СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ТРИЖДЫ НЕГАТИВНОГО РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

1. Способ лечения трижды негативного рака молочной железы у больного человека, включающий введение пациенту определенного количества кабозантиниба или его фармацевтически приемлемой соли, при этом количество кабозантиниба является достаточным для активации одного или более циркулирующих биомаркеров иммунной системы.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что один или более циркулирующих биомаркеров является выбранным из группы, состоящей из клеток CD31, CD31 CD4-CD81 T-лимфоцитов, моноцитов CD141, CD3+CD4+CD8-T-лимфоцитов, CD3-CD561 NK лимфоцитов, CD1331 предшественников/стволовых клеток, CD4+CD25+регуляторных Т-клеток, CD4+CD127+Т-клеток памяти и CD3+CD56+NKT-клеток.
3. Способ по пп. 1-2, отличающийся тем, что кабозантиниб применяется в виде кабозантиниб (S)-малата.
4. Способ по пп. 1-3, отличающийся тем, что кабозантиниб (S)-малат вводят в виде таблетки, содержащей приблизительно (% по массе):
30-32 массовых процента соли кабозантиниба (S)-малата;
38-40 массовых процентов микрокристаллической целлюлозы;
18-22 массовых процента лактозы;
2-4 массовых процента гидроксипропилцеллюлозы;
4-8 массовых процентов кроскармеллозы натрия;
0,2-0,6 массового процента коллоидного диоксида кремния;
0,5-1 массового процента стеарата магния; и дополнительно содержащей:
материал пленочного покрытия, содержащий гипромеллозу, диоксид титана, триацетин и желтый оксид железа.
5. Способ по пп. 1-4, отличающийся тем, что кабозантиниб (S)-малат вводят в виде таблетки, содержащей приблизительно (% по массе):
31-32 массовых процента соли кабозантиниба (S)-малата;
39-40 массовых процентов микрокристаллической целлюлозы;
19-20 массовых процента лактозы;
2,5-3,5 массовых процента гидроксипропилцеллюлозы;
5,5-6,5 массовых процентов кроскармеллозы натрия;
0,25-0,35 массового процента коллоидного диоксида кремния;
0,7-0,8 массового процента стеарата магния; и дополнительно содержащей:
3,9-4,1 массового процента материала пленочного покрытия, содержащего гипромеллозу, диоксид титана, триацетин и желтый оксид железа.
6. Способ по пп. 1-5, отличающийся тем, что кабозантиниб (S)-малат вводят в виде таблетки, содержащей 20, 40 или 60 мг кабозантиниба.
7. Способ по пп. 1-6, отличающийся тем, что кабозантиниб (S)-малат вводят в виде таблетки, состав которой выбран из группы, состоящей из:
<b>Ингредиент</b>
<b>Теоретическое количество (мг/единичная доза)</b>
<b>20 мг таблетка*</b>
<b>40 мг таблетка*</b>
<b>60 мг таблетка*</b>
Кабозантиниб (S) малат
25,34
50,69
76,03
Микрокристаллическая целлюлоза, PH-102
31,08
62,16
93,24
Лактоза безводная, 60М
15,54
31,07
46,61
Гидроксипропилцеллюлоза, EXF
2,400
4,800
7,200
Кроскармеллоза натрия
4,800
9,600
14,40
Коллоидный диоксид кремния
0,2400
0,4800
0,7200
Стеарат магния (не бычий)
0,6000
1,200
1,800
Opadry<sup></sup> Yellow (03K92254)
3,200
6,400
9,600
Общий вес таблетки
83,20
166,4
249,6
* Эквивалент в чистом основании (FBE)
8. Способ по пп. 1-7, отличающийся тем, что кабозантиниб (S)-малат вводят один раз в день.
9. Способ по пп. 1-8, отличающийся тем, что количество кабозантиниба, которое вводится один раз в день, составляет 60 мг FBE.
10. Способ лечения трижды негативного рака молочной железы у больного человека, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, кабозантиниба или его фармацевтически приемлемой соли, в дозе, которая активирует биомаркеры циркулирующих клеток.
11.     активацию биомаркера циркулирующей клетки определяют путем измерения по меньшей мере одного биомаркера циркулирующих клеток, экспрессируемого у пациента.
12. Способ по пп. 10-11, отличающийся тем, что биомаркер циркулирующих клеток выбирают из группы, состоящей из CD3+ клеток, CD8+ Т-клеток, CD4+ клеток, CD56+ NK-клеток и CD14+ клеток.
13. Способ по пп. 10-12, отличающийся тем, что кабозантиниб применяется в виде кабозантиниб (S)-малата.
14. Способ по пп. 10-13, отличающийся тем, что кабозантиниб (S)-малат вводят в виде таблетки, содержащей приблизительно (% по массе):
30-32 массовых процента соли кабозантиниба (S)-малата;
38-40 массовых процентов микрокристаллической целлюлозы;
18-22 массовых процента лактозы;
2-4 массовых процента гидроксипропилцеллюлозы;
4-8 массовых процентов кроскармеллозы натрия;
0,2-0,6 массового процента коллоидного диоксида кремния;
0,5-1 массового процента стеарата магния; и дополнительно содержащей:
материал пленочного покрытия, содержащий гипромеллозу, диоксид титана, триацетин и желтый оксид железа.
15. Способ по пп. 10-14, отличающийся тем, что кабозантиниб (S)-малат вводят в виде таблетки, содержащей приблизительно (% по массе):
31-32 массовых процента соли кабозантиниба (S)-малата;
39-40 массовых процентов микрокристаллической целлюлозы;
19-20 массовых процента лактозы;
2,5-3,5 массовых процента гидроксипропилцеллюлозы;
5,5-6,5 массовых процентов кроскармеллозы натрия;
0,25-0,35 массового процента коллоидного диоксида кремния;
0,7-0,8 массового процента стеарата магния; и дополнительно содержащей:
3,9-4,1 массового процента материала пленочного покрытия, содержащего гипромеллозу, диоксид титана, триацетин и желтый оксид железа.
16. Способ по пп. 10-15, отличающийся тем, что кабозантиниб (S)-малат вводят в виде таблетки, содержащей 20, 40 или 60 мг кабозантиниба FBE.
17. Способ по пп. 10-16, отличающийся тем, что кабозантиниб (S)-малат вводят в виде таблетки, состав которой выбран из группы, состоящей из:
<b>Ингредиент</b>
<b>Теоретическое количество (мг/единичная доза)</b>
<b>20 мг таблетка*</b>
<b>40 мг таблетка*</b>
<b>60 мг таблетка*</b>
Кабозантиниб (S) малат
25,34
50,69
76,03
Микрокристаллическая целлюлоза, PH-102
31,08
62,16
93,24
Лактоза безводная, 60М
15,54
31,07
46,61
Гидроксипропилцеллюлоза, EXF
2,400
4,800
7,200
Кроскармеллоза натрия
4,800
9,600
14,40
Коллоидный диоксид кремния
0,2400
0,4800
0,7200
Стеарат магния (не бычий)
0,6000
1,200
1,800
Opadry<sup></sup> Yellow (03K92254)
3,200
6,400
9,600
Общий вес таблетки
83,20
166,4
249,6
* Эквивалент в чистом основании (FBE)
18. Способ по пп. 10-17, отличающийся тем, что кабозантиниб (S)-малат вводят один раз в день.
19. Способ по пп. 10-18, отличающийся тем, что количество кабозантиниба, которое вводится один раз в день, составляет 60 мг FBE.
20. Способ лечения трижды негативного HER2 рака молочной железы у больного человека, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, кабозантиниба или его фармацевтически приемлемой соли, в дозе, которая активирует биомаркеры циркулирующих клеток в сочетании с одной или более дополнительных терапий или препаратами.
21. Способ по п. 20, отличающийся тем, что один или более циркулирующих биомаркеров является выбранным из группы, состоящей из клеток CD31, CD31 CD4-CD81 T-лимфоцитов, моноцитов CD141, CD3+CD4+CD8-T-лимфоцитов, CD3-CD561 NK лимфоцитов, CD1331 предшественников/стволовых клеток, CD4+CD25+регуляторных Т-клеток, CD4+CD127+Т-клеток памяти и CD3+CD56+NKT-клеток.
22. Способ по п. 20, отличающийся тем, что трижды негативный HER2 рак молочной железы представляет собой HER3+или FISH-положительный рак молочной железы.
23. Способ по п. 20, отличающийся тем, что один или более дополнительных препаратов представляют собой иммуномодулятор, выбранный из группы, состоящей из трастузумаба, пертузумаба, адотратузумаба эмантина, лапатиниба, фулвестранта, пемборлизумаба, ниволумаба, ипилимумаба, дурвалумаба, тремелимумаба, эпакадостата, атезолизумаба и PDR001.
24. Способ лечения трижды негативного рака молочной железы у больного человека, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, кабозантиниба или его фармацевтически приемлемой соли, в дозе, которая активирует биомаркеры циркулирующих клеток в сочетании с одной или более дополнительных терапий или препаратами.
25. Способ по п. 24, отличающийся тем, что один или более циркулирующих биомаркеров является выбранным из группы, состоящей из клеток CD31, CD31 CD4-CD81 T-лимфоцитов, моноцитов CD141, CD3+CD4+CD8-T-лимфоцитов, CD3-CD561 NK лимфоцитов, CD1331 предшественников/стволовых клеток, CD4+CD25+регуляторных Т-клеток, CD4+CD127+Т-клеток памяти и CD3+CD56+NKT-клеток.
26. Способ по п. 24, отличающийся тем, что один или более дополнительных препаратов является выбранным из группы, состоящей из трастузумаба, пертузумаба, адотрастузумаба эмантина и лапатиниба.
27. Способ по п. 24, отличающийся тем, что один или более дополнительных препаратов представляют собой вакцину, при этом вакцина выбрана из группы, состоящей из пептидной вакцины типа nelipepimut-S, INO-1400, INO-9012, OBI-833, MAG-Tn3 HER-2, индивидуальной вакцины и POLY-ICLC.
28. Способ по п. 24, отличающийся тем, что один или более дополнительных препаратов является выбранным из группы, состоящей из слитого белка LAG IMP321, антитела к OX40 MEDI6469 и B7-H3 x CD3 DART белка MGD009.
29. Способ по п. 24, отличающийся тем, что одна или более дополнительных терапий выбраны из адоптивного переноса Т-клеток, онколитической вирусной терапии, антител, адъювантной иммунотерапии и цитокинов.
30. Способ лечения трижды негативного рака молочной железы у больного человека, имеющего исходную плазменную концентрацию sMET, которая является большей, чем медианная исходная плазменная концентрация sMET у человека, включающий введение пациенту определенного количества кабозантиниба или его фармацевтически приемлемой соли, при этом количество кабозантиниба является достаточным для активации иммунной системы.
31. Способ по п. 30, отличающийся тем, что исходная плазменная концентрация sMET является равной медианному значению 795 мг/мл, или превышает его.
32. Способ по п. 31, отличающийся тем, что выживаемость без прогрессирования заболевания пациентов, имеющих исходную плазменную концентрацию sMET, превышающую или равную медианному значению 795 мг/мл, увеличивается по сравнению с пациентами, у которых исходная плазменная концентрация sMET является меньшей, чем медианное значение 795 мг/мл.