Неинвазивный экспресс-анализ концентрации глюкозы в крови
NON-INVASIVE EXPRESS ANALYSIS OF GLUCOSE CONCENTRATION IN BLOOD

Предлагаемое изобретение относится к области медицины, в частности к эндокринологии, и может быть использовано для экспресс-анализа концентрации глюкозы крови.
Известен способ неинвазивного определения концентрации глюкозы в крови [см. Патент №2368303 (РФ), А61В 5/021, №2000123186 / Эльбаев А.Д.; Курданов Х.А.; Эльбаева А.Д. - 2007], в котором пациенту измеряют систолическое и диастолическое артериальное давление последовательно на обеих руках, определяют коэффициент корреляции (К), представляющий собой отношение наибольшего из измеренных значений систолического АД к наименьшему из измеренных значений диастолического АД на левой и правой руках, и рассчитывают содержание глюкозы в крови (Р) по формуле Р=0,245⋅ехр(1,9*K), где Р - содержание глюкозы крови, ммоль/л, К - коэффициент корреляции.
На основании приведенной эмпирической формулы в памяти микропроцессора устройства заложена таблица корреляций, которая используется для определения уровня глюкозы в крови. Однако способ не позволяет достичь желаемой точности и не позволяет осуществлять непрерывный мониторинг концентрации глюкозы в крови из-за статистической градуировки.
g
g
1
2
1
mn
2
П
mn
П
Т
П
mn
ТП
ТП
П
Известен способ для неинвазивного контроля уровня глюкозы в крови [см. Патент 2180514 (РФ), А61В 5/01 №2001101121/14 / Шмелев В.М., Бобылев В.М. - 20.03.2002], в котором определяют концентрацию глюкозы в крови с помощью измерительного устройства, при этом проводят непрерывный мониторинг концентрации глюкозы в крови путем измерения в области поверхностных вен головы тепловых потоков датчиком измерительного устройства, а концентрацию глюкозы (X*) определяют по формуле X*=X*+X*, где X*=W(s)Xт*, X*=КW(s)X* где X* - безразмерное отклонение температуры от установившегося значения, Х* - безразмерное отклонение теплового потока от установившегося значения, W(s)=1/(T+1) - передаточная функция концентрации глюкозы в крови по температуре и тепловому потоку, Т - экспериментально определяемая постоянная времени переходного процесса, К - экспериментально определяемый безразмерный коэффициент, s=d/dt - оператор дифференцирования.
Недостатком данного способа является отсутствие математической модели углеводного обмена, а также недостаточная точность способа вследствие жесткой статистической градуировочной характеристики для неизвестного фантома.
За прототип принят способ для неинвазивного контроля уровня глюкозы в крови [Бобылев В.М. Взаимосвязи температуры тела и концентрации глюкозы крови человека / В.М. Бобылев, В.М. Шмелев // Сетевое электронное научное издание Medline.Ru - СПб., 2006. Т. 7, С. 101-107], в котором искомая математическая модель концентрации глюкозы крови с температурой тела находится как «функция отклика» характеристик рассматриваемой динамической системы в ответ на импульсное воздействие. При этом проводят непрерывный мониторинг концентрации глюкозы в крови путем измерения в области поверхностных вен головы тепловых потоков датчиком измерительного устройства, а величину гликемии (Gl) определяют по формуле Gl(t)=K⋅[T(t-τ)-Т(0)], где K - экспериментально определяемый коэффициент пропорциональности, Т(0) - значение температуры, соответствующее Gl=0, τ - время запаздывания гликемии по отношению к температуре.
Недостатками прототипа являются низкая метрологическая эффективность из-за высокой погрешности в широком диапазоне информативных параметров измерения, обусловленной фиксированной статистической градуировочной характеристикой.
Технической задачей способа является повышение точности определения концентрации глюкозы крови за счет исключения методической и динамической погрешности в адаптивном диапазоне.
Техническая задача достигается неинвазивным экспресс-анализом концентрации глюкозы крови по глюкограмме, калибруемой в нормированных границах адаптивного диапазона оптимальными максимальными температурами термограмм известных пациентов.
i
I
2
I
0
0
1
2
1
В неинвазивном экспресс-анализе концентрации глюкозы крови, заключающемся в том, что накладывают термисторы над поверхностной веной головы испытуемого и измеряют натощак и после приема пищи температуру и концентрацию глюкозы в крови, в отличие от прототипа, определяют концентрацию глюкозы крови по двум калибровочным характеристикам: глюкограмме и термограмме, параметры которых априори отождествляют с верхней и нижней границами адаптивного диапазона двух известных пациентов с нормированными параметрами, параметры термограммы: максимальное время Т и максимальную температуру Е находят по измеренным избыточным температурам U для i=1,2 в два момента времени t и t=2t, параметрами глюкограммы служат: предельная температура Е и предельная концентрация глюкозы Р крови, которые регистрируют по измеренным концентрациям глюкозы Pj, где j=1,2 для двух максимальных температур E и кратной E=nE термограммы U(t)
с тождественными границам диапазона параметрами: максимальным временем T и максимальной температурой Е
а глюкограмма
0
0
отражает физику натурного эксперимента с тождественными границам диапазона параметрами: предельной температурой Е и предельной глюкозой Р
где
Сущность предлагаемого способа поясняется на фиг. 1-8.
Предлагаемый способ перед измерением включает 2 этапа: 1 - калибровку параметров термограммы и 2 - калибровку параметров глюкограммы.
1 этап:
а
- При обследовании пациента натощак на начальном этапе накладывают термисторы над поверхностной веной головы и измеряют значение температуры  в начальный момент времени. Избыточные температуры, с учетом начальной температуры , определяются соотношением:
i
1
2
1
б - После принятия пациентом глюкозосодержащей пищи регистрируют изменение температуры U для i=1,2 в течение времени t и бинарном t=2t, по которым рассчитывают предельные параметры термограммы (фиг. 1).
в - Предельные параметры находят априори для известных пациентов с нормированными границами адаптивного диапазона калибровочной характеристики температуры U от времени t (термограмме):
с учетом параметров: Е - максимальная температура и Т - максимальное время.
Максимальное время Т термограммы (2) находят из системы уравнений:
2
1
Поделим второе уравнение системы (3) на первое, учитывая, что t=2t:
После сокращения на знаменатель и логарифмирования находим параметр термограммы Т - максимальное время:
Максимальную температуру Е термограммы (2) определяют из инверсной относительно (3) системы уравнений:
После деления второго уравнения системы (5) на первое
учитывая бинарность интервалов  получим соотношение:
что соответствует после экспоненцирования квадратному уравнению:
Отсюда находим алгоритм оптимизации второго параметра калибровочной характеристики термограммы E - максимальную температуру:
Максимальные температуры (6) термограммы (2) служат на 2 этапе нормированными границами адаптивного диапазона исследуемой глюкограммы для ее отождествления с эквивалентом натурного эксперимента за счет нахождения оптимальных параметров эталонной глюкограммы.
2 этап:
а
- Определяют концентрацию Р глюкозы крови через максимальную температуру Е по калибровочной характеристике глюкограммы, ммоль/л:
0
0
с учетом информативных параметров: Р - предельная глюкоза крови и Е - предельная температура (см. фиг. 2).
0
0
Закономерности параметров Р (фиг. 2, прямая 2) и Е (фиг. 2, прямая 3) тождественны оптимальному эквиваленту глюкограммы (7):
что доказывают предельные решения
1
2
1
2
1
1
2
2
0
0
b - Калибровочную характеристику (7) вводят априори для двух известных пациентов с нормированными границами адаптивного диапазона концентрации глюкозы Р, Р крови, для которых определяют максимальные температуры E, E на первом этапе. По двум известным концентрациям глюкозы и регистрируемым максимальным температурам Р, Е и Р, Е находят предельную глюкозу Р крови и предельную температуру Е (фиг. 2).
0
Параметр глюкограммы (7) предельную температуру Е находят из системы уравнений
Поделим второе уравнение системы (8) на первое
0
и после логарифмирования находим предельную температуру Е глюкограммы:
0
Предельную глюкозу Р определяют из инверсной относительно (8) системы уравнений
после деления второго уравнения системы (10) на первое
Принимая во внимание кратность отношения , получим логарифмическое уравнение
что соответствует после экспоненцирования степенному уравнению
После деления на знаменатель понижают на единицу степень
0
и находят второй параметр глюкограммы Р - предельную глюкозу
К преимуществам предлагаемого экспресс-анализа по сравнению с прототипом относится повышение точности способа за счет исключения методической и динамической погрешностей посредством калибровки глюкограммы в нормированных границах адаптивного диапазона оптимальными максимальными температурами термограмм известных пациентов.
Докажем метрологическую эффективность предлагаемого способа относительно прототипа по достоверности измерений в адаптивном диапазоне для исследуемой зависимости.
1. Оценка методической погрешности
а
- Термограмма (фиг. 1 и фиг. 3, кривые 1, 2)
1
2
i
1
Для первого пациента найдем по бинарным интервалам t=8, t=16 измеренные температуры ,  (фиг. 1), с учетом начальной температуры  избыточные температуры U=0.26, 0.23, а по алгоритмам (4) и (6) оптимальные параметры Е=0.664, Т=9.317 термограммы (фиг. 3).
1
ƒ
По найденным параметрам E и T для первого пациента находим из (2) калибровочную характеристику U:
1
2
i
2
Для второго пациента найдем по бинарным интервалам t=8, t=16 измеренные температуры ,  (фиг. 1) с учетом начальной температуры  избыточные температуры U=0.33, 0.03, а по алгоритмам (4) и (6) оптимальные параметры Е=0.857, Т=9.317 термограммы.
2
j
По найденным параметрам Е и Т для второго пациента находим (фиг. 3, кривая 2) из (2) калибровочную характеристику U:
э
i
i
Оценим достоверность (фиг. 4) к эталонной (экспериментальной) U (фиг. 3, кривая 1) калибровочной характеристики U (фиг. 3, кривая 2) по относительной погрешности ε:
Систематизируем результаты в табл. 1 для анализа методической погрешности параметров термограммы предлагаемого решения (u) и прототипа (n) по эффективности
1. Оценка термограмм
ju
ju
jn
jn
а
Табл. 1 показывает, что параметры инновации E и T однозначно определяют термограммы с минимальной погрешностью не более 0.12% и 0.06% (фиг. 4), а у прототипа E и T погрешность определения 5%. Тогда эффективность (12) калиброванной термограммы предлагаемого решения отличается в 42-83 раза, т.е. на два порядка выше прототипа, регламентированного статистическим анализом множества ненормированных переменных по жесткой градуировочной характеристике среднестатистического фантома.
б - Глюкограмма
1
2
1
2
0
0
Найдем для известных значений P=3, Р=6 и определенных максимальных значений температуры E=0.664, Е=0.857 по алгоритмам (9) и (11) оптимальные параметры Е=0.273, Р=0.259 глюкограммы (фиг. 5, кривая 1).
0
0
j
По найденным параметрам Е и Р находим из (7) калибровочную характеристику Р (фиг. 5, кривая 2):
n
э
Оценим достоверность (фиг. 6) глюкограммы прототипа Р (фиг. 5, кривая 3) относительно эталонной (экспериментальной) Р (фиг. 5, кривая 1) по относительной погрешности ε:
Для анализа глюкограмм систематизируем параметры в табл. 2.
2. Оценка глюкограмм
0
0
1
2
Табл. 2 показывает, что параметры Е и Р однозначно определяют эталонную и откалиброванную глюкограммы с минимальной методической погрешностью не более 0,037% (тождественно фиг. 4), тогда как у прототипа погрешность определения 5% в диапазоне (Е-Е) здорового пациента и 500% в группах риска (фиг. 6) из-за статистического анализа с линейной аппроксимацией (фиг. 5, график 3).
3. Оценка динамической погрешности
a
- Термограмма
1
Динамическая погрешность (фиг. 7) определяется нелинейностью η термограмм, регламентируемой отношением интервалов времени переменных t прототипа и нормированным максимальным временем предлагаемого решения Т (фиг. 1, 3):
1u
Нелинейность (14) заявляемого решения η тождественна единичному эквиваленту (фиг. 7, кривая 1), т.к.
В прототипе используются ненормированные переменные времени t:
а нелинейности термограмм (фиг. 1) прототипа изменяются по логарифмическому закону
Воспроизводимость результатов термограммы (фиг. 3) представлена в табл. 3.
3. Термограммы
i
i
Из табл. 3 видно, что в предлагаемом решении параметры Е, T=const (фиг. 1) нормированы границами адаптивного диапазона известных пациентов. Нелинейность предлагаемого решения регламентирована единичному эквиваленту (фиг. 7, прямая 1) в отличие от переменной нелинейности прототипа, изменяющейся по логарифмическому закону из-за множества ненормированных переменных термограмм t, U (фиг. 7, кривая 2).
б - Глюкограмма
2
0
Систематическая погрешность определяется нелинейностью η глюкограмм (фиг. 5), определяемые отношением концентраций глюкозы Р прототипа и нормированной предельной глюкозой предлагаемого решения P.
2u
Нелинейность (15) заявленного решения η тождественна единичному эквиваленту (фиг. 8, прямая 1), т.к.
В прототипе используются ненормированные значения концентраций глюкозы Р:
а нелинейности прототипа изменяются по экспоненциальному закону (фиг. 8, кривая 2).
Воспроизводимость результатов термограммы представлена в табл. 4.
4. Глюкограммы
0
0
i
i
Из табл. 4 следует, что в заявленном решении параметры E=P=const нормированы границами адаптивного диапазона известных пациентов. Нелинейность предлагаемого решения регламентирована единичному эквиваленту (фиг. 8, прямая 1) в отличие от переменной нелинейности прототипа, изменяющейся по экспоненциальному закону (фиг. 8, кривая 2) из-за множества ненормированных переменных термограмм Е, P.
4. Оценка ширины диапазона
D
u
n
Эффективность по диапазону η - это отношение диапазона D способа калибровки к диапазону D градуировки прототипа (см. фиг. 5, графики 2, 3):
Из формулы (16) видно, что эффективность по диапазону предлагаемого решения минимум в 5 раз превосходит прототип.
5. Оценка оперативности
n
Повышение оперативности предполагаемой инновации доказывает эффективность времени измерения t. В предлагаемом способе t≤Т измерения не превышает максимальное время (фиг. 1), а для прототипа в 3-5 раз больше t=(3-5)Т для определения максимальной температуры с погрешностью 5-1%.
Из эффективности по времени  для погрешности (5-1)% следует, что оперативность предлагаемого способа в 3-5 раз выше известных способов.
Таким образом, неинвазивный экспресс-анализ концентрации глюкозы крови по глюкограмме, калибруемой в нормированных границах адаптивного диапазона оптимальными максимальными температурами термограмм известных пациентов, в отличие от известных решений, повышает точность решения на несколько порядков благодаря устранению методической и динамической погрешности, а также увеличения эффективности по диапазону минимум в 5 раз и оперативности не менее чем в 3 раза, что в итоге повышает метрологическую эффективность экспресс-анализа концентрации глюкозы по температуре с априори заданной точностью.