Резистентность к ацетилсалициловой кислоте: современное состояние проблемы

Резистентность к ацетилсалициловой кислоте: современное состояние проблемы

Сидоренко И.В.

Республиканский научно-практический центр«Кардиология», Минск

Sidorenko I.V.

Republican Scientific Practical Centre«Cardiology»», Minsk, Belarus

Acetylsalicytic acid resistance: current state of the problem

Резюме. Согласно результатам рандомизированных исследований, ацетилсалициловая кислота (АСК) снижает заболеваемость и смертность у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Однако не все пациенты одинаково отвечают на терапию препаратами ацетилсалициловой кислоты, и сердечно-сосудистые осложнения могут возникать и на фоне приема АСК. Сохранение нормальной функции тромбоцитов, несмотря на прием АСК, объясняют наличием аспиринорезистентности. Последние исследования показали, что истинная резистентность к ацетилсалициловой кислоте - явление редкое и что псевдоустойчивость вследствие задержки и снижения абсорбции часто встречается после приема кишечнорастворимой формы ацетилсалициловой кислоты; также подтверждены данные о неполном ингибировании тромбоцитов после приема кишечнорастворимых форм аспирина.

Ключевые слова: аспиринорезистентность, сердечно-сосудистые заболевания, кишечнорастворимый аспирин, циклооксигеназа-1, псевдорезистентность.

Медицинские новости. — 2013. — №9. — С. 12—14. Summary. According to results of randomized trials acetylsalicylic acid (ASA) reduces cardiovascular morbidity and mortality in patients with cardiovascular diseases. However not all individuals respond equally to therapy with acetylsalicylic acid and cardiovascular events may occur during ASA therapy. Persistent normal platelet function despite ASA therapy referred to as «aspirin resistance». Last observations show that true ASA resistance is very rare condition and that pseudoresistance due to delayed and reduced drug absorption is common after intake of enteric coated acetylsalicylic acid, support the finding of inconsistent platelet inhibition following enteric coated aspirin. Keywords: aspirin resistance, cardiovascular disease, enteric-coated aspirin, cyclooxygenase-1, pseudoresistance. Meditsinskie novosti. - 2013. - N9. - P.12 - 14.

Сердечно-сосудистая патология занимает одно из первых мест среди причин смерти и инвалидности населения в большинстве развитых стран. Одно из приоритетных направлений развития медицины - совершенствование профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. Пусковым механизмом развития таких грозных осложнений ИБС, как инфаркт миокарда (ИМ) и инсульт, является атеротромбоз. Следовательно, применение антитромбоцитарных препаратов - весьма значимое звено профилактики ИБС.

Несмотря на создание новых групп антитромбоцитарных препаратов, ацетилсалициловая кислота (аСк) остается наиболее востребованным и широко применяемым дезагрегантом.

Основной механизм действия ацетилсалициловой кислоты заключается в том, что она селективно и необратимо инактивирует фермент циклооксигеназу (ЦОГ), катализирующий первый этап биосинтеза простагландинов из арахидоно-вой кислоты (рис. 1).

Эффективность применения ацетилсалициловой кислоты для первичной и вторичной профилактики фатальных осложнений поражений артерий различных сосудистых бассейнов была подтверждена большим количеством контролируе-

мых клинических исследований. Анализ полученных результатов показал, что назначение АСК у пациентов со стабильным течением сердечно-сосудистой патологии снижает риск всех сердечно-сосудистых событий на 21%, риск ИМ - на 26%, риск инсульта - на 25% и риск всех случаев смертности - на 13% [4]; при нестабильной стенокардии приводит к снижению смерти и инфаркта миокарда более чем на 50% [7, 19, 24]. Назначение АСК в течение первых 48 часов после возникновения ишемического инсульта уменьшает частоту повторного ишемического инсульта [18]. Применение АСК у пациентов с поражением артерий нижних конечностей снижает риск развития сосудистых событий на 23% [3]. Согласно последним исследованиям, положительный эффект терапии АСК значительно превышает риск серьезных кровотечений, и ацетилсалициловая кислота рекомендована для первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений [13].

При выборе дозировки АСК всегда надо оценивать соотношение риск/польза. По данным метаанализа, в который было включено 135 тыс. пациентов с ИБС, ежедневная дозировка АСК 75-150 мг обладает наилучшим соотношением эффективности и безопасности [3].

Однако при несомненной пользе назначения АСК для первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых событий в ежедневной клинической практике зачастую приходится сталкиваться с недостаточной эффективностью АСК - аспиринорезистент-ностью. Впервые термин «резистентность к ацетилсалициловой кислоте» был использован в 1944 г., но до сих пор нет четкого определения данного понятия, не объяснены в полной мере механизмы его возникновения, не стандартизованы лабораторные методы диагностики, не полностью изучены клиническое влияние и эффективность возможной альтернативной терапии [5]. Метаанализ исследований, касающихся устойчивости к АСК, показал, что у пациентов, резистентных к ацетилсалициловой кислоте, риск сердечно-сосудистой заболеваемости в 3,85 раза выше, чем у пациентов, чувствительных к АСК [22]. Несомненная клиническая значимость проблемы резистентности к ацетилсалициловой кислоте обусловила большой интерес ученых и клиницистов к изучению данного вопроса.

Согласно современным взглядам, резистентность к ацетилсалициловой кислоте характеризуется отсутствием депрессии функции тромбоцитов и снижением антитромбоцитарного эффекта АСК, что сопровождается повышением риска

МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ

№9^ 2013

12

Рисунок 1

Метаболизм арахидоновой кислоты и механизм действия АС К [12]

тромбоэмболических осложнений [15, 20, 25]. Биохимическая основа резистентности к АСК заключается в неполном инги-бировании синтеза тромбоксана А2 и недостаточном снижении уровня агрегации тромбоцитов. В ряде исследований было доказано, что риск развития сердечно-сосудистых осложнений прямо пропорционален концентрации продуктов деградации тромбоксана - основных маркеров, которые используются для косвенной оценки эффективности антиагрегантной терапии и резистентности к АСК (рис. 2) [11].

В зависимости от определения понятия аспиринорезистентности, ее частота колеблется, по данным различных авторов, от 5 до 60%. Клиническая резистентность к аспирину, проявляющаяся ранним возникновением тромбоэмболических осложнений, отмечается в 10-20% случаев, недостаточность снижения уровня агрегации тромбоцитов - в среднем 25% , неполное ингибирование синтеза тромбоксана А2 - в 5-60% случаев [9, 10, 14].

В зависимости от причин, приведших к аспиринорезистентности, выделяют истинную и ложную резистентность.

К возможным причинам псевдорезистентности к АСК относят низкую приверженность пациентов к приему препарата, лекарственные взаимодействия, неадекватные дозы ацетилсалициловой кислоты, снижение биодоступности, нарушение

регуляции альтернативных (не тромбоци-тарных) путей продукции тромбоксана, ускоренное обновление тромбоцитов [6, 16, 23].

Истинная устойчивость к ацетилсалициловой кислоте может быть обусловлена полиморфизмом генов ЦОГ1 и ЦОГ2, тромбоксансинтетазы и других ферментов, участвующих в метаболизме производных арахидоновой кислоты; генетическим полиморфизмом рецепторов тромбоцитов к гликопротеинам, коллагену, фактору Виллебрандта [17].

Одной из самых изучаемых причин ложной резистентности к ацетилсалициловой кислоте является недостаточная концентрация АСК в крови, связанная со снижением биодоступности кишечнораст-воримых лекарственных форм. Лимитируют применение АСК два сдерживающих фактора: аспиринорезистеность и гастропатии.

Для снижения частоты и тяжести побочных эффектов были разработаны две группы препаратов ацетилсалициловой кислоты: препараты, покрытые кишеч-норастворимой оболочкой (АКРО), обеспечивающей всасывание препарата в кишечнике (тромбоАСС, аспирин кардио) и препараты ацетилсалициловой кислоты без кишечнорастворимой оболочки, в составе которых есть невсасывающийся антацид (кардиомагнил).

Однако оказалось, что кишечнора-створимая оболочка изменяет фарма-кокинетику препарата и снижает его биодоступность, что может приводить к развитию псевдорезистентности к ацетилсалициловой кислоте. По данным исследования, в которое был включен 131 пациент со стабильной сердечно-сосудистой патологией, резистентность была выявлена у 44% пациентов на фоне применения кишечнорастворимых форм АСК. Однако добавление АСК in vitro привело к ее исчезновению, что свидетельствовало о наличии ложной резистентности к ацетилсалициловой кислоте, связанной с особенностями фармакокинетки АКРО [21]. Также была изучена эффективность низких доз АКРО у 71 добровольца. Анализ полученных результатов показал, что эквивалентные дозы АКРО менее эффективны, чем ацетилсалици-

OR развития сердечно-сосудистых событий ОООО _L_i._i._L О ГЧ> -Р* CD СО ^ М Ъ CD

< 1 5.1 1 5.1 -21 .8 21.9-3 3.8 > 33.8 Уровень тромбоксана (Tr) В2 в моче, мкг/моль

№9^ 2013

МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ |l3

Рисунок 3

Эффект ацетилсалициловой кислоты в зависимости от лекарственной формы

резистентность

снижение агрегаци

100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10%

100

^модифицированная АСК - 4 часа

51

Кишечно-растворимая АСК - 4 часа

83

Кишечно-растворимая АСК - 8 часов

ловая кислота быстрого высвобождения. Низкая биоэквивалентность АКРО и плохая адсорбция приводят к неадекватному ингибированию тромбоцитов, особенно у пациентов с повышенной массой тела [8]. Существует ряд работ, доказавших, что на фоне лечения препаратом «ТромбоАСС» ингибирующее действие АСК на спонтанную и индуцированную агрегацию тромбоцитов было меньше, чем при назначении немодифицированной ацетилсалициловой кислоты или кардиомагнила [1, 2].

Недавно были опубликованы результаты исследования, целью которого являлся анализ вариабельности ответа на прием ацетилсалициловой кислоты немедленного высвобождения и кишеч-норастворимых форм, а также оценка частоты встречаемости фенотипа истинной устойчивости к АСК [14]. Проводился скрининг ответа добровольцев (N=400) на прием внутрь разовой дозы (325 мг) ацетилсалициловой кислоты немедленного высвобождения и ацетилсалициловой кислоты с кишечнорастворимой оболочкой. До и после приема лекарственного средства анализировались индуцированная арахидоновой кислотой агрегация тромбоцитов, образование тромбоксана в сыворотке крови и экскреция метаболитов тромбоксана с мочой. Эти параметры отражали активность молекулярной мишени ацетилсалициловой кислоты - ЦОГ 1.

Резистентность к АСК наблюдалась при приеме кишечнорастворимых форм, но не при назначении ацетилсалициловой кислоты немедленного высвобождения. Чаще всего резистентность отмечалась, если исследования выполнялись через 4 часа, а не через 8 часов после приема

лекарственного средства. Описанная вариабельность отражалась как в агрегационном ответе на арахидоновую кислоту, так и в уровне тромбоксана в сыворотке крови. По результатам исследования, частота резистентности к кишечнорастворимой форме ацетилсалициловой кислоты по данным однократного измерения агрегации составляла 49% через 4 часа и снижалась до 17% через 8 часов. При приеме немоди-фицированной формы ацетилсалициловой кислоты снижение агрегации тромбоцитов через 8 часов происходило у 100% пациентов (рис. 3).

Для выявления типа резистентности у всех пациентов со сниженной агрегацией тромбоцитов добавляли АСК к образцам крови п уИго, что привело к снижению агрегации у всех пациентов и свидетельствовало о наличии ложной резистентности к АСК, связанной с особенностью фармакокинетики кишечнорастворимой формы. При исследовании 400 здоровых добровольцев истинной резистентности к ацетилсалициловой кислоте, которая может быть объяснена генетическими особенностями метаболизма АСК или путей синтеза/ответа тромбоцитарной ЦОГ-1 / ТхА2, не было найдено ни у одного чело-века2 . При использовании кишечнораство-римых форм ацетилсалициловой кислоты часто наблюдалась псевдорезистентность ввиду отсроченного и сниженного всасывания лекарственного средства. Результаты данного исследования ставят под сомнение достоверность диагноза резистентности к ацетилсалициловой кислоте, выставленного на основании однократного диагностического исследования, и подтверждают факт непоследовательного ингибирования тромбоцитов после приема кишечнорастворимых форм аспирина и наличия псевдорезистентности к ацетилсалициловой кислоте при назначении АКРО ввиду отсроченного и сниженного всасывания лекарственного вещества [14].

Говоря о проблеме резистентности к ацетилсалициловой кислоте, мы сейчас имеем больше вопросов, чем ответов. Требуется проведение больших многоцентровых исследований и стандартизация методов диагностики резистентно-

сти к АСК. Результаты уже завершенных исследований позволяют сделать два очень важных вывода о том, что истинная резистентность к ацетилсалициловой кислоте встречается значительно реже, чем ложная, и что применение кишечнорастворимых форм обладает менее предсказуемым эффектом и чаще сопровождается устойчивостью к аСк. Недостаточной эффективности АСК можно избежать, контролируя приверженность пациентов к лечению, избегая нежелательных лекарственных взаимодействий (одновременный прием НПВС) и назначая адекватную дозу АСК, предпочтительно не кишечнора-створимую ее форму.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Баркаган З.С., Котовщикова Е.Ф. // Клин. фарма-кол. терап. - 2004. - Vol.13(3). - P.1-4.

2. Баркаган З.С., Момонт А.П., Котовщикова Е.Ф. и др. / В кн.: Острый коронарный синдром: проблемы, патогенез, диагностика, классификация, терапия. -Томск, 2001. - С.192-194.

3. Antithrombotic Trialists Collaboration // BMJ. -

2002. - Vol.324. -P.1569-1581.

4. Berger J.S., Brown D.L., BeckerR.C. // Am. J Med. -2008. - Vol.121 (1). - Р.43-49.

5. Bianca R, Giovanna P. / Thrombosis. - 2012. -Vol.186. - P.376-721.

6. Capone M.L., SciulliM.G., TacconelliS. // J. Am. Coll Cardiol. - 2005. - Vol.45. - Р.1295-1301.

7. Cairns J.A., Gent M., Singen J. et al. // N. Engl. J. Med. - 1985. - Vol.313. - Р.1369-1375.

8. Dermont Cox, Michelle Dolley, Ronan Conroyet al. // Stroke. - 2006. - Vol.37. - Р.2153-2158.

9. DiChiar J., Bliden K.P., TantyN.S. et al. // Diabetes. -

2007. - Vol.56. - Р.3014-3019.

10. Eikelloon J., Hankey G.L. // J. Am. Coll Cardiol. -

2003. - Vol.41. - Р.966-968.

11. Eikelloon J. et al. // Circulation. - 2002. - Vol.105. -Р.1650.

12. Fuster V., Sweeny J. // Circulation. - 2011. -Vol.123. - Р.768-778.

13. Gordon H, Elie A., Growther M. // Chest. - 2012. -Vol.141 (suppl. 2). - Р.7S-47S.

14. Grosser T., Fries S., Lawson J.A. et al. // Circulation. - 2013 . - Vol.127. - P.377-392.

15. Gusu PA, Kottk-Marchant K., Poggio E. et al. // Am. J. Cardiol. - 2011. - Vol.88. - Р.230-235.

16. Hankey G., Eikellboon J. // Lancet. - 2006. -Vol.367. - Р.606.

17. Hankey G., Eikellboon J. // BMJ. - 2004. -Vol.328. - P.477.

18. International Stroke Trial Collaboration Group // Lancet. - 1997. - Vol.349. - Р.1569-1581.

19. Lewis H.D., Davis J.M., Archibald D.G. et al. // N. Engl. J. Med. - 1983. - Vol.309. - Р.396-403.

20. McKee S., Sanc D., Dlliargyrise E. // Thromb. Haemost. - 2002. - Vol.88 (5). - P.711-715.

21. MareeA.O., Curtin R.J., DooiyM. et al. // L. Am. Coll Cardiol. - 2005. - Vol.47. - Р.1258-1263

22. Miyata S., Miyata T., Kada A. et al. // Brain Nerve. -

2008. - Vol.60 (11). - Р.1357-1364.

23. Schwartz K.A., Schwartz D.E., Ghosheh et al. // Am. J. Cardiol. - 2005. - Vol.95. - Р.937-975

24. TherouxP., OuimetM., McCans J. et al. // N. Engl. J. Med. - 1988. - Vol.319. - Р.1105-1111.

25. Zimmerman N., Kienzle P., Winter J. et al. // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. - 2001. - Vol.121. - Р.982-984.

Поступила 13.08.2013 г.

Статья размещена на сайте www.mednovosti.by (Архив МН) и может быть скопирована в формате Word.