FOXO3A КАК ПРОГНОСТИЧЕСКИЙ БИОМАРКЕР ДЛЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ ИНГИБИТОРА ПУТИ КИНАЗЫ PI3K/АКТ

1. Способ прогнозирования чувствительности роста опухолевых клеток к ингибированию ингибитором киназы пути PI3K/AKT, включающий: определение профиля локализации FOXO3a в опухоли, в которой цитоплазматический профиль локализации FOXO3a коррелирует с чувствительностью к ингибированию ингибитором киназы PI3K/AKT.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что ядерный профиль локализации FOXO3a коррелирует с устойчивостью к ингибированию ингибитором киназы PI3K/AKT.
3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что дополнительно включает прогнозирование чувствительности роста указанных опухолевых клеток к ингибированию ингибитором киназы пути PI3K/AKT.
4. Способ по п.1, отличающийся тем, что дополнительно включает предоставление образца указанных опухолевых клеток.
5. Способ по п.1, отличающийся тем, что дополнительно включает определения того, что указанная опухолевая клетка является PTEN нулевой, имеет высокий профиль pAKT или имеет PI3K мутации.
6. Способ по п.5, отличающийся тем, что указанный профиль локализации определяют после определения того, что указанная опухолевая клетка является PTEN нулевой, имеет высокий профиль pAKT или имеет PI3K мутации.
7. Способ по п.6, отличающийся тем, что указанный профиль локализации определяют в PTEN нулевых, с высоким профилем pAKT или PI3K-мутированных клетках опухоли.
8. Способ по п.7, отличающийся тем, что цитоплазматический профиль локализации FOXO3a в PTEN нулевых, с высоким профилем pAKT или PI3K-мутированных клетках коррелирует с чувствительностью к ингибированию ингибитором PI3K/AKT.
9. Способ по п.7, отличающийся тем, что ядерный профиль локализации FOXO3a в PTEN нулевых, с высоким профилем pAKT или PI3K-мутированных клетках коррелирует с устойчивостью к ингибированию ингибитором PI3K/AKT.
10. Способ по п.5, отличающийся тем, что включает определения того, является ли указанная опухолевая клетка PTEN нулевой.
11. Способ по п.5, отличающийся тем, что включает определения того, имеет ли указанная опухолевая клетка высокий профиль pAKT.
12. Способ по п.5, отличающийся тем, что включает определения того, имеет ли указанная опухолевая клетка PI3K мутации.
13. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанный ингибитор PI3K/AKT является 2-(1H-индазол-4-ил)-6-(4-метансульфонил-пиперазин-1-илметил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидином.
14. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанный ингибитор PI3K/AKT является ингибитором AKT.
15. Способ по п.1 или 14, отличающийся тем, что указанный ингибитор AKT представляет собой соединение формулы I:
1
3
и таутомеры, разделенные энантиомеры, разделенные диастереомеры и соли, где R является H, Me, Et и CF;
2
5
R является H или Me; R является H или Me;
A является:
9
где G представляет собой фенил, необязательно замещенный от одной до четырех групп R или 5-6-членный гетероарил, необязательно замещенный галогеном;
6
7
6
7
3
3
6
2
3
6
2
2
2
0-1
2
1-2
3
3
6
1
3
1
3
3
6
3
6
3
1
3
1
3
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
3
2
3
2
2
1
3
3
2
2
2
3
1
3
R и R независимо представляют собой H, OCH, (C-C-циклоалкил)-(CH), (C-C циклоалкил)-(CHCH), V-(CH), где V является 5-6-членным гетероарилом, W-(CH), где W является фенилом, необязательно замещенным F, Cl, Br, I, OMe, CF или Me, C-C-циклоалкил, необязательно замещенный C-C-алкилом или O(C-C-алкил), гидрокси-(C-C-циклоалкил), фтор-(C-C-циклоалкил), CH(CH)CH(OH)фенил, 4-6-членный гетероцикл, необязательно замещенный F, OH, C-C алкил, циклопропилметилом или C(=O)(C-C алкил), или C-C-алкил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из OH, оксо, O(C-C-алкил), CN, F, NH, NH(C-C-алкил), N(C-C-алкил), циклопропил, фенил, имидазолил, пиперидинил, пирролидинил, морфолинил, тетрагидрофуранил, оксетанил или тетрагидропиранил, или R и R вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 4-7-членные гетероциклические кольца, необязательно замещенные одной или несколькими группами, независимо выбранными из OH, галогена, оксо, CF, CHCF, CHCHOH, O(C-C алкил), C(=O)CH, NH, NHMe, N(Me), S(O)CH, циклопропилметила и C-C-алкила;
a
b
a
b
6
R и R являются H, или R является H, и R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-6-членные гетероциклические кольца с одним или двумя атомами азота в кольце;
c
d
c
d
R и R являются H или Me, или R и R вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют циклопропильное кольцо;
8
8
6
R является H, Me, F или OH, или R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-6-членные гетероциклические кольца с одним или двумя атомами азота в кольце;
9
1
6
3
6
1
6
3
3
1
6
2
2
2
1
6
1
6
2
2
2
2
2
2
1
6
2
1
6
1
6
2
каждый R является независимо галогеном, C-C-алкилом, C-C-циклоалкилом, O-(C-C-алкил), CF, OCF, S(C-C-алкил), CN, OCH-фенилом, CHO-фенилом, NH, NH-(C-C-алкил), N-(C-C-алкил), пиперидином, пирролидином, CHF, CHF, OCHF, OCHF, OH, SO(C-C-алкил), C(O)NH, C(O)NH(C-C-алкил) и C(O)N(C-C-алкил);
10
R является H или Me; и
m, n и p являются независимо 0 или 1.
16. Способ по п.1 или 14, отличающийся тем, что ингибитор AKT представляет собой (S)-2-(4-хлорфенил)-1-(4-((5R,7R)-7-гидрокси-5-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[d]пиримидин-4-ил)пиперазил-1-ил)-3-(изопропиламино)пропан-1-он или его соль.
17. Способ по п.1, отличающийся тем, что профиль локализации FOXO3a в опухолевой клетке определяется иммуногистохимическим (IHC) анализом.
18. Способ лечения опухоли у пациента, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формулы I, стереоизомера или их соли пациенту, где лечение основано на опухоли пациента, имеющей цитоплазматический профиль локализации FOXO3a.
19. Способ лечения опухоли у пациента, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формулы I, стереоизомера или их соли пациенту, в котором профиль локализации FOXO3a в опухоли является по существу цитоплазматическим.
20. Способ лечения опухоли у пациента, включающий в себя выбор пациента с опухолью с цитоплазматическим профилем локализации и введение терапевтически эффективного количества соединения формулы I, стереоизомера или их соли пациенту.