ЗАМЕЩЕННЫЕ N-(1H-ИНДАЗОЛ-4-ИЛ) ИМИДАЗОЛ [1,2-А]ПИРИДИН-3- КАРБОКСАМИДНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ РЕЦЕПТОРНОЙ ТИРОЗИНКИНАЗЫ III ТИПА
SUBSTITUTED N-(1H-INDAZOLE-4-YL) IMIDAZOLE [1,2-A]PYRIDINE-3- CARBOXAMIDE COMPOUNDS AS INHIBITORS OF TYROSINE KINASE TYPE III RECEPTOR

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к новым соединениям, к фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, способам получения этих соединений и к применению этих соединений в лечении. В частности, изобретение относится к некоторым замещенным N-(1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамидным соединениям, которые являются ингибиторами рецепторных тирозинкиназ III типа, таких как PDGFR и/или cFMS, и/или cKIT, которые являются полезными для лечения фиброза, костных заболеваний, рака, аутоиммунных нарушений, воспалительных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний, боли и ожогов.
Уровень техники
PDGFR экспрессируется на ранних стволовых клетках, тучных клетках, миелоидных клетках, мезенхимальных клетках и клетках гладких мышц. PDGFR-β вовлечена в миелоидную лейкемию. Недавно было показано, что активирующие мутации в PDGFR-α киназном домене присутствуют в желудочно-кишечных стромальных опухолях (GIST) (Wong et al, 2007, Histopathology 51(6): 758-762).
PDGFR, как было показано, является сильным митогеном для миофибробластного формирования, признака фиброзных состояний, и участвует в развитии фиброза (Bonner, J. et al., 1998, American Journal Physiology 274 (lPtl): L72-L80).
Кроме того, было продемонстрировано, что блокада PDGF сигнализации снижает развитие фиброза в различных экспериментальных моделях (Yoshiji, et al., 2006, Int. J. Mol. Med. 17: 899-904). Иматиниб, например, известный ингибитор PDGF сигнализации, продемонстрировал антифиброзную активность в нескольких животных моделях фиброза (Akhmetshina, А., et al., 2009, Arthritis Rheumatism 60(1): 219-224; Vuorinen, K., et al., 2007, Experimental Lung Research 33(7): 357-373; Aono, Y., et al., 2005, American Journal Respiratory Critical Care Medicine 171(11); 1279-1285). Существует несколько сообщений о случаях пациентов с фиброзными состояниями, которым помогло лечение иматинибом (Kау, J., et al., 2008, Arthritis Rheumatism 58(8): 2543-2548; Distler J., et al., 2008, Arthritis Rheumatism 58(8): 2538-2542; Hirose, Y., et al., 2002 International Journal Hematology 76(4): 349-353). Для иматиниба недавно завершили рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование II фазы у пациентов с идиопатическим легочным фиброзом (IPF).
Рецептор макрофагального колониестимулирующего фактора-1 (CSF-1R), тирозинкиназный рецептор, также известный как cFMS, представляет собой рецептор для колониестимулирующего фактора-1 (CSF-1), также известный как M-CSF. CSF-1 является важным фактором роста костных клеток-предшественников, моноцитов, макрофагов и клеток линий макрофагов, таких как остеокласты и дендритные клетки. Связывание CSF-1 с внеклеточным доменом cFMS вызывает димеризацию cFMS и транс-аутофосфорилирование внутриклеточного киназного домена cFMS. После фосфорилирования, cFMS служит докинг-сайтом для нескольких цитоплазматических сигнальных молекул, активация которых приводит к новой экспрессии генов и пролиферации. Устойчивая экспрессия cFMS ограничивается моноцитами, тканевыми макрофагами и остеокластами, и, следовательно, ингибиторы cFMS могут быть полезны при лечении заболеваний, при которых остеокласты, дендритные клетки и макрофаги являются патогенными, таких как аутоиммунные/воспалительные заболевания, рак и костные заболевания.
Кость является динамичной тканью, которая подвергается постоянному процессу ремоделирования, который работает для поддержания скелетной прочности и здоровья. Этот процесс ремоделирования влечет за собой две фазы: фазу остеолиза и фазу остеогенеза. В остеолизе остеокластные клетки проникают в кости и разрушают их, высвобождая кислоты и ферменты, которые растворяют коллаген и минералы. Это создает небольшую полость в кости. В остеогенезе клетки-остеобласты откладывают новый коллаген и минералы в полости. Когда остеолиз и остеогенез находятся в равновесии, отсутствует чистое изменение костной массы. Однако при некоторых болезненных состояниях остеолиз более активен, чем остеогенез, что приводит к чистой потере костной массы.
Одной из наиболее серьезных причин локализованного чрезмерного остеолиза являются раковые метастазы в кости. Раковые клетки часто секретируют факторы, такие как M-CSF, которые способствуют развитию и активности остеокластов. Когда такой рак образуется в кости, он способствует обширным остеолитическим повреждениям и может привести, например, к перелому кости и компрессии позвоночника. Такой ассоциированный с опухолью остеолиз совпадает со многими типами злокачественных опухолей, включая гематологические злокачественные новообразования (например, миелома и лимфома) и солидные опухоли (например, рак груди, простаты, легких, почек и щитовидной железы). Соответственно, остается потребность в терапии, которая снижает или задерживает осложнения, которые возникают из-за распространения рака в костях.
Если чрезмерный остеолиз происходит в обширных областях скелета, он подпадает под общее описание остеопороза. Общие типы остеопороза включают возрастной, постменопаузальный, потерю костной массы, вызванную лечением (например, в результате лечения глюкокортикоидами, ингибиторами ароматазы или антиандрогенной терапии), связанный с диабетом остеопороз и остеопороз, связанный с бездействием. В одних только Соединенных Штатах, миллионы людей страдают от этой болезни и сопутствующих болей, деформации и изнурительных переломов.
Остеокласты представляют собой многоядерные клетки, которые получены из моноцитарных предшественников и функционируют под контролем многочисленных цитокинов и факторов роста. Дифференциация моноцитарных предшественников в остеокласты представляет собой сложный процесс, который требует как M-CSF, так и RANKL (лиганда рецептора-активатора NF-каппа-В). Ингибирование развития и функций остеокластов является желательным подходом к лечению чрезмерного остеолиза. Тем не менее, существующие в настоящее время вещества, которые действуют таким образом, имеют ограниченное применение и часто приводят к серьезным побочным эффектам. Таким образом, существует потребность в эффективном и практическом лечении чрезмерных остеолитических состояний.
Макрофаги, которые связаны с остеокластами, играют важную роль в воспалительных заболеваниях, раке и заболеваниях костей. Например, макрофаги, которые связаны с остеокластами, являются основным компонентом, принимающим клеточный ответ на рак, и могут способствовать росту опухоли. В частности, макрофаги, а также опухолевые клетки секретируют M-CSF, ключевой цитокин для развития остеокластов из предшественников моноцитов. Макрофаги, а также моноциты и некоторые опухолевые клетки также экспрессируют M-CSF рецепторы.
Солидные опухоли включают несколько типов клеток, включая макрофаги. Эти ассоциированные с опухолью макрофаги (ТАМ), как полагают, играют несколько ролей для ускорения прогрессирования опухоли и метастазов (Pollard, J.W., Nat. Rev. Cancer, 2004, 4: 71; Lewis, C.E. and Pollard, J.W., Cancer Res., 2006, 66: 605). После сбора в опухолевую среду макрофаги высвобождают факторы, участвующие в росте и подвижности клеток опухоли. Развитие и пролиферация моноцитов/макрофагов зависят от сигнального пути CSF-1R и его лиганда CSF-1. Недавние исследования истощения в модели рака показали роль M-CSF в развитии роста опухоли и прогрессирования метастазов (Chitu, V. and Stanley, E.R., Curr. Opin. Immunol, 2006, 18: 39-48; Pollard, J.W., Nature Rev. Cancer, 2004, 80: 59-65; Paulus, P., et al., Cancer Res. 2006, 66: 4349-4356). Ингибирование этого маршрута, следовательно, может уменьшать уровни ТАМ, что приведет к нескольким воздействиям на типы опухоли, в которых значительно присутствуют макрофаги.
Макрофаги также являются основным источником фактора некроза опухоли (TNF) и интерлейкина-1 (IL-1) в деструктивном паннусе ревматоидного артрита. TNF и IL-1 активируют стромальную экспрессию гемопоэтических факторов, включая CSF-1. В свою очередь, CSF-1 набирает моноциты и способствует выживанию, функциональной активации, а в некоторых условиях, пролиферации макрофагов. Таким образом, TNF и CSF-1 взаимодействуют в нескончаемом цикле, что приводит к воспалению и разрушению сустава. Количество макрофагов также повышено в атеросклеротических бляшках (Arch. Pathol. Lab. Med. 1985, 109: 445-449), где они, предположительно, способствуют прогрессированию болезни.
2
Воспалительные механизмы также, предположительно, играют важную роль в гипералгезии в результате повреждения нерва. Повреждение нервов может стимулировать инфильтрацию макрофагов и увеличение числа активированных Т-клеток (Abbadie, С., 2005, Trends Immunol. 26(1): 529-534). В этих условиях, нейровоспалительные и иммунные реакции так же способствуют развитию и сохранению боли, как и само первоначальное повреждение. Роль циркулирующих моноцитов/макрофагов в развитии нейропатической гипералгезии и вторичной дегенерации нервных волокон из-за частичного повреждения нерва была подтверждена в животной модели (Liu et al., Pain, 2000, 86: 25-32), в которой макрофаги были истощены после перевязки седалищного нерва. В этом исследовании лечение крыс с повреждением нерва липосомами с инкапсулированным ClMDP (дихлорметилен дифосфонат), который, по сообщениям, эффективно уменьшает количество макрофагов в месте нервных трансакций, облегчает тепловую гипералгезию и снижает дегенерацию миелинизированных и немиелинизированных аксонов. Дополнительно, во многих случаях невропатическая боль связана с воспалением нерва (невритом) при отсутствии повреждения нерва. На основе животной модели неврита (Tal М., Curr. Rev. Pain 1999, 3(6): 440-446) было высказано предположение, что некоторые цитокины играют роль в ноцицепции и гипералгезии, вызывая периферийную сенсибилизацию, при которой не наблюдается травма и классическое воспаление ткани. Таким образом, макрофаговое истощение путем введения ингибитора cFMS может иметь клинический потенциал в лечении или профилактике нейропатической боли, возникшей в результате повреждения нерва или при отсутствии повреждения нерва.
Известно несколько классов низкомолекулярных ингибиторов cFMS, указанных как применимые для лечения рака, аутоиммунных и воспалительных заболеваний (Huang, H. et al., J. Med. Chem, 2009, 52, 1081-1099; Scott, D.A. et al., Bioorg. & Med. Chem. Lett., 2009, 19, 697-700).
C-KIT рецептор, называемый также CD 117, экспрессируется на поверхности различных типов клеток, в том числе гемопоэтических стволовых клеток. Этот цитокиновый рецептор связан с определенными формами рака желудка (Novak, С. et al., 2010 Mini Rev. Med. Chem. 10(7): 624-634). Иматиниб и сунитиниб оба являются ингибиторами cKIT и, как правило, эффективны в лечении пациентов с GIST. В конце концов, однако, у пациентов развивается устойчивость к обоим агентам, и альтернативные варианты остаются ограниченными.
th
Существует доказательство того, что cKIT и тучные клетки играют вредную роль в регулировании фиброза. Например, тучные клетки сосредоточены в поврежденных малых дыхательных путях в субэпителии при облитерирующем бронхиолите (Fuehrer, N. et al., 2009, Archives Pathology Laboratory Medicine 133(9): 1420-1425). Кроме того, есть свидетельства, что cKIT положительные клетки участвуют в патогенезе обструкции прохода почечной лоханки в мочеточник (Ozel, S. et al., 2009, Journal Pediatric Urology, August 27).
Легочная артериальная гипертензия (РАН) включает увеличение кровяного давления в легочной артерии, и существуют доказательства того, что дисфункциональные эндотелиальные предшественники, сверхэкспрессирующие cKIT, вносят вклад в патологию РАН (Toshner, M., et al., 2009, American Journal Critical Care Medicine 180(8): 780-787).
Раскрытие изобретения
Было обнаружено, что определенные замещенные N-(1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамидные соединения являются ингибиторами рецепторных тирозинкиназ III типа, таких как PDGFR, cFMS и/или cKIT, и могут быть полезными для лечения расстройств и заболеваний, чувствительных к ингибированию таких киназ.
Соответственно, в одном осуществлении настоящего изобретения представлено соединение общей формулы I:
1
2
3
4
5
6
или его фармацевтически приемлемая соль, где R, R, R, R, R и R являются такими, как описано в данной заявке.
В другом аспекте изобретения представлены фармацевтические композиции, содержащие соединения формулы I и носитель, разбавитель или эксципиент.
В другом аспекте изобретения, представлен способ ингибирования рецепторных тирозинкиназ III типа, таких как PGDFR, cFMS и/или cKIT, у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы I.
В другом аспекте изобретения, представлен способ лечения заболевания или расстройства, выбранного из фиброза, костных заболеваний, рака, аутоиммунных нарушений, воспалительных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний, боли и ожогов, у млекопитающего, который включает введение указанному млекопитающему, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом аспекте изобретения, представлен способ лечения заболевания или расстройства, выбранного из фиброза, костных заболеваний, рака, аутоиммунных нарушений, воспалительных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний и боли, у млекопитающего, который включает введение указанному млекопитающему, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом аспекте изобретения, представлено применение соединения формулы I при изготовлении лекарственного средства для лечения заболевания или расстройства, выбранного из фиброза, костных заболеваний, рака, аутоиммунных нарушений, воспалительных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний, боли и ожогов, у млекопитающего, которое включает введение указанному млекопитающему, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом аспекте изобретения, представлено применение соединения формулы I при изготовлении лекарственного средства для лечения заболевания или расстройства, выбранного из фиброза, костных заболеваний, рака, аутоиммунных нарушений, воспалительных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний и боли, у млекопитающего, которое включает введение указанному млекопитающему, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом аспекте изобретения, представлено применение соединения формулы I при лечении заболевания или расстройства, выбранного из фиброза, костных заболеваний, рака, аутоиммунных нарушений, воспалительных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний и боли, у млекопитающего.
В другом аспекте изобретения, представлено соединение формулы I для применения при лечении заболевания или расстройства, выбранного из фиброза, костных заболеваний, рака, аутоиммунных нарушений, воспалительных заболеваний, сердечнососудистых заболеваний, боли и ожогов, у млекопитающего.
В другом аспекте изобретения, представлено соединение формулы I для применения при лечении заболевания или расстройства, выбранного из фиброза, костных заболеваний, рака, аутоиммунных нарушений, воспалительных заболеваний, сердечнососудистых заболеваний и боли, у млекопитающего.
В другом аспекте представлены промежуточные соединения для получения соединений формулы I. В одном осуществлении, некоторые соединения формулы I могут быть использованы в качестве промежуточных соединений для получения других соединений формулы I.
Другой аспект включает способы получения, способы разделения и способы очистки соединений, описанных в данной заявке.
Осуществление изобретения
В соответствии с одним осуществлением настоящего изобретения представлено соединение общей формулы I:
или его фармацевтически приемлемая соль, где:
1
1
2
3
1
1
2
m
2
2
2
2
2
n
2
R представляет собой hetAr(CH)-, hetArCH-, hetArCH-, (3-6С циклоалкил)-СН-, hetCycCH-, Ar(CH)- или (N-1-3C алкил)пиридинонил-СН-;
1
3
hetAr представляет собой 6-членный гетероарил, содержащий 1-2 кольцевых атома N и необязательно замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из (1-6С)алкила, (1-4С)алкокси, галогена, CF или (3-6С)циклоалкила;
m означает 0, 1 или 2;
2
hetAr представляет собой 5-членное гетероарильное кольцо, содержащее 2-3 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N и S, при этом, по меньшей мере, один из указанных гетероатомов представляет собой N, причем указанное кольцо необязательно замещено одним или более заместителями, независимо выбранными из (1-6С)алкила;
3
hetAr представляет собой бициклическое 5,6-конденсированное гетероарильное кольцо, содержащее два кольцевых атома азота;
1
hetCyc представляет собой 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N и О, и необязательно замещенное -С(=O)(1-6С алкил) или -С(=O)О(1-6С алкил);
1
a
b
3
Ar представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, (1-6С)алкила, CN, CF, ОН, (1-6С)алкокси, -С(=O)ОН, -С(=O)O(1-6С алкил), -C(=O)NRR или бензилокси;
a
b
R и R независимо представляют собой Н или (1-6С)алкил;
n означает 0, 1 или 2;
2
3
R представляет собой Н, F, Cl или СН;
3
R представляет собой Н, F или Cl;
4
3
3
2
2
R представляет собой Н, CN, F, Cl, Br, -ОМе, -OCF, -CF, -СН(ОН)CHOH или -C(=O)NH;
5
R выбран из:
Н,
галогена,
CN,
ОН,
4
hetAr,
5
hetAr,
2
hetCyc,
3
hetCyc(1-4Салкил)-,
4
hetCyc(1-4С)алкокси,
5
hetCyc(1-4С)алкокси,
(1-3С алкокси)(1-4С)алкокси,
гидрокси(1-6С)алкокси,
дигидрокси(2-6С)алкокси,
(1-6С)алкокси,
[гидрокси(2-4С)алкил)амино]-(1-4С)алкила,
[(1-4С алкокси)(1-4Салкил)амино](1-4С)алкила,
[ди(1-4Салкил)амино](1-4С)алкила,
(1-4Салкил)С(=O)-,
гидрокси(1-6С)алкила,
дигидрокси(2-6С)алкила,
[ди(1-3С алкил)амино](1-4С)алкокси,
N-(1-3С алкил)пиридинона,
6
hetAr,
6
hetCycC(=O)-,
7
(hetCyc)-O-,
8
hetCyc(1-4С)алкокси,
дифторамино(1-4С)алкокси,
[(1-4С алкокси)карбониламид]дифтор(1-4С)алкокси,
(1-4Салкил)С(=O)NH(2-4С)алкилтио-,
(1-4Салкил)ОС(=O)-, и
c
d
RRNC(=O)-;
4
2
hetAr представляет собой 5-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, при этом указанное кольцо необязательно замещено одним или более заместителями, независимо выбранными из (1-6С)алкила и [ди(1-3С алкил)амино]СН-;
5
hetAr представляет собой 6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-2 кольцевых атома N и необязательно замещенное одним или более заместителями, независимо выбранными из (1-6С)алкила;
6
hetAr представляет собой 9-членное частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 3 кольцевых атома N и необязательно замещенное одним или более заместителями, независимо выбранными из (1-6С)алкила;
2
hetCyc представляет собой 5-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 кольцевых гетероатома, выбранных из N и О, при этом указанное кольцо необязательно замещено одним или более заместителями, независимо выбранными из (1-6С)алкила, гидрокси(1-6С)алкила, ОН и оксо, при условии, что указанный оксо находится на атоме углерода;
3
hetCyc представляет собой 4-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 кольцевых атома N и необязательно замещенное одним или более заместителями, независимо выбранными из (1-6С)алкила, (1-6С)алкокси и галогена;
4
4
2
hetCyc представляет собой 4-7 членный гетероцикл, содержащий 1-2 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, при этом один из указанных кольцевых атомов азота необязательно окислен до N(O), и при этом указанный кольцевой атом S необязательно окислен до SO или SO, причем hetCyc необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, ОН, (1-6С)алкила, (1-4С алкокси)(1-6С)алкила, (1-4С)алкил-ОС(=O)- и (1-6С)алкокси;
5
5
hetCyc представляет собой спирогетероцикл, содержащий 2 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N и О, при этом hetCyc необязательно замещен группой, выбранной из (1-6С)алкила;
6
hetCyc представляет собой 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 кольцевых атома N и необязательно замещенное одним или более заместителями, независимо выбранными из (1-6С)алкила;
7
hetCyc представляет собой 4-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два кольцевых атома N и необязательно замещенное одним или более заместителями, независимо выбранными из (1-6С)алкила и ОН;
8
hetCyc представляет собой мостиковое 8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 2 кольцевых атома, выбранных из N и О, при этом, по меньшей мере, один из указанных гетероатомов представляет собой N, причем указанное кольцо необязательно замещено (1-6С)алкилом;
c
R представляет собой Н или (1-4С)алкил;
d
10
R представляет собой (1-4С)алкил, hetCyc-, амино(1-4С)алкил или [ди(1-4С алкил)амино](1-4С)алкил;
10
hetCyc представляет собой 5-членный гетероцикл, содержащий кольцевой атом N и необязательно замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из (1-6С)алкила; и
6
R представляет собой Н или Cl.
Соединения формулы I являются ингибиторами рецепторных тирозинкиназ III типа, таких как PDGFR, cFMS и cKIT, и являются полезными при лечении заболеваний и расстройств, выбранных из фиброза, костных заболеваний, рака, аутоиммунных нарушений, воспалительных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний и боли, у млекопитающего, которое в этом нуждается.
1
1
2
3
2
m
2
2
В одном осуществлении, R представляет собой hetAr(CH)-, hetArCH- или hetArCH-.
1
1
1
1
1
2
m
3
В одном осуществлении, R представляет собой hetAr(СН)-, где hetArпредставляет собой 6-членный гетероарил, содержащий 1-2 кольцевых атома N и необязательно замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из (1-6С)алкила, (1-4С)алкокси, галогена, CF или (3-6С)циклоалкила. В одном осуществлении, hetAr представляет собой пиридил или пиримидил. В одном осуществлении, hetAr представляет собой пиридил.
1
Примеры (1-6С)алкильных заместителей для hetAr включают (1-4С)алкильные заместители, такие как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил.
1
Конкретные примеры (1-4С)алкокси заместителей для hetAr включают метокси и этокси.
1
Конкретный пример галогенового заместителя для hetAr представляет собой фтор.
1
Конкретные примеры (3-6С)циклоалкильных заместителей для hetAr включают циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.
1
1
1
1
1
2
m
3
3
В некоторых осуществлениях, R представляет собой hetAr(СН)-, где hetAr представляет собой 6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-2 кольцевых атома азота и необязательно замещенное одним или более заместителями, независимо выбранными из метила, этила, пропила, изопропила, изобутила, втор-бутила, трет-бутила, метокси, этокси, фтора, CF, циклопропила, циклобутила или циклопентила. В некоторых осуществлениях, hetAr необязательно замещен одним или двумя указанными заместителями. В некоторых осуществлениях, hetAr представляет собой пиридил, необязательно замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из метила, этила, пропила, изопропила, изобутила, втор-бутила, трет-бутила, метокси, этокси, фтора, CF, циклопропила, циклобутила или циклопентила. В некоторых осуществлениях, m означает 0. В некоторых осуществлениях, m означает 1. В некоторых осуществлениях, m означает 2.
1
1
2
m
Конкретные значения для R, когда он представлен hetAr(CH)-, включают структуры:
1
2
2
2
2
2
2
2
В одном осуществлении, R представляет собой hetArCH-, где hetAr представляет собой 5-членное гетероарильное кольцо, содержащее 2-3 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N и S, при этом, по меньшей мере, один из указанных гетероатомов представляет собой N, где указанное кольцо необязательно замещено одним или более заместителями, независимо выбранными из (1-6С)алкила. В одном осуществлении, hetAr представляет собой 5-членное гетероарильное кольцо, содержащее 2 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N и S, где, по меньшей мере, один из указанных гетероатомов представляет собой N, при этом указанное кольцо необязательно замещено одним или более заместителями, независимо выбранными из (1-6С)алкила. Конкретные примеры hetAr колец включают тиазолил, пиразолил и имидазолил. Примеры (1-6С)алкильных заместителей для hetAr включают (1-4С)алкильные группы, например, метил, этил, пропил и изопропил. В одном осуществлении, hetAr необязательно замещен одним или двумя указанными заместителями.
1
2
2
Конкретные примеры R, когда он представлен hetArCH, включают структуры:
1
3
3
3
2
2
В одном осуществлении, R представляет собой hetArCH-, где hetAr представляет собой бициклическое 5,6-конденсированное гетероарильное кольцо, содержащее два кольцевых атома азота. Конкретный пример hetArCH- представляет собой группу, имеющую структуру:
1
2
В одном осуществлении, R представляет собой (3-6С циклоалкил)-СН-. Конкретный пример включает циклопропилметил и циклогексилметил, имеющие структуры:
соответственно.
1
1
1
2
2
2
n
2
В одном осуществлении, R представляет собой (3-6С циклоалкил)-СН-, hetCycCH-, Ar(CH)- или (N-1-3C алкил)пиридинонил-СН-.
1
1
1
1
1
2
3
3
3
В одном осуществлении, R представляет собой hetCycCH-, где hetCyc представляет собой 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N и О, и необязательно замещенное -С(=O)(1-6С алкил) или -С(=O)O(1-6С алкил). Примеры hetCyc включают тетрагидропиранильное, пиперидинильное и морфолинильное кольца. В одном осуществлении, hetCyc необязательно замещен -С(=O)СН или -С(=O)ОС(СН).
1
1
2
Конкретные примеры R, когда он представлен hetCycCH-, включают структуры:
1
1
1
a
b
2
n
3
В одном осуществлении, R представляет собой Ar(CH)-, где Ar представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, (1-6С)алкила, CN, CF, ОН, (1-6С)алкокси, -С(=O)ОН, -С(=O)O(1-6С алкил), -C(=O)NRR или бензилокси.
1
1
1
2
n
3
3
2
3
3
2
В одном осуществлении, R представляет собой Ar(CH)-, где Ar представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из F, Cl, метила, CN, CF, ОН, метокси, -С(=O)ОН, -С(=O)ОСН, -C(=O)NH, -С(=O)NHCH, -С(=O)N(СН) или бензилокси.
В одном осуществлении, n означает 0. В одном осуществлении, n означает 1. В одном осуществлении, n означает 2.
1
1
2
n
Конкретные примеры R, когда он представлен Ar(СН)-, включают структуры:
1
1
2
2
В одном осуществлении, R представляет собой N-(1-3С алкил)пиридинонил-СН-, то есть пиридинонил-СН- заместитель, где кольцевой атом азота пиридинонила замещен (1-3С)алкилом. Конкретный пример R представляет собой структуру:
5
В одном осуществлении, R представляет собой Н.
5
5
В одном осуществлении, R представляет собой галоген. В одном осуществлении, R представляет собой F или Br.
5
В одном осуществлении, R представляет собой CN.
5
В одном осуществлении, R представляет собой ОН.
5
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
5
4
2
2
2
2
В одном осуществлении, R представляет собой hetAr, где hetAr представляет собой 5-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, при этом указанное кольцо необязательно замещено одним или более заместителями, независимо выбранными из (1-6С)алкила и [ди(1-3С алкил)амино]СН-. В одном осуществлении, по меньшей мере, один из указанных кольцевых гетероатомов представляет собой азот. В осуществлениях, где, по меньшей мере, один из указанных кольцевых гетероатомов представляет собой азот, hetAr может быть азотным радикалом (то есть hetAr присоединен к имидазопиридиновому кольцу формулы I через кольцевой атом азота hetAr) или углеродным радикалом (то есть hetArприсоединен к имидазопиридиновому кольцу формулы I через кольцевой атом углерода hetAr). Примеры hetAr включают пиразолильное, триазолильное, тиадиазолильное, оксадиазолильное и фуранильное кольца, необязательно замещенные одним или более заместителями, независимо выбранными из (1-6С)алкила и [ди(1-3С алкил)амино]СН-. В некоторых осуществлениях hetAr необязательно замещен одним или двумя указанными заместителями. В некоторых осуществлениях hetAr необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из метила и MeNCH-. Конкретные примеры R, когда он представлен hetAr, включают структуры:
5
4
4
4
В одном осуществлении, R представляет собой hetAr, где hetAr представляет собой 5-членное гетероарильное кольцо, содержащее 2 кольцевых атома азота, при этом указанное кольцо необязательно замещено одним или более заместителями, независимо выбранными из (1-6С)алкила, например, одним или более заместителями, независимо выбранными из (1-4С)алкила, такими как метил. В одном осуществлении, hetAr выбран из:
5
5
5
5
5
5
В одном осуществлении, R представляет собой hetAr, где hetAr представляет собой 6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-2 кольцевых атома N и необязательно замещенное одним или более заместителями, независимо выбранными из (1-6С)алкила. Примеры hetAr включают пиримидильное и пиридильное кольца, необязательно замещенные заместителем, выбранным из (1-6С алкил), например, одним или более заместителями, независимо выбранными из (1-4С)алкила, например, метила или этила. Конкретные примеры R, когда он представлен hetAr, включают структуры:
5
5
5
5
5
В одном осуществлении, R представляет собой hetAr, где hetAr представляет собой пиридил, необязательно замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из (1-6С)алкила, например, одним или более заместителями, независимо выбранными из (1-4С)алкила, такими как метил или этил. В одном осуществлении, hetAr представляет собой пиридил, необязательно замещенный метилом. В одном осуществлении, hetAr представляет собой:
5
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
В одном осуществлении, R представляет собой hetCyc, где hetCyc представляет собой 5-7 членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 кольцевых гетероатома, выбранных из N и О, при этом указанное кольцо необязательно замещено одним или более заместителями, независимо выбранными из (1-6С)алкила, гидрокси(1-4С)алкила, ОН и оксо, при условии, что указанный оксо находится на атоме углерода. В одном осуществлении, по меньшей мере, один из указанных кольцевых гетероатомов hetCyc представляет собой N. В одном осуществлении, когда hetCyc включает, по меньшей мере, один кольцевой атом N, hetCyc представляет собой азотный радикал, то есть hetCyc присоединен к имидазопиридиновому кольцу формулы I через кольцевой атом азота hetCyc. В одном осуществлении, когда hetCyc включает, по меньшей мере, один кольцевой атом N, hetCyc представляет собой углеродный радикал, то есть hetCyc присоединен к имидазопиридиновому кольцу формулы I через кольцевой атом углерода hetCyc. Примеры hetCyc включают пирролидинильное, пиперидинильное, пиперазинильное, морфолинильное, тетрагидропиридинильное и диазепанильное кольца, необязательно замещенные одним или более заместителями, независимо выбранными из (1-6С)алкила, гидрокси(1-4С)алкила, ОН и оксо. В некоторых осуществлениях, hetCyc замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из метила, этила, ОН, НОСНСН- и оксо. В одном осуществлении, hetCyc необязательно замещен одним или двумя указанными заместителями.
5
2
В одном осуществлении, примеры R, когда он представлен hetCyc, включают структуры:
5
2
2
2
В одном осуществлении, R представляет собой hetCyc, где hetCyc представляет собой 5-6-членный насыщенный или частично ненасыщенный гетероцикл, содержащий 1-2 кольцевых атома азота. В одном осуществлении, hetCyc выбран из структур:
5
3
3
3
3
3
3
5
3
5
3
В одном осуществлении, R представляет собой hetCyc(1-4С алкил)-, где hetCyc представляет собой 4-6 членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 кольцевых атома N и необязательно замещенное одним или более заместителями, независимо выбранными из (1-6С)алкила, (1-6С)алкокси и галогена. Примеры hetCyc включают азетидинильное, пирролидинильное, пиперидинильное, пиперазинильное и морфолинильное кольца, необязательно замещенные одним или более заместителями, независимо выбранными из (1-6С)алкила, (1-6С)алкокси и галогена. В одном осуществлении, hetCyc необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из (1-4С)алкила, (1-6С)алкокси и галогена. В некоторых осуществлениях, hetCyc замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из метила, этила, фтора и метокси. В некоторых осуществлениях, hetCyc замещен одним или двумя указанными заместителями. В некоторых осуществлениях, R представляет собой hetCyc(1-3C)алкил. Конкретные примеры R, когда он представлен hetCyc(1-4С алкил)-, включают структуры:
5
3
3
3
3
В одном осуществлении, R представляет собой hetCyc(1-4С алкил)-, где hetCyc представляет собой 5-6 членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N и О, где hetCyc необязательно замещен заместителем, выбранным из (1-6С)алкила. В одном осуществлении, hetCyc(1-4С алкил)- выбран из структур:
5
4
4
4
4
4
4
4
5
4
2
2
2
2
3
3
В одном осуществлении, R представляет собой hetCyc(1-4C)алкокси, то есть (1-4С)алкокси группу, как описано в данной заявке, в которой один из атомов углерода замещен hetCyc, где hetCyc представляет собой 4-7 членный гетероцикл, содержащий 1-2 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, при этом один из указанных кольцевых атомов азота необязательно окислен до N(O), и при этом указанный кольцевой атом S необязательно окислен до SO или SO, причем hetCyc необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, ОН, (1-6С)алкила, (1-4С алкокси)(1-6С)алкила, (1-4С)алкил-ОС(=O)- и (1-6С)алкокси. Примеры hetCycвключают азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, диазепанил, 1-метил-пиперазинил-1-оксид и тиоморфолинил-1,1-диоксид, каждый из которых необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, ОН, (1-6С)алкила, (1-4С алкокси)(1-6С)алкила, (1-4С)алкил-ОС(=O)- и (1-6С)алкокси. В некоторых осуществлениях, hetCyc необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из метила, этила, изопропила, фтора, метокси, CHOCHCH-, ОН и (СН)СОС(=O)-. В определенных осуществлениях hetCyc необязательно замещен от одного до трех указанными заместителями. В определенных осуществлениях, R представляет собой hetCyc(1-2С)алкокси.
5
4
В одном осуществлении, примеры R, когда он представлен hetCyc(1-4C)алкокси, включают структуры:
5
4
4
4
4
5
4
2
2
2
3
3
В одном осуществлении, R представляет собой hetCyc(1-4С)алкокси, то есть (1-4С)алкокси группу, как описано в данной заявке, в которой один из атомов углерода замещен hetCyc, где hetCyc представляет собой 5-6 членный гетероцикл, содержащий 1-2 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N и О, при этом указанное кольцо необязательно замещено одним или более заместителями, независимо выбранными из (1-6С)алкила, (1-4С алкокси)(1-6С)алкила и (1-4С)алкил-ОС(=O)-. В одном осуществлении, hetCyc необязательно замещен от одного до трех указанными заместителями, независимо выбранными из метила, этила, изопропила, CHOCHCH- и (СН)СОС(=O)-. В одном осуществлении, примеры R, когда он представлен hetCyc(1-4C)алкокси, включают структуры:
5
5
5
5
В одном осуществлении, R представляет собой hetCyc(1-4С)алкокси, то есть (1-4С)алкокси группу, как определено в данной заявке, в которой один из атомов углерода замещен hetCyc, где hetCyc представляет собой спирогетероцикл, содержащий 2 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N и О, и необязательно замещенный заместителем, выбранным из (1-6С)алкила. При использовании в данной заявке, термин «спирогетероцикл» относится к системе, содержащей два кольца, одно из которых является азотсодержащим гетероциклом, при этом указанные кольца имеют один общий атом углерода, такой как, например, 2-окса-6-азаспиро[3,3]гептановая или 2,6-диазаспиро[3,3]гептановая кольцевая система, имеющая структуру:
или
5
соответственно. В одном осуществлении, hetCyc необязательно замещен группой, выбранной из (1-6С)алкила, например, метилом.
5
5
В одном осуществлении, примеры R, когда он представлен hetCyc(1-4С)алкокси, включают структуры:
5
5
В одном осуществлении, R представляет собой (1-3С алкокси)(1-4С)алкокси, то есть (1-4С)алкокси группу, как определено в данной заявке, в которой один из атомов углерода замещен (1-3С алкокси) заместителем, таким как метокси. Конкретный пример R, когда он представлен (1-3С алкокси)(1-4С)алкокси, включает метоксиэтокси заместитель, имеющий структуру:
5
5
5
В одном осуществлении, R представляет собой гидрокси(1-6С)алкокси, то есть (1-6С)алкокси группу, в которой один из атомов углерода замещен гидрокси. В одном осуществлении, R представляет собой гидрокси(1-4С)алкокси. Конкретный пример R, когда он представлен гидрокси(1-6С)алкокси, включает структуру:
5
5
5
В одном осуществлении, R представляет собой дигидрокси(2-6С)алкокси, то есть (2-6С)алкокси группу, в которой два из атомов углерода, каждый, замещены гидроксигруппой. В одном осуществлении, R представляет собой дигидрокси(2-4С)алкокси. Конкретный пример R, когда он представлен дигидрокси(2-6С)алкокси, представляет собой структуру:
5
5
5
В одном осуществлении, R представляет собой (1-6С)алкокси. В одном осуществлении, R представляет собой (1-4С)алкокси. В одном осуществлении, R представляет собой метокси или этокси.
5
5
2
2
В одном осуществлении, R представляет собой [гидрокси(2-4С)алкил)амино](1-4С)алкил, то есть (1-4С)алкильную группу, в которой один из атомов углерода замещен [гидрокси(2-4С алкил)]амино заместителем, например, HOCHCHNH- заместителем. Конкретный пример R представляет собой структуру:
5
5
В одном осуществлении, R представляет собой [(1-4С алкокси)(1-4С алкил)амино](1-4С)алкил, то есть (1-4С)алкильную группу, в которой один из атомов углерода замещен [(1-4С алкокси)(1-4С алкил)амино заместителем, например, метокси(1-4Салкил)NH-заместителем. Конкретный пример R, когда он представлен [(1-4С алкокси)(1-4С алкил)]амино(1-4С)алкилом, представляет собой структуру:
5
5
5
В одном осуществлении, R представляет собой [ди(1-4С алкил)амино](1-4С)алкил, то есть (1-4С)алкильную группу, в которой один из атомов углерода замещен ди(1-4С алкил)амино. В одном осуществлении, R представляет собой диметиламино(1-4С алкил). Конкретные примеры, когда R представляет собой [ди(1-4С алкил)амино](1-4С)алкил, включают структуры:
5
5
В одном осуществлении, R представляет собой (1-4С алкил)С(=O)-. Конкретный пример R включает структуру:
5
5
5
В одном осуществлении, R представляет собой гидрокси(1-6С)алкил, то есть (1-6С)алкильную группу, как определено в данной заявке, в которой один из атомов углерода замещен гидрокси. В одном осуществлении, R представляет собой гидрокси(1-4С)алкил. Конкретные примеры R включают структуры:
.
5
5
5
В одном осуществлении, R представляет собой дигидрокси(2-6С)алкил, то есть (1-6С)алкильную группу, как определено в данной заявке, в которой два из атомов углерода, каждый, замещены гидроксигруппой. В одном осуществлении, R представляет собой дигидрокси(2-4С)алкил. Конкретный пример R представляет собой структуру:
.
5
5
В одном осуществлении, R представляет собой [ди(1-3С алкил)амино](1-4С)алкокси, то есть (1-4С)алкокси группу, в которой один из атомов углерода замещен ди(1-3С алкил)амино, например, диметиламино группой. Конкретный пример R, когда он представлен [ди(1-3С алкил)амино](1-4С)алкокси, включает структуру:
5
В одном осуществлении, R представляет собой N-(1-3С алкил)пиридинон. Конкретный пример включает N-метилпиридинон, который может быть представлен структурой:
5
6
6
6
5
6
В одном осуществлении, R представляет собой hetAr, где hetAr представляет собой 9-членное частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 3 кольцевых атома N и необязательно замещенное одним или более заместителями, независимо выбранными из (1-6С)алкила. Примеры hetAr включают 5 членное гетероарильное кольцо, конденсированное с 6-членным насыщенным гетероциклическим кольцом, где один или оба указанных кольца необязательно замещены группой, независимо выбранной из (1-6С алкил). Конкретные примеры включают 5,6,7,8-тетрагидроимидазопиразиновые кольца, необязательно замещенные заместителем, выбранным из (1-6С алкил), например одним или более заместителями, независимо выбранными из (1-4С)алкила, например, метилом или этилом. Конкретные значения для R, когда он представлен hetAr, включают структуры:
5
6
6
6
5
6
В одном осуществлении, R представляет собой hetCycC(=O)-, где hetCycпредставляет собой 6 членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 кольцевых атома N и необязательно замещенное одним или более заместителями, независимо выбранными из (1-6С)алкила. Примеры hetCyc включают пиперидинильное и пиперазинильное кольца, необязательно замещенные одним или более заместителями, независимо выбранными из (1-6С)алкила, например (1-4С)алкила, такими как метил или этил. Конкретные примеры R, когда он представлен hetCycC(=O)-, включают структуры:
5
7
7
7
7
7
5
7
В одном осуществлении, R представляет собой (hetCyc)-O-, где hetCycпредставляет собой 4-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два кольцевых атома N и необязательно замещенное одним или более заместителями, независимо выбранными из (1-6С)алкила и ОН. Примеры hetCyc включают азетидинильное, пирролидинильное, пиперидинильное и пиперазинильное кольца, необязательно замещенные одним или более заместителями, независимо выбранными из (1-6С)алкила и ОН. В некоторых осуществлениях, hetCyc представляет собой азетидинил, пирролидинил или пиперидинил, необязательно замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из метила и ОН. В определенных осуществлениях, hetCyc замещен одним или двумя указанными заместителями. Конкретные примеры R, когда он представлен (hetCyc)-O-, включают структуры:
5
8
8
8
8
5
8
В одном осуществлении, R представляет собой hetCyc(1-4С)алкокси, то есть (1-4С)алкокси группу, как определено в данной заявке, в которой один из атомов углерода замещен hetCyc, где hetCyc представляет собой мостиковое 8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 2 кольцевых атома, выбранных из N и О, при этом, по меньшей мере, один из указанных гетероатомов представляет собой N, причем указанное кольцо необязательно замещено (1-6С)алкилом. Примеры hetCyc колец включают 3,8-диазабицикло[3,2,1]октановое и 8-окса-3-азабицикло[3,2,1]октановое кольца, необязательно замещенные (1-6С)алкилом. Конкретные примеры R, когда он представлен hetCyc(1-4C)алкокси, включают структуры:
5
5
В одном осуществлении, R представляет собой дифторамино(1-4С)алкокси, то есть (1-4С)алкокси группу, как определено в данной заявке, в которой один из атомов водорода в алкокси компоненте, как определено в данной заявке, заменен на аминогруппу, а два из атомов водорода в алкокси компоненте, как определено в данной заявке, заменены на атом фтора. Конкретный пример R, когда он представлен дифторамино(1-4С)алкокси, представляет собой структуру:
5
5
3
3
В одном осуществлении, R представляет собой [(1-4С алкокси) карбониламид]дифтор(1-4С)алкокси, то есть (1-4С)алкокси группу, как определено в данной заявке, в которой два из атомов углерода, каждый, замещены атомом фтора, и один из атомов углерода замещен (1-4С алкокси)карбониламидом, например, (СН)ОС(=O)NH-группой. Конкретный пример R, когда он представлен [(1-4С алкокси)карбониламид]дифтор(1-4С)алкокси, представляет собой структуру:
5
5
В одном осуществлении, R представляет собой (1-4С алкил)С(=O)NH(2-4С)алкилтио-, то есть (2-4С)алкилтио группу, в которой радикал находится на атоме серы, при этом один из атомов углерода замещен (1-4С алкил)С(=O)NH-заместителем. Конкретный пример R, когда он представлен (1-4С алкил)С(=O)NH(2-4С)алкилтио, включает структуру:
5
5
В одном осуществлении, R представляет собой (1-4Салкил)ОС(=O)-. Конкретный пример R представляет собой структуру:
5
c
d
c
d
10
c
d
В одном осуществлении, R представляет собой RRNC(=O)-, где R представляет собой Н или метил, и R представляет собой (1-4С)алкил, hetCyc-, амино(1-4С)алкил или [ди(1-4С алкил)амино](1-4С алкил). В одном осуществлении, R представляет собой Н. В одном осуществлении, R представляет собой метил.
5
c
d
c
d
10
10
5
В одном осуществлении, R представляет собой RRNC(=O)-, где R представляет собой Н или метил, и R представляет собой hetCyc. Примеры hetCyc групп включают пирролидинильные кольца, необязательно замещенные (1-6С)алкилом, например, (1-4С)алкилом, таким как метил или этил. Конкретные примеры R включают структуры:
5
c
d
c
d
5
В одном осуществлении, R представляет собой RRNC(=O)-, где R представляет собой Н или метил, и R представляет собой амино(1-4С)алкил. Конкретный пример R представляет собой структуру:
5
c
d
c
d
d
5
В одном осуществлении, R представляет собой RRNC(=O)-, где R представляет собой Н или метил, и R представляет собой [ди(1-4С алкил)амино](1-4С)алкил-. В одном осуществлении R представляет собой диметиламино(1-4С алкил). Конкретный пример R включает структуру:
5
c
d
c
d
5
В одном осуществлении, R представляет собой RRNC(=O)-, где R представляет собой Н или метил, и R представляет собой (1-4С)алкил. Конкретный пример R включает структуры:
5
4
5
2
3
4
5
В одном осуществлении, R выбран из Н, галогена, CN, ОН, hetAr, hetAr, hetCyc, hetCyc(1-4Салкил)-, hetCyc(1-4C)алкокси, hetCyc(1-4C)алкокси, (1-3С алкокси)(1-4С)алкокси, гидрокси(1-6С)алкокси, дигидрокси(2-6С)алкокси, (1-4С)алкокси, [гидрокси(2-4С)алкил)амино]-(1-4С)алкила, [(1-4С алкокси)(1-4С алкил)амино] (1-4С)алкила, [ди(1-4С алкил)амино](1-4С)алкила, (1-4С алкил)С(=O)-, гидрокси(1-6С)алкила, дигидрокси(2-6С)алкила, [ди(1-3С алкил)амино](1-4С)алкокси и N-(1-3С алкил)пиридинона.
5
В некоторых осуществлениях, R выбран из Н, галогена, CN и ОН.
5
4
5
2
3
В некоторых осуществлениях, R выбран из hetAr, hetAr, hetCyc и hetCyc(1-4С алкил)-.
5
4
5
В некоторых осуществлениях, R выбран из hetAr или hetAr.
5
4
5
В некоторых осуществлениях, R выбран из hetCyc(1-4С)алкокси, hetCyc(1-4С)алкокси, (1-3С алкокси)(1-4С)алкокси, гидрокси(1-6С)алкокси, дигидрокси(2-6С)алкокси, (1-4С)алкокси и 3С алкил)амино](1-4С)алкокси.
5
2
3
В некоторых осуществлениях, R выбран из hetCyc или hetCyc(1-4Салкил)-.
5
4
5
В некоторых осуществлениях, R представляет собой hetCyc(1-4C)алкокси или hetCyc(1-4С)алкокси.
5
4
В некоторых осуществлениях, R представляет собой hetCyc(1-4C)алкокси.
5
В некоторых осуществлениях, R представляет собой (1-3С алкокси)(1-4С)алкокси.
5
В некоторых осуществлениях, R выбран из (1-3С алкокси)(1-4С)алкокси, гидрокси(1-6С)алкокси, дигидрокси(2-6С)алкокси, (1-6С)алкокси, [гидрокси(2-4С)алкил)амино]-(1-4С)алкила, [(1-4С алкокси)(1-4С алкил)амино](1-4С)алкила, [ди(1-4С алкил)амино](1-4С)алкила, (1-4С алкил)С(=O)-, гидрокси(1-6С)алкила, дигидрокси(2-6С)алкила и [ди(1-3С алкил)амино](1-4С)алкокси.
5
В некоторых осуществлениях, R выбран из [гидрокси(2-4С)алкил)амино]-(1-4С)алкила, [(1-4С алкокси)(1-4С алкил)амино](1-4С)алкила, [ди(1-4С алкил)амино](1-4С)алкила, гидрокси(1-4С)алкила и дигидрокси(2-4С)алкила.
5
6
6
7
8
c
d
В некоторых осуществлениях, R выбран из hetAr, hetCycC(=O)-, (hetCyc)-O-, hetCyc(1-4C)алкокси, дифторамино(1-4С)алкокси, [(1-4С алкокси)карбониламид]дифтор(1-4С)алкокси, (1-4С алкил)С(=O)NH(2-4С)алкилтио-, (1-4Салкил)ОС(=O)- и RRNC(=O)-.
2
В некоторых осуществлениях формулы I, R представляет собой Н.
2
3
В некоторых осуществлениях формулы I, R представляет собой СН.
2
В некоторых осуществлениях формулы I, R представляет собой F.
2
В некоторых осуществлениях формулы I, R представляет собой Cl.
2
3
В некоторых осуществлениях формулы I, R представляет собой Н или СН.
3
В некоторых осуществлениях формулы I, R представляет собой Н.
3
В некоторых осуществлениях формулы I, R представляет собой F.
3
В некоторых осуществлениях формулы I, R представляет собой Cl.
4
В некоторых осуществлениях формулы I, R представляет собой Н.
4
В некоторых осуществлениях формулы I, R представляет собой CN.
4
В некоторых осуществлениях формулы I, R представляет собой F.
4
В некоторых осуществлениях формулы I, R представляет собой Cl.
4
В некоторых осуществлениях формулы I, R представляет собой Br.
4
В некоторых осуществлениях формулы I, R представляет собой -ОМе.
4
3
В некоторых осуществлениях формулы I, R представляет собой -OCF.
4
3
В некоторых осуществлениях формулы I, R представляет собой -CF.
4
2
В некоторых осуществлениях формулы I, R представляет собой -СН(ОН)CHOH.
4
2
В некоторых осуществлениях формулы I, R представляет собой -C(=O)NH.
2
2
В некоторых осуществлениях формулы I, R выбран из Н, CN, Br, -ОМе, -СН(ОН)CHOH или -C(=O)NH.
6
В некоторых осуществлениях формулы I, R представляет собой Н.
6
В некоторых осуществлениях формулы I, R представляет собой Cl.
3
4
5
6
1
1
2
3
1
1
2
3
4
5
4
5
2
3
4
5
6
1
2
3
1
1
4
5
2
3
4
5
2
m
2
2
2
2
2
n
2
3
2
2
В некоторых осуществлениях формулы I, R, R, R и R представляют собой Н. В одном осуществлении формулы I, R представляет собой hetAr(СН)-, hetArCH-, hetArCH-, (3-6C циклоалкил)-СН-, hetCycCH-, Ar(CH)- или (N-1-3С алкил)пиридинонил-СН-; R представляет собой Н, F, Cl или СН; R представляет собой Н, F или Cl; R представляет собой Н, CN, Br, -ОМе, -СН(ОН)CHOH или -C(=O)NH; R выбран из Н, галогена, CN, ОН, hetAr, hetAr, hetCyc, hetCyc(1-4С алкил)-, hetCyc(1-4C)алкокси, hetCyc(1-4C)алкокси, (1-3С алкокси)(1-4С)алкокси, гидрокси(1-6С)алкокси, дигидрокси(2-6С)алкокси, (1-6С)алкокси, [гидрокси(2-4С)алкил)амино]-(1-4С)алкила, [(1-4С алкокси)(1-4С алкил)амино](1-4С)алкила, [ди(1-4С алкил)амино](1-4С)алкила, (1-4С алкил)С(=O)-, гидрокси(1-6С)алкила, дигидрокси(2-6С)алкила, [ди(1-3С алкил)амино](1-4С)алкокси и N-(1-3С алкил)пиридинона; и Rпредставляет собой Н или Cl; где m, hetAr, hetAr, hetAr, hetCyc, Ar, n, hetAr, hetAr, hetCyc, hetCyc, hetCyc и hetCyc являются такими, как определено для формулы I.
1
1
2
3
2
3
4
5
4
5
2
3
4
5
6
1
2
3
4
5
2
3
4
5
2
m
2
2
3
В одном осуществлении формулы I, R представляет собой hetAr(CH)-, hetArCH- или hetArCH-; R представляет собой F, Cl, Н или СН; R представляет собой Н; R представляет собой Н; R выбран из Н, галогена, CN, ОН, hetAr, hetAr, hetCyc, hetCyc(1-4Салкил)-, hetCyc(1-4C)алкокси, hetCyc(1-4C)алкокси, (1-3С алкокси)(1-4С)алкокси, гидрокси(1-6С)алкокси, дигидрокси(2-6С)алкокси, (1-6С)алкокси, [гидрокси(2-4С)алкил)амино]-(1-4С)алкила, [(1-4С алкокси)(1-4С алкил)амино](1-4С)алкила, [ди(1-4С алкил)амино](1-4С)алкила, (1-4С алкил)С(=O)-, гидрокси(1-6С)алкила, дигидрокси(2-6С)алкила, [ди(1-3С алкил)амино](1-4С)алкокси и N-(1-3С алкил)пиридинона; и R представляет собой Н; где m, hetAr, hetAr, hetAr, hetAr, hetAr, hetCyc, hetCyc, hetCyc и hetCyc являются такими, как определено для формулы I.
1
1
2
3
4
5
4
5
2
3
4
5
6
1
4
5
2
3
4
5
2
m
3
В одном осуществлении формулы I, R представляет собой hetAr(CH)-; Rпредставляет собой F, Cl, H или СН; R представляет собой Н; R представляет собой Н; R выбран из Н, галогена, CN, ОН, hetAr, hetAr, hetCyc, hetCyc(1-4Салкил)-, hetCyc(1-4С)алкокси, hetCyc(1-4C)алкокси, (1-3С алкокси)(1-4С)алкокси, гидрокси(1-6С)алкокси, дигидрокси(2-6С)алкокси, (1-6С)алкокси, [гидрокси(2-4С)алкил)амино]-(1-4С)алкила, [(1-4С алкокси)(1-4С алкил)амино](1-4С)алкила, [ди(1-4С алкил)амино](1-4С)алкила, (1-4С алкил)С(=O)-, гидрокси(1-6С)алкила, дигидрокси(2-6С)алкила, [ди(1-3С алкил)амино](1-4С)алкокси и N-(1-3C алкил)пиридинона; и R представляет собой Н; где m, hetAr, hetAr, hetAr, hetCyc, hetCyc, hetCyc и hetCyc являются такими, как определено для формулы I.
1
1
2
3
2
3
4
5
4
5
6
1
2
3
4
5
2
m
2
2
3
В одном осуществлении формулы I, R представляет собой hetAr(CH)-, hetArCH- или hetArCH-; R представляет собой F, Cl, Н или СН; R представляет собой Н; R представляет собой Н; R представляет собой hetCyc(1-4C)алкокси или hetCyc(1-4С)алкокси; и R представляет собой Н; где m, hetAr, hetAr, hetAr, hetCyc и hetCycявляются такими, как определено для формулы I.
1
1
2
3
2
3
4
5
4
5
6
1
2
3
4
5
2
m
2
2
3
В одном осуществлении формулы I, R представляет собой hetAr(СН)-, hetArCH- или hetArCH; R представляет собой СН; R представляет собой Н; R представляет собой Н; R представляет собой hetCyc(1-4С)алкокси или hetCyc(1-4С)алкокси; и R представляет собой Н; где m, hetAr, hetAr, hetAr, hetCyc и hetCyc являются такими, как определено для формулы I.
1
1
2
3
2
3
4
5
4
5
6
1
2
3
4
5
2
m
2
2
3
В одном осуществлении формулы I, R представляет собой hetAr(CH)-, hetArCH- или hetArCH; R представляет собой F, Cl, Н или СН; R представляет собой Н; R представляет собой Н; R представляет собой hetAr или hetAr; и R представляет собой Н; где m, hetAr, hetAr, hetAr, hetAr и hetAr являются такими, как определено для формулы I.
1
1
2
3
2
3
4
5
2
3
6
1
2
3
2
3
2
m
2
2
3
В одном осуществлении формулы I, R представляет собой hetAr(СН), hetArCH- или hetArCH; R представляет собой F, Cl, Н или СН; R представляет собой Н; R представляет собой Н; R представляет собой hetCyc или hetCyc(1-4C алкил)-; и R представляет собой Н; где m, hetAr, hetAr, hetAr, hetCyc и hetCyc являются такими, как определено для формулы I.
1
1
1
2
3
4
5
4
5
2
3
4
5
6
1
1
4
5
2
3
4
5
2
2
2
n
2
3
В одном осуществлении формулы I, R представляет собой (3-6С циклоалкил)-СН-, hetCycCH-, Ar(CH)- или (N-1-3C алкил)пиридинонил-СН-; R представляет собой F, Cl, Н или СН; R представляет собой Н; R представляет собой Н; R выбран из Н, галогена, CN, ОН, hetAr, hetAr, hetCyc, hetCyc(1-4Салкил)-, hetCyc(1-4C)алкокси, hetCyc(1-4C)алкокси, (1-3С алкокси)(1-4С)алкокси, гидрокси(1-6С)алкокси, дигидрокси(2-6С)алкокси, (1-6С)алкокси, [гидрокси(2-4С)алкил)амино]-(1-4С)алкила, [(1-4С алкокси)(1-4С алкил)амино](1-4С)алкила, [ди(1-4С алкил)амино](1-4С)алкила, (1-4С алкил)С(=O)-, гидрокси(1-6С)алкила, дигидрокси(2-6С)алкила, [ди(1-3С алкил)амино](1-4С)алкокси и N-(1-3C алкил)пиридинона; и R представляет собой Н; где hetCyc, Ar, n, hetAr, hetAr, hetCyc, hetCyc, hetCyc и hetCyc являются такими, как определено для формулы I.
В одном осуществлении, формула I не включают следующие соединения: 3-((4-(7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамидо)-1Н-индазол-1-ил)метил)бензойная кислота и 7-(2-метоксиэтокси)-N-(1-(пиперидин-4-илметил)-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид.
Термины «(1-6С)алкил», «(1-4С)алкил» «(2-4С)алкил» и «(2-6С)алкил», при использовании в данной заявке, относятся к насыщенным линейным или разветвленным моновалентным углеводородным радикалам, содержащим от одного до шести атомов углерода, от одного до четырех атомов углерода, от двух до четырех атомов углерода или от двух до шести атомов углерода, соответственно. Примеры включают, но не ограничиваются приведенным, метил, этил, 1-пропил, изопропил, 1-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, 2-метил-2-пропил, пентил и гексил.
Термины «(1-6С)алкокси», «(1-4С)алкокси», «(2-4С)алкокси» и «(2-6С)алкокси», при использовании в данной заявке, относятся к насыщенным линейным или разветвленным моновалентным алкокси радикалам, содержащим от одного до шести атомов углерода, от одного до четырех атомов углерода, от двух до четырех атомов углерода или от двух до шести атомов углерода, соответственно, при этом радикал находится на атоме кислорода. Примеры включают метокси, этокси, пропокси, изопропокси и бутокси.
В том случае, когда химическую формулу используют для описания заместителя, линия с левой или правой стороны формулы указывает, что свободная валентность находится на левой или правой части заместителя, соответственно.
Термин «галоген» включает фтор, хлор, бром и йод.
Очевидно, что некоторые соединения по настоящему изобретению могут содержать один или более центров асимметрии и, следовательно, могут быть получены и выделены в виде смеси изомеров, такой как рацемическая или диастереоизомерная смесь, или в энантиомерно или диастереомерно чистой форме. Подразумевается, что все стереоизомерные формы соединений по настоящему изобретению, включая, но не ограничиваясь приведенным, диастереомеры, энантиомеры и атропоизомеры, а также их смеси, такие как рацемические смеси, образуют часть настоящего изобретения.
Может быть полезным разделение продуктов реакции друг от друга и/или от исходных материалов. Целевые продукты каждой стадии или ряда стадий отделяют и/или очищают (далее в данной заявке отделяют) до желаемой степени однородности методами, распространенными в данной области техники. Обычно такое разделение включает многофазную экстракцию, кристаллизацию из растворителя или смеси растворителей, дистилляцию, сублимацию или хроматографию. Хроматография может включать любое количество способов, включая, например: обращено-фазовую или нормально-фазовую хроматографию; гель-хроматографию; ионный обмен; способы и устройства жидкостной хроматографии высокого, среднего и низкого давления; мелкомасштабные аналитические методы; псевдодвижущийся слой («SMB») и препаративную тонко- или толстослойную хроматографию, а также мелкомасштабные методы тонкослойной и флеш-хроматографии. Специалист в данной области техники будет применять методы для наиболее вероятного достижения желаемого разделения.
Энантиомеры могут быть разделены путем превращения энантиомерной смеси в диастереомерную смесь при помощи реакции с соответствующим оптически активным соединением (например, хирального вспомогательного вещества, такого как хиральный спирт или хлорангидрид кислоты Мошера), разделения дистереомеров и превращения (например, гидролиза) индивидуальных диастереомеров в соответствующие чистые энантиомеры. Энантиомеры могут быть разделены путем использования хиральной колонки ВЭЖХ. Диастереомерные смеси могут быть разделены на индивидуальные диастереомеры, исходя из их физико-химических различий, при помощи способов, хорошо известных специалистам в данной области техники, таких как фроматография и/или дробная кристаллизация.
Отдельный стереоизомер, например, энантиомер, по существу, свободный от других стереоизомеров, может быть получен путем разделения рацемической смеси с использованием способов, известных из уровня техники, таких как (1) образование ионных, диастереомерных солей с хиральными соединениями и разделение при помощи дробной кристаллизации или других способов, (2) образование диастереомерных соединений с хиральными дериватизирующими реагентами, разделение дистереомеров и превращение в чистые стереоизомеры, и (3) разделение, по существу, чистых или обогащенных стереоизомеров непосредственно в хиральных условиях. См.: Wainer, Irving W., ed. Drug Stereochemistry: Analytical Methods and Pharmacology. New York: Marcel Dekker, Inc., 1993.
По способу (1), диастереомерные соли могут быть образованы при помощи реакции энантиомерно чистых хиральных оснований, таких как бруцин, хинин, эфедрин, стрихнин, α-метил-β-фенилэтиламин (амфетамин) и т.п., с асимметрическими соединениями с кислотными функциональными группами, такими как карбоновая кислота и сульфоновая кислота. Диастереомерные соли могут быть разделены при помощи дробной кристаллизации или ионной хроматографии. Для разделения оптических изомеров аминосоединений, добавление хиральных карбоновых или сульфоновых кислот, таких как камфорсульфокислота, винная кислота, миндальная кислота или молочная кислота, может приводить к образованию диастереомерных солей.
1
Альтернативно, в соответствии со способом (2), субстрат, который необходимо разделить, взаимодействует с одним энантиомером хирального соединения с образованием диастереомерной пары (Eliel, E., and S. Wilen. Stereochemistry of Organic Compounds. New York: John Wiley & Sons, Inc., 1994, p.322). Диастереомерные соединения могут быть образованы по реакции асимметрических соединений с энантиомерно чистыми хиральными дериватизирующими реагентами, такими как производные ментила, с последующим разделением диастереомеров и гидролизом, с получением чистого обогащенного энантиомера. Способ определения оптической чистоты включает получение хиральных сложных эфиров, таких как ментиловый сложный эфир, например, (-)ментил хлорформиат, в присутствии основания, или сложный эфир Мошера, α-метокси-α-(трифторметил)фенилацетат (Jacob III, Peyton. "Resolution of (±)-5-Bromonomicotine. Synthesis of (R)- and (S)-Nomicotine of High Enantiomeric Purity." J. Org. Chem. Vol.47, No. 21 (1982): pp.4165-4167), рацемической смеси, и анализ Н ЯМР спектра на присутствие двух атропизомерных энантиомеров или диастереомеров. Стабильные диастереомеры атропизомерных соединений могут быть разделены и выделены при помощи нормально- и обращенно-фазовой хроматографии по способам разделения атропизомерных нафтил-изохинолинов (WO 96/15111).
В соответствии со способом (3), рацемическая смесь двух энантиомеров может быть разделена при помощи хроматографии с использованием хиральной неподвижной фазы (Lough, W.J., ed. Chiral Liquid Chromatography. New York: Chapman and Hall, 1989; Okamoto, Yoshio, et al. "Optical resolution of dihydropyridine enantiomers by high-performance liquid chromatography using phenylcarbamates of polysaccharides as a chiral stationary phase." J. of Chromatogr. Vol.513 (1990): pp.375-378). Обогащенные или очищенные энантиомеры могут быть распознаны при помощи методов, используемых для распознавания других хиральных молекул с асимметрическими атомами углерода, таких как оптическое вращение и круговой дихроизм.
В одном осуществлении, соединение формулы I может быть обогащено одним энантиомером относительно другого с энантиомерным избытком до 80%. В одном осуществлении, соединение формулы I может быть обогащено одним энантиомером относительно другого с энантиомерным избытком до 85%. В одном осуществлении, соединение формулы I может быть обогащено одним энантиомером относительно другого с энантиомерным избытком до 90%. В одном осуществлении, соединение формулы I может быть обогащено одним энантиомером относительно другого с энантиомерным избытком до 95%.
При использовании в данной заявке, термин «энантиомерный избыток» обозначает абсолютную разность между мольной фракцией каждого энантиомера.
Кроме того, очевидно, что энантиомерные соединения в соответствии с изобретением могут быть получены, исходя из соответствующего хирального исходного вещества.
В структурах, приведенных в данной заявке, в тех случаях, когда не указана стереохимия отдельного хирального атома, подразумевается, что все стереоизомеры включены как соединения настоящего изобретения. В тех случаях, когда стереохимия указана при помощи сплошной клинообразной или пунктирной линии, которая представляет конкретную конфигурацию, то такой стереоизомер является указанным и определенным таким образом.
Также следует принимать во внимание, что некоторые соединения формулы I могут быть использованы в качестве промежуточных соединений для получения дополнительных соединений формулы I.
Соединения формулы I включают их соли. В некоторых осуществлениях, соли являются фармацевтически приемлемыми солями. Кроме того, соединения формулы I включают другие соли таких соединений, которые не обязательно являются фармацевтически приемлемыми солями и которые могут быть полезными в качестве промежуточных соединений для получения и/или очистки соединений формулы I, и/или для разделения энантиомеров соединений формулы I.
Также следует принимать во внимание, что соединения формулы I и их соли могут быть выделены в форме сольватов, и соответственно, что любой такой сольват включен в рамки настоящего изобретения.
1
2
3
11
12
13
14
13
14
15
14
15
16
17
18
18
19
Соединения по настоящему изобретению также могут содержать неприродные соотношения атомных изотопов одного или более атомов, составляющих такие соединения. То есть атом, в частности, если он упомянут по отношению к соединению формулы I, включает все изотопы и изотопные смеси такого атома, как природные, так и синтетические, как с природным содержанием, так и обогащенные изотопом формы. Например, если указан водород, следует понимать, что это относится к Н, H, Н или к их смесям; если указан углерод, следует понимать, что это относится к С, С, С, С или к их смесям; если указан азот, следует понимать, что это относится к N, N, N или к их смесям; если указан кислород, следует понимать, что это относится к О, О, О, О, O или к их смесям; и если указан фтор, следует понимать, что это относится к F, F или к их смесям. Соединения в соответствии с настоящим изобретением, следовательно, включают также соединения с одним или несколькими изотопами одного или более атомов, и их смеси, в том числе радиоактивные соединения, в которых один или более нерадиоактивных атомов были заменены одним из радиоактивно обогащенных изотопов. Радиоактивно меченые соединения являются полезными в качестве терапевтических агентов, например, раковых терапевтических агентов, исследовательских реагентов, например, аналитических реагентов и диагностических средств, например, in vivo контрастных агентов. Все изотопные варианты соединений в соответствии с настоящим изобретением, независимо от того, радиоактивны они или нет, предназначены для включения в объем настоящего изобретения.
В настоящем изобретении дополнительно представлен способ получения соединения формулы I или его соли, как определено в данной заявке, который включает:
(а) конденсацию соответствующего соединения формулы II
1
где Z представляет собой СООН, или его реакционно-способного производного с соответствующим соединением формулы III
в присутствии связывающего реагента; или
(b) конденсацию соответствующего соединения формулы IV
с соединением формулы III
в присутствии основания; или
5
4
7
8
(с) для соединения формулы I, где R представляет собой hetCyc(1-4C)алкокси, (hetCyc)-O-, hetCyc(1-4С)алкокси, гидрокси(1-6С)алкокси, дифторамино(1-4С)алкокси или [(1-4С алкокси)карбониламид]дифтор(1-4С)алкокси, реакцию соответствующего соединения формулы V
1
5a
5a
4
7
8
1
1
где X представляет собой F или Cl, с соединением, имеющим формулу R-O-, где R представляет собой hetCyc(1-4C)алкил-OH, hetCyc-OH, hetCyc(1-4C)алкил-OH, PO-(1-6С)алкил-ОН, дифторамино(1-4С)алкил-ОН или [(1-4С алкокси)карбониламид]дифтор(1-4С)алкил-ОН, соответственно, в присутствии основания, где Р представляет собой гидроксил-защитную группу; или
5
2
2
(d) для соединения формулы I, где R представляет собой hetCyc, где hetCyc представляет собой азотный радикал, реакцию соответствующего соединения формулы V-а
2
с соединением, имеющим формулу hetCyc-H; или
5
4
4
(е) для соединения формулы I, где R представляет собой hetAr, где hetAr представляет собой азотный радикал, реакцию соответствующего соединения формулы V-а
4
с соединением, имеющим формулу hetAr-H, в присутствии основания; или
5
4
5
(f) для соединения формулы I, где R представляет собой углерод-связанный заместитель, выбранный из hetAr, hetAr и N-(1-3С алкил)пиридинона, реакцию соответствующего соединения формулы V-b
с соединением, имеющим формулу VI
4
5
где кольцо Е представляет углерод-связанный радикал, выбранный из hetAr, hetAr и N-(1-3С алкил)пиридинонила, соответственно, в присутствии катализатора на основе палладия и основания; или
5
4
6
4
6
(g) для соединения формулы I, где R представляет собой hetAr или hetAr, где hetAr и hetAr являются углеродными радикалами, реакцию соответствующего соединения формулы V-b
4
6
с соединением, имеющим формулу hetAr-H или hetAr-H, соответственно, в присутствии катализатора на основе палладия и основания и необязательно в присутствии лиганда; или
5
6
(h) для соединения формулы I, где R представляет собой hetCycC(=O)-, реакцию соответствующего соединения, имеющего формулу VII
6
с соединением, имеющим формулу hetCyc-H, в присутствии связывающего реагента; или
5
(i) для соединения формулы I, где R имеет структуру:
реакцию соответствующего соединения, имеющего формулу VIII
5b
где R представляет собой
соответственно, с формальдегидом в присутствии связывающего реагента; или
5
c
d
(j) для соединения формулы I, где R представляет собой RRNC(=O)-, реакцию соответствующего соединения формулы IX
c
d
с соединением, имеющим формулу RRNH, в присутствии связывающего реагента; или
5
(k) для соединения формулы I, где R представляет собой оксадиазольный заместитель, имеющий формулу:
8
где R представляет собой Н или Me, циклизацию соответствующего соединения, имеющего формулу Х
в присутствии триметоксиметана или триэтоксиэтана, соответственно; или
5
(l) для соединения формулы I, где R представляет собой 1,3,4-тиадиазол-2-ил, циклизацию соответствующего соединения, имеющего формулу XI
2
5
в присутствии PS; или
5
3
3
(m) для соединения формулы I, где R представляет собой hetCyc(1-2Салкил)-, где hetCyc является азотным радикалом, [(1-4С алкокси)(1-4С алкил)]амино(1-2С)алкил или [гидрокси(2-4С)алкил)]амино-(1-2С)алкил, реакцию соответствующего соединения формулы XII
3
2
2
где n означает 0 или 1, и Z представляет собой Н или Me, с hetCyc-H, [(1-4С алкокси)(1-4Салкил)]NH или [гидрокси(2-4C)алкил)]NH, соответственно, в присутствии восстановителя; или
1
2
2
2
(n) для соединения формулы I, где R представляет собой hetArCH-, и hetAr представляет собой пиразолильное кольцо, содержащее кольцевой атом N, замещенный заместителем, выбранным из или (1-6С)алкил-, реакцию соответствующего соединения, имеющего формулу XIII
с соединением, имеющим формулу (1-6С)алкил-Х, соответственно, где Х представляет собой уходящую группу или атом, в присутствии основания; или
1
2
(о) для соединения формулы I, где R представляет собой N-(1-ЗС алкил)пиридинонил-СН-, конденсацию соответствующего соединения, имеющего формулу XIV
1
1
с (1-3С алкил)-L, где L представляет собой уходящую группу или атом, в присутствии основания; или
5
3
3
2
(р) для соединения формулы I, где R представляет собой hetCycCH-, где hetCyc представляет собой азотный радикал, конденсацию соответствующего соединения, имеющего формулу XV
2
3
где L представляет собой уходящую группу, с соединением, имеющим формулу hetCyc-H, в присутствии основания; или
5
4
4
(q) для соединения формулы I, где R представляет собой hetCyc(1-4С)алкокси, и hetCyc представляет собой N-метилпиперазин-1-оксид, реакцию соответствующего соединения формулы XVI
где n означает 0, 1, 2 или 3, с окислителем; или
5
3
3
(r) для соединения формулы I, где R представляет собой hetCyc(1-4Салкил)-, где hetCyc представляет собой азотный радикал, реакцию соответствующего соединения, имеющего формулу XVII
3
3
где n означает 0, 1, 2 или 3, и L представляет собой уходящую группу, с соответствующим соединением, имеющим формулу hetCyc, в присутствии основания; или
5
(s) для соединения формулы I, где R представляет собой (1-4С алкил)С(=O)NH(2-4С)алкилтио-, конденсацию соответствующего соединения, имеющего формулу V
1
где X представляет собой F или Cl, с соединением, имеющим формулу (1-4С алкил)С(=O)NH(2-4С)алкил-SH, в присутствии основания; или
5
3
(t) для соединения формулы I, где R представляет собой СНС(=O)-, конденсацию соответствующего соединения, имеющего формулу V-b
с соединением, имеющим формулу
в присутствии катализатора на основе палладия и лиганда с последующей обработкой кислотой; или
5
2
2
(u) для соединения формулы I, где R представляет собой НО(СНСН)-, обработку соответствующего соединения, имеющего формулу XVIII
восстановителем; и
удаление любых защитных групп, при необходимости, и образование его соли, при необходимости.
Ссылаясь на способ (а), конденсация соединения формулы II с соединением формулы III может быть проведена с использованием стандартных условий образования амидной связи, например, путем обработки карбоновой кислоты активирующим агентом, с последующим добавлением амина в присутствии основания. Соответствующие активирующие агенты включают оксалил хлорид, тионил хлорид, EDCI, HATU и HOBt. Соответствующие основания включают аминные основания, например, триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин или избыток аммиака. Соответствующие растворители включают ДХМ, ДХЭ, ТГФ и ДМФА.
Альтернативно, образование амидной связи может быть проведено путем конденсации реакционно-способного производного карбоновой кислоты формулы II, например, галогенангидрида кислоты, такого как хлорангидрид кислоты, или его литиевой соли.
Ссылаясь на способ (b), соответствующие основания включают гидриды щелочных металлов, такие как NaH, аминные основания щелочных металлов, такие как диизопропиламид лития, и кремнийсодержащие амиды щелочных металлов (например, гексаметилдисилазид натрия или гексаметилдисилазид лития).
Ссылаясь на способ (с), соответствующие основания включают карбонаты или алкоксиды щелочных металлов, такие как, например, карбонат цезия или трет-бутоксид натрия.
Ссылаясь на способ (d), соответствующие растворители включают толуол и ТГФ. Реакцию традиционно проводят при повышенных температурах, например, при температурах 110-120°С.
Ссылаясь на способ (е), соответствующие основания включают гидриды щелочных металлов, такие как гидрид натрия или гидрид калия. Традиционные растворители включают апротонные растворители, такие как простые эфиры (например, тетрагидрофуран или п-диоксан), ДМФА или ацетон. Реакцию традиционно проводят при повышенных температурах, например, температурах в диапазоне от 90 до 110°С.
2
3
3
4
2
Ссылаясь на способ (f), соответствующие катализаторы на основе палладия включают Pd(dba), Pd(PPh) и Pd(OAc). Традиционные растворители включают апротонные растворители, такие как простые эфиры (например, тетрагидрофуран или п-диоксан), толуол или ДМФА. Реакцию традиционно проводят при повышенных температурах, например, температурах в диапазоне от 70 до 90°С.
2
3
3
4
2
Ссылаясь на способ (g), соответствующие катализаторы на основе палладия включают Pd(dba), Pd(PPh) и Pd(OAc). Приемлемые лиганды включают трифуран-2-илфосфин, рац-BINAP, DIPHOS и т.п. Основание может быть, например, карбонатом или алкоксидом щелочного металла, таким как, например, карбонат цезия или трет-бутоксид натрия. Традиционные растворители включают апротонные растворители, такие как простые эфиры (например, тетрагидрофуран или п-диоксан), толуол или ДМФА.
Ссылаясь на способ (h), соответствующие связывающие реагенты включают 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (EDCI), DCC, 1,1'-карбонилдиимидазол (CDI) и т.п.
3
3
Ссылаясь на способ (i), соответствующие восстановители включают Na(ОАс)ВН и NaCNBH. Соответствующие растворители включают нейтральные растворители, такие как ацетонитрил, ТГФ и дихлорэтан.
Ссылаясь на способ (j), примеры соответствующих связывающих реагентов включают CDI, EDCI, фосген и бис(трихлорметил)карбонат. Соответствующие растворители включают дихлорметан, дихлорэтан, ТГФ и ДМФА. Реакцию традиционно проводят при температуре окружающей среды или при повышенных температурах, например, примерно при 60-80°С.
Ссылаясь на способ (k), реакцию традиционно проводят с избытком триметоксиметана или триэтоксиэтана при повышенных температурах, например, при 100-120°С.
Ссылаясь на способ (l), соответствующие растворители включают апротонные растворители, такие как простые эфиры (например, тетрагидрофуран или п-диоксан), толуол и/или ДМФА. Реакцию традиционно проводят при повышенных температурах, например, при 100-120°С.
3
3
Ссылаясь на способы (m) и (u), соответствующие восстановители включают Na(ОАс)ВН и NaCNBH. Соответствующие растворители включают метанол, этанол и дихлорметан или их смеси. Реакцию традиционно проводят при температуре окружающей среды.
2
2
Ссылаясь на способ (n), уходящая группа X может быть алкилсульфонильной или арилсульфонильной группой, например, трифлатной группой, или арилсульфонилокси группой или алкилсульфонилокси группой, такой как мезилатная или тозилатная группа. Альтернативно, X может быть уходящим атомом, таким как Cl или Br. Основание может быть, например, карбонатом, гидроксидом или алкоксидом щелочного металла, таким как, например, карбонат цезия, карбонат натрия, карбонат калия, гидроксид натрия, гидроксид цезия или трет-бутоксид калия. Традиционные растворители включают апротонные растворители, такие как простые эфиры (например, тетрагидрофуран или п-диоксан), толуол, ДМФА или DME. Реакция традиционно может быть проведена при температуре окружающей среды.
Ссылаясь на способ (о), основание может быть, например, гидридом или карбонатом щелочного металла, таким как гидрид натрия, гидрид калия, карбонат натрия, карбонат калия или карбонат цезия. Традиционные растворители включают апротонные растворители, такие как простые эфиры (например, тетрагидрофуран или п-диоксан), ДМФА или ацетон.
2
Ссылаясь на способ (р), уходящая группа L может быть алкилсульфонилокси группой, такой как тозилатная или мезилатная группа. Основанием может быть карбонат или бикарбонат щелочного металла, такой как карбонат или бикарбонат натрия или калия. Традиционные растворители включают апротонные растворители, такие как простые эфиры (например, тетрагидрофуран или п-диоксан) и ДМФА. Реакция традиционно может быть проведена при температуре в диапазоне от температуры окружающей среды до 50°С.
Ссылаясь на способ (q), соответствующие окислители включают органические надбензойные кислоты, такие как метахлорнадбензойная кислота. Традиционные растворители включают апротонные растворители, такие как ДХМ, простые эфиры (например, тетрагидрофуран или п-диоксан) и ДМФА. Температура реакции для этой стадии окисления обычно находится в диапазоне от -25°С до температуры окружающей среды, например, от -20°С до 0°С.
3
Ссылаясь на способ (r), уходящая группа L может быть алкилсульфонилокси группой, такой как тозилатная или мезилатная группа. Традиционные растворители включают апротонные растворители, такие как простые эфиры (например, тетрагидрофуран или п-диоксан) и ДМФА.
Ссылаясь на способ (s), приемлемые основания включают карбонат или алкоксид щелочного металла, такой как, например, карбонат цезия или трет-бутоксид натрия. Традиционные растворители включают апротонные растворители, такие как простые эфиры (например, тетрагидрофуран или п-диоксан) и ДМФА.
3
4
2
3
2
3
2
2
2
Ссылаясь на способ (t), соответствующие катализаторы на основе палладия включают Pd(PPh), Pd(dba), Pd(OAc), Pd(PPh)Cl и комплекс 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-PdCl-дихлорметан.
Также считается, что соединения формул V, V-a, V-b, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVI, XVII и XVIII, являются новыми, и они представлены в качестве дополнительных аспектов изобретения.
Аминные группы в соединениях, описанных в любом из приведенных выше способов, могут быть защищены любой стандартной аминной защитной группой, например, как описано в Greene & Wuts, eds., "Protecting Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, Inc. Примеры аминных защитных групп включают ацильные и алкоксикарбонильные группы, такие как трет-бутоксикарбонил (ВОС) и [2-(триметилсилил)этокси]метил (SEM). Таким же образом, карбоксильные группы могут быть защищены любой стандартной карбоксильной защитной группой, например, как описано в Greene & Wuts, eds., "Protecting Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, Inc. Примеры карбоксильных защитных групп включают (1-6С)алкильные группы, такие как метил, этил и трет-бутил. Спиртовые группы могут быть защищены любой стандартной спиртовой защитной группой, например, как описано в Greene & Wuts, eds., "Protecting Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, Inc. Примеры спиртовых защитных групп включают бензил, тритил, силиловые эфиры и т.п.
Соединения формулы I представляют собой новые мощные ингибиторы протеинтирозинкиназ, таких как PDGFR, cFMS и/или cKIT, и могут быть полезными для профилактики и лечения заболеваний, возникающих вследствие действия этих киназ.
Способность соединений по настоящему изобретению действовать в качестве ингибиторов PDGFR может быть продемонстрирована в анализах, описанных в примерах А и/или В.
Способность соединений по настоящему изобретению действовать в качестве ингибиторов cFMS может быть продемонстрирована в анализе, описанном в примере С.
Способность соединений по настоящему изобретению действовать в качестве ингибиторов cKIT может быть продемонстрирована в анализе, описанном в примере D.
Соединения формулы I могут иметь терапевтическую ценность при лечении заболеваний или расстройств, выбранных из фиброза, костных заболеваний, рака, аутоиммунных нарушений, воспалительных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний, боли и ожогов. В одном осуществлении изобретения, соединения формулы I могут иметь терапевтическую ценность при лечении заболеваний или расстройств, выбранных из фиброза, костных заболеваний, рака, аутоиммунных заболеваний, воспалительных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний и боли.
В одном осуществлении, соединения формулы I являются полезными для лечения фиброзных заболеваний. Примеры фиброза включают идиопатический легочный фиброз (IPF), нефрогенный системный фиброз (NSF), цирроз печени, диабетическую нефропатию, фиброз сердца (например, эндомиокардиальный фиброз), фиброз средостения, миелофиброз, забрюшинный фиброз, болезнь Крона, келоидное образование, склеродермию и системный склероз. Дополнительные примеры фиброзных заболеваний включают фокально-сегментарный гломерулосклероз (FSGS), интерстициальные заболевания легких при системном склерозе (SSc-ILD), билиарный первичный цирроз печени, этанольный цирроз, интерстициальный фиброз и атрофию канальцев (CAD), пролиферативную витреоретинопатию и рубцы (гипертрофические и келоидные).
В одном осуществлении, соединения формулы I полезны для лечения костных заболеваний.
Примеры костных заболеваний включают метастатическое костное заболевание, вызванную лечением потерю костной массы, остеопороз, ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилоартрит, болезнь Педжета и пародонтит. Остеопороз может быть связан с (1) менопаузой у женщин, (2) старением у мужчин или женщин, (3) субоптимальным ростом костей в детстве и юности, что привело к неспособности достичь пика костной массы, и/или (4) потерей костной массы, вторичной по отношению к другим болезненным состояниям, расстройствам приема пищи, лекарств и/или медицинским процедурам (например, в результате лечения глюкокортикоидами, терапии ингибирования ароматазы или антиандрогенной терапии).
Другие остеолитические заболевания, которые можно лечить в соответствии с настоящим изобретением, являются более локализованными. Конкретным примером является метастатический индуцированный опухолью остеолиз. В этом состоянии, костный рак или метастазы в кости вызывают локализованный остеолиз, который вызывает боль, слабость костей и переломы. Такой локализованный остеолиз также позволяет расти опухоли, создавая больше места для нее в кости и высвобождая факторы роста из костной матрицы. Виды рака, которые, как в настоящее время известно, вызывают индуцированный опухолью остеолиз, включают гематологические злокачественные новообразования (например, миелома и лимфома) и солидные опухоли (например, рак молочной железы, простаты, легких, почек и щитовидной железы), для всех из которых предусматривается лечение по настоящему изобретению.
В одном осуществлении, соединения формулы I могут быть полезными для лечения рака и пролиферативных расстройств. Примеры включают множественную миелому, острый миелоидный лейкоз (AML), хронический миелоидный лейкоз (CML), рак предстательной железы, рак молочной железы, рак яичников, меланому, мультиформную глиобластому, миелоидную опухоль (также известную как остеокластома), гигантоклеточную опухоль сухожильных влагалищ (также известную как теносиновиальная гигантоклеточная опухоль или TGCT), метастазирование опухоли в другие ткани, другие хронические миелопролиферативные заболевания, такие как миелофиброз, и пигментированный виллезонодулярный синовит (PVNS).
В одном осуществлении, соединения формулы I являются полезными для лечения аутоиммунных нарушений и воспалительных заболеваний.
Примеры аутоиммунных нарушений и воспалительных заболеваний включают, но не ограничиваются приведенным, ревматоидный артрит, остеоартрит, псориатический артрит, анкилозирующий спондилит, заболевание Стилла у взрослых, гломерулонефрит, остеопороз, синдром Шегрена, воспалительное заболевание кишечника, неспецифический язвенный колит, болезнь Крона, лангергансоклеточный гистиоцитоз, гемофагоцитарный синдром, многоцентровой ретикулогистиоцистоз и болезнь Педжета. Дополнительные примеры аутоиммунных нарушений и расстройств включают первичный склерозирующий холангит и отторжение трансплантата (в том числе трансплантатов печени, почек и сердца/легких).
В одном осуществлении, соединения формулы I являются полезными при лечении сердечно-сосудистых заболеваний. Примеры сердечно-сосудистых заболеваний включают атеросклероз, заболевание периферических сосудов, заболевание коронарных артерий, ишемию/реперфузию, гипертензию, рестеноз, легочную артериальную гипертензию и артериальное воспаление. Дополнительные примеры сердечно-сосудистых заболеваний включают синдром острой дыхательной недостаточности (ARDA), проходимость артериовенозного (AV) свища и веноокклюзионную болезнь (пост-HSC/BMT).
В одном осуществлении, соединения формулы I являются полезными для лечения боли. В одном осуществлении, соединения формулы I являются полезными для лечения боли, возникшей в результате повреждения нерва. В одном осуществлении, соединения формулы I являются полезными для лечения невропатической боли, связанной с воспалением нерва (невритом) при отсутствии повреждения нерва. Такие болевые синдромы включают боль в спине, расстройство височно-нижнечелюстного сустава (TMJ) и ревматоидный артрит.
В одном осуществлении, соединения формулы I являются полезными для лечения ожогов.
Соединения формулы I можно вводить отдельно в виде монотерапии или они могут быть введены дополнительно с одним или несколькими другими веществами и/или терапиями, которые работают по тем же или другим механизмам действия. Такое комбинированное лечение может быть выполнено путем одновременного, последовательного или раздельного введения индивидуальных компонентов лечения.
Соответственно, изобретение также относится к способам лечения костных заболеваний у млекопитающих, включая человека, путем введения млекопитающему, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества, по меньшей мере, одного соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли. Соединения могут быть введены сами по себе или могут быть введены в комбинации с одним или более лекарственными средствами для лечения костных заболеваний, которые работают по тем же или другим механизмам действия.
В настоящем изобретении дополнительно представлены способы лечения рака у млекопитающих, включая человека, путем введения млекопитающему, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества, по меньшей мере, одного соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.
В области медицинской онкологии обычной практикой является использование комбинации различных форм терапии для лечения каждого больного раком. В медицинской онкологии другим компонентом(ами) такого совместного лечения дополнительно к композиции в соответствии с настоящим изобретением, может быть, например, хирургия, радиотерапия, химиотерапия, ингибиторы сигнальной трансдукции и/или моноклональные антитела.
Таким образом, соединения формулы I можно вводить в комбинации с одним или более агентами, выбранными из ингибиторов митоза, алкилирующих агентов, антиметаболитов, антисмысловой ДНК или РНК, интеркалирующих антибиотиков, ингибиторов факторов роста, ингибиторов сигнальной трансдукции, ингибиторов клеточного цикла, ингибиторов ферментов, модуляторов ретиноидных рецепторов, ингибиторов протеасом, ингибиторов топоизомеразы, модификаторов биологического отклика, антигормонов, ингибиторов ангиогенеза, цитостатических агентов, антиандрогенов, нацеленных антител, ингибиторов HMG-CoA-редуктазы и ингибиторов пренилпротеинтрансферазы.
Изобретение также относится к способам лечения сердечно-сосудистых заболеваний у млекопитающих, включая человека, путем введения млекопитающему, нуждающемуся в этом, по меньшей мере, одного соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли. Соединения могут быть введены сами по себе или могут быть введены в комбинации с одним или более препаратами для лечения сердечнососудистых заболеваний, которые работают по тем же или другим механизмам действия.
В изобретении также представлены способы лечения воспалительных заболеваний у млекопитающих, включая человека, путем введения, по меньшей мере, одного соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли. Соединения могут быть введены сами по себе для лечения воспалительного заболевания или могут быть введены в комбинации с одним или более лекарственными средствами для лечения воспалительных заболеваний, которые работают по тем же или другим механизмам действия, такими как соли золота или метотрексат.
В изобретении также представлены способы лечения боли у млекопитающих, включая людей, путем введения млекопитающему, нуждающемуся в этом, по меньшей мере, одного соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли. Соединения могут быть введены сами по себе для лечения боли или могут быть введены в комбинации с одним или более лекарственными средствами для лечения боли, которые имеют такой же или другой механизм действия.
В изобретении также представлены способы лечения ожогов у млекопитающих, включая людей, путем введения млекопитающему, нуждающемуся в этом, по меньшей мере, одного соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.
При использовании в данной заявке, термин «лечение» или «лечат» означает облегчение, полностью или частично, симптомов, связанных с расстройством или состоянием (например, костных заболеваний, фиброза, рака, аутоиммунных заболеваний, воспалительных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний или боли, как описано в данной заявке), или замедление, или прекращение дальнейшего прогрессирования или ухудшения этих симптомов.
В одном осуществлении, соединения формулы I полезны для профилактики заболевания или расстройства, выбранного из фиброза, костных заболеваний, рака, аутоиммунных нарушений, воспалительных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний и боли, у млекопитающего.
При использовании в данной заявке, термин «профилактика» означает предотвращение наступления, рецидива или распространения, полностью или частично, заболевания или состояния (например, костных заболеваний, фиброза, рака, аутоиммунных заболеваний, воспалительных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний или боли, как описано в данной заявке), или их симптомов.
При использовании в данной заявке, выражение «эффективное количество» означает количество соединения, которое при введении млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, является достаточным для (i) лечения или профилактики конкретного заболевания, состояния или расстройства, (ii) ослабления, облегчения или устранения одного или более симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства, или (iii) предотвращения или задержки начала одного или более симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства, описанного в данной заявке.
Количество соединения формулы I, которое соответствует такому количеству, варьируется в зависимости от таких факторов, как конкретное соединение, болезненное состояние и его тяжесть, характеристика (например, вес) млекопитающего, нуждающегося в лечении, но, тем не менее, может быть определено специалистом в данной области техники.
При использовании в данной заявке, термин «млекопитающее» относится к теплокровному животному, которое имеет или подвержено риску развития заболеваний, описанных в данной заявке, и включает, но не ограничивается приведенным, морских свинок, собак, кошек, крыс, мышей, хомяков и приматов, включая человека.
Соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть введены любым удобным способом, например, в желудочно-кишечный тракт (например, ректально или перорально), нос, легкие, мускулатуру или сосудистую сеть, или трансдермально, или дермально. Соединения могут быть введены в любой удобной форме введения, например, в виде таблеток, порошков, капсул, растворов, дисперсий, суспензий, сиропов, аэрозолей, суппозиториев, гелей, эмульсий, пластырей и т.п. Такие композиции могут содержать компоненты, обычные в фармацевтических препаратах, например, разбавители, носители, модификаторы рН, подсластители, наполнители и дополнительные активные агенты. При необходимости парентерального введения, композиции должны быть стерильными и в виде раствора или суспензии, подходящих для инъекции или инфузии. Такие композиции составляют еще один аспект в соответствии с настоящим изобретением.
В настоящем изобретении дополнительно представлена фармацевтическая композиция, которая содержит соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль, как определено в данной заявке выше. В одном осуществлении, фармацевтическая композиция включает соединение формулы I вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
В настоящем изобретении дополнительно представлено соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль для применения в терапии. В одном осуществлении изобретения представлено соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль, для применения при лечении заболевания или расстройства, выбранного из фиброза, костных заболеваний, рака, аутоиммунных нарушений, воспалительных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний и боли, у млекопитающего. В одном осуществлении, заболеванием является фиброз. В одном осуществлении, заболеванием является костное заболевание. В одном осуществлении, заболеванием является рак. В одном осуществлении, заболеванием является аутоиммунное нарушение. В одном осуществлении, заболеванием является воспалительное заболевание. В одном осуществлении, заболеванием является сердечнососудистое заболевание. В одном осуществлении, заболеванием является боль. В одном осуществлении, расстройством является ожог.
В соответствии с дополнительным аспектом, в настоящем изобретении представлено применение соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, при лечении заболевания или расстройства, выбранного из фиброза, костных заболеваний, рака, аутоиммунных нарушений, воспалительных заболеваний, сердечнососудистых заболеваний и боли, у млекопитающего. В одном осуществлении, заболеванием является фиброз. В одном осуществлении, заболеванием является костное заболевание. В одном осуществлении, заболеванием является рак. В одном осуществлении, заболеванием является аутоиммунное нарушение. В одном осуществлении, заболеванием является воспалительное заболевание. В одном осуществлении, заболеванием является сердечно-сосудистое заболевание. В одном осуществлении, заболеванием является боль. В одном осуществлении, расстройством является ожог.
В соответствии с дополнительным аспектом, в настоящем изобретении представлено применение соединения формулы I при изготовлении лекарственного средства для лечения заболевания или расстройства, выбранного из фиброза, костных заболеваний, рака, аутоиммунных нарушений, воспалительных заболеваний, сердечнососудистых заболеваний и боли, у млекопитающего, которое включает введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли. В одном осуществлении, заболеванием является фиброз. В одном осуществлении, заболеванием является костное заболевание. В одном осуществлении, заболеванием является рак. В одном осуществлении, заболеванием является аутоиммунное нарушение. В одном осуществлении, заболеванием является воспалительное заболевание. В одном осуществлении, заболеванием является сердечно-сосудистое заболевание. В одном осуществлении, заболеванием является боль. В одном осуществлении, расстройством является ожог.
Примеры
Следующие примеры иллюстрируют изобретение. В примерах, описанных ниже, если не указано иное, все температуры приведены в градусах Цельсия. Реагенты приобретали у коммерческих поставщиков, таких как Aldrich Chemical Company, Lancaster, Alfa, Aesar, TCI, Maybridge или других подходящих поставщиков, и их использовали без дополнительной очистки, если не указано иное. Тетрагидрофуран (ТГФ), дихлорметан (ДХМ, метилен хлорид), толуол, диметилформамид (ДМФА) и диоксан приобретали у Dri Solve или других коммерческих поставщиков и использовали в том виде, в котором их приобрели.
Реакции, изложенные ниже, были выполнены обычно при положительном давлении азота или аргона или при помощи осушительной трубки (если не указано иное) в безводных растворителях, и реакционные колбы обычно были снабжены резиновыми перегородками для введения субстратов и реагентов при помощи шприца. Стеклянную посуду высушивали в печи и/или высушивали нагреванием или высушивали в потоке сухого азота.
Колоночную хроматографию проводили на системе Biotage (производитель: Dyax Corporation), содержащей силикагелевую или С-18 колонку с обращенной фазой, или на силикагелевом картридже SepPak (Waters), либо с использованием обычной колоночной флеш-хроматографии на силикагеле.
Сокращения, используемые в данной заявке, имеют следующие значения:
APCI
Химическая ионизация при атмосферном давлении
BOC
трет-Бутоксикарбонил
ДХЭ
1,2-Дихлорэтан
ДХМ
Дихлорметан
ДМА
N,N-Диметилацетамид
ДМФА
N,N-Диметилформамид
ДМСО
Диметилсульфоксид
DPPF
1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен
EDCI
1-Этил-3-(3'-диметиламинопропил)карбодиимид
GF/F
Фильтр из стекловолокна
HATU
(2-(7-Аза-1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат)
HOBT
Гидроксибензотриазол
IPA
Изопропиловый спирт
LAH
Алюмогидрид лития
LHMDS
Бис(триметилсилил)амид лития (также известный как
гексаметилдисилазид лития)
МТБЭ
трет-Бутил-метилэфир
NMP
N-Метилпирролидон
P<sub>2</sub>S<sub>5</sub>
Пентасульфид фосфора
Pd(PPh<sub>3</sub>)<sub>4</sub>
Тетракис(трифенилфосфин)палладий(0)
PdCl<sub>2</sub>(dppf)*dcm
Комплекс 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(II)дихлорид дихлорметан
TEA
Триэтиламин
ТФК
Трифторуксусная кислота
ТГФ
Тетрагидрофуран
X-PHOS
Дициклогексил[2',4',6'-трис(1-метилэтил)[1,1'-бифенил]-2-ил]-фосфин
Пример А
Клеточный анализ фосфо-PDGFR
2
50
Соединения подвергали скринингу на ингибирование бета фосфорилирования PDGFR в линии человеческих фибробластных клеток HS27. Клетки высевали в 96-луночный планшет для тканевых культур, затем инкубировали в течение ночи в инкубаторе при 37°С, 5% CO. На следующий день клетки обрабатывали в течение одного часа разбавленным тестовым соединением. После стимуляции PDGF-BB лигандом в течение 5 минут, клетки лизировали и добавляли в сэндвич-планшет ELISA от R&D Systems для обнаружения уровней фосфо-PDGFR бета. Стандартную 4-параметрическую логистическую модель подгоняли под кривые зависимости ответа от дозы ингибитора, IC определяли как концентрацию ингибитора, дающую 50 процентов контроля (РОС).
Пример В
Клеточный анализ фосфо-PDGFR LICOR
2
50
Соединения подвергали скринингу на ингибирование фосфорилирования PDGFR бета в линии человеческих фибробластных клеток HS27. Клетки высевали в 96-луночный планшет для тканевых культур, а затем инкубировали в течение ночи в инкубаторе при 37°С/5% CO. На следующий день клетки обрабатывали в течение одного часа разбавленным тестовым соединением. После стимуляции PDGF-BB лигандом в течение 10 минут, клетки промывали PBS и фиксировали в 3,7% формальдегиде в PBS в течение 10 минут. За этим следовало промывание в PBS/0,2% Тритон Х-100 и пермеабилизация в 100% метаноле в течение 10 минут. Клетки инкубировали в блокирующем буфере в течение 1 часа. К клеткам добавляли антитела к фосфорилированному PDGFRR и общему ERK, и их инкубировали в течение 3 часов. После промывания PBS/0,2% Тритон Х-100, клетки инкубировали с флуоресцентно меченными вторичными антителами еще в течение одного часа. Затем клетки промывали PBS и анализировали на флуоресценцию при обеих длинах волн, используя Odyssey Infrared Imaging System (LI-COR Biosciences). Сигнал фосфорилированного PDGFR нормализовали к сигналу общего ERK. Стандартную 4-параметрическую логистическую модель подгоняли под кривые зависимости ответа от дозы ингибитора, IC определяли как концентрацию ингибитора, дающую 50 процентов контроля (РОС).
Пример С
Клеточный анализ cFMS
2
50
Способность соединений формулы I ингибировать активацию cFMS в клетках определяли при помощи следующего анализа. Клетки ТНР-1 (человеческая клеточная линия острой моноцитарной лейкемии) «голодали» в сыворотке в течение 4 часов перед обработкой соединениями формулы I в течение 1 часа. Концентрация соединений формулы I варьировалась по 9-балльной шкале 3-кратных серийных разведении, где 5000 нМ типично составляло наивысшую дозу. Культивирование клеток и обработка проводились в увлажненном инкубаторе при 37°С, 5% СО. Обработанные клетки стимулировали 250 нг/мл рекомбинантным человеческим MCSF в течение 1 минуты для индуцирования активации cFMS. Клетки подвергали лизингу таким образом, при котором сохраняются фосфопротеины, а лизат анализировали при помощи ELISA (R&D Systems, Human Phospho-M-CSF R DuoSet IC DYC3268), где собирали общий белок cFMS в лизате и детектировали фосфоротирозиновые остатки cFMS. Стандартную кривую, которую получали при помощи очищенного фосфо-M-CSF R белка, использовали для количественного определения фосфо-c-FMS в лунках, обработанных соединением. Стандартную 4-параметрическую логистическую модель подгоняли под кривые зависимости ответа от дозы, IC определяли как концентрацию ингибитора, дающую 50 процентов контроля (РОС).
Пример D
Клеточный анализ c-KIT
2
50
Способность соединений формулы I ингибировать активацию c-KIT в клетках определяли при помощи следующего анализа. Клетки М-07е (человеческая клеточная линия острой мегакариобластной лейкемии) «голодали» в сыворотке в течение 4 часов, затем обрабатывались соединениями формулы I в течение 1 часа. Концентрация соединений формулы I варьировалась по 9-балльной шкале 3-кратных серийных разведении, где 5000 нМ типично составляло наивысшую дозу. Культивирование и обработку клеток проводили в увлажненном инкубаторе при 37°С, 5% СО. Обработанные клетки стимулировали 150 нг/мл рекомбинантной человеческой SCF в течение 4 минут для индуцирования активации c-KIT. Клетки подвергали лизингу таким образом, при котором сохраняются фосфопротеины, а лизат анализировали при помощи ELISA (R&D Systems, Human Phospho-SCF R DuoSet IC DYC3527), где собирали общий белок с-KIT в лизате и детектировали фосфоротирозиновые остатки c-Kit. Стандартную кривую, которую получали при помощи очищенного фосфо-SCF R белка, использовали для количественного определения фосфо-c-KIT в лунках, обработанных соединением. Стандартную 4-параметрическую логистическую модель подгоняли под кривые зависимости ответа от дозы, IC определяли как концентрацию ингибитора, дающую 50 процентов контроля (РОС).
50
В таблице А представлены усредненные значения IC для соединений формулы I, полученные при тестировании в анализах, описанных в примерах А, В, С и/или D.
Таблица А
Примеры, №
Клеточный PDGFR LICOR IC<sub>50</sub>
Клеточный PDGFR ELISA IC<sub>50</sub>
Клеточный cFMS ELISA IC<sub>50</sub>
Клеточный cKIT ELISA IC<sub>50</sub>
1
12,9
29,7
16,1
53,3
2
23,7
9,4
27,7
41,1
3
10,0
137,8
70,4
176,1
4
10,7
27,9
29,4
81,6
5
22,0
20,5
27,9
82,8
6
6,3
33,5
40,9
57,0
7
N/A
40,9
20,8
43,7
8
32,6
N/A
33,6
122,1
9
166,2
N/A
21,2
142,7
10
40,8
N/A
25,3
141,1
11
46,5
N/A
26,2
156,9
12
44,0
N/A
11,4
50,4
13
11,3
N/A
12,9
76,3
14
36,6
37,7
20,6
96,4
15
46,2
N/A
12,0
60,6
16
103,0
28,1
13,9
34,8
17
312,6
85,0
11,0
54,2
18
673,8
59,9
10,2
81,8
19
247,0
43,2
9,4
39,1
20
N/A
55,9
10,8
76,1
21
N/A
123,5
12,0
46,6
22
N/A
17,6
6,7
5,2
23
N/A
238,7
21,1
65,7
24
N/A
14,1
6,8
6,4
25
18,0
41,8
23,8
51,4
26
63,2
29,6
13,7
27,9
27
72,6
69,5
13,8
36,2
28
9,9
5,9
14,0
35,5
29
44,1
N/A
28,6
161,5
30
17,4
N/A
17,6
65,3
31
N/A
335,1
101,5
67,1
Примеры, №
Клеточный PDGFR LICOR IC<sub>50</sub>
Клеточный PDGFR ELISA IC<sub>50</sub>
Клеточный cFMS ELISA IC<sub>50</sub>
Клеточный cKIT ELISA IC<sub>50</sub>
32
N/A
66,5
24,2
42,4
33
N/A
65,8
41,5
22,6
34
1667
1000
N/A
N/A
35
N/A
430,7
19,4
923,6
36
N/A
65,6
12,0
118,9
37
N/A
101,7
52,4
62,0
38
N/A
252,9
15,4
336,8
39
N/A
68,0
35,7
187,6
40
N/A
37,2
55,8
95,0
41
N/A
19,6
97,1
87,2
42
4801
1000
N/A
N/A
43
N/A
84,5
23,4
58,9
44
794,5
115,5
22,7
63,4
45
113,4
347,4
13,4
165,5
46
N/A
21,4
22,4
42,5
47
6,5
74,9
15,9
48,5
48
47,7
N/A
13,3
45,1
49
9,7
N/A
11,8
53,5
50
N/A
N/A
5,8
N/A
51
N/A
394
9,9
687,3
52
N/A
1000
108,2
5000
53
N/A
1000
73,5
4584,5
54
N/A
290,6
8,8
386,9
55
305,1
N/A
40,1
N/A
56
N/A
1000
32,1
1161,6
57
N/A
657,5
40,2
1268,0
58
914,8
N/A
21,9
6874,1
59
19,3
N/A
19,4
1493,9
60
5000
N/A
35,6
4562,6
61
222,0
N/A
58,1
527,0
62
N/A
885,8
257,1
2446,1
63
N/A
1000
47,0
5000
64
94,1
N/A
9,7
1007,3
65
212,1
N/A
8,5
646,6
66
4,8
18,3
10,2
30,7
67
10,3
N/A
10,0
60,6
68
23,2
N/A
5,0
76,9
69
N/A
N/A
8,2
N/A
70
N/A
99,2
5.1
146,0
71
N/A
273,7
7,6
454,6
72
3163,6
N/A
24,2
7013,7
73
N/A
1000
63,6
5000
74
N/A
N/A
79,5
N/A
75
N/A
1000
426,6
5000
76
N/A
1000
47,0
5000
77
N/A
1000
78,1
5000
78
3425,5
N/A
17,3
4069,4
Примеры, №
Клеточный PDGFR LICOR IC<sub>50</sub>
Клеточный PDGFR ELISA IC<sub>50</sub>
Клеточный cFMS ELISA IC<sub>50</sub>
Клеточный cKIT ELISA IC<sub>50</sub>
79
N/A
1000
56,9
4324,1
80
174,0
N/A
8,2
5702,6
81
6444,4
N/A
135,9
4444,7
82
N/A
309,2
122,1
458,2
83
N/A
1000
537,9
5000
84
N/A
1000
734,0
5000
85
401,2
N/A
10,4
303,0
86
116,8
N/A
7,0
313,7
87
77,7
N/A
4,9
371,6
88
180,1
N/A
15,6
510,3
89
844,9
N/A
7,3
1047,5
90
5,0
N/A
9,8
25,8
91
10,9
22,2
4,4
30,1
92
N/A
137,3
26,0
204,9
93
6,0
N/A
842,3
6,4
94
65,0
N/A
46,9
94,8
95
74,3
N/A
31,4
78,2
96
14,6
N/A
115,0
3,8
97
9,6
N/A
10,4
25,7
98
5,7
N/A
26,3
4,9
99
6,4
N/A
5,6
11,4
100
6,0
N/A
23,6
3,3
101
23,7
N/A
43,6
30,5
102
17,6
N/A
26,0
94,9
103
2,7
N/A
7,3
7,2
104
78,4
N/A
33,7
397,8
105
2,6
N/A
3,3
2,7
106
557,9
N/A
158,5
747,7
107
158,3
N/A
44,8
123,2
108
142,1
N/A
66,7
181,2
109
N/A
26,3
10,5
8,4
110
1000
N/A
379,7
168,5
111
449,0
N/A
149,8
451,4
112
16,7
N/A
33,7
68,9
113
289,1
N/A
120,6
331,4
114
9,3
N/A
24,6
8,7
115
6,8
N/A
24,1
13,4
116
54,0
N/A
184,8
191,7
117
N/A
54,8
167,9
124,6
118
177,6
N/A
309,5
580,9
119
17,4
N/A
26,3
23,0
120
7,7
N/A
34,4
14,5
121
13,3
N/A
20,9
73,1
122
49,5
N/A
131,2
60,9
123
N/A
161,9
378,5
255,0
124
6,9
N/A
8,3
9,5
125
2,1
N/A
12,5
19,8
Примеры, №
Клеточный PDGFR LICOR IC<sub>50</sub>
Клеточный PDGFR ELISA IC<sub>50</sub>
Клеточный cFMS ELISA IC<sub>50</sub>
Клеточный cKIT ELISA IC<sub>50</sub>
126
34,5
N/A
27,4
22,2
127
1,7
N/A
14,9
67,8
128
N/A
N/A
130,9
N/A
129
117,5
N/A
80,0
123,6
130
114,0
N/A
441,9
N/A
131
681,8
N/A
992,6
5000
132
170,0
N/A
134,4
603,6
133
1000
N/A
99,1
N/A
134
2,4
N/A
3,1
11,0
135
362,1
N/A
228,0
395,6
136
1000
N/A
20,7
54,1
137
2,0
N/A
3,1
3,1
138
1,9
N/A
8,5
3,9
139
1,3
N/A
10,6
7,9
140
2,5
N/A
3,1
4,8
141
1,6
N/A
4,4
3,7
142
14,2
N/A
6,9
6,1
143
12,0
N/A
4,8
58,9
144
21,9
N/A
57,8
36,5
145
13,0
N/A
20,5
55,9
146
109,4
N/A
58,2
36,9
147
399,2
N/A
72,6
93,1
148
993,9
N/A
93,1
188,8
149
1,0
N/A
2,2
4,8
150
1,7
N/A
4,6
14,4
151
9,0
N/A
44,8
37,3
152
296,3
N/A
117,5
164,7
153
5,0
N/A
14,8
9,5
154
186,4
N/A
142,7
150,3
155
N/A
282,1
113,8
76,2
156
5,7
N/A
5,7
12,5
157
N/A
275,1
104,5
232,5
158
2403,1
N/A
534,8
2102,3
159
64,3
N/A
26,6
9,8
160
713,5
N/A
132,3
867,6
161
N/A
236,4
58,9
43,1
N/A = Нет данных
ПОЛУЧЕНИЕ ПРОМЕЖУТОЧНЫХ СОЕДИНЕНИЙ ДЛЯ СИНТЕЗА
Получение А
Этил 7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилат
Стадия А. Получение 4-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)пиридин-2-амина: гидрид натрия (60% в минеральном масле; 43,56 г; 1089 ммоль) добавляли в реакционную колбу на 3 л под азотом. Присоединяли механическую мешалку и термопару. Добавляли сухой диглим (400 мл). Медленно при перемешивании добавляли раствор 2-(4-метилпиперазин-1-ил)этанола (157 г; 1089 ммоль) в диглиме (450 мл). Смесь перемешивали с нагреванием до 40°С в течение 1 часа. Добавляли 4-хлорпиридин-2-амин (70,0 г; 544,5 ммоль) в виде твердого вещества. Смесь нагревали до 80°С при перемешивании до тех пор, пока не прекратится выделение пузырьков газа. Температуру повышали до 157°С в течение 16 часов. Смесь оставляли охлаждаться и разбавляли водой (500 мл). Добавляли ТГФ (1000 мл), потом хлорид натрия (достаточное количество для насыщения водной фазы). Фазы разделяли и водную фазу далее экстрагировали ТГФ (3×800 мл). Добавляли дополнительное количество воды, сколько необходимо, чтобы способствовать разделению фаз. Объединенные органические фазы сушили сульфатом натрия (1000 г) в течение 16 часов и фильтровали. Растворитель удаляли под вакуумом, удаляя большую часть ТГФ. Раствор фильтровали через целит, удаляя тонкодисперсные частицы, промывая диглимом. Диглим удаляли под вакуумом (вакуум 10 мм Hg, температуру бани повышали до 60°С). Остаток помещали под высокий вакуум на 1 час и потом растирали в порошок с эфиром (400 мл). Полученные твердые вещества собирали фильтрованием, промывали эфиром и сушили под вакуумом, получая продукт (100,4 г) в виде твердого вещества не совсем белого цвета.
Стадия В. Получение 4-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)пиридин-2-амина: 2-хлор-3-этокси-3-оксопроп-1-ен-1-олат калия (120 г, 635 ммоль) суспендировали (с энергичным магнитным перемешиванием) в 1800 мл эфира и медленно добавляли 6N серную кислоту (53 мл, 317 ммоль). Периодически отбирали пробу нижней водной суспензии для определения кислотности. Добавляли дополнительное количество воды (100 мл), чтобы способствовать разделению фаз. Когда рН нижней (водной) фазы опустился ниже 3, отделяли эфирную фазу. Водную фазу дополнительно экстрагировали эфиром (200 мл). Объединенные эфирные фазы сушили над сульфатом натрия и сульфатом магния в течение 10 минут. Раствор фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, при температуре, не превышающей 20°С. Получали полутвердое вещество не совсем белого цвета (100 г). Его растворяли в абсолютном этаноле (800 мл). Добавляли 4-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)пиридин-2-амин (получение С; 75 г, 317 ммоль) и смесь нагревали под азотом при 65°С в течение 18 часов. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и полученную суспензию выпаривали насухо при пониженном давлении. Полученные твердые вещества растирали в порошок с ТГФ, собирали фильтрованием и потом сушили под вакуумом. Вещество (соль HCl) смешивали с водой (1 л) и этанолом (500 мл). Добавляли бикарбонат натрия (50 г) и смесь перемешивали в течение 18 часов. Суспензию выпаривали насухо под вакуумом. Твердые вещества экстрагировали большим объемом этилацетата (4 л) и ТГФ (1 л) до тех пор, пока продукт больше не экстрагировался. Органический раствор далее сушили сульфатом натрия и сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом, получая твердое вещество. Вещество растирали в порошок с эфиром (500 мл), и твердые вещества собирали фильтрованием и сушили под вакуумом, получая заданный продукт (86,2 г) в виде твердого вещества не совсем белого цвета.
Получение В
(Е)-2-Хлор-3-этокси-3-оксопроп-1-ен-1-олат калия
Смесь этил 2-хлорацетата (220,8 г; 1802 ммоль) и этил формиата (133,5 г; 1802 ммоль) медленно добавляли к суспензии трет-бутоксида калия (202,2 г; 1802 ммоль) в диизопропиловом эфире (2000 мл) при 0°С (поддерживая температуру <20°С) с механическим перемешиванием. Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 24 часов. Твердые вещества собирали фильтрованием и промывали диизопропиловым эфиром (500 мл) и ацетонитрилом (2×1500 мл). Вещество сушили под вакуумом, получая продукт (270 г), который использовали без дополнительной очистки.
Получение С
Этил 6-изопропилпиколинат
Стадия А. Получение трет-бутил 4-фторпиридин-2-илкарбамата: колбу наполняли 2-хлор-4-фторпиридином (20 г, 152 ммоль), трет-бутил карбаматом (89 г, 760 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладием (1,39 г, 1,52 ммоль), X-PHOS (1,48 г, 3,10 ммоль), карбонатом цезия (99 г, 588 ммоль) и тетрагидрофураном (500 мл) в атмосфере сухого азота. Смесь нагревали при кипении с обратным холодильником под азотом в течение 7 часов. Добавляли еще 1 эквивалент карбоната цезия и реакционную смесь нагревали в течение дополнительных 7 часов. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды, фильтровали через целит и промывали этилацетатом. Фильтрат разделяли между насыщенным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом. Водную фазу дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали солевым раствором и сушили сульфатом натрия, концентрировали под вакуумом и очищали при помощи колоночной хроматографии, получая трет-бутил 4-фторпиридин-2-илкарбамат в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (22,6 г).
Стадия В. Получение 4-фторпиридин-2-амина: колбу наполняли трет-бутил 4-фторпиридин-2-илкарбаматом (3,5 г, 16,5 ммоль) и дихлорметаном (100 мл). Смесь охлаждали до 0-5°С, используя баню лед/вода. Медленно с постоянным перемешиванием добавляли трифторуксусную кислоту (75 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Смесь концентрировали под вакуумом перед тем, как разделить ее между насыщенным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом. Водный слой промывали этилацетатом дважды. Объединенные органические фазы промывали солевым раствором и сушили сульфатом натрия перед концентрированием под вакуумом, получая 4-фторпиридин-2-амин в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (1,76 г).
Стадия С. Получение этил 7-фторимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилата: 4-фторпиридин-2-амин (10,0 г, 48,0 ммоль) смешивали с этанолом (40 мл) в реакционной колбе в атмосфере сухого азота. Добавляли раствор этил 2-хлор-3-оксопропаноата (5% в бензоле, 178 мл (товарный раствор от Toronto Research Chemicals Inc.)). Смесь нагревали до 60°С под азотом в течение 4 часов. После того как смесь охладилась, растворитель удаляли под вакуумом, получая твердое вещество коричневого цвета. Твердое вещество смешивали с этилацетатом (300 мл) и раствором бикарбоната натрия (75 мл) и перемешивали до растворения. Фазы разделяли, и раствор бикарбоната дополнительно экстрагировали этилацетатом (75 мл). Объединенные этилацетатные экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом, получая твердое вещество. Неочищенное вещество растворяли в этилацетате и пропускали через короткую колонку с силикагелем, элюируя этилацетатом. Фракции, содержащие заданный продукт, концентрировали, получая этил 7-фторимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилат в виде твердого вещества белого цвета (13 г).
Стадия D. Получение этил 6-хлорпиколината: колбу, оснащенную холодильником, наполняли 6-хлорпиколиновой кислотой (23,5 г, 149 ммоль), 100 мл этанола и 400 мл толуола. К этой смеси добавляли 4 мл серной кислоты и смесь нагревали до кипения с обратным холодильником в течение трех часов, и потом оставляли охлаждаться до температуры окружающей среды. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и полученное маслянистое вещество помещали в 200 мл этилацетата, промывали 10-процентным водным карбонатом калия, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, получая 26 г этил 6-хлорпиколината (94%).
2
2
2
3
2
4
Стадия Е. Получение этил 6-(проп-1-ен-2-ил)пиколината: первую колбу наполняли 1,4-диоксаном/HO (50 мл/10 мл). Колбу охлаждали до 0°С и вакуумировали в течение 20 минут. Вторую колбу наполняли этил 6-хлорпиколинатом (4,200 г, 22,63 ммоль), трифтор(проп-1-ен-2-ил)боратом калия (4,353 г, 29,42 ммоль), карбонатом калия (4,378 г, 31,68 ммоль), диацетоксипалладием (0,1524 г, 0,6789 ммоль) и 2'-(дициклогексилфосфино)-2,6-диметоксибифенил-3-сульфонатом натрия (0,6959 г, 1,358 ммоль). Вторую колбу также вакуумировали и снова наполняли N 3 раза. Потом во вторую колбу добавляли холодный дегазированный диоксан/HO, колбу вакуумировали и снова наполняли аргоном 5 раз. Реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и концентрировали при пониженном давлении. Остаток потом разбавляли EtOAc (200 мл). Органический слой промывали насыщенным NaHCO, сушили (NaSO) и концентрировали, получая количественный выход этил 6-(проп-1-ен-2-ил)пиколината, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
2
Стадия F. Получение этил 6-изопропилпиколината: к этил 6-(проп-1-ен-2-ил)пиколинату (4,63 г, 24,2 ммоль) в EtOH (50 мл) добавляли Pd/C (0,61 г, 0,573 ммоль). Реакционную смесь продували азотом три раза, и потом водородом три раза. Баллон с водородом подводили к реакции на три часа. Реакционную смесь потом продували N, фильтровали через целит и промывали EtOH (100 мл). Растворитель удаляли при пониженном давлении, получая 4,36 г (93%) этил 6-изопропилпиколината.
Получение D
1-((6-изопропилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-1Н-индазол-4-амин
Стадия А. Получение (6-изопропилпиридин-2-ил)метанола: этил 6-изопропилпиколинат (полученный, как в получении С; 75 г, 0,39 моль) растворяли в 1,5 литрах сухого ТГФ, охлажденного до 0°С, и медленно добавляли алюмогидрид лития (0,39 л, 0,39 моль, 1М в ТГФ) в течение 20-минутного периода. Полученный темный раствор перемешивали при 0°С в течение 30 минут, потом его оставляли нагреваться до температуры окружающей среды. Данные ТСХ показывали полное израсходование исходного вещества. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и осторожно гасили добавлением декагидрата сульфата натрия до тех пор, пока не наблюдалось прекращение выделения газа. Получали густую смесь. Добавляли целит и эфир (примерно 200 мл), и реакционную смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая 32 г маслянистого вещества коричневого цвета. Осадок на фильтре суспендировали в IPA/EtOAc в течение ночи и фильтровали, получая дополнительные 8 г продукта (68%).
Стадия В. Получение гидрохлорида 2-(хлорметил)-6-изопропилпиридина: (6-изопропилпиридин-2-ил)метанол (40 г, 0,265 моль) растворяли в 500 мл сухого дихлорметана и охлаждали до 0°С. К этой смеси добавляли тионил хлорид (37,8 г, 0,317 моль) и смесь перемешивали в течение одного часа. Реакционную смесь потом концентрировали при пониженном давлении, получая количественный выход гидрохлорида 2-(хлорметил)-6-изопропилпиридина.
Стадия С. Получение 3-бром-4-нитро-1H-индазола: в колбу, оснащенную механической мешалкой, добавляли ацетат натрия (26,4 г, 0,306 моль), 4-нитро-1H-индазол (50 г, 0,306 моль), 300 мл уксусной кислоты и 300 мл хлороформа. К реакционной смеси добавляли бром (51,4 г, 0,322 моль) в 60 мл уксусной кислоты в течение 3,5 часов, при этом поддерживая температуру ниже 25°С. Реакционную смесь перемешивали в течение двух часов, потом концентрировали при пониженном давлении. К полученным твердым веществам добавляли воду (500 мл). Твердые вещества собирали фильтрованием, промывали 500 мл воды и сушили под вакуумом, получая 68 г (92%) 3-бром-4-нитро-1H-индазола.
Стадия D. Получение 3-бром-1-((6-изопропилпиридин-2-ил)метил)-4-нитро-1Н-индазола: колбу наполняли 3-бром-4-нитро-1H-индазолом (64 г, 0,264 моль), гидрохлоридом 2-(хлорметил)-6-изопропилпиридина (55 г, 0,264 моль), порошкообразным карбонатом калия (91 г, 0,661 моль) и 500 мл ДМФА. Эту смесь нагревали до 35°С в течение 72 часов, потом выливали в 2 литра холодной воды, после чего осаждалось твердое вещество желто-коричневого цвета. После перемешивания в течение 20 минут, твердые вещества собирали фильтрованием и сушили под вакуумом, получая 91 г (92%) 3-бром-1-((6-изопропилпиридин-2-ил)метил)-4-нитро-1H-индазола.
3
4
3
4
Стадия Е. Получение 1-((6-изопропилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-4-нитро-1Н-индазола: толстостенную реакционную колбу на 3 л наполняли диоксаном (1 л), 3-бром-1-((6-изопропилпиридин-2-ил)метил)-4-нитро-1Н-индазолом (90 г, 0,24 моль), метилбороновой кислотой (72 г, 1,20 моль), Pd(PPh) (9,7 г, 0,0084 моль), карбонатом калия (99,5 г, 0,719 моль), потом 200 мл воды. Эту смесь продували аргоном в течение 10 минут, колбу герметизировали и нагревали до 120°С в течение 16 часов. Добавляли еще 1,5 мол.% Pd(PPh), потом еще 2 эквивалента метилбороновой кислоты и смесь нагревали до 120°С в течение 24 часов. Смесь разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Колоночной хроматографией (от 5% этилацетат/гексан до 10% этилацетат/гексан) получали 54 г (73%) 1-((6-изопропилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-4-нитро-1H-индазола в виде твердого вещества оранжево-желтого цвета.
Стадия F. Получение 1-((6-изопропилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-1Н-индазол-4-амина: колбу, оснащенную верхнеприводной мешалкой и холодильником, наполняли 1-((6-изопропилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-4-нитро-1Н-индазолом (25 г, 0,081 моль) и 150 мл этанола, потом 45 г (0,805 моль) порошка железа. Добавляли равное количество насыщенного раствора хлорида аммония, и смесь доводили до 80°С. Через 5 часов нагревания смесь оставляли охлаждаться до температуры окружающей среды, разбавляли водой (500 мл) и несколько раз фильтровали через GF/F фильтровальную бумагу, удаляя железо и соли железа. Фильтрат экстрагировали EtOAc, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Колоночной хроматографией (от 1:1 этилацетат/гексан до 100% этилацетата) получали 12,6 г (56%) 1-((6-изопропилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-1Н-индазол-4-амина.
ПРИМЕРЫ
Пример 1
N-(1-((6-изопропилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-морфолиноэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид
Стадия А. Получение 7-фтор-N-(1-((6-изопропилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида: 1-((6-изопропилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-1Н-индазол-4-амин (получение D; 0,673 г, 2,40 ммоль) и этил 7-фторимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилат (стадия С, 0,500 г, 2,40 ммоль) растворяли в сухом ТГФ (24 мл) и охлаждали до 0°С. Через шприц добавляли LiHMDS (5,28 мл, 5,28 ммоль, 1М в ТГФ) в течение пятиминутного периода. Как только добавление было завершено, реакционную смесь снимали с охлаждающей бани и оставляли нагреваться до температуры окружающей среды. Смесь гасили насыщенным раствором хлорида аммония и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенное вещество очищали при помощи колоночной хроматографии (100% этилацетат), получая 775 мг (73%) 7-фтор-N-(1-((6-изопропилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида.
Стадия В. Получение N-(1-((6-изопропилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-морфолиноэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида: 7-фтор-N-(1-((6-изопропилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид (0,250 г, 0,565 ммоль), 2-морфолиноэтанол (0,371 г, 2,82 ммоль) и трет-бутоксид калия смешивали в трет-BuOH в реакционной пробирке. Пробирку герметизировали и нагревали до 95°С в течение 16 часов. После охлаждения до температуры окружающей среды, смесь разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические экстракты промывали 10-процентным водным карбонатом калия, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Полученный неочищенный продукт растирали в порошок с эфиром, получая 165 мг (53%) N-(1-((6-изопропилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-морфолиноэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида в виде твердого вещества желто-коричневого цвета. MS (APCI), позитивное сканирование, m/z=554,1 (М+Н).
Пример 2
7-(2-(4-Этилпиперазин-1-ил)этокси)-N-(1-((6-изопропилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид
4
Стадия А. Получение 2-(4-этилпиперазин-1-ил)этанола: 1-этилпиперазин (5,0 г, 43,8 ммоль) растворяли в 90 мл ацетонитрила, потом добавляли порошкообразный карбонат калия (18,2 г, 131 ммоль) и 2-бромэтанол (10,9 г, 87,6 ммоль). Эту смесь нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 16 часов, охлаждали до температуры окружающей среды и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и очищали при помощи колоночной хроматографии (10% МеОН/ДХМ/0,5% NHOH), получая 5,4 г (78%) 2-(4-этилпиперазин-1-ил)этанола в виде маслянистого вещества светло-желтого цвета.
Стадия В. Получение 7-(2-(4-этилпиперазин-1-ил)этокси)-N-(1-((6-изопропилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида: получали, как в примере 1, стадия В, заменяя 2-морфолиноэтанол на 2-(4-этилпиперазин-1-ил)этанол, получая указанное в заглавии соединение (22%). MS (APCI), позитивное сканирование, m/z=581,1 (М+Н).
Пример 3
Тригидрохлорид 7-(2-(2,6-диазаспиро[3,3]гептан-2-ил)этокси)-N-(1-((6-изопропилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида
Стадия А. Получение трет-бутил 6-(2-гидроксиэтил)-2,6-диазаспиро[3,3]гептан-2-карбоксилата: получали, как в примере 2, стадия А, заменяя 1-этилпиперазин на трет-бутил 2,6-диазаспиро[3,3]гептан-2-карбоксилат гемиоксалат, получая указанное в заглавии соединение (36%).
Стадия В. Получение трет-бутил 6-(2-(3-(1-((6-изопропилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-1Н-индазол-4-илкарбамоил)имидазо[1,2-а]пиридин-7-илокси)этил)-2,6-диазаспиро[3,3]гептан-2-карбоксилата: получали, как в примере 1, стадия В, заменяя 2-морфолиноэтанол на трет-бутил 6-(2-гидроксиэтил)-2,6-диазаспиро[3,3]гептан-2-карбоксилат, получая 0,8 г (33%) указанного в заглавии соединения.
Стадия С. Получение тригидрохлорида 7-(2-(2,6-диазаспиро[3,3]гептан-2-ил)этокси)-N-(1-((6-изопропилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида: трет-бутил 6-(2-(3-(1-((6-изопропилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-1Н-индазол-4-илкарбамоил)имидазо[1,2-а]пиридин-7-илокси)этил)-2,6-диазаспиро[3,3]гептан-2-карбоксилат (0,075 г, 0,113 ммоль) растворяли в 2 мл 1:1 ДХМ/МеОН и добавляли 4М HCl в диоксане (0,282 мл, 1,13 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 часов, потом концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растирали в порошок с ДХМ и твердые вещества собирали фильтрованием, получая 57 мг (75%) указанного в заглавии соединения. MS (APCI), позитивное сканирование, m/z=567,1 (М+Н).
Пример 4
N-(1-((6-изопропилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-(6-метил-2,6-диазаспиро[3,3]гептан-2-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид
Стадия А. Получение 2-(6-метил-2,6-диазаспиро[3,3]гептан-2-ил)этанола: трет-бутил 6-(2-гидроксиэтил)-2,6-диазаспиро[3,3]гептан-2-карбоксилат (0,620 г, 2,56 ммоль) растворяли в сухом ТГФ (13 мл) и охлаждали до 0°С. Через шприц добавляли алюмогидрид лития (7,68 мл, 7,68 ммоль, 1М в ТГФ). Как только добавление было завершено, смесь доводили до кипения с обратным холодильником в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, гасили 291 мкл воды, 291 мкл 15-процентной водной NaOH и 873 мкл воды, энергично перемешивали в течение двух часов и потом фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая 268 мг (67%) указанного в заглавии соединения.
Стадия В. Получение N-(1-((6-изопропилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-(6-метил-2,6-диазаспиро[3,3]гептан-2-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида: получали, как в примере 1, стадия В, заменяя 2-морфолиноэтанол на 2-(6-метил-2,6-диазаспиро[3,3]гептан-2-ил)этанол, получая указанное в заглавии соединение (20%). MS (APCI), позитивное сканирование, m/z=580,6, 581,7 (М+Н).
Пример 5
7-(2-(2-окса-6-азаспиро[3,3]гептан-6-ил)этокси)-N-(1-((6-изопропилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид
Стадия А. Получение 2-(2-окса-6-азаспиро[3,3]гептан-6-ил)этанола: получали, как в примере 2, стадия А, заменяя 1-этилпиперазин на 2-окса-6-азаспиро[3,3]гептан оксалат, получая указанное в заглавии соединение (17%).
Стадия В. Получение 7-(2-(2-окса-6-азаспиро[3,3]гептан-6-ил)этокси)-N-(1-((6-изопропилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида: получали, как в примере 1, стадия В, заменяя 2-морфолиноэтанол на 2-(2-окса-6-азаспиро[3,3]гептан-6-ил)этанол, получая указанное в заглавии соединение (50%). MS (APCI), позитивное сканирование, m/z=566,1 (М+Н).
Пример 6
7-(2-(4-Изопропилпиперазин-1-ил)этокси)-N-(1-((6-изопропилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид
Получали, как в примере 1, стадия В, заменяя 2-морфолиноэтанол на 2-(4-изопропилпиперазин-1-ил)этанол, получая указанное в заглавии соединение (55%). MS (APCI), позитивное сканирование, m/z=595,2 (М+Н).
Пример 7
N-(1-((6-Изопропилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид
Стадия А. Получение (3R,5S)-трет-бутил 3,4,5-триметилпиперазин-1-карбоксилата: (3R,5S)-трет-бутил 3,5-диметилпиперазин-1-карбоксилат (1,50 г, 7,00 ммоль) растворяли в 70 мл метанола. К этой смеси добавляли 37-процентный водный раствор формальдегида (1,17 мл, 14,0 ммоль) и муравьиную кислоту (1,14 мл, 24,5 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 70°С в течение 24 часов, потом концентрировали при пониженном давлении. Полученное маслянистое вещество помещали в EtOAc, промывали 10-процентным водным карбонатом калия, сушили над сульфатом натрия и концентрировали, получая 1,17 г (73%) указанного в заглавии соединения.
Стадия В. Получение дигидрохлорида (2S,6R)-1,2,6-триметилпиперазина: (3R,5S)-трет-бутил 3,4,5-триметилпиперазин-1-карбоксилат (1,17 г, 5,12 ммоль) растворяли в 50 мл EtOAc и охлаждали до 0°С. Газообразный HCl барботировали через раствор в течение 20 минут, потом реакционную колбу плотно закрывали пробкой и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Смесь очищали от избытка газообразного HCl устойчивой струей газообразного азота и реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, получая 1 г (97%) указанного в заглавии соединения.
Стадия С. Получение 2-((3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)этанола: получали в соответствии с примером 2, стадия А, заменяя 1-этилпиперазин на дигидрохлорид (2S,6R)-1,2,6-триметилпиперазина, получая 0,856 г (100%) указанного в заглавии соединения.
Стадия D. Получение этил 7-хлоримидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилата: в колбу, оснащенную обратным холодильником, механической мешалкой и внутренним термодатчиком, добавляли 2-хлор-3-этокси-3-оксопроп-1-ен-1-олат калия (58,70 г, 311,1 ммоль), потом 200 мл EtOH. К суспензии добавляли водный раствор хлороводорода (4,862 мл, 15,56 ммоль) в EtOH. Суспензию перемешивали в течение примерно 15 минут и потом добавляли 4-хлорпиридин-2-амин (20,00 г, 155,6 ммоль), смесь нагревали до 70°С. Примерно через один час добавляли еще 2 эквивалента 3,2 М водной HCl и смесь перемешивали при 70°С в течение 16 часов. Добавляли дополнительных 30 г 2-хлор-3-этокси-3-оксопроп-1-ен-1-олата калия и смесь перемешивали при 70°С в течение 2 часов. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и добавляли 500 мл воды, потом 10-процентным водным карбонатом натрия корректировали рН до 11. После перемешивания в течение нескольких часов осажденные твердые вещества собирали фильтрованием и сушили под вакуумом, получая 31 г (88%) указанного в заглавии соединения.
Стадия Е. Получение 7-хлор-N-(1-((6-изопропидпиридин-2-ил)метил)-3-метил-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида: получали в соответствии с примером 1, стадия А, заменяя этил 7-фторимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилат на этил 7-хлоримидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилат, получая указанное в заглавии соединение (56%).
4
Стадия F. Получение N-(1-((6-изопропилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида: пробирку, предназначенную для работы под высоким давлением, наполняли 7-хлор-N-(1-((6-изопропилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамидом (0,500 г, 1,09 ммоль), 2-((3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)этанолом (0,375 г, 2,18 ммоль), размельченным гидроксидом калия (0,306 г, 5,45 ммоль) в 10 мл ДМСО. Пробирку герметизировали и нагревали до 95°С в течение 16 часов, потом оставляли охлаждаться до температуры окружающей среды. Смесь разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Колоночной хроматографией (10% МеОН/ДХМ/0,5% NHOH), с последующим растиранием в порошок с метил-трет-бутилэфиром, получали 42 мг (6%) указанного в заглавии соединения. MS (APCI), позитивное сканирование, m/z=595,1 (М+Н).
Пример 8
N-(1-((1-Изопропил-5-метил-1Н-пиразол-3-ил)метил)-3-метил-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-(6-метил-2,6-диазаспиро[3,3]гептан-2-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид
2
3
2
2
4
Стадия А. Получение этил 1-изопропил-5-метил-1Н-пиразол-3-карбоксилата: к этил 2,4-диоксопентаноату (20,1 г, 127 ммоль) в уксусной кислоте (100 мл) при 0°С по каплям добавляли изопропилгидразин (9,42 г, 127 ммоль). Охлаждающую баню убирали и реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляли EtOAc/HO (300 мл/100 мл). Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaHCO (100 мл), НО (50 мл) и солевым раствором (50 мл). Органический слой сушили (NaSO) и концентрировали. Остаток очищали при помощи флеш-хроматографии на силикагеле (1:2 EtOAc/гексан), получая 7,8 г (31%) указанного в заглавии соединения.
2
Стадия В. Получение (1-изопропил-5-метил-1Н-пиразол-3-ил)метанола: к этил 1-изопропил-5-метил-1H-пиразол-3-карбоксилату (7,68 г, 39,1 ммоль) в ТГФ (50 мл) при 0°С добавляли LAH (1,49 г, 39,1 ммоль). Охлаждающую баню убирали и реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов, и потом осторожно гасили декагидратом сульфата натрия. Реакционную смесь фильтровали через целит и промывали EtO. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая 5,3 г (88%) указанного в заглавии соединения.
Стадия С. Получение гидрохлорида 3-(хлорметил)-1-изопропил-5-метил-1Н-пиразола: получали в соответствии с получением D, стадия В, заменяя изопропилпиридин-2-ил)метанол на (1-изопропил-5-метил-1Н-пиразол-3-ил)метанол, получая 7,1 г (99%) указанного в заглавии соединения.
Стадия D. Получение 3-бром-1-((1-изопропил-5-метил-1Н-пиразол-3-ил)метил)-4-нитро-1Н-индазола: получали в соответствии с получением D, стадия D, заменяя гидрохлорид 2-(хлорметил)-6-изопропилпиридина на гидрохлорид 3-(хлорметил)-1-изопропил-5-метил-1Н-пиразола, получая 9,12 г (71%) указанного в заглавии соединения.
2
2
3
2
3
2
4
Стадия Е. Получение 1-((1-изопропид-5-метил-1Н-пиразол-3-ил)метил)-3-метил-4-нитро-1Н-индазола: колбу наполняли 1,4-диоксаном/HO (30 мл/5 мл). Колбу охлаждали до 0°С и вакуумировали в течение 20 минут. Вторую колбу наполняли 3-бром-1-((1-изопропил-5-метил-1Н-пиразол-3-ил)метил)-4-нитро-1Н-индазолом (1,95 г, 5,16 ммоль), КСО (2,85 г, 20,6 ммоль), диацетоксипалладием (0,0579 г, 0,258 ммоль), метилбороновой кислотой (0,926 г, 15,5 ммоль) и 2'-(дициклогексилфосфино)-2,6-диметоксибифенил-3-сульфонатом натрия (0,264 г, 0,516 ммоль). Вторую колбу вакуумировали и снова наполняли азотом три раза. Во вторую колбу добавляли холодный дегазированный диоксан/НО, эту колбу вакуумировали и снова наполняли аргоном 5 раз. Реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и фильтровали, и концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли EtOAc (200 мл). Органический слой промывали насыщенным NaHCO (30 мл), сушили (NaSO) и концентрировали, получая 1,34 г (83%) указанного в заглавии соединения, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия F. Получение 1-((1-изопропил-5-метил-1Н-пиразол-3-ил)метил)-3-метил-1Н-индазол-4-амина: получали в соответствии с получением D, стадия F, заменяя 1-((6-изопропилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-4-нитро-1Н-индазол на 1-((1-изопропил-5-метил-1Н-пиразол-3-ил)метил)-3-метил-4-нитро-1Н-индазол, получая 0,86 г (72%) указанного в заглавии соединения.
Стадия G. Получение 7-фтор-N-(1-((1-изопропил-5-метил-1Н-пиразол-3-ил)метил)-3-метил-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида: получали в соответствии с примером 1, стадия А, заменяя 1-((6-изопропилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-1Н-индазол-4-амин на 1-((1-изопропил-5-метил-1Н-пиразол-3-ил)метил)-3-метил-1H-индазол-4-амин, получая 0,245 г (60%) указанного в заглавии соединения.
Стадия Н. Получение N-(1-((1-изопропил-5-метил-1Н-пиразол-3-ил)метил)-3-метил-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-(6-метил-2,6-диазаспиро[3,3]гептан-2-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида: получали в соответствии с примером 1, стадия В, заменяя 7-фтор-N-(1-((6-изопропилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид на 7-фтор-N-(1-((1-изопропил-5-метил-1Н-пиразол-3-ил)метил)-3-метил-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид и 2-морфолиноэтанол на 2-(6-метил-2,6-диазаспиро[3,3]гептан-2-ил)этанол, получая 23 мг (25%) указанного в заглавии соединения. MS (APCI), позитивное сканирование, m/z=583,3 (М+Н).
Пример 9
N-(1-((1-изопропил-5-метил-1Н-пиразол-3-ил)метил)-3-метил-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид
Получали в соответствии с примером 1, стадия В, заменяя 7-фтор-N-(1-((6-изопропилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид на 7-фтор-N-(1-((1-изопропил-5-метил-1Н-пиразол-3-ил)метил)-3-метил-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид (пример 8, стадии A-G) и 2-морфолиноэтанол на 2-((3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)этанол, получая 11 мг (6%) указанного в заглавии соединения. MS (APCI), позитивное сканирование, m/z=598,2 (М+Н).
Пример 10
N-(1-((1-изопропил-5-метил-1Н-пиразол-3-ил)метил)-3-метил-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-(4-изопропилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид
Получали в соответствии с примером 1, стадия В, заменяя 7-фтор-М-(1-((6-изопропилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид на 7-фтор-N-(1-((1-изопропил-5-метил-1Н-пиразол-3-ил)метил)-3-метил-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид (пример 8, стадии A-G) и 2-морфолиноэтанол на 2-(4-изопропилпиперазин-1-ил)этанол, получая 15 мг (11%) указанного в заглавии соединения. MS (APCI), позитивное сканирование, m/z=598,1 (М+Н).
Пример 11
N-(1-((1-изопропил-5-метил-1Н-пиразол-3-ил)метил)-3-метил-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид
Стадия А. Получение трет-бутил 4-(2-гидроксиэтил)-1,4-диазепан-1-карбоксилата: получали в соответствии с примером 2, стадия А, заменяя 1-этилпиперазин на трет-бутил 1,4-диазепан-1-карбоксилат, получая 0,845 г (46%) указанного в заглавии соединения.
Стадия В. Получение 2-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)этанола: получали в соответствии с примером 4, стадия А, заменяя трет-бутил 6-(2-гидроксиэтил)-2,6-диазаспиро[3,3]гептан-2-карбоксилат на трет-бутил 4-(2-гидроксиэтил)-1,4-диазепан-1-карбоксилат, получая 0,220 г (40%) указанного в заглавии соединения.
Стадия С. Получение N-(1-((1-изопропил-5-метил-1Н-пиразол-3-ил)метил)-3-метил-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида: получали в соответствии с примером 1, стадия В, заменяя 7-фтор-N-(1-((6-изопропилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид на 7-фтор-N-(1-((1-изопропил-5-метил-1Н-пиразол-3-ил)метил)-3-метил-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид (пример 8, стадии A-G) и 2-морфолиноэтанол на 2-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)этанол, получая 18 мг (11%) указанного в заглавии соединения. MS (APCI), позитивное сканирование, m/z=584,1 (М+Н).
Пример 12
N-(1-((2-изопропилтиазол-4-ил)метил)-3-метил-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид
Стадия А. Получение гидрохлорида 4-(хлорметил)-2-изопропилтиазола: получали в соответствии с получением D, стадия В, заменяя изопропилпиридин-2-ил)метанол на (2-изопропилтиазол-4-ил)метанол, получая (81%) указанного в заглавии соединения (81%).
Стадия В. Получение 4-((3-бром-4-нитро-1Н-индазол-1-ил)метил)-2-изопропилтиазола: получали в соответствии с получением D, стадия D, заменяя гидрохлорид 2-(хлорметил)-6-изопропилпиридина на гидрохлорид 4-(хлорметил)-2-изопропилтиазола, получая конечный продукт (78%).
Стадия С. Получение 2-изопропил-4-((3-метил-4-нитро-1Н-индазол-1-ил)метил)тиазола: получали в соответствии с получением D, стадия Е, заменяя 3-бром-1-((6-изопропилпиридин-2-ил)метил)-4-нитро-1Н-индазол на 4-((3-бром-4-нитро-1Н-индазол-1-ил)метил)-2-изопропилтиазол, получая указанное в заглавии соединение (79%).
Стадия D. Получение 1-((2-изопропилтиазол-4-ил)метил)-3-метил-1Н-индазол-4-амина: получали в соответствии с получением D, стадия F, заменяя 1-((6-изопропилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-4-нитро-1Н-индазол на 2-изопропил-4-((3-метил-4-нитро-1Н-индазол-1-ил)метил)тиазол, получая указанное в заглавии соединение (76%).
Стадия Е. Получение 7-фтор-N-(1-((2-изопропилтиазол-4-ил)метил)-3-метил-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида: получали в соответствии с примером 1, стадия А, заменяя 1-((6-изопропилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-1H-индазол-4-амин на 1-((2-изопропилтиазол-4-ил)метил)-3-метил-1Н-индазол-4-амин, получая указанное в заглавии соединение (53%).
Стадия F. Получение N-(1-((2-изопропилтиазол-4-ил)метил)-3-метил-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида: получали в соответствии с примером 1, стадия В, заменяя 7-фтор-N-(1-((6-изопропилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид на 7-фтор-N-(1-((2-изопропилтиазол-4-ил)метил)-3-метил-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид (пример 12, стадии А-Е) и 2-морфолиноэтанол на 2-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)этанол, получая указанное в заглавии соединение (78%). MS (APCI), позитивное сканирование, m/z=573,1 (М+Н).
Пример 13
N-(1-((2-изопропилтиазол-4-ил)метил)-3-метил-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-(6-метил-2,6-диазаспиро[3,3]гептан-2-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид
Получали в соответствии с примером 1, стадия В, заменяя 7-фтор-N-(1-((6-изопропилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид на 7-фтор-N-(1-((2-изопропилтиазол-4-ил)метил)-3-метил-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид (пример 12, стадии А-Е) и 2-морфолиноэтанол на 2-(6-метил-2,6-диазаспиро[3,3]гептан-2-ил)этанол (пример 4), получая указанное в заглавии соединение (41%). MS (APCI), позитивное сканирование, m/z=585,1 (М+Н).
Пример 14
7-(2-(2-окса-6-азаспиро[3,3]гептан-6-ил)этокси)-N-(1-((2-изопропилтиазол-4-ил)метил)-3-метил-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид
Получали в соответствии с примером 1, стадия В, заменяя 7-фтор-N-(1-((6-изопропилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид на 7-фтор-N-(1-((2-изопропилтиазол-4-ил)метил)-3-метил-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид (пример 12, стадии А-Е) и 2-морфолиноэтанол на 2-(2-окса-6-азаспиро[3,3]гептан-6-ил)этанол (пример 5), получая указанное в заглавии соединение (53%). MS (APCI), позитивное сканирование, m/z=572,0 (М+Н).
Пример 15
7-(2-(4-изопропилпиперазин-1-ил)этокси)-N-(1-((2-изопропилтиазол-4-ил)метил)-3-метил-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид
Получали в соответствии с примером 1, стадия В, заменяя 7-фтор-N-(1-((6-изопропилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид на 7-фтор-N-(1-((2-изопропилтиазол-4-ил)метил)-3-метил-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид (пример 12, стадии А-Е) и заменяя 2-морфолиноэтанол на 2-(4-изопропилпиперазин-1-ил)этанол, получая указанное в заглавии соединение (68%). MS (APCI), позитивное сканирование, m/z=601,1 (М+Н).
Пример 16
N-(1-((6-циклопропилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-1H-индазол-4-ил)-7-(2-(4-изопропилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид
Стадия А. Получение 6-циклопропилпиколинальдегида: высушенную пламенем горелки колбу наполняли сухим ТГФ (75 мл) и охлаждали до -78(С. В нее добавляли n-BuLi (9,90 мл, 24,7 ммоль, 2,5 М в гексанах), потом медленно добавляли раствор 2-бром-6-циклопропилпиридина (4,90 г, 24,7 ммоль) в ТГФ (25 мл) в течение периода 15 минут. Смесь перемешивали при -78°С в течение 15 минут, и добавляли неразбавленный ДМФА (2,87 мл, 37,1 ммоль). Смесь перемешивали в течение 15 минут при -78°С, потом гасили насыщенным раствором хлорида аммония (50 мл) и оставляли нагреваться до температуры окружающей среды. Смесь разбавляли водой, экстрагировали EtOAc, сушили над сульфатом натрия и концентрировали до 3,5 г (96%) масла/жидкости оранжевого цвета.
Стадия В. Получение (6-циклопропилпиридин-2-ил)метанола: к 6-циклопропилпиколинальдегиду (3,5 г, 23,8 ммоль) в метаноле (95 мл), охлажденному до 0°С, добавляли боргидрид натрия (2,70 г, 37,8 ммоль). Как только добавление было завершено, охлаждающую баню убирали, и реакционную смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды. Смесь концентрировали при пониженном давлении, и, полученный остаток помещали в воду, экстрагировали EtOAc, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Колоночной хроматографией (100% EtOAc в качестве элюента) неочищенного вещества получали 2,20 г (62%) указанного в заглавии соединения.
Стадия С. Получение гидрохлорида 2-(хлорметил)-6-циклопропилпиридина: получали в соответствии с получением D, стадия В, заменяя 6-изопропилпиридин-2-ил)метанол на (6-циклопропилпиридин-2-ил)метанол, получая указанное в заглавии соединение (100%).
Стадия D. Получение 3-бром-1-((6-циклопропилпиридин-2-ил)метил)-4-нитро-1H-индазола: получали в соответствии с получением D, стадия D, заменяя гидрохлорид 2-(хлорметил)-6-изопропилпиридина на гидрохлорид 2-(хлорметил)-6-циклопропилпиридина, получая конечный продукт (87%).
Стадия Е. Получение 1-((6-циклопропилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-4-нитро-1H-индазола: получали в соответствии с получением D, стадия Е, заменяя 3-бром-1-((6-изопропилпиридин-2-ил)метил)-4-нитро-1Н-индазол на 3-бром-1-((6-циклопропилпиридин-2-ил)метил)-4-нитро-1Н-индазол (пример 16, стадии A-D), получая указанное в заглавии соединение (70%).
Стадия F. Получение 1-((6-циклопропилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-1H-индазол-4-амина: получали в соответствии с получением D, стадия F, заменяя 1-((6-изопропилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-4-нитро-1H-индазол на 1-((6-циклопропилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-4-нитро-1Н-индазол, получая указанное в заглавии соединение (70%).
Стадия G. Получение N-(1-((6-циклопропилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-1H-индазол-4-ил)-7-фторимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида: получали в соответствии с примером 1, стадия А, заменяя 1-((6-изопропилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-1H-индазол-4-амин на 1-((6-циклопропилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-1Н-индазол-4-амин, получая указанное в заглавии соединение (83%).
Стадия Н. Получение N-(1-((6-циклопропилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-1H-индазол-4-ил)-7-(2-(4-изопропилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида: получали в соответствии с примером 1, стадия В, заменяя 7-фтор-N-(1-((6-изопропилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид на N-(1-((6-циклопропилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-1H-индазол-4-ил)-7-фторимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид и заменяя 2-морфолиноэтанол на 2-(4-изопропилпиперазин-1-ил)этанол, получая указанное в заглавии соединение (48%). MS (APCI), позитивное сканирование, m/z=593,8 (М+Н).
Пример 17
N-(1-((6-циклопропилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-1H-индазол-4-ил)-7-(2-(4-этилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид
Получали в соответствии с примером 1, стадия В, заменяя 7-фтор-N-(1-((6-изопропилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид на N-(1-((6-циклопропилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-1H-индазол-4-ил)-7-фторимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид (пример 16, стадии A-G) и заменяя 2-морфолиноэтанол на 2-(4-этилпиперазин-1-ил)этанол, получая указанное в заглавии соединение (8%). MS (APCI), позитивное сканирование, m/z=579,1 (М+Н).
Пример 18
N-(1-((6-циклопропилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-морфолиноэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид
Получали в соответствии с примером 1, стадия В, заменяя 7-фтор-N-(1-((6-изопропилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид на N-(1-((6-циклопропилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-1Н-индазол-4-ил)-7-фторимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид (пример 16, стадии A-G), получая указанное в заглавии соединение (64%). MS (APCI), позитивное сканирование, m/z=552,1 (М+Н).
Пример 19
N-(1-((6-циклопропилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-1H-индазол-4-ил)-7-(2-(3,3,4-триметилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид
Стадия А. Получение трет-бутил 4-(2-гидроксиэтил)-2,2-диметилпиперазин-1-карбоксилата: получали, как в примере 2, стадия А, заменяя 1-этилпиперазин на трет-бутил 2,2-диметилпиперазин-1-карбоксилат, получая указанное в заглавии соединение (85%).
Стадия В. Получение 2-(3,3,4-триметилпиперазин-1-ил)этанола: получали в соответствии с примером 4, стадия А, заменяя трет-бутил 6-(2-гидроксиэтил)-2,6-диазаспиро[3,3]гептан-2-карбоксилат на трет-бутил 4-(2-гидроксиэтил)-2,2-диметилпиперазин-1-карбоксилат, получая указанное в заглавии соединение (100%).
Стадия С. Получение N-(1-((6-циклопропилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-1H-индазол-4-ил)-7-(2-(3,3,4-триметилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида: получали в соответствии с примером 1, стадия В, заменяя 7-фтор-N-(1-((6-изопропилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид на N-(1-((6-циклопропилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-1H-индазол-4-ил)-7-фторимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид (пример 16, стадии A-G) и 2-морфолиноэтанол на 2-(3,3,4-триметилпиперазин-1-ил)этанол, получая указанное в заглавии соединение (19%). MS (APCI), позитивное сканирование, m/z=593,1 (М+Н).
Пример 20
N-(1-((6-циклопропилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-(4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид
Стадия А. Получение 2-(4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил)этанола: получали, как в примере 2, стадия А, заменяя 1-этилпиперазин на 2-(пиперазин-1-ил)этанол, получая указанное в заглавии соединение (71%).
Стадия В. Получение N-(1-((6-циклопропилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-1H-индазол-4-ил)-7-(2-(4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида: получали в соответствии с примером 1, стадия В, заменяя 7-фтор-N-(1-((6-изопропилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид на N-(1-((6-циклопропилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-1H-индазол-4-ил)-7-фторимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид (пример 16, стадии A-G) и 2-морфолиноэтанол на 2-(4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил)этанол, получая указанное в заглавии соединение (41%). MS (APCI), позитивное сканирование, m/z=609,1 (М+Н).
Пример 21
N-(3-хлор-1-((6-циклопропилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(2-(4-изопропилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид
Стадия А. Получение 3-хлор-4-нитро-1H-индазола: к раствору гидроксида натрия (2,94 г, 73,6 ммоль) в 100 мл воды добавляли 4-нитро-1Н-индазол (3,00 г, 18,39 ммоль), потом гипохлорит натрия (33,4 г, 6,15-процентный водный раствор). Смесь оставляли перемешиваться при температуре окружающей среды в течение ночи. Смесь подкисляли до рН 2 10-процентной водной HCl и экстрагировали 25% IPA/ДХМ. Объединенные органические экстракты промывали водой, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученные твердые вещества растирали в порошок с эфиром, получая 1,5 г (41%) указанного в заглавии соединения.
Стадия В. Получение 3-хлор-1-((6-циклопропилпиридин-2-ил)метил)-4-нитро-1Н-индазола: получали в соответствии с получением D, стадия D, заменяя 3-бром-4-нитро-1H-индазол на 3-хлор-4-нитро-1H-индазол и гидрохлорид 2-(хлорметил)-6-изопропилпиридина на гидрохлорид 2-(хлорметил)-6-циклопропилпиридина, получая указанное в заглавии соединение (72%).
Стадия С. Получение 3-хлор-1-((6-циклопропилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-амина: получали в соответствии с получением D, стадия F, заменяя 1-((6-изопропилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-4-нитро-1H-индазол на 3-хлор-1-((6-циклопропилпиридин-2-ил)метил)-4-нитро-1Н-индазол, получая указанное в заглавии соединение (63%).
Стадия D. Получение N-(3-хлор-1-((6-циклопропилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-фторимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида: получали в соответствии с примером 1, стадия А, заменяя 1-((6-изопропилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-1H-индазол-4-амин на 3-хлор-1-((6-циклопропилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-амин, получая указанное в заглавии соединение (19%).
Стадия Е. Получение N-(3-хлор-1-((6-циклопропилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(2-(4-изопропилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида: получали в соответствии с примером 1, стадия В, заменяя 7-фтор-N-(1-((6-изопропилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-1H-индазол-4-ил)имидазо [1,2-а]пиридин-3-карбоксамид на N-(3-хлор-1-((6-циклопропилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-фторимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид и 2-морфолиноэтанол на 2-(4-изопропилпиперазин-1-ил)этанол, получая указанное в заглавии соединение (25%). MS (APCI), позитивное сканирование, m/z=613,1 (М+Н).
Пример 22
N-(1-((6-циклопропилпиридин-2-ил)метил)-3-фтор-1H-индазол-4-ил)-7-(2-(4-изопропилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид
Стадия А. Получение 3-фтор-4-нитро-1H-индазола: сосуд для микроволновой печи, оснащенный магнитной мешалкой, наполняли 4-нитро-1H-индазолом (1,00 г, 6,13 ммоль) и Select Fluor (2,82 г, 7,97 ммоль) в 10 мл ацетонитрила. Смесь нагревали в микроволновой печи при 100°С в течение 2 часов. Смесь разбавляли EtOAc, промывали 10-процентным водным карбонатом калия, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Колоночной хроматографией (EtOAc) неочищенного вещества получали 820 мг (74%) указанного в заглавии соединения.
Стадия В. Получение 1-((6-циклопропилпиридин-2-ил)метил)-3-фтор-4-нитро-1Н-индазола: получали в соответствии с получением D, стадия D, заменяя 3-бром-4-нитро-1H-индазол на 3-фтор-4-нитро-1H-индазол и гидрохлорид 2-(хлорметил)-6-изопропилпиридина на гидрохлорид 2-(хлорметил)-6-циклопропилпиридина, получая указанное в заглавии соединение (35%).
Стадия С. Получение 1-((6-циклопропилпиридин-2-ил)метил)-3-фтор-1H-индазол-4-амина: получали в соответствии с получением D, стадия F, заменяя 1-((6-изопропилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-4-нитро-1Н-индазол на 1-((6-циклопропилпиридин-2-ил)метил)-3-фтор-4-нитро-1Н-индазол, получая указанное в заглавии соединение (91%).
Стадия D. Получение N-(1-((6-циклопропилпиридин-2-ил)метил)-3-фтор-1Н-индазол-4-ил)-7-фторимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида: получали в соответствии с примером 1, стадия А, заменяя 1-((6-изопропилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-1H-индазол-4-амин на 1-((6-циклопропилпиридин-2-ил)метил)-3-фтор-1Н-индазол-4-амин, получая указанное в заглавии соединение (38%).
Стадия Е. Получение N-(1-((6-циклопропилпиридин-2-ил)метил)-3-фтор-1H-индазол-4-ил)-7-(2-(4-изопропилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида: получали в соответствии с примером 1, стадия В, заменяя 7-фтор-N-(1-((6-изопропилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид на N-(1-((6-циклопропилпиридин-2-ил)метил)-3-фтор-1Н-индазол-4-ил)-7-фторимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид и 2-морфолиноэтанол на 2-(4-изопропилпиперазин-1-ил)этанол, получая указанное в заглавии соединение (35%). MS (APCI), позитивное сканирование, m/z=597,0 (М+Н).
Пример 23
(S)-N-(3-хлор-1-((6-циклопропилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид
Стадия А. Получение (S)-трет-бутил 3,4-диметилпиперазин-1-карбоксилата: к раствору (S)-трет-бутил 3-метилпиперазин-1-карбоксилата (50 г, 0,250 моль) в 500 мл метанола добавляли формальдегид (41,6 мл, 0,5 моль, 37-процентный водный раствор) и муравьиную кислоту (33 мл, 0,874 моль) и смесь нагревали до 70°С в течение 16 часов, потом концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток помещали в EtOAc (500 мл), промывали 10-процентным водным карбонатом калия, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, получая 54 г (100%) указанного в заглавии соединения.
Стадия В. Получение дигидрохлорида (S)-1,2-диметилпиперазина: (S)-трет-бутил 3,4-диметилпиперазин-1-карбоксилат (54 г, 0,252 моль) растворяли в 500 мл EtOAc и смесь охлаждали до 0°С. Газообразный HCl барботировали через раствор в течение 20 минут, в течение этого времени твердое вещество образовывалось, а потом растворялось. Реакционный сосуд закрывали крышкой и оставляли перемешиваться при температуре окружающей среды в течение 16 часов, в это время образовалось твердое вещество. Смесь продували азотом в течение 10 минут и твердые вещества собирали фильтрованием, получая 45 г (96%) указанного в заглавии соединения.
Стадия С. Получение (S)-2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)этанола: получали в соответствии с примером 2, стадия А, заменяя 1-этилпиперазин на дигидрохлорид (S)-1,2-диметилпиперазина и карбонат калия на бикарбонат натрия, получая указанное в заглавии соединение (64%).
Стадия D. (S)-N-(3-хлор-1-((6-циклопропилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-(3,4-диметидпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида: получали в соответствии с примером 1, стадия В, заменяя 7-фтор-N-(1-((6-изопропилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид на N-(3-хлор-1-((6-циклопропилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-фторимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид (пример 21, стадии A-D) и 2-морфолиноэтанол на (S)-2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)этанол, получая указанное в заглавии соединение (5%). MS (APCI), позитивное сканирование, m/z=599,0 (М+Н).
Пример 24
(S)-N-(1-((6-циклопропилпиридин-2-ил)метил)-3-фтор-1H-индазол-4-ил)-7-(2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид
Получали в соответствии с примером 1, стадия В, заменяя 7-фтор-N-(1-((6-изопропилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид на N-(1-((6-циклопропилпиридин-2-ил)метил)-3-фтор-1H-индазол-4-ил)-7-фторимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид (пример 22, стадии A-D) и 2-морфолиноэтанол на (S)-2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)этанол, получая указанное в заглавии соединение (15%). MS (APCI), позитивное сканирование, m/z=583,1 (М+Н).
Пример 25
(S)-7-(2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)этокси)-N-(1-((6-изопропилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид
Стадия А. Получение этил 7-хлоримидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилата: колбу, оснащенную обратным холодильником, механической мешалкой и внутренним термодатчиком, наполняли 2-хлор-3-этокси-3-оксопроп-1-ен-1-олатом калия (58,70 г, 311,1 ммоль), потом добавляли 200 мл EtOH, получая суспензию. К суспензии потом добавляли водный раствор хлороводорода (4,862 мл, 15,56 ммоль) в EtOH. Суспензию перемешивали в течение примерно 15 минут, и потом добавляли 4-хлорпиридин-2-амин (20,00 г, 155,6 ммоль) и смесь нагревали до 70°С. Примерно через один час добавляли еще 2 эквивалента 3,2 М водной HCl и смесь перемешивали при 70°С в течение 16 часов. На этой стадии добавляли еще 30 г 2-хлор-3-этокси-3-оксопроп-1-ен-1-олата калия и смесь перемешивали при 70°С в течение 2 часов, способствуя окончанию реакции. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и добавляли 500 мл воды, потом корректировали рН до 11 10-процентным водным карбонатом натрия. После перемешивания в течение нескольких часов, осажденные твердые вещества собирали фильтрованием и сушили под вакуумом, получая 31 г (88%) заданного соединения.
Стадия В. Получение 7-хлор-N-(1-((6-изопропилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида: круглодонную колбу, содержащую этил 7-хлоримидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилат (15,22 г, 67,8 ммоль) и 1-((6-изопропилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-1H-индазол-4-амин (получение D; 19,0 г, 67,8 ммоль) в 130 мл ТГФ, охлаждали до 0°С. Потом через шприц добавляли LiHMDS (1M в ТГФ, 149 мл, 149 ммоль) в течение периода 15 минут. Как только добавление было завершено, реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 15 минут, и потом гасили насыщенным раствором хлорида аммония (250 мл). Потом эту смесь два раза экстрагировали EtOAc, экстракты сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Колоночной хроматографией (100% EtOAc) получали 18,6 г (60%) указанного в заглавии соединения.
4
4
D
3
Стадия С. Получение (S)-7-(2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)этокси)-N-(1-((6-изопропилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида: колбу, оснащенную холодильником, наполняли 7-хлор-N-(1-((6-изопропилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамидом (15,0 г, 32,68 ммоль), (S)-2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)этанолом (10,34 г, 65,37 ммоль, пример 23), размельченным КОН (9,17 г, 163,4 ммоль) и 100 мл ДМСО. Смесь нагревали до 95°С в течение 22 часов. Смесь оставляли охлаждаться до температуры окружающей среды, добавляли 350 мл воды и смесь энергично перемешивали в течение 30 минут. Смесь экстрагировали EtOAc, и объединенные органические экстракты промывали солевым раствором и 10-процентным водным карбонатом калия, сушили и концентрировали. Полученное вещество очищали при помощи колоночной хроматографии (от 10% МеОН/ДХМ/0,5% NHOH до 15% МеОН/ДХМ/0,5% NHOH) и потом растирали в порошок с эфиром. Полученное твердое вещество собирали, получая 10 г (53%) указанного в заглавии соединения. MS (APCI), позитивное сканирование, m/z=581,1 (М+Н). [α]=+5,6° (c=1,0, CHCl).
Пример 26
Дигидрохлорид (S)-N-(1-((6-циклопропилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-1H-индазол-4-ил)-7-(2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида
4
Стадия А. Получение (S)-N-(1-((6-циклопропилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-1H-индазол-4-ил)-7-(2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида: N-(1-((6-циклопропилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-1H-индазол-4-ил)-7-фторимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид (пример 16, стадия G; 0,250 г, 0,568 ммоль), (S)-2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)этанол (0,449 г, 2,84 ммоль) и трет-бутоксид калия (0,382 г, 3,41 ммоль) смешивали в трет-бутаноле в пробирке, предназначенной для работы под высоким давлением. Пробирку герметизировали и нагревали до 95°С в течение 16 часов, потом оставляли охлаждаться до температуры окружающей среды. Смесь разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические экстракты промывали 10-процентным водным карбонатом калия, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Колоночной хроматографией (10% МеОН/ДХМ/0,5% NHOH) неочищенного вещества, с последующим растиранием в порошок с эфиром, получали 102 мг (31%) указанного в заглавии соединения. MS (APCI), позитивное сканирование, m/z=579,1 (М+Н).
D
3
Стадия В. Получение дигидрохлорида (S)-N-(1-((6-циклопропилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида: (S)-N-(1-((6-циклопропилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-1H-индазол-4-ил)-7-(2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид (81,6 мг, 0,141 ммоль) помещали в 2 мл 4:1 ДХМ/МеОН. Добавляли 4М HCl/диоксан (0,071 мл, 0,282 ммоль) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение одного часа, потом концентрировали при пониженном давлении и сушили под вакуумом в течение 16 часов, получая 91,9 мг (100%) соли HCl. [α]=-3,6° (с=1,0, CHCl).
Пример 27
Дигидрохлорид (R)-N-(1-((6-циклопропилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-1H-индазол-4-ил)-7-(2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида
Стадия А. Получение (R)-трет-бутил 4-(2-гидроксиэтил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилата: получали в соответствии с примером 2, стадия А, заменяя 1-этилпиперазин на (R)-трет-бутил 2-метилпиперазин-1-карбоксилат, получая конечный продукт (70%).
Стадия В. Получение (R)-2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)этанола: получали в соответствии с примером 4, стадия А, заменяя трет-бутил 6-(2-гидроксиэтил)-2,6-диазаспиро[3,3]гептан-2-карбоксилат на (R)-трет-бутил 4-(2-гидроксиэтил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилат, получая конечный продукт (81%).
Стадия С. Получение (R)-N-(1-((6-циклопропилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида: получали в соответствии с примером 1, стадия В, заменяя 7-фтор-N-(1-((6-изопропилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид на N-(1-((6-циклопропилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-1H-индазол-4-ил)-7-фторимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид (пример 16, стадии A-G) и заменяя 2-морфолиноэтанол на (R)-2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)этанол, получая указанное в заглавии соединение (34%). MS (APCI), позитивное сканирование, m/z=579,1 (М+Н).
D
3
Стадия D: Получение дигидрохлорида (R)-N-(1-((6-циклопропилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-1H-индазол-4-ил)-7-(2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида: (R)-N-(1-((6-циклопропилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-1H-индазол-4-ил)-7-(2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид (79,3 мг, 0,139 ммоль) помещали в 2 мл 4:1 ДХМ/МеОН. Добавляли 4М HCl/диоксан (0,069 мл, 0,278 ммоль) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение одного часа, потом концентрировали при пониженном давлении и сушили под вакуумом в течение 16 часов, получая 89 мг (100%) соли HCl. [α]=+3,3° (с=1,0, CHCl).
Пример 28
(R)-7-(2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)этокси)-N-(1-((6-изопропилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид
4
D
3
7-Фтор-N-(1-((6-изопропилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид (пример 1, стадия А), 0,300 г, 0,678 ммоль), (R)-2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)этанол (0,536 г, 3,39 ммоль) и трет-бутоксид калия (0,456 г, 4,07 ммоль) смешивали в трет-бутаноле в пробирке, предназначенной для работы под высоким давлением. Пробирку герметизировали и нагревали до 95°С в течение 16 часов, потом оставляли охлаждаться до температуры окружающей среды. Смесь разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические экстракты промывали 10-процентным водным карбонатом калия, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Колоночной хроматографией (10% МеОН/ДХМ/0,5% NHOH) неочищенного вещества с последующим растиранием в порошок с эфиром, получали 136 мг (33%) указанного в заглавии соединения. MS (APCI), позитивное сканирование, m/z=581,1 (М+Н). [α]=-5,3° (с=1,0, CHCl).
Пример 29
(S)-7-(2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)этокси)-N-(1-((1-изопропил-5-метил-1H-пиразол-3-ил)метил)-3-метил-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид
Получали в соответствии с примером 1, стадия В, заменяя 7-фтор-N-(1-((6-изопропилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид на 7-фтор-N-(1-((1-изопропил-5-метил-1H-пиразол-3-ил)метил)-3-метил-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид (пример 8, стадии A-G) и 2-морфолиноэтанол на (S)-2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)этанол, получая указанное в заглавии соединение (50%). MS (APCI), позитивное сканирование, m/z=585,4 (М+Н).
Пример 30
(S)-7-(2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)этокси)-N-(1-((2-изопропилтиазол-4-ил)метил)-3-метил-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид
Получали в соответствии с примером 1, стадия В, заменяя 7-фтор-N-(1-((6-изопропилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид на 7-фтор-N-(1-((2-изопропилтиазол-4-ил)метил)-3-метил-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид (пример 12, стадии А-Е) и 2-морфолиноэтанол на (S)-2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)этанол, получая указанное в заглавии соединение (22%). MS (APCI), позитивное сканирование, m/z=587,2 (М+Н).
Пример 31
(S)-N-(1-((6-трет-бутилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-1H-индазол-4-ил)-7-(2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид
Стадия А. Получение (6-трет-бутилпиридин-2-ил)метанола: получали в соответствии с примером 16, стадия В, заменяя 6-циклопропилпиколинальдегид на 6-трет-бутилпиколинальдегид, получая указанное в заглавии соединение (60%).
Стадия В. Получение гидрохлорида 2-трет-бутил-6-(хлорметил)пиридина: получали в соответствии с получением D, стадия В, заменяя 6-изопропилпиридин-2-ил)метанол на (6-трет-бутилпиридин-2-ил)метанол, получая указанное в заглавии соединение (100%).
Стадия С. Получение 3-бром-1-((6-трет-бутилпиридин-2-ил)метил)-4-нитро-1H-индазола: получали в соответствии с получением D, стадия D, заменяя гидрохлорид 2-(хлорметил)-6-изопропилпиридина на гидрохлорид 2-трет-бутил-6-(хлорметил)пиридина, получая указанное в заглавии соединение (55%).
Стадия D. Получение 1-((6-трет-бутилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-4-нитро-1H-индазола: получали в соответствии с получением D, стадия Е, заменяя 3-бром-1-((6-изопропилпиридин-2-ил)метил)-4-нитро-1H-индазол на 3-бром-1-((6-трет-бутилпиридин-2-ил)метил)-4-нитро-1Н-индазол, получая указанное в заглавии соединение (64%).
Стадия Е. Получение 1-((6-трет-бутилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-1H-индазол-4-амина: получали в соответствии с получением D, стадия F, заменяя 1-((6-изопропилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-4-нитро-1H-индазол на 1-((6-трет-бутилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-4-нитро-1H-индазол, получая указанное в заглавии соединение (73%).
Стадия F. Получение N-(1-((6-трет-бутилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-1H-индазол-4-ил)-7-фторимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида: получали в соответствии с примером 1, стадия А, заменяя 1-((6-изопропилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-1H-индазол-4-амин на 1-((6-трет-бутилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-1H-индазол-4-амин, получая указанное в заглавии соединение (55%).
Стадия G. Получение (S)-N-(1-((6-трет-бутилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-1H-индазол-4-ил)-7-(2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида: получали в соответствии с примером 1, стадия В, заменяя 7-фтор-N-(1-((6-изопропилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид на N-(1-((6-трет-бутилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-1H-индазол-4-ил)-7-фторимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид и 2-морфолиноэтанол на (S)-2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)этанол, получая указанное в заглавии соединение (54%). MS (APCI), позитивное сканирование, m/z=595,1 (М+Н).
Пример 32
(S)-N-(1-((6-циклобутилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид
2
Стадия А. Получение 2-бром-6-циклобутилпиридина: круглодонную колбу наполняли сухим ТГФ (50 мл), 2,6-дибромпиридином (3,00 г, 12,7 ммоль), йодидом меди (0,555 г, 2,91 ммоль) и аддуктом PdCl(dppf):дихлорметан (1,09 г, 1,33 ммоль). Смесь продували аргоном в течение 10 минут, и потом добавляли циклобутил бромид цинка (0,5 М в ТГФ, 30,4 мл, 15,2 ммоль) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Смесь гасили насыщенным раствором хлорида аммония и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Колоночной хроматографией (5% этилацетат/гексан) получали 1,48 г (55%) указанного в заглавии соединения в виде маслянистого вещества оранжевого цвета.
Стадия В. Получение 6-циклобутилпиколинальдегида: получали в соответствии с примером 16, стадия А, заменяя 2-бром-6-циклопропилпиридин на 2-бром-6-циклобутилпиридин, получая указанное в заглавии соединение (52%).
Стадия С. Получение (6-цикдобутилпиридин-2-ил)метанола: получали в соответствии с примером 16, стадия В, заменяя 6-циклопропилпиколинальдегид на 6-циклобутилпиколинальдегид, получая указанное в заглавии соединение (82%).
Стадия D. Получение гидрохлорида 2-(хлорметил)-6-циклобутилпиридина: получали в соответствии с получением D, стадия В, заменяя 6-изопропилпиридин-2-ил)метанол на (6-циклобутилпиридин-2-ил)метанол, получая указанное в заглавии соединение (100%).
Стадия Е. Получение 3-бром-1-((6-циклобутилпиридин-2-ил)метил)-4-нитро-1H-индазола: получали в соответствии с получением D, стадия D, заменяя гидрохлорид 2-(хлорметил)-6-изопропилпиридина на гидрохлорид 2-(хлорметил)-6-циклобутилпиридина, получая указанное в заглавии соединение (68%).
Стадия F. Получение 1-((6-циклобутилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-4-нитро-1H-индазола: получали в соответствии с получением D, стадия Е, заменяя 3-бром-1-((6-изопропилпиридин-2-ил)метил)-4-нитро-1H-индазол на 3-бром-1-((6-циклобутилпиридин-2-ил)метил)-4-нитро-1Н-индазол, получая указанное в заглавии соединение (72%).
Стадия G. Получение 1-((6-циклобутилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-1H-индазол-4-амина: получали в соответствии с получением D, стадия F, заменяя 1-((6-изопропилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-4-нитро-1H-индазол на 1-((6-циклобутилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-4-нитро-1H-индазол, получая указанное в заглавии соединение (50%).
Стадия Н. Получение N-(1-((6-циклобутилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-1H-индазол-4-ил)-7-фторимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида: получали в соответствии с примером 1, стадия А, заменяя 1-((6-изопропилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-1H-индазол-4-амин на 1-((6-циклобутилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-1H-индазол-4-амин, получая указанное в заглавии соединение (40%).
Стадия I. Получение (S)-N-(1-((6-циклобутилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-1H-индазол-4-ил)-7-(2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида: получали в соответствии с примером 1, стадия В, заменяя 7-фтор-N-(1-((6-изопропилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид на N-(1-((6-циклобутилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-1H-индазол-4-ил)-7-фторимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид и 2-морфолиноэтанол на (S)-2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)этанол, получая указанное в заглавии соединение (29%). MS (APCI), позитивное сканирование, m/z=593,1 (М+Н).
Пример 33
(S)-N-(1-((6-циклопентилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-1H-индазол-4-ил)-7-(2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид
Стадия А. Получение 2-бром-6-циклопентилпиридина: получали в соответствии с примером 32, стадия А, заменяя циклобутил бромид цинка на циклопентил бромид цинка, получая указанное в заглавии соединение (45%).
4
Стадия В. Получение (6-циклопентилпиридин-2-ил)метанола: высушенную пламенем горелки колбу наполняли сухим ТГФ (88 мл) и охлаждали до -78°С. К этой смеси добавляли n-BuLi (3,54 мл, 8,85 ммоль, 2,5 М в гексанах), потом медленно добавляли раствор 2-бром-6-циклопентилпиридина (2,00 г, 8,85 ммоль) в ТГФ (10 мл) в течение периода 15 минут. Смесь перемешивали при -78°С в течение 15 минут и добавляли неразбавленный ДМФА (1,03 мл, 13,3 ммоль). Смесь перемешивали в течение 15 минут при -78°С, потом гасили насыщенным раствором хлорида аммония и оставляли нагреваться до температуры окружающей среды. Смесь разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, получая 1,6 г маслянистого вещества коричневого цвета. Неочищенное вещество потом помещали в метанол (50 мл), охлаждали до 0°С и потом добавляли NaBH (1,00 г, 26,5 ммоль). Через 10 минут смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 2 часов. Смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток помещали в насыщенный раствор хлорида аммония, экстрагировали EtOAc, экстракты сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Колоночной хроматографией (100% этилацетат) неочищенного вещества получали 0,549 г (35%) указанного в заглавии соединения в виде маслянистого вещества оранжевого цвета.
Стадия С. Получение гидрохлорида 2-(хлорметил)-6-циклопентилпиридина: получали в соответствии с получением D, стадия В, заменяя 6-изопропилпиридин-2-ил)метанол на (6-циклопентилпиридин-2-ил)метанол, получая указанное в заглавии соединение (100%).
Стадия D. Получение 3-бром-1-((6-циклопентилпиридин-2-ил)метил)-4-нитро-1H-индазола: получали в соответствии с получением D, стадия D, заменяя гидрохлорид 2-(хлорметил)-6-изопропилпиридина на гидрохлорид 2-(хлорметил)-6-циклопентилпиридина, получая указанное в заглавии соединение (69%).
Стадия Е. Получение 1-((6-циклопентилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-4-нитро-1H-индазола: получали в соответствии с получением D, стадия Е, заменяя 3-бром-1-((6-изопропилпиридин-2-ил)метил)-4-нитро-1Н-индазол на 3-бром-1-((6-циклопентилпиридин-2-ил)метил)-4-нитро-1Н-индазол, получая указанное в заглавии соединение (67%),
2
Стадия F. Получение 1-((6-циклопентилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-1H-индазол-4-амина: 1-((6-циклопентилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-4-нитро-1Н-индазол (0,470 г, 1,40 ммоль) растворяли в 14 мл метанола. К этому раствору добавляли 20% Pd(OH) (0,470 г, 50% содержание воды) и реакционную смесь перемешивали под вородородом (баллон) в течение 2 часов. Смесь фильтровали через GF/F фильтровальную бумагу и фильтрат концентрировали до 0,340 г (79%) указанного в заглавии соединения.
Стадия G. Получение 7-хлор-N-(1-((6-циклопентилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида: получали в соответствии с примером 1, стадия А, заменяя этил 7-фторимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилат на этил 7-хлоримидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилат и 1-((6-изопропилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-1H-индазол-4-амин на 1-((6-циклопентилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-1H-индазол-4-амин, получая указанное в заглавии соединение (56%).
Стадия Н. Получение (S)-N-(1-((6-циклопентилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-1H-индазол-4-ил)-7-(2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида: получали в соответствии с примером 7, стадия F, заменяя 7-хлор-N-(1-((6-изопропилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид на 7-хлор-N-(1-((6-циклопентилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид и 2-((3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)этанол на (S)-2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)этанол, получая указанное в заглавии соединение (17%). MS (APCI), позитивное сканирование, m/z=607,1 (М+Н).
Пример 34
(S)-7-(2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)этокси)-N-(1-((4,6-диметилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид
Стадия А. Получение (4,6-диметидпиридин-2-ил)метанола: получали в соответствии с примером 16, стадия В, заменяя 6-циклопропилпиколинальдегид на 4,6-диметилпиколинальдегид, получая указанное в заглавии соединение (71%).
Стадия В. Получение гидрохлорида 2-(хлорметил)-4,6-диметилпиридина: получали в соответствии с получением D, стадия В, заменяя 6-изопропилпиридин-2-ил)метанол на (4,6-диметилпиридин-2-ил)метанол, получая указанное в заглавии соединение (100%).
Стадия С. 3-бром-1-((4,6-диметилпиридин-2-ил)метил)-4-нитро-1H-индазол: получали в соответствии с получением D, стадия D, заменяя гидрохлорид 2-(хлорметил)-6-изопропилпиридина на гидрохлорид 2-(хлорметил)-4,6-диметилпиридина, получая указанное в заглавии соединение (100%).
Стадия D. Получение 1-((4,6-диметилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-4-нитро-1H-индазола: получали в соответствии с получением D, стадия Е, заменяя 3-бром-1-((6-изопропилпиридин-2-ил)метил)-4-нитро-1H-индазол на 3-бром-1-((4,6-диметилпиридин-2-ил)метил)-4-нитро-1H-индазол, получая указанное в заглавии соединение (59%).
Стадия Е. Получение 1-((4,6-диметилпиридин-2-ил)метил)-3-метил- 1H-индазол-4-амина: получали в соответствии с примером 33, стадия F, заменяя 1-((6-циклопентилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-4-нитро-1H-индазол на 1-((4,6-диметилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-4-нитро-1Н-индазол, получая указанное в заглавии соединение (88%).
Стадия F. Получение 7-хлор-N-(1-((4,6-диметилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида: получали в соответствии с примером 1, стадия А, заменяя этил 7-фторимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилат на этил 7-хлоримидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилат и 1-((6-изопропилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-1H-индазол-4-амин на 1-((4,6-диметилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-1H-индазол-4-амин, получая указанное в заглавии соединение (54%).
Стадия G. Получение (S)-7-(2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)этокси)-N-(1-((4,6-диметилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида: получали в соответствии с примером 7, стадия F, заменяя 7-хлор-N-(1-((6-изопропилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид на 7-хлор-N-(1-((4,6-диметилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид и 2-((3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)этанол на (S)-2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)этанол, получая указанное в заглавии соединение (42%). MS (APCI), позитивное сканирование, m/z=567,1 (М+Н).
Пример 35
(S)-7-(2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)этокси)-N-(3-метил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид
Стадия А. Получение гидрохлорида 2-(хлорметил)-6-метилпиридина: получали в соответствии с получением D, стадия В, заменяя 6-изопропилпиридин-2-ил)метанол на (6-метилпиридин-2-ил)метанол, получая указанное в заглавии соединение (100%).
Стадия В. Получение 3-бром-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-4-нитро-1H-индазола: получали в соответствии с получением D, стадия D, заменяя гидрохлорид 2-(хлорметил)-6-изопропилпиридина на гидрохлорид 2-(хлорметил)-6-метилпиридина, получая указанное в заглавии соединение (56%).
Стадия С. Получение 3-метил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-4-нитро-1H-индазола: получали в соответствии с получением D, стадия Е, заменяя 3-бром-1-((6-изопропилпиридин-2-ил)метил)-4-нитро-1H-индазол на 3-бром-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-4-нитро-1Н-индазол, получая указанное в заглавии соединение (67%).
Стадия D. Получение 3-метил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-амина: получали в соответствии с примером 33, стадия F, заменяя 1-((6-циклопентилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-4-нитро-1H-индазол на 3-метил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-4-нитро-1H-индазол, получая указанное в заглавии соединение (84%).
Стадия Е. Получение 7-хлор-N-(3-метил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида: получали в соответствии с примером 1, стадия А, заменяя этил 7-фторимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилат на этил 7-хлоримидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилат и 1-((6-изопропилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-1H-индазол-4-амин на 3-метил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-амин, получая указанное в заглавии соединение (38%).
Стадия F. Получение (S)-7-(2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)этокси)-N-(3-метил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида: получали в соответствии с примером 7, стадия F, заменяя 7-хлор-N-(1-((6-изопропилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид на 7-хлор-N-(3-метил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид и 2-((3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)этанол на (S)-2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)этанол, получая указанное в заглавии соединение (11%). MS (APCI), позитивное сканирование, m/z=553,1 (M+H).
Пример 36
(S)-7-(2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)этокси)-N-(1-((6-этилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид
Стадия А. Получение этил 6-винилпиколината: получали в соответствии с Получением С, стадия Е, заменяя трифтор(проп-1-ен-2-ил)борат калия на трифтор(винил)борат калия, получая указанное в заглавии соединение (99%).
2
Стадия В. Получение этил 6-этилпиколината: этил 6-винилпиколинат (4,70 г, 26,5 ммоль) растворяли в 100 мл этанола. К этой смеси добавляли 20% Pd(ОН) на углероде (1 г, 50% вода), и смесь перемешивали под водородом (баллон) в течение 2 часов. Смесь продували азотом, фильтровали через GF/F фильтровальную бумагу, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая 4,5 г (95%) указанного в заглавии соединения.
Стадия С. Получение (6-этилпиридин-2-ил)метанола: получали в соответствии с получением D, стадия А, заменяя этил 6-изопропилпиколинат на этил 6-этилпиколинат, получая указанное в заглавии соединение (41%).
Стадия D. Получение гидрохлорида 2-(хлорметил)-6-этилпиридина: получали в соответствии с получением D, стадия В, заменяя 6-изопропилпиридин-2-ил)метанол на (6-этилпиридин-2-ил)метанол, получая указанное в заглавии соединение (100%).
Стадия Е. Получение 3-бром-1-((6-этилпиридин-2-ил)метил)-4-нитро-1H-индазола: получали в соответствии с получением D, стадия D, заменяя гидрохлорид 2-(хлорметил)-6-изопропилпиридина на гидрохлорид 2-(хлорметил)-6-этилпиридина, получая указанное в заглавии соединение (72%).
Стадия F. Получение 1-((6-этилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-4-нитро-1H-индазола: получали в соответствии с получением D, стадия Е, заменяя 3-бром-1-((6-изопропилпиридин-2-ил)метил)-4-нитро-1Н-индазол на 3-бром-1-((6-этилпиридин-2-ил)метил)-4-нитро-1Н-индазол, получая указанное в заглавии соединение (70%).
Стадия G. Получение 1-((6-этилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-1H-индазол-4-амина: получали в соответствии с примером 33, стадия F, заменяя 1-((6-циклопентилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-4-нитро-1H-индазол на 1-((6-этилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-4-нитро-1H-индазол, получая указанное в заглавии соединение (93%).
Стадия Н. Получение 7-хлор-N-(1-((6-этилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида: получали в соответствии с примером 1, стадия А, заменяя этил 7-фторимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилат на этил 7-хлоримидазо [1,2-а]пиридин-3-карбоксилат и 1-((6-изопропилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-1H-индазол-4-амин на 1-((6-этилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-1H-индазол-4-амин, получая указанное в заглавии соединение (45%).
Стадия I. Получение (S)-7-(2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)этокси)-N-(1-((6-этилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида: получали в соответствии с примером 7, стадия F, заменяя 7-хлор-N-(1-((6-изопропилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид на 7-хлор-N-(1-((6-этилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид и 2-((3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)этанол на (S)-2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)этанол, получая указанное в заглавии соединение (27%). MS (APCI), позитивное сканирование, m/z=567,1 (М+Н).
Пример 37
N-(1-((6-втор-бутидпиридин-2-ил)метил)-3-метил-1H-индазол-4-ил)-7-(2-((S)-3,4-диметилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид
Получали в соответствии со способом примера 33, стадии А-Н, исходя из втор-бутил бромида цинка вместо циклопентил бромида цинка на стадии A. MS (APCI), позитивное сканирование, m/z=595,1 (М+Н).
Пример 38
(S)-7-(2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)этокси)-N-(3-метил-1-((5-пропилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид
Получали в соответствии со способом примера 33, стадии В-Н, используя 2-бром-5-пропилпиридин вместо 2-бром-6-циклопентилпиридина на стадии В. MS (APCI), позитивное сканирование, m/z=581,1 (М+Н).
Пример 39
(S}-7-(2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)этокси)-N-(1-((5-изопропилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид
Стадия А. Получение 5-(проп-1-ен-2-ил)пиколинальдегида: получали в соответствии с получением С, стадия Е, заменяя этил 6-хлорпиколинат на 5-бромпиколинальдегид, получая указанное в заглавии соединение (77%).
2
Стадия В. Получение (5-изопропилпиридин-2-ил)метанола: 5-(проп-1-ен-2-ил)пиколинальдегид (0,600 г, 4,08 ммоль) растворяли в метаноле (15 мл). К этой смеси добавляли Pd(OH) (0,600 мг, 20% катализатора на углероде, 50% воды по массе) и смесь гидрогенизировали под водородом (баллон) в течение 2 часов. Смесь потом фильтровали через GF/F фильтровальную бумагу и фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заглавии соединение (84%).
Стадия С. Получение (S)-7-(2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)этокси)-N-(1-((5-изопропилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида: пример 39 получали в соответствии с примером 33, стадии С-Н, используя (5-изопропилпиридин-2-ил)метанол вместо (6-циклопентилпиридин-2-ил)метанола на стадии С. MS (APCI), позитивное сканирование, m/z=581,1 (М+Н).
Пример 40
(S)-7-(2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)этокси)-N-(1-((6-изобутилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид
Получали в соответствии со способом примера 33, стадии А-Н, используя изобутил бромид цинка вместо циклопентил бромида цинка на стадии A. MS (APCI), позитивное сканирование, m/z=595,2 (М+Н).
Пример 41
(S)-7-(2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)этокси)-N-(1-((5-фтор-6-изопропилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид
Стадия А. Получение 6-бром-5-фторпиколиновой кислоты: 2-бром-3-фтор-6-метилпиридин (3,60 г, 18,9 ммоль) растворяли в 10 мл пиридина в пробирке, предназначенной для работы под высоким давлением. К этой смеси добавляли 50 мл воды и смесь нагревали до 85°С. Добавляли перманганат калия (5,99 г, 37,9 ммоль), пробирку закрывали и смесь перемешивали при 85°С в течение 48 часов. Смесь фильтровали через GF/F фильтровальную бумагу и фильтрат концентрировали примерно до половины объема при пониженном давлении. Оставшееся вещество подкисляли до рН 4 1М водной HCl и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, получая 0,70 г указанного в заглавии соединения (17%).
Стадия В. Получение 1-((5-фтор-6-изопропилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-4-нитро-1H-индазола: получали в соответствии с получением С, стадии D-F, и получением D, стадии В, D и Е, исходя из 6-бром-5-фторпиколиновой кислоты вместо 6-хлорпиколиновой кислоты в получении С, стадия D, получая указанное в заглавии соединение.
Стадия С. Получение 1-((5-фтор-6-изопропилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-1Н-индазол-4-амина: получали в соответствии с примером 33, стадия F, заменяя 1-((6-циклопентилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-4-нитро-1Н-индазол на 1-((5-фтор-6-изопропилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-4-нитро-1Н-индазол, получая указанное в заглавии соединение (87%).
Стадия D. Получение (S)-4-(2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)этокси)пиридин-2-амина: 4-хлорпиридин-2-амин (0,500 г, 3,89 ммоль), (S)-2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)этанол (1,23 г, 7,78 ммоль) и размельченный гидроксид калия (0,546 г, 9,72 ммоль) смешивали в 8 мл ДМСО в пробирке, предназначенной для работы под высоким давлением, и нагревали до 95°С в течение 16 часов. Смесь потом разбавляли водой (100 мл), 2 раза экстрагировали EtOAc, экстракты промывали солевым раствором, сушили и концентрировали при пониженном давлении. Колоночной хроматографией (5% МеОН/ДХМ) получали 0,484 г (50%) указанного в заглавии соединения.
Стадия Е. Получение (S)-этил 7-(2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилата: получали в соответствии с получением С, стадия С, заменяя 4-фторпиридин-2-амин на (S)-4-(2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)этокси)пиридин-2-амин, получая указанное в заглавии соединение (25%).
Стадия F. Получение (S)-7-(2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)этокси)-N-(1-((5-фтор-6-изопропилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида: получали в соответствии с примером 1, стадия А, заменяя этил 7-фторимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилат на (S)-этил 7-(2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилат и 1-((6-изопропилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-1H-индазол-4-амин на 1-((5-фтор-6-изопропилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-1H-индазол-4-амин, получая указанное в заглавии соединение (46%). MS (APCI), позитивное сканирование, m/z=599,2 (М+Н).
Пример 42
(S)-7-(2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)этокси)-N-(3-метил-1-(2-(6-метилпиридин-2-ил)этил)-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид
Стадия А. Получение 3-бром-1-(2-(6-метилпиридин-2-ил)этил)-4-нитро-1H-индазола: получали в соответствии с получением D, стадия D, заменяя гидрохлорид 2-(хлорметил)-6-изопропилпиридина на гидробромид 2-(2-бромэтил)-6-метилпиридина, получая указанное в заглавии соединение (31%).
Стадия В. Получение 3-метил-1-(2-(6-метилпиридин-2-ил)этил)-4-нитро-1H-индазола: получали в соответствии с получением D, стадия Е, заменяя 3-бром-1-((6-изопропилпиридин-2-ил)метил)-4-нитро-1H-индазол на 3-бром-1-(2-(6-метилпиридин-2-ил)этил)-4-нитро-1Н-индазол, получая указанное в заглавии соединение (83%).
Стадия С. Получение 3-метил-1-(2-(6-метилпиридин-2-ил)этил)-1H-индазол-4-амина: получали в соответствии с примером 33, стадия F, заменяя 1-((6-циклопентилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-4-нитро-1H-индазол на 3-метил-1-(2-(6-метилпиридин-2-ил)этил)-4-нитро-1Н-индазол, получая указанное в заглавии соединение (68%).
Стадия D. Получение 7-хлор-N-(3-метил-1-(2-(6-метилпиридин-2-ил)этил)-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида: получали в соответствии с примером 1, стадия А, заменяя этил 7-фторимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилат на этил 7-хлоримидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилат и 1-((6-изопропилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-1H-индазол-4-амин на 3-метил-1-(2-(6-метилпиридин-2-ил)этил)-1H-индазол-4-амин, получая указанное в заглавии соединение (100%).
Стадия Е. Получение (S)-7-(2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)этокси)-N-(3-метил-1-(2-(6-метилпиридин-2-ил)этил)-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида: получали в соответствии с примером 7, стадия F, заменяя 7-хлор-N-(1-((6-изопропилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид на 7-хлор-N-(3-метил-1-(2-(6-метилпиридин-2-ил)этил)-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид и 2-((3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)этанол на (S)-2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)этанол, получая указанное в заглавии соединение (6%). MS (APCI), позитивное сканирование, m/z=567,1 (М+Н).
Пример 43
(S)-N-(1-((6-циклопропилпиридин-2-ил)метил)-5-фтор-3-метил-1H-индазол-4-ил)-7-(2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид
Стадия А. Получение 6-фтор-2-метил-3-нитробензойной кислоты: 2-фтор-6-метилбензойную кислоту (40 г, 0,26 моль) растворяли в 320 мл серной кислоты и охлаждали до -15°С. К этой смеси добавляли 14 мл дымящей азотной кислоты в 60 мл серной кислоты в течение периода 10 минут. Как только добавление было завершено, смесь перемешивали при 0°С в течение 1 часа, потом выливали в ледяную воду и перемешивали. Полученные твердые вещества собирали и потом растворяли в EtOAc, который промывали водой, сушили над сульфатом натрия и концентрировали до 50 г (97%) указанного в заглавии соединения.
Стадия В. Получение метил 6-фтор-2-метил-3-нитробензоата: к смеси 6-фтор-2-метил-3-нитробензойной кислоты (21,2 г, 0,107 моль), порошкообразного карбоната калия (36,8, 0,266 моль) в ДМФА (200 мл) добавляли метил йодид (37,8 г, 0,266 моль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 часов, потом разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Колоночной хроматографией (20% этилацетат/гексан) получали 12,6 г (56%) указанного в заглавии соединения.
Стадия С. Получение метил 3-амино-6-фтор-2-метилбензоата: получали в соответствии с примером 33, стадия F, заменяя 1-((6-циклопентилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-4-нитро-1H-индазол на метил 6-фтор-2-метил-3-нитробензоат, получая указанное в заглавии соединение (95%).
Стадия D. Получение метил-5-фтор-1H-индазол-4-карбоксилата: метил 3-амино-6-фтор-2-метилбензоат (7,50 г, 0,041 моль) растворяли в 150 мл уксусной кислоты. К этой смеси добавляли уксусный ангидрид (14,6 г, 0,143 моль) и смесь нагревали до 75°С. К реакционной смеси частями добавляли нитрит натрия (11,3 г, 0,164 моль) (наблюдалось выделение газа). Смесь перемешивали при 75°С в течение 16 часов, потом оставляли охлаждаться до температуры окружающей среды, и потом выливали в холодный 10-процентный водный раствор карбоната калия. Это вещество дважды экстрагировали EtOAc, экстракты сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Колоночной хроматографией (1:1 EtOAc/гексаны) получали 0,48 г метил 1-ацетил-5-фтор-1H-индазол-4-карбоксилата. Неочищенное вещество потом добавляли к 5 мл 4М HCl/диоксан и 15 мл метанола в пробирке, предназначенной для работы под высоким давлением, и нагревали до 60°С в течение 2 часов. Смесь концентрировали при пониженном давлении и полученные твердые вещества помещали в 10-процентный водный раствор карбоната калия/EtOAc. Органический слой отделяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, получая 0,483 г (5%) указанного в заглавии соединения.
Стадия Е. Получение метил 3-бром-5-фтор-1Н-индазол-4-карбоксилата: к раствору метил-5-фтор-1H-индазол-4-карбоксилата (0,475 г, 2,45 ммоль) в 25 мл ДМФА добавляли N-бромсукцинимид (0,566 г, 3,18 ммоль). Эту смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение одного часа, потом гасили водой. Эту смесь экстрагировали EtOAc, и объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Колоночной хроматографией (1:1 EtOAc/гексан) получали 0,459 г (69%) указанного в заглавии соединения.
Стадия F. Получение метил 3-бром-1-((6-циклопропилпиридин-2-ил)метил)-5-фтор-1H-индазол-4-карбоксилата: получали в соответствии с получением D, стадия D, заменяя 3-бром-4-нитро-1Н-индазол на метил 3-бром-5-фтор-1Н-индазол-4-карбоксилат и гидрохлорид 2-(хлорметил)-6-изопропилпиридина на гидрохлорид 2-(хлорметил)-6-циклопропилпиридина, получая указанное в заглавии соединение (77%).
Стадия G. Получение метил 1-((6-циклопропилпиридин-2-ил)метил)-5-фтор-3-метил-1H-индазол-4-карбоксилата: получали в соответствии с получением D, стадия Е, заменяя 3-бром-1-((6-изопропилпиридин-2-ил)метил)-4-нитро-1Н-индазол на метил 3-бром-1-((6-циклопропилпиридин-2-ил)метил)-5-фтор-1H-индазол-4-карбоксилат, получая указанное в заглавии соединение (73%).
Стадия Н. Получение 1-((6-циклопропилпиридин-2-ил)метил)-5-фтор-3-метил-1Н-индазол-4-карбоновой кислоты: метил 1-((6-циклопропилпиридин-2-ил)метил)-5-фтор-3-метил-1H-индазол-4-карбоксилат (0,310 г, 0,913 ммоль) обрабатывали 1М водным гидроксидом лития (1,83 мл, 1,83 ммоль) в 10 мл ТГФ в течение 16 часов при кипении с обратным холодильником. Смесь потом разбавляли 1М водной HCl (до рН 4), и дважды экстрагировали EtOAc. Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия и концентрировали, получая 0,206 г (69%) указанного в заглавии соединения.
Стадия I. Получение 1-((6-циклопропилпиридин-2-ил)метил)-5-фтор-3-метил-1Н-индазол-4-амина: 1-((6-циклопропилпиридин-2-ил)метил)-5-фтор-3-метил-1Н-индазол-4-карбоновую кислоту (0,205 г, 0,630 ммоль) растворяли в 6 мл ДМФА. К этой смеси добавляли дифенилфосфорил азид (0,260 г, 0,945 ммоль) и TEA (0,263 мл, 1,89 ммоль) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1,5 часов. Добавляли воду (5 мл) и смесь нагревали до 80°С в течение 2 часов, потом оставляли перемешиваться при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Реакционную смесь разбавляли водой и дважды экстрагировали EtOAc. Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, и концентрировали при пониженном давлении. Колоночной хроматографией (1:1 EtOAc тексаны) неочищенного вещества получали 0,107 г (57%) указанного в заглавии соединения.
Стадия J. Получение N-(1-((6-циклопропилпиридин-2-ил)метил)-5-фтор-3-метил-1Н-индазол-4-ил)-7-фторимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида: получали в соответствии с примером 1, стадия А, заменяя 1-((6-изопропилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-1Н-индазол-4-амин на 1-((6-циклопропилпиридин-2-ил)метил)-5-фтор-3-метил-1Н-индазол-4-амин, получая указанное в заглавии соединение (6,5%).
Стадия K. Получение (S)-N-(1-((6-циклопропилпиридин-2-ил)метил)-5-фтор-3-метил-1H-индазол-4-ил)-7-(2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида: получали в соответствии с примером 1, стадия В, заменяя 7-фтор-N-(1-((6-изопропилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид на N-(1-((6-циклопропилпиридин-2-ил)метил)-5-фтор-3-метил-1Н-индазол-4-ил)-7-фторимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид и заменяя 2-морфолиноэтанол на (S)-2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)этанол, получая указанное в заглавии соединение (20%). MS (APCI), позитивное сканирование, m/z=597,1 (М+Н).
Пример 44
7-(2-(4-изопропилпиперазин-1-ил)этокси)-N-(3-метил-1-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид
Стадия А. Получение этил 7-(2-(4-изопропилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилата: (Е)-2-хлор-3-этокси-3-оксопроп-1-ен-1-олат калия (Получение В; 41,32 г, 219,0 ммоль) суспендировали (с энергичным магнитным перемешиванием) в безводном эфире (0,3 М, 365 мл) и добавляли 6 N серную кислоту (18,25 мл, 109,5 ммоль). Добавляли дополнительное количество воды (примерно 100 мл), чтобы способствовать разделению фаз. Когда рН нижнего (водного) слоя опустился ниже 3, эфирный слой отделяли. Водный слой дополнительно экстрагировали эфиром (400 мл). Объединенные эфирные фазы сушили над сульфатом натрия и сульфатом магния в течение 10 минут. Раствор фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, при температуре водяной бани, не превышающей 20°С. Получали маслянистое вещество, которое затвердевало при высушивании под высоким вакуумом в течение ночи. Твердое вещество растворяли в абсолютном EtOH (0,3М, 360 мл), добавляли 4-(2-(4-изопропилпиперазин-1-ил)этокси)пиридин-2-амин (28,95 г, 109,5 ммоль) и смесь нагревали под азотом при 65°С в течение 18 часов. После того как смесь охладилась, полученную суспензию выпаривали насухо. Полученные твердые вещества встряхивали с ТГФ и собирали фильтрованием, потом сушили под вакуумом. Неочищенное вещество (выделенное в виде соли HCl) смешивали с водой (400 мл) и этанолом (200 мл). Добавляли бикарбонат натрия (20 г) и перемешивали в течение ночи. Суспензию выпаривали насухо под вакуумом. Твердые вещества встряхивали в EtOAc/ТГФ и выделяли фильтрованием. Твердые вещества потом промывали большим объемом этилацетата и ТГФ под действием силы тяжести. Фильтрат потом сушили сульфатом натрия и сульфатом магния, фильтровали и выпаривали до смолы янтарного цвета. Это вещество растирали в порошок с 2:1 эфир-гексаны и полученные твердые вещества собирали фильтрованием, получая этил 7-(2-(4-изопропилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилат (23,46 г, выход 59%).
Стадия В. Получение 7-(2-(4-изопропилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилата лития: к этил 7-(2-(4-изопропилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилату (5,68 г, 15,8 ммоль) в воде (30 мл) добавляли гидрат гидроксида лития (0,67 г, 16,0 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 95°С в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, и добавляли хлорид водорода (0,0394 мл, 4М в диоксане) к реакционной смеси, которую перемешивали в течение 10 минут. Воду удаляли под вакуумом в течение ночи, получая указанное в заглавии соединение (5,43 г).
Стадия С. Получение гидрохлорида 2-(хлорметил)-5-(трифторметил)пиридина: получали в соответствии с получением D, стадия В, заменяя изопропилпиридин-2-ил)метанол на (5-(трифторметил)пиридин-2-ил)метанол, получая указанное в заглавии соединение (100%).
Стадия D. Получение 3-бром-4-нитро-1-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)-1H-индазола: получали в соответствии с получением D, стадия D, заменяя гидрохлорид 2-(хлорметил)-6-изопропилпиридина на гидрохлорид 2-(хлорметил)-5-(трифторметил)пиридина, получая указанное в заглавии соединение (59%).
Стадия Е. Получение 3-метил-4-нитро-1-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)-1H-индазола: получали в соответствии с получением D, стадия Е, заменяя 3-бром-1-((6-изопропилпиридин-2-ил)метил)-4-нитро-1Н-индазол на 3 -бром-4-нитро-1-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол, получая указанное в заглавии соединение (42%).
Стадия F. Получение 3-метил-1-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-амина: получали в соответствии с получением D, стадия F, заменяя 1-((6-изопропилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-4-нитро-1Н-индазол на 3 -метил-4-нитро-1-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол, получая указанное в заглавии соединение (91%).
4
Стадия G. Получение 7-(2-(4-изопропилпиперазин-1-ил)этокси)-N-(3-метил-1-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида: 7-(2-(4-изопропилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилат лития (0,746 г, 2,204 ммоль) растворяли в 16 мл сухого NMP. К этой смеси добавляли 2,4,6-трихлорбензоил хлорид (0,538 г, 2,20 ммоль), и эту смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 минут. Добавляли 3-метил-1-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-амин (0,500 г, 1,63 ммоль) и смесь нагревали до 90°С в течение 16 часов, потом оставляли охлаждаться до температуры окружающей среды. Добавляли воду (50 мл) и смесь экстрагировали EtOAc. Экстракты потом промывали 10-процентным водным раствором карбоната калия и солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, и концентрировали при пониженном давлении. Колоночной хроматографией (7% МеОН/ДХМ/0,5% NHOH) получали 0,112 г (11%) конечного соединения. MS (APCI), позитивное сканирование, m/z=622,2 (М+Н).
Пример 45
7-(2-(4-изопропилпиперазин-1-ил)этокси)-N-(3-метил-1-((6-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид
Стадия А. Получение гидрохлорида 2-(хлорметил)-6-(трифторметил)пиридина: получали в соответствии с получением D, стадия В, заменяя изопропилпиридин-2-ил)метанол на (6-(трифторметил)пиридин-2-ил)метанол, получая указанное в заглавии соединение (100%).
Стадия В. Получение 3-бром-4-нитро-1-((6-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)-1H-индазола: получали в соответствии с получением D, стадия D, заменяя гидрохлорид 2-(хлорметил)-6-изопропилпиридина на гидрохлорид 2-(хлорметил)-6-(трифторметил)пиридина, получая указанное в заглавии соединение (81%).
Стадия С. Получение 3-метил-4-нитро-1-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)-1H-индазола: получали в соответствии с получением D, стадия Е, заменяя 3-бром-1-((6-изопропилпиридин-2-ил)метил)-4-нитро-1Н-индазол на 3-бром-4-нитро-1-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол, получая указанное в заглавии соединение (42%).
Стадия D. Получение 3-метил-1-((6-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-амина: получали в соответствии с получением D, стадия F, заменяя 1-((6-изопропилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-4-нитро-1Н-индазол на 3-метил-4-нитро-1-((6-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол, получая указанное в заглавии соединение.
Стадия Е. Получение 7-фторимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоновой кислоты: этил 7-фторимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилат (8 г; 44,4 ммоль) смешивали с тетрагидрофураном (225 мл), этанолом (110 мл) и водой (55 мл). Добавляли моногидрат гидроксида лития (0,962 г; 22,9 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Смесь концентрировали при пониженном давлении, удаляя тетрагидрофуран и этанол. К водной смеси добавляли 2N соляную кислоту для корректировки до рН 3. Образовывался осадок белого цвета, и его отфильтровывали с высушиванием под высоким вакуумом в течение ночи, получая 7-фторимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоновую кислоту в виде твердого вещества белого цвета (6,3 г).
Стадия F. Получение 7-фтор-N-(3-метил-1-((6-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида: получали в соответствии с примером 44, стадия G, заменяя 7-(2-(4-изопропилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилат лития на 7-фторимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоновую кислоту и заменяя 3-метил-1-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-амин на 3-метил-1-((6-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-амин, получая указанное в заглавии соединение (20%).
Стадия G. Получение 7-(2-(4-изопропилпиперазин-1-ил)этокси)-N-(3-метил-1-((6-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида: получали в соответствии с примером 1, стадия В, заменяя 7-фтор-N-(1-((6-изопропилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид на 7-фтор-N-(3-метил-1-((6-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид и 2-морфолиноэтанол на 2-(4-изопропилпиперазин-1-ил)этанол, получая конечное соединение (41%). MS (APCI), отрицательное сканирование, m/z=620,4 (М-Н).
Пример 46
(S)-N-(1-((6-изопропилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-1H-индазол-4-ил)-7-(2-(3-метилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид
Стадия А. Получение (S)-бензил 4-(2-гидроксиэтил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилата: получали в соответствии с примером 2, стадия А, заменяя 1-этилпиперазин на (S)-бензил 2-метилпиперазин-1-карбоксилат и карбонат калия на бикарбонат натрия, получая указанное в заглавии соединение (61%).
Стадия В. Получение (S)-2-(3-метилпиперазин-1-ил)этанола: получали в соответствии с примером 33, стадия F, заменяя 1-((6-циклопентилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-4-нитро-1H-индазол на (S)-бензил 4-(2-гидроксиэтил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилат, получая указанное в заглавии соединение (77%).
Стадия С. Получение (S)-N-(1-((6-изопропилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-(3-метилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида: получали в соответствии с примером 7, стадия F, заменяя 2-((3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)этанол на (S)-2-(3-метилпиперазин-1-ил)этанол, получая конечное соединение (19%). MS (APCI), позитивное сканирование, m/z=567,1 (М+Н).
Пример 47
N-(1-((6-циклопропилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид
Получали в соответствии с примером 1, стадия В, заменяя 7-фтор-N-(1-((6-изопропилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид на N-(1-((6-циклопропилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-1Н-индазол-4-ил)-7-фторимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид и 2-морфолиноэтанол на 2-(4-метилпиперазин-1-ил)этанол, получая конечный продукт (45%). MS (APCI), позитивное сканирование, m/z=565,3 (М+Н).
Пример 48
Бис гидрохлорид N-(1-((1-изопропил-1Н-пиразол-3-ил)метил)-3-метил-1Н-индазод-4-ил)-7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида
Стадия А. Получение (1-изопропил-1Н-пиразол-3-ил)метанола: коммерчески доступный этил 1-изопропил-1Н-пиразол-3-карбоксилат растворяли в диэтиловом эфире, раствор охлаждали до 0°С, и добавляли 1М раствор алюмогидрида лития в тетрагидрофуране. После перемешивания в течение 3 часов, реакционную смесь выливали в холодный 30-процентный водный раствор сегнетовой соли и оставляли перемешиваться в течение одного часа. Полученную смесь дважды экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенные органические экстракты промывали 10-процентным водным раствором карбоната калия и солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, и концентрировали при пониженном давлении, получая заданное соединение (выход 54%).
2
Стадия В. Получение гидрохлорида 3-(хлорметил)-1-изопропил-1Н-пиразола: (1-изопропил-1Н-пиразол-3-ил)метанол растворяли в дихлорметане и добавляли SOCl (2 эквивалента). Полученную смесь оставляли перемешиваться в течение ночи, потом концентрировали под вакуумом, получая заданное соединение (количественный выход).
Стадия С. Получение 3-бром-1-((1-изопропилпиразол-3-ил)метил)-4-нитро-1Н-индазола: получали в соответствии с примером 1, стадия J, заменяя гидрохлорид 2-(хлорметил)-6-изопропилпиридина на гидрохлорид 3-(хлорметил)-1-изопропил-1Н-пиразола, получая заданное соединение (выход 75%).
Стадия D. Получение 3-метил-1-((1-изопропилпиразол-3-ил)метил)-4-нитро-1Н-индазода: получали в соответствии с примером 1, стадия К, заменяя 3-бром-1-((6-изопропилпиридин-2-ил)метил)-4-нитро-1Н-индазол на 3-бром-1-((1-изопропилпиразол-3-ил)метил)-4-нитро-1Н-индазол, получая заданное соединение (56%).
Стадия Е. Получение 3-метил-1-((1-изопропилпиразол-3-ил)метил)-4-амино-1Н-индазола: получали в соответствии с примером 1, стадия L, заменяя 3-метил-1-((6-изопропилпиридин-2-ил)метил)-4-нитро-1Н-индазол на 3-метил-1-((1-изопропилпиразол-3-ил)метил)-4-нитро-1Н-индазол, получая заданное соединение (77%).
Стадия F. Получение 7-хлор-N-(1-((1-изопропил-1Н-пиразол-3-ил)метил)-3-метил-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида: 3-Метил-1-((1-изопропилпиразол-3-ил)метил)-4-амино-1Н-индазол (1 эквивалент) и этил 7-хлоримидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилат (пример 7 стадия D; 1 эквивалент) растворяли в сухом ТГФ (0,2 М) и полученный раствор охлаждали до 0°С. Медленно добавляли бис(триметилсилил)амид лития (2,3 эквивалента) и полученную смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды в течение ночи. ТГФ удаляли под вакуумом и полученное вещество разделяли между водой и этилацетатом. Нижний водный слой дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, получая заданное соединение (выход 52%).
Стадия G. Получение бис гидрохлорида N-(1-((1-изопропил-1Н-пиразол-3-ил)метил)-3-метил-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1б2-а]пиридин-3-карбоксамида: получали в соответствии с примером 7, стадия F, заменяя 7-хлор-N-(1-((6-изопропилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид на 7-хлор-N-(1-((1-изопропил-1Н-пиразол-3-ил)метил)-3-метил-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид и 2-((3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)этанол на 2-(4-метилпиперазин-1-ил)этанол. Соль HCl получали, воздействуя на соединение 4М HCl/эфир (20 эквивалентов) в метаноле и концентрируя при пониженном давлении, получая бис-HCl соль (45%). MS (APCI), позитивное сканирование, m/z=556,3 (М+Н).
Пример 49
N-(1-((1-изопропил-1Н-пиразол-3-ил)метил)-3-метил-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-(4-изопропилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид
Получали в соответствии с примером 48, стадия G, заменяя 2-(4-метилпиперазин-1-ил)этанол на 2-(4-изопропилпиперазин-1-ил)этанол, получая конечный продукт (17%). MS (APCI), позитивное сканирование, m/z=584,3 (М+Н).
Пример 50
Дигидрохлорид N-(3-метил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(6-метилпиридин-3-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида
Стадия А. Получение метил 7-бромимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилата: 7-бромимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоновую кислоту (4,93 г, 20,5 ммоль) растворяли в 80 мл сухого дихлорметана. К этому раствору добавляли оксалил хлорид (20,5 мл, 40,9 ммоль, 2М в дихлорметане), потом несколько капель ДМФА. Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 часов, потом концентрировали при пониженном давлении. Полученное вещество помещали в 100 мл метанола и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 6 часов, потом концентрировали при пониженном давлении. Полученное вещество суспендировали в насыщенном водном бикарбонате натрия, экстрагировали дихлорметаном и EtOAc. Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, получая 4,63 г (89%) указанного в заглавии соединения.
Стадия В. Получение 7-бром-N-(3-метил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида: получали в соответствии с примером 1, стадия А, заменяя 1-((6-изопропилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-1H-индазол-4-амин на 3-метил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-амин и этил 7-фторимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилат на метил 7-бромимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилат, получая указанное в заглавии соединение (62%).
2
Стадия С. Получение дигидрохлорида N-(3-метил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(6-метилпиридин-3-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида: 7-бром-N-(3-метил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид (0,0486 г, 0,102 ммоль) растворяли в 2 мл 1:1 DME:ДМФА. К этой смеси добавляли 6-метилпиридин-3-илбороновую кислоту (0,0210 г, 0,153 ммоль), Pd(dppf)Cl (5 мол.%) и 2М водный раствор карбоната натрия (153 мкл, 0,306 ммоль). Азот барботировали через смесь в течение 5 минут и смесь потом нагревали до 90°С в течение 16 часов. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и полученный осадок удаляли фильтрованием. Фильтрат промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Обращенно-фазовой хроматографией неочищенного вещества, с последующей обработкой 4М HCl/диоксан получали конечный продукт. MS (APCI), позитивное сканирование, m/z=488,2 (М+Н).
Пример 51
Гидрохлорид N-(3-метил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида
2
7-Бром-N-(3-метил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид (пример 50, стадии А-В; 0,0815 г, 0,171 ммоль) растворяли в 2 мл 1:1 (DME:ДМФА). К этой смеси добавляли трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат (0,0795 г, 0,257 ммоль), Pd(dppf)Cl (5 мол.%) и 2М водный раствор карбоната натрия (256 мкл, 0,513 ммоль). Азот барботировали через раствор в течение 5 минут и реакционную смесь потом нагревали до 90°С в течение 16 часов. Реакционную смесь потом разбавляли EtOAc и образованный осадок фильтровали, и фильтрат промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали при помощи обращенно-фазовой хроматографии, получая трет-бутил 4-(3-(3-метил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-илкарбамоил)имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат, который обрабатывали 4М HCl/диоксан, получая указанный в заглавии продукт. MS (APCI), позитивное сканирование, m/z=478,2 (М+Н).
Пример 52
Тригидрохлорид N-(3-метил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(пиперидин-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида
трет-Бутил 4-(3-(3-метил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-илкарбамоил)имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат (пример 51; 0,037 г, 0,064 ммоль) растворяли в 6 мл метанола и 1,3 мл 6N HCl в изопропиловом спирте. Добавляли 10% Pd/C (0,075 г) и смесь гидрогенизировали под водородом (баллон) в течение 2 часов. Добавляли целит и смесь потом фильтровали через GF/F фильтровальную бумагу, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали при помощи обращенно-фазовой хроматографии, с последующей обработкой выделенного вещества 4М HCl/диоксан, получая указанное в заглавии соединение (выход 17%). MS (APCI), позитивное сканирование, m/z=480,3 (М+Н).
Пример 53
7-фтор-N-(3-метил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид
7-фторимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоновую кислоту (0,081 г, 0,449 ммоль) растворяли в тионил хлориде (2 мл). К этой смеси добавляли несколько капель ДМФА и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Смесь концентрировали при пониженном давлении и полученное твердое вещество растворяли в 3 мл 1:2 ДХМ:ДМФА. К этой смеси добавляли 3-метил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-амин (0,114 г, 0,451 ммоль), потом диизопропилэтиламин (235 мкл, 1,35 ммоль). Эту смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов, потом разбавляли водой (22 мл), формируя осадок бежевого цвета при перемешивании в течение нескольких часов. Твердые вещества собирали, получая 0,100 г (54%) указанного в заглавии соединения. MS (APCI), позитивное сканирование, m/z=415,2 (М+Н).
Пример 54
Дигидрохлорид N-(3-метил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида
7-Фтор-N-(3-метил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид (пример 53; 0,0144 г, 0,0347 ммоль) суспендировали в н-бутаноле (0,2 мл). К этой смеси добавляли пирролидин (7,25 мкл, 0,0869 ммоль) и смесь нагревали до 120°С в течение 12 часов. Смесь концентрировали при пониженном давлении и полученное вещество помещали в ТГФ и концентрировали три раза, получая твердое вещество коричневого цвета. Это вещество помещали в дихлорметан, промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении (0,0127 г, 79%). Полученное вещество обрабатывали 2М HCl в диэтиловом эфире, получая дигидрохлорид N-(3-метил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида. MS (APCI), позитивное сканирование, m/z=466,3 (М+Н).
Пример 55
Дигидрохлорид N-(3-метил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида
Получали в соответствии с примером 1, стадия В, заменяя 7-фтор-N-(1-((6-изопропилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид на 7-фтор-N-(3-метил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид (пример 53) и 2-морфолиноэтанол на 2-(пирролидин-1-ил)этанол. Очисткой неочищенного вещества при помощи обращенно-фазовой хроматографии получали 71 мг (41%) продукта, который обрабатывали 2М HCl/эфир, получая дигидрохлоридную соль. MS (APCI), позитивное сканирование, m/z=510,0 (М+Н).
Пример 56
трет-Бутил 4-(2-(3-(3-метил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-илкарбамоил)имидазо[1,2-а]пиридин-7-илокси)этил)пиперазин-1-карбоксилат
К 0,4 М раствору трет-бутоксида калия (0,068 г, 0,606 ммоль) в ТГФ, охлажденному на бане лед-вода, добавляли трет-бутил 4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-карбоксилат (0,278 г, 1,21 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 минут перед добавлением 7-фтор-N-(3-метил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида (пример 53; 0,100 г 0,241 ммоль) в 2 мл NMP. Реакционную смесь нагревали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 1 часа, потом нагревали до 60°С и перемешивали в течение 12 часов. ТГФ удаляли при помощи ротационного выпаривания и смесь нагревали до 120°С в течение 5 часов. Добавляли еще эквивалент трет-бутоксида калия и смесь нагревали еще в течение 3 часов. Реакционную смесь гасили водой и экстрагировали EtOAc. Экстракты сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Очисткой при помощи тонкослойной хроматографии и обращено-фазовой хроматографии получали указанное в заглавии соединение. MS (APCI), позитивное сканирование, m/z=625,0 (М+Н).
Пример 57
Дигидрохлоридная соль 7-(2-гидроксиэтокси)-N-(3-метил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида
Получали в соответствии с примером 57, заменяя трет-бутил 4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-карбоксилат на 2-трет-бутоксиэтанол, получая 7-(2-трет-бутоксиэтокси)-N-(3-метил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид. Это вещество обрабатывали ТФК, потом обратабывали 2М HCl/эфир, получая указанное в заглавии соединение (20 мг, 65%). MS (APCI), позитивное сканирование, m/z=457,2 (М+Н).
Пример 58
7-(2,3-дигидроксипропокси)-N-(3-метил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид
Стадия А. Получение 4-((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси)пиридин-2-амина: закрытую пробирку, содержащую 4-хлор-2-пиридинамин (4 г, 31,2 ммоль), (2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метанол (8,4 г, 60,6 ммоль) и натрий (1,46 г, 63,5 ммоль), нагревали при 145°С в течение 8 часов. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и добавляли воду (25 мл) и дихлорметан (50 мл). Органическую фазу отделяли, сушили сульфатом натрия, и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле, получая 4-((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси)пиридин-2-амин в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (5,6 г).
Стадия В. Получение этил 7-((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилата: 4-((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси)пиридин-2-амин (5,6 г, 0,025 моль) смешивали с этанолом (60 мл) в реакционной колбе в атмосфере сухого азота. Добавляли раствор этил 2-хлор-3-оксопропаноата (5% в бензоле; 93 мл; товарный раствор от Toronto Research Chemicals Inc.). Смесь нагревали до 60°С под азотом в течение 2 часов. После того как смесь охладилась, растворитель удаляли под вакуумом, получая твердое вещество коричневого цвета. Твердое вещество смешивали с этилацетатом (200 мл) и раствором бикарбоната натрия (100 мл) и перемешивали для растворения. Фазы разделяли, и бикарбонатный раствор дополнительно экстрагировали этилацетатом (50 мл). Объединенные этилацетатные экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом, получая твердое вещество. Неочищенное вещество растворяли в этилацетате и пропускали через короткую колонку с силикагелем, элюируя этилацетатом, получая этил 7-((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилат в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (5,76 г).
Стадия С. Получение 7-((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоновой кислоты: этил 7-((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилат (1,8 г, 5,63 ммоль) и моногидрат гидроксида лития (0,284 г, 6,75 ммоль) смешивали в колбе, содержащей тетрагидрофуран/этанол/воду (1:2:1, 56 мл). После перемешивания в течение ночи при температуре окружающей среды, растворитель удаляли под вакуумом, получая смолу желтого цвета. Добавляли воду (20 мл) и дихлорметан. Водный слой отделяли и охлаждали на бане лед-вода, потом 20% лимонной кислотой корректировали рН до 4. Образовывался осадок, и его собирали фильтрованием. Твердые вещества промывали малым количеством воды (5 мл) и сушили под вакуумом, получая 7-((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоновую кислоту в виде твердого вещества белого цвета (1,3 г).
Стадия D. Получение 7-((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси)-N-(3-метил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида: 7-((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоновую кислоту (66 мг, 0,23 ммоль) растворяли в дихлорметане (1 мл) и добавляли 2 М оксалил хлорид в дихлорметане (0,12 мл, 0,25 ммоль) с каплей диметилформамида. Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа перед добавлением 3-метил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-амина (57 мг, 0,23 ммоль) и диизопропилэтиламина (0,08 мл, 0,46 ммоль), и потом смесь перемешивали в течение ночи. Неочищенную смесь очищали, используя препаративную тонкослойную хроматографию (силикагель, 20×20 см, 1 мм), давая подняться растворителю в камере с 10% метанол/дихлорметан, получая 7-((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси)-N-(3-метил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид (12 мг).
Стадия Е. Получение 7-(2,3-дигидроксипропокси)-N-(3-метил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида: 7-((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси)-N-(3-метил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид (11 мг, 0,02 ммоль) помещали в 50-процентный раствор трифторуксусной кислоты в воде и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Концентрировали и сушили под высоким вакуумом в течение часа перед обработкой избытком 2М соляной кислоты в диэтиловом эфире. Раствор перемешивали в течение часа и потом концентрировали, получая 7-(2,3-дигидроксипропокси)-N-(3-метил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид в виде бесцветного остатка (8 мг). MS m/z 487,2 (M+1, APCI+).
Пример 59
N-(3-метил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-морфолиноэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид
Стадия А. Получение 4-(2-морфолиноэтокси)пиридин-2-амина: 2-морфолиноэтанол (2,2 г, 16,8 ммоль) обрабатывали натрием (116 мг, 5,0 ммоль) в закрытой пробирке и перемешивали при температуре окружающей среды до однородности. Добавляли 4-хлорпиридин-2-амин (1,1 г, 8,9 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 145°С и перемешивали в закрытой пробирке в течение 10 часов. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды перед разбавлением этилацетатом и водой. После разделения слоев водный слой еще два раза экстрагировали этилацетатом. Концентрированном реакционной смеси получали вязкое маслянистое вещество, которое очищали на колонке с силикагелем Biotage 40+, элюируя 10% метанол/дихлорметан, получая 4-(2-морфолиноэтокси)пиридин-2-амин в виде вязкого маслянистого вещества, которое затвердевало при дальнейшем высушивании под высоким вакуумом (1,4 г).
Стадия В. Получение этил 7-(2-морфолиноэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилата: 4-(2-морфолиноэтокси)пиридин-2-амин (1,37 г, 6,14 ммоль) растворяли в этаноле (20 мл) в круглодонной колбе. Добавляли этил 2-хлор-3-оксопропаноат (5% в бензоле; 30 мл; товарный раствор от Toronto Research Chemicals Inc.) и смесь нагревали до кипения с обратным холодильником при перемешивании в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали, получая твердое вещество бежевого цвета (1,31 г). Твердое вещество очищали на колонке с силикагелем, элюируя с градиентом от 50-100% этилацетат/гексаны более 800 мл, с последующим элюированием 10% метанол/дихлорметан, получая этил 7-(2-морфолиноэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилат в виде твердого вещества белого цвета (1 г).
Стадия С. Получение 7-(2-морфолиноэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилата лития: этил 7-(2-морфолиноэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилат (1 г, 3,13 ммоль) растворяли в тетрагидрофуран/вода (4:1, 0,5 М). Добавляли моногидрат гидроксида лития (131 мг, 3,13 ммоль) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Смесь потом дополнительно разбавляли тетрагидрофураном и концентрировали. Полученное вещество сушили под высоким вакуумом в течение 6 часов, получая 7-(2-морфолиноэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилат лития в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (979 мг).
Стадия D. Получение N-(3-метил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-морфолиноэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида: 7-(2-морфолино-этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилат лития (0,055 г, 0,186 ммоль) растворяли в диметилформамиде (0,6 мл), O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (53 мл, 0,17 ммоль), 3-метил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-амин (пример 35, стадии A-D; 0,042 г, 0,167 ммоль) и диизопропилэтиламин (0,058 мл, 0,334 ммоль) смешивали в пробирке на 1 драхму. Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Неочищенную смесь очищали, используя препаративную тонкослойную хроматографию (силикагель, 20×20 см, 1 мм), давая подняться растворителю в камере с 10% метанол/дихлорметан, получая N-(3-метил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-морфолиноэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид (6 мг). MS m/z 526,1 (M+, APCI+).
Пример 60
7-(2-(диметиламино)этокси)-N-(3-метил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид
Стадия А. Получение 4-(2-(диметиламино)этокси)пиридин-2-амина: 2-диметиламиноэтанол (34,8 г, 39,0 ммоль) обрабатывали натрием (2,7 г, 11,7 ммоль) в закрытой пробирке и перемешивали при температуре окружающей среды до однородности. Добавляли 4-хлорпиридин-2-амин (5 г, 3,9 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 150°С, и перемешивали в закрытой пробирке в течение 8 часов. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды, потом концентрировали и растирали в порошок с дихлорметаном (50 мл) четыре раза. Объединенные вещества, измельченные в порошок, концентрировали и очищали при помощи колоночной хроматографии, получая 4-(2-(диметиламино)этокси)пиридин-2-амин в виде твердого вещества желтого цвета (3,8 г).
Стадия В. Получение этил 7-(2-(диметиламино)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилата: 4-(2-(диметиламино)этокси)пиридин-2-амин (0,87 г, 4,8 ммоль) растворяли в этаноле (15 мл) в круглодонной колбе. Добавляли этил 2-хлор-3-оксопропаноат (5% в бензоле; 23 мл; товарный раствор от Toronto Research Chemicals Inc.) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 10 часов. Реакционную смесь концентрировали, получая твердое вещество бежевого цвета (1,31 г). Твердое вещество очищали, используя колонку с силикагелем Biotage (25+), элюируя с градиентом от 50-100% этилацетат/гексаны более 600 мл, потом 10% метанол/дихлорметан, получая этил 7-(2(диметиламино)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилат в виде твердого вещества желтого цвета (1,2 г).
Стадия С. Получение 7-(2-(диметиламино)этокси)-N-(3-метил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида: 3-метил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-амин (59 мг, 0,24 ммоль) растворяли в тетрагидропиране (DriSolve; 1,2 мл) и дегазировали перед наполнением азотом. Раствор охлаждали на бане лед-вода в течение 15 минут, потом по каплям добавляли бис(триметилсилил)амид лития (0,25 мл, 1 М в тетрагидрофуране). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 минут, потом в раствор по каплям добавляли этил 7-(2-(диметиламино)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилат (31 мг, 0,12 ммоль) в тетрагидрофуране (DriSolve; 1,2 мл), охлажденный на бане лед-вода. Реакционную смесь потом перемешивали, одновременно охлаждая на бане лед-вода, в течение 1,5 часов. Реакционную смесь гасили водой и концентрировали. Очищением с использованием обращено-фазовой хроматографии, элюируя с градиентом от 10% до 60% ACN/вода, получали 7-(2-(диметиламино)этокси)-N-(3-метил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид (30 мг). MS m/z 484,1 (M+1, APCI+).
Пример 61
N-(3-метил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид
Имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоновую кислоту (62 мг, 0,38 ммоль) растворяли без примеси в тионил хлориде (112 мл, 1,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа, потом концентрировали и сушили под высоким вакуумом в течение 16 часов. Полученное твердое вещество растворяли в тетрагидрофуране (2 мл). Добавляли 3-метил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-амин (97 мг, 0,38 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 70°С на песочной бане в течение 6 часов. Смесь концентрировали и разделяли между этилацетатом и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Этилацетатный слой промывали водой и солевым раствором, потом сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Препаративной тонкослойной хроматографией (силикагель, 1 мм) неочищенного вещества, элюируя 10% МеОН/ДХМ, получали N-(3-метил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид (48 мг) в зоне с Rf=0,6. MS m/z 397,3 (M+1, APCI+).
Пример 62
6-циано-N-(3-метил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид
Стадия А. Получение этил 6-цианоимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилата: 2-амино-5-цианопиридин (15,5 г, 152 ммоль) растворяли в этаноле (500 мл) в круглодонной колбе на 2 л. Добавляли этил 2-хлор-3-оксопропаноат (5% в бензоле; 730 мл; товарный раствор от Toronto Research Chemicals Inc.) и смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 10 часов. Смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле, получая этил 6-цианоимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилат в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (13,9 г).
Стадия В. Получение 6-цианоимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилата лития: этил 6-цианоимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилат (13,9 г, 65 ммоль) и моногидрат гидроксида лития (2,7 г, 65 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране/этаноле/воде (1:2:1, 150 мл:300 мл: 150 мл). После перемешивания в течение 16 часов при температуре окружающей среды, растворитель удаляли под вакуумом, получая 6-цианоимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилат лития (12,6 г).
Стадия С. 6-цианоимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилат лития (138 мг, 0,7 ммоль) растворяли в безводном NMP (3,6 мл), и по каплям добавляли 2,4,6-трихлорбензоил хлорид (115 мл, 0,7 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 минут. Потом одной порцией добавляли 3-метил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-амин (186 мг, 0,7 ммоль), и реакционную смесь нагревали до 80°С на песочной бане в течение 6 часов. Добавляли насыщенный бикарбонат натрия до тех пор, пока не образуется осадок, и оставляли перемешиваться при температуре окружающей среды в течение часа. Осадок отфильтровывали и сушили под высоким вакуумом в течение 2 часов, получая 6-циано-N-(3-метил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид в виде твердого вещества бежевого цвета (140 мг). MS m/z 422,3 (M+1, APCI+).
Пример 63
7-гидрокси-N-(3-метил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид
Стадия А. Получение этил 7-гидроксиимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилата: 2-аминопиридин-4-ол (3 г, 27 ммоль) растворяли в этаноле (90 мл) в круглодонной колбе на 250 мл. Добавляли этил 2-хлор-3-оксопропаноат (5% в бензоле; 130 мл; товарный раствор от Toronto Research Chemicals Inc.) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 10 часов. Реакционную смесь концентрировали и растирали в порошок с этилацетатом, потом сушили под высоким вакуумом, получая этил 7-гидроксиимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилат в виде твердого вещества бежевого цвета (829 мг).
Стадия В. Получение этил 7-(этоксиметокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилата: этил 7-гидроксиимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилат (100 мг, 0,38 ммоль) растворяли в ДМФА (3 мл) и обрабатывали карбонатом калия (79 мг, 0,57 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 минут, потом добавляли хлорметилэтиловый эфир (40 мг, 0,42 ммоль), смесь нагревали до 60°С в течение 1 часа. Неочищенную смесь очищали при помощи обращенно-фазовой хроматографии, получая этил 7-(этоксиметокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилат (11 мг).
Стадия С. Получение 7-(этоксиметокси)-N-(3-метил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида: 3-метил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-амин (22 мг, 0,09 ммоль) растворяли в тетрагидропиране (DriSolve; 0,5 мл) и дегазировали перед наполнением газообразным азотом. Раствор потом охлаждали на бане лед-вода в течение 15 минут, потом по каплям добавляли бис(триметилсилил)амид лития (0,09 мл, 1М в тетрагидрофуране). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 минут, потом по каплям добавляли в раствор этил 7-(этоксиметокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилата (11 мг, 0,04 ммоль) в тетрагидрофуране (DriSolve; 0,2 мл), охлажденный на бане лед-вода. Реакционную смесь потом перемешивали, одновременно охлаждая на бане лед-вода, в течение 1,5 часов. Реакцию гасили водой и концентрировали. Полученное неочищенное вещество очищали при помощи обращенно-фазовой хроматографии, элюируя с градиентом от 10% до 70% ACN/вода более 25 объемов колонки, получая 7-(этоксиметокси)-N-(3-метил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3 -карбоксамид (11,2 мг).
Стадия D. Получение 7-гидрокси-N-(3-метил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида: 7-(этоксиметокси)-N-(3-метил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид (11,2 мг, 0,02 ммоль) растворяли в дихлорметане (0,9 мл) и обрабатывали трифторуксусной кислотой (0,1 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Смесь концентрировали и сушили под высоким вакуумом, получая 7-гидрокси-N-(3-метил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид (8 мг). MS m/z 413,2 (M+l, APCI+).
Пример 64
N-(3-метил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-(пиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид
Стадия А. Получение трет-бутил 4-фторпиридин-2-илкарбамата: колбу наполняли 2-хлор-4-фторпиридином (20 г, 152 ммоль), трет-бутил карбаматом (89 г, 760 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладием (1,39 г, 1,52 ммоль), X-PHOS (1,48 г, 3,10 ммоль), карбонатом цезия (99 г, 588 ммоль) и тетрагидрофураном (500 мл) в атмосфере сухого азота. Эту смесь кипятили с обратным холодильником под азотом в течение 7 часов. Добавляли еще эквивалент карбоната цезия, чтобы довести реакцию до завершения. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и фильтровали через целит, и целит промывали этилацетатом. Фильтрат разделяли между насыщенным бикарбонатом натрия и этилацетатом. Водный слой дважды промывали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором и сушили сульфатом натрия, концентрировали под вакуумом и очищали при помощи колоночной хроматографии, получая трет-бутил 4-фторпиридин-2-илкарбамат в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (22,6 г).
Стадия В. Получение 4-фторпиридин-2-амина: колбу наполняли трет-бутил 4-фторпиридин-2-илкарбаматом (3,5 г, 16,5 ммоль) и дихлорметаном (100 мл). Смесь охлаждали до 0-5°С, используя баню лед/вода. Медленно по стенке колбы добавляли трифторуксусную кислоту (75 мл) с постоянным перемешиванием. Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Смесь концентрировали, потом разделяли между насыщенным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом. Водный слой дважды промывали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором и сушили сульфатом натрия, потом концентрировали, получая 4-фторпиридин-2-амин в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (1,76 г).
Стадия С. Получение этил 7-фторимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилата: 4-фторпиридин-2-амин (10,0 г, 48,0 ммоль) смешивали с этанолом (40 мл) в реакционной колбе в атмосфере сухого азота. Добавляли раствор этил 2-хлор-3-оксопропаноата (5% в бензоле, 178 мл; товарный раствор от Toronto Research Chemicals Inc.). Смесь нагревали до 60°С под азотом в течение 4 часов. После того как смесь охладилась, растворитель удаляли под вакуумом, получая твердое вещество коричневого цвета. Твердое вещество смешивали с этилацетатом (300 мл) и раствором бикарбоната натрия (75 мл) и перемешивали для растворения. Фазы разделяли, и бикарбонатный раствор затем экстрагировали этилацетатом (75 мл). Объединенные этилацетатные экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом, получая твердое вещество. Неочищенное вещество растворяли в этилацетате и пропускали через короткую колонку с силикагелем, элюируя этилацетатом, получая этил 7-фторимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилат в виде твердого вещества белого цвета (13 г).
Стадия D. Получение 7-фторимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоновой кислоты: этил 7-фторимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилат (8 г; 44,4 ммоль) смешивали с тетрагидрофураном (225 мл), этанолом (110 мл) и водой (55 мл). Добавляли моногидрат гидроксида лития (0,962 г; 22,9 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Смесь концентрировали при пониженном давлении, удаляя тетрагидрофуран и этанол. К водной смеси добавляли соляную кислоту (2N) для корректировки до рН 3. Образованный осадок белого цвета отфильтровывали с высушиванием под высоким вакуумом в течение ночи, получая 7-фторимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоновую кислоту в виде твердого вещества белого цвета (6,3 г).
Стадия Е. Получение 7-фтор-N-(3-метил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида: раствор 7-фторимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоновой кислоты (0,15 г, 0,84 ммоль) в безводном 1-метил-2-пирролидиноне (4 мл) обрабатывали безводным триэтиламином (0,3 мл, 2,11 ммоль), оставляя перемешиваться до тех пор, пока реакционная смесь не станет гомогенной. По каплям добавляли 2,4,6-трихлорбензоил хлорид (0,22 г, 0,89 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 30 минут при температуре окружающей среды. В пределах 5 минут образовывался ангидридный осадок, и было необходимо энергичное перемешивание. Добавляли 3-метил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-амин (пример 35, стадии A-D; 0,19 г, 0,75 ммоль) в виде 0,5М раствора в безводном 1-метил-2-пирролидиноне. Реакционную смесь нагревали на песочной бане при 80°С и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и твердые вещества удаляли фильтрованием. Осадок на фильтре промывали этилацетатом и фильтрат концентрировали. Полученное вещество разбавляли насыщенным бикарбонатом натрия, и образовывался осадок темно-коричневого цвета. Осадок отделяли фильтрованием, получая 7-фтор-N-(3-метил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид в виде твердого вещества коричневого цвета (170 мг).
Стадия F. Получение трет-бутил 4-(2-(3-(3-метил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-илкарбамоил)имидазо[1,2-а]пиридин-7-илокси)этил)пиперазин-1-карбоксилата: колбу наполняли твердым трет-бутоксидом калия (0,07 г, 0,64 ммоль), трет-бутил 4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-карбоксилатом (0,17 г, 0,74 ммоль) и трет-бутанолом (0,6 мл). Смесь нагревали до 60°С в течение 20 минут, потом одной порцией добавляли N-(3-метил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-фторимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид (0,045 г, 0,105 ммоль). Смесь нагревали на песочной бане при 80°С при перемешивании в течение ночи. Реакционную смесь гасили водой и концентрировали, потом очищали при помощи обращенно-фазовой хроматографии на колонке Biotage 25 + С18, элюируя с градиентом от 0-65% ацетонитрил/вода более 12 объемов колонки, получая трет-бутил 4-(2-(3-(3-метил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-илкарбамоил)имидазо[1,2-а]пиридин-7-илокси)этил)пиперазин-1-карбоксилат (40 мг) в виде твердого вещества бежевого цвета. MS (APCI), позитивное сканирование, m/z=639,1 (М+).
Стадия G. Получение N-(3-метил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-(пиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида: трет-бутил 4-(2-(3-(3-метил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-илкарбамоил)имидазо[1,2-а]пиридин-7-илокси)этил)пиперазин-1-карбоксилат (0,04 г, 0,1 ммоль) растворяли в метаноле и обрабатывали концентрированным хлороводородом. Эту смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов, потом концентрировали и сушили под высоким вакуумом в течение ночи, получая N-(3-метил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-(пиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид в виде твердого вещества белого цвета (38 мг). MS (APCI), позитивное сканирование, m/z=539,1 (М+).
Пример 65
N-(3-метил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид
2
Стадия А. Получение 1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2(1H)-она: колбу наполняли 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (4,204 г, 16,56 ммоль), ацетатом калия (4,432 г, 45,15 ммоль), DPPF (0,2502 г, 0,4515 ммоль), PdCl(DPPF)*ДХМ (0,3733 г, 0,4515 ммоль) и диоксаном (37 мл). Смесь дегазировали азотом и нагревали при температуре масляной бани 80°С при перемешивании в течение ночи. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды, разбавляли этилацетатом и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Очищали, используя флеш-хроматографию, элюируя с градиентом от 0-50% этилацетат/гексаны, получая 1-метил-5-(4,4,5,5-гетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2(1Н)-он в виде бесцветного маслянистого вещества, которое затвердевало до твердого вещества не совсем белого цвета под высоким вакуумом (331 мг). MS (APCI), позитивное сканирование, m/z=504,2 (М+).
Стадия В. Получение N-(3-метил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида:
2
7-бром-N-(3-метил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид (0,05 г, 0,12 ммоль) растворяли в диметоксиэтане:диметилформамиде (1:1, 0,8 мл) в пробирке на 2 драхмы, и добавляли 1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2(1Н)-он (0,04 г, 0,17 ммоль), PdCl(dppf)*ДХМ (0,005 г, 0,006 ммоль) и 2 М карбонат натрия (0,17 мл, 0,34 ммоль). Через реакционную смесь барботировали азот в течение 5 минут, потом сосуд закрывали и нагревали на песочной бане при 90°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и водой. Образовывался осадок зеленоватого цвета, и его собирали. Неочищенное вещество очищали при помощи препаративной тонкослойной хроматографии (силикагель, 20×20 см, 0,5 мм), давая подняться растворителю в камере с 10% МеОН/ДХМ. Выделяли УФ активную зону с Rf=0,1, и силикагель промывали 10% МеОН/ДХМ. Фильтрат концентрировали, получая N-(3-метил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид в виде твердого вещества бежевого цвета (31 мг).
Пример 66
N-(1-((6-изопропилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид
2
2
3
2
2
3
2
4
Стадия А. Получение 1-((6-изопропилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-4-нитро-1Н-индазола: первую колбу наполняли 1,4-диоксан/HO (30 мл/5 мл). Колбу охлаждали до 0°С и вакуумировали в течение 20 минут. Вторую колбу наполняли КСО (2,92 г, 21,1 ммоль), 3-бром-1-((6-изопропилпиридин-2-ил)метил)-4-нитро-1Н-индазолом (1,98 г, 5,28 ммоль), диацетоксипалладием (0,0592 г, 0,264 ммоль), метилбороновой кислотой (0,948 г, 15,8 ммоль) и 2'-(дициклогексилфосфино)-2,6-диметоксибифенил-3-сульфонатом натрия (0,270 г, 0,528 ммоль). Вторую колбу вакуумировали и снова наполняли N 3 раза. Потом холодный дегазированный диоксан/HO добавляли во вторую колбу, которую еще раз вакуумировали и снова наполняли аргоном 5 раз. Реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли EtOAc (200 мл). Органический слой промывали насыщенным NaHCO, сушили (NaSO) и концентрировали, получая заданный продукт, который использовали без дополнительной очистки.
2
3
3
2
4
Стадия В. Получение 1-((6-изопропилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-1Н-индазол-4-амина: к суспензии 1-((6-изопропилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-4-нитро-1H-индазола (1,51 г, 4,87 ммоль) в EtOH/НО (40 мл/10 мл) добавляли железо (5,43 г, 97,3 ммоль) и хлорид аммония (0,260 г, 4,87 ммоль). Реакционную смесь нагревали до кипения с обратным холодильником в течение трех часов, потом охлаждали до 60°С и фильтровали через прокладку из Целита. Осадок на фильтре промывали EtOH/EtN (20:1, 200 мл) и МеОН/ДХМ (1:1, 100 мл). Фильтрат концентрировали и остаток растворяли в EtOAc (200 мл). Этилацетат промывали NaHCO, сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали, получая заданный продукт (57%).
Стадия С. Получение N-(1-((6-изопропилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида: получали в соответствии со способом примера 138. MS (ES+APCI) m/z=567,1 (M+H).
Пример 67
N-(1-((1-изопропил-5-метил-1Н-пиразол-3-ил)метил)-3-метил-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид
Получали в соответствии со способом примера 66, заменяя 1-((6-изопропилпиридин-2-ил)метил)-3-метил-4-нитро-1Н-индазол на стадии В на 1-((1-изопропил-5-метил-1Н-пиразол-3-ил)метил)-3-метил-4-нитро-1Н-индазол. MS (ES+APCI) m/z=570,2 (М+Н).
Пример 68
N-(3-метил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид
Стадия А. Получение 7-бром-N-(3-метил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида: к раствору 3-метил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-амина (197,8 мг, 0,784 ммоль) в безводном ТГФ (3 мл) добавляли бис(триметилсилил)амид лития (1,0 М в ТГФ, 1,6 мл) в атмосфере азота при температуре окружающей среды. Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 10 минут, потом по каплям добавляли к охлажденному (баня лед-вода) раствору метил 7-бромимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилата (200 мг, 0,784 ммоль) в безводном ТГФ (3 мл). Охлаждающую баню убирали и реакционную смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды, и гасили водой. Полученную суспензию экстрагировали ДХМ. Объединенные органические экстракты сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали, получая неочищенный продукт. Неочищенный продукт подвергали препаративной тонкослойной хроматографии на силикагеле с 8% МеОН/ДХМ в качестве элюента, получая 255,6 мг заданного продукта в виде твердого вещества желтого цвета.
3
4
3
Стадия В. Получение N-(3-метил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида: высушенную колбу, оснащенную обратным холодильником и подводом азота, наполняли 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразолом (14,4 мг, 0,069 ммоль), 7-бром-N-(3-метил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамидом (пример 50, стадии А-В; 30 мг, 0,063 ммоль), Pd(PPh) (3,7 мг, 0,003 ммоль) и карбонатом калия (44 мг, 0,32 ммоль). В колбу добавляли смесь вода:ДМФА:CHCN (1:1:4,5; 0,16:0,16:1,0 мл) и реакционную смесь дегазировали под азотом и нагревали при 80°С в течение 5 часов. Реакционную смесь охлаждали и разбавляли водой. Полученную суспензию экстрагировали EtOAc и ДХМ. Объединенные органические экстракты сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали, получая неочищенный продукт. Неочищенный продукт подвергали препаративной тонкослойной хроматографии на силикагеле с 8% МеОН/ДХМ в качестве элюента, получая 12,7 мг продукта в виде твердого вещества желтого цвета. MS (ES+APCI) m/z=477 (М+Н) обнаружен.
Пример 69
7-(3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-N-(3-метил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид
1
3
Получали в соответствии с методикой примера 68, используя 7-бром-N-(3-метил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид и 3,5-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол. Н ЯМР (CDCl, δ) 9,55 (d, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,34 (t, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,06 (t, 2H), 6,52 (d, 1H), 5,64 (s, 2H), 2,87 (s, 3H), 2,58 (s, 3h), 2,40 (s, 6H).
Пример 70
N-(3-метил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(1Н-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид
Получали в соответствии с методикой примера 68, используя 7-бром-N-(3-метил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид и трет-бутил 4-(4,4,5,5-гетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилат. MS (ES+APCI) m/z=463 (М+Н) обнаружен.
Пример 71
N-(3-метил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид
Стадия А. Получение 3-метил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-4-нитро-1Н-индазола: колбу, оснащенную обратным холодильником и подводом азота, наполняли 3-йод-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-4-нитро-1Н-индазолом (пример 89, стадии А-В; 100 мг, 0,254 ммоль), трио-толилфосфином (15,4 мг, 0,051 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладием (0) (23 мг, 0,025 ммоль). Колбу продували азотом и добавляли безводный ДМФА (30 мл) и тетраметилстаннан (0,04 мл, 0,28 ммоль), потом добавляли триэтиламин (0,04 мл, 0,30 ммоль). Колбу дегазировали под азотом и нагревали при 80°С в течение 6 часов. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, разбавляли водой и экстрагировали ДХМ и EtOAc. Объединенные органические экстракты сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт подвергали препаративной тонкослойной хроматографии на силикагеле с 2% МеОН/ДХМ в качестве элюента, получая 56,8 мг заданного продукта в виде твердого вещества желтого цвета.
Стадия В. Получение 3-метил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-амина: суспензию 3-метил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-4-нитро-1Н-индазола (54 мг, 0,19 ммоль) в абсолютном EtOH (1,5 мл) обрабатывали при температуре окружающей среды дигидроксипалладием (27 мг, 0,019 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в атмосфере водорода в течение 16 часов, потом фильтровали через прокладку Целита и концентрировали, получая 36 мг заданного продукта в виде прозрачного маслянистого вещества желтого цвета.
Стадия С. Получение метил 7-бромимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилата: колбу на 50 мл, оснащенную обратным холодильником и подводом азота, наполняли 7-бромимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоновой кислотой (1,00 г, 4,15 ммоль), ДХМ (20 мл), оксалил хлоридом (0,72 мл, 1,46 ммоль) и охлаждали на бане лед-вода. В реакционную смесь добавляли четыре капли ДМФА, и содержимое колбы перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали насухо, охлаждали на бане лед-вода и добавляли 30 мл МеОН в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи, концентрировали насухо и повторно суспендировали в насыщенном водном растворе бикарбоната натрия. Суспензию экстрагировали ДХМ и EtOAc, объединенные органические экстракты сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали, получая заданный продукт (0,918 г) в виде твердого вещества желто-коричневого цвета.
2
Стадия D. Получение метил 7-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилата: высушенную колбу, оснащенную обратным холодильником и подводом азота, наполняли метил 7-бромимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилатом (200 мг, 0,784 ммоль), 1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразолом (180 мг, 0,869 ммоль) и аддуктом PdCl(dppf) с дихлорметаном (64 мг, 0,078 ммоль). В колбу добавляли 3 мл 1,2-диметоксиэтана, содержащего 1% абсолютного этанола, потом добавляли триэтиламин (0,22 мл, 1,57 ммоль). Колбу дегазировали под азотом и нагревали при 85°С в течение 10 часов. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до температуры окружающей среды и потом разбавляли водой. Полученную суспензию экстрагировали ДХМ. Объединенные органические экстракты сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали, получая неочищенный продукт. Неочищенный продукт подвергали препаративной тонкослойной хроматографии на силикагеле с 4% МеОН/ДХМ в качестве элюента, получая 47,4 мг чистого заданного продукта в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.
Стадия Е. Получение N-(3-метил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида: к раствору 3-метил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-амина (46,7 мг, 0,185 ммоль) в безводном ТГФ (2 мл) добавляли в атмосфере азота при температуре окружающей среды бис(триметилсилил)амид лития (1,0М в ТГФ, 0,38 мл). Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 10 минут, потом по каплям добавляли к охлажденному (баня лед-вода) раствору метил 7-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилата (47,4 мг, 0,185 ммоль) в безводном ТГФ (2 мл). Охлаждающую баню убирали и реакционную смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды, и гасили водой. Полученную суспензию экстрагировали ДХМ. Объединенные органические экстракты сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали, получая высушенный продукт. Неочищенный продукт подвергали препаративной тонкослойной хроматографии на силикагеле с 8% МеОН/ДХМ в качестве элюента, получая 45,7 мг чистого заданного продукта в виде твердого вещества желто-коричневого цвета. MS (ES+APCI) m/z=477 (М+Н) обнаружен.
Пример 72
7-(2-(диметиламино)этил)-N-(3-метил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид
Стадия А. Получение (Z)-7-(2-этоксивинил)-N-(3-метил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида: колбу наполняли 7-бром-N-(3-метил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамидом (пример 50, стадии А-В; 100 мг, 0,21 ммоль), три-O-толилфосфином (12,8 мг, 0,042 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладием (19,3 мг, 0,021 ммоль). В колбу добавляли ДМФА (3 мл), потом (Z)-трибутил(2-этоксивинил)станнан (114 мг, 0,316 ммоль) и триэтиламин (0,04 мл, 0,30 ммоль). Реакционную смесь дегазировали под азотом и перемешивали при 100°С в течение 10 часов. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли водой и экстрагировали ДХМ и EtOAc. Объединенные органические экстракты сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт подвергали препаративной тонкослойной хроматографии на силикагеле с 5% МеОН/ДХМ в качестве элюента, получая 82,8 мг продукта в виде твердого вещества желтого цвета.
Стадия В. Получение N-(3-метил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-оксоэтил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида: раствор (Z)-7-(2-этоксивинил)-N-(3-метил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида (82,8 мг, 0,177 ммоль) в 1:1 диоксан/вода (2 мл) обрабатывали 45 эквивалентами 4,0 М соляной кислоты в растворе диоксана при температуре окружающей среды. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1,5 часов, гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали ДХМ и EtOAc. Объединенные органические экстракты сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и подвергали препаративной тонкослойной хроматографии на силикагеле с 10-процентным раствором МеОН в ДХМ в качестве элюента, получая 37 мг загрязненного заданного продукта в виде твердого вещества желтого цвета. Неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
3
Стадия С. Получение 7-(2-(диметиламино)этил)-N-(3-метил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида: раствор N-(3-метил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-оксоэтил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида (33 мг, 0,068 ммоль) и диметиламина (0,34 мл, 0,68 ммоль) в 1,4 мл смеси 1:1 MeOH/EtOH обрабатывали при температуре окружающей среды избытком (10 эквивалентов) триацетоксиборгидрида натрия. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Добавляли еще 10 эквивалентов триацетоксиборгидрида натрия, и перемешивание продолжали еще в течение нескольких часов. Реакционную смесь гасили равным объемом насыщенного водного бикарбоната натрия, и экстрагировали ДХМ и EtOAc. Объединенные органические экстракты сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и подвергали препаративной тонкослойной хроматографии на силикагеле со смесью 8% МеОН-2% 7N NH/МеОН/ДХМ в качестве элюента, получая 6,6 мг заданного продукта. MS (ES+APCI) m/z=468 (М+Н) обнаружен.
Пример 73
7-(2-гидроксиэтил)-N-(3-метил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид
Раствор N-(3-метил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-оксоэтил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида (5 мг, 0,011 ммоль) в 0,5 мл абсолютного EtOH обрабатывали при температуре окружающей среды 3 эквивалентами триацетоксиборгидрида натрия. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды, после чего еще добавляли 10 эквивалентов восстановителя. Перемешивание продолжали до израсходования исходных веществ. Реакционную смесь гасили избытком насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и экстрагировали ДХМ и EtOAc. Объединенные органические экстракты сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт подвергали препаративной тонкослойной хроматографии на силикагеле с 5% МеОН/ДХМ в качестве элюента, получая 3,7 мг продукта в виде твердого вещества белого цвета. MS (ES+APCI) m/z=441 (М+Н) обнаружен.
Пример 74
7-(2-(2-метоксиэтиламино)этил)-N-(3-метил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид
Получали в соответствии с методикой примера 72 из N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-оксоэтил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида и 2-метоксиэтанамина. MS (ES+APCI) m/z=498 (М+Н) обнаружен.
Пример 75
7-(1-(2-гидроксиэтиламино)этил)-N-(3-метил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид
Получали из 7-ацетил-N-(3-метил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида (пример 79) и этаноламина, следуя методике, приведенной в примере 72, стадия С. MS (ES+APCI) m/z=484 (М+Н) обнаружен.
Пример 76
7-(1-гидроксиэтил)-N-(3-метил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид
Выделяли в качестве побочного продукта при получении примера 75. MS (ES+APCI) m/z=441 (М+Н) обнаружен.
Пример 77
N-(3-метил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-(пирролидин-1-ил)этил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид
Получали в соответствии с методикой примера 72 из N-(3-метил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-оксоэтил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида (пример 72, стадии А-В) и пирролидина. MS (ES+APCI) m/z=494 (М+Н) обнаружен.
Пример 78
N-(3-метил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид
Получали в соответствии с методикой примера 72 из N-(3-метил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-оксоэтил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида и 1-метилпиперазина. MS (ES+APCI) m/z=523 (М+Н) обнаружен.
Пример 79
7-апетил-N-(3-метил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид
Стадия А. Получение 7-(1-этоксивинил)-N-(3-метил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида: колбу, оснащенную обратным холодильником и подводом азота, наполняли 7-бром-N-(3-метил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамидом (пример 50, стадии А-В; 74,8 мг, 0,157 ммоль), три-O-толилфосфином (9,6 мг, 0,031 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладием (0) (14,4 мг, 0,015 ммоль). В колбу добавляли безводный ДМФА (2 мл), трибутил(1-этоксивинил)олово (0,07 мл, 0,22 ммоль) и триэтиламин (0,03 мл, 0,22 ммоль) и реакционную смесь дегазировали под азотом и перемешивали при 100°С в течение 6 часов. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли избытком воды и экстрагировали ДХМ и EtOAc. Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очищали при помощи препаративной тонкослойной хроматографии (силикагель 5% МеОН/ДХМ в качестве элюента), получая 56,4 мг заданного продукта в виде твердого вещества желтого цвета.
Стадия В. Получение 7-ацетил-N-(3-метил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида: раствор 7-(1-этоксивинил)-N-(3-метил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида (56,4 мг, 0,121 ммоль) в ДХМ (1 мл) обрабатывали при температуре окружающей среды 4,0 М раствором HCl в диоксане (10 эквивалентов). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 0,5 часа, потом гасили насыщенным водным бикарбонатом натрия. Полученную суспензию экстрагировали ДХМ и EtOAc. Объединенные органические экстракты сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очищали при помощи препаративной тонкослойной хроматографии (силикагель, 5% МеОН/ДХМ в качестве элюента), получая 24 мг заданного продукта в виде твердого вещества. MS (ES+APCI) m/z=439 (М+Н) обнаружен.
Пример 80
N-(1-бензил-3-метил-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид
Стадия А. Получение 3-йод-4-нитро-1Н-индазола: получали в соответствии со способом примера 89.
Стадия В. Получение 3-метил-4-нитро-1Н-индазола: раствор диметил цинка (1,73 мл, 3,46 ммоль) по каплям добавляли к смеси 3-йод-4-нитро-1Н-индазола (0,500 г, 1,73 ммоль) и (1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен)дихлорпалладия (0,427 г, 0,519 ммоль) в диоксане (0,2М, 9 мл) под аргоном. Смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 2 часов. После охлаждения, добавляли МеОН (<1 мл), потом 2N HCl (1 мл) и ДХМ (5 мл). После перемешивания смеси в течение 30 минут, органический слой отделяли, промывали насыщенным водным бикарбонатом натрия, водой и солевым раствором. Объединенные органические экстракты сушили (фильтровальная бумага, обработанная силиконом, для разделения фаз), концентрировали и очищали на силикагеле (1-10% EtOAc в ДХМ), получая 3-метил-4-нитро-1H-индазол (0,082 г, выход 27%) в виде остатка коричневого цвета.
Стадия С. Получение 1-бензил-3-метил-4-нитро-1Н-индазола: к раствору 3-метил-4-нитро-1H-индазола (0,100 г, 0,564 ммоль) в ацетоне (0,4М, 1,4 мл), охлажденному до 0°С, добавляли гидроксид калия (0,0475 г, 0,847 ммоль). Через 15 минут при 0°С, добавляли (бромметил)бензол (0,0737 мл, 0,621 ммоль). Смесь оставляли перемешиваться при температуре окружающей среды в течение ночи и потом концентрировали. Остаток очищали на силикагеле (10-50% EtOAc в гексанах), получая 1-бензил-3-метил-4-нитро-1H-индазол (0,052 г, выход 34%) в виде смолы желтого цвета.
Стадия D. Получение 1-бензил-3-метил-1H-индазол-4-амина: раствор 1-бензил-3-метил-4-нитро-1H-индазола (0,052 г, 0,19 ммоль), хлорида аммония (0,0052 г, 0,097 ммоль) в 4:1 EtOH/вода (5 мл) обрабатывали железом (0,11 г, 1,9 ммоль) и кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов. Смесь концентрировали и остаток встряхивали в EtOAc/вода, фильтровали через GF/F бумагу и концентрировали, получая 1-бензил-3-метил-1H-индазол-4-амин (0,46 г, выход 82%) в виде смолы желтого цвета.
Стадия Е. Получение N-(1-бензил-3-метил-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида: смесь 7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоновой кислоты (0,035 г, 0,148 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли оксалил хлорид в дихлорметане (2М, 0,081 мл, 0,163 ммоль) с каталитическим (капля) количеством ДМФА. После перемешивания при температуре окружающей среды в течение 30 минут, добавляли 1-бензил-3-метил-1Н-индазол-4-амин (0,0387 г, 0,163 ммоль) (в виде раствора в 1 мл метиленхлорида), потом диизопропилэтиламин (0,0310 мл, 0,178 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи и потом разделяли между водой и ДХМ. Объединенные органические экстракты сушили (фильтровальная бумага, обработанная силиконом, для разделения фаз), выпаривали в вакууме и очищали на силикагеле (10-50% EtOAc в гексанах), получая N-(1-бензил-3-метил-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид (0,022 г, выход 33%) в виде твердого вещества белого цвета, 22 мг. MS (APCI) m/z=456 (М+Н).
Пример 81
N-(3-метил-1-((6-метилпиридин-3-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид
Стадия А. Получение (6-метилпиридин-3-ил)метанола: раствор метил 6-метилникотината (16,3 г, 108 ммоль) в МеОН (150 мл) обрабатывали порциями боргидрида натрия (12,2 г, 323 ммоль) при температуре окружающей среды. Смесь гасили водой (100 мл) и концентрировали. Эту смесь разбавляли водой (300 мл) и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические экстракты сушили (фильтровальная бумага, обработанная силиконом, для разделения фаз) и концентрировали, получая (6-метилпиридин-3-ил)метанол (8,5 г, выход 64%) в виде маслянистого вещества светло-желтого цвета.
Стадия В. Получение гидрохлорида 5-(хлорметил)-2-метилпиридина: (6-метилпиридин-3-ил)метанол (8,54 г, 69,34 ммоль) растворяли в толуоле (0,5М, 125 мл). По каплям добавляли тионил хлорид (10,12 мл, 138,7 ммоль), во время этого твердое вещество белого цвета начинало осаждаться из раствора. Смесь нагревали до 65°С и перемешивали в течение 1 часа. Смесь концентрировали, встряхивали в эфире и собирали фильтрованием, получая гидрохлорид 5-(хлорметил)-2-метилпиридина (11,3 г, выход 92%) в виде твердого вещества бежевого цвета.
Стадия С. Получение 3-метил-1-((6-метилпиридин-3-ил)метил)-4-нитро-1Н-индазола: получали в соответствии со способом примера 80, заменяя (бромметил)бензол на гидрохлорид 5-(хлорметил)-2-метилпиридина.
Стадия D. Получение 3-метил-1-((6-метилпиридин-3-ил)метил)-1Н-индазол-4-амина: получали в соответствии со способом примера 80, заменяя 1-бензил-3-метил-4-нитро-1Н-индазолна3-метил-1-((6-метилпиридин-3-ил)метил)-4-нитро-1Н-индазол.
Стадия Е. Получение N-(3-метил-1-((6-метилпиридин-3-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида: получали в соответствии со способом примера 80, заменяя 7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоновую кислоту и 1-бензил-3-метил-1H-индазол-4-амин на имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоновую кислоту и 3-метил-1-((6-метилпиридин-3-ил)метил)-1Н-индазол-4-амин (8 мг, выход 11%). MS (APCI) m/z=397 (M+H).
Пример 82
7-(2-метоксиэтокси)-N-(3-метил-1-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид
Получали в соответствии со способом примера 80, заменяя 1-бензил-3-метил-1Н-индазол-4-амин на 3-метил-1-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-амин. MS (APCI) m/z=464 (М+Н).
Пример 83
7-(2-метоксиэтокси)-N-(3-метил-1-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид
Получали в соответствии со способом примера 80, заменяя 1-бензил-3-метил-1Н-индазол-4-амин на 3-метил-1-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-1Н-индазол-4-амин. MS (APCI) m/z=464 (М+Н).
Пример 84
N-(1-(циклопропилметил)-3-метил-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид
Получали в соответствии со способом примера 80, заменяя 1-бензил-3-метил-1Н-индазол-4-амин на 1-(циклопропилметил)-3-метил-1Н-индазол-4-амин. MS (APCI) m/z=420 (М+Н).
Пример 85
N-(3-метил-1-((6-метидпиридин-3-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид
Получали в соответствии со способом примера 80, заменяя 7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоновую кислоту и 1-бензил-3-метил-1Н-индазол-4-амин на 3-метил-1-((6-метилпиридин-3-ил)метил)-1Н-индазол-4-амин и лития 7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилат, соответственно. MS (APCI) m/z=539 (М+Н).
Пример 86
N-(1-((6-этоксипиридин-2-ил)метил)-3-метил-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид
Стадия А: Получение этил 6-этоксипиколината: йодэтан (6,90 мл, 86,3 ммоль) добавляли к суспензии 6-гидроксипиколиновой кислоты (3,0 г, 21,6 ммоль) и карбоната серебра (11,9 г, 43,1 ммоль) в хлороформе (0,1 М, 200 мл). Смесь оставляли перемешиваться при температуре окружающей среды в течение 18 часов. Нерастворимое вещество удаляли фильтрованием, и твердое вещество промывали хлороформом. Фильтрат концентрировали, получая этил 6-этоксипиколинат (4,14 г, выход 98%) в виде маслянистого вещества красноватого цвета.
Стадия В. Получение (6-этоксипиридин-2-ил)метанола: боргидрид натрия (16,0 г, 424 ммоль) порциями добавляли в течение 35 минут к этил 6-этоксипиколинату (4,14 г, 21,2 ммоль) в EtOH (0,2М, 200 мл). Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение двух дней. Смесь концентрировали и остаток разделяли между водой и ДХМ. Органический слой сушили (фильтровальная бумага, обработанная силиконом, для разделения фаз) и концентрировали, получая (6-этоксипиридин-2-ил)метанол (3,05 г, выход 94%) в виде маслянистого вещества бледно-желтого цвета.
Стадия С. Получение гидрохлорида 2-(хлорметил)-6-этоксипиридина: (6-этоксипиридин-2-ил)метанол (3,00 г, 19,6 ммоль) растворяли в толуоле (0,5М, 40 мл). По каплям добавляли тионилхлорид (2,86 мл, 39,2 ммоль), во время чего твердое вещество белого цвета начинало осаждаться из раствора. Смесь нагревали до 65°С при перемешивании в течение 1 часа. Смесь концентрировали и остаток встряхивали с эфиром, и собирали фильтрованием, получая гидрохлорид 2-(хлорметил)-6-этоксипиридина (1,2 г, выход 29%).
Стадия D. Получение 3-бром-1-((6-этоксипиридин-2-ил)метил)-4-нитро-1Н-индазола: к раствору 3-бром-4-нитро-1H-индазола (1,5 г, 6,20 ммоль) в ДМФА (0,5М, 12 мл) добавляли карбонат калия (1,71 г, 12,4 ммоль) при температуре окружающей среды. Через 15 минут, добавляли гидрохлорид 2-(хлорметил)-6-этоксипиридина (1,29 г, 6,20 ммоль). Смесь оставляли перемешиваться при температуре окружающей среды в течение 18 часов. Смесь концентрировали и разбавляли ледяной водой (300 мл). Осажденные твердые вещества собирали фильтрованием, промывали водой и сушили под высоким вакуумом в течение ночи, получая 3-бром-1-((6-этоксипиридин-2-ил)метил)-4-нитро-1Н-индазол (1,21 г, выход 52%).
Стадия Е. Получение 1-((6-этоксипиридин-2-ил)метил)-3-метил-4-нитро-1Н-индазола: раствор 3-бром-1-((6-этоксипиридин-2-ил)метил)-4-нитро-1Н-индазола (0,500 г, 1,33 ммоль) в диоксане (0,2М, 7 мл) обрабатывали карбонатом калия (0,916 г, 6,63 ммоль), метилбороновой кислотой (0,793 г, 13,3 ммоль), водой (0,239 мл, 13,3 ммоль), потом тетракис(трифенилфосфин)палладием (0) (0,0766 г, 0,0663 ммоль) при температуре окружающей среды, продувая под аргоном. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи, охлаждали до температуры окружающей среды, фильтровали через стекловолоконную фильтровальную бумагу, концентрировали и очищали на силикагеле (10-75% EtOAc в гексанах), получая 1-((6-этоксипиридин-2-ил)метил)-3-метил-4-нитро-1H-индазол (0,118 г, выход 28%).
Стадия F. Получение 1-((6-этоксипиридин-2-ил)метил)-3-метил-1Н-индазол-4-амина: раствор 1-((6-этоксипиридин-2-ил)метил)-3-метил-4-нитро-1H-индазола (0,118 г, 0,378 ммоль), хлорида аммония (0,0101 г, 0,189 ммоль) в 4:1 EtOH/вода (2 мл) обрабатывали железом (0,211 г, 3,78 ммоль) и кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов. Растворитель удаляли и остаток помещали в EtOAc-вода, и фильтровали через стекловолоконную фильтровальную бумагу. Органическую фазу отделяли, сушили (фильтровальная бумага, обработанная силиконом, для разделения фаз) и концентрировали, получая 1-((6-этоксипиридин-2-ил)метил)-3-метил-1Н-индазол-4-амин (0,076 г, 71% выход) в виде смолы желтого цвета.
Стадия G. Получение N-(1-((6-этоксипиридин-2-ил)метил)-3-метил-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида: получали в соответствии со способом примера 85, заменяя 3-метил-1-((6-метилпир идин-3-ил)метил)-1Н-индазол-4-амин на 1-((6-этоксипиридин-2-ил)метил)-3-метил-1Н-индазол-4-амин. MS (APCI) m/z=569 (M+H).
Пример 87
N-(1-((6-метоксипиридин-2-ил)метил)-3-метил-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид
Стадия А. Получение (6-метоксипиридин-2-ил)метанола: холодный раствор 6-метоксипиколиновой кислоты (1,8 г, 11,8 ммоль) в тетрагидрофуране (0,3М, 40 мл) обрабатывали алюмогидридом лития (11,8 мл, 11,8 ммоль) при 0°С. Эту смесь перемешивали при 0°С в течение 30 минут, выливали в стакан, содержащий насыщенный водный раствор сегнетовой соли, и перемешивание при температуре окружающей среды продолжали в течение 1 часа. Продукт экстрагировали из EtOAc, сушили бумагой (фильтровальная бумага, обработанная силиконом, для разделения фаз), концентрировали (1,13 г, выход 69%) в виде прозрачного маслянистого вещества.
Стадия В. Получение гидрохлорида 2-(хлорметил)-6-метоксипиридина: получали в соответствии с примером 86, стадия С, заменяя (6-этоксипиридин-2-ил)метанол на (6-метоксипиридин-2-ил)метанол.
Стадия С. Получение 3-бром-1-((6-метоксипиридин-2-ил)метил)-4-нитро-1Н-индазола: получали в соответствии с примером 86, стадия D, заменяя гидрохлорид 2-(хлорметил)-6-этоксипиридина на гидрохлорид 2-(хлорметил)-6-метоксипиридина.
Стадия D. Получение 1-((6-метоксипиридин-2-ил)метил)-3-метил-4-нитро-1Н-индазола: получали в соответствии с примером 86, стадия Е, заменяя 3-бром-1-((6-этоксипиридин-2-ил)метил)-4-нитро-1Н-индазол на 3-бром-1-((6-метоксипиридин-2-ил)метил)-4-нитро-1H-индазол.
Стадия Е. Получение 1-((6-метоксипиридин-2-ил)метил)-3-метил-1Н-индазол-4-амина: получали в соответствии с примером 86, стадия F, заменяя 1-((6-этоксипиридин-2-ил)метил)-3-метил-4-нитро-1Н-индазол на 1-((6-метоксипиридин-2-ил)метил)-3-метил-4-нитро-1Н-индазол.
Стадия F. Получение N-(1-((6-метоксипиридин-2-ил)метил)-3-метил-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида: получали в соответствии с примером 86, стадия G, заменяя 1-((6-этоксипиридин-2-ил)метил)-3-метил-1Н-индазол-4-амин на 1-((6-метоксипиридин-2-ил)метил)-3-метил-1Н-индазол-4-амин. MS (APCI) m/z=555 (М+Н).
Пример 88
N-(3-метил-1-((2-метилтиазол-4-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид
Получали в соответствии со способом примера 86, заменяя 1-((6-этоксипиридин-2-ил)метил)-3-метил-1Н-индазол-4-амин на стадии F на 3-метил-1-((2-метилтиазол-4-ил)метил)-1Н-индазол-4-амин. MS (APCI) m/z=545 (М+Н).
Пример 89
Тетрагидрохлорид N-(3-метил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида
Стадия А. Получение 3-йод-4-нитро-1Н-индазола: раствор 4-нитро-1H-индазола (50,0 г; 306 ммоль) в ДМФА (600 мл) охлаждали до 5°С в атмосфере азота при перемешивании. Добавляли порошкообразный гидроксид калия (68,8 г; 1226 ммоль). В реакционную смесь медленно добавляли раствор йода (156 г; 613 ммоль) в ДМФА (200 мл) в течение 2 часов, поддерживая температуру между 5 и 10°С. Смесь перемешивали при 25°С в течение 24 часов. Добавляли дополнительное количество йода (39,0 г; 153,2 ммоль) и гидроксида калия (17,2 г; 306,5 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С еще в течение 12 часов. Реакционную смесь при перемешивании добавляли к водному раствору бисульфита натрия (10-процентный раствор; 3300 мл). Полученный осадок собирали фильтрованием и промывали водой. Вещество сушили в вакуумном шкафу при 40°С. Вещество растворяли в метиленхлориде/метаноле (10:1; 1,5 л) и фильтровали через Целит, удаляя неорганические примеси. Концентрированием раствора под вакуумом получали 3-йод-4-нитро-1H-индазол в виде твердого вещества желтого цвета (75 г).
Стадия В. Получение 3-йод-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-4-нитро-1Н-индазола: к раствору 3-йод-4-нитро-1H-индазола (172 мг, 0,596 ммоль) в сухом ДМФА (3 мл) в атмосфере сухого азота добавляли 2-(бромметил)-6-метилпиридин (122 мг, 0,656 ммоль) и карбонат калия (165 мг, 1,19 ммоль) при перемешивании. Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 дней. Реакционную смесь разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали в этилацетате. Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученное вещество очищали, используя препаративную хроматографию на силикагеле, элюируя гексаном/этилацетатом (3:1), получая 3-йод-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-4-нитро-1Н-индазол (213 мг).
Стадия С. Получение 3-метил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-4-нитро-1Н-индазола: высушенную колбу, оснащенную обратным холодильником и подводом азота, наполняли 3-йод-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-4-нитро-1Н-индазолом (100 мг, 0,254 ммоль), три-о-толилфосфином (15,4 мг, 0,051 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладием (0) (23 мг, 0,025 ммоль). Колбу продували азотом и добавляли безводный ДМФА (30 мл) и тетраметилстаннан (0,04 мл, 0,28 ммоль), потом триэтиламин (0,04 мл, 0,30 ммоль). Колбу дегазировали под азотом и нагревали при 80°С в течение 6 часов. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, разбавляли водой и несколько раз экстрагировали ДХМ и EtOAc. Объединенные органические экстракты сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт подвергали препаративной тонкослойной хроматографии на силикагеле с 2% МеОН/ДХМ в качестве элюента, получая 56,8 мг заданного продукта в виде твердого вещества желтого цвета.
Стадия D. Получение 3-метил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-амина: суспензию 3-метил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-4-нитро-1Н-индазола (54 мг, 0,19 ммоль) в абсолютном EtOH (1,5 мл) обрабатывали при температуре окружающей среды 10% гидроксидом палладия на углероде (27 мг, 0,019 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в атмосфере водорода в течение 16 часов и потом фильтровали через прокладку Целита, промывая EtOH. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая продукт (36 мг) в виде маслянистого вещества желтого цвета.
1
3
Стадия Е. Получение тетрагидрохлорида N-(3-метил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида: к охлажденному (0°С) раствору 3-метил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-амина (1,67 г; 6,62 ммоль) в безводном ТГФ (10 мл) под азотом по каплям добавляли бис(триметилсилил)амид лития (6,50 мл; 1,0М раствор в ТГФ; 6,50 ммоль) в течение 3 минут с энергичным перемешиванием. Реакционную смесь перемешивали с охлаждением лед/вода в течение 10 минут. Раствор этил 7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилата (Получение А; 1,00 г; 3,01 ммоль) в безводном ТГФ (10 мл) добавляли по каплям через шприц в течение 8 минут, и шприц промывали ТГФ (1 мл). Смесь перемешивали на бане лед/вода в течение 30 минут. Смесь гасили водой (50 мл) и насыщенным водным раствором хлорида аммония (50 мл). Смесь экстрагировали ДХМ (150 мл). Солевой раствор добавляли к водной фазе (150 мл), которую потом дополнительно экстрагировали ДХМ (100 мл). рН водной фазы потом корректировали до рН 10-11 2N раствором NaOH. Водный слой потом дополнительно экстрагировали ДХМ (50 мл) и этилацетатом (50 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (100 мл). Солевой раствор экстрагировали обратной экстракцией с ДХМ (25 мл). Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия (50 г), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи гелевой хроматографии на силикагеле, элюируя 7 N гидроксидом аммония в метанол/метанол/ДХМ (20/80/900), получая твердое вещество желтого цвета, которое потом растирали в порошок с эфиром (2×25 мл). Вещество потом растирали в порошок с минимальным объемом ДХМ (охлаждение до 4°С до осаждения), получая твердое вещество бледно-желтого цвета, которое сушили под вакуумом при 38°С в течение 16 часов. Это вещество (1,05 г) растворяли в метаноле и добавляли избыток HCl (2М в эфире). Растворитель удаляли под вакуумом и сушили под высоким вакуумом в течение 16 часов, получая тетрагидрохлорид N-(3-метил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида в виде твердого вещества не совсем белого цвета (1,20 г). Н ЯМР CDOD δ 9,61 (d, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,34 (t, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,44 (dd, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 5,97 (s, 2H), 4,81 (t, 2H), 3,91 (t, 2H), 3,81 (bs, 8H), 3,04 (s, 3H), 2,87 (s,3H), 2,61 (s, 3H).
Пример 90
N-(1-бензил-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-морфолиноэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид
Стадия А. Получение 4-(2-морфолиноэтокси)пиридин-2-амина: 2-морфолиноэтанол (2,21 г, 16,8 ммоль) обрабатывали натрием (0,407 г, 17,7 ммоль) до тех пор, пока не была получена однородная суспензия. Добавляли 4-хлорпиридин-2-амин (1,14 г, 8,86 ммоль) и смесь нагревали с магнитным перемешиванием при 145°С в закрытой пробирке в течение 10 часов. Реакционную смесь охлаждали и разбавляли водой и EtOAc. Слои разделяли, и водную фазу дважды экстрагировали EtOAc. Объединенные органические экстракты концентрировали, получая вязкое маслянистое вещество, которое подвергали хроматографической очистке на силикагеле с 10% МеОН/ДХМ в качестве элюента, получая 1,37 г заданного продукта в виде легкоплавкого твердого вещества.
Стадия В. Получение этил 7-(2-морфолиноэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилата: 4-(2-морфолиноэтокси)пиридин-2-амин (1,37 г, 6,14 ммоль) растворяли в этаноле (20 мл) и обрабатывали этил 2-хлор-3-оксопропаноатом (5-процентный раствор в бензоле, 30 мл). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали, получая твердое вещество бежевого цвета (1,31 г), которое очищали при помощи хроматографии на силикагеле, элюируя с градиентом от 50% EtOAc/гексаны до 100% EtOAc, потом 10% МеОН/ДХМ, получая 1,0 г заданного продукта в виде твердого вещества белого цвета.
Стадия С. Получение 7-(2-морфолиноэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилат этил 7-(2-морфолиноэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилата лития: этил 7-(2-морфолиноэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилат 4-(2-морфолиноэтокси)пиридин-2-амин (1,0 г, 3,13 ммоль) растворяли в смеси 4:1 ТГФ/вода (до концентрации 0,5 М). Добавляли моногидрат гидроксида лития (75 мг, 3,13 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды, потом нагревали при 65°С в течение восьми часов. Добавляли еще 0,1 эквивалент моногидрата гидроксида лития, и нагревание при 65°С продолжали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли ТГФ, фильтровали, концентрировали и сушили под высоким вакуумом, получая неочищенный продукт (0,979 г) в виде свободнотекучего твердого вещества бледно-желтого цвета.
Стадия D. Получение N-(1-бензил-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-морфолиноэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида: к суспензии 7-(2-морфолиноэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилата лития (42 мг, 0,142 ммоль) в ДХМ добавляли оксалил хлорид (1,1 эквивалента) и каплю ДМФА. Смесь перемешивали до тех пор, пока не прекратится выделение газа. К реакционной смеси потом добавляли 1-бензил-1H-индазол-4-амин (31,6 мг, 0,142 ммоль) и основание Хунига (1,2 эквивалента). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение двух часов и потом концентрировали. Остаток растирали в порошок с диэтиловым эфиром, с последующей хроматографической очисткой на силикагеле с 10% МеОН/ДХМ в качестве элюента, получая 8,6 мг заданного продукта в виде твердого вещества белого цвета. MS (ES+APCI) m/z=497 (М+Н) обнаружен.
Пример 91
N-(1-бензил-1Н-индазол-4-ил)-7-(2,3-дигидроксипропокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид
Раствор 7-((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоновой кислоты (пример 58, стадии А-С; 109,7 мг, 0,375 ммоль) в ДХМ обрабатывали при температуре окружающей среды оксалил хлоридом (1,1 эквивалента) и каплей ДМФА. После прекращения выделения газа добавляли 1-бензил-1H-индазол-4-амин (83,8 мг, 0,375 ммоль) и основание Хунига (1,2 эквивалента), и перемешивание продолжали в течение ночи. Полученную смесь концентрировали и растирали в порошок с диэтиловым эфиром, с последующей хроматографической очисткой на силикагеле с 10% МеОН/ДХМ в качестве элюента, получая 25,2 мг заданного продукта. MS (ES+APCI) m/z=458 (М+Н) обнаружен.
Пример 92
N-(1-бензил-1Н-индазол-4-ил)-7-гидроксиимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид
Стадия А. Получение этил 7-гидроксиимидазо[1.2-а]пиридин-3-карбоксилата: к охлажденному (0°С) раствору 2-хлор-3-этокси-3-оксопроп-1-ен-1-олата калия (16,4 г, 86,3 ммоль) в концентрированной серной кислоте (43,5 ммоль) и этаноле (50 мл) добавляли 2-аминопиридин-4-ол (3 г, 27 ммоль). Полученную смесь нагревали до температуры окружающей среды и кипятили с обратным холодильником в течение 10 часов. Реакционную смесь концентрировали и суспендировали в EtOAc. Твердые вещества выделяли, получая 829 мг чистого продукта. Надосадочную жидкость концентрировали и подвергали хроматографии на силикагеле с 30% EtOAc/гексаны в качестве элюента, получая вторую порцию заданного продукта (5,8 г, чистота 80%) в виде вязкого маслянистого вещества коричневого цвета.
Стадия В. Получение 7-гидроксиимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоновой кислоты: раствор 7-гидроксиимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилата (414 мг, 2,01 ммоль) в смеси 2:1:1 ТГФ/этанол/вода (36 мл) обрабатывали при температуре окружающей среды моногидратом гидроксида лития (2,1 эквивалента). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. К реакционной смеси потом добавляли еще 2,1 эквивалента моногидрата гидроксида лития, и перемешивание продолжали в течение 72 часов. После удаления летучих веществ смесь разбавляли водой, охлаждали на ледяной бани, и рН корректировали до 4 водной 6N соляной кислотой. Полученный осадок белого цвета выделяли и сушили, получая заданный продукт (358 мг).
Стадия С. Получение N-(1-бензил-1Н-индазол-4-ил)-7-гидроксиимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида: суспензию EDCI (192 мг, 0,679 ммоль), 2,4,6-триметилпиридина (224 мг, 1,85 ммоль) и 7-гидроксиимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоновой кислоты (110 мг, 0,617 ммоль) в ДМФА (2 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение двух часов. Добавляли раствор 1-бензил-1H-индазол-4-амина (138 мг, 0,617 ммоль) в ДМФА (2 мл) и полученную смесь диспергировали с помощью ультразвука в течение 5 минут. Неоднородную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи, потом разбавляли EtOAc и дважды промывали 1М водной соляной кислотой, потом солевым раствором. Органический слой концентрировали и подвергали хроматографии на силикагеле с 10% МеОН/ДХМ в качестве элюента, получая 1,5 мг заданного продукта. MS (ES+APCI) m/z=384 (М+Н) обнаружен.
Пример 93
Метил 3-((4-(7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамидо)-1H-индазол-1-ил)метил)бензоат
3
4
2
4
Стадия А. Получение метил 3-((3-йод-4-нитро-1Н-индазол-1-ил)метил)бензоата: к суспензии 3-йод-4-нитро-1Н-индазола (1,0 г, 3,46 ммоль) и метил 3-(бромметил)бензоата (1,59 г, 6,92 ммоль) и CHCN (12 мл) по каплям добавляли 2-трет-бутил-1,1,3,3-тетраметилгуанидин (0,697 мл, 3,46 ммоль) и смесь оставляли перемешиваться в течение ночи при температуре окружающей среды. Смесь потом концентрировали и разбавляли насыщенным водным NHCl (40 мл) и EtOAc (70 мл). Органический слой отделяли, и водную фазу экстрагировали EtOAc (25 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, потом сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали при помощи колоночной хроматографии (50% EtOAc/гексан), получая 1,04 г (68%) продукта в виде твердого вещества желтого/оранжевого цвета.
4
4
3
2
4
Стадия В. Получение метил 3-((4-амино-1Н-индазол-1-ил)метил)бензоата: суспензию метил 3-((3-йод-4-нитро-1Н-индазол-1-ил)метил)бензоата (1,00 г, 2,29 ммоль) и МеОН (45 мл) охлаждали до 0°С. Добавляли тонко дисперсный порошок цинка (0,748 г, 11,4 ммоль), потом насыщенный водный NHCl (23 мл). Смесь перемешивали при 0°С в течение 2 часов, потом нагревали до температуры окружающей среды и перемешивали еще в течение 3 часов. Смесь разбавляли МеОН и фильтровали. К фильтрату добавляли насыщенный водный NHOAc и смесь концентрировали, удаляя большую часть МеОН. Концентрированную смесь экстрагировали EtOAc, и объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным NaHCO и солевым раствором, потом сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали. Продукт очищали при помощи колоночной хроматографии (от 25 до 100% EtOAc/гексан), получая 0,398 г (61%) указанного в заглавии соединения в виде клейкого пенообразого вещества оранжевого цвета.
3
2
Стадия С. Получение метил 3-((4-(7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамидо)-1Н-индазол-1-ил)метил)бензоата: в пробирку добавляли 7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоновую кислоту (0,260 г, 1,05 ммоль) и NMP (3,5 мл). Добавляли триэтиламин (0,243 мл, 1,74 ммоль) и смесь перемешивали до однородности. Добавляли 2,4,6-трихлорбензоил хлорид (0,153 мл, 0,975 ммоль) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 0,5 часа. Добавляли метил 3-((4-амино-1Н-индазол-1-ил)метил)бензоат (0,196 г, 0,697 ммоль) в виде раствора в NMP (1,2 мл) и реакционную смесь герметизировали в сосуде, и нагревали до 80°С при перемешивании в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали и разбавляли EtOAc (20 мл), и потом фильтровали, удаляя твердые вещества белого цвета. Твердые вещества промывали EtOAc, и фильтрат концентрировали под вакуумом, пока не останется только ДМА. Концентрированный раствор разбавляли водой/насыщенным водным NaHCO (25 мл, 1:1), формируя осадок. Осадок выделяли фильтрованием, и твердое вещество промывали водой, EtO и гексанами, потом сушили под вакуумом при 40°С в течение 4 часов, получая 0,279 г (74%) указанного в заглавии соединения. MS (ES+APCI) m/z=500 (М+Н).
Пример 94
N-(1-(3-карбамоилбензил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид
2
2
2
2
В пробирку добавляли 3-((4-(7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамидо)-1Н-индазол-1-ил)метил)бензойную кислоту (0,020 г, 0,0412 ммоль), НОВТ (0,00612 г, 0,0453 ммоль) и EDCI (0,00869 г, 0,0453 ммоль), потом ТГФ (0,500 мл). Добавляли диизопропилэтиламин (0,00789 мл, 0,0453 ммоль) и смесь перемешивали в течение 15 минут. Одной порцией добавляли карбонат аммония (0,0119 г, 0,124 ммоль) и смесь энергично перемешивали в течение ночи. Смесь разбавляли водой и полученный осадок выделяли при помощи вакуумного фильтрования, и промывали водой. Твердое вещество выделяли и суспендировали в EtO и фильтровали, и твердое вещество промывали EtO и гексанами, потом сушили под вакуумом (0,025 г). Неочищенное твердое вещество очищали при помощи препаративной ТСХ (10% МеОН/CHCl), в результате которой получали 0,003 г (15%) заданного продукта. MS (ES+APCI) m/z=485 (М+Н).
Пример 95
7-(2-Метоксиэтокси)-N-(1-(3-(метилкарбамоил)бензил)-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид
2
2
В сосуд добавляли метил 3-((4-(7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамидо)-1Н-индазол-1-ил)метил)бензоат (пример 93; 0,026 г, 0,0521 ммоль), потом метиламин (0,972 мл, 7,81 ммоль, 33% в EtOH) и смесь герметизировали и нагревали до 50°С при перемешивании в течение 8 часов. Добавляли дополнительное количество метиламина (0,972 мл, 7,81 ммоль) и смесь перемешивали при 50°С в течение ночи. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и непосредственно очищали при помощи препаративной ТСХ (10% МеОН/CHCl), получая 0,014 г (54%) продукта в виде порошка желто-коричневого цвета. MS (ES+APCI) m/z=499 (М+Н).
Пример 96
Дигидрохлорид метил 3-((4-(7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамидо)-1Н-индазол-1-ил)метил)бензоата
3
4
2
4
Стадия А. Получение метил 3-((3-йод-4-нитро-1Н-индазол-1-ил)метил)бензоата: к суспензии 3-йод-4-нитро-1H-индазола (1,0 г, 3,46 ммоль) и метил 3-(бромметил)бензоата (1,59 г, 6,92 ммоль), и CHCN (12 мл) по каплям добавляли 2-трет-бутил-1,1,3,3-тетраметилгуанидин (0,697 мл, 3,46 ммоль) и смесь оставляли перемешиваться в течение ночи при температуре окружающей среды. Смесь концентрировали и разбавляли насыщенным водным NHCl (40 мл) и EtOAc (70 мл). Слои смешивали и разделяли, и водную фазу экстрагировали EtOAc (25 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали при помощи колоночной хроматографии (50% EtOAc/гексан), получая 1,04 г (68%) продукта в виде твердого вещества желто-оранжевого цвета.
4
4
3
2
4
Стадия В. Получение метил 3-((4-амино-1H-индазол-1-ил)метил)бензоата: суспензию метил 3-((3-йод-4-нитро-1Н-индазол-1-ил)метил)бензоата (1,00 г, 2,29 ммоль) и МеОН (45 мл) охлаждали до 0°С. Добавляли тонкодисперсный порошок цинка (0,748 г, 11,4 ммоль), потом насыщенный водный NHCl (23 мл). Смесь перемешивали при 0°С в течение 2 часов, потом нагревали до температуры окружающей среды при перемешивании еще в течение 3 часов. Смесь разбавляли МеОН и фильтровали. К фильтрату добавляли насыщенный водный NHOAc и смесь концентрировали, удаляя большую часть МеОН. Смесь экстрагировали EtOAc, и объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным NaHCO, потом солевым раствором, сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали. Продукт очищали при помощи колоночной хроматографии (от 25 до 100% EtOAc/гексан), получая 0,398 г (61%) указанного в заглавии соединения в виде клейкого пенообразного вещества оранжевого цвета.
3
2
4
2
2
3
3
2
2
Стадия С. Получение дигидрохлорида метил 3-((4-(7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамидо)- 1H-индазол-1-ил)метил)бензоата: смесь 7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилата лития (0,09578 г, 0,2933 ммоль) и NMP (1,5 мл) нагревали, получая однородный раствор, и потом охлаждали до температуры окружающей среды. Добавляли 2,4,6-трихлорбензоил хлорид (0,04277 мл, 0,2737 ммоль) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 0,5 часа. Добавляли метил 3-((4-амино-1Н-индазол-1-ил)метил)бензоат (0,055 г, 0,1955 ммоль) в виде раствора в NMP (1,5 мл) и смесь нагревали до 80°С и перемешивали в течение 4 часов. Смесь растворяли в МеОН и концентрировали. Остаток растворяли в насыщенном водном NaHCO и EtOAc, и органический слой промывали солевым раствором и сушили над NaSO. Неочищенное вещество очищали при помощи колоночной хроматографии (15% MeOH/CHCl, добавляя 1% 7N NH/MeOH), получая метил 3-((4-(7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамидо)-1Н-индазол-1-ил)метил)бензоат в виде свободного основания. Это вещество растворяли в МеОН (3,0 мл) и CHCl (1,0 мл) и добавляли HCl (1,955 мл, 3,910 ммоль, 2,0М EtO), смесь перемешивали в течение 2 часов и потом концентрировали. Полученное твердое вещество промывали EtO и потом гексанами и сушили под вакуумом, получая 0,085 г (64%) указанного в заглавии соединения. MS (ES+APCI) m/z=568 (М+Н-2HCl).
Пример 97
Дигидрохлорид N-(1-(3-(диметилкарбамоид)бензил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида
3
2
2
2
2
2
4
Стадия А. Получение 3-(хлорметил)-N,N-диметилбензамида: раствор диметиламина (2,91 мл, 5,82 ммоль, 2,0М ТГФ), NEt (0,885 мл, 6,35 ммоль) и 30 мл CHCl охлаждали до 0°С. Добавляли 3-(хлорметил)бензоил хлорид (1,0 г, 5,29 ммоль) в виде раствора в CHCl (3 мл), и раствор перемешивали при 0°С в течение 2 часов и потом при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Реакционную смесь промывали 1N HCl, потом солевым раствором, и органический слой сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали. Продукт очищали при помощи колоночной хроматографии (EtOAc), получая 0,745 г (71%) продукта в виде бесцветного маслянистого вещества.
3
3
4
2
4
Стадия В. Получение 3-((3-йод-4-нитро-1Н-индазол-1-ил)метил)-N,N-диметилбензамида: в колбу добавляли 3-йод-4-нитро-1Н-индазол (0,500 г, 1,73 ммоль) и CHCN (6 мл), потом 2-трет-бутил-1,1,3,3-гетраметилгуанидин (0,523 мл, 2,59 ммоль). Смесь перемешивали в течение 5 минут и потом добавляли 3-(хлорметил)-N,N-диметилбензамид (0,479 г, 2,42 ммоль) в виде раствора в CHCN (4 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 часов. Смесь концентрировали и разбавляли насыщенным водным NHCl (20 мл) и EtOAc (60 мл). Слои смешивали и разделяли, и органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали при помощи колоночной хроматографии (EtOAc), получая 0,567 г (72%) заданного продукта в виде пенообразного вещества оранжевого цвета.
4
4
3
2
4
3
Стадия С. Получение 3-((4-амино-1Н-индазол-1-ил)метил)-N,N-диметилбензамида: раствор 3-((3-йод-4-нитро-1Н-индазол-1-ил)метил)-N,N-диметилбензамида (0,400 г, 0,888 ммоль) и МеОН (8,8 мл) охлаждали до 0°С. Добавляли тонкодисперсный порошок цинка (0,290 г, 4,44 ммоль) и смесь энергично перемешивали в течение 15 минут, потом по каплям добавляли насыщенный водный NHCl (9 мл). Смесь энергично перемешивали в течение 15 минут при 0°С и потом нагревали до температуры окружающей среды и перемешивали еще в течение 1 часа. Смесь разбавляли МеОН и фильтровали. К фильтрату добавляли насыщенный водный NHOAc и смесь концентрировали, удаляя большую часть МеОН. Смесь экстрагировали EtOAc, и объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным NaHCO и солевым раствором, сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали при помощи колоночной хроматографии (от 2 до 20% IPA/CHCl), получая 0,160 г (61%)) указанного в заглавии соединения в виде твердого вещества желто-оранжевого цвета.
4
2
2
2
4
2
2
2
4
2
2
2
2
Стадия D. Получение дигидрохлорида N-(1-(3-(диметилкарбамоил)бензил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида: раствор 3-((4-амино-1Н-индазол-1-ил)метил)-N,N-диметилбензамида (0,15 г, 0,51 ммоль) и ТГФ (1,0 мл) охлаждали до -5°С на бане лед/солевой раствор, потом по каплям добавляли LHMDS (0,48 мл, 0,48 ммоль, 1,0M ТГФ) и смесь перемешивали в течение 10 минут, во время чего образовывалась эмульсия темного цвета. По каплям добавляли этил 7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилат (Получение А; 0,080 г, 0,24 ммоль) в виде раствора ТГФ (1,0 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре от -5 до 0°С в течение 1 часа, потом гасили насыщенным водным NHCl (10 мл). Смесь экстрагировали CHCl, и объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали. Неочищенный остаток суспендировали в EtO с энергичным перемешиванием и потом фильтровали через полиамидный фильтр, получая неочищенный продукт с чистотой >90% (0,083 г). Неочищенный продукт очищали при помощи колоночной хроматографии (от 5 до 20% MeOH/CHCl, используя 5% NHOH/MeOH). Фракции концентрировали, и продукт растворяли в CHCl и потом фильтровали. Фильтрат концентрировали, получая N-(1-(3-(диметилкарбамоил)бензил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид в виде твердого вещества бледно-оранжевого цвета (0,060 г). Этот продукт растворяли в МеОН (2,4 мл) и потом добавляли HCl (2,41 мл, 4,81 ммоль, 2,0М EtO). Смесь перемешивали в течение 2 часов и потом концентрировали. Полученное твердое вещество промывали EtO и гексанами и сушили под вакуумом, получая 0,050 г (31%) указанного в заглавии продукта в виде порошка бледно-коричневого цвета. MS (ES+APCI) m/z=581(M+H-2HCl).
Пример 98
Дигидрохлорид 7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)-N-(1-(3-(трифторметил)бензил)-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида
3
4
2
4
Стадия А. Получение 3-йод-4-нитро-1-(3-(трифторметил)бензил)-1Н-индазола: к суспензии 3-йод-4-нитро-1Н-индазола (0,410 г, 1,42 ммоль) и CHCN (7,0 мл) добавляли 1-(бромметил)-3-(трифторметил)бензол (0,261 мл, 1,70 ммоль), и раствор охлаждали до 0°С. Добавляли 2-трет-бутил-1,1,3,3-тетраметилгуанидин (0,372 мл, 1,84 ммоль), и смесь постепенно нагревали до температуры окружающей среды, потом ее перемешивали в течение 2 часов. Смесь концентрировали и разбавляли насыщенным водным NHCl (20 мл) и EtOAc (75 мл). Слои смешивали и разделяли, и органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт пропускали через пробку из силикагеля, элюируя 20% EtOAc/гексан, получая 0,542 г (85%) продукта в виде маслянистого вещества темного желто-оранжевого цвета.
4
4
3
2
4
2
2
Стадия В. Получение 1-(3-(трифторметил)бензил)-1Н-индазол-4-амина: в круглодонную колбу добавляли 3-йод-4-нитро-1-(3-(трифторметил)бензил)-1Н-индазол (0,540 г, 1,21 ммоль) и МеОН (12 мл). Добавляли тонкодисперсный порошок цинка (0,395 г, 6,04 ммоль), потом насыщенный водный NHCl (12 мл). Смесь энергично перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Реакционную смесь фильтровали, и твердые вещества промывали EtOAc (30 мл). К фильтрату добавляли насыщенный водный NHOAc (25 мл) и смесь концентрировали, удаляя органические растворители. Водную фазу потом экстрагировали EtOAc (3×20 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным раствором NaHCO и солевым раствором, сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали. Неочищенный остаток очищали при помощи 1 мм препаративной ТСХ, используя 5% MeOH/CHCl, получая 0,120 г (34%) продукта в виде маслянистого вещества темного желто-оранжевого цвета.
3
3
2
4
2
2
3
2
2
2
2
Стадия С. Получение дигидрохлорида 7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)-N-(1-(3-(трифторметил)бензил)-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида: раствор 1-(3-(трифторметил)бензил)-1Н-индазол-4-амина (0,053 г, 0,18 ммоль) в ТГФ (1,1 мл) охлаждали до -10°С на бане лед/соль. Добавляли LiHMDS (0,19 мл, 0,19 ммоль, 1,0M ТГФ) и смесь перемешивали в течение 15 минут. К этому темному раствору добавляли раствор этил 7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилата (Получение А; 0,030 г, 0,090 ммоль) в ТГФ (1,1 мл). Смесь медленно нагревали до 0°С, потом ее перемешивали в течение 3 часов. Реакционную смесь гасили насыщенным водным NaHCO и экстрагировали CHCl. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали при помощи препаративной ТСХ (1 мм, 10% MeOH/CHCl, добавляя 1% NH (7N МеОН)), получая 0,026 г указанного в заглавии соединения в форме свободного основания в виде твердого вещества желто-коричневого цвета. Твердое вещество суспендировали в EtO и фильтровали, и твердое вещество промывали EtO и гексанами. Вещество растворяли в МеОН (2,0 мл) и добавляли HCl (0,90 мл, 1,8 ммоль, 2,0 М EtO). Раствор перемешивали, в течение 2 часов, формируя суспензию белого цвета. Смесь фильтровали через, полипропиленовый фильтр, выделяя твердые вещества. Твердые вещества промывали EtO, потом гексанами и сушили под вакуумом, получая 0,026 г (44%) указанного в заглавии соединения в виде твердого вещества не совсем белого цвета. MS (ES+APCI) m/z=578 (М+Н-2HCl).
Пример 99
N-(1-(3-цианобензил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид
Стадия А. Получение 3-((3-йод-4-нитро-1Н-индазол-1-ил)метил)бензонитрила: получали в соответствии со способом примера 104, заменяя 3-(бромметил)-1-метилпиридин-2(1Н)-он на 3-(бромметил)бензонитрил.
4
2
2
4
3
2
4
Стадия В. Получение 3-((4-амино-1Н-индазол-1-ил)метил)бензонитрила: суспензию 3-((3-йод-4-нитро-1Н-индазол-1-ил)метил)бензонитрила (0,200 г, 0,495 ммоль) и МеОН (10,0 мл) охлаждали до 0°С, потом добавляли тонкодисперсный порошок Zn (0,162 г, 2,47 ммоль), потом насыщенный водный NHCl (10 мл). Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 часа, потом нагревали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение ночи. Смесь разбавляли МеОН и фильтровали. Твердое вещество промывали CHCl и МеОН. К фильтрату добавляли насыщенный водный NHOAc и смесь концентрировали, удаляя большую часть МеОН. Смесь потом экстрагировали EtOAc, и объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным NaHCO и солевым раствором, сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали при помощи колоночной хроматографии (от 25 до 100% EtOAc/гексан), получая 0,090 г (73%) заданного продукта в виде маслянистого вещества оранжевого цвета.
3
2
4
2
2
3
2
2
Стадия С. Получение N-(1-(3-цианобензил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида: в пробирку добавляли 7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилат лития (0,187 г, 0,544 ммоль) и NMP (3,0 мл) и смесь нагревали до однородности и потом охлаждали до температуры окружающей среды. Добавляли 2,4,6-трихлорбензоил хлорид (0,0793 мл, 0,507 ммоль), и темный раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 0,5 часа. Добавляли 3-((4-амино-1Н-индазол-1-ил)метил)бензонитрил (0,090 г, 0,362 ммоль) в виде раствора в NMP (3,0 мл) и смесь нагревали до 75°С при перемешивании в течение 3 часов. Реакционную смесь доводили до температуры окружающей среды и смесь разбавляли EtOAc (30 мл) и насыщенным водным NaHCO (10 мл). Органический слой промывали солевым раствором, сушили над NaSO, концентрировали и очищали при помощи колоночной хроматографии (15% MeOH/CHCl, добавляя 1% 7 N NH/MeOH). Твердое вещество красно-коричневого цвета суспендировали в EtO и потом фильтровали, и выделенное твердое вещество промывали EtO, получая твердое вещество бледного красно-коричневого цвета, которое сушили под вакуумом, получая 0,095 г (42%) заданного продукта. MS (ES+APCI) m/z=535 (М+Н).
Пример 100
N-(5-хлор-1-(3-(трифторметил)бензил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид
2
2
4
2
4
Стадия А. Получение 5-хлор-1-(3-(трифторметил)бензил)-1Н-индазол-4-амина: раствор 1-(3-(трифторметил)бензил)-1 Н-индазол-4-амина (0,056 г, 0,192 ммоль) в ТГФ (1,0 мл) охлаждали до -78°С под N. Добавляли HSO (0,00512 мл, 0,0961 ммоль) и смесь перемешивали в течение 5 минут. Одной порцией добавляли N-хлорсукцинимид (0,0257 г, 0,192 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 часа. Добавляли карбонат натрия (0,0204 г, 0,192 ммоль) и смесь нагревали до температуры окружающей среды. Смесь разбавляли водой (5 мл) и экстрагировали EtOAc (3×10 мл). Объединенные органические слои потом промывали солевым раствором и сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали при помощи препаративной ТСХ (40% EtOAc/гексан), при которой наблюдали две главные зоны. Установили, что большая зона является указанным в заглавии соединением (0,028 г, 44%), и его выделяли в виде твердого вещества темного желто-зеленого цвета.
3
2
2
2
4
2
2
3
2
2
Стадия В. Получение N-(5-хлор-1-(3-(трифторметил)бензил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида: раствор 5-хлор-1-(3-(трифторметил)бензил)-1Н-индазол-4-амина (0,024 г, 0,074 ммоль) в ТГФ (0,750 мл) охлаждали до -10°С и добавляли LHMDS (0,096 мл, 0,096 ммоль). Смесь перемешивали в течение 15 минут, и добавляли этил 7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилат (Получение А; 0,049 г, 0,15 ммоль) в виде раствора в ТГФ (0,750 мл). Смесь медленно нагревали до 0°С, потом ее перемешивали в течение 3 часов. Реакционную смесь гасили насыщенным водным NaHCO и экстрагировали CHCl. Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором и сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали при помощи препаративной ТСХ (1 мм, 10% МеОН/CHCl с 1% NH (7N МеОН)). Полученное твердое вещество суспендировали в EtO и фильтровали, и твердое вещество промывали EtO и потом в конце гексанами, получая указанное в заглавии соединение (0,002 г, 4%) в виде порошка желто-коричневого цвета. MS (ES+APCI) m/z=612 (М).
Пример 101
Тригидрохлорид N-(7-хлор-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида
4
4
4
3
2
4
3
Стадия А. Получение 1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-амина: раствор 3-йод-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-4-нитро-1Н-индазола (1,00 г, 2,54 ммоль) в МеОН (25 мл) охлаждали до 0°С. Добавляли тонкодисперсный порошок цинка (0,829 г, 12,7 ммоль) и смесь перемешивали в течение 10 минут. Добавляли насыщенный водный NHCl (25 мл) и смесь энергично перемешивали в течение 2 часов при 0°С, потом нагревали до температуры окружающей среды и перемешивали еще в течение 2 часов. Добавляли дополнительное количество насыщенного водного NHCl (12,5 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды еще в течение 2 часов. Смесь разбавляли МеОН и фильтровали. К фильтрату добавляли насыщенный водный NHOAc и смесь концентрировали, удаляя большую часть МеОН. Смесь экстрагировали EtOAc, и объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным NaHCO и солевым раствором, сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали. Продукт очищали при помощи колоночной хроматографии (от 2 до 20% IPA/CHCl), получая 0,428 г (70%) продукта в виде твердого вещества оранжевого цвета.
2
2
4
2
4
3
3
2
4
Стадия В. Получение 7-хлор-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-амина: раствор 1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-амина (0,390 г, 1,64 ммоль) и ТГФ (8,0 мл) охлаждали до -78°С под N. Добавляли HSO (0,0436 мл, 0,818 ммоль) и полученную суспензию коричневого цвета перемешивали в течение 5 минут. Одной порцией добавляли N-хлорсукцинимид (0,219 г, 1,64 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 часа. Добавляли карбонат натрия (0,173 г, 1,64 ммоль) и смесь нагревали до температуры окружающей среды. Смесь разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали солевым раствором и сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали при помощи колоночной хроматографии (от 5 до 30% EtOH/гексаны). Заданный продукт был найден в нижней зоне из колонки, но он был загрязнен сукцинимидом, поэтому продукт растворяли в 0,5N HCl и экстрагировали CHCl. Водную фазу подщелачивали NaHCO и экстрагировали EtOAc. EtOAc промывали солевым раствором, сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали, получая указанное в заглавии соединение в виде твердого вещества бледно-оранжевого цвета (0,150 г, 33%).
3
2
4
3
3
2
2
2
2
Стадия С. Получение тригидрохлорида N-(7-хлор-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида: сосуд, содержащий 7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилат лития (0,171 г, 0,550 ммоль) и NMP (3,0 мл), нагревали, получая однородный раствор, и потом охлаждали до температуры окружающей среды. Добавляли 2,4,6-трихлорбензоил хлорид (0,0803 мл, 0,513 ммоль), и темный раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 0,5 часа. Добавляли 7-хлор-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-амин (0,100 г, 0,367 ммоль) в виде раствора в NMP (3,0 мл) и смесь нагревали до 80°С при перемешивании в течение ночи. Реакционную смесь доводили до температуры окружающей среды и смесь разбавляли EtOAc (30 мл) и насыщенным водным NaHCO (10 мл). Органический слой промывали солевым раствором, сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали при помощи колоночной хроматографии (15% IPA/CHCl, добавляя 1% 7N NH/MeOH), получая N-(7-хлор-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид. Этот продукт растворяли в МеОН (4,0 мл) и CHCl (1,0 мл), и добавляли HCl (3,67 мл, 7,33 ммоль, 2,0М EtO). Смесь перемешивали в течение 2 часов и потом концентрировали. Полученное твердое вещество потом промывали EtO и в конце гексанами и сушили под вакуумом в течение ночи, получая 0,140 г (50%) указанного в заглавии соединения. MS (ES+APCI) m/z=559 (M+H-3HCl).
Пример 102
Тригидрохлорид 7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)-N-(1-(пиридин-3-илметил)-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида
3
2
Стадия А. Получение 3-йод-4-нитро-1-(пиридин-3-илметил)-1Н-индазола: в колбу добавляли 3-йод-4-нитро-1Н-индазол (0,300 г, 1,04 ммоль) и 4-(бромметил)пиридина гидробромид (0,315 г, 1,25 ммоль), который суспендировали в CHCN (5,0 мл). Добавляли 2-трет-бутил-1,1,3,3-тетраметилгуанидин (0,460 мл, 2,28 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи. Смесь разбавляли водой (20 мл) и перемешивали в течение 15 минут, и фильтровали. Собранные твердые вещества промывали водой, потом EtO и гексанами и сушили под вакуумом, получая указанное в заглавии соединение в виде порошка коричневого цвета (0,304 г, 71%), которое использовали непосредственно на следующей стадии.
3
3
2
4
2
2
Стадия В. Получение 1-(пиридин-3-илметил)-1Н-индазол-4-амина: в пробирку, содержащую 3-йод-4-нитро-1-(пиридин-3-илметил)-1H-индазол (0,145 г, 0,381 ммоль), добавляли ТГФ (2,4 мл) и МеОН (1,2 мл). К этому раствору добавляли тонкодисперсный порошок Zn (0,249 г, 3,81 ммоль), потом HCl (2,54 мл, 7,63 ммоль, 3,0 М водным). Смесь перемешивали в течение 1,0 часа. Смесь фильтровали через GF/F бумагу, и собранные твердые вещества промывали CHCl (30 мл). Насыщенный водный раствор KОАс добавляли к фильтрату, пока рН не станет нейтральным, и потом добавляли насыщенный водный раствор сегнетовой соли. Смесь энергично перемешивали, слои разделяли, и водную фазу экстрагировали CHCl. Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором и сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали. Продукт очищали при помощи колоночной хроматографии (от 1 до 10% МеОН/CHCl), получая продукт в виде вязкого маслянистого вещества (0,041 г, 47%).
3
2
2
2
4
2
2
3
2
2
Стадия С.Получение тригидрохлорида 7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)-N-(1-(пиридин-3-илметил)-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида: раствор 1-(пиридин-3-илметил)-1Н-индазол-4-амина (0,040 г, 0,18 ммоль) в ТГФ (1,1 мл) охлаждали до -10°С на бане лед/соль. Добавляли LHMDS (0,19 мл, 0,19 ммоль, 1,0М ТГФ), и смесь перемешивали в течение 15 минут. К этому темному раствору добавляли раствор этил 7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилата (Получение А; 0,030 г, 0,090 ммоль) в ТГФ (1,1 мл) при 0°С. Смесь медленно нагревали до 0°С, потом ее перемешивали в течение 3 часов. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором NaHCO и экстрагировали CHCl. Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором и сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали при помощи препаративной ТСХ (1 мм, 15% МеОН/CHCl с NH), получая 0,028 г 7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)-N-(1-(пиридин-3-илметил)-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида в виде порошка желто-коричневого цвета. Это вещество суспендировали в МеОН (4,0 мл) и добавляли HCl (0,90 мл, 1,8 ммоль, 2,0 М EtO). Полученную суспензию перемешивали в течение 3 часов и потом концентрировали. Твердое вещество суспендировали в EtO и выделяли при помощи вакуумного фильтрования. Твердое вещество сушили под вакуумом в течение ночи, получая 0,035 г указанного в заглавии соединения (62%). MS (ES+APCI) m/z=511 (M+H-3HCl).
Пример 103
Тригидрохлорид 7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)-N-(1-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида
3
2
2
2
2
Стадия А. Получение гидрохлорида 2-(хлорметил)-5-(трифторметил)пиридина: раствор (5-(трифторметил)пиридин-2-ил)метанола (0,400 г, 2,26 ммоль) в CHCl (4,4 мл) охлаждали до 0°С и добавляли SOCl (0,494 мл, 6,77 ммоль) в виде раствора в CHCl (2,2 мл). Реакционную смесь оставляли постепенно нагреваться до температуры окружающей среды в течение 1 часа и потом перемешивали еще в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали и сушили под вакуумом, получая заданный продукт (0,520 г, 99%) в виде маслянистого вещества темного цвета, которое использовали непосредственно на следующей стадии.
3
3
4
2
4
Стадия В. Получение 3-йод-4-нитро-1-((5-Стрифторметил)пиридин-2-ил)метил)-1Н-индазола: в круглодонную колбу добавляли 3-йод-4-нитро-1H-индазол (0,580 г, 2,01 ммоль) и CHCN (10 мл). Добавляли 2-трет-бутил-1,1,3,3-тетраметилгуанидин (0,890 мл, 4,41 ммоль), и смесь перемешивали в течение 5 минут. Добавляли гидрохлорид 2-(хлорметил)-5-(трифторметил)пиридина (0,512 г, 2,21 ммоль) в виде раствора в CHCN (4 мл), и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Смесь концентрировали и разбавляли насыщенным водным NHCl (20 мл) и EtOAc (60 мл). Слои смешивали и разделяли, и органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали при помощи колоночной хроматографии (50% EtOAc/гексан), получая 0,490 г (54%) продукта в виде твердого вещества оранжевого цвета.
4
4
3
2
4
Стадия С. Получение 1-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-амина: к раствору 3-йод-4-нитро-1-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)-1Н-индазола (0,464 г, 1,04 ммоль) в МеОН (10 мл) при 0°С добавляли тонкодисперсный порошок Zn (0,339 г, 5,18 ммоль), потом насыщенный водный NHCl (10 мл). Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 часа, потом нагревали до температуры окружающей среды и перемешивали еще в течение 1 часа. Смесь разбавляли МеОН и фильтровали. К фильтрату добавляли насыщенный водный NHOAc и смесь концентрировали, удаляя большую часть МеОН. Смесь экстрагировали EtOAc, и объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным NaHCO и солевым раствором, сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали. Продукт очищали при помощи колоночной хроматографии (от 25 до 100% EtOAc/гексан), получая 0,230 г (76%) продукта в виде маслянистого вещества желто-оранжевого цвета.
3
3
3
3
2
4
2
2
3
2
2
Стадия D. Получение тригидрохлорида 7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)-N-(1-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а1пиридин-3-карбоксамида: к раствору 7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоновой кислоты хлорида лития (0,0653 г, 0,188 ммоль) в сухом ДМА (2,0 мл) при 0°С добавляли POCl (0,0345 мл, 0,376 ммоль) и смесь перемешивали при 0°С в течение 30 минут. Добавляли 1-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-амин (0,055 г, 0,188 ммоль) в виде раствора в ДМА (1,0 мл) и смесь постепенно нагревали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение ночи. Смесь концентрировали под вакуумом и добавляли 2М LiOH (2,5 мл). Смесь перемешивали в течение 10 минут. Смесь разбавляли CHCl (20 мл) и насыщенным водным NaHCO, и слои смешивали и разделяли. Водную фазу дополнительно экстрагировали CHCl, и объединенные органические слои промывали солевым раствором и сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали. Продукт очищали при помощи препаративной ТСХ (15% MeOH/CHCl, добавляя 1% 7N NH/MeOH), получая 7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)-N-(1-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид в виде твердого вещества желто-коричневого цвета (0,028 г). Твердое вещество растворяли в МеОН (2,0 мл) и добавляли HCl (1,88 мл, 3,76 ммоль, 2,0 М в EtO). Смесь перемешивали в течение 2 часов и потом концентрировали. Полученное твердое вещество промывали EtO и в конце гексанами и сушили под вакуумом, получая указанное в заглавии соединение (0,032 г, 24%). MS (ES+APCI) m/z=579 (M+H-3HCl).
Пример 104
Дигидрохлорид N-(1-((1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида
4
2
Стадия А. Получение 3-(бромметил)-1-метилпиридин-2(1Н)-она: 1,3-диметилпиридин-2(1Н)-он (0,54 г, 4,4 ммоль) добавляли к CCl (100 мл). Добавляли N-бромсукцинимид (0,78 г, 4,4 ммоль) и перекись бензоила (0,11 г, 0,44 ммоль) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали, фильтровали и концентрировали. Остаток суспендировали в EtO (10 мл) и фильтровали, получая 3-(бромметил)-1-метилпиридин-2(1Н)-он (0,29 г, выход 32%) в виде твердого вещества.
2
3
2
2
3
3
4
Стадия В. Получение 3-((3-йод-4-нитро-1Н-индазол-1-ил)метил)-1-метилпиридин-2(1Н)-она: 3-йод-4-нитро-1Н-индазол (0,38 г, 1,3 ммоль) взаимодействовал с КСО (0,36 г, 2,6 ммоль) в ДМФА (4 мл) в течение 15 минут. Добавляли 3-(бромметил)-1-метилпиридин-2(1Н)-он (0,28 г, 1,4 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли CHCl (30 мл), фильтровали и концентрировали. Остаток разделяли между CHCl и насыщенным водным NaHCO. Органический слой сушили над MgSO и концентрировали. Остаток суспендировали в EtOAc (8 мл), перемешивали в течение 20 минут и потом фильтровали, получая 3-((3-йод-4-нитро-1Н-индазол-1-ил)метил)-1-метилпиридин-2(1Н)-он (0,27 г, выход 50%) в виде твердого вещества.
4
4
3
4
Стадия С. Получение 3-((4-амино-1Н-индазол-1-ил)метил)-1-метилпиридин-2(1H)-она: 3-((3-йод-4-нитро-1Н-индазол-1-ил)метил)-1-метилпиридин-2(1Н)-он (0,26 г, 0,63 ммоль) добавляли к МеОН (6 мл) и охлаждали до 0°С. В реакционную смесь добавляли цинк (0,21 г, 3,2 ммоль). По каплям добавляли насыщенный водный NHCl (6 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 90 минут при температуре окружающей среды. Реакционную смесь разбавляли МеОН (50 мл), перемешивали в течение 5 минут и фильтровали. Фильтрат разбавляли насыщенным NHOAc и МеОН удаляли под вакуумом. Водную смесь экстрагировали CHCl. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над MgSO и концентрировали, получая 3-((4-амино-1Н-индазол-1-ил)метил)-1-метилпиридин-2(1Н)-он (0,12 г, выход 71%) в виде твердого вещества.
3
3
3
4
3
2
2
2
2
Стадия D. Получение дигидрохлорида N-(1-((1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида: 7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоновую кислоту (0,072 г, 0,21 ммоль) добавляли к ДМА (1 мл) и охлаждали до 0°С. Добавляли оксихлорид фосфора (0,038 мл, 0,41 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут. Добавляли 3-((4-амино-1Н-индазол-1-ил)метил)-1-метилпиридин-2(1Н)-он (0,035 г, 0,14 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и потом суспендировали в 2 М LiOH (2 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 30 минут и потом разбавляли CHCl и насыщенным водным NaHCO. Слои разделяли, и водную фазу экстрагировали CHCl. Объединенные органические слои сушили над MgSO и концентрировали. Остаток очищали при помощи препаративной тонкослойной хроматографии (1:6 2,3 М NH в МеОН:CHCl), добавляли к МеОН (2 мл) и вводили в реакцию с HCl (2 М в EtO, 2 мл). Смесь перемешивали в течение 60 минут и потом концентрировали. Полученные твердые вещества суспендировали в EtO и фильтровали, получая дигидрохлорид N-(1-((1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида (0,035 г, выход 41%) в виде твердого вещества. MS (ES+APCI) m/z=541 (М+Н-2HCl).
Пример 105
N-(1-((6-этоксипиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид
Получали в соответствии со способом примера 104, заменяя 3-(бромметил)-1-метилпиридин-2(1Н)-он на 1-(бромметил)-3-метоксибензол. MS (ES+APCI) m/z=555 (М+Н).
Пример 106
Дигидрохлорид N-(1-((1-метил-1Н-имидазол-4-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида
Получали в соответствии со способом примера 104, заменяя 3-(бромметил)-1-метилпиридин-2(1Н)-он на гидрохлорид 4-(хлорметил)-1-метил-1H-имидазола. MS (ES+APCI) m/z=514 (М+Н).
Пример 107
7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)-N-(1-(2-(пиридин-2-ил)этил)-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид
3
2
3
4
Стадия А. Получение 3-йод-4-нитро-1-(2-(пиридин-2-ил)этил)-1Н-индазола: 2-трет-бутил-1,1,3,3-тетраметил-гуанидин (0,48 мл, 2,4 ммоль) добавляли к смеси 3-йод-4-нитро-1H-индазола (0,30 г, 1,0 ммоль) и 2-(2-бромэтил)пиридина гидробромида (0,30 г, 1,1 ммоль) в CHCN (4 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи, разбавляли НО (35 мл), перемешивали в течение 30 минут и потом экстрагировали CHCl. Объединенные органические экстракты сушили над MgSO и концентрировали. Остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле, элюируя EtOAc, получая 3-йод-4-нитро-1-(2-(пиридин-2-ил)этил)-1Н-индазол (0,14 мг, 34%) в виде твердого вещества.
Стадия В. Дигидрохлорид 7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)-N-(1-(2-(пиридин-2-ил)этил)-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида: получали в соответствии с примером 104, стадии С-Е, заменяя 3-((3-йод-4-нитро-1Н-индазол-1-ил)метил)-1-метилпиридин-2(1Н)-он на 3-йод-4-нитро-1-(2-(пиридин-2-ил)этил)-1Н-индазол. MS (ES+APCI) m/z=525 (М+Н).
Пример 108
Дигидрохлорид N-(1-((1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида
Получали в соответствии со способом примера 104, заменяя 3-(бромметил)-1-метилпиридин-2(1Н)-он на смесь трет-бутил 5-(бромметил)-1Н-бензо[d]имидазол-1-карбоксилата и трет-бутил 6-(бромметил)-1Н-бензо[d]имидазол-1-карбоксилата. MS (ES+APCI) m/z=550 (М+Н).
Пример 109
N-(1-(2,4-дифторбензил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид
Стадия А. 1-(2,4-дифторбензил)-4-нитро-1Н-индазол: к раствору 4-нитро-1H-индазола (0,200 г, 1,226 ммоль) в ацетоне (3 мл), охлажденному до 0°С, добавляли KОН (0,103 г, 1,839 ммоль). Через 15 минут при 0°С добавляли 1-(бромметил)-2,4-дифторбензол (0,173 мл, 1,349 ммоль). Смесь оставляли перемешиваться при температуре окружающей среды в течение ночи, концентрировали и остаток очищали на силикагеле (5-25% EtOAc в гексанах), получая 1-(2,4-дифторбензил)-4-нитро-1Н-индазол (0,142 г, выход 40%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.
Стадия В. 1-(2,4-дифторбензил)-1Н-индазол-4-амин: раствор 1-(2,4-дифторбензил)-4-нитро-1H-индазола (0,142 г, 0,491 ммоль), хлорида аммония (0,013 г, 0,245 ммоль) в 4:1 об./об. EtOH/вода (5 мл) обрабатывали железом (0,274 г, 4,91 ммоль) и кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов. Смесь концентрировали, и остаток помещали в EtOAc/воду, фильтровали через стекловолоконную фильтровальную бумагу и снова концентрировали, получая 1-(2,4-дифторбензил)-1Н-индазол-4-амин (0,096 мг, выход 75%) в виде маслянистого вещества янтарного цвета.
Стадия С. N-(1-(2,4-дифторбензил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид: 7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоновую кислоту (0,070 г, 0,296 ммоль) и 2М раствор оксалил хлорида в метиленхлориде (0,163 мл, 0,326 ммоль) суспендировали в метиленхлориде (2 мл) с каталитическим количеством ДМФА. Смесь перемешивали в течение нескольких минут и потом обрабатывали 1-(2,4-дифторбензил)-1Н-индазол-4-амином (0,084 г, 0,326 ммоль) в виде раствора примерно в 1 мл метиленхлорида, потом добавляли диизопропилэтиламин (0,062 мл, 0,356 ммоль). После перемешивания смеси в течение ночи остаток встряхивали в воде/метиленхлориде и суспендированные твердые вещества собирали фильтрованием, получая N-(1-(2,4-дифторбензил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид (0,070 г, выход 50%). MS (APCI) m/z=478 (M+H).
Пример 110
N-(1-(циклопропилметил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид
Получали в соответствии со способом примера 109, заменяя 1-(2,4-дифторбензил)-1H-индазол-4-амин на стадии С на 1-(циклопропилметил)-1Н-индазол-4-амин. MS (APCI) m/z=406 (M+H).
Пример 111
7-(2-метоксиэтокси)-N-(1-(пиридин-4-илметил)-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид
Получали в соответствии со способом примера 109, заменяя 1-(2,4-дифторбензил)-1H-индазол-4-амин на стадии С на 1-(пиридин-4-илметил)-1Н-индазол-4-амин. MS (APCI) m/z=443 (M+H).
Пример 112
7-(2-метоксиэтокси)-N-(1-(пиридин-2-илметил)-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид
Получали в соответствии со способом примера 109, заменяя 1-(2,4-дифторбензил)-1H-индазол-4-амин на стадии С на 1-(пиридин-2-илметил)-1Н-индазол-4-амин. MS (APCI) m/z=443 (M+H).
Пример 113
7-(2-метоксиэтокси)-N-(1-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а1пиридин-3-карбоксамид
Получали в соответствии со способом примера 109, заменяя 1-(2,4-дифторбензил)-1H-индазол-4-амин на стадии С на 1-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-1Н-индазол-4-амин. MS (APCI) m/z=450 (M+H).
Пример 114
N-(1-(4-метоксибензил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид
Получали в соответствии со способом примера 109, заменяя 1-(2,4-дифторбензил)-1H-индазол-4-амин на стадии С на 1-(4-метоксибензил)-1Н-индазол-4-амин. MS (APCI) m/z=472 (M+H).
Пример 115
N-(1-(циклогексилметил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид
Получали в соответствии со способом примера 109, заменяя 1-(2,4-дифторбензил)-1H-индазол-4-амин на стадии С на 1-(циклогексилметил)-1Н-индазол-4-амин. MS (APCI) m/z=448 (М+Н).
Пример 116
трет-бутил 3-((4-(7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамидо)-1Н-индазол-1-ил)метил)пиперидин-1-карбоксилат
Получали в соответствии со способом примера 109, заменяя 1-(2,4-дифторбензил)-1H-индазол-4-амин на стадии С на трет-бутил 3-((4-амино-1Н-индазол-1-ил)метил)пиперидин-1-карбоксилат. MS (APCI) m/z=549 (М+Н).
Пример 117
(R)-трет-бутил 3-((4-(7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамидо)-1Н-индазол-1-ил)метил)пиперидин-1-карбоксилат
Получали в соответствии со способом примера 109, заменяя 1-(2,4-дифторбензил)-1H-индазол-4-амин на стадии С на (R)-трет-бутил 3-((4-амино-1Н-индазол-1-ил)метил)пиперидин-1-карбоксилат. MS (APCI) m/z=549 (М+Н).
Пример 118
7-(2-метоксиэтокси)-N-(1-((2-метилпиридин-3-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид
Получали в соответствии со способом примера 109, заменяя 1-(2,4-дифторбензил)-1Н-индазол-4-амин на стадии С на 1-((2-метилпиридин-3-ил)метил)-1Н-индазол-4-амин. MS (APCI) m/z=457 (М+Н).
Пример 119
N-(1-(3-(бензилокси)бензил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид
Получали в соответствии со способом примера 109, заменяя 1-(2,4-дифторбензил)-1H-индазол-4-амин на стадии С на 1-(3-(бензилокси)бензил)-1Н-индазол-4-амин. MS (APCI) m/z=548 (М+Н).
Пример 120
7-(2-метоксиэтокси)-N-(1-(4-(трифторметил)бензил)-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид
Получали в соответствии со способом примера 109, заменяя 1-(2,4-дифторбензил)-1H-индазол-4-амин на 1-(4-(трифторметил)бензил)-1Н-индазол-4-амин. MS (APCI) m/z=510 (М+Н).
Пример 121
7-(2-метоксиэтокси)-N-(1-(пиридин-3-илметил)-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид
Получали в соответствии со способом примера 109, заменяя 1-(2,4-дифторбензил)-1H-индазол-4-амин на стадии С на 1-(пиридин-3-илметил)-1Н-индазол-4-амин. MS (APCI) m/z=443 (М+Н).
Пример 122
трет-Бутил 4-((4-(7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамидо)-1Н-индазол-1-ил)метил)пиперидин-1-карбоксилат
Получали в соответствии со способом примера 109, заменяя 1-(2,4-дифторбензил)-1Н-индазол-4-амин на стадии С на трет-бутил 4-((4-амино-1Н-индазол-1-ил)метил)пиперидин-1-карбоксилат. MS (APCI) m/z=549 (М+Н).
Пример 123
трет-Бутил 2-((4-(7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамидо)-1Н-индазол-1-ил)метил)морфолин-4-карбоксилат
Получали в соответствии со способом примера 109, заменяя 1-(2,4-дифторбензил)-1Н-индазол-4-амин на стадии С на трет-бутил 2-((4-амино-1Н-индазол-1-ил)метил)морфолин-4-карбоксилат. MS (APCI) m/z=551 (М+Н).
Пример 124
7-(2-метоксиэтокси)-N-(1-((6-метилпиридин-3-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид
Получали в соответствии со способом примера 109, заменяя 1-(2,4-дифторбензил)-1Н-индазол-4-амин на стадии С на 1-((6-метилпиридин-3-ил)метил)-1Н-индазол-4-амин. MS (APCI) m/z=457 (М+Н).
Пример 125
N-(1-бензил-1Н-индазол-4-ил)-7-метоксиимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид
Получали в соответствии со способом примера 109, заменяя 7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоновую кислоту и 1-(2,4-дифторбензил)-1Н-индазол-4-амин на 7-метоксиимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоновую кислоту и 1-бензил-1Н-индазол-4-амин, соответственно. MS (APCI) m/z=398 (М+Н).
Пример 126
N-(1-бензил-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид
Получали в соответствии со способом примера 109, заменяя 7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоновую кислоту и 1-(2,4-дифторбензил)-1Н-индазол-4-амин на имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоновую кислоту и 1-бензил-1H-индазол-4-амин, соответственно. MS (APCI) m/z=368 (М+Н).
Пример 127 N-(1-бензил-1Н-индазол-4-ил)-7-этоксиимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид
Получали в соответствии со способом примера 109, заменяя 7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоновую кислоту и 1-(2,4-дифторбензил)-1Н-индазол-4-амин на 7-этоксиимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоновую кислоту и 1-бензил-1Н-индазол-4-амин, соответственно. MS (APCI) m/z=412 (М+Н).
Пример 128
N-(1-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид
Получали в соответствии со способом примера 109, заменяя 7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоновую кислоту и 1-(2,4-дифторбензил)-1Н-индозол-4-амин на имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоновую кислоту и 1-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-амин, соответственно. MS (APCI) m/z=376 (М+Н).
Пример 129
N-(1-(пиридин-2-илметил)-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид
Получали в соответствии со способом примера 109, заменяя 7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоновую кислоту и 1-(2,4-дифторбензил)-1Н-индазол-4-амин на имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоновую кислоту и 1-(пиридин-2-илметил)-1Н-индазол-4-амин, соответственно. MS (APCI) m/z=369 (М+Н).
Пример 130
N-(1-(3-гидроксибензил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид
Раствор N-(1-(3-(бензилокси)бензил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида (0,022 г, 0,040 ммоль) в МеОН (2 мл) продували аргоном, обрабатывали 10% палладием на углероде (0,002 г), дополнительно продували аргоном и потом подсоединяли к баллону с водородом. Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи, фильтровали через стекловолоконную фильтровальную бумагу, промывали МеОН, концентрировали и остаток очищали на силикагеле (1-3% МеОН в ДХМ), получая N-(1-(3-гидроксибензил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид (0,003 г, выход 18%) в виде маслянистого вещества бежевого цвета. MS (APCI) m/z=458 (М+Н).
Пример 131
Гидрохлорид 7-(2-метоксиэтокси)-N-(1-(пиперидин-3-илметил)-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида
Раствор трет-бутил 3-((4-(7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамидо)-1Н-индазол-1-ил)метил)пиперидин-1-карбоксилата (0,056 г, 0,10 ммоль) в ДХМ (1 мл) обрабатывали 4N соляной кислотой в диоксане (1 мл) при температуре окружающей среды. Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи, концентрировали, получая гидрохлорид 7-(2-метоксиэтокси)-N-(1-(пиперидин-3-илметил)-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида (0,0046 г, выход 93%) в виде маслянистого вещества коричневого цвета. MS (APCI) m/z=449 (М+Н).
Пример 132
N-(1-((1-ацетилпиперидин-3-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1.2-а]пиридин-3-карбоксамид
Стадия А. трет-бутил 3-((4-нитро-1Н-индазол-1-ил)метил)пиперидин-1-карбоксилат: к раствору 4-нитро-1Н-индазола (0,200 г, 1,23 ммоль) в ДМА (3 мл) добавляли 60% гидрид натрия (0,074 г, 1,84 ммоль) при температуре окружающей среды. Через 30 минут добавляли трет-бутил 3-(тозилоксиметил)пиперидин-1-карбоксилат (0,544 г, 1,47 ммоль). Смесь нагревали при 100°С в течение ночи, разбавляли водой, экстрагировали ДХМ, сушили (фильтровальная бумага, обработанная силиконом, для разделения фаз), концентрировали и остаток очищали на силикагеле (10-50% EtOAc в ДХМ), получая трет-бутил 3-((4-нитро-1Н-индазол-1-ил)метил)пиперидин-1-карбоксилат (0,176 г, выход 40%) в виде смолы желтого цвета.
Стадия В. 4-Нитро-1-(пиперидин-3-илметил)-1Н-индазол: раствор трет-бутил 3-((4-нитро-1Н-индазол-1-ил)метил)пиперидин-1-карбоксилата (0,118 г, 0,327 ммоль) в ДХМ (1,6 мл) обрабатывали трифторуксусной кислотой (0,4 мл) при температуре окружающей среды, и перемешивание продолжали в течение 2 часов. Растворитель концентрировали, и полученную смолу сушили под высоким вакуумом, получая 4-нитро-1-(пиперидин-3-илметил)-1Н-индазол (0,108 г, выход 92%) в виде маслянистого вещества коричневого цвета.
Стадия С. 1-(3-((4-Нитро-1Н-индазол-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)этанон: раствор 4-нитро-1-(пиперидин-3-илметил)-1H-индазола (0,050 г, 0,139 ммоль), триэтиламина (0,097 мл, 0,699 ммоль) в ДХМ (1 мл) обрабатывали уксусным ангидридом (0,0158 мл, 0,168 ммоль) при температуре окружающей среды, и перемешивание продолжали в течение 1 часа. Смесь гасили насыщенным водным бикарбонатом натрия, экстрагировали ДХМ, сушили (фильтровальная бумага, обработанная силиконом, для разделения фаз) и концентрировали, получая 1-(3-((4-нитро-1Н-индазол-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)этанон (0,022 г, выход 52%) в виде маслянистого вещества желтого цвета.
Стадия D. 1-(3-((4-Амино-1Н-индазол-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)этанон: раствор 1-(3-((4-нитро-1Н-индазол-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)этанона (0,022 г, 0,073 ммоль) в МеОН (1 мл) продували аргоном, обрабатывали 10% палладием на углероде (0,002 г), дополнительно продували аргоном и потом подсоединяли к баллону с водородом. Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи, фильтровали через стекловолоконную фильтровальную бумагу, промывали МеОН и концентрировали, получая 1-(3-((4-амино-1Н-индазол-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)этанон (0,020 г, выход 100%) в виде маслянистого вещества янтарного цвета.
Стадия Е. N-(1-((1-ацетилпиперидин-3-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид: получали в соответствии со способом примера 109, заменяя 1-(2,4-дифторбензил)-1Н-индазол-4-амин на 1-(3-((4-амино-1Н-индазол-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)этанон. MS (APCI) m/z=491 (М+Н).
Пример 133
7-(2-Метоксиэтокси)-N-(1-фенил-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид
Стадия А. 4-Нитро-1-фенил-1Н-индазол: смесь 2,6-динитробензальдегида (0,200 г, 1,020 ммоль) и фенилгидразина (0,120 мл, 1,224 ммоль) в EtOH (1,5 мл) и уксусной кислоте (0,15 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Полученный раствор красного цвета концентрировали и остаток красного цвета растворяли в EtOH (20 мл), и обрабатывали раствором гидроксида калия (0,224 г, 4,0 ммоль) в воде (2 мл). Перемешивание продолжали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Раствор концентрировали до твердого вещества черного цвета, растворяли в EtOAc (100 мл), промывали 1N соляной кислотой (50 мл × 3), насыщенным водным бикарбонатом натрия (25 мл), солевым раствором (25 мл), сушили (фильтровальная бумага, обработанная силиконом, для разделения фаз), концентрировали до твердого вещества коричневого цвета и потом очищали на силикагеле (10-50% EtOAc в гексанах), получая 4-нитро-1-фенил-1H-индазол (0,140 г, выход 57%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.
Стадия В. 1-Фенил-1Н-индазол-4-амин: раствор 4-нитро-1-фенил-1H-индазола (0,140 г, 0,585 ммоль), хлорида аммония (0,016 г, 0,293 ммоль) в 4:1 об./об. EtOH/вода (5 мл) обрабатывали железом (0,327 г, 5,85 ммоль) и кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов. Смесь концентрировали? и остаток помещали в EtOAc/вода, фильтровали через стекловолоконную фильтровальную бумагу и снова концентрировали, получая 1-фенил-1Н-индазол-4-амин (0,071 г, выход 58%) в виде твердого вещества бежевого цвета.
Стадия С. 7-(2-Метоксиэтокси)-N-(1-фенил-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид: получали в соответствии со способом примера 109, заменяя 1-(2,4-дифторбензил)-1Н-индазол-4-амин на 1-фенил-1Н-индазол-4-амин. MS (APCI) m/z=428 (M+H).
Пример 134
N-(1-Бензил-5-бром-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид
Стадия А. 1-Бензил-1Н-индазол-4-амин: раствор 1-бензил-4-нитро-1Н-индазола (0,404 г, 1,595 ммоль), хлорида аммония (0,043 г, 0,798 ммоль) в 4:1 об./об. EtOH/вода (10 мл) обрабатывали железом (0,891 г, 15,95 ммоль) и кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов. Смесь концентрировали и остаток помещали в EtOAc/вода, фильтровали через стекловолоконную фильтровальную бумагу и снова концентрировали, получая 1-бензил-1Н-индазол-4-амин (0,353 мг, выход 99%).
Стадия В. 1-Бензил-5-бром-1Н-индазол-4-амин: раствор 1-бензил-1Н-индазол-4-амина (0,087 г, 0,39 ммоль) в ДМФА (2 мл) обрабатывали N-бромсукцинимидом (0,069 г, 0,39 ммоль) при температуре окружающей среды и перемешивали в течение 4 часов. Смесь разбавляли водой, экстрагировали EtOAc, сушили (фильтровальная бумага, обработанная силиконом, для разделения фаз), концентрировали и очищали на силикагеле (10-50% EtOAc в гексанах), получая 1-бензил-5-бром-1Н-индазол-4-амин (0,005 г, выход 4%).
Стадия С. N-(1-Бензил-5-бром-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид: получали в соответствии со способом примера 109, заменяя 1-(2,4-дифторбензил)-1Н-индазол-4-амин на 1-бензил-5-бром-1Н-индазол-4-амин. MS (APCI) m/z=522 (М+2Н).
Пример 135
N-(1-бензил-7-хлор-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид
Стадия А. 1-бензил-5-хлор-1Н-индазол-4-амин: раствор 1-бензил-1Н-индазол-4-амина (0,080 г, 0,36 ммоль) в ДМФА (2 мл) обрабатывали N-хлорсукцинимидом (0,053 г, 0,39 ммоль) при температуре окружающей среды и перемешивали в течение 4 часов. Смесь разбавляли водой, экстрагировали EtOAc, сушили (фильтровальная бумага, обработанная силиконом, для разделения фаз), концентрировали и очищали на силикагеле (10-50% EtOAc в гексанах), получая 1-бензил-5-хлор-1Н-индазол-4-амин (0,035 г, выход 38%).
Стадия В. N-(1-бензил-7-хлор-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид: получали в соответствии со способом примера 109, заменяя 1-(2,4-дифторбензил)-1Н-индазол-4-амин на 1-бензил-7-хлор-1Н-индазол-4-амин. MS (APCI) m/z=476 (М+Н).
Пример 136
N-(1-бензил-5,7-дихлор-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид
Стадия А. 1-бензил-5,7-дихлор-1Н-индазол-4-амин: раствор 1-бензил-1H-индазол-4-амина (0,080 г, 0,36 ммоль) в ДМФА (2 мл) обрабатывали N-хлорсукцинимидом (0,053 г, 0,39 ммоль) при температуре окружающей среды и перемешивали в течение 4 часов. Смесь разбавляли водой, экстрагировали EtOAc, сушили (фильтровальная бумага, обработанная силиконом, для разделения фаз), концентрировали и очищали на силикагеле (10-50% EtOAc в гексанах), получая 1-бензил-5,7-дихлор-1Н-индазол-4-амин (0,008 г, выход 9%).
Стадия В. N-(1-бензил-5,7-дихлор-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид: получали в соответствии со способом примера 109, заменяя 1-(2,4-дифторбензил)-1Н-индазол-4-амин на 1-бензил-5,7-дихлор-1H-индазол-4-амин. MS (APCI) m/z=510 (М+).
Пример 137
N-(1-бензил-5-хлор-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид
Стадия А. 1-Бензил-5-хлор-1Н-индазол-4-амин: раствор 1-бензил-1Н-индазол-4-амина (0,080 г, 0,36 ммоль) в ДМФА (2 мл) обрабатывали N-хлорсукцинимидом (0,053 г, 0,39 ммоль) при температуре окружающей среды и перемешивали в течение 4 часов. Смесь разбавляли водой, экстрагировали EtOAc, сушили (фильтровальная бумага, обработанная силиконом, для разделения фаз), концентрировали и очищали на силикагеле (10-50% EtOAc в гексанах), получая 1-бензил-5-хлор-1Н-индазол-4-амин (0,035 г, выход 38%).
Стадия В. N-(1-бензил-5-хлор-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид: получали в соответствии со способом примера 109, заменяя 1-(2,4-дифторбензил)-1Н-индазол-4-амин на 1-бензил-5-хлор-1Н-индазол-4-амин. MS (APCI) m/z=476 (М+).
Пример 138
N-(1-((6-изопропилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид
2
4
Стадия А. Получение этил 6-хлорпиколината: к 6-хлорпиколиновой кислоте (5,01 г, 31,8 ммоль) в EtOH (100 мл) добавляли концентрированную HCl (6 мл, 78 ммоль). Реакционную смесь нагревали до кипения с обратным холодильником в течение ночи, охлаждали до температуры окружающей среды и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в ДХМ (100 мл) и добавляли водный раствор NaOH (2M) до рН=8. Водный слой потом экстрагировали ДХМ. Объединенные органические экстракты объединяли, сушили (NaSO) и концентрировали при пониженном давлении, получая заданный продукт (85%).
2
2
3
2
2
3
2
4
Стадия В. Получение этил 6-(проп-1-ен-2-ил)пиколината: первую колбу наполняли 1,4-диоксан/НО (50 мл/10 мл). Колбу охлаждали до 0°С и вакуумировали в течение 20 минут. Вторую колбу наполняли этил 6-хлорпиколинатом (4,200 г, 22,63 ммоль), изопропенилтрифторборатом калия (4,353 г, 29,42 ммоль), КСО (4,378 г, 31,68 ммоль), диацетоксипалладием (0,1524 г, 0,6789 ммоль) и 2'-(дициклогексилфосфино)-2,6-диметоксибифенил-3-сульфонатом натрия (0,6959 г, 1,358 ммоль). Колбу также вакуумировали и снова наполняли N три раза. Холодный дегазированный раствор диоксан/НО добавляли во вторую колбу, которую вакуумировали и снова наполняли аргоном пять раз. Реакционную смесь потом нагревали до 80°С в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли EtOAc (200 мл), промывали насыщенным NaHCO, сушили (NaSO) и концентрировали, получая заданный продукт, который использовали без дополнительной очистки.
Стадия С. Получение этил 6-изопропилпиколината: к этил 6-(проп-1-ен-2-ил)пиколинату (4,63 г, 24,2 ммоль) в EtOH (50 мл) добавляли Pd/C (0,61 г, 0,573 ммоль). Реакционную смесь продували азотом и водородом, каждым три раза. К реакционной смеси подводили баллон с водородом на три часа. Реакционную смесь потом продували азотом, фильтровали через Целит и промывали EtOH (100 мл). Растворитель удаляли при пониженном давлении, получая заданный продукт (93%).
2
Стадия D. Получение (6-изопропилпиридин-2-ил)метанола: к этил 6-изопропилпиколинату (4,63 г, 24,0 ммоль) в ТГФ (50 мл) при 0°С добавляли LAH (0,909 г, 24,0 ммоль). Охлаждающую баню убирали и реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов, и осторожно гасили декагидратом сульфата натрия. Реакционную смесь потом фильтровали через Целит и промывали EtO (200 мл). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая заданный продукт (86%).
Стадия Е. Получение гидрохлорида 2-(хлорметил)-6-изопропилпиридина: к (6-изопропилпиридин-2-ил)метанолу (3,13 г, 20,7 ммоль) в ДХМ (20 мл) при 0°С добавляли дихлорид серы (12,3 г, 104 ммоль). Охлаждающую баню убирали и реакционную смесь перемешивали в течение одного часа. Растворитель удаляли при пониженном давлении, получая заданный продукт (98%).
2
3
2
4
Стадия F. Получение 3-бром-1-((6-изопропилпиридин-2-ил)метил)-4-нитро-1Н-индазола: к 3-бром-4-нитро-1Н-индазолу (4,91 г, 20,3 ммоль) в ДМФА (50 мл) добавляли гидрохлорид 2-(хлорметил)-6-изопропилпиридина (4,18 г, 20,3 ммоль) и КСО (8,41 г, 60,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 18 часов. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли EtOAc (100 мл). Полученную суспензию промывали водой и солевым раствором. Объединенные органические экстракты сушили (NaSO), фильтровали и очищали при помощи флеш-хроматографии на силикагеле (1:2 EtOAc/гексаны), получая заданный продукт (67%).
2
2
2
2
2
Стадия G. Получение 1-((6-изопропилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-амина: к 3-бром-1-((6-изопропилпиридин-2-ил)метил)-4-нитро-1Н-индазолу (2,10 г, 5,60 ммоль) в EtOH (30 мл) добавляли Pd(OH)/C (1,21 г, 1,72 ммоль). Реакционную смесь продували N и Н, каждым три раза. Реакционную смесь потом наполняли Н до давления 45 фунтов на дюйм. Реакционную смесь перемешивали в течение 4 часов и фильтровали через Целит. Целит промывали EtOH (200 мл) и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи флеш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/гексан, 2:1), получая заданный продукт (68%).
4
2
4
2
3
2
2
4
Стадия Н. Получение 1 N-(1-((6-изопропилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида: к 7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилату лития (188 мг, 0,595 ммоль) добавляли NMP (5 мл, перегнанный над высушенным в печи MgSO непосредственно в колбу на 25 мл, наполненную солью лития). Для растворения исходного вещества использовали термовоздуходувку. Колбу охлаждали до 0°С и по каплям добавляли 2,4,6-трихлорбензоил хлорид (94,2 мкл, 0,590 ммоль). Охлаждающую баню убирали после завершения добавления и реакционную смесь перемешивали еще в течение часа. Реакционная смесь из прозрачного раствора становилась слегка мутной. В реакционную смесь одной порцией добавляли 1-((6-изопропилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-амин (120 мг, 0,451 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 88°С в течение 5 часов. NMP удаляли при помощи вакуумной перегонки (при такой же температуре бани) до тех пор, пока реакционная смесь не становилась вязким маслянистым веществом. К вязкому маслянистому веществу добавляли NaOH (1,8 ммоль) в НО (10 мл), и раствор перемешивали при 80°С в течение 30 минут. Раствор охлаждали до температуры окружающей среды, и рН темного раствора корректировали до рН 12-13 насыщенным NHCl. Раствор охлаждали до 0°С и добавляли НО (20 мл). Перемешивание продолжали в течение 30 минут, во время чего твердые вещества осаждались из раствора. Смесь фильтровали, и фильтрат промывали насыщенным NaHCO и HO. Полученное твердое вещество растворяли в ДХМ, сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали. Остаток растирали в порошок с МТБЭ, получая конечный продукт (15%). MS (ES+APCI) m/z=553,1 (M+H).
Пример 139
N-(1-((1-изопропил-5-метил-1Н-пиразол-3-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид
2
3
2
2
4
Стадия А. Получение этил 1-изопропил-5-метил-1Н-пиразол-3-карбоксилата: к этил 2,4-диоксопентаноату (20,1 г, 127 ммоль) в уксусной кислоте (100 мл) при 0°С по каплям добавляли изопропилгидразин (9,42 г, 127 ммоль). Охлаждающую баню убирали и реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов. Реакционную смесь потом разбавляли EtOAc/HO (300 мл/100 мл). Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaHCO (100 мл), HO (50 мл) и солевым раствором (50 мл). Органический слой сушили (NaSO) и концентрировали. Остаток очищали при помощи флеш-хроматографи на силикагеле (1:2 EtOAc/гексан), получая заданный продукт (31%).
2
Стадия В. Получение (1-изопропил-5-метил-1Н-пиразол-3-ил)метанола: к этил 1-изопропил-5-метил-1H-пиразол-3-карбоксилату (7,68 г, 39,1 ммоль) в ТГФ (50 мл) при 0°С добавляли LAH (1,49 г, 39,1 ммоль). Охлаждающую баню убирали и реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов, и осторожно гасили декагидратом сульфата натрия. Реакционную смесь фильтровали через Целит и промывали EtO (200 мл). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая заданный продукт (88%).
Стадия С. Получение гидрохлорида 3-(хлорметил)-1-изопропил-5-метил-1Н-пиразола: к (1-изопропил-5-метил-1Н-пиразол-3-ил)метанолу (5,3 г, 34 ммоль) в ДХМ (20 мл) при 0°С добавляли дихлорид серы (20 г, 172 ммоль). Охлаждающую баню убирали, и реакционную смесь перемешивали в течение одного часа. Растворитель удаляли при пониженном давлении, получая заданный продукт (99%).
Стадия D. Получение N-(1-((1-изопропил-5-метил-1Н-пиразол-3-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида: получали из гидрохлорида 3-(хлорметил)-1-изопропил-5-метил-1Н-пиразола в соответствии со способом примера 66 (стадии F-Н), заменяя гидрохлорид 2-(хлорметил)-6-изопропилпиридина на стадии F на гидрохлорид 3-(хлорметил)-1-изопропил-5-метил-1H-пиразола. MS (ES+APCI) m/z=556,1 (М+Н).
Пример 140
N-(1-(3-метоксибензил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид
Получали в соответствии со способом примера 139 из 7-(метоксиметокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоновой кислоты, 3-йод-4-нитро-1H-индазола и 1-(бромметил)-3-метоксибензола. MS (ES+APCI) m/z=472,3 (М+Н).
Пример 141
N-(1-(3-хлорбензил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид
Получали в соответствии со способом примера 139 из 7-(метоксиметокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоновой кислоты, 3-йод-4-нитро-1H-индазола и 1-(бромметил)-3-хлорбензола. MS (ES+APCI) m/z=476,2 (М+Н).
Пример 142
7-(2-метоксиэтокси)-N-(1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид
Получали в соответствии со способом примера 139 из 7-(метоксиметокси)имидазо [1,2-а]пиридин-3-карбоновой кислоты, 3-йод-4-нитро-1Н-индазола и 2-(бромметил)-6-метилпиридина. MS (ES+APCI) m/z=457,2 (М+Н).
Пример 143
7-(2-метоксиэтокси)-N-(1-(3-метилбензил)-1Н-индазод-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид
Получали в соответствии со способом примера 139 из 7-(метоксиметокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоновой кислоты, 3-йод-4-нитро-1Н-индазола и 1-(бромметил)-3-метилбензола. MS (ES+APCI) m/z=456,3 (М+Н).
Пример 144
N-(1-бензил-1Н-индазол-4-ил)-6-фторимидазо[1,2-аъпиридин-3-карбоксамид
Стадия А. Получение этил 6-фторимидазо[1,2-аъпиридин-3-карбоксилата: 5-фторпиридин-2-амин (1 г, 8,92 ммоль) и этил 2,3-дихлор-3-оксопропаноат (39,6 г, 10,7 ммоль, 5% в бензоле) добавляли в колбу вместе с 75 мл этанола и перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Вещество очищали на силикагеле, используя метанол и этилацетат (Rf=0,4 в 5% МеОН/этилацетат), получая 110 мг заданного соединения в виде воскообразного твердого вещества, чистота 95%, по данным ЖХ. MS (ES+APCI) m/z=209,2 (М+Н).
Стадия В. Получение 6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоновой кислоты: этил 6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилат (0,10 г, 0,48 ммоль) и моногидрат гидроксида лития (0,020 г, 0,48 ммоль) добавляли к смеси воды, ТГФ и этанола (1:2:1) и нагревали в закрытой пробирке при 65°С в течение 6 часов. Растворитель удаляли при помощи ротационного выпаривания, получая 87 мг заданного продукта. MS (ES+APCI) m/z=181,1 (М+Н).
Стадия С. Получение 1-бензил-4-нитро-1Н-индазола: 4-нитро-1H-индазол (1,0 г, 6,13 ммоль) и карбонат калия (1,69 г, 12,3 ммоль) добавляли к ДМФА и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду (50 мл), и продукт экстрагировали этилацетатом и сушили над сульфатом магния. Неочищенное твердое вещество коричневого цвета очищали на силикагеле, используя гексаны/этилацетат. Первый выделенный пик (730 мг) был заданным 1-бензил региоизомером, что подтверждено ЯМР.
Стадия D. Получение 1-бензил-1Н-индазол-4-амина: 1-бензил-4-нитро-1Н-индазол (0,40 г, 1,59 ммоль) в 4:1 этанол/вода (10 мл) обрабатывали хлоридом аммония (0,043 г, 0,79 ммоль), потом Fe (0) (0,89 г, 15,95 ммоль) и нагревали в течение 1 часа. На ВЭЖХ наблюдали единственный продукт. Растворитель удаляли и остаток встряхивали в этилацетате, и фильтровали через GF/F бумагу, и концентрировали, получая 353 г неочищенной смолы оранжевого цвета. MS (ES+APCI) m/z=224,3 (М+Н).
Стадия Е. Получение N-(1-бензил-1Н-индазол-4-ил)-6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида: 6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоновую кислоту (0,083 г, 0,46 ммоль) добавляли в виде суспензии к дихлорметану, и потом медленно добавляли оксалил дихлорид (0,28 мл, 0,55 ммоль). Смесь оставляли перемешиваться в течение 10 минут, потом добавляли раствор 1-бензил-1Н-индазол-4-амина (0,10 г, 0,46 ммоль, выше, стадия D) и N-этил-изопропилпропан-2-амина (0,11 мл, 0,60 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов. Растворитель концентрировали и полученное неочищенное вещество очищали на силикагеле, используя этилацетат и метанол (Rf=0,18 в 5% МеОН в этилацетате), получая 20 мг заданного продукта. MS (ES+APCI) m/z=386,4 (М+Н).
Пример 145 N-(1-бензил-1Н-индазол-4-ил)-7-(1Н-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид
3
4
3
Высушенную круглодонную колбу, оснащенную обратным холодильником и подводом азота, наполняли трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол-1-карбоксилатом (16,7 мг, 0,057 ммоль), N-(1-бензил-1Н-индазол-4-ил)-7-бромимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамидом (23 мг, 0,052 ммоль), Pd(PPh) (3,0 мг, 0,003 ммоль) и карбонатом калия (36 мг, 0,26 ммоль). В колбу добавляли смесь вода/ДМФА/CHCN (1:1:4,5; 0,1:0,1:0,6 мл) и реакционную смесь дегазировали под азотом, и нагревали при 80°С в течение 6 часов. Охлажденную реакционную смесь разбавляли водой и полученную суспензию экстрагировали EtOAc и ДХМ. Объединенные органические экстракты сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали, получая неочищенный продукт. Неочищенный продукт подвергали препаративной тонкослойной хроматографии на силикагеле с 8% МеОН/ДХМ в качестве элюента, получая 13,9 мг заданного продукта в виде твердого вещества желтого цвета. MS (ES+APCI) m/z=534 (М+Н) обнаружен.
Пример 146
7-ацетил-N-(1-бензил-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид
В высушенную колбу, наполненную азотом, помещали N-(1-бензил- 1H-индазол-4-ил)-7-бромимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид (150 мг, 0,34 ммоль), три-о-толилфосфин (20 мг, 0,067 ммоль), трис-дибензилиденацетон дипалладия (0) (31 мг, 0,033 ммоль), безводный ДМФА (4,5 мл) и трибутил(1-этоксивинил)станнан (0,13 мл, 0,39 ммоль). Полученную смесь сразу дегазировали в атмосфере азота, добавляли триэтиламин (0,056 мл, 0,40 ммоль), и колбу нагревали при 100°С в течение 6 часов. К охлажденной реакционной смеси добавляли концентрированную водную соляную кислоту (0,5 мл), и перемешивание продолжали при температуре окружающей среды в течение двух часов. Реакционную смесь гасили избытком насыщенного водного бикарбоната натрия, и полученную суспензию экстрагировали EtOAc и ДХМ. Объединенные органические экстракты сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали, получая неочищенный продукт. Неочищенный продукт подвергали препаративной тонкослойной хроматографии на силикагеле с 4% МеОН/ДХМ в качестве элюента, получая 55 мг заданного продукта в виде твердого вещества не совсем белого цвета. MS (ES+APCI) m/z=410 (М+Н) обнаружен.
Пример 147
N-(1-бензил-1Н-индазол-4-ил)-7-(1-гидроксиэтил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид
Раствор 7-ацетил-N-(1-бензил-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида (пример 146; 10 мг, 0,024 ммоль) в смеси 1:1 ТГФ/МеОН (0,2 мл) обрабатывали при температуре окружающей среды избытком боргидрида натрия (3,7 мл, 0,10 ммоль), и перемешивание продолжали в течение ночи. Реакционную смесь гасили избытком насыщенного водного бикарбоната натрия и полученную суспензию экстрагировали EtOAc и ДХМ. Объединенные органические экстракты сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали, получая неочищенный продукт. Неочищенный продукт подвергали препаративной тонкослойной хроматографии на силикагеле с МеОН/ДХМ в качестве элюента, получая 8,8 мг заданного продукта в виде твердого вещества белого цвета. MS (ES+APCI) m/z=412 (М+Н) обнаружен.
Пример 148
N-(1-бензил-1Н-индазол-4-ил)-7-(1-морфолиноэтил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид
К раствору 7-ацетил-N-(1-бензил-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида (пример 146; 10,8 мг, 0,026 ммоль) в ДХМ (0,6 мл) добавляли морфолин (3 эквивалента). Полученный раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение двух часов, после чего добавляли триацетоксиборгидрид натрия (28 мг, 0,13 ммоль, 5 эквивалентов). Полученную суспензию перемешивали при температуре окружающей среды в течение 100 часов. Реакционную смесь гасили избытком насыщенного водного бикарбоната натрия и полученную суспензию экстрагировали EtOAc и ДХМ. Объединенные органические экстракты сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали, получая неочищенный продукт. Неочищенный продукт подвергали препаративной тонкослойной хроматографии на силикагеле с МеОН/ДХМ в качестве элюента, получая 0,3 мг заданного продукта в виде твердого вещества белого цвета. MS (ES+APCI) m/z=481 (М+Н) обнаружен.
Пример 149
7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)-N-(1-((2-метилтиазол-5-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид
Стадия А. Получение 5-(бромметил)-2-метилтиазола: к раствору (2-метилтиазол-5-ил)метанола (335 мг, 2,59 ммоль) в безводном ДМФА (3 мл) добавляли трифенилфосфин (1,02 г, 3,89 ммоль) и тетрабромид углерода (1,29 г, 3,89 ммоль). Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи (примерно 18 часов), потом разбавляли водой (10 мл) и EtOAc (20 мл), и фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали EtOAc (2×25 мл), и органические экстракты объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали при помощи жидкостной флеш-хроматографии на силикагеле с гексанами: EtOAc (10:1) в качестве элюента, получая заданный продукт (0,498 мг).
Стадия В. Получение 5-((3-йод-4-нитро-1Н-индазол-1-ил)метил)-2-метилтиазола: к раствору 3-йод-4-нитро-1Н-индазола (441 мг, 1,53 ммоль) в безводном ДМФА (3 мл) добавляли карбонат калия (422 мг, 3,05 ммоль) и 5-(бромметил)-2-метилтиазол (440 мг, 2,30 ммоль) при температуре окружающей среды и в атмосфере азота. Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи (примерно 18 часов). Реакционную смесь разбавляли водой (10 мл) и EtOAc (20 мл). Фазы разделяли, и водную фазу экстрагировали EtOAc (2×25 мл). Объединенные органические экстракты концентрировали и остаток подвергали жидкостной флеш-хроматографии на силикагеле с гексанами:EtOAc (10:1) в качестве элюента, получая заданный продукт (611 мг).
Стадия С. Получение 3-йод-1-((2-метилтиазол-5-ил)метил)-1Н-индазол-4-амина: к раствору 5-((3-йод-4-нитро-1Н-индазол-1-ил)метил)-2-метилтиазола (332 мг, 0,830 ммоль) в EtOH/вода (4:1, 10 мл) добавляли порошок железа (463 мг, 8,30 ммоль) и хлорид аммония (44,4 мг, 0,83 ммоль). Полученную смесь нагревали при 85°С с энергичным магнитным перемешиванием в течение трех часов. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды, концентрировали и добавляли EtOAc (40 мл) и триэтиламин (10 мл). Полученную смесь нагревали при 85°С в течение 20 минут, потом охлаждали до 45°С, фильтровали через пробку целита и пробку промывали МеОН (30 мл). Объединенные органические фильтраты концентрировали, остаток экстрагировали ДХМ (3×30 мл), объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, получая заданный продукт (307 мг).
Стадия D. Получение N-(3-йод-1-((2-метилтиазол-5-ил)метил)-1Н-индазод-4-ил)-7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида: раствор 3-йод-1-((2-метилтиазол-5-ил)метил)-1Н-индазол-4-амина (40 мг, 0,11 ммоль) в безводном ТГФ (3 мл) обрабатывали при температуре окружающей среды в атмосфере азота бис(триметилсилил)амидом лития (1,0М в ТГФ, 0,24 мл). Полученный раствор коричневого цвета по каплям добавляли к охлажденному (лед-вода) раствору этил 7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилата (35,9 мг, 0,11 ммоль) в безводном ТГФ (3 мл). Реакционную смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды и разбавляли водой (10 мл). Полученную смесь тщательно экстрагировали этилацетатом и дихлорметаном. Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия, твердые вещества удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали, получая маслянистое вещество. Неочищенное маслянистое вещество подвергали препаративной тонкослойной хроматографии на силикагеле с МеОН/ДХМ в качестве элюента, получая 11,6 мг заданного продукта.
Стадия Е. Получение 7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)-N-(1-((2-метилтиазол-5-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида: раствор N-(3-йод-1-((2-метилтиазол-5-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида (11,5 мг, 0,018 ммоль) в абсолютном EtOH (1 мл) обрабатывали Pd/C (Degussa, влажный, 10% масс., 2 мг), реакционную колбу наполняли водородом и перемешивание при температуре окружающей среды продолжали в течение семи часов. Реакционную смесь разбавляли ДХМ, катализатор удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали, получая неочищенный продукт. Неочищенный продукт подвергали препаративной тонкослойной хроматографии на силикагеле с аммиаком/МеОН/ДХМ в качестве элюента, получая 1,9 мг заданного продукта. MS (ES+APCI) m/z=531 (М+Н) обнаружен.
Пример 150
7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)-N-(1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид
4
4
4
3
2
4
3
Стадия А. Получение 1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-амина: раствор 3-йод-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-4-нитро-1Н-индазола (пример 89, стадии А-В; 1,00 г, 2,54 ммоль) в МеОН (25 мл) охлаждали до 0°С. Добавляли тонкодисперсный порошок цинка (0,829 г, 12,7 ммоль) и смесь перемешивали в течение 10 минут. Добавляли насыщенный водный NHCl (25 мл) и смесь энергично перемешивали в течение 2 часов при 0°С, и потом нагревали до температуры окружающей среды, и перемешивали еще в течение 2 часов. Добавляли дополнительное количество насыщенного водного NHCl (12,5 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды еще в течение 2 часов. Смесь разбавляли МеОН и фильтровали. К фильтрату добавляли насыщенный водный NHOAc и смесь концентрировали, удаляя большую часть МеОН. Смесь потом экстрагировали EtOAc и объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным NaHCO и солевым раствором, сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали при помощи колоночной хроматографии (от 2 до 20% IPA/CHCl), получая 0,428 г (70%)) заданного продукта в виде твердого вещества оранжевого цвета.
3
2
2
2
4
2
2
4
Стадия В. Получение 7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)-N-(1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида: LHMDS (1,595 мл, 1,595 ммоль, 1,0М ТГФ) по каплям добавляли к раствору 1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-амина (0,190 г, 0,7974 ммоль) в ТГФ (4 мл) при 0°С, получая темный раствор. Смесь перемешивали при 0°С в течение 10 минут, потом одной порцией добавляли этил 7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилат (получение А; 0,5566 г, 1,674 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным NaHCO и экстрагировали CHCl. Объединенные органические слои сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали при помощи колоночной хроматографии (от 5 до 20% MeOH/CHCl, используя 5% NHLiOH/MeOH), получая 0,254 г (61%) заданного продукта в виде порошка бледно-коричневого цвета. MS (ES+APCI) m/z=525 (М+Н).
Пример 151 7-(2-метоксиэтокси)-N-(1-фенетил-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид
Получали в соответствии со способом примера 109, заменяя 1-(2,4-дифторбензил)-1H-индазол-4-амин на 1-фенетил-1H-индазол-4-амин. MS (APCI) m/z=456 (М+Н).
Пример 152
N-(1-бензил-1Н-индазол-4-ил)-7-цианоимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид
3
2
4
3
2
4
Стадия А. Получение этил 7-цианоимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилата: к 2-аминоизоникотинонитрилу (4,6 г, 38,6 ммоль) добавляли этил 2-хлор-3-оксопропаноат (184 мл, 57,9 ммоль) и EtOH (10 мл) и реакционную смесь нагревали до 75°С в течение 6 часов. Осажденное твердое вещество удаляли при помощи вакуумного фильтрования и разделяли между насыщенным водным NaHCO и EtOAc. Водный слой экстрагировали EtOAc и объединенные органические экстракты сушили над NaSO и концентрировали, получая 1,4 г непрореагировавшего амино-изоникотинонитрила (30%). Фильтрат концентрировали, получая твердое вещество бежевого цвета, которое также разделяли между EtOAc и насыщенным водным NaHCO. Водный слой экстрагировали EtOAc, и объединенные органические экстракты сушили над NaSO и концентрировали, получая 6,4 г твердого вещества бежевого цвета. Это неочищенное вещество очищали при помощи колоночной хроматографии (от 30 до 50% EtOAc/гексаны), получая 2,23 г (26%) указанного в заглавии соединения.
Стадия В. Получение 7-цианоимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоновой кислоты: к смеси этил 7-цианоимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилата (2,23 г, 10,4 ммоль) в 100 мл ТГФ:EtOH:вода (1:2:1) добавляли LiOH (0,248 г, 10,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и разбавляли водой, охлаждали на ледяной бане и подкисляли до рН=3 1М HCl, получая осадок белого цвета. Осадок удаляли при помощи вакуумного фильтрования и сушили под вакуумом азеотропом метанола, получая 1,62 г указанного в заглавии соединения в виде твердого вещества белого цвета.
2
2
2
2
2
2
2
2
3
2
Стадия С. Получение N-(1-бензил-1Н-индазол-4-ил)-7-цианоимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида: к раствору 7-цианоимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоновой кислоты (0,0527 г, 0,282 ммоль) в 0,200 мл CHCl добавляли каплю ДМФА, потом оксалил хлорид (1,1 эквивалента, 2М CHCl). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 минут, пока не прекращалось выделение пузырьков. Добавляли 1-бензил-1Н-индазол-4-амин (0,0629 г, 0,282 ммоль) в виде раствора в 0,600 мл CHCl, потом DIEA (1,2 эквивалента). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и твердые вещества промывали EtO, водой, 2М NaCO, водой и в конце снова EtO, получая заданный продукт в виде твердого вещества бежевого цвета 0,072 г (65%). MS (ES+APCI) m/z=393 (M+H).
Пример 153
N-(1-бензил-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид
2
Стадия А. Получение 7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилата лития: к смеси этил 7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилата (получение А; 0,239 г, 0,719 ммоль) в ТГФ (3 мл) добавляли НО, потом LiOH (0,0344 г, 1,44 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь переносили в закрытую пробирку и нагревали до 100°С в течение 8 часов. Реакционную смесь концентрировали, получая 0,230 г неочищенного заданного продукта в виде пенообразного вещества бледно-желтого цвета, которое использовали непосредственно на следующей стадии.
2
2
2
2
2
2
Стадия В. Получение N-(1-бензил-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида: к раствору 7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилата лития (0,0585 г, 0,189 ммоль) в CHCl добавляли каплю ДМФА. Добавляли оксалил хлорид (1,1 эквивалента, 2М CHCl), и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды, пока не прекращалось выделение пузырьков (примерно 5 минут). Добавляли 1-бензил-1H-индазол-4-амин (0,042 г, 0,189 ммоль), потом DIEA (1,2 эквивалента). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 часов. Реакционную смесь концентрировали и промывали EtO, водой и в конце снова EtO. Твердое вещество бледно-желтого цвета сушили, получая 0,027 г неочищенный продукт. Неочищенное вещество очищали, используя обращено-фазовую хроматографию, элюируя с градиентом от 0 до 90% ACN/вода, получая 0,007 г (7%) заданного продукта. MS (ES+APCI) m/z=510 (М+Н).
Пример 154
N-(1-бензил-1Н-индазол-4-ил)-6-цианоимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид
Получали в соответствии со способом примера 152, заменяя 7-цианоимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоновую кислоту на 6-цианоимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоновую кислоту. MS (ES+APCI) m/z=393 (М+Н).
Пример 155
N-(1-бензил-1Н-индазол-4-ил)-6-бромимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид
Стадия А. Получение 1-бензил-4-нитро-1Н-индазола: 4-нитро-1H-индазол (1,00 г; 6,13 ммоль), бензилбромид (1,15 г; 6,74 ммоль) и карбонат калия (1,69 г; 12,3 ммоль) смешивали с ДМФА (15 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды под азотом в течение 16 часов. Реакционную смесь добавляли к воде (50 мл) и экстрагировали в этилацетате. Объединенные экстракты сушили (сульфатом натрия), фильтровали и выпаривали при пониженном давлении, получая твердое вещество коричневого цвета. Это вещество очищали при помощи хроматографии на силикагеле, элюируя с гексан/этилацетат (от 20:1 до 10:1 до 5:1). Первым компонентом, который элюировался, был заданный региоизомер, который получали в виде твердого вещества желтого цвета (730 мг). Другим региоизомером был второй элюированный компонент (650 мг).
Стадия В. Получение 1-бензил-1Н-индазол-4-амина: смесь 1-бензил-4-нитро-1Н-индазола (150 мг; 0,592 ммоль), порошка железа (331 мг; 5,92 ммоль) и хлорид аммония (16 мг; 0,296 ммоль) в этанол/вода (4:1; 5 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 5 часов. Растворитель удаляли под вакуумом и остаток смешивали с этилацетат/триэтиламин (4:1; 5 мл), и нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 1 часа. Смесь оставляли охлаждаться и потом фильтровали через прокладку силикагеля, промывая этилацетатом. Растворитель удаляли под вакуумом, получая заданный продукт, который использовали непосредственно на следующей стадии.
Стадия С. Получение этил 6-бромимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилата: смесь 5-бромпиридин-2-амина (5,22 г, 30,2 ммоль) и этил 2-хлор-3-оксопропаноата (5,00 г, 33,2 ммоль) (Toronto Research Chemicals; 5-процентный раствор в бензоле) перемешивали в этаноле (151 мл, 30,2 ммоль) под азотом. Смесь нагревали до 75°С в течение 4 часов и потом при температуре окружающей среды в течение 2 дней. Растворитель удаляли под вакуумом, получая твердый остаток, который очищали при помощи хроматографии на силикагеле, элюируя с гексан/этилацетат (от 6:4 до 4:6), получая заданный продукт в виде твердого вещества (2,40 г; 30%).
Стадия D. Получение 6-бромимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоновой кислоты: гидроксид лития (0,427 г, 17,8 ммоль) добавляли к перемешиваемой суспензии этил 6-бромимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилата (2,40 г, 8,92 ммоль) в 20 мл смеси 4:1 ТГФ/этанол. Смесь перемешивали под азотом в течение 3 дней при температуре окружающей среды. рН смеси корректировали до нейтрального (путем добавления водной минеральной кислоты), вызывая интенсивное осаждение твердых веществ не совсем белого цвета. Твердые вещества выделяли фильтрованием и сушили при пониженном давлении, получая заданный продукт (2,0 г; 93%).
Стадия Е. Получение N-(1-бензил-1Н-индазол-4-ил)-6-бромимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида: 6-бромимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоновую кислоту (200 мг; 0,83 ммоль) суспендировали в метиленхлориде (2 мл) с каталитическим (0,005 мл) количеством ДМФА. Добавляли раствор оксалил хлорида (0,913 ммоль; 2М раствор в дихлорметане). Смесь перемешивали в закрытой пробирке (периодически открывая для высвобождения газа), пока не прекратится выделение пузырьков газа (примерно 30 минут). Получали суспензию белого цвета. Добавляли диизопропилэтиламин (188 мкл; 1,08 ммоль). Получали прозрачный раствор. Добавляли 1-бензил-1H-индазол-4-амин (185 мг; 0,83 ммоль) в виде раствора в метиленхлориде, потом добавляли дополнительное количество диизопропилэтиламина (188 мкл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 24 часов. Получали суспензию. Смесь разбавляли эфиром (10 мл) и твердые вещества собирали фильтрованием. Фильтровальную прокладку промывали эфиром и водой и твердые вещества сушили под вакуумом, получая заданный продукт в виде твердого вещества белого цвета (175 мг). MS (APCI) позитивное сканирование, m/z=446, 449 (М+Н).
Пример 156
N-(1-бензил-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид
Стадия А. Получение 2-хлор-4-(2-метоксиэтокси)пиридина: колбу наполняли 2-хлор-4-нитропиридином (100 г, 630,7 ммоль) и 2-метоксиэтанолом (746,8 мл, 9461 ммоль) в атмосфере сухого азота. Смесь охлаждали при перемешивании до 0°С, используя баню лед/вода. Добавляли 2-метилпропан-2-олат калия (81,95 г, 693,8 ммоль) и смесь перемешивали в течение 30 минут. Баню лед/вода убирали и смесь перемешивали еще в течение 2 часов при температуре окружающей среды. Смесь концентрировали под вакуумом. Добавляли воду (500 мл) и смесь экстрагировали дихлорметаном. Обединенные экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом, получая 2-хлор-4-(2-метоксиэтокси)пиридин в виде маслянистого вещества золотистого цвета (115 г).
Стадия В. Получение 4-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-амина: 2-хлор-4-(2-метоксиэтокси)пиридин (30,0 г; 159,9 ммоль), X-PHOS (3,03 г, 6,356 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий (2,26 г; 2,468 ммоль) смешивали в реакционной колбе в атмосфере сухого азота. Добавляли безводный тетрагидрофуран (150 мл). Смесь дегазировали, попеременно вакуумируя колбу и потом наполняя сухим азотом (три раза). Смесь охлаждали до 0-5°С, используя баню лед/вода. LHMDS (325 мл, 325,0 ммоль) добавляли через капельную воронку, одновременно поддерживая температуру ниже 5°С. Баню лед/вода убирали и смесь нагревали до кипения с обратным холодильником (60-65°С) в течение 1,5 часов. После охлаждения смеси устанавливали на место баню лед/вода. При перемешивании добавляли соляную кислоту (2N; 300 мл), поддерживая температуру ниже 30°С. После перемешивания в течение 15 минут смесь переносили в делительную воронку с добавлением метил-трет-бутилового эфира (300 мл) и воды (20 мл). Фазы разделяли. Водную фазу подщелачивали добавлением гидроксида натрия (50%; 10 мл) и потом экстрагировали дихлорметаном. Объединенные дихлорметановые экстракты сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Добавляли гептан (300 мл). Раствор концентрировали под вакуумом примерно до одной трети первоначального объема. Добавляли гептан (200 мл). Последующее концентриование приводило к осаждению твердых веществ. Твердые вещества собирали фильтрованием и промывали гептаном (100 мл). Твердые вещества сушили под вакуумом при 55°С, получая 4-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-амин в виде твердого вещества не совсем белого цвета (23,62 г).
Стадия С. Получение этил 7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоновой кислоты: 4-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-амин (5,00 г; 29,7 ммоль) смешивали с этанолом (20 мл) в реакционной колбе, в атмосфере сухого азота. Добавляли раствор этил 2-хлор-3-оксопропаноата (5% в бензоле; 110 мл; товарный раствор от Toronto Research Chemicals Inc.). Смесь нагревали до 60°С под азотом в течение 4 часов. После охлаждения смеси растворитель удаляли под вакуумом, получая твердое вещество коричневого цвета (9 г). Твердое вещество смешивали с этилацетатом (200 мл) и раствором бикарбоната натрия (50 мл) и перемешивали для растворения. Фазы разделяли, и бикарбонатный раствор экстрагировали дополнительным количеством этилацетата (50 мл). Объединенные этилацетатные экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом, получая твердое вещество коричневого цвета (7,0 г). Это вещество растворяли в этилацетате и пропускали через короткую колонку с силикагелем, элюируя этилацетатом. Фракции, содержащие продукт, концентрировали, получая этил 7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилат в виде твердого вещества кремового цвета (3,77 г).
Стадия D. Получение 7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоновой кислоты: этил 7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилат (6,06 г; 22,9 ммоль) смешивали с тетрагидрофураном (225 мл), этанолом (110 мл) и водой (55 мл). Добавляли моногидрат гидроксида лития (0,962 г; 22,9 ммоль). Смесь перемешивали в атмосфере азота и нагревали при 40°С в течение 22 часов. Смесь оставляли охлаждаться и потом концентрировали при пониженном давлении, получая смолу желтого цвета. Добавляли воду (50 мл) и смесь перемешивали до однородности. При перемешивании добавляли соляную кислоту (2N) для корректировки до рН 3. Смесь охлаждали на бане лед/вода. Полученный осадок собирали фильтрованием и промывали небольшим количеством воды (10 мл). Вещество сушили под вакуумом, получая 7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоновую кислоту в виде твердого вещества белого цвета (4,90 г).
Стадия Е. Получение N-(1-бензил-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида: к суспензии 7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоновой кислоты (50 мг; 0,21 ммоль) в метиленхлориде (2 мл) добавляли каталитическое (0,005 мл) количество ДМФА, потом оксалил хлорид (0,23 ммоль; 2М раствор в метиленхлориде). Смесь перемешивали в закрытой пробирке, пока не прекратится выделение пузырьков газа (примерно 30 минут), периодически открывая для высвобождения газа. Добавляли 1-бензил-1H-индазол-4-амин (пример 155, стадии А-В; 47 мг; 0,21 ммоль) в виде раствора в метиленхлориде (1 мл), потом диизопропилэтиламин (33 мг; 0,25 ммоль). Смесь перемешивали в течение 16 часов при температуре окружающей среды, во время чего образовывалась суспензия. Смесь разделяли между водой и метиленхлоридом, и суспензию несколько раз экстрагировали метиленхлоридом. Объединенные органические фазы (которые содержали суспендированные твердые вещества) концентрировали при пониженном давлении. Полученное твердое вещество растирали в порошок с эфиром и собирали фильтрованием. Твердые вещества промывали эфиром, водой и потом снова эфиром. Вещество сушили под вакуумом, получая твердое вещество не совсем белого цвета (67 мг). MS (APCI), m/z=442,2 (М+Н).
Пример 157
N-(1-бензил-1Н-индазол-4-ил)-7-(1,2-дигидроксиэтил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид
Стадия А. Получение этил 7-бромимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилата: 4-бромпиридин-2-амин (10,0 г, 0,06 моль) смешивали с этанолом (50 мл) в реакционной колбе, в атмосфере сухого азота. Добавляли раствор этил 2-хлор-3-оксопропаноата (5% в бензоле; 222 мл; товарный раствор от Toronto Research Chemicals Inc.). Смесь нагревали до 60°С под азотом в течение 5 часов. После охлаждения смеси растворитель удаляли под вакуумом, получая твердое вещество коричневого цвета. Твердое вещество смешивали с этилацетатом (500 мл) и раствором бикарбоната натрия (200 мл) и перемешивали для растворения. Фазы разделяли, и бикарбонатный раствор дополнительно экстрагировали этилацетатом (100 мл). Объединенные этилацетатные экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом, получая твердое вещество. Неочищенное вещество растворяли в этилацетате и пропускали через короткую колонку с силикагелем, элюируя этилацетатом, получая этил 7-бромимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилат в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (15 г).
Стадия В. Получение 7-бромимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоновой кислоты: добавляли этил 7-бромимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилат (15 г, 56 ммоль) и моногидрат гидроксида лития (3 г, 71,4 ммоль) в растворе тетрагидрофуран/этанол/вода(1:2:1, в общем 560 мл). После перемешивания при температуре окружающей среды в течение ночи, растворитель удаляли под вакуумом, получая смолу желтого цвета. Добавляли воду (300 мл) и дихлорметан, и фазы разделяли. Водный слой охлаждали на бане лед-вода, потом корректировали рН до 3, используя 2 N серную кислоту. Продукт осаждали и собирали фильтрованием, и промывали небольшим количеством воды (50 мл), потом сушили под вакуумом, получая 7-бромимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоновую кислоту в виде твердого вещества не совсем белого цвета (8,3 г).
Стадия С: Получение N-(1-бензид-1Н-индазол-4-ил)-7-бромимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида: к раствору 7-бромимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоновой кислоты (42 мг; 0,17 ммоль) в дихлорметане (1 мл) добавляли оксалил хлорид (1,1 эквивалента; 2М раствор в дихлорметане), потом каталитическое количество ДМФА. Смесь перемешивали в закрытой емкости, перемешивая, пока не прекратится выделение пузырьков газа, периодически открывая для высвобождения газа. Добавляли 1-бензил-1Н-индазол-4-амин (пример 155, стадии А-В; 39 мг; 0,17 ммоль), потом диизопропилэтиламин (2 эквивалента). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 дней. Смесь разбавляли метанолом и твердые вещества собирали фильтрованием, и дважды промывали 2 М водным раствором карбоната натрия, водой и эфиром. Твердые вещества потом сушили, получая заданный продукт в виде твердого вещества не совсем белого цвета (53 мг).
Стадия D. Получение N-(1-бензил-1Н-индазол-4-ил)-7-винилимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида: смесь N-(1-бензил-1Н-индазол-4-ил)-7-бромимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида (50 мг; 0,112 ммоль), трибутилвинилолова (43 мг; 0,13 ммоль) и фторида цезия (34 мг; 0,22 ммоль) смешивали с ДМФА (1 мл) под азотом. Добавляли хлорид палладия (II) (0,8 мг; 0,005 ммоль), три-трет-бутилфосфин (18 мг; 0,009 ммоль) и йодид меди (I) (1,7 мг; 0,009 ммоль) и смесь продували азотом, и потом нагревали в закрытом сосуде при 45°С в течение 16 часов. Смесь добавляли в воду (30 мл) и экстрагировали в этилацетате. Объединенные экстракты промывали водой, сушили (сульфатом натрия) и фильтровали через прокладку силикагеля. Растворитель удаляли под вакуумом, получая твердое вещество не совсем белого цвета, которое растирали в порошок с эфиром, получая заданный продукт (27 мг) достаточной чистоты, чтобы перенести его на следующую стадию.
Стадия Е. Получение N-(1-бензил-1Н-индазол-4-ил)-7-[1,2-дигидроксиэтил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида: к раствору N-(1-бензил-1Н-индазол-4-ил)-7-винилимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида (27 мг; 0,069 ммоль) в ацетон/вода (3:2; 1 мл) добавляли тетроксид осмия (0,1 эквивалента в виде 2-процентного раствора в трет-бутаноле) и N-метилморфолин N-оксид (1,2 эквивалента в виде 50-процентного раствора в воде). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение нескольких дней. Добавляли дополнительные аликвоты тетроксида осмия и N-метил морфолин N-оксид с интервалами до тех пор, пока реакция не будет завершена, по данным ЖХ. Смесь добавляли к воде и экстрагировали в этилацетате. Нерастворимое вещество выделяли фильтрованием. Экстракты объединяли, концентрировали под вакуумом и объединяли с твердыми веществами, выделенными фильтрованием. Объединенное вещество очищали при помощи препаративной тонкослойной хроматографии на силикагеле, элюируя дихлорметан/этанол/гидроксид аммония (100:20:0,5), получая заданный продукт (2,6 мг). MS (APCI), m/z=428,2 (М+Н).
Пример 158
N-(1-бензил-1Н-индазол-4-ил)-6-(1,2-дигидроксиэтил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид
Стадия А. Получение N-(1-бензил-1Н-индазол-4-ил)-6-винилимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида: смесь N-(1-бензил-1Н-индазол-4-ил)-6-бромимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида (пример 155; 75 мг; 0,168 ммоль), трибутил(винил)станнана (59 мг; 0,185 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия (0) (2,3 мг; 0,0025 ммоль), бис(три-трет-бутилфосфин)палладия (0) (2,6 мг; 0,0050 ммоль) и фторида цезия (56 мг; 0,37 ммоль) в NMP перемешивали под азотом при 60°С в течение 5 часов. Добавляли дополнительные количества палладиевых катализаторов и трибутил(винил)олова (такие же количества, которые добавляли на начальной стадии) и смесь нагревали еще в течение 12 часов. Смесь добавляли к воде (20 мл) и экстрагировали в этилацетате. Объединенные экстракты промывали водой и солевым раствором и сушили (сульфатом натрия). Отфильтрованный раствор концентрировали при пониженном давлении. Вещество очищали при помощи хроматографии на силикагеле, элюируя этилацетатом, получая заданный продукт в виде маслянистого вещества (66 мг), которое затвердевало при стоянии.
Стадия В. Получение N-(1-бензил-1Н-индазол-4-ил)-6-(1,2-дигидроксиэтил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида: смесь N-(1-бензил-1H-индазол-4-ил)-6-винилимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида (63 мг; 0,16 ммоль), тетроксида осмия (0,008 ммоль; 2,5-процентный раствор в трет-бутаноле) и N-метилморфолин N-оксида (21 мг; 0,18 ммоль) в ацетоне/воде (3:2; 1 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 24 часов. Добавляли дополнительное количество тетроксида осмия (250 мкл 2,5-процентного раствора в трет-бутаноле) и смесь перемешивали еще в течение 24 часов. Смесь разбавляли этилацетатом и твердые вещества выделяли фильтрованием. Вещество очищали при помощи обращенно-фазовой хроматографии (ацетонитрил/вода), получая заданный продукт в виде твердого вещества (3,6 мг). MS (APCI), m/z=428,2 (М+Н).
Пример 159
N-(1-бензил-1Н-индазол-4-ил)-6-метоксиимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид
Стадия А. Получение 6-метоксиимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоновой кислоты: получали в соответствии со способом примера 152, стадии А-В, заменяя 2-аминоизоникотинонитрил на 5-метоксипиридин-2-амин.
Стадия В. Получение 1-бензил-4-нитро-1Н-индазола: к раствору 4-нитро-1H-индазола (0,500 г, 3,06 ммоль) в ацетоне (0,4М, 7,5 мл), охлажденному до 0°С, добавляли КОН (0,258 г, 4,60 ммоль). Через 15 минут при 0°С добавляли (бромметил)бензол (0,400 мл, 3,37 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали при помощи колоночной хроматографии (50% EtOAc/гексаны), получая 256 мг (33%) указанного в заглавии соединения.
4
3
Стадия С. Получение 1-бензил-1Н-индазол-4-амина: 1-бензил-4-нитро-1H-индазол (672 мг, 2,65 ммоль) помещали в 26 мл EtOH/вода (4:1) и обрабатывали NHCl (0,5 эквивалента) и порошком Fe (10 эквивалентов). Реакционную смесь нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, разбавляли EtOAc:EtN (4:1) и перемешивали в течение двух часов. Реакционную смесь фильтровали через GF/F бумагу и концентрировали, получая вязкое маслянистое вещество коричневого цвета. Это неочищенное вещество очищали при помощи колоночной хроматографии (30% EtOAc/гексаны), получая 363 мг (61%) указанного в заглавии соединения.
Стадия D. Получение N-(1-бензил-1Н-индазол-4-ил)-6-метоксиимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида: 6-метоксиимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоновую кислоту (29,5 мг, 0,154 ммоль) помещали в ДХМ. Добавляли оксалил хлорид (1,1 эквивалента), потом каплю ДМФА. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды, пока не прекратится выделение пузырьков, и потом добавляли 1-бензил- 1H-индазол-4-амин (34,3 мг, 0,154 ммоль), затем DIEA (1,2 эквивалента). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали, растирали в порошок с эфиром и очищали при помощи препаративной ТСХ (1 мм), элюируя 10% МеОН/ДХМ, получая 15 мг (25%) заданного продукта. MS (ES+APCI) m/z=398,3 (М+Н).
Пример 160
Получение N3-(1-бензил-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3,6-дикарбоксамида
Получали в соответствии со способом примера 159, заменяя 6-метоксиимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоновую кислоту на 6-карбамоилимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоновую кислоту. MS (ES+APCI) m/z=411,3 (М+Н).
Пример 161
N-(1-бензил-1Н-индазол-4-ил)-7-бромимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид
Получали в соответствии со способом примера 159, заменяя 6-метоксиимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоновую кислоту на 7-бромимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоновую кислоту.