НОВЫЙ СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СОЛИ

1. Способ получения кристаллического гидрогалогенида органического амина, в котором триалкилсилилгалогенид добавляют к органическому амину в растворителе, где органический амин находится в форме свободного основания или кислотно-аддитивной соли, при этом, когда органический амин находится в форме кислотно-аддитивной соли сопряженная кислота кислотно-аддитивной соли является более слабой, чем гидрогалогеновая кислота.
2. Способ по п.1, где способ включает стадии:
(а) растворение или суспендирование органического амина в протонном растворителе,
(б) добавление триалкилсилилгалогенида,
(в) образование кристаллов и
(г) сбор образовавшихся кристаллов.
3. Способ по п.2, в котором на стадии (а) протонный растворитель представляет собой соединение, содержащее гидроксильную группу или карбоксильную группу, в частности, в котором протонный растворитель представляет собой ароматический или алифатический спирт, силанол, кетон, способный к енолизации, ароматическую или алифатическую карбоновую кислоту, конкретнее, в котором протонный растворитель представляет собой С1-С6алкиловый спирт, муравьиную кислоту или уксусную кислоту.
4. Способ по п.2 или 3, в котором на стадии (б) триалкилсилилгалогенид представляет собой триметилсилилхлорид, триметилсилилбромид или триметилсилилйодид, в частности триметилсилилхлорид.
5. Способ по п.1, где способ включает стадии:
(а) растворение или суспендирование органического амина в апротонном растворителе,
(б) добавление, по меньшей мере, одного эквивалента протонного растворителя,
(в) добавление триалкилсилилгалогенида,
(г) образование кристаллов и
(д) сбор образовавшихся кристаллов.
6. Способ по п.5, в котором на стадии (б) протонный растворитель представляет собой соединение, содержащее гидроксильную группу или карбоксильную группу, в частности, в котором протонный растворитель представляет собой ароматический или алифатический спирт, силанол, кетон, способный к енолизации, ароматическую или алифатическую карбоновую кислоту, конкретнее, в котором протонный растворитель представляет собой С1-С6алкиловый спирт, муравьиную кислоту или уксусную кислоту.
7. Способ по п.5 или 6, в котором на стадии (в) триалкилсилилгалогенид представляет собой триметилсилилхлорид, триметилсилилбромид или триметилсилилйодид, в частности триметилсилилхлорид.
8. Способ по п.1, где способ включает стадии:
а) растворение, суспендирование или генерирование кислотно-аддитивной соли органического амина в растворителе,
(б) добавление триалкилсилилгалогенида,
(в) образование кристаллов и
(г) сбор образовавшихся кристаллов.
9. Способ по п.8, в котором на стадии (а) кислотно-аддитивную соль органического амина генерируют in situ посредством добавления кислоты, где сопряженная кислота кислотно-аддитивной соли является более слабой, чем гидрогалогеновая кислота и предпочтительно является органической кислотой, в растворе или суспензии амина.
10. Способ по пп.8-9, в которой на стадии (а) органическая кислота выбрана из замещенных или незамещенных алкановых кислот, ароматических карбоновых кислот, дикарбоновых кислот или лимонной кислоты.
11. Способ по п.10, в котором органическая кислота представляет собой уксусную кислоту.
12. Способ по одному из пп.2, 5 или 8, в котором органический амин представляет собой фармацевтически активное соединение, в частности лекарственное средство для людей.
13. Способ по п.12, в котором лекарственное средство включает первичную, вторичную, третичную или четвертичную аминогруппу, в частности, в котором лекарственное средство выбрано из группы, состоящей из антидепрессанта, в частности, ингибитора обратного захвата серотонина - Серталина, Дулоксетина, Венлафаксина или Циталопрама, ноотропного агента, в частности, Донепезила, антипсихотического агента, в частности нейролептического Арипипразола, релаксанта мышц, такого как антиспазматический агент Мемантин, иммунодепрессанта, такого как Микофенолят Мофетила, противогрибкового агента, такого как Тербинафин, антибактериального агента, такого как Хинолон, как, например, Моксифлоксацин или оксазолидинон Линезолид, кальцимиметика, такого как Цинакальцет, агониста Допамина, в частности агониста D2-рецептора Прамипексола, агента против ожирения, в частности Римонабата, антитромботического агента, в частности Клопидрагеля и Празугреля, антиостеопорозного агента, в частности Ралоксифена, антиспазматического агента, например Дарифенацина, агента для лечения эректильной дисфункции у мужчин, например Варденафила, антидиабетического агента, например в частности DPP-IV-ингибитора Ситаглиптина и противоопухолевого агента, такого как Эрлотиниб.
14. Способ по п.9 для получения гидрохлорида Микофенолята Мофетила в кристаллической безводной форме, в частности, в котором на стадии (а) Микофенолят Мофетила растворяют в этилацетате, ацетонитриле или ацетоне, а уксусную кислоту используют в качестве органической кислоты и на стадии (б) используют триметилсилилхлорид.
15. Способ по п.9 для получения формы I гидрохлорида Венлафаксина, в частности, в котором на стадии (а) Венлафаксин растворяют в этилацетате, а уксусную кислоту используют в качестве органической кислоты и на стадии (б) используют триметилсилилхлорид.
16. Способ по п.9 для получения формы II гидрохлорида Венлафаксина, в частности, в котором на стадии (а) Венлафаксин растворяют в ацетоне или ацетонитриле, а уксусную кислоту используют в качестве органической кислоты и на стадии (б) используют триметилсилилхлорид.
17. Способ по п.9 для получения формы II гидрохлорида Сертралина, в частности, в котором на стадии (а) Сертралин растворяют в ацетонитриле, а уксусную кислоту используют в качестве органической кислоты и на стадии (б) используют триметилсилилхлорид.
18. Способ по п.9 для получения формы II гидрохлорида Сертралина, в частности, в котором на стадии (а) Сертралин растворяют в метилизобутилкетоне, а уксусную кислоту используют в качестве органической кислоты и на стадии (б) используют триметилсилилхлорид.
19. Способ по п.5 для получения формы II гидрохлорида Сертралина, в частности, в котором Сертралин растворяют в ацетонитриле и используют на стадии (б) н-бутанол, а на стадии (в) триметилсилилхлорид.
20. Способ по п.8 для получения формы II гидрохлорида Сертралина, в частности, в котором на стадии (а) используют суспензию Манделата Сертралина в ацетонитриле, а на стадии (б) используют триметилсилилхлорид.
21. Способ по п.8 для получения формы II гидрохлорида Сертралина, в частности, в котором на стадии (а) используют раствор Манделата Сертралина в метилэтилкетоне или метилизобутилкетоне, а на стадии (б) используют триметилсилилхлорид.
22. Способ по п.8 для получения формы II гидрохлорида Сертралина, в частности, в котором на стадии (а) используют суспензию Оксалата Сертралина в ацетонитриле, а на стадии (б) используют триметилсилилхлорид.
23. Способ по п.9 для получения формы III гидрохлорида Донепезила, в частности, в котором на стадии (а) Донепезил растворяют в ацетоне или ацетонитриле, а уксусную кислоту используют в качестве органической кислоты и на стадии (б) используют триметилсилилхлорид.
24. Способ по п.9 для получения гидрохлорида Тербинафина, в частности, в котором на стадии (а) Тербинафин растворяют в ацетоне или ацетонитриле, а уксусную кислоту используют в качестве органической кислоты и на стадии (б) используют триметилсилилхлорид.
25. Способ по п.9 для получения гидрохлорида Цинакальцета, в частности, в котором на стадии (а) Цинакальцет растворяют в ацетоне или ацетонитриле, а уксусную кислоту используют в качестве органической кислоты и на стадии (б) используют триметилсилилхлорид.
26. Способ по п.9 для получения метилендихлоридного сольвата гидрохлорида Моксифлоксацина, в частности, в котором на стадии (а) Моксифлоксацин растворяют в метилендихлориде, а уксусную кислоту используют в качестве органической кислоты и на стадии (б) используют триметилсилилхлорид.
27. Способ по п.9 для получения нитрометанового сольвата гидрохлорида Моксифлоксацина, в частности, в котором на стадии (а) Моксифлоксацин растворяют в нитрометане, а уксусную кислоту используют в качестве органической кислоты и на стадии (б) используют триметилсилилхлорид.
28. Способ по п.2 для получения уксуснокислого сольвата гидрохлорида Моксифлоксацина, в частности, в котором на стадии (а) Моксифлоксацин растворяют в уксусной кислоте, а на стадии (б) используют триметилсилилхлорид.
29. Способ по п.9 для получения уксуснокислого сольвата гидрохлорида Моксифлоксацина, в частности, в котором на стадии (а) Моксифлоксацин растворяют в ацетоне или ацетонитриле, а уксусную кислоту используют в качестве органической кислоты и на стадии (б) используют триметилсилилхлорид.
30. Способ по п.2 для получения гидробромида Циталопрама, в частности, в котором на стадии (а) Циталопрам растворяют в изопропаноле, а на стадии (б) используют триметилсилилбромид.
31. Способ по п.9 для получения гидробромида Циталопрама, в частности, в котором на стадии (а) Циталопрам растворяют в этилацетате, ацетоне или ацетонитриле, а уксусную кислоту используют в качестве органической кислоты и на стадии (в) используют триметилсилилбромид.
32. Способ по п.5 для получения гидрохлорида Арипипразола, в частности, в котором Арипипразол растворяют в метилендихлориде и используют на стадии (б) н-бутанол, а на стадии (в) триметилхлорсилан.
33. Способ по п.5 для получения моногидрохлорида Прамипексола, в частности, в котором Прамипексол растворяют в ацетонитриле и используют на стадии (б) н-бутанол, а на стадии (в) триметилхлорсилан.
34. Способ по п.9 для получения гидрохлорида Дулоксетина, в частности, в котором на стадии (а) Дулоксетин растворяют в этилацетате или ацетоне, а уксусную кислоту используют в качестве органической кислоты и на стадии (в) используют триметилсилилхлорид.
35. Способ по п.9 для получения гидрохлорида Линезолида, в частности, в котором на стадии (а) Линезолид растворяют в этилацетате или ацетоне, а уксусную кислоту используют в качестве органической кислоты и на стадии (в) используют триметилсилилхлорид.
36. Способ по п.5 для получения гидрохлорида Мемантина, в частности, в 5 котором на стадии (а) Мемантин растворяют в этилацетате и используют на стадии (б) метанол, а на стадии (в) триметилсилилхлорид.
37. Применение триалкилсилилгалогенида для получения кристаллического гидрогалогенида органического амина.
38. Применение по п.37, где кристаллическим гидрогалогенидом органического амина является один желаемый гидрогалогенид среди нескольких существующих гидрогалогенидов упомянутого органического амина.
39. Применение по п.37 или 38 для получения безводного кристаллического галогенида органического амина.
40. Применение по п.37 или 38 для получения сольвата кристаллического галогенида органического амина.
41. Способ по п.5 для получения формы I гидрохлорида Римонабата, в котором на стадии (а) Римонабат растворяют в этилацетате или ацетоне, или суспендируют в ацетонитриле, и используют на стадии (б) метанол, а на стадии (в) триметилсилилхлорид.
42. Способ по п.5 для получения формы I гидрохлорида Клопидрогеля, в котором на стадии (а) Клопидрогель растворяют в этилацетате, ацетоне, ацетонитриле или толуоле и используют на стадии (б) метанол или уксусную кислоту, а на стадии (в) триметилсилилхлорид.
43. Способ по п.5 для получения формы А гидробромида Клопидрогеля, в котором на стадии (а) Клопидрогель растворяют в этилацетате и используют на стадии (б) уксусную кислоту, а на стадии (в) триметилсилилбромид.
44. Способ по п.2 для получения формы А гидробромида Клопидрогеля, в котором на стадии (а) Клопидрогель растворяют в изопропаноле, а на стадии (б) используют триметилсилилбромид.
45. Способ по п.5 для получения формы А гидрохлорида Празугреля, в котором на стадии (а) Празугрель растворяют в ацетоне и используют на стадии (б) уксусную кислоту, а на стадии (в) триметилсилилхлорид.
46. Способ по п.5 для получения ацетонитрильного сольвата гидрохлорида Празугреля, в котором на стадии (а) Празугрель растворяют в ацетонитриле и используют на стадии (б) уксусную кислоту, а на стадии (в) триметилсилилхлорид.
47. Способ по п.2 для получения формы А гидрохлорида Ралоксифена, в котором на стадии (а) Ралоксифен суспендируют в этаноле, а на стадии (б) используют триметилсилилхлорид.
48. Способ по п.8 для получения формы А гидрохлорида Ралоксифена, в котором на стадии (а) используют суспензию лактата Ралоксифена в ацетонитриле или метилизобутилкетоне, а на стадии (б) используют триметилсилилхлорид.
49. Способ по п.5 для получения тетрагидрофуранового полусольвата гидрохлорида Ралоксифена, в котором на стадии (а) Ралоксифен суспендируют в тетрагидрофуране, на стадии (б) используют метанол и на стадии (в) используют триметилсилилхлорид.
50. Способ по п.8 для получения тетрагидрофуранового полусольвата гидрохлорида Ралоксифена, в котором на стадии (а) используют суспензию лактата Ралоксифена в тетрагидрофуране, а на стадии (б) используют триметилсилилхлорид.
51. Способ по п.5 для получения формы I дигидрохлорида Оланзапина, в котором на стадии (а) Оланзапин суспендируют в ацетоне или ацетонитриле, на стадии (б) используют метанол, а на стадии (в) используют, по меньшей мере, два эквивалента триметилсилилхлорида.
52. Способ по п.5 для получения гидробромида Дарифенацина, в котором на стадии (а) Дарифенацин растворяют в метилэтилкетоне, на стадии (б) используют метанол, а на стадии (в) используют триметилсилилбромид.
53. Способ по п.5 для получения гидрохлорида Ситаглиптина в аморфной форме, в котором на стадии (а) Ситаглиптин растворяют в смеси диэтилового эфира и метилендихлорида и используют метанол на стадии (б) и триметилсилилхлорид на стадии (в).
54. Способ по п.5 для получения дигидрохлорида Варденафила, в котором на стадии (а) Варденафил суспендируют в смеси диэтилового эфира и метилендихлорида и используют метанол на стадии (б) и, по меньшей мере, два эквивалента триметилсилилхлорида на стадии (в).
55. Способ по п.2 для получения формы А гидрохлорида Эрлотиниба, в котором на стадии (а) Эрлотиниб суспендируют в изопропаноле, а на стадии (б) используют триметилсилилхлорид.