Возраст-ассоциированные особенности инфламейджинга при коморбидности хронической обструктивной болезни легких и хронической сердечной недостаточности

Хроническая обструктивная болезнь легких

DOI: 10.24412/2409-6636-2023-13036

Возраст-ассоциированные особенности инфламейджинга при коморбидности хронической обструктивной болезни легких и хронической сердечной недостаточности

Л.В. Васильева, Е.В. Гостева, Е.Ю. Суслова, К.Ю. Иншакова, Г.Г. Прозорова

Обследовано 112 пациентов с коморбидностью хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) средней степени тяжести и хронической сердечной недостаточностью (ХСН), средний возраст составил 62,6 ± 6,1 года. В контрольную группу вошло 20 пациентов среднего возраста без ХОБЛ и ХСН. Всем больным выполнен общий анализ крови, проведено определение уровней С-реактивного белка (СРБ), интерлейкина-1Р (ИЛ-1Р) и ИЛ-6, фактора некроза опухоли a (ФНО-a). Рассчитаны соотношение нейтрофилов и лимфоцитов (neutrophil to lymphocyte ratio, NLR), соотношение моноцитов и лимфоцитов (monocyte to lymphocyte ratio, MLR), индекс системного воспаления (systemic inflammation index, SII). Установлено, что в группе больных ХОБЛ с ХСН с умеренно сниженной фракцией выброса (ХСНунФВ) ишемического генеза среднего возраста уровень ИЛ-1Р был на 34,6% выше (р < 0,01), ИЛ-6 - на 23,6% (р < 0,01), ФНО-a - на 30,3% (р < 0,01), СРБ - на 44,7% (р < 0,001), чем у лиц контрольной группы; в пожилом возрасте уровень ИЛ-1Р был на 16,7% выше (р < 0,05), ИЛ-6 - на 14,4% (р < 0,05), ФНО-a - на 19,6% (р < 0,01), СРБ - на 22,4% (р < 0,01), чем в среднем возрасте. У пациентов среднего возраста с коморбидностью ХОБЛ и ХСНунФВ показатель NLR был на 47,8% выше (р < 0,001), MLR - на 53,1% (р < 0,001), SII - на 58,2% (р < 0,001), чем в контрольной группе; в пожилом возрасте показатель NLR был на 17,9% выше (р < 0,01), MLR - на 21,9% (р < 0,01), SII - на 23,0% (р < 0,01), чем в среднем возрасте. Для доказательства статистической связи между возрастом пациентов и наличием инфламейджинга было рассчитано отношение шансов (ОШ) для изучаемых показателей. Для NLR показатель ОШ составил 2,10, для MLR - 2,06, для SII - 5,27, что свидетельствует о прямой связи иммунного воспаления с пожилым возрастом у пациентов при коморбидности ХОБЛ и ХСН.

Ключевые слова: хроническая обструктивная болезнь легких, сердечная недостаточность, инфламейджинг.

Введение

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) в настоящее время является 3-й по значимости причиной смерти во всем мире [1]. У пациентов старших возрастных групп ХОБЛ часто характеризуется внелегочными проявлениями, такими как системное воспаление, сердечно-сосудистые заболевания (хроническая сердечная недостаточность (ХСН), фибрилляция предсердий), остеопороз, анемия, депрессия и тревога, которые ухудшают прогноз и качество жизни [2,

3]. Вместе с тем в последнее время у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями увеличивается частота встречаемости ХОБЛ, что рассматривается в контексте сердечно-легочного континуума. В двух многоцентровых исследованиях, которые включали пациентов, госпитализированных в связи с обострениями ХОБЛ, была отмечена повышенная сердечно-сосудистая комор-бидность с ХСН у 32,8% больных и с ишемиче-ской болезнью сердца (ИБС) - у 20,8% [4-6]. При этом была доказана связь данных заболеваний с

Людмила Валентиновна Васильева - докт. мед. наук, профессор, зав. кафедрой пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета ФГБОУ ВО "Воронежский государственный медицинский университет им. Н.Н. Бурденко" Минздрава России.

Елена Владимировна Гостева - докт. мед. наук, профессор кафедры пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета ФГБОУ ВО "Воронежский государственный медицинский университет им. Н.Н. Бурденко" Минздрава России. Екатерина Юрьевна Суслова - канд. мед. наук, доцент кафедры пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета ФГБОУ ВО "Воронежский государственный медицинский университет им. Н.Н. Бурденко" Минздрава России. Кристина Юрьевна Иншакова - врач БУЗ ВО "Воронежская городская клиническая поликлиника № 18". Галина Гаральдовна Прозорова - докт. мед. наук, профессор кафедры терапевтических дисциплин ИДПО ФГБОУ ВО "Воронежский государственный медицинский университет им. Н.Н. Бурденко" Минздрава России. Контактная информация: Суслова Екатерина Юрьевна, suslova_ekaterina2502@mail.ru

системным воспалением, артериальной жесткостью и рядом общих биомаркеров, приводящих к развитию легочной гипертензии, диастоличе-ской дисфункции левого желудочка (ЛЖ), атеросклерозу, снижению физической активности.

Старение тесно связано с широкой распространенностью хронических заболеваний, и некоторые авторы рассматривают ХОБЛ как болезнь ускоренного старения легких [7]. Описано несколько общих путей, связанных со старением, для ХОБЛ и сердечно-сосудистых заболеваний, включая окислительный стресс, воспаление и генетические особенности [8-10].

Низкодифференцированное системное воспаление (инфламейджинг) считается отличительной чертой патогенеза ХОБЛ и одним из ключевых механизмов, которые могут быть ответственны за повышенную частоту сопутствующих заболеваний, включая сердечно-сосудистую патологию, особенно у лиц старших возрастных групп [11, 12]. Воспаление охватывает сложную сеть взаимодействий с участием различных клеток, связанных с иммунитетом, включая нейтро-филы и лимфоциты. Чрезмерная воспалительная реакция против бактерий также способствует хроническому воспалению [13]. Сообщалось, что абсолютное количество ключевых популяций клеток, связанных с иммунитетом, в периферической крови и их соотношение могут адекватно отражать хроническое воспаление [14]. В частности, соотношение нейтрофилов и лимфоцитов (neutrophil to lymphocyte ratio, NLR) в периферической крови всё чаще изучается в качестве маркера системного воспаления, особенно учитывая его быструю и широко доступную оценку с помощью общего анализа крови.

В последние годы NLR также исследовался как диагностический и прогностический маркер при ХОБЛ [15]. Хроническое воспаление при ХОБЛ вызывает рекрутирование как основных популяций лейкоцитов, так и лимфоцитов и нейтрофи-лов, которые после активации высвобождают эла-стазу нейтрофилов, катепсин G, матриксные ме-таллопротеиназы-8 и -9, миелопероксидазу и ли-покалин нейтрофилов и др., которые активно участвуют в патофизиологических механизмах при ХОБЛ, способствуя разрушению тканей [16, 17]. Поэтому NLR был выбран нами в качестве предполагаемого маркера тяжести заболевания и прогноза. Кроме того, валидными маркерами системного воспаления при ХОБЛ являются фибриноген и высокочувствительный С-реактивный белок (СРБ), которые также служат предикторами сердечно-сосудистых событий при ХОБЛ [1].

Однако возраст-ассоциированные изменения цитокинов и соотношения различных видов лей-

коцитов (нейтрофилов, лимфоцитов, моноцитов) при коморбидности ХОБЛ и ХСН до конца не изучены.

Целью исследования являлось изучение воз-раст-ассоциированных особенностей инфла-мейджинга у пациентов при коморбидности ХОБЛ и ХСН с умеренно сниженной фракцией выброса (ХСНунФВ) ишемического генеза.

Материал и методы

Исследование проведено на кафедре пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета ФГБОУ ВО "Воронежский государственный медицинский университет им. Н.Н. Бурденко" Минздрава России и в БУЗ ВО "Воронежская городская клиническая поликлиника № 18" с февраля 2020 г. по сентябрь 2022 г. Обследовано 112 пациентов с коморбидностью ХОБЛ и ХСН, средний возраст составил 62,6 ± 6,1 года. В контрольную группу вошло 20 пациентов в возрасте от 45 до 59 лет без ХОБЛ и ХСН ишемического генеза. Диагноз ХОБЛ был выставлен с учетом жалоб, анамнеза, данных объективного осмотра и результатов спирографии в соответствии с руководством GOLD (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease - Глобальная инициатива по хронической обструктивной болезни легких) [1]. Уровень сатурации определяли с помощью пульс-оксиметрии (SpO2) (нормальными считали значения >95%). Хроническую сердечную недостаточность диагностировали на основании российских клинических рекомендаций 2020 г. с учетом уровня BNP (brain natriuretic peptide - мозговой натрийуретический пептид) >35 пг/мл или NTproBNP (N-концевой фрагмент предшественника BNP) >125 пг/мл [18]. Тяжесть ХСН (стадию) определяли при клиническом обследовании по классификации Н.Д. Стражеско и В.Х. Василенко и с оценкой функционального класса (ФК) по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов (New York Heart Association, NYHA).

Критерии включения: средний (45-59 лет) и пожилой (60-74 года) возраст; ХОБЛ II стадии, с редкими обострениями; ХСНунФВ (фракция выброса (ФВ) ЛЖ 40-49% по Симпсону) I-II ФК по NYHA; инфаркт миокарда давностью более 12 мес.

Критерии невключения: обострение ХОБЛ в течение последних 2 мес; тяжелые нарушения функции печени и почек.

Всеми пациентами было подписано информированное согласие на участие в исследовании.

Все больные получали сопоставимую базовую терапию ХОБЛ, включавшую Р2-агонисты, анти-холинергические препараты в свободных и фиксированных комбинациях в эквивалентных до-

Таблица 1. Основные клинико-демографические показатели пациентов с коморбидностью ХОБЛ и ХСНунФВ

Показатель 1-я группа

Мужчины, п

Женщины, п

Длительность ХОБЛ, годы (М ± SD) 9,6 ± 2,8 10,3 ± 4,1

ИМТ, кг/м2

Статус курения, п

курили на момент включения 38

в исследование

бывшие курильщики 9

Длительность ИБС, годы (М ± SD) 4,9 ± 2,4 5,5 ± 3,7

Артериальная гипертония, п

Сахарный диабет, п

Фибрилляция предсердий, п

ОФВ„ %

ФЖЕЛ, %

ОФВ1/ФЖЕЛ

SpO2, %

САТ, баллы

mMRC, баллы

ФВ ЛЖ, %

САД, мм рт. ст.

ДАД, мм рт. ст.

СКФ, мл/мин/1,73 м2

Обозначения: ИМТ - индекс массы тела, ОФВ1 - объем форсированного выдоха за 1-ю секунду, ФЖЕЛ - форсированная жизненная емкость легких, САТ - COPD Assessment Test (тест оценки ХОБЛ), mMRC - modified Medical Research Council dyspnea scale (модифицированная шкала одышки Медицинского исследовательского совета Великобритании), САД - систолическое артериальное давление, ДАД - диастолическое артериальное давление, СКФ -скорость клубочковой фильтрации.

зах. В схеме базисной фармакотерапии ХСН ишемического генеза использовались блокаторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) (периндоприл, валсартан), р-блокаторы (небиволол), блокаторы кальциевых каналов (амлодипин), антагонисты минералокортикоид-ных рецепторов (эплеренон), ацетилсалициловая кислота, липидкорригирующие препараты (аторвастатин), при необходимости нитраты короткого действия.

Всем больным выполнен общий анализ крови, проведено определение СРБ иммунотурбидиме-трическим методом (нижний предел обнаружения - 0,1 мг/л), уровней интерлейкина-ip (ИЛ-1Р) и ИЛ-6, фактора некроза опухоли a (ФНО-a) с помощью набора реактивов для имму-ноферментного анализа (ЗАО "Вектор-Бест", Россия) на планшетном ридере "Униплан" (Россия).

Статистическая обработка данных проведена с использованием Statistica 10.0. Данные представлены в виде среднего ± стандартное отклонение (M ± SD) для числовых переменных с нормальным распределением или в виде медианы (верхний и нижний квартили) (Ме (Q25%; Q75%)) при отличном от нормального распределении. Категориальные переменные выражали в виде частоты (n, %). Сравнения непрерывных переменных между группами проводились с помощью критерия рангов Вилкоксона или для независимых групп - с помощью критерия Ман-на-Уитни. Для оценки связи между изучаемыми показателями использовался однофакторный логистический регрессионный анализ. Статистически достоверным считалось значение p < 0,05.

Результаты

Пациенты были разделены на 2 группы в зависимости от возраста: 1-ю группу составили 47 человек среднего возраста (56,2 ± 2,4 года), 2-ю группу - 65 человек пожилого возраста (64,6 ± 3,2 года). Группы были сопоставимы по основным клинико-демографическим показателям (табл. 1).

В исследовании P. Almagro et al. показано, что курение как общий фактор риска для ХОБЛ и ХСН может способствовать повышению уровней циркулирующих провоспалительных маркеров, что приводит к усилению системного воспаления, эндотелиальной дисфункции и даже старения [6]. В то же время в литературе отсутствуют данные об уровне инфламейджинга у пациентов с коморбидностью ХОБЛ и ХСНунФВ в зависимости от возраста. В связи с этим нами проведен анализ маркеров воспаления (ИЛ-ip, ИЛ-6, ФНО-a, СРБ, NLR, соотношение моноцитов и лимфоцитов (monocyte to lymphocyte ratio, MLR), индекс системного воспаления (systemic inflammation index, SII): количество тромбоцитов x количество нейтрофилов/количество лимфоцитов) у больных ХОБЛ с ХСНунФВ ишеми-ческого генеза в зависимости от возраста и в контрольной группе. Результаты представлены в табл. 2.

В проведенном нами исследовании по выявлению изменений провоспалительных маркеров

было установлено, что у больных ХСНунФВ ише-мического генеза среднего возраста с ХОБЛ уровень ИЛ-1Р был на 34,6% выше (р < 0,01), ИЛ-6 -на 23,6% (р < 0,01), ФНО-a - на 30,3% (р < 0,01), СРБ - на 44,7% (р < 0,001), чем у лиц контрольной группы; в пожилом возрасте уровень ИЛ-1Р был на 16,7% выше (р < 0,05), ИЛ-6 - на 14,4% (р < 0,05), ФНО-a - на 19,6% (р < 0,01), СРБ - на 22,4% (р < 0,01), чем в среднем возрасте.

Также выявлено, что у пациентов среднего возраста с коморбидностью ХОБЛ и ХСНунФВ показатель NLR был выше на 47,8% (р < 0,001), MLR - на 53,1% (р < 0,001), SII - на 58,2% (р < 0,001), чем в контрольной группе. В группе пациентов пожилого возраста показатель NLR был на 17,9% выше (р < 0,01), MLR - на 21,9% (р < 0,01), SII - на 23,0% (р < 0,01), чем в группе среднего возраста.

Для доказательства статистической связи между возрастом пациентов и наличием инфла-мейджинга нами рассчитано отношение шансов (ОШ) для изучаемых показателей. Для NLR показатель ОШ составил 2,10, для MLR - 2,06, для SII - 5,27, что свидетельствует о прямой связи иммунного воспаления с пожилым возрастом у пациентов при коморбидности ХОБЛ и ХСН.

Таким образом, в проведенном исследовании установлено, что у пациентов с коморбидностью ХОБЛ и ХСНунФВ имеет место повышенный уровень цитокинов (ИЛ-1Р, ИЛ-6, ФНО-a) и СРБ, что приводит к усилению иммунно-воспалитель-ных механизмов прогрессирования ХОБЛ и ХСНунФВ ишемического генеза. При этом у лиц пожилого возраста отмечалось достоверно более выраженное повышение уровней цитокинов и СРБ в сравнении с пациентами среднего возраста. Доказано наличие прямой связи показателей NLR, MLR, SII с пожилым возрастом у пациентов при коморбидности ХОБЛ и ХСН.

Обсуждение результатов

Прогрессирование сердечной недостаточности часто ускоряет снижение функции легких, что, в свою очередь, влияет на функцию сердца, образуя порочный круг. В последнее 10-летие всё больше признается, что механизмы иммунного воспаления играют важную роль в патогенезе не только ХОБЛ, но и ХСН [19, 20]. Цитокиновая гипотеза развития сердечной недостаточности предполагает, что преципитирующее событие вызывает активацию провоспалительных цито-кинов, это приводит к пагубному влиянию на функцию ЛЖ и ускоряет прогрессирование сердечной недостаточности [21]. Многообразие воспалительных процессов еще больше повышает необходимость в специальной характеристике

Таблица 2. Содержание маркеров воспаления в крови у больных ХОБЛ с ХСНунФВ в зависимости от возраста и в контрольной группе

Показатель Контрольная группа 1-я группа 2-я группа

ИЛ-lb, пг/мл 41,8

ИЛ-6, пг/мл 6,8

ФНО-а, пг/мл 10,6

СРБ, мг/л 2,1

NLR 1,2

MLR 0,15

SII 432

воспаления, поскольку иммунные ответы могут играть важную роль в определении прогноза у пациентов с коморбидностью ХОБЛ и ХСН [22]. Следовательно, биомаркеры, отражающие иммунный ответ, будут полезны для клинических диагностических целей. Так, в исследовании I. Mozos et al. была выявлена значительная корреляционная связь между степенью артериальной жесткости и маркерами воспаления, такими как количество лейкоцитов, NLR, СРБ, цитоки-ны, у пациентов, в том числе с кардиореспира-торными заболеваниями [23]. В проведенном нами исследовании продемонстрировано воз-раст-ассоциированное повышение уровней маркеров воспаления у пациентов с коморбидной патологией. Так, установлено, что в пожилом возрасте при коморбидности ХОБЛ и ХСНунФВ уровень ИЛ-ip был на 16,7% выше (р < 0,05), ИЛ-6 - на 14,4% (р < 0,05), ФНО-a - на 19,6% (р < 0,01), СРБ - на 22,4% (р < 0,01), чем в аналогичной группе среднего возраста.

С точки зрения патофизиологии легочные и сердечные заболевания имеют много общих механизмов. Несколько негемодинамических путей могут усугубить повреждение сердца и легких при сердечной недостаточности, таких как активация симпатической нервной системы, стойкая активация РААС, вызванное воспалением повреждение тканей.

В исследовании H. Ayhan et al. повышенные уровни маркеров воспаления (СРБ, ИЛ-6, NLR) были связаны с сердечно-сосудистой заболеваемостью и смертностью [24].

В последнее время произошел сдвиг от общего количества лейкоцитов как маркера иммунного воспаления в сторону дифференциального количества лейкоцитов, поскольку было высказано предположение, что определенные типы лейкоцитов (например, нейтрофилы, лимфоциты или

моноциты) являются более сильными предикторами сердечно-сосудистого риска. Это может объясняться тем фактом, что NLR представляет собой соотношение двух разных, но взаимодополняющих иммунных путей [25]. В работе P. Paliogiannis et al. показано, что биомаркеры воспаления, рассчитанные на основе рутинного общего анализа крови, такие как NLR, также могут предсказывать прогрессирование ХОБЛ [17]. В проведенном нами исследовании у пациентов с коморбидностью ХОБЛ и ХСНунФВ отмечен более высокий показатель NLR, чем в контрольной группе, при этом имело место возраст-ассоции-рованное повышение этого маркера (Д17,9%; р < 0,01) при ОШ между пациентами среднего и пожилого возраста, равном 2,10.

Моноциты представляют собой клетки врожденного иммунитета, которые связаны с воспалением путем синтеза воспалительных молекул. После активации эти клетки подвергаются морфологическим и функциональным изменениям. В исследовании S. Girard et al. продемонстрировано, что макрофаги, происходящие из периферических моноцитов, могут быть цитотоксиче-скими независимо от их фенотипа, М1 или М2 [26]. Моноциты тесно вовлечены в повреждение и восстановление тканей, и дисбаланс этих процессов может иметь пагубные последствия для развития и стабильности атеросклеротических бляшек. В связи с этим нами было проведено исследование возраст-ассоциированного показателя MLR у пациентов с коморбидностью ХОБЛ и ХСНунФВ. Установлено, что у коморбидных пациентов среднего возраста имел место более высокий показатель MLR (Д53,1%; р < 0,001), чем в контрольной группе, а у лиц пожилого возраста он был достоверно выше (Д21,9%; р < 0,01), чем в среднем возрасте.

Показатель SII отражает 3 вида важных иммунных клеток - нейтрофилы, лимфоциты и тромбоциты, указывая на местный иммунный ответ и системное воспаление [27].

Кроме роли тромбоцитов в развитии сердечнососудистых заболеваний признано, что они играют роль во многих патофизиологических процессах [28]. Так, ИЛ-6 индуцирует экспрессию гена фибриногена и повышает выработку тромбопоэ-тина, что увеличивает количество циркулирующих тромбоцитов, которые затем могут связываться с эндотелиальными клетками сосудов или прилипшими лейкоцитами, сохраняя или дестабилизируя бляшку. Кроме того, тромбоциты активируются в эпителиальных клетках дыхательных путей у больных ХОБЛ, что указывает на потенциальную роль ХОБЛ в повышении риска сердечно-сосудистых событий. У пациентов с ХОБЛ

средней степени тяжести и сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе или факторами риска существует U-образная связь между количеством тромбоцитов и смертностью от всех причин [29].

Роль показателя SII при коморбидности ХОБЛ и ХСНунФВ остается неясной. В проведенной нами работе SII у пациентов среднего возраста при коморбидности ХОБЛ и ХСНунФВ был выше (Д58,2%; р < 0,001), чем в контрольной группе. У пациентов пожилого возраста SII был на 23,0% выше (р < 0,01), чем в среднем возрасте.

Заключение

Таким образом, в старших возрастных группах у пациентов с коморбидностью ХОБЛ и ХСНунФВ хронический провоспалительный профиль характеризуется повышением уровней провоспалительных факторов. Процесс клеточного старения вносит важный вклад в инфла-мейджинг, поскольку стареющие клетки приобретают секреторный фенотип, характеризующийся усиленной секрецией модуляторов воспаления, таких как цитокины (ИЛ-10, ИЛ-6, ФНО-a) и СРБ. Провоспалительные цитокины стимулируют активацию лейкоцитов (нейтрофи-лов, моноцитов) и тромбоцитов.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Список литературы

1. Global Initiative for Chronic Obstructive Pulmonary Disease. 2020 GOLD reports. Global strategy for prevention, diagnosis and management of COPD. Available from: https://goldcopd. org/gold-reports/ Accessed 2024 Feb 12.

2. Baldi I, Azzolina D, Berchialla P, Gregori D, Scotti L, Cor-rao G. Comorbidity-adjusted relative survival in newly hospitalized heart failure patients: a population-based study. International Journal of Cardiology 2017 Sep:243:385-8.

3. van Deursen VM, Urso R, Laroche C, Damman K, Dahlstrom U, Tavazzi L, Maggioni AP, Voors AA. Co-morbidities in patients with heart failure: an analysis of the European Heart Failure Pilot Survey. European Journal of Heart Failure 2014 Jan;16(1):103-11.

4. Yin HL, Yin SQ, Lin QY, Xu Y, Xu HW, Liu T. Prevalence of comorbidities in chronic obstructive pulmonary disease patients: a meta-analysis. Medicine 2017 May;96(19):e6836.

5. Chen W, Thomas J, Sadatsafavi M, FitzGerald JM. Risk of cardiovascular comorbidity in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a systematic review and meta-analy-sis. The Lancet. Respiratory Medicine 2015 Aug;39(8):631-9.

6. Almagro P, Boixeda R, Diez-Manglano J, Gomez-Antunez M, Lopez-Garcia F, Recio J. Insights into chronic obstructive pulmonary disease as critical risk factor for cardiovascular disease. International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease 2020 Apr;15:755-64.

7. Kennedy BK, Berger SL, Brunet A, Campisi J, Cuervo AM, Epel ES, Franceschi C, Lithgow GJ, Morimoto RI, Pessin JE, Rando TA, Richardson A, Schadt EE, Wyss-Coray T, Sierra F. Geroscience: linking aging to chronic disease. Cell 2014 Nov;159(4):709-13.

8. Zhu Z, Wang X, Li X, Lin Y, Shen S, Liu CL, Hobbs BD, Hase-gawa K, Liang L; International COPD Genetics Consortium;

Boezen HM, Camargo CA Jr, Cho MH, Christiani DC. Genetic overlap of chronic obstructive pulmonary disease and cardiovascular disease-related traits: a large-scale genome-wide cross-trait analysis. Respiratory Research 2019 Apr;20(1):64.

9. North BJ, Sinclair DA. The intersection between aging and cardiovascular disease. Circulation Research 2012 Apr;110(8):1097-108.

10. Liguori I, Russo G, Curcio F, Bulli G, Aran L, Della-Morte D, Gargiulo G, Testa G, Cacciatore F, Bonaduce D, Abete P. Ох-idative stress, aging, and diseases. Clinical Interventions in Aging 2018 Apr;13:757-72.

11. Скотников А.С., Дохова О.М., Шульгина Е.С. Системное воспаление и осложнения "сосудистой" коморбид-ности у больных ХОБЛ. Архивъ внутренней медицины 2015;5(25):49-54.

12. Eapen MS, Myers S, Walters EH, Sohal SS. Airway inflammation in chronic obstructive pulmonary disease (COPD): a true paradox. Expert Review of Respiratory Medicine 2017 Oct;11(10):827-39.

13. Sethi S, Murphy TF. Infection in the pathogenesis and course of chronic obstructive pulmonary disease. The New England Journal of Medicine 2008 Nov;359(22):2355-65.

14. Brusselle GG, Joos GF, Bracke KR. New insights into the immunology of chronic obstructive pulmonary disease. The Lancet 2011 Nov;378(9795):1015-26.

15. Furutate R, Ishii T, Motegi T, Hattori K, Kusunoki Y, Gemma A, Kida K. The neutrophil to lymphocyte ratio is related to disease severity and exacerbation in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Internal Medicine (Tokyo, Japan) 2016;55(3):223-9.

16. Lockhart JS, Sumagin R. Non-canonical functions of mye-loperoxidase in immune regulation, tissue inflammation and cancer. International Journal of Molecular Sciences 2022 Oct;23(20):12250.

17. Paliogiannis P, Fois AG, Sotgia S, Mangoni AA, Zinellu E, Pirina P, Negri S, Carru C, Zinellu A. Neutrophil to lymphocyte ratio and clinical outcomes in COPD: recent evidence and future perspectives. European Respiratory Review 2018 Feb;27(147):170113.

18. Ассоциация сердечно-сосудистых хирургов России; Ассоциация флебологов России; Ассоциация нейрохирургов России. Клинические рекомендации. Хроническая сердечная недостаточность. Кодирование по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем: I50.0, I50.1, I50.9. Год утверждения (частота пересмотра): 2020. Возрастная категория: взрослые. Год окончания действия: 2022. М., 2020. 165 с.

19. Dick SA, Epelman S. Chronic heart failure and inflammation: what do we really know? Circulation Research 2016 Jun;119(1):159-76.

20. Osipova OA, Gosteva EV, Shepel RN, Belousova ON, Tsuriko-va LV, Petrichko TA. Study of the role of oxidative stress, an-tioxidant protection and immune inflammation markers in the pathogenesis of chronic heart failure by the middle range ejection fraction in elderly patients depending on gender. Journal of Critical Reviews 2020;7(15):14-21.

21. Ding Y, Wang Y, Jia Q, Wang X, Lu Y, Zhang A, Lv S, Zhang J. Morphological and functional characteristics of animal models of myocardial fibrosis induced by pressure overload. International Journal of Hypertension 2020 Jan;2020:3014693.

22. Hanna A, Frangogiannis NG. Inflammatory cytokines and chemokines as therapeutic targets in heart failure. Cardiovascular Drugs and Therapy 2020 Dec;34(6):849-63.

23. Mozos I, Malainer C, Horbanczuk J, Gug C, Stoian D, Luca CT, Atanasov AG. Inflammatory markers for arterial stiffness in cardiovascular diseases. Frontiers in Immunology 2017 Aug;8:1058.

24. Ayhan H, Kasapkara HA, Aslan AN, Durmaz T, Kele§ T, Akjay M, Akar Bayram N, Ba§tug S, Bilen E, Sari C, Boz-kurt E. Relationship of neutrophil-to-lymphocyte ratio with aortic stiffness in type 1 diabetes mellitus. Canadian Journal of Diabetes 2015 Aug;39(4):317-21.

25. Bhat T, Teli S, Rijal J, Bhat H, Raza M, Khoueiry G, Meghani M, Akhtar M, Costantino T. Neutrophil to lymphocyte ratio and cardiovascular diseases: a review. Expert Review of Cardiovascular Therapy 2013 Jan;11(1):55-9.

26. Girard S, Brough D, Lopez-Castejon G, Giles J, Rothwell NJ, Allan SM. Microglia and macrophages differentially modulate cell death after brain injury caused by oxygen-glucose deprivation in organotypic brain slices. Glia 2013 May;61(5):813-24.

27. Wang Z, Qin Z, Yuan R, Guo J, Xu S, Lv Y, Xu Y, Lu Y, Gao J, Yu F, Tang L, Zhang L, Bai J, Cui X, Zhang J, Tang J. Systemic immune-inflammation index as a prognostic marker for advanced chronic heart failure with renal dysfunction. ESC Heart Failure 2023 Feb;10(1):478-91.

28. Patti G, Di Martino G, Ricci F, Renda G, Gallina S, Hamre-fors V, Melander O, Sutton R, Engstr m G, De Caterina R, Fe-dorowski A. Platelet indices and risk of death and cardiovascular events: results from a large population-based cohort study. Thrombosis and Haemostasis 2019 Nov;119(11):1773-84.

29. Fawzy A, Anderson JA, Cowans NJ, Crim C, Wise R, Yates JC, Hansel NN. Association of platelet count with all-cause mortality and risk of cardiovascular and respiratory morbidity in stable COPD. Respiratory Research 2019 May;20(1):86.

Age-associated Features of Inflammaging in Comorbid Chronic Obstructive Pulmonary Disease and Chronic Heart Failure

L.V. Vasilieva, E.V. Gosteva, E.Yu. Suslova, K.Yu. Inshakova, and G.G. Prozorova

We examined 112 patients with comorbidity of moderate chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and chronic heart failure (CHF), the mean age was 62.6 ± 6.1 years. The control group consisted of 20 middle-aged patients without COPD and CHF. All patients underwent a complete blood count, evaluation of levels of C-reactive protein (CRP), interleukin-1ß (IL-1ß), IL-6, and tumor necrosis factor a (TNF-a). Neutrophil to lymphocyte ratio (NLR), monocyte to lymphocyte ratio (MLR), and systemic inflammation index (SlI) were calculated. It was found that in the group of middle-aged patients suffering from COPD and CHF with midrange ejection fraction (CHFmrEF) of ischemic origin, the level of IL-1ß was higher than in the control group by 34.6% (p < 0.01); IL-6 level was higher by 23.6% (p < 0.01); TNF-a - by 30.3% (p < 0.01); CRP - by 44.7% (p < 0.001). In the elderly the level of IL-1ß was higher than in the middle-aged patients by 16.7% (p < 0.05); IL-6 was higher by 14.4% (p < 0.05); TNF-a - by 19.6% (p < 0.01); CRP -by 22.4% (p < 0.01). In this study we found that in the middle-aged patients with comorbid COPD and CHFmrEF, the NLR was higher by 47.8% (p < 0.001), MLR - by 53.1% (p < 0.001), and SII - by 58.2% (p < 0.001) than in the control group. In the group of elderly patients, the NLR was 17.9% higher (p < 0.01), MLR - 21.9% (p < 0.01), and SII - 23.0% (p < 0.01) higher than in the middle-aged patients. To prove a statistical correlation between the age of patients and the presence of inflammaging, we calculated the odds ratio (OR) for the studied parameters. The OR for NLR was 2.10, for MLR - 2.06, and for SII - 5.27, which indicated a direct relationship of immune inflammation with older age in patients with comorbid COPD and CHF.

Key words: chronic obstructive pulmonary disease, heart failure, inflammaging.