Болезнь Помпе у детей первого года жизни

Болезнь Помпе у детей первого года жизни

И.А. Ковалев, О.Ю. Мурзина, А.А. Соколов, М.В. Фадеев, Л.П. Назаренко

НИИ кардиологии СО РАМН; НИИ медицинской генетики СО РАМН, Томск

Pompe's disease in infants of the first year of life

I.A. Kovalev, O.Yu. Murzina, A.A. Sokolov, M.V. Fadeev, L.P. Nazarenko

Research Institute of Cardiology, Siberian Branch, Russian Academy of Medical Sciences, Tomsk; Research Institute of Medical Genetics, Siberian Branch, Russian Academy of Medical Sciences, Tomsk

Болезнь Помпе — редкая генетическая патология, представляющая трудности для диагностики и дифференциальной диагностики, в частности с кардиомиопатиями другого происхождения. При инфантильной форме заболевания смерть наступает в возрасте до 1 года от сердечно-легочной недостаточности. Доступная в настоящее время ферментозамещающая терапия с применением а-1,4-глюкозидазы доказала свою эффективность при болезни Помпе, что повышает актуальность ранней диагностики. Представлено описание двух клинических наблюдений детской (инфантильной) формы болезни Помпе, подтвержденных биохимическими и молекулярно-генетическими методами.

Ключевые слова: дети, болезнь Помпе, клинические признаки, кардиомиопатия, а-1,4-глюкозидаза, ген GAA, диагностика, ферментозамещающая терапия.

Pompe's disease is a rare genetic pathology which is difficult to diagnose and clinically differentiate particularly from cardiomyopathies of other origin. In its infantile form, death occurs by one year of age from cardiopulmonary failure. The currently available enzyme replacement therapy using a-1,4-glycosidase has proven to be effective in Pompe's disease, which increases the urgency of its early diagnosis. The paper describes two cases of the infantile form of Pompe's disease verified by biochemical and molecular genetic studies.

Key words: infants, Pompe's disease, clinical signs, cardiomyopathy, a-1,4-glycosidase, GAA gene, diagnosis, enzyme replacement therapy.

Болезнь Помпе относится к лизосомным болезням накопления. Заболевание встречается редко, протекает тяжело и имеет прогрессирующее течение. В связи с клинической вариабельностью пациенты с болезнью Помпе лечатся и наблюдаются с различными диагнозами у разных специалистов: педиатров, невропатологов, кардиологов. Применяемая за рубежом ферментозамещающая терапия в настоящее время доказала свою эффективность при данном заболевании. В связи с этим быстро растет понимание актуальности как клинической диагностики болезни Помпе на максимально ранних стадиях, так и развития диагностических технологий, которые могли бы эффективно определять наличие наследственного метаболического дефекта [1].

Болезнь Помпе — генерализованный гликогеноз

© Коллектив авторов, 2012

Ros Vestn PerinatolPediat 2012; 1:70-75

Адрес для корреспонденции: Ковалев Игорь Александрович — д.м.н., проф., зав. отделением детской кардиологии НИИ кардиологии СО РАМН Мурзина Ольга Юрьевна — к.м.н., н.с. того же отделения Соколов Александр Анатольевич — д.м.н., проф., зав. отделением функциональной и лабораторной диагностики того же учреждения Фадеев Михаил Васильевич — зав. патологоанатомическим отделением того же учреждения 634012 Томск, ул. Киевская, д. 111-а

Назаренко Людмила Павловна — д.м.н., проф., рук. лаборатории наследственной патологии НИИ медицинской генетики СО РАМН 634050 Томск, Наб. реки Ушайки, д. 10

II типа, моногенное заболевание с аутосомно-рецес-сивным типом наследования (OMIM 232300). Ген заболевания GAA (OMIM 606800), кодирующий фермент кислую а-1,4-глюкозидазу, картирован на хромосоме 17 (локус 17q25.2 — q25.3). Дефицит энзима приводит к скоплению гликогена в клетках, в основном в лизосомах, которые образуют крупные вакуоли. Самые большие изменения наблюдаются в сердечной и скелетной мышцах, что обусловливает особенности клинической картины заболевания [2].

Впервые эту болезнь описал J. Pompe в 1932 г. Он продемонстрировал клинический случай умершего внезапно пациента с кардиомиопатией. При анализе гистологических препаратов были обнаружены массивные скопления гликогена в сердце и других органах [1].

Существуют три формы болезни: детская (инфантильная), юношеская и взрослая. При двух последних формах изменения скелетной мышцы доминируют в клинической картине заболевания [3].

Детская (инфантильная) форма характеризуется скоплением гликогена в скелетной и сердечной мышцах, печени, языке. Заболевание проявляется выраженной гипотонией и мышечной слабостью (в том числе в скелетных и дыхательных мышцах), прогрессирующей дыхательной и сердечной недостаточностью, гепатомегалией. Эта форма манифестиру-

ет в течение первых месяцев жизни. Первичным проявлением заболевания служит мышечная гипотония и развивающаяся на ее фоне дыхательная недостаточность. Сухожильные рефлексы слабые или отсутствуют. Прогноз при детской форме неблагоприятный. Прогрессирующая дыхательная и сердечная недостаточность становится причиной смерти к концу первого года жизни пациентов [4—8].

При юношеской форме первоначальные клинические симптомы появляются в возрасте 1—15 лет. Течение болезни более медленное. Некоторые пациенты могут дожить до третьей декады жизни. Клиническая картина характеризуется замедленным двигательным развитием, гипотонией и мышечной слабостью, главным образом, проксимальной мускулатуры. Интеллектуальное развитие не страдает. Атония анального сфинктера и увеличение мочевого пузыря обнаруживаются только у небольшого количества детей. Отсутствуют макроглоссия, расширение сердца, кар-диомиопатия и гепатомегалия. Причиной смерти, как правило, является дыхательная недостаточность. Описаны случаи, когда причиной смерти стал разрыв внутричерепной аневризмы, образованной скоплением гликогена в гладкомышечных клетках артериальной стенки. [1, 3].

Взрослая форма развивается в возрасте 10—30 лет, иногда позже. Течение болезни медленное. Ведущие клинические проявления — одышка, связанная с вовлечением в патологический процесс дыхательных мышц, и сложности при подъеме по лестнице, вызванные слабостью скелетной мускулатуры. У '/3 пациентов первоначальные симптомы — сонливость, утренняя головная боль, ортопноэ и одышка при физической нагрузке. Эти клинические проявления вызваны слабостью дыхательных мышц, особенно диафрагмы. Происходит уменьшение объема мышц, ослабевают сухожильные рефлексы. Внутренние органы не поражаются. Однако из-за скопления гликогена в гладкомышечном слое мозговых артерий возможно появление внутричерепной аневризмы [1, 3].

Исследованиями последних лет продемонстрирована эффективность специализированного лечения больных при проведении ферментозамещающей терапии с использованием рекомбинантной человеческой кислой а-1,4-гликозидазы, которая блокирует накопление гликогена. Таким образом, терапия направлена непосредственно на первичный дефект метаболизма. Эффективность лечения зависит от стадии заболевания. На основании результатов клинических испытаний, проведенных у детей в возрасте от 1 мес до 3,5 лет в момент первой инфузии, сформулирован вывод о том, что ферментозамещающая терапия достоверно увеличивает выживаемость пациентов без аппарата искусственной вентиляции легких, улучшая функцию дыхания, обеспечивает приобретение новых двигательных навыков, способ-

ствует увеличению и поддержанию параметров роста на уровне возрастных норм [1, 6, 10—13].

Приводим клинические наблюдения двух пациентов с болезнью Помпе. В первом случае диагноз болезни Помпе был заподозрен на поздней стадии и подтвержден после гибели пациента. У второго пациента диагноз был установлен с рождения.

Пациент К. госпитализирован в отделение детской кардиологии в возрасте 1 года 1 мес с направляющим диагнозом: врожденный миокардит с исходом в симметричную гипертрофическую кардиомиопа-тию. Недостаточность митрального клапана 2-й степени. Недостаточность кровообращения II Б степени. Легочная гипертензия 1-й степени. Функциональный класс III. Жалобы при поступлении, со слов матери: у ребенка одышка в покое, усиливающаяся при малейшей физической нагрузке, снижение аппетита, плохая прибавка в массе и росте, выраженная слабость, вялость, постоянная субфебрильная температура.

Из анамнеза известно, что в первые месяцы жизни ребенок рос и развивался соответственно возрасту. Шум в области сердца был выявлен в возрасте 5 мес. При ультразвуковом исследовании сердца обнаружена недостаточность митрального клапана 2-й степени. В возрасте 7 мес появились вышеуказанные жалобы. Ребенок был госпитализирован в кардиологическое отделение по месту жительства, где был установлен диагноз: Врожденный миокардит с исходом в симметричную гипертрофическую кардиоми-опатию, необструктивную форму. Недостаточность митрального клапана 2-й степени. Недостаточность кровообращения На степени. По данным биохимического исследования крови отмечалось выраженное увеличение активности трансаминаз. Ребенок получал антибактериальную, противовоспалительную, мочегонную терапию. Однако состояние прогрессивно ухудшалось: перестал сидеть, стал вялым, сонливым, прекратил набирать в массе, сохранялась постоянная субфебрильная, эпизодами фебрильная температура. Было рекомендовано обратиться в федеральный центр для обследования и решения вопроса о возможности трансплантации сердца.

При поступлении в Центр детского сердца НИИ кардиологии общее состояние было расценено как тяжелое. Ребенок занимал вынужденное положение — лежал только на левом боку. Определялись множественные стигмы дизэмбриогене-за. Кожные покровы бледные с желтушным оттенком, сухие, бледно-розовая мелкоточечная сыпь на коже живота и рук. Подкожный жировой слой практически отсутствовал. Тонус мышц резко снижен, арефлексия. Язык увеличен в объеме. Частота дыхания 50 в минуту, в акте дыхания участвовала вспомогательная мускулатура. Границы сердца расширены влево. Систолический шум в проек-

ции верхушки сердца. Тоны громкие, ритмичные; частота сердечных сокращений 100 в минуту. Артериальное давление 83 / 57 мм рт.ст. Живот увеличен в объеме. Печень на 5 см выступала из-под края реберной дуги, плотноватая на ощупь.

В анализах крови: лейкоцитоз (17,8*109/л), резко повышенная активность аспартатаминовой транса-миназы (228 Е/л, норма до 31 Е/л), аланинаминовой трансаминазы (226 Е/л, норма до 34 Е/л), креатин-фосфокиназы (611 Е/л, норма до 170 Е/л), креатин-фосфокиназы МВ (47 Е/л, норма до 25 Е/л). Насыщение капиллярной крови кислородом 100%.

На электрокардиограмме — синусовая тахикардия с частотой сердечных сокращений 130 в минуту, соче-танная гипертрофия желудочков. На рентгенограмме органов грудной клетки (рис. 1) значительное расширение сердца (кардиоторакальный индекс 65%).

/

Г

Рис. 1. Рентгенограмма органов грудной клетки пациента К.

Объяснение в тексте.

При проведении эхокардиографии обнаружено резкое увеличение объема полости левого желудочка (конечный диастолический объем 46 см3), левого предсердия. Значительно увеличены толщина стенок левого желудочка (межжелудочковая перегородка 16 мм, задняя стенка левого желудочка 17 мм) и масса миокарда. Повышена эхогенность миокарда, умеренно снижена его контрактильность (фракция выброса 52%). Отмечена дисфункция папиллярных мышц, регургитация на митральном клапане до 3-й степени. Характер наполнения левого желудочка рестриктив-ный. Систолическое давление в правом желудочке до 40 мм рт.ст. (рис. 2).

При ультразвуковом исследовании внутренних органов обнаружено диффузное увеличение эхоген-ности паренхимы печени и поджелудочной железы. Паренхиматозный слой почек не изменен, отмечено незначительное расширение лоханки справа.

Таким образом, наличие системности поражения у пациента не соответствовало первоначально установленному диагнозу. Диффузное изменение мышц,

Рис. 2. Эхокардиограмма пациента К.

Увеличение объема полости левого желудочка и утолщение его стенок.

включая миокарда, более характерно для болезней накопления, в частности болезни Помпе. При проведении биохимического анализа выявлено резкое (в несколько раз) снижение активности кислой а-1,4-глюкозидазы в крови, что подтвердило диагноз болезни Помпе. При полном исследовании гена GAA у пробанда К. обнаружены мутации: замены 1799G>A (р. R600H) и 2104С>Т (р^702С). На фоне прогрессирующей мышечной дистрофии и сердечно-легочной недостаточности наступил летальный исход. При проведении микроскопического исследования выявлена ШИК-положительная реакция (на гликоген) в цитоплазме кардиомиоцитов, скелетных мышцах, почках, селезенке, слизистой тонкой кишки, языке (рис. 3).

Пациент Ч. от 4-й беременности, 4-х родов. Двое старших сибсов погибли, страдали болезнью Помпе. У матери детей была выявлена мутация в гене GAA: в положении 2662 кДНК замена гуанина на тимин ^>Т), ведущая к замене глутамина на стоп-ко-дон в положении 888 синтезируемой белковой цепи (pGlu888Stop). Однако к моменту настоящей беременности у отца мутация не была обнаружена, поэтому пренатальная диагностика не проводилась.

С трехмесячного возраста ребенка родители обратили внимание на ухудшение его состояния, обусловленное сердечной и дыхательной недостаточностью. Ребенок прекратил набирать в массе тела, появилась вялость, одышка при кормлении, а затем и в покое. В возрасте 3 мес был госпитализирован в клинику Центра детского сердца с диагнозом: гликогеноз II типа (болезнь Помпе).

При поступлении общее состояние пациента расценивалось как средней тяжести. При осмотре частота дыхания 60 в минуту. В акте дыхания участвует вспомогательная мускулатура. Тоны громкие, ритмичные, Частота сердечных сокращений 140 в ми-

Рис. 3. Гистологические препараты.

Скопления ШИК-позитивных гранул (стрелки) в скелетных мышцах (а; х400), селезенке (б; х200), в стенке тонкой кишки (в; х200) больного К.

нуту. Артериальное давление 80/40 мм рт.ст. Живот увеличен в объеме. Печень увеличена, плотноватая на ощупь.

В анализах крови отмечались изменения, аналогичные вышеописанному наблюдению: повышение активности аспартатаминовой трансаминазы (245 Е/л, норма до 31 Е/л), аланинаминовой тран-

саминазы (174 Е/л, норма до 34 Е/л), креатинфос-фокиназы (845 Е/л, норма до 170 Е/л), лактатдеги-дрогеназы (1281 Е/л, норма до 450 Е/л), что связано с процессами миолиза/цитолиза. Сатурация крови кислородом 99%.

При ультразвуковом исследовании сердца выявлено резкое увеличение толщины стенок левого желудочка, его массы и объема полости, повышение эхогенности миокарда левого желудочка, диффузное нарушение кинеза стенок и снижение фракции выброса; регургитация на атриовентрикулярных клапанах до 2-й степени.

В лейкоцитах резко снижена активность кислой а-1,4-глюкозидазы — 2,1 нмоль/мг/ч (норма 13,0—53,6 нмоль/мг/ч). При полном исследовании гена кислой а-1,4-глюкозидазы ^АА) у отца ребенка в положении 2006 кДНК была обнаружена замена С^, ведущая к замене пролина на аргинин в положении 669 белковой цепи (р.Рю669А^). У ребенка выявлены обе унаследованные от родителей мутации: компаунд p.Glu888Stop/p.Pro669Arg.

Учитывая клинические данные и результаты мо-лекулярно-генетического анализа, ребенку был установлен диагноз болезни Помпе и рекомендована ферментозамещающая терапия. Однако по причине отсутствия препарата в России лечение ребенок не получил. На фоне резко прогрессирующей дыхательной недостаточности, осложнившейся пневмонией, пациент умер в возрасте 3,5 мес.

заключение

Болезнь Помпе — редкая генетическая патология, своевременная диагностика которой вызывает трудности. В частности, достаточно сложно клинически дифференцировать кардиомиопатию, характерную для детской (инфантильной) формы заболевания, с кардиомиопатиями другого происхождения. При данной форме смерть наступает в возрасте до 1 года от сердечно-легочной недостаточности. Первый представленный нами клинический случай демонстрирует несвоевременность диагностики и, как следствие, выбор неверной тактики лечения. Второй клинический пример показывает, что отсутствие специфической терапии приводит к быстрому летальному исходу. Доступная в настоящее время ферментозамещающая терапия с применением а-1,4-глюкозидазы доказала свою эффективность при болезни Помпе, что повышает актуальность ранней диагностики.

ЛИТЕРАТУРА

1. Baethmann M, Straub V., Reuser A. Pompe Disease — Bremen: UNI-MED 2008.

2. Stojanov L, Karadaglic D, Pavlovic M.D. Glycogen Storage Diseases Types I-VII. 2009. emedicine.medscape.com

3. Kishnani P.S., Howell R.R. Pompe disease in infants and children. J Pediat 2004; 144: 35—43.

4. Jones H.N., Muller C.W., Lin M. et. al. Oropharyngeal Dysphagia in Infants and Children with Infantile Pompe Disease. Dysphagia 2009; 4: 277—283.

5. Chien Y.H., Hwu W.L. A review of treatment of Pompe disease in infants. Biologics targets therapy. Dove Medical Press 2007; 1: 195—201.

6. Nicolino M, Byrne B, Wraith J.E. et. al. Clinical outcomes after long-term treatment with alglucosidase alfa in infants and children with advanced Pompe disease. Genetics in medicine 2009; 11: 210—219.

7. Chien Y.H., Lee N.C., Thurberg B.L. et al. Pompe disease in infants: improving the prognosis by newborn screening and early treatment. Pediatrics 2009; 124: 6: e1116—1125.

8. Kishnani P.S., Hwu W.L., Mander H. et al. A retrospective,

multinational, multicenter study on the natural history of infantileonset Pompe disease. J Pediatrics 200б; 148: бИ— 616.

9. Kishnani P.S., Steiner R.D., Bali D. et al. Pompe disease diagnosis and management guideline. Genet Med 200б; 8: 26l—288.

10. Ansong A.K., Li J.S., Grayck E.N. et al. Electrocardiographic changes in Pompe disease following enzyme replacement therapy. Genet Med 2006; 8: 297—301.

11. Cook A.L., Kishnani P.S., Carboni M.P. et al. Ambulatory electrocardiogram analysis in infants with Pompe disease treated with enzyme replacement therapy. Genet Med 200б; 8: 313—3H.

12. Meikle P.J., Hopwood J.J, Clague A.E., Carey W.F. Prevalence of Lysosomal Storage Disorders. JAMA 1999; 281: 249—254.

13. Rossi M, Parenti G, Della Casa R. et al. Long term enzyme replacement therapy for Pompe disease with recombinant human alpha-glucosidase derived from Chinese Hamster ovary cells. J Child Neurol 200l; 22: 565—5l3.

Поступила 19.10.11

III РОССИЙСКАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ

«проблемы нарушений клеточной энергетики (митохондриальная ПАТОЛОГИЯ)»

Уважаемые коллеги!

С 23 по 25 октября 2012 г. в Москве в гостинице «Космос» в рамках XI Российского конгресса «Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии» состоится III Российская конференция «Проблемы нарушений клеточной энергетики (митохондриальная патология)».

Организаторы конгресса и конференции: Министерство здравоохранения и социального развития Российской Федерации, Российская ассоциация педиатрических центров, ФГБУ «Московский НИИ педиатрии и детской хирургии» Минздравсоцразвития РФ, Российский национальный исследовательский медицинский универсистет им. Н.И.Пирогова, Институт общей патологии и патофизиологии РАМН.

Целью конференции является освещение современных достижений в области теоретической и прикладной митохондриологии.

Программа конференции будет посвящена проблемам:

- нарушений энергетических систем клетки при различных болезнях;

- первичным и вторичным митохондриальным нарушениям;

- тканевой гипоксии;

- перекисного окисления;

- определения направлений изучения патогенеза митохондриальной недостаточности;

- диагностики явных и скрытых нарушений энергообмена клетки;

- терапевтической коррекции энергетических дисфункций.

Материалы конференции будут опубликованы отдельным изданием. Тезисы просьба присылать на русском и английском языках.

Прием тезисов до 20 мая 2012 года по адресу: http://www.congress2012.pedklin.ru/

По вопросам, касающимся проведения конференции, обращаться по адресам: eshabelnikova@rambler.ru Екатерина Игоревна Шабельникова и vsukhorukov@pedklin.ru Владимир Сергеевич Сухоруков

Более подробная информация будет размещена на сайте: www.pedklin.ru

Оргкомитет III Российской конференции «Проблемы нарушений клеточной энергетики (митохондриальная патология)»