ЛЕЧЕНИЕ РАКА С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ХИМЕРНОГО АНТИГЕНСПЕЦИФИЧЕСКОГО РЕЦЕПТОРА НА ОСНОВЕ ГУМАНИЗИРОВАННОГО АНТИТЕЛА ПРОТИВ EGFRvIII

1. Выделенная молекула нуклеиновой кислоты, кодирующая химерный антигенспецифический рецептор (CAR), где указанный CAR включает связывающий домен против EGFRvIII, трансмембранный домен и внутриклеточный домен сигнализации, включающий домен первичной сигнализации, костимулирующий домен или домен первичной сигнализации и костимулирующий домен, и
где указанный кодируемый связывающий домен против EGFRvIII включает аминокислотную последовательность, имеющую не более 30 аминокислотных модификаций вариабельной области легкой цепи и вариабельной области тяжелой цепи SEQ ID NO: 80, и где вариабельная область легкой цепи содержит:
(a) определяющий комплементарность участок 1 легкой цепи (CDR1 LC), содержащий последовательность SEQ ID NO: 26;
(b) определяющий комплементарность участок 2 легкой цепи (CDR2 LC), содержащий последовательность SEQ ID NO: 27; и
(c) определяющий комплементарность участок 3 легкой цепи (CDR3 LC), содержащий последовательность SEQ ID NO: 28;
и вариабельная область тяжелой цепи содержит:
(a) определяющий комплементарность участок 1 тяжелой цепи (CDR1 НС), содержащий последовательность SEQ ID NO: 22;
(b) определяющий комплементарность участок 2 тяжелой цепи (CDR2 НС), содержащий последовательность SEQ ID NO: 23; и
(c) определяющий комплементарность участок 3 тяжелой цепи (CDR3 НС), содержащий последовательность SEQ ID NO: 24.
2. Выделенная молекула нуклеиновой кислоты по п.1, где указанные аминокислотные модификации: (i) находятся в каркасной области указанного связывающего домена против EGFRvIII, и (ii) представляют собой точечные мутации.
3. Выделенная молекула нуклеиновой кислоты по п.1, где кодируемый связывающий домен против EGFRvIII содержит
(a) вариабельную область легкой цепи, содержащую:
(i) последовательность с не более чем 20 или 10 модификациями аминокислотной последовательности вариабельной области легкой цепи SEQ ID NO:80;
(ii) последовательность с 95-99%-идентичностью аминокислотной последовательности вариабельной области легкой цепи SEQ ID NO:80; или
(iii) аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи SEQ ID NO:80; и
(b) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую:
(i) последовательность с не более чем 20 или 10 модификациями аминокислотной последовательности вариабельной области тяжелой цепи SEQ ID NO:80;
(ii) последовательность с 95-99%-идентичностью аминокислотной последовательности вариабельной области тяжелой цепи SEQ ID NO:80; или
(iii) аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи SEQ ID NO:80.
4. Выделенная молекула нуклеиновой кислоты по любому из предыдущих пунктов, где кодируемый связывающий домен против EGFRvIII представляет собой scFv.
5. Выделенная молекула нуклеиновой кислоты по любому из предыдущих пунктов, где кодируемый связывающий домен против EGFRvIII содержит аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере одну, две или три модификации, но не более, чем 30, 20 или 10 модификаций аминокислотной последовательности SEQ ID NO:80.
6. Выделенная молекула нуклеиновой кислоты по любому из предыдущих пунктов, где кодируемый связывающий домен против EGFRvIII содержит аминокислотную последовательность с 95-99%-идентичностью аминокислотной последовательности SEQ ID NO:80.
7. Выделенная молекула нуклеиновой кислоты по любому из предыдущих пунктов, где кодируемый связывающий домен против EGFRvIII содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO:80.
8. Выделенная молекула нуклеиновой кислоты по любому из предыдущих пунктов, где последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующая связывающий домен против EGFRvIII, включает последовательность SEQ ID NO: 80 или последовательность, идентичную ей на 95-99%.
9. Выделенная молекула нуклеиновой кислоты по любому из предыдущих пунктов, где кодируемый CAR включает трансмембранный домен, который включает трансмембранный домен белка, выбираемого из группы, состоящей из альфа-, бета- или дзета-цепи T-клеточного рецептора, CD28, CD3 эпсилон, CD45, CD4, CD5, CD8, CD9, CD16, CD22, CD33, CD37, CD64, CD80, CD86, CD134, CD137 и CD154.
10. Выделенная молекула нуклеиновой кислоты по любому из предыдущих пунктов, где кодируемый трансмембранный домен включает последовательность SEQ ID NO: 15.
11. Выделенная молекула нуклеиновой кислоты по любому из предыдущих пунктов, где кодируемый трансмембранный домен включает аминокислотную последовательность, имеющую по крайней мере одну, два или три модификации, но не более 20, 10 или 5 модификаций аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 15, или последовательность, идентичную на 95-99% аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 15.
12. Выделенная молекула нуклеиновой кислоты по любому из предыдущих пунктов, где последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующая трансмембранный домен, включает последовательность SEQ ID NO: 8 или последовательность, идентичную ей на 95-99%.
13. Выделенная молекула нуклеиновой кислоты по любому из предыдущих пунктов, где кодируемый связывающий домен антитела против EGFRvIII соединен с трансмембранным доменом с помощью шарнирной области.
14. Выделенная молекула нуклеиновой кислоты по п.13, где кодируемая шарнирная область включает SEQ ID NO: 14 или последовательность, идентичную ей на 95-99%.
15. Выделенная молекула нуклеиновой кислоты по п.13, где последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующая шарнирную область, включает последовательность SEQ ID NO: 7 или последовательность, идентичную ей на 95-99%.
16. Выделенная молекула нуклеиновой кислоты по любому из пп.1-7, где указанный внутриклеточный домен сигнализации включает последовательность, кодирующую костимулирующий домен.
17. Выделенная молекула нуклеиновой кислоты по п.16, где кодируемый костимулирующий домен включает функциональный домен сигнализации белка, выбираемого из группы, состоящей из OX40, CD27, CD28, CDS, ICAM-1, LFA-1 (CD11а/CD18), ICOS (CD278) и 4-1ВВ (CD137).
18. Выделенная молекула нуклеиновой кислоты по п.16, где кодируемый костимулирующий домен включает последовательность SEQ ID NO: 16.
19. Выделенная молекула нуклеиновой кислоты по п.16, где кодируемый костимулирующий домен включает аминокислотную последовательность, имеющую по крайней мере одну, две или три модификации (например, замены), но не более 20, 10 или 5 модификаций (например, замены) аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 16, или последовательность, идентичную на 95-99% аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 16.
20. Выделенная молекула нуклеиновой кислоты по п.16, где последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующая костимулирующий домен, включает последовательность SEQ ID NO: 9 или последовательность, идентичную ей на 95-99%.
21. Выделенная молекула нуклеиновой кислоты по любому из пп.1-7, где указанный CAR включает последовательность, кодирующую внутриклеточный домен сигнализации.
22. Выделенная молекула нуклеиновой кислоты по любому из пп.1-7 и 21, где кодируемый внутриклеточный домен сигнализации включает функциональный домен сигнализации 4-1BB и/или функциональный домен сигнализации CD3 дзета.
23. Выделенная молекула нуклеиновой кислоты по любому из пп.1-7 и 21-22, где кодируемый внутриклеточный домен сигнализации включает последовательность SEQ ID NO: 16 и/или последовательность SEQ ID NO: 17 или SEQ ID NO: 99.
24. Выделенная молекула нуклеиновой кислоты по любому из пп.1-7 и 21-23, где внутриклеточный домен сигнализации включает аминокислотную последовательность, имеющую по крайней мере одну, две или три модификации, но не более 20, 10 или 5 модификаций аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 16 и/или аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 17 или SEQ ID NO: 99, или последовательность, идентичную на 95-99% аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 16 и/или аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 17 или SEQ ID NO: 99.
25. Выделенная молекула нуклеиновой кислоты по любому из пп.1-7 и 21-24, где кодируемый внутриклеточный домен сигнализации включает последовательность SEQ ID NO: 16 и последовательность SEQ ID NO: 17 или SEQ ID NO: 99, где последовательности, включающие внутриклеточный домен сигнализации, экспрессируются в одной и той же рамке и в виде одной полипептидной цепи.
26. Выделенная молекула нуклеиновой кислоты по любому из пп.1-7, где последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующая внутриклеточный домен сигнализации, включает последовательность SEQ ID NO: 9 или последовательность, идентичную ей на 95-99%, и/или последовательность SEQ ID NO: 10 или SEQ ID NO: 100, или последовательность, идентичную ей на 95-99%.
27. Выделенная молекула нуклеиновой кислоты по любому из пп.1-7, дополнительно включающая лидерную последовательность.
28. Выделенная молекула нуклеиновой кислоты по п.27, где лидерная последовательность включает SEQ ID NO: 13.
29. Молекула полипептида, кодируемая молекулой нуклеиновой кислоты по любому из пп.1-28.
30. Молекула полипептида по п.29, включающая последовательность SEQ ID NO: 85 или последовательность, идентичную ей на 95-99%.
31. Молекула химерного антигенспецифического рецептора (CAR), включающая связывающий домен против EGFRvIII, трансмембранный домен и внутриклеточный домен сигнализации, где указанный связывающий домен против EGFRvIII включает аминокислотную последовательность, имеющую не более 30 аминокислотных модификаций вариабельной области легкой цепи и вариабельной области тяжелой цепи SEQ ID NO: 80, и где вариабельная область легкой цепи содержит
(a) определяющий комплементарность участок 1 легкой цепи (CDR1 LC), содержащий последовательность SEQ ID NO: 26;
(b) определяющий комплементарность участок 2 легкой цепи (CDR2 LC), содержащий последовательность SEQ ID NO: 27; и
(c) определяющий комплементарность участок 3 легкой цепи (CDR3 LC), содержащий последовательность SEQ ID NO: 28;
и вариабельная область тяжелой цепи содержит:
(a) определяющий комплементарность участок 1 тяжелой цепи (CDR1 НС), содержащий последовательность SEQ ID NO: 22;
(b) определяющий комплементарность участок 2 тяжелой цепи (CDR2 НС), содержащий последовательность SEQ ID NO: 23; и
(c) определяющий комплементарность участок 3 тяжелой цепи (CDR3 НС), содержащий последовательность SEQ ID NO: 24.
32. Молекула CAR по п.31, где указанные аминокислотные модификации: (i) находятся в каркасной области указанного связывающего домена против EGFRvIII, и (ii) представляют собой точечные мутации.
33. Молекула CAR по п.31 или 32, где внутриклеточный домен сигнализации включает костимулирующий домен и/или домен первичной сигнализации.
34. Молекула CAR по любому из пп.31-33, где связывающий домен против EGFRvIII включает антитело или фрагмент антитела, которые включают связывающий домен против EGFRvIII.
35. Молекула CAR по любому из пп.31-34, где связывающий домен против EGFRvIII включает
(a) вариабельную область легкой цепи, содержащую
(i) последовательность с не более чем 20 или 10 модификациями аминокислотной последовательности вариабельной области легкой цепи SEQ ID NO:80;
(ii) последовательность с 95-99%-идентичностью аминокислотной последовательности вариабельной области легкой цепи SEQ ID NO:80; или
(iii) аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи SEQ ID NO:80; и
(b) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую:
(i) последовательность с не более чем 20 или 10 модификациями аминокислотной последовательности вариабельной области тяжелой цепи SEQ ID NO:80;
(ii) последовательность с 95-99%-идентичностью аминокислотной последовательности вариабельной области тяжелой цепи SEQ ID NO:80; или
(iii) аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи SEQ ID NO:80.
36. Молекула CAR по любому из пп.31-35, где связывающий домен против EGFRvIII представляет собой scFv.
37. Молекула CAR по любому из пп.31-36, где кодируемый связывающий домен против EGFRvIII содержит аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере одну, две или три модификации, но не более, чем 30, 20 или 10 модификаций аминокислотной последовательности SEQ ID NO:80.
38. Молекула CAR по любому из пп.31-36, где кодируемый связывающий домен против EGFRvIII содержит аминокислотную последовательность с 95-99%-идентичностью аминокислотной последовательности SEQ ID NO:80.
39. Молекула CAR по любому из пп.31-36, где кодируемый связывающий домен против EGFRvIII содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO:80.
40. Молекула CAR по любому из пп.31-33, дополнительно включающая трансмембранный домен белка, выбираемого из группы, состоящей из альфа, бета или дзета-цепи T-клеточного рецептора, CD28, CD3 эпсилон, CD45, CD4, CD5, CD8, CD9, CD16, CD22, CD33, CD37, CD64, CD80, CD86, CD-134, CD-137 и CD154.
41. Молекула CAR по п.40, где трансмембранный домен включает последовательность SEQ ID NO: 15.
42. Выделенная молекула CAR по п.40, где трансмембранный домен включает аминокислотную последовательность, имеющую по крайней мере одну, две или три модификации, но не более 20, 10 или 5 модификаций аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 15, или последовательность, идентичную на 95-99% аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 15.
43. Молекула CAR по любому из пп.31-33, где связывающий домен антитела против EGFRvIII соединен с трансмембранным доменом с помощью шарнирной области.
44. Молекула CAR по п.43, где кодируемая шарнирная область включает SEQ ID NO: 14 или последовательность, идентичную ей на 95-99%.
45. Молекула CAR по любому из пп.31-33, где указанный внутриклеточный домен сигнализации включает последовательность, кодирующую костимулирующий домен.
46. Молекула CAR по п.45, где костимулирующий домен включает функциональный домен сигнализации белка, выбираемого из группы, состоящей из OX40, CD27, CD28, CDS, ICAM-1, LFA-1 (CD11а/CD18), ICOS (CD278) и 4-1ВВ (CD137).
47. Молекула CAR по п.45, где костимулирующий домен включает последовательность SEQ ID NO: 16.
48. Молекула CAR по п.45, где костимулирующий домен включает аминокислотную последовательность, имеющую по крайней мере одну, две или три модификации, но не более 20, 10 или 5 модификаций аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 16, или последовательность, идентичную на 95-99% аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 16.
49. Молекула CAR по любому из пп.31-33, где указанный внутриклеточный домен сигнализации включаетя последовательность, кодирующую функциональный домен сигнализации.
50. Молекула CAR по п.49, где внутриклеточный домен сигнализации включает функциональный домен сигнализации 4-1BB и/или функциональной домен сигнализации CD3 дзета.
51. Молекула CAR по п.49, где внутриклеточный домен сигнализации включает последовательность SEQ ID NO: 16 и/или последовательность SEQ ID NO: 17.
52. Молекула CAR по п.49, где внутриклеточный домен сигнализации включает последовательность SEQ ID NO: 16 и/или последовательность SEQ ID NO: 99.
53. Молекула CAR по п.49, где внутриклеточный домен сигнализации включает аминокислотную последовательность, имеющую по крайней мере одну, две или три модификации, но не более 20, 10 или 5 модификаций аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 16 и/или аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 17 или SEQ ID NO: 99, или последовательность, идентичную на 95-99% аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 16 и/или аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 17 или SEQ ID NO: 99.
54. Молекула CAR по п.49, где внутриклеточный домен сигнализации включает последовательность SEQ ID NO: 16 и последовательность SEQ ID NO: 17 или SEQ ID NO: 99, где последовательности, включающие внутриклеточный домен сигнализации, экспрессируются в одной и той же рамке и в виде одной полипептидной цепи.
55. Молекула CAR по любому из пп.31-54, дополнительно включающая лидерную последовательность.
56. Молекула CAR по п.55, где лидерная последовательность включает аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 13 или последовательность, идентичную на 95-99% аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 13.
57. Связывающий домен против EGFRvIII, включающий аминокислотную последовательность, имеющую не более 30 аминокислотных модификаций вариабельной области легкой цепи и вариабельной области тяжелой цепи SEQ ID NO: 80, и где вариабельная область легкой цепи содержит
(a) определяющий комплементарность участок 1 легкой цепи (CDR1 LC), содержащий последовательность SEQ ID NO: 26;
(b) определяющий комплементарность участок 2 легкой цепи (CDR2 LC), содержащий последовательность SEQ ID NO: 27; и
(c) определяющий комплементарность участок 3 легкой цепи (CDR3 LC), содержащий последовательность SEQ ID NO: 28;
и вариабельная область тяжелой цепи содержит:
(a) определяющий комплементарность участок 1 тяжелой цепи (CDR1 НС), содержащий последовательность SEQ ID NO: 22;
(b) определяющий комплементарность участок 2 тяжелой цепи (CDR2 НС), содержащий последовательность SEQ ID NO: 23; и
(c) определяющий комплементарность участок 3 тяжелой цепи (CDR3 НС), содержащий последовательность SEQ ID NO: 24.
58. Связывающий домен против EGFRvIII по п.57, где указанные аминокислотные модификации: (i) находятся в каркасной области указанного связывающего домена против EGFRvIII, и (ii) представляют собой точечные мутации.
59. Связывающий домен против EGFRvIII по п.57 или 58, включающий
(a) вариабельную область легкой цепи, содержащую
(i) последовательность с не более чем 20 или 10 модификациями аминокислотной последовательности вариабельной области легкой цепи SEQ ID NO:80;
(ii) последовательность с 95-99%-идентичностью аминокислотной последовательности вариабельной области легкой цепи SEQ ID NO:80; или
(iii) аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи SEQ ID NO:80; и
(b) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую:
(i) последовательность с не более чем 20 или 10 модификациями аминокислотной последовательности вариабельной области тяжелой цепи SEQ ID NO:80;
(ii) последовательность с 95-99%-идентичностью аминокислотной последовательности вариабельной области тяжелой цепи SEQ ID NO:80; или
(iii) аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи SEQ ID NO:80.
60. Связывающий домен против EGFRvIII по любому из пп.57-59, содержащий аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере одну, две или три модификации, но не более, чем 30, 20 или 10 модификаций аминокислотной последовательности SEQ ID NO:80.
61. Связывающий домен против EGFRvIII по любому из пп.57-59, содержащий аминокислотную последовательность с 95-99%-идентичностью аминокислотной последовательности SEQ ID NO:80.
62. Связывающий домен против EGFRvIII по любому из пп.57-59 и 61, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:80.
63. Выделенная молекула нуклеиновой кислоты, кодирующая связывающий домен против EGFRvIII, где указанный кодируемый связывающий домен против EGFRvIII включает аминокислотную последовательность, имеющую не более 30 аминокислотных модификаций вариабельной области легкой цепи и вариабельной области тяжелой цепи SEQ ID NO: 80, и где вариабельная область легкой цепи содержит
(a) определяющий комплементарность участок 1 легкой цепи (CDR1 LC), содержащий последовательность SEQ ID NO: 26;
(b) определяющий комплементарность участок 2 легкой цепи (CDR2 LC), содержащий последовательность SEQ ID NO: 27; и
(c) определяющий комплементарность участок 3 легкой цепи (CDR3 LC), содержащий последовательность SEQ ID NO: 28;
и вариабельная область тяжелой цепи содержит:
(a) определяющий комплементарность участок 1 тяжелой цепи (CDR1 НС), содержащий последовательность SEQ ID NO: 22;
(b) определяющий комплементарность участок 2 тяжелой цепи (CDR2 НС), содержащий последовательность SEQ ID NO: 23; и
(c) определяющий комплементарность участок 3 тяжелой цепи (CDR3 НС), содержащий последовательность SEQ ID NO: 24.
64. Выделенная молекула нуклеиновой кислоты по п.63, где указанные аминокислотные модификации: (i) находятся в каркасной области указанного связывающего домена против EGFRvIII, и (ii) представляют собой точечные мутации.
65. Выделенная молекула нуклеиновой кислоты по любому из пп.63-64, где указанный кодируемый связывающий домен против EGFRvIII включает
(a) вариабельную область легкой цепи, содержащую
(i) последовательность с не более чем 20 или 10 модификациями аминокислотной последовательности вариабельной области легкой цепи SEQ ID NO:80;
(ii) последовательность с 95-99%-идентичностью аминокислотной последовательности вариабельной области легкой цепи SEQ ID NO:80; или
(iii) аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи SEQ ID NO:80; и
(b) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую
(i) последовательность с не более чем 20 или 10 модификациями аминокислотной последовательности вариабельной области тяжелой цепи SEQ ID NO:80;
(ii) последовательность с 95-99%-идентичностью аминокислотной последовательности вариабельной области тяжелой цепи SEQ ID NO:80; или
(iii) аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи SEQ ID NO:80.
66. Экспрессионный вектор, включающий молекулу нуклеиновой кислоты, кодирующую CAR по любому из пп.29-56.
67. Вектор по п.66, где вектор выбирают из группы, состоящей из ДНК, РНК, плазмиды, лентивирусного вектора, аденовирусного вектора или ретровирусного вектора.
68. Вектор по п.66 или 67, дополнительно включающий промотор.
69. Вектор по п.68, где промотор представляет собой промотор EF-1.
70. Вектор по п.69, где промотор EF-1 включает последовательность SEQ ID NO: 97.
71. Вектор по п.66 или 67, где вектор представляет собой in vitro транскрибируемый вектор.
72. Вектор по п.66 или 67, где последовательность нуклеиновой кислоты в векторе дополнительно включает поли(А) хвост.
73. Вектор по п.66 или 67, где последовательность нуклеиновой кислоты в векторе дополнительно включает 3' UTR.
74. Клетка для экспрессии CAR по любому из пп.29-56, включающая вектор по любому из пп.66-73.
75. Клетка по п.74, где клетка представляет собой Т-клетку.
76. Клетка по п.75, где Т-клетка представляет собой CD8+ Т-клетку.
77. Клетка по п.74 или 75, где клетка представляет собой клетку человека.
78. Способ создания клетки, включающий трансдукцию Т-клетки вектором по любому из пп.66-73.
79. Способ получения популяции созданных с использованием РНК клеток, включающий введение in vitro транскрибированной РНК или синтетической РНК в клетку, где РНК включает нуклеиновую кислоту, кодирующую молекулу CAR по любому из пп.29-56.
80. Способ обеспечения иммунитета к опухоли у млекопитающего, имеющего заболевание, ассоциированное с экспрессией EGFRvIII, включающий введение млекопитающему эффективного количества популяции Т-клеток, экспрессирующих молекулу CAR по любому из пп.31-56.
81. Способ лечения млекопитающего, имеющего заболевание, связанное с экспрессией EGFRvIII, включающий введение млекопитающему эффективного количества популяции Т-клеток, экспрессирующих молекулу CAR по любому из пп.29-56.
82. Способ по п.80 или 81, где Т-клетки представляют собой аутологичные Т-клетки или аллогенные Т-клетки.
83. Способ по любому из пп.80-82, где Т-клетки представляют собой CD8+ Т-клетки.
84. Способ по п.80 или 81, где указанное млекопитающее представляет собой человека.
85. Способ по п.81, где заболевание, связанное с EGFRvIII, представляет собой глиобластому.
86. Способ по п.81 или 85, где заболевание, связанное с EGFRvIII, представляет собой рак, выбираемый из группы, состоящей из мультиформной глиобластомы (GBM), анапластической астроцитомы, гигантоклеточной глиобластомы, глиосаркомы, анапластической олигодендроглиомы, анапластической эпендимомы, карциномы сосудистого сплетения, анапластической ганглиоглиомы, пинеобластомы, медуллоэпителиомы, эпендимобластомы, медуллобластомы, супратенториальной примитивной нейроэктодермальной опухоли, атипичной тератоидной/рабдоидной опухоли, рака легкого (например, немелкоклеточного рака легких), рака молочной железы, предстательной железы, яичников, колоректального рака и рака мочевого пузыря и любой их комбинации, и метастазов любого из раков.
87. Способ по любому из пп.81-86, где клетки, экспрессирующие молекулу CAR, вводят в комбинации с агентом, который увеличивает эффективность клетки, экспрессирующей молекулу CAR.
88. Способ по любому из пп.81-86, где клетки, экспрессирующие молекулу CAR, вводят в комбинации с агентом, который уменьшает интенсивность одного или более побочных эффектов, связанных с введением клетки, экспрессирующей молекулу CAR.
89. Способ по любому из пп.81-88, где клетки, экспрессирующие молекулу CAR, вводят в комбинации с агентом, который лечит заболевание, связанное с EGFRvIII.
90. Применение молекулы нуклеиновой кислоты по п.1 в производстве лекарственного средства для терапии с использованием CAR.
91. Применение Т-клетки, содержащей молекулу нуклеиновой кислоты по п.1, в качестве лекарственного средства для терапии с использованием CAR.
92. Применение молекулы полипептида по п.29 в производстве лекарственного средства для терапии с использованием CAR.
93. Применение Т-клетки, содержащей молекулу полипептида по п.29, в качестве лекарственного средства для терапии с использованием CAR.
94. Применение CAR по любому из пп.31-32 в производстве лекарственного средства для терапии с использованием CAR.
95. Применение Т-клетки, содержащей CAR по любому из пп.31-32, в качестве лекарственного средства для терапии с использованием CAR.
96. Применение связывающего домена против EGFRvIII по п.57 или 58 в производстве лекарственного средства для терапии с использованием CAR.
97. Применение Т-клетки, содержащей CAR, содержащий связывающий домен против EGFRvIII по п.57 или 58, в качестве лекарственного средства для терапии с использованием CAR
98. Применение вектора по п.66 в производстве лекарственного средства для терапии с использованием CAR.
99. Применение Т-клетки по п.75 в производстве лекарственного средства для терапии с использованием CAR.
100. Применение по любому из пп.90-99, где терапии с использованием CAR представляет собой лечение заболевания, связанного с экспрессией EGFRvIII.
101. Применение Т-клетки по п.75 в качестве лекарственного средства для лечения заболевания, связанного с экспрессией EGFRvIII.
102. Выделенная молекула нуклеиновой кислоты, кодирующая связывающий домен против EGFRvIII или химерный антигенспецифический рецептор (CAR), включающий связывающий домен против EGFRvIII, где указанный связывающий домен против EGFRvIII включает один или более из определяющего комплементарность участка 1 легкой цепи (CDR1 LC), определяющего комплементарность участка 2 легкой цепи (CDR2 LC) и определяющего комплементарность участка 3 легкой цепи (CDR3 LC) любой аминокислотной последовательности легкой цепи связывающего домена против EGFRvIII, приведенной в таблице 2 или SEQ ID NO: 11, и один или более из определяющего комплементарность участка 1 тяжелой цепи (CDR1 НС), определяющего комплементарность участка 2 тяжелой цепи (CDR2 НС) и определяющего комплементарность участка 3 тяжелой цепи (CDR3 НС) любой аминокислотной последовательности тяжелой цепи связывающего домена против EGFRvIII, приведенной в таблице 2 или SEQ ID NO: 11.
103. Способ лечения млекопитающего, имеющего заболевание, связанное с экспрессией EGFRvIII, включающий введение млекопитающему эффективного количества популяции Т-клеток, экспрессирующих молекулу CAR по п.102.
104. Способ по п.103, где заболевание, связанное с EGFRvIII, представляет собой рак, выбираемый из группы, состоящей из мультиформной глиобластомы (GBM), анапластической астроцитомы, гигантоклеточной глиобластомы, глиосаркомы, анапластической олигодендроглиомы, анапластической эпендимомы, карциномы сосудистого сплетения, анапластической ганглиоглиомы, пинеобластомы, медуллоэпителиомы, эпендимобластомы, медуллобластомы, супратенториальной примитивной нейроэктодермальной опухоли, атипичной тератоидной/рабдоидной опухоли, рака легкого (например, немелкоклеточного рака легких), рака молочной железы, предстательной железы, яичников, колоректального рака и рака мочевого пузыря и любой их комбинации, и метастазов любого из раков.
105. Применение молекулы нуклеиновой кислоты по п.102 в производстве лекарственного средства для терапии с использованием CAR.
106. Применение CAR по п.102 в производстве лекарственного средства для терапии с использованием CAR.