СПОСОБ ОПРЕДЕЛЕНИЯ РАННИХ ФАКТОРОВ ПРОГНОЗА ВОЗНИКНОВЕНИЯ ДИФФЕРЕНЦИРОВОЧНОГО СИНДРОМА ПРИ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ ОСТРЫМ ПРОМИЕЛОЦИТАРНЫМ ЛЕЙКОЗОМ
METHOD FOR DETERMINING EARLY PREDICTORS OF ONSET OF DIFFERENTIATION SYNDROME IN TREATING PATIENTS SUFFERING ACUTE PROMYELOCYTE LEUKEMIA

Изобретение относится к медицине и касается выявления комплекса клинических и лабораторных методов исследования, результаты которых подтверждают возможность развития дифференцировочного синдрома (ДС) у больных острым промиелоцитарным лейкозом (ОПЛ) при включении полностью трансретиноевой кислоты (all-trans retinoic acid - ATRA) в протоколы лечения.
Острый промиелоцитарный лейкоз (М3 - вариант миелоидного лейкоза по FAB классификации) проявляется тяжелейшими геморрагическими осложнениями как при манифестации заболевания, так и на этапе индукции ремиссии. Большим достижением в терапии ОПЛ последних десятилетий явилось использование в протоколах лечения таких дифференцирующих веществ, как ATRA и триоксид мышьяка. Эти средства являются альтернативными полихимиотерапии. Более того, они используются в протоколах химиотерапии совместно с другими препаратами. Применение ATRA приводит к достижению до 95% полных ремиссий [16, 17], быстрой коррекции коагулопатии, купированию геморрагического синдрома и снижению ранней летальности [8, 9, 12].
ATRA относится к ретиноидам, которые являются производными витамина А и участвуют во многих физиологических процессах. Влияние ее на систему гемостаза больных ОПЛ многогранно: она может изменять гемостатические свойства как патологических клеток (лейкозных промиелоцитов), так и нормальных - эндотелиоцитов и моноцитов [9]. ATRA увеличивает синтез цитокинов ИЛ-1β и TNF-α, стимулирующих выработку эндотелием прокоагулянтов, ингибиторов активации фибринолиза, а также веществ, оказывающих антитромбомодулиновый эффект, что способствует повышению прокоагулянтной активности. Все это должно увеличивать протромботический потенциал эндотелия, однако благодаря защитному влиянию ATRA на эндотелиоциты этот эффект смягчается [9]. В конечном итоге комплексное воздействие ATRA на гемостаз больных ОПЛ реализуется в быстрой коррекции нарушений в системе свертывания и редуцировании геморрагического синдрома, что является одним из первых признаков эффективности ATRA-терапии.
Несмотря на значительные успехи в лечении ОПЛ в связи с использованием ATRA в протоколах, летальность, особенно связанная с патологией гемостаза, остается высокой, до 9-10% [10, 14, 17] и 10-30% [18] с кровотечениями на ранней стадии заболевания. Помимо геморрагических осложнений для ОПЛ характерны тромбозы, в том числе у детей - 13,9%, возникающие на разных этапах лечения [5].
Сама ATRA способна оказывать побочные эффекты, среди которых наиболее опасным является осложнение, ранее известное как синдром ретиноевой кислоты - СРК [22]. В настоящее время он называется дифференцировочным синдромом - ДС [15]. Данное осложнение проявляется рядом клинических и лабораторных признаков, вызванных приемом ATRA только у больных ОПЛ; при отсутствии соответствующего лечения этот синдром является потенциально фатальным осложнением.
Детальные сведения относительно ДС остаются ограниченными, тем более, что ОПЛ - это редкое заболевание среди острых лейкозов. Дифференцировочный синдром проявляется лихорадкой, одышкой, острым респираторным дистресс синдромом, инфильтративными изменениями в легких при рентгенографии, плевральным и перикардиальным выпотом, артериальной гипотонией, задержкой жидкости и отеками, печеночной, почечной или полиорганной недостаточностью [13, 14, 15, 19], а также необъяснимой лихорадкой, прибавкой в весе более 5 кг [15]. Чаще всего ДС возникает через 7 дней после начала приема ATRA, у некоторых больных - при выходе из аплазии после проведения полихимиотерапии [7, 11, 21]. Синдром, развившийся в первые 7 дней, считают ранним, после 7 - поздним [15]. У 2/3 пациентов во время ДС наблюдается лейкоцитоз [13]. В качестве возможных механизмов развития этого синдрома считают высвобождение вазоактивных цитокинов (IL-2, TNFα и др.), усиление экспрессии адгезивных молекул, появление способности лейкозных клеток к миграции на этапах дифференцировки, а также повышение проницаемости капилляров [20]. Оценивая изложенное выше, следует особо подчеркнуть практическую значимость отдельных лабораторных и клинических признаков, отражающих возможность возникновения ДС и выявленных до его развития.
9
В качестве прототипа авторы использовали публикацию Montesinos P. et al (2009), в которой отражены результаты исследований, проведенных в клиниках Испании, а также Нидерландов, в рамках программы РЕТНЕМА. На их основании изложены прогностические факторы развития дифференцировочного синдрома у больных ОПЛ. Авторы прототипа установили эти факторы отдельно для умеренного и тяжелого ДС. При умеренном проявлении синдрома таковыми признаны: количество лейкоцитов более 10*10/л, уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ) выше нормальных величин и количество бластных клеток более 70%; при этом в качестве независимого прогностического фактора установлено указанное количество лейкоцитов.
9
При тяжелом течении осложнения прогностическими факторами определено: количество лейкоцитов более 5*10/л как наиболее значимый показатель, повышенное содержание креатинина в сыворотке крови, микрогранулярный подтип по FAB - классификации, FLT3-ITD мутация, короткая PML-RARA изоформа и мужской пол пациентов.
При всех достоинствах прототипа в нем использован ряд методов, малодоступных большинству отечественных лабораторий. Это относится прежде всего к генетическим исследованиям. Вместе с тем изучение гемостазиологических показателей с помощью легко выполнимых тестов может также выявить факторы прогноза развития ДС. Следует подчеркнуть, что характерные для ОПЛ воспаление и нарушения свертывания крови - это, по существу, два тесно связанных процесса, взаимовлияющие друг на друга. Более того, ряд авторов рассматривают ДС как гипервоспалительную реакцию [14].
Целью настоящего изобретения явилось достоверное определение ранних факторов прогноза развития дифференцировочного синдрома у больных ОПЛ при проведении им химиотерапии, по протоколам, включающим ATRA, путем выбора комплекса клинических признаков, биохимических, гемостазиологических и морфологических показателей крови.
Поставленная цель достигается тем, что при исследовании указанных выше показателей у больных ОПЛ с развившимся ДС и пациентов без его возникновения и сопоставлении их с результатами здоровых лиц использовали ряд методов.
- Подсчет тромбоцитов и лейкоцитов проводили в камере Горяева [4] и с помощью гематологического анализатора Sysmex XT-2000i (Япония). Значения гемоглобина определяли, также используя этот прибор.
- Активированное парциальное тромбопластиновое время (АПТВ) в секундах выражали в виде индекса АПТВ, как отношение АПТВ исследуемой плазмы к таковому контрольной [6].
- Протромбиновое время (ПВ) в секундах по Квику выражали как протромбиновый индекс (ПТИ) по общепринятой формуле:
ПТИ = (ПВ контрольной стандартной плазмы / ПВ больного)×100% [1].
- Концентрацию фибриногена определяли хронометрическим методом по Клауссу [2].
- Определение креатинина и мочевины проводили с помощью биохимического анализатора «Hitachi 902», используя тест-системы фирмы «Roche».
Для оценки полученных результатов применяли программу «BIOSTAT 4.03». Поскольку полученные выборки не подчинялись закону нормального распределения, данные представляли с помощью медианы, минимального и максимального значений [3]. Для сравнения выборок использовали непараметрический множественный критерий Данна, Крускала-Уоллиса; для сравнения группы пациентов до и в процессе терапии применяли критерий Уилкоксона и точный критерий Фишера (односторонний и двусторонний). Критический уровень достоверности нулевой статистической гипотезы (р) принимали равным 0,05.
9
Способ прогнозирования развития дифференцировочного синдрома (ДС) у больных с впервые выявленным острым промиелоцитарным лейкозом путем клинического и лабораторного исследования, включающий определение температуры тела, числа лейкоцитов, промиелоцитов в периферической крови и тромбоцитов, уровня гемоглобина, индексов АПТВ и ПТИ, концентрации фибриногена, мочевины и креатинина, при наличии фебрильной температуры, снижении количества тромбоцитов менее 20*10/л (глубокая степень тромбоцитопении), удлинении индекса АПТВ относительно нормы до начала лечения ATRA, снижении гемоглобина до 73 г/л после назначения ее перед развитием ДС, сохраняющейся гипофибриногенемии и глубокой степени тромбоцитопении, одновременном нарастании количества мочевины и креатинина в динамике лечения по сравнению с исходными величинами, независимо от количества лейкоцитов и промиелоцитов периферической крови с высокой долей вероятности можно констатировать возможность развития дифференцировочного синдрома.
ПРИМЕР ОПИСАНИЯ СПОСОБА
Пример 1
9
9
Пациент Д. 21 год, поступил в клинику Кировского НИИ гематологии и переливания крови (КНИИГиПК) 09.01.07 г. с подозрением на острый лейкоз. Жалобы при поступлении: десневые кровотечения, кожные геморрагии. Температура тела 38,4°C. В гемограмме от 09.01: число лейкоцитов 17,3*10/л, промиелоцитов 63%, тромбоцитов 19*10/л, количество гемоглобина 69 г/л. В миелограмме нормальная клеточность с выраженной инфильтрацией костного мозга лейкозными промиелоцитами (58,4%); мегакариоцитов не обнаружено. Нарушений кариотипа не было выявлено. На основании клинико-лабораторных данных установлен диагноз острого промиелоцитарного лейкоза. При поступлении показатели коагулограммы свидетельствовали о гипокоагуляции: индекс АПТВ 1,29, ПТИ 76%, фибриноген 1,5 г/л. В биохимическом анализе крови мочевина 7,9 ммоль/л, креатинин 54 мкмоль/л. С 10.01.07 г. начато лечение по протоколу ОПЛ-2001.
Трансфузии свежезамороженной плазмы проводились в объеме 1050 мл 09.01, 1100 мл 10.01, 1200 мл 11.01, 1050 мл 12.01. Тромбоцитный концентрат вводили в дозе: 12 ед. - 09.01, 6 - 10.01, 9 - 11.01 и 6 ед. - 12.01.07 г. Трансфузии эритроцитной массы проводились в объеме 250 мл с 09.01 по 12.01.07 г. включительно.
9
9
12.01.07 г. (на 3 день приема весаноида) наблюдалось массивное кровоизлияние в левый глаз, ретинопатия, свежие петехии на нижних конечностях. В общем анализе крови: количество лейкоцитов 29,6*10/л, тромбоцитов 14*10/л, гемоглобина 67 г/л. Уровень мочевины 8,6 ммоль/л, креатинина 70 ммоль/л. В коагулограмме индекс АПТВ равнялся 2,77, ПТИ 70%, содержание фибриногена - 0,5 г/л.
9
9
Вечером 13.01 (4 день применения весаноида) появилась одышка в покое, снизилась сатурация кислорода до 86-88%. На этом основании предположили развитие дифференцировочного синдрома; весаноид был отменен. Утром 14.01 присоединилась крепитация в легких, задержка жидкости; сатурация кислорода составила 79-82%. Показатели коагулограммы 15.01: индекс АПТВ 0,85, ПТИ 90%, количество фибриногена 1,5 г/л. В гемограмме уровень гемоглобина 63 г/л, лейкоциты 26,3*10/л, тромбоциты 12*10/л. Концентрация мочевины равнялась 12,4 ммоль/л, креатинина 75 мкмоль/л. В связи с ухудшением состояния (снижение сатурации до 57-60%) больной вечером был переведен на искусственную вентиляцию легких (ИВЛ) во вспомогательном режиме. С 16.01 по 23.01 ИВЛ проводилась в принудительном режиме. В этот период наблюдались легочное, почечное, носовое кровотечения; 24.01 - ИВЛ во вспомогательном режиме, с 25.01 - самостоятельное дыхание. Однако с 25.01 появилась фебрильная температура, а 27.01 - клинические симптомы пневмонии;
с 28.01 присоединилась одышка, снизилась сатурация до 79%. На рентгенограмме от 31.01 изменений в легких не выявлено; 31.01 - herpes simplex labialis. От 07.02 рентгенограмма подтвердила наличие двусторонней пневмонии. С 16.02 по рентгенограмме наблюдалась положительная динамика пневмонии. Больной выписан 26.02 в удовлетворительном состоянии.
Пример 2
9
9
Больная У., 49 лет, поступила в клинику КНИИГиПК 14.06.07 г. с подозрением на острый лейкоз. Жалобы при поступлении: боли в грудном отделе позвоночника, похудание на 3 кг за 3 месяца, гематомы на верхних конечностях. Температура тела 36,7°C. В гемограмме от 13.06: число лейкоцитов 1,7*10/л, тромбоцитов 187*10/л, уровень гемоглобина 118 г/л, промиелоциты в периферической крови не выявлялись. В миелограмме нормальная клеточность с инфильтрацией костного мозга лейкозными промиелоцитами (43,2%); мегакариоциты в пределах нормы. Нарушений кариотипа не было выявлено. На основании клинико-лабораторных данных установлен диагноз острого промиелоцитарного лейкоза. При поступлении показатели коагулограммы следующие: индекс АПТВ 1,05, ПТИ 86%, концентрация фибриногена 2,0 г/л. В биохимическом анализе крови содержание мочевины 4,3 ммоль/л, креатинина 50 мкмоль/л. С 15.06.07 начато лечение по протоколу ОПЛ-2001.
9
9
18.06 (на 4 день приема весаноида) в общем анализе крови: число лейкоцитов 1,4*10/л, тромбоцитов 180*10/л, уровень гемоглобина 109 г/л. Количество мочевины 3,8 ммоль/л, креатинина 61 ммоль/л. Показатели коагулограммы: индекс АПТВ 0,92, ПТИ 98%, концентрация фибриногена 2,0 г/л.
9
9
21.06 (на 7 сутки приема весаноида) в общем анализе крови: число лейкоцитов 1,3*10/л, тромбоцитов 180*10/л, уровень гемоглобина 109 г/л. Количество мочевины 3,4 ммоль/л, креатинина 60 ммоль/л. Показатели коагулограммы: индекс АПТВ 1,05, ПТИ 100%, концентрация фибриногена 3,0 г/л.
На этом этапе лечения (1 индукция ремиссии) инфекционных очагов не было. Отсутствие осложнения (ДС) позволило выполнять дальнейшее лечение по протоколу.
КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Было обработано 28 историй болезней пациентов ОПЛ, госпитализированных в клинику КНИИГиПК с 2000 по 2010 годы. Медиана возраста равнялась 37 лет (от 13 до 75 лет); соотношение м/ж составило 10/18. Клинико-лабораторные данные больных при диагностике заболевания представлены в таблице 1.
Все больные после постановки диагноза ОПЛ получали ATRA («Весаноид», Швейцария). Они были разделены на 2 группы. В 1 вошли 15 лиц, у которых развился ДС (медиана возраста 38; 21-72 года; м/ж 4/11). Наличие синдрома устанавливали на основании 2-3 клинических признаков, характерных для этого осложнения; они изложены на стр 2. Во 2 группу объединили 13 человек, у которых этот синдром не был выявлен (медиана возраста 33; 13-75 лет; м/ж 6/7).
Таблица 1Клинико-лабораторные показатели больных ОПЛ при постановке диагноза
Гемоглобин, г/л
85 (53-118)
Тромбоциты, *10<sup>9</sup>/л
25 (единичные - 187)
Лейкоциты, *10<sup>9</sup>/л
2,70 (0,45-87)
Промиелоциты в периферической крови, *10<sup>9</sup>/л
1,19 (0-81,78)
% промиелоцитов в костном мозге
75,3 (43,2-97,6)
Цитогенетические исследования:
Выполнены у
24
Обнаружена t (15; 17)
18
Не выявлена
6
Другие аберрации
47, XX, +8, t(15; 17) - у одного больного 47, XY, +8, t(15; 17) - у одного больного
До лечения у 11 (73,3%) больных 1 группы наблюдалась фебрильная лихорадка (от 38,1 до 40,2°C), а у 4 (26,7%) - субфебрильная (37,0-37,6°C). Во 2 группе фебрильная температура выявлена у 3 (23,1%) пациентов, субфебрильная - у 7 (53,8%) и нормальная - у 3 (23,1%). При статистическом анализе точный критерий Фишера двусторонний р=0,021, односторонний р=0,011; это свидетельствует, что группы значимо различались между собой по наличию фебрильной температуры до начала лечения. Следовательно, у лиц, имеющих при диагностике заболевания фебрильную температуру при лечении весаноидом чаще развивался ДС. По наличию инфекционных осложнений в остром периоде группы были сопоставимы; это подтверждает точный критерий Фишера: односторонний р=0,211, двусторонний р=0,333.
Лабораторные исследования крови проводили при диагностике заболевания (до начала приема ATRA) и в динамике терапии. Для анализа результатов 1 группы были выбраны такие дни, предшествующие развитию ДС, и 1-2 сутки проявления его клинических симптомов. Так как ДС в среднем развивался на 4 день приема весаноида, показатели 2 группы также оценивали на 2-4 (перед развитием синдрома) и 5-7 дни приема ATRA.
9
9
Исходные результаты анализов крови двух групп значимо различались лишь по количеству тромбоцитов (таблица 2): в 1 группе медиана составила 16*10/л, во 2 - 75*10/л (p<0,05).
Индекс АПТВ отличался от нормы только у пациентов 1 группы и равнялся 1,16; он был удлинен у 53,3% лиц (p<0,05). Во 2 группе его увеличение найдено у 33,3% больных (p>0,05).
В обеих группах выявлено снижение ПТИ относительно нормы (p<0,05) оно установлено у 60% пациентов 1 и 30% - 2 групп. Исходное содержание фибриногена также было значимо ниже нормы у лиц обеих групп (p<0,05). Гипофибриногенемия выявлена у 53,3 и 30% больных 1 и 2 групп соответственно.
В динамике заболевания у пациентов 1 группы прослеживалось значимое снижение индекса АПТВ; он нормализовался (p>0,05) на 2-4 сутки приема ATRA (перед развитием ДС) и составил в среднем 1,13 (удлинение найдено у 38,5%), а на момент развития синдрома снизился до 0,97 (p<0,05) при сравнении с исходными и значениями перед развертыванием клинической картины синдрома. Подобная динамика этого показателя не была характерна для пациентов 2 группы.
Статистический анализ не выявил изменений в динамике ПТИ ни в одной группе. Как на 2-4, так и на 5-7 сутки приема весаноида его результаты были ниже нормы (p<0,05). Однако найдены достоверные различия ПТИ у лиц 1 и 2 групп при развитии клинических симптомов ДС в 1 группе. Концентрация фибриногена нормализовалась у лиц 2 группы к 2-4 суткам терапии ATRA; гипофибриногенемия выявлялась только у 15,4%. В 1 группе данный показатель по-прежнему был снижен относительно нормы и относительно 2 группы и составил 1,78 г/л (р<0,05); гипофибриногенемия выявлена у 64,3% больных. Во время проявления симптомов ДС содержание фибриногена повысилось до 2,66 г/л по сравнению с исходным и уровнем перед развитием ДС (p<0,05); оно не отличалось от нормы и результатов 2 группы (р>0,05); гипофибриногенемия выявлялась у 40% лиц.
9
9
9
9
9
Количество тромбоцитов у больных 1 группы ко 2-4 суткам приема весаноида не отличалось от исходного и также было меньше, чем у больных 2 группы, составив 19*10/л против 60*10/л (p<0,05). Однако при развитии ДС оно повысилось до 30*10/л (это может быть связано с трансфузиями данного компонента крови), но не достигло значений пациентов 2 группы - 75*10/л. Таким образом, количество тромбоцитов у пациентов с развившимся ДС было, в среднем, ниже 20*10/л как до начала приема весаноида, так и непосредственно перед развитием ДС. Это позволяет считать данный уровень тромбоцитов фактором риска развития ДС.
Содержание гемоглобина было одинаково в дебюте заболевания у больных 1 и 2 групп (80 и 93 г/л соответственно). Оно различалось на 2-4 и 5-7 дни приема весаноида, составив 73 и 71 г/л у пациентов 1 группы и 88 и 87 г/л у лиц 2 группы соответственно. При статистическом анализе этого показателя в динамике выявлено, что при ДС уровень гемоглобина снизился как по отношению к исходному, так и по сравнению с днем, предшествующим развитию ДС (p<0,05). У лиц 2 группы подобного не было выявлено (p>0,05).
Концентрация мочевины у больных 1 группы прогрессивно возрастала: от исходной - 6,1 ммоль/л до 8,5 ммоль/л в день, предшествующий ДС; при признаках синдрома уровень мочевины составил 11,3 ммоль/л. У пациентов 2 группы он значимо не изменился в течение всего времени приема весаноида. Этот показатель статистически различался между группами (p<0,05), в отличие от креатинина, уровень которого не был различен между группами. Тем не менее отмечено повышение креатинина до 110 мкмоль/л (p<0,05) у больных 1 группы при развитии ДС по сравнению с исходным значением и днем, предшествующим развитию синдрома (93 и 91 мкмоль/л соответственно).
В период проведения индукции ремиссии у 12 (80%) пациентов 1 группы развились инфекционные осложнения (и сочетания инфекций); во 2 группе инфекции наблюдались у 5 (38,5%) лиц. При статистическом анализе точный критерий Фишера: односторонний р=0,031, двусторонний - р=0,051, то есть различие между группами по развитию инфекционных осложнений приближалось к значимому. Летальный исход наступил у 4 (26,7%) пациентов 1 группы и был связан с развитием тяжелого ДВС-синдрома на фоне ДС. Во 2 группе все больные на терапии индукции ремиссии выжили.
Таблица 2Некоторые показатели свертывающей системы и биохимии крови у больных 1 и 2 групп
Показатели
1 группа до приема ATRA
2 группа до приема ATRA
p между 1 и 2 группой
1 группа перед развитием ДС
2 группа 2-4 сутки терапии ATRA
p между 1 и 2 группой
1 группа 1-2 сутки клиники развития ДС
2 группа 5-7 сутки терапии ATRA
p между 1 и 2 группой
Индекс АПТВ
1,16 (0,84-1,44)
1,05 (0,97-1,53)
0,976
1,13 (0,92-2,77)
1,06 (0,7-2,26)
0,263
0,97 (0,78-1,28)*§
1,07 (0,73-1,9)
0,130
ПТИ, %
77 (66-96)
86(63-108)
0,232
79 (70-90)
85 (58-108)
0,072
83 (68-93)
90 (80-108)
0,018
Фибриноген, г/л
1,75 (0,97-4,25)
2,21 (1,0-4,5)
0,139
1,78 (0,5-3,75)
2,77 (0,5-6,0)
0,036
2,66 (0,64-3,75)*§
3,0 (1,0-5,0)
0,763
Тромбоциты, *10<sup>9</sup>/л
16 (5-110)
75 (5-187)
0,015
19 (10-90)
60 (30-180)
0,003
30 (5-100)*
75 (45-180)
0,003
Мочевина, ммоль/л
6,1(2,6-13,1)
5,4 (3,5-9,7)
0,644
8,5(5,9-14,1)**
5,9 (3,2-8,6)
0,021
11,3(4,3-24)*§
6,5 (2,1-13,9)
0,002
Креатинин, мкмоль/л
93(43-171)
85 (38-188)
0,661
91(55-153)
62 (48-111)
0,263
110 (45-214) *§
78 (38-178)
0,105
Гемоглобин, г/л
80 (53-114)
93 (58-118)
0,159
73 (59-93)
88 (60-109)
0,025
71 (45-87)*§
87 (72-111)
0,000
Лейкоциты,*10%
3,0 (0,5-87)
1,7 (0,45-12,1)
0,357
8,1 (0,7-41)
2,0 (0,5-29,6)
0,089
10,0 (0,2-70,74)
1,4 (0,4-33,2)
0,076
Промиелоциты периферической крови, *10<sup>9</sup>/л
1,70 (0,1-81,78)
0,551 (0,0-10,65)
0,240
6,141 (0,08-22,24)
1,33 (0,0-20,13)
0,505
2,031 (0,0-62,25)
0,016 (0,0-20,8)
0,128
Примечание: данные представлены в виде медианы, минимального-максимального значений
* p<0,05 при сравнении показателей одной и той же группы в динамике критерием Уилкоксона до приема ATRA и 1-2 сутками развития клинических симптомов ДС
** p<0,05 при сравнении показателей одной и той же группы в динамике критерием Уилкоксона до приема ATRA и днем, предшествующим развитию ДС
§ p<0,05 при сравнении показателей одной и той же группы в динамике критерием Уилкоксона перед развитием ДС и 1-2 сутками проявления клинических симптомов ДС
Таким образом, к прогностическим критериям развития ДС можно отнести наличие фебрильной лихорадки у больных при поступлении, сниженное количество тромбоцитов, укорочение в динамике индекса АПТВ, медленно нарастающее количество тромбоцитов; снижение уровня гемоглобина, прогрессивное повышение мочевины и креатинина. По развитию инфекционных осложнений на индукции ремиссии пациенты с развившимся ДС более угрожаемы, чем лица, у которых проявления данного синдрома отсутствовали.
Разработанный способ определения прогностических критериев развития дифференцировочного синдрома у больных ОПЛ при назначении им ATRA позволяет проводить своевременную профилактическую терапию ДС, обеспечивая тем самым предотвращение развития тяжелой формы синдрома с возможным летальным исходом. Способ необходим для снижения летальности у больных ОПЛ. Он найдет применение в клинико-диагностических лабораториях специализированных лечебных учреждений и больниц, имеющих гематологические отделения. Предлагаемые методы исследования экономически и технически доступны.
ЛИТЕРАТУРА
1. Баркаган З.С. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза / З.С.Баркаган, А.П.Момот. - Издание 2-е доп. - М.: Ньюдиамед, 2001. - С.81-86; 114-116; 142-144; 169-170.
2. Баркаган З.С., Момомт А.П. Основы диагностики нарушений гемостаза // Изд-во «Ньюдиамед-АО», M. 1999. - 224 с.
3. Гланц С. Медико-биологическая статистика / С.Гланц. - пер. с англ. - М.: Практика, 1999. - 459 с.
4. Лабораторные методы исследования системы гемостаза / В.П.Балуда, З.С.Баркаган, Е.Д.Гольдберг и др.; под ред. Е.Д.Гольдберга. - Томск, 1980. - С.69-73.
5. Липай Н.В. Показатели свертывания крови у детей с острой промиелоцитарной лейкемией, их динамика во время лечения АТРА, причины геморрагических и тромботических осложнений // Клиническая лабораторная диагностика. - 2011. - №2. - С.29-32.
6. Папаян Л.П. Оптимальный метод исследования активированного парциального тромбопластинового времени / Л.П.Папаян, П.В.Хролова // Лаб. дело. - 1980. - №11. - С.666-668.
7. Самочатова Е.В., Масчан А.А., Алейникова О.В. и др. Опыт лечения промиелоцитарного лейкоза у детей по протоколу с использованием трансретиноевой кислоты: результаты клиник России и Беларуси // Гематология и трансфузиология. - 2000. - №1. - С.6-11.
8. Barbui Т., Falanga A. Disseminated Intravascular Coagulation in Acute Leukemia // Seminars in Thrombosis and Hemostasis - 2001 - №6, v.27 - P.593-604.
9. Barbui Т., Finazzi G., Falanga A. The Impact of All-trans-Retinoic Acid on the Coagulopathy of Acute Promyelocytic Leukemia // Blood. - 1998. - Vol.91, N9. - P.3093-3102.
10. Di Bona E., Avvisati G., Castaman G. et al. Early haemorrhagic morbility and mortalityduring remission induction with or without all-trans-retinoic acid in acute promyelocytic leukemia // Br. JHematol. - 2000. - Vol.108, N4. - P.689-695.
11. De Botton S., Dombret H., Sanz M. et al. Incidence, clinical features and outcome of all-trans-retinoic acid syndrome in 413 cases of newly diagnosed acute promyelocytic leukemia // Blood. - 1998. - Vol.92, N8. - P.2712-2718.
12. Falanga A., Consonni R., Marchetti M. et al. Cancer procoagulant and tissue factor are differently modulated by all-trans-retinoic acid in acute promyelocytic leukemia cells // Blood. - 1998. - 92(1). - P.143-151.
13. Frankel S.R., Eardley A.M., Lauwers G. et al. The retinoic acid syndrome in acute promyelocytic leukemia // Ann. Intem. Med. - 1992. - Vol.117. - P.292-296.
14. Luesink M., Pennings J.L.A., Wissink W.M. et al. Chemokine induction by all-trans retinoic acid and trioxide in acute promyelocytic leukemia: triggering the differentiation syndrome // Blood. - 2009. - Vol.114, №27. - P.5512-5521.
15. Montesinos P., Bergua J.M., Vellenga E. et al. Differentiation syndrome in patients with acute promyelocytic leukemia treated with all-trans retinoic acid and anthracycline chemotherapy: characteristics, outcome and prognostic factors // Blood. - 2009. - Vol.113, №4. - P.775-783.
16. Sanz M.A., Grimwade D., Tallman M.S. et al. Management of acute promyelocytic leukemia: recommendations from an expert panel on behalf of the European LeukemiaNet // Blood. - 2009. - Vol.113, №9. - P.1875-1891.
17. De la Serna J., Montesinos P., Vellenga E. et al. Causes and prognostic factors of remission induction failure in patients with acute promyelocytic leukemia treated with all-trans retinoic acid and idarubicin // Blood. - 2008. - 111. - P.3395-3402.
18. Tallman M.S., Altman J.K. Curative strategies in acute promyelocytic leukemia // Hematology. - 2008. - P.391-399.
19. Tallman M.S., Andersen J.W. Schiffer C.A. et al. All-trans-retinoic acid in acute promyelocytic leukemia // N. Engl. J. Med. - 1997. - Vol.337. - P.1021-1028.
20. Taraboletti G., Borsotti P., Chirivi R. et al. Effect of all-trans-retinoic acid (ATRA) on the adhesive and motility properties of acute promyelocytic leukemia cells // Int J. Cancer. - 1997. - Vol.70. - P.72.
21. Warrell R.P.Jr. Arsenicals and inhibitors of histon deacetylase as anticancer therapy // Haematologia. - 1999. - Vol.84 (EHA-4 education book). - P.75-77.
22. Warrell R.P., Hugues de The, Wang Z-Y. et al. Acute promyelocytic leukemia // N. Engl. J. Med. - 1993. - Vol.329, №3. - P.177-189.