Н, алкил, арил, аралкил, циклоалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил или гетероаралкил, a R независимо в каждом случае означает Н, алкил, арил, гетероарил, гетероциклилалкил, алкокси, амино, амидо или карбокси.
Другой объект настоящего изобретения относится к соединению формулы 10
или его ненасыщенной форме или фармацевтически приемлемой соли,
где m независимо в каждом случае равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6,
2
А означает -S(O)-, -S(O)-, ,  или
1
2
10
2
10
2
10
2
10
2
10
2
10
2
10
каждый из A и А независимо означает Н, алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, аралкил, гетероциклил, гетероарил, гетероаралкил, -C(O)N(R), -C(O)R, -СОR, -S(O)N(R), -S(O)R, -S(O)OR, или -S(O)R, или характеризуется формулой 10а
где независимо для каждого варианта соединения 10а
n равно 1, 2, 3, 4, 5 или 6,
15
10
10
10
2
10
2
10
10
10
2
2
10
10
2
R означает арил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил, гетероарил, -OR, -SR, N(R), -N(R)COR, -N(R)C(O)N(R), -COR или -C(O)N(R), или означает полициклический цикл, содержащий 8-14 атомов углерода, в котором один, два или три атома в цикле независимо означают S, О или N,
1
2
1
2
или A и А вместе образуют =O или =S, или A и А вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 5-8-членный гетероциклил, в котором один или два атома в цикле независимо означают S, О или N,
В означает О, S, -(C=O)-, -(C=S)- или  или характеризуется формулой 10b
10
где D означает N или CR,
p равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5,
7
8
7
8
7
8
каждый из R и R независимо в каждом случае означает Н, алкил, алкенил, алкинил, аралкил, арил, циклоалкил, гетероциклил, циклоалкенил или гетероарил, или R и R вместе образуют 3-8-членный цикл, или R и R вместе образуют 4-8-членный цикл,
9
10
10
10
2
10
2
10
10
10
2
2
10
2
10
10
2
10
2
R означает Н, гетероциклил, гетероарил, -OR, -SR, -N(R), -N(R)COR, -N(R)C(O)N(R), -COR. -OCOR, -OC(O)N(R), -C(O)N(R), галоген, нитрил, нитро или ацилтио,
1
R характеризуется формулой 10с или 10d
где q равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5,
r равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5,
W означает химическую связь или алкильный бирадикал, алкенильный бирадикал или алкинильный бирадикал,
10
2
11
10
2
11
10
10
11
11
2
11
10
11
10
11
2
10
11
10
2
11
10
11
10
11
10
10
11
10
11
Z означает Н, -SR, -S(O)R, -NRS(O)R, -S(O)R, N(R)(R)-C(O)R, -COR, -C(O)N(R)(R), -C(S)N(R)(R), -СНС(O)гетероциклил, -NRC(O)R, -NRCOR, -OC(O)N(R)(R), -NC(O)CH(R)(R), -C(=NR)N(R)(R), -C(=NR)R, гидроксиалкил, моноциклический арил, бициклический арил, гетероарил или гетероциклил,
1
1
Ar означает моноциклический или бициклический арил, содержащий 6-14 атомов в цикле, или моноциклический или бициклический гетероарил, содержащий 5-14 атомов в цикле, в котором один, два или три атома в цикле независимо означают S, О или N, или Arхарактеризуется формулой 10е
где s равно 0, 1, 2, 3 или 4,
2
3
11
10
11
11
2
11
2
10
11
11
11
2
11
2
11
10
10
11
10
11
каждый из X и X независимо в каждом случае означает Н, алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, гетероциклил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, гидрокси, ацилокси, нитрил, нитро, галоген, OR, -C(O)N(R)(R), -С(O)R, -COR, -S(O)N(R)(R), -SR, -S(O)R, -S(O)OR, -S(O)R, -C(=NR)N(R)(R), или -C(=NR)(R), или характеризуется формулой 10а,
2
Ar независимо в каждом случае означает моноциклический или бициклический арил, содержащий 6-14 атомов в цикле, или моноциклический или бициклический гетероарил, содержащий 5-14 атомов в цикле, в котором один, два или три атома в цикле независимо означают S, О или N,
1
10
2
10
Х означает химическую связь, -C(R)-, -S-, -(NR)-, или -О-,
2
R означает Н, разветвленный или неразветвленный алкил или алкенил, циклоалкил, гетероциклил или бициклоалкил или характеризуется формулой 10а,
3
10
10
10
2
10
2
10
10
10
2
2
10
2
10
10
2
10
2
R означает Н, гетероциклил, гетероарил, -OR, -SR, -N(R), -N(R)COR, -N(R)C(O)N(R), -COR, -OCOR, -OC(O)N(R), -C(O)N(R). галоген, нитрил, нитро или ацилтио,
4
5
10
10
4
5
каждый из R, R и R независимо в каждом случае означает Н, алкил, алкенил, алкинил, аралкил, арил, циклоалкил, циклоалкенил, бициклоалкил, гетероциклил или гетероарил, или характеризуется формулой 10а, или любые два R вместе образуют 3-8-членный цикл, или R и R вместе образуют 3-8-членный цикл,
6
R означает Н или алкил,
11
12
13
t
14
R независимо в каждом случае означает Н, алкил, алкенил, алкинил, аралкил, арил, циклоалкил, циклоалкенил, бициклоалкил, гетероциклил, гетероарил или -[C(R)(R)]-R,
где t равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5,
12
13
14
каждый из R и R независимо в каждом случае означает Н, алкил, арил, аралкил, циклоалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил или гетероаралкил, a R независимо в каждом случае означает Н, алкил, арил, гетероарил, гетероциклилалкил, алкокси, амино, амидо или карбокси.
Другой объект настоящего изобретения относится к соединению формулы 14
или его ненасыщенной форме или фармацевтически приемлемой соли,
где
10
2
10
Y означает -C(R)-, -(C=O)-, -(C=S)- или -C(=NR)-,
10
Х означает -N(R)- или химическую связь,
m независимо для каждого случая равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6,
2
А означает -S(O)-, -S(O)-, ,  или
1
2
10
2
10
2
10
2
10
2
10
2
10
2
10
каждый из A и А независимо в каждом случае означает Н, алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, аралкил, гетероциклил, гетероарил, гетероаралкил, -C(O)N(R), -C(O)R, -COR, -S(O)N(R), -S(O)R, -S(O)OR, -S(O)R или характеризуется формулой 14а
где независимо для каждого варианта соединения 14а
n равно 1, 2, 3, 4, 5 или 6 и
15
10
10
10
2
10
2
10
10
10
2
2
10
10
2
R означает арил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил, гетероарил, -OR, -SR, -N(R), -N(R)COR, -N(R)C(O)N(R), -COR или -C(O)N(R), или означает полициклический цикл, содержащий 8-14 атомов углерода, в котором один, два или три атома в цикле независимо означают S, О или N,
1
2
1
2
или A и А вместе образуют =O или =S, или A и А вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 5-8-членный гетероциклил, в котором один или два атома в цикле независимо означают S, О или N,
2
2
2
2
В означает -(C(R)X)-, -(XC(R))- или -(C(R))-,
10
X независимо в каждом случае означает S, -(NR)-, или -O-,
R независимо в каждом случае означает Н, алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, аралкил, гетероциклил, гетероарил, гетероаралкил, или характеризуется формулой 14а,
1
R характеризуется формулой 14b
где q равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5,
r равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5,
1
1
Ar означает моноциклический или бициклический арил, содержащий 6-14 атомов в цикле, или моноциклический или бициклический гетероарил, содержащий 5-14 атомов в цикле, в котором один, два или три атома в цикле независимо означают S, О или N, или Ar характеризуется формулой 14с
где s равно 0, 1, 2, 3 или 4,
2
3
11
10
11
11
2
11
2
10
11
11
11
2
11
2
11
10
10
11
10
11
каждый из X и X независимо в каждом случае означает Н, алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, гетероциклил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, гидрокси, ацилокси, нитрил, нитро, галоген, -OR, -C(O)N(R)(R), -C(O)R, -COR, -S(O)N(R)(R), -SR, -S(O)R, -S(O)OR, -S(O)R, -C(=NR)N(R)(R), или -C(=NR)(R), или характеризуется формулой 14а,
2
Ar независимо в каждом случае означает моноциклический или бициклический арил, содержащий 6-14 атомов в цикле, или моноциклический или бициклический гетероарил, содержащий 5-14 атомов в цикле, в котором один, два или три атома в цикле независимо означают S, О или N,
1
10
2
10
Х означает химическую связь, -(C(R))-, -S-, -(NR)- или -O-,
2
R означает Н, разветвленный или неразветвленный алкил или алкенил, циклоалкил, гетероциклил или бициклоалкил, или характеризуется формулой 14а,
3
10
10
10
2
10
2
10
10
10
2
2
10
2
10
10
2
10
2
R означает Н, гетероциклил, гетероарил, -OR, -SR, -N(R), -N(R)COR, -N(R)C(O)N(R), -COR, -OCOR, -OC(O)N(R), -C(O)N(R), галоген, нитрил, нитро или ацилтио,
4
5
10
10
4
5
каждый из R, R и R независимо в каждом случае означает Н, алкил, алкенил, алкинил, аралкил, арил, циклоалкил, циклоалкенил, бициклоалкил, гетероциклил или гетероарил, или характеризуется формулой 14а, или любые два R вместе образуют 3-8-членный цикл, или R и R вместе образуют 3-8-членный цикл,
6
R означает Н или алкил,
11
12
13
t
14
R независимо в каждом случае означает Н, алкил, алкенил, алкинил, аралкил, арил, циклоалкил, циклоалкенил, бициклоалкил, гетероциклил, гетероарил или -[C(R)(R)]-R,
где
t равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5,
12
13
14
каждый из R и R независимо в каждом случае означает Н, алкил, арил, аралкил, циклоалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил или гетероаралкил, а R независимо для каждого случая означает Н, алкил, арил, гетероарил, гетероциклилалкил, алкокси, амино, амидо или карбокси.
Описанные выше соединения характеризуются одним или более следующих признаков (если указанные соединения существуют).
2
r
2
Ar(Х) характеризуется формулой 3
18
где R означает алкил, алкенил, галоген, нитро или амино,
20
21
22
23
t
24
каждый из R и R независимо означает Н, алкил, аралкил, гетероаралкил, алкокси или -[C(R)(R)]-R,
где t независимо в каждом случае равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5,
22
23
24
каждый из R и R независимо в каждом случае означает H, алкил, арил, аралкил, циклоалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил или гетероаралкил и R независимо в каждом случае означает Н, алкил, арил, гетероарил, гетероциклилалкил, алкокси, амино, амидо или карбокси, Y означает -(С=O)- и Х означает -NH-, В характеризуется формулой 6а или 6b
где p равно 0, 1 или 2,
7
8
9
10
10
2
10
2
10
10
10
2
2
10
10
2
1
2
каждый из R и R независимо в каждом случае означает Н или алкил и R означает Н, -OR, -N(R), -N(R)COR, -N(R)C(O)N(R), -OCOR или -OC(O)N(R), В означает S, A и А вместе образуют =O, и В характеризуется формулой 8
где p равно 0, 1 или 2,
7
8
9
10
10
2
10
2
10
10
10
2
2
10
10
2
1
2
1
каждый из R и R независимо в каждом случае означает Н или алкил и R означает Н, -OR, -N(R), -N(R)COR, -N(R)C(O)N(R), -OCOR или -OC(O)N(R), A и A каждый означает Н, R характеризуется формулой 11
где s равно 0, 1, 2, 3 или 4,
3
каждый X независимо в каждом случае означает Н или галоген,
18
19
12
13
t
14
каждый из R и R независимо означает Н, алкил, алкенил, алкинил, аралкил, арил, циклоалкил, циклоалкенил, бициклоалкил, гетероциклил, гетероарил или -[C(R)(R)]-R,
где t равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5,
12
13
14
каждый из R и R независимо в каждом случае означает Н, алкил, арил, аралкил, циклоалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил или гетероаралкил, a R независимо в каждом случае означает Н, алкил, арил, гетероарил, гетероциклилалкил, алкокси, амино, амидо или карбокси, В характеризуется формулой 12а или 12b
где p равно 0, 1, 2, 3 или 4,
7
8
9
10
10
2
10
2
10
10
10
2
2
10
10
2
1
2
1
2
каждый из R и R независимо в каждом случае означает Н или алкил и R означает Н, -OR, -N(R), -N(R)COR, -N(R)C(O)N(R), -ОСОR или -OC(O)N(R), где А означает -C(A)(A)-, A и A вместе образуют =O и В характеризуется формулой 13
где p равно 0, 1, 2, 3 или 4,
7
8
9
10
10
2
10
2
10
10
10
2
2
10
10
2
2
каждый из R и R независимо для каждого случая означает Н или алкил и R означает Н, -OR, -N(R), -N(R)COR, -N(R)C(O)N(R), -ОСОR или -OC(O)N(R), a R означает бициклоалкил.
Соединение характеризуется структурой 2
10
2
где Y означает -C(R)-, -(C=O)- или -(C=S)-,
10
Х означает -N(R)-,
m равно 0, 1, 2 или 3,
r равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5,
s равно 0, 1, 2, 3 или 4,
2
А означает -S(O)-, -S(O)-, ,  или
1
2
10
2
10
2
10
2
10
2
10
2
10
2
10
каждый из A и A независимо означает Н, алкил, арил, циклоалкил, аралкил, гетероциклил, гетероарил, гетероаралкил, -C(O)N(R), -C(O)R, -COR, -S(O)N(R), -S(O)R, -S(O)OR, -S(O)R или характеризуется формулой 2а
где независимо для каждого варианта соединения 2а
n равно 1, 2, 3, 4, 5 или 6,
15
10
10
10
2
10
2
10
10
10
2
2
10
10
2
R означает арил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил, гетероарил, -OR, -SR, -N(R), -N(R)COR, -N(R)C(O)N(R), -COR или -C(O)N(R), или означает полициклический цикл, содержащий 8-14 атомов углерода, в котором один, два или три атома в цикле независимо означают S, О или N,
1
2
или A и А вместе образуют =O или =S,
В означает -(С=O)-, -(C=S)-, О или S, или характеризуется формулой 2b
10
где D означает N или CR,
p равно 0, 1, 2 или 3,
7
8
7
8
7
8
каждый из R и R независимо в каждом случае означает H, алкил, алкенил, алкинил, аралкил, арил, циклоалкил, гетероциклил, циклоалкенил или гетероарил, или R и R вместе образуют 3-8-членный цикл, или R и R вместе образуют 4-8-членный цикл,
9
10
10
10
2
10
2
10
10
10
2
2
10
2
10
10
2
10
2
R означает Н, гетероциклил, гетероарил, -OR, -SR, -N(R), -N(R)COR, -N(R)C(O)N(R), -COR, -OCOR, -OC(O)N(R), -C(O)N(R), галоген, нитрил, нитро или ацилтио,
2
Ar означает моноциклический или бициклический арил, содержащий 6-10 атомов в цикле, или моноциклический или бициклический гетероарил, содержащий 5-14 атомов в цикле, в котором один, два или три атома в цикле независимо означают S, О или N,
2
11
10
11
11
2
11
2
10
11
11
11
2
11
2
11
10
10
11
10
11
4
5
10
10
4
5
Х независимо в каждом случае означает Н, алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, гетероциклил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, гидрокси, ацилокси, нитрил, нитро, галоген, OR, -C(O)N(R)(R), -C(O)R, -COR, -S(O)N(R)(R), -SR, -S(O)R, -S(O)OR, -S(O)R, -C(=NR)N(R)(R), или -C(=NR)(R), или характеризуется формулой 2а, каждый из R, R и R независимо в каждом случае означает Н, алкил, алкенил, алкинил, аралкил, арил, циклоалкил, циклоалкенил, бициклоалкил, гетероциклил или гетероарил, или характеризуется формулой 2а, или любые два R вместе образуют 3-8-членный цикл, или R и R вместе образуют 3-8-членный цикл,
3
11
Х независимо в каждом случае означает Н алкил, алкенил, -OR или галоген, или характеризуется формулой 2а,
каждый R и R' независимо в каждом случае означает Н или алкил,
6
R означает Н или алкил,
11
12
13
t
14
R независимо в каждом случае означает Н, алкил, алкенил, алкинил, аралкил, арил, циклоалкил, циклоалкенил, бициклоалкил, гетероциклил, гетероарил или -[C(R)(R)]-R,
где t независимо в каждом случае равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5,
12
13
14
каждый из R и R независимо в каждом случае означает H, алкил, арил, аралкил, циклоалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил или гетероаралкил, a R независимо в каждом случае означает Н, алкил, арил, гетероарил, гетероциклилалкил, алкокси, амино, амидо или карбокси.
В другом варианте соединение характеризуется формулой 4
10
2
где Y означает -С(R)-, -(С=O)- или -(C=S)-,
10
Х означает -N(R)-,
m равно 0, 1, 2, 3 или 4,
s равно 0, 1, 2, 3,
1
2
10
2
10
2
10
2
10
2
10
2
10
2
10
каждый из A и А независимо означает Н, алкил, арил, циклоалкил, аралкил, гетероциклил, гетероарил, гетероаралкил, -C(O)N(R), -C(O)R, -COR, -S(O)N(R), -S(O)R, -S(O)OR, -S(O)R, или характеризуется формулой 4а
где независимо для каждого варианта соединения 4а
n равно 1, 2, 3, 4, 5 или 6,
15
10
10
10
2
10
2
10
10
10
2
2
10
10
2
R означает арил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил, гетероарил, -OR, -SR, -N(R), -N(R)COR, -N(R)C(O)N(R), -COR или -C(O)N(R), или означает полициклический цикл, содержащий 8-14 атомов углерода, в котором один, два или три атома в цикле независимо означают S, О или N,
1
2
или A и A вместе образуют =O или =S,
В означает О, S, -(С=O)-, или -(C=S)-, или характеризуется формулой 4b
10
где D означает N или CR,
p равно 0, 1, 2, 3,
7
8
7
8
7
8
каждый из R и R независимо в каждом случае означает Н, алкил, алкенил, алкинил, аралкил, арил, циклоалкил, гетероциклил, циклоалкенил или гетероарил, или R и R вместе образуют 3-8-членный цикл, или R и R вместе образуют 4-8-членный цикл,
9
10
10
10
2
10
2
10
10
10
2
2
10
2
10
10
2
10
2
R означает Н, гетероциклил, гетероарил, -OR, -SR, -N(R), -N(R)COR, -N(R)C(O)N(R), -COR, -OCOR, -OC(O)N(R), -C(O)N(R), галоген, нитрил, нитро или ацилтио,
6
R означает Н или алкил,
12
13
каждый из R и R независимо в каждом случае означает Н, алкил, арил, аралкил, циклоалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил или гетероаралкил,
14
R независимо в каждом случае означает Н, алкил, арил, гетероарил, гетероциклилалкил, алкокси, амино, амидо или карбокси,
16
11
R означает Н, алкил, алкенил или OR или характеризуется формулой 4а,
3
каждый Х независимо в каждом случае означает Н или галоген,
18
R означает алкил, алкенил, галоген, нитро или амино,
20
21
22
23
t
24
каждый из R и R независимо означает Н, алкил, аралкил, гетероаралкил, алкокси или -[C(R)(R)]-R,
где
t независимо в каждом случае равно 1, 2, 3, 4 или 5,
22
23
каждый из R и R независимо в каждом случае означает Н, алкил, арил, аралкил, циклоалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил или
24
гетероаралкил, a R независимо в каждом случае означает Н, алкил, арил, гетероарил, гетероциклилалкил, алкокси, амино, амидо или карбокси.
Конкретные соединения включают приведенные ниже примеры:
,,
,,
,,
,,
,,
,,
,,
,,
,,
,,
, и .
Способы по изобретению
Один объект настоящего изобретения относится к способу лечения опосредованного Всl нарушения, который включает стадию введения пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы 1, 10 и 14 или его соли, как описано выше. Другой объект настоящего изобретения относится к способу лечения опосредованного Всl состояния, который включает стадию введения пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества химиотерапевтического агента в комбинации с терапевтически эффективным количеством соединения формулы 1, 10 и 14 или его соли, как описано выше.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения Всl-опосредованным нарушением является рак или неопластическое заболевание. Рак или неопластическое заболевание можно выбрать из группы, включающей острый лейкоз, острый лимфоцитарный лейкоз, острый миелоцитарный лейкоз, миелобластный, промиелоцитарный, миеломоноцитарный, моноцитарный, эритролейкоз, хронический лейкоз, хронический миелоцитарный (гранулоцитарный) лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз, истинную полицитемию, болезнь Ходжкина, болезнь не-Ходжкина, множественную миелому, макроглобулинемию Вальденстрема, болезнь тяжелых цепей, фибросаркому, миксосаркому, липосаркому, хондросаркому, остеогенную саркому, хордому, ангиосаркому, эндотелиосаркому, лимфангиосаркому, лимфангиоэндотелиосаркому, синовиому, мезотелиому, опухоль Юинга, лейомиосаркому, рабдомиосаркому, карциному ободочной кишки, рак поджелудочной железы, рак молочной железы, рак яичников, рак предстательной железы, плоскоклеточную карциному, базально-клеточную карциному, аденокарциному, карциному потовых желез, карциному сальных желез, папиллярную карциному, папиллярную аденокарциному, медуллярную карциному, бронхогенную карциному, почечно-клеточную карциному, гепатому, карциному желчных путей, хориокарциному, семиному, эмбриональную карциному, опухоль Вильмса, рак шейки матки, рак матки, опухоль яичек, карциному легких, мелкоклеточную карциному легких, карциному мочевого пузыря, эпителиальную карциному, глиому, астроцитому, медуллобластому, краниофарингиому, эпендимому, пинеалому, гемангиобластому, невриному слухового нерва, олигодендроглиому, менингиому, меланому, нейробластому, ретинобластому и рак эндометрия.
Рак также включает фолликулярную лимфому, диффузную крупноклеточную В-лимфому, мантийно-клеточную лимфому, хронический лимфоцитарный лейкоз, рак предстательной железы, рак молочной железы, нейробластому, колоректальный рак, рак эндометрия, рак яичников, рак легких, гепато-клеточную карциному, множественную миелому, рак головы и шеи или тестикулярный рак.
В некоторых вариантах при заболевании раком наблюдается сверхэкспрессия белка Всl и/или рост и выживание опухоли зависят от белка Bcl. Белок Bcl включает, например, Bcl-2 или Bcl-XL. В других вариантах при заболевании раком наблюдается транслокация хромосомы t(14; 18).
Соединение можно вводить парентеральным, внутримышечным, внутривенным, подкожным, пероральным, внутрилегочным, интратекальным, местным или интраназальным способами. В некоторых вариантах пациентом является млекопитающее, прежде всего, примат, наиболее предпочтительно человек.
Фармацевтические композиции
В другом объекте настоящего изобретения предлагаются фармацевтически приемлемые композиции, которые включают терапевтически эффективное количество одного или более описанных выше соединений в комбинации с одним или более фармацевтически приемлемых носителей (добавок) и/или разбавителей. Как подробно описано ниже, фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно перерабатывать в жидкую или твердую лекарственную формы для введения следующего назначения: (1) пероральное введение, например, для пропитывания (водные или неводные растворы или суспензии), таблетки, например, предназначенные для буккального, сублингвального введения и системной абсорбции, болюсы, порошки, гранулы, пасты для введения под язык, (2) парентеральное введение, например, для подкожной, внутримышечной, внутривенной или эпидуральной инъекции, например, стерильные растворы или суспензии, или составы с замедленным высвобождением, (3) местное введение, например, крем, мазь или пластырь или спрей с контролируемым высвобождением, которые наносят на кожу, (4) вагинальное или ректальное введение, например, пессарий, крем или пена, (5) сублингвальное введение, (6) введение в глаза, (7) чрескожное введение, (8) назальное введение, (9) внутрилегочное введение или (10) интратекальное введение.
Составы по настоящему изобретению включают составы, пригодные для перорального, внутриназального, местного (включая буккальное или сублингвальное введение), ректального, вагинального и/или парентерального введения. Составы получают в виде стандартной лекарственной формы, которые получают стандартными методами. Количество активного ингредиента, которое смешивают с материалом носителя при получении единой лекарственной формы, изменяется в зависимости от организма, нуждающегося в лечении, конкретного способа введения. Количество активного ингредиента, которое смешивают с материалом носителя при получении единой лекарственной формы, в основном составляет количество соединения, которое оказывает терапевтический эффект. В основном, в пределах 100%, указанное количество изменяется в интервале от приблизительно 0,1% до приблизительно 99% активного ингредиента, предпочтительно от приблизительно 5% до приблизительно 70% активного ингредиента, от приблизительно 10% до приблизительно 30% активного ингредиента.
Составы по изобретению для перорального введения получают в виде капсул, пакетиков, пиллюль, лепешек, порошков, гранул или раствора или суспензии в водной или неводной жидкости, или в виде жидкой эмульсии масло-в-воде или вода-в-масле, или в виде эликсира или сиропа или пастилок, и/или в виде растворов для полоскания ротовой полости и т.п., и каждая форма содержит определенное количество соединения по изобретению в качестве активного ингредиента.
Для получения твердых лекарственных форм для перорального введения (капсулы, таблетки, пиллюли, драже, порошки, пастилки и т.п.) активный ингредиент смешивают с одним или более фармацевтически приемлемым носителем, таким как цитрат натрия или дикальция фосфат и/или со следующими агентами: (1) наполнители или разбавители, такие как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и/или кремниевая кислота, (2) связующие, такие как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и/или аравийская камедь, (3) услажнители, такие как глицерин, (4) дезинтегрирующие агенты, такие как агар-агар, карбонат кальция, картофельный или кукурузный крахмал, альгиновая кислота, некоторые силикаты и карбонат натрия, (5) агенты, замедляющие растворение, такие как парафин, (6) ускорители абсорбции, такие как соединения четвертичного аммония и ПАВ, такие как полоксамер и лаурилсульфат натрия, (7) смачивающие агенты, такие как, например, цетиловый спирт, моностеарат глицерина и неионные ПАВ, (8) абсорбенты, такие как каолин и бентонитовая глина, (9) замасливатели, такие как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия, стеарат цинка, стеарат натрия, стеариновая кислота и их смеси, (10) красители и (11) агенты, контролирующие высвобождение, такие как кросповидон или этилцеллюлоза. В случае капсул, таблеток и пиллюль фармацевтические композиции могут также содержать буферные вещества.
Необязательно на таблетки и другие твердые лекарственные формы фармацевтических композиций по изобретению, такие как драже, капсулы, пиллюли и гранулы, можно наносить насечки или покрытия и оболочки, такие как энтеросолюбильные покрытия и другие покрытия, известные в фармацевтике. Такие формы получают в виде средств с замедленным или контролируемым высвобождением активного ингредиента, например, при добавлении гидроксипропилметилцеллюлозы в различных пропорциях, чтобы обеспечить требуемый профиль высвобождения, или в виде полимерных матриц, липосом и/или микросфер. Например, можно получать формы с быстрым высвобождением, например, после лиофилизации. Композиции можно стерилизовать, например, при фильтровании через удерживающие бактерии фильтры, или при включении стерилизующих агентов в формы стерильных твердых композиций, которые можно растворять в стерильной воде, или в некоторых других стерильных средах для инъекции непосредственно перед применением. Такие композиции необязательно могут содержать агенты, придающие раствору опалесценцию, и могут высвобождать активный агент (агенты) только в определенном отделе желудочно-кишечного тракта, необязательно по замедленному механизму. Примеры инкапсулированных композиций могут включать полимерные вещества и воски. Активный ингредиент может находиться в микроинкапсулированной форме, если такие формы существуют, в комбинации с одним или более указанных выше эксципиентов.
Жидкие лекарственные формы для перорального введения соединений по изобретению включают фармацевтически приемлемые эмульсии, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. Кроме активного ингредиента жидкие лекарственные формы могут содержать инертные разбавители, известные в данной области фармацевтики, такие как, например, вода или другие растворители, солюбилизирующие агенты и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, масла (прежде всего, хлопковое масло, арахисовое масло, кукурузное масло, масло зародышей пшеницы, оливковое, касторовое и кунжутное масло), глицерин, тетрагидрофуриловый спирт, полиэтиленгликоли, эфиры жирных кислот и сорбита, и их смеси.
Фармацевтические композиции по изобретению для парентерального введения включают одно или более соединений по изобретению в комбинации с одним или более фармацевтически приемлемых стерильных изотонических водных или неводных растворов, дисперсий, суспензий или эмульсий, или стерильных порошков, которые можно растворять в стерильных растворах или дисперсиях для инъекций непосредственно перед применением и которые могут содержать сахара, спирты, антиоксиданты, буферные вещества, бактериостатики, растворимые вещества, которые придают составу изотонические свойства, совместимые с кровью предполагаемого реципиента, или суспендирующие агенты или загустители.
Указанные композиции могут также содержать адъюванты, такие как консерванты, смачивающие агенты, эмульгаторы и диспергирующие агенты. Чтобы исключить действие микроорганизмов на соединения по изобретению, в композиции добавляют различные антибактериальные и противогрибковые агенты, например парабен, хлорбутанол, фенолсорбиновую кислоту и т.п. При необходимости в композиции можно добавлять изотонические агенты, такие как сахара, хлорид натрия и т.п. Кроме того, для пролонгированной абсорбции фармацевтической формы при инъекции можно добавлять агенты, которые замедляют абсорбцию, такие как моностеарат алюминия и желатин.
В некоторых случаях для пролонгирования действия лекарственного средства требуется замедлять абсорбцию лекарственного средства при подкожном или внутримышечном введении. Такое замедление осуществляют при использовании жидкой суспензии кристаллического или аморфного материала, который плохо растворяется в воде. Таким образом, скорость абсорбции лекарственного средства зависит от скорости его растворения, которая в свою очередь может зависеть от формы кристаллов и типа кристаллов. В другом варианте замедление абсорбции парентерально введенного лекарственного средства осуществляют при растворении или суспендировании лекарственного средства в масляном носителе.
Формы с замедленным взасыванием для инъекции получают при формировании микрокапсулированных соединений по изобретению в биодеградабельных полимерах, таких как полилактид-полигликолид. Скорость высвобождения лекарственного средства можно контролировать в зависимости от соотношения лекарственное средство/полимер и природы конкретного полимера. Примеры биодеградабельных полимеров включают поли(ортоэфиры) и поли(ангидриды). Составы с замеделнным всасыванием для инъекций можно получать при инкапсулировании лекарственного средства в липосомы или микроэмульсии, которые совместимы с тканями организма.
Лекарственные формы для местного или чрескожного введения соединения по изобретению включают порошки, спреи, мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, растворы, пластыри и смеси для ингаляции. Активное соединение при необходимости можно смешивать в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и с любыми консервантами, буферными веществами или пропелентами. Мази, пасты, кремы и гели могут содержать кроме активного соединения по изобретению эксципиенты, такие как животные и растительные жиры, масла, воски, парафины, крахмал, трагакант, производные целлюлозы, полиэтиленгликоли, кремнийорганические соединения, бентониты, кремниевую кислоту, тальк и оксид цинка или их смеси.
Порошки и спреи кроме соединения по изобретению могут включать эксципиенты, такие как лактоза, тальк, кремниевая кислота, гидроксид алюминия, силикаты кальция и порошкообразный полиамид и их смеси. Спреи, кроме того, могут дополнительно содержать стандартные пропеленты, такие как хлорфторуглеводороды и летучие незамещенные углеводороды, такие как бутан и пропан.
Чрескожные пластыри характеризуются дополнительным преимуществом, так как обеспечивают контролируемую доставку соединения по изобретению в организм. Такие лекарственные формы получают при растворении или диспергировании соединения в соответствующей среде. Для повышения проницаемости соединения через кожу в композиции можно добавлять усилители абсорбции. Скорость такой проницаемости можно контролировать с использованием контролирующей скорость мембраны или распределения соединения в полимере или геле.
Составы фармацевтических композиций по изобретению для ректального или вагинального введения получают в виде суппозитория, который получают при смешивании одного или более соединений по изобретению с одним или более пригодных нераздражающих эксципиентов или носителей, содержащих, например, масло какао, полиэтиленгликоль, воск для суппозитория или салицилат, причем указанные эксципиенты являются твердыми при комнатной температуре, но жидкими при температуре тела и, следовательно, они расплавляются в полости прямой кишки или влагалища и высвобождают активное соединение.
Офтальмологические составы, мази, порошки, растворы и т.п. также включены в объем изобретения.
Соединения по настоящему изобретению вводят в виде фармацевтических препаратов человеку и животным в отдельности или в виде фармацевтической композиции, содержащей, например, от 0,1 до 99% (более предпочтительно от 10 до 30%) активного ингредиента в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем.
Независимо от выбранного способа ввведения соединения по настоящему изобретению можно вводить в пригодной гидратированной форме и/или фармацевтические композиции по настоящему изобретению перерабатывают в фармацевтически приемлемые лекарственные формы стандартными методами.
Примеры
Приведенные ниже примеры представлены только для иллюстрации настоящего изобретения и не ограничивают его объем.
Пример 1
Стадия А
4
В раствор фенола 2 (750 мг, 3 ммоля, 1 экв.) в ДМФА (5 мл) при 0°С добавляли NaH (130 мг, 3,6 ммоля, 1,2 экв.), затем МеI (280 мкл, 4,5 ммоля, 1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 24 ч, затем реакцию останавливали добавлением воды. Смесь разбавляли EtOAc и дважды промывали водой, затем солевым раствором. Раствор сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали, при этом получали неочищенный продукт 3 (795 мг, 100%).
Стадия В
4
Альдегид 3 (795 мг, 3,03 ммоля, 1 экв.) и гидрохлорид гидроксиламина (253 мг, 3,64 ммоля, 1,2 экв.) растворяли в ТГФ/МеОН (3:2, 10 мл), добавляли воду (2 мл) и доводили величину рН до 9 добавлением 6,0 н. КОН. Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Через 16 ч добавляли цианоборгидрид натрия (381 мг, 6,07 ммоля, 2 экв.), а затем кристалл метилового оранжевого, доводили величину pH до 2 и полученный красно-рубиновый цвет раствора поддерживали в течение реакции при периодическом добавлении 1 н. HCl. Полученную смесь перемешивали в течение 2 ч и добавляли другую порцию цианоборгидрида натрия (381 мг), затем перемешивали в течение 16 ч, доводили величину pH до 7 и добавляли ДХМ. Смесь промывали водой (три раза), солевым раствором и затем сушили над MgSO. Неочищенный продукт очищали экспресс-хроматографией (элюент: 50% EtOAc в гексане, затем 100% EtOAc), при этом получали гидроксиламин 4 (706 мг, 83%).
Стадия С
Раствор гидроксиламина 4 (706 мг, 2,53 ммоля, 1 экв.) и метилглиоксилата (445 мг, 5,05 ммоля, 2 экв.) в бензоле (15 мл) кипятили с обратным холодильником (с ловушкой Дина Старка) в течение ночи. Избыток растворителя удаляли при пониженном давлении и полученный нитрон 5 использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия D
4
4
Нитрон 5 (882 мг, 2,53 ммоля, 1 экв.), аллиловый спирт 6 (U.S.S.N., серийный номер 11/156364, от 17 июня 2005 г, 820 мг, 3,79 ммоля, 1,5 экв.) и Ti(iOPr) (1,12 мл, 3,79 ммоля, 1,5 экв.) растворяли в толуоле (5 мл) и нагревали в микроволновом реакторе при 120°С в течение 10 мин. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (15 мл) и добавляли 3-(диметиламино)-1,2-пропандиол (500 мкл). Полученную смесь перемешивали в течение 2 ч и добавляли EtOAc, смесь промывали водой (три раза), солевым раствором и затем сушили над MgSO, фильтровали через целит и концентрировали. Неочищенный продукт очищали экспресс-хроматографией (элюент: гексан/EtOAc, 5:1), при этом получали лактон 7 (575 мг, 43%).
Стадия Е
В раствор соединения 7 (225 мг, 0,042 ммоля, 1 экв.) в ТГФ (6 мл) добавляли пиридин (2 мл) и HF/пиридин (2 мл). Смесь перемешивали при КТ в течение 4 ч, затем добавляли TMSOMe (8 мл). Растворитель удаляли при пониженном давлении, неочищенный продукт очищали экспресс-хроматографией (элюент: EtOAc), при этом получали соединение 8 в виде пены белого цвета (128 мг, 72%).
Стадия F
4
2
В раствор лактона 8 (0,94 г, 2,2 ммоля, 1 экв.) в ДХМ (22 мл) при 0°С добавляли триэтиламин (0,68 мл, 4,9 ммоля, 2,2 экв.), затем по каплям метансульфонилхлорид (0,38 мл, 4,9 ммоля, 2,2 экв.). Реакционную смесь выдерживали при КТ в течение 12 ч, при этом по данным анализа ТСХ и ЖХ/МС наблюдалось полное потребление спирта. Затем смесь выливали в ДХМ (100 мл) и насыщенный раствор бикарбоната натрия (25 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали ДХМ (3×30 мл). Объединенные органические экстракты сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали экспресс-хроматографией (100 г SiO, элюент: градиент EtOAc/гексан, 30-70%), при этом получали соединение 9 (1,04 г, 2,1 ммоля, 94%).
Стадия G
4
2
В неразбавленный мезилат 9 (450 мг, 0,91 ммоля) при КТ добавляли иодид самария (27 мл 0,1 М раствора в ТГФ, 2,7 моля). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч, затем реакцию останавливали добавлением 5% раствора хлорида аммония (10 мл), при этом происходило немедленное изменение цвета реакционной смеси из темно-голубого в желтый. Полученную смесь фильтровали через слой целита и фильтрат разбавляли водой (100 мл) и ЕtOАс (100 мл). Водный слой экстрагировали EtOAc (2×50 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (50 мл), сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали экспресс-хроматографией (75 г SiO, элюент: градиент EtOAc/гексан, 30-80%), при этом получали соединение 10 (190 мг, 2,1 ммоля, выход 52%).
Стадия Н
3
4
2
В раствор (+)-изопинокамфеиламина 11 (0,25 мл, 1,5 ммоля) в ДХМ (2 мл) при КТ добавляли AlMe (0,71 мл 2 М раствора в гексане, 1,4 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 10 мин, добавляли раствор лактона 10 (190 мг, 0,47 ммоля) в ДХМ (3 мл) и смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч, затем реакцию останавливали добавлением насыщенного водного раствора сегнетовой соли (5 мл), смесь интенсивно перемешивали при 23°С в течение 2 ч до образования прозрачной двухфазной смеси. Водный слой отделяли и экстрагировали ДХМ (2×25 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (10 мл), сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали экспресс-хроматографией (50 г SiO, элюент: градиент МеОН/ДХМ, 2-5%), при этом получали соединение 12 (201 мг, 77%) в виде масла желтого цвета.
Стадия I
2
4
В дегазированный аргоном раствор пирролидина 12 (190 мг, 0,34 ммоля) в смеси ТГФ/НО (1:1,4 мл) добавляли бороновую кислоту 13 (120 мг, 0,68 ммоля), ацетат палладия (12 мг, 0,05 ммоля), карбонат калия (190 мг, 1,4 ммоля) и фосфиновый лиганд (54 мл, 0,1 ммоля) (Anderson K.W. и др., Angew. Chemie 44, 2922 (2005)). Реакционную смесь нагревали до 65°С, выдерживали в течение 4 ч при 65°С, затем охлаждали до 23°С в течение 1 ч, разбавляли ДХМ и фильтровали через слой песка и целлита. Фильтрат экстрагировали ДХМ (50 мл) из водного раствора, pH 4 (20 мл). Водный слой отделяли и экстрагировали ДХМ (2×20 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (15 мл), сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия J
2
В раствор неочищенного пирролидина 15 (190 мг, 0,34 ммоля) в МеОН (4 мл) добавляли формальдегид (41 мкл 37% водного раствора, 1,37 ммоля), затем одной порцией цианоборгидрид натрия (43 мг, 0,68 ммоля). Смесь перемешивали при 23°С в течение 12 ч, реакционную смесь концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали экспресс-хроматографией (75 г SiO, элюент: градиент МеОН/ДХМ, 2-10%), при этом получали соединение 16 (130 мг, 64% в расчете на две стадии) в виде твердого вещества белого цвета.
Стадия К
+
В раствор неочищенного пирролидина 17 (11 мг, 0,02 ммоля) в ТГФ/ДМФА (4:1, 1 мл) добавляли HBTU (10 мг, 0,04 ммоля), затем фенетиламин (5 мкл, 0,04 ммоля). Смесь перемешивали при 23°С в течение 1 ч, реакционную смесь разбавляли метанолом (0,5 мл) и очищали препаративной обращено-фазовой ЖХВР (элюент: градиент водный 40 мМ бикарбонат аммония/ацетонитрил), при этом получали соединение 1 (5 мг, 40%). МС (ESI(+)): m/z 697,3 (М+Н).
Пример 2
Стадия А
Арилбромид 3 (2,32 ммоля), бороновую кислоту 14 (2,8 ммоля), фосфиновый лиганд (0,1 ммоля), ацетат палладия (0,5 ммоля) и карбонат калия (9,3 ммоля) в атмосфере аргона суспендировали в дегазированной воде и нагревали при перемешивании при 60°С в течение 8 ч (Anderson K.W. и Buchwald S.L., Ang. Chem. Int. Ed., 44, 2 (2005)). Полученную смесь выливали в ДХМ (40 мл) и воду (20 мл), величину pH водного слоя доводили до 3 при добавлении 2 н. НСl. Слои смешивали и разделяли, водный слой экстрагировали ДХМ (20 мл). Органические экстракты объединяли, промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили над сульфатом натрия и концентрировали, при этом получали масло светло-желтого цвета. После очистки хроматографией на силикагеле (элюент: градиент 0,5% НОАс/20%-40% этилацетат/гексан) получали твердое вещество светло-желтого цвета (выход 33%).
Стадия В
3
4
Бифенилкарбоновую кислоту 15 (0,76 ммоля) и (S)-диамин 16 (1,1 ммоля) растворяли в ТГФ/воде (10 мл, 4:1) и обрабатывали HOBt (0,9 ммоля) и EDC-HCl (0,9 ммоля). Смесь перемешивали при 23°С в течение 12 ч, затем выливали в этилацетат (30 мл) и воду (15 мл). Органический слой промывали 5% NaHCO, насыщенным водным NaCl и затем сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюент: градиент 0,5% NHOH/2%-8% МеОН/ДХМ), при этом получали масло светло-желтого цвета (выход 65%).
Стадия С
3
4
Boc-L-пролин 18 (0,46 ммоля) и (+)-изопинокамфиламин (0,46 ммоля) в смеси с диизопропилэтиламином растворяли в ДМФА (2 мл) и ДХМ (1 мл), обрабатывали HBTU (0,46 ммоля). Смесь перемешивали при 23°С в течение 12 ч, затем выливали в эфир (40 мл) и воду (20 мл). Органический слой промывали дополнительным количеством воды (20 мл), 5% NaHCO, 1 н. HCl, насыщенным водным NaCl и затем сушили над MgSO. Полученное концентрированное масло растворяли в эфире (5 мл) и перемешивали в смеси с HCl в диоксане (4 н., 5 мл) в течение 4 ч. Раствор концентрировали в вакууме и сушили, при этом получали твердое вещество белого цвета (выход 80%).
Стадия D
4
3
+
Амин 19 (0,16 ммоля) и альдегид 17 (0,54 ммоля) растворяли в метаноле (1,2 мл) и обрабатывали уксусной кислотой (0,05 мл) и цианоборгидридом натрия (0,16 ммоля). Полученную смесь перемешивали в течение 12 ч, продукт очищали обращено-фазовой ЖХВР (элюент: MeCN/0,l% NHНСО в воде) и лиофилизировали, при этом получали твердое вещество белого цвета (6,2 мг). МС (ESI(+)): m/z 696,4 (М+Н).
Пример 3
+
Соединение 18 получали аналогично тому, как описано в примере 2, но при замене Boc-L-пролина на Boc-D-пролин. МС (ESI(+)): m/z 696,4 (М+Н).
Пример 4
Соединение 19 получали аналогично тому, как описано в примере 2, но при замене Boc-L-пролина на гидрокси-Вос-L-пролин.
Пример 5
+
Соединение 20 получали аналогично тому, как описано в примере 1, но при замене фенетиламина на N,N-диметиламиноэтиламин. Общий выход 70%. МС (ESI(+)): m/z (основной ион) 664,16 (М+Н), фрагмент иона m/z 332,56 (M+2H/2).
Пример 6
+
+
Соединение 21 получали аналогично тому, как описано в примере 1, но при замене фенетиламина на (S)-N',N'-4-триметилпентан-1,2-диамин. Общий выход 70%. МС (ESI(+)): m/z (основной ион) 720,25 (М+Н), фрагмент иона m/z 360,52 (M+2H/2).
Пример 7
+
+
Соединение 22 получали аналогично тому, как описано в примере 1, но при замене фенетиламина на (S)-N',N'-диметил-3-фенилпропан-1,2-ин. Общий выход 70%. МС (ESI(+)): m/z (основной ион) 754,23 (М+Н), фрагмент иона m/z 377,59 (M+2H/2).
Пример 8
+
+
Соединение 22 получали аналогично тому, как описано в примере 1, но при замене фенетиламина на 1-этил-(S)-2-пирролидинметанамин. Общий выход 70%. МС (ESI(+)): m/z (основной ион) 704,3 (М+Н), фрагмент иона m/z 352,65 (М+2Н/2).
Пример 9
2
3
2
2
2
2
2
4
Соединение 25 (полученное аналогично тому, как описано в примере 1 для соединения 12, 100 мг), 4-(диметиламинокарбонил)фенилбороновую кислоту (71 мг), CsCO (120 мг), КОАс (20 мг) и Pd(dppf)Cl (10 мг) суспендировали в ДМСО (6 мл) и нагревали при 60°С в течение 3 ч. Через 2,5 ч в реакционную смесь добавляли дополнительное количество Pd(dppf)Cl (5 мг). Реакционную смесь охлаждали до КТ и разбавляли ДХМ (25 мл), затем экстрагировали водным раствором NaSCNMe (8 мл). Водный слой отделяли и экстрагировали ДХМ (3×25 мл). Объединенные органические слои промывали водой (25 мл) и солевым раствором (25 мл), сушили над NaSO и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем, при этом получали требуемое соединение.
Пример 10
Стадия А
Boc-L-3-транс-гидроксипролин 27 (250 мг, 1,08 ммоля, 1,0 экв.) и (+)-изопинокамфиламин (166 мг, 1,08 ммоля, 1,0 экв.) в смеси с диизопропилэтиламином (280 мг, 2,16 ммоля, 2,0 экв.) растворяли в ДХМ (5 мл) и обрабатывали HBTU (492,0 мг, 1,3 ммоля, 1,2 экв.). Смесь перемешивали при КТ в течение 12 ч, затем выливали в диэтиловый эфир (40 мл) и воду (20 мл). Органический слой промывали последовательно дополнительным количеством воды (20 мл), 5% бикарбонатом натрия, 1 М HCl, насыщенным водным NaCl и затем сушили над сульфатом натрия. Полученное концентрированное масло растворяли в диэтиловом эфире (5 мл) и перемешивали в смеси с HCl в диоксане (4 М, 5 мл) в течение 4 ч. Раствор концентрировали в вакууме и сушили, при этом получали соединение 3 в виде твердого вещества белого цвета (выход 80%).
Стадия В
В дегазированный раствор иодида 29 (1,0 г, 3,8 ммоля, 1,0 экв.) и бороновой кислоты 5 (1,37 г, 7,6 ммоля, 2,0 экв.) в смеси ТГФ/вода (1:5, 18 мл) добавляли ацетат палладия (22 мг, 0,09 ммоля, 0,025 экв.), карбонат калия (2,1 г, 15 ммолей, 4 экв.) и сульфатированный лиганд S-Phos (100 мг, 0,19 ммоля, 0,050 экв., Anderson K.W. и др., Angew. Chemie 44, 2922 (2005)). Прозрачную смесь нагревали в атмосфере аргона при 65°С в течение 2 ч при интенсивном перемешивании, затем охлаждали до КТ и разбавляли ТГФ (3 мл) и уксусной кислотой (3 мл). В полученную смесь при перемешивании добавляли раствор формалина (2,4 мл, 30 ммолей, 8,0 экв.) и цианоборгидрид натрия (710,0 мг, 11 ммолей, 3,0 экв.). Смесь перемешивали в течение 15 мин, затем разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали EtOAc (2×75 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (30 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, при этом получали соединение 30 в виде масла светло-желтого цвета, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
+
Маслообразный продукт 30 желтого цвета, полученный на предыдущей стадии (3,8 ммоля, 1,0 экв.), в смеси с диамином 7 (810 мг, 4,5 ммоля, 1,2 экв.) и диизопропилэтиламин (2,0 мл, 11 ммолей, 3,0 экв.) растворяли в ДХМ (10 мл), обрабатывали HBTU (1,7 г, 4,5 ммоля, 1,2 экв.) и перемешивали при КТ в течение 2 ч. Полученный прозрачный раствор смешивали с 5% водным раствором бикарбоната натрия (50 мл) и экстрагировали ДХМ (2×50 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (25 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (элюент: 0,5% гидроксид аммония/3-10% метанол/ДХМ), при этом получали соединение 31 в виде пены белого цвета (610 мг, 35% в расчете на три стадии). МС (ESI(+)): m/z 462,4 (М+Н).
+
В раствор спирта 31 (165 мг, 0,35 ммоля, 1,0 экв.) в ДХМ (4 мл) добавляли триэтиламин (0,3 мл, 2,1 ммоля, 6,0 экв.) и периодинан Десс-Мартина (212 мг, 0,5 ммоля, 1,4 экв.). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1,5 ч, затем разбавляли ДХМ (30 мл). Полученную органическую смесь последовательно промывали 5% водным раствором тиосульфата натрия, 5% бикарбонатом натрия, водой и солевым раствором (по 25 мл каждого), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, при этом получали соединение 32 в виде масла светло-желтого цвета, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ESI(+)): m/z 460,4 (М+Н).
Стадия С
+
Гидрохлорид амина 28 (60,0 мг, 0,2 ммоля, 3,0 экв.) и альдегид 32 (30,0 мг, 0,065 ммоля, 1,0 экв.) растворяли в метаноле (1,2 мл) и обрабатывали триэтиламином (20,0 мг, 0,2 мл, 3,0 экв.) и триацетоксиборгидридом натрия (55,0 мг, 0,26 ммоля, 4,0 экв.). Полученную смесь перемешивали в течение 12 ч, продукт очищали обращено-фазовой ЖХВР (элюент: MeCN/0,1% муравьиная кислота в воде) и концентрировали лиофилизацией, при этом получали соединение 26 в виде порошка белого цвета (4,0 мг). МС (ESI(+)): m/z 710,7 (М+Н).
Пример 11
+
Соединение 33 получали аналогично тому, как описано в примере 10, но при замене Boc-L-3-транс-гидроксипролина на Boc-L-4-тиапролин. МС (ESI(+)): m/z 712,5 (M+H).
Пример 12
+
Соединение 34 получали аналогично тому, как описано в примере 10, но при замене Boc-L-3-транс-гидроксипролина на Вос-L-3-диметил-4-тиапролин. МС (ESI(+)): m/z 740,5 (М+Н).
Пример 13
+
Соединение 35 получали аналогично тому, как описано в примере 10, но при замене Boc-L-3-танс-гидроксипролина на Вос-L-4-транс-Fmoc-аминопролин. Перед конечной очисткой Fmoc группу удаляли при обработке 15% пиперидином в метаноле. Полученный раствор в метаноле очищали обращено-фазовой ЖХВР. МС (ESI(+)): m/z 708,5 (М+Н).
Пример 14
+
Соединение 36 получали аналогично тому, как описано в примере 10, но при замене Boc-L-3-транс-гидроксипролина на Вос-L-4-цис-Fmос-аминопролин. Перед конечной очисткой Fmoc группу удаляли при обработке 15% пиперидином в метаноле. Полученный раствор в метаноле очищали обращено-фазовой ЖХВР. МС (ESI(+)): m/z 708,5 (М+Н).
Пример 15
+
Соединение 37 получали аналогично тому, как описано в примере 10, но при замене Boc-L-3-транс-гидроксипролина на Boc-L-пипеколиновую кислоту. МС (ESI(+)): m/z 708,5 (М+Н).
Пример 16
+
Соединение 38 получали аналогично тому, как описано в примере 1, но при замене Boc-L-3-транс-гидроксипролина на Boc-S-2-морфолинкарбоновую кислоту. МС (ESI(+)): m/z 710,5 (М+Н).
Пример 17
Данные анализа связывания с Всl-2 представлены ниже для различных соединений по изобретению. Знак **** означает, что Ki равно <0,1 мкМ, *** означает, что Ki равно 0,1-0,3 мкМ; ** означает, что Ki равно 0,3-50 мкМ, а * означает, что Ki равно >50 мкМ.
Соединение
Bcl Ki
1
****
13
*
18
**
23
****
24
*
26
****
33
****
34
****
35
****
36
****
37
*
38
**
Все патенты США, заявки США и заявки РСТ обозначены знаком US и включены в описание в качестве ссылок.
Эквиваленты
Для специалиста в данной области техники представляется очевидным, что с использованием обычных экспериментов можно получить различные варианты осуществления настоящего изобретения. Такие эквиваленты включены в объем изобретения и включены в пункты формулы изобретения.