НАПРАВЛЕННАЯ РЕГЕНЕРАЦИЯ ПЕРЕЛОМАННОЙ КОСТИ ПОСРЕДСТВОМ СТИМУЛЯЦИИ РЕЦЕПТОРА ПАРАТИРЕОИДНОГО ГОРМОНА

1. Соединение, включающее:
соединение формулы X-Y-Z;
где:
X представляет собой, по меньшей мере, один агент, который модулирует активность рецептора паратиреоидного гормона;
Z представляет собой, по меньшей мере, одну молекулу, осуществляющую доставку в кости; и
Y представляет собой линкер, который соединяет и/или сочленяет X и Z;
или его фармацевтически приемлемая соль или его метаболит.
2. Соединение по п. 1, где:
X представляет собой, по меньшей мере, один полипептид, имеющий, по меньшей мере, 80% идентичность по последовательности полноразмерному родственному паратиреоидному гормону пептиду (SEQ ID NO: 12), по меньшей мере, 80% идентичность по последовательности полноразмерному паратиреоидному гормону (SEQ ID NO: 13) и/или, по меньшей мере, 80% идентичность полноразмерному абалопаратиду или его аналогам;
Y представляет собой, по меньшей мере, один полипептид, имеющий, по меньшей мере, 80% идентичность по последовательности аминокислотным остаткам 35-40, 35-41, 35-42, 35-43, 35-44, 35-45, 35-46 и/или 35-84 полноразмерного родственного паратиреоидному гормону пептида или паратиреоидному гормону, и/или, по меньшей мере, один полипептид, чувствительный к катепсину K; и
Z представляет собой, по меньшей мере, один полипептид, содержащий 4 или более кислых аминокислотных остатков, полифосфата, аминогександионовой кислоты или ее производных и/или алендроната или его производных.
3. Соединение по любому из пп. 1 и 2, где:
X представляет собой, по меньшей мере, один полипептид, имеющий, по меньшей мере, 80% идентичность по последовательности SEQ ID NO: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 и 9;
Y представляет собой, по меньшей мере, один полипептид, имеющий, по меньшей мере, 80% идентичность по последовательности аминокислотным остаткам 35-46 и/или 41-46 полноразмерного родственного паратиреоидному гормону пептида; и
Z представляет собой, по меньшей мере, один полипептид, содержащий 4 или более кислых аминокислотных остатков, полифосфата и/или алендроната или его производных.
4. Соединение по любому из пп. 1-3, где:
X представляет собой, по меньшей мере, один полипептид, имеющий 80% идентичность полноразмерному абалопаратиду или его аналогам;
Y представляет собой, по меньшей мере, один полипептид, имеющий, по меньшей мере, 80% идентичность по последовательности аминокислотным остаткам 35-46 полноразмерного родственного паратиреоидному гормону пептида; и
Z представляет собой, по меньшей мере, один полипептид, содержащий 4 или более кислых аминокислотных остатков, полифосфата и/или алендроната или его производных.
5. Соединение по любому из пп. 1-4, где:
Z представляет собой, по меньшей мере, один полипептид, содержащий 6, 7, 8, 9 и/или 10 кислых аминокислотных остатков.
6. Соединение по любому из пп. 1-5, где кислые аминокислотные остатки включают L- или D-аспарагиновую кислоту, L- или D-глютаминовую кислоту или их комбинацию.
7. Соединение по любому из пп. 1-6, где кислые аминокислотные остатки дополнительно включают разветвленную аминокислоту и/или разветвленные цепи аминокислот.
8. Соединение по любому из пп. 1-7, где:
Y представляет собой, по меньшей мере, один полипептид, включающий формулу Gly-Gly-Pro-Nle, где Nle включает норлейцин, лейцин, изолейцин и/или их эквивалент.
9. Соединение по любому из пп. 1-8, где соединение формулы X-Y-Z представляет собой, по меньшей мере, один полипептид, имеющий, по меньшей мере, 80%, 90% и/или 95% идентичность по последовательности SEQ ID NO: 10 и/или SEQ ID NO: 11.
10. Соединение по любому из пп. 1-9, где соединение формулы X-Y-Z представляет собой, по меньшей мере, один полипептид, имеющий SEQ ID NO: 10 и/или SEQ ID NO: 11.
11. Соединение по любому из пп. 1-10, где X представляет собой, по меньшей мере, один агонист рецептора паратиреоидного гормона 1.
12. Соединение по любому из пп. 1-11, где X представляет собой, по меньшей мере, один полипептид, имеющий, по меньшей мере, 80% гомологию по последовательности первым 13 аминокислотам полноразмерного родственного паратиреоидному гормону пептида (SEQ ID NO: 12), по меньшей мере, 80% гомологию по последовательности первым 13 аминокислотам полноразмерного паратиреоидного гормона (SEQ ID NO: 13) и/или, по меньшей мере, 80% гомологию первым 13 аминокислотам SEQ ID NO:3.
13. Способ лечения заболевания, связанного с костями, причем способ включает стадии:
обеспечения субъекта, по меньшей мере, одной терапевтически эффективной дозой соединения по любому из пп. 1-12 или его фармацевтически приемлемой соли или метаболита.
14. Способ по п. 13, где субъект включает человека, животное, клетку и/или ткань.
15. Способ по любому из пп. 13 и 14, где заболевание, связанное с костями, включает остеопению, остеопороз, ревматоидный артрит, гематологическое заболевание костей, аутоиммунную реакцию, отторжение трансплантата и/или перелом кости.
16. Способ по любому из пп. 13-15, эффективная доза соединения по любому из пп. 1-10 содержит от 0,001 нмоль/кг/день до 1000 нмоль/кг/день, от 0,01 нмоль/кг/день до 1000 нмоль/кг/день, от 0,1 нмоль/кг/день до 1000 нмоль/кг/день, от 1 нмоль/кг/день до 500 нмоль/кг/день, от 1 нмоль/кг/день до 250 нмоль/кг/день, от 1 нмоль/кг/день до 100 нмоль/кг/день, от 10 нмоль/кг/день до 75 нмоль/кг/день и/или от 20 нмоль/кг/день до 50 нмоль/кг/день.
17. Способ по любому из пп. 13-16, где соединение по любому из пп. 1-12 вводят перорально, парентерально, ректально и/или трансдермально.
18. Соединение, содержащее:
соединение формулы X-Z;
где:
X представляет собой, по меньшей мере, один пептид; и
Z представляет собой, по меньшей мере, одну молекулу, осуществляющую доставку в кости;
или его фармацевтически приемлемая соль или его метаболит.
19. Соединение по п. 18, где Z представляет собой, по меньшей мере, одну молекулу, которая предпочтительно и/или селективно осуществляет направленную доставку к переломанной кости.
20. Соединение по любому из пп. 18 и 19, где X представляет собой, по меньшей мере, один пептид, содержащий меньше чем 60, 50, 40, 30, 20 и/или 10 аминокислотных остатков.
21. Соединение по любому из пп. 18-20, где X представляет собой, по меньшей мере, один пептид, содержащий более чем 1, 2, 3, 4 и/или 5 аминокислотных остатков.
22. Соединение по любому из пп. 18-21, где X представляет собой, по меньшей мере, один пептид, включающий гидрофильный пептид, гидрофобный пептид, нейтральный пептид, катионный пептид и/или анионный пептид и/или любую их комбинацию.
23. Соединение по любому из пп. 18-22, где:
X представляет собой, по меньшей мере, один полипептид, включающий последовательность, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность по последовательности SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 17, SEQ ID NO: 18, SEQ ID NO: 19 или их аналогам или метаболитам; и
Z представляет собой, по меньшей мере, один полипептид, содержащий 4 или более кислых аминокислотных остатков, полифосфата, аминогександионовой кислоты или ее производных, алендроната или его производных и/или бисфосфоната или его производных.
24. Соединение по любому из пп. 18-23, где:
X представляет собой, по меньшей мере, один полипептид, включающий последовательность, имеющую, по меньшей мере, 90% идентичность по последовательности SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 17, SEQ ID NO: 18, SEQ ID NO: 19, или их аналогам или метаболитам; и
Z представляет собой, по меньшей мере, один полипептид, содержащий 4 или более кислых аминокислотных остатков, полифосфата и/или бисфосфата или его производных.
25. Соединение по любому из пп. 18-24, где X представляет собой, по меньшей мере, один полипептид, включающий последовательность, имеющую, по меньшей мере, 95% идентичность по последовательности SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 17, SEQ ID NO: 18 и/или SEQ ID NO: 19.
26. Соединение по любому из пп. 18-25, где X представляет собой, по меньшей мере, один полипептид, включающий последовательность, имеющую, по меньшей мере, 100% идентичность по последовательности SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 17, SEQ ID NO: 18 и/или SEQ ID NO: 19.
27. Соединение по любому из пп. 18-26, где Z представляет собой, по меньшей мере, один полипептид, содержащий отрицательно заряженные аминокислотные остатки.
28. Соединение по любому из пп. 18-27, где Z представляет собой, по меньшей мере, один полипептид, содержащий 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 и/или 20 отрицательно заряженных аминокислотных остатков.
29. Соединение по любому из пп. 18-28, где Z представляет собой, по меньшей мере, один моно-, би-, трибисфосфонат и/или множественный бисфосфонат.
30. Соединение по любому из пп. 18-29, где Z представляет собой, по меньшей мере, один из кислых аминокислотных остатков, включающих L- или D-аспарагиновую кислоту, L- или D-глютаминовую кислоту, или их комбинацию.
31. Соединение по любому из пп. 18-30, где Z представляет собой, по меньшей мере, один из кислых аминокислотных остатков, включающих разветвленную аминокислоту и/или разветвленные цепи аминокислот.
32. Соединение по любому из пп. 18-31, где Z представляет собой, по меньшей мере, один из кислых аминокислотных остатков, включающих разветвленную аминокислоту и/или разветвленные цепи аминокислот.
33. Соединение по любому из пп. 18-32, где соединение формулы X-Z содержит последовательность, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность по последовательности любой из SEQ ID NO: 23-81, или их аналогам или метаболитам.
34. Соединение по любому из пп. 18-33, где соединение формулы X-Z содержит последовательность, имеющую 95% идентичность по последовательности любой из SEQ ID NO: 23-81, или их аналогам или метаболитам.
35. Соединение по любому из пп. 18-34, где соединение формулы X-Z содержит последовательность, имеющую 100% идентичность по последовательности любой из SEQ ID NO: 23-81, или их аналогам или метаболитам.
36. Соединение по любому из пп. 18-35, дополнительно содержащее линкерный фрагмент Y, где Y представляет собой линкер, который соединяет и/или сочленяет X и Z.