COVID-19, цереброваскулярная патология и нейродегенерация. Основные закономерности и возможности терапии

Терапевтические алгоритмы DOI: 10.24412/2226-0757-2022-12906

СОУГО-19, цереброваскулярная патология и нейродегенерация. Основные закономерности и возможности терапии

С.Н. Янишевский

В 2019 г. человечество столкнулось с новой коронавирусной инфекцией, которая в итоге приобрела черты пандемии. Коронавирус, первично вызывающий преимущественно респираторную инфекцию, способен поражать в том числе нервную систему. Неврологические симптомы инфекционного заболевания представлены широким спектром клинических проявлений - от аносмии и агевзии до инфаркта мозга и когнитивных нарушений. Среди основных механизмов нарушения функций нервной системы выделяют прямое проникновение вируса в клетки и воспалительно-опосредованное поражение. Для понимания связанного с SARS-CoV-2 повреждения нервной системы необходимы повышение осведомленности о потенциальных механизмах нейротропности коронавируса, дальнейшее изучение соответствующей патофизиологии и анализ эффективности различных способов лечения.

Ключевые слова: коронавирус, COVID-19, SARS-CoV-2, цереброваскулярные заболевания, нейродегенерация, когнитивные нарушения, болезнь Альцгеймера, постковидный синдром.

Введение

Продолжающееся с 2019 г. наблюдение за распространением и проявлениями новой коронавирусной инфекции показало, что этот инфекционный процесс является системным заболеванием с поражением различных органов и тканей, в том числе нервной системы. В основе поражения нервной системы могут лежать множественные патогенетические механизмы, включая респираторную и циркуляторную гипоксию, эндотелиальную дисфункцию, воспалительную реакцию, нейронотоксичность. Неврологические симптомы могут возникать на разных стадиях коронавирусной инфекции. Инсульты сопровождают острый инфекционный процесс, но могут поражать пациента и после первичного выздоровления, тогда как когнитивные нарушения, которые в начале пандемии ассоциировались с интоксикацией и гипоксией, прогрессируют в течение нескольких недель и месяцев, значимо влияя на качество жизни пациента после перенесенного СОУЮ-19.

ДОУЮ-19

и цереброваскулярная патология

Когда появились первые данные о новой коронавирус-ной инфекции, было неизвестно, как это заболевание повлияет на риск развития сосудистых заболеваний голов-

Станислав Николаевич Янишевский - докт. мед. наук, профессор кафедры неврологии и психиатрии с клиникой, зав. НИЛ неврологии и нейрореабилитации, гл. науч. сотр. НИЛ технологий прогнозирования риска развития сердечно-сосудистых осложнений Российского научно-исследовательского нейрохирургического института им. проф. А.Л. Поленова ФГБУ "НМИЦ им. В.А. Алмазова" Минздрава России, доцент кафедры и клиники нервных болезней им. М.И. Аствацатурова ФГБВОУ ВО "Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова" Минобороны России, Санкт-Петербург. Контактная информация: stasya71@yandex.ru

ного мозга. При обследовании пациентов в период первой волны коронавирусной инфекции (Ухань, Китай) было обнаружено 2,3% случаев заболевания, осложненных ишеми-ческим инсультом [1]. Когда волны инфекционного заболевания докатились до Северной Европы, высокий уровень смертности оказался ассоциирован с пожилым возрастом пациентов и возможными тромботическими осложнениями [2]. Впоследствии стало понятно, что частота инсультов и смертность от них зависят от особенностей исследуемых когорт.

Хотя причина ишемического инсульта, связанного с СОУЮ-19, не ясна, выдвинута гипотеза, что воспалительные цитокиновые штормы могут быть триггером состояния гиперкоагуляции или повреждения эндотелия. Описаны предполагаемые механизмы, на основании которых коро-навирус может вызывать неврологические расстройства и инсульт. Основные представления ассоциированы с сайтом связывания 8ДЯ8-СоУ-2, рецепторами к ангиотензин-превращающему ферменту 2-го типа (АПФ-2) и его триг-герной ролью в развитии вазоконстрикции, артериальной гипертонии и тромбоза. После связывания вируса происходит значительное снижение экспрессии и активности АПФ-2 вследствие уменьшения его концентрации вне клетки. Подавление экспрессии АПФ-2 снижает его защитные эффекты и усиливает повреждающее действие (протром-ботическое и провоспалительное) ангиотензина II. Организм человека отвечает на агрессию 8ДЯ8-СоУ-2 стимуляцией иммунных клеток (роль макрофагов представляется особенно актуальной), которые способствуют доставке ци-токинов, включая интерлейкин-6 (ИЛ-6) и ИЛ-1 р. Иммуно-опосредованные механизмы и чрезмерная экспрессия ци-токинов могут приводить к гиперкоагуляции и тромбоэмболии; например, повышенный уровень ИЛ-6 коррелирует с увеличением концентрации фибриногена, определяя связь

между воспалением и протромботическими изменениями [3]. Альтернативный механизм, связанный с васкулитом, аналогичен механизму патогенного действия вируса ветряной оспы [4]. Быстрая репликация вируса в эндотели-альных клетках вызывает апоптоз и локальное воспаление сосудистой стенки. В работе F. Hernández-Fernández et al., в которой анализировались данные биопсии головного мозга пациентов с COVID-19 и инсультом, были обнаружены признаки тромботической микроангиопатии и повреждения эндотелия [5]. Действительно, сочетание тромбоцито-пении и повышенных уровней D-димера и С-реактивного белка, наблюдаемое при тяжелом течении COVID-19, согласуется с микроангиопатическим расстройством, связанным с вирусной агрессией. Воспалительные цитокины могут также способствовать активации матриксных метал-лопротеиназ и деградации внеклеточного матрикса, создавая условия для развития диссекции артерий. Церебральные эндотелиальные клетки играют важную роль в гомео-стазе цереброваскулярной единицы (структур гематоэнце-фалического барьера). Тканевый активатор плазминогена (tPA) лизирует фибрин посредством активности плазмина, но при этом возрастает риск геморрагической трансформации, главным образом за счет увеличения сосудистой проницаемости. Интересные данные были получены в исследовании H. Teng et al., в котором использование препарата Церебролизин in vitro способствовало существенному подавлению провоспалительной и протромботической активности и увеличению качества плотных соединений в церебральных эндотелиальных клетках, обработанных tPA или фибрином [6]. Эти данные свидетельствуют о том, что Церебролизин оказывает мощное терапевтическое действие на нарушенную проницаемость эндотелиальных клеток головного мозга при ишемии за счет уменьшения концентрации воспалительных и протромботических белков на эндотелии и повышения уровня белков плотных соединений. Одним из следствий указанной способности Церебро-лизина является возможность профилактики церебральных геморрагических осложнений у пациентов с большими ишемическими очагами, причем как при использовании тромболитика (рекомбинантный tPA), так и без него.

Одной из особенностей инсульта при коронавирусной инфекции является значительное увеличение частоты крип-тогенного подтипа инсульта. В метаанализе W. Luo et al. на долю криптогенных инсультов в группе из 26 691 пациента пришлось 35% случаев, причем среди основных факторов риска отмечено значительное увеличение частоты встречаемости сахарного диабета - до 40%, в то время как доли артериальной гипертонии и дислипидемии практически не изменились (66 и 48% соответственно) [7]. Мужчины чаще переносили лакунарные инсульты (21,5 против 16,2%; р = 0,0003), в то время как у женщин чаще встречался кар-диоэмболический инсульт (26,0 против 15,6%; р = 0,0001). Следует отметить, что кардиоэмболический подтип явля-

ется наиболее тяжелым вариантом ишемического инсульта с высоким уровнем ранней смертности и инвалидизации, а значительная часть случаев криптогенного инсульта по своим характеристикам относятся к эмболическим инсультам без подтвержденного источника эмболии. Кроме того, особенностями инсульта при COVID-19 являются склонность к окклюзии крупных сосудов (60%) и мультитерри-ториальному инсульту (26%). Церебральный венозный тромбоз и внутримозговые кровоизлияния, по-видимому, встречаются реже. Также исследователями были описаны атипичные сосудисто-нервные проявления, начиная от двустороннего расслоения сонной артерии и заканчивая PRES (posterior reversible encephalopathy syndrome - синдром задней обратимой энцефалопатии) и васкулитом [8]. На роль гиперкоагуляционного состояния указывают сообщения о случаях с высокими значениями D-димера, подтвержденными окклюзией передней или средней мозговой артерии и одновременным возникновением плавающих тромбов в восходящей аорте [9], общей сонной и/или внутренней сонной артерии. Васкулитоподобный фенотип встречается не очень часто, но интересен тот факт, что при магнитно-резонансной томографии в данных случаях было обнаружено утолщение стенки артерий, что соответствует нейровизуализационным маркерам воспаления [10]. Тяжесть инсульта, оцененная при помощи шкалы тяжести инсульта Национальных институтов здоровья США (National Institutes of Health Stroke Scale, NIHSS) у пациентов, госпитализированных с инсультом и COVID-19, соответствовала инсульту средней степени тяжести (9-16 баллов), а балл по модифицированной шкале Рэнкина при поступлении колебался от 4 до 5 (медиана 5 баллов), причем при выписке медиана балла изменялась только на 1 пункт - до 4 баллов. То есть доля независимых от помощи окружающих пациентов после ишемического инсульта и коронавирусной инфекции невелика. Уровень смертности был особенно высок в случаях, когда инсульт возникал на фоне тяжелого респираторного заболевания, требующего госпитализации в отделение интенсивной терапии. В целом было обнаружено, что развитие основных неврологических проявлений (определяемых как наличие энцефалопатии, инсульта или судорог) во время течения инфекции SARS-CoV-2 является независимым предиктором смерти у госпитализированных пациентов [11]. Некоторые из предикторов неблагоприятного исхода соответствовали таковым для инсультов, не связанных с COVID-19 (пожилой возраст, более высокий балл по NIHSS при поступлении, исходные уровни глюкозы и креатинина), в то время как другие, по-видимому, более специфичны для конкретной когорты с COVID-19 + инсульт, например, тромбоцитопения, лимфоцитопения, повышенные уровни D-димера и лактатдегидрогеназы [12].

Терапия пациента с ишемическим инсультом должна быть мультимодальной. По возможности проводится ре-перфузионная терапия - тромболизис, тромбэкстракция

или их сочетание. О возможных геморрагических осложнениях и способах уменьшения риска таких осложнений с использованием Церебролизина уже сказано выше. Эффективность нейротрофической терапии Церебролизином при инсульте также подтверждена в метаанализе, включающем результаты 9 рандомизированных двойных слепых плаце-боконтролируемых исследований (п = 1879) [13]. Было выявлено положительное влияние Церебролизина на общую неврологическую симптоматику при раннем назначении препарата пациентам со среднетяжелым ишемическим инсультом (снижение балла по МНЭЭ), а также клинически значимое улучшение функционального исхода на 90-й день после инсульта. В метаанализе подтверждено положительное соотношение польза-риск при использовании препарата при инсульте (статистически значимая большая эффективность Церебролизина по сравнению с плацебо и сопоставимый с плацебо профиль безопасности с тенденцией к уменьшению смертности).

Таким образом, можно сделать следующие выводы.

1. Увеличение частоты встречаемости ишемического инсульта при коронавирусной инфекции невелико, зависит от исследуемой популяции и в среднем составляет 0,9-1,3% среди всех пациентов с коронавирусной инфекцией.

2. Нейровизуализационные характеристики инсульта при СОУЮ-19 разнообразны, но чаще всего соответствуют окклюзии крупной артерии или имеют характеристики эмболии. Васкулитоподобный фенотип также встречается, но его частота невелика.

3. Самый частый патогенетический подтип соответствует криптогенному инсульту, что в условиях отсутствия явного атеросклеротического стенозирующего процесса указывает на возможный эмболический механизм.

4. Тяжесть инсульта у госпитализированных пациентов соответствует средней степени, при выписке большинство пациентов сохраняют потребность в уходе и помощи, что характеризует низкие темпы восстановления утраченных функций и определяет необходимость пересмотра стандартного подхода к лечению в остром и раннем реабилитационном периодах. Нейротрофические препараты, в частности Церебролизин, имеют доказательную базу по редукции неврологической симптоматики именно в случае среднетяжелого течения ишемического инсульта.

COVID-19 и нейродегенеративные заболевания

Нейродегенеративные заболевания традиционно ассоциируются с пожилым или старческим возрастом. Но после 2019 г. человечество столкнулось с новой проблемой -риском развития нейродегенеративной патологии после перенесенного СОУЮ-19. Появляется всё больше доказательств возможного поражения структур нервной системы при коронавирусной инфекции [14]. Коронавирусная инфекция может усугублять течение нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Паркинсона, болезнь Альц-

геймера. В публикациях отмечается, что коронавирусы могут быть обнаружены в центральной нервной системе (ЦНС) у пациентов с манифестирующими демиелинизирующими заболеваниями [15]. Коронавирус способен поражать головной мозг, проникая в ЦНС через обонятельные нервы, причем поражение нервной системы может происходить даже при очень небольшом вовлечении респираторного тракта [16]. Одно из объяснений этого феномена состоит в возможности связывания оболочки коронавируса с рецепторами АПФ-2, которые достаточно широко представлены в стволе головного мозга (сосудодвигательный центр, дыхательный центр), а также в дофаминовых нейронах экстрапирамидной системы и коре головного мозга [17]. Некоторыми авторами была предложена модель нейроде-генерации при коронавирусной инфекции, базирующаяся на избыточном накоплении а-синуклеина, основного белкового компонента телец Леви в головном мозге [18]. Предполагается, что коронавирусная инфекция может служить индуктором развития нейродегенерации, характерной для болезни Паркинсона, в определенном смысле ускоряя процесс "старения" вещества головного мозга.

Коронавирусная инфекция затрагивает и пациентов, имеющих когнитивные нарушения. Пациенты с болезнью Альцгеймера в силу имеющейся у них нейропсихиатриче-ской симптоматики особенно уязвимы перед различными социальными катаклизмами и кризисами. Сочетание потенциальных факторов риска - возраст, нарушения в сфере самообслуживания, изоляция и социальное дистанцирование - может спровоцировать высокую смертность при СОУЮ-19. И действительно, по некоторым данным, летальность среди пациентов в возрасте 80 лет и старше во время пандемии составляла более 20%, а средний возраст умерших на старте пандемии составлял 81 год [19, 20]. Результаты одноцентрового ретроспективного исследования, проведенного в специализированном центре по лечению пациентов с СОУЮ-19 в Северной Италии, показали, что риск смерти не зависел от возраста пациента, но наличие деменции было значимым фактором риска нежелательного исхода [21]. По данным наблюдательного исследования, проведенного в клинике в Брешии, у пациентов с демен-цией смертельные исходы при коронавирусной инфекции отмечались на 40% чаще [22]. Делирий, вызванный гипоксией, характерной для клинических проявлений СОУЮ-19, может осложнить проявление деменции, что требует более тщательного ухода и фармакологической поддержки в остром периоде инфекционного процесса. У пациентов с деменцией можно предположить некоторые особенности протекания инфекционного заболевания: высокий темп прогрессирования и большую частоту госпитализаций, изменение ответа на проводимую терапию, значительное ухудшение качества жизни. Социальные ограничения при введении локдаунов и карантина способствовали ухудшению психических симптомов у пациентов с деменцией, при

этом самыми распространенными нарушениями были возбуждение, апатия и патологическая двигательная активность [23-25]. Вместе взятые, эти данные свидетельствуют о том, что деменция, особенно на поздних стадиях заболевания, может представлять собой важный фактор риска смерти у пациентов с COVID-19.

Тяжелые исходы после инфекции SARS-CoV-2 часто ассоциируются с цитокиновым штормом и выраженным воспалением, в основе которых лежит высокий плазменный уровень провоспалительных цитокинов, таких как ИЛ-1 и ИЛ-6. Вирусная инфекция и иммунный ответ на нее могут стимулировать различные пути нейродегенерации. В соответствии с одной из версий, в патофизиологическом каскаде нейровоспаления при коронавирусной инфекции у пациентов с болезнью Альцгеймера увеличивается синтез b-амилоида в присутствии интерферона (ИФН) 1-го типа

[26]. Авторами было обнаружено, что ИФН 1-го типа стимулирует активацию каскада комплемента и способствует элиминации синапсов на фоне усиления иммунного ответа. Амилоидные фибриллы способны связываться с коронави-русом, активируя микроглиальные клетки, которые, в свою очередь, приобретают микроглиальный нейродегенера-тивный фенотип и участвуют в дальнейшем клеточном повреждении. С этой точки зрения подавление избыточного синтеза ИФН 1-го типа как при болезни Альцгеймера, так и при COVID-19 (или любой другой вирусной инфекции) может быть потенциальной стратегией терапии, приводящей к защите головного мозга. В дополнение к объяснениям увеличения содержания амилоида при коронавирусной инфекции можно привести доводы S. Nystrom, P. Hammarstrom

[27]. В своей работе авторы доказывают, что источником вновь образованного амилоида может служить S-белок (spike protein) вируса SARS-CoV-2. За счет протеолиза свернутой четвертичной формы S-белка нейтрофильными эластазами, гиперэкспрессируемыми в зоне воспаления, образуются амилоидогенные сегменты фибрилл и накапливается амилоидогенный пептид. Эти данные могут объяснять, почему у людей с недиагностированными до COVID-19 когнитивными нарушениями может наблюдаться появление и ускорение развития указанных симптомов вслед за сформировавшимся системным воспалением, вызванным инфекцией SARS-CoV-2. Риск процессов амилоидогенеза S-белка, ассоциированный с коронавирусной инфекцией, может иметь важное значение для понимания причины нейродегенеративных изменений у пациентов с COVID-19. Действительно, у многих пациентов после перенесенной коронавирусной инфекции развиваются симптомы снижения внимания и памяти. Это может быть результатом прямого негативного воздействия иммунных реакций, ускорения или усугубления ранее существовавших когнитивных нарушений или индукции de novo нейродегенеративного заболевания. Важно отметить, что коморбидность также оказывает влияние на развитие нейродегенерации, ассоци-

ированной с воспалительным процессом. Так, у не соблюдающих диету пациентов с сахарным диабетом 2-го типа происходит активизация резидентных макрофагов, снижается адаптивный иммунитет, что приводит к хроническому воспалению и нарушению противовирусной защиты [28].

В литературе обсуждаются возможности фармакологического контроля воспалительного процесса без использования традиционных противовоспалительных средств. Так, увеличение концентрации ацетилхолина приводило к снижению уровней сывороточных цитокинов фактора некроза опухоли a (ФНО-a) и ИЛ-10 в экспериментальной модели артрита у животных [29]. Стимуляция блуждающего нерва через а7-никотиновые рецепторы также могла оказывать противовоспалительное действие [30]. Поэтому фармакологические средства, имеющие выраженную ней-ротрофическую направленность, можно рассматривать как значимое дополнение к терапии, назначаемой пациентам с коронавирусной инфекцией и когнитивными нарушениями. Возможности фармакологической поддержки пациентов с когнитивными нарушениями альцгеймеровского типа базируются на стабилизации возбуждения NMDA-ре-цепторов (NMDA - N-метил^-аспартат), использовании препаратов, влияющих на синтез и отложение ß-амилоида, а также воздействии нейротрофических средств. Фактору роста нервов (nerve growth factor, NGF) уделяется наибольшее внимание, так как он играет важную роль в выживаемости холинергических нейронов, что создает благоприятное поле действия для ингибиторов холинэстеразы. Церебро-лизин функционально "подражает" эффектам NGF, проникая в мозг через структуры гематоэнцефалического барьера. В одном из первых рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) в когорте пациентов с болезнью Альцгеймера, проведенном E. Rüther et al. в 1994 г., представлены данные о значительном улучшении когнитивных возможностей и повышении повседневной активности у пациентов после 4-недельного использования Цереброли-зина, причем это улучшение сохранялось в течение 6 мес после окончания терапии [31]. В метаанализе нескольких РКИ было установлено, что внутривенное лечение Цереб-ролизином приводило к статистически значимому улучшению основных показателей эффективности, предложенных FDA (U.S. Food and Drug Administration - Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США) в качестве представляющих первостепенный интерес при оценке когнитивных функций [32]. В качестве потенциально важного эффекта рассматривается способность Церебролизина снижать фосфорилирова-ние белка-предшественника ß-амилоида и продукцию ß-амилоидных пептидов посредством модуляции киназ GSK3 и CDK5. Некоторые данные подтверждают предположение, что Церебролизин обладает иммуномодулирующи-ми свойствами, благодаря чему может влиять на течение нейродегенеративных заболеваний, ассоциированных с

воспалительными процессами. В исследованиях in vitro и in vivo было выявлено, что Церебролизин уменьшает микро-глиальную экспрессию и липополисахаридиндуцированное высвобождение ИЛ-1 b [33]. В клиническом исследовании улучшение когнитивных функций и общего функционирования у пациентов с болезнью Альцгеймера на фоне терапии Церебролизином коррелировало с уменьшением плазменной концентрации ФНО-a [34]. Таким образом, имеется доказательная база по возможностям Церебролизина при легкой или средней тяжести течения болезни Альцгейме-ра, в том числе с дополнительными эффектами препарата в отношении нейровоспаления и амилоидогенеза.

На основании изложенного можно сделать следующие выводы.

1. Коронавирусная инфекция может индуцировать или ускорять течение нейродегенеративных процессов.

2. Летальность у пациентов старших возрастных групп при COVID-19 выше, чем в среднем возрасте; имеющиеся когнитивные нарушения являются предиктором развития смертельного исхода.

3. Противоэпидемические мероприятия, проводимые при коронавирусной инфекции и ведущие к социальной изоляции, могут быть одним из факторов нарастания тяжести нейропсихиатрической симптоматики.

4. Использование нейротрофических средств у такой категории пациентов способствует поддержанию нейро-пластичности и уменьшению нейровоспаления.

Постковидный синдром/постковидное состояние

Более чем у 30% пациентов с коронавирусной инфекцией (включая бессимптомные случаи) и примерно у 80% пациентов, госпитализированных по поводу COVID-19, могут наблюдаться последствия перенесенной инфекции. Основными симптомами, которые чаще всего встречаются при постковидном синдроме, являются повышенная утомляемость, когнитивные нарушения, депрессия, одышка и др. - они могут наблюдаться в течение по меньшей мере 4 нед после манифестации заболевания [35].

Всемирная организация здравоохранения предложила следующее определение постковидного синдрома: "Состояние после COVID-19, которое развивается у лиц с анамнезом вероятной или подтвержденной инфекции, вызванной вирусом SARS-CoV-2, как правило, в течение 3 мес от момента дебюта COVID-19 и характеризуется наличием симптомов на протяжении не менее 2 мес, а также невозможностью их объяснения альтернативным диагнозом" [36].

Проявления постковидного синдрома могут возникать вслед за периодом выздоровления после острой инфекции COVID-19, либо персистенция симптомов наблюдается с момента начала болезни. Кроме того, может иметь место периодическое возникновение или рецидивирование симптомов со временем. К числу наиболее распростра-

ненных и изнуряющих признаков постковидного состояния относятся астения, немотивированная усталость и когнитивные нарушения [37]. Не существует установленных и эффективных методов лечения поствирусной усталости и когнитивных нарушений, а также связанных с ними состояний, таких как синдром хронической усталости. В метаана-лизе F. Ceban et al. доля лиц с когнитивными нарушениями среди пациентов с COVID-19 через 12 нед или более после постановки диагноза составила 0,22. Наблюдалась незначительная тенденция к увеличению доли женщин среди пациентов с когнитивными нарушениями (0,56 против 0,36; p = 0,96). Также не было выявлено достоверных различий по риску развития когнитивных нарушений в зависимости от факта госпитализации [38].

Представляют интерес данные о возможной связи длительно существующего воспалительного процесса и когнитивных нарушений после коронавирусной инфекции. В некоторых исследованиях даже по прошествии 3 мес в крови у пациентов, перенесших COVID-19, регистрировались повышенные уровни воспалительных цитокинов - ИЛ-2, ИФН-g и ФНО-a [39].

При исследовании качества жизни через 3 мес после перенесенного COVID-19 с помощью опросника QOL (Quality of Life) были получены результаты, указывающие, что у 72% пациентов значимо изменялся в худшую сторону хотя бы 1 из 5 показателей, а в 1/4 случаев все показатели в постковидном периоде снижались [40]. По меньшей мере 5% лиц, перенесших коронавирусную инфекцию, не смогли вернуться к прежней работе [41]. При анализе демографических данных было установлено, что увеличение возраста ассоциировано с более частым развитием постковидного синдрома/состояния или снижением качества жизни. Кроме того, большая тяжесть заболевания в остром периоде, госпитализация или увеличение продолжительности пребывания в больнице также влияли на снижение качества жизни через 3 мес после перенесенного COVID-19 [38].

Повышенные уровни глюкокортикоидных гормонов, часто использующихся при среднем и тяжелом течении коро-навирусной инфекции, нарушают нейроногенез, что вносит дополнительный вклад в развитие астении и депрессивных расстройств. К возможным механизмам развития астении, изменений поведения, депрессивных состояний относятся цитотоксическое действие возбуждающих аминокислот (глутамата), а также нарушение обмена моноаминов в головном мозге. При этом процессы саногенеза в значительной степени определяются постепенным восстановлением рецепторной чувствительности и нормализацией активности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. При постковидном синдроме снижаются также концентрации нейротрофинов в плазме крови (мозговой нейротро-фический фактор (brain-derived neurotrophic factor, BDNF), NGF). Угнетение синтеза нейротрофических факторов приводит к нарушению нейропластичности, что играет

значительную роль в снижении когнитивных способностей пациента. Дефицит собственных нейротрофических факторов организма обосновывает возможность применения Церебролизина. Так, например, использование данного препарата у пациентов с синдромом эмоционального выгорания (как модели длительно существующего астенического состояния) приводит к значительному снижению степени астении и уменьшению показателей депрессии [42]. В состав Церебролизина входят аминокислоты (тирозин, глицин, р-аланин), влияющие на астенические проявления. В частности, тирозин является предшественником синтеза норадреналина и дофамина, глицин - вегетотропный ингибирующий нейротрансмиттер, р-аланин участвует в энергетическом обмене и является необходимым соединением для поддержания активности мышц. Таким образом, использование нейротрофической терапии с включением Церебролизина может быть обоснованным у пациентов с постковидным синдромом для преодоления астении и повышения качества жизни.

При лечении постковидного синдрома следует помнить несколько основных положений:

- астения - это общая реакция организма на любое состояние, сопровождающееся истощением энергетических ресурсов, что особенно актуально у пациентов, госпитализированных с коронавирусной инфекцией;

- значимыми психологическими механизмами развития астении являются снижение мотивации, депрессивный настрой пациента, которые ассоциированы с дисрегуляцией систем лимбико-ретикулярного комплекса, регулирующего адаптивное поведение в ответ на любые виды стресса;

- немедикаментозная терапия проводится с использованием дозированной физической нагрузки в сочетании со специальными образовательными психотерапевтическими программами;

- важным фармакологическим подходом при постко-видной астении является использование средств, повышающих содержание моноаминов (серотонина, дофамина, норадреналина) в головном мозге, в сочетании с нейротро-фическими препаратами.

Таким образом, можно сделать следующие выводы.

1. Практически у каждого 3-го пациента, перенесшего коронавирусную инфекцию, имеется персистирующая симптоматика на протяжении нескольких недель или месяцев.

2. Основные проявления постковидного синдрома - это астения, не мотивированная ситуацией усталость и когнитивные нарушения.

3. Качество жизни у пациентов с постковидным синдромом снижается.

Заключение

Коронавирусная инфекция, вызываемая SARS-CoV-2, характеризуется не только поражением респираторного тракта, осложняющимся тяжелой пневмонией, но и нару-

шением функций ряда других органов и систем - миокарда, ЦНС, желудочно-кишечного тракта, иммунной системы. Основными входными воротами для вируса являются клетки, экспрессирующие рецепторы АПФ-2 (эпителий верхних дыхательных путей, в том числе слизистая оболочка носа с окончаниями обонятельных нервов, кишечник). Гемато-генно вирус может распространяться по всему организму, и это еще один путь инвазии ЦНС. Сама нервная система может пострадать как первично - от проникновения и персистирования вируса в клетках, так и вторично - от ишемических или воспалительных осложнений. Гипокси-чески-ишемическое поражение головного мозга может быть представлено прогрессирующей энцефалопатией и инсультами, последние обычно имеют среднетяжелое течение и приводят к стойкой неврологической симптоматике. Имеющаяся доказательная база в отношении использования Церебролизина при инсульте средней или тяжелой степени тяжести для уменьшения выраженности неврологических симптомов позволяет рекомендовать данный вид терапии у пациентов, переносящих ишемический инсульт на фоне коронавирусной инфекции.

Патологическое воздействие COVID-19 повышает риск развития нейродегенеративных процессов, включая как их индукцию, так и усугубление течения ранее манифестировавших заболеваний. К терапевтическим мишеням в данном случае следует относить систему нейротрофинов, индуцированный нейровоспалением синтез р-амилоида и активированную микроглию. Церебролизин продемонстрировал эффективность у пациентов с болезнью Альц-геймера легкой и умеренной степени тяжести, обеспечивая снижение концентрации ФНО-a и повышение уровня BDNF в плазме крови [43], а также способствуя сохранению когнитивных возможностей пациента. У пациентов с длительным течением коронавирусной инфекции и постковидным синдромом применение нейротрофического препарата способно уменьшать проявления астенического синдрома и, в составе комбинированной терапии, преодолевать депрессивные расстройства у лиц, перенесших COVID-19 тяжелого течения.

Список литературы

1. Mao L, Jin H, Wang M, Hu Y, Chen S, He Q, Chang J, Hong C, Zhou Y Wang D, Miao X, Li Y Hu B. Neurologic manifestations of hospitalized patients with coronavirus disease 2019 in Wuhan, China. JAMA Neurology 2020 Jun;77(6):683-90.

2. Lodigiani C, lapichino G, Carenzo L, Cecconi M, Ferrazzi P, Sebastian T, Kucher N, Studt JD, Sacco C, Bertuzzi A, Sandri MT, Barco S; Humanitas COVID-19 Task Force. Venous and arterial thromboembolic complications in COVID-19 patients admitted to an academic hospital in Milan, Italy. Thrombosis Research 2020 Jul;191:9-14.

3. Wu Y Xu X, Chen Z, Duan J, Hashimoto K, Yang L, Liu C, Yang C. Nervous system involvement after infection with COVID-19 and other coronaviruses. Brain, Behavior, and Immunity 2020 Jul;87:18-22.

4. Ellul MA, Benjamin L, Singh B, Lant S, Michael BD, Easton A, Kneen R, Defres S, Sejvar J, Solomon T. Neurological associations of COVID-19. The Lancet. Neurology 2020 Sep;19(9):767-83.

5. Hernández-Fernández F, Sandoval Valencia H, Barbella-Aponte RA, Collado-Jiménez R, Ayo-Martín Ó, Barrena C, Molina-Nuevo JD, García-García J, Lozano-Setién E, Alcahut-Rodriguez C, Martínez-Martín Á, Sánchez-López A, Segura T. Cerebrovascular disease in patients with COVID-19: neuroimaging, histological and clinical description. Brain 2020 0ct;143(10):3089-103.

6. Teng H, Li C, Zhang Y, Lu M, Chopp M, Zhang ZG, Melcher-Mour-gas M, Fleckenstein B. Therapeutic effect of cerebrolysin on reducing impaired cerebral endothelial cell permeability. Neuroreport 2021 Mar;32(5):359-66.

7. Luo W, Liu X, Bao K, Huang C. Ischemic stroke associated with COVID-19: a systematic review and meta-analysis. Journal of Neurology 2022 Apr;269(4):1731-40.

8. Vogrig A, Gigli GL, Bná C, Morassi M. Stroke in patients with COVID-19: clinical and neuroimaging characteristics. Neuroscience Letters 2021 Jan;743:135564.

9. de Carranza M, Salazar DE, Troya J, Alcázar R, Peña C, Aragón E, Domínguez M, Torres J, Muñoz-Rivas N. Aortic thrombus in patients with severe COVID-19: review of three cases. Journal of Thrombosis and Thrombolysis 2021 Jan;51(1):237-42.

10. Mirzaee SMM, Gonfalves FG, Mohammadifard M, Tavakoli SM, Vossough A. Focal cerebral arteriopathy in a pediatric patient with COVID-19. Radiology 2020 Nov;297(2):E274-5.

11. Salahuddin H, Afreen E, Sheikh IS, Lateef S, Dawod G, Daboul J, Karim N, Gharaibeh K, Al-Chalabi M, Park S, Castonguay AC, Ass-aly R, Safi F, Matal M, Sheikh A, Tietjen G, Malaiyandi D, James E, Ali I, Zaidi SF, Abdelwahed A, Kung V, Burgess R, Jumaa MA. Neurological predictors of clinical outcomes in hospitalized patients with COVID-19. Frontiers in Neurology 2020 Oct;11:585944.

12. Morassi M, Bagatto D, Cobelli M, D'Agostini S, Gigli GL, Bná C, Vogrig A. Stroke in patients with SARS-CoV-2 infection: case series. Journal of Neurology 2020 Aug;267(8):2185-92.

13. Bornstein NM, Guekht A, Vester J, Heiss WD, Gusev E, Homberg V, Rahlfs VW, Bajenaru O, Popescu BO, Muresanu D. Safety and efficacy of cerebrolysin in early post-stroke recovery: a meta-analy-sis of nine randomized clinical trials. Neurological Sciences 2018 Apr;39(4):629-40.

14. Lippi A, Domingues R, Setz C, Outeiro TF, Krisko A. SARS-CoV-2: at the crossroad between aging and neurodegeneration. Movement Disorders 2020 May;35(5):716-20.

15. Matías-Guiu J, Gomez-Pinedo U, Montero-Escribano P, Gomez-Iglesias P, Porta-Etessam J, Matias-Guiu JA. Should we expect neurological symptoms in the SARS-CoV-2 epidemic? Neurologia (Barcelona, Spain) 2020 Apr;35(3):170-5.

16. Li YC, Bai WZ, Hashikawa T. The neuroinvasive potential of SARS-CoV2 may play a role in the respiratory failure of COVID-19 patients. Journal of Medical Virology 2020 Jun;92(6):552-5.

17. Rodriguez-Perez AI, Garrido-Gil P, Pedrosa MA, Garcia-Garrote M, Valenzuela R, Navarro G, Franco R, Labandeira-Garcia JL. Angiotensin type 2 receptors: role in aging and neuroinflammation in the substantia nigra. Brain, Behavior, and Immunity 2020 Jul;87:256-71.

18. Marreiros R, Müller-Schiffmann A, Trossbach SV, Prikulis I, Hansch S, Weidtkamp-Peters S, Moreira AR, Sahu S, Soloviev I, Selvarajah S, Lingappa VR, Korth C. Disruption of cellular proteo-stasis by H1N1 influenza A virus causes a-synuclein aggregation. Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA 2020 Mar;117(12):6741-51.

19. Wang L, He W, Yu X, Hu D, Bao M, Liu H, Zhou J, Jiang H. Coronavi-rus disease 2019 in elderly patients: characteristics and prognostic factors based on 4-week follow-up. The Journal of Infection 2020 Jun;80(6):639-45.

20. Onder G, Rezza G, Brusaferro S. Case-fatality rate and characteristics of patients dying in relation to COVID-19 in Italy. JAMA 2020 May;323(18):1775-6.

21. Covino M, De Matteis G, Santoro M, Sabia L, Simeoni B, Candel-li M, Ojetti V, Franceschi F. Clinical characteristics and prognostic factors in COVID-19 patients aged >80 years. Geriatrics & Gerontology International 2020 Jul;20(7):704-8.

22. Bianchetti A, Rozzini R, Guerini F, Boffelli S, Ranieri P, Minelli G, Bianchetti L, Trabucchi M. Clinical presentation of COVID-19 in dementia patients. The Journal of Nutrition, Health & Aging 2020;24(6):560-2.

23. Lara B, Carnes A, Dakterzada F, Benitez I, Piñol-Ripoll G. Neuropsychiatry symptoms and quality of life in Spanish patients with Alzheimer's disease during the COVID-19 lockdown. European Journal of Neurology 2020 Sep;27(9):1744-7.

24. Путилина М.В., Гришин Д.В. SARS-CoV-2 (COVID-19) как предиктор нейровоспаления и нейродегенерации. Потенциальные стратегии терапии. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски 2020;120(8):58-64.

25. Громова О.А., Торшин И.Ю., Семенов В.А., Путилина М.В., Чу-чалин А.Г. О прямых и косвенных неврологических проявлениях COVID-19. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2020;120(11):11-21.

26. Naughton SX, Raval U, Pasinetti GM. Potential novel role of COVID-19 in Alzheimer's disease and preventative mitigation strategies. Journal of Alzheimer's Disease 2020;76(1):21-5.

27. Nyström S, Hammarström P. Amyloidogenesis of SARS-CoV-2 spike protein. Journal of the American Chemical Society 2022 May;144(20):8945-50.

28. Butler MJ, Barrientos RM. The impact of nutrition on COVID-19 susceptibility and long-term consequences. Brain, Behavior, and Immunity 2020 Jul;87:53-4.

29. Gowayed MA, Refaat R, Ahmed WM, El-Abhar HS. Effect of galan-tamine on adjuvant-induced arthritis in rats. European Journal of Pharmacology 2015 Oct;764:547-53.

30. Ulloa L. The vagus nerve and the nicotinic anti-inflammatory pathway. Nature Reviews. Drug Discovery 2005 Aug;4(8):673-84.

31. Rüther E, Ritter R, Apecechea M, Freytag S, Windisch M. Efficacy of the peptidergic nootropic drug cerebrolysin in patients with senile dementia of the Alzheimer type (SDAT). Pharmacopsychiatry 1994 Jan;27(1):32-40.

32. Gauthier S, Proaño JV, Jia J, Froelich L, Vester JC, Doppler E. Cerebrolysin in mild-to-moderate Alzheimer's disease: a meta-analy-sis of randomized controlled clinical trials. Dementia and Geriatric Cognitive Disorders 2015;39(5-6):332-47.

33. Alvarez XA, Lombardi VRM, Fernández-Novoa L, García M, Sampe-dro C, Cagiao A, Cacabelos R, Windisch M. Cerebrolysin reduces microglial activation in vivo and in vitro: a potential mechanism of neuroprotection. Journal of Neural Transmission. Supplementum 2000;59:281-92.

34. Alvarez A, Sampedro C, Cacabelos R, Linares C, Aleixandre M, García-Fantini M, Moessler H. Reduced TNF-a and increased IGF-I levels in the serum of Alzheimer patients treated with the neurotrophic agent cerebrolysin. International Journal of Neuropsychop-harmacology 2009 Aug;12(7):867-72.

35. Nalbandian A, Sehgal K, Gupta A, Madhavan MV, McGroder C, Stevens JS, Cook JR, Nordvig AS, Shalev D, Sehrawat TS, Ahluwalia N, Bikdeli B, Dietz D, Der-Nigoghossian C, Liyanage-Don N, Rosner GF, Bernstein EJ, Mohan S, Beckley AA, Seres DS, Choueiri TK, Uriel N, Ausiello JC, Accili D, Freedberg DE, Baldwin M, Schwartz A, Brodie D, Garcia CK, Elkind MSV, Connors JM, Bilezikian JP, Landry DW, Wan EY Post-acute COVID-19 syndrome. Nature Medicine 2021 Apr;27(4):601-15.

36. Всемирная организация здравоохранения. Клиническое определение случая состояния после COVID-19 методом дельфийского консенсуса. 6 октября 2021 г Доступно по: https://apps. who.int/iris/bitstream/handle/10665/345824/WHO-2019-nCoV-Post-COVID-19-condition-Clinical-case-definition-2021.1-rus.pdf Ссылка активна на 07.11.22.

37. Davis HE, Assaf GS, McCorkell L, Wei H, Low RJ, Re'em Y Red-field S, Austin JP, Akrami A. Characterizing long COVID in an international cohort: 7 months of symptoms and their impact. bioRxiv. Posted April 05, 2021. DOI: 10.1101/2020.12.24.20248802.

38. Ceban F, Ling S, Lui LMW, Lee Y, Gill H, Teopiz KM, Rodrigues NB, Subramaniapillai M, Di Vincenzo JD, Cao B, Lin K, Mansur RB, Ho RC, Rosenblat JD, Miskowiak KW, Vinberg M, Maletic V, McIn-

tyre RS. Fatigue and cognitive impairment in post-COVID-19 syndrome: a systematic review and meta-analysis. Brain, Behavior, and Immunity 2022 Mar;101:93-135.

39. Breton G, Mendoza P, Hägglöf T, Oliveira TY Schaefer-Babajew D, Gaebler C, Turroja M, Hurley A, Caskey M, Nussenzweig MC. Persistent cellular immunity to SARS-CoV-2 infection. The Journal of Experimental Medicine 2021 Apr;218(4):e20202515.

40. van den Borst B, Peters JB, Brink M, Schoon Y, Bleeker-Rovers CP, Schers H, van Hees HWH, van Helvoort H, van den Boogaard M, van der Hoeven H, Reijers MH, Prokop M, Vercoulen J, van den Heuvel M. Comprehensive health assessment three months after recovery from acute COVID-19. Clinical Infectious Diseases 2021 Sep;73(5):e1089-98.

41. Evans RA, McAuley H, Harrison EM, Shikotra A, Singapuri A, Sereno M, Elneima O, Docherty AB, Lone NI, Leavy OC, Daines L, Bail-lie JK, Brown JS, Chalder T, De Soyza A, Diar Bakerly N, Easom N, Geddes JR, Greening NJ, Hart N, Heaney LG, Heller S, Howard L, Hurst JR, Jacob J, Jenkins RG, Jolley C, Kerr S, Kon OM, Lewis K,

Lord JM, McCann GP, Neubauer S, Openshaw PJM, Parekh D, Pfeffer P, Rahman NM, Raman B, Richardson M, Rowland M, Sem-ple MG, Shah AM, Singh SJ, Sheikh A, Thomas D, Toshner M, Chalmers JD, Ho LP, Horsley A, Marks M, Poinasamy K, Wain LV, Bright-ling CE; PHOSP-COVID Collaborative Group. Physical, cognitive and mental health impacts of COVID-19 following hospitalisation -a multi-centre prospective cohort study. bioRxiv. Published online March 25, 2021. DOI: 10.1101/2021.03.22.21254057.

42. Чутко Л.С., Рожкова А.В., Сидоренко В.А., Сурушкина С.Ю. Синдром эмоционального выгорания: качество жизни и up фармакотерапия. Психиатрия и психофармакотерапия ^ им. П.Б. Ганнушкина 2012;6:61-4. cï

43. Alvarez XA, Alvarez I, Martinez A, Romero I, Benito C, Suarez I, о Mourente S, Fantini M, Figueroa J, Aleixandre M, Linares C, Mure- ^ sanu D, Winter S, Moessler H. Serum VEGF predicts clinical im- э provement induced by cerebrolysin plus donepezil in patients with ¡^ advanced Alzheimer's disease. The International Journal of Neu- oc ropsychopharmacology 2020 Dec; 23(9):581 -6. > о

COVID-19, Cerebrovascular Disease, and Neurodegeneration. Key Principles and Treatment Options

S.N. Yanishevsky

In 2019 the humanity was faced with new coronavirus infection that finally became a pandemic. Coronavirus, which primarily causes a respiratory infection, can also affect the nervous system. The neurological symptoms of this infectious disease are represented by a wide range of clinical manifestations, varying from anosmia and ageusia to stroke and cognitive impairments. The crucial mechanisms of nervous system dysfunction include direct viral entry into cells and inflammatory-mediated injury. It is necessary to improve the awareness about potential mechanisms of coronavirus neurotropicity, perform further investigation of corresponding pathophysiology, and analyze the efficacy of different treatment options to understand the nervous system damage associated with SARS-CoV-2.

Key words: coronavirus, COVID-19, SARS-CoV-2, cerebrovascular diseases, neurodegeneration, cognitive impairments, Alzheimer's disease, post-COVID syndrome.