ГЕТЕРОАРОМАТИЧЕСКИЕ ПРОИЗВОДНЫЕ МОЧЕВИНЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ АКТИВАТОРОВ ГЛЮКОКИНАЗЫ
HETEROAROMATIC DERIVATIVES OF UREA AND USE THEREOF AS GLUCOKINASE ACTIVATORS

Область техники
Данное изобретение относится к соединениям, которые являются активаторами глюкокиназы и, следовательно, могут быть полезны для управления, лечения, контроля или дополнительного лечения заболеваний, где благоприятна повышенная активность глюкокиназы.
Предшествующий уровень техники
Диабет характеризуется нарушенным метаболизмом глюкозы, проявляющимся среди прочего повышенным уровнем глюкозы в крови у пациентов с диабетом. Лежащие в основе нарушения ведут к классификации диабета на две основные группы: диабет типа 1, или инсулинозависимый сахарный диабет (ИСД), который возникает при недостатке у пациентов β-клеток, продуцирующих инсулин, в их поджелудочной железе, и диабет типа 2, или инсулиннезависимый сахарный диабет (ИНСД), который встречается у пациентов с нарушенной функцией β-клеток помимо ряда других аномалий.
Пациентов с диабетом типа 1 в настоящее время лечат инсулином, тогда как большинство пациентов с диабетом типа 2 лечат либо сульфонилмочевинами, которые стимулируют функцию β-клеток, либо агентами, которые усиливают чувствительность тканей пациентов к инсулину, либо инсулином. Среди агентов, применяемых для усиления чувствительности тканей к инсулину, метформин является репрезентативными примером.
Даже, несмотря на то, что сульфонилмочевины широко применяют при лечении ИНСД, данная терапия является в большинстве случаев неудовлетворительной: у большого числа пациентов с ИНСД сульфонилмочевины недостаточны для нормализации уровней сахара в крови, и эти пациенты, таким образом, обладают высоким риском приобретения диабетических осложнений. Также многие пациенты постепенно теряют способность к ответу на лечение сульфонилмочевинами и, следовательно, постепенно вынуждаются к лечению инсулином. Этот переход пациентов от пероральных гипогликемических агентов на инсулиновую терапию обычно приписывают истощению β-клеток у пациентов с ИНСД.
Как у нормальных субъектов, так и у субъектов с диабетом печень продуцирует глюкозу, чтобы избежать гипогликемии. Это продуцирование глюкозы происходит либо в результате высвобождения глюкозы из запасов гликогена, либо в результате глюконеогенеза, который представляет собой внутриклеточный синтез глюкозы de novo. При диабете типа 2, однако, выделение глюкозы печенью плохо регулируется и повышено, а может быть, и удвоено после ночного голодания. Кроме того, у этих пациентов существует сильная корреляция между повышенными уровнями глюкозы в плазме при голодании и скоростью продуцирования глюкозы печенью. Подобным образом, продуцирование глюкозы печенью будет повышено при диабете типа 1, если это заболевание не регулируется правильно инсулиновой терапией.
Поскольку существующие формы терапии диабета не приводят к достаточной регуляции гликемии и, следовательно, являются неудовлетворительными, существует огромная потребность в новых терапевтических подходах.
Атеросклероз (заболевание артерий) признан одной из основных причин смерти в США и Западной Европе. Патологическая последовательность, приводящая к атеросклерозу и ишемической болезни сердца, хорошо известна. Самой ранней стадией в данной последовательности является образование "жировых прожилок" в сонной, коронарной и мозговых артериях, а также в аорте. Эти лезии имеют желтый цвет вследствие присутствия жировых отложений, обнаруживаемых главным образом внутри гладкомышечных клеток и в макрофагах слоя интимы артерий и аорты. Кроме того, установлено, что большая часть холестерина, находящегося внутри жировых прожилок, в свою очередь, вызывает развитие "фиброзной бляшки", которая состоит из аккумулированных гладкомышечных клеток интимы, загруженных липидом и окруженных внеклеточным липидом, коллагеном, эластином и протеогликанами. Эти клетки вместе с матриксом образуют фиброзную оболочку, которая покрывает более глубокое отложение клеточных обломков и дополнительное количество внеклеточного липида. Этот липид представляет собой, прежде всего, свободный и этерифицированный холестерин. Фиброзная бляшка образуется медленно, и, вероятно, со временем происходит ее кальцификация и некроз, прогрессируя до "осложненного повреждения", которое является причиной закупорки артерии и склонности к пристеночному тромбозу и артериальному мышечному спазму, что характеризует прогрессирующий атеросклероз.
Эпидемиологическими данными твердо установлено, что гиперлипидемия является первичным фактором риска, вызывающим сердечно-сосудистое заболевание (ССЗ) вследствие атеросклероза. В последние годы ведущими специалистами в медицине поставлен новый акцент на снижение уровней холестерина в плазме, и, в частности, холестерина липопротеинов низкой плотности, как на существенную стадию в предупреждении ССЗ. В настоящее время известно, что верхние пределы "нормы" значительно ниже, чем считали до сих пор. В результате понятно, что значительная доля западного населения подвергается особенно высокому риску. Независимые факторы риска включают непереносимость глюкозы, гипертрофию левого желудочка, гипертензию и принадлежность к мужскому полу. Сердечно-сосудистое заболевание наиболее широко распространено среди субъектов с диабетом, по меньшей мере частично в связи с существованием множественных независимых факторов риска среди данного населения. Поэтому успешное лечение гиперлипидемии у населения и у субъектов с диабетом в частности исключительно важно в медицине.
Гипертензия (или высокое кровяное давление) представляет собой состояние, которое встречается у населения как вторичный симптом различных других расстройств, таких как стеноз почечной артерии, феохромоцитома или эндокринные расстройства. Однако гипертензию часто обнаруживают у многих пациентов, у которых этиологический фактор расстройства неизвестен. Хотя такая "первичная" гипертензия часто связана с такими расстройствами, как ожирение, диабет и гипертриглицеридемия, взаимоотношения между этими расстройствами не объяснено. Кроме того, у многих пациентов проявляются симптомы высокого кровяного давления при полном отсутствии каких-либо других признаков заболевания или расстройства.
Известно, что гипертензия может прямо привести к сердечной недостаточности, почечной недостаточности или удару (внутримозговому кровоизлиянию). Эти состояния способны вызвать скоропостижную смерть пациента. Гипертензия может также вносить вклад в развитие атеросклероза и коронарной болезни. Эти состояния постепенно ослабляют пациента и могут привести к медленной смерти.
Точная причина первичной гипертензии неизвестна, хотя считают, что несколько факторов вносят вклад в возникновение этого заболевания. Среди таких факторов находятся стресс, неконтролируемые эмоции, нерегулируемое высвобождение гормонов (рениновой, ангиотензиновой, альдостероновой систем), избыток солей и воды вследствие дисфункции почек, утолщение стенок и гипертрофия сосудистой системы, приводящие в результате к сужению кровеносных сосудов, и генетические факторы.
При лечении первичной гипертензии учитываются вышеизложенные факторы. Следовательно, широкий ряд бета-блокаторов, сосудосуживающих агентов, ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента разработан и имеется в продаже в качестве гипотензивных агентов. Доказано, что лечение гипертензии с использованием этих соединений полезно при предупреждении скоропостижных смертей, таких как сердечная недостаточность, почечная недостаточность и внутримозговое кровоизлияние. Однако развитие атеросклероза или сердечного заболевания вследствие гипертензии в течение длительного периода времени остается проблемой. Она состоит в том, что, хотя высокое кровяное давление снижают, это лечение не действует на причину, лежащую в основе первичной гипертензии.
Гипертензия связана с повышенными уровнями инсулина в крови, состоянием, известным как гиперинсулинемия. Инсулин, пептидный гормон, основными действиями которого является стимуляция утилизации глюкозы, синтеза белка и образования и запасания нейтральных липидов, также действует среди прочего как стимулятор роста клеток кровеносных сосудов и повышает удерживание натрия почками. Эти последние функции могут выполняться без влияния на уровни глюкозы и являются известными причинами гипертензии. Рост периферических сосудов, например, может вызвать сужение периферических капилляров, тогда как удерживание натрия увеличивает объем крови. Следовательно, снижение уровней инсулина у пациентов с гиперинсулинемией может предупредить аномальный рост сосудов и удерживание натрия почками, вызванные высокими уровнями инсулина, и, следовательно, облегчить гипертензию.
Сердечная гипертрофия является значительным фактором риска в развитии внезапной смерти, инфаркта миокарда и застойной сердечной недостаточности. Эти случаи сердечных заболеваний по меньшей мере частично являются следствием повышенной склонности к повреждению миокарда после ишемии и реперфузии, которая может происходить как в амбулаторных условиях, так и в условиях операции. Существует необходимость в соответствующем лекарстве для предупреждения вредных последствий операции на миокарде, в частности, послеоперационного инфаркта миокарда. Как не сердечная, так и сердечная хирургия связана с существенными рисками инфаркта миокарда или смерти. Считают, что около 7 миллионов пациентов, перенесших операцию не на сердце, подвержены риску послеоперационной смерти и серьезных осложнений на сердце, примерно 20-25% в некоторых группах. Кроме того, существуют оценки, что из 400000 пациентов, переносящих операцию коронарного шунтирования ежегодно, у 5% возникает послеоперационный инфаркт миокарда, а у 1-2% - смертельный исход. В настоящее время в данной области не существует фармакотерапии, которая уменьшает вред для сердечной ткани в результате послеоперационной ишемии миокарда или усиливает устойчивость сердца к ишемии. Ожидают, что такая терапия будет спасительной для жизни и уменьшит число госпитализаций, улучшит качество жизни и снизит общую стоимость лечения пациентов с высоким риском.
Ожирение является хорошо известным фактором риска для развития многих весьма распространенных заболеваний, таких как атеросклероз, гипертензия и диабет. Распространенность людей с ожирением, а, следовательно, также этих заболеваний растет во всем индустриальном мире. За исключением физической нагрузки, диеты и ограничения питания в настоящее время не существует надежной фармакотерапии для эффективного и приемлемого снижения массы тела. Однако в связи с его значительным воздействием в качестве фактора риска при смертельных и общих заболеваниях будет важно открытие терапии против ожирения и/или средств регуляции аппетита.
Термин «ожирение» означает избыток жировой ткани. В данном контексте ожирение лучше всего рассматривать как любую степень избыточной жировой ткани, которая создает риск для здоровья. Различие между нормальными индивидуумами и индивидуумами с ожирением может быть только приблизительным, но риск для здоровья, создаваемый ожирением, вероятно, непрерывно возрастает с увеличением жировой ткани. В исследовании Framingham продемонстрировано, что 20% избыток по сравнению с желаемой массой явно создает риск для здоровья (Mann GV N. Engl. J. Med 291: 226, 1974). В Национальных Институтах Здравоохранения США согласованная группа по ожирению пришла к согласию, что 20%-ное увеличение относительной массы или индекса массы тела (ИМТ = масса тела в килограммах, разделенная на квадрат роста в метрах) выше 85 процентов для молодых взрослых людей приводит к риску для здоровья. В результате применения данных критериев от 20 до 30 процентов взрослых мужчин и от 30 до 40 процентов взрослых женщин в США страдают ожирением.
Даже слабая степень ожирения повышает риск преждевременной смерти, диабета, гипертензии, атеросклероза, заболевания желчного пузыря и некоторых типов рака. В западном индустриальном мире распространенность ожирения значительно повысилась в течение последних нескольких десятилетий. В связи с высокой распространенностью ожирения и его последствий для здоровья его предупреждение и лечение должно представлять приоритетную задачу здравоохранения.
Когда поглощение энергии превышает расход, избыточные калории запасаются в жировой ткани, и, если этот чистый положительный баланс является длительным, в результате возникает ожирение, то есть в балансе массы тела существует две составляющие, и аномалия с любой стороны (поглощения или расхода) может привести к ожирению.
Регуляция пищевого поведения понята не полностью. До некоторой степени аппетит регулируется дискретными областями в гипоталамусе: пищевым центром в вентролатеральном ядре гипоталамуса (ВЛГ) и центром насыщения в вентромедиальном гипоталамусе (ВМГ). Кора головного мозга получает позитивные сигналы из пищевого центра, которые стимулируют всасывание пищи, и центр насыщения модулирует этот процесс, посылая ингибиторные импульсы в пищевой центр. Некоторые регуляторные процессы могут влиять на эти гипоталамические центры. Центр насыщения может активироваться возрастаниями глюкозы и/или инсулина в плазме, которые следуют за приемом пищи. Вызванное пищей растяжение желудка является другим возможным ингибиторным фактором. Кроме того, гипоталамические центры чувствительны к катехоламинам, и бета-адренергическая стимуляция ингибирует пищевое поведение. Наконец, кора головного мозга контролирует пищевое поведение, и импульсы из пищевого центра в кору головного мозга составляют только один путь. Психологические, социальные и генетические факторы также влияют на всасывание пищи.
В настоящее время доступен ряд методик воздействия на потерю первоначальной массы. К сожалению, потеря первоначальной массы не является оптимальной терапевтической целью. Вероятнее, проблема состоит в том, что большинство пациентов с ожирением, в конце концов, снова набирают свою массу. Получение эффективных средств, способствующих потере массы и/или сохранению этой потери, является главной задачей при лечении ожирения в настоящее время.
Сущность изобретения
В настоящем изобретении предложены соединения общей формулы (1)
где заместители являются такими, как определено ниже, а также дополнительные их варианты, описанные в зависимых пунктах прилагаемой формулы изобретения.
В настоящем изобретении также предложено применение соединений согласно изобретению для изготовления лекарственного средства для лечения различных заболеваний, например, для лечения диабета типа 2.
Определения
В приведенных здесь структурных формулах и на протяжении всего описания используемые термины имеют следующие значения:
Термин "возможно замещенный", как его используют в данном описании, означает, что группировка, которая является возможно замещенной, является либо незамещенной, либо замещенной одним или более чем одним из указанных заместителей. Когда группировка замещена более чем одним заместителем, эти заместители могут быть одинаковыми или разными.
Термин "соседний", как его используют в данном описании, рассматривает относительные положения двух атомов или переменных, где эти два атома или две переменные имеют общую связь, либо одна переменная предшествует или следует за другой в различном описании. Например, "атом А, соседний с атомом В" означает, что два атома А и В имеют общую связь.
Термин "галоген" или "галогено" означает фтор, хлор, бром или йод.
Термин "пергалогенометил" означает трифторметил, трихлорметил, трибромметил или трийодометил.
х-y
х-y
х-y
х-y
х-y
х-y
Использование префиксов в структурах: С-алкил, С-алкенил, С-алкинил, С-циклоалкил или С-циклоалкил-С-алкенил- и тому подобное, означает радикал обозначенного типа, имеющий от х до у атомов углерода.
1-8
1-6
1-8
1-6
1-8
3-8
4-8
1-6
3-6
4-6
Термин «алкил», как его используют в данном описании, один или в составе другого термина, относится к прямоцепочечному или разветвленному насыщенному одновалентному углеводородному радикалу, имеющему от одного до десяти атомов углерода, например, C-алкил или С-алкил. Типичные C-алкильные группы и С-алкильные группы включают, но не ограничены ими, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 4-метилпентил, неопентил, н-пентил, н-гексил, 1,2-диметилпропил, 2,2-диметилпропил, 1,2,2-триметилпропил и тому подобное. Термин «C-алкил», как его используют в данном описании, также включает вторичный С-алкил и третичный С-алкил. Термин «С-алкил», как его используют в данном описании, также включает вторичный С-алкил и третичный С-алкил.
2-8
2-6
2-8
2-6
Термин «алкенил», как его используют в данном описании, один или в составе другого термина, относится к прямоцепочечному или разветвленному одновалентному углеводородному радикалу, содержащему от двух до десяти атомов углерода и по меньшей мере одну двойную связь углерод-углерод, например, С-алкенил или С-алкенил. Типичные С-алкенильные группы и С-алкенильные группы включают, но не ограничены ими, винил, 1-пропенил, 2-пропенил, изопропенил, 1,3-бутадиенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 2-метил-1-пропенил, 1-пентенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил, 3-метил-2-бутенил, 1-гексенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 2,4-гексадиенил, 5-гексенил и тому подобное.
2-8
2-6
2-8
2-6
Термин «алкинил», как его используют в данном описании, один или в составе другого термина, относится к прямоцепочечному или разветвленному одновалентному углеводородному радикалу, содержащему от двух до десяти атомов углерода и по меньшей мере одну тройную связь углерод-углерод, например, С-алкинил или С-алкинил. Типичные С-алкинильные группы и С-алкинильные группы включают, но не ограничены ими, этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 3-бутинил, 1-пентинил, 2-пентинил, 3-пентинил, 4-пентинил, 1-гексинил, 2-гексинил, 3-гексинил, 5-гексинил, 2,4-гексадиинил, и тому подобное.
3-8
3-8
Термин "циклоалкил", как его используют в данном описании, один или в составе другого термина, относится к насыщенному моно-, би- или трикарбоциклическому радикалу, имеющему от трех до двенадцати атомов углерода, например, С-циклоалкил. Типичные С-циклоалкильные группы включают, но не ограничены ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, бицикло[3.2.1]октил, бицикло[2.2.1]гептил, норпинил, норборнил, норкарил, адамантил и тому подобное.
3-8
3-8
Термин "циклоалкенил", как его используют в данном описании, один или в составе другого термина, относится к неароматическому ненасыщенному моно-, би- или трикарбоциклическому радикалу, имеющему от трех до двенадцати атомов углерода, например, С-циклоалкенил. Типичные С-циклоалкенильные группы включают, но не ограничены ими, циклогексен, циклогептен и циклопентен и тому подобное.
2
3-8
3-8
Термин "гетероциклический" или термин "гетероциклил", как его используют в данном описании, один или в составе другого термина, относится к насыщенной моно-, би- или трикарбоциклической группе, имеющей от трех до двенадцати атомов углерода и один или два дополнительных гетероатома или группы, выбранные из азота, кислорода, серы, SO или SO, например, С-гетероциклил. Типичные группы С-гетероциклил включают, но не ограничены ими, тетрагидрофурил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, 1,4-диоксанил, 1,3-диоксанил, пиперидил, пирролидинил, морфолинил, пиперазинил и тому подобное.
2
3-8
3-8
Термин "гетероциклоалкенил", как его используют в данном описании, один или в составе другого термина, относится к неароматическому ненасыщенному моно-, би-или трициклическому радикалу, имеющему от трех до двенадцати атомов углерода и один или два дополнительных гетероатома или группы, выбранные из азота, кислорода, серы, SO или SO, например, С-гетероциклоалкенил. Типичные группы С-гетероциклоалкенил включают, но не ограничены ими, тетрагидропиридин, азациклогептен, 2-пирролин, 3-пирролин, 2-пиразолин, имидазолин, 4Н-пиран и тому подобное.
a
а
1-8
1-8
1-8
Термин "алкокси", как его используют в данном описании, один или в составе другого термина, относится к одновалентному радикалу RO-, где R представляет собой алкил, как определено выше, например С-алкил, дающий C-алкокси. Типичные C-алкоксигруппы включают, но не ограничены ими, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентокси, изопентокси, гексокси, изогексокси и тому подобное.
1-6
1-6
Термин "алкилтио", как его используют в данном описании, один или в составе другого термина, относится к прямоцепочечному или разветвленному одновалентному радикалу, содержащему алкильную группу, как описано выше, связанную через двухвалентный атом серы, имеющему свою свободную валентную связь от атома серы, например, С-алкилтио. Типичные группы С-алкилтио включают, но не ограничены ими, метилтио, этилтио, пропилтио, бутилтио, пентилтио, гексилтио и тому подобное.
а
а
1-8
1-8
Термин "алкоксикарбонил", как его используют в данном описании, относится к одновалентному радикалу RОC(O)-, где R представляет собой алкил, как определено выше, например C-алкоксикарбонил. Типичные группы С-алкоксикарбонил включают, но не ограничены ими, метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, н-бутоксикарбонил, влюр-бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, 3-метилбутоксикарбонил, н-гексоксикарбонил и тому подобное.
Термин "арил", как его используют в данном описании, относится к карбоциклическому ароматическому кольцевому радикалу или к радикалу, представляющему собой ароматическую кольцевую систему. В арил также следует включать частично гидрогенизированные производные этих карбоциклических систем.
Термин "гетероарил", как его используют в данном описании, один или в составе другого термина, относится к ароматическому кольцевому радикалу, например, с 5-7 атомами-членами, или к радикалу, представляющему собой ароматическую кольцевую систему, например, с 7-18 атомами-членами, содержащему один или более чем один гетероатом, выбранный из гетероатомов азота, кислорода или серы, где N-оксиды, а также монооксиды серы и диоксиды серы являются допустимыми гетероароматическими замещениями; такому как, например, фуранил, тиенил, тиофенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, тиазолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, изотиазолил, пиридинил, пиридазинил, пиразинил, пиримидинил, хинолинил, изохинолинил, бензофуранил, бензотиофенил, индолил и индазолил и тому подобное. В гетероарил также следует включать частично гидрогенизированные производные перечисленных ниже гетероциклических систем.
Примеры "арила" и "гетероарила" включают, но не ограничены ими, фенил, дифенил, инден, флуорен, нафтил (1-нафтил, 2-нафтил), антрацен (1-антраценил, 2-антраценил, 3-антраценил), тиофен (2-тиенил, 3-тиенил), фурил (2-фурил, 3-фурил), индолил, оксадиазолил, изоксазолил, тиадиазолил, оксатриазолил, тиатриазолил, хиназолин, флуоренил, ксантенил, изоинданил, бензгидрил, акридинил, тиазолил, пирролил (1-пирролил, 2-пирролил, 3-пирролил), пиразолил (1-пиразолил, 3-пиразолил, 4-пиразолил, 5-пиразолил), имидазолил (1-имидазолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, 5-имидазолил), триазолил (1,2,3-триазол-1-ил, 1,2,3-триазол-4-ил, 1,2,3-триазол-5-ил, 1,2,4-триазол-3-ил, 1,2,4-триазол-5-ил), оксазолил (2-оксазолил, 4-оксазолил, 5-оксазолил), изоксазолил (изоксазо-3-ил, изоксазо-4-ил, изоксаз-5-ил), изотиазолил (изотиазо-3-ил, изотиазо-4-ил, изотиаз-5-ил), тиазолил (2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил), пиридил (2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил), пиримидинил (2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил, 6-пиримидинил), пиразинил, пиридазинил (3-пиридазинил, 4-пиридазинил, 5-пиридазинил), хинолил (2-хинолил, 3-хинолил, 4-хинолил, 5-хинолил, 6-хинолил, 7-хинолил, 8-хинолил), изохинолил (1-изохинолил, 3-изохинолил, 4-изохинолил, 5-изохинолил, 6-изохинолил, 7-изохинолил, 8-изохинолил), бензо[b]фуранил (2-бензо[b]фуранил, 3-бензо[b]фуранил, 4-бензо[b]фуранил, 5-бензо[b]фуранил, 6-бензо(Ь]фуранил, 7-бензо[b]фуранил), 2,3-дигидробензо[b]фуранил (2-(2,3-дигидробензо[b]фуранил), 3-(2,3-дигидробензо[b]фуранил), 4-(2,3-дигидробензо[b]фуранил), 5-(2,3-дигидробензо[b]фуранил), 6-(2,3-дигидробензо[b]фуранил), 7-(2,3-дигидробензо[b]фуранил)), бензо[b]тиофенил (бензо[b]тиофен-2-ил, бензо[b]тиофен-3-ил, бензо[b]тиофен-4-ил, бензо[b]тиофен-5-ил, бензо[b]тиофен-6-ил, бензо[b]тиофен-7-ил), 2,3-дигидробензо[b]тиофенил (2,3-дигидробензо[b]тиофен-2-ил, 2,3-дигидробензо[b]тиофен-3-ил, 2,3-дигидробензо[b]тиофен-4-ил, 2,3-дигидробензо[b]тиофен-5-ил, 2,3-дигидробензо[b]тиофен-6-ил, 2,3-дигидробензо[b]тиофен-7-ил), индолил (1-индолил, 2-индолил, 3-индолил, 4-индолил, 5-индолил, 6-индолил, 7-индолил), индазол (1-индазолил, 3-индазолил, 4-индазолил, 5-индазолил, 6-индазолил, 7-индазолил), бензимидазолил (1-бензимидазолил, 2-бензимидазолил, 4-бензимидазолил, 5-бензимидазолил, 6-бензимидазолил, 7-бензимидазолил, 8-бензимидазолил), бензоксазолил (2-бензоксазолил, 3-бензоксазолил, 4-бензоксазолил, 5-бензоксазолил, 6-бензоксазолил, 7-бензоксазолил), бензотиазолил (2-бензотиазолил, 4-бензотиазолил, 5-бензотиазолил, 6-бензотиазолил, 7-бензотиазолил), карбазолил (1-карбазолил, 2-карбазолил, 3-карбазолил, 4-карбазолил), 5Н-дибенз[b,f]азепин (5Н-дибенз[b,f]азепин-1-ил, 5Н-дибенз[b,f]азепин-2-ил, 5Н-дибенз[b,f]азепин-3-ил, 5Н-дибенз[b,f]азепин-4-ил, 5Н-дибенз[b,f]азепин-5-ил), 10,11-дигидро-5Н-дибенз[b,f]азепин (10,11-дигидро-5Н-дибенз[b,f]азепин-1-ил, 10,11-дигидро-5Н-дибенз[b,f]азепин-2-ил, 10,11-дигидро-5Н-дибенз[b,f]азепин-3-ил, 10,11-дигидро-5Н-дибенз[b,f]азепин-4-ил, 10,11-дигидро-5Н-дибенз[b,f]азепин-5-ил), бензо[1,3]диоксол (2-бензо[1,3]диоксол, 4-бензо[1,3]диоксол, 5-бензо[1,3]диоксол, 6-бензо[1,3]диоксол, 7-бензо[1,3]диоксол), пуринил и тетразолил (5-тетразолил, N-тетразолил).
Настоящее изобретение также относится к частично или полностью насыщенным аналогам вышеупомянутых кольцевых систем.
1-6
Когда два или более чем два из определенных выше терминов используют в комбинации, как, например, арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкил-С-алкил и т.п., должно быть понятно, что первый упомянутый радикал является заместителем на последнем упомянутом радикале, где место замещения, то есть место присоединения к другой части молекулы, находится на последнем из радикалов, например
арилалкил-: ,
циклоалкилалкил-: , и
арилалкокси-: .
Термин "конденсированный арилциклоалкил", как его используют в данном описании, относится к арильной группе, как определено выше, конденсированной с циклоалкильный группой, как определено выше, и имеющей указанное число атомов углерода, где арильная и циклоалкильная группы имеют два общих атома, и где циклоалкильная группа является местом замещения. Пример "конденсированного арилциклоалкила", используемого здесь, включает 1-инданил, 2-инданил, 1-(1,2,3,4-тетрагидронафтил),
, и тому подобное.
Термин "конденсированный гетероарилциклоалкил", как его используют в данном описании, относится к гетероарильной группе, как определено выше, конденсированной с циклоалкильный группой, как определено выше, и имеющей указанное число атомов углерода, где гетероарильная и циклоалкильная группы имеют два общих атома, и где циклоалкильная группа является точкой замещения. Примеры конденсированного гетероарилциклоалкила, используемого здесь, включают 6,7-дигидро-5Н-циклопента[b]пиридин, 5,6,7,8-тетрагидрохинолин, 5,6,7,8-тетрагидроизохинолин, 5,6,7,8-тетрагидрохиназолин и тому подобное.
a
3
Термин "алкилсульфанил", как его используют в данном описании, относится к группе RS-, где R представляет собой алкил, как описано выше.
a
a
Термин "алкилсульфенил", как его используют в данном описании, относится к группе RS(O)-, где R представляет собой алкил, как описано выше.
a
3
2
Термин "алкилсульфонил", как его используют в данном описании, относится к группе RSO-, где R представляет собой алкил, как описано выше.
a
3
2
Термин "алкилсульфамоил", как его используют в данном описании, относится к группе RNHSO-, где R представляет собой алкил, как описано выше.
a
b
a
b
2
Термин "диалкилсульфамоил", как его используют в данном описании, относится к группе RRNSO-, где R и R представляют собой алкил, как описано выше.
a
a
Термин "алкилсульфинамоил", как его используют в данном описании, относится к группе RNHSO-, где R представляет собой алкил, как описано выше.
a
b
a
b
Термин "диалкилсульфинамоил", как его используют в данном описании, относится к группе RRNSO-, где R и Rпредставляют собой алкил, как описано выше.
a
a
Термин "алкиламино", как его используют в данном описании, относится к группе RNH-, где R представляет собой алкил, как описано выше.
a
a
Термин "ацил", как его используют в данном описании, относится к группе RC(O)-, где R представляет собой алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил или гетероциклил, как описано выше.
a
a
Термин "гетероарилокси", как его используют в данном описании, один или в комбинации, относится к одновалентному радикалу RO; где R представляет собой гетероарил, как описано выше.
a
a
Термин "арилоксикарбонил", как его используют в данном описании, относится к группе R-O-С(O)-, где R представляет собой алкил, как описано выше.
a
a
Термин "ацилокси", как его используют в данном описании, относится к группе RC(O)O-, где R представляет собой алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил или гетероциклил, как описано выше.
a
a
Термин "арилокси", как его используют в данном описании, относится к группе R-О-, где R представляет собой арил, как описано выше.
a
a
Термин "ароилокси", как его используют в данном описании, относится к группе RC(O)O-, где R представляет собой арил, как описано выше.
a
a
Термин "гетероароилокси", как его используют в данном описании, относится к группе RC(O)O-, где R представляет собой гетероарил, как описано выше.
Если термины "алкил", "циклоалкил", "арил", "гетероарил" или подобные, либо любой из их корней в качестве префикса встречаются в названии заместителя (например, арилалкоксиарилокси), их следует интерпретировать как включающие те ограничения, которые приведены выше для "алкила" и "арила".
Термин "оксо" относится к заместителю =O.
Термин "меркапто" относится к заместителю -SH.
Термин "карбокси" относится к заместителю -С(O)ОН.
Термин "циано" относится к заместителю -CN.
2
Термин "нитро" относится к заместителю -NO.
2
2
Термин "аминосульфонил" следует относить к заместителю -SONH.
Термин "сульфанил" относится к заместителю -S-.
Термин "сульфенил" относится к заместителю -S(O)-.
2
Термин "сульфонил" относится к заместителю -S(O)-.
Термин "прямая связь" используют, когда часть структурной переменной относится к прямому соединению заместителей, фланкирующих (предшествующих и последующих) эту переменную, рассматриваемую как "прямая связь".
х-6
1-6
2-6
Термин "низший" относится к группе, имеющей атомы углерода в количестве между одним и шестью, и может быть указан префиксом С-. Низший алкил может быть, таким образом, указан как С-алкил, тогда как низший алкилен может быть указан как С-алкилен.
х-у
а-b
Радикалом, таким как С-циклоалкил-С-алкенил, следует обозначать, что место присоединения этого радикала находится в части радикала, упомянутого последним.
Термин "возможно" означает, что описанное далее событие(я) может произойти или не произойти, и включает как событие(я), которое происходит, так и события, которые не происходят.
Термин "замещенный" относится к замещению названным заместителем или заместителями, причем допустимы множественные степени замещения, если не указано иное.
11
Термин "присоединен" или "-" (например, -C(O)R, который указывает место присоединения карбонила к каркасу) означает стабильную ковалентную связь.
2
2
2
2
2
2
2
3
Термины "содержит" или "содержащийся" могут относиться к внутренним замещениям в любом положении по всей длине определенных выше заместителей алкил, алкенил, алкинил или циклоалкил одним или более чем одним из любого из О, S, SO, SO, N или N-алкила, включая, например, -CH-O-O-CH-, -CH-SO-CH-, -CH-NH-СНи т.д..
Некоторые из определенных выше терминов могут встречаться более чем один раз в структурных формулах, и при такой встречаемости каждый термин должен быть определен независимо от другого.
Термин "сольват" представляет собой комплекс переменной стехиометрии, образованный растворенным веществом (в данном изобретении соединением формулы (I)) и растворителем. Такие растворители для цели настоящего изобретения могут не препятствовать биологической активности растворенного вещества. Растворители могут представлять собой, например, воду, этанол или уксусную кислоту.
1-4
Термин "биологически гидролизуемый эфир" представляет собой эфир лекарственного вещества (в данном изобретении соединения формулы (I)), который либо а) не препятствует биологической активности исходного соединения, но придает этому веществу преимущественные свойства in vivo, такие как продолжительность действия, начало действия и тому подобные, либо б) является биологически неактивным, но легко превращается in vivo субъектом в биологически активное вещество. Преимущество состоит в том, например, что биологически гидролизуемый эфир перорально всасывается из кишечника и превращается в соединение формулы (I) в плазме. Множество таких примеров известно в данной области техники и включает, например, низшие алкиловые эфиры (например, С), низшие ацилоксиалкиловые эфиры, низшие алкоксиацилоксиалкиловые эфиры, алкоксиацилоксиэфиры, алкилациламиноалкиловые эфиры и холиновые эфиры.
Термин "биологически гидролизуемый амид" представляет собой амид лекарственного вещества (в данном изобретении соединения формулы (I)), который либо а) не препятствует биологической активности исходного соединения, но придает этому веществу преимущественные свойства in vivo, такие как продолжительность действия, начало действия и тому подобные, либо б) является биологически неактивным, но легко превращается in vivo субъектом в биологически активное вещество. Преимущество состоит в том, например, что биологически гидролизуемый эфир перорально всасывается из кишечника и превращается в соединение (I) в плазме. Множество таких примеров известно в данной области техники и включает, например, низшие алкиламиды, амиды α-аминокислот, алкоксиациламиды и алкиламиноалкилкарбониламиды.
Термин "пролекарство" включает биологически гидролизуемые амиды и биологически гидролизуемые эфиры, а также охватывает а) соединения, в которых биологически гидролизуемая функциональная группа в таком пролекарстве включена в соединение формулы (I) и б) соединения, которые могут быть окислены или восстановлены биологически при данной функциональной группе с получением лекарственных веществ формулы (I). Примеры этих функциональных групп включают, но не ограничены ими, 1,4-дигидропиридин, N-алкилкарбонил-1,4-дигидропиридин, 1,4-циклогексадиен, трет-бутил и тому подобное.
Термин "фармакологически эффективное количество" должен означать такое количество лекарства или фармацевтического агента, которое будет вызывать биологический или медицинский ответ ткани, животного или человека, которые исследуются ученым или врачом. Это количество может представлять собой терапевтически эффективное количество. Термин "терапевтически эффективное количество" должен означать такое количество лекарства или фармацевтического агента, которое будет вызывать терапевтический ответ животного или человека, которых исследуют.
Термин "лечение" и "лечить", как его используют в данном описании, означает уход за пациентом в целях борьбы с заболеванием, расстройством или состоянием. В этот термин следует включать полный спектр терапий для данного расстройства, которым страдает пациент, таких как замедление прогрессирования заболевания, расстройства или состояния, ослабление или облегчение симптомов и осложнений, предупреждение заболевания и/или излечение или элиминацию заболевания, расстройства или состояния. Пациент, подлежащий лечению, предпочтительно представляет собой млекопитающее, в частности, человека.
Описание изобретения
В настоящем изобретении предложены соединения общей формулы (I)
1
3
4
5
6
3-8
3-8
3-8
где R представляет собой С-циклоалкил, С-гетероциклил или конденсированный арил-С-циклоалкил, каждый из которых возможно замещен одним или более чем одним заместителем R, R, R и R;
2
30
31
32
33
3-8
3-8
3-8
R представляет собой С-циклоалкил, С-гетероциклил или конденсированный арил-С-циклоалкил, каждый из которых возможно замещен одним или более чем одним заместителем R, R, R и R, и
7
8
9
А представляет собой гетероарил, возможно замещенный одним или более чем одним заместителем R, R или R, и
3
4
5
6
30
31
32
33
R, R, R, R, R, R, R и R независимо выбраны из группы, состоящей из
3
- галогена, нитро, циано, гидрокси, карбокси, -СF; либо
10
11
- -NRR;
1-6
2-6
2-6
3-8
3-8
1-6
1-6
1-6
1-6
3-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
12
- С-алкила, С-алкенила, С-алкинила, С-циклоалкила, С-циклоалкил-С-алкила, арила, арил-С-алкила, гетероарил-С-алкила, С-алкокси, С-циклоалкил-С-алкокси, арил-С-алкокси, гетероарила, гетероарил-С-алкокси, арилокси, гетероарилокси, С-алкилтио, арилтио, гетероарилтио, арил-С-алкилтио, гетероарил-С-алкилтио, С-алкилсульфонила, С-алкилсульфенила, арилсульфонила, гетероарилсульфонила, ацила, С-циклоалкил-С-алкилтио, -C(O)-O-С-алкила, С-алкокси-С-алкила, С-алкилтио-С-алкила, карбокси-С-алкилокси, ароила, гетероароила, амино-С-алкила, С-алкиламино-С-алкила, ди-(С-алкил)амино-С-алкила, С-алкилсульфамоила, ди(С-алкил)сульфамоила, С-алкилсульфамоила или ди(С-алкил)сульфинамоила, каждый из которых возможно замещен одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R; либо
13
14
13
14
1-6
- -C(O)-NRR, -С-алкил-C(O)-NRR; либо
3
4
5
6
30
31
32
33
2
1-3
- два заместителя, выбранные из R, R, R и R или R, R, R и R, присоединенные к одному и тому же атому или к соседним атомам, вместе образуют радикал -O-(CH)-O-;
10
11Н
1-6
1-6
1-6
1-6
2
3
R и Rезависимо представляют собой водород, С-алкил, -С(O)-С-алкил, карбокси-С-алкил, -С(O)-С-алкил-С(O)ОН, -S(O)СН или арил;
12
3
1-6
2
3
2
2
R представляет собой галоген, циано, гидрокси, карбокси, -CF, С-алкил, -S(O)СН или -S(O)NН;
13
14
15
13
14
1-6
1-6
1-6
R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, С-алкила, гидрокси-С-алкила, карбокси-С-алкила, арила или гетероарила, каждый из которых возможно замещен одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R; либо R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероцикл, такой как пиперазин, гомопиперазин или морфолин;
15
3
1-6
2
3
2
2
R представляет собой галоген, циано, гидрокси, карбокси, -СF, С-алкил, -S(O)СН или -S(O)NН;
7
8
9
А представляет собой гетероарил, который возможно замещен одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R, R и R;
7
8
9
R, R и R независимо выбраны из
3
- галогена, карбокси, циано, нитро, гидрокси, -СF,-SСN; либо
1-6
2-6
2-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
16
- С-алкила, С-алкенила, С-алкинила, С-алкокси, С-алкилтио, С-алкиламино, С-алкилсульфонила, С-алкилсульфенила, -С(O)-O-С-алкила, -С(O)-С-алкила, -С-алкил-С(O)-O-С-алкила, -С-алкил-O-С(O)-С-алкила, -NН-С(O)-С-алкила, -С-алкокси-С-алкила, -С-алкил-S-С-алкила, карбокси-С-алкила или гидрокси-С-алкила, каждый из которых возможно замещен одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R; либо
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
17
- арила, гетероарила, арил-С-алкила, гетероарил-С-алкила, арил-С-алкокси, гетероарил-С-алкокси, арил-С-алкилтио, гетероарил-С-алкилтио, гетероарилтио-С-алкила, арилокси, гетероарилокси, арилтио, гетероарилтио, арилсульфонила, гетероарилсульфонила, арил-С-алкиламино, каждый из которых возможно замещен на арильной или гетероарильной части одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R; либо
3-8
3-8
3-8
1-6
3-8
1-6
3-6
1-6
3-6
1-6
18
- С-циклоалкила, С-циклоалкенила, С-циклоалкил-С-алкила, С-циклоалкенил-С-алкила, С-циклоалкил-С-алкокси, С-циклоалкил-С-алкилтио, каждый из которых возможно замещен на циклоалкильной части одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R; либо
19
20
19
20
21
21
21
25
1-6
1-6
1-6
1-6
2
- -NRR, -С-алкил-NRR, -С-алкил-S-R, -С-алкил-S(O)-R, -С-алкил-S(O)-R, где каждая алкильная часть может быть замещена одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R; либо
22
23
22
23
26
7
8
9
1-6
2-5
- -C(O)NRR, -С-алкил-С(O)NRR, возможно замещенных одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R; либо два из R, R и R, взятые вместе, образуют С-алкиленовый мостик;
16
17
18
1-6
3
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
2
3
2
2
R, R и R независимо представляют собой С-алкил, галоген, нитро, циано, гидрокси, карбокси, -CF, карбокси-С-алкил, гидрокси-С-алкил, -С-алкил-С(O)-O-С-алкил, -С(O)-O-С-алкил, -S(O)СН или -S(O)NH;
19
20
19
20
1-6
1-6
1-6
R и R независимо представляют собой водород, С-алкил, гидрокси-С-алкил, карбокси-С-алкил, арил, гетероарил, либо R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероцикл, такой как пиперазин, гомопиперазин или морфолин;
21
R выбран из
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
- С-алкила, карбокси-С-алкила, С-алкиламино-С-алкила или гидрокси-С-алкила; либо
1-6
1-6
24
- арила, гетероарила, арил-С-алкила или гетероарил-С-алкила, где арильная или гетероарильная часть возможно замещена одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R; либо
3-8
3-8
3-8
1-6
3-8
1-6
- С-циклоалкила, С-циклоалкенила, С-циклоалкил-С-алкила, С-циклоалкенил-С-алкила;
22
23
1-6
R и R независимо выбраны из водорода и С-алкила;
24
3
1-6
1-6
1-6
R представляет собой галоген, нитро, циано, гидрокси, карбокси, -CF, С-алкил, гидрокси-С-алкил или карбокси-С-алкил;
25
26
1-6
3
2
3
2
2
R и R независимо представляют собой С-алкил, галоген, нитро, циано, гидрокси, карбокси, -СF, -S(O)СН или -S(O)NH,
а также любая их соль с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием или любой оптический изомер или смесь оптических изомеров, включая рацемическую смесь, или любые таутомерные формы.
1
3
4
5
6
3-8
В другом варианте осуществления изобретения R представляет собой С-циклоалкил, тетрагидрофурил, тетрагидротиофурил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, 1,4-диоксанил, 1,3-диоксанил, пиперидил, пирролидинил, морфолинил или пиперазинил, каждый из которых возможно замещен одним или более чем одним заместителем R, R, R и R.
1
3
4
5
6
В другом варианте осуществления изобретения R представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогексенил, циклогептил, циклогептенил, циклооктил, бицикло[3.2.1]октил, бицикло[2.2.1]гептил, норпинил, норборнил, норкарил, адамантил, тетрагидрофурил, тетрагидротиофурил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, 1,4-диоксанил, 1,3-диоксанил, пиперидил, пирролидинил, морфолинил или пиперазинил, каждый из которых возможно замещен одним или более чем одним заместителем R, R, R и R.
1
3
4
5
6
В другом варианте осуществления изобретения R представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, бицикло[3.2.1]октил, бицикло[2.2.1]гептил, адамантил, тетрагидрофурил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперидил, пирролидинил, морфолинил или пиперазинил, каждый из которых возможно замещен одним или более чем одним заместителем R, R, R and R.
1
3
4
5
6
В другом варианте осуществления изобретения R представляет собой циклопентил, циклогексил, бицикло[2.2.1]гептил, тетрагидрофурил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперидил, пирролидинил, морфолинил или пиперазинил, каждый из которых возможно замещен одним или более чем одним заместителем R, R, R и R.
1
В другом варианте осуществления изобретения R выбран из
, , , ,  или
1
В другом варианте осуществления изобретения R выбран из
, , , или
1
В другом варианте осуществления изобретения R выбран из
или
2
30
31
32
33
3-8
В другом варианте осуществления изобретения R представляет собой С-циклоалкил, тетрагидрофурил, тетрагидротиофурил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, 1,4-диоксанил, 1,3-диоксанил, пиперидил, пирролидинил, морфолинил или пиперазинил, каждый из которых возможно замещен одним или более чем одним заместителем R, R, R и R.
2
30
31
32
33
В другом варианте осуществления изобретения R представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогексенил, циклогептил, циклогептенил, циклооктил, бицикло[3.2.1]октил, бицикло[2.2.1]гептил, адамантил, тетрагидрофурил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперидил, пирролидинил, морфолинил или пиперазинил, каждый из которых возможно замещен одним или более чем одним заместителем R, R, R и R.
2
30
31
32
33
В другом варианте осуществления изобретения R представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, бицикло[3.2.1]октил, бицикло[2.2.1]гептил, адамантил, тетрагидрофурил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперидил, пирролидинил, морфолинил или пиперазинил, каждый из которых возможно замещен одним или более чем одним заместителем R, R, R и R.
2
30
31
32
33
В другом варианте осуществления изобретения R представляет собой циклопентил, циклогексил, бицикло[2.2.1]гептил, тетрагидрофурил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперидил, пирролидинил, морфолинил или пиперазинил, каждый из которых возможно замещен одним или более чем одним заместителем R, R, R и R.
2
В другом варианте осуществления изобретения R выбран из
, , , ,  или
2
В другом варианте осуществления изобретения R выбран из
, , , или
2
В другом варианте осуществления изобретения R выбран из
или
1
2
В другом варианте осуществления изобретения R и R оба представляют собой циклогексил.
3
4
5
6
30
31
32
33
В другом варианте осуществления изобретения R, R, R, R, R, R, R и Rнезависимо выбраны из группы, состоящей из
3
- галогена, циано, гидрокси, карбокси, -СF; либо
1-6
2-6
3-8
3-8
1-6
1-6
1-6
3-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
12
- С-алкила, С-алкенила, С-циклоалкила, С-циклоалкил-С-алкила, арила, арил-С-алкила, С-алкокси, С-циклоалкил-С-алкокси, арил-С-алкокси, С-алкилтио, арилтио, С-алкилсульфонила, С-алкил-карбонила, -C(O)-O-С-алкила, каждый из которых возможно замещен одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R; либо
13
14
13
14
1-6
- -C(O)-NRR, -С-алкил-С(O)-NRR; либо
3
4
5
6
30
31
32
33
2
1-3
два заместителя, выбранные из R, R, R и R или R, R, R и R, присоединенные к одному и тому же или соседним атомам, вместе образуют радикал -O-(СН)-O-.
3
4
5
6
30
31
32
33
12
3
4
5
6
30
31
32
33
3
3
2
3
2
1-3
В другом варианте осуществления изобретения R, R, R, R, R, R, R и Rнезависимо выбраны из группы, состоящей из галогена, -СF, метила, этила, пропила, изопропила, бутила, трет-бутила, циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, фенила, нафтила, бензила, фенилэтила, метокси, этокси, фенилтио, метилсульфонила, этилсульфонила, метилкарбонила, этилкарбонила, -С(O)-O-СН, -С(O)-O-СНСН, каждый из которых возможно замещен одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R; или два заместителя, выбранные из R, R, R и R или R, R, R и R, присоединенные к одному и тому же или соседним атомам, вместе образуют радикал -O-(CH)-O-.
3
4
5
6
30
31
32
33
3
4
5
6
30
31
32
33
3
2
1-3
В другом варианте осуществления изобретения R, R, R, R, R, R, R и Rнезависимо выбраны из группы, состоящей из F, Cl, -СF, метила, этила, пропила, изопропила, бутила или трет-бутила; или два заместителя, выбранные из R, R, R и R или R, R, R и R, присоединенные к одному и тому же или соседним атомам, вместе образуют радикал -O-(СН)-O-.
10
11Н
3
2
3
2
2
2
2
2
2
2
3
В другом варианте осуществления изобретения R и Rезависимо представляют собой водород, метил, этил, пропил, -С(O)-СН, -С(O)-СНСН, -СНС(O)ОН, -СНСНС(O)ОН, -С(O)-СН-С(O)ОН, -С(O)-СНСН-С(O)ОН, -S(O)СН или фенил.
10
11Н
3
2
2
2
3
В другом варианте осуществления изобретения R и Rезависимо представляют собой водород, метил, этил, -С(O)-СН, -СНС(O)ОН, -С(O)-СН-С(O)ОН, -S(O)СН или фенил.
10
11Н
В другом варианте осуществления изобретения R и Rезависимо представляют собой водород, метил, этил или фенил.
12
3
1-6
В другом варианте осуществления изобретения R представляет собой галоген, циано, гидрокси, карбокси, -СF или С-алкил.
12
3
В другом варианте осуществления изобретения R представляет собой галоген, циано, гидрокси, карбокси, -СF, метил, этил или пропил.
13
14
15
13
14
1-6
1-6
1-6
В другом варианте осуществления изобретения R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, С-алкила, гидрокси-С-алкила, карбокси-С-алкила, фенила или нафтила, каждый из которых возможно замещен одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R; либо R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероцикл, такой как пиперазин, гомопиперазин или морфолин.
13
14
15
13
14
В другом варианте осуществления изобретения R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, метила, этила, пропила, гидроксиметила, гидроксиэтила, карбоксиметила, карбоксиэтила, фенила или нафтила, каждый из которых возможно замещен одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R; либо R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероцикл, такой как пиперазин, гомопиперазин или морфолин.
13
14
15
В другом варианте осуществления изобретения R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, метила, этила, пропила или фенила, каждый из которых возможно замещен одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R.
15
3
В другом варианте осуществления изобретения R представляет собой галоген, циано, гидрокси, карбокси, -СF, метил, этил или пропил.
15
3
В другом варианте осуществления изобретения R представляет собой галоген, гидрокси, карбокси, -СF, метил или этил.
7
8
9
В другом варианте осуществления изобретения А представляет собой тиазолил, тиадиазолил, пиразинил или 4,5,6,7-тетрагидробензотиазолил, возможно замещенные одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R, R и R.
В другом варианте осуществления изобретения А представляет собой
7
8
9
В другом варианте осуществления изобретения А представляет собой тиазолил или тиадиазолил, возможно замещенные одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R, R и R.
7
8
9
В другом варианте осуществления изобретения А представляет собой тиазолил, 1,2,4-тиадиазолил или 1,3,4-тиадиазолил, возможно замещенные одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R, R и R.
В другом варианте осуществления изобретения А представляет собой
,  или
7
8
9
В другом варианте осуществления изобретения R, R и R независимо выбраны из
3
- галогена, карбокси, циано, нитро, гидрокси, -CF,-SСN; либо
1-6
2-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-8
1-6
3-6
1-6
3-6
1-6
16
- С-алкила, С-алкенила, С-алкокси, С-алкилтио, С-алкиламино, С-алкилсульфонила, С-алкилсульфенила, -С(O)-O-С-алкила, -С(O)-С-алкила, -С-алкил-С(O)-O-С-алкила, -С-алкил-O-C(O)-С-алкила, -NН-С(O)-С-алкила, -С-алкокси-С-алкила, -С-алкил-S-С-алкила, С-циклоалкил-С-алкила, С-циклоалкил-С-алкокси, С-циклоалкил-С-алкилтио, каждый из которых возможно замещен одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R; либо
1-6
1-6
1-6
1-6
17
- арила, гетероарила, арил-С-алкила, гетероарил-С-алкила, арил-С-алкокси, гетероарил-С-алкокси, арилокси, гетероарилокси, гетероарилтио, каждый из которых возможно замещен на арильной или гетероарильной части одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R; либо
3-8
3-8
3-8
1-6
3-8
1-6
18
- С-циклоалкила, С-циклоалкенила, С-циклоалкил-С-алкила, С-циклоалкенил-С-алкила, каждый из которых возможно замещен на циклоалкильной части одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R; либо
19
20
19
20
21
21
21
25
1-6
1-6
1-6
1-6
2
- -NRR, -С-алкил-NRR, -С-алкил-S-R, -С-алкил-S(O)-R, -С-алкил-S(O)-R, где каждая алкильная часть может быть замещена одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R; либо
22
23
22
23
26
7
8
9
1-6
2-5
- -C(O)NRR, -С-алкил-С(O)NRR, возможно замещенные одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R; либо два из R, R и R, взятые вместе, образуют С-алкиленовый мостик.
7
8
9
В другом варианте осуществления изобретения R, R и R независимо выбраны из
3
- галогена, карбокси, циано или -CF; либо
1-6
2-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-8
1-6
16
- С-алкила, С-алкенила, С-алкокси, С-алкилтио, С-алкилсульфонила, -C(O)-O-С-алкила, -C(O)-С-алкила, -С-алкил-C(O)-O-С-алкила, -С-алкил-O-C(O)-С-алкила, -С-алкокси-С-алкила, С-циклоалкил-С-алкила, каждый из которых возможно замещен одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R; либо
1-6
1-6
17
- арила, гетероарила, арил-С-алкила, гетероарил-С-алкила, каждый из которых возможно замещен на арильной или гетероарильной части одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R; либо
3-8
3-8
1-6
18
- С-циклоалкила, С-циклоалкил-С-алкила, каждый из которых возможно замещен на циклоалкильной части одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R; либо
19
20
19
20
25
1-6
- -NRR, -С-алкил-NRR, где каждая алкильная часть может быть замещена одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R; либо
22
23
22
23
26
7
8
9
1-6
2-5
- -C(O)NRR, -С-алкил-С(O)NRR, возможно замещенные одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R; либо два из R, R и R, взятые вместе, образуют С-алкиленовый мостик.
7
8
9
В другом варианте осуществления изобретения R, R и R независимо выбраны из
3
- галогена, карбокси или -CF; либо
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
16
- С-алкила, С-алкокси, С-алкилтио, -С-алкил-C(O)-O-С-алкила, -С-алкил-O-C(O)-С-алкила или -C(O)-O-С-алкила, каждый из которых возможно замещен одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R; либо
17
- фенила, бензила или гетероарилтио, где гетероарил представляет собой пиридил или имидазолил, и где каждый арил или гетероарил возможно замещен на арильной или гетероарильной части одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R; либо
18
- циклопропила, циклобутила, циклопентила или циклогексила, каждый из которых возможно замещен на циклоалкильной части одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R; либо
7
8
9
2-6
два из R, R и R, взятые вместе, образуют С-алкиленовый мостик.
7
8
9
16
17
3
3
2
3
2
3
2
2
3
2
2
3
2
2
2
3
2
3
2
2
3
2
2
3
2
2
2
3
3
2
3
В другом варианте осуществления изобретения R, R и R независимо выбраны из галогена, карбокси, -CF, -S-СН, -S-СНСН, метила, этила, пропила, изопропила, бутила, трет-бутила, метокси, этокси, -СН-C(O)-O-СН, -СН-C(O)-O-СНСН, -СНСН-С(O)-О-СН, -СНСН-С(O)-О-СНСН, -СН-O-C(O)-СН, -СН-O-C(O)-СНСН, -СНСН-O-C(O)-СН, -СНСН-O-C(O)-СНСН, -C(O)-O-СН или -C(O)-O-СНСН, каждый из которых возможно замещен одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R; либо гетероарилтио, где гетероарил представляет собой пиридил или имидазолил, каждый возможно замещенный на гетероарильной части одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R.
7
8
9
17
3
2
2
3
3
2
3
В другом варианте осуществления изобретения R, R и R независимо выбраны из Cl, F, Br, -CF, метила, этила, метокси, этокси, -СН-C(O)-O-СНСН, -C(O)-O-СН или -C(O)-O-СНСН; либо гетероарилтио, где гетероарил представляет собой пиридил или имидазолил, каждый возможно замещенный на гетероарильной части одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R.
16
17
18
1-6
3
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
2
3
В другом варианте осуществления изобретения R, R и R независимо представляют собой С-алкил, галоген, гидрокси, карбокси, -CF, карбокси-С-алкил, гидрокси-С-алкил, -С-алкил-C(O)-O-С-алкил, -C(O)-O-С-алкил или -S(O)СН.
16
17
18
3
2
3
2
2
3
2
2
3
2
2
2
3
3
2
3
2
2
3
2
3
В другом варианте осуществления изобретения R, R и R независимо представляют собой метил, этил, пропил, галоген, гидрокси, карбокси, -CF, карбоксиметил, карбоксиэтил, карбоксипропил, гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил, -СН-C(O)-O-СН, -СН-C(O)-O-СНСН, -СНСН-C(O)-O-СН, -СНСН-C(O)-O-СНСН, -C(O)-O-СН, -C(O)-O-СНСН, -C(O)-O-СНСНСН или -S(O)СН.
16
17
18
2
3
2
2
3
2
2
3
2
2
2
3
3
2
3
2
2
3
2
3
В другом варианте осуществления изобретения R, R и R независимо представляют собой метил, этил, пропил, галоген, карбокси, карбоксиметил, карбоксиэтил, карбоксипропил, гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил, -СН-C(O)-O-СН, -СН-C(O)-O-СНСН, -СНСН-C(O)-O-СН, -СНСН-C(O)-O-СНСН, -C(O)-O-СН, -C(O)-O-СНСН, -С(O)-О-СНСНСН или –S(O)СН.
19
20
17
18
1-6
1-6
1-6
В другом варианте осуществления изобретения R и R независимо представляют собой водород, С-алкил, гидрокси-С-алкил, карбокси-C-алкил, фенил или нафтил, либо R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероцикл, такой как пиперазин, гомопиперазин или морфолин.
19
20
17
18
В другом варианте осуществления изобретения R и R независимо представляют собой водород, метил, этил, пропил, карбоксиметил, карбоксиэтил, карбоксипропил, гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил, фенил или нафтил, либо R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероцикл, такой как пиперазин, гомопиперазин или морфолин.
21
В другом варианте осуществления изобретения R выбран из
1-6
1-6
1-6
- С-алкила, карбокси-С-алкила или гидрокси-С-алкила; либо
1-6
24
- фенила, нафтила или фенил-С-алкила, где арильная часть возможно замещена одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R; либо
3-8
3-8
1-6
- С-циклоалкила или С-циклоалкил-С-алкила.
21
В другом варианте осуществления изобретения R выбран из
- метила, этила, пропила, карбоксиметила, карбоксиэтила, карбоксипропила, гидроксиметила, гидроксиэтила, гидроксипропила; либо
1-6
24
- фенила, нафтила или фенил-С-алкила, где арильная часть возможно замещена одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R; либо
3-8
3-8
1-6
- С-циклоалкила или С-циклоалкил-С-алкила.
21
В другом варианте осуществления изобретения R выбран из
- метила, этила, карбоксиметила, карбоксиэтила, карбоксипропила; либо
1-6
24
- фенила, нафтила или фенил-С-алкила, где арильная часть возможно замещена одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R.
22
23
В другом варианте осуществления изобретения R и R независимо выбраны из водорода, метила, этила или пропила.
24
3
В другом варианте осуществления изобретения R представляет собой галоген, гидрокси, карбокси, -CF, метил, этил, пропил, карбоксиметил, карбоксиэтил, карбоксипропил, гидроксиметил, гидроксиэтил или гидроксипропил.
25
26
1-6
3
В другом варианте осуществления изобретения R и R независимо представляют собой С-алкил, галоген, гидрокси, карбокси или -CF.
25
26
3
В другом варианте осуществления изобретения R и R независимо представляют собой метил, этил, пропил, галоген, гидрокси, карбокси или -CF.
В другом аспекте изобретения предложено соединение общей формулы (II)
1
3
4
5
6
3-8
3-8
3-8
где R представляет собой С-циклоалкил, С-гетероциклил или конденсированный арил-С-циклоалкил, каждый из которых возможно замещен одним или более чем одним заместителем R, R, R и R;
2
30
31
32
33
3-8
3-8
3-8
R представляет собой С-циклоалкил, С-гетероциклил или конденсированный арил-С-циклоалкил, каждый из которых возможно замещен одним или более чем одним заместителем R, R, R и R, и
3
4
5
6
30
31
32
33
R, R, R, R, R, R, R и R независимо выбраны из группы, состоящей из
3
- галогена, нитро, циано, гидрокси, оксо, карбокси, -CF; либо
10
11
- -NRR либо
1-6
2-6
2-6
3-8
3-8
1-6
1-6
1-6
1-6
3-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
12
- С-алкила, С-алкенила, С-алкинила, С-циклоалкила, С-циклоапкил-С-алкила, арила, арил-С-алкила, гетероарил-С-алкила, С-алкокси, С-циклоалкил-С-алкокси, арил-С-алкокси, гетероарил, гетероарил-С-алкокси, арилокси, гетероарилокси, С-алкилтио, арилтио, гетероарилтио, арил-С-алкилтио, гетероарил-С-алкилтио, С-алкилсульфонила, С-алкилсульфенила, арилсульфонила, гетероарилсульфонила, С-циклоалкил-С-алкилтио, -C(O)-O-С-алкила, С-алкил-C(O)-O-С-алкила, С-алкокси-С-алкила, С-алкилтио-С-алкила, карбокси-С-алкилокси, амино-С-алкила, С-алкиламино-С-алкила, ди-(С-алкил)амино-С-алкила, С-алкилсульфамоила, ди(С-алкил)сульфамоила, С-алкилсульфинамоила или ди(С-алкил)сульфинамоила, каждый из которых возможно замещен одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R; либо
27
13
14
13
14
1-6
- -C(O)-R, -C(O)-NRR, -С-алкил-C(O)-NRR; либо
3
4
5
6
30
31
32
33
2
1-3
- два заместителя, выбранные из R, R, R и R или R, R, R и R, присоединенные к одному и тому же или к соседним атомам, вместе образуют радикал -O-(CH)-O-;
10
11Н
1-6
1-6
1-6
1-6
2
3
R и Rезависимо представляют собой водород, С-алкил, -C(O)-С-алкил, карбокси-С-алкил, -C(O)-С-алкил-C(O)ОН, -S(O)СН или арил;
27
10
10
11
10
11
10
11
12
1-6
2-6
2-6
3-8
3-8
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
2
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-8
1-6
1-6
2
1-6
2
1-6
2
1-6
3-8
2
1-6
R представляет собой С-алкил, С-алкенил, С-алкинил, С-циклоалкил, С-циклоалкил-С-алкил, арил, арил-С-алкил, гетероарил, гетероарил-С-алкил, карбокси-С-алкил, С-алкокси-С-алкил, С-алкилтио-С-алкил, RHN-С-алкил, RR-N-С-алкил, RR-N-S(O)-С-алкил, RR-N-C(O)-С-aлкил, С-алкил-C(O)-NH-С-алкил, арил-C(O)-NН-С-алкил, гетероарил-C(O)-NH-С-алкил, С-циклоалкил-C(O)-NН-С-алкил, С-алкил-S(O)-NH-С-алкил, арил-S(O)-NH-С-алкил, гетероарил-S(O)-NH-С-алкил или С-циклоалкил-S(O)-NH-С-алкил, каждый из которых возможно замещен одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R;
12
1-6
3
1-6
2
3
2
2
R представляет собой галоген, циано, гидрокси, -C(O)-O-С-алкил, карбокси, -CF, С-алкил, -S(O)СН или -S(O)NH;
13
14
15
13
14
1-6
1-6
1-6
R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, С-алкила, гидрокси-С-алкила, карбокси-С-алкила, арила или гетероарила, каждый из которых возможно замещен одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R; либо R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероцикл, такой как пиперазин, гомопиперазин или морфолин;
15
3
1-6
R представляет собой галоген, циано, гидрокси, карбокси, -CF, С-алкил,
2
3
2
2
-S(O)СН или -S(O)NH;
7
8
9
А представляет собой гетероарил, который возможно замещен одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R, R и R;
7
8
9
R, R и R независимо выбраны из
3
- галогена, карбокси, циано, нитро, гидрокси, -CF, -SСN; либо
1-6
2-6
2-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
16
- С-алкила, С-алкенила, С-алкинила, С-алкокси, С-алкилтио, С-алкиламино, С-алкилсульфонила, С-алкилсульфенила, -C(O)-O-С-алкила, формила, -C(O)-С-алкила, -С-алкил-C(O)-O-С-алкила, -С-алкил-O-C(O)-С-алкила, -NН-C(O)-С-алкила, -С-алкокси-С-алкила, -С-алкил-S-С-алкила, карбокси-С-алкила или гидрокси-С-алкила, каждый из которых возможно замещен одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R; либо
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
17
- арила, гетероарила, арил-С-алкила, гетероарил-С-алкила, арил-С-алкокси, гетероарил-С-алкокси, арил-С-алкилтио, гетероарил-С-алкилтио, гетероарилтио-С-алкила, арилокси, гетероарилокси, арилтио, гетероарилтио, арилсульфонил, гетероарилсульфонил, арил-С-алкиламино, каждый из которых возможно замещен на арильной или гетероарильной части одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R; либо
3-8
3-8
3-8
1-6
3-8
1-6
3-6
1-6
3-6
1-6
18
- С-циклоалкила, С-циклоалкенила, С-циклоалкил-С-алкила, С-циклоалкенил-С-алкила, С-циклоалкил-С-алкокси, С-циклоалкил-С-алкилтио, каждый из которых возможно замещен на циклоалкильной части одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R; либо
19
20
19
20
21
21
21
19
20
25
1-6
1-6
1-6
1-6
2
2
- -NRR, -С-алкил-NRR, -С-алкил-S-R, -С-алкил-S(O)-R, -С-алкил-S(O)-R или -S(O)-NRR, где каждая алкильная часть может быть замещена одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R; либо
22
23
22
23
26
1-6
- -C(O)NRR, -С-алкил-С(O)NRR, возможно замещенных одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R; либо
7
8
9
2-5
- два из R, R и R, взятые вместе, образуют С-алкиленовый мостик;
16
17
18
19
20
19
20
1-6
3
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
2
3
2
3
2
2
R, R и R независимо представляют собой С-алкил, галоген, нитро, циано, гидрокси, карбокси, -CF, карбокси-С-алкил, гидрокси-С-алкил, -С-алкил-C(O)-O-С-алкил, -C(O)-O-С-алкил, -NRR, -NНS(O)СН, -C(O)NRR, -S(O)СН или -S(O)NH;
19
20
19
20
1-6
1-6
1-6
R и R независимо представляют собой водород, С-алкил, гидрокси-С-алкил, карбокси-С-алкил, арил, гетероарил, либо R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероцикл, такой как пиперазин, гомопиперазин или морфолин;
21
R выбран из
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
- С-алкила, карбокси-С-алкила, С-алкиламино-С-алкила или гидрокси-С-алкила; либо
1-6
1-6
24
- арила, гетероарила, арил-С-алкила или гетероарил-С-алкил, где арильная или гетероарильная часть возможно замещена одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R; либо
3-8
3-8
3-8
1-6
3-8
1-6
- С-циклоалкила, С-циклоалкенила, С-циклоалкил-С-алкила, С-циклоалкенил-С-алкила.
22
23
22
23
1-6
3-8
R и R независимо выбраны из водорода, С-алкила, С-циклоалкила, арила, гетероарила, либо R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероцикл, такой как пиперазин, гомопиперазин или морфолин;
24
3
1-6
1-6
1-6
R представляет собой галоген, нитро, циано, гидрокси, карбокси, -CF, С-алкил, гидрокси-С-алкил или карбокси-С-алкил.
25
26
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3
2
3
2
2
R и R независимо представлют собой С-алкил, галоген, нитро, циано, гидрокси, -C(O)-O-С-алкил, карбокси, -С-алкил-C(O)-O-С-алкил, карбокси-С-алкил, -CF, -S(O)СН или -S(O)NН,
а также любая их соль с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием или любой оптический изомер или смесь оптических изомеров, включая рацемическую смесь, или любые таутомерные формы.
1
3
4
5
6
3-8
В одном варианте осуществления изобретения R представляет собой С-циклоалкил, тетрагидрофурил, тетрагидротиофурил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, 1,4-диоксанил, 1,3-диоксанил, пиперидил, пирролидинил, морфолинил или пиперазинил, каждый из которых возможно замещен одним или более чем одним заместителем R, R, R и R.
1
3
4
5
6
В другом варианте осуществления изобретения R представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогексенил, циклогептил, циклогептенил, циклооктил, бицикло[3.2.1]октил, бицикло[2.2.1]гептил, норпинил, норборнил, норкарил, адамантил, тетрагидрофурил, тетрагидротиофурил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, 1,4-диоксанил, 1,3-диоксанил, пиперидил, пирролидинил, морфолинил или пиперазинил, каждый из которых возможно замещен одним или более чем одним заместителем R, R, R и R.
1
3
4
5
6
В другом варианте осуществления изобретения R представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, бицикло[3.2.1]октил, бицикло[2.2.1]гептил, адамантил, тетрагидрофурил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперидил, пирролидинил, морфолинил или пиперазинил, каждый из которых возможно замещен одним или более чем одним заместителем R, R, R and R.
1
3
4
5
6
В другом варианте осуществления изобретения R представляет собой циклопентил, циклогексил, бицикло[2.2.1]гептил, тетрагидрофурил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперидил, пирролидинил, морфолинил или пиперазинил, каждый из которых возможно замещен одним или более чем одним заместителем R, R, R и R.
1
В другом варианте осуществления изобретения R выбран из
, , , , , ,
, ,  или
1
В другом варианте осуществления изобретения R выбран из
, , , , ,
,, , , или
1
В другом варианте осуществления изобретения R выбран из
, , , ,  или
1
В другом варианте осуществления изобретения R выбран из
,  или
2
30
31
32
33
3-8
В другом варианте осуществления изобретения R представляет собой С-циклоалкил, тетрагидрофурил, тетрагидротиофурил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, 1,4-диоксанил, 1,3-диоксанил, пиперидил, пирролидинил, морфолинил или пиперазинил, каждый из которых возможно замещен одним или более чем одним заместителем R, R, R и R.
2
30
31
32
33
В другом варианте осуществления изобретения R представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогексенил, циклогептил, циклогептенил, циклооктил, бицикло[3.2.1]октил, бицикло[2.2.1]гептил, норпинил, норборнил, норкарил, адамантил, тетрагидрофурил, тетрагидротиофурил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, 1,4-диоксанил, 1,3-диоксанил, пиперидил, пирролидинил, морфолинил или пиперазинил, каждый из которых возможно замещен одним или более чем одним заместителем R, R, R и R.
2
30
31
32
33
В другом варианте осуществления изобретения R представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, бицикло[3.2.1]октил, бицикло[2.2.1]гептил, адамантил, тетрагидрофурил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперидил, пирролидинил, морфолинил или пиперазинил, каждый из которых возможно замещен одним или более чем одним заместителем R, R, R и R.
2
30
31
32
33
В другом варианте осуществления изобретения R представляет собой циклопентил, циклогексил, бицикло[2.2.1]гептил, тетрагидрофурил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперидил, пирролидинил, морфолинил или пиперазинил, каждый из которых возможно замещен одним или более чем одним заместителем R, R, Rи R.
2
В другом варианте осуществления изобретения R выбран из
, , , , ,
, ,  или
2
В другом варианте осуществления изобретения R выбран из
, , , , ,
, , ,  или
2
В другом варианте осуществления изобретения R выбран из
, , , ,  или
2
В другом варианте осуществления изобретения R выбран из
,  или
1
2
В другом варианте осуществления изобретения R и R оба представляют собой циклогексил.
3
4
5
6
30
31
32
33
В другом варианте осуществления изобретения R, R, R, R, R, R, R и Rнезависимо выбраны из группы, состоящей из
3
- галогена, оксо, циано, гидрокси, карбокси, -CF; либо
10
11
- -NRR; либо
1-6
2-6
3-8
3-8
1-6
1-6
1-6
3-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
12
- С-алкила, С-алкенила, С-циклоалкила, С-циклоалкил-С-алкила, арила, арил-С-алкила, С-алкокси, С-циклоалкил-С-алкокси, арил-С-алкокси, С-алкилтио, арилтио, С-алкилсульфонила, -C(O)-O-С-алкила или С-алкил-C(O)-O-С-алкила, каждый из которых возможно замещен одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R; либо
27
13
14
13
14
1-6
- -C(O)-R, -C(O)-NRR, -С-алкил-С(O)-NRR; либо
3
4
5
6
30
31
32
33
2
1-3
два заместителя, выбранные из R, R, R и R или R, R, R и R, присоединенные к одному и тому же или соседним атомам, вместе образуют радикал -O-(СН)-O-.
3
4
5
6
30
31
32
33
В другом варианте осуществления изобретения R, R, R, R, R, R, R и Rнезависимо выбраны из группы, состоящей из
3
- галогена, оксо, -CF; либо
10
11
- -NRR; либо
1-6
3-8
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
12
- С-алкила, С-циклоалкила, С-алкокси, С-алкилтио, арила, арил-С-алкила, арилтио, С-алкилсульфонила, -C(O)-O-С-алкила, С-алкил-C(O)-O-С-алкила, каждый из которых возможно замещен одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R; либо
27
- -C(O)-R; либо
3
4
5
6
30
31
32
33
2
1-3
два заместителя, выбранные из R, R, R и R или R, R, R и R, присоединенные к одному и тому же или соседним атомам, вместе образуют радикал -O-(СН)-O-.
3
4
5
6
30
31
32
33
В другом варианте осуществления изобретения R, R, R, R, R, R, R и Rнезависимо выбраны из группы, состоящей из
3
- галогена, -CF; либо
3
2
3
12
- метила, этила, пропила, изопропила, бутила, трет-бутила, циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, фенила, нафтила, бензила, фенилэтила, метокси, этокси, фенилтио, метилсульфонила, этилсульфонила, -C(O)-O-СН, -C(O)-O-СНСН, каждый из которых возможно замещен одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R; либо
27
- -C(O)-R; либо
3
4
5
6
30
31
32
33
2
1-3
два заместителя, выбранные из R, R, R и R или R, R, R и R, присоединенные к одному и тому же или соседним атомам, вместе образуют радикал -O-(СН)-O-.
3
4
5
6
30
31
32
33
3
В другом варианте осуществления изобретения R, R, R, R, R, R, R и Rнезависимо выбраны из группы, состоящей из F, Cl, -CF, метила, этила, пропила, изопропила, бутила или трет-бутила; или
3
4
5
6
30
31
32
33
2
1-3
два заместителя, выбранные из R, R, R и R или R, R, R и R, присоединенные к одному и тому же или соседним атомам, вместе образуют радикал -O-(СН)-O-.
10
11Н
3
2
3
2
2
2
2
2
2
2
3
В другом варианте осуществления изобретения R и Rезависимо представляют собой водород, метил, этил, пропил, -C(O)-СН, -C(O)-СНСН, -СНC(O)ОН, -СНСНC(O)ОН, -C(O)-СН-C(O)ОН, -C(O)-СНСН-C(O)ОН, -S(O)СН или фенил.
10
11Н
3
2
2
2
3
В другом варианте осуществления изобретения R и Rезависимо представляют собой водород, метил, этил, -C(O)-СН, -СНC(O)ОН, -C(O)-СН-C(O)ОН, -S(O)СН или фенил.
10
11Н
В другом варианте осуществления изобретения R и Rезависимо представляют собой водород, метил, этил или фенил.
27
10
10
11
10
11
10
11
12
1-6
2-6
2-6
3-8
3-8
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
2
1-6
1-6
В другом варианте осуществления изобретения R представляет собой С-алкил, С-алкенил, С-алкинил, С-циклоалкил, С-циклоалкил-Салкил, арил, арил-С-алкил, гетероарил, гетероарил-С-алкил, карбокси-С-алкил, С-алкокси-С-алкил, С-алкилтио-С-алкил, RHN-С-aлкил, RR-N-С-алкил, RR-N-S(O)-С-алкил или RR-N-С(O)-С-алкил, каждый из которых возможно замещен одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R.
27
10
10
11
10
11
10
11
12
1-6
3-8
3-8
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
2
1-6
1-6
В другом варианте осуществления изобретения R представляет собой С-алкил, С-циклоалкил, С-циклоалкил-С-алкил, арил, гетероарил, гетероарил-С-алкил, карбокси-С-алкил, С-алкокси-С-алкил, RNH-С-алкил, RR-N-С-алкил, RR-N-S(O)-С-aлкил или RR-N-С(O)-С-алкил, каждый из которых возможно замещен одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R.
27
12
1-6
3-8
3-8
1-6
В другом варианте осуществления изобретения R представляет собой С-алкил, С-циклоалкил, С-циклоалкил-С-алкил, арил или гетероарил, каждый из которых возможно замещен одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R.
27
12
В другом варианте осуществления изобретения R представляет собой метил, этил, пропил, н-бутил, изобутил, 1,1,1-трифторэтил, циклопропил, циклопентил, циклопропилметил, фенил, пиридил, тиофен, имидазол или тиазол, каждый из которых возможно замещен одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R.
27
В другом варианте осуществления изобретения R представляет собой метил, этил, пропил, н-бутил, изобутил, 1,1,1-трифторэтил, циклопропил, циклопентил, циклопропилметил, фенил или пиридил, тиофен, имидазол или тиазол.
12
3
1-6
В другом варианте осуществления изобретения R представляет собой галоген, циано, гидрокси, карбокси, -CF или С-алкил.
12
3
В другом варианте осуществления изобретения R представляет собой галоген, циано, гидрокси, карбокси, -CF, метил, этил или пропил.
13
14
15
13
14
1-6
1-6
1-6
В другом варианте осуществления изобретения R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, С-алкила, гидрокси-С-алкила, карбокси-С-алкила, фенила или нафтила, каждый из которых возможно замещен одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R; либо R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероцикл, такой как пиперазин, гомопиперазин или морфолин.
13
14
15
13
14
В другом варианте осуществления изобретения R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, метила, этила, пропила, гидроксиметила, гидроксиэтила, карбокси метила, карбоксиэтила, фенила или нафтила, каждый из которых возможно замещен одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R; либо R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероцикл, такой как пиперазин, гомопиперазин или морфолин.
13
14
15
В другом варианте осуществления изобретения R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, метила, этила, пропила или фенила, каждый из которых возможно замещен одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R.
15
3
В другом варианте осуществления изобретения R представляет собой галоген, циано, гидрокси, карбокси, -CF, метил, этил или пропил.
15
3
В другом варианте осуществления изобретения R представляет собой галоген, гидрокси, карбокси, -CF, метил или этил.
7
8
9
В другом варианте осуществления изобретения А представляет собой тиазолил, тиадиазолил, пиразинил, пиридил, 5,6-дигидро-4Н-циклопентантиазолил или 4,5,6,7-тетрагидробензотиазолил, возможно замещенные одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R, R и R.
В другом варианте осуществления изобретения А представляет собой
7
8
9
В другом варианте осуществления изобретения А представляет собой тиазолил или тиадиазолил, возможно замещенные одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R, R и R.
7
8
9
В другом варианте осуществления изобретения А представляет собой тиазолил, 1,2,4-тиадиазолил или 1,3,4-тиадиазолил, возможно замещенные одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R, R и R.
В другом варианте осуществления изобретения А представляет собой
, , , ,  или
В другом варианте осуществления изобретения А представляет собой
, ,  или
7
8
9
В другом варианте осуществления изобретения R, R и R независимо выбраны из
3
- галогена, карбокси, циано, нитро, гидрокси, -CF,-SCN; либо
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-8
1-6
3-6
1-6
3-6
1-6
16
- С-алкила, С-алкенила, С-алкокси, С-алкилтио, С-алкиламино, С-алкилсульфонила, С-алкилсульфенила, -C(O)-O-С-алкила, -C(O)-С-алкила, -С-алкил-C(O)-O-С-алкила, -С-алкил-O-C(O)-С-алкила, -NН-C(O)-С-алкила, -С-алкокси-С-алкила, -С-алкил-S-С-алкила, С-циклоалкил-С-алкила, С-циклоалкил-С-алкокси, С-циклоалкил-С-алкилтио, каждый из которых возможно замещен одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R; либо
1-6
1-6
1-6
1-6
17
- арила, гетероарила, арил-С-алкила, гетероарил-С-алкила, арил-С-алкокси, гетероарил-С-алкокси, арилокси, гетероарилокси, гетероарилтио, каждый из которых возможно замещен на арильной или гетероарильной части одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R; либо
3-8
3-8
3-8
1-6
3-8
1-6
18
- С-циклоалкила, С-циклоалкенила, С-циклоалкил-С-алкила, С-циклоалкенил-С-алкила, каждый из которых возможно замещен на циклоалкильной части одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R; либо
19
20
19
20
21
21
21
25
1-6
1-6
1-6
1-6
2
- -NRR, -С-алкил-NRR, -С-алкил-S-R, -С-алкил-S(O)-R, -С-алкил-S(O)-R, где каждая алкильная часть может быть замещена одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R; либо
22
23
22
23
26
7
8
9
7
8
9
1-6
2-5
- -C(O)NRR, -С-алкил-С(O)NRR, возможно замещенные одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R; либо два из R, R и R, взятые вместе, образуют С-алкиленовый мостик. В другом варианте осуществления изобретения R, R и R независимо выбраны из
3
- галогена, карбокси, циано или -CF; либо
1-6
2-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-8
1-6
16
- С-алкила, С-алкенила, С-алкокси, С-алкилтио, С-алкилсульфонила, -C(O)-O-С-алкила, -C(O)-С-алкила, -С-алкил-C(O)-O-С-алкила, -С-алкил-O-C(O)-С-алкила, -С-алкокси-С-алкила, С-циклоалкил-С-алкила, каждый из которых возможно замещен одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R; либо
1-6
1-6
17
- арила, гетероарила, арил-С-алкила, гетероарил-С-алкила, каждый из которых возможно замещен на арильной или гетероарильной части одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R; либо
3-8
3-8
1-6
18
- С-циклоалкила, С-циклоалкил-С-алкила, каждый из которых возможно замещен на циклоалкильной части одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R; либо
19
20
19
20
25
1-6
- -NRR, -С-алкил-NRR, где каждая алкильная часть может быть замещена одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R; либо
22
23
22
23
26
7
8
9
1-6
2-5
- -C(O)NRR, -С-алкил-С(O)NRR, возможно замещенные одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R; либо два из R, R и R, взятые вместе, образуют С-алкиленовый мостик.
7
8
9
В другом варианте осуществления изобретения R, R и R независимо выбраны из
3
- галогена, карбокси или -CF; либо
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
16
- С-алкила, С-алкокси, С-алкилтио, -С-алкил-C(O)-O-С-алкила, -С-алкил-O-C(O)-С-алкила или -C(O)-O-С-алкила, каждый из которых возможно замещен одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R; либо
17
- фенила, бензила или гетероарилтио, где гетероарил представляет собой пиридил или имидазолил, и где каждый арил или гетероарил возможно замещен на арильной или гетероарильной части одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R; либо
18
- циклопропила, циклобутила, циклопентила или циклогексила, каждый из которых возможно замещен на циклоалкильной части одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R; либо
7
8
9
2-5
два из R, R и R, взятые вместе, образуют С-алкиленовый мостик.
7
8
9
16
17
3
3
2
3
2
3
2
2
3
2
2
3
2
3
2
3
2
3
2
2
3
2
2
3
2
3
2
3
3
2
3
В другом варианте осуществления изобретения R, R и R независимо выбраны из галогена, карбокси, -CF, -S-СН, -S-СНСН, метила, этила, пропила, изопропила, бутила, трет-бутила, метокси, этокси, -СН-C(O)-O-СН, -СН-C(O)-O-СНСН, -СНСН-C(O)-O-СН, -СНСН-С(O)-О-СНСН, -СН-O-C(O)-СН, -СН-O-C(O)-СНСН, -СНСН-O-C(O)-СН, -СНСН-О-С(O)-СНСН, -C(O)-O-СН или -C(O)-O-СНСН, каждый из которых возможно замещен одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R; либо гетероарилтио, где гетероарил представляет собой пиридил или имидазолил, каждый возможно замещенный на гетероарильной части одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R.
7
8
9
17
3
2
2
3
3
2
3
В другом варианте осуществления изобретения R, R и R независимо выбраны из Cl, F, Вr, -CF, метила, этила, метокси, этокси, -СН-C(O)-O-СНСН, -C(O)-O-СН или -C(O)-O-СНСН; либо гетероарилтио, где гетероарил представляет собой пиридил или имидазолил, каждый возможно замещенный на гетероарильной части одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R.
16
17
18
1-6
3
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
2
3
В другом варианте осуществления изобретения R, R и R независимо представляют собой С-алкил, галоген, гидрокси, карбокси, -CF, карбокси-С-алкил, гидрокси-С-алкил, -С-алкил-C(O)-O-С-алкил, -C(O)-O-С-алкил или -S(O)СН.
16
17
18
3
2
3
2
2
3
2
2
3
2
2
2
3
3
2
3
2
2
3
2
3
В другом варианте осуществления изобретения R, R и R независимо представляют собой метил, этил, пропил, галоген, гидрокси, карбокси, -CF, карбоксиметил, карбоксиэтил, карбоксипропил, гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил, -СН-C(O)-O-СН, -СН-C(O)-O-СНСН, -СНСН-C(O)-O-СН, -СНСН-C(O)-O-СНСН, -C(O)-O-СН, -C(O)-O-СНСН, -C(O)-O-СНСНСН или -S(O)СН.
16
17
18
2
3
2
2
3
2
2
3
2
2
2
3
3
2
3
2
2
3
2
3
В другом варианте осуществления изобретения R, R и R независимо представляют собой метил, этил, пропил, галоген, карбокси, карбоксиметил, карбоксиэтил, карбоксипропил, гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил, -СН-C(O)-O-СН, -СН-C(O)-O-СНСН, -СНСН-C(O)-O-СН, -СНСН-C(O)-O-СНСН, -C(O)-O-СН, -C(O)-O-СНСН, -C(O)-O-СНСНСН или -S(O)СН.
19
20
19
20
1-6
1-6
1-6
В другом варианте осуществления изобретения R и R независимо представляют собой водород, С-алкил, гидрокси-С-алкил, карбокси-С-алкил, фенил или нафтил, либо R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероцикл, такой как пиперазин, гомопиперазин или морфолин.
19
20
19
20
В другом варианте осуществления изобретения R и R независимо представляют собой водород, метил, этил, пропил, карбоксиметил, карбоксиэтил, карбоксипропил, гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил, фенил или нафтил, либо R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероцикл, такой как пиперазин, гомопиперазин или морфолин.
21
В другом варианте осуществления изобретения R выбран из
1-6
1-6
1-6
- С-алкила, карбокси-С-алкила или гидрокси-С-алкила; либо
1-6
24
- фенила, нафтила или фенил-С-алкила, где арильная часть возможно замещена одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R; либо
3-8
3-8
1-6
- С-циклоалкила или С-циклоалкил-С-алкила.
21
В другом варианте осуществления изобретения R выбран из
- метила, этила, пропила, карбоксиметила, карбоксиэтила, карбоксипропила, гидроксиметила, гидроксиэтила, гидроксипропила; либо
1-6
24
- фенила, нафтила или фенил-С-алкила, где арильная часть возможно замещена одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R; либо
3-8
3-8
1-6
- С-циклоалкила или С-циклоалкил-С-алкила.
21
В другом варианте осуществления изобретения R выбран из
- метила, этила, карбоксиметила, карбоксиэтила, карбоксипропила; либо
1-6
24
- фенила, нафтила или фенил-С-алкила, где арильная часть возможно замещена одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R.
22
23
В другом варианте осуществления изобретения R и R независимо выбраны из водорода, метила, этила или пропила.
24
3
В другом варианте осуществления изобретения R представляет собой галоген, гидрокси, карбокси, -CF, метил, этил, пропил, карбоксиметил, карбоксиэтил, карбоксипропил, гидроксиметил, гидроксиэтил или гидроксипропил.
25
26
1-6
3
В другом варианте осуществления изобретения R и R независимо представляют собой С-алкил, галоген, гидрокси, карбокси или -CF.
25
26
3
В другом варианте осуществления изобретения R и R независимо представляют собой метил, этил, пропил, галоген, гидрокси, карбокси или -CF.
В другом аспекте изобретения предложено соединение, описанное в данной заявке, которое является активатором глюкокиназы при тестировании с помощью Анализа Активации Глюкокиназы (I), раскрытого в данном описании, при концентрации глюкозы 2 мМ.
В другом аспекте изобретения предложено соединение, описанное в данной заявке, которое является активатором глюкокиназы при тестировании с помощью Анализа Активации Глюкокиназы (I), раскрытого в данном описании, при концентрации глюкозы от 10 до 15 мМ.
В другом аспекте изобретения предложено соединение, описанное в данной заявке, которое при концентрации 30 мкМ, способно обеспечить по меньшей мере 1,5, как, например, по меньшей мере 1,7, например, по меньшей мере 2,0-кратную активацию глюкокиназы, как определено с помощью Анализа Активации Глюкокиназы (I), раскрытого в данном описании, при концентрации глюкозы 2 мМ.
В другом аспекте изобретения предложено соединение, описанное в данной заявке, которое при концентрации 30 мкМ, способно обеспечить по меньшей мере 1,5, как, например, по меньшей мере 1,7, например, по меньшей мере 2,0-кратную активацию глюкокиназы, как определено с помощью Анализа Активации Глюкокиназы (I), раскрытого в данном описании, при концентрации глюкозы от 10 до 15 мМ.
В другом аспекте изобретения предложено соединение, описанное в данной заявке, которое при концентрации 5 мкМ, способно обеспечить по меньшей мере 1,5, как, например, по меньшей мере 1,7, например, по меньшей мере 2,0-кратную активацию глюкокиназы, как определено с помощью Анализа Активации Глюкокиназы (I), раскрытого в данном описании, при концентрации глюкозы 2 мМ.
В другом аспекте изобретения предложено соединение, описанное в данной заявке, которое при концентрации 5 мкМ, способно обеспечить по меньшей мере 1,5, как, например, по меньшей мере 1,7, например, по меньшей мере 2,0-кратную активацию глюкокиназы, как определено с помощью Анализа Активации Глюкокиназы (I), раскрытого в данном описании, при концентрации глюкозы от 10 до 15 мМ.
В другом аспекте изобретения предложено соединение, описанное в данной заявке, которое обеспечивает повышение активности глюкокиназы, причем это повышение активности глюкокиназы, обеспечиваемое соединением, увеличивается по мере возрастания концентраций глюкозы.
В другом аспекте изобретения предложено соединение, описанное в данной заявке, которое обеспечивает повышение активности глюкокиназы, как определено с помощью Анализа Активации Глюкокиназы (I), раскрытого в данном описании, при концентрации глюкозы 15 мМ, причем это повышение значительно больше, чем повышение активности глюкокиназы, обеспечиваемое соединением, как определено с помощью Анализа Активации Глюкокиназы (I), раскрытого в данном описании, при концентрации глюкозы 5 мМ.
В другом аспекте изобретения предложено соединение, описанное в данной заявке, которое при концентрации соединения 10 мкМ обеспечивает повышение активности глюкокиназы, как определено с помощью Анализа Активации Глюкокиназы (I), раскрытого в данном описании, при концентрации глюкозы 15 мМ, причем это повышение значительно больше, чем повышение активности глюкокиназы, обеспечиваемое соединением при концентрации соединения 10 мкМ, как определено с помощью Анализа Активации Глюкокиназы (I), раскрытого в данном описании, при концентрации глюкозы 5 мМ.
В другом аспекте изобретения предложено соединение, описанное в данной заявке, которое при концентрации соединения 10 мкМ обеспечивает повышение активности глюкокиназы, как определено с помощью Анализа Активации Глюкокиназы (I), раскрытого в данном описании, при концентрации глюкозы 15 мМ, причем это повышение по меньшей мере в 1,1 раза выше, как, например, по меньшей мере в 1,2 раза выше, например, по меньшей мере в 1,3 раза выше, как, например, по меньшей мере в 1,4 раза выше, например, в 1,5 раза выше, как, например, по меньшей мере в 1,6 раз выше, например, по меньшей мере в 1,7 раз выше, как, например, по меньшей мере в 1,8 раз выше, например, по меньшей мере в 1,9 раз выше, как, например, по меньшей мере в 2,0 раз выше, чем повышение активности глюкокиназы, обеспечиваемое соединением при концентрации соединения 10 мкМ, как определено с помощью Анализа Активации Глюкокиназы (I), раскрытого в данном описании, при концентрации глюкозы 5 мМ.
В другом аспекте изобретения предложено соединение, описанное в данной заявке, которое повышает утилизацию глюкозы в печени без индукции какого-либо повышения секреции инсулина в ответ на глюкозу.
В другом аспекте изобретения предложено соединение, описанное в данной заявке, которое проявляет значительно более высокую активность в изолированных гепатоцитах по сравнению с активностью соединения в клетках Ins-1.
В другом аспекте изобретения предложено соединение, описанное в данной заявке, которое проявляет значительно более высокую активность в изолированных гепатоцитах, измеренную, как описано в Анализе Активности Глюкокиназы (II), по сравнению с активностью соединения в клетках Ins-1, измеренной, как описано в Анализе Активности Глюкокиназы (III).
В другом аспекте изобретения предложено соединение, описанное в данной заявке, которое проявляет активность в изолированных гепатоцитах, измеренную, как описано в Анализе Активности Глюкокиназы (II), которая по меньшей мере в 1,1 раза выше, как, например, по меньшей мере в 1,2 раза выше, например, по меньшей мере в 1,3 раза выше, как, например, по меньшей мере в 1,4 раза выше, например, в 1,5 раза выше, как, например, по меньшей мере в 1,6 раз выше, например, по меньшей мере в 1,7 раз выше, как, например, по меньшей мере в 1,8 раз выше, например, по меньшей мере в 1,9 раз выше, как, например, по меньшей мере в 2,0 раз выше, например, по меньшей мере в 3,0 раза выше, как, например, по меньшей мере в 4,0 раза выше, например, по меньшей мере в 5,0 раз выше, как, например, по меньшей мере в 10 раз выше, чем активность соединения в клетках Ins-1, измеренная, как описано в Анализе Активности Глюкокиназы (III).
В другом аспекте изобретения предложено соединение, описанное в данной заявке, которое не проявляет никакой активности в клетках Ins-1, измеренной, как описано в Анализе Активности Глюкокиназы (III).
В другом аспекте изобретения предложен способ предупреждения гипогликемии, при котором вводят соединение согласно настоящему изобретению.
В другом аспекте изобретения предложено применение соединения согласно настоящему изобретению для изготовления лекарственного средства для предупреждения гипогликемии.
В другом аспекте изобретения предложено соединение, описанное в данной заявке, которое является агентом, полезным для лечения заболевания, выбранного из группы, состоящей из гипергликемии, НТГ (нарушенной толерантности к глюкозе), синдрома устойчивости к инсулину, синдрома X, диабета типа 2, диабета типа 1, дислипидемии, гипертензии и ожирения.
В другом аспекте изобретения предложено соединение, описанное в данной заявке, для применения в качестве лекарственного средства.
В другом аспекте изобретения предложено соединение, описанное в данной заявке, для лечения гипергликемии, для лечения НТГ, для лечения синдрома устойчивости к инсулину, для лечения синдрома X, для лечения диабета типа 2, для лечения диабета типа 1, для лечения дислипидемии, для лечения гиперлипидемии, для лечения гипертензии, для лечения ожирения, для уменьшения всасывания пищи, для регуляции аппетита, для регуляции пищевого поведения или для усиления секреции энтероинкретинов, таких как GLP-1.
В другом аспекте изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента по меньшей мере одно соединение, описанное в данной заявке, вместе с одним или более чем одним фармацевтически приемлемым носителем или эксципиентом.
В одном варианте осуществления изобретения такая фармацевтическая композиция может находиться в единичной лекарственной форме, содержащей от примерно 0,05 мг до примерно 1000 мг, предпочтительно от примерно 0,1 мг до примерно 500 мг, и особенно предпочтительно от примерно 0,5 мг до примерно 200 мг соединения согласно настоящему изобретению.
В другом аспекте изобретения предложено применение соединения согласно настоящему изобретению для повышения активности глюкокиназы.
В другом аспекте изобретения предложено применение соединения согласно настоящему изобретению для изготовления лекарственного средства для лечения метаболических расстройств, для снижения глюкозы в крови, для лечения гипергликемии, для лечения НТГ, для лечения синдрома X, для лечения нарушенной гликемии натощак (НГН), для лечения диабета типа 2, для лечения диабета типа 1, для замедления прогрессирования нарушенной толерантности к глюкозе (НТГ) до диабета типа 2, для замедления прогрессирования инсулиннезависимого диабета типа 2 до инсулинозависимого диабета типа 2, для лечения дислипидемии, для лечения гиперлипидемии, для лечения гипертензии, для уменьшения всасывания пищи, для регуляции аппетита, для лечения ожирения, для регуляции пищевого поведения или для усиления секреции энтероинкретинов. В другом аспекте изобретения предложено применение соединения согласно настоящему изобретению для изготовления лекарственного средства для адъювантного лечения диабета типа 1 для предупреждения возникновения диабетических осложнений.
В другом аспекте изобретения предложено применение соединения согласно настоящему изобретению для изготовления лекарственного средства для увеличения числа и/или размера бета-клеток у млекопитающего, для лечения дегенерации бета-клеток, в частности, апоптоза бета-клеток, или для лечения функциональной диспепсии, в частности, синдрома раздраженной кишки.
В одном варианте осуществления изобретения предложено любое из вышеуказанных применений по схеме, которая включает лечение дополнительным противодиабетическим агентом.
В одном варианте осуществления изобретения в изобретении предложено любое из вышеуказанных применений по схеме, которая включает лечение дополнительным гиполипидемическим агентом.
В одном варианте осуществления изобретения в изобретении предложено любое из вышеуказанных применений по схеме, которая включает лечение дополнительным агентом против ожирения.
В одном варианте осуществления изобретения в изобретении предложено любое из вышеуказанных применений по схеме, которая включает лечение дополнительным гипотензивным агентом.
В следующем аспекте изобретения предложено применение соединения согласно изобретению или фармацевтической композиции, как описано выше, для лечения метаболических расстройств, для снижения глюкозы в крови, для лечения гипергликемии, для лечения НТГ, для лечения синдрома X, для лечения нарушенной гликемии натощак (НГН), для лечения диабета типа 2, для лечения диабета типа 1, для замедления прогрессирования нарушенной толерантности к глюкозе (НТГ) до диабета типа 2, для замедления прогрессирования инсулиннезависимого диабета типа 2 до инсулинозависимого диабета типа 2, для лечения дислипидемии, для лечения гиперлипидемии, для лечения гипертензии, для уменьшения всасывания пищи, для регуляции аппетита, для лечения ожирения, для регуляции пищевого поведения или для усиления секреции энтероинкретинов.
В следующем аспекте изобретения предложено применение соединения согласно изобретению или фармацевтической композиции, как описано выше, для адъювантного лечения диабета типа 1 для предупреждения возникновения диабетических осложнений.
В следующем аспекте изобретения предложено применение соединения согласно изобретению или фармацевтической композиции, как описано выше, для увеличения числа и/или размера бета-клеток у субъекта млекопитающего, для лечения дегенерации бета-клеток, в частности, апоптоза бета-клеток, или для лечения функциональной диспепсии, в частности, синдрома раздраженной кишки.
Варианты осуществления изобретения:
Вариант 1. В следующем аспекте изобретения предложено соединение общей формулы (I)
1
3
4
5
6
3-8
3-8
3-8
где R представляет собой С-циклоалкил, С-гетероциклил или конденсированный арил-С-циклоалкил, каждый из которых возможно замещен одним или более чем одним заместителем R, R, R и R;
2
30
31
32
33
3-8
3-8
3-8
R представляет собой С-циклоалкил, С-гетероциклил или конденсированный арил-С-циклоалкил, каждый из которых возможно замещен одним или более чем одним заместителем R, R, R и R, и
3
4
5
6
30
31
32
33
R, R, R, R, R, R, R и R независимо выбраны из группы, состоящей из
3
- галогена, нитро, циано, гидрокси, оксо, карбокси, -CF; либо
10
11
- -NRR; либо
1-6
2-6
2-6
3-8
3-8
1-6
1-6
1-6
1-6
3-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
12
- С-алкила, С-алкенила, С-алкинила, С-циклоалкила, С-циклоалкил-С-алкила, арила, арил-С-алкила, гетероарил-С-алкила, С-алкокси, С-циклоалкил-С-алкокси, арил-С-алкокси, гетероарила, гетероарил-С-алкокси, арилокси, гетероарилокси, С-алкилтио, арилтио, гетероарилтио, арил-С-алкилтио, гетероарил-С-алкилтио, С-алкилсульфенила, С-циклоалкил-С-алкилтио, С-алкил-C(O)-O-С-алкила, С-алкокси-С-алкила, С-алкилтио-С-алкила, карбокси-С-алкилокси, амино-С-алкила, С-алкиламино-С-алкила, ди-(С-алкил)амино-С-алкила, С-алкилсульфамоила, ди(С-алкил)сульфамоила, С-алкилсульфинамоила или ди(С-алкил)сульфинамоила, каждый из которых возможно замещен одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R; либо
27
27
13
14
13
14
2
1-6
- -C(O)-R, -S(O)-R, -C(O)-NRR, -С-алкил-С(O)-NRR; либо
3
4
5
6
30
31
32
33
2
1-3
- два заместителя, выбранные из R, R, R и R или R, R, R и R, присоединенные к одному и тому же или к соседним атомам, вместе образуют радикал -O-(CH)-O-;
10
11Н
1-6
1-6
1-6
1-6
2
3
R и Rезависимо представляют собой водород, С-алкил, -C(O)-С-алкил, карбокси-С-алкил, -C(O)-С-алкил-C(O)ОН, -S(O)СН или арил;
27
10
10
11
10
11
10
11
12
1-6
1-6
2-6
2-6
3-8
3-8
1-6
1-6
2-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
2
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-8
1-6
1-6
2
1-6
2
1-6
2
1-6
3-8
2
1-6
R представляет собой С-алкил, С-алкокси, С-алкенил, С-алкинил, С-циклоалкил, С-циклоалкил-С-алкил, арил, арил-С-алкил, арил-С-алкенил, гетероарил, гетероарил-С-алкил, карбокси-С-алкил, С-алкокси-С-алкил, С-алкилтио-С-алкил, RHN-С-алкил, RR-N-С-алкил, RR-N-S(O)-С-алкил, RR-N-С(O)-С-алкил, С-алкил-C(O)-NН-С-алкил, арил-C(O)-NН-С-алкил, гетероарил-C(O)-NН-С-алкил, С-циклоалкил-C(O)-NН-С-алкил, С-алкил-S(O)-NH-С-алкил, арил-S(O)-NН-С-алкил, гетероарил-S(O)-NН-С-алкил или С-циклоалкил-S(O)-NH-С-алкил, каждый из которых возможно замещен одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R;
12
1-6
3
1-6
1-6
2
3
2
2
R представляет собой галоген, циано, гидрокси, -C(O)-O-С-алкил, карбокси, -CF, С-алкил, С-алкокси, -S(O)СН или -S(O)NН;
13
14
15
13
14
1-6
1-6
1-6
R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, С-алкила, гидрокси-С-алкила, карбокси-С-алкила, арила или гетероарила, каждый из которых возможно замещен одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R; либо R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-8-членное гетероциклическое кольцо с указанным атомом азота, где это гетероциклическое кольцо возможно содержит один или два дополнительных гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы;
15
3
1-6
2
3
2
2
R представляет собой галоген, циано, гидрокси, карбокси, -CF, С-алкил, -S(O)СН или -S(O)NH;
7
8
9
А представляет собой гетероарил, который возможно замещен одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R, R и R;
7
8
9
R, R и R независимо выбраны из
3
- галогена, карбокси, циано, нитро, гидрокси, -CF,-8СN; либо
1-6
2-6
2-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
16
- С-алкила, С-алкенила, С-алкинила, С-алкокси, С-алкилтио, С-алкиламино, С-алкилсульфенила, -C(O)-O-С-алкила, формила, -C(O)-С-алкила, -С-алкил-C(O)-O-С-алкила, -С-алкил-O-C(O)-С-алкила, -NН-C(O)-С-алкила, -С-алкокси-С-алкила, -С-алкил-S-С-алкила, карбокси-С-алкила или гидрокси-С-алкила, каждый из которых возможно замещен одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R; либо
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
17
- арила, гетероарила, арил-С-алкила, гетероарил-С-алкила, арил-С-алкокси, гетероарил-С-алкокси, арил-С-алкилтио, гетероарил-С-алкилтио, гетероарилтио-С-алкила, арилокси, гетероарилокси, арилтио, гетероарилтио, арил-С-алкиламино, каждый из которых возможно замещен на арильной или гетероарильной части одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R; либо
3-8
3-8
3-8
1-6
3-8
1-6
3-6
1-6
3-6
1-6
18
- С-циклоалкила, С-циклоалкенила, С-циклоалкил-С-алкила, С-циклоалкенил-С-алкила, С-циклоалкил-С-алкокси, С-циклоалкил-С-алкилтио, каждый из которых возможно замещен на циклоалкильной части одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R; либо
19
20
19
20
21
21
21
21
19
20
25
1-6
1-6
1-6
1-6
2
2
2
- -NRR, -С-алкил-NRR, -С-алкил-S-R, -С-алкил-S(O)-R, -С-алкил-S(O)-R, -S(O)-R или -S(O)-NRR, где каждая алкильная часть может быть замещена одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R; либо
22
23
22
23
26
1-6
- -C(O)NRR, -С-алкил-C(O)NRR, возможно замещенных одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R; либо
7
8
9
2-5
- два из R, R и R, взятые вместе, образуют С-алкиленовый мостик;
16
17
18
19
20
19
20
1-6
3
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
2
3
2
3
2
R, R и R независимо представляют собой С-алкил, галоген, нитро, циано, гидрокси, карбокси, оксо, -CF, карбокси-С-алкил, гидрокси-С-алкил, -С-алкил-C(O)-O-С-алкил, -C(O)-O-С-алкил, -NRR, -NHS(O)СН, -C(O)NRR, -S(O)СН или -S(O)NН2;
19
20
24
19
20
24
1-6
1-6
1-6
3-8
2
1-6
R и R независимо представляют собой водород, С-алкил, гидрокси-С-алкил, карбокси-С-алкил, арил, гетероарил, Сгетероциклил или -S(O)-Салкил, каждый из которых возможно замещен одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R, либо R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-8-членное гетероциклическое кольцо с указанным атомом азота, где это гетероциклическое кольцо возможно содержит один или два дополнительных гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, где это гетероциклическое кольцо возможно замещено одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R;
21
R выбран из
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
- С-алкила, карбокси-С-алкила, С-алкиламино-С-алкила или гидрокси-С-алкила;либо
1-6
1-6
24
- арила, гетероарила, арил-С-алкила или гетероарил-С-алкила, где арильная или гетероарильная часть возможно замещена одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R; либо
3-8
3-8
3-8
1-6
3-8
1-6
- С-циклоалкила, С-циклоалкенила, С-циклоалкил-С-алкила, С-циклоалкенил-С-алкила.
22
23
22
23
24
1-6
3-8
R и R независимо выбраны из водорода, С-алкила, С-циклоалкила, арила, гетероарила, либо R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-8-членное гетероциклическое кольцо с указанным атомом азота, где это гетероциклическое кольцо возможно содержит один или два дополнительных гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, где это гетероциклическое кольцо возможно замещено одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R;
24
3
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
R представляет собой галоген, нитро, циано, гидрокси, карбокси, -CF, С-алкил, гидрокси-С-алкил, карбокси-С-алкил, -C(O)-С-алкил, -C(O)-O-С-алкил или -С-алкил-C(O)-O-С-алкил;.
25
26
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3
2
3
2
2
R и R независимо представлют собой С-алкил, галоген, нитро, циано, гидрокси, -C(O)-O-С-алкил, карбокси, -С-алкил-C(O)-O-С-алкил, карбокси-С-алкил, -CF, -S(O)СН или -S(O)NH,
а также любая его соль с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием или любой оптический изомер или смесь оптических изомеров, включая рацемическую смесь, или любые таутомерные формы.
1
3
4
5
6
3-8
Вариант 2. Соединение согласно варианту 1, где R представляет собой С-циклоалкил, инданил, тетрагидрофурил, тетрагидротиофурил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, 1,4-диоксанил, 1,3-диоксанил, пиперидил, пирролидинил, морфолинил или пиперазинил, каждый из которых возможно замещен одним или более чем одним заместителем R, R, R и R.
1
3
4
5
6
Вариант 3. Соединение согласно любому из вариантов 1-2, где R представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогексенил, циклогептил, циклогептенил, циклооктил, бицикло[3.2.1]октил, бицикло[2.2.1]гептил, норпинил, норборнил, норкарил, адамантил, инданил, тетрагидрофурил, тетрагидротиофурил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, 1,4-диоксанил, 1,3-диоксанил, пиперидил, пирролидинил, морфолинил или пиперазинил, каждый из которых возможно замещен одним или более чем одним заместителем R, R, R и R.
1
3
4
5
6
Вариант 4. Соединение согласно варианту 3, где R представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, бицикло[3.2.1]октил, бицикло[2.2.1]гептил, адамантил, инданил, тетрагидрофурил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперидил, пирролидинил, морфолинил или пиперазинил, каждый из которых возможно замещен одним или более чем одним заместителем R, R, R и R.
1
3
4
5
6
Вариант 5. Соединение согласно варианту 4, где R представляет собой циклопентил, циклогексил, циклогептил, бицикло[2.2.1]гептил, тетрагидрофурил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперидил, пирролидинил, морфолинил или пиперазинил, каждый из которых возможно замещен одним или более чем одним заместителем R, R, R и R.
1
Вариант 6. Соединение согласно варианту 5, где R выбран из
, , , , ,
, , ,  или
1
Вариант 7. Соединение согласно варианту 6, где R выбран из
, , , , ,
,, , ,  или
1
Вариант 8. Соединение согласно варианту 7, где R выбран из
, , , , ,
или
1
Вариант 9. Соединение согласно варианту 8, где R выбран из
, ,  или
Вариант 10. Соединение согласно варианту 9, где R выбран из
,  или
1
Вариант 11. Соединение согласно варианту 10, где R представляет собой
1
Вариант 12. Соединение согласно варианту 10, где R представляет собой
Вариант 13. Соединение согласно варианту 10, где R представляет собой
2
30
31
32
33
3-8
Вариант 14. Соединение согласно любому из вариантов 1-13, где Rпредставляет собой С-циклоалкил, тетрагидрофурил, тетрагидротиофурил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, 1,4-диоксанил, 1,3-диоксанил, пиперидил, пирролидинил, морфолинил или пиперазинил, каждый из которых возможно замещен одним или более чем одним заместителем R, R, R и R.
2
30
31
32
33
Вариант 15. Соединение согласно варианту 14, где R представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогексенил, циклогептил, циклогептенил, циклооктил, бицикло[3.2.1]октил, бицикло[2.2.1]гептил, норпинил, норборнил, норкарил, адамантил, тетрагидрофурил, тетрагидротиофурил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, 1,4-диоксанил, 1,3-диоксанил, пиперидил, пирролидинил, морфолинил или пиперазинил, каждый из которых возможно замещен одним или более чем одним заместителем R, R, R и R.
2
30
31
32
33
Вариант 16. Соединение согласно варианту 15, где R представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, бицикло[3.2.1]октил, бицикло[2.2.1]гептил, адамантил, тетрагидрофурил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперидил, пирролидинил, морфолинил или пиперазинил, каждый из которых возможно замещен одним или более чем одним заместителем R, R, Rи R.
2
30
31
32
33
Вариант 17. Соединение согласно варианту 16, где R представляет собой циклопентил, циклогексил, бицикло[2.2.1]гептил, тетрагидрофурил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперидил, пирролидинил, морфолинил или пиперазинил, каждый из которых возможно замещен одним или более чем одним заместителем R, R, R и R.
2
Вариант 18. Соединение согласно варианту 17, где R выбран из
, , , , ,
, , ,  или
Вариант 19. Соединение согласно варианту 18, где R выбран из
, , , , ,
, , , ,  или
2
Вариант 20. Соединение согласно варианту 19, где R выбран из
, , , , ,
или
2
Вариант 21. Соединение согласно варианту 20, где R выбран из
, ,  или
2
Вариант 22. Соединение согласно варианту 21, где R выбран из
,  или
2
Вариант 23. Соединение согласно варианту 22, где R представляет собой
2
Вариант 24. Соединение согласно варианту 22, где R представляет собой
2
Вариант 25. Соединение согласно варианту 22, где R представляет собой
1
2
Вариант 26. Соединение согласно любому из вариантов 1-25, где R и R оба представляют собой циклогексил.
3
4
5
6
30
31
32
33
Вариант 27. Соединение согласно любому из вариантов 1-26, где R, R, R, R, R, R, R и R независимо выбраны из группы, состоящей из
3
- галогена, оксо, циано, гидрокси, карбокси, -CF; либо
10
11
- -NRR; либо
1-6
2-6
3-8
3-8
1-6
1-6
1-6
3-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
12
- С-алкила, С-алкенила, С-циклоалкила, С-циклоалкил-С-алкила, арила, арил-С-алкила, С-алкокси, С-циклоалкил-С-алкокси, арил-С-алкокси, С-алкилтио, арилтио, -C(O)-O-С-алкила или С-алкил-C(O)-O-С-алкила, каждый из которых возможно замещен одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R; либо
27
27
13
14
13
14
3
4
5
6
30
31
32
33
2
1-6
2
1-3
- -C(O)-R, -S(O)-R, -C(O)-NRR, -С-алкил-С(O)-NRR; либо два заместителя, выбранные из R, R, R и R или R, R, R и R, присоединенные к одному и тому же или соседним атомам, вместе образуют радикал -O-(СН)-O-.
3
4
5
6
30
31
32
33
Вариант 28. Соединение согласно варианту 27, где R, R, R, R, R, R, R и R независимо выбраны из группы, состоящей из
3
- галогена, оксо, -CF; либо
10
11
- -NRR; либо
1-6
3-8
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
12
- С-алкила, С-циклоалкила, С-алкокси, С-алкилтио, арила, арил-С-алкила, арилтио, -C(O)-O-С-алкила или С-алкил-C(O)-O-С-алкила, каждый из которых возможно замещен одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R; либо
27
27
2
- -C(O)-R или -S(O)-R; либо
3
4
5
6
30
31
32
33
2
1-3
два заместителя, выбранные из R, R, R и R или R, R, R и R, присоединенные к одному и тому же или соседним атомам, вместе образуют радикал -O-(СН)-O-.
3
4
5
6
30
31
32
33
Вариант 29. Соединение согласно варианту 28, где R, R, R, R, R, R, R и R независимо выбраны из группы, состоящей из
3
- галогена, -CF; либо
3
2
3
12
- метила, этила, пропила, изопропила, бутила, трет-бутила, циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, фенила, нафтила, бензила, фенилэтила, метокси, этокси, пропокси, фенилтио, -C(O)-O-СН или -C(O)-O-СНСН, каждый из которых возможно замещен одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R; либо
27
27
2
- -C(O)-R или -S(O)-R; либо
3
4
5
6
30
31
32
33
2
1-3
два заместителя, выбранные из R, R, R и R или R, R, R и R, присоединенные к одному и тому же или соседним атомам, вместе образуют радикал -O-(СН)-O-.
3
4
5
6
30
31
32
33
Вариант 30. Соединение согласно варианту 29, где R, R, R, R, R, R, R и R независимо выбраны из группы, состоящей из
3
- галогена, -CF; либо
3
2
3
12
- метила, этила, пропила, изопропила, бутила, трет-бутила, циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, фенила, нафтила, бензила, фенилэтила, метокси, этокси, пропокси, фенилтио, -C(O)-O-СН или -C(O)-O-СНСН, каждый из которых возможно замещен одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R; либо
27
27
2
- -C(O)-R или -S(O)-R.
3
4
5
6
30
31
32
33
27
27
3
2
Вариант 31. Соединение согласно варианту 30, где R, R, R, R, R, R, Rи R независимо выбраны из группы, состоящей из F, Cl, -CF, метила, этила, пропила, изопропила, бутила или трет-бутила, -C(O)-R или -S(O)-R.
3
4
5
6
30
31
32
33
27
1-6
Вариант 32. Соединение согласно варианту 28, где R, R, R, R, R, R, R и R независимо выбраны из С-алкила или -C(O)-R.
10
11Н
3
2
3
2
2
2
2
2
2
2
3
Вариант 33. Соединение согласно любому из вариантов 1-32, где R и Rезависимо представляют собой водород, метил, этил, пропил, -C(O)-СН, -C(O)-СНСН, -СНC(O)ОН, -СНСНC(O)ОН, -C(O)-СН-C(O)ОН, -C(O)-СНСН-C(O)ОН, -S(O)СН или фенил.
10
11Н
3
2
2
2
3
Вариант 34. Соединение согласно варианту 33, где R и Rезависимо представляют собой водород, метил, этил, -C(O)-СН, -СНC(O)ОН, -C(O)-СН-C(O)ОН, -S(O)СН или фенил.
10
11Н
Вариант 35. Соединение согласно варианту 34, где R и Rезависимо представляют собой водород, метил, этил или фенил.
27
10
10
11
10
11
10
11
12
1-6
1-6
2-6
2-6
3-8
2-8
1-6
1-6
2-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
2
1-6
1-6
Вариант 36. Соединение согласно любому из вариантов 1-35, где Rпредставляет собой С-алкил, С-алкокси, С-алкенил, С-алкинил, С-циклоалкил, С-циклоалкил-С-алкил, арил, арил-С-алкил, арил-С-алкенил, гетероарил, гетероарил-С-алкил, карбокси-С-алкил, С-алкокси-С-алкил, С-алкилтио-С-алкил, RНN-С-алкил, RRN-С-алкил, RRN-S(O)-С-алкил или RRN-C(O)-С-алкил, каждый из которых возможно замещен одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R.
27
10
10
11
10
11
10
11
12
1-6
1-6
3-8
3-8
1-6
2-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
2
1-6
1-6
Вариант 37. Соединение согласно варианту 36, где R представляет собой С-алкил, С-алкокси, С-циклоалкил, С-циклоалкил-С-алкил, арил-С-алкенил, арил, гетероарил, гетероарил-С-алкил, карбокси-С-алкил, С-алкокси-С-алкил, RHN-С-aлкил, RRN-С-алкил, RRN-S(O)-С-aлкил или RRN-C(O)-С-алкил, каждый из которых возможно замещен одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R.
27
12
1-6
1-6
3-8
3-8
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
Вариант 38. Соединение согласно варианту 37, где R представляет собой С-алкил, С-алкокси, С-циклоалкил, С-циклоалкил-С-алкил, арил, гетероарил-С-алкил, арил-С-алкил, С-алкокси-С-алкил или гетероарил, каждый из которых возможно замещен одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R.
27
12
Вариант 39. Соединение согласно варианту 38, где R представляет собой метил, этил, пропил, н-бутил, изобутил, 1,1,1-трифторэтил, циклопропил, циклопентил, циклопропилметил, фенил, пиридил, тиофен, имидазол или тиазол, каждый из которых возможно замещен одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R.
27
Вариант 40. Соединение согласно варианту 39, где R представляет собой метил, этил, пропил, н-бутил, изобутил, 1,1,1-трифторэтил, циклопропил, циклопентил, циклопропилметил, фенил или пиридил, тиофен, имидазол или тиазол.
12
3
1-6
Вариант 41. Соединение согласно любому из вариантов 1-40, где Rпредставляет собой галоген, циано, гидрокси, карбокси, -CF или С-алкил.
12
3
Вариант 42. Соединение согласно варианту 41, где R представляет собой галоген, циано, гидрокси, карбокси, -CF, метокси, метил, этил или пропил.
13
14
15
13
14
1-6
1-6
1-6
Вариант 43. Соединение согласно любому из вариантов 1-42, где R и Rнезависимо выбраны из группы, состоящей из водорода, С-алкила, гидрокси-С-алкила, карбокси-С-алкила, фенила или нафтила, каждый из которых возможно замещен одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R; либо R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-8-членное гетероциклическое кольцо с указанным атомом азота, где это гетероциклическое кольцо возможно содержит один или два дополнительных гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы.
13
14
15
13
14
Вариант 44. Соединение согласно варианту 43, где R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, метила, этила, пропила, гидроксиметила, гидроксиэтила, карбоксиметила, карбоксиэтила, фенила или нафтила, каждый из которых возможно замещен одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R; либо R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-8-членное гетероциклическое кольцо с указанным атомом азота, где это гетероциклическое кольцо возможно содержит один или два дополнительных гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы.
13
14
15
Вариант 45. Соединение согласно варианту 44, где R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, метила, этила, пропила или фенила, каждый из которых возможно замещен одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R.
15
3
Вариант 46. Соединение согласно любому из вариантов 1-44, где Rпредставляет собой галоген, циано, гидрокси, карбокси, -CF, метил, этил или пропил.
15
3
Вариант 47. Соединение согласно варианту 46, где R представляет собой галоген, гидрокси, карбокси, -CF, метил или этил.
7
8
9
Вариант 48. Соединение согласно любому из вариантов 1-47, где А представляет собой тиазолил, тиадиазолил, пиразинил, пиридил, бензотиазолил, 5,6-дигидро-4Н-циклопентантиазолил, 4,5,6,7-тетрагидробензотиазолопиридил, 6,7-дигидропиранотиазолил или 4,5,6,7-тетрагидробензотиазолил, возможно замещенные одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R, R и R.
Вариант 49. Соединение согласно варианту 48, где А представляет собой
7
8
9
Вариант 50. Соединение согласно варианту 48, где А представляет собой тиазолил или тиадиазолил, возможно замещенные одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R, R и R.
7
8
9
Вариант 51. Соединение согласно варианту 50, где А представляет собой тиазолил, 1,2,4-тиадиазолил или 1,3,4-тиадиазолил, возможно замещенные одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R, R и R.
Вариант 52. Соединение согласно варианту 51, где А представляет собой
, , , ,  или
Вариант 53. Соединение согласно варианту 52, где А представляет собой
, ,  или
Вариант 54. Соединение согласно варианту 53, где А представляет собой
7
8
9
Вариант 55. Соединение согласно любому из вариантов 1-54, где R, R и Rнезависимо выбраны из
3
- галогена, карбокси, циано, нитро, гидрокси, -CF, -SCN; либо
1-6
2-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-8
1-6
1-6
1-6
3-6
1-6
16
- С-алкила, С-алкенила, С-алкокси, С-алкилтио, С-алкиламино, С-алкилсульфенила, -C(O)-O-С-алкила, -C(O)-С-алкила, -С-алкил-C(O)-O-С-алкила, -С-алкил-O-C(O)-С-алкила, -NH-C(O)-С-алкила, -С-алкокси-С-алкила, -С-алкил-S-С-алкила, С-циклоалкил-С-алкила, С-циклоалкил-С-алкокси, С-циклоалкил-С-алкилтио, каждый из которых возможно замещен одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R; либо
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
17
- арила, гетероарила, арил-С-алкила, гетероарил-С-алкила, арил-С-алкокси, гетероарил-С-алкокси, гетероарилтио-С-алкила, арилокси, гетероарилокси, гетероарилтио, каждый из которых возможно замещен на арильной или гетероарильной части одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R; либо
3-8
3-8
3-8
1-6
3-8
1-6
18
- С-циклоалкила, С-циклоалкенила, С-циклоалкил-С-алкила, С-циклоалкенил-С-алкила, каждый из которых возможно замещен на циклоалкильной части одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R; либо
19
20
15
20
21
21
21
21
19
20
25
1-6
1-6
1-6
1-6
2
2
2
- -NRR, -С-алкил-NRR, -С-алкил-S-R, -С-алкил-S(O)-R, -С-алкил-S(O)-R, -S(O)-R или -S(O)-NRR, где каждая алкильная часть может быть замещена одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R; либо
22
23
22
23
26
7
8
9
1-6
2-5
- -C(O)NRR, -С-алкил-C(O)NRR, возможно замещенные одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R; либо два из R, R и R, взятые вместе, образуют С-алкиленовый мостик.
7
8
9
Вариант 56. Соединение согласно варианту 55, где R, R и R независимо выбраны из
3
- галогена, карбокси, циано или -CF; либо
1-6
2-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-8
1-6
16
- С-алкила, С-алкенила, С-алкокси, С-алкилтио, -C(O)-O-С-алкила, -C(O)-С-алкила, -С-алкил-C(O)-O-С-алкила, -С-алкил-O-C(O)-С-алкила, -С-алкокси-С-алкила, С-циклоалкил-С-алкила, каждый из которых возможно замещен одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R; либо
1-6
1-6
17
- арила, гетероарила, арил-С-алкила, гетероарил-С-алкила, каждый из которых возможно замещен на арильной или гетероарильной части одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R; либо
2-8
3-8
1-6
18
- С-циклоалкила, С-циклоалкил-С-алкила, каждый из которых возможно замещен на циклоалкильной части одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R; либо
19
20
19
20
21
19
20
25
1-6
2
2
- -NRR, -С-алкил-NRR, -S(O)-R или -S(O)-NRR, где каждая алкильная часть может быть замещена одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R; либо
22
23
22
23
26
7
8
9
1-6
2-5
- -C(O)NRR, -С-алкил-C(O)NRR, возможно замещенные одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R; либо два из R, R и R, взятые вместе, образуют С-алкиленовый мостик.
7
8
9
Вариант 57. Соединение согласно варианту 56, где R, R и R независимо выбраны из
3
- галогена, карбокси или -CF; либо
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
16
- С-алкила, С-алкокси, С-алкилтио, -С-алкил-C(O)-O-С-алкила, -С-алкил-O-C(O)-С-алкила или -C(O)-O-С-алкила, каждый из которых возможно замещен одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R; либо
17
- фенила, бензила или гетероарилтио, где гетероарил представляет собой пиридил или имидазолил, и где каждый арил или гетероарил возможно замещен на арильной или гетероарильной части одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R; либо
18
- циклопропила, циклобутила, циклопентила или циклогексила, каждый из которых возможно замещен на циклоалкильной части одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R; либо
22
23
21
19
20
2
2
- -C(O)NRR, -S(O)-R или -S(O)-NRR; либо
7
8
9
2-5
два из R, R и R, взятые вместе, образуют С-алкиленовый мостик.
7
8
9
16
17
21
3
3
2
3
2
2
3
2
3
2
2
3
2
2
3
2
2
2
3
2
3
2
2
3
2
2
3
2
2
2
3
3
2
3
2
Вариант 58. Соединение согласно варианту 57, где R, R и R независимо выбраны из галогена, карбокси, -CF, -S-СН, -S-СНСН, -S-СНСНСН, метила, этила, пропила, изопропила, бутила, трет-бутила, метокси, этокси, -СН-C(O)-O-СН, -СН-C(O)-O-СНСН, -СНСН-C(O)-O-СН, -СНСН-С(O)-О-СНСН, -СН-O-C(O)-СН, -СН-O-C(O)-СНСН, -СНСН-O-C(O)-СН, -СНСН-О-С(O)-СНСН, -C(O)-O-СН, -C(O)-O-СНСН, каждый из которых возможно замещен одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R; либо гетероарилтио, где гетероарил представляет собой пиридил или имидазолил, и где каждый арил или гетероарил возможно замещен на арильной или гетероарильной части одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R, либо -S(O)-R.
7
8
9
16
17
3
3
2
3
2
2
3
2
2
3
3
2
3
Вариант 59. Соединение согласно варианту 58, где R, R и R независимо выбраны из Cl, F, Br, -CF, -S-СН, -S-СНСН, -S-СНСНСН, метила, этила, метокси, этокси, -СН-C(O)-O-СНСН, -C(O)-O-СН или -C(O)-O-СНСН, каждый из которых возможно замещен одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R; либо гетероарилтио, где гетероарил представляет собой пиридил или имидазолил, каждый возможно замещенный на арильной или гетероарильной части одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R.
16
17
18
19
20
19
20
1-6
3
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
2
3
Вариант 60. Соединение согласно любому из вариантов 1-59, где R, R и Rнезависимо представляют собой С-алкил, галоген, гидрокси, оксо, карбокси, -CF, карбокси-С-алкил, гидрокси-С-алкил, -С-алкил-C(O)-O-С-алкил, -C(O)-O-С-алкил, -NRR, -C(O)NRR или -S(O)СН.
16
17
18
3
2
3
2
2
3
2
2
3
2
2
2
3
3
2
3
2
2
3
2
3
Вариант 61. Соединение согласно варианту 60, где R, R и R независимо представляют собой метил, этил, пропил, галоген, гидрокси, оксо, карбокси, -CF, карбоксиметил, карбоксиэтил, карбоксипропил, гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил, -СН-C(O)-O-СН, -СН-C(O)-O-СНСН, -СНСН-C(O)-O-СН, -СНСН-C(O)-O-СНСН, -C(O)-O-СН, -C(O)-O-СНСН, -C(O)-O-СНСНСН или -S(O)СН.
16
17
18
2
3
2
2
3
2
2
3
2
2
2
3
3
2
3
2
2
3
2
3
Вариант 62. Соединение согласно варианту 61, где R, R и R независимо представляют собой метил, этил, пропил, галоген, оксо, карбокси, карбоксиметил, карбоксиэтил, карбоксипропил, гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил, -СН-C(O)-O-СН, -СН-C(O)-O-СНСН, -СНСН-C(O)-O-СН, -СНСН-C(O)-O-СНСН, -C(O)-O-СН, -C(O)-O-СНСН, -C(O)-O-СНСНСН или -S(O)СН.
16
17
18
19
20
19
20
Вариант 63. Соединение согласно варианту 62, где R, R и R независимо представляют собой карбокси, -NRR или -C(O)NRR.
19
20
24
19
20
24
1-6
1-6
1-6
3-8
2
1-6
Вариант 64. Соединение согласно любому из вариантов 1-63, где R и Rнезависимо представляют собой водород, С-алкил, гидрокси-С-алкил, карбокси-С-алкил, фенил, нафтил, С-гетероциклил или -S(O)-С-алкил, каждый из которых возможно замещен одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R; либо R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-8-членное гетероциклическое кольцо с указанным атомом азота, где это гетероциклическое кольцо возможно содержит один или два дополнительных гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, где это гетероциклическое кольцо возможно замещено одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R.
19
20
19
20
24
Вариант 65. Соединение согласно варианту 64, где R и R независимо представляют собой водород, метил, этил, пропил, карбоксиметил, карбоксиэтил, карбоксипропил, гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил, фенил или нафтил, либо R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-8-членное гетероциклическое кольцо с указанным атомом азота, где это гетероциклическое кольцо возможно содержит один или два дополнительных гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, где это гетероциклическое кольцо возможно замещено одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R.
19
20
19
20
24
1-6
Вариант 66. Соединение согласно варианту 65, где R и R независимо представляют собой водород, С-алкил, либо R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-8-членное гетероциклическое кольцо с указанным атомом азота, где это гетероциклическое кольцо возможно содержит один или два дополнительных гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, где это гетероциклическое кольцо возможно замещено одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R.
19
20
19
20
24
Вариант 67. Соединение согласно варианту 66, где R и R независимо представляют собой водород, метил, этил или пропил, либо R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-8-членное гетероциклическое кольцо с указанным атомом азота, где это гетероциклическое кольцо возможно содержит один или два дополнительных гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, где это гетероциклическое кольцо возможно замещено одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R.
21
Вариант 68. Соединение согласно любому из вариантов 1-67, где R выбран из
1-6
1-6
1-6
- С-алкила, карбокси-С-алкила или гидрокси-С-алкила; либо
1-6
24
- фенила, нафтила или фенил-С-алкила, где арильная часть возможно замещена одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R; либо
3-8
3-8
1-6
- С-циклоалкила или С-циклоалкил-С-алкила.
21
Вариант 69. Соединение согласно варианту 68, где R выбран из
- метила, этила, пропила, карбоксиметила, карбоксиэтила, карбоксипропила, гидроксиметила, гидроксиэтила, гидроксипропила; либо
1-6
24
- фенила, нафтила или фенил-С-алкила, где арильная часть возможно замещена одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R; либо
3-8
3-8
1-6
- С-циклоалкила или С-циклоалкил-С-алкила.
21
Вариант 70. Соединение согласно варианту 69, где R выбран из
- метила, этила, карбоксиметила, карбоксиэтила, карбоксипропила; либо
1-6
24
- фенила, нафтила или фенил-С-алкила, где арильная часть возможно замещена одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R.
22
23
22
23
24
1-6
3-8
Вариант 71. Соединение согласно любому из вариантов 1-70, где R и Rнезависимо выбраны из водорода, С-алкила, С-циклоалкила, фенила, нафтила, либо R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-8-членное гетероциклическое кольцо с указанным атомом азота, где это гетероциклическое кольцо возможно содержит один или два дополнительных гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, где это гетероциклическое кольцо возможно замещено одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R.
22
23
22
23
24
Вариант 72. Соединение согласно варианту 71, где R и R независимо выбраны из водорода, метила, этила, пропила, бутила, циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, циклогептила, фенила, нафтила, либо R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-8-членное гетероциклическое кольцо с указанным атомом азота, где это гетероциклическое кольцо представляет собой пирролидил, пиперидил, пиперазинил, гомопиперазинил или морфолинил, где это гетероциклическое кольцо возможно замещено одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R.
24
3
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
Вариант 73. Соединение согласно любому из вариантов 1-72, где Rпредставляет собой галоген, гидрокси, карбокси, -CF, С-алкил, гидрокси-С-алкил, карбокси-С-алкил, -C(O)-С-алкил, -C(O)-O-С-алкил или -С-алкил-C(O)-O-С-алкил.
24
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
Вариант 74. Соединение согласно варианту 73, где R представляет собой карбокси, С-алкил, карбокси-С-алкил, -C(O)-С-алкил, -C(O)-O-С-алкил или -С-алкил-C(O)-O-С-алкил.
25
26
1-6
3
Вариант 75. Соединение согласно любому из вариантов 1-74, где R и Rнезависимо представляют собой С-алкил, галоген, гидрокси, карбокси или -CF.
25
26
3
Вариант 76. Соединение согласно варианту 75, где R и R независимо представляют собой метил, этил, пропил, галоген, гидрокси, карбокси или -CF.
Вариант 77. Соединение согласно любому из вариантов 1-76,, которое является активатором глюкокиназы при тестировании с помощью Анализа Активации Глюкокиназы (I), раскрытого в данном описании, при концентрации глюкозы 2 мМ.
Вариант 78. Соединение согласно любому из вариантов 1-77, которое является активатором глюкокиназы при тестировании с помощью Анализа Активации Глюкокиназы (I), раскрытого в данном описании, при концентрации глюкозы от 10 до 15 мМ.
Вариант 79. Соединение согласно любому из вариантов 1-78, которое при концентрации 30 мкМ способно обеспечить по меньшей мере 1,5, как, например, по меньшей мере 1,7, например, по меньшей мере 2,0-кратную активацию глюкокиназы, определенную с помощью Анализа Активации Глюкокиназы (I), раскрытого в данном описании, при концентрации глюкозы 2 мМ.
Вариант 80. Соединение согласно любому из вариантов 1-79, которое при концентрации 30 мкМ способно обеспечить по меньшей мере 1,5, как, например, по меньшей мере 1,7, например, по меньшей мере 2,0-кратную активацию глюкокиназы, определенную с помощью Анализа Активации Глюкокиназы (I), раскрытого в данном описании, при концентрации глюкозы от 10 до 15 мкМ.
Вариант 81. Соединение согласно любому из вариантов 1-80, которое при концентрации 5 мкМ способно обеспечить по меньшей мере 1,5, как, например, по меньшей мере 1,7, например, по меньшей мере 2,0-кратную активацию глюкокиназы, определенную с помощью Анализа Активации Глюкокиназы (I), раскрытого в данном описании, при концентрации глюкозы 2 мМ.
Вариант 82. Соединение согласно любому из вариантов 1-81, которое при концентрации 5 мкМ способно обеспечить по меньшей мере 1,5, как, например, по меньшей мере 1,7, например, по меньшей мере 2,0-кратную активацию глюкокиназы, определенную с помощью Анализа Активации Глюкокиназы (I), раскрытого в данном описании, при концентрации глюкозы от 10 до 15 мМ.
Вариант 83. Соединение согласно любому из вариантов 1-82, которое обеспечивает повышение активности глюкокиназы, где это повышение активности глюкокиназы, обеспечиваемое соединением, увеличивается по мере возрастания концентраций глюкозы.
Вариант 84. Соединение согласно варианту 83, которое обеспечивает повышение активности глюкокиназы, определенной с помощью Анализа Активации Глюкокиназы (I), раскрытого в данном описании, при концентрации глюкозы 15 мМ, причем это повышение значительно больше, чем повышение активности глюкокиназы, обеспечиваемое соединением в Анализе Активации Глюкокиназы (I), раскрытом в данном описании, при концентрации глюкозы 5 мМ.
Вариант 85. Соединение согласно любому из вариантов 83-84, которое при концентрации соединения 10 мкМ обеспечивает повышение активности глюкокиназы, определенной с помощью Анализа Активации Глюкокиназы (I), раскрытого в данном описании, при концентрации глюкозы 15 мМ, причем это повышение значительно больше, чем повышение активности глюкокиназы, обеспечиваемое соединением при концентрации соединения 10 мкМ в Анализе Активации Глюкокиназы (I), раскрытом в данном описании, при концентрации глюкозы 5 мМ.
Вариант 86. Соединение согласно любому из вариантов 83-85, которое при концентрации соединения 10 мкМ обеспечивает повышение активности глюкокиназы, определенной с помощью Анализа Активации Глюкокиназы (I), раскрытого в данном описании, при концентрации глюкозы 15 мМ, причем это повышение по меньшей мере в 1,1 раза выше, как, например, по меньшей мере в 1,2 раза выше, например, по меньшей мере в 1,3 раза выше, как, например, по меньшей мере в 1,4 раза выше, например, в 1,5 раза выше, как, например, по меньшей мере в 1,6 раз выше, например, по меньшей мере в 1,7 раз выше, как, например, по меньшей мере в 1,8 раз выше, например, по меньшей мере в 1,9 раз выше, как, например, по меньшей мере в 2,0 раз выше, чем повышение активности глюкокиназы, обеспечиваемое соединением при концентрации соединения 10 мкМ в Анализе Активации Глюкокиназы (I), раскрытом в данном описании, при концентрации глюкозы 5 мМ.
Вариант специфичности для печени
87. Соединение согласно любому из вариантов 1-86, которое повышает утилизацию глюкозы в печени без индукции какого-либо повышения секреции инсулина в ответ на глюкозу.
Вариант 88. Соединение согласно любому из вариантов 1-86, которое проявляет значительно более высокую активность в изолированных гепатоцитах по сравнению с активностью соединения в клетках Ins-1.
Вариант 89. Соединение согласно любому из вариантов 87-88, которое проявляет значительно более высокую активность в изолированных гепатоцитах, измеренную, как описано в Анализе Активности Глюкокиназы (II), по сравнению с активностью соединения в клетках Ins-1, измеренной, как описано в Анализе Активности Глюкокиназы (III).
Вариант 90. Соединение согласно варианту 89, которое проявляет активность в изолированных гепатоцитах, измеренную, как описано в Анализе Активности Глюкокиназы (II), которая по меньшей мере в 1,1 раза выше, как, например, по меньшей мере в 1,2 раза выше, например, по меньшей мере в 1,3 раза выше, как, например, по меньшей мере в 1,4 раза выше, например, в 1,5 раза выше, как, например, по меньшей мере в 1,6 раз выше, например, по меньшей мере в 1,7 раз выше, как, например, по меньшей мере в 1,8 раз выше, например, по меньшей мере в 1,9 раз выше, как, например, по меньшей мере в 2,0 раз выше, например, по меньшей мере в 3,0 раза выше, как, например, по меньшей мере в 4,0 раза выше, например, по меньшей мере в 5,0 раз выше, как, например, по меньшей мере в 10 раз выше, чем активность соединения в клетках Ins-1, измеренная, как описано в Анализе Активности Глюкокиназы (III).
Вариант 91. Соединение согласно варианту 89, которое не проявляет никакой активности в клетках Ins-1, измеренной, как описано в Анализе Активности Глюкокиназы (III).
Вариант 92. Способ предупреждения гипогликемии, при котором вводят соединение согласно любому из вариантов 1-91.
Вариант 93. Применение соединения согласно любому из вариантов 1-91 для изготовления лекарственного средства для предупреждения гипогликемии.
Вариант 94. Соединение согласно любому из вариантов 1 -91, которое является агентом, полезным для лечения показания, выбранного из группы, состоящей из гипергликемии, НТГ, синдрома устойчивости к инсулину, синдрома X, диабета типа 2, диабета типа 1, дислипидемии, гипертензии и ожирения.
Вариант 95. Соединение согласно любому из вариантов 1-94 для применения в качестве лекарственного средства.
Вариант 96. Соединение согласно любому из вариантов 1-94 для лечения гипергликемии, для лечения НТГ, для лечения синдрома устойчивости к инсулину, для лечения синдрома X, для лечения диабета типа 2, для лечения диабета типа 1, для лечения дислипидемии, для лечения гиперлипидемии, для лечения гипертензии, для лечения ожирения, для уменьшения всасывания пищи, для регуляции аппетита, для регуляции пищевого поведения или для усиления секреции энтероинкретинов, таких как GLP-1.
Вариант 97. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента по меньшей мере одно соединение согласно любому из вариантов 1-96 вместе с одним или более чем одним фармацевтически приемлемым носителем или эксципиентом.
Вариант 98. Фармацевтическая композиция согласно варианту 97 в единичной лекарственной форме, содержащей содержащей от примерно 0,05 мг до примерно 1000 мг, предпочтительно от примерно 0,1 мг до примерно 500 мг, и особенно предпочтительно от примерно 0,5 мг до примерно 200 мг соединения согласно любому из вариантов 1-96.
Вариант 99. Применение соединения согласно любому из вариантов 1-96 для повышения активности глюкокиназы.
Вариант 100. Применение соединения согласно любому из вариантов 1-96 для изготовления лекарственного средства для лечения метаболических расстройств, для снижения глюкозы в крови, для лечения гипергликемии, для лечения НТГ, для лечения синдрома X, для лечения нарушенной гликемии натощак (НГН), для лечения диабета типа 2, для лечения диабета типа 1, для замедления прогрессирования нарушенной толерантности к глюкозе (НТГ) до диабета типа 2, для замедления прогрессирования инсулиннезависимого диабета типа 2 до инсулинозависимого диабета типа 2, для лечения дислипидемии, для лечения гиперлипидемии, для лечения гипертензии, для уменьшения всасывания пищи, для регуляции аппетита, для лечения ожирения, для регуляции пищевого поведения или для усиления секреции энтероинкретинов.
Вариант 101. Применение соединения согласно любому из вариантов 1-96 для изготовления лекарственного средства для адъювантного лечения диабета типа 1 для предупреждения возникновения диабетических осложнений.
Вариант 102. Применение соединения согласно любому из вариантов 1-96 для изготовления лекарственного средства для увеличения числа и/или размера бета-клеток у субъекта млекопитающего, для лечения дегенерации бета-клеток, в частности, апоптоза бета-клеток, или для лечения функциональной диспепсии, в частности, синдрома раздраженной кишки.
Вариант 103. Применение согласно любому из вариантов 100-102 в режиме, который включает лечение дополнительным противодиабетическим агентом.
Вариант 104. Применение согласно любому из вариантов 100-103 в режиме, который включает лечение дополнительным гиполипидемическим агентом.
Вариант 105. Применение согласно любому из вариантов 100-104 в режиме, который включает лечение дополнительным агентом против ожирения.
Вариант 106. Применение согласно любому из вариантов 100-105 в режиме, который включает лечение дополнительным гипотензивным агентом.
Вариант 107. Применение соединения согласно любому из вариантов 1-96 или фармацевтической композиции согласно варианту 97 или варианту 98 для лечения метаболических расстройств, для снижения глюкозы в крови, для лечения гипергликемии, для лечения НТГ, для лечения синдрома X, для лечения нарушенной гликемии натощак (НГН), для лечения диабета типа 2, для лечения диабета типа 1, для замедления прогрессирования нарушенной толерантности к глюкозе (НТГ) до диабета типа 2, для замедления прогрессирования инсулиннезависимого диабета типа 2 до инсулинозависимого диабета типа 2, для лечения дислипидемии, для лечения гиперлипидемии, для лечения гипертензии, для уменьшения всасывания пищи, для регуляции аппетита, для лечения ожирения, для регуляции пищевого поведения или для усиления секреции энтероинкретинов.
Вариант 108. Применение соединения согласно любому из вариантов 1-96 или фармацевтической композиции согласно варианту 97 или варианту 98 для адъювантного лечения диабета типа 1 для предупреждения возникновения диабетических осложнений.
Вариант 109. Применение соединения согласно любому из вариантов 1-96 или фармацевтической композиции согласно варианту 97 или варианту 98 для увеличения числа и/или размера бета-клеток у субъекта млекопитающего, для лечения дегенерации бета-клеток, в частности, апоптоза бета-клеток, или для лечения функциональной диспепсии, в частности, синдрома раздраженной кишки.
Вариант А1. В другом аспекте изобретения предложено соединение общей формулы (I)
1
3
4
5
6
3-8
3-8
3-8
3-8
3-8
3-8
где R представляет собой С-циклоалкил, С-циклоалкенил, С-гетероциклил, С-гетероциклоалкенил, конденсированный арил-С-циклоалкил или конденсированный гетероарил-С-циклоалкил, каждый из которых возможно замещен одним или более чем одним заместителем R, R, R и R;
2
30
31
32
33
3-8
3-8
3-8
3-8
3-8
3-8
R представляет собой С-циклоалкил, С-циклоалкенил, С-гетероциклил, С-гетероциклоалкенил, конденсированный арил-С-циклоалкил или конденсированный гетероарил-С-циклоалкил, каждый из которых возможно замещен одним или более чем одним заместителем R, R, R и R, и
3
4
5
6
30
31
32
33
R, R, R, R, R, R, R и R независимо выбраны из группы, состоящей из
3
- галогена, нитро, циано, гидрокси, оксо, карбокси, -CF; либо
10
11
- -NRR; либо
1-6
2-6
2-6
3-8
3-8
1-6
1-6
1-6
1-6
3-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-8
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
12
- С-алкила, С-алкенила, С-алкинила, С-циклоалкила, С-циклоапкил-С-алкила, арила, арил-С-алкила, гетероарил-С-алкила, С-алкокси, С-циклоалкил-С-алкокси, арил-С-алкокси, гетероарила, гетероарил-С-алкокси, арилокси, гетероарилокси, С-алкилтио, арилтио, гетероарилтио, С-циклоалкилтио, арил-С-алкилтио, гетероарил-С-алкилтио, С-алкилсульфенила, Сз-6-циклоалкил-С-алкилтио, С-алкил-C(O)-O-С-алкила, С-алкокси-С-алкила, С-алкилтио-С-алкила, карбокси-С-алкилокси, амино-С-алкила, С-алкиламино-С-алкила, ди-(С-алкил)амино-С-алкила, С-алкилсульфамоила, ди(С-алкил)сульфамоила, С-алкилсульфинамоила или ди(С-алкил)сульфинамоила, каждый из которых возможно замещен одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R; либо
27
27
13
14
13
14
13
14
2
2
1-6
- -C(O)-R, -S(O)-R, -C(O)-NRR, -S(O)-NRR, -С-алкил-С(O)-NRR; либо
3
4
5
6
30
31
32
33
2
1-3
- два заместителя, выбранные из R, R, R и R или R, R, R и R, присоединенные к одному и тому же или к соседним атомам, вместе образуют радикал -O-(CH)-O-;
10
11Н
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
2
1-6
R и Rезависимо представляют собой водород, С-алкил, -C(O)-С-алкил, -C(O)-O-С-алкил, карбокси-С-алкил, -C(O)-С-алкил-C(O)ОН, -S(O)-С-алкил или арил;
27
10
10
11
10
11
10
11
10
11
12
1-6
1-6
2-6
2-6
3-8
1-6
1-6
3-8
2-6
1-6
1-6
2-6
3-8
1-6
3-8
1-6
1-6
1-6
2-6
1-6
1-6
1-6
2-6
1-6
1-6
1-6
1-6
2-6
2
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-8
1-6
1-6
2
1-6
2
1-6
2
1-6
3-8
2
1-6
R представляет собой С-алкил, С-алкокси, С-алкенил, С-алкинил, С-циклоалкил, С-циклоалкил-С-алкил, С-циклоалкил-С-алкенил, арил, арил-С-алкил, арилокси-С-алкил, арил-С-алкенил, гетероарил, С-гетероциклил, гетероарил-С-алкил, С-гетероциклил-С-алкил, гетероарилокси-С-алкил, карбокси-С-алкил, карбокси-С-алкенил, С-алкокси-С-алкил, С-алкокси-С-алкенил, С-алкилтио-С-алкил, RHN-С-aлкил, RR-N-С-алкил, RR-N-C-алкенил, RR-N-S(O)-С-алкил, RR-N-C(O)-С-aлкил, С-алкил-С(O)-NН-С-алкил, арил-C(O)-NН-С-алкил, гетероарил-C(O)-NН-С-алкил, С-циклоалкил-С(О)-NH-С-алкил, С-алкил-S(O)-NН-С-алкил, арил-S(O)-NН-С-алкил, гетероарил-S(O)-NH-С-алкил или С-циклоалкил-S(O)-NН-С-алкил, каждый из которых возможно замещен одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R;
12
10
11
1-6
3
1-6
1-6
2
3
2
2
R представляет собой галоген, циано, гидрокси, -C(O)-O-С-алкил, карбокси, -CF, С-алкил, С-алкокси, NRR, -S(O)СН или -S(O)NH;
13
14
15
13
14
1-6
1-6
1-6
R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, С-алкила, гидрокси-С-алкила, карбокси-С-алкила, арила или гетероарила, каждый из которых возможно замещен одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R; либо R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-8-членное гетероциклическое кольцо с указанным атомом азота, где это гетероциклическое кольцо возможно содержит один или два дополнительных гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы;
15
3
1-6
2
3
2
2
R представляет собой галоген, циано, гидрокси, карбокси, -CF, С-алкил, -S(O)СН или -S(O)NH;
7
8
9
А представляет собой гетероарил, который возможно замещен одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R, R и R;
7
8
9
R, R и R независимо выбраны из
3
- галогена, карбокси, циано, нитро, гидрокси, -CF, -SCN; либо
1-6
2-6
2-6
1-6
1-6
2-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
16
- С-алкила, С-алкенила, С-алкинила, С-алкокси, С-алкилтио, С-алкенилтио, С-алкиламино, С-алкилсульфенила, -C(O)-O-С-алкила, формила, -C(O)-С-алкила, -С-алкил-C(O)-O-С-алкила, -С-алкил-O-C(O)-С-алкила, -NН-C(O)-С-алкила, -С-алкокси-С-алкила, -С-алкил-S-С-алкила, карбокси-С-алкила или гидрокси-С-алкила, каждый из которых возможно замещен одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R; либо
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
17
- арила, гетероарила, арил-С-алкила, гетероарил-С-алкила, арил-С-алкокси, гетероарил-С-алкокси, арил-С-алкилтио, гетероарил-С-алкилтио, гетероарилтио-С-алкила, гетероарил-окси-С-алкила, арилокси, гетероарилокси, арилтио, гетероарилтио, арил-С-алкиламино, -C(O)-арила, каждый из которых возможно замещен на арильной или гетероарильной части одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R; либо
3-8
3-8
3-8
3-8
1-6
3-8
1-6
3-6
1-6
3-6
1-6
18
- С-циклоалкила, С-циклоалкенила, С-циклоалкилтио, С-циклоалкил-С-алкила, С-циклоалкенил-С-алкила, С-циклоалкил-С-алкокси, С-циклоалкил-С-алкилтио, каждый из которых возможно замещен на циклоалкильной части одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R; либо
3-8
3-8
1-6
3-8
1-6
3-8
3-8
1-6
3-8
16
- С-гетероциклила, С-гетероциклил-С-алкила, С-гетероциклил-С-алкилтио, С-гетероциклилтио, С-гетероциклиламино-С-алкила или -C(O)-С-гетероциклила, каждый из которых возможно замещен одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R; либо
19
20
19
20
19
20
21
21
21
21
19
20
25
1-6
2-6
1-6
1-6
1-6
2
2
2
- -NRR, -С-алкил-NRR, -С-алкенил-NRР, -С-алкил-S-R, -С-алкил-S(O)-R, -С-алкил-S(O)-R, -S(O)-R или -S(O)-NRR, где каждая алкильная часть может быть замещена одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R; либо
22
23
22
23
22
23
22
23
26
1-6
1-6
1-6
1-6
- -C(O)NRR, -С-алкил-С(O)NRR, -С-алкил-NH-NRR, -С-алкил-NH-С(O)-С-алкил-NRR, каждый возможно замещен одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R; либо
7
8
9
16
2-5
2-5
- два из R, R и R, взятые вместе, образуют С-алкиленовый мостик; этот C-алкиленовый мостик возможно замещен одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R;
16
17
18
19
20
19
20
19
20
19
20
1-6
3
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
2
1-6
2
1-6
2
R, R и R независимо представляют собой С-алкил, галоген, нитро, циано, гидрокси, карбокси, оксо, -CF, карбокси-С-алкил, гидрокси-С-алкил, -С-аклил-C(O)-O-С-алкил, -С-алкил-С(O)-NRR, -C(O)-O-С-алкил, -C(O)-С-алкил-C(O)-С-алкил, -NRR, -NНS(O)С-алкил, -C(O)NRR, -S(O)С-алкил или -S(O)NRR;
19
20
22
23
24
19
20
24
1-6
1-6
1-6
3-8
1-6
3-8
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
2
1-6
R и R независимо представляют собой водород, С-алкил, гидрокси-С-алкил, карбокси-С-алкил, арил, гетероарил, Сгетероциклил, арил-С-алкил, С-гетероциклил-С-алкил, -C(O)-O-С-алкил, -С-алкил-C(O)-O-С-алкил, -С-алкил-NRR или -S(O)-С-алкил, каждый из которых возможно замещен одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R, либо R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-8-членное гетероциклическое кольцо с указанным атомом азота, где это гетероциклическое кольцо возможно содержит один или два дополнительных гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, где это гетероциклическое кольцо возможно замещено одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R;
21
R выбран из
1-6
2-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
22
23
- С-алкила, С-алкенила, карбокси-С-алкила, С-алкиламино-С-алкила или гидрокси-С-алкила, -С-алкил-NRR; либо
1-6
1-6
24
- арила, гетероарила, арил-С-алкила или гетероарил-С-алкила, где арильная или гетероарильная часть возможно замещена одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R; либо
3-8
3-8
3-8
1-6
3-8
1-6
- С-циклоалкила, С-циклоалкенила, С-циклоалкил-С-алкила, С-циклоалкенил-С-алкила;
22
23
22
23
24
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
2
1-6
3-8
R и R независимо выбраны из водорода, С-алкила, карбокси-С-алкила, -С-алкил-C(O)-O-С-алкила, -C(O)-O-С-алкила, -С-алкил-S(O)-С-алкила, С-циклоалкила, арила или гетероарила; либо R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-8-членное гетероциклическое кольцо с указанным атомом азота, где это гетероциклическое кольцо возможно содержит один или два дополнительных гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, где это гетероциклическое кольцо возможно замещено одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R;
24
28
28
29
3
1-6
1-6
1-6
1-6
3-8
3-8
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-8
3-8
3-8
1-6
3-8
1-6
1-6
3-8
1-6
2
2
R представляет собой галоген, нитро, циано, гидрокси, карбокси, оксо, -CF, С-алкил, гидрокси-С-алкил, карбокси-С-алкил, -C(O)-С-алкил, -C(O)-С-циклоалкил, -C(O)-арил, -C(O)-гетероарил, -C(O)-С-гетероциклил-C(O)-O-С-алкил, -С-алкил-C(O)-O-С-алкил, арил, гетероарил, арил-С-алкил, гетероарил-С-алкил, С-циклоалкил, С-гетероциклил, С-циклоалкил-С-алкил, С-гетероциклил-С-алкил, -С-алкил-C(O)-С-гетероциклил, -C(O)-O-С-алкиларил, -NH-S(O)R или -S(O)R, где каждая циклическая группировка возможно замещена одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R;.
25
26
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3
2
3
2
2
R и R независимо представлют собой С-алкил, галоген, нитро, циано, гидрокси, -C(O)-O-С-алкил, карбокси, -С-алкил-C(O)-O-С-алкил, карбокси-С-алкил, -CF, -S(O)СН или -S(O)NH,
28
1-6
1-6
1-6
1-6
3-8
1-6
1-6
2
3
2
R представляет собой С-алкил, карбокси-С-алкил, -С-алкил-C(O)-O-С-алкил, С-циклоалкил, арил, арил-С-алкил, гетероарил, возможно замещенный С-алкилом, -NH или -N(СН);
29
3
1-6
1-6
R представляет собой галоген, нитро, циано, гидрокси, карбокси, оксо, -CF, С-алкил или С-алкокси,
а также любая его соль с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием или любой оптический изомер или смесь оптических изомеров, включая рацемическую смесь, или любые таутомерные формы.
1
3
4
5
6
3-8
3-8
Вариант А2. Соединение согласно варианту А1, где R представляет собой С-циклоалкил, С-циклоалкенил, инданил, тетрагидрофурил, тетрагидротиофурил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, 1,4-диоксанил, 1,3-диоксанил, пиперидил, пирролидинил, морфолинил или пиперазинил, каждый из которых возможно замещен одним или более чем одним заместителем R, R, R и R.
1
3
4
5
6
Вариант A3. Соединение согласно любому из вариантов А1-А2, где Rпредставляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогексенил, циклогептил, циклогептенил, циклооктил, бицикло[3.2.1]октил, бицикло[2.2.1]гептил, норпинил, норборнил, норкарил, адамантил, инданил, тетрагидрофурил, тетрагидротиофурил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, 1,4-диоксанил, 1,3-диоксанил, пиперидил, пирролидинил, морфолинил или пиперазинил, каждый из которых возможно замещен одним или более чем одним заместителем R, R, R и R.
1
3
4
5
6
Вариант А4. Соединение согласно любому из вариантов А1-А3, где Rпредставляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогексенил, циклогептил, бицикло[3.2.1]октил, бицикло[2.2.1]гептил, адамантил, инданил, тетрагидрофурил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперидил, пирролидинил, морфолинил или пиперазинил, каждый из которых возможно замещен одним или более чем одним заместителем R, R, R и R.
1
3
4
5
6
Вариант А5. Соединение согласно любому из вариантов А1-А4, где Rпредставляет собой циклопентил, циклогексил, циклогексенил, циклогептил, бицикло[2.2.1]гептил, тетрагидрофурил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперидил, пирролидинил, морфолинил или пиперазинил, каждый из которых возможно замещен одним или более чем одним заместителем R, R, R и R.
1
Вариант А6. Соединение согласно варианту А5, где R выбран из
, , , , ,
, , , ,  или
Вариант А7. Соединение согласно варианту А6, где R выбран из
, , , , ,
, , , , ,  или
1
Вариант А8. Соединение согласно варианту А7, где R выбран из
, , , , ,
или
1
Вариант А9. Соединение согласно варианту А8, где R выбран из
, ,  или
1
Вариант А10. Соединение согласно варианту А9, где R выбран из
,  или
1
Вариант А11. Соединение согласно варианту А10, где R представляет собой
1
Вариант А12. Соединение согласно варианту А10, где R представляет собой
1
Вариант А13. Соединение согласно варианту А10, где R представляет собой
2
30
31
32
33
3-8
3-8
Вариант А14. Соединение согласно любому из вариантов А1-А13, где Rпредставляет собой С-циклоалкил, С-циклоалкенил, тетрагидрофурил, тетрагидротиофурил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, 1,4-диоксанил, 1,3-диоксанил, пиперидил, пирролидинил, морфолинил или пиперазинил, каждый из которых возможно замещен одним или более чем одним заместителем R, R, R и R.
2
30
31
32
33
Вариант А15. Соединение согласно варианту А14, где R представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогексенил, циклогептил, циклогептенил, циклооктил, бицикло[3.2.1]октил, бицикло[2.2.1]гептил, норпинил, норборнил, норкарил, адамантил, тетрагидрофурил, тетрагидротиофурил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, 1,4-диоксанил, 1,3-диоксанил, пиперидил, пирролидинил, морфолинил или пиперазинил, каждый из которых возможно замещен одним или более чем одним заместителем R, R, R и R.
2
30
31
32
33
Вариант А16. Соединение согласно варианту А15, где R представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогексенил, бицикло[3.2.1]октил, бицикло[2.2.1]гептил, адамантил, тетрагидрофурил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперидил, пирролидинил, морфолинил или пиперазинил, каждый из которых возможно замещен одним или более чем одним заместителем R, R, R и R.
2
30
31
32
33
Вариант А17. Соединение согласно варианту А16, где R представляет собой циклопентил, циклогексил, циклогексенил, бицикло[2.2.1]гептил, тетрагидрофурил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперидил, пирролидинил, морфолинил или пиперазинил, каждый из которых возможно замещен одним или более чем одним заместителем R, R, R и R.
2
Вариант А18. Соединение согласно варианту А17, где R выбран из
, , , , ,
, , , ,  или
2
Вариант А19. Соединение согласно варианту А18, где R выбран из
, , , , ,
, , , , ,  или
2
Вариант А20. Соединение согласно варианту А19, где R выбран из
, , , , ,
или
2
Вариант А21. Соединение согласно варианту А20, где R выбран из
, ,  или
2
Вариант А22. Соединение согласно варианту А21, где R выбран из
,  или
2
Вариант А23. Соединение согласно варианту А22, где R представляет собой
2
Вариант А24. Соединение согласно варианту А22, где R представляет собой
2
Вариант А25. Соединение согласно варианту А22, где R представляет собой
1
2
Вариант А26. Соединение согласно любому из вариантов А1-А25, где R и Rоба представляют собой циклогексил.
1
Вариант А27. Соединение согласно любому из вариантов А1-А25, где R представляет собой
2
а R представляет собой циклогексил.
3
4
5
6
30
31
32
33
Вариант А28. Соединение согласно любому из вариантов А1-А27, где R, R, R, R, R, R, R и R независимо выбраны из группы, состоящей из
3
- галогена, оксо, циано, гидрокси, карбокси, -CF; либо
10
11
- -NRR; либо
1-6
2-6
3-8
3-8
1-6
1-6
1-6
3-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
12
- С-алкила, С-алкенила, С-циклоалкила, С-циклоалкил-С-алкила, арила, арил-С-алкила, С-алкокси, С-циклоалкил-С-алкокси, арил-С-алкокси, С-алкилтио, арилтио, -C(O)-O-С-алкила или С-алкил-C(O)-O-С-алкила, каждый из которых возможно замещен одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R; либо
27
27
13
14
13
14
13
14
2
2
1-6
- -C(O)-R, -S(O)-R, -C(O)-NRR, -S(O)-NRR, -С-алкил-С(O)-NRR; либо
3
4
5
6
30
31
32
33
2
1-3
два заместителя, выбранные из R, R, R и R или R, R, R и R, присоединенные к одному и тому же или к соседним атомам, вместе образуют радикал -O-(СН)-O-.
3
4
5
6
30
31
32
33
Вариант А29. Соединение согласно варианту А28, где R, R, R, R, R, R, Rи R независимо выбраны из группы, состоящей из
3
- галогена, оксо, -CF; либо
10
11
- -NRR; либо
1-6
3-8
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
12
- С-алкила, С-циклоалкила, С-алкокси, С-алкилтио, арила, арил-С-алкила, арилтио, -C(O)-O-С-алкила или С-алкил-C(O)-O-С-алкила, каждый из которых возможно замещен одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R; либо
27
13
14
27
2
2
- -C(O)-R, -S(O)-NRR или -S(O)-R; либо
3
4
5
6
30
31
32
33
2
1-3
два заместителя, выбранные из R, R, R и R или R, R, R и R, присоединенные к одному и тому же или к соседним атомам, вместе образуют радикал -O-(СН)-O-.
3
4
5
6
30
31
32
33
Вариант А30. Соединение согласно варианту А29, где R, R, R, R, R, R, Rи R независимо выбраны из группы, состоящей из
3
- галогена, -CF; либо
3
2
3
12
- метила, этила, пропила, изопропила, бутила, трет-бутила, циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, фенила, нафтила, бензила, фенилэтила, метокси, этокси, пропокси, фенилтио, -C(O)-O-СН или -C(O)-O-СНСН, каждый из которых возможно замещен одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R; либо
27
13
14
27
2
2
- -C(O)-R, -S(O)-NRR или -S(O)-R; либо
3
4
5
6
30
31
32
33
2
1-3
два заместителя, выбранные из R, R, R и R или R, R, R и R, присоединенные к одному и тому же или к соседним атомам, вместе образуют радикал -O-(СН)-O-.
3
4
5
6
30
31
32
33
Вариант А31. Соединение согласно варианту А30, где R, R, R, R, R, R, Rи R независимо выбраны из группы, состоящей из
3
- галогена, -CF; либо
3
2
3
12
- метила, этила, пропила, изопропила, бутила, трет-бутила, циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, фенила, нафтила, бензила, фенилэтила, метокси, этокси, пропокси, фенилтио, -C(O)-O-СН или -C(O)-O-СНСН, каждый из которых возможно замещен одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R; либо
27
13
14
27
2
2
- -C(O)-R, -S(O)-NRR или -S(O)-R.
3
4
5
6
30
31
32
33
27
13
14
27
3
2
2
Вариант А32. Соединение согласно варианту А31, где R, R, R, R, R, R, Rи R независимо выбраны из группы, состоящей из F, Cl, -CF, метила, этила, пропила, изопропила, бутила, трет-бутила, метокси, этокси, пропокси, -C(O)-R, -S(O)-NRRили -S(O)-R.
3
4
5
6
30
31
32
33
27
27
1-6
1-6
2
Вариант А33. Соединение согласно варианту А29, где R, R, R, R, R, R, Rи R независимо выбраны из С-алкила, С-алкокси, -S(O)-R или -C(O)-R.
10
11Н
3
2
3
2
2
2
2
2
2
2
3
Вариант А34. Соединение согласно любому из вариантов А1-А33, где R и Rезависимо представляют собой водород, метил, этил, пропил, -C(O)-СН, -C(O)-СНСН, -СНC(O)ОН, -СНСНС(O)ОН, -C(O)-СН-C(O)ОН, -C(O)-СНСН-C(O)ОН, -S(O)СН или фенил.
10
11Н
3
2
2
2
3
Вариант А35. Соединение согласно варианту А34, где R и Rезависимо представляют собой водород, метил, этил, -C(O)-СН, -СНC(O)ОН, -C(O)-СН-C(O)ОН, -S(O)СН или фенил.
10
11Н
Вариант А36. Соединение согласно варианту А35, где R и Rезависимо представляют собой водород, метил, этил или фенил.
27
10
10
11
10
11
10
11
12
1-6
1-6
2-6
2-6
3-8
3-8
1-6
1-6
2-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
2
1-6
1-6
Вариант А37. Соединение согласно любому из вариантов А1-А36, где Rпредставляет собой С-алкил, С-алкокси, С-алкенил, С-алкинил, С-циклоалкил, С-циклоалкил-С-алкил, арил, арил-С-алкил, арил-С-алкенил, гетероарил, гетероарил-С-алкил, карбокси-С-алкил, С-алкокси-С-алкил, С-алкилтио-С-алкил, RHN-С-aлкил, RRN-С-алкил, RRN-S(O)-С-алкил или RRN-C(O)-С-алкил, каждый из которых возможно замещен одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R.
27
10
10
11
10
11
10
11
12
1-6
1-6
3-8
3-8
1-6
2-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
2
1-6
1-6
Вариант А38. Соединение согласно варианту А37, где R представляет собой С-алкил, С-алкокси, С-циклоалкил, С-циклоалкил-С-алкил, арил-С-алкенил, арил, гетероарил, гетероарил-С-алкил, карбокси-С-алкил, С-алкокси-С-алкил, RHN-С-алкил, RRN-С-алкил, RRN-S(O)-С-алкил или RRN-C(O)-С-алкил, каждый из которых возможно замещен одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R.
27
12
1-6
1-6
3-8
3-8
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
Вариант А39. Соединение согласно варианту А38, где R представляет собой С-алкил, С-алкокси, С-циклоалкил, С-циклоалкил-С-алкил, арил, гетероарил-С-алкил, арил-С-алкил, С-алкокси-С-алкил, карбокси-С-алкил или гетероарил, каждый из которых возможно замещен одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R.
27
12
Вариант А40. Соединение согласно варианту А39, где R представляет собой метил, этил, пропил, н-бутил, изобутил, 1,1,1-трифторэтил, циклопропил, циклопентил, циклопропилметил, фенил, пиридил, тиофен, имидазол или тиазол, каждый из которых возможно замещен одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R.
27
Вариант А41. Соединение согласно варианту А40, где R представляет собой метил, этил, пропил, н-бутил, изобутил, 1,1,1-трифторэтил, циклопропил, циклопентил, циклопропилметил, фенил или пиридил, тиофен, имидазол или тиазол.
12
3
1-6
Вариант А42. Соединение согласно любому из вариантов А1-А41, где Rпредставляет собой галоген, циано, гидрокси, карбокси, -CF или С-алкил.
12
3
Вариант А43. Соединение согласно варианту А42, где R представляет собой галоген, циано, гидрокси, карбокси, -CF, метокси, метил, этил или пропил.
12
Вариант А44. Соединение согласно варианту А43, где R представляет собой галоген, карбокси, метил, этил или пропил.
13
14
15
13
14
1-6
1-6
1-6
Вариант А45. Соединение согласно любому из вариантов А1-А44, где R и Rнезависимо выбраны из группы, состоящей из водорода, С-алкила, гидрокси-С-алкила, карбокси-С-алкила, фенила или нафтила, каждый из которых возможно замещен одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R; либо R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-8-членное гетероциклическое кольцо с указанным атомом азота, где это гетероциклическое кольцо возможно содержит один или два дополнительных гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы.
13
14
15
13
14
Вариант А46. Соединение согласно варианту А45, где R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, метила, этила, пропила, гидроксиметила, гидроксиэтила, карбоксиметила, карбоксиэтила, фенила или нафтила, каждый из которых возможно замещен одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R; либо R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-8-членное гетероциклическое кольцо с указанным атомом азота, где это гетероциклическое кольцо возможно содержит один или два дополнительных гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы.
13
14
15
Вариант А47. Соединение согласно варианту А46, где R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, метила, этила, пропила или фенила, каждый из которых возможно замещен одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R.
15
3
Вариант А48. Соединение согласно любому из вариантов А1-А46, где Rпредставляет собой галоген, циано, гидрокси, карбокси, -CF, метил, этил или пропил.
15
3
Вариант А49. Соединение согласно варианту А48, где R представляет собой галоген, гидрокси, карбокси, -CF, метил или этил.
7
8
9
Вариант А50. Соединение согласно любому из вариантов А1-А49, где А представляет собой тиазолил, тиадиазолил, пиразинил, пиридил, бензотиазолил, 5,6-дигидро-4H-циклопентатиазолил, 4,5,6,7-тетрагидробензотиазолопиридил, 6,7-дигидропиранотиазолил или 4,5,6,7-тетрагидробензотиазолил, возможно замещенный одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R, R и R.
Вариант А51. Соединение согласно варианту А50, где А представляет собой
7
8
9
Вариант А52. Соединение согласно варианту А50, где А представляет собой тиазолил или тиадиазолил, возможно замещенный одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R, R и R.
7
8
9
Вариант А53. Соединение согласно варианту А52, где А представляет собой тиазолил, 1,2,4-тиадиазолил или 1,3,4-тиадиазолил, возможно замещенный одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R, R и R.
Вариант А54. Соединение согласно варианту А53, где А представляет собой
, , , ,  или
Вариант А55. Соединение согласно варианту А54, где А представляет собой
, ,  или
Вариант А56. Соединение согласно варианту А55, где А представляет собой
7
8
9
Вариант А57. Соединение согласно любому из вариантов А1-А56, где R, R и R независимо выбраны из
3
- галогена, карбокси, циано, нитро, гидрокси, -CF, -SCN; либо
1-6
2-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-8
1-6
3-6
1-6
3-6
1-6
16
- С-алкила, С-алкенила, С-алкокси, С-алкилтио, С-алкиламино, С-алкилсульфенила, -C(O)-O-С-алкила, -C(O)-С-алкила, -С-алкил-C(O)-O-С-алкила, -С-алкил-O-C(O)-С-алкила, -NН-C(O)-С-алкила, -С-алкокси-С-алкила, -С-алкил-S-С-алкила, С-циклоалкил-С-алкила, С-циклоалкил-С-алкокси, С-циклоалкил-С-алкилтио, каждый из которых возможно замещен одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R; либо
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
17
- арила, гетероарила, арил-С-алкила, гетероарил-С-алкила, арил-С-алкокси, гетероарил-С-алкокси, гетероарилтио-С-алкила, арилокси, гетероарилокси, гетероарилтио, каждый из которых возможно замещен на арильной или гетероарильной части одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R; либо
3-8
3-8
3-8
1-6
3-8
1-6
18
- С-циклоалкила, С-циклоалкенила, С-циклоалкил-С-алкила, С-циклоалкенил-С-алкила, каждый из которых возможно замещен на циклоалкильной части одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R; либо
3-8
3-8
1-6
3-8
3-8
16
- С-гетероциклила, С-гетероциклил-С-алкила, С-гетероциклилтио или -C(O)-С-гетероциклила, каждый из которых возможно замещен одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R; либо
19
20
19
20
21
21
21
21
19
20
25
1-6
1-6
1-6
1-6
2
2
2
- -NRR, -С-алкил-NRR, -С-алкил-S-R, -С-алкил-S(O)-R, -С-алкил-S(O)-R, -S(O)-R или -S(O)-NRR, где каждая алкильная часть может быть замещена одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R; либо
22
23
22
23
26
7
8
9
1-6
2-5
- -C(O)NRR, -С-алкил-C(O)NRR, возможно замещенные одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R; либо два из R, R и R, взятые вместе, образуют С-алкиленовый мостик.
7
8
9
Вариант А58. Соединение согласно варианту А57, где R, R и R независимо выбраны из
3
- галогена, карбокси, циано или -CF; либо
1-6
2-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-8
1-6
16
- С-алкила, С-алкенила, С-алкокси, С-алкилтио, -C(O)-O-С-алкила, -C(O)-С-алкила, -С-алкил-C(O)-O-С-алкила, -С-алкил-O-C(O)-С-алкила, -С-алкокси-С-алкила, С-циклоалкил-С-алкила, каждый из которых возможно замещен одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R; либо
1-6
1-6
17
- арила, гетероарила, арил-С-алкила, гетероарил-С-алкила, каждый из которых возможно замещен на арильной или гетероарильной части одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R; либо
3-8
3-8
1-6
18
- С-циклоалкила, С-циклоалкил-С-алкила, каждый из которых возможно замещен на циклоалкильной части одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R; либо
3-8
3-8
1-6
3-8
16
- С-гетероциклила, С-гетероциклил-С-алкила или -C(O)-С-гетероциклила, каждый из которых возможно замещен одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R; либо
19
20
19
20
21
19
20
25
1-6
2
2
- -NRR, -С-алкил-NRR, -S(O)-R или -S(O)-NRR, где каждая алкильная часть может быть замещена одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R; либо
22
23
22
23
26
7
8
1-6
2-5
- -C(O)NRR, -С-алкил-C(O)NRR, возможно замещенные одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R; либо два из R, R и R, взятые вместе, образуют С-алкиленовый мостик.
7
8
9
Вариант А59. Соединение согласно варианту А58, где R, R и R независимо выбраны из
3
- галогена, карбокси или -CF; либо
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
16
- С-алкила, С-алкокси, С-алкилтио, -С-алкил-C(O)-O-С-алкила, -С-алкил-O-C(O)-С-алкила или -C(O)-O-С-алкила, каждый из которых возможно замещен одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R; либо
17
- фенила, бензила или гетероарилтио, где гетероарил представляет собой пиридил или имидазолил, и где каждый арил или гетероарил возможно замещен на арильной или гетероарильной части одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R; либо
18
- цикпопропила, циклобутила, циклопентила или циклогексила, каждый из которых возможно замещен на циклоалкильной части одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R; либо
16
- пирролидинила, пиперидила, пиперазинила или морфолинила, каждый из которых возможно замещен одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R; либо
22
23
21
19
20
2
2
- -C(O)NRR, -S(O)-R или -S(O)-NRR; либо
7
8
9
2-5
два из R, R и R, взятые вместе, образуют С-алкиленовый мостик.
7
8
9
16
17
16
21
3
3
2
3
2
2
3
2
3
2
2
3
2
2
3
2
2
2
3
2
3
2
2
3
2
2
3
2
2
2
3
3
2
3
2
Вариант А60. Соединение согласно варианту А59, где R, R и R независимо выбраны из галогена, карбокси, -CF, -S-СН, -S-СНСН, -S-СНСНСН, метила, этила, пропила, изопропила, бутила, трет-бутила, метокси, этокси, -СН-C(O)-O-СН, -СН-C(O)-O-СНСН, -СНСН-С(O)-О-СН, -СНСН-С(O)-О-СНСН, -СН-O-C(O)-СН, -СН-O-C(O)-СНСН, -СНСН-О-С(O)-СН, -СНСН-О-С(O)-СНСН, -C(O)-O-СН, -C(O)-O-СНСН, каждый из которых возможно замещен одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R; либо гетероарилтио, где гетероарил представляет собой пиридил или имидазолил, каждый возможно замещенный на гетероарильной части одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R, либо пирролидинила, пиперидила, пиперазинила или морфолинила, каждый из которых возможно замещен одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R; либо -S(O)-R.
7
8
9
16
17
16
3
3
2
3
2
2
2
2
3
3
2
3
Вариант А61. Соединение согласно варианту А60, где R, R и R независимо выбраны из Cl, F, Br, -CF, -S-СН, -S-СНСН, -S-CHCHCH3, метила, этила, метокси, этокси, -СН-C(O)-O-СНСН, -C(O)-O-СН или -C(O)-O-СНСН, каждый из которых возможно замещен одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R; либо гетероарилтио, где гетероарил представляет собой пиридил или имидазолил, каждый возможно замещенный на гетероарильной части одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R; либо пирролидинила, пиперидила, пиперазинила или морфолинила, каждый из которых возможно замещен одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R.
16
17
18
19
20
19
20
1-6
3
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
2
1-6
Вариант А62. Соединение согласно любому из вариантов А1-А61, где R, R и R независимо представляют собой С-алкил, галоген, гидрокси, оксо, карбокси, -CF, карбокси-С-алкил, гидрокси-С-алкил, -С-алкил-C(O)-O-С-алкил, -C(O)-O-С-алкил, -NRR, -C(O)NRR или -S(O)-С-алкил.
16
17
18
3
2
3
2
2
3
2
2
3
2
2
2
3
3
2
3
2
2
3
2
3
Вариант А63. Соединение согласно варианту А62, где R, R и R независимо представляют собой метил, этил, пропил, галоген, гидрокси, оксо, карбокси, -CF, карбоксиметил, карбоксиэтил, карбоксипропил, гидрокси метил, гидроксиэтил, гидроксипропил, -СН-C(O)-O-СН, -СН-C(O)-O-СНСН, -СНСН-C(O)-O-СН, -СНСН-C(O)-O-СНСН, -C(O)-O-СН, -C(O)-O-СНСН, -С(O)-О-СНСНСН или -S(O)СН.
16
17
18
2
3
2
2
3
2
2
3
2
2
2
3
3
2
3
2
2
3
2
3
Вариант А64. Соединение согласно варианту А63, где R, R и R независимо представляют собой метил, этил, пропил, галоген, оксо, карбокси, карбоксиметил, карбоксиэтил, карбоксипропил, гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил, -СН-C(O)-O-СН, -СН-C(O)-O-СНСН, -СНСН-C(O)-O-СН, -СНСН-С(O)-О-СНСН, -C(O)-O-СН, -C(O)-O-СНСН, -С(O)-О-СНСНСН или -S(O)СН.
16
17
18
19
20
19
20
1-6
1-6
Вариант А65. Соединение согласно варианту А64, где R, R и R независимо представляют собой С-алкил, карбокси, -NRR, -C(O)-O-С-алкил или -C(O)NRR.
19
20
22
23
24
19
20
24
1-6
1-6
1-6
3-8
1-6
3-8
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
2
1-6
Вариант А66. Соединение согласно любому из вариантов А1-А65, где R и Rнезависимо представляют собой водород, С-алкил, гидрокси-С-алкил, карбокси-С-алкил, фенил, нафтил, С-гетероциклил, фенил-С-алкил, С-гетероциклил-С-алкил, -C(O)-O-С-алкил, -С-алкил-C(O)-O-С-алкил, -С-алкил-NRR или -S(O)-С-алкил, каждый из которых возможно замещен одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R; либо R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-8-членное гетероциклическое кольцо с указанным атомом азота, где это гетероциклическое кольцо возможно содержит один или два дополнительных гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, где это гетероциклическое кольцо возможно замещено одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R.
19
20
22
23
19
20
24
1-6
3-8
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
Вариант А67. Соединение согласно варианту А66, где R и R независимо представляют собой водород, метил, этил, пропил, карбоксиметил, карбоксиэтил, карбоксипропил, гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил, фенил, фенил-С-алкил, С-гетероциклил-С-алкил, -C(O)-O-С-алкил, -С-алкил-C(O)-O-С-алкил, -С-алкил-NRR или нафтил, либо R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-8-членное гетероциклическое кольцо с указанным атомом азота, где это гетероциклическое кольцо возможно содержит один или два дополнительных гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, где это гетероциклическое кольцо возможно замещено одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R.
19
20
19
20
24
1-6
Вариант А68. Соединение согласно варианту А66, где R и R независимо представляют собой водород, С-алкил, либо R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-8-членное гетероциклическое кольцо с указанным атомом азота, где это гетероциклическое кольцо возможно содержит один или два дополнительных гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, где это гетероциклическое кольцо возможно замещено одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R.
19
20
19
20
24
Вариант А69. Соединение согласно варианту А68, где R и R независимо представляют собой водород, метил, этил или пропил, либо R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-8-членное гетероциклическое кольцо с указанным атомом азота, где это гетероциклическое кольцо представляет собой пирролидил, пиперидил, пиперазинил, гомопиперазинил или морфолинил, где это гетероциклическое кольцо возможно замещено одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R.
21
Вариант А70. Соединение согласно любому из вариантов А1-А69, где Rвыбран из
1-6
1-6
1-6
1-6
22
23
- С-алкила, карбокси-С-алкила, -С-алкил-NRR или гидрокси-С-алкила; либо
1-6
24
- фенила, нафтила или фенил-С-алкила, где арильная часть возможно замещена одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R; либо
3-8
3-8
1-6
- С-циклоалкила или С-циклоалкил-С-алкила.
21
Вариант А71. Соединение согласно варианту А70, где R выбран из
- метила, этила, пропила, карбоксиметила, карбоксиэтила, карбокси пропила, гидроксиметила, гидроксиэтила, гидроксипропила; либо
1-6
24
- фенила, нафтила или фенил-С-алкила, где арильная часть возможно замещена одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R; либо
3-8
3-8
1-6
- С-циклоалкила или С-циклоалкил-С-алкила.
21
Вариант А72. Соединение согласно варианту А71, где R выбран из
- метила, этила, карбоксиметила, карбоксиэтила, карбоксипропила; либо
1-6
24
- фенила, нафтила или фенил-С-алкила, где арильная часть возможно замещена одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R.
22
23
22
23
24
1-6
1-6
1-6
1-6
3-8
Вариант А73. Соединение согласно любому из вариантов А1-А72, где R и Rнезависимо выбраны из водорода, С-алкила, карбокси-С-алкила, -С-алкил-C(O)-O-С-алкила, -C(O)-O-С1-е-алкила, С-циклоалкила, фенила, нафтила, либо R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-8-членное гетероциклическое кольцо с указанным атомом азота, где это гетероциклическое кольцо возможно содержит один или два дополнительных гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, где это гетероциклическое кольцо возможно замещено одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R.
22
23
22
23
24
Вариант А74. Соединение согласно варианту А73, где R и R независимо выбраны из водорода, метила, этила, пропила, бутила, карбоксиметила, карбоксиэтила, карбоксипропила, циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, циклогептила, фенила, нафтила, либо R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-8-членное гетероциклическое кольцо с указанным атомом азота, где это гетероциклическое кольцо представляет собой пирролидил, пиперидил, пиперазинил, гомопиперазинил или морфолинил, где это гетероциклическое кольцо возможно замещено одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R.
22
23
24
Вариант А75. Соединение согласно варианту А74, где R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-8-членное гетероциклическое кольцо с указанным атомом азота, где это гетероциклическое кольцо представляет собой пирролидил, пиперидил, пиперазинил, гомопиперазинил или морфолинил, где это гетероциклическое кольцо возможно замещено одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R.
24
28
29
3
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-8
3-8
3-8
1-6
3-8
1-6
1-6
2
Вариант А76. Соединение согласно любому из вариантов А1-А75, где Rпредставляет собой галоген, гидрокси, карбокси, оксо, -CF, С-алкил, гидрокси-С-алкил, карбокси-С-алкил, -C(O)-С-алкил, -C(O)-O-С-алкил, -С-алкил-C(O)-O-С-алкил, арил, гетероарил, арил-С-алкил, гетероарил-С-алкил, С-циклоалкил, С-гетероциклил, С-циклоалкил-С-алкил, С-гетероциклил-С-алкил, -C(O)-O-С-алкиларил или -S(O)R, где арил представляет собой фенил или нафтил, а гетероарил представляет собой пиридил или пиримидил, и где каждая циклическая группировка возможно замещена одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R.
24
28
29
3
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-8
3-8
3-8
1-6
3-8
1-6
2
Вариант А77. Соединение согласно варианту А76, где R представляет собой галоген, гидрокси, карбокси, оксо, -CF, С-алкил, гидрокси-С-алкил, карбокси-С-алкил, -C(O)-С-алкил, -C(O)-O-С-алкил, арил, гетероарил, арил-С-алкил, гетероарил-С-алкил, С-циклоалкил, С-гетероциклил, С-циклоалкил-С-алкил, С-гетероциклил-С-алкил или -S(O)R, где арил представляет собой фенил или нафтил, а гетероарил представляет собой пиридил или пиримидил, и где каждая циклическая группировка возможно замещена одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R.
24
28
29
3
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-8
3-8
3-8
1-6
2
Вариант А78. Соединение согласно варианту А77, где R представляет собой галоген, карбокси, оксо, -CF, С-алкил, карбокси-С-алкил, -C(O)-С-алкил, -C(O)-O-С-алкил, арил, арил-С-алкил, С-циклоалкил, С-гетероциклил, С-гетероциклил-С-алкил или -S(O)R, где арил представляет собой фенил или нафтил, и где каждая циклическая группировка возможно замещена одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R.
24
28
29
1-6
1-6
1-6
1-6
3-8
3-8
3-8
1-6
2
Вариант А79. Соединение согласно варианту А78, где R представляет собой карбокси, оксо, С-алкил, карбокси-С-алкил, -C(O)-O-С-алкил, арил, арил-С-алкил, С-циклоалкил, С-гетероциклил, С-гетероциклил-С-алкил или -S(O)R, где арил представляет собой фенил или нафтил, и где каждая циклическая группировка возможно замещена одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R.
25
26
1-6
3
Вариант А80. Соединение согласно любому из вариантов А1-А79, где R и Rнезависимо представляют собой С-алкил, галоген, гидрокси, карбокси или -CF.
25
26
3
Вариант А81. Соединение согласно варианту А80, где R и R независимо представляют собой метил, этил, пропил, галоген, гидрокси, карбокси или -CF.
28
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3
2
Вариант А82. Соединение согласно любому из вариантов А1-А81, где Rпредставляет собой С-алкил, -С-алкил-C(O)-O-С-алкил, фенил, фенил-С-алкил, гетероарил, возможно замещенный С-алкилом, или -N(СН), где гетероарил представляет собой имидазолил, пиридил или пиримидил.
28
1-6
1-6
1-6
3
2
Вариант А83. Соединение согласно варианту А82, где R представляет собой С-алкил, -С-алкил-C(O)-O-С-алкил или -N(СН).
29
3
1-6
1-6
Вариант А84. Соединение согласно любому из вариантов А1-А83, где Rпредставляет собой галоген, карбокси, -CF, С-алкил или С-алкокси.
Вариант А85. Соединение согласно любому из вариантов А1-А84,, которое является активатором глюкокиназы при тестировании с помощью Анализа Активации Глюкокиназы (I), раскрытого в данном описании, при концентрации глюкозы 2 мМ.
Вариант А86. Соединение согласно любому из вариантов А1-А85, которое является активатором глюкокиназы при тестировании с помощью Анализа Активации Глюкокиназы (I), раскрытого в данном описании, при концентрации глюкозы от 10 до 15 мМ.
Вариант А87. Соединение согласно любому из вариантов А1-А86, которое при концентрации 30 мкМ способно обеспечить по меньшей мере 1,5, как, например, по меньшей мере 1,7, например, по меньшей мере 2,0-кратную активацию глюкокиназы, определенную с помощью Анализа Активации Глюкокиназы (I), раскрытого в данном описании, при концентрации глюкозы 2 мМ.
Вариант А88. Соединение согласно любому из вариантов А1-А87, которое при концентрации 30 мкМ способно обеспечить по меньшей мере 1,5, как, например, по меньшей мере 1,7, например, по меньшей мере 2,0-кратную активацию глюкокиназы, определенную с помощью Анализа Активации Глюкокиназы (I), раскрытого в данном описании, при концентрации глюкозы от 10 до 15 мкМ.
Вариант А89. Соединение согласно любому из вариантов А1-А88, которое при концентрации 5 мкМ способно обеспечить по меньшей мере 1,5, как, например, по меньшей мере 1,7, например, по меньшей мере 2,0-кратную активацию глюкокиназы, определенную с помощью Анализа Активации Глюкокиназы (I), раскрытого в данном описании, при концентрации глюкозы 2 мМ.
Вариант А90. Соединение согласно любому из вариантов А1-А89, которое при концентрации 5 мкМ способно обеспечить по меньшей мере 1,5, как, например, по меньшей мере 1,7, например, по меньшей мере 2,0-кратную активацию глюкокиназы, определенную с помощью Анализа Активации Глюкокиназы (I), раскрытого в данном описании, при концентрации глюкозы от 10 до 15 мМ.
Вариант А91. Соединение согласно любому из вариантов А1-А90, которое обеспечивает повышение активности глюкокиназы, где это повышение активности глюкокиназы, обеспечиваемое соединением, увеличивается по мере возрастания концентраций глюкозы.
Вариант А92. Соединение согласно варианту А91, которое обеспечивает повышение активности глюкокиназы, определенной с помощью Анализа Активации Глюкокиназы (I), раскрытого в данном описании, при концентрации глюкозы 15 мМ, причем это повышение значительно больше, чем повышение активности глюкокиназы, обеспечиваемое соединением в Анализе Активации Глюкокиназы (I), раскрытом в данном описании, при концентрации глюкозы 5 мМ.
Вариант А93. Соединение согласно любому из вариантов А91-А92, которое при концентрации соединения 10 мкМ обеспечивает повышение активности глюкокиназы, определенной с помощью Анализа Активации Глюкокиназы (I), раскрытого в данном описании, при концентрации глюкозы 15 мМ, причем это повышение значительно больше, чем повышение активности глюкокиназы, обеспечиваемое соединением при концентрации соединения 10 мкМ в Анализе Активации Глюкокиназы (I), раскрытом в данном описании, при концентрации глюкозы 5 мМ.
Вариант А94. Соединение согласно любому из вариантов А91-А93, которое при концентрации соединения 10 мкМ обеспечивает повышение активности глюкокиназы, определенной с помощью Анализа Активации Глюкокиназы (I), раскрытого в данном описании, при концентрации глюкозы 15 мМ, причем это повышение по меньшей мере в 1,1 раза выше, как, например, по меньшей мере в 1,2 раза выше, например, по меньшей мере в 1,3 раза выше, как, например, по меньшей мере в 1,4 раза выше, например, в 1,5 раза выше, как, например, по меньшей мере в 1,6 раз выше, например, по меньшей мере в 1,7 раз выше, как, например, по меньшей мере в 1,8 раз выше, например, по меньшей мере в 1,9 раз выше, как, например, по меньшей мере в 2,0 раз выше, чем повышение активности глюкокиназы, обеспечиваемое соединением при концентрации соединения 10 мкМ в Анализе Активации Глюкокиназы (I), раскрытом в данном описании, при концентрации глюкозы 5 мМ.
Вариант А95. Соединение согласно любому из вариантов А1-А94, которое повышает утилизацию глюкозы в печени без индукции какого-либо повышения секреции инсулина в ответ на глюкозу.
Вариант А96. Соединение согласно любому из вариантов А1-А94, которое проявляет значительно более высокую активность в изолированных гепатоцитах по сравнению с активностью соединения в клетках Ins-1.
Вариант А97. Соединение согласно любому из вариантов А95-А96, которое проявляет значительно более высокую активность в изолированных гепатоцитах, измеренную, как описано в Анализе Активности Глюкокиназы (II), по сравнению с активностью соединения в клетках Ins-1, измеренной, как описано в Анализе Активности Глюкокиназы (III).
Вариант А98. Соединение согласно варианту А97, которое проявляет активность в изолированных гепатоцитах, измеренную, как описано в Анализе Активности Глюкокиназы (II), которая по меньшей мере в 1,1 раза выше, как, например, по меньшей мере в 1,2 раза выше, например, по меньшей мере в 1,3 раза выше, как, например, по меньшей мере в 1,4 раза выше, например, в 1,5 раза выше, как, например, по меньшей мере в 1,6 раз выше, например, по меньшей мере в 1,7 раз выше, как, например, по меньшей мере в 1,8 раз выше, например, по меньшей мере в 1,9 раз выше, как, например, по меньшей мере в 2,0 раз выше, например, по меньшей мере в 3,0 раза выше, как, например, по меньшей мере в 4,0 раза выше, например, по меньшей мере в 5,0 раз выше, как, например, по меньшей мере в 10 раз выше, чем активность соединения в клетках Ins-1, измеренная, как описано в Анализе Активности Глюкокиназы (III).
Вариант А99. Соединение согласно варианту А97, которое не проявляет никакой активности в клетках Ins-1, измеренной, как описано в Анализе Активности Глюкокиназы (III).
Вариант А100. Способ предупреждения гипогликемии, при котором вводят соединение согласно любому из вариантов А1-А99.
Вариант А101. Применение соединения согласно любому из вариантов А1-А99 для изготовления лекарственного средства для предупреждения гипогликемии.
Вариант А102. Соединение согласно любому из вариантов А1-А99, которое является агентом, полезным для лечения заболевания, выбранного из группы, состоящей из гипергликемии, НТГ, синдрома устойчивости к инсулину, синдрома X, диабета типа 2, диабета типа 1, дислипидемии, гипертензии и ожирения.
Вариант А103. Соединение согласно любому из вариантов А1-А102 для применения в качестве лекарственного средства.
Вариант А104. Соединение согласно любому из вариантов А1-А102 для лечения гипергликемии, для лечения НТГ, для лечения синдрома устойчивости к инсулину, для лечения синдрома X, для лечения диабета типа 2, для лечения диабета типа 1, для лечения дислипидемии, для лечения гиперлипидемии, для лечения гипертензии, для лечения ожирения, для уменьшения всасывания пищи, для регуляции аппетита, для регуляции пищевого поведения или для усиления секреции энтероинкретинов, таких как GLP-1.
Вариант А105. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента по меньшей мере одно соединение согласно любому из вариантов А1-А104 вместе с одним или более чем одним фармацевтически приемлемым носителем или эксципиентом.
Вариант А106. Фармацевтическая композиция согласно варианту А105 в единичной лекарственной форме, содержащей от примерно 0,05 мг до примерно 1000 мг, предпочтительно от примерно 0,1 мг до примерно 500 мг, и особенно предпочтительно от примерно 0,5 мг до примерно 200 мг соединения согласно любому из вариантов А1-А104.
Вариант А107. Применение соединения согласно любому из вариантов А1-А104 для повышения активности глюкокиназы.
Вариант А108. Применение соединения согласно любому из вариантов А1-А104 для изготовления лекарственного средства для лечения метаболических расстройств, для снижения глюкозы в крови, для лечения гипергликемии, для лечения НТГ, для лечения синдрома X, для лечения нарушенной гликемии натощак (НГН), для лечения диабета типа 2, для лечения диабета типа 1, для замедления прогрессирования нарушенной толерантности к глюкозе (НТГ) до диабета типа 2, для замедления прогрессирования инсулиннезависимого диабета типа 2 до инсулинозависимого диабета типа 2, для лечения дислипидемии, для лечения гиперлипидемии, для лечения гипертензии, для уменьшения всасывания пищи, для регуляции аппетита, для лечения ожирения, для регуляции пищевого поведения или для усиления секреции энтероинкретинов.
Вариант А109. Применение соединения согласно любому из вариантов А1-А104 для изготовления лекарственного средства для адъювантного лечения диабета типа 1 для предупреждения возникновения диабетических осложнений.
Вариант А110. Применение соединения согласно любому из вариантов А1-А104 для изготовления лекарственного средства для увеличения числа и/или размера бета-клеток у субъекта млекопитающего, для лечения дегенерации бета-клеток, в частности, апоптоза бета-клеток, или для лечения функциональной диспепсии, в частности, синдрома раздраженной кишки.
Вариант А111. Применение согласно любому из вариантов А108-А110 в режиме, который включает лечение дополнительным противодиабетическим агентом.
Вариант АН 2. Применение согласно любому из вариантов А108-А111 в режиме, который включает лечение дополнительным гиполипидемическим агентом.
Вариант А113. Применение согласно любому из вариантов А108-А112 в режиме, который включает лечение дополнительным агентом против ожирения.
Вариант АН 4. Применение согласно любому из вариантов А108-А113 в режиме, который включает лечение дополнительным гипотензивным агентом.
Вариант А115. Применение соединения согласно любому из вариантов А1-А104 или фармацевтической композиции согласно варианту А105 или варианту А106 для лечения метаболических расстройств, для снижения глюкозы в крови, для лечения гипергликемии, для лечения НТГ, для лечения синдрома X, для лечения нарушенной гликемии натощак (НГН), для лечения диабета типа 2, для лечения диабета типа 1, для замедления прогрессирования нарушенной толерантности к глюкозе (НТГ) до диабета типа 2, для замедления прогрессирования инсулиннезависимого диабета типа 2 до инсулинозависимого диабета типа 2, для лечения дислипидемии, для лечения гиперлипидемии, для лечения гипертензии, для уменьшения всасывания пищи, для регуляции аппетита, для лечения ожирения, для регуляции пищевого поведения или для усиления секреции энтероинкретинов.
Вариант А116. Применение соединения согласно любому из вариантов А1-А104 или фармацевтической композиции согласно варианту А105 или варианту А106 для адъювантного лечения диабета типа 1 для предупреждения возникновения диабетических осложнений.
Вариант А117. Применение соединения согласно любому из вариантов А1-А104 или фармацевтической композиции согласно варианту А105 или варианту А106 для увеличения числа и/или размера бета-клеток у субъекта млекопитающего, для лечения дегенерации бета-клеток, в частности, апоптоза бета-клеток, или для лечения функциональной диспепсии, в частности, синдрома раздраженной кишки.
КОМБИНИРОВАННОЕ ЛЕЧЕНИЕ
В следующем аспекте настоящего изобретения соединения согласно изобретению вводят в комбинации с одним или более чем одним дополнительным активным веществом в любых пригодных соотношениях. Такие дополнительные активные агенты могут быть выбраны из противодиабетических агентов, гиполипидемических агентов, агентов против ожирения, гипотензивных агентов и агентов для лечения осложнений, являющихся результатом диабета или связанных с ним.
Пригодные противодиабетические агенты включают инсулин, GLP-1 (глюкагоноподобный пептид-1) и его производные, такие как раскрыты в WO 98/08871 (Novo Nordisk A/S), которая включена в данное описание посредством ссылки, а также перорально активные гипогликемические агенты.
Пригодные перорально активные гипогликемические агенты предпочтительно включают имидазолины, сульфонилмочевины, бигуаниды, меглитиниды, оксазолидиндионы, тиазолидиндионы, сенсибилизаторы к инсулину, ингибиторы α-глюкозидазы, агенты, действующие на АТФ-зависимый калиевый канал (3-клеток поджелудочсной железы, например, открыватели калиевых каналов, такие как раскрыты в WO 97/26265, WO 99/03861 и WO 00/37474 (Novo Nordisk A/S), которые включены в данное описание посредством ссылки, открыватели калиевых каналов, такие как ормитиглинид, блокаторы калиевых каналов, такие как натеглинид и BTS-67582, антагонисты глюкагона, такие как раскрыты в WO 99/01423 и WO 00/39088 (Novo Nordisk A/S и Agouron Pharmaceuticals, Inc.), все из которых включены в данное описание посредством ссылки, агонисты GLP-1, такие как раскрыты в WO 00/42026 (Novo Nordisk A/S и Agouron Pharmaceuticals, Inc.), которые включены в данное описание посредством ссылки, ингибиторы DPP-IV (дипептидилпептидазы-IV), ингибиторы РТР-азы (тирозинфосфатазы белка), ингибиторы печеночных ферментов, вовлеченных в стимуляцию глюконеогенеза и/или гликогенолиза, модуляторы захвата глюкозы, ингибиторы GSK-3 (киназы-3 гликогенсинтазы), соединения, модифицирующие липидный метаболизм, такие как гиполипидемические агенты и антилипидемические агенты, соединения, уменьшающие потребление пищи, и агонисты PPAR (рецептора, активируемого пролифератором пероксисом) и RXR (рецептор ретиноида X), такие как ALRT-268, LG-1268 или LG-1069.
В одном варианте осуществления изобретения настоящие соединения вводят в комбинации с сульфонилмочевиной, например, толбутамидом, хлорпропамидом, толазамидом, глибенкламидом, глипизидом, глимепиридом, гликазидом или глибуридом.
В одном варианте осуществления изобретения настоящие соединения вводят в комбинации с бигуанидом, например, метформином.
В одном варианте осуществления изобретения настоящие соединения вводят в комбинации с меглитинидом, например, репаглинидом или сенаглинидом/натеглинидом.
В одном варианте осуществления изобретения настоящие соединения вводят в комбинации с тиазолидиндионовым сенсибилизатором к инсулину, например, троглитазоном, циглитазоном, пиоглитазоном, розиглитазоном, изаглитазоном, дарглитазоном, энглитазоном, CS-011/CI-1037 или Т 174, либо с содеинениями, раскрытыми в WO 97/41097 (DRF-2344), WO 97/41119, WO 97/41120, WO 00/41121 и WO 98/45292 (Dr. Reddy's Research Foundation), которые включены в данное описание посредством ссылки.
В одном варианте осуществления изобретения настоящие соединения вводят в комбинации с сенсибилизатором к инсулину, например, таким как GI 262570, YM-440, МСС-555, JTT-501, AR-H039242, KRP-297, GW-409544, CRE-16336, AR-H049020, LY510929, МВХ-102, CLX-0940, GW-501516 или соединения, раскрытые в WO 99/19313 (NN622/DRF-2725), WO 00/50414, WO 00/63191, WO 00/63192, WO 00/63193 (Dr. Reddy's Research Foundation) и WO 00/23425, WO 00/23415, WO 00/23451, WO 00/23445, WO 00/23417, WO 00/23416, WO 00/63153, WO 00/63196, WO 00/63209, WO 00/63190 и WO 00/63189 (Novo Nordisk A/S), которые включены в данное описание посредством ссылки.
В одном варианте осуществления изобретения настоящие соединения вводят в комбинации с ингибитором α-глюкозидазы, например, воглибозой, эмиглитатом, миглитолом или акарбозой.
В одном варианте осуществления изобретения настоящие соединения вводят в комбинации с ингибитором гликогенфосфорилазы, например, соединениями, раскрытыми в WO 97/09040 (Novo Nordisk A/S).
В одном варианте осуществления изобретения настоящие соединения вводят в комбинации с агентом, действующим на АТФ-зависимый калиевый канал β-клеток поджелудочной железы, например, толбутамидом, глибенкламидом, глипизидом, гликазидом, BTS-67582 или репаглинидом.
В одном варианте осуществления изобретения настоящие соединения вводят в комбинации с натеглинидом.
В одном варианте осуществления изобретения настоящие соединения вводят в комбинации с гиполипидемическим агентом или антилипидемическим агентом, например, колестирамином, колестиполом, клофибратом, гемфиброзилом, ловастатином, правастатином, симвастатином, пробуколом или декстротироксином.
Кроме того, соединения согласно изобретению можно вводить в комбинации с одним или более чем одним агентом против ожирения или агентом, регулирующим аппетит.
Такие агенты могут быть выбраны из группы, состоящей из агонистов CART (транскрипта, регулируемого кокаином и амфетамином), антагонистов NPY (нейропептида Y), агонистов МС3 (меланокортина 3), агонистов МС4 (меланокортина 4), антагонистов орексина, агонистов TNF (фактора некроза опухоли), агонистов CRF (фактора, высвобождающего кортикотропин), антагонистов CRF BP (белка, связывающего фактор, высвобождающий кортикотропин), агонистов урокортина, адренергических агонистов β3, таких как CL-316243, AJ-9677, GW-0604, LY362884, LY377267 или AZ-40140, агонистов MSH (меланоцито-стимулирующего гормона), антагонистов МСН (меланоцито-концентрирующего гормона), агонистов ССК (холецистокинина), ингибиторов обратного захвата серотонина (флуоксетина, сероксата или циталопрама), ингибиторов обратного захвата серотонина и норэпинефрина, агонистов 5НТ (серотонина), агониство бомбезина, антагонистов галанина, гормона роста, факторов роста, таких как пролактин или плацентарный лактоген, соединений, высвобождающих гормон роста, агонистов TRH (гормона, высвобождающего тиреотропин), модуляторов UCP 2 или 3 (несвязанного белка 2 или 3), агонистов лептина, агонистов DA (дофамина) (бромокриптина, допрексина), ингибиторов липазы/амилазы, модуляторов PPAR, модуляторов RXR, агонистов TR β, адренергических агентов, стимулирующих ЦНС, ингибиторов AGRP (белка, родственного агути), ангатонистов НЗ гистамина, таких как раскрыты в WO 00/42023, WO 00/63208 и WO 00/64884, которые включены в данное описание посредством ссылки, экзендин-4, агонистов GLP-1, цилиарного нейротрофного фактора и оксинтомодулина. Дополнительными агентами против ожирения являются бупропион (антидепрессант), топирамат (противосудорожный агент), экопипам (антагонист дофамина D1/D5) и налтрексон (агонист опиоида).
В одном варианте осуществления изобретения агент против ожирения представляет собой лептин.
В одном варианте осуществления изобретения агент против ожирения представляет собой ингибитор обратного захвата серотонина и норэпинефрина, например, сибутрамин.
В одном варианте осуществления изобретения агент против ожирения представляет собой ингибитор липазы, например, орлистат.
В одном варианте осуществления изобретения агент против ожирения представляет собой адренергический агент, стимулирующий ЦНС, например, дексамфетамин, амфетамин, фентермин, мазиндол фендиметразин, диэтилпропион, фенфлурамин или дексфенфлурамин.
th
Кроме того, настоящие соединения можно вводить в комбинации с одним или более чем одним гипотензивным агентом. Примерами гипотензивных агентов являются β-блокаторы, такие как апренолол, атенолол, тимолол, пиндолол, пропранолол и метопролол, ингибиторы АПФ (ангиотензинпревращающего фермента), такие как беназеприл, каптоприл, эналаприл, фозиноприл, лизиноприл, хинаприл и рамиприл, блокаторы кальциевых каналов, такие как нифедипин, фелодипин, никардипин, израдипин, нимодипин, дилтиазем и верапамил, и α-блокаторы, такие как доксазозин, урапидил, празозин и теразозин. Дополнительную ссылку можно сделать на Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19 Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995.
В одном варианте осуществления изобретения настоящие соединения вводят в комбинации с инсулином, производными инсулина или аналогами инсулина.
ε
ε
E
ε
ε
B28
B29
ε
B28
B29
ε
B29
B30
ε
B29
B30
ε
ε
ε
ε
В одном варианте осуществления изобретения инсулин представляет собой производное инсулина, выбранное из группы, состоящей из B29-N-миpиcтoил-дез(В30)человеческого инсулина, B29-N-пaльмитoил-дeз(BЗO)чeлoвeчecкoгo инсулина, B29-N-миpистoил-чeлoвeчecкoгo инсулина, B29-N-пaльмитoил- человеческого инсулина, B28-N-миpиcтoил Lys Pro человеческого инсулина, B28-N-пaльмитoил Lys Pro человеческого инсулина, В30-N-миристоил-ThrLys человеческого инсулина, В30-N-пальмитоил-ТhrLys человеческого инсулина, B29-N-(N-пальмитоил-γ-глутамил)-дез(В30)человеческого инсулина, B29-N-(N-литoxoлил-γ-глутамил)-дез(В30)человеческого инсулина, B29-N-(ω-кapбoкcигeптaдeкaнoил)-дез(ВЗО)человеческого инсулина и B29-N-(ω-карбоксигептадеканоил)человеческого инсулина.
ε
В другом варианте осуществления изобретения производное инсулина представляет собой B29-N-миpиcтoил-дeз(BЗO)чeлoвeчecкий инсулин.
В следующем воплощении изобретения инсулин представляет собой кислотостабильный инсулин. Этот кислотостабильный инсулин может быть выбран из аналогов человеческого инсулина, имеющего одну из приведенных ниже замен аминокислотных остатков:
A21G
A21G, В28К, В29Р
A21G, B28D
A21G, B28E
A21G, B3K, B29E
А21С, дезВ27
A21G, В9Е
A21G, B9D
A21G, В10Е инсулин.
В следующем воплощении изобретения инсулин представляет собой аналог инсулина. Этот аналог инсулина может быть выбран из группы, состоящей из
аналога, где положение В28 представляет собой Asp, Lys, Leu, Val или Ala, a положение В29 представляет собой Lys или Pro; и
дез(В28-В30), дез(В27) или дез(В30)человеческого инсулина.
В другом варианте осуществления изобретения аналог представляет собой аналог человеческого инсулина, где положение В28 представляет собой Asp или Lys, a положение В29 представляет собой Lys или Pro.
В другом варианте осуществления изобретения аналог представляет собой дез(В30)человеческий инсулин.
В другом варианте осуществления изобретения аналог инсулина представляет собой аналог человеческого инсулина, где положение В28 представляет собой Asp.
В другом варианте осуществления изобретения аналог представляет собой аналог, где положение В3 представляет собой Lys, а положение В29 представляет собой Glu или Asp.
8
34
2
3
34
26
ε
α
31
В другом варианте осуществления изобретения производное GLP-1 для применения в комбинации с соединением по настоящему изобретению представляет собой GLP-1 (1-37), экзендин-4(1-39), его инсулинотропные фрагменты, его инсулинотропные аналоги и его инсулинотропные производные. Инсулинотропные фрагменты GLP-1 (1-37) представляют собой инсулинотропные пептиды, полная последовательность которых может находиться в последовательности GLP-1 (1-37), и где по меньшей мере одна концевая аминокислота делегирована. Примерами инсулинотропных фрагментов GLP-1 (1-37) являются GLP-1 (7-37), где аминокислотные остатки в положениях 1-6 GLP-1 (1-37) делегированы, и GLP-1 (7-36), где аминокислотные остатки в положениях 1-6 и 37 GLP-1 (1-37) делегированы. Примерами инсулинотропных фрагментов экзендина-4(1-39) являются экзендин-4(1-38) и экзендин-4(1-31). Инсулинотропное свойство соединения можно определить в анализах in vivo или in vitro, хорошо известных в данной области техники. Например, соединение можно вводить животному и проводить мониторинг концентрации инсулина по времени. Инсулинотропные аналоги GLP-1 (1-37) и экзендина-4(1-39) относятся к соответствующим молекулам, где один или более чем один из аминокислотных остатков заменен другим аминокислотным остатком и/или из которого один или более чем один из аминокислотных остатков делегирован и/или в котором один или более чем один из аминокислотных остатков добавлен, при условии, что указанный аналог либо является инсулинотропным, либо является пролекарством инсулинотропного соединения. Примерами инсулинотропных аналогов GLP-1(1-37) являются, например, Met-GLP-1(7-37), где аланин в положении 8 заменен метионином, и аминокислотные остатки в положении 1-6 делегированы, и Arg-GLP-1(7-37), где валин в положении 34 заменен аргинином, и аминокислотные остатки в положении 1-6 делегированы. Примером инсулинотропного аналога экзендина-4(1-39) является SerAsp-экзендин-4(1-39), где аминокислотные остатки в положении 2 и 3 заменены серином и аспарагиновой кислотой, соответственно (этот конкретный аналог также известен в данной области техники как экзендин-3). Инсулинотропными производными GLP-1(1-37), экзендина-4(1-39) и их аналогов специалисты в данной области техники считают производные этих пептидов, то есть имеющие по меньшей мере один заместитель, который не присутствует в молекуле исходного пептида, при условии, что указанное производное либо является инсулинотропным, либо является пролекарством инсулинотропного соединения. Примерами заместителей являются амиды, углеводы, алкильные группы и липофильные заместители. Примерами инсулинотропных производных GLP-1(1-37), экзендина-4(1-39) и их аналогов являются GLР-1(7-36)-амид, Arg, Lys(N-(γ-Glu(N-гексадеканоил)))-GLР-1 (7-37) и Tyr-экзендин-4(1-31)-амид. Дополнительные примеры GLP-1(1-37), экзендина-4(1-39), их инсулинотропных фрагментов, их инсулинотропных аналогов и их инсулинотропных производных описаны в WO 98/08871, WO 99/43706, US 5424286 и WO 00/09666.
В другом аспекте настоящего изобретения настоящие соединения вводят в комбинации более чем с одним из вышеупомянутых соединений, например, в комбинации с метформином и сульфонилмочевиной, такой как глибурид; сульфонилмочевиной и акарбозой; натеглинидом и метформином; акарбозой и метформином; сульфонилмочевиной, метформином и троглитазоном; инсулином и сульфонилмочевиной, инсулином и метформином; инсулином, метформином и сульфонилмочевиной; инсулином и троглитазоном; инсулином и ловастатином и т.д.
Должно быть понятно, что любая пригодная комбинация соединений согласно изобретению с диетой и/или физическими упражнениями, одним или более чем одним из вышеупомянутых соединений и возможно одним или более чем одним другим активным веществом находится в пределах объема настоящего изобретения. В одном варианте осуществления изобретения фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению содержит, например, соединение согласно изобретению в комбинации с метформином и сульфонилмочевиной, такой как глибурид; соединение согласно изобретению в комбинации с сульфонилмочевиной и акарбозой; натеглинидом и метформином; акарбозой и метформином; сульфонилмочевиной, метформином и троглитазоном; инсулином и сульфонилмочевиной, инсулином и метформином; инсулином, метформином и сульфонилмочевиной; инсулином и троглитазоном; инсулином и ловастатином и т.д.
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ
th
Соединения согласно изобретению можно вводить одни или в комбинации с фармацевтически приемлемыми носителями или эксципиентами либо в однократной, либо в многократных дозах. Препараты фармацевтических композиций согласно изобретению можно готовить с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями, а также с любыми другими известными адъювантами и эксципиентами в соответствии с общепринятыми методиками, такими как раскрыты в Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19 Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995.
Препараты фармацевтических композиций можно специально готовить для введения любым подходящим путем, таким как пероральный, ректальный, назальный, легочный, местный (включая трансбуккальный и подъязычный), чрескожный, интрацистернальный, внутрибрюшинный, вагинальный и парентеральный (включая подкожный, внутримышечный, подоболочечный, внутривенный и внутрикожный) путь, причем предпочтительным является пероральный путь. Должно быть понятно, что предпочтительный путь будет зависеть от общего состояния и возраста субъекта, подлежащего лечению, от природы состояния, подлежащего лечению, и от выбранного активного ингредиента.
Фармацевтические композиции для перорального введения включают твердые лекарственные формы, такие как твердые или мягкие капсулы, таблетки, пастилки, драже, пилюли, лепешки, порошки и гранулы. Где это пригодно, их можно готовить с покрытиями, такими как энтеросолюбильные покрытия, либо можно готовить такие их препараты, чтобы обеспечить регулируемое высвобождение активного ингредиента, такое как замедленное или пролонгированное высвобождение, согласно способам, хорошо известным в данной области техники.
Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают растворы, эмульсии, водные или масляные суспензии, сиропы и эликсиры.
Фармацевтические композиции для парентерального введения включают стерильные водные и неводные инъекционные растворы, дисперсии, суспензии или эмульсии, а также стерильные порошки для восстановления в стерильных инъекционных растворах или дисперсиях перед применением. Инъекционные препараты в виде депо также рассматривают как находящиеся в пределах объема настоящего изобретения.
Другие пригодные формы введения включают суппозитории, спреи, мази, кремы, гели, ингаляторы, кожные пластыри, имплантаты и т.д.
Типичная пероральная дозировка находится в интервале от примерно 0,001 до примерно 100 мг/кг массы тела в сутки, предпочтительно от примерно 0,01 до примерно 50 мг/кг массы тела в сутки и более предпочтительно от примерно 0,05 до примерно 10 мг/кг массы тела в сутки, которые вводят в одной или более чем в одной дозе, например, от 1 до 3 доз. Точная дозировка будет зависеть от частоты и режима введения, пола, возраста, массы и общего состояния субъекта, подлежащего лечению, от природы и тяжести состояния, подлежащего лечению, и от любых сопутствующих заболеваний, подлежащих лечению, а также от других факторов, очевидных специалисту в данной области техники.
Препараты могут быть удобно представлены в единичной лекарственной форме способами, известными специалистам в данной области техники. Типичная единичная лекарственная форма для перорального введения один или более чем один раз в сутки, например, от 1 до 3 раз в сутки, может содержать от 0,05 до примерно 1000 мг, предпочтительно от примерно 0,1 до примерно 500 мг и более предпочтительно от примерно 0,5 мг до примерно 200 мг.
Для парентеральных путей, таких как внутривенный, подоболочечный, внутримышечный и подобные пути введения, типичные дозировки составляют порядка примерно половины дозы, применяемой для перорального введения.
Соединения по данному изобретению, как правило, используют в виде свободного вещества или в виде его фармацевтически приемлемой соли. Примерами являются соль присоединения кислоты соединения, имеющего функцию свободного основания, и соль присоединения основания соединения, имеющего функцию свободной кислоты. Термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к нетоксичным солям соединений по данному изобретению, которые обычно получают путем взаимодействия свободного основания с подходящей органической или неорганической кислотой или путем взаимодействия кислоты с подходящим органическим или неорганическим основанием. Когда соединение согласно изобретению содержит свободное основание, такие соли получают общепринятым способом путем обработки раствора или суспензии свободного основания этого соединения химическим эквивалентом фармацевтически приемлемой кислоты. Когда соединение согласно изобретению содержит свободную кислоту, такие соли получают общепринятым способом путем обработки раствора или суспензии свободной кислоты этого соединения химическим эквивалентом фармацевтически приемлемого основания. Физиологически приемлемые соли соединения с гидроксигруппой включают анион указанного соединения в сочетании с подходящим катионом, таким как ион натрия или аммония. Другие соли, которые не являются фармацевтически приемлемыми, могут быть полезны при получении соединений по настоящему изобретению, и они образуют дополнительный аспект настоящего изобретения.
Для парентерального введения могут применяться растворы новых соединений формулы (I) в стерильном водном растворе, водном пропиленгликоле, либо в кунжутном или арахисовом масле. Такие водные растворы следует соответствующим образом забуферить, если необходимо, и жидкий разбавитель прежде всего делают изотоническим достаточным количеством физиологического раствора или глюкозы. Эти водные растворы, в частности, пригодны для внутривенного, внутримышечного, подкожного и внутрибрюшинного введения. Используемые стерильные водные среды могут быть легко получены с помощью стандартных методик, известных специалистам в данной области техники.
Пригодные фармацевтические носители включают инертные твердые разбавители или наполнители, стерильный водный раствор и различные органические растворители. Примерами твердых носителей являются лактоза, terra alba, сахароза, циклодекстрин, тальк, желатин, агарагар, пектин, аравийская камедь, стеарат магния, стеариновая кислота и низшие алкиловые эфиры целлюлозы. Примерами жидких носителей являются сироп, арахисовое масло, оливковое масло, фосфолипиды, жирные кислоты, амины жирных кислот, полиоксиэтилен и вода. Подобным образом носитель или разбавитель может включать любое вещество замедленного высвобождения, известное в данной области техники, такое как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат, один или смешанный с воском. Фармацевтические композиции, образованные путем объединения новых соединений по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемых носителей, затем легко вводят в ряде лекарственных форм, пригодных для описанных путей введения. Препараты могут быть удобно представлены в единичной лекарственной форме способами, известными в области фармацевтики.
Препараты по настоящему изобретению, пригодные для перорального введения, могут быть представлены в виде дискретных единиц, таких как капсулы или таблетки, каждая из которых содержит предопределенное количество активного ингредиента, и которая может включать подходящий эксципиент. Кроме того, перорально доступные препараты могут находиться в форме порошка или гранул, раствора или суспензии в водной или неводной жидкости или жидкой эмульсии масло в воде или вода в масле.
Соединения, предназначенные для перорального применения, можно готовить в соответствии с любым известным способом, и такие композиции могут содержать один или более чем один агент, выбранный из группы, состоящей из подслащивающих агентов, вкусо-ароматических агентов, красящих агентов и консервирующих агентов с целью обеспечения фармацевтически элегантных и приемлемых на вкус препаратов. Таблетки могут содержать активный ингредиент в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми эксципиентами, которые пригодны для производства таблеток. Эти эксципиенты могут представлять собой, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующие и разрыхляющие агенты, например, кукурузный крахмал или альгиновую кислоту; связующие агенты, например, крахмал, желатин или аравийскую камедь; и смазывающие агенты, например, стеарат магния, стеариновую кислоту или тальк. Таблетки могут быть непокрытыми, либо они могут быть покрыты с помощью известных методик для замедления разрыхления и всасывания в желудочно-кишечном тракте и, следовательно, они обеспечивают замедленное действие в течение длительного периода. Например, можно использовать вещество, замедляющее время, такое как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат. Они могут быть также покрыты с помощью методик, описанных в патентах США №№4356108; 4166452 и 4265874, включенных в данное описание посредством ссылки, с образованием осмотических терапевтических таблеток для регулируемого высвобождения.
Препараты для перорального применения могут быть также представлены в виде твердых желатиновых капсул, где активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, например, карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, либо мягких желатиновых капсул, где активный ингредиент смешан с водной или масляной средой, например, с арахисовым маслом, жидким вазелином или оливковым маслом.
Водные суспензии могут содержать активные соединения в смеси с эксципиентами, пригодными для производства водных суспензий. Такие эксципиенты представляют собой суспендирующие агенты, например, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, альгинат натрия, поливинилпирролидон, смолу трагакант или аравийскую камедь; диспергирующие или увлажняющие агенты могут представлять собой природный фосфатид, такой как лецитин, либо продукты конденсации алкиленоксида с жирными кислотами, например, полиоксиэтиленстеарат, либо продукты конденсации этиленоксида с длинноцепочечными алифатическими спиртами, например, гептадекаэтиленоксицетанол, либо продукты конденсации этиленоксида с частичными эфирами, производными от жирных кислот и гексита, такие как полиоксиэтиленсорбитмоноолеат, либо продукты конденсации этиленоксида с частичными эфирами, производными от жирных кислот и ангидридов гексита, например, полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат. Водные суспензии могут также содержать один или более чем один красящий агент, один или более чем один вкусо-ароматический агент и один или более чем один подслащивающий агент, такой как сахароза или сахарин.
Препараты в виде маляных суспензий можно готовить путем суспендирования активного ингредиента в растительном масле, например, арахисовом масле, оливковом масле, кунжутном масле или кокосовом масле, или в минеральном масле, таком как жидкий вазелин. Масляные суспензии могут содержать загущающий агент, например, пчелиный воск, твердый вазелин или цетиловый спирт. Подслащивающие агенты, такие как перечислены выше, и вкусо-ароматические агенты можно добавлять для получения приемлемого на вкус перорального препарата. Эти композиции можно консервировать путем добавления антиоксиданта, такого как аскорбиновая кислота.
Диспергируемые порошки и гранулы, пригодные для изготовления водной суспензии путем добавления воды, доставляют активное соединение в смеси с диспергирующим или увлажняющим агентом, суспендирующим агентом и одним или более чем одним консервантом. Примеры пригодных диспергирующих или увлажняющих агентов и суспендирующих агентов уже упомянуты выше. Дополнительные эксципиенты, например, подслащивающие, вкусо-ароматические и красящие агенты, также могут присутствовать.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут также находиться в форме эмульсий масло в воде. Масляная фаза может представлять собой растительное масло, например, оливковое масло или арахисовое масло, или минеральное масло, например, жидкий вазелин, либо их смесь. Пригодные эмульгирующие агенты могут представлять собой природные смолы, например, аравийскую камедь или смолу трагакант, природные фосфатиды, например, соевый лецитин, и эфиры или частичные эфиры, образованные из жирных кислот и ангидридов гексита, например, сорбитанмоноолеат, и продукты конденсации указанных частичных эфиров с этиленоксидом, например, полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат. Эмульсии могут также содержать подслащивающие и вкусо-ароматические агенты.
Препараты в виде сиропов и эликсиров можно готовить с подслащивающими агентами, например, глицерином, пропиленгликолем, сорбитом или сахарозой. Такие препараты могут также содержать деэмульгатор, консервант, а также вкусо-ароматические и красящие агенты. Фармацевтические композиции могут находиться в форме стерильной инъекционной водной или маслянистой суспензии. Препарат в виде этой суспензии можно готовить известными способами, используя подходящие диспергирующие или увлажняющие агенты и суспендирующие агенты, описанные выше. Этот стерильный инъекционный препарат может также представлять собой стерильный инъекционный раствор или суспензию в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. Среди приемлемых носителей и растворителей, которые можно использовать, находятся вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, стерильные фиксированные масла удобно использовать в качестве растворителя или суспендирующей среды. Для этой цели можно применять любое мягкое фиксированное масло, используя синтетические моно- и диглицериды. Кроме того, жирные кислоты, такие как олеиновая кислота, находят применение в изготовлении инъекционных препаратов.
Композиции могут также находиться в форме суппозиториев для ректального введения соединений по настоящему изобретению. Эти композиции можно готовить путем смешивания лекарства с подходящим не раздражающим эксципиентом, который является твердым при обычных температурах, но жидким при ректальной температуре, и который будет, следовательно, плавиться в прямой кишке с высвобождением лекарства. Такие вещества включают, например, масло какао и полиэтиленгликоли.
Для местного применения рассматривают кремы, мази, желе, растворы или суспензии и т.д., содержащие соединения по настоящему изобретению. В этих целях препараты для местного применения будут включать полоскания для рта и горла.
Соединения для применения по настоящему изобретению можно также вводить в форме липосомных систем доставки, таких как малые однослойные везикулы, большие однослойные везикулы и многослойные везикулы. Липосомы могут быть образованы из ряда фосфолипидов, таких как холестерин, стеариламин или фосфатидилхолины.
Кроме того, некоторые соединения для применения по настоящему изобретению могут образовать сольваты с водой или общепринятыми органическими растворителями. Такие сольваты также включены в объем настоящего изобретения.
Таким образом, в следующем варианте осуществления изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение для применения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарство и один или более чем один фармацевтически приемлемый носитель, эксципиент или разбавитель.
Если твердый носитель используют для перорального введения, препарат может быть таблетирован, помещен в твердую желатиновую капсулу в форме порошка или гранул, либо он может находиться в форме пастилки или лепешки. Количество твердого носителя будет широко варьировать, но обычно будет составлять от примерно 25 мг до примерно 1 г.Если используют жидкий носитель, препарат может находиться в форме сиропа, эмульсии, мягкой желатиновой капсулы или стерильной инъекционной жидкости, такой как жидкая водная или неводная суспензия или раствор.
Типичная таблетка, которая может быть изготовлена с помощью общепринятых методик таблетирования, может содержать:
Сердцевина:
Активное соединение (в виде свободного соединения или его соли)
5,0 мг
Лактоза Ph. Eur.
67,8 мг
Целлюлоза микрокристаллическая (Avicel)
31,4 мг
AmberiiteIRP88*
1,0 мг
Стеарат магния Ph. Eur.
q.s.
Покрытие:
Гидроксипропилметилцеллюлоза
примерно 9 мг
Mywacett 9-40 Т**
примерно 0,9 мг
* Полакрилин калий NF, разрыхлитель для таблеток, Rohm and Haas.
** Ацилированный моноглицерид, используемый в качестве пластификатора для пленочного покрытия.
Если желательно, фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может содержать соединение согласно настоящему изобретению в комбинации с дополнительными активными веществами, такими как описаны выше.
В настоящем изобретении также предложен способ синтеза соединений, используемых в качестве промежуточных соединений при получении соединений формулы (I) параллельно со способами получения соединений формулы (I). Эти соединения могут быть легко получены в соответствии с приведенными ниже реакционными схемами (в которых все переменные являются такими, как определено выше, если не указано иное), используя легкодоступные исходные вещества, реагенты и общепринятые методики синтеза. В этих реакциях также возможно использовать варианты, которые сами по себе известны обычным специалистам в данной области техники, но не упомянуты более подробно.
1
2
Соединения согласно изобретению могут быть получены путями, изображенными на реакционной Схеме 1. В результате взаимодействия соответствующего первичного амина (I) с кетоном (II) в условиях восстановительного аминирования согласно способам, известным из литературы, получают вторичный амин (III). Соединение (III) можно превратить в соответствующую мочевину (V) путем взаимодействия, например, карбонилдиимидазола и соответствующего аминогетероцикла (IV) в стандартных условиях для синтеза мочевин. Для промежуточных соединений, где R или R содержат дополнительную функциональную аминогруппу, можно использовать подходящую защитную группу (например, Вое или Cbz), дающую возможность для удаления защиты и дальнейших манипуляций (например, амидного сочетания, восстановительного аминирования и т.д.) с использованием стандартных методик, описанных в литературе.
1
2
Для промежуточных соединений, где R или R содержит дополнительную спиртовую функциональную группу, можно использовать подходящую защитную группу (например, бензил, трет-бутилдиметилсилил), дающую возможность для удаления защиты и дальнейших манипуляций (например, эфирного сочетания) с использованием стандартных методик, описанных в литературе.
1
2
Для промежуточных соединений, где R, R или А содержит дополнительную функциональную карбоксигруппу, можно использовать подходящий предшественник (например, алкиловый эфир), дающий возможность для удаления защиты и дальнейших манипуляций (например, кислотного или основного гидролиза, превращения в амиды путем взаимодействия с амидами) с использованием стандартных методик, описанных в литературе. Дополнительные манипуляции с соединением (V) можно проводить, как описано в общих методиках, изложенных в разделе Примеры.
Схема 1
ПРИМЕРЫ ВЭЖХ-МС (Способ А)
Используют следующее оборудование:
Бункерный насос Hewlett Packard серия 1100 G1312A
Колоночная камера Hewlett Packard серия 1100
Детектор с диодной матрицей (DAD) Hewlett Packard серия 1100 G1315A
Масс-спектрометрический детектор (MSD) Hewlett Packard серия 1100
Испарительный детектор светорассеяния Sedere 75
Оборудование контролируется программным обеспечением HP Chemstation.
Насос ВЭЖХ соединен с двумя резервуарами элюента, содержащими:
А:
0,01% ТФУ в воде
В:
0,01% ТФУ в ацетонитриле
Анализ проводят при 40°С путем впрыска соответствующего объема образца (предпочтительно 1 мкл) в колонку, которую элюируют градиентом ацетонитрила.
Используемые условия ВЭЖХ, установки детектора и установки масс-спектрометра приведены в следующей таблице.
Колонка
Waters Xterra MS C-18X3 мм внутренний диаметр 5 мкм
Градиент
5%-100% ацетонитрил, линейный в течение 7,5 мин при 1,5 мл/мин
Обнаружение
210 нм (аналоговый выход с DAD)
аналоговый выход с ELS (Спектроскопия энергетических потерь электронов - ELS)
МС
Режим ионизации API-ES
Сканирование 100-1000 аем (атомные единицы массы) стадия 0,1 аем
После DAD поток делят, что дает примерно 1 мл/мин на ELS и 0,5 мл/мин на МС.
ЯМР
-1
Спектры протонного ЯМР записывали при температуре окружающей среды, используя Brucker Avance DPX 200 (200 МГц), Brucker Avance DPX 300 (300 МГц) и Brucker Avance DPX 400 (400 МГц) с тетраметилсиланом в качестве внутреннего стандарта. Химические сдвиги (б) даны в миллионных долях (млн).
Общая методика (А)
2
2
1
1
1
2
1
2
Аминогетероцикл (NHA), где А является таким, как определено выше, можно превратить, используя стандартные литературные методики (например, WO 2004/002481) в ацилимидазониевое промежуточное соединение карбонилдиимидазол (CDI) в растворителе, таком как дихлорметан, дихлорэтан, тетрагидрофуран или ДМФ. В результате обработки RRNH, где R и R являются такими, как определено выше, получают соединение формулы (I). Аминогетероцикл (NHA) или вторичный амин (RRNH) могут быть либо имеющимися в продаже соединениями, либо соединениями, которые можно получить, следуя методикам, описанным в литературе, либо получить, как описано в соответствующем примере или в общих методиках.
Общая методика (В)
1
2
1
2
Желаемые амины RRNH, описанные в Общей методике (А), где R и Rявляются такими, как определено выше, имеются в продаже, либо могут быть получены путем восстановительного аминирования соответствующим первичным амином и кетоном, как показано ниже, следуя методикам, описанным в литературе (Org. Prep. Proced. Int. 1979, 11, 201).
Общая методика (С)
Получение 1,1-дициклоалкил-3-гетероарилмочевины
2
2
2
2
Смесь 1,1'-карбонилдиимидазола (98 мг, 0,6 ммоль), аминогетероарильного соединения (0,6 ммоль) и 4-(N,N-диметиламино)пиридина (5 мг) в дихлорэтане (5 мл) нагревали при 80°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли раствор дициклоалкиламина (0,5 ммоль) в дихлорэтане (2 мл). Полученную в результате суспензию нагревали при 80°С в течение 3 ч и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, CHCl, затем 5-10% этилацетат в CHCl) с получением желаемой мочевины, выход 50-60%.
Общая методика (D)
Синтез 1,1-дициклоалкил-3-(5-тиаалкилтиазол-2-ил)мочевин
Репрезентативный пример.
2
4
2
2
2
2
Смесь 3-(5-бромтиазол-2-ил)-1,1-дициклоалкилмочевины (Пример 49)(1 ммоль), алкилтиола (2 ммоль) и DIEA (2 ммоль) в ДМФ (5 мл) нагревали при 80°С в течение 3 ч. Эту смесь наливали в воду (20 мл) и экстрагировали этила цетатом (3×25 мл). Органический слой промывали водой (2×30 мл), рассолом (1×30 мл), высушивали (безводный NaSO) и концентрирвоали в вакууме с получением остатка, содержащего 3-(5-алкилтиотиазол-2-ил)-1,1-дициклогексилмочевины. Этот сырой продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель, CHCl, затем 5-20% этилацетат в CHCl) с получением 3-(5-алкилтиотиазол-2-ил)-1,1-дициклогексилмочевины при выходе 35-45%.
Общая методика (Е)
Синтез 1,1-дициклоалкил-3-(5-тиагетероарилтиазол-2-ил)мочевин
2
4
2
2
2
2
2
2
Смесь арилтиола (2 ммоль) и третBuOK. (2 ммоль) в ДМФ (5 мл) перемешивали в течение 15 мин. К этому раствору добавляли 3-(5-бромтиазол-2-ил)-1,1-дициклогексилмочевины (Пример 49) (1 ммоль) и нагревали при 80°С в течение 3 ч. Эту смесь наливали в воду (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×25 мл). Органический слой промывали водой (2×30 мл), рассолом (1×30 мл), высушивали (безводный NaSO) и концентрирвоали в вакууме с получением остатка, содержащего (5-арилтио-2-тиазолил)-1,1-дициклогексилмочевину. Этот сырой продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель, CHCl, затем 5-20% этилацетат в CHCl и 2% МеОН в CHCl) с получением желаемой мочевины при выходе 25-45%.
Общая методика (F)
Гидролиз эфиров
2
4
Эфир (1 ммоль) растворяли в смеси 1:1 ТГФ и метанола (5 мл). К этому раствору добавляли 2 М раствор LiOH (2 мл, 4 ммоль). Эту смесь перемешивали в течение 4-6 ч и концентрировали. Остаток разбавляли водой (10 мл), и водный слой промывали этилацетатом (2×10 мл). Водный слой подкисляли HCl до рН 6,0, и выпавшую в осадок кислоту экстрагировали этилацетатом (2×50 мл). Органический слой промывали водой (2×20 мл), высушивали (NaSO) и концентрирвоали в вакууме с получением соответствующей карбоновой кислоты почти при количественном выходе.
Общая методика (G)
Синтез ацил- или сульфонилпиперидинил-(тиазолил)-циклоалкилмочевин
Стадия 1. К N-Вос-пиперидону (10 г) в смеси МеОН (50 мл) и ТГФ (50 мл) добавляют эквимолярное количество цикпоалкиламина (4,5 г) при комнатной температуре. Добавляют цианоборгидрид натрия (6,3 г, 2 экв.), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Сырой продукт фильтруют через целлит, концентрируют в вакууме, повторно растворяют/суспендируют в эфире, перемешивают в течение 1 ч и декантриуют. Эту процедуру повторяют 4 раза, и объединенные эфирные фазы концентрируют в вакууме с получением трет-бутилового эфира 4-циклоалкиламинопиперидин-1-карбоновой кислоты в виде бледно-желтого масла, которое используют непосредственно в стадии 2.
Стадия 2. Эквимолярную смесь 1,1-карбонилдиимидазола, аминогетероарильного соединения (например, 5-метиламинотиазола) и DMAP (5 моль%) в дихлорэтане нагревают в течение 4 ч при 80°С, затем охлаждлают до комнатной температуры. Добавляют продукт в виде амина (1 эквивалент) со стадии 1, и реакционную смесь перемешивают в течение ночи. В результате обработки и хроматографии (5% этилацетат в гексане) получают желаемую Вос-защищенную мочевину.
Стадия 3. Удаление Вос-защиты проводят, используя трифторуксусную кислоту в ДХМ в течение 2 ч при комнатной температуре. Избыток ТФУ и ДХМ удаляют в вакууме с получением сырого амина, который используют непосредственно в следующей стадии.
Стадия 4. В результате ацилирования либо активированной HOBt карбоновой кислоты, либо сульфонилхлорида получают необходимый амид или сульфонамид соответственно с помощью разработанных литературных методик.
Стадия 5. Если заместитель на аминогетероарильной группировке содержит эфирную функциональную группу, ее можно подвергнуть гидролизу, используя гидроксид лития в метаноле, с получением соответствующей кислоты.
Общая методика (Н)
Синтез 5-тиоалкил/5-тиоалкиламинозамещенных тиазолилмочевин
2
2
a
2
2
2
Стадия 1. Эквимолярную смесь 1,1-карбонилдиимидазола, соответствующего 5-тиоцианатотиазол-2-иламина (имеющегося в продаже или полученного, как описано в J. Am. Chem. Soc71, 4007, 1949 или J. Med. Chem, 20, 572, 1977) и DMAP (5 моль%) в ТГФ нагревают в течение 2 ч при 60-70°С, а затем охлаждают до комнатной температуры. Добавляют вторичный амин (1 эквивалент; получен, как описано в Общей методике (С) или в Общей методике (I)), и реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили водой и выделяли органическую фазу. Водную фазу экстрагировали CHCl, и объединенные органические фазы высушивали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали фллэш-хроматографией (гептан:CHCl 20:80→0:100 или гептан:CHCl:EtOAc 20:80:0→0:0:100) с получением желаемой (5-тиоцианатотиазол-2-ил)мочеивны.
3
3
2
2
2
2
Стадия 2. Эквимолярную смесь 1,4-дитиотрейтола (DTT) и соответствующей (5-тиоцианатотиазол-2-ил)мочевины (полученной, как описано в стадии 1) в МеОН (4 мл/моль) перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли KСО (3 эквивалента) и соответствующий алкилгалогенид (1-3 эквивалента). Эту реакциогнную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и гасили водой. Добавляли CHCl. органическую фазу выделяли, и водную фазу экстрагировали CHCl, и объединенные органические фазы концентрировали в вакууме. Сырой продукт растворяли в МеОН или MeCN и очищали препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (Gilson) с получением желаемого продукта.
Общая методика (I)
Синтез N-ацилированных циклоалкилциклоалкиламино-аминов
2
2
2
2
Стадия 1. Эквимолярную смесь гидрохлорида моногидрата 4-пиперидона, диизопропилэтиламина и соответствующего ацилхлорида в CHCl (1 мл/ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь добавляли в CHCl, и органическую фазу промывали 1Н. NaOH (дважды), 1Н. HCl и рассолом, после чего концентрировали в вакууме с получением ацилированного пиперидона, который использовали непосредственно в стадии 2.
Стадия 2. В эквимолярную смесь ацилированного пиперидона (полученного на стадии 1) и соответствующего циклоалкиламина в ТГФ:МеОН (1:1, 2 мл/ммоль) и 3Å молекулярные сита добавляли цианоборгидрид натрия (2 эквивалента), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи с получением сырого вторичного амина, который фильтровали через целлит, концентрировали в вакууме, повторно растворяли/суспендировали в эфире, перемешивали в течение 1 ч и декантировали. Эту процедуру повторяли 4 раза, и объединенные эфирные фазы концентрировали в вакууме с получением желаемого N-ацилированного циклоалкилпиперидин-4-иламина.
Общая методика (J) для синтеза алкил/арилсульфонов:
2
2
2
2
2
2
3
2
4
2
2
2
2
Арил/алкил-сульфанильное производное диалкилтиазол ил мочевины (0,5 ммоль) растворяли в CHCl (6 мл) и охлаждали до 0°С в ледяной бане. К этому раствору добавляли пероксиуксусную кислоту (10 ммоль) в СНСl (5 мл). Эту смесь перемешивали в течение 4 ч при 0°С и разбавляли CHCl (50 мл). Органический слой промывали насыщенным раствором NaHCO (2×30 мл), водой (3×30 мл), рассолом (1×30 мл), высушивали (безводным NaSO) и концентрировали в вакууме. Сырую смесь очищали колоночной хроматографией CHCl, затем 5-20% этилацетатом в CHCl с получением соответствующего сульфона.
Общая методика (K) для синтеза амидов
2
2
Раствор 2-(3,3-дициклоалкилуреидо)-тиазол-4-карбоновой кислоты или 2-(3,3-дициклоалкилуреидо)-тиазол-5-карбоновой кислоты (0,60 ммоль), DIEA (N,N-диизопропилэтиламин) (0,25 мл, 1,50 ммоль) и TFFH (фтор-N,N,N',N'-тетраметилформамидина гексафторфостат) (270 мг, 0,6 ммоль) в ТГФ (5 мл) перемешивали в течение 30 мин. К этой смеси добавляли амин или эфир аминокислоты (0,6 ммоль), и реакционные смеси перемешивали в течение 12 ч при кг. Реакционную смесь концентрировали и очищали флэш-хроматографией, используя CHCl и этилацетат (4:1), с получением соответствующего амида.
Общая методика (L) для синтеза алкил/арилтиазолилмочевин
3
К раствору 1,1-дициклоалкил-3-(4-гидроксиметилтиазол-2-ил)мочевины (1 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавляли PBr (1,2 ммоль) при 0°С и перемешивали в течение 2 ч. Эту смесь медленно гасили ледяной водой и экстрагировали ДХМ (3×20 мл). Органический слой промывали водой (2×20 мл), рассолом (1×20 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали с получением 1,1-дициклоалкил-3-(4-бромметилтиазол-2-ил)мочевины. Этот сырой бромид использовали как таковой в следующей стадии.
2
4
2
2
2
2
2
2
Смесь арилтиола (2 ммоль) и трет-бутоксида калия (2 ммоль) в ДМФ (5 мл) перемешивали в течение 15 мин. К этому раствору добавляли 11,1-дициклоалкил-3-(4-бромметилтиазол-2-ил)мочевину (1 ммоль) и нагревали при 80°С в течение 3 ч. Смесь наливали в воду (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×25 мл). Органический слой промывали водой (2×30 мл), рассолом (1×30 мл), высушивали (безводный NaSO) и концентрировали в вакууме с получением остатка, содержащего арил/алкилтиазолилмочевину. Этот сырой продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель, CHCl, затем 5-20% этилацетат в CHCl и 2% МеОН в CHCl) с получением желаемой мочевины.
Общая методика (М) для удаления Вос-группы с образованием гидрохлоридов аминов
К Вос-защищенному амину (0,5 ммоль) добавляли 4 М раствор HCl в диоксане (2 мл). Эту смесь перемешивали в течение 30 мин. Смесь концентрировали, и остаток промывали безводным эфиром и концентрировали с получением гидрохлорида амина почти при количественном выходе.
Общая методика (N) для ацилирования аминов
2
2
2
2
2
2
Раствор амина/гидрохлорида амина (0,5 ммоль) в ДХМ охлаждали до 0°С. К этому раствору добавляли ацилхлорид (0,6 ммоль) с последующим добавлением DIEA (1,5 ммоль). Эту смесь перемешивали в течение 2 ч и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, CHCl, затем 5-20% этилацетат в CHClи 2% МеОН в CHCl) с получением желаемого продукта.
Общая методика (Р) для восстановительного аминирования
2
2
2
3
2
2
4
2
2
2
2
2
2
К смеси 1,1-диалкил-3-(5-формилтиазол-2-ил)-мочевины (0,30 ммоль) и сухих порошкообразных молекулярных сит в CHCl (2 мл) добавляли соответствующий алкиламиногидрохлорид (0,36 ммоль). Эту смесь перемешивали в течение 20 минут. К этой смеси добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,39 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение времени от шести до 12 часов при температуре окружающей среды. Реакционную смесь гасили насыщенным водным NaHCO (10 мл), экстрагировали один раз CHCl(10 мл) и один раз этилацетатом (10 мл). Объединенные органические экстракты высушивали над MgSO. После концентрирования до сырого масла желаемую тиазолмочевину очищали колоночной хроматографией (силикагель и 5% этилацетат в CHCl, затем 1% МеОН и 10% этилацетат в CHCI, затем 2% МеОН и 10% этилацетат в CHCl) с получением продукта при выходе от 14 до 65%.
Общая методика (Q) для получения сульфонамидов
2
2
2
2
2
2
Гидрохлорид амина (0,20 ммоль) и диизопропилэтиламин (DIEA, 0,40 ммоль) объединяли в CHCl (3 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды. Добавляли желаемый сульфонилхлорид (0,30 ммоль), и реакционную смесь перемешивали до завершения (15-45 минут). Летучие компоненты удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель и 5% этилацетат в CHCl, затем 1% МеОН и 10% этилацетат в CHCl) с получением продукта при выходе от 44 до 87%.
Пример 1
1,1-Дициклогексил-3-тиазол-2-илмочевина
3
2
К раствору аминотиазола (50 мг, 0,5 ммоль) в дихлорметане добавляли карбонилдиимидазол (81 мг, 0,5 ммоль), и этот раствор перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем добавляли дициклогексиламин (1 экв.), и реацкионную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакционную смесь разбавляли этилацетатом (8 мл), промывали последовательно 10% гидросульфатом натрия (3 мл), водой (3 мл), высушивали над сульфатом магния, концентрировали в вакууме, и остаток очищали ВЭЖХ (Gilson 1, колонка X-terra; 0-100% СНСN/НО/0,1% ТФУ; 15 мин; ток 50 мл/мин) с получением продукта, указанного в заголовке (52 мг).
1
6
t
Н ЯМР (ДМСО-d): δ 7.28-7.35 (1Н, m), 6.91-6.98 (1Н, m), 3.35-3.60 (2Н, m), 1.01-2.11 (20Н, m); ВЭЖХ-МС (Способ A): m/z=308 (М+1); R=4,07 мин.
Пример 2
3-(5-Хлортиазол-2-ил)-1,1-дициклогексилмочевина
Получена, как описано в общей методике (А), используя 5-хлор-2-аминотиазол и дициклогексиламин.
1
3
Н ЯМР (CDCl): δ 8.20 (1Н, bs), 7.15 (1Н, s), 3.30-3.50 (2Н, m), 0.80-2.00 (20H, m); ВЭЖХ-МС (Способ A): m/z=342,1 (М+); Rt=5,41 мин.
Пример 3
1,1-Дициклогексил-3-(4-метилтиазол-2-ил)-мочевина
Получена, как описано в общей методике (А), используя 4-метил-2-аминотиазол и дициклогексиламин.
1
3
t
Н ЯМР (CDCl): δ 8.10 (1Н, bs), 6.40 (1Н, s), 3.35-3.55 (2Н, m), 1.60-1.96 (14H, m), 1.05-1.50 (6H, m); ВЭЖХ-МС (Способ А): m/z=322,2 (М+1); R=4,42 мин.
Пример 4
1,1-Дициклогексил-3-(5-метилтиазол-2-ил)-мочевина
Получена, как описано в общей методике (А), используя 5-метил-2-аминотиазол и дициклогексиламин.
1
3
t
Н ЯМР (CDCl): δ 7.93 (1Н, bs), 6.92 (1Н, s), 3.39-3.51 (2Н, m), 1.58-1.92 (14H, m), 1.05-1.45 (6H, m); ВЭЖХ-МС (Способ А): m/z=322 (М+1); R=4,22 мин.
Пример 5
1,1-Дициклогексил-3-(5-метил-[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-мочевина
Получена, как описано в общей методике (А), используя 5-метил-2-амино-1,3,4-тиадиазол и дициклогексиламин.
1
3
Н ЯМР (CDCl): δ 8.31 (1Н, bs), 3.35-3.55 (2Н, m), 2.63 (3H, s), 1.55-1.95 (14H, m), 1.09-1.45 (6H, m); ВЭЖХ-МС (Способ A): m/z=323,2 (M+1); Rt=4,46 мин.
Пример 6
Этиловый эфир 2-(3,3-дициклогексилуреидо)-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты
Получен, как описано в общей методике (А), используя 4-метил-5-карбоксиэтил-2-аминотиазол и дициклогексиламин.
1
3
Н ЯМР (CDCl): δ 8.05 (1Н, bs), 4.25 (2Н, q), 3.31-3.49 (2Н, m), 2.55 (3H, s), 1.55-1.95 (14H,m), 1.11-1.45 (9H, m); ВЭЖХ-МС (Способ A): m/z=394,2 (M+); Rt=5,61 мин.
Пример 7
1-(4-Метилциклогексил)-1-(тетрагидропиран-4-ил)-3-тиазол-2-илмочевина
Получена, как описано в общих методиках (А) и (В), используя аминотиазол и (4-метилциклогексил)-(тетрагидропиран-4-ил)-амин.
t
ВЭЖХ-МС (Способ A): m/z=324 (M+1); R=3,36 мин.
Пример 8
1-(4-трет-бутилциклогексил)-3-(5-хлортиазол-2-ил)-1-циклопентилмочевина
Получена, как описано в общих методиках (А) и (В), используя 5-хлор-2-аминотиазол и (4-трет-бутилциклогексил)-циклопентиламин.
t
ВЭЖХ-МС (Способ A): m/z=384 (M+); R=6,28 мин.
Пример 9
1-Циклопентил-1-(4-изопропилциклогексил)-3-тиазол-2-илмочевина
Получена, как описано в общих методиках (А) и (В), используя аминотиазол и (4-изопропилциклогексил)-циклопентиламин.
t
ВЭЖХ-МС (Способ A): m/z=336 (М+); R=4,97 мин.
Пример 10
1-Бицикло[2.2.1]гепт-2-ил-3-(5-хлортиазол-2-ил)-1-циклопентилмочевина
Получена, как описано в общих методиках (А) и (В), используя 5-хлор-2-аминотиазол и бицикло[2.2.1]гепт-2-илциклопентиламин.
t
ВЭЖХ-МС (Способ A): m/z=340 (М+); R=5,48 мин.
Пример 11
1-(3,5-Диметилциклогексил)-1-(4-метилциклогексил)-3-тиазол-2-илмочевина
Получена, как описано в общих методиках (А) и (В), используя аминотиазол и (3,5-диметилциклогексил)-(4-метилциклогексил)-амин.
t
ВЭЖХ-МС (Способ A): m/z=350 (М+); R=5,13 мин.
Пример 12
Этиловый эфир 4-(1-циклопентил-3-тиазол-2-илуреидо)-циклогексанкарбоновой кислоты
Получен, как описано в общих методиках (А) и (В), используя аминотиазол и этиловый эфир 4-циклопентиламиноциклогексанкарбоновой кислоты.
t
ВЭЖХ-МС (Способ A): m/z=366 (М+1); R=3,84 мин.
Пример 13
3-(5-Хлортиазол-2-ил)-1-(4-метилциклогексил)-1-(4-трифторметилциклогексил)-мочевина
Получена, как описано в общих методиках (А) и (В), используя 5-хлор-2-аминотиазол и (4-метилциклогексил)-(4-трифтормеилциклогексил)-амин.
t
ВЭЖХ-МС (Способ A): m/z=424 (М+1); R=5,41 мин.
Пример 14
3-(5-Хлортиазол-2-ил)-1-(4-метилциклогексил)-1-(тетрагидропиран-4-ил)-мочевина
Получена, как описано в общих методиках (А) и (В), используя 5-хлор-2-аминотиазол и (4-метилциклогексил)-(тетрагидропиран-4-ил)-амин.
t
ВЭЖХ-МС (Способ A): m/z=358 (М+); R=4,64 мин.
Пример 15
3-(5-Хлортиазол-2-ил)-1-(4-метилциклогексил)-1-(тетрагидротиопиран-4-ил)-мочевина
Получена, как описано в общих методиках (А) и (В), используя 5-хлор-2-аминотиазол и (4-метилциклогексил)-(тетрагидротиопиран-4-ил)-амин.
t
ВЭЖХ-МС (Способ A): m/z=374 (М+); R=4,91 мин.
Пример 16
3-(5-Хлортиазол-2-ил)-1-(1,4-диокса-спиро[4,5]дец-8-ил)-1-(4-метилциклогексил)-мочевина
Получена, как описано в общих методиках (А) и (В), используя 5-хлор-2-аминотиазол и (1,4-диокса-спиро[4,5]дец-8-ил)-(4-метилциклогексил)-амин.
t
ВЭЖХ-МС (Способ A): m/z=414 (М+); R=4,70 мин.
Пример 17
3-(5-Хлортиазол-2-ил)-1,1-бис-(4-метилциклогексил)-мочевина
Получена, как описано в общих методиках (А) и (В), используя 5-хлор-2-аминотиазол и бис-(4-метилциклогексил)-амин.
t
ВЭЖХ-МС (Способ A): m/z=370 (М+); R=5,78 мин.
Пример 18
3-(5-Хлортиазол-2-ил)-1-циклопентил-1-(4-метилциклогексил)-мочевина
Получена, как описано в общих методиках (А) и (В), используя 5-хлор-2-аминотиазол и циклопентил-(4-метилциклогексил)-амин.
t
ВЭЖХ-МС (Способ A): m/z=342 (М+1); R=5,59 мин.
Пример 19
1-(4-Метилциклогексил)-3-тиазол-2-ил-1-(4-трифторметилциклогексил)-мочевина
Получена, как описано в общих методиках (А) и (В), используя 5-хлор-2-аминотиазол и (4-метилциклогексил)-(4-трифторметилциклогексил)-амин.
t
ВЭЖХ-МС (Способ A): m/z=390 (М+1); F=4,67 мин.
Пример 20
3-(5-Хлортиазол-2-ил)-1,1-дициклопентилмочевина
Получена, как описано в общей методике (А), используя 5-хлор-2-аминотиазол и дициклопентиламин.
ВЭЖХ-МС (Способ A): m/z=314 (М+); R,=5,03 мин.
Пример 21
3-(5-Хлортиазол-2-ил)-1-циклопентил-1-(тетрагидротиопиран-4-ил)-мочевина
Получена, как описано в общих методиках (А) и (В), используя 5-хлор-2-аминотиазол и циклопентил-(тетрагидротиопиран-4-ил)-амин.
t
ВЭЖХ-МС (Способ A): m/z=346 (М+1); F=4,82 мин.
Пример 22
3-(5-Хлортиазол-2-ил)-1-циклопентил-1-(тетрагидропиран-4-ил)-мочевина
Получена, как описано в общих методиках (А) и (В), используя 5-хлор-2-аминотиазол и циклопентил-(тетрагидропиран-4-ил)-амин.
t
ВЭЖХ-МС (Способ A): m/z=330 (М+); R=4,09 мин.
Пример 23
1,1-Бис-(4-метилциклогексил)-3-тиазол-2-ил мочевина
Получена, как описано в общих методиках (А) и (В), используя аминотиазол и бис-(4-метилциклогексил)-амин.
t
ВЭЖХ-МС (Способ A): m/z=336 (М+1); F=4,88 мин.
Пример 24
Этиловый эфир 4-[3-(5-хлортиазол-2-ил)-1-(4-метилциклогексил)-уреидо]-циклогексанкарбоновой кислоты
Получен, как описано в общих методиках (А) и (В), используя 5-хлор-2-аминотиазол и этиловый эфир 4-(4-метилциклогексиламино)-циклогексанкарбоновой кислоты.
t
ВЭЖХ-МС (Способ A): m/z=429 (М+1); R=5,21 мин.
Пример 25
1-(4-трет-Бутилциклогексил)-1-(4-метилциклогексил)-3-тиазол-2-ил мочевина
Получена, как описано в общих методиках (А) и (В), используя 5-хлор-2-аминотиазол и (4-трет-бутилциклогексил)-(4-метилциклогексил)-амин.
t
ВЭЖХ-МС (Способ A): m/z=378 (М+1); R=5,84 мин.
Пример 26
Этиловый эфир 4-[3-(5-хлортиазол-2-ил)-1-циклопентилуреидо]-циклогексанкарбоновой кислоты
Получен, как описано в общих методиках (А) и (В), используя 5-хлор-2-аминотиазол и этиловый эфир 4-цикпопентиламиноциклогексанкарбоновой кислоты.
t
ВЭЖХ-МС (Способ A): m/z=400 (М+); R=5,08 мин.
Пример 27
1-(4-Изопропилциклогексил)-1-(4-метилциклогексил)-3-тиазол-2-илмочевина
Получена, как описано в общих методиках (А) и (В), используя аминотиазол и (4-изопропилциклогексил)-(4-метилциклогексил)-амин.
t
ВЭЖХ-МС (Способ А): m/z=364 (М+1); R=5,52 мин.
Пример 28
1-Бицикло[2.2.1]гепт-2-ил-3-(5-хлортиазол-2-ил)-1-(4-метилциклогексил)-мочевина
Получена, как описано в общих методиках (А) и (В), используя 5-хлор-2-аминотиазол и бицикло[2.2.1]гепт-2-ил-(4-метилциклогексил)-амин.
t
ВЭЖХ-МС (Способ A): m/z=368 (М+); R=5,95 мин.
Пример 29
3-(5-Хлортиазол-2-ил)-1-(4-изопропилциклогексил)-1-(4-метил ци клогексил)-мочевина
Получена, как описано в общих методиках (А) и (В), используя 5-хлор-2-аминотиазол и (4-изопропилциклогексил)-(4-метилциклогексил)-амин.
t
ВЭЖХ-МС (Способ A): m/z=399 (М+1); R=6,19 мин.
Пример 30
3-(5-Хлортиазол-2-ил)-1-циклопентил-1-(1,4-диокса-спиро[4.5]дец-8-ил)-мочевина
Получена, как описано в общих методиках (А) и (В), используя 5-хлор-2-аминотиазол и циклопентил-(1,4-диокса-спиро[4.5]дец-8-ил)-амин.
t
ВЭЖХ-МС (Способ A): m/z=386 (М+); R=4,55 мин.
Пример 31
1-Циклопентил-1-(4-метилциклогексил)-3-тиазол-2-ил мочевина
Получена, как описано в общих методиках (А) и (В), используя аминотиазол и циклопентил-(4-метилциклогексил)-амин.
t
ВЭЖХ-МС (Способ A): m/z=308 (М+1); R=4,25 мин.
Пример 32
1-(4-Метилциклогексил)-1-(тетрагидротиопиран-4-ил)-3-тиазол-2-илмочевина
Получена, как описано в общих методиках (А) и (В), используя аминотиазол и (4-метилциклогексил)-(тетрагидротиопиран-4-ил)-амин.
t
ВЭЖХ-МС (Способ А): m/z=340 (М+1); R=4,04 мин.
Пример 33
3-(5-Хлортиазол-2-ил)-1-(3,5-диметилциклогексил)-1-(4-метилциклогексил)-мочевина
Получена, как описано в общих методиках (А) и (В), используя 5-хлор-2-аминотиазол и (3,5-диметилциклогексил)-(4-метилциклогексил)-амин.
t
ВЭЖХ-МС (Способ A): m/z=385 (М+1); R=6,00 мин.
Пример 34
Этиловый эфир 4-[1-(4-метилциклогексил)-3-тиазол-2-илуреидо]-циклогексанкарбоновой кислоты
Получен, как описано в общих методиках (А) и (В), используя аминотиазол и этиловый эфир 4-(4-метилциклогексиламино)-циклогексанкарбоновой кислоты.
t
ВЭЖХ-МС (Способ A): m/z=394 (М+1); R=4,43 мин.
Пример 35
3-(5-Хлортиазол-2-ил)-1-циклопентил-1-(3,5-диметилциклогексил)-мочевина
Получена, как описано в общих методиках (А) и (В), используя 5-хлор-2-аминотиазол и (3,5-диметилциклогексил)-(4-метилциклопентил)-амин.
t
ВЭЖХ-МС (Способ A): m/z=356 (М+1); R=5,86 мин.
Пример 36
1-(4-трет-Бутилциклогексил)-3-(5-хлортиазол-2-ил)-1-(4-метилциклогексил)-мочевина
Получена, как описано в общих методиках (А) и (В), используя 5-хлор-2-аминотиазол и (4-трет-бутилциклогексил)-(4-метилциклогексил)-амин.
t
ВЭЖХ-МС (Способ A): m/z=412 (М+1); R=6,44 мин.
Пример 37
3-(5-Хлортиазол-2-ил)-1-циклопентил-1-(4-изопропилциклогексил)-мочевина
Получена, как описано в общих методиках (А) и (В), используя 5-хлор-2-аминотиазол и (4-трет-бутилциклогексил)-циклопентиламин.
t
ВЭЖХ-МС (Способ A): m/z=370 (М+1); R=6,20 мин.
Пример 38
1-(4-Метилциклогексил)-3-(5-метилтиазол-2-ил)-1-(тетрагидропиран-4-ил)-мочевина
Получена, как описано в общих методиках (А) и (В), используя 5-метил-2-аминотиазол и (4-метилциклогексил)-(тетрагидропиран-4-ил)-амин.
t
ВЭЖХ-МС (Способ A): m/z=338 (М+1); R=3,50 мин.
Пример 39
1-(4-Метилциклогексил)-3-(5-метилтиазол-2-ил)-1-(тетрагидротиопиран-4-ил)-мочевина
Получена, как описано в общих методиках (А) и (В), используя 5-метил-2-аминотиазол и (4-метилциклогексил)-(тетрагидротиопиран-4-ил)-амин.
t
ВЭЖХ-МС (Способ A): m/z=354 (М+1); R=4,15 мин.
Пример 40
1-(4-трет-Бутилциклогексил)-1-(4-метилциклогексил)-3-(5-метилтиазол-2-ил)-мочевина
Получена, как описано в общих методиках (А) и (В), используя 5-метил-2-аминотиазол и (4-трет-бутилциклогексил)-(4-метилциклогексил)-амин.
t
ВЭЖХ-МС (Способ A): m/z=392 (М+1); R=5,81 мин.
Пример 41
Этиловый эфир 4-[1-(4-метилциклогексил)-3-(5-метилтиазол-2-ил)-уреидо]-циклогексанкарбоновой кислоты
Получен, как описано в общих методиках (А) и (В), используя 5-метил-2-аминотиазол и этиловый эфир 4-(4-метилциклогексиламино)-циклогексанкарбоновой кислоты.
t
ВЭЖХ-МС (Способ A): m/z=408 (М+1); R=4,44 мин.
Пример 42
1-(2,3-Диокса-спиро[4.5]дец-8-ил)-1-(4-метилциклогексил)-3-(5-метилтиазол-2-ил)-мочевина
Получена, как описано в общих методиках (А) и (В), используя 5-метил-2-аминотиазол и (1,4-диокса-спиро[4.5]дец-8-ил)-(4-метилциклогексил)-амин.
t
ВЭЖХ-МС (Способ A): m/z=3.94 (М+1); R=3,88 мин.
Пример 43
1-(4-Изопропилциклогексил)-1-(4-метилциклогексил)-3-(5-метилтиазол-2-ил)-мочевина
Получена, как описано в общих методиках (А) и (В), используя 5-метил-2-аминотиазол и (4-трет-бутилциклогексил)-(4-метилциклогексил)-амин.
t
ВЭЖХ-МС (Способ A): m/z=378 (М+1); R=5,57 мин.
Пример 44
1-(4-Метилциклогексил)-3-(5-метилтиазол-2-ил)-1-(4-трифторметилциклогексил)-мочевина
Получена, как описано в общих методиках (А) и (В), используя 5-метил-2-аминотиазол и (4-метилциклогексил)-(4-трифторметилциклогексил)-амин.
t
ВЭЖХ-МС (Способ A): m/z=404 (М+1); R=4,81 мин.
Пример 45
1,1-Бис-(4-метилциклогексил)-3-(5-метилтиазол-2-ил)-мочевина
Получена, как описано в общих методиках (А) и (В), используя 5-метил-2-аминотиазол и бис-(4-метилциклогексил)-амин.
t
ВЭЖХ-МС (Способ A): m/z=350 (М+1); R=4,89 мин.
Пример 46
Этиловый эфир [5-(3,3-дициклогексилуреидо)-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]-уксусной кислоты
Получена, как описано в общей методике (А), используя дициклогексиламин и этиловый эфир 2-амино[1,3,4]тиадиазол-2-ил]-5-уксусной кислоты.
t
ВЭЖХ-МС (Способ A): m/z=395 (М+1); R=4,37 мин.
Пример 47
Этиловый эфир 2-(3,3-дициклогексилуреидо)-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-4-карбоновой кислоты
Получен, как описано в общей методике (А), используя дициклогексиламин и этиловый эфир 2-амино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-4-карбоновой кислоты (полученный, как описано в Tet. Lett. 2001, 8911)
t
ВЭЖХ-МС (Способ A): m/z=435 (М+1); R=4,81 мин.
Пример 48
1,1-Дициклогексил-3-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-мочевина
Получена, как описано в общей методике (А), используя дициклогексиламин и 3-метил-5-амино-[1,2,4]тиадиазол.
t
ВЭЖХ-МС (Способ A): m/z=323 (М+1); R=4,24 мин.
Пример 49
3-(5-Бромтиазол-2-ил)-1,1-дициклогексилмочевина
Получена, как описано в общей методике (С), используя дициклогексиламин и 2-амино-5-бромтиазол.
1
3
Н ЯМР (CDCl): δ 0.80-2.00 (m, 20Н), 3.38 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 8.18 (br, 1H); ВЭЖХ-МС m/z=387 (М+1).
Пример 50
Метиловый эфир 2-(3,3-дициклогексилуреидо)-тиазол-5-карбоновой кислоты
Получен, как описано в общей методике (С), используя дициклогексиламин и метиловый эфир 2-аминотиазол-5-карбоновой кислоты.
1
3
Н ЯМР (CDCl): δ 1.02-1.90 (m, 20H), 3.41 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 8.02 (s, 1H), 8.08 (br, 1H); ВЭЖХ-МС: m/z=366 (M+1).
Пример 51
2-(3,3-Дициклогексилуреидо)-тиазол-5-карбоновая кислота
Получена, как описано в общей методике (F), из метилового эфира 2-(3,3-дициклогексилуреидо)-тиазол-5-карбоновой кислоты.
1
6
Н ЯМР (ДМСО-d): δ 1.02-1.87 (m, 20H), 3.42 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 11.02 (br, 1H); ВЭЖХ-МС: m/z=352 (M+1).
Пример 52
1,1-Дициклогексил-3-(5-метилсульфанил-[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-мочевина
Получена, как описано в общей методике (С), используя дициклогексиламин и 2-амино-5-метилсульфанил-1,3,4-тиадиазол.
1
3
H ЯМР(СDCl): δ 1.12-1.32 (m, 6H), 1.61-1.88 (m, 14H), 2.66 (s, 3H), 3.39 (m, 2H), 9.02 (br, 1H); ВЭЖХ-МС: m/z=355 (M+1).
Пример 53
1,1-Дициклогексил-3-(5-метансульфонил-[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-мочевина
2
2
2
2
2
2
3
2
4
2
2
2
2
1,1-Дициклогексил-3-(5-метансульфанил-[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-мочевину (0,5 ммоль) растворяли в CHCl (6 мл) и охлаждали до 0°С в ледяной бане. К этому раствору добавляли перуксусную кислоту (10 ммоль) в CHCl (5 мл). Эту смесь перемешивали в течение 4 ч при 0°С и разбавляли CHCl (50 мл). Органический слой промывали насыщенным раствором NaHCO (2×30 мл), водой (3×30 мл), рассолом (1×30 мл), высушивали (безводный NaSO) и концентрировали в вакууме. Сырую смесь очищали колоночной хроматографией с CHCl, затем 5-20% этилацетатом в CHCl с получением 1,1-дициклогексил-3-(5-метансульфонил-[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-мочевины (155 мг).
1
3
Н ЯМР (СDСl): δ 1.17-1.35 (m, 6H), 1.64-1.85 (m, 14H), 3.32 (s, 3H), 3.41 (m, 2H), 9.33 (br, 1Н); ВЭЖХ-МС: m/z=387 (M+1).
Пример 54
Метиловый эфир [2-(3,3-дициклогексилуреидо)-тиазол-5-илсульфанил]-уксусной кислоты
Получен, как описано в общей методике (D), используя 3-(5-бромтиазол-2-ил)-1,1-дициклогексилмочевину и метилтиогликолат.
1
3
H ЯМР (CDCl): δ 1.14-1.36 (m, 6H), 1.60-1.86 (m, 14H), 3.42 (m, 4H), 3.71 s, 3H), 7.40 (s, 1 H), 7.86 (br, 1 H); ВЭЖХ-МС: m/z=412 (M+1).
Пример 55
[2-(3,3-Дициклогексилуреидо)-тиазол-5-илсульфанил]-уксусная кислота
Получена, как описано в общей методике (F), из метилового эфира [2-(3,3-дициклогексилуреидо)-тиазол-5-илсульфанил]-уксусной кислоты.
1
6
H ЯМР (ДМСО-d): δ 1.12-1.96 (m, 20H), 3.38 (m, 2H), 3.45 s, 2H), 7.34 (s, 1Н), 11.6 (br, 1 H); ВЭЖХ-МС: m/z=398 (M+1).
Пример 56
1,1-Дициклогексил-3-[5-(пиридин-2-илсульфанил)-тиазол-2-ил]-мочевина
Получена, как описано в общей методике (Е), используя 3-(5-бромтиазол-2-ил)-1,1-дициклогексилмочевину и 2-меркаптопиридин.
ВЭЖХ-МС: m/z=417 (M+1).
Пример 57
Этиловый эфир 2-[2-(3,3-дициклогексилуреидо)-тиазол-5-илсульфанил]-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
Получен, как описано в общей методике (Е), используя 3-(5-бромтиазол-2-ил)-1,1-дициклогексилмочевину и этил-2-меркапто-1Н-имидазол-4-карбоксилат.
1
3
Н ЯМР (CDCl): δ 1.09 (t, 3 Н), 1.23-1.33 (m, 6H), 1.60-1.82 (m, 14H), 3.34 (m, 4H), 4.29 (q, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.89 (br, 1H), 7.94 (br, 1H); ВЭЖХ-МС: m/z=478 (M+1).
Пример 58
2-[2-(3,3-Дициклогексилуреидо)-тиазол-5-илсульфанил]-1H-имидазол-4-карбоновая кислота
Получена, как описано в общей методике (F), из этилового эфира 2-[2-(3,3-дициклогексилуреидо)-тиазол-5-илсульфанил]-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты.
1
6
Н ЯМР (ДМСО-d): δ 1.04-1.96 (m, 20H), 3.40 (m, 2H), 7.56 (s, 2H), 7.79 (br, 1H), 11.2 (br, 1Н);
ВЭЖХ-МС: m/z=450 (M+1).
Пример 59
Этиловый эфир 2-[2-(3,3-дициклогексилуреидо)-тиазол-5-илсульфанил]-3-метил-3H-имидазол-4-карбоновой кислоты
Получен, как описано в общей методике (Е), используя 3-(5-бромтиазол-2-ил)-1,1-дициклогексилмочевину и этил-2-меркапто-1-метил-1Н-имидазол-4-карбоксилат.
1
3
Н ЯМР (CDCl): δ 1.16 (t, 3 Н), 1.29-1.34 (m, 6H), 1.68-1.84 (m, 14H), 3.38 (m, 4H), 3.97 (s, 3H), 4.29 (q, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.93 (br, 1H); ВЭЖХ-МС: m/z=492 (M+1).
Пример 60
2-[2-(3,3-Дициклогексилуреидо)-тиазол-5-илсульфанил]-3-метил-3H-имидазол-4-карбоновая кислота
Получена, как описано в общей методике (F), из этилового эфира 2-[2-(3,3-дициклогексилуреидо)-тиазол-5-илсульфанил]-3-метил-3H-имидазол-4-карбоновой кислоты.
1
6
Н ЯМР (ДМСО-d): δ 1.17-1.89 (m, 20Н), 3.38 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 7.57 (s, 1H), 7.61 (s, 1H); ВЭЖХ-МС: m/z=464 (M+1).
Пример 61
1,1-Дициклогексил-3-[5-(1-метил-1Н-имидазол-2-илсульфанил)-тиазол-2-ил]мочевина
Получена, как описано в общей методике (Е), используя 3-(5-бромтиазол-2-ил)-1,1-дициклогексилмочевину и 2-меркапто-1-метил-1H-имидазол.
1
3
H ЯМР (CDCl): δ 1.09-1.31 (m, 6H), 1.64-1.80 (m, 14H), 3.35 (m, 4H), 3.73 (s, 3H), 6.88 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.47(s, 1H), 8.14 (br, 1H); ВЭЖХ-МС: m/z=420 (M+1).
Пример 62
1,1-Дициклогексил-3-пиразин-2-ил мочевина
Получена, как описано в общей методике (С), используя дициклогексиламин и 2-аминопиразин.
1
3
H ЯМР (CDCl): δ 1.15-1.36 (m, 6H), 1.65-1.86 (m, 14H), 3.49 (m, 2H),.6.99 (br, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 9.33 (s, 1H); ВЭЖХ-МС: m/z=303 (M+1).
Пример 63
Этиловый эфир 2-(3,3-дициклогексилуреидо)-тиазол-4-карбоновой кислоты
Получен, как описано в общей методике (С), используя дициклогексиламин и этил-2-амино-4-тиазолкарбоксилат.
1
3
H ЯМР (CDCl): δ 8.12 (1Н, s), 4.21 (3H, q), 3.30-3.45 (2Н, m), 1.25-1.90 (23Н, m); ВЭЖХ-МС: m/z=380 (M+1).
Пример 64
2-(3,3-Дициклогексилуреидо)-тиазол-4-карбоновая кислота
Получена, как описано в общей методике (F), из этилового эфира 2-(3,3-дициклогексилуреидо)-тиазол-4-карбоновой кислоты.
1
3
H ЯМР (CDCl): δ 11.41 (1Н, s), 7.92 (1Н, s), 3.95 (2Н, m), 1.15-1.90 (20H, m); ВЭЖХ-МС: m/z=352 (M+1).
Пример 65
2-(3,3-Дициклогексилуреидо)-тиазол-4-илметиловый эфир уксусной кислоты
Получен, как описано в общей методике (С), используя дициклогексиламин и 2-аминотиазол-4-илметиловый эфир уксусной кислоты.
1
3
Н ЯМР (CDCl): δ 7.95 (1Н, s), 6.81 (1Н, s), 5.05 (2Н, s), 3.40 (2Н, m), 2.12 (3H,s), 1.15-1.90 (20H, m); ВЭЖХ-МС: m/z=380 (M+1).
Пример 66
1,1-Дициклогексил-3-(4-гидроксиметилтиазол-2-ил)мочевина
2-(3,3-Дициклогексилуреидо)-тиазол-4-ил метиловый эфир уксусной кислоты (2,4 г, 6,3 ммоль) перемешивали с раствором карбоната калия (0,9 г, 6,5 ммоль) в 2:1 метанол/вода при комнатной температуре в течение 4 часов. Эту смесь экстрагировали этилацетатом (3×50 мл), и объединенные органические экстракты высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 1,1-дициклогексил-3-(4-гидроксиметилтиазол-2-ил)мочевины (2,0 г).
1
3
H ЯМР (CDCl): δ 8.95 (1Н, s), 6.63 (1Н, s), 4.60 (2H, s), 3.46 (2H, m), 1.15-1.90 (20H, m); ВЭЖХ-МС: m/z=338 (M+1).
Пример 67
Этил-{2-[дициклогексилуреидо]-5-имидазол-1-илтиазол-4-ил}-уксусная кислота
Получена, как описано в общей методике (А), используя дициклогексиламин и этиловый эфир 5-хлор-(2-амино-4-тиазолил)уксусной кислоты (полученный путем хлорирования этилового эфира 2-аминотиазол-4-уксусной кислоты, используя N-хлорсукцинамид в уксусной кислоте при комнатной температуре в течение 3 ч).
ВЭЖХ-МС: m/z=460 (M+1).
Пример 68
Этил{5-хлор-2-[3-дициклогексилуреидо]-тиазол-4-ил}-ацетат
Получен, как описано в общей методике (А), используя дициклогексиламин и этиловый эфир 5-хлор-(2-амино-4-тиазолил)уксусной кислоты (полученный путем хлорирования этилового эфира 2-аминотиазол-4-уксусной кислоты, используя N-хлорсукцинамид в уксусной кислоте при комнатной температуре в течение 3 ч).
ВЭЖХ-МС: m/z=428 (M+1).
Пример 69
1,1-Дициклогексил-3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-мочевина
Получена, как описано в общей методике (А), используя дициклогексиламин и 3,4-диметил-2-аминотиазол.
ВЭЖХ-МС: m/z=336 (M+1).
Пример 70
1,1-Дициклогексил-3-[1,2,4]тиадиазол-5-илмочевина
Получена, как описано в общей методике (А), используя дициклогексиламин и 5-амино-1,2,4-тиадиазол.
ВЭЖХ-МС: m/z=309 (М+1).
Пример 71
1,1-Дициклогексил-3-(4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил)-мочевина
Получена, как описано в общей методике (А), используя дициклогексиламин и 2-амино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол.
ВЭЖХ-МС: m/z=362 (М+1).
Пример 72
1,1-Дициклогексил-3-(5,6-дигидро-4Н-циклопентатиазол-2-ил)-мочевина
Получена, как описано в общей методике (А), используя дициклогексиламин и 2-амино-5,6-дигидро-4Н-циклопентатиазол.
ВЭЖХ-МС: m/z=349 (М+1).
Пример 73
3-(5-Хлорпиридин-2-ил)-1,1-дициклогексилмочевина
Получена, как описано в общей методике (А), используя дициклогексиламин и 2-амино-5-хлорпиридин.
ВЭЖХ-МС: m/z=336 (М+1).
Пример 74
[2-(3,3-Дициклогексилуреидо)-5-хлортиазол-4-ил]-уксусная кислота
Получили из этил{5-хлор-2-[3-дициклогексилуреидо]-тиазол-4-ил}-ацетата, используя общую методику (F).
ВЭЖХ-МС: m/z=400 (М+1).
Пример 75
1,1-Дициклогексил-3-(3-метокси-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-мочевина
Получена, как описано в общей методике (А), используя дициклогексиламин и 3-метокси-5-амино-1,2,4-тиадиазол.
ВЭЖХ-МС: m/z=339 (М+1).
Пример 76
1,1-Дициклогексил-3-(3-метилсульфанил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-мочевина
Получена, как описано в общей методике (А), используя дициклогексиламин и 3-тиометокси-5-амино-1,2,4-тиадиазол.
ВЭЖХ-МС: m/z=355 (М+1).
Пример 77 (Общая методика А)
[5-(3,3-Дициклогексилуреидо)-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]-уксусная кислота
Получили из этилового эфира [5-(3,3-дициклогексилуреидо)-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]-уксусной кислоты, как описано в общей методике (F).
ВЭЖХ-МС: m/z=367 (М+1).
Пример 78
1-Циклогексил-1-(тетрагидропиран-4-ил)-3-тиазол-2-илмочевина
Получена, как описано в общих методиках (А) и (В), используя аминотиазол и циклогексил-(тетрагидропиран-4-ил)-амин.
ВЭЖХ-МС: m/z=310 (М+1).
Пример 79
1-Циклогексил-1-(тетрагидротиопиран-4-ил)-3-тиазол-2-илмочевина
Получена, как описано в общих методиках (А) и (В), используя аминотиазол и циклогексил-(тетрагидротиопиран-4-ил)-амин.
ВЭЖХ-МС: m/z=326 (М+1).
Пример 80
Этиловый эфир 4-(1-циклогексил-3-тиазол-2-илуреидо)-циклогексанкарбоновой кислоты
Получен, как описано в общих методиках (А) и (В), используя аминотиазол и этиловый эфир 4-циклогексиламиноциклогексанкарбоновой кислоты
ВЭЖХ-МС: m/z=380 (М+1).
Пример 81
Этиловый эфир 3-[4-(1-циклогексил-3-тиазол-2-илуреидо)-циклогексил]-пропионовой кислоты
Получен, как описано в общих методиках (А) и (В), используя аминотиазол и этиловый эфир 3-(4-циклогексиламиноциклогексил)-пропионовой кислоты.
ВЭЖХ-МС: m/z=408 (М+1).
Пример 82
1-Циклогексил-1-(4-оксоциклогексил)-3-тиазол-2-илмочевина
Получена, как описано в общих методиках (А) и (В), используя аминотиазол и 4-циклогексиламиноциклогексанон.
ВЭЖХ-МС: m/z=322 (М+1).
Пример 83
3-(5-Хлортиазол-2-ил)-1-циклогексил-1-(тетрагидропиран-4-ил)-мочевина
Получена, как описано в общих методиках (А) и (В), используя 5-хлор-2-аминотиазол и циклогексил-(тетрагидропиран-4-ил)-амин.
ВЭЖХ-МС: m/z=344 (М+1).
Пример 84
3-(5-Хлортиазол-2-ил)-1-циклогексил-1-(тетрагидротиопиран-4-ил)-мочевина
Получена, как описано в общих методиках (А) и (В), используя 5-хлор-2-аминотиазол и циклогексил-(тетрагидротиопиран-4-ил)-амин.
ВЭЖХ-МС: m/z=360 (М+1).
Пример 85
Этиловый эфир 4-[3-(5-хлортиазол-2-ил)-1-циклогексилуреидо]-циклогексанкарбоновой кислоты
Получен, как описано в общих методиках (А) и (В), используя 5-хлор-2-аминотиазол и этиловый эфир 4-циклогексиламиноциклогексанкарбоновой кислоты.
ВЭЖХ-МС: m/z=414 (М+1).
Пример 86
Этиловый эфир 3-{4-13-(5-хлортиазол-2-ил)-1-циклогексилуреидо]-циклогексил}-пропионовой кислоты
Получен, как описано в общих методиках (А) и (В), используя 5-хлор-2-аминотиазол и этиловый эфир 3-(4-циклогексиламиноциклогексил)-пропионовой кислоты.
ВЭЖХ-МС: m/z=442 (М+1).
Пример 87
Метиловый эфир 2-[3-(5-хлортиазол-2-ил)-1-циклогексилуреидо]-циклогексанкарбоновой кислоты
Получен, как описано в общих методиках (А) и (В), используя 5-хлор-2-аминотиазол и этиловый эфир 2-циклогексиламиноциклогексанкарбоновой кислоты.
ВЭЖХ-МС: m/z=400 (М+1).
Пример 88
3-(5-Хлортиазол-2-ил)-1-циклогексил-1-(4-оксоциклогексил)-мочевина
Получена, как описано в общих методиках (А) и (В), используя 5-хлор-2-аминотиазол и 4-циклогексиламиноциклогексанон.
ВЭЖХ-МС: m/z=356 (М+1).
Пример 89
1-Циклогексил-3-(5-метилтиазол-2-ил)-1-(тетрагидропиран-4-ил)-мочевина
Получена, как описано в общих методиках (А) и (В), используя 5-метил-2-аминотиазол и циклогексил-(тетрагидропиран-4-ил)-амин.
ВЭЖХ-МС: m/z=324 (М+1).
Пример 90
1-Циклогексил-3-(5-метилтиазол-2-ил)-1-(тетрагидротиопиран-4-ил)-мочевина
Получена, как описано в общих методиках (А) и (В), используя 5-метил-2-аминотиазол и циклогексил-(тетрагидротиопиран-4-ил)-амин.
ВЭЖХ-МС: m/z=340 (М+1).
Пример 91
Этиловый эфир 4-[1-циклогексил-3-(5-метилтиазол-2-ил)-уреидо]-циклогексанкарбоновой кислоты
Получен, как описано в общих методиках (А) и (В), используя 5-метил-2-аминотиазол и этиловый эфир 4-циклогексиламиноциклогексанкарбоновой кислоты.
ВЭЖХ-МС: m/z=394 (М+1).
Пример 92
Этиловый эфир 3-{4-[1-циклогексил-3-(5-метилтиазол-2-ил)-уреидо]-циклогексил}-пропионовой кислоты
Получен, как описано в общих методиках (А) и (В), используя 5-метил-2-аминотиазол и этиловый эфир 3-(4-циклогексиламиноциклогексил)-пропионовой кислоты.
ВЭЖХ-МС: m/z=422 (М+1).
Пример 93 (Общие методики А и В)
1-Циклогексил-3-(5-метилтиазол-2-ил)-1-(4-оксоциклогексил)-мочевина
Получена, как описано в общих методиках (А) и (В), используя 5-метил-2-аминотиазол и 4-циклогексиламиноциклогексанон.
ВЭЖХ-МС: m/z=336 (М+1).
Пример 94
1-Циклогексил-1-пиперидин-1-ил-3-тиазол-2-илмочевина
3
4
Пиперидин-1-иламин (0,25 г, 2,5 ммоль) и циклогексанон (0,25 г, 2,5 ммоль) растворяли в МеОН (5 мл) и уксусной кислоте ((0,25 мл). Добавляли примерно 2/3 NaCNBH (0,46 г, 7,49 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, после чего вводили остальную 1/3. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч, после чего летучие вещества удаляли в вакууме. Остаток распределяли между EtOAc (50 мл) и полунасыщенным карбонатом натрия (50 мл). Органическую фазу высушивали (МgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в 1,2-дихлорэтане (5 мл) (раствор 1).
4
В другую колбу загружали 2-аминотиазол (0,25 г, 2,5 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (10 мл) и добавляли CDI (0,40 г, 2,5 ммоль)). Эту смесь перемешивали в течение 1 ч, после чего добавляли раствор 1. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч, после чего растворитель удаляли в вакууме. Продукт распределяли между EtOAc (50 мл) и HCl (1Н., 50 мл), и органическую фазу промывали рассолом (50 мл) и высушивали (МgSO) с получением 520 мг 1-циклогексил-1-пиперидин-1-ил-3-тиазол-2-илмочевины.
1
3
H ЯМР (CDCl): δ 9.85 (s, 1H), 7.35 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 3.30-3.15 (m, 1H), 2.90-2.85 (m, 2H), 2.75-2.65 (m, 2H), 2.45-2.35 (m, 2H), 1.90-1.60 (m, 12H), 1.35-1.10 (m, 5H).
t
ВЭЖХ-МС (Способ A): m/z=309 (М+1); R=3,91 мин.
Пример 95
1-Циклогексил-1-пиррол идин-1-ил-3-тиазол-2-илмочевина
Получена способом Примера 94 с использованием пирролидин-1-иламина и циклогексанона.
t
ВЭЖХ-МС (Способ A): m/z=295 (М+1); R=3,60 мин.
Пример 96
Этиловый эфир [2-(3,3-дициклогексилуреидо)-5-метилтиазол-4-ил]-уксусной кислоты
Получен, как описано в общей методике (А), используя дициклогексиламин и этиловый эфир 5-метил-(2-амино-4-тиазолил)уксусной кислоты.
ВЭЖХ-МС: m/z=409 (М+1).
Пример 97
Этиловый эфир [2-(3,3-дициклогексилуреидо)-5-этилтиазол-4-ил]-уксусной кислоты
Получен, как описано в общей методике (А), используя дициклогексиламин и этиловый эфир 5-этил-(2-амино-4-тиазолил)уксусной кислоты.
ВЭЖХ-МС: m/z=422 (М+1).
Пример 98 (Общая методика А)
[2-(3,3-Дициклогексилуреидо)-5-метилтиазол-4-ил]-уксусная кислота
Получили из этилового эфира [2-(3,3-дициклогексилуреидо)-5-метилтиазол-4-ил]-уксусной кислоты, используя общую методику (F).
ВЭЖХ-МС: m/z=380 (М+1).
Пример 99
Этиловый эфир 4-[3-(5-хлортиазол-2-ил)-1-(4-метилциклогексил)-уреидо]-циклогексанкарбоновой кислоты
Получен, как описано в общих методиках (А) и (В), используя 5-хлор-2-аминотиазол и этиловый эфир 4-(4-метилциклогексиламино)-циклогексанкарбоновой кислоты.
ВЭЖХ-МС: m/z=428 (M+1).
Пример 100 (Общая методика А)
1,1-Дициклогексил-3-(5-циклопропил-[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-мочевина
Получена, как описано в общей методике (А), используя дициклогексиламин и 2-амино-5-циклопропил-1,3,4-тиадиазол.
ВЭЖХ-МС: m/z=349 (M+1).
Пример 101 (Общая методика А)
1,1-Дициклогексил-3-(5-этилсульфанил-[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-мочевина
Получена, как описано в общей методике (А), используя дициклогексиламин и 2-амино-5-этилтио-1,3,4-тиадиазол.
ВЭЖХ-МС: m/z=369 (M+1).
Пример 101 (Общая методика А)
1,1-Дициклогексил-3-(5-трифторметил-[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-мочевина
Получена, как описано в общей методике (А), используя дициклогексиламин и 2-амино-5-трифторметил-1,3,4-тиадиазол.
ВЭЖХ-МС: m/z=377 (M+1).
Пример 103
3-(5-Хлортиазол-2-ил)-1-циклогексил-1-пиперидин-1-илмочевина
4
1-Циклогексил-1-пиперидин-1-ил-3-тиазол-2-илмочевину (50 мг, 0,16 ммоль), полученную способом, идентичным Примеру 94, растворяли в ДХМ (1 мл) и добавляли NCS (26 мг, 0,19 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали в течение 3 суток, после чего добавляли ДХМ (20 мл) и воду (20 мл). Органическую фазу высушивали (MgSO), и растворитель удаляли в вакууме. Добавляли MeCN (1 мл), после чего продукт выпадал в осадок. Этот продукт отфильтровывали и высушивали. Выход: 20 мг.
t
ВЭЖХ-МС (Способ A): m/z=344 (М+1); R=5,35 мин.
Пример 104
3-(5-Хлортиазол-2-ил)-1-циклогексил-1-морфолин-4-илмочевина
Получена способом Примера 94 с использованием морфолин-4-иламина и циклогексанона.
t
ВЭЖХ-МС (Способ A): m/z=346 (М+1); R=4,32 мин.
Пример 105
[2-(3,3-Дициклогексилуреидо)-5-этилтиазол-4-ил]-уксусная кислота
Получили из Примера 97, используя общую методику (F).
ВЭЖХ-МС: m/z=394 (М+1).
Пример 106
Этиловый эфир [5-(3,3-дициклогексилуреидо)-[1,3,4]тиадиазол-2-илсульфанил]-уксусной кислоты
Получен, как описано в общей методике (А), используя дициклогексиламин и этил-2-[5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-ил)тио]ацетат.
ВЭЖХ-МС: m/z=427 (М+1)
Пример 107 Метиловый эфир 6-(3,3-дициклогексилуреидо)-никотиновой кислоты
Получен, как описано в общей методике (А), используя дициклогексиламин и метил-6-аминоникотинат.
ВЭЖХ-МС: m/z=360 (М+1).
Пример 108
Этиловый эфир [2-(3,3-дициклогексилуреидо)-5-(пиримидин-2-илсульфанил)-тиазол-4-ил]-уксусной кислоты
Получен, как описано в общей методике (Е), используя этил{5-хлор-2-[3-дициклогексилуреидо]-тиазол-4-ил}-ацетат (Пример 68) и 2-меркаптопиримидин.
ВЭЖХ-МС: m/z=504 (М+1).
Пример 109
Этиловый эфир [2-(3,3-дициклогексилуреидо)-5-фенилсульфанилтиазол-4-ил]-уксусной кислоты
Получен, как описано в общей методике (Е), используя этил{5-хлор-2-[3-дициклогексилуреидо]-тиазол-4-ил}-ацетат (Пример 68) и тиофенол.
ВЭЖХ-МС: m/z=502 (М+1).
Пример 110
5-(3,3-Дициклогексилуреидо)-[1,3,4]тиадиазол-2-карбоновая кислота
Этиловый эфир 5-(3,3-дициклогексилуреидо)-[1,3,4]тиадиазол-2-карбоновой кислоты получили из дициклогексана и этилового эфира 5-амино-1,3,4-тиадиазолкарбоновой кислоты, используя общие методики (А) и (В). В результате гидролиза эфира, используя гидроксид лития в метаноле, получили соединение, указанное в заголовке.
2
ВЭЖХ-МС: m/z=309 (М+-СО).
Пример 111
[5-(3,3-Дициклогексилуреидо)-[1,3,4]тиадиазол-2-илсульфанил]-уксусная кислота
В результате гидролиза этилового эфира [5-(3,3-дициклогексилуреидо)-[1,3,4]тиадиазол-2-илсульфанил]-уксусной кислоты, используя общую методику (F), получили соединение, указанное в заголовке.
Пример 112
1,1-Дициклогексил-3-(5-фенил-[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-мочевина
Получена, как описано в общей методике (А), используя дициклогексиламин и 2-амино-5-фенил-[1,3,4]-тиадиазол.
ВЭЖХ-МС: m/z=385 (М+1).
Пример 113
Этиловый эфир [5-бром-2-(3,3-дициклогексилуреидо)-тиазол-4-ил]-уксусной кислоты
Этиловый эфир [2-(3,3-дициклогексилуреидо)-тиазол-4-ил]-уксусной кислоты получили из дициклогексиламина и этилового эфира (2-амино-4-тиазолил)уксусной кислоты, как описано в общей методике (А). К этому соединению добавляли 1,3 эквивалента N-бромсукцинимида, суспендированного в уксусной кислоте, и эту смесь перемешивали в течение 3 ч при КT. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, повторно растворяли в дихлорметане, промывали 10% сульфатом натрия, водой, водным бикарбонатом натрия, рассолом, а затем высушивали над сульфатом магния. В результате флэш-хроматографии получили соединение, указанное в заголовке.
ВЭЖХ-МС: m/z=472 (М+1).
Пример 114
3-(5-Хлортиазол-2-ил)-1-циклогексил-1-(тетрагидро-фуран-(3R)-ил)-мочевина
Получена, как описано в общей методике (А) и (В), используя (R)-циклогексил-(тетрагидро-фуран-3-ил)-амин и 5-хлор-2-аминотиазол.
ВЭЖХ-МС: m/z=330 (М+1).
Пример 115
[2-(3,3-Дициклогексилуреидо)-5-(пиримидин-2-илсульфанил)-тиазол-4-ил]-уксусная кислота
В результате гидролиза этилового эфира [2-(3,3-дициклогексилуреидо)-5-(пиримидин-2-илсульфанил)-тиазол-4-ил]-уксусной кислоты, используя общую методику (F), получили соединение, указанное в заголовке.
ВЭЖХ-МС: m/z=476 (М+1).
Пример 116
{2-[3-Циклопентил-3-(4-метилциклогексил)-уреидо]-5-этилтиазол-4-ил}-уксусная кислота
Этиловый эфир {2-[3-циклопентил-3-(4-метилциклогексил)-уреидо]-5-этилтиазол-4-ил}-уксусной кислоты получили из циклопентил-(4-метилциклогексил)-амина и этилового эфира 5-этил-2-аминотиазол-4-уксусной кислоты, используя общие методики (А) и (В). В результате гидролиза, используя общую методику (F), получили соединение, указанное в заголовке.
ВЭЖХ-МС: m/z=394 (М+1).
Пример 117
{2-[3,3-Бис-(4-метилциклогексил)-уреидо]-5-этилтиазол-4-ил}-уксусная кислота
Этиловый эфир {2-[3-циклопентил-3-(4-метилциклогексил)-уреидо]-5-этилтиазол-4-ил}-уксусной кислоты получили из бис-(4-метилциклогексил)-амина и этилового эфира 5-этил-2-аминотиазол-4-уксусной кислоты, используя общие методики (А) и (В). В результате гидролиза, используя общую методику (F), получили соединение, указанное в заголовке.
ВЭЖХ-МС: m/z=422 (М+1).
Пример 118
3-(5-Хлортиазол-2-ил)-1-(4-метилциклогексил)-1-(4-оксоциклогексил)-мочевина
Получена, как описано в общей методике (А) и (В), используя 4-(4-метилциклогексиламино)-циклогексанон и 5-хлор-2-аминотиазол.
ВЭЖХ-МС: m/z=370 (М+1).
Пример 119 1-(1-Ацетилпиперидин-4-ил)-1-циклогексил-3-(5-хлортиазол-2-ил)-мочевина
Получена, как описано в общей методике (А) и (В), используя 1-(4-циклогексиламинопиперидин-1-ил)-этанон и 5-хлор-2-аминотиазол.
ВЭЖХ-МС: m/z=365 (М+1).
Пример 120
1-(1-Ацетилпиперидин-4-ил)-1-циклогексил-3-тиазол-2-илмочевина
Получена, как описано в общей методике (А) и (В), используя 1-(4-циклогексиламинопиперидин-1-ил)-этанон и 2-аминотиазол.
ВЭЖХ-МС: m/z=351 (М+1).
Пример 121
Этиловый эфир {2-[3-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-3-циклогексилуреидо]-тиазол-5-илсульфанил}-уксусной кислоты
Получен, как описано в общей методике (А) и (В), используя 1-(4-циклогексиламинопиперидин-1-ил)-этанон и этиловый эфир 5-аминотиазол-2-меркаптоуксусной кислоты.
ВЭЖХ-МС: m/z=469 (М+1).
Пример 122
1-(1-Ацетилпиперидин-4-ил)-1-циклогексил-3-(5-метилтиазол-2-ил)-мочевина
Получена, как описано в общей методике (А) и (В), используя 1-(4-циклогексиламинопиперидин-1-ил)-этанон и 5-метил-2-аминотиазол.
ВЭЖХ-МС: m/z=365 (М+1).
Пример 123
Этиловый эфир {2-[3-циклогексил-3-(тетрагидро-фуран-(3R)-ил)-уреидо]-тиазол-5-илсульфанил}-уксусной кислоты
Получен, как описано в общей методике (А) и (В), используя (Я)-циклогексил-(тетрагидро-фуран-3-ил)-амин и этил-2-[5-аминотиазол-2-илтио]ацетат.
ВЭЖХ-МС: m/z=414 (М+1).
Пример 124
Этиловый эфир {5-[3-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-3-циклогексилуреидо]-[1,3,4]тиадиазол-2-илсульфанил}-уксусной кислоты
Получен, как описано в общей методике (А) и (В), используя 1-(4-циклогексиламинопиперидин-1-ил)-этанон и этил-2-[5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-илтио]ацетат.
ВЭЖХ-МС: m/z=470 (M+1).
Пример 125
1-(1-Ацетилпиперидин-4-ил)-1-циклогексил-3-(5-циклопропил-[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-мочевина
Получена, как описано в общей методике (А) и (В), используя 1-(4-циклогексиламинопиперидин-1-ил)-этанон и 2-амино-5-циклопропил-1,3,4-тиадиазол.
ВЭЖХ-МС: m/z=392 (M+1).
Пример 126
1-(1-Ацетилпиперидин-4-ил)-1-циклогексил-3-(5-трифторметил-[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-мочевина
Получена, как описано в общей методике (А) и (В), используя 1-(4-циклогексиламинопиперидин-1-ил)-этанон и 2-амино-5-трифторметил-1,3,4-тиадиазол.
ВЭЖХ-МС: m/z=420 (М+1).
Пример 127
{5-[3-Циклопентил-3-{4-метилциклогексил)-уреидо]-[1,3,4]тиадиазол-2-илсульфанил}-уксусная кислота
Этиловый эфир {5-[3-циклопентил-3-(4-мектилциклогексил)-уреидо]-[1,3,4]тиадиазол-2-илсульфанил}-уксусной кислоты получили, используя циклопентил-(4-метилциклогексил)-амин и этил-2-[5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-илтио]ацетат, как описано в общей методике (А) и (В). В результате гидролиза, используя общую методику (F), получили соединение, указанное в заголовке.
ВЭЖХ-МС: m/z=399,4 (М+1).
Пример 128
{5-[3-Циклогексил-3-(4-метилциклогексил)-уреидо]-[1,3,4]тиадиазол-2-илсульфанил}-уксусная кислота
Этиловый эфир {5-[3-циклогексил-3-(4-мектилциклогексил)-уреидо]-[1,3,4]тиадиазол-2-илсульфанил}-уксусной кислоты получили, используя циклогексил-(4-метилциклогексил)-амин и этил-2-[5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-илтио]ацетат, как описано в общей методике (А) и (В). В результате гидролиза, используя общую методику (F), получили соединение, указанное в заголовке.
ВЭЖХ-МС: m/z=413,5 (М+1).
Пример 129
Этиловый эфир 3-[6-(3,3-дициклогексилуреидо)-пиридин-3-ил]-акриловой кислоты
Получен, как описано в общей методике (А), используя дициклогексиламин и этиловый эфир 3-(6-аминопиридин-3-ил)-акриловой кислоты.
ВЭЖХ-МС: m/z=400,6 (М+1).
Пример 130
{5-[3-(4-Метилциклогексил)-3-(тетрагидропиран-4-ил)-уреидо]-[1,3,4]тиадиазол-2-илсульфанил}-уксусная кислота
Этиловый эфир {5-[3-(4-метилциклогексил)-3-(тетрагидропиран-4-ил)-уреидо]-[1,3,4]тиадиазол-2-илсульфанил}-уксусной кислоты получили, используя (4-метилциклогексил)-(тетрагидропиран-4-ил)-амин и этил-2-[5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-илтио]ацетат, как описано в общей методике (А) и (В). В результате гидролиза, используя общую методику (F), получили соединение, указанное в заголовке.
ВЭЖХ-МС: m/z=415,5 (М+1).
Пример 131
1,1-Дициклогексил-3-(1H-имидазол-2-ил)-мочевина
Получена, как описано в общей методике (А), используя дициклогексиламин и 2-аминоимидазол.
ВЭЖХ-МС: m/z=292 (М+1).
Пример 132
{2-[3-Циклогексил-3-(4-метилциклогексил)-уреидо]-5-этилтиазол-4-ил}-уксусная кислота
Этиловый эфир {2-[3-циклогексил-3-(4-метилциклогексил)-уреидо]-5-этилтиазол-4-ил}-уксусной кислоты получили из циклогексил-(4-метилциклогексил)-амина и этилового эфира (2-амино-5-этилтиазол-4-ил)-уксусной кислоты, используя общие методики (А) и (В). В результате гидролиза, используя общую методику (F), получили соединение, указанное в заголовке.
ВЭЖХ-МС: m/z=408,6 (М+1).
Пример 133
{5-[3-Циклогексил-3-(тетрагидропиран-4-ил)-уреидо]-[1,3,4]тиадиазол-2-илсульфанил}-уксусная кислота
Этиловый эфир {5-[3-циклогексил-3-(тетрагидропиран-4-ил)-уреидо]-[1,3,4]тиадиазол-2-илсульфанил}-уксусной кислоты получили, используя циклогексил-(тетрагидропиран-4-ил)-амин и этил-2-[5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-илтио]ацетат, как описано в общей методике (А) и (В). В результате гидролиза, используя общую методику (F), получили соединение, указанное в заголовке.
ВЭЖХ-МС: m/z=401,4 (М+1).
Пример 134
1,1-Дициклогексил-3-[5-(2-диметиламиноэтилсульфанил)-тиазол-2-ил]-мочевина
4
К 3-(5-бромтиазол-2-ил)-1,1-дициклогексилмочевине (1,25 г, 3,24 ммоль) (получена согласно общей методике С) в ДМФ (12 мл) добавляли гидрохлорид 2-диметиламиноэтантиола (0,92 г, 6,47 ммоль) и NaOH (0,97 мл, 9,7 ммоль), и эту реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, после чего колбу переносили в холодильник и оставляли на 2 суток. Реакционную смесь очищали на препаративной ВЭЖХ. Фракции собирали, и летучие вещества удаляли в вакууме. Остаток растворяли в ЕtOАс, промывали карбонатом натрия и высушивали (МgSO). Выход 152 мг (11%).
1
3
H ЯМР (CDCl): δ 7.35 (s, 1Н), 2.76 (t, 2Н), 2.41 (t, 2H), 2.12 (s, 6H), 2.0-1.0 (m, 22H).
ВЭЖХ-МС: m/z=412 (M+1).
Пример 135
3-(5-Хлортиазол-2-ил)-1-циклогексил-1-(1,1-диоксотетрагидротиофен-3-ил)-мочевина
Получена, как описано в общих методиках (А) и (В), используя циклогексил-(1,1-диоксотетрагидротиофен-3-ил)-амин и 5-хлор-2-аминотиазол.
ВЭЖХ-МС: m/z=379 (M+1).
Пример 136
2-[5-(3,3-Дициклогексилуреидо)-[1,3,4]тиадиазол-2-илсульфанил]-N-тиазол-2-илацетамид
Получен, как описано в общей методике (А), используя дициклогексиламин и 5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-илсульфанил-N-тиазол-2-илацетамид.
ВЭЖХ-МС: m/z=481 (M+1).
Пример 137
1-(1-Бутирилпиперидин-4-ил)-3-(5-хлортиазол-2-ил)-1-циклогексилмочевина
Получена, как описано в общей методике (G), используя трет-бутиловый эфир 4-циклогексиламинопиперидин-1-карбоновой кислоты и 5-хлор-2-аминотиазол.
ВЭЖХ-МС: m/z=413 (M+1).
Пример 138
1-(1-Пропионилпиперидин-4-ил)-3-(5-хлортиазол-2-ил)-1-циклогексил мочевина
Получена, как описано в общей методике (G), используя трет-бутиловый эфир 4-циклогексиламинопиперидин-1-карбоновой кислоты и 5-хлор-2-аминотиазол.
ВЭЖХ-МС: m/z=399 (M+1).
Пример 139
Этиловый эфир {2-[3-циклогексил-3-(4-оксоциклогексил)-уреидо]-тиазол-5-илсульфанил}-уксусной кислоты
Получен, как описано в общих методиках (А) и (В), используя 4-(4-метилциклогексиламино)-циклогексанон и этил-2-[5-аминотиазол-2-илтио]ацетат.
ВЭЖХ-МС: m/z=440 (M+1).
Пример 140
3-(5-Хлортиазол-2-ил)-1-циклогексил-1-(1-циклопентанкарбонилпиперидин-4-ил)-мочевина
Получена, как описано в общей методике (G), используя трет-бутиловый эфир 4-циклогексиламинопиперидин-1-карбоновой кислоты и 5-хлор-2-аминотиазол.
ВЭЖХ-МС: m/z=439 (M+1).
Пример 141
{2-[3-(1-Ацетилпиперидин-4-ил)-3-циклогексилуреидо]-тиазол-5-илсульфанил}-уксусная кислота
Получили из этилового эфира {2-[3-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-3-циклогексилуреидо]-тиазол-5-илсульфанил}-уксусной кислоты, используя общую методику(F).
ВЭЖХ-МС: m/z=441 (М+1).
Пример 142
1-{1-Ацетилпиперидин-4-ил)-1-циклогептил-3-тиазол-2-илмочевина
Получена, как описано в общей методике (G), используя трет-бутиловый эфир 4-циклогептиламинопиперидин-1-карбоновой кислоты и 2-аминотиазол.
ВЭЖХ-МС: m/z=365 (М+1).
Пример 143
1,1-Дициклогексил-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-тиазол-2-ил]-мочевина
Получена, как описано в общей методике (А), используя дициклогексиламин и 2-амино-5-(4-метилпиперазин-1-ил)-тиазол.
ВЭЖХ-МС: m/z=406 (М+1).
Пример 144
{2-[3-Циклогексил-3-(4-оксоциклогексил)-уреидо]-тиазол-5-илсульфанил}-уксусная кислота
Получили из этилового эфира {2-[3-циклогексил-3-(4-оксоциклогексил)-уреидо]-тиазол-5-илсульфанил}-уксусной кислоты, используя общую методику (F).
ВЭЖХ-МС: m/z=412 (М+1).
Пример 145 1-(1-Ацетилпиперидин-4-ил)-3-(5-хлортиазол-2-ил)-1-циклопентилмочевина
Получена, как описано в общей методике (G), используя трет-бутиловый эфир 4-циклопентиламинопиперидин-1-карбоновой кислоты и 2-аминотиазол.
ВЭЖХ-МС: m/z=371 (М+1).
Пример 146
1-Циклогексил-1-(1,1-диоксотетрагидротиофен-3-ил)-3-тиазол-2-ил мочевина
Получена, как описано в общих методиках (А) и (В), используя циклогексил-(1,1-диоксотетрагидротиофен-3-ил)-амин и 2-аминотиазол.
ВЭЖХ-МС: m/z=344 (М+1).
Пример 147
Этиловый эфир {5-[3-циклогексил-3-(4-оксоциклогексил)-уреидо]-[1,3,4]тиадиазол-2-илсульфанил}-уксусной кислоты
Получен, как описано в общих методиках (А) и (В), используя 4-циклогексиламиноциклогексанон и этил-2-[5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-илтио]ацетат.
ВЭЖХ-МС: m/z=441 (М+1).
Пример 148
3-[2-(3,3-Дициклогексилуреидо)-4-метилтиазол-5-илсульфанил]-пропионовая кислота
Получена, как описано в общих методиках (А) и (В), используя этиловый эфир 3-[2-(3,3-дициклогексилуреидо)-4-метилтиазол-5-илсульфанил]-пропионовой кислоты и этиловый эфир 3-(2-амино-4-метилтиазол-5-илсульфанил)-пропионовой кислоты.
ВЭЖХ-МС: m/z=426 (М+1).
Пример 149
{5-[3,3-Бис-(4-метилциклогексил)-уреидо]-[1,3,4]тиадиазол-2-илсульфанил}-уксусная кислота
Этиловый эфир {5-[3,3-бис-(4-метилциклогексил)-уреидо]-[1,3,4]тиадиазол-2-илсульфанил}-уксусной кислоты получили из бис-(4-метилциклогексил)-амина и этил-2-[5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-илтио]ацетата, как описано в общей методике (А) и (В). В результате гидролиза, используя общую методику (F), получили соединение, указанное в заголовке.
ВЭЖХ-МС: m/z=427 (М+1).
Пример 150
4-[3-(5-Хлортиазол-2-ил)-1-циклогексилуреидо]-N-трет-бутоксикарбонилпиперидин
Получен, как описано в общей методике (G), используя трет-бутиловый эфир 4-циклопентиламинопиперидин-1-карбоновой кислоты и 5-хлор-2-аминотиазол.
ВЭЖХ-МС: m/z=443 (М+1).
Пример 151
1-(4-Аминоциклогексил)-3-(5-хлортиазол-2-ил)-1-циклогексилмочевина
Получена, как описано в общих методиках (А), (В), используя трет-бутиловый эфир (4-циклогексиламиноциклогексил)-карбаминовой кислоты и 5-хлор-2-аминотиазол.
ВЭЖХ-МС: m/z=357 (М+1).
Пример 152
4-(1-Циклогексил-3-тиазол-2-илуреидо)-N-трет-бутоксикарбонилпиперидин
Получена, как описано в общей методике (G), используя 4-циклопентиламинопиперидин-1-карбоновой кислоты и 2-аминотиазол.
ВЭЖХ-МС: m/z=409 (М+1).
Пример 153
1-(1-Бензоилпиперидин-4-ил)-3-(5-хлортиазол-2-ил)-1-циклогексилмочевина
Получена, как описано в общей методике (G), используя трет-бутиловый эфир 4-циклопентиламинопиперидин-1-карбоновой кислоты и 5-хлор-2-аминотиазол.
ВЭЖХ-МС: m/z=447 (М+1).
Пример 154
[2-(3,3-Дициклогексилмочевина)-4-метилтиазол-5-илсульфанил]-уксусная кислота
Этиловый эфир [2-(3,3-дициклогексилмочевина)-4-метилтиазол-5-илсульфанил]-уксусной кислоты получили, как описано в общей методике (А), используя дициклогексиламин и этиловый эфир 3-метил-5-аминотиазол-2-меркаптоуксусной кислоты. В результате гидролиза, используя общую методику (F), получили соединение, указанное в заголовке.
ВЭЖХ-МС: m/z=412 (М+1).
Пример 155
4-(3,3-Дицикпогексилуреидо)фуразан-3-карбоновая кислота
Получена, как описано в общей методике (А), используя дициклогексиламин и 4-амино-3-фуразанкарбоновую кислоту.
ВЭЖХ-МС: m/z=337 (М+1).
Пример 156
[5-(3-Циклогексил-3-циклопентилуреидо)-[1,3,4]тиадиазол-2-илсульфанил]-уксусная кислота
Этиловый эфир [5-(3-циклогексил-3-циклопентилуреидо)-[1,3,4]тиадиазол-2-илсульфанил]-уксусной кислоты получили, как описано в общих методиках (А) и (В), используя циклогексилциклопентиламин и этил-2-[5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-илтио]ацетат. В результате гидролиза, используя общую методику (F), получили соединение, указанное в заголовке.
ВЭЖХ-МС: m/z=385 (М+1).
Пример 157
3-(5-Хлортиазол-2-ил)-1-циклогексил-1-[1-(пиридин-4-карбонил)-пиперидин-4-ил]-мочевина
Получена, как описано в общей методике (G), используя трет-бутиловый эфир 4-циклогексиламинопиперидин-1-карбоновой кислоты и 5-хлор-2-аминотиазол.
ВЭЖХ-МС: m/z=448 (М+1).
Пример 158
1-Циклогексил-3-(5-циклопропил-[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-1-(4-оксоциклогексил)-мочевина
Получена, как описано в общих методиках (А) и (В), используя 4-циклогексиламиноциклогексанон и 2-амино-5-циклопропил-1,3,4-тиадиазол.
ВЭЖХ-МС: m/z=363 (М+1).
Пример 159
4-[5-(3,3-Дициклогексилуреидо)-[1,3,4]тиадиазол-2-илсульфанил]-масляная кислота
Этиловый эфир 4-[5-(3,3-дициклогексилуреидо)-[1,3,4]тиадиазол-2-илсульфанил]-масляной кислоты получили, как описано в общей методике (А), используя дициклогексиламин и этиловый эфир 4-(5-амино-[1,3,4]тиадиазол-2-илсульфанил)-масляной кислоты. В результате гидролиза, используя общую методику (F), получили соединение, указанное в заголовке.
ВЭЖХ-МС: m/z=427 (М+1).
Пример 160
{5-[3-Циклогексил-3-(4-оксоциклогексил)-уреидо]-[1,3,4]тиадиазол-2-илсульфанил}-уксусная кислота
В результате гидролиза этилового эфира {5-[3-циклогексил-3-(4-оксоциклогексил)-уреидо]-[1,3,4]тиадиазол-2-илсульфанил}-уксусной кислоты, используя общую методику (F), получили соединение, указанное в заголовке.
ВЭЖХ-МС: m/z=413 (М+1).
Пример 161
3-(5-Хлортиазол-2-ил)-1-циклогексил-1-(1,1-диоксотетрагидро-1-тиопиран-4-ил)-мочевина
Получена, как описано в общих методиках (А) и (В), используя циклогексил-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)-амин и 5-хлор-2-аминотиазол.
ВЭЖХ-МС: 392 (М+1).
Пример 162
1-Циклогексил-1-(4,4-диметилциклогексил)-3-тиазол-2-илмочевина
Получена, как описано в общих методиках (А) и (В), используя циклогексил-(4,4-диметилциклогексил)-амин и 2-аминотиазол.
ВЭЖХ-МС: m/z=336 (М+1).
Пример 163
[2-(3,3-Дициклогексилуреидо)бензотиазол-6-ил]уксусная кислота
Получена, как описано в общей методике (А), используя дициклогексиламин и 2-аминобензтиазол-6-уксусную кислоту.
ВЭЖХ-МС: m/z=416 (М+1).
Пример 164
{2-[3-Циклогексил-3-(тетрагидро-фуран-(3R)-ил)-уреидо]-тиазол-5-илсульфанил}-уксусная кислота
В результате гидролиза этилового эфира {2-[3-циклогексил-3-(тетрагидро-фуран-(3R)-ил)-уреидо]-тиазол-5-илсульфанил}-уксусной кислоты, используя общую методику (F), получили соединение, указанное в заголовке.
ВЭЖХ-МС: m/z=386 (М+1).
Пример 165
3-(5-Метилтиазол-2-ил)-1-(4-оксоциклогексил)-1-(тетрагидропиран-4-ил)-мочевина
Получена, как описано в общей методике (А), используя 4-(тетрагидропиран-4-иламино)-циклогексанон и 2-амино-5-метилтиазол.
ВЭЖХ-МС: m/z=339 (М+1).
Пример 166
[2-(3,3-Дицикелогексилуреидо)-тиазол-4-илметилсульфанил]-уксусная кислота
Этиловый эфир [2-(3,3-дицикелогексилуреидо)-тиазол-4-илметилсульфанил]-уксусной кислоты получили, как описано в общей методике (А), используя дициклогексиламин и этиловый эфир (2-аминотиазол-4-илметилсульфанил)-уксусной кислоты (получен путем взаимодействия 4-хлормети-тиазол-2-иламина, этил-2-меркаптоацетата и карбоната калия в ДМФ в течение 1 ч при комнатной температуре). В результате гидролиза, используя общую методику (F), получили соединение, указанное в заголовке.
ВЭЖХ-МС: m/z=412 (М+1).
Пример 167
1-(4-трет-Бутоксикарбониламиноциклоегксил)-3-(5-хлортиазол-2-ил)-1-циклогексилмочевина
Получена, как описано в общих методиках (А) и (В), используя трет-бутиловый эфир (4-циклогексиламиноциклогексил)-карбаминовой кислоты и 2-амино-5-хлортиазол.
ВЭЖХ-МС: m/z=457 (М+1).
Пример 168
1-(4-трет-Бутоксикарбониламиноциклоегксил)-3-(тиазол-2-ил)-1-циклогексилмочевина
Получена, как описано в общих методиках (А) и (В), используя трет-бутиловый эфир (4-циклогексиламиноциклогексил)-карбаминовой кислоты и 2-аминотиазол.
ВЭЖХ-МС: m/z=423 (М+1).
Пример 169
3-(5-Хлортиазол-2-ил)-1-циклогексил-1-[1-(4-фтор-бензоил)-пиперидин-4-ил]-мочевина
Получена, как описано в общей методике (G), используя трет-бутиловый эфир 4-циклогексиламинопиперидин-1-карбоновой кислоты и 5-хлор-2-аминотиазол.
ВЭЖХ-МС: m/z=465 (М+1).
Пример 170
3-(5-Хлортиазол-2-ил)-1-циклогексил-1-[1-(4-метокси-бензоил)-пиперидин-4-ил]-мочевина
Получена, как описано в общей методике (G), используя трет-бутиловый эфир 4-циклогексиламинопиперидин-1-карбоновой кислоты и 5-хлор-2-аминотиазол.
ВЭЖХ-МС: m/z=477 (М+1).
Пример 171
[5-(3,3-Дициклогексилуреидо)-[1,3,4]тиадиазол-2-илсульфанил]-уксусная кислота
Этиловый эфир [5-(3,3-дициклогексилуреидо)-[1,3,4]тиадиазол-2-илсульфанил]-уксусной кислоты получили, как описано в общих методиках (А) и (В), используя дициклопентиламин и этил-2-[5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-илтио]ацетат. В результате гидролиза, используя общую методику (F), получили соединение, указанное в заголовке.
ВЭЖХ-МС: m/z=371 (М+1).
Пример 172
3-(5-Хлортиазол-2-ил)-1-циклогексил-1-[1-(2-метокси-бензоил)-пиперидин-4-ил]-мочевина
Получена, как описано в общей методике (G), используя трет-бутиловый эфир 4-циклогексиламинопиперидин-1-карбоновой кислоты и 5-хлор-2-аминотиазол.
ВЭЖХ-МС: m/z=477 (М+1).
Пример 173
1,1-Дициклогексил-3-[4-метил-5-(4-метилпиперазин-1-сульфонил)-тиазол-2-ил]-мочевина
Стадия 1: Синтез 4-метил-5-(4-метилпиперазин-1-сульфонил)-тиазол-2-иламина:
1
N-Ацетиламино-5-тиазолсульфонилхлорид (0,9 г; 4,2 ммоль) растворяли в ДХМ (15 мл). Добавляли TEA (0,71 г; 7,07 ммоль) и 1-метилпиперазин (0,42 г; 4,24 ммоль) (экзотермическая!) при перемешивании. Эту реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Добавляли воду (15 мл) и экстрагировали ДХМ (3×25 мл). Органическую фазу высушивали, фильтровали, и в результате выпаривания в вакууме получили 1,1 г белых кристаллов N-[5-(4-метилпиперазин-1-сульфонил)-тиазол-2-ил]-ацетамида. Н ЯМР (MeOD): δ 9.5 (br s; 1H); 3.2 (br t; 4H); 2.55 (br t; 4H); 2.50 (s; 3H); 2.32 (s; 3H); 2.29 (s; 3H).
4
Стадия 2: Вышеуказанное соединение подвергали гидролизу в 6 н. HCl/MeOH (1:1) в микроволновом сосуде (20 мл). Реакционную смесь нагревали при 3000@80°С×4 до полного превращения. К реакционной смеси добавляли ДХМ (10 мл) и перемешивали в течение 5 мин. Фазу ДХМ удаляли (ТСХ показала отсутствие соединения в органической фазе), чтобы удалить нейтральное исходное вещество с первой стадии! Затем в смесь добавляли основание до основного рН. В результате экстракции (3×25 мл) ДХМ, высушивания МgSO и выпаривания получили 532 мг белых кристаллов 4-метил-5-(4-метилпиперазин-1-сульфонил)-тиазол-2-иламина.
ВЭЖХ-МС: m/z=277 (М+1).
4
Получали в микроволновой печи (EmrysOptim/z et). 4-Метил-5-(4-метилпиперазин-1-сульфонил)-тиазол-2-иламин (0,04 г; 0,141 ммоль), CDI (0,023 г; 0,141 ммоль) и DМАР смешивали в дихлорэтане (1,5 мл) в микроволновом сосуде (2,5 мл). Реакционную смесь нагревали в течение 600 сек при 120°С, добавляли дициклогексиламин (0,025 г; 0,141 ммоль), растворенный в дихлорэтане (0,2 мл) через мембрану, и реакционную смесь нагревали в течение дополнительных 600 сек при 120°С. К реакционной смеси добавляли воду и ДХМ (25 мл). Водную фазу экстрагировали ДХМ (3×25 мл), высушивали MgSO, фильтровали и выпаривали в вакууме с получением соединения, указанного в заголовке (84 мг), в виде желтого масла. В результате очистки препаративной ВЭЖХ получили 3 мг (выход: 4%)
ВЭЖХ-МС: m/z=484 (М+1).
Пример 174
Метиловый эфир 3-[2-(3,3-дициклогексилуреидо)-тиазол-5-илсульфанил]-пропионовой кислоты
Получена, как описано в общей методике (D), используя 3-(5-бромтиазол-2-ил)-1,1-дициклогексилмочевину и метиловый эфир 3-меркаптопропионовой кислоты.
1
-1
3
H ЯМР (СDСl): δ 7.52 (br, 1H), 7.34 (s, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.41 (m, 2H), 2.91 (t, 2H), 2.61 (t, 3H), 1.05-1.84 (m, 20H) млн; ВЭЖХ-МС: m/z 426 (М+1).
Пример 175
3-[2-(3,3-Дициклогексилуреидо)-тиазол-5-илсульфанил]-пропионовая кислота
Получена, как описано в общей методике (F), из метилового эфира 3-[2-(3,3-дициклогексилуреидо)-тиазол-5-илсульфанил]-пропионовой кислоты.
1
-1
6
H ЯМР (ДМСО-d): δ 12.62 (br, 1H), 9.86 (br, 1H), 7.94 (s, 1H), 3.51 (t, 2H), 3.30 (m, 2H), 2.58 (t, 2H), 1.10-1.88 (m, 20H) млн; ВЭЖХ-МС: m/z 412 (М+1).
Пример 176
Этиловый эфир 2-[2-(3,3-дициклогексилуреидо)-тиазол-5-илсульфонил]-3-метил-3Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
Получили из этилового эфира 2-[2-(3,3-дициклогексилуреидо)-тиазол-5-илсульфанил]-3-метил-3H-имидазол-4-карбоновой кислоты (Пример 59), как описано в общей методике (J).
1
-1
3
H ЯМР (CDCl): δ 9.23 (br, 1H), 8.15 (br, 1H), 7.69 (s, 1H), 4.35 (q, 2H), 4.27 (s, 3H), 3.42 (m, 2H), 1.70-1.86 (m, 16 H), 1.36 (t, 3H), 1.10-1.48 (m, 4H) млн; ВЭЖХ-МС: m/z 524 (М+1).
Пример 177
2-[2-(3,3-Дициклогексилуреидо)-тиазол-5-илсульфонил]-3-метил-3H-имидазол-4-карбоновая кислота
Получена, как описано в общей методике (F), из этилового эфира 2-[2-(3,3-дициклогексилуреидо)-тиазол-5-илсульфонил]-3-метил-3H-имидазол-4-карбоновой кислоты (Пример 176).
1
-1
6
H ЯМР (ДМСО-d); δ 12.82 (br, 1Н), 9.42 (br, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 4.19 (s, 3H), 3.42 (m, 2H), 1.02-1.96 (m, 20H) млн; ВЭЖХ-МС: m/z 496 (M+1).
Пример 178
Этиловый эфир 2-[2-(3,3-дициклогексилуреидо)-тиазол-5-сульфонил]-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
Получили из этилового эфира 2-[2-(3,3-дициклогексилуреидо)-тиазол-5-сульфанил]-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты (Пример 57), как описано в общей методике (J).
1
-1
3
H ЯМР (CDCl): δ 9.34 (br, 1H), 8.10 (br, 1H), 7.79 (s, 1H), 4.36 (q, 2H), 3.43 (m, 2H), 1.15-1.86 (m, 23Н) млн; ВЭЖX-МС: m/z 510 (М+1).
Пример 179
2-[2-(3,3-Дициклогексилуреидо)-тиазол-5-сульфонил]-1Н-имидазол-4-карбоновая кислота
Получена, как описано в общей методике (F), из этилового эфира 2-[2-(3,3-дициклогексилуреидо)-тиазол-5-сульфонил]-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты (Пример 176).
1
-1
6
Н ЯМР (ДМСО-d); δ 12.34 (br, 1H), 9.28 (br, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 3.33 (m, 2H), 1.10-1.90 (m, 20H) млн; ВЭЖХ-МС: m/z 482 (M+1).
Пример 180
1,1-Дициклогексил-3-[5-(пиримидин-2-сульфонил)-тиазол-2-ил]-мочевина
Получили из 1,1-дициклогексил-3-[5-(пиримидин-2-сульфанил)-тиазол-2-ил]-мочевины, как описано в общей методике (J).
1
-1
3
H ЯМР (CDCl): δ 9.18 (br, 1H), 8.92 (d, 2H), 8.10 (s, 1H), 7.51 (t, 1H), 3.45 (m, 2H), 1.15-1.85 (m, 20H) млн; ВЭЖХ-МС: m/z 450 (M+1).
Пример 181
Метиловый эфир [2-(3,3-дициклогексилуреидо)-тиазол-5-сульфонил]-уксусной кислоты
Получили из метилового эфира 2-[2-(3,3-дициклогексилуреидо)-тиазол-5-сульфанил]-уксусной кислоты (Пример 54), как описано в общей методике (J).
1
-1
3
H ЯМР (CDCl): δ 7.96 (br, 1H), 7.26 (s, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.77 (s, 1H), 3.42 (m, 2H), 1.19-1.86 (m, 20H) млн; ВЭЖХ-МС: m/z 444 (M+1).
Пример 182
[2-(3,3-Дициклогексилуреидо)-тиазол-5-сульфонил]-уксусная кислота
Получена, как описано в общей методике (F), из метилового эфира 2-[2-(3,3-дициклогексилуреидо)-тиазол-5-сульфонил]-уксусной кислоты (Пример 181).
1
-1
6
H ЯМР (ДМСО-d); δ 12.12 (br, 1H), 8.22 (br, 1H), 7.95 (s, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.42 (m, 2H), 1.08-1.90 (m, 20 H) млн; ВЭЖХ-МС: m/z 430 (M+1).
Пример 183
1,1-Дициклогексил-3-[5-(4-метил-4Н-[1,2,4]триазол-3-сульфонил)-тиазол-2-ил]-мочевина
Получили из 1,1-дициклогексил-3-[5-(4-метил-4Н-[1,2,4]триазол-3-сульфанил)-тиазол-2-ил]-мочевины, как описано в общей методике (J).
1
-1
3
H ЯМР (CDCl): δ 8.88 (br, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.11 (br, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.42 (m, 2H), 1.11-1.85 (m, 20H) млн; ВЭЖХ-МС: m/z 453 (М+1).
Пример 184
1,1-Дициклогексил-3-[5-(пиридин-2-сульфонил)-тиазол-2-ил]-мочевина
Получили из 1,1-дициклогексил-3-[5-(пиридин-2-сульфонил)-тиазол-2-ил]-мочевины (Пример 56), как описано в общей методике (J).
1
-1
3
H ЯМР (CDCl): δ 8.86 (br, 1H), 8.69 (d, 1H),.8.14 (d, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.46 (m, 1H) 3.39 (m, 2H), 1.16-1.84 (m, 20H) млн; ВЭЖХ-МС: m/z 449 (М+1).
Пример 185
Метиловый эфир 2-[2-(3,3-дициклогексилуреидо)-тиазол-5-илсульфанил]-никотиновой кислоты
Получен, как описано в общей методике (Е), используя 3-(5-бромтиазол-2-ил)-1,1-дициклогексилмочевину и метиловый эфир 2-меркаптоникотиновой кислоты.
ВЭЖХ-МС: m/z 475 (М+1).
Пример 186
2-[2-{3,3-Дициклогексилуреидо)-тиазол-5-илсульфанил]-никотиновая кислота
Получена, как описано в общей методике (F), из метилового эфира 2-[2-(3,3-дициклогексилуреидо)-тиазол-5-илсульфанил]-никотиновой кислоты (Пример 185).
1
-1
6
H ЯМР (ДМСО-d); δ 12.33 (br, 1H), 9.24 (br, 1H), 8.51 (m, 1H), 8.22 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.27 (m, 1H), 3.48 (m, 2H), 1.05-1.97 (m, 20H) млн; ВЭЖХ-МС: m/z 461 (М+1).
Пример 187
Метиловый эфир 2-[2-(3,3-дициклогексилуреидо)-тиазол-5-илсульфонил]-пропионовой кислоты
Получили из метилового эфира 2-[2-(3,3-дициклогексилуреидо)-тиазол-5-илсульфанил]-пропионовой кислоты, как описано в общей методике (J).
ВЭЖХ: m/z 458 (М+1).
Пример 188
2-[2-(3,3-Дициклогексилуреидо)-тиазол-5-илсульфонил]-пропионовая кислота
Получена, как описано в общей методике (F), из метилового эфира 2-[2-(3,3-дициклогексилуреидо)-тиазол-5-илсульфонил]-пропионовой кислоты (Пример 187).
ВЭЖХ-МС: m/z 444 (М+1).
Пример 189
3-(5-Бромтиазол-2-ил)-1-циклогексил-1-(тетрагидропиран-4-ил)-мочевина
Получена, как описано в общей методике (С), используя циклогексил-(тетрагидропиран-4-ил)-амин и 5-бром-2-тиазолиламин.
1
-1
3
Н ЯМР (CDCl): δ 9.22 (s, 1Н), 7.02 (s, 1H), 4.05 (dd, 2H), 3.87 (br, 1H), 3.48 (t, 2H), 3.40 (br, 1H), 1.26-2.28 (m, 14H) млн; ВЭЖХ-МС: m/z 389 (М+1).
Пример 190
3-(5-Бромтиазол-2-ил)-1-циклогексил-1-(тетрагидротиопиран-4-ил)-мочевина
Получена, как описано в общей методике (С), используя циклогексил-(тетрагидротиопиран-4-ил)-амин и 5-бром-2-тиазолиламин.
1
-1
3
H ЯМР (CDCl): δ 8.11 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.38 (m, 1H), 2.75 (m, 4H), 1.14-2.17 (m, 14H) млн; ВЭЖХ-МС: m/z 405 (М+1).
Пример 191
3-(5-Бромтиазол-2-ил)-1-циклогексил-1-(1,1-диоксотетрагидротиопиран-4-ил)-мочевина
Получили из 3-(5-бромтиазол-2-ил)-1-циклогексил-1-(тетрагидротиопиран-4-ил)-мочевины (Пример 190), как описано в общей методике (J).
ВЭЖХ-МС: m/z 437 (М+1).
Пример 192
Метиловый эфир {2-[3-циклогексил-3-(тетрагидропиран-4-ил)-уреидо]-тиазол-5-илсульфанил}-уксусной кислоты
Получен, как описано в общей методике (D), используя 3-(5-бромтиазол-2-ил)-1-циклогексил-1-(тетрагидропиран-4-ил)-мочевину и метилтиогликолат.
1
-1
3
H ЯМР (CDCl): δ 8.26 (br, 1H), 7.41 (s, 1H), 4.05 (dd, 2H), 3.89 (br, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.44 (m 2H), 3.41 (s, 2H), 3.35 (m, 1H), 1.15-2.19 (m, 14H) млн; ВЭЖХ-МС: m/z 414 (М+1).
Пример 193
{2-[3-Циклогексил-3-(тетрагидропиран-4-ил)-уреидо]-тиазол-5-илсульфанил}-уксусная кислота
Получена, как описано в общей методике (F), из метилового эфира {2-[3-циклогексил-3-(тетрагидропиран-4-ил)-уреидо]-тиазол-5-илсульфанил}-уксусной кислоты (Пример 192).
1
-1
6
H ЯМР (AMCO-d): δ 12.44 (br, 1H), 8.5 (br, 1H), 7.38 (s, 1H), 3.83 (m, 2H), 3.67 (m, 1H), 3.45 (s, 2H), 3.32-3.38 (m, 3H), 1.09-2.20 (m, 14H) млн; ВЭЖХ-МС: m/z 400 (М+1).
Пример 194
Метиловый эфир {2-[3-циклогексил-3-(тетрагидротиопиран-4-ил)-уреидо]-тиазол-5-илсульфанил}-уксусной кислоты
Получен, как описано в общей методике (D), используя 3-(5-бромтиазол-2-ил)-1-циклогексил-1-(тетрагидротиопиран-4-ил)-мочевину (Пример 190) и метилтиогликолат.
ВЭЖХ-МС: m/z 430 (М+1).
Пример 195
{2-[3-Циклогексил-3-(тетрагидротиопиран-4-ил)-уреидо]-тиазол-5-илсульфанил}-уксусная кислота
Получена, как описано в общей методике (F), из метилового эфира {2-[3-циклогексил-3-(тетрагидротиопиран-4-ил)-уреидо]-тиазол-5-илсульфанил}-уксусной кислоты.
1
-1
6
H ЯМР (ДМСО-d): δ 12.34 (br, 1Н), 11.2 (br, 1H), 7.37 (s, 1H), 3.45 (s, 2H), 3.31 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 1.15-2.12 (m, 14H) млн; ВЭЖХ-МС: m/z 416 (M+1).
Пример 196
Этиловый эфир 2-{2-[3-циклогексил-3-(тетрагидропиран-4-ил)-уреидо]-тиазол-5-илсульфанил}-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
Получен, как описано в общей методике (Е), используя 3-(5-бромтиазол-2-ил)-1-циклогексил-1-(тетрагидропиран-4-ил)-мочевину (Пример 189) и этил-2-меркапто-1Н-имидазол-4-карбоксилат.
ВЭЖХ-МС: m/z 480 (M+1).
Пример 197
2-{2-[3-Циклогексил-3-(тетрагидропиран-4-ил)-уреидо]-тиазол-5-илсульфанил}-1Н-имидазол-4-карбоновая кислота
Получена, как описано в общей методике (F), из этилового эфира 2-{2-[3-циклогексил-3-(тетрагидропиран-4-ил)-уреидо]-тиазол-5-илсульфанил}-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты.
1
-1
6
H ЯМР (ДМСО-d): δ 13.02 (br, 1Н), 11.23 (br, 1Н), 7.86 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 3.84 (m, 2H), 3.37 (m, 4H), 1.21-2.40 (m, 14H) млн; ВЭЖХ-МС: m/z 452 (M+1).
Пример 198
Метиловый эфир 3-{2-[3-циклогексил-3-(тетрагидротиопиран-4-ил)-уреидо]-тиазол-5-илсульфанил}-пропионовой кислоты
Получен, как описано в общей методике (D), используя 3-(5-бромтиазол-2-ил)-1-циклогексил-1-(тетрагидротиопиран-4-ил)-мочевину (Пример 190) и метиловый эфир 3-меркаптопропионовой кислоты.
1
-1
3
H ЯМР (CDCl): δ 9.40 (br, 1H), 7.35 (s, 1H), 3.69 (s, 3Н), 3.61 (br, 1H), 3.41 (br, 1H), 2.94 (t, 2H), 2.80 (t, 2H), 2.69 (dd, 2H), 2.61 (t, 2H), 1.18-2.20 (m, 14H) млн; ВЭЖХ-МС: m/z 444(М+1).
Пример 199
3-{2-[3-Циклогексил-3-(тетрагидротиопиран-4-ил)-уреидо]-тиазол-5-илсульфанил}-пропионовая кислота
Получена, как описано в общей методике (F), из метилового эфира 3-{2-[3-циклогексил-3-(тетрагидротиопиран-4-ил)-уреидо]-тиазол-5-илсульфанил}-пропионовой кислоты (Пример 198).
1
-1
6
Н ЯМР (ДМСО-d): δ 12.40 (br, 1H), 8.42 (br, 1H), 7.35 (s, 1H), 3.82 (m, 2H), 2.82 (t, 2H), 2.76 (dd, 2H), 2.57 (dd, 2H), 2.49 (t, 2H), 1.20-2.23 (m, 14H) млн; ВЭЖХ-МС: m/z 430 (M+1).
Пример 200
Этиловый эфир 2-{2-[3-циклогексил-3-(тетрагидротиопиран-4-ил)-уреидо]-тиазол-5-илсульфанил}-3-метил-3H-имидазол-4-карбоновой кислоты
Получен, как описано в общей методике (Е), используя 3-(5-бромтиазол-2-ил)-1-циклогексил-1-(тетрагидротиопиран-4-ил)-мочевину (Пример 190) и этиловый эфир 2-меркапто-3-метил-3Н-имидазол-4-карбоновой кислоты.
1
-1
3
H ЯМР (CDCl): δ 8.20 (br, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 4.29 (q, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.58 (br, 1H), 3.39 (br, 1H), 2.65-2.78 (m, 4H), 1.18-2.24 (m, 17H) млн; ВЭЖХ-МС: m/z 510(M+1).
Пример 201
2-{2-[3-Циклогексил-3-(тетрагидротиопиран-4-ил)-уреидо]-тиазол-5-илсульфанил}-3-метил-3H-имидазол-4-карбоновая кислота
Получена, как описано в общей методике (F), из этилового эфира 2-{2-[3-циклогексил-3-(тетрагидротиопиран-4-ил)-уреидо]-тиазол-5-илсульфанил}-3-метил-3H-имидазол-4-карбоновой кислоты (Пример 200).
1
-1
6
H ЯМР (ДМСО-d): δ 12.24 (br, 1H), 7.61 (br, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.36 (m, 2H), 2.72 (t, 2H), 2.55 (d, 2H), 1.04-1.89 (m, 14H) млн; ВЭЖХ-МС: m/z 482 (М+1).
Пример 202
3-(5-Бромтиазол-2-ил)-1-циклопентил-1-(4-метилциклогексил)-мочевина
Получена, как описано в общей методике (С), используя циклопентил-(4-метилциклогексил)-амин и 5-бром-2-тиазолиламин.
1
-1
3
H ЯМР (CDCl): δ 8.50 (br, 1H), 7.26 (1H, s), 3.83 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 1.07-1.90 (m, 17H, m), 0.82-1.05 (dd, 3H) млн; ВЭЖХ-МС: m/z 387 (M+1).
Пример 203
3-(5-Бромтиазол-2-ил)-1-(4-метилциклогексил)-1-(тетрагидропиран-4-ил)-мочевина
Получена, как описано в общей методике (С), используя циклопентил-(4-метилциклогексил)-(тетрагидропиран-4-ил)-амин и 5-бром-2-тиазолиламин.
1
-1
3
H ЯМР (CDCl): δ 8.44 (br, 1Н), 7.27 (1Н, s), 4.02 (d, 2H), 3.82 (m, 2H), 3.41 (t, 2H), 3.32 (m, 1Н), 1.05-2.09 (m, 13H), 0.89-1.03 (dd, 3Н) млн; ВЭЖХ-МС: m/z 403 (M+1).
Пример 204
3-(5-Бромтиазол-2-ил)-1-циклогексил-1-(4-трифторметилциклогексил)-мочевина
Получена, как описано в общей методике (С), используя циклогексил-(4-трифторметилциклогексил)-амин и 5-бром-2-тиазолиламин.
1
-1
3
Н ЯМР (СОСl): δ 8.15 (br, 1Н), 7.26 (1Н, s), 3.70 (m, 1Н), 3.32(m, 1Н), 1.15-2.07 (m, 19H), 0.89-1.03 (dd, 3H) млн; ВЭЖХ-МС: m/z 455 (M+1).
Пример 205
Метиловый эфир {2-[3-циклопентил-3-(4-метилциклогексил)-уреидо]-тиазол-5-илсульфанил}-уксусной кислоты
Получен, как описано в общей методике (D), используя 3-(5-бромтиазол-2-ил)-1-циклопентил-1-(4-метилциклогексил)-мочевину (Пример 202) и метилтиогликолат.
1
-1
3
H ЯМР (СDСl): δ 8.44 (br, 1Н), 7.39 (s, 1Н), 3.83 (m, 1Н), 3.70 (s, 3H), 3.49 (m, 1H),3.41 (s,2H), 1.12-1.87 (m, 17H), 0.87-1.01 (dd, 3H) млн; ВЭЖХ-МС: m/z 412 (M+1).
Пример 206
{2-[3-Циклопентил-3-(4-метилциклогексил)-уреидо]-тиазол-5-илсульфанил}-уксусная кислота
Получена, как описано в общей методике (F), из метилового эфира {2-[3-циклопентил-3-(4-метилциклогексил)-уреидо]-тиазол-5-илсульфанил}-уксусной кислоты (Пример 205).
1
-1
6
H ЯМР (ДМСО-d): δ 11.94 (br, 1Н), 8.42 (br 1H), 7.37 (s, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.45 (s, 2H), 1.14-1.98 (m, 17H), 0.83-0.97 (dd, 3H) млн; ВЭЖХ-МС: m/z 398 (М+1).
Пример 207
Метиловый эфир 3-{2-[3-циклопентил-3-(4-метилциклогексил)-уреидо]-тиазол-5-илсульфанил}-пропионовой кислоты
Получен, как описано в общей методике (D), используя 3-(5-бромтиазол-2-ил)-1-циклопентил-1-(4-метилциклогексил)-мочевину (Пример 202) и метиловый эфир 3-меркаптопропионовой кислоты.
ВЭЖХ-МС: m/z 426 (М+1).
Пример 208
3-{2-[3-Циклопентил-3-(4-метилциклогексил)-уреидо]-тиазол-5-илсульфанил}-пропионовая кислота
Получена, как описано в общей методике (F), из метилового эфира 3-{2-[3-циклопентил-3-(4-метилциклогексил)-уреидо]-тиазол-5-илсульфанил}-пропионовой кислоты (Пример 207).
1
-1
6
H ЯМР (ДМСО-d): δ 11.44 (br, 1H), 8.54 (br 1H), 7.34 (s, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.33(s, 1H), 2.08 (t, 2H), 2.43 (t, 2H), 1.06-1.98 (m, 17 H), 0.83-0.97 (dd, 3H) млн; ВЭЖХ-МС: m/z 412 (М+1).
Пример 209
Этиловый эфир 2-{2-[3-циклопентил-3-(4-метилциклогексил)-уреидо]-тиазол-5-илсульфанил}-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
Получен, как описано в общей методике (Е), используя 3-(5-бромтиазол-2-ил)-1-циклопентил-1-(4-метилциклогексил)-мочевину (Пример 202) и этил-2-меркапто-1Н-имидазол-4-карбоксилат.
1
-1
3
H ЯМР(СDСl): δ 9.22 (br, 1H), 7.66 (s,1H), 7.54 (s, 1H), 4.30 (q, 2H), 3.82(m, 1Н), 3.44(m, 1H), 1.34-1.82 (m, 20H), 0.78-0.98 (dd, 3H) млн; ВЭЖХ-МС: m/z 478 (M+1).
Пример 210
2-{2-[3-Циклопентил-3-(4-метилциклогексил)-уреидо]-тиазол-5-илсульфанил}-1Н-имидазол-4-карбоновая кислота
Получена, как описано в общей методике (F), из этилового эфира 2-{2-[3-циклопентил-3-(4-метилциклогексил)-уреидо]-тиазол-5-илсульфанил}-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты.
1
-1
6
H ЯМР (ДМСО-d): δ 12.92 (br, 1H), 11.94 (br, 1H), 7.82 (br, 1H), 7.56 (s, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 1.08-1.97 (m, 17H), 0.83-0.96 (dd, 3H) млн; ВЭЖХ-МС: m/z 450 (M+1).
Пример 211
Этиловый эфир 2-{2-[3-циклопентил-3-(4-метилциклогексил)-уреидо]-тиазол-5-илсульфанил}-3-метил-3H-имидазол-4-карбоновой кислоты
Получен, как описано в общей методике (Е), используя 3-(5-бромтиазол-2-ил)-1-циклопентил-1-(4-метилциклогексил)-мочевину (Пример 202) и этиловый эфир 2-меркапто-3-метил-3Н-имидазол-4-карбоновой кислоты.
1
-1
3
H NMR (CDCl): δ 9.24 (br, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 4.28 (q, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.83 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 1.01-1.84 (m, 20H), 0.82-0.98 (dd, 3H) млн; ВЭЖХ-МС: m/z 492 (M+1).
Пример 212
2-{2-[3-Циклопентил-3-(4-метилциклогексил)-уреидо]-тиазол-5-илсульфанил}-3-метил-3H-имидазол-4-карбоновая кислота
Получена, как описано в общей методике (F), из этилового эфира 2-{2-[3-циклопентил-3-(4-метилциклогексил)-уреидо]-тиазол-5-илсульфанил}-3-метил-3H-имидазол-4-карбоновой кислоты.
1
-1
6
H ЯМР (ДМСО-d): δ 12.96 (br, 1Н), 11.45 (br, 1H), 7.61 (br, 1H), 7.56 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.81 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 1.03-1.99 (m, 17H), 0.83-0.96 (dd, 3H) млн; ВЭЖХ-МС: m/z 464(M+1).
Пример 213
Метиловый эфир {2-(3-(4-метилциклоегксил)-3-(тетрагидропиран-4-ил)-уреидо]-тиазол-5-илсульфанил}-уксусной кислоты
Получен, как описано в общей методике (D), используя 3-(5-бромтиазол-2-ил)-1-(4-метилциклогексил)-1-(тетрагидропиран-4-ил)-мочевину (Пример 203) и метилтиогликолат.
1
-1
3
H ЯМР (CDCl): δ 8.28 (br, 1H), 7.41 (s. 1H), 4.05 (m, 2H), 3.85 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.42 (m, 2H), 3.33 (m, 1H), 1.05-2.26 (m, 13H), 0.90-1.06 (dd, 3H) млн; ВЭЖХ-МС: m/z 428 (М+1).
Пример 214
{2-[3-(4-Метилциклоегксил)-3-(тетрагидропиран-4-ил)-уреидо]-тиазол-5-илсульфанил}-уксусная кислота
Получена, как описано в общей методике (F), из метилового эфира {2-[3-(4-метилциклоегксил)-3-(тетрагидропиран-4-ил)-уреидо]-тиазол-5-илсульфанил}-уксусной кислоты (Пример 213).
1
-1
6
H ЯМР (ДМСО-d): δ 12.2 (br, 1H), 7.6 (br, 1H), 7.36 (s, 1H), 3.82 (m, 2H), 3.70 (br, 1H), 3.45 (s, 2H), 3.35 (m, 3H), 1.02-2.26 (m, 13H), 0.84-0.99 (dd, 3H) млн; ВЭЖХ-МС: m/z 414 (М+1).
Пример 215
Этиловый эфир 3-метил-2-{2-[3-(4-метилциклогексил)-3-(тетрагидропиран-4-ил)-уреидо]-тиазол-5-илсульфанил}-3H-имидазол-4-карбоновой кислоты
Получен, как описано в общей методике (Е), используя 3-(5-бромтиазол-2-ил)-1-(4-метилциклогексил)-1-(тетрагидропиран-4-ил)-мочевину (Пример 203) и этиловый эфир 2-меркапто-3-метил-3H-имидазол-4-карбоновой кислоты.
1
-1
3
H ЯМР (CDCl): δ 9.36 (br, 1Н), 8.06 (br, 1Н), 7.68 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 4.30 (q, 2H), 4.04 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.80 (m, 1H), 3.43 (m, 2H), 3.31 (m, 1H), 1.34-1.82 (m, 13H), 0.78-0.98 (dd, 3H) млн; ВЭЖХ-МС: m/z 508 (M+1).
Пример 216
3-Метил-2-{2-[3-(4-метилциклогексил)-3-(тетрагидропиран-4-ил)-уреидо]-тиазол-5-илсульфанил}-3Н-имидазол-4-карбоновая кислота
Получена, как описано в общей методике (F), из этилового эфира 3-метил-2-{2-[3-(4-метилциклогексил)-3-(тетрагидропиран-4-ил)-уреидо]-тиазол-5-илсульфанил}-3H-имидазол-4-карбоновой кислоты (Пример 215).
1
-1
6
H ЯМР (ДМСО-d): δ 12.26 (br, 1H), 7.8 (br, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.81 (m, 3H), 3.48 (m, 1H), 3.36 (m, 2H), 1.03-2.20 (m, 13H), 0.83-0.96 (dd, 3H) млн; ВЭЖХ-МС: m/z 480 (M+1).
Пример 217
Метиловый эфир {2-[3-циклогексил-3-(4-трифторметилциклогексил)-уреидо]-тиазол-5-илсульфанил}-уксусной кислоты
Получен, как описано в общей методике (D), используя 3-(5-бромтиазол-2-ил)-1-циклогексил-1-(4-трифторметилциклогексил)-мочевину (Пример 204) и метилтиогликолат.
1
-1
3
H ЯМР (CDCl): δ 7.62 (br, 1H), 7.34 (s, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.37 (s, 2H), 3.28 (m, 2H), 1.05-2.26 (m, 19H) млн; ВЭЖХ-МС: m/z 480 (M+1).
Пример 218
{2-[3-Циклогексил-3-(4-трифторметилциклогексил)-уреидо]-тиазол-5-илсульфанил}-уксусная кислота
Получена, как описано в общей методике (F), из метилового эфира {{2-[3-циклогексил-3-(4-трифторметилциклогексил)-уреидо]-тиазол-5-илсульфанил}-уксусной кислоты (Пример 217).
1
-1
6
H ЯМР (ДМСО-d): δ 12.16 (br, 1Н), 7.37 (s, 1H), 3.44 (s, 3H), 3.32 (m, 2H), 1.05-2.21 (m, 19H) млн; ВЭЖХ-МС: m/z 466 (M+1).
Пример 219
Метиловый эфир 3-{2-[3-циклогексил-3-(4-трифторметилциклогексил)-уреидо]-тиазол-5-илсульфанил}-пропионовой кислоты
Получен, как описано в общей методике (D), используя 3-(5-бромтиазол-2-ил)-1-циклогексил-1-(4-трифторметилциклогексил)-мочевину (Пример 204) и метиловый эфир 3-меркаптопропионовой кислоты.
ВЭЖХ-МС: m/z 494 (M+1).
Пример 220
Метиловый эфир [2-(3,3-дициклогексилуреидо)-тиазол-5-ил]-уксусной кислоты
Получен, как описано в общей методике (С), используя дициклогексиламин и метиловый эфир 2-аминотиазол-5-илуксусной кислоты.
1
-1
3
H ЯМР (CDCl): δ 7.25 (s, 1H), 7.13 (br, 1H), 3.71 (s, 5H), 3.42(m, 2H), 1.05-1.99 (m, 20H) млн; ВЭЖХ-МС: m/z 380 (M+1).
Пример 221
[2-(3,3-Дициклогексилуреидо)-тиазол-5-ил]-уксусная кислота
Получена, как описано в общей методике (F), из метилового эфира [2-(3,3-дициклогексилуреидо)-тиазол-5-ил]-уксусной кислоты (Пример 220).
1
-1
6
H ЯМР (ДМСО-d): 8 12.16 (br, 1Н), 7.29 (br, 1H), 7.10 (s, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.44 (m, 2H), 1.05-1.97 (m, 20H) млн; ВЭЖХ-МС: m/z 366 (M+1).
Пример 222
1,1-Дициклогексил-3-{4-формилтиазол-2-ил)-мочевина
К раствору 1,1-дициклогексил-3-(4-гидроксиметилтиазол-2-ил)мочевины (850 мг, 2,5 ммоль) в 4:1 ДХМ/ДМСО (8 мл) добавляли пиридин-триоксид серы (1,59 г, 10,0 ммоль) и триэтиламин (1,55 мл, 11,25 ммоль) при 0°С. Эту смесь перемешивали в течение 6 ч и гасили водой (50 мл), и слои разделяли. Водный слой экстрагировали ДХМ (2×50 мл). Объединенные органические слои промывали водой, насыщенным раствором хлорида аммония, рассолом, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением 1,1-дициклогексил-3-(4-формилтиазол-2-ил)мочевины (800 мг, 2,38 ммоль).
1
-1
3
H ЯМР (CDCl): δ 9.78 (s, 1H), 8.2 (br, 1H), 7.74 (s, 1H), 3.45 (m, 2H), 1.20-1.90 (m, 20H) млн; ВЭЖХ-МС: m/z 336 (M+1).
Пример 223
Этиловый эфир [2-(3,3-дициклогексилуреидо)-тиазол-4-ил]уксусной кислоты
Получили с выходом 63%, как описано в общей методике (С), из дициклогексиламина и этил-2-амино-4-тиазолацетата.
1
-1
3
H ЯМР (CDCl): δ 8.00 (br, 1H), 6.65 (s, 1H), 3.63 (s, 3Н), 3.46 (m, 2H), 1.15-1.90 (m, 23H) млн; ВЭЖХ-МС: m/z 394 (M+1).
Пример 224
3-(4-Цианотиазол-2-ил)-1,1-дициклогексилмочевина
Получена, как описано в общей методике (С), используя дициклогексиламин и 4-циано-2-тиазолиламин.
1
-1
3
3
H ЯМР (4:1 CDCl-CDOD): δ 8.16 (br, 1Н), 7.55 (s, 1Н), 3.44 (m, 2H), 1.15-1.90 (m, 20H) млн; ВЭЖХ-МС: m/z 333 (М+1).
Пример 225
1,1-Дициклогексил-3-[4-(метансульфонилгидроксииминометил)-тиазол-2-ил]мочевина
К раствору 1,1-дициклогексил-3-[4-(гидроксииминометил)-тиазол-2-ил]-мочевины (0,15 ммоль) в ДХМ (4 мл) добавляли метансульфонилхлорид (0,15 ммоль) и DIEA (0,15 мл). Эту смесь перемешивали при кг в течение 2 ч и гасили водой (10 мл). Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (3×10 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (2×30 мл), высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией (силикагель, от ЕtOАс/гексаны 1:4 до ЕtOАс/гексаны 1:1) с получением желаемого продукта при выходе 30%.
1
-1
3
3
Н ЯМР (4:1 CDCl-CDOD): δ 8.60 (s, 1Н), 7.80 (s, 1Н), 6.48 (d, 1Н), 3.60 (br, 2H), 3.40 (s, 3H), 1.15-1.90 (m, 20H) млн; ВЭЖХ-МС: m/z 429 (М+1).
Пример 226
1,1-Дициклогексил-3-[4-(1-метил-1Н-тетразол-5-илсульфанилметил)тиазол-2-ил]мочевина
Получили с выходом 20%, как описано в общей методике (L), из 1,1-дициклогексил-3-(4-бромметилтиазол-2-ил)мочевины и 1-метил-5-меркаптотетразола.
1
-1
6
H ЯМР (d-ацетон): δ 6.84 (s, 1Н), 4.47 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.60 (br, 2H), 2.80 (br, 1Н), 1.15-1.90 (m, 20H) млн; ВЭЖХ-МС: m/z 436 (М+1).
Пример 227
Этиловый эфир 2-[2-(3,3-дициклогексилуреидо)-тиазол-4-ил метил сульфанил)-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
Получили с выходом 20%, как описано в общей методике (L), из 1,1-дициклогексил-3-(4-бромметилтиазол-2-ил)мочевины и этилового эфира 2-меркапто-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты.
ВЭЖХ-МС: m/z 492 (M+1).
Пример 228
N-[2-(3,3-Дициклогексилуреидо)-тиазол-4-илметил]-метансульфонамид
3
2
2
К раствору 1,1-дициклогексил-3-[4-(гидроксииминометил)-тиазол-2-ил]-мочевины (150 мг, 0,45 ммоль) добавляли комплекс боран-ТГФ (5,0 мл, 1,0 М), и содержимое перемешивали в течение 2 ч при кг. Смесь гасили раствором NaHCO и экстрагировали этилацетатом (2×30 мл). Органические экстракты промывали (2×30 мл), высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением соответствующего амина. К этому амину в ДХМ (5,0 мл) добавляли метансульфонилангидрид (0,1 мл) и DIEA (0,2 мл) при 0°С. Эту смесь выпаривали, и сырой продукт очищали флэш-хроматографией (силикагель, СНСН-ЕtOАс 1:4) с получением N-[2-(3,3-дициклогексилуреидо)-тиазол-4-илметил]-метансульфонамида (20 мг) при выходе 10%.
1
-1
3
H ЯМР (CDOD): δ 6.90 (d, 1Н), 4.20 (s, 2H), 3.46 (br, 1H), 3.30 (m, 2H), 2.80 (s, 2H), 1.15-1.90 (m, 20H) млн; ВЭЖХ-МС: m/z 415 (M+1).
Пример 229
1,1-Дициклогексил-3-[4-(пиридин-2-илсульфанилметил)-тиазол-2-ил]мочевина
Получена, как описано в общей методике (L), из 1,1-дициклогексил-3-(4-бромметилтиазол-2-ил)мочевины и 2-меркаптопиридина.
1
-1
6
H ЯМР (d-ДMCO): δ 8.40 (d, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.11 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.46 (m, 2H), 1.15-1.90 (m, 20H) млн; ВЭЖХ-МС: m/z 431 (M+1).
Пример 230
1,1-Дициклогексил-3-(4-(1-метил-1Н-имидазол-2-илсульфанилметил)-тиазол-2-ил]мочевина
Получена, как описано в общей методике (L), из 1,1-дициклогексил-3-(4-бромметилтиазол-2-ил)мочевины и 2-меркапто-1-метил-1Н-имидазола.
1
-1
3
3
H ЯМР (4:1 CDCl-CDOD): δ 7.21 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.85 (s, 1H), 3.44 (m, 2H), 3.40 (s, 2H), 3.32 (s, 3H), 1.10-1.90 (m, 20H) млн; ВЭЖХ-МС: m/z 434 (M+1).
Пример 231
Метиловый эфир {[2-(3,3-дициклогексилуреидо)-тиазол-5-карбонил]-амино}уксусной кислоты
Получили с выходом 75%, как описано в общей методике (К), используя 2-(3,3-дициклогексилуреидо)-тиазол-5-карбоновую кислоту и гидрохлорид метилового эфира глицина.
1
-1
3
3
Н ЯМР (4:1 CDCl-CDOD): δ 8.06 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 4.24 (d, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.46 (br, 2H), 1.10-1.90 (m, 20H) млн; ВЭЖХ-МС: m/z 423 (M+1).
Пример 232
Этиловый эфир 1-{[2-(3,3-дициклогексилуреидо)-тиазол-5-карбонил]-амино}циклопропанкарбоновой кислоты
Получили с выходом 82%, как описано в общей методике (К), используя 2-(3,3-дициклогексилуреидо)-тиазол-4-карбоновую кислоту и этиловый эфир 1-аминоциклопропан-1-карбоновой кислоты.
1
-1
6
H ЯМР (d-ДМСО): δ 7.92 (s, 1H), 4.04 (q, 2H), 6.48 (d, 1H), 3.48 (m, 2H), 1.00-2.00 (m, 27H) млн; ВЭЖХ-МС: m/z 463 (M+1).
Пример 233
(S)-1-[2-(3,3-Дициклогексилуреидо)-тиазол-5-карбонил]-пиперидин-3-карбоновая кислота
Получили с выходом 90%, как описано в общей методике (F), путем гидролиза этилового эфира (S)-1-[2-(3,3-дициклогексилуреидо)-тиазол-5-карбонил]-пиперидин-3-карбоновой кислоты (Пример 234).
1
-1
6
Н ЯМР (d-ДМСО): δ 7.64 (s, 1H), 4.20 (d, 1H), 3.95(d, 1H), 3.40 (m, 2H), 3.10 (m, 1H), 1.15-1.90 (m, 26H) млн; ВЭЖХ-МС: m/z 463 (M+1).
Пример 234
Этиловый эфир (S)-1-[2-(3,3-дициклогексилуреидо)-тиазол-5-карбонил]-пиперидин-3-карбоновой кислоты
Получили с выходом 98% (120 мг), как описано в общей методике (К), используя 2-(3,3-дициклогексилуреидо)-тиазол-4-карбоновую кислоту и этиловый эфир (S)-нипекотиновой кислоты.
1
-1
3
3
H ЯМР (4:1 CDCl-CDOD): δ 7.64 (s, 1H), 4.10 (d, 1H), 4.06 (q, 2H), 3.95 (d, 1H), 3.45 (m, 2H), 3.20 (t, 1H,), 1.35-1.90 (m, 20H), 1.15 (t, 3H) млн;
ВЭЖХ-МС: m/z 491 (M+1).
Пример 235
{[2-(3,3-Дициклогексилуреидо)-тиазол-5-карбонил]-амино}уксусная кислота
Получили с выходом 90%, как описано в общей методике (F), путем гидролиза метилового эфира {[2-(3,3-дициклогексилуреидо)-тиазол-5-карбонил]-амино}уксусной кислоты (Пример 231).
ВЭЖХ-МС: m/z 409 (M+1).
Пример 236
Метиловый эфир 3-{[2-(3,3-дициклогексилуреидо)-тиазол-5-карбонил]-амино}бензойной кислоты
Получили с выходом 21%, как описано в общей методике (К), используя 2-(3,3-дициклогексилуреидо)-тиазол-4-карбоновую кислоту и метил-3-аминобензоат.
1
-1
6
H ЯМР (d-ДМСО): δ 8.60 (t, 1Н), 7.94 (m, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.40 (t, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.46 (m, 2H), 1.15-1.90 (m, 20H) млн; ВЭЖХ-МС: m/z 485 (M+1).
Пример 237
3-(5-Бромтиазол-2-ил)-1,1-бис-(4-метилциклогексил)мочевина
Получили с выходом 52%, как описано в общей методике (С), используя бис(4-метилциклогексил)амин и 2-амино-5-бромтиазол.
1
-1
3
3
H ЯМР (4:1 CDCl-CDOD): δ 7.95 (br, 1H), 7.24(s, 1H), 3.46 (m, 2H), 1.15-1.90 (m, 18H), 0-95-1.10 (два d, 6Н) млн; ВЭЖХ-МС: m/z 415 (M+1).
Пример 238
Метиловый эфир {2-[3,3-бис(4-метилциклогексил)уреидо]тиазол-5-илсульфанил}уксусной кислоты
Получили с выходом 41%, как описано в общей методике (D), используя 3-(5-бромтиазол-2-ил)-1,1-бис-(4-метилциклогексил)мочевину (Пример 237) и метилтиогликолат.
1
-1
3
Н ЯМР (CDCl): δ 8.16 (br, 1H), 7.35 (s, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.5 (m, 2H), 1.15-1.90 (m, 18H), 0.91-1.05 (два d, 6Н) млн; ВЭЖХ-МС: m/z 440 (M+1).
Пример 239
{2-[3,3-Бис(4-метилциклогексил)уреидо]тиазол-5-илсульфанил}уксусная кислота
Получили с выходом 85%, как описано в общей методике (F), из метилового эфира {2-[3,3-бис(4-метилциклогексил)уреидо]тиазол-5-илсульфанил}уксусной кислоты (Пример 238).
1
-1
3
Н ЯМР (CDCl): δ 8.20 (br, 1H), 7.4 (s, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.4 (s, 2H), 3.30 (m, 2H), 1.15-1.90 (m, 18H), 0.90-1.05 (два d, 6H) млн; ВЭЖХ-МС: m/z 426 (M+1).
Пример 240
Метиловый эфир [2-(3,3-дициклогексилуреидо)тиазол-5-илметилсульфанил]уксусной кислоты
Получен, как описано в общей методике (К), из 1,1-дициклогексил-3-(4-бромметилтиазол-2-ил)мочевины и метилтиогликолата.
ВЭЖХ-МС: m/z 426 (M+1).
Пример 241
Этиловый эфир 3-{[2-(3,3-дициклогексилуреидо)-тиазол-5-карбонил]-амино}-пропионовой кислоты
Получили с выходом 21%, как описано в общей методике (К), используя 2-(3,3-дициклогексилуреидо)-тиазол-4-карбоновую кислоту и гидрохлорид этилового эфира бета-аланина.
ВЭЖХ-МС: m/z 451 (M+1).
Пример 242
3-(5-Бромтиазол-2-ил)-1-циклогексил-1-(4-метилциклогексил)-мочевина
Получена, как описано в общей методике (С), используя 4-метилциклогексилциклогексиламин и 2-амино-5-бромтиазол.
1
-1
3
Н ЯМР (CDCl): δ 8.0 (s, 1Н), 7.25 (s, 1H), 6.48 (d, 1H), 3.48 (m, 2H), 1.15-1.90 (m, 19H), 0.88-1.05 (два d, 3Н) млн; ВЭЖХ-МС: m/z 401 (M+1).
Пример 243
Метиловый эфир 3-{2-[[3,3-бис(4-метилциклогексил)уреидо]тиазол-5-илсульфанил}пропионовой кислоты
Получили с выходом 20%, как описано в общей методике (D), используя 3-(5-бромтиазол-2-ил)-1,1-бис-4-метилциклогексил)мочевину (Пример 237) и метиловый эфир 3-меркаптопропионовой кислоты.
1
-1
3
Н ЯМР (CDCl): δ 8.16 (br, 1H), 7.35 (s, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.5 (m, 2H), 2.92 (t, 2H), 2.61 (t, 2H), 1.15-1.90 (m, 18H), 0.91-1.05 (2d, 6H) млн; ВЭЖХ-МС: m/z 454 (M+1).
Пример 244
3-{2-[[3,3-Бис(4-метилциклогексил)уреидо]тиазол-5-илсульфанил}пропионовая кислота
Получили с выходом 85%, как описано в общей методике (F), путем гидролиза метилового эфира 3-{2-[[3,3-бис(4-метилциклогексил)уреидо]тиазол-5-илсульфанил}пропионовой кислоты.
1
-1
3
Н ЯМР (CDCl): δ 7.27 (s, 1H), 3.75 (d, 2H), 3.0 (m, 2H), 2.26 (t, 2H), 1.15-1.90 (m, 18H), 0.91-1.05 (два d, 6H) млн; ВЭЖХ-МС: m/z 440 (M+1).
Пример 245
Этиловый эфир 4-{2-[[3,3-бис(4-метилциклогексил)уреидо]тиазол-5-илсульфанил}бензойной кислоты
Получен, как описано в общей методике (Е), используя 3-(5-бромтиазол-2-ил)-1,1-бис-4-метилциклогексил)мочевину (Пример 237) и метиловый эфир 4-меркаптобензойной кислоты.
1
-1
3
H ЯMP (CDCl): δ 8.10 (br, 1Н), 7.89 (S, 1Н), 7.87 (s, 1Н), 7.53 (t, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.19 (s, 1Н), 3.58 (s, 3H), 3.46 (m, 2H), 1.15-2.00 (m, 18H), 0.93-1.05 (два d, 6H) млн; ВЭЖХ-МС: m/z 502 (M+1).
Пример 246
Этиловый эфир 2-{-2-[3-циклогексил-3-(4-метилциклогексил)-уреидо]-тиазол-5-илслуьфанил}-3-метил-3H-имидазол-4-карбоновой кислоты
Получен, как описано в общей методике (Е), из 3-(5-бромтиазол-2-ил)-1-циклоегксил-1-(4-метилциклогексил)-мочевины (Пример 242) и этилового эфира 2-меркапто-3-метил-3Н-имидазол-4-карбоновой кислоты.
1
-1
3
3
H ЯМР (4:1 CDCl-CDOD): δ 7.69 (s, 1Н), 7.57 (s, 1Н), 4.31 (q, 2H), 4.0 (s, 3H), 3.38 (m, 2H), 1.15-1.90 (m, 19H), 1.35 (t, 3H), 0.90-1.10 (два d, 3H) млн; ВЭЖХ-МС: m/z 506 (M+1).
Пример 247
Метиловый эфир {2-[3-циклогексил-3-(4-метилциклогексил)уреидо]тиазол-5-илсульфанил}уксусной кислоты
Получен, как описано в общей методике (Е), используя 3-(5-бромтиазол-2-ил)-1-циклоегксил-1-(4-метилциклогексил)-мочевину (Пример 242) и метилтиогликолат.
1
-1
-1
3
H ЯМР (CDCl): δ 7.43 (s, 1Н), 7.48 (s, 1Н), 3.77 (s, 3H), 3.79 (d, 1Н), 3.50 (d, 1Н), 3.46 (m, 2H), 1.15-1.90 (m, 19H) млн; 0.90-1.05 (два d, 3H) млн; ВЭЖХ-МС: m/z 426 (M+1).
Пример 248
3-{[2-(3,3-Дициклогексилуреидо)-тиазол-5-карбонил]-амино}-пропионовая кислота
Получили с выходом 90%, как описано в общей методике (F), из этилового эфира 3-{[2-(3,3-дициклогексилуреидо)-тиазол-5-карбонил]-амино}-пропионовой кислоты (Пример 241).
1
-1
6
H ЯМР (d-ДМСО): δ 7.80 (s, 1Н), 7.67 (s, 1H), 3.56 (t, 2H), 3.46 (m, 2H), 2.76 (t, 2H), 1.15-1.90 (m, 20H) млн; ВЭЖХ-МС: m/z 423 (M+1).
Пример 249
4-{2-[[3,3-Бис(4-метилциклогексил)уреидо]тиазол-5-илсульфанил}бензойная кислота
Получили с выходом 80%, как описано в общей методике (F), из этилового эфира 4-{2-[[3,3-бис(4-метилциклогексил)уреидо]тиазол-5-илсульфанил}бензойной кислоты (Пример 245).
1
-1
6
H ЯМР (d-ацетон): δ 7.84 (d, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.18 (d, 2H), 3.40 (m, 2H), 1.15-1.90 (m, 18H), 0.95-1.05 (два d, 6H) млн; ВЭЖХ-МС: m/z 488 (M+1).
Пример 250
{2-[3-Циклогексил-3-{4-метилциклогексил)уреидо]тиазол-5-илсульфанил}уксусная кислота
Получили с выходом 88%, как описано в общей методике (F), из метилового эфира {2-[3-циклогексил-3-(4-метилциклогексил)уреидо]тиазол-5-илсульфанил}уксусной кислоты (Пример 247).
1
-1
3
3
H ЯМР (4:1 CDCl-CDOD): δ 7.39 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 3.38 (затенен пиком МеОН), 1.15-1.90 (m, 19Н), 0.95-1.05 (два d, 3Н) млн; ВЭЖХ-МС: m/z 412 (M+1).
Пример 251
2-{-2-[3-Циклогексил-3-(4-метилциклогексил)-уреидо]-тиазол-5-илслуьфанил}-3-метил-3H-имидазол-4-карбоновая кислота
Получили с выходом 80%, как описано в общей методике (F), из этилового эфира 2-{-2-[3-циклогексил-3-(4-метилциклогексил)-уреидо]-тиазол-5-илслуьфанил}-3-метил-3H-имидазол-4-карбоновой кислоты (Пример 246).
1
-1
3
3
H ЯМР (4:1 CDCl-CDOD): δ 7.80 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.36 (m, 2H), 1.15-1.90 (m, 19H), 0.95-1.05 (два d, 3H) млн; ВЭЖХ-МС: m/z 478 (M+1)
Пример 252
1,1-Дициклогексил-3-(5-формилтиазол-2-ил)-мочевина
2
2
2-Амино-5-формилтиазол (215 мг, 1,67 ммоль), карбонилдиимидазол (275 мг, 1,70 ммоль) и каталитическое количество DMAP нагревали вместе в 5 мл ТГФ при 40°С в течение 2 ч. К этому раствору добавляли дициклогексиламин (0,34 мл, 1,70 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 6 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали, и сырой продукт очищали флэш-хроматографией (силикагель, СНСl-ЕtOАс, 4:1) с получением 1,1-дициклогексил-3-(5-формилтиазол-2-ил)-мочевины.
ВЭЖХ-МС: m/z 336 (M+1).
Пример 253
Метоксиметиламид 2-{3,3-дициклогексилуреидо)-тиазол-5-карбоновой кислоты
Получен, как описано в общей методике (К), используя 2-(3,3-дициклогексилуреидо)-тиазол-5-карбоновую кислоту и метоксиметиламин.
ВЭЖХ-МС: m/z 395 (M+1).
Пример 254 1,1-Дициклогексил-3-[5-(пирролидин-1-карбонил)-тиазол-2-ил]-мочевина
Получена, как описано в общей методике (К), используя 2-(3,3-дициклогексилуреидо)-тиазол-5-карбоновую кислоту и пирролидин.
ВЭЖХ-МС: m/z 405 (M+1).
Пример 255
Этиловый эфир (4-{[2-(3,3-дициклогексилуреидо)-тиазол-5-карбонил]-амино}-фенил)-уксусной кислоты
Получен, как описано в общей методике (К), используя 2-(3,3-дициклогексилуреидо)-тиазол-5-карбоновую кислоту и этиловый эфир 4-аминофенилуксусной кислоты.
ВЭЖХ-МС: m/z 513 (M+1).
Пример 256
(4-{[2-(3,3-Дициклогексилуреидо)-тиазол-5-карбонил]-амино}-фенил)-уксусная кислота
Получили с выходом 80%, как описано в общей методике (F), из этилового эфира (4-{[2-(3,3-дициклогексилуреидо)-тиазол-5-карбонил]-амино}-фенил)-уксусной кислоты (Пример 255).
ВЭЖХ-МС: m/z 483 (M+1).
Пример 257
Этиловый эфир 3-[2-(3,3-дициклогексилуреидо)-тиазол-5-ил]-акриловой кислоты
2
2
Раствор 1,1-дициклогексил-3-(5-формилтиазол-2-ил)-мочевины (Пример 252) (90 мг, 0,27 ммоль) и (карбэтоксиметилен)трифенилфосфорана (102 мг, 0,30 ммоль) в ТГФ (5 мл) перемешивали при 40°С в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали, и остаток очищали флэш-хроматографией (силикагель, CHCl-EtOAc, 4:1) с получением этилового эфира 3-[2-(3,3-дициклогексилуреидо)-тиазол-5-ил]-акриловой кислоты (75 мг) при выходе 69%.
ВЭЖХ-МС: m/z 406 (M+1).
Пример 258
Этиловый эфир 3-[2-(3,3-дициклогексилуреидо)-тиазол-5-ил]-пропионовой кислоты
2
2
К раствору этилового эфира 3-[2-(3,3-дициклогексилуреидо)-тиазол-5-ил]-акриловой кислоты (Пример 257) (75 мг, 0,18 ммоль) в метаноле добавляли Pd/C (150 мг). Содержимое дегазировали и помещали в атмосферу водорода на 12 ч. Смесь фильтровали через целлит, и фильтрат концентрировали. Остаток далее очищали флэш-хроматографией (силикагель, CHCl-EtOAc 4:1) с получением этилового эфира 3-[2-(3,3-дициклогексилуреидо)-тиазол-5-ил]-пропионовой кислоты (35 мг) при выходе 47%.
ВЭЖХ-МС: m/z 408 (M+1).
Пример 259
3-[2-(3,3-Дициклогексилуреидо)-тиазол-5-ил]-пропионовая кислота
Получена, как описано в общей методике (F), из этилового эфира 3-[2-(3,3-дициклогексилуреидо)-тиазол-5-ил]-пропионовой кислоты (Пример 258).
ВЭЖХ-МС: m/z 380 (M+1).
Пример 260 1,1-Дициклогексил-3-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевина
Получена, как описано в общей методике (А), используя дициклогексиламин и 3-амино-5-метилизоксазол.
ВЭЖХ-МС: m/z=306 (М+1).
Пример 261
{2-[3-(1-Ацетилпиперидин-4-ил)-3-циклогептилуреидо]-тиазол-5-илсульфанил}-уксусная кислота
Получена, как описано в общей методике (G), используя 1-(4-циклогептиламинопиперидин-1-ил)-этанон и этиловый эфир 5-аминотиазол-2-меркаптоуксусной кислоты.
ВЭЖХ-МС: m/z=455 (М+1)
Пример 262
{2-[3-(1-Ацетилпиперидин-4-ил)-3-(4-метилциклогексил)-уреидо]-тиазол-5-илсульфанил}-уксусная кислота
Получена, как описано в общей методике (G), используя 1-[4-(4-метилциклогексиламино)-пиперидин-1-ил]-этанон и этиловый эфир 5-аминотиазол-2-меркаптоуксусной кислоты.
ВЭЖХ-МС: m/z=455 (М+1)
Пример 263
{2-[3-(1-Ацетилпиперидин-4-ил)-3-циклопентилуреидо]-тиазол-5-илсульфанил}-уксусная кислота
Получена, как описано в общей методике (G), используя 1-(4-циклопентиламинопиперидин-1-ил)-этанон и этиловый эфир 5-аминотиазол-2-меркаптоуксусной кислоты.
ВЭЖХ-МС: m/z=427 (М+1)
Пример 264
1-(1-Ацетилпиперидин-4-ил)-1-(4-метилциклогексил)-3-тиазол-2-илмочевина
Получена, как описано в общей методике (G), используя 1-[4-(4-метилциклогексиламино)-пиперидин-1-ил]-этанон и 2-аминотиазол.
ВЭЖХ-МС: m/z=365 (М+1)
Пример 265
1-(1-Ацетилпиперидин-4-ил)-3-(5-хлортиазол-2-ил)-1-(4-метилциклогексил)-мочевина
Получена, как описано в общей методике (G), используя 1-[4-(4-метилциклогексиламино)-пиперидин-1-ил]-этанон и 2-амино-5-хлортиазол.
ВЭЖХ-МС: m/z=399 (М+1)
Пример 266
1,1-Дициклогексил-3-(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)-мочевина
Получена, как описано в общей методике (А), используя дициклогексиламин и 2-амино-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло(5,4-с)пиридин.
ВЭЖХ-МС: m/z=378 (М+1)
Пример 267
1,1-Дициклогексил-3-(6,7-дигидро-4Н-пирано[4,3-d]тиазол-2-ил)-мочевина
Стадия 1. Получение предшественника 6,7-дигидро-4Н-пирано[4,3-а]тиазол-2-иламина. К 4-кетотетрагидропирану (4,1 г) в эфире (15 мл) при температуре ледяной бани добавляли бром (6,5 г) по каплям в течение 30 мин. Через 20 мин добавляли этилацетат и карбонат натрия. Водные фазы отделяли и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы высушивали над сульфатом магния и концентрировали в вакууме, повторно растворяли в этаноле и добавляли тиомочевину (2,8 г). Смесь нагревали до образования флегмы в течение 1 ч, охлаждали, и желаемый продукт выделяли фильтрованием и промывали эфиром, высушивали в вакууме и использовали непосредственно в стадии 2.
Стадия 2. В результате сочетания мочевины, как описано в общей методике (С), получили соединение, указанное в заголовке.
ВЭЖХ-МС: m/z=365 (М+1)
Пример 268
3-(5-Хлортиазол-2-ил)-1-циклогексил-1-(1-метансульфонилпиперидин-3-ил)-мочевина
Получили из 3-амино-1-Вос-пиперидина, циклогексанона и 2-амино-5-хлортиазола, как описано в общей методике (G).
ВЭЖХ-МС: m/z=422 (М+1)
Пример 269
(2-{3-Циклогексил-3-[1-(2,2-диметилпропионил)-пирролидин-3-ил]-уреидо}-тиазол-5-илсульфанил)-уксусная кислота
Получили из 3-амино-1-Вос-пирролидина, циклогексанона и этилового эфира 5-аминотиазол-2-меркаптоуксусной кислоты, как описано в общей методике (G).
ВЭЖХ-МС: m/z=469 (М+1)
Пример 270
{2-[3-Циклогексил-3-(1-циклопентанкарбонилпирролидин-3-ил)-уреидо]-тиазол-5-илсульфанил}-уксусная кислота
Получили из 3-амино-1-Вос-пирролидина, циклогексанона и этилового эфира 5-аминотиазол-2-меркаптоуксусной кислоты, как описано в общей методике (G).
ВЭЖХ-МС: m/z=481 (М+1)
Пример 271
(2-{3-Циклогексил-3-[1-(тиофен-2-карбонил)-пирролидин-3-ил]-уреидо}-тиазол-5-илсульфанил)-уксусная кислота
Получили из 3-амино-1-Вос-пирролидина, циклогексанона и этилового эфира 5-аминотиазол-2-меркаптоуксусной кислоты, как описано в общей методике (G).
ВЭЖХ-МС: m/z=495 (М+1)
Пример 272
{2-[3-(1-Бензоилпирролидин-3-ил)-3-циклогексилуреидо]-тиазол-5-илсульфанил}-уксусная кислота
Получили из 3-амино-1-Вос-пирролидина, циклогексанона и этилового эфира 5-аминотиазол-2-меркаптоуксусной кислоты, как описано в общей методике (G).
ВЭЖХ-МС: m/z=489 (M+1).
Пример 273
(2-{3-Циклогексил-3-[1-(пиридин-3-карбонил)-пирролидин-3-ил]-уреидо}-тиазол-5-илсульфанил)-уксусная кислота
Получили из 3-амино-1-Вос-пирролидина, циклогексанона и этилового эфира 5-аминотиазол-2-меркаптоуксусной кислоты, как описано в общей методике (G).
ВЭЖХ-МС: m/z=490 (M+1)
Пример 274
2-[5-(3,3-Дициклогексилуреидо)-[1,3,4]тиадиазол-2-илсульфанил]-2-метилпропионовая кислота
Получена, как описано в общей методике (А), используя дициклогексиламин и трет-бутил-2-[(5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-ил)тио]-2-метилпропаноат.
ВЭЖХ-МС: m/z=427 (M+1)
Пример 275
N-{4-[3-(5-Хлортиазол-2-ил)-1-циклогексилуреидо]-циклогексил}-ацетамид
Получили из N-Вос-аминоциклогексанона, циклогексиламина и 5-хлор-2-аминотиазола, используя общую методику (G).
ВЭЖХ-МС: m/z=399 (М+1)
Пример 279
N-{4-[3-(5-Хлортиазол-2-ил)-1-циклогексилуреидо]-циклогексил}-метансульфонамид
Получили из N-Вос-аминоциклогексанона, циклогексиламина и 5-хлор-2-аминотиазола, используя общую методику (G).
ВЭЖХ-МС: m/z=435 (М+1)
Пример 277
1-(1-Ацетилпиперидин-3-ил)-3-(5-хлортиазол-2-ил)-1-циклогексилмочевина
Получили из 3-амино-1-Вос-пиперидина, циклогексанона и 5-хлор-2-аминотиазола, используя общую методику (G), как описано в общей методике (G).
ВЭЖХ-МС: m/z=384 (М+)
Пример 278
1-(1-Ацетилпиперидин-3-ил)-1-циклогексил-3-(5-метилтиазол-2-ил)-мочевина
Получили из 3-амино-1-Вос-пиперидина, циклогексанона и 5-метил-2-аминотиазола, используя общую методику (G), как описано в общей методике (G).
ВЭЖХ-МС: m/z=366 (М+1)
Пример 279 1-(1-Ацетилпиперидин-3-ил)-1-циклогексил-3-тиазол-2-илмочевина
Получили из 3-амино-1-Вос-пиперидина, циклогексанона и 2-аминотиазола, используя общую методику (G), как описано в общей методике.
ВЭЖХ-МС: m/z=351 (М+1)
Пример 280
Этиловый эфир {2-[3-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-3-циклогексилуреидо]-5-метилтиазол-4-ил}-уксусной кислоты
Получили из 3-амино-1-Вос-пиперидина, циклогексанона и этилового эфира 5-метил-(2-амино-4-тиазолил)уксусной кислоты, используя общую методику (G).
ВЭЖХ-МС: m/z=451 (М+1)
Пример 281
Этиловый эфир {2-[3-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-3-циклогексилуреидо]-5-хлортиазол-4-ил}-уксусной кислоты
Получили из 3-амино-1-Вос-пиперидина, циклогексанона и этилового эфира 5-хлор-(2-амино-4-тиазолил)уксусной кислоты, используя общую методику (G).
ВЭЖХ-МС: m/z=471 (М+1)
Пример 282 N-[4-{1-Циклогексил-3-тиазол-2-илуреидо)-циклогексил]-ацетамид
Получили из N-Вос-аминоциклогексанона, циклогексиламина и 2-аминотиазола, используя общую методику (G).
ВЭЖХ-МС: m/z=365 (М+1)
Пример 283
N-[4-(1-Циклогексил-3-тиазол-2-илуреидо)-циклогексил]-метансульфонамид
Получили из N-Вос-аминоциклогексанона, циклогексиламина и 2-аминотиазола, используя общую методику (G).
ВЭЖХ-МС: m/z=401 (M+1)
Пример 284
1-(1-Ацетилпиперидин-4-ил)-1-циклогексил-3-[4-метил-5-(4-метилпиперазин-1-сульфонил)-тиазол-2-ил]-мочевина
Получена, как описано для Примера 173, используя 4-метил-5-(4-метилпиперазин-1-сульфонил)-тиазол-2-иламин и 1-(4-циклогексиламинопиперидин-1-ил)-этанон.
ВЭЖХ-МС: m/z=527 (M+1)
Пример 285
1-Циклобутил-1-циклогексил-3-тиазол-2-илмочевина
Получена, как описано в общих методиках (А) и (В), используя циклогексилциклобутиламин и 2-аминотиазол.
ВЭЖХ-МС: m/z=281 (M+1).
Пример 286
1-Циклогептил-1-циклогексил-3-тиазол-2-ил мочевина
Получена, как описано в общих методиках (А) и (В), используя циклогексилциклогептиламин и 2-аминотиазол.
ВЭЖХ-МС: m/z=322 (M+1).
Пример 287
{2-[3-Циклогексил-3-(транс-4-метилциклогексил)-уреидо]-тиазол-5-илсульфанил}-уксусная кислота
Этиловый эфир {2-[3-циклогексил-3-(транс-4-метилциклогексил)-уреидо]-тиазол-5-илсульфанил}-уксусной кислоты получили, как описано в общих методиках (А) и (В), используя циклогексил-(транс-4-метилциклогексил)-амин и этиловый эфир 5-аминотиазол-2-меркаптоуксусной кислоты. В результате гидролиза, используя общую методику (F), получили соединение, указанное в заголовке.
ВЭЖХ-МС: m/z=412 (M+1).
Пример 288
1-Циклопентил-3-(5-метилтиазол-2-ил)-1-(1-пропионилпиперидин-4-ил)-мочевина
Получена, как описано в общей методике (G), используя 3-амино-1-Вос-пиперидин, циклопентанон и 2-амино-5-метилтиазол.
ВЭЖХ-МС: m/z=365 (М+1)
Пример 289
1-(1-Бутирилпиперидин-4-ил)-1-циклопентил-3-(5-метилтиазол-2-ил)-мочевина
Получена, как описано в общей методике (G), используя 3-амино-1-Вос-пиперидин, циклопентанон и 2-амино-5-метилтиазол.
ВЭЖХ-МС: m/z=401 (M+Na)
Пример 290
1-(1-Циклопентанкарбонилпиперидин-4-ил)-1-циклопентил-3-(5-метилтиазол-2-ил)-мочевина
Получена, как описано в общей методике (G), используя 3-амино-1-Вос-пиперидин, циклопентанон и 2-амино-5-метилтиазол.
ВЭЖХ-МС: m/z=427 (M+Na)
Пример 291
{2-[3-Циклопентил-3-(транс-4-метилциклогексил)-уреидо]-тиазол-5-илсульфанил}-уксусная кислота
Этиловый эфир {2-[3-циклопентил-3-(транс-4-метилциклогексил)-уреидо]-тиазол-5-илсульфанил}-уксусной кислоты получили, как описано в общих методиках (А) и (В), используя циклопентил-(транс-4-метилциклогексил)-амин и этиловый эфир 5-аминотиазол-2-меркаптоуксусной кислоты. В результате гидролиза, используя общую методику (F), получили соединение, указанное в заголовке.
ВЭЖХ-МС: m/z=398 (М+1).
Пример 292
{2-[3-(1-Ацетилпиперидин-4-ил)-3-циклогексилуреидо]-5-метилтиазол-4-ил}-уксусная кислота
Получили из 3-амино-1-Вос-пиперидина, циклогексанона и этилового эфира 5-метил-(2-амино-4-тиазолил)уксусной кислоты, используя общую методику (G).
ВЭЖХ-МС: m/z=424 (М+1)
Пример 293
{2-[3-(1-Ацетилпиперидин-4-ил)-3-циклогексилуреидо]-5-имидазол-1-илтиазол-4-ил}-уксусная кислота
Получили из 3-амино-1-Вос-пиперидина, циклогексанона и этилового эфира 5-метил-(2-амино-4-тиазолил)уксусной кислоты, используя общую методику (G).
ВЭЖХ-МС: m/z=475 (M+1)
Пример 294
{2-[3-(1-Ацетилпиперидин-4-ил)-3-циклогексилуреидо]-5-хлортиазол-4-ил}-уксусная кислота
Получили из 3-амино-1-Вос-пиперидина, циклогексанона и этилового эфира 5-хлор-(2-амино-4-тиазолил)уксусной кислоты, используя общую методику (G).
ВЭЖХ-МС: m/z=443 (M+1).
Пример 295
1,1-Дициклогексил-3-[5-(2-диметиламиноэтилсульфанил)-4-метилтиазол-2-ил]-мочевина
Получена, как описано в общей методике (Н), используя 1,1-дициклогексил-3-(4-метил-5-тиоцианатотиазол-2-ил)-мочевину и диметиламиноэтилхлорид.
ВЭЖХ-МС: m/z=425 (M+1)
Пример 296
1,1-Дициклогексил-3-[5-(4-метилпиперазин-1-сульфонил)-тиазол-2-ил]-мочевина
Получена, как описано для Примера 173, используя 5-(4-метилпиперазин-1-сульфонил)-тиазол-2-иламин и дициклогексиламин.
ВЭЖХ-МС: m/z=527 (M+1)
Пример 297
3-(5-Хлортиазол-2-ил)-1-циклопентил-1-(1-пропионилпиперидин-4-ил)-мочевина
Получена, как описано в общей методике (G), используя 3-амино-1-Вос-пиперидин, циклопентанон и 2-амино-5-хлортиазол.
ВЭЖХ-МС: m/z=385 (М+1)
Пример 298
1-(1-Ацетилпиперидин-4-ил)-1-циклогексил-3-[5-(4-метилпиперазин-1-сульфонил)-тиазол-2-ил]-мочевина
Получена, как описано для Примера 173, используя 5-(4-метилпиперазин-1-сульфонил)-тиазол-2-иламин и 1-(4-циклогексиламинопиперидин-1-ил)-этанон.
ВЭЖХ-МС: m/z=513 (М+1)
Пример 299
1-(1-Ацетилпиперидин-4-ил)-3-(5-хлортиазол-2-ил)-1-(транс-4-метилциклогексил)-мочевина
Получена, как описано в общей методике (G), используя 1-[4-(транс-4-метилциклогексиламино)-пиперидин-1-ил]-этанон и 5-хлор-2-аминотиазол.
ВЭЖХ-МС: m/z=399 (М+1)
Пример 300
{2-[3-(1-Ацетилпиперидин-4-ил)-3-(транс-4-метилциклогексил)-уреидо]-тиазол-5-илсульфанил}-уксусная кислота
Получена, как описано в общей методике (G), используя 1-[4-{транс-4-метилциклогексиламино)-пиперидин-1-ил]-этанон и этиловый эфир (2-аминотиазол-5-илсульфанил)-уксусной кислоты.
ВЭЖХ-МС: m/z=455 (М+1)
Пример 301
2-(3,3-Дициклогексилуреидо)-5-метилсульфанилтиазол-4-карбоновая кислота
Этиловый эфир 2-(3,3-дициклогексилуреидо)-5-метилсульфанилтиазол-4-карбоновой кислоты получили, как описано в общей методике (Н), используя этиловый эфир 2-(3,3-дициклогексилуреидо)-5-тиоцианатотиазол-4-карбоновой кислоты и метилйодид. В результате гидролиза, используя общую методику (F), получили соединение, указанное в заголовке.
ВЭЖХ-МС: m/z=399 (М+1)
Пример 302
1,1-Дициклогексил-3-[4-метил-5-(2-пиперидин-1-илэтилсульфанил)-тиазол-2-ил]-мочевина
Получена, как описано в общей методике (Н), используя 1,1-дициклогексил-3-(4-метил-5-тиоцианатотиазол-2-ил)-мочевину и N-(2-хлорэтил)пиперидин.
ВЭЖХ-МС: m/z=580 (М+1)
Пример 303
1,1-Дициклогексил-3-[4-метил-5-(2-пирролидин-1-илэтилсульфанил)-тиазол-2-ил]-мочевина
Получена, как описано в общей методике (Н), используя 1,1-дициклогексил-3-(4-метил-5-тиоцианатотиазол-2-ил)-мочевину и N-(2-хлорэтил)пирролидин.
ВЭЖХ-МС: m/z=566 (М+1)
Пример 304
1-(1-Бутирилпиперидин-4-ил)-3-(5-хлортиазол-2-ил)-1-циклопентилмочевина
Получена, как описано в общей методике (G), используя 3-амино-1-Вос-пиперидин, циклопентанон и 2-амино-5-хлортиазол.
ВЭЖХ-МС: m/z=421 (M+Na)
Пример 305
3-(5-Хлортиазол-2-ил)-1-(1-циклопентанкарбонилпиперидин-4-ил)-1-циклопентилмочевина
Получена, как описано в общей методике (G), используя 3-амино-1-Вос-пиперидин, циклопентанон и 2-амино-5-хлортиазол.
ВЭЖХ-МС: m/z=425 (M+1)
Пример 306
3-(5-Хлортиазол-2-ил)-1-циклопентил-1-(1-этансульфонилпиперидин-4-ил)-мочевина
Получена, как описано в общей методике (G), используя 3-амино-1-Вос-пиперидин, циклопентанон и 2-амино-5-хлортиазол.
ВЭЖХ-МС: m/z=421 (M+1)
Пример 307
3-(5-Хлортиазол-2-ил)-1-циклопентил-1-[1-(пропан-1-сульфонил)-пиперидин-4-ил]-мочевина
Получена, как описано в общей методике (G), используя 3-амино-1-Вос-пиперидин, циклопентанон и 2-амино-5-хлортиазол.
ВЭЖХ-МС: m/z=435 (М+1)
Пример 308
1-(1-Ацетилпиперидин-4-ил)-1-циклогексил-3-(4-метил-5-метилсульфанилтиазол-2-ил)-мочевина
Получена, как описано в общей методике (Н) и (I).
ВЭЖХ-МС: m/z=412 (М+1)
Пример 309
1,1-Дициклогексил-3-[4-метил-5-(2-морфолин-4-илэтилсульфанил)-тиазол-2-ил]-мочевина
Получена, как описано в общей методике (Н), используя 1,1-дициклогексил-3-(4-метил-5-тиоцианатотиазол-2-ил)-мочевину и N-(2-хлорэтил)морфолин.
ВЭЖХ-МС: m/z=582 (М+1)
Пример 310
3-(5-Хлортиазол-2-ил)-1-циклогексил-1-(1-пентаноилпиперидин-4-ил)-мочевина
Получена, как описано в общей методике (G), используя 3-амино-1-Вос-пиперидин, циклогексанон и 2-амино-5-хлортиазол.
ВЭЖХ-МС: m/z=427 (М+1)
Пример 311
3-(5-Хлортиазол-2-ил)-1-циклогексил-1-[1-(3-метилбутирил)-пиперидин-4-ил]-мочевина
Получена, как описано в общей методике (G), используя 3-амино-1-Вос-пиперидин, циклогексанон и 2-амино-5-хлортиазол.
ВЭЖХ-МС: m/z=427 (М+1)
Пример 312
3-{5-Хлортиазол-2-ил)-1-циклогексил-1-[1-(2-метоксиацетил)-пиперидин-4-ил]-мочевина
Получена, как описано в общей методике (G), используя 3-амино-1-Вос-пиперидин, циклогексанон и 2-амино-5-хлортиазол.
ВЭЖХ-МС: m/z=415 (М+1)
Пример 313
3-(5-Хлортиазол-2-ил)-1-циклогексил-1-[1-(3,3-диметилбутирил)-пиперидин-4-ил]-мочевина
Получена, как описано в общей методике (G), используя 3-амино-1-Вос-пиперидин, циклогексанон и 2-амино-5-хлортиазол.
ВЭЖХ-МС: m/z=463 (M+Na)
Пример 314
3-(5-Хлортиазол-2-ил)-1-циклогексил-1-[1-(3-пиперидин-1-илпропионил)-пиперидин-4-ил]-мочевина
Получена, как описано в общей методике (G), используя 3-амино-1-Вос-пиперидин, циклогексанон и 2-амино-5-хлортиазол.
ВЭЖХ-МС: m/z=483 (М+1)
Пример 315
3-(5-Хлортиазол-2-ил)-1-циклогексил-1-[1-(2-пиридин-3-илацетил)-пиперидин-4-ил]-мочевина
Получена, как описано в общей методике (G), используя 3-амино-1-Вос-пиперидин, циклогексанон и 2-амино-5-хлортиазол.
ВЭЖХ-МС: m/z=462 (М+1)
Пример 316
3-(5-Хлортиазол-2-ил)-1-циклогексил-1-[1-(3-циклопентилпропионил)-пиперидин-4-ил]-мочевина
Получена, как описано в общей методике (G), используя 3-амино-1-Вос-пиперидин, циклогексанон и 2-амино-5-хлортиазол.
ВЭЖХ-МС: m/z=490 (M+Na)
Пример 317
3-(5-Хлортиазол-2-ил)-1-циклогексил-1-[1-(4-диметиламинобутирил)-пиперидин-4-ил]-мочевина
Получена, как описано в общей методике (G), используя 3-амино-1-Вос-пиперидин, циклогексанон и 2-амино-5-хлортиазол.
ВЭЖХ-МС: m/z=456 (М+1)
Пример 318
3-(5-Хлортиазол-2-ил)-1-циклогексил-1-[1-(3,3,3-трифторпропионил)-пиперидин-4-ил]-мочевина
Получена, как описано в общей методике (G), используя 3-амино-1-Вос-пиперидин, циклогексанон и 2-амино-5-хлортиазол.
ВЭЖХ-МС: m/z=453 (М+1)
Пример 319
Амид 4-{4-[3-(5-хлортиазол-2-ил)-1-циклогексилуреидо]-пиперидин-1-ил}-4-оксобутан-1-сульфоновой кислоты
Получена, как описано в общей методике (G), используя 3-амино-1-Вос-пиперидин, циклогексанон и 2-амино-5-хлортиазол.
ВЭЖХ-МС: m/z=492 (М+1)
Пример 320
3-(5-Хлортиазол-2-ил)-1-циклогексил-1-[1-(3-метоксипропионил)-пиперидин-4-ил]-мочевина
Получена, как описано в общей методике (G), используя 3-амино-1-Вос-пиперидин, циклогексанон и 2-амино-5-хлортиазол.
ВЭЖХ-МС: m/z=429 (М+1)
Пример 321
1-Циклогексил-3-(5-метилтиазол-2-ил)-1-{1-пропионилпиперидин-4-ил)-мочевина
Получена, как описано в общей методике (G), используя 3-амино-1-Вос-пиперидин, циклогексанон и 2-амино-5-метилтиазол.
ВЭЖХ-МС: m/z=379 (М+1)
Пример 322
1-(1-Бутирилпиперидин-4-ил)-1-циклогексил-3-(5-метилтиазол-2-ил)-мочевина
Получена, как описано в общей методике (G), используя 3-амино-1-Вос-пиперидин, циклогексанон и 2-амино-5-метилтиазол.
ВЭЖХ-МС: m/z=393 (М+1)
Пример 323
1-(1-Ацетилпиперидин-4-ил)-1-(транс-4-метилциклогексил)-3-(5-метилтиазол-2-ил)-мочевина
Получена, как описано в общей методике (G), используя 1-[4-(транс-4-метилциклогексиламино)-пиперидин-1-ил]-этанон и 2-амино-5-метилтиазол.
ВЭЖХ-МС: m/z=379 (М+1)
Пример 324
1-(транс-4-Метил циклогексил)-3-(5-метилтиазол-2-ил)-1-(1-пропионилпиперидин-4-ил)-мочевина
Получена, как описано в общей методике (G), используя трет-бутиловый эфир 4-(4-метилциклогексиламино)-пиперидин-1-карбоновой кислоты и 2-амино-5-метилтиазол.
ВЭЖХ-МС: m/z=393 (М+1)
Пример 325
1-(1-Бутирилпиперидин-4-ил)-1-(траис-4-метилциклогексил)-3-(5-метилтиазол-2-ил)-мочевина
Получена, как описано в общей методике (G), используя трет-бутиловый эфир 4-(4-метилциклогексиламино)-пиперидин-1-карбоновой кислоты и 2-амино-5-метилтиазол.
ВЭЖХ-МС: m/z=407 (М+1)
Пример 326
{2-[3-Циклопентил-3-(цис-4-метилциклогексил)-уреидо]-тиазол-5-илсульфанил}-уксусная кислота
Получена, как описано в общей методике (G).
ВЭЖХ-МС: m/z=398 (М+1)
Пример 327
1-[1-(3-Метоксипропионил)-пиперидин-4-ил]-1-(транс-4-метилциклогексил)-3-(5-метилтиазол-2-ил)-мочевина
Получена, как описано в общей методике (G), используя трет-бутиловый эфир 4-(4-метилциклогексиламино)-пиперидин-1-карбоновой кислоты и 2-амино-5-метилтиазол.
ВЭЖХ-МС: m/z=423 (М+1)
Пример 328
1-(4-Метилциклогексил)-3-(транс-5-метилтиазол-2-ил)-1-[1-(2,2,2-трифторацетил)-пиперидин-4-ил]-мочевина
Получена, как описано в общей методике (G), используя трет-бутиловый эфир 4-(4-метилциклогексиламино)-пиперидин-1-карбоновой кислоты и 2-амино-5-метилтиазол.
ВЭЖХ-МС: m/z=433 (М+1)
Пример 329
3-(5-Хлортиазол-2-ил)-1-циклогексил-1-индан-2-ил мочевина
Получили из индана, циклогексанона и 2-амино-5-метилтиазола, как описано в общих методиках (А) и (В)
ВЭЖХ-МС: m/z=376 (М+1)
Пример 330
Пиперидин-4-иламид 2-(3,3-дициклогексилуреидо)-4-метилтиазол-5-сульфоновой кислоты
Этиловый эфир 4-[2-(3,3-дициклогексилуреидо)-4-метилтиазол-5-сульфониламино]-пиперидин-1-карбоновой кислоты получили, как описано в Примере 173, используя этил-4-амино-1-пиперидинкарбоксилат, дициклогексиламин и 2-ацетиламинотиазол-5-сульфонилхлорид. В результате взаимодействия 33% НВr в уксусной кислоте с последующей хроматографией получили соединение, указанное в заголовке.
ВЭЖХ: m/z=484(М+1)
Пример 331
3-(5-Хлортиазол-2-ил)-1-циклогексил-1-[1-(2,2,2-трифторацетил)-пиперидин-4-ил]-мочевина
Получена, как описано в общей методике (G), используя 3-амино-1-Вос-пиперидин, циклогексанон и 2-амино-5-метилтиазол.
ВЭЖХ-МС: m/z=437 (M+1)
Пример 332
(S)-(2-{3-Циклогексил-3-[1-(тиофен-2-карбонил)-пирролидин-3-ил]-уреидо}-тиазол-5-илсульфанил)-уксусная кислота
Получили из (38)-3-амино-1-Вос-пирролидина, циклогексанона и этилового эфира 5-аминотиазол-2-меркаптоуксусной кислоты, как описано в общей методике (G).
ВЭЖХ-МС: m/z=481 (M+1).
Пример 333
1-(1-Бензолсульфонилпиперидин-4-ил)-3-(5-хлортиазол-2-ил)-1-циклогексилмочевина
Получена, как описано в общей методике (G), используя 3-амино-1-Вос-пиперидин, циклогексанон и 2-амино-5-метилтиазол.
ВЭЖХ-МС: m/z=483 (M+1)
Пример 334
3-(5-Хлортиазол-2-ил)-1-циклогексил-1-(1-метансульфонилпиперидин-4-ил)-мочевина
Получена, как описано в общей методике (G), используя 3-амино-1-Вос-пиперидин, циклогексанон и 2-амино-5-метилтиазол.
ВЭЖХ-МС: m/z=421 (M+1).
Пример 335
3-(5-Хлортиазол-2-ил)-1-циклогексил-1-[1-(1-метил-1Н-имидазол-4-сульфонил)-пиперидин-4-ил]-мочевина
Получена, как описано в общей методике (G), используя 3-амино-1-Вос-пиперидин, циклогексанон и 2-амино-5-метилтиазол.
ВЭЖХ-МС: m/z=487 (М+1).
Пример 336
3-(5-Хлортиазол-2-ил)-1-циклогексил-1-(1-этансульфонилпиперидин-4-ил)-мочевина
Получена, как описано в общей методике (G), используя 3-амино-1-Вос-пиперидин, циклогексанон и 2-амино-5-метилтиазол.
ВЭЖХ-МС: m/z=435 (M+1).
Пример 337
транс-3-(5-Хлортиазол-2-ил)-1-циклогексил-1-[1-(2-фенилэтенсульфонил)-пиперидин-4-ил]-мочевина
Получена, как описано в общей методике (G), используя 3-амино-1-Вос-пиперидин, циклогексанон и 2-амино-5-метилтиазол.
ВЭЖХ-МС: m/z=509 (M+1).
Пример 338
3-(5-Хлортиазол-2-ил)-1-циклогексил-1-[1-(4-метокси-бензолсульфонил)-пиперидин-4-ил]-мочевина
Получена, как описано в общей методике (G), используя 3-амино-1-Вос-пиперидин, циклогексанон и 2-амино-5-метилтиазол.
ВЭЖХ-МС: m/z=513 (M+1).
Пример 339
1-(1-Ацетилпиперидин-4-ил)-1-циклогексил-3-(5-метилсульфанилтиазол-2-ил)-мочевина
Получена, как описано в общей методике (Н) и (I), используя трет-бутиловый эфир 4-[1-циклогексил-3-(5-метилсульфанилтиазол-2-ил)-уреидо]-пиперидин-1-карбоновой кислоты и метилйодид.
ВЭЖХ-МС: m/z=397 (М+1).
Пример 340
1-Циклогексил-3-(5-метилтиазол-2-ил)-1-[1-(2,2,2-трифторацетил)-пирролидин-3-ил]-мочевина
Получили из 3-амино-1-Вос-пирролидина и циклогексанона, как описано в общей методике (G).
ВЭЖХ-МС: m/z=405 (М+1).
Пример 341
1-(1-Ацетилпирролидин-3-ил)-1-циклогексил-3-(5-метилтиазол-2-ил)-мочевина
Получили из 3-амино-1-Вос-пирролидина, циклогексанона и 2-амино-5-метилтиазола, как описано в общей методике (G).
ВЭЖХ-МС: m/z=351 (М+1).
Пример 342
[2-(3-Циклогексил-3-индан-2-илуреидо)-тиазол-5-илсульфанил]-уксусная кислота
Получили из индана, циклогексанона и этилового эфира 5-аминотиазол-2-меркаптоуксусной кислоты, как описано в общих методиках (А) и (В).
ВЭЖХ-МС: m/z=432 (М+1).
Пример 343
3-(5-Хлортиазол-2-ил)-1-(транс-4-метилциклогексил)-1-(1-пропионилпиперидин-4-ил)-мочевина
Получена, как описано в общей методике (G), используя трет-бутиловый эфир 4-(4-метилциклогексиламино)-пиперидин-1-карбоновой кислоты и 2-амино-5-хлортиазол.
ВЭЖХ-МС: m/z=413 (М+1).
Пример 344
1-(1-Бутирилпиперидин-4-ил)-3-(5-хлортиазол-2-ил)-1-(транс-4-метилциклогексил)-мочевина
Получена, как описано в общей методике (G), используя трет-бутиловый эфир 4-(4-метилциклогексиламино)-пиперидин-1-карбоновой кислоты и 2-амино-5-хлортиазол.
ВЭЖХ-МС: m/z=427 (М+1).
Пример 345
1-Циклогексил-3-(5-метилсульфанилтиазол-2-ил)-1-[1-(тиофен-2-карбонил)-пиперидин-4-ил]-мочевина
трет-Бутиловый эфир 4-[1-циклогексил-3-(5-метилсульфанилтиазол-2-ил)-уреидо]-пиперидин-1-карбоновой кислоты получили, как описано в общей методике (Н) и (I), используя трет-бутиловый эфир 4-[1-циклогексил-3-(5-тиоцианатотиазол-2-ил)-уреидо]-пиперидин-1-карбоновой кислоты, дитиоэритритол и метилйодид. В результате удаления группы Воc и N-ацилирования, используя тиофен-2-карбоновую кислоту, как описано в общей методике (G), стадии 3 и 4, получили соединение, указанное в заголовке.
ВЭЖХ-МС: m/z=466 (М+1).
Пример 346
1-(1-Бутирилпиперидин-4-ил)-1-циклогексил-3-(5-метилсульфанилтиазол-2-ил)-мочевина
Получена, как описано в общей методике (Н) и (I), используя 1-(1-бутирилпиперидин-4-ил)-1-(4-метилциклогексил)-3-(5-тиоцианатотиазол-2-ил)-мочевину, дитиоэритритол и метилйодид.
ВЭЖХ-МС: m/z=426 (М+1).
Пример 347
1-(1-Ацетилпиперидин-4-ил)-1-циклогексил-3-[5-(2-морфол и н-4-илэтилсульфанил)-тиазол-2-ил]-мочевина
Получена, как описано в общей методике (Н) и (I), используя 1-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-1-циклогексил-3-(5-тиоцианатотиазол-2-ил)-мочевину, дитиоэритритол и N-(2-хлорэтил)-морфолин.
ВЭЖХ-МС: m/z=497 (М+1).
Пример 348
1-Циклогексил-3-[5-(2-морфолин-4-илэтилслуьфанил)-тиазол-2-ил]-1-[1-(тиофен-2-карбонил)-пиперидин-4-ил]-мочевина
трет-Бутиловый эфир 4-{1-циклогексил-3-[5-(2-морфолин-4-илэтилсульфанил)-тиазол-2-ил]-уреидо}-пиперидин-1-карбоновой кислоты получили, как описано в общей методике (Н) и (I), используя трет-бутиловый эфир трет-бутиловый эфир 4-[1-циклогексил-3-(5-тиоцианатотиазол-2-ил)-уреидо]-пиперидин-1-карбоновой кислоты, дитиоэритритол и N-(2-хлорэтил)-морфолин. В результате удаления группы Воc и N-ацилирования, используя тиофен-2-карбоновую кислоту, как описано в общей методике (G), стадии 3 и 4, получили соединение, указанное в заголовке.
ВЭЖХ-МС: m/z=565 (М+1).
Пример 349
3-(5-Хлортиазол-2-ил)-1-[1-(3-метилбутирил)-пиперидин-4-ил]-1-(транс-4-метилциклогексил)-мочевина
Получена, как описано в общей методике (G), используя трет-бутиловый эфир 4-(4-метилциклогексиламино)-пиперидин-1-карбоновой кислоты и 2-амино-5-хлортиазол.
ВЭЖХ-МС: m/z=441 (М+1).
Пример 350
3-(5-Хлортиазол-2-ил)-1-[1-(2-метоксиацетил)-пиперидин-4-ил]-1-(транс-4-метилциклогексил)-мочевина
Получена, как описано в общей методике (G), используя трет-бутиловый эфир 4-(4-метилциклогексиламино)-пиперидин-1-карбоновой кислоты и 2-амино-5-хлортиазол.
ВЭЖХ-МС: m/z=429 (М+1).
Пример 351
1,1-Дициклогексил-3-[5-(2-пиперидин-1-илэтилсульфанил)-тиазол-2-ил]-мочевина
Получена, как описано в общей методике (Н), используя 1,1-дициклогексил-3-(5-тиоцианатотиазол-2-ил)-мочевину, дитиоэритритол и 1-(2-хлорэтил)-пиперидин.
ВЭЖХ-МС: m/z=566 (М+1).
Пример 352
1,1-Дициклогексил-3-15-(2-пирролидин-1-илэтилсульфанил)-тиазол-2-ил]-мочевина
Получена, как описано в общей методике (Н), используя 1,1-дициклогексил-3-(5-тиоцианатотиазол-2-ил)-мочевину, дитиоэритритол и 1-(2-хлорэтил)-пирролидин.
ВЭЖХ-МС: m/z=556 (М+1).
Пример 353
1,1-Дициклогексил-3-[5-(2-морфолин-4-илэтилсульфанил)-тиазол-2-ил]-мочевина
Получена, как описано в общей методике (Н), используя 1,1-дициклогексил-3-(5-тиоцианатотиазол-2-ил)-мочевину, дитиоэритритол и 1-(2-хлорэтил)-морфолин.
ВЭЖХ-МС: m/z=568 (М+1).
Пример 354
3-(5-Хлортиазол-2-ил)-1-циклогексил-1-{6-оксопиперидин-3-ил)-мочевина
Получили из (4S)-аминовалеролактама, циклогексанона и 2-амино-5-хлортиазола, как описано в общих методиках (А) и (В).
ВЭЖХ-МС: m/z=357 (М+1).
Пример 355
1-(1-Бутирилпиперидин-4-ил)-1-циклогептил-3-(5-метилтиазол-2-ил)-мочевина
Получили из циклогептиламина, N-Boc-пиперидона и 2-амино-5-метилтиазола, как описано в общей методике (G).
ВЭЖХ-МС: m/z=407 (M+1). Пример 356
1-Циклогептил-3-(5-метилтиазол-2-ил)-1-(1-пропионилпиперидин-4-ил)-мочевина
Получили из циклогептиламина, N-Boc-пиперидона и 2-амино-5-метилтиазола, как описано в общей методике (G).
ВЭЖХ-МС: m/z=393 (M+1).
Пример 357
1-Циклогептил-1-(1-циклопентанкарбонилпиперидин-4-ил)-3-(5-метилтиазол-2-ил)-мочевина
Получили из циклогептиламина, N-Вос-пиперидона и 2-амино-5-метилтиазола, как описано в общей методике (G).
ВЭЖХ-МС: m/z=433 (M+1).
Пример 358
1-Циклогептил-1-(1-метансульфонилпиперидин-4-ил)-3-(5-метилтиазол-2-ил)-мочевина
Получили из циклогептиламина, N-Boc-пиперидона и 2-амино-5-метилтиазола, как описано в общей методике (G).
ВЭЖХ-МС: m/z=415 (M+1).
Пример 359
1-Циклогептил-3-(5-метилтиазол-2-ил)-1-[1-(пропан-1-сульфонил)-пиперидин-4-ил]-мочевина
Получили из циклогептиламина, N-Boc-пиперидона и 2-амино-5-метилтиазола, как описано в общей методике (G).
ВЭЖХ-МС: m/z=443 (М+1).
Пример 360
3-(5-Хлортиазол-2-ил)-1-циклопентил-1-(1-метансульфонилпиперидин-4-ил)-мочевина
Получили из циклогептиламина, N-Вос-пиперидона и 2-амино-5-метилтиазола, как описано в общей методике (G).
ВЭЖХ-МС: m/z=407 (М+1).
Пример 361
1-Циклогептил-1-(1-этансульфонилпиперидин-4-ил)-3-(5-метилтиазол-2-ил)-мочевина
Получили из циклогептиламина, N-Вос-пиперидона и 2-амино-5-метилтиазола, как описано в общей методике (G).
ВЭЖХ-МС: m/z=429 (М+1).
Пример 362
[2-(3-Циклогексил-3-циклопентилуреидо)-тиазол-5-илсульфанил]-уксусная кислота
Получена, как описано в общих методиках (А) и (В) и (F), используя циклопентилциклогексиламин и этиловый эфир 5-аминотиазол-2-меркаптоуксусной кислоты.
ВЭЖХ-МС: m/z=384 (М+1).
Пример 363
1-Циклопентил-3-(5-метилтиазол-2-ил)-1-(1-фенилметансульфонилпиперидин-4-ил)-мочевина
Получили из циклогептиламина, N-Boc-пиперидона и 2-амино-5-метилтиазола, как описано в общей методике (G).
ВЭЖХ-МС: m/z=415 (М+1).
Пример 364
[2-(3-Циклогептил-3-циклогексилуреидо)-тиазол-5-илсульфанил]-уксусная кислота
Этиловый эфир [2-(3-циклогептил-3-циклогексилуреидо)-тиазол-5-илсульфанил]-уксусной кислоты получили, как описано в общей методике (А), используя циклогексилциклогептиламин и этиловый эфир 5-аминотиазол-2-меркаптоуксусной кислоты. В результате гидролиза, используя общую методику (F), получили соединение, указанное в заголовке.
ВЭЖХ-МС: m/z 412 (М+1).
Пример 365
{2-[3-Циклогептил-3-(транс-4-метилциклогексил)-уреидо]-тиазол-5-илсульфанил}-уксусная кислота
Этиловый эфир {2-[3-циклогептил-3-(транс-4-метилциклогексил)-уреидо]-тиазол-5-илсульфанил}-уксусной кислоты получили, как описано в общих методиках (А) и (В), используя циклогептил-(транс-4-метилциклогексил)-амин и этиловый эфир 5-аминотиазол-2-меркаптоуксусной кислоты. В результате гидролиза, используя общую методику (F), получили соединение, указанное в заголовке.
ВЭЖХ-МС: m/z 426 (M+1).
Пример 366
1-(1-Циклогептанкарбонилпиперидин-4-ил)-1-(транс-4-метилциклогексил)-3-(5-метилтиазол-2-ил)-мочевина
Получена, как описано в общей методике (G), используя трет-бутиловый эфир 4-(транс-4-метилциклогексиламино)-пиперидин-1-карбоновой кислоты и 2-амино-5-10 хлортиазол.
ВЭЖХ-МС: m/z 434 (M+1).
Пример 367
1-(1-Ацетилпиперидин-4-ил)-3-[5-(2-диэтиламиноэтилсульфанил)-тиазол-2-ил]-1-(транс-4-метилциклогексил)-мочевина
Получена, как описано в общих методиках (Н) и (I), используя 1-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-1-(транс-4-метилциклогексил)-3-(5-тиоцианатотиазол-2-ил)-мочевину, дитиоэритритол и 2-диэтиламиноэтантиол.
ВЭЖХ-МС: m/z 496 (M+1).
Пример 368
{2-[3-Циклогексил-3-(транс-4-пропоксициклогексил)-уреидо]-тиазол-5-илсульфанил}-уксусная кислота
Получена, как описано в общих методиках (А) и (В) и (F), используя транс-[4-пропоксициклогексил]-циклогексиламин и этиловый эфир 5-аминотиазол-2-меркаптоуксусной кислоты.
ВЭЖХ-МС: m/z 456 (M+1).
Пример 369
3-{2-[3-Циклогексил-3-(транс-4-пропоксициклогексил)-уреидо]-тиазол-5-илсульфанил}-пропионовая кислота
Получена, как описано в общих методиках (А) и (В) и (F), используя транс-[4-пропоксициклогексил]-циклогексиламин и этиловый эфир 5-аминотиазол-2-меркаптопропионовой кислоты.
ВЭЖХ-МС: m/z 470 (M+1).
Пример 370
3-{2-[3-Циклогексил-3-(4-трифторметилциклогексил)-уреидо]-тиазол-5-илсульфанил}-пропионовая кислота
Получили с выходом 80% (383 мг), как описано в общей методике F, из метилового эфира 3-{2-[3-циклогексил-3-(4-трифторметилциклогексил)-уреидо]-тиазол-5-илсульфанил}-пропионовой кислоты (494 мг, 1,0 ммоль).
1
-1
6
Н ЯМР (Ацетон-d): δ 7.39 (br 1H), 7.31 (s, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 2.93 (t, 2H), 2.63 (t, 2H), 2.1 (m, 1H), 1.06-2.01 (m, 18H) млн; ВЭЖХ-МС: m/z 480 (M+1).
Пример 371
Транс-3-(5-бромтиазол-2-ил)-1-циклогексил-1-(4-метилциклогексил)-мочевина
Получили с выходом 60% (240 мг), как описано в общей методике С, используя транс-(4-метилциклогексил)-циклогексиламин (195 мг, 1,0 ммоль) и 2-амино-5-бромтиазол (179 мг, 1,0 ммоль).
1
-1
3
H ЯМР (CDCl): δ 8.4 (br, 1H), 7.25 (s, 1H), 3.48 (m, 2H), 1.12-1.99 (m, 19H), 0.90 (d, 3H) млн; ВЭЖХ-МС: m/z 401 (M+1).
Пример 372
Транс-1-циклогексил-3-(5-формилтиазол-2-ил)-1-циклогексил-1-(4-метилциклогексил)-мочевина
Получили с выходом 40% (140 мг как описано для 1,1-дициклогексил-3-(5-формилтиазол-2-ил)-мочевины, используя транс-(4-метилциклогексил)-циклогексиламин (195 мг, 1,0 ммоль) и 2-амино-5-формилтиазол (128 мг, 1,0 ммоль).
1
-1
3
Н ЯМР (CDCl): δ 9.9 (s, 1Н), 8.92 (br, 1H), 7.99 (S, 1H), 3.42 (m, 2H), 1.04-1.92 (m, 19H), 0.90 (d, 3H) млн; ВЭЖХ-МС: m/z 350 (M+1).
Пример 373
1-Циклогексил-3-(5-гидроксиметилтиазол-2-ил)-1-(транс-4-метилциклогексил)-мочевина
2
4
К раствору 1-циклогексил-3-(5-формилтиазол-2-ил)-1-(транс-4-метилциклогексил)-мочевины (175 мг, 0,5 ммоль) в МеОН (5 мл) добавляли боргидрид натрия (38 мг, 1 ммоль). Эту смесь перемешивали при кг в течение 10 мин, и раствор наливали в воду (25 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (2×20 мл). Органический слой промывали водой (2×20 мл), рассолом (1×20 мл), высушивали (безводный NаSO) и концентрировали с получением транс-1-циклогексил-3-(5-гидроксиметилтиазол-2-ил)-1-(4-метилциклогексил)-мочевины при выходе (90%, 158 мг).
1
-1
3
Н ЯМР (CDCl): δ 9.20 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.74 (s, 2H), 3.63 (br, 1H), 3.43 (m, 2H), 1.04-1.85 (m, 19H), 0.89 (d, 3H) млн; ВЭЖХ-МС: m/z 352 (M+1).
Пример 374
Метиловый эфир (5)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-{2-[транс-3-циклогексил-3-(4-метилциклогексил)-уреидо]-тиазол-5-илсульфанил}-пропионовой кислоты
Получили с выходом 60% (333 мг), как описано в общей методике (D), используя транс-3-(5-бромтиазол-2-ил)-1-циклогексил-1-(4-метилциклогексил)-мочевину (400 мг, 1,0 ммоль) и метиловый эфир N-(трет-бутоксикарбонил)-L-цистеина (470 мг, 2,0 ммоль).
1
-1
3
Н ЯМР (CDCl): δ 7.39 (br, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.84 (d, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.40 (m, 3H), 3.16 (m, 2H), 1.64-1.82 (m, 16H), 1.44 (s, 9H), 1.1-1.43 (m, 3H), 0.90 (d, 3H) млн;
ВЭЖХ-МС: m/z 555 (М+1).
Пример 375
(S)-2-трет-Бутоксикарбониламино-3-{2-[транс-3-циклогексил-3-(4-метилциклогексил)-уреидо]-тиазол-5-илсульфанил}-пропионовая кислота
Получили с выходом 70% (95 мг), как описано в общей методике (F), из метилового эфира (S)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-{2-[транс-3-циклогексил-3-(4-метилциклогексил)-уреидо]-тиазол-5-илсульфанил}-пропионовой кислоты (139 мг, 0,25 ммоль).
ВЭЖХ-МС: m/z 541 (М+1).
Пример 376
Хлорид (S)-2-{2-[3-циклогексил-3-(транс-4-метилциклогексил)-уреидо]-тиазол-5-илсульфанил}-1-метоксикарбонилэтиламмония
Получили с выходом 75% (86 мг), как описано в общей методике (M), из метилового эфира (S)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-{2-[(3-циклогексил-3-(транс-4-метилциклогексил)-уреидо]-тиазол-5-илсульфанил}-пропионовой кислоты (139 мг, 0,25 ммоль).
ВЭЖХ-МС: m/z 456 (М+1).
Пример 377
Хлорид (S)-1-карбокси-2-{2-[3-циклогексил-3-(транс-4-метилциклогексил)-уреидо]-тиазол-5-илсульфанил}-этиламмония
Получили с выходом 70% (77 мг), как описано в общей методике (М), из (S)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-{2-[транс-3-циклогексил-3-(4-метилциклогексил)-уреидо]-тиазол-5-илсульфанил}-пропионовой кислоты (135 мг, 0,25 ммоль).
ВЭЖХ-МС: m/z 442 (М+1).
Пример 378
Трет-Бутиловый эфир 4-{1-циклогексил-3-[5-(4-этансульфонилпиперазин-1-илметил)-тиазол-2-ил]-уреидо}-пиперидин-1-карбоновой кислоты
Получили с выходом 50% (299 мг), как описано в общей методике (В), из трет-бутилового эфира 4-[1-Циклогексил-3-(5-формилтиазол-2-ил)-уреидо]-пиперидин-1-карбоновой кислоты (436 мг, 1,0 ммоль) и гидрохлорида 1-этансульфонилпиперазина (215 мг, 1,0 ммоль). трет-Бутиловый эфир 4-[1-циклогексил-3-(5-формилтиазол-2-ил)-уреидо]-пиперидин-1-карбоновой кислоты (50%, 218 мг) получили, как описано в методике для 1,1-дициклогексил-3-(5-формилтиазол-2-ил)-мочевины, используя трет-бутиловый эфир 4-циклогексиламинопиперидин-1-карбоновой кислоты (282 мг, 1,0 ммоль) и 2-амино-5-формилтиазол (128 мг, 1,0 ммоль).
ВЭЖХ-МС: m/z 599 (М+1).
Пример 379
Трет-Бутиловый эфир 4-{1-циклогексил-3-[5-(4-диметилсульфамоилпиперазин-1-илметил)-тиазол-2-ил]-уреидо}-пиперидин-1-карбоновой кислоты
Получили с выходом 55% (338 мг), как описано в общей методике (В), из трет-бутилового эфира 4-[1-циклогексил-3-(5-формилтиазол-2-ил)-уреидо]-пиперидин-1-карбоновой кислоты (436 мг, 1,0 ммоль) и гидрохлорида диметиламида пиперазин-1-сульфоновой кислоты (230 мг, 1,0 ммоль).
ВЭЖХ-МС: m/z 614 (М+1).
Пример 380
Диметиламид 4-{2-[3-циклогексил-3-(1-циклопентанкарбонилпиперидин-4-ил)-уреидо]-тиазол-5-илметил}-пиперазин-1-сульфоновой кислоты
Получили с выходом 75% (229 мг), как описано в общей методике (N), из хлорида 4-{1-Циклогексил-3-[5-(4-диметилсульфамоилпиперазин-1-илметил)-тиазол-2-ил]-уреидо}-пиперидиния (275 мг, 0,5 ммоль) и циклопентанкарбонилхлорида (80 мг, 0,6 ммоль).
1
-1
3
H ЯМР (CDCl): δ 7.52 (br, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.76 (d, 2H), 4.04 (d, 2H), 3.76 (m, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.26 (m, 4H), 2.87-3.10 (m, 1H), 2.81 (s, 6H), 2.52 (m, 4H), 1.15-2.14 (m, 22H) млн; ВЭЖХ-МС: m/z 610 (M+1).
Пример 381
Диметиламид 4-{2-[3-(1-бутирилпиперидин-4-ил)-3-циклогексилуреидо]-тиазол-5-илметил}-пиперазин-1-сульфоновой кислоты
Получили с выходом 70% (204 мг), как описано в общей методике (N), из хлорида 4-{1-циклогексил-3-[5-(4-диметилсульфамоилпиперазин-1-илметил)-тиазол-2-ил]-уреидо}-пиперидиния (275 мг) и бутирилхлорида (64 мг, 0,6 ммоль).
1
-1
3
H ЯМР (CDCl): δ 7.30 (br, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.75 (d, 2H), 3.94 (d, 2H), 3.78 (m, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.27 (m, 4H), 3.06 (t, 1H), 2.83(s, 6H), 2.52 (m, 4H), 2.32 (t, 2H), 1.05-2.21 (m, 16H), 0.95 (t, 3Н) млн; ВЭЖХ-МС: m/z 584 (M+1).
Пример 382
1-Циклогексил-1-(1-циклопентанкарбонилпиперидин-4-ил)-3-[5-(4-этансульфонилпиперазин-1-илметил)-тиазол-2-ил]-мочевина
Получили с выходом 65% (193 мг), как описано в общей методике (N), из хлорида 4-{1-циклогексил-3-[5-(4-диметилсульфамоилпиперазин-1-илметил)-тиазол-2-ил]-уреидо}-пиперидиния (268 мг, 0,5 ммоль) и циклопентанкарбонилхлорида (80 мг, 0,6 ммоль).
1
-1
3
Н ЯМР (СDСl): δ 7.52 (br, 1Н), 7.08 (s, 1H), 4.78 (d, 2H), 4.06 (d, 2H), 3.8 (m, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.29 (m, 4H), 2.87-3.03 (m, 3Н), 2.54 (m, 4H), 1.54-2.12 ((m, 20H), 136 (t, 3H), 1.05-1.32 (m, 2H) млн; ВЭЖХ-МС: m/z 595 (M+1).
Пример 383
Транс-1-ци клогексил-3-[5-(этансульфонилпиперазин-1-илметил)-тиазол-2-ил]-1-(4-метилциклогексил)-мочевина
Получили с выходом 60% (307 мг), как описано в общей методике (В), из транс-1-циклогексил-3-(5-формилтиазол-2-ил)-1-(4-метилциклогексил)-мочевины (349 мг, 1,0 ммоль) и гидрохлорида 1-этансульфонилпиперазина (215 мг, 1,0 ммоль).
1
-1
3
Н ЯМР (CDCl): δ 7.60 (br, 1H), 7.12 (s, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.29 (m, 4H), 2.93 (q, 2H), 2.56 (m, 4H), 1.60-1.99 (m, 16H), 1.36 (t, 3H), 0.95-1.35 (m, 3H), 0.88 (d, 3H) млн;
ВЭЖХ-МС: m/z 512 (M+1).
Пример 384
Диметиламид транс-4-{2-13-циклогексил-3-(4-метилциклогексил)-уреидо]-тиазол-5-илметил}-пиперазин-1-сульфоновой кислоты
Получили с выходом 62% (326 мг), как описано в общей методике (В), из транс-1-циклогексил-3-(5-формилтиазол-2-ил)-1-(4-метилциклогексил)-мочевины (349 мг, 1,0 ммоль) и гидрохлорида диметиламида пиперазин-1-сульфоновой кислоты (230 мг, 1 ммоль).
1
-1
3
Н ЯМР (CDCl): δ 7.58 (br, 1H), 7.11 (s, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.46 (m, 2H), 3.25 (m, 4H), 2.82 (s, 6H), 2.52 (m, 4H), 1.01-1.99 (m, 19H), 0.89 (d, 3H) млн; ВЭЖХ-МС: m/z 527 (М+1).
Пример 385
Метиловый эфир транс-3-(4-{2-[3-циклогексил-3-(4-метилциклогексил)-уреидо]-тиазол-5-илметил}-пиперазин-1-сульфонил)-пропионовой кислоты
Получили с выходом 60% (342 мг), как описано в общей методике (В), из транс-1-циклогексил-3-(5-формилтиазол-2-ил)-1-(4-метилциклогексил)-мочевины (349 мг, 1,0 ммоль) и хлорида 4-(2-метоксикарбонилэтансульфонил)-пиперазин-1-ия (273 мг, 1,0 ммоль).
1
-1
3
Н ЯМР (CDCl): δ 7.22 (br, 1H), 7.10 (s, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 3.41 (m, 2H), 3.28 (br, 4H), 3.23 (t, 2H), 2.83 (t, 2H), 2.54 (br, 4H), 1.02-1.94 (m, 19H), 0.88 (d, 3H) млн; ВЭЖХ-МС: m/z 570 (М+1).
Пример 386
Транс-3-(4-{2-[3-циклогексил-3-(4-метилциклогексил)-уреидо]-тиазол-5-илметил}-пиперазин-1-сульфонил)-пропионовая кислота
Получили с выходом 80% (223 мг), как описано в общей методике (F), из метилового эфира транс-3-(4-{2-[3-циклогексил-3-(4-метилциклогексил)-уреидо]-тиазол-5-илметил}-пиперазин-1-сульфонил)-пропионовой кислоты (285 мг, 0,5 ммоль).
1
-1
6
H ЯМР (ДМСО-d): δ 7.08 (s, 1H), 6.78 (br, 1H), 3.55 (s, 2H), 3.31 (m, 2H), 3.21 (t, 2H), 3.14 (br, 4H), 2.46 (t, 2H), 2.40 (br, 4H), 1.11-1.87 (m, 19H), 0.84 (d, 3H) млн; ВЭЖХ-МС: m/z 556 (М+1).
Пример 387
Метиловый эфир транс-3-(4-{2-[3-циклогептил-3-(4-метилциклогексил)-уреидо]-тиазол-5-илметил}-пиперазин-1-сульфонил)-пропионовой кислоты
Получили с выходом 65% (380 мг), как описано в общей методике (В), из транс-1-циклогептил-3-(5-формилтиазол-2-ил)-1-(4-метилциклогексил)-мочевины (364 мг, 1,0 ммоль) и хлорида 4-(2-метоксикарбонилэтансульфонил)-пиперазин-1-ия (273 мг, 1 ммоль).
1
-1
3
Н ЯМР (СDСl): δ 7.52 (br, 1Н), 7.11 (s, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 3.44 (m, 2H), 3.28 (br, 4H), 3.22 (t, 2H), 2.81 (t, 2H), 2.55 (br, 4H), 1.05-2.1 (m, 21 H), 0.88 (d, 3H) млн; ВЭЖХ-МС: m/z 584 (M+1).
Пример 388
Транс-3-(4-{2-[3-циклогептил-3-(4-метилциклогексил)-уреидо]-тиазол-5-илметил}-пиперазин-1-сульфонил)-пропионовая кислота
Получили с выходом 75% (214 мг), как описано в общей методике (F), из метилового эфира транс-3-(4-{2-[3-циклогептил-3-(4-метилциклогексил)-уреидо]-тиазол-5-илметил}-пиперазин-1-сульфонил)-пропионовой кислоты (293 мг, 0,5 ммоль).
1
-1
6
H ЯМР (ДМСО-d): δ 7.07 (br, 1H), 7.05 (s, 1H), 3.55 (s, 2H), 3.49 (br, 2H), 3.21 (m, 2H), 3.14 (br, 4H), 2.431 (t, 2H), 2.41 (br, 4H), 0.88-2.12 (m, 21H), 0.84 (d, 3H) млн; ВЭЖХ-МС: m/z 570(M+1).
Пример 389
3-(5-Бромтиазол-2-ил)-1-циклогексил-1-[1-(2-фторфенил)-пиперидин-4-ил]-мочевина
Получили с выходом 50% (241 мг), как описано в общей методике (С), из циклогексил-[1-(2-фторфенил)-пиперидин-4-ил]-амина (276 мг, 1,0 ммоль) и 5-бромтиазол-2-иламина (179 мг, 1,0 ммоль).
1
-1
3
H ЯМР (CDCl): δ 8.12 (br, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.95-7.09 (m, 4H), 3.83 (m, 1H), 3.51 (d, 1H), 3.42 (br, 1H), 3.40 (t, 1H), 2.77 (t, 1H), 2.63 (t, 1H), 1.68-2.21 (m, 10H), 1.17-1.41 (m, 2H) млн; ВЭЖХ-МС: m/z 482 (M+1).
Пример 390
3-(5-Бромтиазол-2-ил)-1-циклогексил-1-(4-фенилциклогексил)-мочевина
Получили с выходом 50% (232 мг), как описано в общей методике (С), из циклогексил-(4-фенилциклогексил)-амина (257 мг, 1,0 ммоль) и 5-бромтиазол-2-иламина (179 мг, 1,0 ммоль).
1
-1
3
Н ЯМР (CDCl): δ 8.20 (br, 1H), 7.06-7.25 (m, 6H), 3.68 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 1.56-2.51 (m, 17H), 1.14-1.35 (m, 2H) млн; ВЭЖХ-МС: m/z 463 (M+1).
Пример 391
1,1-Дициклогексил-3-[5-(изопропиламинометил)-тиазол-2-ил]-мочевина
Получена, как описано в общей методике (Р), используя 1,1-дициклогексил-3-(5-формилтиазол-2-ил)-мочевину (100 мг, 0,30 ммоль), изопропиламин (30 мкл, 0,36 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (101 мг, 0,48 ммоль), с получением 47 мг (42%) желаемого продукта после очистки.
1
-1
3
H ЯМР (CDCl): δ 7.12 (s, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.94 (br, 1H), 3.42 (br, 1H), 3.04 (m, 1H), 2.18 (m, 2H), 1.83 (m, 6H), 1.68 (m, 6H), 1.07-1.38 (m, 14H) млн; ВЭЖХ-МС: m/z 379 (M+1).
Пример 392
1,1-Дициклогексил-3-(5-циклопентиламинометилтиазол-2-ил)-мочевина
Получена, как описано в общей методике (Р), используя 1,1-дициклогексил-3-(5-формилтиазол-2-ил)-мочевину (100 мг, 0,30 ммоль), циклопентиламин (45 мкл, 0,45 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (102 мг, 0,48 ммоль), с получением 45 мг (37%) желаемого продукта после очистки.
1
-1
3
Н ЯМР (CDCl): δ 7.08 (s, 1H), 4.53 (s, 1 H), 3.85 (s, 2H), 3.40 (br, 1H), 3.12 (m, 1H), 2.60 (m, 2H), 1.49-1.75 (m, 8H), 1.78-1.98 (m, 8H), 1.04-1.36 (m, 14H) млн; ВЭЖХ-МС: m/z 405 (M+1).
Пример 393
Метиловый эфир 4-{[2-(3,3-дициклогексилуреидо)-тиазол-5-илметил]-амино}-бензойной кислоты
Получен, как описано в общей методике (Р), используя 1,1-дициклогексил-3-(5-формилтиазол-2-ил)-мочевину (160 мг, 0,48 ммоль), уксусную кислоту (27 мкл, 0,48 ммоль), метил-4-аминобензоат (144 мг, 0,95 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (303 мг, 1,43 ммоль) с получением 106 мг (47%) желаемого продукта после очистки.
1
-1
3
H ЯМР (CDCl): δ 8.17 (br, 1H), 7.86 (d, 2H), 7.23 (s, 1H), 6.60 (d, 2H), 4.47 (s, 3H), 3.85 (m, 3H), 3.42 (m, 2H), 1.78-1.84 (m, 8H), 1.62-1.74 (m, 6H), 1.24-1.38 (m, 4H), 1.10-1.22 (m, 2H) млн; ВЭЖХ-МС: m/z 471 (M+1).
Пример 394
Этиловый эфир (4-{[2-(3,3-дициклогексилуреидо)-тиазол-5-илметил]-амино}-фенил)-уксусной кислоты
Получен, как описано в общей методике (Р), используя 1,1-дициклогексил-3-(5-формилтиазол-2-ил)-мочевину (100 мг, 0,298 ммоль), уксусную кислоту (17 мкл, 0,29 ммоль), этиловый эфир (4-амино-фенил)-уксусной кислоты (14 мг, 0,45 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (101 мг, 0,48 ммоль) с получением 43 мг (30%) желаемого продукта после очистки.
1
-1
3
H ЯМР (CDCl): δ 7.19 (s, 1H), 7.07 (d, 2H), 6.58 (d, 2H), 4.38 (br, 2H), 4.11 (q, 2H), 3.47 (s, 2H), 3.40 (br, 1H), 1.77-1.86 (m, 8H), 1.60-1.74 (m, 6H), 1.09-1.35 (m, 11H) млн; ВЭЖХ-МС: m/z 499 (M+1).
Пример 395
Метиловый эфир 4-({[2-(3,3-дициклогексилуреидо)-тиазол-5-илметил]-амино}-метил)-бензойной кислоты
Получен, как описано в общей методике (Р), используя 1,1-дициклогексил-3-(5-формилтиазол-2-ил)-мочевину (150 мг, 0,42 ммоль), уксусную кислоту (24 мкл, 0,42 ммоль), метиловый эфир 4-аминометилбензойной кислоты (170 мг, 0,84 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (268 мг, 1,27 ммоль) с получением 74 мг (36%) желаемого продукта после очистки.
ВЭЖХ-МС: m/z 485 (M+1).
Пример 396
Метиловый эфир {[2-(3,3-дициклогексилуреидо)-тиазол-5-илметил]-амино}-уксусной кислоты
Получен, как описано в общей методике (Р), используя 1,1-дициклогексил-3-(5-формилтиазол-2-ил)-мочевину (31 мг, 0,095 ммоль), гидрохлорид метилового эфира глицина (24 мг, 0,20 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (61 мг, 0,286 ммоль) с получением 15 мг (39%) желаемого продукта после очистки.
1
-1
3
H ЯМР (CDCl): δ 7.14 (s, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.72 (s, 3Н), 3.42 (m, 3H), 3.00 (br, 1H), 1.78-1.40 (m, 6H), 1.53-1.75 (m, 10Н), 1.11-1.40 (m, 6H) млн; ВЭЖХ-МС: m/z 409 (M+1).
Пример 397
Бензиловый эфир 1-[2-(3,3-дициклогексилуреидо)-тиазол-5-илметил]-пирролидин-2(R)-карбоновой кислоты
Получен, как описано в общей методике (Р), используя 1,1-дициклогексил-3-(5-формилтиазол-2-ил)-мочевину (75 мг, 0,223 ммоль), гидрохлорид бензилового эфира пирролидин-2(R)-карбоновой кислоты (73 мг, 0,31 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (71 мг, 0,335 ммоль), с получением 92 мг (78%) желаемого продукта после очистки.
1
-1
3
H ЯМР (CDCl): δ 7.49 (m, 2H), 7.37 (m, 3H), 7.04 (s, 1H), 5.16 (q, 2H), 4.54 (m, H), 3.87 (dd, 2H), 3.39 (m, 3H), 3.08 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 1.91-2.12 (m, 1H), 1.80-1.88(m,6H), 1.64-1.76(m,8H), 1.12-1.40 (m, 6H) млн; ВЭЖХ-МС: m/z 525 (М+1).
Пример 398
1-[2-(3,3-Дициклогексилуреидо)-тиазол-5-илметил]-пирролидин-2(R)-карбоновая кислота
Бензиловый эфир 1-[2-(3,3-дициклогексилуреидо)-тиазол-5-илметил]-пирролидин-2(R)-карбоновой кислоты (50 мг, 0,095 ммоль) объединяли с палладием на углероде (25 мг) в МеОН. Для дегезации смеси применяли вакуум. Реакционную смесь подвергали воздействию водорода и энергичного перемешивания до тех пор, пока не смогли обнаружить никакого эфира (36 ч). После фильтрования и концентрирования получили 35 мг (84%) чистой кислоты путем растирания.
ВЭЖХ-МС: m/z 435 (М+1).
Пример 399
1,1-Дициклогексил-3-[5-(3-оксопиперазин-1-илметил)-тиазол-2-ил]-мочевина
Получена, как описано в общей методике (Р), используя 1,1-дициклогексил-3-(5-формилтиазол-2-ил)-мочевину (40 мг, 0,12 ммоль), 2-пиперазинон (18 мг, 0,18 ммоль), уксусную кислоту (7 мкл, 0,12 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (38 мг, 0,18 ммоль), с получением 20 мг (40%) желаемого продукта после очистки.
1
-1
3
Н ЯМР (CDCl): δ 7.14 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 4.62 (br, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.43 (m, 2H), 3.34 (m, 2H), 3.18 (s, 2H), 2.69 (m, 2H), 1.79-1.87 (m, 6H), 1.62-1.73 (m, 6H), 1.12-1.39 (m, 8H) млн; ВЭЖХ-МС: m/z 420 (М+1).
Пример 400
1,1-Дициклогексил-3-[5-(3-оксопиразолидин-1-илметил)-тиазол-2-ил]-мочевина
Получена, как описано в общей методике (Р), используя 1,1-дициклогексил-3-(5-формилтиазол-2-ил)-мочевину (42 мг, 0,125 ммоль), гидрохлорид 3-пиразолидина (23 мг, 0,188 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (40 мг, 0,188 ммоль), с получением 8 мг (16%) желаемого продукта после очистки.
1
-1
3
H ЯМР (CDCl): δ 8.07 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 4.45 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.07 (m, 3Н), 2.89 (m, 2H), 2.19 (2H), 1.83 (m, 4H), 1.68 (6Н), 1.12-1.40 (8H) млн; ВЭЖХ-МС: m/z 406 (М+1).
Пример 401
Трет-Бутиловый эфир {[2-(3,3-дициклогексилуреидо)-тиазол-5-илметил]-амино}-уксусной кислоты
Получена, как описано в общей методике (Р), используя 1,1-дициклогексил-3-(5-формилтиазол-2-ил)-мочевину (67 мг, 0,20 ммоль), гидрохлорид трет-бутилового эфира глицина (50 мг, 0,30 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (59 мг, 0,28 ммоль), с получением 62 мг (68%) желаемого продукта после очистки.
1
-1
3
H ЯМР (CDCl): δ 7.14 (s, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.43 (m, 2H), 3.30 (s, 2H), 2.68 (br, 1H), 1.59-1.93(m,12H),1.46(s,9H), 1.10-1.39 (m, 8H) млн; ВЭЖХ-МС: m/z 451 (М+1).
Пример 402
{[2-(3,3-Дициклогексилуреидо)-тиазол-5-илметил]-амино}-уксусная кислота
Трет-Бутиловый эфир {[2-(3,3-дициклогексилуреидо)-тиазол-5-илметил]-амино}-уксусной кислоты (14 мг, 0,03 ммоль) растворяли в метиленхлориде. Добавляли хлорид водорода (100 мкл, 4 н. в диоксане), и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды до тех пор, пока не смогли обнаружить никакого эфира. Реакционную смесь разбавляли диэтиловым эфиром и концентрировали. Полученный в результате остаток растворяли в минимальном количестве метиленхлорида, осаждали диэтиловым эфиром и декантировали. Это повторяли с получением 9 мг (69%) желаемого соединения.
ВЭЖХ-МС: m/z 395 (М+1).
Пример 403
Бензиловый эфир 1-[2-(3,3-дициклогексилуреидо)-тиазол-5-илметил]-пирролидин-3-карбоновой кислоты
Получен, как описано в общей методике (Р), используя 1,1-дициклогексил-3-(5-формилтиазол-2-ил)-мочевину (67 мг, 0,20 ммоль), гидрохлорид бензилового эфира пирролидин-3-карбоновой кислоты (50 мг, 0,25 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (55 мг, 0,26 ммоль), с получением 52 мг (50%) желаемого продукта после очистки.
1
-1
3
H ЯМР (СDСl): δ 7.34 (m, 5H), 7.11 (s, 1H), 5.12 (d, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.42 (m, 2Н), 2.95-3.09 (m, 2H), 2.65-2.78 (m, 2H), 2.53 (m, 1H) 2.00-2.15 (m, 2H), 1.61-1.88 (m, 12Н), 1.10-1.37 (m, 8Н) млн; ВЭЖХ-МС: m/z 525 (M+1).
Пример 404
1-[2-(3,3-Дициклогексилуреидо)-тиазол-5-илметил]-пирролидин-3-карбоновая кислота
Бензиловый эфир 1 -[2-(3,3-дициклогексилуреидо)-тиазол-5-илметил]-пирролидин-3-карбоновой кислоты (30 мг, 0,057 ммоль) объединяли с палладием на углероде (20 мг) в МеОН. Для дегезации смеси применяли вакуум. Реакционную смесь подвергали воздействию водорода и энергичного перемешивания до тех пор, пока не смогли обнаружить никакого эфира (24 ч). После фильтрования и концентрирования получили чистую кислоту путем растирания.
ВЭЖХ-МС: m/z 435 (M+1).
Пример 405
1,1-Дициклогексил-3-(5-морфолин-4-илметилтиазол-2-ил)-мочевина
Получена, как описано в общей методике (Р), используя 1,1-дициклогексил-3-(5-формилтиазол-2-ил)-мочевину (100 мг, 0,30 ммоль), уксусную кислоту (18 мкл, 0,30 ммоль), морфолин (78 мкл, 0,90 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (70 мг, 0,33 ммоль), с получением 42 мг (34%) желаемого продукта после очистки.
1
-1
3
H ЯМР (CDCl): δ 7.02 (s, 1H), 3.70 (m, 4H), 3.62 (s, 2H), 3.44 (m, 2H), 2.48 (m, 4H), 1.78-1.89 (m, 8H), 1.60-1.74 (m, 8H), 1.11-1.40 (m, 4H) млн; ВЭЖХ-МС: m/z 407 (М+1).
Пример 406
4-[2-(3,3-Дициклогексилуреидо)-тиазол-5-илметил]-морфолин-2-карбоновая кислота
Получили 11 мг (58%), следуя общим методикам (Р) и (F), используя 1,1-дициклогексил-3-(5-формилтиазол-2-ил)-мочевину (70 мг, 0,21 ммоль) и гидрохлорид бензилового эфира морфолин-2-карбоновой кислоты (77 мг, 0,30 ммоль).
ВЭЖХ-МС: m/z 451 (М+1).
Пример 407
1,1-Дициклогексил-3-(5-тиоморфолин-4-илметилтиазол-2-ил)-мочевина
Получена, как описано в общей методике (Р), используя 1,1-дициклогексил-3-(5-формилтиазол-2-ил)-мочевину (60 мг, 0,18 ммоль), уксусную кислоту (11 мкл, 0,18 ммоль), тиоморфолин (21 мкл, 0,22 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (38 мг, 0,20 ммоль), с получением 7 мг (9%) желаемого продукта после очистки.
1
-1
3
Н ЯМР (CDCl): δ 7.15 (s, 1H), 3.90 (m, 4H), 3.74 (s, 2H), 3.48 (m, 2H), 2.67 (m, 4H), 1.79-1.92 (m, 8H), 1.62-1.77 (m, 8H), 1.12-1.42 (m, 4H) млн; ВЭЖХ-МС: m/z 423 (М+1).
Пример 408
1,1-Дициклогексил-3-[5-(1,1-диоксотиоморфолин-4-илметил)-тиазол-2-ил]-мочевина
Получена, как описано в общей методике (Р), используя 1,1-дициклогексил-3-(5-формилтиазол-2-ил)-мочевину (67 мг, 0,20 ммоль), гидрохлорид 1,1-диоксотиоморфолина (52 мг, 0,30 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (51 мг, 0,24 ммоль), с получением 16 мг (18%) желаемого продукта после очистки.
1
-1
3
H ЯМР (CDCl): δ 7.12. (s, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.03 (m, 8H), 1.78-1.96 (m, 6H), 1.61 -1.78 (m, 6H), 1.09-1.45 (m, 8H) млн; ВЭЖХ-МС: m/z 455 (М+1).
Пример 409
1,1-Дициклогексил-3-[5-(4-оксопиперидин-1-илметил)-тиазол-2-ил]-мочевина
Получена, как описано в общей методике (Р), используя 1,1-дициклогексил-3-(5-формилтиазол-2-ил)-мочевину (34 мг, 0,10 ммоль), гидрохлорид 4-пиперидона (46 мг, 0,30 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (25 мг, 0,12 ммоль), с получением 5 мг (12%) желаемого продукта после очистки.
1
-1
3
H ЯМР (CDCl): δ 7.99 (br, 1H), 7.11 (s, 1H), 3.91 (m, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.42 (m, 2H), 2.77 (m, 2H), 2.44 (m, 2H), 1.79-1.91 (m, 8H), 1.62-1.75 (m, 8H), 1.09-1.41 (m, 4H) млн; ВЭЖХ-МС: m/z 4)9 (М+1).
Пример 410
1,1-Дициклогексил-3-[5-(4-пропионилпиперазин-1-илметил)-тиазол-2-ил]-мочевина
Получена, как описано в общей методике (Р), используя 1,1-дициклогексил-3-(5-формилтиазол-2-ил)-мочевину (60 мг, 0,18 ммоль), 1-пиперазинил-1-пропанон (39 мг, 0,22 ммоль), каталитическое количество уксусной кислоты и триацетоксиборгидрид натрия (47 мг, 0,22 ммоль) с получением 12 мг (15%) желаемого продукта после очистки.
ВЭЖХ-МС: m/г 463 (М+1).
Пример 411
Трет-Бутиловый эфир 4-[2-(3,3-дициклогексилуреидо)-тиазол-5-илметил]-пиперазин-1-карбоновой кислоты
Получен, как описано в общей методике (Р), используя 1,1-дициклогексил-3-(5-формилтиазол-2-ил)-мочевину (1,0 г, 3,0 ммоль), трет-бутиловый эфир пиперазин-1-карбоновой кислоты (838 мг, 4,5 ммоль), уксусную кислоту (40 мкл, 0,6 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (765 мг, 3,6 ммоль), с получением 835 мг (55%) желаемого продукта после очистки.
1
-1
3
Н ЯМР (CDCl): δ 7.98 (br, 1H), 7.12 (s, 1H), 3.61 (s, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.17 (m, 4H), 2.46 (m, 4H), 1.58-1.92 (m, 12H), 1.47 (s, 9H), 1.07-1.44 (m, 8H) млн; ВЭЖХ-МС: m/z 506 (М+1).
Пример 412
1,1-Дициклогексил-3-[5-(4-метансульфонилпиперазин-1-илметил)-тиазол-2-ил]-мочевина
Получена, как описано в общей методике (Р), используя 1,1-дициклогексил-3-(5-формилтиазол-2-ил)-мочевину (50 мг, 0,15 ммоль), гидрохлорид 4-метансульфонилпиперазина (45 мг, 0,23 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (40 мг, 0,19 ммоль), с получением 28 мг (38%) желаемого продукта после очистки.
1
-1
3
H ЯМР (CDCl): δ 7.92 (br, 1H), 7.05 (s, 1H), 3.64 (s, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.21 (m, 4H), 2.76 (s, 3Н), 2.58 (m, 4H), 1.76-1.84 (m, 6H), 1.60-1.72 (m, 6H), 1.10-1.43 (m, 8H) млн; ВЭЖХ-МС: m/z 484 (М+1).
Пример 413
1,1-Дициклогексил-3-[5-(4-этансульфонил-1-пиперазинилметил)-тиазол-2-ил]-мочевина
Получена, как описано в общей методике (Р), используя 1,1-дициклогексил-3-(5-формилтиазол-2-ил)-мочевину (100 мг, 0,30 ммоль), гидрохлорид этансульфонилпиперазина (128 мг, 0,60 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (83 мг, 0,39 ммоль), с получением 66 мг (44%) желаемого продукта после очистки.
1
-1
3
H ЯМР (CDCl): δ 7.98 (br, 1H), 7.10 (s, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.29 (m, 4H), 2.94 (q, 2H), 2.56 (m, 4H), 1.65-1.92 (m, 12H), 1.16-1.44 (m, 11H) млн; ВЭЖХ-МС: m/z 498 (М+1).
Пример 414
1,1-Дициклогексил-3-{5-[4-(пропан-1-сульфонил)-пиперазин-1-илметил]-тиазол-2-ил}-мочевина
Получена, как описано в общей методике (Р), используя 1,1-дициклогексил-3-(5-формилтиазол-2-ил)-мочевину (50 мг, 0,15 ммоль), гидрохлорид 1-пропансульфонилпиперазина (52 мг, 0,23 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (48 мг, 0,23 ммоль), с получением 21 мг (27%) желаемого продукта после очистки.
1
-1
3
Н ЯМР (CDCl): δ 7.99 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.27 (m, 4H), 2.89 (m, 2H), 2.55 (m, 4H), 1.77-1.91 (m, 8H), 1.48-1.76 (m, 10Н), 113-1.40 (m, 8H), 1.07 (t, 3H) млн; ВЭЖХ-МС: m/z 512 (М+1).
Пример 415
1,1-Дициклогексил-3-{5-[4-(пропан-2-сульфонил)-пиперазин-1-илметил]-тиазол-2-ил}-мочевина
Получена, как описано в общей методике (Q), используя гидрохлорид 1,1-дициклогексил-3-(5-пиперазин-1-илметилтиазол-2-ил)-мочевины (36 мг, 0,08 ммоль), DIEA (42 мкл, 0,24 ммоль) и пропан-2-сульфонилхлорид (18 мкл, 0,16 ммоль), с получением 18 мг (44%) желаемого продукта после очистки.
1
-1
3
Н ЯМР (СDСl): δ 7.10 (s, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.39 (m, 6H), 3.27 (m, 4H), 3.16 (m, 1H),2.52 (m, 4H), 1.59-1.96 (m, 12H), 1.04-1.40 (m, 14H) млн; ВЭЖХ-МС: m/z 512 (М+1).
Пример 416
3-{5-[4-(Бутан-1-сульфонил)-пиперазин-1-илметил]-тиазол-2-ил}-1,1-дициклогексилмочевина
Получена, как описано в общей методике (Q), используя гидрохлорид 1,1-дициклогексил-3-(5-пиперазин-1-илметилтиазол-2-ил)-мочевины (30 мг, 0,06 ммоль), DIEA (32 мкл, 0,18 ммоль) и бутан-1-сульфонилхлорид (16 мкл, 0,12 ммоль), с получением 19 мг (61%) желаемого продукта после очистки.
1
-1
3
H ЯМР (CDCl): δ 7.13 (s, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.28 (m, 4H), 2.88 (m, 2H), 2.48 (m, 4H), 1.31-1.94 (m, 22H), 0.78-1.06 (m, 4H) млн; ВЭЖХ-МС: m/z 526 (M+1).
Пример 417
3-[5-(4-Бензолсульфонилпиперазин-1-илметил)-тиазол-2-ил]-1,1-дициклогексил мочевина
Получена, как описано в общей методике (Q), используя гидрохлорид 1,1-дициклогексил-3-(5-пиперазин-1-илметилтиазол-2-ил)-мочевины (36 мг, 0,08 ммоль), DIEA (42 мкл, 0,24 ммоль) и бензолсульфонилхлорид (20 мкл, 0,16 ммоль), с получением 37 мг (68%) желаемого продукта после очистки.
1
-1
3
H ЯМР (CDCl): δ 7.74 (d, 2H), 7.62 (m, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.41 (m, 2H), 3.00 (m, 4H), 2.55 (m, 4H), 1.78-1.86 (m, 8H), 1.63-1.72 (m, 8H), 1.23-1.38 (m, 4H) млн; ВЭЖХ-МС: m/z 546 (M+1).
Пример 418
1,1-Дициклогексил-3-[5-(4-фенилметансульфонилпиперазин-1-илметил)-тиазол-2-ил]-мочевина
Получена, как описано в общей методике (Q), используя гидрохлорид 1,1-дициклогексил-3-(5-пиперазин-1-илметилтиазол-2-ил)-мочевины (26 мг, 0,05 ммоль), DIEA (26 мкл, 0,15 ммоль) и альфа-толуолсульфонилхлорид (20 мг, 0,10 ммоль), с получением 8 мг (29%) желаемого продукта после очистки.
1
-1
3
Н ЯМР (CDCl): δ 8.05 (br, 1H), 7.38 (m, 5H), 7.08 (s, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.43 (m, 2H), 3.12 (m, 4H), 2.43 (m, 4H), 1.77-1.88 (m, 6H), 1.56-1.75 (m, 6H), 1.10-1.39 (m, 8H) млн; ВЭЖХ-МС: m/z 560 (M+1).
Пример 419
1,1-Дициклогексил-3-{5-[4-(1-метил-1Н-имидазол-4-сульфонил)-пиперазин-1-илметил]-тиазол-2-ил}-мочевина
Получена, как описано в общей методике (Q), используя гидрохлорид 1,1-дициклогексил-3-(5-пиперазин-1-илметилтиазол-2-ил)-мочевины (27 мг, 0,055 ммоль), DIEA (29 мкл, 0,17 ммоль) и N-метилимидазол-4-сульфонилхлорид (20 мг, 0,11 ммоль), с получением 20 мг (66%) желаемого продукта после очистки.
1
-1
3
H ЯМР (CDCl): δ 8.04 (br, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.15 (m, 4H), 2.56 (m, 4H), 1.44-1.91 (m, 12H), 1.08-1.44 (m, 6H), 0.86 (m, 2H) млн; ВЭЖХ-МС: m/z 550 (M+1).
Пример 420
{1-[2-(3,3-Дициклогексилуреидо)-тиазол-5-илметил]-пиперидин-4-ил}-амид пропан-2-сульфоновой кислоты
Получен, как описано в общей методике (Р), используя 1,1-дициклогексил-3-(5-формилтиазол-2-ил)-мочевину (21 мг, 0,07 ммоль), гидрохлорид пиперидин-4-иламида пропан-2-сульфоновой кислоты (17 мг, 0,077 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (19 мг, 0,09 ммоль), с получением 4 мг (11%) желаемого продукта после очистки.
ВЭЖХ-МС: m/z 526 (M+1).
Пример 421
Диметиламид 4-[2-(3,3-дициклогексилуреидо)-тиазол-5-илметил]-пиперазин-1-сульфоновой кислоты
Получен, как описано в общей методике (Р), используя 1,1-дициклогексил-3-(5-формилтиазол-2-ил)-мочевину (84 мг, 0,25 ммоль), гидрохлорид диметиламида пиперазин-1-сульфоновой кислоты (115 мг, 0,50 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (70 мг, 0,33 ммоль), с получением 54 мг (42%) желаемого продукта после очистки.
1
-1
3
H ЯМР (CDCl): δ 7.09 (s, 1Н), 3.64 (s, 2Н), 3.42 (m, 2H), 3.25 (m, 4H), 2.81 (s, 6H), 2.51 (m, 4H), 1.77-1.91 (m, 6H), 1.61-1.73 (m, 6H), 1.09-1.41 (m, 8H) млн; ВЭЖХ-МС: m/z 513 (M+1).
Пример 422
Трет-Бутиловый эфир 4-[2-(3,3-дициклогексилуреидо)-тиазол-5-карбонил]-пиперазин-1-карбоновой кислоты
4
4
2
2
2-(3,3-Дициклогексилуреидо)-тиазол-5-карбоновую кислоту (176 мг, 0,50 ммоль), трет-бутиловый эфир пиперазинкарбоновой кислоты (140 мг, 0,75 ммоль) и HBTL) (285 мг, 0,75 ммоль) взвешивали и добавляли в 25 мл реакционную колбу. Добавляли ДМФ (5 мл) и DIEA (175 мкл, 1,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли ЕtOАс (10 мл) и гасили насыщенным водным NHCl (10 мл). После разделения и экстракции ЕtOАс (2×5 мл) объединенные органические части высушивали над MgSO. В результате очистки силикагелем и 10% ЕtOАс в CHClполучили 187 мг (72%) желаемого соединения.
1
-1
3
Н ЯМР (CDCl): δ 8.08 (s, 1Н), 7.67 (s, 1Н), 3.70 (m, 4H), 3.18 (m, 6H), 1.63-1.89 (m, 14H), 1.48 (s,9H), 1.12-1.39 (m, 6H) млн; ВЭЖХ-МС: m/z 520 (M+1).
Пример 423
Диметиламид 4-[2-(3,3-дициклогексилуреидо)-тиазол-5-карбонил]-пиперазин-1-сульфоновой кислоты
4
4
2
2
2-(3,3-Дициклогексилуреидо)-тиазол-5-карбоновую кислоту (53 мг, 0,15 ммоль), гидрохлорид диметиламида пиперазинсульфоновой кислоты (44 мг, 0,19 ммоль) и HBTU (74 мг, 0,19 ммоль) взвешивали и добавляли в 10 мл реакционную колбу. Добавляли ДМФ (1,5 мл) и DIEA (65 мкл, 0,38 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли ЕtOАс (5 мл) и гасили насыщенным водным NHCl (5 мл). После разделения и экстракции ЕtOАс (2×5 мл) объединенные органические части высушивали над MgSO. В результате очистки силикагелем (10% ЕtOАс и 1% МеОН в CHCl) получили 53 мг (67%) желаемого соединения.
1
-1
3
Н ЯМР (CDCl): δ 8.13 (br, 1H), 7.67 (s, 1H), 3.80 (m, 4H), 3.46 (m, 2H), 3.30 (m, 4H), 2.86 (s, 6H), 1.62-1.93 (m, 14H), 1.13-1.42 (m, 6H) млн; ВЭЖХ-МС: m/z 527 (M+1).
Пример 424
Диметиламид {1-[2-(3,3-дициклогексилуреидо)-тиазол-5-илметил]-пирролидин-3-ил}-сульфоновой кислоты
Получен, как описано в общей методике (Р), используя 1,1-дициклогексил-3-(5-формилтиазол-2-ил)-мочевину (40 мг, 0,12 ммоль), гидрохлорид диметиламина пирролидин-3-аминосульфоновой кислоты (34 мг, 0,15 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (32 мг, 0,15 ммоль), с получением 36 мг (59%) желаемого продукта после очистки.
1
-1
3
H ЯМР (CDCl): δ 8.31 (br, 1H), 7.21 (s, 1H), 5.69 (br, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.70 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 2.90 (m, 1H), 2.76 (s, 6H), 2.55 (m, 1H), 2.25 (m, 2H), 1.61-1.93 (m, 16H), 1.10-1.41 (m, 6H) млн; ВЭЖХ-МС: m/z 513(М+1).
Пример 425
{1-[2-(3,3-Дициклогексилуреидо)-тиазол-5-илметил]-пирролидин-3-ил}-амид этансульфоновой кислоты
Получен, как описано в общей методике (Р), используя 1,1-дициклогексил-3-(5-формилтиазол-2-ил)-мочевину (50 мг, 0,15 ммоль), гидрохлорид пирролидин-3-иламида этансульфоновой кислоты (41 мг, 0,19 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (40 мг, 0,19 ммоль), с получением 35 мг (47%) желаемого продукта после очистки.
1
-1
3
Н ЯМР (CDCl): δ 8.46 (br, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.22 (br, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.39 (m, 2H), 3.00 (q, 2H), 2.93 (m, 1H), 2.76 (1H), 2.56 (1H), 2.21-2.34 (m, 2H), 1.60-1.95 (m, 19H), 1.33 (t, 3H), 1.18 (m, 2H) млн; ВЭЖХ-МС: m/z 498 (М+1).
Пример 426
1,1-Дициклогексил-3-{5-[(1-этансульфонилпирролидин-3-иламино)-метил]-тиазол-2-ил}-мочевина
Получена, как описано в общей методике (Р), используя 1,1-дициклогексил-3-(5-формилтиазол-2-ил)-мочевину (50 мг, 0,15 ммоль), гидрохлорид 3-амино-1-пирролидинэтансульфонамида (41 мг, 0,19 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (40 мг, 0,19 ммоль), с получением 15 мг (20%) желаемого продукта после очистки.
1
-1
3
Н ЯМР (CDCl): δ 8.28 (br, 1Н), 7.13 (s, 1H), 4.63 (m, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.37-3.62 (m, 6H), 3.17 (m, 1H), 3.03 (m, 3Н), 2.09 (m, 2H), 1.63-1.88 (m, 12H), 1.39 (t, 3H). 1.12-1.38 (m, 6H) млн; ВЭЖХ-МС: m/z 498 (M+1).
Пример 427
Трет-Бутиловый эфир 4-[3-(5-формилтиазол-2-ил)-1-(4-метилцикпогексил)-уреидо]-пиперидин-1-карбоновой кислоты
Получили способом, подобным общей методике (С), используя 5-формил-2-аминотиазол (1,88 г, 14,6 ммоль), трет-бутиловый эфир 4-(4-метилциклогексиламино)-пиперидин-1-карбоновой кислоты (4,32 мг, 14,6 ммоль), каталитическое количество DMAP, CDI (2,60 г, 1,1 ммоль) и ТГФ при нагревании до 65°С, с получением 1,77 г (27%) желаемого продукта после очистки.
1
-1
3
Н ЯМР (СDСl): δ 9.91 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.33 (m, 1H), 2.75 (m, 4H), 2.04 (m, 4H), 1.53-1.82 (m, 8), 1.46 (s, 9H), 1.62-1.83 (m, 4H), 0.85-1.15 (m, H) млн; ВЭЖХ-МС: m/z 451 (М+1).
Пример 428
Трет-Бутиловый эфир 4-[3-[5-(4-этансульфонилпиперазин-1-илметил)-тиазол-2-ил]-1-(4-метилциклогексил)-уреидо]-пиперидин-1-карбоновой кислоты
Получен, как описано в общей методике (Р), используя трет-бутиловый эфир 4-[3-(5-формилтиазол-2-ил)-1-(4-метилциклогексил)-уреидо]-пиперидин-1-карбоновой кислоты (200 мг, 0,45 ммоль), гидрохлорид пиперазинэтансульфонамида (125 мг, 0,58 ммоль), триэтиламин (80 мкл, 0,58 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (113 мг, 0,53 ммоль), с получением 160 мг (58%) желаемого продукта после очистки.
1
-1
3
H ЯМР (CDCl): δ 9.37 (br, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.21 (m, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.35 (m, 5H), 2.96 (m, 2H), 2.79 (m, 2H), 2.61 (m, 4H), 1.82-2.21 (m, 6H), 1.63 (m, 6H), 1.47 (s, 9H), 1.38 (m, 4H), 1.05 (d, 3Н), 0.92 (m, 1H) млн; ВЭЖХ-МС: m/z 613 (M+1).
Пример 429
1-(1-Циклопентанкарбонилпиперидин-4-ил)-3-[5-(4-этансульфонилпиперазин-1-илметил)-тиазол-2-ил]-1-(4-метилциклогексил)-мочевина
Получена, как описано в общей методике (N), используя гидрохлорид 3-[5-(4-этансульфонилпиперазин-1-илметил)-тиазол-2-ил]-1-(4-метилциклогексил)-1-пиперидин-4-илмочевины (48 мг, 0,078 ммоль), TEA (24 мкл, 0,17 ммоль) и циклопентанкарбонилхлорид (11 мкл, 0,086 ммоль), с получением 19 мг (40%) желаемого продукта после очистки.
1
-1
3
Н ЯМР (CDCl): δ 8.22 (br, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.78 (m, 1H), 4.07 (m, 1H), 3.68 (m, 3H), 3.31 (m, 4H), 2.97 (m, 3H), 2.56 (m, 4H), 2.14 (m, 2H), 1.45-2.05 (m, 21 H), 1.37 (t, 3H), 0.87-1.10 (m, 4H) млн; ВЭЖХ-МС: m/z 609 (M+1).
Пример 430
3-[5-(4-Этансульфонилпиперазин-1-илметил)-тиазол-2-ил]-1-[1-(4-фтор-бензоил)-пиперидин-4-ил]-1-(4-метилциклогексил)-мочевина
Получена, как описано в общей методике (N), используя гидрохлорид 3-[5-(4-этансульфонилпиперазин-1-илметил)-тиазол-2-ил]-1-(4-метилциклогексил)-1-пиперидин-4-илмочевины (46 мг, 0,075 ммоль), TEA (26 мкл, 0,19 ммоль) и 4-фторбензоилхлорид (10 мкл, 0,083 ммоль), с получением 41 мг (86%) желаемого продукта после очистки.
1
-1
3
H ЯМР (CDCl): δ 8.07 (s, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.11 (m, 3H), 3.86 (m, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.32 (m, 5H), 2.73-3.13 (m, 6H), 2.55 (m, 4H), 2.38 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.48-1.87 (m, 8H), 1.37 (t, 3H), 0.90-1.13 (m, 4H) млн; ВЭЖХ-МС: m/z 635 (M+1).
Пример 431
Трет-Бутиловый эфир 4-[3-[5-(4-диметилсульфамоилпиперазин-1-илметил)-тиазол-2-ил]-1-(4-метилциклогексил)-уреидо]-пиперидин-1-карбоновой кислоты
Получен, как описано в общей методике (Р), используя трет-бутиловый эфир 4-[3-(5-формилтиазол-2-ил)-1-(4-метилцикпогексил)-уреидо]-пиперидин-1-карбоновой кислоты (202 мг, 0,45 ммоль), гидрохлорид диметиламида пиперазинсульфоновой кислоты (132 мг, 0,58 ммоль), триэтиламин (80 мкл, 0,58 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (118 мг, 0,53 ммоль), с получением 110 мг (39%) желаемого продукта после очистки.
1
-1
3
Н ЯМР (СDСl): δ 8.43 (br, 11-1), 7.11 (s, 1Н), 4.24 (m, 2H), 3.65 (m, 3H), 3.26 (m, 4H), 2.82 (s, 6H), 2.74 (m, 2H), 2.52 (m, 4H), 2.08 (m, 2H), 1.57-2.03 (m, 8H), 1.49 (s, 9H), 1.26 (m, 2H), 1.05 (d, 3H), 0.82-0.97 (m, 2H) млн; ВЭЖХ-МС: m/z 628 (M+1).
Пример 432
Диметиламид 4-{2-[3-(1-циклопентанкарбонилпиперидин-4-ил)-3-(4-метилциклогексил)-уреидо]-тиазол-5-илметил}-пиперазин-1-сульфоновой кислоты
Получен, как описано в общей методике (N), используя гидрохлорид диметиламида 4-{2-[3-(4-метилциклогексил)-3-пиперидин-4-илуреидо]-тиазол-5-илметил}-пиперазин-1-сульфоновой кислоты (50 мг, 0,088 ммоль), TEA (31 мкл, 0,22 ммоль) и циклопентанкарбонилхлорид (13 мкл, 0,11 ммоль), с получением 27 мг (49%) желаемого продукта после очистки.
1
-1
3
H ЯМР (CDCl): δ 8.62 (br, 1Н), 7.10 (s, 1Н), 4.78 (d, 1Н), 4.07 (d, 1Н), 3.76 (m, 1Н), 3.65 (s, 2H), 3.27 (m, 4H), 3.05 (m, 1Н), 2.91 (m, 1Н), 2.82 (s, 6H), 2.53 (m, 4H), 1.38-2.19 (m, 21 H), 1.05 (d, 3H), 0.81-0.98 (m, 2H) млн; ВЭЖХ-МС: m/z 624 (M+1).
Пример 433
Диметиламид 4-{2-[3-(1-(4-фтор-бензоил)-пиперидин-4-ил)-3-(4-метилциклогексил)-уреидо]-тиазол-5-илметил}-пиперазин-1-сульфоновой кислоты
Получен, как описано в общей методике (N), используя гидрохлорид диметиламида 4-{2-[3-(4-метилциклогексил)-3-пиперидин-4-илуреидо]-тиазол-5-илметил}-пиперазин-1-сульфоновой кислоты (47 мг, 0,083 ммоль), TEA (26 мкл, 0,19 ммоль) и 4-фторбензоилхлорид (10 мкл, 0,083 ммоль), с получением 39 мг (73%) желаемого продукта после очистки.
1
-1
3
H ЯМР (CDCl): δ 8.17 (br, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.10 (m, 3H), 4.82 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.27 (m, 5H), 3.03 (m, 1H), 2.82 (s, 6H), 2.53 (m, 4H), 2.32 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.36-1.87 (m, 6H), 1.15 (m, 4H), 1.05 (d, 3H), 0.80-0.99 (m, 1H) млн; ВЭЖХ-МС: m/z 650 (М+1).
Пример 434 (ТТР-00212496)
Этиловый эфир {4-[2-(3,3-дициклогексилуреидо)-тиазол-5-карбонил]-пиперазин-1-ил}-уксусной кислоты
4
4
2
2
2-(3,3-Дициклогексилуреидо)-тиазол-5-карбоновую кислоту (53 мг, 0,15 ммоль), 1-морфолин-4-ил-2-пиперазин-1-илэтанон (39 мг, 0,23 ммоль) и HBTU (74 мг, 0,19 ммоль) взвешивали и добавляли в 25 мл реакционную колбу. Добавляли ДМФ (2 мл) и DIEA (52 мкл, 0,30 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли ЕtOАс (10 мл) и гасили насыщенным водным NHCl (10 мл). После разделения и экстракции ЕtOАс (2×5 мл) объединенные органические части высушивали над MgSO. В результате очистки хроматографией на силикагеле (10% ЕtOАс и 1% МеОН в CHCl) получили 37 мг (49%) желаемого соединения. ВЭЖХ-МС: m/z 506 (М+1).
Пример 435
{4-[2-(3,3-Дициклогексилуреидо)-тиазол-5-карбонил]-пиперазин-1-ил}-уксусная кислота
Получена, как описано в общей методике (F), используя этиловый эфир {4-[2-(3,3-дициклогексилуреидо)-тиазол-5-карбонил]-пиперазин-1-ил}-уксусной кислоты (16 мг, 0,32 ммоль), с получением 6 мг (39%) желаемого соединения.
ВЭЖХ-МС: m/z 478 (M+1).
Пример 436
1,1-Дициклогексил-3-{5-[4-(2-морфолин-4-ил-2-оксоэтил)-пиперазин-1-карбонил]-тиазол-2-ил}-мочевина
4
4
2
2
2-(3,3-Дициклогексилуреидо)-тиазол-5-карбоновую кислоту (53 мг, 0,15 ммоль), 1-морфолин-4-ил-2-пиперазин-1-илэтанон (42 мг, 0,19 ммоль) и HBTU (71 мг, 0,19 ммоль) взвешивали и добавляли в 25 мл реакционную колбу. Добавляли ДМФ (2 мл) и DIEA (65 мкл, 0,37 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли ЕtOАс (10 мл) и гасили насыщенным водным NHCl (10 мл). После разделения и экстракции ЕtOАс (2×5 мл) объединенные органические части высушивали над MgSO. В результате очистки хроматографией на силикагеле (10% ЕtOАс и 1% МеОН в CHCl) получили 17 мг (31%) желаемого соединения.
1
-1
3
Н ЯМР (CDCl): δ 8.26 (br, 1Н), 7.65 (s, 1H), 3.82 (s, 2), 3.65 (m, 8H), 3.33 (m, 6H), 2.58 (m, 4H), 1.59-2.17 (m, 12H), 1.12-1.20 (m, 6H), 0.80-0.92 (m, 2H) млн; ВЭЖХ-МС: m/z 547 (M+1).
Пример 437
Трет-Бутиловый эфир 4-[3-{5-[4-(2-метоксикарбонилацетил]-тиазол-2-ил}-1-(4-метилциклогексил)-уреидо]-пиперидин-1-карбоновой кислоты
Получен, как описано в общей методике (Р), используя трет-бутиловый эфир 4-[3-(5-формилтиазол-2-ил)-1-(4-метилциклогексил)-уреидо]-пиперидин-1-карбоновой кислоты (68 мг, 0,15 ммоль), гидрохлорид метилового эфира 3-оксо-3-пиперазин-1-илпропионовой кислоты (54 мг, 0,19 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (38 мг, 0,18 ммоль), с получением 23 мг (25%) желаемого продукта после очистки.
ВЭЖХ-МС: m/z 621 (M+1).
Пример 438
Метиловый эфир 3-(4-{2-[3-(1-бутирилпиперидин-4-ил)-3-(4-метилциклогексил)-уреидо]-тиазол-5-илметил}-пиперазин-1-ил)-3-оксопропионовой кислоты
Получен, как описано в общей методике (N), используя гидрохлорид метилового эфира 3-(4-{2-[3-(4-метилциклогексил)-3-пиперидин-4-илуреидо]-тиазол-5-илметил}-пиперазин-1-ил)-3-оксопропионовой кислоты (17 мг, 0,032 ммоль), TEA (10 мкл, 0,050 ммоль) и 1-бутирилхлорид (5 мкл, 0,039 ммоль), с получением 12 мг (65%) желаемого продукта после очистки.
1
-1
3
Н ЯМР (CDCl): δ 8.67 (br, 1Н), 7.08 (s, 1Н), 4.76 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.63 (m, 4H), 3.45 (s, 2H), 3.41 (m, 2H), 3.30 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 2.46 (m, 4H), 2.32 (t, 2H), 2.12 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.53-1.81 (m, 6H), 1.46 (m, 2H), 1.24 (m, 4H), 1.05 (m, 2H), 0.98 (t, 3H), 0.79-0.94 (m, 1H) млн; ВЭЖХ-МС: m/z 591 (M+1).
Пример 439
1-Циклогептил-3-[5-(4-этансульфонилпиперазин-1-илметил)-тиазол-2-ил]-1-(транс-4-метилциклогексил)-мочевина
Получена, как описано в общей методике (Р), используя 1-циклогептил-3-(5-формилтиазол-2-ил)-1-(4-транс-метилциклогексил)-мочевину (100 мг, 0,28 ммоль), гидрохлорид этансульфонилпиперазина (68 мг, 0,30 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (70 мг, 0,33 ммоль), с получением 18 мг (13%) желаемого продукта после очистки.
1
-1
3
H ЯМР (CDCl): δ 7.89 (br, 1Н), 7.11 (s, 1Н), 3.78 (m, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.41 (m, 2H), 3.29 (m, 4H), 2.93 (m, 3Н), 2.55 (m, 4H), 2.08 (m, 2H), 1.46-1.83 (m, 12H), 1.37 (t, 3Н), 1.20-1.35 (m, 2H), 1.08 (m, 2H), 0.90 (d, 3H), 0.82 (m, 1Н) млн; ВЭЖХ-МС: m/z 526 (M+1).
Пример 440
Диметиламид 4-{2-[3-циклогептил-3-(4-транс-метилциклогексил)-уреидо]-тиазол-5-илметил}-пиперазин-1-сульфоновой кислоты
Получен, как описано в общей методике (Р), используя 1-циклогептил-3-(5-формилтиазол-2-ил)-1-(4-транс-метилциклогексил)-мочевину (100 мг, 0,28 ммоль), гидрохлорид диметиламида пиперазинсульфоновой кислоты (69 мг, 0,30 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (70 мг, 0,33 ммоль), с получением 16 мг (11%) желаемого продукта после очистки.
ВЭЖХ-МС: m/z 541 (M+1).
Пример 441
1-Циклогептил-3-(5-гидроксиметилтиазол-2-ил)-1-(транс-4-метилциклогексил)-мочевина
2
2
Получена, используя 1-циклогептил-3-(5-формилтиазол-2-ил)-1-(4-транс-метилциклогексил)-мочевину (20 мг, 0,055 ммоль) и боргидрид лития (45 мкл, 2М в ТГФ) в МеОН (1 мл). В результате очистки без обработки (силикагель, 10% ЕtOАс и 2% МеОН в CHCl) получили 20 мг (99%) желаемого соединения.
1
-1
3
H ЯМР (CDCl): δ 8.90 (br, 1Н), 7.18 (s, 1Н), 4.73 (s, 2H), 3.73 (br, 1Н), 3.43 (m, 1Н), 2.07 (m, 2H), 1.65-1.83 (m, 8H), 1.43-1.65 (m, 7H), 1.21-1.43 (m, 2H), 0.99-1.14 (m, 2H), 0.90 (d, 3H), 0.85-0.89 (m, 1Н) млн; ВЭЖХ-МС: m/z 366 (M+1).
Пример 442
1,1-Дициклогексил-3-(5-гидроксиметилтиазол-2-ил)-мочевина
2
2
Получена, используя 1-циклогептил-3-(5-формилтиазол-2-ил)- мочевину (50 мг, 0,15 ммоль) и боргидрид лития (95 мкл, 2 М в ТГФ) в МеОН (1 мл). В результате очистки без обработки (силикагель, 10% ЕtOАс и 2% МеОН в CHCl) получили 49 мг (97%) желаемого соединения.
1
-1
3
Н ЯМР (CDCl): δ 8.12 (br, 1H), 7.19 (s, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.45 (m, 2H), 1.60-2.07 (m, 12H), 1.09-1.42 (m, 8H) млн; ВЭЖХ-МС: m/z 338 (M+1).
Пример 443
Метиловый эфир {[2-(3,3-дициклогексилуреидо)-тиазол-4-карбонил]-амино}-уксусной кислоты
Получили с выходом 30% (76 мг), как описано в общей методике (К), из 2-(3,3-дициклогексилуреидо)-тиазол-4-карбоновой кислоты (210 мг, 0,6 ммоль) и метилового эфира глицина (соль HCl, 75 мг, 0,6 ммоль).
1
-1
3
Н ЯМР (CDCl): δ 8.06 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 4.24 (d, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.46 (m, 2H), 1.10-1.90 (m, 20H) млн; ВЭЖХ-МС: m/z 423 (M+1).
Приме 444
1,1-Дициклогексил-3-[4-(морфолин-4-карбонил)тиазол-2-ил]-мочевина
Получили с выходом 24% (61 мг), как описано в общей методике (К), из 2-(3,3-дициклогексилуреидо)-тиазол-4-карбоновой кислоты (210 мг, 0,6 ммоль) и морфолина (52 мг, 0,60 ммоль).
1
-1
6
H ЯМР (d-ДМСО): δ 8.10 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 3.60 (m, 4H), 3.20 (m, 4H), 1.10-1.90 (m, 20H) млн; ВЭЖХ-МС: m/z 421 (M+1).
Пример 445
Метиловый эфир 2(S)-{[2-(3,3-дициклогексилуреидо)-тиазол-4-карбониламино)пропионовой кислоты
Получили с выходом 17% (44 мг), как описано в общей методике (К), из 2-(3,3-дициклогексилуреидо)-тиазол-4-карбоновой кислоты (210 мг, 0,6 ммоль) и метилового эфира (S)-аланина (соль HCl, 84 мг, 0,6 ммоль).
1
-1
3
H ЯМР (CDCl): δ 8.00 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 4.79 (q, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.46 (m, 2H), 1.60-1.90 (m, 14H), 1.52 (d, 3H), 1.10-1.40 (m, 6H) млн; ВЭЖХ-МС: m/z 437 (М+1).
Пример 446
2(S)-{[2-(3,3-Дициклогексилуреидо)-тиазол-4-карбонил]-амино}пропионовая кислота
Получили с выходом 94% (36 мг), как описано в общей методике (К). Гидролиз метилового эфира 2(8)-{[2-(3,3-дициклогексилуреидо)-тиазол-4-карбонил]-амино}пропионовой кислоты (40 мг, 0,09 ммоль).
1
-1
3
3
Н ЯМР (4:1 CDCl-CDOD): δ 8.00 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 4.66 (m, 1H), 3.44 (m, 2H), 1.60-1.90 (m, 14H), 1.55 (d, 3H), 1.10-1.40 (m, 6H) млн; ВЭЖХ-МС: m/z 423 (М+1).
Пример 447
2-{[2-(3,3-Дициклогексилуреидо)-тиазол-4-карбонил]уксусная кислота
Получили с выходом 95% (56 мг), как описано в общей методике (F), путем гидролиза метилового эфира 2-{[2-(3,3-дициклогексилуреидо)-тиазол-4-карбонил]уксусной кислоты (60 мг, 0,14 ммоль).
1
-1
3
3
Н ЯМР (4:1 CDCl-CDOD): δ 8.06 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.54 (t, 1H), 4.17 (d, 2H), 3.37 (m, 2H), 1.10-1.90 (m, 20H) млн; ВЭЖХ-МС: m/z 409 (М+1).
Пример 448
1,1-Дициклогексил-3-[4-(пиридин-2-илоксиметил)-тиазол-4-ил]мочевина
1,1-Дициклогексил-3-(4-гидроксиметилтиазол-2-ил)мочевину (180 мг, 0,5 ммоль) растворяли в 5,0 мл безводного ДМФ и обрабатывали NaH (60 мг, 1,50 ммоль) в течение 30 мин при кг. После добавления 2-бромпиридина (70 мкл, 0,75 ммоль) полученный в результате раствор нагревали в течение 12 ч при 95°С.После охлаждения до кг раствор ДМФ разбавляли 20 мл воды и экстрагировали ЕtOАс (2×20 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (2×10 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали до желтого масла. После флэш-хроматографии желаемый продукт получили с выходом 25 мг (11,5%).
1
-1
6
H ЯМР (d-ДМСО): δ 0.80 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.68 (m, 1H), 6.96 (m, 2H), 6.82 (d, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.40 (m, 2H), 1.15-1.90 (m, 20H) млн; ВЭЖХ-МС: m/z 415 (M+1).
Пример 449
1,1-Дициклогексил-3-[4-(пиридин-2-илоксиметил)-тиазол-4-ил]мочевина
Получили при количественном выходе (1,85 г), как описано в общей методике (F), путем гидролиза этилового эфира [2-(3,3-дициклогексилуреидо)-тиазол-4-ил]уксусной кислоты (2,0 г, 5,1 ммоль).
1
-1
3
3
H ЯМР (4:1 CDCl-CDOD): δ 6.60 (s, 1H), 3.46 (m, 4H), 1.15-1.90 (m, 20H) млн; ВЭЖХ-МС: m/z 366 (M+1).
Пример 450
Трет-Бутиловый эфир {{[2-(3,3-дициклогексилуреидо)-тиазол-4-илметил]-карбамоил}-метил}карбаминовой кислоты
Получили с выходом 29% (40 мг), как описано в общей методике (К), из 3-(4-аминометилтиазол-2-ил)-1,1-дициклогексилмочевины (96 мг, 0,28 ммоль) и Вос-глицина (60 мг, 0,30 ммоль).
1
-1
3
H ЯМР (CDCl): δ 6.80 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.29 (d, 2H), 3.83 (m, 2H), 3.43 (s, 1H), 2.80 (s, 2H), 1.15-1.90 (m, 20H), 1.10 (s, 9H) млн; ВЭЖХ-МС: m/z 494 (M+1).
Пример 451 (ТТР-00203346)
1,1-Дициклогексил-3-(4-морфолин-4-илметилтиазол-2-ил)-мочевина
1,1-Дициклогексил-3-(4-морфолин-4-илметилтиазол-2-ил)-мочевину получили с выходом 30% (30 мг), как описано в общей методике (А), из 1,1-дициклогексил-3-(4-формилтиазол-2-ил)-мочевины (101 мг, 0,3 ммоль) и морфолина (30 мкл, 0,3 ммоль), используя триацетоксиборгидрид натрия в качестве восстанавливающего реагента.
ВЭЖХ-МС: m/2407 (M+1).
Пример 452
1,1-Дициклогексил-3-{4-[2-(пиридин-2-илокси)-этил]-тиазол-2-ил}-мочевина
1,1-Дициклогексил-3-{4-[2-(пиридин-2-илокси)-этил]-тиазол-2-ил}-мочевину получили из натриевой соли 1,1-дициклогексил-3-[4-(2-гидроксиэтил)-тиазол-2-ил]-мочевины (50 мг, 0,14 ммоль; 0,5 ммоль NaH, ДМФ в качестве растворителя) и 2-бромпиридина (20 мг, 0,14 ммоль). После обработки водой полученное в результате масло очищали на силикагеле с получением 1,1-дициклогексил-3-{4-[2-(пиридин-2-илокси)-этил]-тиазол-2-ил}-мочевины при выходе 20 мг (33%).
1
-1
3
H ЯМР (CDCl): δ 8.08 (d, 1Н), 7.49 (t, 1Н), 6.80 (t, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.50 (t, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.10 (t, 2H), 1.10-1.90 (m, 20H) млн; ВЭЖХ-МС: m/z 429 (M+1).
Пример 453
2-[2-(3,3-Дициклогексилуреидо)-тиазол-4-илметилсульфанил)-1Н-имидазол-4-карбоновая кислота
Этиловый эфир 2-[2-(3,3-дициклогексилуреидо)-тиазол-4-илметилсульфанил)-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты получили с выходом 20%, как описано в общей методике (L), из 1,1-дициклогексил-3-(4-бромметилтиазол-2-ил)мочевины и этилового эфира 2-меркапто-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты. Этот эфир (30 мг, 0,06 ммоль) подвергали гидролизу, используя общую методику (F), с получением 2-[2-(3,3-дициклогексилуреидо)-тиазол-4-илметилсульфанил)-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты при выходе 80% (22 мг).
ВЭЖХ-МС: m/z 464 (M+1).
Пример 454
3-{[2-(3,3-Дициклогексилуреидо)-тиазол-5-карбонил]-амино}-бензойная кислота
3-{[2-(3,3-Дициклогексилуреидо)-тиазол-5-карбонил]-амино}-бензойную кислоту получили с выходом 40%, как описано в общей методике (F), из метилового эфира 3-{[2-(3,3-дициклогексилуреидо)-тиазол-5-карбонил]-амино}-бензойной кислоты, который, в свою очередь, получили с выходом 21%, как описано в общей методике (Н), используя 2-(дициклогексилуреидо)-тиазол-4-карбоновую кислоту и метил-3-аминобензоат.
ВЭЖХ-МС: m/z 471 (М+1).
Пример 455
Метиловый эфир 4-[2-(3,3-дициклогексилуреидо)-тиазол-5-илсульфанил]бензойной кислоты
Получили с выходом 20% (47 мг), как описано в общей методике (Е), используя 3-(5-бромтиазол-2-ил)-1,1-бис-4-метилциклогексил)мочевину и метиловый эфир 4-меркаптобензойной кислоты.
1
-1
3
Н ЯМР (CDCl): δ 8.10 (s, 1H), 7.89 (d, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.21 (d, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.43 (m, 2H), 1.10-1.90 (m, 20H) млн; ВЭЖХ-МС: m/z 474 (М+1).
Пример 456
4-[2-(3,3-Дициклогексилуреидо)-тиазол-5-илсульфанил]бензойная кислота
Получили с выходом 85% (24 мг), как описано в общей методике (F), из метилового эфира 4-[2-(3,3-дициклогексилуреидо)-тиазол-5-илсульфанил]бензойной кислоты (30 мг, 0,06 ммоль).
1
-1
6
H ЯМР (d-ДМСО): δ 7.83 (d, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.22 (d, 2H), 3.60 (m, 2H), 1.10-1.90 (m, 20H) млн; ВЭЖХ-МС: m/z 460 (М+1).
Пример 457
Метиловый эфир {4-[2-(3,3-дициклогексилуреидо)-тиазол-5-илсульфанил]-фенил}-уксусной кислоты
Получили с выходом 15% (37 мг), как описано в общей методике (Е), используя 3-(5-бромтиазол-2-ил)-1,1-бис-4-метилциклогексил)мочевину и метиловый эфир 4-меркаптобензолуксусной кислоты.
1
-1
3
Н ЯМР (CDCl): δ 8.00 (s, 1Н), 7.49 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 3.67 (s, 3Н), 3.55 (s, 2H), 3.42 (m, 2H), 1.10-1.90 (m, 20H) млн; ВЭЖХ-МС: m/z 488(M+1).
Пример 458
{4-[2-(3,3-Дициклогексилуреидо)-тиазол-5-илсульфанил]-фенил}-уксусная кислота
Получили с выходом 90% (18 мг), как описано в общей методике (F), из метилового эфира {4-[2-(3,3-дициклогексилуреидо)-тиазол-5-илсульфанил]-фенил}-уксусной кислоты (21 мг, 0,04 ммоль).
1
-1
6
H ЯМР (d-ДМСО): δ 7.49 (s, 1H), 7.18 (d, 2H), 7.14 (d, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.32 (m, 2H), 1.10-1.90 (m, 20H) млн; ВЭЖХ-МС: m/z 474 (M+1).
Пример 459
Этиловый эфир 3-{2-[3-циклогексил-3-(4-транс-метилциклогексил)-уреидо]-тиазол-5-ил}-акриловой кислоты
2
2
Раствор циклогексил-(л7ранс-4-метилциклогексил)-3-(5-формилтиазол-2-ил)-мочевины (350 мг, 1,00 ммоль) и (карбэтоксиметилен)трифенилфосфорана (420 мг, 1,20 ммоль) в ТГФ (5 мл) перемешивали при 50°С в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали, и остаток очищали флэш-хроматографией (силикагель, CHCl-EtOAc, 4:1) с получением этилового эфира 3-{2-[3-циклогексил-3-(4-транс-метилциклогексил)-уреидо]-тиазол-5-ил}-акриловой кислоты (300 мг) при выходе 73%.
1
-1
3
H ЯМР (CDCl): δ 8.20 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.06 (d, 1H), 4.23 (q, 2H), 3.40 (m, 2H), 1.50-2.00 (m, 12H), 1.40-1.50 (m, 2H), 1.30 (t, 3H), 1.0-1.20 (М, 5Н), 0.91 (d, 3H) млн; ВЭЖХ-МС: m/z 420 (M+1).
Пример 460
3-{2-[3-Циклогексил-3-(4-транс-метилциклогексил)-уреидо]-тиазол-5-ил}-пропионовая кислота
Этиловый эфир 3-{2-[3-циклогексил-3-(4-транс-метилциклогексил)-уреидо]-тиазол-5-ил}-акриловой кислоты (200 мг, 0,48 ммоль) восстанавливали водородом (60 фунт/кв. дюйм (413,686 кПа), аппарат высокого давления) над Pd/C (300 мг) с получением этилового эфира 3-{2-[3-циклогексил-3-(4-транс-метилциклогексил)-уреидо]-тиазол-5-ил}-пропионовой кислоты (110 мг) после очистки (силикагель, 20% этилацетат в гексанах).
Этиловый эфир 3-{2-[3-циклогексил-3-(4-транс-метилциклогексил)-уреидо]-тиазол-5-ил}-пропионовой кислоты (100 мг) подвергали гидролизу согласно общей методике (F), используя NaOH, с получением 85 мг (выход 91%) 3-{2-[3-циклогексил-3-(4-транс-метилциклогексил)-уреидо]-тиазол-5-ил}-пропионовой кислоты.
1
-1
6
H ЯМР (d-ДMCO): δ 6.94 (s, 1H), 4.4 (t, 2H), 3.6 (m, 2H), 2.80 (t, 2H), 1.10-1.90 (m, 19H), 0.85 (d, 3H) млн; ВЭЖХ-МС: m/z 394 (M+1).
Пример 461
(2-Метансульфонилэтил)амид 2-(3,3-дициклогексилуреидо)-тиазол-5-карбоновой кислоты
Получили с выходом 75% (170 мг), как описано в общей методике (Н), из 2-(3,3-дициклогексилуреидо)тиазол-5-карбоновой кислоты (175 мг, 0,5 ммоль) и 2-аминоэтилметилсульфона (соль HCl, 80 мг, 0,5 ммоль).
1
-1
3
H ЯМР (CDCl): δ 7.83 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 3.88 (t, 2H), 3.70 (t, 2H), 3.67 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 1.10-1.90 (m, 20H) млн; ВЭЖХ-МС: m/z 457 (M+1).
Пример 462
Метиловый эфир2-[3-циклогексил-3-(4-метилциклогексил)-уреидо]-тиазол-5-карбоновой кислоты
Получили с выходом 69% (8,3 г), как описано в общей методике (С), из циклогексил-(4-метилциклогексил)-амина (6,2 г, 32 ммоль) и метил-2-аминотиазол-5-карбоксилата (5,0 г, 31,6 ммоль).
1
-1
3
H ЯМР (CDCl): δ 8.00 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.36 (m, 2H), 1.15-2.00 (m, 19H), 1.02 (d, 3H) млн; ВЭЖХ-МС: m/z 380 (M+1).
Пример 463
Метиловый эфир {2-[3-циклогексил-3-(4-фенилциклогексил)-уреидо]-тиазол-5-илсульфанил}-уксусной кислоты
Получили с выходом 60% (292 мг), как описано в общей методике (D), из 3-(5-бромтиазол-2-ил)-1-циклогексил-1-(4-фенилциклогексил)-мочевины (463 мг, 1,0 ммоль) и метилтиогликолата (212 мг, 2,0 ммоль).
1
-1
3
H ЯМР (CDCl): δ 8.16 (br, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.18-7.38 (m, 5H), 3.71 (s, 3H), 3.56 (br, 1H), 3.44 (br, 1H), 3.43 (s, 2H), 2.58 (m, 1H), 1.17-2.02 (m, 18H) млн; ВЭЖХ-МС: m/z 488 (M+1).
Пример 464
{2-[3-Циклогексил-3-(4-фенилциклогексил)-уреидо]-тиазол-5-илсульфанил}-уксусная кислота
Получили с выходом 80% (190 мг), как описано в общей методике (F), из метилового эфира {2-[3-циклогексил-3-(4-фенилциклогексил)-уреидо]-тиазол-5-илсульфанил}-уксусной кислоты (244 мг, 0,5 ммоль).
1
-1
3
H ЯМР (CDCl): δ 12.02 (br, 1Н), (8.32 (br, 1H), 7.14-7.39 (m, 6H), 3.45 (m, 4H), 2.19 (m,1H), 1.07-1.96 (m, 18H) млн; ВЭЖХ-МС: m/z 474 (М+1).
Пример 465
1,1-Бис-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-3-(5-бромтиазол-2-ил)-мочевина
Получили с выходом 65% (76 мг), как описано в общей методике (N), из 3-(5-бромтиазол-2-ил)-1,1-дипиперидин-4-илмочевины (97 мг, 0,25 ммоль) и ацетилхлорида (78 мг, 1 ммоль).
1
-1
3
Н ЯМР (CDCl): δ 7.38 (br, 1H), 7.19 (s, 1H), 4.76 (m, 4H), 3.90 (m, 4H), 3.55 (m, 2H), 3.17 (m, 2H), 2.61 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.34 (m, 2H) млн; ВЭЖХ-МС: m/z 473 (М+1).
Пример 466
1-Циклогептил-3-(5-формилтиазол-2-ил)-1-(транс-4-метилциклогексил)мочевина
2
2
2-Амино-5-формилтиазол (2,56 г, 20,0 ммоль), карбонилдиимидазол (3,25 г, 20,0 ммоль) и каталитическое количество DMAP нагревали вместе в 60 мл ТГФ при 50°С в течение 3 ч. К этому раствору добавляли циклогептил-(транс-4-метилциклогексил)амин (4,18 г, 20,0 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 6 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали, и сырой продукт очищали флэш-хроматографией (силикагель, CHCl-EtOAc, 4:1) с получением 1-циклогептил-3-(5-формилтиазол-2-ил)-1-(транс-4-метилциклогексил)мочевины (2,3 г, выход 31%).
ВЭЖХ-МС: m/z 364 (М+1).
Пример 467
1-(1-Бутирилпиперидин-4-ил)-3-(5-хлортиазол-2-ил)-1-циклогептилмочевина
Получена, как описано в общей методике (G), используя трет-бутиловый эфир 4-циклогептиламинопиперидин-1-карбоновой кислоты и 5-хлор-2-аминотиазол.
ВЭЖХ-МС: m/z 427 (M+1).
Пример 468
[2-(3-Циклогептил-3-циклопентилуреидо)-тиазол-5-илсупьфанил]-уксусная
Этиловый эфир [2-(3-циклогептил-3-циклопентилуреидо)-тиазол-5-илсульфанил]-уксусной кислоты получили, как описано в общих методиках (А) и (В), используя циклогептилциклопентиламин и этиловый эфир 5-аминотиазол-2-меркаптоуксусной кислоты. В результате гидролиза, используя общую методику (F), получили соединение, указанное в заголовке.
ВЭЖХ-МС: m/z 398 (M+1).
Пример 469
[2-(3-Циклобутил-3-циклогептилуреидо)-тиазол-5-илсульфанил]-уксусная кислота
Этиловый эфир [2-(3-циклогептил-3-циклобутилуреидо)-тиазол-5-илсульфанил]-уксусной кислоты получили, как описано в общих методиках (А) и (В), используя циклогептилциклобутиламин и этиловый эфир 5-аминотиазол-2-меркаптоуксусной кислоты. В результате гидролиза, используя общую методику (F), получили соединение, указанное в заголовке.
ВЭЖХ-МС: m/z 384 (M+1).
Пример 470
{2-[3-Циклобутил-3-(транс-4-метилциклогексил)-уреидо]-тиазол-5-илсульфанил}-уксусная кислота
Этиловый эфир {2-[3-циклобутил-3-(транс-4-метилциклогексил)-уреидо]-тиазол-5-илсульфанил}-уксусной кислоты получили, как описано в общих методиках (А) и (В), используя циклобутил-(транс-4-метилциклогексил)-амин и этиловый эфир 5-аминотиазол-2-меркаптоуксусной кислоты. В результате гидролиза, используя общую методику (F), получили соединение, указанное в заголовке.
ВЭЖХ-МС: m/z 384 (M+1).
Пример 471
3-(5-Хлортиазол-2-ил)-1-циклогептил-1-(1-этансульфонилпиперидин-4-ил)-мочевина
Получена, как описано в общей методике (G), используя 3-амино-1-Вос-пиперидин, циклогептанон и 2-амино-5-хлортиазол.
ВЭЖХ-МС: m/z 449 (M+1).
Пример 472
Этиловый эфир {[2-(3,3-дициклогексилуреидо)-тиазол-5-ил]-метиламино}-уксусной кислоты
Получен, как описано в общей методике (А), используя дициклогексиламин и этиловый эфир [(2-аминотиазол-5-ил)-метиламино]-уксусной кислоты.
ВЭЖХ-МС: m/z 867 (2M+Na).
Пример 473
3-[2-(3-Циклобутил-3-циклогептилуреидо)-тиазол-5-илсульфанил]-пропионовая кислота
Этиловый эфир 3-[2-(3-циклобутил-3-циклогептилуреидо)-тиазол-5-илсульфанил]-пропионовой кислоты получили, как описано в общей методике (А), используя циклогептилциклобутиламин и этиловый эфир 5-аминотиазол-2-меркаптоуксусной кислоты. В результате гидролиза, используя общую методику (F), получили соединение, указанное в заголовке.
ВЭЖХ-МС: m/z 398 (M+1).
Пример 474
3-[2-(3-Циклогептил-3-циклопентилуреидо)-тиазол-5-илсульфанил]-пропионовая кислота
Этиловый эфир 3-[2-(3-циклогептил-3-циклопентилуреидо)-тиазол-5-илсульфанил]-пропионовой кислоты получили, как описано в общей методике (А), используя циклогептилциклопентиламин и этиловый эфир 5-аминотиазол-2-меркаптоуксусной кислоты. В результате гидролиза, используя общую методику (F), получили соединение, указанное в заголовке.
ВЭЖХ-МС: m/z 412 (M+1).
Пример 475
3-(5-Хлортиазол-2-ил)-1-(1-циклобутанкарбонилпиперидин-4-ил)-1-(транс-4-метилциклогексил)-мочевина
Получена, как описано в общей методике (G), используя трет-бутиловый эфир 4-(транс-4-метилциклогексиламино)-пиперидин-1-карбоновой кислоты и 2-амино-5-хлортиазол.
ВЭЖХ-МС: m/z 439 (M+1).
Пример 476
3-(5-Хлортиазол-2-ил)-1-(1-циклопентанкарбонилпиперидин-4-ил)-1-(транс-4-метилциклогексил)-мочевина
Получена, как описано в общей методике (G), используя трет-бутиловый эфир 4-(транс-4-метилциклогексиламино)-пиперидин-1-карбоновой кислоты и 2-амино-5-хлортиазол.
ВЭЖХ-МС: m/z 453 (M+1).
Пример 477
3-(5-Хлортиазол-2-ил)-1-(трамс-4-метилциклогексил)-1-(1-пентаноилпиперидин-4-ил)-мочевина
Получена, как описано в общей методике (G), используя трет-бутиловый эфир 4-(транс-4-метилциклогексиламино)-пиперидин-1-карбоновой кислоты и 2-амино-5-хлортиазол.
ВЭЖХ-МС: m/z 442 (M+1).
Пример 478
(2-Диметиламиноэтил)-амид 2-(3,3-дициклогексилуреидо)-тиазол-5-сульфоновой кислоты
Получена, как описано в Примере 173, используя дициклогексиламин, N-ацетамино-5-тиазолсульфонилхлорид и 2-диметиламиноэтиламин.
ВЭЖХ-МС: m/z 458 (M+1).
Пример 479
(2-Диэтиламиноэтил)-амид 2-(3,3-дициклогексилуреидо)-тиазол-5-сульфоновой кислоты
Получен, как описано в Примере 173, используя дициклогексиламин, N-ацетамино-5-тиазолсульфонилхлорид и 2-диэтиламиноэтиламин.
ВЭЖХ-МС: m/z 486 (M+1).
Пример 480
(2-Морфолин-4-илэтил)-амид 2-(3,3-дициклогексилуреидо)-тиазол-5-сульфоновой кислоты
Получен, как описано в Примере 173, используя дициклогексиламин, N-ацетамино-5-тиазолсульфонилхлорид и 1-(2-аминоэтил)пиперидин.
ВЭЖХ-МС: m/z 501 (М+1).
Пример 481
1-Циклогексил-1-(транс-4-гидроксициклогексил)-3-тиазол-2-илмочевина
В результате взаимодействия [транс-4-(трет-бутил-диметил-силанилокси)-циклогексил]-циклогексиламина и 2-аминотиазола, используя общую методику (А), получили 1 -[транс-4-(трет-бутил-диметил-силанилокси)-циклогексил]-1-циклогексил-3-тиазол-2-илмочевину. В результате удаления защитной группы силил путем добавления тетрабутиламмонийхлорида (1,1 эквивалент) в ТГФ в течение 1 ч при комнатной температуре с последующей флэш-хроматографией получили соединение, указанное в заголовке.
ВЭЖХ-МС: m/z 324 (M+1).
Пример 482
1,1-Дициклогексил-3-[5-(2-диэтиламиноэтилсульфанил)-тиазол-2-ил]-мочевина
Получена, как описано в общей методике (Н), используя 1,1-дициклогексил-3-(5-тиоцианатотиазол-2-ил)-мочевину, дитиоэритритол и 2-диэтиламиноэтантиол.
ВЭЖХ-МС: m/z 439 (M+1).
Пример 483
1,1-Дициклогексил-3-[5-(3-диметиламинопропилсульфанил)-тиазол-2-ил]-мочевина
Получена, как описано в общей методике (Н), используя 1,1-дициклогексил-3-(5-тиоцианатотиазол-2-ил)-мочевину, дитиоэритритол и 3-диметиламино-1-пропилхлорид.
ВЭЖХ-МС: m/z 425 (М+1).
Пример 484
1,1-Дициклогексил-3-[5-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-илметилсульфанил)-тиазол-2-ил]-мочевина
Получена, как описано в общей методике (Н), используя 1,1-дициклогексил-3-(5-тиоцианатотиазол-2-ил)-мочевину, дитиоэритритол и 2-хлорметил-2-имидазолин.
ВЭЖХ-МС: m/z 422 (M+1).
Пример 485
3-[5-(2-Азепан-1-илэтилсульфанил)-тиазол-2-ил]-1,1-дициклогексилмочевина
Получена, как описано в общей методике (Н), используя 1,1-дициклогексил-3-(5-тиоцианатотиазол-2-ил)-мочевину, дитиоэритритол и 2-(гексаметиленимино)этилхлорид.
ВЭЖХ-МС: m/z 465 (M+1).
Пример 486
3-(5-Хлортиазол-2-ил)-1-циклогептил-1-(1-фенилметансульфонилпиперидин-4-ил)-мочевина
Получена, как описано в общей методике (G), используя 3-амино-1-Вос-пиперидин, циклогептанон и 2-амино-5-хлортиазол.
ВЭЖХ-МС: m/z 511 (М+1).
Пример 487
1-(1-Ацетилпиперидин-4-ил)-1-циклогексил-3-(5-метансульфонилтиазол-2-ил)-мочевина
Получили путем окисления 1-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-1-циклогексил-3-(5-метилсульфанилтиазол-2-ил)-мочевины (Пример 339), используя монтмориллонитовую глину, оксон (2,5 эквивалента) в течение 16 ч при комнатной температуре в дихлорметане. Соединение, указанное в заголовке, очищали путем ВЭЖХ.
ВЭЖХ-МС: m/z 430(М+1).
Пример 488
1,1-Дициклогексил-3-[4-метил-5-(2-морфолин-4-илэтансульфонил)-тиазол-2-ил]-мочевина
Получили путем окисления 1,1-дициклогексил-3-[4-метил-5-(2-морфолин-4-илэтансульфанил)-тиазол-2-ил]-мочевины (Пример 309), используя монтмориллонитовую глину, оксон (2,5 эквивалента) в течение 16 ч при комнатной температуре в дихлорметане. Соединение, указанное в заголовке, очищали путем ВЭЖХ.
ВЭЖХ-МС: m/z 500 (М+1).
Пример 489
1,1-Дициклогексил-3-[4-метил-5-(2-пиперидин-1-илэтансульфонил)-тиазол-2-ил]-мочевина
Получили путем окисления 1,1-дициклогексил-3-[4-метил-5-(2-пиперидин-1-илэтансульфанил)-тиазол-2-ил]-мочевины (Пример 302), используя монтмориллонитовую глину, оксон (2,5 эквивалента) в течение 16 ч при комнатной температуре в дихлорметане. Соединение, указанное в заголовке, очищали путем ВЭЖХ.
ВЭЖХ-МС: m/z 498 (M+1).
Пример 490
{2-[3-Циклогексил-3-(6-оксопиперидин-3(S)-ил)-уреидо]-тиазол-5-илсульфанил}-уксусная кислота
Этиловый эфир {2-[3-циклогексил-3-(6-оксопиперидин-3(S)-ил)-уреидо]-тиазол-5-илсульфанил}-уксусной кислоты получили, как описано в общих методиках (А) и (В), используя 5-циклогексиламинопиперидин-2-он и этиловый эфир (2-аминотиазол-5-илсульфанил)-уксусной кислоты. В результате гидролиза, используя общую методику (F), получили соединение, указанное в заголовке.
ВЭЖХ-МС: m/z 413 (M+1).
Пример 491
1,1-Дициклогексил-3-(5-этансульфонил-4-метилтиазол-2-ил)-мочевина
Вторичный продукт, полученный путем окисления Примера 309, используя монтмориллонитовую глину, оксон (2,5 эквивалента) в течение 16 ч при комнатной температуре в дихлорметане. Соединение, указанное в заголовке, очищали путем ВЭЖХ.
ВЭЖХ-МС: m/z 412 (M+1).
Пример 492
(2-{3-Циклогексил-3-[1-(тиофен-2-карбонил)-пирролидин-3(R)-ил]-уреидо}-тиазол-5-илсульфанил)-уксусная кислота
Получили способом, идентичным Примеру 271, используя 3(R)-амино-1-Вос-пирролидин.
ВЭЖХ-МС: m/z 495 (M+1).
Пример 493
3-(5-Хлортиазол-2-ил)-1-циклогептил-1-[1-(пропан-1-сульфонил)-пиперидин-4-ил]-мочевина
Получена, как описано в общей методике (G), используя 3-амино-1-Вос-пиперидин, циклогептанон и 2-амино-5-хлортиазол.
ВЭЖХ-МС: m/z 463 (M+1).
Пример 494
3-(5-Хлортиазол-2-ил)-1-циклогептил-1-(1-циклопентанкарбонилпиперидин-4-ил)-мочевина
Получена, как описано в общей методике (G), используя 3-амино-1-Вос-пиперидин, циклогептанон и 2-амино-5-хлортиазол.
ВЭЖХ-МС: m/z 453 (M+1).
Пример 495
3-[2-(3-Циклогексил-3-индан-2-илуреидо)-тиазол-5-илсульфанил]-пропионовая кислота
Получили способом, идентичным Примеру 342, используя индан, циклогексанон и этиловый эфир 5-аминотиазол-2-меркаптопропионовой кислоты.
ВЭЖХ-МС: m/z 446 (M+1).
Пример 496
3-{2-[3-Циклобутил-3-(транс-4-метилциклогексил)-уреидо]-тиазол-5-илсульфанил}-пропионовая кислота
Этиловый эфир 3-{2-[3-циклобутил-3-(транс-4-метилциклогексил)-уреидо]-тиазол-5-илсульфанил}-пропионовой кислоты получили, как описано в общей методике (А), используя циклобутил-(транс-4-метилциклогексил)-амин и этиловый эфир 5-аминотиазол-2-меркаптопропионовой кислоты. В результате гидролиза, используя общую методику (F), получили соединение, указанное в заголовке.
ВЭЖХ-МС: m/z 398 (M+1).
Пример 497
3-{2-[3-Циклопентил-3-(транс-4-метилциклогексил)-уреидо]-тиазол-5-илсульфанил}-пропионовая кислота
Этиловый эфир 3-{2-[3-циклопентил-3-(транс-4-метилциклогексил)-уреидо]-тиазол-5-илсульфанил}-пропионовой кислоты получили, как описано в общей методике (А), используя циклопентил-(транс-4-метилциклогексил)-амин и этиловый эфир 5-аминотиазол-2-меркаптопропионовой кислоты. В результате гидролиза, используя общую методику (F), получили соединение, указанное в заголовке.
ВЭЖХ-МС: m/z 412 (M+1).
Пример 498
3-{2-[3-Циклогептил-3-(транс-4-метилциклогексил)-уреидо]-тиазол-5-илсульфанил}-пропионовая кислота
Этиловый эфир 3-{2-[3-циклогептил-3-(транс-4-метилциклогексил)-уреидо]-тиазол-5-илсульфанил}-пропионовой кислоты получили, как описано в общей методике (А), используя циклогептил-(транс-4-метилциклогексил)-амин и этиловый эфир 5-аминотиазол-2-меркаптопропионовой кислоты. В результате гидролиза, используя общую методику (F), получили соединение, указанное в заголовке.
ВЭЖХ-МС: m/z 440 (M+1).
Пример 499
3-(5-Хлортиазол-2-ил)-1-циклогексил-1-(1-циклопропанкарбонилпиперидин-4-ил)-мочевина
Получена, как описано в общей методике (G), используя трет-бутиловый эфир 4-циклогексиламинопиперидин-1-карбоновой кислоты и 5-хлор-2-аминотиазол.
ВЭЖХ-МС: m/z 411 (М+1).
Пример 500
3-(5-Хлортиазол-2-ил)-1-циклогексил-1-(1-циклобутанкарбонилпиперидин-4-ил)-1-циклогексилмочевина
Получена, как описано в общей методике (G), используя трет-бутиловый эфир 4-циклогексиламинопиперидин-1-карбоновой кислоты и 5-хлор-2-аминотиазол.
ВЭЖХ-МС: m/z 447 (М+1).
Пример 501
3-(5-Хлортиазол-2-ил)-1-циклогексил-1-[1-(2-циклопропилацетил)-пиперидин-4-ил]-мочевина
Получена, как описано в общей методике (G), используя трет-бутиловый эфир 4-циклогексиламинопиперидин-1-карбоновой кислоты и 5-хлор-2-аминотиазол.
ВЭЖХ-МС: m/z 447 (М+1).
Пример 502
4-{4-[3-(5-Хлортиазол-2-ил)-1-циклогексилуреидо]-пиперидин-1-ил}-4-оксомасляная кислота
Получена, как описано в общей методике (G), используя трет-бутиловый эфир 4-циклогексиламинопиперидин-1-карбоновой кислоты и 5-хлор-2-аминотиазол.
ВЭЖХ-МС: m/z 443 (M+1).
Пример 503
1,1-Дициклогексил-3-{5-[2-(1Н-тетразол-5-ил)-этилсульфанил]-тиазол-2-ил}-мочевина
Получена, как описано в общей методике (Н), используя 1,1-дициклогексил-3-(5-тиоцианатотиазол-2-ил)-мочевину, дитиоэритритол и 5-(2-хлорэтил)-1Н-тетразол.
ВЭЖХ-МС: m/z 437 (M+1).
Пример 504
1-(1-Ацетилпиперидин-3-ил)-3(S)-(5-хлортиазол-2-ил)-1-циклогексилмочевина
Получена, как описано в общих методиках (А) и (В), используя 1-(3(S)-циклогексиламинопиперидин-1-ил)-этанон и 5-хлор-2-аминотиазол.
ВЭЖХ-МС: m/z 385 (M+1).
Пример 505
{2-[3-(1-Ацетилпиперидин-3(S)-ил)-3-циклогексилуреидо]-тиазол-5-илсульфанил}-уксусная кислота
Этиловый эфир {2-[3-(1-ацетилпиперидин-3(S)-ил)-3-циклогексилуреидо]-тиазол-5-илсульфанил}-уксусной кислоты получили, как описано в общих методиках (А) и (В), используя 1-(3(S)-циклогексиламинопиперидин-1-ил)-этанон и этиловый эфир (2-аминотиазол-5-илсульфанил)-уксусной кислоты. В результате гидролиза, используя общую методику (F), получили соединение, указанное в заголовке.
ВЭЖХ-МС: m/z 441 (M+1).
Пример 506
3-(5-Хлортиазол-2-ил)-1-циклогексил-1-(4,4-дифторциклогексил)-мочевина
Получена, используя общие методики (А) и (В), используя циклогексил-(4,4-дифторциклогексил)-амин и 5-хлор-2-аминотиазол.
ВЭЖХ-МС: m/z 378 (M+1).
Пример 507
3-(5-Хлортиазол-2-ил)-1-(1-циклопропанкарбонилпиперидин-4-ил)-1-(транс-4-метилциклогексил)-мочевина
Получена, как описано в общей методике (G), используя трет-бутиловый эфир 4-(транс-4-метилциклогексиламино)-пиперидин-1-карбоновой кислоты и 2-амино-5-хлортиазол.
ВЭЖХ-МС: m/z 425 (M+1).
Пример 508
1-(1-Ацетилпиперидин-4-ил)-1-циклогексил-3-[5-(2-пирролидин-1-илэтилсульфанил)-тиазол-2-ил]-мочевина
Получена, как описано в общих методиках (Н) и (I), используя 1-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-1-циклогексил-3-(5-тиоцианатотиазол-2-ил)-мочевину, дитиоэритритол и N-(2-хлорэтил)пирролидин.
ВЭЖХ-МС: m/z 480 (M+1).
Пример 509
1-(1-Ацетилпиперидин-4-ил)-3-[5-(2-азепан-1-илэтилсульфанил)-тиазол-2-ил]-1-циклогексилмочевина
Получена, как описано в общих методиках (Н) и (I), используя 1-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-1-циклогексил-3-(5-тиоцианатотиазол-2-ил)-мочевину, дитиоэритритол и 2-(гексаметиленимино)этилхлорид.
ВЭЖХ-МС: m/z 508 (M+1).
Пример 510
1-(1-Ацетилпиперидин-4-ил)-1-циклогексил-3-[5-(2-диэтиламиноэтилсульфанил)-тиазол-2-ил]-мочевина
Получена, как описано в общих методиках (Н) и (I), используя 1-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-1-циклогексил-3-(5-тиоцианатотиазол-2-ил)-мочевину, дитиоэритритол и 2-диэтиламиноэтантиол.
ВЭЖХ-МС: m/z 482 (M+1).
Пример 511
1-(1-Ацетилпиперидин-4-ил)-1-(транс-4-метилциклогексил)-3-[5-(2-пиперидин-1-илэтилсульфанил)-тиазол-2-ил]-мочевина
Получена, как описано в общих методиках (Н) и (I), используя 1-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-1-(транс-4-метилциклогексил)-3-(5-тиоцианатотиазол-2-ил)-мочевину, дитиоэритритол и N-(2-хлорэтил)пиперидин.
ВЭЖХ-МС: m/z 508 (M+1).
Пример 512
1-(1-Ацетилпиперидин-4-ил)-1-(транс-4-метилциклогексил)-3-[5-(2-пирролидин-1-илэтилсульфанил)-тиазол-2-ил]-мочевина
Получена, как описано в общих методиках (Н) и (I), используя 1-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-1-(транс-4-метилциклогексил)-3-(5-тиоцианатотиазол-2-ил)-мочевину, дитиоэритритол и N-(2-хлорэтил)пирролидин.
ВЭЖХ-МС: m/z 494 (M+1).
Пример 513
1-(1-Ацетилпиперидин-4-ил)-1-(транс-4-метилциклогексил)-3-[5-(2-морфолин-4-илэтилсульфанил)-тиазол-2-ил]-мочевина
Получена, как описано в общих методиках (Н) и (I), используя 1-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-1-(транс-4-метилциклогексил)-3-(5-тиоцианатотиазол-2-ил)-мочевину, дитиоэритритол и N-(2-хлорэтил)морфолин.
ВЭЖХ-МС: m/z 510 (M+1).
Пример 514
1-(1-Ацетилпипериди н-4-ил)-3-[5-(2-азепан-1-ил этилсульфанил)-тиазол-2-ил]-1-(транс-4-метилциклогексил)-мочевина
Получена, как описано в общих методиках (Н) и (I), используя 1-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-1-(транс-4-метилциклогексил)-3-(5-тиоцианатотиазол-2-ил)-мочевину, дитиоэритритол и 2-(гексаметиленимино)этилхлорид.
ВЭЖХ-МС: m/z 522 (M+1).
Пример 515
1-(1-Ацетилпиперидин-4-ил)-3-(5-хлортиазол-2-ил)-1-индан-2-ил мочевина
Получена, как описано в общих методиках (А) и (В), используя индан, N-ацетилпиперидин-4-он и 5-хлор-2-аминотиазол.
ВЭЖХ-МС: m/z 419 (M+1).
Пример 516
{2-[3-(1-Ацетилпиперидин-4-ил)-3-индан-2-илуреидо]-тиазол-5-илсульфанил}-уксусная кислота
Этиловый эфир {2-[3-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-3-индан-2-илуреидо]-тиазол-5-илсульфанил}-уксусной кислоты получили, как описано в общих методиках (А) и (В), используя индан, N-ацетилпиперидин-4-он и этиловый эфир 5-аминотиазол-2-меркаптоуксусной кислоты. В результате гидролиза, используя общую методику (F), получили соединение, указанное в заголовке.
ВЭЖХ-МС: m/z 475 (M+1).
Пример 517
{2-[3-Циклогексил-3-(4,4-дифторциклогексил)-уреидо]-тиазол-5-илсульфанил}-уксусная кислота
Этиловый эфир {2-[3-циклогексил-3-(4,4-дифторциклогексил)-уреидо]-тиазол-5-илсульфанил}-уксусной кислоты получили, используя общие методики (А) и (В), используя циклогексил-(4,4-дифторциклогексил)-амин и этиловый эфир 5-аминотиазол-2-меркаптоуксусной кислоты. В результате гидролиза, используя общую методику (F), получили соединение, указанное в заголовке.
ВЭЖХ-МС: m/z 434 (M+1).
Пример 518
1-Циклогексил-3-(5-метилсульфанилтиазол-2-ил)-1-[1-(тиофен-2-карбонил)-пирролидин-3(R)-ил]-мочевина
Получена, как описано в общей методике (Н), используя 1-циклогексил-3-(5-тиоцианатотиазол-2-ил)-1-[1-(тиофен-2-карбонил)-пирролидин-3(R)-ил]-мочевину, дитиоэритритол и метилйодид.
ВЭЖХ-МС: m/z 451 (М+1).
Пример 519
1-Циклогексил-1-(транс-4-метилциклогексил)-3-[5-(2-морфолин-4-илэтилсульфанил)-тиазол-2-ил]-мочевина
Получена, как описано в общей методике (Н), используя 1-циклогексил-1-(транс-4-метилциклогексил)-3-(5-тиоцианатотиазол-2-ил)-мочевину, дитиоэритритол и N-(2-хлорэтил)морфолин.
ВЭЖХ-МС: m/z 468 (M+1).
Пример 520
1-Циклогексил-1-(транс-4-метилциклогексил)-3-[5-(2-пиперидин-1-илэтилсульфанил)-тиазол-2-ил]-мочевина
Получена, как описано в общей методике (Н), используя 1-циклогексил-1-(транс-4-метилциклогексил)-3-(5-тиоцианатотиазол-2-ил)-мочевину, дитиоэритритол и N-(2-хлорэтил)пиперидин.
ВЭЖХ-МС: m/z 466 (М+1).
Пример 521
3-[5-(2-Азепан-1-илэтилсульфанил)-тиазол-2-ил]-1-циклогексил-1-(транс-4-метилциклогексил)-мочевина
Получена, как описано в общей методике (Н), используя 1-циклогексил-1-(транс-4-метилциклогексил)-3-(5-тиоцианатотиазол-2-ил)-мочевину, дитиоэритритол и 2-(гексаметиленимино)этилхлорид.
ВЭЖХ-МС: m/z 480 (M+1).
Пример 522
3-{2-[3-(1-Ацетилпиперидин-4-ил)-3-(транс-4-метилциклогексил)-уреидо]-тиазол-5-илсульфанил}-пропионовая кислота
Этиловый эфир 3-{2-[3-(1-Ацетилпиперидин-4-ил)-3-(транс-4-метилциклогексил)-уреидо]-тиазол-5-илсульфанил}-пропионовой кислоты получили, как описано в общих методиках (А) и (В), используя 1-[4-(4-метилциклогексиламино)-пиперидин-1-ил]-этанон и этиловый эфир 3-(2-аминотиазол-5-илсульфанил)-пропионовой кислоты. В результате гидролиза, используя общую методику (F), получили соединение, указанное в заголовке.
ВЭЖХ-МС: m/z 469 (M+1).
Пример 523
3-{2-[3-Циклогексил-3-(транс-4-метилциклогексил)-уреидо]-тиазол-5-илсульфанил}-пропионовая кислота
Этиловый эфир {2-(3-циклогексил-3-(транс-4-метилциклогексил)-уреидо]-тиазол-5-илсульфанил}-пропионовой кислоты получили, как описано в общей методике (А), используя циклогексил-(транс-4-метилциклогексил)-амин и этиловый эфир 5-аминотиазол-2-меркаптопропионовой кислоты. В результате гидролиза, используя общую методику (F), получили соединение, указанное в заголовке.
ВЭЖХ-МС: m/z 426 (M+1).
Пример 524
3-[2-(3-Циклогексил-3-циклопентилуреидо)-тиазол-5-илсульфанил]-пропионовая кислота
Этиловый эфир {2-[3-циклопентил-3-(транс-4-метилциклогексил)-уреидо] тиазол-5-илсульфанил}-пропионовой кислоты получили, как описано в общей методика (А), используя циклопентил-(транс-4-метилциклогексил)-амин и этиловый эфир 5 аминотиазол-2-меркаптопропионовой кислоты. В результате гидролиза, используя общую методику (F), получили соединение, указанное в заголовке.
ВЭЖХ-МС: m/z 398 (M+1).
Пример 525
3-(5-Хлортиазол-2-ил)-1-циклогептил-1-{1-пропионилпиперидин-4-ил)-мочевина
Получена, как описано в общей методике (G), используя 3-амино-1-Вос-пиперидин, циклогептанон и 2-амино-5-хлортиазол.
ВЭЖХ-МС: m/z 413 (M+1).
Пример 526
3-(5-Хлортиазол-2-ил)-1-циклогептил-1-(1-метансульфонилпиперидин-4-ил)-мочевина
Получена, как описано в общей методике (G), используя 3-амино-1-Вос-пиперидин, циклогептанон и 2-амино-5-хлортиазол.
ВЭЖХ-МС: m/z 435 (М+1).
Пример 527
1-Циклогексил-3-[5-(2-диэтиламиноэтилсульфанил)-тиазол-2-ил]-1-(транс-4-метилциклогексил)-мочевина
Получена, как описано в общей методике (Н), используя 1-циклогексил-1-(транс-4-метилциклогексил)-3-(5-тиоцианатотиазол-2-ил)-мочевину, дитиоэритритол и 2-хлортриэтиламин.
ВЭЖХ-МС: m/z 454 (M+1).
Пример 528
1-Циклогексил-1-(транс-4-метилциклогексил)-3-[5-(3-морфолин-4-илпропилсульфанил)-тиазол-2-ил]-мочевина
Получена, как описано в общей методике (Н), используя 1-циклогексил-1-(транс-4-метилциклогексил)-3-(5-тиоцианатотиазол-2-ил)-мочевину, дитиоэритритол и 4-(3-хлорпропил)морфолин.
ВЭЖХ-МС: m/z 4B2 (M+1).
Пример 529
1-(1-Ацетилпиперидин-4-ил)-3-[5-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-илметилсульфанил)-тиазол-2-ил]-1-(транс-4-метилциклогексил)-мочевина
Получена, как описано в общей методике (Н), используя 1-циклогексил-1-(п7ранс-4-метилциклогексил)-3-(5-тиоцианатотиазол-2-ил)-мочевину, дитиоэритритол и 3-хлорэтил-2-имидазолин.
ВЭЖХ-МС: m/z 479 (M+1).
Пример 530
1-(1-Ацетилпиперидин-4-ил)-3-[5-(3-аминопропилсульфанил)-тиазол-2-ил]-1-(транс-4-метилциклогексил)-мочевина
Получена, как описано в общей методике (Н), используя 1-циклогексил-1-(транс-4-метилциклогексил)-3-(5-тиоцианатотиазол-2-ил)-мочевину, дитиоэритритол и 3-хлорпропиламин.
ВЭЖХ-МС: m/z 454 (M+1).
Пример 531
{2-[3-Циклопентил-3-(4-трифторметилциклогексил)-уреидо]-тиазол-5-илсульфанил}-уксусная кислота
Получена, как описано в общей методике (F), из метилового эфира {2-[3-циклопентил-3-(4-трифторметилциклогексил)-уреидо]-тиазол-5-илсульфанил}-уксусной кислоты.
ВЭЖХ-МС: m/z 452 (M+1).
Пример 532
1,1-Дициклогексил-3-[5-(2-оксо-2-пиперидин-1-илэтилсульфанил)-тиазол-2-ил]-мочевина
4
3
4
К Примеру 55 (0,1 ммоль) в 2 мл диметилформамида добавляли 1,2 эквивалента DHOBt и 1 эквивалент EDAC. После перемешивания в течение 1 ч добавляли 1 эквивалент пиперидина и 1 эквивалент диизопропилэтиламина. Реакционную смесь разбавляли 10 мл ЕtOАс и 5 мл 10% NaHSO, смешивали и разделяли. Органическую фазу промывали 3 мл воды, 3 мл насыщенного NaHCO, 3 мл рассола, высушивали (MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. В результате очистки ВЭЖХ получили соединение, указанное в заголовке.
ВЭЖХ-МС: m/z 465 (M+1).
Пример 533
1,1-Дициклогексил-3-[5-(2-морфолин-4-ил-2-оксоэтилсульфанил)-тиазол-2-ил]-мочевина
Получили аналогично Примеру 532, используя морфолин.
ВЭЖХ-МС: m/z 467 (M+1).
Пример 534
2-[2-(3,3-Дициклогексилуреидо)-тиазол-5-илсульфанил]-N,N-диэтилацетамид
Получили аналогично Примеру 532, используя диэтиламин.
ВЭЖХ-МС: m/z 453 (M+1).
Пример 535
Трет-Бутиловый эфир 4-{2-[2-(3,3-дициклогексилуреидо)-тиазол-5-илсульфанил]-ацетил}-пиперазин-1-карбоновой кислоты
Получили аналогично Примеру 532, используя трет-бутил-1-пиперазинкарбоксилат.
ВЭЖХ-МС: m/z 566 (M+1).
Пример 536
N-Бензил-2-[2-(3,3-дициклогексилуреидо)-тиазол-5-илсульфанил]-ацетамид
Получили аналогично Примеру 532, используя бензиламин.
ВЭЖХ-МС: m/z 487 (M+1).
Пример 537
1-(1-Бутирилпиперидин-4-ил)-1-(транс-4-метилциклогексил)-3-[5-(2-морфолин-4-илэтилсульфанил)-тиазол-2-ил]-мочевина
Получена, как описано в общих методиках (Н) и (I), используя 1-(1-бутирилпиперидин-4-ил)-1-(транс-4-метилциклогексил)-3-(5-тиоцианатотиазол-2-ил)-мочевину, дитиоэритритол и N-(2-хлорэтил)морфолин.
ВЭЖХ-МС: m/z 539 (М+1).
Пример 538
3-[5-(2-Азепан-1-илэтилсульфанил)-тиазол-2-ил]-1-(1-бутирилпиперидин-4-ил)-1-(транс-4-метилциклогексил)-мочевина
Получена, как описано в общих методиках (Н) и (I), используя 1-(1-бутирилпиперидин-4-ил)-1-(транс-4-метилциклогексил)-3-(5-тиоцианатотиазол-2-ил)-мочевину, дитиоэритритол и 2-(гексаметиленимино)этилхлорид.
ВЭЖХ-МС: m/z 452 (M+2).
Пример 539
1-(1-Бутирилпиперидин-4-ил)-1-(транс-4-метилциклогексил)-3-[5-(2-пирролидин-1-илэтилсульфанил)-тиазол-2-ил]-мочевина
Получена, как описано в общих методиках (Н) и (I), используя 1-(1-бутирилпиперидин-4-ил)-1-(транс-4-метилциклогексил)-3-(5-тиоцианатотиазол-2-ил)-мочевину, дитиоэритритол и N-(2-хлорэтил)пирролидин.
ВЭЖХ-МС: m/z 525 (M+2).
Пример 540
1-(1-Бутирилпиперидин-4-ил)-3-[5-(2-диэтиламиноэтилсульфанил)-тиазол-2-ил]-1-(транс-4-метилциклогексил)-мочевина
Получена, как описано в общих методиках (Н) и (I), используя 1-(1-бутирилпиперидин-4-ил)-1-(транс-4-метилциклогексил)-3-(5-тиоцианатотиазол-2-ил)-мочевину, дитиоэритритол и 2-диэтиламиноэтантиол.
ВЭЖХ-МС: m/z 526 (M+2).
Пример 541
1-(1-Бутирилпиперидин-4-ил)-1-(транс-4-метилциклогексил)-3-(5-метилсульфанилтиазол-2-ил)-мочевина
Получена, как описано в общих методиках (Н) и (I), используя 1-(1-бутирилпиперидин-4-ил)-1-(транс-4-метилциклогексил)-3-(5-тиоцианатотиазол-2-ил)-мочевину, дитиоэритритол и йодометан.
ВЭЖХ-МС: m/z 441 (M+2).
Пример 542
1-[1-(2-Циклопропилацетил)-пиперидин-4-ил]-1-(транс-4-метилциклогексил)-3-(5-метилтиазол-2-ил)-мочевина
Получена, как описано в общей методике (G), используя трет-бутиловый эфир 4-(транс-4-метилциклогексиламино)-пиперидин-1-карбоновой кислоты и 2-амино-5-метилтиазол.
ВЭЖХ-МС: m/z 419 (М+1).
Пример 543
1-(1-Ацетилпирролидин-3(S)-ил)-1-циклогексил-3-[5-(2-морфолин-4-илэтилсульфанил)-тиазол-2-ил]-мочевина
Получена, как описано в общей методике (Н), используя 1-циклогексил-3-(5-тиоцианатотиазол-2-ил)-1-[1-(ацетил)-пирролидин-3(S)-ил]-мочевину, дитиоэритритол и N-(2-хлорэтил)морфолин.
ВЭЖХ-МС: m/z 482 (М+1).
Пример 543
1-(1-Ацетилпирролидин-3(S)-ил)-1-циклогексил-3-[5-(2-пирролидин-1-илэтилсульфанил)-тиазол-2-ил]-мочевина
Получена, как описано в общей методике (Н), используя 1-циклогексил-3-(5-тиоцианатотиазол-2-ил)-1-[1-(ацетил)-пирролидин-3(S)-ил]-мочевину, дитиоэритритол и N-(2-хлорэтил)пирролидин.
ВЭЖХ-МС: m/z 466 (M+1).
Пример 545
1-(транс-4-Метилциклогексил)-3-(5-метилтиазол-2-ил)-1-[1-(3,3,3-трифторпропионил)-пиперидин-4-ил]-мочевина
Получена, как описано в общей методике (G), используя трет-бутиловый эфир 4-(транс-4-метилциклогексиламино)-пиперидин-1-карбоновой кислоты и 2-амино-5-метилтиазол.
ВЭЖХ-МС: m/z 447 (M+1).
Пример 546
{2-[3-Циклогексил-3-(транс-4-гидроксициклогексил)-уреидо]-тиазол-5-илсульфанил}-уксусная кислота
Получили аналогично Примеру 381, используя [транс-4-(трет-бутил-диметил-силанилокси)-циклогексил]-циклогексиламин и этиловый эфир 5-аминотиазол-2-меркаптоуксусной кислоты.
ВЭЖХ-МС: m/z 414 (M+1).
Пример 547
3-(5-Хлортиазол-2-ил)-1-циклогексил-1-(транс-4-гидроксициклогексил)-мочевина
Получили аналогично Примеру 381, используя [транс-4-(л7реп7-бутил-диметил-силанилокси)-циклогексил]-циклогексиламин и 5-хлор-2-аминотиазол.
ВЭЖХ-МС: m/z 358 (M+1).
Пример 548
{2-[3-Циклогексил-3-(транс-4-метоксициклогексил)-уреидо]-тиазол-5-илсульфанил}-уксусная кислота
Получена, как описано в общих методиках (А) и (В) и (F), используя [транс-4-метоксициклогексил]-циклогексиламин и этиловый эфир 5-аминотиазол-2-меркаптоуксусной кислоты.
ВЭЖХ-МС: m/z 428 (M+1).
Пример 549
1-Циклогептил-3-[5-(2-диэтиламиноэтилсульфанил)-4-метилтиазол-2-ил]-1-(транс-4-метилциклогексил)-мочевина
Получена, как описано в общей методике (Н), используя дитиоэритритол и N-(2-хлорэтил)морфолин.
ВЭЖХ-МС: m/z 481 (M+1).
Пример 550
1-Циклогептил-1-(транс-4-метилциклогексил)-3-[4-метил-5-(2-пирролидин-1-илэтилсульфанил)-тиазол-2-ил]-мочевина
Получена, как описано в общей методике (Н), используя дитиоэритритол и N-(2-хлорэтил)пирролидин.
ВЭЖХ-МС: m/z 479 (M+1).
Пример 551
1-Циклогептил-1-(транс-4-метилциклогексил)-3-[4-метил-5-(2-пиперидин-1-илэтилсульфанил)-тиазол-2-ил]-мочевина
Получена, как описано в общей методике (Н), используя дитиоэритритол и N-(2-хлорэтил)пиперидин.
ВЭЖХ-МС: m/z 493 (M+1).
Пример 552
3-(5-Хлортиазол-2-ил)-1-(транс-4-метилциклогексил)-1-[1-(3,3,3-трифторпропионил)-пиперидин-4-ил]-мочевина
Получена, как описано в общей методике (G), используя трет-бутиловый эфир 4-(транс-4-метилциклогексиламино)-пиперидин-1-карбоновой кислоты и 2-амино-5-хлортиазол.
ВЭЖХ-МС: m/z 467 (M+1).
Пример 553
3-(5-Хлортиазол-2-ил)-1-[1-(2-циклопропилацетил)-пиперидин-4-ил]-1-(4-метилциклогексил)-мочевина
Получена, как описано в общей методике (G), используя трет-бутиловый эфир 4-(транс-4-метилциклогексиламино)-пиперидин-1-карбоновой кислоты и 2-амино-5-хлортиазол.
ВЭЖХ-МС: m/z 439 (M+1).
Пример 554
Диметиламид 4-[3-(5-хлортиазол-2-ил)-1-(транс-4-метилциклогексил)-уреидо]-пиперидин-1-карбоновой кислоты
К раствору 3-(5-хлортиазол-2-ил)-1-(транс-4-метилциклогексил)-1-пиперидин-4-илмочевины (0,8 ммоль), полученной, как описано в общей методике (G), стадии 1-3, и 1,2 эквивалентов DIPEA в 10 мл диоксана добавляли диметилкарбамоилхлорид (1,2 эквивалента) в 1 мл диоксана. Эту реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, концентрировали в вакууме и очищали флэш-хроматографией с получением соединения, указанного в заголовке.
ВЭЖХ-МС: m/z 428 (M+1).
Пример 555
(1-Метилпиперидин-4-ил)-амид 2-(3,3-дициклогексилуреидо)-4-метилтиазол-5-сульфоновой кислоты
Получили аналогично Примеру 173, используя дициклогексиламин и (1-метилпиперидин-4-ил)-амид 4-метилтиазол-5-сульфоновой кислоты.
ВЭЖХ-МС: m/z 499 (M+1).
Пример 556
Диметиламид 4-[3-(5-хлортиазол-2-ил)-1-(транс-4-метилциклогексил)-уреидо]-пиперидин-1-сульфоновой кислоты
Получили аналогично Примеру 554, используя 3-(5-хлортиазол-2-ил)-1-(транс-4-метилциклогексил)-1-пиперидин-4-илмочевину и диметилсульфамоилхлорид.
ВЭЖХ-МС: m/z 464 (М+1).
Пример 557
3-(5-Хлортиазол-2-ил)-1-(транс-4-метилциклогексил)-1-[1-(пропан-1-сульфонил)-пиперидин-4-ил]-мочевина
Получили аналогично Примеру 554, используя 3-(5-хлортиазол-2-ил)-1-(транс-4-метилциклогексил)-1-пиперидин-4-илмочевину и пропансульфонилхлорид.
ВЭЖХ-МС: m/z 463 (M+1).
Пример 558
3-(5-Хлортиазол-2-ил)-1-(транс-4-метилциклогексил)-1-[1-(морфолин-4-карбонил)-пиперидин-4-ил]-мочевина
Получили аналогично Примеру 554, используя 3-(5-хлортиазол-2-ил)-1-(транс-4-метилциклогексил)-1-пиперидин-4-илмочевину и 4-морфолинкарбонилхлорид.
ВЭЖХ-МС: m/z 470 (M+1).
Пример 559
N-(4-{4-[3-(5-Хлортиазол-2-ил)-1-(транс-4-метилциклогексил)-уреидо]-пиперидин-1-сульфонил}-фенил)-ацетамид
Получили аналогично Примеру 554, используя 3-(5-хлортиазол-2-ил)-1-{транс-4-метилциклогексил)-1-пиперидин-4-илмочевину и N-ацетилсульфанилилхлорид.
ВЭЖХ-МС: m/z 554 (M+1).
Пример 560
1,1-Дициклогексил-3-{5-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтилсульфанил]-тиазол-2-ил}-мочевина
Получили аналогично Примеру 532, используя 1-бензилпиперазин.
ВЭЖХ-МС: m/z 480 (M+1).
Пример 561
3-{5-[2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтилсульфанил]-тиазол-2-ил}-1,1-дициклогексилмочевина
Получили аналогично Примеру 532, используя 1-бензилпиперазин.
ВЭЖХ-МС: m/z 556 (M+1).
Пример 562
1,1-Дициклогексил-3-{5-[2-оксо-2-(4-фенилпиперазин-1-ил)-этилсульфанил]-тиазол-2-ил}-мочевина
Получили аналогично Примеру 532, используя 1-фенилпиперазин.
ВЭЖХ-МС: m/z 542 (M+1).
Пример 563
1,1-Дициклогексил-3-{5-[2-оксо-2-(4-пиримидин-2-илпиперазин-1-ил)-этилсульфанил]-тиазол-2-ил}-мочевина
Получили аналогично Примеру 532, используя 1-(2-пиримидинил)пиперазин.
ВЭЖХ-МС: m/z 544 (M+1).
Пример 564
1,1-Дициклогексил-3-{5-[2-оксо-2-(4-пиридин-2-илпиперазин-1-ил)-этилсульфанил]-тиазол-2-ил}-мочевина
Получили аналогично Примеру 532, используя 1-(2-пиридинил)пиперазин.
ВЭЖХ-МС: m/z 543 (M+1).
Пример 565
1,1-Дициклогексил-3-{5-[2-оксо-2-(4-пиридин-4-илпиперазин-1-ил)-этилсульфанил]-тиазол-2-ил}-мочевина
Получили аналогично Примеру 532, используя 1-(4-пиридинил)пиперазин.
ВЭЖХ-МС: m/z 543 (M+1).
Пример 566
1,1-Дициклогексил-3-{5-[2-оксо-2-(4-циклопентилпиперазин-1-ил)-этилсульфанил]-тиазол-2-ил}-мочевина
Получили аналогично Примеру 532, используя 1-циклопентилпиперазин.
ВЭЖХ-МС: m/z 534 (M+1).
Пример 567
1,1-Дициклогексил-3-(5-{2-оксо-2-[4-(тетрагидро-фуран-2-илметил)-пиперазин-1-ил]-этилсульфанил}-тиазол-2-ил)-мочевина
Получили аналогично Примеру 532, используя 1-(2-тетрагидрофурфурил)-пиперазин.
ВЭЖХ-МС: m/z 550 (M+1).
Пример 568
1,1-Дициклогексил-3-{5-[2-(4-этилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтилсульфанил]-тиазол-2-ил}-мочевина
Получили аналогично Примеру 532, используя 1-этилпиперазин.
ВЭЖХ-МС: m/z 494 (M+1).
Пример 569
Диметиламид 4-[3-(5-хлортиазол-2-ил)-1-(транс-4-метилциклогексил)-уреидо]-пиперидин-1-карбоновой кислоты
Получили аналогично Примеру 554, используя 3-(5-хлортиазол-2-ил)-1-(транс-4-метилциклогексил)-1-пиперидин-4-илмочевину и диэтилкарбонилхлорид.
ВЭЖХ-МС: m/z 456 (M+1).
Пример 570
3-[2-(3-Циклогептил-3-циклогексилуреидо)-тиазол-5-илсульфанил]-пропионовая кислота
Этиловый эфир [2-(3-циклогептил-3-циклогексилуреидо)-тиазол-5-илсульфанил]-пропионовой кислоты получили, как описано в общей методике (А), используя циклогептилциклогексиламин и этиловый эфир 5-аминотиазол-2-меркаптоуксусной кислоты. В результате гидролиза, используя общую методику (F), получили соединение, указанное в заголовке.
ВЭЖХ-МС: m/z 426 (M+1).
Пример 571
1-(1-Ацетилпиперидин-4-ил)-1-циклогексил-3-[5-(2-пиперидин-1-илэтилсульфанил)-тиазол-2-ил]-мочевина
Получена, как описано в общих методиках (Н) и (I), используя 1-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-1-циклогексил-3-(5-тиоцианатотиазол-2-ил)-мочевину, дитиоэритритол и N-(2-хлорэтил)пиперидин.
ВЭЖХ-МС: m/z 494 (M+1).
Пример 572
1-Циклогексил-1-(транс-4-метилциклогексил)-3-[5-(2-пирролидин-1-илэтилсульфанил)-тиазол-2-ил]-мочевина
Получена, как описано в общей методике (Н), используя 1-циклогексил-1-(транс-4-метилциклогексил)-3-(5-тиоцианатотиазол-2-ил)-мочевину, дитиоэритритол и N-(2-хлорэтил)пирролидин.
ВЭЖХ-МС: m/z 452 (M+1).
Пример 573
1,1-Дициклогексил-3-[5-(2-оксо-2-пиперазин-1-илэтилсульфанил)-тиазол-2-ил]-мочевина
4
3
4
К соединению, полученному в Примере 55, (0,1 ммоль) в 2 мл диметилформамида добавляли 1,2 эквивалента DHOBt (3,4-дигидро-3-гидрокси-4-оксо1,2,3-бензотриазин) и 1 эквивалент EDAC (1-этил-(3-диметиламинопропил)-карбодиимид). После перемешивания в течение 1 ч добавляли 1 эквивалент пиперазина и 1 эквивалент диизопропилэтиламина. Реакционную смесь разбавляли 10 мл ЕtOАс и 5 мл 10% NaHSO, смешивали и разделяли. Органическую фазу промывали 3 мл воды, 3 мл насыщенного NaHCO, 3 мл рассола, высушивали (MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. В результате очистки ВЭЖХ получили соединение, указанное в заголовке.
ВЭЖХ-МС: m/z 466 (M+1).
Пример 574
1-Циклогексил-1-(транс-4-метилциклогексил)-1-[1-(пиперидин-1-карбонил)-пиперидин-4-ил]-мочевина
Получили аналогично Примеру 554, используя 3-(5-хлортиазол-2-ил)-1-(транс-4-метилциклогексил)-1-пиперидин-4-илмочевину и 1-пиперидинкарбонил-хлорид.
ВЭЖХ-МС: m/z 468 (М+).
Пример 575
3-{2-[3-Циклогексил-3-(4,4-дифторциклогексил)-уреидо]-тиазол-5-илсульфанил}-пропионовая кислота
В результате взаимодействия Вос-аминоциклогексанона с DAST (диэтиламиносератрифторид) в ДХМ в течение 24 ч при комнатной температуре получили трет-бутиловый эфир (4,4-дифторциклогексил)-карбаминовой кислоты после флэш-хроматографии. В результате удаления защиты Воc, используя ТФУ, с последующим восстановительным аминированием циклогексаноном, используя общую методику (В), получили циклогексил-(4,4-дифторциклогексил)-амин. В результате обработки CDI и этиловым эфиром 5-аминотиазол-2-меркаптопропионовой кислоты, используя общую методику (А), получили этиловый эфир 3-{2-[3-циклогексил-3-(4,4-дифторциклогексил)-уреидо]-тиазол-5-ил-сульфанил}-пропионовой кислоты, который подвергали гидролизу, используя общую методику (F), с получением соединения, указанного в заголовке.
ВЭЖХ-МС: m/z 448 (M+1).
Пример 576
3-(5-Хлортиазол-2-ил)-1-(транс-4-метилциклогексил)-1-[1-(пропан-1-сульфонил)-пиперидин-4-ил]-мочевина
Получена, как описано в общей методике (G), используя 3-(5-хлортиазол-2-ил)-1-(транс-4-метилциклогексил)-1-пиперидин-4-илмочевину и 3-хлорпропан-1-сульфонилхлорид.
ВЭЖХ-МС: m/z 463 (M+1).
Пример 577
1-(1-Ацетилпиперидин-4-ил)-1-циклогексил-3-(5-фтортиазол-2-ил)-мочевина
Получена, как описано в общих методиках (А) и (В), используя 1-(4-циклогексиламинопиперидин-1-ил)-этанон и 5-фтор-2-аминотиазол.
ВЭЖХ-МС: m/z 391 (M+23).
Пример 578
1,1-Дициклогексил-3-(5-фтортиазол-2-ил)-мочевина
Получена, как описано в общих методиках (А) и (В), используя дициклогексиламин и 5-фтор-2-аминотиазол.
ВЭЖХ-МС: m/z 326 (M+1).
Пример 579
1-Циклогексил-3-(5-фтортиазол-2-ил)-1-(транс-4-метилциклогексил)-мочевина
Получена, как описано в общих методиках (А) и (В), используя циклогексил-(транс-4-метилциклогексил)-амин и 5-фтор-2-аминотиазол.
ВЭЖХ-МС: m/z 340 (M+1).
Пример 580
3-(5-Хлортиазол-2-ил)-1-циклогексил-1-(3-цианоциклогексил)-мочевина
Получена, как описано в общих методиках (А) и (В), используя циклогексил-(3-цианоциклогексил)-амин и 5-хлор-2-аминотиазол.
ВЭЖХ-МС: m/z 367 (M+).
Пример 581
6-{4-[3-(5-Хлортиазол-2-ил)-1-циклогексилуреидо]-пиперидин-1-ил}-6-оксогексановая кислота
Получена, как описано в общей методике (G), используя 3-(5-хлортиазол-2-ил)-1-(транс-4-метилциклогексил)-1-пиперидин-4-илмочевину и адипиновую кислоту.
ВЭЖХ-МС: m/z 471 (M+).
Пример 582
1-Циклогексил-1-(2-метилциклогексил)-3-тиазол-2-илмочевина
Получена, как описано в общих методиках (А) и (В), используя циклогексил-(2-метилциклогексил)-амин и 2-аминотиазол.
ВЭЖХ-МС: m/z 322 (M+).
Пример 583
5-{4-[3-(5-Хлортиазол-2-ил)-1-циклогексилуреидо]-пиперидин-1-ил}-5-оксопентановая кислота
Получена, как описано в общей методике (G), используя 3-(5-хлортиазол-2-ил)-1-(транс-4-метилциклогексил)-1-пиперидин-4-илмочевину и глутаровую кислоту.
ВЭЖХ-МС: m/z 457 (M+).
Пример 584
2-{2-[3-Циклогексил-3-(транс-4-метилциклогексил)-уреидо]-тиазол-5-илсульфанил}-пропионовая кислота
Получена, как описано в общей методике (Н), используя 1-циклогексил-1-(транс-4-метилциклогексил)-3-(5-тиоцианатотиазол-2-ил)-мочевину, дитиоэритритол и этил-2-бромпропионат.
ВЭЖХ-МС: m/z 428 (M+1).
Пример 585
7-{4-[3-(5-Хлортиазол-2-ил)-1-циклогексилуреидо]-пиперидин-1-ил}-7-оксогептановая кислота
Получена, как описано в общей методике (G), используя 3-(5-хлортиазол-2-ил)-1-(транс-4-метилциклогексил)-1-пиперидин-4-илмочевину и пимелиновую кислоту.
ВЭЖХ-МС: m/z 485 (М+).
Пример 586
(2-{3-(транс-4-Метилциклогексил)-3-[1-(морфолин-4-карбонил)-пиперидин-4-ил]-уреидо}-тиазол-5-илсульфанил)-уксусная кислота
Этиловый эфир (2-{3-(транс-4-метилциклогексил)-3-[1-(морфолин-4-карбонил)-пиперидин-4-ил]-уреидо}-тиазол-5-илсульфанил)-уксусной кислоты получили подобно Примеру 554, используя этиловый эфир {2-[3-(транс-4-метилциклогексил)-3-пиперидин-4-илуреидо]-тиазол-5-илсульфанил}-уксусной кислоты и 4-морфолинкарбонилхлорид. В результате гидролиза, используя общую методику (F), получили соединение, указанное в заголовке.
ВЭЖХ-МС: m/z 526 (М+).
Пример 587
2-{2-[3-Циклогексил-3-(транс-4-метилциклогексил)-уреидо]-тиазол-5-илсульфанил}-2-метилпропионовая кислота
Получена, как описано в общей методике (Н), используя 1-циклогексил-1-(транс-4-метилциклогексил)-3-(5-тиоцианатотиазол-2-ил)-мочевину, дитиоэритритол и этил-2-бром-2-метилпропионат.
ВЭЖХ-МС: m/z 441 (М+1).
Пример 588
1-{2-[3-Циклогексил-3-(транс-4-метилциклогексил)-уреидо]-тиазол-5-илсульфанил}-циклобутанкарбоновая кислота
Получена, как описано в общей методике (Н), используя 1-Циклогексил-1-(транс-4-метилциклогексил)-3-(5-тиоцианатотиазол-2-ил)-мочевину, дитиоэритритол и этил-1-бромциклобутанкарбоксилат.
ВЭЖХ-МС: m/z 453 (M+1).
Пример 589
{2-[3-(1-Диметилсульфамоилпиперидин-4-ил)-3-(транс-4-метилциклогексил)-уреидо]-тиазол-5-илсульфанил}-уксусная кислота
Этиловый эфир {2-[3-(1 -диметилсульфамоилпиперидин-4-ил)-3-(транс-4-метилциклогексил)-уреидо]-тиазол-5-илсульфанил}-уксусной кислоты получили аналогично Примеру 554, используя этиловый эфир {2-[3-(транс-4-метилциклогексил)-3-пиперидин-4-илуреидо]-тиазол-5-илсульфанил}-уксусной кислоты и диметилсульфамоилхлорид. В результате гидролиза, используя общую методику (F), получили соединение, указанное в заголовке.
ВЭЖХ-МС: m/z 520 (M+1).
Пример 590
{2-[3-(1-Диметилкарбамоилпиперидин-4-ил)-3-(транс-4-метилциклогексил)-уреидо]-тиазол-5-илсульфанил}-уксусная кислота
Этиловый эфир {2-[3-(1-диметилкарбамоилпиперидин-4-ил)-3-(транс-4-метилциклогексил)-уреидо]-тиазол-5-илсульфанил}-уксусной кислоты получили аналогично Примеру 554, используя этиловый эфир {2-[3-(транс-4-метилциклогексил)-3-пиперидин-4-илуреидо]-тиазол-5-илсульфанил}-уксусной кислоты и диметилкарбамоилхлорид. В результате гидролиза, используя общую методику (F), получили соединение, указанное в заголовке.
ВЭЖХ-МС: m/z 484 (M+1).
Пример 591
2-{2-[3-Циклогексил-3-(транс-4-метилциклогексил)-уреидо]-тиазол-5-илсульфанил}-3-метилмасляная кислота
Получена, как описано в общей методике (Н), используя 1-циклогексил-1-(транс-4-метилциклогексил)-3-(5-тиоцианатотиазол-2-ил)-мочевину, дитиоэритритол и этил-2-бромизовалерат.
ВЭЖХ-МС: m/z 455 (М+1).
Пример 592
1,1-Дициклогексил-3-(5-метилсульфанилпиразин-2-ил)-мочевина
Получена, как описано в общих методиках (А) и (В), используя дициклогексиламин и 5-метилсульфанилпиразин-2-иламин.
ВЭЖХ-МС: m/z 349 (М+).
Пример 593
Этиловый эфир 4-[2-(3,3-дициклогексилуреидо)-4-метилтиазол-5-сульфониламино]-пиперидин-1-карбоновой кислоты
Получен, как описано в Примере 173, используя этил-4-амино-1-пиперидинкарбоксилат, дициклогексиламин и 2-ацетиламинотиазол-5-сульфонилхлорид.
ВЭЖХ-МС: m/z 556 (М+1).
Пример 594
1-Циклогекс-3-енип-1-циклогексил-3-тиазол-2-илмочевина
Циклогекс-3-енилциклогексиламин получили путем восстановительного аминирования циклогекс-3-ениламина и циклогексанона, используя общую методику (В). В результате взаимодействия с карбонилдиимидазолом и 2-аминотиазолом, используя общую методику (А), получили соединение, указанное в заголовке.
ВЭЖХ-МС: m/z 306 (M+1).
Пример 595
3-(5-Хлортиазол-2-ил)-1-циклогекс-3-енил-1-циклогексилмочевина
Циклогекс-3-енилциклогексиламин получили путем восстановительного аминирования циклогекс-3-ениламина и циклогексанона, используя общую методику (В). В результате взаимодействия с CDI и 5-хлор-2-аминотиазолом, используя общую методику (А), получили соединение, указанное в заголовке.
ВЭЖХ-МС: m/z 341 (M+1).
Пример 596
1,1-Дициклогексил-3-(5-{2-[4-(4-метоксифенил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтилсульфанил}-тиазол-2-ил)-мочевина
Получили аналогично Примеру 532, используя 1-(4-метоксифенил)пиперазин.
ВЭЖХ-МС: m/z 583 (M+1).
Пример 597
3-{5-[2-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтилсульфанил]-тиазол-2-ил}-1,1-дициклогексилмочевина
Получили аналогично Примеру 532, используя 1-ацетилпиперазин.
ВЭЖХ-МС: m/z 508 (M+1).
Пример 598
3-{5-[2-(4-Бензо[1,3]диоксол-5-илпиперазин-1-ил)-2-оксоэтилсульфанил]-тиазол-2-ил}-1,1-дициклогексилмочевина
Получили аналогично Примеру 532, используя 1-бензо[1,3]диоксол-5-илпиперазин.
ВЭЖХ-МС: m/z 586 (M+1).
Пример 599
1,1-Дициклогексил-3-(5-{2-[4-(1-метилпиперидин-4-илметил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтилсульфанил}-тиазол-2-ил)-мочевина
Получили аналогично Примеру 532, используя 1-(N-метил-4-пиперидинметил)пиперазин.
ВЭЖХ-МС: m/z 577 (M+1).
Пример 600
1,1-Дициклогексил-3-(5-{2-[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтилсульфанил}-тиазол-2-ил)-мочевина
Получили аналогично Примеру 532, используя 1-(N-метил-4-пиперидинил)пиперазин.
ВЭЖХ-МС: m/z 563 (M+1).
Пример 601
3-(2-{3-(транс-4-Метилциклогексил)-3-[1-(морфолин-4-карбонил)-пиперидин-4-ил]-уреидо}-тиазол-5-илсульфанил)-пропионовая кислота
Этиловый эфир 3-(2-{3-(транс-4-метилциклогексил)-3-[1-(морфолин-4-карбонил)-пиперидин-4-ил]-уреидо}-тиазол-5-илсульфанил)-пропионовой кислоты получили подобно Примеру 554, используя этиловый эфир 3-{2-[3-(транс-4-метилциклогексил)-3-пиперидин-4-илуреидо]-тиазол-5-илсульфанил}-пропионовой кислоты и 4-морфолинкарбонилхлорид. В результате гидролиза, используя общую методику (F), получили соединение, указанное в заголовке.
ВЭЖХ-МС: m/z 541 (M+1).
Пример 602
3-{2-[3-(1-Диметилсульфамоилпиперидин-4-ил)-3-(транс-4-метилциклогексил)-уреидо]-тиазол-5-илсульфанил}-пропионовая кислота
Этиловый эфир 3-{2-[3-(1-диметилсульфамоилпиперидин-4-ил)-3-(транс-4-метилциклогексил)-уреидо]-тиазол-5-илсульфанил}-пропионовой кислоты получили аналогично Примеру 554, используя этиловый эфир 3-{2-[3-(транс-4-метилциклогексил)-3-пиперидин-4-илуреидо]-тиазол-5-илсульфанил}-пропионовой кислоты и диметилсульфамоилхлорид. В результате гидролиза, используя общую методику (F), получили соединение, указанное в заголовке.
ВЭЖХ-МС: m/z 535 (M+1).
Пример 603
3-{2-[3-(1-Диметилкарбамоилпиперидин-4-ил)-3-(транс-4-метилциклогексил)-уреидо]-тиазол-5-илсульфанил}-пропионовая кислота
Этиловый эфир 3-{2-[3-(1 -диметилкарбамоилпиперидин-4-ил)-3-(транс-4-метилциклогексил)-уреидо]-тиазол-5-илсульфанил}-пропионовой кислоты получили аналогично Примеру 554, используя этиловый эфир 3-{2-[3-(транс-4-метилциклогексил)-3-пиперидин-4-илуреидо]-тиазол-5-илсульфанил}-пропионовой кислоты и диметилкарбамоилхлорид. В результате гидролиза, используя общую методику (F), получили соединение, указанное в заголовке.
ВЭЖХ-МС: m/z 499 (M+1).
Пример 604
3-(5-Бромтиазол-2-ил)-1-[1-(2-фторфенил)-пиперидин-4-ил]-1-(4-транс-метилциклогексил)-мочевина
Соединение, указанное в заголовке, получили (227 мг, 46%) способом, подобным общей методике (С), используя 5-бром-2-аминотиазол (180 мг, 1,0 ммоль), [1-(2-фторфенил)-пиперидин-4-ил]-(4-транс-метилциклогексил)-амин (300 мг, 1,0 ммоль), каталитическое количество DMAP и CDI (163 мг, 1,0 ммоль) в дихлорэтане.
1
-1
3
Н ЯМР (CDCl): δ 8.12 (br, 1Н), 7. (s, 1Н), 4 (s, 2H), 3. (m, 2H), 1. (m, 12H), 1. (m, 8H) млн;
ВЭЖХ-МС: m/z 497 (M+1).
Пример 605 (ТТР-00214142)
Метиловый эфир {2-[3-[1-(2-фторфенил)-пиперидин-4-ил]-3-(4-транс-метилциклогексил)-уреидо]-тиазол-5-илсульфанил}-уксусной кислоты
2
3
Соединение, указанное в заголовке, получили (49 мг, 27%), как описано в общей методике (D), используя 3-(5-бромтиазол-2-ил)-1-[1-(2-фторфенил)-пиперидин-4-ил]-1-(4-транс-метилциклогексил)-мочевину (170 мг, 0,34 ммоль), метилтиогликолат (122 мкл, 1,37 ммоль) и порошкообразный KСО (332 мг, 2,40 ммоль) в качестве основания.
1
-1
3
Н ЯМР (CDCl): δ 8.28 (br, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.92-7.09 (m, 4H), 3.85 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.52 (d, 2H), 3.40 (m, 3H), 2.75 (t, 2H), 2.25 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.77 (m, 4H), 1.42 (m, 2H), 1.08 (m, 2H), 0.91 (d, 3H) млн;
ВЭЖХ-МС: m/z 521 (M+1).
Пример 606
{2-[3-[1-(2-Фторфенил)-пиперидин-4-ил]-3-(4-транс-метилциклогексил)-уреидо]-тиазол-5-илсульфанил}-уксусная кислота
Соединение, указанное в заголовке, получили (17 мг, 58%), как описано в общей методике (F), используя метиловый эфир {2-[3-[1-(2-фторфенил)-пиперидин-4-ил]-3-(4-транс-метилциклогексил)-уреидо]-тиазол-5-илсульфанил}-уксусной кислоты (30 мг, 0,057 ммоль) и гидроксид лития.
ВЭЖХ-МС: m/z 507 (M+1).
Пример 607
Метиловый эфир 3-{2-[3-[1-(2-фторфенил)-пиперидин-4-ил]-3-(4-транс-метилциклогексил)-уреидо]-тиазол-5-илсульфанил}-пропионовой кислоты
2
3
Соединение, указанное в заголовке, получили (42 мг, 36%), как описано в общей методике (D), используя 3-(5-бромтиазол-2-ил)-1-[1-(2-фторфенил)-пиперидин-4-ил]-1-(4-транс-метилциклогексил)-мочевину (107 мг, 0,22 ммоль), метилтиопропионат (72 мкл, 0,65 ммоль) и порошкообразный КСО (180 мг, 1,29 ммоль) в качестве основания.
1
-1
3
H ЯМР (CDCl): δ 8.33 (br, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.91-7.11 (m, 4H), 3.88 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.53 (d, 2H), 3.41 (m, 1H), 2.93 (t, 2H), 2.77 (t, 2H), 2.62 (t, 2H), 2.26 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.60-1.88 (m, 5H), 1.45 (m, 2H), 1.10 (m, 2H), 0.92 (d, 3H) млн; ВЭЖХ-МС: m/z 535 (М+1).
Пример 608
3-{2-[3-[1-(2-Фторфенил)-пиперидин-4-ил]-3-(4-транс-метилциклогексил)-уреидо]-тиазол-5-илсульфанил}-пропионовая кислота
Соединение, указанное в заголовке, получили (8 мг, 60%), как описано в общей методике (F), используя метиловый эфир 3-{2-[3-[1-(2-фторфенил)-пиперидин-4-ил]-3-(4-транс-метилциклогексил)-уреидо]-тиазол-5-илсульфанил}-пропионовой кислоты (15 мг, 0,028 ммоль) и гидроксид лития.
ВЭЖХ-МС: m/z 521 (М+1).
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СПОСОБЫ
Анализ активности глюкокиназы (I)
2
8
Активность глюкокиназы анализируют спектрофото метрически по связыванию глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы для определения активации глюкокиназы соединением. Конечный образец содержит 50 мМ ГЭПЭС (4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазин-этансульфокислота), рН 7,1, 50 мМ KCI, 5 мМ MgCl, 2 мМ дитиотрейтол, 0,6 мМ НАДФ, 1 мМ АТФ, 0,195 мкМ G-6-Р-дегидрогеназы (от Roche, 127671), 15 нМ рекомбинантной человеческой глюкокиназы. Глюкокиназа представляет собой глюкокиназу печени человека с N-концевым укорочением с N-концевой His-меткой ((His)-VEQILA......Q466) и экспрессируется в E.coli в виде растворимого белка с
ферментативной активностью, сравнимой с GK, экстрагированной из печени.
2
2
2
2
2+
Очистку His-меченой человеческой глюкокиназы (hGK) проводили, как описано ниже: Осадок клеток из 50 мл культуры Е.coli ресуспендировали в 5 мл экстрагирующего буфера А (25 мМ ГЭПЭС, рН 8,0, 1 мМ MgCl, 150 мМ NaCl, 2 мМ меркаптоэтанол) с добавлением 0,25 мг/мл лизоцима и 50 мкг/мл азида натрия. После 5 минут при комнатной температуре добавляли 5 мл экстрагирующего буфера В (1,5 М NaCl, 100 мМ CaCl, 100 мМ MgCl, 0,02 мг/мл ДНКазы 1, таблетки ингибитора протеазы (Complete 1697498): 1 таблетка на 20 мл буфера). Затем экстракт центрифугировали при 15000 g в течение 30 минут. Полученный в результате супернатант загружали на 1 мл колонку Metal Chelate Affinity Chromatography (MCAC), заряженную Ni. Колонку промывали 2 объемами буфера А, содержащего 20 мМ имидазол, и связанную His-меченую hGK последовательно элюировали, используя 20-минутный градиент от 20 до 500 мМ имидазола в буфере А. Фракции исследовали, используя электрофорез в ДСН-геле, и фракции, содержащие hGK (молекулярная масса 52 кДа), объединяли. Наконец, стадию гель-фильтрации использовали для окончательной очистки и замены буфера. Фракции, содержащие hGK, загружали на колонку для гель-фильтрации Superdex 75 (16/60) и элюировали буфером В (25 мМ ГЭПЭС, рН 8,0, 1 мМ MgCl, 150 мМ NaCl, 1 мМ дитиотрейтол). Очищенную hGK анализировали электрофорезом в ДСН-геле и MALDI-масс-спектрометрией и, наконец, добавляли 20% глицерин перед замораживанием. Выход из 50 мл культуры Е.coli обычно составляет примерно 2-3 мг hGK с чистотой >90%.
Соединение, подлежащее тестированию, добавляют в лунку при конечной концентрации ДМСО 2,5% в количестве, достаточном для получения желаемой концентрации соединения, например, 1, 5, 10, 25 или 50 мкМ. Реакция начинается после добавления глюкозы до конечной концентарции 2, 5, 10 или 15 мМ. В анализе используют 96-луночный УФ планшет, и конечный используемый объем образца составляет 200 мкл/лунка. Планшет инкубируют при 25°С в течение 5 мин, и кинетику измеряют при 340 нм в SpectraMax каждые 30 секунд в течение 5 минут.Результаты для каждого соединения выражают в виде кратности активации глюкокиназной активности по сравнению с активацией фермента глюкокиназы в образце без соединения после вычитания чистого контроля, который ставят без фермента глюкокиназы и без соединения. Соединения каждого из Примеров показывают активацию глюкокиназы в данном анализе. Соединение, которое при концентрации 30 мкМ или ниже дает 1,5-кратную глюкокиназную активность по сравнению активностью образца без соединения, считают активатором глюкокиназы.
Чувствительность соединений к глюкозе измеряют при концентрации соединения 10 мкМ и при концентрациях глюкозы 5 и 15 мкМ.
Анализ активности глюкокиназы (II)
Определение депонирования гликогена в изолированных гепатоцитах крыс:
2
4
2
4
3
2
Гепатоциты выделяют из крыс, получающих свободный доступ к пище, с помощью методики двухстадийной перфузии. Жизнеспособность клеток, оцениваемая по исключению трипанового синего, постоянно выше, чем 80%. Клетки высевают на покрытые коллагеном 96-луночные планшеты в основную питательную среду (Medium 199 (5,5 мМ глюкозы) с добавлением 0,1 мкМ дексаметазона, 100 ед/мл пенициллина, 100 мг/мл стрептомицина, 2 мМ L-глутамина и 1НМ инсулина) с 4% ФСТ (фетальная сыворотка теленка) при плотности клеток 30000 клеток/лунка. Эту среду заменяют основной питательной средой через 1 час после первоначального засева, чтобы удалить мертвые клетки. Среду заменяют через 24 часа основной питательной средой с добавлением 9,5 мМ глюкозы и 10 нМ инсулина для индукции синтеза гликогена, и экперименты проводят на следующие сутки. Гепатоциты дважды промывают предварительно нагретым (37°С) буфером А (117,6 мМ NaCl, 5,4 мМ KCl, 0,82 мМ MgSO, 1,5 мМ KНРO, 20 мМ ГЭПЭС, 9 мМ NaНСО, 0,1% масс/об HSA (человеческий сывороточный альбумин) и 2,25 мМ CaCl, pH 7,4 при 37°С) и инкубируют в 100 мкл буфера А, содержащего 15 мМ глюкозы и возрастающие концентрации тестируемого соединения, как, например, 1, 5, 10, 25, 50 или 100 мкМ, в течение 180 минут. Содержание гликогена измеряют, используя стандартные методики (Agius, L et al, Biochem J. 266. 91-102 (1990)). Соединение, которое при использовании в этом анализе дает значительное увеличение содержания гликогена по сравнению с результатом анализа без соединения, считают обладающим активностью в данном анализе.
Анализ активности глюкокиназы (III)
Стимуляция секреции инсулина активаторами глюкокиназы в клетках INS-1Е
4
Реактивную к глюкозе линию В-клеток INS-1 E культивируют, как описано Asfari М et al., Endocrinology, 130. 167-178 (1992). Затем эти клетки высевают в 96-луночные планшеты для клеточных культур и выращивают до плотности примерно 5×10 на лунку. Стимуляцию зависимой от глюкозы секреции инсулина тестируют путем инкубации в течение 2 часов в ГЭПЭС-буфере Кребса-Рингера при концентрациях глюкозы от 2,5 до 15 мМ с добавлением или без добавления активирующих глюкокиназу соединений при концентрациях, например, 1,5, 10, 25, 50 или 100 мкМ, и надосадочные жидкости собирают для измерений концентраций инсулина с помощью ELISA (твердофазного иммуноферментного анализа) (n=4). Соединение, которое при использовании в данном анализе дает значительное увеличение секреции инсулина в ответ на глюкозу по сравнению с результатом анализа без соединения, считают обладающим активностью в данном анализе.
Хотя изобретение описано и проиллюстрировано со ссылкой на его определенные предпочтительные варианты, специалистам в данной области техники будет понятно, что в нем могут быть произведены различные изменения, модификации и замены без отклонения от сущности и объема настоящего изобретения. Например, эффективные дозировки, иные чем предпочтительные дозировки, как изложено здесь, могут быть применимы как следствие вариаций реакции млекопитающего, подлежащего лечению, на заболевание(я), опосредованное(ые) дефицитом глюкокиназы. Подобным образом конкретные наблюдаемые фармакологические ответы могут варьировать соответственно и в зависимости от конкретного выбранного активного соединения или от того, присутствуют ли фармакологические носители, а также от применяемого типа препарата и режима введения, и такие ожидаемые вариации или различия в результатах рассматривают в соответствии с целями и с практикой настоящего изобретения.