Влияние вирусной нагрузки и схемы химиопрофилактики на течение ВИЧ-ассоциированной беременности

ВЛИЯНИЕ ВИРУСНОЙ НАГРУЗКИ И СХЕМЫ ХИМИОПРОФИЛАКТИКИ НА ТЕЧЕНИЕ ВИЧ-АССОЦИИРОВАННОЙ БЕРЕМЕННОСТИ

А.Н. Рымашевский, А.В. Опруженков, Н.К. Опруженкова, Л.А. Терехина, Э.А. Ковалева

Кафедра акушерства и гинекологии № 1 Ростовский государственный медицинский университет пер. Нахичеванский, 29, Ростов-на-Дону, Россия, 344029

Изучено течение беременности, влияние вирусной нагрузки, начало и схемы специфической АРВ профилактики в гестационный период на выраженность деструктивных и компенсаторных изменений структур плацентарного ложа матки у ВИЧ-инфицированных. Обследованы 61 женщина с ВИЧ-ассоциированной беременностью в возрасте от 17 до 41 года. Доказано, что в биоптатах плацентарного ложа, полученных во время операции кесарево сечение, имела место картина очагового хронического де-цидуита, который по морфологическим критериям соответствовал длительному догра-видарному персистированию инфекции. При высокой вирусной нагрузке количество воспалительных клеток повышалось, возрастала встречаемость деструктивных изменений. При увеличении длительности АРВ профилактики и применении ВААРТ возрастала площадь очагов некроза и фиброза, обнаружены атрофические изменения дециду-альной ткани. Применение статистического анализа позволило выяснить, что при ВИЧ-ассоциированной беременности вирусная нагрузка, длительность и схема применения противовирусных препаратов определяют интенсивность инволюционно-деструктивных процессов в плацентарном ложе матки и реализацию компенсаторно-приспособительных реакций, что определяет степень выраженности плацентарной недостаточности.

Ключевые слова: ВИЧ-ассоциированная беременность, плацентарное ложе, вирусная нагрузка, АРВ профилактика (Анти Ретро Вирусная), ВААРТ (Высоко Активная Анти Ретровирусная Терапия).

В целях обеспечения наиболее эффективного противодействия распространению ВИЧ-инфекции в Российской Федерации среди целевых групп населения и усиления мероприятий по предотвращению передачи ВИЧ-инфекции от матери ребенку во время беременности, родов и в период ново-рожденности издан приказ № 606 от 19.12.2003 «Об утверждении инструкции по профилактике передачи ВИЧ-инфекции от матери ребенку и образца информированного согласия на проведение химиопрофилактики ВИЧ».

По данным В.В. Покровского с соавт. (2007), частота вертикального пути передачи ВИЧ при проведении трехэтапной химиопрофилактики составляет 5,2%. При проведении двухэтапной химиопрофилактики, включавшей период беременности и родов, встречаемость инфицирования ребенка со-

ставляет 7,7%, а при химиопрофилактике во время беременности, в родах и новорожденному - 0% [2].

Известно, что одним из осложнений ВИЧ-ассоциированной беременности является хроническая ФПН и ЗРП. По данным ряда авторов ЗРП у ВИЧ-инфицированных наблюдается в 24% случаев (Афанасьева, 2003), по другим данным - в 29% (Ряполов, 2005).

По мнению В.Е. Радзинского и А.П. Милованова (2004), в функциональной системе «мать-плацента-плод» следует обозначить особую зону -маточно-плацентарную область, где происходит имплантация бластоцисты и ее дальнейшее взаимодействие с окружающим эндометрием посредством первой волны инвазии цитотрофобласта. Авторы предлагают расширить определение репродуктивной системы и представляют его как «мать-маточно-плацентраная область-экстраэмбриональные структуры-эмбрион» [1; 3].

Несмотря на высокую «морфологическую» информативность исследования плацентарного ложа, в литературе отсутствуют данные такого рода при ВИЧ-ассоциированной беременности.

Исходя из этого нашей целью явилось установить степень влияния вирусной нагрузки и схемы химиопрофилактики на течение ВИЧ ассоциированной беременности путем анализа клинических данных и данных морфологического исследования биоптатов плацентарной площадки.

Нами проанализировано течение беременности и родов у 121 пациентки, родоразрешенных в обсервационном отделении МЛПУЗ Родильный дом № 5 г. Ростова-на-Дону. 61 из них составили 1-ю группу (ВИЧ-инфицированные) и 60 - 2-ю группу (ВИЧ-отрицательные) - группа сравнения.

Клинические данные взяты из обменных карт беременных и данных истории родов пациенток.

Вирусная нагрузка (количество копий РНК ВИЧ в 1мл плазмы крови) определялась методом ПЦР с помощью разрешенных для использования в РФ коммерческих тест-систем «АЬЬой Real Time HIV-1» на автоматическом ПЦР-анализаторе с детекцией результатов в режиме «времени» ABBOTT m2000rt («АЬЬоИ», США).

Забор материала для микроскопического исследования из области плацентарного ложа осуществляли интраоперационно во время операции кесарево сечение. После извлечения ребенка и отделения плаценты определяли локализацию плацентарной площадки. В центре брали биопсию с захватом базального слоя эндометрия и прилежащего слоя миометрия, размером 1 х 1 см.

У 27 (44,3%) ВИЧ-позитивных женщин показатели вирусной нагрузки составили до 1000 копий/мл (низкая вирусная нагрузка), у 29 женщин (47,5%) от 1000 до 10 тыс. копий/мл (высокая вирусная нагрузка) и у 5 обследованных (8,2%) - более 100 тыс. копий/мл (очень высокая вирусная нагрузка). В среднем вирусная нагрузка имела величину 30691,6 ± 9837,1 ко-

пий/мл. 13 женщин (21,3%) не получали АРВ профилактику во время беременности.

ВИЧ-инфекция была выявлена до беременности у 22 пациенток (36,1%), которые продолжили получать АРВ терапию с 14 недель беременности. У остальных пациенток АРВ профилактика назначалась по мере выявления ВИЧ инфекции, а именно: у 8 пациенток (13,1%) - с 15-24 недели и у 11 чел. (18,0%) - с 25-35 недели беременности. 32 женщины (52,5%) получали АРВ профилактику одним препаратом (никовир), 16 беременных получали ВААРТ (три и более препаратов).

В обеих группах возраст женщин колебался от 17 до 41, в среднем составив 26,7 ± 0,64. В 1-й группе большинство пациенток (п = 58, 96,7%) находились на стадиях 3, 4 А клинического развития ВИЧ-инфекции (по клинической классификации В.И. Покровского от 2001 года).

Группы были сопоставимы по паритету родов и количеству сопутствующей экстрагенитальной патологии. Наблюдалась высокая встречаемость сифилиса в обеих группах: у 14 (23%) - в первой и у 14 (23,3%) - во второй. Интересно отметить, что гепатит «С» в первой группе выявили у 18 пациенток (29,5%), что было значительно чаще по сравнению со второй группой, где данная патология была у одной женщины (1,6%).

В первой группе отмечалась высокая встречаемость ВПГ 35 (57,4%) и ЦМВИ 31 (50,8%), во второй эти показатели составили 5 (8,3%) и 4 (6,7%) соответственно.

Таким образом, группы были сопоставимы по возрасту, паритету родов, количеству сопутствующей вирусной, а также экстрагенитальной патологии.

В группе ВИЧ-инфицированных наиболее частыми осложнениями беременности были: хроническая фетоплацентарная недостаточность - у 31 (50,8%), ЗРП - у 16 (26,2%), анемия - у 31 (50,8%), угрожающие преждевременные роды - у 8 (13,1%) пациенток. Многоводие было у 4 (6,6%) беременных, маловодие - у 6 (9,8%) пациенток.

Во второй группе встречаемость основных осложнений была значительно ниже, так ФПН диагностировали у 23 (38,3%) беременных, ЗРП - у 3 (5%), анемия беременных - у 9 (15%) пациенток, угрожающие преждевременные роды - у 3 (5%). Многоводие и маловодие встречалось у 2 (3,3%) и у 9 (15%) пациенток соответственно.

Полученные данные говорят о явном влиянии ВИЧ-инфекции на течение беременности. Обусловленность этого влияния мы попытались определить с помощью анализа данных гистологии биоптатов плацентарной площадки.

Данные морфологического исследования были разделены на: нарушения кровообращения (облитерация артерий), инволютивно-деструктивные изменения (отек стромы, нарушение созревания ворсин, нарушение перестройки уте-роплацентарных артерий) и компенсаторно-приспособительные реакции (гиперплазия терминальных ворсин, утолщение плацентарного барьера).

Нарушение кровообращения в плацентарной площадке 1-й группы носили закономерный характер, а именно: повышение вирусной нагрузки приводило к росту частоты данной патологии. Низкая вирусная нагрузка была у 27 ВИЧ-инфицированных, и у 9 (33%) из них была обнаружена выраженная облитерация артерий в плацентарном ложе. Высокая вирусная нагрузка выявлена у 29 пациенток и выраженную облитерацию артерий в плацентарном ложе обнаружили у 13 пациенток, что составило 44,5%. При очень высокой вирусной нагрузке, которая отмечалась у 5 пациенток 1-й группы, 3 (60%) из них имели выраженные нарушения кровообращения в плацентарной площадке (р < 0,05).

Определенное влияние оказывает и схема химиопрофилактики. При назначении химиопрофилактики одним препаратом данная патология встречалась у 11 (34,4%) пациенток (р < 0,01). При проведении ВААР терапии нарушения кровообращения в плацентарной площадке были у 14 (87,5%) из 16 пациенток, что составило р < 0,01.

Особенно интересно, что при назначении химиотерапии с самых ранних сроков у 30 пациенток (14-24 недель) нарушение кровообращения в плацентарном ложе наблюдались у 22 (73,3%) из них (р < 0,001), а при назначении данной терапии после 24 недель гестации (18 беременных) - лишь у 5 27,3% (р < 0,001).

Эти данные говорят о количественном влиянии вирусной нагрузки на течение беременности, кроме того, имеет большое значение схема терапии и время ее начала.

Важно отметить, что нарушения кровообращения наиболее выражены при назначении химиопрепаратов в ранние сроки, по сути, еще до окончательного формирования плаценты. И наоборот, меньше всего поражены сосуды плацентарной площадки в тех случаях, когда терапия назначалась после 24-й недели гестации.

То же касается инволютивно-деструктивных изменений, которые более выражены при высокой и меньше при низкой вирусной нагрузке (р < 0,001). Особенно интересно, что наблюдается практически полное их отсутствие при отсутствии химиотерапии во время беременности (отек стромы 7,7%, нарушение созревания ворсин 0%, нарушение перестройки утероплацентар-ных артерий 15,4%) (р < 0,01) и увеличение встречаемости при назначении терапии противовирусными препаратами. Особенно они выражены при ВААР терапии (87,5%, 75% и 68,8% соответственно) (р < 0,05).

Скорее всего это связанно с токсическим действием химиопрепаратов на сосудистое русло плацентарной площадки. На это указывает и тот факт, что при назначении химиопрепаратов с 14-й до 24-й недели гестации, т.е. в период активной пролиферации ворсинчатого аппарата, инволютивно-деструк-тивные изменения наиболее выражены (отек стромы 53,2%, нарушение созревания ворсин 53,2%, нарушение перестройки утероплацентар-ных артерий 70%) (р < 0,01).

Компенсаторно-приспособительные реакции были хорошо выражены при низкой вирусной нагрузке (гиперплазия терминальных ворсин 44,4%, утолщение плацентарного барьера 14,8%), на много сильнее при высокой (93,1% и 86,2% соответственно) и слабее при очень высокой (20% и 80% соответственно) (р < 0,05).

Утолщение плацентарного барьера при отсутствии химиопрофилактики отмечались в 7,7%, при назначении ее с 14-й недели - в 90% случаев, а при назначении после 25-й недели гестации - только в 45,5% наблюдений. При нарастании агрессивности химиотерапии картина утолщения плацентарного барьера встречалась чаще (до 90%) (р < 0,01).

Влияние вирусной нагрузки и длительности АРВ терапии на морфо-функциональное состояние плацентарной площадки по результатам многофакторного дисперсионного анализа (по критерию Фишера Б) представлено в табл. 1.

Таблица 1

Влияние вирусной нагрузки и длительности АРВ терапии на морфофункциональное состояние плацентарной площадки по результатам многофакторного дисперсионного анализа

Показатели Вирусная нагрузка (ВН) Длительность химиотерапии (ДлАРВТ) ВН*ДлАРВТ

Нарушение созревания ворсин 6,73** 7,05** 6,95***

Отек стромы 7,89*** 5,62** 6,03***

Облитерация артерий 3,78* 5,21** 5,89***

Лимфоидная инфильтрация 6,52** 2,08 3,27*

Гиперплазия терминальных ворсин 4,91* 2,16 2,46

Нарушение кровообращения 7,59** 6,12** 7,81***

Утолщение плацентарного барьера 4,28* 5,39** 4,64**

Незавершенность перестройки утероплацентарных артерий 5,12** 6,57** 5,90***

Примечания: * - достоверность критерия Фишера при р < 0,05, ** - при р < 0,01, *** -при р < 0,001.

Бкрит. (2,61) 3,15; Бкрит. (4,61) = 2,52.

Бкрит. (2,61) = 4,97; Бкрит. (4,61) = 3,64 при р < 0,01.

Бкрит. (2,61) = 7,75; Бкрит. (4,61) = 5,29 при р < 0,001.

Выводы

1. У ВИЧ-инфицированных осложнения беременности диагностируются значительно чаще, чем в группе ВИЧ-отрицательных. Вирусологическое об-

следование всех беременных показало достоверно большую обсемененность в 1-й группе другими видами вирусов.

2. Морфологическое исследование плацентарного ложа выявило, что эта «маточно-плацентарная область» играет ключевую роль в развитии такого частого осложнения ВИЧ-ассоциированной беременности, как фетоплацен-тарная недостаточность и ЗРП.

3. Можно точно сказать, что степень фетоплацентарной недостаточности прямо пропорциональна уровню вирусной нагрузки, т.е. наши данные говорят о количественном влиянии вирусной нагрузки на течение беременности.

4. Противовирусные препараты значительно усугубляют фетоплацен-тарную недостаточность при ВИЧ-ассоциированной беременности, кроме того, в генезе формирования осложнений ВИЧ-ассоциированной беременности большое значение играет не только схема химиотерапии, но и на каком сроке гестации она назначается. Перспективами изучения этих осложнений является более глубокое изучение маточно-плацентарного комплекса, а также целесообразности назначения химиопрофилактики в столь ранние сроки гестации, конечно, если это не повлияет на эффективность трехэтапной хи-мопрофилактики передачи вируса от матери ребенку.

ЛИТЕРАТУРА

[1] Милованов А.П. Внутриутробное развитие человека: Рук-во для врачей. - М.: МДВ, 2006. - 384 с.

[2] Покровский В.В., Ладная Н.Н., Соколова Е.В. и др. ВИЧ-инфекция // Информационный бюллетень. Федеральный научно-методический центр по профилактике и борьбе со СПИДом. - 2007. - № 29.

[3] Радзинский В.Е. Экстраэмбриональные и околоплодные структуры при нормальной и осложненной беременности. - М.: Мед. информ. Агентство, 2004. - 393 с.

INFLUENS OF VIRUS LOADING AND SPECIFIC ANTIRETROVIRAL PROPHILAXIS ON HIV-INFECTED PREGNANCY

A.N. Rymashevsky, A.V. Opruzhenkov, N.K. Opruzhenkovа, L.A. Terehina, E.A. Kovaleva

The department of Obstetrics and Gynecology № 1 Rostov state medical university Federal agency of health service and social development Nakhichevanskij Str., 29, Rostov-on-Don, Russia, 344029

Studying influence of virus loading, the beginning and the scheme of specific antiretroviral prophylaxis on expressiveness of destructive and adaptive changes in the structures of

placentary bed of the uterus during HIV-infected pregnancy. 61 HIV-infected women were surveyed during pregnancy in the age from 17 up to 41 years. It is proved, that in the micro-preparations of the placentary bed received during operation on HIV-infected women, took place the picture of local chronic deciduitis which morphologically corresponded to a long current infection during pregnancy. When the virus loading increased the quantity of inflammatory cells raised up and the occurrence of destructive changes increased too. Increased the duration of antiretroviral prophylaxis and application of HAART the area of the centers necrosis and fibrosis was enlarged. Application of the statistical analysis has allowed to find out that virus loading, duration and the scheme of application of antiviral preparations will define intensity of destructive processes in placentary bad of the uterus and realization of adaptive reactions that promotes development of placentary insufficiency during HIV-infected pregnancy.

Key words: a HIV-infected pregnancy, placental bed, virus loading, antiretroviral prophylaxis, HAART (highly active antiretroviral therapy).