АДЕНОВИРУСНЫЕ ВЕКТОРЫ И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ, СВЯЗАННЫЕ С НИМИ

1. Онколитический аденовирусный вектор, отличающийся тем, что он содержит остов нуклеиновой кислоты аденовируса 5-го серотипа (Ad5), делецию в 24 bp (D24) в Rb-связывающей константной области 2 из Е1 и последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую колониестимулирующий фактор гранулоцитов-макрофагов (GM-CSF), на месте удаленного gp19k/6.7K в участке Е3.
2. Онколитический аденовирусный вектор по п.1, отличающийся тем, что он дополнительно содержит один или нескольких участков, выбранных из группы, состоящей из Е2, Е4 или поздних участков.
3. Онколитический аденовирусный вектор по п.2, отличающийся тем, что он содержит следующие участки: левый ITR, неполный E1, pIX, pIVa2, Е2, VA1, VA2, L1, L2, L3, L4, неполный Е3, L5, Е4 и правый ITR.
4. Онколитический аденовирусный вектор по п.3, отличающийся тем, что участки расположены последовательно в направлении 5'-3'.
5. Онколитический аденовирусный вектор по п.1, отличающийся тем, что участок дикого типа расположен перед участком Е1.
6. Онколитический аденовирусный вектор по п.1, отличающийся тем, что участок Е1 содержит вирусный сигнал упаковки.
7. Онколитический аденовирусный вектор по п.1, отличающийся тем, что последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующая GM-CSF, находится под контролем вирусного промотора Е3.
8. Онколитический аденовирусный вектор по п.1, отличающийся тем, что последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующая GM-CSF, принадлежит дикому типу.
9. Онколитический аденовирусный вектор по п.2, отличающийся тем, что участок Е4 принадлежит дикому типу.
10. Онколитический аденовирусный вектор по п.1, отличающийся тем, что он содержит капсидную модификацию.
11. Онколитический аденовирусный вектор по п.10, отличающийся тем, что капсидная модификация представляет собой химеризм Ad5/3, вставку участка связывания интегрина (RGD) и/или модификацию связывающего гепаринсульфат полилизина в фибре.
12. Онколитический аденовирусный вектор по п.11, отличающийся тем, что капсидная модификация представляет собой модификацию RGD-4C.
13. Онколитический аденовирусный вектор по п.1, отличающийся тем, что он содержит по меньшей мере одну экспрессионную кассету.
14. Онколитический аденовирусный вектор по п.1, отличающийся тем, что он содержит только одну экспрессионную кассету.
15. Онколитический аденовирусный вектор по п.1, отличающийся тем, что вектор способен селективно реплицироваться в клетках, имеющих дефекты в Rb-пути.
16. Клетка, отличающаяся тем, что она содержит аденовирусный вектор по любому из пп.1-15.
17. Фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что она содержит аденовирусный вектор по любому из пп.1-15.
18. Онколитический аденовирусный вектор по п.1, отличающийся тем, что он действует как противораковая вакцина in situ.
19. Фармацевтическая композиция по п.17, отличающаяся тем, что она действует как противораковая вакцина in situ.
20. Применение аденовирусного вектора по любому из пп.1-15 при изготовлении лекарственного средства для лечения рака у субъекта.
21. Применение по п.20, отличающееся тем, что рак выбирают из группы, состоящей из назофарингеального рака, синовиального рака, гепатоцеллюлярного рака, рака почек, рака соединительных тканей, меланомы, рака легких, рака кишечника, рака толстой кишки, рака прямой кишки, колоректального рака (ободочной и прямой кишки), рака мозга, рака гортани, рака полости рта, рака печени, рака костей, рака поджелудочной железы, хориокарциномы, гастриномы, феохромоцитомы, пролактиномы, Т-клеточной лейкемии/лимфомы, нейромы, болезни фон Гиппеля-Линдау, синдрома Золлингера-Эллисона, рака надпочечников, рака анального канала, рака желчных протоков, рака мочевого пузыря, рака мочеточников, рака мозга, олигодендроглиомы, нейробластомы. менингиомы, опухолей спинного мозга, рака костей, остеохондромы, хондросаркомы, саркомы Юинга, рака без выявленного первичного очага, карциноида, карциноида желудочно-кишечного тракта, фибросаркомы, рака молочной железы, болезни Пэджета, рака шейки матки, колоректального рака, ректального рака, рака пищевода, рака желчного пузыря, рака головы, рака глаз, рака шеи, рака почек, опухоли Вильмса, рака печени, саркомы Капоши, рака предстательной железы, рака легких, рака яичек, болезни Ходжкина, неходжкинской лимфомы, рака полости рта, рака кожи, мезотелиомы, множественной миеломы, рака яичников, внутрисекреторного рака поджелудочной железы, глюкагономы, рака поджелудочной железы, рака паращитовидной железы, рака пениса, гипофизарного рака, саркомы мягких тканей, ретинобластомы, рака тонкой кишки, рака желудка, рака тимуса, рака щитовидной железы, трообластного рака, хорионаденомы, рака матки, рака эндометрия, рака влагалища, рака вульвы, невриномы слухового нерва, грибовидной гранулемы, инсулиномы. карциноидного синдрома, соматостатиномы, рака десен, рака сердца, рака губ, рака оболочки головного мозга, рака ротовой полости, рака нервов, рака неба, рака паращитовидной железы, рака брюшной полости, рака глотки, рака плевры, рака слюнных желез, рака языка, рака небных миндалин.
22. Применение по п.20, отличающееся тем, что субъектом является человек или животное.
23. Применение по п.20, отличающееся тем, что лекарственное средство вводится посредством внутриопухолевой, внутримышечной, внутриартериальной, внутривенной, внутриплевральной, интравезикулярной, внутриполостной или внутрибрюшинной инъекции либо перорально.
24. Применение по п.20, отличающееся тем, что лекарственное средство вводится несколько раз за курс лечения.
25. Применение по п.20, отличающееся тем, что субъекту вводится онколитический аденовирусный вектор, имеющий другой фиберный выступ капсида по сравнению с вектором предыдущего лечения.
26. Применение по п.20, отличающееся дополнительно тем, что лекарственное средство комбинируют с назначением субъекту сопутствующей радиотерапии и/или сопутствующей химиотерапии.
27. Применение по п.20, отличающееся дополнительно тем, что лекарственное средство комбинируют с назначением субъекту верапамила или другого блокатора кальциевых каналов, средств, индуцирующих аутофагию, темозоломида, химиотерапии или терапии против CD20 либо других подходов, направленных на блокирование нейтрализующих антител, веществ, способных понизить уровень регуляторных Т-клеток у субъекта, и/или циклофосфамида.
28. Способ лечения рака у субъекта, отличающийся тем, что он включает введение субъекту вектора по любому из пп.1-15 или фармацевтической композиции по п.17.
29. Способ по п.28, отличающийся тем, что рак выбирают из группы, состоящей из назофарингеального рака, синовиального рака, гепатоцеллюлярного рака, рака почек, рака соединительных тканей, меланомы, рака легких, рака кишечника, рака толстой кишки, рака прямой кишки, колоректального рака (ободочной и прямой кишки), рака мозга, рака гортани, рака полости рта, рака печени, рака костей, рака поджелудочной железы, хориокарциномы, гастриномы, феохромоцитомы, пролактиномы, Т-клеточной лейкемии/лимфомы, нейромы, болезни фон Гиппеля-Линдау, синдрома Золлингера-Эллисона, рака надпочечников, рака анального канала, рака желчных протоков, рака мочевого пузыря, рака мочеточников, рака мозга, олигодендроглиомы, нейробластомы. менингиомы, опухолей спинного мозга, рака костей, остеохондромы, хондросаркомы, саркомы Юинга, рака без выявленного первичного очага, карциноида, карциноида желудочно-кишечного тракта, фибросаркомы, рака молочной железы, болезни Пэджета, рака шейки матки, колоректального рака, ректального рака, рака пищевода, рака желчного пузыря, рака головы, рака глаз, рака шеи, рака почек, опухоли Вильмса, рака печени, саркомы Капоши, рака предстательной железы, рака легких, рака яичек, болезни Ходжкина, неходжкинской лимфомы, рака полости рта, рака кожи, мезотелиомы, множественной миеломы, рака яичников, внутрисекреторного рака поджелудочной железы, глюкагономы, рака поджелудочной железы, рака паращитовидной железы, рака пениса, гипофизарного рака, саркомы мягких тканей, ретинобластомы, рака тонкой кишки, рака желудка, рака тимуса, рака щитовидной железы, трообластного рака, хорионаденомы, рака матки, рака эндометрия, рака влагалища, рака вульвы, невриномы слухового нерва, грибовидной гранулемы, инсулиномы. карциноидного синдрома, соматостатиномы, рака десен, рака сердца, рака губ, рака оболочки головного мозга, рака ротовой полости, рака нервов, рака неба, рака паращитовидной железы, рака брюшной полости, рака глотки, рака плевры, рака слюнных желез, рака языка, рака небных миндалин.
30. Способ по п.28, отличающийся тем, что субъектом является человек или животное.
31. Способ по п.28, отличающийся тем, что лекарственное средство вводится посредством внутриопухолевой, внутримышечной, внутриартериальной, внутривенной, внутриплевральной, интравезикулярной, внутриполостной или внутрибрюшинной инъекции либо перорально.
32. Способ по п.28, отличающийся тем, что лекарственное средство вводится несколько раз за курс лечения.
33. Способ по п.28, отличающийся тем, что субъекту вводится онколитический аденовирусный вектор, имеющий другой фиберный выступ капсида по сравнению с вектором предыдущего лечения.
34. Способ по п.28, отличающийся тем, что он дополнительно включает назначение субъекту сопутствующей радиотерапии и/или сопутствующей химиотерапии.
35. Способ по п.28, отличающийся тем, что он дополнительно включает назначение субъекту верапамила или другого блокатора кальциевых каналов, средств, индуцирующих аутофагию, темозоломида, химиотерапии или терапии против CD20 либо других подходов, направленных на блокирование нейтрализующих антител, веществ, способных понизить уровень регуляторных Т-клеток у субъекта, и/или циклофосфамида.
36. Способ продуцирования GM-CSF в клетках, отличающийся тем, что он включает:
a) доставку носителя, содержащего онколитический аденовирусный вектор по любому из пп.1-15, в клетки, и
b) экспрессирование GM-CSF из данного вектора в клетках.
37. Способ повышения опухолеспецифичного иммунного ответа у субъекта, отличающийся тем, что он включает:
a) доставку носителя, содержащего онколитический аденовирусный вектор по любому из пп.1-15, в клетки или ткань мишени,
b) экспрессирование GM-CSF из данного вектора в клетках, и
c) повышение количества цитотоксических Т-клеток и/или натуральных киллеров в данных клетках или ткани мишени.
38. Применение онколитического аденовирусного вектора по любому из пп.1-15 для продуцирования GM-CSF в клетках.
39. Применение онколитического аденовирусного вектора по любому из пп.1-15 для повышения опухолеспецифичного иммунного ответа у субъекта.
40. Применение онколитического аденовирусного вектора по п.39, отличающееся тем, что в клетках или ткани мишени повышается количество натуральных киллеров и/или цитотоксических Т-клеток.