Виртуальный пациент

Истинная персонализированная медицина должна базироваться на виртуальном пациенте — цифровом двойнике реального. Этот виртуальный пациент в идеале формируется и накапливается в течение всей жизни реального — он результат его взаимодействия с системой здравоохранения.

Виртуальный пациент — очень сложная задача, в мире ее еще никто не решил. Мы попытались решить ее на примере лечения артериальной гипертонии — сложного мультифакторного заболевания, для лечения которого используются разные классы лекарственных препаратов, и часто врач пробует несколько схем лечения, чтобы найти оптимальный вариант для конкретного пациента.

Перед нами стояло четыре основные задачи:

1) построить детальную цифровую модель биохимии и физиологии человека с достаточной для гипертонической болезни детализацией. Мы полагаем, что пока нереально построить виртуального пациента на все случаи жизни. Поэтому наш подход — создать набор основных блоков, а уже из них собирать модель под заданного пациента и болезнь (как из блоков конструктора «Лего»). Каждый блок может состоять из множества вложенных в него блоков. На самом нижнем уровне компоненты блоков — биохимические реакции и дифференциальные или алгебраические уравнения, описывающие изменения физиологических параметров (рисунок 1);

2) сделать персонализацию модели — такая модель содержит сотни параметров. В общей модели они берутся для некоторого усредненного человека. Если посмотреть историю болезни пациента, то из нее нельзя извлечь данные даже для 10% параметров модели. Для решения этой проблемы мы совместили два подхода.

Первый. Для многих физиологических параметров известны их зависимости от роста, веса, пола и возраста пациента. Из данных о пациенте мы можем их рассчитать. Теперь параметры модели уже ближе к реальному пациенту, но по-прежнему многие из них остаются усредненными, а некоторые у реального пациента существенно отличаются.

Чтобы выйти из этой ситуации, использовался второй подход: строилось множество виртуальных пациентов (от 2 тыс. до 10 тыс.), клинически наблюдаемые параметры у этих моделей соответствуют данным конкретного пациента, а неизвестные могут существенно различаться.

Следом проводится «лечение» созданной «популяции», то есть моделируется воздействие разных лекарственных препаратов на них (алискирена, лозартана, амлодипина, эналаприла, бисопролола и др.). Каждый виртуальный пациент реагирует на «лечение» по-своему, не для всех оно будет эффективно. Это позволяет выделить группы виртуальных пациентов со схожей реакцией на лекарственный препарат и определить, какие именно параметры определяют разделение на эти группы. Такой анализ может позволить понять, какие еще исследования нужно провести для данного пациента, чтобы отнести его к одной из групп и назначить ему эффективное лечение (рисунок 2);

3) создать для каждого лекарства две модели:

фармакокинетическую: как лекарство (и его производные) поступает, распределяется по организму и выводится из него;
фармакодинамическую: как лекарство воздействует на организм.

Основой для построения таких моделей служат данные клинических испытаний лекарств. Однако для построения модели нужен детальный молекулярно-биологический механизм действия лекарства и константы биохимических реакций, а также исходные персональные данные всех пациентов, прошедших лечение, а не усредненные по группе значения. Но поскольку такие данные недоступны, опять приходится определять параметры модели на основе «популяции» виртуальных пациентов, чтобы их усредненные параметры соответствовали исходной выборке, а результат «лечения» соответствовал данным клинических испытаний;

4) зафиксировать данные пациентов. Выше мы обсуждали, что данных о реальном пациенте недостаточно, чтобы построить его цифрового двойника.

Но есть и другие сложности.

Первая. Истории болезней пациентов ведутся в электронном виде, они недостаточно формализованы, чтобы их можно было использовать напрямую для модели. Требуется предварительная подготовка этих данных квалифицированным специалистом-медиком.

Диаграмма модели регуляции артериального давления у человека. Каждый блок содержит набор переменных и уравнений. Блоки соединены друг с другом, если у них есть общие переменные и параметры

Вторая. Идеальная и самая простая для моделирования — ситуация, когда в клинику пришел больной, которого до этого не лечили, и для него провели детальное обследование, после этого назначили лечение и через некоторое время вновь провели детальное обследование, чтобы оценить эффективность лечения. Поэтому для нашей работы мы отбирали тех пациентов, которые наиболее полно соответствовали этим требованиям.

Веб-интерфейс программного комплекса BioUML для моделирования сложных биологических систем

Практическим результатом работы стала компьютерная программа для оптимизации лечения гипертонии. Программа работает так: в нее вводятся имеющиеся данные пациента, после чего она создает множество виртуальных пациентов, для которых предсказывает наиболее вероятный эффект их лечения разными лекарствами, и предлагает дополнительные исследования, которые следует провести, чтобы сделать более точный выбор. Однако для внедрения этой программы в медицинскую практику нужно пройти еще большой путь, в частности, испытать ее на большом количестве пациентов и провести ее сертификацию.

Тем не менее предложенная технология построения виртуального пациента — широкий шаг вперед, к построению настоящего цифрового двойника реального пациента. Дальнейшее развитие этой технологии позволит прогнозировать действие и эффективность различных схем лекарственного лечения многих болезней человека, что открывает новые возможности для персонализированной медицины.

Работа поддержана грантом РФФИ 16-01-00779.

Что такое персонализированная медицина

Это новое направление в здравоохранении. Цель персонализированной медицины состоит в том, чтобы найти подходящий лекарственный препарат для конкретного больного и в некоторых случаях даже разработать схему лечения пациента в соответствии с его индивидуальными данными. Необходимость этого обусловлена тем, что традиционные, создаваемые для лечения конкретного заболевания лекарственные препараты, оказываются неэффективными для 30–60% пациентов наряду с высокой частотой возникновения побочных эффектов.

Инженер в биологии

Если сравнить самые сложные биологические модели, то они очень редко содержат более тысячи компонентов, в то время как инженерные модели, например модель современного процессора, содержат более миллиарда компонентов. Почему инженеры могут создавать такие сложные модели, а биологи нет? Основных причин три:

1) для этого нужна формализация предметной области. Все знают, как выглядят электрические схемы — есть правила и стандарт. Каждый специалист может прочитать и понять такую схему. Только в начале 2000-х подобные стандарты (SBML и SBGN) были приняты у биологов. Юрий Лазебник очень хорошо описал эту проблему в статье «Может ли биолог починить радио, или Что я понял, изучая апоптоз»;

2) нужно соответствующее специализированное программное обеспечение. Чем сложнее модели, тем сложнее и программное обеспечение, его разработка занимает сотни человеко-лет;

3) инженерные модели созданы человеком — одному человеку гораздо легче понять то, что создано другим человеком,— в них используется человеческая логика. Биологические системы созданы природой, и их логику мы не до конца понимаем.

Поэтому для построения сложных биологических моделей нужно использовать инженерный подход — что мы и сделали. Для построения биологических моделей мы разработали соответствующее программное обеспечение — программный комплекс BioUML (Biological Universal Modelling Language). На его разработку ушло более 100 человеко-лет, разработка была начата в 2002 году. Сейчас, на наш взгляд, это наиболее мощная платформа для модульного моделирования биологических систем в мире. Пользователь может установить BioUML как на своем компьютере, так и использовать его облачную веб-версию (рисунок 3). В последнем случае несколько пользователей могут одновременно работать над одной моделью подобно редактированию документов в Google.