Возможности применения сульфатиозола серебра в хирургии

БИОЛОГИЧЕСКИЕ НАУКИ BIOLOGICAL SCIENCE

Возможности применения сульфатиозола серебра в хирургии The possibility of applying sulfatiazola of silver in surgery

Акимов Игорь Камоевич, Долов Азамат Анзорович, Помазановская Анастасия Олеговна,

Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова, Лечебное дело, 6 курс

Akimov Igor Kamoevich, Dolov Azamat Anzorovich, Pomazanovskaya Anastasia Olegovna,

First Saint Petersburg state medical University. Akad. I. P. Pavlov, Medical business, 6 course

Аннотация: В данной статье подробно освещается препарат серебра, использующийся в целях лечения инфицированной раны: нитраты серебра, сульфадиазины серебра, сульфатиазолы серебра, наночастица серебра. Представлены механизмы результативных антибактериальных, противовирусных, противогрибковых и противовоспалительных действий, положительные и негативные влияния на раневые процессы, информация по цитотоксичности и по угнетениям миграций и пролифераций фибробласта в ране. Собрана информация о проблемах антибактериальных резистентностей к серебру. Представлена конкретная практическая рекомендация по применению серебросодержащего препарата в лечении раны и раневых инфекций с учетом фазы раневых процессов. Даны критические обзоры комбинации различного сульфаниламида с серебром в создании местной формы для лечения раны и раневых инфекций.

Summary: This article details the preparation of the silver used for the treatment of infected wounds: silver nitrate, silver sulfadiazine, sulfathiazole silver nanoparticle silver. The mechanisms of effective antibacterial, antiviral, antifungal and anti-inflammatory actions, positive and negative effects on wound processes, information on cytotoxicity and inhibitions of migration and proliferation of fibroblast in the wound are presented. Gathered information about challenges of

antibacterial rezistentnosti to silver. A specific practical recommendation for the use of a silver-containing drug in the treatment of wounds and wound infections, taking into account the phase of wound processes, is presented. Critical reviews are given of the combination of different sulfanilamide with silver in the creation of a local form for the treatment of wounds and wound infections.

Ключевые слова: рана, раневой процесс, раневая инфекция, серебро.

Keywords: wound, wound process, wound infection, silver.

Раневые инфекции в общих структурах хирургических заболеваний занимают одно из главных мест. Гнойно-воспалительный процесс наблюдается у 45-50% пациентов в хирургии [1, 2]. Инфекции являются причинами не только различного рода хирургического заболевания, но и многочисленного послеоперационного осложнения: от нагноений послеоперационных ран до развития хирургических сепсисов, которые часто приводят к смерти больных.

В оценке клинических течений раневых процессов, прогнозирования исходов большое значение имеют правильные отборы показателей анализа, объективные классификации определенных стадий заживлений и характер самих ран. В базе классификаций раны положены разные факторы.

Микробнозагрязненные или контаминированные раны - раны, в которые попал микроорганизм, но общий и локальный механизм защиты сдерживает их на этапе инкубаций и клинический признак инфекционных процессов в ранах отсутствует. Принято различать первичные и вторичные микробные загрязнения ран. Первичные загрязнения наступают в момент нанесений повреждений и характерны для травматической и огнестрельной раны. Вторичные загрязнения ран, как правило, связаны с нарушениями правила асептики во время перевязки и часто является проявлениями внутрибольничных инфекций.

Вместе с тем наличие патогенного микроба в ранах в количестве до 1*105 микробного тела на 1 г тканей еще не предполагает развитие инфекционных процессов или нагноений ран обязательным. Каждая случайная, умышленная рана и рана, полученная в боевых обстановках, является микробнозагрязненной.

Инфицированные раны - раны, в которых происходят формирующиеся инфекционные процессы, обусловленные нарушениями равновесий между большим количеством микробов, попавших в раны, и защитной силой организма, что может проявляться клиническим симптомом воспалений. При этом микробы могут размножаться в глубину жизнеспособной ткани, по лимфатическим и кровеносным путям. В экспериментальной и

клинической обстановке установлено, что для развития инфекционных процессов в ранах необходимо, чтобы общее число микробов в 1 г тканей превышало некую «предельную степень», которая составляет от 1x106-107 бактерий в 1 г тканей.

Целью лечебных мероприятий при наличии раны является восстановление в кратчайшие сроки первоначальной формы и функций поврежденного органа и ткани. Рост резистентности микроорганизмов к антибиотикам заставляет исследователей искать новые классы лекарств для лечения хирургических инфекций [4, 5]. В целях преодоления механизмов резистентности проводятся исследования, направленные на совершенствование и модификацию антибактериальных препаратов, поиск новых антибиотиков и ингибиторов ферментативной защиты микробов, выявление новых мишеней в микробной клетке. Исследования требуют значительных финансовых вложений и не успевают за динамикой формирования устойчивости микроорганизмов [3].

На нынешний период времени возможности возникновений полирезистентных микроорганизмов, так называемых «супермикробов», которые будут устойчивы ко всему существующему на данный период времени ряду антибиотиков, являются актуальными угрозами для человечества. Поэтому представляется перспективным применение серебра в качестве антимикробного средства [4]. Антисептические свойства серебра известны более 3 тыс. лет, несмотря на то, что механизм его противобактериального действия до конца не раскрыт [3]. В 1920-х годах в Америке US Food and Drug Administration было одобрено коллоидное серебро для лечения ран [8], однако после появления антибиотиков (начиная с 1940-х годов) медицинское использование препаратов серебра неуклонно снижалось. Только в 1960-х годах, когда Мойер (Moyer [2]) начал использовать 0,5% растворы нитрата серебра на ожоговых ранах, соединения серебра были реабилитированы. В 1961 г. Шмидт (Schmidt [1]) предложил метод получения серебряной пудры (на лабилине) для лечения поверхностных ран и других поражений кожи. В обзоре [11] отмечается, что «интерес к растворам нитрата серебра восстановил Moyer в 1965 г. На основании исследований in vitro и in vivo он показал, что 0,5% раствор представляет собой минимальную ингибирующую концентрацию, при которой наблюдается антибактериальное действие (против Staphylococcus aureus, Haemolytic streptococci, Pseudomonas aeruginosa и E. coli)». Серебро обладает более высоким антимикробным эффектом, чем пенициллин, биомицин и другие антибиотики, и оказывает губительное действие на антибиотикоустойчивые штаммы бактерий [12]. В таблице 1 [13] приведены сравнительные данные о бактерицидной активности традиционных антибиотиков и серебра. Из таблицы видно, что если

определенные антибиотики более эффективны в отношении определенных микроорганизмов, то общее неспецифическое антимикробное действие выше у серебра.

Таблица 1. Сравнение бактерицидной активности традиционных антибиотиков и серебра

MtwfooprjmiiM Тггрмжимя Ифииглии ItnniULlMI С UTfiwpiMH Эрктромгаия Сбнря

5. русуглп 0.625/>5 1.25 2.5 HjB 0J HI, 25 OjOOOOJOI» 2£fit>

5 яш fuel o.»;s >s 2.5 >5.0 0JJI/>S 0XW»U0I9 2.3/100

s ylv jrtflw 0.156 0.625 2.5 5,0 0J309,VJ)3t 1Ä 1.25 0.005 0.01» 25/tO.O

Я ргшетсвшж 0j07%0.625 2,5,-2.5 0ßl9,VX)l9 0,313 0,313 0.002,0.004 2.5.2.5

0JI3 >s 1.25 5.0 5.0 >5.0 Xf »*» 1 25 10,0 10.0

& ймпгш 0.31J >5 0.417,0,625 2.5>5,0 WW 0J039; >5.0 5/) 5,0

Р jerugmtiw 0,078/5 0,156 0,313 0,13/>S,0 гл/iß 2.5 -5Л \JU/i

Cot !Л7/>5 0,104 о.15ь >Sfi 0,625,'>5.0 5Д>5Д> 2.52.5

Г oero$enn >S 0,078 0,156 »J0 2.92,>S.O >5fi 2.5 2.5

Г dooaje \Jb7/>i 0,156,0,156 >5fi >ifi iJ/s»

S txphtjnurium 1,25/>5 0,078 0,156 >5.0 1.2V2.S 5,0/>5j0 2ДС5Х)

S АгШопа 0jMS/>S 0,07 8 0,078 >5,0 0,833 >5.0 4,177>5j0 2.5/5.0

' S/topfa 1.2V >5 ъщщш >5j0 0,625,0,625 1 ¿5/1.25

К рвгияюшм 2Д>5 0,417,0.625 >5fi >SJ0 >Sfi 2.52.5

К iwjifotu 1.25,'>5 0.104 0.156 >SjO \2if>b» HjO 1.25/1,25

Приигтние MitА' -мимиманьми имли&руичцде *|.*цгнт/ици«. Ш лляишашш ¿иипгрициам<м ттчтяучхчм

В настоящее время в хирургии распространено несколько различных местных препаратов серебра для лечения раневой инфекции, и в ближайшем будущем ожидается появление новых средств на основе нанотехнологий. Серебро обладает широким спектром антибактериальной активности, включая антибиотикорезистентные грамположительные и грамотрицательные штаммы.

Существует прямая зависимость между концентрацией и размером частиц серебра и его антимикробным дейстствием. Чем выше концентрация и меньше размер частиц, тем эффективнее серебро подавляет рост бактерий [14]. Серебро является эффективным противогрибковым препаратом широкого спектра действия. В исследованиях доказано подавление серебром C. albicans, C. glabrata, C. parapsilosis, C. krusei, T. mentagrophytes и др. Предположительным механизмом действия на грибы является разрушение клеточной мембраны [15].

В многочисленных работах продемонстрировано противовирусное действие серебра, при этом наночастицы (Ag0) эффективнее ионов серебра (Ag+). Оба вида препаратов высокоактивны в отношении HIV-1, вирусов гепатита В, герпеса-1, многих респираторных вирусов [16]. Механизм действия связан с блокадой начальной фазы жизни вируса в клетке, например, за счет связывания гликопротеина (gp120 для HIV-1), кроме этого наблюдается вируцидное действие на вирус после выхода его из клетки.

Для местного лечения инфицированных ран различного происхождения в настоящее время используются разные группы препаратов, в зависимости от стадии раневого процесса. Одним из представителей сульфаниламидов в сочетании с ионами серебра является препарат сульфатиазол серебра. Сульфатиазол серебра относится к группе

антимикробных химиопрепаратов местного действия и применяется для заживления ран различного происхождения, обладает как антисептическим, так и асептическим эффектом [17].

Как производное группы сульфаниламидов, сульфатиазол серебра обладает широким спектром бактериостатического действия в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий. Бактериостатический эффект осуществляется посредством конкурентного антагонизма с парааминобензойной кислотой и угнетения дигидроптероатсинтетазы, что приводит к нарушению синтеза дигидрофолиевой кислоты и ее активного метаболита - тетрагидрофолиевой кислоты, необходимой для синтеза пуринов и пиримидинов микробной клетки. Ионы серебра оказывают антибактериальное действие, препятствуют росту и делению путем связывания с дезоксирибонуклеиновой кислотой микробной клетки. Также ионы серебра ослабляют сенсибилизацию к производным группы сульфаниламидов и благодаря минимальной резорбции препарата не оказывают токсического действия на макроорганизм [17, 18].

Важную особенность препаратов местного действия - постепенное и равномерное освобождение ионов серебра - продемонстрировали Fox и Modak в 1974 г. (рис. 1) [19].

1001 во •

во.

41 * Срыфлжъж* caottpa

»i- Супьфпирим apttf

Сет >!»фгпот aapaépa Оши» склбр'

0 * —^^ MWTpi* Mpatea

0 - 5 часов С)Г»ф»«т—ц

20 ч*сое *0 члсов

Рис. 1. Освобождение ионов серебра из различных

препаратов после нанесения на рану

После местного применения концентрация сульфатиазола серебра в ране поддерживается длительное время на одинаковом уровне благодаря слабой растворимости. Незначительное количество действующего вещества резорбируется в кровоток и метаболизируется в гепатоцитах. С мочой выводится в виде неактивных метаболитов и частично в неизмененном виде.

Спектр применения сульфатиазола серебра достаточно широк: пролежни, трофические язвы различного генеза (при хронической венозной недостаточности,

посттромбофлебитическом синдроме, облитерирующем эндартериите, нарушениях кровообращения на фоне сахарного диабета), гнойные и хронические длительно незаживающие раны, а также мелкие бытовые травмы (порезы, ссадины).

Применение препарата Аргосульфан противопоказано при индивидуальной непереносимости сульфаниламидных препаратов, врожденной недостаточности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, а также в раннем детском возрасте [1]. 2%-й крем применяется наружно открытым методом и под повязки во 2-ю фазу развития раневого процесса - после очищения раны от гноя, фибрина, некротических масс, при образовании и созревании грануляционной ткани. Препарат наносится на рану слоем толщиной 2-3 мм 2-3 р./сут. Крем применяется до полного заживления раны (3-й фазы раневого процесса - созревания рубцовой ткани и эпителизации). Перед применением препарата инфицированная рана обрабатывается водными растворами антисептиков. Максимальная суточная доза - 25 г. Максимальная продолжительность лечения - 60 дней [17].

В настоящее время в литературе имеются сведения о применении сульфатиазола серебра при инфицированных ранах, трофических язвах, микробной экземе, пиодермиях, постлучевых состояниях [20-24].

В отделении гнойной хирургии КГБУЗ «Красноярская межрайонная клиническая больница № 7» сульфатиазол серебра применяется у пациентов с хроническими длительно незаживающими ранами различной локализации, трофическими язвами голеней при хронической венозной недостаточности и посттромбофлебитическом синдроме, пролежнях.

Лечение инфицированных ран осуществляется согласно общим принципам ведения ран в 1-ю фазу раневого процесса до очищения раны от фибрина, гноя, детрита, некротических масс с санацией водными растворами антисептиков (водный раствор хлоргексидина, перекись водорода, раствор борной кислоты). Во 2-ю фазу раневого процесса применяется препарат сульфатиазол серебра, наносимый слоем 2-3 мм на стерильные марлевые асептические повязки. Продолжительность непрерывной аппликации одной мазевой повязки составляет 2-3 дня. Общий курс лечения - до 1-2-х месяцев. При этом у пациентов наблюдаются более ранние эпителизация и рубцевание ран.

Аллергическая реакция в виде аллергического дерматита наблюдалась у одного пациента при соблюдении максимальной суточной дозировки. Случаев передозировки препарата не отмечено.

Сульфатиазол серебра (Аргосульфан) остается одним из немногих постоянно востребованных препаратов [19] в отличие от менее эффективных коллоидных растворов и

нитратов и не пришедших пока в реальную клиническую практику инновационных перевязочных материалов с наночастицами серебра.

Список использованной литературы

1. Блатун Л.А. Современные основы общей антибактериальной терапии раневой инфекции // Избранный курс лекций по гнойной хирургии / под ред. В.Д. Федорова и A.M. Светухина. М.: Миклош. 2005. С. 328-352 [Blatun L.A. Sovremennye osnovy obshhej antibakterial'noj terapii ranevoj infekcii // Izbrannyj kurs lekcij po gnojnoj hirurgii / pod red. V.D. Fedorova i A.M. Svetuhina M.: Miklosh. 2005. S. 328-352 (in Russian)].

2. Шляпников С.А. Хирургические инфекции мягких тканей - старая проблема в новом свете // Инфекции в хирургии. РАСХИ. Т.1. 2003. №1. С. 14-21 [Shljapnikov S.A. Hirurgicheskie infekcii mjagkih tkanej - staraja problema v novom svete // Infekcii v hirurgii. RASHI. T.1. 2003. №1. S. 14-21 (in Russian)].

3. Раны и раневая инфекция / под ред. М.И. Кузина и Б.М. Костюченка. М., 1981, библиогр. [Rany i ranevaja infekcija, pod red. M. I. Kuzina i B. M. Kostjuchenka. M., 1981, bibliogr. (in Russian)].

4. Азовскова О.В., Иванчик Н.В., Дехнич А.В., Кречикова О.И., Козлов Р.С. Динамика антибиотикорезистентности респираторных штаммов Streptococcus pyogenes в России за период 1999-2009 гг. // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2012. Т. 14(№4). С. 309-321 [Azovskova O.V., Ivanchik N.V., Dehnich A.V., Krechikova O.I., Kozlov R.S. Dinamika antibiotikorezistentnosti respiratornyh shtammov Streptococcus pyogenes v Rossii za period 1999-2009 gg. // Klinicheskaja mikrobiologija i antimikrobnaja himioterapija. 2012. T. 14(№4). S. 309-321 (in Russian)].

5. Козлов Р.С., Голуб А.В. Стратегия использования антимикробных препаратов как попытка ренессанса антибиотиков // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2011. Т. 13(№4). С. 322-334 [Kozlov R.S., Golub A.V. Strategija ispol'zovanija antimikrobnyh preparatov kak popytka renessansa antibiotikov // Klinicheskaja mikrobiologija i antimikrobnaja himioterapija. 2011. T. 13(№4). S. 322-334 (in Russian)].

References

1. Blaton L. A. Modern principles of General antibacterial therapy wound infection // the Chosen course of lectures on purulent surgery / edited by V. D. Fedorov and A. M. Svetukhina. M.: Miklos. 2005. P. 328-352 [Blatun L. A. Sovremennye osnovy obshhej antibakterial'noj terapii ranevoj infekcii // Izbrannyj kurs lekcij po hirurgii gnojnoj / pod red. V. D. Fedorova i Svetuhina A. M. M.: Miklosh. 2005. S. 328-352 (in Russian)].

2. Shlyapnikov S. Surgical soft tissue infections-an old problem in the new world. Infections in surgery. RASHI. Vol.1. 2003. No. 1. S. 14-21 [S. A. Shljapnikov Hirurgicheskie infekcii mjagkih tkanej - staraja problema v novom svete // Infekcii v hirurgii. RASHI. T. 1. 2003. No. 1. S. 14-21 (in Russian)].

3. Wounds and wound infection / edited by M. I. Kuzin, B. M. and Kostuchenko. M., 1981, Bibliogr. [Rany i ranevaja infekcija, pod red. M. I. B. M. Kuzina i Kostjuchenka. M., 1981, bibliogr. (in Russian)].

4. Azovskov O. V., Ivanchik N. In. Dekhnich A.V., Kretchikova O. I., Kozlov R. S. Dynamics of antibiotic resistance respiratory strains of Streptococcus pyogenes in Russia for the period 19992009 // Clinical Microbiology and antimicrobial chemotherapy. 2012. Vol. 14 (№4). P. 309-321 [Azovskova O. V., N. V. Ivanchik, A. V. Dehnich, Krechikova O. I., Kozlov R. S. Dinamika antibiotikorezistentnosti respiratornyh shtammov Streptococcus pyogenes v Rossii za period 1999-2009 gg. // Klinicheskaja mikrobiologija i antimikrobnaja himioterapija. 2012. T. 14 (no. 4).

5. 309-321 (in Russian)].

5. Kozlov R. S., Golub A. V. Strategy of antimicrobial use as an attempt of antibiotics Renaissance / / Clinical Microbiology and antimicrobial chemotherapy. 2011. Vol. 13 (№4). P. 322-334 [Kozlov R. S., Golub V. A. Strategija ispol'zovanija antimikrobnyh preparatov kak popytka renessansa antibiotikov // Klinicheskaja mikrobiologija i antimikrobnaja himioterapija. 2011. (No. 13). S. 322-334 (in Russian)].