Побочные эффекты противоэпилептических препаратов второго поколения

Побочные эффекты противоэпилептических препаратов второго поколения

Д. Ю. Белоусов

Российское общество клинических исследователей, г. Москва

Введение

В данной статье обсуждаются побочные эффекты и частота их возникновения у шести современных противоэпилептических препаратов второго поколения (ПЭП-11):

• габапентин (ГБП) — Нейронтин, фирмы Пфайзер и другие дженерики;

• ламотриджин (ЛТД) — Ламиктал, фирмы ГлаксоСмитКляйн и другие дженерики;

• леветирацетам (ЛЕВ) — Кеппра, фирмы Плива;

• окскарбазепин (ОКС) — Трилептал, фирмы Новартис;

• прегабалин (ПГБ) — Лирика, фирмы Пфайзер;

• топирамат (ТПМ) — Топамакс, фирмы Янссен-Силаг и другие дженерики.

Все данные о побочных эффектах ПЭП-11 получены из контролируемых клинических исследований.

По сравнению с препаратами первого поколения (ПЭП-1): фенобарбитал (ФБ), примидон (ПРД), фени-тоин (ФНТ), карбамазепин (КБЗ), вальпроевая кислота (ВПК), у большинства ПЭП-11 намного меньше побочных эффектов, связанных со стимуляцией или торможением активности ферментов, например, когнитивные, гормональные и другие. Это упрощает терапию и улучшает комплаентность больных, что абсолютно необходимо для успешного ведения больных с парциальной или генерализованной эпилепсией [25]. ПЭП-11 расширяют арсенал средств лечения и являются новым шагом в оптимизации индивидуальной терапии эпилепсии.

Хотя эти препараты более безопасны и лучше переносятся, большинство из них, тем не менее, вызывают неблагоприятные побочные эффекты. В таблице суммирована частота появления наиболее частых побочных эффектов некоторых ПЭП-11.

Габапентин (ГБП). Самыми частыми побочными эффектами ГБП являются сонливость, слабость, головокружение и увеличение массы тела [9]. ГБП не изменяет показатели функций печени, почек и

эндокринной системы и не влияет на клеточный состав крови. Описано несколько случаев двигательных расстройств [20]. Данных о возможном тератогенном действии у людей недостаточно.

Ламотриджин (ЛТД). Самым частым побочным эффектом ЛТД является экзантема [17], которая в редких случаях проявляется синдромом Стивенса-Джонсона или синдромом Лайелла. Развитие экзантемы в большинстве случаев можно избежать путём медленного повышения дозы. При появлении сыпи препарат немедленно отменяют, так как в большинстве случаев экзантема необратима. Другими редкими побочными эффектами являются ветилиго, желудочно-кишечные симптомы, сонливость, тошнота, диплопия, идиосинкразическая тромбоцитопения, лейкопения и повышение уровня трансаминазы [13].

При применении ЛТД описано развитие блефа-роспазма [27]. В результате взаимодействия ЛТД с КБЗ может появиться витилиго и тошнота, которые устраняются снижением дозы КБЗ.

В экспериментах на животных тератогенного действия не обнаружено, но соответствующих данных об эффектах у людей недостаточно. К настоящему времени у 707 беременных женщин, получавших монотерапию ЛТД, зарегистрирована частота нарушений развития плода в 2,8 %; при монотерапии другими ПЭП эта цифра составляет 3,3-4,5 %, согласно Реестра беременных, принимающих ламотриджин [14]. По данным одного североамериканского реестра, частота расщепления верхнего нёба составляет 8,9 случая на 1000 детей, но эта цифра нуждается в подтверждении. ЛТД проникает в грудное молоко [19].

В целом, ЛТД хорошо переносится. В некоторых исследованиях при применении ЛТД даже обнаружена стабилизация настроения, антидепрессивное действие, улучшение внимания и познавательных функций [26]. У 6,4 % больных наблюдаются нарушения сна, которые частично устраняются путём приёма препарата по утрам или в середине дня [22].

Леветирацетам (ЛЕВ) — проведённые к настоящему времени исследования позволяют предположить, что ЛЕВ хорошо переносится [5]. Также отме-

Таблица

Частота побочных эффектов некоторых новых противоэпилептических препаратов, модифицировано из [7]

Побочный эффект ГБП п=543

ЦНС

Головокружение 10

Атаксия 7

Нарушение речи - - 14

Диплопия 4

Нистагм 4

Парестезия - - 12

Головная боль - 10 (1,4) -

Тремор 4

Нарушение координации движений - 4(0,6) 3

Психическое состояние

Астения - - 7

Сонливость 10

Слабость 6 (1,1) - -

Психомоторная заторможенность - - 15

Нервозность - - 8

Затруднение концентрации внимания - - 7

Ухудшение памяти - - 9

Спутанность сознания - - 5

Депрессия/психоз - - 2

Общее состояние

Нарушения зрения - - 11

Сыпь - 5 (0,7) -

Тошнота - 9 (1,3) -

Рвота - 5

Диарея - 2(0,3) -

Запор - - 4

Диспепсия - 3

Бессонница - 4(0,6) -

Потеря массы тела - - 5

Примечание. * — Малая доза (200-400мг/сут); ГБП — габапентин; ЛТД — ламотриджин; ТПМ — топирамат.

чено положительное влияние на качество жизни больных [6]. Самые частые побочные эффекты — сонливость, астения и головокружение [1], причём сонливость чаще бывает при более высоких дозах препарата [2]. Реже отмечаются желудочно-кишечные явления (анорексия, диарея) и побочные эффекты со стороны ЦНС (амнезия, атаксия, бессонница, нервозность, тремор, витилиго), а также диплопия и кожные реакции. Может развиваться эмоциональная неустойчивость и агрессивность.

Окскарбазепин (ОКС). Самыми частыми побочными эффектами ОКС являются головная боль, витили-го, сонливость, тошнота, диплопия, рвота и атаксия [3]. В целом, препарат хорошо переносится, и побочные эффекты бывают реже, чем при применении КБЗ [8]. Часто их можно избежать путём аккуратного повышения начальной дозы (600 мг/нед). Следует помнить, что ОКС может вызывать гипонатриемию до <125 ммоль/л [12], которая в редких случаях сопровождается спутанностью сознания. Благодаря слабой способности к лекарственному взаимодействию ОКС менее влияет на уровень свободного тестосте-

рона, чем КБЗ [10]. Это может быть важно с учётом риска нарушения эрекции и развития гипогонадиз-ма. Помимо уровня тестостерона, после перехода с КБЗ на ОКС также нормализуется уровень общего холестерина [4].

Прегабалин (ПГБ). Самыми частыми побочными эффектами в контролируемых клинических исследованиях были головокружение (38 %), сонливость (28 %), атаксия (19,5 %) и увеличение массы тела (15,9 %) при максимальной дозе препарата 600 мг [4].

Топирамат (ТПМ). Долгосрочные исследования показали хорошую переносимость и отсутствие симптомов отмены препарата [21]. Самым частым побочным эффектом было дозозависимое снижение массы тела [23]. Кроме того, наблюдались побочные эффекты со стороны ЦНС — снижение концентрации внимания, психомоторная заторможенность, нарушение речи, головокружение, сонливость, слабость, спутанность сознания и атаксия. Возможно развитие парестезии, связанной с торможением активности карбоангидразы. Следует обратить внимание на то, что ТПМ способствует формированию кальций-фос-

фатных почечных камней из-за ослабления выведения цитратов с мочой и, соответственно повышения рН мочи. В некоторых случаях при применении ТПМ могут появляться симптомы глаукомы. Данных о применении препарата во время беременности недостаточно, поэтому ТПМ можно применять при беременности только после тщательной оценки соотношения риск-выгода. Монотерапия в дозах 100-200 мг обычно переносится лучше, чем комбинированная терапия.

Заключение

ПЭП-1 (ФБ, ПРД, ФНТ, КБЗ, ВПК) обладают повышенной способностью развивать побочные эффекты из-за активации/торможения активности ферментов. Помимо нарушения познавательных функций и функций эндокринной системы, длительное применение этих препаратов может сопровождаться изменениями костей (остеопорозом) и соединительной ткани (гиперплазия дёсен, контрактура Дюпюитрена, гипертрихоз и т. д.). Кроме того, гормо-

нальные и метаболические расстройства приводят к нарушению сексуальных функций [10, 11, 15, 16, 18].

Эти побочные эффекты маловероятны для большинства ПЭП-11, поэтому сейчас представляется возможным улучшить переносимость лечения. В контролируемых исследованиях частота досрочного прекращения применения ГБП, ЛЕВ, ЛТД, ОКС, ПГБ и ТПМ была меньше, чем для КБЗ, ВПК и ФНТ [24].

Таким образом.

• применение ПЭП-11 улучшает переносимость и комплаентность;

• ПЭП-11 имеют лучшую безопасность и, возможно, меньшую тератогенность, по сравнению, с ПЭП-1. В настоящее время эпилептологи ожидают появление ПЭП нового поколения: ганалоксон, В1А2-093, бриварацетам, фтор-фелбамат, харкосерид, ремазе-мид, сафинамид, стирипентол, талампанел, 8РБ 421, ретигабин и других, которые пока проходят доклинические и клинические исследования.

Литература

1. Ben-Menachem, E., & Falter, U. (2000). Efficacy and tolerability of levetiracetam 3000 mg/d in patients with refractory partial seizures: a multicenter, double-blind, responder-selected study evaluating monotherapy. European Levetiracetam Study Group. Epilepsia 41, 1276-1283.

2. Betts, T, Waegemans, T, & Crawford, P. (2000). A multicentre, double-blind, randomized, parallel group study to evaluate the tolerability and efficacy of two oral doses of levetiracetam, 2000 mg daily and 4000 mg daily, without titration in patients with refractory epilepsy. Seizure 9, 80-87.

3. Bill, P. A., Vigonius, U, Pohlmann, H., Guerreiro, C. A., Kochen, S., Saffer, D., et al. (1997). A double-blind controlled clinical trial of oxcarbazepine versus phenytoin in adults with previously untreated epilepsy. Epilepsy Res 27, 195-204.

4. Blum, D. E. (1998). New drugs for persons with epilepsy. Adv Neurol 76, 57-87.

5. Cereghino, J. J., Biton, V., Abou, K. B., Dreifuss, F., Gauer, L. J., & Leppik, I. (2000). Levetiracetam for partial seizures: results of a double-blind, randomized clinical trial. Neurology 55, 236-242.

6. Cramer, J. A., Arrigo, C., Van-Hammee, G., Gauer, L. J., & Cereghino, J. J. (2000). Effect of levetiracetam on epilepsy-related quality of life. N132 Study Group. Epilepsia 41, 868-874.

7. Cramer, J.A., Fisher, R., Ben-Menachem, E., French, J., & Mattson, R. (1999). New antiepileptic drugs: comparison of key trials. Epilepsia 40, 590-600.

8. Dam, M., Ekberg, R., Loyning, Y., Waltimo, O., & Jakobsen, K. (1989). A double-blind study comparing oxcarbazepine and carbamazepine in patients with newly diagnosed, previously untreated epilepsy. Epilepsy Res 3, 70-76.

9. Gidal, B.E., Maly, M.M., Nemire, R.E., & Haley, K. (1995). Weight gain and gabapentin therapy [letter]. Ann Pharmacother 29, 1048-1054.

10. Herzog, A., Drislane, F. W., & Schomer, D. I. (2003). Differential antiepileptic drug effects on sex hormones and reproductive hormones: a comparison between lamotrigne and enzyme-

inducing antiepileptic drugs. Epilepsia 44 (9), 107-115.

11. Isojaervi, J. I. T., Pakarinen, A. J., Rautio, A., Pelkonen, O., & Myllylae, V V. (1995). Serum sex hormone levels after replacing carbamazepine with oxcarbazepine. Eur J Clin Pharmacol 47(5), 462-464.

12. Johannessen, A. C., & Nielsen, O. A. (1987). Hyponatremia induced by oxcarbazepine. Epilepsy Res 1, 155-156.

13. Kilpatrick, E. S., Forrest, G., & Brodie, M. J. (1996). Concentration-effect and concentration-toxicity relations with lamotrigine: a prospective study. Epilepsia 37, 534-538.

14. Lamotrigine pregnanacy registry, January 2006, GlaxoSmithKline.

15. Martin, R., Kuzniecky, R., & Ho, S. (1999). Cognitive effects of topiramate, gabapentine and lamotrigine in healthy young adults. Neurology 52(2), 321-327.

16. Meador, K. J., Loring, D. W., Ray, P. G., Murro, A. M., King, D. W., Perrine, K. R., et al. (2001). Differential cognitive and behavioral effects of carbamazepine and lamotrigine. Neurology 56, 177-1182.

17. Messenheimer, J.A., & Guberman, A.H. (2000). Rash with lamotrigine: dosing guidelines [letter]. Epilepsia 41, 488.

18. Pack, A. M., Olarte, L. S., & Morell, M. J. (2003). Bone mineral density in an outpatient population receiving enzyme-inducing anti epileptic drugs. Epilepsy Behav 4, 169-174.

19. Rambeck, B., Kurlemann, G., Stodieck, S. R., May, T. W., & Jurgens, U. (1997). Concentrations of lamotrigine in a mother on lamotrigine treatment and her newborn child. Eur J Clin

Pharmacol 51, 481-484.

20. Reeves, A. L., So, E. L., Sharbrough, F. W., & Krahn, L. E. (1996). Movement disorders associated with the use of gabapentin. Epilepsia 37, 988-990.

21. Ritter, F., Glauser, T.A., Elterman, R. D., & Wyllie, E. (2000). Effectiveness, tolerability, and safety of topiramate in children with partial-onset seizures. Topiramate YP Study Group. Epilepsia 41(1), 82-85.

22. Sadler, M. (1999). Lamotrigine associated with insomnia. Epilepsia 40, 322-325.

23. Sander, J. W. (1997). Practical aspects of the use of topiramate in patients with epilepsy. Epilepsia 38(1), 56-58.

24. Stefan H., Feuerstein T. J. Novel anticonvulsant drugs. Pharmacology & Therapeutics 113 (2007) 165—183

25. Steinhoff, B. J., Hirsch, E., Mutani, R., & Nakken, K. O. (2003). The ideal characteristics of antiepileptic therapy: an overview of old and new AEDs. Acta Neurol Scand 107, 87-95.

26. Uvebrant, P., & Bauziene, R. (1994). Intractable epilepsy in children: the efficacy of lamotrigin treatment including non-seizure related benefit. Neuropediatrics 25, 284-289.

27. Verma, A., Miller, P., Carwile, S. T., Husain, A. M., & Radtke, R. A. (1999). Lamotrigine-induced blepharospasm. Pharmacotherapy 19, 877-880.