НОВЫЕ СОСТАВЫ
NOVEL COMPOUNDS

[0001] Данная заявка испрашивает приоритет предварительной заявки на патент США № 61/900878, поданной 6 ноября 2013 года, предварительной заявки на патент США № 61/900946, поданной 6 ноября 2013 года, и предварительной заявки на патент США № 61/900919, поданной 6 ноября 2013 года.
Область техники, к которой относится изобретение
[0002] Представлены новые составы 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфата, как описано ниже, и их применения.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
[0003] Аквапорины представляют собой клеточные мембранные белки, которые действуют в качестве молекулярных водных каналов для опосредования потока воды в и из клеток. В то время как существует определенная степень пассивной диффузии или осмоса воды через клеточные мембраны, быстрый и селективный перенос воды в и из клеток включает аквапорины. Данные водные каналы выборочно проводят молекулы воды в и из клетки, в то время как блокируя прохождение ионов и других растворенных веществ, таким образом, сохраняя мембранный потенциал клетки. Аквапорины содержатся практически во всех формах жизни, от бактерий до растений до животных. В организме человека они находятся в клетках по всему телу.
[0004] Ингибиторы аквапорина, например, ингибиторы AQP4 и/или AQP2 могут быть полезны при лечении или контроле заболеваний водного дисбаланса, например, отека (в частности отека головного мозга и спинного мозга), гипонатриемии и задержки избыточной жидкости, также как заболеваний, таких как эпилепсия, ретинальная ишемия и другие заболевания глаз, ишемия миокарда, ишемия миокарда/реперфузионное повреждение, инфаркт миокарда, гипоксия миокарда, застойная сердечная недостаточность, сепсис и оптиконевромиелит, также как мигрени.
[0005] До подачи заявки заявителями не было никаких известных определенных утвержденных ингибиторов аквапоринов, например, AQP4 или AQP2. В определенный момент сообщалось, что некоторые противоэпилептические или сульфаниламидные лекарственные средства (например, ацетилсульфаниламид, ацетазоламид, 6-этокси-бензотиазол-2-сульфонамид, топирамат, зонисамид, фенитоин, ламотриджин и суматриптан) представляли собой возможные ингибиторы AQP4, но позже это оказалось ошибочным. Yang et al., Bioorganic and Medicinal Chemstry, 2008, 16, 7489-7493. Не сообщалось ни о каких прямых ингибиторах AQP2.
[0006] Таким образом, существует потребность в соединениях, которые селективно ингибируют аквапорины. Кроме того, существует потребность в составах, которые могут быть использованы для доставки соединений, которые селективно ингибируют аквапорины и могут быть легко введены пациентам.
Краткое изложение сущности изобретения
[0007] Представлены фармацевтические композиции, содержащие 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфат (Формула I),
Формула I
и их применения.
[0008] Также представлены наборы, содержащие 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфат.
[0009] Также представлен способ лечения или контроля заболевания или состояния, опосредованного аквапорином, например, заболеваний или состояний водного дисбаланса и других заболеваний, например,
отека головного мозга или спинного мозга, например, отека головного мозга, например, отека головного мозга вследствие черепно-мозговой травмы, ишемического инсульта, глиомы, менингита, острой горной болезни, эпилептического приступа, инфекции, метаболического нарушения, гипоксии (включая общую системную гипоксию и гипоксию вследствие остановки сердечной деятельности), водной интоксикации, печеночной недостаточности, печеночной энцефалопатии, диабетического кетоацидоза, абсцесса, эклампсии, болезни Крейтцфельда-Якоба, энцефалита при системной крaсной волчанке, остановки сердечной деятельности, воздействия микрогравитации и/или радиационного облучения или инвазивного метода центральной нервной системы, например, нейрохирургии, эндоваскулярного удаления тромбов, спинномозговой пункции, реконструкции при аневризме или глубокой стимуляции головного мозга или, например, отека спинного мозга вследствие травмы спинного мозга, например, компрессии спинного мозга; или
отека зрительного нерва, например, отека зрительного нерва вследствие воздействия микрогравитации и/или радиационного облучения; или
отека сетчатки; или
отека легких; или
гипонатриемии или задержки избыточной жидкости, например, вследствие сердечной недостаточности (СН), цирроза печени, нефротического нарушения, синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНСАДГ) или лечения бесплодия; или
синдрома гиперстимуляции яичников; или
эпилепсии, ретинальной ишемии или других заболеваний глаз, связанных с отклонениями во внутриглазном давлении и/или гидратации тканей, ишемии миокарда, ишемии миокарда/реперфузионного повреждения, инфаркта миокарда, гипоксии миокарда, застойной сердечной недостаточности, сепсиса, оптиконевромиелита или глиобластомы; или
фибромиалгии; или
рассеянного склероза; или
мигреней,
включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфата.
[0010] Дополнительные области применения настоящего раскрытия станут очевидными из подробного описания, представленного в дальнейшем. Следует понимать, что подробное описание и конкретные примеры, тогда как показывая предпочтительный вариант осуществления раскрытия, предназначены только в целях иллюстрации и не предназначены ограничивать объем раскрытия.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
[0011] На Фигуре 1 приведены кривые выживаемости в процентах для модели интоксикации водой у мышей с использованием 0,76 мг/кг N-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-5-хлор-2-гидроксибензамида (Соединение 1).
[0012] На Фигуре 2 приведено ингибирование образования отека головного мозга с помощью N-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-5-хлор-2-гидроксибензамида (Соединение 1) на модели интоксикации водой у мышей с помощью анализа МРТ объема мозга с n=14 мыши/лечение. Динамика образования отека показана в сравнении отсутствия лекарственного средства и N-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-5-хлор-2-гидроксибензамида (Соединение 1) при 0,76 мг/кг. Первый момент времени в 5,67 мин совпадает с изображением среза в середине головного мозга во время первого изображения после инъекции. Другие моменты времени размещаются аналогичным образом. Данные составляют одно экспоненциальное уравнение:
0
i
max
0
i
max
(-kt)
-1
V/V=V+dV(1-e); в котором V/V=относительный объем мозга, V=первоначальный относительный объем мозга, dV=максимальное изменение в относительном объеме мозга, k=константа скорости первого порядка (мин) и t=время в минутах.
[0013] На Фигуре 3 приведен конечный анализ флуоресценции кальцеина, используемый для высокопроизводительного скрининга.
N
[0014] На Фигуре 4 приведено подтверждение совпадения с использованием анализа клеточного разрушения аквапорина; вставка показывает структуру 5-хлор--(3,5-дихлорфенил)-2-гидроксибензамида (Соединение 3).
[0015] На Фигуре 5 приведено снижение внутричерепного давления (ВЧД) на модели интоксикации водой у мышей с помощью N-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-5-хлор-2-гидроксибензамида (Соединение 1) при 0,76 мг/кг.
[0016] На Фигуре 6 приведены уровни в плазме и сыворотке N-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-5-хлор-2-гидроксибензамида (Соединение 1), превращенного из 2-((3,5-бис(трифторметил)фенил)карбамоил)-4-хлорфенилфосфата бис-этаноламина соли.
[0017] На Фигуре 7 приведена модель окклюзии средней мозговой артерии (ОСМА) ишемического инсульта у мышей.
[0018] На Фигуре 8 приведено относительное изменение полушарного объема мозга на модели окклюзии средней мозговой артерии (ОСМА) у мышей.
[0019] На Фигуре 9 приведен неврологический результат после ОСМА у мышей, получавших солевой раствор (без лекарственного средства) или 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенил фосфата динатриевую соль (ο) (Соединение 5).
[0020] На Фигуре 10 приведены уровни в плазме и сыворотке N-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-5-хлор-2-гидроксибензамида (Соединение 1), превращенного из раствора 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфата и трис-основания.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ
[0021] Следующее описание предпочтительных вариантов осуществления является исключительно иллюстративным по своей природе и никоим образом не предназначено для ограничения настоящего раскрытия, его заявки или применений.
[0022] Используемое в настоящем описании «терапевтически эффективное количество» относится к количеству, эффективному при введении человеку или не относящемуся к человеку для обеспечения терапевтического эффекта, такого как уменьшение интенсивности симптомов, замедление прогрессирования заболевания или профилактика заболевания. Определенная доза вещества, введенного для получения терапевтического эффекта, будет, конечно, определяться конкретными обстоятельствами, связанными с данным случаем, включая, например, определенное вводимое вещество, путь введения, подлежащее лечению состояние и подвергаемый лечению объект.
2
4
2
4
3
4
[0023] Используемый в настоящем описании «фосфат натрия» относится к дигидрофосфату натрия (NaHPO), гидрофосфату натрия (NaHPO) и ортофосфату натрия (NaPO).
2
4
2
4
3
4
[0024] Используемый в настоящем описании «фосфат калия» относится к дигидрофосфату калия (КНРО), гидрофосфату калия (KHPO) и ортофосфату калия (KPO).
[0025] Используемый в настоящем описании «болюс» относится к введению терапевтического средства в виде однократной инъекции, которая длится в течение относительно короткого периода времени, например, приблизительно 60 минут или менее, приблизительно 30 минут или менее, приблизительно 20 минут или менее, приблизительно 10 минут или менее, приблизительно 5 минут или менее, например, приблизительно 3 минут или менее. Болюс может быстро доставить терапевтически эффективное количество терапевтического средства в кровь.
[0026] Используемый в настоящем описании «пациент» включает человека или не относящегося к человеку (т.е. животного) пациента. В определенном варианте осуществления изобретение включает как человека, так и не относящегося к человеку. В другом варианте осуществления изобретение включает не относящегося к человеку. В другом варианте осуществления термин включает человека.
[0027] Используемое в настоящем описании «достаточно быстро» по отношению к началу действия означает, что время, которое требуется после введения соединения до наблюдаемого ответа, представляет собой 30 минут или менее, например, 20 минут или менее, например, 15 минут или менее, например, 10 минут или менее, например, 5 минут или менее, например, 1 минуту или менее.
1-4
[0028] Используемый в настоящем описании «алкил» представляет собой насыщенный углеводородный фрагмент, предпочтительно содержащий от одного до шести атомов углерода, предпочтительно содержащий от одного до четырех атомов углерода, который может быть линейным или разветвленным. «С-алкил» представляет собой алкил, содержащий от одного до четырех атомов углерода.
1-4
1
2
[0029] Используемый в настоящем описании «алкилен» представляет собой насыщенный углеводородный фрагмент, предпочтительно содержащий от одного до шести атомов углерода, предпочтительно содержащий от одного до четырех атомов углерода, который может быть линейным или разветвленным и который имеет две точки присоединения. С-алкилен представляет собой алкилен, содержащий от одного до четырех атомов углерода. Например, С-алкилен представляет собой метилен (-СН-).
1-4
[0030] Используемый в настоящем описании «алкокси» представляет собой радикал алкилового эфира, алкил-O-, в котором термин алкил представляет собой, как определено выше. «С-алкокси» представляет собой алкокси, содержащий от одного до четырех атомов углерода.
1-6
1-6
[0031] Используемый в настоящем описании «арил» представляет собой моно- или полициклический (например, бициклический) ароматический углеводород, предпочтительно фенил, который необязательно может быть замещен, например, необязательно замещен одной или более группами, независимо выбранными из C-алкила (например, метила), галогена (например, Cl или F), C-галогеналкила (например, трифторметила), гидрокси и карбокси. В некоторых вариантах осуществления арил в дополнение к замещению группами, раскрытыми в настоящем описании, дополнительно замещен арилом или гетероарилом с образованием, например, бифенила или пиридилфенила.
1-6
1-6
[0032] Используемый в настоящем описании «гетероарил» представляет собой моно- или полициклический (например, бициклический) ароматический фрагмент, в котором один или более атомов, образующих ароматическое кольцо, представляет собой серу или азот, а не углерод, например, пиридил или тиадиазолил, который может быть необязательно замещен, например, необязательно замещен одной или более группами, независимо выбранными из C-алкила (например, метила), галогена (например, Cl или F), C-галогеналкила (например, трифторметила), гидрокси и карбокси.
[0033] Используемый в настоящем описании «гидрокси» представляет собой -ОН.
[0034] Используемый в настоящем описании «карбокси» представляет собой -СООН.
[0035] Используемый в настоящем описании «галоген» представляет собой F, Cl, Br или I.
[0036] Используемый в настоящем описании «галогеналкил» представляет собой насыщенный углеводородный фрагмент, предпочтительно содержащий от одного до шести атомов углерода, предпочтительно содержащий от одного до четырех атомов углерода, который может быть линейным или разветвленным, и является моно-, ди- или тризамещенным галогеном. Для ди- или тризамещенного галогеналкила галогены могут быть одинаковыми (например, дихлорметил) или различными (например, хлорфторметил).
пограничную глиальную мембрану
[0037] Экспрессия Аквапорина-4 (AQP4) активируется на животных моделях травмы, инсульта и интоксикации водой, также как около злокачественных опухолей головного мозга человека. Было показано, что аквапорин-4 (AQP4) играет важную роль в развитии отека головного и спинного мозга. AQP4 обеспечивает первичный маршрут для движения воды через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и . AQP4-нокаутные мыши без гена APQ4 имели улучшенную выживаемость по сравнению с мышами дикого типа на моделях ишемического инсульта, интоксикации водой, бактериального менингита и компрессии спинного мозга.
+
-
2
[0038] Отек головного мозга (ОГМ) обычно может быть разделен на 2 основные категории: вазогенный и цитотоксический. Вазогенный отек мозга может произойти, когда нарушение в ГЭБ позволяет воде и растворенным веществам диффундировать в головной мозг. Сообщалось, что AQP4-нулевые мыши имели увеличенный отек головного мозга на модели субарахноидального кровоизлияния, предполагая, что AQP4 может потребоваться для очищения воды, собранной в межклеточном пространстве. В то же время цитотоксический отек головного мозга может быть инициирован ишемией, которая может привести к пониженной осмоляльности плазмы, а не к нарушенному ГЭБ. Ишемия может привести к снижению уровней АТФ, которые, как полагают, замедляют Na,K-АТФазный насос, что приводит к захвату Na и Cl через проводящие пути утечки. Совокупный эффект может представлять собой клеточный осмотический дисбаланс, втягивая HO в клетки - астроцитов больше, чем нейронов - и приводя к повышенному внутричерепному давлению (ВЧД). Модели на мышах для ишемического инсульта, интоксикации водой, бактериального менингита и компрессии спинного мозга попадают в данную категорию. Сообщалось, что в данных моделях у AQP4-нулевых мышей обнаружен уменьшенный ОГМ, указывая, что AQP4 в качестве центрального пути для движения воды в головной мозг во время образования цитотоксического ОГМ. Тем не менее, цитотоксический и вазогенный отек не резко разделены на категории; повреждение, которое первоначально вызывает цитотоксический отек, может сопровождаться позже, например, в пределах от ближайших часов до дней, вазогенным отеком. Это может предположить различные способы лечения отека головного мозга в разное время.
[0039] Ингибиторы AQP4 могут представлять дополнительную полезность для лечения некоторых заболеваний, где контроль AQP4-опосредованного движения воды может привести к усилению нервного возбуждения (за счет изменения нейронального гомеостаза калия), и оказаться пригодными с помощью снижения нервного возбуждения, например, для лечения заболеваний, таких как фибромиалгия, рассеянный склероз, мигрени и судорожные припадки (в частности, но не ограничиваясь ими, судорожные припадки, связанные с эпилепсией).
[0040] Аквапорин-2 (AQP2) представляет собой основной путь движения воды в собирающем протоке почки. Блокирование данного водного канала привело бы к снижению реабсорбции воды без причинения электролитного дисбаланса или сталкивания с вазопрессин-опосредованной сигнальной системой. Доказательство, что блокатор AQP2 не производил бы электролитный дисбаланс и вместо этого был бы эффективным средством для лечения гипонатриемии, происходит от пациентов с несахарным диабетом, которые испытывают недостаток функционального AQP2. Они демонстрируют хронический акварезис, но - если нормальная гидратация сохраняется - не проявляют какого-либо другого последствия их долгосрочной потери функции AQP2.
[0041] 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфат является пролекарством N-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-5-хлор-2-гидроксибензамида (Соединение 1, показанное ниже).
Соединение 1
[0042] Некоторые виды применения 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфата и N-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-5-хлор-2-гидроксибензамида описаны в международной патентной заявке PCT/US2013/040194, которая включена в настоящее описание в полном объеме посредством ссылки.
[0043] При инсульте или других значительно изнуряющих формах заболеваний или состояний, например, когда пациент может находиться без сознания или не способен глотать, может быть предпочтительно в/в инфузия или в/в болюс. Кроме того, когда пациент перенес инсульт, или черепно-мозговую травму, или повреждение спинного мозга, быстрое достижение терапевтически эффективных количеств терапевтического средства может быть важным для успешного терапевтического эффекта. В случае неотложной помощи в больнице, в частности при инсульте, черепно-мозговой травме и инфаркте миокарда, рекомендованные стандарты предполагают введение лекарственных средств в/в. Тем не менее, для терапевтического средства с только ограниченной растворимостью в воде и/или физиологических средах и/или ограниченной стабильностью могут осуществлять парентеральное введение, например, внутривенное, внутримышечное, внутрибрюшинное, подкожное, эпидуральное, сублингвальное или интрацеребральное введение терапевтического средства, представляющего сложность. В то время как N-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-5-хлор-2-гидроксибензамид представляет собой ингибитор аквапорина, его растворимость в воде составляет 3,8 мкг/мл. Аланиновые и диаланиновые пролекарства N-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-5-хлор-2-гидроксибензамида являются нерастворимыми в воде и рН 7,4 воды (Пример 16). Солевая форма пролекарства N-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-5-хлор-2-гидроксибензамида действительно показывает улучшенную растворимость - в частности, растворимость 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилфосфата динатриевой соли в воде составляет 1 мг/мл. Тем не менее, солевые формы пролекарства N-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-5-хлор-2-гидроксибензамида могут вернуться к N-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-5-хлор-2-гидроксибензамиду даже в твердом состоянии. Например, 2-((3,5-бис(трифторметил)фенил)карбамоил)-4-хлорфенилгидрофосфата мононатриевая соль («мононатриевая соль»), 2-((3,5-бис(трифторметил)фенил)карбамоил)-4-хлорфенилфосфата динатриевая соль («динатриевая соль») и 2-((3,5-бис(трифторметил)фенил)карбамоил)-4-хлорфенилфосфата бис-этаноламина соль («соль бис-этаноламина») показывают гидролиз в твердом состоянии при приблизительно 1% в день. Таким образом, необходимы стабильные фармацевтические композиции, которые могут обеспечить быстрое достижение терапевтически эффективных количеств N-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-5-хлор-2-гидроксибензамида.
[0044] Соответственно, в одном варианте осуществления представлены новые составы 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфата, которые могут обеспечить быстрое достижение терапевтически эффективных количеств N-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-5-хлор-2-гидроксибензамида.
[0045] В одном варианте осуществления представлена фармацевтическая композиция (Композиция I), содержащая 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфат (Формула I) и фармацевтически приемлемый эксципиент.
[0046] Дополнительно представлена Композиция I, как указано ниже:
1.1 Композиция I, в которой композиция содержит от 0,1 или 0,25 мг до 2,0 г 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфата, например, от приблизительно 0,1 или 0,25 мг до 75 или 600 мг, например, от приблизительно 0,1, или 0,25, или 1, или 2, или 5, или 10, или 15, или 20 мг до 50, 75, 100, 125, 150, 200, 300, 350, 400, 500, или 600 мг, или 1 г, 1,5 г, или 2,0 г, например, от приблизительно 5 до 50, 75, 100, 125, 150, 200, 300, 350, 400, 500, или 600 мг, или 1 г, 1,5 г, или 2 г, например, от приблизительно 5 до 500 мг, например, от приблизительно 5 до 300 или 350 мг, например, от приблизительно 5 до 200 мг, например, от приблизительно 25 до 500 мг, например, от приблизительно 25 до 300 или 350 мг, например, от приблизительно 25 до 200 мг, например, от приблизительно 15, 20, 30, 35, 50 или 100 до 150, 200, 300, 350, 400, 450, 500, 550 или 600 мг, например, от приблизительно 0,5 или 1 мг до 50 мг, например, от приблизительно 0,5 или 1 мг до 20 мг, например, от приблизительно 0,5 или 1 мг до 10 мг, например, от приблизительно 1, или 2, или 5 мг до 10 или 20 мг, например, от приблизительно 1, или 2, или 3, или 4 до 5 мг, например, приблизительно 35 мг, например, приблизительно 350 мг или в которой композиция содержит 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфат в количестве, достаточном для обеспечения
от 0,1 или 0,25 мг до 2,0 г N-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-5-хлор-2-гидроксибензамида, например, в количестве, достаточном для обеспечения от приблизительно 0,1 или 0,25 мг до 75 или 600 мг, например, от приблизительно 0,1, или 0,25, или 1, или 2, или 5, или 10, или 15, или 20 мг до 50, 75, 100, 125, 150, 200, 300, 350, 400, 500, или 600 мг, или 1 г, 1,5 г, или 2,0 г, например, от приблизительно 5 до 50, 75, 100, 125, 150, 200, 300, 350, 400, 500, или 600 мг, или 1 г, 1,5 г, или 2 г, например, от приблизительно 5 до 500 мг, например, от приблизительно 5 до 300 или 350 мг, например, от приблизительно 5 до 200 мг, например, от приблизительно 25 до 500 мг, например, от приблизительно 25 до 300 или 350 мг, например, от приблизительно 25 до 200 мг, например, от приблизительно 15, 20, 30, 35, 50 или 100 до 150, 200, 300, 350, 400, 450, 500, 550 или 600 мг, например, от приблизительно 0,5 или 1 мг до 50 мг, например, от приблизительно 0,5 или 1 мг до 20 мг, например, от приблизительно 0,5 или 1 мг до 10 мг, например, от приблизительно 1, или 2, или 5 мг до 10 или 20 мг, например, от приблизительно 1, или 2, или 3, или 4 до 5 мг, например, приблизительно 35 мг, например, приблизительно 350 мг.
1.2 Композиция I, в которой композиция содержит 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфат в количестве, достаточном для обеспечения дозы от 0,01, или 0,1, или 0,5 мг/кг до 1, или 5, или 10, или 15 мг/кг N-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-5-хлор-2-гидроксибензамида, например, дозы от приблизительно 0,05 до 1 или 5 мг/кг, например, дозы от приблизительно 0,05 до 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 1, 5, 10 или 20 мг/кг, например, дозы от приблизительно 0,5 до 1, 2, 3, 4, 5, или 10, или 20 мг/кг, например, дозы от приблизительно 1 до 2, 3, 4, 5, 10, 20 или 50 мг/кг.
1.3 Композиция I, 1.1 или 1.2, в которой фармацевтически приемлемый эксципиент включает одно или более оснований, например, основание, при котором при растворении композиции в растворителе, например, водном растворе, композиция имеет рН от 7, 7,5 или 8 до 10,5, например, от приблизительно 7, 7,5 или 8 до 9,5, например, от приблизительно 7 или 7,5 до 8, например, от приблизительно 7,5 до 8,5, например, приблизительно 7,5, например, приблизительно 8,5, например, от приблизительно 8 до 8,5, например, приблизительно 8,2, например, основание, при котором кислота, сопряженная с основанием, имеет рКа от 6, 7, 8, 9 или 10 до 11, например, от приблизительно 6, 7, 8 или 9 до 10, например, от приблизительно 7 до 9, например, от приблизительно 8 до 9, например, в которой одно или более оснований являются одним или более из:
1-8
a) соли С-алкил моно-, ди- или трикарбоновой кислоты, например, соли цитрата, например, соли цитрата металла (например, соли цитрата щелочного и/или щелочно-земельного металла, например, соли цитрата щелочного металла, например, цитрата натрия и/или цитрата калия), например, соли тартрата (например, соли тартрата металла, тартрата щелочного металла, например, тартрата натрия), например, соли сукцината (например, соли сукцината металла, например, сукцината щелочного металла, например, сукцината динатрия) и/или, например, соли лактата (например, соли лактата металла, например, лактата щелочного металла, например, лактата натрия),
2
4
2
4
2
4
2
4
b) соли фосфата, например, соли фосфата металла (например, соли фосфата щелочного и/или щелочно-земельного металла, например, соли фосфата щелочного металла, например, фосфата натрия (например, NaHPO и/или NaHPO) и/или фосфата калия (например, KHPO и/или KHPO)),
n
2
n
2
n
3
1-8
1-6
1-4
2
3
3
1-8
1-6
1-4
2
2
2
3
3
2
6
8
8
8
8
8
8
c) амина и/или его соли (например, морфолина, пиперазина, бенетамина, бензатина, триметилглицина, хлорпрокаина, гидрабамина, аминокислоты (например, аргинина и/или лизина), моно- и/или полигидроксиалкиламина и/или его соли, например, (HO)RNH, [(HO)R]NH, [(HO)R]N и/или его соли, в котором каждый R представляет собой независимо С-алкил (например, С-алкил, например, C-алкил, например, -СНСН, например, -СН) и n равно 0 или С-алкилен (например, С-алкилен, например, C-алкилен, например, -СН-СН-, например, -C(CH)-, например, один R представляет собой -СН и другой R представляет собой -(СН)-) и каждое n независимо равно 1-8 (например, 1, 2, 3, 4, 5 или 6), например, трис(гидроксиметил)аминометана (также известного как трис-основание) и/или его соли (например, трис(гидроксиметил)аминометана ацетата (также известного как трис-ацетат), меглюмина, диметилэтаноламина, диэтиламина, диэтилэтаноламина и/или диэтаноламина), например, любого из предшествующих, при котором сопряженная кислота амина и/или его соли имеет рКа от 6, 7, 8, 9 или 10 до 11, например, от приблизительно 6, 7, 8 или 9 до 10, например, от приблизительно 7 до 9, например, от приблизительно 8 до 9,
d) соли хлорида металла (например, хлорида цинка),
e) соли ацетата, например, соли ацетата металла (например, соли ацетата щелочного и/или щелочно-земельного металла, например, соли ацетата щелочного металла, например, ацетата натрия и/или ацетата калия),
f) гидроксида и/или алкоксида, например, гидроксида металла и/или алкоксида металла (например, гидроксида четвертичного аммония, например, гидроксида аммония и/или гидроксида холина, гидроксида лития, гидроксида алюминия, например, гидроксида щелочного и/или щелочно-земельного металла, например, гидроксида натрия, гидроксида калия, гидроксида кальция, гидроксида магния и/или этоксида магния, например, гидроксида натрия) и/или
g) соли карбоната и/или бикарбоната, например, соли карбоната металла и/или бикарбоната металла (например, соли карбоната щелочного и/или щелочно-земельного металла, например, соли бикарбоната щелочного и/или щелочно-земельного металла, например, бикарбоната натрия),
h) соли бората, например, соли бората металла (например, соли бората щелочного металла, например, бората натрия),
2
4
2
4
2
4
2
4
например, одним или более из цитрата натрия, NaHPO, трис(гидроксиметил)аминометана и соли трис(гидроксиметил)аминометана (например, трис-ацетата), например, одним или более из цитрата натрия, NaHPO и трис(гидроксиметил)аминометана, например, одним или более из цитрата натрия и NaHPO, например, NaHPO, например, трис(гидроксиметил)аминометана.
1.4 Композиция I, 1.1 или 1.2, в которой фармацевтически приемлемый эксципиент включает одно или более оснований, например, основание, при котором при растворении композиции в водном растворе композиция имеет рН от 7, 7,5 или 8 до 10,5, например, от приблизительно 7, 7,5 или 8 до 9,5, например, от приблизительно 7 или 7,5 до 8, например, от приблизительно 7,5 до 8,5, например, приблизительно 7,5, например, приблизительно 8,5, например, от приблизительно 8 до 8,5, например, приблизительно 8,2, например, основание, при котором кислота, сопряженная с основанием, имеет рКа от 6, 7, 8, 9 или 10 до 11, например, от приблизительно 6, 7, 8 или 9 до 10, например, от приблизительно 7 до 9, например, от приблизительно 8 до 9, например, в которой одно или более оснований являются одним или более из:
а) соли цитрата металла (например, соли цитрата щелочного и/или щелочно-земельного металла, например, соли цитрата щелочного металла, например, цитрата натрия и/или цитрата калия),
2
4
2
4
2
4
2
4
2
4
b) соли фосфата металла (например, соли фосфата щелочного и/или щелочно-земельного металла, например, соли фосфата щелочного металла, например, фосфата натрия (например, NaHPO и/или NaHPO) и/или фосфата калия (например, KHPO и/или KHPO), например, фосфата натрия (например, NaHPO)),
n
2
n
2
n
3
1-8
1-6
1-4
2
3
3
1-8
1-6
1-4
2
2
2
3
3
2
6
8
8
8
8
8
8
c) амина и/или его соли (например, морфолина, аминокислоты (например, аргинина), моно- и/или полигидроксиалкиламина и/или его соли, например, (HO)RNH, [(HO)R]NH, [(HO)R]N и/или его соли, в котором каждый R представляет собой независимо С-алкил (например, С-алкил, например, C-алкил, например, -СНСН, например, -СН) и n равно 0 или С-алкилен (например, С-алкилен, например, C-алкилен, например, -СН-СН-, например, -C(CH)-, например, один R представляет собой -СН и другой R представляет собой -(СН)-) и каждое n независимо равно 1-8 (например, 1, 2, 3, 4, 5 или 6), например, трис(гидроксиметил)аминометана (также известного как трис-основание) и/или его соли (например, трис(гидроксиметил)аминометана ацетата (также известного как трис-ацетат), меглюмина и/или диэтаноламина), например, любого из предшествующих, при котором сопряженная кислота амина и/или его соли имеет рКа от 6, 7, 8, 9 или 10 до 11, например, от приблизительно 6, 7, 8 или 9 до 10, например, от приблизительно 7 до 9, например, от приблизительно 8 до 9,
d) соли ацетата металла (например, соли ацетата щелочного и/или щелочно-земельного металла, например, соли ацетата щелочного металла, например, ацетата натрия и/или ацетата калия),
e) гидроксида металла (например, гидроксида щелочного и/или щелочно-земельного металла, например, гидроксида натрия, гидроксида калия, гидроксида кальция и/или гидроксида магния, например, гидроксида натрия),
f) соли карбоната и/или бикарбоната металла (например, соли карбоната щелочного и/или щелочно-земельного металла, например, соли бикарбоната щелочного и/или щелочно-земельного металла, например, бикарбоната натрия) и/или
g) соли бората металла (например, соли бората щелочного металла, например, бората натрия),
2
4
2
4
2
4
2
4
например, одним или более из цитрата натрия, NaHPO, трис(гидроксиметил)аминометана и соли трис(гидроксиметил)аминометана (например, трис-ацетата), например, одним или более из цитрата натрия, NaHPO и трис(гидроксиметил)аминометана, например, одним или более из цитрата натрия и NaHPO, например, NaHPO, например, трис(гидроксиметил)аминометана.
1.5 Композиция 1.3 или 1.4, в которой композиция содержит от 1 или 5 мг до 200 или 500 мг одного или более оснований, например, от приблизительно 1, или 5, или 10 мг до 15, 20, 25, 30, 40, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 1000 или 1500 мг, например, от приблизительно 15, 20, 30, 50 или 100 до 200, 250, 400, 450, 500, 600, 700, 800, 1000 или 1500 мг.
2
4
1.6 Композиция 1.3-1.5, в которой одно или более оснований включают одно или более из соли цитрата металла (например, цитрата натрия) и соли фосфата металла (например, фосфата натрия, например, NaHPO).
1.7 Композиция 1.3-1.6, в которой одно или более оснований включают соль цитрата металла (например, цитрат натрия).
1.8 Композиция 1.7, в которой композиция содержит от 1 или 5 мг до 200 или 500 мг соли цитрата металла (например, цитрата натрия), например, от приблизительно 1, или 5, или 10 мг до 15, 20, 25, 30, 40, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 1000 или 1500 мг, например, от приблизительно 15, 20, 30, 50 или 100 до 200, 250, 400, 450, 500, 600, 700, 800, 1000 или 1500 мг.
2
4
1.9 Композиция 1.3-1.8, в которой одно или более оснований включают соль фосфата металла (например, фосфат натрия, например, NaHPO).
1.10 Композиция 1.9, в которой композиция содержит от 1 или 5 мг до 200 или 500 мг соли фосфата металла, например, фосфата натрия, например, от приблизительно 1, или 5, или 10 мг до 15, 20, 25, 30, 40, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 1000 или 1500 мг, например, от приблизительно 15, 20, 30, 50 или 100 до 200, 250, 400, 450, 500, 600, 700, 800, 1000 или 1500 мг.
2
4
1.11 Композиция 1.3-1.10, в которой одно или более оснований включают фосфат натрия, например, NaHPO.
2
4
1.12 Композиция 1.11, в которой композиция содержит от 1 или 5 мг до 200 или 500 мг фосфата натрия, например, NaHPO, например, от приблизительно 1, или 5, или 10 мг до 15, 20, 25, 30, 40, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 1000 или 1500 мг, например, от приблизительно 15, 20, 30, 50 или 100 до 200, 250, 400, 450, 500, 600, 700, 800, 1000 или 1500 мг.
n
2
n
2
n
3
1-8
1-6
1-4
2
3
3
1-8
1-6
1-4
2
2
2
3
3
2
6
8
8
8
8
8
8
1.13 Композиция 1.3-1.12, в которой одно или более оснований включают амин и/или его соль (например, морфолин, аминокислоту (например, аргинин), моно- и/или полигидроксиалкиламин и/или его соль, например, (HO)RNH, [(HO)R]NH, [(HO)R]N и/или его соль, в котором каждый R представляет собой независимо С-алкил (например, С-алкил, например, C-алкил, например, -СНСН, например, -СН) и n равно 0 или С-алкилен (например, С-алкилен, например, C-алкилен, например, -СН-СН-, например, -C(CH)-, например, один R представляет собой -СН и другой R представляет собой -(СН)-) и каждое n независимо равно 1-8 (например, 1, 2, 3, 4, 5 или 6), например, трис(гидроксиметил)аминометан (также известный как трис-основание) и/или его соль (например, трис(гидроксиметил)аминометана ацетат (также известный как трис-ацетат), меглюмин и/или диэтаноламин), например, любой из предшествующих, при котором сопряженная кислота амина и/или его соли имеет рКа от 6, 7, 8, 9 или 10 до 11, например, от приблизительно 6, 7, 8 или 9 до 10, например, от приблизительно 7 до 9, например, от приблизительно 8 до 9.
n
2
n
2
n
3
1-8
1-6
1-4
2
3
3
1-8
1-6
1-4
2
2
2
3
3
2
6
8
8
8
8
8
8
1.14 Композиция 1.13, в которой композиция содержит от 1 или 5 мг до 200 или 500 мг амина и/или его соли (например, морфолина, аминокислоты (например, аргинина), моно- и/или полигидроксиалкиламина и/или его соли, например, (HO)RNH, [(HO)R]NH, [(HO)R]N и/или его соли, в котором каждый R представляет собой независимо С-алкил (например, С-алкил, например, C-алкил, например, -СНСН, например, -СН) и n равно 0 или С-алкилен (например, С-алкилен, например, C-алкилен, например, -СН-СН-, например, -C(CH)-, например, один R представляет собой -СН и другой R представляет собой -(СН)-) и каждое n независимо равно 1-8 (например, 1, 2, 3, 4, 5 или 6), например, трис(гидроксиметил)аминометана (также известного как трис-основание) и/или его соли (например, трис(гидроксиметил)аминометана ацетата (также известного как трис-ацетат), меглюмина и/или диэтаноламина), например, любого из предшествующих, при котором сопряженная кислота амина и/или его соли имеет рКа от 6, 7, 8, 9 или 10 до 11, например, от приблизительно 6, 7, 8 или 9 до 10, например, от приблизительно 7 до 9, например, от приблизительно 8 до 9, например, от приблизительно 1, или 5, или 10 мг до 15, 20, 25, 30, 40, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 1000 или 1500 мг, например, от приблизительно 15, 20, 30, 50 или 100 до 200, 250, 400, 450, 500, 600, 700, 800, 1000 или 1500 мг.
n
2
n
2
n
3
1-8
1-6
1-4
2
3
3
1-8
1-6
1-4
2
2
2
3
3
2
6
8
8
8
8
8
8
1.15 Композиция 1.3-1.14, в которой одно или более оснований включают моно- и/или полигидроксиалкиламин и/или его соль, например, (HO)RNH, [(HO)R]NH, [(HO)R]N и/или его соль, в котором каждый R представляет собой независимо С-алкил (например, С-алкил, например, C-алкил, например, -СНСН, например, -СН) и n равно 0 или С-алкилен (например, С-алкилен, например, C-алкилен, например, -СН-СН-, например, -C(CH)-, например, один R представляет собой -СН и другой R представляет собой -(СН)-) и каждое n независимо равно 1-8 (например, 1, 2, 3, 4, 5 или 6), например, трис(гидроксиметил)аминометан (также известный как трис-основание) и/или его соль (например, трис(гидроксиметил)аминометана ацетат (также известный как трис-ацетат), меглюмин и/или диэтаноламин).
n
2
n
2
n
3
1-8
1-6
1-4
2
3
3
1-8
1-6
1-4
2
2
2
3
3
2
6
8
8
8
8
8
8
1.16 Композиция 1.15, в которой композиция содержит от 1 или 5 мг до 200 или 500 мг моно- и/или полигидроксиалкиламина и/или его соли, например, (HO)RNH, [(HO)R]NH, [(HO)R]N и/или его соли, в котором каждый R представляет собой независимо С-алкил (например, С-алкил, например, C-алкил, например, -СНСН, например, -СН) и n равно 0 или С-алкилен (например, С-алкилен, например, C-алкилен, например, -СН-СН-, например, -C(CH)-, например, один R представляет собой -СН и другой R представляет собой -(СН)-) и каждое n независимо равно 1-8 (например, 1, 2, 3, 4, 5 или 6), например, трис(гидроксиметил)аминометана (также известного как трис-основание) и/или его соли (например, трис(гидроксиметил)аминометана ацетата (также известного как трис-ацетат), меглюмина и/или диэтаноламина), например, от приблизительно 1, или 5, или 10 мг до 15, 20, 25, 30, 40, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 1000 или 1500 мг, например, от приблизительно 15, 20, 30, 50 или 100 до 200, 250, 400, 450, 500, 600, 700, 800, 1000 или 1500 мг.
n
2
n
2
n
3
1-8
1-6
1-4
2
3
3
1-8
1-6
1-4
2
2
2
3
3
2
6
8
8
8
8
8
8
1.17 Композиция 1.3-1.16, в которой одно или более оснований включают (HO)RNH, [(HO)R]NH, [(HO)R]N и/или его соль, в котором каждый R представляет собой независимо С-алкил (например, С-алкил, например, C-алкил, например, -СНСН, например, -СН) и n равно 0 или С-алкилен (например, С-алкилен, например, C-алкилен, например, -СН-СН-, например, -C(CH)-, например, один R представляет собой -СН и другой R представляет собой -(СН)-) и каждое n независимо равно 1-8 (например, 1, 2, 3, 4, 5 или 6), например, трис(гидроксиметил)аминометан (также известный как трис-основание) и/или его соль (например, трис(гидроксиметил)аминометана ацетат (также известный как трис-ацетат), меглюмин и/или диэтаноламин).
n
2
n
2
n
3
1-8
1-6
1-4
2
3
3
1-8
1-6
1-4
2
2
2
3
3
2
6
8
8
8
8
8
8
1.18 Композиция 1.17, в которой композиция содержит от 1 или 5 мг до 200 или 500 мг (HO)RNH, [(HO)R]NH, [(HO)R]N и/или его соли, в котором каждый R представляет собой независимо С-алкил (например, С-алкил, например, C-алкил, например, -СНСН, например, -СН) и n равно 0 или С-алкилен (например, С-алкилен, например, C-алкилен, например, -СН-СН-, например, -C(CH)-, например, один R представляет собой -СН и другой R представляет собой -(СН)-) и каждое n независимо равно 1-8 (например, 1, 2, 3, 4, 5 или 6), например, трис(гидроксиметил)аминометана (также известного как трис-основание) и/или его соли (например, трис(гидроксиметил)аминометана ацетата (также известного как трис-ацетат), меглюмина и/или диэтаноламина), например, от приблизительно 1, или 5, или 10 мг до 15, 20, 25, 30, 40, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 1000 или 1500 мг, например, от приблизительно 15, 20, 30, 50 или 100 до 200, 250, 400, 450, 500, 600, 700, 800, 1000 или 1500 мг.
1.19 Композиция 1.3-1.18, в которой одно или более оснований включают трис(гидроксиметил)аминометан и/или меглюмин, например, трис(гидроксиметил)аминометан, например, меглюмин.
1.20 Композиция 1.19, в которой композиция содержит от 1 или 5 мг до 200 или 500 мг трис(гидроксиметил)аминометана, например, от приблизительно 1, или 5, или 10 мг до 15, 20, 25, 30, 40, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 1000 или 1500 мг, например, от приблизительно 15, 20, 30, 50 или 100 до 200, 250, 400, 450, 500, 600, 700, 800, 1000 или 1500 мг и/или в которой композиция содержит от 1 или 5 мг до 200 или 500 мг меглюмина, например, от приблизительно 1, или 5, или 10 мг до 15, 20, 25, 30, 40, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 1000 или 1500 мг, например, от приблизительно 15, 20, 30, 50 или 100 до 200, 250, 400, 450, 500, 600, 700, 800, 1000 или 1500 мг.
1.21 Композиция 1.3-1.20, в которой одно или более оснований включают соль трис(гидроксиметил)аминометана, например, трис(гидроксиметил)аминометана ацетат.
1.22 Композиция 1.21, в которой композиция содержит от 1 или 5 мг до 200 или 500 мг соли трис(гидроксиметил)аминометана (например, трис(гидроксиметил)аминометана ацетата), например, от приблизительно 1, или 5, или 10 мг до 15, 20, 25, 30, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 1000 или 1500 мг, например, от приблизительно 15, 20, 30 или 50 до 100, 200, 250, 400, 450, 500, 600 или 700 мг, например, от приблизительно 1 или 5 мг до 200 или 500 мг трис(гидроксиметил)аминометана ацетата, например, от приблизительно 1, или 5, или 10 мг до 15, 20, 25, 30, 40, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 1000 или 1500 мг, например, от приблизительно 15, 20, 30, 50 или 100 до 200, 250, 400, 450, 500, 600, 700, 800, 1000 или 1500 мг.
1.23 Композиция 1.3-1.22, в которой одно или более оснований включают основание, например, амин и/или его соль, при котором кислота, сопряженная с основанием, имеет рКа от 6, 7, 8, 9 или 10 до 11, например, от приблизительно 6, 7, 8 или 9 до 10, например, от приблизительно 7 до 9, например, от приблизительно 8 до 9.
1.24 Композиция 1.23, в которой композиция содержит от 1 или 5 мг до 200 или 500 мг основания, например, амина и/или его соли, при котором кислота, сопряженная с основанием, имеет рКа от 6, 7, 8, 9 или 10 до 11, например, от приблизительно 6, 7, 8 или 9 до 10, например, от приблизительно 7 до 9, например, от приблизительно 8 до 9, например, от приблизительно 1, или 5, или 10 мг до 15, 20, 25, 30, 40, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 1000 или 1500 мг, например, от приблизительно 15, 20, 30, 50 или 100 до 200, 250, 400, 450, 500, 600, 700, 800, 1000 или 1500 мг.
1.25 Композиция 1.1-1.24, в которой молярное соотношение 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфата и одного или более оснований представляет собой, по меньшей мере, 1:1, например, в которой молярное соотношение 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфата и одного или более оснований представляет собой, по меньшей мере, 2:1.
1.26 Композиция 1.1-1.25, в которой молярное соотношение 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфата и одного или более оснований представляет собой, по меньшей мере, 1:2, например, по меньшей мере, от приблизительно 1:2, 1:3, 1:4 или 1:5 до 1:6, 1:7, 1:8, 1:10, 1:15, 1:20 или 1:30, например, по меньшей мере, от приблизительно 1:2,5 до 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10, 1:15, 1:20 или 1:30, например, по меньшей мере, приблизительно 1:2,5, например, по меньшей мере, приблизительно 1:5, например, по меньшей мере, приблизительно 1:10.
1.27 Композиция 1.26, в которой молярное соотношение 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфата и соли цитрата металла (например, цитрата натрия) представляет собой, по меньшей мере, 1:2, например, по меньшей мере, от приблизительно 1:2, 1:3, 1:4 или 1:5 до 1:6, 1:7, 1:8 до 1:10, 1:15, 1:20 или 1:30, например, по меньшей мере, от приблизительно 1:2,5 до 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10, 1:15, 1:20 или 1:30, например, по меньшей мере, приблизительно 1:2,5, например, по меньшей мере, приблизительно 1:5, например, по меньшей мере, приблизительно 1:10.
2
4
1.28 Композиция 1.26, в которой молярное соотношение 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфата и соли фосфата металла (например, фосфата натрия, например, NaHPO) представляет собой, по меньшей мере, 1:1, например, по меньшей мере, 1:2, например, по меньшей мере, от приблизительно 1:2, 1:3, 1:4 или 1:5 до 1:6, 1:7, 1:8 до 1:10, 1:15, 1:20 или 1:30, например, по меньшей мере, от приблизительно 1:2,5 до 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10, 1:15, 1:20 или 1:30, например, по меньшей мере, приблизительно 1:2,5, например, по меньшей мере, приблизительно 1:5, например, по меньшей мере, приблизительно 1:10.
n
2
n
2
n
3
1-8
1-6
1-4
2
3
3
1-8
1-6
1-4
2
2
2
3
3
2
6
8
8
8
8
8
8
1.29 Композиция 1.26, в которой молярное соотношение 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфата и амина и/или его соли (например, морфолина, аминокислоты (например, аргинина), моно- и/или полигидроксиалкиламина и/или его соли, например, (HO)RNH, [(HO)R]NH, [(HO)R]N и/или его соли, в котором каждый R представляет собой независимо С-алкил (например, С-алкил, например, C-алкил, например, -СНСН, например, -СН) и n равно 0 или С-алкилен (например, С-алкилен, например, C-алкилен, например, -СН-СН-, например, -C(CH)-, например, один R представляет собой -СН и другой R представляет собой -(СН)-) и каждое n независимо равно 1-8 (например, 1, 2, 3, 4, 5 или 6), например, трис(гидроксиметил)аминометана (также известного как трис-основание) и/или его соли (например, трис(гидроксиметил)аминометана ацетата (также известного как трис-ацетат), меглюмина и/или диэтаноламина), например, любого из предшествующих, при котором сопряженная кислота амина и/или его соли имеет рКа от 6, 7, 8, 9 или 10 до 11, например, от приблизительно 6, 7, 8 или 9 до 10, например, от приблизительно 7 до 9, например, от приблизительно 8 до 9, представляет собой, по меньшей мере, 1:2, например, по меньшей мере, от приблизительно 1:2, 1:3, 1:4 или 1:5 до 1:6, 1:7, 1:8 до 1:10, 1:15, 1:20 или 1:30, например, по меньшей мере, от приблизительно 1:2,5 до 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10, 1:15, 1:20 или 1:30, например, по меньшей мере, приблизительно 1:2,5, например, по меньшей мере, приблизительно 1:5, например, по меньшей мере, приблизительно 1:10.
n
2
n
2
n
3
1-8
1-6
1-4
2
3
3
1-8
1-6
1-4
2
2
2
3
3
2
6
8
8
8
8
8
8
1.30 Композиция 1.29, в которой молярное соотношение 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфата и моно- и/или полигидроксиалкиламина и/или его соли, например, (HO)RNH, [(HO)R]NH, [(HO)R]N и/или его соли, в котором каждый R представляет собой независимо С-алкил (например, С-алкил, например, C-алкил, например, -СНСН, например, -СН) и n равно 0 или С-алкилен (например, С-алкилен, например, C-алкилен, например, -СН-СН-, например, -C(CH)-, например, один R представляет собой -СН и другой R представляет собой -(СН)-) и каждое n независимо равно 1-8 (например, 1, 2, 3, 4, 5 или 6), например, трис(гидроксиметил)аминометана (также известного как трис-основание) и/или его соли (например, трис(гидроксиметил)аминометана ацетата (также известного как трис-ацетат), меглюмина и/или диэтаноламина) представляет собой, по меньшей мере, 1:2, например, по меньшей мере, от приблизительно 1:2, 1:3, 1:4 или 1:5 до 1:6, 1:7, 1:8 до 1:10, 1:15, 1:20 или 1:30, например, по меньшей мере, от приблизительно 1:2,5 до 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10, 1:15, 1:20 или 1:30, например, по меньшей мере, приблизительно 1:2,5, например, по меньшей мере, приблизительно 1:5, например, по меньшей мере, приблизительно 1:10.
n
2
n
2
n
3
1-8
1-6
1-4
2
3
3
1-8
1-6
1-4
2
2
2
3
3
2
6
8
8
8
8
8
8
1.31 Композиция 1.30, в которой молярное соотношение 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфата и (HO)RNH, [(HO)R]NH, [(HO)R]N и/или его соли, в котором каждый R представляет собой независимо С-алкил (например, С-алкил, например, C-алкил, например, -СНСН, например, -СН) и n равно 0 или С-алкилен (например, С-алкилен, например, C-алкилен, например, -СН-СН-, например, -C(CH)-, например, один R представляет собой -СН и другой R представляет собой -(СН)-) и каждое n независимо равно 1-8 (например, 1, 2, 3, 4, 5 или 6), например, трис(гидроксиметил)аминометана (также известного как трис-основание) и/или его соли (например, трис(гидроксиметил)аминометана ацетата (также известного как трис-ацетат), меглюмина и/или диэтаноламина) представляет собой 1:2, например, по меньшей мере, от приблизительно 1:2, 1:3, 1:4 или 1:5 до 1:6, 1:7, 1:8 до 1:10, 1:15, 1:20 или 1:30, например, по меньшей мере, от приблизительно 1:2,5 до 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10, 1:15, 1:20 или 1:30, например, по меньшей мере, приблизительно 1:2,5, например, по меньшей мере, приблизительно 1:5, например, по меньшей мере, приблизительно 1:10.
1.32 Композиция 1.31, в которой молярное соотношение 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфата и трис(гидроксиметил)аминометана представляет собой, по меньшей мере, 1:2, например, по меньшей мере, от приблизительно 1:2, 1:3, 1:4 или 1:5 до 1:6, 1:7, 1:8 до 1:10, 1:15, 1:20 или 1:30, например, по меньшей мере, от приблизительно 1:2,5 до 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10, 1:15, 1:20 или 1:30, например, по меньшей мере, приблизительно 1:2,5, например, по меньшей мере, приблизительно 1:5, например, по меньшей мере, приблизительно 1:10.
1.33 Композиция 1.31, в которой молярное соотношение 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфата и соли трис(гидроксиметил)аминометана (например, трис(гидроксиметил)аминометана ацетата) представляет собой, по меньшей мере, 1:2, например, по меньшей мере, от приблизительно 1:2, 1:3, 1:4 или 1:5 до 1:6, 1:7, 1:8 до 1:10, 1:15, 1:20 или 1:30, например, по меньшей мере, от приблизительно 1:2,5 до 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10, 1:15, 1:20 или 1:30, например, по меньшей мере, приблизительно 1:2,5, например, по меньшей мере, приблизительно 1:5, например, по меньшей мере, приблизительно 1:10, например, в которой молярное соотношение 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфата и трис(гидроксиметил)аминометана ацетата представляет собой, по меньшей мере, 1:2, например, по меньшей мере, от приблизительно 1:2, 1:3, 1:4 или 1:5 до 1:6, 1:7, 1:8 до 1:10, 1:15, 1:20 или 1:30, например, по меньшей мере, от приблизительно 1:2,5 до 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10, 1:15, 1:20 или 1:30, например, по меньшей мере, приблизительно 1:2,5, например, по меньшей мере, приблизительно 1:5, например, по меньшей мере, приблизительно 1:10.
1.34 Композиция 1.26, в которой молярное соотношение 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфата и основания, например, амина и/или его соли, при котором кислота, сопряженная с основанием, имеет рКа от 6, 7, 8, 9 или 10 до 11, например, от приблизительно 6, 7, 8 или 9 до 10, например, от приблизительно 7 до 9, например, от приблизительно 8 до 9, представляет собой, по меньшей мере, 1:2, например, по меньшей мере, от приблизительно 1:2, 1:3, 1:4 или 1:5 до 1:6, 1:7, 1:8 до 1:10, 1:15, 1:20 или 1:30, например, по меньшей мере, от приблизительно 1:2,5 до 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10, 1:15, 1:20 или 1:30, например, по меньшей мере, приблизительно 1:2,5, например, по меньшей мере, приблизительно 1:5, например, по меньшей мере, приблизительно 1:10.
1.35 Композиция I или 1.1-1.34, в которой композиция содержит один или более объемообразующих агентов, которые могут обеспечить подходящую структуру для лиофилизированной таблетки, например, один или более из маннита, лактозы, сахарозы, трегалозы, сорбита, глюкозы, рафинозы, аргинина, глицина, гистидина, декстрана (например, декстрана 40), поливинилпирролидона, полиэтиленгликоля и полипропиленгликоля, например, один или более из маннита, глюкозы, сахарозы, лактозы, трегалозы и декстрана (например, декстрана 40).
1.36 Композиция I или 1.1-1.35, в которой композиция содержит от 5, или 10, или 50 мг до 2 или 5 г одного или более объемообразующих агентов, например, от приблизительно 50 или 100 мг до 200, 300, 500, или 800 мг, или 1, 1,5, 2, 3, 4, или 5 г одного или более объемообразующих агентов.
1.37 Композиция I или 1.1-1.36, в которой композиция содержит декстран (например, декстран 40).
1.38 Композиция 1.37, в которой композиция содержит от 5, или 10, или 50 мг до 2 или 5 г декстрана (например, декстрана 40), например, от приблизительно 50 мг или 100 мг до 200, 300, 500, или 800 мг, или 1, 1,5, 2, 3, 4, или 5 г декстрана (например, декстрана 40).

1.39 Композиция I или 1.1-1.38, в которой композиция содержит один или более солюбилизирующих агентов, например, этилендиаминтетрауксусную кислоту (ЭДТА) или ее соль (например, кальция-динатрия ЭДТА, динатрия ЭДТА, натрия ЭДТА), альфа-циклодекстрин, гидроксипропил-β-циклодекстрин, полисорбат 80, трет-бутанол, изопропанол, дихлорметан, этанол, ацетон и глицерин; один или более регуляторов температуры разрушения, которые могут смещать вверх температуру общего разрушения, например, один или более из декстрана, Фиколла, желатина и гидроксиэтилкрахмала; один или более регуляторов тоничности, например, один или более из хлорида натрия, хлорида калия, сахарозы, маннита, глюкозы и лактозы; и один или более антимикробных агентов, например, один или более из бензилового спирта, фенола, 2-феноксиэтанола, м-крезола, хлорбутанола, парабенов (например, метилпарабена, этилпарабена, пропилпарабена), бензалкония хлорида, бензетония хлорида, соли миристил-гамма-пиколиновой кислоты (например, хлорида миристил-гамма-пиколиновой кислоты) и ртутьорганических соединений и солей (например, фенилмеркурацетата, фенилмеркурбората, фенилмеркурнитрата и тимеросала).
1.40 Композиция I или 1.1-1.39, в которой композиция представляет собой твердое вещество, например, фармацевтически приемлемый эксципиент, например, одно или более оснований представляет собой твердое вещество.
1.41 Композиция I или 1.1-1.40, в которой композицию лиофилизируют.
1.42 Композиция I или 1.1-1.41, в которой 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфат лиофилизируют, например, с помощью замораживания, первичной сушки и вторичной сушки.
1.43 Композиция 1.42, в которой 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфат лиофилизируют, например, с помощью замораживания, первичной сушки и вторичной сушки до смешивания с фармацевтически приемлемым эксципиентом.
1.44 Композиция I или 1.1-1.43, в которой 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфат является кристаллическим.
1.45 Композиция I или 1.1-1.44, в которой 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфат является аморфным.
1.46 Композиция I или 1.1-1.45, которая подходит для разбавления или растворения в случае лиофилизации растворителем, например, водным раствором, в фармацевтически приемлемую жидкость (например, раствор или суспензию, например, раствор).
1.47 Композиция I или 1.1-1.46, в которой композицию смешивают с растворителем, например, стерильным раствором, например, стерильной водой для инъекций, стерильным раствором, содержащим декстрозу (например, декстрозой для инъекций 5%), стерильным раствором, содержащим хлорид натрия (например, хлоридом натрия для инъекций 0,9%), стерильным раствором, содержащим бензиловый спирт (например, бактериостатической водой для инъекций с бензиловым спиртом или бактериостатическим хлоридом натрия для инъекций с бензиловым спиртом) или раствором Рингера с лактатом.
1.48 Композиция I или 1.1-1.47, в которой композицию смешивают с от 0,5 до 500 мл растворителя, например, водного раствора, например, от приблизительно 1 или 2 мл до 500 мл, например, от приблизительно 1 или 2 мл до 5, 10, 25, 30, 35, 50, 75, 100, 150, 200, 300 или 500 мл, например, от приблизительно 1 или 2 мл до 5, 10, 25, 50, 75, 100 или 200 мл, например, от приблизительно 3,5 или 5 до 10, 25, 50 или 100 мл, например, приблизительно 3,5 или 35 мл.
1.49 Композиция I или 1.1-1.48, в которой композицию смешивают с от 0,5 до 500 мл стерильного раствора, например, стерильной воды для инъекций, стерильного раствора, содержащего декстрозу (например, декстрозы для инъекций 5%), стерильного раствора, содержащего хлорид натрия (например, хлорида натрия для инъекций 0,9%), стерильного раствора, содержащего бензиловый спирт (например, бактериостатической воды для инъекций с бензиловым спиртом или бактериостатического хлорида натрия для инъекций с бензиловым спиртом) или раствора Рингера с лактатом, например, от приблизительно 1 или 2 мл до 500 мл, например, от приблизительно 1 или 2 мл до 5, 10, 25, 30, 35, 50, 75, 100, 150, 200, 300 или 500 мл, например, от приблизительно 1 или 2 мл до 5, 10, 25, 50, 75, 100 или 200 мл, например, от приблизительно 3,5 или 5 до 10, 25, 50 или 100 мл, например, приблизительно 3,5 или 35 мл.
1.50 Композиция I или 1.1-1.49, в которой композицию смешивают со стерильной водой для инъекций или стерильным раствором, содержащим хлорид натрия (например, хлоридом натрия для инъекций 0,9%).
1.51 Композиция I или 1.1-1.50, в которой композицию смешивают со стерильной водой для инъекций.
1.52 Композиция 1.51, в которой композицию смешивают с от 0,5 до 500 мл стерильной воды для инъекций, например, от приблизительно 1 или 2 мл до 500 мл, например, от приблизительно 1 или 2 мл до 5, 10, 25, 30, 35, 50, 75, 100, 150, 200, 300 или 500 мл, например, от приблизительно 1 или 2 мл до 5, 10, 25, 50, 75, 100 или 200 мл, например, от приблизительно 3,5 или 5 до 10, 25, 50 или 100 мл, например, приблизительно 3,5 или 35 мл.
1.53 Композиция I или 1.1-1.52, в которой композицию смешивают со стерильным раствором, содержащим хлорид натрия (например, хлоридом натрия для инъекций 0,9%).
1.54 Композиция 1.53, в которой композицию смешивают с от 0,5 до 500 мл стерильного раствора, содержащего хлорид натрия (например, хлорида натрия для инъекций 0,9%), например, от приблизительно 1 или 2 мл до 500 мл, например, от приблизительно 1 или 2 мл до 5, 10, 25, 30, 35, 50, 75, 100, 150, 200, 300 или 500 мл, например, от приблизительно 1 или 2 мл до 5, 10, 25, 50, 75, 100 или 200 мл, например, от приблизительно 3,5 или 5 до 10, 25, 50 или 100 мл, например, приблизительно 3,5 или 35 мл.
1.55 Композиция 1.47-1.54, в которой композиция содержит Формулу II
Формула II.
1.56 Композиция 1.47-1.55, в которой композиция содержит, по меньшей мере, 1:1 молярное соотношение Формулы II и катиона основания, например, по меньшей мере, 2:1 молярное соотношение Формулы II и катиона основания.
1.57 Композиция 1.47-1.54, в которой композиция содержит Формулу III
Формула III.
1.58 Композиция 1.47-1.54 или 1.57, в которой композиция содержит, по меньшей мере, 1:2 молярное соотношение Формулы III и катиона основания, например, по меньшей мере, от приблизительно 1:2, 1:3, 1:4 или 1:5 до 1:6, 1:7, 1:8 до 1:10, 1:15, 1:20 или 1:30, например, по меньшей мере, от приблизительно 1:2,5 до 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10, 1:15, 1:20 или 1:30, например, по меньшей мере, приблизительно 1:2,5, например, по меньшей мере, приблизительно 1:5, например, по меньшей мере, приблизительно 1:10.
1.59 Композиция 1.47-1.58, в которой концентрация Формулы II или Формулы III, например, концентрация Формулы II, например, концентрация Формулы III, представляет собой от 0,01, или 0,02, или 0,05, или 0,1, или 0,5, или 1, или 2 до 250 мМ, например, от приблизительно 0,01, или 0,1, или 0,5 до 1, 2, 5, 10, 15, 20, 25, 40, 50, 60, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 250 мМ или 1000 мМ, например, от приблизительно 1 до 2, 5, 10, 15, 20, 25, 40, 50 или 60 мМ, например, от приблизительно 5, 10, 15, 20, 25 или 50 до 100, 200, 250, 300, 400, 500 или 1000 мМ, например, приблизительно 2, 20 или 200 мМ, например, приблизительно 5, 10, 50, 500, 500 или 1000 мМ.
1.60 Композиция 1.47-1.59, в которой растворитель, например, стерильный раствор, содержит одно или более фармацевтически приемлемых оснований, например, основание, при котором при растворении композиции в растворителе, например, водном растворе, композиция имеет рН от 7, 7,5 или 8 до 10,5, например, от приблизительно 7, 7,5 или 8 до 9,5, например, от приблизительно 7 или 7,5 до 8, например, от приблизительно 7,5 до 8,5, например, приблизительно 7,5, например, приблизительно 8,5, например, от приблизительно 8 до 8,5, например, приблизительно 8,2, например, основание, при котором кислота, сопряженная с фармацевтически приемлемым основанием, имеет рКа от 6, 7, 8, 9 или 10 до 11, например, от приблизительно 6, 7, 8 или 9 до 10, например, от приблизительно 7 до 9, например, от приблизительно 8 до 9, например, в котором одно или более фармацевтически приемлемых оснований являются одним или более из:
1-8
a) соли С-алкил моно-, ди- или трикарбоновой кислоты, например, соли цитрата, например, соли цитрата металла (например, соли цитрата щелочного и/или щелочно-земельного металла, например, соли цитрата щелочного металла, например, цитрата натрия и/или цитрата калия), например, соли тартрата (например, соли тартрата металла, тартрата щелочного металла, например, тартрата натрия), например, соли сукцината (например, соли сукцината металла, например, сукцината щелочного металла, например, сукцината динатрия) и/или, например, соли лактата (например, соли лактата металла, например, лактата щелочного металла, например, лактата натрия),
2
4
2
4
2
4
2
4
b) соли фосфата, например, соли фосфата металла (например, соли фосфата щелочного и/или щелочно-земельного металла, например, соли фосфата щелочного металла, например, фосфата натрия (например, NaHPO и/или NaHPO) и/или фосфата калия (например, KHPO и/или KHPO)),
n
2
n
2
n
3
1-8
1-6
1-4
2
3
3
1-8
1-6
1-4
2
2
2
3
3
2
6
8
8
8
8
8
8
c) амина и/или его соли (например, морфолина, пиперазина, бенетамина, бензатина, триметилглицина, гидрабамина, 4-(2-гидроксиэтил)морфолина, 1-(2-гидроксиэтил)пирролидина, аминокислоты (например, аргинина и/или лизина), моно- и/или полигидроксиалкиламина и/или его соли, например, (HO)RNH, [(HO)R]NH, [(HO)R]N и/или его соли, в котором каждый R представляет собой независимо С-алкил (например, С-алкил, например, C-алкил, например, -СНСН, например, -СН) и n равно 0 или С-алкилен (например, С-алкилен, например, C-алкилен, например, -СН-СН-, например, -C(CH)-, например, один R представляет собой -СН и другой R представляет собой -(СН)-) и каждое n независимо равно 1-8 (например, 1, 2, 3, 4, 5 или 6), например, трис(гидроксиметил)аминометана (также известного как трис-основание) и/или его соли (например, трис(гидроксиметил)аминометана ацетата (также известного как трис-ацетат), меглюмина, диметилэтаноламина, диэтиламина, диэтилэтаноламина и/или диэтаноламина), например, любого из предшествующих, при котором сопряженная кислота амина и/или его соли имеет рКа от 6, 7, 8, 9 или 10 до 11, например, от приблизительно 6, 7, 8 или 9 до 10, например, от приблизительно 7 до 9, например, от приблизительно 8 до 9,
d) соли хлорида металла (например, хлорида цинка),
e) соли ацетата, например, соли ацетата металла (например, соли ацетата щелочного и/или щелочно-земельного металла, например, соли ацетата щелочного металла, например, ацетата натрия и/или ацетата калия),
f) гидроксида и/или алкоксида, например, гидроксида и/или алкоксида металла (например, гидроксида четвертичного аммония, например, гидроксида аммония и/или гидроксида холина, гидроксида лития, гидроксида алюминия, например, гидроксида щелочного и/или щелочно-земельного металла, например, гидроксида натрия, гидроксида калия, гидроксида кальция, гидроксида магния и/или этоксида магния, например, гидроксида натрия),
g) соли карбоната и/или бикарбоната, например, соли карбоната металла и/или бикарбоната металла (например, соли карбоната щелочного и/или щелочно-земельного металла, например, соли бикарбоната щелочного и/или щелочно-земельного металла, например, бикарбоната натрия) и/или
h) соли бората металла (например, соли бората щелочного металла, например, бората натрия),
2
4
2
4
2
4
2
4
например, одним или более из цитрата натрия, NaHPO, трис(гидроксиметил)аминометана и соли трис(гидроксиметил)аминометана (например, трис-ацетата), например, одним или более из цитрата натрия, NaHPO и трис(гидроксиметил)аминометана, например, одним или более из цитрата натрия и NaHPO, например, NaHPO, например, трис(гидроксиметил)аминометана.
1.61 Композиция 1.47-1.60, в которой растворитель, например, стерильный раствор, содержит одно или более фармацевтически приемлемых оснований, например, основание, при котором при растворении композиции в растворителе, например, стерильном растворе, композиция имеет рН от 7, 7,5 или 8 до 10,5, например, от приблизительно 7, 7,5 или 8 до 9,5, например, от приблизительно 7 или 7,5 до 8, например, от приблизительно 7,5 до 8,5, например, приблизительно 7,5, например, приблизительно 8,5, например, от приблизительно 8 до 8,5, например, приблизительно 8,2, например, основание, при котором кислота, сопряженная с фармацевтически приемлемым основанием, имеет рКа от 6, 7, 8, 9 или 10 до 11, например, от приблизительно 6, 7, 8 или 9 до 10, например, от приблизительно 7 до 9, например, от приблизительно 8 до 9, например, в котором одно или более фармацевтически приемлемых оснований является одним или более из:
а) соли цитрата металла (например, соли цитрата щелочного и/или щелочно-земельного металла, например, соли цитрата щелочного металла, например, цитрата натрия и/или цитрата калия),
2
4
2
4
2
4
2
4
b) соли фосфата металла (например, соли фосфата щелочного и/или щелочно-земельного металла, например, соли фосфата щелочного металла, например, фосфата натрия (например, NaHPO и/или NaHPO) и/или фосфата калия (например, KHPO и/или KHPO)),
n
2
n
2
n
3
1-8
1-6
1-4
2
3
3
1-8
1-6
1-4
2
2
2
3
3
2
6
8
8
8
8
8
8
c) амина и/или его соли (например, морфолина, аминокислоты (например, аргинина), моно- и/или полигидроксиалкиламина и/или его соли, например, (HO)RNH, [(HO)R]NH, [(HO)R]N и/или его соли, в котором каждый R представляет собой независимо С-алкил (например, С-алкил, например, C-алкил, например, -СНСН, например, -СН) и n равно 0 или С-алкилен (например, С-алкилен, например, C-алкилен, например, -СН-СН-, например, -C(CH)-, например, один R представляет собой -СН и другой R представляет собой -(СН)-) и каждое n независимо равно 1-8 (например, 1, 2, 3, 4, 5 или 6), например, трис(гидроксиметил)аминометана (также известного как трис-основание) и/или его соли (например, трис(гидроксиметил)аминометана ацетата (также известного как трис-ацетат), меглюмина и/или диэтаноламина), например, любого из предшествующих, при котором сопряженная кислота амина и/или его соли имеет рКа от 6, 7, 8, 9 или 10 до 11, например, от приблизительно 6, 7, 8 или 9 до 10, например, от приблизительно 7 до 9, например, от приблизительно 8 до 9,
d) соли ацетата металла (например, соли ацетата щелочного и/или щелочно-земельного металла, например, соли ацетата щелочного металла, например, ацетата натрия и/или ацетата калия),
e) гидроксида металла (например, гидроксида щелочного и/или щелочно-земельного металла, например, гидроксида натрия, гидроксида калия, гидроксида кальция и/или гидроксида магния, например, гидроксида натрия),
f) соли карбоната и/или бикарбоната металла (например, соли карбоната щелочного и/или щелочно-земельного металла, например, соли бикарбоната щелочного и/или щелочно-земельного металла, например, бикарбоната натрия) и/или
g) соли бората металла (например, соли бората щелочного металла, например, бората натрия),
2
4
2
4
2
4
2
4
например, одним или более из цитрата натрия, NaHPO, трис(гидроксиметил)аминометана и соли трис(гидроксиметил)аминометана (например, трис-ацетата), например, одним или более из цитрата натрия, NaHPO и трис(гидроксиметил)аминометана, например, одним или более из цитрата натрия и NaHPO, например, NaHPO, например, трис(гидроксиметил)аминометана.
2
4
1.62 Композиция 1.61, в которой 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфат и основание, например, цитрат натрия, фосфат натрия (например, NaHPO), трис(гидроксиметил)аминометан, соль трис(гидроксиметил)аминометана (например, трис(гидроксиметил)аминометана ацетат) и/или меглюмин образуют соль.
1.63 Композиция 1.60-1.62, в которой растворитель, например, стерильный раствор, содержит от 1 или 5 мг до 200 или 500 мг одного или более оснований, например, от приблизительно 1, или 5, или 10 мг до 15, 20, 25, 30, 40, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 1000 или 1500 мг, например, от приблизительно 15, 20, 30, 50 или 100 до 200, 250, 400, 450, 500, 600, 700, 800, 1000 или 1500 мг.
1.64 Композиция 1.60-1.63, в которой концентрация каждого из одного или более оснований представляет собой от 0,01, или 0,02, или 0,05, или 0,1, или 0,5, или 1, или 2 до 250 мМ, например, от приблизительно 0,01, или 0,1, или 0,5 до 1, 2, 5, 10, 15, 20, 25, 40, 50, 60, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 250 мМ или 1000 мМ, например, от приблизительно 1 до 2, 5, 10, 15, 20, 25, 40, 50 или 60 мМ, например, от приблизительно 5, 10, 15, 20, 25 или 50 до 100, 200, 250, 300, 400, 500 или 1000 мМ, например, приблизительно 2, 20 или 200 мМ, например, приблизительно 5, 10, 50, 500, 500 или 1000 мМ, например, в которой концентрация каждого из одного или более оснований представляет собой от 2 или 3 до 5, 6, 8, 10, 15 или 20 эквивалентов Формулы II, например, от приблизительно 2,5 или 5 до 10, например, приблизительно 2,5, например, приблизительно 5, например, в которой концентрация каждого из одного или более оснований представляет собой от 2 или 3 до 5, 6, 8, 10, 15 или 20 эквивалентов Формулы III, например, от приблизительно 5 до 10, например, приблизительно 5, например, приблизительно 10.
2
4
1.65 Композиция 1.60-1.64, в которой одно или более оснований включают одно или более из соли цитрата металла (например, цитрата натрия) и соли фосфата металла (например, фосфата натрия, например, NaHPO).
1.66 Композиция 1.60-1.65, в которой одно или более оснований включают соль цитрата металла (например, цитрат натрия).
1.67 Композиция 1.66, в которой растворитель, например, стерильный раствор, содержит от 1 или 5 мг до 200 или 500 мг соли цитрата металла (например, цитрата натрия), например, от приблизительно 1, или 5, или 10 мг до 15, 20, 25, 30, 40, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 1000 или 1500 мг, например, от приблизительно 15, 20, 30, 50 или 100 до 200, 250, 400, 450, 500, 600, 700, 800, 1000 или 1500 мг.
1.68 Композиция 1.66, в которой концентрация соли цитрата металла (например, цитрата натрия) представляет собой от 0,01, или 0,02, или 0,05, или 0,1, или 0,5, или 1, или 2 до 250 мМ, например, от приблизительно 0,01, или 0,1, или 0,5 до 1, 2, 5, 10, 15, 20, 25, 40, 50, 60, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 250 или 1000 мМ, например, от приблизительно 1 до 2, 5, 10, 15, 20, 25, 40, 50 или 60 мМ, например, от приблизительно 5, 10, 15, 20, 25 или 50 до 100, 200, 250, 300, 400, 500 или 1000 мМ, например, приблизительно 2, 20 или 200 мМ, например, приблизительно 5, 10, 50, 500, 500 или 1000 мМ, например, в которой концентрация соли цитрата металла представляет собой от 2 или 3 до 5, 6, 8, 10, 15 или 20 эквивалентов Формулы II, например, от приблизительно 2,5 или 5 до 10, например, приблизительно 2,5, например, приблизительно 5, например, в которой концентрация соли цитрата металла представляет собой от 2 или 3 до 5, 6, 8, 10, 15 или 20 эквивалентов Формулы III, например, приблизительно от 5 до 10, например, приблизительно 5, например, приблизительно 10.
2
4
1.69 Композиция 1.60-1.68, в которой одно или более оснований включают соль фосфата металла (например, фосфат натрия, например, NaHPO).
2
4
1.70 Композиция 1.69, в которой растворитель, например, стерильный раствор, содержит от 1 или 5 мг до 200 или 500 мг соли фосфата металла (например, фосфата натрия, например, NaHPO), например, от приблизительно 1, или 5, или 10 мг до 15, 20, 25, 30, 40, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 1000 или 1500 мг, например, от приблизительно 15, 20, 30, 50 или 100 до 200, 250, 400, 450, 500, 600, 700, 800, 1000 или 1500 мг.
2
4
2
4
2
4
1.71 Композиция 1.69, в которой концентрация соли фосфата металла (например, фосфата натрия, например, NaHPO) представляет собой от 0,01, или 0,02, или 0,05, или 0,1, или 0,5, или 1, или 2 до 250 мМ, например, от приблизительно 0,01, или 0,1, или 0,5 до 1, 2, 5, 10, 15, 20, 25, 40, 50, 60, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 250 или 1000 мМ, например, от приблизительно 1 до 2, 5, 10, 15, 20, 25, 40, 50 или 60 мМ, например, от приблизительно 5, 10, 15, 20, 25 или 50 до 100, 200, 250, 300, 400, 500 или 1000 мМ, например, приблизительно 2, 20 или 200 мМ, например, приблизительно 5, 10, 50, 500, 500 или 1000 мМ, например, в которой концентрация каждой из соли фосфата металла (например, фосфата натрия, например, NaHPO) представляет собой от 2 или 3 до 5, 6, 8, 10, 15 или 20 эквивалентов Формулы II, например, от приблизительно 2,5 или 5 до 10, например, приблизительно 2,5, например, приблизительно 5, например, в которой концентрация соли фосфата металла (например, фосфата натрия, например, NaHPO) представляет собой от 2 или 3 до 5, 6, 8, 10, 15 или 20 эквивалентов Формулы III, например, от приблизительно 5 до 10, например, приблизительно 5, например, приблизительно 10.
n
2
n
2
n
3
1-8
1-6
1-4
2
3
3
1-8
1-6
1-4
2
2
2
3
3
2
6
8
8
8
8
8
8
1.72 Композиция 1.60-1.71, в которой одно или более оснований включают амин и/или его соль (например, морфолин, аминокислоту (например, аргинин), моно- и/или полигидроксиалкиламин и/или его соль, например, (HO)RNH, [(HO)R]NH, [(HO)R]N и/или его соль, в котором каждый R представляет собой независимо С-алкил (например, С-алкил, например, C-алкил, например, -СНСН, например, -СН) и n равно 0 или С-алкилен (например, С-алкилен, например, C-алкилен, например, -СН-СН-, например, -C(CH)-, например, один R представляет собой -СН и другой R представляет собой -(СН)-) и каждое n независимо равно 1-8 (например, 1, 2, 3, 4, 5 или 6), например, трис(гидроксиметил)аминометан (также известный как трис-основание) и/или его соль (например, трис(гидроксиметил)аминометана ацетат (также известный как трис-ацетат), меглюмин и/или диэтаноламин), например, любой из предшествующих, при котором сопряженная кислота амина и/или его соли имеет рКа от 6, 7, 8, 9 или 10 до 11, например, от приблизительно 6, 7, 8 или 9 до 10, например, от приблизительно 7 до 9, например, от приблизительно 8 до 9.
n
2
n
2
n
3
1-8
1-6
1-4
2
3
3
1-8
1-6
1-4
2
2
2
3
3
2
6
8
8
8
8
8
8
1.73 Композиция 1.72, в которой растворитель, например, стерильный раствор, содержит от 1 или 5 мг до 200 или 500 мг амина и/или его соли (например, морфолина, аминокислоты (например, аргинина), моно- и/или полигидроксиалкиламина и/или его соли, например, (HO)RNH, [(HO)R]NH, [(HO)R]N и/или его соли, в котором каждый R представляет собой независимо С-алкил (например, С-алкил, например, C-алкил, например, -СНСН, например, -СН) и n равно 0 или С-алкилен (например, С-алкилен, например, C-алкилен, например, -СН-СН-, например, -C(CH)-, например, один R представляет собой -СН и другой R представляет собой -(СН)-) и каждое n независимо равно 1-8 (например, 1, 2, 3, 4, 5 или 6), например, трис(гидроксиметил)аминометана (также известного как трис-основание) и/или его соли (например, трис(гидроксиметил)аминометана ацетата (также известного как трис-ацетат), меглюмина и/или диэтаноламина), например, любого из предшествующих, при котором сопряженная кислота амина и/или его соли имеет рКа от 6, 7, 8, 9 или 10 до 11, например, от приблизительно 6, 7, 8 или 9 до 10, например, от приблизительно 7 до 9, например, от приблизительно 8 до 9, например, от приблизительно 1, или 5, или 10 мг до 15, 20, 25, 30, 40, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 1000 или 1500 мг, например, от приблизительно 15, 20, 30, 50 или 100 до 200, 250, 400, 450, 500, 600, 700, 800, 1000 или 1500 мг.
n
2
n
2
n
3
1-8
1-6
1-4
2
3
3
1-8
1-6
1-4
2
2
2
3
3
2
6
n
2
n
2
n
3
1-8
1-6
1-4
2
3
3
1-8
1-6
1-4
2
2
2
3
3
2
6
n
2
n
2
n
3
1-8
1-6
1-4
2
3
3
1-8
1-6
1-4
2
2
2
3
3
2
6
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
1.74 Композиция 1.72, в которой концентрация амина и/или его соли (например, морфолина, аминокислоты (например, аргинина), моно- и/или полигидроксиалкиламина и/или его соли, например, (HO)RNH, [(HO)R]NH, [(HO)R]N и/или его соли, в котором каждый R представляет собой независимо С-алкил (например, С-алкил, например, C-алкил, например, -СНСН, например, -СН) и n равно 0 или С-алкилен (например, С-алкилен, например, C-алкилен, например, -СН-СН-, например, -C(CH)-, например, один R представляет собой -СН и другой R представляет собой -(СН)-) и каждое n независимо равно 1-8 (например, 1, 2, 3, 4, 5 или 6), например, трис(гидроксиметил)аминометана (также известного как трис-основание) и/или его соли (например, трис(гидроксиметил)аминометана ацетата (также известного как трис-ацетат), меглюмина и/или диэтаноламина), например, любого из предшествующих, при котором сопряженная кислота амина и/или его соли имеет рКа от 6, 7, 8, 9 или 10 до 11, например, от приблизительно 6, 7, 8 или 9 до 10, например, от приблизительно 7 до 9, например, от приблизительно 8 до 9, представляет собой от 0,01, или 0,02, или 0,05, или 0,1, или 0,5, или 1, или 2 до 250 мМ, например, от приблизительно 0,01, или 0,1, или 0,5 до 1, 2, 5, 10, 15, 20, 25, 40, 50, 60, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 250 или 1000 мМ, например, от приблизительно 1 до 2, 5, 10, 15, 20, 25, 40, 50 или 60 мМ, например, от приблизительно 5, 10, 15, 20, 25 или 50 до 100, 200, 250, 300, 400, 500 или 1000 мМ, например, приблизительно 2, 20 или 200 мМ, например, приблизительно 5, 10, 50, 500, 500 или 1000 мМ, например, в которой концентрация каждого из амина и/или его соли (например, морфолина, аминокислоты (например, аргинина), моно- и/или полигидроксиалкиламина и/или его соли, например, (HO)RNH, [(HO)R]NH, [(HO)R]N и/или его соли, в котором каждый R представляет собой независимо С-алкил (например, С-алкил, например, C-алкил, например, -СНСН, например, -СН) и n равно 0 или С-алкилен (например, С-алкилен, например, C-алкилен, например, -СН-СН-, например, -C(CH)-, например, один R представляет собой -СН и другой R представляет собой -(СН)-) и каждое n независимо равно 1-8 (например, 1, 2, 3, 4, 5 или 6), например, трис(гидроксиметил)аминометана (также известного как трис-основание) и/или его соли (например, трис(гидроксиметил)аминометана ацетата (также известного как трис-ацетат), меглюмина и/или диэтаноламина), например, любого из предшествующих, при котором сопряженная кислота амина и/или его соли имеет рКа от 6, 7, 8, 9 или 10 до 11, например, от приблизительно 6, 7, 8 или 9 до 10, например, от приблизительно 7 до 9, например, от приблизительно 8 до 9, представляет собой от 2 или 3 до 5, 6, 8, 10, 15 или 20 эквивалентов Формулы II, например, от приблизительно 2,5 или 5 до 10, например, приблизительно 2,5, например, приблизительно 5, например, в которой концентрация каждого из амина и/или его соли (например, морфолина, аминокислоты (например, аргинина), моно- и/или полигидроксиалкиламина и/или его соли, например, (HO)RNH, [(HO)R]NH, [(HO)R]N и/или его соли, в котором каждый R представляет собой независимо С-алкил (например, С-алкил, например, C-алкил, например, -СНСН, например, -СН) и n равно 0 или С-алкилен (например, С-алкилен, например, C-алкилен, например, -СН-СН-, например, -C(CH)-, например, один R представляет собой -СН и другой R представляет собой -(СН)-) и каждое n независимо равно 1-8 (например, 1, 2, 3, 4, 5 или 6), например, трис(гидроксиметил)аминометана (также известного как трис-основание) и/или его соли (например, трис(гидроксиметил)аминометана ацетата (также известного как трис-ацетат), меглюмина и/или диэтаноламина), например, любого из предшествующих, при котором сопряженная кислота амина и/или его соли имеет рКа от 6, 7, 8, 9 или 10 до 11, например, от приблизительно 6, 7, 8 или 9 до 10, например, от приблизительно 7 до 9, например, от приблизительно 8 до 9, представляет собой от 2 или 3 до 5, 6, 8, 10, 15 или 20 эквивалентов Формулы III, например, от приблизительно 5 до 10, например, приблизительно 5, например, приблизительно 10.
n
2
n
2
n
3
1-8
1-6
1-4
2
3
3
1-8
1-6
1-4
2
2
2
3
3
2
6
8
8
8
8
8
8
1.75 Композиция 1.60-1.74, в которой одно или более оснований включают моно- и/или полигидроксиалкиламин и/или его соль, например, (HO)RNH, [(HO)R]NH, [(HO)R]N и/или его соль, в котором каждый R представляет собой независимо С-алкил (например, С-алкил, например, C-алкил, например, -СНСН, например, -СН) и n равно 0 или С-алкилен (например, С-алкилен, например, C-алкилен, например, -СН-СН-, например, -C(CH)-, например, один R представляет собой -СН и другой R представляет собой -(СН)-) и каждое n независимо равно 1-8 (например, 1, 2, 3, 4, 5 или 6), например, трис(гидроксиметил)аминометан (также известный как трис-основание) и/или его соль (например, трис(гидроксиметил)аминометана ацетат (также известный как трис-ацетат), меглюмин и/или диэтаноламин).
n
2
n
2
n
3
1-8
1-6
1-4
2
3
3
1-8
1-6
1-4
2
2
2
3
3
2
6
8
8
8
8
8
8
1.76 Композиция 1.75, в которой растворитель, например, стерильный раствор, содержит от 1 или 5 мг до 200 или 500 мг моно- и/или полигидроксиалкиламина и/или его соли, например, (HO)RNH, [(HO)R]NH, [(HO)R]N и/или его соли, в котором каждый R представляет собой независимо С-алкил (например, С-алкил, например, C-алкил, например, -СНСН, например, -СН) и n равно 0 или С-алкилен (например, С-алкилен, например, C-алкилен, например, -СН-СН-, например, -C(CH)-, например, один R представляет собой -СН и другой R представляет собой -(СН)-) и каждое n независимо равно 1-8 (например, 1, 2, 3, 4, 5 или 6), например, трис(гидроксиметил)аминометана (также известного как трис-основание) и/или его соли (например, трис(гидроксиметил)аминометана ацетата (также известного как трис-ацетат), меглюмина и/или диэтаноламина), например, от приблизительно 1, или 5, или 10 мг до 15, 20, 25, 30, 40, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 1000 или 1500 мг, например, от приблизительно 15, 20, 30, 50 или 100 до 200, 250, 400, 450, 500, 600, 700, 800, 1000 или 1500 мг.
n
2
n
2
n
3
1-8
1-6
1-4
2
3
3
1-8
1-6
1-4
2
2
2
3
3
2
6
n
2
n
2
n
3
1-8
1-6
1-4
2
3
3
1-8
1-6
1-4
2
2
2
3
3
2
6
n
2
n
2
n
3
1-8
1-6
1-4
2
3
3
1-8
1-6
1-4
2
2
2
3
3
2
6
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
1.77 Композиция 1.75, в которой концентрация моно- и/или полигидроксиалкиламина и/или его соли, например, (HO)RNH, [(HO)R]NH, [(HO)R]N и/или его соли, в котором каждый R представляет собой независимо С-алкил (например, С-алкил, например, C-алкил, например, -СНСН, например, -СН) и n равно 0 или С-алкилен (например, С-алкилен, например, C-алкилен, например, -СН-СН-, например, -C(CH)-, например, один R представляет собой -СН и другой R представляет собой -(СН)-) и каждое n независимо равно 1-8 (например, 1, 2, 3, 4, 5 или 6), например, трис(гидроксиметил)аминометана (также известного как трис-основание) и/или его соли (например, трис(гидроксиметил)аминометана ацетата (также известного как трис-ацетат), меглюмина и/или диэтаноламина) представляет собой от 0,01, или 0,02, или 0,05, или 0,1, или 0,5, или 1, или 2 до 250 мМ, например, от приблизительно 0,01, или 0,1, или 0,5 до 1, 2, 5, 10, 15, 20, 25, 40, 50, 60, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 250 или 1000 мМ, например, от приблизительно 1 до 2, 5, 10, 15, 20, 25, 40, 50 или 60 мМ, например, от приблизительно 5, 10, 15, 20, 25 или 50 до 100, 200, 250, 300, 400, 500 или 1000 мМ, например, приблизительно 2, 20 или 200 мМ, например, приблизительно 5, 10, 50, 500, 500 или 1000 мМ, например, в которой концентрация моно- и/или полигидроксиалкиламина и/или его соли, например, (HO)RNH, [(HO)R]NH, [(HO)R]N и/или его соли, в котором каждый R представляет собой независимо С-алкил (например, С-алкил, например, C-алкил, например, -СНСН, например, -СН) и n равно 0 или С-алкилен (например, С-алкилен, например, C-алкилен, например, -СН-СН-, например, -C(CH)-, например, один R представляет собой -СН и другой R представляет собой -(СН)-) и каждое n независимо равно 1-8 (например, 1, 2, 3, 4, 5 или 6), например, трис(гидроксиметил)аминометана (также известного как трис-основание) и/или его соли (например, трис(гидроксиметил)аминометана ацетата (также известного как трис-ацетат), меглюмина и/или диэтаноламина) представляет собой от 2 или 3 до 5, 6, 8, 10, 15 или 20 эквивалентов Формулы II, например, от приблизительно 2,5 или 5 до 10, например, приблизительно 2,5, например, приблизительно 5, например, в которой концентрация моно- и/или полигидроксиалкиламина и/или его соли, например, (HO)RNH, [(HO)R]NH, [(HO)R]N и/или его соли, в котором каждый R представляет собой независимо С-алкил (например, С-алкил, например, C-алкил, например, -СНСН, например, -СН) и n равно 0 или С-алкилен (например, С-алкилен, например, C-алкилен, например, -СН-СН-, например, -C(CH)-, например, один R представляет собой -СН и другой R представляет собой -(СН)-) и каждое n независимо равно 1-8 (например, 1, 2, 3, 4, 5 или 6), например, трис(гидроксиметил)аминометана (также известного как трис-основание) и/или его соли (например, трис(гидроксиметил)аминометана ацетата (также известного как трис-ацетат), меглюмина и/или диэтаноламина) представляет собой от 2 или 3 до 5, 6, 8, 10, 15 или 20 эквивалентов Формулы III, например, от приблизительно 5 до 10, например, приблизительно 5, например, приблизительно 10.
n
2
n
2
n
3
1-8
1-6
1-4
2
3
3
1-8
1-6
1-4
2
2
2
3
3
2
6
8
8
8
8
8
8
1.78 Композиция 1.60-1.77, в которой одно или более оснований включают (HO)RNH, [(HO)R]NH, [(HO)R]N и/или его соль, в котором каждый R представляет собой независимо С-алкил (например, С-алкил, например, C-алкил, например, -СНСН, например, -СН) и n равно 0 или С-алкилен (например, С-алкилен, например, C-алкилен, например, -СН-СН-, например, -C(CH)-, например, один R представляет собой -СН и другой R представляет собой -(СН)-) и каждое n независимо равно 1-8 (например, 1, 2, 3, 4, 5 или 6), например, трис(гидроксиметил)аминометан (также известный как трис-основание) и/или его соль (например, трис(гидроксиметил)аминометана ацетат (также известный как трис-ацетат), меглюмин и/или диэтаноламин).
n
2
n
2
n
3
1-8
1-6
1-4
2
3
3
1-8
1-6
1-4
2
2
2
3
3
2
6
8
8
8
8
8
8
1.79 Композиция 1.78, в которой растворитель, например, стерильный раствор, содержит от 1 или 5 мг до 200 или 500 мг (HO)RNH, [(HO)R]NH, [(HO)R]N и/или его соли, в котором каждый R представляет собой независимо С-алкил (например, С-алкил, например, C-алкил, например, -СНСН, например, -СН) и n равно 0 или С-алкилен (например, С-алкилен, например, C-алкилен, например, -СН-СН-, например, -C(CH)-, например, один R представляет собой -СН и другой R представляет собой -(СН)-) и каждое n независимо равно 1-8 (например, 1, 2, 3, 4, 5 или 6), например, трис(гидроксиметил)аминометана (также известного как трис-основание) и/или его соли (например, трис(гидроксиметил)аминометана ацетата (также известного как трис-ацетат), меглюмина и/или диэтаноламина), например, от приблизительно 1, или 5, или 10 мг до 15, 20, 25, 30, 40, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 1000 или 1500 мг, например, от приблизительно 15, 20, 30, 50 или 100 до 200, 250, 400, 450, 500, 600, 700, 800, 1000 или 1500 мг.
n
2
n
2
n
3
1-8
1-6
1-4
2
3
3
1-8
1-6
1-4
2
2
2
3
3
2
6
n
2
n
2
n
3
1-8
1-6
1-4
2
3
3
1-8
1-6
1-4
2
2
2
3
3
2
6
n
2
n
2
n
3
1-8
1-6
1-4
2
3
3
1-8
1-6
1-4
2
2
2
3
3
2
6
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
1.80 Композиция 1.78, в которой концентрация (HO)RNH, [(HO)R]NH, [(HO)R]N и/или его соли, в котором каждый R представляет собой независимо С-алкил (например, С-алкил, например, C-алкил, например, -СНСН, например, -СН) и n равно 0 или С-алкилен (например, С-алкилен, например, C-алкилен, например, -СН-СН-, например, -C(CH)-, например, один R представляет собой -СН и другой R представляет собой -(СН)-) и каждое n независимо равно 1-8 (например, 1, 2, 3, 4, 5 или 6), например, трис(гидроксиметил)аминометана (также известного как трис-основание) и/или его соли (например, трис(гидроксиметил)аминометана ацетата (также известного как трис-ацетат), меглюмина и/или диэтаноламина) представляет собой от 0,01, или 0,02, или 0,05, или 0,1, или 0,5, или 1, или 2 до 250 мМ, например, от приблизительно 0,01, или 0,1, или 0,5 до 1, 2, 5, 10, 15, 20, 25, 40, 50, 60, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 250 или 1000 мМ, например, от приблизительно 1 до 2, 5, 10, 15, 20, 25, 40, 50 или 60 мМ, например, от приблизительно 5, 10, 15, 20, 25 или 50 до 100, 200, 250, 300, 400, 500 или 1000 мМ, например, приблизительно 2, 20 или 200 мМ, например, приблизительно 5, 10, 50, 500, 500 или 1000 мМ, например, в которой концентрация (HO)RNH, [(HO)R]NH, [(HO)R]N и/или его соли, в котором каждый R представляет собой независимо С-алкил (например, С-алкил, например, C-алкил, например, -СНСН, например, -СН) и n равно 0 или С-алкилен (например, С-алкилен, например, C-алкилен, например, -СН-СН-, например, -C(CH)-, например, один R представляет собой -СН и другой R представляет собой -(СН)-) и каждое n независимо равно 1-8 (например, 1, 2, 3, 4, 5 или 6), например, трис(гидроксиметил)аминометана (также известного как трис-основание) и/или его соли (например, трис(гидроксиметил)аминометана ацетата (также известного как трис-ацетат), меглюмина и/или диэтаноламина) представляет собой от 2 или 3 до 5, 6, 8, 10, 15 или 20 эквивалентов Формулы II, например, от приблизительно 2,5 или 5 до 10, например, приблизительно 2,5, например, приблизительно 5, например, в которой концентрация (HO)RNH, [(HO)R]NH, [(HO)R]N и/или его соли, в котором каждый R представляет собой независимо С-алкил (например, С-алкил, например, C-алкил, например, -СНСН, например, -СН) и n равно 0 или С-алкилен (например, С-алкилен, например, C-алкилен, например, -СН-СН-, например, -C(CH)-, например, один R представляет собой -СН и другой R представляет собой -(СН)-) и каждое n независимо равно 1-8 (например, 1, 2, 3, 4, 5 или 6), например, трис(гидроксиметил)аминометана (также известного как трис-основание) и/или его соли (например, трис(гидроксиметил)аминометана ацетата (также известного как трис-ацетат), меглюмина и/или диэтаноламина) представляет собой от 2 или 3 до 5, 6, 8, 10, 15 или 20 эквивалентов Формулы III, например, от приблизительно 5 до 10, например, приблизительно 5, например, приблизительно 10
1.81 Композиция 1.60-1.80, в которой одно или более оснований включают трис(гидроксиметил)аминометан и/или меглюмин, например, трис(гидроксиметил)аминометан, например, меглюмин.
1.82 Композиция 1.81, в которой растворитель, например, стерильный раствор, содержит от 1 или 5 мг до 200 или 500 мг трис(гидроксиметил)аминометана, например, от приблизительно 1, или 5, или 10 мг до 15, 20, 25, 30, 40, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 1000 или 1500 мг, например, от приблизительно 15, 20, 30 или 50 до 100, 200, 250, 400, 450, 500, 600 или 700 мг и/или в которой композиция содержит от 1 или 5 мг до 200 или 500 мг меглюмина, например, от приблизительно 1, или 5, или 10 мг до 15, 20, 25, 30, 40, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 1000 или 1500 мг, например, от приблизительно 15, 20, 30, 50 или 100 до 200, 250, 400, 450, 500, 600, 700, 800, 1000 или 1500 мг.
1.83 Композиция 1.81, в которой концентрация трис(гидроксиметил)аминометана представляет собой от 0,01, или 0,02, или 0,05, или 0,1, или 0,5, или 1, или 2 до 250 мМ, например, от приблизительно 0,01, или 0,1, или 0,5 до 1, 2, 5, 10, 15, 20, 25, 40, 50, 60, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 250 или 1000 мМ, например, от приблизительно 1 до 2, 5, 10, 15, 20, 25, 40, 50 или 60 мМ, например, от приблизительно 5, 10, 15, 20, 25 или 50 до 100, 200, 250, 300, 400, 500 или 1000 мМ, например, приблизительно 2, 20 или 200 мМ, например, приблизительно 5, 10, 50, 500, 500 или 1000 мМ, например, в которой концентрация трис(гидроксиметил)аминометана представляет собой от 2 или 3 до 5, 6, 8, 10, 15 или 20 эквивалентов Формулы II, например, от приблизительно 2,5 или 5 до 10, например, приблизительно 2,5, например, приблизительно 5, например, в которой концентрация трис(гидроксиметил)аминометана представляет собой от 2 или 3 до 5, 6, 8, 10, 15 или 20 эквивалентов Формулы III, например, от приблизительно 5 до 10, например, приблизительно 5, например, приблизительно 10 и/или в которой концентрация трис(гидроксиметил)аминометана представляет собой от 0,01, или 0,02, или 0,05, или 0,1, или 0,5, или 1, или 2 до 250 мМ, например, от приблизительно 0,01, или 0,1, или 0,5 до 1, 2, 5, 10, 15, 20, 25, 40, 50, 60, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 250 или 1000 мМ, например, от приблизительно 1 до 2, 5, 10, 15, 20, 25, 40, 50 или 60 мМ, например, от приблизительно 5, 10, 15, 20, 25 или 50 до 100, 200, 250, 300, 400, 500 или 1000 мМ, например, приблизительно 2, 20 или 200 мМ, например, приблизительно 5, 10, 50, 500, 500 или 1000 мМ, например, в которой концентрация меглюмина представляет собой от 2 или 3 до 5, 6, 8, 10, 15 или 20 эквивалентов Формулы II, например, от приблизительно 2,5 или 5 до 10, например, приблизительно 2,5, например, приблизительно 5, например, в которой концентрация меглюмина представляет собой от 2 или 3 до 5, 6, 8, 10, 15 или 20 эквивалентов Формулы III, например, от приблизительно 5 до 10, например, приблизительно 5, например, приблизительно 10.
1.84 Композиция 1.60-1.83, в которой одно или более оснований включают соль трис(гидроксиметил)аминометана (например, трис(гидроксиметил)аминометана ацетат).
1.85 Композиция 1.84, в которой растворитель, например, стерильный раствор, содержит от 1 или 5 мг до 200 или 500 мг соли трис(гидроксиметил)аминометана (например, трис(гидроксиметил)аминометана ацетата), например, от приблизительно 1, или 5, или 10 мг до 15, 20, 25, 30, 40, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 1000 или 1500 мг, например, от приблизительно 15, 20, 30, 50 или 100 до 200, 250, 400, 450, 500, 600, 700, 800, 1000 или 1500 мг.
1.86 Композиция 1.84, в которой концентрация соли трис(гидроксиметил)аминометана (например, трис(гидроксиметил)аминометана ацетата) представляет собой от 0,01, или 0,02, или 0,05, или 0,1, или 0,5, или 1, или 2 до 250 мМ, например, от приблизительно 0,01, или 0,1, или 0,5 до 1, 2, 5, 10, 15, 20, 25, 40, 50, 60, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 250 или 1000 мМ, например, от приблизительно 1 до 2, 5, 10, 15, 20, 25, 40, 50 или 60 мМ, например, от приблизительно 5, 10, 15, 20, 25 или 50 до 100, 200, 250, 300, 400, 500 или 1000 мМ, например, приблизительно 2, 20 или 200 мМ, например, приблизительно 5, 10, 50, 500, 500 или 1000 мМ, например, в которой концентрация соли трис(гидроксиметил)аминометана (например, трис(гидроксиметил)аминометана ацетата) представляет собой от 2 или 3 до 5, 6, 8, 10, 15 или 20 эквивалентов Формулы II, например, от приблизительно 2,5 или 5 до 10, например, приблизительно 2,5, например, приблизительно 5, например, в которой концентрация соли трис(гидроксиметил)аминометана (например, трис(гидроксиметил)аминометана ацетата) представляет собой от 2 или 3 до 5, 6, 8, 10, 15 или 20 эквивалентов Формулы III, например, от приблизительно 5 до 10, например, приблизительно 5, например, приблизительно 10.
1.87 Композиция 1.60-1.86, в которой одно или более оснований включают буферный агент, например, амин и/или его соль, при котором кислота, сопряженная с основанием, имеет рКа от 6, 7, 8, 9 или 10 до 11, например, от приблизительно 6, 7, 8 или 9 до 10, например, от приблизительно 7 до 9, например, от приблизительно 8 до 9.
1.88 Композиция 1.87, в которой растворитель, например, стерильный раствор, содержит от 1 или 5 мг до 200 или 500 мг основания, например, от приблизительно 1, или 5, или 10 мг до 15, 20, 25, 30, 40, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 1000 или 1500 мг, например, от приблизительно 15, 20, 30, 50 или 100 до 200, 250, 400, 450, 500, 600, 700, 800, 1000 или 1500 мг.
1.89 Композиция 1.87, в которой концентрация основания представляет собой от 0,01, или 0,02, или 0,05, или 0,1, или 0,5, или 1, или 2 до 250 мМ, например, от приблизительно 0,01, или 0,1, или 0,5 до 1, 2, 5, 10, 15, 20, 25, 40, 50, 60, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 250 или 1000 мМ, например, от приблизительно 1 до 2, 5, 10, 15, 20, 25, 40, 50 или 60 мМ, например, от приблизительно 5, 10, 15, 20, 25 или 50 до 100, 200, 250, 300, 400, 500 или 1000 мМ, например, приблизительно 2, 20 или 200 мМ, например, приблизительно 5, 10, 50, 500, 500 или 1000 мМ, например, в которой концентрация одного или более оснований представляет собой от 2 или 3 до 5, 6, 8, 10, 15 или 20 эквивалентов Формулы II, например, от приблизительно 2,5 или 5 до 10, например, приблизительно 2,5, например, приблизительно 5, например, в которой концентрация одного или более оснований представляет собой от 2 или 3 до 5, 6, 8, 10, 15 или 20 эквивалентов Формулы III, например, от приблизительно 5 до 10, например, приблизительно 5, например, приблизительно 10.
1.90 Композиция 1.44-1.89, в которой растворитель, например, стерильный раствор, содержит один или более объемообразующих агентов, например, один или более из мальтозы, маннозы, рибозы, циклодекстрина, маннита, лактозы, сахарозы, трегалозы, сорбита, глюкозы, рафинозы, аргинина, глицина, гистидина, декстрана (например, декстрана 40), поливинилпирролидона, полиэтиленгликоля и полипропиленгликоля, например, один или более из маннита, глюкозы, сахарозы, лактозы, трегалозы и декстрана (например, декстрана 40).
1.91 Композиция 1.44-1.90, в которой растворитель, например, стерильный раствор, содержит от 5, или 10, или 50 мг до 2 или 5 г одного или более объемообразующих агентов, например, от приблизительно 50 или 100 мг до 200, 300, 500, или 800 мг, или 1, 1,5, 2, 3, 4, или 5 г одного или более объемообразующих агентов.
1.92 Композиция 1.44-1.91, в которой растворитель, например, стерильный раствор, содержит декстран (например, декстран 40).
1.93 Композиция 1.92, в которой растворитель, например, стерильный раствор, содержит от 5, или 10, или 50 мг до 2 или 5 г декстрана (например, декстрана 40), например, от приблизительно 50 или 100 мг до 200, 300, 500, или 800 мг, или 1, 1,5, 2, 3, 4, или 5 г декстрана (например, декстрана 40).

1.94 Композиция 1.44-1.93, в которой растворитель, например, стерильный раствор, содержит один или более солюбилизирующих агентов, например, этилендиаминтетрауксусную кислоту (ЭДТА) или ее соль (например, кальция-динатрия ЭДТА, динатрия ЭДТА, натрия ЭДТА), альфа-циклодекстрин, гидроксипропил-β-циклодекстрин, полисорбат 80, трет-бутанол, изопропанол, дихлорметан, этанол, ацетон и глицерин; один или более регуляторов температуры разрушения, которые могут смещать вверх температуру общего разрушения, например, один или более из декстрана, Фиколла, желатина и гидроксиэтилкрахмала; один или более регуляторов тоничности, например, один или более из хлорида натрия, хлорида калия, сахарозы, маннита и глюкозы; и один или более антимикробных агентов, например, один или более из бензилового спирта, фенола, 2-феноксиэтанола, м-крезола, хлорбутанола, парабенов (например, метилпарабена, этилпарабена, пропилпарабена), бензалкония хлорида, бензетония хлорида, соли миристил-гамма-пиколиновой кислоты (например, хлорида миристил-гамма-пиколиновой кислоты) и ртутьорганических соединений и солей (например, фенилмеркурацетата, фенилмеркурбората, фенилмеркурнитрата и тимеросала).
1.95 Композиция 1.44-1.94, в которой рН после смешивания с растворителем, например, водным раствором, представляет собой от рН 7 до рН 10,5, например, от рН 7 до рН 9,5, например, от рН 7 до рН 8, например, от 7,5 до 8,5, например, 7,5, например, 8,5, например, 8,2.
1.96 Композиция 1.44-1.95, в которой рН после смешивания с растворителем, например, водным раствором, дополнительно доводят, например, доводят до достижения рН от рН 7 до рН 10,5, например, от рН 7 до рН 9,5, например, от рН 7 до рН 8, например, от 7,5 до 8,5, например, 7,5, например, 8,5, например, 8,2, например, в которой рН доводят с помощью NaOH.
1.97 Композиция 1.44-1.96, в которой композицию отфильтровывают после смешивания с растворителем, например, водным раствором, для удаления частиц и микроорганизмов, например, отфильтровывают перед началом инъекции.
1.98 Композиция 1.44-1.97, в которой композицию вводят через приблизительно 24 часа, 12 часов, 10 часов, 8 часов, 2 часа, 1 час, 30 минут, 20 минут, 15 минут, 10 минут, 5 минут, 3 минуты, 2 минуты или 1 минуту или менее после смешивания.
1.99 Композиция 1.44-1.98, в которой композиция содержит Формулу II
Формула II.
1.100 Композиция 1.44-1.99, в которой композиция содержит, по меньшей мере, 1:1 молярное соотношение Формулы II и катиона основания.
1.101 Композиция 1.44-1.98, в которой композиция содержит Формулу III
Формула III
1.102 Композиция 1.44-1.98 или 1.101, в которой композиция содержит, по меньшей мере, 1:2 молярное соотношение Формулы III и катиона основания, например, по меньшей мере, от приблизительно 1:2, 1:3, 1:4 или 1:5 до 1:6, 1:7, 1:8 до 1:10, 1:15, 1:20 или 1:30, например, по меньшей мере, от приблизительно 1:2,5 до 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10, 1:15, 1:20 или 1:30, например, по меньшей мере, приблизительно 1:2,5, например, по меньшей мере, приблизительно 1:5, например, по меньшей мере, приблизительно 1:10.
1.103 Композиция I или 1.1-1.102, в которой композиция предназначена для инъекции, например, подкожно, внутримышечно, внутривенно или интратекально, например, внутримышечно или внутривенно, например, подкожно введенного болюса, внутримышечно, внутривенно или интратекально.
1.104 Композиция 1.103, в которой композиция предназначена для инъекции внутривенно, например, в/в болюса и/или в/в инфузии, например, в/в болюса с последующей в/в инфузией, например, загрузки болюса (например, от 10 или 20 до 30, 50, 70, 75, 100, 140, 150, 200, 300 или 400 мг в день, введенные с помощью загрузки болюсной дозы, например, от приблизительно 50 до 200 или 250 мг в день, введенные с помощью загрузки болюсной дозы, например, от приблизительно 70 до 140 мг в день, введенные с помощью загрузки болюсной дозы, например, концентрации растворенной соли, введенной с помощью загрузки болюсной дозы, от 1 до 4, 5, 8, 10, 15, 20, 30 или 50 мМ в день, например, концентрации растворенной соли, введенной с помощью загрузки болюсной дозы, от приблизительно 2 до 5, 10, 15 или 20 мМ в день, например, концентрации растворенной соли, введенной с помощью загрузки болюсной дозы, от приблизительно 4 до 8 или 9 мМ в день) и затем в/в инфузии более 24 часов в течение 3 дней (например, со скоростью 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 10, 15, 20, 25, 30 или 50 мг/ч в течение 24 часов, например, со скоростью 3, 6 или 15 мг/ч).
1.105 Композиция 1.104, в которой композиция предназначена для инъекции внутримышечно, например, в/м болюса и/или в/м инфузии, например, в/м болюса с последующей в/м инфузией.
1.106 Композиция 1.104 или 1.105, в которой инфузию, например, в/в или в/м, вводят более от приблизительно 10 или 30 минут до 72 часов, например, от приблизительно 30 минут до 24 часов, например, от приблизительно 30 минут до 12 часов, например, от приблизительно 30 минут до 8 часов, например, от приблизительно 30 минут до 6 часов, например, от приблизительно 30 минут до 4 часов, например, от приблизительно 30 минут до 2 часов, например, от приблизительно 30 минут до 1 часа, например, приблизительно 72 часа.
1.107 Композиция 1.2-1.106, в которой 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфат и одно или более оснований измельчают вместе.
1.108 Композиция I, в которой композиция составлена для перорального введения.
1.109 Композиция 1.108, в которой композиция представляет собой таблетку, капсулу, раствор, суспензию или подобное.
2
4
2
4
1.110 Композиция I, в которой композиция содержит от 20 до 500 мг 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфата (Формула I), например, от приблизительно 25 до 450 мг, например, от приблизительно 30 до 400 мг, например, от приблизительно 35 до 350 мг и одно или более оснований, например, одно или более из трис(гидроксиметил)аминометана, NaHPO, меглюмина и цитрата натрия, например, от 10 до 1500 мг одного или более из трис(гидроксиметил)аминометана, NaHPO, меглюмина и цитрата натрия, например, от приблизительно 15 до 1000 мг, например, от приблизительно 20 до 600 мг, например, от приблизительно 50 до 200 мг, например, от приблизительно 50 до 150 мг, например, от 10 до 1500 мг основания, например, от приблизительно 15 до 1000 мг, например, от приблизительно 20 до 600 мг, например, от приблизительно 50 до 200 мг, например, от приблизительно 50 до 150 мг.
1.111 Композиция 1.110, в которой композиция содержит от 20 до 500 мг 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфата (Формула I), например, от приблизительно 25 до 450 мг, например, от приблизительно 30 до 400 мг, например, от приблизительно 35 до 350 мг и трис(гидроксиметил)аминометана, например, от 10 до 600 мг трис(гидроксиметил)аминометана, например, от приблизительно 20 до 500, например, от приблизительно 40 до 500 мг.
2
4
2
4
1.112 Композиция 1.110, в которой композиция содержит от 20 до 500 мг 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфата (Формула I), например, от приблизительно 25 до 450 мг, например, от приблизительно 30 до 400 мг, например, от приблизительно 35 до 350 мг и NaHPO, например, от 10 до 600 мг NaHPO, например, от приблизительно 20 до 500, например, от приблизительно 40 до 500 мг.
1.113 Композиция 1.110, в которой композиция содержит от 20 до 500 мг 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфата (Формула I), например, от приблизительно 25 до 450 мг, например, от приблизительно 30 до 400 мг, например, от приблизительно 35 до 350 мг и меглюмин, например, от 20 до 900 мг меглюмина, например, от приблизительно 30 до 800, например, от приблизительно 60 до 500 мг, например, от приблизительно 70 до 400 мг.
1.114 Композиция 1.110, в которой композиция содержит от 20 до 500 мг 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфата (Формула I), например, от приблизительно 25 до 450 мг, например, от приблизительно 30 до 400 мг, например, от приблизительно 35 до 350 мг и цитрат натрия, например, от 30 до 1500 мг цитрата натрия, например, от приблизительно 40 до 1200, например, от приблизительно 50 до 1000 мг, например, от приблизительно 80 до 600 мг, например, от приблизительно 100 до 500 мг.
1.115 Композиция 1.110-1.115, в которой композицию смешивают с растворителем, например, стерильной водой для инъекций, стерильным раствором, содержащим декстрозу (например, декстрозой для инъекций 5%), стерильным раствором, содержащим хлорид натрия (например, хлоридом натрия для инъекций 0,9%), стерильным раствором, содержащим бензиловый спирт (например, бактериостатической водой для инъекций с бензиловым спиртом или бактериостатическим хлоридом натрия для инъекций с бензиловым спиртом) или раствором Рингера с лактатом, например, в которой композицию смешивают с от 1 мл до 100 мл, например, от приблизительно 3 до 50 мл, например, от приблизительно 3,5 до 35 мл.
1.116 Композиция 1.110-1.115, в которой композицию смешивают со стерильной водой для инъекций, например, в которой композицию смешивают с от 1 мл до 100 мл, например, от приблизительно 3 до 50 мл, например, от приблизительно 3,5 до 35 мл.
1.117 Композиция 1.110-1.115, в которой композицию смешивают со стерильным раствором, содержащим хлорид натрия (например, хлоридом натрия для инъекций 0,9%), например, в которой композицию смешивают с от 1 мл до 100 мл, например, от приблизительно 3 до 50 мл, например, от приблизительно 3,5 до 35 мл.
1.118 Композиция I или 1.1-1.117, в которой композиция содержит одно или более дополнительных терапевтических средств, например, одно или более дополнительных терапевтических средств для лечения отека головного мозга, инсульта, черепно-мозговой травмы, глиомы (например, глиобластомы), менингита, острой горной болезни, инфекции, метаболического нарушения, гипоксии, водной интоксикации, печеночной недостаточности, печеночной энцефалопатии, диабетического кетоацидоза, абсцесса, эклампсии, болезни Крейтцфельда-Якоба, энцефалита при системной крaсной волчанке, отека зрительного нерва, гипонатриемии, задержки жидкости, синдрома гиперстимуляции яичников, эпилепсии, ретинальной ишемии или других заболеваний глаз, связанных с отклонениями во внутриглазном давлении и/или гидратации тканей, ишемии миокарда, ишемии миокарда/реперфузионного повреждения, инфаркта миокарда, гипоксии миокарда, застойной сердечной недостаточности, сепсиса, оптиконевромиелита или мигреней.
1.119 Композиция I или 1.1-1.118, в которой композиция содержит одно или более дополнительных терапевтических средств, например, одно или более дополнительных терапевтических средств для лечения отека легких, фибромиалгии или рассеянного склероза.
1.120 Композиция I или 1.1-1.119, в которой композиция является стабильной в течение, по меньшей мере, одной недели при комнатной температуре, например, в течение, по меньшей мере, 1, 2, 4, 6, 8 или 12 месяцев, например, композиция содержит <20% N-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-5-хлор-2-гидроксибензамида, <15% N-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-5-хлор-2-гидроксибензамида, <10% N-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-5-хлор-2-гидроксибензамида, <5% N-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-5-хлор-2-гидроксибензамида, <2% N-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-5-хлор-2-гидроксибензамида, 1% N-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-5-хлор-2-гидроксибензамида или <1% N-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-5-хлор-2-гидроксибензамида.
1.121 Композиция I или 1.1-1.120, в которой композиция содержит менее 10%, 15% или 20% N-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-5-хлор-2-гидроксибензамида, например, менее 5, 4, 3 или 2% N-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-5-хлор-2-гидроксибензамида в течение, по меньшей мере, одной недели, например, в течение, по меньшей мере, 1, 2, 4, 6, 8 или 12 месяцев.
1.122 Композиция I или 1.1-1.121, в которой композицию вводят одновременно или последовательно, в любом порядке, с одним или более дополнительными терапевтическими средствами, например, одним или более дополнительными терапевтическими средствами для лечения отека головного мозга, инсульта, черепно-мозговой травмы, глиомы (например, глиобластомы), менингита, острой горной болезни, инфекции, метаболического нарушения, гипоксии, водной интоксикации, печеночной недостаточности, печеночной энцефалопатии, диабетического кетоацидоза, абсцесса, эклампсии, болезни Крейтцфельда-Якоба, энцефалита при системной крaсной волчанке, отека зрительного нерва, гипонатриемии, задержки жидкости, синдрома гиперстимуляции яичников, эпилепсии, ретинальной ишемии или других заболеваний глаз, связанных с отклонениями во внутриглазном давлении и/или гидратации тканей, ишемии миокарда, ишемии миокарда/реперфузионного повреждения, инфаркта миокарда, гипоксии миокарда, застойной сердечной недостаточности, сепсиса, оптиконевромиелита или мигреней.
1.123 Композиция I или 1.1-1.122, в которой композицию вводят одновременно или последовательно, в любом порядке, с одним или более дополнительными терапевтическими средствами, например, одним или более дополнительными терапевтическими средствами для лечения отека легких, фибромиалгии или рассеянного склероза.
см. ниже
1.124 Композиция I или 1.1-1.123, в которой композиция предназначена для применения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, например, для применения в Способе А, например, Способе А.1-A.58, для применения в Способе В, например, Способе В.1-B.41, например, для применения в Способе С, например, С.1-С.8, например, для применения в Способе D, например, D.1-D.19, например, для применения в Способе E, например, E.1-E.59, например, для применения в Способе F, например, F.1-F.5, например, для применения в Способе G, например, G.1-G.58, например, для применения в Способе H, например, H.1-H.9, .
[0047] В некоторых вариантах осуществления, когда 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфат обеспечивают в виде твердого вещества, которое должно быть смешано с растворителем, например, стерильным раствором, чтобы обеспечить фармацевтически приемлемую жидкость, его обычно предоставляют в виде порошка и смешивают непосредственно или незадолго до введения пациенту. В некоторых вариантах осуществления порошковый 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфат может быть упакован в контейнер, например, во флакон, к которому добавляют растворитель, например, стерильный раствор. В качестве альтернативы, содержимое флакона может быть добавлено к растворителю, например, стерильному раствору, в отдельном контейнере. В некоторых вариантах осуществления порошковый 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфат упаковывают в пакет-саше, такой как упаковка из фольги, который может быть открыт и содержимое добавлено к растворителю, например, стерильному раствору. В некоторых вариантах осуществления порошковый 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфат составляют в виде таблетки, которая растворяется при добавлении в растворитель, например, стерильный раствор.
[0048] В еще одном варианте осуществления фармацевтическую композицию, содержащую 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфат, например, Композицию I, например, композицию 1.1-1.124, получают с помощью смешивания 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфата с фармацевтически приемлемым эксципиентом. В некоторых вариантах осуществления 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфат и фармацевтически приемлемый эксципиент измельчают вместе. В некоторых вариантах осуществления 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфат является кристаллическим. В некоторых вариантах осуществления 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфат является аморфным. В некоторых вариантах осуществления 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфат лиофилизируют. В некоторых вариантах осуществления 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфат и фармацевтически приемлемый эксципиент, например, Композицию I, например, композицию 1.1-1.124, лиофилизируют.
2
4
2
4
2
4
2
4
[0049] В еще одном варианте осуществления фармацевтическую композицию, содержащую 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфат, например, Композицию I, например, композицию 1.1-1.124, получают с помощью смешивания 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфата со стерильным раствором, например, стерильной водой для инъекций или стерильным раствором, содержащим хлорид натрия (например, хлоридом натрия для инъекций 0,9%) с образованием фармацевтически приемлемой жидкости. В некоторых вариантах осуществления 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфат смешивают со стерильным раствором непосредственно или незадолго до введения. В некоторых вариантах осуществления 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфат смешивают с основанием, например, цитратом натрия, фосфатом натрия (например, NaHPO), трис(гидроксиметил)аминометаном и/или солью трис(гидроксиметил)аминометана (например, трис-ацетатом) до смешивания со стерильным раствором, например, стерильной водой для инъекций или стерильным раствором, содержащим хлорид натрия (например, хлоридом натрия для инъекций 0,9%). В некоторых вариантах осуществления 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфат смешивают с основанием, например, цитратом натрия, фосфатом натрия (например, NaHPO), трис(гидроксиметил)аминометаном и/или солью трис(гидроксиметил)аминометана (например, трис-ацетатом) и/или объемообразующим агентом, например, декстраном (например, декстраном 40), до смешивания со стерильным раствором, например, стерильной водой для инъекций или стерильным раствором, содержащим хлорид натрия (например, хлоридом натрия для инъекций 0,9%). В некоторых вариантах осуществления 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфат, смешанный с основанием и/или объемообразующим агентом, лиофилизируют. В некоторых вариантах осуществления 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфат, смешанный с основанием и/или объемообразующим агентом, измельчают вместе. В некоторых вариантах осуществления 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфат смешивают со стерильным раствором, содержащим основание, например, цитрат натрия, фосфат натрия (например, NaHPO), трис(гидроксиметил)аминометан и/или соль трис(гидроксиметил)аминометана (например, трис-ацетат). В некоторых вариантах осуществления 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфат смешивают со стерильным раствором, содержащим основание, например, цитрат натрия, фосфат натрия (например, NaHPO), основание трис(гидроксиметил)аминометан и/или соль трис(гидроксиметил)аминометана (например, трис(гидроксиметил)аминометана ацетат) и/или объемообразующий агент. В некоторых вариантах осуществления смесь 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфата и стерильного раствора перемешивают, например, с помощью любого способа перемешивания, который приводит к прозрачной жидкости, например, механического перемешивания, обработки ультразвуком, стандартного смешивания, стандартного перемешивания и их комбинаций. В некоторых вариантах осуществления 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфат, смешанный со стерильным раствором, лиофилизируют. В некоторых вариантах осуществления 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфат, смешанный со стерильным раствором, является кристаллическим. В некоторых вариантах осуществления 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфат, смешанный со стерильным раствором, является аморфным.
2
4
2
4
[0050] В одном варианте осуществления Композицию I, например, композицию 1.1-1.124, получают с помощью смешивания 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфата с растворителем, например, стерильной водой для инъекций или стерильным раствором, содержащим хлорид натрия (например, хлоридом натрия для инъекций 0,9%). В некоторых вариантах осуществления 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфат смешивают с основанием, например, цитратом натрия, фосфатом натрия (например, NaHPO), трис(гидроксиметил)аминометаном и/или солью трис(гидроксиметил)аминометана (например, трис(гидроксиметил)аминометана ацетатом) и/или объемообразующим агентом, например, декстраном (например, декстраном 40), до смешивания с растворителем, например, водным раствором. В некоторых вариантах осуществления растворитель, например, водный раствор, содержит основание, например, цитрат натрия, фосфат натрия (например, NaHPO), трис(гидроксиметил)аминометан и/или соль трис(гидроксиметил)аминометана (например, трис(гидроксиметил)аминометана ацетат) и/или объемообразующий агент, например, декстран (например, декстран 40). В некоторых вариантах осуществления смесь 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфата и растворителя, например, водного раствора, перемешивают после смешивания, например, с помощью любого способа перемешивания, который приводит к прозрачной жидкости, например, механического перемешивания, обработки ультразвуком, стандартного смешивания, стандартного перемешивания и их комбинаций. В некоторых вариантах осуществления 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфат лиофилизируют. В некоторых вариантах осуществления смесь 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфата и основания и/или объемообразующего агента лиофилизируют. В некоторых вариантах осуществления смесь 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфата и основания и/или объемообразующего агента измельчают вместе. В некоторых вариантах осуществления 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфат смешивают с растворителем, например, стерильным раствором, непосредственно или незадолго до введения.
[0051] Фармацевтические композиции, раскрытые в настоящем описании, например, Композиция I, например, композиция 1.1-1.124, могут содержаться в простерилизованном сосуде, таком как шприцы, флаконы или ампулы различных размеров и емкостей.
[0052] Значение рН фармацевтических композиций, раскрытых в настоящем описании, при растворении в растворителе, например, водном растворе, например, Композиции I, например, композиции 1.1-1.124, можно доводить для достижения желаемого рН с помощью добавления соли гидроксида металла (например, NaOH и/или КОН, например, NaOH) к композиции.
[0053] В некоторых вариантах осуществления основание представляет собой твердое вещество.
[0054] Основания, используемые в настоящем описании, могут образовывать буфер с 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфатом. Если раствор основания, описанного в настоящей заявке, и 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфата является слишком основным, фосфатная группа может быть расщеплена. С другой стороны, если раствор является слишком кислотным, растворимость 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфата может снизиться.
[0055] В некоторых вариантах осуществления «основание» представляет собой любое неорганическое или органическое основание Бренстеда.
[0056] Дополнительно представлен способ повышения стабильности состава в твердом состоянии, содержащего 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфат, в котором способ включает измельчение 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфата с основанием, например, с трис(гидроксиметил)аминометаном для последующего растворения в качестве водного раствора для инъекций.
[0057] Дополнительно представлен способ сокращения потенциальных возможностей осаждения N-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-5-хлор-2-гидроксибензамида и обеспечения в/в введения, включающий измельчение 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфата с основанием, например, трис(гидроксиметил)аминометаном и растворение в качестве водного раствора для инъекций.
[0058] Дополнительно представлен способ повышения растворимости в воде, растворения и биодоступности N-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-5-хлор-2-гидроксибензамида, включающий получение Формулы II
Формула II
с помощью взаимодействия соединения Формулы I
Формула I
со свободным основанием, например, трис(гидроксиметил)аминометаном, например, меглюмином.
[0059] Дополнительно представлен способ повышения растворимости в воде, растворения и биодоступности N-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-5-хлор-2-гидроксибензамида, включающий получение Формулы III
Формула III
с помощью взаимодействия соединения Формулы I
Формула I
со свободным основанием, например, трис(гидроксиметил)аминометаном, например, меглюмином.
[0060] Дополнительно представлен способ (Способ I) получения фармацевтической композиции, содержащей 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфат, например, Композиции I, например, композиции 1.1-1.124, в котором способ включает смешивание 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфата и фармацевтически приемлемого эксципиента.
[0061] Дополнительно представлен Способ I, как указано ниже:
1.1 Способ I, в котором фармацевтически приемлемый эксципиент включает одно или более оснований.
1.2 Способ I или 1.1, включающий смешивание от 0,1 или 0,25 мг до 2,0 г 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфата, например, от приблизительно 0,1 или 0,25 мг до 75 или 600 мг, например, от приблизительно 0,1, или 0,25, или 1, или 2, или 5, или 10, или 15, или 20 мг до 50, 75, 100, 125, 150, 200, 300, 350, 400, 500, или 600 мг, или 1 г, 1,5 г, или 2,0 г, например, от приблизительно 5 до 50, 75, 100, 125, 150, 200, 300, 350, 400, 500, или 600 мг, или 1 г, 1,5 г, или 2 г, например, от приблизительно 5 до 500 мг, например, от приблизительно 5 до 300 или 350 мг, например, от приблизительно 5 до 200 мг, например, от приблизительно 25 до 500 мг, например, от приблизительно 25 до 300 или 350 мг, например, от приблизительно 25 до 200 мг, например, от приблизительно 15, 20, 30, 35, 50 или 100 до 150, 200, 300, 350, 400, 450, 500, 550 или 600 мг, например, от приблизительно 0,5 или 1 мг до 50 мг, например, от приблизительно 0,5 или 1 мг до 20 мг, например, от приблизительно 0,5 или 1 мг до 10 мг, например, от приблизительно 1, или 2, или 5 мг до 10 или 20 мг, например, от приблизительно 1, или 2, или 3, или 4 до 5 мг, например, приблизительно 35 мг, например, приблизительно 350 мг, или в котором смешивание количества 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфата композиции, достаточного для предоставления от 0,1 или 0,25 мг до 2,0 г N-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-5-хлор-2-гидроксибензамида, например, от приблизительно 0,1 или 0,25 мг до 75 или 600 мг, например, от приблизительно 0,1, или 0,25, или 1, или 2, или 5, или 10, или 15, или 20 мг до 50, 75, 100, 125, 150, 200, 300, 350, 400, 500, или 600 мг, или 1 г, 1,5 г, или 2,0 г, например, от приблизительно 5 до 50, 75, 100, 125, 150, 200, 300, 350, 400, 500, или 600 мг, или 1 г, 1,5 г, или 2 г, например, от приблизительно 5 до 500 мг, например, от приблизительно 5 до 300 или 350 мг, например, от приблизительно 5 до 200 мг, например, от приблизительно 25 до 500 мг, например, от приблизительно 25 до 300 или 350 мг, например, от приблизительно 25 до 200 мг, например, от приблизительно 15, 20, 30, 35, 50 или 100 до 150, 200, 300, 350, 400, 450, 500, 550 или 600 мг, например, от приблизительно 0,5 или 1 мг до 50 мг, например, от приблизительно 0,5 или 1 мг до 20 мг, например, от приблизительно 0,5 или 1 мг до 10 мг, например, от приблизительно 1, или 2, или 5 мг до 10 или 20 мг, например, от приблизительно 1, или 2, или 3, или 4 до 5 мг, например, приблизительно 35 мг, например, приблизительно 350 мг, с одним или более основаниями.
1.3 Способ I, 1.1 или 1.2, включающий смешивание 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфата в количестве, достаточном для обеспечения дозы от 0,01, или 0,1, или 0,5 мг/кг до 1, или 5, или 10, или 15 мг/кг N-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-5-хлор-2-гидроксибензамида, например, дозы от приблизительно 0,05 до 1 или 5 мг/кг, например, дозы от приблизительно 0,05 до 0,1, 0,2, 0,3, 0,4 или 0,5 мг/кг с одним или более основаниями.
1.4 Способ 1.1-1.3, в котором при растворении композиции в растворителе, например, водном растворе, композиция имеет рН от 7, 7,5 или 8 до 10,5, например, от приблизительно 7, 7,5 или 8 до 9,5, например, от приблизительно 7 или 7,5 до 8, например, от приблизительно 7,5 до 8,5, например, приблизительно 7,5, например, приблизительно 8,5, например, от приблизительно 8 до 8,5, например, приблизительно 8,2, например, основание, при котором кислота, сопряженная с основанием, имеет рКа от 6, 7, 8, 9 или 10 до 11, например, от приблизительно 6, 7, 8 или 9 до 10, например, от приблизительно 7 до 9, например, от приблизительно 8 до 9, например, в котором одно или более оснований являются одним или более из:
1-8
a) соли С-алкил моно-, ди- или трикарбоновой кислоты, например, соли цитрата, например, соли цитрата металла (например, соли цитрата щелочного и/или щелочно-земельного металла, например, соли цитрата щелочного металла, например, цитрата натрия и/или цитрата калия), например, соли тартрата (например, соли тартрата металла, тартрата щелочного металла, например, тартрата натрия), например, соли сукцината (например, соли сукцината металла, например, сукцината щелочного металла, например, сукцината динатрия) и/или, например, соли лактата (например, соли лактата металла, например, лактата щелочного металла, например, лактата натрия),
2
4
2
4
2
4
2
4
b) соли фосфата, например, соли фосфата металла (например, соли фосфата щелочного и/или щелочно-земельного металла, например, соли фосфата щелочного металла, например, фосфата натрия (например, NaHPO и/или NaHPO) и/или фосфата калия (например, KHPO и/или KHPO)),
n
2
n
2
n
3
1-8
1-6
1-4
2
3
3
1-8
1-6
1-4
2
2
2
3
3
2
6
8
8
8
8
8
8
c) амина и/или его соли (например, морфолина, аминокислоты (например, аргинина и/или лизина), моно- и/или полигидроксиалкиламина и/или его соли, например, (HO)RNH, [(HO)R]NH, [(HO)R]N и/или его соли, в котором каждый R представляет собой независимо С-алкил (например, С-алкил, например, C-алкил, например, -СНСН, например, -СН) и n равно 0 или С-алкилен (например, С-алкилен, например, C-алкилен, например, -СН-СН-, например, -C(CH)-, например, один R представляет собой -СН и другой R представляет собой -(СН)-) и каждое n независимо равно 1-8 (например, 1, 2, 3, 4, 5 или 6), например, трис(гидроксиметил)аминометана (также известного как трис-основание) и/или его соли (например, трис(гидроксиметил)аминометана ацетата (также известного как трис-ацетат), меглюмина, диметилэтаноламина, диэтиламина, диэтилэтаноламина и/или диэтаноламина), например, любого из предшествующих, при котором сопряженная кислота амина и/или его соли имеет рКа от 6, 7, 8, 9 или 10 до 11, например, от приблизительно 6, 7, 8 или 9 до 10, например, от приблизительно 7 до 9, например, от приблизительно 8 до 9,
d) соли хлорида металла (например, хлорида цинка),
e) соли ацетата, например, соли ацетата металла (например, соли ацетата щелочного и/или щелочно-земельного металла, например, соли ацетата щелочного металла, например, ацетата натрия и/или ацетата калия),
f) гидроксида и/или алкоксида, например, гидроксида и/или алкоксида металла (например, гидроксида четвертичного аммония, например, гидроксида аммония и/или гидроксида холина, гидроксида лития, гидроксида алюминия, например, гидроксида щелочного и/или щелочно-земельного металла, например, гидроксида натрия, гидроксида калия, гидроксида кальция, гидроксида магния и/или этоксида магния, например, гидроксида натрия),
g) соли карбоната и/или бикарбоната, например, соли карбоната металла и/или бикарбоната металла (например, соли карбоната щелочного и/или щелочно-земельного металла, например, соли бикарбоната щелочного и/или щелочно-земельного металла, например, бикарбоната натрия) и/или
h) соли бората металла (например, соли бората щелочного металла, например, бората натрия),
2
4
2
4
2
4
2
4
например, одним или более из цитрата натрия, NaHPO, трис(гидроксиметил)аминометана и соли трис(гидроксиметил)аминометана (например, трис-ацетата), например, одним или более из цитрата натрия, NaHPO и трис(гидроксиметил)аминометана, например, одним или более из цитрата натрия и NaHPO, например, NaHPO, например, трис(гидроксиметил)аминометана.
1.5 Способ 1.1-1.4, в котором при растворении композиции в растворителе, например, водном растворе, композиция имеет рН от 7, 7,5 или 8 до 10,5, например, от приблизительно 7, 7,5 или 8 до 9,5, например, от приблизительно 7 или 7,5 до 8, например, от приблизительно 7,5 до 8,5, например, приблизительно 7,5, например, приблизительно 8,5, например, от приблизительно 8 до 8,5, например, приблизительно 8,2, например, основание, при котором кислота, сопряженная с основанием, имеет рКа от 6, 7, 8, 9 или 10 до 11, например, от приблизительно 6, 7, 8 или 9 до 10, например, от приблизительно 7 до 9, например, от приблизительно 8 до 9, например, в котором одно или более оснований являются одним или более из:
а) соли цитрата металла (например, соли цитрата щелочного и/или щелочно-земельного металла, например, соли цитрата щелочного металла, например, цитрата натрия и/или цитрата калия),
2
4
2
4
2
4
2
4
2
4
b) соли фосфата металла (например, соли фосфата щелочного и/или щелочно-земельного металла, например, соли фосфата щелочного металла, например, фосфата натрия (например, NaHPO и/или NaHPO) и/или фосфата калия (например, KHPO и/или KHPO), например, фосфата натрия (например, NaHPO)),
n
2
n
2
n
3
1-8
1-6
1-4
2
3
3
1-8
1-6
1-4
2
2
2
3
3
2
6
8
8
8
8
8
8
c) амина и/или его соли (например, морфолина, аминокислоты (например, аргинина), моно- и/или полигидроксиалкиламина и/или его соли, например, (HO)RNH, [(HO)R]NH, [(HO)R]N и/или его соли, в котором каждый R представляет собой независимо С-алкил (например, С-алкил, например, C-алкил, например, -СНСН, например, -СН) и n равно 0 или С-алкилен (например, С-алкилен, например, C-алкилен, например, -СН-СН-, например, -C(CH)-, например, один R представляет собой -СН и другой R представляет собой -(СН)-) и каждое n независимо равно 1-8 (например, 1, 2, 3, 4, 5 или 6), например, трис(гидроксиметил)аминометана (также известного как трис-основание) и/или его соли (например, трис(гидроксиметил)аминометана ацетата (также известного как трис-ацетат), меглюмина и/или диэтаноламина), например, любого из предшествующих, при котором сопряженная кислота амина и/или его соли имеет рКа от 6, 7, 8, 9 или 10 до 11, например, от приблизительно 6, 7, 8 или 9 до 10, например, от приблизительно 7 до 9, например, от приблизительно 8 до 9,
d) соли ацетата металла (например, соли ацетата щелочного и/или щелочно-земельного металла, например, соли ацетата щелочного металла, например, ацетата натрия и/или ацетата калия),
e) гидроксида металла (например, гидроксида щелочного и/или щелочно-земельного металла, например, гидроксида натрия, гидроксида калия, гидроксида кальция и/или гидроксида магния, например, гидроксида натрия),
f) соли карбоната и/или бикарбоната металла (например, соли карбоната щелочного и/или щелочно-земельного металла, например, соли бикарбоната щелочного и/или щелочно-земельного металла, например, бикарбоната натрия) и/или
g) соли бората металла (например, соли бората щелочного металла, например, бората натрия),
2
4
2
4
2
4
2
4
например, одним или более из цитрата натрия, NaHPO, трис(гидроксиметил)аминометана и соли трис(гидроксиметил)аминометана (например, трис-ацетата), например, одним или более из цитрата натрия, NaHPO и трис(гидроксиметил)аминометана, например, одним или более из цитрата натрия и NaHPO, например, NaHPO, например, трис(гидроксиметил)аминометана.
1.6 Способ 1.1-1.5, включающий смешивание 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфата с от 1 или 5 мг до 200 или 500 мг одного или более оснований, например, от приблизительно 1, или 5, или 10 мг до 15, 20, 25, 30, 40, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 1000 или 1500 мг, например, от приблизительно 15, 20, 30, 50 или 100 до 200, 250, 400, 450, 500, 600, 700, 800, 1000 или 1500 мг.
2
4
1.7 Способ 1.1-1.6, в котором одно или более оснований включают одно или более из соли цитрата металла (например, цитрата натрия) и соли фосфата металла (например, фосфата натрия, например, NaHPO).
1.8 Способ 1.1-1.7, в котором одно или более оснований включают соль цитрата металла (например, цитрат натрия).
1.9 Способ 1.8, в котором 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфат смешивают с от 1 или 5 мг до 200 или 500 мг соли цитрата металла (например, цитрата натрия), например, от приблизительно 1, или 5, или 10 мг до 15, 20, 25, 30, 40, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 1000 или 1500 мг, например, от приблизительно 15, 20, 30, 50 или 100 до 200, 250, 400, 450, 500, 600, 700, 800, 1000 или 1500 мг.
2
4
1.10 Способ 1.1-1.9, в котором одно или более оснований включают соль фосфата металла (например, фосфат натрия, например, NaHPO).
2
4
1.11 Способ 1.10, в котором 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфат смешивают с от 1 или 5 мг до 200 или 500 мг соли фосфата металла (например, фосфата натрия, например, NaHPO), например, от приблизительно 1, или 5, или 10 мг до 15, 20, 25, 30, 40, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 1000 или 1500 мг, например, от приблизительно 15, 20, 30, 50 или 100 до 200, 250, 400, 450, 500, 600, 700, 800, 1000 или 1500 мг.
2
4
1.12 Способ 1.1-1.11, в котором одно или более оснований включают NaHPO.
2
4
1.13 Способ 1.12, в котором 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфат смешивают с от 1 или 5 мг до 200 или 500 мг NaHPO, например, от приблизительно 1, или 5, или 10 мг до 15, 20, 25, 30, 40, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 1000 или 1500 мг, например, от приблизительно 15, 20, 30, 50 или 100 до 200, 250, 400, 450, 500, 600, 700, 800, 1000 или 1500 мг.
n
2
n
2
n
3
1-8
1-6
1-4
2
3
3
1-8
1-6
1-4
2
2
2
3
3
2
6
8
8
8
8
8
8
1.14 Способ 1.1-1.13, в котором одно или более оснований включают амин и/или его соль (например, морфолин, аминокислоту (например, аргинин), моно- и/или полигидроксиалкиламин и/или его соль, например, (HO)RNH, [(HO)R]NH, [(HO)R]N и/или его соль, в котором каждый R представляет собой независимо С-алкил (например, С-алкил, например, C-алкил, например, -СНСН, например, -СН) и n равно 0 или С-алкилен (например, С-алкилен, например, C-алкилен, например, -СН-СН-, например, -C(CH)-, например, один R представляет собой -СН и другой R представляет собой -(СН)-) и каждое n независимо равно 1-8 (например, 1, 2, 3, 4, 5 или 6), например, трис(гидроксиметил)аминометан (также известный как трис-основание) и/или его соль (например, трис(гидроксиметил)аминометана ацетат (также известный как трис-ацетат), меглюмин и/или диэтаноламин), например, любой из предшествующих, при котором сопряженная кислота амина и/или его соли имеет рКа от 6, 7, 8, 9 или 10 до 11, например, от приблизительно 6, 7, 8 или 9 до 10, например, от приблизительно 7 до 9, например, от приблизительно 8 до 9.
n
2
n
2
n
3
1-8
1-6
1-4
2
3
3
1-8
1-6
1-4
2
2
2
3
3
2
6
8
8
8
8
8
8
1.15 Способ 1.14, в котором 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфат смешивают с от 1 или 5 мг до 200 или 500 мг амина и/или его соли (например, морфолина, аминокислоты (например, аргинина), моно- и/или полигидроксиалкиламина и/или его соли, например, (HO)RNH, [(HO)R]NH, [(HO)R]N и/или его соли, в котором каждый R представляет собой независимо С-алкил (например, С-алкил, например, C-алкил, например, -СНСН, например, -СН) и n равно 0 или С-алкилен (например, С-алкилен, например, C-алкилен, например, -СН-СН-, например, -C(CH)-, например, один R представляет собой -СН и другой R представляет собой -(СН)-) и каждое n независимо равно 1-8 (например, 1, 2, 3, 4, 5 или 6), например, трис(гидроксиметил)аминометана (также известного как трис-основание) и/или его соли (например, трис(гидроксиметил)аминометана ацетата (также известного как трис-ацетат), меглюмина и/или диэтаноламина), например, любого из предшествующих, при котором сопряженная кислота амина и/или его соли имеет рКа от 6, 7, 8, 9 или 10 до 11, например, от приблизительно 6, 7, 8 или 9 до 10, например, от приблизительно 7 до 9, например, от приблизительно 8 до 9, например, от приблизительно 1, или 5, или 10 мг до 15, 20, 25, 30, 40, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 1000 или 1500 мг, например, от приблизительно 15, 20, 30, 50 или 100 до 200, 250, 400, 450, 500, 600, 700, 800, 1000 или 1500 мг.
n
2
n
2
n
3
1-8
1-6
1-4
2
3
3
1-8
1-6
1-4
2
2
2
3
3
2
6
8
8
8
8
8
8
1.16 Способ 1.1-1.15, в котором одно или более оснований включают моно- и/или полигидроксиалкиламин и/или его соль, например, (HO)RNH, [(HO)R]NH, [(HO)R]N и/или его соль, в котором каждый R представляет собой независимо С-алкил (например, С-алкил, например, C-алкил, например, -СНСН, например, -СН) и n равно 0 или С-алкилен (например, С-алкилен, например, C-алкилен, например, -СН-СН-, например, -C(CH)-, например, один R представляет собой -СН и другой R представляет собой -(СН)-) и каждое n независимо равно 1-8 (например, 1, 2, 3, 4, 5 или 6), например, трис(гидроксиметил)аминометан (также известный как трис-основание) и/или его соль (например, трис(гидроксиметил)аминометана ацетат (также известный как трис-ацетат), меглюмин и/или диэтаноламин).
n
2
n
2
n
3
1-8
1-6
1-4
2
3
3
1-8
1-6
1-4
2
2
2
3
3
2
6
8
8
8
8
8
8
1.17 Способ 1.16, в котором 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфат смешивают с от 1 или 5 мг до 200 или 500 мг моно- и/или полигидроксиалкиламина и/или его соли, например, (HO)RNH, [(HO)R]NH, [(HO)R]N и/или его соли, в котором каждый R представляет собой независимо С-алкил (например, С-алкил, например, C-алкил, например, -СНСН, например, -СН) и n равно 0 или С-алкилен (например, С-алкилен, например, C-алкилен, например, -СН-СН-, например, -C(CH)-, например, один R представляет собой -СН и другой R представляет собой -(СН)-) и каждое n независимо равно 1-8 (например, 1, 2, 3, 4, 5 или 6), например, трис(гидроксиметил)аминометана (также известного как трис-основание) и/или его соли (например, трис(гидроксиметил)аминометана ацетата (также известного как трис-ацетат), меглюмина и/или диэтаноламина), например, от приблизительно 1, или 5, или 10 мг до 15, 20, 25, 30, 40, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 1000 или 1500 мг, например, от приблизительно 15, 20, 30, 50 или 100 до 200, 250, 400, 450, 500, 600, 700, 800, 1000 или 1500 мг.
n
2
n
2
n
3
1-8
1-6
1-4
2
3
3
1-8
1-6
1-4
2
2
2
3
3
2
6
8
8
8
8
8
8
1.18 Способ 1.1-1.17, в котором одно или более оснований включают (HO)RNH, [(HO)R]NH, [(HO)R]N и/или его соль, в котором каждый R представляет собой независимо С-алкил (например, С-алкил, например, C-алкил, например, -СНСН, например, -СН) и n равно 0 или С-алкилен (например, С-алкилен, например, C-алкилен, например, -СН-СН-, например, -C(CH)-, например, один R представляет собой -СН и другой R представляет собой -(СН)-) и каждое n независимо равно 1-8 (например, 1, 2, 3, 4, 5 или 6), например, трис(гидроксиметил)аминометан (также известный как трис-основание) и/или его соль (например, трис(гидроксиметил)аминометана ацетат (также известный как трис-ацетат), меглюмин и/или диэтаноламин).
n
2
n
2
n
3
1-8
1-6
1-4
2
3
3
1-8
1-6
1-4
2
2
2
3
3
2
6
8
8
8
8
8
8
1.19 Способ 1.18, в котором 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфат смешивают с от 1 или 5 мг до 200 или 500 мг (HO)RNH, [(HO)R]NH, [(HO)R]N и/или его соли, в котором каждый R представляет собой независимо С-алкил (например, С-алкил, например, C-алкил, например, -СНСН, например, -СН) и n равно 0 или С-алкилен (например, С-алкилен, например, C-алкилен, например, -СН-СН-, например, -C(CH)-, например, один R представляет собой -СН и другой R представляет собой -(СН)-) и каждое n независимо равно 1-8 (например, 1, 2, 3, 4, 5 или 6), например, трис(гидроксиметил)аминометана (также известного как трис-основание) и/или его соли (например, трис(гидроксиметил)аминометана ацетата (также известного как трис-ацетат), меглюмина и/или диэтаноламина), например, от приблизительно 1, или 5, или 10 мг до 15, 20, 25, 30, 40, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 1000 или 1500 мг, например, от приблизительно 15, 20, 30, 50 или 100 до 200, 250, 400, 450, 500, 600, 700, 800, 1000 или 1500 мг.
1.20 Способ 1.1-1.19, в котором одно или более оснований включают трис(гидроксиметил)аминометан и/или меглюмин, например, трис(гидроксиметил)аминометан, например, меглюмин.
1.21 Способ 1.20, в котором 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфат смешивают с от 1 или 5 мг до 200 или 500 мг трис(гидроксиметил)аминометана, например, от приблизительно 1, или 5, или 10 мг до 15, 20, 25, 30, 40, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 1000 или 1500 мг, например, от приблизительно 15, 20, 30, 50 или 100 до 200, 250, 400, 450, 500, 600, 700, 800, 1000 или 1500 мг и/или в котором 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфат смешивают с от 1 или 5 мг до 200 или 500 мг меглюмина, например, от приблизительно 1, или 5, или 10 мг до 15, 20, 25, 30, 40, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 1000 или 1500 мг, например, от приблизительно 15, 20, 30, 50 или 100 до 200, 250, 400, 450, 500, 600, 700, 800, 1000 или 1500 мг.
1.22 Способ 1.1-1.21, в котором одно или более оснований включают соль трис(гидроксиметил)аминометана, например, трис(гидроксиметил)аминометана ацетат.
1.23 Способ 1.22, в котором 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфат смешивают с от 1 или 5 мг до 200 или 500 мг соли трис(гидроксиметил)аминометана (например, трис(гидроксиметил)аминометана ацетата), например, от приблизительно 1, или 5, или 10 мг до 15, 20, 25, 30, 40, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 1000 или 1500 мг, например, от приблизительно 15, 20, 30, 50 или 100 до 200, 250, 400, 450, 500, 600, 700, 800, 1000 или 1500 мг, например, от 1 или 5 мг до 200 или 500 мг трис(гидроксиметил)аминометана ацетата, например, от приблизительно 1, или 5, или 10 мг до 15, 20, 25, 30, 40, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 1000 или 1500 мг трис(гидроксиметил)аминометана ацетата, например, от приблизительно 15, 20, 30, 50 или 100 до 200, 250, 400, 450, 500, 600, 700, 800, 1000 или 1500 мг трис(гидроксиметил)аминометана ацетата.
1.24 Способ 1.1-1.23, в котором одно или более оснований включают основание, при котором кислота, сопряженная с основанием, имеет рКа от 6, 7, 8, 9 или 10 до 11, например, от приблизительно 6, 7, 8 или 9 до 10, например, от приблизительно 7 до 9, например, от приблизительно 8 до 9.
1.25 Способ 1.24, в котором 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфат смешивают с от 1 или 5 мг до 200 или 500 мг основания, например, от приблизительно 1, или 5, или 10 мг до 15, 20, 25, 30, 40, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 1000 или 1500 мг, например, от приблизительно 15, 20, 30, 50 или 100 до 200, 250, 400, 450, 500, 600, 700, 800, 1000 или 1500 мг.
1.26 Способ 1.1-1.25, в котором молярное соотношение 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфата и одного или более оснований представляет собой, по меньшей мере, 1:1.
1.27 Способ 1.1-1.26, в котором молярное соотношение 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфата и одного или более оснований представляет собой, по меньшей мере, 1:2, например, по меньшей мере, от приблизительно 1:2, 1:3, 1:4 или 1:5 до 1:6, 1:7, 1:8 до 1:10, 1:15, 1:20 или 1:30, например, по меньшей мере, от приблизительно 1:2,5 до 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10, 1:15, 1:20 или 1:30, например, по меньшей мере, приблизительно 1:2,5, например, по меньшей мере, приблизительно 1:5, например, по меньшей мере, приблизительно 1:10.
1.28 Способ 1.27, в котором молярное соотношение 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфата и соли цитрата металла (например, цитрата натрия) представляет собой, по меньшей мере, 1:2, например, по меньшей мере, от приблизительно 1:2, 1:3, 1:4 или 1:5 до 1:6, 1:7, 1:8 до 1:10, 1:15, 1:20 или 1:30, например, по меньшей мере, от приблизительно 1:2,5 до 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10, 1:15, 1:20 или 1:30, например, по меньшей мере, приблизительно 1:2,5, например, по меньшей мере, приблизительно 1:5, например, по меньшей мере, приблизительно 1:10.
2
4
1.29 Способ 1.27, в котором молярное соотношение 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфата и соли фосфата металла (например, фосфата натрия, например, NaHPO) представляет собой, по меньшей мере, 1:2, например, по меньшей мере, от приблизительно 1:2, 1:3, 1:4 или 1:5 до 1:6, 1:7, 1:8 до 1:10, 1:15, 1:20 или 1:30, например, по меньшей мере, от приблизительно 1:2,5 до 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10, 1:15, 1:20 или 1:30, например, по меньшей мере, приблизительно 1:2,5, например, по меньшей мере, приблизительно 1:5, например, по меньшей мере, приблизительно 1:10.
n
2
n
2
n
3
1-8
1-6
1-4
2
3
3
1-8
1-6
1-4
2
2
2
3
3
2
6
8
8
8
8
8
8
1.30 Способ 1.27, в котором молярное соотношение 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфата и амина и/или его соли (например, морфолина, аминокислоты (например, аргинина), моно- и/или полигидроксиалкиламина и/или его соли, например, (HO)RNH, [(HO)R]NH, [(HO)R]N и/или его соли, в котором каждый R представляет собой независимо С-алкил (например, С-алкил, например, C-алкил, например, -СНСН, например, -СН) и n равно 0 или С-алкилен (например, С-алкилен, например, C-алкилен, например, -СН-СН-, например, -C(CH)-, например, один R представляет собой -СН и другой R представляет собой -(СН)-) и каждое n независимо равно 1-8 (например, 1, 2, 3, 4, 5 или 6), например, трис(гидроксиметил)аминометана (также известного как трис-основание) и/или его соли (например, трис(гидроксиметил)аминометана ацетата (также известного как трис-ацетат), меглюмина и/или диэтаноламина), например, любого из предшествующих, при котором сопряженная кислота амина и/или его соли имеет рКа от 6, 7, 8, 9 или 10 до 11, например, от приблизительно 6, 7, 8 или 9 до 10, например, от приблизительно 7 до 9, например, от приблизительно 8 до 9, представляет собой, по меньшей мере, 1:2, например, по меньшей мере, от приблизительно 1:2, 1:3, 1:4 или 1:5 до 1:6, 1:7, 1:8 до 1:10, 1:15, 1:20 или 1:30, например, по меньшей мере, от приблизительно 1:2,5 до 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10, 1:15, 1:20 или 1:30, например, по меньшей мере, приблизительно 1:2,5, например, по меньшей мере, приблизительно 1:5, например, по меньшей мере, приблизительно 1:10.
n
2
n
2
n
3
1-8
1-6
1-4
2
3
3
1-8
1-6
1-4
2
2
2
3
3
2
6
8
8
8
8
8
8
1.31 Способ 1.27, в котором молярное соотношение 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфата и моно- и/или полигидроксиалкиламина и/или его соли, например, (HO)RNH, [(HO)R]NH, [(HO)R]N и/или его соли, в котором каждый R представляет собой независимо С-алкил (например, С-алкил, например, C-алкил, например, -СНСН, например, -СН) и n равно 0 или С-алкилен (например, С-алкилен, например, C-алкилен, например, -СН-СН-, например, -C(CH)-, например, один R представляет собой -СН и другой R представляет собой -(СН)-) и каждое n независимо равно 1-8 (например, 1, 2, 3, 4, 5 или 6), например, трис(гидроксиметил)аминометана (также известного как трис-основание) и/или его соли (например, трис(гидроксиметил)аминометана ацетата (также известного как трис-ацетат), меглюмина и/или диэтаноламина) представляет собой, по меньшей мере, 1:2, например, по меньшей мере, от приблизительно 1:2, 1:3, 1:4 или 1:5 до 1:6, 1:7, 1:8 до 1:10, 1:15, 1:20 или 1:30, например, по меньшей мере, от приблизительно 1:2,5 до 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10, 1:15, 1:20 или 1:30, например, по меньшей мере, приблизительно 1:2,5, например, по меньшей мере, приблизительно 1:5, например, по меньшей мере, приблизительно 1:10.
n
2
n
2
n
3
1-8
1-6
1-4
2
3
3
1-8
1-6
1-4
2
2
2
3
3
2
6
8
8
8
8
8
8
1.32 Способ 1.27, в котором молярное соотношение 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфата и (HO)RNH, [(HO)R]NH, [(HO)R]N и/или его соли, в котором каждый R представляет собой независимо С-алкил (например, С-алкил, например, C-алкил, например, -СНСН, например, -СН) и n равно 0 или С-алкилен (например, С-алкилен, например, C-алкилен, например, -СН-СН-, например, -C(CH)-, например, один R представляет собой -СН и другой R представляет собой -(СН)-) и каждое n независимо равно 1-8 (например, 1, 2, 3, 4, 5 или 6), например, трис(гидроксиметил)аминометана (также известного как трис-основание) и/или его соли (например, трис(гидроксиметил)аминометана ацетата (также известного как трис-ацетат), меглюмина и/или диэтаноламина), например, любого из предшествующих, при котором сопряженная кислота амина и/или его соли имеет рКа от 6, 7, 8, 9 или 10 до 11, например, от приблизительно 6, 7, 8 или 9 до 10, например, от приблизительно 7 до 9, например, от приблизительно 8 до 9, представляет собой 1:2, например, по меньшей мере, от приблизительно 1:2, 1:3, 1:4 или 1:5 до 1:6, 1:7, 1:8 до 1:10, 1:15, 1:20 или 1:30, например, по меньшей мере, от приблизительно 1:2,5 до 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10, 1:15, 1:20 или 1:30, например, по меньшей мере, приблизительно 1:2,5, например, по меньшей мере, приблизительно 1:5, например, по меньшей мере, приблизительно 1:10.
1.33 Способ 1.27, в котором молярное соотношение 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфата и трис(гидроксиметил)аминометана представляет собой, по меньшей мере, 1:2, например, по меньшей мере, от приблизительно 1:2, 1:3, 1:4 или 1:5 до 1:6, 1:7, 1:8 до 1:10, 1:15, 1:20 или 1:30, например, по меньшей мере, от приблизительно 1:2,5 до 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10, 1:15, 1:20 или 1:30, например, по меньшей мере, приблизительно 1:2,5, например, по меньшей мере, приблизительно 1:5, например, по меньшей мере, приблизительно 1:10.
1.34 Способ 1.27, в котором молярное соотношение 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфата и соли трис(гидроксиметил)аминометана (например, трис(гидроксиметил)аминометана ацетата) представляет собой, по меньшей мере, 1:2, например, по меньшей мере, от приблизительно 1:2, 1:3, 1:4 или 1:5 до 1:6, 1:7, 1:8 до 1:10, 1:15, 1:20 или 1:30, например, по меньшей мере, от приблизительно 1:2,5 до 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10, 1:15, 1:20 или 1:30, например, по меньшей мере, приблизительно 1:2,5, например, по меньшей мере, приблизительно 1:5, например, по меньшей мере, приблизительно 1:10.
1.35 Способ 1.27, в котором молярное соотношение 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфата и основания, при котором кислота, сопряженная с основанием, имеет рКа от 6, 7, 8, 9 или 10 до 11, например, от приблизительно 6, 7, 8 или 9 до 10, например, от приблизительно 7 до 9, например, от приблизительно 8 до 9, представляет собой, по меньшей мере, 1:2, например, по меньшей мере, от приблизительно 1:2, 1:3, 1:4 или 1:5 до 1:6, 1:7, 1:8 до 1:10, 1:15, 1:20 или 1:30, например, по меньшей мере, от приблизительно 1:2,5 до 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10, 1:15, 1:20 или 1:30, например, по меньшей мере, приблизительно 1:2,5, например, по меньшей мере, приблизительно 1:5, например, по меньшей мере, приблизительно 1:10.
1.36 Способ I или 1.1-1.35, дополнительно включающий смешивание с одним или более объемообразующими агентами, которые могут обеспечить подходящую структуру для лиофилизированной таблетки, например, одним или более из маннита, лактозы, сахарозы, трегалозы, сорбита, глюкозы, рафинозы, аргинина, глицина, гистидина, декстрана (например, декстрана 40), поливинилпирролидона, полиэтиленгликоля и полипропиленгликоля, например, одним или более из маннита, глюкозы, сахарозы, лактозы, трегалозы и декстрана (например, декстрана 40).
1.37 Способ I или 1.1-1.36, дополнительно включающий смешивание с от 5, или 10, или 50 мг до 2 или 5 г одного или более объемообразующих агентов, например, от приблизительно 50 или 100 мг до 200, 300, 500, или 800 мг, или 1, 1,5, 2, 3, 4, или 5 г одного или более объемообразующих агентов.
1.38 Способ I или 1.1-1.37, дополнительно включающий смешивание с декстраном (например, декстраном 40).
1.39 Способ I или 1.1-1.38, дополнительно включающий смешивание с от 5, или 10, или 50 мг до 2 или 5 г декстрана (например, декстрана 40), например, от приблизительно 50 мг или 100 мг до 200, 300, 500, или 800 мг, или 1, 1,5, 2, 3, 4, или 5 г декстрана (например, декстрана 40).

1.40 Способ I или 1.1-1.39, дополнительно включающий смешивание с одним или более солюбилизирующими агентами, например, этилендиаминтетрауксусной кислотой (ЭДТА) или ее солью (например, кальция-динатрия ЭДТА, динатрия ЭДТА, натрия ЭДТА), альфа-циклодекстрином, гидроксипропил-β-циклодекстрином, полисорбатом 80, трет-бутанолом, изопропанолом, дихлорметаном, этанолом, ацетоном и глицерином; одним или более регуляторами температуры разрушения, которые могут смещать вверх температуру общего разрушения, например, одним или более из декстрана, Фиколла, желатина и гидроксиэтилкрахмала; одним или более регуляторами тоничности, например, одним или более из хлорида натрия, хлорида калия, сахарозы, маннита, глюкозы и лактозы; и одним или более антимикробными агентами, например, одним или более из бензилового спирта, фенола, 2-феноксиэтанола, м-крезола, хлорбутанола, парабенов (например, метилпарабена, этилпарабена, пропилпарабена), бензалкония хлорида, бензетония хлорида, соли миристил-гамма-пиколиновой кислоты (например, хлорида миристил-гамма-пиколиновой кислоты) и ртутьорганических соединений и солей (например, фенилмеркурацетата, фенилмеркурбората, фенилмеркурнитрата и тимеросала).
1.41 Способ I или 1.1-1.40, дополнительно включающий измельчение 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфата и одного или более оснований.
1.42 Способ I или 1.1-1.41, дополнительно включающий лиофилизацию 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфата и одного или более оснований, например, с помощью замораживания, первичной сушки и вторичной сушки.
1.43 Способ I или 1.1-1.42, в котором 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфат лиофилизируют, например, с помощью замораживания, первичной сушки и вторичной сушки до смешивания с фармацевтически приемлемым эксципиентом.
1.44 Способ I или 1.1-1.43, в котором 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфат является кристаллическим.
1.45 Способ I или 1.1-1.44, в котором 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфат является аморфным.
1.46 Способ I или 1.1-1.45, дополнительно включающий разбавление или растворение в случае лиофилизации композиции растворителем, например, водным раствором, в фармацевтически приемлемую жидкость (например, раствор или суспензию, например, раствор).
1.47 Способ I или 1.1-1.46, дополнительно включающий смешивание композиции с растворителем, например, стерильным раствором, например, стерильной водой для инъекций, стерильным раствором, содержащим декстрозу (например, декстрозой для инъекций 5%), стерильным раствором, содержащим хлорид натрия (например, хлоридом натрия для инъекций 0,9%), стерильным раствором, содержащим бензиловый спирт (например, бактериостатической водой для инъекций с бензиловым спиртом или бактериостатическим хлоридом натрия для инъекций с бензиловым спиртом) или раствором Рингера с лактатом.
1.48 Способ I или 1.1-1.47, дополнительно включающий смешивание композиции с от 0,5 до 500 мл растворителя, например, водного раствора, например, от приблизительно 1 или 2 мл до 500 мл, например, от приблизительно 1 или 2 мл до 5, 10, 25, 30, 35, 50, 75, 100, 150, 200, 300 или 500 мл, например, от приблизительно 1 или 2 мл до 5, 10, 25, 50, 75, 100 или 200 мл, например, от приблизительно 3,5 или 5 до 10, 25, 50 или 100 мл, например, приблизительно 3,5 или 35 мл.
1.49 Способ I или 1.1-1.48, дополнительно включающий смешивание композиции с от 0,5 до 500 мл стерильного раствора, например, стерильной воды для инъекций, стерильного раствора, содержащего декстрозу (например, декстрозы для инъекций 5%), стерильного раствора, содержащего хлорид натрия (например, хлорида натрия для инъекций 0,9%), стерильного раствора, содержащего бензиловый спирт (например, бактериостатической воды для инъекций с бензиловым спиртом или бактериостатического хлорида натрия для инъекций с бензиловым спиртом) или раствора Рингера с лактатом, например, от приблизительно 1 или 2 мл до 500 мл, например, от приблизительно 1 или 2 мл до 5, 10, 25, 30, 35, 50, 75, 100, 150, 200, 300 или 500 мл, например, от приблизительно 1 или 2 мл до 5, 10, 25, 50, 75, 100 или 200 мл, например, от приблизительно 3,5 или 5 до 10, 25, 50 или 100 мл, например, приблизительно 3,5 или 35 мл.
1.50 Способ I или 1.1-1.49, дополнительно включающий смешивание композиции со стерильной водой для инъекций или стерильным раствором, содержащим хлорид натрия (например, хлоридом натрия для инъекций 0,9%).
1.51 Способ I или 1.1-1.50, дополнительно включающий смешивание композиции со стерильной водой для инъекций.
1.52 Способ 1.51, в котором композицию смешивают с от 0,5 до 500 мл стерильной воды для инъекций, например, от приблизительно 1 или 2 мл до 500 мл, например, от приблизительно 1 или 2 мл до 5, 10, 25, 30, 35, 50, 75, 100, 150, 200, 300 или 500 мл, например, от приблизительно 1 или 2 мл до 5, 10, 25, 50, 75, 100 или 200 мл, например, от приблизительно 3,5 или 5 до 10, 25, 50 или 100 мл, например, приблизительно 3,5 или 35 мл.
1.53 Способ I или 1.1-1.52, дополнительно включающий смешивание композиции со стерильным раствором, содержащим хлорид натрия (например, хлоридом натрия для инъекций 0,9%).
1.54 Способ 1.53, в котором композицию смешивают с от 0,5 до 500 мл стерильного раствора, содержащего хлорид натрия (например, хлорида натрия для инъекций 0,9%), например, от приблизительно 1 или 2 мл до 500 мл, например, от приблизительно 1 или 2 мл до 5, 10, 25, 30, 35, 50, 75, 100, 150, 200, 300 или 500 мл, например, от приблизительно 1 или 2 мл до 5, 10, 25, 50, 75, 100 или 200 мл, например, от приблизительно 3,5 или 5 до 10, 25, 50 или 100 мл, например, приблизительно 3,5 или 35 мл.
1.55 Способ 1.47-1.54, в котором композиция содержит Формулу II
Формула II.
1.56 Способ 1.47-1.55, в котором композиция содержит, по меньшей мере, 1:1 молярное соотношение Формулы II и катиона основания.
1.57 Способ 1.47-1.54, в котором композиция содержит Формулу III
Формула III.
1.58 Способ 1.47-1.54 или 1.57, в котором композиция содержит, по меньшей мере, 1:2 молярное соотношение Формулы III и катиона основания, например, по меньшей мере, от приблизительно 1:2, 1:3, 1:4 или 1:5 до 1:6, 1:7, 1:8 до 1:10, 1:15, 1:20 или 1:30, например, по меньшей мере, от приблизительно 1:2,5 до 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10, 1:15, 1:20 или 1:30, например, по меньшей мере, приблизительно 1:2,5, например, по меньшей мере, приблизительно 1:5, например, по меньшей мере, приблизительно 1:10.
1.59 Способ 1.47-1.58, в котором концентрация Формулы II или Формулы III, например, концентрация Формулы II, например, концентрация Формулы III, представляет собой от 0,01, или 0,02, или 0,05, или 0,1, или 0,5, или 1, или 2 до 250 мМ, например, от приблизительно 0,01, или 0,1, или 0,5 до 1, 2, 5, 10, 15, 20, 25, 40, 50, 60, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 250 мМ или 1000 мМ, например, от приблизительно 1 до 2, 5, 10, 15, 20, 25, 40, 50 или 60 мМ, например, от приблизительно 5, 10, 15, 20, 25 или 50 до 100, 200, 250, 300, 400, 500 или 1000 мМ, например, приблизительно 2, 20 или 200 мМ, например, приблизительно 5, 10, 50, 500, 500 или 1000 мМ.
1.60 Способ 1.47-1.59, в котором растворитель, например, стерильный раствор, содержит основание, например, основание, при котором при растворении композиции в растворителе, например, стерильном растворе, композиция имеет рН от 7, 7,5 или 8 до 10,5, например, от приблизительно 7, 7,5 или 8 до 9,5, например, от приблизительно 7 или 7,5 до 8, например, от приблизительно 7,5 до 8,5, например, приблизительно 7,5, например, приблизительно 8,5, например, от приблизительно 8 до 8,5, например, приблизительно 8,2, например, основание с рКа от 6, 7, 8, 9 или 10 до 11, например, от приблизительно 6, 7, 8 или 9 до 10, например, от приблизительно 7 до 9, например, от приблизительно 8 до 9, от 6 до 11, например, от 6,5 до 10, например, от 7 до 9, например, в котором основание является одним или более из:
1-8
a) соли С-алкил моно-, ди- или трикарбоновой кислоты, например, соли цитрата, например, соли цитрата металла (например, соли цитрата щелочного и/или щелочно-земельного металла, например, соли цитрата щелочного металла, например, цитрата натрия и/или цитрата калия), например, соли тартрата (например, соли тартрата металла, тартрата щелочного металла, например, тартрата натрия), например, соли сукцината (например, соли сукцината металла, например, сукцината щелочного металла, например, сукцината динатрия) и/или, например, соли лактата (например, соли лактата металла, например, лактата щелочного металла, например, лактата натрия),
2
4
2
4
2
4
2
4
b) соли фосфата, например, соли фосфата металла (например, соли фосфата щелочного и/или щелочно-земельного металла, например, соли фосфата щелочного металла, например, фосфата натрия (например, NaHPO и/или NaHPO) и/или фосфата калия (например, KHPO и/или KHPO)),
n
2
n
2
n
3
1-8
1-6
1-4
2
3
3
1-8
1-6
1-4
2
2
2
3
3
2
6
8
8
8
8
8
8
c) амина и/или его соли (например, морфолина, пиперазина, бенетамина, бензатина, триметилглицина, гидрабамина, 4-(2-гидроксиэтил)морфолина, 1-(2-гидроксиэтил)пирролидина, аминокислоты (например, аргинина и/или лизина), моно- и/или полигидроксиалкиламина и/или его соли, например, (HO)RNH, [(HO)R]NH, [(HO)R]N и/или его соли, в котором каждый R представляет собой независимо С-алкил (например, С-алкил, например, C-алкил, например, -СНСН, например, -СН) и n равно 0 или С-алкилен (например, С-алкилен, например, C-алкилен, например, -СН-СН-, например, -C(CH)-, например, один R представляет собой -СН и другой R представляет собой -(СН)-) и каждое n независимо равно 1-8 (например, 1, 2, 3, 4, 5 или 6), например, трис(гидроксиметил)аминометана (также известного как трис-основание) и/или его соли (например, трис(гидроксиметил)аминометана ацетата (также известного как трис-ацетат), меглюмина, диметилэтаноламина, диэтиламина, диэтилэтаноламина и/или диэтаноламина), например, любого из предшествующих, при котором сопряженная кислота амина и/или его соли имеет рКа от 6, 7, 8, 9 или 10 до 11, например, от приблизительно 6, 7, 8 или 9 до 10, например, от приблизительно 7 до 9, например, от приблизительно 8 до 9,
d) соли хлорида металла (например, хлорида цинка),
e) соли ацетата, например, соли ацетата металла (например, соли ацетата щелочного и/или щелочно-земельного металла, например, соли ацетата щелочного металла, например, ацетата натрия и/или ацетата калия),
f) гидроксида и/или алкоксида, например, гидроксида и/или алкоксида металла (например, гидроксида четвертичного аммония, например, гидроксида аммония и/или гидроксида холина, гидроксида лития, гидроксида алюминия, например, гидроксида щелочного и/или щелочно-земельного металла, например, гидроксида натрия, гидроксида калия, гидроксида кальция, гидроксида магния и/или этоксида магния, например, гидроксида натрия),
g) соли карбоната и/или бикарбоната, например, соли карбоната металла и/или бикарбоната металла (например, соли карбоната щелочного и/или щелочно-земельного металла, например, соли бикарбоната щелочного и/или щелочно-земельного металла, например, бикарбоната натрия) и/или
h) соли бората металла (например, соли бората щелочного металла, например, бората натрия),
2
4
2
4
2
4
2
4
например, одним или более из цитрата натрия, NaHPO, трис(гидроксиметил)аминометана и соли трис(гидроксиметил)аминометана (например, трис-ацетата), например, одним или более из цитрата натрия, NaHPO и трис(гидроксиметил)аминометана, например, одним или более из цитрата натрия и NaHPO, например, NaHPO, например, трис(гидроксиметил)аминометана.
1.61 Способ 1.47-1.60, в котором растворитель, например, стерильный раствор, содержит основание, например, основание, при котором при растворении композиции в растворителе, например, стерильном растворе, композиция имеет рН от 7, 7,5 или 8 до 10,5, например, от приблизительно 7, 7,5 или 8 до 9,5, например, от приблизительно 7 или 7,5 до 8, например, от приблизительно 7,5 до 8,5, например, приблизительно 7,5, например, приблизительно 8,5, например, от приблизительно 8 до 8,5, например, приблизительно 8,2, например, основание с рКа от 6, 7, 8, 9 или 10 до 11, например, от приблизительно 6, 7, 8 или 9 до 10, например, от приблизительно 7 до 9, например, от приблизительно 8 до 9, например, в котором основание является одним или более из:
а) соли цитрата металла (например, соли цитрата щелочного и/или щелочно-земельного металла, например, соли цитрата щелочного металла, например, цитрата натрия и/или цитрата калия),
2
4
2
4
2
4
2
4
b) соли фосфата металла (например, соли фосфата щелочного и/или щелочно-земельного металла, например, соли фосфата щелочного металла, например, фосфата натрия (например, NaHPO и/или NaHPO) и/или фосфата калия (например, KHPO и/или KHPO)),
n
2
n
2
n
3
1-8
1-6
1-4
2
3
3
1-8
1-6
1-4
2
2
2
3
3
2
6
8
8
8
8
8
8
c) амина и/или его соли (например, морфолина, аминокислоты (например, аргинина), моно- и/или полигидроксиалкиламина и/или его соли, например, (HO)RNH, [(HO)R]NH, [(HO)R]N и/или его соли, в котором каждый R представляет собой независимо С-алкил (например, С-алкил, например, C-алкил, например, -СНСН, например, -СН) и n равно 0 или С-алкилен (например, С-алкилен, например, C-алкилен, например, -СН-СН-, например, -C(CH)-, например, один R представляет собой -СН и другой R представляет собой -(СН)-) и каждое n независимо равно 1-8 (например, 1, 2, 3, 4, 5 или 6), например, трис(гидроксиметил)аминометана (также известного как трис-основание) и/или его соли (например, трис(гидроксиметил)аминометана ацетата (также известного как трис-ацетат), меглюмина и/или диэтаноламина), например, любого из предшествующих, при котором сопряженная кислота амина и/или его соли имеет рКа от 6, 7, 8, 9 или 10 до 11, например, от приблизительно 6, 7, 8 или 9 до 10, например, от приблизительно 7 до 9, например, от приблизительно 8 до 9,
d) соли ацетата металла (например, соли ацетата щелочного и/или щелочно-земельного металла, например, соли ацетата щелочного металла, например, ацетата натрия и/или ацетата калия),
e) гидроксида металла (например, гидроксида щелочного и/или щелочно-земельного металла, например, гидроксида натрия, гидроксида калия, гидроксида кальция и/или гидроксида магния, например, гидроксида натрия),
f) соли карбоната и/или бикарбоната металла (например, соли карбоната щелочного и/или щелочно-земельного металла, например, соли бикарбоната щелочного и/или щелочно-земельного металла, например, бикарбоната натрия) и/или
g) соли бората металла (например, соли бората щелочного металла, например, бората натрия),
2
4
2
4
2
4
2
4
например, одним или более из цитрата натрия, NaHPO, трис(гидроксиметил)аминометана и соли трис(гидроксиметил)аминометана (например, трис-ацетата), например, одним или более из цитрата натрия, NaHPO и трис(гидроксиметил)аминометана, например, одним или более из цитрата натрия и NaHPO, например, NaHPO, например, трис(гидроксиметил)аминометана.
2
4
1.62 Способ 1.61, в котором 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфат и основание, например, цитрат натрия, фосфат натрия (например, NaHPO), трис(гидроксиметил)аминометан и/или соль трис(гидроксиметил)аминометана (например, трис-ацетат), образуют соль.
1.63 Способ 1.60-1.62, в котором растворитель, например, стерильный раствор, содержит от 1 или 5 мг до 200 или 500 мг одного или более оснований, например, от приблизительно 1, или 5, или 10 мг до 15, 20, 25, 30, 40, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 1000 или 1500 мг, например, от приблизительно 15, 20, 30, 50 или 100 до 200, 250, 400, 450, 500, 600, 700, 800, 1000 или 1500 мг.
1.64 Способ 1.60-1.63, в котором концентрация каждого из одного или более оснований представляет собой от 0,01, или 0,02, или 0,05, или 0,1, или 0,5, или 1, или 2 до 250 мМ, например, от приблизительно 0,01, или 0,1, или 0,5 до 1, 2, 5, 10, 15, 20, 25, 40, 50, 60, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 250 или 1000 мМ, например, от приблизительно 1 до 2, 5, 10, 15, 20, 25, 40, 50 или 60 мМ, например, от приблизительно 5, 10, 15, 20, 25 или 50 до 100, 200, 250, 300, 400, 500 или 1000 мМ, например, приблизительно 2, 20 или 200 мМ, например, приблизительно 5, 10, 50, 500, 500 или 1000 мМ, например, от приблизительно 5, 10, 15, 20, 25 или 50 до 100, 200, 250, 300, 400, 500 или 1000 мМ, например, приблизительно 2, 20 или 200 мМ, например, приблизительно 5, 10, 50, 500, 500 или 1000 мМ, например, в котором концентрация каждого из одного или более оснований представляет собой от 2 или 3 до 5, 6, 8, 10, 15 или 20 эквивалентов Формулы II, например, от приблизительно 2,5 или 5 до 10, например, приблизительно 2,5, например, приблизительно 5, например, в котором концентрация каждого из одного или более оснований представляет собой от 2 или 3 до 5, 6, 8, 10, 15 или 20 эквивалентов Формулы III, например, от приблизительно 5 до 10, например, приблизительно 5, например, приблизительно 10.
2
4
1.65 Способ 1.60-1.64, в котором одно или более оснований включают одно или более из соли цитрата металла (например, цитрата натрия) и соли фосфата металла (например, фосфата натрия, например, NaHPO).
1.66 Способ 1.60-1.65, в котором одно или более оснований включают соль цитрата металла (например, цитрат натрия).
1.67 Способ 1.66, в котором растворитель, например, стерильный раствор, содержит от 1 или 5 мг до 200 или 500 мг соли цитрата металла (например, цитрата натрия), например, от приблизительно 1, или 5, или 10 мг до 15, 20, 25, 30, 40, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 1000 или 1500 мг, например, от приблизительно 15, 20, 30, 50 или 100 до 200, 250, 400, 450, 500, 600, 700, 800, 1000 или 1500 мг.
1.68 Способ 1.67, в котором концентрация соли цитрата металла (например, цитрата натрия) представляет собой от 0,01, или 0,02, или 0,05, или 0,1, или 0,5, или 1, или 2 до 250 мМ, например, от приблизительно 0,01, или 0,1, или 0,5 до 1, 2, 5, 10, 15, 20, 25, 40, 50, 60, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 250 или 1000 мМ, например, от приблизительно 1 до 2, 5, 10, 15, 20, 25, 40, 50 или 60 мМ, например, от приблизительно 5, 10, 15, 20, 25 или 50 до 100, 200, 250, 300, 400, 500 или 1000 мМ, например, приблизительно 2, 20 или 200 мМ, например, приблизительно 5, 10, 50, 500, 500 или 1000 мМ, например, от приблизительно 5, 10, 15, 20, 25 или 50 до 100, 200, 250, 300, 400, 500 или 1000 мМ, например, приблизительно 2, 20 или 200 мМ, например, приблизительно 5, 10, 50, 500, 500 или 1000 мМ, например, в котором концентрация соли цитрата металла представляет собой от 2 или 3 до 5, 6, 8, 10, 15 или 20 эквивалентов Формулы II, например, от приблизительно 2,5 или 5 до 10, например, приблизительно 2,5, например, приблизительно 5, например, в котором концентрация соли цитрата металла представляет собой от 2 или 3 до 5, 6, 8, 10, 15 или 20 эквивалентов Формулы III, например, приблизительно от 5 до 10, например, приблизительно 5, например, приблизительно 10.
2
4
1.69 Способ 1.60-1.68, в котором одно или более оснований включают соль фосфата металла (например, фосфат натрия, например, NaHPO).
2
4
1.70 Способ 1.69, в котором растворитель, например, стерильный раствор, содержит от 1 или 5 мг до 200 или 500 мг соли фосфата металла (например, фосфата натрия, например, NaHPO), например, от приблизительно 1, или 5, или 10 мг до 15, 20, 25, 30, 40, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 1000 или 1500 мг, например, от приблизительно 15, 20, 30, 50 или 100 до 200, 250, 400, 450, 500, 600, 700, 800, 1000 или 1500 мг.
2
4
2
4
2
4
1.71 Способ 1.70, в котором концентрация соли фосфата металла (например, фосфата натрия, например, NaHPO) представляет собой от 0,01, или 0,02, или 0,05, или 0,1, или 0,5, или 1, или 2 до 250 мМ, например, от приблизительно 0,01, или 0,1, или 0,5 до 1, 2, 5, 10, 15, 20, 25, 40, 50, 60, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 250 или 1000 мМ, например, от приблизительно 1 до 2, 5, 10, 15, 20, 25, 40, 50 или 60 мМ, например, от приблизительно 5, 10, 15, 20, 25 или 50 до 100, 200, 250, 300, 400, 500 или 1000 мМ, например, приблизительно 2, 20 или 200 мМ, например, приблизительно 5, 10, 50, 500, 500 или 1000 мМ, например, от приблизительно 5, 10, 15, 20, 25 или 50 до 100, 200, 250, 300, 400, 500 или 1000 мМ, например, приблизительно 2, 20 или 200 мМ, например, приблизительно 5, 10, 50, 500, 500 или 1000 мМ, например, в котором концентрация соли фосфата металла (например, фосфата натрия, например, NaHPO) представляет собой от 2 или 3 до 5, 6, 8, 10, 15 или 20 эквивалентов Формулы II, например, от приблизительно 2,5 или 5 до 10, например, приблизительно 2,5, например, приблизительно 5, например, в котором концентрация соли фосфата металла (например, фосфата натрия, например, NaHPO) представляет собой от 2 или 3 до 5, 6, 8, 10, 15 или 20 эквивалентов Формулы III, например, от приблизительно 5 до 10, например, приблизительно 5, например, приблизительно 10.
n
2
n
2
n
3
1-8
1-6
1-4
2
3
3
1-8
1-6
1-4
2
2
2
3
3
2
6
8
8
8
8
8
8
1.72 Способ 1.60-1.71, в котором одно или более оснований включают амин и/или его соль (например, морфолин, аминокислоту (например, аргинин), моно- и/или полигидроксиалкиламин и/или его соль, например, (HO)RNH, [(HO)R]NH, [(HO)R]N и/или его соль, в котором каждый R представляет собой независимо С-алкил (например, С-алкил, например, C-алкил, например, -СНСН, например, -СН) и n равно 0 или С-алкилен (например, С-алкилен, например, C-алкилен, например, -СН-СН-, например, -C(CH)-, например, один R представляет собой -СН и другой R представляет собой -(СН)-) и каждое n независимо равно 1-8 (например, 1, 2, 3, 4, 5 или 6), например, трис(гидроксиметил)аминометан (также известный как трис-основание) и/или его соль (например, трис(гидроксиметил)аминометана ацетат (также известный как трис-ацетат), меглюмин и/или диэтаноламин), например, любой из предшествующих, при котором сопряженная кислота амина и/или его соли имеет рКа от 6, 7, 8, 9 или 10 до 11, например, от приблизительно 6, 7, 8 или 9 до 10, например, от приблизительно 7 до 9, например, от приблизительно 8 до 9.
n
2
n
2
n
3
1-8
1-6
1-4
2
3
3
1-8
1-6
1-4
2
2
2
3
3
2
6
8
8
8
8
8
8
1.73 Способ 1.72, в котором растворитель, например, стерильный раствор, содержит от 1 или 5 мг до 200 или 500 мг амина и/или его соли (например, морфолина, аминокислоты (например, аргинина), моно- и/или полигидроксиалкиламина и/или его соли, например, (HO)RNH, [(HO)R]NH, [(HO)R]N и/или его соли, в котором каждый R представляет собой независимо С-алкил (например, С-алкил, например, C-алкил, например, -СНСН, например, -СН) и n равно 0 или С-алкилен (например, С-алкилен, например, C-алкилен, например, -СН-СН-, например, -C(CH)-, например, один R представляет собой -СН и другой R представляет собой -(СН)-) и каждое n независимо равно 1-8 (например, 1, 2, 3, 4, 5 или 6), например, трис(гидроксиметил)аминометана (также известного как трис-основание) и/или его соли (например, трис(гидроксиметил)аминометана ацетата (также известного как трис-ацетат), меглюмина и/или диэтаноламина), например, любого из предшествующих, при котором сопряженная кислота амина и/или его соли имеет рКа от 6 до 11, например, от 6,5 до 10, например, от 7 до 9, например, от приблизительно 1, или 5, или 10 мг до 15, 20, 25, 30, 40, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 1000 или 1500 мг, например, от приблизительно 15, 20, 30, 50 или 100 до 200, 250, 400, 450, 500, 600, 700, 800, 1000 или 1500 мг.
n
2
n
2
n
3
1-8
1-6
1-4
2
3
3
1-8
1-6
1-4
2
2
2
3
3
2
6
n
2
n
2
n
3
1-8
1-6
1-4
2
3
3
1-8
1-6
1-4
2
2
2
3
3
2
6
n
2
n
2
n
3
1-8
1-6
1-4
2
3
3
1-8
1-6
1-4
2
2
2
3
3
2
6
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
1.74 Способ 1.72, в котором концентрация амина и/или его соли (например, морфолина, аминокислоты (например, аргинина), моно- и/или полигидроксиалкиламина и/или его соли, например, (HO)RNH, [(HO)R]NH, [(HO)R]N и/или его соли, в котором каждый R представляет собой независимо С-алкил (например, С-алкил, например, C-алкил, например, -СНСН, например, -СН) и n равно 0 или С-алкилен (например, С-алкилен, например, C-алкилен, например, -СН-СН-, например, -C(CH)-, например, один R представляет собой -СН и другой R представляет собой -(СН)-) и каждое n независимо равно 1-8 (например, 1, 2, 3, 4, 5 или 6), например, трис(гидроксиметил)аминометана (также известного как трис-основание) и/или его соли (например, трис(гидроксиметил)аминометана ацетата (также известного как трис-ацетат), меглюмина и/или диэтаноламина), например, любого из предшествующих, при котором сопряженная кислота амина и/или его соли имеет рКа от 6, 7, 8, 9 или 10 до 11, например, от приблизительно 6, 7, 8 или 9 до 10, например, от приблизительно 7 до 9, например, от приблизительно 8 до 9, представляет собой от 0,01, или 0,02, или 0,05, или 0,1, или 0,5, или 1, или 2 до 250 мМ, например, от приблизительно 0,01, или 0,1, или 0,5 до 1, 2, 5, 10, 15, 20, 25, 40, 50, 60, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 250 или 1000 мМ, например, от приблизительно 1 до 2, 5, 10, 15, 20, 25, 40, 50 или 60 мМ, например, от приблизительно 5, 10, 15, 20, 25 или 50 до 100, 200, 250, 300, 400, 500 или 1000 мМ, например, приблизительно 2, 20 или 200 мМ, например, приблизительно 5, 10, 50, 500, 500 или 1000 мМ, например, от приблизительно 5, 10, 15, 20, 25 или 50 до 100, 200, 250, 300, 400, 500 или 1000 мМ, например, приблизительно 2, 20 или 200 мМ, например, приблизительно 5, 10, 50, 500, 500 или 1000 мМ, например, в котором концентрация амина и/или его соли (например, морфолина, аминокислоты (например, аргинина), моно- и/или полигидроксиалкиламина и/или его соли, например, (HO)RNH, [(HO)R]NH, [(HO)R]N и/или его соли, в котором каждый R представляет собой независимо С-алкил (например, С-алкил, например, C-алкил, например, -СНСН, например, -СН) и n равно 0 или С-алкилен (например, С-алкилен, например, C-алкилен, например, -СН-СН-, например, -C(CH)-, например, один R представляет собой -СН и другой R представляет собой -(СН)-) и каждое n независимо равно 1-8 (например, 1, 2, 3, 4, 5 или 6), например, трис(гидроксиметил)аминометана (также известного как трис-основание) и/или его соли (например, трис(гидроксиметил)аминометана ацетата (также известного как трис-ацетат), меглюмина и/или диэтаноламина) представляет собой от 2 или 3 до 5, 6, 8, 10, 15 или 20 эквивалентов Формулы II, например, от приблизительно 2,5 или 5 до 10, например, приблизительно 2,5, например, приблизительно 5, например, в котором концентрация амина и/или его соли (например, морфолина, аминокислоты (например, аргинина), моно- и/или полигидроксиалкиламина и/или его соли, например, (HO)RNH, [(HO)R]NH, [(HO)R]N и/или его соли, в котором каждый R представляет собой независимо С-алкил (например, С-алкил, например, C-алкил, например, -СНСН, например, -СН) и n равно 0 или С-алкилен (например, С-алкилен, например, C-алкилен, например, -СН-СН-, например, -C(CH)-, например, один R представляет собой -СН и другой R представляет собой -(СН)-) и каждое n независимо равно 1-8 (например, 1, 2, 3, 4, 5 или 6), например, трис(гидроксиметил)аминометана (также известного как трис-основание) и/или его соли (например, трис(гидроксиметил)аминометана ацетата (также известного как трис-ацетат), меглюмина и/или диэтаноламина) представляет собой от 2 или 3 до 5, 6, 8, 10, 15 или 20 эквивалентов Формулы III, например, от приблизительно 5 до 10, например, приблизительно 5, например, приблизительно 10.
n
2
n
2
n
3
1-8
1-6
1-4
2
3
3
1-8
1-6
1-4
2
2
2
3
3
2
6
8
8
8
8
8
8
1.75 Способ 1.60-1.74, в котором одно или более оснований включают моно- и/или полигидроксиалкиламин и/или его соль, например, (HO)RNH, [(HO)R]NH, [(HO)R]N и/или его соль, в котором каждый R представляет собой независимо С-алкил (например, С-алкил, например, C-алкил, например, -СНСН, например, -СН) и n равно 0 или С-алкилен (например, С-алкилен, например, C-алкилен, например, -СН-СН-, например, -C(CH)-, например, один R представляет собой -СН и другой R представляет собой -(СН)-) и каждое n независимо равно 1-8 (например, 1, 2, 3, 4, 5 или 6), например, трис(гидроксиметил)аминометан (также известный как трис-основание) и/или его соль (например, трис(гидроксиметил)аминометана ацетат (также известный как трис-ацетат), меглюмин и/или диэтаноламин).
n
2
n
2
n
3
1-8
1-6
1-4
2
3
3
1-8
1-6
1-4
2
2
2
3
3
2
6
8
8
8
8
8
8
1.76 Способ 1.75, в котором растворитель, например, стерильный раствор, содержит от 1 или 5 мг до 200 или 500 мг моно- и/или полигидроксиалкиламина и/или его соли, например, (HO)RNH, [(HO)R]NH, [(HO)R]N и/или его соли, в котором каждый R представляет собой независимо С-алкил (например, С-алкил, например, C-алкил, например, -СНСН, например, -СН) и n равно 0 или С-алкилен (например, С-алкилен, например, C-алкилен, например, -СН-СН-, например, -C(CH)-, например, один R представляет собой -СН и другой R представляет собой -(СН)-) и каждое n независимо равно 1-8 (например, 1, 2, 3, 4, 5 или 6), например, трис(гидроксиметил)аминометана (также известного как трис-основание) и/или его соли (например, трис(гидроксиметил)аминометана ацетата (также известного как трис-ацетат), меглюмина и/или диэтаноламина), например, от приблизительно 1, или 5, или 10 мг до 15, 20, 25, 30, 40, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 1000 или 1500 мг, например, от приблизительно 15, 20, 30, 50 или 100 до 200, 250, 400, 450, 500, 600, 700, 800, 1000 или 1500 мг.
n
2
n
2
n
3
1-8
1-6
1-4
2
3
3
1-8
1-6
1-4
2
2
2
3
3
2
6
n
2
n
2
n
3
1-8
1-6
1-4
2
3
3
1-8
1-6
1-4
2
2
2
3
3
2
6
n
2
n
2
n
3
1-8
1-6
1-4
2
3
3
1-8
1-6
1-4
2
2
2
3
3
2
6
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
1.77 Способ 1.76, в котором концентрация моно- и/или полигидроксиалкиламина и/или его соли, например, (HO)RNH, [(HO)R]NH, [(HO)R]N и/или его соли, в котором каждый R представляет собой независимо С-алкил (например, С-алкил, например, C-алкил, например, -СНСН, например, -СН) и n равно 0 или С-алкилен (например, С-алкилен, например, C-алкилен, например, -СН-СН-, например, -C(CH)-, например, один R представляет собой -СН и другой R представляет собой -(СН)-) и каждое n независимо равно 1-8 (например, 1, 2, 3, 4, 5 или 6), например, трис(гидроксиметил)аминометана (также известного как трис-основание) и/или его соли (например, трис(гидроксиметил)аминометана ацетата (также известного как трис-ацетат), меглюмина и/или диэтаноламина) представляет собой от 0,01, или 0,02, или 0,05, или 0,1, или 0,5, или 1, или 2 до 250 мМ, например, от приблизительно 0,01, или 0,1, или 0,5 до 1, 2, 5, 10, 15, 20, 25, 40, 50, 60, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 250 или 1000 мМ, например, от приблизительно 1 до 2, 5, 10, 15, 20, 25, 40, 50 или 60 мМ, например, от приблизительно 5, 10, 15, 20, 25 или 50 до 100, 200, 250, 300, 400, 500 или 1000 мМ, например, приблизительно 2, 20 или 200 мМ, например, приблизительно 5, 10, 50, 500, 500 или 1000 мМ, например, от приблизительно 5, 10, 15, 20, 25 или 50 до 100, 200, 250, 300, 400, 500 или 1000 мМ, например, приблизительно 2, 20 или 200 мМ, например, приблизительно 5, 10, 50, 500, 500 или 1000 мМ, например, в котором концентрация моно- и/или полигидроксиалкиламина и/или его соли, например, (HO)RNH, [(HO)R]NH, [(HO)R]N и/или его соли, в котором каждый R представляет собой независимо С-алкил (например, С-алкил, например, C-алкил, например, -СНСН, например, -СН) и n равно 0 или С-алкилен (например, С-алкилен, например, C-алкилен, например, -СН-СН-, например, -C(CH)-, например, один R представляет собой -СН и другой R представляет собой -(СН)-) и каждое n независимо равно 1-8 (например, 1, 2, 3, 4, 5 или 6), например, трис(гидроксиметил)аминометана (также известного как трис-основание) и/или его соли (например, трис(гидроксиметил)аминометана ацетата (также известного как трис-ацетат), меглюмина и/или диэтаноламина) представляет собой от 2 или 3 до 5, 6, 8, 10, 15 или 20 эквивалентов Формулы II, например, от приблизительно 2,5 или 5 до 10, например, приблизительно 2,5, например, приблизительно 5, например, в котором концентрация каждого из моно- и/или полигидроксиалкиламина и/или его соли, например, (HO)RNH, [(HO)R]NH, [(HO)R]N и/или его соли, в котором каждый R представляет собой независимо С-алкил (например, С-алкил, например, C-алкил, например, -СНСН, например, -СН) и n равно 0 или С-алкилен (например, С-алкилен, например, C-алкилен, например, -СН-СН-, например, -C(CH)-, например, один R представляет собой -СН и другой R представляет собой -(СН)-) и каждое n независимо равно 1-8 (например, 1, 2, 3, 4, 5 или 6), например, трис(гидроксиметил)аминометана (также известного как трис-основание) и/или его соли (например, трис(гидроксиметил)аминометана ацетата (также известного как трис-ацетат), меглюмина и/или диэтаноламина) представляет собой от 2 или 3 до 5, 6, 8, 10, 15 или 20 эквивалентов Формулы III, например, от приблизительно 5 до 10, например, приблизительно 5, например, приблизительно 10.
n
2
n
2
n
3
1-8
1-6
1-4
2
3
3
1-8
1-6
1-4
2
2
2
3
3
2
6
8
8
8
8
8
8
1.78 Способ 1.60-1.77, в котором одно или более оснований включают (HO)RNH, [(HO)R]NH, [(HO)R]N и/или его соль, в котором каждый R представляет собой независимо С-алкил (например, С-алкил, например, C-алкил, например, -СНСН, например, -СН) и n равно 0 или С-алкилен (например, С-алкилен, например, C-алкилен, например, -СН-СН-, например, -C(CH)-, например, один R представляет собой -СН и другой R представляет собой -(СН)-) и каждое n независимо равно 1-8 (например, 1, 2, 3, 4, 5 или 6), например, трис(гидроксиметил)аминометан (также известный как трис-основание) и/или его соль (например, трис(гидроксиметил)аминометана ацетат (также известный как трис-ацетат), меглюмин и/или диэтаноламин).
n
2
n
2
n
3
1-8
1-6
1-4
2
3
3
1-8
1-6
1-4
2
2
2
3
3
2
6
8
8
8
8
8
8
1.79 Способ 1.78, в котором растворитель, например, стерильный раствор, содержит от 1 или 5 мг до 200 или 500 мг (HO)RNH, [(HO)R]NH, [(HO)R]N и/или его соли, в котором каждый R представляет собой независимо С-алкил (например, С-алкил, например, C-алкил, например, -СНСН, например, -СН) и n равно 0 или С-алкилен (например, С-алкилен, например, C-алкилен, например, -СН-СН-, например, -C(CH)-, например, один R представляет собой -СН и другой R представляет собой -(СН)-) и каждое n независимо равно 1-8 (например, 1, 2, 3, 4, 5 или 6), например, трис(гидроксиметил)аминометана (также известного как трис-основание) и/или его соли (например, трис(гидроксиметил)аминометана ацетата (также известного как трис-ацетат), меглюмина и/или диэтаноламина), например, от приблизительно 1, или 5, или 10 мг до 15, 20, 25, 30, 40, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 1000 или 1500 мг, например, от приблизительно 15, 20, 30, 50 или 100 до 200, 250, 400, 450, 500, 600, 700, 800, 1000 или 1500 мг.
n
2
n
2
n
3
1-8
1-6
1-4
2
3
3
1-8
1-6
1-4
2
2
2
3
3
2
6
n
2
n
2
n
3
1-8
1-6
1-4
2
3
3
1-8
1-6
1-4
2
2
2
3
3
2
6
n
2
n
2
n
3
1-8
1-6
1-4
2
3
3
1-8
1-6
1-4
2
2
2
3
3
2
6
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
1.80 Способ 1.78, в котором концентрация (HO)RNH, [(HO)R]NH, [(HO)R]N и/или его соли, в котором каждый R представляет собой независимо С-алкил (например, С-алкил, например, C-алкил, например, -СНСН, например, -СН) и n равно 0 или С-алкилен (например, С-алкилен, например, C-алкилен, например, -СН-СН-, например, -C(CH)-, например, один R представляет собой -СН и другой R представляет собой -(СН)-) и каждое n независимо равно 1-8 (например, 1, 2, 3, 4, 5 или 6), например, трис(гидроксиметил)аминометана (также известного как трис-основание) и/или его соли (например, трис(гидроксиметил)аминометана ацетата (также известного как трис-ацетат), меглюмина и/или диэтаноламина) представляет собой от 0,01, или 0,02, или 0,05, или 0,1, или 0,5, или 1, или 2 до 250 мМ, например, от приблизительно 0,01, или 0,1, или 0,5 до 1, 2, 5, 10, 15, 20, 25, 40, 50, 60, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 250 или 1000 мМ, например, от приблизительно 1 до 2, 5, 10, 15, 20, 25, 40, 50 или 60 мМ, например, от приблизительно 5, 10, 15, 20, 25 или 50 до 100, 200, 250, 300, 400, 500 или 1000 мМ, например, приблизительно 2, 20 или 200 мМ, например, приблизительно 5, 10, 50, 500, 500 или 1000 мМ, например, от приблизительно 5, 10, 15, 20, 25 или 50 до 100, 200, 250, 300, 400, 500 или 1000 мМ, например, приблизительно 2, 20 или 200 мМ, например, приблизительно 5, 10, 50, 500, 500 или 1000 мМ, например, в котором концентрация (HO)RNH, [(HO)R]NH, [(HO)R]N и/или его соли, в котором каждый R представляет собой независимо С-алкил (например, С-алкил, например, C-алкил, например, -СНСН, например, -СН) и n равно 0 или С-алкилен (например, С-алкилен, например, C-алкилен, например, -СН-СН-, например, -C(CH)-, например, один R представляет собой -СН и другой R представляет собой -(СН)-) и каждое n независимо равно 1-8 (например, 1, 2, 3, 4, 5 или 6), например, трис(гидроксиметил)аминометана (также известного как трис-основание) и/или его соли (например, трис(гидроксиметил)аминометана ацетата (также известного как трис-ацетат), меглюмина и/или диэтаноламина) представляет собой от 2 или 3 до 5, 6, 8, 10, 15 или 20 эквивалентов Формулы II, например, от приблизительно 2,5 или 5 до 10, например, приблизительно 2,5, например, приблизительно 5, например, в котором концентрация (HO)RNH, [(HO)R]NH, [(HO)R]N и/или его соли, в котором каждый R представляет собой независимо С-алкил (например, С-алкил, например, C-алкил, например, -СНСН, например, -СН) и n равно 0 или С-алкилен (например, С-алкилен, например, C-алкилен, например, -СН-СН-, например, -C(CH)-, например, один R представляет собой -СН и другой R представляет собой -(СН)-) и каждое n независимо равно 1-8 (например, 1, 2, 3, 4, 5 или 6), например, трис(гидроксиметил)аминометана (также известного как трис-основание) и/или его соли (например, трис(гидроксиметил)аминометана ацетата (также известного как трис-ацетат), меглюмина и/или диэтаноламина) представляет собой от 2 или 3 до 5, 6, 8, 10, 15 или 20 эквивалентов Формулы III, например, от приблизительно 5 до 10, например, приблизительно 5, например, приблизительно 10.
1.81 Способ 1.60-1.80, в котором одно или более оснований включают трис(гидроксиметил)аминометан и/или меглюмин, например, трис(гидроксиметил)аминометан, например, меглюмин.
1.82 Способ 1.81, в котором растворитель, например, стерильный раствор, содержит от 1 или 5 мг до 200 или 500 мг трис(гидроксиметил)аминометана, например, от приблизительно 1, или 5, или 10 мг до 15, 20, 25, 30, 40, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 1000 или 1500 мг, например, от приблизительно 15, 20, 30, 50 или 100 до 200, 250, 400, 450, 500, 600, 700, 800, 1000 или 1500 мг и/или в котором растворитель, например, стерильный раствор, содержит от 1 или 5 мг до 200 или 500 мг меглюмина, например, от приблизительно 1, или 5, или 10 мг до 15, 20, 25, 30, 40, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 1000 или 1500 мг, например, от приблизительно 15, 20, 30, 50 или 100 до 200, 250, 400, 450, 500, 600, 700, 800, 1000 или 1500 мг.
1.83 Способ 1.81, в котором концентрация трис(гидроксиметил)аминометана представляет собой от 0,01, или 0,02, или 0,05, или 0,1, или 0,5, или 1, или 2 до 250 мМ, например, от приблизительно 0,01, или 0,1, или 0,5 до 1, 2, 5, 10, 15, 20, 25, 40, 50, 60, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 250 или 1000 мМ, например, от приблизительно 1 до 2, 5, 10, 15, 20, 25, 40, 50 или 60 мМ, например, от приблизительно 5, 10, 15, 20, 25 или 50 до 100, 200, 250, 300, 400, 500 или 1000 мМ, например, приблизительно 2, 20 или 200 мМ, например, приблизительно 5, 10, 50, 500, 500 или 1000 мМ, например, от приблизительно 5, 10, 15, 20, 25 или 50 до 100, 200, 250, 300, 400, 500 или 1000 мМ, например, приблизительно 2, 20 или 200 мМ, например, приблизительно 5, 10, 50, 500, 500 или 1000 мМ, например, в котором концентрация трис(гидроксиметил)аминометана представляет собой от 2 или 3 до 5, 6, 8, 10, 15 или 20 эквивалентов Формулы II, например, от приблизительно 2,5 или 5 до 10, например, приблизительно 2,5, например, приблизительно 5, например, в котором концентрация трис(гидроксиметил)аминометана представляет собой от 2 или 3 до 5, 6, 8, 10, 15 или 20 эквивалентов Формулы III, например, от приблизительно 5 до 10, например, приблизительно 5, например, приблизительно 10 и/или в котором концентрация меглюмина представляет собой от 0,01, или 0,02, или 0,05, или 0,1, или 0,5, или 1, или 2 до 250 мМ, например, от приблизительно 0,01, или 0,1, или 0,5 до 1, 2, 5, 10, 15, 20, 25, 40, 50, 60, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 250 или 1000 мМ, например, от приблизительно 1 до 2, 5, 10, 15, 20, 25, 40, 50 или 60 мМ, например, от приблизительно 5, 10, 15, 20, 25 или 50 до 100, 200, 250, 300, 400, 500 или 1000 мМ, например, приблизительно 2, 20 или 200 мМ, например, приблизительно 5, 10, 50, 500, 500 или 1000 мМ, например, от приблизительно 5, 10, 15, 20, 25 или 50 до 100, 200, 250, 300, 400, 500 или 1000 мМ, например, приблизительно 2, 20 или 200 мМ, например, приблизительно 5, 10, 50, 500, 500 или 1000 мМ, например, в котором концентрация меглюмина представляет собой от 2 или 3 до 5, 6, 8, 10, 15 или 20 эквивалентов Формулы II, например, от приблизительно 2,5 или 5 до 10, например, приблизительно 2,5, например, приблизительно 5, например, в котором концентрация меглюмина представляет собой от 2 или 3 до 5, 6, 8, 10, 15 или 20 эквивалентов Формулы III, например, от приблизительно 5 до 10, например, приблизительно 5, например, приблизительно 10.
1.84 Способ 1.60-1.83, в котором одно или более оснований включают соль трис(гидроксиметил)аминометана (например, трис(гидроксиметил)аминометана ацетат).
1.85 Способ 1.84, в котором растворитель, например, стерильный раствор, содержит от 1 или 5 мг до 200 или 500 мг соли трис(гидроксиметил)аминометана (например, трис(гидроксиметил)аминометана ацетата), например, от приблизительно 1, или 5, или 10 мг до 15, 20, 25, 30, 40, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 1000 или 1500 мг, например, от приблизительно 15, 20, 30, 50 или 100 до 200, 250, 400, 450, 500, 600, 700, 800, 1000 или 1500 мг.
1.86 Способ 1.84, в котором концентрация соли трис(гидроксиметил)аминометана (например, трис(гидроксиметил)аминометана ацетата) представляет собой от 0,01, или 0,02, или 0,05, или 0,1, или 0,5, или 1, или 2 до 250 мМ, например, от приблизительно 0,01, или 0,1, или 0,5 до 1, 2, 5, 10, 15, 20, 25, 40, 50, 60, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 250 или 1000 мМ, например, от приблизительно 1 до 2, 5, 10, 15, 20, 25, 40, 50 или 60 мМ, например, от приблизительно 5, 10, 15, 20, 25 или 50 до 100, 200, 250, 300, 400, 500 или 1000 мМ, например, приблизительно 2, 20 или 200 мМ, например, приблизительно 5, 10, 50, 500, 500 или 1000 мМ.
1.87 Способ 1.60-1.86, в котором одно или более оснований включают основание, при котором кислота, сопряженная с основанием, имеет рКа от 6, 7, 8, 9 или 10 до 11, например, от приблизительно 6, 7, 8 или 9 до 10, например, от приблизительно 7 до 9, например, от приблизительно 8 до 9.
1.88 Способ 1.87, в котором растворитель, например, стерильный раствор, содержит от 1 или 5 мг до 200 или 500 мг основания, например, от приблизительно 1, или 5, или 10 мг до 15, 20, 25, 30, 40, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 1000 или 1500 мг, например, от приблизительно 15, 20, 30, 50 или 100 до 200, 250, 400, 450, 500, 600, 700, 800, 1000 или 1500 мг.
1.89 Способ 1.87, в котором концентрация основания представляет собой от 0,01, или 0,02, или 0,05, или 0,1, или 0,5, или 1, или 2 до 250 мМ, например, от приблизительно 0,01, или 0,1, или 0,5 до 1, 2, 5, 10, 15, 20, 25, 40, 50, 60, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 250 или 1000 мМ, например, от приблизительно 1 до 2, 5, 10, 15, 20, 25, 40, 50 или 60 мМ, например, от приблизительно 5, 10, 15, 20, 25 или 50 до 100, 200, 250, 300, 400, 500 или 1000 мМ, например, приблизительно 2, 20 или 200 мМ, например, приблизительно 5, 10, 50, 500, 500 или 1000 мМ, например, от приблизительно 5, 10, 15, 20, 25 или 50 до 100, 200, 250, 300, 400, 500 или 1000 мМ, например, приблизительно 2, 20 или 200 мМ, например, приблизительно 5, 10, 50, 500, 500 или 1000 мМ, например, в котором концентрация основания представляет собой от 2 или 3 до 5, 6, 8, 10, 15 или 20 эквивалентов Формулы II, например, от приблизительно 2,5 или 5 до 10, например, приблизительно 2,5, например, приблизительно 5, например, в котором концентрация основания представляет собой от 2 или 3 до 5, 6, 8, 10, 15 или 20 эквивалентов Формулы III, например, от приблизительно 5 до 10, например, приблизительно 5, например, приблизительно 10.
1.90 Способ 1.47-1.89, в котором растворитель, например, стерильный раствор, содержит один или более объемообразующих агентов, например, один или более из мальтозы, маннозы, рибозы, циклодекстрина, маннита, лактозы, сахарозы, трегалозы, сорбита, глюкозы, рафинозы, аргинина, глицина, гистидина, декстрана (например, декстрана 40), поливинилпирролидона, полиэтиленгликоля и полипропиленгликоля, например, один или более из маннита, глюкозы, сахарозы, лактозы, трегалозы и декстрана (например, декстрана 40).
1.91 Способ 1.47-1.90, в котором растворитель, например, стерильный раствор, содержит от 5, или 10, или 50 мг до 2 или 5 г одного или более объемообразующих агентов, например, от приблизительно 50 или 100 мг до 200, 300, 500, или 800 мг, или 1, 1,5, 2, 3, 4, или 5 г одного или более объемообразующих агентов.
1.92 Способ 1.47-1.91, в котором растворитель, например, стерильный раствор, содержит декстран (например, декстран 40).
1.93 Способ 1.92, в котором растворитель, например, стерильный раствор, содержит от 5, или 10, или 50 мг до 2 или 5 г декстрана (например, декстрана 40), например, от приблизительно 50 или 100 мг до 200, 300, 500, или 800 мг, или 1, 1,5, 2, 3, 4, или 5 г декстрана (например, декстрана 40).

1.94 Способ 1.47-1.93, в котором растворитель, например, стерильный раствор, содержит один или более солюбилизирующих агентов, например, этилендиаминтетрауксусную кислоту (ЭДТА) или ее соль (например, кальция-динатрия ЭДТА, динатрия ЭДТА, натрия ЭДТА), альфа-циклодекстрин, гидроксипропил-β-циклодекстрин, полисорбат 80, трет-бутанол, изопропанол, дихлорметан, этанол, ацетон и глицерин; один или более регуляторов температуры разрушения, которые могут смещать вверх температуру общего разрушения, например, один или более из декстрана, Фиколла, желатина и гидроксиэтилкрахмала; один или более регуляторов тоничности, например, один или более из хлорида натрия, хлорида калия, сахарозы, маннита и глюкозы; и один или более антимикробных агентов, например, один или более из бензилового спирта, фенола, 2-феноксиэтанола, м-крезола, хлорбутанола, парабенов (например, метилпарабена, этилпарабена, пропилпарабена), бензалкония хлорида, бензетония хлорида, соли миристил-гамма-пиколиновой кислоты (например, хлорида миристил-гамма-пиколиновой кислоты) и ртутьорганических соединений и солей (например, фенилмеркурацетата, фенилмеркурбората, фенилмеркурнитрата и тимеросала).
1.95 Способ 1.47-1.94, в котором рН после смешивания с растворителем, например, водным раствором, представляет собой от рН 7 до рН 10,5, например, от рН 7 до рН 9,5, например, от рН 7 до рН 8, например, от 7,5 до 8,5, например, 7,5, например, 8,5, например, 8,2.
1.96 Способ 1.47-1.95, в котором рН после смешивания с растворителем, например, водным раствором, дополнительно доводят, например, доводят до достижения рН от рН 7 до рН 10,5, например, от рН 7 до рН 9,5, например, от рН 7 до рН 8, например, от 7,5 до 8,5, например, 7,5, например, 8,5, например, 8,2, например, в котором рН доводят с помощью NaOH.
1.97 Способ 1.47-1.96, дополнительно включающий фильтрование после смешивания с растворителем, например, водным раствором, для удаления частиц и микроорганизмов, например, фильтрование перед началом инъекции.
1.98 Способ 1.47-1.97, в котором композиция содержит Формулу II
Формула II.
1.99 Способ 1.47-1.98, в котором композиция содержит, по меньшей мере, 1:1 молярное соотношение Формулы II и катиона основания.
1.100 Способ 1.47-1.96, в котором композиция содержит Формулу III
Формула III
1.101 Способ 1.47-1.96 или 1.100, в котором композиция содержит, по меньшей мере, 1:2 молярное соотношение Формулы III и катиона основания, например, по меньшей мере, от приблизительно 1:2, 1:3, 1:4 или 1:5 до 1:6, 1:7, 1:8 до 1:10, 1:15, 1:20 или 1:30, например, по меньшей мере, от приблизительно 1:2,5 до 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10, 1:15, 1:20 или 1:30, например, по меньшей мере, приблизительно 1:2,5, например, по меньшей мере, приблизительно 1:5, например, по меньшей мере, приблизительно 1:10.
1.102 Способ 1.47-1.101, в котором при растворении композиции в растворителе, например, водном растворе, композиция имеет рН от 7, 7,5 или 8 до 10,5, например, от приблизительно 7, 7,5 или 8 до 9,5, например, от приблизительно 7 или 7,5 до 8, например, от приблизительно 7,5 до 8,5, например, приблизительно 7,5, например, приблизительно 8,5, например, от приблизительно 8 до 8,5, например, приблизительно 8,2.
1.103 Способ I или 1.1-1.102, дополнительно включающий смешивание композиции с одним или более дополнительными терапевтическими средствами, например, одним или более дополнительными терапевтическими средствами для лечения отека головного мозга, инсульта, черепно-мозговой травмы, глиомы (например, глиобластомы), менингита, острой горной болезни, инфекции, метаболического нарушения, гипоксии, водной интоксикации, печеночной недостаточности, печеночной энцефалопатии, диабетического кетоацидоза, абсцесса, эклампсии, болезни Крейтцфельда-Якоба, энцефалита при системной крaсной волчанке, отека зрительного нерва, гипонатриемии, задержки жидкости, синдрома гиперстимуляции яичников, эпилепсии, ретинальной ишемии или других заболеваний глаз, связанных с отклонениями во внутриглазном давлении и/или гидратации тканей, ишемии миокарда, ишемии миокарда/реперфузионного повреждения, инфаркта миокарда, гипоксии миокарда, застойной сердечной недостаточности, сепсиса, оптиконевромиелита или мигреней.
1.104 Способ I или 1.1-1.103, дополнительно включающий смешивание композиции с одним или более дополнительными терапевтическими средствами, например, одним или более дополнительными терапевтическими средствами для лечения отека легких, фибромиалгии или рассеянного склероза.
[0062] В еще одном варианте осуществления представлен солевой раствор (Солевой Раствор I), содержащий растворитель, например, водный раствор, и соль, образованную из соединения Формулы I
Формула I
n
2
n
2
n
3
1-8
1-6
1-4
2
3
3
1-8
1-6
1-4
2
2
2
3
3
2
6
8
8
8
8
8
8
и амина и/или его соли (например, морфолина, пиперазина, бенетамина, бензатина, триметилглицина, гидрабамина, 4-(2-гидроксиэтил)морфолина, 1-(2-гидроксиэтил)пирролидина, аминокислоты (например, аргинина и/или лизина), моно- и/или полигидроксиалкиламина и/или его соли, например, (HO)RNH, [(HO)R]NH, [(HO)R]N и/или его соли, в котором каждый R представляет собой независимо С-алкил (например, С-алкил, например, C-алкил, например, -СНСН, например, -СН) и n равно 0 или С-алкилен (например, С-алкилен, например, C-алкилен, например, -СН-СН-, например, -C(CH)-, например, один R представляет собой -СН и другой R представляет собой -(СН)-) и каждое n независимо равно 1-8 (например, 1, 2, 3, 4, 5 или 6), например, трис(гидроксиметил)аминометана (также известного как трис-основание) и/или его соли (например, трис(гидроксиметил)аминометана ацетата (также известного как трис-ацетат), меглюмина, диметилэтаноламина, диэтиламина, диэтилэтаноламина и/или диэтаноламина), например, любого из предшествующих, при котором сопряженная кислота амина и/или его соли имеет рКа от 6, 7, 8, 9 или 10 до 11, например, от приблизительно 6, 7, 8 или 9 до 10, например, от приблизительно 7 до 9, например, от приблизительно 8 до 9.
[0063] Дополнительно представлен Солевой Раствор I, как указано ниже:
1.1 Солевой Раствор I, в котором солевой раствор содержит Формулу II
Формула II
1.2 Солевой Раствор I или 1.1, в котором солевой раствор содержит Формулу III
Формула III
n
3
n
2
2
n
3
n
3
n
2
2
n
3
1-8
1-6
1-4
2
3
3
1-8
1-6
1-4
2
2
2
3
3
2
6
8
8
8
8
8
8
+
8
8
8
1.3 Солевой Раствор I, 1.1 или 1.2, в котором солевой раствор содержит протонированный и/или непротонированный моно- и/или полигидроксиалкиламин, например, (HO)RNH, [(HO)R]NH, [(HO)R]NH, например, (HO)RNH, [(HO)R]NH, [(HO)R]NH, в котором каждый R представляет собой независимо С-алкил (например, С-алкил, например, C-алкил, например, -СНСН, например, -СН) и n равно 0 или С-алкилен (например, С-алкилен, например, C-алкилен, например, -СН-СН-, например, -C(CH)-, например, один R представляет собой -СН и другой R представляет собой -(СН)-) и каждое n независимо равно 1-8 (например, 1, 2, 3, 4, 5 или 6), например,
1.4 Солевой Раствор I или 1.1-1.3, в котором солевой раствор содержит
1.5 Солевой Раствор I или 1.1-1.4, в котором солевой раствор содержит
1.6 Солевой Раствор I или 1.1-1.5, в котором солевой раствор содержит
1.7 Солевой Раствор I или 1.1-1.6, в котором солевой раствор содержит, по меньшей мере, 1:1 молярное соотношение Формулы II и протонированного амина.
1.8 Солевой Раствор I или 1.1-1.7, в котором солевой раствор содержит, по меньшей мере, 1:2 молярное соотношение Формулы II и протонированного амина, например, по меньшей мере, от приблизительно 1:2, 1:3, 1:4 или 1:5 до 1:6, 1:7, 1:8 до 1:10, 1:15, 1:20 или 1:30, например, по меньшей мере, от приблизительно 1:2,5 до 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10, 1:15, 1:20 или 1:30, например, по меньшей мере, приблизительно 1:2,5, например, по меньшей мере, приблизительно 1:5, например, по меньшей мере, приблизительно 1:10.
n
3
n
2
2
n
3
1-8
1-6
1-4
2
3
3
1-8
1-6
1-4
2
2
2
3
3
2
6
8
+
8
+
8
+
8
8
8
1.9 Солевой Раствор 1.8, в котором солевой раствор содержит, по меньшей мере, 1:2 молярное соотношение Формулы II и протонированного моно- и/или полигидроксиалкиламина, например, (HO)RNH, [(HO)R]NH, [(HO)R]NH, в котором каждый R представляет собой независимо С-алкил (например, С-алкил, например, C-алкил, например, -СНСН, например, -СН) и n равно 0 или С-алкилен (например, С-алкилен, например, C-алкилен, например, -СН-СН-, например, -C(CH)-, например, один R представляет собой -СН и другой R представляет собой -(СН)-) и каждое n независимо равно 1-8 (например, 1, 2, 3, 4, 5 или 6), например,
,
например, по меньшей мере, от приблизительно 1:2, 1:3, 1:4 или 1:5 до 1:6, 1:7, 1:8 до 1:10, 1:15, 1:20 или 1:30, например, по меньшей мере, от приблизительно 1:2,5 до 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10, 1:15, 1:20 или 1:30, например, по меньшей мере, приблизительно 1:2,5, например, по меньшей мере, приблизительно 1:5, например, по меньшей мере, приблизительно 1:10.
n
3
n
2
2
n
3
1-8
1-6
1-4
2
3
3
1-8
1-6
1-4
2
2
2
3
3
2
6
8
+
8
+
8
+
8
8
8
1.10 Солевой Раствор 1.8-1.10, в котором солевой раствор содержит, по меньшей мере, 1:2 молярное соотношение Формулы II и (HO)RNH, [(HO)R]NH, [(HO)R]NH, в котором каждый R представляет собой независимо С-алкил (например, С-алкил, например, C-алкил, например, -СНСН, например, -СН) и n равно 0 или С-алкилен (например, С-алкилен, например, C-алкилен, например, -СН-СН-, например, -C(CH)-, например, один R представляет собой -СН и другой R представляет собой -(СН)-) и каждое n независимо равно 1-8 (например, 1, 2, 3, 4, 5 или 6), например,
,
например, по меньшей мере, от приблизительно 1:2, 1:3, 1:4 или 1:5 до 1:6, 1:7, 1:8 до 1:10, 1:15, 1:20 или 1:30, например, по меньшей мере, от приблизительно 1:2,5 до 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10, 1:15, 1:20 или 1:30, например, по меньшей мере, приблизительно 1:2,5, например, по меньшей мере, приблизительно 1:5, например, по меньшей мере, приблизительно 1:10.
1.11 Солевой Раствор 1.8-1.10, в котором солевой раствор содержит, по меньшей мере, 1:2 молярное соотношение Формулы II и
, например, по меньшей мере, от приблизительно 1:2, 1:3, 1:4 или 1:5 до 1:6, 1:7, 1:8 до 1:10, 1:15, 1:20 или 1:30, например, по меньшей мере, от приблизительно 1:2,5 до 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10, 1:15, 1:20 или 1:30, например, по меньшей мере, приблизительно 1:2,5, например, по меньшей мере, приблизительно 1:5, например, по меньшей мере, приблизительно 1:10.
1.12 Солевой Раствор 1.8-1.10, в котором солевой раствор содержит, по меньшей мере, 1:2 молярное соотношение Формулы II и
, например, по меньшей мере, от приблизительно 1:2, 1:3, 1:4 или 1:5 до 1:6, 1:7, 1:8 до 1:10, 1:15, 1:20 или 1:30, например, по меньшей мере, от приблизительно 1:2,5 до 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10, 1:15, 1:20 или 1:30, например, по меньшей мере, приблизительно 1:2,5, например, по меньшей мере, приблизительно 1:5, например, по меньшей мере, приблизительно 1:10.
1.13 Солевой Раствор I или 1.1-1.6, в котором солевой раствор содержит, по меньшей мере, 1:2 молярное соотношение Формулы III и протонированного амина, например, по меньшей мере, от приблизительно 1:2, 1:3, 1:4 или 1:5 до 1:6, 1:7, 1:8 до 1:10, 1:15, 1:20 или 1:30, например, по меньшей мере, от приблизительно 1:2,5 до 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10, 1:15, 1:20 или 1:30, например, по меньшей мере, приблизительно 1:2,5, например, по меньшей мере, приблизительно 1:5, например, по меньшей мере, приблизительно 1:10.
n
3
n
2
2
n
3
1-8
1-6
1-4
2
3
3
1-8
1-6
1-4
2
2
2
3
3
2
6
8
+
8
+
8
+
8
8
8
1.14 Солевой Раствор 1.14, в котором солевой раствор содержит, по меньшей мере, 1:2 молярное соотношение Формулы III и протонированного моно- и/или полигидроксиалкиламина, например, (HO)RNH, [(HO)R]NH, [(HO)R]NH, в котором каждый R представляет собой независимо С-алкил (например, С-алкил, например, C-алкил, например, -СНСН, например, -СН) и n равно 0 или С-алкилен (например, С-алкилен, например, C-алкилен, например, -СН-СН-, например, -C(CH)-, например, один R представляет собой -СН и другой R представляет собой -(СН)-) и каждое n независимо равно 1-8 (например, 1, 2, 3, 4, 5 или 6), например,
,
например, по меньшей мере, от приблизительно 1:2, 1:3, 1:4 или 1:5 до 1:6, 1:7, 1:8 до 1:10, 1:15, 1:20 или 1:30, например, по меньшей мере, от приблизительно 1:2,5 до 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10, 1:15, 1:20 или 1:30, например, по меньшей мере, приблизительно 1:2,5, например, по меньшей мере, приблизительно 1:5, например, по меньшей мере, приблизительно 1:10.
n
3
n
2
2
n
3
1-8
1-6
1-4
2
3
3
1-8
1-6
1-4
2
2
2
3
3
2
6
8
+
8
+
8
+
8
8
8
1.15 Солевой Раствор 1.13-1.14, в котором солевой раствор содержит, по меньшей мере, 1:2 молярное соотношение Формулы III и (HO)RNH, [(HO)R]NH, [(HO)R]NH, в котором каждый R представляет собой независимо С-алкил (например, С-алкил, например, C-алкил, например, -СНСН, например, -СН) и n равно 0 или С-алкилен (например, С-алкилен, например, C-алкилен, например, -СН-СН-, например, -C(CH)-, например, один R представляет собой -СН и другой R представляет собой -(СН)-) и каждое n независимо равно 1-8 (например, 1, 2, 3, 4, 5 или 6), например,
,
например, по меньшей мере, от приблизительно 1:2, 1:3, 1:4 или 1:5 до 1:6, 1:7, 1:8 до 1:10, 1:15, 1:20 или 1:30, например, по меньшей мере, от приблизительно 1:2,5 до 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10, 1:15, 1:20 или 1:30, например, по меньшей мере, приблизительно 1:2,5, например, по меньшей мере, приблизительно 1:5, например, по меньшей мере, приблизительно 1:10.
1.16 Солевой Раствор 1.14-1.16, в котором солевой раствор содержит, по меньшей мере, 1:2 молярное соотношение Формулы III и
, например, по меньшей мере, от приблизительно 1:2, 1:3, 1:4 или 1:5 до 1:6, 1:7, 1:8 до 1:10, 1:15, 1:20 или 1:30, например, по меньшей мере, от приблизительно 1:2,5 до 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10, 1:15, 1:20 или 1:30, например, по меньшей мере, приблизительно 1:2,5, например, по меньшей мере, приблизительно 1:5, например, по меньшей мере, приблизительно 1:10.
1.17 Солевой Раствор 1.14-1.16, в котором солевой раствор содержит, по меньшей мере, 1:2 молярное соотношение Формулы III и
, например, по меньшей мере, от приблизительно 1:2, 1:3, 1:4 или 1:5 до 1:6, 1:7, 1:8 до 1:10, 1:15, 1:20 или 1:30, например, по меньшей мере, от приблизительно 1:2,5 до 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10, 1:15, 1:20 или 1:30, например, по меньшей мере, приблизительно 1:2,5, например, по меньшей мере, приблизительно 1:5, например, по меньшей мере, приблизительно 1:10.
1.18 Солевой Раствор 1.14-1.16, в котором солевой раствор содержит, по меньшей мере, 1:2 молярное соотношение Формулы III и
, например, по меньшей мере, от приблизительно 1:2, 1:3, 1:4 или 1:5 до 1:6, 1:7, 1:8 до 1:10, 1:15, 1:20 или 1:30, например, по меньшей мере, от приблизительно 1:2,5 до 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10, 1:15, 1:20 или 1:30, например, по меньшей мере, приблизительно 1:2,5, например, по меньшей мере, приблизительно 1:5, например, по меньшей мере, приблизительно 1:10.
1.19 Солевой Раствор I или 1.1-1.19, в котором растворитель является стерильным раствором, например, стерильной водой для инъекций, стерильным раствором, содержащим декстрозу (например, декстрозой для инъекций 5%), стерильным раствором, содержащим хлорид натрия (например, хлоридом натрия для инъекций 0,9%), стерильным раствором, содержащим бензиловый спирт (например, бактериостатической водой для инъекций с бензиловым спиртом или бактериостатическим хлоридом натрия для инъекций с бензиловым спиртом) или раствором Рингера с лактатом.
1.20 Солевой Раствор I или 1.1-1.20, в котором солевой раствор содержит от 0,5 до 500 мл растворителя, например, водного раствора, например, от приблизительно 1 или 2 мл до 500 мл, например, от приблизительно 1 или 2 мл до 5, 10, 25, 30, 35, 50, 75, 100, 150, 200, 300 или 500 мл, например, от приблизительно 1 или 2 мл до 5, 10, 25, 50, 75, 100 или 200 мл, например, от приблизительно 3,5 или 5 до 10, 25, 50 или 100 мл, например, приблизительно 3,5 или 35 мл.
1.21 Солевой Раствор I или 1.1-1.21, в котором солевой раствор содержит от 0,5 до 500 мл стерильного раствора, например, стерильной воды для инъекций, стерильного раствора, содержащего декстрозу (например, декстрозы для инъекций 5%), стерильного раствора, содержащего хлорид натрия (например, хлорида натрия для инъекций 0,9%), стерильного раствора, содержащего бензиловый спирт (например, бактериостатической воды для инъекций с бензиловым спиртом или бактериостатического хлорида натрия для инъекций с бензиловым спиртом) или раствора Рингера с лактатом, например, от приблизительно 1 или 2 мл до 500 мл, например, от приблизительно 1 или 2 мл до 5, 10, 25, 30, 35, 50, 75, 100, 150, 200, 300 или 500 мл, например, от приблизительно 1 или 2 мл до 5, 10, 25, 50, 75, 100 или 200 мл, например, от приблизительно 3,5 или 5 до 10, 25, 50 или 100 мл, например, приблизительно 3,5 или 35 мл.
1.22 Солевой Раствор I или 1.1-1.22, в котором солевой раствор содержит стерильную воду для инъекций или стерильный раствор, содержащий хлорид натрия (например, хлорид натрия для инъекций 0,9%).
1.23 Солевой Раствор I или 1.1-1.23, в котором солевой раствор содержит стерильную воду для инъекций.
1.24 Солевой Раствор 1.24, в котором солевой раствор содержит от 0,5 до 500 мл стерильной воды для инъекций, например, от приблизительно 1 или 2 мл до 500 мл, например, от приблизительно 1 или 2 мл до 5, 10, 25, 30, 35, 50, 75, 100, 150, 200, 300 или 500 мл, например, от приблизительно 1 или 2 мл до 5, 10, 25, 50, 75, 100 или 200 мл, например, от приблизительно 3,5 или 5 до 10, 25, 50 или 100 мл, например, приблизительно 3,5 или 35 мл.
1.25 Солевой Раствор I или 1.1-1.25, в котором солевой раствор содержит стерильный раствор, содержащий хлорид натрия (например, хлорид натрия для инъекций 0,9%).
1.26 Солевой Раствор 1.26, в котором солевой раствор содержит от 0,5 до 500 мл стерильного раствора, содержащего хлорид натрия (например, хлорида натрия для инъекций 0,9%), например, от приблизительно 1 или 2 мл до 500 мл, например, от приблизительно 1 или 2 мл до 5, 10, 25, 30, 35, 50, 75, 100, 150, 200, 300 или 500 мл, например, от приблизительно 1 или 2 мл до 5, 10, 25, 50, 75, 100 или 200 мл, например, от приблизительно 3,5 или 5 до 10, 25, 50 или 100 мл, например, приблизительно 3,5 или 35 мл.
1.27 Солевой Раствор I или 1.1-1.27, в котором концентрация Формулы II или Формулы III, например, концентрация Формулы II, например, концентрация Формулы III представляет собой от 0,01, или 0,02, или 0,05, или 0,1, или 0,5, или 1, или 2 до 250 мМ, например, от приблизительно 0,01, или 0,1, или 0,5 до 1, 2, 5, 10, 15, 20, 25, 40, 50, 60, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 250 или 1000 мМ, например, от приблизительно 1 до 2, 5, 10, 15, 20, 25, 40, 50 или 60 мМ, например, от приблизительно 5, 10, 15, 20, 25 или 50 до 100, 200, 250, 300, 400, 500 или 1000 мМ, например, приблизительно 2, 20 или 200 мМ, например, приблизительно 5, 10, 50, 500, 500 или 1000 мМ.
1.28 Солевой Раствор I или 1.1-1.28, в котором солевой раствор содержит один или более объемообразующих агентов, например, один или более из мальтозы, маннозы, рибозы, циклодекстрина, маннита, лактозы, сахарозы, трегалозы, сорбита, глюкозы, рафинозы, аргинина, глицина, гистидина, декстрана (например, декстрана 40), поливинилпирролидона, полиэтиленгликоля и полипропиленгликоля, например, один или более из маннита, глюкозы, сахарозы, лактозы, трегалозы и декстрана (например, декстрана 40).
1.29 Солевой Раствор I или 1.1-1.29, в котором солевой раствор содержит от 5, или 10, или 50 мг до 2 или 5 г одного или более объемообразующих агентов, например, от приблизительно 50 или 100 мг до 200, 300, 500, или 800 мг, или 1, 1,5, 2, 3, 4, или 5 г одного или более объемообразующих агентов.
1.30 Солевой Раствор I или 1.1-1.30, в котором солевой раствор содержит декстран (например, декстран 40).
1.31 Солевой Раствор 1.31, в котором солевой раствор содержит от 5, или 10, или 50 мг до 2 или 5 г декстрана (например, декстрана 40), например, от приблизительно 50 или 100 мг до 200, 300, 500, или 800 мг, или 1, 1,5, 2, 3, 4, или 5 г декстрана (например, декстрана 40).

1.32 Солевой Раствор I или 1.1-1.32, в котором солевой раствор содержит один или более солюбилизирующих агентов, например, этилендиаминтетрауксусную кислоту (ЭДТА) или ее соль (например, кальция-динатрия ЭДТА, динатрия ЭДТА, натрия ЭДТА), альфа-циклодекстрин, гидроксипропил-β-циклодекстрин, полисорбат 80, трет-бутанол, изопропанол, дихлорметан, этанол, ацетон и глицерин; один или более регуляторов температуры разрушения, которые могут смещать вверх температуру общего разрушения, например, один или более из декстрана, Фиколла, желатина и гидроксиэтилкрахмала; один или более регуляторов тоничности, например, один или более из хлорида натрия, хлорида калия, сахарозы, маннита и глюкозы; и один или более антимикробных агентов, например, один или более из бензилового спирта, фенола, 2-феноксиэтанола, м-крезола, хлорбутанола, парабенов (например, метилпарабена, этилпарабена, пропилпарабена), бензалкония хлорида, бензетония хлорида, соли миристил-гамма-пиколиновой кислоты (например, хлорида миристил-гамма-пиколиновой кислоты) и ртутьорганических соединений и солей (например, фенилмеркурацетата, фенилмеркурбората, фенилмеркурнитрата и тимеросала).
1.33 Солевой Раствор I или 1.1-1.33, в котором рН солевого раствора представляет собой от рН 7 до рН 10,5, например, от рН 7 до рН 9,5, например, от рН 7 до рН 8, например, от 7,5 до 8,5, например, 7,5, например, 8,5, например, 8,2.
1.34 Солевой Раствор I или 1.1-1.34, в котором солевой раствор отфильтровывают для удаления частиц и микроорганизмов, например, отфильтровывают перед началом инъекции.
1.35 Солевой Раствор I или 1.1-1.35, в котором солевой раствор предназначен для инъекции, например, подкожно, внутримышечно, внутривенно или интратекально, например, внутримышечно или внутривенно, например, подкожно введенного болюса, внутримышечно, внутривенно или интратекально.
1.36 Солевой Раствор 1.36, в котором солевой раствор предназначен для инъекции внутривенно, например, в/в болюса и/или в/в инфузии, например, в/в болюса с последующей в/в инфузией, например, загрузки болюса (например, от 10 или 20 до 30, 50, 70, 75, 100, 140, 150, 200, 300 или 400 мг в день, введенные с помощью загрузки болюсной дозы, например, от приблизительно 50 до 200 или 250 мг в день, введенные с помощью загрузки болюсной дозы, например, от приблизительно 70 до 140 мг в день, введенные с помощью загрузки болюсной дозы, например, концентрации растворенной соли, введенной с помощью загрузки болюсной дозы, от 1 до 4, 5, 8, 10, 15, 20, 30 или 50 мМ в день, например, концентрации растворенной соли, введенной с помощью загрузки болюсной дозы, от приблизительно 2 до 5, 10, 15 или 20 мМ в день, например, концентрации растворенной соли, введенной с помощью загрузки болюсной дозы, от приблизительно 4 до 8 или 9 мМ в день) и затем в/в инфузии более 24 часов в течение 3 дней (например, со скоростью 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 10, 15, 20, 25, 30 или 50 мг/ч в течение 24 часов, например, со скоростью 3, 6 или 15 мг/ч).
1.37 Солевой Раствор 1.36, в котором солевой раствор предназначен для инъекции внутримышечно, например, в/м болюса и/или в/м инфузии, например, в/м болюса с последующей в/м инфузией.
1.38 Солевой Раствор 1.37 или 1.38, в котором инфузию, например, в/в или в/м, вводят более от приблизительно 10 или 30 минут до 72 часов, например, от приблизительно 30 минут до 24 часов, например, от приблизительно 30 минут до 12 часов, например, от приблизительно 30 минут до 8 часов, например, от приблизительно 30 минут до 6 часов, например, от приблизительно 30 минут до 4 часов, например, от приблизительно 30 минут до 2 часов, например, от приблизительно 30 минут до 1 часа, например, приблизительно 72 часа.
1.39 Солевой Раствор I или 1.1-1.39, в котором солевой раствор содержит одно или более дополнительных терапевтических средств, например, одно или более дополнительных терапевтических средств для лечения отека головного мозга, инсульта, черепно-мозговой травмы, глиомы (например, глиобластомы), менингита, острой горной болезни, инфекции, метаболического нарушения, гипоксии, водной интоксикации, печеночной недостаточности, печеночной энцефалопатии, диабетического кетоацидоза, абсцесса, эклампсии, болезни Крейтцфельда-Якоба, энцефалита при системной крaсной волчанке, отека зрительного нерва, гипонатриемии, задержки жидкости, синдрома гиперстимуляции яичников, эпилепсии, ретинальной ишемии или других заболеваний глаз, связанных с отклонениями во внутриглазном давлении и/или гидратации тканей, ишемии миокарда, ишемии миокарда/реперфузионного повреждения, инфаркта миокарда, гипоксии миокарда, застойной сердечной недостаточности, сепсиса, оптиконевромиелита или мигреней.
1.40 Солевой Раствор I или 1.1-1.40, в котором солевой раствор содержит одно или более дополнительных терапевтических средств, например, одно или более дополнительных терапевтических средств для лечения отека легких, фибромиалгии или рассеянного склероза.
1.41 Солевой Раствор I или 1.1-1.41, в котором солевой раствор является стабильным в течение, по меньшей мере, одной недели при комнатной температуре, например, в течение, по меньшей мере, 1, 2, 4, 6, 8 или 12 месяцев, например, композиция содержит <20% N-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-5-хлор-2-гидроксибензамида, <15% N-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-5-хлор-2-гидроксибензамида, <10% N-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-5-хлор-2-гидроксибензамида, <5% N-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-5-хлор-2-гидроксибензамида, <2% N-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-5-хлор-2-гидроксибензамида, 1% N-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-5-хлор-2-гидроксибензамида или <1% N-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-5-хлор-2-гидроксибензамида.
1.42 Солевой Раствор I или 1.1-1.42, в котором солевой раствор содержит менее 10%, 15% или 20% N-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-5-хлор-2-гидроксибензамида, например, менее 5, 4, 3 или 2% N-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-5-хлор-2-гидроксибензамида в течение, по меньшей мере, одной недели, например, в течение, по меньшей мере, 1, 2, 4, 6, 8 или 12 месяцев.
1.43 Солевой Раствор I или 1.1-1.43, в котором солевой раствор вводят одновременно или последовательно, в любом порядке, с одним или более дополнительными терапевтическими средствами, например, одним или более дополнительными терапевтическими средствами для лечения отека головного мозга, инсульта, черепно-мозговой травмы, глиомы (например, глиобластомы), менингита, острой горной болезни, инфекции, метаболического нарушения, гипоксии, водной интоксикации, печеночной недостаточности, печеночной энцефалопатии, диабетического кетоацидоза, абсцесса, эклампсии, болезни Крейтцфельда-Якоба, энцефалита при системной крaсной волчанке, отека зрительного нерва, гипонатриемии, задержки жидкости, синдрома гиперстимуляции яичников, эпилепсии, ретинальной ишемии или других заболеваний глаз, связанных с отклонениями во внутриглазном давлении и/или гидратации тканей, ишемии миокарда, ишемии миокарда/реперфузионного повреждения, инфаркта миокарда, гипоксии миокарда, застойной сердечной недостаточности, сепсиса, оптиконевромиелита или мигреней.
1.44 Солевой Раствор I или 1.1-1.44, в котором солевой раствор вводят одновременно или последовательно, в любом порядке, с одним или более дополнительными терапевтическими средствами, например, одним или более дополнительными терапевтическими средствами для лечения отека легких, фибромиалгии или рассеянного склероза.
см. ниже
1.45 Солевой Раствор I или 1.1-1.45, в котором солевой раствор предназначен для применения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, например, для применения в Способе А, например, Способе А.1-A.58, для применения в Способе В, например, Способе В.1-B.41, например, для применения в Способе С, например, С.1-С.8, например, для применения в Способе D, например, D.1-D.19, например, для применения в Способе E, например, E.1-E.59, например, для применения в Способе F, например, F.1-F.5, например, для применения в Способе G, например, G.1-G.58, например, для применения в Способе H, например, H.1-H.9, .
[0064] В еще одном варианте осуществления представлен способ (Способ II) получения солевого раствора, например, Солевого Раствора I, например, Солевого Раствора 1.1-1.46, включающий смешивание соединения Формулы I
Формула I
n
2
n
2
n
3
1-8
1-6
1-4
2
3
3
1-8
1-6
1-4
2
2
2
3
3
2
6
8
8
8
8
8
8
и амина и/или его соли (например, морфолина, пиперазина, бенетамина, бензатина, триметилглицина, гидрабамина, 4-(2-гидроксиэтил)морфолина, 1-(2-гидроксиэтил)пирролидина, аминокислоты (например, аргинина и/или лизина), моно- и/или полигидроксиалкиламина и/или его соли, например, (HO)RNH, [(HO)R]NH, [(HO)R]N и/или его соли, в котором каждый R представляет собой независимо С-алкил (например, С-алкил, например, C-алкил, например, -СНСН, например, -СН) и n равно 0 или С-алкилен (например, С-алкилен, например, C-алкилен, например, -СН-СН-, например, -C(CH)-, например, один R представляет собой -СН и другой R представляет собой -(СН)-) и каждое n независимо равно 1-8 (например, 1, 2, 3, 4, 5 или 6), например, трис(гидроксиметил)аминометана (также известного как трис-основание) и/или его соли (например, трис(гидроксиметил)аминометана ацетата (также известного как трис-ацетат), меглюмина, диметилэтаноламина, диэтиламина, диэтилэтаноламина и/или диэтаноламина), например, любого из предшествующих, при котором сопряженная кислота амина и/или его соли имеет рКа от 6, 7, 8, 9 или 10 до 11, например, от приблизительно 6, 7, 8 или 9 до 10, например, от приблизительно 7 до 9, например, от приблизительно 8 до 9, в растворителе, например, водном растворе.
[0065] Дополнительно представлен Способ II, как указано ниже:
n
2
n
2
n
3
1-8
1-6
1-4
2
3
3
1-8
1-6
1-4
2
2
2
3
3
2
6
8
8
8
8
8
8
2.1 Способ II, включающий смешивание соединения Формулы I и моно- и/или полигидроксиалкиламина и/или его соли, например, (HO)RNH, [(HO)R]NH и/или [(HO)R]N и/или его соли, в котором каждый R представляет собой независимо С-алкил (например, С-алкил, например, C-алкил, например, -СНСН, например, -СН) и n равно 0 или С-алкилен (например, С-алкилен, например, C-алкилен, например, -СН-СН-, например, -C(CH)-, например, один R представляет собой -СН и другой R представляет собой -(СН)-) и каждое n независимо равно 1-8 (например, 1, 2, 3, 4, 5 или 6), например,
и/или его соли, например, любого из предшествующих, при котором сопряженная кислота амина и/или его соли имеет рКа от 6, 7, 8, 9 или 10 до 11, например, от приблизительно 6, 7, 8 или 9 до 10, например, от приблизительно 7 до 9, например, от приблизительно 8 до 9.
n
2
n
2
n
3
1-8
1-6
1-4
2
3
3
1-8
1-6
1-4
2
2
2
3
3
2
6
8
8
8
8
8
8
2.2 Способ II или 2.1, включающий смешивание соединения Формулы I и (HO)RNH, [(HO)R]NH и/или [(HO)R]N и/или его соли (например, ацетата, например, трис(гидроксиметил)аминометана ацетата), в котором каждый R представляет собой независимо С-алкил (например, С-алкил, например, C-алкил, например, -СНСН, например, -СН) и n равно 0 или С-алкилен (например, С-алкилен, например, C-алкилен, например, -СН-СН-, например, -C(CH)-, например, один R представляет собой -СН и другой R представляет собой -(СН)-) и каждое n независимо равно 1-8 (например, 1, 2, 3, 4, 5 или 6), например,
и/или его соли.
2.3 Способ II, 2.1 или 2.2, включающий смешивание соединения Формулы I и
и/или его соли (например, трис(гидроксиметил)аминометана ацетата).
2.4 Способ II или 2.1-2.3, включающий смешивание соединения Формулы I и
и/или его соли.
2.5 Способ II или 2.1-2.4, включающий смешивание соединения Формулы I и
и/или его соли.
2.6 Способ II или 2.1-2.5, в котором Формулу II и амин и/или его соль смешивают в молярном соотношении, по меньшей мере, 1:1.
2.7 Способ II или 2.1-2.6, в котором Формулу II и амин и/или его соль смешивают в молярном соотношении, по меньшей мере, 1:2, например, по меньшей мере, от приблизительно 1:2, 1:3, 1:4 или 1:5 до 1:6, 1:7, 1:8 до 1:10, 1:15, 1:20 или 1:30, например, по меньшей мере, от приблизительно 1:2,5 до 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10, 1:15, 1:20 или 1:30, например, по меньшей мере, приблизительно 1:2,5, например, по меньшей мере, приблизительно 1:5, например, по меньшей мере, приблизительно 1:10.
n
2
n
2
n
3
1-8
1-6
1-4
2
3
3
1-8
1-6
1-4
2
2
2
3
3
2
6
8
8
8
8
8
8
2.8 Способ II или 2.1-2.7, в котором Формулу II и моно- и/или полигидроксиалкиламин и/или его соль, например, (HO)RNH, [(HO)R]NH и/или [(HO)R]N и/или его соль (например, ацетат, например, трис(гидроксиметил)аминометана ацетат), в котором каждый R представляет собой независимо С-алкил (например, С-алкил, например, C-алкил, например, -СНСН, например, -СН) и n равно 0 или С-алкилен (например, С-алкилен, например, C-алкилен, например, -СН-СН-, например, -C(CH)-, например, один R представляет собой -СН и другой R представляет собой -(СН)-) и каждое n независимо равно 1-8 (например, 1, 2, 3, 4, 5 или 6), например,
и/или его соль, например, любой из предшествующих, при котором сопряженная кислота амина и/или его соли имеет рКа от 6, 7, 8, 9 или 10 до 11, например, от приблизительно 6, 7, 8 или 9 до 10, например, от приблизительно 7 до 9, например, от приблизительно 8 до 9, смешивают в молярном соотношении, по меньшей мере, 1:2, например, по меньшей мере, от приблизительно 1:2, 1:3, 1:4 или 1:5 до 1:6, 1:7, 1:8 до 1:10, 1:15, 1:20 или 1:30, например, по меньшей мере, от приблизительно 1:2,5 до 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10, 1:15, 1:20 или 1:30, например, по меньшей мере, приблизительно 1:2,5, например, по меньшей мере, приблизительно 1:5, например, по меньшей мере, приблизительно 1:10.
n
2
n
2
n
3
1-8
1-6
1-4
2
3
3
1-8
1-6
1-4
2
2
2
3
3
2
6
8
8
8
8
8
8
2.9 Способ II или 2.1-2.8, в котором Формулу II и (HO)RNH, [(HO)R]NH и/или [(HO)R]N и/или его соль (например, ацетат, например, трис(гидроксиметил)аминометана ацетат), в котором каждый R представляет собой независимо С-алкил (например, С-алкил, например, C-алкил, например, -СНСН, например, -СН) и n равно 0 или С-алкилен (например, С-алкилен, например, C-алкилен, например, -СН-СН-, например, -C(CH)-, например, один R представляет собой -СН и другой R представляет собой -(СН)-) и каждое n независимо равно 1-8 (например, 1, 2, 3, 4, 5 или 6), например,
и/или его соль смешивают в молярном соотношении, по меньшей мере, 1:2, например, по меньшей мере, от приблизительно 1:2, 1:3, 1:4 или 1:5 до 1:6, 1:7, 1:8 до 1:10, 1:15, 1:20 или 1:30, например, по меньшей мере, от приблизительно 1:2,5 до 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10, 1:15, 1:20 или 1:30, например, по меньшей мере, приблизительно 1:2,5, например, по меньшей мере, приблизительно 1:5, например, по меньшей мере, приблизительно 1:10.
2.10 Способ II или 2.1-2.9, в котором Формулу II и
и/или его соль смешивают в молярном соотношении, по меньшей мере, 1:2, например, по меньшей мере, от приблизительно 1:2, 1:3, 1:4 или 1:5 до 1:6, 1:7, 1:8 до 1:10, 1:15, 1:20 или 1:30, например, по меньшей мере, от приблизительно 1:2,5 до 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10, 1:15, 1:20 или 1:30, например, по меньшей мере, приблизительно 1:2,5, например, по меньшей мере, приблизительно 1:5, например, по меньшей мере, приблизительно 1:10.
2.11 Способ II или 2.1-2.10, в котором Формулу II и
и/или его соль смешивают в молярном соотношении, по меньшей мере, 1:2, например, по меньшей мере, от приблизительно 1:2, 1:3, 1:4 или 1:5 до 1:6, 1:7, 1:8 до 1:10, 1:15, 1:20 или 1:30, например, по меньшей мере, от приблизительно 1:2,5 до 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10, 1:15, 1:20 или 1:30, например, по меньшей мере, приблизительно 1:2,5, например, по меньшей мере, приблизительно 1:5, например, по меньшей мере, приблизительно 1:10.
2.12 Способ II или 2.1-2.11, в котором Формулу II и
и/или его соль смешивают в молярном соотношении, по меньшей мере, 1:2, например, по меньшей мере, от приблизительно 1:2, 1:3, 1:4 или 1:5 до 1:6, 1:7, 1:8 до 1:10, 1:15, 1:20 или 1:30, например, по меньшей мере, от приблизительно 1:2,5 до 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10, 1:15, 1:20 или 1:30, например, по меньшей мере, приблизительно 1:2,5, например, по меньшей мере, приблизительно 1:5, например, по меньшей мере, приблизительно 1:10.
2.13 Способ II или 2.1-2.12, в котором растворитель является стерильным раствором, например, стерильной водой для инъекций, стерильным раствором, содержащим декстрозу (например, декстрозой для инъекций 5%), стерильным раствором, содержащим хлорид натрия (например, хлоридом натрия для инъекций 0,9%), стерильным раствором, содержащим бензиловый спирт (например, бактериостатической водой для инъекций с бензиловым спиртом или бактериостатическим хлоридом натрия для инъекций с бензиловым спиртом) или раствором Рингера с лактатом.
2.14 Способ II или 2.1-2.13, в котором применяется от 0,5 до 500 мл растворителя, например, водного раствора, например, от приблизительно 1 или 2 мл до 500 мл, например, от приблизительно 1 или 2 мл до 5, 10, 25, 30, 35, 50, 75, 100, 150, 200, 300 или 500 мл, например, от приблизительно 1 или 2 мл до 5, 10, 25, 50, 75, 100 или 200 мл, например, от приблизительно 3,5 или 5 до 10, 25, 50 или 100 мл, например, приблизительно 3,5 или 35 мл.
2.15 Способ II или 2.1-2.14, в котором применяется от 0,5 до 500 мл стерильного раствора, например, стерильной воды для инъекций, стерильного раствора, содержащего декстрозу (например, декстрозы для инъекций 5%), стерильного раствора, содержащего хлорид натрия (например, хлорида натрия для инъекций 0,9%), стерильного раствора, содержащего бензиловый спирт (например, бактериостатической воды для инъекций с бензиловым спиртом или бактериостатического хлорида натрия для инъекций с бензиловым спиртом) или раствора Рингера с лактатом, например, от приблизительно 1 или 2 мл до 500 мл, например, от приблизительно 1 или 2 мл до 5, 10, 25, 30, 35, 50, 75, 100, 150, 200, 300 или 500 мл, например, от приблизительно 1 или 2 мл до 5, 10, 25, 50, 75, 100 или 200 мл, например, от приблизительно 3,5 или 5 до 10, 25, 50 или 100 мл, например, приблизительно 3,5 или 35 мл.
2.16 Способ II или 2.1-2.15, в котором растворитель содержит стерильную воду для инъекций или стерильный раствор, содержащий хлорид натрия (например, хлорид натрия для инъекций 0,9%).
2.17 Способ II или 2.1-2.16, в котором растворитель содержит стерильную воду для инъекций.
2.18 Способ II или 2.1-2.17, в котором растворитель содержит от 0,5 до 500 мл стерильной воды для инъекций, например, от приблизительно 1 или 2 мл до 500 мл, например, от приблизительно 1 или 2 мл до 5, 10, 25, 30, 35, 50, 75, 100, 150, 200, 300 или 500 мл, например, от приблизительно 1 или 2 мл до 5, 10, 25, 50, 75, 100 или 200 мл, например, от приблизительно 3,5 или 5 до 10, 25, 50 или 100 мл, например, приблизительно 3,5 или 35 мл.
2.19 Способ II или 2.1-2.18, в котором растворитель содержит стерильный раствор, содержащий хлорид натрия (например, хлорид натрия для инъекций 0,9%).
2.20 Способ 2.19, в котором растворитель содержит от 0,5 до 500 мл стерильного раствора, содержащего хлорид натрия (например, хлорида натрия для инъекций 0,9%), например, от приблизительно 1 или 2 мл до 500 мл, например, от приблизительно 1 или 2 мл до 5, 10, 25, 30, 35, 50, 75, 100, 150, 200, 300 или 500 мл, например, от приблизительно 1 или 2 мл до 5, 10, 25, 50, 75, 100 или 200 мл, например, от приблизительно 3,5 или 5 до 10, 25, 50 или 100 мл, например, приблизительно 3,5 или 35 мл.
2.21 Способ II или 2.1-2.20, в котором концентрация соединения Формулы I представляет собой от 0,01, или 0,02, или 0,05, или 0,1, или 0,5, или 1, или 2 до 250 мМ, например, от приблизительно 0,01, или 0,1, или 0,5 до 1, 2, 5, 10, 15, 20, 25, 40, 50, 60, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 250 или 1000 мМ, например, от приблизительно 1 до 2, 5, 10, 15, 20, 25, 40, 50 или 60 мМ, например, от приблизительно 5, 10, 15, 20, 25 или 50 до 100, 200, 250, 300, 400, 500 или 1000 мМ, например, приблизительно 2, 20 или 200 мМ, например, приблизительно 5, 10, 50, 500, 500 или 1000 мМ.
2.22 Способ II или 2.1-2.21, в котором растворитель, например, водный раствор, содержит один или более объемообразующих агентов, например, один или более из мальтозы, маннозы, рибозы, циклодекстрина, маннита, лактозы, сахарозы, трегалозы, сорбита, глюкозы, рафинозы, аргинина, глицина, гистидина, декстрана (например, декстрана 40), поливинилпирролидона, полиэтиленгликоля и полипропиленгликоля, например, один или более из маннита, глюкозы, сахарозы, лактозы, трегалозы и декстрана (например, декстрана 40).
2.23 Способ II или 2.1-2.22, в котором растворитель, например, водный раствор, содержит от 5, или 10, или 50 мг до 2 или 5 г одного или более объемообразующих агентов, например, от приблизительно 50 или 100 мг до 200, 300, 500, или 800 мг, или 1, 1,5, 2, 3, 4, или 5 г одного или более объемообразующих агентов.
2.24 Способ II или 2.1-2.23, в котором растворитель, например, водный раствор, содержит декстран (например, декстран 40).
2.25 Способ II или 2.1-2.24, в котором растворитель, например, водный раствор, содержит от 5, или 10, или 50 мг до 2 или 5 г декстрана (например, декстрана 40), например, от приблизительно 50 или 100 мг до 200, 300, 500, или 800 мг, или 1, 1,5, 2, 3, 4, или 5 г декстрана (например, декстрана 40).

2.26 Способ II или 2.1-2.25, в котором растворитель, например, водный раствор, содержит один или более солюбилизирующих агентов, например, этилендиаминтетрауксусную кислоту (ЭДТА) или ее соль (например, кальция-динатрия ЭДТА, динатрия ЭДТА, натрия ЭДТА), альфа-циклодекстрин, гидроксипропил-β-циклодекстрин, полисорбат 80, трет-бутанол, изопропанол, дихлорметан, этанол, ацетон и глицерин; один или более регуляторов температуры разрушения, которые могут смещать вверх температуру общего разрушения, например, один или более из декстрана, Фиколла, желатина и гидроксиэтилкрахмала; один или более регуляторов тоничности, например, один или более из хлорида натрия, хлорида калия, сахарозы, маннита и глюкозы; и один или более антимикробных агентов, например, один или более из бензилового спирта, фенола, 2-феноксиэтанола, м-крезола, хлорбутанола, парабенов (например, метилпарабена, этилпарабена, пропилпарабена), бензалкония хлорида, бензетония хлорида, соли миристил-гамма-пиколиновой кислоты (например, хлорида миристил-гамма-пиколиновой кислоты) и ртутьорганических соединений и солей (например, фенилмеркурацетата, фенилмеркурбората, фенилмеркурнитрата и тимеросала).
2.27 Способ II или 2.1-2.26, в котором рН солевого раствора представляет собой от рН 7 до рН 10,5, например, от рН 7 до рН 9,5, например, от рН 7 до рН 8, например, от 7,5 до 8,5, например, 7,5, например, 8,5, например, 8,2.
2.28 Способ II или 2.1-2.27, дополнительно включающий фильтрование солевого раствора для удаления частиц и микроорганизмов, например, фильтрование перед началом инъекции.
2.29 Способ II или 2.1-2.28, дополнительно включающий смешивание солевого раствора с одним или более дополнительными терапевтическими средствами, например, одним или более дополнительными терапевтическими средствами для лечения отека головного мозга, инсульта, черепно-мозговой травмы, глиомы (например, глиобластомы), менингита, острой горной болезни, инфекции, метаболического нарушения, гипоксии, водной интоксикации, печеночной недостаточности, печеночной энцефалопатии, диабетического кетоацидоза, абсцесса, эклампсии, болезни Крейтцфельда-Якоба, энцефалита при системной крaсной волчанке, отека зрительного нерва, гипонатриемии, задержки жидкости, синдрома гиперстимуляции яичников, эпилепсии, ретинальной ишемии или других заболеваний глаз, связанных с отклонениями во внутриглазном давлении и/или гидратации тканей, ишемии миокарда, ишемии миокарда/реперфузионного повреждения, инфаркта миокарда, гипоксии миокарда, застойной сердечной недостаточности, сепсиса, оптиконевромиелита или мигреней.
2.30 Способ II или 2.1-2.29, дополнительно включающий смешивание солевого раствора с одним или более дополнительными терапевтическими средствами, например, одним или более дополнительными терапевтическими средствами для лечения отека легких, фибромиалгии или рассеянного склероза.
[0066] В еще одном варианте осуществления представлен набор (Набор I), содержащий 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфат.
[0067] Дополнительно представлен Набор I, как указано ниже:
1.1 Набор I, в котором набор содержит от 0,1 или 0,25 мг до 2,0 г 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфата, например, от приблизительно 0,1 или 0,25 мг до 75 или 600 мг, например, от приблизительно 0,1, или 0,25, или 1, или 2 мг до 50, 75, 100, 125, 150, 200, 300, 350, 400, 500, или 600 мг, или 1 г, 1,5 г, или 2,0 г, например, от приблизительно 5 до 50, 75, 100, 125, 150, 200, 300, 350, 400, 500, или 600 мг, или 1 г, 1,5 г, или 2 г, например, от приблизительно 5 до 500 мг, например, от приблизительно 5 до 300 или 350 мг, например, от приблизительно 5 до 200 мг, например, от приблизительно 25 до 500 мг, например, от приблизительно 25 до 300 или 350 мг, например, от приблизительно 25 до 200 мг, например, от приблизительно 15, 20, 30, 35, 50 или 100 до 150, 200, 300, 350, 400, 450, 500, 550 или 600 мг, например, от приблизительно 0,5 или 1 мг до 50 мг, например, от приблизительно 0,5 или 1 мг до 20 мг, например, от приблизительно 0,5 или 1 мг до 10 мг, например, от приблизительно 1, или 2, или 5 мг до 10 или 20 мг, например, приблизительно 1, или 2, или 3, или 4, или 5 мг, например, приблизительно 35 мг, например, приблизительно 350 мг или в котором набор содержит 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфат в количестве, достаточном для обеспечения от 0,1 или 0,25 мг до 2,0 г N-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-5-хлор-2-гидроксибензамида, например, от приблизительно 0,1 или 0,25 мг до 75 или 600 мг, например, от приблизительно 0,1, или 0,25, или 1, или 2 мг до 50, 75, 100, 125, 150, 200, 300, 350, 400, 500, или 600 мг, или 1 г, 1,5 г, или 2,0 г, например, от приблизительно 5 до 50, 75, 100, 125, 150, 200, 300, 350, 400, 500, или 600 мг, или 1 г, 1,5 г, или 2 г, например, от приблизительно 5 до 500 мг, например, от приблизительно 5 до 300 или 350 мг, например, от приблизительно 5 до 200 мг, например, от приблизительно 25 до 500 мг, например, от приблизительно 25 до 300 или 350 мг, например, от приблизительно 25 до 200 мг, например, от приблизительно 15, 20, 30, 35, 50 или 100 до 150, 200, 300, 350, 400, 450, 500, 550 или 600 мг, например, от приблизительно 0,5 или 1 мг до 50 мг, например, от приблизительно 0,5 или 1 мг до 20 мг, например, от приблизительно 0,5 или 1 мг до 10 мг, например, от приблизительно 1, или 2, или 5 мг до 10 или 20 мг, например, от приблизительно 1, или 2, или 3, или 4, или 5 мг, например, приблизительно 35 мг, например, приблизительно 350 мг.
1.2 Набор I или 1.1, в котором набор содержит один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов.
1.3 Набор 1.2, в котором один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов включают одно или более оснований, объемообразующих агентов, солюбилизирующих агентов, регуляторов температуры разрушения, регуляторов тоничности и антимикробных агентов.
1.4 Набор 1.2 или 1.3, в котором один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов включают одно или более оснований, например, основание, при котором при растворении композиции в растворителе, например, водном растворе, раствор имеет рН от 7, 7,5 или 8 до 10,5, например, от приблизительно 7, 7,5 или 8 до 9,5, например, от приблизительно 7 или 7,5 до 8, например, от приблизительно 7,5 до 8,5, например, приблизительно 7,5, например, приблизительно 8,5, например, от приблизительно 8 до 8,5, например, приблизительно 8,2, например, основание, при котором кислота, сопряженная с основанием, имеет рКа от 6, 7, 8, 9 или 10 до 11, например, от приблизительно 6, 7, 8 или 9 до 10, например, от приблизительно 7 до 9, например, от приблизительно 8 до 9, например, в котором одно или более оснований являются одним или более из:
1-8
a) соли С-алкил моно-, ди- или трикарбоновой кислоты, например, соли цитрата, например, соли цитрата металла (например, соли цитрата щелочного и/или щелочно-земельного металла, например, соли цитрата щелочного металла, например, цитрата натрия и/или цитрата калия), например, соли тартрата (например, соли тартрата металла, тартрата щелочного металла, например, тартрата натрия), например, соли сукцината (например, соли сукцината металла, например, сукцината щелочного металла, например, сукцината динатрия) и/или, например, соли лактата (например, соли лактата металла, например, лактата щелочного металла, например, лактата натрия),
2
4
2
4
2
4
2
4
b) соли фосфата, например, соли фосфата металла (например, соли фосфата щелочного и/или щелочно-земельного металла, например, соли фосфата щелочного металла, например, фосфата натрия (например, NaHPO и/или NaHPO) и/или фосфата калия (например, KHPO и/или KHPO)),
n
2
n
2
n
3
1-8
1-6
1-4
2
3
3
1-8
1-6
1-4
2
2
2
3
3
2
6
8
8
8
8
8
8
c) амина и/или его соли (например, морфолина, пиперазина, бенетамина, бензатина, триметилглицина, гидрабамина, 4-(2-гидроксиэтил)морфолина, 1-(2-гидроксиэтил)пирролидина, аминокислоты (например, аргинина и/или лизина), моно- и/или полигидроксиалкиламина и/или его соли, например, (HO)RNH, [(HO)R]NH, [(HO)R]N и/или его соли, в котором каждый R представляет собой независимо С-алкил (например, С-алкил, например, C-алкил, например, -СНСН, например, -СН) и n равно 0 или С-алкилен (например, С-алкилен, например, C-алкилен, например, -СН-СН-, например, -C(CH)-, например, один R представляет собой -СН и другой R представляет собой -(СН)-) и каждое n независимо равно 1-8 (например, 1, 2, 3, 4, 5 или 6), например, трис(гидроксиметил)аминометана (также известного как трис-основание) и/или его соли (например, трис(гидроксиметил)аминометана ацетата (также известного как трис-ацетат), меглюмина, диметилэтаноламина, диэтиламина, диэтилэтаноламина и/или диэтаноламина), например, любого из предшествующих, при котором сопряженная кислота амина и/или его соли имеет рКа от 6, 7, 8, 9 или 10 до 11, например, от приблизительно 6, 7, 8 или 9 до 10, например, от приблизительно 7 до 9, например, от приблизительно 8 до 9, от 6 до 11, например, от 6,5 до 10, например, от 7 до 9,
d) соли хлорида металла (например, хлорида цинка),
e) соли ацетата, например, соли ацетата металла (например, соли ацетата щелочного и/или щелочно-земельного металла, например, соли ацетата щелочного металла, например, ацетата натрия и/или ацетата калия),
f) гидроксида и/или алкоксида, например, гидроксида и/или алкоксида металла (например, гидроксида четвертичного аммония, например, гидроксида аммония и/или гидроксида холина, гидроксида лития, гидроксида алюминия, например, гидроксида щелочного и/или щелочно-земельного металла, например, гидроксида натрия, гидроксида калия, гидроксида кальция, гидроксида магния и/или этоксида магния, например, гидроксида натрия),
g) соли карбоната и/или бикарбоната, например, соли карбоната металла и/или бикарбоната металла (например, соли карбоната щелочного и/или щелочно-земельного металла, например, соли бикарбоната щелочного и/или щелочно-земельного металла, например, бикарбоната натрия),
h) соли бората металла (например, соли бората щелочного металла, например, бората натрия),
2
4
2
4
2
4
2
4
например, одним или более из цитрата натрия, NaHPO, трис(гидроксиметил)аминометана и соли трис(гидроксиметил)аминометана (например, трис-ацетата), например, одним или более из цитрата натрия, NaHPO и трис(гидроксиметил)аминометана, например, одним или более из цитрата натрия и NaHPO, например, NaHPO, например, трис(гидроксиметил)аминометана.
1.5 Набор 1.2-1.4, в котором один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов включают одно или более оснований, например, основание, при котором при растворении композиции в растворителе, например, водном растворе, раствор имеет рН от 7, 7,5 или 8 до 10,5, например, от приблизительно 7, 7,5 или 8 до 9,5, например, от приблизительно 7 или 7,5 до 8, например, от приблизительно 7,5 до 8,5, например, приблизительно 7,5, например, приблизительно 8,5, например, от приблизительно 8 до 8,5, например, приблизительно 8,2, например, основание, при котором кислота, сопряженная с основанием, имеет рКа от 6, 7, 8, 9 или 10 до 11, например, от приблизительно 6, 7, 8 или 9 до 10, например, от приблизительно 7 до 9, например, от приблизительно 8 до 9, например, в котором одно или более оснований являются одним или более из:
а) соли цитрата металла (например, соли цитрата щелочного и/или щелочно-земельного металла, например, соли цитрата щелочного металла, например, цитрата натрия и/или цитрата калия),
2
4
2
4
2
4
2
4
b) соли фосфата металла (например, соли фосфата щелочного и/или щелочно-земельного металла, например, соли фосфата щелочного металла, например, фосфата натрия (например, NaHPO и/или NaHPO) и/или фосфата калия (например, KHPO и/или KHPO)),
n
2
n
2
n
3
1-8
1-6
1-4
2
3
3
1-8
1-6
1-4
2
2
2
3
3
2
6
8
8
8
8
8
8
c) амина и/или его соли (например, морфолина, аминокислоты (например, аргинина), моно- и/или полигидроксиалкиламина и/или его соли, например, (HO)RNH, [(HO)R]NH, [(HO)R]N и/или его соли, в котором каждый R представляет собой независимо С-алкил (например, С-алкил, например, C-алкил, например, -СНСН, например, -СН) и n равно 0 или С-алкилен (например, С-алкилен, например, C-алкилен, например, -СН-СН-, например, -C(CH)-, например, один R представляет собой -СН и другой R представляет собой -(СН)-) и каждое n независимо равно 1-8 (например, 1, 2, 3, 4, 5 или 6), например, трис(гидроксиметил)аминометана (также известного как трис-основание) и/или его соли (например, трис(гидроксиметил)аминометана ацетата (также известного как трис-ацетат), меглюмина и/или диэтаноламина), например, любого из предшествующих, при котором сопряженная кислота амина и/или его соли имеет рКа от 6, 7, 8, 9 или 10 до 11, например, от приблизительно 6, 7, 8 или 9 до 10, например, от приблизительно 7 до 9, например, от приблизительно 8 до 9,
d) соли ацетата металла (например, соли ацетата щелочного и/или щелочно-земельного металла, например, соли ацетата щелочного металла, например, ацетата натрия и/или ацетата калия),
e) гидроксида металла (например, гидроксида щелочного и/или щелочно-земельного металла, например, гидроксида натрия, гидроксида калия, гидроксида кальция и/или гидроксида магния, например, гидроксида натрия),
f) соли карбоната и/или бикарбоната металла (например, соли карбоната щелочного и/или щелочно-земельного металла, например, соли бикарбоната щелочного и/или щелочно-земельного металла, например, бикарбоната натрия) и/или
g) соли бората металла (например, соли бората щелочного металла, например, бората натрия),
2
4
2
4
2
4
2
4
например, одним или более из цитрата натрия, NaHPO, трис(гидроксиметил)аминометана и соли трис(гидроксиметил)аминометана (например, трис-ацетата), например, одним или более из цитрата натрия, NaHPO и трис(гидроксиметил)аминометана, например, одним или более из цитрата натрия и NaHPO, например, NaHPO, например, трис(гидроксиметил)аминометана.
1.6 Набор 1.3-1,5, в котором набор содержит от 1 или 5 мг до 200 или 500 мг одного или более оснований, например, от приблизительно 1, или 5, или 10 мг до 15, 20, 25, 30, 40, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 1000 или 1500 мг, например, от приблизительно 15, 20, 30, 50 или 100 до 200, 250, 400, 450, 500, 600, 700, 800, 1000 или 1500 мг.
1.7 Набор 1.3-1.5, в котором концентрация каждого из одного или более оснований представляет собой от 0,01, или 0,1, или 0,5, или 1, или 2 до 250 мМ, например, от приблизительно 0,01, или 0,1, или 0,5 до 1, 2, 5, 10, 15, 20, 25, 40, 50, 60, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 250 или 1000 мМ, например, от приблизительно 1 до 2, 5, 10, 15, 20, 25, 40, 50 или 60 мМ, например, от приблизительно 5 до 50 мМ, например, от приблизительно 5, 10, 15, 20, 25 или 50 до 100, 200, 250, 300, 400, 500 или 1000 мМ, например, приблизительно 2, 20 или 200 мМ, например, приблизительно 5, 10, 50, 500, 500 или 1000 мМ, например, от приблизительно 5, 10, 15, 20, 25 или 50 до 100, 200, 250, 300, 400, 500 или 1000 мМ, например, приблизительно 2, 20 или 200 мМ, например, приблизительно 5, 10, 50, 500, 500 или 1000 мМ, например, в котором концентрация каждого из одного или более оснований представляет собой от 2 или 3 до 5, 6, 8, 10, 15 или 20 эквивалентов Формулы II, например, от приблизительно 2,5 или 5 до 10, например, приблизительно 2,5, например, приблизительно 5, например, в котором концентрация каждого из одного или более оснований представляет собой от 2 или 3 до 5, 6, 8, 10, 15 или 20 эквивалентов Формулы III, например, от приблизительно 5 до 10, например, приблизительно 5, например, приблизительно 10.
2
4
1.8 Набор 1.3-1.6, в котором одно или более оснований включают одно или более из соли цитрата металла (например, цитрата натрия) и соли фосфата металла (например, фосфата натрия, например, NaHPO).
1.9 Набор 1.3-1.8, в котором одно или более оснований включают соль цитрата металла (например, цитрат натрия).
1.10 Набор 1.9, в котором набор содержит от 1 или 5 мг до 200 или 500 мг соли цитрата металла (например, цитрата натрия), например, от приблизительно 1, или 5, или 10 мг до 15, 20, 25, 30, 40, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 1000 или 1500 мг, например, от приблизительно 15, 20, 30, 50 или 100 до 200, 250, 400, 450, 500, 600, 700, 800, 1000 или 1500 мг.
1.11 Набор 1.9, в котором концентрация соли цитрата металла (например, цитрата натрия) представляет собой от 0,01, или 0,1, или 0,5, или 1, или 2 до 250 мМ, например, от приблизительно 0,01, или 0,1, или 0,5 до 1, 2, 5, 10, 15, 20, 25, 40, 50, 60, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 250 или 1000 мМ, например, от приблизительно 1 до 2, 5, 10, 15, 20, 25, 40, 50 или 60 мМ, например, от приблизительно 5 до 50 мМ, например, от приблизительно 5, 10, 15, 20, 25 или 50 до 100, 200, 250, 300, 400, 500 или 1000 мМ, например, приблизительно 2, 20 или 200 мМ, например, приблизительно 5, 10, 50, 500, 500 или 1000 мМ, например, от приблизительно 5, 10, 15, 20, 25 или 50 до 100, 200, 250, 300, 400, 500 или 1000 мМ, например, приблизительно 2, 20 или 200 мМ, например, приблизительно 5, 10, 50, 500, 500 или 1000 мМ, например, в котором концентрация соли цитрата металла (например, цитрата натрия) представляет собой от 2 или 3 до 5, 6, 8, 10, 15 или 20 эквивалентов Формулы II, например, от приблизительно 2,5 или 5 до 10, например, приблизительно 2,5, например, приблизительно 5, например, в котором концентрация соли цитрата металла (например, цитрата натрия) представляет собой от 2 или 3 до 5, 6, 8, 10, 15 или 20 эквивалентов Формулы III, например, от приблизительно 5 до 10, например, приблизительно 5, например, приблизительно 10.
2
4
1.12 Набор 1.3-1.11, в котором одно или более оснований включают соль фосфата металла (например, фосфат натрия, например, NaHPO).
2
4
1.13 Набор 1.12, в котором набор содержит от 1 или 5 мг до 200 или 500 мг соли фосфата металла (например, фосфата натрия, например, NaHPO), например, от приблизительно 1, или 5, или 10 мг до 15, 20, 25, 30, 40, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 1000 или 1500 мг, например, от приблизительно 15, 20, 30, 50 или 100 до 200, 250, 400, 450, 500, 600, 700, 800, 1000 или 1500 мг.
2
4
2
4
2
4
1.14 Набор 1.12, в котором концентрация соли фосфата металла (например, фосфата натрия, например, NaHPO) представляет собой от 0,01, или 0,1, или 0,5, или 1, или 2 до 250 мМ, например, от приблизительно 0,01, или 0,1, или 0,5 до 1, 2, 5, 10, 15, 20, 25, 40, 50, 60, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 250 или 1000 мМ, например, от приблизительно 1 до 2, 5, 10, 15, 20, 25, 40, 50 или 60 мМ, например, от приблизительно 5 до 50 мМ, например, от приблизительно 5, 10, 15, 20, 25 или 50 до 100, 200, 250, 300, 400, 500 или 1000 мМ, например, приблизительно 2, 20 или 200 мМ, например, приблизительно 5, 10, 50, 500, 500 или 1000 мМ, например, от приблизительно 5, 10, 15, 20, 25 или 50 до 100, 200, 250, 300, 400, 500 или 1000 мМ, например, приблизительно 2, 20 или 200 мМ, например, приблизительно 5, 10, 50, 500, 500 или 1000 мМ, например, в котором концентрация соли фосфата металла (например, фосфата натрия, например, NaHPO) представляет собой от 2 или 3 до 5, 6, 8, 10, 15 или 20 эквивалентов Формулы II, например, от приблизительно 2,5 или 5 до 10, например, приблизительно 2,5, например, приблизительно 5, например, в котором концентрация соли фосфата металла (например, фосфата натрия, например, NaHPO) представляет собой от 2 или 3 до 5, 6, 8, 10, 15 или 20 эквивалентов Формулы III, например, от приблизительно 5 до 10, например, приблизительно 5, например, приблизительно 10.
2
4
1.15 Набор 1.3-1.14, в котором набор содержит NaHPO.
2
4
1.16 Набор 1.15, в котором набор содержит от 1 или 5 мг до 200 или 500 мг NaHPO, например, от приблизительно 1, или 5, или 10 мг до 15, 20, 25, 30, 40, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 1000 или 1500 мг, например, от приблизительно 15, 20, 30, 50 или 100 до 200, 250, 400, 450, 500, 600, 700, 800, 1000 или 1500 мг.
2
4
2
4
2
4
1.17 Набор 1.15, в котором концентрация NaHPO представляет собой от 0,01, или 0,1, или 0,5, или 1, или 2 до 250 мМ, например, от приблизительно 0,01, или 0,1, или 0,5 до 1, 2, 5, 10, 15, 20, 25, 40, 50, 60, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 250 или 1000 мМ, например, от приблизительно 1 до 2, 5, 10, 15, 20, 25, 40, 50 или 60 мМ, например, от приблизительно 5 до 50 мМ, например, от приблизительно 5, 10, 15, 20, 25 или 50 до 100, 200, 250, 300, 400, 500 или 1000 мМ, например, приблизительно 2, 20 или 200 мМ, например, приблизительно 5, 10, 50, 500, 500 или 1000 мМ, например, от приблизительно 5, 10, 15, 20, 25 или 50 до 100, 200, 250, 300, 400, 500 или 1000 мМ, например, приблизительно 2, 20 или 200 мМ, например, приблизительно 5, 10, 50, 500, 500 или 1000 мМ, например, в котором концентрация каждого из NaHPO представляет собой от 2 или 3 до 5, 6, 8, 10, 15 или 20 эквивалентов Формулы II, например, от приблизительно 2,5 или 5 до 10, например, приблизительно 2,5, например, приблизительно 5, например, в котором концентрация NaHPO представляет собой от 2 или 3 до 5, 6, 8, 10, 15 или 20 эквивалентов Формулы III, например, от приблизительно 5 до 10, например, приблизительно 5, например, приблизительно 10.
n
2
n
2
n
3
1-8
1-6
1-4
2
3
3
1-8
1-6
1-4
2
2
2
3
3
2
6
8
8
8
8
8
8
1.18 Набор 1.3-1.17, в котором одно или более оснований включают амин и/или его соль (например, морфолин, аминокислоту (например, аргинин), моно- и/или полигидроксиалкиламин и/или его соль, например, (HO)RNH, [(HO)R]NH, [(HO)R]N и/или его соль, в котором каждый R представляет собой независимо С-алкил (например, С-алкил, например, C-алкил, например, -СНСН, например, -СН) и n равно 0 или С-алкилен (например, С-алкилен, например, C-алкилен, например, -СН-СН-, например, -C(CH)-, например, один R представляет собой -СН и другой R представляет собой -(СН)-) и каждое n независимо равно 1-8 (например, 1, 2, 3, 4, 5 или 6), например, трис(гидроксиметил)аминометан (также известный как трис-основание) и/или его соль (например, трис(гидроксиметил)аминометана ацетат (также известный как трис-ацетат), меглюмин и/или диэтаноламин), например, любой из предшествующих, при котором сопряженная кислота амина и/или его соли имеет рКа от 6, 7, 8, 9 или 10 до 11, например, от приблизительно 6, 7, 8 или 9 до 10, например, от приблизительно 7 до 9, например, от приблизительно 8 до 9.
n
2
n
2
n
3
1-8
1-6
1-4
2
3
3
1-8
1-6
1-4
2
2
2
3
3
2
6
8
8
8
8
8
8
1.19 Набор 1.18, в котором набор содержит от 1 или 5 мг до 200 или 500 мг амина и/или его соли (например, морфолина, аминокислоты (например, аргинина), моно- и/или полигидроксиалкиламина и/или его соли, например, (HO)RNH, [(HO)R]NH, [(HO)R]N и/или его соли, в котором каждый R представляет собой независимо С-алкил (например, С-алкил, например, C-алкил, например, -СНСН, например, -СН) и n равно 0 или С-алкилен (например, С-алкилен, например, C-алкилен, например, -СН-СН-, например, -C(CH)-, например, один R представляет собой -СН и другой R представляет собой -(СН)-) и каждое n независимо равно 1-8 (например, 1, 2, 3, 4, 5 или 6), например, трис(гидроксиметил)аминометана (также известного как трис-основание) и/или его соли (например, трис(гидроксиметил)аминометана ацетата (также известного как трис-ацетат), меглюмина и/или диэтаноламина), например, любого из предшествующих, при котором сопряженная кислота амина и/или его соли имеет рКа от 6, 7, 8, 9 или 10 до 11, например, от приблизительно 6, 7, 8 или 9 до 10, например, от приблизительно 7 до 9, например, от приблизительно 8 до 9, например, от приблизительно 1, или 5, или 10 мг до 15, 20, 25, 30, 40, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 1000 или 1500 мг, например, от приблизительно 15, 20, 30, 50 или 100 до 200, 250, 400, 450, 500, 600, 700, 800, 1000 или 1500 мг.
n
2
n
2
n
3
1-8
1-6
1-4
2
3
3
1-8
1-6
1-4
2
2
2
3
3
2
6
n
2
n
2
n
3
1-8
1-6
1-4
2
3
3
1-8
1-6
1-4
2
2
2
3
3
2
6
n
2
n
2
n
3
1-8
1-6
1-4
2
3
3
1-8
1-6
1-4
2
2
2
3
3
2
6
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
1.20 Набор 1.18, в котором концентрация амина и/или его соли (например, морфолина, аминокислоты (например, аргинина), моно- и/или полигидроксиалкиламина и/или его соли, например, (HO)RNH, [(HO)R]NH, [(HO)R]N и/или его соли, в котором каждый R представляет собой независимо С-алкил (например, С-алкил, например, C-алкил, например, -СНСН, например, -СН) и n равно 0 или С-алкилен (например, С-алкилен, например, C-алкилен, например, -СН-СН-, например, -C(CH)-, например, один R представляет собой -СН и другой R представляет собой -(СН)-) и каждое n независимо равно 1-8 (например, 1, 2, 3, 4, 5 или 6), например, трис(гидроксиметил)аминометана (также известного как трис-основание) и/или его соли (например, трис(гидроксиметил)аминометана ацетата (также известного как трис-ацетат), меглюмина и/или диэтаноламина), например, любого из предшествующих, при котором сопряженная кислота амина и/или его соли имеет рКа от 6, 7, 8, 9 или 10 до 11, например, от приблизительно 6, 7, 8 или 9 до 10, например, от приблизительно 7 до 9, например, от приблизительно 8 до 9, представляет собой от 0,01, или 0,1, или 0,5, или 1, или 2 до 250 мМ, например, от приблизительно 0,01, или 0,1, или 0,5 до 1, 2, 5, 10, 15, 20, 25, 40, 50, 60, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 250 или 1000 мМ, например, от приблизительно 1 до 2, 5, 10, 15, 20, 25, 40, 50 или 60 мМ, например, от приблизительно 5 до 50 мМ, например, от приблизительно 5, 10, 15, 20, 25 или 50 до 100, 200, 250, 300, 400, 500 или 1000 мМ, например, приблизительно 2, 20 или 200 мМ, например, приблизительно 5, 10, 50, 500, 500 или 1000 мМ, например, от приблизительно 5, 10, 15, 20, 25 или 50 до 100, 200, 250, 300, 400, 500 или 1000 мМ, например, приблизительно 2, 20 или 200 мМ, например, приблизительно 5, 10, 50, 500, 500 или 1000 мМ, например, в котором концентрация каждого из амина и/или его соли (например, морфолина, аминокислоты (например, аргинина), моно- и/или полигидроксиалкиламина и/или его соли, например, (HO)RNH, [(HO)R]NH, [(HO)R]N и/или его соли, в котором каждый R представляет собой независимо С-алкил (например, С-алкил, например, C-алкил, например, -СНСН, например, -СН) и n равно 0 или С-алкилен (например, С-алкилен, например, C-алкилен, например, -СН-СН-, например, -C(CH)-, например, один R представляет собой -СН и другой R представляет собой -(СН)-) и каждое n независимо равно 1-8 (например, 1, 2, 3, 4, 5 или 6), например, трис(гидроксиметил)аминометана (также известного как трис-основание) и/или его соли (например, трис(гидроксиметил)аминометана ацетата (также известного как трис-ацетат), меглюмина и/или диэтаноламина) представляет собой от 2 или 3 до 5, 6, 8, 10, 15 или 20 эквивалентов Формулы II, например, от приблизительно 2,5 или 5 до 10, например, приблизительно 2,5, например, приблизительно 5, например, в котором концентрация каждого из амина и/или его соли (например, морфолина, аминокислоты (например, аргинина), моно- и/или полигидроксиалкиламина и/или его соли, например, (HO)RNH, [(HO)R]NH, [(HO)R]N и/или его соли, в котором каждый R представляет собой независимо С-алкил (например, С-алкил, например, C-алкил, например, -СНСН, например, -СН) и n равно 0 или С-алкилен (например, С-алкилен, например, C-алкилен, например, -СН-СН-, например, -C(CH)-, например, один R представляет собой -СН и другой R представляет собой -(СН)-) и каждое n независимо равно 1-8 (например, 1, 2, 3, 4, 5 или 6), например, трис(гидроксиметил)аминометана (также известного как трис-основание) и/или его соли (например, трис(гидроксиметил)аминометана ацетата (также известного как трис-ацетат), меглюмина и/или диэтаноламина) представляет собой от 2 или 3 до 5, 6, 8, 10, 15 или 20 эквивалентов Формулы III, например, от приблизительно 5 до 10, например, приблизительно 5, например, приблизительно 10.
n
2
n
2
n
3
1-8
1-6
1-4
2
3
3
1-8
1-6
1-4
2
2
2
3
3
2
6
8
8
8
8
8
8
1.21 Набор 1.3-1.20, в котором одно или более оснований включают моно- и/или полигидроксиалкиламин и/или его соль, например, (HO)RNH, [(HO)R]NH, [(HO)R]N и/или его соль, в котором каждый R представляет собой независимо С-алкил (например, С-алкил, например, C-алкил, например, -СНСН, например, -СН) и n равно 0 или С-алкилен (например, С-алкилен, например, C-алкилен, например, -СН-СН-, например, -C(CH)-, например, один R представляет собой -СН и другой R представляет собой -(СН)-) и каждое n независимо равно 1-8 (например, 1, 2, 3, 4, 5 или 6), например, трис(гидроксиметил)аминометан (также известный как трис-основание) и/или его соль (например, трис(гидроксиметил)аминометана ацетат (также известный как трис-ацетат), меглюмин и/или диэтаноламин).
n
2
n
2
n
3
1-8
1-6
1-4
2
3
3
1-8
1-6
1-4
2
2
2
3
3
2
6
8
8
8
8
8
8
1.22 Набор 1.21, в котором набор содержит от 1 или 5 мг до 200 или 500 мг моно- и/или полигидроксиалкиламина и/или его соли, например, (HO)RNH, [(HO)R]NH, [(HO)R]N и/или его соли, в котором каждый R представляет собой независимо С-алкил (например, С-алкил, например, C-алкил, например, -СНСН, например, -СН) и n равно 0 или С-алкилен (например, С-алкилен, например, C-алкилен, например, -СН-СН-, например, -C(CH)-, например, один R представляет собой -СН и другой R представляет собой -(СН)-) и каждое n независимо равно 1-8 (например, 1, 2, 3, 4, 5 или 6), например, трис(гидроксиметил)аминометана (также известного как трис-основание) и/или его соли (например, трис(гидроксиметил)аминометана ацетата (также известного как трис-ацетат), меглюмина и/или диэтаноламина), например, от приблизительно 1, или 5, или 10 мг до 15, 20, 25, 30, 40, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 1000 или 1500 мг, например, от приблизительно 15, 20, 30, 50 или 100 до 200, 250, 400, 450, 500, 600, 700, 800, 1000 или 1500 мг.
n
2
n
2
n
3
1-8
1-6
1-4
2
3
3
1-8
1-6
1-4
2
2
2
3
3
2
6
n
2
n
2
n
3
1-8
1-6
1-4
2
3
3
1-8
1-6
1-4
2
2
2
3
3
2
6
n
2
n
2
n
3
1-8
1-6
1-4
2
3
3
1-8
1-6
1-4
2
2
2
3
3
2
6
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
1.23 Набор 1.21, в котором концентрация моно- и/или полигидроксиалкиламина и/или его соли, например, (HO)RNH, [(HO)R]NH, [(HO)R]N и/или его соли, в котором каждый R представляет собой независимо С-алкил (например, С-алкил, например, C-алкил, например, -СНСН, например, -СН) и n равно 0 или С-алкилен (например, С-алкилен, например, C-алкилен, например, -СН-СН-, например, -C(CH)-, например, один R представляет собой -СН и другой R представляет собой -(СН)-) и каждое n независимо равно 1-8 (например, 1, 2, 3, 4, 5 или 6), например, трис(гидроксиметил)аминометана (также известного как трис-основание) и/или его соли (например, трис(гидроксиметил)аминометана ацетата (также известного как трис-ацетат), меглюмина и/или диэтаноламина) представляет собой от 0,01, или 0,1, или 0,5, или 1, или 2 до 250 мМ, например, от приблизительно 0,01, или 0,1, или 0,5 до 1, 2, 5, 10, 15, 20, 25, 40, 50, 60, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 250 или 1000 мМ, например, от приблизительно 1 до 2, 5, 10, 15, 20, 25, 40, 50 или 60 мМ, например, от приблизительно 5 до 50 мМ, например, от приблизительно 5, 10, 15, 20, 25 или 50 до 100, 200, 250, 300, 400, 500 или 1000 мМ, например, приблизительно 2, 20 или 200 мМ, например, приблизительно 5, 10, 50, 500, 500 или 1000 мМ, например, от приблизительно 5, 10, 15, 20, 25 или 50 до 100, 200, 250, 300, 400, 500 или 1000 мМ, например, приблизительно 2, 20 или 200 мМ, например, приблизительно 5, 10, 50, 500, 500 или 1000 мМ, например, в котором концентрация каждого из моно- и/или полигидроксиалкиламина и/или его соли, например, (HO)RNH, [(HO)R]NH, [(HO)R]N и/или его соли, в котором каждый R представляет собой независимо С-алкил (например, С-алкил, например, C-алкил, например, -СНСН, например, -СН) и n равно 0 или С-алкилен (например, С-алкилен, например, C-алкилен, например, -СН-СН-, например, -C(CH)-, например, один R представляет собой -СН и другой R представляет собой -(СН)-) и каждое n независимо равно 1-8 (например, 1, 2, 3, 4, 5 или 6), например, трис(гидроксиметил)аминометана (также известного как трис-основание) и/или его соли (например, трис(гидроксиметил)аминометана ацетата (также известного как трис-ацетат), меглюмина и/или диэтаноламина) представляет собой от 2 или 3 до 5, 6, 8, 10, 15 или 20 эквивалентов Формулы II, например, от приблизительно 2,5 или 5 до 10, например, приблизительно 2,5, например, приблизительно 5, например, в котором концентрация моно- и/или полигидроксиалкиламина и/или его соли, например, (HO)RNH, [(HO)R]NH, [(HO)R]N и/или его соли, в котором каждый R представляет собой независимо С-алкил (например, С-алкил, например, C-алкил, например, -СНСН, например, -СН) и n равно 0 или С-алкилен (например, С-алкилен, например, C-алкилен, например, -СН-СН-, например, -C(CH)-, например, один R представляет собой -СН и другой R представляет собой -(СН)-) и каждое n независимо равно 1-8 (например, 1, 2, 3, 4, 5 или 6), например, трис(гидроксиметил)аминометана (также известного как трис-основание) и/или его соли (например, трис(гидроксиметил)аминометана ацетата (также известного как трис-ацетат), меглюмина и/или диэтаноламина) агентов представляет собой от 2 или 3 до 5, 6, 8, 10, 15 или 20 эквивалентов Формулы III, например, от приблизительно 5 до 10, например, приблизительно 5, например, приблизительно 10.
n
2
n
2
n
3
1-8
1-6
1-4
2
3
3
1-8
1-6
1-4
2
2
2
3
3
2
6
8
8
8
8
8
8
1.24 Набор 1.3-1.23, в котором одно или более оснований включают (HO)RNH, [(HO)R]NH, [(HO)R]N и/или его соль, в котором каждый R представляет собой независимо С-алкил (например, С-алкил, например, C-алкил, например, -СНСН, например, -СН) и n равно 0 или С-алкилен (например, С-алкилен, например, C-алкилен, например, -СН-СН-, например, -C(CH)-, например, один R представляет собой -СН и другой R представляет собой -(СН)-) и каждое n независимо равно 1-8 (например, 1, 2, 3, 4, 5 или 6), например, трис(гидроксиметил)аминометан (также известный как трис-основание) и/или его соль (например, трис(гидроксиметил)аминометана ацетат (также известный как трис-ацетат), меглюмин и/или диэтаноламин).
n
2
n
2
n
3
1-8
1-6
1-4
2
3
3
1-8
1-6
1-4
2
2
2
3
3
2
6
8
8
8
8
8
8
1.25 Набор 1.24, в котором набор содержит от 1 или 5 мг до 200 или 500 мг (HO)RNH, [(HO)R]NH, [(HO)R]N и/или его соли, в котором каждый R представляет собой независимо С-алкил (например, С-алкил, например, C-алкил, например, -СНСН, например, -СН) и n равно 0 или С-алкилен (например, С-алкилен, например, C-алкилен, например, -СН-СН-, например, -C(CH)-, например, один R представляет собой -СН и другой R представляет собой -(СН)-) и каждое n независимо равно 1-8 (например, 1, 2, 3, 4, 5 или 6), например, трис(гидроксиметил)аминометана (также известного как трис-основание) и/или его соли (например, трис(гидроксиметил)аминометана ацетата (также известного как трис-ацетат), меглюмина и/или диэтаноламина), например, от приблизительно 1, или 5, или 10 мг до 15, 20, 25, 30, 40, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 1000 или 1500 мг, например, от приблизительно 15, 20, 30, 50 или 100 до 200, 250, 400, 450, 500, 600, 700, 800, 1000 или 1500 мг.
n
2
n
2
n
3
1-8
1-6
1-4
2
3
3
1-8
1-6
1-4
2
2
2
3
3
2
6
n
2
n
2
n
3
1-8
1-6
1-4
2
3
3
1-8
1-6
1-4
2
2
2
3
3
2
6
n
2
n
2
n
3
1-8
1-6
1-4
2
3
3
1-8
1-6
1-4
2
2
2
3
3
2
6
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
1.26 Набор 1.24, в котором концентрация (HO)RNH, [(HO)R]NH, [(HO)R]N и/или его соли, в котором каждый R представляет собой независимо С-алкил (например, С-алкил, например, C-алкил, например, -СНСН, например, -СН) и n равно 0 или С-алкилен (например, С-алкилен, например, C-алкилен, например, -СН-СН-, например, -C(CH)-, например, один R представляет собой -СН и другой R представляет собой -(СН)-) и каждое n независимо равно 1-8 (например, 1, 2, 3, 4, 5 или 6), например, трис(гидроксиметил)аминометана (также известного как трис-основание) и/или его соли (например, трис(гидроксиметил)аминометана ацетата (также известного как трис-ацетат), меглюмина и/или диэтаноламина) представляет собой от 0,01, или 0,1, или 0,5, или 1, или 2 до 250 мМ, например, от приблизительно 0,01, или 0,1, или 0,5 до 1, 2, 5, 10, 15, 20, 25, 40, 50, 60, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 250 или 1000 мМ, например, от приблизительно 1 до 2, 5, 10, 15, 20, 25, 40, 50 или 60 мМ, например, от приблизительно 5 до 50 мМ, например, от приблизительно 5, 10, 15, 20, 25 или 50 до 100, 200, 250, 300, 400, 500 или 1000 мМ, например, приблизительно 2, 20 или 200 мМ, например, приблизительно 5, 10, 50, 500, 500 или 1000 мМ, например, от приблизительно 5, 10, 15, 20, 25 или 50 до 100, 200, 250, 300, 400, 500 или 1000 мМ, например, приблизительно 2, 20 или 200 мМ, например, приблизительно 5, 10, 50, 500, 500 или 1000 мМ, например, в котором концентрация (HO)RNH, [(HO)R]NH, [(HO)R]N и/или его соли, в котором каждый R представляет собой независимо С-алкил (например, С-алкил, например, C-алкил, например, -СНСН, например, -СН) и n равно 0 или С-алкилен (например, С-алкилен, например, C-алкилен, например, -СН-СН-, например, -C(CH)-, например, один R представляет собой -СН и другой R представляет собой -(СН)-) и каждое n независимо равно 1-8 (например, 1, 2, 3, 4, 5 или 6), например, трис(гидроксиметил)аминометана (также известного как трис-основание) и/или его соли (например, трис(гидроксиметил)аминометана ацетата (также известного как трис-ацетат), меглюмина и/или диэтаноламина) представляет собой от 2 или 3 до 5, 6, 8, 10, 15 или 20 эквивалентов Формулы II, например, от приблизительно 2,5 или 5 до 10, например, приблизительно 2,5, например, приблизительно 5, например, в котором концентрация (HO)RNH, [(HO)R]NH, [(HO)R]N и/или его соли, в котором каждый R представляет собой независимо С-алкил (например, С-алкил, например, C-алкил, например, -СНСН, например, -СН) и n равно 0 или С-алкилен (например, С-алкилен, например, C-алкилен, например, -СН-СН-, например, -C(CH)-, например, один R представляет собой -СН и другой R представляет собой -(СН)-) и каждое n независимо равно 1-8 (например, 1, 2, 3, 4, 5 или 6), например, трис(гидроксиметил)аминометана (также известного как трис-основание) и/или его соли (например, трис(гидроксиметил)аминометана ацетата (также известного как трис-ацетат), меглюмина и/или диэтаноламина) представляет собой от 2 или 3 до 5, 6, 8, 10, 15 или 20 эквивалентов Формулы III, например, от приблизительно 5 до 10, например, приблизительно 5, например, приблизительно 10.
1.27 Набор 1.3-1.26, в котором одно или более оснований включают трис(гидроксиметил)аминометан и/или меглюмин, например, трис(гидроксиметил)аминометан, например, меглюмин.
1.28 Набор 1.27, в котором набор содержит от 1 или 5 мг до 200 или 500 мг трис(гидроксиметил)аминометана, например, от приблизительно 1, или 5, или 10 мг до 15, 20, 25, 30, 40, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 1000 или 1500 мг, например, от приблизительно 15, 20, 30, 50 или 100 до 200, 250, 400, 450, 500, 600, 700, 800, 1000 или 1500 мг и/или в котором набор содержит от 1 или 5 мг до 200 или 500 мг меглюмина, например, от приблизительно 1, или 5, или 10 мг до 15, 20, 25, 30, 40, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 1000 или 1500 мг, например, от приблизительно 15, 20, 30, 50 или 100 до 200, 250, 400, 450, 500, 600, 700, 800, 1000 или 1500 мг.
1.29 Набор 1.27, в котором концентрация соли трис(гидроксиметил)аминометана (например, трис(гидроксиметил)аминометана ацетата) представляет собой от 0,01, или 0,1, или 0,5, или 1, или 2 до 250 мМ, например, от приблизительно 0,01, или 0,1, или 0,5 до 1, 2, 5, 10, 15, 20, 25, 40, 50, 60, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 250 или 1000 мМ, например, от приблизительно 1 до 2, 5, 10, 15, 20, 25, 40, 50 или 60 мМ, например, от приблизительно 5 до 50 мМ, например, от приблизительно 5, 10, 15, 20, 25 или 50 до 100, 200, 250, 300, 400, 500 или 1000 мМ, например, приблизительно 2, 20 или 200 мМ, например, приблизительно 5, 10, 50, 500, 500 или 1000 мМ.
1.30 Набор 1.3-1.29, в котором одно или более оснований включают соль трис(гидроксиметил)аминометана, например, трис(гидроксиметил)аминометана ацетат.
1.31 Набор 1.30, в котором композиция содержит от 1 или 5 мг до 200 или 500 мг соли трис(гидроксиметил)аминометана (например, трис(гидроксиметил)аминометана ацетата), например, от приблизительно 1, или 5, или 10 мг до 15, 20, 25, 30, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 1000 или 1500 мг соли трис(гидроксиметил)аминометана (например, трис(гидроксиметил)аминометана ацетата), например, от 1 или 5 мг до 200 или 500 мг трис(гидроксиметил)аминометана ацетата, например, от приблизительно 1, или 5, или 10 мг до 15, 20, 25, 30, 40, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 1000 или 1500 мг, например, от приблизительно 15, 20, 30, 50 или 100 до 200, 250, 400, 450, 500, 600, 700, 800, 1000 или 1500 мг.
1.32 Набор 1.30, в котором концентрация соли трис(гидроксиметил)аминометана (например, трис(гидроксиметил)аминометана ацетата) представляет собой от 0,01, или 0,1, или 0,5, или 1, или 2 до 250 мМ, например, от приблизительно 0,01, или 0,1, или 0,5 до 1, 2, 5, 10, 15, 20, 25, 40, 50, 60, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 250 или 1000 мМ, например, от приблизительно 1 до 2, 5, 10, 15, 20, 25, 40, 50 или 60 мМ, например, от приблизительно 5 до 50 мМ, например, от приблизительно 5, 10, 15, 20, 25 или 50 до 100, 200, 250, 300, 400, 500 или 1000 мМ, например, приблизительно 2, 20 или 200 мМ, например, приблизительно 5, 10, 50, 500, 500 или 1000 мМ, например, от приблизительно 5, 10, 15, 20, 25 или 50 до 100, 200, 250, 300, 400, 500 или 1000 мМ, например, приблизительно 2, 20 или 200 мМ, например, приблизительно 5, 10, 50, 500, 500 или 1000 мМ, например, в котором концентрация соли трис(гидроксиметил)аминометана (например, трис(гидроксиметил)аминометана ацетата) представляет собой от 2 или 3 до 5, 6, 8, 10, 15 или 20 эквивалентов Формулы II, например, от приблизительно 2,5 или 5 до 10, например, приблизительно 2,5, например, приблизительно 5, например, в котором концентрация соли трис(гидроксиметил)аминометана (например, трис(гидроксиметил)аминометана ацетата) представляет собой от 2 или 3 до 5, 6, 8, 10, 15 или 20 эквивалентов Формулы III, например, от приблизительно 5 до 10, например, приблизительно 5, например, приблизительно 10.
1.33 Набор 1.3-1.33, в котором одно или более оснований включают основание, например, амин и/или его соль, при котором кислота, сопряженная с основанием, имеет рКа от 6, 7, 8, 9 или 10 до 11, например, от приблизительно 6, 7, 8 или 9 до 10, например, от приблизительно 7 до 9, например, от приблизительно 8 до 9.
1.34 Набор 1.34, в котором набор содержит от 1 или 5 мг до 200 или 500 мг основания, например, от приблизительно 1, или 5, или 10 мг до 15, 20, 25, 30, 40, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 1000 или 1500 мг, например, от приблизительно 15, 20, 30, 50 или 100 до 200, 250, 400, 450, 500, 600, 700, 800, 1000 или 1500 мг.
1.35 Набор 1.34, в котором концентрация основания представляет собой от 0,01, или 0,1, или 0,5, или 1, или 2 до 250 мМ, например, от приблизительно 0,01, или 0,1, или 0,5 до 1, 2, 5, 10, 15, 20, 25, 40, 50, 60, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 250 или 1000 мМ, например, от приблизительно 1 до 2, 5, 10, 15, 20, 25, 40, 50 или 60 мМ, например, от приблизительно 5 до 50 мМ, например, от приблизительно 5, 10, 15, 20, 25 или 50 до 100, 200, 250, 300, 400, 500 или 1000 мМ, например, приблизительно 2, 20 или 200 мМ, например, приблизительно 5, 10, 50, 500, 500 или 1000 мМ, например, от приблизительно 5, 10, 15, 20, 25 или 50 до 100, 200, 250, 300, 400, 500 или 1000 мМ, например, приблизительно 2, 20 или 200 мМ, например, приблизительно 5, 10, 50, 500, 500 или 1000 мМ, например, в котором концентрация основания представляет собой от 2 или 3 до 5, 6, 8, 10, 15 или 20 эквивалентов Формулы II, например, от приблизительно 2,5 или 5 до 10, например, приблизительно 2,5, например, приблизительно 5, например, в котором концентрация основания представляет собой от 2 или 3 до 5, 6, 8, 10, 15 или 20 эквивалентов Формулы III, например, от приблизительно 5 до 10, например, приблизительно 5, например, приблизительно 10.
1.36 Набор 1.3-1.35, в котором молярное соотношение 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфата и одного или более оснований представляет собой, по меньшей мере, 1:1.
1.37 Набор 1.3-1.36, в котором молярное соотношение 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфата и одного или более оснований представляет собой, по меньшей мере, 1:2, например, по меньшей мере, от приблизительно 1:2, 1:3, 1:4 или 1:5 до 1:6, 1:7, 1:8 до 1:10, 1:15, 1:20 или 1:30, например, по меньшей мере, от приблизительно 1:2,5 до 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10, 1:15, 1:20 или 1:30, например, по меньшей мере, приблизительно 1:2,5, например, по меньшей мере, приблизительно 1:5, например, по меньшей мере, приблизительно 1:10.
1.38 Набор 1.37, в котором молярное соотношение 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфата и соли цитрата металла (например, цитрата натрия) представляет собой, по меньшей мере, 1:2, например, по меньшей мере, от приблизительно 1:2, 1:3, 1:4 или 1:5 до 1:6, 1:7, 1:8 до 1:10, 1:15, 1:20 или 1:30, например, по меньшей мере, от приблизительно 1:2,5 до 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10, 1:15, 1:20 или 1:30, например, по меньшей мере, приблизительно 1:2,5, например, по меньшей мере, приблизительно 1:5, например, по меньшей мере, приблизительно 1:10.
2
4
1.39 Набор 1.37, в котором молярное соотношение 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфата и соли фосфата металла (например, фосфата натрия, например, NaHPO) представляет собой, по меньшей мере, 1:2, например, по меньшей мере, от приблизительно 1:2, 1:3, 1:4 или 1:5 до 1:6, 1:7, 1:8 до 1:10, 1:15, 1:20 или 1:30, например, по меньшей мере, от приблизительно 1:2,5 до 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10, 1:15, 1:20 или 1:30, например, по меньшей мере, приблизительно 1:2,5, например, по меньшей мере, приблизительно 1:5, например, по меньшей мере, приблизительно 1:10.
n
2
n
2
n
3
1-8
1-6
1-4
2
3
3
1-8
1-6
1-4
2
2
2
3
3
2
6
8
8
8
8
8
8
1.40 Набор 1.37, в котором молярное соотношение 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфата и амина и/или его соли (например, морфолина, аминокислоты (например, аргинина), моно- и/или полигидроксиалкиламина и/или его соли, например, (HO)RNH, [(HO)R]NH, [(HO)R]N и/или его соли, в котором каждый R представляет собой независимо С-алкил (например, С-алкил, например, C-алкил, например, -СНСН, например, -СН) и n равно 0 или С-алкилен (например, С-алкилен, например, C-алкилен, например, -СН-СН-, например, -C(CH)-, например, один R представляет собой -СН и другой R представляет собой -(СН)-) и каждое n независимо равно 1-8 (например, 1, 2, 3, 4, 5 или 6), например, трис(гидроксиметил)аминометана (также известного как трис-основание) и/или его соли (например, трис(гидроксиметил)аминометана ацетата (также известного как трис-ацетат), меглюмина и/или диэтаноламина), например, любого из предшествующих, при котором сопряженная кислота амина и/или его соли имеет рКа от 6, 7, 8, 9 или 10 до 11, например, от приблизительно 6, 7, 8 или 9 до 10, например, от приблизительно 7 до 9, например, от приблизительно 8 до 9, представляет собой, по меньшей мере, 1:2, например, по меньшей мере, от приблизительно 1:2, 1:3, 1:4 или 1:5 до 1:6, 1:7, 1:8 до 1:10, 1:15, 1:20 или 1:30, например, по меньшей мере, от приблизительно 1:2,5 до 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10, 1:15, 1:20 или 1:30, например, по меньшей мере, приблизительно 1:2,5, например, по меньшей мере, приблизительно 1:5, например, по меньшей мере, приблизительно 1:10.
n
2
n
2
n
3
1-8
1-6
1-4
2
3
3
1-8
1-6
1-4
2
2
2
3
3
2
6
8
8
8
8
8
8
1.41 Набор 1.40, в котором молярное соотношение 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфата и моно- и/или полигидроксиалкиламина и/или его соли, например, (HO)RNH, [(HO)R]NH, [(HO)R]N и/или его соли, в котором каждый R представляет собой независимо С-алкил (например, С-алкил, например, C-алкил, например, -СНСН, например, -СН) и n равно 0 или С-алкилен (например, С-алкилен, например, C-алкилен, например, -СН-СН-, например, -C(CH)-, например, один R представляет собой -СН и другой R представляет собой -(СН)-) и каждое n независимо равно 1-8 (например, 1, 2, 3, 4, 5 или 6), например, трис(гидроксиметил)аминометана (также известного как трис-основание) и/или его соли (например, трис(гидроксиметил)аминометана ацетата (также известного как трис-ацетат), меглюмина и/или диэтаноламина) представляет собой, по меньшей мере, 1:2, например, по меньшей мере, от приблизительно 1:2, 1:3, 1:4 или 1:5 до 1:6, 1:7, 1:8 до 1:10, 1:15, 1:20 или 1:30, например, по меньшей мере, от приблизительно 1:2,5 до 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10, 1:15, 1:20 или 1:30, например, по меньшей мере, приблизительно 1:2,5, например, по меньшей мере, приблизительно 1:5, например, по меньшей мере, приблизительно 1:10.
n
2
n
2
n
3
1-8
1-6
1-4
2
3
3
1-8
1-6
1-4
2
2
2
3
3
2
6
8
8
8
8
8
8
1.42 Набор 1.41, в котором молярное соотношение 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфата и (HO)RNH, [(HO)R]NH, [(HO)R]N и/или его соли, в котором каждый R представляет собой независимо С-алкил (например, С-алкил, например, C-алкил, например, -СНСН, например, -СН) и n равно 0 или С-алкилен (например, С-алкилен, например, C-алкилен, например, -СН-СН-, например, -C(CH)-, например, один R представляет собой -СН и другой R представляет собой -(СН)-) и каждое n независимо равно 1-8 (например, 1, 2, 3, 4, 5 или 6), например, трис(гидроксиметил)аминометана (также известного как трис-основание) и/или его соли (например, трис(гидроксиметил)аминометана ацетата (также известного как трис-ацетат), меглюмина и/или диэтаноламина) представляет собой, по меньшей мере, 1:2, например, по меньшей мере, от приблизительно 1:2, 1:3, 1:4 или 1:5 до 1:6, 1:7, 1:8 до 1:10, 1:15, 1:20 или 1:30, например, по меньшей мере, от приблизительно 1:2,5 до 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10, 1:15, 1:20 или 1:30, например, по меньшей мере, приблизительно 1:2,5, например, по меньшей мере, приблизительно 1:5, например, по меньшей мере, приблизительно 1:10.
1.43 Набор 1.42, в котором молярное соотношение 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфата и трис(гидроксиметил)аминометана представляет собой, по меньшей мере, 1:2, например, по меньшей мере, от приблизительно 1:2, 1:3, 1:4 или 1:5 до 1:6, 1:7, 1:8 до 1:10, 1:15, 1:20 или 1:30, например, по меньшей мере, от приблизительно 1:2,5 до 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10, 1:15, 1:20 или 1:30, например, по меньшей мере, приблизительно 1:2,5, например, по меньшей мере, приблизительно 1:5, например, по меньшей мере, приблизительно 1:10.
1.44 Набор 1.42, в котором молярное соотношение 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфата и соли трис(гидроксиметил)аминометана (например, трис(гидроксиметил)аминометана ацетата) представляет собой, по меньшей мере, 1:2, например, по меньшей мере, от приблизительно 1:2, 1:3, 1:4 или 1:5 до 1:6, 1:7, 1:8 до 1:10, 1:15, 1:20 или 1:30, например, по меньшей мере, от приблизительно 1:2,5 до 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10, 1:15, 1:20 или 1:30, например, по меньшей мере, приблизительно 1:2,5, например, по меньшей мере, приблизительно 1:5, например, по меньшей мере, приблизительно 1:10.
1.45 Набор 1.37, в котором молярное соотношение 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфата и основания, например, амина и/или его соли, при котором кислота, сопряженная с основанием, имеет рКа от 6, 7, 8, 9 или 10 до 11, например, от приблизительно 6, 7, 8 или 9 до 10, например, от приблизительно 7 до 9, например, от приблизительно 8 до 9, представляет собой, по меньшей мере, 1:2, например, по меньшей мере, от приблизительно 1:2, 1:3, 1:4 или 1:5 до 1:6, 1:7, 1:8 до 1:10, 1:15, 1:20 или 1:30, например, по меньшей мере, от приблизительно 1:2,5 до 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10, 1:15, 1:20 или 1:30, например, по меньшей мере, приблизительно 1:2,5, например, по меньшей мере, приблизительно 1:5, например, по меньшей мере, приблизительно 1:10.
1.46 Набор 1.2-1.45, в котором набор содержит один или более объемообразующих агентов, которые могут обеспечить подходящую структуру для лиофилизированной таблетки, например, один или более из маннита, лактозы, сахарозы, трегалозы, сорбита, глюкозы, рафинозы, аргинина, глицина, гистидина, декстрана (например, декстрана 40), поливинилпирролидона, полиэтиленгликоля и полипропиленгликоля, например, один или более из маннита, глюкозы, сахарозы, лактозы, трегалозы и декстрана (например, декстрана 40).
1.47 Набор 1.46, в котором набор содержит от 5, или 10, или 50 мг до 2 или 5 г одного или более объемообразующих агентов, например, от приблизительно 50 или 100 мг до 200, 300, 500, или 800 мг, или 1, 1,5, 2, 3, 4, или 5 г одного или более объемообразующих агентов.
1.48 Набор 1.2-1.47, в котором набор содержит декстран (например, декстран 40).
1.49 Набор 1.48, в котором набор содержит от 5, или 10, или 50 мг до 2 или 5 г декстрана (например, декстрана 40), например, от приблизительно 50 или 100 мг до 200, 300, 500, или 800 мг, 1, 1,5, 2, 3, 4, или 5 г декстрана (например, декстрана 40).

1.50 Набор 1.2-1.49, в котором композиция содержит один или более солюбилизирующих агентов, например, этилендиаминтетрауксусную кислоту (ЭДТА) или ее соль (например, кальция-динатрия ЭДТА, динатрия ЭДТА, натрия ЭДТА), альфа-циклодекстрин, гидроксипропил-β-циклодекстрин, полисорбат 80, трет-бутанол, изопропанол, дихлорметан, этанол, ацетон и глицерин; один или более регуляторов температуры разрушения, которые могут смещать вверх температуру общего разрушения, например, один или более из декстрана, Фиколла, желатина и гидроксиэтилкрахмала; один или более регуляторов тоничности, например, один или более из хлорида натрия, хлорида калия, сахарозы, маннита, глюкозы и лактозы; и один или более антимикробных агентов, например, один или более из бензилового спирта, фенола, 2-феноксиэтанола, м-крезола, хлорбутанола, парабенов (например, метилпарабена, этилпарабена, пропилпарабена), бензалкония хлорида, бензетония хлорида, соли миристил-гамма-пиколиновой кислоты (например, хлорида миристил-гамма-пиколиновой кислоты) и ртутьорганических соединений и солей (например, фенилмеркурацетата, фенилмеркурбората, фенилмеркурнитрата и тимеросала).
1.51 Набор 1.2-1.50, в котором 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфат и один из фармацевтически приемлемых эксципиентов находятся в одном и том же контейнере или в одном или более различных контейнерах.
1.52 Набор 1.51, в котором один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов включают одно или более оснований, например, основание, при котором при растворении композиции в растворителе, например, водном растворе, раствор имеет рН от 7, 7,5 или 8 до 10,5, например, от приблизительно 7, 7,5 или 8 до 9,5, например, от приблизительно 7 или 7,5 до 8, например, от приблизительно 7,5 до 8,5, например, приблизительно 7,5, например, приблизительно 8,5, например, от приблизительно 8 до 8,5, например, приблизительно 8,2, например, основание, при котором кислота, сопряженная с основанием, имеет рКа от 6, 7, 8, 9 или 10 до 11, например, от приблизительно 6, 7, 8 или 9 до 10, например, от приблизительно 7 до 9, например, от приблизительно 8 до 9, например, в котором одно или более оснований являются одним или более из:
1-8
a) соли С-алкил моно-, ди- или трикарбоновой кислоты, например, соли цитрата, например, соли цитрата металла (например, соли цитрата щелочного и/или щелочно-земельного металла, например, соли цитрата щелочного металла, например, цитрата натрия и/или цитрата калия), например, соли тартрата (например, соли тартрата металла, тартрата щелочного металла, например, тартрата натрия), например, соли сукцината (например, соли сукцината металла, например, сукцината щелочного металла, например, сукцината динатрия) и/или, например, соли лактата (например, соли лактата металла, например, лактата щелочного металла, например, лактата натрия),
2
4
2
4
2
4
2
4
b) соли фосфата, например, соли фосфата металла (например, соли фосфата щелочного и/или щелочно-земельного металла, например, соли фосфата щелочного металла, например, фосфата натрия (например, NaHPO и/или NaHPO) и/или фосфата калия (например, KHPO и/или KHPO)),
n
2
n
2
n
3
1-8
1-6
1-4
2
3
3
1-8
1-6
1-4
2
2
2
3
3
2
6
8
8
8
8
8
8
c) амина и/или его соли (например, морфолина, пиперазина, бенетамина, бензатина, триметилглицина, гидрабамина, 4-(2-гидроксиэтил)морфолина, 1-(2-гидроксиэтил)пирролидина, аминокислоты (например, аргинина и/или лизина), моно- и/или полигидроксиалкиламина и/или его соли, например, (HO)RNH, [(HO)R]NH, [(HO)R]N и/или его соли, в котором каждый R представляет собой независимо С-алкил (например, С-алкил, например, C-алкил, например, -СНСН, например, -СН) и n равно 0 или С-алкилен (например, С-алкилен, например, C-алкилен, например, -СН-СН-, например, -C(CH)-, например, один R представляет собой -СН и другой R представляет собой -(СН)-) и каждое n независимо равно 1-8 (например, 1, 2, 3, 4, 5 или 6), например, трис(гидроксиметил)аминометана (также известного как трис-основание) и/или его соли (например, трис(гидроксиметил)аминометана ацетата (также известного как трис-ацетат), меглюмина, диметилэтаноламина, диэтиламина, диэтилэтаноламина и/или диэтаноламина), например, любого из предшествующих, при котором сопряженная кислота амина и/или его соли имеет рКа от 6, 7, 8, 9 или 10 до 11, например, от приблизительно 6, 7, 8 или 9 до 10, например, от приблизительно 7 до 9, например, от приблизительно 8 до 9,
d) соли хлорида металла (например, хлорида цинка),
e) соли ацетата, например, соли ацетата металла (например, соли ацетата щелочного и/или щелочно-земельного металла, например, соли ацетата щелочного металла, например, ацетата натрия и/или ацетата калия),
f) гидроксида и/или алкоксида, например, гидроксида и/или алкоксида металла (например, гидроксида четвертичного аммония, например, гидроксида аммония и/или гидроксида холина, гидроксида лития, гидроксида алюминия, например, гидроксида щелочного и/или щелочно-земельного металла, например, гидроксида натрия, гидроксида калия, гидроксида кальция, гидроксида магния и/или этоксида магния, например, гидроксида натрия),
g) соли карбоната и/или бикарбоната, например, соли карбоната металла и/или бикарбоната металла (например, соли карбоната щелочного и/или щелочно-земельного металла, например, соли бикарбоната щелочного и/или щелочно-земельного металла, например, бикарбоната натрия) и/или
h) соли бората металла (например, соли бората щелочного металла, например, бората натрия),
2
4
2
4
2
4
2
4
например, одним или более из цитрата натрия, NaHPO, трис(гидроксиметил)аминометана и соли трис(гидроксиметил)аминометана (например, трис-ацетата), например, одним или более из цитрата натрия, NaHPO и трис(гидроксиметил)аминометана, например, одним или более из цитрата натрия и NaHPO, например, NaHPO, например, трис(гидроксиметил)аминометана, в котором одно или более оснований находятся в том же контейнере, что и 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфат или в одном или более различных контейнерах.
1.53 Набор 1.51 или 1.52, в котором один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов включают одно или более оснований, например, основание, при котором при растворении композиции в растворителе, например, водном растворе, раствор имеет рН от 7, 7,5 или 8 до 10,5, например, от приблизительно 7, 7,5 или 8 до 9,5, например, от приблизительно 7 или 7,5 до 8, например, от приблизительно 7,5 до 8,5, например, приблизительно 7,5, например, приблизительно 8,5, например, от приблизительно 8 до 8,5, например, приблизительно 8,2, например, основание, при котором кислота, сопряженная с основанием, имеет рКа от 6, 7, 8, 9 или 10 до 11, например, от приблизительно 6, 7, 8 или 9 до 10, например, от приблизительно 7 до 9, например, от приблизительно 8 до 9, например, в котором одно или более оснований являются одним или более из:
а) соли цитрата металла (например, соли цитрата щелочного и/или щелочно-земельного металла, например, соли цитрата щелочного металла, например, цитрата натрия и/или цитрата калия),
2
4
2
4
2
4
2
4
b) соли фосфата металла (например, соли фосфата щелочного и/или щелочно-земельного металла, например, соли фосфата щелочного металла, например, фосфата натрия (например, NaHPO и/или NaHPO) и/или фосфата калия (например, KHPO и/или KHPO)),
n
2
n
2
n
3
1-8
1-6
1-4
2
3
3
1-8
1-6
1-4
2
2
2
3
3
2
6
8
8
8
8
8
8
c) амина и/или его соли (например, морфолина, аминокислоты (например, аргинина), моно- и/или полигидроксиалкиламина и/или его соли, например, (HO)RNH, [(HO)R]NH, [(HO)R]N и/или его соли, в котором каждый R представляет собой независимо С-алкил (например, С-алкил, например, C-алкил, например, -СНСН, например, -СН) и n равно 0 или С-алкилен (например, С-алкилен, например, C-алкилен, например, -СН-СН-, например, -C(CH)-, например, один R представляет собой -СН и другой R представляет собой -(СН)-) и каждое n независимо равно 1-8 (например, 1, 2, 3, 4, 5 или 6), например, трис(гидроксиметил)аминометана (также известного как трис-основание) и/или его соли (например, трис(гидроксиметил)аминометана ацетата (также известного как трис-ацетат), меглюмина и/или диэтаноламина), например, любого из предшествующих, при котором сопряженная кислота амина и/или его соли имеет рКа от 6, 7, 8, 9 или 10 до 11, например, от приблизительно 6, 7, 8 или 9 до 10, например, от приблизительно 7 до 9, например, от приблизительно 8 до 9,
d) соли ацетата металла (например, соли ацетата щелочного и/или щелочно-земельного металла, например, соли ацетата щелочного металла, например, ацетата натрия и/или ацетата калия),
e) гидроксида металла (например, гидроксида щелочного и/или щелочно-земельного металла, например, гидроксида натрия, гидроксида калия, гидроксида кальция и/или гидроксида магния, например, гидроксида натрия),
f) соли карбоната и/или бикарбоната металла (например, соли карбоната щелочного и/или щелочно-земельного металла, например, соли бикарбоната щелочного и/или щелочно-земельного металла, например, бикарбоната натрия) и/или
g) соли бората металла (например, соли бората щелочного металла, например, бората натрия),
2
4
2
4
2
4
2
4
например, одним или более из цитрата натрия, NaHPO, трис(гидроксиметил)аминометана и соли трис(гидроксиметил)аминометана (например, трис-ацетата), например, одним или более из цитрата натрия, NaHPO и трис(гидроксиметил)аминометана, например, одним или более из цитрата натрия и NaHPO, например, NaHPO, например, трис(гидроксиметил)аминометана, в котором одно или более оснований находятся в том же контейнере, что и 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфат или в одном или более различных контейнерах.
2
4
1.54 Набор 1.52 или 1.53, в котором 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфат и один или более из соли цитрата металла (например, цитрата натрия) и соли фосфата металла (например, фосфата натрия, например, NaHPO) находятся в одном и том же контейнере или в одном или более различных контейнерах.
1.55 Набор 1.54, в котором 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфат и соль цитрата металла (например, цитрат натрия) находятся в одном и том же контейнере или в различных контейнерах.
2
4
1.56 Набор 1.54, в котором 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфат и соль фосфата металла (например, фосфат натрия, например, NaHPO) находятся в одном и том же контейнере или в различных контейнерах.
n
2
n
2
n
3
1-8
1-6
1-4
2
3
3
1-8
1-6
1-4
2
2
2
3
3
2
6
8
8
8
8
8
8
1.57 Набор 1.52 или 1.53, в котором 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфат и один или более из амина и/или его соли (например, морфолина, аминокислоты (например, аргинина), моно- и/или полигидроксиалкиламина и/или его соли, например, (HO)RNH, [(HO)R]NH, [(HO)R]N и/или его соли, в котором каждый R представляет собой независимо С-алкил (например, С-алкил, например, C-алкил, например, -СНСН, например, -СН) и n равно 0 или С-алкилен (например, С-алкилен, например, C-алкилен, например, -СН-СН-, например, -C(CH)-, например, один R представляет собой -СН и другой R представляет собой -(СН)-) и каждое n независимо равно 1-8 (например, 1, 2, 3, 4, 5 или 6), например, трис(гидроксиметил)аминометана (также известного как трис-основание) и/или его соли (например, трис(гидроксиметил)аминометана ацетата (также известного как трис-ацетат), меглюмина и/или диэтаноламина), например, любого из предшествующих, при котором сопряженная кислота амина и/или его соли имеет рКа от 6, 7, 8, 9 или 10 до 11, например, от приблизительно 6, 7, 8 или 9 до 10, например, от приблизительно 7 до 9, например, от приблизительно 8 до 9, находятся в одном и том же контейнере или в различных контейнерах.
n
2
n
2
n
3
1-8
1-6
1-4
2
3
3
1-8
1-6
1-4
2
2
2
3
3
2
6
8
8
8
8
8
8
1.58 Набор 1.57, в котором 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфат и один или более из моно- и/или полигидроксиалкиламина и/или его соли, например, (HO)RNH, [(HO)R]NH, [(HO)R]N и/или его соли, в котором каждый R представляет собой независимо С-алкил (например, С-алкил, например, C-алкил, например, -СНСН, например, -СН) и n равно 0 или С-алкилен (например, С-алкилен, например, C-алкилен, например, -СН-СН-, например, -C(CH)-, например, один R представляет собой -СН и другой R представляет собой -(СН)-) и каждое n независимо равно 1-8 (например, 1, 2, 3, 4, 5 или 6), например, трис(гидроксиметил)аминометана (также известного как трис-основание) и/или его соли (например, трис(гидроксиметил)аминометана ацетата (также известного как трис-ацетат), меглюмина и/или диэтаноламина) находятся в одном и том же контейнере или в различных контейнерах.
n
2
n
2
n
3
1-8
1-6
1-4
2
3
3
1-8
1-6
1-4
2
2
2
3
3
2
6
8
8
8
8
8
8
1.59 Набор 1.58, в котором 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфат и один или более из (HO)RNH, [(HO)R]NH, [(HO)R]N и/или его соли, в котором каждый R представляет собой независимо С-алкил (например, С-алкил, например, C-алкил, например, -СНСН, например, -СН) и n равно 0 или С-алкилен (например, С-алкилен, например, C-алкилен, например, -СН-СН-, например, -C(CH)-, например, один R представляет собой -СН и другой R представляет собой -(СН)-) и каждое n независимо равно 1-8 (например, 1, 2, 3, 4, 5 или 6), например, трис(гидроксиметил)аминометана (также известного как трис-основание) и/или его соли (например, трис(гидроксиметил)аминометана ацетата (также известного как трис-ацетат), меглюмина и/или диэтаноламина) находятся в одном и том же контейнере или в различных контейнерах.
1.60 Набор 1.59, в котором 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфат и трис(гидроксиметил)аминометан находятся в одном и том же контейнере или в различных контейнерах.
1.61 Набор 1.59, в котором 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфат и трис(гидроксиметил)аминометана ацетат находятся в одном и том же контейнере или в различных контейнерах.
1.62 Набор 1.53, в котором 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфат и основание, например, амин и/или его соль, при котором кислота, сопряженная с основанием, имеет рКа от 6, 7, 8, 9 или 10 до 11, например, от приблизительно 6, 7, 8 или 9 до 10, например, от приблизительно 7 до 9, например, от приблизительно 8 до 9, находятся в одном и том же контейнере или в различных контейнерах.
1.63 Набор 1.51-1.62, в котором набор содержит один или более объемообразующих агентов, например, один или более из маннита, лактозы, сахарозы, трегалозы, сорбита, глюкозы, рафинозы, аргинина, глицина, гистидина, декстрана (например, декстрана 40), поливинилпирролидона, полиэтиленгликоля и полипропиленгликоля, например, один или более из маннита, глюкозы, сахарозы, лактозы, трегалозы и декстрана (например, декстрана 40), в котором один или более объемообразующих агентов находятся в том же контейнере, что и 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфат или любой другой компонент набора или в одном или более различных контейнерах.
1.64 Набор 1.63, в котором 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфат и декстран (например, декстран 40) находятся в одном и том же контейнере или в различных контейнерах.

1.65 Набор 1.51-1.64, в котором набор содержит один или более солюбилизирующих агентов, например, этилендиаминтетрауксусную кислоту (ЭДТА) или ее соль (например, кальция-динатрия ЭДТА, динатрия ЭДТА, натрия ЭДТА), альфа-циклодекстрин, гидроксипропил-β-циклодекстрин, полисорбат 80, трет-бутанол, изопропанол, дихлорметан, этанол, ацетон и глицерин; один или более регуляторов температуры разрушения, например, один или более из декстрана, Фиколла, желатина и гидроксиэтилкрахмала; один или более регуляторов тоничности, например, один или более из хлорида натрия, хлорида калия, сахарозы, маннита, глюкозы и лактозы; и один или более антимикробных агентов, например, один или более из бензилового спирта, фенола, 2-феноксиэтанола, м-крезола, хлорбутанола, парабенов (например, метилпарабена, этилпарабена, пропилпарабена), бензалкония хлорида, бензетония хлорида, соли миристил-гамма-пиколиновой кислоты (например, хлорида миристил-гамма-пиколиновой кислоты) и ртутьорганических соединений и солей (например, фенилмеркурацетата, фенилмеркурбората, фенилмеркурнитрата и тимеросала), в котором один или более солюбилизирующих агентов, регуляторов температуры разрушения, регуляторов тоничности и антимикробных агентов находятся в том же контейнере, что и 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфат или любой другой компонент набора или в одном или более различных контейнерах, например, в любой комбинации в любом количестве различных контейнеров.
1.66 Набор I или 1.1-1.65, в котором 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфат является кристаллическим.
1.67 Набор I или 1.1-1.65, в котором 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфат является аморфным.
1.68 Набор I или 1.1-1.65, в котором 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфат лиофилизируют, например, с помощью замораживания, первичной сушки и вторичной сушки.
1.69 Набор 1.2-1.68, в котором 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфат и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов лиофилизируют.
1.70 Набор I или 1.1-1.69, в котором 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфат подходит для разбавления или растворения в случае лиофилизации растворителем, например, водным раствором, в фармацевтически приемлемую жидкость (например, раствор или суспензию, например, раствор).
1.71 Набор I или 1.1-1.70, в котором набор содержит растворитель, например, стерильный раствор, например, стерильную воду для инъекций, стерильный раствор, содержащий декстрозу (например, декстрозу для инъекций 5%), стерильный раствор, содержащий хлорид натрия (например, хлорид натрия для инъекций 0,9%), стерильный раствор, содержащий бензиловый спирт (например, бактериостатическую воду для инъекций с бензиловым спиртом или бактериостатический хлорид натрия для инъекций с бензиловым спиртом) или раствор Рингера с лактатом.
1.72 Набор I или 1.1-1.71, в котором набор содержит от 0,5 до 500 мл растворителя, например, водного раствора, например, от приблизительно 1 или 2 мл до 500 мл, например, от приблизительно 1 или 2 мл до 5, 10, 25, 30, 35, 50, 75, 100, 150, 200, 300 или 500 мл, например, от приблизительно 1 или 2 мл до 5, 10, 25, 50, 75, 100 или 200 мл, например, от приблизительно 3,5 или 5 до 10, 25, 50 или 100 мл, например, приблизительно 3,5 или 35 мл.
1.73 Набор I или 1.1-1.72, в котором набор содержит от 0,5 до 500 мл стерильного раствора, например, стерильной воды для инъекций, стерильного раствора, содержащего декстрозу (например, декстрозы для инъекций 5%), стерильного раствора, содержащего хлорид натрия (например, хлорида натрия для инъекций 0,9%), стерильного раствора, содержащего бензиловый спирт (например, бактериостатической воды для инъекций с бензиловым спиртом или бактериостатического хлорида натрия для инъекций с бензиловым спиртом) или раствора Рингера с лактатом, например, от приблизительно 1 или 2 мл до 500 мл, например, от приблизительно 1 или 2 мл до 5, 10, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 300 или 500 мл, например, от приблизительно 1 или 2 мл до 5, 10, 25, 30, 35, 50, 75, 100 или 200 мл, например, от приблизительно 3,5 или 5 до 10, 25, 50 или 100 мл, например, приблизительно 3,5 или 35 мл.
1.74 Набор I или 1.1-1.73, в котором набор содержит стерильную воду для инъекций или стерильный раствор, содержащий хлорид натрия (например, хлорид натрия для инъекций 0,9%).
1.75 Набор 1.74, в котором набор содержит от 0,5 до 500 мл стерильной воды для инъекций, например, от приблизительно 1 или 2 мл до 500 мл, например, от приблизительно 1 или 2 мл до 5, 10, 25, 30, 35, 50, 75, 100, 150, 200, 300 или 500 мл, например, от приблизительно 1 или 2 мл до 5, 10, 25, 50, 75, 100 или 200 мл, например, от приблизительно 3,5 или 5 до 10, 25, 50 или 100 мл, например, приблизительно 3,5 или 35 мл.
1.76 Набор I или 1.1-1.75, в котором набор содержит стерильный раствор, содержащий хлорид натрия (например, хлорид натрия для инъекций 0,9%).
1.77 Набор 1.76, в котором набор содержит от 0,5 до 500 мл стерильного раствора, содержащего хлорид натрия (например, хлорида натрия для инъекций 0,9%), например, от приблизительно 1 или 2 мл до 500 мл, например, от приблизительно 1 или 2 мл до 5, 10, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 300 или 500 мл, например, от приблизительно 1 или 2 мл до 5, 10, 25, 30, 35, 50, 75, 100 или 200 мл, например, от приблизительно 3,5 или 5 до 10, 25, 50 или 100 мл, например, приблизительно 3,5 или 35 мл.
1.78 Набор 1.71-1.77, в котором растворитель, например, стерильный раствор, содержит одно или более оснований, например, основание, при котором при растворении композиции в растворителе, например, водном растворе, раствор имеет рН от 7, 7,5 или 8 до 10,5, например, от приблизительно 7, 7,5 или 8 до 9,5, например, от приблизительно 7 или 7,5 до 8, например, от приблизительно 7,5 до 8,5, например, приблизительно 7,5, например, приблизительно 8,5, например, от приблизительно 8 до 8,5, например, приблизительно 8,2, например, основание, при котором кислота, сопряженная с основанием, имеет рКа от 6, 7, 8, 9 или 10 до 11, например, от приблизительно 6, 7, 8 или 9 до 10, например, от приблизительно 7 до 9, например, от приблизительно 8 до 9, например, в котором одно или более оснований являются одним или более из:
1-8
a) соли С-алкил моно-, ди- или трикарбоновой кислоты, например, соли цитрата, например, соли цитрата металла (например, соли цитрата щелочного и/или щелочно-земельного металла, например, соли цитрата щелочного металла, например, цитрата натрия и/или цитрата калия), например, соли тартрата (например, соли тартрата металла, тартрата щелочного металла, например, тартрата натрия), например, соли сукцината (например, соли сукцината металла, например, сукцината щелочного металла, например, сукцината динатрия) и/или, например, соли лактата (например, соли лактата металла, например, лактата щелочного металла, например, лактата натрия),
2
4
2
4
2
4
2
4
b) соли фосфата, например, соли фосфата металла (например, соли фосфата щелочного и/или щелочно-земельного металла, например, соли фосфата щелочного металла, например, фосфата натрия (например, NaHPO и/или NaHPO) и/или фосфата калия (например, KHPO и/или KHPO)),
n
2
n
2
n
3
1-8
1-6
1-4
2
3
3
1-8
1-6
1-4
2
2
2
3
3
2
6
8
8
8
8
8
8
c) амина и/или его соли (например, морфолина, пиперазина, бенетамина, бензатина, триметилглицина, гидрабамина, 4-(2-гидроксиэтил)морфолина, 1-(2-гидроксиэтил)пирролидина, аминокислоты (например, аргинина и/или лизина), моно- и/или полигидроксиалкиламина и/или его соли, например, (HO)RNH, [(HO)R]NH, [(HO)R]N и/или его соли, в котором каждый R представляет собой независимо С-алкил (например, С-алкил, например, C-алкил, например, -СНСН, например, -СН) и n равно 0 или С-алкилен (например, С-алкилен, например, C-алкилен, например, -СН-СН-, например, -C(CH)-, например, один R представляет собой -СН и другой R представляет собой -(СН)-) и каждое n независимо равно 1-8 (например, 1, 2, 3, 4, 5 или 6), например, трис(гидроксиметил)аминометана (также известного как трис-основание) и/или его соли (например, трис(гидроксиметил)аминометана ацетата (также известного как трис-ацетат), меглюмина, диметилэтаноламина, диэтиламина, диэтилэтаноламина и/или диэтаноламина), например, любого из предшествующих, при котором сопряженная кислота амина и/или его соли имеет рКа от 6, 7, 8, 9 или 10 до 11, например, от приблизительно 6, 7, 8 или 9 до 10, например, от приблизительно 7 до 9, например, от приблизительно 8 до 9,
d) соли хлорида металла (например, хлорида цинка),
e) соли ацетата, например, соли ацетата металла (например, соли ацетата щелочного и/или щелочно-земельного металла, например, соли ацетата щелочного металла, например, ацетата натрия и/или ацетата калия),
f) гидроксида и/или алкоксида, например, гидроксида и/или алкоксида металла (например, гидроксида четвертичного аммония, например, гидроксида аммония и/или гидроксида холина, гидроксида лития, гидроксида алюминия, например, гидроксида щелочного и/или щелочно-земельного металла, например, гидроксида натрия, гидроксида калия, гидроксида кальция, гидроксида магния и/или этоксида магния, например, гидроксида натрия),
g) соли карбоната и/или бикарбоната, например, соли карбоната металла и/или бикарбоната металла (например, соли карбоната щелочного и/или щелочно-земельного металла, например, соли бикарбоната щелочного и/или щелочно-земельного металла, например, бикарбоната натрия) и/или
h) соли бората металла (например, соли бората щелочного металла, например, бората натрия),
2
4
2
4
2
4
2
4
например, одним или более из цитрата натрия, NaHPO, трис(гидроксиметил)аминометана и соли трис(гидроксиметил)аминометана (например, трис-ацетата), например, одним или более из цитрата натрия, NaHPO и трис(гидроксиметил)аминометана, например, одним или более из цитрата натрия и NaHPO, например, NaHPO, например, трис(гидроксиметил)аминометана.
1.79 Набор 1.71-1.78, в котором растворитель, например, стерильный раствор, содержит одно или более фармацевтически приемлемых оснований, например, одно или более оснований, при котором при растворении композиции в растворителе раствор имеет рН от 7, 7,5 или 8 до 10,5, например, от приблизительно 7, 7,5 или 8 до 9,5, например, от приблизительно 7 или 7,5 до 8, например, от приблизительно 7,5 до 8,5, например, приблизительно 7,5, например, приблизительно 8,5, например, от приблизительно 8 до 8,5, например, приблизительно 8,2, например, основание, при котором кислота, сопряженная с основанием, имеет рКа от 6, 7, 8, 9 или 10 до 11, например, от приблизительно 6, 7, 8 или 9 до 10, например, от приблизительно 7 до 9, например, от приблизительно 8 до 9, например, в котором одно или более оснований являются одним или более из:
а) соли цитрата металла (например, соли цитрата щелочного и/или щелочно-земельного металла, например, соли цитрата щелочного металла, например, цитрата натрия и/или цитрата калия),
2
4
2
4
2
4
2
4
b) соли фосфата металла (например, соли фосфата щелочного и/или щелочно-земельного металла, например, соли фосфата щелочного металла, например, фосфата натрия (например, NaHPO и/или NaHPO) и/или фосфата калия (например, KHPO и/или KHPO),
n
2
n
2
n
3
1-8
1-6
1-4
2
3
3
1-8
1-6
1-4
2
2
2
3
3
2
6
8
8
8
8
8
8
c) амина и/или его соли (например, морфолина, аминокислоты (например, аргинина), моно- и/или полигидроксиалкиламина и/или его соли, например, (HO)RNH, [(HO)R]NH, [(HO)R]N и/или его соли, в котором каждый R представляет собой независимо С-алкил (например, С-алкил, например, C-алкил, например, -СНСН, например, -СН) и n равно 0 или С-алкилен (например, С-алкилен, например, C-алкилен, например, -СН-СН-, например, -C(CH)-, например, один R представляет собой -СН и другой R представляет собой -(СН)-) и каждое n независимо равно 1-8 (например, 1, 2, 3, 4, 5 или 6), например, трис(гидроксиметил)аминометана (также известного как трис-основание) и/или его соли (например, трис(гидроксиметил)аминометана ацетата (также известного как трис-ацетат), меглюмина и/или диэтаноламина), например, любого из предшествующих, при котором сопряженная кислота амина и/или его соли имеет рКа от 6, 7, 8, 9 или 10 до 11, например, от приблизительно 6, 7, 8 или 9 до 10, например, от приблизительно 7 до 9, например, от приблизительно 8 до 9,
d) соли ацетата металла (например, соли ацетата щелочного и/или щелочно-земельного металла, например, соли ацетата щелочного металла, например, ацетата натрия и/или ацетата калия),
e) гидроксида металла (например, гидроксида щелочного и/или щелочно-земельного металла, например, гидроксида натрия, гидроксида калия, гидроксида кальция и/или гидроксида магния, например, гидроксида натрия),
f) соли карбоната и/или бикарбоната металла (например, соли карбоната щелочного и/или щелочно-земельного металла, например, соли бикарбоната щелочного и/или щелочно-земельного металла, например, бикарбоната натрия) и/или
g) соли бората металла (например, соли бората щелочного металла, например, бората натрия),
2
4
2
4
2
4
2
4
например, одним или более из цитрата натрия, NaHPO, трис(гидроксиметил)аминометана и соли трис(гидроксиметил)аминометана (например, трис-ацетата), например, одним или более из цитрата натрия, NaHPO и трис(гидроксиметил)аминометана, например, одним или более из цитрата натрия и NaHPO, например, NaHPO, например, трис(гидроксиметил)аминометана.
1.80 Набор 1.78 или 1.79, в котором растворитель, например, стерильный раствор, содержит от 1 или 5 мг до 200 или 500 мг основания, например, от приблизительно 1, или 5, или 10 мг до 15, 20, 25, 30, 40, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 1000 или 1500 мг, например, от приблизительно 15, 20, 30, 50 или 100 до 200, 250, 400, 450, 500, 600, 700, 800, 1000 или 1500 мг.
1.81 Набор 1.78 или 1.79, в котором концентрация каждого из одного или более оснований представляет собой от 0,01, или 0,1, или 0,5, или 1, или 2 до 250 мМ, например, от приблизительно 0,01, или 0,1, или 0,5 до 1, 2, 5, 10, 15, 20, 25, 40, 50, 60, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 250 или 1000 мМ, например, от приблизительно 1 до 2, 5, 10, 15, 20, 25, 40, 50 или 60 мМ, например, от приблизительно 5 до 50 мМ, например, от приблизительно 5, 10, 15, 20, 25 или 50 до 100, 200, 250, 300, 400, 500 или 1000 мМ, например, приблизительно 2, 20 или 200 мМ, например, приблизительно 5, 10, 50, 500, 500 или 1000 мМ, например, от приблизительно 5, 10, 15, 20, 25 или 50 до 100, 200, 250, 300, 400, 500 или 1000 мМ, например, приблизительно 2, 20 или 200 мМ, например, приблизительно 5, 10, 50, 500, 500 или 1000 мМ, например, в котором концентрация каждого из одного или более оснований представляет собой от 2 или 3 до 5, 6, 8, 10, 15 или 20 эквивалентов Формулы II, например, от приблизительно 2,5 или 5 до 10, например, приблизительно 2,5, например, приблизительно 5, например, в котором концентрация каждого из одного или более оснований представляет собой от 2 или 3 до 5, 6, 8, 10, 15 или 20 эквивалентов Формулы III, например, от приблизительно 5 до 10, например, приблизительно 5, например, приблизительно 10.
2
4
1.82 Набор 1.78-1.81, в котором растворитель, например, стерильный раствор, содержит одну или более из соли цитрата металла (например, цитрата натрия) и соли фосфата металла (например, фосфата натрия, например, NaHPO).
1.83 Набор 1.78-1.82, в котором растворитель, например, стерильный раствор, содержит соль цитрата металла (например, цитрат натрия).
1.84 Набор 1.83, в котором растворитель, например, стерильный раствор, содержит от 1 или 5 мг до 200 мг или 500 мг соли цитрата металла (например, цитрата натрия), например, от приблизительно 1 или 5 мг до 200 или 500 мг, например, от приблизительно 1, или 5, или 10 мг до 15, 20, 25, 30, 40, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 1000 или 1500 мг, например, от приблизительно 15, 20, 30, 50 или 100 до 200, 250, 400, 450, 500, 600, 700, 800, 1000 или 1500 мг.
1.85 Набор 1.83, в котором концентрация соли цитрата металла (например, цитрата натрия) представляет собой от приблизительно 0,01, или 0,1, или 0,5, или 1, или 2 до 250 мМ, например, от приблизительно 0,01, или 0,1, или 0,5 до 1, 2, 5, 10, 15, 20, 25, 40, 50, 60, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 250 или 1000 мМ, например, от приблизительно 1 до 2, 5, 10, 15, 20, 25, 40, 50 или 60 мМ, например, от приблизительно 5 до 50 мМ, например, от приблизительно 5, 10, 15, 20, 25 или 50 до 100, 200, 250, 300, 400, 500 или 1000 мМ, например, приблизительно 2, 20 или 200 мМ, например, приблизительно 5, 10, 50, 500, 500 или 1000 мМ, например, от приблизительно 5, 10, 15, 20, 25 или 50 до 100, 200, 250, 300, 400, 500 или 1000 мМ, например, приблизительно 2, 20 или 200 мМ, например, приблизительно 5, 10, 50, 500, 500 или 1000 мМ, например, в котором концентрация соли цитрата металла (например, цитрата натрия) представляет собой от 2 или 3 до 5, 6, 8, 10, 15 или 20 эквивалентов Формулы II, например, от приблизительно 2,5 или 5 до 10, например, приблизительно 2,5, например, приблизительно 5, например, в котором концентрация соли цитрата металла (например, цитрата натрия) представляет собой от 2 или 3 до 5, 6, 8, 10, 15 или 20 эквивалентов Формулы III, например, от приблизительно 5 до 10, например, приблизительно 5, например, приблизительно 10.
2
4
1.86 Набор 1.78-1.85, в котором растворитель, например, стерильный раствор, содержит соль фосфата металла (например, фосфат натрия, например, NaHPO).
2
4
1.87 Набор 1.86, в котором растворитель, например, стерильный раствор, содержит от 1 или 5 мг до 200 мг или 500 мг соли фосфата металла (например, фосфата натрия, например, NaHPO), например, от приблизительно 1 или 5 мг до 200 или 500 мг, например, от приблизительно 1, или 5, или 10 мг до 15, 20, 25, 30, 40, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 1000 или 1500 мг, например, от приблизительно 15, 20, 30, 50 или 100 до 200, 250, 400, 450, 500, 600, 700, 800, 1000 или 1500 мг.
2
4
2
4
2
4
1.88 Набор 1.86, в котором концентрация соли фосфата металла (например, фосфата натрия, например, NaHPO) представляет собой от 0,01, или 0,1, или 0,5, или 1, или 2 до 250 мМ, например, от приблизительно 0,01, или 0,1, или 0,5 до 1, 2, 5, 10, 15, 20, 25, 40, 50, 60, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 250 или 1000 мМ, например, от приблизительно 1 до 2, 5, 10, 15, 20, 25, 40, 50 или 60 мМ, например, от приблизительно 5 до 50 мМ, например, от приблизительно 5, 10, 15, 20, 25 или 50 до 100, 200, 250, 300, 400, 500 или 1000 мМ, например, приблизительно 2, 20 или 200 мМ, например, приблизительно 5, 10, 50, 500, 500 или 1000 мМ, например, от приблизительно 5, 10, 15, 20, 25 или 50 до 100, 200, 250, 300, 400, 500 или 1000 мМ, например, приблизительно 2, 20 или 200 мМ, например, приблизительно 5, 10, 50, 500, 500 или 1000 мМ, например, в котором концентрация каждой из соли фосфата металла (например, фосфата натрия, например, NaHPO) представляет собой от 2 или 3 до 5, 6, 8, 10, 15 или 20 эквивалентов Формулы II, например, от приблизительно 2,5 или 5 до 10, например, приблизительно 2,5, например, приблизительно 5, например, в котором концентрация соли фосфата металла (например, фосфата натрия, например, NaHPO) представляет собой от 2 или 3 до 5, 6, 8, 10, 15 или 20 эквивалентов Формулы III, например, от приблизительно 5 до 10, например, приблизительно 5, например, приблизительно 10.
2
4
1.89 Набор 1.78-1.88, в котором растворитель, например, стерильный раствор, содержит NaHPO.
2
4
1.90 Набор 1.89, в котором растворитель, например, стерильный раствор, содержит от 1 или 5 мг до 200 или 500 мг NaHPO, например, от приблизительно 1, или 5, или 10 мг до 15, 20, 25, 30, 40, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 1000 или 1500 мг, например, от приблизительно 15, 20, 30, 50 или 100 до 200, 250, 400, 450, 500, 600, 700, 800, 1000 или 1500 мг.
2
4
2
4
2
4
1.91 Набор 1.89, в котором концентрация NaHPO представляет собой от 0,01, или 0,1, или 0,5, или 1, или 2 до 250 мМ, например, от приблизительно 0,01, или 0,1, или 0,5 до 1, 2, 5, 10, 15, 20, 25, 40, 50, 60, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 250 или 1000 мМ, например, от приблизительно 1 до 2, 5, 10, 15, 20, 25, 40, 50 или 60 мМ, например, от приблизительно 5 до 50 мМ, например, от приблизительно 5, 10, 15, 20, 25 или 50 до 100, 200, 250, 300, 400, 500 или 1000 мМ, например, приблизительно 2, 20 или 200 мМ, например, приблизительно 5, 10, 50, 500, 500 или 1000 мМ, например, от приблизительно 5, 10, 15, 20, 25 или 50 до 100, 200, 250, 300, 400, 500 или 1000 мМ, например, приблизительно 2, 20 или 200 мМ, например, приблизительно 5, 10, 50, 500, 500 или 1000 мМ, например, в котором концентрация NaHPO представляет собой от 2 или 3 до 5, 6, 8, 10, 15 или 20 эквивалентов Формулы II, например, от приблизительно 2,5 или 5 до 10, например, приблизительно 2,5, например, приблизительно 5, например, в котором концентрация NaHPO представляет собой от 2 или 3 до 5, 6, 8, 10, 15 или 20 эквивалентов Формулы III, например, от приблизительно 5 до 10, например, приблизительно 5, например, приблизительно 10.
n
2
n
2
n
3
1-8
1-6
1-4
2
3
3
1-8
1-6
1-4
2
2
2
3
3
2
6
8
8
8
8
8
8
1.92 Набор 1.78-1.91, в котором растворитель, например, стерильный раствор, содержит амин и/или его соль (например, морфолин, аминокислоту (например, аргинин), моно- и/или полигидроксиалкиламин и/или его соль, например, (HO)RNH, [(HO)R]NH, [(HO)R]N и/или его соль, в котором каждый R представляет собой независимо С-алкил (например, С-алкил, например, C-алкил, например, -СНСН, например, -СН) и n равно 0 или С-алкилен (например, С-алкилен, например, C-алкилен, например, -СН-СН-, например, -C(CH)-, например, один R представляет собой -СН и другой R представляет собой -(СН)-) и каждое n независимо равно 1-8 (например, 1, 2, 3, 4, 5 или 6), например, трис(гидроксиметил)аминометан (также известный как трис-основание) и/или его соль (например, трис(гидроксиметил)аминометана ацетат (также известный как трис-ацетат), меглюмин и/или диэтаноламин), например, любой из предшествующих, при котором сопряженная кислота амина и/или его соли имеет рКа от 6, 7, 8, 9 или 10 до 11, например, от приблизительно 6, 7, 8 или 9 до 10, например, от приблизительно 7 до 9, например, от приблизительно 8 до 9.
n
2
n
2
n
3
1-8
1-6
1-4
2
3
3
1-8
1-6
1-4
2
2
2
3
3
2
6
8
8
8
8
8
8
1.93 Набор 1.92, в котором растворитель, например, стерильный раствор, содержит от 1 или 5 мг до 200 или 500 мг амина и/или его соли (например, морфолина, аминокислоты (например, аргинина), моно- и/или полигидроксиалкиламина и/или его соли, например, (HO)RNH, [(HO)R]NH, [(HO)R]N и/или его соли, в котором каждый R представляет собой независимо С-алкил (например, С-алкил, например, C-алкил, например, -СНСН, например, -СН) и n равно 0 или С-алкилен (например, С-алкилен, например, C-алкилен, например, -СН-СН-, например, -C(CH)-, например, один R представляет собой -СН и другой R представляет собой -(СН)-) и каждое n независимо равно 1-8 (например, 1, 2, 3, 4, 5 или 6), например, трис(гидроксиметил)аминометана (также известного как трис-основание) и/или его соли (например, трис(гидроксиметил)аминометана ацетата (также известного как трис-ацетат), меглюмина и/или диэтаноламина), например, любого из предшествующих, при котором сопряженная кислота амина и/или его соли имеет рКа от 6, 7, 8, 9 или 10 до 11, например, от приблизительно 6, 7, 8 или 9 до 10, например, от приблизительно 7 до 9, например, от приблизительно 8 до 9, например, от приблизительно 1, или 5, или 10 мг до 15, 20, 25, 30, 40, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 1000 или 1500 мг, например, от приблизительно 15, 20, 30, 50 или 100 до 200, 250, 400, 450, 500, 600, 700, 800, 1000 или 1500 мг.
n
2
n
2
n
3
1-8
1-6
1-4
2
3
3
1-8
1-6
1-4
2
2
2
3
3
2
6
n
2
n
2
n
3
1-8
1-6
1-4
2
3
3
1-8
1-6
1-4
2
2
2
3
3
2
6
n
2
n
2
n
3
1-8
1-6
1-4
2
3
3
1-8
1-6
1-4
2
2
2
3
3
2
6
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
1.94 Набор 1.92, в котором концентрация амина и/или его соли (например, морфолина, аминокислоты (например, аргинина), моно- и/или полигидроксиалкиламина и/или его соли, например, (HO)RNH, [(HO)R]NH, [(HO)R]N и/или его соли, в котором каждый R представляет собой независимо С-алкил (например, С-алкил, например, C-алкил, например, -СНСН, например, -СН) и n равно 0 или С-алкилен (например, С-алкилен, например, C-алкилен, например, -СН-СН-, например, -C(CH)-, например, один R представляет собой -СН и другой R представляет собой -(СН)-) и каждое n независимо равно 1-8 (например, 1, 2, 3, 4, 5 или 6), например, трис(гидроксиметил)аминометана (также известного как трис-основание) и/или его соли (например, трис(гидроксиметил)аминометана ацетата (также известного как трис-ацетат), меглюмина и/или диэтаноламина), например, любого из предшествующих, при котором сопряженная кислота амина и/или его соли имеет рКа от 6, 7, 8, 9 или 10 до 11, например, от приблизительно 6, 7, 8 или 9 до 10, например, от приблизительно 7 до 9, например, от приблизительно 8 до 9, представляет собой от 0,01, или 0,1, или 0,5, или 1, или 2 до 250 мМ, например, от приблизительно 0,01, или 0,1, или 0,5 до 1, 2, 5, 10, 15, 20, 25, 40, 50, 60, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 250 или 1000 мМ, например, от приблизительно 1 до 2, 5, 10, 15, 20, 25, 40, 50 или 60 мМ, например, от приблизительно 5 до 50 мМ, например, от приблизительно 5, 10, 15, 20, 25 или 50 до 100, 200, 250, 300, 400, 500 или 1000 мМ, например, приблизительно 2, 20 или 200 мМ, например, приблизительно 5, 10, 50, 500, 500 или 1000 мМ, например, от приблизительно 5, 10, 15, 20, 25 или 50 до 100, 200, 250, 300, 400, 500 или 1000 мМ, например, приблизительно 2, 20 или 200 мМ, например, приблизительно 5, 10, 50, 500, 500 или 1000 мМ, например, в котором концентрация амина и/или его соли (например, морфолина, аминокислоты (например, аргинина), моно- и/или полигидроксиалкиламина и/или его соли, например, (HO)RNH, [(HO)R]NH, [(HO)R]N и/или его соли, в котором каждый R представляет собой независимо С-алкил (например, С-алкил, например, C-алкил, например, -СНСН, например, -СН) и n равно 0 или С-алкилен (например, С-алкилен, например, C-алкилен, например, -СН-СН-, например, -C(CH)-, например, один R представляет собой -СН и другой R представляет собой -(СН)-) и каждое n независимо равно 1-8 (например, 1, 2, 3, 4, 5 или 6), например, трис(гидроксиметил)аминометана (также известного как трис-основание) и/или его соли (например, трис(гидроксиметил)аминометана ацетата (также известного как трис-ацетат), меглюмина и/или диэтаноламина) представляет собой от 2 или 3 до 5, 6, 8, 10, 15 или 20 эквивалентов Формулы II, например, от приблизительно 2,5 или 5 до 10, например, приблизительно 2,5, например, приблизительно 5, например, в котором концентрация амина и/или его соли (например, морфолина, аминокислоты (например, аргинина), моно- и/или полигидроксиалкиламина и/или его соли, например, (HO)RNH, [(HO)R]NH, [(HO)R]N и/или его соли, в котором каждый R представляет собой независимо С-алкил (например, С-алкил, например, C-алкил, например, -СНСН, например, -СН) и n равно 0 или С-алкилен (например, С-алкилен, например, C-алкилен, например, -СН-СН-, например, -C(CH)-, например, один R представляет собой -СН и другой R представляет собой -(СН)-) и каждое n независимо равно 1-8 (например, 1, 2, 3, 4, 5 или 6), например, трис(гидроксиметил)аминометана (также известного как трис-основание) и/или его соли (например, трис(гидроксиметил)аминометана ацетата (также известного как трис-ацетат), меглюмина и/или диэтаноламина) представляет собой от 2 или 3 до 5, 6, 8, 10, 15 или 20 эквивалентов Формулы III, например, от приблизительно 5 до 10, например, приблизительно 5, например, приблизительно 10.
n
2
n
2
n
3
1-8
1-6
1-4
2
3
3
1-8
1-6
1-4
2
2
2
3
3
2
6
8
8
8
8
8
8
1.95 Набор 1.78-1.94, в котором растворитель, например, стерильный раствор, содержит моно- и/или полигидроксиалкиламин и/или его соль, например, (HO)RNH, [(HO)R]NH, [(HO)R]N и/или его соль, в котором каждый R представляет собой независимо С-алкил (например, С-алкил, например, C-алкил, например, -СНСН, например, -СН) и n равно 0 или С-алкилен (например, С-алкилен, например, C-алкилен, например, -СН-СН-, например, -C(CH)-, например, один R представляет собой -СН и другой R представляет собой -(СН)-) и каждое n независимо равно 1-8 (например, 1, 2, 3, 4, 5 или 6), например, трис(гидроксиметил)аминометан (также известный как трис-основание) и/или его соль (например, трис(гидроксиметил)аминометана ацетат (также известный как трис-ацетат), меглюмин и/или диэтаноламин).
n
2
n
2
n
3
1-8
1-6
1-4
2
3
3
1-8
1-6
1-4
2
2
2
3
3
2
6
8
8
8
8
8
8
1.96 Набор 1.95, в котором растворитель, например, стерильный раствор, содержит от 1 или 5 мг до 200 или 500 мг моно- и/или полигидроксиалкиламина и/или его соли, например, (HO)RNH, [(HO)R]NH, [(HO)R]N и/или его соли, в котором каждый R представляет собой независимо С-алкил (например, С-алкил, например, C-алкил, например, -СНСН, например, -СН) и n равно 0 или С-алкилен (например, С-алкилен, например, C-алкилен, например, -СН-СН-, например, -C(CH)-, например, один R представляет собой -СН и другой R представляет собой -(СН)-) и каждое n независимо равно 1-8 (например, 1, 2, 3, 4, 5 или 6), например, трис(гидроксиметил)аминометана (также известного как трис-основание) и/или его соли (например, трис(гидроксиметил)аминометана ацетата (также известного как трис-ацетат), меглюмина и/или диэтаноламина), например, от приблизительно 1, или 5, или 10 мг до 15, 20, 25, 30, 40, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 1000 или 1500 мг, например, от приблизительно 15, 20, 30, 50 или 100 до 200, 250, 400, 450, 500, 600, 700, 800, 1000 или 1500 мг.
n
2
n
2
n
3
1-8
1-6
1-4
2
3
3
1-8
1-6
1-4
2
2
2
3
3
2
6
n
2
n
2
n
3
1-8
1-6
1-4
2
3
3
1-8
1-6
1-4
2
2
2
3
3
2
6
n
2
n
2
n
3
1-8
1-6
1-4
2
3
3
1-8
1-6
1-4
2
2
2
3
3
2
6
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
1.97 Набор 1.95, в котором концентрация моно- и/или полигидроксиалкиламина и/или его соли, например, (HO)RNH, [(HO)R]NH, [(HO)R]N и/или его соли, в котором каждый R представляет собой независимо С-алкил (например, С-алкил, например, C-алкил, например, -СНСН, например, -СН) и n равно 0 или С-алкилен (например, С-алкилен, например, C-алкилен, например, -СН-СН-, например, -C(CH)-, например, один R представляет собой -СН и другой R представляет собой -(СН)-) и каждое n независимо равно 1-8 (например, 1, 2, 3, 4, 5 или 6), например, трис(гидроксиметил)аминометана (также известного как трис-основание) и/или его соли (например, трис(гидроксиметил)аминометана ацетата (также известного как трис-ацетат), меглюмина и/или диэтаноламина) представляет собой от 0,01, или 0,1, или 0,5, или 1, или 2 до 250 мМ, например, от приблизительно 0,01, или 0,1, или 0,5 до 1, 2, 5, 10, 15, 20, 25, 40, 50, 60, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 250 или 1000 мМ, например, от приблизительно 1 до 2, 5, 10, 15, 20, 25, 40, 50 или 60 мМ, например, от приблизительно 5 до 50 мМ, например, от приблизительно 5, 10, 15, 20, 25 или 50 до 100, 200, 250, 300, 400, 500 или 1000 мМ, например, приблизительно 2, 20 или 200 мМ, например, приблизительно 5, 10, 50, 500, 500 или 1000 мМ, например, от приблизительно 5, 10, 15, 20, 25 или 50 до 100, 200, 250, 300, 400, 500 или 1000 мМ, например, приблизительно 2, 20 или 200 мМ, например, приблизительно 5, 10, 50, 500, 500 или 1000 мМ, например, в котором концентрация каждого из моно- и/или полигидроксиалкиламина и/или его соли, например, (HO)RNH, [(HO)R]NH, [(HO)R]N и/или его соли, в котором каждый R представляет собой независимо С-алкил (например, С-алкил, например, C-алкил, например, -СНСН, например, -СН) и n равно 0 или С-алкилен (например, С-алкилен, например, C-алкилен, например, -СН-СН-, например, -C(CH)-, например, один R представляет собой -СН и другой R представляет собой -(СН)-) и каждое n независимо равно 1-8 (например, 1, 2, 3, 4, 5 или 6), например, трис(гидроксиметил)аминометана (также известного как трис-основание) и/или его соли (например, трис(гидроксиметил)аминометана ацетата (также известного как трис-ацетат), меглюмина и/или диэтаноламина) представляет собой от 2 или 3 до 5, 6, 8, 10, 15 или 20 эквивалентов Формулы II, например, от приблизительно 2,5 или 5 до 10, например, приблизительно 2,5, например, приблизительно 5, например, в котором концентрация моно- и/или полигидроксиалкиламина и/или его соли, например, (HO)RNH, [(HO)R]NH, [(HO)R]N и/или его соли, в котором каждый R представляет собой независимо С-алкил (например, С-алкил, например, C-алкил, например, -СНСН, например, -СН) и n равно 0 или С-алкилен (например, С-алкилен, например, C-алкилен, например, -СН-СН-, например, -C(CH)-, например, один R представляет собой -СН и другой R представляет собой -(СН)-) и каждое n независимо равно 1-8 (например, 1, 2, 3, 4, 5 или 6), например, трис(гидроксиметил)аминометана (также известного как трис-основание) и/или его соли (например, трис(гидроксиметил)аминометана ацетата (также известного как трис-ацетат), меглюмина и/или диэтаноламина) агентов представляет собой от 2 или 3 до 5, 6, 8, 10, 15 или 20 эквивалентов Формулы III, например, от приблизительно 5 до 10, например, приблизительно 5, например, приблизительно 10.
n
2
n
2
n
3
1-8
1-6
1-4
2
3
3
1-8
1-6
1-4
2
2
2
3
3
2
6
8
8
8
8
8
8
1.98 Набор 1.78-1.97, в котором растворитель, например, стерильный раствор, содержит (HO)RNH, [(HO)R]NH, [(HO)R]N и/или его соль, в котором каждый R представляет собой независимо С-алкил (например, С-алкил, например, C-алкил, например, -СНСН, например, -СН) и n равно 0 или С-алкилен (например, С-алкилен, например, C-алкилен, например, -СН-СН-, например, -C(CH)-, например, один R представляет собой -СН и другой R представляет собой -(СН)-) и каждое n независимо равно 1-8 (например, 1, 2, 3, 4, 5 или 6), например, трис(гидроксиметил)аминометан (также известный как трис-основание) и/или его соль (например, трис(гидроксиметил)аминометана ацетат (также известный как трис-ацетат), меглюмин и/или диэтаноламин).
n
2
n
2
n
3
1-8
1-6
1-4
2
3
3
1-8
1-6
1-4
2
2
2
3
3
2
6
8
8
8
8
8
8
1.99 Набор 1.98, в котором растворитель, например, стерильный раствор, содержит от 1 или 5 мг до 200 или 500 мг (HO)RNH, [(HO)R]NH, [(HO)R]N и/или его соли, в котором каждый R представляет собой независимо С-алкил (например, С-алкил, например, C-алкил, например, -СНСН, например, -СН) и n равно 0 или С-алкилен (например, С-алкилен, например, C-алкилен, например, -СН-СН-, например, -C(CH)-, например, один R представляет собой -СН и другой R представляет собой -(СН)-) и каждое n независимо равно 1-8 (например, 1, 2, 3, 4, 5 или 6), например, трис(гидроксиметил)аминометана (также известного как трис-основание) и/или его соли (например, трис(гидроксиметил)аминометана ацетата (также известного как трис-ацетат), меглюмина и/или диэтаноламина), например, от приблизительно 1, или 5, или 10 мг до 15, 20, 25, 30, 40, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 1000 или 1500 мг, например, от приблизительно 15, 20, 30, 50 или 100 до 200, 250, 400, 450, 500, 600, 700, 800, 1000 или 1500 мг.
n
2
n
2
n
3
1-8
1-6
1-4
2
3
3
1-8
1-6
1-4
2
2
2
3
3
2
6
n
2
n
2
n
3
1-8
1-6
1-4
2
3
3
1-8
1-6
1-4
2
2
2
3
3
2
6
n
2
n
2
n
3
1-8
1-6
1-4
2
3
3
1-8
1-6
1-4
2
2
2
3
3
2
6
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
1.100 Набор 1.98, в котором концентрация (HO)RNH, [(HO)R]NH, [(HO)R]N и/или его соли, в котором каждый R представляет собой независимо С-алкил (например, С-алкил, например, C-алкил, например, -СНСН, например, -СН) и n равно 0 или С-алкилен (например, С-алкилен, например, C-алкилен, например, -СН-СН-, например, -C(CH)-, например, один R представляет собой -СН и другой R представляет собой -(СН)-) и каждое n независимо равно 1-8 (например, 1, 2, 3, 4, 5 или 6), например, трис(гидроксиметил)аминометана (также известного как трис-основание) и/или его соли (например, трис(гидроксиметил)аминометана ацетата (также известного как трис-ацетат), меглюмина и/или диэтаноламина) представляет собой от 0,01, или 0,1, или 0,5, или 1, или 2 до 250 мМ, например, от приблизительно 0,01, или 0,1, или 0,5 до 1, 2, 5, 10, 15, 20, 25, 40, 50, 60, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 250 или 1000 мМ, например, от приблизительно 1 до 2, 5, 10, 15, 20, 25, 40, 50 или 60 мМ, например, от приблизительно 5 до 50 мМ, например, от приблизительно 5, 10, 15, 20, 25 или 50 до 100, 200, 250, 300, 400, 500 или 1000 мМ, например, приблизительно 2, 20 или 200 мМ, например, приблизительно 5, 10, 50, 500, 500 или 1000 мМ, например, от приблизительно 5, 10, 15, 20, 25 или 50 до 100, 200, 250, 300, 400, 500 или 1000 мМ, например, приблизительно 2, 20 или 200 мМ, например, приблизительно 5, 10, 50, 500, 500 или 1000 мМ, например, в котором концентрация (HO)RNH, [(HO)R]NH, [(HO)R]N и/или его соли, в котором каждый R представляет собой независимо С-алкил (например, С-алкил, например, C-алкил, например, -СНСН, например, -СН) и n равно 0 или С-алкилен (например, С-алкилен, например, C-алкилен, например, -СН-СН-, например, -C(CH)-, например, один R представляет собой -СН и другой R представляет собой -(СН)-) и каждое n независимо равно 1-8 (например, 1, 2, 3, 4, 5 или 6), например, трис(гидроксиметил)аминометана (также известного как трис-основание) и/или его соли (например, трис(гидроксиметил)аминометана ацетата (также известного как трис-ацетат), меглюмина и/или диэтаноламина) представляет собой от 2 или 3 до 5, 6, 8, 10, 15 или 20 эквивалентов Формулы II, например, от приблизительно 2,5 или 5 до 10, например, приблизительно 2,5, например, приблизительно 5, например, в котором концентрация (HO)RNH, [(HO)R]NH, [(HO)R]N и/или его соли, в котором каждый R представляет собой независимо С-алкил (например, С-алкил, например, C-алкил, например, -СНСН, например, -СН) и n равно 0 или С-алкилен (например, С-алкилен, например, C-алкилен, например, -СН-СН-, например, -C(CH)-, например, один R представляет собой -СН и другой R представляет собой -(СН)-) и каждое n независимо равно 1-8 (например, 1, 2, 3, 4, 5 или 6), например, трис(гидроксиметил)аминометана (также известного как трис-основание) и/или его соли (например, трис(гидроксиметил)аминометана ацетата (также известного как трис-ацетат), меглюмина и/или диэтаноламина) представляет собой от 2 или 3 до 5, 6, 8, 10, 15 или 20 эквивалентов Формулы III, например, от приблизительно 5 до 10, например, приблизительно 5, например, приблизительно 10.
1.101 Набор 1.78-1.100, в котором растворитель, например, стерильный раствор, содержит трис(гидроксиметил)аминометан.
1.102 Набор 1.101, в котором растворитель, например, стерильный раствор, содержит от 1 или 5 мг до 200 или 500 мг трис(гидроксиметил)аминометана, например, от приблизительно 1, или 5, или 10 мг до 15, 20, 25, 30, 40, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 1000 или 1500 мг, например, от приблизительно 15, 20, 30, 50 или 100 до 200, 250, 400, 450, 500, 600, 700, 800, 1000 или 1500 мг.
1.103 Набор 1.101, в котором концентрация трис(гидроксиметил)аминометана представляет собой от 0,01, или 0,1, или 0,5, или 1, или 2 до 250 мМ, например, от приблизительно 0,01, или 0,1, или 0,5 до 1, 2, 5, 10, 15, 20, 25, 40, 50, 60, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 250 или 1000 мМ, например, от приблизительно 1 до 2, 5, 10, 15, 20, 25, 40, 50 или 60 мМ, например, от приблизительно 5 до 50 мМ, например, от приблизительно 5, 10, 15, 20, 25 или 50 до 100, 200, 250, 300, 400, 500 или 1000 мМ, например, приблизительно 2, 20 или 200 мМ, например, приблизительно 5, 10, 50, 500, 500 или 1000 мМ, например, от приблизительно 5, 10, 15, 20, 25 или 50 до 100, 200, 250, 300, 400, 500 или 1000 мМ, например, приблизительно 2, 20 или 200 мМ, например, приблизительно 5, 10, 50, 500, 500 или 1000 мМ, например, в котором концентрация трис(гидроксиметил)аминометана представляет собой от 2 или 3 до 5, 6, 8, 10, 15 или 20 эквивалентов Формулы II, например, от приблизительно 2,5 или 5 до 10, например, приблизительно 2,5, например, приблизительно 5, например, в котором концентрация трис(гидроксиметил)аминометана представляет собой от 2 или 3 до 5, 6, 8, 10, 15 или 20 эквивалентов Формулы III, например, от приблизительно 5 до 10, например, приблизительно 5, например, приблизительно 10.
1.104 Набор 1.78-1.103, в котором растворитель, например, стерильный раствор, содержит соль трис(гидроксиметил)аминометана, например, трис(гидроксиметил)аминометана ацетат.
1.105 Набор 1.104, в котором растворитель, например, стерильный раствор, содержит от 1 или 5 мг до 200 или 500 мг соли трис(гидроксиметил)аминометана (например, трис(гидроксиметил)аминометана ацетата), например, от приблизительно 1, или 5, или 10 мг до 15, 20, 25, 30, 40, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450 или 500 мг соли трис(гидроксиметил)аминометана (например, трис(гидроксиметил)аминометана ацетата), например, от 1 или 5 мг до 200 или 500 мг трис(гидроксиметил)аминометана ацетата, например, от приблизительно 1, или 5, или 10 мг до 15, 20, 25, 30, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 1000 или 1500 мг, например, от приблизительно 15, 20, 30, 50 или 100 до 200, 250, 400, 450, 500, 600, 700, 800, 1000 или 1500 мг.
1.106 Набор 1.105, в котором концентрация соли трис(гидроксиметил)аминометана (например, трис(гидроксиметил)аминометана ацетата) представляет собой от 0,01, или 0,1, или 0,5, или 1, или 2 до 250 мМ, например, от приблизительно 0,01, или 0,1, или 0,5 до 1, 2, 5, 10, 15, 20, 25, 40, 50, 60, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 250 или 1000 мМ, например, от приблизительно 1 до 2, 5, 10, 15, 20, 25, 40, 50 или 60 мМ, например, от приблизительно 5 до 50 мМ, например, от приблизительно 5, 10, 15, 20, 25 или 50 до 100, 200, 250, 300, 400, 500 или 1000 мМ, например, приблизительно 2, 20 или 200 мМ, например, приблизительно 5, 10, 50, 500, 500 или 1000 мМ, например, от приблизительно 5, 10, 15, 20, 25 или 50 до 100, 200, 250, 300, 400, 500 или 1000 мМ, например, приблизительно 2, 20 или 200 мМ, например, приблизительно 5, 10, 50, 500, 500 или 1000 мМ, например, в котором концентрация соли трис(гидроксиметил)аминометана (например, трис(гидроксиметил)аминометана ацетата) представляет собой от 2 или 3 до 5, 6, 8, 10, 15 или 20 эквивалентов Формулы II, например, от приблизительно 2,5 или 5 до 10, например, приблизительно 2,5, например, приблизительно 5, например, в котором концентрация соли трис(гидроксиметил)аминометана (например, трис(гидроксиметил)аминометана ацетата) представляет собой от 2 или 3 до 5, 6, 8, 10, 15 или 20 эквивалентов Формулы III, например, от приблизительно 5 до 10, например, приблизительно 5, например, приблизительно 10.
1.107 Набор 1.78-1.106, в котором растворитель, например, стерильный раствор, содержит основание, например, амин и/или его соль, при котором кислота, сопряженная с основанием, имеет рКа от 6, 7, 8, 9 или 10 до 11, например, от приблизительно 6, 7, 8 или 9 до 10, например, от приблизительно 7 до 9, например, от приблизительно 8 до 9.
1.108 Набор 1.107, в котором растворитель, например, стерильный раствор, содержит от 1 или 5 мг до 200 или 500 мг основания, например, от приблизительно 1, или 5, или 10 мг до 15, 20, 25, 30, 40, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 1000 или 1500 мг, например, от приблизительно 15, 20, 30, 50 или 100 до 200, 250, 400, 450, 500, 600, 700, 800, 1000 или 1500 мг.
1.109 Набор 1.107, в котором концентрация основания представляет собой от 0,01, или 0,1, или 0,5, или 1, или 2 до 250 мМ, например, от приблизительно 0,01, или 0,1, или 0,5 до 1, 2, 5, 10, 15, 20, 25, 40, 50, 60, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 250 или 1000 мМ, например, от приблизительно 1 до 2, 5, 10, 15, 20, 25, 40, 50 или 60 мМ, например, от приблизительно 5 до 50 мМ, например, от приблизительно 5, 10, 15, 20, 25 или 50 до 100, 200, 250, 300, 400, 500 или 1000 мМ, например, приблизительно 2, 20 или 200 мМ, например, приблизительно 5, 10, 50, 500, 500 или 1000 мМ, например, от приблизительно 5, 10, 15, 20, 25 или 50 до 100, 200, 250, 300, 400, 500 или 1000 мМ, например, приблизительно 2, 20 или 200 мМ, например, приблизительно 5, 10, 50, 500, 500 или 1000 мМ, например, в котором концентрация основания представляет собой от 2 или 3 до 5, 6, 8, 10, 15 или 20 эквивалентов Формулы II, например, от приблизительно 2,5 или 5 до 10, например, приблизительно 2,5, например, приблизительно 5, например, в котором концентрация основания представляет собой от 2 или 3 до 5, 6, 8, 10, 15 или 20 эквивалентов Формулы III, например, от приблизительно 5 до 10, например, приблизительно 5, например, приблизительно 10.
1.110 Набор 1.78-1.109, в котором молярное соотношение 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфата и одного или более оснований представляет собой, по меньшей мере, 1:1.
1.111 Набор 1.78-1.110, в котором молярное соотношение 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфата и одного или более оснований представляет собой, по меньшей мере, 1:2, например, по меньшей мере, от приблизительно 1:2, 1:3, 1:4 или 1:5 до 1:6, 1:7, 1:8 до 1:10, 1:15, 1:20 или 1:30, например, по меньшей мере, от приблизительно 1:2,5 до 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10, 1:15, 1:20 или 1:30, например, по меньшей мере, приблизительно 1:2,5, например, по меньшей мере, приблизительно 1:5, например, по меньшей мере, приблизительно 1:10.
1.112 Набор 1.111, в котором молярное соотношение 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфата и соли цитрата металла (например, цитрата натрия) представляет собой, по меньшей мере, 1:2, например, по меньшей мере, от приблизительно 1:2, 1:3, 1:4 или 1:5 до 1:6, 1:7, 1:8 до 1:10, 1:15, 1:20 или 1:30, например, по меньшей мере, от приблизительно 1:2,5 до 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10, 1:15, 1:20 или 1:30, например, по меньшей мере, приблизительно 1:2,5, например, по меньшей мере, приблизительно 1:5, например, по меньшей мере, приблизительно 1:10.
2
4
1.113 Набор 1.111, в котором молярное соотношение 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфата и соли фосфата металла (например, фосфата натрия, например, NaHPO) представляет собой, по меньшей мере, 1:2, например, по меньшей мере, от приблизительно 1:2, 1:3, 1:4 или 1:5 до 1:6, 1:7, 1:8 до 1:10, 1:15, 1:20 или 1:30, например, по меньшей мере, от приблизительно 1:2,5 до 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10, 1:15, 1:20 или 1:30, например, по меньшей мере, приблизительно 1:2,5, например, по меньшей мере, приблизительно 1:5, например, по меньшей мере, приблизительно 1:10.
n
2
n
2
n
3
1-8
1-6
1-4
2
3
3
1-8
1-6
1-4
2
2
2
3
3
2
6
8
8
8
8
8
8
1.114 Набор 1.111, в котором молярное соотношение 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфата и амина и/или его соли (например, морфолина, аминокислоты (например, аргинина), моно- и/или полигидроксиалкиламина и/или его соли, например, (HO)RNH, [(HO)R]NH, [(HO)R]N и/или его соли, в котором каждый R представляет собой независимо С-алкил (например, С-алкил, например, C-алкил, например, -СНСН, например, -СН) и n равно 0 или С-алкилен (например, С-алкилен, например, C-алкилен, например, -СН-СН-, например, -C(CH)-, например, один R представляет собой -СН и другой R представляет собой -(СН)-) и каждое n независимо равно 1-8 (например, 1, 2, 3, 4, 5 или 6), например, трис(гидроксиметил)аминометана (также известного как трис-основание) и/или его соли (например, трис(гидроксиметил)аминометана ацетата (также известного как трис-ацетат), меглюмина и/или диэтаноламина), например, любого из предшествующих, при котором сопряженная кислота амина и/или его соли имеет рКа от 6, 7, 8, 9 или 10 до 11, например, от приблизительно 6, 7, 8 или 9 до 10, например, от приблизительно 7 до 9, например, от приблизительно 8 до 9, представляет собой, по меньшей мере, 1:2, например, по меньшей мере, от приблизительно 1:2, 1:3, 1:4 или 1:5 до 1:6, 1:7, 1:8 до 1:10, 1:15, 1:20 или 1:30, например, по меньшей мере, от приблизительно 1:2,5 до 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10, 1:15, 1:20 или 1:30, например, по меньшей мере, приблизительно 1:2,5, например, по меньшей мере, приблизительно 1:5, например, по меньшей мере, приблизительно 1:10.
n
2
n
2
n
3
1-8
1-6
1-4
2
3
3
1-8
1-6
1-4
2
2
2
3
3
2
6
8
8
8
8
8
8
1.115 Набор 1.114, в котором молярное соотношение 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфата и моно- и/или полигидроксиалкиламина и/или его соли, например, (HO)RNH, [(HO)R]NH, [(HO)R]N и/или его соли, в котором каждый R представляет собой независимо С-алкил (например, С-алкил, например, C-алкил, например, -СНСН, например, -СН) и n равно 0 или С-алкилен (например, С-алкилен, например, C-алкилен, например, -СН-СН-, например, -C(CH)-, например, один R представляет собой -СН и другой R представляет собой -(СН)-) и каждое n независимо равно 1-8 (например, 1, 2, 3, 4, 5 или 6), например, трис(гидроксиметил)аминометана (также известного как трис-основание) и/или его соли (например, трис(гидроксиметил)аминометана ацетата (также известного как трис-ацетат), меглюмина и/или диэтаноламина) представляет собой, по меньшей мере, 1:2, например, по меньшей мере, от приблизительно 1:2, 1:3, 1:4 или 1:5 до 1:6, 1:7, 1:8 до 1:10, 1:15, 1:20 или 1:30, например, по меньшей мере, от приблизительно 1:2,5 до 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10, 1:15, 1:20 или 1:30, например, по меньшей мере, приблизительно 1:2,5, например, по меньшей мере, приблизительно 1:5, например, по меньшей мере, приблизительно 1:10.
n
2
n
2
n
3
1-8
1-6
1-4
2
3
3
1-8
1-6
1-4
2
2
2
3
3
2
6
8
8
8
8
8
8
1.116 Набор 1.115, в котором молярное соотношение 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфата и (HO)RNH, [(HO)R]NH, [(HO)R]N и/или его соли, в котором каждый R представляет собой независимо С-алкил (например, С-алкил, например, C-алкил, например, -СНСН, например, -СН) и n равно 0 или С-алкилен (например, С-алкилен, например, C-алкилен, например, -СН-СН-, например, -C(CH)-, например, один R представляет собой -СН и другой R представляет собой -(СН)-) и каждое n независимо равно 1-8 (например, 1, 2, 3, 4, 5 или 6), например, трис(гидроксиметил)аминометана (также известного как трис-основание) и/или его соли (например, трис(гидроксиметил)аминометана ацетата (также известного как трис-ацетат), меглюмина и/или диэтаноламина) представляет собой, по меньшей мере, 1:2, например, по меньшей мере, от приблизительно 1:2, 1:3, 1:4 или 1:5 до 1:6, 1:7, 1:8 до 1:10, 1:15, 1:20 или 1:30, например, по меньшей мере, от приблизительно 1:2,5 до 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10, 1:15, 1:20 или 1:30, например, по меньшей мере, приблизительно 1:2,5, например, по меньшей мере, приблизительно 1:5, например, по меньшей мере, приблизительно 1:10.
1.117 Набор 1.116, в котором молярное соотношение 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфата и трис(гидроксиметил)аминометана представляет собой, по меньшей мере, 1:2, например, по меньшей мере, от приблизительно 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8 до 1:10, 1:15, 1:20 или 1:30, например, по меньшей мере, приблизительно 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10, 1:15, 1:20 или 1:30, например, по меньшей мере, приблизительно 1:10.
1.118 Набор 1.116, в котором молярное соотношение 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфата и соли трис(гидроксиметил)аминометана (например, трис(гидроксиметил)аминометана ацетата) представляет собой, по меньшей мере, 1:2, например, по меньшей мере, от приблизительно 1:2, 1:3, 1:4 или 1:5 до 1:6, 1:7, 1:8 до 1:10, 1:15, 1:20 или 1:30, например, по меньшей мере, от приблизительно 1:2,5 до 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10, 1:15, 1:20 или 1:30, например, по меньшей мере, приблизительно 1:2,5, например, по меньшей мере, приблизительно 1:5, например, по меньшей мере, приблизительно 1:10.
1.119 Набор 1.111, в котором молярное соотношение 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфата и основания, например, амина и/или его соли, при котором кислота, сопряженная с основанием, имеет рКа от 6, 7, 8, 9 или 10 до 11, например, от приблизительно 6, 7, 8 или 9 до 10, например, от приблизительно 7 до 9, например, от приблизительно 8 до 9, представляет собой, по меньшей мере, 1:2, например, по меньшей мере, от приблизительно 1:2, 1:3, 1:4 или 1:5 до 1:6, 1:7, 1:8 до 1:10, 1:15, 1:20 или 1:30, например, по меньшей мере, от приблизительно 1:2,5 до 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10, 1:15, 1:20 или 1:30, например, по меньшей мере, приблизительно 1:2,5, например, по меньшей мере, приблизительно 1:5, например, по меньшей мере, приблизительно 1:10.
1.120 Набор 1.71-1.119, в котором растворитель, например, стерильный раствор, содержит один или более объемообразующих агентов, например, один или более из мальтозы, маннозы, рибозы, циклодекстрина, маннита, лактозы, сахарозы, трегалозы, сорбита, глюкозы, рафинозы, аргинина, глицина, гистидина, декстрана (например, декстрана 40), поливинилпирролидона, полиэтиленгликоля и полипропиленгликоля, например, один или более из маннита, глюкозы, сахарозы, лактозы, трегалозы и декстрана (например, декстрана 40).
1.121 Набор 1.71-1.120, в котором растворитель, например, стерильный раствор, содержит от 5, или 10, или 50 мг до 2 или 5 г одного или более объемообразующих агентов, например, от приблизительно 50 или 100 мг до 200, 300, 500, или 800 мг, или 1, 1,5, 2, 3, 4, или 5 г одного или более объемообразующих агентов.
1.122 Набор 1.71-1.121, в котором растворитель, например, стерильный раствор, содержит декстран (например, декстран 40).
1.123 Набор 1.122, в котором растворитель, например, стерильный раствор, содержит от 5, или 10, или 50 мг до 2 или 5 г декстрана (например, декстрана 40), например, от приблизительно 50 или 100 мг до 200, 300, 500, или 800 мг, или 1, 1,5, 2, 3, 4, или 5 г декстрана (например, декстрана 40).

1.124 Набор 1.71-1.123, в котором растворитель, например, стерильный раствор, содержит один или более солюбилизирующих агентов, например, этилендиаминтетрауксусную кислоту (ЭДТА) или ее соль (например, кальция-динатрия ЭДТА, динатрия ЭДТА, натрия ЭДТА), альфа-циклодекстрин, гидроксипропил-β-циклодекстрин, полисорбат 80, трет-бутанол, изопропанол, дихлорметан, этанол, ацетон и глицерин; один или более регуляторов температуры разрушения, которые могут смещать вверх температуру общего разрушения, например, один или более из декстрана, Фиколла, желатина и гидроксиэтилкрахмала; один или более регуляторов тоничности, например, один или более из хлорида натрия, хлорида калия, сахарозы, маннита и глюкозы; и один или более антимикробных агентов, например, один или более из бензилового спирта, фенола, 2-феноксиэтанола, м-крезола, хлорбутанола, парабенов (например, метилпарабена, этилпарабена, пропилпарабена), бензалкония хлорида, бензетония хлорида, соли миристил-гамма-пиколиновой кислоты (например, хлорида миристил-гамма-пиколиновой кислоты) и ртутьорганических соединений и солей (например, фенилмеркурацетата, фенилмеркурбората, фенилмеркурнитрата и тимеросала).
1.125 Набор 1.71-1.124, в котором 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфат смешивают с растворителем, например, водным раствором, с получением раствора, в котором рН представляет собой от рН 7 до рН 10,5, например, от рН 7 до рН 9,5, например, от рН 7 до рН 8.
1.126 Набор 1.71-1.125, в котором раствор отфильтровывают для удаления частиц и микроорганизмов, например, отфильтровывают перед началом инъекции.
1.127 Набор 1.71-1.126, в котором раствор вводят через приблизительно 24 часа, 12 часов, 10 часов, 8 часов, 2 часа, 1 час, 30 минут, 20 минут, 15 минут, 10 минут, 5 минут, 3 минуты, 2 минуты или 1 минуту или менее после смешивания.
1.128 Набор I или 1.1-1.127, в котором набор содержит одно или более дополнительных терапевтических средств, например, одно или более дополнительных терапевтических средств для лечения отека головного мозга, инсульта, черепно-мозговой травмы, глиомы (например, глиобластомы), менингита, острой горной болезни, инфекции, метаболического нарушения, гипоксии, водной интоксикации, печеночной недостаточности, печеночной энцефалопатии, диабетического кетоацидоза, абсцесса, эклампсии, болезни Крейтцфельда-Якоба, энцефалита при системной крaсной волчанке, отека зрительного нерва, гипонатриемии, задержки жидкости, синдрома гиперстимуляции яичников, эпилепсии, ретинальной ишемии или других заболеваний глаз, связанных с отклонениями во внутриглазном давлении и/или гидратации тканей, ишемии миокарда, ишемии миокарда/реперфузионного повреждения, инфаркта миокарда, гипоксии миокарда, застойной сердечной недостаточности, сепсиса, оптиконевромиелита или мигреней.
1.129 Набор I или 1.1-1.128, в котором набор содержит одно или более дополнительных терапевтических средств, например, одно или более дополнительных терапевтических средств для лечения отека легких, фибромиалгии или рассеянного склероза.
1.130 Набор I или 1.1-1.129, в котором набор содержит инструкции по применению 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфата для лечения или контроля заболевания или состояния, опосредованного аквапорином, например, заболеваний или состояний водного дисбаланса и других заболеваний, например, отека головного мозга или спинного мозга, например, отека головного мозга, например, отека головного мозга вследствие черепно-мозговой травмы, ишемического инсульта, глиомы, менингита, острой горной болезни, эпилептического приступа, инфекции, метаболического нарушения, гипоксии (включая общую системную гипоксию и гипоксию вследствие остановки сердечной деятельности), водной интоксикации, печеночной недостаточности, печеночной энцефалопатии, диабетического кетоацидоза, абсцесса, эклампсии, болезни Крейтцфельда-Якоба, энцефалита при системной крaсной волчанке, остановки сердечной деятельности, воздействия микрогравитации и/или радиационного облучения или инвазивного метода центральной нервной системы, например, нейрохирургии, эндоваскулярного удаления тромбов, спинномозговой пункции, реконструкции при аневризме или глубокой стимуляции головного мозга, или, например, отека спинного мозга вследствие травмы спинного мозга, например, компрессии спинного мозга; или отека зрительного нерва, например, отека зрительного нерва вследствие воздействия микрогравитации и/или радиационного облучения; или отека сетчатки; или гипонатриемии или задержки избыточной жидкости, например, вследствие сердечной недостаточности (СН), цирроза печени, нефротического нарушения, синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНСАДГ) или лечения бесплодия; или синдрома гиперстимуляции яичников; или эпилепсии, ретинальной ишемии или других заболеваний глаз, связанных с отклонениями во внутриглазном давлении и/или гидратации тканей, ишемии миокарда, ишемии миокарда/реперфузионного повреждения, инфаркта миокарда, гипоксии миокарда, застойной сердечной недостаточности, сепсиса, оптиконевромиелита или глиобластомы; или мигреней.
1.131 Набор I или 1.1-1.130, в котором набор содержит инструкции по применению 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфата для лечения или контроля заболевания или состояния, опосредованного аквапорином, например, заболеваний или состояний водного дисбаланса и других заболеваний, например, отека легких, фибромиалгии или рассеянного склероза.
1.132 Набор I или 1.1-1.131, в котором набор содержит инструкции по введению 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфата пациенту, нуждающемуся в таком лечении.
1.133 Набор I или 1.1-1.132, в котором набор содержит инструкции по смешиванию 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфата и одного или более фармацевтически приемлемых эксципиентов.
1.134 Набор I, в котором набор содержит фармацевтическую композицию, содержащую 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфат, например, Композицию I, например, композицию 1.1-1.73.
1.135 Набор 1.134, в котором набор содержит инструкции по применению фармацевтической композиции для лечения или контроля заболевания или состояния, опосредованного аквапорином, например, заболеваний или состояний водного дисбаланса и других заболеваний, например, отека головного мозга или спинного мозга, например, отека головного мозга, например, отека головного мозга вследствие черепно-мозговой травмы, ишемического инсульта, глиомы, менингита, острой горной болезни, эпилептического приступа, инфекции, метаболического нарушения, гипоксии (включая общую системную гипоксию и гипоксию вследствие остановки сердечной деятельности), водной интоксикации, печеночной недостаточности, печеночной энцефалопатии, диабетического кетоацидоза, абсцесса, эклампсии, болезни Крейтцфельда-Якоба, энцефалита при системной крaсной волчанке, остановки сердечной деятельности, воздействия микрогравитации и/или радиационного облучения или инвазивного метода центральной нервной системы, например, нейрохирургии, эндоваскулярного удаления тромбов, спинномозговой пункции, реконструкции при аневризме или глубокой стимуляции головного мозга или, например, отека спинного мозга вследствие травмы спинного мозга, например, компрессии спинного мозга; или отека зрительного нерва, например, отека зрительного нерва вследствие воздействия микрогравитации и/или радиационного облучения; или отека сетчатки; или гипонатриемии или задержки избыточной жидкости, например, вследствие сердечной недостаточности (СН), цирроза печени, нефротического нарушения, синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНСАДГ) или лечения бесплодия; синдрома гиперстимуляции яичников; или эпилепсии, ретинальной ишемии или других заболеваний глаз, связанных с отклонениями во внутриглазном давлении и/или гидратации тканей, ишемии миокарда, ишемии миокарда/реперфузионного повреждения, инфаркта миокарда, гипоксии миокарда, застойной сердечной недостаточности, сепсиса, оптиконевромиелита или глиобластомы; или мигреней.
1.136 Набор 1.134, в котором набор содержит инструкции по применению фармацевтической композиции для лечения или контроля заболевания или состояния, опосредованного аквапорином, например, заболеваний или состояний водного дисбаланса и других заболеваний, например, отека легких, фибромиалгии или рассеянного склероза.
1.137 Набор 1.134, в котором набор содержит инструкции по введению фармацевтической композиции пациенту, нуждающемуся в таком лечении.
1.138 Набор 1.134, в котором набор содержит инструкции по получению фармацевтической композиции.
см. ниже
1.139 Набор I или 1.1-1.138, в котором набор предназначен для применения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, например, для применения в Способе А, например, Способе А.1-A.58, для применения в Способе В, например, Способе В.1-B.41, например, для применения в Способе С, например, С.1-С.8, например, для применения в Способе D, например, D.1-D.19, например, для применения в Способе E, например, E.1-E.59, например, для применения в Способе F, например, F.1-F.5, например, для применения в Способе G, например, G.1-G.58, например, для применения в Способе H, например, H.1-H.9, .
[0068] В некоторых вариантах осуществления набор получают с помощью переноса жидкости, содержащей 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфат, в контейнер, например, флакон, в предварительно определенном объеме сначала и затем подвергания жидкости процессу лиофилизации. В качестве альтернативы, жидкость могут лиофилизировать в большом объеме и затем предварительно определенное количество лиофилизированного препарата могут поместить в контейнер.
[0069] В еще одном варианте осуществления представлен способ (Способ А) лечения или контроля заболевания или состояния, опосредованного аквапорином, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, фармацевтической композиции, содержащей 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфат, например, Композиции I, например, композиции 1.1-1.124.
[0070] Дополнительно представлен Способ А, как указано ниже:
А.1 Способ A, в котором аквапорин представляет собой AQP4.
А.2 Способ А или А.1, в котором состояние, подлежащее лечению или контролю, представляет собой отек, например, отек головного мозга или спинного мозга, например, отек головного мозга, например, отек головного мозга вследствие черепно-мозговой травмы, ишемического инсульта, глиомы, менингита, острой горной болезни, эпилептического приступа, инфекции, метаболического нарушения, водной интоксикации, печеночной недостаточности, печеночной энцефалопатии или диабетического кетоацидоза или, например, отек спинного мозга, например, отек спинного мозга вследствие травмы спинного мозга, например, компрессии спинного мозга.
А.3 Способ A, А.1 или А.2, дополнительно включающий лечение, выбранное из одного или более из следующего: оптимального положения головы и шеи для облегчения венозного оттока, например, уровня наклона головы 30°; предотвращения обезвоживания; системной гипотензии; поддержания нормотермии или гипотермии; решительных мер; осмотерапии, например, с использованием маннита или гипертонического солевого раствора; гипервентиляции; терапевтической повышающей кровяное давление терапии для улучшения перфузии головного мозга; введения барбитуратов для снижения церебрального метаболизма (CMO2); гемикраниэктомии; введения аспирина; введения амантадина; внутривенного тромболизиса (например, с использованием ртАП); механического удаления тромба; ангиопластики; и/или стентирования.
А.4 Способ А.2, в котором пациент имеет повышенный риск отека головного мозга, например, вследствие черепно-мозговой травмы, ишемического инсульта, глиомы, менингита, острой горной болезни, эпилептического приступа, инфекции, метаболического нарушения, водной интоксикации, печеночной недостаточности, печеночной энцефалопатии или диабетического кетоацидоза.
А.5 Способ А.2, в котором пациент перенес инсульт, черепно-мозговую травму или травму спинного мозга.
А.6 Способ А.5, в котором пациент перенес инсульт, черепно-мозговую травму или травму спинного мозга в течение 12 часов, например, в течение 6 часов, предпочтительно в течение 3 часов до начала лечения.
А.7 Способ А.2, в котором пациент имеет повышенный риск инсульта, черепно-мозговой травмы или травмы спинного мозга, например, в бою или в спортивном соревновании.
А.8 Способ А или А.1-А.7, в котором пациент уже имеет отек головного мозга.
А.9 Способ А или A.1-A.8, в котором состояние, подлежащее лечению или контролю, представляет собой отек головного мозга вследствие инсульта или черепно-мозговой травмы.
А.10 Способ А или A.1-А.9, в котором состояние, подлежащее лечению или контролю, представляет собой отек головного мозга вследствие инсульта средней мозговой артерии.
А.11 Способ А или А.1-А.9, в котором состояние, подлежащее лечению или контролю, представляет собой отек головного мозга вследствие закрытой черепно-мозговой травмы.
А.12 Способ А или А.1-А.4, в котором состояние, подлежащее лечению или контролю, представляет собой отек головного мозга вследствие эпилептического приступа.
А.13 Способ А или А.1-А.4, в котором состояние, подлежащее лечению или контролю, представляет собой отек головного мозга вследствие инфекции.
А.14 Способ А или А.1-А.4, в котором состояние, подлежащее лечению или контролю, представляет собой отек головного мозга вследствие метаболического нарушения.
А.15 Способ А или А.1-А.4, в котором состояние, подлежащее лечению или контролю, представляет собой отек головного мозга вследствие глиомы.
А.16 Способ А или А.1-А.4, в котором состояние, подлежащее лечению или контролю, представляет собой отек головного мозга вследствие менингита.
А.17 Способ А или А.1-А.4, в котором состояние, подлежащее лечению или контролю, представляет собой отек головного мозга вследствие острой горной болезни.
А.18 Способ А или А.1-А.4, в котором состояние, подлежащее лечению или контролю, представляет собой отек головного мозга вследствие водной интоксикации.
А.19 Способ А или А.1-А.4, в котором состояние, подлежащее лечению или контролю, представляет собой отек головного мозга вследствие печеночной недостаточности, печеночной энцефалопатии или диабетического кетоацидоза.
А.20 Способ А или А.1-А.3, в котором состояние, подлежащее лечению или контролю, представляет собой отек головного мозга вследствие абсцесса.
А.21 Способ А или А.1-А.3, в котором состояние, подлежащее лечению или контролю, представляет собой отек головного мозга вследствие эклампсии.
А.22 Способ А или А.1-А.3, в котором состояние, подлежащее лечению или контролю, представляет собой отек головного мозга вследствие болезни Крейтцфельда-Якоба.
А.23 Способ А или А.1-А.3, в котором состояние, подлежащее лечению или контролю, представляет собой отек головного мозга вследствие энцефалита при системной крaсной волчанке.
А.24 Способ А или А.1-А.3, в котором состояние, подлежащее лечению или контролю, представляет собой отек вследствие гипоксии, например, общей системной гипоксии, например, гипоксии, вызванной прекращением кровоснабжения, например, в котором отек представляет собой отек головного мозга вследствие гипоксии, вызванной остановкой сердечной деятельности, инсультом или другим прекращением мозгового кровоснабжения, или в котором отек представляет собой сердечный отек вследствие ишемии сердца или другого прекращения притока крови к сердцу.
А.25 Способ А или А.1-А.3, в котором состояние, подлежащее лечению или контролю, представляет собой отек головного мозга вследствие воздействия микрогравитации и/или радиационного облучения, например, воздействия от космического полета, или от работы с радиоактивными материалами, или от работы в зонах радиоактивного заражения.
А.26 Способ А или А.1-А.3, в котором состояние, подлежащее лечению или контролю, представляет собой отек головного мозга вследствие инвазивного метода центральной нервной системы, например, нейрохирургии, эндоваскулярного удаления тромбов, спинномозговой пункции, реконструкции при аневризме или глубокой стимуляции головного мозга.
А.27 Способ A.25 или A.26, в котором пациент имеет повышенный риск отека, например, вследствие воздействия микрогравитации и/или радиационного облучения, нейрохирургии, эндоваскулярного удаления тромбов, спинномозговой пункции, реконструкции при аневризме или глубокой стимуляции головного мозга.
А.28 Способ A.25 или A.26, в котором пациент уже имеет отек.
А.29 Способ А или А.1-А.28, в котором отек представляет собой цитотоксический отек головного мозга или преимущественно цитотоксический отек головного мозга.
А.30 Способ A, A.1-A.19 или A.24, в котором отек представляет собой цитотоксический отек головного мозга или преимущественно цитотоксический отек головного мозга.
А.31 Способ А, А.1 или А.2, в котором состояние, подлежащее лечению или контролю, представляет собой отек спинного мозга, например, отек спинного мозга вследствие травмы спинного мозга, например, компрессии спинного мозга.
А.32 Способ А.31, в котором состояние, подлежащее лечению или контролю, представляет собой отек спинного мозга вследствие компрессии спинного мозга.
А.33 Способ A, А.1 или А.2, в котором состояние, подлежащее лечению или контролю, представляет собой отек зрительного нерва, например, отек зрительного нерва вследствие воздействия микрогравитации и/или радиационного облучения, например, воздействия от космического полета, или от работы с радиоактивными материалами, или от работы в зонах радиоактивного заражения.
А.34 Способ А, А.1 или А.2, в котором состояние, подлежащее лечению или контролю, представляет собой отек сетчатки.
А.35 Способ А, А.1 или А.2, в котором состояние, подлежащее лечению или контролю, представляет собой отек легких.
А.36 Способ А или А.1, в котором состояние, подлежащее лечению или контролю, представляет собой эпилепсию.
А.37 Способ А или А.1, в котором состояние, подлежащее лечению или контролю, представляет собой ретинальную ишемию или другие заболевания глаз, связанные с отклонениями во внутриглазном давлении и/или гидратации тканей.
А.38 Способ А или А.1, в котором состояние, подлежащее лечению или контролю, представляет собой ишемию миокарда.
A.39 Способ А или А.1, в котором состояние, подлежащее лечению или контролю, представляет собой ишемию миокарда/реперфузионное повреждение.
A.40 Способ А или А.1, в котором состояние, подлежащее лечению или контролю, представляет собой инфаркт миокарда.
A.41 Способ А или А.1, в котором состояние, подлежащее лечению или контролю, представляет собой гипоксию миокарда.
A.42 Способ А или А.1, в котором состояние, подлежащее лечению или контролю, представляет собой застойную сердечную недостаточность.
A.43 Способ А или А.1, в котором состояние, подлежащее лечению или контролю, представляет собой сепсис.
A.44 Способ А или А.1, в котором состояние, подлежащее лечению или контролю, представляет собой мигрень.
A.45 Способ А или А.1, в котором состояние, подлежащее лечению или контролю, представляет собой оптиконевромиелит.
A.46 Способ А или А.1, в котором состояние, подлежащее лечению или контролю, представляет собой глиобластому.
A.47 Способ А или А.1, в котором состояние, подлежащее лечению или контролю, представляет собой фибромиалгию.
A.48 Способ А или А.1, в котором состояние, подлежащее лечению или контролю, представляет собой рассеянный склероз.
A.49 Способ A, в котором аквапорин представляет собой AQP2.
A.50 Способ А или A.49, в котором состояние, подлежащее лечению или контролю, представляет собой гипонатриемию или задержку избыточной жидкости, например, вследствие сердечной недостаточности (СН), цирроза печени, нефротического нарушения, синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНСАДГ) или лечения бесплодия.
A.51 Способ A, A.49 или A.50, в котором состояние, подлежащее лечению или контролю, представляет собой синдром гиперстимуляции яичников.
A.52 Способ A, A.49 или A.50, дополнительно включающий одно или более из ограничения пищевого натрия, жидкости и/или спирта; и/или введения одного или более диуретиков, антагонистов рецептора вазопрессина, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), ингибиторов альдостерона, блокаторов ангиотензиновых рецепторов (БАР), бета-адренергических антагонистов (бета-блокаторов) и/или дигоксина.
A.53 Способ А или А.1-А.42, в котором фармацевтическую композицию вводят перорально.
A.54 Способ А или А.1-A.52, в котором фармацевтическую композицию вводят парентерально.
A.55 Способ A.54, в котором фармацевтическую композицию вводят с помощью инъекции, например, подкожно, внутримышечно, внутривенно или интратекально, например, подкожно введенного болюса, внутримышечно, внутривенно или интратекально.
A.56 Способ A.55, в котором фармацевтическую композицию вводят внутривенно, например, в/в болюс и/или в/в инфузия, например, в/в болюс с последующей в/в инфузией.
A.57 Способ А или A.1-A.56, в котором пациент является человеком.
A.58 Способ А или А.1-A.57, в котором начало действия после введения фармацевтической композиции является достаточно быстрым.
[0071] В еще одном варианте осуществления представлен способ (Способ В) лечения или контроля отека, например, отека головного мозга или спинного мозга, например, отека головного мозга, например, отека головного мозга вследствие черепно-мозговой травмы, ишемического инсульта, глиомы, менингита, острой горной болезни, эпилептического приступа, инфекции, метаболического нарушения, гипоксии, водной интоксикации, печеночной недостаточности, печеночной энцефалопатии, диабетического кетоацидоза, абсцесса, эклампсии, болезни Крейтцфельда-Якоба, энцефалита при системной крaсной волчанке, остановки сердечной деятельности, воздействия микрогравитации и/или радиационного облучения или инвазивных методов центральной нервной системы, например, нейрохирургии, эндоваскулярного удаления тромбов, спинномозговой пункции, реконструкции при аневризме или глубокой стимуляции головного мозга, или, например, отека зрительного нерва, например, отека зрительного нерва вследствие воздействия микрогравитации и/или радиационного облучения, или, например, отека сетчатки, или, например, отека спинного мозга, например, отека спинного мозга вследствие травмы спинного мозга, например, компрессии спинного мозга, или, например, отека легких, включающий введение фармацевтической композиции, содержащей 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфат, например, Композиции I, например, композиции 1.1-1.124, пациенту, нуждающемуся в таком лечении.
[0072] Дополнительно представлен Способ B, как указано ниже:
В.1 Способ B, дополнительно включающий лечение, выбранное из одного или более из следующего: оптимального положения головы и шеи для облегчения венозного оттока, например, уровня наклона головы 30°; предотвращения обезвоживания; системной гипотензии; поддержания нормотермии или гипотермии; решительных мер; осмотерапии, например, с использованием маннита или гипертонического солевого раствора; гипервентиляции; терапевтической повышающей кровяное давление терапии для улучшения перфузии головного мозга; введения барбитуратов для снижения церебрального метаболизма (CMO2); гемикраниэктомии; введения аспирина; введения амантадина; внутривенного тромболизиса (например, с использованием ртАП); механического удаления тромба; ангиопластики; и/или стентирования.
В.2 Способ B, в котором пациент имеет повышенный риск отека головного мозга, например, вследствие черепно-мозговой травмы, ишемического инсульта, глиомы, менингита, острой горной болезни, эпилептического приступа, инфекции, метаболического нарушения, водной интоксикации, печеночной недостаточности, печеночной энцефалопатии или диабетического кетоацидоза.
В.3 Способ B, в котором пациент перенес инсульт, черепно-мозговую травму или травму спинного мозга.
В.4 Способ В.3, в котором пациент перенес инсульт, черепно-мозговую травму или травму спинного мозга в течение 12 часов, например, в течение 6 часов, предпочтительно в течение 3 часов до начала лечения.
В.5 Способ B, в котором пациент имеет повышенный риск инсульта, черепно-мозговой травмы или травмы спинного мозга, например, в бою или в спортивном соревновании.
В.6 Способ B или В.1-В.5, в котором пациент уже имеет отек головного мозга.
В.7 Способ B или В.1-В.6, в котором состояние, подлежащее лечению или контролю, представляет собой отек головного мозга вследствие инсульта или черепно-мозговой травмы.
В.8 Способ B или В.1-В.7, в котором состояние, подлежащее лечению или контролю, представляет собой отек головного мозга вследствие инсульта средней мозговой артерии.
В.9 Способ B или В.1-В.7, в котором состояние, подлежащее лечению или контролю, представляет собой отек головного мозга вследствие закрытой черепно-мозговой травмы.
В.10 Способ B, В.1 или В.2, в котором состояние, подлежащее лечению или контролю, представляет собой отек головного мозга вследствие эпилептического приступа.
В.11 Способ B, В.1 или В.2, в котором состояние, подлежащее лечению или контролю, представляет собой отек головного мозга вследствие инфекции.
В.12 Способ B, В.1 или В.2, в котором состояние, подлежащее лечению или контролю, представляет собой отек головного мозга вследствие метаболического нарушения.
В.13 Способ B, В.1 или В.2, в котором состояние, подлежащее лечению или контролю, представляет собой отек головного мозга вследствие глиомы.
В.14 Способ B, В.1 или В.2, в котором состояние, подлежащее лечению или контролю, представляет собой отек головного мозга вследствие менингита.
В.15 Способ B, В.1 или В.2, в котором состояние, подлежащее лечению или контролю, представляет собой отек головного мозга вследствие острой горной болезни.
В.16 Способ B, В.1 или В.2, в котором состояние, подлежащее лечению или контролю, представляет собой отек головного мозга вследствие водной интоксикации.
В.17 Способ B, В.1 или В.2, в котором состояние, подлежащее лечению или контролю, представляет собой отек головного мозга вследствие печеночной недостаточности, печеночной энцефалопатии или диабетического кетоацидоза.
В.18 Способ B или В.1, в котором состояние, подлежащее лечению или контролю, представляет собой отек головного мозга вследствие абсцесса.
В.19 Способ B или В.1, в котором состояние, подлежащее лечению или контролю, представляет собой отек головного мозга вследствие эклампсии.
B.20 Способ B или В.1, в котором состояние, подлежащее лечению или контролю, представляет собой отек головного мозга вследствие болезни Крейтцфельда-Якоба.
B.21 Способ B или В.1, в котором состояние, подлежащее лечению или контролю, представляет собой отек головного мозга вследствие энцефалита при системной крaсной волчанке.
В.22 Способ B или В.1, в котором состояние, подлежащее лечению или контролю, представляет собой отек вследствие гипоксии, например, общей системной гипоксии, например, гипоксии, вызванной прекращением кровоснабжения, например, в котором отек представляет собой отек головного мозга вследствие гипоксии, вызванной остановкой сердечной деятельности, инсультом или другим прекращением мозгового кровоснабжения, или в котором отек представляет собой сердечный отек вследствие ишемии сердца или другого прекращения притока крови к сердцу.
В.23 Способ B или B.1, в котором состояние, подлежащее лечению или контролю, представляет собой отек головного мозга вследствие воздействия микрогравитации, например, воздействия от космического полета, или от работы с радиоактивными материалами, или от работы в зонах радиоактивного заражения.
В.24 Способ B или B.1, в котором состояние, подлежащее лечению или контролю, представляет собой отек головного мозга вследствие инвазивных методов центральной нервной системы, например, нейрохирургии, эндоваскулярного удаления тромбов, спинномозговой пункции, реконструкции при аневризме или глубокой стимуляции головного мозга.
B.25 Способ В.23 или В.24, в котором пациент имеет повышенный риск отека, например, вследствие воздействия микрогравитации и/или радиационного облучения, нейрохирургии, эндоваскулярного удаления тромбов, спинномозговой пункции, реконструкции при аневризме или глубокой стимуляции головного мозга.
B.26 Способ В.23 или В.24, в котором пациент уже имеет отек.
B.27 Способ B или B.1-B.26, в котором отек представляет собой цитотоксический отек головного мозга или преимущественно цитотоксический отек головного мозга.
B.28 Способ B, B.1-В.17 или В.22, в котором отек представляет собой цитотоксический отек головного мозга или преимущественно цитотоксический отек головного мозга.
В.29 Способ B, в котором состояние, подлежащее лечению или контролю, представляет собой отек спинного мозга, например, отек спинного мозга вследствие травмы спинного мозга, например, компрессии спинного мозга.
B.30 Способ В.29, в котором состояние, подлежащее лечению или контролю, представляет собой отек спинного мозга вследствие компрессии спинного мозга.
В.31 Способ B, в котором состояние, подлежащее лечению или контролю, представляет собой отек зрительного нерва, например, отек зрительного нерва вследствие воздействия микрогравитации и/или радиационного облучения, например, воздействия от космического полета, или от работы с радиоактивными материалами, или от работы в зонах радиоактивного заражения.
В.32 Способ B, в котором состояние, подлежащее лечению или контролю, представляет собой отек сетчатки.
B.33 Способ B, в котором состояние, подлежащее лечению или контролю, представляет собой отек легких.
B.34 Способ B или B.1-B.33, в котором продолжительность лечения фармацевтической композицией составляет менее 21 дней, например, менее 2 недель, например, одну неделю или менее.
B.35 Способ B или В.1-B.34, в котором фармацевтическую композицию вводят перорально.
B.36 Способ B или В.1-B.34, в котором фармацевтическую композицию вводят парентерально.
B.37 Способ B.36, в котором фармацевтическую композицию вводят с помощью инъекции, например, подкожно, внутримышечно, внутривенно или интратекально, например, подкожно введенного болюса, внутримышечно, внутривенно или интратекально.
B.38 Способ B.37, в котором фармацевтическую композицию вводят внутривенно, например, в/в болюс и/или в/в инфузия, например, в/в болюс с последующей в/в инфузией.
B.39 Способ B или B.1-B.38, в котором пациент является человеком.
B.40 Способ B или B.1-B.39, в котором начало действия после введения фармацевтической композиции является достаточно быстрым.
B.41 Способ B или В.1-B.40, в котором 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфат связывается с AQP4.
[0073] В еще одном варианте осуществления представлен способ (Способ С) лечения или контроля состояния, выбранного из гипонатриемии и задержки избыточной жидкости, например, вследствие сердечной недостаточности (СН), например, застойной сердечной недостаточности, цирроза печени, нефротического нарушения, синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНСАДГ) или лечения бесплодия, включающий введение фармацевтической композиции, содержащей 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфат, например, Композиции I, например, композиции 1.1-1.124, пациенту, нуждающемуся в таком лечении.
[0074] Дополнительно представлен Способ C, как указано ниже:
С.1 Способ C, дополнительно включающий одно или более из ограничения пищевого натрия, жидкости и/или спирта; и/или введения одного или более диуретиков, антагонистов рецептора вазопрессина, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), ингибиторов альдостерона, блокаторов ангиотензиновых рецепторов (БАР), бета-адренергических антагонистов (бета-блокаторов) и/или дигоксина.
С.2 Способ C или С.1, в котором фармацевтическую композицию вводят перорально.
С.3 Способ C или С.1, в котором фармацевтическую композицию вводят парентерально.
С.4 Способ С.3, в котором фармацевтическую композицию вводят с помощью инъекции, например, подкожно, внутримышечно, внутривенно или интратекально, например, подкожно введенного болюса, внутримышечно, внутривенно или интратекально.
С.5 Способ С.4, в котором фармацевтическую композицию вводят внутривенно, например, в/в болюс и/или в/в инфузия, например, в/в болюс с последующей в/в инфузией.
С.6 Способ C или С.1-С.5, в котором пациент является человеком.
С.7 Способ C или C.1-С.6, в котором начало действия после введения фармацевтической композиции является достаточно быстрым.
С.8 Способ C или С.1-С.7, в котором 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфат связывается с AQP2.
[0075] В еще одном варианте осуществления представлен способ (Способ D) лечения или контроля состояния, выбранного из эпилепсии, ретинальной ишемии или других заболеваний глаз, связанных с отклонениями во внутриглазном давлении и/или гидратации тканей, ишемии миокарда, ишемии миокарда/реперфузионного повреждения, инфаркта миокарда, гипоксии миокарда, застойной сердечной недостаточности, сепсиса, оптиконевромиелита, глиобластомы, фибромиалгии, рассеянного склероза и мигреней, включающий введение фармацевтической композиции, содержащей 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфат, например, Композиции I, например, композиции 1.1-1.124, пациенту, нуждающемуся в таком лечении.
[0076] Дополнительно представлен Способ D, как указано ниже:
D.1 Способ D, в котором состояние, подлежащее лечению или контролю, представляет собой ретинальную ишемию или другие заболевания глаз, связанные с отклонениями во внутриглазном давлении и/или гидратации тканей.
D.2 Способ D, в котором состояние, подлежащее лечению или контролю, представляет собой ишемию миокарда.
D.3 Способ D, в котором состояние, подлежащее лечению или контролю, представляет собой ишемию миокарда/реперфузионное повреждение.
D.4 Способ D, в котором состояние, подлежащее лечению или контролю, представляет собой инфаркт миокарда.
D.5 Способ D, в котором состояние, подлежащее лечению или контролю, представляет собой гипоксию миокарда.
D.6 Способ D, в котором состояние, подлежащее лечению или контролю, представляет собой застойную сердечную недостаточность.
D.7 Способ D, в котором состояние, подлежащее лечению или контролю, представляет собой сепсис.
D.8 Способ D, в котором состояние, подлежащее лечению или контролю, представляет собой оптиконевромиелит.
D.9 Способ D, в котором состояние, подлежащее лечению или контролю, представляет собой глиобластому.
D.10 Способ D, в котором состояние, подлежащее лечению или контролю, представляет собой фибромиалгию.
D.11 Способ D, в котором состояние, подлежащее лечению или контролю, представляет собой рассеянный склероз.
D.12 Способ D, в котором состояние, подлежащее лечению или контролю, представляет собой мигрень.
D.13 Способ D или D.1-D.12 в котором фармацевтическую композицию, содержащую 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфат, вводят перорально.
D.14 Способ D или D.1-D.12 в котором фармацевтическую композицию, содержащую 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфат, вводят парентерально.
D.15 Способ D.14, в котором фармацевтическую композицию, содержащую 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфат, вводят с помощью инъекции, например, подкожно, внутримышечно, внутривенно или интратекально, например, подкожно введенного болюса, внутримышечно, внутривенно или интратекально.
D.16 Способ D.15, в котором фармацевтическую композицию, содержащую 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфат, вводят внутривенно, например, в/в болюс и/или в/в инфузия, например, в/в болюс с последующей в/в инфузией.
D.17 Способ D или D.1-D.16, в котором пациент является человеком.
D.18 Способ D или D.1-D.17, в котором начало действия после введения фармацевтической композиции, содержащей 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфат, является достаточно быстрым.
D.19 Способ D или D.1-D.18, в котором 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфат связывается с AQP4.
[0077] В еще одном варианте осуществления представлен способ (Способ Е) лечения или контроля заболевания или состояния, опосредованного аквапорином, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, фармацевтической композиции, содержащей 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфат, например, Композиции I, например, композиции 1.1-1.124, в количестве, эффективном для ингибирования аквапорина, например.
[0078] Дополнительно представлен Способ Е, как указано ниже:
Е.1 Способ Е, в котором аквапорин представляет собой AQP4.
Е.2 Способ Е или Е.1, в котором состояние, подлежащее лечению или контролю, выбирают из отека, например, отека головного мозга или спинного мозга, например, отека головного мозга, например, отека головного мозга вследствие черепно-мозговой травмы, ишемического инсульта, глиомы, менингита, острой горной болезни, эпилептического приступа, инфекции, метаболического нарушения, водной интоксикации, печеночной недостаточности, печеночной энцефалопатии или диабетического кетоацидоза или, например, отека спинного мозга, например, отека спинного мозга вследствие травмы спинного мозга, например, компрессии спинного мозга.
Е.3 Способ Е, Е.1 или Е.2, дополнительно включающий лечение, выбранное из одного или более из следующего: оптимального положения головы и шеи для облегчения венозного оттока, например, уровня наклона головы 30°; предотвращения обезвоживания; системной гипотензии; поддержания нормотермии или гипотермии; решительных мер; осмотерапии, например, с использованием маннита или гипертонического солевого раствора; гипервентиляции; терапевтической повышающей кровяное давление терапии для улучшения перфузии головного мозга; введения барбитуратов для снижения церебрального метаболизма (CMO2); гемикраниэктомии; введения аспирина; введения амантадина; внутривенного тромболизиса (например, с использованием ртАП); механического удаления тромба; ангиопластики; и/или стентирования.
Е.4 Способ Е.2, в котором пациент имеет повышенный риск отека головного мозга, например, вследствие черепно-мозговой травмы, ишемического инсульта, глиомы, менингита, острой горной болезни, эпилептического приступа, инфекции, метаболического нарушения, водной интоксикации, печеночной недостаточности, печеночной энцефалопатии или диабетического кетоацидоза.
Е.5 Способ Е.2, в котором пациент перенес инсульт, черепно-мозговую травму или травму спинного мозга.
Е.6 Способ E.5, в котором пациент перенес инсульт, черепно-мозговую травму или травму спинного мозга в течение 12 часов, например, в течение 6 часов, предпочтительно в течение 3 часов до начала лечения.
Е.7 Способ Е.2, в котором пациент имеет повышенный риск инсульта, черепно-мозговой травмы или травмы спинного мозга, например, в бою или в спортивном соревновании.
E.8 Способ E или Е.1-Е.7, в котором пациент уже имеет отек головного мозга.
E.9 Способ Е или Е.1-E.8, в котором состояние, подлежащее лечению или контролю, представляет собой отек головного мозга вследствие инсульта или черепно-мозговой травмы.
Е.10 Способ Е или Е.1-Е.9, в котором состояние, подлежащее лечению или контролю, представляет собой отек головного мозга вследствие инсульта средней мозговой артерии.
E.11 Способ Е или Е.1-Е.9, в котором состояние, подлежащее лечению или контролю, представляет собой отек головного мозга вследствие закрытой черепно-мозговой травмы.
Е.12 Способ Е или Е.1-Е.4, в котором состояние, подлежащее лечению или контролю, представляет собой отек головного мозга вследствие эпилептического приступа.
Е.13 Способ Е или Е.1-Е.4, в котором состояние, подлежащее лечению или контролю, представляет собой отек головного мозга вследствие инфекции.
E.14 Способ Е или Е.1-Е.4, в котором состояние, подлежащее лечению или контролю, представляет собой отек головного мозга вследствие метаболического нарушения.
Е.15 Способ Е или Е.1-Е.4, в котором состояние, подлежащее лечению или контролю, представляет собой отек головного мозга вследствие глиомы.
E.16 Способ Е или Е.1-Е.4, в котором состояние, подлежащее лечению или контролю, представляет собой отек головного мозга вследствие менингита.
E.17 Способ Е или Е.1-Е.4, в котором состояние, подлежащее лечению или контролю, представляет собой отек головного мозга вследствие острой горной болезни.
Е.18 Способ Е или Е.1-Е.4, в котором состояние, подлежащее лечению или контролю, представляет собой отек головного мозга вследствие водной интоксикации.
Е.19 Способ Е или Е.1-Е.4, в котором состояние, подлежащее лечению или контролю, представляет собой отек головного мозга вследствие печеночной недостаточности, печеночной энцефалопатии или диабетического кетоацидоза.
E.20 Способ Е или Е.1-Е.3, в котором состояние, подлежащее лечению или контролю, представляет собой отек головного мозга вследствие абсцесса.
Е.21 Способ Е или Е.1-Е.3, в котором состояние, подлежащее лечению или контролю, представляет собой отек головного мозга вследствие эклампсии.
Е.22 Способ Е или Е.1-Е.3, в котором состояние, подлежащее лечению или контролю, представляет собой отек головного мозга вследствие болезни Крейтцфельда-Якоба.
E.23 Способ Е или Е.1-Е.3, в котором состояние, подлежащее лечению или контролю, представляет собой отек головного мозга вследствие энцефалита при системной крaсной волчанке.
E.24 Способ Е или Е.1-Е.3, в котором состояние, подлежащее лечению или контролю, представляет собой отек вследствие гипоксии, например, общей системной гипоксии, например, гипоксии, вызванной прекращением кровоснабжения, например, в котором отек представляет собой отек головного мозга вследствие гипоксии, вызванной остановкой сердечной деятельности, инсультом или другим прекращением мозгового кровоснабжения, или в котором отек представляет собой сердечный отек вследствие ишемии сердца или другого прекращения притока крови к сердцу.
E.25 Способ Е или Е.1-Е.3, в котором состояние, подлежащее лечению или контролю, представляет собой отек головного мозга вследствие воздействия микрогравитации и/или радиационного облучения, например, воздействия от космического полета, или от работы с радиоактивными материалами, или от работы в зонах радиоактивного заражения.
E.26 Способ Е или Е.1-Е.3, в котором состояние, подлежащее лечению или контролю, представляет собой отек головного мозга вследствие инвазивных методов центральной нервной системы, например, нейрохирургии, эндоваскулярного удаления тромбов, спинномозговой пункции, реконструкции при аневризме или глубокой стимуляции головного мозга.
E.27 Способ E.25 или E.26, в котором пациент имеет повышенный риск отека, например, вследствие воздействия микрогравитации и/или радиационного облучения, нейрохирургии, эндоваскулярного удаления тромбов, спинномозговой пункции, реконструкции при аневризме или глубокой стимуляции головного мозга.
E.28 Способ E.25 или E.26, в котором пациент уже имеет отек.
E.29 Способ E или E.1-E.28, в котором отек представляет собой цитотоксический отек головного мозга или преимущественно цитотоксический отек головного мозга.
E.30 Способ Е, E.1-Е.19 или E.24, в котором отек представляет собой цитотоксический отек головного мозга или преимущественно цитотоксический отек головного мозга.
E.31 Способ Е, Е.1 или Е.2, в котором состояние, подлежащее лечению или контролю, представляет собой отек спинного мозга, например, отек спинного мозга вследствие травмы спинного мозга, например, компрессии спинного мозга.
E.32 Способ E.31, в котором состояние, подлежащее лечению или контролю, представляет собой отек спинного мозга вследствие компрессии спинного мозга.
E.33 Способ Е, Е.1 или Е.2, в котором состояние, подлежащее лечению или контролю, представляет собой отек зрительного нерва, например, отек зрительного нерва вследствие воздействия микрогравитации и/или радиационного облучения, например, воздействия от космического полета, или от работы с радиоактивными материалами, или от работы в зонах радиоактивного заражения.
E.34 Способ Е, Е.1 или Е.2, в котором состояние, подлежащее лечению или контролю, представляет собой отек сетчатки.
E.35 Способ Е, Е.1 или Е.2, в котором состояние, подлежащее лечению или контролю, представляет собой отек легких.
E.36 Способ Е или Е.1, в котором состояние, подлежащее лечению или контролю, представляет собой эпилепсию.
E.37 Способ Е или Е.1, в котором состояние, подлежащее лечению или контролю, представляет собой ретинальную ишемию или другие заболевания глаз, связанные с отклонениями во внутриглазном давлении и/или гидратации тканей.
E.38 Способ Е или Е.1, в котором состояние, подлежащее лечению или контролю, представляет собой ишемию миокарда.
E.39 Способ Е или Е.1, в котором состояние, подлежащее лечению или контролю, представляет собой ишемию миокарда/реперфузионное повреждение.
E.40 Способ Е или Е.1, в котором состояние, подлежащее лечению или контролю, представляет собой инфаркт миокарда.
E.41 Способ Е или Е.1, в котором состояние, подлежащее лечению или контролю, представляет собой гипоксию миокарда.
E.42 Способ Е или Е.1, в котором состояние, подлежащее лечению или контролю, представляет собой застойную сердечную недостаточность.
E.43 Способ Е или Е.1, в котором состояние, подлежащее лечению или контролю, представляет собой сепсис.
E.44 Способ Е или Е.1, в котором состояние, подлежащее лечению или контролю, представляет собой мигрень.
E.45 Способ Е или Е.1, в котором состояние, подлежащее лечению или контролю, представляет собой оптиконевромиелит.
E.46 Способ Е или Е.1, в котором состояние, подлежащее лечению или контролю, представляет собой глиобластому.
E.47 Способ Е или Е.1, в котором состояние, подлежащее лечению или контролю, представляет собой фибромиалгию.
E.48 Способ Е или Е.1, в котором состояние, подлежащее лечению или контролю, представляет собой рассеянный склероз.
E.49 Способ Е, в котором аквапорин представляет собой AQP2.
E.50 Способ Е или E.49, в котором состояние, подлежащее лечению, представляет собой гипонатриемию или задержку избыточной жидкости, например, вследствие сердечной недостаточности (СН), например, застойной сердечной недостаточности, цирроза печени, нефротического нарушения, синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНСАДГ) или лечения бесплодия.
E.51 Способ Е, E.49 или E.50, в котором состояние, подлежащее лечению или контролю, представляет собой синдром гиперстимуляции яичников.
E.52 Способ Е, E.49 или E.50, дополнительно включающий одно или более из ограничения пищевого натрия, жидкости и/или спирта; и/или введения одного или более диуретиков, антагонистов рецептора вазопрессина, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), ингибиторов альдостерона, блокаторов ангиотензиновых рецепторов (БАР), бета-адренергических антагонистов (бета-блокаторов) и/или дигоксина.
E.53 Способ Е или E.1-E.52, в котором продолжительность лечения фармацевтической композицией, содержащей 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфат, составляет менее 21 дней, например, менее 2 недель, например, одну неделю или менее.
E.54 Способ Е или E.1-E.53, в котором фармацевтическую композицию, содержащую 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфат, вводят перорально.
E.55 Способ Е или E.1-E.53, в котором фармацевтическую композицию, содержащую 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфат, вводят парентерально.
E.56 Способ E.55, в котором фармацевтическую композицию, содержащую 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфат, вводят с помощью инъекции, например, подкожно, внутримышечно, внутривенно или интратекально, например, подкожно введенного болюса, внутримышечно, внутривенно или интратекально.
E.57 Способ E.56, в котором фармацевтическую композицию, содержащую 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфат, вводят внутривенно, например, в/в болюс и/или в/в инфузия, например, в/в болюс с последующей в/в инфузией.
E.58 Способ Е или Е.1-E.57, в котором пациент является человеком.
E.59 Способ Е или Е.1-E.58, в котором начало действия после введения фармацевтической композиции, содержащей 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфат, является достаточно быстрым.
in vivo
[0079] В дополнительном варианте осуществления представлен способ (Способ F) ингибирования аквапорина , включающий введение фармацевтической композиции, содержащей 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфат, например, Композиции I, например, композиции 1.1-1.124, в количестве, эффективном для ингибирования аквапорина.
[0080] Дополнительно представлен Способ F, как указано ниже:
F.1 Способ F, в котором аквапорин представляет собой AQP4.
F.2 Способ F, в котором аквапорин представляет собой AQP2.
F.3 Способ F, F.1 или F.2, в котором фармацевтическую композицию вводят перорально.
F.4 Способ F, F.1 или F.2, в котором фармацевтическую композицию вводят парентерально.
F.5 Способ F.4, в котором фармацевтическую композицию вводят внутривенно, например, в/в болюс и/или в/в инфузия, например, в/в болюс с последующей в/в инфузией.
[0081] В дополнительном варианте осуществления представлен способ (Способ G) ингибирования аквапорина у пациента, страдающего от заболевания или состояния, опосредованного аквапорином, включающий введение эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфат, например, Композиции I, например, композиции 1.1-1.124, чтобы ингибировать аквапорин.
[0082] Дополнительно представлен Способ G, как указано ниже:
G.1 Способ G, в котором аквапорин представляет собой AQP4.
G.2 Способ G или G.1, в котором состояние, подлежащее лечению или контролю, представляет собой отек, например, отек головного мозга или спинного мозга, например, отек головного мозга, например, отек головного мозга вследствие черепно-мозговой травмы, ишемического инсульта, глиомы, менингита, острой горной болезни, эпилептического приступа, инфекции, метаболического нарушения, водной интоксикации, печеночной недостаточности, печеночной энцефалопатии или диабетического кетоацидоза или, например, отек спинного мозга, например, отек спинного мозга вследствие травмы спинного мозга, например, компрессии спинного мозга.
G.3 Способ G, G.1 или G.2, дополнительно включающий лечение, выбранное из одного или более из следующего: оптимального положения головы и шеи для облегчения венозного оттока, например, уровня наклона головы 30°; предотвращения обезвоживания; системной гипотензии; поддержания нормотермии или гипотермии; решительных мер; осмотерапии, например, с использованием маннита или гипертонического солевого раствора; гипервентиляции; терапевтической повышающей кровяное давление терапии для улучшения перфузии головного мозга; введения барбитуратов для снижения церебрального метаболизма (CMO2); гемикраниэктомии; введения аспирина; введения амантадина; внутривенного тромболизиса (например, с использованием ртАП); механического удаления тромба; ангиопластики; и/или стентирования.
G.4 Способ G.2, в котором пациент имеет повышенный риск отека головного мозга, например, вследствие черепно-мозговой травмы, ишемического инсульта, глиомы, менингита, острой горной болезни, эпилептического приступа, инфекции, метаболического нарушения, водной интоксикации, печеночной недостаточности, печеночной энцефалопатии или диабетического кетоацидоза.
G.5 Способ G.2, в котором пациент перенес инсульт, черепно-мозговую травму или травму спинного мозга.
G.6 Способ G.5, в котором пациент перенес инсульт, черепно-мозговую травму или травму спинного мозга в течение 12 часов, например, в течение 6 часов, предпочтительно в течение 3 часов до начала лечения.
G.7 Способ G.2, в котором пациент имеет повышенный риск инсульта, черепно-мозговой травмы или травмы спинного мозга, например, в бою или в спортивном соревновании.
G.8 Способ G или G.1-G.7, в котором пациент уже имеет отек головного мозга.
G.9 Способ G или G.1-G.8, в котором состояние, подлежащее лечению или контролю, представляет собой отек головного мозга вследствие инсульта или черепно-мозговой травмы.
G.10 Способ G или G.1-G.9, в котором состояние, подлежащее лечению или контролю, представляет собой отек головного мозга вследствие инсульта средней мозговой артерии.
G.11 Способ G или G.1-G.9, в котором состояние, подлежащее лечению или контролю, представляет собой отек головного мозга вследствие закрытой черепно-мозговой травмы.
G.12 Способ G или G.1-G.4, в котором состояние, подлежащее лечению или контролю, представляет собой отек головного мозга вследствие эпилептического приступа.
G.13 Способ G или G.1-G.4, в котором состояние, подлежащее лечению или контролю, представляет собой отек головного мозга вследствие инфекции.
G.14 Способ G или G.1-G.4, в котором состояние, подлежащее лечению или контролю, представляет собой отек головного мозга вследствие метаболического нарушения.
G.15 Способ G или G.1-G.4, в котором состояние, подлежащее лечению или контролю, представляет собой отек головного мозга вследствие глиомы.
G.16 Способ G или G.1-G.4, в котором состояние, подлежащее лечению или контролю, представляет собой отек головного мозга вследствие менингита.
G.17 Способ G или G.1-G.4, в котором состояние, подлежащее лечению или контролю, представляет собой отек головного мозга вследствие острой горной болезни.
G.18 Способ G или G.1-G.4, в котором состояние, подлежащее лечению или контролю, представляет собой отек головного мозга вследствие водной интоксикации.
G.19 Способ G или G.1-G.4, в котором состояние, подлежащее лечению или контролю, представляет собой отек головного мозга вследствие печеночной недостаточности, печеночной энцефалопатии или диабетического кетоацидоза.
G.20 Способ G или G.1-G.3, в котором состояние, подлежащее лечению или контролю, представляет собой отек головного мозга вследствие абсцесса.
G.21 Способ G или G.1-G.3, в котором состояние, подлежащее лечению или контролю, представляет собой отек головного мозга вследствие эклампсии.
G.22 Способ G или G.1-G.3, в котором состояние, подлежащее лечению или контролю, представляет собой отек головного мозга вследствие болезни Крейтцфельда-Якоба.
G.23 Способ G или G.1-G.3, в котором состояние, подлежащее лечению или контролю, представляет собой отек головного мозга вследствие энцефалита при системной крaсной волчанке.
G.24 Способ G или G.1-G.3, в котором состояние, подлежащее лечению или контролю, представляет собой отек вследствие гипоксии, например, общей системной гипоксии, например, гипоксии, вызванной прекращением кровоснабжения, например, в котором отек представляет собой отек головного мозга вследствие гипоксии, вызванной остановкой сердечной деятельности, инсультом или другим прекращением мозгового кровоснабжения, или в котором отек представляет собой сердечный отек вследствие ишемии сердца или другого прекращения притока крови к сердцу.
G.25 Способ G или G.1-G.3, в котором состояние, подлежащее лечению или контролю, представляет собой отек головного мозга вследствие воздействия микрогравитации и/или радиационного облучения, например, воздействия от космического полета, или от работы с радиоактивными материалами, или от работы в зонах радиоактивного заражения.
G.26 Способ G или G.1-G.3, в котором состояние, подлежащее лечению или контролю, представляет собой отек головного мозга вследствие инвазивного метода центральной нервной системы, например, нейрохирургии, эндоваскулярного удаления тромбов, спинномозговой пункции, реконструкции при аневризме или глубокой стимуляции головного мозга.
G.27 Способ G.25 или G.26, в котором пациент имеет повышенный риск отека, например, вследствие воздействия микрогравитации и/или радиационного облучения, нейрохирургии, эндоваскулярного удаления тромбов, спинномозговой пункции, реконструкции при аневризме или глубокой стимуляции головного мозга.
G.28 Способ G.25 или G.26, в котором пациент уже имеет отек.
G.29 Способ G или G.1-G.28, в котором отек представляет собой цитотоксический отек головного мозга или преимущественно цитотоксический отек головного мозга.
G.30 Способ G, G.1-G.19 или G.24, в котором отек представляет собой цитотоксический отек головного мозга или преимущественно цитотоксический отек головного мозга.
G.31 Способ G, G.1 или G.2, в котором состояние, подлежащее лечению или контролю, представляет собой отек спинного мозга, например, отек спинного мозга вследствие травмы спинного мозга, например, компрессии спинного мозга.
G.32 Способ G.31, в котором состояние, подлежащее лечению или контролю, представляет собой отек спинного мозга вследствие компрессии спинного мозга.
G.33 Способ G, G.1 или G.2, в котором состояние, подлежащее лечению или контролю, представляет собой отек зрительного нерва, например, отек зрительного нерва вследствие воздействия микрогравитации и/или радиационного облучения, например, воздействия от космического полета, или от работы с радиоактивными материалами, или от работы в зонах радиоактивного заражения.
G.34 Способ G, G.1 или G.2, в котором состояние, подлежащее лечению или контролю, представляет собой отек сетчатки.
G.35 Способ G, G.1 или G.2, в котором состояние, подлежащее лечению или контролю, представляет собой отек легких.
G.36 Способ G или G.1, в котором состояние, подлежащее лечению или контролю, представляет собой эпилепсию.
G.37 Способ G или G.1, в котором состояние, подлежащее лечению или контролю, представляет собой ретинальную ишемию или другие заболевания глаз, связанные с отклонениями во внутриглазном давлении и/или гидратации тканей.
G.38 Способ G или G.1, в котором состояние, подлежащее лечению или контролю, представляет собой ишемию миокарда.
G.39 Способ G или G.1, в котором состояние, подлежащее лечению или контролю, представляет собой ишемию миокарда/реперфузионное повреждение.
G.40 Способ G или G.1, в котором состояние, подлежащее лечению или контролю, представляет собой инфаркт миокарда.
G.41 Способ G или G.1, в котором состояние, подлежащее лечению или контролю, представляет собой гипоксию миокарда.
G.42 Способ G или G.1, в котором состояние, подлежащее лечению или контролю, представляет собой застойную сердечную недостаточность.
G.43 Способ G или G.1, в котором состояние, подлежащее лечению или контролю, представляет собой сепсис.
G.44 Способ G или G.1, в котором состояние, подлежащее лечению или контролю, представляет собой мигрень.
G.45 Способ G или G.1, в котором состояние, подлежащее лечению или контролю, представляет собой оптиконевромиелит.
G.46 Способ G или G.1, в котором состояние, подлежащее лечению или контролю, представляет собой глиобластому.
G.47 Способ G или G.1, в котором состояние, подлежащее лечению или контролю, представляет собой фибромиалгию.
G.48 Способ G или G.1, в котором состояние, подлежащее лечению или контролю, представляет собой рассеянный склероз.
G.49 Способ G, в котором аквапорин представляет собой AQP2.
G.50 Способ G или G.49, в котором состояние, подлежащее лечению или контролю, представляет собой гипонатриемию или задержку избыточной жидкости, например, вследствие сердечной недостаточности (СН), например, застойной сердечной недостаточности, цирроза печени, нефротического нарушения, синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНСАДГ) или лечения бесплодия.
G.51 Способ G, G.49 или G.50, в котором состояние, подлежащее лечению или контролю, представляет собой синдром гиперстимуляции яичников.
G.52 Способ G, G.49 или G.50, дополнительно включающий одно или более из ограничения пищевого натрия, жидкости и/или спирта; и/или введения одного или более диуретиков, антагонистов рецептора вазопрессина, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), ингибиторов альдостерона, блокаторов ангиотензиновых рецепторов (БАР), бета-адренергических антагонистов (бета-блокаторов) и/или дигоксина.
G.53 Способ G или G.1-G.52, в котором фармацевтическую композицию, содержащую 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфат, вводят перорально.
G.54 Способ G или G.1-G.52, в котором фармацевтическую композицию, содержащую 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфат, вводят парентерально.
G.55 Способ G.54, в котором фармацевтическую композицию, содержащую 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфат, вводят с помощью инъекции, например, подкожно, внутримышечно, внутривенно или интратекально, например, подкожно введенного болюса, внутримышечно, внутривенно или интратекально.
G.56 Способ G.55, в котором фармацевтическую композицию, содержащую 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфат, вводят внутривенно, например, в/в болюс и/или в/в инфузия, например, в/в болюс с последующей в/в инфузией.
G.57 Способ G или G.1-G.56, в котором пациент является человеком.
G.58 Способ G или G.1-G.57, в котором начало действия после введения фармацевтической композиции, содержащей 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфат, является достаточно быстрым.
[0083] В еще одном варианте осуществления представлен способ (Способ H) лечения или контроля состояния, выбранного из фибромиалгии и рассеянного склероза, включающий введение фармацевтической композиции, содержащей 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфат, например, Композиции I, например, композиции 1.1-1.124, пациенту, нуждающемуся в таком лечении.
[0084] Дополнительно представлен Способ Н, как указано ниже:
H.1 Способ H, в котором состояние, подлежащее лечению или контролю, представляет собой фибромиалгию.
Н.2 Способ H, в котором состояние, подлежащее лечению или контролю, представляет собой рассеянный склероз.
Н.3 Способ Н, Н.1 или Н.2, в котором фармацевтическую композицию, содержащую 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфат, вводят перорально.
Н.4 Способ Н, Н.1 или Н.2, в котором фармацевтическую композицию, содержащую 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфат, вводят парентерально.
H.5 Способ Н.4, в котором фармацевтическую композицию, содержащую 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфат, вводят с помощью инъекции, например, подкожно, внутримышечно, внутривенно или интратекально, например, подкожно введенного болюса, внутримышечно, внутривенно или интратекально.
H.6 Способ H.5, в котором фармацевтическую композицию, содержащую 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфат, вводят внутривенно, например, в/в болюс и/или в/в инфузия, например, в/в болюс с последующей в/в инфузией.
H.7 Способ H или H.1-H.6, в котором пациент является человеком.
Н.8 Способ H или H.1-Н.7, в котором начало действия после введения фармацевтической композиции, содержащей 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфат, является достаточно быстрым.
H.9 Способ H или H.1-Н.8, в котором 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфат связывается с AQP4.
[0085] В еще одном варианте осуществления представлена фармацевтическая композиция, содержащая 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфат, например, Композиция I, например, композиция 1.1-1.124, для применения при лечении или контроле заболевания или состояния, опосредованного с помощью аквапорина.
[0086] В еще одном варианте осуществления представлена фармацевтическая композиция, содержащая 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфат, например, Композиция I, например, композиция 1.1-1.124, для применения в любом из Способов А, например, А.1-A.58, любом из Способов В, например, В.1-B.41, любом из Способов C, например, С.1-С.8, любом из Способов D, например, D.1-D.19, любом из Способов Е, например, E.1-E.59, любом из Способов F, например, F.1-F.5, любом из Способов G, например, G.1-G.58 и любом из Способов Н, например, H.1-H.9.
[0087] Доза или способ введения дозы настоящего раскрытия не имеет особых ограничений. Дозировки, применяемые в практике настоящего раскрытия, будут, конечно, варьироваться в зависимости, например, от определенного заболевания или состояния, подлежащего лечению, конкретного используемого соединения, способа введения и желаемой терапии. Фармацевтические композиции могут вводить с помощью любого подходящего способа, включая перорально, парентерально, трансдермально или с помощью ингаляции. При инсульте или других значительно изнуряющих формах заболеваний или состояний, например, когда пациент может находиться без сознания или не способен глотать, может быть предпочтительно в/в инфузия или в/в болюс. В большинстве случаев, удовлетворительные результаты, например, для лечения заболеваний, как изложено выше, показаны при пероральном введении в дозировках порядка от приблизительно 0,01 до 15,0 мг/кг. Для более крупных млекопитающих, например, человека показанная суточная доза для перорального введения соответственно будет находиться в пределах от приблизительно 0,75 до 1000 мг в день, в целях удобства введенная один раз или в виде разделенных доз от 2 до 3 раз, ежедневно или в форме с замедленным высвобождением. Единичные лекарственные формы для перорального введения, таким образом, например, могут содержать от приблизительно 0,2 до 75 мг или 150 мг, например, от приблизительно 0,2 или 2,0 мг до 50, 75, 100, 125, 150 или 200 мг 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфата вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем для него. При использовании фармацевтической композиции посредством инъекции (подкожно, внутримышечно или внутривенно) доза может представлять собой от 0,1 или 0,25 мг до 500 мг в день, например, от приблизительно 0,25 мг до 75 или 150 мг, например, от приблизительно 0,1, или 0,25, или 2,0 мг до 50, 75, 100, 125, 150, 200, 300, 400 или 500 мг с помощью болюса или в случае в/в с помощью болюса или инфузии.
[0088] Фармацевтические композиции, как описано выше, для использования в способах изобретения, могут быть использованы в качестве отдельного терапевтического агента, но также могут быть использованы в комбинации или для совместного введения с другими активными агентами, например, в сочетании со стандартной терапией для лечения отека головного мозга, инсульта, черепно-мозговой травмы, глиомы (например, глиобластомы), менингита, острой горной болезни, инфекции, метаболического нарушения, гипоксии, водной интоксикации, печеночной недостаточности, печеночной энцефалопатии, диабетического кетоацидоза, абсцесса, эклампсии, болезни Крейтцфельда-Якоба, энцефалита при системной крaсной волчанке, отека зрительного нерва, гипонатриемии, задержки жидкости, синдрома гиперстимуляции яичников, эпилепсии, ретинальной ишемии или других заболеваний глаз, связанных с отклонениями во внутриглазном давлении и/или гидратации тканей, ишемии миокарда, ишемии миокарда/реперфузионного повреждения, инфаркта миокарда, гипоксии миокарда, застойной сердечной недостаточности, сепсиса, оптиконевромиелита или мигреней.
[0089] Дополнительно представлен кристаллический 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфат.
[0090] 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфат включает его полиморфные модификации, гидраты, сольваты и комплексы.
[0091] 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфат может быть получен с использованием способов, как описано и проиллюстрировано в настоящей заявке, и с помощью способов, подобных им, и с помощью способов, известных в области химии. Такие способы включают, но не ограничиваются ими, способы, которые описаны ниже. Если не являются коммерчески доступными, исходные материалы для данных способов могут быть получены с помощью методик, которые выбраны из области химии, используя методики, которые подобны или аналогичны синтезу известных соединений.
[0092] При использовании на всем протяжении заявки диапазоны применяются как условное обозначение для описания каждого значения, которое находится в пределах диапазона. Любое значение в пределах диапазона может быть выбрано в качестве конца диапазона. Кроме того, все противопоставленные материалы включены в настоящее описание в полном объеме посредством ссылки. В случае возникновения конфликта в определении в настоящем раскрытии и противопоставленном материале, настоящее раскрытие имеет преимущественную силу.
[0093] Термины и сокращения:
ала=аланин
трет
Вос=-бутилоксикарбонил
ДЦК=дициклогексилкарбодиимид
ДМАП=4-(диметиламино)пиридин
ДМФ=диметилформамид
основание Хунига=N,N-диизопропилэтиламин
ТФУК=трифторуксусная кислота
ПРИМЕРЫ
Пример 1
2-{[3,5-Бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфат
Стадия 1: N-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-5-хлор-2-гидроксибензамид
2
3
3
под вакуумом
1
1
[0094] 5-хлорсалициловую кислоту (8,75 г, 50 ммоль, 1 экв.) растворяют в толуоле (300 мл) в атмосфере N, затем добавляют по каплям трихлорид фосфора (2,2 мл, 25 ммоль, 0,5 экв.) с последующим добавлением 3,5-бис(трифторметил)анилина (10 г, 43,7 ммоль, 0,87 экв.). Реакционную смесь перемешивают при нагревании с обратным холодильником в течение 12 ч, затем охлаждают до комнатной температуры. Реакционную смесь гасят насыщенным раствором NaHCO и перемешивают в течение 10 мин. К данному раствору добавляют 1 М HCl (100 мл), пока рН водного слоя не станет 5, и водный слой экстрагируют этилацетатом (2×300 мл). Объединенные органические слои затем высушивают над сульфатом натрия и концентрируют  с получением неочищенного продукта, который очищают с помощью флэш-хроматографии (5-20% EtOAc/гекс). Выход чистого продукта в виде белого твердого вещества составляет 16 г (выход 85%), который представляет собой >95% чистоты по данным H-ЯМР. H-ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 11,35 (уш.с, 1H), 10,85 (уш.с, 1H), 8,40 (с, 2H), 7,80-7,79 (м, 2H), 7,50 (дд, 1H), 7,00 (д, 1H).
Стадия 2: 2-((3,5-бис(трифторметил)фенил)карбамоил)-4-хлорфенил-бис(2-(триметилсилил)этил)фосфат
3
4
2
2
3
3
2
3
2
4
3
под вакуумом
1
[0095] N-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-5-хлор-2-гидроксибензамид (4,0 г, 0,01 моль, 1 экв.) растворяют в CHCN (104 мл), затем добавляют ДМАП (0,08 г, 0,001 моль, 0,06 экв.), основание Хунига (7,36 мл, 0,021 моль, 2 экв.) и CCl (8,02 г, 0,052 моль, 5 экв.) в указанном порядке. Раствор охлаждают до 0°С и добавляют по каплям бис[2-(триметилсилил)этил]фосфонат (HP(O)(OCHCHSi(CH)) (4,66 г, 0,016 моль, 1,5 экв.) в СНСN (5 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч, затем добавляют воду и дважды экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором NaCl, высушивают над NaSO, отфильтровывают и растворитель концентрируют  с получением неочищенного материала, который используют в таком виде для следующей стадии. H ЯМР (200 МГц, CDCl): δ 10,20 (уш.с, 1H), 8,32 (с, 2H), 7,90 (с, 1H), 7,62 (с, 1H), 7,45-7,40 (м, 1H), 7,30-7,28 (м, 1H), 4,40-4,30 (м, 4H), 1,20-1,00 (м, 4H), 0,0 (с, 18Н).
Стадия 3: 2-((3,5-бис(трифторметил)фенил)карбамоил)-4-хлорфенилдигидрофосфат
под вакуумом
под вакуумом
2
2
2
3
1
[0096] 2-((3,5-бис(трифторметил)фенил)карбамоил)-4-хлорфенил-бис(2-(триметилсилил)этил)фосфат (6,64 г, 0,01 моль, 1 экв.) растворяют в смеси ТФУК:Вода (5:1, 50 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, затем растворитель концентрируют . Полученное белое твердое вещество растворяют в EtO (20 мл), затем концентрируют . Данный процесс повторяют дважды или пока соединение не станет значительно менее растворимым в EtO. Полученный материал суспендируют в смеси EtO:Гекс (6:1, 50 мл) и отфильтровывают с получением желаемого материала в виде светло-красного твердого вещества. В конце твердое вещество растворяют в воде (100 мл), отфильтровывают и полученный водный раствор сушат сублимацией с получением желаемого продукта в виде белого твердого вещества (выход 76% за две стадии, 97% чистоты по данным ВЭЖХ). H-ЯМР (400 МГц, CDOD): δ 8,38 (с, 2H), 7,78 (с, 1H), 7,70 (с, 1H), 7,55-7,50 (м, 1H), 7,45-7,43 (м, 1H).
Пример 2
4
2
4
2
4
[0097] 95% чистоты большую часть 2-((3,5-бис(трифторметил)фенил)карбамоил)-4-хлорфенилдигидрофосфата очищают следующим образом. 15 г растворяют в 1,2 л воды с 120 мМ гидроксида натрия и экстрагируют 500 мл этилацетата для удаления фенола и некислотных примесей. Водный слой подкисляют концентрированной HCl до рН 1,2 и экстрагируют этилацетатом 1 л с последующим 600 мл. Слой этилацетата высушивают MgSO и сульфатом натрия, отфильтровывают и испаряют с получением приблизительно 13 г 98% чистоты 2-((3,5-бис(трифторметил)фенил)карбамоил)-4-хлорфенилдигидрофосфата. Анализ ЯМР показал 1 моль этилацетата в твердом веществе. Этилацетат удаляют с помощью добавления 100 мл метанола и испарения. 2-((3,5-бис(трифторметил)фенил)карбамоил)-4-хлорфенилдигидрофосфат является стабильным при КТ в течение недели или более. Образец выдерживают при КТ. Он является растворимым при 5 мг/мл в 1% NaHPO, обеспечивая рН приблизительно 7. Растворенный в 2% NaHPO при 5 мг/мл обеспечивает рН 7,4.
Пример 3
in vivo
Aquaporin-4 deletion in mice reduces brain edema after acute water intoxication and ischemic stroke.
Control of brain volume during hyperosmolar and hypoosmolar conditions.
[0098] Модель интоксикации водой у мышей - Кривые выживаемости: эффективность соединений исследуют с использованием модели интоксикации водой у мышей, где воду вводят в организм мыши при 20% от массы тела. Manley, G. T. et al.  Nat Med 6, 159-163 (2000); Gullans, S. R. & Verbalis, J. G.  Annual Review of Medicine 44, 289-301 (1993). Полученная нормоволемическая гипонатриемия быстро приводит к ОГМ, создавая этим практическую модель для исследования ингибитора аквапорина ЦНС, AQP4b.
2
[0099] Способность мышей выживать при интоксикации HO определяют в трех экспериментах с использованием 10-12 мышей в каждом (16-19 слабые старые самцы/самки). Деионизированную воду получают для инъекции или с 0,39 мг/кг фенилбензамида (плацебо), или 0,76 мг/кг исследуемого соединения. На Фигуре 1 представлены обобщенные результаты данных экспериментов (n=33 плацебо, n=34 N-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-5-хлор-2-гидроксибензамид). Процент выживаемости групп, получавших N-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-5-хлор-2-гидроксибензамид, повышен в 3,2 раза и время до 50% выживаемости для животных, получавших N-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-5-хлор-2-гидроксибензамид, улучшено приблизительно на 52 мин.
[00100] Модель интоксикации водой у мышей - Объем головного мозга с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ): МРТ используют для измерения изменений объема головного мозга в ответ на воздействие воды, используя модель интоксикации водой. Как описано для исследований выживаемости и содержания воды в головном мозге выше, мышам вводили в/б отдельно болюс с водой или болюс с водой и исследуемое соединение при 0,76 мг/кг и контролировали изменения объема головного мозга, как обнаружено с помощью МРТ. Объемы головного мозга мышей оценивали с помощью МРТ-сканирований, полученных с помощью сканера МРТ 9.4T Bruker Biospec в Центре Кейс для исследования изображений в Университете Кейс Вестерн Резерв. Обнаружено, что данный метод получения изображения обеспечивает достаточное контрастирование и разрешение, чтобы чувствительно обнаружить изменения в общем объеме головного мозга на модели интоксикации водой у мышей для отека головного мозга. T2-Взвешенные сагиттальные изображения (разрешение=0,1 мм ×0,1 мм ×0,7 мм) головы мышей получают до инъекции водой, через 5,67 мин после инъекции водой и затем через каждые 5,2 минуты, пока животное не умрет от загрузки воды. Каждое сканирование содержит двадцать пять 0,7 мм смежных срезов изображений, из которых 14-15 срезов содержат часть головного мозга. Площадь поперечного сечения головного мозга в каждом срезе изображения измеряют с помощью ручного выбора представляющей интерес области исследования с использованием ImageJ. Объемы головного мозга затем вычисляют для каждого сканирования путем суммирования отдельных площадей поперечного сечения головного мозга и умножения на толщину среза (0,7 мм).
-1
[00101] Обработка N-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-5-хлор-2-гидроксибензамидом (Соединение 1) при 0,76 мг/кг снижает скорость развития ОГМ от 0,081 до 0,032 мин (или в 2,5 раза), пригодную для отдельной экспоненциальной модели (Фигура 2). Также степень ОГМ в течение периода наблюдения уменьшается (Фигура 2). Кроме того, обнаружено, что уровни в плазме в том же самом анализе находятся в диапазоне от 0,03 до 0,06 мкг, как определено с помощью ЖХ-МС/МС (выполнено в Lerner Center, Cleveland Clinic, Cleveland, OH), и являются достаточными, чтобы показать эффективность в данной модели для ОГМ.
<b>Таблица 1</b><b>Эффективность соединений в отношении образования ОГМ на модели интоксикации водой у мышей</b>
Соединение
Исследование на клетках ингибирования AQP (%)
Скорость отека головного мозга по данным МРТ (мин<sup>-1</sup>)
Отсутствие лекарственного средства
0
0,081
N-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-5-хлор-2-гидроксибензамид
47,9
0,032
Для отсутствия лекарственного средства и N-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-5-хлор-2-гидроксибензамида, n=14 мышей для каждого.
Пример 4
- Анализ высокопроизводительного скрининга
[00102] При гипотоническом шоке как нетрансфицированные клетки, так и клетки, экспрессирующие несвязанный трансмембранный белок (CD81, на уровнях, эквивалентных AQP4b) медленно увеличиваются, но остаются нетронутыми. Данные наблюдения используют для разработки исследователями анализа высокопроизводительного скрининга (HTS).
[00103] После гипотонического шока в формате 384-луночного планшета изобретатели вернули осмоляльность до нормальной (300 мОсм) с помощью добавления 2x концентрированного фосфатно-солевого буферного раствора, дополненного до 2 мкМ нефлуоресцентным ацетоксиметилпроизводным кальцеина (кальцеин-АМ), в каждую лунку. Неповрежденные клетки поглощают кальцеин-AM и превращают его во флуоресцентный краситель кальцеин - обеспечивая количественное измерение оставшихся неповрежденных клеток. Поврежденные клетки не превращают прекурсор в краситель. Поглощение воды AQP4-экспрессирующими клетками происходит относительно быстро, при этом большинство исследуемых клеток повреждается в течение 4 мин гипотонического шока, в то время как большинство клеток, экспрессирующих CD81, остаются жизнеспособными после 8 мин. Внутриклеточное превращение кальцеин-АМ обеспечивает сильный и легко обнаруживаемый сигнал при 535 нМ в анализе исследователей (Фигура 3).
Конечный анализ флуоресценции кальцеина
2
[00104] : Клетки высевают за 24 часа до анализа, чтобы достигнуть 100% слияния. Питательную среду заменяют HO в течение 5:30 мин (осмотический шок). Осмоляльность затем нормализуют с помощью добавления 2х ФСБ плюс 2 мкМ кальцеин-АМ. Клетки затем инкубируют при 37°С в течение дополнительных 30 мин и измеряют флуоресценцию на планшет-ридере. Ряды 1-22 засевают клетками СНО-AQP4 и ряды 23-24 клетками CHO-CD81 (384-луночного планшета). Следует отметить, что все края планшета удаляют. Относительную интенсивность флуоресценции рассчитывают как интенсивность флуоресценции (ИФ) каждой лунки, разделенную на среднюю ИФ клеток AQP4, обработанных ДМСО (контроль). Критерии для успешного анализа: коэффициенты вариации (CVs) <15% и Z-факторы >0,5. Статистический анализ показывает, что 5,5 мин осмотического шока обеспечивает оптимальное отношение сигнал-шум.
<b>Таблица 2</b><b>Статистика для конечного анализа «кальцеина» на Фигуре 3; 5:30 мин момент времени показан:</b>
Среднее значение
Ст. откл.
CV
Z'
S/B
AQP4
581618
66311
11%
0,629
5,0
CD81
2910106
221240
8%
[00105] Как можно заметить, сигнал для клеток CD81 является приблизительно в 5x выше, чем сигнал для клеток APQ4, потому что к 5,5 минутам большинство клеток AQP4 повреждаются, в то время как большинство клеток CD81 остаются нетронутыми. Следовательно, можно было бы ожидать, что ингибирование AQP4 обеспечит более высокий сигнал, больше похожий на клетки CD81.
[00106] Данный анализ применяют на экспериментальном экране MicroSource GenPlus 960 и библиотеках Maybridge Diversity™ 20k (приблизительно 21000 исследуемых соединений, каждое соединение при 10-20 мкМ).
[00107] Из данного анализа выявляют определенную серию химических веществ, фенилбензамиды, которая представляет собой 3 из лучших 234 вариантов.
N
2
2
[00108] Варианты из HTS проверяют с использованием того же анализа, применяя различное расположение пластины. На Фигуре 4 показан данный анализ проверки, используемый для исследования 5-хлор--(3,5-дихлорфенил)-2-гидроксибензамида. Клетки высевают в формат 96-луночного мультипланшета с опущенными краями планшета (линии 1 и 24), и полную колонку (n=16) используют для исследования способности соединения блокировать AQP4-опосредованное разрушение клеток в результате HO шока. Клетки СНО, экспрессирующие CD81, высевают на линии 2-3 в качестве контроля и клетки CHO, экспрессирующие AQP4, на линии 4-23. Клетки обрабатывают 0,1% ДМСО в 10% ЭБС, DMEM (даже пронумерованные колонки) или 10 мкМ N-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-5-хлор-2-гидроксибензамида (нечетные колонки) в 0,1% ДМСО, 10% ЭБС, DMEM в течение 30 минут. Клетки подвергают шоку HO в течение 5:30 минут, затем возвращают осмоляльность до 300 мОсм в присутствии 1 мкМ кальцеин-АМ, как описано выше. Клетки инкубируют при 37°С в течение 30 минут и измеряют относительную флуоресценцию (ех 495/em 535 нМ) на мультипланшетном ридере флуоресценции. Данные на Фигуре 7 представляют собой средние относительные единицы флуоресценции (ОЕФ±SEM, n=16).
Пример 5
- Модель интоксикации водой для ОГМ: внутричерепное давление (ВЧД)
[00109] ВЧД контролируют с использованием датчика давления Samba 420 Sensor с устройством контроля Samba 202 (Harvard Apparatus, Holliston, MA). Данная система мониторинга ВЧД состоит из 0,42 мм элемента кремниевого датчика, установленного на оптическое волокно. Иглу для шприца 20-gauge имплантируют через мостомозжечковую цистерну на глубину ~ 1 см. Игла затем действует в качестве направляющей для вставки датчика Samba, и место имплантации и открытый конец иглы запечатывают 100% силиконовым герметиком. Устанавливают отсчет начального уровня ВЧД с последующей в/б инъекцией болюса с водой (20% массы животного) с или без добавления N-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-5-хлор-2-гидроксибензамида. ВЧД контролируют, пока животное не умирает от загрузки воды.
-3
-1
-3
-1
[00110] Устанавливая небольшое повышение ВЧД, наблюдаемое у животных, когда их контролируют без инъекции болюса с водой (Фигура 5, отсутствие интоксикации водой), N-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-5-хлор-2-гидроксибензамид (Соединение 1) при 0,76 мг/кг снижает относительную скорость повышения ВЧД на 36%, от 3,6×10 мин до 2,3×10 мин (n=6 мыши/обработка, среднее значение±SEM).
Пример 5
- Превращение 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилфосфата бис-этаноламина соли в N-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-5-хлор-2-гидроксибензамид
N
N
[00111] Уровни 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфата в плазме или сыворотке измеряют с помощью ЖХ-МС/МС в профильном центре II масс-спектроскопии в исследовательском институте Лернера при клинике Кливленда. Измерения проводят через 15 минут и через 24 часа после 10 мг/кг в/б ударной дозы и 1 мг/мл при 8 мкл/ч поддерживающей дозы (доставляется с помощью Alzet в/б осмотического насоса Durect Corp., Cupertino, CA) 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилфосфата бис-этаноламина соли (n=5 мыши/момент времени, среднее значение±SEM) (Фигура 6). После первоначальной обработки для удаления белков (экстракция 75% ацетонитрилом) 5-хлор--(3,5-дихлорфенил)-2-гидроксибензамид вводят для улучшения количественного определения с использованием мониторинга множественных реакций (ММР). Образцы анализируют с помощью тандемной ЖХ-МС/МС с использованием С18 обращенно-фазовой хроматографии и анализа по массе с помощью тройного квадрупольного масс-спектрометра. Способ ЖХ является достаточным для отделения N-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-5-хлор-2-гидроксибензамида (Соединение 1) от 5-хлор--(3,5-дихлорфенил)-2-гидроксибензамида, и последующий ММР обеспечивал надежное количественное определение с линейным откликом от 0,004 до 0,4 нг N-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-5-хлор-2-гидроксибензамида (Соединение 1) для его наиболее распространенного дочернего иона. Пунктирная линия на Фигуре 6 представляет собой относительную эффективную концентрацию N-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-5-хлор-2-гидроксибензамида (Соединение 1) в плазме, наблюдаемую на модели интоксикации водой у мышей. Включение осмотического насоса Alzet (Durect Corp., Cupertino, CA), содержащего 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилфосфата бис-этаноламина соль, в брюшной полости является достаточным в сочетании с начальной загрузкой дозы, чтобы обеспечить N-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-5-хлор-2-гидроксибензамид (Соединение 1) выше ожидаемой эффективной концентрации в плазме 20 нг/мл в течение 24 часов (Фигура 6).
[00112] Растворимость N-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-5-хлор-2-гидроксибензамида в воде составляет 3,8 мкг/мл. Растворимость 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилфосфата динатриевой соли в воде составляет 1 мг/мл.
in vitro
-1
-1
Первоначальные эксперименты показывают быстрое биопревращение 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилфосфата бис-этаноламина соли в N-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-5-хлор-2-гидроксибензамид при добавлении к плазме мышей . Менее чем 5 минут при 20°C является достаточным, чтобы сделать неопределяемой 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилфосфата бис-этаноламина соль. Кроме того, 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилфосфата бис-этаноламина соль является неопределяемой в образцах плазмы, взятых у мышей, которым инъецировали в/б 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилфосфата бис-этаноламина соль. В качестве альтернативы, N-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-5-хлор-2-гидроксибензамид определяют при концентрации в соответствии с хорошей биодоступностью и почти полным превращением 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилфосфата бис-этаноламина соли. С дозами 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилфосфата бис-этаноламина соли 10 мг/кг и в/б инъекций объемов в солевом растворе (0,5 мл на 30 г мыши), которые обеспечивают сыворотку, могут быть использованы концентрации N-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-5-хлор-2-гидроксибензамида в избытке 400 нг/мл (Фигура 6). Основные ФК параметры у мышей представляют собой: скорость абсорбции 0,12 мин; скорость элиминации 0,017 мин.
Пример 6
- Модель инсульта на животных
Reversible Middle Cerebral Artery Occlusion Without Craniectomy in Rats,
[00113] Наибольшее количество ишемических инсультов (~80%) происходит в области средней мозговой артерии (CMA). Для имитации данного повреждения у мышей используют эндоваскулярную мононитевую модель окклюзии средней мозговой артерии (ОСМА). Окклюзия достигается за счет введения хирургической нити в наружную сонную артерию (НСА) и продевания ее вперед во внутреннюю сонную артерию (ВСА), пока конец не заблокирует источник CMA. Полученное в результате прекращение кровотока приводит к последующему инфаркту головного мозга в области CMA (Longa, E.Z. et al., Stroke, 20, 84-91 (1989)). Данная методика используется для изучения временной окклюзии, в которой CMA блокируется в течение одного часа. Нить затем удаляют, позволяя реперфузии происходить в течение 24 часов до изображения головного мозга животного с помощью T2-взвешенных сканирований с помощью сканера МРТ 9.4T Bruker в Центре Кейс для исследования изображений (Фигура 7). На Фигуре 7 показан отдельный срез Т2-взвешенного МР-изображения, показывающий центральную часть головного мозга, представляющую кору головного мозга, гиппокамп, таламус, миндалевидное тело и гипоталамус для «нормальных» мышей (левые панели) и мышей, которые имели ОСМА в течение одного часа с последующей 24-часовой реперфузией (правые панели). Пунктирные линии отмечают среднюю линию головного мозга и показывают значительное перемещение в ОСМА головного мозга вследствие отека головного мозга. Сплошная линия выделяет область инфаркта при ОСМА головного мозга.
Выживаемость
2
[00114]  - Мышей обрабатывают 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилфосфата динатриевой солью (Соединение 5) с использованием 2 мг/кг в/б ударной дозы и 1 мг/мл при 8 мкл/ч поддерживающей дозы (доставляемой с помощью в/б осмотического насоса) 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилфосфата динатриевой соли или данного солевого раствора (система контроля; n=17), используя одинаковый подход. В данной модели изобретатели наблюдали улучшение общей выживаемости на 29,4% через 24 часа, когда животных обрабатывают 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилфосфата динатриевой солью (Х(1)=4,26; Р<0,05).
Отек головного мозга
i
c
i
c
c
[00115]  - Мышам вводят солевой раствор или обрабатывают 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилфосфата динатриевой солью (Соединение 5) с помощью мультидозирования при 5 мг/кг в/б каждые три часа (n=8 на курс лечения). Данный режим дозирования является достаточным для поддержания концентрации N-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-5-хлор-2-гидроксибензамида в плазме >20 нг/мл в течение всего исследования. Ипсилатеральный и контралатеральный полушарный объем измеряют из Т2-взвешенных МР-изображений мышей через 24 ч после введения. Относительное изменение полушарного объема рассчитывают как процент разницы между ипсилатеральным объемом головного мозга (V) и контралатеральным объемом головного мозга (V) по отношению к контралатеральному объему головного мозга (процентное изменение в полушарном объеме головного мозга=((V-V)/V)×100%.
[00116] Контрольные животные демонстрируют припухлость в ипсилатеральном полушарии с относительным изменением ипсилатеральном объеме головного мозга 13,4%±1,9%, в то время как животные, получавшие 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилфосфата динатриевую соль (Соединение 5), демонстрируют 4,2±1,7% изменение (P=0,003, ±SEM см Фигуру 8). Это представляет собой сокращение в 3,2 раза припухлости головного мозга после ОСМА.
Неврологический результат
Aquaporin-4 Deletion in Mice Reduces Brain Edema After Acute Water Intoxication and Ischemic Stroke
[00117]  - В том же эксперименте, как описано выше, животных оценивают в отношении неврологического результата по простой 5-балльной шкале, описанной в Manley, G.T. et al., , Nature Medicine, 6, 159-163 (2000). Улучшение неврологического результата наблюдается у животных, получавших 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилфосфата динатриевую соль (Соединение 5). Контрольные животные имеют средний неврологический показатель 2,77±0,66, в то время как животные, получавшие 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилфосфата динатриевую соль (Соединение 5), имеют средний показатель 0,88±0,31 (Фигура 9, вставка, P=0,025, n=9 на курс лечения). У животных, получавших 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилфосфата динатриевую соль (Соединение 5), не развивалось состояние тяжелого паралича или смерти.
[00118] Данные модели инсульта ОСМА вместе с данными модели интоксикации водой (отек головного мозга) связывают фармакологию 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилфосфата динатриевой соли (Соединение 5)/N-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-5-хлор-2-гидроксибензамид (Cоединение 1) с улучшенными результатами при инсульте.
Пример 7
2-{[3,5-Бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфат
Стадия 1: N-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-5-хлор-2-гидроксибензамид
2
3
3
под вакуумом
1
1
[00119] 5-хлорсалициловую кислоту (8,75 г, 50 ммоль, 1 экв.) растворяют в толуоле (300 мл) в атмосфере N, затем добавляют по каплям трихлорид фосфора (2,2 мл, 25 ммоль, 0,5 экв.) с последующим добавлением анилина (10 г, 43,7 ммоль, 0,87 экв.). Реакционную смесь перемешивают при нагревании с обратным холодильником в течение 12 ч, затем охлаждают до комнатной температуры. Реакционную смесь гасят насыщенным раствором NaHCO и перемешивают в течение 10 мин. К данному раствору добавляют 1 М HCl (100 мл), пока рН водного слоя не станет 5, и водный слой экстрагируют этилацетатом (2×300 мл). Объединенные органические слои затем высушивают над сульфатом натрия и концентрируют  с получением неочищенного продукта, который очищают с помощью флэш-хроматографии (5-20% EtOAc/гекс). Выход чистого продукта в виде белого твердого вещества составляет 16 г (выход 85%), который представляет собой >95% чистоты по данным H-ЯМР. H-ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 11,35 (уш.с, 1H), 10,85 (уш.с, 1H), 8,40 (с, 2H), 7,80-7,79 (м, 2H), 7,50 (дд, 1H), 7,00 (д, 1H).
Стадия 2: 2-((3,5-бис(трифторметил)фенил)карбамоил)-4-хлорфенил-бис(2-(триметилсилил)этил)фосфат
3
4
2
2
3
3
2
3
2
4
3
под вакуумом
1
[00120] N-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-5-хлор-2-гидроксибензамид (4,0 г, 0,01 моль, 1 экв.) растворяют в CHCN (104 мл), затем добавляют ДМАП (0,08 г, 0,001 моль, 0,06 экв.), основание Хунига (7,36 мл, 0,021 моль, 2 экв.) и CCl (8,02 г, 0,052 моль, 5 экв.) в указанном порядке. Раствор охлаждают до 0°С и добавляют по каплям (HP(O)(OCHCHSi(CH)) (4,66 г, 0,016 моль, 1,5 экв.) в СНСN (5 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч, затем добавляют воду и дважды экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором NaCl, высушивают над NaSO, отфильтровывают и растворитель концентрируют  с получением неочищенного материала, который используют в таком виде для следующей стадии. H ЯМР (200 МГц, CDCl): δ 10,20 (уш.с, 1H), 8,32 (с, 2H), 7,90 (с, 1H), 7,62 (с, 1H), 7,45-7,40 (м, 1H), 7,30-7,28 (м, 1H), 4,40-4,30 (м, 4H), 1,20-1,00 (м, 4H), 0,0 (с, 18Н).
Стадия 3: 2-((3,5-бис(трифторметил)фенил)карбамоил)-4-хлорфенилдигидрофосфат
под вакуумом
под вакуумом
2
2
2
3
1
[00121] 2-((3,5-бис(трифторметил)фенил)карбамоил)-4-хлорфенил-бис(2-(триметилсилил)этил)фосфат (6,64 г, 0,01 моль, 1 экв.) растворяют в смеси ТФУК:Вода (5:1, 50 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, затем растворитель концентрируют . Полученное белое твердое вещество растворяют в EtO (20 мл), затем концентрируют . Данный процесс повторяют дважды или пока соединение не станет значительно менее растворимым в EtO. Полученный материал суспендируют в смеси EtO:Гекс (6:1, 50 мл) и отфильтровывают с получением желаемого материала в виде светло-красного твердого вещества. В конце твердое вещество растворяют в воде (100 мл), отфильтровывают и полученный водный раствор сушат сублимацией с получением желаемого продукта в виде белого твердого вещества (выход 76% за две стадии, 97% чистота по данным ВЭЖХ). H-ЯМР (400 МГц, CDOD): δ 8,38 (с, 2H), 7,78 (с, 1H), 7,70 (с, 1H), 7,55-7,50 (м, 1H), 7,45-7,43 (м, 1H).
Пример 8
2-((3,5-бис(трифторметил)фенил)карбамоил)-4-хлорфенилфосфата бис-этаноламина соль
под вакуумом
1
2
[00122] 2-((3,5-бис(трифторметил)фенил)карбамоил)-4-хлорфенилдигидрофосфат (2,14 г, 0,005 моль, 1 экв.) растворяют в MeOH (46 мл), затем добавляют этаноламин (0,56 мл, 0,009 моль, 2 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, затем растворитель концентрируют  с получением желаемого продукта в виде белого твердого вещества (выход 84%, 97% чистоты по данным ВЭЖХ). H-ЯМР (300 МГц, DO): δ 8,15 (с, 2H), 7,85 (д, 2H), 7,37-7,34 (м, 2H), 3,62 (т, 4H), 2,95 (т, 4H).
Пример 9
2-((3,5-бис(трифторметил)фенил)карбамоил)-4-хлорфенилфосфата бис-диэтаноламина соль
под вакуумом
1
6
[00123] 2-((3,5-бис(трифторметил)фенил)карбамоил)-4-хлорфенилдигидрофосфат (300 мг, 0,647 ммоль, 1 экв.) растворяют в MeOH (3,2 мл), затем добавляют диэтаноламин (0,124 мл, 1,294 ммоль, 2 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, затем растворитель концентрируют  с получением желаемого продукта в виде желтого пенообразного вещества (выход 100%, 95% чистоты по данным ВЭЖХ). H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d): δ 8,52 (с, 2H), 7,76 (с, 1H), 7,62 (с, 1H), 7,48 (д, 1H), 7,37 (д, 1H), 3,55 (с, 8H), 2,80 (с, 8Н).
Пример 10
2-((3,5-бис(трифторметил)фенил)карбамоил)-4-хлорфенилфосфата бис-триэтаноламина соль
под вакуумом
1
6
[00124] 2-((3,5-бис(трифторметил)фенил)карбамоил)-4-хлорфенилдигидрофосфат (300 мг, 0,647 ммоль, 1 экв.) растворяют в MeOH (3,2 мл), затем добавляют триэтаноламин (0,172 мл, 1,294 ммоль, 2 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, затем растворитель концентрируют  с получением желаемого продукта в виде желтого масла (выход 100%, 98% чистоты по данным ВЭЖХ). H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d): δ 8,50 (с, 2H), 7,76 (с, 1H), 7,62 (с, 1H), 7,52 (д, 1H), 7,29 (д, 1H), 3,55 (с, 12H), 2,82 (с, 12Н).
Пример 11
2-((3,5-бис(трифторметил)фенил)карбамоил)-4-хлорфенилфосфата бис-натриевая соль (Соединение 5)
[00125] 2-((3,5-бис(трифторметил)фенил)карбамоил)-4-хлорфенилдигидрофосфат (300 мг, 0,647 ммоль, 1 экв.) суспендируют в воде (6,4 мл), затем добавляют NaOH (1 М) (1,29 мл, 1,294 ммоль, 2 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, затем раствор отфильтровывают и сушат сублимацией с получением желаемого продукта в виде белого твердого вещества (выход 100%, 93% чистоты по данным ВЭЖХ).
Пример 12
2-((3,5-бис(трифторметил)фенил)карбамоил)-4-хлорфенилфосфата бис-калиевая соль
[00126] 2-((3,5-бис(трифторметил)фенил)карбамоил)-4-хлорфенилдигидрофосфат (300 мг, 0,647 ммоль, 1 экв.) суспендируют в воде (6,4 мл), затем добавляют KOH (1M) (1,29 мл, 1,294 ммоль, 2 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, затем раствор отфильтровывают и сушат сублимацией с получением желаемого продукта в виде белого твердого вещества (выход 100%, 82% чистоты по данным ВЭЖХ).
Пример 13
2-((3,5-бис(трифторметил)фенил)карбамоил)-4-хлорфенилгидрофосфата мононатриевая соль, 2-((3,5-бис(трифторметил)фенил)карбамоил)-4-хлорфенилфосфата бис-натриевая соль и 2-((3,5-бис(трифторметил)фенил)карбамоил)-4-хлорфенилфосфата бис-этаноламина соль
[00127] 2-((3,5-бис(трифторметил)фенил)карбамоил)-4-хлорфенилгидрофосфат мононатриевую соль, 2-((3,5-бис(трифторметил)фенил)карбамоил)-4-хлорфенилфосфата бис-натриевую соль и 2-((3,5-бис(трифторметил)фенил)карбамоил)-4-хлорфенилфосфата бис-этаноламина соль получают следующим образом: 2 мМ 2-((3,5-бис(трифторметил)фенил)карбамоил)-4-хлорфенилдигидрофосфата растворяют в этаноле 50 мл и добавляют соответствующие эквиваленты каждого основания. Испарение обеспечивает соли, которые растворяют в воде и сушат сублимацией.
Пример 14
2-((3,5-бис(трифторметил)фенил)карбамоил)-4-хлорфенилгидрофосфата моноэтаноламина соль
[00128] 2-((3,5-бис(трифторметил)фенил)карбамоил)-4-хлорфенилгидрофосфата моноэтаноламина соль получают следующим образом: 1 г 2-((3,5-бис(трифторметил)фенил)карбамоил)-4-хлорфенилдигидрофосфата растворяют в изопропаноле и добавляют 1 экв. этаноламина. При испарении получают 2-((3,5-бис(трифторметил)фенил)карбамоил)-4-хлорфенилгидрофосфата моноэтаноламина соль.
Пример 15
Стабильность и растворимость
4
2
4
2
4
[00129] Для понимания стабильности и растворимости новых солей пролекарств 95% чистоты большую часть 2-((3,5-бис(трифторметил)фенил)карбамоил)-4-хлорфенилдигидрофосфата очищают следующим образом. 15 г растворяют в 1,2 л воды с 120 мМ гидроксида натрия и экстрагируют 500 мл этилацетата для удаления фенола и некислотных примесей. Водный слой подкисляют концентрированной HCl до рН 1,2 и экстрагируют этилацетатом 1 л с последующим 600 мл. Слой этилацетата высушивают MgSO и сульфатом натрия, отфильтровывают и испаряют с получением приблизительно 13 г 98% чистоты 2-((3,5-бис(трифторметил)фенил)карбамоил)-4-хлорфенилдигидрофосфата. Анализ ЯМР показал 1 моль этилацетата в твердом веществе. Этилацетат удаляют с помощью добавления 100 мл метанола и испарения. 2-((3,5-бис(трифторметил)фенил)карбамоил)-4-хлорфенилдигидрофосфат является стабильным при КТ в течение недели или более. Образец выдерживают при КТ. Он является растворимым при 5 мг/мл в 1% NaHPO, обеспечивая рН приблизительно 7. Растворенный в 2% NaHPO при 5 мг/мл обеспечивает рН 7,4.
[00130] 2-((3,5-бис(трифторметил)фенил)карбамоил)-4-хлорфенилгидрофосфат мононатриевую соль («мононатриевую соль»), 2-((3,5-бис(трифторметил)фенил)карбамоил)-4-хлорфенилфосфата бис-натриевую соль («бис-натриевую соль») и 2-((3,5-бис(трифторметил)фенил)карбамоил)-4-хлорфенилфосфата бис-этаноламина соль («бис-этаноламина соль») получают и сушат сублимацией, как в Примере 7. Во всех случаях исследования стабильности показывают гидролиз в твердом состоянии при приблизительно 1% в день. Растворимости представляют собой приблизительно 5 мг/мл для мононатриевой соли и 10 мг/мл как для бис-натриевой соли, так и для соли бис-этаноламина в воде.
[00131] Окончательные рН растворов представляют собой приблизительно 7,5 для соли бис-этаноламина, рН 8,5 для мононатриевой соли и рН 9,5 для бис-натриевой соли в воде. Во всех случаях растворы данных солей демонстрируют менее 1% фенола более 12 часов. Более длительная их стабильность является такой же, как у твердых образцов (приблизительно 1% в день при КТ). Полагают, что скорость гидролиза будет выше при более высоком рН.
[00132] 2-((3,5-бис(трифторметил)фенил)карбамоил)-4-хлорфенилдигидрофосфата моноэтаноламина соль («соль моноэтаноламина») получают, как в Примере 8. Неожиданно, соль моноэтаноламина демонстрирует только приблизительно 1% гидролиза после 5 дней при КТ. Ее растворимость в воде составляет приблизительно 5 мг/мл. Полагают, что растворимость будет выше при более высоком рН.
Пример 16
Синтез ала и ала-ала пролекарств N-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-5-хлор-2-гидроксибензамида
2
[00133] К 750 мг N-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-5-хлор-2-гидроксибензамида (2 мМ) в 10 мл ДМФ добавляли 360 мг (2 мМ) Boc-ала с последующим добавлением 400 мг ДЦК (2 мМ). Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч и затем отфильтровывают. К ДМФ добавляют 200 мл воды и экстрагируют этилацетатом. Экстракт высушивают и испаряют. Очищают на комби-флэш-хроматографии гексан до 50% этилацетата. Выход 800 мг Соединения 11, в котором R=Вос.
2
[00134] К 800 мг Соединения 11, в котором R=Вос в 6 мл ТГФ добавляют 3 мл 4N HCl в диоксане и перемешивают в течение ночи. Продукт осаждается. Добавляют 30 мл эфира и продукт отфильтровывают, промывают эфиром и высушивают с получением 500 мг Соединения 12 в качестве соли HCl в виде белого порошка.
2
3
3
[00135] Соединение 12, в котором R представляет собой CHC(O)CH(CH)NHBoc, синтезируют, используя тот же способ, но при попытке отфильтровать, твердое вещество превращалось в масло. Добавляют эфир и декантируют несколько раз. Наконец соединение затвердевает. Твердое вещество является липким и гигроскопичным. Выход составляет приблизительно 100 мг.
Растворимость
[00136]
[00137] Оба пролекарства являются нерастворимыми в воде и рН 7,4 воды даже после перемешивания в течение 4-5 ч, как определено с помощью ВЭЖХ-анализа фильтрата.
Пример 17
- 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфат (Формула I) и трис(гидроксиметил)аминометан
[00138] От 2,5 до 5 эквивалентов трис(гидроксиметил)аминометана добавляют к 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфату (Формула I). Добавляют воду и смесь перемешивают или обрабатывают ультразвуком. Выходы от 10 мг/мл до 20 мг/мл растворов, стабильных в течение, по меньшей мере, 24 часов.
[00139] Условия ВЭЖХ для количественного анализа стабильности композиций, образованных из 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфата и основания, например, трис(гидроксиметил)аминометана, состоят в следующем:
Условие ВЭЖХ c18 SB Agilent 4,6×125 мм колонка 3 или 5u
При 1,5 мл в мин от 10% до 100% ацетонитрила с 2 г ацетата аммония на 4 л воды
Используя программное обеспечение waters 2695 hplc running millennium 32
Нет вычитания базовой линии
[00140] Композиции изобретения в твердом состоянии, входящие в группу Композиции I, демонстрируют приблизительно 1% N-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-5-хлор-2-гидроксибензамида в течение периода более четырех месяцев при комнатной температуре, как измерено в соответствии с условиями ВЭЖХ выше.
[00141] Восстановленные композиции изобретения, входящие в группу Композиции I, демонстрируют 1-2% разрушения в течение периода более 24 часов.
Пример 18
- Превращение из раствора 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилфосфата Трис-Основания в N-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-5-хлор-2-гидроксибензамид
N
[00142] 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфат растворяют в 10 мг/мл в 0,07% водном растворе Трис-Основания. Затем данный раствор разбавляют до 5 мг/мл водой и используют для заполнения осмотического насоса Alzet (DURECT, Corp., model 2001D, доставка при 8 мкл/ч в течение 24 ч). Операцию проводят на мышах под анестезией в стерильных условиях, чтобы имплантировать насос в брюшную полость. После закрытия разреза брюшной стенки швами, мышечного слоя с последующей кожей вводят в/б болюс 10 мг/кг. Для данного болюса 10 мг/мл раствор 2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-хлорфенилдигидрофосфата разбавляют до 1 мг/мл водой и вводят соответствующий объем. Через 15 мин, 6 ч, 18 ч и 24 ч после инъекции кровь собирают с помощью хвостового разрыва, получают сыворотку и хранят при -20°С для последующей обработки. При подготовке к ЖХ-МС/МС аликвоту образца сыворотки разбавляют в 4 раза ацетонитрилом для осаждения белков и гарантирования растворимого высвобождения исходного соединения N-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-5-хлор-2-гидроксибензамида. Белок удаляют центрифугированием и супернатант разбавляют до 37,5% ацетонитрила с использованием воды. 5-хлор--(3,5-дихлорфенил)-2-гидроксибензамид добавляют в качестве внутреннего стандарта и образец исследуют на ЖХ-МС/МС. В данном эксперименте n=3. См. Фигуру 10. Пунктирная линия на Фигуре 10 представляет собой относительную эффективную концентрацию N-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-5-хлор-2-гидроксибензамида (Соединение 1) в плазме, наблюдаемую на модели интоксикации водой у мышей.