СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ ХИНОЛИНОВ
METHOD OF PRODUCING SUBSTITUTED QUINOLINES

Изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения замещенных хинолинов.
Хинолин и его производные широко используются для получения ингибиторов кислотной коррозии металлов. Замещенные хинолины входят в состав высокоэффективных антималярийных, противосудорожных и антибактериальных лекарственных препаратов [1. Larsen R.D., Corley E.G., King A.O., Carrol J.D., Davis P., Verhoeven T.R., Reider P.J., Labelle M., Gaunthier J.Y., Xiang Y.B., Zamboni R.J. //J. Org. Chem. 1996, 61, 3398-3405; 2. Chen Y.-L., Fang K.-C., Sheu J.-Y., Hsu S.-L., Tzeng C.-C. //J. Med. Chem. 2001, 44, 2374-2377; 3. Roma G., Braccio M.D., Grossi G., Mattioli F., Ghia M. //Eur. J. Med. Chem. 2000, 35, 1021-1035; 4. Dube D., Blouin M., Brideau C, Chan C.-C, Desmarais S., Ethier D., Falgueyret J.P., Friesen R.W., Girard M., Girard Y., Guay J., Riendeau D., Tgari P., Young R.N. //Bioorg. Med. Chem. Lett. 1988, 8, 1255-1260; 5. Maguire M.P., Sheets K.R., McVety K., Spada A.P., Zilberstein, A. //J. Med. Chem. 1994, 37, 2129-2137].
Большинство методов получения замещенных хинолинов основано на реакциях доступного анилина и его производных с различными органическими субстратами под действием металлокомплексных катализаторов.
2
2
3
2
2
Замещенные хинолины получают реакцией анилинов с триаллиламином под действием рутенийсодержащего катализатора, активированного с помощью SnCl·2HO и PPh в среде диоксана. В качестве побочных продуктов образуются N-пропиланилин и N-аллиланилин, суммарный выход которых составляет 21%. В отсутствие SnCl·2HO выход замещенных хинолинов не превышает 4% [6. Cho C.S., Oh В.Н., Shim S.C. //Tetrahedron Lett. 1999, 40, 1499-1500].
3
Теми же авторами [7. Cho C.S., Oh В.Н., Shim S.C. //J. Heterocyclic. Chem., 1999, 36(5), 1175-1178] синтезированы алкил- и хлор-замещенные хинолины реакцией соответствующих анилинов с 3-аминопропанолом-1, 1,3-диаминопропаном под действием рутенийсодержащего катализатора, активированного PPh в среде ацетона и диоксана при температуре 180°С.
2
3
3
2
2
2
2
Анилины реагируют с хлоридом диаллилдипропиламмония в водно-диоксановой среде в присутствии каталитических количеств RuCl(PPh) и SnCl·2HO с образованием замещенных хинолинов. Предполагается, что SnCl·2HO катализирует стадию алилирования анилина [8. Cho C.S., Kim J.S., Oh В.Н., Kim T.-J., Shim S.C., Yoon N.S. //Tetrahedron. 2000, 56, 7747-7750].
В работе [9. Matsubara Y., Hirakawa S., Yamaguchi Y., Yoshiba Z-I. // Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 7670-7673] осуществлен синтез 2-метил- и 2-этил-3-метилзамещенных хинолинов и их метокси- и хлор-производных реакцией анилинов с винилэтиловым и аллилбутиловым эфиром в присутствии Pd-содержащих комплексов в среде MeCN при температуре 80°С.
2
2
Авторами [10. Nygaard R., Madsen R. //Organic & Biomolecular Chemistry, 9(2), 610-615; 2011] получены замещенные хинолины реакцией исходных анилинов с 2,3-замещенным пропандиолами-1,3 под действием рутенийсодержащего катализатора, активированного трибутилфосфином и MgBr·EtO.
Недостатки методов:
1. Необходимость применения дорогостоящих рутениевых и палладиевых катализаторов.
2. Использование труднодоступных реагентов.
В работе [11. Chaskar A., Padalkar V., Phatangare К., Langi В., Shah С.//Synt. Commun., 40(15), 2336-2340; 2010] осуществлен синтез замещенных хинолинов реакцией производных анилинов с алкилвинилкетоном в присутствии фосфор-молибденовой кислоты в среде толуола при 80°С в течение 50 мин. Выходы хинолинов составляют 87-97% и при 100°С в течение 2 ч - 82-90%.
Недостатки метода:
1. Необходимость применения труднодоступных реагентов фосформолибденовой кислоты и алкилвинилкетонов.
2. Трудности выделения целевого продукта из-за склонности к полимеризации алкилвинилкетона.
Конденсация анилина с алифатическими альдегидами при 200°C под действием комплексов Ru и Rh приводит к замещенным хинолинам с выходами 60-80% [12. Джемилев У.М., Селимов Ф.А., Хуснутдинов Р.А., Фатыхов А.А., Халилов Л.М., Толстиков Г.А. //Известия Академии наук СССР 1991, 6, 1407-1413].
Недостатки методов:
1. Необходимость применения дорогостоящих рутениевых и родиевых катализаторов.
2. Реакция протекает неселективно, наряду с хинолинами образуются 20-40% алкил- и диалкиланилины.
3. Высокая температура реакции - 200°C.
Авторами предлагается новый способ получения замещенных хинолинов, не имеющий вышеперечисленных недостатков.
Задачей предполагаемого изобретения является удешевление себестоимости конечного продукта за счет использования доступных исходных реагентов - анилина и алифатических спиртов.
6
4
2
3
2
5
3
2
2
2
3
2
5
4
3
2
4
2
2
2
2
3
2
4
2
2
Сущность способа заключается во взаимодействии замещенных анилинов XCHNH (где X=H, o(m, p)-CH, o-CH, p-OCH, o(m, p)-Cl, 3,4-Cl) со спиртами RCHCHOH (где R=H, CH, CH) и CCl в присутствии катализатора FeCl·6HO при мольном соотношении [катализатор]:[анилин]:[CCl]:[RCHCHOH]=1:100:100:200, при 140°C в течение 2 ч, полученную реакционную массу нейтрализуют, органический слой экстрагируют CHCl, отфильтровывают и отгоняют растворитель, к выделенному остатку добавляют FeCl·6HO, CCl, RCHCHOH, взятые в соотношении 1:100:200, проводят второй этап реакции при 140°C в течение 2 ч. Выходы замещенных хинолинов составляют 11-94%.
3
2
5
R=H, CH, CH
3
3
3
2
5
X=H, o-CH, m-СН, p-CH, o-CH, o-Cl, m-Cl, p-Cl, 3,4-Cl, p-OMe
Преимущества предлагаемого метода.
4
3
2
1. Доступность и дешевизна исходных реагентов - замещенного анилина, CCl, спиртов и катализатора FeCl·6HO и удешевление себестоимости и упрощение технологии.
2. Высокая селективность реакции по хинолинам и отсутствие в реакционной массе побочных продуктов - N-алкиланилинов.
3. Отсутствие побочных продуктов облегчает выделение и очистку целевых замещенных хинолинов.
4. Высокий выход замещенных хинолинов.
Предлагаемый способ поясняется примерами:
ПРИМЕР 1. Получение замещенных хинолинов
3
2
4
2
2
2
3
3
2
4
2
2
2
3
В ампулу в токе аргона загружали 6 мг (1 ммоль) FeCl·6HO, 0.2 мл (100 ммоль) замещенного анилина, 0.2 мл (100 ммоль) CCl и 200 ммоль RCHCHOH (0,25 мл EtOH, 0,32 мл н-PrOH, 0,4 мл н-BuOH). Запаянную ампулу помещали в автоклав, автоклав герметично закрывали и нагревали при 140°C в течение 2 ч (этап 1), затем автоклав охлаждали до ~20°C, ампулу вскрывали, реакционную массу нейтрализовали 10% водным раствором NaCO (перемешивание на магнитной мешалке в течение 0.5-1 часа), органический слой экстрагировали хлористым метиленом и отфильтровывали. Растворитель отгоняли, остаток помещали в ампулу и добавляли новую порцию реагентов: 6 мг (1 ммоль) FeCl·HO, 0.2 мл (100 ммоль) CCl и 200 ммоль RCHCHOH (0,25 мл EtOH, 0,32 мл н-PrOH, 0,4 мл н-BuOH). Затем запаянную ампулу помещали в автоклав, автоклав герметично закрывали и нагревали при 140°C в течение 2 ч (этап 2). После окончания реакции автоклав охлаждали до комнатной температуры, ампулу вскрывали, реакционную массу нейтрализовали 10% водным раствором NaCO (перемешивание на магнитной мешалке в течение 0.5-1 часа), органический слой экстрагировали хлористым метиленом и отфильтровывали. Растворители отгоняли, остаток перегоняли под вакуумом.
Строение полученных замещенных хинолинов (1-30) доказано методами ЯМР, масс-спектрометрии, а также сравнением с известными образцами и литературными данными.
Реакция в случае анилина (таблица 1, примеры 1-3), пара- (таблица 1, примеры 10-12, 22-27) и орто-анилинов (таблица 1, примеры 4-6, 13-18) протекает селективно с образованием только соответствующего замещенного хинолина. Следует отметить, что для мета-анилинов (таблица 1, примеры 7-9, 19-21) образуются 2 изомера, что следует из химизма реакции. К сожалению, указанные соединения имеют очень близкие физико-химические константы, что создает трудности для их выделения в индивидуальном виде, поэтому они охарактеризованы в вид смеси.
Таблица 1
Синтез замещенных хинолинов по реакции анилинов XC<sub>6</sub>H<sub>4</sub>NH<sub>2</sub> со спиртами RCH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>OH (где R=H, CH<sub>3</sub>, C<sub>2</sub>H<sub>5</sub>) под действием FeCl<sub>3</sub>·6H<sub>2</sub>O (условия: 140°C, 4 ч, CCl<sub>4</sub>, двух этапная загрузка реагентов)
№ п/п
X
R
Продукт
Выход, %
литература
1
H
H
<img file="00000010.tif" he="16" wi="31" img-content="undefined" img-format="tif" />
94
10, 11, 12
2
CH<sub>3</sub>
<img file="00000011.tif" he="16" wi="41" img-content="undefined" img-format="tif" />
87
10, 11, 12
3
C<sub>2</sub>H<sub>5</sub>
<img file="00000012.tif" he="15" wi="45" img-content="undefined" img-format="tif" />
81
10, 11, 12
4
o-CH<sub>3</sub>
H
<img file="00000013.tif" he="22" wi="32" img-content="undefined" img-format="tif" />
85
7, 8, 9, 10, 11, 12
5
CH<sub>3</sub>
<img file="00000014.tif" he="20" wi="38" img-content="undefined" img-format="tif" />
76
7, 8, 9, 10, 11, 12
6
C<sub>2</sub>H<sub>5</sub>
<img file="00000015.tif" he="22" wi="43" img-content="undefined" img-format="tif" />
64
7, 8, 9, 10, 11, 12
7
m-CH<sub>3</sub>
H
<img file="00000016.tif" he="26" wi="75" img-content="undefined" img-format="tif" />
90 (3:1)
7, 8, 9, 10, 11, 12
8
CH<sub>3</sub>
<img file="00000017.tif" he="23" wi="74" img-content="undefined" img-format="tif" />
82 (3:1)
7, 8, 9, 10, 11, 12
9
C<sub>2</sub>H<sub>5</sub>
<img file="00000018.tif" he="18" wi="74" img-content="undefined" img-format="tif" />
81 (4:1)
7, 8, 9, 10, 11, 12
10
p-CH<sub>3</sub>
H
<img file="00000019.tif" he="18" wi="41" img-content="undefined" img-format="tif" />
94
7, 8, 9, 10, 11, 12
11
CH<sub>3</sub>
<img file="00000020.tif" he="17" wi="48" img-content="undefined" img-format="tif" />
91
7, 8, 9, 10, 11, 12
12
C<sub>2</sub>H<sub>5</sub>
<img file="00000021.tif" he="16" wi="50" img-content="undefined" img-format="tif" />
82
7, 8, 9, 10, 11, 12
13
o-C<sub>2</sub>H<sub>5</sub>
H
<img file="00000022.tif" he="26" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
92
7, 8, 9, 10, 11, 12
14
CH<sub>3</sub>
<img file="00000023.tif" he="26" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
80
7, 8, 9, 10, 11, 12
15
C<sub>2</sub>H<sub>5</sub>
<img file="00000024.tif" he="26" wi="45" img-content="undefined" img-format="tif" />
65
7, 8, 9, 10, 11, 12
16
o-Cl
H
<img file="00000025.tif" he="24" wi="32" img-content="undefined" img-format="tif" />
64
10
17
CH<sub>3</sub>
<img file="00000026.tif" he="24" wi="38" img-content="undefined" img-format="tif" />
70
10
18
C<sub>2</sub>H<sub>5</sub>
<img file="00000027.tif" he="24" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />
72
10
19
m-Cl
H
<img file="00000028.tif" he="23" wi="73" img-content="undefined" img-format="tif" />
78 (1:6)
11
20
CH<sub>3</sub>
<img file="00000029.tif" he="23" wi="74" img-content="undefined" img-format="tif" />
77 (1:5)
11
21
C<sub>2</sub>H<sub>5</sub>
<img file="00000030.tif" he="21" wi="74" img-content="undefined" img-format="tif" />
85 (1:4)
11
22
p-Cl
H
<img file="00000031.tif" he="18" wi="44" img-content="undefined" img-format="tif" />
70
8, 10, 11, 12
23
CH<sub>3</sub>
<img file="00000032.tif" he="18" wi="49" img-content="undefined" img-format="tif" />
82
8, 10, 11, 12
24
C<sub>2</sub>H<sub>5</sub>
<img file="00000033.tif" he="17" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
89
8, 10, 11, 12
25
p-OMe
H
<img file="00000034.tif" he="18" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />
94
8, 10, 11, 12
26
CH<sub>3</sub>
<img file="00000035.tif" he="18" wi="56" img-content="undefined" img-format="tif" />
91
8, 10, 11, 12
27
C<sub>2</sub>H<sub>5</sub>
<img file="00000036.tif" he="16" wi="56" img-content="undefined" img-format="tif" />
83
8, 10, 11, 12
28
3,4-Cl
H
<img file="00000037.tif" he="24" wi="74" img-content="undefined" img-format="tif" />
82 (1:1)
10
29
CH<sub>3</sub>
<img file="00000038.tif" he="23" wi="75" img-content="undefined" img-format="tif" />
70 (1:2)
10
30
C<sub>2</sub>H<sub>5</sub>
<img file="00000039.tif" he="20" wi="73" img-content="undefined" img-format="tif" />
65 (1:2)
10