Способ прогнозирования риска развития субклинического атеросклероза сонных артерий у вахтовых рабочих в условиях Арктики
METHOD FOR PREDICTING THE RISK OF DEVELOPING SUBCLINICAL ATHEROSCLEROSIS OF THE CAROTID ARTERIES IN SHIFT WORKERS IN THE ARCTIC

Изобретение относится к медицине, а именно к функциональной диагностике в клинической кардиологии, общественному здоровью и здравоохранению.
Атеросклероз (АСК) считается самым распространенным заболеванием в мире [1], напрямую связан с увеличением частоты сердечно-сосудистой патологии, большой распространенностью, высоким риском развития осложнений и смертности, что представляет большую опасность для здоровья человека, проживающего и работающего в циркумполярных регионах. Доказано, что наличие субклинических атеросклеротических изменений в артериях является независимым предиктором повышенного кардиоваскулярного риска. Взаимосвязь изменений стенок сонных артерий с сердечно-сосудистыми заболеваниями и их осложнениями подтверждена во многих исследованиях [2].
Известно, что у пришлого контингента процессы атеросклеротических изменений сосудов протекают более интенсивно, чем у коренного населения Крайнего Севера [3].  Ранее проведенные нами исследования показали, что частота субклинического атеросклероза сонных артерий (СА) у пациентов с АГ в условиях арктической вахты определялась почти в 2,5 раза чаще, чем у пациентов с АГ жителей средней полосы (г.Тюмень) [4].
Функциональное состояния сердечно-сосудистой системы (ССС) отражает адаптационные возможности организма к гипокомфортным условиям проживания. Чем меньше времени у организма для адаптации [5], тем тяжелее воздействие на различные функции ССС и острее   ответная реакция [6].
В настоящее время АСК наиболее часто определяется как хроническое воспалительное заболевание с обобщающей теорией стресса. Следует учитывать, что человек в период вахты находится в постоянном стрессовом состоянии, что, несомненно, приводит к повышению АД, дисметаболическим изменениям с выраженными сдвигами в липидном обмене и формированию атеросклеротического процесса [7]. При этом у лиц, практикующих вахтовый труд, проблемы развития и особенностей патогенеза ССЗ, в частности, АСК практически не изучались вследствие их постоянного разъездного образа жизни, сильно затрудняющего обследование таких пациентов, особенно непосредственно в условиях вахты.
Проблема сохранения здоровья у трудоспособного населения в условиях вахты в Арктике становится первостепенной задачей, является актуальной и экономически важной, определяет необходимость активного подхода к профилактике, ранней диагностике субклинического атеросклероза.  Наличие постоянной медицинской базы в вахтовом поселке Ямбург позволило провести данное исследование.
Известен способ прогнозирования риска субклинического атеросклероза брахиоцефальных артерий у женщин с ожирением» [8].  В исследование было включено 89 женщин 25-59 лет (50,6±6,6 лет) с абдоминальным ожирением — окружностью талии >80 см. Всем женщинам проводилось дуплексное исследование брахиоцефальных артерий (БЦА) с определением толщины комплекса интима-медиа (ТКИМ). Проводилось определение основных и дополнительных метаболических ФР, адипокинов висцеральной жировой ткани, грелина. Толщина эпикардиального жира (тЭЖТ) в миллиметрах определялась при эхокардиографии.  У 32,6% женщин выявлены признаки атеросклероза БЦА (ТКИМ более 1,3-1,5 мм). Было получено уравнение логистической регрессии с наиболее значимой совокупностью предикторов (грелин, СРБ, тЭЖТ, лептина), связанных с субклиническим атеросклерозом БЦА у женщин с ожирением, с процентом верного предсказания 89,7%. К недостаткам данной методики относится сложность ее выполнения и адаптированность исключительно для женщин с ожирением.
Известен способ прогнозирование субклинического атеросклероза сонных артерий на основании параметров отрицательного в отношении ишемии нагрузочного теста целью которого является выявление взаимосвязи между параметрами «отрицательного» ишемического стресс-теста и субклиническим атеросклерозом сонных артерий (СА) [9]. Критериями субклинического атеросклероза являлись толщина интимы—медии (ТИМ) в трех экстракраниальных сегментах СА, наличие и суммарная площадь атеросклеротической бляшки (СПАСБ). По результатам многофакторного регрессионного анализа были определены предикторы ТИМ и СПАСБ: физическая работоспособность, прирост и резерв частоты сердечных сокращений (ЧСС), восстановление ЧСС и прирост систолического артериального давления (САД). С наличием атеросклеротической бляшки в СА коррелировали прирост САД >42% во время нагрузки и замедленное восстановление ЧСС (≤42 уд/мин) на 2-й минуте восстановительного периода.  Данный метод позволяет проанализировать неэлектрокардиографические параметры отрицательного в отношении ишемии нагрузочного теста и прогнозировать выраженность атеросклеротических изменений в СА.
Недостатком данного метода является то, что не все пациенты могут выполнить тредмил-тест, ввиду   наличия артериальной гипертонии, патологии опорно-двигательного аппарата, ожирения более 1 степени, не тренированности.
Целью заявленного изобретения является повышение точности ранней диагностики и определение совокупности предикторов, обеспечивающих процент верного предсказания наличия атеросклеротической бляшки в каротидных артериях с целью разработки своевременных профилактических и назначения лечебных мероприятий для снижения риска сердечно-сосудистых осложнений у вахтовых рабочих в условиях Арктики.
Предлагаемый способ прогнозирования риска развития субклинического атеросклероза у мужчин трудоспособного возраста, работающих в условиях арктической вахты, был разработан в результате проведенного научного исследования.
В период с 2010 по 2012 гг. проведено обследование 424 мужчин в возрасте 30-59 лет, (поселок Ямбург, 68ºс.ш.)  отобранных случайным образом из числа лиц, работающих в поселке Ямбург вахтовым методом и прошедших профилактический медицинский осмотр (N=1708). Пациенты, включенные в исследование, состояли из двух групп по уровню АД. Первая группа (группа 1) включила 294 человека с АГ 1,2 степени (АД > 140/90 мм рт.ст.), вторая группа (группа 2) - 130 человек с АД < 140/90 мм рт.ст.  Группы не различались по возрасту: 46,9±5,8 лет, (р=0,435); длительности общего северного   стажа работы 16,5±6,8 лет, (р=0,512) и по длительности стажа работы вахтой: 12,5±4,6 лет, (р=0,597).  Исключены из исследования лица с ишемической болезнью сердца (ИБС), ожирением, сахарным диабетом, перенесённым до начала исследования острым инфарктом миокарда (ОИМ), острым нарушением мозгового кровообращения (ОНМК), обострением хронических заболеваний. Офисное АД в (1гр.) составило (149,4±13,3/97,1±7,3) мм рт.ст.; (123,4±7,5/80,5±5,5) мм рт. ст. (2гр.). Репрезентативность полученной выборки: доверительная вероятность ("точность") – 97%; доверительный интервал ("погрешность" ± 5%). Распространённость АГ в выборке составила 69% (ДИ = 57;81) (в генеральной совокупности – 65%, р = 0,0895). Условия отбора: пол – мужской; возраст 30 – 59 лет; время работы только в дневные часы, 8 - 10 часовой рабочий день, легкий и среднетяжелый труд, режим вахтования «1:1»; вахтовые перемещения в пределах одного часового пояса.
Все исследования проводились в условиях вахтового поселка на 6 – 12 день после прилета обследуемого лица. Измерение АД и забор крови проводились на 3-4 день отмены гипотензивных препаратов, статинов (если пациент их принимал) или на «чистом» медикаментозном фоне.
Методы исследования.
СМАД проведено с помощьюосциллометрического метода на оборудовании «Tonoport IV» фирмы Hellige (США). BPLAB (РФ) Монитор соответствовал международным стандартам и протоколам AAMI/ANSI (США) и BHS (Великобритания). Измерения проводились через каждые 15 минут днем и через 30 минут в ночные часы. Согласно протоколу (Joint National Committee on Detection, Evolution and Treatment of High Blood Pressure, 1993) рассчитывались стандартные показатели СМАД. По величине суточного индекса (СИ) выделяли четыре типа суточного профиля АД: «dipper» – СИ = 10 – 20% - достаточное снижение АД в ночные часы; «non-dipper» – СИ = 0 и ≤ 10% - недостаточное снижение АД в ночные часы; «over-dipper» – СИ > 20% - избыточное снижение АД в ночные часы; «night-peaker» – СИ < 0% - реверсивный тип СПАД с ночным повышением АД. Для вычисления индексов времени (ИВ) САД и ДАД соответственно рекомендациям ESH (2007) использовались границы АД - 140/90 мм рт.ст. - днем и 120/70 мм рт.ст. – ночью. АД считалось определенно повышенным, если его значения за сутки превышали 130/80 мм рт.ст, днем-135/85 мм рт.ст., ночью-120/70 мм рт.ст. За нормальные значения ИВ принимались значения, не превышавшие 15%, ИВ более 30% считался признаком гипертензии [10]. В качестве показателя вариабельности АД (ВАД) использовали стандартное отклонение средних величин САД и ДАД за исследуемый период (норма, соответственно для САД и ДАД, 15 и 15 мм рт.ст. – в течение суток, 15 и 14 мм рт.ст. – днем и 15 и 12 мм рт.ст. – ночью. Средние значения САД и ДАД интерпретировались согласно программе «Dabl» [11].
Биохимические исследования выполнены в лаборатории. Определялись: уровни содержания в плазме крови глюкозы, общего холестерина (ОХС), холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП), холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП). Вычислялся индекс атерогенности (ИАТ) по формуле: (ОХС — ХСВП) / ХСВП.
Статистический анализ проводился с помощью языка программирования R (v. 3.6.1), специализированного для статистической обработки данных в пакете прикладных программ R Studio (v. 1.2.1335). Для оценки нормальности распределения для количественных показателей использовался тест Шапиро-Уилка. При анализе качественных данных в несвязанных группах был использован критерий Хи-квадрат. Для сравнения количественных показателей в несвязанных группах при наличии нормального распределения использовался критерий Т-критерий Стьюдента, в противном случае критерий Манна-Уитни. Различия считались значимыми при p<0,05. Многофакторный анализ был проведен с использованием логистической регрессии, методом пошагового включения. Для нахождения оптимальной диагностической точки разделения (порогового значения) и оценки диагностической значимости модели использовали ROC-анализ.
Учитывая полученные нами в результате проведенных исследований данные, сделано предположение, что  повышенное АД, дислипидемия, метаболические нарушения различной выраженности  могут являться основным проявлением системной перестройки организма в условиях вахтового труда и могут  рассматриваться как звено патогенеза атеросклероза в условиях Арктики.
На следующем этапе с помощью мультивариантного анализа была получена модель, позволяющая определить   диагностический показатель,   свидетельствующий о  наличии или отсутствии  субклинического  каротидного атеросклероза  у лиц  трудоспособного возраста, работающих  в условиях вахты  в Арктике (таб.1), позволяя, тем самым, уточнить особенности патогенетических механизмов развития  атеросклеротического процесса,  оптимизировать   меры по первичной  профилактике, ранней диагностике и лечению атеросклероз-ассоциированных  сердечно-сосудистых заболеваний.
Для оценки влияния показателей на наличие атеросклеротической бляшки был проведен многофакторный анализ. В него изначально были включены все достоверно различающиеся факторы: процентный вклад 24-чассового ритма ЧСС (procent1_HR);  амплитуда  24-часового ритма ЧСС (Ampl1_HR); среднедневные показатели ЧСС (datHRd); показатели  офисного  САД (datSAD_rest); показатели офисного ДАД, (datDAD_rest); среднесуточные значения  САД (datSAD24); среднесуточные значения ДАД (datDAD24); опросники для определения вегетативного статуса по субъективной и объективной оценке (А.М.Вейн, 2003г) (datSumm1; datSumm2);  уровень общего холестерина крови (datHolesterin);  уровень триглицеридов, (datTry_glycer); уровень глюкозы крови  (datGluk).   По результатам многофакторного анализа, методом пошагового включения были отобраны три переменных: datDAD24, datGluk и datHolesterin.
Технический результат выражается формулой уравнения полученной линейной функции:
F = -7,664+ 0,225хХол + 0,366xГлюк+ 0,057хДАД24,
где переменная «Хол» – уровень холестерина в крови в ммоль/л;
«Глюк» – уровень глюкозы в крови в ммоль/л;
«ДАД24» – среднесуточное диастолическое давление.
Для возможности классификации всей совокупности на подгруппы, используя полученную линейную функцию, применено логит-преобразование с расчетом точки разделения:
(-F)
Р = 1/(1+е ),
где P – вероятность того, что произойдет интересующее событие; е – математическая константа, равная 2,718; F – значение уравнения регрессии; значение функции меньше или равно 0,606 определяет принадлежность к подгруппе лиц, у которых низкий риск наличия атеросклеротической бляшки; значение функции больше 0,606 определяет принадлежность к подгруппе пациентов, у которых высокий риск наличия атеросклеротической бляшки в каротидных артериях.
Специфичность полученной модели составила 53.9683% чувствительность – 75.8503%; общая диагностическая точность – 69.2857%.  Данные представлены в таблице 2. Индикатором точности прогноза атеросклеротической бляшки в сонных артериях является площадь под кривой ROC – для нашей модели она составила 0.6820, что соответствует хорошему качеству модели (рис.1).
Исходя из полученной модели можно сделать вывод, что увеличение datDAD24 на 1 мм.рт.ст. влечет за собой увеличения риска развития бляшки приблизительно на 5.9%, Exp(Beta)= 1.059, увеличение datGluk и datHolesterin на 1 ммоль\л   – приблизительно увеличивает риск на 44.1% и 25.2% соответственно: Exp(Beta)= 1.441 и Exp(Beta)= 1.252.
Новым в предлагаемом способе является использование данного способа в клинической практике для прогнозирования риска наличия атеросклеротической бляшки в сонных артериях у мужчин, работающих вахтовым методом в Арктике, отличающийся тем, что учитывают только показатели суточного мониторинга АД и биохимический анализ крови.
Способ осуществляется следующим образом: проводят обследование по программе кардиологического скрининга, включающего: опрос, анамнез, объективный статус, измерение офисного АД, ЧСС оценивают биохимический анализ крови на наличие дислипидемии, определяют уровень глюкозы крови натощак, проводят суточное мониторирование артериального давления (СМАД). По полученной формуле изобретения определяют вероятный риск наличия атеросклеротической бляшки (АСБ) в сонных артериях (СА). Значение функции больше 0,606 определяет принадлежность к подгруппе пациентов, у которых высокий риск наличия атеросклеротической бляшки в СА, что предполагает последующее проведение ультразвукового исследования магистральных артерий головы (УЗДГ МАГ).  Способ позволяет повысить точность ранней диагностики субклинического каротидного атеросклероза, своевременно назначить гиполипидемическую терапию и профилактировать развитие неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у вахтовых рабочих в Арктике.
Клинический пример 1.
Пациент К. 1967 г.р. (53 г.). Вахта из г. Уфа. Стаж вахты – 4 года. Общий северный стаж 23 года. Режим вахтования 1:1. ДАД24 = 88,5 мм рт.ст. Общ. ХС = 7,07 ммоль\л. Глюкоза = 5.3 ммоль/л.
(-F)
Определяем вероятность наличия АСБ: Р = 1/(1+е ),
Определяем F по формуле: F = -7,664+ 0,225х7,1 + 0,366x5,3+ 0,057х77,3,
F = 0,8494,
(-0.3011) )
P = 1/(1+2.718= 0.7004.
Таким образом, вероятность наличия АСБ у пациента высокая и составляет 70%.  Это подтверждается данными ультразвуковой ангиографии.
Данные УЗИ БЦА: комплекс интима – медиа в стволах обеих ОСА   равномерный, не утолщен (до 0,6 - 0,7 мм), фрагментарно с недостаточно четкой дифференцировкой на слои, эхонеоднороден.  В области   бифуркаций обеих ОСА  лоцируется утолщение КИМ до 1,1 - 1,3 мм, с потерей дифференцировки на слои.  Кровоток в обеих ОСА относительно симметричный, ламинарного типа, с нормальными скоростными и спектральными характеристиками. В устье правой ВСА лоцируется локальная эксцентричная АСБ 6,6*1,8 мм; сужение просвета около 25% планиметрически.
Клинический пример 2.
Пациент С. 1977 г.р. (42 г.). Вахта из г. Москва. Стаж вахты – 11 лет. Общий северный стаж 15 лет. Режим вахтования 1:1. ДАД24 = 81,3 мм рт.ст. Общ. ХС = 5,35 ммоль\л. Глюкоза = 4,84 ммоль/л.
(-F)
Определяем вероятность наличия АСБ: Р = 1/(1+е ),
Определяем F по формуле: F = -7,664+ 0,225х7,1 + 0,366x5,3+ 0,057х77,3,
F = -0,0056,
(-0.3011) )
P = 1/(1+2.718= 0,4834.
Таким образом, вероятность наличия АСБ у пациента низкая и составляет 48%.  Это подтверждается данными ультразвуковой ангиографии.
Данные УЗИ БЦА: комплекс интима – медиа в стволах обеих ОСА   равномерный, не утолщен (до 0,6 - 0,7 мм), фрагментарно с недостаточно четкой дифференцировкой на слои.  Кровоток в обеих ОСА относительно симметричный, ламинарного типа, с нормальными скоростными и спектральными характеристиками. Четко дифференцируемых АСБ нет.
Клинический пример 3.
Пациент Г., 1964 г.р. (56 г.). Вахта из г. Москва. Стаж вахты – 28 лет. Общий северный стаж 31 год. Режим вахтования 1:1. ДАД24 = 95,1 мм рт.ст. Общ. ХС = 5,2 ммоль\л. Глюкоза = 5.1 ммоль/л.
(-F)
Определяем вероятность наличия АСБ: Р = 1/(1+е ),
Определяем F  по формуле: F = -7,664+ 0,225х5,2 + 0,366x5,1+ 0,057х98,7,
F = 0,6976,
(-0.9985) )
P = 1/(1+2.718= 0,6671.
Таким образом, вероятность наличия АСБ у пациента достаточно высокая и составляет 67%.
Данные УЗИ БЦА: утолщение КИМ стенки ПГС до 1 мм. Комплекс интима – медиа в стволах обеих ОСА относительно равномерный, не утолщен (0,55 мм), с недостаточно четкой дифференцировкой на слои, эхонеоднороден. Области синусов и бифуркаций обеих ОСА    изменены в виде диффузного неравномерного, пролонгированного утолщения стенок до 1 -1,2 мм. Четко дифференцируемых АСБ нет.
Клинический пример 4.
Пациент К., 1986 г.р. (34 г.). Вахта из г. Новый Уренгой. Стаж вахты – 7лет. Общий северный стаж 9 лет. Режим вахтования 1:1. ДАД24 = 100,5 мм рт.ст.Общ. ХС = 3,4 ммоль\л. Глюкоза = 5.8 ммоль/л.
(-F)
Определяем вероятность наличия АСБ: Р = 1/(1+е ),
Определяем F по формуле: F = -7,664+ 0,225х3,4 + 0,366x5,8+ 0,057х100,5,
F = 0.9985,
(-0.9523) )
P = 1/(1+2.718= 0.7216.
Таким образом, вероятность не возникновения АСБ у пациента достаточно высокая и составляет 72%. Это подтверждается данными ультразвуковой ангиографии.
Данные УЗИ БЦА: АСБ1.ОСА (бифуркация), слева, задняя стенка; единичная; локальная (<15 мм); гладкая;  эхоструктура: I тип: однородная эхонегативная («мягкая» гомогенная).; процент стеноза планиметрически = 10%., размеры АСБ: 15*10*1.5 мм.
Таким образом, предлагаемый способ позволяет повысить точность ранней диагностики субклинического атеросклероза, своевременно назначить гиполипидемическую терапию, разработать меры профилактики и снизить риск развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у вахтовых рабочих в Арктике. Особенностью способа, является то, что он прост и универсален в применении, в нем использовано минимальное количество анализируемых показателей, что упрощает его практическое использование.
Список использованных источников:
1. Латфуллин И.А. Атеросклероз (краткие сведения истории развития, причины, патогенез заболевания, факторы риска, принципы профилактики). Казань: Издательство Казанского университета, 2015 p. 144. ISBN 978-5-00019-567-3.
2. Головнина А.Е., Катамидзе Н.О., Бондарева Е.В. и др. Роль ультразвуковой визуализации субклинического атеросклероза сонных артерий в прогнозировании сердечно-сосудистого риска в рамках первичной кардиоваскулярной профилактики. Атеросклероз и дислипидемии. 2017; 12:5-16. doi:org/10.1016/j.atherosclerosis.2017.06.348.
3. Аргунов В.А. Возрастная динамика атеросклероза аорты и коронарных артерий у мужчин г. Якутска и его эволюция за 40 лет. Атеросклероз. Научно-практический журнал. 2010;1:20-4.
4. Ветошкин А.С., Шуркевич Н.П., Гапон Л.И. и др. Повышенное артериальное давление и атеросклероз в условиях северной вахты» Артериальная гипертензия. 2018;5:548-55. doi: 10.18705/1607-419X-2018-24-5-548-555.
5. Багнетова Е.А. Особенности адаптации психологического и функционального состояния организма человека в условиях Севера. Вестник РУДН, серия Экология и безопасность жизнедеятельности. 2014; (4): 63-69.
6. Ваховская Т.В., Трипотень М.И., Погорелова О.А., Балахонова Т.В., Лукьянов М.М., Бойцов С.А. Локальная жесткость стенки сонной артерии в месте формирования атеросклеротической бляшки у больных артериальной гипертонией. Системные гипертензии. 2014; 11 (4): 49-52.
7. А.С. Ветошкин, Н.П. Шуркевич, Л.И. Гапон, А.А.Симонян. Каротидный атеросклероз, артериальная гипертония и эхоструктура левого желудочка у мужчин в условиях северной вахты.  Сибирский медицинский журнал, 2019 Т.12, №2 С.45-59.
8. Шенкова Н.Н. , Веселовская Н.Г., Чумакова Г.А., Осипова Е.С. , Гриценко О.В., Отт А.В. Российский кардиологический журнал № 4 (144).| 2017. С54-60.
9. Катамадзе Н.О. Берштейн Л.Л., Гришкин Ю.Н.  Кардиология. №2 (55). 2015. С.42-48.
10. Pickering T.G., Houston Miller N., Ogedegbe G., Krakoff L.R., Artinian N.T., Goff D. Call to action on use and reimbursement for home blood pressure monitoring: a joint scientific statement from the American Heart Association, American Society of Hypertension, and Preventive Cardiovascular Nurses Association // Hypertension. 2008. Vol.52. Р. 10–29.
11. Рогоза А.Н., Ощепкова Е.В. Цагареишвили Е.В., Гориева Ш.Б. Современные неинвазивные методы измерения артериального давления для диагностики артериальной гипертонии и оценки эффективности антигипертензивной терапии. М.: Медика, 2007. 72 с.