Дисплазии соединительной ткани - конституциональная основа полиорганных нарушений у детей и подростков

© Коллектив авторов, 2010

В.Г. Арсентьев, Ю.В. Середа, В.В. Тихонов, С.В. Ярыгина, Н.П. Шабалов

ДИСПЛАЗИИ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ - КОНСТИТУЦИОНАЛЬНАЯ ОСНОВА ПОЛИОРГАННЫХ НАРУШЕНИЙ У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ

ФГУ ВПО Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова, Санкт-Петербург

Обследованы 157 детей с комплексом признаков дисплазии соединительной ткани (ДСТ). Малые аномалии сердца на ЭХОКГ выявлены у 98,1%: хорды, пролапсы клапанов отмечаются чаще по сравнению с данными контрольной группы. По данным УЗИ часты деформации желчного пузыря (26,8%), аномалии почек (13,7%). При допплерографии магистральных сосудов головы нарушения выявлены у 70,2%: асимметрия кровотока по внутренним сонным артериям (30%), изгиб позвоночных артерий (20,2%). Ультрасонографически отмечена высокая частота нарушений в шейном отделе позвоночника (81,3%): сколиоз (39,6%), подвывих С1—С2 (15,4%), гипоплазия Ci (13,2%). Изменения при ДСТ могут быть охарактеризованы как полиорганные нарушения.

Ключевые слова: дисплазия соединительной ткани, полиорганные нарушения, шейный отдел позвоночника, дети.

157 children with signs of connective tissue dysplasia (CTD) were examined. Echocardiography showed presence of minor cardiac anomalies in 98,1% of patients incidence of abnormal chords and prolapsed valves in studied group was significantly higher than in control. Abdominal US detected anomalies of gallbladder in 26,8% of cases and urinary tract malformations in 13,7% of cases. Us Doppler examination of main cerebral vessels showed disorders of circulation in 70,2% of patients: asymmetric circulation in arteries carotis interna in 30% of cases and tortuosity of vertebral arteries in 20,2% of cases. US examination showed high rate of disorders in cervical part of spine (83%), including scoliosis (39,6%), C1-C2 subluxation (15,4%), C1 hypoplasia (13,2%). Changes in patients with CTD can be estimated as multiple organ disorders.

Key words: connective tissue dysplasia, multiple organ disorders, cervical part of spine, children.

Проблема дисплазий соединительной ткани (ДСТ) является одной из актуальных и вместе с тем спорных и недостаточно изученных проблем педиатрии и терапии [1]. В 2009 г. группой экспертов было принято и утверждено Съездом кардиологов следующее определение: ДСТ - наследственные нарушения соединительной ткани (ННСТ) муль-тифакториальной природы, объединенные в синдромы и фенотипы на основе общности внешних и/или висцеральных признаков и характеризующиеся многообразием клинических проявлений от доброкачественных субклинических форм до полиорганной и полисистемной патологии с про-гредиентным течением [2].

Цель исследования - на основе анализа фено-типических признаков изучить спектр и частоту соматических нарушений у детей с ДСТ, рас-

пространенность изменений со стороны внутренних органов, шейных позвонков и магистральных сосудов головы.

Материалы и методы исследования

При выявлении детей с ДСТ целесообразно проводить количественную оценку клинических признаков. На основании данных литературы и собственного опыта нами была составлена диагностическая таблица. В качестве критериев положена оценка антропометрических показателей и фенов, выявляемых при осмотре кожи, туловища, головы, лица, верхних и нижних конечностей. Таблица опубликована в национальном руководстве «Педиатрия» [3], учебниках «Детские болезни» [4] и «Педиатрия» [5]. Каждый из признаков оценивается от 0 до 3 баллов. По нашим данным, сумма баллов более 30 дает основание констатировать ДСТ

Контактная информация:

Арсентьев Вадим Геннадиевич - к.м.н., докторант каф. детских болезней

ФГУ ВПО Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова

Адрес: 194044 г. Санкт-Петербург, ул. акад. Лебедева, 6А

Тел.: (812) 329-71-64, E-mail: rainman63@mail.ru

Статья поступила 10.11.10, принята к печати 25.06.11.

Таблица 1

Данные ЭХОКГ у детей основной и контрольной групп

Данные ЭХОКГ Основная группа Контрольная группа р

98,1% детей; 2 находки на больного 33% детей; 0,44 находки на человека

п % п %

Хорда в полости ЛЖ 59 42,2 22 19,6** <0,01

Пролапс МК I степени 45 43,3 13 11,6** <0,01

Пролапс ТК I степени 26 25,0 0** <0,01

Пролапс клапанов ЛС 12 11,5 0** <0,01

Расширение синусов Вальсальвы 12 11,5 0** <0,01

Аномалии папиллярных мышц 10 9,6 14 12,5 >0,05

Норма 2 2,0 75 66,9** <0,01

Здесь и в табл. 2-4: ^<0,02; *П<0,01.

как конституциональную особенность (диспластичес-кий фенотип по А.А. Богомольцу) [6] и обосновывает необходимость дальнейшего обследования.

В клинике проведено одномоментное обследование 157 детей в возрасте от 3 лет 10 мес до 17 лет 9 мес с симптомокомплексом ДСТ (77 мальчиков и 80 девочек) независимо от основного диагноза. Средний возраст составил 10,54±3,83 года (здесь и далее М±ст). Средняя сумма баллов в группе 37,8±6,55. Контрольную группу составили 112 клинически здоровых детей с суммой баллов 11,41±4,47.

Обследование включало выяснение данных анамнеза, осмотра с оценкой признаков ДСТ, электрокардиографию (ЭКГ), эхокардиографию (ЭХОКГ), ультразвуковое исследование (УЗИ) внутренних органов, ней-росонографию (НСГ), ультразвуковую допплерографию магистральных сосудов головы (УЗДГ), УЗИ и рентгенографию шейного отдела позвоночника (ШОП).

Результаты и их обсуждение

При анализе жалоб и признаков заболевания выявляются их обилие и значительная полиморф-ность. Самыми распространенными являются головная боль (28%), кашель (17,8%), боли в животе (17,2%), затруднение носового дыхания (15,9%), одышка (15,3%). В структуре основных диагнозов преобладали аллергические заболевания (30%), нейроциркуляторная дисфункция (20,2%), болезни костно-мышечной системы (15,1%), заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) (10,1%).

Кашель, одышка и затруднение носового дыхания явились следствием аллергической респираторной патологии, наибольший вес в которой составила бронхиальная астма (18,5% детей основной группы), при этом ДСТ патогенетически связана с астмой и ухудшает ее прогноз и течение.

При оценке физического развития детей основной группы велик удельный вес высокого (8,6%) и очень высокого (15,2%) развития с преобладанием дефицита массы тела (40,8%) за счет высокой частоты астеноидного типа конституции.

Практически у всех детей зарегистрированы изменения на ЭКГ (99,3%), у большинства - более одного, в среднем 1,64 ЭКГ-феноменов на ребенка, наиболее часто связанных с вегетативным дисбалансом: метаболические нарушения (76,4%), блокада ножек пучка Гиса (37,8%), синусовые аритмии (28,4%), эктопический ритм (28,4%), синдром ранней реполяризации желудочков (27%).

На ЭХОКГ малые аномалии сердца выявлены практически у всех детей основной группы (табл. 1). Самыми частыми было наличие хорд в полости левого желудочка (ЛЖ), пролапс митрального клапана (МК) I степени, пролапс трехстворчатого клапана (ТК) I степени, пролапс клапанов легочного ствола (ЛС), расширение синусов Вальсальвы, значимо превышающие частоту находок в контрольной группе. Частота аномалий папиллярных мышц в группах не различалась.

При УЗИ органов ЖКТ изменения выявлены у 41,8% детей (табл. 2), но только деформация желчного пузыря встречалась в основной группе значимо чаще. При УЗИ почек нарушения диагностированы у 36,6%, достоверно чаще встречались гиперподвижность и аномалии почек (удвоение, нефроп-тоз, гидронефроз, синдром Фрейли, кисты).

При УЗДГ магистральных сосудов головы нарушения выявлены у 70,2% (табл. 3): асимметрия кровотока по внутренним сонным артериям (ВСА), изгиб позвоночных артерий (ПА) определялся чаще в основной группе. Асимметрии кровотока по ПА и их гипоплазия в основной группе встречались даже реже, чем в контрольной. В частоте асимметрий кровотока по общим сонным артериям (ОСА) значимых различий не выявлено.

При УЗИ отмечена высокая частота нарушений в ШОП: достоверно чаще сколиоз, краниальный подвывих С1-С2, гипоплазия С1, аномалия Киммерли (табл. 4). Нестабильность ШОП, по нашим данным, диагностического значения не имеет. Немаловажным является то, что данные УЗИ и рентгенографии совпадают в 95%, т.е. УЗИ является достоверным методом диагностики морфологических нарушений ШОП. Изменения

Таблица 3

Данные УЗДГ магистральных сосудов головы у детей основной и контрольной групп

Таблица 2

Данные УЗИ органов брюшной полости у детей основной и контрольной групп

Данные УЗИ Основная группа Контрольная группа р

п % п %

УЗИ органов ЖКТ

41,8% детей; 0,46 находок на больного 7,1% детей; 0,07 находок на человека

Деформация желчного пузыря 41 26,8 5 4,5** <0,01

Спленомегалия 4 2,6 3 2,7 >0,05

Добавочные доли селезенки 4 2,6 0 >0,05

Норма 89 58,1 95 84,8 >0,05

УЗИ почек

36,6%; 0,36 находок на больного 8%; 0,08 находок на человека

Пиелоэктазия 9 5,9 5 4,5 >0,05

Гиперподвижность 8 5,3 0** <0,01

Аномалии 21 13,7 4 3,6** <0,01

Норма 97 63,4 103 92,0** <0,01

Данные УЗДГ Основная группа Контрольная группа р

70,2%; 1,76 находок на больного 48,2%; 1 находка на человека

п % п %

Асимметрия кровотока по ПА 48 46,2 63 56,2** <0,02

Асимметрия оттока по яремным венам 31 30,0 0** <0,01

Асимметрия кровотока по ВСА 31 30,0 11 9,8** <0,01

Асимметрия кровотока по ОСА 21 20,2 12 10,7 >0,05

Изгиб ПА 21 20,2 6 5,4** <0,01

Гипоплазия ПА 10 9,6 22 19,6** <0,02

Норма 31 29,8 58 51,8** <0,01

Таблица 4

Данные УЗИ шейного отдела позвоночника у детей основной и контрольной групп

Данные УЗИ Основная группа Контрольная группа р

81,3%; 1,67 находок на больного 47,6%; 0,47 находок на человека

п % п %

Нестабильность ШОП 46 50,5 20 47,6 >0,05

Сколиоз ШОП 36 39,6 0** <0,01

Краниальный подвывих С -С2 14 15,4 0** <0,01

Гипоплазия С1 12 13,2 0** <0,01

Аномалия Киммерли 10 11,0 0** <0,01

Норма 17 28,7 59 52,4** <0,01

в ШОП могут обусловливать высокую частоту цефалгий у детей основной группы.

Изменения при НСГ выявлены у 49% (0,49 находок на больного), но значимых различий с результатами контроля не выявлено: вентрикуло-дилатация - у 23,6 и 23,2%; смещение срединных структур - у 3,8 и 6,2% соответственно.

Нарушения агрегационной функции тромбоцитов с АДФ различных концентраций выявлены у 72% детей с ДСТ. Частота снижения минеральной плотности костной ткани (МПКТ) поясничных позвонков у детей основной группы достигает 54,5%. Подробные результаты остеоденситомет-рии и определения полиморфизмов синтропных

генов-кандидатов по формированию ДСТ и остео-пении опубликованы нами ранее [7].

Итак, кроме комплекса фенотипических признаков ДСТ, каждый ребенок имел признаки нескольких нарушений со стороны различных органов и систем. В среднем на ребенка приходится около 9 тех или иных особенностей. Некоторые из них можно отнести к функциональным (изменения на ЭКГ, наличие асимметрий кровотока на УЗДГ, деформации желчного пузыря), другие носят морфологический характер (гипоплазия и подвывих шейных позвонков, малые аномалии сердца, аномалии почек, снижение МПКТ).

Выводы

1. ДСТ у детей, являясь фоновой патологией, фенотипически проявляются полиорганными нарушениями прежде всего со стороны сердца, шейных позвонков и сосудов.

2. ДСТ у детей вызывают синтропные изменения (сочетание и взаимосвязь двух и более патологических состояний у одного индивидуума) и служат конституциональной основой данных нарушений.

3. У пациентов с комплексом признаков ДСТ высока частота морфологических изменений ШОП и нарушений кровотока магистральных артерий головы.

ЛИТЕРАТУРА

1. Земцовский Э.В. Диагностика и лечение дисплазии соединительной ткани. Мед. вестн. 2006; 11 (354): 13.

2. Наследственные нарушения соединительной ткани. Российские рекомендации. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2009; 8 (6): Приложение 5.

3. Шабалов Н.П., Арсентьев В.Г. Наследственные болезни соединительной ткани (глава в руководстве). В кн.: Педиатрия: национальное руководство. В двух томах. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009; 1: 298-320.

4. Эрман Л.В., Арсентьев В.Г., Шабалов Н.П. Наследственные болезни соединительной ткани (глава в учебнике). В кн.: Шабалов Н.П. Детские болезни: учебник. 6-е изд. В двух

томах. СПб.: Питер, 2007; 2: 587-603.

5. Арсентьев В.Г. Заболевания костно-мышечной системы и соединительной ткани (глава в учебнике). В кн.: Педиатрия. Под ред. Н.П. Шабалова. 5-е изд. СПб.: СпецЛит, 2010: 615642.

6. Богомолец А.А Избранные труды. Киев: Издательство АН УССР, 1957; 2: 223-331.

7. Арсентьев В.Г., Асеев М.В., Баранов В.С. и др. Исследование минеральной плотности костной ткани у детей и подростков с дисплазиями соединительной ткани. Педиатрия, 2010; 89 (5): 73-77.

РЕФЕРАТЫ

ЭРАДИКАЦИЯ CD19(+) ЛЕЙКОЗА С ПОМОЩЬЮ ТАРГЕТНОГО ПРЕПАРАТА КАЛИЦЕМИЦИНА-&

У рецидивирующего и рефрактерного к лечению острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) у детей прогноз обычно очень плохой. Мы проверили предположение, что таргетный калицемицин-Q, который используется как анти-СБ19 иммуноконъюгант, может быть эффективным препаратом в лечении CD19(+) ОЛЛ. Калицемицин-Q - это полученный путем синтеза предшественник натурального энедиена калицеми-цина-Q. Его преимуществом является более высокая стабильность in vivo и в 100 раз более высокая противоопухолевая активность, чем у калицемицина-Q. Во-первых, мы показали эффективность калицемицина-Q по отношению к первичным лейкозным пре-В-клет-кам и лейкозным клеткам линий (IC(50)=10(-9) to 10(-12) M) с множественной лекарственной устойчивостью. Во-вторых, было показано, что конъюгация калицемицина-Q и интернализированных мышиных антиСБ19 моноклональных антител не ослабляла ни

калицемицин^-опосредованную цитотоксичность, ни связывание антител с клетками-мишенями. В-третьих, на модели ксенотрансплантанта было показано, что максимально переносимая доза калицемицина-Q 10 мкг/кг достаточна для СЛ19-специфичной и длительной эрадикации лейкоза. И наконец, мы показали, что антилейкемический эффект иммуноконъюгатов анти-CD19 и калицемицина-Q опосредуется через индукцию апоптоза, происходящего каспаза-опосредованным митохондриальным путем. Основываясь на полученных результатах, мы предположили, что иммуноко-нъюгаты антиСБ19 и калицемицина-Q могут использоваться как новое эффективное средство для лечения рецидивирующего CD19(+) ОЛЛ.

Bernt KM, Prokop A, Huebener N, et al. Bioconjug. Chem. 2009.