ТЕТРАГИДРОПИРИДОПИРАЗИНОВЫЕ МОДУЛЯТОРЫ GPR6

1. Соединение формулы 1
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п. 1, имеющее энантиомерную чистоту, соответствующую энантиомерному избытку (э.и.) 20 % или более.
3. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п. 1, имеющее энантиомерную чистоту, соответствующую э.и. 40 % или более.
4. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п. 1, имеющее энантиомерную чистоту, соответствующую э.и. 60 % или более.
5. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п. 1, имеющее энантиомерную чистоту, соответствующую э.и. 80 % или более.
6. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п. 1, имеющее энантиомерную чистоту, соответствующую э.и. 90 % или более.
7. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п. 1, имеющее энантиомерную чистоту, соответствующую э.и. 98 % или более.
8. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п. 1, имеющее энантиомерную чистоту, соответствующую э.и. 99 % или более.
9. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п. 1, имеющее энантиомерную чистоту, соответствующую э.и. 100 %.
10. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-9, отличающееся тем, что указанное соединение присутствует в свободной форме.
11. Фармацевтическая композиция, содержащая:
(a) соединение или фармацевтически приемлемую соль по любому из пп. 1-10; и
(b) фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
12. Фармацевтическая композиция по п. 11 для применения в качестве лекарственного средства.
13. Фармацевтическая композиция по п. 11 для применения в лечении заболевания, нарушения или состояния, выбранного из группы, состоящей из: болезни Паркинсона, дискинезий, вызванных леводопой, болезни Хантингтона, наркотической зависимости, нарушений пищевого поведения, когнитивных нарушений, шизофрении, биполярного расстройства, эпилепсии, болезни Альцгеймера, тревоги и депрессии.
14. Способ лечения заболевания, нарушения или состояния у субъекта, включающий:
(a) введение субъекту соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-10.
15. Способ по п. 14, отличающийся тем, что указанное заболевание, нарушение или состояние представляет собой по меньшей мере одно из заболеваний, выбранных из группы, состоящей из: болезни Паркинсона, дискинезий, вызванных леводопой, болезни Хантингтона, наркотической зависимости, нарушений пищевого поведения, когнитивных нарушений, шизофрении, биполярного расстройства, эпилепсии, болезни Альцгеймера, тревоги и депрессии.
16. Способ по любому из пп. 14 или 15, отличающийся тем, что указанную фармацевтическую композицию вводят в дозе от примерно 40 мг/кг до примерно 60 мг/кг.
17. Способ по любому из пп. 14 или 15, отличающийся тем, что указанное соединение или фармацевтически приемлемую соль вводят в дозе в диапазоне, выбранном из группы, состоящей из: от примерно 30 мг/кг до примерно 40 мг/кг, от примерно 35 мг/кг до примерно 45 мг/кг, от примерно 40 мг/кг до примерно 50 мг/кг, от примерно 45 мг/кг до примерно 55 мг/кг, от примерно 50 мг/кг до примерно 60 мг/кг, от примерно 55 мг/кг до примерно 65 мг/кг и от примерно 60 мг/кг до примерно 70 мг/кг.
18. Способ по любому из пп. 14 или 15, отличающийся тем, что указанное соединение или фармацевтически приемлемую соль вводят в дозе примерно 50 мг/кг.
19. Способ по п. 14, отличающийся тем, что указанную стадию введения проводят перорально.
20. Комбинированная терапия, включающая фармацевтическую композицию по п. 11 и по меньшей мере один дополнительный фармакологически активный агент.
21. Комбинированная терапия по п. 20, отличающаяся тем, что указанный дополнительный фармакологически активный агент выбран из группы, состоящей из: леводопы, ингибитора DOPA-декарбоксилазы, агониста дофамина, антихолинергического средства, селективного ингибитора моноаминоксидазы B и ингибитора катехол-O-метилтрансферазы.
22. Комбинированная терапия по п. 21, отличающаяся тем, что указанный дополнительный фармакологически активный агент представляет собой амантадин.
23. Комбинированная терапия по п. 21, отличающаяся тем, что указанный дополнительный фармакологически активный агент представляет собой леводопу в комбинации с ингибитором DOPA-декарбоксилазы.
24. Комбинированная терапия по п. 21, отличающаяся тем, что указанный дополнительный фармакологически активный агент выбран из группы, состоящей из: карбидопы; бенсеразида; метилдопы; α-дифторметил-DOPA; 3',4',5,7-тетрагидрокси-8-метоксиизофлавона; апоморфина гидрохлорида; бромокриптина; ротиготина; прамипексола; ропинирола; тригексилфенидила; бензтропина мезилата; сафинамида; селегилина; разагилина; энтакапона; и толкапона.
25. Комбинированная терапия по п. 21, отличающаяся тем, что указанный дополнительный фармакологически активный агент выбран из группы, состоящей из: ингибиторов бета-секретазы, ингибиторов гамма-секретазы, ингибиторов HMG-CoA редуктазы, нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП).
26. Комбинированная терапия по п. 25, отличающаяся тем, что указанный нестероидный противовоспалительный препарат (НПВП) выбран из группы, состоящей из: апазона, аспирина, целекоксиба, диклофенака (совместно с мизопростолом или без него), дифлунизала, этодолака, фенопрофена, флурбипрофена, ибупрофена, индометацина, кетопрофена, меклофенамата натрия, мефенаминовой кислоты, мелоксикама, набуметона, напроксена, оксапрозина, фенилбутазона, пироксикама, холина и магния салицилатов, салсалата и сулиндака.
27. Комбинированная терапия по п. 21, отличающаяся тем, что указанный дополнительный фармакологически активный агент выбран из группы, состоящей из: донепезила, ривастигмина, мемантина и галантамина.
28. Комбинированная терапия по п. 21, отличающаяся тем, что указанный дополнительный фармакологически активный агент выбран из группы, состоящей из: седативных средств, снотворных средств, анксиолитических средств, нейролептических средств и транквилизаторов.
29. Комбинированная терапия по п. 21, отличающаяся тем, что указанный дополнительный фармакологически активный агент выбран из группы, состоящей из: амитриптилина, амоксапина, арипипразола, азенапина, бупропиона, хлордиазепоксида, циталопрама, хлорпромазина, клозапина, дезипрамина, десвенлафаксина, доксепина, дулоксетина, эсциталопрама, флуоксетина, флуоксетина, флуфеназина, галоперидола, илоперидона, имипрамина, изоксарбоксазида, ламотригина, левомилнаципрана, луразидона, миртазапина, нефазодона, нортриптилина, оланзапина, палиперидона, пароксетина, перфеназина, фенелзина, протриптилина, кветиапина, рисперидона, сафинамида, селегилина, сертралина, транилципромина, тразодона, тримипрамина, венлафаксина, вилазодона, вортиоксетина и зипрасидона.
30. Комбинированная терапия по п. 21, отличающаяся тем, что указанный дополнительный фармакологически активный агент выбран из группы, состоящей из: алпразолама, хлордиазепоксида, клобазепама, клоназепама, клоразепата, диазепама, эстазолама, флуразепама, лоразепама, мидазолама, оксазепама, празепама, квазепама, темазепама и триазолама, гидроксизина, эсзопиклона, залеплона, золпидема и зопиклона и буспирона.
31. Комбинированная терапия по п. 21, отличающаяся тем, что указанный дополнительный фармакологически активный агент выбран из группы, состоящей из: ацетазоламида, карбамазепина, клобазама, клоназепама, эсликарбазепина ацетата, этосуксимида, габапентина, лакозамида, ламотригина, леветирацетама, нитразепама, окскарбазепина, перампанела, пирацетама, фенобарбитала, фенитоина, прегабалина, примидона, ретигабина, руфинамида, натрия вальпроата, стирипентола, тиагабина, топирамата, вигабатрина и зонисамида.
32. Способ лечения болезни Паркинсона у субъекта, включающий:
(a) введение фармацевтической композиции по п. 11 субъекту.
33. Способ по п. 32, отличающийся тем, что введение соединения улучшает моторные симптомы у субъекта.
34. Способ по любому из пп. 32 или 33, отличающийся тем, что указанную стадию введения проводят перорально.
35. Лекарственная форма, содержащая соединение или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп. 1-10 и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, где лекарственная форма предназначена для перорального введения соединения или его фармацевтически приемлемой соли в дозе в диапазоне, выбранном из группы, состоящей из: от примерно 30 мг/кг до примерно 40 мг/кг, от примерно 35 мг/кг до примерно 45 мг/кг, от примерно 40 мг/кг до примерно 50 мг/кг, от примерно 45 мг/кг до примерно 55 мг/кг, от примерно 50 мг/кг до примерно 60 мг/кг, от примерно 55 мг/кг до примерно 65 мг/кг и от примерно 60 мг/кг до примерно 70 мг/кг.
36. Лекарственная форма по п. 35, отличающаяся тем, что указанная доза находится в диапазоне: от примерно 40 мг/кг до примерно 60 мг/кг.
37. Лекарственная форма по п. 35, отличающаяся тем, что указанная доза составляет 50 мг/кг.
38. Лекарственная форма по п. 35, отличающаяся тем, что указанная доза выбрана из группы, состоящей из: 35 мг/кг, 36 мг/кг, 37 мг/кг, 38 мг/кг, 39 мг/кг, 40 мг/кг, 41 мг/кг, 42 мг/кг, 43 мг/кг, 44 мг/кг, 45 мг/кг, 46 мг/кг, 47 мг/кг, 48 мг/кг, 49 мг/кг, 50 мг/кг, 51 мг/кг, 52 мг/кг, 53 мг/кг, 54 мг/кг, 55 мг/кг, 56 мг/кг, 57 мг/кг, 58 мг/кг, 59 мг/кг, 60 мг/кг, 61 мг/кг, 62 мг/кг, 63 мг/кг, 64 мг/кг и 65 мг/кг.
39. Способ лечения заболевания, нарушения или состояния, связанного с GPR6, у субъекта, включающий введение субъекту эффективного количества соединения формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-10.
40. Способ по п. 39, отличающийся тем, что указанное соединение формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль вводят перорально.
41. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-10 для применения в качестве лекарственного средства.
42. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-10 для применения для получения лекарственного средства для лечения заболевания, нарушения или состояния, связанного с GPR6.
43. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 41 или 42, отличающееся тем, что указанное заболевание, нарушение или состояние выбрано из группы, состоящей из: болезни Паркинсона, дискинезий, вызванных леводопой, болезни Хантингтона, наркотической зависимости, нарушений пищевого поведения, когнитивных нарушений, шизофрении, биполярного расстройства, эпилепсии, болезни Альцгеймера, тревоги и депрессии.