СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ВОССТАНОВЛЕНИЯ МЕНСТРУАЛЬНОЙ ФУНКЦИИ У ПАЦИЕНТОК С НЕРВНОЙ АНОРЕКСИЕЙ
METHOD OF FORECASTING THE RESTORATION OF MENSTRUAL FUNCTION IN WOMEN WITH AMENORRHEA ASSOCIATED WITH ANOREXIA NERVOSA

Изобретение относится к медицине, а именно к гинекологии, и найдет использование для выбора тактики восстановления менструальной функции у пациенток с аменореей, связанной с нервной анорексией (НА), после достижения нормального индекса массы тела (ИМТ) на этапе редукции нервной анорексии.
Нервная анорексия - расстройство, сопровождающееся резким снижением массы тела вследствие добровольного отказа от приема пищи. Потеря веса приводит к нарушению секреции гормонов передней доли гипофиза и, в первую очередь, гонадотропинов (Долженко И.С., 1988). Вес тела сохраняется пациентками на уровне как минимум на 15% ниже ожидаемого, индекс массы тела Кветелета составляет 17,5 или ниже. Нарушение полового развития, роста и аменорея являются обязательными диагностическими признаками данного расстройства (МКБ 10, F-50.0; 1999). В динамике типичного синдрома нервной анорексии, по мнению Коркиной М.В., Цивилько М.А., Марилова В.В. (1986), можно выделить 4 этапа: 1) первичный инициальный; 2) аноректический; 3) кахектический; 4) этап редукции нервной анорексии.
Хотя патогенез данного расстройства до конца не изучен, известно, что он включает нейроэндокринно-метаболические нарушения, психические расстройства и нарушение питания (Beumont P.J.V., George G.S.W., 1976). Среди нейроэндокринно-метаболических нарушений основным является центральное торможение секреции гонадотропин-рилизинг-гормона (ГРГ) (Travaglini P., Peccoz Р., 1976). Аменорея - постоянный признак нервной анорексии, обусловлен резким снижением гонадотропинов по сравнению с препубертатным уровнем, но точный механизм аменореи у пациенток с анорексией неизвестен (Golden N.H., Jacobson M.S., Schebendach J., Solanto M.V., Hertz S.M., Shenker I.R., 1997).
В исследованиях Miller K.K.., Parulekar M.S. (1998) выявлена корреляция между уровнем в плазме крови лептина и нарушениями в репродуктивной системе. Не исключено, что лептин выполняет роль метаболического сигнала, обеспечивающего связь между составом тела и репродуктивной функцией и являющегося одним из факторов, поддерживающих цирхоральный ритм секреции ГРГ (Thong F.S., Graham Т.Е., 1999). Сниженный уровень лептина связан с падением концентраций ЛГ и аменореей у атлеток и пациенток с нервной анорексией. Именно низкий уровень лептина лежит в основе метаболических и нейроэндокринных сдвигов, характерных для нервной анорексии и лечебного голодания. (Аметов А.С., Демидова Т.Ю., Целиковская А.Л., 2001).
Описаны результаты исследования Miller K.K., Parulekar M.S., Schoenfeld E. at al. (Decreased leptin levels in normal weight women with hypothalamic amenorrhea: the effects of body composition and nutritional intake. // J Clin Endocrinol Metab. 1998 Jul; 83(7):2309-12), изучавшими роль лептина в качестве регулятора репродуктивной функции. Авторы сравнили уровни лептина у женщин с гипоталамической аменореей и у нормально менструирующих женщин, имеющих равные (нормальные) значения индекса массы тела, потребляемых с пищей калорий, и одинаковый возраст. Выявлено, что уровни лептина были значительно ниже у пациенток с гипоталамической аменореей по сравнению с контрольной группой.
Известен «Способ прогнозирования восстановления менструальной функции у пациенток с нервной анорексией» (Патент РФ на изобретение №2363002; 27.07. 2009 г.), в котором у пациенток с аменореей на этапе редукции нервной анорексии определяют методом ИФА в сыворотке крови уровень лептина, рассчитывают индекс массы тела и соотношение лептин/ИМТ. Если уровень лептина превышает диагностический порог 23,5 нг/мл, а соотношение лептин/ИМТ составляет 0,8 и более, прогнозируют нормализацию менструальной функции.
Данный способ выбран нами за прототип заявляемого изобретения.
К недостаткам данного метода можно отнести то, что в первую очередь выявляется значение уровня лептина для восстановления менструальной функции, но не учитывается значимость факторов, определяющих его выработку, например IL-1β, который участвует в регуляции аппетита, секреции инсулина и, как и другие цитокины, регулирует уровень циркулирующего в крови лептина (Janik J.E., 1997; Mantzoros C.S., 1997).
В настоящее время предполагается, что регулятором нейроэндокринных функций является интерлейкин-1β (IL-1β), который участвует в секреции инсулина и регуляции аппетита (С.A.Dinarello, 2003). Кроме того, IL-1β, как и другие цитокины, например фактор некроза опухоли-α и IL-6, снижают уровень циркулирующего в крови лептина (Janik J.E., 1997; Mantzoros C.S., 1997). Следовательно, наиболее важным является определение не только лептина, а факторов, определяющих его выработку, то есть цитокинов, наибольший интерес среди которых представляет IL-1β.
Таким образом, до настоящего времени не определены прогностические критерии восстановления менструального цикла после набора веса и клинико-лабораторные параметры, детерминирующие состояние репродуктивной системы на различных стадиях нервной анорексии. Отсутствие единой точки зрения на целесообразность и сроки назначения гормональных контрацептивов пациенткам после достижения нормального индекса массы тела (ИМТ) на этапе редукции нервной анорексии создает необходимость прогнозирования восстановления менструальной функции у данной категории больных.
Заявляемое изобретение позволяет решить эту проблему.
Задача изобретения - разработка более точного метода прогнозирования восстановления менструальной функции у пациенток после достижения нормального индекса массы тела (ИМТ) на этапе редукции нервной анорексии.
2
2
Поставленная задача решается тем, что у пациенток с аменореей на этапе редукции анорексии определяют в сыворотке крови уровень интерлейкина 1β методом ИФА и, если данный показатель составляет 25,84 пг/мл и менее при нормальном ИМТ (от 19 до 25 кг/м), прогнозируют нормализацию менструальной функции. В медикаментозной терапии пациентка не нуждается. Если данный показатель превышает 25,84 пг/мл при ИМТ, равном 19-25 кг/м, необходимо назначение комплексной терапии, включающей применение иммуномодуляторов и лечение половыми стероидными гормонами - трехфазными комбинированными оральными контрацептивами.
Технический результат, достигаемый данным изобретением в клинической практике, состоит в том, что использование данной методики поможет:
1) своевременно прогнозировать дальнейшее течение заболевания;
2) объективизировать оценку эффективности лечения, направленного на восстановление менструальной функции.
При продолжающейся аменорее и наличии критериев, определяющих неблагоприятный прогноз восстановления менструальной функции, несмотря на нормализацию веса, врач сможет своевременно поставить вопрос о необходимости назначения комплексной терапии, включающей применение иммуномодуляторов и лечение половыми стероидными гормонами - трехфазными комбинированными оральными контрацептивами. Необходимость и своевременность начала гормонотерапии обусловлена как высокими темпами снижения минеральной плотности кости, так и прогрессирующей гипоплазией матки на фоне эстрогендефицитного состояния, что может привести к необратимости поражения репродуктивной оси.
О механизме, приводящем к НА посредством активации иммунной системы, описано в работе Р.Monteleone (2000). В сериях опытов было показано, что IL-1β, продуцируемый активированными моноцитами и/или макрофагами, стимулирует освобождение гипоталамического кортикотропин-рилизинг-фактора (КРФ). КРФ в свою очередь оказывает центральное действие на мозг, вызывая уменьшение поглощения пищи. Таким образом, IL-1β опосредованно может являться одним из пусковых механизмов развития НА. Повышение уровня IL-1β можно объяснить его участием в стресс-реакции организма, обусловленной влиянием на уровень глюкокортикоидов и центральные структуры мозга, что подтверждает взаимосвязь между иммунной и нейроэндокринной системами (Кетлинский С.С., Симбирцев А.С. 2008). Кроме того, высокий уровень IL-1β у пациенток с НА обозначает механизм, приводящий к анорексии посредством активации иммунной системы. IL-1β участвует в секреции инсулина и регуляции аппетита (C.A.Dinarello, 2003), а так же, как и другие цитокины, снижает уровень циркулирующего в крови лептина (Janik J.E., 1997; Mantzoros C.S., 1997). Таким образом, на секрецию лептина влияют многие факторы - цитокины, инсулин, нейропептид Y, половые стероиды и т.д. Следовательно, наиболее важным является определение не столько лептина, сколько факторов, определяющих его выработку, то есть цитокинов, наибольший интерес среди которых представляет IL-1β.
Для изучения роли IL-1β в развитии аменореи как результата нейроэндокринных нарушений при НА, а также изменении его сывороточной концентрации в динамике набора веса у девочек-подростков с установленным диагнозом нервной анорексии, нами проведено исследование уровня IL-1β при первичном обращении и через 3 месяца от начала лечения на этапе редукции нервной анорексии.
2
2
Данное исследование проведено у 35 девочек-подростков, с установленным диагнозом нервная анорексия, согласно критериям, изложенных в МКБ-10. Все пациентки обследованы при первичном обращении - на аноректическом этапе и через 3 месяца - после редукции основной психопатологической симптоматики и набора 2,45 единиц индекса массы тела (ИМТ). На этапе редукции ИМТ пациенток составил 18,07 кг/м. В группу контроля вошли 20 девочек-подростков с ИМТ=20,3 (24,9; 18,5) кг/м без нарушений менструальной функции, не имевших отклонений в состоянии здоровья, обратившихся в консультативную поликлинику с целью прохождения профилактического осмотра.
Исследование уровней IL-1β проводилось методом иммуноферментного анализа с использованием наборов ООО «Протеиновый контур» (С.-Петербург, Россия).
Статистическое обоснование различий между выделенными группами пациенток проводилось с использованием U-критерия Манна-Уитни при максимальном допустимом уровне вероятности ошибки первого рода р=0,05. Расчеты проводились в среде пакета прикладных программ Statistica 6.0.
Таблица 1
Содержание IL-1β у пациенток с нервной анорексией и у здоровых девочек-подростков (группа контроля)
IL (пг/мл)
I группа (НА)
Группа контроля (n=20)
аноректический этап (n=35)
этап редукции (n=35)
IL-1β
56,2
31,4
21,6
(81,3; 47,9)*/**
(36,1; 24,7)*
(24,4; 18,9)
* - статистически обоснованное различие с группой контроля (p<0,001)
** - статистически обоснованное различие с этапом редукции НА (p<0,001)
Содержание IL-1β на этапе редукции НА было в 1,8 раза ниже по сравнению с аноректическим эапом НА (р<0,001), но в 2,6 раза выше (р<0,001), чем у девочек-подростков контрольной группы (табл. 1).
Подобная ситуация свидетельствует о тенденции к нормализации цитокинопродукции при устранении идеи сверхценной мотивации и восстановлении массы тела, а также отражает роль нейроэндокринной системы в регуляции гомеостатического иммунологического баланса. Кроме того, выявленное повышение содержания IL-1 у девочек с НА свидетельствует в пользу теории центрального анорексигенного действия IL-1 на ЦНС, посредством стимуляции продукции гипоталамического кортикотропин-рилизинг-фактора (КРФ), выдвинутой R.Valcavi и M.Zini (1990).
С учетом выявленных патогенетических механизмов развития нервной анорексии нами разработан алгоритм, позволяющий прогнозировать восстановление менструальной функции у девочек-подростков с аменореей на этапе редукции нервной анорексии и выбирать оптимальную тактику ведения данных пациенток. Для его создания мы использовали дихотомическую классификационную модель, называемую дерево решений. Для построения бинарного дерева решений применялся алгоритм CART (Classification and Regression Tree). Для построения классификатора мы использовали один из параметров, по которым две исследуемые группы - девочки-подростки с аменореей на этапе редукции нервной анорексии, составившие 1 В группу, и здоровые девочки из группы контроля - имели статистически обоснованные различия и тем самым могли влиять на принятие решения о том, к какому классу (1 - аменорея; 2 - восстановление менструального цикла) принадлежит пациентка. Выбранный нами параметр - уровень IL-1β. В качестве классификатора использован IL-1β, как один из параметров, по которым две исследуемые группы имели статистически обоснованные различия.
Нами установлено, что при нормальном ИМТ и регулярном менструальном цикле уровень IL-1β соответствует значениям менее 25,84 пг/мл. При аменорее на этапе редукции НА данный показатель превышает установленный диагностический порог - «критический» уровень. При значениях IL-1β ниже данного порога прогноз восстановления менструального цикла благоприятный. В медикаментозной терапии пациентка не нуждается. При более высоком уровне пациентка нуждается в проведении комплексной терапии. Под точностью дерева решений понимается отношение правильно классифицированных объектов к общему количеству объектов, а под ошибкой - количество неправильно классифицированных. Диагностическая точность данной классификационной модели составляет 70%, чувствительность - 83,3%, специфичность - 60%.
Описание способа и примеры клинического выполнения.
У девочек-подростков с установленным диагнозом «нервная анорексия, этап редукции» и аменореей определяют концентрацию IL-1β в сыворотке крови.
Определение IL-1β проводят иммуноферментным методом с использованием наборов ООО «Протеиновый контур» (С.-Петербург, Россия).
2
2
Если значения IL-1β менее 25,84 пг/мл при нормальном ИМТ (в норме ИМТ находится диапазоне от 19 до 25 кг/м), лечение оценивают как эффективное и прогноз восстановления менструальной функции благоприятный. В медикаментозной терапии пациентка не нуждается. При значениях IL-1β более 25,84 пг/мл при нормальном ИМТ (от 19 до 25 кг/м) можно прогнозировать неблагоприятное течение этапа редукции и продолжающуюся аменорею. При продолжающейся аменорее, несмотря на нормализацию ИМТ и значениях IL-1β более диагностического порога 25,84 пг/мл, необходимо своевременно ставить вопрос о необходимости назначения комплексной медикаментозной терапии, включающей иммуномодуляторы и половые стероидные гормоны - трехфазные комбинированые оральные контрацептивы.
Пример 1
2
2
2
Пациентка С-ва, 17 лет. Поступила в стационар с жалобами на отсутствие менструаций в течение последних 8 месяцев после потери 25 кг массы тела за 2 месяца с «косметической целью». Три месяца назад девочке был поставлен диагноз: нервная анорексия, аноректический этап. До заболевания весила 65 кг при росте 170 см (ИМТ=22,49 кг/м), вес при первичном обращении 40 кг (ИМТ=13,84 кг/м). Уровень IL-1β в сыворотке крови при первом визите на аноректическом этапе составлял 73,8 пг/мл. Лечение пациентки проводилось стационарно на основании мультидисциплинарного подхода, с обязательным участием гинеколога, психиатра и эндокринолога, а также привлечением врачей других специальностей. Цель лечения на аноректическом этапе - коррекция метаболических, эндокринных и соматических нарушений под контролем клинического и биохимического мониторинга - была достигнута через 2,5 месяца. Выписана из гинекологического отделения при достижении массы тела - 50,6 кг (ИМТ=17,5 кг/м). При этом менструальная функция, несмотря на нормализацию веса и пищевых паттернов, не восстановилась. Через 3 месяца от первого визита больная была вновь госпитализирована для оценки эффективности лечения и выработки дальнейшей тактики терапии, направленной на восстановление менструальной функции.
Объективное исследование:
2
Вес 54,6 кг, ИМТ=18,9 кг/м.
Лабораторное исследование:
Уровень IL-1β - 23,1 пг/мл.
Таким образом, через 3 месяца от первого визита и начала лечения уровень IL-1β составлял 23,1 пг/мл, что было ниже диагностического порога - 25,84 пг/мл. Несмотря на то, что у пациентки длительность аменореи составляла на момент госпитализации 8 месяцев, данные результаты свидетельствовали об эффективности лечения и благоприятном прогнозе восстановления менструальной функции. Решено было отказаться от начала гормональной терапии половыми стероидами. Пациентка продолжала заниматься с психологом, консультировалась психиатром, совместно с которым проводилась программа пищевой реабилитации, начатой на аноректическом этапе. Полный эффект от лечения - возобновление менструального цикла - наступил через 4,5 месяцев от первого визита.
Пример 2
2
Пациентка Т-ва, 15,5 лет. Поступила в стационар для повторного обследования и лечения. Из анамнеза установлено: аменорея в течение 8 месяцев после добровольной и целенаправленной потери 12,6 кг массы тела на фоне низкокалорийной диеты с целью достижения «идеального веса». Из анамнеза известно, что до анорексии ее вес был 51,6 кг, рост 167 см, ИМТ=18,5 кг/м. За 2 месяца потеряла в весе 12,6 кг, после чего наступила аменорея.
2
2
2
Первый визит и госпитализация 3 месяца назад. Консилиумом, с участием гинекологов, эндокринологов и педиатров был поставлен диагноз: «нервная анорексия». Вес пациентки при первом визите составлял 39 кг, рост - 167 см, ИМТ=13,98 кг/м. Уровень IL-1β при 1 визите на аноректическом этапе - 68,9 пг/мл. В стационаре пациентка провела 21 день, проводилось лечение с обязательным участием гинеколога, психиатра и эндокринолога, а также привлечением врачей других специальностей. Выписана по настоянию родителей. При выписке вес 42 кг, ИМТ=15,05 кг/м. Дальнейшее лечение проводилось амбулаторно. За 2,5 месяца амбулаторного наблюдения и лечения пациентка прибавила в весе еще 8,9 кг и ее масса тела составила 50,9 кг, ИМТ=18,2 кг/м. При этом менструальная функция, несмотря на набор веса и редукцию основной психопатологической симптоматики, не восстановилась.
Лабораторное исследование:
2
Уровень IL-1β в настоящее время 32,74 пг/мл. Таким образом, через 3 месяца от первого визита и начала лечения уровень IL-1β был выше диагностического порога 25,84 пг/мл, ИМТ=19 кг/м, что свидетельствовало о неэффективности лечения и неблагоприятном прогнозе восстановления менструальной функции.
Учитывая длительность аменореи 8 месяцев, несмотря на нормализацию ИМТ, результаты исследования IL-1β свидетельствовали о неэффективности лечения и неблагоприятном прогнозе восстановления менструальной функции. Решено было начать гормональную терапию половыми стероидами наряду с продолжением программы пищевой реабилитации. От приема гормональных препаратов родители девочки отказались. Дальнейшее наблюдение в течение 1 года позволило констатировать продолжающуюся аменорею и развитие гипоплазии матки.
Пример 3
2
Больная А-ко, 16 лет, поступила в стационар с жалобами на отсутствие менструаций в течение 9 месяцев. Аменорея наступила после потери в весе 16 кг за 2,5 месяца. Известно, что вес до начала заболевания составлял 61 кг, рост - 168 см, ИМТ=21,63 кг/м. Вес минимальный на аноректическом этапе НА - 45 кг, ИМТ=15,96. В дальнейшем после проведенного обследования и лечения в психиатрическом стационаре по поводу диагностированной нервной анорексии вес пациентки полностью восстановлен. Первоначальный уровень IL-1β определен не был. Длительность лечения составила 3 месяца.
Объективное исследование:
2
Вес - 60 кг, ИМТ=21,28 кг/м.
Лабораторное исследование:
Уровень IL-1β 25,84 пг/мл.
Несмотря на то, что у пациентки длительность аменореи составляла на момент госпитализации 9 месяцев, данные результаты свидетельствовали о благоприятном прогнозе восстановления менструальной функции. Гормональная терапия назначена не была, проводилась негормональная стимуляция функции яичников, включающая витамины группы Е, С, В, препараты кальция и сигетин. Полный эффект от лечения - возобновление менструального цикла - наступил через 3 месяца.
Таким образом, заявляемый нами способ позволяет с позиций доказательной медицины дать объективную оценку эффективности лечения, направленного на восстановление менструальной функции, и своевременно прогнозировать дальнейшее течение заболевания. Метод имеет чувствительность 83%, специфичность 60%, точность - 70%.
Способ может широко использоваться в гинекологических стационарах, а также в поликлиниках на гинекологическом приеме.