ЛЕЧЕНИЕ ПОВРЕЖДЕНИЙ СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ГИАЛУРОНАНА, ДОСТАВЛЯЕМОГО ИЗ ПРИКЛЕИВАЮЩЕЙСЯ ПАСТИЛКИ
TREATMENT OF MUCOSAL DAMAGES USING HYALURONAN DELIVERED FROM ADHERING LOZENGE

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к способам местного лечения повреждений слизистой оболочки с использованием гиалуронана, выделяющегося из медленно растворяющейся приклеивающейся пастилки, при этом повреждения включают раны в ротовой полости, а также воспалительные, изъязвленные и болезненные состояния, такие как мукозит, стоматит, вестибулит, афтозные изъязвления, красный плоский лишай и синдром Бехчета.
ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Мукозит представляет собой воспаление слизистых оболочек. Как правило он проявляется как эритематозное, ожогоподобное повреждение или как случайные, от очаговых до распространенных, изъязвленные повреждения. Стоматит представляет собой воспаление слизистых оболочек в полости рта. Приблизительно 20 процентов людей страдают от рецидивирующего стоматита в форме изъязвлений в полости рта, ран в полости рта, афтозного стоматита (афтозных язв), ран от зубных протезов и ран от бора или брекет-системы.
Стоматит может протекать с изъязвлением или без него и может быть спровоцирован или обострен фармакологическим воздействием, в частности химиотерапевтическим лечением или лучевой терапией. Стоматит может иметь степень от легкой до тяжелой; пациент, страдающий тяжелой формой стоматита, не способен взять что-либо в полость рта, что способствует развитию обезвоживания и истощения.
У многих женщин афтозное изъязвление в ротовой полости образуется в определенные дни менструального цикла и у некоторых из них подобные язвы одновременно образуются в половых путях, в частности на вульве и во влагалище. Это состояние иногда является очень тяжелым и может привести к задержке мочи и требует приема сильных болеутоляющих средств и седативных препаратов. Наиболее тяжелую форму называют синдромом Бехчета.
Лечение рака может оказывать токсическое воздействие как на нормальные клетки, так и на раковые клетки. Особенно подвержен желудочно-кишечный тракт, включая полость рта, поскольку клетки в желудочно-кишечном тракте непрерывно обновляются организмом. Мукозит в полости рта (например, стоматит) представляет собой одну из самых распространенных проблем ротовой полости, возникающих после химиотерапии и лучевой терапии. Мукозит ротовой полости может способствовать развитию инфекций ротовой полости, неспособности нормально различать вкусы, а также болевым ощущениям вследствие возможного развития открытых ран.
Мукозит ротовой полости часто возникает также у пациентов с ВИЧ, в частности при наличии саркомы Капоши, у пациентов, страдающих неходжкинской лимфомой, у ослабленных пациентов преклонного возраста и у пациентов, проходящих лечение с помощью BRM (биологических модификаторов реакции), таких как интерлейкин-2, TNF (фактор некроза опухоли), интерфероны, лимфоциты, стимулируемые лимфокином, и им подобные.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В одном аспекте в раскрытии предложена пастилка, содержащая по меньшей мере 5 мг гиалуронана, причем пастилка является клейкой и из этой пастилки выделяется гиалуронан, за счет чего осуществляется лечение мукозита. В определенных вариантах осуществления количество гиалуронана составляет по меньшей мере 10 мг или по меньшей мере 3% гиалуронана. В некоторых вариантах осуществления гиалуронан характеризуется средней молекулярной массой по меньшей мере 1500000 дальтонов.
Упомянутая пастилка может быть изготовлена в виде разнообразных форм и размеров. В некоторых вариантах осуществления пастилка является двухслойной и содержит клейкий слой и неклейкий слой.
В настоящем раскрытии также предложен способ лечения или профилактики мукозита у пациента включающий применение по отношению к поверхности слизистой оболочки, или к зубу, или к зубному брекету пациента, нуждающегося в этом, приклеивающейся пастилки, содержащей по меньшей мере 5 мг гиалуронана. В некоторых вариантах осуществления приклеивающуюся пастилку применяют непосредственно перед сном, в других вариантах осуществления приклеивающуюся пастилку применяют по меньшей мере один раз в сутки ежедневно для профилактики. Упомянутая пастилка может применяться для лечения мукозита, включая стоматит, или афтозные язвы, или те случаи, когда мукозит проявляется в ротовой части глотки или в пищеводе, или те случаи, когда мукозит проявляется во влагалище или в прямой кишке.
Настоящее изобретение может быть пояснено лучше посредством ссылки на приведенное ниже подробное описание и пояснительные примеры.
ГРАФИЧЕСКИЕ МАТЕРИАЛЫ
На фиг. 1 показано поперечное сечение приклеивающейся пастилки в упрощенной форме.
На фиг. 2 показано поперечное сечение приклеивающейся пастилки в форме, предназначенной для хорошего приклеивания к деснам, зубу или зубному брекету.
На фиг. 3 показано поперечное сечение пастилки в форме кусочка пластыря, предназначенного для приклеивания к ткани слизистой оболочки, такой как десны, щека или губа, влагалище или прямая кишка.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ
В настоящем раскрытии предложены композиции и способы лечения мукозита поверхности слизистой оболочки, такой как полость рта, влагалище и прямая кишка. В способах лечения используют приклеивающуюся пастилку, содержащую гиалуронан и применяемую местно вплотную к зоне или в зоне, где есть проявления мукозита. Клейкая пастилка может приклеиваться к деснам (кератинизированной слизистой оболочке), или к зубам, или к зубным брекетам, а также к ткани слизистой оболочки. Приклеивающиеся пастилки для использования в полости рта часто называют приклеивающимися дисками для ротовой полости.
Приклеивающаяся пастилка содержит гиалуронан (он также называется гиалуроновая кислота или гиалуронат, в том числе гиалуронат натрия), которая представляет собой анионный, несульфатный гликозаминогликан. Количество гиалуронана в пастилке должно быть оптимальным, достаточным для лечения мукозита. Как правило пастилка содержит по меньшей мере 5 мг гиалуронана, или по меньшей мере 7 мг, или по меньшей мере 10 мг. В определенных вариантах осуществления гиалуронан составляет по меньшей мере 2% масс./масс. от состава пастилки, или по меньшей мере 3%, или по меньшей мере 5%, или по меньшей мере 10%, или по меньшей мере 20%. Если пастилка имеет двухслойное строение и в приклеивающемся слое используется клеящее вещество, отличное от гиалуронана, то процентное содержание гиалуронана составляет по меньшей мере 2%, или по меньшей мере 3%, или по меньшей мере 5%, или по меньшей мере 10%, или по меньшей мере 20% неклейкого слоя.
6
6
6
6
Как правило гиалуронан содержит дисахариды D-глюкуроновой кислоты и D-N-ацетилглюкозамина. In vivo полимеры гиалуронана по размеру могут находиться в диапазоне от приблизительно 5000 Да до приблизительно 20000000 Да. В общем предпочтительна более высокая средняя молекулярная масса, исходя из соотношения цена-однородность. В некоторых вариантах осуществления гиалуронан имеет молекулярную массу по меньшей мере 500000 Да, или по меньшей мере 1x10 Да, или по меньшей мере 1,5x10 Да, или по меньшей мере 5x10 Да, или по меньшей мере 10x10 Да. Гиалуронан может быть экстрагирован из природных источников, таких как куры или бактерии, вырабатывающие гиалуронан. Коммерчески доступен гиалуронан, полученный из обоих этих источников.
Приклеивающаяся пастилка может содержать другие ингредиенты, включая, например, одно или более клеящих веществ (например, гуммиарабик), одно или более связующих веществ (например, целлюлозную камедь, гуммиарабик), одно или более ароматизирующих веществ (например, лакрицу), один или более лекарственных препаратов, один или более витаминов, один или более наполнителей (например, соли, буферы), одно или более вязких и смазывающих веществ (например, целлюлозную камедь) и одно или более вспомогательных веществ. В некоторых вариантах осуществления может присутствовать только один дополнительный ингредиент, в других вариантах осуществления может присутствовать несколько других ингредиентов. Композиции на основе других ингредиентов известны в данной области техники.
В определенных вариантах осуществления пастилка может приклеиваться к деснам или зубам, конструкциям, прикрепленным к зубам (например, зубным брекетам), или к тканям слизистых оболочек влагалища, тканям слизистых оболочек вульвы, губ, прямой кишки, анального отверстия или ротовой полости. Сам по себе гиалуронан имеет мукоадгезивные свойства и может содержать все или почти все ингредиенты клеящейся пастилки.
Приклеивающаяся пастилка в общем будет выделять гиалуронан в течение длительного периода растворения, например 1-8 часов, при местном применении на близлежащих тканях. Как правило приклеивающаяся пастилка, содержащая гиалуронан, растворяется полностью. Точнее молекулы гиалуронана и связующего вещества, а также других ингредиентов медленно разрушаются. К некоторым пригодным молекулам связующих веществ относятся гуммиарабик и целлюлозная камедь. Необязательно пастилка может быть изготовлена с использованием медленно растворяющихся гидроколлоидов, так что растворение в полости рта, как правило, длится от по меньшей мере десяти минут до приблизительно шести часов. Преимущество, обеспечиваемое при доставке гиалуронана с помощью приклеивающейся пастилки по сравнению с неприклеивающейся пастилкой (таблетка для рассасывания) состоит в том, что обеспечивается безопасное использование пастилки в полости рта во время сна, когда слюноотделение является наиболее низким и гиалуронан будет дольше всего задерживаться в полости рта. Такая пастилка может быть предназначена для использования в течение 6-8 часов во время сна.
Для того, чтобы гарантировать, что пастилка растворяется (разрушается) в слюне медленно, вводят связующее вещество, которое медленно растворяется в слюне. Некоторые пригодные связующие вещества включают каррагенан (особенно в каппа-форме), ксантановую камедь, смесь ксантановой камеди с конжаковой камедью, агар и целлюлозные камеди, такие как карбоксиметилцеллюлоза (CMC), гидроксипропилцеллюлоза (HPC) и гидроксипропилметилцеллюлоза (HPMC). Другие камеди, подобные перечисленным, такие как камедь бобов рожкового дерева, имеющая свойства, подобные конжаковой камеди, и гуаровая камедь, также являются пригодными, также как и крахмалы, такие как кукурузный крахмал или, в частности, прежелатинизированный кукурузный крахмал.
В одном варианте осуществления пастилка содержит гиалуронан, коллаген и другие связующие ингредиенты. Коллаген, представляющий собой органическую молекулу, формирующую кожу и слизистую оболочку полости рта (одну из форм кожи), имеет склонность очень хорошо приклеиваться к самому себе, делая пастилку липкой и, следовательно, она очень хорошо приклеивается к тканям слизистых оболочек. Эффективной и экономически выгодной формой коллагена является высококачественный пищевой желатин, получаемый из шкур животных.
Упомянутая пастилка может быть сформована в виде разнообразных форм и размеров. На фигурах 1-3 показан вид сбоку нескольких иллюстративных форм. На фиг. 1 показана пастилка в форме таблетки или таблетки для рассасывания. На фиг. 2 показана иллюстративная пастилка, которая является «впалой» с одной стороны. На фиг. 3 показана пастилка в форме тонкой чечевицы, часто называемой кусочком пластыря. Эта пастилка почти или в существенной степени плоская на одной из сторон. Могут быть использованы многие другие формы. Если смотреть на пастилки сверху или снизу, то они могут иметь различные формы и обычно являются круглыми или овальными. Выбор формы будет основываться на ряде факторов, включая простоту и стоимость производства, поверхность, на которую предполагается приклеивать пастилку, или предпочтение потребителей.
В отношении размера пастилки в общем также будет приниматься во внимание простота и стоимость производства, поверхность, на которую предполагается приклеивать пастилку, или предпочтение потребителей. В большинстве случаев по меньшей мере в двух направлениях размер пастилки будет изменяться от приблизительно 5 мм до 20 мм, или от приблизительно 5 мм до 18 мм, или от приблизительно 7 мм до 18 мм, или от приблизительно 10 мм до 15 мм. Если пастилка имеет круглую или почти круглую форму, то размерный диапазон представляет собой пригодные значения диаметров. Толщина пастилки в большинстве случаем будет составлять от 1 мм до 10 мм, и в более общем случае от 3 мм до 5 мм.
В данной области техники могут быть использованы и известны многие пригодные способы производства. В одном из иллюстративных способов производства пастилок в форме кусочков пластыря используют оборудование для производства желейных конфет и мармелада, при этом гидратированную смесь, нагретую выше температуры плавления геля, вливают струей через сопла на лист пластмассы или бумаги с покрытием, что дает возможность пастилкам остыть и загустеть, и пастилки высушивают. Как правило пастилки сушат до уровня водной активности ниже 0,8 для снижения роста плесени или других организмов. Каплям дают возможность остыть и затем листы пластмассы или бумаги с покрытием с каплями на них высушивают в сушильной камере. Этот продукт может быть реализован все еще приклеенным к пластмассе или бумаге с покрытием, и уже потребитель отрывает его от пластмассы или бумаги. Другие способы изготовления клейких пастилок включают экструдирование листа и последующее нарезание.
Пастилки в форме однослойных растворяющихся мукоадгезивных таблеток могут быть изготовлены путем прессования порошков, включающих мукоадгезивные гидроколлоиды. В иллюстративном способе приклеивающаяся пастилка может быть изготовлена путем смешивания сухих порошков, включающих гуммиарабик (аравийскую камедь) для адгезивных свойств и гиалуронан. Сам по себе гиалуронан имеет адгезивные свойства и может содержать все или почти все ингредиенты по меньшей мере на клеящейся стороне. Для хорошего приклеивания к зубу, или деснам, или зубному брекету таблетка может быть спрессована в форме, показанной на фиг. 2. Такая таблетка обычно изготавливается 8-12 мм в диаметре и 80-400 миллиграмм по массе.
Пастилки в форме двухслойных растворяющихся мукоадгезивных таблеток для использования в полости рта могут быть изготовлены путем прессования порошков, включающих мукоадгезивные гидроколлоиды. Иллюстативно двухслойная приклеивающаяся пастилка может быть изготовлена путем смешивания сухих порошков, содержащих по меньшей мере 80% гуммиарабика (аравийской камеди) в клеящемся слое, и может содержать по меньшей мере 90%. Неклеящийся слой может включать 20-70% гуммиарабика в качестве связующего вещества, 5-40% целлюлозной камеди в качестве связующего вещества и покрывающего средства для влажных тканей и 2-50% гиалуронана. Таблетка может быть спрессована в два слоя, объединив которые получают форму, показанную на фиг. 2, которая хорошо приклеивается к зубу, или деснам, или зубному брекету. Такая таблетка обычно изготавливается 9-14 мм в диаметре и 120-500 миллиграмм по массе. Ее применяют в полости рта в течение 1-8 часов, чаще 2-4 часов.
Способ лечения или профилактики воспаления слизистой оболочки у пациента включает введение пациенту, нуждающимся в этом, эффективного количества приклеивающихся пастилок, каждая из которых содержит по меньшей мере 5 мг гиалуронана. Эффективный уровень применения приклеивающейся пастилки включает количество гиалуронана, достаточное для доставки в слизистую оболочку некоторой дозы, соответствующей по меньшей мере 5 мг гиалуронана, который распространяется в полости рта по близлежащим тканям, или по меньшей мере 10 мг, или соответствующей количеству на единицу площади во влагалище или прямой кишке. Продолжительность растворения для такой пастилки оптимально составляет от 1 до 8 часов. Поскольку пастилки приклеиваются, они будут оставаться в необходимых положениях для лечения непосредственно прилегающих зон с обеспечением постоянных высоких концентраций гиалуронана, который доставляется в течение продолжительного периода.
Для профилактики или снижения воздействия мукозита приклеивающуюся пастилку можно вводить постоянно по меньшей мере один раз в сутки ежедневно. В дополнение к привычному значению термин «лечение» включает замедление прогрессирования симптомов или снижение интенсивности симптомов воспаления и мукозита. Эти методы могут обеспечивать эффективное терапевтическое или профилактическое лечение мукозита и стоматита различного происхождения и различной степени тяжести и, в более общем случае, повреждений ротовой части глотки и пищевода, в частности образовавшихся в результате возникновения повторного афтозного изъязвления, использования стоматологических приспособлений, лучевой или химиотерапии, а также хирургического вмешательства. Пастилки могут применяться для лечения ран в ротовой полости, а также воспалительных, изъязвленных и болезненных состояний, таких как мукозит, стоматит, вестибулит, афтозные изъязвления, красный плоский лишай и синдром Бехчета.
Не связываясь конкретным принципом действий или теорией, благоприятные терапевтические результаты, достигнутые в результате применения приклеивающихся пастилок, содержащих гиалуронан, предположительно связаны со взаимодействиями между молекулами гиалуронана и элементами процесса заживления или процесса изъязвления.
Стандартная инструкция для потребителей, страдающих мукозитом ротовой полости, гласит приклеить пастилку в ротовой полости, как можно ближе к участку с проявлениями мукозита, при необходимости. Пастилки могут поставляться в наборе, содержащем одну или более клейкую пастилку и инструкцию по применению. Пастилки можно применять непрерывно, одну за другой, как в течение суток, так и непосредственно перед сном, приклеив пастилку к зубам или деснам возле раны, так что гиалуронан, выделяясь из пастилки, будет покрывать рану. Подобным образом, при обнаружении вагинального или ректального мукозита пастилку можно приклеивать в зоне проявления мукозита, вплотную к ране. Болезненные ощущения могут препятствовать применению потребителями пастилки на рану. Как и в случае мукозита ротовой полости, пастилки можно применять последовательно в течение дня и ночи. Более удобным для потребителя возможно будет применение пастилки непосредственно перед сном.
В конкретном варианте осуществления, где приклеивающуюся пастилку вводят в ротовую полость, пациент после применения растворимой пастилки при необходимости может воздержаться от приема пищи или питья в течение определенного периода времени, который изменяется от нескольких минут до нескольких часов.
Такие пастилки были выданы исследуемым субъектам вместе с приведенными выше инструкциями и показали хорошие результаты в снижении боли в течение периода времени, пока пастилка растворялась, а также значительное ускорение выздоровления афтозных язв, спровоцированных прикусами.
Нижеследующие примеры представлены для пояснения, а не ограничения объема настоящего изобретения.
ПРИМЕРЫ
ПРИМЕР 1
Изготавливали двухслойную пастилку, содержащую гиалуронан. Клеящийся слой содержал по меньшей мере 80 процентов гуммиарабика (аравийской камеди) в качестве клеящегося вещества, и мог содержать по меньшей мере 90 процентов. Неклеящийся слой включал 20-70% гуммиарабика в качестве связующего вещества, 5-40% целлюлозной камеди в качестве связующего вещества и покрывающего средства для влажных тканей и стеарат магния в качестве смазывающего вещества для производства. Таблетка содержала 2-5% гиалуронана. Таблетку спрессовывали в два слоя, объединив которые получали форму, показанную на фиг. 2, для хорошего приклеивания к зубу, или деснам, или зубному брекету. Таблетка составляла 12 мм в диаметре и имела массу клеящегося слоя приблизительно 100 миллиграмм и неклеящегося слоя 250 миллиграмм.
Объем настоящего изобретения не ограничен описанными в этом документе конкретными вариантами осуществления. Более того, специалисту в данной области техники из вышеизложенного описания станут очевидны различные модификации изобретения в дополнение к описанным в этом документе. Такие модификации попадают в объем правовой защиты, определяемый прилагаемой формулой изобретения.