Модифицируемые факторы риска остеопороза на фоне терапии ритуксимабом у больных ревматоидным артритом

Статья поступила в редакцию 26.03.2014 г.

МОДИФИЦИРУЕМЫЕ ФАКТОРЫ РИСКА ОСТЕОПОРОЗА НА ФОНЕ ТЕРАПИИ РИТУКСИМАБОМ У БОЛЬНЫХ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ

MODIFIABLE RISK FACTORS OF OSTEOPOROSIS ON BACKGROUND OF RITUXIMAB THERAPY IN PATIENTS WITH RHEUMATOID ARTHRITIS

Раскина Т.А. Королева М.В.

ГБОУ ВПО «Кемеровская государственная медицинская академия» Минздрава России,

г. Кемерово, Россия

Цель - оценить влияние терапии ритуксимабом на модифицируемые факторы риска остеопороза у больных ревматоидным артритом. Материалы и методы. Под наблюдением находились 56 пациентов с достоверным диагнозом ревматоидный артрит. Все больные были разделены на две группы в зависимости от уровня минеральной плотности костной ткани: группа 1 - больные с остеопенией (п = 34) и группа 2 - пациенты с остеопоро-зом (п = 22). Для оценки факторов риска использовалась тематическая карта больного ревматоидным артритом, разработанная НИИ ревматологии РАМН по программе «Остеопороз при ревматоидном артрите: диагностика, факторы риска, переломы, лечение». Минеральную плотность костной ткани определяли методом двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии. Факторы риска остеопороза и минеральная плотность костной ткани оценивались в динамике на фоне терапии ритуксимабом.

Результаты. На фоне лечения ритуксимабом положительная динамика отмечена в обеих группах больных по двум факторам риска. Так, у 6 больных (27,3 %) с остеопорозом имело место статистически значимое увеличение минеральной плотности костной ткани и Т-критерия и повышение уровня физической активности у 7 пациентов (31,8 %). В группе больных с остеопенией уменьшилось количество пациентов с низкой массой тела - 1 человек (2,9 %) и с низким уровнем физической активности - 2 пациента (5,9 %). Остеопоретические переломы, произошедшие при минимальной травме, зарегистрированы у 3 пациентов с остеопорозом (13,6 %). Выводы. Терапия ритуксимабом у больных ревматоидным артритом положительно влияет на показатель минеральной плотности костной ткани и уровень физической активности пациентов.

Ключевые слова: ревматоидный артрит; остеопороз; ритуксимаб; факторы риска; минеральная плотность костной ткани.

Raskina T.A. Koroleva M.V.

Kemerovo State Medical Academy,

Kemerovo, Russia

Objective - to assess the influence of rituximab therapy on modifiable risk factors (RF) of osteoporosis in patients with rheumatoid arthritis (RA). Materials and methods. We observed 56 patients with documented diagnosis of RA. All patients were divided into two groups according to the level of bone mineral density (BMD): group 1 - patients with osteopenia (n = 34), and group 2 - patients with osteoporosis (n = 22). To assess the risk factors the thematic case of RA patients was used developed by Rheumatology Research Institute of Russian Academy of Medical Sciences with the program «Osteoporosis in rheumatoid arthritis: diagnosis, risk factors, fractures, treatment». BMD was measured with dual-energy x-ray absorptiometry. Osteoporosis risk factors and BMD were assessed in therapy with rituximab over the time.

Results. During treatment with rituximab positive trend was observed in both groups of patients related to two risk factors. Thus, 6 patients (27,3 %) with osteoporosis had a statistically significant increase in BMD and T-criterion, and levels of physical activity increased in 7 patients (31,8 %). In the group of patients with osteopenia the number of patients with low body weight decreased (1 patient, 2,9 %), and low levels of physical activity reduced (2 patients, 5,9 %). Osteoporotic fractures occurring with minimal trauma were registered in 3 patients with osteoporosis (13,6 %).

Conclusion. In patients with rheumatoid arthritis the therapy with ritux-imab has positive influence on bone mineral density and level of physical activity.

Key words: rheumatoid arthritis; osteoporosis; rituximab; risk factors; bone mineral density.

Ревматоидный артрит (РА) относится к заболеваниям высокой медико-социальной значимости, обусловленной как значительной его распространенностью, так и прогрессирующим характером течения, приводящим к ранней инвалидизации больных трудоспособного возраста [1]. РА занимает ведущее место в спектре терапевтической патологии, ассоциирующейся с вторичным остеопоро-зом (ОП), клиническое значение которого определяется высоким

риском переломов костей скелета [2-4].

Околосуставной ОП является одним из наиболее ранних признаков и диагностических критериев РА [5], который обнаруживается уже на 6-й неделе заболевания [6]. Диффузный ОП присоединяется на более поздних этапах развития болезни на фоне хронического воспаления, снижения физической активности пациентов и характеризуется преимущественным снижением минеральной плотности костной

ткани (МПК) в шейке бедренной кости и в поясничном отделе позвоночника [7].

Генерализованная потеря МПК при РА обусловлена многими причинами, которые условно можно разделить на две группы: традиционные, не зависящие от основного заболевания, и факторы, непосредственно связанные с РА. К традиционным факторам риска (ФР) ОП относят женский пол, возраст, низкий индекс массы тела, низкую МПК, семейный анамнез ОП, низ-

^ 48

ПОЛИТРАВМА

кую физическую активность, курение, злоупотребление алкоголем, дефицит витамина D, недостаточное потребление кальция, гипогона-дизм, раннюю менопаузу, длительную иммобилизацию. К факторам, ассоциированным с РА, относят активацию клеточного звена иммунитета и повышенную продукцию провоспалительных цитокинов, высокую активность РА и функциональную недостаточность суставов, гормональные нарушения, снижение клиренса креатинина, скорости клубочковой фильтрации, повышение концентрации гомоцистеина в плазме крови, осложнения терапии глюкокортикоидами и цитостатика-ми. Абсолютный и относительный вклад каждого из этих факторов в развитие ОП у больных РА точно не установлен [8].

Прогресс в лечении РА связан с двумя обстоятельствами. Во-первых, с расширением возможностей ранней диагностики РА, позволяющей проводить активную, тщательно контролируемую терапию базисными противовоспалительными препаратами, в первую очередь метотрексатом, начиная с дебюта заболевания. Во-вторых, с разработкой нового класса противовоспалительных средств — генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) [9]. Одним из представителей ГИБП является анти-В-клеточный препарат — ритуксимаб, представляющий собой химерные высокоаффинные моноклональные антитела к мембранному CD20 — антигену В-клеток.

Цель настоящего исследования — оценить влияние терапии ритук-симабом на модифицируемые ФР ОП у больных РА.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Под наблюдением находились 56 пациентов с достоверным диагнозом РА по критериям Американской коллегии ревматологов (1987 г.), из них 14 мужчин (25 %) и 42 женщины (75 %). Средний возраст больных — 50,61 ± 1,65 лет, длительность РА — 11,81 ± 1,04 лет. Исследование соответствовало требованиям Хельсинкской декларации Всемирной ассоциации «Этические принципы проведения научных медицинских ис-

следований с участием человека» с поправками 2000 г. и «Правилами клинической практики в Российской Федерации», утвержденными Приказом Минздрава РФ № 266 от 19.06.2003 г. Исследование проводилось с одобрения локального этического комитета ГБОУ ВПО КемГМА Минздрава России. Все больные дали письменное информированное согласие на участие в исследовании.

Клиническая характеристика больных представлена в таблице 1.

Пациенты получали комбинированную терапию метотрексатом (средняя доза 13,3 ± 0,26 мг/нед) и ритуксимабом (1000 мг внутривенно капельно дважды с интервалом 14 дней, среднее количество курсов - 3,5 ± 0,12). ФР ОП и МПК оценивались в динамике на фоне терапии ритуксимабом.

Все больные были разделены на две группы в зависимости от уровня МПК: группа 1 — больные с остео-

пенией (п = 34), группа 2 — пациенты с ОП (п = 22). Для оценки ФР использовалась тематическая карта больного РА, разработанная НИИ ревматологии РАМН по программе «Остеопороз при ревматоидном артрите: диагностика, факторы риска, переломы, лечение».

Индекс массы тела (ИМТ) рассчитывался как масса тела в килограммах, деленная на рост в квадрате (кг/м2). Низким считался ИМТ < 20 кг/м2.

МПК определяли методом двух-энергетической рентгеновской абсорбциометрии с помощью стационарного двухэнергетического рентгеновского костного денситометра Ехсее11 ХИ-46 в граммах на квадратный сантиметр (г/см2) и по Т-критерию. Т-критерий выражали в величинах стандартных отклонений (SD) от нормативных показателей пиковой костной массы здоровых людей. Результат денситоме-трии учитывался по наименьшему

Таблица 1

Клиническая характеристика больных РА

Table 1

Clinical characteristics of patients with RA

Показатель

n %

Пол (gender):

Женщины (female) 42 75

Мужчины (male) 14 25

Возраст (age):

менее 50 лет (< 50 years) 20 35,7

более 50 лет (> 50 years) 36 64,3

Длительность заболевания (disease duration):

менее 5 лет (< 5 years) 4 7,1

более 5 лет (> 5 years) 52 92,8

Иммунологическая характеристика (immunologic characteristics):

серопозитивный (seropositive) 47 83,9

серонегативный (seronegative) 9 16,1

Активность по DAS28 (activity with DAS28):

низкая (low) (DAS28 < 3,2) 7 12,5

средняя (mean) (DAS28 3,2-5,1) 18 32,1

высокая (high) (DAS28 > 5,1) 31 55,4

Рентгенологическая стадия (X-ray stage):

I 2 3,6

II 22 39,3

III 23 41,1

IV 9 16,1

Функциональный класс (functional class):

1 5 8,9

2 45 80,4

3 6 10,7

4 0 0

№ 2 [июнь] 2014

49

значению Т-критерия в определенных точках. Показатель МПК оценивали в шейке бедренной кости.

Суточное потребление кальция с пищей рассчитывалось по формуле: кальций молочных продуктов (мг) + 350 мг.

Низкая физическая активность оценивалась как ходьба менее 30 мин в день при отсутствии других физических занятий.

Статистический анализ проводили при помощи пакета программ Statistica 6.1 для Windows (StatSoft, лицензионное соглашение BXXR006B092218FAN11). По каждому признаку в сравниваемых группах определяли среднюю арифметическую величину (М) и ошибку средней (m). Материалы исследования не соответствовали нормальному распределению, поэтому использовались непараметрические критерии оценки статистической значимости результатов. Достоверность межгрупповых различий средних величин оценивали при помощи непараметрического критерия Манна-Уитни для двух независимых выборок. Критерий Вилкоксона использовался для сопоставления показателей, измеренных в двух разных условиях на одной и той же выборке испытуемых. Для всех видов анализа различия считали достоверными при р < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Установлено, что на фоне лечения ритуксимабом имело место статистически значимое увеличение

МПК у больных с ОП. Так, МПК шейки бедра исходно составила 0,6869 ± 0,02 г/см2, Т-критерий -2,9 ± 0,14 SD, в динамике на фоне лечения уровень МПК увеличился до 0,733 ± 0,02 г/см2, Т-крите-рий -2,35 ± 0,14 г/см2 (р = 0,02 и р = 0,018 соответственно). Статистически значимых различий по уровню МПК в группе больных с остеопенией на фоне терапии ри-туксимабом не получено (табл. 2).

Исходно пациенты с остеопенией имели следующую частоту ФР ОП: 11 человек (32,4 %) - два ФР, 18 человек (52,9 %) - три ФР, 4 человека (11,8 %) - четыре ФР, 1 человек (2,9 %) — шесть ФР, и в среднем на одного больного -2,9 ФР. В группе пациентов с ОП у 1 больного (4,5 %) выявлены два ФР, у 10 больных (45,5 %) выявлены по три ФР, 5 человек (22,7 %) имели четыре ФР, 3 пациента (13,6 %) - пять ФР, 2 человека (9,1 %) — шесть ФР, 1 больной (4,5 %) - семь ФР, и в среднем на одного больного — 3,9 ФР.

ФР ОП в группе больных с остео-пенией распределились следующим образом: недостаточное потребление кальция с пищей — 17 человек (50 %), низкая физическая активность — 12 (35,3 %), склонность к падениям — 6 (17,6 %), курение — 3 человека (8,8 %), низкая масса тела — 3 (8,8 %). В группе больных с ОП низкая физическая активность отмечена у 21 человека (95,5 %), недостаточное потребление кальция с пищей — 20 человек (90,9 %), курение — 8 (36,4 %),

склонность к падениям — 8 человек (36,4 %), возраст старше 65 лет — 3 (13,6 %).

Исходно статистически значимые различия между группами получены для следующих ФР ОП: курение (3 пациента с остеопенией и 8 больных с ОП, p = 0,0002), низкая физическая активность (12 и 21 пациентов, p < 0,0001), недостаточное потребление кальция с пищей (17 и 20 пациентов, p = 0,003) (табл. 3).

Установлено, что у пациентов с остеопенией суточное потребление кальция с пищей составило 828,7 ± 49,6 мг, что статистически значимо больше, чем у пациентов с ОП — 507,5 ± 49,9 мг (р < 0,0001). Большинство пациентов с остеопенией (66,7 %) употребляли молочные продукты более 5 раз в неделю, предпочтение отдавалось твердым сырам и творогу (55,6 %). Пациенты с ОП либо не употребляли молочные продукты (41,6 %), либо употребляли их менее 3 раз в неделю (58,3 %).

На фоне терапии ритуксимабом у больных с остеопенией отмечено уменьшение количества пациентов с низкой массой тела — 1 человек (2,9 %), с низким уровнем физической активности — 2 пациента (5,9 %) и с низким потреблением кальция с пищей — 3 человека (8,8 %), у больных с ОП уровень физической активности за период лечения увеличился у 5 пациентов (22,7 %), потребление кальция с пищей увеличилось у 3 больных (13,6 %).

Таблица 2 Влияние терапии ритуксимабом на денситометрические показатели шейки бедра у больных РА

Группа 1 Group 1

МПК

Исходно (А) Initially (A) 0,8371 ± 0,02 -1,47 ± 0,13 0,6869 ± 0,02 -2,9 ± 0,14

На фоне лечения (Б) During treatment (B) 0,9216 ± 0,03 -1,02 ± 0,18 0,733 ± 0,02 -2,35 ± 0,14

р (А vs Б) p (A vs B) 0 0,0005 0,02 0,018

-^^--

I   ^

ПОЛИТРАВМА

Таблица 3

Динамика ФР ОП у больных РА на фоне лечения ритуксимабом

Table 3

Dynamics of risk factors of osteoporosis in patients with rheumatoid arthritis during treatment with rituximab

Факторы риска Risk factors Исходно Initially р

Группа 1 Group 1 Группа 2 Group 2 Группа 1 Group 1 Группа 2 Group 2

n = 34 % n = 22 % n = 34 % n = 22 %

Переломы в анамнезе Fractures in case history 0 0 1 4,5 0,22 0 0 4 18,2 0,013

Возраст старше 65 лет Age > 65 0 0 3 13,6 0,03 0 0 3 13,6 0,03

Низкая МПК Low BMD 34 100 22 100 1 34 100 22 100 1

Низкая масса тела Low body weight 3 8,8 2 9,1 0,73 2 5,9 2 9,1 0,012

Курение Smoking 3 8,8 8 36,4 0,0002 3 8,8 8 36,4 0,0002

Низкое потребление кальция Low calcium consumption 17 50 20 90,9 0,0003 14 41,2 17 77,3 0,01

Злоупотребление алкоголем Alcohol abuse 1 4,5 1 4,5 1 1 4,5 1 4,5 1

Низкая физическая активность Low physical activity 12 35,3 21 95,5 0 10 29,4 16 72,7 0,025

Склонность к падениям Tendency to falling 6 17,6 8 36,4 0,12 6 17,6 8 36,4 0,12

Остеопоретические переломы, произошедшие при минимальной травме, как наиболее значимый фактор риска ОП зарегистрированы на фоне лечения у 3 пациентов с ОП (13,6 %). Вероятно, это обусловлено более низкими исходными показателями МПК и большим количеством ФР, приходящихся на одного пациента с ОП.

ОБСУЖДЕНИЕ

Снижение МПК отмечено у всех пациентов с РА, что согласуется с многочисленными клиническими данными о негативном влиянии РА на системное ремоделирование костной ткани [10].

В настоящем исследовании показано, что терапия ритуксимабом ассоциируется с положительной динамикой показателя МПК шейки бедра у больных РА с ОП. В исследованиях REFLEX и IMAGE продемонстрирована способность комбинированной терапии ритук-симабом и метотрексатом замедлять прогрессирование суставной деструкции при РА [11, 12]. По данным M.J. Boumans et al., ри-туксимаб оказывает подавляющее

влияние на активность остеокластов и, как следствие, снижает костную резорбцию [13]. Однако исследования, оценивающие влияние ритуксимаба на системное ремоделирование костной ткани, единичны.

Абсолютный и относительный вклад каждого из ФР в развитие ОП у больных РА точно не установлен. Например, следствием высокой активности заболевания могут быть одновременно похудание, малоподвижный образ жизни, дефицит половых гормонов и витамина D, повышение концентрации провоспалительных цитокинов, прием глюкокортикоидов. Предполагается, что наиболее важными из них являются тяжелое течение болезни, длительная неадекватная терапия глюкокортикоидами, ранняя менопауза (у женщин), пожилой возраст, низкие МПК и индекс массы тела [2].

Следует подчеркнуть, что сочетание нескольких ФР ОП и переломов обладает кумулятивным эффектом. Например, если у пациента низкая МПК, а в анамнезе были переломы, связанные с минималь-

ной травмой, или пациент старше 65 лет и у него низкая МПК, то риск остеопоротических переломов значительно возрастает и данный пациент требует первоочередного назначения соответствующей терапии.

Активный воспалительный процесс — очевидная причина не только последующих стойких изменений суставов, мышечной слабости, ведущих к функциональным нарушениям, но нередко и иммобилизации, которая сама по себе является ФР снижения МПК и переломов костей. В настоящем исследовании отмечено увеличение физической активности в обеих группах больных РА, что, вероятно, может быть обусловлено снижением активности РА на фоне терапии ритуксимабом. Ритуксимаб вызывает деплецию различных субпопуляций В-лим-фоцитов, дифференцировку и синтез провоспалительных цитокинов, среди которых центральное место в развитии синовиального воспаления, прогрессирующей костной деструкции и системных проявлений при РА занимают ФНО а, ИЛ-6 и ИЛ 1Р [9].

51

№ 2 [июнь] 2014

Переломы при ОП часто носят субклинический характер и требуют дополнительной диагностики (рентгенография, КТ, МРТ), так как являются фактором риска возникновения повторных переломов. Риск переломов позвонков при РА

выше более чем в 2 раза по сравнению с популяционным контролем [14, 15]. В группе больных с ОП за период наблюдения выявлено 3 малотравматичных перелома, в группе больных с остеопенией переломы не зарегистрировано.

Таким образом, терапия ритукси-мабом ассоциируется с увеличением уровня физической активности у всех больных РА, независимо от степени снижения плотности костной ткани, и с положительной динамикой показателя МПК у больных РА.

ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES:

1. Shostak NA, Muradyants AA. Rheumatoid arthritis and osteoporosis. Russian Medical Journal. 2004;

2. Nasonov EL, Skripnikova IA, Nasonova VA. The problem of osteoporosis in rheumatology. Moscow : Stin Publ., 1997. 429 p. Russian

3. Nasonov EL. Glucocorticoid osteoporosis: current recommendations. Consilium medicum. 2012;

4. Rozhinskaya LY. Systemic osteoporosis. Moscow, 2000. 196 p. Russian

5. Karateev DE, Radenska-Lopovok SG, Nasonova VA. Synovium in the early stages of rheumatoid arthritis: clinical and morphological comparisons. Therapeutic archive. 2003;

6. Raskina TA, Letaeva MV. Bone mineral density in men with different clinical variants of rheumatoid arthritis. Scientific and practical rheumatology. 2011;

7. Clinical recommendations. Osteoporosis. Diagnosis, prevention and treatment. Benevolenskaya LI, Lesnyak OM, editors. Moscow: GEO-TAR-Media Publ., 2010. 270 p. Russian

8. Dydykina IS, Alekseeva LI. Osteoporosis in rheumatoid arthritis: diagnosis, risk factors, fractures, treatment. Scientific and practical rheumatology. 2011;

9. Nasonov EL. Anti-B-cell therapy in rheumatology: Focus on rituxim-ab. Moscow, 2012. 344 p. Russian

10. Grigoreva NV. Methotrexate and bone. News of medicine and pharmacy. 2009;

11. Cohen SB. Rituximab for rheumatoid arthritis refractory to anti-tumor necrosis factor therapy: Results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III trial evaluating primary effectiveness and safety at twenty-four weeks. Arthritis Rheum. 2006; 54 (9): 2793-2806.

12. Tak PP, Rigby WF, Rubbert-Roth A, Peterfy CG, van Vollenhoven RF, Stohl W et al. Inhibition of joint damage and improved clinical outcomes with rituximab plus methotrexate in early active rheumatoid arthritis: the IMAGE trial. . Ann. Rheum. Dis. 2011; 70: 39-46.

13. Boumans MJ, Thurlings RM, Yeo L, Scheel-Toellner D, Vos K, Gerlag DM, et al. Rituximab abrogates joint destruction in rheumatoid arthritis by inhibiting osteoclastogenesis. Ann. Rheum. Dis. 2012; 71 (1): 108-113.

14. Sinigaglia L, Nervetti A, Mela Q, Bianchi G, Del Puente A, Di Munno O, et al. A multicenter cross sectional study on bone mineral density in rheumatoid arthritis. J Rheumatology. 2000; 27: 2582-2589.

15. Lane NE, Pressman AR, Star VL, Cummings SR, Nevitt MC. Rheumatoid arthritis and bone mineral density in elderly women. The study of Osteoporotic fractures Research Group. Journal on Bone Mineral Research. 1995; 10 (2): 257-263.

Сведения об авторах:

Раскина Т.А., д.м.н., профессор, заведующая кафедрой пропедевтики внутренних болезней, ГБОУ ВПО «Кемеровская государственная медицинская академия» Минздрава России, г. Кемерово, Россия.

Королева М.В., аспирант кафедры пропедевтики внутренних болезней, ГБОУ ВПО «Кемеровская государственная медицинская академия» Минздрава России, г. Кемерово, Россия.

Адрес для переписки:

Королева М.В., ул. Ворошилова 22А, г. Кемерово, 650090

ГБОУ ВПО Кемеровская государственная медицинская академия

Тел: +7 (951) 187-55-28

E-mail: 576078@mail.ru

Information about authors:

Raskina T.A., MD, PhD, professor, head of chair of propaedeutics of internal diseases, Kemerovo State Medical Academy, Kemerovo, Russia.

Koroleva M.V., postgraduate, chair of propaedeutics of internal diseases, Kemerovo State Medical Academy, Kemerovo, Russia.

Address for correspondence:

Koroleva M.V., Voroshilova St., 22A, Kemerovo, Russia, 650090 Kemerovo State Medical Academy Tel: +7 (951) 187-55-28 E-mail: 576078@mail.ru

m

52

ПОЛИТРАВМА