ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКОЕ ПРОИЗВОДНОЕ С АРОМАТИЧЕСКИМ 5-ЧЛЕННЫМ ЦИКЛОМ, ОБЛАДАЮЩЕЕ АКТИВНОСТЬЮ АНТАГОНИСТА РЕЦЕПТОРА NPY Y5
HETEROCYCLIC DERIVATIVE WITH AROMATIC 5-MEMBER CYCLE POSSESSING NPY Y5 RECEPTOR ANTAGONIST ACTIVITY

Область изобретения
Данное изобретение относится к новому гетероциклическому соединению с ароматическим 5-членным циклом, обладающему активностью антагониста рецептора NPY Y5, и относится к гетероциклическим производным с ароматическим 5-членным циклом, пригодным для фармацевтической композиции, особенно в качестве лекарства против ожирения.
Предшествующий уровень техники
2
2
2
2
2
Ожирение определяют, как чрезмерно высокое количество  телесного жира или жировой ткани относительно безжировой массы тела и относят к основному фактору риска нарушения здоровья. Индекс массы тела (ИМТ) является простым индексом веса к росту, который широко используется при классификации избыточного веса и ожирения у взрослого (возраст 15 и выше) населения и отдельных людей. Его определяют как вес в килограммах, деленный на квадрат роста в метрах (кг/м). Всемирная организация здравоохранения определяет «избыточный вес» как ИМТ 25 кг/м или больше и «ожирение» как ИМТ 30 кг/м или больше. С другой стороны, японская организация по изучению ожирения определяет «ожирение» как ИМТ 25 кг/м или больше из-за того, что ряд заболеваний, связанных с ожирением, включая диабет и дислипидемию, увеличивается согласно ИМТ, и среднее число заболеваний, связанных с ожирением, больше чем 1,0 при ИМТ 25 кг/м. Всемирная организация здравоохранения сообщала, что примерно 1600 миллионов и по меньшей мере 400 миллионов людей во всем мире в 2005 году относилось к людям с избыточным весом и с ожирением, соответственно. В основном ожирение вызвано употреблением большего количества калорий, чем потребляется при физической активности и повседневной жизни. Число людей с ожирением растет при употреблении большого количества пищи, включая богатую жиром пищу и/или сахар, и предполагается, что у 700 миллионов людей или более во всем мире в 2015 году будет диагностировано ожирение.
Нейропептид Y (в дальнейшем обозначаемый как NPY) представляет собой пептид, который состоит из 36 аминокислотных остатков и был выделен из головного мозга свиньи в 1982. NPY широко распространен в центральной нервной системе и периферических тканях людей и животных.
Сообщалось, что NPY проявляет стимулирующее воздействие на потребление пищи, противоэпилептическую активность, усиливающий обучаемость эффект, успокаивающее действие, антистрессовую активность и т.д. в центральной нервной системе, и возможно определяюще связан с заболеваниями центральной нервной системы, такими как депрессия, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона. Предполагается, что NPY связан с сердечно-сосудистыми заболеваниями, поскольку он вызывает сокращение гладкой мускулатуры, такой как кровеносные сосуды или сердечные мышцы, в периферических тканях. Кроме того, также известно, что NPY участвует в нарушениях обмена веществ, таких как ожирение, диабет, гормональные нарушения (непатентный документ 1). Следовательно, антагонист рецептора NPY, как ожидается, является лекарством для предотвращения или лечения вышеупомянутых разных заболеваний, связанных с рецептором NPY.
На данный момент идентифицированы шесть подтипов рецепторов NPY: Y1, Y2, Y3, Y4, Y5 и Y6 (непатентный документ 2). Предполагается, что рецептор Y5 по меньшей мере связан с пищевым поведением и его антагонист, как ожидается, является лекарством против ожирения (непатентные документы 3-5).
Производные тиазола, проявляющие активность антагониста рецептора NPY Y5, раскрыты в патентах 1-6. Производные оксадиазола, проявляющие активность антагониста рецептора NPY Y5, раскрыты в патентах 7-11.
Документы предшествующего уровня техники
Патенты
[Патент 1] US 2006/0293341
[Патент 2] WO 2009/35855
[Патент 3] WO 2007/103295
[Патент 4] WO 2007/2126
[Патент 5] WO 2000/64880
[Патент 6] WO 2001/2379
[Патент 7] JP 2010/270114
[Патент 8] WO 2009/54434
[Патент 9] US 2010/273842
[Патент 10] US 201 0/273841
[Патент 11] WO 2007/125952
Непатентные документы
[Непатентный документ 1] Trends in Pharmacological Sciences, Vol. 15, 153 (1994)
[Непатентный документ 2] Trends in Pharmacological Sciences, Vol. 18, 372 (1997)
[Непатентный документ 3] Peptides, Vol. 18, 445 (1997)
[Непатентный документ 4] Obesity, Vol. 14, No. 9, A235 (2006)
[Непатентный документ 5] Obesity, Vol. 15, No. 9, A57 (2007)
Раскрытие изобретения
Задачи, решаемые с помощью данного изобретения
Предметом данного изобретения являются новые гетероциклические производные с ароматическим 5-членным циклом, обладающие значительной активностью антагониста рецептора NPY Y5.
Средства для решения задачи
Настоящими изобретателями выполнен синтез новых гетероциклических производных с ароматическим 5-членным циклом, обладающих значительной активностью антагониста рецептора NPY Y5, в результате их тщательного изучения. Кроме того, настоящими изобретателями установлено, что соединения обладают эффектом подавления потребления пищи. Также настоящими изобретателями найдено, что соединения по изобретению слабо ингибируют фермент, метаболизирующий лекарства, обладают значительной стабильностью в процессе метаболизма и высокой растворимостью в воде. Кроме того, соединения по изобретению менее токсичны, следовательно, считаются достаточно безопасными для фармацевтического применения.
Данное изобретение включает следующее.
(1) Соединение формулы (I):
или его фармацевтически приемлемая соль,
1
где R представляет собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил или замещенный амино,
p, q и r независимо друг от друга представляют собой 0 или 1, кольцо А представляет собой оксадиазол, и
2
R представляет собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил или замещенный или незамещенный гетероциклил, при условии, что следующие соединения исключены
Дополнительно данное изобретение включает следующее.
(2) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по вышеприведенному пункту (1), где p представляет собой 1, и q и r представляют собой 0.
1
(3) Соединение или фармацевтически приемлемая соль по вышеприведенному пункту (1) или (2), где R представляет собой замещенный или незамещенный алкил.
(4) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из вышеприведенных пунктов (1)-(3), где группа формулы:
представляет собой группу формулы:
2
(5) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из вышеприведенных пунктов (1)-(4), где R представляет собой замещенный или незамещенный арил.
(6) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по вышеприведенному пункту (5), где
2
R представляет собой группу формулы:
3
4
где R представляет собой галоген, алкилсульфонил, галоалкил или галоалкилокси и R представляет собой водород, галоген, алкилсульфонил, галоалкил или галоалкилокси.
(7) Фармацевтическая композиция, включающая соединение или его фармацевтически приемлемую соль по любому из вышеприведенных пунктов (1)-(6).
(8) Фармацевтическая композиция по вышеприведенному пункту (7), обладающая активностью антагониста рецептора NPY Y5.
(9) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из вышеприведенных пунктов (1)-(6) для лечения или предотвращения заболевания, связанного с NPY Y5.
(10) Способ лечения или предотвращения заболевания, связанного с NPY Y5, отличающийся тем, что вводят соединение или его фармацевтически приемлемую соль по любому из вышеприведенных пунктов (1)-(6).
(11) Соединение формулы (II):
или его соль,
1
где R представляет собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил или замещенный амино,
2
R представляет собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил или замещенный или незамещенный гетероциклил, и p и q независимо друг от друга представляют собой 0 или 1.
(12) Соединение формулы (III):
или его соль,
где X представляет собой галоген или тригалогенометил, и
2
R представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил или замещенный или незамещенный гетероциклил.
(1′) Соединение формулы (I):
или его фармацевтически приемлемая соль,
1
где R представляет собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил или замещенный амино,
p, q и r независимо друг от друга представляют собой 0 или 1, кольцо A представляет собой оксадиазол, и
2
R представляет собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил или замещенный или незамещенный гетероциклил,
при условии, что следующие соединения исключены
(2′) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по вышеприведенному пункту (1′), где p представляет собой 1, и q и r представляют собой 0.
1
(3′) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по вышеприведенному пункту (1′) или (2′), где R представляет собой замещенный или незамещенный алкил или замещенный или незамещенный циклоалкил.
(4′) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по вышеприведенному пункту (3′), где
1
R представляет собой замещенный или незамещенный алкил.
(5′) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из вышеприведенных пунктов (1′)-(4′), где группа формулы:
представляет собой группу формулы:
(6′) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по вышеприведенному пункту (5′),
2
где R представляет собой замещенный или незамещенный арил.
2
(7′) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по вышеприведенному пункту (5′), где R представляет собой группу формулы:
где
3
R представляет собой галоген, алкилсульфонил, галоалкил или галоалкилокси, и
4
R представляет собой водород, галоген, алкилсульфонил, галоалкил или галоалкилокси.
(8′) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по вышеприведенному пункту (5′),
2
где R представляет собой замещенный или незамещенный алкил.
(9′) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по вышеприведенному пункту (5′),
2
где R представляет собой замещенный или незамещенный галоалкил.
(10′) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по вышеприведенному пункту (5′),
2
где R представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил или замещенный или незамещенный гетероциклил.
(11′) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по вышеприведенному пункту (5′),
2
где R представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил.
(12′) Соединение формулы (IV):
или его фармацевтически приемлемая соль,
1
где R представляет собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил или замещенный амино,
2
кольцо B представляет собой 5-членный ароматический гетероцикл и R представляет собой замещенный или незамещенный галоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил или замещенный или незамещенный гетероциклил.
(13′) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по вышеприведенному пункту (12′),
где кольцо В представляет собой оксадиазол, тиадиазол, имидазол, тиазол или оксазол.
(14′) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по вышеприведенному пункту (13′),
где кольцо B представляет собой оксадиазол или оксазол.
1
(15′) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из вышеприведенных пунктов (12′)-(14′), где R представляет собой замещенный или незамещенный алкил или замещенный или незамещенный циклоалкил.
(16′) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по вышеприведенному пункту (15′),
1
где R представляет собой замещенный или незамещенный алкил.
(17′) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по вышеприведенному пункту (12′),
где группа формулы:
представляет собой группу формулы:
(18′) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из вышеприведенных пунктов (12′)-(17′),
2
где R представляет собой замещенный или незамещенный галоалкил.
2
(19′) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из вышеприведенных пунктов (12′)-(17′), где R представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил или замещенный или незамещенный гетероциклил.
(20′) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по вышеприведенному пункту (19′),
2
где R представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил.
(21′) Фармацевтическая композиция, включающая соединение или его фармацевтически приемлемую соль по любому из вышеприведенных пунктов (1′)-(20′).
(22′) Фармацевтическая композиция по вышеприведенному пункту (21′), обладающая активностью антагониста рецептора NPY Y5.
(23′) Соединение формулы (II):
или его соль,
1
где R представляет собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил или замещенный амино,
2
R представляет собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил или замещенный или незамещенный гетероциклил, и p и q независимо друг от друга представляют собой 0 или 1.
(24′) Соединение формулы (III):
или его соль,
где X представляет собой галоген или тригалогенометил, и
2
R представляет собой замещенный или незамещенный галоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил или замещенный или незамещенный гетероциклил.
2
(25′) Соединение или соль по вышеприведенному пункту (24′), где R представляет собой замещенный или незамещенный галоалкил или замещенный или незамещенный циклоалкил.
(26′) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из вышеприведенных пунктов (1′)-(20′) для лечения или предотвращения заболевания, связанного с NPY Υ5.
(27′) Способ лечения или предотвращения заболевания, связанного с NPY Υ5, отличающийся тем, что вводят соединение или его фармацевтически приемлемую соль по любому из вышеприведенных пунктов (1′)-(20′).
Эффект изобретения
Соединение по изобретению проявляет активность антагониста
рецептора NPY Υ5 и является очень полезным в качестве лекарства, особенно для предотвращения или лечения заболевания, связанного с NPY Υ5, например расстройства приема пищи, ожирения, повышенного аппетита, полового расстройства, нарушенной репродуктивной функции, депрессии, эпилептического приступа, гипертонии, внутримозгового кровоизлияния, застойной сердечной недостаточности или нарушений сна. Кроме того, соединение по изобретению оказывает хорошее влияние на подавление потребления пищи и является очень полезным для управления весом, потери веса и поддержания веса после потери веса после ожирения. Также соединение по изобретению эффективно для предотвращения или лечения заболеваний, при которых ожирение выполняет функцию фактора риска, например диабета, гипертонии, гиперлипемии, атеросклероза и острого коронарного синдрома.
Наилучшее техническое выполнение изобретения
Термины, используемые в настоящем описании, объяснены ниже. Каждый термин имеет одинаковое значение независимо от того, используется ли он сам по себе или вместе с другими терминами в данном описании.
«Галоген» включает фтор, хлор, бром и йод. Особенно предпочтителен фтор или хлор.
«Алкил» включает C1-C10 неразветвленную или разветвленную алкильную группу. Он включает C1-C6 алкил, C1-C4 алкил, C1-C3 алкил и подобные. Примеры включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н пентил, изопентил, неопентил, гексил, изогексил, н-гептил, изогептил, н-октил, изооктил, н-нонил, н-децил и подобные.
1
«Алкил» R включает метил, этил, изопропил, трет-бутил и подобные. Этил, изопропил или mpem-бутил особенно предпочтителен. Кроме того, изопропил или mpem-бутил предпочтителен.
«Алкильная» часть в «алкилокси» является такой же, как вышеприведенный «алкил».
«Галоалкил» и «галоалкилокси» означают алкил и алкокси, где «алкильная» часть в «алкиле» и «алкокси» замещена 1-5 (предпочтительно 1-3) вышеприведенными «галогенами» в любом произвольном положении(ях), соответственно. «Галоалкил» означает алкил, замещенный галогеном(ами), и включен в замещенный алкил.
«Алкенил» включает C2-C10 неразветвленный или разветвленный алкенил, имеющий одну или более двойных связей в любом возможном положении(ях). Он включает C2-C8 алкенил, C3-C6 алкенил и подобные. Примеры включают винил, пропенил, изопропенил, бутенил, изобутенил, пренил, бутадиенил, пентенил, изопентенил, пентадиенил, гексенил, изогексенил, гексадиенил, гептенил, октенил, ноненил, деценил и подобные.
«Алкинил» включает C2-C10 неразветвленный или разветвленный алкинил, имеющий одну или более тройных связей в любом возможном положении(ях). Он включает C2-C6алкинил, C2-C4алкинил и подобные. Примеры включают этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил, гептинил, октинил, нонинил, децинил и подобные. Алкинил имеет одну или более тройных связей в любом произвольном положении(ях) и может иметь двойную связь(и).
«Циклоалкил» означает C3-C8 циклическую насыщенную углеводородную группу и циклическую насыщенную углеводородную группу, конденсированную с одной или двумя C3-C8 циклическими группами. Примеры C3-C8 циклической насыщенной углеводородной группы включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил и подобные. Особенно предпочтительные примеры включают C3-C6циклоалкил, или C5 или C6циклоалкил.
Кольцо, конденсированное с C6-C8 циклической насыщенной углеводородной группой, включает неароматическое углеводородное кольцо (пример: циклогексановое кольцо, циклопентановое кольцо и подобные), циклоалкеновое кольцо (пример: циклогексеновое кольцо, циклопентеновое кольцо и подобные) и подобные), неароматическое гетероциклическое кольцо (пример: пиперидиновое кольцо, пиперазиновое кольцо, морфолиновое кольцо и подобные). В вышеприведенном кольце связь(и) может быть присоединена к C3-C8 циклической насыщенной углеводородной группе.
Например, следующие группы также приведены в качестве примеров циклоалкила и включены в циклоалкил. Эти группы могут быть замещены в любом произвольном положении(ях).
1
Предпочтительное воплощение «циклоалкила» в R включает циклопропил, циклобутил, циклопентил и подобные.
2
Предпочтительное воплощение «циклоалкила» в R включает предпочтительно циклобутил, циклопентил, циклогексил и подобные.
«Циклоалкенил» означает C3-C8 циклическую ненасыщенную углеводородную группу и циклическую ненасыщенную углеводородную группу, конденсированную с одной или двумя C3-C8 циклическими группами. Примеры C3-C8 циклической ненасыщенной углеводородной группы включают циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил, циклогексадиенил и подобные. Особенно предпочтительными примерами являются C3-C6 циклоалкенил, или C5 или C6 циклоалкенил.
Кольцо, конденсированное с C3-C8 циклической ненасыщенной алифатической углеводородной группой, включает карбоциклическое кольцо (ароматическое карбоциклическое кольцо (пример: бензольное кольцо, нафталиновое кольцо и подобные), неароматическое карбоциклическое кольцо (пример: циклоалкановое кольцо (пример: циклогексановое кольцо, циклопентановое кольцо и подобные), циклоалкеновое кольцо (пример: циклогексеновое кольцо, циклопентеновое кольцо и подобные) и подобные), гетероциклическое кольцо (ароматическое гетероциклическое кольцо (пиридиновое кольцо, пиримидиновое кольцо, пиррольное кольцо, имидазольное кольцо и подобные), неароматическое гетероциклическое кольцо (пример: пиперидиновое кольцо, пиперазиновое кольцо, морфолиновое кольцо и подобные). В вышеприведенном кольце связь(и) может быть присоединена к C3-C8 циклической ненасыщенной алифатической углеводородной группе.
Например, следующие группы также приведены в качестве примеров циклоалкенила и включены в циклоалкенил. Эти группы могут быть замещены в любом произвольном положении(ях).
«Арил» включает моноциклический или полициклический ароматический карбоциклил и моноциклический или полициклический ароматический карбоциклил, конденсированный с одной или двумя 3-до 8-членными циклическими группами. Примеры моноциклического или полициклического ароматического карбоциклила включают фенил, нафтил, антрил, фенантрил и подобные. Особенно предпочтительным примером является фенил.
Кольцо, конденсированное с моноциклической или полициклической ароматической карбоциклильной группой, включает неароматическое карбоциклическое кольцо (например, циклоалкановое кольцо (пример: циклогексановое кольцо, циклопентановое кольцо и подобные), циклоалкеновое кольцо (пример: циклогексеновое кольцо, циклопентеновое кольцо и подобные) и подобные), неароматическое гетероциклическое кольцо (например, пиперидиновое кольцо, пиперазиновое кольцо, морфолиновое кольцо и подобные). В вышеприведенном кольце связь(и) может быть присоединена к моноциклической или полициклической ароматической карбоциклильной группе.
Например, следующие группы также приведены в качестве примеров арила и включены в арил. Эти группы могут быть замещены в любом произвольном положении(ях).
2
Предпочтительное воплощение «арила» в R включает фенил и подобные.
«Гетероарил» означает моноциклическую или полициклическую ароматическую гетероциклильную группу, содержащую один или более гетероатомов, произвольно выбранных из О, S и N. на кольце, или моноциклическую или полициклическую ароматическую гетероциклильную группу, конденсированную с одной или двумя 3- до 8-членными циклическими группами.
Особенно предпочтительные примеры «моноциклического ароматического гетероциклила» включают 5- или 6-членный гетероарил. Примерами являются пирролил, имидазолил, пиразолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазолил, триазинил, тетразолил, изоксазолил, оксазолил, оксадиазолил, изотиазолил, тиазолил, тиадиазолил, фурил, тиенил и подобные.
Особенно предпочтительные примеры «полициклического ароматического гетероциклила» включают гетероарил, конденсированный с 5- до 6-членной циклической группой(ами).
Например, бициклический ароматический гетероциклил, такой как индолил, изоиндолил, индазолил, индолизинил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, нафтиридинил, хиноксалинил, пуринил, птеридинил, бензимидазолил, бензизоксазолил, бензоксазолил, бензоксадиазолил, бензизотиазолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензофурил, изобензофурил, бензотиенил, бензотриазолил, имидазопиридил, триазолопиридил, имидазотиазолил, пиразинопиридазинил, оксазолопиридил, тиазолопиридил и подобные, или
трициклический ароматический гетероциклил, такой как карбазолил, акридинил, ксантенил, фенотиазинил, феноксатинил, феноксазинил, дибензофурил и подобные, приведены в качестве примеров. Когда «гетероарил» означает «полициклический ароматический гетероциклил», то связь(и) может быть присоединена к любому из колец.
Кольцо, конденсированное с моноциклической или полициклической ароматической гетероциклильной группой, включает неароматическое карбоциклическое кольцо (например, циклоалкановое кольцо (пример: циклогексановое кольцо, циклопентановое кольцо и подобные), циклоалкеновое кольцо (пример: циклогексеновое кольцо, циклопентеновое кольцо и подобные) и подобные), неароматическое гетероциклическое кольцо (например, пиперидиновое кольцо, пиперазиновое кольцо, морфолиновое кольцо и подобные). Связь(и) может быть присоединена к моноциклической или полициклической ароматической гетероциклильной группе.
Например, следующие группы также приведены в качестве примеров гетероарила и включены в гетероарил. Эти группы могут быть замещены в любом произвольном положении(ях).
2
Предпочтительные воплощения «гетероарила» в R включают пиридил и подобные.
Примеры группы формулы:
включают группы формулы:
Соединения, имеющие группу формулы:
обладают высокой активностью антагониста рецептора NPY Y5 и являются предпочтительными в качестве соединений по изобретению.
«5-членный гетероарил» означает 5-членную моноциклическую ароматическую гетероциклильную группу, содержащую один или более гетероатомов, произвольно выбранных из О, S и N, на кольце, и 5-членную моноциклическую ароматическую гетероциклильную группу, конденсированную с одной или более 3- до 8-членными циклическими группами.
Примеры включают пиррол, имидазол, пиразол, тетразол, изоксазол, оксазол, оксадиазол, изотиазол, тиазол, тиадиазол, фуран, тиофен и подобные.
Предпочтительное воплощение «5-членного гетероарила» в кольце В включает оксадиазол, тиадиазол, имидазол, тиазол или оксазол и подобные. Соединения, содержащие оксадиазол, оксазол и подобные, особенно менее токсичны, и являются предпочтительными в качестве соединений по изобретению.
Особенно предпочтительное воплощение группы формулы:
включает группу формулы:
«Гетероциклил» означает неароматическую гетероциклильную группу, содержащую один или более гетероатомов, произвольно выбранных из О, S и N, на кольце, неароматическую гетероциклильную группу, конденсированную с одной или двумя 3- до 8-членными циклическими группами. Он включает моноциклический неароматический гетероциклил или полициклический неароматический гетероциклил.
Примеры моноциклического неароматического гетероциклила включают диоксанил, тииранил, оксиранил, оксатиоланил, азетидинил, тианил, пирролидинил, пирролинил, имидазолидинил, имидазолинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиперидил, пиперидино, пиперазинил, пиперазино, морфолинил, морфолино, оксадиазинил, дигидропиридил, тиоморфолинил, тиоморфолино, тетрагидрофурил, тетрагидропиранил, тетрагидротиазолил, тетрагидроизотиазолил, оксазолидил, тиазолидил и подобные.
Примерами полициклического неароматического гетероциклила являются, главным образом, индолинил, изоиндолинил, хроманил, изохроманил и подобные.
Когда «неароматический гетероциклил» означает «полициклический неароматический гетероциклил», то связь(и) может быть присоединена к любому из колец.
Например, гетероциклил включает следующее:
2
Предпочтительные воплощения «гетероциклила» в R включают тетрагидропиранил и подобные.
«Замещенный или незамещенный циклоалкил», «замещенный или незамещенный циклоалкенил» и «замещенный или незамещенный гетероциклил» могут быть замещены одним или двумя оксо, тиоксо или замещенным или незамещенным имино.
10
10
10
10
10
10
10
2
Примерами заместителя «замещенного алкила», «замещенного алкенила», «замещенного алкинила», «замещенного циклоалкила», «замещенного циклоалкенила», «замещенного арила», «замещенного гетероарила» или «замещенного гетероциклила» являются галоген, гидрокси, меркапто, нитро, нитрозо, циано, азид, формил, амино, карбокси, алкил, галоалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, замещенный карбамоил, замещенный сульфамоил, замещенный амидино, группа формулы: -O-R, группа формулы: -O-C(=O)-R, группа формулы: -С(=O)-R, группа формулы: -С(=O)-O-R, группа формулы: -S-R или группа формулы: -SO-R (где R представляет собой алкил, галоалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, карбамоил, сульфамоил или амидино). «Алкил», «алкенил», «алкинил», «циклоалкил», «циклоалкенил», «арил», «гетероарил» или «гетероциклил» могут быть замещены в произвольном положении(ях) одной или более группами, выбранными из приведенных выше.
10
10
10
10
10
10
10
2
Примеры заместителя «замещенного галоалкила» включают гидрокси, меркапто, нитро, нитрозо, циано, азид, формил, амино, карбокси, алкил, галоалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, замещенный карбамоил, замещенный сульфамоил, замещенный амидино, группу формулы: -O-R, группу формулы: -O-C(=O)-R, группу формулы: -C(=O)-R, группу формулы: -C(=O)-O-R, группу формулы: -S-R или группу формулы: -SO-R (где R представляет собой алкил, галоалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, карбамоил, сульфамоил или амидино). «Галоалкил» может быть замещен в любом произвольном положении(ях) одной или более группами, выбранными из приведенных выше.
«Замещенный или незамещенный циклоалкил», «замещенный или незамещенный циклоалкенил» и «замещенный или незамещенный гетероциклил» могут быть замещены одним или двумя оксо, тиоксо или замещенным или незамещенным имино.
2
Примеры заместителя «замещенного арила» и «замещенного гетероарила» в R включают галоген, алкилсульфонил, галоалкил, галоалкилокси и подобные.
2
Примеры заместителя «замещенного циклоалкила» в R включают алкил, алкенил, галоген, галоалкил, арил и подобные.
2
Примеры заместителя «замещенного амино», «замещенного карбамоила», «замещенного сульфамоила», «замещенного амидино» или «замещенного имино» включают гидрокси, циано, формил, алкил, галоалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, карбамоил, сульфамоил, амидино, группу формулы: -O-R, группу формулы: -C(=O)-R, группу формулы: -C(=O)-O-R или группу формулы: -SO-R (где R представляет собой алкил, галоалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил или гетероциклил). «Амино», «карбамоил», «сульфамоил», «амидино» или «замещенный имино» могут быть замещены в любом произвольном положении(ях) одной или более группами, выбранными из приведенных выше.
1
R в соединениях по изобретению представляет собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил или замещенный амино. Предпочтительными примерами являются замещенный или незамещенный алкил или замещенный или незамещенный циклоалкил, особенно предпочтительным примером является замещенный или незамещенный алкил.
p, q и r в соединениях по изобретению независимо друг от друга представляют собой 0 или 1. Предпочтительными примерами являются p+q+r=1 или 2. Особенно предпочтительным примером является p+q+r=1. Предпочтительными примерами комбинации р, q и r являются (p, q, r)=(0, 0, 1), (0, 1, 0), (1, 0, 0), особенно предпочтительно (p, q, r)=(1, 0, 0).
2
R представляет собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил или замещенный или незамещенный гетероциклил. Предпочтительными примерами являются замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил. Особенно предпочтительными примерами являются замещенный или незамещенный алкил или замещенный или незамещенный циклоалкил.
Особенно предпочтительные воплощения соединений по настоящему изобретению описаны ниже. Среди соединений формулы (V):
или их фармацевтически приемлемой соли предпочтительными являются воплощения, показанные в виде следующих вариантов от (V-А) до (V-H).
(V-A)
Соединение, представленное формулой (V), или его фармацевтически приемлемая соль,
1
где R представляет собой замещенный или незамещенный алкил, и
2
R представляет собой замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил.
(V-В)
Соединение, представленное формулой (V), или его фармацевтически приемлемая соль,
1
где R представляет собой замещенный или незамещенный алкил,
2
R представляет собой группу формулы:
где
3
R представляет собой галоген, алкилсульфонил, галоалкил или галоалкилокси, и
4
R представляет собой водород, галоген, алкилсульфонил, галоалкил
или галоалкилокси.
(V-С)
Соединение, представленное формулой (V), или его фармацевтически приемлемая соль,
1
где R представляет собой замещенный или незамещенный алкил,
2
R представляет собой группу формулы:
3
R представляет собой галоген, алкилсульфонил, галоалкил или галоалкилокси, и
4
R представляет собой водород, галоген, алкилсульфонил, галоалкил или галоалкилокси.
(V-O)
Соединение, представленное формулой (V), или его фармацевтически приемлемая соль,
1
где R представляет собой замещенный или незамещенный алкил, и
2
R представляет собой замещенный или незамещенный пиридил.
(V-E)
Соединение, представленное формулой (V), или его фармацевтически приемлемая соль,
1
где R представляет собой замещенный или незамещенный алкил или замещенный или незамещенный циклоалкил, и
2
R представляет собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный циклоалкил или замещенный или незамещенный гетероциклил.
(V-F)
Соединение, представленное формулой (V), или его фармацевтически приемлемая соль,
1
где R представляет собой замещенный или незамещенный алкил, и
2
R представляет собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный циклоалкил или замещенный или незамещенный гетероциклил.
(V-C)
Соединение, представленное формулой (V), или его фармацевтически приемлемая соль,
1
где R представляет собой замещенный или незамещенный алкил, и
2
R представляет собой замещенный или незамещенный алкил или замещенный или незамещенный циклоалкил.
(V-H)
Соединение, представленное формулой (V), или его фармацевтически приемлемая соль,
1
где R представляет собой замещенный или незамещенный алкил, и
2
R представляет собой замещенный или незамещенный галоалкил или замещенный или незамещенный циклоалкил.
Особенно предпочтительные воплощения соединений по настоящему изобретению описаны ниже.
Среди соединений формулы (IV):
или их фармацевтически приемлемой соли предпочтительными являются воплощения, показанные в виде следующих вариантов от (IV-А) до (IV-H).
(IV-A)
Соединение, представленное формулой (IV), или его фармацевтически приемлемая соль,
1
где R представляет собой замещенный или незамещенный алкил или замещенный или незамещенный циклоалкил,
2
R представляет собой замещенный или незамещенный алкил,
замещенный или незамещенный циклоалкил или замещенный или незамещенный гетероарил, и кольцо В представляет собой оксазол.
(IV-B)
Соединение, представленное формулой (IV), или его фармацевтически приемлемая соль,
1
где R представляет собой замещенный или незамещенный алкил,
2
R представляет собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный циклоалкил или замещенный или незамещенный гетероциклил, и кольцо B представляет собой оксазол.
(IV-C)
1
Соединение, представленное формулой (IV), или его фармацевтически приемлемая соль, где R представляет собой замещенный или незамещенный алкил,
2
R представляет собой замещенный или незамещенный алкил или замещенный или незамещенный циклоалкил, и кольцо В представляет собой оксазол.
(IV-D)
Соединение, представленное формулой (IV), или его фармацевтически приемлемая соль,
1
где R представляет собой замещенный или незамещенный алкил,
2
R представляет собой замещенный или незамещенный галоалкил или замещенный или незамещенный циклоалкил, и кольцо В представляет собой оксазол.
(IV-E)
Соединение, представленное формулой (IV), или его фармацевтически приемлемая соль,
1
где R представляет собой замещенный или незамещенный алкил,
2
R представляет собой замещенный или незамещенный арил, и кольцо B представляет собой оксазол.
Особенно предпочтительные воплощения соединений по настоящему изобретению описаны ниже.
Среди соединений формулы (I):
или их фармацевтически приемлемой соли предпочтительными являются воплощения, показанные в виде следующих вариантов от (I-A) до (I-C).
(I-A)
Соединение, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль,
1
где R представляет собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил или замещенный амино,
p и r представляют собой 0, q представляет собой 0,
кольцо A представляет собой оксадиазол, и
2
R представляет собой замещенный или незамещенный алкил или замещенный или незамещенный циклоалкил.
(I-B)
Соединение, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль,
1
где R представляет собой замещенный или незамещенный алкил или замещенный или незамещенный циклоалкил,
2
R представляет собой замещенный или незамещенный алкил или замещенный или незамещенный циклоалкил, и
кольцо A представляет собой оксадиазол.
(I-C)
Соединение, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль,
1
где R представляет собой замещенный или незамещенный алкил или замещенный или незамещенный циклоалкил,
2
R представляет собой замещенный или незамещенный алкил или замещенный или незамещенный циклоалкил, и кольцо А представляет собой группу формулы:
Соединения по изобретению включают, но не ограничиваются этим, все возможные изомеры (например, кето-енольный изомер, имин-енаминный изомер, диастереоизомер, энантиомер, поворотный изомер и подобные) и рацематы или их смесь.
2
3
13
14
15
18
17
31
32
35
18
36
Один или более атомов водорода, углерода и/или других атомов соединений по изобретению могут быть замещены изотопом атомов водорода, углерода и/или других атомов. Примеры изотопов включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора и хлора, такие как H, H, C, C, N, O, O, P, P, S, F и Cl, соответственно. Соединения по изобретению включают соединения, которые замещены изотопами. И соединения, замещенные изотопами, используются в качестве лекарства, и включают меченые радиоактивным изотопом формы соединений по изобретению, «меченых радиоактивным изотопом», «меченая радиоактивным изотопом форма». Процесс введения радиоактивного изотопа в соединения по изобретению с получением «меченой радиоактивным изотопом формы» включен в изобретение, полезен для изучения и/или является средством диагностики при фармакокинетических исследованиях обмена веществ и в анализах связывания.
14
14
Меченые радиоактивным изотопом соединения по изобретению могут быть получены способами, известными в данной области техники. Например, меченые тритием соединения формулы (I) и (IV) могут быть получены при введении трития в определенное соединение формулы (I) и (IV), например при каталитическом дегалогенировании с тритием. Этот способ может включать взаимодействие подходящего галоген-замещенного предшественника соединения формулы (I) с газом трития в присутствии подходящего катализатора, такого как Pd/C, в присутствии или отсутствии основания. Другие подходящие способы получения меченых тритием соединений можно найти у Filer, "The Preparation and Characterization of Tritiated Neurochemicals," Chapter 6, pp. 155-192 in Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences, Vol. 1, Labeled Compounds (Part A) (1987). C-меченые соединения можно получить, используя исходные вещества, имеющие углерод C.
Примеры «фармацевтически приемлемых солей» включают соль, такую как соединение формулы (I) и (IV) со щелочными металлами (например литием, натрием, калием и подобными), щелочноземельными металлами (например кальцием, барием и подобными), магнием, переходными металлами (например цинком, железом и подобными), аммонием, органическими основаниями (например триметиламином, триэтиламином, дициклогексиламином, этаноламином, диэтаноламином, триэтаноламином, меглумином, этилендиамином, пиридином, пиколином, хинолином и подобными) и аминокислотами, и соли с неорганическими кислотами (например соляной кислотой, серной кислотой, азотной кислотой, угольной кислотой, бромисто-водородной кислотой, фосфорной кислотой, йодисто-водородной кислотой и подобными) и органическими кислотами (например муравьиной кислотой, уксусной кислотой, пропионовой кислотой, трифторуксусной кислотой, лимонной кислотой, молочной кислотой, винной кислотой, щавелевой кислотой, малеиновой кислотой, фумаровой кислотой, миндальной кислотой, глутаровой кислотой, яблочной кислотой, бензойной кислотой, фталевой кислотой, аскорбиновой кислотой, бензолсульфоновой кислотой, п-толуолсульфоновой кислотой, метансульфоновой кислотой, этансульфоновой кислотой и подобными). Особенно предпочтительными примерами являются соляная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота и подобные. Эти соли можно получить распространенным способом.
Соединения по изобретению или их фармацевтически приемлемые соли можно получить в форме сольвата (например, гидрата) и его кристаллического полиморфа, настоящее изобретение включает подобный сольват и полиморф. Любое число молекул растворителя может быть скоординировано с образованием подобного сольвата соединений по изобретению. Когда соединения по изобретению или их фармацевтически приемлемая соль переходят в атмосферу, то они могут абсорбировать влагу, присоединяя абсорбированную воду или образуя гидрат. Также соединения по изобретению или их фармацевтически приемлемая соль могут быть перекристаллизованы с образованием кристаллического полиморфа.
Соединения по изобретению или их фармацевтически приемлемые соли могут образовывать пролекарство, настоящее изобретение включает разные пролекарства. Пролекарство представляет собой производные соединений по изобретению, имеющие группу, разложенную химическим или метаболическим способом, и представляют собой соединения, которые получают сольволизом или при условии, и представляют собой соединения, обладающие активностью in vivo. Пролекарство включает соединения, преобразуемые в соединения по изобретению в ходе окисления, восстановления или гидролиза при физиологических условиях in vivo, и соединения, гидролизуемые до соединений по изобретению под действием желудочного сока и подобного.
Общепринятые способы выделения и получения подходящих пролекарственных производных описаны, например в Design of Prodrugs (ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985). Иногда пролекарство обладает активностью антагониста рецептора NPY Y5.
3
2
5
15
31
2
2
3
2
2
3
2
3
3
3
2
3
3
3
2
3
3
2
3
3
3
3
3
3
Когда соединения по изобретению или их фармацевтически приемлемая соль имеют гидрокси-группу, например, то она взаимодействует с подходящим ацилгалидом, подходящим кислотным ангидридом, подходящим сульфонилхлоридом, подходящим сульфонилангидридом и смешанным ангидридом или с конденсирующим агентом, что дает пролекартво, такое как производные ацилокси или производные сульфонилокси. Примерами пролекарства являются CHCOO-, CHCOO-, t-BuCOO-, CHCOO-, PhCOO-, (m-NaOOCPh)COO-, NaOOCCHCHCOO-, CHCH(NH)COO-,  CHN(CH)COO-, CHSO-, CHCHSO-, CFSO-, CHFSO-, CFCHSO-, p-CH-O-PhSO-, PhSO-, p-CHPhSO-.
Общие способы получения соединений по изобретению описаны ниже. Способы получения соединений по изобретению не ограничиваются общими способами, описанными ниже. Соединения по изобретению могут быть получены способами органической химии, известными в данной области техники.
Способы получения соединения формулы (I):
1
где R представляет собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил или замещенный амино,
p, q и r независимо друг от друга представляют собой 0 или 1, кольцо A представляет собой оксадиазол,
2
R представляет собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил или замещенный или незамещенный гетероциклил, и
X представляет собой галоген или тригалогенометил.
Соединение формулы (I) можно получить в ходе взаимодействия раствора соединения a4 с соединением формулы (IIIA) в присутствии основания.
Соединение a4 можно получить способом, описанным в патенте 8 (WO 2009/54434).
Примеры растворителя реакции включают ДМФА, NMP, метиленхлорид, этанол и подобные.
Примеры основания включают ДИПЭА, триэтиламин, пиридин, карбонат калия и подобные, количество основания составляет от 1 до 5 эквивалентов, и предпочтительно от 2 до 3 эквивалентов соединения a4.
Температура подобной реакции может составлять приблизительно от -20°C до 50°C или от 0°C до комнатной температуры.
Реакцию можно проводить в течение 0,1 до 5 часов. (1) Способы получения соединения формулы (III):
2
где R представляет собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил или замещенный или незамещенный гетероциклил, и X представляет собой галоген.
Стадия A
Соединение a2 можно получить в ходе взаимодействия соединения a1 с гидроксиамином или его гидрохлоридом.
Количество гидроксиамина или его гидрохлорида составляет от 1 до 5 эквивалентов соединения a1.
Примеры растворителя реакции включают метанол, этанол, 2-пропанол и подобные.
Примеры основания включают гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат калия, карбонат цезия и подобные, и количество основания составляет от 1 до 5 эквивалентов соединения a1.
Температура подобной реакции может составлять от -20°C до 60°C и предпочтительно от 0°C до комнатной температуры.
Реакцию можно проводить в течение 0,1 до 24 часов и предпочтительно в течение 1 до 12 часов.
Стадия B
Соединение a3 можно получить в ходе взаимодействия соединения a2 с циклизующим реагентом в присутствии основания.
Примеры циклизующего реагента включают трифосген, карбонилдиимидазол, этилхлорформиат, диэтилкарбонат и подобные, количество циклизующего реагента составляет от 0,1 до 2 эквивалентов, и предпочтительно от 0,2 до 1,2 эквивалентов соединения a2.
Примеры основания включают ДИПЭА, триэтиламин, пиридин и подобные, количество основания составляет от 1 до 5 эквивалентов, и предпочтительно от 1,5 до 3 эквивалентов соединения a2.
Примеры растворителя реакции включают ТГФ, ДМФА, ДМА и подобные.
Температура подобной реакции может составлять от 50°C до температуры кипения, и предпочтительна температура кипения.
Реакцию можно проводить в течение 0,5 до 5 часов, предпочтительно 1 до 3 часов.
Стадия C
Соединение формулы (III) можно получить в ходе взаимодействия соединения a3 с галогенирующим реагентом в присутствии основания.
Примеры основания включают пиридин, триэтиламин, ДИПЭА и подобные, количество основания составляет от 1 до 3 эквивалентов и предпочтительно от 1 до 1,5 эквивалентов соединения a3.
Примеры галогенирующего реагента включают фосфорилхлорид, пентахлорид фосфора и подобные, количество галогенирующего реагента составляет от 5 до 30 эквивалентов и предпочтительно от 10 до 20 эквивалентов соединения a3.
Температура подобной реакции может составлять от 50°C до 150°C, предпочтительно от 100°C до 150°C.
Реакцию можно проводить в течение 0,5 до 5 часов, и предпочтительно 1 до 3 часов.
(2) Способы получения соединения формулы (III):
2
где R представляет собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил или замещенный или незамещенный гетероциклил,
X представляет собой CY3, и
Y представляет собой галоген.
Стадия D
Соединение формулы (III) можно получить в ходе взаимодействия соединения a2 с циклизующим реагентом в присутствии основания.
Примеры основания включают пиридин, триэтиламин, ДИПЭА и подобные, количество основания составляет от 1 до 3 эквивалентов, и предпочтительно от 1 до 1,5 эквивалентов соединения a2.
Примеры циклизующего реагента включают ангидрид тригалогенуксусной кислоты (например, ангидрид трихлоруксусной кислоты и подобные), количество циклизующего реагента составляет от 5 до 30 эквивалентов, и предпочтительно от 10 до 20 эквивалентов соединения a2.
Температура подобной реакции может составлять от 50°C до 150°C и предпочтительно от 100°C до 150°C.
Реакцию можно проводить в течение 0,5 до 5 часов, и предпочтительно 1 до 3 часов.
2
2
2
2
2
Соединение формулы (III), описанное выше, является полезным соединением в качестве промежуточного соединения формулы (I). R предпочтительно представляет собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил или замещенный или незамещенный гетероциклил. Особенно предпочтительными примерами в R являются замещенный или незамещенный галоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил или замещенный или незамещенный гетероциклил. Кроме того, R представляет собой предпочтительно замещенный или незамещенный галоалкил или замещенный или незамещенный циклоалкил. Когда R представляет собой замещенный арил, то R предпочтительно представляет собой группу формулы:
3
где R представляет собой галоген, алкилсульфонил, галоалкил или галоалкилокси, и
4
R представляет собой водород, галоген, алкилсульфонил, галоалкил или галоалкилокси.
Способы получения соединения формулы (I′):
1
где R представляет собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил или замещенный амино,
2
p, q и r независимо друг от друга представляют собой 0 или 1, R представляет собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил или замещенный или незамещенный гетероциклил, и
X представляет собой галоген или тригалогенометил.
Стадия E
Соединение формулы (I′) можно получить в ходе взаимодействия раствора соединения a4 с соединением формулы (III) в присутствии основания.
Соединение a4 можно получить способом, описанным в патенте 8 (WO 2009/54434).
Примеры растворителя реакции включают ДМФА, NMP, метиленхлорид, этанол и подобные.
Примеры основания включают ДИПЭА, триэтиламин, пиридин, карбонат калия и подобные, количество основания составляет от 1 до 5 эквивалентов, и предпочтительно от 2 до 3 эквивалентов соединения a4.
Температура подобной реакции может составлять приблизительно от -20°C до 50°C, или от 0°C до комнатной температуры.
Реакцию можно проводить в течение 0,1 до 5 часов.
Соединение формулы (I′), где r представляет собой 1, можно синтезировать, используя соединение формулы (III), где X представляет собой тригалогенометил.
Соединение формулы (I′), где r представляет собой 0, можно синтезировать, используя соединение формулы (III), где X представляет собой галоген.
Способы получения соединения формулы (I′′′):
1
где R представляет собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил или замещенный амино,
2
p, q и r независимо друг от друга представляют собой 0 или 1 и R представляет собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил или замещенный или незамещенный гетероциклил.
Стадия F
Соединение формулы (II) можно получить в ходе взаимодействия дихлорметанового раствора соединения a4 с соединением a5 в присутствии основания A, и взаимодействия вышеприведенной смеси с основанием В и раствором соединения a6. Примеры растворителя реакции включают ацетонитрил, ТГФ, ДМФА, NMP, ДМА и подобные.
Примеры основания A включают пиридин, триэтиламин, ДИПЭА. Количество основания A может составлять от 0,1 до 1 эквивалента, и предпочтительно от 0,1 до 0,3 эквивалентов соединения a4.
Примеры основания В включают триэтиламин, ДИПЭА, пиридин, карбонат калия и подобные. Количество основания В может составлять от 1,5 до 3 эквивалентов соединения a4.
Температура подобной реакции может составлять от 0°C до 50°C и предпочтительно от 0°C до комнатной температуры. Реакцию можно проводить в течение 1-24 часов.
Стадия G
Соединение формулы (I″) можно получить в ходе взаимодействия дихлорметанового раствора соединения формулы (II) с трифенилфосфином и тетрахлорметаном в присутствии основания. Соединение формулы (I″) также можно получить в ходе взаимодействия дихлорметанового раствора соединения формулы (II) с сульфураном Мартина, реактивом Бургесса, пара-толуолсульфоновой кислотой или фосфорилхлоридом.
Примеры растворителя реакции включают ацетонитрил, ТГФ, ДМФА, NMP, ДМА и подобные.
Примеры основания включают триэтиламин, ДИПЭА, пиридин и подобные, и количество основания может составлять от 1 до 10 эквивалентов соединения a4.
Температура подобной реакции может составлять от 0°C до 50°C, предпочтительно от 0°C до комнатной температуры.
Реакцию можно проводить в течение 1-24 часов.
2
2
2
2
Соединения формулы (II), описанные выше, полезны в качестве промежуточных соединений формулы (I). R предпочтительно представляет собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил или замещенный или незамещенный гетероциклил. Особенно предпочтительными примерами в R являются замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил или замещенный или незамещенный гетероциклил. Когда R представляет собой замещенный арил, то R предпочтительно представляет собой группу формулы:
3
где R представляет собой галоген, алкилсульфонил, галоалкил или галоалкилокси, и
4
R представляет собой водород, галоген, алкилсульфонил, галоалкил или галоалкилокси.
Способы получения соединения a8:
где R1 представляет собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил или замещенный амино,
p и q независимо друг от друга представляют собой 0 или 1, и
2
R представляет собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил или замещенный или незамещенный гетероциклил.
Стадия H
Соединение a8 можно получить в ходе взаимодействия соединения a4 с соединением a7, и взаимодействия смеси с йодметаном и основанием.
Примеры растворителя реакции включают метиленхлорид, тетрагидрофуран и подобные.
Количество соединения a7 может составлять от 0,7 до 1 эквивалента соединения a4.
Количество йодметана может составлять от 1 до 1,5 эквивалентов соединения a4.
Примеры основания включают гидроксид натрия, карбонат калия, карбонат цезия и подобные, и количество основания может составлять от 1 до 5 эквивалентов соединения a4.
Температура подобной реакции может составлять от 0°C до 50°C, предпочтительно от 0°C до комнатной температуры.
Реакцию можно проводить в течение 0,1-5 часов и предпочтительно 0,2-1 часа.
Способы получения соединения формулы (I′′′):
1
где R представляет собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил или замещенный амино,
p и q независимо друг от друга представляют собой 0 или 1, и
2
R представляет собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил или замещенный или незамещенный гетероциклил.
Стадия I
Соединение формулы (I′′′) можно получить в ходе взаимодействия гидроксиамина с соединением a8.
Примеры растворителя реакции включают этанол, метанол, ацетонитрил и подобные.
Количество гидроксиамина может составлять от 10 до 100 эквивалентов, и предпочтительно от 50 до 75 эквивалентов соединения a8.
Температура подобной реакции может составлять приблизительно от 50°C до температуры кипения, предпочтительна температура кипения.
Реакцию можно проводить в течение 1-12 часов и предпочтительно 2-5 часов.
Соединения по изобретению можно получить в ходе реакции, описанной ниже, а также в ходе реакции, описанной выше.
Например, соединения по настоящему изобретению, где r представляет собой 1, можно получить в ходе взаимодействия соединения a4 с хлорангидридом оксадиазола следующей формулы:
2
где R представляет собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил или замещенный или незамещенный гетероциклил, и
Z представляет собой галоген.
Способы получения соединения a10:
1
где R представляет собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил или замещенный амино,
2
p и q независимо друг от друга представляют собой 0 или 1 и R представляет собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил или замещенный или незамещенный гетероциклил.
Стадия J
Соединение a10 можно получить в ходе взаимодействия соединения a4 с соединением a9, и взаимодействия смеси с йодметаном и основанием.
Примеры растворителя реакции включают метиленхлорид, тетрагидрофуран и подобные.
Количество соединения a9 может составлять от 0,7 до 1 эквивалента соединения a4.
Количество йодметана может составлять от 1 до 1,5 эквивалентов соединения a4.
Примеры основания включают гидроксид натрия, карбонат калия, карбонат цезия и подобные, и количество основания может составлять от 1 до 5 эквивалентов соединения a4.
Температура подобной реакции может составлять от 0°C до 50°C, предпочтительно от 0°C до комнатной температуры.
Реакцию можно проводить в течение 0,1-1,5 часов и предпочтительно 0,2-1 часа.
Способы получения соединения формулы (I″″):
1
где R представляет собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил или замещенный амино,
2
p и q независимо друг от друга представляют собой 0 или 1 и R представляет собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил или замещенный или незамещенный гетероциклил.
Стадия I
Соединение формулы (I″″) можно получить в ходе взаимодействия соединения a10 с гидрокситиоамином.
Примеры растворителя реакции включают этанол, метанол, ацетонитрил и подобные.
Количество гидрокситиоамина может составлять от 10 до 100 эквивалентов, и предпочтительно от 50 до 75 эквивалентов соединения a8.
Температура подобной реакции может составлять приблизительно от 50°C до температуры кипения, предпочтительна температура кипения.
Реакцию можно проводить в течение 1-12 часов и предпочтительно 2-5 часов.
Соединения по изобретению можно получить в ходе реакции, описанной ниже, а также в ходе реакции, описанной выше.
Например, соединения по изобретению, где r представляет собой 1, можно получить в ходе взаимодействия соединения a4 с хлорангидридом тиадиазола следующей формулы:
2
где R представляет собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил или замещенный или незамещенный гетероциклил, и Z представляет собой галоген.
Способы получения соединения формулы (IV):
1
где R представляет собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил или замещенный амино,
кольцо B представляет собой 5-членный ароматический гетероцикл,
2
R представляет собой замещенный или незамещенный галоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил или замещенный или незамещенный гетероциклил, и
Y представляет собой уходящую группу (галоген и т.п.).
Соединение формулы (IV) можно получить в ходе взаимодействия раствора соединения а 11 с соединением a12 в присутствии основания.
Соединение а 11 можно получить способом, описанным в патенте 8 (WO 2009/54434).
Примеры растворителя реакции включают ДМФА, NMP, дихлорметан, этанол и подобные.
Примеры основания включают ДИПЭА, триэтиламин, пиридин, карбонат калия и подобные, количество основания может составлять от 1 до 5 эквивалентов, и предпочтительно от 2 до 3 эквивалентов соединения a11.
Температура подобной реакции может составлять от приблизительно -20°C до 50°C, предпочтительно от 0°C до комнатной температуры.
Реакцию можно проводить в течение 0,1-5 часов.
Соединения по изобретению, полученные таким образом, можно очистить в ходе перекристаллизации с разными растворителями. Примерами растворителей являются спирт (метанол, этанол, изопропиловый спирт, н-бутанол и подобные), эфир (диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир и подобные), метилацетат, этилацетат, хлороформ, метиленхлорид, тетрагидрофуран, Ν,Ν-диметилформамид, толуол, бензол, ксилол, ацетонитрил, гексан, диоксан, диметоксиэтан, вода или смесь этих растворителей. Соединения по изобретению растворяют в этих растворителях при нагревании, затем удаляют примеси. Раствор постепенно охлаждают, выделенные твердые вещества или кристаллы можно отфильтровать, что даст соединения по изобретению.
Соединение по изобретению является очень полезным в качестве лекарства, особенно для предотвращения или лечения заболевания, связанного с ΝΡΥ Υ5, например расстройства приема пищи, ожирения, повышенного аппетита, полового расстройства, нарушенной репродуктивной функции, депрессии, эпилептического приступа, гипертонии, внутримозгового кровоизлияния, застойной сердечной недостаточности или нарушений сна. Также антагонист эффективен для предотвращения или лечения заболеваний, при которых ожирение выполняет функцию фактора риска, например диабета, гипертонии, гиперлипемии, атеросклероза и острого коронарного синдрома. Особенно он полезен для предотвращения и/или лечения ожирения или для управления весом при ожирении. Кроме того, антагонист эффективен для предотвращения или лечения заболеваний, при которых ожирение выполняет функцию фактора риска, например диабета, гипертонии, гиперлипемии, атеросклероза и острого коронарного синдрома.
Кроме того, соединение по этому изобретению не только обладает активностью антагониста рецептора ΝΡΥ Υ5, но также полезно в качестве лекарства и обладает любыми или всеми полезными свойствами, выбранными из следующего списка:
а) Слабое ингибирование фермента CYP (например CYP1A2, CYP2C9, CYP3A4 и подобных).
b) Хорошее распределение лекарственного средства, такое как высокая биодоступность, соответствующее очищение и подобное.
c) Низкая токсичность анемией вызванной активности или подобное.
d) Высокая устойчивость при метаболизме.
e) Высокая растворимость в воде.
f) Высокая подвижность через гемато-энцефалический барьер.
g) Отсутствие жуледочно-кишечного повреждения, такого как геморрагический энтерит, язва жуледочно-кишечного тракта, жуледочно-кишечное кровотечение и подобное.
Кроме того, соединение по изобретению имеет низкое сродство
к рецепторам NPY Y1 и Y2, и обладает высокой селективностью к рецептору NPY Y5. NPY вызывает длительное сосудосуживающее действие на периферии, и это действие в основном осуществляется посредством рецептора Y1. Поскольку рецептор Y5 совсем не участвует в этом действии, то антагонист рецептора NPY Y5 обладает низким риском вызвать побочные эффекты, основанные на сужении периферических сосудов, и фармацевтическая композиция, включающая соединение по этому изобретению в качестве активного ингредиента, должна подходить для применения в качестве безопасного лекарства.
Фармацевтическая композиция, включающая соединение по изобретению, демонстрирует эффект против ожирения, подавляя прием пищи. Следовательно, одна из особенностей фармацевтической композиции состоит в том, что она не вызывает побочных эффектов, таких как расстройство пищеварения, вызванное агентом против ожирения, который ингибирует обработку и всасывание пищи, или побочных эффектов центральной нервной системы, таких как антидепрессивный эффект, связанный с ингибитором переносчика серотонина, который показывает эффект против ожирения.
Фармацевтическая композиция по изобретению может быть введена перорально или парентерально в виде средства против ожирения или анорексигенного средства. В случае перорального введения она может находиться в любой обычной форме, такой как таблетки, гранулы, порошки, капсулы, пилюли, растворы, сиропы, буккальные таблетки, подъязычные таблетки и подобные. Когда соединение вводится парентерально, то предпочтительной является любая общепринятая форма, например инъекционные растворы (например, внутривенные, внутримышечные), суппозитории, внутрикожные средства, формы для ингаляции и подобные. Особенно предпочтительным является пероральное введение, поскольку соединения по данному изобретению демонтсрируют высокую оральную абсорбционную способность.
Фармацевтическую композицию можно изготовить, смешивая эффективное количество соединения по изобретению с разными фармацевтическими вспомогательными веществами, подходящими для формы введения, такими как эксципиенты, связующие вещества, увлажняющие вещества, разрыхлители, скользящие вещества, разбавители и подобные. Когда композиция предназначена для инъекции, то активный ингредиент вместе с подходящим носителем может быть стерилизован, что даст фармацевтическую композицию.
Примеры эксципиентов включают лактозу, сахарозу, глюкозу, крахмал, карбонат кальция, кристаллическую целлюлозу и подобные. Примеры связующих веществ включают метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, желатин, поливинилпирролидон и подобные. Примеры разрыхлителей включают карбоксиметилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу натрия, крахмал, альгинат натрия, агар, лаурилсульфат натрия и подобные. Примеры скользящих веществ включают тальк, стеарат магния, макрогол и подобные. Какао-масло, макрогол, метилцеллюлоза или подобные можно использовать в качестве основаных веществ для суппозиториев. Когда композицию изготавливают в виде растворов, то можно добавить эмульгированные вещества для инъекций или суспендированные вещества для инъекций, солюбилизирующий компонент, суспендирующие вещества, эмульгаторы, стабилизаторы, консерванты, изотонические агенты и подобные, которые обычно используются. Для перорального введения можно добавить подсластители, ароматизаторы и подобные, которые обычно используются.
Несмотря на то, что дозировку фармацевтической композиции по изобретению в качестве средства против ожирения или анорексигенного средства следует определять, учитывая возраст и массу тела пациента, вид и степень заболеваний, способ введения и подобное, обычная пероральная дозировка для взрослого составляет от 0,05 до 100 мг/кг/день, и предпочтительной является от 0,1 до 10 мг/кг/день. Для парентерального введения, хотя дозировка сильно изменяется в зависимости от способов введения, обычная дозировка составляет от 0,005 до 10 мг/кг/день и предпочтительно от 0,01 до 1 мг/кг/день. Дозу можно вводить от одной до нескольких порций в течение дня.
Фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно использовать в сочетании с другим средством(ами) против ожирения (фармацевтической композицией, включающей соединения, обладающие эффектом против ожирения, или лекарственным средством от ожирения или для управления весом при ожирении). Например, комплексное лечение с фармацевтической композицией, включающей соединение, обладающее эффектом против ожирения, и соединения по изобретению, можно использовать для предотвращения или лечения ожирения и/или управления весом при ожирении.
Комплексное лечение с фармацевтической композицией, включающей соединения по изобретению, и фармацевтической композицией(ями), включающей соединение, обладающее эффектом против ожирения, можно использовать для предотвращения или лечения ожирения и/или управления весом при ожирении.
Кроме того, способ лечения, согласно которому вводят фармацевтическую композицию по изобретению, можно использовать в сочетании с диетотерапией, лекарственным лечением, физической нагрузкой и подобным.
Настоящее изобретение включает следующий способ.
Способ предотвращения или лечения ожирения или связанного с ожирением расстройства, или управления весом при ожирении, отличающийся тем, что вводят фармацевтическую композицию, включающую соединение по изобретению или его фармацевтически приемлемую соль, и другое соединение, обладающее эффектом против ожирения.
Способ предотвращения или лечения ожирения или связанного с ожирением расстройства, или управления весом при ожирении, отличающийся тем, что вводят фармацевтическую композицию, включающую соединение, обладающее другим эффектом против ожирения, пациенту, которому для предотвращения или лечения вводится настоящее соединение или его фармацевтически приемлемая соль.
Воплощения соединения по изобретению включают соединения, представленные общей формулой (VI):
[Таблица 1]
R<sup>a</sup>
R<sup>a1</sup>
Me
R<sup>a2</sup>
Et
R<sup>a3</sup>
i-Pr
R<sup>a4</sup>
t-Bu
R<sup>a5</sup>
i-Bu
R<sup>a6</sup>
циклопропил
В вышеприведенной таблице Me означает метил, Et. означает этил, i-Pr означает изопропил, t-Bu означает трет-бутил, циклопропил означает циклопропил.
a
b
a
b
Соединения, представленные следующими (R, R), которые показывают сочетание R и R приведены в качестве примера:
a
b
a1
b1
a1
b2
a1
b3
a1
b4
a1
b5
a1
b6
a1
b7
a1
b8
a1
b9
a1
b10
a1
b11
a1
b12
a1
b13
a1
b14
a1
b15
a1
b16
a1
b17
a1
b18
a1
b19
a1
b20
a1
b21
a1
b22
a1
b23
a1
b24
a1
b25
a1
b26
a1
b27
a2
b1
a2
b2
a2
b3
a2
b4
a2
b5
a2
b6
a2
b7
a2
b8
a2
b9
a2
b10
a2
b11
a2
b12
a2
b13
a2
b14
a2
b15
a2
b16
a2
b17
a2
b18
a2
b19
a2
b20
a2
b21
a2
b22
a2
b23
a2
b24
a2
b25
a2
b26
a2
b27
a3
b1
a3
b2
a3
b3
a3
b4
a3
b5
a3
b6
a3
b7
a3
b8
a3
b9
a3
b10
a3
b11
a3
b12
a3
b13
a3
b14
a3
b15
a3
b16
a3
b17
a3
b18
a3
b19
a3
b20
a3
b21
a3
b22
a3
b23
a3
b24
a3
b25
a3
b26
a3
b27
a4
b1
a4
b2
a4
b3
a4
b4
a4
b5
a4
b6
a4
b7
a4
b8
a4
b9
a4
b10
a4
b11
a4
b12
a4
b13
a4
b14
a4
b15
a4
b16
a4
b17
a4
b18
a4
b19
a4
b20
a4
b21
a4
b22
a4
b23
a4
b24
a4
b25
a4
b26
a4
b27
a5
b1
a5
b2
a5
b3
a5
b4
a5
b5
a5
b6
a5
b7
a5
b8
a5
b9
a5
b10
a5
b11
a5
b12
a5
b13
a5
b14
a5
b15
a5
b16
a5
b17
a5
b18
a5
b19
a5
b20
a5
b21
a5
b22
a5
b23
a5
b24
a5
b25
a5
b26
a5
b27
a6
b1
a6
b2
a6
b3
a6
b4
a6
b5
a6
b6
a6
b7
a6
b8
a6
b9
a6
b10
a6
b11
a6
b12
a6
b13
a6
b14
a6
b15
a6
b16
a6
b17
a6
b18
a6
b19
a6
b20
a6
b21
a6
b22
a6
b23
a6
b24
a6
b25
a6
b26
a6
b27
(R, R)=(R, R), (R, R), (R, R), (R, R), (R, R), (R, R), (R, R), (R, R), (R, R), (R, R), (R, R), (R, R), (R, R), (R, R), (R, R), (R, R), (R, R), (R, R), (R, R), (R, R), (R, R), (R, R), (R, R), (R, R), (R, R), (R, R), (R, R), (R, R), (R, R), (R, R), (R, R), (R, R), (R, R), (R, R), (R, R), (R, R), (R, R), (R, R), (R, R), (R, R), (R, R), (R, R), (R, R), (R, R), (R, R), (R, R), (R, R), (R, R), (R, R), (R, R), (R, R), (R, R), (R, R), (R, R), (R, R), (R, R), (R, R), (R, R), (R, R), (R, R), (R, R), (R, R), (R, R), (R, R), (R, R), (R, R), (R, R), (R, R), (R, R), (R, R), (R, R), (R, R), (R, R), (R, R), (R, R), (R, R), (R, R), (R, R), (R, R), (R, R), (R, R), (R, R), (R, R), (R, R), (R, R), (R, R), (R, R), (R, R), (R, R), (R, R), (R, R), (R, R), (R, R), (R, R), (R, R), (R, R), (R, R), (R, R), (R, R), (R, R), (R, R), (R, R), (R, R), (R, R), (R, R), (R, R), (R, R), (R, R), (R, R), (R, R), (R, R), (R, R), (R, R), (R, R), (R, R), (R, R), (R, R), (R, R), (R, R), (R, R), (R, R), (R, R), (R, R), (R, R), (R, R), (R, R), (R, R), (R, R), (R, R), (R, R), (R, R), (R, R), (R, R), (R, R), (R, R), (R, R), (R, R), (R, R), (R, R), (R, R), (R, R), (R, R), (R, R), (R, R), (R, R), (R, R), (R, R), (R, R), (R, R), (R, R) (R, R) (R, R) (R, R), (R, R), (R, R) (R, R), (R, R), (R, R), (R, R), (R, R), (R, R), (R, R).
Примеры
Данное изобретение дополнительно разъяснено следующими примерами, которые не ограничивают объем данного изобретения.
Аббревиатуры, используемые в настоящем описании, имеют следующие значения.
Me: метил
Et: этил
Bu: бутил
Ph: фенил
PPh2, TPP: трифенилфосфин
AcOEt: этилацетат
ДМФА: Ν,Ν-диметилформамид
ТФК: трифторуксусная кислота
ДМСО: диметилсульфоксид
ТГФ: тетрагидрофуран
ДИПЭА, основание Хунига: Ν,Ν-диизопропилэтиламин
ТБАФ: тетрабутиламмония фторид
SEM: 2-(триметилсилил)этоксиметил
OAc: группа ацетата
mCPBA: м-хлорпероксибензойная кислота
NMP: 1-метилпирролидин-2-он
LAH: алюмогидрид лития
DBU: 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундек-7-ен
ДХМ: метиленхлорид
ТЭА: триэтиламин
1
3
Примеры H ЯМР спектров измерены при 300 МГц в d6-ДМСО или CDCl.
«RT» от «Retention Time» в описании является «временем удерживания» для ЖХ/МС: жидкостная хроматография/масс-спектрометрия.
Данные ЖХ/МС соединений измерены при следующих условиях.
Колонка: Shim-pack XR-ODS (2,2 мкм, в.д. 50×3,0 мм) (Shimadzu).
Скорость потока: 1,6 мл/мин.
Длина волны УФ-детектирования: 254 нм.
Подвижная фаза: [A] представляет собой водный раствор, содержащий 0,1% муравьиную кислоту, и [B] представляет собой раствор ацетонитрила, содержащий 0,1% муравьиную кислоту.
Градиент: использовали линейный градиент от 10% до 100%
растворителя [B] в течение 3 минут, и 100% растворитель [B] поддерживали в течение 1 минуты.
Пример 1. Получение соединения I-020
Стадия 1
К этанольному раствору (5 мл) соединения 1 (500 мг, 4,13 ммоль) добавляли гидроксиламина гидрохлорид (287 мг, 4,13 ммоль) и 14 моль/л водный гидроксид натрия (0,30 мл, 4,13 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывали, и фильтрат конденсировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (хлороформ: метанол = 100:0→95:5), что давало соединение 2 (382 мг, выход 60%) в виде бесцветного масла.
Стадия 2
К ТГФ раствору (5 мл) соединения 2 (380 мг, 2,47 ммоль), полученного на стадии 1, добавляли основание Хунига (0,86 мл, 4,93 ммоль) и трифосген (293 мг, 0,986 ммоль), и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 часа. Реакционный раствор конденсировали при пониженном давлении. К остатку добавляли воду (30 мл), и водный слой экстрагировали этилацетатом. Органический слой экстрагировали щелочным водным раствором с pH14, и водный слой подкисляли. Водный слой экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над сульфатом магния и конденсировали при пониженном давлении, что давало соединение 3 (350 мг, выход 79%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 3
К соединению 3, полученному на стадии 2, добавляли фосфорилхлорид (3 мл, 32,3 ммоль). К смеси добавляли пиридин (0,13 мл, 1,59 ммоль) по каплям и смесь перемешивали при 130°C в течение 1,5 часа. Реакционный раствор охлаждали при комнатной температуре и выливали в лед. Выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывали и сушили при пониженном давлении, что давало требуемое соединение 4 (205 мг, выход 72%) в виде белого твердого вещества.
ЖХ (ВТ): 2,05 мин
Стадия 4
К ДМФА раствору (3 мл) соединения 5 (50 мг, 0,20 ммоль) добавляли соединение 4 (50 мг, 0,24 ммоль), полученное на стадии 3, и основание Хунига (0,07 мл, 0,40 ммоль) при 0°C, и смесь перемешивали в течение 15 минут. К раствору реакции медленно по каплям добавляли воду. Выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывали, что давало соединение I-20 (62 мг, выход 75%).
Пример 2. Получение соединения I-003
Стадия 1
К раствору в метиленхлориде (5 мл) соединения 5 (100 мг, 0,40 ммоль) добавляли пиридин (0,065 мл, 0,805 ммоль), затем добавляли соединение 6 (138 мг, 0,684 ммоль) при охлаждении льдом. Смесь перемешивали в течение 30 минут. К реакционному раствору добавляли соединение 7 (155 мг, 1,00 ммоль), триэтиламин (0,14 мл, 1,00 ммоль) и ацетонитрил (6 мл), смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционному раствору добавляли воду. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, 1 ммоль/л соляной кислотой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над сульфатом магния и конденсировали при пониженном давлении. Остаток промывали изопропиловым эфиром, что давало требуемое соединение 8 (160 мг, выход 93%) в виде белого твердого вещества.
ЖХ (ВТ): 1,21 мин
Стадия 2
К раствору в метиленхлориде (5 мл) соединения 8 (100 мг, 0,23 ммоль), полученного на стадии 2, добавляли трифенилфосфин (122 мг, 0,47 ммоль), тетрахлорметан (0,068 мл, 0,70 ммоль) и триэтиламин (0,26 мл, 1,87 ммоль), смесь перемешивали при 80°C в течение 30 минут. Воду выливали в реакционный раствор, водный слой экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (хлороформ: метанол = 100:0 → 95:5), что давало соединение I-003 (42 мг, выход 44%) в виде белого твердого вещества.
Пример 3. Получение соединения I-007
Стадия 1
К раствору в метиленхлориде (5 мл) соединения 10 (100 мг, 0,40 ммоль) добавляли соединение 9 (49 мг, 0,30 ммоль), смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли йодметан (0,019 мл, 0,40 ммоль) и 1 моль/л гидроксид натрия (0,40 мл, 0,40 ммоль), смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли йодметан (0,019 мл, 0,40 ммоль) и 1 моль/л гидроксид натрия (0,40 мл, 0,40 ммоль), смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Воду выливали в реакционный раствор, водный слой экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали 1 моль/л соляной кислотой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (гексан: AcOEt = 100:0 → 60:40), что давало соединение 9 (48 мг, выход 56%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 2
К этанольному раствору (3 мл) соединения 10 (48 мг, 0,11 ммоль), полученному на стадии 1, добавляли гидроксиламин (0,069 мл, 1,13 ммоль), смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли гидроксиламин (0,346 мл, 5,64 ммоль), смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1,5 часа. Воду выливали в реакционый раствор, смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (гексан: AcOEt = 100:0 → 30:70), что давало соединение I-007 (2 мг, выход 5%) в виде белого твердого вещества.
Пример 4. Получение соединения I-146
Стадия 1
К соединению 11 (2000 мг, 7,02 ммоль) добавляли воду (10 мл) до получения суспензии. К суспензии добавляли цианат калия (626 мг, 7,7 ммоль), смесь перемешивали при 85°C. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, и выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывали. Фильтрат промывали водой и сушили при пониженном давлении, что давало соединение 12 (1670 мг, выход 82%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 2
К соединению 12 (1670 мг, 5,74 ммоль) добавляли N-метил пирролидон (17 мл) и соединение 13 (1200 мг, 6,03 ммоль), и смесь перемешивали при 80°C. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и добавляли диэтиловый эфир. Смесь промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом магния, и конденсировали при пониженном давлении. Выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывали, что давало соединение I-146 (830 мг, выход 37%).
Следующие соединения синтезировали согласно описанным 5 выше примерам.
Примеры анализов по настоящему изобретению описаны ниже:
Эксперимент 1. Сродство к рецептору NPY Y5 мыши.
Последовательность кДНК, кодирующей рецептор NPY Y5 мыши (Biochim. Biophys. Acta 1328:83-89, 1997), клонировали в вектор (pME18S, Takebe et al. Mol. Cell. Biol. 8, 8957). Полученный вектор экспрессии трансфицировали в клетки CHO в качестве «хозяина», используя реагент Lipofect AMINE (торговая марка, Gico BRL Co., Ltd.) согласно инструкции. Получали клетки, которые стабильно экспрессируют рецептор NPY Y5.
125
Мембраны, приготовленные из клеток CHO, экспрессирующих рецептор NPY Y5, соединение по этому изобретению и 30,000 имп/мин [I] пептид YY (60 пМ конечной концентрации: Healthcare) инкубировали в аналитическом буфере (20 мМ HEPES - буфер Хэнкса, содержащий 0,1% альбумин бычьей сыворотки, pH 7,4) при 25°C в течение 2 часов, и затем мембрану отфильтровывали от смеси через стеклянный фильтр (GF/C), предварительно пропитанный 1% полиэтиленимином. После промывки с 50 мМ буфером Трис-HCl (pH 7,4) радиоактивность, оставшуюся на фильтрах, количественно определяли с помощью гамма-счетчика. Неспецифическое связывание определяли как количество радиоактивности, связанной с мембранами, после инкубации в присутствии 200 нМ пептида YY. Рассчитывали концентрацию 50% ингибирования исследуемым соединением специфического связывания пептида YY (значение ИК50) (Inui, A. et al. Endocrinology 131, 2090 - 2096 (1992)). Результаты показаны ниже.
Соединения по этому изобретению ингибировали связывание пептида YY (гомология NPY) с рецептором NPY Y5, что указывает на тот факт, что соединения по этому изобретению обладают сродством к репцептору NPY Y5.
Результаты показаны далее:
Соединение I-006: 0,32 нМ
Соединение I-011: 0,34 нМ
Соединение I-017: 0,22 нМ
Соединение I-018: 0,20 нМ
Соединение I-023: 1,40 нМ
Соединение I-024: 0,13 нМ
Соединение I-027: 0,86 нМ
Соединение I-029: 0,22 нМ
Соединение I-034: 0,18 нМ
Соединение I-053: 0,23 нМ
Соединение I-081: 0,90 нМ
Соединение I-099: 0,80 нМ
Соединение I-100: 0,90 нМ
Соединение I-130: 0,7 нМ
Соединение I-136: 1,5 нМ
Соединение I-138: 0,5 нМ
Соединение I-143: 0,8 нМ
Соединение I-145: 3,1 нМ
Соединение I-146: 4,21 нМ
Соединение I-147: 0,61 нМ
Соединение I-149: 1,04 нМ
Соединение I-150: 3,6 нМ
Соединение I-152: 0,65 нМ
Соединение I-153: 1,67 нМ
Соединение I-161: 1,9 нМ
Эксперимент 2. Сродство к рецептору NPY Y5 человека.
Последовательность кДНК, кодирующей рецептор NPY Y5 человека (WO 96/16542), клонировали в вектор (pME18S, Takebe et. al. Mol Cell. Biol. 8, 466-472). Полученный вектор экспрессии трансфицировали в клетки CHO в качестве «хозяина», используя реагент Lipofect AMINE (торговая марка, Inbitrogen) согласно инструкции. Получали клетки, которые стабильно экспрессировали рецептор NPY Y5 человека.
125
Мембраны, приготовленные из клеток СНО, экспрессирующих рецептор NPY Y5 человека, соединение по этому изобретению и 30,000 имп/мин [I] пептид YY (60 пМ конечной концентрации: Healthcare) инкубировали в аналитическом буфере (20 мМ HEPES - буфер Хэнкса, содержащий 0,1% альбумин бычьей сыворотки, pH 7,4) при 25°C в течение 2 часов, и затем мембрану отфильтровывали от смеси через стеклянный фильтр (GF/С), предварительно пропитанный 1% полиэтиленимином. После промывки с 50 мМ буфером Трис-HCl (pH 7,4) радиоактивность, оставшуюся на фильтрах, количественно определяли с помощью гамма-счетчика. Неспецифическое связывание определяли как количество радиоактивности, связанной с мембранами после инкубации в присутствии 200 нМ пептида YY. Рассчитывали концентрацию 50% ингибирования исследуемым соединением специфического связывания пептида YY (значение ИК50) (Inui, A. et al. Endocrinology 131, 2090-2096 (1992)).
Результаты показаны далее:
Соединение I-017: 0,81 нМ
Соединение I-029: 0,86 нМ
Эксперимент 3. Оценка проникания в головной мозг у крыс.
Используя кассетный метод дозирования (Drug. Metab. Dispos. (2001); 29, 957-966), степень проникания в головной мозг соединений (коэффициенты распределения головной мозг/плазма; Kp) вычисляли, исходя из концентраций в плазме и головном мозге через 30 минут после внутривенного введения (0,5 мг/мл/кг) крысам (Crl; CD(SD), ♂, 8 недель).
Эксперимент 4. Оценка проникания в головной мозг у мышей. Используя кассетный метод дозирования (Drug. Metab. Dispos. (2001); 29, 957-966), степень проникания в головной мозг соединений (коэффициенты распределения головной мозг/плазма; Кр) вычисляли, исходя из концентраций в плазме и головном мозге через 3 или 5 часов после перорального введения (2 мг/10 мл/кг) мышам (Jcl; C57B L/6J, ♂, 8 недель).
Эксперимент 5. Фармакокинетический анализ на крысах.
Используя кассетный метод дозирования, период полувыведения (t1/2) и полное выведение (CLtot) соединений по этому изобретению устанавливали, исходя из изменения концентрации в плазме каждого соединения у крыс (Crl; CD(SD), ♂, 8 недель) после внутривенного введения (0,5 мг/мл/кг).
Эксперимент 6. Ингибирующее действие на выработку цАМФ в клетках CHO.
Клетки CHO, экспрессирующие рецептор NPY Y5 человека, инкубировали в присутствии 2,5 мМ изобутилметилксантина (SIGMA) при 37°C в теченеи 20 минут. После инкубации добавляли соединение по настоящему изобретению, и затем смесь инкубировали в течение 5 минут.После этого добавляли 50 нМ NPY и 10 мкМ форсколин (SIGMA), и смесь инкубировали в течение 30 минут.После завершения реакции в ходе добавления 1 н HCl количество цАМФ в надосадочной жидкости определяли с помощью набора ИФА (Amersham LIFE SCIENCE). Ингибирующую активность NPY по отношению к стимулируемой форсколином выработке цАМФ выражали, вычисляя концентрацию 100% и 50% ингибирования (значение ИК50) соединением по настоящему изобретению активности ΝΡΥ.
Результаты показаны далее:
Соединение I-017: 3,3 нМ
Соединение I-018: 2,1 нМ
Соединение I-029: 1,3 нМ
Эксперимент 7. Селективность рецептора NPY Υ5.
Используя мембраны, полученные из Υ1-экспрессии клеток
(нейробластома человека, SK-N-MC), и мембраны, полученные из Υ2-экспрессии клеток (нейробластома человека, SMC-KAN), эксперимент проводили таким же образом, как и эксперимент 2, чтобы определить сродство соединений к рецептору NPY Υ1 и NPY Υ2. Результаты показали, что соединения по данному изобретению, не обладают значительным сродством к этим рецепторам, указываю на высокую селективность к рецептору NPY Υ5.
Эксперимент 8. Влияние на подавление приема пищи.
При диэтилэфирном наркозе на черепе самцов мышей C57B L/6J (возраста 12-14 недель, 25-30 г) делали надрез длиной около 1 мм от наружного затылочного гребня к спинке носа и затем просверливали 1 мм в поперечном положении влево, потом 1 мм сзади от темя. После пробуждения от наркоза мышам дозировали либо 0,5% раствор гидроксипропилметилцеллюлозы (наполнитель, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd), либо соединения по данному изобретению, суспендированные в 0,5% растворе гидроксипропилметилцеллюлозы. Через один час после обработки каждое животное получало солевой раствор или специфический агонист рецептора NPY Y5, [cPP1-7, NPY19-23, Ala31, Aib32, Gln34]- Панкреатический Полипептид, (0,1 нмоль/1,5 мкл солевой раствор / мышь) через отверстие в черепе, используя канюлю. Оставшуюся пищу измеряли через 2 и 4 часа после обработки. Отношение ингибирования вызванного Y5 агонистом приема пищи соединениями рассчитывали следующим образом; отношение ингибирования (%) = [1 - (прием пищи (г) мышами, обработанными соединением и получившими Y5 агонист, - прием пищи (г) мышами, обработанными наполнителем и получившими солевой раствор) / (прием пищи (г) мышами, обработанными наполнителем и получившими Y5 агонист, - прием пищи (г) мышами, обработанными наполнителем и получившими солевой раствор)] × 100. Соединения при 12,5 мг/кг вызывали значительное ингибирование приема пищи, вызванного Υ5 агонистом, по сравнению с 0,5% раствором гидроксипропилметилцеллюлозы.
Пример 9. Анализ ингибирования CYP.
Используя имеющиеся в продаже объединенные микросомы печени человека и применяя в качестве маркеров О-деэтилирование 7-этоксирезоруфина (CYP1A2), метил-гидроксилирование толбутамида (CYP2C9), 4′-гидроксилирование мефенитоина (CYP2C19), О-деметилирование декстрометорфана (CYP2D6) и гидроксилирование терфенадина в качестве обычных реакций субстратного метаболизма основных пяти ферментных форм CYP человека (CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2A4), определяли степень ингибирования исследуемым соединением каждого количества выработки метаболита.
Условия реакции были следующими: субстрат, 0,5 мкмоль/л этоксирезоруфин (CYP1A2), 100 мкмоль/л толбутамид (CYP2C9), 50 мкмоль/л S-мефенитоин (CYP2C19), 5 мкмоль/л декстрометорфан (CYP2D6), 1 мкмоль/л терфенадин (CYP3A4); время реакции, 15 минут; температура реакции, 37°C; фермент, 0,2 мг белка/мл объединенные микросомы печени человека; концентрация исследуемого вещества, 1, 5, 10, 20 мкмоль/л (четыре точки).
Каждые пять видов субстратов, микросомы печени человека или  исследуемое вещество в 50 мМ буфере Hepes в качестве раствора реакции добавляли в 96-луночный планшет в составе, описанном выше, в качестве кофермента добавляли НАДФН, чтобы инициировать реакции метаболизма в качестве маркеров, и после инкубации при 37°C в течение 15 минут добавляли раствор метанола/ацетонитрила = 1/1 (об/об), чтобы остановить реакцию. После центрифугирования при 3000 об/мин в течение 15 минут определяли количество резоруфина (метаболит CYP1A2) в надосадочной жидкости с помощью флуоресцентного счетчика Multilabel, и определяли количество гидроксида трибутамида (метаболит CYP2CP), 4′-гидроксида мефенитоина (метаболит CYP2C19), декстрометорфана (метаболит CYP2D6) и спирта терфенадина (метаболит CYP3A4) с помощью ЖХ/МС/МС.
Добавление к реакционной системе только ДМСО в качестве растворителя, растворяющего лекарственное вещество, принимали в качестве контроля (100%), остаточную активность (%) рассчитывали при каждой концентрации исследуемого лекарственного вещества, добавленного в качестве раствора, и ИК50 рассчитывали при обратном предположении с помощью логистической модели, используя концентрацию и скорость ингибирования.
Эксперимент 10. Тест на метаболическую стабильность.
Тест на метаболическую стабильность в микросомах печени
человека: К Трис-соляному буферу (pH 7,4) добавляли НАДФН (конечная концентрация составила 1 мМ в случае окислительного метаболизма), микросомы печени (конечная концентрация составила 0,5 мг белка/мл) и каждое соединение (конечная концентрация составила 2 мкМ). Смесь подвергали взаимодействию при 37°C в течение 0 и 30 минут. В случае конъюгированной глюкуроновой кислоты добавляли УДФГК (конечная концентрация составила 5 мМ) вместо НАДФН. Реакцию останавливали, добавляя ацетонитрил/метанол = 1/1 (об/об), что составляло 2 объемные доли, исходя из 1 объемной доли раствора реакции, и затем измеряли с помощью ВЭЖХ соединения в надосадочной жидкости после центрифугирования. Сравнивая значения между 0 и 30 минутами, вычисляли потерю объема соединений в ходе метаболической реакции, чтобы подтвердить метаболическую стабильность соединений по этому изобретению.
Пример 11. Анализ растворимости порошка.
Соответствующие количества исследуемых веществ всыпали в подходящие емкости. В соответствующие емкости добавляли 200 мкл жидкости JP-1 (2,0 г хлорида натрия, 7,0 мл соляной кислотой и вода до 1000 мл), 200 мкл жидкости JP-2 (500 мл фосфатного буфера (pH 6,8) и 500 мл воды), и 200 мкл 20 ммоль/л TCA (таурохолат натрия) / жидкости JP-2 (1,08 г TCA и вода до 100 мл). В том случае, когда исследуемое соединение растворяли после добавления рабочей жидкости, массу порошка добавляли при необходимости. Емкости закрывали и встряхивали в течение 1 часа при 37°C. Смеси фильтровали, и по 100 мкл метанола добавляли к каждому фильтрату (100 мкл) таким образом, чтобы получить в два раза разбавленные фильтраты. При необходимости меняли степень разбавления. В растворах наблюдались пузырьки и осадки, и затем емкости закрывали и встряхивали. Количество определяли с помощью ВЭЖХ методом абсолютной градуировки. Пример препарата
Следующие препараты приведены только в качестве примеров и не ограничивают объем данного изобретения.
Пример препарата 1: Таблетки
Соединение (I)
15 мг
Крахмал
15 мг
Лактоза
15 мг
Кристаллическая целлюлоза
19 мг
Поливиниловый спирт
3 мг
Дистиллированная вода
30 мл
Стеарат кальция
3 мг
Все вышеперечисленные ингредиенты за исключением стеарата кальция равномерно смешивают. Затем смесь измельчают, гранулируют и сушат, чтобы получить подходящего размера гранулы. После этого к гранулам добавляют стеарат кальция. В конце осуществляют таблетирование, используя силу сжатия.
Пример препарата 2: Капсулы
Соединение (I)
10 мг
Стеарат магния
10 мг
Лактоза
80 мг
Вышеперечисленные ингредиенты равномерно смешивают, чтобы получить порошки или тонкодисперсные гранулы, и затем полученной смесью заполняют капсулы.
Пример препарата 3: Гранулы
Соединение (I)
30 г
Лактоза
265 г
Стеарат магния
5 г
После того, как вышеперечисленные ингредиенты равномерно смешаны, смесь сжимают, измельчают, гранулируют и просеивают, чтобы получить подходящего размера гранулы.