5-БРОМ-2,6-ДИ-(1Н-ПИРАЗОЛ-1-ИЛ)ПИРИМИДИН-4-АМИН ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ В ЛЕЧЕНИИ РАКА

1. Комбинированный продукт, содержащий терапевтически эффективное количество соединения формулы (I):
(I)
или его фармацевтически приемлемой соли или сокристалла и один или более иммунотерапевтических агентов, выбранных из группы, состоящей из анти-CTLA4 антитела, анти-PD-1 антитела и анти-PD-L1 антитела.
2. Способ лечения рака, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I):
(I)
или его фармцевтически приемлемой соли или сокристалла; отдельно или в комбинации с одним или более иммунотерапевтическими агентами, выбранными из группы, состоящей из анти-CTLA4 антител, анти-PD-1 антител и анти-PD-L1 антител.
3. Соединение формулы (I):
(I);
или комбинированный продукт по п.1 для лечения рака.
4. Способ по п.2 или соединение или комбинированный продукт для применения по п.3, где рак представляет собой рак легких.
5. Способ по п.2 или соединение или комбинированный продукт для применения по п.3, где рак представляет собой немелкоклеточный рак легких.
6. Способ по пп.2, 4 или 5 или соединение или комбинированный продукт для применения по пп.3, 4 или 5, где иммунотерапевтический агент выбран из группы, состоящей из: ипилимумаба, тремелимумаба, ниволумаба, пембролизумаба, CT-011, AMP-224, MPDL3280A, MEDI4736 и MDX-1105.
7. Способ по пп.2, 4 или 5 или соединение или комбинированный продукт для применения по п.3, 4 или 5, где иммунотерапевтический агент выбран из группы, состоящей из MPDL3280A, MEDI4736 и MDX-1105.
8. Способ по пп.2, 4 или 5 или соединение или комбинированный продукт для применения по п.3, 4 или 5, где иммунотерапевтический агент выбран из группы, состоящей из ниволумаба, пембролизумаба, пидилизумаба и AMP-224.
9. Способ по пп.2, 4 или 5 или соединение или комбинированный продукт для применения по пп.3, 4 или 5, где иммунотерапевтический агент представляет собой анти-PD-1 антитело.
10. Способ или соединение или комбинированный продукт для применения по п.9, где анти-PD-1 антитело содержит:
(а) вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1, приведенную в SEQ ID NO: 4, аминокислотную последовательность VHCDR2, приведенную в SEQ ID NO: 5, и аминокислотную последовательность VHCDR3, приведенную в SEQ ID NO: 3; и вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1, приведенную в SEQ ID NO: 13, аминокислотную последовательность VLCDR2, приведенную в SEQ ID NO: 14, и аминокислотную последовательность VLCDR3, приведенную в SEQ ID NO: 33;
(b) VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1, приведенную в SEQ ID NO: 1; аминокислотную последовательность VHCDR2, приведенную в SEQ ID NO: 2; и аминокислотную последовательность VHCDR3, приведенную в SEQ ID NO: 3; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1, приведенную в SEQ ID NO: 10, аминокислотную последовательность VLCDR2, приведенную в SEQ ID NO: 11, и аминокислотную последовательность VLCDR3, приведенную в SEQ ID NO: 32;
(с) VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1, приведенную в SEQ ID NO: 224; аминокислотную последовательность VHCDR2, приведенную в SEQ ID NO: 5; и аминокислотную последовательность VHCDR3, приведенную в SEQ ID NO: 3; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1, приведенную в SEQ ID NO: 13, аминокислотную последовательность VLCDR2, приведенную в SEQ ID NO: 14, и аминокислотную последовательность VLCDR3, приведенную в SEQ ID NO: 33; или
(d) VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1, приведенную в SEQ ID NO: 224; аминокислотную последовательность VHCDR2, приведенную в SEQ ID NO: 2; и аминокислотную последовательность VHCDR3, приведенную в SEQ ID NO: 3; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1, приведенную в SEQ ID NO: 10, аминокислотную последовательность VLCDR2, приведенную в SEQ ID NO: 11, и аминокислотную последовательность VLCDR3, приведенную в SEQ ID NO: 32.
11. Способ или соединение или комбинированный продукт для применения по п.9, где анти-PD-1 антитело содержит вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 38, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 70.
12. Способ или соединение или комбинированный продукт для применения по п.9, в котором анти-PD-1 антитело содержит: тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 91, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 72.
13. Способ или соединение или комбинированный продукт для применения по любому из пп.9-12, где молекулу анти-PD-1 антитела вводят в дозе примерно 300 мг один раз в три недели.
14. Способ или соединение или комбинированный продукт для применения по любому из пп.9-12, где молекулу анти-PD-1 антитела вводят в дозе примерно 400 мг один раз в четыре недели.
15. Способ по п.2, 4 или 5 или соединение или комбинированный продукт для применения по пп.3, 4 или 5, где иммунотерапевтический агент представляет собой анти-PD-L1 антитело.
16. Способ или соединение или комбинированный продукт для применения по п.15, где молекула анти-PD-L1 антитела содержит:
(а) вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1, приведенную в SEQ ID NO: 228, аминокислотную последовательность VHCDR2, приведенную в SEQ ID NO: 229, и аминокислотную последовательность VHCDR3, приведенную в SEQ ID NO: 227; и вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1, приведенную в SEQ ID NO: 233, аминокислотную последовательность VLCDR2, приведенную в SEQ ID NO: 234, и аминокислотную последовательность VLCDR3, приведенную в SEQ ID NO: 235;
(b) VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1, приведенную в SEQ ID NO: 225; аминокислотную последовательность VHCDR2, приведенную в SEQ ID NO: 226; и аминокислотную последовательность VHCDR3, приведенную в SEQ ID NO: 227; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1, приведенную в SEQ ID NO: 230, аминокислотную последовательность VLCDR2, приведенную в SEQ ID NO: 231, и аминокислотную последовательность VLCDR3, приведенную в SEQ ID NO: 232;
(с) VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1, приведенную в SEQ ID NO: 244; аминокислотную последовательность VHCDR2, приведенную в SEQ ID NO: 229; и аминокислотную последовательность VHCDR3, приведенную в SEQ ID NO: 227; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1, приведенную в SEQ ID NO: 233, аминокислотную последовательность VLCDR2, приведенную в SEQ ID NO: 234, и аминокислотную последовательность VLCDR3, приведенную в SEQ ID NO: 235; или
(d) VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1, приведенную в SEQ ID NO: 244; аминокислотную последовательность VHCDR2, приведенную в SEQ ID NO: 226; и аминокислотную последовательность VHCDR3, приведенную в SEQ ID NO: 227; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1, приведенную в SEQ ID NO: 230, аминокислотную последовательность VLCDR2, приведенную в SEQ ID NO: 231, и аминокислотную последовательность VLCDR3, приведенную в SEQ ID NO: 232.
17. Способ или соединение или комбинированный продукт для применения по п.15, где молекула анти-PD-L1 антитела содержит вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 236, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 239.
18. Способ или комбинированный продукт для применения по любому из пп.2-17, где комбинацию иммунотерапевтического агента вводят вместе в одной композиции или вводят раздельно в двух или более различных формах композиций.
19. Способ или комбинированный продукт для применения по любому из пп.2-17, где иммунотерапевтический агент вводят одновременно или до, или после введения соединения формулы (I).