CD37-ИММУНОТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ И ЕЕ ПРИМЕНЕНИЯ

1. Способ уменьшения количества В-клеток или лечения заболевания или расстройства, ассоциированного с аномальной активностью В-клеток, у субъекта, у которого имеется или предполагается наличие заболевания или расстройства, включающий в себя лечение субъекта с помощью терапевтически эффективного количества CD37-специфичной связывающей молекулы и терапевтически эффективного количества ингибитора mTOR или PI3K.
2. Способ по п.1, в котором способ включает в себя введение субъекту ингибитора mTOR.
3. Способ по п.2, в котором ингибитором mTOR является сиролимус, темсиролимус или торкиниб.
4. Способ по п.2, в котором ингибитором mTOR является дефоролимус, эверолимус, такролимус, зотаролимус, куркумин или фарнезилтиосалициловая кислота.
5. Способ по п.1, в котором способ включает в себя введение субъекту ингибитора PI3K.
6. Способ по п.5, в котором ингибитором PI3K является Р110δ-специфичный ингибитор.
7. Способ по п.1, в котором CD37-специфичной связывающей молекулой является CD37-специфичное антитело или его антигенсвязывающая часть или белок SMIP.
8. Способ по п.1, в котором CD37-специфичной связывающей молекулой является гуманизированное антитело или его антигенсвязывающая часть, или гуманизированный белок SMIP.
9. Способ по п.1, в котором CD37-специфичной связывающей молекулой является гуманизированный CD37-специфичный белок SMIP, содержащий аминокислотную последовательность, которая указана в SEQ ID NO: 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 52, 60, 80, 82, 84, 86 или 88.
10. Способ по п.1, в котором CD37-специфичной связывающей молекулой является гуманизированный CD37-специфичный белок SMIP, содержащий аминокислотную последовательность, указанную в SEQ ID NO: 253.
11. Способ по п.1, в котором CD37-специфичной связывающей молекулой является гуманизированное CD37-специфичное антитело, легкие и тяжелые цепи которого содержат последовательности SEQ ID NO: 307 и 308, соответственно, или SEQ ID NO: 309 и 310, соответственно.
12. Способ по п.2, в котором CD37-специфичная связывающая молекула содержит белок SMIP, имеющий аминокислотную последовательность, которая указана в SEQ ID NO: 253, и в котором ингибитором mTOR является сиролимус или темсиролимус.
13. Способ по п.2, в котором CD37-специфичная связывающая молекула содержит антитело, легкие и тяжелые цепи которого содержат последовательности SEQ ID NO: 307 и 308, соответственно, или SEQ ID NO: 309 и 310, соответственно, и в котором ингибитором mTOR является сиролимус, темсиролимус или торкиниб.
14. Способ по п.1, в котором CD37-специфичную связывающую молекулу и ингибитор mTOR или PI3K вводят последовательно.
15. Способ по п.1, в котором CD37-специфичную связывающую молекулу и ингибитор mTOR или PI3K вводят одновременно.
16. Способ по п.15, в котором CD37-специфичную связывающую молекулу и ингибитор mTOR или PI3K готовят в виде препарата вместе.
17. Способ по п.1, в котором CD37-специфичную связывающую молекулу вводят парентерально, а ингибитор mTOR или PI3K вводят перорально.
18. Способ по любому из пп.1-17, в котором расстройством или заболеванием, ассоциированным с аномальной активностью В-клеток, является В-клеточная лимфома или лейкоз, такие как В-клеточная неходжкинская лимфома (NHL) (включая лимфому Беркитта, хронический лимфоцитарный лейкоз (CLL), лимфому из малых лимфоцитов (SLL), диффузную В-крупноклеточную лимфому, фолликулярную лимфому, иммунобластную крупноклеточную лимфому, лимфобластную лимфому из предшественников В-клеток и лимфому из клеток мантийной зоны), лейкоз ворсистых клеток, макроглобулинемия Вальденстрема, В-клеточный пролимфоцитарный лейкоз, лимфома дендритных клеток CD37+, лимфоплазмоцитарная лимфома, лимфома из клеток маргинальной зоны селезенки, экстранодальная лимфома В-клеток маргинальной зоны лимфоидной ткани, ассоциированная со слизистой оболочкой (MALT), нодальная лимфома из В-клеток маргинальной зоны, медиастинальная (тимическая) В-крупноклеточная лимфома, внутрисосудистая В-крупноклеточная лимфома и первичная выпотная лимфома; заболевание, характеризуемое продукцией аутоантител, такое как идиопатическая воспалительная миопатия, ревматоидный артрит, ювенильный ревматоидный артрит, бульбоспинальный паралич, диффузный токсический зоб, сахарный диабет типа I, гломерулонефрит с образованием антител к базальной мембране, быстро прогрессирующий гломерулонефрит, болезнь Бергера (IgA-нефропатия), системная красная волчанка (СКВ), болезнь Крона, язвенный колит, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ITP), антифосфолипидный синдром, нейрооптикомиелит, рассеянный склероз, аутоиммунное заболевание, дерматомиозит, полимиозит или макроглобулинемия Вальденстрема; или заболевание, характеризуемое неподходящей стимуляцией Т-клеток, ассоциированной с В-клеточным путем.
19. Способ по любому из пп.1-17, в котором субъект дополнительно имеет хромосомную транслокацию t(11;14)(q13;q32) или сверхэкспрессию циклина D1.
20. Способ по п.19, в котором расстройством или заболеванием, ассоциированным с аномальной активностью В-клеток, является лимфома клеток мантийной зоны.
21. Набор для лечения неходжкинской лимфомы, содержащий:
(a) стандартную дозу CD37-специфичной связывающей молекулы, и
(b) стандартную дозу ингибитора mTOR или PI3K.
22. Набор по п.21, дополнительно содержащий CD20-специфичную связывающую молекулу, такую как TRU-015, ритуксимаб, офатумумаб, окрелизумаб; цитокин; хемокин; фактор роста; химиотерапевтическое средство, такое как бендамустин; или радиотерапевтическое средство.
23. Композиция, содержащая:
(а) CD37-специфичную связывающую молекулу, и
b) ингибитор mTOR или фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K).
24. Композиция по п.23, в которой композиция содержит ингибитор mTOR.
25. Композиция по п.24, в которой ингибитором mTOR является сиролимус, темсиролимус или торкиниб.
26. Композиция по п.24, в которой ингибитором mTOR является дефоролимус, эверолимус, такролимус, зотаролимус, куркумин или фарнезилтиосалициловая кислота.
27. Композиция по п.23, в которой композиция содержит ингибитор PI3K.
28. Композиция по п.27, в которой ингибитором PI3K является р110δ-специфичный ингибитор.
29. Композиция по п.23, в которой CD37-специфичной связывающей молекулой является CD37-специфичное антитело или его антигенсвязывающая часть или белок SMIP.
30. Композиция по п.23, в которой CD37-специфичной связывающей молекулой является гуманизированное антитело или его антигенсвязывающая часть или гуманизированный белок SMIP.
31. Композиция по п.23, в которой CD37-специфичной связывающей молекулой является гуманизированный CD37-специфичный белок SMIP, содержащий аминокислотную последовательность, которая указана в SEQ ID NO: 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 52, 60, 80, 82, 84, 86 или 88.
32. Композиция по п.23, в которой CD37-специфичной связывающей молекулой является гуманизированный CD37-специфичный белок SMIP, содержащий аминокислотную последовательность, указанную в SEQ ID NO:253.
33. Композиция по п.23, в которой CD37-специфичной связывающей молекулой является гуманизированное CD37-специфичное антитело, легкие и тяжелые цепи которого содержат последовательности SEQ ID NO:307 и 308, соответственно, или SEQ ID NO: 309 и 310, соответственно.
34. Композиция по п.24, в которой CD37-специфичная связывающая молекула содержит белок SMIP с аминокислотной последовательностью, которая указана в SEQ ID NO: 253, и в которой ингибитором mTOR является сиролимус, темсиролимус или торкиниб.
35. Композиция по п.24, в которой CD37-специфичная связывающая молекула содержит антитело, легкие и тяжелые цепи которого содержат последовательности SEQ ID NO: 307 и 308, соответственно, или SEQ ID NO: 309 и 310, соответственно, и в которой ингибитором mTOR является сиролимус, темсиролимус или торкиниб.
36. Композиция по любому из пп.23-35, дополнительно содержащая CD20-специфичную связывающую молекулу, такую как TRU-015, ритуксимаб, офатумумаб, окрелизумаб; цитокин; хемокин; фактор роста; химиотерапевтическое средство, такое как бендамустин; или радиотерапевтическое средство.