СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3,4-ЭПОКСИКАРАНА ИЗ 3-КАРЕНА С ОДНОВРЕМЕННЫМ ПОЛУЧЕНИЕМ 3-КАРЕН-5-ОНА И 3-КАРЕН-2,5-ДИОНА
METHOD FOR SYNTHESIS OF 3,4-EPOXYCARANE FROM 3-CARANE WITH SIMULTANEOUS PRODUCTION OF 3-CAREN-5-ONE AND 3-CARENE-2,5-DIONE

Изобретение относится к области химии терпеновых соединений, а именно к получению 3,4-эпоксикарана формулы I с одновременным получением продуктов аллильного окисления 3-карена-3-карен-5-она формулы II и 3-карен-2,5-диона формулы III.
Монотерпеноиды, извлекаемые из доступного и возобновляемого растительным сырья, всегда вызывали интерес как объекты для дальнейшей функционализации с целью получения ценных синтонов. В частности, в ряду 3-карена необходима разработка способов, позволяющих окислить молекулу, не разрушив остов субстрата с выходом на ценные кислородсодержащие полупродукты, которые находят широкое применение в дальнейшем. Так, соединение I может быть применено для получения продуктов, используемых как промежуточные при синтезе различных ароматизирующих (душистых), фармацевтических и парфюмерных препаратов [A.L.Villa de P., D.E. De Vos, C. Montes de С., P.A. Jacobs. Tetrahedron Letters, 1998, 39, 8521; Naima Fdil, Abderrahmane Romane, Smail Allaoud et al. J. Molec. Catal. A: Chemical, 1996, 108, 15]. Другим перспективным использованием 3,4-эпоксикарана I является его превращение в карандиолы [K.Watanabe, N.Yamamoto, A.Kaetsu, Y.Yamada. Patent US 5608088, 1997]. Синтоны II и III являются перспективными исходными соединениями для получения кислотной компоненты оптически активных пиретроидов и могут быть использованы в региоспецифическом и стереоселективном органическом синтезе [Г.А.Толстиков, Ф.З.Галин, В.К.Игнатюк, Ю.А.Кашина, Е.Г.Галкин. ЖОрХ, 1995, 31, 1149; Ф.З.Галин, Ю.А.Кашина, Р.А.Зайнуллин, О.С.Куковинец, Л.М.Халилов, Г.А.Толстиков. Изв. АН. Сер. хим., 1998, 183].
3,4-Эпоксикаран получают эпоксидированием 3-карена, который относится к достаточно легко эпоксидируемым олефинам [Р.В.Кучер, В.И.Тимохин, И.П.Шевчук, Я.М.Васютин // Жидкофазное окисление непредельных соединений в окиси олефинов. - Киев.: Наукова думка. 1986. С.226].
Известно несколько способов превращения 3-карена в эпоксид:
3
2
rd
1) Окисление двойной связи кислородом, катализируемое смесью цеолита CoNaY или Co(MO) в присутствии изобутилового альдегида в растворе ацетонитрила [О.A.Kholdeeva, I.V.Khavrurutskii, V.N.Romannikov, A.V.Tkachev, K.I.Zamaraev. Selective alkene epoxidation by molecular oxygen in the presence of aldehyde and different type catalyst containing cobalt, 3 World Congress on Oxidation Catalysis, 1997, 947]. Реакцию проводят при 24°C, пропуская воздух через смесь 0.3 ммоль 3-карена, 2.3 ммоль изобутилового альдегида и катализатора в 3 мл ацетонитрила. Недостатками этого способа являются апробация способа на малых количествах субстрата и необходимость использования больших количеств альдегида (примерно 8-кратный мольный избыток по отношению к субстрату) и ацетонитрила. Близкий вариант окисления кислородом, катализируемым соединениями празеодима, в присутствии пропионового альдегида [US 4721798] требует дорогостоящего катализатора.
2) Действие надкислот, таких как метахлорнадбензойная [Н.С.Brown, А.Suzuki. J. Am. Chem. Soc., 1967, 89, 1933] и надуксусная [Б.А.Арбузов. ЖОХ, 1939, 9, 255]. В первом случае к раствору 0.5 моль 3-карена в 750 мл хлороформа добавляют раствор 0.54 моль метахлорнадбензойной кислоты в 1200 мл хлороформа. Избыток надкислоты нейтрализуют бисульфитом натрия, органический слой промывают раствором бикарбоната натрия. После высушивания и отгонки растворителя 3,4-эпоксикаран выделяют вакуумной перегонкой. Недостатком этих способов является использование коррозионных и взрывоопасных окислителей - надуксусной или мета-хлорнадбензойной кислот. Также следует отметить как недостаток применение большого количества хлороформа, бисульфита натрия, бикарбоната натрия и гидроксида калия.
3) Действие перекиси водорода в смеси метанола, ацетонитрила и воды [К.Watanabe, N.Yamamoto, A.Kaetsu, Y.Yamada. Patent US 5608088, 1997] в течение 24 часов. К смеси 0.3 моль 3-карена, метанола, воды, ацетонитрила и гидрофосфата натрия добавляют 0.75 моль 50%-ной водной перекиси водорода при 60°С. Общая продолжительность реакции составляет 24 часа. Затем реакционную массу охлаждают, нейтрализуют избыток перекиси, следя за подъемом температуры, растворитель отгоняют при пониженном давлении, а к остатку добавляют насыщенный раствор хлористого натрия. Органический слой отделяют и промывают водой, получая неочищенный продукт, пригодный для синтеза карандиолов. Этот способ не очень удобен, поскольку требует использования 50%-ной перекиси водорода, реакция требует создания инертной атмосферы, повышенной температуры и продолжительности, обработка реакционной смеси усложнена.
Для окисления 3-карена также использовалась 60%-ная водная перекись водорода в инертной атмосфере [М.С.А. van Vliet, I.W.C.E. Arends, R.A. Sheldon. Synlett, 2001, 248; M.C.A. van Vliet, I.W.C.E. Arends, R.A. Sheldon. Synlett, 2001, 1305]. Экспериментальная процедура заключается в нагревании в атмосфере азота раствора 5 ммоль 3-карена, 1 ммоль дибутилового эфира, 10 ммоль 60%-ной перекиси водорода и 5 мольных процента гидрофосфата натрия в 5 мл трифторэтанола. Использование 60%-ной перекиси водорода, повышенной температуры и инертной атмосферы создает неудобства для работы.
Соединение II может быть получено окислением 3-карена кислородом в автоклаве в присутствии катализатора этилгексаноата кобальта и пиридина при повышенной температуре (50°С) [Г.А.Толстиков, Ф.З.Галин, В.К.Игнатюк, Ю.А.Кашина, Е.Г.Галкин. ЖОрХ, 1995, 31, 1149]. В автоклав загружают 0.1 моль 3-карена, 0.6 г этилгексаноата кобальта, 0.65 мл пиридина и после герметизации нагнетают смесь кислорода (15 атм) и азота (40 атм). Перемешивают в течение 5 ч при температуре 50°С. После продолжительной по времени и большой по количеству стадий процедуры выделения была получена фракция, содержащая только 60% основного вещества. К недостаткам этого способа следует отнести необходимость проведения процесса в автоклаве под высоким давлением и последующую усложненную обработку реакционной смеси. Также можно отметить, что используемый катализатор труднодоступен, а пиридин - токсичный реагент с резким неприятным запахом. Индивидуальное соединение II этим способом авторам получить не удалось, была получена только фракция, обогащенная соединением II.
Окисление 3-карена кислородом воздуха в присутствии стеарата кобальта и ацетата меди (II) с целью получения соединения II [A.N.Misra, V.K.Yadav, R.Soman, D.Sukh. Patent IN 155122, 1985] также сопряжено с проведением процесса под давлением и при повышенной температуре. Продукт выделен с низким выходом (около 30%) фракционной перегонкой в вакууме.
Соединение III также получают окислением 3-карена кислородом в автоклаве, но при более высокой температуре (80°С) и большей по времени продолжительности процесса (24 ч). В качестве катализатора используют стеарат кобальта [Ф.З.Галин, Ю.А.Кашина, Р.А.Зайнуллин, О.С.Куковинец, Л.М.Халилов, Г.А.Толстиков. Изв. АН. Сер. хим., 1998, 183]. Условия проведения и продолжительная по времени и количеству стадий процедура выделения целевого продукта создают серьезные неудобства и ограничивают использование этого способа получения. Выход соединения III достаточно низкий (24%).
2
2
В качестве прототипа выбрано эпоксидирование 3-карена действием перекиси водорода в присутствии метилтриоксорения (МТО) [A.L.Villa de P., D.E. De Vos, C. Montes de С., P.A.Jacobs. Tetrahedron Letters, 1998, 39, 8521; R.Saladino, V.Neri, A.R.Pellicia, E.Mincione. Tetrahedron, 2003, 59, 7403]. Процесс эпоксидирования ведется при комнатной температуре. Смесь 3-карена и пиридина (загрузка пиридина 42 мол.% от 3-карена) в растворе хлористого метилена добавляется в раствор МТО в 35%-ной перекиси водорода. Молярное отношение 3-карен: МТО: HO составляет 1:0.005:~2. Реакционную массу отфильтровывают от катализатора и сушат над сульфатом натрия. После этого растворитель отгоняют, а сырой продукт подвергают флеш-хроматографии. Выход эпоксида I составляет 75%. К недостаткам этого способа следует отнести то, что катализатор метилтриоксорений труднодоступен и дорог, а пиридин - токсичный реагент с резким неприятным запахом.
Задачей настоящего изобретения является создание простого, экономичного, пригодного для промышленного применения способа получения 3,4-эпоксикарана совместно с продуктами аллильного окисления 3-карена.
Химическая схема решения поставленной задачи заключается в постепенном взаимодействии 3-карена с водной перекисью водорода в водном растворе полярного растворителя в присутствии каталитической системы, состоящей из сульфата марганца, бикарбоната натрия и салициловой кислоты. Наиболее полное превращение 3-карена достигается при использовании 10 кратного мольного избытка перекиси водорода. Сульфат марганца может быть использован в количестве 1-2 мол. % в расчете на загруженный 3-карен. Далее из реакционной смеси извлекается хлористым метиленом 3,4-эпоксикаран I вместе с непрореагировавшим 3-кареном и продуктами аллильного окисления - 3-карен-5-оном II и 3-карен-2,5-дионом III. Полученный раствор концентрируется упариванием растворителя. 3,4-эпоксикаран I выделяется из концентрата (эпоксида-сырца) вакуумной разгонкой. Выходы 3,4-эпоксикарана I достигают 45%. 3-Карен-5-он II и 3-карен-2,5-дион III выделяют хроматографией на обращенной фазе С-18 с выходами 13% и 7% соответственно. Растворители могут использоваться повторно.
Применение приведенной выше каталитической системы, содержащей сульфат марганца, бикарбонат натрия и салициловую кислоту, для эпоксидирования 3-карена не описано.
Предлагаемый способ получения 3,4-эпоксикарана I с одновременным получением двух ценных продуктов II и III позволяет проводить образование оксиранового кольца в 3-карене действием простых, промышленно доступных и нетоксичных реагентов. Вместо экзотического метилтриоксорения, применямого в качестве катализатора в способе-прототипе и синтезируемого на основе труднодоступного рения по сложной технологии, предлагается использовать дешевые сульфат марганца и салициловую кислоту, а вместо токсичного и неэкологичного пиридина - раствор бикарбоната натрия и дешевых растворителей.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.
1
Пример 1. В стеклянный реактор с механической, интенсивно вращающейся мешалкой, термометром и штуцером для подачи жидкости заливают 1.15 г (8.0 ммоль) 95%-ного 3-карена, 13.5 мл ацетонитрила, засыпают 0.024 г (0.16 ммоль) безводного сульфата марганца и 0.044 г (0.32 ммоль) салициловой кислоты. В течение 2.5 часов равномерно подают в реактор смесь 11.6 мл 0.4 молярного раствора бикарбоната натрия и 3.3 мл 36%-ной водной перекиси водорода. Температура в реакторе поддерживается в пределах 18-22°С. Перемешивают смесь при этой температуре еще 30 минут. Реакционную смесь обрабатывают 3 раза хлористым метиленом, экстракт промывают водой, высушивают, отгоняют растворитель в вакууме при температуре до 25°С. Получают 1.06 г эпоксида-сырца, содержащего по данным совместного анализа методами H ЯМР, ГЖХ и ХМС 58% 3,4-эпоксикарана I, 4% исходного 3-карена, 16% 3-карен-5-она II, 8% 3-карен-2,5-диона III и 13% неидентифицированных примесей. Выход 3,4-эпоксикарана I составляет 50%. Отогнанный растворитель, содержащий следовые количества 3-карена и 3,4-эпоксикарана I, используют для экстракции из реакционной смеси в следующем цикле эпоксидирования 3-карена.
1
Пример 2. В реактор, описанный в примере 1, заливают 2.30 г (16.0 ммоль) 95%-ного 3-карена, 26.5 мл ацетонитрила, засыпают 0.048 г (0.32 ммоль) безводного сульфата марганца и 0.088 г (0.64 ммоль) салициловой кислоты. В течение 2 часов равномерно подают в реактор смесь 23.2 мл 0.4 молярного раствора бикарбоната натрия и 13.2 мл 36%-ной водной перекиси водорода, поддерживая температуру в реакторе в пределах 18-22°С. Перемешивают смесь при этой температуре еще 2 часа. Реакционную смесь обрабатывают 3 раза хлористым метиленом, экстракт промывают водой, высушивают, отгоняют растворитель в вакууме при температуре до 25°С. Получают 2.19 г эпоксида-сырца, содержащего по данным совместного анализа методами H ЯМР, ГЖХ и ХМС 66% 3,4-эпоксикарана I, следовые количества исходного 3-карена, 15% 3-карен-5-она II, 8% 3-карен-2,5-диона III и 10% неидентифицированных примесей. Выход 3,4-эпоксикарана I составляет 59%. Отогнанный растворитель, содержащий следовые количества 3-карена и 3,4-эпоксикарана I, используют для экстракции из реакционной смеси в следующем цикле эпоксидирования 3-карена.
1
Пример 3. В реактор, описанный в примере 1, заливают 1.15 г (8.0 ммоль) 95%-ного 3-карена, 13.5 мл ацетонитрила, засыпают 0.012 г (0.08 ммоль) безводного сульфата марганца и 0.044 г (0.32 ммоль) салициловой кислоты. В течение 2.5 часов равномерно подают в реактор смесь 11.6 мл 0.4 молярного раствора бикарбоната натрия и 6.6 мл 36%-ной водной перекиси водорода, поддерживая температуру в реакторе в пределах 18-22°С. Перемешивают смесь при этой температуре еще 2 часа. Реакционную смесь обрабатывают 3 раза хлористым метиленом, экстракт промывают водой, высушивают, отгоняют растворитель в вакууме при температуре до 25°С. Получают 1.05 г эпоксида-сырца, содержащего по данным совместного анализа методами H ЯМР, ГЖХ и ХМС 59% 3,4-эпоксикарана I, следовые количества исходного 3-карена, 16% 3-карен-5-она II, 8% 3-карен-2,5-диона III и 16% неидентифицированных примесей. Выход 3,4-эпоксикарана I составляет 51%. Отогнанный растворитель, содержащий следовые количества 3-карена и 3,4-эпоксикарана, используют для экстракции из реакционной смеси в следующем цикле эпоксидирования 3-карена.
Пример 4. Выделение продуктов из эпоксида-сырца.
1
1
1
6
1
6
8
9
10
2
5
2
5
4
3
3
3
Смесь эпоксидов-сырцов, синтезированных в примерах 1-3, подвергают разгонке при остаточном давлении 5 мм рт.ст. из колбы с дефлегматором. В схеме разгонки устанавливают охлаждаемую ловушку. Исходная смесь содержит 62% эпоксида 3-карена. Фракцию эпоксида отгоняют при температурах до 90°С (куб) и 45-60°С (пары). Из 4.3 г исходной смеси получают 2.2 г целевого продукта, содержащего 88% 3,4-эпоксикарана, 2% 3-карена и неидентифицированные соединения, а также 1.8 г кубового остатка. Н ЯМР-спектр целевого продукта соответствует спектру 3,4-эпоксикарана. Н ЯМР: 0.42 (д.д.д, С или С), 0.49 (д.д.д, С или С), 0.70 (с, CH), 0.98 (с, CH), 1.25 (с, CH), 1.47 (д.д,), 1.61 (д.т, C, C), 2.11 (д.д, C), 2.26 (д.д.д, C), 2.80 (т, C). Выход 3,4-эпоксикарана при разгонке 73%. Суммарный выход в расчете на 3-карен составил 45%.
1
1
1
8
9
10
6
2
4
1
8
9
10
1
6
4
3
3
3
2
3
3
3
0.23 г кубового остатка хроматографируют на обращенной фазе С-18. В качестве элюента используют водный метанол (градиент концентрации метанола варьируется в интервале от 35% до 55% по объему). С помощью метода ГЖХ отбирают фракции, содержащие индивидуальные соединения II и III. Метанол упаривают при комнатной температуре в вакууме водоструйного насоса, а воду экстрагируют серным эфиром. После отгонки серного эфира получают 0.078 г 3-карен-5-она II (выход 13%) и 0.043 г 3-карен-2,5-диона III (выход 7%). Структуры продуктов подтверждены методами H ЯМР и ХМС.H ЯМР-спектр соединения II: 0.72 (C), 1.02 (с, CH), 1.18 (с, CH), 1.83 (с, CH), ~1.3 (м, C), ~2.3, ~2.6 (м, CH), 5.84 (ш.с, C). H ЯМР-спектр соединения III: 1.28 (с, CH, CH), 1.95 (ш.с, CH), 2.32 (м, C,C), 6.48 (ш.с, C).