СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ (ЦИКЛОПЕНТИЛ[D]ПИРИМИДИН-4-ИЛ)ПИПЕРАЗИНОВЫХ СОЕДИНЕНИЙ

1. Способ получения соединения формулы I:
формула I,
или его соли, где способ включает взаимодействие соединения формулы III:
формула III,
1
или его соли с металлирующим агентом с образованием соединения формулы I или его соли; где R представляет собой водород или аминозащитную группу.
2. Способ по п.1, где соединение формулы III или его соль получают путем взаимодействия соединения формулы IV:
формула IV,
или его соли, где Y представляет собой бром или хлор, с пиперазиновым соединением, обладающим структурой:
,
1
или его солью, где Lv представляет собой удаляемую группу, и R представляет собой аминозащитную группу.
3. Способ по п.2, где Y представляет собой бром.
1
4. Способ по п.2 или п.3, где Lv выбран из водорода и галогена, и R выбран из ацетила, трифторацетила, фталимидила, бензила, трифенилметила, бензилиденила, п-толуолсульфонила, п-метоксибензила, трет-бутилоксикарбонила, 9-флуоренилметилоксикарбонила и карбобензилокси.
5. Способ по любому из пп.2-4, где соединение формулы IV или его соль подвергают взаимодействию с примерно от 1 молярного эквивалента до примерно 1,5 молярных эквивалентов пиперазинового соединения.
6. Способ по любому из пп.2-5, где соединение формулы IV или его соль подвергают взаимодействию с пиперазиновым соединением при комнатной температуре.
7. Способ по любому из пп.2-6, где соединение формулы IV или его соль получают путем бромирования соединения формулы V:
формула V,
или его соли; где каждый X независимо выбран из хлора и гидроксила.
8. Способ по п.7, где каждый X представляет собой хлор.
9. Способ по п.7, где каждый X представляет собой гидроксил.
10. Способ по любому из пп.7-9, где бромирующий агент выбран из брома, бромтриметилсилана, оксибромида фосфора, N-бромсукцинимида и трибромида фосфора.
11. Способ по любому из пп.7-10, где соединение формулы V или его соль подвергают взаимодействию с примерно от 2 молярных эквивалентов до примерно 7 молярных эквивалентов бромирующего агента.
12. Способ по любому из пп.7-11, где реакцию бромирования осуществляют при температуре от около 70°C до около 75°C.
13. Способ по любому из пп.7-12, где соединение или соль формулы IV не выделяют после осуществления реакции бромирования соединения или соль формулы V и перед осуществлением взаимодействия с пиперазиновым соединением.
14. Способ по любому из пп.7-13, где для удаления легколетучих продуктов в процессе реакции бромирования используют дистилляцию.
15. Способ по любому из пп.2-14, где соединение или соль формулы IV получают путем:
b
(i) хлорирования соединения формулы V:
b
формула V,
c
или его соли с образованием соединения формулы V:
c
формула V,
или его соли; и
c
(ii) бромирования соединения или соли формулы V с образованием соединения формулы IV или его соли.
c
b
16. Способ по п.15, где соединение или соль формулы V не выделяют после осуществления реакции хлорирования соединения или соли формулы V и перед осуществлением реакции бромирования.
17. Способ по п.15 или п,16, где хлорирующий агент выбран из оксихлорида фосфора и трихлорида фосфора.
b
18. Способ по любому из пп.15-17, где соединение формулы V или его соль подвергают взаимодействию с примерно от 1,5 молярных эквивалентов до примерно 5 молярных эквивалентов хлорирующего агента.
b
b
19. Способ по любому из пп.15-18, где соединение или соль формулы V получают путем циклизации соединения формулы VI:
b
формула VI,
или его соли.
b
b
20. Способ по п.19, где способ включает взаимодействие соединения или соли формулы VI с формамидиновой солью для циклизации соединения формулы VI или его соли.
b
21. Способ по п.19 или п.20, где соединение формулы IV или его соль получают путем:
a
(i) взаимодействия кротононитрила с малонатом с образованием изомерной смеси, содержащей соединение формулы VI:
a
формула Vl,
b
или его соль и соединение формулы VI или его соль; и
b
a
(ii) отделения соединения формулы VI или его соли от соединения формулы VI или его соли.
a
b
22. Способ по п.21, где разделение достигается ферментативным разделением, и, кроме того, где ферментативное разделение достигается путем взаимодействия изомерной смеси, содержащей соединения формулы IV и формулы VI или их соли, с ферментом нитрилазой или ферментом липазой.
23. Способ по п.22, где ферментативное разделение достигается с использованием фермента нитрилазы.
24. Способ по п.22 или п,23, где изомерную смесь не выделяют из смеси реакционных продуктов перед ферментативным разделением.
25. Способ по любому из пп.21-24, где кротононитрил подвергают взаимодействию с от примерно 1 до примерно 1,5 молярных эквивалентов малоната.
1
26. Способ по любому из пп.1-25, где R представляет собой аминозащитную группу.
1
27. Способ по п.26, где R выбран из ацетила, трифторацетила, фталимидила, бензила, трифенилметила, бензилиденила, п-толуолсульфонила, п-метоксибензила, трет-бутилоксикарбонила, 9-флуоренилметилоксикарбонила и карбобензилокси.
28. Способ по любому из пп.1-27, где металлирующий агент представляет собой металлоорганическое соединение.
29. Способ по п.28, где металлоорганическое соединение содержит магний или литий.
30. Способ по п.29, где металлоорганическое соединение выбрано из изопропилмагний хлорида, комплекса изопропилмагний хлорида и хлорида лития, втор-бутилмагний хлорида, н-бутиллития, втор-бутиллития, трет-бутиллития, литий три-н-бутилмагния, литий триизопропилмагния и литий (изопропил)(ди-н-бутил)магния.
31. Способ по любому из пп.1-30, где соединение формулы III или его соль подвергают взаимодействию с примерно от 1 молярного эквивалента до примерно 1,5 молярных эквивалентов металлирующего агента.
32. Способ получения соединения формулы IX:
формула IX,
2
или его соли, где R представляет собой водород или аминозащитную группу, где способ включает:
(i) взаимодействие соединения формулы III,
формула III,
1
или его соли, где R представляет собой водород или аминозащитную группу, с металлирующим агентом с образованием соединения формулы I:
формула I,
или его соли;
a
(ii) восстановление соединения формулы I или его соли с образованием соединения формулы VII:
a
формула VII,
или его соли;
a
b
(iii) необязательно удаление защитных групп у соединения формулы VII или его соли с образованием соединения формулы VII:
b
формула VII,
или его соли; и
b
(iv) взаимодействие соединения формулы VII или его соли с соединением формулы VIII:
формула VIII,
или его соли с образованием соединения формулы IX или его соли.
b
33. Соединение формулы V:
b
формула V,
или его соль.
c
34. Соединение формулы V:
c
формула V,
или его соль.
b
35. Соединение формулы IV:
b
формула IV,
или его соль.
c
36. Соединение формулы IV:
c
формула IV,
или его соль.
37. Соединение формулы III:
формула III,
1
или его соль, где R представляет собой водород или аминозащитную группу.