Жидкая лекарственная форма, содержащая лекарственное вещество, помещенное в биоразлагаемые полимеры
LIQUID DOSAGE FORM CONTAINING DRUG SUBSTANCE PLACED IN BIODEGRADABLE POLYMERS

Настоящее изобретение относится к фармацевтической области, а именно к жидким фармацевтическим составам, в частности к фармацевтическим парентеральным и офтальмологическим составам, представляющим собой водную суспензию гидрофобных лекарственных веществ, связанных с полимерными наночастицами из биоразлагаемых полимеров.
В настоящее время полимерные наночастицы, содержащие лекарственные соединения и жидкие фармацевтические композиции в форме суспензий таких наночастиц, активно рассматриваются и предлагаются для терапии различных заболеваний. Особенно это представляется перспективным в случаях использования малостабильных, плохорастворимых веществ или при необходимости преодоления гематоэнцефалического, офтальмологического и иных клеточных барьеров, в том числе для борьбы с микобактериями.
Так, например, в изобретении по патенту RU 2396945 С2 (дата публикации 20.05.2009) предложен способ получения поли-DL-лактид-согликолидных наночастиц с водорастворимыми или нестабильными противотуберкулезными средствами, инкапсулированными в них. Указано, что наночастицы получают методом двойного эмульгирования с применением ультразвука, при этом данные о размерах получаемых частиц не приводятся.
Также из патента RU 2423104 С2 (дата публикации 10.07.2011) известны полимерные наночастицы из полилактида, содержащие лекарственное вещество и предназначенные для лечения заболеваний или расстройств центральной нервной системы. Заявленные наночастицы получают методом гомогенизации под высоким давлением, с применением токсичных органических растворителей - хлороформ и дихлорметан, и они имеют наиболее предпочтительный диаметр от 100 до 600 нм.
Из американского патента US 5536508 А (дата публикации 16.07.1996) известны фармацевтические композиции в виде фармакологически активного вещества и частиц биоразлагаемого полимера, и/или полисахарида, и/или биоадгезивного полимера, амфифильного полимера, агента, модифицирующего свойства поверхности раздела частиц.
Существенным недостатком известного уровня техники является:
- невозможность получения полимерных наночастиц с узким распределением по размеру,
- невозможность масштабирования процесса эмульгирования,
- необходимость использования технически сложных гомогенизаторов высокого давления,
- необходимость применения различных стабилизаторов, токсичных органических растворителей и вспомогательных веществ, что приводит к невозможности приготовления готовых лекарственных форм из полученных суспензий наночастиц и требует проведения трудоемких операций их очистки и выделения.
В результате обширных исследований авторы настоящего изобретения установили, что недостатки существующего уровня техники могут быть устранены в случае получения суспензий наночастиц, посредством разрушения предварительно полученного композитного силикагеля, содержащего, по мнению заявителя, в своей структуре лекарственные вещества, связанные с полимерными частицами (Фиг. 1). Это позволяет без применения сложных технических средств, токсичных растворителей, вспомогательных веществ и стабилизаторов получить суспензию наночастиц с узким распределением по размеру (размер частиц 80-120 нм; индекс полидисперсности 0.1).
Техническим результатом заявленного изобретения является обеспечение фармацевтических парентеральных и офтальмологических составов, представляющих собой водную суспензию гидрофобных лекарственных веществ, связанных с полимерными наночастицами из биоразлагаемых сополимеров полимолочной кислоты.
Изобретение может быть проиллюстрировано примерами его осуществления, подтверждающими промышленную применимость и способствующими более точному и полному пониманию его сути. Специалисту в данной области очевидны возможные модификации и замены, например, относящиеся к протоколам исследований, которые не выходят за рамки объема притязаний, указанных в формуле изобретения.
Приведенные примеры подтверждают, но не ограничивают заявленное изобретение.
Пример 1. Способ получения жидкой лекарственной формы, содержащей лекарственные вещества, связанные с полимерными биоразлагаемыми наночастицами.
В смеси этанола и тетраэтоксисилана растворяют биоразлагаемый полимер или смесь таких полимеров, полученный раствор фильтруют и смешивают с раствором органической или неорганической кислоты в воде для инъекций. Полученную смесь выдерживают в течение 12 часов, затем смешивают с 0,5 М водным раствором аммиака, перемешивают до однородного состояния, выдерживают в течение 10 часов и затем из полученной смеси удаляют воду и этанол, высушивая ее до постоянной массы при температуре 16-18°С, сначала при атмосферном давлении, затем при давлении 10-20 мм рт.ст. и затем при давлении 1-5 мм рт.ст. Высушенную смесь помещают в 5% раствора натрия гидрокарбоната в воде для инъекций или в фосфатный буферный раствор (рН=7,4), содержащий хлорид натрия 8 г/л, хлорид калия 0.2 г/л, дигидрофосфат натрия 1.44 г/л, дигидрофосфат калия 0,24 г/л и воду для инъекций, перемешивают до образования однородной суспензии, которую последовательно фильтруют через фильтр с размером пор 4, 1,2 и 0,42 мкм для удаления твердых продуктов гидролиза тетраэтоксисилана. Фильтрат, представляющий собой суспензию лекарственного вещества, связанного с полимерными наночастицами из биоразлагаемых полимеров, смешивают со вспомогательными веществами, используемыми для корректировки рН, вязкости и осмоляльности лекарственных средств, последовательно фильтруют через фильтры с размерами пор 0,42 и 0,22 мкм, разливают в стерильные флаконы, укупоривают, маркируют, снабжают инструкцией по применению и помещают во внешнюю упаковку.
Пример 2. Приготовление жидкой лекарственной формы, содержащей липоевую кислоту, связанную с полимерными наночастицами из биоразлагаемых полимеров.
Жидкую лекарственную форму приготавливают по примеру 1, используя исходные компоненты (Табл. 1).
Пример 3. Приготовление жидкой лекарственной формы, содержащей пророксан, связанный с полимерными наночастицами из биоразлагаемых полимеров.
Жидкую лекарственную форму приготавливают по примеру 1, используя исходные компоненты (Табл. 2).
Пример 4. Приготовление жидкой лекарственной формы, содержащей дисульфирам, связанный с полимерными наночастицами из биоразлагаемых полимеров.
Жидкую лекарственную форму приготавливают по примеру 1, используя исходные компоненты (Табл. 3).
Пример 5. Приготовление жидкой лекарственной формы, содержащей налтрексон, связанный с полимерными наночастицами из биоразлагаемых полимеров.
Жидкую лекарственную форму приготавливают по примеру 1, используя исходные компоненты (Табл. 4).
Пример 6. Приготовление жидкой лекарственной формы, содержащей индометацин, связанный с полимерными наночастицами из биоразлагаемых полимеров.
Жидкую лекарственную форму приготавливают по примеру 1, используя исходные компоненты (Табл. 5).
Пример 7. Приготовление жидкой лекарственной формы, содержащей ибупрофен, связанный с полимерными наночастицами из биоразлагаемых полимеров.
Жидкую лекарственную форму приготавливают по примеру 1, используя исходные компоненты (Табл. 6).
Пример 8. Приготовление жидкой лекарственной формы, содержащей липоевую кислоту, связанную с полимерными наночастицами из биоразлагаемых полимеров, содердащих поликапролактон.
Жидкую лекарственную форму приготавливают по примеру 1, используя исходные компоненты (Табл. 7).
Пример 9. Характеристики лекарственной формы, содержащей липоевую кислоту, полученной по примеру 2.
Пример 10. Характеристики лекарственной формы, содержащей пророксан, полученной по примеру 3.
Пример 11. Характеристики лекарственной формы, содержащей дисульфирам, полученной по примеру 2.