СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА
METHOD OF TREATING RHEUMATOID ARTHRITIS

Изобретение относится к медицине, а именно к ревматологии, физиотерапии и медицинской реабилитации, и может быть использовано для комплексного лечения ревматических заболеваний с поражением суставов, в частности, ревматоидного артрита.
Ревматоидный артрит (РА) является хроническим аутоиммунным заболеванием, поражающим синовиальную оболочку суставов и висцеральные системы (Ревматология: Клинические рекомендации / Под ред. акад. РАМН Е.Л. Насонова. - 2-е изд., испр. и доп. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. - С. 90-230). Течение РА имеет прогрессирующий характер и быстро приводит к инвалидизации, а распространенность РА, поражение лиц трудоспособного возраста, дорогостоящие методы лечения обусловливают социальную значимость РА для больных. Применяемые в настоящее время препараты значительно улучшают качество жизни больных РА, но не обеспечивают в достаточной мере торможение воспалительного процесса, деструкции в тканях суставов, сосудах и внутренних органах. Комбинированная терапия с базисными противовоспалительными препаратами может применяться не у всех больных, так как имеет множество противопоказаний и ограничений. Разработка новых схем и способов лечения РА, в том числе и немедикаментозных, остается на сегодняшний день одной из актуальных проблем ревматологии и медицины в целом.
Известен способ лечения ревматоидного артрита путем применения внутрисуставных инъекций глюкокортикоидов (Бадокин В.В. Терапия пролонгированными кристаллическими глюкокортикоидами заболеваний опорно-двигательного аппарата. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2013; (2):88-92), заключающийся в использовании препарата Дипроспан, который вводят в крупные суставы в 1 дозе - 1 ампула, содержащая 1 мл раствора, в средние - 1/2 дозы и в мелкие - 1/4-1/5 дозы, причем инъекции проводят 1 раз в 1-2 месяца, но не более 4 инъекций год в один сустав.
Однако данному способу лечения присущи такие недостатки, как инвазивность, постиньекционные осложнения, негативное влияние глюкокортикоидов на метаболизм суставного хряща, возможность развития инфицирования суставов, асептических некрозов костной ткани, прежде всего головки бедра или эпифизов костей коленного сустава, что наблюдается при многократном применении препаратов данной группы.
В литературных источниках имеются сведения о применении физиотерапевтических методик в терапии ревматоидного артрита, позволяющих добиться многих положительных результатов, в частности таких, как противовоспалительное действие, антиоксидантные эффекты, стимуляция факторов специфического и неспецифического иммунитета.
Известен способ лечения ревматоидного артрита путем выполнения электрофореза водного грязевого экстракта в виде взвеси мелкоизмельченной шунгитовой горной породы в воде при объемном соотношении минерал: вода 3:1 (Патент на изобретение №2114649, Опубл. 10.07.1998).
К недостаткам способа можно отнести переменность химического состава используемого препарата, невозможность его стандартизации и дозирования, а также сравнительно невысокую эффективность из-за отсутствия пролонгированного действия препарата, после процедуры препарат смывается с кожи; кроме того, применение способа ограничено из-за невозможности использования природного сырья вне курортных условий.
2
Известен способ лечения ревматоидного артрита путем электрофореза иммуносупрессивного препарата - 5-фторурацила на область пораженных суставов по поперечной методике при силе тока 12-15 мА, площади электродов 220-300 см в течение 20-30 минут ежедневно (Авторское свидетельство №1178455, Опубл. 15.09.1985).
Недостатками данного способа являются низкая эффективность, обусловленная тем, что 5-фторурацил действует преимущественно на пролиферирующие ткани кроветворных органов и слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта (Белоусов Ю.Б., Моисеев B.C., Лепахин В.К. "Клиническая фармакология и фармакотерапия. Руководство для врачей", М.: Универсум, 1993, с. 301), а при местном введении в области суставов лишь незначительная часть препарата достигает кроветворных органов, а слизистая желудочно-кишечного тракта не является органом-мишенью. Период полувыведения 5-фторурацила составляет 10-20 минут, поэтому действие его кратковременное, а типичным побочным явлением является дерматит, что также ограничивает его местное применение.
2
В качестве прототипа выбран способ лечения ревматоидного артрита, который включает воздействие на пораженные суставы путем проведения электрофореза 2% раствора пентоксифиллина, причем раствор пентоксифиллина вводят с анода при силе тока 15 мА, введение осуществляют в течение 15 минут, при плотности тока 0,05-0,1 мА/см, курсом 10 процедур (Патент на изобретение №2539007. РФ. Опубл. 10.01.2015. Бюл. №1).
Недостатками данного способа являются следующие: возможны побочные явления в виде аллергических реакций, невысокая эффективность, непродолжительная ремиссия (Колосова И.Р., Лукина Г.В., Сигидин Я.А., Сперанский А.И. Применение пентоксифиллина при лечении РА. Научно-практическая ревматология. 2001; (5):24-28).
С учетом вышеописанного при лечении ревматоидного артрита проблемой является уменьшение негативных реакций организма, снижение интенсивности боли и степени воспалительного процесса, активизация двигательного режима, уменьшение сроков лечения.
Техническим результатом, достигаемым изобретением, является повышение эффективности лечения ревматоидного артрита, уменьшение побочных эффектов и сокращение сроков временной нетрудоспособности за счет значительного пролонгированного локального противовоспалительного и анальгетического эффекта без усиления системного негативного действия глюкокортикоидов, улучшения функциональной активности суставов.
Предлагается, как и в прототипе, проведение лекарственного электрофореза на область пораженных суставов по поперечной методике при силе тока 15 мА.
Сущность заявляемого изобретения заключается в том, что в способе лечения ревматоидного артрита, включающем проведение лекарственного электрофореза на область пораженных суставов по поперечной методике, согласно изобретению, электрофорез проводят раствором, содержащим 0,5 мл дипроспана, 0,5 мл диметилсульфоксида и 5 мл воды дистиллированной, причем первую процедуру проводят с длительностью 20 минут, а последующие в течение 30 минут, чередуя через день, курс лечения включает 4-6 процедур.
Активным компонентом дипроспана является бетаметазон, содержащийся в препарате в двух формах: бетаметазона динатрия фосфата, который обеспечивает быстроту достижения эффекта и бетаметазона дипропионата, пролонгирующего терапевтическое действие. Бетаметазон проявляет высокую глюкокортикоидную и незначительную кортикоидную активность. Действие дипроспана обусловлено его влиянием на разные виды метаболизма и выраженным противовоспалительным действием: его активные компоненты подавляют производство веществ, приводящих к развитию воспалительного процесса. Средство оказывает также иммунодепрессивное и противоаллергическое действие (М.Д. Машковский "Лекарственные средства", М.: Новая волна, 2005 г., 15-е издание, переработанное, исправленное, дополненное с. 576). Бетаметазона натрия фосфат почти полностью выводится из организма в течение суток после использования. Бетаметазона дипропионат обладает несколько иными качествами: процесс его абсорбции из депо происходит медленно, вещество метаболизируется постепенно, в результате обеспечивается продолжительность оказываемого действия.
Диметилсульфоксид является препаратом, широко применяемым в физиотерапевтической практике для лечения заболеваний костно-мышечной системы воспалительного генеза. Экспериментальные и клинические исследования показывают, что диметилсульфоксид тормозит воспалительные реакции, по эффекту сопоставим с нестероидными противовоспалительными препаратами. При местном применении диметилсульфоксид проникает в суставную полость и является универсальным проводником для других лекарственных препаратов. Благодаря улучшению проницаемости лекарств сквозь кожный покров их концентрацию возможно уменьшить в несколько раз, не нарушая фармакологической активности транспортируемых веществ, что способствует более глубокому проникновению в ткани и в большем количестве, чем при обычном электрофорезе.
Причинно-следственная связь между совокупностью существенных признаков и обеспечиваемым изобретением техническим результатом, состоит в следующем: проведение электрофореза раствором, содержащим дипроспан, диметилсульфоксид и дистиллированную воду позволяет повысить эффективность лечения за счет суммации лечебного воздействия фармацевтической композиции и действия физического фактора, а также за счет двойного воздействия - быстрого эффекта за счет действия короткой фракции бетаметазона динатрия фосфата, который обеспечивает быстроту достижения эффекта и пролонгированного эффекта - за счет бетаметазона дипропионата, пролонгирующего терапевтическое действие глюкокортикоидов, что способствует повышению противовоспалительного действия; возможность непосредственного воздействия на патологический очаг продлевает физиологический эффект используемой композиции, способствует снижению припухлости суставов, увеличению их функциональных возможностей.
Разработанная фармацевтическая композиция в виде раствора, содержащего 0,5 мл дипроспана, 0,5 мл диметилсульфоксида и 5 мл воды дистиллированной, потенцирует противовоспалительный эффект в сравнении с монотерапией отдельными лекарственными веществами. При проведении электрофореза с раствором дипроспана и диметилсульфоксида происходит накопление лекарственных веществ в верхних слоях кожи над пораженными суставами, что обеспечивает быстрое наступление эффекта за счет бетаметазона динатрия фосфата и пролонгированного эффекта бетаметазона дипропионата в месте воздействия. Наличие в растворе диметилсульфоксида увеличивает скорость и глубину проникновения лекарственных веществ, потенцирует противовоспалительное действие композиции, что в совокупности уменьшает период купирования локального воспаления и имеет более длительный период последействия по сравнению с известными способами лечения.
Соотношение компонентов раствора для проведения электрофореза подобрано опытным путем и является оптимальным для достижения технического результата. Использование дипроспана в концентрации 0,5 мл является достаточным для обеспечения необходимого терапевтического действия. При концентрации диметилсульфоксида менее 0,5 мл наблюдается уменьшение эффективности воздействия, а при увеличении концентрации диметилсульфоксида более 0,5 мл повышается частота возникновения побочных реакций в виде кожного зуда и локального покраснения.
Способ осуществляют следующим образом.
Непосредственно перед проведением процедуры электрофореза готовят фармацевтическую композицию в виде раствора из 0,5 мл дипроспана, 0,5 мл диметилсульфоксида и 5 мл воды дистиллированной.
2
Электрофорез проводят на область пораженных суставов по поперечной методике, например, аппаратом «Поток-1», завод ЭМА, г. Екатеринбург, Россия, при плотности тока 0,05-0,1 мА/см.
Гидрофильные матерчатые прокладки смачивают теплой водой и располагают на коже пациента на противоположных поверхностях области пораженного сустава - одна напротив другой, при этом электроды из токопроводящей графитизированной ткани с токонесущим проводом находятся в кармашках гидрофильных прокладок. Размер прокладок подбирается индивидуально в зависимости от размера пораженного сустава. Под прокладку с «+» зарядом (анод) помещают марлевую салфетку, пропитанную теплым приготовленным раствором лекарственных веществ. Производят фиксацию прокладок при помощи специального резинового жгута.
Первую процедуру проводят с длительностью 20 минут при начальной силе тока 15 мА. Для одной процедуры используют 6 миллилитров свежеприготовленного раствора дипроспана, диметилсульфоксида, воды дистиллированной. Перед выполнением процедур следует убедиться в отсутствии царапин, ссадин, мацерации, сыпи на коже.
Последующие процедуры проводят в течение 30 минут, чередуя через день. Силу тока увеличивают в процессе проведения процедур электрофореза с учетом индивидуальных ощущений, но не более 50 мА.
Курс лечения составляет 4-6 процедур.
Количество процедур менее 4 не обеспечивает значимое снижение интенсивности воспалительного процесса в период обострения, т.е. является недостаточным для достижения ожидаемого результата. В случае умеренной или высокой интенсивности воспалительного процесса количество процедур увеличивают до 6.
Применение заявляемого способа способствует длительному противовоспалительному действию за счет создания подкожного депо короткой и пролонгированной фракций глюкокортикоидов, а трансдермальный путь введения лекарственных веществ позволяет избежать прохождение через желудочно-кишечный тракт и разрушение препаратов.
Способ был апробирован у 10 больных с верифицированным диагнозом РА 1-2 степени активности, получающих однотипную базисную терапию. Контрольную группу составили больные РА, сопоставимые по полу, возрасту, активности РА, в комплекс лечения которых не включались физические факторы.
Использование заявляемого способа привело к статистически значимому снижению артралгического синдрома и активности заболевания, подтвержденного снижением показателей интенсивности болевого синдрома по визуально-аналоговой шкале (ВАШ) с 63,6±2,22 мм перед проведением лечения до 26,7±1,20 мм по его завершении и индекса активности болезни, состоящего из нескольких дискретных значений активности ревматоидного артрита (DAS28) - 5,68±0,36 ед. и 3,37±0,17 ед. соответственно. В динамике отмечено снижение острофазовых показателей - СОЭ и СРБ. Было достигнуто клиническое улучшение у всей группы больных, в том числе и у больных с длительным течением заболевания, получающих препараты базисной терапии, в виде значительного уменьшения боли, скованности в суставах, уменьшения припухлости в суставах, положительной динамики лабораторных показателей воспаления.
Наличие пролонгированной фракции бетаметазона и создание локального подкожного «депо» препарата позволило применить электрофорез дипроспана по укороченной схеме с сохранением эффекта последействия. Проведение на фоне базисной терапии заявляемого способа позволяет уменьшать выраженность воспалительного процесса и сокращать сроки лечения РА.
Анализ нежелательных явлений свидетельствовал о высокой эффективности и относительной безопасности данного способа лечения.
Способ может быть рекомендован в виде одной из составляющих комплексного лечения ревматоидного артрита на различных этапах проводимой терапии и рассматриваться в качестве замещения внутрисуставных инъекций глюкокортикоидов как доступного неинвазивного метода лечения.
Примеры выполнения заявляемого способа.
Пример 1.
Больная Д., 53 лет. Диагноз: ревматоидный артрит, серопозитивный, поздняя стадия, активность воспаления III (DAS28 - 6,6), рентгенологически III ст., функциональная недостаточность суставов II ст. с нарушением функции захвата кистей, снижением кистевой силы. Синдром гормональной зависимости.
Диагноз ревматоидный артрит установлен в 2009 г., в качестве базисной терапии принимает метотрексат 10 мг в неделю в сочетании с фолиевой кислотой 5 мг в неделю и метилпреднизолоном 8 мг в сутки. Ежегодно проводила курсы стационарного лечения. Попытки увеличения дозы метотрексата, предпринятые 3 месяца назад, были прекращены из-за появления тошноты и диареи. Пациентка отмечала ежедневный прием НПВС в полных терапевтических дозах - нимесулид 200 мг в сутки. Жалобы на утреннюю скованность в течение 6 часов, боли, припухлость, гиперемию мелких суставов кистей и обоих коленных суставов.
При осмотре - умеренные синовиты проксимальных межфаланговых III-IV, пястнофаланговых суставов обеих кистей, правого коленного сустава, незначительная ульнарная девиация пальцев кистей.
В анализе крови: НВ - 117 г/л, лейкоциты 9,3×109/л, СОЭ - 34 мм/ч, ревматоидный фактор 64 МЕ/мл, СРБ 20,4 мг/л.
Больной проведен курс лечения по заявляемому способу на кисти и на коленные суставы, причем процедуры на кисти и коленные суставы чередовали через день. Первую процедуру проводили с длительностью 20 минут, последующие - 30 минут. Общее количество процедур составило 6.
После курса лечения утренняя скованность уменьшилась до 40 минут, практически исчезли синовиты мелких суставов кистей, уменьшился синовит правого коленного сустава, значительно уменьшились боли в суставах (с 67 мм до 26 мм по визуальной аналоговой шкале). Доза принимаемого нимесулида уменьшена до 100 мг в сутки. Отмечена позитивная динамика лабораторных показателей - СОЭ - 21 мм/ч, СРБ - 6,2 мг/л (DAS28 - 3,24).
Пример 2.
Больная Б., 51 года. Диагноз: ревматоидный артрит, серопозитивный, АЦЦП (-), поздняя стадия, активность воспаления III (DAS28 - 6,58), рентгенологически III ст., рецидивирующий периартритт обоих коленных суставов, двухсторонние кисы Бейкера. Функциональная недостаточность суставов II ст. с нарушением функции опоры и ходьбы, снижением кистевой силы. Синдром гормональной зависимости.
Вторичный остеоартроз, двухсторонний гонартроз III степени, хронический рецидивирующий бурсит (артроскопия и дебриджмент правого коленного сустава 27.10.2015 г).
Суставной синдром с 2012 г. За медицинской помощью не обращалась, лечилась самостоятельно. Диагноз ревматоидный артрит установлен в 2013 г., когда на фоне усиления болевого синдрома, выраженной утренней скованности пациентка была госпитализирована в терапевтическое отделение по месту жительства. В 2013 г. диагноз РА подтвержден, назначена базисная терапия - метотрексат 10 мг в неделю в сочетании с фолиевой кислотой 5 мг в неделю. Через 6 месяцев метотрексат был отменен и ввиду высокой активности воспалительного процесса назначен метилпреднизолоном 16 мг в сутки. Неоднократно осматривалась ортопедами-травматологами. С 2015 года проводится базисная терапия лефлунамидом 20 мг в сутки, доза принимаемого метилпреднизолона снижена до 4 мг в сутки. Ежегодно проводила курсы стационарного лечения. Настоящая госпитализация связана с обострением РА.
На момент осмотра присутствуют жалобы на выраженные боли во всех группах суставов с максимумом в коленных суставах, припухлость обоих коленных суставов, нестабильность при ходьбе, «хруст» при движениях. Продолжительность утренней скованности - более 4 часов, периодический субфебрилитет в вечернее время.
При осмотре: болезненность и припухлость лучезапястных, пястно-фаланговых, проксимальных межфаланговых суставов кистей, коленных, голеностопных, мелких суставов стоп; боли и ограничение активных движений в плечевых, локтевых, тазобедренных суставов, правом височно-нижнечелюстном суставе.
В анализе крови: НВ - 109 г/л, лейкоциты 4,8×109/л, СОЭ - 33 мм/ч, ревматоидный фактор 12,5 МЕ/мл, АЦЦП - 7 МЕ/мл, СРБ 59 мг/л.
Больной проведен курс лечения по заявляемому способу на кисти и на коленные суставы, причем процедуры на кисти и коленные суставы чередовали через день. Общее количество процедур - 6.
После курса лечения утренняя скованность уменьшилась до 45 минут, практически исчезли синовиты мелких суставов кистей, уменьшились синовиты коленных суставов, значительно уменьшились боли в суставах (с 78 мм до 27 мм по визуальной аналоговой шкале). Исчезли боли в локтевых, правом височно-нижнечелюстном суставе. Нормализовалась температура тела. Отмечена позитивная динамика лабораторных показателей - СОЭ - 10 мм/ч, СРБ - 7,4 мг/л (DAS28 - 3,28).
Заявляемый способ неинвазивен, позволяет значительно улучшить самочувствие пациентов, избежать увеличения дозы принимаемых системных глюкокортикоидов и уменьшить дозу принимаемых симптом-модифицирующих препаратов, минимизировать количество побочных эффектов.
Данный способ возможно включать как в курс стационарного, так и в курс амбулаторного лечения больных ревматоидным артритом.