СТАБИЛЬНАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ПЕРОРАЛЬНОГО ВВЕДЕНИЯ, ВКЛЮЧАЮЩАЯ ЛЕВОЦЕТИРИЗИН ИЛИ ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛИМУЮ СОЛЬ, И МОНТЕЛУКАСТ ИЛИ ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛИМУЮ СОЛЬ
STABLE PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR ORAL ADMINISTRATION COMPRISING LEVOCETIRIZINE, OR PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALT THEREOF AND MONTELUKAST OR PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALT THEREOF

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для перорального введения для предупреждения или лечения аллергического ринита или астмы, которая включает (a) первую фракцию частиц, включающих левоцетиризин или его фармацевтически приемлемую соль и органическую кислоту; и (b) вторую фракцию частиц, включающих монтелукаст или его фармацевтически приемлемую соль.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
«Аллергический ринит» относится к симптоматическому заболеванию носа, индуцированному IgE-опосредованным воспалением после воздействия аллергена на оболочку носа. Аллергический ринит включает такие симптомы, как ринорея, заложенность носа, зуд носа, чихание, зуд глаз и так далее.
«Астма» относится к заболеванию, когда воспаление дыхательных путей вызывает отек слизистой оболочки и сокращение мышц бронхов, что ограничивает поток воздуха в легкие и из легких. Астма может вызывать такие симптомы, как одышка, тяжелый кашель и в некоторых тяжелых случаях, астматический статус, который может даже приводить к смерти.
Аллергический ринит и астма могут развиваться отдельно; однако существует исследование, показывающее, что приблизительно 58% пациентов с аллергическим ринитом также имеют астму и что 5~95% пациентов с астмой также страдают от аллергического ринита, демонстрируя высокую частоту взаимосвязей между указанными двумя группами пациентов. Следовательно, существует необходимость в разработке комбинированной композиции, которая обладает улучшенной стабильностью и эффективностью в лечении двух указанных состояний.
Между тем Цетиризин представляет собой (2-(4-((4-хлорфенил)фенилметил)-1-пиперазинил)этокси)уксусную кислоту, и ее левовращающий и правовращающий зеркальные энантиомеры описаны как «Левоцетиризин» и «Декстроцитиризин», соответственно.
Левоцетиризин может быть получен путем выделения из рацемической смеси Цетиризина, или асимметричного синтеза, например, обычными методами, описанными в патенте UK No. 2225321, или ферментативным биокаталитическим гидролизом, описанным в патентах США №№4800162 и 5057427. Левоцетиризин обладает антигистаминными свойствами и, следовательно, является применимым в качестве антиаллергического и антигистаминного средства, а также противосудорожного и бронходилатирующего средства. Также дигидрохлорид левоцетиризина одобрен для лечения аллергического ринита и продается под названием Ксизал (Yuhan Corporation).
Монтелукаст представляет собой антагонист, ингибирующий рецептор цистеиниллейкотриенов тип 1 (CysLTl), который используют для профилактики и лечения заболеваний, опосредованных лейкотриенами. В частности, сообщают, что монтелукаст является эффективным в лечении аллергического ринита, атопического дерматита, хронической крапивницы, синусита, полипов полости носа, хронической обструктивной болезни легких, конъюнктивита, включающего назальный конъюнктивит, мигрени, муковисцидоза, вирусного бронхиолита и подобного (см., например, S.E. Dahlen, Eur. J. Pharmacol, 533(1-3), 40-56(2006)). Кроме того, Сингуляр (MSD), включающий монтелукаст натрия, одобрен для лечения астмы у взрослых и детей старше 2 лет и в настоящее время одобрен на рынке.
Фармацевтическая композиция в форме двухслойной таблетки, включающей монтелукаст натрия, который является стабильным в основном состоянии, и дигидрохлорид левоцетиризина, который является стабильным в кислом состоянии, описана в [R.T. Rathod, J. Indian Med. Assoc., 107(8), 562-564(2009)]. При получении указанной композиции в форме таблетки очень трудно полностью отделить монтелукаст и левоцетиризин друг от друга. Даже в случае получения двухслойной таблетки, невозможно механически полностью отделить каждый активный ингредиент. Более того, для производства таких таблеток требуется прибор для получения двухслойных таблеток.
Кроме того, левоцетиризин также является нестабильным в отношении физико-химических свойств, и трудно получить продукт, стабильный при хранении. Существуют три основных продукта деградации левоцетиризина, которые включают родственную примесь A по формуле (I), родственную примесь B по формуле (II), и родственную примесь F по формуле (III). Родственные примеси A и B образуются вследствие гидролиза левоцетиризина, и родственная примесь F образуется вследствие побочной реакции левоцетиризина с вспомогательными веществами или разделительным средством твердой капсулы. Действительно, левоцетиризин демонстрирует высокую степень образования родственных примесей A, B, и F в условиях ускоренного старения и, следовательно, нелегко обеспечить стабильность во время процесса производства композиции капсулы.
Формула (I)
Формула (II)
Формула (III)
Известно, что монтелукаст нестабилен при воздействии света, тепла или влаги и дает такие продукты деградации, как сульфоксид монтелукаста по формуле (IV) и цис-изомер монтелукаста по формуле (V). В соответствии со ссылкой (см. M.M. Al Omari et al., J. Pharm. and Biomed. Anal., 45, 465-471(2007)), когда коммерчески доступные жевательные таблетки Сингуляр подвергали воздействию солнечного света, количество сульфоксида монтелукаста увеличивалось на 2,4% через 3 недели; и когда монтелукаст в 0,1 M растворе соляной кислоты подвергали воздействию солнечного света в течение 6 часов, количество цис-изомера монтелукаста увеличивалось на 14,6%. Как показано в сообщении, нелегко получить стабильный при хранении продукт монтелукаста.
Формула (IV)
Формула (V)
Во время процесса производства твердой капсулы, материалы капсулы и вспомогательные вещества используют таким образом, чтобы поддерживать форму капсулы и сделать поверхность капсулы гладкой. Примеры материалов капсулы включают желатин, пуллулан, гипромеллозу, поливиниловый спирт и подобные; и примеры вспомогательных веществ включают диацетилированный моноглицерид, сложный эфир сахарозы и жирной кислоты, лаурилсульфат натрия и подобные. Также разделительное средство, такое как минеральное масло, лецитин и подобные, используют для легкого высвобождения капсул из матрицы, которые дают форму капсулы.
Авторы настоящего изобретения провели исследование комбинированной композиции, включающей в качестве активных ингредиентов левоцетиризин или его фармацевтически приемлемую соль и монтелукаст или его фармацевтически приемлемую соль. Они обнаружили, что когда левоцетиризин и монтелукаст получают в отдельных таблетках и затем помещают в твердую капсулу, количество родственных примесей повышается быстрее по сравнению с композицией в форме таблеток с одним активным ингредиентом из-за материалов, происходящих из вспомогательных веществ и разделительных средств, а также содержания влаги, существующего в капсуле, и, следовательно, стабильность активных ингредиентов нарушается. Следовательно, авторы настоящего изобретения попытались решить проблему и обнаружили, что образование родственных примесей левоцетиризина и монтелукаста может эффективно ингибироваться при использовании органической кислоты, такой как лимонная кислота, во фракции частиц, включающих левоцетиризин, и, следовательно, достигается хорошая стабильность при длительном хранении даже после помещения активных ингредиентов в твердую капсулу.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Следовательно, задачей настоящего изобретения является предоставление фармацевтической композиции для перорального введения, включающей левоцетиризин или его фармацевтически приемлемую соль, и монтелукаст или его фармацевтически приемлемую соль, где активные ингредиенты помещают в твердую капсулу для хорошей длительной стабильности при хранении, для предупреждения или лечения аллергического ринита или астмы.
Другой задачей настоящего изобретения является обеспечение метода для получения вышеуказанной фармацевтической композиции для перорального введения.
В соответствии с задачей настоящего изобретения обеспечивают фармацевтическую композицию для перорального введения для предупреждения или лечения аллергического ринита или астмы, которая включает:
(a) первую фракцию частиц, включающую левоцетиризин или его фармацевтически приемлемую соль и органическую кислоту; и
(b) вторую фракцию частиц, включающую монтелукаст или его фармацевтически приемлемую соль.
В соответствии с другой задачей настоящего изобретения обеспечивают способ для получения фармацевтической композиции, который включает стадии:
(i) смешивания левоцетиризина или его фармацевтически приемлемой соли, фармацевтически приемлемых добавок и органической кислоты, и таблетирования смеси, где органическую кислоту используют в количестве 40-1000 частей по массе на основании 100 частей левоцетиризина;
(ii) смешивания монтелукаста или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемых добавок и таблетирования смеси; и
(iii) помещения таблетки левоцетиризина, полученной на стадии (i), и таблетки монтелукаста, полученной на стадии (ii), в твердую капсулу.
В соответствии с дополнительной задачей настоящего изобретения обеспечивают композицию капсулы, полученную вышеуказанным методом.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
Вышеуказанные и другие задачи и характеристики настоящего изобретения будут очевидны из следующего описания изобретения в сочетании с сопутствующими чертежами:
на фиг. 1 показано количество родственных примесей левоцетиризина для композиций капсул, полученных в примерах 1-6 и сравнительном примере 1, в условиях ускоренного хранения (40°C/75% ОВ) в течение 6 месяцев;
на фиг. 2 показано количество родственных примесей монтелукаста для композиций капсул, полученных в примерах 1-6 и сравнительном примере 1, в условиях ускоренного хранения (40°C/75% ОВ) в течение 6 месяцев; и
на фиг. 3 показано схематическое изобретение композиции капсулы по настоящему изобретению.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Далее настоящее описание объяснено подробно.
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для предупреждения или лечения аллергического ринита или астмы, которая включает (a) первую фракцию частиц, включающих левоцетиризин или его фармацевтически приемлемую соль и органическую кислоту; и (b) вторую фракцию частиц, включающую монтелукаст или его фармацевтически приемлемую соль.
В фармацевтической композиции по настоящему изобретению используют антигистаминное средство, левоцетиризин, в качестве первого активного ингредиента для уменьшения раннего аллергического ринита и астматической реакции, а также анти-лейкотриеновое средство, монтелукаст, в качестве второго активного ингредиента для лечения и профилактики одного из основных симптомов позднего аллергического ринита, т.е. заложенности носа и астмы.
Левоцетиризин или его фармацевтически приемлемая соль, содержащиеся в первой фракции частиц в настоящем изобретении, например, описаны в Европейской Патентной Заявке №№0058146, 0601028 и 0801064, патентах UK №№2225320 и 2225321, патенте США №5478941, и Международной Патентной Публикации № WO 97/37982. Фармацевтически приемлемая соль левоцетиризина может включать, без ограничения, аддитивные соли фармацевтически приемлемых нетоксичных органических или неорганических кислот, такие как соли уксусной кислоты, лимонной кислоты, малеиновой кислоты, янтарной кислоты, аскорбиновой кислоты, соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты и подобных; соли металлов (например, натриевая соль или калиевая соль), соль аммония, соль амина и соль аминокислоты, предпочтительно соль дигидрохлорид левоцетиризина. Суточная дозировка левоцетиризина или его фармацевтически приемлемой соли составляет от 0,4 до 100 мг, предпочтительно от 1 до 50 мг, более предпочтительно от 2,5 до 20 мг на стандартную лекарственную форму.
Монтелукаст или его фармацевтически приемлемая соль, содержащиеся во второй фракции частиц в настоящем изобретении, предпочтительно представляют собой монтелукаст натрия. Суточная дозировка монтелукаста или его фармацевтически приемлемой соли составляет от 0,4 до 100 мг, предпочтительно от 1 до 50 мг, более предпочтительно от 2,5 до 20 мг на стандартную лекарственную форму.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению включает органическую кислоту в качестве стабилизирующего средства, в количестве от 40 до 1000 частей по массе, предпочтительно от 50 до 500 частей по массе на основании 100 частей левоцетиризина.
Органическая кислота может снижать продукцию родственных примесей левоцетиризина и родственных примесей монтелукаста, образующихся из-за вспомогательного вещества и разделительного средства капсулы. Если количество органической кислоты составляет менее чем 40 частей по массе, эффект в отношении стабильности левоцетиризина и монтелукаста становится несущественным; между тем, количество, превосходящее 1000 частей по массе органической кислоты может вызывать раздражение при введении в организм и излишняя органическая кислота может абсорбироваться в системы организма.
Примеры органических кислот могут быть выбраны из группы, состоящей из лимонной кислоты, винной кислоты, янтарной кислоты, глютаминовой кислоты, аспарагиновой кислоты, щавелевой кислоты, яблочной кислоты, уксусной кислоты, сорбиновой кислоты, аскорбиновой кислоты, альгиновой кислоты, фумаровой кислоты, молочной кислоты и их смеси.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть получена в форме пероральной твердой фармацевтической композиции, выбираемой из группы, состоящей из порошка, гранул, таблеток или капсул, предпочтительно в форме капсул.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция по настоящему изобретению представляет собой композицию капсулы, которая включает (a) первую фракцию частиц, включающих левоцетиризин или его фармацевтически приемлемую соль и органическую кислоту; и (b) вторую фракцию частиц, включающих монтелукаст или его фармацевтически приемлемую соль, где указанные фракции частиц помещают физически разделенными в капсулу.
Первая или вторая фракции частиц могут находиться в форме таблеток, предпочтительно в форме мини-таблеток.
Первая или вторая фракции частиц могут дополнительно включать фармацевтически приемлемые добавки. Фармацевтически приемлемые добавки могут быть выбраны из группы, состоящей из разбавителя, дезинтегрирующего средства, вяжущего средства, смазывающего средства и их смеси.
Подходящие примеры разбавителей могут включать микрокристаллическую целлюлозу, лактозу, лудипресс, маннит, одноосновный фосфат кальция, крахмал, гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения и их смеси. Разбавитель может быть использован в количестве, варьирующемся от 1 до 99 мас.%, предпочтительно от 5 до 95 мас.% на основании общей массы таблетки.
Примеры дезинтегрирующих средств могут включать любой материал, проявляющий стабильное разложение в жидком окружении, который выбирают из группы, состоящей из кросповидона, гликолата крахмала натрия, кроскармеллозы натрия, гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения, крахмала, альгината или его натриевой соли, и их смеси. Предпочтительно дезинтегрирующим средством может быть кросповидон, гликолат крахмала натрия, кроскармеллоза натрия, гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения или их смеси. Дезинтегрирующее средство может быть использовано в количестве, варьирующемся от 1 до 30 мас.%, предпочтительно от 2 до 20 мас.% на основании общей массы таблетки.
Примеры вяжущих веществ могут включать гидроксипропилцеллюлозу, гипромеллозу, поливинилпирролидон, коповидон, макрогол, легкую безводную кремниевую кислоту, синтетический алюмосиликат, силикатные производные, такие как силикат кальция или алюминат метасиликата магния, фосфатные соли, такие как двухосновный фосфат кальция, карбонатные соли, такие как двухосновный фосфат кальция, карбонатные соли, такие как карбонат кальция, и их смеси. Вяжущее вещество может быть использовано в количестве, варьирующемся от 1 до 30 мас.%, предпочтительно от 2 до 20 мас.% на основании общей массы таблетки.
Примеры смазывающих веществ могут включать стеариновую кислоту, соли металлов стеариновой кислоты, такие как стеарат кальция или стеарат магния, тальк, коллоидный диоксид кремния, сложный эфир сахарозы и жирной кислоты, гидрогенизированное растительное масло, воск с высокой температурой плавления, сложный эфир глицерина и жирных кислот, дибегенат глицерина и их смеси. Смазывающее вещество может быть использовано в количестве, варьирующемся от 0,3 до 5 мас.%, предпочтительно от 0,5 до 3 мас.% на основании общей массы таблетки.
Кроме того, каждая таблетка, включающая первую или вторую фракции частиц, могут дополнительно включать слой оболочки. Слой оболочки может быть образован на поверхности, по меньшей мере, одной выбранной из указанных таблеток, так чтобы полностью разделить монтелукаст и левоцетиризин.
В настоящем изобретении субстратом оболочки, используемым для слоя оболочки, может быть обычное высокомолекулярное соединение. Примеры субстратов для оболочки могут включать гипромеллозу, гидроксипропилцеллюлозу, метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, гидроксиэтилцеллюлозу, без ограничения. Количество субстрата для оболочки предпочтительно поддерживают на минимальном уровне, так чтобы улучшить эффективность получения и обеспечить композицию оптимального размера для введения. Следовательно, субстрат для оболочки может быть использован в количестве, варьирующемся от 0,5 до 20 мас.%, предпочтительно от 1 до 10 мас.% на основании общей массы таблетки.
В композиции капсулы по настоящему изобретению, капсулой могут быть любые обычные твердые капсулы, которые обычно используют в получении лекарственных препаратов. Субстраты твердых капсул, используемые в настоящем изобретении, могут быть выбраны из группы, состоящей из желатина, пуллулана (NP caps™, и др.; Capsugel), гипромеллозы и поливинилового спирта.
В настоящем изобретении твердые капсулы могут иметь любой обычный размер капсул, используемый в получении лекарственных средств. Внутренний объем твердых капсул варьируется в зависимости от их размера: No. 00 (0,95 мл), No. 0 (0,68 мл), No. 1 (0,47 мл), No. 2 (0,37 мл), No. 3 (0,27 мл) и No. 4 (0,20 мл) (Suheung Capsule Co, Korea). Размер капсулы предпочтительно небольшой для удобства пациента; однако, из-за массового предела содержимого для заполнения в капсулу, размер капсулы, используемой в настоящем изобретении, может включать No. 0, No. 1, No. 2, No. 3, и No. 4, предпочтительно No. 1, No. 2, и No. 3.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретения может быть использована для профилактики или лечения аллергического ринита или астмы, и аллергический ринит может быть выбран из группы, состоящей из симптомов, таких как ринорея, заложенность носа, зуд носа, чихание и зуд глаз.
Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает способ для получения фармацевтической композиции, который включает стадии: (i) смешивания левоцетиризина или его фармацевтически приемлемой соли, фармацевтически приемлемых добавок и органической кислоты и таблетирования смеси, где органическую кислоту используют в количестве от 40 до 1000 частей по массе на основании 100 частей левоцетиризина; (ii) смешивания монтелукаста или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемых добавок и таблетирования смеси; и (iii) помещения таблетки левоцетиризина, полученной на стадии (I), и таблетки монтелукаста, полученной на стадии (ii), в твердую капсулу.
Метод может дополнительно включать стадию покрытия таблетки, полученной на стадии (i) или (ii), оболочкой. Композиция капсулы, полученной по настоящему изобретению, может вводиться пероральным путем или подобными.
Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает композицию капсулы, полученную методом, указанным выше.
Композиция капсулы по настоящему изобретению включает монтелукаст и левоцетиризин, физически разделенные в твердой капсуле и, следовательно, два полностью отдельных активных ингредиента. Следовательно, реакция между двумя активными ингредиентами может быть минимизирована и стабильность композиции улучшена, таким образом оптимизируя терапевтическую эффективность. Это также преимущественно, так как ранее существующий аналитический метод оценки зависимой от времени стабильности отдельной композиции также может быть использован для композиции по изобретению, вместо разработки нового аналитического метода. Кроме того, органическая кислота, содержащаяся в первой фракции частиц, может не только улучшать стабильность левоцетиризина, но также стабилизирует монтелукаст.
Следующие примеры предназначены для дополнительной иллюстрации настоящего изобретения без ограничения его рамок.
Пример 1: Получение комбинированной композиции I
Слой левоцетиризина
Количество
Дигидрохлорид левоцетиризина
5,0 мг
Лудипресс
60,5 мг
Микрокристаллическая целлюлоза
25,0 мг
Лимонная кислота
5,0 мг
Кроскармеллоза натрия
3,0 мг
Легкая безводная кремниевая кислота
0,5 мг
Стеарат магния
1,0 мг
Opadry белый (Y-1-7000)
3,0 мг
Дистиллированная вода
(15,0 мг)
Слой монтелукаста
Количество
Монтелукаст натрия
10,4 мг (монтелукаст 10 мг)
D-маннит
74,3 мг
Микрокристаллическая целлюлоза
74,3 мг
Легкая безводная кремниевая кислота
5,0 мг
Гидроксипропилцеллюлоза
4,0 мг
Гликолат крахмала натрия
30,0 мг
Стеарат магния
2,0 мг
Гипромеллоза
1,73 мг
Гидроксипропилцеллюлоза
1,73 мг
Диоксид титана
1,5 мг
Желтый оксид железа
0,036 мг
Красный оксид железа
0,004 мг
Дистиллированная вода
(50,0 мг)
Дигидрохлорид левоцетиризина, лудипресс (BASF), микрокристаллическую целлюлозу, лимонную кислоту, легкую безводную кремниевую кислоту и стеарат магния пропускали через сито и смешивали, и смесь прессовали в таблетки с использованием круглого штампа, имеющего диаметр 5,5 мм, для получения таблетки левоцетиризина. Затем таблетку левоцетиризина покрывали раствором оболочки, полученным путем растворения Opadry белого (Y-1-7000, Colorcon) в дистиллированной воде.
Между тем монтелукаст натрия, D-маннит, микрокристаллическую целлюлозу, легкую безводную кремниевую кислоту, гидроксипропилцеллюлозу, гликолат крахмала натрия и стеарат магния пропускали через сито и смешивали, и смесь прессовали с использованием круглого штампа, имеющего диаметр 5,5 мм, для получения таблетки монтелукаста. Затем таблетку монтелукаста покрывали раствором оболочки, полученным путем растворения гипромеллозы, гидроксипропилцеллюлозы, диоксида титана, желтого оксида железа, красного оксида железа в дистиллированной воде.
Наконец, две указанные таблетки, полученные таким образом, помещали в твердую капсулу No. 1, которая преимущественно состоит из желатина, для получения композиции капсулы, включающей 10 мг монтелукаста и 5 мг левоцетиризина.
Пример 2: Получение комбинированной композиции II
Методику примера 1 повторяли за исключением использования твердой капсулы, которая преимущественно состояла из пуллулана, для получения композиции капсулы, включающей 10 мг монтелукаста и 5 мг левоцетиризина.
Пример 3: Получение комбинированной композиции III
Методику примера 1 повторяли за исключением использования твердой капсулы, которая преимущественно состояла из гипромеллозы, для получения композиции капсулы, включающей 10 мг монтелукаста и 5 мг левоцетиризина.
Пример 4: Получение комбинированной композиции IV
Слой левоцетиризина
Количество
Дигидрохлорид левоцетиризина
5,0 мг
Лудипресс
60,5 мг
Микрокристаллическая целлюлоза
25,0 мг
Винная кислота
5,0 мг
Кроскармеллоза натрия
3,0 мг
Легкая безводная кремниевая кислота
0,5 мг
Стеарат магния
1,0 мг
Opadry белый (Y-1-7000)
3,0 мг
Дистиллированная вода
(15,0 мг)
Слой монтелукаста
Количество
Монтелукаст натрия
10,4 мг (монтелукаст 10 мг)
D-маннит
74,3 мг
Микрокристаллическая целлюлоза
74,3 мг
Легкая безводная кремниевая кислота
5,0 мг
Гидроксипропилцеллюлоза
4,0 мг
Гликолат крахмала натрия
30,0 мг
Стеарат магния
2,0 мг
Гипромеллоза
1,73 мг
Гидроксипропилцеллюлоза
1,73 мг
Диоксид титана
1,5 мг
Желтый оксид железа
0,036 мг
Красный оксид железа
0,004 мг
Дистиллированная вода
(50,0 мг)
Дигидрохлорид левоцетиризина, лудипресс, микрокристаллическую целлюлозу, винную кислоту, кроскармеллозу натрия, легкую безводную кремниевую кислоту и стеарат магния пропускали через сито и смешивали, и смесь прессовали в таблетки с использованием круглого штампа, имеющего диаметр 5,5 мм, для получения таблетки левоцетиризина. Затем таблетку левоцетиризина покрывали раствором оболочки, полученным путем растворения Opadry белого (Y-1-7000) в дистиллированной воде.
Между тем монтелукаст натрия, D-маннит, микрокристаллическую целлюлозу, легкую безводную кремниевую кислоту, гидроксипропилцеллюлозу, гликолат крахмала натрия и стеарат магния пропускали через сито и перемешивали, и смесь прессовали в таблетки с использованием круглого штампа, имеющего диаметр 5,5 мм, для получения таблетки монтелукаста. Затем таблетку монтелукаста покрывали раствором оболочки, полученной путем растворения гипромеллозы, гидроксипропилцеллюлозы, диоксида титана, желтого оксида железа и красного оксида железа в дистиллированной воде.
Наконец, две указанные таблетки, полученные таким образом, помещали в твердую капсулу No. 1, которая преимущественно состояла из желатина, для получения композиции капсулы, включающей 10 мг монтелукаста и 5 мг левоцетиризина.
Пример 5: Получение комбинированной композиции V
Слой левоцетиризина
Количество
Дигидрохлорид левоцетиризина
5,0 мг
Лудипресс
60,5 мг
Микрокристаллическая целлюлоза
25,0 мг
Янтарная кислота
5,0 мг
Кроскармеллоза натрия
3,0 мг
Легкая безводная кремниевая кислота
0,5 мг
Стеарат магния
1,0 мг
Opadry белый (Y-1-7000)
3,0 мг
Дистиллированная вода
(15,0 мг)
Слой монтелукаста
Количество
Монтелукаст натрия
10,4 мг (монтелукаст 10 мг)
D-маннит
74,3 мг
Микрокристаллическая целлюлоза
74,3 мг
Легкая безводная кремниевая кислота
5,0 мг
Гидроксипропилцеллюлоза
4,0 мг
Гликолат крахмала натрия
30,0 мг
Стеарат магния
2,0 мг
Гипромеллоза
1,73 мг
Гидроксипропилцеллюлоза
1,73 мг
Диоксид титана
1,5 мг
Желтый оксид железа
0,036 мг
Красный оксид железа
0,004 мг
Дистиллированная вода
(50,0 мг)
Дигидрохлорид левоцетиризина, лудипресс, микрокристаллическую целлюлозу, янтарную кислоту, кроскармеллозу натрия, легкую безводную кремниевую кислоту и стеарат магния пропускали через сито и смешивали, и смесь прессовали в таблетки с использованием круглого штампа, имеющего диаметр 5,5 мм, для получения таблетки левоцетиризина. Затем, таблетку левоцетиризина покрывали раствором оболочки, полученным путем растворения Opadry белого (Y-1-7000) в дистиллированной воде.
Между тем монтелукаст натрия, D-маннит, микрокристаллическую целлюлозу, легкую безводную кремниевую кислоту, гидроксипропилцеллюлозу, гликолат крахмала натрия и стеарат магния пропускали через сито и перемешивали, и смесь прессовали в таблетки с использованием круглого штампа, имеющего диаметр 5,5 мм, для получения таблетки монтелукаста. Затем таблетку монтелукаста покрывали раствором оболочки, полученной путем растворения гипромеллозы, гидроксипропилцеллюлозы, диоксида титана, желтого оксида железа и красного оксида железа в дистиллированной воде.
Наконец, две указанные таблетки, полученные таким образом, помещали в твердую капсулу No. 1, которая преимущественно состояла из желатина, для получения композиции капсулы, включающей 10 мг монтелукаста и 5 мг левоцетиризина.
Пример 6: Получение комбинированной композиции VI
Слой левоцетиризина
Количество
Дигидрохлорид левоцетиризина
5,0 мг
Лудипресс
60,5 мг
Микрокристаллическая целлюлоза
25,0 мг
Аскорбиновая кислота
5,0 мг
Кроскармеллоза натрия
3,0 мг
Легкая безводная кремниевая кислота
0,5 мг
Стеарат магния
1,0 мг
Opadry белый (Y-1-7000)
3,0 мг
Дистиллированная вода
(15,0 мг)
Слой монтелукаста
Количество
Монтелукаст натрия
10,4 мг (монтелукаст 10 мг)
D-маннит
74,3 мг
Микрокристаллическая целлюлоза
74,3 мг
Легкая безводная кремниевая кислота
5,0 мг
Гидроксипропилцеллюлоза
4,0 мг
Гликолат крахмала натрия
30,0 мг
Стеарат магния
2,0 мг
Гипромеллоза
1,73 мг
Гидроксипропилцеллюлоза
1,73 мг
Диоксид титана
1,5 мг
Желтый оксид железа
0,036 мг
Красный оксид железа
0,004 мг
Дистиллированная вода
(50,0 мг)
Дигидрохлорид левоцетиризина, лудипресс, микрокристаллическую целлюлозу, аскорбиновую кислоту, кроскармеллозу натрия, легкую безводную кремниевую кислоту и стеарат магния пропускали через сито и смешивали, и смесь прессовали в таблетки с использованием круглого штампа, имеющего диаметр 5,5 мм, для получения таблетки левоцетиризина. Затем, таблетку левоцетиризина покрывали раствором оболочки, полученным путем растворения Opadry белого (Y-1-7000) в дистиллированной воде.
Между тем монтелукаст натрия, D-маннит, микрокристаллическую целлюлозу, легкую безводную кремниевую кислоту, гидроксипропилцеллюлозу, гликолат крахмала натрия и стеарат магния пропускали через сито и перемешивали, и смесь прессовали в таблетки с использованием круглого штампа, имеющего диаметр 5,5 мм, для получения таблетки монтелукаста. Затем таблетку монтелукаста покрывали раствором оболочки, полученной путем растворения гипромеллозы, гидроксипропилцеллюлозы, диоксида титана, желтого оксида железа и красного оксида железа в дистиллированной воде.
Наконец, две указанные таблетки, полученные таким образом, помещали в твердую капсулу No. 1, которая преимущественно состояла из желатина, для получения композиции капсулы, включающей 10 мг монтелукаста и 5 мг левоцетиризина.
Сравнительный пример 1: Получение комбинированной композиции VII
Слой левоцетиризина
Количество
Дигидрохлорид левоцетиризина
5,0 мг
Лудипресс
60,5 мг
Микрокристаллическая целлюлоза
30,0 мг
Кроскармеллоза натрия
3,0 мг
Легкая безводная кремниевая кислота
0,5 мг
Стеарат магния
1,0 мг
Opadry белый (Y-1-7000)
3,0 мг
Дистиллированная вода
(15,0 мг)
Слой монтелукаста
Количество
Монтелукаст натрия
10,4 мг (монтелукаст 10 мг)
D-маннит
74,3 мг
Микрокристаллическая целлюлоза
74,3 мг
Легкая безводная кремниевая кислота
5,0 мг
Гидроксипропилцеллюлоза
4,0 мг
Гликолат крахмала натрия
30,0 мг
Стеарат магния
2,0 мг
Гипромеллоза
1,73 мг
Гидроксипропилцеллюлоза
1,73 мг
Диоксид титана
1,5 мг
Желтый оксид железа
0,036 мг
Красный оксид железа
0,004 мг
Дистиллированная вода
(50,0 мг)
Дигидрохлорид левоцетиризина, лудипресс, микрокристаллическую целлюлозу, кроскармеллозу натрия, легкую безводную кремниевую кислоту и стеарат магния пропускали через сито и смешивали, и смесь прессовали в таблетки с использованием круглого штампа, имеющего диаметр 5,5 мм, для получения таблетки левоцетиризина. Затем таблетку левоцетиризина покрывали раствором оболочки, полученным путем растворения Opadry белого (Y-1-7000) в дистиллированной воде.
Между тем монтелукаст натрия, D-маннит, микрокристаллическую целлюлозу, легкую безводную кремниевую кислоту, гидроксипропилцеллюлозу, гликолат крахмала натрия и стеарат магния пропускали через сито и перемешивали, и смесь прессовали в таблетки с использованием круглого штампа, имеющего диаметр 5,5 мм, для получения таблетки монтелукаста. Затем таблетку монтелукаста покрывали раствором оболочки, полученной путем растворения гипромеллозы, гидроксипропилцеллюлозы, диоксида титана, желтого оксида железа и красного оксида железа в дистиллированной воде.
Наконец, две указанные таблетки, полученные таким образом, помещали в твердую капсулу No. 1, которая преимущественно состояла из желатина, для получения композиции капсулы, включающей 10 мг монтелукаста и 5 мг левоцетиризина.
Сравнительный пример 2: Получение комбинированной композиции VIII
Методику сравнительного примера 1 повторяли за исключением использования твердой капсулы, которая главным образом состояла из пуллулана, для получения композиции капсулы, включающей 10 мг монтелукаста и 5 мг левоцетиризина.
Сравнительный пример 3: Получение комбинированной композиции IX
Методику сравнительного примера 1 повторяли за исключением использования твердой капсулы, которая главным образом состояла из гипромеллозы, для получения композиции капсулы, включающей 10 мг монтелукаста и 5 мг левоцетиризина.
Сравнительный пример 4: Получение комбинированной композиции X
Слой левоцетиризина
Количество
Дигидрохлорид левоцетиризина
5,0 мг
Лудипресс
60,5 мг
Микрокристаллическая целлюлоза
25,0 мг
Фосфорная кислота
5,0 мг
Кроскармеллоза натрия
3,0 мг
Легкая безводная кремниевая кислота
0,5 мг
Стеарат магния
1,0 мг
Opadry белый (Y-1-7000)
3,0 мг
Дистиллированная вода
(15,0 мг)
Слой монтелукаста
Количество
Монтелукаст натрия
10,4 мг (монтелукаст 10 мг)
D-маннит
74,3 мг
Микрокристаллическая целлюлоза
74,3 мг
Легкая безводная кремниевая кислота
5,0 мг
Гидроксипропилцеллюлоза
4,0 мг
Гликолат крахмала натрия
30,0 мг
Стеарат магния
2,0 мг
Гипромеллоза
1,73 мг
Гидроксипропилцеллюлоза
1,73 мг
Диоксид титана
1,5 мг
Желтый оксид железа
0,036 мг
Красный оксид железа
0,004 мг
Дистиллированная вода
(50,0 мг)
Дигидрохлорид левоцетиризина, лудипресс, микрокристаллическую целлюлозу, кроскармеллозу натрия, легкую безводную кремниевую кислоту и стеарат магния пропускали через сито и добавляли фосфорную кислоту, и смесь прессовали в таблетки с использованием круглого штампа, имеющего диаметр 5,5 мм, для получения таблетки левоцетиризина. Затем таблетку левоцетиризина покрывали раствором оболочки, полученным путем растворения Opadry белого (Y-1-7000) в дистиллированной воде.
Между тем монтелукаст натрия, D-маннит, микрокристаллическую целлюлозу, легкую безводную кремниевую кислоту, гидроксипропилцеллюлозу, гликолат крахмала натрия и стеарат магния пропускали через сито и перемешивали, и смесь прессовали в таблетки с использованием круглого штампа, имеющего диаметр 5,5 мм, для получения таблетки монтелукаста. Затем таблетку монтелукаста покрывали раствором оболочки, полученной путем растворения гипромеллозы, гидроксипропилцеллюлозы, диоксида титана, желтого оксида железа и красного оксида железа в дистиллированной воде.
Наконец, две указанные таблетки, полученные таким образом, помещали в твердую капсулу No. 1, которая преимущественно состояла из желатина, для получения композиции капсулы, включающей 10 мг монтелукаста и 5 мг левоцетиризина.
Сравнительный пример 5: Получение комбинированной композиции XI
Слой левоцетиризина
Количество
Дигидрохлорид левоцетиризина
5,0 мг
Лудипресс
60,5 мг
Микрокристаллическая целлюлоза
25,0 мг
Гидроксид натрия
5,0 мг
Кроскармеллоза натрия
3,0 мг
Легкая безводная кремниевая кислота
0,5 мг
Стеарат магния
1,0 мг
Opadry белый (Y-1-7000)
3,0 мг
Дистиллированная вода
(15,0 мг)
Слой монтелукаста
Количество
Монтелукаст натрия
10,4 мг (монтелукаст 10 мг)
D-маннит
74,3 мг
Микрокристаллическая целлюлоза
74,3 мг
Легкая безводная кремниевая кислота
5,0 мг
Гидроксипропилцеллюлоза
4,0 мг
Гликолат крахмала натрия
30,0 мг
Стеарат магния
2,0 мг
Гипромеллоза
1,73 мг
Гидроксипропилцеллюлоза
1,73 мг
Диоксид титана
1,5 мг
Желтый оксид железа
0,036 мг
Красный оксид железа
0,004 мг
Дистиллированная вода
(50,0 мг)
Дигидрохлорид левоцетиризина, лудипресс, микрокристаллическую целлюлозу, гидроксид натрия, кроскармеллозу натрия, легкую безводную кремниевую кислоту и стеарат магния пропускали через сито и смешивали, и смесь прессовали в таблетки с использованием круглого штампа, имеющего диаметр 5,5 мм, для получения таблетки левоцетиризина. Затем таблетку левоцетиризина покрывали раствором оболочки, полученным путем растворения Opadry белого (Y-1-7000) в дистиллированной воде.
Между тем монтелукаст натрия, D-маннит, микрокристаллическую целлюлозу, легкую безводную кремниевую кислоту, гидроксипропилцеллюлозу, гликолат крахмала натрия и стеарат магния пропускали через сито и перемешивали, и смесь прессовали в таблетки с использованием круглого штампа, имеющего диаметр 5,5 мм, для получения таблетки монтелукаста. Затем таблетку монтелукаста покрывали раствором оболочки, полученной путем растворения гипромеллозы, гидроксипропилцеллюлозы, диоксида титана, желтого оксида железа и красного оксида железа в дистиллированной воде.
Наконец, две указанные таблетки, полученные таким образом, заполняли в твердую капсулу No. 1, которая преимущественно состояла из желатина, для получения композиции капсулы, включающей 10 мг монтелукаста и 5 мг левоцетиризина.
Сравнительный пример 6: Получение таблетки левоцетиризина (отдельная таблетка)
Количество
Дигидрохлорид левоцетиризина
5,0 мг
Лудипресс
60,5 мг
Микрокристаллическая целлюлоза
30,0 мг
Кроскармеллоза натрия
3,0 мг
Легкая безводная кремниевая кислота
0,5 мг
Стеарат магния
1,0 мг
Opadry белый (Y-1-7000)
3,0 мг
Дистиллированная вода
(15,0 мг)
Дигидрохлорид левоцетиризина, лудипресс, микрокристаллическую целлюлозу, гидроксид натрия, кроскармеллозу натрия, легкую безводную кремниевую кислоту и стеарат магния пропускали через сито и смешивали, и смесь прессовали в таблетки с использованием круглого штампа, имеющего диаметр 5,5 мм, для получения таблетки левоцетиризина. Затем, таблетку левоцетиризина покрывали раствором оболочки, полученным путем растворения Opadry белого (Y-1-7000) в дистиллированной воде.
Экспериментальный пример 1: Исследование стабильности в условиях ускоренной деградации
Комбинированные композиции капсул, включающие левоцетиризин и монтелукаст, полученные в примерах 1-6 и сравнительных примерах 1-5, и одиночную таблетку левоцетиризина, полученную в сравнительном примере 6, хранили в следующих условиях ускоренной деградации. Количество родственных примесей левоцетиризина и монтелукаста (примеси) измеряли таким образом, чтобы сравнить стабильность композиций. Результаты показаны в таблицах 3 и 4, и фиг. 1 и 2.
Условия ускоренного хранения
Условия хранения: содержание в бутыли HDPE при 40°C, 75% ОВ
Продолжительность теста: Исходно и 6 месяцев
Предмет анализа: левоцетиризин и родственные примеси левоцетиризина, и монтелукаст и родственные примеси монтелукаста.
Условия анализа левоцетиризина и его родственных примесей
Колонка: колонка с симметричным экраном RP18 для ВЭЖХ (Waters), имеющая трубу из нержавеющей стали (внутренний диаметр 4,6 мм × длина 25 см), заполненную октадецилсилиловым силикагелем (размер частиц: 5 мкм)
Элюенты: A — дистиллированная вода (DW) : ацетонитрил : 10% трифторуксусная кислота (TFA) = 69:30:1 (об/об/об)
B - DW : Ацетонитрил : 10% TFA = 29:70:1 (об/об/об)
Таблица 1Условия элюции
Время (мин)
А (%)
В (%)
0
100
0
2
100
0
30
25
75
40
100
0
50
100
0
Детектор: Детектор УФ-поглощения (поглощение при 230 нм)
Скорость тока: 1,2 мл/мин
Температура колонки: 30°C
Условия анализа монтелукаста и его родственных примесей
Колонка: Колонка Zorbax SB-Phenyl для ВЭЖХ (Agilent Zorbax), имеющая трубу из нержавеющей стали (внутренний диаметр 4,6 мм × длина 25 см) заполненную диизопропилфенетил силикагелем (размер частиц: 5 мкм)
Элюенты: A — Дистиллированная вода, содержащая 0,1% TFA
B — Ацетонитрил, содержащий 0,1% TFA
Таблица 2Условия элюции
Время (мин)
А (%)
В (%)
0
60
40
20
10
90
30
10
90
31
60
40
35
60
40
Детектор: детектор УФ поглощения (поглощение при 238 нм)
Скорость тока: 1,5 мл/мин
Температура колонки: 25°C
Изменения содержания родственных примесей левоцетиризина A, B и F показаны в таблице 3, и изменения родственных примесей монтелукаста, т.е. сульфоксида монтелукаста и цис-изомера монтелукаста, показаны в таблице 4.
Таблица 3Изменения родственных примесей левоцетиризина
Образец
Исходно
6 месяцев
Родств. прим. А (%)
Родств. прим. В (%)
Родств. прим. F (%)
Общее родств. прим. (%)
Родств. прим. А (%)
Родств. прим. В (%)
Родств. прим. F (%)
Общее родств. прим. (%)
Пр. 1
0,01
0,02
0,00
0,08
0,04
0,04
0,02
0,14
Пр. 2
0,01
0,01
0,00
0,06
0,03
0,03
0,01
0,11
Пр. 3
0,01
0,01
0,00
0,06
0,03
0,03
0,01
0,10
Пр. 4
0,01
0,02
0,00
0,07
0,04
0,05
0,03
0,18
Пр. 5
0,01
0,02
0,00
0,08
0,04
0,04
0,03
0,17
Пр. 6
0,01
0,02
0,00
0,08
0,04
0,04
0,03
0,17
Сравн. пр. 1
0,01
0,02
0,00
0,12
0,32
0,31
0,35
1,13
Сравн. пр. 2
0,01
0,02
0,00
0,08
0,22
0,19
0,26
0,86
Сравн. пр. 3
0,01
0,02
0,00
0,08
0,15
0,13
0,15
0,62
Сравн. пр. 4
0,01
0,02
0,00
0,09
0,27
0,29
0,23
0,93
Сравн. Пр. 5
0,01
0,02
0,00
0,09
0,56
0,62
0,52
2,13
Сравн. пр. 6
0,01
0,02
0,00
0,08
0,04
0,04
0,00
0,12
Таблица 4Изменения веществ, связанных с монтелукастом
Образец
Исходно
6 месяцев
Сульфоксид монтелукаста (%)
Цис-изомер монтелукаста (%)
Общее родств. прим. (%)
Сульфоксид монтелукаста (%)
Цис-изомер монтелукаста (%)
Общее родств. прим.(%)
Пр. 1
0,08
0,03
0,15
0,15
0,06
0,28
Пр. 2
0,09
0,03
0,16
0,12
0,05
0,23
Пр. 3
0,08
0,03
0,15
0,10
0,04
0,19
Пр. 4
0,08
0,03
0,16
0,15
0,06
0,30
Пр. 5
0,08
0,03
0,16
0,16
0,07
0,31
Пр. 6
0,09
0,03
0,15
0,17
0,06
0,33
Сравн. пр. 1
0,08
0,04
0,16
0,33
0,12
0,65
Сравн. пр. 2
0,08
0,03
0,15
0,25
0,09
0,55
Сравн. пр. 3
0,08
0,03
0,15
0,26
0,08
0,52
Сравн. пр. 4
0,08
0,03
0,15
0,34
0,13
0,67
Сравн. пр. 5
0,08
0,03
0,15
0,14
0,06
0,25
Как показано в таблицах 3 и 4 и фиг. 1 и 2, комбинированные композиции капсул левоцетиризина и монтелукаста, в которых используют органическую кислоту в качестве стабилизирующего средства в соответствии с примерами 1-6, и одиночная таблетка в соответствии со сравнительным примером 6, проявляли недостоверные изменения в условиях ускоренного хранения после 6 месяцев и таким образом проявляли исключительно хорошую стабильность при хранении.
Наоборот комбинированная композиция капсулы левоцетиризина и монтелукаста без органической кислоты в соответствии со сравнительными примерами 1-3 показала увеличение родственных примесей в приблизительно 2-10 раз по сравнению с композициями капсул по примерам изобретения 1-6 в условиях ускоренного хранения после 6 месяцев. Также комбинированная композиция капсулы левоцетиризина и монтелукаста, включающая неорганическую кислоту, т.е. Сравнительный пример 4, и включающая щелочное вещество, т.е. Сравнительный пример 5, проявляли повышенный уровень родственных примесей по сравнению с образцами, включающими органическую кислоту. В частности, было отмечено, что образцы с органической кислотой в соответствии с примерами 1-6 проявляли только незначительное количество родственной примеси левоцетиризина F, по сравнению с другими образцами. Следовательно, было обнаружено, что органическая кислота в качестве стабилизирующего средства может быть добавлена к композиции капсулы, включающей левоцетиризин и монтелукаст, для улучшения общей стабильности композиции.
Тогда как изобретение было описано в отношении вышеуказанных специфических вариантов осуществления изобретения, необходимо понимать, что различные модификации и изменения могут быть осуществлены в изобретении специалистом в области техники, что также попадает в рамки изобретения, как определено приложенной формулой изобретения.