Механизмы управления миграцией миелоидных дендритных клеток и клеток лангерганса

ИММУНОЛОГИЯ № 2, 2012

© В. Ю. ТАЛАЕВ, 2012 УДК 612.014.3.017.1

В. Ю. Талаев

МЕХАНИЗМЫ УПРАВЛЕНИЯ МИГРАЦИЕЙ МИЕЛОИДНЫХ ДЕНДРИТНЫХ КЛЕТОК И

клеток лангерганса*

ФБУН Нижегородский НИИ эпидемиологии и микробиологии им. акад. И. Н. Блохиной Роспотребнадзора

Известно, что основной физиологической функцией дендритных клеток является преоцессинг антигенов и активация Т-лимфоцитов. Выполнение этой функции обеспечивают, в частности, уникальные миграционные свойства, позволяющие одной и той же дендритной клетке собирать антигены в зоне своей первичной локализации, а затем транспортировать их в Т-клеточные зоны лимфатических узлов. Для этого миелоидные дендритные клетки проходят сложный путь миграции, зависящий от рецепции хемокинов, активности цитоскелета, молекул адгезии и ферментов, разрушающих межклеточный матрикс. Данный обзор литературы посвящен описанию молекулярных механизмов, управляющих этой миграцией.

Ключевые слова: дендритные клетки, миграция, хемокины, молекулы адгезии Talaev V.Yu.

THE MECHANISMS CoNTRoLLING MIGRATIoN of MYELoID DENDRITIC CELLS AND LANGERHANS CELLS

The primary physiological functions of dendritic cells are known to be pre-processing of antigens and activation of T-lymphocytes. The performance of these functions is facilitated by the unique properties of these cells, each one being capable of collecting antigens in the zone of its initial localization and thereafter transport them into the T-cell regions of the lymphatic nodes. It means that the myeloid dendritic cells undergo complicated migration depending on chemokine-receptor interactions, activities of cytoskeleton, adhesion molecules, and enzymes that destroy the intercellular matrix. The present literature review is focused on the molecular mechanisms regulating migration of myeloid dendritic cells.

Key words: dendritic cells, migration, chemokines, adhesion molecules

Введение. Дендритные клетки (ДК) представляют собой гетерогенную группу клеток иммунной системы, объединенных общим свойством - в зрелом состоянии они обладают высокой способностью презентировать антигены лимфоцитам и могут вовлекать наивные Т-клетки в иммунный ответ [83]. Участие ДК в запуске иммунного ответа обеспечивается их способностью эффективно собирать, а затем презентировать антигены лимфоцитам. Для этого не менее важны уникальные миграционные характеристики ДК, позволяющие одной и той же клетке собирать антигены в различных тканях организма, а затем транспортировать их в регионарные лимфоидные органы. Именно периферические лимфоидные органы, в первую очередь лимфатические узлы (ЛУ), собирающие лимфу из зоны проникновения антигена, являются местом инициации адаптивного иммунного ответа, поскольку лишь внутри этих органов формируются оптимальные соотношения антигенпрезентирующих клеток, Т- и В-лимфоцитов, а также условия для межклеточных контактов и бурного размножения активированных лимфоцитов. Кроме того, наивные Т-лимфоциты до своего первого контакта с антигеном находятся в постоянной рециркуляции, но при этом практически не выходят из кровотока в нелимфоидную ткань. Лишь когда кровь приносит их в посткапиллярные венулы периферического лимфоидного органа, они взаимодействуют с эндотелием и под действием локально продуцируемых хемокинов покидают кровяное русло. В лимфоидной ткани они контактируют с ДК в поисках клоноспецифического антигена. Если антиген не обнаружен, они покидают лимфоидный орган с оттекающей лимфой и возвращаются в кровоток через грудной лимфатический проток. При обнаружении антигена Т-лимфоцит активируется и начинает процесс размножения и созревания, в результате чего потомки активиро-

Талаев Владимир Юрьевич - д-р мед. наук, зав. лаб., 8 (831) 434-24-82, e-mail:talaev@inbox.ru

*Работа поддержана РФФИ, поект 10-04-00304

ванного лимфоцита приобретают функциональные свойства, необходимые для участия в иммунном ответе и формирования иммунологической памяти [2]. Таким образом, для запуска иммунного ответа на инфекцию или вакцину ДК должны не только поглотить антиген, но и перенести его из места внедрения в лимфоидный орган и при этом подвергнуться процессу функционального созревания.

Основным сигналом, индуцирующим дифференцировку незрелых, собирающих антигены ДК в зрелые ДК, которые способны презентировать собранный материал, является распознавание молекулярных признаков инфекции. Следует отметить, что способ распознавания инфекции у ДК принципиально отличается от способа распознавания антигенов лимфоцитами, а набор объектов распознавания у ДК несравненно меньше огромного разнообразия антигенов, идентифицируемых лимфоцитами. К настоящему времени наиболее исследовано распознавание патогенов ДК с помощью Toll-подобных рецепторов (TLR). Данные рецепторы способны узнавать ряд структурных компонентов микроорганизмов, именуемых молекулярными паттернами патогенов (МПП). К МПП относятся структуры бактерий и вирусов, которые принципиально отличны от структур высших организмов и консервативны, т. е. не подвергаются значительным мутационным изменениям, в связи с чем являются общими для многих разновидностей микроорганизмов [1]. Следует отметить, что МПП распознаются различными рецепторами [12], но именно TLR наиболее эффективно индуцируют дифференцировку незрелых ДК в зрелые антигенпрезентирующие клетки. Не вызывает сомнения то, что распознавание МПП также ведет к изменению миграционных свойств ДК. Однако результаты исследований последних лет показали, что процесс созревания ДК как антигенпрезентирующих клеток и процесс изменения их миграционных свойств является по крайней мере отчасти независимым. При этом набор рецепторов и лигандов, мобилизующих ДК к перемещению в ЛУ, отличается своеобразием и не ограничивается взаимодействием TLR с МПП. В данном обзоре описаны молекулярные механизмы управления миграцией миелоидных ДК (мДК) и клеток Лангерганса (КЛ), от-

- 104 -

КРАТКИЕ СООБЩЕНИЯ

носящихся к миелоидному ряду кроветворения и обладающих сложным и во многом схожим типом миграции.

Миграция ДК из нелимфоидных тканей в ЛУ: этап I -мобилизация

Нелимфоидные ткани, в первую очередь соединительнотканный слой кожи и слизистых, служат местом первичной локализации для большинства незрелых мДК. Здесь, в барьерных тканях, происходит образование мДК из приносимых кровью клеток-предшественников с различной степенью созревания - от рециркулирующих гемопоэтических стволовых клеток до моноцитов [69, 100]. Наиболее типичным местом первичной локализации КЛ является эпидермис кожи, однако клетки со схожим фенотипом также обнаружены в слизистых оболочках.

Большинство мДК и КЛ не способно выходить из зоны своей первичной локализации непосредственно в кровоток, и основной путь их миграции пролегает через сеть лимфатических сосудов в дренирующие ЛУ [42, 69]. Небольшой поток ДК из ткани с афферентной лимфой в ЛУ идет постоянно, но при возникновении инфекции и воспаления этот поток клеток резко возрастает [3].

Перемещение ДК из ткани в ЛУ проходит в несколько этапов: мобилизация, открепление и миграция в межклеточном матриксе, проникновение в лимфатический сосуд, транспорт с лимфой и миграция в ЛУ

Важным сигналом, мобилизующим ДК к эмиграции в ЛУ, является распознавание МПП. Следует сразу оговориться, что первой реакцией ДК на распознавание МПП (равно как и на распознавание других признаков инфекции и поражения ткани) является не сиюминутная стимуляция миграции, а временная утрата подвижности, связанная с быстрой реорганизацией актинового цитоскелета. В течение минут клетка полностью утрачивает все подосомы, необходимые для миграции в межклеточном матриксе, и ресурсы актинового цитоскелета перераспределяются в зоны фокальных контактов, фиксирующих клетки в матриксе, и складки мембраны (раф-флы), которые смыкаются, захватывая окружающую жидкость и формируя макропиносомы [96]. В результате в течение 30-60 мин после стимуляции через TLR in vitro ДК теряет способность к миграции, но существенно повышает свою эн-доцитозную активность. При этом ДК реорганизуют свои ва-куолярные компартменты, выводя на клеточную поверхность молекулы главного комплекса гистосовместимости II класса (MHCII) [13, 46]. Здесь молекулы MHCII накапливаются, поскольку прекращаются эндоцитоз и убиквитилирование их р-цепей [81, 91]. Закисление среды в фагосомах ведет к интенсификации процессинга ранее поглощенных антигенов и оптимизирует их загрузку на MHCII [88]. Таким образом, временное подавление миграционной активности ДК, распознавшей маркеры инфекции, служит для интенсификации сбора антигенов в момент обнаружения микроорганизмов и в месте их обнаружения. Однако уже через 2 ч после стимуляции мышиных ДК липополисахаридом (ЛПС), действующим через TLR4, эндоцитозная активность клеток вновь убывает, а обогащенные актином подосомы восстанавливаются. При использовании человеческих ДК на восстановление требуется больше времени [18, 96].

Структура подосом и их роль в миграции описаны недавно, поэтому следует кратко охарактеризовать эти образования. Как известно, клетки млекопитающих для активного передвижения используют псевдоподии, которые на твердом субстрате имеют вид ламеллоподий - плоских выростов цитоплазмы. Ламеллоподии под действием хемоаттрактантов (в первую очередь, хемокинов) выдвигаются в сторону движения клетки за счет полимеризации актина. Связь ламелло-подии с окружающим матриксом обеспечивают временные адгезивные структуры - фокальные комплексы на фронте ламеллоподии, а у клеток миелоидного ряда кроветворения (ДК, макрофаги и остеокласты) - еще и кластер подосом, расположенный в основании ламеллоподии [17, 33, 51, 58].

Морфологически подосомы представляют собой мелкие выпуклости мембраны, во множестве быстро появляющиеся и исчезающие вблизи лидирующего полюса клетки. Жизнь каждой подосомы измеряется минутами. Образование подо-сомы инициируется распознаванием хемотактических факторов (например, SDF1a или остеопорина) с последующим рекрутированием к месту будущей подосомы адапторного белка WASP и его активацией Rho-ГТФазами Cdc42 или Rac. После активации WASP связывает и активирует комплекс Arp2/3, который является инициатором полимеризации актина. Кроме того, WASP взаимодействует с еще одной адапторной молекулой WIP, способной взаимодействовать с различными белками, вовлеченными в динамику актина. В результате под центром растущей подосомы формируется конический каркас из филаментозного актина. В область, окружающую актиновый каркас, привлекаются молекулы адгезии - интегрины, цитоплазматические домены которых взаимодействуют с винкулином и талином, которые в свою очередь, обеспечивают связь адгезивных молекул с актиновым каркасом. Также в эту зону рекрутируется белок фокальных контактов паксиллин, участвующий в передаче активационного сигнала, который возникает при адгезивном взаимодействии. Результатом этих событий являются стабилизация структуры подосомы и ее фиксация к матриксу [33, 58, 96].

На следующем этапе прилегающий к подосоме межклеточный матрикс разрушается с помощью матриксной металлопротеиназы (ММР), прокладывая путь для продвижения тела клетки вслед за лидирующей ламеллоподией. Несмотря на то что ДК секретируют различные ММР, необходимые для миграции (см. ниже), подосомы разрушают прилегающий матрикс в основном с помощью мембраносвязанной ММР-14 (МТ1-ММР) [96]. Следует отметить, что на незрелых ДК наблюдается большее количество подосом, чем на зрелых ДК [96]. Это наводит на мысль о большем значении этих образований для движения ДК сквозь матрикс нелимфоидной ткани (возможно, при перемещении в очаг воспаления, эмиграции незрелых ДК из невоспаленной ткани, а также на ранних этапах эмиграции созревающих ДК).

Показано, что не только движение, но и временное прекращение миграции и разборка подосом связаны с активностью металлопротеиназ, а именно шеддазы ADAM17, известной также как TACE - фермент, конвертирующий фактор некроза опухоли а (ФНОа) [96]. Известно, что активность этого фермента в ДК индуцируется активацией через TLR, причем этот фермент выполняет еще одну важную для миграции функцию, а именно освобождает из мембраносвязанного состояния провоспалительный цитокин - ФНОа [11].

Полученный через TLR сигнал о поглощении микроорганизмов кардинально меняет репертуар мембранных молекул ДК. Происходит существенное повышение экспрессии молекул главного комплекса гистосовместимости I и II классов, молекул костимуляции - CD80, CD83, CD86. В результате клетка приобретает инструменты, необходимые для эффективной презентации антигена, т. е. происходит созревание ДК. Параллельно снижается экспрессия рецепторов воспалительных хемокинов CCR1, CCR5 и CXCR1 [75], а количество CCR7 и CXCR4, напротив, растет, что ведет к способности мигрировать в лимфоидные органы [92]. Следует отметить, что именно CCR7 и его лигандам - хемокинам CCL19 и CCL21 принадлежит ведущая роль в миграции ДК во вторичные лимфоидные органы [68], о чем подробно будет написано ниже.

Ведущая роль сигнализации через TLR в превращении незрелой ДК в эффективную антигенпрезентирующую клетку в настоящее время не вызывает сомнения. Однако в регуляции миграции взаимодействие TLR с паттернами патогенов отнюдь не является уникальным мобилизующим фактором. Более того, другие мобилизующие факторы, такие как смесь провоспалительных цитокинов ФНОа, интерлейкина (ИЛ)-1Р и ИЛ-6 с простагландином (ПГ) Е2, в экспериментах in

- 105 -

ИММУНОЛОГИЯ № 2, 2012

vitro демонстрируют несравненно большую способность стимулировать экспрессию CCR7 и продукцию MMP, чем отдельно взятые лиганды TLR, включая синтетические лиганды TLR3 и TLR7/8 [15, 59]. Наряду с TLR мобилизующую активность проявляют и другие рецепторы ДК, принадлежащие к различным молекулярным семействам (рецепторы провоспалительных цитокинов и простагландинов, PD-L2 из семейства молекул B7, TREM-2 из суперсемейства иммуноглобулинов, галактозидсвязывающий лектин галектин-1, скавенджер-рецептор MARCO и др.). Сигнальные пути, которые используют эти молекулы, отличаются друг от друга, что создает условия для синергичного действия по крайней мере части стимуляторов. Более того, представляется вероятным, что интеграция сигналов от TLR с сигналами от других рецепторов является оптимальным условием миграции. Сигнализация от дополнительных рецепторов может восполнять недостаток внутриклеточных мессенджеров или минимизировать действие негативных регуляторов миграции. Источником негативных регуляторов могут служить сами внутриклеточные события, следующие за стимуляцией ДК паттернами патогенов. Так, совместное действие двух индуцируемых TLR внутриклеточных мессенджеров Myd88-зависимых путей передачи сигнала - p38 и ERK1/2 синергично усиливает созревание ДК, но может подавлять их миграционную активность [28]. Кроме того, TLR-сигнализация может приводить к изменениям, как позитивно, так и негативно влияющим на миграцию на уровне ответа клетки на хемокины. Активация TLR вызывает изменение экспрессии набора белков-регуляторов G-протеинового сигналинга (GRS). Как известно, хемокиновые рецепторы, связавшие соответствующий лиганд, передают сигнал в клетку с помощью активации белков G, которая включает связывание ГТФ и диссоциацию неактивного белка на две активные части. Белки GRS усиливают ГТФазную активность а-субъединицы белка G, следствием чего являются ускорение перевода этой субъединицы в ГДФ-связанную форму и реассоциация субъединиц в единую молекулу. В результате G-белок вновь переходит в неактивную форму, что ведет к отмене команды к движению. Показано, что ЛПС индуцирует в ДК разнонаправленное изменение экспрессии GRS: мощное подавление экспрессии GRS18 сочетается со значительным усилением экспрессии GRS1, притом что оба эти регулятора подавляют ответ клеток на хемокины CCL19, CCL21 и CXCL12, т. е. на хемокины, играющие ключевую роль в миграции в ЛУ [79].

Ниже приводятся сведения о рецепторах и лигандах ДК, которые могут участвовать в мобилизации ДК к миграции и, возможно, компенсируют недостатки действия TLR на подвижность клеток.

По-видимому, важнейшими агентами, мобилизующими ДК, являются провоспалительные цитокины. Более того, показано, что они служат промежуточными мессенджерами большинства воздействий, мобилизующих миграцию ДК. Наиболее надежно установлена роль ИЛ-ф и ФНОа в качестве таких посредников. В многочисленных экспериментах с нейтрализацией этих цитокинов, с нокаутом генов их рецепторов ИЛ-1Р1 и ФНОаРП, а также каспазы-1, необходимой для реализации активности ИЛ-ф, показано, что эти два цитокина необходимы и достаточны для мобилизации движения ДК из места своей первичной локализации [3].

В качестве примера работы данного механизма можно привести созревание и начало миграции КЛ из кожи. Предшественники КЛ привлекаются в эпидермис с помощью CCL20, который продуцируется кератиноцитами. Дополнительным хемоаттрактантом в воспаленной коже является CCL2 [57]. В эпидермисе предшественники под действием локально синтезируемых цитокинов (в частности, трансформирующего фактора роста в) превращаются в незрелые КЛ, которые поддерживают тесные связи с кератиноцитами за счет гомотипических Е-кадгериновых контактов. При активации КЛ начинают продуцировать ИЛ-ф, который воздействует на окружающие

их кератиноциты и приводит к синтезу ими ФНОа, служащего миграционным фактором для КЛ [31]. Связывание ФНОа и ИЛ-ф с соответствующими рецепторами на КЛ снижает экспрессию Е-кадгерина [78], что позволяет им отсоединиться от кератиноцитов и стимулирует их актинзависимое движение, а также повышает экспрессию а6р1-интегрина, позволяющего КЛ взаимодействовать с фибронектином базальной мембраны, через которую эти клетки должны проникнуть.

Такие липидные регуляторы, как ПГ и лейкотриены, так же способствуют миграции КЛ в ЛУ по CCR7-зависимому механизму [44, 71]. Исключением является ПГ D2, снижающий способность ДК к миграции [5]. Наиболее охарактеризованы эффекты ПГ E2, который при действии на незрелые ДК вызывает мощное увеличение продукции MMP-9 и небольшой рост экспрессии MMP-3, MMP-7, MMP-11, MMP-13, а также тканевого ингибитора MMP - TIMP-1 [101]. В сочетании с провоспалительными цитокинами или паттернами патогенов ПГ Е2 эффективно стимулирует созревание ДК, экспрессию CCR7 и подвижность клеток [15]. Мыши Ptger-4-/-, лишенные EP-4 - одного из рецепторов ПГ Е2, или мыши, обработанные антагонистами EP-4, демонстрирующие ослабленную миграцию ДК в ЛУ Следует отметить, что для действия ПГ E2 требуется экспрессия генов de novo, и он дает эффект только при добавлении в начале созревания, тогда как его добавление в конце или после созревания не стимулирует [50] или даже подавляет миграцию ДК за счет усиления продукции TIMP-1 [10].

Еще одним растворимым медиатором, способным влиять на миграцию ДК, является галектин-1. Эта молекула в высокой концентрации присутствует в межклеточном пространстве различных тканей, причем при воспалении ее продукция эндотелием и клетками иммунной системы существенно возрастает. Показано, что галектин-1 усиливает реакцию клеток на патогены и, таким образом, может исполнять роль эндогенного индуцибельного сигнала опасности [29]. Взаимодействуя с клеткой-мишенью, галектин-1 перекрестно связывает L-ацетиллактозоаминные остатки различных гликопротеинов и гликолипидов, формируя из них микродомены. В частности, на поверхности ДК галектин-1 может формировать кластеры с молекулами CD43 и CD45 с последующей активацией протеинкиназы С, а также фосфорилированием и рекрутированием в этот комплекс тирозинкиназы Syk. Эти ферменты участвуют в инициации сигнального каскада, отличного от TLR-сигналинга. В результате такого воздействия усиливаются продукция ИЛ-6 и экспрессия генов MMP-1, MMP-10 и MMP-12, а также усиливается миграция ДК через матрикс. Наблюдается синергичный эффект усиления миграции ДК при стимуляции их галектином-1 и ЛПС [28].

Такие противовоспалительные цитокины как ИЛ-10 [95] и ИЛ-4, миграцию ДК подавляют, причем ИЛ-4 действует, снижая экспрессию ФНОа-рецептора-II [85]. Несколько неожиданно выглядят данные о том, что миграцию ДК подавляет интерферон-p, причем как экзогенный, так и продуцируемый самими ДК. Этот цитокин, действуя по своему специфическому STAT-1-зависимому пути, селективно подавляет экспрессию CCR7 и продукци. MMP-9 и угнетает подвижность ДК in vitro и in vivo [102].

Другой группой молекул, по-видимому, связанных с миграцией, являются скавенджер-рецепторы (рецепторы-мусорщики). Их основная физиологическая роль заключается в участии в фагоцитозе. Однако недавно было показано, что представитель скавенджер-рецепторов группы А - макрофагальный рецептор для коллагеновых структур (MARCO) может участвовать в управлении миграцией. Связывание этого рецептора антителами ведет к откреплению от субстрата и росту подвижности ДК in vitro, а также усилению миграции обработанных ДК в ЛУ in vivo [56]. MARCO способен связывать грамположительные и грамотрицательные бактерии, модифицированные липопротеины низкой плотности, неопсонизированные фрагменты матрикса, формирующиеся при разрушении тканей, и другие микрочастицы [6, 7, 25, 47, 60, 64, 90].

- 106 -

КРАТКИЕ СООБЩЕНИЯ

Еще одной интересной молекулой, мобилизующей ДК к миграции, является HMGB1 (high mobility group box1). Эта внутриклеточная молекула освобождается из гибнущих некротических клеток, а также в ацетилированной форме се-кретируется активированными моноцитами, макрофагами и ДК. Экзогенный HMGB1 стимулирует функциональное созревание и миграционную активность ДК, а блокада эндогенного HMGB1 или его рецептора RAGE в культуре ДК подавляет хемотаксис клеток в ответ на CCL19 и CXCL12 [24].

Наконец, молекулы, участвующие в непосредственных контактных взаимодействиях клеток иммунной системы, способны стимулировать миграцию ДК. К таким молекулам относится представитель семейства В7 - мембранная молекула ДК PD-L2 (B7-DC) [66, 89]. Наиболее известные представители этого семейства - молекулы костимуляции CD80 и CD86, экспрессируются на ДК, макрофагах и лимфоцитах, взаимодействуют с молекулами Т-лимфоцитов CD28 и CTLA-4 и отвечают за управление активацией Т-клеток. Лиганд молекулы PD-L2 также экспрессируется на Т-лимфоцитах и носит название PD-1 [49]. Показано, что перекрестное связывание PD-L2 ведет к росту выживаемости ДК, усилению процессинга и презентации антигенов на MHCI, увеличению способности продуцировать ИЛ-12 и активировать Т-клетки, а также усилению миграции ДК в дренирующие ЛУ Совместная активация клеток через TLR и PD-L2 вызывает эффективное созревание ДК с мощными иммуностимулирующими свойствами: они стимулируют созревание клеток памяти со свойствами Т-хелперов 2-го типа, перенаправляют созревание регуляторных Т-клеток в Т-клетки-эффекторы, стимулируют быстрое созревание цитотоксических Т-лимфоцитов [66].

Показано, что результатом активации сигнальных путей, связанных с PD-L2, является активация протеинкиназ PI3K и Akt и ядерного фактора транскрипции NF-kB [62, 67]. Результаты исследования промежуточных мессенджеров, передающих сигнал от этого рецептора, показали вовлечение в процесс адапторного белка DAP12, протеинкиназы Syk и фосфолипазы Су. В то же время DAP12 известен как сигнальный адаптер другой мембранной молекулы TREM-2. При исследованиях с помощью конфокальной микроскопии установлено, что при активации клеток через PD-L2 молекула TREM-2 вовлекается в мультимолекулярный кластер, содержащий, кроме того, молекулы, необходимые для стимуляции Т-лимфоцитов - CD80, CD86 и MhCII [66]. Результатом этих мембранных событий является вовлечение TREM-2 в передачу сигнала.

Непосредственное участие молекулы TREM-2 в управлении миграцией было показано ранее. Активация ДК через эту молекулу с помощью антител вызывало селективное усиление экспрессии CCR7 без влияния на маркеры созревания ДК [14], а дефицит ее адапторной молекулы DAP12 у мышей с нокаутом соответствующего гена приводил к накоплению ДК в невоспаленной коже и кишечнике [87]. Наследственный дефицит функциональных TREM-2 или DAP12 у людей провоцирует болезнь Nasu-Hakola с фатальными нейродегенеративными изменениями, связанными, по-видимому, с нарушением фагоцитоза апоптоти-ческих нейронов клетками микроглии и развитием аутоиммунного процесса. Естественный лиганд TREM-2 точно не установлен, хотя известно, что TREM-2 проявляет сродство к анионным молекулам грамположительных и грамотрица-тельных бактерий [35], а также неустановленным мембранным молекулам нейронов в апоптозе [23].

Обнаружено взаимодействие TREM-2 с еще одной молекулой, связанной с движением, - плексином-А1. Плексин-А1 и его лиганд пемофорин участвует в регулировании цитоскелета и адгезии с использованием интегринов [86, 98]. Другой член семейства плексинов плексин-С1 принимает участие в ретракции выростов клетки и откреплении ее от субстрата. У мышей, дефицитных по плексину-С1, нарушены хемотаксис ДК in vitro и миграция ДК в ЛУ in vivo [94].

Этап II - миграция сквозь межклеточный матрикс и базальные мембраны. Роль ММР и хемокинов

Перемещение зрелых ДК в межклеточном веществе периферических тканей, вероятнее всего, происходит благодаря активности цитоскелета, а также экспрессии интегринов, позволяющих взаимодействовать с межклеточным матриксом [92]. В рыхлой соединительной ткани, по-видимому, также возможно пассивное движение ДК с током межклеточной жидкости, независящее от интегринов и не требующее протеолитического разрушения фибриллярного матрикса, поскольку размер просвета между фибриллами достаточен для миграции, а крупные молекулы гликозаминогликанов просто отталкиваются с пути [48]. Однако этот способ движения не применим для некоторых ДК, например КЛ, которым на своем пути приходится преодолевать плотно сплетенные базальные мембраны. Показано, что зрелые, готовые к миграции ДК усиливают активность связанных с мембраной и секретируемых металлопротеиназ, в частности ММР-2 и ММР-9, и снижают экспрессию их ингибиторов TIMP [22]. Подавление активности ММР угнетает подвижность ДК в матриксе in vitro и эмиграцию КЛ из кожи. ДК у мышей, дефицитных по ММР-9, заметно слабее проникают через слой эпителия in vitro и хуже мигрируют в ЛУ in vivo [37, 70, 101].

Основным хемокиновым рецептором, направляющим миграцию зрелых ДК из очага воспаления в ЛУ, а также управляющим слабой миграцией ДК из невоспаленной ткани, является CCR7 [3, 42]. У мышей с нокаутом гена CCR7 наблюдаются накопление ДК в коже и подавление спонтанной и индуцированной миграции этих клеток в ЛУ. Существенные морфологические изменения лимфоидных органов у этих животных также связаны с нарушением гематогенного поступления Т-лимфоцитов в лимфоидную ткань, поскольку этот процесс также управляется CCR7 и его лигандами CCL19 и CCL21 [27, 63]. Известна, что значимая для ДК продукция CCL21 начинается в эндотелии слепых начальных участков лимфатических капилляров. В нормальной ткани эта продукция невелика, но она существенно возрастает в зоне воспаления под действием провоспалительных цитокинов ИЛ-ip и ФНОа [53, 55, 73]. Однако вопрос, каким образом ДК попадают в зону действия хемокинов, продуцируемых эндотелием, не вполне ясен. Дело в том, что у человека и позвоночных ток межклеточной жидкости в отсутствии лимфедемы направлен от кровеносного русла через ткани в лимфатические сосуды. Подобный постоянный ток может препятствовать распространению CCL21 от лимфатической сети в ткани, поскольку хемокин будет постоянно подсасываться в лимфатические сосуды. В связи с этим M. Swartz и коллеги предложили гипотезу “аутологичного хемотаксиса” [84]. Известно, что ДК и некоторые другие клетки, несущие CCR7, также экспрессируют его лиганд CCL19, который может быть подхвачен потоком межклеточной жидкости, направленным в лимфатическое русло. В результате вокруг ДК создается динамический градиент из собственного CCL19 с большей концентрацией хемокина по направлению к ближайшему лимфатическому сосуду. Аутологичный хемотаксис был показан на метастазирующих через лимфу опухолях [80], после чего был предложен как возможная движущая сила миграции ДК в начале их пути из ткани в лимфу.

Следует отметить, что данных, напрямую подтверждающих гипотезу аутологичного хемотаксиса ДК, нет. Более того, результаты наблюдений за мышами с мутацией plt (paucity of lymph node T cells) свидетельствуют о том, что аутологичный хемотаксис не является критически значимым для миграции в лимфу. При этой мутации отсутствует экспрессия CCL19 и одного из двух генов CCL21, а именно CCL21-Ser, который экспрессируется в ЛУ. Дело в том, что у мышей CCL21 кодируется двумя генами, продукты которых отличаются лишь одним аминокислотным остатком. Продукция другого белка-близнеца CCL21-Leu, ген которого экспрессирован в эндотелии лимфатических сосудов, при мутации plt не изменена. У мышей с мутацией plt наблюдается нормальная миграция ДК из дермы в сеть лимфатических сосудов, но заблокирован вход ДК в ЛУ, в результате

- 107 -

ИММУНОЛОГИЯ № 2, 2012

чего они накапливаются в сосудах и субкапсулярных синусах ЛУ [32]. Поскольку нокаут CCR7 блокирует миграцию ДК уже в периферических тканях, а мутация генов CCL19 и CCL21-Ser - только на входе в ЛУ, остается предположить, что для эмиграции из ткани достаточно CCL21-Leu, продуцируемого эндотелием, а CCL21-Ser и/или CCL19 критически необходимы для проникновения в паренхиму лимфоидных органов.

Следует отметить, что все перечисленные выше дефекты экспресси CCR7 или его лигандов вызывают резкое снижение миграции ДК в ЛУ, но не прекращают ее полностью, что свидетельствует о наличии других, не связанных с CCR7, стимуляторов миграции. Роль такого дополнительного хемоаттрактанта выполняет экспрессируемый эндотелием лимфатических сосудов кожи хемокин CXCL12. Он распознается рецептором CXCR4, экспрессируемым ДК кожи in vivo, и моноцитарными ДК, стимулированными коктейлем провоспалительных цитокинов in vitro. Использование фармакологического антагониста этого рецептора снижает индуцированную миграцию из кожи мышей мДК и КЛ [43]. Однако следует отметить, что CXCL12 по отношению к ДК проявляет меньшую хемоаттрактивную активность по сравнению с CCL19 даже при одинаково высоком уровне экспрессии рецепторов этих хемокинов [36].

Роль дополнительного хемоаттрактанта, а возможно, и мобилизующего фактора для КЛ может также выполнять воспалительный хемокин CCL2. Нокаут гена его рецептора CCR2 ведет к подавлению продукции CCL19, ослаблению индуцированной активацией экспрессии NF-kB и угнетению эмиграции КЛ из эксплантатов кожи [40].

В роли хемоаттрактантов для ДК могут выступать такие нехемокиновые молекулы, как сфингозин-1-фосфат. Это вещество содержится в высокой концентрации в крови и лимфе, но быстро разрушается в тканях, что создает градиент его концентрации у стенок сосудов. Зрелые ДК экспрессируют все пять форм рецепторов сфингозин-1-фосфата и мигрируют по градиенту его концентрации in vitro [21, 54]. Антагонисты рецепторов сфингозин-1-фосфата блокируют миграцию ДК в лУ из кожи [21, 30] и легких [38].

Этап 3 - проникновение в лимфатические сосуды.

Данные о молекулярных механизмах миграции ДК через стенку лимфатических сосудов собраны в обзоре ученых из Оксфорда L. Johnson и D. Jackson [42]. Эти авторы являются сторонниками теории активной миграции, которая включает сложные взаимодействия мигрирующей ДК и эндотелиальной клетки с использованием мембранных молекул, хемокинов и активной работы цитоскелета. Следует отметить, что в литературе существует и альтернативное мнение, согласно которому возможен пассивный транспорт ДК в лимфатические сосуды с током межклеточной жидкости в зонах неплотных контактов между клетками эндотелия [48]. Однако малые размеры зазоров между клетками эндотелия (менее 2 мкм в невоспаленной коже) делает пассивное проникновение таких крупных клеток, как ДК, весьма затруднительным. Лишь описанные с помощью трансмиссионной электронной микроскопии драматические изменения формы ДК, связанные с адгезивными взаимодействиями и активацией цитоскелета, могут позволить этим клеткам проникнуть внутрь лимфатических сосудов.

Результаты экспериментальных работ показали роль экспрессируемых эндотелием лигандов интегринов в миграции ДК [41]. Эндотелиальные клетки лимфатических сосудов невоспаленной ткани экспрессируют небольшое количество ICAM-1 и ICAM-2, но не экспрессируют VCAM-1. Стимуляция эндотелиальных клеток ФНОа вызывает мощное усиление экспрессии ICAM-1 и VCAM-1 и усиливает миграцию ДК через монослой этих клеток на пористой мембране. Антитела, блокирующие связывание ICAM-1 и VCAM-1 с интегринами LFA-1 и VLA-4, ингибируют миграцию ДК через эндотелий, активированный ФНОа. Следует отметить, что скорость миграции ДК через эндотелий лимфоидных сосудов in vitro намного ниже скорости миграции через эндотелий кровеносных сосудов и требует долгого (около 1-3 ч) периода адгезии, пред-

шествующей началу трансмиграции. Ранняя стадия этой адгезии не чувствительна к блокаде ICAM-1 и VCAM-1 и обеспечивается другими молекулами (возможно, ICAM-2), а долгая лаг-фаза требуется для хемокининдуцированной активации интегринов, участвующих на следующих этапах взаимодействия. Предварительная обработка ДК хемокином CCL21 усиливает трансмиграцию ДК in vitro, а коклюшный токсин, являющийся ингибитором белка Gi, передающего сигнал от CCR7, отменяет эффект преинкубации с хемокином. Наряду с хемокинами в активации интегриновых взаимодействий могут участвовать и другие молекулы адгезии, в частности селек-тины. Общеизвестна роль этих молекул в первичной задержке клеток и инициации роллинга при миграции лейкоцитов из кровотока. Клетки эндотелия лимфатических сосудов также экспрессируют Е-селектин, причем его экспрессия транзитор-но возрастает в очаге воспаления. Однако в случае проникновения ДК из ткани в лимфатический сосуд первичная задержка клеток и роллинг не нужны, поскольку клетка не испытывает существенной сдвигающей нагрузки потока. По мнению L. Johnson и D. Jackson, в данном случае роль Е-селектинового взаимодействия состоит в генерировании внутриклеточных сигналов для активации интегринов, как это было описано для нейтрофилов. Это предположение подтверждается данными об усилении ICAM-1- и VCAM-1-зависимой адгезии на эндотелии лимфатических сосудов после обработки растворимой или мембраносвязанной формой Е-селектина [42].

Экспрессия ICAM-1 и VCAM-1 на эндотелии малых лимфатических сосудов обнаружена in vivo в модели окса-золониндуцированной кожной гиперчувствительности замедленного типа, а антитела, блокирующие эти молекулы, подавляют миграцию в ЛУ как эндогенных ДК и КЛ, так и введенных в кожу ДК, полученных in vitro. При блокаде ICAM-1 и VCAM-1 обнаружено накопление ДК вокруг лимфатических сосудов, в основном вокруг слепых начальных участков капилляров. Результаты этих экспериментов подтверждаются исследованием ICAM-1-дефицитных мышей, демонстрирующих дефект рекрутирования ДК в ЛУ [42].

Список адгезивных молекул, которые могут принимать участие в миграции ДК в лимфатические сосуды, не ограничивается интегринами, селектинами и их лигандами. Большой интерес представляет белок подопланин. Его ген является одним из наиболее сильно экспрессированных генов эндотелия лимфатических сосудов. Также этот белок представлен на других типах клеток, но его нет на эндотелии кровеносного русла. Подопланин участвует в привлечении мо-нонуклеарных лейкоцитов из ткани в лимфатические сосуды, и, соответственно, он экспрессируется на базолатеральной поверхности эндотелиальных клеток, где образует комплекс с CCL21 и может слущиваться вместе с хемокином в окружающее сосуд пространство. Ключевую роль подопланина в адгезивных взаимодействиях между самыми разными типами клеток демонстрируют эксперименты с подопланиндефицит-ными мышами, которые умирают вскоре после рождения от нарушений дыхания, связанных с неправильным формированием альвеол. Наряду с этим такие мыши демонстрируют тяжелые нарушения лимфатического транспорта. Представляется вероятным, что комплекс подопланина с хемокином регулирует подвижность лейкоцитов, тогда как связанный с мембраной подопланин участвует в управлении цитоскелетом эндотелиальных клеток. Показана возможность подопла-нина регулировать актиновый цитоскелет через белки ERM (эзрин, радиксин и моэзин) [42].

При описании взаимодействий ДК с эндотелием также обсуждается роль эндотелиальных молекул, несущих лектиноподобный Link-модуль. Одна из этих больших мультидоменных молекул, именуемая CLEVER-1, стабилин-1 или FEEL-1, экспрессируется на эндотелии кровеносных сосудов, в лимфатических синусах ЛУ, а также на эндотелии лимфатических сосудов в воспаленной коже. Показана роль этой молекулы в трансмиграции моноцитов через эндотелий кровеносных

- 108 -

КРАТКИЕ СООБЩЕНИЯ

и лимфатических сосудов [76]. Еще одним членом Link-семейства, экспрессированным на эндотелии лимфатических сосудов, является LYVE-1. Этот высокогликозилированный интегральный белок мембраны имеет большую гомологию с CD44 - рецептором хоминга в очаг воспаления, и может связывать общий с ним лиганд - гиалуронан. Это обстоятельство позволяет в условиях эксперимента in vitro формировать трехкомпонентные группы LYVE-1-гиалуронан-CD44, которые (теоретически) могут обеспечивать межклеточные взаимодействия [42]. Прямых доказательств такого типа адгезивного взаимодействия нет, однако конфокальная микроскопия демонстрирует микротопографию экспрессии LYVE-1, характерную для молекул, которые участвуют в трансмиграции. Эти молекулы обнаруживаются в щелевых проходах между эндотелиальными клетками в слепых начальных участках лимфатических капилляров [9].

Эти щелевые проходы являются типичным местом проникновения большинства лейкоцитов в лимфатическое русло. Вне воспаления эти проходы малы (не более 2 мкм) и, по-видимому, представляют труднопреодолимую преграду для таких крупных клеток, как ДК. Конфокальная микроскопия показывает, что каждая щель с обеих сторон фланкирована своего рода молекулярными защелками, содержащими смесь адгезивных молекул, в частности JAM, ESAM, окклудин, клау-дин, ZO-1 и VE-кадгерин, тогда как между соприкасающимися участками, т. е. непосредственно в щелевом проходе, экспрессированы CD31 и LYVE-1 [9, 42]. С использованием клеток эндотелия кровеносных сосудов показано, что при воспалении молекулы JAM-A и JAM-C переносятся из участка плотной стыковки эндотелиальных клеток на их люминальную поверхность, где они взаимодействуют с LFA-1 и MAC-1 лейкоцитов соответственно [16]. Результатом этой транслокации являются ослабление фланкирующих связей между соседними эндотелиальными клетками и расширение щели. Такая роль молекул JAM в качестве сторожей-привратников, ограничивающих вход клеток в лимфатические сосуды вне воспаления, подтверждается экспериментами с нокаутом гена JAM-A, при котором трафик ДК в афферентную лимфу возрастает [19].

По мнению L. Johnson и D. Jackson, события на границе лимфатического сосуда развиваются следующим образом. Взаимодействие мигрирующей мДК или КЛ с ICAM-1 и VCAM-1 ведет к латеральному передвижению клетки до ближайшего щелевого прохода. Затем происходит связывание молекул JAM, ESAM и VE-кадгерина эндотелиальных клеток с их лигандами на мигрирующей клетке. В результате эти молекулы выводятся из межэндотелиального взаимодействия, и проход расширяется до размеров, допускающих проникновение ДК в сосуд. Также возможно вовлечение в этот процесс цитоскелета за счет сигналинга через молекулу ESAM [42].

Внутри лимфатического русла ДК перемещаются пассивно, с током лимфы. В итоге этого перемещения клетки попадают в субкапсулярный синус дренирующего ЛУ [97]. Навигация ДК в ткани ЛУ

ЛУ анатомически можно разделить на синусы, кору и мозговую зону. Снаружи ЛУ покрыт соединительно-тканной капсулой, от которой с внутренней стороны вглубь уходят трабекулы, формирующие трехмерную структуру стромы узла. Афферентные лимфатические сосуды на выпуклой стороне ЛУ открываются в субкапсулярный синус, который соединен с синусами в трабекулах. Синусы представляют собой внутренние полые пространства узла, выстланные ретикулярными клетками синуса (ретотелиальные клетки) [34, 77, 93], которые несут ряд маркеров эндотелия ЛУ [26]. Также среди ретотелиальных клеток присутствует резидентная популяция малоподвижных субкапсулярных макрофагов [48]. Как макрофаги, так и ретотелиаль-ные клетки могут поглощать находящиеся в лимфе частицы различного генеза и микроорганизмы [82].

Кора состоит из соединенных друг с другом цистерн, стенки которых образованы базальной мембраной, покрытой клетками

стромы синуса. От поверхности стенок внутрь цистерн отходит множество трубчатых каналов (conduit) диаметром от 200 нм до 3 мкм, формирующих трехмерную сеть, “похожую на скелет губки” [48]. Эти каналы являются фильтром, препятствующим попаданию в цистерны кортекса молекул массой выше 70 кДа или гидродинамическим радиусом больше 4 нм [72]. Каналы образованы фибробластными ретикулярными клетками, внутри каналов содержатся коллагеновые фибриллы и ряд других элементов внеклеточного матрикса (фибромодулин, декорин, лумикан) [48, 82]. В промежутках между фибробластными ретикулярными клетками к каналам могут присоединяться резидентные ДК, изымающие часть находящихся в каналах молекул для представления их лимфоцитам [4, 39, 82].

В наружной части коры расположены лимфоидные фолликулы - зоны сосредоточения, а во время иммунного ответа - размножения В-лимфоцитов. Расположенный глубже слой коры (паракортикальная, или Т-клеточная, зона) на 95% занят Т-лимфоцитами. Оставшиеся 5% представлены клетками стромы, а также резидентными и поступающими с периферии ДК.

Для того чтобы проникнуть в кору поступившие по афферентным сосудам ДК должны сначала преодолеть барьер, состоящий из ретотелиальных клеток стенки синуса, расположенного под ними слоя коллагенового матрикса и сети ретикулярных стромальных клеток. Предполагается, что ДК преодолевают этот барьер под действием градиента CCL21, мощная продукция которого происходит в паракортексе [61]. О роли этого хе-мокина свидетельствуют уже упоминавшиеся выше результаты наблюдений за миграцией ДК у мышей с мутацией plt. Также существуют предположения, согласно которым наряду с CCL21 проникновение ДК в паракортекс стимулирует хемокин CCL1, продуцирующийся в коре ЛУ в зоне, которая прилегает к синусу Нокаут рецептора этого хемокина CCR8 ведет к ослаблению поступления ДК в ЛУ при сохраненном уровне эмиграции ДК из дренируемых тканей [65]. По-видимому, CCR7 также направляет дальнейшую миграцию ДК внутрь коры, где наблюдается мощная экспрессия CCL19 и CCL21 в клетках высокого эндотелия венул, пронизывающих кору, а также в ткани вокруг сосудов. По крайней мере в течение 1-х суток после перемещения с периферии зрелые ДК концентрируются вокруг сосудов, выстланных высоким эндотелием. Эта характерная локализация позволяет вновь прибывшим ДК функционировать в качестве “комитета по встрече”, представляя свежесобранные антигены Т- и В-лимфоцитам, проникающим в ЛУ гематогенным путем [3]. Наряду с эндотелиальными клетками хемокины CCL19 и CCL21 продуцируют фибробластные ретикулярные клетки стромы ЛУ [8, 99]. Кроме того, сами ДК продуцируют CCL19, который, по-видимому, привлекает проникшие в ЛУ наивные Т-лимфоциты в непосредственную близость к ДК. Также существует предположение о том, что продукция CCL19 самими ДК может служить для сближения и контактов между резидентными и вновь прибывшими ДК для обмена антигенным материалом [20].

Различные субпопуляции ДК при колонизации отдают предпочтение различным зонам ЛУ Так, ДК, полученные из кожи, имеют повышенную экспрессию CXCR5 и в ответ на его лиганд CXCL13 направляются в зоны паракортекса, прилегающие к лимфоидным фолликулам [74]. Это направление миграции не зависит от активности CCR7 [27]. В то же время медленно мигрирующие КЛ движутся в основном в глубокие слои коры [45].

Мультифотонная интравитальная микроскопия, определяющая движение клеток внутри их естественного микроокружения, выявила два четко различающихся типа подвижности ДК внутри ЛУ. Недавно прибывшие ДК быстро движутся внутри Т-клеточной зоны, и пик их подвижности соответствует концу 1-х суток после проникновения в узел. После этого подвижность клеток снижается, и они занимают место в пространственной сетке, состоящей из резидентных и ранее мигрировавших ДК. Эта сеть пронизывает весь объем Т-клеточной зоны ЛУ и перифоликулярных областей.

- 109 -

ИММУНОЛОГИЯ № 2, 2012

Тела ДК, интегрированных в сеть, малоподвижны, но отростки этих клеток продолжают интенсивно двигаться в поисках контактов с окружающими Т-клетками для представления им собранных антигенов [52].

Заключение. Результаты, полученные при исследовании молекулярных механизмов иммунных реакций, позволили сформулировать принципиально новые представления о процессе иммунного ответа, в которых для ДК отводится центральная роль в первичной идентификации инфекционных агентов, сборе, процессинге и доставке антигенов в лимфоидные органы, стимуляции антигенспецифических Т-лимфоцитов. Для выполнения этой функции ДК должны пройти сложный путь миграции, управляемой множеством экзо- и эндогенных молекул. Знание этих молекул необходимо не только для глубокого понимания иммунных процессов, но и для решения практических задач. К таким задачам относятся усовершенствование методов лечения онкологических заболеваний с помощью дендритно-клеточных вакцин, а также разработка новых иммунотропных препаратов и адъювантных компонентов вакцин, способных стимулировать созревание и миграционную активность ДК.

ЛИТЕРАТУРА

1. Симбирцев А. С. Толл-белки: специфические белки неспецифического иммунитета // Иммунология. - 2005. - Т. 26, № 6. - С. 368-377.

2. Ярилин А. А. Иммунология. - М., 2010.

3. Alvarez D., Vollmann E. H., von Andrian U. H. Mechanisms and consequences of dendritic cell migration // Immunity. - 2008. - Vol. 29, N 3. - P. 325.

4. Anderson A. O., Shaw S. Conduit for privileged communications in the lymph node // Immunity. - 2005. - Vol. 22. - P. 3-5.

5. Angeli V, Faveeuw C., Roye O. et al. Role of the parasite-derived prostaglandin D2 in the inhibition of epidermal Langerhans cell migration during schistosomiasis infection // J. Exp. Med. - 2001. -Vol. 193, N 10. - P. 1135-1148.

6. Arredouani M., Yang Z., Ning Y. et al. The scavenger receptor MARCO is required for lung defense against pneumococcal pneumonia and inhaled particles // J. Exp. Med. - 2004. - Vol. 200. - P. 267-272.

7. ArredouaniM. S., PalecandaA., KozielH. et al. MARCO is the major binding receptor for unopsonized particles and bacteria on human alveolar macrophages // J. Immunol. - 2005. - Vol. 175. - P. 6058-6064.

8. Asperti-Boursin F., RealE., Bismuth G. et al. CCR7 ligands control basal T cell motility within lymph node slices in a phosphoinositide 3-kinase-independent manner // J. Exp. Med. - 2007. - Vol. 204. - P. 1167-1179.

9. BalukP., Fuxe J., HashizumeH. et al. Functionally specialized junctions between endothelial cells of lymphatic vessels // J. Exp. Med.

- 2007. - Vol. 204, N 10. - P. 2349-2362.

10. BaratelliF. B., Heuze-Vourc’hN., KrysanK. et al. Prostaglandin E2-dependent enhancement of tissue inhibitors of metalloproteinases-1 production limits dendritic cell migration through extracellular matrix // J. Immunol. - 2004. - Vol. 173. - P. 5458-5466.

11. Black R. A., Rauch C. T., Kozlosky C. J. et al. A metalloproteinase disintegrin that releases tumour-necrosis factor-alpha from cells // Nature. - 1997. - Vol. 385. - P. 729-733.

12. Blander M. J. Phagocytosis and antigen presentation: a partnership initiated by Toll-like receptors // Ann. Rheum. Dis. - 2008. - Vol. 67, Suppl. III. - P. 44-49.

13. Boes M., Bertho N., Cerny J. et al. T cells induce extended class II MHC compartments in dendritic cells in a toll-like receptor-dependent manner // J. Immunol. - 2003. - Vol. 171. - P. 4081-4088.

14. Bouchon A., Hernandez-MunainC., CellaM., ColonnaM. A DAP12-mediated pathway regulates expression of CC chemokine receptor 7 and maturation of human dendritic cells // J. Exp. Med. - 2001. - Vol. 194. - P. 1111-1122.

15. Boullart A. C. I., Aarntzen E. H. J. G., Verdijk P. et al. Maturation of monocyte-derived dendritic cells with Toll-like receptor 3 and 7/8 ligands combined with prostaglandin E2 results in high interleukin-12 production and cell migration // Cancer Immunol. Immunother.

- 2008. - Vol. 57. - P. 1589-1597.

16. BradfieldP.F., Scheirmann C., Nourshargh S. et al. JAM-C regulates unidirectional monocyte transendothelial migration in inflammation // Blood. - 2007. - Vol. 110. - P. 2545-2555.

17. Buccione R., Orth J. D., McNiven M.A. Foot and mouth: podosomes,

invadopodia and circular dorsal ruffles // Nature. Rev. Mol. Cell Biol.

- 2004. - Vol. 5. - P. 647-657.

18. BurnsS., Hardy S. J., Buddle J. et al. Maturation of DC is associated with changes in motile characteristics and adherence // Cell Motil. Cytoskeleton. - 2004. - Vol. 57. - P. 118-132.

19. CeraM. R., DelPrete A., Vecchi A. et al. Increased DC trafficking to lymph nodes and contact hypersensitivity in junctional adhesion molecule-A-deficient mice // J. Clin. Invest. - 2004. - Vol. 114. - P. 729-738.

20. Cyster J. G. Chemokines and the homing of dendritic cells to the T cell areas of lymphoid organs // J. Exp. Med. - 1999. - Vol. 189. - P. 447-450.

21. Czeloth N., Bernhardt G., Hofmann F et al. Sphingosin-1-phosphate mediates migration of mature dendritic cells // J. Immunol. - 2005. -Vol. 175. - P. 2960-2967.

22. Darmanin S., Chen J., Zhao S. et al. All-trans retinoic acid enhances murine dendritic cell migration to draining lymph nodes via the balance of matrix metalloproteinases and their inhibitors // J. Immunol. - 2007. - Vol. 179. - P. 4616-4625.

23. Daws M. R., Sullam P. M., Niemi E. C. et al. Pattern recognition by TREM-2: Binding of anionic ligands // J. Immunol. - 2003. - Vol. 171. - P. 594-599.

24. Dumitriu I. E., Bianchi M. E., Bacci M. et al. The secretion of HMGB1 is required for the migration of maturing dendritic cells // J. Leukocyte Biol. - 2007. - Vol. 81. - P. 84-91.

25. Elshourbagy N. A., LiX., Terrett J. et al. Molecular characterization of a human scavenger receptor, human MARCO // Eur. J. Biochem.

- 2000. - Vol. 267. - P. 919-926.

26. Engering A., van Vliet S. J., Hebeda K. et al. Dynamic populations of dendritic cell-specific ICAM-3 grabbing nonintegrin-positive endothelial cells in the outer zones of the paracortex of human lymph nodes // Am. J. Pathol. - 2004. - Vol. 164. - P. 1587-1595.

27. ForsterR., SchubelA., BreitfeldD. et al. CCR7 coordinates the primary immune response by establishing functional microenvironments in secondary lymphoid organs // Cell. - 1999. - Vol. 99. - P. 23-33.

28. Fulcher J. A., Chang M. H., Wang S. et al. Galectin-1 Co-clusters CD43/CD45 on dendritic cells and induces cell activation and migration through syk and protein kinase C signaling // J. Biol. Chem. - 2009. - Vol. 284, N 39. - P. 26860-26870.

29. GallucciS., LolkemaM., Matzinger P. Natural adjuvants: endogenous activators of dendritic cells // Nature. Med. - 1999. - Vol. 5, N 11. -P. 1249-1255.

30. Gollmann G., NeuwirtH., Tripp C. H. et al. Sphingosine-1-phosphate receptor type-1-agonism impairs blood dendritic cell chemotaxis and skin dendritic cell migration to lymph nodes under inflammatory conditions // Int. Immunol. - 2008. - Vol. 18, N 1. - P. 49-54.

31. Griffiths C. E., Dearman R. J., Cumberbatch M., Kimber I. Cytokines and Langerhans cell mobilization in mouse and man // Cytokine.

- 2005. - Vol. 32, N 2. - P. 67-70.

32. Gunn M. D., Kyuwa S., Tam C. et al. Mice lacking expression of secondary lymphoid organ chemokine have defects in lymphocyte homing and dendritic cell localization // J. Exp. Med. - 1999. - Vol. 189. - P. 451-460.

33. Hammarfjord O., Falet H., Gurniak C. et al. Gelsolin-independent podosome formation in dendritic cells // PLoS One. - 2011. - Vol. 6, N 7. - P. e21615.

34. HammerlingB., GrundC., Boda-Heggemann J. et al. The complexus adhaerens of mammalian lymphatic endothelia revisited: a junction even more complex than hitherto thought // Cell Tissue Res. - 2006.

- Vol. 324. - P. 55-67.

35. Hsieh C. L., Koike M., Spusta S. et al. A role for TREM2 ligands in the phagocytosis of apoptotic neuronal cells by microglia // J. Neurochem. - 2009. - Vol. 109, N 4. - P. 1144-1156.

36. Humrich J. Y., Humrich J. H., AverbeckM. et al. Mature monocyte-derived dendritic cells respond more strongly to CCL19 than to CXCL12: consequences for directional migration // Immunology. -2005. - Vol. 117. - P., 238-247.

37. Ichiyasu H., McCormack J. M., McCarthy K. M. et al. Matrix metalloprotgeinase-9-deficient dendritic cells have impaired migration through tracheal epithelial tight junction // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. - 2004. - Vol. 30, N 6. - P. 761-770.

38. Idzko M., HammadH., van Nimwegen M. et al. Local application of FRY720 to the lung abrogates experimental asthma by altering dendritic cell function // J. Clin. Invest. - 2006. - Vol. 116. - P. 2935-2944.

39. Itano A. A., JenkinsM. K. Antigen presentation to naive CD4 T cells in the lymph node // Nature. Immunol. - 2003. - Vol. 4. - P. 733-739.

40. Jimenez F., Quinones M. P., Martinez H. G. et al. CCR2 plays a critical role in dendritic cell maturation: possible role of CCL2 and

- 110 -

КРАТКИЕ СООБЩЕНИЯ

NF-kB // J. Immunol. - 2010. - Vol. 184, N 10. - P 5571-5581.

41. Johnson L. A., Clasper S., Holt A. P. et al. An inflammation-induced mechanism for leukocyte transmigration across lymphatic vessel endothelium // J. Exp. Med. - 2006. - Vol. 203, N 12. - P 2763-2777.

42. JohnsonL. A., JacksonD. G. Cell Traffic and the Lymphatic Endothelium // Ann. N. Y. Acad. Sci. - 2008. - Vol. 1131. - P 119-133.

43. Kabashima K., Shiraishi N., Sugita K. et al. CXCL12-CXCR4 engagement is required formigration of cutaneous dendritic cells // Am. J. Pathol. - 2007. - Vol. 171. - P 1249-1257.

44. KabashimaK., SakataD., NagamachiM. et al. Prostaglandin E2-EP4 signaling initiates skin immune responses by promoting migration and maturation of Langerhans cells // Nature. Med. - 2003. - Vol. 9, N 6. - P 744-749.

45. KissenpfennigA., HenriS., DuboisB. et al. Dynamics and function of Langerhans cells in vivo: dermal dendritic cells colonize lymph node areas distinct from slower migrating Langerhans cells // Immunity. -2005. - Vol. 22. - P. 643-654.

46. Kleijmeer M., Ramm G., Schuurhuis D. et al. Reorganization of multivesicular bodies regulates MHC class II antigen presentation by dendritic cells // J. Cell Biol. - 2001. - Vol. 155. - P. 53-63.

47. Kraal G., van der Laan L. J., Elomaa O., Tryggvason K. The macrophage receptor MARCO // Microbes Infect. - 2000. - Vol. 2. -P. 313-316.

48. Lammermann T., Sixt M. The microanatomy of T-cell responses // Immunol. Rev. - 2008. - Vol. 221. - P. 26-43.

49. Latchman Y., Wood C. R., Chernova T. et al. PD-L2 is a second ligand for PD-1 and inhibits T cell activation // Nature Immunol. -2001. - Vol. 2. - P. 261-268.

50. LeglerD. F., KrauseP., ScandellaE. et al. Prostaglandin E2 is generally required for human dendritic cell migration and exerts its effect via EP2 and EP4 receptors // J. Immunol. - 2006. - Vol. 176. - P. 966-973.

51. Linder S. The matrix corroded: podosomes and invadopodia in extracellular matrix degradation // Trends Cell Biol. - 2007. - Vol. 17. - P. 107-117.

52. LindquistR. L., Shakhar G., DudziakD. et al. Visualizing dendritic cell networks in vivo // Nature Immunol. - 2004. - Vol. 5. - P. 1243-1250.

53. Luther S. A., Tang H. L., Hyman P. L. t al. Coexpression of the chemokines ELC and SLC by T zone stromal cells and deletion of the ELC gene n the plt/plt mouse // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -2000. - Vol. 97. - P. 12694-12699.

54. Maeda Y., MatsuyukiH., ShimanoK. et al. Migration of CD4 T cells and dendritic cells toward sphingosine 1-phosphate (S1P) is mediated by different receptor subtypes: S1P regulates the functions of murine mature dendritic cells via S1P receptor type 3 // J. Immunol. - 2007.

- Vol. 178. - P. 3437-3446.

55. Martin-FontechaA., Sebastiani S., Hopken U. E. et al. Regulation of dendritic cell migration to the draining lymph node: impact on T lymphocyte traffic and priming // J. Exp. Med. - 2003. - Vol. 198.

- P. 615-621.

56. Matsushita N., Komine H., Grolleau-Julius A. et al. Targeting MARCO can lead to enhanced dendritic cell motility and antimelanoma activity // Cancer Immunol. Immunother. - 2010. - Vol. 59, N 6. - P. 875-884.

57. Merad M., Hoffmann P., Ranheim E. et al. Depletion of host Langerhans cells before transplantation of donor alloreactive T cells prevents skin graft-versus-host disease // Nature. Med. - 2004. - Vol. 10. - P. 510-517.

58. Monypenny J., ChouH.-C., Banon-RodriguezI. et al. Role of WASP in cell polarity and podosome dynamics of myeloid cells // Eur. J. Cell. Biol. - 2011. - Vol. 90, N 2-3. - P. 198-204.

59. Morel S. A., Turner M. S. Designing the optimal vaccine: the importance of cytokines and dendritic cells // Open Vaccine J. -2010. - Vol. 3. - P. 7-17.

60. Mukhopadhyay S., Chen Y., Sankala M. et al. MARCO, an innate activation marker of macrophages, is a class A scavenger receptor for Neisseria meningitides // Eur. J. Immunol. - 2006. - Vol. 36. - P. 940-949.

61. Nakano H., Gunn M. D. Gene duplications at the chemokine locus on mouse chromosome 4: multiple strain-specific haplotypes and the deletion of secondary lymphoid-organ chemokine and EBI-1 ligand chemokine genes in the plt mutation // J. Immunol. - 2001. - Vol. 166. - P. 361-369.

62. Nguyen L. T., Radhakrishnan S., Ciric B. et al. Cross-linking the B7 family molecule B7-DC directly activates immune functions of dendritic cells // J. Exp. Med. - 2002. - Vol. 196. - P. 1393-1398.

63. OhlL., MohauptM., Czeloth N. et al. CCR7 govern skin dendritic cell migration under inflammatory and steady-state conditions // Immunity. - 2004. - Vol. 21. - P. 279-288.

64. Palecanda A., Paulauskis J., Al-Mutairi E. et al. Role of the scavenger receptor MARCO in alveolar macrophage binding of unopsonized environmental particles // J. Exp. Med. - 1999. - Vol. 189. - P. 1497-1506.

65. QuC., EdwardsE. W., TackeF. et al. Role ofCCR8 and other chemokine pathways in the migration of monocyte-derived dendritic cells to lymph nodes // J. Exp. Med. - 2004. - Vol. 200. - P. 1231-1241.

66. Radhakrishnan S., Cabrera T. S., SchenkE. L. et al. Reprogrammed FoxP3+ T regulatory cells be IL-17+ antigen-specific autoimmune effectors in vitro and in vivo // J. Immunol. - 2008. - Vol. 181. - P. 3137-3147.

67. Radhakrishnan S., Iijima K., Kobayashi T. et al. Dendritic cells activated by cross-linking B7-DC (PD-L2) block inflammatory airway disease // J. Allerg. Clin. Immunol. - 2005. - Vol. 116. - P. 668-674.

68. Randolph G. J., Angeli V., SwartzM. A. Dendritic-cell trafficking to lymph node through lymphatic vessels // Nature. Rev. Immmunol. -2005. - Vol. 5. - P. 617-628.

69. Randolph G. J., Ochando J., Patrida-Sanchez S. Migration of dendritic cell subsets and their precursors // Annu. Rev. Immunol. -2008. - Vol. 26. - P. 293-316.

70. Ratzinger G., Stoitzner P., Ebner S. et al. Matrix metalloproteinases 9 and 2 are necessary for the migration of Langerhans cells and dermal dendritic cells from human and murine skin // J. Immunol. -2002. - Vol. 168. - P. 4361-4371.

71. Robbiani D. F, Finch R. A., Jager D. et al. The leukotriene C(4) transporter MRP1 regulates CCL19 (MIP-3beta, ELC)-dependent mobilization cells to lymph nodes // Cell. - 2000. - Vol. 103, N 5. -P. 757-768.

72. RoozendalR., MebiusR., Kraal G. The conduit system of the lymph node // Int. Immunol. - 2008. - Vol. 20, N 12. - P. 1483-1487.

73. Saeki H., Moore A. M., Brown M. G., Hwang S. T. Cutting edge: secondary lymphoid tissue chemokine (SLC) and CC chemokine receptor 7 (CCR7) participate in the emigration pathway of mature dendritic cells from the skin to regional lymph nodes // J. Immunol. - 1999. - Vol. 162. - P. 2472-2475.

74. Saeki H., Wu M. T., Olasz E., Hwang S. T. A migratory population of skin-derived dendritic cells expresses CXCR5, responds to B lymphocyte chemoattractant in vitro, and colocalizes to B cell zones in lymph nodes in vivo // Eur. J. Immunol. - 2000. - Vol. 30. - P. 2808-2814.

75. Sallusto F., Schaerli P., Loetscher P. et al. Rapid and coordinated switch in chemokine receptor expression during dendritic cell maturation // Eur. J. Immunol. - 1998. - Vol. 28, N 9. - P. 27602769.

76. Salmi M., Koskinen K., Henttinen T. et al. CLEVER-1 mediates lymphocyte transmigration through vascular and lymphatic endothelium // Blood. - 2004. - Vol. 104. - P. 3849-3857.

77. SchmelzM., Franke W. W. Complexus adhaerentes, a new group of desmoplakin-containing junctions in endothelial cells: the syndesmos connecting retothelial cells of lymph nodes // Eur. J. Cell. Biol. -1993. - Vol. 61. - P. 274-289.

78. Schwarzenberger K., Udey M. C. Contact allergens and epidermal proinflammatory cytokines modulate Langerhans cell E-cadherin expression in situ // J. Invest. Dermatol. - 1996. - Vol. 106, N 3. - P. 553-558.

79. Shi G.-X., Harrison K., Han S.-B. et al. Toll-like receptor signaling alters the expression of regulator of G protein signaling proteins in dendritic cells: implications for G protein-coupled receptor signaling // J. Immunol. - 2004. - Vol. 172. - P. 5175-5184.

80. Shields J. D., Fleury M. E., Yong C. et al. Autologous chemotaxis as a mechanism of tumor cell homing to lymphatics via interstitial flow and autocrine CCR7 signaling // Cancer Cell. - 2007. - Vol. 11, N 6. - P. 526-538.

81. Shin J. S., EbersoldM., PypaertM. et al. Surface expression of MHC class II in dendritic cells is controlled by regulated ubiquitination // Nature. - 2006. - Vol. 444. - P. 115-118.

82. SixtM., KanazawaN., SelgM. et al. The conduit system transports soluble antigens from the afferent lymph to resident dendritic cells in the T cell area of the lymph node // Immunity. - 2005. - Vol. 22. - P. 19-29.

83. SteinmanR. M. The dendritic cell system and its role in immunogenicity // Annu. Rev. Immunol. - 1991. - Vol. 9. - P. 271-296.

84. SwartzM. A, Hubbell J. A., ReddyS. T. Lymphatic drainage function and its immunological implications: from dendritic cell homing to vaccine design // Semin. Immunol. - 2008. - Vol. 20, N 2. - P. 147-156.

85. Takayama K., Yokozeki H., Ghoreishi M. et al. IL-4 inhibits the migration of human Langerhans cells through the downregulation of TNF receptor II expression // J. Invest. Dermatol. - 1999. - Vol. 113. - P. 541-546.

- 111 -

ИММУНОЛОГИЯ № 2, 2012

86. Takegahara N., Takamatsu H., Toyofuku T. et al. Plexin-Al and its interaction with DAP12 in immune responses and bone homeostasis // Nature. Cell. Biol. - 2006. - Vol. 8. - P. 615-622.

87. TomaselloE., DesmoulinsP. O., Chemin K. et al. Combined natural killer cell and dendritic cell functional deficiency in KARAP/DAP12 loss-of-function mutant mice // Immunity. - 2000. - Vol. 13. - P. 355-364.

88. Trombetta E. S., Mellman I. Cell biology of antigen processing in vitro and in vivo // Annu. Rev. Immunol. - 2005. - Vol. 23. - P. 975-1028.

89. Tseng S. Y., Otsuji M., Gorski K. et al. B7-DC, a new dendritic cell molecule with potent costimulatory properties for T cells // J. Exp. Med. - 2001. - Vol. 193. - P. 839-846.

90. van der Laan L. J., Dopp E. A., Haworth R. et al. Regulation and functional involvement of macrophage scavenger receptor MARCO in clearance of bacteria in vivo // J. Immunol. - 1999. - Vol. 162. - P. 939-947.

91. van Niel G., Wubbolts R., Ten Broeke T. et al. Dendritic cells regulate exposure of MHC class II at their plasma membrane by oligoubiquitination // Immunity. - 2006. - Vol. 25. - P. 885-894.

92. Villablanca E. J., Russo V, Mora R. Dendritic cell migration and lymphocyte homing imprinting // Histol. Histopathol. - 2008. - Vol. 23. - P. 897-910.

93. WackerH. H. Sinus lining cells. Immune accessory cells of lymph node snuses // Veroff Pathol. - 1994. - Vol. 143. - P. 1-217.

94. Walzer T., Galibert L., De Smedt T. Dendritic cell function in mice lacking Plexin C1 // Int. Immunol. - 2005. - Vol. 17. - P. 943-950.

95. Wang B., Amerio P., Sauder D. N.Role of cytokines in epidermal Langerhans cell migration // J. Leukocyte Biol. - 1999. - Vol. 66, N 1. - P. 33-39.

96. West M. A., Prescott A. R., Chan K. M. et al. TLR ligand-induced podosome disassembly in dendritic cells is ADAM17 dependent // J. Cell Biol. - 2008. - Vol. 182, N 5. - P. 993-1005.

97. Witte M. H., Jones K., Wilting J. et al. Structure function relationships in the lymphatic system and implications for cancer biology // Cancer Metastas. Rev. - 2006. - Vol. 25, N 2. - P. 159-184.

98. Wong A. W., Brickey W. J., Taxman D. J. et al. CIITA-regulated plexin-A1 affects T-cell-dendritic cell interactions // Nature. Immunol. - 2003. - Vol. 4. - P. 891-898.

99. Woolf E., Grigorova I., Sagiv A. et al. Lymph node chemokines promote sustained T lymphocyte motility without triggering stable integrin adhesiveness in the absence of shear forces // Nature. Immunol. - 2007. - Vol. 8. - P. 1076-1085.

100. Wu L., Liu Y.-J. Development of dendritic-cell lineages // Immunity. - 2007. - Vol. 26. - P. 741-750.

101. Yen J.-H., Khayrullina T., Ganea D. PGE2-induced metalloproteinase-9 is essential for dendritic cell migration // Blood. - 2008. - Vol. 111, N 1. - P. 260-270.

102. Yen J.-H., Kong W., GaneaD. Interferon beta inhibits dendritic cell migration through STAT-1 mediated transcriptional suppression of CCR7 and metalloproteinase 9 // J. Immunol. - 2010. - Vol. 184, N 7. - P. 3478-3486.

Поступила 15.09.11

ИЗДАТЕЛЬСТВО «МЕДИЦИНА»

ПРЕДЛАГАЕТ ВАШЕМУ ВНИМАНИЮ КНИГИ:

• Интервенционная медицина/ Под ред. г И. Назаренко: Руководство для врачей, 2012 г.

• Физиология человека: Учебник/ Под ред. В. М. Покровского, г. Ф. Коротько, 2011.

• Крылов В. В., Дашьян В. Г, Буров С. А., Петриков С. С. хирургия геморрагического инсульта, 2012 г

• глазные болезни. Основы офтальмологии: Учебник/ Под ред.

В. г. Копаевой, 2012

• тестовые задания по ортодонтии/ Под ред. Л. С. Персина: Учебное пособие, 2012 г.

• психиатрия: Руководство для врачей. В двух томах/ Под ред.

А. С. Тиганова, 2012 г.

По вопросам приобретения книг обращаться в отдел реализации ОАО «Издательство Медицина» тел.: 8(499)264 95 98 моб. тел.: 8(963)681 56 72 e-mail: strashko.mila@yandex.ru

- 112 -