Ангиопластика почечных артерий: ближайшие и отдаленные результаты

Ангиопластика почечных артерий: ближайшие и отдаленные результаты

А.С. Вради, С.П. Семитко, Д.Г. Громов, Д.Г. Иоселиани1 Научно-практический центр интервенционной кардиоангиологии, Москва, Россия

Введение

Как известно, в основе артериальной гипертензии у определенной части пациентов, лежит нарушение васкуляризации почки. Частота вазоре-нальной артериальной гипертензии среди всех форм этого заболевания составляет 2-3% (1, 3). Причиной нарушения кровоснабжения почек в подавляющем большинстве случаев является стено-зирующеокклюзирующий атеросклеротический процесс (75-80%), фибромышечная дисплазия (ФМД) (15%) и аортоартериит (8-10%). Другие причины встречаются крайне редко (1, 2, 18). При атеросклеротическом поражении почечных артерий (ПА) достаточно долгое время процесс протекает без существенных и видимых клинических проявлений. Тем не менее, этот процесс имеет прогрессирующее течение и, по данным различных авторов (4-6), спустя 2-3 года после установления клинического диагноза примерно у пятой части больных наступает полная окклюзия ПА. Следует также отметить, что гемодинамически значимое сужение ПА, в результате чего наступает гипоперфузия почек, приводит, помимо артериальной гипертензии, к развитию почечной недостаточности и увеличению риска развития других сердечно-сосудистых заболеваний (19).

Несмотря на то что роль нарушения васкуляризации почки в патогенезе артериальной гипертонии и почечной недостаточности сегодня не вызывает сомнения, многие вопросы диагностики и лечения этого синдрома изучены недостаточно. Недостаточно точно разработаны и показания к тем или иным методам лечения поражения ПА. В особенности эти вопросы приобрели актуальность после внедрения в клиническую практику эндоваскуляр-ных методов восстановления кровотока в почечных сосудах.

По мнению некоторых авторов, баллонная ангиопластика ПА наиболее эффективна при коррекции стенозов, обусловленных ФМД. Успех процедуры варьирует от 82 до 100% (10-13). При атеросклеротических стенозах предпочтение отдается стентированию. Непосредственный ангиографиче-ский успех стентирования приближается к 100%

1 101000, Москва, Сверчков пер., 5

Научно-практический центр интервенционной кардиоангиологии

Тел.: (495) 624 -96-36

Факс: (495) 624-67-33

E-mail: davidgi@mail.ru

Статья получена 18 ноября 2005 г.

(14-16, 8).

Оценка отдаленных результатов эндоваскуляр-ных методов лечения ПА показала, что частота рестенозов после удачно выполненной баллонной ангиопластики ПА у больных с ФМД составляет примерно 10-11%, а при атеросклеротическом поражении ПА варьирует от 10 до 55%. В случае стентирования наблюдается существенное улучшение результатов, частота рестеноза колеблется от 11 до 23% (39-43).

Анализ результатов 13 исследований, проведенных с 1989 по 1995 гг., показал, что гипотензивный эффект после эндоваскулярных методов лечения ФМД наблюдается в 80-90% случаев, а при атеросклерозе — в 60-70%. При этом нормализация показателей артериального давления (АД) при ФМД отмечается в 50-55 % случаев, а при атеросклеротическом поражении - не превышает 10% (таблица 1).

Таблица 1. Гипотензивный эффект после АП /стентирования ПА у больных с атеросклерозом и ФМД

(Данные Ваегі еі аі., 1990; Тедітеуег еі аі., 1991; ЄІииеІ еі аі., 1994;

ФМД Атеросклероз

Гипотензивный эффект (%) 80-90 60-70

Нормализация АД (%) 50-55 10

Lossino et al., 1994; Rodriguez et al., 1994; Bonelli et al., 1995; Jensen et al., 1995; Baumgartner et al., 1997; Klinge et al., 1989; Canzanello et al., 1989; Julien et al.,1989; Martin et al., 1992; Eldrup-Jorgensen, 1995).

Восстановление нормального или приближенного к нему кровотока в ПА, помимо достижения гипотензивного эффекта, преследует цель предупреждение почечной недостаточности, которая неизбежно наступает при дальнейшем прогрессировании атеросклеротического процесса, нарушающего нормальную функцию почек.

Анализ результатов 8 исследований показал, что функция почек, оцененная по уровню креатини-на в крови и/или клиренсу креатинина после эндо-васкулярной ангиопластики ПА, улучшается в 2545% случаев, стабилизируется в 10-30%, ухудшается в 10-35% (Tekarski et al., 1993; Weibull et al., 1993; Dorros et al., 1995; Van de Ven et al., 1995; Henry et al., 1996; Blum et al., 1996; Boisclar et al., 1997; Taylor et al., 1997; Tullis et al., 1997).

Целью настоящего исследования стало изучение клинико-ангиографической эффективности ангиопластики и стентирования ПА при лечении гемодинамически значимых стенозов.

Клиническая характеристика больных и

методы исследования

За период с 1997 по декабрь 2005 гг. в Научнопрактическом центре интервенционной кардиоангиологии прошли обследование и лечение 65 пациентов со стенозирующим поражением ПА. Возраст больных колебался от 34 до 73 лет и составил в среднем 58±8,78 года, из чего следует, что большинство больных - это люди трудоспособного возраста.

У всех больных была артериальная гипертензия. Средние значения систолического давления составили 155±16 мм.рт.ст., с максимальным подъемом до 220±29 мм.рт.ст., среднее диастолическое давление составило 91±9,3 мм.рт.ст., с максимальным подъемом — до 120±18 мм.рт.ст. Продолжительность артериальной гипертонии варьировала от года до 30 лет, и в среднем она составила 14,5±7,49 лет. Гипотензивное лечение исходно получали 48 пациентов (71% всех больных). Хорошая эффективность лечения была отмечена только в 9,5% случаев. Остальные 29% больных по поводу АГ ранее не обследовались и гипотензивной терапии не получали.

Из сопутствующих заболеваний были выявлены: ИБС у 41 пациента (63%), атеросклероз брахиоцефальных артерий у 20 (31%), синдром Лериша у 18 пациентов (28%), хронические заболевания почек (пиелонефрит, мочекаменная болезнь) у 17 (26%), сахарный диабет у 10 больных (15%).

У 22 пациентов (33,8%) была выявлена гипер-холестеринемия, у 14 больных (21,5%) по данным лабораторных методов исследования обнаружено снижение функции почек, из них в 2х случаях значительное (уровень креатинина сыворотки крови достигал 300 мкмоль/л), в 10 случаях умеренное (уровень креатинина в крови варьировал от 131 до 152 мкмоль/л).

У 62 пациентов (95,4%), судя по данным контрастной ангиографии, стеноз ПА имел, по всей вероятности, атеросклеротическую природу, в 3 случаях (4,6%) причиной стеноза ПА была ФМД. Одностороннее поражение ПА наблюдали у 49 пациентов (75,4%), двустороннее поражение у 16 пациентов (24,6%), из них у одной больной с удвоением правой ПА были стенозированы 3 сосуда (2 правые и одна левая ПА). Локализация стеноза в устье ПА выявлена в 57случаях (70,4%), в проксимальном сегменте - в 17 случаях (21,0%), в среднем сегменте — в 6 случаях (7,4%), в одном случае (1,2%) стеноз локализовался в ветви первого порядка левой ПА. Степень стенозирования ПА до эндоваскулярного вмешательства составила в среднем 77±9,2% (таблица 2).

Всем больным перед эндоваскулярным вмешательством выполнялись следующие исследования: УЗИ почек; суточное мониторирование АД; определение уровня мочевины и креатинина крови до-, непосредственно после процедуры и перед выпиской больного; диагностическая ангиография. В качестве контрастного вещества (КВ) использовался низкоос-

Таблица 2. Ангиографическая характеристика пораженных артерий

ХАРАКТЕР ПОРАЖЕНИЯ № %

Атеросклеротическое поражение 62 95,4

ФМД 3 4,6

Одностороннее поражение ПА 49 75,4

Двустороннее поражение ПА 16 24,6

Устьевое поражение АП 57 70,4

Поражение проксимального сегмента ПА 17 21,0

Средний сегмент ПА 6 7,4

Поражение ветви первого порядка ПА 1 1,2

Степень стеноза 77±9,2

молярный 0мнипак-350.

Количественный анализ данных ангиографиче-ского исследования выполнялся на компьютере Hicor (Siemens).

На основании комплексной оценки полученных данных решался вопрос о целесообразности восстановления почечного кровотока и выборе метода лечения. В группе стентирования были использованы следующие стенты: в 36 случаях — «Corinthian IQ» (Cordis), в 8 случаях — «Palmaz» (Cordis) , в 8 — «Bridge-X3» (Medtronic), в 3 случаях — «Wallstent» (Boston Scientific).

Диаметр стентов составил в среднем 6,6±1,76 мм, длина — 17±1,76 мм.

Контрольное обследование, включая ангиографию, выполнено у 33 пациентов, в среднем, через 8±2,6 мес. В 8 случаях период наблюдения составил более 2 лет.

Результаты и обсуждение

В результате обследования 65 пациентам выполнено 74 эндоваскулярных вмешательства на почечных артериях: 19 ангиопластик и 55 агентирований, из них в 30 случаях стент был установлен прямым способом.

Все пациенты после эндоваскулярной процедуры в течение 4-5 часов наблюдались в реанимационном отделении. Им выполнялось непрерывное мониторирование АД и ЭКГ, проводился контроль показателей свертываемости крови. С целью профилактики тромбоза стента и развития рестеноза в течение 1 месяца после процедуры пациенты принимали тиклопидин в суточной дозе 500 мг или клопидогрель (плавикс) в суточной дозе 75 мг.

Оптимальный ангиографический результат непосредственно после баллонной ангиопластики получен в 18 случаях (95%). Результат процедуры стентирования был успешным в 54 случаях (98 %).

Полученные нами непосредственные результаты эндоваскулярных процедур полностью согласуется с многочисленными литературными данными (14-16, 8).

Все процедуры баллонной ангиопластики протекали без осложнений. В случаях стентирования одна процедура (1,35%) осложнилась окклюзирую-

щей диссекцией ПА, в другом случае (1,35%) — тромбозом подвздошно-бедренного сегмента на стороне пункции у пациента с выраженным атеросклерозом подвздошных артерий. В целом осложнения после эндоваскулярных методов лечения ПА составили 2,7%. Для лечения осложнений в обоих случаях потребовалось хирургическое вмешательство. По данным различных авторов, частота осложнений после баллонной ангиопластики и стентирования почечных артерий колеблется от 2 до 10% (27-29). По результатам 44 исследований, включивших 2993 пациентов, которым было проведено 2872 процедур баллонной ангиопластики (ТЛАП) и 792 процедуры стентирования, было выявлено 515 осложнений, что составило 17,2%. Из них в 63 случаях (2,1%) потребовалось хирургическое лечение. Наибольшее количество осложнений пришлось на спазм артерий (2,64%) и диссек-цию почечной артерии (2,44%). Осложнения, связанные с диссекцией и тромбозом подвздошных артерий, были отмечены в 10 случаях, что составило 0,33% (20-26). По данным литературы, летальность при ТЛАП почечных артерий составляет 12% (30). В нашем исследовании летальных исходов не наблюдалось.

Следовательно, частота и характер осложнений, наблюдавшихся в нашем исследовании, не отличались от тех, которые наблюдались в анализируемых нами исследованиях.

Непосредственно после эндоваскулярного лечения у всех больных был отмечен гипотензивный эффект. В 75% случаев эффект был выраженный, в 25% — тенденция к снижению за счет уменьшения цифр максимального подъема АД при сохранении «рабочего» давления на прежнем уровне. Среднее количество КВ, введенного во время процедуры, составило 365±167 мл. Во всех случаях был использован низкоосмолярный контраст.

В среднеотдаленном периоде гипотензивный эффект сохранился в 67% случаев, в 33% — отмечалось возобновление гипертонии.

Клинический эффект ангиопластики ПА оценивался и по функциональному состоянию почек. Временное ухудшение почечной функции непосредственно после процедуры с нормализацией показателей в недельный срок было отмечено у 16 пациентов (24,6%). По данным литературы временное ухудшение функции почек после ангиографии обусловлено контраст-индуцированной нефропатией (КИНП), которая встречается в 0,1-13% случаев (32). Большинство авторов отмечают более высокую частоту возникновения КИНП — 45% всех случаев. Пик увеличения концентрации креатинина в крови приходится на 3-5 дни после контрастной процедуры с нормализацией показателей в течение 7-10 дней. (33-36). Факторами риска развития КИНП считаются: исходная почечная недостаточность; сахарный диабет; дегидратация пациента на фоне диуретической терапии; введение КВ в дозе более 125 мл; использование высокоосмо-

лярного КВ (31, 32, 37, 38). Анализ данных нашего исследования показал, что в группе больных с КИНП 9 пациентов (56%) имели исходную почечную недостаточность, причем четверо больных имели сахарный диабет II типа.

Через 6-12 мес ухудшение функции почек по сравнению с исходными данными отмечалось у двух больных (6,0%), улучшение выявлено у 9 пациентов (27,3%), причем в 4 случаях функция почек нормализовалась. У остальных 22 больных (66,7%) функция почек стабилизировалась. Особое внимание было уделено пациентам с КИНП. Из них 6 больных прошли контрольное обследование. Оказалось, что у 5 пациентов (83,3%) функция почек по сравнению с исходными данными улучшилась. В 1 случае наблюдалось ухудшение функции почек. Необходимо отметить, что ухудшение функции почек было выявлено у больных с сопутствующей патологией почек (хронический пиелонефрит).

Полученные нами данные о клинической эффективности эндоваскулярного лечения согласуются с результатами исследования других авторов. Отсутствие ухудшения функции почек в динамике у подавляющего большинства пациентов мы связываем с тем, что исходные цифры креатинина в крови у наших пациентов не превышали 300 мкмоль/л. По данным литературы необратимая ишемическая нефропатия наблюдается у больных с уровнем креатинина >500 мкмоль/л. По мнению этих авторов, большинство таких пациентов спустя примерно 6 мес после стентирования становятся диализ-зависимыми (17). У пациентов с уровнем креатинина <133 мкмоль/л вероятность ухудшения функции почек минимальна (18).

Среднеотдаленные результаты 8 баллонных АП и 29 стентирований ПА были прослежены у 33 пациентов в сроки 6-12 мес после процедуры. Рестеноз после ангиопластики составил 12,5%, после стентирования - 10%. У 2 пациентов (7%) был выявлен гемодинамически значимый кинкинг ПА на границе с дистальным сегментом ранее установленного стента. Во всех случаях выполнена эндо-васкулярная коррекция (АП или стентирование) с хорошим эффектом.

У 9 пациентов судьба была прослежена в сроки более 2 лет, из них 6 пациентов были после стентирования, 3 — после баллонной ангиопластики ПА. Период наблюдения в среднем составил 3,63±0,07 года. При контрольной ангиографии рестеноз был выявлен в 1 случае после стентирования, после ангиопластики во всех случаях был сохранен хороший результат. Гипотензивный эффект был сохранен в 67% случаев. Ухудшение функции почек отмечалось только у пациента с рестенозом, у остальных пациентов функция почек не изменилась.

Заключение

Проведенное нами исследование подтвердило

данные других авторов о том, что у большинства больных со стенозирующим поражением ПА возможно успешное и без существенных осложнений выполнение ангиопластики этих сосудов с хорошим непосредственным результатом, как при баллонной ангиопластике (95%), так и при ее сочетании со стентированием (98%). Непосредственно после успешной эндоваскулярной процедуры у подавляющего большинства больных (75%) наблюдался гипотензивный эффект, который сохранялся в отдаленном периоде примерно у 67% этих больных. Ангиографический эффект в отдаленные сроки сохранялся у подавляющего большинства больных: после баллонной ангиопластики и стентирования рестеноз сосуда наблюдали лишь в 12,5 и 10% случаев соответственно. В большинстве случаев рестеноза имелась возможность успешного повторного восстановления просвета сосуда путем баллонной ангиопластики. Ни в одном случае мы не наблюдали возникновения у пациентов после процедуры ангиопластики необратимой почечной недостаточности и потребности в проведении диализа. Правда, следует отметить, что ни у кого из исследованных больных уровень исходного креа-тинина не превышал 300 мкмоль/л. Для окончательного решения вопроса об эффективности ангиопластики ПА с целью нормализации АД и предупреждения развития хронической почечной недостаточности в широкой популяции больных необходимо дальнейшее накопление опыта.

Список литературы

1. Арабидзе Г.Г., Матвеева Л.С., Куценко А.И. и др. Синдром злокачественной артериальной гипертензии (раздельная почечная гемодинамика и ренин-ангиотензиновая система). Материалы Советско-Американского симпозиума. 1978. М., Медицина, 1980, 282.

2. Князев М.Д., Кротовский Г.С. Хирургическое лечение окклюзионных поражений почечных артерий.- Воронеж: Изд-во Воронежского Ун-та, 1974, 149

3. Vaughan E.D., Carey R.M., Myers C.R. et al. Physiologic definition of blood pressure response to renal revascularization in patients with renovascular hypertension. Kidney, 1979, 9, 8992.

4. Tullis M.J., Zierler R.E., Caps M.T. et al. Clinical evidence of contralateral renal parenhymal injury in patients with unilateral atherosclerotic renal artery stenosis. Ann. Vasc. Surg., 1998,

12, 122-127.

5. Guzman R.P., Zierler R.E., Isaacson J.A. et al. Renal atrophy and arterial stenosis. A prospective study with duplex

ultrasound. Hypertension, 1994, 23, 346-350.

6. Zierler R.E., Bergelin R.O., Davidson R.C. et al. A prospective study of disease progression in patients with atherosclerotic renal artery stenosis. Am. J. Hypertens., 1996, 9, 1055-61.

7. Caps M.T., Zierler R.E., Polissar N.L., et al. Risk of atrophy in kidneys with atherosclerotic renal artery stenosis. Kidney Int.,1998, 53, 735-742.

8. Rees C.R., Stent of atherosclerotic renovascular disease. J. Vasc. Int. Rad., 1999, 10, 689-705.

9. Gruntzig A., Kullmann U., Vetter W., Treatment of renovascular hypertension with percutaneous transluminal dilatation of a renal artery stenosis. Lancet, 1978, I, 801-802.

10. Klinge J., Mali W.P., Puijlaert C.B., et al. Percutaneous transluminal renal angioplasty: Initial and long-term results. Radiology, 1989, 171 (2), 501-506.

11. Lossino F., Zuccalo A., Busato F., Zucchelli P. Renal artery angioplasty for renovascular hypertension and preservation of renal function: Long-term angiographic and clinical follow-up. Am. J. Roentgenol., 1994, 162 (4), 853-857.

12. Bonelli F.S., Mckusick M.A., Tector S.C., et.al. Renal artery angioplasty: Technical results and clinical outcome in 320 patients. Mayo Clin. Proc., 1995, 70 (11), 1041-52.

13. Jensen G., Zachrisson B.F., Dilin K., et al. Treatment of renovascular hypertension: One year results of renal angioplasty. Kidney Int., 1995, 48 (6), 1936-45.

14. Henry M., Amor M., Henry I., et al. Stent placement in the renal artery. Three-year experience with the Palmaz stent. J. Vasc. Intervent. Radiol., 1996, 7 (3), 343-350.

15. White C.J., Ramee S.R., Collins T.J., et al. Renal artery stent placement: Utility in lesions difficult to treat with balloon angioplasty. J. Am. Coll. Cardiol.,1997, 30(6), 1445-1450.

16. Harjai K., Khosla S., Shaw D., et al. Effect of gender on outcomes following renal artery stent placement for renovascular hypertension. Cathet .Cardiovasc. Diagn., 1997, 42 (4), 381-6.

17. Harden PN., MacLeod M.J., Rodger RSC. Effect of renal artery stenting on progression of renovascular mortality in hypertensive patients with renal artery stenosis. J. Hypertens., 1999, 17, 1743-50.

18. Safian R.D., Textor S.C. Medical Progress: Renal-Artery Stenosis. New Engl. J. Med., 2001, 6, 344.

19. Anderson W.P., Woods R.L. Intrarenal effects of angiotensin II in renal artery stenosis Kidney Int., 1987. 31 (Suppl. 20), 157167.

20. De Cobelli F, Mellone R, Salvioni M, et al. Renal artery stenosis: Value of screening with three-dimensional phase-con-trast MR angiography with a phased-array multicoil. Radiology, 1996, 201 (3), 697-703.

21. Prince M.R., Schoenberg S.O., Ward J.S., et al. Hemodynamically significant atherosclerotic renal artery stenosis: MR angiographic features. Radiology, 1997, 205 (1), 128136.

22. Chen C.C., Hoffer P.B., Vahjen G. et al. Patients at high risk for renal artery stenosis: A simple method of renal scrintigraph-ic analysis with Tc-99m DTPA and captopril. Radiology, 1990, 176 (2), 365-370.

23. Schreij G., van Es PN., van Kroonenburgh M.J. et al. Baseline and postcaptopril renal blood flow measurements in hypertensives suspected of renal artery stenosis. J. Nucl. Med, 1996, 37 (10), 1652-1655.

24. Lerman L.O., Taler S.G., Textor S.C., et al: Computed tomography derived intrarenal blood flow in renovascular and essential hypertension. Kidney Int., 1996, 49 (3), 846-854.

25. Schoenberg S.O., Knopp M.V., Bock M. et al: Renal artery stenosis: Grading of hemodynamic changes with cine phase-contrast MR blood flow measurement. Radiology, 1997, 203 (1), 45-53.

26. Debatin J.E., Ting R.H., Wegmuller H. et al. Renal artery blood flow: Quantitation with phase-contrast MR imaging with and without breath holding. Radiology, 1994, 190 (2), 371-378.

27. Ford K.K. et al. Percutaneous transluminal angioplasty vs. surgery for renovascular hypertension. Am. J. Roentgen., 1985, 144, 447-450.

28. Gardiner G.A., Stokes K.R. et al. Complications of transluminal angioplasty. Radiology, 1986, 159, 201-208.

29. Kidney D., Deutsch L.S. The indication and results of percutaneous transluminal angioplasty and stenting in renal artery stenosis. Semin. Vasc.Surg., 1996, 188-197.

30. Фурно И., Дененс К., Малекс Г., Невелстин А. Ангиопластика почечной артерии: современное состояние проблемы. Ангиология и сосудистая хирургия 2003, 9,75-9.

31. Katzburg R.W. Urography into the 21st century: new contrast media, renal handling, imaging characteristics, and nephrotoxicity. Radiology, 1997, 204, 297-312.

32. Keizur J.J., Das S. Current perspectives on intravascular contrast agents for radiological imaging. J. Urol., 1994, 151, 1470-8.

33. Cohan R.H., Ellis J.H. lodinated contrast material in urora-diology. Choice of agent and management of complications. Urol. North. Am., 1997, 24, 471-91.

34. Sovak M. Contrast media: a journey almost sentimental. Invest. Radiol., 1994, 29 (Suppl 1), S4-S14.

35. Spring D.B., Quesenberry C.P. Jr. Costs of low-osmolar contrast media. JAMA, 1991, 266, 1081-2.

36. McClennan B.L. Preston M. Hickey memorial lecture. Ionic and nonionic iodinated contrast media: evolution and strategies for use. Am. J .Roentgenol., 1990, 155, 225-33.

37. Cohan R.H., Leder R.A., Ellis J.H. Treatment of adverse reactions to radiographic contrast media in adults. Radiol. Clin. North Am., 1996, 34, 1055-76.

38. Greenspan F.S. The thyroid gland. In: Greenspan F.S., Strewler G.J., editors. Basic and clinical endocrinology. 5th ed. Stamford, Conn., Appleton & Lange, 1997, 192-262.

39. Plouin P.-F., Darne B., Chatellier G. et al. Restenosis after a first percutaneous transluminal renal angioplasty. Hypertension, 1993, 21, 89-96.

40. Lossino F., Zuccalo A., Busato F., Zucchelli P. Renal artery angioplasty for renovascular hypertension and preservation of renal function: Long-term angiographic and clinical follow-up. Am. J. Roentgenol ., 1994, 162 (4), 853-857.

41. Jensen G., Zachrisson B.F., Dilin K., et al. Treatment of ren-ovasular hypertension: One year results of renal angioplasty. Kidney Int., 1995, 48 (6), 1936-45.

42. Plouin P.F., Chatellier G., Darne B., Raunaud A. Blood pressure out come of angioplasty in atherosclerotic artery stenosis: A randomized trial. Essai Multicentrique Medicaments vs Angioplastie (Emma) Study Group. Hypertension, 1998, 31 (3), 823-9.

43. White C.J., Ramee S.R., Collins T.J., et al. Renal artery stent placement: Utility in lesions difficult to treat with balloon angioplasty. J. Am. Coll. Cardiol.,1997, 30 (6), 1445-1450.