Клиническая эффективность медикаментозной терапии депрессивного эпизода у пациентов с перенесенным инфарктом миокарда

Клиническая эффективность медикаментозной терапии депрессивного эпизода у пациентов с перенесенным инфарктом миокарда

Сурмач Е.М.

Гродненский государственный медицинский университет, Беларусь

Surmach E.M.

Grodno State Medical University, Belarus

Clinical efficiency of medicamentous therapy of patients with depressive episode following myocardial infarction

Резюме. В работе представлена распространенность депрессивных расстройств в постинфарктном периоде, а также способы коррекции депрессивного эпизода разной степени тяжести. Выявлено, что использование триптофана, омакора в суточной дозе 1 г является эффективным для коррекции легкого депрессивного эпизода у пациентов с перенесенным инфарктом миокарда, использование пароксетина в суточной дозе 20 мг в течение 3 месяцев эффективно для коррекции депрессивного эпизода средней тяжести после инфаркта миокарда. Отмечено отсутствие динамики уровня депрессии в группе контроля через 3 месяца наблюдения согласно шкале депрессии Гамильтона. Ключевые слова: тревожно-депрессивные расстройства, диагностика и лечение депрессии в постинфарктном периоде, госпитальная шкала тревоги и депрессии, шкала депрессии Гамильтона, визуальная аналоговая шкала для измерения уровня клинических симптомов, триптофан, омакор, пароксетин.

Медицинские новости. — 2013. — № 9. — С. 80-83. Summary. Article represents prevalence of depressive disorders following myocardial infarction, severity of depression and treatment of depressive episode. It is revealed that use of tryptophan, and omacor at a dose of 1 gram daily reduced «mild» depressive episode at patients, and use of paroxetine in a daily dose of 20 mg within 3 months is effective for collection of moderate depressive episode. The level of depression have not changed in control group after 3 months of supervision in Hamilton depression rating scale.

Keywords: anxiety, depressive disorder, diagnostics and treatment of depression following myocardial infarction, hospital anxiety depression scale, the Hamilton rating scale for depression, visual analogue scale in the measurement of clinical symptoms, tryptophan, omaco, paroxetine. Meditsinskie novosti. - 2013. - N 9. - P. 80-83.

Распространенность депрессии после инфаркта миокарда (ИМ), по данным российских и зарубежных авторов, составляет от 30 до 65%, в среднем у одного из пяти пациентов встречается большой депрессивный эпизод [3, 6]. R. Carney и соавт. описывают, что соотношение пациентов, страдающих «малой» и «большой» депрессией в постинфарктном периоде, одинаково (около 20%) [9]. Независимо от степени тяжести депрессивный эпизод снижает возможности адаптации пациентов после ИМ [5]. В большинстве публикаций подтверждена значимая взаимосвязь депрессии со смертностью. В работах десятилетней давности приводили данные о трехкратном увеличении риска негативных исходов у пациентов с депрессивным эпизодом после ИМ, однако сегодня нет однозначного ответа на вопрос о влиянии депрессии на прогноз. Известно, что депрессивный эпизод, а также наличие симптомов тревоги ухудшают качество жизни и социальное функционирование [11, 18, 21]. R. Hirschfeld приводит данные о том, что тревога и депрессия сосуществуют в среднем в 50% случаев [13]. Несмотря на

четкие рекомендации по лечению и тревожных, и депрессивных расстройств в постинфарктном периоде остаются невыясненными вопросы наиболее эффективной коррекции и ее влияния на прогнозы. Так, одни работы показывают эффективность психосоциальных воздействий, способствующих стойкой редукции депрессии, но не влияющих на динамику сердечно-сосудистого заболевания, другие признаны малоэффективными вмешательствами, поскольку отсутствовало влияние и на депрессивную симптоматику, и на прогноз. Существующая доказательная база не уточняет предпочтительный вид психотерапии у пациентов с депрессивным эпизодом после ИМ [7, 14]. Более точным в плане рекомендаций является фармакотерапевтический подход. Доказано, что при коррекции клинически значимого депрессивного эпизода предпочтение следует отдать селективным ингибиторам обратного захвата серото-нина (СИОЗС). СИОЗС улучшают течение депрессии, однако работ об улучшении кардиального прогноза не найдено [17, 22, 28]. При назначении антидепрессантов следует также учитывать возможные

лекарственные взаимодействия в связи с пожизненным приемом ряда препаратов пациентами после ИМ. Существуют исследования, указывающие, что депрессия, впервые возникшая после ИМ, подвержена обратному развитию вне зависимости от терапии и «положительно отвечает» на плацебо. Доказательная база в отношении альтернативных способов коррекции депрессии невелика, тем не менее продолжаются исследования в этом направлении в связи с низкой эффективностью лечения традиционными средствами. Кохрейновский систематический обзор 2002 г. приводит 108 исследований, использовавших триптофан для коррекции депрессии, в двух демонстрируют позитивный результат, отличный от плацебо. Отсутствие побочных эффектов на фоне лечения не исключают возможность использования препаратов в терапии депрессии. В обзорах последних лет приводят данные ряда исследований об эффективном использовании препаратов омега-3 полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) для лечения депрессии, однако необходимы более крупные, с более сложным дизайном работы, чтобы ут-

вердить причинные связи между уровнем омега-3 ПНЖК и депрессией [2, 16, 19, 25]. Анализ литературных данных позволяет сделать вывод о том, что терапевтическая схема лечения депрессивного эпизода после ИМ должна быть индивидуально подобрана каждому пациенту с учетом его личностных особенностей и характера течения основного заболевания.

Цель исследования - изучение эффективности триптофана, омакора, па-роксетина у пациентов с депрессивным эпизодом разной степени тяжести после перенесенного ИМ.

Материалы и методы

Работа выполнена на базе поликлинического отделения Гродненского областного клинического кардиологического центра, а также отделения медицинской реабилитации больных кардиологического профиля Гродненской областной клинической больницы медицинской реабилитации. Для участия в исследовании были приглашены 142 пациента - мужчины с перенесенным ИМ в анамнезе давностью от 2 до 12 месяцев. Симптомы депрессии появились у них после ИМ, больные были компенсированы соматически, все получали базовую стандартную терапию (антиагреганты, ß-адреноблокатор, статин, ингибитор ангиотензинпревращающего фермента). Из исследования были исключены пациенты с сопутствующими хроническими соматическими заболеваниями, хронической сердечной недостаточностью выше II функционального класса (по NYHA), ранее получавшие психиатрическую помощь, принимавшие психотропные препараты. Средний возраст участников исследования - 53 (49-57) года.

Для скрининга депрессии использовалась госпитальная шкала тревоги и депрессии (HADS) - методика для пациентов соматического стационара (Zigmond A.C., Snaith R.I? 1983), позволяющая оценить наличие и глубину тревоги и депрессии. Валидность и чувствительность шкалы подтверждены зарубежными, и отечественными авторами [1, 8]. Клиническая оценка текущего депрессивного эпизода осуществлялась в соответствии с исследовательскими диагностическими критериями Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10). Также использовалась 21-пунктовая версия шкалы депрессии Гамильтона (HDRS) (Hamilton M., 1960), которая является стандартным инструментом для оценки тяжести депрессии в клинических исследованиях [12]. Для определения выраженности клинических

симптомов основного заболевания, а также субъективной оценки самочувствия использовалась 10-бальная визуальная аналоговая шкала (ВАШ). Эффективность использования ВАШ с целью оценки уровня боли, качества жизни, настроения доказана во многих исследованиях [4, 29].

Статистическая обработка результатов выполнена с использованием программы БТАЛБЛСА 6,0 (результаты приведены в виде медианы и интер-квартильного размаха). Анализ количественных переменных проводился с помощью непараметрического дисперсионного анализа повторных измерений с применением критерия Fridman ^ОУА), множественные сравнения между группами выполнены с использованием критерия Краскела-Уоллиса. Величина вероятности р < 0,05 рассматривалась как статистически значимое различие.

Результаты и обсуждение

Выполнена оценка показателей тревоги, депрессии начально с использованием госпитальной шкалы тревоги и депрессии (HADS1), показателей шкалы депрессии Гамильтона (HDRS1), а также их динамика через 1 и 3 мес. терапии депрессивного эпизода (HADS 2-3 и HDRS 2-3). Произведена оценка самочувствия до начала терапии и через 3 мес. с использованием 10-балльной визуальной аналоговой шкалы (ВАШ 1 и 2) и степени выраженности клинических симптомов заболевания (ВАШ 3 и 4).

Результаты скрининг-диагностики показали у 68 (47,9%) человек депрессию легкой степени (8-10 баллов по шкале HADS, 7-16 по шкале Гамильтона), у 16 пациентов (11,3%) - депрессию умеренной степени (11 и выше по шкале HADS, 17-26 по шкале Гамильтона). Клинических проявлений депрессии тяжелой степени в исследуемой группе не выявлено. У 58 (40,8%) человек депрессия отсутствовала (показатели госпитальной шкалы тревоги и депрессии не превышали 7 баллов, шкалы Гамильтона - 6 баллов). Проанализировав данные госпитальной шкалы тревоги и депрессии, можно сделать вывод, что 4 человека (5,9%) в группе депрессивного эпизода легкой степени имели показатели тревоги в рамках нормативных значений, остальные 94% имели ее клинические проявления, у всех больных группы депрессивного эпизода средней тяжести имелось сочетание депрессии и тревоги.

Изучена эффективность триптофана, омакора и пароксетина у пациентов с

депрессивным эпизодом разной степени тяжести после перенесенного ИМ.

Согласно литературным данным триптофан, являясь прекурсором серо-тонина, может быть эффективным для коррекции депрессивного эпизода, механизмы действия препарата до сих пор до конца не выяснены. Известно, что триптофан обладает антидепрессивным и снотворным эффектами, однако данные о дозах препарата, его эффективности в качестве монотерапии весьма противоречивы, поскольку возможна оценка плазменных концентраций триптофана и его метаболитов у человека, но не мозговых концентраций. Ряд исследований приводят корреляции между плазменными показателями метаболитов триптофана и концентрацией его метаболитов в спинномозговой жидкости, другие - нет, уровни триптофана плазмы не всегда коррелируют с симптомами депрессии. Омега-3 ПНЖК используются как средства вторичной профилактики у пациентов с перенесенным ИМ, их антидепрессивные эффекты связывают с возможным влиянием на провос-палительные маркеры. Опубликованы результаты исследований о снижении уровня омега-3 ПНЖК у пациентов с депрессивными расстройствами, омега-3 ПНЖК играют роль в регуляции эмоций и поведения человека, существует связь между содержанием омега-3 ПНЖК в мозге и уровнем моноаминергической нейротрансмиссии [2, 15, 20, 23-26]. Согласно последним зарубежным рекомендациям для коррекции депрессии в постинфарктном периоде должны быть использованы СИОЗС, однако во многих публикациях предлагают поиск альтернативных средств из-за низкой приверженности к терапии СИОЗС, их побочных эффектов, возможности их взаимодействия с кардиотропными препаратами.

Пациенты с депрессивным эпизодом легкой степени были рандомизированы в две группы: группа 1 в дополнение к базовой терапии получила триптофан в суточной дозе 1 г, группа 2 - омакор в суточной дозе 1 г. Группа 3 (с депрессивным эпизодом средней тяжести) получила пароксетин в дозе 20 мг/сут, группа 4 (с нормативными показателями уровня тревоги, депрессии) - «базовую» терапию (стала контрольной). Результаты показателей шкалы HADS (подшкал тревоги (Тр.) и депрессии (Д.)), шкалы депрессии Гамильтона, ВАШ в группах 1 и 2 представлены в табл. 1, в группах 3 и 4 - в табл. 2.

Таблица 1 Динамика показателей тревоги, депрессии, самочувствия, степени выраженности симптомов в группах 1 и 2

Показатели шкал, баллы Гуппа 1, п = 30 Группа 2, п = 38

|-^-Тр 1 8,0 [8,0-9,0]* 8,0 [8,0-9,0]*

-^-Тр2 5,0 [4,0-6,0] 5,0 [4,0-6,0]

-^-ТрЭ 5,0 [4,0-5,0] 5,0 [4,0-5,0]

-^-Д 1 8,0 [8,0-9,0]* 9,0 [8,0-9,0]*

-^-Д 2 4,0 [3,0-5,0] 5,0 [5,0-6,0]

-^-Д 3 4,0 [4,0-5,0] 5,0 [4,0-5,5]

12,0 [11,0-13,0]* 11,0 [10,0-12,0]*

6,0 [5,0-7,0] 5,0 [5,0-6,0]

5,0 [4,0-6,0] 5,0 [4,0-5,0]

ВАШ-1 3,0 [3,0-4,0]* 3,0 [3,0-3,5]*

ВАШ-2 4,0 [3,0-4,0] 4,0 [3,0-4,5]

ВАШ-3 3,0 [2,0-4,0]* 3,0 [2,2-3,5]*

ВАШ-4 2,0 [2,0-3,0] 2,0 [2,0-3,0]

* Статистически значимые различия в каждой из групп через 1 и 3 мес. лечения, где р - вероятность ошибки для критерия Фридмана, р < 0,01.

Таблица 2| Динамика показателей тревоги, депрессии, самочувствия, степени выраженности симптомов в группах 3 и 4

Показатели шкал, баллы 1руппа 3, п = 16 Группа 4, п = 58

-^-Тр 1 11,0 [11,0-12,0]* 5,0 [4,0-6,0]*

-^-Тр2 6,0 [5,5-7,0] 5,0 [4,0-6,0]

-^-Тр3 6,0 [5,0-6,0] 5,0 [4,0-6,0]

-^-Д 1 11,0 [11,0-12,0]* 5,0 [4,0-6,0]*

-^-Д 2 6,0 [5,5-7,0] 5,0 [4,0-6,0]

-^-Д 3 5,5 [4,0-6,0] 6,0 [5,0-6,0]

18,0 [17,0-18,0]* 5,5 [5,0-6,0]

7,0 [5,5-7,5] 5,0 [5,0-6,0]

5,0 [4,0-6,0] 5,0 [5,0-6,0]

ВАШ-1 2,0 [2,0-2,0]* 3,0 [3,0-4,0]

ВАШ-2 4,0 [2,75-4,0] 3,0 [3,0-4,0]

ВАШ-3 4,0 [4,0-4,75]* 2,0 [2,0-3,0]*

ВАШ-4 3,0 [2,0-3,0] 2,0 [1,0-3,0]

* Статистически значимые различия в каждой из групп через 1 и 3 мес. лечения, где р - вероятность ошибки для критерия Фридмана, р < 0,05.

Согласно данным табл. 1 в группах, получавших с целью коррекции депрессивного эпизода легкой степени триптофан, омакор наблюдалась положительная динамика показателей теста HADS (по под-шкалам тревоги и депрессии). В группе 1 через месяц терапии все пациенты имели нормативные показатели уровня и тревоги, и депрессии, они остались в рамках нормы и через 3 мес. лечения. В группе 2, получавшей омакор, 1 пациент (2,6%) через месяц имел клинически выражен-

ный уровень тревоги, через 3 мес. у всех обследованных показатели тревоги были в пределах нормативных значений, у 3 человек (7,9%) показатели подшкалы депрессии HADS соответствовали клинически выраженной депрессии, через 3 мес. снизились до нормативных значений. Наблюдалась значимая положительная динамика показателей шкалы депрессии Гамильтона в обеих группах. Через 1 месяц терапии в группе 1 у 8 пациентов (26,7%) показатели шкалы депрессии Гамильтона

были выше нормативных значений (у 4 человек - 8 баллов, у 4 пациентов - 7 баллов), через 3 мес. 2 больных из 25 (8%) имели уровень депрессии 7 баллов. Согласно вышеизложенному данные пациенты имели нормативные значения по шкале HADS. Поскольку шкала HADS является скрининговой методикой, важны дополнительные методики уточнения динамики состояния больного в процессе лечения. Во второй группе 7 человек (18,4%) имели клинически значимый уровень депрессии через 1 месяц и 1 пациент (3%) - через 3 мес. Согласно ВАШ отмечено улучшение самочувствия в группах (медиана значений «выросла» на 1 балл), у 11 пациентов (36,7%) группы 1 и у 10 человек (26%) группы 2 динамика самочувствия отсутствовала, соответственно 63,3% группы 1 и 73% группы 2 отметили значительную положительную динамику своего самочувствия. Ухудшения самочувствия в группах не наблюдали. Восемь пациентов (26,7%) группы, получавшей триптофан, и 4 человека (10,5%) из группы, получавшей омакор, отмечали отсутствие динамики выраженности симптомов, 1 пациент (3%) группы 1 отмечал увеличение степени выраженности симптомов. Соответственно большинство обследованных из обеих групп отмечали улучшение настроения, сна, уменьшение слабости, утомляемости, повышение активности и работоспособности.

Согласно данным табл. 2 в группе 3, получавшей с целью коррекции депрессивного эпизода средней степени тяжести пароксетин, наблюдалась положительная динамика показателей теста HADS (по подшкалам тревоги и депрессии) уже через 1 месяц терапии. Два пациента (12,5%) в данной группе через месяц имели клинически выраженный уровень тревоги, через 3 мес. у всех показатели тревоги были в пределах нормативных значений, у одного больного (6,25%) показатели подшкалы депрессии HADS соответствовали клинически выраженной депрессии (в рамках легкого депрессивного эпизода), через 3 мес. снизились до нормативных значений. Наблюдалась значимая положительная динамика показателей шкалы депрессии Гамильтона в группе. Через 1 месяц терапии у 9 человек (56,25%) показатели снизились, но были выше нормативных значений, через 3 мес. все пациенты имели уровень депрессии ниже 7 баллов.

В группе контроля (4) наблюдалась динамика показателей тревоги и депрессии шкалы HADS в рамках нормативных

значений через 1 месяц наблюдения. У 11 человек (19%) уровень тревоги стал выше начального, у одного из них повысился до клинически значимого уровня, у 21 пациента (39,2%) - остался прежним, у 26 человек (41,8%) снизился через 1 месяц наблюдения в рамках нормативных значений. Через 3 мес. у 13 пациентов (52%) уровень тревоги вырос в рамках нормативных значений, у 5 (20%) - снизился, у 7 (28%) - остался прежним. Согласно данным подшкалы депрессии у 20 (34,5%) человек через 1 месяц уровень депрессии стал ниже в рамках нормы, у 15 (26%) - выше, у остальных (39,5%) не изменился; через 3 мес. у 14 пациентов (56%) уровень депрессии вырос в рамках нормативных значений, у 7 (28%) не изменился, у остальных 5 человек (16%) снизился. В целом в группе контроля по результатам шкалы HADS при выполнении парных сравнений наблюдалось снижение показателей тревоги, депрессии в рамках нормативных показателей через 1 месяц, повышение их через 3 мес. наблюдения. По результатам парных сравнений по шкале депрессии 1амильтона динамики показателей через 1, 3 мес. не наблюдали. Как видно, результаты скрининга с использованием шкалы HADS отличаются от результатов шкалы депрессии Гамильтона, данные указывают на необходимость использования нескольких шкал с целью объективизации уровня (глубины) депрессии у пациента.

Согласно ВАШ отмечено улучшение самочувствия в группе 3 (медиана значений «выросла» на 2 балла), у 2 обследованных из 16 (12,5%) динамика отсутствовала, ухудшения в группе не наблюдали; 14 пациентов из 16 отмечали значительную динамику в степени выраженности симптомов заболевания.

В группе 4 (контроль) 45 человек (77,6%) указывали на отсутствие динамики самочувствия, 6 человек (10,34%) - на ухудшение, остальные 12% - на улучшение. Отмечена положительная динамика степени выраженности симптомов заболевания при парных сравнениях.

Выполнена оценка количества полных ремиссий (Remission rate) у пациентов исследуемых групп с использованием HDRS, а также оценка редукции депрессии или ответа на терапию (Response rate). Полной ремиссией считалось снижение показателей HDRS ниже 7 баллов, ответом на терапию редукция депрессивной симптоматики на 50% и более [10].

В группе 1, получавшей триптофан, полной ремиссии достигли 73,3% пациен-

тов через 1 месяц терапии, 92% - через 3 мес. В группе 2, получавшей омакор, 81,6% обследованных достигли ремиссии через 1 месяц терапии, 93,8% - через 3 мес. В группе 3, получавшей с целью коррекции депрессивного эпизода средней тяжести пароксетин, полной ремиссии достигли 43,8% пациентов через 1 месяц терапии, 100% - через 3 мес. Оценка редукции депрессии: в группе 1 (триптофана) снижение уровня депрессивных симптомов на 50% и более через 1 месяц терапии достигли 73% пациентов, через 3 мес. - 88%; в группе 2 (ома-кора) - 63% через 1 месяц терапии, 93,75% - через 3 мес., в группе 3 (парок-сетина) - 81,25% через 1 месяц терапии, 100% - через 3 мес.

Изначально группы отличались по уровню тревоги, депрессии согласно протоколу исследования. Через 1 месяц терапии различий между группами, получавшими триптофан, омакор, и группой контроля не найдено. Через 3 мес. терапии различий между группами 1 (триптофана), 2 (омакора), 3 (пароксетина) не найдено (тест Краскела-Уоллиса).

Оценена приверженность к терапии в группах: в группе 1 16,6% пациентов прекратили прием препарата через 3 мес., в группе 2 - 15,8%, в группе 3 прием пароксетина через 3 мес. прекратили 37,5% обследованных. При опросе выяснено, что 31,3% группы пароксетина высказывали опасения относительно возможности развития неблагоприятных побочных явлений при длительном приеме лекарства, особенно в комбинации с кардиотропными препаратами.

Выводы:

1. Терапия депрессивного эпизода легкой степени триптофаном в дозе 1 г, омакором в дозе 1 г в течение 3 месяцев оказалась эффективной. Отмечена положительная динамика симптомов тревоги, депрессии, хорошая переносимость назначенных препаратов уже через 1 месяц терапии с сохранением результата через 3 мес. С учетом оценки уровня полной ремиссии и редукции симптомов депрессии через 3 мес. терапии выявлена более высокая эффективность омакора по сравнению с триптофаном.

2. Коррекция депрессивного эпизода средней тяжести у пациентов с перенесенным ИМ пароксетином в дозе 20 мг в течение 3 месяцев оказалось эффективной с учетом оценки уровня полной ремиссии и редукции симптомов депрессии. Отмечена хорошая переносимость препарата, отсутствие соматических

осложнений во время приема, значимая динамика самочувствия и степени выраженности симптомов соматического заболевания, однако низкая приверженность к терапии.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Андрющенко А.В., Дробижев М.Ю., Добровольский А.В. // Журн. неврологии и психиатрии. -2003. - № 5 - C. 1117.

2. Евсегнеев Р.А., Евсегнеева Е.Р. // Психиатрия, психотерапия и клин. психология. - 2012. - № 3. -C. 104-113.

3. Погосова Г.В. // Кардиология. - 2004. - № 1. -С. 88-92.

4. Соляник Е.В. // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2011. - Т. 7, № 5. - P. 591-595.

5. Чазов Е.И. // Терапевт. архив. - 2003. - № 9. -С. 11-18.

6. AAFP Guideline for the Detection and Management of Post-Myocardial Infarction Depression Post-Myocardial Infarction Depression Clinical Practice Guideline Panel / [et al.] // Ann. Fam. Med. - 2009. - Vol. 7, N 1. -Р. 71-79.

7. Berkman L.F, Blumenthal J, Burg M. et al. // JAMA. -2003. - Vol. 289, N 23. - Р. 3106-3116.

8. Bjelland I., Dahl A.A., Haug TT et al. // J. of Psychosomatic Reseach. - 2002. - Vol. 52, N 2. -P. 69-77.

9. Carney R.M., Blumenthal J.A., Catellier D. et al. // Am. J. Cardiol. - 2003. - Vol. 92, N 11. - P. 1277-1281.

10. Entsuah A.R., Huang H., Thase M.E. // J. Clin. Psychiatry. - 2001. - Vol. 62, N 11. - P. 869-877.

11. Frasure-Smith N., Lesperance IF // Arch. Gen. Psychiatry. - 2008. - Vol. 65, N 1. - P. 62-67.

12. Hamilton M.A. // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. -1960. - Vol. 23. - P.56-62.

13. Hirschfeld R. // J. Clin. Psychiatry. - 2001. - Vol. 3, N 6. - P. 244-254.

14. Johnston M., Foulkes J., Johnston D.W. et al. // Psychosom. Med. - 1999. - Vol. 61, N 2. -Р. 225-233.

15. Levitan L.D., Shen J.H., JindalR. et al. // J. Psychiatry Neuroscien. - 2000. - Vol. 25, N 4. - P. 337-346.

16. LiperotiB.R., LandiF, Fusco O. et al. // Curr. Pharm. Des. - 2009. - Vol. 15, N 36. - P. 4165-4172.

17. McFarlane A, Kamarh M.V, Fallen E.L. et al. // Am. Heart J. - 2001. - Vol. 142, N 4. - Р. 617-623.

18. Meijer A., ConradiH.J., Bos E. et al. // Gen. Hosp. Psychiatry - 2011. - Vol. 33, N 3. - Р. 203-216.

19. Membrane Omega-3 Fatty Acid Deficiency as a Preventable Risk Factor for Comorbid Coronary Heart Disease in Major Depressive Disorder [Electronic resource]. - Mode of access: http://downloads.hindawi. com/journals/cpn/2009/362795.pdf. - Date of access: 14.06.2013.

20. Praschak-Rieder N., Hussey D., Wilson A.A. et al. // Biol. Psychiatry. - 2004. - Vol. 56, N 8. -P. 587-591.

21. Roest A.M., Martens E.J., Denollet J. et al. // Psychosom. Med. - 2010. - Vol. 72. - Р. 563569.

22. Roose S.P., Laghrissi-ThodeF, KennedyJ.S. et al. // JAMA. - 1998. - Vol. 279, N 4. - Р. 287-291.

23. Schacky C., Harris W.S. // Cardiovasc. Res. -2007. - Vol. 73, N 2. - P. 310-315.

24. Schins A., Ciijns H.J., Brummer R.J. et al. // A. Psychiatr. Scand. - 2007. - Vol. 115, N 1. - P. 35-40.

25. ShawK., TurnerJ, DelMarC.// Cochrane Database Syst Rev. - 2002. - Vol. 1. - CD003198.

26. Soh N.L., Walter G. // Acta Neuropsychiatrica. -2011. - Vol. 23, N 1. - P. 3-11.

27. Strlk J.J., Honig A., Lousberg R. et al. // Psychosom. Med. - 2000. - Vol. 62, N 6. - Р. 783-789.

28. Taylor C.B., Youngblood M.E, Cateliier M. et al. // JAMA Psychiatry. - 2005. - Vol. 62, N 7. - Р. 792-798.

29. Wiliiams VS., Morlock R.J., FeltnerD. // Health and Quality of Life Outcomes. - 2010. - Vol. 8, N 57. -P. 2-8.

Поступила 10.07.2013 г.