ФТОРСОДЕРЖАЩИЕ ЛИГАНДЫ ДЛЯ НАЦЕЛИВАНИЯ ПЕРИФЕРИЧЕСКИХ БЕНЗОДИАЗЕПИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ
FLUORINATED LIGANDS FOR TARGETING PERIPHERAL BENZODIAZEPINE RECEPTORS

Область техники
Настоящее изобретение относится к меченным и немеченным гетероциклическим соединениям, которые связываются с периферическими бензодиазепиновыми рецепторами и могут быть использованы для визуализации таких рецепторов и обеспечения терапевтического лечения состояний, связанных с рецепторами PBR.
Уровень техники
Периферические бензодиазепиновые рецепторы, которые также обычно упоминаются как периферические сайты связывания бензодиазепина, митохондриальные бензодиазепиновые рецепторы или ω-3-рецепторы, отличаются от центральных бензодиазепиновых рецепторов по своей фармакологии, субклеточной локализации и структурным требованиям. Периферические бензодиазепиновые рецепторы преимущественно обнаружены в периферических органах, таких как почка, сердце, кора надпочечников, семенники, яичники, плазма (тромбоциты), а также в глиальных клетках и обонятельных луковицах в мозге. Также сообщалось, что плотность периферических бензодиазепиновых рецепторов выше в опухолях, таких как рак молочной железы, предстательной железы, глиома, рак яичника и толстой кишки, чем в соответствующей нормальной ткани. Недавно сообщалось о высоких концентрациях периферических бензодиазепиновых рецепторов в опухолях предстательной железы крыс Dunning по сравнению с нормальной вентральной или дорсолатеральной предстательной железой.
Периферические бензодиазепиновые рецепторы, по-видимому, связаны (но не исключительно) с внешней митохондриальной мембраной во многих тканях, где они модулируются гормонами и лекарственными средствами и отражают эффекты эмоционального стресса и артериальной гипертензии. Периферические бензодиазепиновые рецепторы в мозге были исследованы для использования в качестве маркеров нейродегенерации и воспаления, включая болезнь Гентингтона, болезнь Альцгеймера, рассеянный склероз, тревожность, стресс, эмоциональные нарушения, нарушение когнитивной функции, инсульт и ишемию мозга. Периферический Бензодиазепиновый Рецептор также участвует в процессах апоптоза.
Лиганды PBR сами модулируют различные клеточные процессы, включая, среди прочих, транспорт гема, синтез холестерина и стероидов, апоптоз и транспорт кальция. Они также участвуют в клеточной пролиферации и дифференцировке.
11
14
3
3
123
125
131
Было показано, что несколько классов лигандов демонстрируют высокое сродство связывания с периферическим бензодиазепиновым рецептором, причем наиболее широко исследованным из них является бензодиазепин Ro 5-4864 (7-хлор-5-(4-хлорфенил)-1,3-дигидро-1-метил-2H-1,4-бензодиазепин-2-он) и изохинолин PK-11195 (1-(2-хлорфенил)-N-метил-N-(1-метилпропил)-3-изохинолинкарбоксамид). Меченные C, C и H, эти лиганды использовались для картирования периферических бензодиазепиновых рецепторов в мозге и сердце человека методами in vivo и in vitro. Сообщалось об увеличенном захвате [H]PK-11195 в различных опухолевых клетках, включая молочную железу, яичник, предстательную железу, надпочечник, мозг и толстый кишечник. Меченные подходящими уровнями радиоактивных изотопов, таких как углерод-11, фтор-18 и йод-123/124 могут использоваться, во-первых, для диагностики этих опухолей и последующего лечения их терапевтическими дозами (например, с использованием I, I или I). Кроме того, в недавней работе также было раскрыто существование нескольких связывающих доменов, которые различаются по сродству с изохинолиновыми и бензодиазепиновыми лигандами в различных органах и у различных видов.
123
Сообщалось о различных 2-арилзамещенных имидазо[1,2-a]пиридинах, имидазопиридазинах и арил-пиразолопиримидинах, имеющих транквилизирующие, снотворные, противосудорожные, аналгезирующие и другие свойства (Almirante L. et al., J. Med. Chem. 12 122-126 (1969); Langer S.Z. et al., Pharmacol. Biochem, Behav. 29 763-766 (1988); Langer S.Z. et al., Pharmacopsychiatry 22 103-107 (1990); Bourguignon, J-J., "Endogenous and Synthetic Ligands of Mitochondrial Benzodiazepine Receptors: Structure Affinity Relationships" in Giesen-Grouse, E. ed. Peripheral Benzodiazepine Receptors, Academic Press, London (1993)). Например, о I-меченом 6-метил-2-(4'-йодфенил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-(N,N-диметил)-ацетамиде сообщалось как о потенциальном радиоактивном индикаторе для исследования периферического бензодиазепинового рецептора с использованием SPECT (Katsifis A. et al., J. Lab. Comp. Radiopharm. 40 620-622 (1997)).
В опубликованной международной заявке WO99/51594 было обнаружено, что некоторые 2-(йодфенил)-имидазо[1,2-a]пиридины, имеющие электроотрицательный заместитель, особенно галоген, в ядре пиридина показывают сильное связывание с периферическими бензодиазепиновыми рецепторами и намного более слабое связывание с центральными бензодиазепиновыми рецепторами.
18
Настоящее изобретение относится к классу фторсодержащих соединений для использования в качестве PBR фармакологических средств в лечении различных нарушений, таких как нейровоспаление, нейродегенерация, инсульт, апоптоз и другие нарушения. Изобретение также относится к соединениям, меченным радионуклидом РЕТ F, которые могут быть использованы для визуализации РЕТ с использованием позитронной эмиссионной томографии. Соответствующим образом меченные соединения согласно настоящему изобретению клинически пригодны для использования в сканировании РЕТ, например, для детекции тех форм рака, которые экспрессируют высокую плотность периферических бензодиазепиновых рецепторов и/или для детекции, или неинвазивной диагностики, нейродегенеративных нарушений. Соединения согласно настоящему изобретению также могут быть использованы для лечения нарушений, характеризующихся аномальной плотностью периферических бензодиазепиновых рецепторов, таких как нейродегенеративные нарушения и опухоли. Настоящее изобретение также относится к промежуточным соединениям таких фторсодержащих соединений.
Сущность изобретения
В первом аспекте настоящее изобретение относится к фторсодержащему соединению формулы (I):
в которой:
D, G и L независимо выбраны из группы, состоящей из: CH, C и N, и J и М независимо выбраны из группы, состоящей из C и N, при условии, что по меньшей мере один из J и М обозначает C, причем по меньшей мере два из D, G, М, J и L обозначают N;
2
n
X выбран из группы, состоящей из: O, NH, (CH) и S;
2
n
Y отсутствует или выбран из группы, состоящей из: O, NH, (CH) и S;
1
2
Z выбран из группы, состоящей из NRR и арила;
1
2
1
10
2
10
2
10
1
6
R и R независимо выбраны из группы, состоящей из: водорода, C-С алкила, C-С алкенила, C-С алкинила, арила и гетероарила, каждый из которых может быть замещен одним или более следующих заместителей: галоген и С-Салкил;
1
2
1
6
или R и R, вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, имеющее от 3 до 7 кольцевых членов, которое может быть замещено одним или более следующих заместителей: галоген и С-Салкил;
3
1
10
1
10
1
10
R выбран из группы, состоящей из: галогена, C-С алкила и О-(C-С алкила), причем C-С алкил может быть замещен;
1
6
2
10
2
10
1
10
2
10
2
10
2
p
2
q
3
2
p
2
q
2
r
3
E обозначает арил или гетероарил, причем каждая группа может быть замещена одним или более фтор-заместителями, или одним или более следующих заместителей: С-Салкил, C-С алкенил, C-С алкинил, QC-С алкил, QC-С алкенил, QC-С алкинил, Q(CH)-Q-(CH)CH или Q(CH)-Q-(CH)-Q-(CH)CH, каждый из которых может быть замещен одним или более фтор-заместителями, и причем p, q и r, независимо, обозначают целые числа от 1 до 3, и причем Q выбран из группы, состоящей из: NH, O и S;
3
m обозначает число от 0 до 3 (например, 0, 1, 2 или 3), причем, если m = 2 или 3, группы R могут быть одинаковыми или разными;
n обозначает число от 1 до 4, например, 1, 2, 3 или 4 (причем n в X может быть таким же как или отличным от n в Y);
3
при условии, что R является фтор-заместителем, или
группа E включает фтор-заместитель, или
группа Z включает фтор-заместитель,
с дальнейшим условием, что E не обозначает 4-фторфенил.
Дальнейшее условие может состоять в том, что E не обозначает -PhF.
Изобретение относится к фторсодержащему соединению формулы (I), в которой:
D, G и L независимо выбраны из группы, состоящей из: CH, C и N, и J и М независимо выбраны из группы, состоящей из C и N, при условии, что по меньшей мере один из J и М обозначает C, причем по меньшей мере два из D, G, М, J и L обозначают N;
2
n
X независимо выбран из группы, состоящей из: O, NH, (CH) и S;
2
n
Y отсутствует или независимо выбран из группы, состоящей из: O, NH и (CH) и S;
1
2
Z выбран из группы, состоящей из: NRR и арила;
1
2
1
10
2
10
2
10
1
6
R и R независимо выбраны из группы, состоящей из: водорода, C-С алкила, C-Салкенила, C-С алкинила, арила и гетероарила, каждый из которых может быть замещен одним или более следующих заместителей: галоген и C-C алкил;
1
2
1
6
или R и R, вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, имеющее от 3 до 7 кольцевых членов, которые могут быть замещены одним или более следующих заместителей: галоген и C-C алкил;
3
1
10
R выбран из группы, состоящей из: галогена и C-С алкила;
1
6
2
10
2
10
1
10
2
10
2
10
2
2
q
3
2
P
2
q
2
r
3
E обозначает арил или гетероарил, который может быть замещен одним или более фтор-заместителем, или одним или более следующих заместителей: C-C алкил, С-С алкенил, C-С алкинил, QC-С алкил, QC-С алкенил, QC-С алкинил, Q(CH)p-Q-(CH)CH или Q(CH)-Q-(CH)-Q-(CH)CH, каждый из которых может быть замещен одним или более фтор-заместителями, и причем p, q и r обозначают целые числа от 1 до 3, и причем Q независимо выбран из группы, состоящей из: NH, O и S;
m обозначает число от 0 до 3;
n обозначает число от 1 до 4;
3
при условии, что R является фтор-заместителем, или
группа E включает фтор-заместитель, или
группа Z включает фтор-заместитель,
с дальнейшим условием, что E не может обозначать -PhF.
19
18
Термин фтор-заместитель(и) может относиться к F (также называемому F) или может относиться к  F, или может относиться к смеси обеих форм.
19
18
19
18
1
6
2-
10
2-
10
1
10
2
10
2
10
2
p
2
q
3
2
p
2
q
2
r
3
E может быть арильной группой или гетероарильной группой, которая может быть замещена одним или более фтор-заместителями, выбранными из F, F и их комбинацией, и/или одним или более следующих заместителей: C-C алкил, CC алкенил, CC алкинил, QC-С алкил, QC-С алкенил, QC-С алкинил, Q(CH)-Q-(CH)CH или Q(CH)-Q-(CH)-Q-(CH)CH, каждый из которых может быть замещен одним или более фтор-заместителями, выбранными из F, F и их комбинацией, и причем p, q и r, независимо, обозначают целые числа от 1 до 3, и причем Q выбран из группы, состоящей из: NH, О и S.
18
18
1
6
2
10
2
10
1
10
2
10
2
10
2
p
2
q
3
2
p
2
q
2
r
3
E может быть арильной группой или гетероарильной группой, которая может быть замещена F, или одним или более следующих заместителей: C-C алкил, C-С алкенил, C-С алкинил, QC-С алкил, QC-С алкенил, QC-С алкинил, Q(CH)-Q-(CH)CH или Q(CH)-Q-(CH)-Q-(CH)CH, каждый из которых может быть замещен F, и причем p, q и r, независимо, обозначают целые числа от 1 до 3, и причем Q выбран из группы, состоящей из: NH, O и S.
18
E может быть арильной группой или гетероарильной группой, которая замещена F.
19
E может быть арильной группой или гетероарильной группой, которая замещена F.
3
19
18
19
18
19
18
Первый аспект может быть при условии, что R является фтор-заместителем, который представляет собой F или F, или группа E включает фтор-заместитель, который представляет собой F или F или их комбинацию, или группа Z включает фтор-заместитель, который представляет собой F или F или их комбинацию, с дальнейшим условием, что E не может обозначать -PhF (или не может обозначать 4-фторфенил).
3
3
3
19
18
18
19
R может быть выбран из группы, состоящей из: F и F. R может быть F. R может быть F.
18
19
F представляет собой радиоактивный фтор-заместитель. F, который альтернативно упоминается как F в настоящем описании, является нерадиоактивным фтор-заместителем.
В варианте осуществления изобретения Q может быть кислородом.
В другом варианте осуществления изобретения m = 1 или 2 и n = 1 или 2, предпочтительно, 1.
В другом варианте осуществления изобретения p может обозначать 1 или 2, q и r могут обозначать 1 и Q может быть кислородом.
В некоторых вариантах осуществления L обозначает N. В некоторых вариантах осуществления один из М и J обозначает N.
В одном варианте осуществления М и L обозначают N, D и G обозначают CH, и J обозначает C. В другом варианте осуществления D, М и L обозначают N, J обозначает C, и G обозначает CH. В альтернативном варианте осуществления D, J и L обозначают N, М обозначает C, и G обозначает CH.
3
R может быть присоединен к атому углерода.
3
R может быть замещен одним или более галогенами, таким как фтор, хлор, бром и/или йод.
3
1
6
3
R может быть выбран из группы, состоящей из: галогена и C-C алкила, возможно замещенного (например, одним или более галогенами, такими как фтор, хлор, бром и/или йод). R может обозначать метил. Он может обозначать метокси. Он может обозначать трифторметил. Он может обозначать трифторметокси.
3
1
3
3
3
3
3
3
3
3
18
В другом варианте осуществления R может быть выбран из группы, состоящей из хлора и C-C алкила. В другом варианте осуществления R может быть хлором или метилом, и m может обозначать 1 или 2. Альтернативно, R может быть хлором, и m может обозначать 1 или 2, или R может быть фтором, и m может обозначать 1 или 2. R может быть хлором, и m может обозначать 1 или 2, или R может обозначать фтор, и m может обозначать 1 или 2. Если m > 1, группы R могут быть одинаковыми или разными. Например, если m = 2, обе группы R могут обозначать метил, или одна может обозначать метил, а другая - трифторметил, или одна может обозначать F, а другая - трифторметил.
3
3
19
R может быть хлором, и m может обозначать 1 или 2, или R может обозначать фтор, и m может обозначать 1 или 2.
2
n
В одном варианте осуществления Y отсутствует и X обозначает (CH), причем n = 1 или 2.
2
n
В другом варианте осуществления X и Y могут быть выбраны из группы, состоящей из: NH и (CH), причем n = 1.
2
n
Y может обозначать (CH), и X может обозначать NH, причем n = 1 или 2.
2
n
2
n
В одном варианте осуществления -X-Y-C(O)-Z может иметь структуру, выбранную из группы, состоящей из: -(CH)-C(О)-Z, в которой n = 1 или 2, или -(CH)-NH-C(O)-Z, в которой n = 1 или 2.
1
2
Z может быть NRR или фенилом.
1
2
В одном варианте осуществления Z обозначает NRR.
1
2
1
6
1
2
1
6
R и R могут быть независимо выбраны из группы, состоящей из: водорода, C-C алкила, фенила, пиридила, пиримидинила, пиридазинила, или R и R, вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, имеющее от 4 до 6 кольцевых членов, причем C-C алкил, фенил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил или гетероциклическое кольцо могут быть замещены от одного до трех фтор-заместителей. Гетероциклическое кольцо может быть кольцом пирролидина.
1
2
1
6
1
2
1
6
19
18
19
18
19
18
R и R могут быть независимо выбраны из группы, состоящей из: водорода, C-C алкила, фенила, пиридила, пиримидинила, пиридазинила, или R и R, вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, имеющее от 4 до 6 кольцевых членов, причем C-C алкил, фенил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил или гетероциклическое кольцо могут быть замещены одним или более фтор-заместителями, выбранными из группы, состоящей из 1, 2 или 3 заместителей F или F или комбинации F и F, или комбинации двух заместителей F и заместителя F. Гетероциклическое кольцо может быть кольцом пирролидина.
1
2
1
6
1
2
1
6
19
18
19
18
19
18
R и R могут быть независимо выбраны из группы, состоящей из: водорода, C-C алкила, фенила, пиридила, или R и R, вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, имеющее от 4 до 6 кольцевых членов, причем гетероциклическое кольцо, C-C алкил, фенил или пиридил могут быть замещены от 1 до 3 фтор-заместителями (например, 1, 2 или 3 заместителями F или F или комбинацией F и F или комбинацией двух заместителей F и заместителя F).
1
2
19
18
19
18
19
18
В другом варианте осуществления R и R могут быть независимо выбраны из группы, состоящей из: водорода, фенила, пиридила, метила, этила, пропила, изопропила, бутила, трет-бутила и пентила, причем каждый из этих заместителей может быть замещен от 1 до 3 фтор-заместителями (например, 1, 2 или 3 заместителями F или F или комбинацией F и F или комбинацией двух заместителей F и заместителя F).
1
2
1
2
19
18
19
18
19
18
В альтернативном варианте осуществления R и R могут быть выбраны из группы, состоящей из: водорода, фенила, пиридила, метила, этила, изопропила, или R и R, вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют пирролидиновое кольцо, и причем фенил, пиридил, метил, этил, изопропил или пирролидиновое кольцо могут быть замещены от 1 до 3 фтор-заместителями (например, 1, 2 или 3 заместителями F или F или комбинацией F и F или комбинацией двух заместителей F и заместителя F).
Когда E обозначает фенил, E может не иметь галоген, непосредственно присоединенный к нему в положении 4. В особенности E может не иметь хлора, брома, фтора или йода, присоединенного непосредственно к нему в положении 4. E может быть фенилом или замещенным фенилом, который не замещен фтором или йодом в положении 4. Если E обозначает фенил, в некоторых вариантах осуществления он может не иметь никакого галогена, присоединенного непосредственно к нему.
19
18
19
18
19
18
19
18
19
18
19
18
1
6
1
10
E может обозначать пиридил, пиримидинил или пиридазинил, каждый из которых может быть замещен одним или более фтор-заместителями (например, 1, 2 или 3 заместителями F или F или комбинацией F и F или комбинацией двух заместителей F и заместителя F) и/или замещен одним или более следующих заместителей: C-С алкил или C-С алкокси, каждый из которых может быть замещен одним или более фтор-заместителями (например, 1, 2 или 3 заместителями F или F или комбинацией F и F или комбинацией двух заместителей F и заместителя F).
19
18
19
18
19
18
19
18
19
18
19
18
1
6
1
6
E может обозначать пиридил, пиримидинил или пиридазинил, каждый из которых может быть фтор-заместителями в числе от одного до трех (например, 1, 2 или 3 заместителями F или F или комбинацией F и F или комбинацией двух заместителей F и заместителя F) или замещен одним из следующих заместителей: C-C алкил или C-C алкокси, каждый из которых может быть фтор-заместителями в числе от одного до трех (например, 1, 2 или 3 заместителями F или F или комбинацией F и F или комбинацией двух заместителей F и заместителя F).
19
18
19
18
19
18
E может обозначать пиридил, пиримидинил или пиридазинил, каждый из которых может быть фтор-заместителями в числе от одного до трех (например, 1, 2 или 3 заместителями F или F или комбинацией F и F или комбинацией двух заместителей F и заместителя F).
1
6
1
10
19
18
19
18
19
18
E может обозначать фенил, пиридил, пиримидинил или пиридазинил, каждый из которых может быть замещен одним или более следующих заместителей: C-C алкил или C-С алкокси, каждый из которых может быть замещен одним или более фтор-заместителями (например, 1, 2 или 3 заместителями F или F или комбинацией F и F или комбинацией двух заместителей F и заместителя F).
1
6
1-
10
19
18
19
18
19
18
E может обозначать фенил, пиридил, пиримидинил или пиридазинил, каждый из которых может быть замещен одним из следующих заместителей: C-C алкил или CC алкокси, любой из которых может быть фтор-заместителями в числе от одного до трех (например, 1, 2 или 3 заместителями F или F или комбинацией F и F или комбинацией двух заместителей F и заместителя F).
1
6
1
10
19
18
19
18
19
18
19
18
19
18
19
18
E может обозначать фенил, пиридил, пиримидинил или пиридазинил, каждый из которых может быть замещен одним из следующих заместителей: C-C алкил или C-C алкокси, каждый из которых может быть фтор-заместителями в числе от одного до трех (например, 1, 2 или 3 заместителями F или F или комбинацией F и F или комбинацией двух заместителей F и заместителя F), или E, может обозначать пиридил, пиримидинил или пиридазинил, каждый из которых может быть фтор-заместителями в числе от одного до трех (например, 1, 2 или 3 заместителями F или F или комбинацией F и F или комбинацией двух заместителей F и заместителя F).
1
6
1
10
19
18
19
18
19
18
E может обозначать фенил, замещенный одной или более C-C алкильными или C-С алкокси-группами, каждая из которых может быть замещена одним или более фтор-заместителями (например, 1, 2 или 3 заместителями F или F или комбинацией F и F или комбинацией двух заместителей F и заместителя F).
1
6
1
10
18
18
E может обозначать фенил, замещенный одной или более C-C алкильными или C-С алкокси-группами, каждая из которых может быть замещена фтор-заместителями в числе от одного до трех (например, 1, 2 или 3 фтор-заместителями или 1, 2 или 3 заместителями F или любой комбинацией 2 или 3 заместителей F и F).
1
6
1
6
19
18
19
18
19
18
E может обозначать фенил, замещенный одной или более C-C алкильными или C-С алкокси-группами, каждая из которых может быть замещена одним или более фтор-заместителями (например, 1, 2 или 3 заместителями F или F или комбинацией F и F или комбинацией двух заместителей F и заместителя F).
1
6
1
6
19
18
19
18
19
18
E может обозначать фенил, замещенный одной или более C-C алкильными или C-С алкокси-группами, каждая из которых может быть замещена фтор-заместителями в числе от одного до трех (например, 1, 2 или 3 заместителями F или F или комбинацией F и F или комбинацией двух заместителей F и заместителя F).
1
6
1
10
19
18
E может обозначать фенил, замещенный C-C алкильной группой или C-С алкокси-группой, каждая из которых может быть замещена фтор-заместителем (например, заместителем F или заместителем F).
1
6
1
6
19
18
E может обозначать фенил, замещенный C-C алкильной группой или C-C алкокси-группой, каждая из которых может быть замещена фтор-заместителем (например, заместителем F или заместителем F).
1
6
19
18
E может обозначать фенил, замещенный C-C алкокси-группой, которая может быть замещена фтор-заместителем (например, заместителем F или заместителем F).
3
1
2
1
2
1
6
2
n
В варианте осуществления R обозначает хлор, m = 1 или 2, E обозначает фторпиридил, фторпиримидинил или фторпиридазинил, Z обозначает NRR, причем R и R выбраны из группы, состоящей из: C-C алкила и фенила, Y отсутствует, и X обозначает (CH), причем n = 1 или 2.
3
1
2
1
2
1
6
2
n
18
18
18
В другом варианте осуществления R обозначает хлор, m = 1 или 2, E обозначает фторпиридил, фторпиримидинил или фторпиридазинил, Z обозначает NRR, причем R и R выбраны из группы, состоящей из: C-C алкила и фенила, Y отсутствует, и X обозначает (CH), причем n = 1 или 2.
3
1
2
1
2
1
6
2
n
19
19
19
В другом варианте осуществления R обозначает хлор, m = 1 или 2, E обозначает фторпиридил, фторпиримидинил или фторпиридазинил, Z обозначает NRR, причем R и R выбраны из группы, состоящей из: C-C алкила и фенила, Y отсутствует, и X обозначает (CH), причем n = 1 или 2.
3
1
6
1
2
1
1
6
2
В другом варианте осуществления R обозначает хлор, m = 1 или 2, E обозначает фенил, замещенный C-C алкокси, Z обозначает NRR, причем R обозначает C-C алкил и Rобозначает фторпиридил или фторфенил.
3
1
6
1
2
1
1
6
2
18
18
В другом варианте осуществления R обозначает хлор, m = 1 или 2, E обозначает фенил, замещенный C-C алкокси, Z обозначает NRR, причем R обозначает C-C алкил и Rобозначает фторпиридил или фторфенил.
3
1
6
1
2
1
1
6
2
19
19
В другом варианте осуществления R обозначает хлор, m = 1 или 2, E обозначает фенил, замещенный C-C алкокси, Z обозначает NRR, причем R обозначает C-C алкил и Rобозначает фторпиридил или фторфенил.
3
1
6
1
6
В одном варианте осуществления R обозначает F, m = 1, и E обозначает фенил, замещенный C-C алкилом или C-C алкокси.
3
1
6
1
6
18
В одном варианте осуществления R обозначает F, m = 1, и E обозначает фенил, замещенный C-C алкилом или C-C алкокси.
3
1
3
1
6
В другом варианте осуществления R обозначает F, m = 1, и E обозначает фенил, замещенный C-C алкокси или C-C алкилом.
3
1
3
1
6
18
В другом варианте осуществления R обозначает F, m = 1, и E обозначает фенил, замещенный C-C алкокси или C-C алкилом.
3
1
6
2
n
1
6
1
6
19
18
19
18
19
18
В другом варианте осуществления R обозначает C-C алкил или хлор, m = 1 или 2, Y отсутствует, X обозначает (CH), причем n = 1 или 2, и E обозначает фенил, к которому присоединен один или более C-C алкокси, причем указанные C-C алкокси-группы включают один или более фтор-заместителей (например, 1, 2 или 3 заместителя F или F или комбинацию F и F или комбинацию двух заместителей F и заместителя F).
3
1
6
1
6
1
6
19
18
19
18
19
18
В другом варианте осуществления R обозначает C-C алкил или хлор, m = 1 или 2, и E обозначает фенил, к которому присоединен один или более C-C алкокси, причем указанные C-C алкокси-группы включают от одного до трех фтор-заместителей (например, 1, 2 или 3 заместителя F или F или комбинацию F и F или комбинацию двух заместителей F и заместителя F).
3
1
6
1
6
19
18
19
18
19
18
В другом варианте осуществления R обозначает метил или хлор, m = 1 или 2, и E обозначает фенил, к которому присоединен один или более C-C алкокси, причем указанные C-C алкокси-группы включают один или более фтор-заместителей (например, 1, 2 или 3 заместителя F или F или комбинацию F и F или комбинацию двух заместителей F и заместителя F).
3
1
6
1
6
19
18
19
18
19
18
В другом варианте осуществления R обозначает метил или хлор, m = 1 или 2, и E обозначает фенил, к которому присоединен один или более C-C алкокси, причем указанные C-C алкокси-группы включают от одного до трех фтор-заместителей (например, 1, 2 или 3 заместителя F или F или комбинацию F и F или комбинацию двух заместителей F и заместителя F).
3
1
6
1
6
19
18
В другом варианте осуществления R обозначает метил или хлор, m = 1 или 2, и E обозначает фенил, к которому присоединена C-C алкокси-группа, причем указанная C-C алкокси-группа включает единственный фтор-заместитель (F или F).
3
2
n
В другом варианте осуществления R обозначает метил или хлор, m = 1 или 2, и E обозначает фенил, к которому присоединена алкокси-группа следующей формулы: -О(CH)F, в которой n обозначает число от 1 до 4.
3
2
n
18
В другом варианте осуществления R обозначает метил или хлор, m = 1 или 2, и E обозначает фенил, к которому присоединена алкокси-группа следующей формулы: -О(CH) F, в которой n обозначает число от 1 до 4.
В одном варианте осуществления алкокси группа, присоединенная к фенилу, находится в пара-положении.
3
1
6
2
2
2
1
2
1
2
1
4
1
2
2
n
В частном варианте осуществления изобретения R может обозначать хлор или C-C алкил, m может обозначать 1 или 2, G может обозначать CH, D может обозначать CH, М может обозначать N, J может обозначать C, L может обозначать N, Y может отсутствовать, X может обозначать CH или CHCH, Z может обозначать NRR, причем R и R независимо выбраны из водорода, пиридила, фенила, C-C алкил, или R и R вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют пирролидин, и E может обозначать фенил, замещенный единственным заместителем формулы -О(CH)F, причем n обозначает число от 1 до 4.
3
1
6
2
2
2
1
2
1
2
1
4
1
2
2
n
18
В частном варианте осуществления изобретения R может обозначать хлор или C-C алкил, m может обозначать 1 или 2, G может обозначать CH, D может обозначать CH, М может обозначать N, J может обозначать C, L может обозначать N, Y может отсутствовать, X может обозначать CH или CHCH, Z может обозначать NRR, причем R и R независимо выбраны из водорода, пиридила, фенила, C-C алкила, или R и R вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют пирролидин, и E может обозначать фенил, замещенный единственным заместителем формулы -О(CH) F, причем n обозначает число от 1 до 4.
3
2
2
2
1
2
1
2
1
6
2
n
В другом варианте осуществления изобретения R может обозначать метил, m может обозначать 1 или 2, G может обозначать CH, D может обозначать N, М может обозначать C, J может обозначать N, L может обозначать N, Y может отсутствовать, X может обозначать CH или CHCH, Z может обозначать NRR, причем R и R независимо обозначают C-C алкил, и E может обозначать фенил, замещенный единственным заместителем формулы -О(CH)F, причем n обозначает число от 1 до 4.
3
2
1
2
1
2
1
4
1
3
1
6
В другом частном варианте осуществления изобретения, R может обозначать фтор, m может обозначать 1, G может обозначать CH, D может обозначать N, М может обозначать N, J может обозначать C, L может обозначать N, Y может отсутствовать, X может обозначать CH, Z может обозначать NRR, причем R и R независимо обозначают C-C алкил, и E может обозначать фенил, замещенный C-C алкокси-группой или C-C алкильной группой.
3
2
2
2
1
6
В другом частном варианте осуществления изобретения R может обозначать фтор, m может обозначать 1, G может обозначать CH, D может обозначать N, М может обозначать N, J может обозначать C, L может обозначать N, Y может обозначать NH, X может обозначать CH или CHCH, Z может обозначать фенил, и E может обозначать фенил, замещенный одной или двумя C-C алкильными группами.
3
2
2
2
1
2
1
2
1
4
В другом частном варианте осуществления изобретения R может обозначать хлор, m может обозначать 1 или 2, G может обозначать CH, D может обозначать CH, М может обозначать N, J может обозначать C, L может обозначать N, Y может отсутствовать, X может обозначать CH или CHCH, Z может обозначать NRR, причем R и R независимо выбраны из водорода, фенила и C-C алкила, и E может обозначать фторпиридин, фторпиридазин или фторпиримидин.
3
2
2
2
1
2
1
2
1
4
19
19
19
В другом частном варианте осуществления изобретения R может обозначать хлор, m может обозначать 1 или 2, G может обозначать CH, D может обозначать CH, М может обозначать N, J может обозначать C, L может обозначать N, Y может отсутствовать, X может обозначать CH или CHCH, Z может обозначать NRR, причем R и R независимо выбраны из водорода, фенила и С-C алкила, и E может обозначать фторпиридин, фторпиридазин или фторпиримидин.
3
2
2
2
1
2
1
2
1
4
18
18
18
В другом частном варианте осуществления изобретения R может обозначать хлор, m может обозначать 1 или 2, G может обозначать CH, D может обозначать CH, М может обозначать N, J может обозначать C, L может обозначать N, Y может отсутствовать, X может обозначать CH или CHCH, Z может обозначать NRR, причем R и R независимо выбраны из водорода, фенила и C-C алкила, и E может обозначать фторпиридин, фторпиридазин или фторпиримидин.
3
2
2
2
1
2
1
2
1
4
1
6
В другом частном варианте осуществления изобретения R может обозначать хлор, m может обозначать 1 или 2, G может обозначать CH, D может обозначать CH, М может обозначать N, J может обозначать C, L может обозначать N, Y может отсутствовать, X может обозначать CH или CHCH, Z может обозначать NRR, причем R и R независимо выбраны из водорода, C-C алкила и фторпиридила, и E может обозначать фенил, замещенный C-C алкокси-группой.
3
2
2
2
1
2
1
2
1-
4
1
6
18
В другом частном варианте осуществления изобретения R может обозначать хлор, m может обозначать 1 или 2, G может обозначать CH, D может обозначать CH, М может обозначать N, J может обозначать C, L может обозначать N, Y может отсутствовать, X может обозначать CH или CHCH, Z может обозначать NRR, причем R и R независимо выбраны из водорода, CC алкила и фторпиридила, и E может обозначать фенил, замещенный C-C алкокси-группой.
3
2
2
2
1
2
1
2
1
4
1
6
19
В другом частном варианте осуществления изобретения R может обозначать хлор, m может обозначать 1 или 2, G может обозначать CH, D может обозначать CH, М может обозначать N, J может обозначать C, L может обозначать N, Y может отсутствовать, X может обозначать CH или CHCH, Z может обозначать NRR, причем R и R независимо выбраны из водорода, C-C алкила и фторпиридила, и E может обозначать фенил, замещенный C-C алкокси-группой.
В варианте осуществления изобретения:
G обозначает C,
D, М, J и L обозначают, соответственно, N, C, N и N; C, N, C и N; или N, N, C и N,
3
R обозначает Cl, F или Ме;
m = 1 или 2,
E обозначает 4-(2-фторэтокси)фенил, 4-(3-фторпропокси)фенил, 4-трет-бутилфенил, 4-метоксифенил, 2-фторпиридин-5-ил или 2-фторпиридазин-5-ил;
2
X - CH (т.е., n = 1),
Y отсутствует или обозначает NH, и
2
2
2
Z обозначает NMe, NEt, NPr, NMeH, NHiPr, NMeEt, N-пирролидинил, Ph, NMePh или NMe(5-(2-фтор)пиридинил).
Во втором аспекте настоящее изобретение относится к соединению формулы (Ia):
в которой:
D, G и L независимо выбраны из группы, состоящей из: CH, C и N, и J и М независимо выбраны из группы, состоящей из C и N, при условии, что по меньшей мере один из J и М обозначают C, причем по меньшей мере два из D, G, М, J и L обозначают N;
2
n
X выбран из группы, состоящей из: O, NH, (CH) и S;
2
n
Y отсутствует или выбран из группы, состоящей из: O, NH, (CH) и S;
1
2
Z выбран из группы, состоящей из: NRR и арила;
1
2
1
10
2
10
2
10
2
n
1
6
R и R независимо выбраны из группы, состоящей из: водорода, C-С алкила, C-С алкенила, C-C алкинила, (CH)арила, арила и гетероарила, каждый из которых может быть замещен одним или более следующих заместителей: хлор, бром, йод, C-C алкил и гидрокси;
1
2
1
6
или R и R, вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, имеющее от 3 до 7 кольцевых членов, которые могут быть замещены одним или более следующих заместителей: хлор, бром, йод и C-C алкил;
3
1
10
1
10
1
10
R выбран из группы, состоящей из: хлора, брома, йода, C-С алкила и О-(C-С алкила), причем C-С алкил может быть замещен;
1
6
2
10
2
10
1
10
1
10
2
10
2
P
2
q
3
2
p
2
q
2
r
3
E обозначает арил или гетероарил, причем каждая группа может быть замещена хлором, бромом или йодом, и/или одним или более следующих заместителей: C-C алкил, C-С алкенил, C-С алкинил, QC-С алкил, QC-С алкенил, QC-С алкинил, Q(CH)-Q-(CH)CH или Q(CH)-Q-(CH)-Q-(CH)CH, каждый из которых может быть замещен одним или более заместителями, выбранными из хлора, брома, йода или гидрокси, и причем p, q и r, независимо, обозначают целые числа от 1 до 3, и причем Q выбран из группы, состоящей из: NH, O и S;
3
m обозначает число от 0 до 3 (например, 0, 1, 2 или 3), причем, если m = 2 или 3, группы R могут быть одинаковыми или разными;
n обозначает число от 1 до 4, например, 1, 2, 3 или 4 (причем n в X может быть таким же как или отличным от n в Y);
при условии, что E не обозначает 4-йодфенил.
Изобретение относится к соединению формулы (Ia), в которой:
D, G и L независимо выбраны из группы, состоящей из: CH, C и N, и J и M независимо выбраны из группы, состоящей из C и N, при условии, что по меньшей мере один из J и M обозначает C, причем по меньшей мере два из D, G, М, J и L обозначают N;
2
n
X независимо выбран из группы, состоящей из: O, NH, (CH) и S;
2
n
Y отсутствует или независимо выбран из группы, состоящей из: O, NH и (CH) и S;
1
2
Z выбран из группы, состоящей из: NRR и арила;
1
2
1
10
2
10
2
10
2
n
1
6
R и R независимо выбраны из группы, состоящей из: водорода, C-С алкила, C-С алкенила, C-С алкинила, (CH) арила, арила и гетероарила, каждый из которых может быть замещен одним или более следующих заместителей: хлор, бром, йод, C-C алкил и гидрокси;
1
2
1
6
или R и R, вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, имеющее от 3 до 7 кольцевых членов, которые могут быть замещены одним или более следующих заместителей: хлор, бром, йод и C-C алкил;
3
1
10
R выбран из группы, состоящей из: хлора, брома, йода и C-С алкила;
1
6
2
10
2
10
1
10
1
10
2
10
2
P
2
q
3
2
p
2
q
2
r
3
E может быть арильной группой или гетероарильной группой, которая замещена хлором, бромом или йодом, и/или одним или более следующих заместителей: C-C алкил, C-С алкенил, C-С алкинил, QC-С алкил, QC-С алкенил, QC-С алкинил, Q(CH)-Q-(CH)CH или Q(CH)-Q-(CH)-Q-(CH)CH, каждый из которых может быть замещен одним или более заместителями, выбранными из хлора, брома, йода или гидрокси, и причем p, q и r обозначают целые числа от 1 до 3, и причем Q независимо выбран из группы, состоящей из: NH, O и S;
m обозначает число от 0 до 3;
n обозначает число от 1 до 4;
при условии, что E не обозначает -PhI.
В некоторых вариантах осуществления E не обозначает -PhI.
В варианте осуществления изобретения Q может быть кислородом.
В другом варианте осуществления изобретения m = 1 или 2, и n = 1.
В другом варианте осуществления изобретения p может обозначать 1 или 2, q и r могут обозначать 1, и Q может быть кислородом.
В некоторых вариантах осуществления L обозначает N. В некоторых вариантах осуществления один из M и J обозначают N.
В одном варианте осуществления М и L обозначают N, D и G обозначают CH, и J обозначает C. В другом варианте осуществления D, М и L обозначают N, J обозначает C, и G обозначает CH. В альтернативном варианте осуществления D, J и L обозначают N, М обозначает C, и G обозначает CH.
3
R может быть присоединен к атому углерода.
3
1
6
3
1
3
3
3
3
19
18
R может быть выбран из группы, состоящей из: хлора, брома и йода и C-C алкила. В другом варианте осуществления R может быть выбран из группы, состоящей из хлора и C-C алкила. В другом варианте осуществления R может обозначать хлор или метил, и m может обозначать 1 или 2. Альтернативно, R может обозначать хлор и m может обозначать 1 или 2, или R может обозначать фтор (F или F), и m может обозначать 1 или 2.
2
n
В одном варианте осуществления Y отсутствует, и X обозначает (CH), причем n = 1 или 2.
2
n
В другом варианте осуществления X и Y могут быть независимо выбраны из группы, состоящей из: NH и (CH), причем n = 1.
2
n
Y может обозначать (CH), и X может обозначать NH, причем n обозначает число от 1 до 3.
2
n
2
n
2
n
В одном варианте осуществления -X-Y-C(O)-Z может иметь структуру, выбранную из группы, состоящей из: -(CH)-C(O)-Z, в которой n = 1 или 2, или -(CH)-NH-C(O)-Z, в которой n = 1 или 2, и -NH-(CH)-C(O)-Z, в которой n = 1 или 2.
1
2
Z может быть NRR или фенилом.
1
2
1
6
1
2
1
6
R и R могут быть независимо выбраны из группы, состоящей из: водорода, C-C алкила, бензила, фенила, пиридила, пиримидинила или пиридазинила, или R и R, вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, имеющее от 4 до 6 кольцевых членов. Гетероциклическое ядро может быть кольцом пирролидина. C-C алкил, гетероциклическая группа, фенил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил или бензил могут быть замещены заместителями в числе от 1 до 3, выбранными из хлора, брома, йода или гидрокси.
1
2
1
6
1
2
1
6
R и R могут быть независимо выбраны из группы, состоящей из: водорода, C-C алкила, фенила, пиридила, пиримидинила или пиридазинила, или R и R, вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, имеющее от 4 до 6 кольцевых членов. Гетероциклическое ядро может быть кольцом пирролидина. C-C алкил, гетероциклическая группа, фенил, пиридил, пиримидинил или пиридазинил могут быть замещены заместителями в числе от 1 до 3, выбранными из хлора, брома, йода или гидрокси.
1
2
В другом варианте осуществления R и R могут быть независимо выбраны из группы, состоящей из: водорода, фенила, пиридила, пиримидинила или пиридазинила, метила, этила, пропила, изопропила, бутила, трет-бутила и пентила, каждый из которых может быть замещен заместителями в числе от 1 до 3, выбранными из хлора, брома, йода или гидрокси.
1
2
1
2
В альтернативном варианте осуществления R и R могут быть выбраны из группы, состоящей из: водорода, фенила, пиридила, пиримидинила, пиридазинила, метила, этила, изопропила, пропила, бутила и трет-бутил, или R и R вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют пирролидин, каждый из которых может быть замещен заместителями в числе от 1 до 3, выбранными из хлора, брома, йода или гидрокси.
3
1
6
3
R может быть выбран из группы, состоящей из: галогена и C-C алкила, который может быть замещен (например, одним или более галогенами, такими как фтор, хлор, бром и/или йод). R может обозначать метил. Он может обозначать метокси. Он может обозначать трифторметил. Он может обозначать трифторметокси.
Когда E обозначает фенил, E может не иметь йод-заместителя, непосредственно присоединенного к нему в положении 4. E может быть замещенным фенилом, который не имеет йод-заместителя, присоединенного непосредственно к нему в положении 4. Он может обозначать замещенный фенил, который не имеет йод-заместителя, присоединенного непосредственно к фенильному кольцу.
1
6
2
6
1
10
E может обозначать фенил, пиридил, пиримидинил или пиридазинил, каждый из которых может быть замещен одним или более заместителями, выбранными их хлора, брома, йода или гидрокси, и/или замещен одним или более следующих заместителей: C-C алкил, C-C алкенил или C-С алкокси, каждый из которых может быть замещен одним или более следующих заместителей: хлор, бром, йод и гидрокси.
1
6
2
6
1
6
E может обозначать фенил, пиридил, пиримидинил или пиридазинил, каждый из которых может быть замещен заместителями в числе от одного до трех, выбранными из хлора, брома, йода или гидрокси, или замещен одним из следующих заместителей: C-C алкил, C-C алкенил или C-C алкокси, любой из которых может быть замещен от одного до трех раз заместителями, выбранными из хлора, брома, йода или гидрокси.
E может обозначать фенил, пиридил, пиримидинил или пиридазинил, каждый из которых может быть замещен от одного до трех раз заместителями, выбранными из хлора, брома, йода или гидрокси.
18
18
В третьем аспекте настоящее изобретение относится к соединению первого аспекта или второго аспекта, которые являются меченными F. Изобретение относится к соединению первого аспекта, которое является меченным F.
18
В четвертом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение первого или второго аспектов, причем указанное соединение не является меченным F, вместе с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем, эксципиентом или адъювантом.
В пятом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение третьего аспекта, вместе с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем, эксципиентом или адъювантом.
В шестом аспекте настоящее изобретение относится к способу диагностики у млекопитающего нарушения, характеризующегося аномальной плотностью периферических бензодиазепиновых рецепторов, включающему стадии:
(i) введения млекопитающему соединение третьего аспекта в количестве, достаточном для регистрации детектируемого изображения местоположения радиоактивной метки в теле млекопитающего,
(ii) диагностики наличия или отсутствия нарушения на основании изображения.
Способ согласно шестому аспекту может включать регистрацию изображения распределения радиоактивной метки в по меньшей мере части тела млекопитающего.
Способ диагностики согласно шестому аспекту может представлять собой РЕТ. Таким образом, стадия (ii) может включать проводящую позитронную эмиссионную томографию тела или части тела млекопитающего и определение на основании полученного изображения наличия или отсутствия нарушения.
18
В седьмом аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения нарушения, характеризующегося аномальной плотностью периферических бензодиазепиновых рецепторов в организме млекопитающего, включающему введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения первого аспекта или второго аспекта, причем указанное соединение не является меченным F, или фармацевтической композиции четвертого аспекта.
В восьмом аспекте изобретение относится к применению соединения третьего аспекта для получения диагностической композиции для диагностики у млекопитающего нарушения, характеризующегося аномальной плотностью периферических бензодиазепиновых рецепторов.
18
В девятом аспекте изобретение относится к применению соединения первого аспекта или второго аспекта для получения лекарственного средства для лечения у млекопитающего нарушения, характеризующегося аномальной плотностью периферических бензодиазепиновых рецепторов, причем указанное соединение не является меченным F.
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
18
Соединение согласно, или используемое в них, третьему, пятому, шестому или восьмому аспектам может быть выбрано из группы, состоящей из: PBR 099, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 110, 111, 130, 120, 132, 133, 136, 139, 143, 146, 147, 149, 080, 081, 082, 083 (как определено здесь) или любой их комбинации. Все эти соединения мечены F.
18
Соединение четвертого, седьмого или девятого аспектов может быть выбрано из группы, состоящей из: PBR 099, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 110, 111, 130, 120, 132, 133, 136, 139, 143, 146, 147, 149, 080, 081, 082, 083, 115, 138, 145, 155, 142, 153, 154, 156, 131, 134, 135, 141, 125, 126, 137, 98, 139, 132, 133, 117, 118, 121, 123, 124, 128, 129, 116, 119, 140, 144, 101, 113 и 114, или любой их комбинации. Ни одно из этих соединений не мечено F.
18
В десятом аспекте изобретение относится к применению соединения согласно первому или второму аспекту для лечения состояния, выбранного из группы, состоящей из апоптоза, нейродегенеративных нарушений, включая болезнь Гентингтона, болезнь Альцгеймера, тревожность, стресс, эмоциональных нарушений, нарушение когнитивной функции, инсульт и ишемию мозга; опухолей, таких как глиома и рак яичника, толстой кишки, молочной железы, предстательной железы, мозга и надпочечников; нейротоксического повреждения, включая связанное с гипоксией или ишемией, являющейся следствием инсульта или остановки сердца; и когнитивных нарушений, или для улучшения когнитивной функции, причем указанное соединение не является меченным F.
В одиннадцатом аспекте изобретение относится к способу получения соединения согласно первому, второму или третьему аспекту, причем способ в основном является таким, как описываемый здесь с использованием Схем 1 - 8 (см. ниже).
Краткое описание чертежей
На фигуре 1 показан график биораспределения соединения PBR111 у крыс (n = 4) за 4 часа. График показывает процент введенных доз на грамм ткани в зависимости от времени.
18
18
На фигуре 2 показан уменьшенный захват [F]PBR111, распределение радиоактивного индикатора в органах, экспрессирующих рецептор PBR в случае предварительной обработки селективными лигандами PBR PK 11195, Ro 5-4864 и нерадиоактивным аналогом PBR111, во всех случаях в дозе 1 мг/кг. Центральный бензодиазепиновый лиганд флумазенил не конкурирует и, следовательно, не уменьшает активность [F]PBR111 в этих тканях.
18
На Фигуре 3 показан процент ID [F]PBR111/грамм ткани в зависимости от времени. График показывает, что радиоактивные индикаторы следуют за нормальным распределением экспрессии PBR в течение долгого времени.
18
18
На Фигуре 4 показано биораспределение [F]PBR102 у грызунов в интервале времени 4 часа. График показывает процент захвата [F]PBR102.
На Фигуре 5 показаны данные биораспределения выбора тканей с Фигуры 4, которые являются релевантными в отношении экспрессии PBR.
18
18
На Фигуре 6 показан блокирующий эффект на захват [F]PBR102 селективными лигандами PBR PK 11195, Ro 5-4864 и нерадиоактивным аналогом PBR102, во всех случаях в дозе 1 мг/кг. Центральный бензодиазепиновый лиганд флумазенил не конкурирует и, следовательно, не уменьшает захват [F]PBR102 в этих тканях.
18
18
На Фигуре 7* показан блокирующий эффект на захват [F]PBR111 селективными лигандами PBR PK 11195, Ro 5-4864 и нерадиоактивным аналогом PBR111, во всех случаях в дозе 1 мг/кг. Центральный бензодиазепиновый лиганд флумазенил не конкурирует и, следовательно, не уменьшает захват [F]PBR111 в этих тканях.
18
18
На Фигуре 8* показан блокирующий эффект на захват [F]PBR102 селективными лигандами PBR PK 11195, Ro 5-4864 и нерадиоактивным аналогом PBR102, во всех случаях в дозе 1 мг/кг. Центральный бензодиазепиновый лиганд флумазенил не конкурирует и, следовательно, не уменьшает захват [F]PBR102 в этих тканях.
18
18
На Фигуре 9* показан блокирующий эффект на захват [F]PBR111 селективными лигандами PBR PK 11195, Ro 5-4864 и нерадиоактивным аналогом PBR111, во всех случаях в дозе 1 мг/кг. Центральный бензодиазепиновый лиганд флумазенил не конкурирует и, следовательно, не уменьшает захват [F]PBR111 в этих тканях.
18
18
На Фигуре 10 показан блокирующий эффект на захват [F]PBR132 селективными лигандами PBR PK 11195, Ro 5-4864 и нерадиоактивным аналогом PBR132, во всех случаях в дозе 1 мг/кг. Центральный бензодиазепиновый лиганд флумазенил не конкурирует и, следовательно, не уменьшает захват [F]PBR132 в этих тканях.
18
18
На Фигуре 11 показан блокирующий эффект на захват [F]PBR147 селективными лигандами PBR PK 11195, Ro 5-4864 и нерадиоактивным аналогом PBR147, во всех случаях в дозе 1 мг/кг. Центральный бензодиазепиновый лиганд флумазенил не конкурирует и, следовательно, не уменьшает захват [F]PBR147 в этих тканях.
18
18
На Фигуре 12 показан блокирующий эффект на захват [F]PBR099 селективными лигандами PBR PK 11195, Ro 5-4864 и нерадиоактивным аналогом PBR099, во всех случаях в дозе 1 мг/кг. Центральный бензодиазепиновый лиганд флумазенил не конкурирует и, следовательно, не уменьшает захват [F]PBR099 в этих тканях.
18
18
На Фигуре 13 показан блокирующий эффект на захват [F]PBR146 селективными лигандами PBR PK 11195, Ro 5-4864 и нерадиоактивным аналогом PBR146, во всех случаях в дозе 1 мг/кг. Центральный бензодиазепиновый лиганд флумазенил не конкурирует и, следовательно, не уменьшает захват [F]PBR146 в этих тканях.
* Результаты на графиках, отмеченных "звездочками", касаются статистического анализа результатов, то есть, результаты конкурентных исследований были проанализированы односторонним дисперсионным анализом (ANOVA) для того, чтобы сравнить концентрации радиоактивности ткани в обработанных животных (n = 3-4) и в контроле (n = 4). Критерии значимости были **p <0,01 (очень значимый) и *p <0,05 (значимый). Отсутствие звездочки подразумевает отсутствие статистического отличия от нормы или контроля.
Подробное описание изобретения
Определения
Далее даны некоторые определения, которые могут быть полезны для понимания описания настоящего изобретения. Они являются общими определениями и никоим образом не ограничивают объем настоящего изобретения, но предназначены для лучшего понимания следующего описания.
Если контекст не требует иного, или если специально не указано иное, целые числа, стадии или элементы изобретения, приведенные здесь в форме единственного числа, охватывают также целые числа, стадии или элементы в форме множественного числа.
По всему описанию, если контекст не требует иного, слово "включает", или такие его вариации как "включают" или "включающий", подразумевают включение заявленной стадии или элемента, или целого числа, или группы стадий или элементов, или целых чисел, но не исключение любой другой стадии или элемента, или целого числа, или группы элементов или целых чисел. Таким образом, в контексте этого описания, термин "включающий" означает "включающий преимущественно, но не обязательно исключительно".
Специалисту понятно, что изобретение, описанное здесь, может иметь вариации и модификации, отличные от специфически описанных. Следует понимать, что изобретение включает все такие вариации и модификации. Изобретение также включает все стадии, признаки, композиции и соединения, упомянутые или обозначенные в этом описании, индивидуально или все вместе, и любые и все комбинации или любые два или более из указанных стадий или признаков.
В рамках изобретения термин "терапевтически эффективное количество(а)" включает, в рамках его значения, достаточное, но нетоксичное количество соединения или композиции по изобретению, чтобы обеспечить желаемый терапевтический эффект. Точное требуемое количество варьирует от пациента к пациенту в зависимости от таких факторов, как видовая принадлежность, возраст и общее состояние пациента, серьезность подвергаемого лечению состояния, конкретное используемое соединение, способ введения и т.д. Таким образом, не возможно определить точное "терапевтически эффективное количество", однако для любого заданного случая подходящее "терапевтически эффективное количество" может быть определено специалистом с использованием только обычных рутинных методов.
В рамках изобретения термин "лечение" относится к любому и всем использованиям, которые излечивают болезненное состояние или симптомы, предотвращают возникновение заболевания, или иначе предотвращают, препятствуют, замедляют или обращают прогрессию заболевания или других нежелательных симптомов.
В рамках изобретения термин "алкил" включает, в рамках его значения, одновалентные насыщенные алифатические группы с прямой цепью или разветвленной цепью, содержащие от 1 до 10 атомов углерода, например 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 атомов углерода. Алкильная группа может иметь от 1 до 4, от 1 до 6 или от 1 до 8 атомов углерода. Примеры таких алкильных групп включают, но не ограничены ими: метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, амил, изоамил, втор-амил, 1,2-диметилпропил, с 1,1-диметилпропил, гексил, 4-метилпентил, 1-метилпентил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 1,1-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 1,2,2-триметилпропил и 1,1,2-триметилпропил, октил, нонил, децил и т.п.
В рамках изобретения термин "алкокси" относится к группе формулы алкил-О-, в которой алкильная группа является такой, как определена выше. Примеры включают метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, трет-бутокси и т.п.
В рамках изобретения термин "алкенил" включает, в рамках его значения, одновалентные ненасыщенные алифатические углеводородные группы с прямой цепью или разветвленной цепью, содержащие от 2 до 10 атомов углерода, например, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 атомов углерода. Алкенил может иметь от 2 до 4, от 2 до 6 или от 2 до 8 атомов углерода. Примеры таких алкенильных групп включают, но не ограничены ими, винил, аллил, 1-метилвинил, бутенил, изобутенил, 3-метил-2-бутенил, 1-пентенил, циклопентенил, 1-метил-циклопентил, 1-гексенил, 3-гексенил, циклогексенил, 1,3-бутадиенил, 1,4-пентадиенил, 1,3-циклопентадиенил, 1,3-гексадиенил, 1,4-гексадиенил, 1,3-циклогексадиенил и 1,4-циклогексадиенил.
В рамках изобретения термин "алкинил" включает, в рамках его значения, одновалентные ненасыщенные алифатические углеводородные группы с прямой цепью или разветвленной цепью, содержащие от 2 до 10 атомов углерода (например, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 атомов углерода) и имеющие по меньшей мере одну тройную связь. Алкинил может иметь от 2 до 4, от 2 до 6 или от 2 до 8 атомов углерода. Примеры таких алкинильных групп включают, но не ограничены ими: этинил, 1-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 1-метил-2-бутинил, 3-метил-1-бутинил, 1-пентинил, 1-гексил, метилпентинил, 1-гептинил, 2-гептинил, 1-октинил, 2-октинил, 1-нонил, 1-децинил и т.п.
В рамках изобретения термин "арил" относится к одновалентным одноядерным, многоядерным, конъюгированным и конденсированным остаткам ароматических углеводородов, содержащим от 6 до 20 атомов углерода. Арил может иметь от 6 до 10, от 6 до 12, от 6 до 14, от 6 до 16 или от 6 до 18 атомов углерода. Примеры таких арильных групп включают, но не ограничены ими, фенил, дифенил, нафтил, тетрагидронафтил, инденил, азуленил, фенантрил, пиренил и т.п. Любое доступное положение ароматического остатка может использоваться для добавления к остатку молекулы формулы (I).
В рамках изобретения термин "гетероарил" относится к одноядерным, многоядерным, конъюгированным и конденсированным ароматическим радикалам, имеющим от 6 до 20 кольцевых атомов, причем от 1 до 6 или от 1 до 5, или от 1 до 4, или от 1 до 3, или 1, или 2 из этих кольцевых атомов представляют собой гетероатомы, независимо выбранные из группы, состоящей из: N, NH, O и S. Гетероарил может иметь от 6 до 10, от 6 до 12, от 6 до 14, от 6 до 16 или от 6 до 18 атомов углерода. Гетероарил может иметь от 1 до 2, от 1 до 3, от 1 до 4, от 1 до 5 или от 1 до 6 гетероатомов. Гетероатомы могут быть независимо выбраны из группы, состоящей из: N и NH, N и O, NH и O, N и S, NH и S и S и O. Примеры таких гетероарильных групп включают, но не ограничены ими, пиридил, пиридил, пиридил, тиенил, фурил, пиррил, индолил, пиридазинил, пиразолил, пиразинил, тиазолил, пиримидинил, хинолинил, изохинолинил, бензофуранил, бензотиенил, пуринил, хиназолинил, феназинил, акридинил, бензоксазолил, бензотиазолил и т.п. Любое доступное положение гетероароматического остатка может использоваться для добавления к остатку молекулы формулы (I). Азот-содержащие гетероарильные группы могут быть замещены по азоту атомом кислорода с образованием N-оксида. Серосодержащие гетероарильные группы могут быть замещены по сере одним или двумя атомами кислорода с образованием сульфоксида или сульфона, соответственно.
Синтез соединений
Соединения в соответствии с изобретением могут синтезироваться с использованием комбинаций реакций, которые являются общеизвестными из уровня техники. Исходные материалы для синтеза соединений по изобретению являются или коммерчески доступными или известными соединениями, или соединениями, которые могут быть легко получены специалистом. Специалисту также понятно, что различные защитные группы могут использоваться в ходе синтеза, если функциональная группа на молекуле может быть несовместимой с желаемой стадией синтеза. Подходящие защитные группы известны специалисту и были описаны, например, в Greene et al., "Protective Groups in Organic Synthesis"; John Wiley & Sons, 2nd Edition, New York (1991).
1
2
3
3
1
10
1
10
1
10
3
3
m
3
На схеме 1 показан один возможный синтез функционализированных имидазо[1,2-a]пиридинов, исходя из соответствующего функционализированного производного ацетофенона  и соответствующего функционализированного аминопиридина . В схемах 1 - 6, R может быть выбран из группы, состоящей из: галогена, С-С алкила и О-(C-С алкила), причем C-С алкил может быть замещен. R может представлять собой (R), где m обозначает число от 0 до 3. Если m = 2 или 3, группы R могут быть одинаковыми или разными, или, в случае, если m=3, две могут быть одинаковыми и одна может быть отличной. Реакция проходит в растворителе, таком как этанол или подобный растворитель, с высокой температурой, чтобы обеспечить имидазо[1,2-a]пиридины .
Схема 1
1a
1a
2
3a
В альтернативном синтезе, показанном на Схеме 2, боковая цепь в положении 3 имидазо[1,2-a]пиридина может быть включена в исходное производное метилфенилкетона (соединение ). Реакция  с аминопиридином  в этаноле или подобном растворителе дает соединение , которое включает боковую цепь амида.
Схема 2
2
1
2
3
4
5
5
6
7
7
8
Альтернативный способ введения подходящей боковой цепи, например, -CHC(O)NRR, показан на Схеме 3. Эта процедура включает обработку имидазо[1,2-a]пиридина  формальдегидом и диметиламином в водной среде с получением производного метанамина , которое легко преобразуется в соль триметиламмония  с использованием метилйодида. Замещение триметиламмониевой группы  цианистым ионом обеспечивает цианометил , который может быть гидролизован с получением соответствующей кислоты  известными способами. Кислота  может затем быть преобразована в различные производные амида .
Схема 3
2
В альтернативном варианте, соединения формулы 4 могут быть деметилированы известными способами и ацилированы с получением соединений, имеющих боковую цепь -CHNHC(O)R.
1b
2
1b
2
На схеме 4 показан другой способ получения производного имидазо[1,2-a]пиридина из соответствующим образом функционализированного производного арилальдегида  и соответствующим образов функционализированного аминопиридина , причем конечный продукт 9 может иметь боковую цепь -NHCOOR. Реакцию конденсации соединений  и  проводят в присутствии изоцианоацетатного производного и трифлата скандия (III). Процедура, показанная на Схеме 4, позволяет получить соединения формулы 9, которые имеют боковую цепь -NHCOOEt.
Схема 4
Схема 5
2
На схеме 5 показана следующая альтернативная процедура введения группы -CHNHC(O)-R в имидазо[1,2-a]пиридин формулы 3. В этой процедуре имидазо[1,2-a]пиридин обрабатывают N-гидроксибензамидом в присутствии серной кислоты.
11
Соединения типа, представленного формулой , могут синтезироваться согласно описанному в литературе способу (Selleri, S. et al. Bioorganic and Medicinal Chemistry 9, 2661-2671 (2001)). Один пример включает конденсацию пентан-2,4-диона с 4-(2-(диэтиламино)этил)-3-(4-метоксифенил)-1H-пиразол-5-амином.
12
2,
Соединения общей формулы  могут быть получены способами, описанными выше в Схемах 1-5, кроме соединения формулы  которое представляет собой соответствующим образом функционализированный аминопиридазин в противоположность аминопиридину.
Схема 6
13
14
14
15
3
Заместителем B, показанным на схемах 1-5, можно манипулировать, используя простые взаимные превращения функциональной группы, известные специалисту, получая различные производные, после осуществления первоначальной реакции конденсации. На схеме 6 показана одна такая возможность получения фторсодержащего эфирного производного. Метокси-соединение  расщепляют в соответствии со стандартной процедурой, используя BCl и тетрабутиламмониййодид, с получением гидрокси-соединения . Реакция соединения  с подходящим алкилфторидом в присутствии основания дает фторсодержащее соединение .
Схемы 7-10 показывают пути синтеза селективных соединений по изобретению. Примеры осуществления различных способов от А до J, показанных на схемах 7-10, могут быть найдены в Примерах 3-17.
Следует отметить, что синтез соединений согласно настоящему изобретению более прост, чем синтез, раскрытый в WO99/51594, тем, что не требуется йода в качестве заместителя на кольце 2-фенила.
Схема 7
Схема 8
Схема 9
** Selleri, S. et al. Bioorganic and Medicinal Chemistry 9, 2661-2671 (2001).
Схема 10
*** Katsifis et al. Radiochim Acta 92, 305-309 (2004).
Соединения в соответствии с настоящим изобретением включают следующее:
Промежуточные соединения согласно настоящему изобретению также включают следующее: PBR 115, 138, 145, 155, 142, 153, 154, 156, 131, 134, 135, 141, 125, 126, 137, 98, 139, 132, 133, 117, 118, 121, 123, 124, 128, 129, 116, 119, 140, 144, 101, 113, и 114 (см. Схемы 7-10).
Мечение соединений
1
2
Диаграмма 1 иллюстрирует общую структуру соединений по изобретению, где A и C представляют собой ненасыщенные кольцевые системы, B указывает различную конфигурацию амидных групп и R и R определяют различные заместители.
Диаграмма 1
1
2
18
Мечение возможно на кольцах B или C, или в положениях R или R, с получением меченных продуктов. Три различных пути получения F-меченных продуктов в форме алкилфторидов, фторпиридинов и фторпиридазинов описаны ниже.
1
2
1
2
Алкилфториды могут быть введены в качестве заместителей на кольцах A или C, или как часть функциональных групп в R или R, в то время как фторпиридины и фторпиридазины могут быть введены как часть колец A или C, или как часть группы в R или R.
2
3
18
Радиофторирование может быть осуществлено способами, известными специалисту. Один такой способ включает использование комплекса [K2.2.2][KCO][F], причем комплекс вводят в реакцию с концевой алкильной группой, имеющей подходящую удаляемую группу, например галоген или O-тозилат, или O-мезилат. Этот способ показан на Схемах 11, 12 и 13 ниже.
Схема 11 - Образование алкилфторидов
Схема 12 - Образование фторпиридинов
Схема 13 - Образование фторпиридазинов
18
18
18
18
18
18
2
3
В типичной реакции радиофторирования F-фторид в форме HF получают в O(p,n)F ядерной реакции бомбардировкой O-обогащенной водной мишени. Водный раствор F-фторида добавляют в ампулу wheaton на 2,5 мл, содержащую сухой ацетонитрил (1 мл), Kryptofix 2.2.2 и карбонат калия. Растворитель выпаривают в токе азота при температуре приблизительно 80-120°C. Это обезвоживание перегонкой азеотропной смеси затем повторяют дважды дополнительным добавлением ацетонитрила (2 × 1 мл). Соединение-предшественник растворяют в подходящем растворителе, например, ацетонитриле, DMF или диметилсульфоксиде (1 мл) и затем добавляют к высушенному комплексу K222.KCO.KF. Перемешивание и нагревание продолжают в течение приблизительно 5-15 минут, после чего реакционную смесь разбавляют мобильной фазой и очищают ВЭЖХ с обратной фазой. Радиоактивный пик, соответствующий фторсодержащему продукту, собирают, высушивают в вакууме и затем составляют в солевом растворе (0,9 %) для биологической оценки.
Меченные соединения
Меченные соединения в соответствии с настоящим изобретением включают следующее:
Фармацевтические композиции
Фармацевтические композиции в соответствии с изобретением могут вводиться перорально, топически, перентерально или подкожно, например инъекцией и внутриартериальной инфузией, ректально или путем ингаляции.
Для перорального введения фармацевтическая композиция может быть в форме таблеток, таблеток для рассасывания, пилюль, пастилок, капсул, эликсиров, порошков, гранул, суспензий, эмульсий, сиропов и тинктур. Формы замедленного высвобождения или отсроченного высвобождения могут также быть получены, например, в форме покрытых частиц, многослойных таблеток или микрогранул. Твердые формы для перорального введения могут содержать фармацевтически приемлемые связующие, подслащивающие вещества, дезинтеграторы, разбавители, ароматизаторы, покровные средства, консерванты, лубриканты и/или средства для задержки высвобождения. Подходящие связующие включают гуммиарабик, желатин, кукурузный крахмал, трагакант, альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлозу или полиэтиленгликоль. Подходящие подсластители включают сахарозу, лактозу, глюкозу, аспартам или сахарин. Подходящие дезинтеграторы включают кукурузный крахмал, метилцеллюлозу, поливинилпирролидон, ксантановую камедь, бентонит, альгиновую кислоту или агар-агар. Подходящие разбавители включают лактозу, сорбит, маннит, декстрозу, каолин, целлюлозу, карбонат кальция, силикат кальция или дикальцийфосфат. Подходящие ароматизаторы включают перечно-мятное масло, масло грушанки, вишневый, апельсиновый или малиновый ароматизатор. Подходящие покровные агенты включают полимеры или сополимеры акриловой кислоты и/или метакриловой кислоты и/или их сложных эфиров, воски, спирты жирного ряда, зеин, шеллак или клейковину. Подходящие консерванты включают бензоат натрия, витамин E, альфа-токоферол, аскорбиновую кислоту, метилпарабен, пропилпарабен или бисульфит натрия. Подходящие лубриканты включают стеарат магния, стеариновую кислоту, олеат натрия, хлорид натрия или тальк. Подходящие средства для задержки высвобождения включают глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат.
Жидкие формы для перорального введения могут содержать, в дополнение к вышеуказанным средствам, жидкий носитель. Подходящие жидкие носители включают воду, масла, такие как оливковое масло, арахисовое масло, кунжутное масло, подсолнечное масло, сафлоровое масло, арахисовое масло, кокосовое масло, жидкий парафин, этиленгликоль, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, этанол, пропанол, изопропанол, глицерин, спирты жирного ряда, триглицериды или их смеси.
Суспензии для перорального введения могут далее включать диспергирующие агенты и/или суспендирующие агенты. Подходящие суспендирующие агенты включают натрийкарбоксиметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, поливинилпирролидон, альгинат натрия или цетиловый спирт. Подходящие диспергирующие агенты включают лецитин, сложные эфиры полиоксиэтилена жирных кислот, таких как стеариновая кислота, полиоксиэтиленсорбитолмоно- или ди-олеат, -стеарат или -лаурат, полиоксиэтиленсорбитанмоно- или ди-олеат, -стеарат или -лаурат и т.п. Эмульсии для перорального введения могут далее включать один или более эмульгаторов. Подходящие эмульгаторы включают диспергирующие агенты, как иллюстрируется выше, или камедь, такую как гуммиарабик или трагакант. Для топического введения фармацевтическая композиция может быть в форме крема, мази, геля, желе, тинктуры, суспензии или эмульсии. Фармацевтическая композиция может содержать фармацевтически приемлемые связующие, разбавители, дезинтеграторы, консерванты, лубриканты, диспергирующие агенты, суспендирующие агенты и/или эмульгаторы, как иллюстрируется выше.
Для парентерального введения соединение формулы (I) или (Ia), или его соли, может быть получено в стерильном водном или масляном растворе или суспензии. Подходящие нетоксичные парентерально приемлемые разбавители или растворители включают воду, раствор Рингера, изотонический солевой раствор, 1,3-бутандиол, этанол, пропиленгликоль или полиэтиленгликоли в смесях с водой. Водные растворы или суспензии могут далее включать одно или более буферизующих средств. Подходящие буферизующие средства включают, например, ацетат натрия, цитрат натрия, борат натрия или тартрат натрия.
Для ректального введения соединение формулы (I) или (Ia) предпочтительно вводят в форме клизмы или суппозитория. Подходящий суппозиторий может быть получен путем смешивания активного вещества с нераздражающим эксципиентом, который является твердым при обычных температурах, но который плавится в прямой кишке. Подходящими материалами являются масло какао и полиэтиленгликоли. Подходящие клизмы могут включать средства, как иллюстрируется выше в отношении форм для топического введения.
Предпочтительно, спреи для ингаляции, включающие соединение формулы (I) или (Ia), могут быть в форме раствора, суспензии или эмульсии, как иллюстрируется выше. Композиция спрея для ингаляции может далее включать ингалляционный пропеллент низкой токсичности. Подходящие пропелленты включают диоксид углерода или закись азота.
Фармацевтические композиции, диагностические композиции и лекарственные средства, включающие соединения первого, второго или третьего аспектов, могут быть получены способами, которые являются известными из уровня техники. Композиции или лекарственные средства могут быть получены путем размола, измельчения, смешивания, рассеивания, растворения, суспендирования, подсмешивания, примешивания, комбинации, эмульгирования или гомогенизации соединения первого или второго аспекта с одним или более подходящими носителями, адъювантами, разбавителями или эксципиентами. Могут также использоваться комбинации двух или более из описанных выше стадий.
Лекарственная форма соединения формулы (I) или (Ia) включает от 0,01% до 99% по весу соединения формулы (I) или (Ia). Обычно лекарственные формы согласно изобретению включают от 0,1% до приблизительно 10% по весу активного вещества.
i
В диагностическом способе в соответствии с шестым аспектом изобретения дозу от приблизительно 3 до приблизительно 10 мC соединения третьего аспекта обычно вводят млекопитающему, обычно человеку, у которого желательно диагностировать наличие или отсутствие нарушения, характеризующегося аномальной плотностью периферических бензодиазепиновых рецепторов. После периода от 0,5 до 4 часов после введения соединения согласно второму варианту осуществления, или альтернативно от 1 до 40 часов, может быть получено изображение распределения радиоактивности в теле, или части тела, млекопитающего. Следует понимать, что более низкие дозы подходят для введения ребенку, и более высокие дозировки более подходят для введения для диагностики опухоли, где отображение должно быть получено через 2-4 часа или больше после введения вещества. Наличие концентрации радиоактивности на участке, где патологическая плотность периферических бензодиазепиновых рецепторов имеет место у млекопитающего, страдающего этим нарушением, указывает положительный диагноз.
Способ в соответствии с седьмым аспектом включает введение млекопитающему, обычно человеку, соединения первого или второго аспектов, или фармацевтической композиции четвертого аспекта. Могут быть выполнены единственное или многократные введения фармацевтических композиций четвертого аспекта. Специалист может, путем обычного экспериментирования, определить терапевтически эффективное количество (которое является нетоксичным) соединения и/или композиции по изобретению и схему введения, которая является подходящей для лечения заболевания, для которого эти соединения и композиции являются применимыми.
Далее, для специалиста будет очевидно, что оптимальный курс лечения, например, число доз терапевтически эффективных количеств соединения или композиций по изобретению в сутки в течение определенного числа дней, может быть установлено с использованием обычных тестов для определения лечения. В целом, терапевтически эффективное количество за 24 часа может быть в диапазоне от приблизительно 0,0001 мг до приблизительно 1000 мг на кг массы тела; предпочтительно, от приблизительно 0,001 мг до приблизительно 750 мг на кг массы тела; от приблизительно 0,01 мг до приблизительно 500 мг на кг массы тела; от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 500 мг на кг массы тела; от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 250 мг на кг массы тела; или от приблизительно 1,0 мг до приблизительно 250 мг на кг массы тела. Более предпочтительно, эффективная доза за 24 часа может быть в диапазоне от приблизительно 1,0 мг до приблизительно 200 мг на кг массы тела; от приблизительно 1,0 мг до приблизительно 100 мг на кг массы тела; от приблизительно 1,0 мг до приблизительно 50 мг на кг массы тела; от приблизительно 1,0 мг до приблизительно 25 мг на кг массы тела; от приблизительно 5,0 мг до приблизительно 50 мг на кг массы тела; от приблизительно 5,0 мг до приблизительно 20 мг на кг массы тела; или от приблизительно 5,0 мг до приблизительно 15 мг на кг массы тела. Терапевтически эффективное количество за 24 часа может вводиться ежедневно или каждый второй, третий, четвертый, пятый, шестой или седьмой день, до достижения излечения нарушения у пациента.
Терапевтическая доза соединения первых или вторых аспектов изобретения может быть определена лечащим врачом при любых заданных условиях, в зависимости от таких факторов, как состояние, которое должно быть подвергнуто лечению у пациента, и его серьезность. Состояниями, для лечения которых соединение в соответствии с изобретением является полезным, являются состояния, связанные с аномальной плотностью периферических бензодиазепиновых рецепторов, такие как воспаления, нейродегенеративные нарушения, включая болезнь Гентингтона, болезнь Альцгеймера, рассеянный склероз, тревожность, стресс, эмоциональные нарушения, нарушение когнитивной функции, инсульт и ишемия мозга; некоторые опухоли, такие как глиома и рак яичника, толстой кишки, молочной железы, предстательной железы, мозга и надпочечников; нейротоксические повреждения, включая связанное с гипоксией или ишемией, являющейся следствием инсульта или остановки сердца; когнитивные нарушения, улучшение когнитивной функции и модуляция апоптотических процессов. Соединение в соответствии с изобретением может вводиться в единственной дозе или в двух дозах, или в виде множества доз, в зависимости от нарушения, стадии нарушения, реакции на лечение и любых нежелательных эффектов, которые могут проявиться.
Исследования биораспределения in vivo
Биораспределение in vivo меченных соединений по изобретению показало высокий уровень захвата в тканях, которые имеют известные сайты PBR. Таблицы 1, 1A, 2, 2A, 3, 4, 5 и 6 показывают биораспределение соединений PBR111*, PBR102*, PBR132*, PBR146*, PBR147* и PBR099*, в которых атом фтора является меченным, при введении крысам. Предварительная обработка крыс известными стандартами, такими как PK 11195 без мечения (1 мг/кг) значительно уменьшила захват активности в рассматриваемых тканях. Предварительная обработка флумазенилом и другими бензодиазепинами центрального действия не уменьшала захват активности меченных соединений по изобретению, таким образом показывая, что связывание соединений по изобретению in vivo является специфическим и селективным в отношении периферических бензодиазепиновых рецепторов.
<b>Таблица 1 </b><b>Биораспределение PBR111* у нормальных грызунов (крысы). Захват радиоактивного индикатора в различных органах совместим с нормальным распределением известных периферических бензодиазепиновых рецепторов**.</b>
Время\Орган
15 минут
30 минут
1 час
4 часа
ПЕЧЕНЬ
1,54±0,20
0,94±0,28
0,82±0,22
0,44±0,07
СЕЛЕЗЕНКА
8,25±2,25
6,54±1,35
6,72±1,91
3,45±0,43
ПОЧКА
5,18±0,67
4,77±1,05
5,08±1,23
2,57±0,48
МЫШЦА
0,68±0,16
0,62±0,15
0,55±0,11
0,19±0,05
КОЖА
0,39±0,06
0,41 ±0,06
0,54±0,07
0,71 ±0,07
КОСТЬ
0,99±0,18
1,35±0,27
2,41 ±0,24
4,86±0,86
ЛЕГКИЕ
16,45±2,81
9,27±1,60
7,29±2,12
3,37±0,40
СЕРДЦЕ
7,75±1,08
7,30±0,90
8,41 ±1,91
4,92±0,66
КРОВЬ
0,48±0,11
0,33±0,11
0,24±0,08
0,12±0,02
МОЧЕВОЙПУЗЫРЬ
0,67±0,36
0,76±0,16
1,24±0,29
1,33±0,17
ЖЕЛУДОК
0,95±0,23
1,18±0,34
0,91 ±0,06
0,51 ±0,06
ЖКТ
1,21±0,11
1,38±0,36
1,89±0,37
2,01 ±0,27
МОЗГ
0,31 ±0,06
0,19±0,04
0,17±0,04
0,10±0,02
ОБОНЯТЕЛЬНЫЕЛУКОВИЦЫ
0,74±0,14
0,60±0,14
0,65±0,14
0,47±0,06
ЩИТОВИДНАЯЖЕЛЕЗА
11,40±0,33
13,24±4,62
13,04±3,22
8,91±1,19
ПОДЖЕЛУДОЧНАЯЖЕЛЕЗА
2,33±0,33
1,49±0,29
1,24±0,36
0,61±0,10
ТИМУС
1,07±0,23
1,23±0,47
1,39±0,29
1,88±0,40
НАДПОЧЕЧНИКИ
8,36±2,02
9,06±3,47
12,11±3,32
17,81±3,61
СЕМЕННИКИ
0,35±0,05
0,38±0,07
0,51±0,09
0,67±0,08
Результаты выражены в средних значениях ± SD процента введенной дозы на грамм (% ID/г), n = 4 крысы.**Результаты, не скорректированные в отношении распада <sup>18</sup>F
<b>Таблица 1A</b><b>Биораспределение PBR111* у крыс. Результаты выражены в средних значениях ± SD процента введенной дозы на грамм (% ID/г), n = 4 крысы**.</b>
15 минут
30 минут
60 минут
4 часа
Печень
1,37±0,20
0,86<u>+</u>0,17
0,65±0,09
0,39±0,06
Селезенка
7,25±1,57
5,98±0,63
5,27±0,85
3,12<u>+</u>0,37
Почка
4,56±0,34
4,34±0,52
4,11±0,66
2,32<u>+</u>0,37
Мышца
0,61 ±0,16
0,57±0,10
0,44±0,04
0,17±0,05
Кожа
0,34±0,03
0,37±0,02
0,46±0,02
0,63±0,04
Кость
0,87±0,12
1,22<u>+</u>0,10
2,04±0,09
4,32±0,33
Легкие
14,39±2,19
8,41 ±0,77
5,68±1,03
3,02±0,39
Сердце
6,76±0,82
6,63±0,35
6,72±0,80
4,38±0,42
Кровь
0,41 ±0,08
0,30<u>+</u>0,06
0,18±0,04
0,11±0,01
Мочевойпузырь
0,60±0,28
0,68±0,08
1,01±0,28
1,20±0,23
Желудок
0,82±0,20
1,06±0,23
0,78±0,12
0,45±0,06
ЖКТ
1,05±0,08
1,22±0,20
1,54<u>+</u>0,19
1,77±0,12
Мозг
0,27±0,04
0,17<u>+</u>0,02
0,13±0,01
0,08±0,01
Обонятельнаялуковица
0,64±0,10
0,54±0,07
0,54±0,10
0,41±0,04
Щитовиднаяжелеза
9,82<u>+</u>0,74
10,33±0,99
10,72<u>+</u>2,14
8,25<u>+</u>1,10
Поджелудочнаяжелеза
1,99±0,18
1,28<u>+</u>0,12
0,92±0,10
0,53±0,09
Тимус
0,91 ±0,17
1,10±0,35
1,12<u>+</u>0,21
1,65±0,41
Надпочечники
6,26±0,94
6,49<u>+</u>0,93
9,23±1,25
16,46±0,97
Семенники
0,29±0,03
0,33±0,03
0,40±0,01
0,57<u>+</u>0,03
**Результаты, скорректированные в отношении распада <sup>18</sup>F
<b>Таблица 2</b><b>Биораспределение PBR102* у нормальных крыс, выраженное как % ID/г ткани за 4 часа</b><sup>#</sup><b>.</b>
15 мин
30 мин
60 ммин
4 часа
Печень
0,75±0,21
0,63±0,21
0,40±0,04
0,34±0,05
Селезенка
5,35±0,89
4,68±0,90
3,89±0,54
2,29±0,50
Почка
3,90±0,53
3,95±1,01
3,10±0,51
1,61±0,29
Мышца
0,49±0,03
0,46±0,08
0,39±0,07
0,27±0,03
Кожа
0,29±0,05
0,37±0,05
0,43±0,07
0,59±0,06
Кость
0,56±0,07
0,64±0,12
0,73±0,13
1,22±0,22
Легкие
17,25±1,70
14,80±3,67
13,44±2,71
10,26±1,09
Сердце
5,23±0,33
5,41 ±0,71
5,32±0,74
3,38±0,44
Кровь
0,25±0,06
0,21±0,03
0,20±0,03
0,26±0,03
Мочевойпузырь
0,59±0,14
0,67±0,16
0,60±0,11
1,08±0,14
Желудок
0,80±0,19
0,71±0,21
0,52±0,13
0,49±0,13
ЖКТ
0,82±0,11
1,07±0,26
1,09±0,13
1,43±0,34
Мозг
0,24±0,03
0,20±0,04
0,20±0,03
0,23±0,03
Обонятельнаялуковица
0,68±0,12
0,44±0,05
0,52±0,05
0,50±0,13
Щитовиднаяжелеза
7,74±1,90
10,70±2,08
11,55±4,24
8,29±3,22
Поджелудочнаяжелеза
1,74±0,22
1,42±0,45
0,88±0,18
0,49±0,12
Тимус
0,68±0,17
0,81±0,06
0,91±0,16
1,21 ±0,27
Надпочечники
8,30±2,13
9,75±1,53
7,88±1,86
9,77±2,42
Семенники
0,22±0,02
0,29±0,05
0,37±0,06
0,52±0,06
Результаты выражены в средних значениях ± SD процента введенной дозы на грамм (% ID/г), n = 4 крысы.
<sup>#</sup>Результаты, не скорректированные в отношении распада <sup>18</sup>F.
<b>Таблица 2A</b><b>Биораспределение PBR102* у крыс.</b><b>Результаты выражены в средних значениях ± SD процента введенной дозы на грамм (% ID/г), n = 4 крысы</b><sup>#</sup>
15 минут
30 минут
60 минут
4 часа
Печень
0,63±0,15
0,52±0,14
0,35±0,01
0,29±0,02
Селезенка
4,48±0,52
3,88±0,44
3,42±0,19
1,92±0,23
Почка
3,26±0,27
3,25±0,50
2,72±0,23
1,35±0,11
Мышца
0,41 ±0,02
0,38±0,03
0,34±0,04
0,23±0,03
Кожа
0,24±0,03
0,31±0,03
0,37±0,03
0,49±0,03
Кость
0,46±0,04
0,52±0,05
0,64±0,07
1,01 ±0,09
Легкие
14,30±1,45
12,10±1,98
11,63±1,52
8,09±1,14
Сердце
4,35±0,33
4,44±0,26
4,62±0,27
2,82±0,15
Кровь
0,20±0,04
0,17±0,02
0,18±0,01
0,21 ±0,01
Мочевойпузырь
0,49±0,10
0,55±0,10
0,52±0,08
0,90±0,07
Желудок
0,66±0,15
0,57±0,12
0,45±0,08
0,41 ±0,12
ЖКТ
0,67±0,06
0,86±0,13
0,94±0,05
1,17±0,17
Мозг
0,20±0,01
0,16±0,02
0,17±0,01
0,19±0,01
Обонятельныелуковицы
0,55±0,07
0,35±0,01
0,44±0,02
0,40±0,07
Щитовиднаяжелеза
6,28±1,36
8,77±2,27
8,24±0,99
5,75±0,89
Поджелудочнаяжелеза
1,41±0,09
1,13±0,26
0,75±0,11
0,40±0,06
Тимус
0,55±0,13
0,65±0,07
0,77±0,10
0,98±0,18
Надпочечники
6,66±1,31
7,92±1,70
7,31±1,14
7,14±1,04
Семенники
0,17±0,01
0,23±0,03
0,31±0,03
0,42±0,01
<sup>#</sup>Результаты, скорректированные в отношении распада <sup>18</sup>F
<b>Таблица 3</b><b>Биораспределение PBR132* у крыс SD. Результаты выражены в средних значениях ± SD процента введенной дозы на грамм </b><b>(% ID/г), n = 4 крысы</b><sup>#</sup><b>.</b>
15 минут
30 минут
60 минут
4 часа
Печень
1,22±0,17
1,18±0,33
0,67±0,06
0,31 ±0,03
Селезенка
5,85±0,93
6,89±0,80
5,56±0,67
2,64±0,36
Почка
4,10±0,28
3,94±0,54
3,24±0,15
2,31±0,17
Мышца
0,89±0,28
0,91±0,10
0,50±0,03
0,24±0,06
Кожа
0,60±0,09
0,65±0,08
0,64±0,07
0,67±0,17
Кость
1,04±0,14
1,25±0,18
2,06±0,10
3,28±0,65
Легкие
16,09±2,56
11,58±2,11
6,40±0,50
2,42±0,25
Сердце
8,13±0,77
8,34±0,86
6,87±0,53
4,71 ±0,31
Кровь
0,41 ±0,05
0,32±0,05
0,17±0,00
0,07±0,00
Мочевойпузырь
0,73±0,33
0,87±0,36
0,84±0,08
0,99±0,30
Желудок
0,58±0,19
0,64±0,11
0,47±0,05
0,72±0,24
ЖКТ
1,08±0,08
1,36±0,22
1,78±0,04
2,93±0,39
Мозг
0,35±0,03
0,23±0,02
0,12±0,00
0,07±0,00
Обонятельныелуковицы
0,63±0,09
0,46±0,11
0,36±0,05
0,25±0,03
Щитовиднаяжелеза
8,87±1,06
9,15±0,87
18,30±1,00
7,41±0,68
Поджелудочнаяжелеза
2,01±0,26
1,97±0,32
1,20±0,19
0,57±0,10
Тимус
0,78±0,20
0,80±0,06
0,88±0,07
1,02±0,06
Надпочечники
10,03±1,11
13,21±1,16
11,24±2,03
13,51 ±0,61
Семенники
0,31±0,03
0,31±0,03
0,32±0,01
0,42±0,06
<sup>#</sup>Результаты, скорректированные в отношении распада <sup>18</sup>F
<b>Таблица 4</b><b>Биораспределение PBR146* у крыс. Результаты выражены в средних значениях ± SD процента введенной дозы на грамм (% ID/г), n = 4 крысы</b><sup>+</sup>.
<img file="00000024.tif" he="27" wi="54" img-content="undefined" img-format="tif" />
15 минут
30 минут
60 минут
4 часа
Печень
1,08±0,05
0,98±0,21
0,69±0,26
0,38±0,09
Селезенка
5,49±0,90
5,53±0,36
5,14±0,38
3,61 ±0,19
Почка
5,53±1,20
4,91 ±0,21
4,70±0,24
3,23±0,26
Мышца
1,10±0,15
0,82±0,13
0,67±0,04
0,31 ±0,06
Кожа
0,53±0,11
0,55±0,05
0,67±0,06
0,71 ±0,07
Кость
1,06±0,17
1,46±0,27
2,07±0,27
4,12±0,23
Легкие
20,42±4,32
12,36±1,28
7,12±0,95
3,25±0,21
Сердце
8,99±0,69
9,05±0,51
8,57±1,01
5,76±0,92
Кровь
0,38±0,08
0,26±0,03
0,18±0,02
0,10±0,01
Мочевойпузырь
0,63±0,14
0,71 ±0,22
0,89±0,25
1,26±0,16
Желудок
0,69±0,12
1,03±0,16
1,27±0,45
0,34±0,04
ЖКТ
1,05±0,13
1,25±0,09
1,51 ±0,21
1,54±0,11
Мозг
0,27±0,03
0,15±0,02
0,12±0,01
0,08±0,01
Обонятельныелуковицы
0,41 ±0,10
0,45±0,07
0,25±0,06
0,31 ±0,08
Щитовиднаяжелеза
7,71 ±2,92
7,69±2,21
13,37±0,46
10,68±1,44
Поджелудочнаяжелеза
2,20±0,68
1,59±0,10
1,41 ±0,22
0,77±0,16
Тимус
0,80±0,07
0,84±0,11
0,96±0,17
1,35±0,15
Надпочечники
8,05±0,66
7,94±1,52
11,02±1,88
12,21±1,56
Семенники
0,269±0,022
0,285±0,024
0,319±0,028
0,426±0,043
<sup>+</sup>Результаты, скорректированные в отношении распада <sup>18</sup>F
<b>Таблица 5: </b><b>Биораспределение PBR147* у крыс SD.</b><b>Результаты выражены в средних значениях ± SD процента введенной дозы на грамм </b><b>(% ID/г), n = 4 крысы</b><sup>+</sup>.
15 минут
30 минут
60 минут
4 часа
Печень
1,88±0,16
1,37±0,38
1,08±0,14
0,57±0,02
Селезенка
8,07±1,11
7,25±1,13
6,98±0,29
4,79±0,31
Почка
4,75±0,75
3,82±0,45
3,68±0,28
3,26±0,16
Мышца
0,78±0,09
0,64±0,19
0,55±0,11
0,44±0,04
Кожа
0,45±0,03
0,51 ±0,06
0,49±0,06
0,57±0,04
Кость
0,94±0,05
1,18±0,08
1,49±0,16
2,56±0,03
Легкие
26,34±3,04
18,00±2,29
11,36±0,97
5,62±0,24
Сердце
6,53±0,38
5,69±0,42
5,82±0,24
6,09±0,54
Кровь
0,63±0,08
0,34±0,06
0,23±0,03
0,13±0,01
Мочевойпузырь
0,61 ±0,15
0,58±0,05
0,58±0,12
0,80±0,05
Желудок
0,41 ±0,12
0,40±0,06
0,64±0,27
0,83±0,17
ЖКТ
0,98±0,15
1,14±0,04
1,44±0,29
2,71±0,10
Мозг
0,43±0,05
0,26±0,04
0,16±0,01
0,09±0,01
Обонятельныелуковицы
0,58±0,09
0,48±0,09
0,27±0,03
0,24±0,09
Щитовиднаяжелеза
7,23±1,35
7,43±1,00
8,17±1,71
6,44±0,45
Поджелудочнаяжелеза
2,12±0,16
1,88±0,24
1,66±0,13
0,95±0,14
Тимус
0,76±0,12
0,63±0,11
0,69±0,08
0,81 ±0,08
Надпочечники
7,59±1,30
8,47±1,46
8,45±0,84
9,30±0,55
Яички
0,23±0,02
0,21 ±0,02
0,22±0,01
0,28±0,02
<sup>+</sup>Результаты, скорректированные в отношении распада <sup>18</sup>F
<b>Таблица 6</b><b>Биораспределение PBR099* у крыс SD.</b><b>Результаты выражены в средних значениях ± SD процента введенной дозы на грамм </b><b>(% ID/г)</b>.
15 мин
30 мин
60 мин
4 часа
Печень
0,63 ± 0,06
0,54 ± 0,18
0,40 ± 0,05
0,29 ± 0,04
Селезенка
4,60 ± 0,29
4,71 ± 0,61
4,51 ± 0,70
2,88 ± 0,56
Почка
3,85 ± 0,24
3,62 ± 0,53
3,53 ± 0,24
2,41 ± 0,40
Мышца
0,65 ± 0,14
0,55 ± 0,03
0,43 ± 0,02
0,30 ± 0,05
Кожа
0,35 ± 0,04
0,49 ± 0,02
0,48 ± 0,04
0,65 ± 0,05
Кость
0,64 ± 0,03
0,70 ± 0,02
0,79 ± 0,03
1,07 ± 0,05
Легкие
14,55 + 1,35
8,82 ± 0,53
5,66 ± 0,56
2,80 ± 0,51
Сердце
5,86 ± 0,44
5,59 ± 0,26
6,45 ± 0,43
4,29 ± 0,86
Кровь
0,23 ± 0,03
0,16 ± 0,01
0,14 ± 0,01
0,16 ± 0,01
Мочевойпузырь
0,46 ± 0,18
0,42 ± 0,08
0,72 ± 0,17
0,80 ± 0,11
Желудок
0,45 ± 0,18
0,32 ± 0,04
0,41 ± 0,09
0,79 ± 0,16
ЖКТ
0,83 ± 0,09
0,90 ± 0,03
1,31 ± 0,08
1,90 ± 0,09
Мозг
0,21 ± 0,01
0,14 ± 0,01
0,13 ± 0,02
0,15 ± 0,01
Обонятельныелуковицы
0,35 ± 0,03
0,28 ± 0,03
0,29 ± 0,03
0,31± 0,05
Щитовиднаяжелеза
6,94 ± 1,04
7,99 ± 1,83
9,90 ± 3,67
7,97 ± 1,37
Поджелудочнаяжелеза
1,70 ± 0,13
1,33 ± 0,16
1,08 ± 0,19
0,56 ± 0,09
Тимус
0,62 ± 0,17
0,66 ± 0,14
0,77 ± 0,12
0,91 ± 0,05
Надпочечники
5,64 ± 0,53
6,56 ± 1,20
7,82 ± 1,73
9,69 ± 1,49
Семенники
0,184± 0,006
0,209±0,007
0,266±0,019
0,349±0,011
Исследование связывания in vitro
50
-5
-10
3
Константу ингибирования (IC) выбранными соединениями периферических бензодиазепиновых сайтов связывания определяли, инкубируя, в трех экземплярах, аликвоты (0,1 мл) разбавленного препарата почечной мембраны (200 мкг), при 4°C в течение 1 часа с 7 концентрациями соединения (от 10 до 10M) и [H]-PK11195 (2 нМ) в конечном объеме 0,5 мл. Неспецифическое связывание определяли с PK11195 (10 мкМ).
50
50
-5
-10
3
Точно так же IC соединений в отношении центральных бензодиазепиновых рецепторов определяли, инкубируя аликвоты (0,1 мл), в трех экземплярах, разбавленного мембранного препарата коры головного мозга (200 мкг) при 25°C в течение 45 минут с 7 концентрациями соединений (от 10 до 10M) и [H]-флумазенилом (2 нМ) в конечном объеме 0,5 мл. Неспецифическое связывание определяли с флумазенилом (20 мкМ). В обоих случаях инкубации завершали быстрой фильтрацией через стекловолокно Whatman GF/B. Фильтры немедленно промывали 3 раза 5 мл ледяной смеси 50 мМ Tris/HCl при рН 7,4. Фильтры считывали в β-сцинтилляционном счетчике (Packard), чтобы измерить количество связанной радиоактивности. IC соединений в отношении периферического бензодиазепинового сайта связывания и центрального бензодиазепинового рецептора вычисляли, используя программное обеспечение KeII 6. Эти результаты показаны в Таблице 7.
Таблица 7Связывающее Сродство в отношении PBR и CBR всех соединений
<img file="00000025.tif" he="117" wi="117" img-content="undefined" img-format="tif" />
Примеры
Изобретение будет теперь описано более подробно, только в качестве иллюстрации, посредством следующих примеров. Примеры служат для иллюстрации этого изобретения и не должны рассматриваться как ограничение раскрытия, данного в настоящем описании.
Сравнительный пример
50
Соединения 1-4 получали, чтобы оценить эффект на селективность замены 2-йод-заместителя 2-фтор-заместителем. Как может быть замечено по значениям IC, при замене 2-фтор-заместителями 2-йод-заместителя селективность в отношении периферического бензодиазепинового рецептора утрачивается. Вышеуказанные результаты неожиданно показывают, что простая замена йод-заместителя соединений, раскрытых в WO99/51594, фтор-заместителем приводит к соединениям, которые являются селективными в отношении центрального бензодиазепинового рецептора в противоположность периферическому бензодиазепиновому рецептору. Неожиданно, удаление йод-заместителя из фенильного кольца и присоединение фторзамещенной алкокси-группы приводит к фторсодержащим соединениям, которые сохраняют селективность в отношении периферического бензодиазепинового рецептора таким образом, что они могут быть использованы для визуализации РЕТ и также для терапевтических применений в отношении нарушений, характеризующихся аномальной плотностью периферических бензодиазепиновых рецепторов.
Пример 1 - Получение предшественника бромацетофенонов
2
4
Раствор брома (2,52 г, 15,75 ммоль) в тетрахлорметане (10 мл) добавляли в течение 1 часа к перемешиваемому охлажденному льдом раствору N,N-диэтил-4-(4-метоксифенил)-4-оксобутанамида (3,945 г, 15,0 ммоль) в тетрахлорметане (50 мл), содержащем 1 каплю конц. HBr. Перемешивание продолжали при этой температуре еще 2 часа и затем при комнатной температуре в течение 30 мин. Светло-желтый раствор упаривали, и остаток перемешивали с этилацетатом (100 мл) и водой (50 мл). Осторожно добавляли твердый бикарбонат натрия, чтобы нейтрализовать бромид водорода, органическую фазу отделяли, промывали (солевой раствор, 3 × 10 мл), высушивали (NaSO) и упаривали, получая сырой бромкетон, 3-бром-N,N-диэтил-4-(4-метоксифенил)-4-оксобутанамид в форме бесцветного масла (5,15 г).
Пример 2 - Получение бромацетофенонов на основе пиридина
В одном реакторе 2-хлор-5-ацетилпиридин (1,55 г, 10 ммоль) растворяли в 45% HBr в уксусной кислоте (30 мл) и продолжали перемешивание в ванне воды со льдом в течение 20 минут, получая темно-коричневый раствор. В отдельном реакторе бром (1,61 г, 10 ммоль) добавляли к HBr в уксусной кислоте (45%) (6 мл), и полученный раствор добавляли к первому реактору. Объединенную реакционную смесь перемешивали в ванне воды со льдом в течение 1 ч. После этого к реакционному раствору добавляли безводный диэтиловый эфир, что привело к осаждению реакционной смеси. Диэтиловый эфир добавляли до прекращения дальнейшего образования осадка (~ 60 мл). Твердое вещество собирали фильтрацией и промывали холодным диэтиловым эфиром (высушенным над натрием), получая светло-желтый порошок 2-бром-1-(6-хлорпиридин-3-ил)этанона как соль HBr (2,44 г, 77%).
Пример 3 - СПОСОБ A1 - Конденсация 1
3
3
Смесь 2-бром-4'-метоксиацетофенона (1,4 г, 6,13 ммоль), 2-амино-3,5-дихлорпиридина (1,0 г, 6,13 ммоль) в абсолютном этаноле (15 мл) нагревали с обратным холодильником. Через 2 часа NaHCO (309 мг, 3,68 ммоль) медленно добавляли к темно-коричневому раствору. Реакционную смесь продолжали нагревать с обратным холодильником еще 15 часов, после чего медленно добавляли другую часть NaHCO (206 мг, 2,45 ммоль). Через 15 минут реакционную смесь охлаждали и сохраняли в холодильнике в течение 20 часов. Полученный осадок собирали фильтрацией, промывали холодным этанолом, затем водой. Затем твердое вещество кипятили в горячем этаноле в течение 10 минут, после чего охлаждали до температуры окружающей среды и затем собирали фильтрацией, получая 6,8-дихлор-2-(4-метоксифенил)имидазо[1,2-a]пиридин в форме кристаллов бежевого цвета (1,34 г, 75 %).
Пример 4 - СПОСОБ A2 - Конденсация 2
3
2
4
Раствор 3-бром-N,N-диэтил-4-(4-метоксифенил)-4-оксобутанамида (60%), 3-бром-4-(3-бром-4-метоксифенил)-N,N-диэтил-4-оксобутанамида (20 %) и N,N-диэтил-4-(4-метоксифенил)-4-оксобутанамида (20%) (общий вес 4 г) в сухом DMF (10 мл) добавляли частями за 5 часов к перемешиваемому раствору 3,5-дихлор-2-аминопиридина (1,63 г, 10,0 ммоль) в DMF при 110°C; нагревание продолжали при этой температуре 6 часов и затем при 100°C 15 часов. Охлажденную смесь разбавляли этилацетатом (75 мл), промывали (вода, 3 × 20 мл; 10% водный раствор винной кислоты, 20 мл; 2%-ый водный раствор NaHCO, 10 мл; вода, 2 × 10 мл; солевой раствор, 2 × 10 мл), высушивали (NaSO) и разгоняли на колонке с силикагелем (приблизительно 4 г) с элюированием этилацетатом (30 мл). Растворитель выпаривали, получая красно-коричневый деготь, который очищали препаративной ВЭЖХ на колонке Alltech Alltima C18, 10 мк, 250 × 22 мм с элюированием 80% ацетонитрила и 20% бикарбоната аммония (20 мМ) при 10 мл/мин. Основной продукт, элюирующий в 11,0 минут, перекристаллизовывали из смеси этилацетат/гексан, получая белые игольчатые кристаллы 2-(6,8-дихлор-2-(4-метоксифенил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-N,N-диэтилацетамида (465 мг, 9,54 % в целом). Побочный продукт, элюирующий в 13,8 минут, дал белые ворсовидные игольчатые кристаллы 2-(2-(3-бром-4-метоксифенил)-6,8-дихлоримидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-N,N-диэтилацетамида (209 мг, 3,59 %) из тех же самых растворителей.
Пример 5 - СПОСОБ B - реакция UGI
2
4
Смесь 2-амино-5-хлорпиридина (200 мг, 1,56 ммоль), 4-бромбензальдегида (346 мг, 1,87 ммоль) и скандий (III) трифлата (38 мг, 0,078 ммоль) растворяли в смеси метанола и дихлорметана (1:3, 3 мл). После 30 минут перемешивания при температуре окружающей среды добавляли этилизоцианоацетат (212 мг, 1,87 ммоль), и реакционную смесь продолжали перемешивать при температуре окружающей среды в течение 72 часов. После этого реакционную смесь разбавляли DCM (10 мл) и затем промывали водой. Водную фазу экстрагировали DCM (2 × 10 мл) и объединенные органические экстракты затем энергично перемешивали с раствором бисульфита натрия (2M, 25 мл) в течение 10 минут, после чего органический экстракт отделяли, высушивали (NaSO), фильтровали, и фильтрат концентрировали в вакууме, получая желтое масло. Желтое масло кристаллизовали из горячего этилацетата с добавлением гексана. Желтые кристаллы собирали фильтрацией, получая 2-(2-(4-бромфенил)-6-хлоримидазо[1,2-a]пиридин-3-иламино)этилацетат (411 мг, 65 %).
Пример 6 - СПОСОБ C1
Стадия 1.
К раствору 2-(3-бромфенил)-6-хлоримидазо[1,2-a]пиридина (1,93 г, 6,3 ммоль) в уксусной кислоте (25 мл) медленно добавляли при перемешивании водный раствор диметиламина (40%, 11,8 мл, 1,2 экв.). Температуру повышали и получали осадок. Затем добавляли водный раствор формальдегида (37%, 4,7 мл) и смесь перемешивали при 55-60°C в течение 20 ч. После охлаждения растворитель концентрировали, и коричневый остаток растворяли в смеси воды (10 мл) и хлороформа (20 мл) и затем водный NaOH (2,5 М) медленно добавляли при перемешивании, пока рН не составил 12. Слой хлороформа отделяли, и водную фазу далее экстрагировали хлороформом (10 мл + 2 × 5 мл). Объединенные растворы хлороформа затем экстрагировали 2н. HCl (3 × 10 мл). Экстракт затем подщелачивали с использованием NaOH до рН 12. Образовывалось липкое твердое вещество желтого цвета. Это твердое вещество повторно растворяли в EtOH и перекристаллизовывали из смеси этанол/вода, получая (2-(3-бромфенил)-6-хлоримидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-N,N-диметилметанамин в форме твердого кристаллического вещества бежевого цвета (1,36 г, 60%).
Стадия 2.
Продукт со Стадии 1 [(2-(3-бромфенил)-6-хлоримидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-N,N-диметилметанамин (1,3 г, 3,6 ммоль)] растворяли в бензоле (15 мл) и добавляли йодометан (0,8 мл (1,8 г), 13 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в отсутствие света в течение 18 ч. Белое твердое вещество осаждали и собирали фильтрацией, и промывали бензолом, получая триметилйодид аммония (0,8 г).
Стадия 3.
2
2
Триметилйодид аммония со Стадии 2 (0,51 г, 1,1 ммоль) растворяли в EtOH/HO (1/1, 10 мл) и добавляли KCN (0,50 г, 7,8 ммоль), получая суспензию. Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 24 часов. После охлаждения суспензию продували N в течение 1 ч и затем упаривали, чтобы удалить EtOH. Добавляли воду (10 мл) и полученное коричневое твердое вещество отфильтровывали и собирали. Твердое вещество высушивали в эксикаторе, получая 2-(2-(3-бромфенил)-6-хлоримидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)ацетамид в форме твердого вещества светло-желтого цвета (0,4 г).
Стадия 4.
Ацетамид со Стадии 3 (0,4 г) добавляли к раствору концентрированной HCl (6 мл) и уксусной кислоты (6 мл). Суспензию нагревали с обратным холодильником в течение ночи, и после охлаждения получали грязно-белый осадок. Смесь затем упаривали досуха и добавляли воду (10 мл) и 10%-ый NaOH (5 мл). Полученный раствор нагревали в течение 40 минут при 80°C и затем фильтровали. Коричневый фильтрат охлаждали и подкисляли концентрированной HCl до рН 4, чтобы осадить гидролизованный продукт, 2-(2-(3-бромфенил)-6-хлоримидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)уксусную кислоту в форме твердого вещества кремового цвета (0,24 г, 60 %).
Пример 7 - СПОСОБ C2
Стадии 1, 2 и 3 являются теми же самыми, как описано выше в СПОСОБЕ C1, однако гидролиз на Стадии 4 был модифицирован. Вместо того, чтобы использовать раствор HCl/Уксусная кислота, раствор HBr (48 %, 200 мл) и уксусной кислоты (100 мл) добавляли к амиду, например, 2-(6-хлор-2-(4-метоксифенил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)ацетамиду (9,96 г, 0,031 моль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 48 ч, и после охлаждения образовывался белый осадок. Полученное кристаллическое твердое вещество собирали фильтрацией и промывали водой, получая 2-(6-хлор-2-(4-метоксифенил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)уксусную кислоту в форме бромистоводородной соли (10,8 г, соль HBr, 89%).
Пример 8 - СПОСОБ C3 - Обратная реакция амида
2
4
Концентрированную серную кислоту (18 мкл) добавляли по каплям к энергично перемешиваемой смеси (6-хлор-2-(6-хлорпиридин-3-ил)имидазо[1,2-a]пиридина) (40 мг, 0,15 ммоль), N-гидроксибензамида (22,7 мг, 0,15 ммоль) и уксусной кислоты (1,0 мл). Мутный раствор затем нагревали в масляной бане при 110°C в течение 12 часов, осаждали, разбавляли этилацетатом (15 мл) и промывали избытком раствора карбоната натрия (2,5%). Органический слой промывали водой (2 × 3 мл) и насыщенным солевым раствором (2 мл), высушивали (NaSO) и упаривали, получая масляный остаток, который отделяли препаративной ВЭЖХ на колонке Alltech Alltima (250 × 22 мм, 10 мк), элюируя со скоростью 10 мл/мин 50% ацетонитрила и 50% бикарбоната аммония (20 мМ). Продукт, который элюировал в 14,8 минут, дал N-((6-хлор-2-(6-гидроксипиридин-3-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)метил)бензамид в форме тонких белых игольчатых кристаллов (8,2 мг, выход 14,3%) после кристаллизации из смеси хлороформ/этанол. Продукт, который элюировал в 16,9 минут, дал N-((6-хлор-2-(6-хлорпиридин-3-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)метил)бензамид (10,2 мг, 17,0%) в форме белых игольчатых кристаллов после кристаллизации из смеси этилацетат/гексан.
Пример 9 - СПОСОБ D1 - Сочетание (конденсация) с использованием EDCl
Диизопропилэтиламин (620 мкл, 3,6 ммоль) добавляли к перемешиваемой смеси (2-(6,8-дихлор-2-(4-метоксифенил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)уксусной кислоты) (702 мг, 2,0 ммоль), N-метиланилина (260 мкл, 2,4 ммоль) и HOBT (270 мг, 2,0 ммоль) в сухом DMF (6 мл). После растворения всех твердых частиц добавляли EDCl (500 мг, 2,6 ммоль). Четыре дня спустя добавляли медленно при перемешивании уксусную кислоту (350 мкл, 6 ммоль) и воду (приблизительно 15 мл). Смесь охлаждали до 5°C в течение 3 часов, после чего полученный осадок собирали фильтрацией и перекристаллизовывали из смеси хлороформ/этанол, получая 2-(6,8-дихлор-2-(4-метоксифенил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-N-метил-N-фенилацетамид (842 мг, выход 95,6 %) в форме белых ворсовидных игольчатых кристаллов.
Исключение
Диизопропилэтиламин (2,09 мл, 12,0 ммоль) добавляли к перемешиваемой смеси (2-(6-хлор-2-(4-гидроксифенил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)уксусной кислоты) (гидробромид, 1,1505 г, 3,0 ммоль), диэтиламина (372 мкл, 3,6 ммоль) и HOBT (405 мг, 3,0 ммоль) в сухом DMF (8 мл). После растворения всех твердых частиц добавляли EDCl (748 мг, 3,9 ммоль). Через 18 часов добавляли медленно при перемешивании уксусную кислоту (500 мкл) и воду (50 мл). Твердый продукт собирали после охлаждения смеси до 5°C в течение 6 часов, хорошо промывали водой и высушивали. Этот сырой продукт (901 мг), который содержал димеры и тримеры, образующиеся в результате конденсации групп карбоновой кислоты и фенола, перемешивали с сухим DMF (3 мл) и диэтиламином (0,5 мл) при приблизительно 100°C в герметизированной емкости в течение 2 часов. Затем смесь нагревали, при открытой крышке, до растворения всех твердых частиц и испарения большей части избытка диэтиламина. Быстро добавляли этилацетат (10 мл), и продукт кристаллизовали. Кристаллы собирали после 4 часов при 5°C, промывали малым объемом холодного этилацетата и высушивали, получая 2-(6-хлор-2-(4-гидроксифенил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-N,N-диэтилацетамид (816 мг, выход 76,1%) в форме белых ворсовидных игольчатых кристаллов.
Пример 10 - СПОСОБ D2 - Сочетание (конденсация) с использованием CDI
Смесь 2-(6,8-дихлор-2-(4-метоксифенил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)уксусной кислоты (176 мг, 0,50 ммоль), карбонилдиимидазола (122 мг, 0,75 ммоль) и сухого DMF (1,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. После этого добавляли 3-амино-2-хлорпиридин (71 мг, 0,55 ммоль), и реакционную смесь нагревали при 85°C (температура масляной бани) в течение 16 часов. К охлажденной смеси медленно добавляли воду (приблизительно 10 мл) с энергичным перемешиванием, чтобы осадить продукт в форме твердого вещества пурпурно-красного цвета, которое собирали через 2 часа, промывали водой и перекристаллизовывали из этанола, получая 2-(6,8-дихлор-2-(4-метоксифенил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-N-(6-хлорпиридазин-3-ил)-N-метилацетамид (145,4 мг, 63,0%) в форме светло-розовых ворсовидных игольчатых кристаллов.
Пример 11 - СПОСОБ E1 - Гидролиз 1
Раствор гидроксида натрия (0,40 г, 10 ммоль) в воде (10 мл) добавляли к перемешиваемой смеси 2-(2-(4-(2-фторэтокси)фенил)-6-хлоримидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)метилацетата (1,45 г, 4,0 ммоль) в метаноле (40 мл). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 часа. Большую часть метанола отгоняли (при атмосферном давлении) до конечного объема приблизительно 20 мл. Раствор немного охлаждали, быстро добавляли уксусную кислоту (1 мл) и смесь оставляли, чтобы кристаллизовать продукт. Этот продукт собирали после охлаждения в течение ночи, промывали холодной смесью 1:1 метанол/вода и высушивали, получая 2-(2-(4-(2-фторэтокси)фенил)-6-хлоримидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)уксусную кислоту (1,371 г, 98,4%) в форме белых чешуек.
Пример 12 - СПОСОБ E2 - Гидролиз 2
2
К раствору 2-(2-(4-(4-ацетоксибутокси)фенил)-6-хлоримидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-N,N-диэтилацетамида (180 мг, 0,38 ммоль) в MeOH (3 мл) медленно добавляли раствор карбоната цезия (276 мг, 0,76 ммоль) в HO (1 мл). После 2 дней перемешивания при температуре окружающей среды образовывался осадок, который собирали фильтрацией. Твердое вещество собирали фильтрацией и промывали водой. Твердое вещество затем перекристаллизовывали из горячего этилацетата и гексанов, получая 2-(2-(4-(4-гидроксибутокси)фенил)-6-хлоримидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-N,N-диэтилацетамид в форме бесцветных кристаллов (146 мг, 90%).
Пример 13 - СПОСОБ F - Этерификация
2
4
К перемешиваемому метанолу (50 мл) добавляли концентрированную серную кислоту (1,5 мл), затем 2-(6-хлор-2-(4-гидроксифенил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)уксусную кислоту (гидробромид, 1,918 г, 5,0 ммоль). Смесь нагревали при 50°C в течение 1,25 часов, охлаждали до температуры окружающей среды и добавляли триметилортоформиат (530 мг, 5,0 ммоль). На следующий день смесь медленно лили в энергично перемешиваемую смесь этилацетата (400 мл), воды (100 мл) и бикарбоната натрия (6,0 г). Отделенный органический слой промывали (вода, 2 × 50 мл; 5%-ый водный раствор карбоната натрия, 10 мл; вода, 2 × 50 мл; солевой раствор, 25 мл), высушивали (NaSO) и концентрировали (Rotavapor) до выраженной кристаллизации (приблизительно 20 мл остатка). Затем медленно добавляли гексан (20 мл). Полученный продукт собирали через 2 часа, промывали смесью этилацетат/гексан (1:1, 20 мл) и высушивали, получая 2-(6-хлор-2-(4-гидроксифенил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)метилацетат (1,4673 г, 92,7%) в форме белых игольчатых кристаллов.
Пример 14 - СПОСОБ G - Алкилирование фенола
2
4
Смесь 2-(6-хлор-2-(4-гидроксифенил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-N,N-диэтилацетамида (71,5 мг, 0,2 ммоль), 2-бромэтилметилового эфира (55,6 мг, 38 мкл, 0,4 ммоль), карбоната калия (83 мг, 0,6 ммоль), йодида калия (5 мг), тетрабутиламмониййодида (1,4 мг) и сухого DMF (1 мл) перемешивали энергично в течение 2 дней. Смесь разбавляли этилацетатом (15 мл), промывали (вода, 4 × 3 мл; солевой раствор, 3 мл), высушивали (NaSO) и упаривали. Полученный остаток перекристаллизовывали из смеси этилацетат/гексан, получая 2-(2-(4-(2-метоксиэтокси)фенил)-6-хлоримидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-N,N-диэтилацетамид (76 мг, выход 91,5%) в форме светло-желтых чешуек.
Пример 15 - СПОСОБ Н - Фторирование алкилового спирта
2
4
Диизопропилэтиламин (210 мкл, 1,2 ммоль), перфтор-1-бутансульфонилфторид (69 мкл, 0,40 ммоль) и триэтиламин тригидрофторид (67 мкл, 0,40 ммоль) добавляли к перемешиваемой смеси 2-(2-(4-(3-гидроксипропокси)фенил)-5,7-диметилпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)-N,N-диэтилацетамида (82 мг, 0,20 ммоль) и сухого ацетонитрила (0,80 мл). Смесь нагревали при 40°C в течение 30 минут и затем оставляли на ночь при комнатной температуре. Летучие компоненты удаляли, и раствор остаточного масла в этилацетате (10 мл) промывали (вода, 3 × 3 мл; 10%-ый водный раствор винной кислоты, 3 мл; вода, 2 × 3 мл; солевой раствор, 3 мл), высушивали (NaSO) и упаривали. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ на колонке Alltech Alltima C18 250 × 22 мм с элюированием 30% воды и 70% Ацетонитрила + 0,1% ТФК при 10 мл/мин. Пик в 15,4 минуты собирали, концентрировали и перекристаллизовывали из смеси этилацетат/гексан, получая 2-(2-(4-(3-фторпропокси)фенил)-5,7-диметилпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)-N,N-диэтилацетамид (48,6 мг, 59,0%) в форме комковатых игольчатых кристаллов.
Пример 16 - СПОСОБ I - Деметилирование
2
2
2
4
Перемешиваемый раствор (N,N-диэтил-2-(2-(4-метоксифенил)-5,7-диметилпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)ацетамида) (732 мг, 2,0 ммоль) и тетрабутиламмониййодида (812 мг, 2,2 ммоль) в сухом дихлорметане (10 мл) охлаждали в ванне со смесью этанол/жидкий азот (приблизительно -70°C), промывая N. Раствор хлорида бора в гексане (1,0 м, 9,0 мл, 9,0 ммоль) затем добавляли по каплям через шприц за 5 минут с энергичным перемешиванием. Пять минут спустя смесь этанол/N заменяли льдом, и перемешивание продолжали в течение 2,5 часов. Реакцию останавливали аккуратным добавлением льда и воды (Общее количество приблизительно 30 мл), и смесь перемешивали до диспергирования всего твердого вещества (приблизительно 1 ч). Полутвердую массу энергично перемешивали с водой (50 мл), хлороформом (50 мл) и этанолом (5 мл); твердый бикарбонат натрия добавляли в малых частях, чтобы нейтрализовать кислоты от гидролиза соединений бора, что было полностью завершено, когда смесь больше не окрашивалась в пурпурный цвет в присутствии избытка бикарбоната. Органический слой отделяли, и водную фазу экстрагировали большим количеством хлороформа (2 × 20 мл). Объединенный органический раствор промывали разбавленным солевым раствором (50 мл), высушивали (NaSO) и упаривали, получая кристаллическое полутвердое вещество, которое суспендировали с ацетонитрилом (4 мл), кристаллы отфильтровывали, промывали минимальным количеством холодного ацетонитрила и высушивали, получая N,N-диэтил-2-(2-(4-гидроксифенил)-5,7-диметилпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)ацетамид (620 мг, выход 88,1 %) в форме белых игольчатых кристаллов.
Пример 17 - СПОСОБ J - Фторирование галогенпиридазинов
2
2
4
Смесь 2-(2-(4-трет-бутилфенил)-6-бромимидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-N,N-диэтилацетамида (66,5 мг, 0,15 ммоль), фторида калия (87 мг, 1,50 ммоль), диметилсульфоксида (0,60 мл) и толуола (1,5 мл) в емкости на 4 мл перемешивали и медленно нагревали при 170°C (температура масляной бани), чтобы выпарить толуол и удалить воду. Емкость промывали N, герметизировали и сохраняли при 165-170°C в течение 7 часов. Охлажденную смесь разбавляли этилацетатом (3 мл), промывали (вода, 3 × 1 мл; солевой раствор, 1 мл), высушивали (NaSO) и упаривали. Полукристаллический остаток очищали препаративной ВЭЖХ на колонке Alltech Alltima C18 250 × 22 мм с элюированием 80% воды и 20% Ацетонитрила + 0,1% ТФК при 20 мл/мин. Пик в 7,4 минуты собирали, концентрировали и полученное твердое вещество перекристаллизовывали из смеси этилацетат/гексан, получая 38,5 мг 2-(2-(4-трет-бутилфенил)-6-фторимидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-N,N-диэтилацетамида (67,2%) в форме бесцветных пластинок.
Пример 18 - Радиосинтез с получением алкилфторидов.
18
18
18
18
18
18
222
2
3
[F]Фторид, в форме HF, был произведен O(p,n)F ядерной реакцией путем бомбардировки O-обогащенной водной мишени. Водный раствор [F]фторида добавляли в ампулу на 2,5 мл, содержащую сухой ацетонитрил (1 мл), Kryptofix 2.2.2 (5 мг, 13,3 мкмоль) и карбонат калия (2 мг, 14,5 мкмоль). Растворитель упаривали в токе азота при 90°C в вакууме. Это обезвоживание перегонкой азеотропной смеси повторяли дважды с последующим добавлением ацетонитрила (2 × 1 мл). Предшественник тозилата 2-(2-(4-(2-тозилэтокси)фенил)-6-хлоримидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-N,N-диэтилацетамид (2 мг, 3,6 мкмоль) растворяли в ацетонитриле (1 мл) и добавляли к высушенному комплексу K.KCO.KF. Перемешивание и нагревание при 90°C продолжали в течение 10-15 минут, после чего реакционную смесь разбавляли мобильной фазой и очищали ВЭЖХ с обратной фазой на колонке Alltech Alltima, C18, 10 мк, 250 × 22 мм при 10 мл/мин. с элюированем 45% ацетонитрила, 55% воды с 0,1% ТФК. Радиоактивный пик между 13-14 минутами собирали, высушивали в вакууме и затем составляли в солевом растворе для биологической оценки, обычно 25 мкCi/100 мкл солевого раствора на крысу для исследований биораспределения.
Пример 19 - Данные по охарактеризовыванию для различных соединений
В соответствии с общими процедурами, изображенными в Схемах 1-4, и используя способы А-J, синтезировали и охарактеризовывали следующие соединения.
PBR098
N,N-диэтил-2-(2-(4-гидроксифенил)-5,7-диметилпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)ацетамид
m.p.: 234-235°C.
1
3
3
3
3
2
2
2
H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 1,02 (т, J = 7,0 Гц, 3H, CH), 1,17 (т, J = 7,0 Гц, 3H, CH), 2,48 (с, 3H, CH), 2,69 (с, 3H, CH), 3,28 (кв, J = 7,0 Гц, 1H, NCH), 3,52 (кв, J= 7,0 Гц, 1H, NCH), 3,82 (с, 2H, CH), 6,82 (д, J= 8,8 Гц, 2H, ArCH), 6,83 (с, 1H, ArCH), 7,58 (д, J= 8,8 Гц, 2H, ArCH), 9,63 (с ушир., 1H, OH).
MS: ES(+ve) m/z 353 (M+1).
20
24
4
2
Элементный Анализ: Вычислено для CHNO, C = 68,16; Н = 6,86; N = 15,90. Найдено C = 67,97, H = 6,95, N = 15,85.
PBR099
2-(2-(4-(2-фторэтокси)фенил)-5,7-диметилпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)-N,N-диэтилацетамид
m.p.: 148°C.
1
3
3
3
3
2
2
2
2
2
H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 1,02 (т, J = 7,0 Гц, 3H, CH), 1,18 (т, J = 7,0 Гц, 3H, CH), 2,48 (с, 3H, CH), 2,69 (с, 3H, CH), 3,28 (кв, J= 7,0 Гц, 1H, NCH), 3,52 (кв, J= 7,0 Гц, 1H, NCH), 3,83 (с, 2H, CH), 4,29 (дм, J= 30,1 Гц, 2H, OCH), 4,76 (дм, J = 47,6 Гц, 2H, CHF), 6,84 (с, 1H, ArCH), 7,06 (д, J= 8,8 Гц, 2H, ArCH), 7,72 (д, J= 8,8 Гц, 2H, ArCH).
13
3
3
3
3
2
-2
2
2
2
C ЯМР (100 МГц, ДМСО) δ 13,1 (CH), 14,2 (CH), 16,3 (CH), 24,2 (CH), 27,5 (CH), 39,81 (NCH), 41,6 (NCH), 67,1 (д, J= 18,9 Гц, OCH), 82,1 (д, J = 66,0 Гц, CHF), 100,6 (C), 108,3 (ArCH), 114,5 (ArCH), 126,3 (C), 129,3 (ArCH), 144,5 (C), 147,2 (C), 153,4 (C), 157,3 (C), 158,3 (C), 169,0 (CO).
22
27
4
2
Элементный Анализ: Вычислено для CHFNO, C = 66,31; Н = 6,83; N = 14,06. Найдено C = 66,47, H = 6,89, N = 14,17.
PBR101
2-(6-хлор-2-(4-гидроксифенил)-имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-N,N-диэтилацетамид
1
3
3
2
2
2
H ЯМР (400 МГц, ДМСО), δ 1,06 (т, J= 7,1 Гц, 3H, CH), 1,16 (т, J = 7,1 Гц, 3H, CH), 3,32 (кв, J = 7,1 Гц, 2H, NCH), 3,44 (кв, J = 7,1 Гц, 2H, NCH), 4,18 (с, 2H, CH), 6,83 (д, J = 8,8 Гц, 2H, ArCH), 7,26 (дд, J = 9,4, 1,8 Гц, 1H, ArCH), 7,41 (д, J= 8,8 Гц, 2H, ArCH), 7,57 (д, J= 9,4 Гц, 1H, ArCH), 8,49 (д, J 1,8 Гц, 1H, ArCH), 9,61 (с ушир., 1H, OH).
13
3
3
2
2
2
C ЯМР (100 МГц, ДМСО) δ 13,0 (CH), 14,11 (CH), 28,7 (CH), 39,9 (NCH), 41,6 (NCH), 115,4 (ArCH), 116,1 (C), 117,0 (ArCH), 118,3 (C), 122,9 (ArCH), 124,5 (ArCH), 125,0 (C), 129,1 (ArCH), 142,1 (C), 143,9 (C), 157,2 (C), 167,1 (CO).
MS: ES(+ve) m/z 358 (M+1).
PBR102
2-(2-(4-(2-фторэтокси)фенил)-6-хлоримидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-N,N-диэтилацетамид
m.p.: 142°C.
1
3
3
2
2
2
2
2
H ЯМР (400 МГц, ДМСО), δ 1,06 (т, J= 7,0 Гц, 3H, CH), 1,18 (т, J = 7,0 Гц, 3H, CH), 3,34 (кв, J = 7,0 Гц, 2H, NCH), 3,46 (кв, J= 7,0 Гц, 2H, NCH), 4,22 (с, 2H, CH), 4,30 (дм, J= 30,1 Гц, 2H, OCH), 4,78 (дм, J = 47,6 Гц, 2H, CHF), 7,08 (д, J= 9,1 Гц, 2H, ArCH), 7,29 (дд, J= 9,4, 2,0 Гц, 1H, ArCH), 7,55 (д, J= 9,1 Гц, 2H, ArCH), 7,62 (д, J= 9,4 Гц, 1H, ArCH), 8,52 (д, J= 2,0 Гц, 1H, ArCH).
13
3
3
2
2
2
2
2
C ЯМР (100 МГц, ДМСО) δ 13,0 (CH), 14,1 (CH), 28,7 (CH), 39,9 (NCH), 41,7 (NCH), 67,1 (д, J= 18,8 Гц, OCH), 82,3 (д, J= 166,8 Гц, CHF), 114,7 (ArCH), 116,5 (C), 117,1 (ArCH), 118,4 (C), 123,0 (ArCH), 124,7 (ArCH), 127,0 (C), 129,0 (ArCH), 142,2 (C), 143,3 (C), 157,9 (C), 167,0 (CO).
MS: ES(+ve) m/z 404 (M+1), 442 (M+K).
21
23
3
2
Элементный Анализ: Вычислено для CHClFNO, C = 62,45; Н = 5,74; N = 10,40. Найдено C = 62,51, Н = 5,79, N = 10,43.
PBR103
2-(2-(4-(2-фторэтокси)фенил)-6-хлоримидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-N,N-дипропилацетамид
m.p.: 158-160°C.
1
3
3
2
2
2
2
2
2
2
H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 0,81 (т, J = 7,3 Гц, 3H, CH), 0,85 (т, J = 7,3 Гц, 3H, CH), 1,5 (м, 2H, CH), 1,6 (м, 2H, CH), 3,25 (м, 2H, NCH), 3,32 (м, 2H, NCH), 4,23 (с, 2H, CH), 4,29 (дм, J = 30,1 Гц, 2H, OCH), 4,76 (дм, J= 47,9 Гц, 2H, CHF), 7,06 (д, J= 9,0 Гц, 2H, ArCH), 7,29 (дд, J= 9,6, 2,0 Гц, 1H, ArCH), 7,56 (д, J= 9,0 Гц, 2H, ArCH), 7,61 (д, J= 9,6 Гц, 1H, ArCH), 8,50 (д, J = 2,0 Гц, 1H, ArCH).
13
3
3
2
2
2
2
2
2
2
2
C ЯМР (100 МГц, ДМСО), δ 11,0 (CH), 11,2 (CH), 20,5 (CH), 21,6 (CH), 28,8 (CH), 47,1 (NCH), 49,0 (NCH), 67,1 (д, J = 19 Гц, OCH), 82,3 (д, J = 165,7 Гц, CHF), 114,6 (ArCH), 116,4 (C), 117,1 (ArCH), 118,4 (C), 123,0 (ArCH), 124,7 (ArCH), 127,0 (C), 129,1 (ArCH), 142,2 (C), 143,3 (C), 157,9 (C), 167,5 (CO).
MS: ES(+ve) m/z 432 (M+1).
23
27
3
2
Элементный Анализ: Вычислено для CHClFNO; C = 63,96, Н = 6,30, N = 9,73. Найдено: C = 64,15, Н = 6,36, N = 9,78.
PBR104
2-(2-(4-(2-фторэтокси)фенил)-6-хлоримидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-1-(пирролидин-1-ил)этанон
m.p.: 150-152°C.
1
2
2
2
2
2
2
2
H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 1,84 (м, 2H, CH), 1,95 (м, 2H, CH), 3,36 (т, J= 6,7 Гц, 2H, NCH), 3,58 (т, J= 6,7 Гц, 2H, NCH), 4,15 (с, 2H, CH), 4,29 (дм, J = 30,1 Гц, 2H, OCH), 4,77 (дм, J = 47,9 Гц, 2H, CHF), 7,07 (д, J= 9,0 Гц, 2H, ArCH), 7,29 (дд, J= 9,4, 2,0 Гц, 1H, ArCH), 7,59 (д, J = 9,0 Гц, 2H, ArCH), 7,61 (д, J= 9,0 Гц, 1H, ArCH), 8,55 (д, J= 2,0 Гц, 1H, ArCH).
13
2
2
2
2
2
2
2
C ЯМР (100 МГц, ДМСО) δ 24,0 (CH), 25,7 (CH), 29,9 (CH), 45,7 (NCH), 46,1 (NCH), 67,1 (д, J= 19,0 Гц, OCH), 82,3 (д, J= 165,7 Гц, CHF), 114,7 (ArCH), 116,1 (C), 117,1 (ArCH), 118,5 (C), 123,1 (ArCH), 124,8 (ArCH), 127,0 (C), 129,1 (ArCH), 142,2 (C), 143,5 (C), 157,8 (C), 166,1 (CO).
MS: ES(+ve) m/z 402 (M+1).
21
21
3
2
Элементный Анализ: Вычислено для CHClFNO; C = 62,76; Н = 5,27; N = 10,46. Найдено: C = 63,02, Н = 5,38, N = 10,41.
PBR105
2-(2-(4-(2-фторэтокси)фенил)-6-хлоримидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-N,N-диметилацетамид
m.p.: 194-196°C.
1
3
3
2
2
2
H ЯМР (400 МГц, ДМСО), δ 2,90 (с, 3H, CH), 3,13 (с, 3H, CH), 4,21 (с, 2H, CH), 4,29 (дм, J = 30,1 Гц, 2H, OCH), 4,76 (дм, J= 47,9 Гц, 2H, CHF), 7,08 (д, J= 8,8 Гц, 2H, ArCH), 7,28 (дд, J= 9,6, 2,0 Гц, 1H, ArCH), 7,57 (д, J= 8,8 Гц, 2H, ArCH), 7,61 (д, J= 9,6 Гц, 1H, ArCH), 8,54 (д, J= 2,0 Гц, 1H, ArCH).
13
2
3
3
2
2
C ЯМР (100 МГц, ДМСО), δ 28,9 (CH), 35,3 (NCH), 37,0 (NCH), 66,1 (д, J= 19,0 Гц, OCH), 82,3 (д, J = 165,7 Гц, CHF), 114,7 (ArCH), 116,3 (C), 117,1 (ArCH), 118,5 (C), 123,0 (ArCH), 124,7 (ArCH), 127,0 (C), 129,0 (ArCH), 142,2 (C), 143,5 (C), 157,8 (C), 167,9 (CO).
MS: ES(+ve) m/z 376 (M+1).
19
19
3
2
Элементный Анализ: Вычислено для CHClFNO; C = 60,72; Н = 5,10; N = 11,18. Найдено C = 60,60, Н = 5,09, N = 11,15
PBR106
2-(2-(4-(2-фторэтокси)фенил)-6-хлоримидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-N-метилацетамид
m.p.: 255°C.
1
3
2
2
2
H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 2,65 (д, J = 4,7 Гц, 3H, NCH), 3,99 (с, 2H, CH), 4,30 (дм, J= 30,1 Гц, 2H, OCH), 4,77 (дм, J= 47,6 Гц, 2H, CHF), 7,08 (д, J= 9,0 Гц, 2H, ArCH), 7,29 (дд, J= 9,6, 2,0 Гц, 1H, ArCH), 7,62 (д, J = 9,6 Гц, 1H, ArCH), 7,73 (д, J = 9,0 Гц, 1H, ArCH), 8,21 (кв, J = 4,7 Гц, 1H, NH), 8,61 (д, J= 2,0 Гц, 1H, ArCH).
13
3
2
2
2
C ЯМР (100 МГц, ДМСО) δ 25,8 (CH), 30,7 (CH), 67,1 (д, J = 19,2 Гц, OCH), 82,3 (д, J = 165,8 Гц, CHF), 114,6 (ArCH), 115,8 (C), 117,2 (ArCH), 118,6 (C), 122,9 (ArCH), 124,9 (ArCH), 126,9 (C), 129,1 (ArCH), 142,2 (C), 143,4 (C), 157,9 (C), 168,6 (CO).
MS: ES(+ve) m/z 362 (M+1).
18
17
3
2
Элементный Анализ: Вычислено для CHClFNO; C = 59,76; Н = 4,74; N = 11,61. Найдено C = 59,85, Н = 4,77, N = 11,67.
PBR107
2-(2-(4-(2-фторэтокси)фенил)-6-хлоримидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)N-этил-N-метилацетамид
m.p.: 117-118°C.
Два ротамера, наблюдаемые в ЯМР.
1
3
3
3
3
2
2
2
2
2
2
Η ЯМР (400 МГц, ДМСО), δ 1,06 (т, J= 7,0 Гц, 1,5 H, CH), 1,17 (т, J = 7,0 Гц, 1,5 H, CH), 2,87 (с, 1,5H, NCH), 3,10 (с, 1,5H, NCH), 3,37 (кв, J = 7,0 Гц, 1H, NCH), 3,47 (кв, J = 7,0 Гц, 1H, NCH), 4,19 (с, 1H, CH), 4,23 (с, 1 H, CH), 4,29 (дм, J = 29,8 Гц, 2H, OCH), 4,76 (дм, J = 47,9 Гц, 2H, CHF), 7,08 (дм, J= 8,8 Гц, 2H, ArCH), 7,28 (дд, J= 9,4, 2,0 Гц, 0,5H, CH), 7,29 (дд, J = 9,4, 2,0 Гц, 0,5H, CH), 7,55 (д, J= 8,8 Гц, 1H, ArCH), 7,57 (д, J= 8,8 Гц, 1H, ArCH), 7,61 (д, J = 9,4 Гц, 0,5H, CH), 7,61 (д, J = 9,4 Гц, 0,5H, CH), 8,52 (д, J= 2,0 Гц, 0,5H, CH), 8,53 (д, J= 2,0 Гц, 0,5H, CH).
13
3
2
3
2
2
2
C ЯМР (100 МГц, ДМСО), δ 12,3, 13,3 (CH), 28,5, 29,0 (CH), 32,5, 34,5 (NCH), 42,0, 43,8 (NCH), 67,1 (д, J= 19,0 Гц, OCH), 81,3 (д, J= 165,6 Гц, CHF), 114,7 (ArCH), 116,4 (C), 117,1 (ArCH), 118,4 (C), 123,0 (ArCH), 124,7 (ArCH), 127,0 (C), 129,0 (ArCH), 142,2 (C), 143,4 (C), 157,8 (C), 167,4 (CO).
20
21
3
2
Элементный Анализ: Вычислено для CHClFNO; C = 61,62; Н = 5,43; N = 10,78, Найдено C = 5 61,34, Н = 5,48, N = 10,70.
PBR110
2-(2-(4-(2-фторметокси)фенил)-6-хлоримидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-N-изопропилацетамид
m.p.: 205-206°C.
1
3
2
2
2
H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 1,11 (д, J= 6,7 Гц, 6H, 2 × CH), 3,89 (м, 1H, NCH), 3,96 (с, 2H, CH), 4,29 (дм, J= 30,1 Гц, 2H, OCH), 4,76 (дм, J= 47,6 Гц, 2H, CHF), 7,07 (д, J= 8,8 Гц, 2H, ArCH), 7,29 (дд, J = 9,6, 2,0 Гц, 1H, CH), 7,62 (д, J = 9,6 Гц, 1H, CH), 7,74 (д, J = 8,8 Гц, 2H, ArCH), 8,29 (д, J = 7,9 Гц, 1H, CH), 8,61 (д, J = 2,0 Гц, 1H, CH).
i3
3
2
2
2
C ЯМР (100 МГц, ДМСО) δ 22,3 (CH), 30,7 (CH), 40,7 (NCH), 67,1 (д, J = 19,0 Гц, OCH), 81,3 (д, J = 165,6 Гц, CHF), 114,6 (ArCH), 116,2 (C), 117,2 (CH), 118,6 (C), 122,8 (CH), 124,8 (CH), 126,9 (C), 129,2 (ArCH), 142,1 (C), 143,5 (C), 157,9 (C), 167,1 (CO). MS: ES(+ve) m/z390 (M+1).
20
21
3
2
Элементный Анализ: Вычислено для CHClFNO, C = 61,62; Н = 5,43; N = 10,78. Найдено C = 61,75, Н = 5,51, N = 10,89.
PBR111
2-(2-(4-(3-фторпропокси)фенил)-6-хлоримидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-N,N-диэтилацетамид
m.p.: 110-114°C
1
3
3
3
2
2
2
2
2
2
3
2
3
2
2
2
H ЯМР (400 Гц, CDCN) δ 1,13 (т, J = 7,1 Гц, 3H, CH); 1,18 (т, J= 7,1Гц, 3H, CH); 2,20 (м, 2H, CHCHCHCHCH); 3,40 (кв, J = 7,1 Гц, 2H, CHCH); 3,44 (кв, J = 7,1 Гц, 2H, CHCH); 4,11 (с, 2H, CHC=O); 4,17 (т, J= 6,2 Гц, 2H, OCH); 4,59-4,75 (дт, J= 5,9, 47,3 Гц, 2H, FCH); 7,05 (д, J = 8,8 Гц, 2H, ArCHx2); 7,24 (дд, J = 2,0, 9,5 Гц, 1H, CH), 7,54 (дд, J= 0,8, 9,5 Гц, 1H, CH), 7,58 (д, J= 8,8 Гц, 2H, ArCHx2); 8,24 (дд, J= 0,8, 2,0 Гц, 1H, CH).
PBR113
2-(2-(4-(3-гидроксипропокси)фенил)-6-хлоримидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-N,N-диэтилацетамид
m.p.: 119-120°C.
1
3
3
2
2
3
2
2
3
2
2
2
2
2
H ЯМР (400 Гц, ДМСО) δ 1,08 (т, J= 6,9 Гц, 3H, CH), 1,23 (т, J= 6,9 Гц, 3H, CH), 1,90 (м, 2H, CH), 3,36 (кв, J = 6,9 Гц, 2H, CHCH, с наложенным пиком HO), 3,45 (кв, J = 6,9 Гц, 2H, CHCH), 3,58 (т, J = 6,1 Гц, 2H, HOCHCH), 4,10 (т, J = 6,2 Гц, 2H, OCHCH), 4,22 (с, 2H, COCH), 7,05 (д, J= 8,6 Гц, 2H, ArCHx2), 7,31 (дд, J= 1,7, 9,5 Гц, 1H, CH), 7,55 (д, J= 8,6 Гц, 2H, ArCHx2), 7,62 (д, J= 9,5 Гц, 1H, CH), 8,52 (д, J= 1,7 Гц, 1H, CH).
PBR114
2-(2-(4-(2-гидроксиэтокси)фенил)-6-хлоримидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-N,N-диэтилацетамид
1
3
3
2
2
2
2
2
H ЯМР (400 Гц, ДМСО) δ 1,07 (т, J= 7,1 Гц, 3H, CH), 1,17 (т, J= 7,1 Гц, 3H, CH), 3,34 (кв, J = 7,1 Гц, 2H, CH), 3,45 (кв, J = 7,1 Гц, 2H, CH), 3,73 (дт, J= 4,9, 5,3 Гц, 2H, CHOH), 4,03 (т, J = 5,3 Гц, 2H, CHO), 4,20 (с, 2H, CHCO), 4,87 (т, J = 5,5 Гц, 1H, OH), 7,03 (д, J = 8,8 Гц, 2H, ArCHx2), 7,29 (дд, J = 9,5, 2,0Гц, 1H, CH), 7,52 (д, J = 8,8 Гц, 2H, ArCHx2), 7,61 (дд, J = 0,7, 9,5 Гц, 1H, CH), 8,50 (дд, J= 0,7, 2,0 Гц, 1H, CH).
13
3
2
2
2
C ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 13,06, 14,16 (CH), 28,72, 39,90, 41,68 (CH), 59,57 (OHCH), 69,60 (OCH), 114,62 (ArCHx2), 116,41 (C), 117,13 (CH), 118,43 (C), 123,02, 124,72 (CH), 126,51 (C), 129,03 (ArCHx2), 142,22, 143,47, 158,44 (C), 167,06 (C=O).
MS: ES(+ve) m/z 402 (M+1).
PBR115
2-(2-(3-бромфенил)-6-хлоримидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-N,N-диэтилацетамид
m.p.: 154-155°C.
1
3
3
2
2
2
H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 1,10 (т, J = 7,1 Гц, 3H, CH), 1,23 (т, J= 7,1 Гц, 3H, CH), 3,36 (кв, J = 7,1 Гц, 2H, CH), 3,52 (кв, J = 7,1 Гц, 2H, CH), 4,28 (с, 2H, COCH), 7,35 (дд, J = 1,9, 9,5 Гц, 1H, CH), 7,46 (м, 1H, ArCH), 7,60 (м, 1H, ArCH), 7,68 (д, J = 9,5 Гц, 1H, CH), 7,66 (м, 1H, ArCH, наложенный), 7,72 (м, 1H, ArCH), 8,65 (д, J= 1,9 Гц, CH).
13
3
2
2
C ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 13,03, 14,14 (CH), 28,49, 39,90 (CH), 41,68 (COCH), 119,19, 119,65, 120,66, 123,58, 124,91, 127,09, 128,26, 131,68, 132,04, 132,51, 138,24, 143,34, 144,04 (C), 168,60 (C=O).
MS: ES(+ve) m/z 420, 422 (M+1).
PBR117
2-(6-хлор-2-(4-метоксифенил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-N,N-диэтилацетамид
m.p.: 138-139°C.
1
3
3
3
2
2
3
2
H ЯМР (400 МГц, CDCN) δ 1,11 (т, J= 7,1 Гц, 3H, CH); 1,28 (т, J= 7,1 Гц, 3H, CH): 3,40 (кв, J = 7,1 Гц, 2H, NCH); 3,55 (кв, J = 7,1 Гц, 2H, NCH); 3,84 (с, 3H, OCH); 4,17 (с, 2H, CHC=O); 7,03 (д, J= 8,9 Гц, 2H, 2 × ArCH); 7,15 (д, J= 9,4 Гц, 1H, CH); 7,73 (д, J= 8,9 Гц, 2H, 2 × ArCH); 7,93 (д, J= 9,4 Гц, 1H, CH).
MS: ES(+ve) m/z 373 (M+1), 395 (M+Na).
PBR118
2-(2-(3-бром-4-метоксифенил)-6-хлоримидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-N,N-диэтилацетамид
m.p.: 188°C.
1
3
3
2
2
3
2
H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 1,07 (т, J= 7,1 Гц, 3H, CH); 1,26 (т, J = 7,1 Гц, 3H, CH); 3,33 (кв, J = 7,1 Гц, 2H, NCH); 3,57 (кв, J = 7,1 Гц, 2H, NCH); 3,90 (с, 3H, OCH); 4,21 (с, 2H, CHC=O); 7,24 (д, J= 8,7 Гц, 1H, ArCH), 7,38 (д, J= 9,4 Гц, 1H, CH); 7,78 (дд, J= 8,7, 2,1 Гц, 1H, ArCH); 7,90 (д, J = 2,1 Гц, 1H, ArCH); 8,22 (д, J = 9,4 Гц, 1H, CH).
PBR119
2-(2-(4-бутоксифенил)-6-хлоримидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-N,N-диэтилацетамид
m.p.: 118-119°C.
1
3
3
3
3
2
2
3
2
2
2
2
3
2
2
H ЯМР (400 МГц, CDCN) δ 0,98 (т, J= 7,4Гц, 3H, CH); 1,11 (т, J= 7,1Гц, 3H, CH); 1,15 (т, J = 7,1Гц, 3H, CH); 1,50 (м, J= 7,4 Гц, 2H, CHCHCH); 1,76 (м, J= 7,2 Гц, 2H, OCHCHCH); 3,38 (м, J= 7,2 Гц, 4H, 2 × 2H, NCHCH); 4,03 (т, J= 6,5 Гц, 2H, OCH); 4,09 (с, 2H, CHC=O), 7,0 (д, J = 8,8 Гц, 2H, 2 × ArCH); 7,2 (дд, J = 9,6, 2,0 Гц, 1H, CH); 7,5 (дд, J = 9,6, 0,7 Гц, 1H, NCCH); 7,5 (д, J = 8,8 Гц, 2H, 2 × ArCH); 8,21 (дд, J = 2,0, 0,7 Гц, 1H, NCH).
PBR120
2-(2-(4-(4-фторбутокси)фенил)-6-хлоримидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-N,N-диэтилацетамид
m.p.: 102-103°C.
1
3
3
3
2
2
2
2
3
2
3
2
2
2
H ЯМР (400 МГц, CDCN) δ 1,15 (т, J = 7,1Гц, 3H, CH); 1,20 (т, 3H, J = 7,1 Гц, 3H, CH); 1,9 (м, 4H, 2xCH2, OCHCHCH); 3,4 (кв, J= 7,1Гц, 2H, CHCH); 3,45 (кв, J = 7,1Гц, 2H, CHCH); 4,10 (т, J = 6,1 Гц, 2H, OCH); 4,14 (с, 2H, CHC=O); 4,48-4,64 (дм, J = 47,5 Гц, 2H, FCH); 7,00 (д, J = 8,8Гц, 2H, ArCH×2); 7,20 (дд, J= 9,5, 2,1Гц, 1H, CH); 7,54 (д, J= 9,5Гц, 1H, NCCH); 7,60 (д, J = 8,8Гц, 2H, ArCH×2); 8,25 (д, J = 2,1Гц, 1H, NCH).
MS: ES(+ve) m/z 432 (M+1).
PBR121
2-(2-(4-трет-бутилфенил)-6-хлоримидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-N,N-диэтилацетамид
m.p.: 184-185°C.
1
2
3
2
3
3
2
3
2
3
2
H ЯМР (400МГц, ДМСО) δ 1,07 (т, J= 7,08 Гц, 3H, CHCH); 1,27 (т, J= 7,08 Гц, 3H, CHCH); 1,32 (с, 9H, 3xCH); 3,33 (кв, J= 7,08 Гц, 2H, CHCH); 3,55 (кв, J= 7,08 Гц, 2H, CHCH); 4,21 (с, 2H, CHC=O); 7,36 (д, J= 9,40 Гц, 1H, CH=CH-C=N); 7,50 (д, J= 8,5 Гц, 2H, 2xArCH); 7,5 (д, J= 8,5 Гц, 2H, 2xArCH); 8,2 (д, J = 9,40 Гц, 1 H, CH=CH-C=N).
PBR123
2-(2-(4-трет-бутилфенил)-6-йодимидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-N,N-диэтилацетамид
m.p.: 175-176°C.
1
2
3
2
3
3
2
3
2
3
2
H ЯМР (400МГц, ДМСО) δ 1,07 (т, J = 7,08 Гц, 3H, CHCH); 1,29 (т, J= 7,08 Гц, 3H, CHCH); 1,32 (с, 9H, 3xCH); 3,33 (кв, J = 7,08 Гц, 2H, CHCH); 3,55 (кв, J = 7,08 Гц, 2H, CHCH); 4,19 (с, 2H, CHC=O); 7,50 (д, J= 8,5 Гц, 2H, 2xArCH); 7,52 (д, J= 9,40 Гц, 1H, CH=CH-C=N); 7,7 (д, J= 8,5 Гц, 2H, 2xArCH); 7,9 (д, J= 9,40 Гц, CH=CH-C=N).
PBR124
2-(2-(4-трет-бутилфенил)-6-бромимидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-N,N-диэтилацетамид
m.p.: 174-175°C.
1
2
3
2
3
3
2
3
2
3
2
H ЯМР (400МГц, ДМСО) δ 1,04 (т, J= 7,08 Гц, 3H, CHCH); 1,24 (т, J = 7,08 Гц, 3H, CHCH); 1,30 (с, 9H, 3xCH); 3,33 (кв, J= 7,08 Гц, 2H, CHCH); 3,52 (кв, J= 7,08 Гц, 2H, CHCH); 4,20 (с, 2H, CHC=O); 7,40 (д, J = 9,40 Гц, 1H, CH=CH-C=N); 7,48 (д, J= 8,5 Гц, 2H, 2xArCH); 7,7 (д, J = 8,5 Гц, 2H, 2xArCH); 8,10 (д, J= 9,40 Гц, 1H, CH=CH-C=N).
PBR125
2-(6,8-дихлор-2-(4-метоксифенил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-N,N-диэтилацетамид
m.p.: 180-181°C.
1
2
3
2
3
2
3
2
3
3
2
Η ЯМР (400МГц, ДМСО) δ 1,07 (т, J= 7,1 Гц, 3H, CHCH), 1,17 (т, J= 7,1 Гц, 3H, CHCH), 3,33 (кв, J = 7,1 Гц, 2H, CHCH), 3,44 (кв, J = 7,1 Гц, 2H, CHCH); 3,81 (с, 3H, OCH), 4,22 (с, 2H, CHC=O), 7,04 (д, J = 8,9 Гц, 2H, 2xArCH), 7,55 (д, J = 8,9 Гц, 2H, 2xArCH), 7,63 (д, J= 1,7 Гц, 1H, CH), 8,59 (д, J= 1,7 Гц, 1H, CH).
13
3
2
2
3
3
C ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 13,05, 14,16 (CH), 28,91 (CH), 39,91, 41,69 (CHCH), 55,23 (OCH), 114,14 (ArCHx2), 117,54, 118,60, 121,48 (C), 122,55, 123,63 (CH), 126,01 (C), 129,15 (ArCHx2), 139,52, 143,75 (C), 159,21 (ArC-O), 166,84 (C=O)
MS: ES(+ve) m/z 406 (M+1).
PBR126
2-(2-(3-бром-4-метоксифенил)-6,8-дихлоримидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-N,N-диэтилацетамид
m.p.: 190-191°C.
1
2
3
2
3
2
3
2
3
3
2
H ЯМР (400МГц, ДМСО) δ 1,09 (т, J = 7,1 Гц, 3H, CHCH), 1,20 (т, J = 7,1 Гц, 3H, CHCH), 3,35 (кв, J= 7,1 Гц, 2H, CHCH), 3,50 (кв, J= 7,1 Гц, 2H, CHCH), 3,90 (с, 3H, CH), 4,25 (с, 2H, CHC=O), 7,24 (д, J= 8,7 Гц, 2H, ArCH), 7,63 (дд, J= 8,7, 2,2 Гц, 1H, ArCH), 7,66 (д, J= 1,7 Гц, CH), 7,72 (д, J = 2,2 Гц, 1H, ArCH), 8,67 (д, J= 1,7 Гц, CH).
MS: ES(+ve) m/z 484, 486 (M+1).
PBR128
2-(6-бром-2-(3-бром-4-метоксифенил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-N,N-диэтилацетамид
m.p.: 180°C.
1
2
3
2
3
2
3
2
3
3
2
H ЯМР (400МГц, ДМСО) δ 1,07 (т, J = 7,1 Гц, 3H, CHCH), 1,25 (т, J = 7,1 Гц, 3H, CHCH), 3,33 (кв, J= 7,1 Гц, 2H, CHCH), 3,57 (кв, J= 7,1 Гц, 2H, CHCH), 3,90 (с, 3H, OCH), 4,20 (с, 2H, CHC=O), 7,22 (д, J = 6,8 Гц, 1H, ArCH), 7,43 (д, J = 9,4 Гц, 2H, CH), 7,78 (дд, J = 6,8, 2,2 Гц, 2H, 2xArCH), 7,90 (д, J= 2,2 Гц, 1H, ArCH), 8,12 (д, J= 9,4Гц, 1H, CH).
MS: ES(+ve) m/z 495, 497 (M+1).
PBR129
2-(6-бром-2-(4-метоксифенил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-N,N-диэтилацетамид
m.p.: 124-125°C.
1
3
2
3
2
3
2
3
2
3
3
2
H ЯМР (400МГц, CDCN) δ 1,13 (т, J = 7,1 Гц, 3H, CHCH); 1,32 (т, J = 7,1 Гц, 3H, CHCH); 3,40 (кв, J = 7,1 Гц, 2H, CHCH); 3,57 (кв, J = 7,1 Гц, 2H, CHCH); 3,85 (с, 3H, OCH), 4,15 (с, 2H, CHC=O); 7,04 (д, J= 8,9 Гц, 2H, 2xArCH); 7,24 (д, J= 9,40 Гц, 1H, CH); 7,74 (д, J= 8,9 Гц, 2H, 2xArCH); 7,84 (д, J= 9,40 Гц, 1H, CH).
MS: ES(+ve) m/z 417 (M+1).
PBR130
2-(2-(4-(3-фторпропокси)фенил)-6,8-дихлоримидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-N,N-диэтилацетамид
m.p.: 132-134°C.
1
3
3
2
2
2
2
2
2
3
2
3
2
2
2
Н ЯМР (400 МГц, CD3CN) δ 1,07 (т, J = 7,05Гц, 3H, CH); 1,18 (т, J = 7,05Гц, 3H, CH); 2,1 (м, 2H, CHCHCHCHCH); 3,34 (кв, J = 7,05Гц, 2H, CHCH); 3,45 (кв, J= 7,05Гц, 2H, CHCH); 4,1 (т, J= 6,3Гц, 2H, OCH); 4,22 (с, 2H, CHC=O); 4,55-4,70 (дт, J= 6,1, 47,2 Гц, 2H, FCH); 7,1 (д, J= 8,8Гц, 2H, ArCHx2); 7,54 (д, J= 8,8Гц, 2H, ArCHx2); 7,63 (д, J = 1,8Гц, 1H, CH); 8,59 (д, J = 1,8Гц, 1H, CH).
13
3
3
2
2
2
2
2
2
3
2
2
2
C ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 13,02 (CH), 14,14 (CH), 28,88 (CHCHCH CHCH), 29,65, 29,84 (CHCH), 41,66 (CHC=O), 63,64 (OCH), 80,01, 81,62 (FCH), 114,64 (ArCH x 2), 117,52, 118,59, 121,46 (C), 122,52, 123,60 (CH), 139,49, 143,68 (C), 158,33 (ArC-O), 166,81 (C=O).
PBR131
N-бутил-2-(6,8-дихлор-2-(4-метоксифенил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-N-метилацетамид
m.p.: 118-120°C.
1
В ЯМР наблюдали ротамеры, 58:42 на основании объединения H ЯМР.
Ротамер 1 (мажорный):
1
2
3
2
3
2
2
3
3
2
3
2
3
H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 0,89 (т, J = 7,2Гц, 3H, CHCH), 1,26 (м, 2H, CHCH), 1,50 (м, 2H, CHCHCH), 3,10 (с, 3H, NCH), 3,35 (м, 2H, NCH), 3,81 (с, 3H, OCH), 4,22 (с, 2H, CH), 4,45 (м, 1H, CHCH), 7,05 (д, J= 8,8 Гц, 2H, ArCHx2), 7,57 (д, J= 8,8 Гц, 2H, ArCHx2), 7,6 (д, J = 1,6 Гц, 1H, CH), 8,58 (д, J= 1,6 Гц, 1H, CH).
13
2
3
2
3
2
2
3
3
2
3
C ЯМР (100 МГц, ДМСО) δ 15,37 (CHCH), 21,02 (CHCH), 30,49 (CHCHCH), 36,62 (NCH), 48,39 (CH), 55,88 (OCH), 115,78 (ArCHx2), 119,24 (C), 120,17 (CH), 123,16 (ArC), 124,11 (C-Cl), 125,05 (C-Cl), 127,5 (CH), 130,79 (ArCHx2), 145,55 (C-фенил), 160,82 (ArC-OMe), 169,02 (C=O).
Ротамер 2 (минорный):
1
2
3
2
2
3
2
3
3
2
3
2
H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 0,91 (т, J= 7,2Гц, 3H, CHCH); 1,26 (м, 2H, CHCHCH); 1,50 (м, 2H, CHCH); 2,86 (с, 3H, NCH), 3,35 (м, NCH), 3,81 (с, 3H, OCH), 4,23 (с, 2H, CH), ,32 (дд, J = 2,0, 9,5 Гц, 1H, CH), 7,03 (д, J = 8,8 Гц, 2H, ArCHx2), 7,55 (д, J = 8,8 Гц, 2H, ArCHx2), 7,64 (д, J = 2,0 Гц, 1H, CH), 8,59 (д, J = 2,0 Гц, 1H, CH).
13
2
3
2
3
2
2
3
3
2
3
C ЯМР (100 МГц, ДМСО) δ 15,50 (CHCH), 21,10 (CHCH), 31,64 (CHCHCH), 34,8 (NCH), 48,39 (CH), 55,88 (OCH), 118,80 (ArCHx2), 119,24 (C), 120,17 (CH), 123,16 (ArC), 124,11 (C-Cl), 125,05 (C-Cl), 127,5 (CH), 130,93 (ArCHx2), 145,55 (C-фенил), 160,82 (ArC-OMe), 169,02 (C=O).
MS: ES(+ve) m/z 420 (M+1).
PBR132
2-(2-(4-трет-бутилфенил)-6-фторимидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-N,N-диэтилацетамид
m.p.: 160-162°C
1
2
3
2
3
3
2
3
2
3
2
H ЯМР (400МГц, CD3CN) δ 1,12 (т, J = 7,1 Гц, 3H, CHCH); 1,31 (т, J = 7,1 Гц, 3H, CHCH); 1,37 (с, 9H, 3xCH); 3,4 (кв, J = 7,1 Гц, 2H, CHCH); 3,56 (кв, J = 7,1 Гц, 2H, CHCH); 4,17 (с, 2H, CHC=O); 7,02 (д, J= 9,6 Гц, 1H, CH=CH-C=N); 7,56 (д, J= 8,5 Гц, 2H, 2xArCH); 7,72 (д, J= 8,5 Гц, 2H, 2xArCH); 8,10 (д, J= 9,6 Гц, 1H, CH=CH-C=N).
PBR133
2-(6-хлор-2-(4-метоксифенил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-N,N-диэтилацетамид
m.p.: 132-134°C.
1
2
3
2
3
2
3
2
3
3
2
H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 1,05 (т, J = 7,1 Гц, 3H, CHCH), 1,25 (т, J = 7,1 Гц, 3H, CHCH), 3,30 (кв, J = 7,1 Гц, 2H, CHCH), 3,50 (кв, J = 7,1 Гц, 2H, CHCH), 3,80 (с, 3H, OCH), 4,14 (с, 2H, CHC=O), 7,05 (д, J = 8,9 Гц, 2H, 2xArCH), 7,24 (д, J = 9,6 Гц, 1H, CH), 7,69 (д, J = 8,9 Гц, 2H, 2xArCH), 8,32 (дд, J= 9,6, 7,5 Гц, CH-CF).
13
3
2
3
C ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 13,06, 14,22 (CH), 28,46, 39,95, 41,69 (CH), 55,21(OCH), 106,93, 107,30 (CHCF), 114,18 (ArCHx2), 120,85 (C), 126,31 (C), 128,72 (ArCHx2), 129,26, 129,37 (CHCHCF), 136,82 (C), 144,00 (CCHCHCF), 158,72, 161,00 (CF), 166,57 (C=O).
PBR134
2-(6,8-дихлор-2-(4-метоксифенил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-N-метил-N-фенилацетамид
m.p.: 186-188°C.
1
3
3
2
H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 3,24 (с, 3H, NCH), 3,80 (с, 3H, OCH), 3,88 (с, 2H, CH), 7,03 (д, J = 8,7 Гц, 2H, ArCHx2), 7,43 (д, J= 8,7 Гц, 2H, ArCHx2), 7,3-7,57 (м, 5H, ArCH), 7,61 (д, J= 1,6 Гц, 1H, CH), 8,72(д, J = 1,6 Гц, 1H, CH).
MS: ES(+ve) m/z 440 (M+1).
PBR135
N-бензил-2-(6,8-дихлор-2-(4-метоксифенил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-N-метилацетамид
m.p.: 164-167°C.
1
В ЯМР наблюдали ротамеры, 60:40 на основании объединения H ЯМР.
Ротамер 1 (мажорный):
1
3
3
2
2
H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 3,09 (с, 3H, NCH), 3,80 (с, 3H, OCH), 4,33 (с, 2H, CH), 4,56 (CH-фенил), 7,01 (д, J = 8,8 Гц, 2H, ArCHx2), 7,2-7,45 (м, 5H, ArCH), 7,57 (д, J = 8,8 Гц, 2H, ArCHx2), 7,62 (д, J= 1,7 Гц, 1H, CH), 8,65 (д, J= 1,7 Гц, 1H, CH).
Ротамер 2 (минорный):
1
3
3
2
2
H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 2,94 (с, 3H, NCH), 3,78 (с, 3H, OCH), 4,23 (с, 2H, CH), 4,72 (CH-фенил), 6,93 (д, J= 8,8 Гц, 2H, ArCHx2), 7,2-7,45 (м, 5H, ArCH), 7,42 (д, J= 8,8 Гц, 2H, ArCHx2), 7,62 (д, J= 1,7 Гц, 1H, CH), 8,57 (д, J= 1,7 Гц, 1H, CH).
MS: ES(+ve) m/z 454 (M+1).
PBR136
2-(2-(4-(2-фторэтокси)фенил)-6,8-дихлоримидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-N,N-диэтилацетамид
m.p.: 144-146°C.
1
3
3
3
2
3
2
3
2
2
2
H ЯМР (400 МГц, CDCN) δ 1,07 (т, J= 7,1Гц, 3H, CH), 1,18 (т, J = 7,1Гц, 3H, CH), 3,34 (кв, J = 7,1Гц, 2H, CHCH), 3,45 (кв, J= 7,1Гц, 2H, CHCH), 4,23 (с, 2H, CHC=O); 4,30 (дм, J = 30,1 Гц, 2H, OCH), 4,82 (дм, J= 47,9 Гц, 1H, FCH), 7,08 (д, J= 8,9 Гц, 2H, ArCHx2), 7,56 (д, J= 8,9Гц, 2H, ArCHx2), 7,63 (д, J= 1,7 Гц, 1H, CH), 8,59 (д, J= 1,7Гц, 1H, CH).
PBR137
2-(2-(4-трет-бутилфенил)-6,8-дихлоримидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-N,N-диэтилацетамид
m.p.: 160°C.
1
2
3
2
3
3
2
3
2
3
2
H ЯМР (400МГц, ДМСО) δ 1,06 (т, J = 7,1 Гц, 3H, CHCH), 1,17 (т, J = 7,1 Гц, 3H, CHCH), 1,32 (с, 9H, 3xCH), 3,30 (кв, J = 7,1 Гц, 2H, CHCH), 3,45 (кв, J = 7,1 Гц, 2H, CHCH), 4,25 (с, 2H, CHC=O), 7,50 (д, J= 8,6 Гц, 2H, 2xArCH), 7,55 (д, J= 8,6 Гц, 2H, 2xArCH); 7,64 (д, J= 1,7 Гц, 1H, CH); 8,60 (д, J= 1,7 Гц, CH).
13
3
2
3
2
2
C ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 13,06, 14,14 (CH), 28,90 (CH), 31,08 (CHx3), 34,39 (CH), 41,69 (CH), 117,63, 119,16, 121,62 (C), 122,62 (ArCHx2), 123,76 (ArCHx2), 130,81, 143,71, 150,57 (ArC-O), 166,81 (C=O).
PBR138
N-((6-хлор-2-(6-хлорпиридин-3-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)метил)бензамид
m.p.: 288-290°C.
1
2
H ЯМР (400МГц, ДМСО) δ 5,0 (д, J = 5,4 Гц, 2H, CHNH); 7,29 (дд, J =2,0, 9,6 Гц, 1H, Cl-C-CH); 7,4-7,6 (м, 5H, ArCH), 7,8 (д, J= 9,6 Гц, 1H, Cl-C-CH=CH; с наложением д, J= 8,3 Гц, 1H, пиридил-CH), 8,27 (дд, J = 2,5, 8,3 Гц, 1H, пиридил-CH), 8,64 (д, J = 2,0 Гц, 1H, Cl-C=CH), 8,9 (д, J=2,5 Гц, 1H, пиридил-CH-N).
MS: ES(+ve) m/z 397 (M+1).
PBR139
N-((2-(4-трет-бутилфенил)-6-фторимидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)метил)бензамид
m.p.: 237°C.
1
3
2
H ЯМР (400МГц, ДМСО) δ 1,35 (с, 9H, CHx3), 5,06 (д, J= 5,0 Гц, 2H, CHNH); 7,06 (д, J= 9,6 Гц, 1H, CH); 7,4-7,5 (м, 3H, ArCH), 7,55 (д, J = 8,5 Гц, 2H, ArCHx2), 7,72 (м, 2H, ArCH), 7,9 (д, J = 8,5 Гц, 2H, ArCHx2), 8,1 (дд, J = 7,4, 9,6 Гц, F-C-CH)
MS: ES(+ve) m/z 303 (M+1).
PBR140
2-(2-(4-(аллилокси)фенил)-6-хлоримидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-N,N-диэтилацетамид
m.p.: 126°C.
1
3
3
2
3
2
3
2
2
H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 1,05 (т, J = 7,1 Гц, 3H, CH), 1,15 (т, J= 7,1 Гц, 3H, CH), 3,3 (кв, J = 7,1 Гц, 2H, CHCH), 3,4 (кв, J = 7,1 Гц, 2H, CHCH), 4,2 (с, 2H, CH), 4,6 (ддд, J=1,46, 1,46, 5,3 Гц, 2H, OCH), 5,25 (ддт, J= 1,46, 1,75, 10,5 Гц, 1H, CH), 5,4 (ддт, J= 1,46, 17,2Гц, 1H, CH), 6,05 (ддт, J= 10,5, 17,2, 5,2 Гц, 1H, CH).
PBR141
2-(6,8-дихлор-2-(4-метоксифенил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-N-фенилацетамид
m.p.: 220-222°C.
1
3
2
H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 3,80 (с, 3H, OCH), 4,29 (с, 2H, CH), 7,05 (д, J = 8,8 Гц, 2H, ArCHx2), 7,06 (м, 1H, ArCH, наложенный), 7,3-7,60 (м, 4H, ArCH), 7,66 (д, J = 1,7 Гц, 1H, CH), 7,70 (д, J= 8,8 Гц, 2H, ArCHx2), 8,72 (д, J= 1,7 Гц, 1H, CH), 10,40 (с, 1H, NH).
13
2
3
C ЯМР (100 МГц, ДМСО) δ 31,79 (CH), 55,20 (OCH), 114,21 (ArCHx2), 117,65, 117,78 (C), 119,29 (ArCHx2), 121,55 (C), 122,58, 123,52, 123,91 (CH), 125,88 (C), 128,80, 129,18 (ArCHx2), 138,90, 139,63 (C), 143,99 (ArC-NH), 159,23 (ArC-O), 166,91 (C=O).
PBR142
N-((6,8-дихлор-2-(4-метоксифенил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)метил)бензамид
m.p.: 260-263°C.
1
3
2
H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 3,80 (с, 3H, OCH), 4,94 (с, 2H, CH), 7,05 (д, J = 8,8 Гц, 2H, ArCHx2), 7,4-7,6 (м, 3H, ArCH), 7,68 (д, J = 1,6 Гц, CH), 7,85 (м, 2H, ArCH), 7,88 (д, J = 8,8 Гц, 2H, ArCHx2), 8,82 (д, J = 1,7 Гц, 1H, CH).
MS: ES(+ve) m/z 426 (M+1).
PBR143
2-(2-(4-(2-фторэтокси)фенил)-6,8-дихлоримидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-N-метил-N-фенилацетамид
m.p.: 189-190°C
1
3
2
2
2
H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 3,25 (с, 3H, NCH), 3,90 (с, 2H, CHC=O), 4,32 (дм, J = 30,1 Гц, 2H, OCH), 4,70-4,85 (дм, J = 47,8 Гц, 2H, FCH), 7,07 (д, J= 8,7 Гц, 2H, ArCHx2), 7,42 (д, J = 8,7 Гц, 2H, ArCHx2), 7,32-7,58 (м, 5H, ArCH), 7,63 (д, J= 1,8 Гц, 1H, CH); 8,74 (д, J= 1,8 Гц, 1H, CH).
PBR144
2-(2-(4-(2-метоксиэтокси)фенил)-6-хлоримидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-N,N-диэтилацетамид
m.p.: 134-135°C.
1
3
3
3
2
2
2
2
2
H ЯМР (400 МГц, ДМСО), δ 1,06 (т, J= 7,1 Гц, 3H, CH), 1,16 (т, J = 7,1 Гц, 3H, CH), 3,29 (с, 3H, OCH), 3,32 (кв, J = 7,1 Гц, 2H, NCH-), 3,47 (кв, J = 7,1 Гц, 2H, NCH), 3,67 (м, 2H, OCH), 4,14 (м, 2H, OCH), 4,21 (с, 2H, CH), 7,03 (д, J= 8,9 Гц, 2H, ArCHx2), 7,30 (дд, J= 9,5, 2,0 Гц, 1H, CH), 7,50 (д, J = 8,9 Гц, 2H, ArCH), 7,60 (дд, J = 9,4, 0,7 Гц, 1H, CH), 8,46 (дд, J = 2,0, 0,7 Гц, 1H, CH).
PBR145
3-(2-(4-бромфенил)-6-хлоримидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-N,N-диэтилпропанамид
m.p.: 119-120°C.
1
3
3
-2
2
2
2
H ЯМР (400 МГц, ДМСО), δ 0,90 (т, J= 7,1 Гц, 3H, CH), 0,98 (т, J= 7,1 Гц, 3H, CH), 3,15 (кв, J = 7,1 Гц, 2H, NCH), 3,25 (кв, J= 7,1 Гц, 2H, NCH-), 3,82 (д, J= 5,6 Гц, 2H, NHCH), 5,23 (т, J = 5,6 Гц, 1H, NHCH), 7,20 (дд, J= 9,5, 2,0 Гц, 1H, CH), 7,50 (дд, J= 9,5, 0,8 Гц, 1H, CH), 7,61 (д, J= 8,6 Гц, 2H, ArCHx2), 8,05 (д, J= 8,6 Гц, 2H, ArCHx2), 8,65 (дд, J= 2,0, 0,8 Гц, 1H, CH).
PBR146
2-(2-(4-(3-фторпропокси)фенил)-5,7-диметилпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)-N,N-диэтилацетамид
m.p.: 106-108°C.
1
3
3
2
3
3
-2
2
2
2
2
H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 1,02 (т, J = 7,1 Гц, 3H, CH), 1,18 (т, J= 7,1 Гц, 3H, CH), 2,14 (дм, J= 25,7 Гц, 2H, CH), 2,49 (с, 3H, CCH), 2,69 (с, 3H, CCH), 3,29 (кв, J= 7,1 Гц, 2H, NCH), 3,52 (кв, J= 7,1 Гц, 2H, NCH-), 3,84 (с, 2H, CHC=O), 4,13 (т, J= 6,3 Гц, 2H, OCH), 4,55-4,70 (дт, J = 47,3, 5,9 Гц, 2H, FCH), 6,84 (с, 1H, CH), 7,05 (д, J= 8,9Гц, 2H, ArCHx2), 7,70 (д, J= 8,9Гц, 2H, ArCHx2).
13
3
2
3
2
2
3
2
2
2
C ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 13,08, 14,25 (CHCH), 16,27, 24,20 (CHC), 27,50 (CHC=O), 29,66, 29,86 (OC(CH)CF), 39,82, 41,57 (CHCH), 63,56, 63,61 (O CH), 80,04, 81,65 (FCH), 100,61 (C), 108,33 (CH), 114,45 (ArCHx2), 126,07 (C), 129,28 (ArCHx2), 144,55, 147,19, 153,49, 157,34, 158,57 (C), 169,05 (C=O).
PBR147
2-(2-(4-(3-фторпропокси)фенил)-6,8-дихлоримидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-N-метил-N-фенилацетамид
m.p.: 128°C.
1
2
3
2
2
2
H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 2,14 (дм, J = 25,8Гц, 2H, CH), 3,30 (с, 3H, NCH), 3,90 (с, 2H, CHC=O), 4,14 (т, J = 6,3 Гц, 2H, OCH), 4,48-4,64 (дт, J = 47,3, 5,9 Гц, 2H, FCH), 7,07 (д, J = 8,7Гц, 2H, ArCHx2), 7,45 (д, J= 8,7 Гц, 2H, ArCHx2), 7,34-7,60 (м, 5H, ArCH), 7,63 (д, J= 1,7 Гц, 1H, CH); 8,74 (д, J= 1,7 Гц, 1H, CH).
13
2
2
3
2
2
C ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 29,66, 29,86 (CHCF), 30,24 (CH), 37,12 (NCH), 63,61, 63,67 (OCHCCF), 80,06, 81,67 (FCH), 114,71 (ArCH), 117,51, 118,12, 121,40 (C), 122,84 (CH), 123,79 (CH), 125,78 (C), 127,34 (CH), 127,98 (CH), 128,93 (ArCH), 129,86 (ArCH), 139,58 (C), 143,26 (N-ArC), 158,30 (О-ArC), 167,59 (C=O).
PBR149
2-(2-(4-(2-фторэтокси)фенил)-6-хлоримидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-N-метил-N-фенилацетамид
m.p.: 198-200°C
1
3
2
2
2
H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 3,26 (с, 3H, NCH), 3,90 (с, 2H, CH), 4,3 (дм, J = 30 Гц, 2H, OCH), 4,8 (дм, J = 48 Гц, 2H, FCH), 7,06 (д, J = 8,5 Гц, 2H, ArCHx2), 7,28 (дд, J= 1,9, 9,5 Гц, 1H, CH), 7,3-7,55 (м, 5H, ArCH), 7,57 (д, J = 8,5 Гц, 2H, ArCHx2), 7,57 (д, J = 8,5 Гц, 1H, CH, наложенный), 8,68 (д, J= 1,9 Гц, 1H, CH).
13
3
2
2
2
C ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 29,95 (CH), 37,12 (CH), 67,03, 67,22 (OCH), 81,33, 82,99 (FCH), 114,68 (ArCHx2), 116,06 (ArCHx2), 117,06 (CH), 118,445 (C), 123,32 (CH), 124,94 (CH), 126,60 (C), 127,34 (CH), 127,95 (C), 128,83 (ArCHx2), 129,86 (ArCHx2), 142,28 (N-ArC), 142,90 (C), 143,34 (C), 157,81 (О-ArC), 167,85 (C=O).
PBR153
2-(6,8-дихлор-2-(4-метоксифенил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-N-(6-хлорпиридазин-3-ил)-N-метилацетамид
m.p.: 178-179°C.
1
3
2
H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 3,57 (с, 3H, CH), 4,43 (с, 2H, CH), 7,04 (д, J = 8,9 Гц, 2H, ArCHx2), 7,59 (д, J= 8,9 Гц, 2H, ArCHx2), 7,65 (д, J = 1,7 Гц, 1H, CH), 7,93 (д, J= 9,2, Гц, 1H, CH), 8,03 (д, J= 9,2 Гц, 1H, CHCCl), 8,79 (д, J= 1,7 Гц, 1H, CH).
PBR154
2-(6,8-дихлор-2-(4-метоксифенил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-N-(2-хлорпиридин-3-ил)ацетамид
m.p.: 110-112°C.
1
3
2
H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 3,82 (с, 3H, CH), 4,47 (с, 2H, CH), 7,06 (д, J = 8,9 Гц, 2H, ArCHx2), 7,44 (дд, J= 4,7, 8,0, Гц, 1H, CH), 7,67 (д, J= 1,7 Гц, 1H, CH), 7,75 (д, J= 8,9 Гц, 2H, ArCHx2), 8,18 (дд, J= 1,8, 8,0 Гц, 1H, CH), 8,23 (дд, J= 1,8, 4,7 Гц, 1H, CH), 8,81 (д, J= 1,7 Гц, H, CH), 10,20 (с, 1H, NH).
PBR155
2-(6-хлор-2-(6-хлорпиридин-3-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-N,N-диэтилацетамид
1
3
3
2
2
2
H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 1,05 (т, J= 7,1 Гц, 3H, CH), 1,16 (т, J = 7,1 Гц, 3H, CH), 3,36 (кв, J = 7,1 Гц, 2H, CH), 3,52 (кв, J= 7,1 Гц, 2H, CH), 4,33 (с, 2H, COCH), 7,37 (дд, J = 2,0, 9,6 Гц, 1H, CH), 7,66 (д, J= 8,3 Гц, 1H, CH), 7,69 (д, J= 9,6, Гц, 1H, CH), 8,10 (дд, J= 2,5, 8,3 Гц, 1H, CH), 8,62 (с, 1H, CH, наложенный), 8,62 (с, 1H, CH, наложенный).
13
3
2
C ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,99, 14,14 (CH), 28,36, 39,88, 41,67 (CH), 117,55 (CH), 118,45, 119,12 (C), 123,29, 124,39, 125,68 (CH), 129,58 (C), 138,40 (CH), 139,25, 142,67 (C), 148,10 (CH), 149,21 (C), 166,69 (C=O)
MS: ES(+ve) m/z 377 (M+1).
PBR156
2-(6,8-дихлор-2-(4-метоксифенил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-N-(6-хлорпиридин-3-ил)ацетамид
m.p.: 150-154°C.
1
3
2
1
H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 3,80 (с, 3H, OCH), 4,32 (с, 2H, CH), 7,06 (д, J = 8,9 Гц, 2H, ArCHx2), 7,48 (д, J = 8,7, Гц, 1H, CH), 7,66 (д, J = 1,8 Гц, 1H, CH), 7,67 (д, J = 8,9 Гц, 2H, ArCHx2), 8,09 (дд, J= 2,8, 8,7 Гц, 1H, CH), 8,61 (д, J = 2,8 Гц 1H, CH), 8,81 (д, J = 1,8 Гц, 1H, CH).
13
2
3
C ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 31,76 (CH), 55,21 (OCH), 114,26 (ArCHx2), 117,11, 117,88, 121,57 (C), 122,63, 124,04, 124,28 (CH), 125,80 (C), 129,20 (ArCHx2), 130,02 (CH), 135,19, 139,71 (C), 140,50 (CH), 143,83, 144,15, 159,26 (C), 167,65 (C=O)
MS: ES(+ve) m/z 461, 463 (M+1).
PBR158
N-(6-(1H-имидазол-1-ил)пиридазин-3-ил)-2-(6-хлор-2-(4-йодфенил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-N-метилацетамид
m.p.: 218-219°C.
1
3
2
H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 3,55 (с, 3H, NCH), 4,48 (с, 2H, CH), 7,21 (b, 1H, CH-имидазол), 7,32 (дд, J= 2,0, 9,6 Гц, 1H, CH-пиридин), 7,46 (д, J= 8,4 Гц, 2H, ArCHx2), 7,62 (дд, J= 9,6 Гц, 1H, CH-пиридин), 7,81 (д, J= 8,4 Гц, 2H, ArCHx2), 8,05 (дд, J= 1,2, 1,6 Гц, 1H, CH-имидазол, неполное разрешение), 8,10 (д, J = 9,4 Гц, 1H, CH-пиридазин), 8,25 (д, J = 9,4 Гц, 1H, CH-пиридазин), 8,62 (b, 1 H, CH-имидазол), 8,74 (д, J = 2,0 Гц, 1H, CH-пиридин, неполное разрешение).
PBR159
2-(6-хлор-2-(4-йодфенил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-N-(2-хлорпиридин-3-ил)-N-метилацетамид
m.p.: 258°C.
В ЯМР наблюдали ротамеры.
Мажорный:
1
3
2
H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 3,17 (с, 3H, NCH), 4,46 (ABq, J= 17,5, 2H, CH), 7,32 (дд, J= 2,0, 9,6 Гц, 1H, CH), 7,36 (д, J = 8,5 Гц, 2H, ArCHx2), 7,55 (дд, J = 4,7, 7,9, Гц, 1H, Cl-Py-CH), 7,64 (д, J= 9,6 Гц, 1H, CH), 7,80 (д, J= 8,5 Гц, 2H, ArCHx2), 8,31 (дд, J= 1,8, 7,9, Гц, 1H, Cl-Py-CH), 8,44 (дд, J= 1,8, 4,7 Гц, 1H, Cl-Py-CH), 8,60 (д, J= 2,0 Гц, 1H, CH).
13
2
3
C ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 30,39 (CH), 35,72 (NCH), 94,15 (ArC-I), 116,03 (C), 117,48 (CH), 118,93 (C), 123,22, 124,65, 125,56 (CH), 129,76 (ArCHx2), 133,27, 136,63 (C), 137,35 (ArCHx2), 140,00(CH), 142,52, 142,65, 148,71 (C), 149,63 (CH), 167,38 (C=O).
Минорный:
1
3
2
H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 3,48 (с, 3H, NCH), 4,53 (м, 2H, CH), 7,34 (м, 1H, CH, наложенный), 7,51 (д, J= 8,5 Гц, 2H, ArCHx2), 7,53 (м, 1H, Cl-Py-CH, наложенный), 7,65 (д, J = 9,6 Гц, 1H, CH), 7,85 (д, J = 8,5 Гц, 2H, ArCHx2), 7,94 (дд, J= 1,8, 7,9, Гц, 1H, Cl-Py-CH), 8,38 (дд, J= 1,8, 4,7 Гц, 1H, Cl-Py-CH), 8,62 (м, 1H, CH).
13
2
3
C ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 29,24 (CH), 37,62 (NCH), 94,15 (ArC-I), 116,35 (C), 117,48 (CH), 118,93 (C), 123,16, 124,23, 125,44 (CH), 129,86 (ArCHx2), 133,61(C), 137,44 (ArCHx2), 137,95 (C), 139,05(CH), 142,49, 143,00 (C), 148,35 (CH), 148,53 (C), 168,49 (C=O).
Пример 20
ОЦЕНКА IN VIVO [
F]-МЕЧЕННОГО ИМИДАЗОПИРИДАЗИНА PBR-132*
18
PBR-132*
Синтез и оценка имидазопиридазина: 2-(2-(4-трет-бутилфенил)-6-фторимидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-N,N-диэтилацетамида
[[
F]PBR132*
18
18
2
3
был получен нуклеофильным замещением Br предшественника F-фторидом в присутствии K222 и KCO в DMF при 150°C в течение 5 минут.
PBR132*
PBR132*
Биораспределение  проводили на крысах SD, и осуществляли анализ до 4 ч после инъекции в мозге и периферических тканях. Специфичность и селективность радиоактивного индикатора оценивали путем предварительной обработки лигандами, специфичными к PBR и Центральным бензодиазепиновым рецепторам (CBR) (1 мг/кг) за 5 минут до инъекции .
50
18
1
PBR132*
PBR132*
Связывание 1 in vitro показало IC 29 нМ для PBR и 340 нМ для CBR. [F] синтезировали с радиохимическим выходом 40-50 % (неоптимизированный), радиохимической чистотой > 95% и удельной активностью 40-80 GBq/мкмоль. Биораспределение  in vivo показало высокую степень захвата в тканях известного PBR. В надпочечниках был обнаружен захват 13% ID/г в 30 минут после инъекции, который сохранялся до 4 часов. В почке, сердце и легком пиковая активность (4, 8 и 16% ID/г) в 15 минут после инъекции уменьшалась со временем до менее 2,3% ID/г в 4 ч. Захват в кости составлял от 1 (в 15 минут) до 3,3% ID/г в 4 ч. Захват в обонятельных луковицах составлял от начального 0,63 % в 15 минут до 0,25 % в 4 ч после инъекции. Концентрация в крови была низкой в течение всего времени измерения. Предварительная обработка с PK 11195 и Ro 5-4864 снижала захват в мозге и периферических органах, за исключением надпочечников, которые показали увеличение активности. Флумазенил не имел никакого эффекта в отношении захвата  в мозге или периферических органах.
Пример 21
СИНТЕЗ И ОЦЕНКА [
F]-МЕЧЕННОГО ИМИДАЗОПИРИДИНА PBR 147*
18
1
Синтез и оценка аналогов фтор-18 имидазопиридина 2-(2-(4-(3-фторпропокси)фенил)-6,8-дихлоримидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-N-метил-N-фенилацетамида .
PBR 147*
18
2
3
был получен нуклеофильным замещением предшественника тозилата F-фторидом в присутствии K222, KCO в ACN при 100°C в течение 5 минут.
PBR 147*
PBR 147*
Биораспределение  осуществляли на крысах SD, и мозг и периферические ткани анализировали в моменты времени 15, 30 минут, 1 и 4 часа после инъекции. Специфичность и селективность радиоактивного индикатора оценивали путем предварительной обработки животных лигандами PBR PK11195 и Ro 5-4864 и Флумазенилом для CBR в дозе 1 мг/кг за 5 минут до инъекции
50
50
[
F]147*
PBR 147*
PBR 147*
PBR 147*
18
Связывание PBR147 in vitro показало IC 7,4 нМ для PBR и низкую IC > 4000 нМ для CBR.  синтезировали с радиохимическим нескорректированным в отношении распада выходом 40-55 % и с радиохимической чистотой > 95%. Удельная активность составляла 37-80 GBq/мкмоль. Биораспределение in vivo показало захват  в ткани, богатой PBR. Надпочечники показали высокую степень захвата, увеличивающуюся с 9% ID/г в 30 минут после инъекции до 11% в 4 часа. В почках пиковая активность в 15 минут после инъекции (5% ID/г) уменьшалась в течение времени до 4 и 3,6% ID/г в 4 ч. В сердце захват поддерживался на уровне 7% в течение всего времени эксперимента (от 15 минут до 4 ч). Захват в кости составлял от 1 (в 15 минут) до 2,9% ID/г в 4 ч. Захват в обонятельных луковицах составлял от начального 0,66% в 15 минут до 0,26% в 4 ч после инъекции, в то время как концентрация в крови была значительно ниже. Предварительная обработка с PK 11195 и Ro 5-4864 снижала захват в мозге и периферических органах, за исключением надпочечников, которые показали увеличение захвата . Флумазенил не имел никакого эффекта в отношении захвата  в мозге или периферических органах.
Пример 22
СИНТЕЗ И ОЦЕНКА [
F]-МЕЧЕННЫХ ИМИДАЗОПИРИДИНОВ PBR102* и PBR111*
18
PBR102*
PBR111*
Синтез и оценка двух аналогов фтор-18 имидазопиридина  и .
PBR102*
PBR111*
18
2
3
Радиоактивные индикаторы  и  были получены нуклеофильным замещением соответствующих предшественников этил- и пропил-тозилата F-фторидом в присутствии K222, KCO в ACN при 100°C в течение 5 минут.
PBR102*
PBR111*
Биораспределение  и  осуществляли на крысах SD и мозг и периферические ткани анализировали в моменты времени 15, 30 минут, 1 и 4 часа после инъекции. Специфичность и селективность радиоактивного индикатора оценивали путем предварительной обработки животных лигандами PBR PK11195 и Ro 5-4864 и Флумазенилом для CBR в дозе 1 мг/кг за 5 минут до инъекции соответствующих радиоактивных индикаторов.
PBR102* R = CH
CH
F
2
2
18
PBR111* R =
CH
CH
CH
F
2
2
2
18
PBR102
PBR111
PBR102*
PBR111*
PBR102*
PBR111*
PBR102*
PBR111*
PBR102*
PBR111*
PBR102*
PBR111*
PBR102*
PBR111*
PBR102*
PBR111*
PBR111*
PBR102*
PBR111*
Значения IC50 и  составили 13,2 и 7,5 для PBR и > 1500 нМ для CBR.  и  синтезировали с радиохимическим нескорректированным в отношении распада выходом 40-55 % и с радиохимической чистотой > 95%. Удельная активность составляла 37-80 GBq/мкмоль(неоптимизированная). Биораспределение in vivo обоих радиоактивных индикаторов показало захват радиоактивности в ткани, богатой PBR. Захват  в обонятельных луковицах составлял от 0,56% в 15 минут до 0,40% ID/г в 4 часа после инъекции, тогда как для  он составлял от 0,64% до 0,41% в 15 минут и 4 часа, соответственно. В то время как уровни активности крови для  оставались постоянными (0,20%) за весь период исследования 4 часа,  показал уменьшение от 0,4 в 15 минут до 0,1 в 4 часа. Надпочечники показали высокую степень захвата , увеличивающуюся с 9% ID/г в 30 минут после инъекции до 11% в 4 часа, в то время как захват  увеличился с 6,5 в 30 минут до 16% в 4 часа. В почках пиковая активность в 15 минут после инъекции для обоих радиоактивных индикаторов (4,5% ID/г) для  и (3,2% ID/г) для  уменьшалась до 1,3 и 2,3 % в 4 часа. Захват в кости для  составлял от 0,4% в 15 минут до 1,0% в 4 часа, тогда как для  он был от 0,87 до 4,3% в течение того же самого периода. Предварительная обработка с PK 11195 и Ro 5-4864 снизила захват в периферических органах, за исключением надпочечников, которые показали увеличение захвата  и . В обонятельных областях незначительное уменьшение наблюдали с . Флумазенил не имел никакого эффекта в отношении захвата  или  в мозге или периферических органах.
Пример 23
СИНТЕЗ И ОЦЕНКА [
F]-МЕЧЕННЫХ ИМИДАЗОПИРИДИНОВ PBR099* и PBR146*
18
PBR099*
PBR146*
18
2
3
Радиоактивные индикаторы  и  были получены нуклеофильным замещением соответствующих предшественников этил- и пропил-тозилата F-фторидом в присутствии K222, KCO в ACN при 100°C в течение 5 минут.
PBR099*
PBR146*
Биораспределение  и  осуществляли на крысах SD и мозг и периферические ткани анализировали в моменты времени 15, 30 минут, 1 и 4 часа после инъекции. Специфичность и селективность радиоактивного индикатора оценивали путем предварительной обработки животных лигандами PBR PK11195 и Ro 5-4864 и Флумазенилом для CBR в дозе 1 мг/кг за 5 минут до инъекции соответствующих радиоактивных индикаторов.
PBR099* R = CH
CH
F
2
2
18
PBR146* R =
CH
CH
CH
F
2
2
2
18
50
PBR099
PBR146
PBR099*
PBR146*
PBR099*
PBR146*
PBR099*
PBR146*
PBR099*
PBR146*
PBR099*
PBR146*
PBR099*
PBR146*
PBR099*
PBR146*
PBR146*
PBR099*
PBR146*
Значения IC и  составили 14,9 и 10,5 для PBR и > 5000 нМ для CBR.  и  с радиохимическим нескорректированным в отношении распада выходом 40-50 % и с радиохимической чистотой > 95%. Удельная активность составляла 40-80 GBq/мкмоль(неоптимизированная). Биораспределение in vivo обоих радиоактивных индикаторов показало захват радиоактивности в ткани, богатой PBR. Захват  в обонятельных луковицах составлял от 0,35% в 15 минут до 0,31% ID/г в 4 часа после инъекции, в то время как для  он составлял от 0,41% до 0,31% в 15 минут и 4 часа, соответственно. Тогда как уровни активности крови для  оставались постоянными (0,23%) за весь период исследования 4 часа,  показал уменьшение от 0,4 в 15 минут до 0,1 в 4 часа. Надпочечники показали высокую степень захвата , увеличивающуюся с 6,6% в 30 минут после инъекции до 9,7% ID/г в 4 часа, в то время как уровень захвата  увеличился от 7,9 в 30 минут до 12,2% в 4 часа. В почках пиковая активность в 15 минут p.i. для обоих радиоактивных индикаторов (3,9% ID/г) для  и (5,5% ID/г) для  уменьшалась до 2,4 и 3,2 % в 4 часа. Захват в кости для  составлял от 0,4 % в 15 минут до 1,0 % в 4 часа, тогда как для  он был от 1,0 до 5,0 % в течение того же самого периода. Предварительная обработка с PK 11195 и Ro 5-4864 снизила захват в периферических органах, за исключением надпочечников, которые показали увеличение захвата  и . В обонятельных областях небольшое уменьшение наблюдалось с . Флумазенил не имел никакого эффекта в отношении захвата  или  в мозге или периферических органах.