ПРОИСХОДЯЩИЕ ИЗ БАКТЕРИОФАГОВ ПРОТИВОМИКРОБНЫЕ ПОЛИПЕПТИДЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ПРОТИВ ГРАМОТРИЦАТЕЛЬНЫХ БАКТЕРИЙ

1. Фармацевтическая композиция, содержащая:
эффективное количество (i) изолированного пептида Chp, имеющего последовательность аминокислот, выбранную из группы, состоящей из последовательностей SEQ ID NO: 1-4, 6-26 и 54-66, или их активных фрагментов, или (ii) модифицированного пептида Chp, последовательность аминокислот которого на 80% идентична по меньшей мере одной из последовательностей SEQ ID NO. 1-4, 6-26 и 54-66, причем модифицированный пептид Chp ингибирует рост, сокращает популяцию или уничтожает по меньшей мере один вид грамотрицательных бактерий; и
фармацевтически приемлемый носитель.
2. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что пептид Chp содержит по меньшей мере одну не встречающуюся в природе модификацию относительно любой из последовательностей аминокислот SEQ ID NO: 1-4, 6-26 и 54-66 или их активных фрагментов.
3. Фармацевтическая композиция по п. 2, отличающаяся тем, что указанная не встречающаяся в природе модификация выбрана из группы, состоящей из модификаций путем замены, модификаций путем N-концевого ацетилирования и модификаций путем C-концевого амидирования.
4. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-3, отличающаяся тем, что последовательность аминокислот выбрана из группы, состоящей из: SEQ ID NO: 1; SEQ ID NO: 2; SEQ ID NO: 3; SEQ ID NO: 4; SEQ ID NO: 6; SEQ ID NO: 7; SEQ ID NO: 8; SEQ ID NO: 10; SEQ ID NO: 11; SEQ ID NO: 16; SEQ ID NO: 18; SEQ ID NO: 19; SEQ ID NO: 20; SEQ ID NO: 22; SEQ ID NO: 23; SEQ ID NO: 24; SEQ ID NO: 25; SEQ ID NO: 54; SEQ ID NO: 55; SEQ ID NO: 56; SEQ ID NO: 57; SEQ ID NO: 59; SEQ ID NO: 60; SEQ ID NO: 62; SEQ ID NO: 63 и SEQ ID NO: 66 или их активных фрагментов.
5. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-4, отличающаяся тем, что последовательность аминокислот выбрана из группы, состоящей из: SEQ ID NO: 2; SEQ ID NO: 4; SEQ ID NO: 6; SEQ ID NO: 16; SEQ ID NO: 18; и SEQ ID NO: 54, или их активных фрагментов.
6. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-5, которая представляет собой раствор, суспензию, эмульсию, ингаляционный порошок, аэрозоль или спрей.
7. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-6, дополнительно содержащая один или более антибиотиков, подходящих для лечения грамотрицательных бактерий.
8. Вектор, содержащий молекулу нуклеиновой кислоты, которая кодирует (i) пептид Chp, имеющий последовательность аминокислот, выбранную из группы, состоящей из последовательностей SEQ ID NO: 1-4, 6-26 и 54-66, или их активных фрагментов, или (ii) модифицированный пептид Chp, последовательность аминокислот которого на 80% идентична по меньшей мере одной из последовательностей SEQ ID NO. 1-4, 6-26 и 54-66, причем указанный модифицированный пептид Chp ингибирует рост, или сокращает популяцию, или уничтожает по меньшей мере один вид грамотрицательных бактерий.
9. Рекомбинантный вектор экспрессии, содержащий молекулу нуклеиновой кислоты, которая кодирует (i) пептид Chp, имеющий последовательность аминокислот, выбранную из группы, состоящей из последовательностей SEQ ID NO: 1-4, 6-26 и 54-66, или их активных фрагментов, или (ii) модифицированный пептид Chp, последовательность аминокислот которого на 80% идентична по меньшей мере одной из последовательностей SEQ ID NO. 1-4, 6-26 и 54-66, причем модифицированный пептид Chp ингибирует рост, или сокращает популяцию, или уничтожает по меньшей мере один вид грамотрицательных бактерий, где указанная нуклеиновая кислота функционально связана с гетерологичным промотором.
10. Рекомбинантный вектор экспрессии по п. 9, отличающийся тем, что последовательность аминокислот выбрана из группы, состоящей из: SEQ ID NO: 1; SEQ ID NO: 2; SEQ ID NO: 3; SEQ ID NO: 4; SEQ ID NO: 6; SEQ ID NO: 7; SEQ ID NO: 8; SEQ ID NO: 10; SEQ ID NO: 11; SEQ ID NO: 16; SEQ ID NO: 18; SEQ ID NO: 19; SEQ ID NO: 20; SEQ ID NO: 22; SEQ ID NO: 23; SEQ ID NO: 24; SEQ ID NO: 25; SEQ ID NO: 54; SEQ ID NO: 55; SEQ ID NO: 56; SEQ ID NO: 57; SEQ ID NO: 59; SEQ ID NO: 60; SEQ ID NO: 62; SEQ ID NO: 63 и SEQ ID NO: 66 или их активных фрагментов.
11. Рекомбинантный вектор экспрессии по п. 9 или 10, отличающийся тем, что последовательность аминокислот выбрана из группы, состоящей из SEQ ID NO: 2; SEQ ID NO: 4; SEQ ID NO: 6; SEQ ID NO: 16; SEQ ID NO: 18 и SEQ ID NO: 54 или их активных фрагментов.
12. Вектор по любому из пп. 8-11, отличающийся тем, что молекула нуклеиновой кислоты представляет собой последовательность кДНК.
13. Изолированная клетка-хозяин, содержащая вектор по любому из пп. 8-12.
14. Изолированная очищенная нуклеиновая кислота, кодирующая пептид Chp, содержащий последовательность аминокислот, выбранную из группы, состоящей из последовательностей SEQ ID NO: 1-4, 6-26 и 54-66 или их активных фрагментов, или нуклеиновая кислота, содержащая последовательность, комплементарную ей.
15. Изолированная очищенная нуклеиновая кислота по п. 14, отличающаяся тем, что пептид Chp содержит по меньшей мере одну не встречающуюся в природе модификацию относительно любой из последовательностей аминокислот SEQ ID NO: 1-4, 6-26 и 54-66 или их активных фрагментов.
16. Изолированная очищенная нуклеиновая кислота по п. 14 или 15, отличающаяся тем, что указанная модификация выбрана из группы, состоящей из модификаций путем замены, модификаций путем N-концевого ацетилирования и модификаций путем C-концевого амидирования.
17. Изолированная очищенная ДНК, содержащая последовательность нуклеотидов, выбранную из группы, состоящей из последовательностей SEQ ID NO: 27-30, последовательностей SEQ ID NO: 32-53 и последовательностей SEQ ID NO: 68-79.
18. Изолированная очищенная ДНК по п. 17, отличающаяся тем, что последовательность нуклеотидов содержит по меньшей мере одну не встречающуюся в природе модификацию.
19. Изолированная очищенная ДНК по п. 17 или 18, отличающаяся тем, что не встречающаяся в природе модификация представляет собой мутацию или последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую модификацию N-концевым ацетилированием или модификацию C-концевым амидированием.
20. Способ ингибирования роста, сокращения популяции или уничтожения по меньшей мере одного вида грамотрицательных бактерий, указанный способ включает приведение в контакт бактерий с композицией, содержащей эффективное количество (i) пептида Chp, содержащего последовательность аминокислот, выбранную из группы, состоящей из последовательностей SEQ ID NO: 1-4, 6-26 и 54-66, или их активных фрагментов, или (ii) модифицированного пептида Chp, последовательность аминокислот которого на 80% идентична по меньшей мере одной из последовательностей SEQ ID NO. 1-4, 6-26 и 54-66, причем указанный пептид Chp или модифицированный пептид Chp обладает литической активностью в течение периода времени, достаточного для ингибирования указанного роста, сокращения указанной популяции или уничтожения указанного по меньшей мере одного вида грамотрицательных бактерий.
21. Способ ингибирования роста, сокращения популяции или уничтожения по меньшей мере одного вида грамотрицательных бактерий по п. 20, отличающийся тем, что последовательность аминокислот выбрана из группы, состоящей из: SEQ ID NO: 1; SEQ ID NO: 2; SEQ ID NO: 3; SEQ ID NO: 4; SEQ ID NO: 6; SEQ ID NO: 7; SEQ ID NO: 8; SEQ ID NO: 10; SEQ ID NO: 11; SEQ ID NO: 16; SEQ ID NO: 18; SEQ ID NO: 19; SEQ ID NO: 20; SEQ ID NO: 22; SEQ ID NO: 23; SEQ ID NO: 24; SEQ ID NO: 25; SEQ ID NO: 54; SEQ ID NO: 55; SEQ ID NO: 56; SEQ ID NO: 57; SEQ ID NO: 59; SEQ ID NO: 60; SEQ ID NO: 62; SEQ ID NO: 63 и SEQ ID NO: 66 или их активных фрагментов.
22. Способ ингибирования роста, сокращения популяции или уничтожения по меньшей мере одного вида грамотрицательных бактерий по п. 20 или 21, отличающийся тем, что последовательность аминокислот выбрана из группы, состоящей из: SEQ ID NO: 2; SEQ ID NO: 4; SEQ ID NO: 6; SEQ ID NO: 16; SEQ ID NO: 18 и SEQ ID NO: 54 или их активных фрагментов.
23. Способ предотвращения или лечения бактериальной инфекции, вызванной по меньшей мере одним видом грамотрицательных бактерий, включающий введение субъекту, у которого диагностирована, есть риск развития или проявляются симптомы бактериальной инфекции, фармацевтической композиции по любому из пп. 1-7.
Acinetobacter baumannii
Pseudomonas aeruginosa
Escherichia coli
Klebsiella pneumoniae
Enterobacter cloacae
Salmonella
Neisseria gonorrhoeae
Shigella
24. Способ по любому из пп. 20-23, отличающийся тем, что грамотрицательные бактерии выбраны из группы, состоящей из , , , , , ,  и .
Pseudomonas aeruginosa
25. Способ по любому из пп. 20-24, отличающийся тем, что по меньшей мере один вид грамотрицательных бактерий представляет собой .
26. Способ по любому из пп. 20-25, отличающийся тем, что бактериальная инфекция представляет собой топическую или системную бактериальную инфекцию.
27. Способ по любому из пп. 23-26, дополнительно включающий введение указанному субъекту антибиотика, подходящего для лечения грамотрицательной бактериальной инфекции.
28. Способ по п. 27, отличающийся тем, что антибиотик выбран из одного или более из перечисленных: азитромицин, азтреонам, фосфомицин, цефтазидим, цефепим, цефоперазон, цефтобипрол, ципрофлоксацин, левофлоксацин, аминогликозиды, имипенем, меропенем, дорипенем, гентамицин, тобрамицин, амикацин, пиперациллин, тикарциллин, пенициллин, рифампицин, полимиксин B и колистин.
29. Способ по п. 27 или 28, отличающийся тем, что антибиотик выбран из одного или более из перечисленных: амикацин, азитромицин, азтреонам, ципрофлоксацин, колистин, фосфомицин, гентамицин, имипенем, пиперациллин, рифампицин и тобрамицин.
30. Способ по любому из пп. 27-29, отличающийся тем, что введение фармацевтической композиции по пп. 1-7 более эффективно ингибирует рост, сокращает популяцию или уничтожает грамотрицательные бактерии, чем введение антибиотика отдельно.
31. Способ предотвращения или лечения бактериальной инфекции, вызванной по меньшей мере одним видом грамотрицательных бактерий, включающий совместное введение субъекту, у которого диагностирована, есть риск развития или проявляются симптомы бактериальной инфекции, комбинации первого количества фармацевтической композиции по любому из пп. 1-7 и второго количества антибиотика, подходящего для лечения грамотрицательной бактериальной инфекции,
причем указанное первое и указанное второе количества вместе эффективны для предотвращения или лечения бактериальной инфекции.
32. Способ по п. 31, отличающийся тем, что антибиотик выбран из одного или более из перечисленных: азитромицин, азтреонам, фосфомицин, цефтазидим, цефепим, цефоперазон, цефтобипрол, ципрофлоксацин, левофлоксацин, аминогликозиды, имипенем, меропенем, дорипенем, гентамицин, тобрамицин, амикацин, пиперациллин, тикарциллин, пенициллин, рифампицин, полимиксин B и колистин.
33. Способ по п. 31 или 32, отличающийся тем, что антибиотик выбран из одного или более из перечисленных: амикацин, азитромицин, азтреонам, ципрофлоксацин, колистин, фосфомицин, гентамицин, имипенем, пиперациллин, рифампицин и тобрамицин.
34. Способ повышения эффективности антибиотика, подходящего для лечения бактериальной инфекции, вызванной по меньшей мере одним видом грамотрицательных бактерий, включающий совместное введение антибиотика в комбинации с фармацевтической композицией по любому из пп. 1-7,
причем введение указанной комбинации более эффективно ингибирует рост, сокращает популяцию или уничтожает грамотрицательные бактерии, чем отдельное введение либо антибиотика, либо фармацевтической композиции.