Роль генетических факторов в этиологии аутоиммунных заболеваний щитовидной железы

РОЛЬ ГЕНЕТИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ В ЭТИОЛОГИИ АУТОИММУННЫХ

V __, V

ЗАБОЛЕВАНИЙ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ О.Д. Рымар, А.К. Микитинская, В.Н. Максимов, С.В. Мустафина

НИИ терапии СО РАМН, Новосибирск E-mail: office@iimed.ru

THE ROLE OF THE GENETIC FACTORS IN THE ETIOLOGY OF AUTOIMMUNE THYROID DISEASE

O.D. Rymar, A.K. Mikitinskaya, V.N. Maksimov, S.V. Mustafina

Institute of Internal Medicine of the Siberian Branch of the Russian Academy of Medical Sciences, Novosibirsk

Аутоиммунные заболевания щитовидной железы (АИЗ ЩЖ) - это сложные многофакторные заболевания, в основе которых лежит взаимодействие генетических факторов и триггеров окружающей среды. Данные заболевания представлены различными фенотипами, которые с высокой вероятностью могут встречаться в одной семье. Одни из первых исследований в данной области касались непосредственного изучения истории заболевания пациентов. На сегодняшний день для ряда популяций дана оценка эпидемиологических показателей и вклада генетических факторов в семейную кластеризацию, проведены широкомасштабные исследования на популяции близнецов. Одно из динамично развивающихся направлений - это поиск и оценка генетических ассоциаций. В настоящий момент описано множество генетических вариантов, причастных к развитию АИЗ ЩЖ. Гены предрасположенности, идентифицированные на сегодняшний день, могут быть разделены на три группы: гены, участвующие в обеспечении иммунологического синапса, гены регуляторных Т-клеток (Treg) и тироид-специфические гены. Один из основных генетических локусов, ассоциированных с АИЗ ЩЖ, входящих в группу генов, обеспечивающих иммунологический синапс, является локус HLA-DR, кроме того в данную группу входят гены цитотоксичес-кого Т-лимфоцит ассоциированного протеина 4 (CTLA-4), CD 40, протеина тирозин фосфотазы 22 (PTPN22). Следующая рассматриваемая группа относится к генам, регулирующим Т-клетки, представителями которой являются гены FOXP3 и CD25. Основными кандидатами на участие в формировании предрасположенности к АИЗ ЩЖ, безусловно, являются тиреоид-специфические гены, такие как ген тиреоглобулина и ген рецептора тиреот-ропного гормона. Несмотря на накопленные данные, остается до конца не ясным роль генетических факторов в формировании различных фенотипов АИЗ ЩЖ, степени тяжести течения заболевания и ответа на терапию. Ключевые слова: семейные формы аутоиммунных заболеваний щитовидной железы, гены-кандидаты.

Autoimmune thyroid diseases (AITD) are the complex multifactorial diseases, arise due to interactions between genetic and environmental triggers. AlTD cover a wide spectrum of phenotypes, that can be found in the same family with a high probability. Part of early studies investigate disease’s history of patients. At present the data coming from epidemiological and enormous twin studies demonstrating a strong genetic influence on the development of AITD is announced. One of the most developing way is the searching and estimating of genetic associations. The susceptibility genes identified so far can be divided into three groups: immunological synapse genes, regulatory T-cells genes (Treg) and thyroid-specific genes. One of the main locus is the HLA-DR gene locus, which relates to immunological synapse genes. Moreover there are cytotoxic T lymphocyte-associated protein 4 gene, CD40 gene, protein tyrosine phosphatase-22 gene relate to this group. The next is regulatory T-cells genes. Some examples of it are FOXP3 gene and CD25. The natural candidates for the genetic susceptibility to AITD are thyroid-specific genes, such as thyroglobulin and thyrotropin receptor genes. Dispite the data is accumulated - it is not absolutely clear what is the role of genetic influence to appearing of different phenotypes of AITD, disease severity, and response to therapy.

Key words: familial cases of autoimmune thyroid diseases, candidate genes.

Аутоиммунные заболевания щитовидной железы (АИЗ ЩЖ) имеют высокую распространенность, клинически значимые варианты встречаются приблизительно у 2% женщин и 0,2% мужчин, в то время как вариант носитель-

ства, определяемый по наличию антитиреоидных АТ у эутиреоидных лиц, встречаются примерно в 10 раз чаще [31]. Исходя из этого, становится понятным, что АИЗ ЩЖ затрагивают обширный спектр фенотипов. Условно па-

циентов можно разделить на лица с гиперфункцией щитовидной железы (диффузный токсический зоб), гипофункцией (хронический аутоиммунный тиреоидит с исходом в гипотиреоз) и в группу лиц с эутиреозом и но-сительством тиреоидных антител. Последний факт является необходимым условием для диагностики АИЗ ЩЖ Несмотря на значительные клинические отличия, у каждого из трех вышеупомянутых фенотипов имеется доля общих этиологических факторов. В частности, у некоторых лиц может наблюдаться прогрессия из одного функционального состояния в другое, кроме того все три фенотипа могут встречаться у членов одной семьи [13].

В течение многих лет различными исследователями сообщалось о семейных случаях АИЗ ЩЖ. В частности в 1960 г. R. Hall и J. Stanbury показали, что у 33% братьев и сестер пациентов с диффузным токсическим зобом (ДТЗ) или хроническим аутоиммунным тиреоидитом с исходом в гипотиреоз (АИТ) происходит развитие АИЗ ЩЖ. Кроме того было обнаружено, что 56% братьев и сестер пациентов с АИЗ ЩЖ являются носителями тиреоидных АТ и практически во всех случаях по крайней мере у одного из родителей лица с манифестным АИЗ ЩЖ определяются тиреоидные АТ [23, 43].

W. Wiersinga и соавт. уже в 2005 г. определил риск развития манифестной тиреоидной дисфункции у членов семьи первой степени родства пациентов с аИз ЩЖ в случае, если у первых определялись антитела к тиреопе-роксидазе (АТ-ТПО), риск оказался пропорционален титру антител. Таким образом, на основании пятилетнего проспективного исследования было установлено отношение рисков развития гипо или гипертиреоза при уровне АТ-ТПО 100-1000 ЕД/мл, 1000-10000 ЕД/мл, и более 10000 ЕД/мл составили 4,4, 14,4 и 25,7 безотносительно первоначального уровня ТТГ [51].

Семейная история АИЗ ЩЖ может быть выявлена более чем у 50% пациентов [4]. Современный взгляд на проблему семейных случаев аИз ЩЖ был изложен в исследовании M. Dittmar и соавт., где было определено 16-кратное увеличение риска развития манифестного АИЗ ЩЖ для детей пациентов с уже имеющейся тиреоидной дисфункцией аутоиммунного генеза и 15-кратное увеличение риска для братьев и сестер. В структуре заболевания было показано 32-кратное увеличение риска развития АИТ для детей и 21-кратное увеличение - для братьев и сестер. Риск развития ДТЗ был повышен в 7 раз как для детей, так и для братьев и сестер [20].

Несмотря на очевидность семейной кластеризации АИЗ ЩЖ, следует понимать, что сам по себе этот факт не обязательно означает, что заболевание генетически обусловлено. Семейная кластеризация может быть результатом случайности, воздействия внешних факторов (факторов окружающей среды), внутренних (генетических) факторов или их комбинации. Случайная семейная кластеризация может встречаться тогда, когда заболевание широко распространено, и в таком случае исследуемая патология может проявляться у многих членов одной семьи только на основании случайности. Воздействие внешних факторов, включающих курение, диету (уровень потребления йода, селена), стресс, инфекции и ряд других [9, 12], необходимо отличать от генетических при-

чин семейной кластеризации. Существуют различные методы, позволяющие определить, в каком случае семейная кластеризация заболевания - результат генетической предрасположенности или действия негенетических факторов. Один из методов основан на определении показателя As, который указывает на отношение распространенности заболевания у кровных братьев и сестер заболевшего лица в сравнении с распространенностью заболевания в генеральной популяции. As выражает увеличение риска развития заболевания у индивида при условии наличия кровного брата или сестры с заболеванием и количественно измеряет генетический вклад в развитие изучаемой патологии. Значение As более чем 5 обычно показывает значимый генетический вклад в патогенез заболевания [39]. В случае АИЗ ЩЖ As приблизительно составляет, по разным данным, от 5,9 до 12,6 [11, 12, 50], что свидетельствует о существенном генетическом влиянии на развитие АИЗ ЩЖ [43].

Но в настоящий момент наиболее значимым методом для оценки генетической предрасположенности к сложным мультифакториальным заболеваниям являются исследования на популяции близнецов. Данный метод базируется на сопоставлении конкордантности изучаемого заболевания среди монозиготных близнецов (МЗ) с конкордантностью среди дизиготных (ДЗ). МЗ близнецы имеют почти идентичные генетические структуры, в то время как ДЗ делят 50% своих генов (как братья или сестры). Поэтому, если конкордантность выше среди МЗ близнецов при сравнении с ДЗ близнецами, это означает, что заболевание имеет наследственный компонент. Любая дискордантность среди МЗ пар обычно интерпретируется как снижение пенетрантности гена или генов, либо как результат воздействия определенных негенетических событий, например, факторов внешней среды до манифестации заболевания. Однако при проведении классических исследований на популяции близнецов принимается ряд условий, в частности, подразумевается одинаковая степень воздействия факторов среды как для МЗ, так и для ДЗ близнецов, отсутствуют взаимодействия “ген -ген” и “ген - внешняя среда”. Одно из наиболее важных условий - это отсутствие различий от общего населения в отношении развития заболевания как для МЗ, так и для ДЗ близнецов. Кроме того помимо поднятой проблемы обоснованности данного метода исследования имеется сложность в сравнении различных данных, полученных этим методом, между собой [13].

Исследования на популяции близнецов в Дании показали высокую конкордантность АИЗ ЩЖ в МЗ парах при сравнении с ДЗ. Для БГ конкордантность составила 35% у МЗ пар и 3% у ДЗ пар [14]. Позднее аналогичные данные были получены на близнецовой популяции Калифорнии США [38]. Одной из наиболее значимых работ является исследование T. Brix и соавт., которые определили вклад генетического фактора при ДТЗ на уровне 79%, в то время как факторы внешней среды составляют остальные 21% [13]. Аналогичный метод исследования при АИТ показал конкордантность на уровне 55% для МЗ и 0% для ДЗ близнецов, соответственно [14]. Уровень кон-кордантности для антител к тиреоглобулину составил 59 и 23% для МЗ и ДЗ близнецов, соответственно. Уровень

конкордантности для АТ-ТПО составил 47 и 29% для МЗ и ДЗ близнецов, соответственно [37]. Таким образом, несмотря на вышеупомянутые ограничения данного метода, все исследования показывают достоверно более высокий уровень конкордантности при МЗ парах, чем при ДЗ, подтверждая тем самым наличие генетических факторов в этиологии этих фенотипов.

Но все же исследования на популяции близнецов, упомянутые выше, являются примером вспомогательных методов генетической эпидемиологии, в тиреодологии основной объем сил сосредоточен в области поиска и оценки генетических ассоциаций. В настоящий момент описано множество генетических вариантов, причастных к развитию заболеваний щитовидной железы. Гены предрасположенности к АИЗ ЩЖ, идентифицированные на сегодняшний день, могут быть разделены на три группы: гены, участвующие в обеспечении иммунологического синапса, гены регуляторных Т-клеток (Treg) и тироид-специфические гены [45].

Иммунологический синапс является границей раздела между антиген-презентирующей клеткой (АПК) и Т-клеткой, и формируется в процессе активации последней. Иммунологический синапс - это комплексное понятие, включающее антигены, связанные с молекулами HLA II класса и рецептором Т-клетки, костимуляторные молекулы и рецепторы на АПК и Т-клетки, интегрины и ряд других молекул [45]. Доказана роль ряда генов, отвечающих за восприимчивости к АИЗ ЩЖ, функция которых - участие в иммунологическом синапсе, что лишний раз подтверждает значимость нарушений антигенной презентации как механизма формирования АИЗ ЩЖ

Одним из основных генетических локусов, ассоциированных с АИЗ ЩЖ, входящих в группу генов, обеспечивающих иммунологический синапс, является локус HLA-DR [21]. Район главного комплекса гистосовместимости, кодирующий гликопротеины HLA, локализован на хромосоме 6р21, является высоко полиморфным участком и включает ряд генов. На настоящий момент представлены неоспоримые доказательства связи аллелей HLA II класса с развитием предрасположенности к АИЗ ЩЖ, особенно ДТЗ для аллеля HLA-DR3 у европиоидов [36]. Исследования семейных случаев подтвердили связь между гаплотипами DRB1*0304 - DQB1*02 - DQA1*0501 и дТз [24]. Гаплотип DQA1*0501 также принимает участие в предрасположенности к сахарному диабету 1-го типа (СД 1) [22]. Последние исследования сместили фокус на молекулярную структуру пептида связывающего кармана HLA II класса и ее ассоциацию с заболеванием. Предполагается, что определенный аллель HLA-DR дает возможность аутоантигенам попасть в пептидную связь кармана и, таким образом, осуществляется более эффективная презентация на Т-клетке [6]. Действительно, при ряде аутоиммунных заболеваний, особенно при СД 1, данная гипотеза нашла подтверждение. При СД 1 было обнаружено, что аминокислотный остаток в положении 57 DQP цепи играет ключевую роль в генетической предрасположенности к заболеванию [3]. Сходный механизм был показан при АИЗ ЩЖ. Y. Ban и соавт. определили ключевую аминокислоту, ответственную за предрасположенность к ДТЗ, - аргинин в позиции 74 цепи HLA-DRP1

(DRP-Arg74) [6]. И, напротив, наличие глутамина в позиции 74 DRP1 цепи является протективным. Эти данные были подтверждены другими независимыми исследованиями [41]. Аналогичным образом был определен аминокислотный карманный ключ HLA-DR который определяет значительный риск АИТ, это также оказалось DRp-Arg74 [36].

Следующей группе иммунорегуляторных генов также отводится существенная роль в формировании предрасположенности к АИЗ ЩЖ, основными представителями являются гены цитотоксического Т-лимфоцит ассоциированного протеина 4 (CTLA-4), CD 40, протеина тирозин фосфотазы 22 (PTPN22), и CD 25.

Ген CTLA-4 - это главный отрицательный регулятор Т-клеточной активности. Соответственно, полиморфизмы данного гена, снижающие его экспрессию и/или функцию, могут предрасполагать к аутоиммунным реакциям путем запуска чрезмерной активации Т-клеток. Впервые в работах L. DeGroot и соавт. была продемонстрирована ассоциация между CTLA-4 и ДТЗ, их исследование показало достоверную ассоциацию между микросателитом в 3' не транслируемом регионе (3' UTR) CTLA-4 [53]. В настоящий момент ген CTLA-4 считается основным геном, для которого показана связь и/или ассоциация с различными аутоиммунными состояниями, такими как ДТЗ, АИТ. а также носительство тиреоидных АТ у лиц с эутиреозом. Ассоциации установлены в различных этнических группах [1, 28, 32, 45, 52, 53]. Сам по себе полиморфизм гена CTLA-4 предрасполагает к формированию тиреоидных АТ, в свою очередь манифестное АИЗ ЩЖ развивается при взаимодействии с другими локусами. Более того, предполагается, что как G аллель (ранее сообщалось об ассоциации с АИЗ ЩЖ), так и А аллель (сообщалось как про-тективный) одно нуклеотидного полиморфизма (SNP) A/G49 гена CTLA-4 могут предрасполагать к АИЗ ЩЖ при взаимодействии с другими локусами [45]. До сих пор остается не до конца ясным, какой вариант CTLA-4 является первопричинным и каков механизм формирования предрасположенности к аутоиммунным заболеваниям. Различными исследовательскими группами активно изучалось 3 основных варианта CTLA-4: АТ-повторы микросателита в 3'UTR гена CTLA-4 [32, 53]; A/G SNp в позиции 49 в сигнальном пептиде приводящем к замене аланин - треонин (A/G49)); и A/G SNP локализованная ниже по направлению 3'UTR гена CTLA-4 (обозначенной как СТ60) [45]. Основываясь на вышеупомянутом механизме, предполагается, что тот полиморфизм, который уменьшает экспрессию/функцию CTLA-4 и, таким образом, увеличивает Т-клеточную активацию, собственно, и приводит к развитию аутоиммунитета. Y. Kouki и соавт показали ассоциацию между G алеллем A/G49 SNP и снижением ингибирования Т-клеточной пролиферации, результаты позднее были подтверждены Y. Tomer [45]. Однако, эти данные могли быть как следствием прямого эффекта экспрессии/функции A/G49 SNP гена CTLA-4, так и опосредованы другими вариантами полиморфизмов генов, но с участием A/G49 SNP. Дальнейшие исследования подтвердили последний факт [52]. Безусловно, требуются дальнейшие исследования.

Следующим иммунорегуляторным геном, принимаю-

щим участие в формировании предрасположенности к АИЗ Щж, является ген СD40. Экспрессия данной молекулы происходит на АПК, в первую очередь, на В-клетках. CD40 играет фундаментальную роль в В-клеточной активации и секреции АТ. Было установлено определяющее значение данного гена для формирования восприимчивости к ДТЗ. Дальнейшие исследования продемонстрировали первостепенное участие С/Т SNP, СС генотип был ассоциирован с ДТЗ [33, 44]. Однако F. Houston и соавт. не обнаружили данной ассоциации, возможно, из-за этнических отличий между популяциями [27]. Однако результаты мета-анализа говорят в пользу участия данного гена в формировании АИЗ Щж [33]. Кроме того, было показано, что ассоциация СС генотипа была сильнее у подмножества пациентов с ДТЗ, которые имели высокий титр тиреоидных АТ [30]. Основываясь на вышеописанном механизме функционирования, предполагается, что СС генотип может изменять трансляцию и экспрессию, но, несмотря на это, Y. Tomer и другие авторы показали, что С-аллель полиморфизма увеличивает трансляцию транс-криптов CD40 мРнК на 20-30% в сравнении с Т-аллелем [29]. С момента начала экспрессии, обусловленной С-ал-лелем, CD40 на В-клетках и/или на тиреоцитах начинает формироваться предрасположенность к заболеванию. Таким образом, увеличение экспрессии CD40 на В-клет-ках может приводить к усилению продукции анти-рТТГ стимулирующих АТ, в то время как увеличение экспрессии CD40 на тиреоцитах может быть триггером аутоиммунного ответа щитовидной железы на присутствие Т-клеток. При этом данные механизмы не являются взаимоисключающими [45]. В связи с тем, что СD40 является основной костимуляторной молекулой АПК и В-клетки, можно предположить вероятную роль CD40 в генетической предрасположенности к другим АИЗ. В частности, последние исследования показали, что CD40 ассоциирована и\или связана с высоким уровнем продукции IgE при бронхиальной астме, ревматоидном артрите, системной красной волчанке и рассеянном склерозе [29, 34].

Лимфоцитарная тирозин фосфотаза, кодирующаяся соответствующим геном (PTPN-22), является отрицательным регулятором Т-клеточной активации. Ген PTPN-22 ассоциирован как с АИЗ ЩЖ, включая ДТЗ [48] и АИТ [2, 18], так и с другими АИЗ [10]. Ключевой SNP - это замена триптофан - аргенин в позиции 620. Данный вариант ассоциирован с изменением функции гена, что приводит к формированию предрасположенности к заболеванию. Предполагается, что супрессия Т-клеточной активации приводит к активации в отношении аутоантигенов, что позволяет Т-клеткам уклониться от классического механизма толерантности, но это гипотеза требует экспериментального подтверждения [45].

Следующая рассматриваемая группа относится к генам, регулирующим Т-клетки (Treg). Основная их функция - это регуляция Т-клеточной активации, формирование периферической толерантности к собственным антигенам. В исследовании на мышах было показано, что истощение Treg увеличивало их восприимчивость к экспериментальному ДТЗ. S. McLachlan и соавт. продемонстрировали, что истощение пула Treg у мышей индуцирует переключение с экспериментального ДТЗ на АИТ-подоб-

ное заболевание [35]. В настоящий момент идентифицированы различные подтипы Treg клеток. Один из подтипов - натуральные Treg-клетки характеризуются постоянной экспрессией CD25, CTLA-4 и рецептора глюкокор-тикоид-индуцированного ФНО. Кроме того, формирование Treg регулируется геном FOXP3. Для обоих генов FOXP3 и CD25 была показана ассоциация с АИЗ ЩЖ.

Ген FOXP3 - ключевое звено дифференцировки Т-кле-ток в натуральные Treg клетки. Показано, что нокаут FOXP3 у мышей приводит к развитию фатальных лимфопролиферативных заболеваний [15]. По мнению Y. Tomer и соавт., FOXP3 является высоко перспективным геном-кандидатом при АИЗ ЩЖ. Y. Ban и соавт. была продемонстрирована ассоциация микросателитов внутри гена FOXP3 с АИЗ ЩЖ в кавказоидной популяции, но не среди жителей Японии, что, возможно, является этническим отличием в предрасположенности к данным заболеваниям [8, 47].

Натуральные Treg клетки характеризуются постоянной высокой экспрессией альфа цепей рецептора ИЛ-2 (CD25). Последние исследования обнаружили ассоциацию между геном CD25 геном и СД 1 [49], как и при ДТЗ [11]. Однако механизм формирования такой предрасположенность не ясен, при этом не установлена корреляция уровня экспрессии СD 25 на Treg клетках с супрессивной активностью последних [42].

Основными кандидатами на участие в формировании предрасположенности к АИЗ ЩЖ, безусловно, являются такие тиреоид-специфические гены, как ген тиреоглобу-лина (ТГ) и ген рецептора тиреотропного гормона (рТТГ). ТГ - одна из главных мишеней иммунного ответа при АИЗ ЩЖ. Участие данного гена было подтверждено различными исследованиями на многих этнических группах [17, 46]. Сиквенирование гена ТГ позволило определить три аминокислотных варианта, ассоциированных с АИЗ ЩЖ: A734S, V1027M, и W1999R [7]. Исходя из механизма действия, можно предположить, что варианты ТГ могут предрасполагать к заболеванию путем изменения деградации последнего на эндосомах. S. Hodge и соавт. была показана генетическая связь между HLA-DRP-Arg74 и вариантом ТГ W1999R, результатом стало высокое отношение шансов при ДТЗ [26].

В патогенезе дТз определяющая роль принадлежит стимулирующим АТ к рТТГ. Не удивительно, что рТТГ был первым геном (после HLA), изученным на предмет выявления ассоциации с ДТЗ. Ранние исследования определяли три не синонимичных SNP в гене рТТГ, ассоциированных с данным заболеванием: D36H, P52T и D727E, однако полученные данные были крайне противоречивыми [5, 16, 19]. Лишь исследователи из Японии достоверно сообщили об ассоциации рТТГ и ДТЗ на популяции жителей этой страны [40]. Позднее был обнаружен не кодирующий SNP в интроне рТТГ, и для него была показана ассоциации при ДТЗ [25]. Наиболее согласующиеся данные при этом были получены с SNP интрона 1 на европеоидной популяции [54]. Исходя из механизма действия, интрон 1 SNP в рТТГ может изменять сплайсинг. Действительно, установлено существование различных вариантов сплайсинга рТТГ [45].

АИЗ ЩЖ - это сложные многофакторные заболева-

ния причиной которых является взаимодействие генетических факторов и триггеров окружающей среды, результатом которого становится ускользание от механизма собственной иммунологической толерантности, что в конечном счете и приводит к наступлению заболевания. Налицо существенный прогресс в области картирования генов предрасположенности к АИЗ ЩЖ и понимания механизмов развития риска заболевания. Однако остаются до конца не ясными условия формирования различных фенотипов АИЗ ЩЖ, генетические факторы, обуславливающие тяжесть течения заболевания и ответ на терапию. Понимание данных механизмов могло бы позволить перейти на качественно новый уровень лечения данной группы пациентов.

Литература

1. Никитин Ю.П., Рымар О.Д., Максимов В.Н. и др. Полиморфизм A49G гена цитотокического Т лимфоцит связанного иммуноглобулина 4 (CTLA4), связь с аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы в популяции Новосибирска // Клин. экспер. тиреоидол. - 2008. - № 4. - С. 41.

2. Никитин Ю.П., Рымар О.Д., Максимов В.Н. и др. Связь полиморфизма C1858T гена PTPN22 с аутоиммунным тиреои-дитом с исходом в гипотиреоз в популяции Новосибирска // Клин. экспер. тиреоидол. - 2009. - № 1. - С. 47.

3. Aitman T.J., Todd J.A., Molecular genetics of diabetes mellitus // Baillieres Clin. Endocrinol. Metab. - 1995. - Vol. 9. - P 631-656.

4. Allahabadia A., Gough S. The different approaches to the genetic analysis of autoimmune thyroid disease // J. Endocrinol. - 1999.

- Vol. 163. - P. 7-13.

5. Allahabadia A., Heward J., Mijovic C. et al. Lack of association between polymorphism of the thyrotropin receptor gene and Graves’ disease in United Kingdom and Hong Kong Chinese patients: case control and family-based studies // Thyroid. -1998. - Vol. 8. - P. 777-780

6. Ban Y., Davies T., Greenberg D. et al. Arginine at position 74 of the HLA-DRb1 chain is associated with Graves’ disease // Genes Immun. - 2004. - Vol. 5. - P. 203-208.

7. Ban Y., Greenberg D., Concepcion E. et al. Amino acid substitutions in the thyroglobulin gene are associated with susceptibility to human and murine autoimmune thyroid disease // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2003. - Vol. 100. - P. 1511915124.

8. Ban Y., Tozaki T., Tobe T. et al. The regulatory T cell gene FOXP3 and genetic susceptibility to thyroid autoimmunity: an association analysis in Caucasian and Japanese cohorts // J. Autoimmun. - 2007. - Vol. 28. - P. 201-207.

9. Bartalena L., Tanda M., Piantanida E. et al. Environment and thyroid autoimmunity // The thyroid and autoimmunity : Merck European Thyroid Symposium Noordwijk. - 2006. - P. 54-59.

10. Begovich A., Carlton V., Honigberg L. et al. A missense singlenucleotide polymorphism in a gene encoding a protein tyrosine phosphatase (PTPN22) is associated with rheumatoid arthritis // Am. J. Hum. Genet. - 2004. - Vol. 75. - P. 330-337.

11. Brand O., Lowe C., Heward J. et al. Association of the interleukin-2 receptor alpha (IL-2Ralpha)/CD25 gene region with Graves’ disease using a multilocus test and tag SNPs // Clin. Endocrinol. (Oxf.). - 2007. - Vol. 66. - P. 508-512.

12. Brent G. Environmental exposures and autoimmune thyroid disease // Thyroid. - 2010. - Vol. 20. - P. 755-761.

13. Brix T., Hansen P., Hegedus L. Twin studies in thyroid autoimmunuty // The thyroid and autoimmunity : Merck European Thyroid Symposium Noordwijk. - 2006. - P. 46-52.

14. Brix T., Christensen K., Holm N. et al. A population-based study

of Graves’ diseases in Danish twins // Clin. Endocrinol. (Oxf.).

- 1998. - Vol. 48. - P. 397-400.

15. Brunkow M., Jeffery E., Hjerrild K. et al. Disruption of a new forkhead/winged-helix protein, scurfin, results in the fatal lymphoproliferative disorder of the scurfy mouse // Nat. Genet.

- 2001. - Vol. 27. - P. 68-73.

16. Chistyakov D., Savost’anov K., Turakulov R. et al. Complex association analysis of Graves disease using a set of polymorphic markers // Mol. Genet. Metab. - 2000. - Vol. 70. - P. 214-218.

17. Collins J., Heward J., Carr-Smith J. et al. Association of a rare thyroglobulin gene microsatellite variant with autoimmune thyroid disease // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2003. - Vol. 88.

- P. 5039-5042.

18. Criswell L., Pfeiffer K., Lum R. Analysis of families in the multiple autoimmune disease genetics consortium (MADGC) collection: the PTPN22 620W allele associates with multiple autoimmune phenotypes // Am. J. Hum. Genet. - 2005. - Vol. 76. - P. 561571.

19. Cuddihy R., Dutton C., Bahn R. A polymorphism in the extracellular domain of the thyrotropin receptor is highly associated with autoimmune thyroid disease in females // Thyroid. - 1995. - Vol. 5. - P. 89-95.

20. Dittmar M., Libich C., Brenzel T. et al. Increased familial clustering of autoimmune thyroid diseases // Horm. Metab. Res. - 2011. -Vol. 43. - P. 200-204.

21. Dustin M. T-cell activation through immunological synapses and kinapses // Immunol. Rev. - 2008. - Vol. 221. - P. 77-89.

22. Golden B., Levin L., Ban Y. et al. Genetic analysis of families with autoimmune diabetes and thyroiditis: evidence for common and unique genes // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2005.

- Vol. 90. - P. 4904-4911.

23. Hall R., Stanbury J. Familial studies of autoimmune thyroiditis // Clin. Exp. Immunol. - 1967. - Vol. 2. - P. 719-725.

24. Heward J., Allahabadia A., Daykin J. et al. Linkage disequilibrium between the HLA class II region of the MHC and Graves’ disease: replication using a population case control and family-based study // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1998. - Vol. 83. - P. 33943397.

25. Hiratani H., Bowden D., Ikegami S. et al. Multiple SNPs in intron 7 of thyrotropin receptor are associated with Graves’ disease // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2005. - Vol. 90. - P. 2898-2903.

26. Hodge S., Ban Y, Strug L. et al. Possible interaction between HLA-DRbeta1 and thyroglobulin variants in Graves’ disease // Thyroid. - 2006. - Vol. 16. - P. 351-355.

27. Houston F., Wilson V., Jennings C. et al. Role of the CD40 locus in Graves’ disease // Thyroid. - 2004. - Vol. 14. - P. 506-509.

28. Hsiao J., Hsieh M., Tien K. et al. Association between a C/T polymorphism in exon 33 of the thyroglobulin gene is associated with relapse of Graves’ hyperthyroidism after antithyroid withdrawal in Taiwanese // J. Clin. Endocrinol. Met.

- 2007. - Vol. 92. - P. 3197-3201.

29. Jacobson E., Concepcion E., Oashi T. A Graves’ disease-associated Kozak sequence single-nucleotide polymorphism enhances the efficiency of CD40 gene translation: a case for translational pathophysiology // Endocrinology. - 2005. - Vol. 146. -P. 2684-2691.

30. Jacobson E., Huber A., Akeno N. et al. A CD40 Kozak sequence polymorphism and susceptibility to antibody-mediated autoimmune conditions: the role of CD40 tissue-specific expression // Genes Immun. - 2007. - Vol. 8. - P. 205-214.

31. Knudsen N., Jorgensen T., Rasmussen S. et al. The prevalence of thyroid disfunction in a population with a borderline iodine deficiency // Clin. Endocrinol. - 1999. - Vol. 51. - P. 361-367.

32. Kotsa K., Watson P., Weetman A. A CTLA-4 gene polymorphism is associated with both Graves’ disease autoimmune hypothyroidism // Clin. Endocrinol. - 1997. - Vol. 46. - P. 551554.

33. Kurylowicz A., Kula D., Ploski R. et al. Association of CD40 gene polymorphism (C-1T) with susceptibility and phenotype of Graves’ disease // Thyroid. - 2005. - Vol. 15. - P. 1119-1124.

34. Linden M., Feitsma A., le Cessie S. et al. Association of a singlenucleotide polymorphism in CD40 with the rate of joint destruction in rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum. - 2009.

- Vol. 60. - P. 2242-2247.

35. McLachlan S., Nagayama Y., Pichurin P. et al. The link between Graves’ disease and Hashimoto’s thyroiditis: a role for regulatory T cells // Endocrinology. - 2007. - Vol. 148. - P. 5724-5733.

36. Menconi F., Monti M., Greenberg D. et al. Molecular amino acid signatures in the MHC class II peptide-binding pocket predispose to autoimmune thyroiditis in humans and in mice // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. - 2008. - Vol. 105. - P. 1403414039.

37. Phillips D., Osmond C., Baird J. et al. Is birthweight associated with thyroid autoimmunity? A study in twins // Thyroid. - 2002.

- Vol. 12. - P. 377-380.

38. Ringold D., Nicoloff J., Kesler M. et al. Further evidence for a strong genetic influence on the development of autoimmune thyroid disease: the California twin study // Thyroid. - 2002. -Vol. 12. - P. 647-653.

39. Risch N. Linkage strategies for genetically complex traits. II. The power of affected relative pairs // Am. J. Hum. Genet. - 1990. -Vol. 46. - P. 229-241.

40. Sale M., Akamizu T., Howard T. et al. Association of autoimmune thyroid disease with a microsatellite marker for the thyrotropin receptor gene and CTLA-4 in a Japanese population // Proc. Assoc. Am. Physicians. - 1997. - Vol. 109. - P. 453-461.

41. Simmonds M., Howson J., Heward J. et al. Regression mapping of association between the human leukocyte antigen region and Graves disease // Am. J. Hum. Genet. - 2005. - Vol. 76. -P. 157-163.

42. Takahashi T., Kuniyasu Y., Toda M. et al. Immunologic selftolerance maintained by CD25+CD4+ naturally anergic and suppressive T cells: induction of autoimmune disease by breaking their anergic/suppressive state // Int. Immunol. - 1998.

- Vol. 10. - P. 1969-1980.

43. Tomer Y., Davies T. Searching for the autoimmune thyroid disease susceptibility genes: from gene mapping to gene function // Endocr. Rev. - 2003. - Vol. 24. - P. 694-717.

44. Tomer Y., Barbesino G., Greenberg D. et al. A new Graves disease-susceptibility locus maps to chromosome 20q11.2 // Am. J. Hum. Genet. - 1998. - Vol. 63. - P. 1749-1756.

45. Tomer Y. Genetic susceptibility to autoimmune thyroid disease: past, present, and future // Thyroid. - 2010. - Vol. 20. - P. 715725.

46. Tomer Y., Greenberg D. The thyroglobulin gene as the first thyroid-specific susceptibility gene for autoimmune thyroid disease // Trends Mol. Med. - 2004. - Vol. 10. - P. 306-308.

47. Tomer Y., Menconi F., Davies T. et al. Dissecting genetic heterogeneity in autoimmune thyroid diseases by subset analysis // J. Autoimmun. - 2007. - Vol. 29. - P. 69-77.

48. Velaga M., Wilson V., Jennings C. et al. The codon 620 tryptophan allele of the lymphoid tyrosine phosphatase (LYP) gene is a major determinant of Graves’ disease // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2004. - Vol. 89. - P. 5862-5865.

49. Vella A., Cooper J., Lowe C. et al. Localization of a type 1 diabetes locus in the IL2RA/CD25 region by use of tag single-nucleotide polymorphisms // Am. J. Hum. Genet. - 2005. - Vol. 76. -P. 773-779.

50. Villanueva R., Greenberg D., Davies T. et al. Sibling recurrence risk in autoimmune thyroid disease // Thyroid. - 2003. -Vol. 13. - P. 761-764.

51. Wiersinga W., Striender T., Tijssen J. et al. Five-year follow-up of the Amsterdam AITD cohort: risk estimates to develop overt autoimmune thyroid disease // International Thyroid Congress, Buenos Aires. - 2005.

52. Xu Y., Graves P., Tomer Y. et al. CTLA-4 and autoimmune thyroid disease: lack of influence of the A49G signal peptide polymorphism on functional recombinant human CTLA-4 // Cell. Immunol. - 2002. - Vol. 215. - P. 133-140.

53. Yanagawa T., Hidaka Y., DeGroot L. et al. CTLA-4 gene polymorphism associated with Graves’ disease in a Caucasian population // J. Clin. Endocrinol. Met. - 1995. - Vol. 80. -P. 41-45.

54. Yin X., Latif R., Bahn R. et al. Influence of the TSH receptor gene on susceptibility to Graves’ disease and Graves’ ophthalmopathy // Thyroid. - 2008. - Vol. 18. - P. 1201-1206.

55. Zamani M., Spaepen M., Bex M. et al. Primary role of the HLA class II DRB1*0301 allele in Graves disease // Am. J. Med. Genet.

- 2000. - Vol. 95. - P. 432-437.

Поступила 20.09.2011