СПОСОБ И ПРИБОР

1. Способ получения фармацевтической композиции для легочного введения, включающий стадию, на которой ингаляционный фармацевтически активный материал акустически смешивают в резонансном акустическом блендере, при этом фармацевтическая композиция предназначена для локализованного легочного введения, предпочтительно в случае, когда активное вещество предназначено для локализованного воздействия, альтернативно, в случае, когда активное вещество предназначено для системного воздействия.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что акустическое смешивание проводят при частоте от 5 Гц до примерно 1000 Гц, предпочтительно от 15 Гц до примерно 1000 Гц, более предпочтительно от 20 Гц до примерно 800 Гц, более предпочтительно от 30 Гц до 700 Гц, более предпочтительно от 40 Гц до 600 Гц, более предпочтительно от 50 Гц до 500 Гц, более предпочтительно от 55 Гц до 400 Гц, более предпочтительно от 60 Гц до 300 Гц, более предпочтительно от 60 Гц до 200 Гц, более предпочтительно от 60 Гц до 100 Гц, более предпочтительно от 60 Гц до 80 Гц, более предпочтительно от 60 Гц до 75 Гц, наиболее предпочтительно от примерно 60 до 61 Гц.
3. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что акустическое смешивание проводят в течение по меньшей мере 1 мин, в течение по меньшей мере 2 мин, в течение по меньшей мере 3 мин, в течение по меньшей мере 4 мин, в течение по меньшей мере 5 мин, в течение по меньшей мере 6 мин, в течение по меньшей мере 7 мин, в течение по меньшей мере 8 мин, в течение по меньшей мере 9 мин, в течение по меньшей мере 10 мин, в течение по меньшей мере 11 мин, в течение по меньшей мере 12 мин, в течение по меньшей мере 13 мин, в течение по меньшей мере 14 мин, в течение по меньшей мере 15 мин, в течение по меньшей мере 16 мин, в течение по меньшей мере 17 мин, в течение по меньшей мере 18 мин, в течение по меньшей мере 19 мин, в течение по меньшей мере 20 мин, в течение по меньшей мере 21 мин, в течение по меньшей мере 22 мин, в течение по меньшей мере 23 мин, в течение по меньшей мере 24 мин, в течение по меньшей мере 25 мин, в течение по меньшей мере 26 мин, в течение по меньшей мере 27 мин, в течение по меньшей мере 28 мин, в течение по меньшей мере 29 мин или в течение вплоть до 30 мин, или в течение вплоть до 60 мин.
4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что фармацевтическая композиция содержит материал эксципиента.
5. Способ по п. 1, отличающийся тем, что фармацевтическая композиция дополнительно содержит материал добавки.
6. Способ по п. 1, отличающийся тем, что фармацевтически активный материал находится в форме частиц.
7. Способ по п. 1, отличающийся тем, что фармацевтически активный материал выбран из антагониста мускариновых рецепторов длительного действия и/или агониста бета-адренорецепторов длительного действия и/или ингаляционного кортикостероида.
8. Способ по п. 7, отличающийся тем, что фармацевтически активный материал выбран из будезонида, формотерол фумарата, гликопиррония бромида, индакатерола малеата, умеклидиния бромида, вилантерола трифенатата, тиотропия бромида, сальметерола ксинафоата или флутиказона пропионата.
9. Способ по п. 7, отличающийся тем, что фармацевтически активный материал представляет собой гликопиррония бромид и индакатерола малеат.
8. Способ по п. 7, отличающийся тем, что фармацевтически активный материал представляет собой флутиказона фуроат и вилантерола трифенатат.
10. Способ по п. 7, отличающийся тем, что фармацевтически активный материал представляет собой тиотропия бромид.
11. Способ по п. 7, отличающийся тем, что фармацевтически активный материал представляет собой умеклидиния бромид и вилантерола трифенатат.
12. Способ по п. 7, отличающийся тем, что фармацевтически активный материал представляет собой гликопиррония бромид.
13. Способ по любому из пп. 4-12, отличающийся тем, что материал эксципиента находится в форме частиц.
14. Способ по п. 13, в котором эксципиент представляет собой лактозу.
10
50
90
10
50
90
10
50
90
15. Способ по п. 14, отличающийся тем, что эксципиент представляет собой альфа-лактозы моногидрат, предпочтительно имеющий показатели D≤250 мкм, D≤500 мкм и D≤800 мкм, более предпочтительно имеющий показатели D≤5-15 мкм, D≤60-80 мкм и D≤120-160 мкм, наиболее предпочтительно D≤15 мкм, D≤80 мкм и D≤160 мкм.
16. Способ по п. 5, отличающийся тем, что материал добавки находится в форме частиц.
17. Способ по п. 16, в котором материал добавки содержит аминокислоту.
18. Способ по п. 16, в котором материал добавки содержит фосфолипид.
19. Способ по п. 16, в котором материал добавки содержит стеарат металла.
20. Способ по п. 19, отличающийся тем, что стеарат металла представляет собой либо стеарат магния, либо стеарат кальция, предпочтительно добавка представляет собой стеарат магния.
21. Способ по п. 1, отличающийся тем, что стадию акустического смешивания проводят в присутствии жидкости.
22. Способ по п. 21, отличающийся тем, что жидкость содержит пропеллент, подходящий для применения в компрессорном дозирующем ингаляторном устройстве.
23. Способ по п. 1, отличающийся тем, что композицию кондиционируют во время акустического смешивания.
24. Способ по п. 23, отличающийся тем, что активное вещество кондиционируют во время акустического смешивания.
25. Способ по п. 24, отличающийся тем, что активное вещество кондиционируют путем повышения уровня относительной влажности по сравнению с условиями окружающей среды.
26. Способ по пп. 24 и 25, отличающийся тем, что активное вещество кондиционируют путем повышения уровня относительной влажности с течением времени до примерно 60-80% RH, предпочтительно до примерно 75%.
27. Способ по п. 23, отличающийся тем, что активное вещество кондиционируют при минимальной температуре.
28. Способ по п. 27, отличающийся тем, что минимальная температура составляет по меньшей мере 10°C, по меньшей мере 20°C, по меньшей мере 30°C, по меньшей мере 40°C, по меньшей мере 50°C, предпочтительно по меньшей мере 60°C.
29. Способ по п. 24, отличающийся тем, что фармацевтически активный материал выбран из антагониста мускариновых рецепторов длительного действия и/или агониста бета-адренорецепторов длительного действия и/или ингаляционного кортикостероида.
30. Способ по п. 29, отличающийся тем, что фармацевтически активный материал выбран из будезонида, формотерол фумарата, гликопиррония бромида, индакатерола малеата, умеклидиния бромида, вилантерола трифенатата, тиотропия бромида, сальметерола ксинафоата или флутиказона пропионата.
31. Способ по п. 29, отличающийся тем, что фармацевтически активный материал представляет собой гликопиррония бромид и индакатерола малеат.
32. Способ по п. 29, отличающийся тем, что фармацевтически активный материал представляет собой флутиказона фуроат и вилантерола трифенатат.
33. Способ по п. 29, отличающийся тем, что фармацевтически активный материал представляет собой тиотропия бромид.
34. Способ по п. 29, отличающийся тем, что фармацевтически активный материал представляет собой умеклидиния бромид и вилантерола трифенатат.
35. Способ по п. 29, отличающийся тем, что фармацевтически активный материал представляет собой гликопиррония бромид.
36. Способ по п. 1, отличающийся тем, что активное вещество подвергают механосинтезу перед акустическим смешиванием.
37. Способ по п. 1, отличающийся тем, что активное вещество тонко измельчают перед акустическим смешиванием.
38. Способ по п. 37, отличающийся тем, что тонкое измельчение осуществляют путем ударного измельчения или струйного измельчения, предпочтительно воздушно-струйного измельчения.
39. Способ по п. 1, отличающийся тем, что после акустического смешивания активный ингредиент упаковывают в специальную емкость или устройство доставки.
40. Фармацевтическая композиция, содержащая активный материал, полученный с использованием способа по любому из предшествующих пунктов.
41. Фармацевтическая композиция по п. 40, дополнительно содержащая материал эксципиента и, необязательно, материал добавки.
42. Фармацевтическая композиция по п. 41, отличающаяся тем, что эксципиент представляет собой лактозу, предпочтительно альфа-лактозы моногидрат.
43. Ингаляторное устройство, содержащее композицию, полученную с использованием способа по любому из предшествующих пп. 1-39.
44. Фармацевтическая композиция, полученная способом по любому из пп. 1-39, для применения в медицине.
45. Способ получения композитных частиц активного материала для применения в фармацевтической композиции для легочного введения, включающий стадию, на которой частицы активного материала акустически смешивают в присутствии частиц материала добавки, которая подходит для стимуляции диспергирования композитных частиц активного материала при срабатывании ингалятора.
46. Способ получения фармацевтической композиции для легочного введения, включающий стадию, на которой частицы фармацевтической композиции акустически смешивают вместе для получения композитных частиц,
при этом фармацевтически активный материал акустически смешивают в присутствии частиц материала добавки таким образом, что материал добавки покрывает частицы активного материала, причем материал добавки содержит аминокислоту, стеарат металла или фосфолипид.
47. Способ получения фармацевтической композиции, включающий стадию, на которой ингаляционный фармацевтически активный материал акустически смешивают с материалом эксципиента, при этом рабочий диапазон акустической частоты составляет от 5 Гц до примерно 1000 Гц в течение по меньшей мере 2 мин, предпочтительно, при этом материал эксципиента содержит лактозу.
48. Применение резонансного акустического блендера для получения ингаляционной фармацевтической композиции.
49. Применение по п. 48, в котором композиция представляет собой ингаляционную композицию для лечения респираторных заболеваний.
50. Применение материала добавки в фармацевтической композиции для легочного введения, отличающееся тем, что материал добавки подходит для сведения к минимуму повышения температуры смеси во время смешивания по сравнению с температурой смеси, имеющей место в смеси в отсутствие указанного материала добавки,
при этом материал добавки выбран из аминокислоты, фосфолипида или стеарата металла.
51. Применение по п. 50, отличающееся тем, что материал добавки представляет собой стеарат металла.
52. Применение по п. 51, отличающееся тем, что материал добавки представляет собой стеарат магния или стеарат кальция, предпочтительно материал добавки представляет собой стеарат магния.
53. Применение по п. 50, отличающееся тем, что материал добавки присутствует в количестве от примерно 0,1 до примерно 5% (по массе), предпочтительно от примерно 1 до примерно 5% (по массе), предпочтительно от примерно 0,1 до 4% (по массе), предпочтительно от примерно 0,1 до 3% (по массе), предпочтительно от примерно 0,1 до 2% (по массе), предпочтительно от примерно 0,1 до 1% (по массе), более предпочтительно от примерно 0,1 до 0,5% (по массе) от массы фармацевтической композиции.
54. Применение по пп. 50-53, отличающееся тем, что смешивание проводят в приборе, выбранном или из резонансного акустического смесителя, смесителя с высокими усилиями сдвига, предпочтительно Diosna, или более предпочтительно высокоскоростного смесителя TRV, или смесителя с низкими усилиями сдвига, предпочтительно Turbula.
55. Применение по п. 54, отличающееся тем, что смешивание проводят в резонансном акустическом смесителе.