СПОСОБ ОДНОВРЕМЕННОЙ АРТЕРИОВЕНОЗНОЙ ГИПЕРТЕРМИЧЕСКОЙ ХИМИОПЕРФУЗИИ ПЕЧЕНИ
METHOD FOR SIMULTANEOUS ARTERIOVENOUS HYPERTHERMIC LIVER CHEMOPERFUSION

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для хирургического лечения больных с неоперабельными ограниченными только печенью метастазами в печень карциномы ободочной и прямой кишки, увеальной меланомы, нейроэндокринной карциномы при прогрессировании после проведенного химиотерапевтического лечения или в качестве первичного лечения при наличии показаний.
Изолированная химиоперфузия печени (ИХП) в разных ее вариантах впервые была клинически применена почти 40 лет назад [Ausman R.K. Development of a technique for isolated perfusion of the liver. N Y State J Med 1961; 61: 3393-3397], а в последующие 35 лет ограниченное число учреждений сообщили об относительно небольшой серии пациентов, получавших ИХП, используя различные химиотерапевтические препараты или только гипертермию. Печень имеет уникальную сосудистую архитектонику и клеточный состав, которые могут обеспечивать доставку высоких доз медикаментозных препаратов к пораженной злокачественной опухолью части органа, при минимальной системной токсичности.
Несмотря на это, результаты первоначальных публикаций показали, что ИХП ассоциируется со значительными послеоперационными осложнениями и послеоперационной смертностью в диапазоне 10-25%. Кроме того, не было ясно, можно ли на основании небольшого количества прооперированных пациентов утверждать о достаточной значимости противоопухолевых эффектов, чтобы оправдать такой агрессивный подход.
В 1992 году Dr. Lienard и Dr. Lejeune сообщили о результатах изолированной перфузии конечностей с использованием фактора некроза опухолей (ФНО), интерферона-гамма и мелфалана у пациентов с транзитной меланомой или неоперабельной саркомой конечностей [Lienard D., Ewalenko P., Delmotti J.J. et al. High-dose recombinant tumor necrosis factor alpha in combination with interferon gamma and melphalan in isolation perfusion of the limbs for melanoma and sarcoma. J Clin Oncol 1992; 10: 52-60]. В этом первоначальном докладе авторы наблюдали 90% полного ответа и общую частоту ответа 100%, что было значительно лучше, чем ранее наблюдалось при использовании только мелфалана. Впоследствии ряд учреждений проверили значительную противоопухолевую активность ФНО и мелфалана в изолированной перфузии конечностей при саркоме конечностей и меланоме [Alexander H.R., Fraker D.L., Bartlett D.L. Isolated limb perfusion for malignant melanoma. Semin Surg Oncol 1996; 12: 416-428;  Eggermont A.M., Schraffordt K.H., Klausner J.M. et al. Isolation limb perfusion with tumor necrosis factor alpha and chemotherapy for advanced extremity soft tissue sarcomas. Semin Oncol 1997; 24: 547-555;  Lejeune FJ. High dose recombinant tumour necrosis factor (rTNF) administered by isolation perfusion for advanced tumours of the limbs: a model for bi-ochemotherapy of cancer. Eur J Cancer 1995; 31 A: 1009-1016]. Кроме того, ряд учреждений инициировал клинические испытания ИХП с использованием только ФНО или в комбинации его с мелфаланом.
Метастатическое нерезектабельное поражение печени при колоректальной карциноме (КРК) представляет распространенную и значимую клиническую проблему. Прогноз неблагоприятен, лечение возможно с использованием химиотерапевтических препаратов с медианой выживаемости 15-20 месяцев. Паллиативное химиотерапевтическое лечение в качестве второй линии лечения имеет ограниченную клиническую пользу, и выживаемость пациентов составляет обычно менее 1 года. По данным зарубежных источников литературы за последние 20 лет отмечается увеличение количества больных, подвергшихся изолированной химиогипертермической перфузии печени, ранее получившим системную комбинированную химиотерапию с метастазами КРК в печень с медианой выживаемости 15-28 месяцев.
Известен результат многолетнего опыта лечения неоперабельных опухолей печени американской группой авторов во главе с доктором D. Magge [Leede E.M., Burgmans M.C., Kapiteijn E. et al. Isolated (hypoxic) hepatic perfusion with high-dose chemotherapy in patients with unresectable liver metastases of uveal melanoma: results from two experienced centres. Melanoma Res. 2016 Dec; 26(6): 588-594]. В статье доложены результаты завершенного лечения 91 пациента, которым была выполнена ИХП в период с 2003 по 2012 годы. Медиана общей выживаемости для пациентов с КРК (от даты ИХП) составляла 23 месяца (95% доверительный интервал: 15-28 месяцев). В результате проведенного исследования авторы сделали вывод, что ИХП дает хорошие показатели ответа для пациентов с неоперабельными метастазами печени.
Известен результат лечения 120 пациентов, получавших лечение с 1994 по 2005 годы, другой группой авторов из США [Reddy S.K., Kesmodel S.B., Alexander H.R.Jr. Isolated hepatic perfusion for patients with liver metastases. Ther Adv Med Oncol. 2014;6(4):180-194]. Медиана общей выживаемости составила 17,4 месяцев, а 2-летняя выживаемость выявлена у 34% пациентов. Исследователи сделали вывод, что ИХП приводит к выраженному регрессу опухоли и длительной выживаемости пациентов с метастазами в печень КРК. Дальнейшее развитие ИХП в этой клинической ситуации по их мнению является оправданным.
Также известен результат лечения больных с нерезектабельными метастазами в печени при увеальной меланоме. С 1999 по 2009 год в двух центрах 30 пациентам была выполнена ИХП. Продолжительность пребывания в стационаре составила 10 дней. Медиана общей выживаемости составила 10 (3-50) месяцев. Авторы заключили, что ИХП является потенциально полезным методом лечения для больных увеальной меланомой.
Однако, во всех этих методах лечение носит системный характер и доза химиопрепарата в печения является недосточной для полного ответа опухоли на лечение.
Одновременно с этим, предложенный нами способ является оригинальным и предназначен для лечения нерезектабельных метастазов в печени при колоректальной карциноме и увеальной меланоме, а также ограниченных печенью нерезектабельных опухолях – путем введении согретого до 40 градусов Цельсия оксигенированного химиоперфузата одновременно в артериальное и портальное русло печени – в качестве самостоятельного лечения и в составе многосоставных программных схем лечения.
Техническим решением является  увеличение общей выживаемости у больных с нерезектабельными метастазами и первичными опухолями печени за счет увеличения  доступности препарата для опухолевых тканей за счет одновременной химиоперфузии через печеночную артерию и через воротную вену.
Указанные и технические лечебные результаты достигаются за счет того, что также как и в известном способе пациента вводят в комбинированную ингаляционную анестезию, внутривенно вводят гепарин из расчета 100 Ед/ кг, затем пункционно чрескожно устанавливают в подключичную вену канюлю 18Fr, в бедренную вену канюлю 22Fr, после этого выполняют лапаротомию, выполняют холецистэктомию, мобилизуют печень и ретропеченочный отдел нижней полой вены от забрюшинного пространства и диафрагмы, при  этом пересекают все притоки этого отдела нижней полой вены, кроме печеночных вен, далее разрабатывают  пространство в области «кавальных ворот печени», выполняют правостороннюю медиальную висцеральную ротацию, проводят диссекцию структур печеночно-двенадцатиперстной связки до слияния селезеночной вены с верхней брыжеечной веной и до середины общей печеночной вены и ответвления правой желудочно-сальниковой артерии от гастродуоденальной артерии; под нижним краем тела поджелудочной железы выделяют нижнюю брыжеечную вену на протяжении 4 см,  все указанные структуры берут на сосудистые обтяжки и  на мобилизованный участок нижней брыжеечной вены накладывают кисетный шов нитью 5-0, в центре шва канюлируют вену в направлении тока крови канюлей 10Fr, причем канюли в бедренной, нижней брыжеечной и подключичной вене объединяют магистралями в замкнутый шунтирующий печень кава-порто-кавальный контур с подачей венозной крови через кардиотом и роликовый и центрифужный насос в подключичную вену,  запускают контур, и ждут  гемодинамический ответ, затем на воротную вену накладывают кисетный шов нитью 5-0, в центре шва канюлируют вену в направлении тока крови канюлей 8Fr.
Особенность заявляемого способа заключается в том, что рассекают переднюю стенку гастродуоденальной артерии, в артериотомическое отверстие устанавливают канюлю 6Fr с фиксацией ее к артерии, далее на ретропеченочный отдел нижней полой вены, каудальнее печеночных вен на 2 см, накладывают кисетный шов нитью 5-0, в центре шва канюлируют вену в направлении тока крови канюлей 18Fr, канюли в гастродуоденальной артерии, воротной и нижней полой венах объединяют магистралями в замкнутый перфузионный контур с забором крови из ретропеченочного отдела нижней полой вены через кардиотом, оксигенатор и нагреватель, при помощи двух роликовых илицентрифужных насосов в канюлю гастродуоденальной артерии и воротной вены,  запускают перузионный контур и ждут  гемодинамический ответ, причем перед добавлением в перфузат химиопрепарата, выполняют сосудистую изоляцию печени и накладывают сосудистые зажимы  на  нижнюю полую вену поддиафрагмально над печеночными венами и  краниальнее почечных вен,    общую печеночную артерию,   воротную вену и каудальнее канюли, причем перфузию производят с объемной скоростью 1500 мл в минуту по сформированному перфузионному контуру согретым раствором до t40°C:  300 мл эритроцитарной массы, 700 мл физиологического раствора хлорида натрия и цитостатика, включающего мелфалан 1,5 мг на 1 кг массы тела, при,  при этом давление в артериальной магистрали поддерживают на уровне 110-200 мм рт. ст., в портальной магистрали 2-6 см.вод.ст, при этом для поддержки гипокаогуляции используют гепарин с уровнем ACT 350-400 сек, длительность изолированной перфузии печени составляет 60 минут, затем печень отмывают от перфузата изотоническим раствором кристаллоидов 1500 мл и 500 мл коллоидов в течение 5 минут, канюли перфузионого контура удаляют и ушивают места канюляции сосудов, изолирующие зажимы снимают, канюли шунтирующего контура удаляют и ушивают места канюляции сосудов,  гепарин нейтрализуют,  лапаротомную рану послойно ушивают.  При  наличии ретроградного кровотока, дистальный конец гастродуоденальной артерии перевязывают.
Изобретение поясняется подробным описанием, клиническим примером и иллюстрацией, на которой  изображена схема одновременной артерио-венозной (портальной) гипертермической химиоперфузии печени.
Способ  осуществляют следующим образом.
Пациента вводят в комбинированную ингаляционную анестезию. Внутривенно вводят гепарин из расчета 100 Ед/ кг, затем пункционно чрескожно устанавливают в подключичную вену канюлю 18Fr, в бедренную вену канюлю 22Fr. После этого выполняют лапаротомию, выполняют холецистэктомию, мобилизуют печень и ретропеченочный отдел нижней полой вены от забрюшинного пространства и диафрагмы.  При  этом пересекают все притоки этого отдела нижней полой вены, кроме печеночных вен. Разрабатывают  пространство в области «кавальных ворот печени», выполняют правостороннюю медиальную висцеральную ротацию, проводят диссекцию структур печеночно-двенадцатиперстной связки до слияния селезеночной вены с верхней брыжеечной веной и до середины общей печеночной вены и ответвления правой желудочно-сальниковой артерии от гастродуоденальной артерии; под нижним краем тела поджелудочной железы выделяют нижнюю брыжеечную вену на протяжении 4 см. Все указанные структуры берут на сосудистые обтяжки. На мобилизованный участок нижней брыжеечной вены накладывают кисетный шов нитью 5-0, в центре шва канюлируют вену в направлении тока крови канюлей 10Fr. Канюли в бедренной, нижней брыжеечной и подключичной вене объединяют магистралями в замкнутый шунтирующий печень кава-порто-кавальный контур с подачей венозной крови через кардиотом и роликовый центрифужный насос в подключичную вену (Фиг. 1) При запуске контура имеется гемодинамический ответ, который требует нескольких минут на стабилизацию пациента.
Затем на воротную вену накладывают кисетный шов нитью 5-0, в центре шва канюлируют вену в направлении тока крови канюлей 8Fr. Далее рассекают переднюю стенку гастродуоденальной артерии, при наличии ретроградного кровотока дистальный конец гастродуоденальной артерии перевязывают, в артериотомическое отверстие устанавливают канюлю 6Fr с фиксацией ее к артерии. На ретропеченочный отдел нижней полой вены каудальнее печеночных вен на 2см накладывают кисетный шов нитью 5-0, в центре шва канюлируют вену в направлении тока крови канюлей 18Fr. Канюли в гастродуоденальной артерии, воротной и нижней полой венах объединяются магистралями в замкнутый перфузионный контур с забором крови из ретропеченочного отдела нижней полой вены через кардиотом, оксигенатор и нагреватель, при помощи двух роликовых или центрифужных насосов в канюлю гастродуоденальной артерии и воротной вены (Фиг. 1). При запуске перузионного контура имеется гемодинамический ответ, который требует нескольких минут на стабилизацию пациента.
Перед добавлением в перфузат химиопрепарата, выполняют сосудистую изоляцию печени, накладывают сосудистые зажимы  на:
- нижнюю полую вену поддиафрагмально над печеночными венами и  тотчас краниальнее почечных вен,
-  общую печеночную артерию,
-  воротную вену тотчас каудальнее канюли.
Перфузию производят с объемной скоростью 1500 мл в минуту по сформированному перфузионному контуру раствором, состоящим из 300 мл эритроцитарной массы, 700 мл физиологического раствора хлорида натрия и цитостатика, включающего мелфалан 1,5 мг на 1 кг массы тела; в условиях гипероксии и гипертермии при температуре 40 градусов Цельсия. При этом давление в артериальной магистрали поддерживают на уровне 110-200 мм рт. ст., в портальной магистрали 2-6 см.вод.ст. Для поддержки гипокаогуляции используют гепарин с уровнем ACT 350-400 сек. Длительность изолированной перфузии печени составляет 60 минут. Затем печень отмывают от перфузата изотоническим раствором кристаллоидов 1500 мл и 500 мл коллоидов в течение 5 минут. Канюли перфузионого контура удаляют и ушивают места канюляции сосудов, снимают изолирующие зажимы. Канюли шунтирующего контура удаляют и ушивают места канюляции сосудов. Гепарин нейтрализуют раствором протамина сульфата из расчета 1.5 мг протамина сульфата на каждые 100 ME гепарина. Послойно ушивают лапаротомную рану.
Клинический пример.
Пациентка С., 1961 г.р., поступила в клинику с диагнозом: C20 Рак верхнеампулярного отдела прямой кишки ypT4bN0M0, стадия IIC, II кл. группа 4 цикла химиотерапии Folfox6, лапароскопическая передняя резекция прямой кишки, 6 циклов химиотерапии Folfox6, прогрессирование: множественное метастатическое поражение печени.
В плане комбинированного лечения пациентке выполнена   одновременная артерио-венозноая гипертермическая химиоперфузия печени.
В условиях операционной и комбинированной эндотрахеальной анестезии. Внутривенно ввели гепарин из расчета 100 Ед/ кг, затем пункционно чрескожно устанавливили в подключичную вену канюлю 18Fr, в бедренную вену канюлю 22Fr. После этого выполнили лапаротомию, выполнили холецистэктомию, мобилизовали печень и ретропеченочный отдел нижней полой вены от забрюшинного пространства и диафрагмы. При  этом пересекли  все притоки этого отдела нижней полой вены кроме печеночных вен. Разработали  пространство в области «кавальных ворот печени», выполнили правостороннюю медиальную висцеральную ротацию, провели диссекцию структур печеночно-двенадцатиперстной связки до слияния селезеночной вены с верхней брыжеечной веной и до середины общей печеночной вены и ответвления правой желудочно-сальниковой артерии от гастродуоденальной артерии; под нижним краем тела поджелудочной железы выделяется нижняя брыжеечная вена на протяжении 4 см. Все указанные структуры взяты на сосудистые обтяжки. На мобилизованный участок нижней брыжеечной вены нажили кисетный шов нитью 5-0, в центре шва канюлировали вену в направлении тока крови канюлей 10Fr. Канюли в бедренной, нижней брыжеечной и подключичной вене объединили магистралями в замкнутый шунтирующий печень кава-порто-кавальный контур с подачей венозной крови через кардиотом  роликовый центрифужный насос в подключичную вену (согласно схеме, Фиг. 1). При запуске контура имелся гемодинамический ответ.
Затем  на воротную вену наложили кисетный шов нитью 5-0, в центре шва канюлировали вену в направлении тока крови канюлей 8Fr. Далее рассекли переднюю стенку гастродуоденальной артерии, при наличии ретроградного кровотока дистальный конец гастродуоденальной артерии перевязали, в артериотомическое отверстие установили канюлю 6Fr с фиксацией ее к артерии. На ретропеченочный отдел нижней полой вены каудальнее печеночных вен на 2см наложили кисетный шов нитью 5-0, в центре шва канюлировали вену в направлении тока крови канюлей 18Fr. Канюли в гастродуоденальной артерии, воротной и нижней полой венах объединяются магистралями в замкнутый перфузионный контур с забором крови из ретропеченочного отдела нижней полой вены через кардиотом, оксигенатор и нагреватель, при помощи двух роликовых или центрифужных насосов в канюлю гастродуоденальной артерии и воротной вены (Фиг. 1). При запуске перузионного контура имеется гемодинамический ответ, Перед добавлением в перфузат химиопрепарата выполнили сосудистую изоляцию печени – 1) на нижнюю полую вену поддиафрагмально над печеночными венами и 2) тотчас краниальнее почечных вен, 3) на общую печеночную артерию, 4) на воротную вену тотчас каудальнее канюли – накладывают сосудистые зажимы. Перфузию провели с объемной скоростью 1500 мл в минуту по сформированному перфузионному контуру раствором, состоящим из 300 мл эритроцитарной массы, 700 мл физиологического раствора хлорида натрия и цитостатика, включающего мелфалан 1,5 мг на 1 кг массы тела; в условиях гипероксии и гипертермии при температуре 40 градусов Цельсия. При этом давление в артериальной магистрали поддерживали на уровне 110-200 мм рт. ст., в портальной магистрали 2-6 см.вод.ст. Для поддержки гипокаогуляции использовали гепарин с уровнем ACT 350-400 сек. Длительность изолированной перфузии печени составило  60 минут. Затем печень отмыли от перфузата изотоническим раствором кристаллоидов 1500 мл и 500 мл коллоидов в течение 5 минут. Канюли перфузионого контура удалили и ушили места канюляции сосудов, сняли изолирующие зажимы. Канюли шунтирующего контура удалили и ушили места канюляции сосудов. Гепарин нейтрализовали раствором протамина сульфата из расчета 1.5 мг протамина сульфата на каждые 100 ME гепарина. Послойно ушили лапаротомную рану.
Послеоперационный период протекал гладко, пациентка выписана на 9 сутки. При контрольном обследовании получен хороший объективный ответ со стороны метастатических очагов в печени и длительный локальный контроль.
Предложенный способ позволяет решить проблему лечения нерезектабельных метастатических очагов в печения за счет создания высокой концентрации химиопрепарата селективно в опухоли вследствие изолированной химиоперфузии печени.