НОСИТЕЛИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
DRUG CARRIERS

ИНФОРМАЦИЯ О РОДСТВЕННЫХ ЗАЯВКАХ
[0001] Настоящая заявка испрашивает приоритет согласно предварительной заявке США 61/084939, поданной 30 июля 2008; 61/084947, поданной 30 июля 2008; 61/084977, поданной 30 июля 2008; 61/084968, поданной 30 июля 2008; 61/084955, поданной 30 июля 2008; и 61/084964, поданной 30 июля 2008; содержание которых полностью включено в настоящее описание посредством ссылки.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Область техники
[0002] В настоящем документе описаны композиции и способы, относящиеся к области органической химии, фармацевтической химии, биохимии, молекулярной биологии и медицины. В частности, варианты реализации, описанные в настоящем документе, относятся к композициям и способам доставки активного агента в клетку и к применению указанных композиций для лечения и облегчения заболеваний и расстройств, характеризующихся фиброзом.
Описание уровня техники
[0003] Фиброз или рост избыточной фиброзной соединительной ткани в организме, связан с рядом заболеваний и расстройств, таких как фиброз печени, фиброз поджелудочной железы, рубцевание голосовых связок и многочисленные формы рака.
[0004] Известны различные подходы к ингибированию фиброза в органе или ткани. Согласно одному подходу, осуществляют ингибирование активации одной или более звездчатых клеток, при этом активация указанных клеток характеризуется повышенным образованием внеклеточного матрикса (ВКМ). Другие подходы могут относиться к ингибированию образования коллагена, например, путем стимуляции распада коллагена или контроля метаболизма коллагена. Однако направленно воздействовать на требуемый конкретный орган или ткань может быть трудно.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0005] Некоторые варианты реализации, указанные в настоящем описании, относятся к терапевтической композиции, которая может содержать носитель, нацеливающий агент (называемый также агентом направленного действия), функционально связанный с указанным носителем, при этом указанный нацеливающий агент включает ретиноид, и терапевтический агент, функционально связанный с носителем, при этом указанный терапевтический агент проявляет терапевтическую активность после доставки в целевой орган или ткань и указанная терапевтическая активность выбрана из ингибирования фиброза в указанном целевом органе (называемом также «орган-мишень») или целевой ткани (называемой также «ткань-мишень») и ингибирования роста раковой клетки в указанном целевом органе или целевой ткани.
[0006] Некоторые варианты реализации относятся к терапевтической композиции, указанной в настоящем описании, и дополнительно содержащей по меньшей мере один наполнитель, выбранный из фармацевтически приемлемого наполнителя и разбавителя.
[0007] Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ лечения состояния, характеризующегося по меньшей мере отчасти аномальным фиброзом, который может включать введение терапевтически эффективного количества терапевтической композиции, указанной в настоящем описании, субъекту, нуждающемуся в таком лечении.
[0008] Согласно другим вариантам реализации предложено применение терапевтической композиции, указанной в настоящем описании, для лечения состояния, характеризующегося по меньшей мере отчасти аномальным фиброзом.
[0009] Согласно еще одним вариантам реализации предложена терапевтическая композиция, указанная в настоящем описании, для лечения состояния, характеризующегося по меньшей мере отчасти аномальным фиброзом.
[0010] Эти и другие варианты реализации более подробно описаны ниже.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
[0011] На Фиг.1 показана схема реакции для получения некатионного полимерного носителя, включающая поли-L-глутаминовую кислоту и ретинол.
[0012] На Фиг.2 показана схема реакции для получения некатионного полимерного носителя, включающая поли-(γ-L-глутамилглутамин) и ретинол.
[0013] На Фиг.3 показана схема реакции для получения терапевтической композиции, включающая поли-L-глутаминовую кислоту, ретинол и паклитаксел (paclitaxel).
[0014] На Фиг.4 показана схема реакции для получения терапевтической композиции, включающая поли-(γ-L-глутамилглутамин), ретинол и паклитаксел.
[0015] На Фиг.5 показан липосомный носитель согласно примеру реализации.
[0016] На Фиг.6 показаны два дендритных носителя согласно примерам реализации: дендример и дендрон соответственно.
[0017] На Фиг.7 показан мицеллярный носитель согласно примеру реализации.
[0018] Фиг.8 представляет собой график, иллюстрирующий поглощение клетками комплекса техасский красный-некатионный полимерный носитель-ретиноид по сравнению с комплексом техасский красный-некатионный полимерный носитель-холестерин.
[0019] Фиг.9 представляет собой график, иллюстрирующий поглощение клетками комплекса техасский красный-декстран-ретиноид по сравнению с комплексом техасский красный-декстран-олеиновая кислота.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0020] Если не определено иное, все технические и научные термины, используемые в настоящем описании, имеют общепринятые значения, понятные для специалиста в данной области техники. Содержание всех патентов, заявок, опубликованных заявок и других публикаций, указанных в настоящем описании, полностью включено в настоящее описание посредством ссылки. В случае если для какого-либо термина существует множество определений, решающее значение имеют определения, приведенные в данном разделе, если не указано иное.
[0021] В настоящем описании термин «носитель» может быть использован в отношении различных типов соединений, таких как некатионный полимерный носитель, липосомный носитель, дендритный носитель, носитель на основе наноматериала, биоструктурный носитель или мицеллярный носитель. Носитель может быть функционально связан с одним или более агентами, например, терапевтическим агентом и/или нацеливающим агентом. В данном случае термин «функционально связанный» относится к электронному взаимодействию между указанным носителем и указанным агентом (агентами). Такое взаимодействие может представлять собой химическую связь, включая, но не ограничиваясь ими, ковалентную связь, полярную ковалентную связь, ионную связь, электростатическую связь, координационную ковалентную связь, ароматическую связь, водородную связь, диполь или ван-дер-ваальсово взаимодействие. Для специалиста в данной области техники понятно, что относительные силы указанных.взаимодействий могут изменяться в широком диапазоне.
[0022] Носитель представляет собой вещество, облегчающее перенос одного или более агентов, с которыми оно функционально связано, из одной части организма к целевой клетке или целевой ткани и/или в целевую клетку или целевую ткань. Указанный носитель может быть электронно заряженным (например, отрицательно заряженным или положительно заряженным) или электронно-нейтральным. Для специалиста в данной области техники очевидно, что при определении того, является ли носитель катионным, анионным или электронно-нейтральным, нацеливающий агент и/или терапевтический агент, функционально связанный с полимерным носителем, не рассматривают как часть указанного носителя. Другими словами, заряд, который несет какой-либо нацеливающий агент и/или терапевтический агент, функционально связанный с носителем, не учитывают при определении того, является ли указанный носитель катионным, анионным или электронно-нейтральным.
[0023] В настоящем описании термин «некатионный полимерный носитель» относится к анионному (т.е. отрицательно заряженному) или электронно-нейтральному полимеру, который может быть функционально связан с одним или более агентами.
[0024] В настоящем описании термин «липид» относится к любой жирорастворимой (т.е. липофильной) молекуле. Липид может включать, но не ограничивается следующими веществами: масло, воск, стерол, моноглицерид, диглицерид, триглицерид и фосфолипид.
[0025] Термин «липосомный носитель» относится к липидной бислойной структуре, содержащей липиды, присоединенные к полярным гидрофильным группам, что приводит к образованию в водных средах по существу закрытой структуры, которая может быть функционально связана с одним или более агентами. Пример липосомного носителя показан на Фиг.5. Липосомный носитель может состоять из одного липидного бислоя (т.е. быть однослойным) или может состоять из двух или более концентрических липидных бислоев (т.е. быть многослойным). Липосомный носитель может быть почти сферической или эллипсоидной формы.
[0026] Термин «дендритный носитель» относится к дендримеру, дендрону или их производным, которые могут быть функционально связаны с одним или более агентами.
[0027] Термин «дендример» относится к макромолекуле, содержащей ядро и имеющей множество оболочек разветвленной структуры, исходящих из указанного ядра. Термин «дендрон» представляет собой вид дендримера, обладающий разветвлениями, исходящими из фокальной точки. Иллюстративные примеры дендримера и дендрона показаны на Фиг.6. Как для дендримера, так и для дендрона разветвления могут быть соединены с ядром напрямую или через связывающую группу. Дендример как правило содержит многочисленные оболочки или «поколения», например, G1, G2, G3 и т.д., как показано на Фиг.6. Для присоединения каждого поколения к дендримеру часто используют повторяющуюся последовательность реакций.
[0028] Форма и размер дендритного носителя могут варьировать. В некоторых случаях указанный дендритный носитель может быть почти сферической или глобулярной формы. Кроме того, дендритный носитель может обладать диаметром в диапазоне от примерно 15 ангстрем (А) до примерно 250 А с соответствующим диапазоном молекулярных масс, например, от примерно 500 Дальтон до примерно 2 миллионов Дальтон. Дендримеры коммерчески доступны от различных производителей (например, Dendritech, Midland, Michigan) или могут быть синтезированы способами, известными специалисту в данной области техники.
[0029] В настоящем описании термин «носитель на основе наноматериала» относится к материалу, самое большое измерение которого находится в диапазоне от приблизительно 100 нм до приблизительно 1 нм и который может быть функционально связан с одним или более агентами. Типичные носители на основе наноматериала включают наночастицы, нанополимеры и наносферы.
[0030] Термин «наночастица» относится к частице, все измерения которой составляют от приблизительно 100 нм до приблизительно 1 нм. Наночастица может обладать любой формой и любой морфологией. Примеры наночастиц включают нанопорошки, нанокластеры, нанокристаллы, наносферы, нановолокна и нанотрубки.
[0031] Термин «нанополимер» относится к полимеру, который при полимеризации «собирается» с образованием наночастицы, такой как, например, наностержень, нановолокно или наносфера.
[0032] Термин «наносфера» относится к наночастице, обладающей почти сферической формой. В некоторых случаях наносфера может содержать полое ядро, в пределах которого один или более агентов могут быть связаны функционально.
60
[0033] Термин «фуллерен» относится к аллотропу углеродных молекул, включающему, но не ограничивающемуся следующими структурами: сферический фуллерен (например, С), углеродная нанотрубка, производные фуллерена и производные нанотрубок. В зависимости от размера фуллерена он может представлять собой наночастицу.
[0034] Термин «микрочастица» относится к частице, размер которой находится в диапазоне от приблизительно 100 нм до приблизительно 1000 нм во всех измерениях. Микрочастица может обладать любой формой и любой морфологией.
[0035] В настоящем описании термин «биоструктурный носитель» относится к полимеру или соединению, в котором большинство звеньев биоструктурного носителя представляют собой аминокислоты и/или сахариды и который функционально связан с одним или более агентами. Примеры биоструктурных носителей включают сахара, белки и пептиды, а также полусинтетические производные указанных веществ.
[0036] В настоящем описании термин «сахар» относится к моносахаридам, олигосахаридам и полисахаридам. «Полисахарид» представляет собой полимер, состоящий из повторяющихся моносахаридных звеньев, соединенных гликозидными связями. «Олигосахарид» представляет собой полисахарид, состоящий из 2-10 моносахаридных звеньев, соединенных гликозидными связями. Сахар может быть натуральным или синтетическим. Неограничивающие примеры сахаров включают глюкозу (декстроза), фруктозу, галактозу, ксилозу, рибозу, сахарозу, целлюлозу, циклодекстрин и крахмал.
[0037] Термин «циклодекстрин» относится к циклическому полисахариду, состоящему из повторяющихся глюкопиранозных звеньев, соединенных гликозидными связями α-(1,4). Циклодекстрин может представлять собой олигосахарид. Примеры циклодекстринов включают α-циклодекстрин, β-циклодекстрин и γ-циклодекстрин. Циклодекстрин может не содержать заместители или содержать заместители.
[0038] В настоящем описании термин «белок» относится к природному или синтетическому соединению, состоящему из 50 или более аминокислотных звеньев, соединенных пептидными связями. Белок может представлять собой цепь аминокислот, которая свернута с образованием трехмерной структуры, например, третичной структуры. В настоящем описании термин «пептид» относится к природному или синтетическому соединению, состоящему из 2-49 аминокислотных звеньев, соединенных пептидными связями. Пептид может обладать линейной или свернутой конформацией. Аминокислоты, присутствующие в белке и пептиде, могут быть встречающимися в природе и/или не встречающимся в природе.
[0039] Термин «альбумин» относится к классу водорастворимых белков, сворачивающихся при нагревании. Обычно альбумин может быть обнаружен, например, в сыворотке крови, молоке и/или яйце.
[0040] Термин «мицеллярный носитель» относится к агрегату амфифильных молекул, который может быть функционально связан с одним или более агентами. Мицеллярный носитель может содержать либо гидрофобное ядро, либо гидрофильное ядро. Пример мицеллярного носителя показан на Фиг.7. Мицеллярный носитель может иметь различную форму, включая почти сферическую форму.
[0041] Термин «нацеливающий агент» относится к соединению, проявляющему селективность в отношении конкретного целевого органа или ткани. Нацеливающий агент способен нацеливать композицию, с которой он функционально связан, к конкретному целевому органу или ткани. Нацеливающий агент может быть функционально связан с носителем и/или по меньшей мере одним другим соединением.
[0042] «Ретиноид» является представителем класса соединений, состоящих из четырех изопреноидных звеньев, соединенных в конфигурации голова-к-хвосту, см. G.Р. Moss, "Biochemical Nomenclature and Related Documents," 2nd Ed. Portland Press, pp.247-251 (1992). «Витамин А» представляет собой родовой дескриптор для ретиноидов, проявляющих в качественном отношении биологическую активность ретинола. В настоящем описании термин «ретиноид» относится к природным и синтетическим ретиноидам, включая ретиноиды первого поколения, второго поколения и третьего поколения. Неограничивающими примерами встречающихся в природе ретиноидов являются (1) 11-цис-ретиналь, (2) полностью транс-ретинол, (3) ретинилпальмитат, (4) полностью транс-ретиноевую кислоту и (5) 13-цис-ретиноевые кислоты. Кроме того, термин «ретиноид» включает ретинолы, ретинали и ретиноевые кислоты.
[0043] Термин «терапевтический» относится к облегчению, предупреждению или ингибированию каких-либо нежелательных признаков или симптомов заболевания или состояния в любой степени. Указанные нежелательные признаки могут включать признаки, ухудшающие общее хорошее самочувствие или внешний вид субъекта. Данный термин не обязательно означает полное излечение или избавление от заболевания или состояния. «Терапевтический агент» представляет собой соединение, которое после введения млекопитающему в терапевтически эффективном количестве обеспечивает полезный терапевтический эффект для указанного млекопитающего. В настоящем описании терапевтический агент может называться лекарственным средством. Для специалиста в данной области техники очевидно, что термин «терапевтический агент» не ограничен лекарственными средствами, которые были одобрены регулирующим органом. «Терапевтический агент» может быть функционально связан по меньшей мере с одним носителем и/или другим агентом.
[0044] Термин «фиброз» используется в настоящем описании в обычном смысле и относится к росту фиброзной рубцеподобной соединительной ткани в органе или ткани как части восстановительного или ответного процесса. Термин «аномальный фиброз» относится к росту фиброзной рубцеподобной соединительной ткани в органе или ткани в такой степени, что приводит к нарушению функции указанного органа или ткани.
[0045] В настоящем описании термины «линкер» или «связывающая группа» относятся к одному или более атомам, соединяющим одну химическую группу с другой химической группой. Примеры связывающих групп включают группы с относительно низкой молекулярной массой, такие как амид, сложный эфир, карбонат и простой эфир, а также связывающие группы с более высокой молекулярной массой, такие как полиэтиленгликоль (ПЭГ).
m
n
1
4
3
3
2
3
2
2
3
2
3
2
2
2
3
2
3
3
3
[0046] В настоящем описании термин «C-C», в котором «m» и «n» представляют собой целые числа, относится к количеству атомов углерода в алкильной, алкенильной или алкинильной группе или количеству атомов углерода в кольце циклоалкильной, циклоалкенильной, циклоалкинильной, арильной, гетероарильной или гетероалициклильной группы. Т.е. алкил, алкенил, алкинил, кольцо циклоалкила, кольцо циклоалкенила, кольцо циклоалкинила, кольцо арила, кольцо гетероарила или кольцо гетероалициклила могут содержать от «m» до «n», включительно, атомов углерода. Таким образом, например, термин группа «C-C алкил» относится ко всем алкильным группам, содержащим от 1 до 4 атомов углерода, то есть CH-, CHCH-, CHCHCH-, (CH)СН-, CHCHCHCH-, CHCHCH(CH)- и (СН)C-. Если «m» и «n» не указаны в отношении алкильной, алкенильной, алкинильной, циклоалкильной, циклоалкенильной, циклоалкинильной, арильной, гетероарильной или гетероалициклильной группы, предполагается самый широкий диапазон в данных определениях.
1
4
1
4
[0047] В настоящем описании термин «алкил» относится к полностью насыщенной (без двойных или тройных связей) углеводородной группе с линейной или разветвленной углеводородной цепью. Алкильная группа может содержать от 1 до 50 атомов углерода (во всех случаях, когда она появляется в настоящем описании, числовой диапазон, такой как «1-50» относится к каждому целому числу в данном диапазоне; например, термин «1-50 атомов углерода» означает, что алкильная группа может состоять из 1 атома углерода, 2 атомов углерода, 3 атомов углерода и т.д., до 50 атомов углерода включительно, несмотря на то, что настоящее определение также предусматривает появление термина «алкил», где числовой диапазон не указан). Алкильная группа может также представлять собой алкил среднего размера, содержащий от 1 до 30 атомов углерода. Алкильная группа может также представлять собой низший алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода. Алкильная группа соединений может быть обозначена «C-C алкил» или схожими обозначениями. Только в качестве примера, термин «C-C алкил» означает, что алкильная цепь содержит от одного до четырех атомов углерода, т.е. алкильная цепь выбрана из группы, включающей метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил. Типичные алкильные группы включают, но никоим образом не ограничиваются ими, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, третичный бутил, пентил, гексил и т.д.
[0048] Алкильная группа может содержать заместители или не содержать заместители. В случае, когда алкильная группа содержит заместители, замещающая группа (группы) представляет (представляют) собой одну или более групп, индивидуально и независимо выбранных из алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, циклоалкинила, арила, гетероарила, гетероалициклила, аралкила, гетероаралкила, (гетероалициклил)алкила, гидрокси, защищенного гидроксила, алкокси, арилокси, ацила, эфира, меркапто, циано, галогена, карбонила, тиокарбонила, O-карбамила, N-карбамила, O-тиокарбамила, N-тиокарбамила, C-амидо, N-амидо, S-сульфонамидо, N-сульфонамидо, C-карбокси, защищенного C-карбокси, O-карбокси, изоцианато, тиоцианато, изотиоцианато, нитро, силила, сульфенила, сульфинила, сульфонила, галогеналкила (моно-, ди- и тризамещенного галогеналкила), галогеналкокси (моно-, ди- и тризамещенного галогеналкокси), тригалогенметансульфонила, тригалогенметансульфонамидо и амино, включая моно- и дизамещенные аминогруппы, и защищенных производных указанных групп.
[0049] В настоящем описании термин «алкенил» относится к алкильной группе, содержащей в линейной или разветвленной углеводородной цепи одну или более двойных связей. Алкенильная группа может не содержать заместители или содержать заместители. В случае, когда алкенильная группа содержит заместители, заместитель (заместители) может быть выбран из тех же групп, описанных выше относительно замещения алкильной группы, если не указано иное.
[0050] В настоящем описании термин «алкинил» относится к алкильной группе, содержащей в линейной или разветвленной углеводородной цепи одну или более тройных связей. Алкинильная группа может не содержать заместители или содержать заместители. В случае, когда алкинильная группа содержит заместители, заместитель (заместители) может быть выбран из тех же групп, описанных выше относительно замещения алкильной группы, если не указано иное.
[0051] В настоящем описании термин «арил» относится к карбоциклической (все атомы углерода) моноциклической или полициклической ароматической кольцевой системе, содержащей полностью делокализованную π-электронную систему. Неограничивающие примеры арильных групп включают бензол, нафталин и азулен Кольцо арильной группы может содержать от 5 до 50 атомов углерода. Арильная группа может содержать заместители или не содержать заместителей. В случае, когда арильная группа содержит заместители, атомы водорода заменены на замещающую группу(группы), которая(которые) представляет(представляют) собой одну или более групп, независимо выбранных из алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, циклоалкинила, арила, гетероарила, гетероалициклила, аралкила, гетероаралкила, (гетероалициклил)алкила, гидрокси, защищенного гидрокси, алкокси, арилокси, ацила, эфира, меркапто, циано, галогена, карбонила, тиокарбонила, O-карбамила, N-карбамила, O-тиокарбамила, N-тиокарбамила, C-амидо, N-амидо, S-сульфонамидо, N-сульфонамидо, C-карбокси, защищенного C-карбокси, O-карбокси, изоцианато, тиоцианато, изотиоцианато, нитро, силила, сульфенила, сульфинила, сульфонила, галогеналкила (моно-, ди- и тризамещенного галогеналкила), галогеналкокси (моно-, ди- и тризамещенного галогеналкокси), тригалогенметансульфонила, тригалогенметансульфонамидо и амино, включая моно- и дизамещенные аминогруппы, и.защищенных производных указанных групп, если не указаны иные замещающие группы.
[0052] В настоящем описании термин «гетероарил» относится к моноциклической или полициклической ароматической кольцевой системе (кольцевая система с полностью делокализованной π-электронной системой), содержащей один или более гетероатомов, т.е. содержащей элемент, отличный от углерода, включая, но не ограничиваясь ими, азот, кислород и серу. Кольцо гетероарильной группы может содержать от 5 до 50 атомов. Гетероарильная группа может содержать заместители или не содержать заместители. Неограничивающими примерами гетероарильных колец являются фуран, фуразан, тиофен, бензотиофен, фталазин, пиррол, оксазол, бензоксазол, 1,2,3-оксадиазол, 1,2,4-оксадиазол, тиазол, 1,2,3-тиадиазол, 1,2,4-тиадиазол, бензотиазол, имидазол, бензимидазол, индол, индазол, пиразол, бензопиразол, изоксазол, бензоизоксазол, изотиазол, триазол, бензотриазол, тиадиазол, тетразол, пиридин, пиридазин, пиримидин, пиразин, пурин, птеридин, хинолин, изохинолин, хиназолин, хиноксалин, циннолин и триазин. Гетероарильная группа может содержать заместители или не содержать заместители. В случае, когда гетероарильная группа содержит заместители, атомы водорода заменены на замещающую группу (группы), которая (которые) представляет (представляют) собой одну или более групп, независимо выбранных из алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, циклоалкинила, арила, гетероарила, гетероалициклила, аралкила, гетероаралкила, (гетероалициклил)алкила, гидрокси, защищенного гидрокси, алкокси, арилокси, ацила, эфира, меркапто, циано, галогена, карбонила, тиокарбонила, O-карбамила, N-карбамила, O-тиокарбамила, N-тиокарбамила, C-амидо, N-амидо, S-сульфонамидо, N-сульфонамидо, C-карбокси, защищенного C-карбокси, O-карбокси, изоцианато, тиоцианато, изотиоцианато, нитро, силила, сульфенила, сульфинила, сульфонила, галогеналкила (моно-, ди- и тризамещенного галогеналкила), галогеналкокси (моно-, ди- и тризамещенного галогеналкокси), тригалогенметансульфонила, тригалогенметансульфонамидо и амино, включая моно- и дизамещенные аминогруппы, и защищенных производных указанных групп.
3
8
3
8
[0053] В настоящем описании термин «циклоалкил» относится к полностью насыщенной (без двойных связей) моно- или полициклической углеводородной кольцевой системе. В случае, когда циклоалкил состоит из двух или более колец, указанные кольца могут быть соединены друг с другом с образованием конденсированной, мостиковой или спиро-соединенной формы. Циклоалкильные группы могут находиться в диапазоне от C до C, в других вариантах реализации - в диапазоне от C до C. Циклоалкильная группа может не содержать заместители или содержать заместители. Типичные, но никоим образом не ограничивающие примеры циклоалкильных групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.д. Если циклоалкил содержит заместители, заместитель (заместители) может представлять собой алкил или может быть выбран из заместителей, указанных выше в отношении замещения алкильной группы, если не указано иное.
[0054] В настоящем описании термин «циклоалкенил» относится к циклоалкильной группе, содержащей одну или более двойных связей в кольце, несмотря на то, что если присутствует более, чем одна, указанные двойные связи не могут образовывать полностью делокализованную пи-электронную систему в кольце (иначе указанная группа представляла бы собой «арил», как определено в настоящем описании). В случае, когда циклоалкенил состоит из двух или более колец, указанные кольца могут быть соединены друг с другом с образованием конденсированной, мостиковой или спиро-соединенной формы. Циклоалкенильная группа может не содержать заместители или содержать заместители. В случае, когда циклоалкенил содержит заместители, заместитель(заместители) может представлять собой алкил или может быть выбран из заместителей, указанных выше относительно замещения алкильной группы, если не указано иное.
[0055] В настоящем описании термин «циклоалкинил» относится к циклоалкильной группе, содержащей одну или более тройных связей в кольце. В случае, когда циклоалкинил состоит из двух или более колец, указанные кольца могут быть соединены друг с другом с образованием конденсированной, мостиковой или спиро-соединенной формы. Циклоалкинильная группа может не содержать заместители или может содержать заместители. В случае, когда циклоалкинил содержит заместители, заместитель(заместители) может представлять собой алкил или может быть выбран из заместителей, указанных выше в отношении замещения алкильной группы, если не указано иное.
[0056] В настоящем описании термины «гетероциклил» и «гетероалициклил» относятся к устойчивому 3-18-членному кольцу, состоящему из атомов углерода и от одного до пяти гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу. «Гетероциклил» или «гетероалициклил» может представлять собой моноциклическую, бициклическую, трициклическую или тетрациклическую кольцевую систему, кольца которой могут быть соединены друг с другом с помощью конденсированной, мостиковой или спиро-соединенной формы; и атомы азота, углерода и серы в «гетероциклиле» или «гетероалициклиле» могут быть окислены; азот может быть кватернизирован; и кольца могут также содержать одну или более двойных связей при условии, что они не образуют полностью делокализованную тг-электронную систему во всех кольцах. Гетероциклильная и гетероалициклильная группы могут не содержать заместители или содержать заместители. В случае, когда гетероциклильная и гетероалициклильная группы содержат заместители, заместитель (заместители) может представлять собой одну или более групп, независимо выбранных из группы, включающей алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил, арил, гетероарил, гетероалициклил, аралкил, гетероаралкил, (гетероалициклил)алкил, гидрокси, защищенный гидроксил, алкокси, арилокси, ацил, эфир, меркапто, алкилтио, арилтио, циано, галоген, карбонил, тиокарбонил, O-карбамил, N-карбамил, O-тиокарбамил, N-тиокарбамил, C-амидо, N-амидо, S-сульфонамидо, N-сульфонамидо, C-карбокси, защищенный C-карбокси, O-карбокси, изоцианато, тиоцианато, изотиоцианато, нитро, силил, галогеналкил (моно-, ди-и тризамещенный галогеналкил), галогеналкокси (моно-, ди- и тризамещенный галогеналкокси), тригалогенметансульфонил, тригалогенметансульфонамидо и амино, включая моно- и дизамещенные аминогруппы, и защищенные производные указанных групп. Неограничивающие примеры указанного «гетероцикла» или «гетероалициклила» включают азепинил, акридинил, карбазолил, циннолинил, 1,3-диоксин, 1,3-диоксан, 1,4-диоксан, 1,2-диоксоланил, 1,3-диоксоланил, 1,4-диоксоланил, 1,3-оксатиан, 1,4-оксатиин, 1,3-оксатиолан, 1,3-дитиол, 1,3-дитиолан, 1,4-оксатиан, тетрагидро-1,4-тиазин, 2Н-1,2-оксазин, малеимид, сукцинимид, барбитуровую кислоту, тиобарбитуровую кислоту, диоксопиперазин, гидантоин, дигидроурацил, триоксан, гексагидро-1,3,5-триазин, имидазолинил, имидазолидин, изоксазолин, изоксазолидин, оксазолин, оксазолидин, оксазолидинон, тиазолин, тиазолидин, морфолинил, оксиранил, пиперидинил N-оксид, пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил, пирролидон, пирролидион, 4-пиперидонил, пиразолин, пиразолидинил, 2-оксопирролидинил, тетрагидропиран, 4Н-пиран, тетрагидротиопиран, тиаморфолинил, тиаморфолинил сульфоксид, тиаморфолинил сульфон и их бензо-конденсированные аналоги (например, бензимидазолидинон, тетрагидрохинолин, 3,4-метилендиоксифенил).
n
[0057] Термин «сложный эфир» используется в настоящем описании в обычном смысле и таким образом включает химическое соединение формулы -(R)-C(=O)OR', где R и R' независимо выбраны из группы, включающей алкил, циклоалкил, арил, гетероарил (связанный через углерод кольца) и гетероалицикл (связанный через углерод кольца или гетероатом), и где n равен 0 или 1.
n
n
[0058] Термин «амид» используется в настоящем описании в обычном смысле и таким образом включает химическое соединение формулы -(R)-C(=O)NHR' или -(R)-NHC(=O)R', где R и R' независимо выбраны из группы, включающей алкил, циклоалкил, арил, гетероарил (связанный через углерод кольца) и гетероалицикл (связанный через углерод кольца или гетероатом), и где n равен 0 или 1. Амид может быть включен в аминокислоту или молекулу пептида, присоединенную к молекуле лекарственного средства, как указано в настоящем описании, тем самым образуя пролекарство.
[0059] Любая амино, гидрокси или карбоксильная боковая цепь соединений, указанных в настоящем описании, может быть этерифицирована или амидирована. Процедуры и конкретные группы, используемые для достижения данной цели, известны специалисту в данной области техники и могут быть легко найдены в справочных материалах, таких как публикация Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999, полностью включенная в настоящее описание посредством ссылки.
[0060] Во всех случаях, когда группа описана как «возможно содержащая заместители», данная группа может не содержать заместители или содержать один или более указанных заместителей. Подобным образом, когда группа описана как «не содержащая заместители или содержащая заместители», в случае, если она содержит заместители, заместитель может быть выбран из одного или более указанных заместителей.
[0061] Если не указано иное, когда заместитель рассматривается как «возможно содержащий заместители» или «содержащий заместители», это означает, что указанный заместитель представляет собой группу, которая может содержать в качестве заместителей одну или более групп, индивидуально и независимо выбранных из алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, циклоалкинила, арила, гетероарила, гетероалициклила, аралкила, гетероаралкила, (гетероалициклил)алкила, гидрокси, защищенного гидрокси, алкокси, арилокси, ацила, эфира, меркапто, циано, галогена, карбонила, тиокарбонила, O-карбамила, N-карбамила, O-тиокарбамила, N-тиокарбамила, C-амидо, N-амидо, S-сульфонамидо, N-сульфонамидо, C-карбокси, защищенного C-карбокси, O-карбокси, изоцианато, тиоцианато, изотиоцианато, нитро, силила, сульфенила, сульфинила, сульфонила, галогеналкила (моно-, ди- и тризамещенного галогеналкила), галогеналкокси (моно-, ди- и тризамещенного галогеналкокси), тригалогенметансульфонила, тригалогенметансульфонамидо и амино, включая моно- и дизамещенные аминогруппы, и защищенных производных указанных групп. Защитные группы, которые могут образовывать защищенные производные вышеуказанных заместителей, известны специалисту в данной области техники и могут быть найдены в источниках, таких как Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999, тем самым полностью включенных в настоящее описание посредством ссылки.
[0062] Очевидно, что в любом указанном в настоящем описании соединении, содержащем один или более хиральных центров, в случае, если абсолютная стереохимия точно не указана, то каждый центр независимо может иметь R-конфигурацию или S-конфигурацию или быть их комбинацией. Таким образом, соединения, приведенные в настоящем описании, могут быть энантиомерно чистыми или представлять собой смеси стереоизомеров. Кроме того, очевидно, что в любом соединении, содержащем одну или более двойных связей, образующих геометрические изомеры, которые могут быть обозначены Е или Z, каждая двойная связь может независимо представлять собой Е или Z или их смесь. Подобным образом также включены все таутомерные формы.
[0063] В настоящем описании аббревиатуры любых защитных групп, аминокислот и других соединений, если не указано иное, соответствуют общепринятому использованию, принятым аббревиатурам или правилам Комиссии IUPAC-IUP по биохимической номенклатуре (См. Biochem. 11:942-944 (1972)).
[0064] Варианты реализации, указанные в настоящем описании, относятся к терапевтической композиции, которая может включать носитель, нацеливающий агент, функционально связанный с указанным носителем, и терапевтический агент, функционально связанный с указанным носителем. В композициях, раскрытых в настоящем описании, могут быть использованы различные носители. В некоторых вариантах реализации носитель может быть выбран из некатионного полимерного носителя, липосомного носителя, дендритного носителя, носителя на основе наноматериала, биоструктурного носителя и мицеллярного носителя.
Некатионный полимерный носитель
[0065] В некоторых вариантах реализации носитель может представлять собой некатионный полимерный носитель. В композициях, указанных в настоящем описании, могут быть использованы различные некатионные полимерные носители. Подходящие некатионные полимерные носители известны специалисту в данной области техники. В некоторых вариантах реализации некатионный полимерный носитель может быть анионным (т.е. отрицательно заряженным). В других вариантах реализации некатионный полимерный носитель может быть электронно-нейтральным. В некоторых вариантах реализации некатионный полимерный носитель может быть линейным; в других вариантах реализации он может быть разветвленным. В некоторых вариантах реализации некатионный полимерный носитель может быть водорастворимым. В других вариантах реализации некатионный полимерный носитель может быть не растворимым в воде. В некоторых вариантах реализации некатионный полимерный носитель может быть биоразлагаемым. В других вариантах реализации некатионный полимерный носитель может быть не биоразлагаемым. В некоторых вариантах реализации некатионный полимерный носитель может включать гомополимер. В одном из вариантов реализации некатионный полимерный носитель может представлять собой поли-L-глутаминовую кислоту (PGA). В другом варианте реализации некатионный полимерный носитель может представлять собой поли-(γ-L-глутамилглутамин) (PGGA). В еще одном варианте реализации некатионный полимерный носитель может представлять собой поли-(γ-L-аспартилглутамин) (PGAA). В одном из вариантов реализации некатионный полимерный носитель может представлять собой сополимер. Примером сополимера является сополимер молочной и гликолевой кислот (PLGA). В еще одних вариантах реализации некатионный полимерный носитель может содержать смесь по меньшей мере двух полимеров.
[0066] В некоторых вариантах реализации некатионный полимерный носитель может находиться в форме микрочастицы. В других вариантах реализации некатионный полимерный носитель может находиться в форме наночастицы.
[0067] Некатионный полимерный носитель может содержать множество повторяющихся звеньев. В одном из вариантов реализации некатионный полимерный носитель может содержать повторяющееся звено формулы (I):
1
1
где группа R может представлять собой водород, аммоний или щелочной металл. В случае, когда группа R представляет собой водород, повторяющееся звено формулы (I) представляет собой повторяющееся звено глутаминовой кислоты.
[0068] В других вариантах реализации некатионный полимерный носитель может содержать повторяющееся звено формулы (II):
1
4
4
2
1
2
1
2
1-4
1-10
6-20
[0069] где каждый А может представлять собой кислород или NR, где R может представлять собой водород или возможно содержащий заместители Cалкил; и каждый R независимо выбран из водорода, возможно содержащего заместители Cалкила, возможно содержащего заместители Cарила, аммония и щелочного металла. В одном из вариантов реализации каждый А может представлять собой кислород, и каждый R может быть независимо выбран из водорода и щелочного металла, например, натрия. В случае, когда каждый А представляет собой кислород и каждая из групп R представляет собой водород, повторяющееся звено формулы (II) представляет собой повторяющееся звено L-аспартилглутамина.
[0070] В других вариантах реализации некатионный полимерный носитель может содержать повторяющееся звено формулы (III):
2
5
5
3
2
3
2
3
1-4
1-10
6-20
[0071] где каждый А может представлять собой кислород или NR, где R может представлять собой водород или возможно содержащий заместители Cалкил; и каждый R независимо выбран из водорода, возможно содержащего заместители Cалкила, возможно содержащего заместители Cарила, аммония и щелочного металла. В одном из вариантов реализации каждый А может представлять собой кислород, и каждый R может быть независимо выбран из водорода и щелочного металла, например, натрия. В случае, когда каждый А представляет собой кислород и каждая из групп R представляет собой водород, повторяющееся звено формулы (III) представляет собой повторяющееся звено L-глутамилглутамина. Примеры щелочных металлов включают литий (Li), натрий (Na), калий (K), рубидий (Rb) и цезий (Cs). В одном из вариантов реализации щелочной металл в повторяющемся звене (звеньях) формул (II) и/или (III) может представлять собой натрий.
[0072] В одном из вариантов реализации предложен некатионный полимерный носитель, который может содержать повторяющееся звено формулы (IV):
[0073] В другом варианте реализации предложен некатионный полимерный носитель, который может содержать повторяющееся звено формулы (V):
[0074] В одном из вариантов реализации некатионный полимерный носитель содержит повторяющееся звено, выбранное из формулы (IV) и формулы (V). В другом варианте реализации некатионный полимерный носитель может содержать повторяющееся звено формулы (IV) и повторяющееся звено формулы (V). В случае, когда некатионный полимерный носитель содержит как повторяющееся звено формулы (IV), так и повторяющееся звено формулы (V), указанный носитель может представлять собой PLGA.
[0075] Как указано ранее, некатионный полимерный носитель может представлять собой гомополимер. Например, некатионный полимерный носитель может содержать только повторяющиеся звенья формулы (I). В качестве альтернативы, некатионный полимерный носитель может содержать только повторяющиеся звенья формулы (II). В одном из вариантов реализации некатионный полимерный носитель может содержать только повторяющиеся звенья формулы (III). В других вариантах реализации некатионный полимерный носитель может содержать только повторяющиеся звенья формулы (IV) или формулы (V).
[0076] Однако некатионный полимерный носитель может представлять собой сополимер. В случае, когда некатионный полимерный носитель представляет собой сополимер, указанный сополимер может содержать одно, два или более повторяющихся звеньев формул (I), (II), (III), (IV) и (V). В некоторых вариантах реализации некатионный полимерный носитель может представлять собой сополимер, содержащий по меньшей мере два разных повторяющихся звена, выбранных из формул (I), (II), (III), (IV) и (V). В некоторых вариантах реализации некатионный полимерный носитель может представлять собой сополимер, содержащий другие повторяющиеся звенья, например, повторяющиеся звенья, образованные способами сополимеризации с использованием мономеров, легко сополимеризуемых с мономерами, используемыми для образования повторяющихся звеньев формул (I), (II), (III), (IV) и (V). Руководствуясь описанием, предложенным в настоящем документе, можно идентифицировать указанные сомономеры и условия проведения полимеризации с использованием стандартных методик проведения экспериментов.
[0077] Некатионный полимерный носитель может содержать один или более хиральных атомов углерода. Хиральный атом углерода (который может быть обозначен звездочкой *) может обладать конфигурацией rectus (правовращающая) или sinister (левовращающая) и таким образом повторяющееся звено может быть рацемическим, энантиомерным или энантиомерно обогащенным.
[0078] Процент повторяющегося звена формулы (I) и/или формулы (II) в некатионном полимерном носителе может варьировать в широком диапазоне. В одном из вариантов реализации некатионный полимерный носитель может содержать от примерно 1 мольного % до примерно 99 мольных % повторяющегося звена формулы (I) и/или формулы (II) исходя из общего количества молей повторяющихся звеньев в некатионном полимерном носителе. В другом варианте реализации некатионный полимерный носитель может содержать от примерно 1 мольного % до примерно 50 мольных % повторяющегося звена формулы (I) и/или формулы (II) исходя из общего количества молей повторяющихся звеньев в некатионном полимерном носителе. В другом варианте реализации некатионный полимерный носитель может содержать от примерно 1 мольного % до примерно 30 мольных % повторяющегося звена формулы (I) и/или формулы (II) исходя из общего количества молей повторяющихся звеньев в некатионном полимерном носителе. В другом варианте реализации некатионный полимерный носитель может содержать от примерно 1 мольного % до примерно 20 мольных % повторяющегося звена формулы (I) и/или формулы (II) исходя из общего количества молей повторяющихся звеньев в некатионном полимерном носителе. В другом варианте реализации некатионный полимерный носитель может содержать от примерно 1 мольного % до примерно 10 мольных % повторяющегося звена формулы (I) и/или формулы (II) исходя из общего количества молей повторяющихся звеньев в некатионном полимерном носителе.
[0079] Подобным образом, процент повторяющихся звеньев формулы (III) в некатионном полимерном носителе может варьировать в широком диапазоне. В одном из вариантов реализации некатионный полимерный носитель может содержать от примерно 1 мольного % до примерно 99 мольных % повторяющегося звена формулы (III) исходя из общего количества молей повторяющихся звеньев в некатионном полимерном носителе. В другом варианте реализации некатионный полимерный носитель может содержать от „примерно 1 мольного % до примерно 50 мольных % повторяющегося звена формулы (III) исходя из общего количества молей повторяющихся звеньев в некатионном полимерном носителе. В другом варианте реализации некатионный полимерный носитель может содержать от примерно 1 мольного % до примерно 30 мольных % повторяющегося звена формулы (III) исходя из общего количества молей повторяющихся звеньев в некатионном полимерном носителе. В другом варианте реализации некатионный полимерный носитель может содержать от примерно 1 мольного % до примерно 20 мольных % повторяющегося звена формулы (III) исходя из общего количества молей повторяющихся звеньев в некатионном полимерном носителе. В другом варианте реализации некатионный полимерный носитель может содержать от примерно 1 мольного % до примерно 10 мольных % повторяющегося звена формулы (III) исходя из общего количества молей повторяющихся звеньев в некатионном полимерном носителе.
[0080] В одном из вариантов реализации некатионный полимерный носитель может представлять собой сополимер, содержащий повторяющееся звено формулы (II) и повторяющееся звено формулы (III). Некатионные полимерные носители, содержащие повторяющееся звено формулы (II) и повторяющееся звено формулы (III), могут представлять собой сополимеры, содержащие другие повторяющиеся звенья, которые не отвечают формуле (II) и формуле (III). Примеры других повторяющихся звеньев, не отвечающих формуле (II) или формуле (III), включают, но не ограничиваются ими, повторяющиеся звенья формул (I), (IV) и (V).
[0081] Процент повторяющихся звеньев формулы (II) исходя из общего количества повторяющихся звеньев в некатионном полимерном носителе, содержащем повторяющиеся звенья формул (II) и (III), может варьировать в широком диапазоне. В одном из вариантов реализации некатионный полимерный носитель может содержать от примерно 1 мольного % до примерно 99 мольных % повторяющегося звена формулы (II) исходя из общего количества молей повторяющихся звеньев формул (II) и (III). В другом варианте реализации некатионный полимерный носитель может содержать от примерно 1 мольного % до примерно 50 мольных % повторяющегося звена формулы (II) исходя из общего количества молей повторяющихся звеньев формул (II) и (III). В другом варианте реализации некатионный полимерный носитель может содержать от примерно 1 мольного % до примерно 30 мольных % повторяющегося звена формулы (II) исходя из общего количества молей повторяющихся звеньев формул (II) и (III). В другом варианте реализации некатионный полимерный носитель может содержать от примерно 1 мольного % до примерно 20 мольных % повторяющегося звена формулы (II) исходя из общего количества молей повторяющихся звеньев формул (II) и (III). В другом варианте реализации некатионный полимерный носитель может содержать от примерно 1 мольного % до примерно 10 мольных % повторяющегося звена формулы (II) исходя из общего количества молей повторяющихся звеньев формул (II) и (III).
[0082] Что касается повторяющегося звена формулы (III), в одном из вариантов реализации некатионный полимерный носитель может содержать от примерно 1 мольного % до примерно 99 мольных % повторяющегося звена формулы (III) исходя из общего количества молей повторяющихся звеньев формул (II) и (III). В другом варианте реализации некатионный полимерный носитель может содержать от примерно 1 мольного % до примерно 50 мольных % повторяющегося звена формулы (III) исходя из общего количества молей повторяющихся звеньев формул (II) и (III). В другом варианте реализации некатионный полимерный носитель может содержать от примерно 1 мольного % до примерно 30 мольных % повторяющегося звена формулы (III) исходя из общего количества молей повторяющихся звеньев формул (II) и (III). В другом варианте реализации некатионный полимерный носитель может содержать от примерно 1 мольного % до примерно 20 мольных % повторяющегося звена формулы (III) исходя из общего количества молей повторяющихся звеньев формул (II) и (III). В другом варианте реализации некатионный полимерный носитель может содержать от примерно 1 мольного % до примерно 10 мольных % повторяющегося звена формулы (III) исходя из общего количества молей повторяющихся звеньев формул (II) и (III).
[0083] В одном из вариантов реализации некатионный полимерный носитель может содержать повторяющееся звено формулы (I), повторяющееся звено формулы (II) и повторяющееся звено формулы (III). Процент повторяющихся звеньев формулы (II) исходя из общего количества повторяющихся звеньев в некатионном полимерном носителе, содержащем повторяющиеся звенья формул (I), (II) и (III), может варьировать в широком диапазоне. В одном из вариантов реализации некатионный полимерный носитель может содержать от примерно 1 мольного % до примерно 99 мольных % повторяющегося звена формулы (II) исходя из общего количества молей повторяющихся звеньев формул (I), (II) и (III). В другом варианте реализации некатионный полимерный носитель может содержать от примерно 1 мольного % до примерно 50 мольных % повторяющегося звена формулы (II) исходя из общего количества молей повторяющихся звеньев формул (I), (II) и (III). В другом варианте реализации некатионный полимерный носитель может содержать от примерно 1 мольного % до примерно 30 мольных % повторяющегося звена формулы (II) исходя из общего количества молей повторяющихся звеньев формул (I), (II) и (III). В другом варианте реализации некатионный полимерный носитель может содержать от примерно 1 мольного % до примерно 20 мольных % повторяющегося звена формулы (II) исходя из общего количества молей повторяющихся звеньев формул (I), (II) и (III). В другом варианте реализации некатионный полимерный носитель может содержать от примерно 1 мольного % до примерно 10 мольных % повторяющегося звена формулы (II) исходя из общего количества молей повторяющихся.звеньев формул (I), (II) и (III).
[0084] Что касается повторяющегося звена формулы (III), в одном из вариантов реализации некатионный полимерный носитель может содержать от примерно 1 мольного % до примерно 99 мольных % повторяющегося звена формулы (III) исходя из общего количества молей повторяющихся звеньев формул (I), (II) и (III). В другом варианте реализации некатионный полимерный носитель может содержать от примерно 1 мольного % до примерно 50 мольных % повторяющегося звена формулы (III) исходя из общего количества молей повторяющихся звеньев формул (I), (II) и (III). В другом варианте реализации некатионный полимерный носитель может содержать от примерно 1 мольного % до примерно 30 мольных % повторяющегося звена формулы (III) исходя из общего количества молей повторяющихся звеньев формул (I), (II) и (III). В другом варианте реализации некатионный полимерный носитель может содержать от примерно 1 мольного % до примерно 20 мольных % повторяющегося звена формулы (III) исходя из общего количества молей повторяющихся звеньев формул (I), (II) и (III). В другом варианте реализации некатионный полимерный носитель может содержать от примерно 1 мольного % до примерно 10 мольных % повторяющегося звена формулы (III) исходя из общего количества молей повторяющихся звеньев формул (I), (II) и (III).
[0085] Как и в случае повторяющихся звеньев формул (II) и (III), процент повторяющихся звеньев формулы (I) может варьировать в широком диапазоне. В одном из вариантов реализации некатионный полимерный носитель может содержать от примерно 1 мольного % до примерно 99 мольных % повторяющегося звена формулы (I) исходя из общего количества молей повторяющихся звеньев формул (I), (II) и (III). В другом варианте реализации некатионный полимерный носитель может содержать от примерно 1 мольного % до примерно 50 мольных % повторяющегося звена формулы (I) исходя из общего количества молей повторяющихся звеньев формул (I), (II) и (III). В другом варианте реализации некатионный полимерный носитель может содержать от примерно 1 мольного % до примерно 30 мольных % повторяющегося звена формулы (I) исходя из общего количества молей повторяющихся звеньев формул (I), (II) и (III). В другом варианте реализации некатионный полимерный носитель может содержать от примерно 1 мольного % до примерно 20 мольных % повторяющегося звена формулы (I) исходя из общего количества молей повторяющихся звеньев формул (I), (II) и (III). В другом варианте реализации некатионный полимерный носитель может содержать от примерно 1 мольного % до примерно 10 мольных % повторяющегося звена формулы (I) исходя из общего количества молей повторяющихся звеньев формул (I), (II) и (III).
[0086] В некоторых вариантах реализации некатионный полимерный носитель может представлять собой сополимер, содержащий повторяющееся звено формулы (IV). В одном из вариантов реализации некатионный полимерный носитель может представлять собой сополимер, содержащий повторяющееся звено формулы (V). В одном из вариантов реализации некатионный полимерный носитель может представлять собой сополимер, содержащий повторяющееся звено формулы (IV) и повторяющееся звено формулы (V).
[0087] Процент повторяющегося звена формулы (IV) в некатионном полимерном носителе может варьировать в широком диапазоне. В одном из вариантов реализации некатионный полимерный носитель может содержать от примерно 1 мольного % до примерно 99 мольных % повторяющегося звена формулы (IV) исходя из общего количества молей повторяющихся звеньев в некатионном полимерном носителе. В другом варианте реализации некатионный полимерный носитель может содержать от примерно 1 мольного % до примерно 50 мольных % повторяющегося звена формулы (IV) исходя из общего количества молей повторяющихся звеньев в некатионном полимерном носителе. В другом варианте реализации некатионный полимерный носитель может содержать от примерно 1 мольного % до примерно 30 мольных % повторяющегося звена формулы (IV) исходя из общего количества молей повторяющихся звеньев в некатионном полимерном носителе. В другом варианте реализации некатионный полимерный носитель может содержать от примерно 1 мольного % до примерно 20 мольных % повторяющегося звена формулы (IV) исходя из общего количества молей повторяющихся звеньев в некатионном полимерном носителе. В другом варианте реализации некатионный полимерный носитель может содержать от примерно 1 мольного % до примерно 10 мольных % повторяющегося звена формулы (IV) исходя из общего количества молей повторяющихся звеньев в некатионном полимерном носителе.
[0088] Подобным образом процент повторяющегося звена формулы (V) в некатионном полимерном носителе может варьировать в широком диапазоне. В одном из вариантов реализации некатионный полимерный носитель может содержать от примерно 1 мольного % до примерно 99 мольных % повторяющегося звена формулы (V) исходя из общего количества молей повторяющихся звеньев в некатионном полимерном носителе. В другом варианте реализации некатионный полимерный носитель может содержать от примерно 1 мольного % до примерно 50 мольных % повторяющегося звена формулы (V) исходя из общего количества молей повторяющихся звеньев в некатионном полимерном носителе. В другом варианте реализации некатионный полимерный носитель может содержать от примерно 1 мольного % до примерно 30 мольных % повторяющегося звена формулы (V) исходя из общего количества молей повторяющихся звеньев в некатионном полимерном носителе. В другом варианте реализации некатионный полимерный носитель может содержать от примерно 1 мольного % до примерно 20 мольных % повторяющегося звена формулы (V) исходя из общего количества молей повторяющихся звеньев в некатионном полимерном носителе. В другом варианте реализации.некатионный полимерный носитель может содержать от примерно 1 мольного % до примерно 10 мольных % повторяющегося звена формулы (V) исходя из общего количества молей повторяющихся звеньев в некатионном полимерном носителе.
[0089] В одном из вариантов реализации некатионный полимерный носитель может содержать от примерно 1 мольного % до примерно 99 мольных % повторяющегося звена формулы (IV) исходя из общего количества молей повторяющихся звеньев формул (IV) и (V). В другом варианте реализации некатионный полимерный носитель может содержать от примерно 1 мольного % до примерно 50 мольных % повторяющегося звена формулы (IV) исходя из общего количества молей повторяющихся звеньев формул (IV) и (V). В другом варианте реализации некатионный полимерный носитель может содержать от примерно 1 мольного % до примерно 30 мольных % повторяющегося звена формулы (IV) исходя из общего количества молей повторяющихся звеньев формул (IV) и (V). В другом варианте реализации некатионный полимерный носитель может содержать от примерно 1 мольного % до примерно 20 мольных % повторяющегося звена формулы (IV) исходя из общего количества молей повторяющихся звеньев формул (IV) и (V). В другом варианте реализации некатионный полимерный носитель может содержать от примерно 1 мольного % до примерно 10 мольных % повторяющегося звена формулы (IV) исходя из общего количества молей повторяющихся звеньев формул (IV) и (V).
[0090] В одном из вариантов реализации некатионный полимерный носитель может содержать от примерно 1 мольного % до примерно 99 мольных % повторяющегося звена формулы (V) исходя из общего количества молей повторяющихся звеньев формул (IV) и (V). В другом варианте реализации некатионный полимерный носитель может содержать от примерно 1 мольного % до примерно 50 мольных % повторяющегося звена формулы (V) исходя из общего количества молей повторяющихся звеньев формул (IV) и (V). В другом варианте реализации некатионный полимерный носитель может содержать от примерно 1 мольного % до примерно 30 мольных % повторяющегося звена формулы (V) исходя из общего количества молей повторяющихся звеньев формул (IV) и (V). В другом варианте реализации некатионный полимерный носитель может содержать от примерно 1 мольного % до примерно 20 мольных % повторяющегося звена формулы (V) исходя из общего количества молей повторяющихся звеньев формул (IV) и (V). В другом варианте реализации некатионный полимерный носитель может содержать от примерно 1 мольного % до примерно 10 мольных % повторяющегося звена формулы (V) исходя из общего количества молей повторяющихся звеньев формул (IV) и (V).
[0091] Некатионные полимерные носители, указанные в настоящем описании, могут быть коммерчески доступны и/или получены в соответствии со способами, известными специалисту в данной области техники. В одном из вариантов реализации некатионный полимерный носитель, содержащий повторяющееся звено формулы (II), может быть получен с использованием в качестве исходных веществ полиглутаминовой кислоты и аминокислоты, такой как аспарагиновая кислота. В качестве альтернативы в другом варианте реализации некатионный полимерный носитель может быть получен сначала путем превращения исходного вещества, представляющего собой полиглутаминовую кислоту, в форму соли. Форма соли полиглутаминовой кислоты может быть получена путем осуществления взаимодействия полиглутаминовой кислоты с подходящим основанием, например, бикарбонатом натрия. Группа аспарагиновой кислоты может быть присоединена к боковой карбоновой кислоте или карбоксилатной группе полиглутаминовой кислоты. Средняя молекулярная масса полиглутаминовой кислоты не ограничена, но предпочтительно она составляет от примерно 10000 до примерно 500000 дальтон и наиболее предпочтительно от примерно 25000 до примерно 300000 дальтон. Некатионный полимерный носитель, содержащий повторяющееся звено формулы (III), может быть получен следуя той же или подобной процедуре с использованием глутаминовой кислоты вместо аспарагиновой кислоты. Вышеуказанные реакции могут быть использованы для получения поли-(γ-L-аспартилглутамина) или поли-(γ-L-глутамилглутамина). Дополнительные сведения относительно некоторых некатионных полимерных носителей, указанных выше, и их синтеза могут быть найдены в публикации патентной заявки США №2007-0128118 под названием «Конъюгаты полиглутамат-аминокислота и способы их получения» ("POLYGLUTAMATE-AMINO ACID CONJUGATES AND METHODS"), поданной 1 декабря 2006 и полностью включенной в настоящее описание посредством ссылки.
[0092] Некатионный полимерный носитель, содержащий повторяющееся звено формулы (IV), может быть коммерчески доступен и может быть получен в соответствии со способами, известными специалисту в данной области техники. В одном из вариантов реализации некатионный полимерный носитель, содержащий повторяющееся звено формулы (IV), может быть получен с использованием молочной кислоты в качестве исходного вещества. Молочная кислота может быть подвергнута взаимодействию с получением лактида, который затем может быть полимеризован. Некатионный полимерный носитель, содержащий повторяющееся звено формулы (V), также может быть коммерчески доступен и может быть получен в соответствии со способами, известными специалисту в данной области техники. В одном из вариантов реализации некатионный полимерный носитель, содержащий повторяющееся звено формулы (V), может быть получен путем осуществления взаимодействия хлоруксусной кислоты с подходящим основанием, например, гидроксидом натрия. Как указано ранее, некатионный полимерный носитель может представлять собой сополимер, содержащий повторяющееся звено формулы (IV) и повторяющееся звено формулы (V). В случае, когда некатионный полимерный носитель содержит как повторяющееся звено формулы (IV), так и повторяющееся звено формулы (V), указанный носитель может представлять собой PLGA. Данный сополимер может быть коммерчески доступен и может быть получен в соответствии со способами, известными специалисту в данной области техники.
[0093] Для специалиста в данной области техники очевидно, что для того, чтобы сделать носитель некатионным, можно использовать форму соли исходного мономера. Подобным образом, после полимеризации на полученный полимер можно воздействовать основанием для нейтрализации любого остаточного положительного заряда.
Липосомный носитель
[0094] В некоторых вариантах реализации носитель может представлять собой липосомный носитель. Различные липосомные носители могут быть использованы в композициях, указанных в настоящем описании. Подходящие липосомные носители известны специалисту в данной области техники и могут быть выбраны исходя из различных свойств, таких как жесткость липидного бислоя, электронный заряд липидного бислоя и/или совместимость липосомного носителя с одним или обоими агентами. В некоторых вариантах реализации липосомный носитель может включать фосфолипид. В одном из вариантов реализации липосомный носитель может включать природный фосфолипид, такой как фосфатидилхолин яйца, фосфатидилэтаноламин яйца, фосфатидилхолин соевых бобов, лецитин и сфингомиелин. В других вариантах реализации липосомный носитель может включать синтетический фосфолипид. Синтетические фосфолипиды включают, но не ограничиваются следующими веществами: синтетический фосфатидилхолин, лизофосфатидилхолин, фосфатидилглицерин, фосфатидная кислоту, фосфатидилэтаноламин, фосфатидилсерин и производные указанных веществ. Производные синтетических фосфолипидов могут быть получены различными способами, например, синтетический фосфолипид может представлять собой так называемый «пегилированный» фосфолипид, содержащий одну или более групп полиэтиленгликоля.
[0095] В некоторых вариантах реализации липосомный носитель может быть катионным. В других вариантах реализации липосомный носитель может быть электронно-нейтральным. В еще одних вариантах реализации липосомный носитель может быть анионным. Для специалиста в данной области техники очевидно, что могут быть выбраны различные липиды для получения необходимого суммарного электронного заряда липосомного носителя.
Дендритный носитель
[0096] В некоторых вариантах реализации носитель может представлять собой дендритный носитель. Различные дендритные носители могут быть использованы в композициях, указанных в настоящем описании. Подходящие дендритные носители известны специалисту в данной области техники и могут быть выбраны в зависимости от агентов, с которыми они функционально связаны, а также от требуемых свойств дендритного носителя. В некоторых вариантах реализации дендритный носитель может представлять собой дендример. В одном из вариантов реализации дендритный носитель может представлять собой дендрон.
[0097] Как описано ранее, дендритный носитель содержит центральную молекулу, которая является ядром дендритный носителя. Неограничивающими примерами центральных молекул являются алкилдиамин, такой как этилендиамин, 1,4-диаминобутан, 1,6-диаминогексан и 1,12-диаминодекан; амин, такой как аммиак; цистамин; алкилимин, такой как поли(этиленимин) (ПЭИ); и молекулы хлористого фосфора, такие как циклотрифосфазен и тиофосфорил. Дендритный носитель, как правило, содержит одну или более ответвляющихся групп. Неограничивающими примерами ответвляющихся групп являются алкилимин, такой как поли(пропиленимин) (PPI) (например, DAB-Am-16); третичный амин, такой как поли(амидоамин) (РАМАМ), поли(аминокислоту), такую как поли(лизин) и феноксиметил(метилгидразоно) (РММН).
[0098] В некоторых вариантах реализации ответвляющиеся группы не могут включать поли(пропиленимин). В других вариантах реализации ответвляющиеся группы не могут включать поли(амидоамин). В еще одних вариантах реализации ответвляющиеся группы не могут включать поли(лизин). В некоторых вариантах реализации дендритный носитель не может включать поли(пропиленимин). В других вариантах реализации дендритный носитель не может включать поли(амидоамин). В еще одних вариантах реализации дендритный носитель не может включать лизин и/или поли(лизин). В одном из вариантов реализации дендритный носитель не может представлять собой РАМАМ. В одном из вариантов реализации дендритный носитель не может представлять собой DAB-Am-16. В одном из вариантов реализации дендритный носитель не может представлять собой поли(лизин).
[0099] Количество ответвлений дендритного носителя может варьировать. В одном из вариантов реализации дендритный носитель может содержать два или более ответвлений. В другом варианте реализации дендритный носитель может содержать три или более ответвлений. В еще одних вариантах реализации дендритный носитель может содержать четыре или более ответвлений. Кроме того, как описано ранее, дендритный носитель может содержать одно или несколько поколений. Каждое поколение ответвляющихся групп может быть синтезировано путем повторной или повторяющейся.химической реакции. В некоторых вариантах реализации дендритный носитель может содержать одно поколение ответвляющихся групп. В других вариантах реализации дендритный носитель может содержать два поколения ответвляющихся групп. В еще одних вариантах реализации дендритный носитель может содержать два или более поколений ответвляющихся групп. В некоторых вариантах реализации по меньшей мере часть дендритного носителя может быть гидрофобной. В некоторых вариантах реализации по меньшей мере часть дендритного носителя может быть гидрофильной. В одном из вариантов реализации часть дендритного носителя может быть гидрофобной, а другая часть указанного дендритного носителя может быть гидрофильной. В некоторых вариантах реализации дендритный носитель может быть катионным. В других вариантах реализации дендритный носитель может быть электронно-нейтральным. В еще одних вариантах реализации дендритный носитель может быть анионным. Для специалиста в данной области техники очевидно, что различные исходные вещества могут быть выбраны для получения дендритного носителя, проявляющего необходимые свойства.
Носитель на основе наноматериала
[0101] В некоторых вариантах реализации носитель может представлять собой носитель на основе наноматериала. Различные носители на основе наноматериала могут быть использованы в композициях, указанных в настоящем описании. Подходящие носители на основе наноматериала известны специалисту в данной области техники и могут быть выбраны на основе указаний, содержащихся в настоящем описании, в зависимости от агентов, с которыми они функционально связаны. В некоторых вариантах реализации носитель на основе наноматериала может представлять собой наночастицу. В некоторых вариантах реализации наночастица может включать металл. В одном из вариантов реализации наночастица может представлять собой наночастицу золота. В одном из вариантов реализации наночастица золота может быть положительно заряжена. В другом варианте реализации наночастица золота может быть отрицательно заряжена. В некоторых вариантах реализации наночастица может представлять собой наносферу.
[0102] В одном из вариантов реализации наночастица может представлять собой нанополимер. Неограничивающими примерами полимеров, которые могут представлять собой нанополимеры, являются сополимер молочной и гликолевой кислот (PLGA), полиалкилцианоакрилат (РАСА), поли-эпсилон-капролактон (PCL) и полилактид (PLA). В одном из вариантов реализации носитель на основе наноматериала включает PLGA и полиэтиленгликоль (ПЭГ).
[0103] В других вариантах реализации наночастица может представлять собой фуллерен. Фуллерен может существовать во множестве форм, включая, но не ограничиваясь следующими формами: сферической, эллипсоидной, цилиндрической и плоской. В некоторых вариантах реализации фуллереновая наночастица цилиндрической формы может представлять собой углеродную нанотрубку. В одном из вариантов реализации углеродная нанотрубка может быть одностенной. В другом варианте реализации углеродная нанотрубка может быть многостенной. Углеродная нанотрубка может иметь различные ориентации, включая, но не ограничиваясь следующими: «кресло», «зигзаг» и хиральной. Диаметр углеродной нанотрубки может находиться в диапазоне от примерно 0.1 нм до примерно 10 нм. Типичный диаметр составляет приблизительно 1 нм. В одном из вариантов реализации дополнительная функциональная группа может быть присоединена к углеродной нанотрубке. В некоторых вариантах реализации дополнительная функциональная группа может быть присоединена к углеродной нанотрубке, чтобы способствовать переносу через клеточную мембрану. Например, одна или более гидрофильных групп могут быть присоединены к концу углеродной нанотрубки.
Биоструктурный носитель
[0104] В некоторых вариантах реализации носитель может представлять собой биоструктурный носитель. В композициях, указанных в настоящем описании, могут быть использованы различные биоструктурные носители. Подходящие биоструктурные носители известны специалисту в данной области техники и могут быть выбраны на основе, указаний, содержащихся в настоящем описании, в зависимости от агентов, с которыми они функционально связаны.
[0105] В некоторых вариантах реализации большинство звеньев в биоструктурном носителе могут представлять собой сахаридные звенья. Одним из таких биоструктурных носителей, в которых большинство звеньев представляют собой сахариды, является сахар. В одном из вариантов реализации биоструктурный носитель может представлять собой моносахарид или его полусинтетическое производное. В другом варианте реализации биоструктурный носитель может представлять собой олигосахарид или его полусинтетическое производное. В некоторых вариантах реализации биоструктурный носитель может включать полисахарид или его полусинтетическое производное, такой как циклический полисахарид, линейный полисахарид и разветвленный полисахарид. Типичный нециклический полисахарид представляет собой декстран. В некоторых вариантах реализации декстран может обладать молекулярной массой в диапазоне от примерно 1 килодальтона (кДа) до примерно 2000 «Да. В других вариантах реализации молекулярная масса может находиться в диапазоне от примерно 1 кДа до примерно 500 кДа. В еще одних вариантах реализации молекулярная масса может находиться в диапазоне от примерно 10 кДа до примерно 500 кДа. В некоторых вариантах реализации молекулярная масса декстрана может быть выбрана из: приблизительно 1 кДа, приблизительно 10 кДа, приблизительно 20 кДа, приблизительно 40 кДа, приблизительно 60 кДа, приблизительно 70 кДа и приблизительно 500 кДа.
[0106] Примером циклического полисахарида является циклодекстрин. Неограничивающими примерами декстринов являются α-циклодекстрин, β-циклодекстрин и γ-циклодекстрин. Циклодекстрин может не содержать заместители или содержать заместители. В некоторых вариантах реализации одна или более боковых гидроксильных групп могут быть замещены на другой заместитель. Неограничивающими примерами заместителей являются алкил, диалкил, карбоксиалкил, гидроксиалкил, алкокси, сульфоалкил и/или группу глюкозы. Неограничивающими примерами биоструктурных носителей на основе содержащего заместители циклодекстрина являются метил-β-циклодекстрин, диметил-β-циклодекстрин, карбоксиметил-β-циклодекстрин, гидроксипропил-β-циклодекстрин, сульфобутилэфир-β-циклодекстрин, три-О-метил-β-циклодекстрин и глюкозил-β-циклодекстрин. Для специалиста в данной области техники очевидно, что выбор конкретного заместителя, а также степень замещения могут варьировать в соответствии с требуемыми свойствами биоструктурного носителя, например полярностью и/или гидрофобностью.
[0107] Количество сахаридных звеньев, присутствующих в биоструктурном носителе, может варьировать. В некоторых вариантах реализации биоструктурный носитель может содержать одно или более сахаридных звеньев. В других вариантах реализации биоструктурный носитель может содержать пять или более сахаридных звеньев. В еще одних вариантах реализации биоструктурный носитель может содержать семь или более сахаридных звеньев. В еще одних вариантах реализации биоструктурный носитель может содержать десять или более сахаридных звеньев. В одном из вариантов реализации биоструктурный носитель может содержать от пяти до пятидесяти сахаридных звеньев. В другом варианте реализации биоструктурный носитель может содержать от пяти до двадцати сахаридных звеньев. В еще одном варианте реализации биоструктурный носитель может содержать от пяти до пятнадцати сахаридных звеньев.
[0108] В некоторых вариантах реализации большинство звеньев в биоструктурном носителе могут представлять собой аминокислотные звенья. В некоторых вариантах реализации аминокислотные звенья не представляют собой лизин, такой как L-лизин. Примерами биоструктурного носителя, в котором большинство звеньев представляют собой аминокислоты, являются белки и пептиды. В некоторых вариантах реализации биоструктурный носитель может включать альбумин. Неограничивающими примерами альбумина являются C-реактивный белок, кональбумин, лактальбумин, овальбумин, парвальбумин, сывороточный альбумин и технеций ТС 99m агрегированный альбумин. Неограничивающими примерами сывороточного альбумина являются сывороточный альбумин человека (HSA) и бычий сывороточный альбумин (BSA). В некоторых вариантах реализации белок или пептид может быть природным; в других вариантах реализации белок или пептид может быть синтетическим (например, рекомбинантный сывороточный альбумин человека (rHSA)). В некоторых вариантах реализации биоструктурный носитель не включает поли-L-лизин. В одном из вариантов реализации биоструктурный носитель не может представлять собой поли-L-лизин.
[0109] Количество аминокислотных звеньев, присутствующих в биоструктурном носителе, может варьировать. В некоторых вариантах реализации биоструктурный носитель может содержать от 2 до 1500 аминокислотных звеньев. В других вариантах реализации биоструктурный носитель может содержать от 2 до 50 аминокислотных звеньев. В еще одних вариантах реализации биоструктурный носитель может содержать от 8 до 35 аминокислотных звеньев. В еще одних вариантах реализации биоструктурный носитель может содержать от 15 до 30 аминокислотных звеньев. В одном из вариантов реализации биоструктурный носитель может содержать от 80 до 1250 аминокислотных звеньев. В другом варианте реализации биоструктурный носитель может содержать от 100 до 1000 аминокислотных звеньев. В еще одном варианте реализации биоструктурный носитель может содержать от 200 до 700 аминокислотных звеньев. В некоторых вариантах реализации по меньшей мере часть биоструктурного носителя может быть гидрофобной. В некоторых вариантах реализации по меньшей мере часть биоструктурного носителя может быть гидрофильной. В одном из вариантов реализации часть биоструктурного носителя может быть гидрофобной, а другая часть указанного биоструктурного носителя может быть гидрофильной. В некоторых вариантах реализации биоструктурный носитель может быть катионным. В других вариантах реализации биоструктурный носитель может быть электронно-нейтральным. В еще одних вариантах реализации биоструктурный носитель может быть анионным. Для специалиста в данной области техники очевидно, что могут быть выбраны различные исходные вещества для получения биоструктурного носителя, проявляющего необходимые свойства, как указано в руководстве, предложенном в настоящем описании.
[0110] Различные молекулярные массы биоструктурного носителя могут быть использованы в композициях, указанных в настоящем описании. В случае, когда биоструктурный носитель содержит множество сахаридных звеньев, молекулярная масса может находиться в диапазоне от примерно 500 Дальтон до примерно 2500 Дальтон. В некоторых вариантах реализации молекулярная масса может находиться в диапазоне от примерно 1000 Дальтон до примерно 2000 Дальтон. В еще одних вариантах реализации молекулярная масса может находиться в диапазоне от примерно 1000 Дальтон до примерно 1500 Дальтон. В случае, когда биоструктурный носитель содержит множество аминокислотных звеньев, молекулярная масса может находиться в диапазоне от примерно 20000 Дальтон до примерно 100000 Дальтон. В некоторых вариантах реализации молекулярная масса может находиться в диапазоне от примерно 30000 Дальтон до примерно 70000 Дальтон. В других вариантах реализации молекулярная масса может находиться в диапазоне от примерно 50000 Дальтон до примерно 100000 Дальтон. Для специалиста в данной области техники очевидно, что при определении молекулярной массы биоструктурного носителя молекулярную массу агента(агентов) не учитывают.
[0111] В некоторых вариантах реализации носитель может представлять собой мицеллярный носитель. Различные мицеллярные носители могут быть использованы в композициях, указанных в настоящем описании. Подходящие мицеллярные носители известны специалисту в данной области техники и могут быть выбраны в зависимости от агентов, с которыми они функционально связаны. В некоторых вариантах реализации мицеллярный носитель может включать липид. Неограничивающими примерами липидов являются жирная кислота и фосфолипид. В других вариантах реализации мицеллярный носитель может включать полимер. В одном из вариантов реализации мицеллярный носитель может включать гомополимер. Неограничивающими примерами гомополимеров являются поли(алкиленгликоль), такой как поли(этиленгликоль) (ПЭГ), поли(аминокислоту), такую как поли(аспарагиновая кислота) и поли(глутаминовая кислота) (PGA), поли-(γ-L-глутамилглутамин) (PGGA), поли(фениленоксид) (РРО), поли(ε-капролактон) (PCL) и поли(молочную кислоту). В одном из вариантов реализации мицеллярный носитель может включать поли-(γ-L-глутамилглутамин) (PGGA). В других вариантах реализации мицеллярный носитель может включать сополимер, такой как сополимер молочной и гликолевой кислот (PLGA). В некоторых вариантах реализации мицеллярный носитель может включать блок-сополимер. Типичный блок-сополимер представляет собой диблок-сополимер. В некоторых вариантах реализации указанный диблок-сополимер может содержать неполярное повторяющееся звено и полярное повторяющееся звено. Неограничивающими примерами полярных повторяющихся звеньев являются алкиленгликоль, такой как этиленгликоль, алкиленоксид, такой как этиленоксид, и гидрофильная аминокислота. Неограничивающие примеры неполярных повторяющихся звеньев включают γ-L-глутамилглутамин, глутаминовую кислоту, сополимер молочной и гликолевой кислот, фениленоксид, ε-капролактон, молочную кислоту, стирол, бутиленоксид, углеводород и гидрофобную аминокислоту, такую как аспарагиновая кислота. Могут быть использованы другие блок-сополимеры, содержащие более двух разных повторяющихся звеньев, такие как триблок-сополимер. В других вариантах реализации мицеллярный носитель не может включать полимер. В одном из вариантов реализации мицеллярный носитель представляет собой неполимерный мицеллярный носитель.
[0112] В некоторых вариантах реализации мицеллярный носитель может быть катионным. В других вариантах реализации мицеллярный носитель может быть электронно-нейтральным. В еще одних вариантах реализации мицеллярный носитель может быть анионным. Для специалиста в данной области техники очевидно, что могут быть выбраны различные исходные вещества для получения необходимого суммарного электронного заряда мицеллярного носителя.
[0113] Как и в случае носителя, различные нацеливающие агенты могут быть использованы в терапевтической композиции. В некоторых вариантах реализации нацеливающий агент может включать ретиноид, такой как указан в настоящем описании. Подходящие ретиноиды включают ретинол, ретиналь, ретиноевую кислоту, рексиноид или производные, или аналоги указанных соединений. Примеры ретинолов включают витамин A, полностью транс-ретинол, ретинилпальмитат и ретинилацетат. Одним примером ретиналя является 11-цис-ретиналь. Рексиноиды представляют собой ретиноидные соединения, обладающие селективностью в отношении ретиноидных X-рецепторов (RXR). Примером рексиноида является бексаротен (bexarotene). Другие производные и аналоги ретиноидов включают этретинат (etretinate), ацитретин (acitretin), тазаротен (tazarotene), бексаротен, адапален (adapalene) и фенретинид (fenretinide). В некоторых вариантах реализации ретиноид может быть выбран из ретинола, ретиналя, ретиноевой кислоты, полностью транс-ретинола, полностью транс-ретиноевой кислоты, ретинилпальмитата, 11-цис-ретиналя и 13-цис-ретиноевой кислоты. В одном из вариантов реализации ретиноид может включать витамин А.
[0114] Как указано ранее, нацеливающий агент может повышать селективность доставки терапевтической композиции в конкретный целевой орган или ткань. Целевые органы могут включать, например, печень, поджелудочную железу, почку, легкое, пищевод, гортань, костный мозг и головной мозг. В некоторых вариантах реализации повышение селективности доставки может быть по меньшей мере примерно двукратным по сравнению с повышением вызванным сопоставимой в других отношениях терапевтической композицией, не содержащей нацеливающий агент. В одном из вариантов реализации повышение селективности доставки может быть по меньшей мере трехкратным. В некоторых вариантах реализации терапевтические композиции, указанные в настоящем описании, могут повышать доставку терапевтического агента в целевой орган по меньшей мере на 10% по сравнению с доставкой осуществляемой сопоставимой в других отношениях терапевтической композицией, но не содержащей нацеливающий агент. В других вариантах реализации терапевтические композиции, указанные в настоящем описании, могут повышать доставку терапевтического агента в целевой орган по меньшей мере на 25% по сравнению с доставкой осуществляемой сопоставимой в других отношениях терапевтической композицией, но не содержащей нацеливающий агент. В еще одних вариантах реализации терапевтические композиции, указанные в настоящем описании, могут повышать доставку терапевтического агента в целевой орган по меньшей мере на 50% по сравнению с доставкой осуществляемой сопоставимой в других отношениях терапевтической композицией, но не содержащей нацеливающий агент. В еще одних вариантах реализации терапевтические композиции, указанные в настоящем описании, могут повышать доставку терапевтического агента в целевой орган по меньшей мере на 75% по сравнению с доставкой осуществляемой сопоставимой в других отношениях терапевтической композицией, но не содержащей нацеливающий агент.
[0115] Количество нацеливающего агента, присутствующего в терапевтической композиции, может варьировать в широком диапазоне. В некоторых вариантах реализации нацеливающий агент может составлять от примерно 1% до примерно 50% (масс.) от общей массы терапевтической композиции (при этом масса нацеливающего агента включена в общую массу терапевтической композиции). В других вариантах реализации нацеливающий агент может составлять от примерно 10% до примерно 30% (масс.) от общей массы терапевтической композиции (тот же принцип). В еще одних вариантах реализации нацеливающий агент может составлять от примерно 20% до примерно 40% (масс.) от общей массы терапевтической композиции (тот же принцип).
[0116] Множество терапевтических агентов может быть включено в терапевтические композиции, указанные в настоящем описании. В некоторых вариантах реализации терапевтическая активность терапевтического агента может ингибировать рост раковых клеткок. Терапевтический агент может напрямую и/или опосредованно ингибировать рост раковых клеток. Например, терапевтический агент может индуцировать апоптоз путем прямого воздействия на раковую клетку. Терапевтический агент также может опосредованно ингибировать рост раковой клетки путем прицельного воздействия на одну или более фибробластных клеток, поддерживающих указанную раковую клетку. В одном из вариантов реализации терапевтический агент может быть цитотоксическим.
[0117] В некоторых вариантах реализации терапевтическая активность терапевтического агента может включать ингибирование фиброза в целевом органе или целевой ткани, таких как описаны ранее. Например, терапевтический агент может ингибировать активацию звездчатой клетки после доставки указанного терапевтического агента в целевой орган или ткань. В настоящем описании «активация» в виде термина описывает аномальное состояние звездчатой клетки, характеризующееся повышенной.пролиферацией, уменьшенной концентрацией витамина А и/или повышенным образованием коллагена.
[0118] В некоторых вариантах реализации терапевтический агент может представлять собой противораковый агент. Примером противоракового агента является паклитаксел. В некоторых вариантах реализации терапевтический агент может представлять собой малую молекулу. В данных вариантах реализации терапевтический агент может быть выбран из ингибитора трансформирующего фактора роста бета (TGFB), промотора матриксной металлопротеиназы (ММР), промотора фактора роста гепатоцитов (HGF), тканевого ингибитора образования металлопротеиназы (TIMP), лиганда рецептора, активируемого пролифератором пероксисом гамма-типа (PPARγ), ингибитора активности ангиотензима, ингибитора фактора роста тромбоцитов (PDGF), ингибитора натриевых каналов и индуктора апоптоза.
[0119] В других вариантах реализации терапевтический агент может включать аминокислоту. В этих вариантах реализации терапевтический агент может быть выбран из siPHK, ДНК, РНК и антисмысловой нуклеиновой кислоты. В одном из вариантов реализации терапевтический агент может представлять собой siPHK. В некоторых вариантах реализации siPHK включает РНК, содержащую от 5 до 50 пар оснований, предпочтительно от 10 до 35 пар оснований и более предпочтительно от 19 до 27 пар оснований. siPHK может также включать смешанные молекулы РНК/ДНК или смешанные молекулы белок/РНК. В одном из вариантов реализации терапевтический агент может ингибировать секрецию коллагена. После доставки в целевой орган терапевтический агент может по существу ингибировать активность тканевого ингибитора металлопротеиназ (TIMP) или молекулярного шаперона. В некоторых вариантах реализации молекулярный шаперон, ингибируемый путем доставки терапевтического агента в целевой орган, может быть специфичным по отношению к коллагену, как, например, белок теплового шока 47 (HSP47).
[0120] Количество терапевтического агента, присутствующего в терапевтической композиции, может варьировать в широком диапазоне. Терапевтический агент может составлять от примерно 25% до примерно 75% (масс.) от общей массы терапевтической композиции (при этом масса терапевтического агента включена в общую массу терапевтической композиции). В других вариантах реализации терапевтический агент может составлять от примерно 30% до примерно 60% (масс.) от общей массы терапевтической композиции (тот же принцип). В еще одних вариантах реализации терапевтический агент может составлять от примерно 40% до примерно 70% (масс.) от общей массы терапевтической композиции (тот же принцип).
[0121] Терапевтические композиции, указанные в настоящем описании, могут быть получены различными способами. Один или более из нацеливающих агентов и/или терапевтических агентов, указанных в настоящем описании, могут быть функционально связаны с носителем посредством электростатической связи. В одном из вариантов реализации нацеливающий агент может быть функционально связан с носителем посредством электростатической связи. Подобным образом, терапевтический агент может быть функционально связан с носителем посредством электростатической связи. В некоторых вариантах реализации, в которых терапевтический агент связан с носителем посредством электростатической связи, указанный терапевтический агент может включать аминокислоту. Например, терапевтический агент siPHK может быть электростатически связан с носителем.
[0122] В качестве альтернативы в некоторых вариантах реализации один или более агентов могут быть функционально связаны с носителем посредством ковалентной связи. В случае функциональной связи посредством ковалентной связи, один или более агентов могут быть напрямую связаны с носителем. Множество механизмов, известных специалисту в данной области техники, может быть использовано для образования ковалентной связи между одним или более агентами и носителем, как например, реакция конденсации. Дополнительные способы прямого связывания одного или более агентов с носителем известны специалисту в данной области техники и могут быть идентифицированы путем рутинного проведения экспериментов, руководствуясь описанием, предложенным в настоящем документе.
[0123] В некоторых вариантах реализации нацеливающий агент может быть функционально связан с носителем посредством ковалентной связи. Например, в случае использования некатионного полимерного носителя, ретинол может быть напрямую связан с одним или более повторяющимися звеньями (например, формулы (I), (II), (III), (IV) и (V)), указанными в настоящем описании, путем реакции конденсации. В некоторых вариантах реализации терапевтический агент может быть функционально связан с носителем посредством ковалентной связи. Например, противораковый агент может быть напрямую связан с носителем. В одном из вариантов реализации паклитаксел может быть функционально связан с носителем через атом кислорода, присоединенный к C2'-углероду. В другом варианте реализации паклитаксел может быть функционально связан с носителем через атом кислорода, присоединенный к C7-углероду. В некоторых вариантах реализации носитель может содержать паклитаксел, присоединенный через атом кислорода, присоединенный к C2'-углероду и/или атом кислорода, присоединенный к C7-углероду.
[0124] В других вариантах реализации один или более агентов, указанных в настоящем описании, могут быть функционально связаны с носителем через связывающую группу. Примеры связывающих групп включают группы с относительно низкой молекулярной массой, такие как амид, сложный эфир, карбонат и простой эфир, а также связывающие группы с более высокой молекулярной массой, такие как полиэтиленгликоль (ПЭГ). В одном из вариантов реализации связывающая группа может быть неустойчивой к действию кислот. В некоторых вариантах реализации внутренняя и/или внешняя группа или поверхность носителя может быть модифицирована таким образом, чтобы содержать связывающую группу. Связывающая группа(группы) может быть введена путем модификации одного или более из: нацеливающего агента, терапевтического агента и носителя таким образом, чтобы содержать фрагмент, образующий связывающую группу, когда указанный нацеливающий агент, терапевтический агент и/или носитель подвергают взаимодействию друг с другом. Типичный фрагмент представляет собой двойную связь. Затем модифицированный нацеливающий агент, терапевтический агент и/или носитель могут быть подвергнуты взаимодействию друг с другом с использованием способов, известных специалисту в данной области техники, например посредством реакции Михаэля (см. J. March, Advanced Organic Chemistry 3rd Ed., pp.711-712 (1985)). Альтернативные способы присоединения одного или более агентов к носителю через связывающую группу известны специалисту в данной области техники и могут быть идентифицированы с использованием стандартных методик проведения экспериментов, на основании информации, содержащейся в настоящем документе.
[0125] Функциональное связывание терапевтического агента и носителя, как указано в настоящем описании, можно осуществлять рядом разных способов, известных специалисту в данной области техники. В некоторых вариантах реализации функциональное связывание может происходить в растворе. В других вариантах реализации функциональное связывание может происходить в твердой фазе. Один из способов функционального связывания терапевтического агента и носителя заключается в использовании нагревания (например, нагревание с использованием микроволнового способа). В одном из вариантов реализации реакционная смесь может быть нагрета до температуры в диапазоне от примерно 100° до примерно 150°C. В другом варианте реализации время нагревания веществ находится в диапазоне от примерно 5 до примерно 40 минут. При необходимости, реакционная смесь может быть охлаждена до комнатной температуры. Данные этапы могут быть осуществлены вручную, автоматизированными системами или их комбинацией.
[0126] В некоторых вариантах реализации терапевтический агент и нацеливающий агент отдельно или в комбинации могут быть приведены во взаимодействие с носителем с образованием смеси. Указанную смесь можно обработать (например, инкубировать) в подходящих условиях, в результате чего нацеливающий агент и/или терапевтический агент становятся функционально связанными с носителем. При необходимости один из агентов и носитель могут быть приведены во взаимодействие перед добавлением другого агента. В некоторых вариантах реализации нацеливающий агент может быть комбинирован с носителем перед добавлением терапевтического агента. В других вариантах реализации терапевтический агент может быть комбинирован с носителем перед добавлением нацеливающего агента. В еще одних вариантах реализации нацеливающий агент и терапевтический агент могут быть комбинированы с носителем приблизительно одновременно.
[0127] В некоторых вариантах реализации один или более из нацеливающего агента и терапевтического агента могут быть функционально связаны с группой перед образованием носителя, при этом указанная группа образует часть носителя. Примеры групп включают липид, сахар, белок или предшественник пептида (например, аминокислоту или моносахарид), амфифильную молекулу, полимер или мономер.
[0128] В некоторых вариантах реализации, в которых носитель представляет собой некатионный полимерный носитель, нацеливающий агент и/или терапевтический агент может быть присоединен к мономеру, который будет использован для образования части указанного некатионного полимерного носителя. Затем указанный мономер может быть полимеризован с использованием способов, известных специалисту в данной области техники, с образованием некатионного полимерного носителя. Например, нацеливающий агент и/или терапевтический агент могут быть присоединены к мономеру глутаминовой кислоты перед полимеризацией. Затем полученный мономер с присоединенным нацеливающим агентом и/или терапевтическим агентом может быть полимеризован с использованием способов, известных специалисту в данной области техники, с образованием некатионного полимерного носителя.
[0129] В других вариантах реализации один или более из нацеливающего агента и терапевтического агента могут быть функционально связаны с носителем после его образования. В некоторых вариантах реализации носитель может быть функционально связан с нацеливающим агентом перед тем, как он будет функционально связан с терапевтическим агентом. В других вариантах реализации носитель может быть функционально связан с нацеливающим агентом после того как он был функционально связан с терапевтическим агентом. В некоторых вариантах реализации, как нацеливающий агент, так и терапевтический агент могут быть электростатически связаны с носителем. В других вариантах реализации как нацеливающий агент, так и терапевтический агент могут быть ковалентно связаны с носителем. В еще одних вариантах реализации один вид агента (например, нацеливающий агент или терапевтический агент) может быть электростатически связан с носителем, а другой вид агента (например, терапевтический агент или нацеливающий агент) может быть ковалентно связан с носителем.
[0130] В некоторых вариантах реализации, в которых используют носитель на основе наноматериала, один или более из нацеливающего агента и терапевтического агента могут быть функционально связаны с указанным носителем на основе наноматериала посредством синтеза эмульсии. В одном из вариантов реализации один или более из: нацеливающего агента и терапевтического агента могут быть функционально связаны с носителем на основе наноматериала посредством способа диффузии растворителя двойной эмульсии, такого как способ диффузии растворителя эмульсии «вода в масле» в воде. В другом варианте реализации может быть использован способ испарения эмульсии.
[0131] Биоструктурные носители, включая сахар, могут быть функционально связаны с нацеливающим агентом и/или терапевтическим агентом множеством способов, включая, но не ограничиваясь следующими способами: совместное измельчение, смешивание, диспергирование твердого вещества, испарение растворителя, совместное осаждение, сушку распылением, микроволновый нагрев и сушку методом сублимации. Подобным образом, в случае, когда биоструктурный носитель представляет собой белок или пептид, может быть использовано множество способов для функционального связывания указанного биоструктурного носителя с нацеливающим агентом и/или терапевтическим агентом. Типичные способы функционального связывания агента с белком или пептидом включают обработку ультразвуком, кавитацию и ультразвуковое эмульгирование.
[0132] Вышеуказанные реакции могут протекать при любой подходящей температуре, такой как комнатная температура. Подходящие растворители, связывающие агенты, катализаторы и/или буферы, известные специалисту в данной области техники и/или указанные в настоящем описании, могут быть использованы для функционального связывания терапевтического агента, нацеливающего агента и носителя.
[0133] Кроме того, подходящие способы, известные специалисту в данной области техники, могут быть использованы для выделения и/или очистки терапевтической композиции. Например, реакционную смесь можно фильтровать в кислый водный раствор. Затем любой образующийся осадок можно фильтровать и промывать водой. Возможно, осадок может быть очищен любым подходящим способом, известным специалисту в данной области техники. Например, осадок можно переносить в ацетон и растворять, а полученный раствор снова фильтровать в раствор бикарбоната натрия. При необходимости, полученный реакционный раствор может быть диализирован в воде с использованием целлюлозной мембраны и полимер может быть лиофилизирован и выделен. После образования терапевтической композиции любое свободное количество нацеливающего агента или терапевтического агента, не связанного функционально с носителем, также может быть измерено. Например, тонкослойная хроматография (ТСХ) может быть использована для подтверждения отсутствия по существу свободного терапевтического агента, оставшегося в терапевтической композиции.
[0134] Нацеливающий агент и терапевтический агент могут быть функционально связаны с носителем в различных положениях относительно носителя. Указанные положения могут быть фиксированными (например, в середине, на концах или в боковых цепях некатионного полимерного носителя) или условными, например, носитель может демонстрировать конфигурацию в конкретной среде (такой как водная среда) такую, при которой он содержит внутренние и внешние части. В одном из вариантов реализации один или более из нацеливающего агента и терапевтического агента могут быть функционально связаны с внешней группой или поверхностью носителя. В некоторых вариантах реализации один или более из нацеливающего агента и терапевтического агента могут быть функционально связаны с внутренней группой или поверхностью носителя. В одном из вариантов реализации один или более из нацеливающего агента и терапевтического агента могут по меньшей мере частично содержаться внутри носителя. В другом варианте реализации один или более из: нацеливающего агента и терапевтического агента могут по существу полностью содержаться внутри носителя.
[0135] В некоторых вариантах реализации, в которых носитель представляет собой некатионный полимерный носитель, один или более из нацеливающего агента и терапевтического агента могут быть функционально связаны с группой боковой цепи указанного некатионного полимерного носителя. В других вариантах реализации один или более из нацеливающего агента и терапевтического агента могут быть функционально связаны с конечным или терминальным повторяющимся звеном некатионного полимерного носителя. В еще одних вариантах реализации один или более из: нацеливающего агента и терапевтического агента могут быть функционально связаны с серединой некатионного полимерного носителя. В еще одних вариантах реализации один или более из нацеливающего агента и терапевтического агента могут быть функционально связаны с остовом некатионного полимерного носителя.
[0136] В некоторых вариантах реализации, в которых носитель представляет собой липосомный носитель, один или более из нацеливающего агента и терапевтического агента могут частично или полностью содержаться в липидном бислое. Например, нацеливающий агент и/или терапевтический агент могут частично или полностью содержаться между двумя липидными слоями липидного бислоя липосомного, носителя.
[0137] В некоторых вариантах реализации, в которых носитель представляет собой дендритный носитель, один или более из нацеливающего агента и терапевтического агента могут быть функционально связаны с внешней группой ответвления указанного дендритного носителя. В некоторых вариантах реализации один или более из нацеливающего агента и терапевтического агента могут быть функционально связаны с внутренней группой ответвления или ядром дендритного носителя.
[0138] В некоторых вариантах реализации, в которых носитель выбран из носителя на основе наноматериала, биоструктурного носителя и мицеллярного носителя, один или более из: нацеливающего агента и терапевтического агента могут быть функционально связаны с внешней поверхностью указанного носителя. В другом варианте реализации один или более из: нацеливающего агента и терапевтического агента могут быть функционально связаны с внутренней поверхностью носителя. В качестве примера, один или более из: нацеливающего агента и терапевтического агента могут быть частично или полностью инкапсулированы в носитель.
[0139] В некоторых вариантах реализации один вид агента (например, терапевтический агент или нацеливающий агент) может быть функционально связан с носителем в одной части, тогда как другой вид агента (например, терапевтический агент или нацеливающий агент) может быть функционально связан с носителем в другой части. В качестве примера нацеливающий агент может быть функционально связан с внешней группой или поверхностью носителя, а терапевтический агент может быть функционально связан с внутренней группой или поверхностью носителя. В качестве альтернативы терапевтический агент может быть функционально связан с внешней поверхностью носителя, а нацеливающий агент может быть функционально связан с внутренней поверхностью или внутренней группой, такой как ядро, носителя. В других вариантах реализации один вид агента (например, терапевтический агент или нацеливающий агент) может быть функционально связан с носителем приблизительно в одной и той же части. В качестве примера оба агента могут быть связаны с внутренней группой или поверхностью носителя. В качестве альтернативы оба агента могут быть связаны с внешней группой или поверхностью носителя. В случае, когда один или более агентов связаны с внутренней группой или поверхностью, каждый агент может быть частично или полностью инкапсулирован в носитель. Для специалиста в данной области техники очевидно, что положение и ориентация связи может варьировать в зависимости от свойств конкретного нацеливающего агента, терапевтического агента и носителя.
[0140] Полимерные некатионные носители, указанные в настоящем описании, могут быть получены в соответствии с множеством способов в дополнение к описанным выше. Многие из носителей, указанных в настоящем описании, могут быть коммерчески доступны или получены с использованием способов, известных специалисту в данной области техники.
[0141] Липосомные носители, указанные в настоящем описании, могут быть доступны, например, от NDF Corporation под торговым названием Coatsome EL. В качестве альтернативы липосомные носители, указанные в настоящем описании, могут быть получены с использованием способов, известных специалисту в данной области техники. См., например, источник Liposome Technology, 3d Ed., Informa Healthcare, New York (2006), полностью включенный в настоящее описание посредством ссылки.
[0142] Дендритные носители могут быть коммерчески доступны из множества источников, например, Dendritech, Midland, Michigan. В качестве альтернативы дендритные носители, указанные в настоящем описании, могут быть получены с использованием способов, известных специалисту в данной области техники, включая, но не ограничиваясь дивергентным синтезом и конвергентным синтезом. См., например, J. Peterson, et al., Synthesis and CZE Analysis of РАМАМ Dendrimers with an Ethylenediamene Core, Proc. Estonian Acad. Sci. Chem., 50(3):156-166 (2001); CJ. Hawker, J.M.J. Frechet, Preparation of Polymers with Controlled Molecular Architecture, A New Convergent Approach to Dendritic Macromolecules, J. Am. Chem. Soc. 112: 7638-7647 (1990).
[0143] Носители на основе наноматериала, указанные в настоящем описании, могут быть получены в соответствии со множеством способов. Многие из носителей на основе наноматериала, указанных в настоящем описании, такие как PLGA, наночастицы золота и углеродные нанотрубки, могут быть коммерчески доступны или получены с использованием способов, известных специалисту в данной области техники. Например, углеродная нанотрубка может быть получена из коммерческих источников или получена множеством способов, включая, но не ограничиваясь следующими способами: дуговой разряд, лазерная абляция, монооксид углерода высокого давления и химическое осаждение из паровой фазы.
[0144] Биоструктурные носители, указанные в настоящем описании, могут быть коммерчески доступны или могут быть получены с использованием способов, известных специалисту в данной области техники. Например, циклодекстрин и многие его производные могут быть коммерчески доступны из множества источников, таких как Cyclodextrin Technologies Development, Inc., High Springs, Florida. Любой из множества способов может быть использован для экспрессии, очистки и получения белков. Способы экспрессии, очистки и получения белков известны в данной области техники, например, приведенные в Current Protocols in Protein Science, John Wiley and Sons, Inc. (2007), тем самым включенного в настоящее описание посредством ссылки только с целью описания способов экспрессии, очистки и получения белков. Способы получения наночастиц альбумина могут быть известны специалисту в данной области техники. Например, Das, Saikat, et al., Aspirin Loaded Albumin Nanoparticles by Coacervation: Implications in Drug Delivery, Trends Biomater. Artif. Organs, 18(2):203-212 (2005).
[0145] Мицеллярные носители, указанные в настоящем описании, могут быть коммерчески доступны или могут быть получены с использованием способов, известных специалисту в данной области техники. Для специалиста в данной области техники очевидно, что многие мицеллярные носители могут «самособираться» из исходных амфифильных молекул, таких как липиды и/или полимеры, при критической концентрации мицеллообразования (ККМ) и критической температуре мицеллообразования (КТМ) для данных амфифильных молекул.
[0146] Нацеливающие агенты, указанные в настоящем описании, могут быть коммерчески доступны или могут быть получены в соответствии со способами, известными специалисту в данной области техники. Кроме того, терапевтические агенты, указанные в настоящем описании, могут быть получены в соответствии с множеством способов, известных специалисту в данной области техники. Некоторые терапевтические агенты, такие как паклитаксел, могут быть коммерчески доступны. В некоторых вариантах реализации терапевтический агент может содержать нуклеиновую кислоту, такую как siPHK, ДНК, РНК или антисмысловую нуклеиновую кислоту. В некоторых вариантах реализации нуклеиновая кислота может быть особым образом «настроена» так, чтобы способствовать распаду конкретной молекулы. Указанная молекула может представлять собой, например, тканевый ингибитор металлопротеиназ (TIMP) или молекулярного шаперона. Молекулярный шаперон, ингибируемый путем доставки терапевтического агента в целевой орган или ткань, может быть специфичным по отношению к коллагену, как, например, белок теплового шока 47 (HSP47). В некоторых вариантах реализации siPHK может быть получена с конкретной последовательностью для распознавания HSP47. Для специалиста в данной области техники очевидно, что таким образом доступны различные технологии создания нуклеиновых кислот и что химически синтезированные нуклеиновые кислоты могут быть коммерчески доступны.
[0147] Согласно другому варианту реализации предложена фармацевтическая композиция, которая может содержать одну или более терапевтических композиций, указанных в настоящем описании, и которая дополнительно содержит по меньшей мере один наполнитель, выбранный из фармацевтически приемлемого наполнителя, фармацевтического носителя (отличающегося от носителя, указанного в настоящем описании) и разбавителя. В некоторых вариантах реализации предложены пролекарства, метаболиты, стереоизомеры, гидраты, сольваты, полиморфы и фармацевтически приемлемые соли соединений, указанных в настоящем.
[0148] Если изготовление фармацевтических составов включает тщательное смешивание фармацевтических наполнителей и активного компонента в форме соли, то может быть желательным использование фармацевтических наполнителей, которые являются неосновными, т.е. либо кислых, либо нейтральных наполнителей.
[0149] В различных вариантах реализации композиции, указанные в настоящем описании (например, терапевтическая композиция, которая может содержать нацеливающий агент и терапевтический агент), могут быть использованы отдельно, в комбинации с другими соединениями, указанными в настоящем описании, или в комбинации с одним или более другими агентами активными в терапевтических областях, указанными в настоящем описании.
[0150] В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей один или более физиологически приемлемых поверхностно-активных агентов, фармацевтических носителей, разбавителей, наполнителей, смягчающих агентов, суспендирующих агентов, пленкообразующих веществ и вспомогательных веществ для покрытия или комбинацию указанных веществ; и к композиции (например, терапевтическая композиция, которая может содержать нацеливающий агент и терапевтический агент), указанной в настоящем описании. Приемлемые дополнительные фармацевтические носители или разбавители для терапевтического использования хорошо известны в фармации и описаны, например, в Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA (1990), полностью включенном в настоящее описание посредством ссылки. Консерванты, стабилизаторы, красители, подсластители, отдушки, ароматизаторы и т.д. могут быть включены в фармацевтическую композицию. Например, бензоат натрия, аскорбиновая кислота и эфиры п-гидроксибензойной кислоты могут быть добавлены в качестве консервантов. Кроме того, могут быть использованы антиоксиданты и суспендирующие агенты. В различных вариантах реализации: спирты, эфиры, сульфатированные алифатические спирты и т.д. могут быть использованы в качестве поверхностно-активных агентов; сахароза, глюкоза, лактоза, крахмал, кристаллическая целлюлоза, маннит, легкий безводный силикат, алюминат магния, метасиликат-алюминат магния, синтетический силикат алюминия, карбонат кальция, кислый карбонат натрия, гидрофосфат кальция, карбоксиметилцеллюлоза кальция и т.д. могут быть использованы в качестве наполнителей; стеарат магния, тальк, гидрогенизированное масло и т.д. могут быть использованы в качестве смягчающих агентов; кокосовое масло, оливковое масло, кунжутное масло, арахисовое масло, соевое масло могут быть использованы в качестве суспендирующих агентов или смазывающих веществ; ацетатфталат целлюлозы в качестве производного углевода, такого как целлюлоза или сахар, или сополимер метилацетат-метакрилат в качестве производного поливинила могут быть использованы в качестве суспендирующих агентов; и пластификаторы, такие как эфир-фталаты и т.д. могут быть использованы в качестве суспендирующих агентов.
[0151] Термин «фармацевтическая композиция» относится к смеси композиции, указанной в настоящем описании (например, терапевтическая композиция, которая может содержать нацеливающий агент и терапевтический агент), с другими химическими компонентами, такими как разбавители или дополнительные фармацевтические носители. Фармацевтическая композиция облегчает введение соединения в организм. В данной области техники существуют многочисленные способы введения фармацевтической композиции, включая, но не ограничиваясь следующими спрсобами: пероральное введение, инъекция, аэрозольное введение, парентеральное и местное введение. Фармацевтические композиции также могут быть получены путем осуществления взаимодействия соединений с неорганическими или органическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота и т.д.
[0152] Термин «фармацевтический носитель» относится ко второму химическому соединению, отличающемуся от носителя и используемому в дополнение к нему, облегчающему введение соединения в клетки или ткани. Например, диметилсульфоксид (ДМСО) представляет собой широко используемый носитель, т.к. он облегчает поглощение многих органических соединений клетками или тканями организма.
[0153] Термин «разбавитель» относится к химическим соединениям, разведенным в воде, которые будут растворять представляющую интерес композицию (например, терапевтическая композиция, которая может содержать нацеливающий агент и терапевтический агент), а также стабилизировать биологически активную форму соединения. Соли, растворенные в буферных растворах, используют в качестве разбавителей в данной области техники. Один из широко используемых буферных растворов представляет собой фосфатный буферный раствор, т.к. он имитирует солевые условия крови человека. Поскольку буферные соли могут контролировать pH раствора в низких концентрациях, буферный разбавитель редко модифицирует биологическую активность соединения. В настоящем описании термин «наполнитель» относится к инертному веществу, которое добавляют в композицию для придания, без ограничения, объема, консистенции, стабильности, связывающей способности, смазывания, способности к распаду и т.д. указанной композиции. «Разбавитель» представляет собой вид наполнителя.
[0154] Термин «физиологически приемлемый» относится к фармацевтическому носителю или разбавителю, который не отменяет биологическую активность и свойства соединения.
[0155] Фармацевтические композиции, указанные в настоящем описании, могут быть введены пациенту-человеку как таковые или в фармацевтических композициях, в которых их смешивают с другими активными компонентами, как в комбинированной терапии, или подходящими фармацевтическими носителями или наполнителем (наполнителями). Способы изготовления и введения соединений согласно настоящей заявке могут быть найдены в "Remington's Pharmaceutical Sciences," Mack Publishing Co., Easton, PA, 18th edition, 1990.
[0156] Подходящие способы введения могут, например, включать пероральное, ректальное, трансмукозальное, местное или интестинальное введение; парентеральную доставку, включающую внутримышечные, подкожные, внутривенные, интрамедуллярные инъекции, а также интратекальные, прямые интравентрикулярные, интраперитонеальные, интраназальные или интраокулярные инъекции. Соединения (например, терапевтическая композиция, которая может содержать нацеливающий агент и терапевтический агент) также могут быть введены в лекарственных формах с замедленным или контролируемым высвобождением, включающих инъекции веществ замедленного всасывания, осмотические помпы, пилюли, трансдермальные (включая электроперенос) пластыри и т.д., для пролонгированного и/или рассчитанного по времени, импульсного введения с заданной скоростью.
[0157] Фармацевтические композиции могут быть изготовлены известным способом, например, способами традиционного смешивания, растворения, гранулирования, получения драже, растирания в порошок, эмульгирования, инкапсулирования, «захвата» или таблетирования.
[0158] Фармацевтические композиции могут быть изготовлены любым традиционным способом с использованием одного или более физиологически приемлемых фармацевтических носителей, включающих наполнители и вспомогательные вещества, облегчающие переработку активных соединений в препараты, которые могут быть фармацевтически использованы. Подходящий состав зависит от выбранного способа введения. Любые из хорошо известных способов, фармацевтических носителей и наполнителей могут быть использованы в качестве подходящих и понятных в данной области техники; например, в Remington's Pharmaceutical Sciences, выше.
[0159] Лекарственные средства для инъекций могут быть получены в традиционных формах, либо в виде жидких растворов или суспензий, твердых форм, подходящих для растворения или суспендирования в жидкости перед инъекцией, либо в виде эмульсий. Подходящие наполнители представляют собой, например, воду, физиологический раствор, декстрозу, маннит, лактозу, лецитин, альбумин, глутамат натрия, гидрохлорид цистеина и т.д. Кроме того, при необходимости фармацевтические композиции для инъекций могут содержать небольшие количества нетоксичных вспомогательных веществ, таких как смачивающие агенты, буферные агенты и т.д. Физиологически совместимые буферы включают, но не ограничиваются следующими: раствор Хенкса, раствор Рингера или физиологический буферный раствор. При необходимости, могут быть использованы усиливающие абсорбцию препараты.
[0160] Для трансмукозального введения в составе могут быть использованы проникающие вещества, подходящие для прохождения через барьер.
[0161] Фармацевтические составы для парентерального введения, например, путем болюсной инъекции или непрерывной инфузии, включают водные растворы активных соединений в водорастворимой форме. Кроме того, суспензии активных соединений могут быть получены в виде подходящих масляных суспензий для инъекций. Водные суспензии для инъекций могут содержать вещества, повышающие вязкость суспензии, такие как натрий-карбоксиметилцеллюлоза, сорбит или декстран. Возможно, суспензия также может содержать подходящие стабилизаторы или агенты, повышающие растворимость соединений, что позволяет получать высококонцентрированные растворы. Составы для инъекции могут находиться в дозированной лекарственной форме, например в ампулах или в многодозовых контейнерах с добавленным консервантом. Композиции могут находиться в таких формах, как суспензии, растворы или эмульсии в масляных или водных растворителях, и могут содержать вспомогательные вещества, такие как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие агенты. В качестве альтернативы активный компонент может находиться в форме порошка для разбавления подходящим растворителем, например, стерильной апирогенной водой перед применением.
[0162] Для перорального введения композиция может быть легко изготовлена путем комбинирования представляющих интерес композиций (например, терапевтическая композиция, которая может содержать нацеливающий агент и терапевтический агент) с фармацевтическими носителями, хорошо известными в данной области техники. Указанные фармацевтические носители, которые могут быть использованы в дополнение к носителю(носителям), описанному выше, позволяют изготавливать композиции в виде таблеток, пилюль, драже, капсул, жидкостей, гелей, сиропов, суспензий и т.д. для перорального приема внутрь пациентом. Фармацевтические препараты для перорального применения могут быть получены путем комбинирования активных соединений с твердым наполнителем, возможно путем измельчения полученной смеси и путем обработки смеси гранул после добавления подходящих вспомогательных веществ, при необходимости, с получением таблеток или ядер драже. Подходящие эксципиенты в частности представляют собой наполнители, такие как сахара, включая лактозу, сахарозу, маннит или сорбит; препараты целлюлозы, такие как например кукурузный крахмал, пшеничный крахмал, рисовый крахмал, картофельный крахмал, желатин, трагакантовая камедь, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, натрий-карбоксиметилцеллюлоза и/или поливинилпирролидон (ПВП). При необходимости, могут быть добавлены дезинтегранты, такие как сшитый поливинилпирролидон, агар или альгиновая кислота или ее соль, такая как альгинат натрия. Драже ядер получают с подходящими покрытиями. Для этого могут быть использованы концентрированные растворы сахара, которые могут содержать аравийскую камедь, тальк, поливинилпирролидон, гель карбопола, полиэтиленгликоль и/или диоксид титана, растворы глазури и подходящие органические растворители или смеси растворителей. Красители или пигменты могут быть добавлены в покрытия таблеток или драже для идентификации или для характеристики разных комбинаций доз активного соединения. Для этого могут быть использованы концентрированные растворы сахара, которые могут содержать аравийскую камедь, тальк, поливинилпирролидон, гель карбопол, полиэтиленгликоль и/или диоксид титана, растворы глазури и подходящие органические растворители или смеси растворителей. Красители или пигменты могут быть добавлены в таблетки или покрытия драже для идентификации или для характеристики разных комбинаций доз активного соединения.
[0163] Фармацевтические препараты, которые могут быть использованы перорально, включают твердые (push-fit) капсулы из желатина, а также мягкие герметично закрытые капсулы из желатина и пластификатора, такого как глицерин или сорбит Твердые капсулы могут содержать активные компоненты в смеси с наполнителем, таким как лактоза, связующими веществами, такими как крахмалы, и/или смазывающими веществами, такими как тальк или стеарат магния, и возможно стабилизаторами. В мягких капсулах активные соединения могут быть растворены или суспендированы в подходящих жидкостях, таких как жирные масла, жидкий парафин или жидкие полиэтиленгликоли. Кроме того, могут быть добавлены стабилизаторы. Все составы для перорального введения должны находиться в дозировках, подходящих для указанного способа введения.
[0164] Композиции для трансбуккального введения могут находиться в форме таблеток или пастилок, изготовленных традиционным способом.
[0165] Композиция для введения путем ингаляции может быть подходящим образом доставлена в форме аэрозольного спрея из находящихся под давлением контейнеров или распылителя с использованием подходящего пропеллента, например, дихлордифторметана, трихлорфторметана, дихлортетрафторэтана, диоксида углерода или другого подходящего газа. В случае находящегося под давлением аэрозоля единицу дозирования можно определить путем снабжения клапаном для доставки отмеренного количества. Могут быть изготовлены капсулы и картриджи, например, из желатина для применения в ингаляторе или инсуффляторе, содержащие порошковую смесь соединения и подходящую порошковую основу, такую как лактоза или крахмал.
[0166] В настоящем описании также указаны различные фармацевтические композиции, хорошо известные в фармации, для применения, включающего интраокулярную, интраназальную и интрааурикулярную доставку. Подходящие проникающие вещества для данных видов применения в целом известны в данной области техники. Указанные подходящие фармацевтические составы наиболее часто и предпочтительно изготавливают стерильными, изотоническими и забуференными для стабильности и удобства. Фармацевтические композиции для интраназальной доставки могут также включать капли и спреи, часто получаемые для имитации во многих отношениях носовых секретов для обеспечения поддержания нормального биения ресничек. Как указано в Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA (1990), полностью включенном в настоящее описание посредством ссылки, и как хорошо известно специалисту в данной области техники, подходящие составы наиболее часто и предпочтительно являются изотоническими, слегка забуференными для поддержания pH, равного от 5.5 до 6.5, и наиболее часто и предпочтительно содержат противомикробные консерванты и подходящие стабилизаторы лекарственных средств. Фармацевтические составы для интрааурикулярной доставки включают суспензии и мази для местного применения в ухе. Типичные растворители для указанных ушных составов включают глицерин и воду.
[0167] Композиции также могут быть изготовлены в виде композиций для ректального применения, таких как суппозитории или удерживающие клизмы, например, содержащие традиционные основы для суппозиториев, такие как масло какао или другие глицериды.
[0168] В дополнение к составам, описанным ранее, композиции также могут быть изготовлены в виде депо-препарата. Указанные составы длительного действия могут быть введены путем имплантации (например, подкожно или внутримышечно) или путем внутримышечной инъекции. Таким образом, например, соединения могут быть изготовлены совместно с подходящими полимерными или гидрофобными веществами (например, в виде эмульсии в подходящем масле), или ионообменными смолами, или в виде умеренно растворимых производных, например, в виде умеренно растворимой соли.
[0169] Для гидрофобных соединений подходящий фармацевтический носитель может представлять собой систему сорастворителей, содержащую бензиловый спирт, неполярное поверхностно-активное вещество, смешивающийся с водой органический полимер и водную фазу. Типичная используемая система сорастворителей представляет собой систему сорастворителей VPD, которая представляет собой раствор 3% масс./об. бензилового спирта, 8% масс./об. неполярного поверхностно-активного вещества Полисорбата 80™ и 65% масс./об. полиэтиленгликоля 300, доведенный до объема в абсолютном этаноле. Очевидно, что пропорции в системе сорастворителей могут быть значительно изменены без нарушения характеристик растворимости и токсичности. Кроме того, идентичность компонентов сорастворителей может быть изменена: например, могут быть использованы другие низкотоксичные неполярные поверхностно-активные вещества вместо Полисорбата 80™; может быть изменен фракционный размер полиэтиленгликоля; другие биосовместимые полимеры могут заменять полиэтиленгликоль, например, поливинилпирролидон; и другие сахара или полисахариды могут заменять декстрозу.
[0170] В настоящем описании указаны способы лечения состояния, характеризующегося аномальным фиброзом, которые могут включать введение терапевтически эффективного количества терапевтических композиций, указанных в настоящем описании. Состояния, характеризующиеся аномальным фиброзом, могут включать раковое и/или фиброзное заболевание. Виды раковых заболеваний, которые можно лечить или облегчать терапевтической композицией, указанной в настоящем описании, включают, но не ограничиваются следующими: рак легкого, рак поджелудочной железы, рак молочной железы, рак печени, рак желудка и рак толстой кишки. В одном из вариантов реализации раковое зоболевание, которое можно лечить или облегчать, представляет собой рак поджелудочной железы. В другом варианте реализации раковое заболевание, которое можно лечить или облегчать, представляет собой рак легкого. Виды фиброзного заболевания, которые можно лечить или облегчать терапевтической композицией, указанной в настоящем описании, включают, но не ограничиваются следующими: фиброз печени, цирроз печени, панкреатит, фиброз поджелудочной железы, кистозный фиброз, рубцевание голосовых связок, фиброз слизистой голосовых связок, фиброз гортани, фиброз легких, идиопатический фиброз легких, кистозный фиброз, миелофиброз, ретроперитонеальный фиброз и нефрогенный системный фиброз. В одном из вариантов реализации состояние, которое можно лечить или облегчать, представляет собой фиброз печени.
[0171] Композиции или фармацевтические композиции, указанные в настоящем описании, могут быть введены субъекту любыми подходящими способами. Неограничивающие примеры способов введения включают в том числе: (а) введение через рот, включающее введение в капсуле, таблетке, грануле, спрее, сиропе или в других указанных формах; (b) введение не через рот, такое как ректальное, вагинальное, интрауретральное, интраокулярное, интраназальное или интрааурикулярное, включающее введение в виде водной суспензии, масляного препарата и т.д. или в виде капель, спрея, суппозитории, крема, мази и т.д.; (с) введение путем инъекции, подкожно, интраперитонеально, внутривенно, внутримышечно, внутрикожно, интраорбитально, интракапсулярно, интраспинально, интрастернально и т.д., включая доставку посредством инфузионной помпы; (d) локальное введение, например, путем инъекции напрямую в область почки или сердца, например, путем имплантации депо; а также (е) местное введение; по усмотрению специалиста в данной области для приведения активного соединения в контакт с живой тканью.
[0172] Фармацевтические композиции, подходящие для введения, включают композиции, в которых активные компоненты содержатся в количестве, эффективном для достижения намеченной цели. Терапевтически эффективное количество соединений, указанных в настоящем описании, необходимое в качестве дозы, будет зависеть от способа введения, вида животного, включая человека, которого лечат, и физических характеристик конкретного рассматриваемого животного. Доза может быть скорректирована для достижения необходимого эффекта, но будет зависеть от таких факторов, как масса, питание, сопутствующее лечение, и других факторов, очевидных для специалиста в области медицины. В частности, термин «терапевтически эффективное количество» означает количество соединения, эффективное для предупреждения, уменьшения или облегчения симптомов заболевания или увеличения продолжительности жизни субъекта, которого лечат. Определение терапевтически эффективного количества находится в пределах возможностей специалиста в данной области техники, особенно в свете подробного описания, предложенного в настоящем документе.
[0173] Для специалиста в данной области техники очевидно, что подходящая дозировка in vivo для введения и конкретный способ введения будут варьировать в зависимости от возраста, массы и вида млекопитающего, которого лечат, конкретных используемых соединений и конкретного назначения, для которого используют данные соединения. Определение эффективных уровней дозировки, т.е. уровней дозировки, необходимых для достижения необходимого результата, может быть выполнено специалистом в данной области техники с использованием стандартных способов фармакологии. Как правило, клиническое применение продуктов у человека начинают на более низких уровнях дозировки и уровень дозировки увеличивают до достижения необходимого эффекта. В качестве альтернативы, подходящие исследования in vitro могут быть использованы для определения подходящих дозировок и способов введения композиций, идентифицированных настоящими способами с использованием известных способов фармакологии.
[0174] В исследованиях с участием животных, не относящихся к человеку, применение потенциальных продуктов начинают на более высоких уровнях дозировки и дозировку уменьшают до тех пор пока становится уже невозможным достичь необходимого эффекта или пока не исчезают неблагоприятные побочные эффекты. Дозировка может широко варьировать в зависимости от необходимых эффектов и терапевтического показания. Как правило, дозы могут составлять от примерно 10 микрограмм/кг до примерно 100 мг/кг массы тела, предпочтительно от примерно 100 мк/кг до примерно 10 мг/кг массы тела. В качестве альтернативы дозы могут быть основаны и рассчитаны исходя из площади поверхности тела пациента, как известно специалисту в данной области техники.
50
[0175] Точный состав, способ введения и дозировка фармацевтических композиций могут быть выбраны лечащим врачом с учетом состояния пациента (см., например, источник Fingl et al. 1975, в "The Pharmacological Basis of Therapeutics", полностью включенный в настоящее описание посредством ссылки, в частности гл. 1, стр.1). Как правило, диапазон доз композиции, вводимой пациенту, может составлять от примерно 0.5 до примерно 1000 мг/кг массы тела пациента. Доза может представлять собой однократную дозу или серию двух или более доз, вводимых в течение одного или более дней, в зависимости от того, что необходимо пациенту. В тех случаях, когда человеческие дозы соединений были определены по меньшей мере для какого-либо состояния, дозы будут приблизительно такими же или составлять от примерно 0.1% до примерно 500%, более предпочтительно от примерно 25% до примерно 250% от определенной человеческой дозы. В случае, когда человеческая доза не определена, как будет в случае вновь открываемых фармацевтических композиций, подходящая человеческая доза может быть получена из значений ED50 или ID, или других подходящих значений, полученных в результате исследований in vitro или in vivo, определенных исследованиями токсичности и исследованиями эффективности у животных.
[0176] Следует отметить, что лечащему врачу известно, как и когда прекращать, прерывать или корректировать введение из-за токсичности или дисфункций органов. Напротив, лечащему врачу также известно, как перевести лечение на более высокие уровни, если не был получен достаточный клинический ответ (исключая токсичность). Величина вводимой дозы в лечении представляющего интерес расстройства будет варьировать в зависимости от тяжести состояния, которое лечат, и способа введения. Тяжесть состояния может, например, быть оценена отчасти стандартными прогностическими способами оценки. Кроме того, доза и, возможно, частота введения дозы, также будут варьировать в зависимости от возраста, массы тела и реакции конкретного пациента. Программа, сопоставимая с описанной выше, может быть использована в ветеринарии.
[0177] Несмотря на то, что точная дозировка будет определена в зависимости от конкретного лекарственного средства, в большинстве случаев можно сделать некоторые обобщения относительно дозировки. Ежедневный режим приема для взрослого пациента-человека может представлять собой, например, пероральную дозу, равную от примерно 0.1 мг до примерно 2000 мг каждого активного компонента, предпочтительно от примерно 1 мг до примерно 500 мг, например, от 5 до 200 мг. В других вариантах реализации используют внутривенную, подкожную или внутримышечную дозу каждого активного компонента, равную от примерно 0.01 мг до примерно 100 мг, предпочтительно от примерно 0.1 мг до примерно 60 мг, например, от примерно 1 до примерно 40 мг. В случаях введения фармацевтически приемлемой соли, дозы могут быть рассчитаны в виде свободного основания. В некоторых вариантах реализации композицию вводят от 1 до 4 раз в сутки. В качестве альтернативы, композиции могут быть введены путем непрерывной внутривенной инфузии, предпочтительно в дозировке каждого активного компонента до примерно 1000 мг в сутки. Для специалиста в данной области техники очевидно, что в некоторых ситуациях может быть необходимым введение соединений, указанных в настоящем описании, в количествах, превышающих или даже значительно превышающих вышеприведенный предпочтительный диапазон доз для эффективного и «агрессивного» лечения наиболее агрессивных заболеваний или инфекций. В некоторых вариантах реализации соединения будут вводить на протяжении непрерывной терапии, например, в течение недели или больше, или в течение нескольких месяцев или лет.
[0178] Величина дозы и интервал могут быть скорректированы индивидуально для обеспечения уровней активного вещества в плазме, достаточных для поддержания модулирующих эффектов или минимальной эффективной концентрации (МЭК). МЭК будет варьировать для каждого соединения, но может быть определена исходя из данных in vitro. Дозы, необходимые для достижения МЭК, будет зависеть от индивидуальных особенностей и способа введения. Однако анализы ВЭЖХ или биоанализы могут быть использованы для определения концентраций в плазме.
[0179] Интервалы между введением лекарственного средства также могут быть определены с использованием значения МЭК. Композиции должны быть введены с использованием режима, при котором поддерживаются уровни в плазме выше МЭК в течение 10-90% времени, предпочтительно 30-90% и наиболее предпочтительно 50-90%.
[0180] В случаях местного введения или селективного поглощения, эффективная местная концентрация лекарственного средства может быть не связана с концентрацией в плазме.
[0181] Количество вводимой композиции может зависеть от вылечиваемого субъекта, массы субъекта, тяжести заболевания, способа введения и решения лечащего врача.
[0182] Композиции, указанные в настоящем описании (например, терапевтическая композиция, которая может содержать нацеливающий агент и терапевтический агент) могут быть оценены на предмет эффективности и токсичности с использованием известных способов. Например, токсикология конкретного соединения или подмножества соединений, обладающих некоторыми общими химическими группами, может быть установлена путем определения токсичности in vitro в отношении линии клеток, такой как линия клеток млекопитающего и предпочтительно человека. Результаты указанных исследований часто прогнозируют токсичность у животных, таких как млекопитающие и, в частности, люди. В качестве альтернативы токсичность конкретных соединений в модели у животных, таких как мыши, крысы, кролики или обезьяны, может быть определена с использованием известных способов. Эффективность конкретного соединения может быть определена с использованием некоторых известных способов, таких как способы in vitro, моделей у животных или клинических испытаний с участием человека. Существуют известные модели in vitro почти для каждой группы состояния, включая, но не ограничиваясь следующими: раковое заболевание, сердечно-сосудистое заболевание и различные виды иммунной дисфункции. Подобным образом подходящие модели у животных могут быть использованы для определения эффективности химических соединений для лечения указанных состояний. При выборе модели для определения эффективности специалист может руководствоваться существующим уровнем техники для выбора подходящей модели, дозы и способа введения, и режима. Конечно, клинические испытания с участием человека также могут быть использованы для определения эффективности соединения у людей.
[0183] При необходимости, композиции могут быть предложены в упаковке или устройстве для распыления, которое может содержать одну или более дозированных лекарственных форм, содержащих активный компонент. Указанная упаковка может, например, включать металлическую фольгу или пластиковую пленку, как, например, блистерная упаковка. К упаковке или устройству для распыления может прилагаться инструкция по применению. К упаковке или устройству для распыления также может прилагаться памятка, содержащаяся в контейнере, в форме, предусмотренной государственным органом по контролю производства, применения или продажи фармацевтической продукции, отражающая разрешение государственным органом указанной формы лекарственного средства для введения человеку или использования в ветеринарии. Указанная памятка, например, может представлять собой маркировку, разрешенную Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США для лекарственных средств, отпускаемых по рецепту, или вкладыш разрешенного продукта. Композиции, содержащие соединение, полученное в совместимом фармацевтическом носителе, также могут быть получены, помещены в подходящий контейнер и помечены как предназначенные для лечения указанного состояния.
ПРИМЕРЫ
[0184] Следующие примеры приведены для дополнительного описания вариантов реализации, указанных в настоящем документе, и не ограничивают объем данного изобретения.
ПРИМЕР 1
1
1
[0185] Композицию поли-L-глутаминовая кислота (PGA)-ретинол получали согласно общей схеме, показанной на Фиг.1, следующим образом: поли-L-глутаминовую кислоту (PGA, 200 мг) растворяли в ДМФ (10 мл). К раствору добавляли ретинол (10 мг) и EDC (30 мг), и DMAP (5 мг). Раствор помещали в условия микроволновой печи на 5 минут. Реакционную смесь вливали в 0.2Н раствор HCl. Белый осадок выделяли путем центрифугирования. Осадок снова растворяли в 0.5 М растворе бикарбоната натрия. Раствор подвергали диализу в воде. Продукт PGA-ретинол лиофилизировали. Идентичность указанного продукта подтверждали Н-ЯМР. Тот же продукт, PGA-ретинол, также получали и подтверждали Н-ЯМР, начиная с 5 мг ретинола.
ПРИМЕР 2
1
[0186] Композицию поли(L-γ-глутамилглутамин) (PGGA)-ретинол получали согласно общей схеме, показанной на Фиг.2, следующим образом: поли(L-γ-глутамилглутамин) (PGGA, 200 мг) растворяли в ДМФ (10 мл). К раствору добавляли ретинол (5 мг) и EDC (30 мг), и DMAP (5 мг). Раствор помещали в условия микроволновой печи на 5 минут. Реакционную смесь вливали в 0.2H раствор HCl. Белый осадок выделяли путем центрифугирования. Осадок снова растворяли в 0.5 М растворе бикарбоната натрия. Раствор подвергали диализу в воде. Продукт PGGA-ретинол лиофилизировали. Идентичность указанного продукта подтверждали Н-ЯМР.
ПРИМЕР 3
1
[0187] Композицию паклитаксел-PGA-ретинол получали согласно общей схеме, показанной на Фиг.3, следующим образом: PGA-ретинол из Примера 1 (150 мг) подкисляли 0.2Н раствором HCl. Кислотную форму PGA-ретинола выделяли путем центрифугирования и лиофилизировали. Затем кислотную форму (100 мг) растворяли в ДМФ (10 мл). К раствору добавляли паклитаксел (10 мг) и EDC (30 мг), и DMAP (5 мг). Раствор помещали в условия микроволновой печи на 5 минут. Реакционную смесь вливали в 0.2Н раствор HCl. Белый осадок выделяли путем центрифугирования. Осадок снова растворяли в 0.5 М растворе бикарбоната натрия. Раствор подвергали диализу в воде. Продукт лиофилизировали. Идентичность указанного продукта подтверждали Н-ЯМР.
ПРИМЕР 4
1
[0188] Композицию паклитаксел-PGGA-ретинол получали согласно общей схеме, показанной на Фиг.4, следующим образом: PGGA-ретинол из Примера 2 (150 мг) подкисляли 0.2Н раствором HCl. Кислотную форму PGGA-ретинола выделяли путем центрифугирования и лиофилизировали. Затем кислотную форму (100 мг) растворяли в ДМФ (10 мл). К раствору добавляли паклитаксел (10 мг), EDC (30 мг) и DMAP (5 мг). Раствор помещали в условия микроволновой печи на 5 минут. Реакционную смесь вливали в 0.2Н раствор HCl. Белый осадок выделяли путем центрифугирования. Осадок снова растворяли в 0.5 М растворе бикарбоната натрия. Раствор подвергали диализу в воде. Продукт лиофилизировали. Идентичность указанного продукта подтверждали Н-ЯМР.
Синтез комплекса техасский красный-поли(L-глутаминовая кислота)-холестерин (TR-PGA-холестерин)
3
[0189] Поли-L-глутаминовую кислоту (PGA, 99.7 мг) помещали в 50 мл круглодонную колбу. В колбу добавляли безводный ДМФ (15 мл) и суспензию перемешивали в течение 30 минут. Добавляли холестерин (5.9 мг), EDC (10.7 мг) и малое количество DMAP. Смесь перемешивали в течение 40 часов. К реакционной смеси добавляли техасский красный (1 мг в 1 мл ДМФ), EDC (300 мкл, 5 мг/мл ДМФ) и HOBt (300 мкл, 1 мг/мл ДМФ). Смесь перемешивали в течение 15 часов. Затем реакционную смесь вливали в 0.2Н водный раствор HCl (75 мл). Полученную смесь переносили в пробирки для центрифуги и центрифугировали. Надосадочную жидкость отбрасывали. Твердое вещество растворяли в 0.5Н водном растворе NaHCO (приблизительно 60 мл). Раствор подвергали диализу против деионизованной воды, фильтровали через 0.45 мкм шприцевой фильтр из ацетата целлюлозы и лиофилизировали. Получали TR-PGA-холестерин (90 мг) и получали характеристики путем 1Н-ЯМР и спектроскопии в УФ и видимой области.
ПРИМЕР 6
Синтез комплекса техасский красный-поли(L-глутаминовая кислота)-ретиноид (TR-PGA-ретиноид)
3
1
[0190] Поли(L-глутаминовую кислоту) (PGA, 95.6 мг) помещали в 50 мл круглодонную колбу. В колбу добавляли безводный ДМФ (15 мл) и суспензию перемешивали в течение 30 минут. Добавляли ретинол (5.5 мг), EDC (12.7 мг) и малое количество DMAP. Смесь перемешивали в течение 40 часов. К реакционной смеси добавляли техасский красный (1 мг в 1 мл ДМФ), EDC (300 мкл, 5 мг/мл ДМФ) и HOBt (300 мкл, 1 мг/мл ДМФ). Смесь перемешивали в течение 15 часов. Затем реакционную смесь вливали в 0.2Н водный раствор HCI (75 мл). Полученную смесь переносили в пробирки для центрифуги и центрифугировали. Надосадочную жидкость сливали. Твердое вещество растворяли в 0.5Н водном растворе NaHCO (приблизительно 60 мл). Затем раствор подвергали диализу в деионизованной воде, фильтровали через 0.45 мкм шприцевой фильтр из ацетата целлюлозы и лиофилизировали. Получали TR-PGA-ретиноид (93 мг) и получали характеристики путем Н-ЯМР и спектроскопии в УФ и видимой области.
ПРИМЕР 7
Синтез комплекса техасский красный-поли(L-γ-глутамилглутамин)-ретиноид (TR-PGGA-ретиноид)
3
1
[0191] Поли(L-γ-глутамилглутамин) (PGGA, 95.5 мг) помещали в 50 мл круглодонную колбу. В колбу добавляли безводный ДМФ (6 мл) и суспензию перемешивали в течение 30 минут. Добавляли ретинол (5.0 мг), EDC (16.3 мг) и малое количество DMAP. Смесь перемешивали в течение 40 часов. К реакционной смеси добавляли техасский красный (1 мг в 1 мл ДМФ), EDC (300 мкл, 5 мг/мл ДМФ) и HOBt (300 мкл, 1 мг/мл ДМФ). Смесь перемешивали в течение 15 часов. Затем реакционную смесь вливали в 0.2Н водный раствор HCl (75 мл). Полученную смесь переносили в пробирки для центрифуги и центрифугировали. Надосадочную жидкость отбрасывали. Твердое вещество растворяли в 0.5Н водном растворе NaHCO (приблизительно 60 мл). Раствор подвергали диализу в деионизованной воде, фильтровали через 0.45 мкм шприцевой фильтр из ацетата целлюлозы и лиофилизировали. Получали TR-PGGA-ретиноид (91 мг), который характеризовывали с помощью Н-ЯМР и спектроскопии в УФ и видимой области.
ПРИМЕР 8
Синтез комплекса техасский красный-декстран-олеиновая кислота (TR-декстран-олеиновая кислота)
[0192] Получали следующие концентрации соединений в ДМФ:
[EDC и HOBt] в ДМФ = 5 мг/мл
[TR-декстран-Лиз] в ДМФ = 5 мг/мл
[Олеиновая кислота] в ДМФ = 3.2 мг/мл
[0193] Раствор олеиновой кислоты (25 мкл, 3.2 мг/мл в ДМФ) добавляли к раствору EDC и HOBt (500 мкл, 5 мг/мл в ДМФ). Реакционную смесь перемешивали в течение 25 минут. Суспензию комплекса TR-декстран-Лиз (1000 мкл, 5 мг/мл в ДМФ) добавляли к реакционной смеси и перемешивали в течение 10 минут. Добавляли воду (1 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 15 часов. Раствор подвергали диализу в деионизованной воде, фильтровали через 0.22 мкм шприцевой фильтр из ацетата целлюлозы и лиофилизировали. Получали комплекс TR-декстран-олеиновая кислота (5 мг), характеристики которого определяли путем спектроскопии в УФ и видимой области.
ПРИМЕР 9
Синтез комплекса техасский красный-декстран-ретиноид (TR-декстран-ретиноид)
[0194] Получали следующие концентрации соединений в ДМФ:
[EDC и HOBt] в ДМФ = 5 мг/мл
[TR-декстран-Лиз] в ДМФ = 5 мг/мл
[Ретиноевая кислота] в ДМФ = 1,2 мг/мл
[0195] Раствор ретиноевой кислоты (100 мкл, 1.2 мг/мл в ДМФ) добавляли к раствору EDC и HOBt (500 мкл, 5 мг/мл в ДМФ). Реакционную смесь перемешивали в течение 25 минут. Суспензию комплекса TR-декстран-Лиз (1000 мкл, 5 мг/мл в ДМФ) добавляли к реакционной смеси и перемешивали в течение 10 минут. Добавляли воду (1 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 15 часов. Раствор подвергали диализу в деионизованной воде. Раствор фильтровали через 0.22 мкм шприцевой фильтр из ацетата целлюлозы и лиофилизировали. Получали комплекс TR-декстран-ретиноид (5 мг), характеристики которого определяли путем спектроскопии в УФ и видимой области.
ПРИМЕР 10
Поглощение клетками HSC-T6 ретиноидных соединений
[0196] Клетки HSC-T6, экспрессирующие рецептор белка, связывающего витамин А, высевали за один день до эксперимента в 96-луночный планшет (100 мкл культурной среды на лунку). TR-PGA-холестерин, TR-PGA-ретиноид, TR-PGGA-ретиноид, TR-декстран-олеиновая кислота и TR-декстран-ретиноид, полученные в Примерах 5-9, растворяли в воде с получением исходных растворов с концентрацией приблизительно 2-4 мг/мл. Растворы разбавляли культурной средой и инкубировали в течение 15 минут при комнатной температуре. К клеткам добавляли 15 мкл. После инкубации клеток в растворе культурную среду удаляли. Клетки" промывали один раз DPBS и добавляли свежую культурную среду (100 мкл культурной среды на лунку). Поглощение (длины волн возбуждения и излучения составляли 560 нм и 590 нм соответственно) определяли ридером флуоресценции для 96-луночного планшета BioTek FLx800 и фиксировали. Результаты показаны на Фиг.8-9.
[0197] На Фиг.8 показано сравнение поглощения клетками комплекса техасский красный-некатиннный полимерный носитель-ретиноид с поглощением клетками комплекса техасский красный-некатинный полимерный носитель-холестерин. Большее поглощение указывает на большую оптическую плотность и большее поглощение клетками. Таким образом, на Фиг.8 показано, что композиции ретиноида приводили к большему поглощению клетками, чем композиция холестерина. На Фиг.9 показано сравнение поглощения клетками комплекса техасский красный-декстран-ретиноид с поглощением клетками комплекса техасский красный-декстран-олеин ей новая кислота. Подобно Фиг.8 большее поглощение указывает на большую оптическую плотность и большее поглощение клетками. Таким образом, на Фиг.9 показано, что композиция ретиноида приводила к большему поглощению клетками, чем композиция олеиновой кислоты.
[0198] Для специалиста в данной области техники очевидно, что возможны многочисленные различные модификации в пределах сущности настоящего изобретения. Поэтому следует четко понимать, что варианты реализации настоящего изобретения являются только иллюстративными и не ограничивают объем настоящего изобретения.