Сравнение клинических результатов медикаментозной терапии и хирургических методов лечения у пациентов с тяжелой хронической сердечной недостаточностью (метаанализ)

КАРДИОЛОГИЯ

УДК 616.12-089 Обзор

сравнение клинических результатов медикаментозной терапии и хирургических методов лечения у пациентов с тяжелой хронической сердечной недостаточностью

О. Т. Коцоева — ФГБУ «Северо-Кавказский многопрофильный медицинский центр» Минздрава России (г. Беслан), заведующая отделением медицинской реабилитации, кандидат медицинских наук.

comparison of clinical results of pharmaceutical and surgical therapy

in patients with severe chronic heart failure

O. T. Kotsoeva — North-Caucasian Multidisciplinary Medical Center, Head of Department of Medical Rehabilitation, Сandidate of Medical Science.

Дата поступления — 20.04.2016 г. Дата принятия в печать — 19.05.2016 г.

Коцоева О. Т. Сравнение клинических результатов медикаментозной терапии и хирургических методов лечения у пациентов с тяжелой хронической сердечной недостаточностью (метаанализ). Саратовский научно-медицинский журнал 2016; 12 (2): 145-156.

Цель: метаанализ клинических исследований по сравнительной эффективности медикаментозной терапии (МТ) и хирургических методов лечения, таких как сердечная ресинхронизирующая терапия (СРТ), сердечная ре-синхронизирующая терапия в сочетании с кардиоверсией-дефибрилляцией (СрТ-Д), системы вспомогательной поддержки кровообращения (СВК) и трасплантация сердца (ТС), у пациентов с тяжелой хронической сердечной недостаточностью (ХСН). Материал и методы. В метаанализ было включено 41 клиническое исследование, общей численностью 29799 пациентов. Поиск данных проводился в следующих базах данных: MEDLINE, Medscape, Pubmed, а также интернет-сайтах, посвященные клиническим исследованиям (National Institutes of Health, Clinical Center, ClinicalStudyResults.org, ClinicalTrials.gov). Результаты. Хирургические методы лечения тяжелой ХСН лучше, чем МТ, снижают общую смерность, частоту повторных госпитализаций по поводу декомпенсации сердечной недостаточности, частоту нарушений ритма сердца, необходимость выполнения первичной или повторной ТС. Показано, что СРТ лучше снижала смертность от прогрессирования ХСН, чем ТС. Все изучаемые методы лечения (медикаментозные и хирургические) улучшают функциональный класс ХСН по NYHA и качество жизни пациентов, но не влияют на динамику фракции выброса левого желудочка. Заключение. Выявлен ряд существенных преимуществ хирургических методов лечения ХСН относительно общепринятой МТ. Однако в изучении эффективности медикаментозных и хирургических методов лечения тяжелой хСн остается еще ряд нерешенных вопросов, особенно применительно к ТС.

Ключевые слова: хроническая сердечная недостаточность, медикаментозная терапия, сердечная ресинхронизирующая терапия, системы вспомогательной поддержки кровообращения, трасплантация сердца.

Kotsoeva OT. Comparison of clinical results of pharmaceutical and surgical therapy in patients with severe chronic heart failure (meta-analysis). Saratov Journal of Medical Scientific Research 2016; 12 (2): 145-156.

The aim of the presented paper is a meta-analysis of clinical studies on the comparative effectiveness of pharmaceutical therapy and surgical treatment such as cardiac resynchronization therapy (CRT), cardiac resynchronization therapy with cardioversion-defibrillation (CRT-D), circulatory support system and heart transplantation in patients with severe chronic heart failure (CHF). Material and Methods. Results of 41 clinical studies (29799 patients with severe CHF) were included in a meta-analysis. Data search was conducted in the following databases: Medline, Medscape, Pubmed, and websites dedicated to clinical research (National Institutes of Health, Clinical Center, ClinicalStudyResults.org, ClinicalTrials.gov). Results. As compared with pharmaceutical therapy, surgical treatment of severe CHF is better to reduce fatal risk, incidence of decompensation of CHF, frequency of cardiac arrhythmias, the need to perform or re-perform heart transplantation. It is also shown that CRT better reduced the mortality from progression of heart failure than heart transplantation. Both pharmaceutical therapy and surgical treatment improved functional class of CHF and quality of patients' life, but does not affect the left ventricular ejection fraction. Conclusion. It was found out that there was a number of significant advantages of surgical treatment of severe CHF, compared with pharmaceutical therapy. However, it is still a number of unresolved issues (particularly in relation to heart transplantation) on the effectiveness comparing pharmaceutical and surgical therapies of severe CHF.

Key words: ^ranic heart failure, pharmaceutical therapy, cardiac resynchronization therapy, circulatory support system, heart transplantation.

Введение. В последние десятилетия проблема выбора тактики лечения у пациентов с тяжелой хронической сердечной недостаточностью (ХСН) становится все актуальнее в связи с разработкой новых подходов, которые находят отражение в клинических рекомендациях [1-5]. Разрабатываются типовые модели организации медицинской помощи пациентам с ХСН [6], совершенствуются методы оценки ее качества и эффективности [7], создаются регистры пациентов с ХСН [8-14]. Внимание исследователей привлекают самые разные аспекты, связанные с ХСН: от влияния низкоинтенсивных электромагнитных полей на эндотелиальную функцию [15] и генетических аспектов развития ХСН [16] до вегетативных [17] и когнитивных нарушений [18, 19].

У пациентов с тяжелой ХСН часто возникают сложности в выполнении необходимых им кардио-хирургических вмешательств, например, по поводу ишемической болезни сердца (ИБС) или приобретенных пороков сердца. Относительно коронарных вмешательств имеются данные о положительных результатах применения чрескожных коронарных вмешательств у пациентов с низкой фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ), которым было отказано в проведении операции аортокоронарного шунтирования [20]. Однако определение оптимальной тактики лечения пациентов с тяжелой ХСН с целью улучшения ближайшего и отдаленного прогноза остается нерешенной проблемой современной кардиологии и кардиохирургии, так как часто, несмотря проводимую медикаментозную терапию (МТ), у многих пациентов заболевание прогрессирует, влоть до тяжелых стадий. Это обусловило развитие хирургических методов лечения тяжелой ХСН, таких как сердечная ресинхронизирующая терапия (СРТ), сердечная ресинхронизирующая терапия в сочетании с кардиоверсией-дефибрилляцией (СРТ-Д), системы вспомогательной поддержки кровообращения (СВК) и трасплантация сердца (ТС), уже показавших свою эффективность [21-29], в том числе при их сочетании [30]. Разрабатываются и иные инновационные подходы к лечению тяжелой ХСН (например, клеточные технологии [31]).

Ранее нами было проведено пятилетнее проспективное клиническое исследование по изучению отдаленных результатов применения медикаментозных и хирургических методов лечения у 90 пациентов с ХСН III-IV функционального класса (ФК) по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов (NYHA), проходивших лечение в НЦССХ им. А. Н. Бакулева в 2007 г [32, 33]. Было показано значительное преимущество хирургических методов лечения тяжелой ХСН относительно общепринятой МТ.

Несмотря на большое внимание к значению хирургических методов в лечении тяжелой ХСН, сравнительных метаанализов по данной тематике в доступной литературе нами не найдено.

Цель: выполнение метаанализа основных клинических исследований по сравнительной эффективности МТ и хирургических методов лечения (СРТ, СРТ-Д, СВК и ТС) у пациентов с тяжелой ХСН.

Материал и методы. В метаанализ включено 41 клиническое исследование [32-75], общей численностью 29799 пациентов. Литературный поиск проводился в следующих базах данных: MEDLINE,

Ответственный автор — Коцоева Оланна Таймуразовна

Тел. 89618259009

E-mail: olana-kocoeva@mail.ru

Medscape, Pubmed, а также интернет-сайтах, посвященных клиническим исследованиям (National Institutes of Health, Clinical Center, ClinicalStudyResults.org, ClinicalTrials.gov).

Поиск проводился по следующим ключевым словам: хроническая сердечная недостаточность, дисфункция левого желудочка, сердечная ресинхронизирующая терапия, трансплантация сердца, устройства вспомогательного кровообращения, рандомизированное контролируемое исследование, бивентрикулярная стимуляция выраженная сердечная недостаточность, имплантируемые однокамерные кардиовертеры-дефибрилляторы, имплантируемые двухкамерные кардиовертеры-дефибрилляторы, амбулаторный класс хронической сердечной недостаточности, качество жизни, толерантность к физической нагрузке, максимальное потребление кровью кислорода, метаанализ, heart failure, ventricular dysfunction, cardiac resynchro-nization therapy, heart transplantation, mechanical assist devices, LVAD, randomized controlled trial, congestive heart failure, biventricular pacing, chronic cardiac failure resynchronization therapy, Medtronic, InSync, Guidant, St. Jude, implantable defibrillators, ICD, single chamber ICD, dual chamber ICD, congestive heart failure, CHF, chronic heart failure, biventricular assist device implantation, continuous-flow LVAD, ambulatory pts with HF, quality of life, exercise capacity, peak oxygen consumption, controlled clinical trial, meta-analysis.

Критерии включения исследований в метаанализ:

1) исследования, опубликованные с 1977 по 2014 г. включительно (исключение составило лишь собственное исследование, завершенное в 2014 г, но результаты которого были опубликованы позднее [32, 33]);

2) рандомизированные клинические исследования (РКИ), наблюдательные исследования (проспективные и ретроспективные, а также исследования «случай — контроль»), включающие пациентов с III-IV ФК ХСН по NYHA, содержащие данные групп контроля/сравнения;

3) исследования, сравнивающие один из вариантов моно- или комбинированного лечения (МТ, СРТ, СРТ в сочетании с кардиоверсией-дефибрилляцией) с их полным отсутствием или отсутствием одного из компонентов (для комбинаций методов лечения), а также сравнивающие эффективность и безопасность применения СВК (на базе насосов пульсирующего типа) и МТ, оценивающие ортотопическую ТС;

4) исследования, содержащие данные об общей летальности, сердечно-сосудистой смертности, смертности от прогрессирования ХСН, числе повторных госпитализаций по поводу сердечной недостаточности, частоте возникновения сердечно-сосудистых событий, частоте нарушений ритма сердца, частоте возникновения фатальных инсультов, частоте ТС, динамике ФК ХСН по NYHA, ФВЛЖ, а также качества жизни.

Критерии исключения исследований из метаана-лиза:

1) исследования, не содержащие данных по определенным первичным и вторичным точкам данного метаанализа;

2) тематические доклады, клинические случаи, серии случаев, отзывы или мнения экспертов по этому вопросу.

Первичные конечные точки исследования: общая летальность, сердечно-сосудистая смертность, смертность от прогрессирования ХСН.

Рис. 1. Распределение пациентов с тяжелой ХСН в отобранных исследованиях по методам терапии ХСН

Вторичные конечные точки исследования: повторные госпитализации по поводу ХСН, сердечно-сосудистые события, нарушения ритма сердца, фатальные инсульты, трансплантации сердца, улучшение ФК ХСН по NYHA, изменение ФВЛЖ, улучшение показателей качества жизни у пациентов с ХСН.

Распределение числа пациентов, охваченных отобранными исследованиями, в зависимости от анализируемого типа лечения ХСН представлено на рис. 1.

Анализу эффективности МТ посвящено 27 исследований (табл. 1). Данная группа включала 7 исследований по оценке влияния ß-блокаторов [40, 43, 45, 47, 50, 53, 55], одно исследование по оценке влияния блокаторов альдостероновых рецепторов [61], 5 исследований по оценке ингибиторов ангиотизин-превращающего фермента (иАПФ) [34, 35, 38, 48], 2 исследования по оценке влияния антагонистов анги-отензиновых рецепторов (АРА) [46, 54], 3 исследования по оценке блокаторов кальциевых каналов (БКК) [36, 37, 49, 64, 75], 7 исследований по оценке влияния ингибиторов фосфодиестеразы III (иФДЭ) [39, 41, 44, 51, 52, 70, 72], одно исследование по оценке влияния прямых ингибиторов ренина [74] и одно исследование по оценке влияния вазодилататоров [42].

В 13 исследованиях описан эффект СРТ у пациентов с тяжелой ХСН (табл. 2). В семи исследованиях оценивалась эффективность применения изолированной СРТ [56, 58-60, 65, 66, 68, 71, 73]. В одном исследовании [62] сравнивалась эффективность комбинированной ресинхронизирующей терапии и кардиоверсии-дефибрилляции (СРТ-Д) с изолированной кардиоверсией-дефибрилляцией. Два исследования сравнивали эффективность СРТ-Д с отсутствием ресинхронизирующей терапии [63, 69]. В исследовании COMPANION (CRT vs MT) study [63, 67] оценена эффективность СРТ с оптимальной МТ. В одном исследовании (Коцоевой — Бокерия) [32, 33] оценена эффективность лечения пациентов с тяжелой ХСН методами СРТ и СРТ-Д по сравнению с МТ.

В метаанализ вошли также два исследования, посвященных оценке эффективности и безопасно-

сти хирургического лечения терминальной ХСН: REMATCH study [57] и Коцоевой — Бокерия (СВК, ТС vs MT) [32, 33]. В данных исследованиях проводилось сравнение эффективности и безопасности применения СВК, ортотопической ТС и МТ у пациентов III-IV ФК ХСН по классификации NYHA.

Метаанализ проводился с помощью программы Meta-analysis Comprehensive V.2.0 (Biostat Inc., США). В случае незначительной статистической гетерогенности показателей в исследованиях (I2<50%) анализ проводился с использованием модели фиксированных эффектов. При высокой статистической гетерогенности показателей (I2>50%) применялась модель случайных величин. Метаанализ непрерывных величин осуществлялся путем расчета стандартизированной разницы средних с 95%-ным доверительным интервалом.

Для оценки размера эффекта лечения по дихотомическим признакам (общая летальность, смертность по причине сердечно-сосудистых заболеваний, смертность вследствие прогрессирования ХСН, повторные госпитализации по поводу ХСН, сердечно-сосудистые события, нарушения ритма сердца, фатальные инсульты, трансплантации сердца, улучшение ФК ХСН по классификации NYHA) рассчитывался показатель отношения шансов (OR; от английского «Odds ratio») и 95%-ный доверительный интервал (95% CI; от английского «Confidence interval»). Статистическая гетерогенность указанных показателей не превышала 50%, а следовательно, размеры эффектов (OR и 95% CI) рассчитывались по модели фиксированных эффектов.

Для оценки размера эффекта лечения по непрерывным величинам (изменение показателей ФВЛЖ, улучшение показателей качества жизни у пациентов с ХСН) рассчитывали стандартизированную разность средних величин и 95%-ный доверительный интервал. Указанные признаки были статистически неоднородны (I2>50%), в связи с чем метаанализ далее проводился по модели случайных величин.

Результаты. Проведен метаанализ общей летальности, сердечно-сосудистой смертности, смертности

Таблица 1.

Краткая характеристика исследований по оценке эффективности МТ у пациентов с тяжелой ХСН

Год Ссылка Название Группа сравнения, n Контрольная группа, n Вид терапии Дизайн исследования Группа препарата

2013 [74] ASTRONAUT study 808 807 МТ алескирен уэ плацебо ПИР

2001 [55] BEST study 1354 1354 МТ бусиндолол уэ плацебо Р-АБ

1987 [35] Bussmann study 12 11 МТ каптоприл уэ плацебо иАПФ

1999 [53] CIBIS II study 1327 1320 МТ бисопролол уэ плацебо Р-АБ

1994 [43] CIBIS study 320 321 МТ бисопролол уэ плацебо Р-АБ

1997 [50] Cohn study 70 35 МТ карведилол уэ плацебо Р-АБ

1987 [38] CONSENSUS study 127 126 МТ эналаприл уэ плацебо иАПФ

1994 [44] Cowley study 75 76 МТ эноксимон уэ плацебо иФДЭ

1995 [46] Dickstein et al. study 108 58 МТ лозартан уэ эналаприл АРА

2007 [70] EMOTE study 101 100 МТ эноксимон уэ плацебо иФДЭ

2003 [61] EPHESUS 3319 3313 МТ эплеренон уэ плацебо БРА

2009 [72] ESSENTIAL II 472 478 МТ эноксимон уэ плацебо иФДЭ

1994 [45] Fisher study 25 25 МТ метопролол уэ плацебо Р-АБ

1993 [42] Ghose study 50 51 МТ гидралозин, изосорбит динитратуэ плацебо Вазодил.

1999 [54] Hamroff et al. study 16 17 МТ лозартан+ИАПФ уэ ИАПФ АРА

1991 [39] IRG study 103 44 МТ имазодан уэ плацебо иФДЭ

1987 [36, 37] Kassis study 10 10 МТ фелодипин уэ плацебо БКК

1995 [47] Krum study 33 16 МТ карведилол уэ плацебо Р-АБ

1991 [40] Lechat study 6 6 МТ небиволол уэ плацебо Р-АБ

1991 [48] Maass-a study 87 45 МТ рамиприл уэ плацебо иАПФ

1991 [49] Maass-c study 47 48 МТ рамиприл уэ плацебо иАПФ

1986 [34] Packer study 21 21 МТ каптоприл уэ эналаприл иАПФ

2000 [64, 75] PRAISE II study 826 826 МТ амлодипин уэ плацебо БКК

1996 [49] PRAISE study 571 582 МТ амлодипин уэ плацебо БКК

1997 [51] PRIME II study 953 953 МТ ибопамин уэ плацебо иФДЭ

1991 [41] PROMISE study 561 527 МТ милринон уэ плацебо иФДЭ

1998 [52] VEST study 2550 1283 МТ веснаринон уэ плацебо иФДЭ

Примечание: АРА - антагонисты ангиотензиновых иАПФ - ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента:

рецепторов; ß-АБ- ß-адреноблокаторы; иФДЭ - ингибиторы фосфодиэстеразы I

БРА - блокаторы рецепторов альдостерона; БКК - блокаторы кальциевых каналов; Вазодил. - вазодилататоры; II; ПИР - прямые ингибиторы ренина.

Я

>

О

S

£ о

"Ч

S

Таблица 2

Краткая характеристика исследований по оценке эффективности СРТ у пациентов с тяжелой ХСН

Год Ссылка Название Группа сравнения,n Контрольная группа,n Вид терапии Дизайн исследования

2005 [65, 71, 73] CARE-HF study 409 404 СРТ/СРТ-Д СРТ vs без СРТ

2004 [63, 67] COMPANION (CRT vs MT) study 617 154 СРТ/СРТ-Д СРТ vs МТ

2004 [63] COMPANION (CRT+ICD vs CRT) study 595 617 СРТ/СРТ-Д СРТ-Д vs СРТ

2004 [63, 67] COMPANION (CRT+ICD vs MT) study 595 154 СРТ/СРТ-Д СРТ-Д vs МТ

2006 [68] HOBIPACE 16 16 СРТ/СРТ-Д СРТ vs без СРТ

2002 [66] MIRACLE study 228 225 СРТ/СРТ-Д СРТ vs без СРТ

2003 [62] MIRACLE-ICD-I study 187 182 СРТ/СРТ-Д СРТ-Д vs КВДФ

2002 [59] MUSTIC AF study 25 18 СРТ/СРТ-Д СРТ vs без СРТ

2001 [56] MUSTIC-SR study 29 29 СРТ/СРТ-Д СРТ vs без СРТ

2002 [58] PATH-CHF study 24 17 СРТ/СРТ-Д СРТ vs без СРТ

2003 [60] RD-CHF study 22 22 СРТ/СРТ-Д СРТ vs без СРТ

2007 [69] RethinQ study 85 85 СРТ/СРТ-Д СРТ-Д vs без СРТ

2014 [32, 33] Коцоева-Бокерия (СРТ, СРТ-Д vs MT) 30 30 СРТ/СРТ-Д СРТ, СРТ-Д vs МТ

Примечание: КВДФ - кардиовертер-дефибриллятор; МТ - медикаментозная терапия; СРТ-Д - сердечная ресинхронизирующая терапия в сочетании с кардиоверсией-дефибрилляцией.

вследствие прогрессирования ХСН, числа повторных госпитализаций, обусловленных ХСН, частоты сердечно-сосудистых событий, нарушений ритма сердца, числа фатальных инсультов, числа трансплантаций сердца, результатов улучшения ФК ХСН по NYHA, изменения показателей ФВЛЖ и улучшения показателей качества жизни у пациентов с тяжелой ХСН.

Общая летальность. Данные об общей летальности приведены в 39 исследованиях.

В результате метаанализа общей летальности у пациентов с тяжелой ХСН отдельно по видам терапии не было отмечено значимого снижения риска общей летальности у пациентов, находящихся на МТ, по сравнению с контрольной группой (p=0,211) (рис. 2а). Лечение же пациентов с тяжелой хСн методами СРТ и СРТ-Д, а также с помощью имплантации СВК и ТС достоверно снижало общую летальность: OR=0,67 (95% CI: 0,57-0,79), p<0,001 (рис. 2б) для СРТ/СРТ-Д и OR=0,46 (95% CI: 0,24-0,86), p=0,018 (рис. 2в) для СВК/ТС. При этом значимой разницы между СРТ/СРТ-Д и СВК/ТС в снижении общей летальности выявлено не было.

в

Рис. 2. Метаграф общей летальности у пациентов с тяжелой ХСН, находящихся на МТ (рис. 2а); СРТ/СРТ-Д (рис. 2б); при

использовании СВК и ТС (рис. 2в) — по сравнению с контрольной группой. Примечание. В левой колонке приведены названия исследований (краткую характеристику исследований см. в табл. 1, 2 и в тексте). «Total» — суммарная оценка отношения шансов.

б

а

Рис. 3. Метаграф сердечно-сосудистой смертности у пациентов с тяжелой ХСН при МТ (рис. 3а) и хирургических методах лечения (рис. 3б) — по сравнению с контрольной группой. Примечание: аналогично рис. 2.

Сердечно-сосудистая смертность. Данные о сердечно-сосудистой смертности у пациентов с ХСН III-IV ФК представлены в десяти исследованиях. Проведено сравнение МТ и хирургических методов лечения в целом из-за малого числа включенных исследований в анализ во второй категории (всего одно исследование, освещающее вопросы СРТ и ТС). При этом не отмечено статистически значимого снижения риска сердечно-сосудистой смертности в исследуемых группах, независимо от типа лечения, по сравнению с контрольными (p=0,957) (рис. 3).

Смертность, вследствие прогрессирования ХСН. В четырех исследованиях сообщалось о показателе смертности вследствие прогрессирования сердечной недостаточности. При этом не обнаружено ни одного исследования, посвященного МТ. И только в одном (Коцоевой — Бокерия) были данные о влиянии ТС на данный вид смертности.

Показано, что СРТ значимо снижал смертность от прогрессирования ХСН: OR=0,56 (95% CI: 0,4140,75), p=0,005 (рис. 4а). Относительно ТС (по данным одного имеющегося исследования) не удалось выявить статистически значимого влияния на смерность, однако имеется некоторая тенденция к ее снижению (рис. 4б).

Повторные госпитализации. В 13 исследованиях приведены данные о числе повторных госпитализаций по поводу ХСН: шесть из них содержали данные об эффективности МТ (рис. 5а), семь — о СРТ (рис. 5б), и только в одном — о ТС (рис. 5в). Показано, что лечение пациентов с тяжелой ХСН

Рис. 4. Метаграф смертности вследствие прогрессирования сердечной недостаточности у пациентов с ХСН III-IV ФК по NYHA при СРТ (рис. 4а) и ТС (рис. 4б) — по сравнению с контрольной группой. Примечание: аналогично рис. 2.

изучаемыми методами значимо (p<0,001) снижает число повторных госпитализаций по причине данного заболевания: для МТ: OR=0,76 (95% CI: 0,67-0,86) (рис. 5а); для СРТ: OR=0,36 (95% CI: 0,19-0,69) (рис. 5б); для ТС: 0R=0,25 (95% CI: 0,08-0,73) (рис. 5в).

Рис. 5. Метаграф числа повторных госпитализаций по причине сердечной недостаточности у пациентов с ХСН III-IV ФК по NYHA при МТ (рис. 5а), СРТ (рис. 5б) и ТС (рис. 5в) — по сравнению с контрольной группой. Примечание: аналогично рис. 2.

б

а

б

а

Отметим, что СРТ значительнее снижало вероятность повторных госпитализаций по поводу ХСН, чем МТ. Сравнение эффективности ТС с другими изучаемыми методами лечения в рамках данного анализа невозможно, так как обозначенному способу лечения посвящено только одно исследование, в котором, однако, получено значительное снижение частоты повторных госпитализаций относительно пациентов, получавших МТ.

Сердечно-сосудистые события. В трех исследованиях приведены данные о частоте возникновения сердечно-сосудистых событий у пациентов с тяжелой ХСН: в двух (ASTRONAUT study и PRAISE study) — об эффективности МТ, в одном (Коцое-вой — Бокерия) — о СРТ и ТС. При этом не было выявлено статистически значимого влияния на частоту сердечно-сосудистых событий ни у одного изучаемого метода лечения тяжелой ХСН. Поэтому мы не проводили метаанализа, а приводим их непосредственные результаты (рис. 6).

Нарушения ритма сердца. Данные о нарушениях ритма сердца имелись также только в трех исследованиях: в двух (IRG study и PROMISE study) — о МТ (рис. 7а), в одном (Коцоевой — Бокерия) — о хирургических методах лечения (СРТ и ТС) (рис. 7б). При этом не было выявлено влияния на частоту нарушений ритма сердца проводимой МТ у пациентов с тяжелой ХСН: 0R=1,20 (95% CI: 0,89-1,61) (рис. 7а), тогда как хирургические методы способствовали значительному снижению риска возникновения нарушений ритма сердца: 0R=0,02 (95% CI: 0,004-0,06) (рис. 7б).

Фатальные инсульты. Данные о фатальных инсультах имелись всего лишь в двух исследованиях. Поэтому мы не проводили метаанализа, а привели непосредственные их результаты (рис. 8). При этом ни для одного метода лечения (МТ, СРТ или ТС) не было показано значимого влияния на риск мозгового инсульта. Однако отмечалась некоторая тенденция снижения риска на фоне хирургических методов лечения тяжелой ХСН.

Трансплантации сердца. Проанализировано 4 исследования, имеющих данные о числе выполненных ТС. Произведено сравнение эффективности по данной конечной точке Мт с хирургическими методами в целом (СРТ и ТС) (рис. 9). Показано, что хирургические методы лечения тяжелой ХСН значительно снижают выроятность необходимости выполнения ТС (первичных — для СРТ, повторных — для ТС): 0R=0,12 (95% CI: 0,05-0,28) (рис. 9б), тогда как МТ не влияет на данную конечную точку: OR=1,11 (95% CI: 0,66-0,85) (рис. 9а).

Функциональный класс ХСН по классификации NYHA. В шести исследованиях показано, что все изучаемые методы лечения пациентов с ХСН III-IV ФК по NYHA достоверно улучшают ФК ХСН (рис. 10).

Фракция выброса левого желудочка. Метаа-нализ шести исследований показал, что анализируемые группы были статистически неоднородны (I2=79,3%), при этом не отмечено статистически значимой динамики ФВЛЖ у пациентов III-IV ФК по NYHA в исследуемых группах на фоне лечения относительно контрольных групп (p=0,688) (рис. 11). Статистическая неоднородность анализируемых групп может быть обусловлена различными периодами отдаленного наблюдения.

Качество жизни пациентов (Миннесотский опросник). Метаанализ восьми исследований по оценке качества жизни пациентов с тяжелой ХСН

Рис. 6. Метаграф частоты возникновения сердечно-сосудистых событий у пациентов с тяжелой ХСН при лечении по сравнению с контрольной группой. Примечание: аналогично рис. 2.

IRG study

PROMISE study

Total

Коцоева-Бокерия

Коцоева-Бокерия

Total

0,01 0,1 Odds ratio

б

Рис. 7. Метаграф частоты возникновения нарушений ритма сердца у пациентов с тяжелой ХСН на фоне МТ (рис. 7а) и хирургических методов лечения (рис. 7б) — по сравнению с контрольной группой. Примечание: аналогично рис. 2.

Рис. 8. Метаграф частоты фатальных инсультов у пациентов с тяжелой ХСН при лечении по сравнению с контрольной группой. Примечание: аналогично рис. 2.

а

ESSENTIAL II PRIME II study PROMISE study

Total

Коцоева-Бокерия

Коцоева-Бокерия

Total

Рис. 9. Метаграф частоты ТС у пациентов с тяжелой ХСН на фоне МТ (рис. 9а) и хирургических методов лечения (рис. 9б) — по сравнению с контрольной группой. Примечание: аналогично рис. 2.

Рис. 10. Метаграф результатов улучшения функционального класса ХСН по NYHA у пациентов с тяжелой ХСН на фоне лечения по сравнению с контрольной группой. Примечание: аналогично рис. 2.

Рис. 11. Метаграф результатов изменения ФВЛЖ у пациентов с тяжелой ХСН на фоне лечения по сравнению с контрольной группой. Примечание: аналогично рис. 2.

б

а

Рис. 12. Метаграф результатов улучшения качества жизни у пациентов с ХСН Ш-М ФК по NYHA при лечении по сравнению с контрольной группой. Примечание: аналогично рис. 2.

показал, что лечение пациентов достоверно улучшает качество жизни (рис. 12). Анализируемые группы были статистически однородны (12=27,2%).

Обсуждение. Полученные в метаанализе результаты существенно дополняют имеющиеся знания о значении разных подходов к лечению пациентов с тяжелой ХСН. Подводя итоги, можно сформулировать несколько основных положений:

1. Хирургические методы лечения тяжелой ХСН имеют преимущество перед общепринятой МТ с точки зрения снижения общей смерности, частоты по-торных госпитализаций, нарушений ритма сердца, необходимости выполнения ТС (первичной или повторной).

2. СРТ лучше, чем ТС, снижала смертность от прогрессирования ХСН.

3. Все изучаемые методы лечения улучшают ФК по NYHA и качество жизни пациентов с тяжелой ХСН, но не влияют на динамику ФВЛЖ.

Однако остается неизученным (или плохо изученным) ряд важных вопросов: влияние хирургических методов лечения тяжелой ХСН на сердечно-сосудистую смертность; влияние МТ на смертность от прогрессирования ХСН; влияние ТС на частоту госпитализации; влияние всех методов лечения на частоту сердечно-сосудистых событий, инсультов; различия в профилактике нарушений ритма сердца между СРТ и ТС.

Получены, тем не менее, свидетельства некоторого преимущества хирургических методов лечения тяжелой ХСН относительно общепринятой МТ. Наиболее полно из хирургических методов изучена СРТ. Известно, что патогенетической основой влияния СРТ является межжелудочковая диссинхрония, которая повышает уровень персонального риска у пациентов с тяжелой ХСН [76]. Известен метаанализ эффективности СРТ и СРТ-Д у пациентов с ХСН, в котором показано снижение общей смертности и частоты госпитализации по поводу ХСН на фоне СРТ, независимо от класса недостаточности по NYHA [77]. Однако у пациентов с ХСН 1-11 ФК по NYHA отмеча-

лось слишком много побочных эффектов, поэтому СРТ рекомендуется использовать только при III-IV ФК по NYHA [77]. Важно подчеркнуть, что СРТ некоторыми авторами рассматривается как временная альтернатива для пациентов, для которых трансплантация является неизбежной [78, 79].

Установка СВК помогает улучшить качество жизни пациентов с тяжелой ХСН в течение длительного времени, что особенно важно для пациентов, ожидающих ТС. В исследовании M. S. Slaughter и соавт. [80] показана относительная безопасность соверемен-ных СВК с позиции риска развития инсульта. Относительно неплохой прогноз у пациентов с тяжелой ХСН на фоне СВК подтверждается и в ряде литературных обзоров [81].

Операция ТС также является методом выбора для ряда пациентов с терминальной ХСН, особенно при неэффективности других способов лечения. Конечно, ТС не способна кардинально изменить ситуацию с лечением тяжелой ХСН на популяционном уровне [82]. Определять тактику и оценивать персональный риск выполнения хирургического лечения тяжелой ХСН необходимо и с учетом других факторов риска, значение которых хорошо изучено для кардиохирур-гических пациентов [83-87].

Ни в одном из исследований, включенных в рассматриваемый метаанализ, не оценивались гендер-ные особенности влияния тех или иных методов лечения тяжелой ХСН на отделенный прогноз. Этот вопрос требует самого тщательного изучения в будущем, учитывая результаты, ранее представленные в работе S. Zabarovskaja и соавт. [22], свидетельствующие о более низкой отдаленной смертности среди женщин, получавших СРТ, относительно лиц мужского пола.

Заключение. Основной результат проведенного метаанализа заключается в демонстрации преимуществ хирургических методов лечения тяжелой ХСН, таких как СРТ, СРТ-Д, СВК и ТС, перед общепринятой МТ для снижения смерности от всех причин, частоты

поторных госпитализаций по поводу декомпенсации ХСН, нарушений ритма сердца, а также необходимости выполнения первичной или повторной ТС. При этом СРТ показало лучшее снижение смертности от ХСН, чем ТС.

Выявлено, что все изучаемые методы лечения (медикаментозные и хирургические) улучшают качество жизни пациентов и снижают ФК ХСН по NYHA.

Тем не менее остается еще ряд неизученных вопросов в оценке прогностического значения медикаментозных и хирургических методов (особенно ТС) лечения тяжелой ХСН.

Конфликт интересов не заявляется.

Авторский вклад: концепция и дизайн исследования, получение и обработка данных, анализ и интерпретация результатов, написание статьи, утверждение рукописи для публикации — О. Т. Коцоева.

References

1. Mareev VYu, Ageev FT, Arutyunov GP, et al. National guidelines for diagnosis and treatment of CHF (second revision). Zhurnal Serdechnaya Nedostatochnost' 2007; 8 (1): 4-41. Russian (Мареев В. Ю., Агеев Ф. Т., Арутюнов Г. П. и др. Национальные Рекомендации ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (второй пересмотр). Журнал Сердечная Недостаточность 2007; 8 (1): 4-41).

2. Mareev VYu, Ageev FT, Arutyunov GP, et al. National guidelines for diagnosis and treatment of CHF (third revision). Zhurnal Serdechnaya Nedostatochnost' 2010; 11 (1): 3-62. Russian (Мареев В. Ю., Агеев Ф. Т., Арутюнов Г. П. и др. Национальные рекомендации ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (третий пересмотр) (утверждены конференцией ОССН 15 дек. 2009 г.). Журнал Сердечная Недостаточность 2010; 11 (1): 3-62).

3. Mareev VYu, Ageev FT, Arutyunov GP, et al. National guidelines for diagnosis and treatment of CHF (fourth revision). Zhurnal Serdechnaya Nedostatochnost' 2013; 14 (7): 379-472. Russian (Мареев В. Ю., Агеев Ф. Т., Арутюнов Г. П. и др. Национальные рекомендации ОССН, РКО и РНМОТ по диагностике и лечению ХСН (четвертый пересмотр). Журнал Сердечная Недостаточность 2013; 14 (7): 379-472).

4. McMurray JJ, Adamopoulos S, Anker SD, et al. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012: The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur Heart J 2012; 33 (14): 1787-1847.

5. National Clinical Guidelines Centre (UK). Chronic Heart Failure: National Clinical Guideline for Diagnosis and Management in Primary and Secondary Care (NICE Clinical Guidelines, No. 108). London: Royal College of Physicians (UK), 2010; 646 p.

6. Kiselev AR, Shvartz VA, Vodolazov AM, et al. Organization-and-technological model of medical care delivered to patients with chronic heart failure. Cardio-IT 2014; 1: 0304. Russian (Киселев А. Р., Шварц В. А., Водолазов А. М. и др. Организационно-технологическая модель оказания медицинской помощи больным с хронической сердечной недостаточностью. Кардио-ИТ 2014; 1 (3): 0304).

7. Posnenkova OM, Kiselev AR, Popova YV, et al. Methodology of clinical measures of healthcare quality delivered to patients with cardiovascular diseases. Cardio-IT 2014; 1 (1): 0103. (Посненкова О. М., Киселев А. Р., Попова Ю. В. и др. Методология клинических индикаторов качества медицинской помощи больным сердечно-сосудистыми заболеваниями. Кардио-ИТ 2014; 1 (1): 0103).

8. Oshchepkova EV, Dovgalevsky PYa, Gridnev VI, et al. Key data elements and definitions of the Russian registry of patients with arterial hypertension, coronary artery disease and chronic heart failure. Cardio-IT 2014; 1 (2): 0202. Russian (Ощепко-ва Е. В., Довгалевский П. Я., Гриднев В. И. и др. Структура первичных элементов базы данных Российского регистра больных артериальной гипертонией, ишемической болезнью сердца и хронической сердечной недостаточностью. Кардио-ИТ 2014; 1 (2): 0202).

9. Oshchepkova EV, Dovgalevsky PYa, Boytsov SA, et al. User guide of Russian registry of patients with arterial hypertension, coronary artery disease and chronic heart failure. Cardio-IT 2014; 1 (2): 0204. (Ощепкова Е. В., Довгалевский П. Я., Гриднев В. И. и др. Руководство пользователя Российского регистра больных артериальной гипертонией, ишемической болезнью сердца и хронической сердечной недостаточностью. Кардио-ИТ 2014; 1 (2): 0204).

10. Posnenkova OM, Kiselev AR, Korotin AS, et al. Public report on quality of care delivered to patients with stable coronary artery disease and chronic heart failure in 2013: the data from Saratov Registry of coronary artery disease and chronic heart failure. Cardio-IT 2014; 1 (4): 0402. Russian (Посненкова О. М., Киселев А. Р., Коротин А. С. и др. Публичный отчет о качестве медицинской помощи больным со стабильной ишемической болезнью сердца и хронической сердечной недостаточностью в 2013 году: данные регистра ишемической болезни сердца и хронической сердечной недостаточности по г. Саратову. Кардио-ИТ 2014; 1 (4): 0402).

11. Korotin AS, Posnenkova OM, Kiselev AR, et al. Implementation of recommended measures in patients with chronic heart failure: the data from 2014 Russian registry. Cardio-IT 2015; 2 (1): e0104. Russian (Коротин А. С., Поснен-кова О. М., Киселев А. Р. и др. Выполнение рекомендованных мероприятий медицинской помощи у больных с хронической сердечной недостаточностью: данные Российского регистра за 2014 год. Кардио-ИТ 2015; 2 (1): e0104).

12. Correale M, Totaro A, Ferraretti A, et al. Additional Prognostic Value of EAS index in predicting the occurrence of rehospitalizations in chronic heart failure: data from the Daunia Heart Failure Registry. Eur J Clin Invest 2015; 45 (10): 10981105.

13. De Sutter J, Pardaens S, Audenaert T, et al. Clinical characteristics and short-term outcome of patients admitted with heart failure in Belgium: results from the BIO-HF registry. Acta Cardiol 2015; 70 (4): 375-385.

14. Li SJ, Sartipy U, Lund LH, et al. Prognostic Significance of Resting Heart Rate and Use of p-Blockers in Atrial Fibrillation and Sinus Rhythm in Patients With Heart Failure and Reduced Ejection Fraction: Findings From the Swedish Heart Failure Registry. Circ Heart Fail 2015; 8 (5): 871-879.

15. Bokeria OL, Kuular AM. Influence of low-intensity electromagnetic fields on endothelial function in patients with chronic heart failure. Saratov Journal of Medical Scientific Research 2014; 10 (1): 86-92. Russian (Бокерия О. Л., Куу-лар A. M. Оценка влияния низкоинтенсивных электромагнитных полей на эндотелиальную функцию у больных с хронической сердечной недостаточностью. Саратовский научно-медицинский журнал 2014; 10 (1): 86-92).

16. Shvarts YuG, Martynovich TV, Akimova NS, Fedotov EA. Role of genetic factors in development of CHF. Russian Heart Failure Journal 2013; 14 (6): 369-376. Russian (Шварц Ю. Г., Мартынович Т. В., Акимова Н. С., Федотов Э. А. Роль генетических факторов в формировании хронической сердечной недостаточности. Журнал Cердечная Недостаточность 2013; 14 (6): 369-376).

17. Kiselev AR, Gridnev VI, Kolizhirina OM, et al. Assaysment of the state of myocardial contractility based on analysis of heart rate variability during exercise tests. Kardiologiia 2005; 45 (10): 23-26. Russian (Киселев А. Р., Гриднев В. И., Колижирина О. М. и др. Диагностика нарушений сократимости миокарда на основе вариабельности сердечного ритма в ходе проведения велоэргометрических проб. Кардиология 2005; 45 (10): 23-26).

18. Akimova NS, Zuev VV, Martinovich TV, et al. Correlations between severity of chronic heart failure and condition of central nervouse system in patients with ischemic heart disease. Fundamental Research 2011; (11-3): 467-471. Russian (Акимова Н. С., Зуев В. В., Мартынович Т. В. и др. Взаимосвязь тяжести хронической сердечной недостаточности с состоянием центральной нервной системы при ишемической болезни сердца. Фундаментальные исследования 2011; (113): 467-471).

19. Martynovich TV, Akimova NS, Fedotov EA, Schwartz YG. Polymorphism of genes associated with increased cardiovascular risk and cognitive function in patients with chronic heart failure and in healthy persons: the pilot study. Russian Open Medical Journal 2015; 4 (1): e0102.

20. Ayvazyan GG, Alekyan BG, Buziashvili YuI, et al. Immediate and long-term outcomes of PCI in patients with chronic ischemic heart disease and left ventricular dysfunction (ejection fraction less than 30%). Byulleten' Nauchnogo Tsentra: Serdechno-Sosudistoy Khirurgii imeni A. N. Bakuleva Rossiyskoy Academii Meditsinskikh Nauk. Serdechno-sosudistye zabolevaniya 2015; 16 (S6): 162. Russian (Айвазян Г. Г., Але-кян Б. Г., Бузиашвили Ю. И. и др. Непосредственные и отдаленные результаты ЧКВ у больных с хронической ИБС и дисфункцией левого желудочка (фракция выброса менее 30%). Бюллетень НЦССХ им. А. Н. Бакулева РАМН: Сердечно-сосудистые заболевания 2015; 16 (S6): 162).

21. Abraham WT, Fisher WG, Smith AL, et al. Cardiac resynchronization in chronic heart failure. N Engl J Med 2002; 346: 1845-1853.

22. Anyanwu AC, Rogers CA, Murday AJ. Intrathoracic organ transplantation in the United Kingdom 1995-99: results from the UK cardiothoracic transplant audit. Heart 2002; 87: 449-454.

23. Hertz M, Taylor D, Trulock E, et al. The registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation: nineteenth official report-2002. J Heart Lung Transplant 2002; 21: 950-970.

24. Kuznetsov VA. Cardiac resynchronization therapy: selected issues. Moscow, 2007; 128 p. Russian (Кузнецов В. А. Сердечная ресинхронизирующая терапия: избранные вопросы. Москва, 2007; 128 с.).

25. Revishvili ASh. Cardiac resynchronization therapy in the treatment of chronic heart failure. Vestnik Aritmologii 2007; (48): 47-58. Russian (Ревишвили А. Ш. Сердечная ресинхро-низирующая терапия в лечении хронической сердечной недостаточности. Вестник аритмологии 2007; (48): 47-58).

26. Mc Alister FA, Ezekowitz J, Hooton N, et al. Cardiac resynchronization therapy for patients with left ventricular systolic dysfunction: a systematic review. JAMA 2007; 297: 2502-2514.

27. Zabarovskaja S, Gadler F, Braunschweig F, et al. Women have better long-term prognosis than men after cardiac resynchronization therapy. Europace 2012; 14 (8): 1148-1155.

28. Petrosyan AD. The impact of implantable cardioverter-defibrillators and cardiac resynchronization therapy devices on myocardial contractility in patients with chronic heart failure patients. Bulletin of Medical Internet Conferences 2014; 4 (3): 240-243. Russian (Петросян А. Д. Влияние имплантируемых кардиовертеров-дефибрилляторов и устройства для ресин-хронизирующей терапии на сократительную способность миокарда у пациентов с хронической сердечной недостаточностью. Бюллетень медицинских интернет-конференций 2014; 4 (3): 240-243).

29. Stupakov SI, Kislitsina ON, Melikulov AKh. Cardiac resynchronization therapy in patients with chronic heart failure and permanent atrial fibrillation (clinical case). Bulletin of Medical Internet Conferences 2014; 4 (3): 218-220. Russian (Ступа-ков С. И., Кислицина О. Н., Меликулов А. Х. Сердечная ресин-хронизирующая терапия у пациента с хронической сердечной недостаточностью и постоянной формой фибрилляции предсердий (клинический случай). Бюллетень медицинских интернет-конференций 2014; 4 (3): 218-220).

30. Kotsoeva Ot. Features of cardiac resynchronization therapy after heart transplantation. Bulletin of Medical Internet Conferences 2015; 5 (11): 1393-1395. Russian (Коцое-ва О. Т. Возможности сердечной ресинхронизирующей терапии после трансплантации сердца. Бюллетень медицинских интернет-конференций 2015; 5 (11): 1393-1395).

31. Le TG, Bokeriya LA, Bokeriya OL, et al. The safety of endometrial regenerative cells in the treatment of patients with chronic heart failure. Byulleten' Nauchnogo Tsentra Serdechno-Sosudistoy Khirurgii imeni A. N. Bakuleva Rossiyskoy Academii Meditsinskikh Nauk: Serdechno-sosudistye zabolevaniya 2012; 13 (S6): 187. Russian (Ле Т. Г., Бокерия Л. А., Бокерия О. Л. и др. Безопасность применения эндометриальных регенераторных клеток в лечении пациентов с хронической сердечной недостаточностью. Бюллетень НЦсСх им. А. Н. Бакулева РАМН: Сердечно-сосудистые заболевания 2012; 13 (S6): 187).

32. Kotsoeva OT, Boсkeria OL. Analysis of long-term results of medical and surgical treatment of patients with severe chronic heart failure. Klinicist 2016; 10 (1): 13-18. Russian (Ко-цоева О. Т., Бокерия О. Л. Анализ отдаленных результатов медикаментозного и хирургических методов лечения паци-

ентов с тяжелой хронической сердечной недостаточностью. Клиницист 2016; 10 (1): 13-18).

33. Kotsoeva OT. Comparison of long-term efficacy of medical therapy to surgical methods of treatment (cardiac resynchronization therapy and heart transplantation) in patients with severe chronic heart failure: results of a five-year observation. Bulletin of Medical Internet Conferences 2016; 6 (6): 833-835. Russian (Коцоева О. Т. Сопоставление отдаленной эффективности медикаментозной терапии с хирургическими методами лечения (сердечной ресинхронизирующей терапией и трансплантацией сердца) у пациентов с тяжелой хронической сердечной недостаточностью: результаты пятилетнего наблюдения. Бюллетень медицинских интернет-конференций 2016; 2016; 6 (6): 833-835).

34. Packer M, Lee WH, Yushak M, Medina N. Comparison of captopril and enalapril in patients with severe chronic heart failure. N Engl J Med 1986; 315: 847-853.

35. Bussmann WD, Störger H, Hadler D, et al. Long-term treatment of severe chronic heart failure with captopril: a double-blind, randomized, placebo-controlled, long-term study. J Cardiovasc Pharmacol 1987; 9 (2): 50-60.

36. Kassis E, Amtorp О. Cardiovascular and neurohumoral postural responses and baroreceptor abnormalities during a course of adjunctive vasodilator therapy with felodipine for congestive heart failure. Circulation 1987; 75: 1204-1213.

37. Kassis Е, Amtorp О, Waldorff S, FritzHansen P. Efficacy of felodipine in chronic congestive heart failure: a placebo controlled haemodynamic study at rest and during exercise and orthostatic stress. Br Heart J 1987; 53: 505511.

38. The CONSENSUS Trial Study Group. Effects of enalapril on mortality in severe congestive heart failure. Result of the Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study (CONSENSUS). The New England Journal of Medicine 1987; 316 (23): 1429-1435.

39. Goldberg AD, Nicklas J, Goldstein S. Effectiveness of imazodan for treatment of chronic congestive heart failure. The Imazodan Research Group. Am J Cardiol 1991; 68 (6): 631-636.

40. Lechat P, Boutelant S, Komajda M, et al. Pilot study of cardiovascular effects of nebivolol in congestive heart failure. Drug Investigation 1991; 3 (1, Suppl.): 69-81.

41. Packer M, Carver JR, Rodeheffer RJ, et al. Effect of milrinone on mortality in severe chronic heart failure. The New Eng Journal of Medicine 1991; 21: 1468-1475.

42. Ghose JC, Chakraborty S, Mondal M, Bhandari B. Effect of vasodilator therapy on mortality in chronic congestive heart failure. J Assoc Physicians India 1993; 41 (5): 269-271.

43. CIBIS Investigators and Committees. A Randomized Trial of beta-Blockade in Heart Failure. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study (CIBIS). Circulation 1994; 90 (4): 1764-1773.

44. Cowley AJ, Skene AM. Treatment of severe heart failure: quantity or quality of life? A trial of enoximone. Enoximone Investigators. Br Heart J 1994; 72 (3): 226-230.

45. Fisher ML, Gottlieb SS, Plotnick GD, et al. Beneficial effects of metoprolol in heart failure associated with coronary artery disease: a randomized trial. J Am Coll Cardiol 1994; 23 (4): 943-950.

46. Dickstein K, Chang P, Willenheimer R, et al. Comparison of the effects of losartan and enalapril on clinical status and exercise performance in patients with moderate or severe chronic heart failure. JACC 1995; 26 (2): 438-445.

47. Krum H, Sackner-Bernstein JD, Goldsmith RL, et al. Double-blind, placebo-controlled study of the long-term efficacy of carvedilol in patients with severe chronic heart failure. Circulation 1995; 92: 1499-1506.

48. Lubsen J, Chadha DR, Yotof YT, Swedberg K. Metaanalysis of morbidity and mortality in five exercise capacity trials evaluating ramipril in chronic congestive cardiac failure. Am J Cardiol 1996; 77 (14): 1191-1196.

49. Packer M, O'Connor CM, Ghali JK. Effect of amlodipine on morbidity and mortality in severe chronic heart failure. Prospective Randomized Amlodipine Survival Evaluation Study Group. N Engl J Med 1996; 335: 1107-1114.

50. Cohn JN, Fowler MB, Bristow MR, et al. Safety and efficacy of carvedilol in severe heart failure. The U. S. Carvedilol Heart Failure Study Group. J Card Fail 1997; 3 (3): 173-179.

51. Hampton JR, van Veldhuisen DJ, Kleber FX, et al. Randomised study of effect of ibopamine on survival in patients with advanced severe heart failure. Second Prospective

Randomised Study of Ibopamine on Mortality and Efficacy (PRIME II) Investigators. Lancet 1997; 349 (9057): 971-977.

52. Cohn JN, Goldstein SO, Greenberg BH, et al. A dose-dependent increase in mortality with vesnarinone among patients with severe heart failure. Vesnarinone Trial Investigators. N Engl J Med 1998; 339 (25): 1810-1816.

53. CIBIS-II Investigators and Committees. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS-II): a randomised trial. The Lancet 1999; 353 (9146): 9-13.

54. Hamroff G, Katz SD, Mancini D, et al. Addition of angiotensin ii receptor blockade to maximal angiotensin-converting enzyme inhibition improves exercise capacity in patients with severe congestive heart failure. Circulation 1999; 99: 990-992.

55. Beta-Blocker Evaluation of Survival Trial Investigators. A trial of the beta-blocker bucindolol in patients with advanced chronic heart failure. N Engl J Med 2001; 344 (22): 1659-1667.

56. Cazeau S, Leclercq C, Lavergne T, et al. Effects of multisite biventricular pacing in patients with heart failure and intraventricular conduction delay. N Engl J Med 2001; 344 (12): 873-880.

57. Rose EA, Gelijns AC, Moskowitz AJ, et al. Long-term use of a left ventricular assist device for end-stage heart failure. N Engl J Med 2001; 345 (20): 1435-1443.

58. Auricchio A, Stellbrink C, Sack S, et al. Long-term clinical effect of hemodynamically optimized cardiac resynchronization therapy in patients with heart failure and ventricular conduction delay. J Am Coll Cardiol 2002; 39: 2026-2033.

59. Leclercq C, Walker S, Linde C, et al. Comparative effects of permanent biventricular and right-univentricular pacing in heart failure patients with chronic atrial fibrillation. Eur Heart J 2002; 23: 1780-1787.

60. Leclerq C, Cazeau S, Lellouche D, et al. Upgrading from right ventricular pacing to biventricular pacing in previously paced patients with advanced heart failure: a randomized controlled study. Eur Heart J 2003; 24 (Suppl. Aug/Sept): 364A.

61. Pitt B, Remme W, Zannad F, et al. Eplerenone, a selective aldosterone blocker, in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. N Engl J Med 2003; 348 (14): 1309-1321.

62. Young JB, Abraham WT, Smith AL, et al. Combined cardiac resynchronization and implantable cardioversion defibrillation in advanced chronic heart failure: the MIRACLE ICD Trial. JAMA 2003; 289: 2685-2694.

63. Bristow MR, Saxon LA, Boehmer J, et al. Cardiac-resynchronization therapy with or without an implantable defibrillator in advanced chronic heart failure. N Engl J Med 2004; 350: 2140-2150.

64. Cabell CH, Trichon BH, Velazquez EJ, et al. Importance of echocardiography in patients with severe nonischemic heart failure: the second Prospective Randomized Amlodipine Survival Evaluation (PRAISE-2) echocardiographic study. Am Heart J 2004; 147 (1): 151-157.

65. Cleland JG, Daubert JC, Erdmann E, et al. The effect of cardiac resynchronization on morbidity and mortality in heart failure. N Engl J Med 2005; 352: 1539-1549.

66. Woo GW, Petersen-Stejskal S, Johnson JW, et al. Ventricular reverse remodeling and 6-month outcomes in patients receiving cardiac resynchronization therapy: analysis of the MIRACLE study. J Interv Card Electrophysiol 2005; 12: 107-113.

67. Bristow MR, Feldman AM, Saxon LA. Heart failure management using implantable devices for ventricular resynchronization: Comparison of Medical Therapy, Pacing, and Defibrillation in Chronic Heart Failure (COMPANION) Nrial/ COMPANION Steering Committee and COMPANION Clinical Investigators. J Card Fail 2006; 6: 276-285.

68. Kindermann M, Hennen B, Jung J, et al. Biventricular versus conventional right ventricular stimulation for patients with standard pacing indication and left ventricular dysfunction: the Homburg Biventricular Pacing Evaluation (HOBIPACE). J Am Coll Cardiol 2006; 47: 1927-1937.

69. Beshai JF, Grimm RA, Nagueh SF, et al. Cardiac-resynchronization therapy in heart failure with narrow QRS complexes. N Engl J Med 2007; 357 (24): 2461-2471.

70. Feldman AM, Oren RM, Abraham WT, et al. Low-dose oral enoximone enhances the ability to wean patients with ultra-advanced heart failure from intravenous inotropic support: results of the oral enoximone in intravenous inotrope-dependent subjects trial. Am Heart J 2007; 154 (5): 861-869.

71. Cleland J. Predicting the long-term effects of cardiac-resynchronization therapy on mortality from baseline variables and the early response a report from the CARE-HF Trial. J Am Coll Cardiol 2008; 52 (6): 438-445.

72. Metra M, Eichhorn E, Abraham WT, et al. Effects of low-dose oral enoximone administration on mortality, morbidity, and exercise capacity in patients with advanced heart failure: the randomized, double-blind, placebocontrolled, parallel group ESSENTIAL trials. European Heart Journal 2009; 30: 30153026.

73. Wikstrom G. The effects of aetiology on outcome in patients treated with cardiac resynchronization therapy in the CARE-HF trial. European Heart Journal 2009; 7: 782-788.

74. Gheorghiade M, Böhm M, Greene SJ, et al. Effect of aliskiren on postdischarge mortality and heart failure readmissions among patients hospitalized for heart failure: the ASTRONAUT randomized trial. JAMA 2013; 309 (11): 1125-1135.

75. Packer M, Carson P, Elkayam U. Effect of amlodipine on the survival of patients with severe chronic heart failure due to a nonischemic cardiomyopathy: results of the PRAISE-2 study (Prospective Randomized Amlodipine Survival Evaluation 2) Study. J Am Coll Cardiol HF 2013; 1: 308-314.

76. Bax JJ, Bleeker GB, Marwick TH, et al. Left ventricular dyssynchrony predicts response and prognosis after cardiac resynchronization therapy. J Am Coll Cardiol 2004; 44 (9): 18341840.

77. Tu RH, Peng RL, Zhong GQ, et al. A systematic review and meta-analysis on efficacy and safety of cardiac resynchronization therapy alone or in combination with implantable cardioversion defibrillation in patients with mild to severe heart failure. Zhonghua Xin Xue Guan Bing Za Zhi 2013; 41 (2): 161-170.

78. Kantrowitz A, Haller JD. Symposium on human heart transplantation. Introduction. Am J Cardiol 1968; 22: 761.

79. Eichhorn EJ. Prognosis determination in heart failure. Am J Med 2001; 110 (suppl 7A): 14s-36s.

80. Slaughter MS, Rogers JG, Milano CA, et al. Advanced heart failure treated with continuous-flow left ventricular assist device. N Engl J Med 2009; 361 (23): 2241-2251.

81. McIlvennan CK, Magid KH, Ambardekar AV, et al. Clinical outcomes after continuous-flow left ventricular assist device: a systematic review. Circ Heart Fail 2014; 7 (6): 10031013.

82. Anyanwu A, Treasure T. Prognosis after heart transplantation: transplants alone cannot be the solution for end stage heart failure. BMJ 2003; 326 (7388): 509-510.

83. Theuns DA, Schaer BA, Soliman OI, et al. The prognosis of implantable defibrillator patients treated with cardiac resynchronization therapy: comorbidity burden as predictor of mortality. Europace 2011; 13 (1): 62-69.

84. Van Bommel RJ, Mollema SA, Borleffs CJ, et al. Impaired renal function is associated with echocardiographic nonresponse and poor prognosis after cardiac resynchronization therapy. J Am Coll Cardiol 2011; 57 (5): 549-555.

85. Anghel D, Anghel R, Corciova F, et al. Preoperative arrhythmias such as atrial fibrillation: cardiovascular surgery risk factor. Biomed Res Int 2014; 2014: 584918.

86. Arslan U, Memetoglu ME, Kutlu R, et al. Preoperative Hba1c level in prediction of short-term morbidity and mortality outcomes following coronary artery bypass grafting surgery. Russian Open Medical Journal 2015; 4 (2): e0204.

87. Shakuri SK, Salekzamani Y, Taghizadieh A, et al. Pulmonary physiotherapy effect on patients undergoing open cardiac surgery. Russian Open Medical Journal 2014; 3 (3): 0306.