КОМПЛЕКСЫ НУКЛЕИНОВЫХ КИСЛОТ

1. Антибактериальный комплекс, содержащий последовательность нуклеиновой кислоты и по меньшей мере одну группу доставки, выбраную из соединений четвертичного амина; бис-аминоалканов и их ненасыщенных производных, при этом амино-компонент аминоалкана является аминогруппой, образующей часть гетероциклического кольца; и антибактериального пептида.
2. Антибактериальный комплекс по п.1, отличающийся тем, что группа доставки выбрана из четвертичного производного хинолина или акридина и антибактериального пептида.
3. Комплекс по п.1, отличающийся тем, что группой доставки является бис-хинолиний.
4. Комплекс по п.1, отличающийся тем, что группой доставки является деквалиний или его аналог.
5. Комплекс по п.4, отличающийся тем, что алкиловая цепь аналога деквалиния содержит 8-14 метиловых групп.
6. Комплекс по п.5, отличающийся тем, что алкиловая цепь содержит 10 или 12 метиловых групп.
7. Комплекс по п.1, отличающийся тем, что соединение четвертичного амина является 10,10'-(декан-1,10-диил)бис(9-амино-1,2,3,4-тетрагидроакридиний) дихлоридом.
8. Комплекс по п.1, отличающийся тем, что соединение четвертичного амина является 10,10'-(додекан-1,12-диил)бис(9-амино-1,2,3,4-тетрагидроакридиний) дихлоридом.
9. Комплекс по п.1, отличающийся тем, что соединения четвертичного амина и бис-аминоалканы и их ненасыщенные производные выбраны из соединений формулы (I):
где Q выбран из:
1
(а) группы Q, имеющей формулу:
2
2
2
2
2
4a
1-4
1-4
1-4
(b) группы Q, Q-NH-, Q-O- или Q-S-, где Q выбран из моноциклических, бициклических и трициклических гетероароматических групп из 5-14 членов кольца, из которых 1, 2 или 3 являются гетероатомными членами кольца, выбранными из N, О и S, при условии, что присутствует по меньшей мере один азотный кольцевой член, где гетероароматические группы необязательно замещены одним или двумя заместителями R, и где указанный один азотный кольцевой член может образовывать N-оксид или может быть замещен C алкилом, фенил-С алкилом или ди-фенил-С алкилом с образованием четвертичной группы, где фениловые группы в каждом случае необязательно замещены одним или двумя галогенами, метилами или метоксигруппами;
m равен 0 или 1;
n равен 0 или 1;
p и q являются одинаковыми или различными, и каждый является целым числом от 1 до 12;
6
4
2
r
6
4
6
4
6
4
2
s
t
2
u
v
А является связью или выбран из нафталина, бифенила, терфенила, фенантрена, флуорена, стильбена, группы CH(CH)CH, группы СН-С≡С-СН, группы пиридин - 2,6-диил-бис(бензол-1,4-диил), группы CH=CH=(CH)-(CH=CH)-; и группы С≡С-(СН)-(C≡C)-; где r равен 0-4, s равен 0-4, t равен 0 или 1; и равен 0-4 и v равен 0 или 1;
0
1
2
1
2
4b
3
4c
2
2
2
4a
4b
4c
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-2
если n равен 1, то каждый из R, R и R выбран из C алкила; и если n равен 0, то N, R и R вместе образуют моноциклическую, бициклическую или трициклическую гетероароматическую группу из 5-14 кольцевых членов, из которых один является атомом азота N, и 0, 1 или 2 других гетероатомных кольцевых члена выбраны из N, О и S, и где гетероароматическая группа необязательно замещена одним или более заместителями R; и R выбран из водорода, C алкила, галогена, моноциклических карбоциклических групп из 3-7 кольцевых членов, каждый необязательно замещен одним или двумя заместителями R, группы Q; группы -NH-Q, группы -O-Q и группы -S-Q; и R, R и R являются одинаковыми или различными и каждый выбран из C алкила, необязательно замещенного одним или более атомами фтора; C алкокси, необязательно замещенного одним или более атомами фтора; нитро; амино; моно- и ди-С алкиламино; галогена; фенил-C алкила, где фениловая группа необязательно замещена одним или двумя метокси, метиловыми или галогеновыми заместителями; уреидо и гуанидинила.
10. Комплекс по п.9, отличающийся тем, что соединение формулы (I) представлено формулой (II):
1
2
3
где R, R, m, р, A, q и R являются такими, как определено в п.9.
3
1
11. Комплекс по п.10, отличающийся тем, что R является Q, и n в каждом случае равен 0, и где соединение формулы (II) представлено формулой (III):
.
12. Комплекс по п.9, отличающийся тем, что соединение формулы (I) представлено формулой (IV):
где р и q являются одинаковыми или различными, и каждый является целым числом от 1 до 12;
6
4
2
r
6
4
6
4
6
4
2
s
t
2
u
v
А является связью или выбран из нафталина, бифенила, терфенила, фенантрена, флуорена, стильбена, группы CH(СН)CH, группы СН-С≡С-СН, группы пиридин-2,6-диил-бис(бензол-1,4-диил), группы СН=СН-(CH)-(CH=CH)-; и группы С≡С-(СН)-(C≡C)-; где r равен 0-4, s равен 0-4, t равен 0 или 1; и равен 0-4 и v равен 0 или 1;
8
9
10
9
10
8a
9a
10a
9a
10a
1-4
1-4
1-4
1-2
2
w
1-4
1-4
1-4
1-2
2
w
R, R и R являются одинаковыми или различными и каждый выбран из водорода; C алкила, необязательно замещенного одним или более атомами фтора; C алкокси, необязательно замещенного одним или более атомами фтора; нитро; амино; моно- и ди-Салкиламино; галогена, фенил-С алкила, где фениловая группа необязательно замещена одним или двумя метокси, метил или галогеновыми заместителями; уреидо и гуанидинила; или R и R связываются вместе с образованием алкиленовой цепи (СН), где w равен 3-5; и R, R и R являются одинаковыми или различными и каждый выбран из водорода; C алкила, необязательно замещенного одним или более атомами фтора; C алкокси, необязательно замещенного одним или более атомами фтора; нитро; амино; моно- или ди-С алкиламино; галогена, фенил-С алкила, при этом фениловая группа необязательно замещена одним или двумя метокси, метил или галогеновыми заместителями; уреидо и гуанидинила; или R и R связываются вместе с образованием алкиленовой цепи (CH), где w равен 3-5.
13. Комплекс по п.12, отличающийся тем, что соединение формулы (IV) представлено формулой (V):
где r является целым числом от 2 до 24;
8
9
10
9
10
8a
9a
10a
9a
10a
1-4
1-4
1-4
1-2
2
w
1-4
1-4
1-4
1-2
2
w
R, R и R являются одинаковыми или различными и каждый выбран из водорода; C алкила, необязательно замещенного одним или более атомами фтора; C алкокси, необязательно замещенным одним или более атомами фтора; нитро; амино; моно- и ди-С алкиламино; галогена, фенил-С алкила, где фениловая группа необязательно замещена одним или двумя метокси, метил или галогеновыми заместителями; уреидо и гуанидинила; или R и R связываются вместе с образованием алкиленовой цепи (CH), где w равен 3-5; и R, R и R являются одинаковыми или различными и каждый выбран из водорода; C алкила, необязательно замещенного одним или более атомами фтора; C алкокси, необязательно замещенного одним или более атомами фтора; нитро; амино; моно- и ди-С алкиламино; галогена, фенил-С алкила, где фениловая группа необязательно замещена одним или двумя метокси, метил или галогеновыми заместителями; уреидо и гуанидинила; или R и Rсвязываются вместе с образованием алкиленовой цепи (CH), где w равен 3-5;
при условии, что:
10
10a
9
9a
8
8a
(i) если оба R и R являются водородом или оба являются метилом, и оба R и R являются водородом, то по меньшей мере один из R и R является отличным от водорода, амино или диметиламино; и
9
10
9a
10a
8
8a
2
w
2
w
(ii) если R и R связываются вместе с образованием алкиленовой цепи (CH), где w равен 4, и R и R связываются вместе с образованием алкиленовой цепи (CH), где w равен 4, то по меньшей мере один из R и R является отличным от амино.
14. Комплекс по п.1, отличающийся тем, что антибактериальным пептидом является природный пептид.
15. Комплекс по п.1, отличающийся тем, что антибактериальным пептидом является пептидомиметик или синтетический вариант природного пептида.
16. Комплекс по п.1, отличающийся тем, что антибактериальный пептид пермеабилизует бактериальную клеточную мембрану.
17. Комплекс по п.15, отличающийся тем, что антибактериальный пептид выбран из группы, состоящей из дефенсинов, плейрицидинов, магаининов, дермасептинов, апидаецинов, цекропинов, микроцинов и педиоцинов.
18. Комплекс по п.17, отличающийся тем, что антибактериальный пептид выбран из группы, состоящей из грамицидина и полимиксина.
19. Комплекс по п.1, отличающийся тем, что антибактериальный пептид имеет внутриклеточную мишень.
20. Комплекс по п.19, отличающийся тем, что этот комплекс дополнительно содержит линкер.
21. Комплекс по п.20, отличающийся тем, что линкер является кросс-линкером карбоксильной группы и первичного амина.
22. Комплекс по п.19, отличающийся тем, что линкером является EDC.
23. Комплекс по п.19, отличающийся тем, что антибактериальный пептид выбран из группы, состоящей из антибиотиков, гликопептидных антибиотиков, катионных полипептидов, таких как полилизин и полиаргинин.
24. Комплекс по п.23, отличающийся тем, что антибактериальным пептидом является буфорин или его производное.
25. Комплекс по п.1, отличающийся тем, что последовательность нуклеиновой кислоты содержит последовательность нативного клеточного связывающего сайта для фактора транскрипции.
26. Комплекс по п.25, отличающийся тем, что нативный клеточный связывающий сайт содержит последовательность бактериального связывающего сайта Sig.
27. Комплекс по п.26, отличающийся тем, что последовательность нуклеиновой кислоты имеет последовательность SEQ ID NO:9, 10, 30 и 31, 39, 40 или 41.
28. Комплекс по п.25, отличающийся тем, что нативный клеточный связывающий сайт содержит последовательность бактериального связывающего сайта Fur.
29. Комплекс по п.28, отличающийся тем, что последовательность нуклеиновой кислоты имеет последовательность SEQ ID NO:11, 12 или 13.
30. Антибактериальный комплекс, содержащий:
a) последовательность нуклеиновой кислоты, которая содержит последовательность нативного клеточного связывающего сайта для фактора транскрипции;
b) 10,10'-(додекан-1,12-диил)бис(9-амино-1,2,3,4-тетрагидроакридиний)дихлорид; и, необязательно,
c) антибактериальный пептид.
31. Комплекс по п.30, отличающийся тем, что последовательность нуклеиновой кислоты имеет последовательность SEQ ID NO:30 и 31.
32. Применение комплекса по любому из пп.1-31 для лечения бактериальных инфекций.
33. Фармацевтическая композиция или лекарственное средство, содержащее комплекс по любому из пп.1-32 и физиологически приемлемый носитель или эксципиент.
34. Фармацевтическая композиция или лекарственное средство по п.33 для применения при лечении бактериальных инфекций.