Средства доставки препаратов для больных хронической обструктивной болезнью легких

Хроническая обструктивная болезнь легких

Средства доставки препаратов для больных хронической обструктивной болезнью легких

В.В. Архипов

В статье представлена характеристика основных видов ингаляционных устройств доставки, описаны преимущества и ограничения в использовании каждого из них. Отдельно освещены актуальные проблемы ингаляционной терапии хронической обструктивной болезни легких, а также преимущества современных средств доставки в лечении этих пациентов.

Ключевые слова: хроническая обструктивная болезнь легких, ингаляционная терапия, дозированные аэрозольные ингаляторы, порошковые ингаляторы, Респимат.

Ингаляционные препараты, и в первую очередь бронхолитики длительного действия, являются основой современной терапии хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) [1]. Назначая эти препараты, врач опирается на солидную доказательную базу, основанную на десятках крупных международных исследований. Однако в реальной клинической практике у конкретного больного современные ингаляционные препараты часто не демонстрируют эффективность, которая была доказана в клинических исследованиях. В такой ситуации, если препарат подобран правильно, остается ряд возможных причин плохого ответа на лечение, среди которых неправильный прием препаратов и недостаточное поступление действующего вещества в дыхательные пути. В настоящем обзоре описаны проблемы, связанные с процессом ингаляции лекарственных препаратов у больных ХОБЛ.

Как препарат поступает в дыхательные пути?

Современные ингаляторы должны выполнять сложную техническую задачу: доставлять достаточное количество лекарственного препарата в дыхательные пути, общая протяженность которых исчисляется десятками километров [2].

При этом естественный поток воздуха в дыхательных путях работает против ингалятора.

Владимир Владимирович Архипов - докт. мед. наук, профессор кафедры клинической фармакологии и терапии ФГБОУ ДПО "Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования" МЗ РФ, Москва.

Контактная информация: arkhipov@gmx.us

В верхних дыхательных путях и крупных бронхах поток воздуха в норме имеет достаточно высокую скорость - примерно 0,7-1,0 м/с. Двигаясь с такой скоростью, частицы сталкиваются с различными анатомическими препятствиями (задняя стенка глотки, бифуркация трахеи и крупных бронхов). В результате в периферические отделы поступает только 20-30% частиц.

В малых дыхательных путях частицы препарата попадают в противоположную ситуацию. Скорость воздушного потока резко снижается до 1-2 см/с. Если больной быстро завершает вдох, частицы, двигаясь с низкой скоростью, просто не успевают попасть в периферические отделы. Кроме того, частицам препарата требуется время для осаждения на поверхности дыхательных путей. Это медленный процесс, в случае если больной не задержит дыхание на 10 с (лучше дольше - на сколько хватит дыхания), частицы покидают дыхательные пути с потоком выдыхаемого воздуха [3].

В 1970-1980-х годах основными устройствами доставки, используемыми у больных с брон-хообструктивными заболеваниями, были дозированные аэрозольные ингаляторы (ДАИ). При применении этих устройств приходилось мириться с тем, что дыхательных путей достигало в лучшем случае 10-15% дозы препарата. Во-первых, ДАИ создают поток частиц с высокой исходной скоростью: в точке на расстоянии 10 см от сопла ингалятора частицы движутся со скоростью 20-30 м/с (примерно 70-110 км/ч) [4]. Эффективно вдохнуть аэрозоль, который движется с такой высокой скоростью, невозможно. Скорость потока повышает риск столкновений: зна-

Очень быстрая фаза фаза потока облака

Рис. 1. Аэрозоль, создаваемый ДАИ (а) и ингалятором Респимат (б): фаза потока и фаза облака [4, 14]. Площадь облака на отметке 10 см от сопла: ДАИ - 10-20 см2, Респимат - 66 см2 (р < 0,001).

чительная часть препарата задерживается в полости ротоглотки и области голосовых связок, которые сужают просвет дыхательных путей.

Во-вторых, большинство ДАИ содержат препараты в форме суспензии: частицы действующего вещества не растворяются в жидком пропеллен-те, а находятся в нем в виде взвеси. При этом только 1% капель аэрозоля, которые создает ингалятор, содержат действующее вещество [5].

Попытки усовершенствования технологии ДАИ привели к созданию устройств, в которых препарат растворяется в пропелленте, средний размер частиц значительно меньше, а скорость аэрозольного потока несколько ниже в сравнении с традиционными ДАИ. Эти изменения в технологии позволили увеличить легочную де-позицию препарата в 2-2,5 раза [6].

Еще один класс ингаляционных устройств -порошковые ингаляторы (ПИ). Это пассивные устройства, из которых препарат выделяется благодаря энергии, создаваемой вдохом больного. Депозиция препаратов при ингаляции через ПИ выше, чем при ингаляции через традиционные ДАИ, однако порошковые устройства также имеют ряд ограничений. Ингаляция через ПИ требует от больного усилия на вдохе. Например, для эффективной ингаляции через ингаляторы Турбухалер, Эллипта и Мультидиск больной должен выполнить вдох с объемной скоростью

Депозиция препарата

Основные устройства доставки [3, 16]

Характеристики ДАИ ПИ Респимат

В каком состоянии препарат находится в ингаляторе? Как правило, в виде суспензии: взвесь частиц препарата в инертной жидкости -пропелленте. Перед активацией ингалятор необходимо энергично встряхивать. Исключение: ингаляторы Фостер и Альвеско. В этих ДАИ препарат растворен в пропелленте, поэтому ингалятор не нуждается в предварительном встряхивании Смесь частиц активного вещества с инертным порошком - лактозой. Крупные частицы лактозы выполняют роль носителя и не дают мелким частицам препарата образовывать агрегаты (слипаться в комочки). Поток воздуха на вдохе создает энергию для отделения частиц препарата от частиц носителя. Если энергии не хватает для полного отделения частиц (дезагрегация), легочная депозиция заметно снижается Водный раствор. Ингалятор не нуждается в предварительном встряхивании. Раствор имеет еще одно преимущество перед суспензией: препарат содержится даже в самых маленьких по размеру каплях аэрозоля (в ингаляторах, содержащих суспензию, самые мелкие капли аэрозоля не содержат кристаллов активного вещества). Легочная депозиция растворов всегда примерно в 2-2,5 раза выше в сравнении с аэрозолями

Как препарат выделяется из устройства? Активно, при этом скорость потока в точке, расположенной в 5 см от сопла, составляет 35-50 м/с. Если больной во время ингаляции совершает усиленный вдох, скорость потока аэрозоля дополнительно увеличивается. Это приводит к снижению легочной депозиции: двигаясь с высокой скоростью, частицы активно сталкиваются с анатомическими препятствиями в верхних дыхательных путях Пассивно. Больной должен приложить усилие на вдохе, чтобы частицы, подхваченные потоком воздуха, полностью покинули ингалятор. Если больной неспособен сделать вдох с усилием, часть препарата остается в ингаляторе. Кроме того, усилие на вдохе обеспечивает процесс дезагрегации. Вдох без усилия существенно снижает легочную депозицию Активно. Но при этом скорость потока в точке, расположенной в 5 см от сопла, составляет всего 5 м/с (в 7-10 раз ниже, чем при вдохе через ДАИ). В ингаляторе Респимат скорость выделения частиц примерно соответствует средней скорости воздуха на вдохе. Благодаря этому снижается риск столкновения частиц препарата с анатомическими препятствиями и значительно увеличивается легочная депозиция

Сколько времени препарат выделяется из ингалятора? Всего 0,1-0,2 с. Поэтому ингаляция требует от пациента хорошей синхронизации: активация ингалятора и начало вдоха должны точно совпадать по времени Быстро. Как правило, порошок полностью покидает ингалятор даже при объеме вдоха <1 л. Капсульные ПИ содержат существенно больше порошка в сравнении с резервуарными, поэтому вдох через капсульное устройство должен продолжаться значительно дольше (до 4 с) Препарат выделятся 1,5 с. Это среднее время вдоха у больных ХОБЛ и бронхиальной астмой. В отличие от ДАИ при использовании ингалятора Респимат не требуется идеальной синхронизации активации устройства и вдоха

Какие по размеру частицы продуцирует ингалятор? Как правило, от 1,5 до 4 мкм. Существуют ингаляторы, в которых средний размер частиц <1,5 мкм (так называемые экстрамелкодисперсные аэрозоли). Депозиция при ингаляции таких препаратов достигает 35-50% От 1,5 до 4-5 мкм 3,3-3,7 мкм

Основные требования к технике ингаляции Медленный вдох без усилия, при этом ингалятор должен быть активирован в начале вдоха. Задержать дыхание после ингаляции Вдох с усилием. Если больной использует капсульное устройство, следует проверить остаток порошка в капсуле и при необходимости сделать дополнительный вдох. Задержать дыхание после ингаляции Обычный вдох, больной не должен пытаться выполнить ингаляцию с усилием. Задержать дыхание после ингаляции

более 30 л/мин (или 0,5 л/с) [7-9]. При вдохе через ингалятор Бризхалер объемная скорость должна быть более 50 л/мин, а при вдохе через Аэролайзер - более 90 л/мин (или 1,5 л/с) [10, 11]. Поэтому больные со сниженными легочными объемами и слабостью дыхательной мускулатуры не могут эффективно использовать ПИ.

Часть ПИ содержат препарат в капсулах. В этом случае для высвобождения препарата требуется больше времени, поэтому при использовании таких устройств длительность вдоха должна составлять 3-4 с [12, 13]. Если больной

не в состоянии выполнить продолжительный вдох, ингаляцию следует повторить.

Респимат - единственный жидкостный ингалятор на российском фармацевтическом рынке. Следует упомянуть две главные технологические особенности этого ингалятора. Во-первых, Респимат выделяет аэрозоль с низкой скоростью, порядка 0,8 м/с, что примерно соответствует скорости движения воздуха в крупных дыхательных путях [4]. Благодаря низкой скорости практически отсутствует фаза потока: частицы, создаваемые ингалятором Респимат, образуют

медленное долгоживущее облако, которое практически не сталкивается с анатомическими препятствиями (рис. 1). Во-вторых, Респимат позволяет использовать лекарственное средство в виде раствора, таким образом, в каждой капле аэрозоля содержится действующее вещество. Поэтому ингалятор Респимат обеспечивает легочную де-позицию более 50% номинальной дозы препарата (рис. 2), и при этом от больного не требуется дополнительных усилий на вдохе (таблица). Важно отметить, что легочная депозиция, которую создает Респимат, не зависит от того, какой именно препарат растворен в частицах аэрозоля.

Как больные ХОБЛ выполняют ингаляции?

Хроническая обструктивная болезнь легких создает целый ряд препятствий для правильного выполнения ингаляций. Во-первых, заболевание характеризуется резким сокращением объема воздуха, которым может оперировать пациент. Во-вторых, для больных ХОБЛ характерно общее снижение мышечной массы и уменьшение силы мышц, отвечающих за вдох [17, 18]. У большинства больных пожилой возраст дополнительно усугубляет снижение объема и усилия мускулатуры на вдохе [19]. Как было отмечено выше, для адекватной ингаляции через ПИ требуется усилие, которое соответствует пиковому потоку воздуха на вдохе примерно 30-60 л/мин. В исследованиях, проведенных в популяции больных ХОБЛ, было установлено, что средняя величина потока на вдохе у больных с умеренным ограничением воздушного потока составляет 27 л/мин, а у больных с тяжелой обструкцией снижается до 18 л/мин [20]. Таким образом, у большинства больных старше 65 лет имеет место субоптимальная скорость воздушного потока, что значительно снижает эффективность ингаляций через ПИ, при которых от больного требуется вдох со скоростью 30-60 л/мин. Важно отметить, что когда исследователи пытались обучать больных делать ингаляцию с усилием, это практически не приводило к увеличению скорости воздушного потока [21].

В исследовании I. Sulaiman et al. легочную де-позицию после вдоха через ингалятор Мульти-диск оценивали по концентрации препарата в крови [22]. Дело в том, что определенная доза бронхолитика после ингаляции поступает в капилляры дыхательных путей, а затем в системный кровоток. Поэтому концентрация препаратов в крови косвенный, но достаточно точный маркер легочной депозиции. Оказалось, что у больных с субоптимальным потоком на вдохе концентрация препарата в крови на 52% ниже в

сравнении с больными, которым удавалось выполнить вдох с надлежащей скоростью.

Известно, что субоптимальный поток на вдохе у больных ХОБЛ чаще всего ассоциирован с возрастом, женским полом и тяжелой обструкцией [22]. Но методы измерения скорости вдоха не получили распространения в реальной практике. Таким образом, при назначении ПИ нельзя быть уверенным в том, что усилие, с которым больной выполняет вдох, окажется достаточным.

Сокращение объема и продолжительности вдоха также способствует снижению легочной де-позиции при вдохе через ПИ и ДАИ. Например, в исследовании с ингалятором Бризхалер было выявлено, что больные, способные сделать вдох продолжительностью 1,3 с, получают только 58% дозы препарата, а больные, у которых вдох продолжался 3,2 с, - 68% [12]. Снижение доставленной дозы за счет короткого вдоха актуально для ингаляций через ДАИ и капсульные ПИ.

Дозированные аэрозольные ингаляторы могли бы оказаться эффективными устройствами для больных ХОБЛ, так как эти ингаляторы не требуют усилий на вдохе (см. таблицу). Однако для успешной ингаляции через ДАИ от больного требуется хорошая координация между вдохом и активацией ингалятора. Больные ХОБЛ с артритами кисти (44% больных), периферическими невропатиями и другими нарушениями мелкой моторики (36% больных) не могут успешно применять ДАИ [23].

Респимат является наиболее адекватным ингаляционным устройством для больных ХОБЛ. Во-первых, в прямых сравнительных исследованиях in vitro Респимат по уровню легочной депо-зиции существенно превосходил такие ингаляторы, как Бризхалер, Дженуэйр и Эллипта [15, 24, 25]. Важно также отметить, что при ингаляции через Респимат степень легочной депозиции у больных с обострением ХОБЛ практически не отличается от таковой у больных в стабильном состоянии [26]. Во-вторых, по сравнению с ПИ, при использовании которых от больного требуется более быстрый и продолжительный вдох, при применении ингалятора Респимат отсутствуют особые требования к дыхательному маневру, осуществляемому больным.

Респимат прост в использовании. В одном из опросов 97,7% пациентов ответили, что использовать Респимат "очень просто" или "просто". На вопрос "Как быстро вы почувствовали уверенность при использовании ингалятора Респимат?" большинство больных (76,6%) ответили, что почувствовали уверенность после первого или второго применения этого ингалятора. Среди больных, использовавших для лечения ХОБЛ как

Респимат, так и ДАИ, 74% отдали предпочтение ингалятору Респимат, 19% - ДАИ и только 9% затруднились дать ответ [27].

У пожилых больных ХОБЛ существуют серьезные проблемы с обучением технике ингаляции. В частности, в исследовании P. Brand et al. после повторного обучения пациентов технике ингаляции с помощью ДАИ степень доставки препарата в дыхательные пути у них практически не улучшалась [28]. Однако, если больные применяют Респимат, количество препарата, доставленного в легкие, в среднем существенно выше в сравнении с ДАИ, причем контроль со стороны врача и повторное обучение могут способствовать дополнительному увеличению легочной депозиции.

Выводы

Эффективность терапии ХОБЛ во многом зависит от правильного выбора ингаляционного устройства. Больные ХОБЛ отличаются рядом особенностей (недостаточный поток на вдохе, сниженный объем вдоха, плохая координация дыхательного маневра, проблемы с обучением), которые снижают эффективность ингаляций, а в некоторых случаях делают невозможным их адекватное выполнение. Назначение ингаляторов, специально разработанных для больных ХОБЛ, таких как Респимат, позволяет увеличить депозицию препаратов в легких и усилить их лечебный эффект.

Список литературы

1. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD). Global strategy for the diagnosis, management and prevention of COPD. Update 2018. Available from: https:// goldcopd.org/wp-content/uploads/2017/11/GOLD-2018-v6.0-FINAL-revised-20-Nov_WMS.pdf Accessed 2019 Oct 24.

2. Hakim A, Usmani OS. Structure of the lower respiratory tract. In: Reference module in biomedical sciences. Elsevier; 2014.

3. Bisgaard H, O'Callaghan C, Smaldone GC. Drug delivery to the lung. New York; Basel: CRC Press; 2001. 536 p.

4. Dal Negro RW. Dry powder inhalers and the right things to remember: a concept review. Multidisciplinary Respiratory Medicine 2015 Apr;10(1):13.

5. Stein SW. Estimating the number of droplets and drug particles emitted from MDIs. AAPS PharmSciTech 2008;9(1):112-5.

6. Dolovich M. New delivery systems and propellants. Canadian Respiratory Journal 1999 May-Jun;6(3):290-5.

7. Pedersen S, Hansen OR, Fuglsang G. Influence of inspiratory flow rate upon the effect of a Turbuhaler. Archives of Disease in Childhood 1990 Mar;65(3):308-10.

8. Grant AC, Walker R, Hamilton M, Garrill K. The ELLIPTA dry powder inhaler: design, functionality, in vitro dosing performance and critical task compliance by patients and caregiv-ers. Journal of Aerosol Medicine and Pulmonary Drug Delivery 2015 Dec;28(6):474-85.

9. van der Palen J. Peak inspiratory flow through diskus and tur-buhaler, measured by means of a peak inspiratory flow meter (In-Check DIAL). Respiratory Medicine 2003 Mar;97(3):285-9.

10. Pavkov R, Mueller S, Fiebich K, Singh D, Stowasser F, Pign-atelli G, Walter B, Ziegler D, Dalvi M, Dederichs J, Rietveld I.

Characteristics of a capsule based dry powder inhaler for the delivery of indacaterol. Current Medical Research and Opinion 2010 Nov;26(11):2527-33.

11. Nielsen KG, Skov M, Klug B, Ifversen M, Bisgaard H. Flow-dependent effect of formoterol dry-powder inhaled from the Aerolizer. The European Respiratory Journal 1997 Sep;10(9):2105-9.

12. Chapman KR, Fogarty CM, Peckitt C, Lassen C, Jadayel D, Dederichs J, Dalvi M, Kramer B. Delivery characteristics and patients' handling of two single-dose dry-powder inhalers used in COPD. International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease 2011;6:353-63.

13. Alaboud SS. In-vitro inhalation performance for formoterol dry powder and metred dose inhalers. In-vitro characteristics of the emitted dose from the formoterol dry powder and metred dose inhalers to identify the influence of inhalation flow, inhalation volume and the number of inhalation per dose [PhD dissertation]. Bradford: University of Bradford; 2011. 321 p.

14. Newman SP, Clarke SW. Bronchodilator delivery from Gen-tlehaler, a new low-velocity pressurized aerosol inhaler. Chest 1993 May;103(5):1442-6.

15. Iwanaga T, Tohda Y, Nakamura S, Suga Y. The Respimat Soft Mist inhaler: implications of drug delivery characteristics for patients. Clinical Drug Investigation 2019 Nov;39(11):1021-30.

16. Laube BL, Janssens HM, de Jongh FH, Devadason SG, Dhand R, Diot P, Everard ML, Horvath I, Navalesi P, Voshaar T, Chrystyn H; European Respiratory Society; International Society for Aerosols in Medicine. What the pulmonary specialist should know about the new inhalation therapies. The European Respiratory Journal 2011 Jun;37(6):1308-31.

17. Waschki B, Kirsten AM, Holz O, Mueller KC, Schaper M, Sack AL, Meyer T, Rabe KF, Magnussen H, Watz H. Disease progression and changes in physical activity in patients with chronic obstructive pulmonary disease. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2015 Aug;192(3):295-306.

18. Kabitz HJ, Walterspacher S, Walker D, Windisch W. In-spiratory muscle strength in chronic obstructive pulmonary disease depending on disease severity. Clinical Science 2007 Sep;113(5):243-9.

19. Janssens W, VandenBrande P, Hardeman E, De Langhe E, Philps T, Troosters T, Decramer M. Inspiratory flow rates at different levels of resistance in elderly COPD patients. The European Respiratory Journal 2008 Jan;31(1):78-83.

20. Jarvis S, Ind PW, Shiner RJ. Inhaled therapy in elderly COPD patients; time for re-evaluation? Age and Ageing 2007 Mar;36(2):213-8.

21. Al-Showair RA, Pearson SB, Chrystyn H. The potential of a 2Tone Trainer to help patients use their metered-dose inhalers. Chest 2007 Jun;131(6):1776-82.

22. Sulaiman I, Cushen B, Greene G, Seheult J, Seow D, Rawat F, MacHale E, Mokoka M, Moran CN, Sartini Bhreathnach A, MacHale P, Tappuni S, Deering B, Jackson M, McCarthy H, Mellon L, Doyle F, Boland F, Reilly RB, Costello RW. Objective assessment of adherence to inhalers by patients with chronic obstructive pulmonary disease. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2017 May;195(10):1333-43.

23. Hanania NA, Braman S, Adams SG, Adewuya R, Ari A, Brooks J, Mahler DA, Ohar JA, Peters J, Sanjar S.The role of inhalation delivery devices in COPD: perspectives of patients and health care providers. Chronic Obstructive Pulmonary Diseases: Journal of the COPD Foundation 2018 Apr;5(2):111-23.

24. Ciciliani A, Wachtel H, Heussel C, Langguth P. Evaluation of Respimat Soft Mist™ inhaler based on in vitro measurements and CFD simulations. Respiratory Drug Delivery Europe 2015;2:367-62.

25. Ciciliani A, Wachtel H, Langguth P. Comparing Respimat Soft Mist™ inhaler and DPI aerosol deposition by combined in vitro measurements and CFD simulations. Respiratory Drug Delivery 2014;2:453-6.

26. Erdelyi T, Lazar Z, Odler B, Bohacs A, Eszes N, Jokay A, Far-kas A, Balashazy I, Müller V. Reproducibility of inhaler use and pulmonary drug deposition in COPD. European Respiratory Journal 2016;48:PA960.

27. Barczok M, Perleberg C, Kardos P, Hodder R. Presented at VIII Deutsches Aerosol Therapie Seminar, 2003 November, Marburg, Germany.

28. Brand P, Hederer B, Austen G, Dewberry H, Meyer T. Higher lung deposition with Respimat Soft Mist inhaler than HFA-MDI in COPD patients with poor technique. International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease 2008;3(4):763-70.

Drug Delivery Devices for Patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease

V.V. Arkhipov

The article presents the characteristics of the main types of inhalation drug delivery devices, describes the advantages and limitations of their use. The authors discuss the urgent problems of inhalation therapy of chronic obstructive pulmonary disease, as well as the advantages of modern delivery devices for the treatment of such patients. Key words: chronic obstructive pulmonary disease, inhalation therapy, metered-dose aerosol inhalers, dry powder inhalers, Respimat.