ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ КОМБИНАЦИЯ ИНГИБИТОРА ТИРОЗИНКИНАЗЫ EGFR ТРЕТЬЕГО ПОКОЛЕНИЯ И ИНГИБИТОРA ЦИКЛИН-D-КИНАЗЫ

1. Фармацевтическая комбинация ингибитора тирозинкиназы (TKI) EGFR третьего поколения и ингибитора циклин-D-киназы 4/6 (CDK4/6).
2. Фармацевтическая комбинация по п. 1, где ингибитором тирозинкиназы EGFR третьего поколения является назартиниб, который представляет собой соединение формулы (I):
(I),
или его фармацевтически приемлемую соль.
3. Фармацевтическая комбинация по п. 1 или 2, где ингибитором циклин-D-киназы 4/6 (CDK4/6) является рибоциклиб или его фармацевтически приемлемая соль.
4. Фармацевтическая комбинация по п. 2 или 3, где фармацевтически приемлемой солью соединения формулы (I) является мезилатная соль или хлористоводородная соль, предпочтительно мезилатная соль.
5. Фармацевтическая комбинация по любому из предыдущих пунктов для одновременного, раздельного или последовательного применения.
6. Фармацевтическая комбинация по любому из предыдущих пунктов для применения в лечении рака у пациента.
7. Фармацевтическая комбинация для применения по п. 6, где рак представляет собой рак легкого.
8. Фармацевтическая комбинация для применения по п. 7, где рак легкого представляет собой немелкоклеточный рак легкого, в частности немелкоклеточный рак легкого с мутацией EGFR.
9. Фармацевтическая комбинация для применения по любому из пп. 6-8, где рак характеризуется аномальной активацией EGFR, в частности амплификацией EGFR или соматической мутацией EGFR.
10. Фармацевтическая комбинация для применения по любому из пп. 6-9, где пациент, страдающий раком, ранее не получал лечения (т. е. пациент не получал какой-либо предшествующей терапии с использованием какого-либо средства системной противоопухолевой терапии для лечения немелкоклеточного рака легкого с мутацией EGFR).
11. Фармацевтическая комбинация для применения по любому из пп. 6-9, где пациент, страдающий раком, получал предшествующую терапию с применением ингибитора тирозинкиназы, например, TKI EGFR или TKI EGFR третьего поколения.
12. Фармацевтическая комбинация для применения по любому из пп. 6-11, где рак является резистентным к лечению с применением ингибитора тирозинкиназы EGFR, или наблюдается развитие резистентности к лечению с применением ингибитора тирозинкиназы EGFR, или существует высокий риск развития резистентности к лечению с применением ингибитора тирозинкиназы EGFR.
13. Фармацевтическая комбинация для применения по любому из пп. 6-12, где рак характеризуется наличием мутации G719S EGFR, мутации G719C EGFR, мутации G719A EGFR, мутации L858R EGFR, мутации L861Q EGFR, делеции в экзоне 19 EGFR, вставки в экзоне 20 EGFR, мутации T790M EGFR, мутации T854A EGFR или мутации D761Y EGFR или любой их комбинации.
14. Фармацевтическая комбинация для применения по любому из пп. 6-13, где рак представляет собой NSCLC, и где NSLC характеризуется наличием мутации L858R EGFR, делеции в экзоне 19 EGFR или как того, так и другого.
15. Фармацевтическая комбинация для применения по п. 14, где NSCLC дополнительно характеризуется наличием мутации T790M EGFR.
16. Фармацевтическая комбинация для применения по п. 15, где мутация T790M EGFR является мутацией de novo.
17. Фармацевтическая комбинация для применения по п. 15, где мутация T790M EGFR является приобретенной мутацией.
18. Фармацевтическая комбинация для применения по пп. 11-15, 16 или 17, где наблюдалось прогрессирование рака после лечения с применением TKI EGFR первого поколения (например, эрлотиниба, гефитиниба, икотиниба или любой их комбинации) и/или лечения с применением TKI второго поколения (например, афатиниба, дакомитиниба или как того, так и другого).
19. Фармацевтическая комбинация для применения по любому из пп. 6-18, где пациент, страдающий раком, ранее не получал лечения с применением TKI третьего поколения, например, осимертиниба.
in cis
20. Фармацевтическая комбинация для применения по любому из пп. 6-19, где рак характеризуется наличием C797m/T790M EGFR .
21. Фармацевтическая комбинация для применения по п. 20, где рак дополнительно характеризуется амплификацией MET или мутацией, приводящей к пропуску экзона 14, и/или слиянием с участием BRAF или его мутацией.
22. Применение соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного препарата, предназначенного для применения в комбинации с ингибитором циклин-D-киназы 4/6 (CDK4/6) для лечения рака легкого с мутацией EGFR.
23. Применение ингибитора циклин-D-киназы 4/6 (CDK4/6) для получения лекарственного препарата, предназначенного для применения в комбинации с соединением формулы I или его фармацевтически приемлемой солью для лечения рака легкого с мутацией EGFR.
R, E
24. Применение ингибитора тирозинкиназы EGFR третьего поколения, в частности ()-N-(7-хлор-1-(1-(4-(диметиламино)бут-2-еноил)азепан-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)-2-метилизоникотинамида или его фармацевтически приемлемой соли, в комбинированной терапии с ингибитором циклин-D-киназы 4/6, в частности диметиламидом 7-циклопентил-2-(5-пиперазин-1-ил-пиридин-2-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемой солью, для лечения рака, в частности рака легкого (например, NSCLC).
R, E
25. Применение ингибитора циклин-D-киназы 4/6, в частности диметиламида 7-циклопентил-2-(5-пиперазин-1-ил-пиридин-2-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемой соли, в комбинированной терапии с ингибитором тирозинкиназы EGFR третьего поколения, в частности ()-N-(7-хлор-1-(1-(4-(диметиламино)бут-2-еноил)азепан-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)-2-метилизоникотинамидом или его фармацевтически приемлемой солью, для лечения рака, в частности рака легкого (например, NSCLC).
26. Способ лечения рака легкого, включающий одновременное, раздельное или последовательное введение субъекту, нуждающемуся в этом, фармацевтической комбинации по любому из пп. 1-5 в количестве, которое является совместно терапевтически эффективным в отношении указанного рака легкого.
27. Набор для применения в лечении рака легкого, содержащий фармацевтическую комбинацию по любому из пп. 1-5 и инструкции по одновременному, раздельному или последовательному введению указанной фармацевтической комбинации пациенту-человеку, нуждающемуся в этом.
28. Способ лечения рака легкого с мутацией EGFR у человека, нуждающегося в этом, в частности NSCLC с мутацией EGFR, включающий
(a) введение терапевтически эффективного количества ингибитора тирозинкиназы EFGR третьего поколения (такого как назартиниб или его фармацевтически приемлемая соль) в качестве монотерапии до достижения минимального остаточного заболевания (т. е. до тех пор, пока уменьшение опухолевой нагрузки не составит менее чем 5% за период между двумя оценками, проводимыми с интервалом в по меньшей мере один месяц); за которым следует
(b) введение терапевтически эффективного количества фармацевтической комбинации ингибитора тирозинкиназы EGFR третьего поколения (такого как назартиниб или его фармацевтически приемлемая соль) и ингибитора циклин-D-киназы 4/6 (CDK4/6), в частности, соединения B (рибоциклиба) или его фармацевтически приемлемой соли.
29. Применение назартиниба или его фармацевтически приемлемой соли для применения в лечении рака легкого с мутацией EGFR, в частности NSCLC с мутацией EGFR, где
(a) соединение A или его фармацевтически приемлемая соль вводятся в качестве монотерапии до достижения минимального остаточного заболевания; и
(b) после этого вводится фармацевтическая комбинация соединения A или его фармацевтически приемлемой соли и ингибитора циклин-D-киназы 4/6 (CDK4/6), в частности, рибоциклиба или его фармацевтически приемлемой соли.
30. Применение назартиниба или его фармацевтически приемлемой соли для применения в лечении рака легкого с мутацией EGFR, в частности NSCLC с мутацией EGFR, где
(a) соединение A или его фармацевтически приемлемая соль вводятся в качестве монотерапии до тех пор, пока уменьшение опухолевой нагрузки не составит менее чем 5% за период между двумя оценками, проводимыми с интервалом, составляющим по меньшей мере один месяц); и
(b) после этого вводится фармацевтическая комбинация соединения A или его фармацевтически приемлемой соли и рибоциклиба или его фармацевтически приемлемой соли.