ДИАСТЕРЕОИЗОМЕРНО ОБОГАЩЕННЫЙ КОМПЛЕКС ГАДОЛИНИЯ И ХЕЛАТИРУЮЩЕГО ЛИГАНДА НА ОСНОВЕ PCTA, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ОЧИСТКИ

1. Комплекс формулы (II), представленной ниже:
(II),
характеризующийся по меньшей мере 90% диастереоизомерным избытком смеси изомеров II-RRR и II-SSS формул:
(II-SSS),
(II-RRR).
2. Композиция, содержащая комплекс по п. 1 и свободный макроциклический лиганд и преимущественно характеризующаяся концентрацией свободного гадолиния, составляющей менее 1 ppm (масса/объем).
3. Композиция по п. 2, отличающаяся тем, что она содержит от 0,002 до 0,4 %моль/моль свободного макроциклического лиганда относительно комплекса формулы (II).
4. Композиция по п. 2 или 3, отличающаяся тем, что свободный макроциклический лиганд выбран из группы, состоящей из DOTA, NOTA, DO3A, BT-DO3A, HP-DO3A, PCTA, DOTA-GA и их производных.
5. Композиция по п. 4, отличающаяся тем, что свободный макроциклический лиганд представляет собой 1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7,10-тетрауксусную кислоту (DOTA).
6. Способ очистки комплекса формулы (II), представленной ниже:
(II),
характеризующегося по меньшей мере 80% диастереоизомерным избытком смеси изомеров II-RRR и II-SSS формул:
(II-SSS),
(II-RRR),
включающий
1) комбинацию следующих двух стадий:
1b) пропускания через ионообменную(-ые) смолу(-ы) и
1c) ультрафильтрации указанного комплекса, и
2) выделение полученного таким образом очищенного комплекса в твердой форме.
7. Способ по п. 6, отличающийся тем, что стадии 1b) и 1c) также объединяют со стадией 1a) нанофильтрации.
8. Способ по п. 6 или 7, отличающийся тем, что стадии 1a), если она имеется, 1b) и 1c) проводят в данном порядке.
9. Способ по любому из пп. 6-8, отличающийся тем, что стадия 2) предусматривает распыление.
10. Способ по любому из пп. 6-9, отличающийся тем, что комплекс формулы (II), характеризующийся по меньшей мере 80% диастереоизомерным избытком смеси изомеров II-RRR и II-SSS, в отношении которого проводят очистку, был получен ранее посредством следующих последовательных стадий:
a) обеспечения комплексообразования гексакислоты формулы (III), представленной ниже:
(III),
с гадолинием с получением комплекса гадолиния и гексакислоты формулы (I), представленной ниже:
(I),
b) обеспечения изомеризации путем нагревания комплекса гадолиния и гексакислоты формулы (I) в водном растворе при значении pH от 2 до 4 с получением диастереоизомерно обогащенного комплекса, характеризующегося по меньшей мере 80% диастереоизомерным избытком смеси изомеров I-RRR и I-SSS указанного комплекса гадолиния и гексакислоты формулы (I), и
c) образования комплекса формулы (II) посредством проведения реакции диастереоизомерно обогащенного комплекса, полученного на стадии b), с 3-амино-1,2-пропандиолом.
11. Способ по п. 10, отличающийся тем, что
- по завершении стадии b) диастереоизомерно обогащенный комплекс выделяют путем кристаллизации, очищают путем перекристаллизации и дополнительно обогащают путем обеспечения селективного распада комплексов диастереоизомеров комплекса формулы (I), отличных от диастереоизомеров I-RRR и I-SSS, т.е. путем обеспечения селективного распада комплексов диастереоизомеров I-RSS, I-SRR, I-RSR, I-SRS, I-RRS и I-SSR, и при этом
- стадия c) включает следующие последовательные стадии:
c1) образование сложного триэфира формулы (VIII),
(VIII),
1
1
6
где R представляет собой (C-C)алкильную группу,
1
в частности, посредством проведения реакции в спирте формулы ROH в присутствии кислоты, такой как хлористоводородная кислота, и
c2) обеспечение аминолиза сложного триэфира формулы (VIII) с 3-амино-1,2-пропандиолом,
1
в частности, в спирте формулы ROH в присутствии кислоты, такой как хлористоводородная кислота,
при этом сложный триэфир формулы (VIII) не выделяют между стадиями с1) и с2).
12. Комплекс формулы (II):
(II),
характеризующийся по меньшей мере 80% диастереоизомерным избытком смеси изомеров II-RRR и II-SSS формул:
(II-SSS),
(II-RRR),
который может быть получен посредством способа по любому из пп. 6-11.
13. Комплекс по п. 12, где степень его чистоты составляет более 95%.
14. Композиция, содержащая комплекс по п. 12 или 13 и свободную DOTA и преимущественно характеризующаяся концентрацией свободного гадолиния, составляющей менее 1 ppm (масса/объем).
15. Композиция по п. 14, отличающаяся тем, что она содержит от 0,002 до 0,4 %моль/моль DOTA относительно комплекса формулы (II).