Трансферабельность характеристик электронной плотности в производных дигидропиримидин-2-она и дигидропиримидин-2-тиона

А.А. Рыкунов, В.Г. Цирельсон

Российский химико-технологический университет им. Д.И. Менделеева, Москва, Россия

ТРАНСФЕРАБЕЛЬНОСТЬ ХАРАКТЕРИСТИК ЭЛЕКТРОННОЙ

ПЛОТНОСТИ В ПРОИЗВОДНЫХ ДИГИДРОПИРИМИДИН-2-ОНА И ДИГИДРОПИРИМИДИН-2-ТИОНА

The quantum-topological analysis of electron density for the three substituted of dihydropyrimidine-2-one and dihydropyrimidine-2-tione conformational isomers has been carried out. Comparison of the local and integral electron-density characteristics has been fulfilled and conclusions about their transferability in the course of the conformation transition have been made.

Выполнен квантово-топологический анализ электронной плотности конформационных изомеров трех производных дигидропиримидин-2-она и дигидропиримидин-2-тиона. Произведено сопоставление локальных и интегральных характеристик электронной плотности и сделаны выводы об их переносимости в ходе конформационного перехода.

Объектами нашего исследования являются три замещенных в положениях 4, 5 и 6 дигидропиримидина I - III, обладающих повышенной биологической активностью и являющихся потенциальными противотуберкулезными средствами [1, 2].

S

Полный неэмпирический (B3LYP/6-311G(dp)) конформационный анализ соединений I - III показал, что стабильные конформеры молекулы I имеют торсионный угол

О-С5-С5-01, равный 0 и 180±3°; торсионный угол 0)2^7-08 может быть

равным 70, 180 и 290°. В соединении II угол ЕСб—1С5- 01 равен 0-8 и 175-180°, а

угол 5С4-С4’-С4” = 61, 83 и 295°. Для соединения III значения торсионного угла

О—1С5—С5- 01 равны 198 и 358°. Таким образом, в первом и во втором случаях воз-

можно образование шести конформеров, а в третьем - двух конформеров. Однако, вследствие хиральности данных структур по атому углерода С4, количество изомеров для каждой из структур вдвое больше. Следует отметить значительное отклонение торсионного угла ЕС 5—С5-01 от планарности.

Обнаружено, что различия между полными энергиями наиболее и наименее стабильных конформеров невелико и не превышает 3 ккал/моль на уровне расчета B3LYP/6-31Ш^,р). Для соединения I конформационные изомеры могут быть разделены на две группы с близкими значениями энергии: первая группа образована парами Ж-^ и2R-2S, другая - всеми остальными изомерами. В случае соединения II подобное разделение провести не удается. Полные разности энергии между глобальными минимумами и наименее стабильными парами конформеров составляют менее 0.0004%. Таким образом, можно предположить, что состояние молекул I - III в газовой фазе является статистической смесью, из чего следует, что исследуемые молекулы способны принимать любую из конформаций при комнатной температуре, являющейся наиболее важной для этих соединений. Для каждого конформационного изомера всех молекул проведен квантово-топологический анализ электронной плотности (ЭП) [3]. Во-первых, следует отметить наличие «дополнительных» стабилизирующих нековалентных взаимодейст-

вий, обнаруженных во всех конформациях и происходящих с участием атомов боковых групп. В этих взаимодействиях принимают участие атомы кислорода и водорода ацетильной или карбоксиэтильной групп, атомы углерода метильного или этильного радикалов в положениях 4 и 6 гетероциклического кольца и атомы водорода этих заместителей. Все критические точки связи (точки в ЭП, имеющие одну положительную кривизну вдоль линии связи и две отрицательные кривизны), соответствующие данным взаимодействиям, имеют малые значения ЭП и положительные значения лапласиана ЭП. По этим признакам их можно классифицировать как взаимодействия с закрытыми оболочками.

1 2 3 4 5 6

II

III

Отметим, что все конформации, встречающиеся в кристаллах, не являются наиболее энергетически стабильными. Дополнительная стабилизация возникает вследствие взаимодействия атома кислорода ацетильной или карбоксиэтильной группы с остатком N - Н другой молекулы. Вычисление доступной поверхности атома кислорода согласно Коннолли, подтверждает это предположение. Например, доступная поверхность атома О1 в конформере соединения I, находящегося в кристалле равна 3.10 А2, в то время как та же поверхность в случае наиболее энергетически выгодного конформера лишь 2.09 А2. Таким образом, водородная связь 01...Н1 понижает полную энергию кристалл более эффективно, чем взаимодействие О2.С6'.

Важно оценить значимость вычисления исследуемых характеристик. Для этой цели мы сравнили результаты вычисления различных квантово-топологических характеристик для одного из конформеров соединения III, полученных различными метода-

ми (метод Хартри-Фока (ОТ), теория возмущений Мёллера-Плессета второго порядка (МР2), методы теории функционала плотности (DFT) с функционалами BLYP, BHHLYP и B3LYP), но в одинаковом базисном наборе 6-31Ш^,р). Отклонения ЭП не превышали 0.008 а.е. Значения ЭП и остальных характеристик критических точек связи близки или совпадают в случае вычислений методами ОТ и МР2. Результаты расчетов методами DFT существенно отличаются как при сравнении вычислений с различными функционалами, так и между методами DFT и ОТ/МР2. Наиболее близкие результаты к методам ОТ/МР2 обычно получались при использовании функционала BHHLYP, вероятно, поскольку он включает ОТ как половину обменной части.

Для лапласиана ЭП отклонения гораздо более существенны (до 0.2 а.е.). Особенно значительные отклонения получены для наиболее полярных связей С - О и N - Н. Максимальные отклонения в эллиптичности связей найдены для нековалентных взаимодействий (0.11 и 0.36) и для двойной связи С5 - С6 (0.09). Это можно объяснить перераспределением ЭП в процессе конформационного перехода. Необходимо отметить, что для нековалентных взаимодействий вариации ЭП и лапласиана ЭП очень малы.

Отклонения плотности потенциальной энергии, в целом, больше, чем соответствующие отклонения для плотности кинетической энергии. Тем не менее, они имеют порядок второй значащей цифры. Отклонения меньше для связей с участием атомов водорода (связи N - Н и С - Н).

Следующим этапом нашей работы явилось изучение изменений, которые имеют место при конформационном переходе в пределах каждого отдельного соединения. Различия в значениях ЭП и лапласиана, а также собственных значений лапласиана довольно малы: наибольшие среднеквадратичные отклонения не превышают 0.01 а.е для

р(г) и 0.04 а.е. для ^ ). Энергетические характеристики при конформационных пе-

реходах подвержены гораздо большим изменениям. Наибольшие отклонения в значениях плотностей кинетической, потенциальной и электронной энергии наблюдаются для связей N3 - С2 и С5 - С5’ соединения III. Однако эти данные имеют низкую статистическую значимость из-за небольшого числа конформеров в данном случае. Для соединений I и II значения стандартных отклонений плотностей кинетической и потенциальной энергии почти в два раза меньше. Различия в величинах эллиптичности связей малы и не превышают 0.02.

Сравнение атомных характеристик приводит к следующим выводам. Наибольшие изменения в атомных объемах при конформационных переходах наблюдаются для атомов О1 и О2 в молекуле I, атома С6 в молекуле II и атомов водорода метильной группы в положении 6, а также этильного или метильного радикала в положении 4 во всех случаях. Большинство атомов не проявляет существенного изменения объема при конформационных переходах: изменения не превышают 0.1 Аз. Однако, характеристики атомов, положения которых изменяются при конформационных переходах, варьируют значительно.

Изменения зарядов атомов при конформационных переходах для большинства атомов пренебрежимо мало; соответствующие стандартные отклонения не превышают

0.03. Существенные отклонения получены только для атомов водорода в положениях 4, 4 и 6 гетероциклического кольца.

Стандартные отклонения энергий атомов в ходе конформационного перехода не превышают 0.005 а.е. для большинства атомов, за исключением входящих в гетероциклическое кольцо атомов С2, N3, С5 и С6, а также атомов водорода в положениях 4 и 6. Дальнейшее исследование связано со сравнением характеристик атомов и связей гетероциклического кольца, поскольку последнее присутствует во всех соединениях. Показано, что отклонения характеристик критических точек, порядков связей и валентных индексов не превышает 10% от среднего значения. Стандартные отклонения р(г) мень-

ше 4% для всех связей. ЭП в критических точках связи является наименее изменяемой характеристикой при конформационных переходах.

В то же время, такие характеристики, как атомные объемы и заряды значительно отличаются, и, следовательно, более подвержены влиянию боковых заместителей гетероциклического кольца. Для атомных объемов среднее отклонение составляет 30%, за исключением атома C2, объем которого жестко ограничен атомами N1, N3 и S или O. По зарядам атомы можно разделить на две группы: для атомов N1, N3 и C4 отклонение этой характеристики довольно мало и не превышает 6% из-за практически неизменного окружения. Для атомов C2, C5 и C6, отклонения достигают 150%. Атом C2 испытывает влияние атомов О карбонильной или S тиоксокарбонильной групп, соответственно. Изменения зарядов атомов C5 и C6 может быть вызвано перераспределением подвижных п-электронов и заменой ацетильной группы на карбоксиэтильную.

Можно заключить, что большинство характеристик критических точек, за исключением электронной плотности, не являются переносимыми в ряду различных кон-формационных изомеров данной молекулы и между конформерами различных замещенных гидропиримидинов. При конформационных переходах в пределах одного соединения, атомные характеристики, в целом, являются более переносимыми, чем характеристики критических точек, однако более подвержены изменениям при замене заместителей в молекуле.

Список литературы

1. Рыкунов А.А., Потемкин В.А., Сташ А.И., Цирельсон В.Г. Квантово-топологическое исследование электронной плотности этил 4,6-диметил-2-тиоксо-1,2,3,4-тетрагидропи-римидин-5-карбоксилата// Успехи в химии и химической технологии. 2005. Т. 19. № 3(51). С. 87 - 91.

2. V. G. Tsirelson, A. I. Stash, V. A. Potemkin, A. A. Rykounov, A. D. Shutalev, E. A.Zhurova, V. V. Zhurov, A. A. Pinkerton, G. V. Gurskaya and V. E. Zavodnik Molecular and crystal properties of ethyl 4,6-dimethyl-2-thioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate from experimental and theoretical electron densities// Acta Cryst. 2006. Vol. B62. P. 676 - 688.

3. Бейдер, Р. Атомы в молекулах: Квантовая теория/ Р.Бейдер.- М.: Мир, 2001. -532 с.

УДК 541.8:536.6:532.14

О.Ф. Ленина, А.Ю. Кузьмин, А.Н. Новиков, В.А. Василёв

Новомосковский институт Российского химико-технологического университета им. Д.И. Менделеева, Новомосковск, Россия

Российский химико-технологический университет имени Д.И.Менделеева, Москва, Россия

ТЕПЛОЕМКОСТЬ И ОБЪЕМНЫЕ СВОЙСТВА РАСТВОРОВ СОЛЕЙ АММОНИЯ В МЕТИЛПИРРОЛИДОНЕ ПРИ 298,15 К

Heat capacities and densities of solutions ammonium bromide, iodide and nitrate in methylpyrrolidone (MP) at 298,15 K were experimentally investigated. The standard partial molal heat capacity and volume of ammonium salts in MP were determined. The standard values of heat capacity and volume of ion ammonium

+ —

and nitrate-ion in MP were obtained. The coordinative numbers of ions NH4 and NO3 in MP were calculated.

Методами калориметрии и денсиметрии исследованы теплоемкость и плотность растворов бромида, иодида и нитрата аммония в метилпирролидоне (МП) при 298,15 К. Рассчитаны стандартные парциальные мольные теплоемкости и объемы исследованных электролитов в МП. Определены стандарт-