БИОМАРКЕРЫ ИММУННОЙ ТОЛЕРАНТНОСТИ, ИНДУЦИРОВАННОЙ МЕТОТРЕКСАТОМ

1. Способ лечения субъекта, нуждающегося в лечении с помощью терапевтического средства, предусматривающий
(a) введение субъекту эффективного количества метотрексата;
(b) введение субъекту эффективного количества терапевтического средства;
(c) выявление биомаркера эритропоэза в образце, полученном от субъекта в период времени от по меньшей мере одного дня до приблизительно 30 дней после введения метотрексата; и
(d) продолжение дальнейшего лечения с помощью терапевтического средства с проведением или без проведения дополнительной терапии для индуцирования иммунной толерантности или иммуносупрессивной терапииисходя из уровня биомаркера эритропоэза по сравнению с таким уровнем в контроле.
2. Способ по п. 1, где изменение уровня биомаркера эритропоэза ассоциировано с индуцированием эритропоэза.
3. Способ по п. 2, где если уровень биомаркера эритропоэза примерно равен такому уровню в контроле или ниже его, то стадия (d) предусматривает проведение дополнительной терапии для индуцирования иммунной толерантности или иммуносупрессивной терапии одновременно с дальнейшим лечением с помощью терапевтического средства; или где если уровень биомаркера эритропоэза повышен по сравнению с таким уровнем в контроле, то стадия (d) предусматривает продолжение дальнейшего лечения с помощью терапевтического средства без проведения дополнительной терапии для индуцирования иммунной толерантности или иммуносупрессивной терапии.
4. Способ по п. 3, где
(i) биомаркер эритропоэза представляет собой уровень содержания незрелых ядерных форм эритроцитов, фракции незрелых ретикулоцитов или клеточных нуклеиновых кислот;
(ii) биомаркер эритропоэза представляет собой гематокрит или уровень содержания гемоглобина в крови;
(iii) выявление биомаркера эритропоэза представляет собой выявление экспрессии гена, ассоциированного с эритропоэзом, где ген, ассоциированный с эритропоэзом, представляет собой ген, ассоциированный с одним или несколькими из гемопоэза, гомеостаза ионов железа, регуляции дифференцировки эритроцитов и метаболизма гема, где необязательно:
1) ген, ассоциированный с эритропоэзом, представляет собой ген, кодирующий рецептор трансферрина, трансферрин, Ly76 (антиген для Ter-119), CD44, CD235a, ALAS2 или GATA-1, где необязательно рецептор трансферрина представляет собой рецептор трансферрина 1 (CD71); и/или
2) выявление гена, ассоциированного с эритропоэзом, предусматривает выявление РНК-транскрипта гена, ассоциированного с эритропоэзом, или выявление белкового продукта гена, ассоциированного с эритропоэзом, где необязательно белковый продукт представляет собой гемоглобин; или
(iv) биомаркер эритропоэза представляет собой кофактор, ассоциированный с эритропоэзом, где необязательно кофактором, ассоциированным с эритропоэзом, является порфирин, порфиринсодержащее соединение или тетрапиррол.
5. Способ по любому из пп. 1-4, где образец представляет собой образец крови, где необязательно:
(i) образец крови представляет собой фракцию крови, содержащую мононуклеарные клетки периферической крови (РВМС); и/или
(ii) образец крови представляет собой образец сыворотки крови или образец плазмы крови, и при этом выявление биомаркера представляет собой выявление экспрессии гена, ассоциированного с эритропоэзом.
6. Способ по любому из пп. 1-5, где контроль представляет собой исторический контроль или плацебо-контроль.
7. Способ по любому из пп. 1-6, где
(i) эффективное количество метотрексата вводят в одном цикле или в трех циклах, где необязательно цикл метотрексата состоит из 1 дня введения метотрексата или 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или 11 последовательных дней введения метотрексата;
(ii) метотрексат вводят субъекту в момент времени, выбранный из одного или нескольких из моментов до, в ходе и после введения терапевтического средства, где необязательно метотрексат вводят в период времени от 48 часов до введения терапевтического средства до 48 часов после этого; и/или
(iii) метотрексат вводят в дозе, составляющей от приблизительно 0,1 мг/кг до приблизительно 5 мг/кг.
8. Способ по любому из пп. 1-7, где
(i) образец получают от субъекта в период времени от по меньшей мере приблизительно одного дня до приблизительно 30 дней после последнего введения метотрексата, где необязательно образец получают от субъекта в период времени от приблизительно 7 дней до приблизительно 14 дней после последнего введения метотрексата; и/или
(ii) образцы получают в течение нескольких дней после последнего введения метотрексата, где необязательно образец получают в один или несколько моментов времени из дня 1, дня 2, дня 3, дня 4, дня 5, дня 6, дня 7, дня 14, дня 21 или дня 28 после последнего введения метотрексата.
9. Способ по любому из пп. 1-8, где
(i) стадия (d) предусматривает введение средства, которое истощает T-клетки, B-клетки или плазматические клетки; и/или
(ii) стадия (d) предусматривает одно или несколько из следующего:
(a) введение эффективного количества одного или нескольких из ритуксимаба, внутривенного иммуноглобулина (IVIG), циклофосфамида, бортезомиба, азатиоприна, циклоспорина, микофенолата и кортикостероида и
(b) применение стратегии формирования антигенспецифической толерантности, где необязательно стратегия формирования антигенспецифической толерантности предусматривает более частое введение доз терапевтического средства или более высокую дозу терапевтического средства или как первое, так и второе.
10. Способ по любому из пп. 1-9, где терапевтическое средство представляет собой полипептид, нуклеиновую кислоту, вирус, средство генной терапии, липид, липосому или углевод, где необязательно терапевтическое средство представляет собой антитело или его антигенсвязывающий фрагмент или фермент.
111. Способ по любому из пп. 1-10, где у субъекта имеется лизосомная болезнь накопления, где необязательно терапевтическое средство представляет собой фермент, такой как альфа-галактозидаза А человека или кислая α-глюкозидаза человека.
12. Способ по п. 11, где у субъекта имеется болезнь Помпе, и где терапевтическое средство представляет собой кислую α-глюкозидазу человека.
13. Способ по п. 12, где
(i) болезнь Помпе представляет собой инфантильную форму болезни Помпе, такую как классическая инфантильная форма болезни Помпе; и/или
(ii) субъект является отрицательным по перекрестно-реагирующему иммунологическому материалу (CRIM).
14. Способ по п. 13, где способ дополнительно предусматривает проведение начальной терапии для индуцирования иммунной толерантности одновременно с введением терапевтического средства, где необязательно начальная терапия для индуцирования иммунной толерантности предусматривает введение одного или нескольких из ритуксимаба и IVIG.
15. Способ по любому из пп. 12-14, дополнительно предусматривающий проведение мониторинга относительно одного или нескольких из уровня антитела к кислой α-глюкозидазе человека, уровня CD19 или прогрессирования заболевания.
16. Способ оценивания уровня иммунной толерантности у субъекта с болезнью Помпе, предусматривающий
(a) получение образца от субъекта, где субъекту ранее проводили по меньшей мере один цикл лечения метотрексатом и вводили по меньшей мере одну дозу терапевтического средства; и
(b) выявление биомаркера эритропоэза в образце, где уровень биомаркера эритропоэза в образце по сравнению с таким уровнем в контроле свидетельствует об индуцировании иммунной толерантности.
17. Способ оценивания уровня иммунной толерантности к терапевтическому средству у субъекта, нуждающегося в терапевтическом средстве, предусматривающий
(a) получение образца от субъекта, где субъекту ранее проводили по меньшей мере один цикл лечения метотрексатом и вводили по меньшей мере одну дозу терапевтического средства;
(b) выявление биомаркера эритропоэза в образце, полученном от субъекта,
где уровень биомаркера эритропоэза в образце по сравнению с таким уровнем в контроле свидетельствует об индуцировании иммунной толерантности у субъекта к терапевтическому средству.
18. Способ по п. 17, где образец получают от субъекта в период времени от по меньшей мере одного дня до приблизительно 30 дней после введения метотрексата.
19. Способ по любому из пп. 16-18, где изменение уровня биомаркера эритропоэза ассоциировано с индуцированием эритропоэза.
20. Способ по п. 19, где если уровень биомаркера эритропоэза примерно равен такому уровню в контроле или ниже его, то субъект нуждается в дополнительной терапии для индуцирования иммунной толерантности или иммуносупрессивной терапии одновременно с дальнейшим лечением с помощью терапевтического средства; или если уровень биомаркера эритропоэза повышен по сравнению с таким уровнем в контроле, то субъект не нуждается в дополнительной терапии для индуцирования иммунной толерантности или иммуносупрессивной терапии.