СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГЕРАНИАЛЯ
METHOD FOR PRODUCING GERANIAL

Изобретение относится к области химии природных соединений, а именно к новому способу получения гераниаля, E-изомера цитраля, путем кинетического разделения E- и Z-изомеров цитраля.
Цитраль (3,7-диметил-2,6-октадиеналь) - ациклический α,β-ненасыщенный монотерпеновый альдегид, который существует в виде двух изомеров: гераниаля 1 (E-изомер) и нераля 2 (Z-изомер). Цитраль - доступное возобновляемое сырье, является основным компонентом многих эфирных масел. Например, содержание цитраля в масле лимонника составляет 70-80%. Синтетический цитраль в промышленных масштабах получают из изобутена и формальдегида [1]. Цитраль и его производные используются в парфюмерии в качестве ароматизаторов и отдушек, они являются ценным сырьем для синтеза L-ментола [2], β-ионона и витамина A [1, 3], обладают разнообразной биологической активностью [4-6].
Как правило, цитраль используется в виде смеси гераниаля и нераля без разделения изомеров. Однако часто возникает необходимость в использовании изомеров цитраля в индивидуальном виде, что особенно актуально для синтеза биологически активных веществ [8, 9] и получения L-ментола [2].
2
2
Для решения задачи получения индивидуальных изомеров цитраля, в частности гераниаля 1, применяли различные подходы. В промышленном методе синтеза ментола гераниаль и нераль разделяли дистилляцией цитраля [2], что является сложной задачей из-за близких температур кипения изомеров: 118°C у гераниаля и 119°C у нераля (при 20 мм рт.ст.) [10]. Гераниаль выделяли разделением цитраля с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии [11]. Наиболее распространенными лабораторными методами получения гераниаля является селективное окисление гераниола. В качестве окислителя успешно применяли MnO [12], окислитель Десса-Мартина [13], [бис(ацетокси)иодо]бензол [14], кислород в присутствии катализаторов, содержащих Pd, Pl, Au, Ru и Rh, а также в сверхкритическом CO [15, 16]. Для синтеза гераниаля применяли методы окисления по Swern, Corey-Kim [17] и Oppenauer [18]. К недостаткам имеющихся методов получения гераниаля можно отнести высокую стоимость реагентов, жесткие требования к условиям проведения реакций и сложность в обработке реакционных смесей и регенерации катализаторов, необходимость в специальном оборудовании.
Задачей изобретения является создание простого эффективного способа получения гераниаля исходя из доступного и дешевого цитраля.
Задача создания эффективного способа получения гераниаля 1 решается проведением превращений цитраля в присутствии кислотных катализаторов, приводящих к преимущественному расходованию нераля путем образования олигомеров, и оставляющих гераниаль незатронутым (кинетическое разделение).
3
2
3
2
2
В качестве кислотных катализаторов могут использоваться жидкие льюисовские (например, BF*EtO) или бренстедовские (например, CFCOOH) кислоты, а также твердые кислотные катализаторы, предпочтительно монтмориллонитовые глины. Превращения могут проводиться в присутствии галогенсодержащих растворителей, предпочтительно CHCl, при температуре 15-25°C в течение 0.5-4 часов.
Выделение гераниаля из реакционной смеси может осуществляться колоночной хроматографией или перегонкой при пониженном давлении. Преимуществом использования монтмориллонитовых глин является практически полное превращение нераля в димеры и другие олигомеры, отделение интактного гераниаля от которых не составляет проблемы.
2
2
2
Так, перемешивание раствора цитраля (соотношение гераниаля и нераля 1:1) в CHCl в присутствии монтмориллонитовой глины К10 в течение 2 ч при комнатной температуре с последующим разделением колоночной хроматографией на SiO позволило получить гераниаль с выходом 94% (в расчете на содержание гераниаля в исходной смеси) с чистотой 98%.
2
2
20
30
20
32
2
Аналогично при проведении реакции в течение 2 ч при комнатной температуре в CHCl с последующей очисткой перегонкой реакционной смеси в вакууме был получен гераниаль с чистотой 96% и выходом 55%. Кубовый остаток состоял преимущественно из продуктов димеризации (более 20 соединений с m/z 286 (CHO) и 304 (CHO)). Для предотвращения перегрева реакционной смеси при масштабировании добавление цитраля к катализатору осуществлялось при охлаждении.
Сущность изобретения иллюстрируется следующими примерами:
Пример 1. Получение гераниаля 1 из цитраля в присутствии глины К10.
2
2
2
2
2
К суспензии 0.5 г глины К10 в 10 мл CHCl прибавили раствор 0.50 г цитраля в 5 мл CHCl, перемешивали 2 часа при комнатной температуре. Добавили 7 мл этилацетата. Катализатор отфильтровали, растворитель отогнали. Полученную реакционную смесь делили на колонке с 15 г SiO. Выделили 0.235 г (94% в расчете на содержание гераниаля в исходной смеси) гераниаля, содержащего в качестве примеси 2% нераля.
Пример 2. Получение гераниаля 1 из цитраля в присутствии глины К10.
2
2
2
2
кип
20
30
20
32
2
К суспензии 10 г глины К10 в 100 мл CHCl при 15°C прибавили раствор 12 г цитраля в 20 мл CHCl, перемешивали 3 часа при комнатной температуре. Добавили 50 мл этилацетата. Катализатор отфильтровали, промывая его этилацетатом, растворитель отогнали. Полученную реакционную смесь перегнали в вакууме. Собрали фракции с T 69-72°C (2 мм рт.ст.). Выделили 3.28 г (55% в расчете на содержание гераниаля в исходной смеси) гераниаля, содержащего в качестве примеси 4% нераля. Кубовый остаток, по данным хромато-масс спектра (ХМС), состоит из продуктов димеризации цитраля (более 20 соединений с m/z 286 (CHO) и 304 (CHO)).
3
2
Пример 3. Получение гераниаля 1 из цитраля в присутствии BF*EtO.
2
2
3
2
3
2
4
2
К раствору 0.105 г цитраля в 3 мл CHCl прибавили 0.045 г BF*EtO, перемешивали 0.5 часа при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь промыли насыщенным водным раствором NaHCO, водой и осушили NaSO. Раствор пропустили через небольшой слой SiO, растворитель отогнали, получили реакционную смесь (0.070 г), которая по данным ХМС содержит 15% гераниаля, 0.4% нераля, 3.1% пара-цимола, около 80% продуктов с m/z≥268 (более 12 пиков).
3
Пример 4. Получение гераниаля 1 из цитраля в присутствии CFCOOH.
2
2
3
3
2
4
2
К раствору 0.100 г цитраля в 20 мл СНС1 прибавили 0.060 г CFCOOH, перемешивали 2 часа при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь промыли насыщенным водным раствором NaHCO, водой и осушили NaSO. Раствор пропустили через небольшой слой SiO, растворитель отогнали, получили реакционную смесь (0.089 г), которая по данным ХМС содержит 33.3% гераниаля, 1.7% нераля, 2.7% пара-цимола, около 50% продуктов с m/z≥268 (более 35 пиков).
Пример 5. Получение гераниаля 1 из цитраля в присутствии цеолита Бета.
2
2
К раствору 0.100 г цитраля в 20 мл CHCl прибавили 0.050 г цеолита Бета, перемешивали 0.5 часа при комнатной температуре. Катализатор отфильтровали, промывая его этилацетатом, растворитель отогнали. Получили реакционную смесь (0.086 г), которая по данным ХМС содержит 56% гераниаля, 26% нераля, 13% 1-метил-4-(2-пропенил)циклогекса-1,3-диена.
Источники информации
1. Common Fragrance and Flavors Materials; Bauer, K.; Garbe, D.; Surburg H. 5th ed.; Wiley-VCH: Weinheim, Germany, 2006.
2. Heydrich, G.; Gralla, G.; Schmidt-Leithoff, J.; Ebel, K.; Krause, W.; Oehlenschläger, S.; Jäkel, C.; Friedrich, M.; Bergner, E.J.; Kashani-Shirazi, N.; Paciello R. US 2010249467 A1, sep. 30, 2010.
3. Витамины алициклического ряда. Строение, свойства, синтез, химическая технология: текст лекций. Коротченкова, Н.В.; Самаренко, В.Я. СПб.: Изд-во СПХФА. 2001.
4. Li, Rong-Yu; Wu, Xiao-Мао; Yin, Xian-Hui; Liang, Jing-Nan; Li, Ming. Molecules 2014, 19, 10279.
5. Sato, K.; Krist, S.; Buchbauer, G. Biol. Pharm. Bull. 2006, 29, 2292.
6. Howes, M.-J. R.; Houghton, P.J.; Barlow, D.J.; Pocock V.J.; Milligan, S.R. JPP 2002, 54, 1521.
7. Franklin, L.; Ostroff, G.; Harman, G.; Knapp L. WO 2007063267 A1, 07.06.2007.
8. Thota, N.; Koul, S.; Reddy, M.V.; Sangwan, P.L.; Khan, I.A.; Kumar, A.; Raja, A.F.; Andotra, S.S.; Qazi, G.N. Bioorganic & Medicinal Chemistry 2008, 16, 6535.
9. Wani, M.Y.; Athar, F.; Salauddin, A.; Agarwal, S.M.; Azam, A.; Choi, I.; Bhat, A.R. European Journal of Medicinal Chemistry 2011, 46, 4742.
10. Cacchi, S.; La Torre, F.; Misiti, D. Synthesis 1979, 356.
11. Kimura, K.; Iwata, I.; Nishimura, H. Agric. Biol. Chem. 1982, 46 1387.
12. Pieri, C.; Combes, S.; Brunei, J.M. Terahedron 2014, 70, 9718.
13. Dong, Hong-Bo; Yang, Ming-Yan; Jiang, Jia-Zheng; Wang, Ming-An Journal of Asian Natural Products Research 2013, 15, 880-884.
14. Reed, M.A.; Weaver, D.; Sun, Sh.; Mclellan, A.; Lu, E. WO 2012034232 A1 22.03.2012.
15. Burgener, M.; Tyszewski, Т.; Ferri, D.; Mallat, Т.; Baiker, A. ApplCat A: General 2006, 299, 66.
16. Mallat, Т.; Baiker, A. Chem. Rev. 2004, 104, 3037.
17. Tsuchiya, D.; Tabata, M.; Moriyama, K.; Togo, H. Tetrahedron 2012, 68, 6849.
18. Tanikawa, Sh.; Matsubayashi, S.; Tanikawa, M.; Komatsu, T. US 20020198411 A1 26.12.2002.