ЛЕЧЕНИЕ РАКА С ПОМОЩЬЮ АНТИТЕЛА К СЕМАФОРИНУ 4D В КОМБИНАЦИИ С ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИМ МОДУЛИРУЮЩИМ АГЕНТОМ

1. Способ ингибирования, задержки или снижения роста злокачественных клеток у субъекта, страдающего от рака, включающий введение указанному субъекту комбинированной терапии, содержащей эффективное количество выделенного антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, специфически связывающегося с семафорином 4D (SEMA4D), и эффективное количество эпигенетического модулирующего агента.
2. Способ по п. 1, где антитело или его фрагмент ингибирует взаимодействие SEMA4D с его рецептором.
3. Способ по п. 2, где рецептор представляет собой плексин B1, плексин В2 или CD72.
4. Способ по любому из пп. 1-3, где антитело или его фрагмент ингибирует опосредованную SEMA4D передачу сигналов плексином B1.
5. Способ по любому из пп. 1-4, где антитело или его фрагмент содержит вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую CDR 1-3 VH, содержащие SEQ ID NO: 2, 3 и 4, соответственно, и вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую CDR 1-3 VL, содержащие SEQ ID NO: 6, 7 и 8, соответственно.
6. Способ по п. 5, где VH и VL содержат, соответственно, SEQ ID NO: 1 и SEQ ID NO: 5 или SEQ ID NO: 9 и SEQ ID NO: 10.
7. Способ по любому из пп. 1-6, где эпигенетический модулирующий агент включает ингибитор гистондеацетилазы (HDAC) (HDACi), ингибитор ДНК-метилтрансферазы (DNMT) (DNMTi) или любую их комбинацию.
8. Способ по п. 7, где эпигенетический модулирующий агент включает ингибитор гистондеацетилазы (HDAC) (HDACi).
9. Способ по п. 8, где HDAC включает HDAC I класса, HDAC IIA класса, HDAC IIB класса, HDAC IV класса или любую их комбинацию, или HDAC содержит цинк-содержащий каталитический домен.
10. Способ по п. 9, где HDACi может связываться с цинк-содержащим каталитическим доменом HDAC.
11. Способ по любому из пп. 8-10, где HDACi содержит химический фрагмент, выбранный из группы, состоящей из гидроксамовой кислоты или ее соли, циклического тетрапептида, депсипептида, бензамида, электрофильного кетона, алифатической кислоты или ее соли, или любой их комбинации.
12. Способ по любому из пп. 8-11, где HDACi включает вориностат, ромидепсин, хидамид, панобиностат, белиностат, вальпроевую кислоту или ее соль, моцетиностат, абексиностат, энтиностат, прациностат, ресминостат, гивиностат, квизиностат, кеветрин, CUDC-101, AR-42, тефиностат (CHR-2845), CHR-3996, 4SC-202, CG200745, ACY-1215, ACY-241, любую их комбинацию или любую их соль, кристалл, аморфную структуру, гидрат, производное, метаболит, изомер или пролекарство.
13. Способ по п. 12, где HDACi представляет собой энтиностат (пиридин-3-илметил-N-[[4-[(2-аминофенил)карбамоил]фенил]метил]карбамат).
14. Способ по п. 7, где эпигенетический модулирующий агент включает ингибитор ДНК-метилтрансферазы (DNMT) (DNMTi).
15. Способ по п. 14, где DNMT включает DNMT1, DNMT-3a, DNMT-3b или любую их комбинацию.
16. Способ по п. 14 или 15, где DNMTi представляет собой нуклеозидный аналог, антисмысловой олигонуклеотид, низкомолекулярный ингибитор ферментов или любую их комбинацию.
17. Способ по любому из пп. 14-16, где DNMTi включает азацитидин, децитабин, зебуларин, SGI-110, галлат эпигаллокатехина, MG98, RG108, прокаинамид, гидралазин, любую их комбинацию или любую их соль, кристалл, аморфную структуру, гидрат, производное, метаболит, изомер или пролекарство.
18. Способ по п. 17, где DNMTi представляет собой азацитидин.
19. Способ по любому из пп. 1-18, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент и эпигенетический модулирующий агент вводят по отдельности или одновременно.
20. Способ по любому из пп. 1-19, где введение комбинированной терапии приводит к повышению терапевтической эффективности по сравнению с введением антитела или его фрагмента или эпигенетического модулирующего агента по отдельности.
21. Способ по п. 20, где повышенная терапевтическая эффективность превышает аддитивное действие.
22. Способ по любому из пп. 1-21, где рак включает солидную опухоль, гематологическое злокачественное образование, любые их метастазы или любую их комбинацию.
23. Способ по п. 22, где рак представляет собой солидную опухоль или ее метастазы.
24. Способ по п. 23, где солидная опухоль представляет собой саркому, карциному, меланому, любые их метастазы или любую их комбинацию.
25. Способ по п. 24, где солидная опухоль представляет собой плоскоклеточную карциному, аденокарциному, базальноклеточную карциному, почечно-клеточную карциному, протоковую карциному молочной железы, саркому мягких тканей, остеосаркому, меланому, мелкоклеточный рак легкого, немелкоклеточный рак легкого, аденокарциному легкого, рак брюшины, гепатоклеточную карциному, рак желудочно-кишечного тракта, рак желудка, рак поджелудочной железы, нейроэндокринный рак, глиобластому, рак шейки матки, рак яичника, рак печени, рак мочевого пузыря, рак головного мозга, гепатому, рак молочной железы, рак ободочной кишки, колоректальный рак, карциному эндометрия или матки, рак пищевода, карциному слюнной железы, рак почки, рак печени, рак предстательной железы, рак вульвы, рак щитовидной железы, рак головы и шеи, любые их метастазы или любую их комбинацию.
26. Способ по п. 22, где рак представляет собой гематологическое злокачественное новообразование или его метастазы.
27. Способ по п. 26, где гематологическое злокачественное новообразование представляет собой лейкоз, лимфому, миелому, острый миелоидный лейкоз, хронический миелоидный лейкоз, острый лимфоцитарный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз, волосатоклеточный лейкоз, лимфому Ходжкина, неходжкинскую лимфому, множественную миелому, любые их метастазы или любую их комбинацию.
28. Способ по любому из пп. 1-27, дополнительно включающий введение дополнительной противораковой терапии.
29. Способ по п. 28, где дополнительная терапия включает хирургическое вмешательство, химиотерапию, лучевую терапию, противораковую вакцину, введение иммуностимулирующего агента, адоптивную Т-клеточную терапию или терапию антителами, введение ингибитора, блокирующего иммунные контрольные точки, введение модулятора регуляторных Т-клеток (Treg) и их комбинацию.
30. Способ по любому из пп. 1-13 или 19-29, где:
(a) выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, специфически связывающееся с семафорином 4D (SEMA4D), содержит VH, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1, и VL, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 5, и
(b) эпигенетический модулирующий агент включает HDACi энтиностат.
31. Способ по любому из пп. 1-7 или 14-29, где:
(a) выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, специфически связывающееся с семафорином 4D (SEMA4D), содержит аминокислотную последовательность VH SEQ ID NO: 1, и аминокислотную последовательность VL SEQ ID NO: 5, и
(b) эпигенетический модулирующий агент включает DNMTi азацитидин.
32. Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество выделенного антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, специфически связывающегося с семафорином 4D (SEMA4D), и эффективное количество эпигенетического модулирующего агента.
33. Фармацевтическая композиция по п. 32, дополнительно содержащая носитель, вспомогательное вещество или любую их комбинацию.
34. Фармацевтическая композиция по п. 32 или 33, где антитело или его фрагмент содержит вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую CDR 1-3 VH, содержащие SEQ ID NO: 2, 3 и 4, соответственно, и вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую CDR 1-3 VL, содержащие SEQ ID NO: 6, 7 и 8, соответственно.
35. Фармацевтическая композиция по п. 34, где VH и VL содержат, соответственно, SEQ ID NO: 1 и SEQ ID NO: 5 или SEQ ID NO: 9 и SEQ ID NO: 10.
36. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 32-35, где эпигенетический модулирующий агент включает ингибитор гистондеацетилазы (HDAC) (HDACi), ингибитор ДНК-метилтрансферазы (DNMT) (DNMTi) или любую их комбинацию.
37. Фармацевтическая композиция по п. 36, где эпигенетический модулирующий агент включает ингибитор гистондеацетилазы (HDAC) (HDACi).
38. Фармацевтическая композиция по п. 37, где HDACi включает вориностат, ромидепсин, хидамид, панобиностат, белиностат, вальпроевую кислоту или ее соль, моцетиностат, абексиностат, энтиностат, прациностат, ресминостат, гивиностат, квизиностат, кеветрин, CUDC-101, AR-42, тефиностат (CHR-2845), CHR-3996, 4SC-202, CG200745, ACY-1215, ACY-241, любую их комбинацию или любую их соль, кристалл, аморфную структуру, гидрат, производное, метаболит, изомер или пролекарство.
39. Фармацевтическая композиция по п. 38, где HDACi представляет собой энтиностат (пиридин-3-илметил-N-[[4-[(2-аминофенил)карбамоил]фенил]метил]карбамат).
40. Фармацевтическая композиция по п. 36, где эпигенетический модулирующий агент включает ингибитор ДНК-метилтрансферазы (DNMT) (DNMTi).
41. Фармацевтическая композиция по п. 40, где DNMTi включает азацитидин, децитабин, зебуларин, SGI-110, галлат эпигаллокатехина, MG98, RG108, прокаинамид, гидралазин, любую их комбинацию или любую их соль, кристалл, аморфную структуру, гидрат, производное, метаболит, изомер или пролекарство.
42. Фармацевтическая композиция по п. 41, где DNMTi представляет собой азацитидин.
43. Фармацевтическая композиция, содержащая:
(a) эффективное количество выделенного антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, специфически связывающегося с семафорином 4D (SEMA4D), где антитело или его фрагмент содержит аминокислотную последовательность VH SEQ ID NO: 1 и аминокислотную последовательность VL SEQ ID NO: 5, и
(b) эффективное количество HDACi энтиностата.
44. Фармацевтическая композиция, содержащая:
(a) эффективное количество выделенного антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, специфически связывающегося с семафорином 4D (SEMA4D), где антитело или его фрагмент содержит аминокислотную последовательность VH SEQ ID NO: 1 и аминокислотную последовательность VL SEQ ID NO: 5, и
(b) эффективное количество DNMTi азацитидина.