МОДИФИЦИРОВАННЫЕ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИЕ СТВОЛОВЫЕ КЛЕТКИ/КЛЕТКИ-ПРЕДШЕСТВЕННИКИ И Не-Т ЭФФЕКТОРНЫЕ КЛЕТКИ, И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ

1. Гемопоэтическая стволовая клетка-предшественник (HSPC) CD34+, генетически модифицированная, чтобы экспрессировать (i) внеклеточный компонент, содержащий лигандсвязывающий домен, который связывает CD19; (ii) внутриклеточный компонент, содержащий эффекторный домен, содержащий цитоплазматический домен CD28 или 4-1BB; (iii) спейсерную область, содержащую шарнирную область человеческого IgG4; и (iv) человеческий трансмембранный домен CD4 или CD28.
2. HSPC по п. 1, отличающаяся тем, что лигандсвязывающий домен представляет собой одноцепочечный фрагмент Fv (scFv), содержащий последовательность CDRL1 RASQDISKYLN (SEQ ID NO. 108), последовательность CDRL2 SRLHSGV (SEQ ID NO. 111), последовательность CDRL3 GNTLPYTFG (SEQ ID NO. 104), последовательность CDRH1 DYGVS (SEQ ID NO. 103), последовательность CDRH2 VTWGSETTYYNSALKS (SEQ ID NO. 114) и последовательность CDRH3 YAMDYWG (SEQ ID NO. 115).
3. HSPC по п. 2, отличающаяся тем, что спейсерная область состоит из 12 аминокислот или менее.
4. HSPC по п. 2, отличающаяся тем, что спейсерная область содержит SEQ ID NO. 47.
5. Не-Т эффекторная клетка, генетически модифицированная, чтобы экспрессировать (i) внеклеточный компонент, содержащий лигандсвязывающий домен, который связывает CD19; (ii) внутриклеточный компонент, содержащий эффекторный домен, содержащий цитоплазматический домен CD28 или 4-1BB; (iii) спейсерную область, содержащую шарнирную область человеческого IgG4; и (iv) человеческий трансмембранный домен CD4 или CD28.
6. Не-Т эффекторная клетка по п. 5, отличающаяся тем, что лигандсвязывающий домен представляет собой scFv, содержащий последовательность CDRL1 RASQDISKYLN (SEQ ID NO. 108), последовательность CDRL2 SRLHSGV (SEQ ID NO. 111), последовательность CDRL3 GNTLPYTFG (SEQ ID NO. 104), последовательность CDRH1 DYGVS (SEQ ID NO. 103), последовательность CDRH2 VTWGSETTYYNSALKS (SEQ ID NO. 114) и последовательность CDRH3 YAMDYWG (SEQ ID NO. 115).
7. Не-Т эффекторная клетка по п. 6, отличающаяся тем, что спейсерная область состоит из 12 аминокислот или менее.
8. Не-Т эффекторная клетка по п. 6, отличающаяся тем, что спейсерная область содержит SEQ ID NO. 47.
9. Не-Т эффекторная клетка по п. 5, отличающаяся тем, что не-Т эффекторная клетка является естественной клеткой-киллером.
10. HSPC, генетически модифицированная, чтобы экспрессировать химерный антигенный рецептор (ХАР) с SEQ ID NO. 34, 53, 54, 55, 56, 57 или 58.
11. HSPC по п. 10, отличающаяся тем, что HSPC представляет собой CD34+.
12. Не-Т эффекторная клетка, генетически модифицированная, чтобы экспрессировать ХАР с SEQ ID NO. 34, 53, 54, 55, 56, 57 или 58.
13. Не-Т эффекторная клетка по п. 12, отличающаяся тем, что не-Т эффекторная клетка является естественной клеткой-киллером.
14. HSPC, генетически модифицированная, чтобы экспрессировать (i) внеклеточный компонент, содержащий лигандсвязывающий домен, который связывает клеточный маркер, который экспрессируется преимущественно на нежелательной клетке; и (ii) внутриклеточный компонент, содержащий эффекторный домен.
15. HSPC по п. 14, отличающаяся тем, что лигандсвязывающий домен является фрагментом антитела.
16. HSPC по п. 14, отличающаяся тем, что лигандсвязывающий домен является одноцепочечным вариабельным фрагментом антитела.
17. HSPC по п. 14, отличающаяся тем, что лигандсвязывающий домен связывает CD19.
18. HSPC по п. 17, отличающаяся тем, что лигандсвязывающий домен представляет собой scFv, содержащий последовательность CDRL1 RASQDISKYLN (SEQ ID NO. 108), последовательность CDRL2 SRLHSGV (SEQ ID NO. 111), последовательность CDRL3 GNTLPYTFG (SEQ ID NO. 104), последовательность CDRH1 DYGVS (SEQ ID NO. 103), последовательность CDRH2 VTWGSETTYYNSALKS (SEQ ID NO. 114) и последовательность CDRH3 YAMDYWG (SEQ ID NO. 115).
19. HSPC по п. 18, отличающаяся тем, что HSPC также генетически модифицирована, чтобы экспрессировать спейсерную область, состоящую из 12 аминокислот или менее.
20. HSPC по п. 19, отличающаяся тем, что спейсерная область содержит SEQ ID NO. 47.
21. HSPC по п. 14, отличающаяся тем, что лигандсвязывающий домен связывает ROR1.
22. HSPC по п. 21, отличающаяся тем, что лигандсвязывающий домен представляет собой scFv, содержащий последовательность CDRL1 ASGFDFSAYYM (SEQ ID NO. 101), последовательность CDRL2 TIYPSSG (SEQ ID NO. 112), последовательность CDRL3 ADRATYFCA (SEQ ID NO. 100), последовательность CDRH1 DTIDWY (SEQ ID NO. 102), последовательность CDRH2 VQSDGSYTKRPGVPDR (SEQ ID NO. 113) и последовательность CDRH3 YIGGYVFG (SEQ ID NO. 117).
23. HSPC по п. 21, отличающаяся тем, что лигандсвязывающий домен представляет собой scFv, содержащий последовательность CDRL1 SGSDINDYPIS (SEQ ID NO. 109), последовательность CDRL2 INSGGST (SEQ ID NO. 105), последовательность CDRL3 YFCARGYS (SEQ ID NO. 116), последовательность CDRH1 SNLAW (SEQ ID NO. 110), последовательность CDRH2 RASNLASGVPSRFSGS (SEQ ID NO. 107) и последовательность CDRH3 NVSYRTSF (SEQ ID NO. 106).
24. HSPC по п. 23, отличающаяся тем, что HSPC также генетически модифицирована, чтобы экспрессировать спейсерную область, состоящую из 229 аминокислот или менее.
25. HSPC по п. 24, отличающаяся тем, что спейсерная область содержит SEQ ID NO. 61.
26. HSPC по п. 14, отличающаяся тем, что лигандсвязывающий домен связывает PSMA, PSCA, мезотелин, CD20, WT1 или Her2.
27. HSPC по п. 14, отличающаяся тем, что внутриклеточный компонент содержит эффекторный домен, содержащий один или более сигнальных и/или стимулирующих доменов, выбранных из: сигнальных и/или стимулирующих доменов 4-1BB, CARD11, CD3γ, CD3δ, CD3ε, CD3ζ, CD27, CD28, CD79A, CD79B, DAP10, FcRα, FcRβ, FcRγ, Fyn, HVEM, ICOS, LAG3, LAT, Lck, LRP, NKG2D, NOTCH1, pTα, PTCH2, OX40, ROR2, Ryk, SLAMF1, Slp76, TCRα, TCRβ, TRIM, Wnt и Zap70.
28. HSPC по п. 14, отличающаяся тем, что внутриклеточный компонент содержит эффекторный домен, содержащий внутриклеточный сигнальный домен CD3ζ, CD28ζ или 4-1BB.
29. HSPC по п. 14, отличающаяся тем, что внутриклеточный компонент содержит эффекторный домен, содержащий один или более костимулирующих доменов, выбранных из: костимулирующих доменов CD27, CD28, 4-1BB, OX40, CD30, CD40, лимфоцитарного функционального антигена-1 (LFA-1), CD2, CD7, LIGHT, NKG2C или B7-H3.
30. HSPC по п. 14, отличающаяся тем, что внутриклеточный компонент содержит эффекторный домен, содержащий внутриклеточный сигнальный домен, содержащий (i) весь или часть сигнального домена CD3ζ, (ii) весь или часть сигнального домена CD28, (iii) весь или часть сигнального домена 4-1BB или (iv) весь или часть сигнального домена CD3ζ, CD28 и/или 4-1BB.
31. HSPC по п. 14, отличающаяся тем, что внутриклеточный компонент содержит эффекторный домен, содержащий вариант CD3ζ и/или часть внутриклеточного сигнального домена 4-1BB.
32. HSPC по п. 14, отличающаяся тем, что HSPC также генетически модифицирована, чтобы экспрессировать спейсерную область.
33. HSPC по п. 32, отличающаяся тем, что спейсерная область содержит часть шарнирной области человеческого антитела.
34. HSPC по п. 32, отличающаяся тем, что спейсерная область содержит шарнирную область и, по меньшей мере, одну другую часть Fc-домена человеческого антитела, выбранного из CH1, CH2, CH3 или их комбинаций.
35. HSPC по п. 32, отличающаяся тем, что спейсерная область содержит Fc-домен и шарнирную область тяжелой цепи человеческого IgG4.
36. HSPC по п. 32, отличающаяся тем, что длина спейсерной области выбрана из 12 аминокислот или менее, 119 аминокислот или менее или 229 аминокислот или менее.
37. HSPC по п. 32, отличающаяся тем, что спейсерная область представляет собой SEQ ID NO.47, SEQ ID NO.52 или SEQ ID NO.61.
38. HSPC по п. 14, отличающаяся тем, что HSPC также генетически модифицирована, чтобы экспрессировать трансмембранный домен.
39. HSPC по п. 38, отличающаяся тем, что трансмембранный домен является трансмембранным доменом CD28 или трансмембранным доменом CD4.
40. HSPC по п. 14, отличающаяся тем, что внеклеточный компонент дополнительно содержит последовательность метки.
41. HSPC по п. 40, отличающаяся тем, что последовательность метки представляет собой EGFR, в котором отсутствует внутриклеточный сигнальный домен.
42. HSPC по п. 14, отличающаяся тем, что HSPC представляет собой CD34+.
43. Не-Т эффекторная клетка, генетически модифицированная, чтобы экспрессировать (i) внеклеточный компонент, содержащий лигандсвязывающий домен, который связывает клеточный маркер на нежелательной клетке; и (ii) внутриклеточный компонент, содержащий эффекторный домен.
44. Не-Т эффекторная клетка по п. 43, отличающаяся тем, что лигандсвязывающий домен является фрагментом антитела.
45. Не-Т эффекторная клетка по п. 43, отличающаяся тем, что лигандсвязывающий домен является одноцепочечным вариабельным фрагментом антитела.
46. Не-Т эффекторная клетка по п. 43, отличающаяся тем, что лигандсвязывающий домен связывает CD19.
47. Не-Т эффекторная клетка по п. 46, отличающаяся тем, что лигандсвязывающий домен представляет собой scFv, содержащий последовательность CDRL1 RASQDISKYLN (SEQ ID NO. 108), последовательность CDRL2 SRLHSGV (SEQ ID NO. 111), последовательность CDRL3 GNTLPYTFG (SEQ ID NO. 104), последовательность CDRH1 DYGVS (SEQ ID NO. 103), последовательность CDRH2 VTWGSETTYYNSALKS (SEQ ID NO. 114) и последовательность CDRH3 YAMDYWG (SEQ ID NO. 115).
48. Не-Т эффекторная клетка по п. 47, отличающаяся тем, что не-Т эффекторная клетка также генетически модифицирована, чтобы экспрессировать спейсерную область, состоящую из 12 аминокислот или менее.
49. Не-Т эффекторная клетка по п. 48, отличающаяся тем, что спейсерная область содержит SEQ ID NO. 47.
50. Не-Т эффекторная клетка по п. 43, отличающаяся тем, что лигандсвязывающий домен связывает ROR1.
51. Не-Т эффекторная клетка по п. 50, отличающаяся тем, что лигандсвязывающий домен представляет собой scFv, содержащий последовательность CDRL1 ASGFDFSAYYM (SEQ ID NO. 101), последовательность CDRL2 TIYPSSG (SEQ ID NO. 112), последовательность CDRL3 ADRATYFCA (SEQ ID NO. 100), последовательность CDRH1 DTIDWY (SEQ ID NO. 102), последовательность CDRH2 VQSDGSYTKRPGVPDR (SEQ ID NO. 113) и последовательность CDRH3 YIGGYVFG (SEQ ID NO. 117).
52. Не-Т эффекторная клетка по п. 50, отличающаяся тем, что лигандсвязывающий домен представляет собой scFv, содержащий последовательность CDRL1 SGSDINDYPIS (SEQ ID NO. 109), последовательность CDRL2 INSGGST (SEQ ID NO. 105), последовательность CDRL3 YFCARGYS (SEQ ID NO. 116), последовательность CDRH1 SNLAW (SEQ ID NO. 110), последовательность CDRH2 RASNLASGVPSRFSGS (SEQ ID NO. 107) и последовательность CDRH3 NVSYRTSF (SEQ ID NO. 106).
53. Не-Т эффекторная клетка по п. 52, отличающаяся тем, что не-Т эффекторная клетка также генетически модифицирована, чтобы экспрессировать спейсерную область, состоящую из 229 аминокислот или менее.
54. Не-Т эффекторная клетка по п. 53, отличающаяся тем, что спейсерная область содержит SEQ ID NO. 61.
55. Не-Т эффекторная клетка по п. 43, отличающаяся тем, что лигандсвязывающий домен связывает PSMA, PSCA, мезотелин, CD20, WT1 или Her2.
56. Не-Т эффекторная клетка по п. 43, отличающаяся тем, что внутриклеточный компонент содержит эффекторный домен, содержащий один или более сигнальных и/или стимулирующих доменов, выбранных из: сигнальных и/или стимулирующих доменов 4-1BB, CARD11, CD3γ, CD3δ, CD3ε, CD3ζ, CD27, CD28, CD79A, CD79B, DAP10, FcRα, FcRβ, FcRγ, Fyn, HVEM, ICOS, LAG3, LAT, Lck, LRP, NKG2D, NOTCH1, pTα, PTCH2, OX40, ROR2, Ryk, SLAMF1, Slp76, TCRα, TCRβ, TRIM, Wnt и Zap70.
57. Не-Т эффекторная клетка по п. 43, отличающаяся тем, что внутриклеточный компонент содержит эффекторный домен, содержащий внутриклеточный сигнальный домен CD3ζ, CD28ζ или 4-1BB.
58. Не-Т эффекторная клетка по п. 43, отличающаяся тем, что внутриклеточный компонент содержит эффекторный домен, содержащий один или более костимулирующих доменов, выбранных из: костимулирующих доменов CD27, CD28, 4-1BB, OX40, CD30, CD40, LFA-1, CD2, CD7, LIGHT, NKG2C или B7-H3.
59. Не-Т эффекторная клетка по п. 43, отличающаяся тем, что внутриклеточный компонент содержит эффекторный домен, содержащий внутриклеточный сигнальный домен, содержащий (i) весь или часть сигнального домена CD3ζ, (ii) весь или часть сигнального домена CD28, (iii) весь или часть сигнального домена 4-1BB или (iv) весь или часть сигнального домена CD3ζ, CD28 и/или 4-1BB.
60. Не-Т эффекторная клетка по п. 43, отличающаяся тем, что внутриклеточный компонент содержит эффекторный домен, содержащий вариант CD3ζ и/или часть внутриклеточного сигнального домена 4-1BB.
61. Не-Т эффекторная клетка по п. 43, генетически модифицированная, чтобы экспрессировать спейсерную область.
62. Не-Т эффекторная клетка по п. 61, отличающаяся тем, что спейсерная область содержит часть шарнирной области человеческого антитела.
63. Не-Т эффекторная клетка по п. 61, отличающаяся тем, что спейсерная область содержит шарнирную область и по меньшей мере одну другую часть Fc-домена человеческого антитела, выбранного из CH1, CH2, CH3 или их комбинаций.
64. Не-Т эффекторная клетка по п. 61, отличающаяся тем, что спейсерная область содержит Fc-домен и шарнирную область тяжелой цепи человеческого IgG4.
65. Не-Т эффекторная клетка по п. 61, отличающаяся тем, что длина спейсерной области выбрана из 12 аминокислот или менее, 119 аминокислот или менее или 229 аминокислот или менее.
66. Не-Т эффекторная клетка по п. 61, отличающаяся тем, что спейсерная область представляет собой SEQ ID NO.47, SEQ ID NO.52 или SEQ ID NO.61.
67. Не-Т эффекторная клетка по п. 43, отличающаяся тем, что не-Т эффекторная клетка также генетически модифицирована, чтобы экспрессировать трансмембранный домен.
68. Не-Т эффекторная клетка по п. 67, отличающаяся тем, что трансмембранный домен является трансмембранным доменом CD28 или трансмембранным доменом CD4.
69. Не-Т эффекторная клетка по п. 43, отличающаяся тем, что внеклеточный компонент дополнительно содержит последовательность метки.
70. Не-Т эффекторная клетка по п. 69, отличающаяся тем, что последовательность метки представляет собой EGFR, в котором отсутствует внутриклеточный сигнальный домен.
71. Не-Т эффекторная клетка по п. 43, отличающаяся тем, что не-Т эффекторная клетка является естественной клеткой-киллером.
72. Композиция, содержащая генетически модифицированную HSPC по пп. 1-4, 10, 11 или 14-42.
73. Композиция, содержащая не-Т эффекторную клетку по пп. 5-9, 12, 13 или 43-71.
74. Композиция по п. 72, полученная для инфузии или инъекции.
75. Состав, содержащий HSPC и генетически модифицированную HSPC по пп. 1-4, 10, 11 или 14-42.
76. Состав, содержащий HSPC и генетически модифицированную не-Т эффекторную клетку по пп. 5-9, 12, 13 или 43-71.
77. Состав, содержащий генетически модифицированную HSPC по пп. 1-4, 10, 11 или 14-42 и не-Т эффекторную клетку по пп. 5-9, 12, 13 или 43-71.
78. Состав по п. 77, дополнительно содержащий HSPC.
79. Состав по п. 75, полученный для инфузии или инъекции.
80. Набор, содержащий композиции по пп. 72-74, отличающийся тем, что набор содержит инструкции, указывающие, что композиции или составы можно вводить субъекту без проверки иммунологической совместимости.
81. Набор, содержащий составы по пп. 75-79, отличающийся тем, что набор содержит инструкции, указывающие, что композиции или составы можно вводить субъекту без проверки иммунологической совместимости.
82. Набор, содержащий композиции по пп. 72-74 и составы по пп. 75-79, отличающийся тем, что набор содержит инструкции, указывающие, что композиции или составы можно вводить субъекту без проверки иммунологической совместимости.
83. Способ восстановления популяции иммунной системы нуждающегося в этом субъекта и нацеливания на нежелательные раковые клетки в организме субъекта, включающий введение терапевтически эффективного количества генетически модифицированных HSPC, при этом генетически модифицированные HSPC экспрессируют (i) внеклеточный компонент, содержащий лигандсвязывающий домен, который связывает клеточный маркер, который экспрессируется преимущественно на нежелательных раковых клетках, и (ii) внутриклеточный компонент, содержащий эффекторный домен, восстанавливая, таким образом, популяцию иммунной системы субъекта и осуществляя нацеливание на нежелательные раковые клетки.
84. Способ по п. 83, дополнительно включающий введение генетически модифицированных не-Т эффекторных клеток, при этом генетически модифицированные не-Т эффекторные клетки экспрессируют (i) внеклеточный компонент, содержащий лигандсвязывающий домен, который связывает клеточный маркер, который экспрессируется преимущественно на нежелательных раковых клетках, и (ii) внутриклеточный компонент, содержащий эффекторный домен.
85. Способ по п. 83 или 84, дополнительно включающий введение HSPC.
86. Способ по п. 85, отличающийся тем, что перед введением не требуется проверки иммунологической совместимости с субъектом.
87. Способ по п. 86, отличающийся тем, что клеточный маркер представляет собой CD19, ROR1, PSMA, PSCA, мезотелин, CD20, WT1 или Her2.
88. Способ по п. 85, отличающийся тем, что восстановление популяции необходимо на основании воздействия миелоаблативного режима при трансплантации гемопоэтических клеток (ТГК), а нежелательные раковые клетки представляют собой клетки острой лимфобластической лейкемии, экспрессирующие CD19.
89. Способ по п. 85, отличающийся тем, что субъект является педиатрическим пациентом с рецидивом острой лимфобластической лейкемии.
90. Способ нацеливания на нежелательные раковые клетки в организме субъекта, включающий выявление по меньшей мере одного клеточного маркера, экспрессируемого преимущественно на раковой клетке из организма субъекта; введение субъекту терапевтически эффективного количества генетически модифицированных не-Т эффекторных клеток, при этом генетически модифицированные не-Т эффекторные клетки экспрессируют (i) внеклеточный компонент, содержащий лигандсвязывающий домен, который связывает преимущественно экспрессируемый клеточный маркер, и (ii) внутриклеточный компонент, содержащий эффекторный домен.
91. Способ по п. 90, дополнительно включающий введение субъекту генетически модифицированных HSPC, при этом генетически модифицированные HSPC экспрессируют (i) внеклеточный компонент, содержащий лигандсвязывающий домен, который связывает преимущественно экспрессируемый клеточный маркер, и (ii) внутриклеточный компонент, содержащий эффекторный домен.
92. Способ нацеливания на нежелательные раковые клетки в организме субъекта, включающий выявление по меньшей мере одного клеточного маркера, экспрессируемого преимущественно на раковой клетке из организма субъекта; введение субъекту генетически модифицированных HSPC, при этом генетически модифицированные HSPC экспрессируют (i) внеклеточный компонент, содержащий лигандсвязывающий домен, который связывает преимущественно экспрессируемый клеточный маркер, и (ii) внутриклеточный компонент, содержащий эффекторный домен.
93. Способ по пп. 90-92, дополнительно включающий лечение иммунодефицита, панцитопении, нейтропении и/или лейкопении у субъекта путем введения субъекту терапевтически эффективного количества HSPC.
94. Способ по п. 93, отличающийся тем, что иммунодефицит, панцитопения, нейтропения и/или лейкопения является результатом химиотерапии, лучевой терапии и/или миелоаблативного режима при ТГК.
95. Способ по п. 93, отличающийся тем, что клеточный маркер представляет собой CD19, ROR1, PSMA, PSCA, мезотелин, CD20, WT1 или Her2.
96. Способ по п. 93, отличающийся тем, что перед введением не требуется проверки иммунологической совместимости с субъектом.
97. Способ по п. 93, отличающийся тем, что нежелательные раковые клетки представляют собой клетки острой лимфобластической лейкемии, экспрессирующие CD19.
98. Способ по п. 93, отличающийся тем, что субъект является педиатрическим пациентом с рецидивом острой лимфобластической лейкемии.
99. Способ восстановления популяции иммунной системы нуждающегося в этом субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества HSPC и/или генетически модифицированных HSPC, восстанавливая, таким образом, популяцию иммунной системы субъекта.
100. Способ по п. 99, отличающийся тем, что восстановление популяции необходимо на основании наличия одного или более из иммунодефицита, панцитопении, нейтропении или лейкопении.
101. Способ по п. 99, отличающийся тем, что восстановление популяции необходимо на основании наличия одного или более из вирусной инфекции, микробной инфекции, паразитарной инфекции, болезни почек и/или почечной недостаточности.
102. Способ по п. 99, отличающийся тем, что восстановление популяции необходимо на основании воздействия режима химиотерапии, миелоаблативного режима при ТГК и/или острого ионизирующего излучения.
103. Способ по п. 99, отличающийся тем, что восстановление популяции необходимо на основании воздействия лекарственных препаратов, которые приводят к супрессии костного мозга или гемопоэтическому дефициту.
104. Способ по п. 99, отличающийся тем, что восстановление популяции необходимо на основании воздействия пенициллина, ганцикловира, дауномицина, мепробамата, аминопирина, дипирона, фенитоина, карбамазепина, пропилтиоурацила и/или метимазола.
105. Способ по п. 99, отличающийся тем, что восстановление популяции необходимо на основании воздействия диализа.
106. Способ по п. 99, дополнительно включающий нацеливание на нежелательные раковые клетки в организме субъекта путем введения генетически модифицированных HSPC и/или генетически модифицированных не-Т эффекторных клеток, при этом генетически модифицированные HSPC и/или генетически модифицированные не-Т эффекторные клетки экспрессируют (i) внеклеточный компонент, содержащий лигандсвязывающий домен, который связывается с клеточным маркером, который, как известно, экспрессируется преимущественно на раковых клетках в организме субъекта, и (ii) внутриклеточный компонент, содержащий эффекторный домен.
107. Способ по п. 106, отличающийся тем, что раковые клетки принадлежат раку надпочечников, раку мочевого пузыря, раку крови, раку костей, раку головного мозга, раку молочной железы, карциноме, раку шейки матки, раку толстой кишки, колоректальному раку, раку тела матки, раку уха, носа и горла (ENT), раку эндометрия, раку пищевода, раку желудочно-кишечного тракта, раку головы и шеи, болезни Ходжкина, раку кишечника, раку почек, раку гортани, лейкемии, раку печени, раку лимфатических узлов, лимфоме, раку легких, меланоме, мезотелиоме, миеломе, раку носоглотки, нейробластоме, неходжкинской лимфоме, раку полости рта, раку яичников, раку поджелудочной железы, раку полового члена, раку глотки, раку простаты, раку прямой кишки, саркоме, семиноме, раку кожи, раку желудка, тератоме, раку яичка, раку щитовидной железы, раку матки, вагинальному раку, сосудистой опухоли и их метастазам.
108. Способ по п. 106, отличающийся тем, что клеточный(е) маркер(ы) выбран(ы) из A33; BAGE; Bcl-2; β-катенина; B7H4; BTLA; CA125; CA19-9; CD5; CD19; CD20; CD21; CD22; CD33; CD37; CD44v6; CD45; CD123; CEA; CEACAM6; c-Met; CS-1; циклина B1; DAGE; EBNA; EGFR; эфрина B2; ErbB2; ErbB3; ErbB4; EphA2; рецептора эстрогена; FAP; ферритина; α-фетопротеина (AFP); FLT1; FLT4; фолатсвязывающего белка; Frizzled; GAGE; G250; GD-2; GHRHR; GHR; GM2; gp75; gp100 (Pmel 17); gp130; HLA; HER-2/neu; HPV E6; HPV E7; hTERT; HVEM; IGF1R; IL6R; KDR; Ki-67; LIFRβ; LRP; LRP5; LTβR; мезотелина; OSMRβ; p53; PD1; PD-L1; PD-L2; PRAME; рецептора прогестерона; PSA; PSMA; PTCH1; MAGE; MART; мезотелина; MUC; MUC1; MUM-1-B; myc; NYESO-1; RANK; ras; Robo1; RORl; сурвивина; TCRα; TCRβ; тенасцина; TGFBR1; TGFBR2;TLR7; TLR9; TNFR1; TNFR2; TNFRSF4; TWEAK-R; TSTA тирозиназы; VEGF; и WT1.
109. Способ по п. 106, отличающийся тем, что рак представляет собой лейкемию/лимфому, а клеточный(е) маркер(ы) представляет(ют) собой один или более из CD19, CD20, CD22, ROR1, CD33 и WT-1; отличающийся тем, что рак представляет собой множественную миелому, а клеточный маркер представляет собой BCMA; отличающийся тем, что рак представляет собой рак простаты, а клеточный(е) маркер(ы) представляет(ют) собой один или более из PSMA, WT1, PSCA и SV40 T; отличающийся тем, что рак представляет собой рак молочной железы, а клеточный(е) маркер(ы) представляет(ют) собой один или более из HER2, ERBB2 и ROR1; что рак представляет собой рак стволовых клеток, а клеточный маркер представляет собой CD133; отличающийся тем, что рак представляет собой рак яичников, а клеточный(е) маркер(ы) представляет(ют) собой один или более из L1-CAM, MUC-CD, фолатного рецептора, Lewis Y, ROR1, мезотелина и WT-1; отличающийся тем, что рак представляет собой мезотелиому, а клеточный маркер представляет собой мезотелин; отличающийся тем, что рак представляет собой почечно-клеточную карциному, а клеточный маркер представляет собой CAIX; отличающийся тем, что рак представляет собой меланому, а клеточный маркер представляет собой GD2; отличающийся тем, что рак представляет собой рак поджелудочной железы, а клеточный(е) маркер(ы) представляет(ют) собой один или более из мезотелина, CEA, CD24 и ROR1; или отличающийся тем, что рак представляет собой рак легких, а клеточный маркер представляет собой ROR1.
110. Способ по п. 106, отличающийся тем, что рак представляет собой острую лимфобластическую лейкемию, а пациент является педиатрическим пациентом.
111. Способ по п. 106, отличающийся тем, что перед введением не требуется проверка иммунологической совместимости с субъектом.
112. Композиция по п. 73, полученная для инфузии или инъекции.
113. Состав по п. 76, полученный для инфузии или инъекции.
114. Состав по п. 77, полученный для инфузии или инъекции.
115. Состав по п. 78, полученный для инфузии или инъекции.
116. Способ нацеливания на клетки, преимущественно экспрессирующие CD19, для их разрушения, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества генетически модифицированных HSPC и/или генетически модифицированных не-Т эффекторных клеток, при этом генетически модифицированные клетки экспрессируют (i) внеклеточный компонент, содержащий CD19-лигандсвязывающий домен, и (ii) внутриклеточный компонент, содержащий эффекторный домен, осуществляя, таким образом, нацеливание и разрушение клеток, преимущественно экспрессирующих CD19.
117. Способ по п. 116, дополнительно включающий лечение иммунодефицита, панцитопении, нейтропении и/или лейкопении у субъекта путем введения субъекту терапевтически эффективного количества HSPC.
118. Способ по п. 117, отличающаяся тем, что отличающийся тем, что иммунодефицит, панцитопения, нейтропения и/или лейкопения является результатом химиотерапии, лучевой терапии и/или миелоаблативного режима при ТГК.
119. Способ по п. 116 или 117, отличающийся тем, что перед введением не требуется проверки иммунологической совместимости с субъектом.
120. Способ по п. 116, отличающийся тем, что клетки, преимущественно экспрессирующие CD19, представляют собой клетки острой лимфобластической лейкемии.
121. Способ по п. 116 или 117, отличающийся тем, что субъект является педиатрическим пациентом с рецидивом острой лимфобластической лейкемии.