Диагностика и фармакотерапия круглогодичного аллергического ринита у детей, ассоциированного с грибами рода Candida

ПЕДИАТРИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИИ

© Коллектив авторов, 2015

Т.Г. Маланичева, Л.Ф. Ахмадиева, А.Г. Овчинникова

ДИАГНОСТИКА И ФАРМАКОТЕРАПИЯ КРУГЛОГОДИЧНОГО АЛЛЕРГИЧЕСКОГО РИНИТА У ДЕТЕЙ, АССОЦИИРОВАННОГО

С ГРИБАМИ РОДА CANDIDA

ГБОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет» МЗ РФ, г. Казань, РФ

Malanicheva T.G., Akhmadieva L.F., Ovchinnikova A.G.

DIAGNOSIS AND PHARMACOTHERAPY PERENNIAL ALLERGIC RHINITIS IN CHILDREN ASSOCIATED WITH CANDIDA FUNGI

«Kazan State Medical University», Russia

Цель — совершенствование методов диагностики и лечения круглогодичного аллергического ринита (КАР) на основе изучения влияния грибов рода Candida на течение заболевания. Обследован 161 ребенок в возрасте от 3 до 18 лет с КАР, имеющих резистентность к противоаллергической терапии. Из них у 52,8% отмечалась колонизация полости носа грибами рода Candida, что привело к изменению клинического течения и показателей риноцитограммы. Включение в состав лечения на I этапе топического препарата с противогрибковым действием фузафунгина в течение 7 дней в составе комплексной терапии показало высокую клиническую эффективность на фоне отрицательных результатов микологического обследования. Ключевые слова: круглогодичный аллергический ринит, дети, грибы Candida, фузафунгин.

The purpose of the work is the improvement of methods of diagnostics and treatment of allergic rhinitis based on the investigations of influence of Candida fungi on the course of disease. The study included 161 children aged from 3 to 18 years with allergic rhinitis who have resistance to antiallergic treatment. 52,8% of them indicated a colonization of nasal fungi of the genus Candida, which leads to changes in the clinical course and indicators of rhinocytogram. Topical medication fusafungine with antifungal activity was included at the first stage of treatment for 7 days as a part of a complex therapy. It has shown high clinical efficiency on the background of negative results of the mycological examination.

Keywords: perennial allergic rhinitis, children, Candida fungi, fusafungine.

В современных условиях круглогодичный аллергический ринит (КАР) характеризуется ранним началом, непрерывно-рецидивирующим течением и устойчивостью к противоаллергической терапии [1, 2]. Нередко у детей с данной патологией, несмотря на про-

водимое лечение, сохраняется заложенность носа, отмечаются эпизоды ночного кашля [3-5]. Это обусловливает более углубленное изучение этиологических факторов, способствующих более тяжелому течению болезни, для разработки новых подходов к терапии. Установлено,

Контактная информация: Маланичева Татьяна Геннадьевна - д.м.н., проф. каф. пропедевтики детских болезней и факультетской педиатрии с курсом детских болезней лечебного факультета Казанского государственного медицинского университета Адрес: Россия 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, 49 Тел.: (843) 268-58-21, E-mail: tgmal@mail.ru Статья поступила 22.07.15, принята к печати 31.08.15.

Contact Information:

Malanicheva Tatiana Gennadyevna - Ph.D, prof.

of Propaedeutics of children's diseases Department,

Kazan State Medical University

Address: Russia, 420012, Kazan, Butlerova str., 49

Tel.: (843) 268-58-21, E-mail: tgmal@mail.ru

Received on Jul. 22, 2015,

submitted for publication on Aug. 31, 2015.

67

что на течение КАР оказывает влияние изменение назального микробиоценоза [6, 7]. Ряд исследователей выявляет не только колонизацию слизистой оболочки полости носа при КАР Staphylococcus aureus, но и дрожжевыми грибами Candida albicans [8-10]. Высев грибковой микрофлоры у больных КАР способствует развитию вторичной иммунной недостаточности, что усугубляет течение заболевания. Исходя из вышеизложенного, целью исследования явилось совершенствование методов диагностики и лечения КАР на основе изучения влияния грибов рода Candida на течение данной патологии.

Материалы и методы исследования

Для изучения частоты колонизации слизистой оболочки полости носа грибами рода Candida обследован 161 ребенок в возрасте от 3 до 18 лет с КАР с непрерывно-рецидивирующим течением и резистентностью к противоаллергической терапии. Дети от 3 до 7 лет составили 32,3%, от 7 до 12 лет - 31,7%, от 12 до 18 лет -36%. Из них 85 детей имели колонизацию полости носа дрожжевыми грибами рода Candida, 26 детей - колонизацию плесневыми грибами (Aspergillus, Pénicillium) и 50 детей - без высева грибковой микрофлоры.

Применяли комплекс методов исследования: клинические, лабораторно-инструментальные, аллер-гологические (аллергологический анамнез, определение общего и специфических IgE). Микологическое исследование включало в себя культуральное обследование слизистой оболочки полости носа с выделением чистой культуры гриба, обнаружение грибов рода Candida в мазках-отпечатках и определение в сыворотке крови циркулирующего кандидозного антигена (ЦКА).

Цитоморфологические показатели слизистой оболочки полости носа исследовали методом мазков-отпечатков с окраской по Романовскому-Гимзе. В мазке определяли процентное соотношение клеточных элементов и показатели, характеризующие фагоцитарную активность нейтрофилов - ФАН 1 (процент фагоцитирующих аутофлору нейтрофилов) и ФАН 2 (процент деструктурированных нейтрофилов, в цитоплазме которых сохранялись целые микроорганизмы).

Для изучения особенностей клинической картины КАР, ассоциированного с грибами рода Candida, пациенты распределены на 2 группы. В основную группу вошли 85 детей с КАР от 3 до 18 лет, имеющих колонизацию слизистой оболочки полости носа грибами рода Candida. Группу сравнения составили 50 детей с КАР от 3 до 18 лет, не имеющих грибковой колонизации слизистой оболочки полости носа.

Результаты и их обсуждение

Проведенное микологическое обследование показало, что у 52,8% детей с КАР, имеющих непрерывно-рецидивирующее течение и резистентность к противоаллергической терапии, отмечается колонизации слизистой оболочки

Небольшая

Умеренная

Выраженная

Рис. 1. Степень выраженности заложенности носа у детей с КАР.

Здесь и на рис. 2: 1-й столбик - основная группа, 2-й столбик - группа сравнения.

полости носа грибами рода Candida. Из них у 55,3% в сыворотке крови определялся ЦКА, что свидетельствует о переходе от кандидозной колонизации к инвазивному микотическому процессу. Причем чаще встречался низкий уровень ЦКА - у 51,1%, тогда как умеренный уровень отмечался у 31,9%, а высокий - у 17%.

У детей с КАР, ассоциированным с грибами рода Candida, выявлены особенности клинической картины заболевания. Так, у детей основной группы чаще, чем в группе сравнения отмечалась выраженная заложенность носа (+++), что составило соответственно 48,2 и 18% (р<0,001), тогда как небольшая заложенность носа (+), наоборот, преобладала в группе сравнения и составила 46%, в основной группе - 14,2% (р<0,001) (рис. 1). В основной группе чаще встречалась постоянная заложенность носа (76,5%), тогда как в группе сравнения - периодическая (70%) (р<0,05).

В основной группе детей чаще отмечалась ринорея (рис. 2) периодическая, приступообразная (74,1%), преобладали слизистые выделения (82%) белого цвета (67,1%), а в группе сравнения чаще встречались постоянные выделения (64%) водянистого характера (78%), прозрачные (90%). Задняя ринорея достоверно чаще встречалась в основной группе детей с КАР (в 43,5% случаев, в группе сравнения - в 24%, р<0,05) и проявлялась стеканием слизи по задней стенке глотки, что вызывало появления кашля.

В основной группе детей с КАР зуд в носу чаще, чем в группе сравнения носил приступообразный характер (50,6 и 20%, p<0,001), дети чаще жаловались на жжение в полости носа (34,1 и 16%, р<0,05).

Среди общих неспецифических симптомов КАР достоверно чаще у детей основной группы встречались слабость и недомогание, чем у детей

68

группы сравнения (соответственно у 47,1 и 22%, р<0,01).

Выявлены особенности риноскопической картины при КАР, ассоциированном с грибами рода Candida. У больных основной группы слизистая оболочка полости носа в 64,7% случаев имела синюшный цвет, тогда как бледно-розовый - у 35, 3%. В группе сравнения, наоборот, в 2,3 раза чаще встречалась бледно-розовая окраска - у 70% детей и реже синюшная - у 30%. У детей основной группы белесоватые вкрапления слизистой оболочки полости носа встречались в 2,2 раза чаще, чем в группе сравнения (соответственно 40 и 18%, р<0,001). Поверхность слизистой оболочки полости носа у детей основной группы чаще была матовая (74,1%), тогда как в группе сравнения - блестящая (68%). У детей основной группы чаще, чем в группе сравнения отмечался сильный отек нижней носовой раковины (у 36,5 и 12% соответственно, р<0,001) и преобладал слизистый секрет (82,3%) густой консистенции (65,9%), тогда как в группе сравнения - водянистый (80%) и жидкий (74%).

Итак, у детей в возрасте от 3 до 18 лет с КАР в условиях колонизации полости носа грибами рода Candida имеются клинические особенности заболевания. Так, у данной группы детей чаще встречается выраженная постоянная заложенность носа, тогда как ринорея, наоборот, периодическая, приступообразная, слизистого характера белого цвета. Зуд преимущественно приступообразный, пароксизмальный, в 34,1% случаев отмечается жжение в носу.

Изучение цитологического профиля мазков-отпечатков со слизистой оболочки полости носа у детей с КАР, ассоциированным с грибами рода Candida, в сравнении с КАР без грибковой колонизации выявило существенные различия клеточного состава в периоде обострения и ремиссии (табл. 1 и 2). Так, у детей основной группы в периоде обострения отмечалась выраженная эозинофилия, однако достоверных различий по уровню эозинофилов между сравниваемыми группами не выявлено, тогда как в периоде ремиссии количество эозинофилов в назальном секрете в основной группе достоверно превышало значения группы сравнения (р<0,05).

У детей с КАР, ассоциированным с грибами рода Candida, характерно выраженное снижение количества нейтрофилов по сравнению с группой сравнения (p<0,05), как в периоде обострения, так и в ремиссии. В периоде обострения в основной группе на фоне выраженной нейтропении отмечались угнетение функционального состояния нейтрофилов и снижение количества ФАН 1 в 4 раза, а также повышение процента ФАН 2 в 2 раза по сравнению с группой сравнения.

Таким образом, при КАР, ассоциированном с грибами рода Candida, имеются изменения риноцитологического профиля, что проявляется эозинофилией, выраженной нейтропени-ей. Угнетение локального выхода нейтрофилов

Таблица 1

Риноцитограмма детей с КАР основной группы

Показатели Ремиссия Обострение

Нейтрофилы, % 24,56±4,45* 8,56±2,25

Эозинофилы, % 22,67±3,23* 38,67±2,69

ФАН 1, % 1,23±0,01* 0,63±0,01

ФАН 2, % 1,76±0,01* 3,04±0,01

Здесь и в табл. 2-4: ^различия достоверны внутри сравниваемых групп (р<0,05).

Таблица 2

Риноцитограмма у детей с КАР группы сравнения

Показатели Ремиссия Обострение

Нейтрофилы, % 59,92±3,43* 34,29±3,23

Эозинофилы, % 15,51±1,97* 39,52±2,78

ФАН 1, % 2,91±0,02* 2,52±0,01

ФАН 2, % 1,21±0,01* 1,52±0,01

сопровождалось функциональными нарушениями фагоцитов назального секрета и проявлялось в снижении количества фагоцитирующих аутофлору нейтрофилов и повышении процента деструктурированных нейтрофилов с сохраненными непереваренными микроорганизмами.

Выявленные этиологическая значимость грибов рода Candida при КАР и особенности местного воспалительного процесса, характеризующиеся снижением показателей противо-инфекционной защиты при данной патологии, требуют совершенствования терапии и включения в состав лечения антимикробных средств, обладающих фунгистатической активностью, и иммунокорригирующих препаратов.

Нами применен комплексный этапный подход для лечения КАР, ассоциированного с грибами рода Candida, включающий в себя два этапа. На I этапе (в течение 7 дней) назначалась антимикробная терапия, включающая в себя ингаляционный топический препарат фузафунгин (Биопарокс, «Лаборатории Сервье», Франция), который обладает фунгистатической активностью в отношении дрожжевых грибов рода Candida. Препарат также оказывает выраженный противовоспалительный эффект: достоверно снижает продукцию свободных радикалов, экспрессию молекул межклеточной адгезии и продукцию фактора некроза опухоли. Таким образом, происходит уменьшение воспаления и отечности верхних дыхательных путей. Исходя из вышеизложенного, имеются все показания для назначения фузафунгина в случае грибковой колонизации слизистой оболочки полости носа у пациентов с КАР в комплексе с местной иммуно-корригирующей и элиминационной терапией и антигистаминными препаратами. Фузафунгин назначался детям до 14 лет по одной ингаляции, детям с 14 лет - по две ингаляции в каждый носовой ход 4 раза в день.

Выявленные нарушения мукозального

69

иммунитета, характеризующиеся снижением показателей противоинфекционной защиты (нейтропения и локальное угнетение функциональной активности нейтрофилов), являются показанием к назначению иммунокорригирую-ших препаратов. Нами назначался иммуномоду-лятор Полиоксидоний (капли в нос) в суточной дозе 150 мкг (1 капля) на 1 кг веса.

Для проведения элиминационной терапии применяли изотонические солевые растворы. Из антигистаминных средств назначали препараты 2-го поколения (дезлоратадин, с 12 лет - рупата-дин), обладающие антигистаминным, противоаллергическим и противовоспалительными действиями.

На II этапе пациенты получали противоаллергическую терапию КАР согласно тяжести течения. Так, при легком течении прием анти-гистаминных препаратов 2-го поколения, а при среднетяжелом и тяжелом КАР в комплексе с антигистаминными средствами 2-го поколения назначали антилейкотриеновые препараты (монтелукаст). Выбор данной группы препаратов связан с тем, что пациенты до этого длительно получали топические кортикостероиды (ТКС), на которые отмечалась резистентность. Кроме того, одним из побочных действий ТКС является развитие кандидоза слизистых оболочек. В связи с этим у детей с КАР, ассоциированным с грибами рода Candida, нами применена альтернативная терапия антилейкотриеновыми препаратами. Назначали препарат монтелукаст в возрастных дозировках согласно инструкции до полного контроля симптомов заболевания.

Для оценки эффективности проводимой этапной терапии 80 пациентов от 3 до 18 лет с КАР, ассоциированным с грибами рода Candida, разделены на 2 группы. В основную группу вошли 45 детей, получающих вышеизложенную этапную терапию. В группу сравнения вошли 35 детей, получавших только противоаллергическую терапию согласно степени тяжести КАР, которая существенно не различалась между сравниваемыми группами. По полу, возрасту и клинической структуре между сравниваемыми группами статистически значимых различий не выявлено. 5 пациентов были исключены из исследования в связи с непереносимостью фуза-фунгина.

После завершения курса лечения пациентам с КАР проводили клиническое и микологическое обследования, а также изучение показателей риноцитограммы. В последующем пациенты находились под наблюдением в течение 1 года.

Клиническую эффективность этапной комбинированной терапии КАР оценивали на основе общего терапевтического эффекта (ОТЭ), средней продолжительности периода обострения и ремиссии.

ОТЭ в основной группе составил 84,4%, в группе сравнения - 31,4% (р<0,05). Отсутствие эффекта в группе больных, не получавших фуза-фунгин и иммуномодулирующий препарат,

отмечалось в 4 раза чаще, чем у детей, их получавших (соответственно 68,6 и 15,6%, р<0,001).

Клиническая эффективность этапного лечения КАР у детей, имеющих колонизацию слизистой оболочки полости носа грибами рода Candida, привела к сокращению длительности периода обострения. Так, уменьшение заложенности носа и слизистых выделений, улучшение носового дыхания к 5-му дню от начала терапии имели место у 55,5% пациентов основной группы, в группе сравнения только - у 14,3%, а к 7-му дню - у 77,7 и у 25,7% соответственно. У 84,4% детей основной группы достигнута клиническая ремиссия в среднем на 18-й день от начала терапии и только у 16,6% детей отмечалось непрерывно-рецидивирующее течение КАР, что явилось показанием к назначению системных антимикотиков (назначался препарат флуконазола в дозе 3 мг/кг в течение 7 дней). В группе сравнения только у 31,4% детей достигнута клиническая ремиссия в среднем на 26-й день от начала лечения, тогда как у 68,6% детей отмечалось непрерывно-рецидивирующее течение заболевания.

После проведенного лечения в основной группе детей с КАР результаты микробиологического исследования слизистой оболочки полости носа на наличие грибов Candida были отрицательные в 82,2% случаев. Изучение динамики ЦКА в сыворотке крови в основной группе показало, что на фоне проводимого местного противогрибкового лечения у 46,6% детей результаты ЦКА в сыворотке крови были отрицательными, у 27,7% - понизились на 1 класс и только у 26,7% - остались на прежнем уровне.

Итак, проведенные исследования показывают высокую эффективность этапной терапии КАР, ассоциированного с грибами рода Candida, с применением топического антимикробного средства фузафунгин и интраназального имму-нокорректора, что не только позволяет достичь ремиссии, но и привести к сокращению периода обострения в 1,4 раза. Это связано с санацией грибов рода Candida (подтверждается отрицательными результатами микологического обследования), которые являются триггерным фактором, поддерживающим хроническое воспаление как аллергического, так и инфекционного генеза, что приводит к утяжелению симптомов заболевания и способствует резистентности к терапии.

На фоне проводимой терапии выявлена положительная динамика со стороны показателей риноцитограммы. Так, у детей основной группы отмечалось снижение уровня эозинофилов в 2 раза, в группе сравнения - в 1,4 раза (табл. 3 и 4). Уровень эозинофилов в основной группе после лечения был достоверно ниже, чем в группе сравнения (р<0,05). Изучение динамики показателей противоинфекционной защиты у детей с КАР, ассоциированным с грибами рода Candida, выявило, что после лечения в назальном секрете отмечается достоверное повышение

70

Таблица 3

Динамика показателей риноцитограммы у детей с КАР основной группы

Показатели До лечения После лечения

Эозинофилы, % 38,42±2,68* 18,83±2,63

Нейтрофилы, % 8,43±2,42* 26,32±4,48

ФАН 1, % 0,63±0,01* 1,24±0,01

ФАН 2, % 3,03±0,01* 1,72±0,01

Таблица 4

Динамика показателей риноцитограммы у детей с КАР группы сравнения

Показатели До лечения После лечения

Эозинофилы, % 38,74±2,89* ** 26,48±2,47

Нейтрофилы, % 8,72±2,83* 23,38±4,92

ФАН 1, % 0,63±0,01* 0,19±0,01

ФАН 2, % 3,04±0,01* 1,80±0,01

процента фагоцитирующих аутофлору нейтро-филов - ФАН 1 (p<0,05) и снижение процента деструктурированных нейтрофилов с непереваренные микроорганизмами - ФАН 2 (p<0,05). Таким образом, на фоне проводимого лечения отмечается повышение активности показателей противоинфекционной защиты в слизистой оболочке полости носа у детей с КАР, ассоциированным с грибами рода Candida, что проявляется активацией функциональной активности ней-трофилов в назальном секрете.

Изучение отдаленных результатов эффективности этапной терапии КАР, ассоциированного с грибами рода Candida, по данным клинического наблюдения за детьми в течение 1 года, показало, что средняя длительность ремиссии в основной группе составила 9,5 месяцев, в группе сравнения - 4 месяца (р<0,001), то есть увеличилась в 2,4 раза.

Заключение

Таким образом, у детей с КАР, имеющих непрерывно-рецидивирующее течение и резистентность к противоаллергической терапии, в 52,8% случаев отмечается колонизации слизистой оболочки полости носа грибами рода Candidа. В условиях кандидозной колонизации полости носа имеются особенности клинической

картины заболевания и КАР характеризуется постоянной выраженной заложенностью носа (р<0,001), периодической и приступообразной ринореей слизистого характера белого цвета (р<0,001), пароксизмальным, приступообразным зудом в носу (р<0,001), цианотичной слизистой оболочкой с матовой поверхностью и белесоватыми вкраплениями (р<0,001), выраженной отечностью нижней носовой раковины (р<0,01). Изучение состояния мукозального иммунитета у детей с КАР, ассоциированным с грибами рода Candida, по данным риноцитограммы, показало высокую активность маркеров аллергического воспаления, что проявляется повышением содержания эозинофилов в назальном секрете на фоне снижения противоинфекционной защиты с подавлением миграции нейтрофилов в полость носа и угнетением их функциональной активности. Этапное лечение КАР, ассоциированного с грибами рода Candida, с включением в состав терапии на I этапе топического антимикробного средства с противогрибковым действием - фуза-фунгина (Биопарокс) и топического иммунокор-ректора (Полиоксидоний) в составе комплексной противоаллергической терапии показало высокую клиническую эффективность. Это проявляется положительными краткосрочными и долгосрочными результатами. Так, общий терапевтический эффект от проводимой терапии составил 84,4%, период обострения сократился в 1,4 раза. У 46,7% детей после применения топической противогрибковой терапии ЦКА в сыворотке не определялся, а у 82,2% детей результаты культурального микологического обследования были отрицательными. Длительность ремиссии увеличилась в 2,4 раза. На фоне проводимой этапной терапии, с одной стороны, отмечалось снижение активности аллергического воспалительного процесса в слизистой оболочке полости носа, что проявляется снижением уровня эозино-филов в назальном секрете, а, с другой стороны, имеет место повышение активности показателей противоинфекционной защиты, что проявляется активацией функциональной активности ней-трофилов в назальном секрете. Данный способ терапии может быть рекомендован к широкому применению при КАР у детей, ассоциированном с грибами рода Сandida.

Литература

1. Балаболкин И.И., Терлецкая Р.Н., Модестов АА. Аллергическая заболеваемость детей в современных экологических условиях. Сибирское медицинское обозрение. 2015; 1: 63-67.

2. Зайцева О.В. Аллергический ринит: диагностика и лечение. Лечащий врач. 2010; 5: 28-31.

3. Greiner AN, Hellings PW, Rotiroti G, et al. Allergic rhinitis. Lancet. 2011; 378: 2112-2122.

4. Roberts G, Xatzipsalti M, Borrego LM, еt al. Paediatric rhinitis: position paper of the European Academy of Allergy and Clinical Immunology. Allergy. 2013; 68: 1102-1116.

5. Hellings PW, Fokkens WJ, Akdis С, et al. Uncontrolled allergic rhinitis and chronic rhinosinusitis: where do we stand today? Allergy. 2013; 68: 1-7.

6. Ревякина ВА, Студенкова Н.В., Моносова О.Ю. Состояние верхних и нижних дыхательных путей у детей с аллергическим ринитом. Пути повышения эффективности

терапии аллергического ринита у детей. Российский аллер-гологический журнал. 2011; 1: 71-76.

7. Батуро А.П., Романенко Э.Е., Леонова А.Ю. и др. Доминирование Staphylococcus aureus в микробиоцинозе полости носа у детей и взрослых с инфекционным аллергическим ринитом. Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2015; 1: 72-74.

8. Gluck U, Gebbers J. Local pathogenic bacteria in allergic rhinitis: a novel concept of its pathogenesis. Otorhinolaryngol. Relat. Spec. 2003; 65 (4): 202-205.

9. Erbek SS, Topal О, Cakmak О. Fungal allergy in chronic rhino sinusitis with or without polyps. Kulak Burun Bogaz Ihtis Derg. 2008; 18: 153-156.

10. Тюрин ЮА., Шапкина Е.И., Мустафин И.Г. и др. Особенности мукозального иммунитета и состояния бакте-риоценоза при различных формах аллергического ринита. Казанский медицинский журнал. 2013; 5: 766-770.

71