КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА С ПРИМЕНЕНИЕМ АНТАГОНИСТОВ, СВЯЗЫВАЮЩИХСЯ С КОМПОНЕНТОМ СИГНАЛЬНОГО ПУТИ PD-1, И ИНГИБИТОРОВ МЕК

1. Способ лечения или замедления прогрессирования рака у индивидуума, включающий введение индивидууму эффективного количества антагониста, связывающегося с компонентом сигнального пути PD-1, и ингибитора MEK, в котором индивидуум страдает или подвержен риску развития рака, который устойчив к антагонисту B-raf.
2. Способ по п.1, дополнительно включающий постановку диагноза индивидууму как страдающему раком, устойчивым к антагонисту B-raf, в котором постановка диагноза проводиться перед введением эффективного количества антагониста, связывающегося с компонентом сигнального пути PD-1, и ингибитора MEK.
3. Способ по п. 1 или 2, в котором индивидуум ранее не проходил лечение антагонистом B-raf.
4. Способ по п. 1 или 2, в котором индивидуум ранее проходил лечение антагонистом B-raf.
5. Способ лечения или замедления прогрессирования рака у индивидуума, включающий введение индивидууму эффективного количества антагониста, связывающегося с компонентом сигнального пути PD-1, и ингибитора MEK, в котором индивидуум ранее проходил лечение антагонистом B-raf против рака.
6. Способ по п. 4 или 5, где рак у индивидуума прогрессировал в течение 1 месяца, 6 месяцев, 1 года или 5 лет после прохождения курса лечения антагонистом B-raf.
7. Способ по любому из пп. 1-6, в котором антагонист B-raf представляет собой низкомолекулярный ингибитор, антитело, пептид, пептидомиметик, аптамер или полинуклеотид.
8. Способ по п. 7, в котором антагонист B-raf представляет собой дабрафениб, вемурафениб, GSK2118436, RAF265, XL281, ARQ736, BAY73-4506, сорафениб, PLX4720, PLX-3603, GSK2118436, GDC-0879 или N-(3-(5-(4-хлорфенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторфенил)пропан-1-сульфонамид.
9. Способ по п. 7, в котором антагонист B-raf представляет собой селективный B-raf антагонист B-raf V600.
10. Способ по п. 7, в котором селективный B-raf антагонист B-raf V600 представляет собой селективный антагонист B-raf V600E.
11. Способ по п. 7, в котором селективный B-raf антагонист B-raf V600 представляет собой селективный антагонист B-raf V600E, B-raf V600K и/или V600D.
12. Способ по п. 7, в котором селективный B-raf антагонист B-raf V600 представляет собой селективный антагонист B-raf V600R.
13. Способ по любому из пп. 1-12, в котором рак содержит мутацию BRAF V600E, BRAF дикого типа, KRAS дикого типа или активирующую мутацию KRAS.
14. Способ по любому из пп. 1-13, в котором лечение приводит к устойчивому ответу индивидуума после прекращения лечения.
15. Способ по любому из пп. 1-14, в котором индивидуум страдает колоректальным раком, меланомой, раком легкого, раком яичника, раком молочной железы, раком поджелудочной железы, гемобластозом, раком мочевого пузыря и/или почечно-клеточной карциномой.
16. Способ по п. 15, в котором рак является метастатическим.
17. Способ по любому из предшествующих пунктов, в котором антагонист, связывающийся с компонентом сигнального пути PD-1, выбирают из группы, состоящей из PD-1-связывающего антагониста, PD-L1-связывающего антагониста и PD-L2-связывающего антагониста.
18. Способ по п. 17, в котором антагонист, связывающийся с компонентом сигнального пути PD-1, представляет собой PD-1-связывающий антагонист.
19. Способ по п. 18, в котором PD-1-связывающий антагонист ингибирует связывание PD-1 с его лигандаоми-партнерами по связыванию.
20. Способ по п. 19, в котором PD-1-связывающий антагонист ингибирует связывание PD-1 с PD-L1, PD-1 с PD-L2 или PD-1 как с PD-L1, так и с PD-L2.
21. Способ по любому из пп. 18-20, в котором PD-1-связывающий антагонист представляет собой антитело.
22. Способ по любому из пп. 18-20, в котором PD-1-связывающий антагонист представляет собой ниволумаб, пембролизумаб, пидилизумаб, MEDI-0680, PDR001, REGN2810, BGB-108, BGB-A317 или AMP-224.
23. Способ по п. 17, в котором антагонист, связывающийся с компонентом сигнального пути PD-1, представляет собой PD-L1-связывающий антагонист.
24. Способ по п. 23, в котором PD-L1-связывающий антагонист ингибирует связывание PD-L1 с PD-1, PD-L1 с B7-1 или PD-L1 как с PD-1, так и с B7-1.
25. Способ по п. 23 или 24, в котором PD-L1-связывающий антагонист представляет собой анти-PD-L1 антитело.
26. Способ по п. 25, в котором анти-PD-L1 антитело представляет собой моноклональное антитело.
2
27. Способ по п. 25, в котором анти-PD-L1 антитело представляет собой фрагмент антитела, выбранный из группы, состоящей из фрагментов Fab, Fabʹ-SH, Fv, scFv и (Fabʹ).
28. Способ по любому из пп. 25-27, в котором анти-PD-L1 антитело представляет собой гуманизированное антитело или человеческое антитело.
29. Способ по п. 25, в котором PD-L1-связывающий антагонист выбирают из группы, состоящей из YW243.55.S70, атезолизумаба, дурвалумаба, MDX-1105 и авелумаба.
30. Способ по любому из пп. 25-28, в котором антитело содержит тяжелую цепь, содержащую последовательность HVR-H1 из SEQ ID NO: 15, последовательность HVR-H2 из SEQ ID NO: 16 и последовательность HVR-H3 из SEQ ID NO: 3; и легкую цепь, содержащую последовательность HVR-L1 из SEQ ID NO: 17, последовательность HVR-L2 из SEQ ID NO: 18, и последовательность HVR-L3 из SEQ ID NO: 19.
31. Способ по любому из пп. 25-28, в котором антитело содержит вариабельный участок тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24 или 28, и вариабельный участок легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21.
32. Способ по п. 17, в котором антагонист, связывающийся с компонентом сигнального пути PD-1, представляет собой PD-L2-связывающий антагонист.
33. Способ по п. 32, в котором PD-L2-связывающий антагонист представляет собой антитело.
34. Способ по п. 32, в котором PD-L2-связывающий антагонист представляет собой иммуноадгезин.
35. Способ по любому из пп. 1-34, в котором ингибитор МЕК представляет собой конкурентный ингибитор МЕК.
36. Способ по любому из пп. 1-34, в котором ингибитор МЕК является более селективным в отношении активирующей мутации KRAS.
37. Способ по любому из пп. 1-34, в котором ингибитор МЕК представляет собой аллостерический ингибитор MEK.
38. Способ по любому из пп. 1-34, в котором ингибитор МЕК является более селективным в отношении активирующей мутации BRAF.
39. Способ по любому из пп. 1-34, в котором ингибитор МЕК представляет собой соединение формулы (I), (II), (III), (IV), (V), (VI) или (VII), или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.
40. Способ по любому из пп. 1-34, в котором ингибитор МЕК выбирают из группы, состоящей из G02442104, G-38963, G02443714, G00039805 и GDC-0973 или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
41. Способ по п. 40, в котором ингибитор МЕК представляет собой G02443714, G02442104 или G00039805.
42. Способ по любому из пп. 1-41, в котором ингибитор МЕК вводят постоянно.
43. Способ по любому из пп. 1-41, в котором ингибитор МЕК вводят периодически.
44. Способ по любому из пп. 1-41, в котором ингибитор МЕК вводят перед антагонистом, связывающимся с компонентом сигнального пути PD-1.
45. Способ по любому из пп. 1-41, в котором ингибитор МЕК вводят одновременно с антагонистом, связывающимся с компонентом сигнального пути PD-1.
46. Способ по любому из пп. 1-41, в котором ингибитор МЕК вводят после антагониста, связывающегося с компонентом сигнального пути PD-1.
47. Способ по любому из пп. 1-46, в котором антагонист, связывающийся с компонентом сигнального пути PD-1, и/или ингибитор МЕК вводят внутривенно, внутримышечно, подкожно, местно, перорально, трансдермально, внутрибрюшинно, интраорбитально, путем имплантации, путем ингаляции, интратекально, интравентрикулярно или интраназально.
48. Набор, содержащий антагонист, связывающийся с компонентом сигнального пути PD-1, и листок-вкладыш в упаковке, содержащий инструкции по применению антагониста, связывающегося с компонентом сигнального пути PD-1, в комбинации с ингибитором MEK для лечения или замедления прогрессирования рака у индивидуума, причем индивидуум страдает раком или подвержен риску развития рака, который устойчив к антагонисту B-raf.
49. Набор, содержащий антагонист, связывающийся с компонентом сигнального пути PD-1, и ингибитор MEK, и листок-вкладыш в упаковке, содержащий инструкции по применению антагониста, связывающегося с компонентом сигнального пути PD-1, и ингибитора MEK для лечения или замедления прогрессирования рака у индивидуума, причем индивидуум страдает раком или подвержен риску развития рака, который устойчив к антагонисту B-raf.
50. Набор, содержащий ингибитор MEK и листок-вкладыш в упаковке, содержащий инструкции по применению ингибитора MEK в комбинации с антагонистом, связывающимся с компонентом сигнального пути PD-1, для лечения или замедления прогрессирования рака у индивидуума, причем индивидуум страдает раком или подвержен риску развития рака, который устойчив к антагонисту B-raf.
51. Набор, содержащий антагонист, связывающийся с компонентом сигнального пути PD-1, и листок-вкладыш в упаковке, содержащий инструкции по применению антагониста, связывающегося с компонентом сигнального пути PD-1, в комбинации с ингибитором MEK для лечения или замедления прогрессирования рака у индивидуума, причем индивидуум ранее проходил лечение антагонистом B-raf против рака.
52. Набор, содержащий антагонист, связывающийся с компонентом сигнального пути PD-1, и ингибитор MEK и листок-вкладыш в упаковке, содержащий инструкции по применению антагониста, связывающегося с компонентом сигнального пути PD-1, и ингибитора MEK для лечения или замедления прогрессирования рака у индивидуума, причем индивидуум ранее проходил лечение антагонистом B-raf против рака.
53. Набор, содержащий ингибитор MEK и листок-вкладыш в упаковке, содержащий инструкции по применению ингибитора MEK в комбинации с антагонистом, связывающимся с компонентом сигнального пути PD-1, для лечения или замедления прогрессирования рака у индивидуума, причем индивидуум ранее проходил лечение антагонистом B-raf против рака.