Вилдаглиптин в клинической практике: анализ сравнительных исследований лекарственных средств с инкретиновой активностью

Лекция

Сахарный диабет. 2014;(1):81-84

Вилдаглиптин в клинической практике: анализ сравнительных исследований лекарственных средств с инкретиновой активностью

Бирюкова Е.В.

ТБОУВПО Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова

С появлением нового класса сахароснижающих препаратов — группы ингибиторов дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) существенно расширились возможности терапии сахарного диабета (СД) 2 типа. Эта группа препаратов постепенно расширяет свое присутствие в арсенале врача-эндокринолога. Уникальный механизм действия позволяет применять данные препараты как в виде монотерапии, так и в сочетании с традиционными средствами. Информационная база по эффективности и безопасности этой группы постоянно расширяется. Однако до настоящего времени проведено лишь ограниченное число прямых сравнительных исследований препаратов внутри группы. В данной статье представлены некоторые данные из проведенных сравнительных исследований препарата данного класса, вилдаглиптина, с другими представителями группы иДПП-4, а также агонистами рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1).

Ключевые слова: сахарный диабет 2 типа; ингибиторы ДПП-4; инкретины; вилдаглиптин

Clinical implementetion of vildagliptin: data from recent studies comparing incretin-based medications

Biryukova E.V.

Moscow State University of Medicine and Dentistry, Moscow, Russian Federation

The introduction of DPP-4 inhibitors substantially increased therapeutic options for type 2 diabetes mellitus (T2DM). The unique mechanism of action allows using these agents both as monotherapy and in combination with conventional anti-diabetes drugs. Evidence base for efficacy and safety of DPP-4 inhibitors deepens every year, but to date only a few studies addressed direct comparison between individual agents within this pharmacological class.

Current article presents data from the studies comparing vildagliptin with other DPP-4 inhibitors, as well as GLP-1 agonists. Keywords: diabetes mellitus; DPP-4 inhibitors; incretins; vildagliptin

DOI: 10.14341/DM2014181-84

Терапевтические возможности лечения сахарного диабета 2 типа (СД2) стремительно расширяются. С появлением новых видов терапии врачи получают современные механизмы для управления гипергликемией. Одной из наиболее перспективных групп сахароснижающих препаратов являются инкретин-направленные средства: ингибиторы дипепти-дилпептидазы-4 (ДПП-4) и агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1). В связи с простотой применения и дозирования ингибиторы ДПП-4 получили широкое распространение, как в мире, так и в России. Ингибирование фермента ДПП-4 позволяет преодолеть некоторые проблемы, связанные с использованием агонистов рецепторов ГПП-1, в частности, режима введения (инъекции) и такого нежелательного явления, как тошнота. Ингибиторы ДПП-4 обладают глюкозозависимым механизмом действия и продлевают активность эндогенного ГПП-1, благодаря чему имеют высокую степень безопасности и хорошо переносятся. Помимо сказанного эту группу препаратов отличает хорошая эффективность. Ингибиторы ДПП-4 широко применяются в виде моно-

терапии, однако, это не единственная терапевтическая опция для данной группы лекарственных средств.

В связи с прогрессирующим характером СД2 получить необходимый терапевтический эффект становится со временем более затруднительным. Поэтому многие пациенты нуждаются в комбинированной сахароснижающей терапии; согласно результатам исследования иКРББ, через три года после постановки диагноза такая необходимость возникает у 45%, а через девять лет — уже у 75%. В этом плане пристальное внимание привлекает комбинация ингибитора ДПП-4 и метформина. Механизм действия ингибиторов ДПП-4 дополняет основные фармакологические эффекты метформина, которые включают снижение эндогенной продукции глюкозы печенью и улучшение чувствительности тканей к инсулину [1]. Иначе говоря, одновременное воздействие на различные патофизиологические нарушения обеспечивает больший сахароснижающий потенциал: согласно результатам исследований, снижение уровня НЬА1с может достигать 1,7% [2].

Группа ингибиторов ДПП-4 постоянно пополняется новыми представителями. В настоящее время в России

Сахарный диабет. 2014;(1):81-84

зарегистрировано четыре ингибитора ДПП-4: ситаглип-тин, вилдаглиптин, саксаглиптин и линаглиптин. В связи с этим разнообразием особый интерес представляет сравнение препаратов внутри группы. До сих пор не проводилось крупных исследований по сравнению эффективности препаратов внутри группы и, в частности, сравнения вилдаглиптина с другими представителями ингибиторов ДПП-4. Однако существуют отдельные исследования и мета-анализы, где такое сравнение представлено.

Для настоящего обзора отбор статей проводился по базе данных PubMed (MedLine). Поисковый запрос включал термины «vildagliptin», «comparison», «studies» в различных комбинациях с операторами «AND»/«OR». Также применялись дополнительные фильтры при поиске («Humans», «Comparative Study», «Review»). Из отобранных статей вручную были выделены статьи, в которых описывались исследования сравнения вилда-глиптина с другими представителями групп препаратов с инкретиновой активностью.

Важная информация была получена в исследовании Marfella R. и соавт. (2010), в котором было проведено прямое сравнение двух наиболее изученных ингибиторов ДПП-4 — вилдаглиптина и ситаглиптина с участием 38 пациентов с СД2 и неудовлетворительным контролем на монотерапии метформином (средняя суточная доза

3,0 г). Пациенты были рандомизированы в 2 группы лечения: в одной в добавление к терапии метформином назначался вилдаглиптин (50 мг 2 раза в сутки), в другой — ситаглиптин (100 мг в сутки). Непрерывный мониторинг гликемии (НМГ) проводился всем пациентам, включенным в исследование, в течение 48 ч исходно и по окончании 3 месяцев терапии. В ходе работы оценивались уровни HbA1c, глюкозы плазмы натощак (ГПН), постпрандиальной гликемии (ППГ), а также уровень ГПП-1, глюкагона, средняя амплитуда суточных колебаний гликемии (САКГ). Динамика снижения уровня HbA1c, ГПН и ППГ оказалась сопоставимой в обеих группах терапии без достоверной разницы. Вместе с тем, между группами выявлены четкие различия по САКГ; в частности, вилдаглиптин способствовал более выраженному снижению САКГ в сравнении с ситаглипти-ном. Любопытно, что достоверно большая и постоянная суточная активность ГПП-1 также наблюдалась после добавления к метформину вилдаглиптина. Более того концентрация глюкагона в плазме крови оказалась зна-Ситаглиптин Вилдаглиптин

20

10

С

-20

-30

- пт

n=45

-40

Рис. 1. Снижение средней амплитуды суточных колебаний гликемии (САКГ). * р<0,05

чительно более низкой у пациентов, получавших вилда-глиптин [3].

В целом в исследовании было показано достоверное преимущество вилдаглиптина над ситаглиптином по следующим направлениям фармакологического воздействия: более выраженное САКГ; более высокие значения ГПП-1 в периодах между приемами пищи;

и, наконец, более выраженное подавление секреции глю-кагона. Подобные различия между ингибиторами ДПП-4 могут быть связаны как с особенностями взаимодействия с самой молекулой ДПП-4 (например, сильное связывание субстрат-специфичного ингибитора вилдаглиптина обеспечивает более длительное связывание ДПП-4), так и с различной биодоступностью препаратов [4].

В 2012 г. этой же группой ученых были представлены результаты другого проспективного рандомизированного клинического исследования (РКИ), направленного на изучение влияния суточных колебаний гликемии на уровень оксидативного стресса на фоне терапии вил-даглиптином и ситаглиптином у пациентов, не компенсированных при терапии метформином. Так, были отобраны 90 пациентов с СД2: 45 пациентов рандомизированы в группу получающих ситаглиптин по 100 мг 1 раз в сутки, другие 45 пациентов получали вилдаглиптин 50 мг 2 раза в сутки. Оценка оксидативного стресса (уровень нитротирозина), маркеров системного воспаления (интерлейкин-6 (ИЛ-6), интерлейкин-18 (ИЛ-18)), фактора некроза опухолей-а (ФНО-а), САКГ с помощью подкожного 48-часового мониторинга глюкозы осуществлялась в начале и через 12 недель у всех пациентов.

Снижение САКГ сопровождалось уменьшением оксидативного стресса и маркеров системного воспаления. Эффект снижения САКГ был более выраженным в группе вилдаглиптина (рис. 1, 2).

В целом в обеих группах выявлено, что изменение уровня нитротирозина было связано с САКГ (г=0,503, р=0,001) и уровнем ППГ (г=0,299, р=0,004); в то же время не было обнаружено корреляций с уровнем НЬА1с (г=20,007, р=Ш) или ГПН (г=0,057, р=Ш). Помимо этого, САКГ была связана с уровнем ИЛ-6 (г=0,409, р=0,001), ИЛ-18 (г=0,50, р=0,001), а концентрация ФНО-а — с ГПН (г=0,508, р=0,001).

Установлено наличие корреляции между концентрацией ППГ и уровнем ИЛ-6 (г=0,303, р=0,001), ИЛ-18 (г=0,283, р=0,001), а также между содержанием ФНО-а Ситаглиптин Вилдаглиптин

л

о

2

*

2

О

а

и

т

о

а

0.15

0.00

-0.05

-0.10

-0.15

-0.20

Г

- у

n=45

Рис. 2. Снижение уровней медиаторов оксидативного стресса. * p<0,05

0

*

*

Лекция

Среднее изменение уровня НЬА1с

Сахарный диабет. 2014;(1):81-84

Эксенатид

Эксенатид

Лираглутид

Линаглиптин Саксаглиптин Ситаглиптин Вилдаглиптин

-2,0

Рис. 3. Эффективность терапии агонистами рецепторов ГПП-1, ингибиторами ДПП-4: динамика уровня НЬА1с [9].

Среднее изменение глюкозы плазмы натощак

Эксенатид

Эксенатид

Лираглутид

Сахарный диабет

[95% ДИ]

-1,10 [-1,22 -0,99] -1,59 [-1,70 -1,48] -1,27 [-1,41 -1,13]

Линаглиптин

Саксаглиптин

Ситаглиптин

Вилдаглиптин

-2,0

60 [-0,75 -0,46] 68 [-0,78 -0,57] 67 [-0,75 -0,60] 06 [-1,48 -0,64]

[95% ДИ]

16 [-1,35 -0,97] 12 [-2,28 -1,96] 82 [-2,07 -1,57]

-1,04 [-1,59 -0,49] -0,73 [-0,95 -0,50] -0,87 [-0,98 -0,77] -1,57 [-2,23 -0,90]

Рис. 4. Эффективность терапии агонистами рецепторов ГПП-1, ингибиторами ДПП-4: динамика уровня глюкоза плазмы натощак [9].

и уровнем ГПН (г=0,257, р=0,001). При этом не обнаружено корреляционной зависимости между НЬА1с и ГПН, а также уровнем ИЛ-6, ИЛ-18 и ФНО-а в плазме натощак. Также была обнаружена корреляция между САКГ (г=0,651, р=0,01; п=90) и ППГ (г=0,387, р=0,01; п=90) и факторами воспаления. Напротив, содержание маркеров воспаления не коррелировало с уровнем НЬА1с, ГПН или ответом в-клеток.

Уровень НЬА1с, ГПН, ППГ, маркеров воспаления, а также показатели САКГ и оксидативного стресса были сопоставимыми у пациентов в обеих группах в начале исследования. По окончании 12 недель терапии уровни НЬА1с и ППГ остались сопоставимыми в обеих группах, при этом САКГ была ниже (р=0,01) в группе вилдаглип-тина, чем в группе ситаглиптина. Терапия вилдаглип-тином сопровождалась более выраженным снижением уровня нитротирозина (р=0,01), ИЛ-6 (р=0,05) и ИЛ-18 (р=0,05) в сравнении с терапией ситаглиптином.

Принято считать, что экскурсии глюкозы прямо коррелируют с концентрацией нитротирозина, который образуется с участием пероксинитрита — высокотоксичного соединения; отсюда при значительных колебаниях САКГ значительно возрастает образование активного оксиданта пероксинитрина [6]. Исследование показало, что уменьшение САКГ связано со снижением ок-сидативного стресса и системных маркеров воспаления у пациентов с СД2, что, несомненно, является важной составляющей сахароснижающего воздействия ингибиторов ДПП-4. Эти эффекты были более выражены в группе вилдаглиптина в сравнении с группой ситаглиптина.

Суммируя данные этих двух исследований, можно констатировать, что суточное применение вилдаглиптина обеспечивает более стабильный уровень глюкозы крови в течение суток за счет стабильной концентрации препарата в плазме, что сопровождается нормализующим влиянием на маркеры свободнорадикальных процессов и воспаления [7].

Различия в метаболизме ингибиторов ДПП-4 (в частности, вилдаглиптин действует как субстрат-ингибитор, а ситаглиптин — как конкурентный ингибитор) могут отчасти помочь в объяснении различия эффектов этих препаратов. Особенности фармакокинетического профиля могут обусловить отличия в активности ингибиторов ДПП-4 в течение суток: активность ситаглиптина в плазме по ингибированию фермента ДПП-4 составляет почти 100% через 15—30 минут после приема и 80% через 14 часов после приема 100 мг ситаглиптина. Важно, что высокая степень ингибирования ДПП-4 (>80%) вил-даглиптином (доза 50 мг 2 раза в сутки) сохраняется в течение 24-часового периода [5].

Подобное исследование проводилось в Японии: 20 пациентов были рандомизированы в 2 группы: вилдаглиптин (50 мг 2 раза в день) и ситаглиптин (50 мг 1 раз в день) — согласно локальным инструкциям. После 1 месяца терапии пациентов госпитализировали с целью проведения НМГ. По результатам работы средние суточные уровни глюкозы были значительно ниже в группе пациентов, получавших вилдаглиптин в сравнении с ситаглиптином (142,1+35,5 уб. 153,2+37,0 мг/дл; р=0,012). Также у пациентов, полу-

чавших вилдаглиптин, была значительно ниже САКГ (110,5+33,5 уб. 129,4+45,1 мг/дл; р=0,040); при этом не было отмечено значительной разницы в уровне НЬА1с между группами лечения [8].

В связи с небольшим количеством исследований, предполагающих прямое сравнение ингибиторов ДПП-4, существенный интерес представляет крупный мета-анализ, посвященный изучению эффективности препаратов, относящихся к инкретин-направленной терапии (77 РКИ) [9]. При отборе клинических исследований в мета-анализ учитывались следующие критерии: исследования должны были иметь продолжительность не менее 12 недель и не менее 10 пациентов в группе, НЬА1с должен был быть первичным параметром оценки; изменения в клиническом состоянии оценивались при добавлении одного сахароснижающего средства. Большая часть клинических исследований была III фазы со средней продолжительностью 24—30 недель, в 85% из них участвовали не менее 90 пациентов в каждой группе (среднее значение НЬА1с 8,0—8,6%). В большинстве КИ пациенты получали комбинированную сахароснижающую терапию.

Анализ эффективности лечения показал снижение НЬА1с на фоне приема всех препаратов (рис. 3, 4). В целом наиболее выраженное снижение НЬА1с наблюдалось при применении агонистов рецепторов

Сахарный диабет. 2014;(1):81-84

ГПП-1 (эксенатида и лираглутида). Среди ингибиторов ДПП-4 наибольшее снижение НЬА1с (рис. 3) отмечено у вилдаглиптина (-1,06 [-1,48 до -0,64]) по сравнению с другими глиптинами (линаглиптин -0,60 [-0,75 до -0,45]; саксаглиптин -0,68 [-0,78 до -0,57]; ситаглип-тин -0,67 [-0,75 до -0,60] [95% ДИ]). Снижение ГПН также различалось на фоне применения ингибиторов ДПП-4 (рис. 4); в частности, по среднему изменению ГПН после приема ингибитора ДПП-4, препараты этой группы располагались в порядке его уменьшения следующим образом: вилдаглиптин (1,57 [-2,23 до -0,90]), линаглиптин (-1,04 [-1,59 до -0,49] [95% ДИ]); саксаглиптин (-0,73 [-0,95 до -0,50] [95% ДИ]); ситаглиптин (-0,87 [-0,98 до 0,77] [95% ДИ]).

По результатам мета-анализа применение всех ингибиторов ДПП-4 сопровождалось снижением массы тела больных СД2: вилдаглиптин -0,16 кг [-0,92 до +0,60]; ситаглиптин -0,29 кг [-0,61 до +0,03]; саксаглиптин -0,64 кг [-1,11 до -0,16] [95% ДИ].

Подводя итоги, можно с полным основанием утверждать, что на сегодняшний день ингибиторы ДПП-4 представляют собой одну из наиболее перспективных групп сахароснижающих препаратов, среди которых, по результатам ряда прямых сравнительных исследований, вилдаглиптин продемонстрировал свое преимущество по стабильности контроля гликемии в течение суток.

Список лите РатУР ы

1. Schweizer A, Couturier A, Foley JE, Dejager S. Comparison between vildagliptin and metformin to sustain reductions in HbA1c over 1 year in drug-naive patients with Type 2 diabetes. Diabetic Med. 2007; 24(9):955-961.

DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1464-5491.2007.02191.x

2. Tahrani AA, Piya MK, Barnett AH. Drug evaluation: Vildagliptin-metformin single-tablet combination. Adv Therapy. 2009; 26(2):138-154.

DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s12325-009-0010-0

3. Marfella R, Barbieri M, Grella R, Rizzo MR, Nicoletti GF, Paolisso G. Effects of vildagliptin twice daily vs. sitagliptin once daily on 24-hour acute glucose fluctuations. Journal of Diabetes and its Complications 2010;24(2):79-83.

DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.jdiacomp.2009.01.004

4. Neumiller JJ. Differential chemistry (structure), mechanism of action, and pharmacology of GLP-1 receptor agonists and DPP-4 inhibitors. J Am Pharm Assoc. 2009; 49 Suppl 1(Suppl. 1):16-29. DOI: http://dx.doi.org/10.1331/JAPhA.2009.09078

5. He YL, Yamaguchi M, Ito H, Terao S, Sekiguchi K. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of vilda-gliptin in Japanese patients with Type 2 diabetes.

Int J Clin Pharmacol Ther. 2010; 48(09):582-595.

DOI: http://dx.doi.org/10.5414/CPP48582

6. Ischiropoulos H. Biological Tyrosine Nitration:

A Pathophysiological Function of Nitric Oxide and Reactive Oxygen Species. Archives of Biochemistry and Biophysics. 1998; 356(1):1-11.

DOI: http://dx.doi.org/10.1006/abbi.1998.0755

7. Rizzo MR, Barbieri M, Marfella R, Paolisso G. Reduction of Oxidative Stress and Inflammation by Blunting Daily Acute Glucose Fluctuations in Patients With Type 2 Diabetes:

Role of Dipeptidyl Peptidase-IV Inhibition. Diabetes Care. 2012; 35:2076-2082. Diabetes Care;37(2):587-588. DOI: http://dx.doi.org/10.2337/dc14-er02a

8. Sakamoto M, Nishimura R, Irako T, Tsujino D, Ando K, Utsunomiya K. Comparison of vildagliptin twice daily vs. sitagliptin once daily using continuous glucose monitoring (CGM): crossover pilot study (J-VIC-TORIA study). Cardiovasc Diabetol. 2012; 11:92.

DOI: http://dx.doi.org/10.1186/1475-2840-11-92

9. Aroda VR, Henry RR, Han J, Huang W, DeYoung MB, Darsow T, et al. Efficacy of GLP-1 Receptor Agonists and DPP-4. Efficacy of GLP-1 Receptor Agonists and DPP-4 Inhibitors: Meta-Analysis and Systematic Review, Clinical Therapeutics 2012;34(6):1247-1258.

DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.clinthera.2012.04.013

Бирюкова Елена Валерьевна д.м.н., проф. кафедры эндокринологии, ГБОУ ВПО Московский государственный

медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова, Москва Email: lena@obsudim.ru

DOI: 10.14341/DM2014181-84