Роль почки в регуляции суточных ритмов организма

© В.М.Брюханов, А.Я.Зверева, 2010 УДК 611.611:612.76

В.М. Брюханов1, А.Я. Зверева1

РОЛЬ ПОЧКИ В РЕГУЛЯЦИИ СУТОЧНЫХ РИТМОВ ОРГАНИЗМА V.M. Bryukhanov, A.J. Zvereva

THE KIDNEY ROLE IN REGULATION OF CIRCADE RITHMS OF THE ORGANISM

1 Кафедра фармакологии Алтайского государственного медицинского университета, г. Барнаул, Россия

РЕФЕРАТ

Обзор литературы касается организации циркадианных ритмов организма и места почки в их регуляции. Приводится описание центрального пейсмекера (супрахиазматические ядра гипоталамуса) и его взаимодействия с периферическими осцилляторами, в том числе - с почкой. Рассматриваются суточные флюктуации экскреторной функции почек, скорости клубочковой фильтрации и канальцевой реабсорбции. Обсуждаются современные взгляды на обеспечение циркадианных ритмов почечной функции в контексте последних достижений молекулярной биологии и генетики.

Ключевые слова: циркадианные ритмы, функция почек. ABSTRACT

Review of the literature concerns the organization of circadian rhythms and the place of kidney in their regulation. The description of the central pacemaker (the suprachiasmatic nucleus of the hypothalamus) and its interaction with the peripheral oscillators, including - the kidney is discussed. The daily fluctuations of excretory kidney function, the velocity of glomerular filtration and tubular reabsorption are viewed. The modern views on the provision of circadian rhythms of renal function in the context of recent achievements in molecular biology and genetics are discussed.

Key words: circadian rhythm, kidney function.

Одним из важнейших достижений эволюции является ритмичность жизненных процессов. На протяжении всей жизни организм существует в условиях ритмических колебаний, которые характеризуются различной периодичностью и частотой от нескольких секунд (ритмы мозга, сердца, дыхания) до недельных, месячных и многолетних, как это часто происходит с обменными и эндокринными процессами [1]. Однако наиболее ярко проявляющимися и обеспечивающими такие жизненно важные процессы, как цикл сон-бодрствование, ритмические колебания артериального давления, температуры тела, секреции гормонов, почечного кровотока, почечной экскреции электролитов, являются суточные или циркадианные (циркадные) ритмы. Термин «циркадианный» произошел от латинского «circa diem» и обозначает «около суток». Эти ритмы напрямую связаны с 24-часовым солнечным циклом, часть которого мы находимся в контакте с окружающим миром в течение дневного времени, а затем уходим от него во время ночного сна. По сути дела, в течение этого периода времени организм поочередно пребывает в ката-болическом и анаболическом состояниях. А эти

Брюханов В.М. 656038, г. Барнаул, пр. Ленина, д.40; Алтайский медицинский университет, кафедра фармакологии. Тел.: (3852) 36-61-13, E-mail: zver@asmu.ru

глобальные изменения управляются суточными циклами различных эндокринных воздействий, обеспечиваемыми соответствующими временными программами деятельности сердечно-сосудистой системы, клеточного роста, почечной фильтрации, мобилизации питательных веществ, метаболизма ксенобиотиков и другими [2-4].

История хронобиологических исследований насчитывает примерно 50 лет. И уже вскоре после начала экспериментального изучения проблемы организации циркадианных ритмов выяснилось, что они не являются простым отражением 24-часового вращения Земли вокруг своей оси. Ключевой находкой стало установление факта, что когда растения, экспериментальные животные или люди находятся в изоляции от прямого контакта с солнечным светом или социальной средой, суточные ритмы не дезорганизуются и не исчезают, а продолжаются с достаточной точностью на протяжении недель и месяцев, сохраняясь даже в условиях клеточной культуры [5-7]. Второй характерной чертой циркадианных ритмов является то, что временные циклы поддерживаются с периодичностью близкой, но не абсолютно равной 24 ч. Если бы ритмы управлялись исключительно внешними стимулами, они должны были бы поддерживаться с периодичностью, равной величине суток. Однако

эта кажущаяся погрешность является важной чертой циркадианной ритмичности, поскольку позволяет внутренним часам организма иметь потенциальную возможность приспособиться к постоянно изменяющемуся циклу свет-темнота окружающей среды. И наконец, третьей особенностью цирка-дианных ритмов является их способность синхронизироваться с нарушенными (измененными) временными факторами окружающей среды. Если, например, произошел сдвиг этих факторов во время хорошо всем знакомого перемещения через часовые пояса, суточные ритмы довольно быстро приспосабливаются к новым условиям [8]. Приведенные данные убедительно демонстрируют наличие внутренних циркадианных часов, своеобразной самоподдерживающейся биологической системы. В обычных условиях эти биологические часы синхронизированы с окружающим миром в основном через световые циклы и социальные условия [4, 9, 10]. Биологический смысл этих часов заключается в их адаптационной роли, в том, что они позволяют предвидеть, а значит подготовиться к вызовам и испытаниям дня и ночи. Эта предварительная адаптация позволяет всему организму функционировать более эффективно [3, 11, 12].

Устройство центрального пейсмекера

Сегодня известно, что у млекопитающих главный пейсмекер, задающий циркадианную ритмичность, локализован в парных супрахиазматических ядрах (СХЯ), располагающихся в основании гипоталамуса над оптическим перекрестом с обеих сторон третьего желудочка мозга. Эти парные кластеры состоят из 10-16 тыс. ГАМК-ергических нейронов и подразделяются на вентролатеральный и дорсомедиальный регионы. Установлено, что нейроны вентролатерального региона экспрессиру-ют вазоактивный кишечный пептид (VIP), а также гастрин-рилизинг пептид и получают прямую иннервацию из сетчатки глаза и ствола мозга. Дор-сомедиальный регион СХЯ содержит клетки, позитивные в отношении аргинин вазопрессина и со-матостатина [13-17]. Роль СХЯ как центрального водителя ритма была сформулирована благодаря следующим результатам. Во-первых, повреждение СХЯ приводило к нарушению и подавлению цир-кадианных ритмов у грызунов [15, 18-20]. Во-вторых, трансплантация таким животным нейронов СХЯ здоровых особей или плодов обеспечивала восстановление некоторых нарушенных циркади-анных ритмов [21-23]. В-третьих, показано, что электрофизиологические свойства клеток СХЯ, их метаболизм и генная экспрессия проявляют спон-

танную циркадианную ритмичность как in vivo, так и в изолированной культуре. Примечательно, что даже отдельные нейроны СХЯ в рассеянной культуре сохраняют свойства эффективного осциллятора [6, 24-30].

Как работает центральный пейсмекер

Для нормального функционирования нейроны супрахиазматических ядер имеют ряд афферентных входов, благодаря чему получают информацию о состоянии окружающей среды, а через эфферентные выходы управляют физиологическими ритмами. Важнейшую роль при этом играет синхронизация функционального состояния организма с циклом день-ночь. И здесь основное значение имеет связь СХЯ с нейронами сетчатки глаза посредством ретиногипоталамического тракта. В последние годы установлено, что рецепторную функцию здесь выполняют не только (и не столько) известные фотопигменты, вырабатываемые в палочках и колбочках (хотя роль MW-опсина все же предполагается), сколько недавно идентифицированный новый фотопигмент меланопсин, вырабатываемый в ганглиозных клетках сетчатки, имеющих прямую проекцию в СХЯ [31-33]. При этом, по-видимому, экспрессия MW-опсина преобладает при воздействии света с длиной волны более 490 нм, а меланопсина - менее 490 нм [34-35]. Пришедшие афферентные импульсы запускают в нейронах СХЯ сигнальный каскад, который, воздействуя на генную экспрессию, стимулирует функциональную активность нейронов [36, 37]. Показано, что у мышей, лишенных палочек, колбочек и меланопсина, полностью теряется циркадианная ритмичность организма [38, 39]. Нейротрансмит-тером при передаче возбуждения с аксонов рети-ногипоталамического тракта на нейроны СХЯ является глутамат. Выделяясь на окончаниях рети-нальных терминалей, он стимулирует NMDA-рецепторы, что обеспечивает запуск в нейронах кальций-зависимого сигнального каскада с активацией NO-синтетазы и MAP-киназ. Это, в свою очередь, обусловливает фосфорилирование протеина CREB, который активирует в клетках СХЯ транскрипцию часовых генов [4, 40-42]. По всей вероятности, описанный механизм в начале приводит к активации вентролатеральных нейронов, а затем благодаря высокому уровню синхронизации возбуждение волнообразно распространяется на дорсальные и медиальные ядра. Механизм этой синхронизации не ясен. Не исключено, что ведущая роль в процессе синхронизации клеток СХЯ принадлежит вазоактивному кишечному пеп-

тиду и другим пептидам, вырабатываемым вент-ролатеральными нейронами. По крайней мере, у мышей, лишенных VIP или рецепторов, чувствительных к этому нейропептиду, межнейрональная синхронизация теряется [43]. Существенное значение, вероятно, имеет и то, что большинство нейронов СХЯ независимо от их локализации являются ГАМК-ергическими, причем ГАМК идентифицирована в тех же клеточных элементах, что и пептиды [1, 44, 45].

Следует отметить, что описываемый механизм синхронизации центрального пейсмекера срабатывает лишь в ночное время, когда нейроны СХЯ находятся в состоянии покоя. В светлый же период, когда световые импульсы поступают на фоне высокой активности ядер, этот ответ не является эффективным [4, 10].

Важно подчеркнуть, что в процессе передачи светового сигнала к СХЯ принимают участие не только отмеченные выше трансмиттеры. Установлено, что световой вход в клетки центрального пей-смекера модулируется рядом пептидов ретиноги-поталамического тракта, в частности, субстанцией P и гипофизарным, активирующим аденилатцикла-зу пептидом, а также серотонином из восходящих аксонов нейронов шва среднего мозга. Отмечается и роль нейропептида Y в эфферентных волокнах геникуло-гипоталамического тракта [1, 46-49].

Кроме того, по-видимому, существуют механизмы синхронизации пейсмекера помимо описанного выше светового раздражителя. Они проявляются, как правило, в условиях длительной изоляции от воздействия природного света, в результате особых социальных условий, при длительном приеме некоторых медикаментов и пока практически не исследованы.

Эфферентные проекции супрахиазматических ядер весьма многочисленны, что обеспечивает многообразие выходов центрального пейсмекера и за счет этого - широкое воздействие на цирка-дианные ритмы многих функций организма. При этом выходы из СХЯ могут реализовываться посредством прямой связи с эффекторными клетками через синаптическую передачу и секрецию гормонов, а также непрямой - через ритмическую регуляцию поведения. Значительная часть эффе-рентов СХЯ проецируется на близлежащие отделы гипоталамуса: субпаравентрикулярную зону, паравентрикулярные ядра и дорсомедиальный гипоталамус. Это обеспечивает циркадианное влияние на процессы, управляемые данными образованиями [2, 50-52]. Так, через медиобазальное ядро индуцируется прямое воздействие на функционирование оси гипоталамус-гипофиз-надпочеч-

ники. Благодаря обширным связям с дорсомеди-альным гипоталамусом осуществляется влияние СХЯ на центры сна и пробуждения, а также центры вегетативной нервной системы. Таким образом, подавляющее большинство внутренних органов получают зависимый от СХЯ контроль за суточными колебаниями через симпатическую и парасимпатическую иннервацию [52].

Особый интерес в контексте обеспечения синхронизации циркадианных ритмов представляет связь СХЯ с шишковидной железой (эпифизом) и выработкой мелатонина, важного регулятора разнообразных ритмов у многих живых организмов и эффективности сна у человека [53-56]. Анатомо-физиологические связи СХЯ и эпифиза, этапы синтеза мелатонина, а также механизмы регуляции этого процесса исчерпывающе описаны в известной монографии Э.Б. Арушаняна [1] и детализированы в ряде последующих работ [57-60].

Молекулярная генетика циркадианных ритмов

Углубленное изучение функционирования цир-кадианных часов было основано на предположении о циклических изменениях экспрессии особых генов, как возможного механизма, лежащего в основе деятельности центрального пейсмекера. Эта гипотеза была подкреплена регистрацией факта, согласно которому у многих живых организмов экспрессия некоторых генов и продукция кодируемых ими протеинов были необходимы для нормальной функции биологических часов.

На рубеже 70-х годов ХХ столетия были получены первые свидетельства того, что суточные ритмы у плодовой мушки дрозофилы определяются наличием определенного гена, мутации которого нарушают функционирование циркадианных часов [61]. Через несколько лет этот ген был идентифицирован и получил название «Period» (Per), поскольку его дефект приводил к нарушению протяженности периода циркадианной ритмичности [62]. Впоследствии у дрозофилы были выявлены, клонированы и секвенированы и другие гены, мутации которых изменяют продолжительность указанного периода или обусловливают потерю суточной ритмичности. Они получили название генов циркадианных часов или часовых генов [63-67]. Одновременно началась работа по определению часовых генов млекопитающих (в основном мышей) и выяснению их роли. Были идентифицированы три гена семейства Period (mPer 1, mPer 2 и mPer 3), два гена семейства Cryptochrome (mCry 1и mCry 2), а также гены Clock, Bmal1 и CKI. Кро-

ме того, ряд дополнительных часовых генов сегодня находятся в процессе изучения [8, 65, 6873]. В основном отмеченные гены экспрессируют-ся в нейронах супрахиазматических ядер. Функциональная роль кандидатных часовых генов исследуется, главным образом, с помощью точечных мутаций и делеций у мышей и хомяков. Потеря или мутация одного из генов приводит, как правило, к изменению продолжительности, замедлению или немедленному исчезновению циркадианной ритмичности [74]. Однако иногда мутация одного из часовых генов может и не вызвать существенных нарушений ритмичности, вероятно, из-за того, что каждый из них обладает своеобразным функциональным запасом (излишком) и взаимозаменяемостью, перекрывая недостаток другого. И лишь при наличии мутации двух часовых генов животное немедленно теряет ритмичность [73, 75-78].

Как же функционируют обозначенные часовые гены? Как они обеспечивают приспособление организма к циркадианным колебаниям? Вопросы эти до конца не выяснены. Однако экспрессионный анализ с использованием мутаций часовых генов позволил предложить модель сложной ауторегуля-торной молекулярно-генетической системы, важная роль в которой отводится механизмам положительной и отрицательной обратной связи, благодаря чему белковые продукты часовых генов способны регулировать свою собственную транскрипцию [73, 79]. Согласно этой модели с началом циркадианных суток в нейронах СХЯ начинается процесс накопления генов семейств Per и Cry, который длится несколько часов и имеет несколько пиков. У позвоночных этот процесс индуцируется активирующим влиянием гетеродимерных комплексов протеинов CLOCK и BMAL1 путем их воздействия на регуляторные E-box последовательности промоутерных регионов вышеупомянутых мишеневых генов Per и Cry. Накопившиеся к концу циркадианного дня протеины PER и CRY взаимодействуют с гетеродимерами CLOCK/BMAL1, ингибируя их транскрипционную активность и затормаживая таким образом, вплоть до полного выключения, транскрипцию своих собственных генов. Этот действующий по принципу отрицательной обратной связи процесс модулируется рядом дополнительных механизмов, привносящих, по-видимому, стабильность и точность в обеспечение временных циклов. К таким добавочным механизмам относятся факторы, управляющие ритмичностью экспрессии гена Bmall, в виде его активатора и репрессора, в качестве которых выступают протеины RORA и REV-ERB6 соответственно. Эти протеины воздействуют на экспрессию гена Bmall

через рецептор RORE регуляторной последовательности его промоутера [3, 4, 80-85]. Кроме того, существует и посттрансляционная регуляция, которая обеспечивается способностью ряда киназ фосфорилировать часовые протеины, изменяя посредством этого их стабильность, ядерную локализацию или транскрипционную активность [86]. Так, казеиновая киназа I (CKI) фосфорилирует протеины PER, влияя на их стабильность, что отражается на количестве протеинов, транспортируемых в ядро [73]. А у хомяков мутация гена, кодирующего этот энзим, нарушает процесс фосфорилирования протеинов PER, что ведет к их повышенной проте-осомальной деградации и исчезновению из клеток СХЯ. В результате этого у хомяков установился 20-часовой циркадианный ритм поведенческой и гормональной активности [87-89].

Осцилляторы периферических органов

Вскоре после определения супрахиазматическиз ядер как центрального пейсмекера и открытия часовых генов экспрессия последних была выявлена в большинстве тканей. Причем оказалось, что вплоть до 10% генов периферических органов следуют паттерну циркадианной экспрессии [90-92]. Первоначальная точка зрения, согласно которой суточные циклы периферических тканей пассивно управляются эфферентными сигналами из СХЯ, вскоре была опровергнута. Выяснилось, например, что фибробласты млекопитающих продолжают демонстрировать циркадианные циклы часовых генов в клеточной культуре [93, 94]. Было также показано, что культивируемые клетки печени, сердца, почки, скелетной мышцы, лишенные контроля со стороны СХЯ, некоторое время сохраняют суточные колебания [95]. А изменение экспрессии часового гена Per в периферических тканях нарушает циркадианный ритм секреции глюкокортико-идов надпочечниками без влияния центрального пейсмекера [96]. Установлено, что в печени, например, осцилляция около 90% генов, экспрессия которых подчиняется циркадианным ритмам, зависит от функционирования локальных периферических часов [97, 98].

Каковы же взаимоотношения центрального и периферических пейсмекеров и в чем состоит их биологическая целесообразность? К примеру, с одной стороны, показано, что специфическое разрушение печеночных часов полностью подавляет циркадианную транскрипцию большинства часовых генов печени, иллюстрируя важность периферического пейсмекера для регуляции суточных колебаний транскрипции [97]. Оказалось также, что

локальные часы надпочечников способны упразднять влияние СХЯ на эти органы, осуществляемое с помощью адренокортикотропного гормона гипофиза [99]. С другой стороны - удаление супрахи-азматических ядер полностью прекращало печеночные циркадианные осцилляции [100]. Интересно, что клеточные культуры разных органов, полученные от одних и тех же животных с разрушенными СХЯ, проявляли ритмическую экспрессию часовых генов, абсолютно не синхронизированную друг с другом [101]. Исходя из вышеизложенного, точку зрения на взаимоотношения центральных и периферических циркадианных часов сегодня можно сформулировать следующим образом. Данные пейсмекеры образуют иерархическую ось, в которой автономные клеточные осцилляторы, распределенные между органами и тканями, синхронизируются благодаря зависимым от супрахиазматических ядер стимулам, и эта синхронизация обеспечивает слаженное функционирование различных метаболических систем организма [4].

Особую роль в описанном процессе синхронизации, по-видимому, играют гормоны коры надпочечников [85, 102, 103]. Свидетельства ритмической экспрессии часовых генов в коре надпочечников получены у мышей, крыс и обезьян [99, 104-109]. Кроме того, недавно была продемонстрирована экспрессия часовых генов в коре надпочечников in vitro [110]. Важно отметить, что локализованный здесь периферический пейсмекер получает информацию из центральных биологических часов двумя путями: через гипофизарную секрецию АКТГ, которая находится под контролем супрахи-азматических ядер, и идентифицированный нейро-нальный путь между СХЯ и надпочечниками [111]. Свет быстро стимулирует в коре надпочечников стероидогенез и выделение глюко- и минералокор-тикоидов, которые, в свою очередь, транзиторно изменяют экспрессию часовых генов в печени, почках и сердце, а также влияют на суточные ритмы выделения серотонина из нейронов шва среднего мозга [96, 105, 112].

Почка как периферический пейсмекер

Суточные колебания объема выделяемой мочи были замечены более 150 лет назад [113]. Клиницисты обнаружили, что у людей экскреция мочи достигает максимума с 600 до 1200, постепенно снижается в послеобеденный период и становится наименьшей ночью с 2400 до 600. Вскоре было установлено, что параллельно диурезу возникают суточные колебания экскреции ионов натрия, калия и хлора. Выраженные суточные флюктуации

оказались характерными также для выделения с мочой кальция, фосфатов, сульфатов, уратов, кре-атинина, мочевины, аммония, брадикинина, кал-ликреина, титруемой кислотности, осмолярности мочи с преобладанием дневных показателей над ночными [114-123].

Оказалось, что хотя суточные флюктуации почечной экскреции явно синхронизированы с цирка-дианными ритмами поведенческой активности, приема пищи и жидкости, они длительно сохранялись в экспериментальных условиях, при которых такие внешние факторы, как потребление пищи, положение тела или сон, поддерживались на постоянном уровне или искусственно изменялись не цир-кадианным способом [124]. Эти результаты показывают, что в дополнение к таким внешним для почки стимулам, каковыми являются выброс гормонов, локомоторная активность, потребление пищи и воды, суточные ритмы почечной экскреции контролируются с помощью «самозаводящихся» внутренних почечных часов.

Следует отметить, что интерес клиницистов к суточным колебаниям экскреторной функции почек далеко не случаен. Существуют предположения, согласно которым дисфункция ритмов почечной экскреции является вероятной причиной ряда серьезных заболеваний человека. Давно известна связь циркадианных ритмов мочеотделения и гипертонической болезни, а также других заболеваний сердечно-сосудистой системы [125-127].

У пациентов с нефротическим синдромом и с гипотиреозом часто наблюдаются нарушения суточного ритма экскреции натрия [128, 129]. Появились также сведения о том, что нарушения цир-кадианных ритмов почечного транспорта кальция и реабсорбции воды коррелируют с развитием остеопороза и ночной полиурии соответственно [98, 130-133].

Установление факта циркадианных колебаний фунции почек обусловило, как это часто бывает, появление значительного количества экспериментальных исследований, направленных на выяснение механизмов наблюдаемых эффектов. Отметим, что наибольший вклад в понимание функционирования биологических часов в целом и почечных периферических пейсмекеров в частности внесли данные двух последних десятилетий, основнные на достижениях молекулярной биологии.

Здесь следует подчеркнуть, что многие исследования в этом направлении проведены на грызунах (мыши, крысы, хомяки), ведущих активный образ жизни в ночное время, т.е. имеющих обратный суточный ритм в сравнении с человеком и так называемыми дневными животными, пик активно-

сти которых приходится на дневные часы. Естественно, что суточные осцилляции у этих двух групп млекопитающих существенно, а зачастую диаметрально отличаются, и эти различия в организации суточных биоритмов у «дневных» и «ночных» животных являются одной из самых интригующих и не до конца понятных проблем хронобиологии, которой посвящены специальные исследования [102, 134]. Нам же пока следует, по-видимому, принимать эти отличия в расчет при оценке и интерпретации рассматриваемых результатов.

В экспериментах на 50 крысах-самцах оказалось, что экскреторная функция почек в ночное время более чем на 40% превосходила таковую в дневные часы [135]. При этом фиксировался рост клиренсов креатинина и мочевины, что позволило связать обнаруженные циркадианные колебания с параллельными однонаправленными изменениями скорости клубочковой фильтрации (СКФ) и почечного кровотока [136-140]. В то же время, не было выявлено подобного параллелизма циркадианных ритмов потребления жидкости и пищи с суточными колебаниями экскреторной функции почек [141145].

Следующий этап исследований касался проблемы регуляции циркадианных почечных ритмов. И здесь на первый план вышли вопросы стабильности экскреторной функции почек в условиях изменения нормального светового режима и способности почек адаптироваться к новым условиям существования. Оказалось, что изменение обычного режима освещенности (12 ч свет: 12 ч темнота) на длительное пребывание грызунов в условиях постоянной темноты не вызывало существенных изменений циркадианной ритмичности, хотя иногда несколько ослабляло амплитуду циркадианных колебаний [146-148]. В любом случае у ночных животных длительное пребывание в темноте не вызывает серьезных десинхронизирующих воздействий, и ритмическая деятельность организма быстро и полностью восстанавливается после возвращения в режим нормального светового режима [149, 150].

Принципиально иной десинхронизирующий эффект оказывает на ночных грызунов длительное нахождение в условиях постоянного светового режима. В продолжительном эксперименте с использованием большого количества животных показано, что пребывание крыс на свету, начиная с 25-го дня после рождения и вплоть до естественной смерти, существенно укорачивало продолжительность жизни, способствуя развитию метаболического синдрома и спонтанного туморогенеза, в сравне-

нии с крысами, находившимися в условиях нормального режима свет-темнота [151]. При этом возникает угроза десинхронизации многих суточных ритмов, вплоть до полного прекращения нормального функционирования пейсмекеров [143, 152]. Интересно, что восстановление нормальной ритмичности может происходить не только при возвращении нормального светового режима, но и при помещении таких животных в условия постоянной темноты [149].

Возвращаясь к функции почек, отметим, что у крыс, длительное время пребывавших на свету, развивался десинхроноз циркадианных ритмов экскреции [148, 153-155]. В наших экспериментах десинхроноз, возникший в результате 7-суточного непрерывного нахождения крыс в условиях постоянного освещения или в результате замены «субъективного дня» на «субъективную ночь», выразился в 10-кратном увеличении суточной экскреции ионов натрия [146]. По-видимому, этот достаточно неожиданный результат был обусловлен стрессовым влиянием постоянного освещения на организм ночных животных. И здесь, как нам представляется, определенное значение в развитии обнаруженной десинхронизации циркадианного ритма экскреции натрия играет ось гипоталамус-гипофиз-надпочечники. С одной стороны, хорошо известна роль этой оси в обеспечении реакции организма на стресс. С другой стороны - значимость оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники существенно возрастает в контексте описанного выше пейсмекерного механизма регулирования суточной ритмичности [85, 156, 157]. Повышение экскреции при длительном воздействии света может иметь несколько объяснений. Во-первых, это может зависеть от уменьшения плазменной концентрации альдостерона, основного гормона, обеспечивающего реабсорбцию в дистальном нефро-не. Хорошо известно, что уровень альдостерона в крови подвергается суточным колебаниям с акро-фазой у крыс в ночное время и минимальными значениями в дневные часы [158, 159]. Можно предположить, что длительное воздействие света обусловило супрессию плазменной концентрации альдостерона с последующим ослаблением ка-нальцевой реабсорбции натрия. Во-вторых, повышение экскреции могло быть обусловлено стрессовым воздействием света, которое реализовалось в натрийуретическом эффекте глюкокор-тикоидных гормонов. И для такого предположения имеются основания. Так, установлено, что различные стрессовые воздействия, в том числе гипокинезия в результате принудительного ограничения локомоторной активности, воздействие низкой тем-

пературы, условий космического полета вызывают у крыс выраженную натрийуретическую реакцию без изменений активности ренина и концентрации альдостерона в плазме крови [160-162]. В условиях же развившейся стрессовой реакции повышенная стимуляция глюкокортикоидных рецепторов, как было показано, обусловливает усиление экскреции натрия с мочой [163-166], а такие специфические агонисты глюкокортикоидов, как дек-саметазон или Яи 28362, увеличивают выделение

из организма [163, 167-169].

В то же время, имеются сведения о том, что адреналэктомия не смогла существенно изменить суточные ритмы экскреторной функцию почек у крыс [170, 171]. Эти данные заставляют поддержать предположение N. Мап88а1-Агуу и Р. Mormede о том, что в этих условиях и при отсутствии надпочечников сохраняются пути кортикостероидной трансдукции [172].

Не исключено, что определенную роль в регуляции циркадианных колебаний почечной функции играет гормон шишковидной железы мелатонин. Хорошо известно, что этот гормон, вырабатываемый в ночное время, имеет важное значение в обеспечении нормальных сезонных репродуктивных циклов, уровня пролактина, потребления пищи, активности иммунной системы у многих видов млекопитающих и птиц [57-60]. У человека и других дневных млекопитающих мелатонин обеспечивает индукцию нормального сна. Гораздо сложнее обстоит дело с физиологической функцией этого гормона у ночных млекопитающих. Дело в том, что паттерн его суточной активности у дневных и ночных животных сходен, а акрофаза достигается в ночное время. Как это совместить с пиком активности в этот период времени у ночных животных? Этот вопрос пока до конца не выяснен, хотя по предположению Э.Б. Арушаняна у ночных животных мелатонин способен проявлять активирующие свойства [1, 173].

Относительно почек отметим, что у хомяков под влиянием мелатонина было зафиксировано снижение мочевой концентрации ионов натрия, калия и осмолярности мочи, а у овец - регулирующее воздействие на скорость клубочковой фильтрации [174, 175]. В экспериментах на крысах уровень мелатонина в плазме крови четко коррелировал с суточными ритмами поведения, а также потребления пищи и воды. Инверсия же светового режима приводила к нарушению циркадианной ритмичности в условиях «субъективной ночи», что происходило параллельно с падением уровня мелатонина в плазме крови [150]. Применение в аналогичных условиях экзогенного мелатонина частично восста-

навливало синхронизацию циркадианных ритмов, увеличивая на фоне «субъективной ночи» уровень мочеотделения и скорость клубочковой фильтрации у крыс [176]. В других экспериментах этих же украинских исследователей из Черновицкого национального университета им. Ю. Федьковича, предпринимающих в последние годы значительные усилия по выяснению механизмов циркадианной регуляции функции почек, введение экзогенного мелатонина усиливало экскрецию у крыс, особенно при введении в ночное время [155]. Примечательно, что при этом экскреция с мочой эндогенного креатинина, служившего мерой клубочковой фильтрации, существенно возрастала. Однако на динамику суточных ритмов почечной функции экзогенный мелатонин в этих экспериментах не повлиял.

В поисках механизма воздействия мелатонина на почки были использованы монослои клеток почки собаки Madin-Darby (МБСК), транспортирующие воду, с определением микроворсинчатой организации клеток и уровня активности протеинкиназы С (РКС). Мелатонин в наномолярных концентрациях циклически увеличивал на 50% образование в клетках пузырьков с сопутствующим уменьшением трансэпителиального электрического сопротивления. Параллельно в клетках, окружающих пузырьки, наблюдалось увеличение и утолщение волокон цитоскелета. И лишь предварительное воздействие ингибиторов №+, К+-АТФазы или РКС блокировало образование вышеупомянутых пузырьков [177]. Эти наблюдения позволили авторам сделать вывод, согласно которому мелатонин циклически модифицирует трансэпителиальную проницаемость в почечных клетках посредством активации пртеинкиназы С и реорганизации микроворсинок, поддерживая гипотезу о том, что ме-латонин синхронизирует суточные ритмы организма через циклическую перестройку цитоскелета.

Очевидно, такое влияние мелатонина реализуется через стимулирование специфических Ме11а-рецепторов, аналогичных таковым, клонированным из мозга человека. Эти рецепторы с помощью специфических антител были обнаружены на базола-теральной мембране начальных отделов проксимальных канальцев коры почек морских свинок и в меньшей степени - в клубочках. Они представляют собой протеины 37 Юа, сцепленные с Оьбел-ками, и, по-видимому, играют значительную роль в реализации почечных эффектов мелатонина [178].

Определенный интерес представляют эксперименты по изучению возможной роли дофамина в обеспечении ритмичности почечной функции. Тем более, что появились сведенияи об угнетающем

влиянии дофамина на синтез и высвобождение мелатонина в клетках сетчатки [179, 180]. В опытах на крысах синемет, увеличивающий содержание дофамина в структурах мозга, четко ослаблял экскреторную функцию почек, а блокатор дофаминовых рецепторов амисульприд оказывал противоположное действие. Введение на этом фоне мела-тонина нивелировало почечные эффекты дофамина, особенно в дневное время [155, 181]. Однако существенных изменений суточных осцилляций функции почек при этом выявлено не было, что заставляет искать иные пути их нейроэндокринной регуляции. Не удалось также повлиять на суточную ритмичность экскреторной функции почек, воздействуя на симпатическую иинервацию. Применение селективных блокаторов различных типов адренорецепторов, усиливая или ослабляя диурез и экскрецию эндогенного креатинина, тем не менее, не смогло изменить течение циркадианных почечных ритмов у крыс. И лишь с помощью хлор-промазина, известного тотального ингибитора ретикулярной формации, удалось нарушить характерный циркадианный ритм функции почек [182].

Как уже упоминалось, важным нейротрансмит-тером, принимающим участие в функционировании циркадианной системы, является серотонин, модулирующий проведение поведенческих сигналов к СХЯ от нейронов шва среднего мозга [183]. Активация серотониновых рецепторов, индуцированная введением агонистов серотонина во время «субъективного дня», вызывает, как правило, фазовое ускорение циркадианных часов у ночных грызунов с более слабым эффектом при применении в период «субъективной ночи» [184, 185]. Введение экзогенного серотонина в середине «субъективного дня» крысам, длительно находившимся в темноте, вызывало депрессию, а в середине «субъективной ночи» - активацию экскреторной функции почек. При постоянном же освещении серотонин, будучи введенным как в дневные, так и в ночные часы, стимулировал функциональное состояние нефрона [148]. Столь неоднозначное действие се-ротонина, как и других вышеотмеченных трансмиттеров, в отношении почечной функции указывает на необходимость дальнейших исследований в этом направлении.

Циркадианные колебания клубочковых и канальцевых процессов в нефроне

Факт суточных колебаний скорости клубочко-вой фильтрации (СКФ) известен давно. Измерение с помощью инулина СКФ у здоровых людей в условиях постельного режима и стандартного ритма

приема пищи показало наличие у всех испытуемых четких циркадианных флюктуаций. Максимальная фильтрация при этом фиксировалась в дневное время, составляя в среднем 122 мл/мин, минимальная, на уровне 86 мл/мин - в ночные часы. Относительная амплитуда составила 33% [186]. Примечательно, что измеренный по клиренсу пара-аминогиппуровой кислоты эффективный почечный плазмоток колебался на протяжении суток со сходной относительной амплитудой, хотя и был несколько сдвинут по фазе. Циркадианные колебания объема мочи, экскреции альбумина и бета 2-микроглобулина, определенные в этом же исследовании, примерно соответствовали ритму СКФ, а канальцевая реабсорбция, рассчитанная как процент от фильтрационной нагрузки, имела обратные значения. Весьма интересные сведения были получены при обследовании пациентов с трансплантированной почкой, которую на протяжении 6 мес после пересадки можно рассматривать как орган, лишенный иннервации [187]. Оказалось, что у 6 из 7 пациентов через 4-7 мес после успешной трансплантации почки, как и у 10 здоровых добровольцев, наблюдались четкие суточные колебания СКФ с максимумом в дневное время (45-82 мл/мин), минимумом ночью (36-70 мл/мин) и средней относительной амплитудой 21% (10-41%). Заметим, что единственный пациент, у которого циркадиан-ный ритм СКФ отсутствовал, имел наиболее низкую фильтрацию (39 мл/мин). Таким образом, циркадианные осцилляции СКФ наблюдались у пациентов с трансплантированной почкой, несмотря на отсутствие почечной иннервации.

Циркадианный ритм скорости клубочковой фильтрации присущ и животным, хотя его значения у ночных животных, как и ожидалось, имеют противоположную направленность. Так, у крыс 8рга§ие-Ба'1еу максимальная СКФ параллельно с величиной почечного плазмотока развивалась между 2000 и 800 с акрофазой вблизи 23 час 35 мин [140, 188]. Примечательно, что такая же ритмичность выявлялась в отношении экскреции глюко-заминогликанов, мукополисахаридов, принимающих участие в построении базальной мембраны клубочка, которая, как известно, является ключевым компонентом в обеспечении процесса фильтрации.

Клиническое значение циркадианных колебаний скорости клубочковой фильтрации изучено крайне недостаточно, как и патогенетическая роль их нарушений. Показано, например, что дети с комбинированной патологией в виде десмопрессин-резистентного ночного энуреза и ночной полиурии демонстрировали отсутствие циркадианных флюк-туаций СКФ, диуреза и экскреции натрия в отли-

чие от пациентов с моносимптоматическим ночным энурезом без полиурии [133]. Ранее было замечено, что у пациентов с нефротическим синдромом, в отличие от здоровых лиц, экскреция крупных протеинов (более 45А) на протяжении суток тесно связана с циркадианным ритмом СКФ с пиком в дневное время [189]. Созданная авторами математическая модель показала наличие у пациентов с нефротическим синдромом суточной вариабельности в транспорте через шунты и большие поры базальной мембраны клубочка.

Наконец, важное значение имеет разрешение проблемы возможной связи между суточными колебаниями артериального давления и сердечного выброса, с одной стороны, и циркадианными ос-цилляциями уровня СКФ - с другой. Имеющиеся единичные сведения говорят об отсутствии прямой связи. Так, у всех пациентов с нефротическим синдромом, имевших нормальный или обратный циркадианные ритмы СКФ, фиксировалось однонаправленное ночное снижение АД [190]. Кроме того, в условиях длительного постельного режима, когда суточные флюктуации АД сглаживались, циркадианные ритмы скорости клубочковой фильтрации сохранялись на прежнем уровне [186]. Подобные выводы можно сделать и из результатов экспериментов на животных. В опытах на трансгенных гипертензивных крысах нарушенный суточный ритм артериального давления протекал на фоне сохраненных циркадных осцилляций СКФ [113, 191, 192].

Значимый вклад в понимание организации почечных циркадианных ритмов вносят достижения последних лет в области молекулярной биологии и генетики. Результаты недавних исследований показывают, что в иерархии временной системы почечной функции, наряду с центральным пейсмеке-ром в СХЯ и поддерживающим ежедневным воздействием синхронизаторов окружающей среды, главным среди которых является цикл свет-темнота, важная роль принадлежит периферическим внутренним почечным часам. Дисфункция же этих часов, как уже отмечалось, вносит вклад в развитие ряда серьезных заболеваний, в том числе гипертонической болезни. Так, потеря нормального ритма канальцевой реабсорбции по-видимому, является одной из причин упразднения ночного снижения АД, что возникает примерно у 35% гипертоников, так называемых нон-дипперов [193196]. Такой паттерн АД ведет, как известно, к значительному повышению риска инсульта, с одной стороны, и к почечному повреждению - с другой. Попутно заметим, что нормальный диппинг-пат-терн может быть восстановлен после трансплан-

тации почки [197]. Поэтому понимание механизмов циркадианной осцилляции функции почечных канальцев приобретает важное практическое значение. При этом особый интерес вызывает организация циркадианных ритмов функционирования дистального нефрона, ответственного за конечное регулирование скорости тока и концентрирования мочи. Данные, полученные недавно, демонстрируют, что весьма значительное число генов, необходимых для обеспечения водного и солевого гомео-стаза, следует отчетливым паттернам суточной экспрессии. Так, у нокаутных мышей, лишенных гена Clock, выявляются симптомы несахарного диабета, нарушенный ритм экскреции Na+ и значительное снижение АД [124]. Проведенный цитируемыми авторами временной анализ генной экспрессии в клетках дистальных извитых и связующих канальцев, а также корковых собирательных трубок почек мышей показал, что для них характерны четкие осцилляции всех основных часовых генов. Животные же, лишенные в результате мутаций одного или нескольких этих генов, продемонстрировали нарушение почечной экспрессии таких ключевых регуляторов водно-солевого баланса, как вазопрессиновые У2-рецепторы, аквапорин-2, ак-вапорин-4, а-субъединица натриевого канала (aENaC).

Недавние исследования показали, что секреция гормонов, модулирующих транспорт воды и солей в этом отделе нефрона, также подвержена циркадианным колебаниям. Выяснено, например, что синтез и секреция глюкокортикоидов и аль-достерона надпочечниками, равно как и вазопрес-сина гипофизом, регулируются циркадианными механизмами [156, 198-200].

Таким образом, и внутренние циркадианные часы, и внепочечные факторы, зависимые от центрального пейсмекера, в значительной степени определяют функцию канальцевого аппарата почки.

Важную роль в обеспечении функции почки и гомеостаза в целом играет №+/Н+-обменник (NHE), являющийся универсальным трансмембранным протеином, который катализирует электронейтральный обмен одного внеклеточного Na+ на один внутриклеточный Н+ в большинстве сегментов нефрона, где было идентифицировано 8 из-форм этого обменника из известных 10 [201]. По результатам экспериментов на нокаутных крысах и мышах с мутацией гена Nhe было высказано предположение о том, что соответствующий протеин, локализованный на апикальной мембране проксимальных извитых канальцев, нисходящих и восходящих сегментов петли Генле, играет ведущую роль в осуществлении обменного транспорта

натрия на водород в почке [202-204]. Поскольку мыши с мутациями гена Nhe3 имеют пониженное артериальное давление, а NHE3 является одной из мишеней негеномного действия альдостерона, этот обменник, по-видимому, имеет ключевое значение в длительном контроле за уровнем АД [198, 203, 205, 206]. Кроме того, установлено, что активация почечного NHE3 наблюдается при метаболическом ацидозе и гиповолемии [201, 207, 208].

Эксперименты, поставленные на гомогенатах цельных почек мышей и крыс с использованием Вестерн блоттинга, показали, что экспрессия мРНК NHE3 и соответствующего протеина проявляет четкую циркадианную ритмичность [209]. В качестве доказательств того, что ген почечной изофор-мы этого обменника прямо регулируется биологическими часами, авторами приводятся следующие: 1) транскрипты NHE3 проявили в почке выраженную суточную осцилляцию; 2) ритмическая экспрессия мРНК NHE3 ослаблялась у мышей с мутацией часовых генов Cry 1 и Cry 2; 3) исследование показало, что ген Nhe3 активировался гетеродимером CLOCK/BMAL1 и подавлялся протеинами часовых генов PER 2 и CRY 1; 4) исследование показало, что гетеродимер CLOCK/ BMAL 1 активировал ген Nhe3 путем прямого связывания с последовательностью E-box в промо-утерном регионе, что как мы обсуждали выше, характерно для активации часовых генов; 5) им-муногистохимический анализ показал колокализа-цию протеина NHE3 и протеина PER 2 в одних и тех же почечных клетках. Дальнейшие эксперименты упомянутой группы исследователей с применением гибридизации in situ и количественной оценки генной экспрессии позволили выяснить, что мРНК NHE3 высоко экспрессирована во внутреннем слое наружной медуллы и слабо - в коре почек крыс. Данные ПЦР из клеток мозгового слоя почки продемонстрировали четкие циркадианные осцилляции в нисходящем и восходящем отделах петли Генле [210]. Таким образом, циркадианные изменения экспрессии гена Nhe3 и соответствующего протеина могут вносить вклад в суточные осцилляции экскреции электролитов с мочой и, возможно, участвовать в циркадианных колебаниях уровня артериального давления.

Кроме №+/Н+-обменника, важнейшая роль в почечном транспорте натрия принадлежит амило-рид-чувствительным эпителиальным натриевым каналам ENaC. Располагаясь в зоне микроворсинок связующих канальцев и корковых собирательных трубок, ENaC обеспечивает электронейтральный транспорт Na+ через апикальную мембрану. Главным регулятором функционирования этих на-

триевых каналов является альдостерон, взаимодействующий с альфа-субъединицей ENaC [211, 212]. Обеспечивая реабсорбцию Na+ в канальцах почек, ENaC оказывает существенное влияние на натриевый гомеостаз и посредством этого - на уровень артериального давления. Активирующие мутации субъединиц ENaC обусловливают развитие аутосомного доминантного нарушения - синдрома Лиддла, сопровождающегося повышением АД. Противоположные же мутации субъединиц канала, ослабляющие его функцию, приводят к возникновению так называемого псевдоальдостеро-низма I типа (PHA I), аутосомного рецессивного заболевания, характеризующегося гипотензией, а также солевым опустошением, дегидратацией, ги-перкалиемией и метаболическим ацидозом [213].

Исходя из изложенного, изучение возможных циркадианных колебаний функционирования почечных натриевых каналов имеет важное значение. Проведенные эксперименты на клетках собирательных трубок внутренней медуллы почек мышей показали, что в условиях воздействия альдостеро-на наиболее индуцируемым оказался уже упоминавшийся нами транскрипт, часовой ген Per 1 [214]. Дальнейшие исследования этих американских авторов показали, что, по-видимому, часовой ген Per 1 обеспечивает связь между циркадианными колебаниями альдостерона и функционированием ENaC. Во-первых, удалось показать, что экспрессия мРНК ENaC проявляется в соответствии с циркадианным паттерном. Во-вторых, выявлялся четкий параллелизм между экспрессией мРНК PER 1 и ENaC в почках мышей. В-третьих, у но-каутных мышей с мутациями гена Per 1 предотвращалась индукция ENaC, запускаемая альдосте-роном [215]. Полученные результаты позволили авторам приведенных работ сделать вывод о новом механизме модулирования функции натриевого канала ENaC с помощью циркадианных часов. Это, в свою очередь, открывает новые пути к возможной регуляции суточных ритмов артериального давления.

Завершая обзор, возвратимся к биологической значимости циркадианных часов в целом и в почке в частности. В 1986 г. M.C. Moore-Ede предложил расширить концепцию гомеостаза, введя термин «предсказуемый гомеостаз» или предвидимая адаптация гомеостатических реакций на ожидаемые функциональные вызовы [216]. Открытие молекулярных часов дает основу для понимания такого предсказуемого механизма в виде цирка-дианной временной системы. В отношении почек появляется все больше свидетельств, что эта система, контролируя на протяжении суток клубоч-

ковую и канальцевую функции, на транскрипционном и посттранскрипционном уровнях, обеспечивает почку значительным функциональным потенциалом за счет предупреждения необходимости резких изменений процессов фильтрации, реаб-сорбции и секреции.

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК

1. Арушанян ЭБ. Хронофармакология. Изд-во СГМА, Ставрополь, 2000; 14-18

2. Buijs RM, Kalsbeek A. Hypothalamic integration of central and peripheral clocks. Nat Rev Neurosci 2001; 2: 521526

3. Hastings MH, Reddy AB, Maywood ES. A clockwork web: circadian timing in brain and periphery, in health and disease. Nat Rev Neurosci 2003; 4: 649-661

4. Hastings M, O'Neill J, Maywood ES. Circadian clocks: regulators of endocrine and metabolic rhythms. J Endocrinol 2007; 195 (2): 187-198

5. Aschoff J. Circadian timing. Ann N Y Acad Sci 1984; 423:442-468

6. Welsh DK, Logothetis DE, Meister M, Reppert SM. Invidual neurons dissociated from rat suprachiasmatic nucleus express independently phased circadian firing rhythms. Neuron 1995; 14: 697-706

7. Czeisler CA, Klerman EB. Circadian and sleep-depend regulation of hormone release in humans. Rec Progr Horm Res 1999; 54: 97-130

8. Vitaterna MH, Takahashi JS, Turek FW. Overview of circadian rhythms. Alcohol Res Health 2001; 25 (2): 85-93

9. Mrosovsky N, Reebs SG, Honrado GI, Salmon PA. Behavioral entrainment of circadian rhythms. Experientia 1989; 45: 696-702

10. Pittendrigh CS. Temporal organization: reflections of a Darwinian clock-watcher. Annu Rev Physiol 1993; 55: 16-54

11. Woelfe MA, Ouyang Y Rhanvijhitsiri K, Johnson CH. The adaptive value of circadian clocks; an experimental assessment in cyanobacteria. Curr Biol 2004; 14: 1481-1486

12. Dodd AN, Salathia N, Hall A et al. Plant circadian clocks increase photosynthesis, growth, survival, and competitive advantage. Science 2005; 309: 630-633

13. Арушанян ЭБ, Батурин ВА, Попов АВ. Супрахиазма-тическое ядро гипоталамуса как регулятор циркадианной системы млекопитающих. Успехи физиол наук 1988; 19 (2): 67-86

14. Арушанян ЭБ. Водитель циркадианного ритма -супрахиазматические ядра гипоталамуса как возможная мишень для действия психотропных средств. Экспер клин фармакол 1998; 61 (3): 67-73

15. Klein DC, Moore RY Reppert SM. Suprachiasmatic nucleus: the mind's clock. Univ Press, New York-Oxford, 1991; 46-57

16. Leak RK, Card JP, Moore RY. Suprachiasmatic pacemaker organization analyzed by viral transynaptic transport. Brain Res 1999; 819: 23-32

17. Hastings MH, Herzog ED. Clock genes, oscillators, and cellular networks in the suprachiasmatic nuclei. J Biol Rhythms 2004; 19: 400-413

18. Арушанян ЭБ, Бейер ЭВ, Попов АВ. Влияние повреждения супрахиазматических ядер гипоталамуса у крыс на перестройку динамики показателей кардиоинтервалог-раммы, вызываемую пропранололом. Экспер клин фармакол 1995; 58 (4): 29-32

19. Rusak B, Zucker I. Neural regulation of circadian rhythm. Physiol Rev 1979; 59: 449-526

20. Edgar DM, Dement WC, Fuller CF. Effects of SCN lesions on sleep in squirrel monkeys: evidence for opponent processes in sleep-wake regulation. J Neurosci 1993; 13 (3): 1065-1079

21. Ralph MR, Foster RG, Davis FC, Menaker M. Transplanted suprachiasmatic nucleus determines circadian period. Science 1990; 247: 975-978

22. Viswanathan N, Davis FC. Suprachiasmatic nucleus grafts restore circadian function in aged hamsters. Brain Res 1995; 686 (1): 10-16

23. Weaver DR. The suprachiasmatic nucleus: a 25-year retrospective. J Biol Rhythms 1998; 13: 100-112

24. Liu C, Weaver DR, Strogatz SH, Reppert SM. Cellular construction of a circadian clock: period determination in the suprachiasmatic nuclei. Cell 1997; 91: 855-860

25. Liu C, Reppert SM. GABA synchronizes clock cells within the suprachiasmatic circadian clock. Neuron 2000; 25: 123-128

26. Liu AC, Welsh DK, Ko CH et al. Intercellular coupling confers robustness against mutations in the SCN circadian network. Cell 2007; 129: 605-616

27. Herzog ED, Takahashi JS, Block GD. Clock controls circadian period in isolated suprachiasmatic nucleus neurons. Nat Neurosci 1998; 1: 708-713

28. Honma S, Shirakawa T, Katsuno Y et al. Circadian periods of single suprachiasmatic neurons in rats. Neurosci Lett 1998; 250: 157-160

29. Abe M, Herzog ED, Block GD. Lithium lengthens the circadian period of individual suprachiasmatic nucleus neurons. Neuroreport 2000; 11: 3261-3264

30. Aton SJ, Colwell CS, Harmar AJ et al. Vasoactive intestinal polypeptide mediates circadian rhythmicity and synchrony in mammalian clock neurons. Nat Neurosci 2005; 8: 476-483

31. Qiu X, Kumbalasiri T, Carlson SM et al. Induction of photosensitivity by heterologous expression of melanopsin. Nature 2005; 433: 745-749

32. Berson DM. Phototransduction in ganglion-cell photoreceptors. Pflugers Arch 2007; 454: 849-855

33. Hankins MW, Peirson SN, Foster RG. Melanopsin: an exciting photopigment. Trends Neurosci 2008; 31: 27-36

34. Dkhissi-Benyahya O, Gronfier C, De Vanssay W et al. Modeling the role of midwavelength cones in circadian responses to light. Neuron 2007; 53: 677-687

35. Panda S. Multiple photopigments entrain the mammalian circadian oscillator. Neuron 2007; 53: 619-621

36. Antle MC, Silver R. Orchestrating time: arrangements of the brain circadian clock. Trends Neurosci 2005; 28: 145-151

37. Maywood ES, O'Neill JS, Chesham JE, Hastings MH. Minireview: the circadian clockwork of the suprachiasmatic nuclei - analysis of a cellular oscillator that drives endocrine rhythms. Endocrinology 2007; 148: 5624-5634

38. Hattar S, Lucas RJ, Mrosovsky N et al. Melanopsin and rod-cone photoreceptive systems account for all major accessory visual functions in mice. Nature 2003; 424: 76-81

39. Panda S, Provencio I, Tu DC et al. Melanposin is required for non-image-forming photic responses in blind mice. Science 2003; 301: 525-527

40. Gillette MU, Tischkau SA. Suprachiasmatic nucleus: the brain's circadian clock. Recent Prog Horm Res 1999; 54: 33-58

41. Yan L, Takekida S, Shigeyoshi Y Okamura H. Per 1 and Per 2 gene expression in the rat suprachiasmatic nucleus: circadian profile and the compartment-specific response to light. Neuroscience 1999; 94: 141-150

42. Herzog ED, Schwartz WJ. Functional genomics of sleep and circadian rhythm. Invited review: a neural clockwork for encoding circadian time. L Appl Physiol 2002; 92 (1): 401-408

43. Maywood ES, Reddy AB, Wong GK et al. Synchronization and maintenance of timekeeping in suprachiasmatic circadian clock cells by neuropeptidergic signaling. Current Biol 2006; 16: 599-605

44. Moore RY, Speh JC. GABA is the principal neurotransmitter of the circadian system. Neurosci Lett 1993; 150: 112-116

45. Itri J, Michel S, Waschek JA, Colwell CS. Circadian rhythm in inhibitory synaptic transmission in the mouse suprachiasmatic nucleus. J Neurophysiol 2004; 92: 311-319

46. Hannibal J, Ding JM, Chen D et al. Pituitary adenylate cyclase-activating peptide (PACAP) in the retinohypothalamic tract: a potential daytime regulator of the biological clock. J Neurosci 1997; 17: 2637-2644

47. Hamada T, Yamanouchi S, Watanabe A et al. Involvement of glutamate release in substance P-induced phase delays of suprachiasmatic neuron activity rhythm in vitro. Brain Res 1999; 836: 190-193

48. Pickard GE, Smith BN, Belenky M et al. 5-HT1B receptor-mediated presynaptic inhibition of retinal input to the suprachiasmatic nucleus. J Neurosci 1999; 19: 4034-4045

49. Quintero JE, McMahon DG. Serotonin modulates glutamate responses in isolated suprachiasmatic nucleus neurons. J Neurophysiol 1999; 82: 533-539

50. Kalsbeek A, Buijs RM. Output pathways of the mammalian suprachiasmatic nucleus: coding circadian time by transmitter selection and specific targeting. Cell Tissue Res 2002; 309: 109-118

51. Saper CB, Lu J, Chou TC, Gooley J. The hypothalamic integrator for circadian rhythms. Trends Neurosci 2005; 28: 152-157

52. Kalsbeek A, Palm IF, La Fleur SE et al. SCN outputs and the hypothalamic balance of life. J Biol Rhythms 2006; 21: 458469

53. Hastings MH. Neuroendocrine rhythms. Pharmacol Ther 1991; 50: 35-71

54. Li XM, Liu XH, Filipski E et al. Relationship of atypical melatonin rhythm with two circadian clock outputs in B6D2F(1) mice. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2000; 278 (4): R924-R930

55. Mutoh T, Shibata S, Korf H-W, Okamura H. Melatonin modulates the light-induced sympathoexcitation and vagal suppression with participation of the suprachiasmatic nucleus in mice. J Physiol 2003; 547 (Pt 1): 317-332

56. Wyatt JK, Dijk DJ, Ritz-de Cecco A et al. Sleep-facilitating effect of exogenous melatonin in healthy young men and women is circadian-phase dependent. Sleep 2006; 29: 609618

57. Goldman BD. Mammalian photoperiodic system: formal properties and neuroendocrine mechanisms of photoperiodic time measurement. J Biol Rhythms 2001; 16: 283-301

58. Malpaux B, Migaud M, Tricoire H, Chemineau P. Biology of mammalian photoperiodism and the critical role of the pineal gland and melatonin. J Biol Rhythms 2001; 16: 336-347

59. luvone PM, Tosini G, Pozdeyev N et al. Circadian clocks, clock networks, arylalkylamine N-acetyltransferase and melatonin in the retina. Prog Retin Eye Res 2005; 24: 433-456

60. Zawilska JB, Lorenc A, Berezicska M et al. Photoperiod-dependent changes in melatonin synthesis in the turkey pineal gland and retina. Poult Sci 2007; 86: 1397-1405

61. Konopka RJ, Benzer S. Clock mutants of Drosophila melanogaster. Proc Natl Acad Sci USA 1971; 68: 2112-2116

62. Bargiello TA, Jackson FR, Young MW. Restoration of circadian behavioural rhythms by gene transfer in Drosophila. Nature 1984; 312: 752-754

63. Myers MP, Wager-Smith K, Wesley CS et al. Positional cloning and sequence analysis of the Drosophila clock gene, timeless. Science 1995; 270: 805-808

64. Allada R, White NE, So WV et al. A mutant Drosophila homolog of mammalian Clock disrupts circadian rhythms and transcription of period and timeless. Cell 1998; 93: 791-804

65. Kloss B, Price JL, Saez L et al. The Drosophila clock gene double-time encodes a protein closely related to human casein kinase le. Cell 1998; 94: 97-107

66. Rutila Je, Suri V, Le M et al. CYCLE is a second bHLH-PAS clock protein essential for circadian rhythmicity and transcription of Drosophila period and timeless. Cell 1998; 93: 805-814

67. Blau J, Young MW. Cycling vrille expression is required for a functional Drosophila clock. Cell 1999; 99: 661-671

68. Albrecht U, Sun ZS, Eichele G, Lee CC. A differential response of two putative mammalian circadian regulators, mper1 and mper2, to light. Cell 1997; 91: 1055-1064

69. King DP, Zhao X Sangoram AM et al. Positional cloning of the mouse circadian Clock gene. Cell 1997; 89: 641-653

70. Sun ZS, Albrecht U, Zhuchenko O et al. Rigui: a putative mammalian ortholog of the Drosophila period gene. Cell 1997; 90: 1003-1011

71. Tei H, Okamura H, Shigeyoshi Y et al. Circadian oscillation of a mammalian homolog of the Drosophila period gene. Nature 1997; 389: 512-516

72. Zylka MJ, Shearman LP, Levine JD et al. Molecular analysis of mammalian timeless. Neuron 1998; 21: 1115-1122

73. Albrecht U. Functional genomics of sleep and circadian rhythm. Invited review: regulation of mammalian circadian clock genes. J Applied Physiol 2002; 92 (3): 1348-1355

74. Oishi K, Fukui H, Ishida N. Rhythmic expression of BMAL1 mRNA is altered in clock mutant mice: differential regulation in the suprachiasmatic nucleus and peripheral tissues. Biochem Biophys Res Commun 2000; 268 (1): 164-171

75. Van der Horst GTJ, Muijtjens M, Kobayashi K et al. Mammalian Cry1 and Cry2 are essential for maintenance of circadian rhythms. Nature 1999; 398: 627-630

76. Vitaterna MH, Selby CP, Todo T et al. Differential regulation of mammalian Period genes and circadian rhythmicity by cryptochromes 1 and 2. Proc Natl Acad Sci USA 1999; 96: 12114-12119

77. Bae K, Jin X, Maywood ES et al. Differential functions of mPer1, mPer2, and mPer3 in the SCN circadian clock. Neuron 2001; 30: 525-536

78. Zheng B, Albrecht U, Kaasik K et al. Nonredundant roles of the mPer1 and mPer2 genes in the mammalian circadian clock. Cell 2001; 105: 683-694

79. Daan S, Albrecht U, van der Horst GTJ et al. Assembling a clock for all seasons: are there M and E oscillators in the genes? J Biol Rhythms 2001; 16: 105-116

80. Preitner N, Damiola F, Lopez-Molina L et al. The orphan nuclear receptor REV-ERBalpha controls circadian transcription within the positive limb of the mammalian circadian oscillator. Cell 2002; 110: 251-260

81. Reppert SM, Weaver DR. Coordination of circadian timing in mammals. Nature 2002; 418: 935-941

82. Ueda HR, Hayashi S, Chen W et al. System-level identification of transcriptional circuits underlying mammalian circadian clock. Nat Genet 2005; 37: 187-192

83. Ko CH, Takahashi JS. Molecular components of the mammalian circadian clock. Hum Mol Genet 2006; 15: R271-R277

84. Duez H, Staels B. The nuclear receptors Rev-erbs and RORs integrate circadian rhythms and metabolism. Diab Vasc Dis Res 2008; 5: 82-88

85. Dickmeis T. Glucocorticoids and the circadian clock. J Endocrinol 2009; 200 (1): 3-22

86. Gallego M, Virshup DM. Post-translational modifications regulate the ticking of the circadian clock. Nat Rev Mol Cell Biol 2007; 8: 139-148

87. Lucas RJ, Stirland JA, Darrow JM et al. Free running circadian rhythms of melatonin, luteinizing hormone, and cortisol in Syrian hamsters bearing the circadian tau mutation. Endocrinology 1999; 140: 758-764

88. Lowrey PL, Shimomura K, Antoch MP et al. Positional synthetic cloning and functional characterization of the mammalian circadian mutation tau. Science 2000; 288: 483-492

89. Dey J, Carr AJ, Cagampang FR et al. The tau mutation in the Syrian hamster differentially reprograms the circadian clock in the SCN and peripheral tissues. J Biol Rhythms 2005; 20: 99-110

90. Panda S, Antoch M, Miller B et al. Coordinated transcription of key pathways in the mouse by the circadian clock. Cell 2002; 109: 307-320

91. Storch KF, Paz C, Signorvitch J et al. Extensive and divergent circadian gene expression in liver and heart. Nature 2002; 417: 78-83

92. Yang S, Wang K, Valladares O et al. Genome-wide expression profiling and bioinformatics analysis of diurnally regulated genes in the mouse prefrontal cortex. Genome Biol 2007; 8 (11): R247

93. Balsalobre A, Damiola F, Schibler U. A serum shock induces circadian gene expression in mammalian tissue culture cells. Cell 1998; 93: 929-937

94. Yagita K, Tamanini F, van der Horst GT, Okamura H. Molecular mechanisms of the biological clock in cultured fibroblasts. Science 2001; 292: 278-281

95. Yamazaki S, Numano R, Abe M et al. Resetting central and peripheral circadian oscillators in transgenic rats. Science 2000; 288: 682-685

96. Balsalobre A, Brown SA, Marcacci L et al. Resetting of circadian time in peripheral tissues by glucocorticoid signaling. Science 2000; 289: 2344-2347

97. Kormann B, Schaad O, Bujard H et al. System-driven and oscillator-dependent circadioan transcription in mice with a conditionally active liver clock. PLoS Biol 2007; 5 (2): e34

98. Lamia KA, Storch KF, Weitz CJ. Physiological significance of a peripheral tissue circadian clock. Proc Natl Acad Sci USA 2008; 105: 15172-15177

99. Oster H, Damerow S, Kiessling S et al. The circadian rhythm of glucocorticoids is regulated by a gating mechanism residing in the adrenal cortical clock. Cell Metab 2006; 4 (2): 163-173

100. Akhtar RA, Reddy AB, Maywood ES et al. Circadian cycling of the mouse liver transcriptome, as revealed by cDNA microarray, is driven by the suprachiasmatic nucleus. Current Biol 2002; 12: 540-550

101. Yoo SH, Yamazaki S, Lowrey PL et al. PER IOD2:: LUC I FERAS E real-time reporting of circadian dynamics reveals persistent circadian oscillations in mouse peripheral tissues. PNAS 2004; 101: 5339-5346

102. Wilkinson CW. Circadian clocks: showtime for the adrenal cortex. Endocrinology 2008; 149 (4): 1451-1453

103. Girotti M, Weinberg MS, Spencer RL. Diurnal expression of functional and clock-related genes throughout the rat HPA axis: system-wide shifts in response to a restricted feeding schedule. Am J Physiol Endocrinol Metab 2009; 296 (4): E888-E897

104. Bittman EL, Doherty L, Huang L, Paroskie A. Period gene expression in mouse endocrine tissues. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2003; 285: R561-R569

105. Ishida A, Mutoh T, Ueyama T et al. Light activates the adrenal gland: timing of gene expression and glucocorticoid release. Cell Metab 2005; 2: 297-307

106. Lemos DR, Downs JL, Urbanski HF. Twenty-four-hour rhythmic gene expression in the rhesus macaque adrenal gland. Mol Endocrinol 2006; 20: 1164-1176

107. Torres-Farfan C, Rocco V, Monsy C et al. Maternal melatonin effects on clock gene expression in a nonhuman primate fetus. Endocrinology 2006; 147: 4618-4626

108. Torres-Farfan C, Seryn-Ferrn M, Dinet V, Korf HW. Immunocytochemical demonstration of day/night changes of clock gene protein levels in the murine adrenal gland: differences between melatonin-proficient (C3H) and melatonin-deficient (C57BL) mice. J Pineal Res 2006; 40: 64-70

109. Fahrenkrug J, Hannibal J, Georg B. Diurnal rhythmicity of the canonical clock genes Per1, Per2 and Bmal1 in the rat adrenal gland is unaltered after hypophysectomy. J Neuroendocrinol 2008; 20: 323-329

110. Valenzuela FJ, Torres-Farfan C, Richter HG et al. Clock gene expression in adult primate suprachiasmatic nuclei and adrenal: is the adrenal a peripheral clock responsive to melatonin? Endocrinology 2008; 149: 1454-1461

111. Buijs RM, Wortel J, Van Heerikhuize JJ et al. Anatomical and functional demonstration of a multisynaptic suprachiasmatic nucleus adrenal (cortex) pathway. Eur J Neurosci 1999; 11: 1535-1544

112. Malek ZS, Sage D, Pйvet P, Raison S. Daily rhythm of tryptophan hydroxylase-2 messenger ribonucleic acid within raphe neurons is induced by corticoid daily surge and modulated by enhanced locomotor activity. Endocrinology 2007; 148: 5165-5172

113. Pons M, Cambar J, Waterhouse JM. Renal hemodynamic mechanisms and blood pressure rhythms. Ann N Y Acad Sci 1996; 783: 95-112

114. Manchester RC. The diurnal rhythm in water and mineral exchange. J Clin Invest 1933; 12 (6): 995-1008

115. Stanbury SW, Thomson AE. Diurnal variation in electrolyte excretion. Clin Sci (Lond) 1951; 10: 267-293

116. Wesson LG, Lauler DP. Diurnal cycle of glomerular filtration rate and sodium and chloride excretion during

responses to altered salt and water balance in man. J Clin Invest 1961; 40: 1967-1977

117. Minors DS, Mills JN, Waterhouse JM. The circadian variations of the rates of the excretion of urinary electrolytes and of deep body temperature. Int J Chronobiol 1976; 4 (1): 128

118. Bowden RE, Ware JH, DeMets DL, Keiser HR. Urinary excretion of immunoreactive prostaglandin E: a circadian rhythm and the effect of posture. Prostaglandins 1977; 14 (1): 151-161

119. Abe K, Sato M, Kasai Y et al. A circadian variation in the excretion of urinary kinin, kallikrein and prostaglandin E in normal volunteers. Jpn Circ J 1981; 45 (9): 1098-1103

120. Minors DS, Waterhouse JM. Circadian rhythms of urinary excretion: the relationship between the amount excreted and the circadian changes. J Physiol 1982; 327: 39-51

121. Ueno M, Kawasaki T, Uezono K et al. Relationship of urinary kallikrein excretion to renal water and sodium excretion. Metabolism 1983; 32 (5): 433-437

122. Ballauff A, Rascher W, Tolle HG et al. Circadian rhythms of urine osmolality and renal excretion rates of solutes influencing water metabolism in 21 healthy children. Miner Electrolyte Metab 1991; 17 (6): 377-382

123. Steele A, deVeber H, Quaggin SE et al. What is responsible for the diurnal variation in potassium excretion? Am J Physiol 1994; 267 (Pt 2): R554-R560

124. Zuber AM, Centeno G, Pradervand S et al. Molecular clock is involved in predictive circadian adjustment of renal function. Proc Natl Acad Sci USA 2009; 106 (38): 16523-16528

125. Goldman R. Studies in diurnal variation of water and electrolyte excretion; nocturnal diuresis of water and sodium in congestive cardiac failure and cirrhosis of the liver. J Clin Invest 1951; 30: 1191-1199

126. Bultasova H, Veselkova A, Brodan V, Pinsker P. Circadian rhythms of urinary sodium, potassium and some agents influencing their excretion in young bordeline hypertensives. Endocrinol Exp 1986; 20 (4): 359-369

127. Dyer AR, Martin GJ, Burton WN et al. Blood pressure and diurnal variation in sodium, potassium, and water excretion. J Hum Hypertens 1998; 12: 363-371

128. Пишак ВП, Кривич НВ. Биологические ритмы экскреторной фукции почек у болных гипотиреозом. БЭБиМ 1998; 125 (6): 684-687

129. Koopman MG, Koomen GC, van Acker BA, Arisz L. Urinary sodium excretion in patients with nephrotic syndrome, and its circadian variation. Q J Med 1994; 87 (2): 109-117

130. Eastell R, Calvo MS, Burritt MF et al. Abnormalities in circadian patterns of bone resorption and renal calcium conservation in type I osteoporosis. J Clin Endocrinol Metab 1992; 74 (3): 487-494

131. Schmitt CP, Homme M, Schaefer F. Structural organization and biological relevance of oscillatory parathyroid hormone secretion. Pediatr Nephrol 2005; 20: 346-351

132. Raes A, Dehoorne J, Hoebeke P et al. Abnormal circadian rhythm of diuresis or nocturnal polyuria is related to increased sodium retention during daytime. J Urol 2006; 176: 1147-1151

133. De Guchtenaere A, Vande Walle C, Van Sintjan P et al. Nocturnal polyuria is related to absent circadian rhythm of glomerular filtration rate. J Urol 2007; 178 (6): 2626-2629

134. Challet E. Minireview: entrainment of the suprachiasmatic clockwork in diurnal and nocturnal mammals. Endocrinology 2007; 148 (12): 5648-5655

135. Cambar J, Lemoigne F, Toussaint C, Dost C. Nycthemeral variations of blood and urine urea, creatinine and total proteins in rats. C R Seances Soc Biol Fil 1978; 172 (5): 894-901

136. Cambar J, Toussaint C, Nguen BaC. Circadian rhythmus of the excretion of electrolytes and urinary proteins in rats. C R Seances Soc Biol Fil 1978; 172 (1): 103-109

137. Cambar J, Toussaint C, Le Moigne et al. Circadian rhythms in rat and mouse urinary electrolytes and nitrogen derivatives excretion. J Physiol (Paris) 1981; 77 (8): 887-890

138. Shirley DG, Walter SJ, Zewde T. Measurement of renal

function in unrestrained conscious rats. J Physiol 1989; 408: 67-76

139. Pons M, Tranchot J, L'Azou B, Cambar J. Circadian rhythms of renal hemodynamics in unanesthetized, unrestrained rats. Chronobiol Int 1994; 11 (5): 301-308

140. Pons M, Forpomes O, Espagnet S, Cambar J. Relationship between circadian changes in renal hemodynamics and circadian changes in urinary glycosaminoglycan excretion in normal rats. Chronobiol Int 1996; 13 (5): 349-358

141. Moore-Ede MC, Herd JA. Renal electrolyte circadian rhythms: independence from feeding and activity patterns. Am J Physiol 1977; 232 (2): F128-F135

142. Ikonomov O, Stoynev A, Vrabchev N. Simultaneous study of the circadian rhythms of food intake, water intake and renal excretion and analysis of their interrelations in rats. Acta Physiol Pharmacol Bulg 1981; 7 (1): 77-84

143. Stoynev AG, Ikonomov OC. Effect of constant light and darkness on the circadian rhythms in rats: I. Food and water intake, urine output and electrolyte excretion. Acta Physiol Pharmacol Bulg 1983; 9 (3): 58-64

144. Luke DR, Wasan KM, Vadiei K. Circadian variation in renal function of the obese rat. Ren Physiol Biochem 1991; 14 (1-2): 71-80

145. Velasco Plaza A, G-Granda T, Cachero MT. Circadian rhythms of food and water intake and urine excretion in diabetic rats. Physiol Behav 1993; 54 (4): 665-670

146. Зверев ЯФ, Брюханов ВМ. Влияние циркадных ритмов на выраженность диуретического эффекта фуросе-мида у крыс. Нефрология 2006; 10 (2): 77-80

147. Кокощук Г1, Кушыр 1Г. Вплив постмноп темряви на показники циркадiанного ритму екскреторноп функцт ни-рок бтих щурiв. Фiзiологiчний журнал 2005; 51 (1): 84-87

148. Кушыр 1Г. Вплив серотоыну на екскреторну функцто нирок за умов змЫеноп фотоперюдичностг Клiн екс патол 2010; 9 (1): 27-29

149. Chen R, Seo D, Bell E et al. Strong resetting of the mammalian clock by constant light followed by constant darkness. J Neurosci 2008; 28 (46): 11839-11847

150. Wideman CH, Murphy HM. Constant light induces alterations in melatonin levels, food intake, feed efficiency, visceral adiposity, and circadian rhythms in rats. Nutr Neurosci 2009; 12 (5): 233-240

151. Vinogradova IA, Anisimov VN, Bukalev AV et al. Circadian disruption induced by light-at-night accelerates aging and promotes tumorogenesis in rats. Aging (Albany N Y) 2009; 1 (10): 855-865

152. Richter CP. «Dark-active» rat transformed into «light-active» rat by destruction of 24-hr clock: function of 24-hr clock and synchronizers. Proc Natl Acad Sci USA 1978; 75 (12): 6276-6280

153. Ikonomov OC, Stoynev AG, Shisheva AC, Tarkolev NT. Effect of constant light and darkness on the circadian rhythms in rats. II. Plasma renin activity and insulin concentration. Acta Physiol Pharmacol Bulg 1985; 11 (1): 55-61

154. Кушыр Ir, Кокощук П. Вплив постмного освтення на циркадiанний ритм екскреторноп дiяльностi нирки бтих щурiв. Доповд НАНУ 2005; 3: 186-188

155. Кушыр Ir, Кокощук П. Вплив пщвищенного рiвня дофамшу на циркадiанний ритм екскреторноп функцМ нирок у щурiв. Журн АМН Украни 2009; 15 (3): 597-603

156. Зверев ЯФ, Брюханов ВМ. О функциональной роли центральных минералокортикоидных рецепторов и возможностях их фармакологической регуляции. Нефрология 2006; 10 (1): 14-25

157. Hilfenhaus M, Herting T. The circadian rhythm of renal excretion in the rat: relationship between electrolyte and corticosteroid excretion. Contrib Nephrol 1980; 19: 56-62

158. Gomez-Sanchez C, Holland OB, Higgins JR et al. Circadian rhythms of serum renin activity and serum corticosterone, prolactin, and aldosterone concentrations in the male rat on normal and low-sodium diet. Endocrinology 1976; 99: 567-572

159. Shiga T, Fujimura A, Ebihara A. Administration time-dependent change in the effect of spironolactone in rats. Jpn J Pharmacol 1994; 65 (3): 179-181

160. Smith DF, de Jong W. Renal lithium, sodium, potassium and water excretion and plasma renin activity in rats in the cold. Pharmakopsychiatr Neuropsychopharmakol 1975; 8 (3): 132-135

161. Macho L, Fickova M, Lichardus B et al. Changes of hormones regulating electrolyte metabolism after space flight and hypokinesia. Acta Astronaut 1992; 27: 51-54

162. Wade CE, Morey-Holton E. Alteration of renal function of rats following spaceflight. Am J Physiol 1998; 275 (Pt 2): R1058-R1065

163. Campen TJ, Vaughn DA, Fanestil DD. Mineralo- and glucocorticoid effects on renal excretion of electrolytes. Pflugers Arch 1983; 399: 93-101

164. Kenyon CJ, Saccoccio NA, Morris DJ. Aldosterone effects on water and electrolyte metabolism. J Endocrinol 1984; 100: 93-100

165. Bonvalet JP. Regulation of sodium transport by steroid hormones. Kidney Int 1998; 65: 549-556

166. Кокощук rI, Кушыр Ir. Вплив гщрокортизону на циркадiанний ритм екскреторноп функцт нирок бтих щурiв за умов тривалоп темряви. Фiзiологiчний журнал 2006; 52 (4): 47-50

167. Teutsch G, Costerousse G, Deraedt R et al. 176-alkynyl-11в,17-dihydroxyandrostane derivatives: a new class of potent glucocorticoids. Steroids 1981; 38: 651-665

168. Stewart PM, Corrie JE, Shackleton CH, Edwards CR. Syndrome of high NaCl intake on Na+ and K+ transport in the rabbit distal convoluted tubule. Pflugers Arch 1989; 414: 500508

169. Muller JG, Parnova RG, Centeno G et al. Mineralocorticoid effects in the kidney: correlation between alphaENaC, GILZ, and Sgk-1 mRNA expression and urinary excretion of Na+ and K+. J Am Soc Nephrol 2003; 14: 1107-1115

170. Ikonomov OC, Stoynev AG, Vrabchev NC et al. Circadian rhythms of food and 1% NaCl intake, urine and electrolyte excretion, plasma rennin activity and insulin concentration in adrenalectomized rats. Acta Physiol Hung 1985; 65 (2): 181-198

171. Кушыр Ir, Кокощук П. Параметри циркадiанного ритму екскреторноп функцп нирок адреналектомованних щурiв. Свт мед бол 2009; 1: 64-66

172. Marissal-Arvy N, Mormwde P. Excretion of electrolytes in Brown Norway and Fischer 344 rats: effects of adrenalectomy and mineralocorticoid and glucocorticoid receptor ligands. Exp Physiol 2004; 89 (6): 753-765

173. Арушанян ЭБ, Ботвев Орхий П. Неодинаковое влияние острого и хронического введения мелатонина на гип-ногенное действие гексенала. Фармакол и токсикол 1991: 54 (5): 7-9

174. Richardson BA, Studier EH, Stallone JN, Kennedy CM. Effects of melatonin on water metabolism and renal function in male Syrian hamsters (Mesocricetus auratus). J Pineal Res 1992; 13: 49-59

175. Tsuda T, Ide M, Iigo M. Influences of season and temperature, photoperiod, and subcutaneous melatonin infusion on the glomerular filtration rate of ewes. J Pineal Res 1995; 19: 166-172

176. Кушшр Ir, Кокощук П. Вплив ципралексу та мелатоыну на циркадний ритм екскреторно'|' функцт нирок за умов тривалого постмного осв^лення. Експерим клн мед 2009; 2: 35-38

177. Ramwez-Rodrnguez G, Meza I, Hern6ndez ME et al. Melatonin induced cyclic modulation of vectorial water transport in kidney-derived MDCK cells. Kidney Int 2003; 63 (4): 1356-1364

178. Song Y, Chan CWY, Brown GM et al. Studies of the renal action of melatonin: evidence that the effects are mediated by 37 kDa receptors of the Mel1a subtype localized primarily to the basolateral membrane of the proximal tubule. FASEB J 1997; 11 (1): 93-100

179. Nguen-Legros J, Chanut E, Versaux-Botteri C et al. Dopamine inhibits melatonin synthesis in photoreceptor cells through a D2-like receptor subtype in the rat retina: biochemical and histochemical evidence. J Neurochem 1996; 67 (6): 25142520

180. Tosini G, Dirden JC. Dopamine inhibits melatonin release in the mammalian retina: in vitro evidence. Neurosci Lett 2000; 286 (2): 119-122

181. Кушшр Ir, Кокощук П. Циркадiанний ритм функцюнальноп активност нирок пщ впливом сЫемету та амюульприду - модyляторiв рiвня дофамiнy в структурах мозку. Нейронауки: теор клн асп 2008; 4 (2): 44-47

182. Бойчук ТМ, Кушыр Ir, Кокощук П. Модулююча роль симпатичноп нервовоп системи в регуляцт циркадного ритму функцт нирок. Експерим клн мед 2009; 3: 32-35

183. Meyer-Bernstein EL, Morin LP. Differential serotonergic innervation of the suprachiasmatic nucleus and the intergeniculate leaflet and its role in circadian rhythm modulation. J Neurosci 1996; 16: 2097-2111

184. Bobrzynska KJ, Godfrey MH, Mrosovsky N. Serotonergic stimulation and non-photic phase-shifting in hamsters. Physiol Behav 1996; 59: 221-230

185. Cutrera RA, Saboureau M, Pevet P. Phase-shifting effect of 8-OH-DPAT, a 5-HT1A/5-HT7 receptor agonist, on locomotor activity in golden hamster in constant darkness. Neurosci Lett 1996; 210: 1-4

186. Koopman MG, Koomen GC, Krediet RT et al. Circadian rhythm of glomerular filtration rate in normal individuals. Clin Sci (Lond) 1989; 77 (1): 105-111

187. Buijsen JGM, van Acker BAC, Koomen GC et al. Circadian rhythm of glomerular filtration rate in patients after kidney transplantation. Nephrol Dial Transplant 1994; 9 (9): 1330-1333

188. Pons M, Forpomes O, Espagnet S et al. Circadian changes in physiological urinary excretion of glycosaminoglycans in healthy rats. Pathol Biol (Paris) 1996; 44 (3): 189-195

189. Koopman MG, Koomen GC, van Acker BA, Arisz L. Circadian rhythm in glomerular transport of macromolecules through large pores and shunt pathway. Kidney Int 1996; 49 (5): 1242-1249

190. Vogel AJ, Koopman MG, Hart AAM et al. Circadian rhythm in systemic hemodynamics and renal function in healthy subjects and patients with nephritic syndrome. Kidney Int 2001; 59: 1873-1880

191. Pons M, Schnecko A, Witte K et al. Circadian rhythms in renal function in hypertensive TGR (mRen-2) 27 rats and their normotensive controls. Am J Physiol 1996; 271 (Pt 2): R1002-R1008

192. Witte K, Lemmer B. Development of inverse circadian blood pressure pattern in transgenic hypertensive rats. Chronobiol Int 1999; 16: 293-303

193. Uzu T, Kimura G. Diuretics shift circadian rhythm of blood pressure from nondipper to dipper in essential hypertension. Circulation 1999; 100: 1635-1638

194. Fukuda M, Goto N, Kimura G. Hypothesis on renal mechanism of non-dipper pattern of circadian blood pressure rhythm. Med Hypothesis 2006; 67: 802-806

195. Burnier M, Coltamai L, Maillard M, Bochud M. Renal sodium handling and nighttime blood pressure. Semin Nephrol 2007; 27: 565-571

196. Bankir L, Bochud M, Maillard M et al. Nighttime blood pressure and nocturnal dipping are associated with daytime urinary sodium excretion in African subjects. Hypertension 2008; 51:891-898

197. Gatzka CD, Schobel HP, Klingbeil AU et al. Normalization of circadian blood pressure profiles after renal transplantation. Transplantation 1995; 59: 1270-1274

198. Брюханов ВМ, Зверев Я.Ф, Лампатов ВВ. Альдос-терон. Физиология, патофизиология, клиническое применение антагонистов. Феникс, Ростов-на-Дону, 2007; 175-177

199. Forsling ML. Diurnal rhythms in neurohypophysial function. Exp Physiol 2000; 85 (Spec №): 179S-186S

200. Son GH, Chung S, Choe HK et al. Adrenal peripheral clock controls the autonomous circadian rhythm of glucocorticoid by causing rhythmic steroid production. Proc Natl Acad Sci USA 2008; 105 (52): 20970-20975

201. Wu MS, Biemesderfer D, Giebisch G, Aronson PS. Role of NHE3 in mediating renal brush border Na+-H+ exchange. J Biol Chem 1996; 271: 32749-32752

202. Amemiya M, Loffing J, Loetscher M et al. Expression of NHE3 in the apical membrane of rat renal proximal tubule and thick ascending limb. Kidney Int 1995; 48: 1206-1215

203. Schultheis PJ, Clarke LL, Meneton P et al. Renal and intestinal absorptive defects in mice lacking the NHE3 Na+/H+ exchanger. Nat Genet 1998; 19: 282-285

204. Schnermann J. Sodium transport deficiency and sodium balance in gene-targeted mice. Acta Physiol Scand 2001; 173: 59-66

205. Guyton AC. Blood pressure control-special role of the kidneys and body fluids. Science 1992; 252: 1813-1816

206. Lifton RP. Molecular genetics of human blood pressure variation. Science 1996; 272: 676-680

207. Ambbhl PM, Amemiya M, Danczkay M et al. Chronic metabolic acidosis increases NHE3 protein abundance in rat kidney. Am J Physiol 1996; 271: F917-F925

208. Ma SK, Kang JS, Bae EH et al. Effects of volume depletion and NaHCO3 loading on the expression of Na+/H+ exchanger isoform 3, Na+ : HCO3- cotransporter type 1 and nitric oxide synthase in rat kidney. Clin Exp Pharmacol Physiol 2008; 35: 262-267

209. Rohman MS, Emoto N, Nonaka H et al. Circadian clock genes directly regulate expression of the Na+/H+ exchanger NHE3 in the kidney. Kidney Int 2005; 67: 1410-1419

210. Nishinaga H, Komatsu R, Doi M et al. Circadian expression of Na+/H+ exchanger NHE3 in the mouse renal medulla. Biomed Res 2009; 30 (2): 87-93

211. Ведерникова ЕА, Максимов АВ, Негуляев ЮА. Функциональная характеристика и молекулярная топология по-тенциалнезависимых натриевых каналов. Цитология 1999; 41 (8): 658-666

212. Брюханов ВМ, Зверев ЯФ. Побочные эффекты современных диуретиков. Метаболические и токсико-аллер-гические аспекты. ЦЭРИС, Новосибирск, 2003; 77-79

213. Зверев ЯФ, Брюханов ВМ, Лампатов ВВ. Заболевания и синдромы, обусловленные генетическими нарушениями почечного транспорта электролитов. Нефрология 2004; 8 (4): 11-24

214. Gumz ML, Popp MP, Wingo CS, Cain BD. Early transcriptional effects of aldosterone in a mouse inner medullary collecting duct cell line. Am J Physiol Renal Physiol 2003; 285: F664-F673

215. Gumz ML, Stow LR, Lynch IJ et al. The circadian clock protein Period 1 regulates expression of the renal epithelial sodium channel in mice. J Clin Invest 2009; 119 (8): 2423-2434

216. Moore-Ede MC. Physiology of the circadian timing system: predictive versus reactive homeostasis. Am J Physiol 1986; 250: R737-R752

Поступила в редакцию 05.08.2010 г.

Принята в печать 16.09.2010 г.