СПОСОБ ВЫБОРА МЕДИКАМЕНТОЗНОЙ ТЕРАПИИ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ
METHOD OF PHARMACOTHERAPEUTIC DECISION IN METABOLIC SYNDROME OF CHILDREN AND ADOLESCENTS

Изобретение относится к медицине, а именно к педиатрии, к способам оценки индивидуализации показаний для комбинированной медикаментозной терапии метаболического синдрома (МС) у детей и подростков.
Известно, что назначение медикаментозной терапии ожирения у детей и взрослых с МС базируется в основном на клинико-лабораторных показателях и рекомендуется при:
2
- индексе массы тела (ИМТ) более 30 кг/м
2
- или ИМТ более 27 кг/м в сочетании с дополнительными условиями (артериальная гипертензия, инсулинорезистентность, дислипидемия или др.) (Чазова Е.И., Мычка В.Б. Метаболический синдром. - М.: Медиа Медика, 2004. - 168 с.; Ожирение: этиология, патогенез, клинические аспекты / Под ред. И.И.Дедова, Г.А.Мельниченко. - М.: ООО Медицинское информационное агентство, 2006.- 456 с.; Метаболический синдром. Сахарный диабет 2 типа / Под ред. акад. РАМН И.И.Дедова.- М., 2000.- 111 с.; Asayama К. et al. Criteria for medical intervention in obese children: a new definition of obesity disease in Japanese children // Pediatr.Int. - 2003. - Vol.45(5). - P.642-646).
2
В последние годы наиболее часто для медикаментозной терапии ожирения в сочетании с инсулинорезистентностью у взрослых и детей применяют препарат из группы бигуанидов - метформин (Демидова И., Игнатова Н., Рейдис И. Метформин (сиофор): механизм действия и клиническое применение//Клиническая эндокринология. - 1998. - №1. - С.3-27; Одуд Е.А., Бородина О.В., Тимофеев А.В. Метаболический синдром у детей и подростков с ожирением: возможности диагностики, профилактики и лечения // Фарматека. - 2003. - №8(71). - С.54-59). Если, например, ИМТ более 27 кг/м- и индекс инсулинорезистентности HOMA-R более 3,4, то пациенту проводят монотерапию метформином в дозе 500-1500 мг в сутки курсом до 3 месяцев.
Однако при назначении медикаментозной терапии ожирения у пациентов с МС выявлены следующие недостатки:
2
- с одной стороны, высокий ИМТ (более 30 кг/м) не всегда свидетельствует о сформировавшейся инсулинорезистентности (объективный показатель - индекс инсулинорезистентности HOMA-R), с другой - при сформировавшейся инсулинорезистентности в организме часто уже запущены многие порочные круги (например: оксидативный стресс - инсулинорезистентность), поэтому назначение монотерапии метформином бывает иногда малоэффективным;
2
- даже при ИМТ менее 30 кг/м у больных ожирением не редко формируется инсулинорезистентность в сочетании с другими метаболическими нарушениями (оксидативный стресс, дислипидемия), что также требует назначения медикаментозной терапии. В то время как определение тощакового индекса инсулинорезистентности (HOMA-R = иммунореактивный инсулин (ИРИ (мкЕД/мл)) × уровень глюкозы натощак (УГН (ммоль/л))/22,5)), липидного спектра, позволяющих получить более объективную информацию о необходимости медикаментозной терапии МС, является затратным и не всегда доступным методом диагностики.
Цель изобретения: индивидуализировать показания для медикаментозной терапии при неэффективности монотерапии метформином у детей и подростков с МС. МС у детей и подростков диагностировали в соответствии с критериями Международной Диабетологической Федерации (IDF, 2007) (Zimmet P, Alberti KG, Kaufman F, Tajima N, Silink M, Arslanian S, Wong G, Bennett P, Shaw J, Caprio S; IDF Consensus Group. The metabolic syndrome in children and adolescents - an IDF consensus report. Pediatr Diabetes. 2007; 8 (5): 299-306).
общ.
общ.
6
Сущность изобретения состоит в том, что у ребенка с МС наряду с ИМТ определяют хемилюминесцентный оксидативный коэффициент по формуле ХОК=(Н × S)/10, где Н - максимальная амплитуда индуцированной хемилюминесценции (ИХЛ), S - величина общей светосуммы, измеренная в течение 20 циклов, и при его значении, равном или выше 2093,8, назначают комбинированную медикаментозную терапию в виде метформина и хофитола в терапевтических дозах.
Известно, что оксидативный стресс у пациентов с МС усиливает инсулинорезистентность, способствует нарастанию дислипидемии (Furukawa S., Fujita Т., Shimabukuro M. et al. Increased oxidative stress in obesity and its impact on metabolic syndrome // The Journal of Clinical Investigation. - 2004; 114 (12): 1752-1761; Атеросклероз. Проблемы патогенеза и терапии. А.Н.Климов, Е.В.Шляхто. - СПб.: Медицинская литература, 2006. - 248 с.) и, очевидно, может приводить к снижению эффективности монотерапии метформином. В связи с этим комбинированная терапия ожирения с дополнительным использованием препарата с антиоксидантной активностью (хофитол (экстракт листьев артишока полевого)) у пациентов с МС на фоне выраженных нарушений оксидативного статуса может быть наиболее эффективной по сравнению с монотерапией метформином. Однако в доступной литературе не обнаружено сведений об использовании интегрального показателя оксидативного статуса - ХОК у детей с ожирением или МС как способа оценки степени выраженности инсулинорезистентности и показания для комбинированной медикаментозной терапии.
2
2
ХОК определяют методом хемилюминесценции на биохемилюминометре БЛМ 3606М-01 (г.Красноярск, СКТБ «Наука») с помощью специального пакета программ. Для инициации перекисного окисления липидов в исследуемый материал (0,1 мл сыворотки крови и 0,2 мл фосфатного буфера (рН 7,4)), помещенный в темную камеру люминометра, вводят на 1 цикле 0,05 мл двухвалентного железа и на 7 цикле исследования 0,1 мл 3% раствора HO с регистрацией хемилюминесценции в течение 20 циклов. Измерения проводят при температуре термостата 37,0°С, учитывая фоновую хемилюминесценцию. Для интегральной оценки состояния оксидативного статуса рассчитывают хемилюминесцентный оксидативный коэффициент (ХОК):
общ.
6
(Н×S)/10, где
общ.
Н - максимальная амплитуда индуцированной хемилюминесценции (ИХЛ), S  - величина общей светосуммы, измеренная в течение всех 20 циклов.
На чертеже представлена схема определения показателей ИХЛ сыворотки крови, характеризующих процессы свободнорадикального окисления и антиоксидантной активности.
Пример 1.
2
2
общ.
Ребенок Е. (жен.), 14 лет. Диагноз: Метаболический синдром (ожирение 2 степени, дислипидемия, артериальная гипертензия). Избыток массы тела у ребенка регистрировался с 9-летнего возраста. Исходные клинико-антропометрические параметры: ИМТ=31,9 кг/м; ОТ=88 см; АД=145/82 мм рт.ст.; ИРИ=26,5 мкЕд/мл; глюкоза натощак - 5,0 ммоль/л; HOMA-R=5,9; общий холестерин липопротеидов высокой плотности (ОХ ЛПВП)=0,95 ммоль/л. Параметры оксидативного статуса в сыворотке крови: Н=14850,0; S=153090,9; ХОК=2273,4. На основании общепринятых критериев (IDF, 2007) у ребенка диагностируется МС. Монотерапия метформином в течение 1 мес была неэффективной, поскольку ХОК≥2093,8. В последующем в течение 1 месяца была проведена комбинированная терапия метформином (1500 мг/сутки (в три приема по 500 мг)) и хофитолом (по 2 таблетки (1 табл. - 200 мг) 3 раза в день), направленная на снижение инсулинорезистентности и оксидативного стресса. На фоне комбинированной терапии (через 1 месяц) регистрировалась положительная динамика: ИМТ=28,3 (-3,6) кг/м; HOMA-R=3,8 (-2,1); ХОК=1888,7(-394,5).
Пример 2.
2
2
общ.
Ребенок Т. (муж.), 13 лет. Диагноз: Метаболический синдром (ожирение 2 степени, дислипидемия, нарушенная гликемия натощак). Избыток массы тела у ребенка регистрировался с 8-летнего возраста. Исходные клинико-антропометрические параметры: ИМТ=30,0 кг/м; ОТ=101 см; АД 116/72 - мм рт.ст.; ИРИ - 19,0 мкЕд/мл; глюкоза натощак - 5,8 ммоль/л; HOMA-R - 4,9; ОХ ЛПВП - 0,9 ммоль/л. Параметры оксидативного статуса в сыворотке крови: Н=15698,1; S=117358,0; ХОК=1842,3. На основании общепринятых критериев (IDF, 2007) у ребенка диагностируется МС. Поскольку ХОК<2093,8, назначена монотерапия метформином (1500 мг/сутки (в три приема по 500 мг)). На фоне монотерапии метформином через 1 месяц регистрировалась положительная динамика: ИМТ=28,1 (-1,9) кг/м; HOMA-R=4,0 (-0,9); ХОК=1713,5(-128,8). В связи с этим комбинированная терапия метформином и хофитолом не проводилась.
2
2
2
Всего проведено исследование параметров СРО сыворотки крови с последующим расчетом ХОК у 36 детей школьного возраста (11-17 лет) с МС (ИМТ=29,9±2,6 кг/м). Данные сведены в таблицу. При этом у обследованных детей была выявлена прямая корреляционная связь между индексом HOMA-R и ХОК (r=0,95, р<0,0005). ХОК, равный или более 2093,8, часто сочетающийся с неэффективностью проводимой ранее немедикаментозной терапии (диетотерапия, физическая нагрузка, психологический аутотренинг) и монотерапии метформином, регистрировался у 11 пациентов. Комбинированная медикаментозная терапия метформином и хофитолом (экстракт листьев артишока полевого) с целью снижения инсулинорезистентности и массы тела проводилась всем этим детям. На фоне комбинированной терапии регистрировались снижение ИМТ (до лечения: 33,18±1,46 кг/м; после лечения: 30,80±1,77 кг/м; р<0,0001), индекса инсулинорезистентности HOMA-R (до лечения: 6,40±0,84; после лечения: 4,8±0,49; р<0,0001) и ХОК (до лечения: 2525,9±338,0; после лечения: 1922,1±231,0; р<0,0001), а также повышение ХС ЛПВП (до лечения: 0,82±0,11; после лечения: 1,11±0,07; р<0,0001). Таким образом, проведенная комбинированная медикаментозная терапия была у всех эффективной. У 25 детей с МС ХОК был менее 2093,8; монотерапия метформином в сочетании с немедикаментозным лечением оказалась у них эффективной, что не потребовало применения комбинированной медикаментозной терапии.
Преимущества предлагаемого способа заключаются в том, что:
1. у детей и подростков с МС повышается эффективность медикаментозного лечения (снижение ИМТ, инсулинорезистентности, оксидативного стресса) за счет индивидуализации показания к комбинированной медикаментозной терапии (метформин и хофитол);
2. способ позволяет более объективно определить степень выраженности инсулинорезистентности у детей и подростков с МС благодаря оценке интегрального показателя оксидативного статуса (ХОК);
3. способ обладает существенными достоинствами: быстротой исследования, простотой выполнения, отсутствием необходимости в приобретении дорогостоящих расходных материалов, а получаемые при этом данные объективны и высокоинформативны.
№
ФИО (пол)
ИМТ, кг/м<sup>2</sup>
ОТ (см)
HOMA-R
OX ЛПВП
XOK (усл.ед.)
Лечение, его эффективность
1
Р.(муж.)
27,9
95,0
4,8
1,1
1997,0
Лечение метформином 1 месяц. ИМТ=26,1 (-1,8) кг/м<sup>2</sup>, HOMA-R=4,1 (-0,7).
2
Б. (муж.)
34,2
102,5
5,3
1,0
2201,7
Монотерапия метформином неэффективна. Комбинированная терапия метформином и хофитолом 1 месяц. ИМТ=32,1 (-2,1) кг/м<sup>2</sup>, HOMA-R=4,6 (-0,6).
3
А. (жен.)
27,8
81,5
4,6
1,1
1754,8
Лечение метформином 1 месяц. ИМТ=26,9(-0,9) кг/м<sup>2</sup>, HOMA-R=4,0 (-0,6).
4
Ч.(муж.)
27,3
96,0
4,0
1,4
1281,9
Немедикаментозная терапия в течение 1 месяца. ИМТ=26,5 (-0,8) кг/м<sup>2</sup>, НОМА-R=3,5 (-0,5).
5
К.(муж.)
33,2
102,0
6,2
0,8
2805,9
Монотерапия метформином неэффективна. Комбинированная терапия метформином и хофитолом 1 месяц. ИМТ=31,4 (-1,8) кг/м<sup>2</sup>, HOMA-R=5,2 (-1,0).
6
М.(жен.)
31,5
84,0
5,0
1,1
1758,6
Лечение метформином 1 месяц. ИМТ=30,1 (-1,5) кг/м<sup>2</sup>, HOMA-R=4,2 (-0,8).
7
П.(жен.)
30,4
83,0
4,9
1,0
1728,4
Лечение метформином 1 месяц. ИМТ=28,9 (-1,5) кг/м<sup>2</sup>, HOMA-R=4,0 (-0,9).
8
Т. (жен.)
33,8
89,5
6,0
0,9
2667,8
Монотерапия метформином неэффективна. Комбинированная терапия метформином и хофитолом 1 месяц. ИМТ=30,7 (-3,1) кг/м<sup>2</sup>, HOMA-R=4,9 (-1,1).
9
О.(муж.)
28,1
98,5
3,9
1,3
1257,0
Лечение метформином 1 месяц. ИМТ=26,0 (-2,1) кг/м<sup>2</sup>, HOMA-R=3,0 (-0,9).
10
Ш.(жен.)
28,7
82,0
4,3
1,2
1623,1
Лечение метформином 1 месяц. ИМТ=27,7 (-1,0) кг/м<sup>2</sup>, HOMA-R=3,7 (-0,6).
11
Н.(жен.)
28,6
80,5
4,1
1,3
1422,9
Лечение метформином 1 месяц. ИМТ=27,8 (-0,8) кг/м<sup>2</sup>, HOMA-R=3,7 (-0,4).
12
Л.(жен.)
28,0
82,0
3,5
1,5
1039,7
Лечение метформином 1 месяц. ИМТ=27,3 (-0,7) кг/м<sup>2</sup>, HOMA-R=3,1 (-0,4).
13
В.(жен.)
27,2
81,0
3,6
1,4
1283,1
Лечение метформином 1 месяц. ИМТ=26,5 (-0,7) кг/м<sup>2</sup>, HOMA-R=3,1 (-0,5).
14
Д.(муж.)
27,1
94,5
3,8
1,35
1275,1
Лечение метформином 1 месяц. ИМТ=26,6 (-0,5) кг/м<sup>2</sup>, HOMA-R=3,2 (-0,6).
15
Ж. (жен.)
28,0
83,5
4,4
1,05
1879,9
Лечение метформином 1 месяц. ИМТ=26,9 (-1,1) кг/м<sup>2</sup>, HOMA-R=3,8 (-0,6).
16
С.(муж.)
27,3
96,0
4,0
1,1
1566,0
Лечение метформином 1 месяц. ИМТ=26,6 (-0,7) кг/м<sup>2</sup>, HOMA-R=3,5 (-0,5).
17
Е.(жен.)
31,9
88,0
5,9
0,95
2273,4
Монотерапия метформином неэффективна. Комбинированная терапия метформином и хофитолом 1 месяц. ИМТ=28,3 (-3,6) кг/м<sup>2</sup>, HOMA-R=3,8 (-2,1).
18
Ч.(жен.)
32,3
85,5
5,1
0,95
1983,1
Лечение метформином 1 месяц. ИМТ=31,1 (-1,2) кг/м<sup>2</sup>, HOMA-R=4,4 (-0,7).
19
Т. (муж.)
30
101,0
4,9
0,9
1842,3
Лечение метформином 1 месяц. ИМТ=28,1 (-1,9) кг/м<sup>2</sup>, HOMA-R=4,0 (-0,9).
Таблица
№
ФИО (пол)
ИМТ, кг/м<sup>2</sup>
ОТ (см)
НОМА-R
ОХ ЛПВП
ХОК (усл.ед.)
Лечение, его эффективность
20
К.(муж.)
29,1
99,0
4,7
1,1
1793,6
Лечение метформином 1 месяц. ИМТ=27,4 (-1,7) кг/м<sup>2</sup>, HOMA-R=4,1 (-0,6).
21
Л.(муж.)
32,1
103,0
6,1
0,8
2298,5
Монотерапия метформином неэффективна. Комбинированная терапия метформином и хофитолом 1 месяц. ИМТ=29,8 (-2,3) кг/м<sup>2</sup>, HOMA-R=5,0 (-1,1).
22
В.(жен.)
27,1
80,0
3,7
1,5
1089,1
Лечение метформином 1 месяц. ИМТ=25,9 (-1,2) кг/м<sup>2</sup>, HOMA-R=3,1 (-0,6).
23
Б.(жен.)
32,9
91,0
6,4
0,7
2331,2
Монотерапия метформином неэффективна. Комбинированная терапия метформином и хофитолом 1 месяц. ИМТ=31,4 (-1,5) кг/м<sup>2</sup>, HOMA-R=5,2 (-1,2).
24
А. (жен.)
33,4
89,5
6,4
0,9
2300,2
Монотерапия метформином неэффективна. Комбинированная терапия метформином и хофитолом 1 месяц. ИМТ=31,1 (-2,3) кг/м<sup>2</sup>, HOMA-R=4,7 (-1,7).
25
Н.(муж.)
27,6
95,5
3,9
1,45
1152,3
Лечение метформином 1 месяц. ИМТ=26,8 (-0,8) кг/м<sup>2</sup>, HOMA-R=3,3 (-0,6).
26
К. (муж.)
28,1
96,5
4,0
1,24
1380,1
Лечение метформином 1 месяц. ИМТ=27,5 (-0,6) кг/м<sup>2</sup>, HOMA-R=3,2 (-0,8).
27
Б.(жен.)
29,9
91,0
5,4
0,82
2093,8
Монотерапия метформином неэффективна. Комбинированная терапия метформином и хофитолом 1 месяц. ИМТ=27,1 (-2,8) кг/м<sup>2</sup>, HOMA-R=4,1 (-1,3).
28
Г.(муж.)
34,1
108,0
7,4
0,7
2881,4
Монотерапия метформином неэффективна. Комбинированная терапия метформином и хофитолом 1 месяц. ИМТ=31,9 (-2,2) кг/м<sup>2</sup>, HOMA-R=5,3 (-2,1).
29
У.(жен.)
34,3
93,0
7,5
0,75
2833,6
Монотерапия метформином неэффективна. Комбинированная терапия метформином и хофитолом 1 месяц. ИМТ=32 (-2,3) кг/м<sup>2</sup>, HOMA-R=4,8 (-2,7).
30
С.(жен.)
27,2
82,5
4,5
1,14
1669,5
Лечение метформином 1 месяц. ИМТ=25,8 (-1,4) кг/м<sup>2</sup>, HOMA-R=3,6 (-0,9).
31
В.(муж.)
28,2
97,0
4,7
1,06
1786,2
Лечение метформином 3 месяца. ИМТ=26,9 (-1,3) кг/м<sup>2</sup>, HOMA-R=3,9 (-1,8).
32
Ш.(муж.)
35,2
109,5
7,9
0,65
3097,3
Монотерапия метформином неэффективна. Комбинированная терапия метформином и хофитолом 1 месяц. ИМТ=33,1 (-2,1) кг/м<sup>2</sup>, HOMA-R=5,3 (-2,6).
33
Л.(жен.)
27,1
80,0
3,8
1,47
1006,6
Лечение метформином 1 месяц. ИМТ=26,2 (-0,9) кг/м<sup>2</sup>, HOMA-R=3,3 (-0,5).
34
О.(жен.)
30,9
84,0
5,6
0,97
2057,2
Лечение метформином 1 месяц. ИМТ=28,7 (-2,2) кг/м<sup>2</sup>, HOMA-R=4,9 (-0,7).
35
Я.(муж.)
27,9
97,5
4,4
1,34
1365,2
Лечение метформином 1 месяц. ИМТ=26,5 (-1,4) кг/м<sup>2</sup>, HOMA-R=3,5 (-0,9).
36
М.(муж.)
27,7
96,0
4,2
1,27
1411,7
Лечение метформином 1 месяц. ИМТ=25,8 (-1,9) кг/м<sup>2</sup>, HOMA-R=3,1 (-1,1).
Таблица