Анализ основных эпидемиологических характеристик первичного гиперпаратиреоза в России (по данным регистра)

Анализ основных эпидемиологических характеристик первичного гиперпаратиреоза в России

Д.м.н. Н.Г. МОКРЫШЕВА1*, д.м.н., проф. Л.Я. РОЖИНСКАЯ1, Е.В. ПЕРЕТОКИНА1,

к.м.н. Л.Г. РОСТОМЯН1, С.С. МИРНАЯ1, д.м.н., проф. В.С. ПРОНИН2, к.м.н. Н.В. МАРКИНА3,

Е.Н. ШЕБЕШЕВА3, д.м.н., проф. М.Б. АНЦИФЕРОВ3, акад. РАН и РАМН И.И. ДЕДОВ1

The results of analysis of the major epidemiological characteristics of primary hyperparathyroidism in Russia based on the registry data

N.G. MOKRYSHEVA, L.YA. ROZHINSKAYA, E.V. PERETOKINA, L.G. ROSTOMYAN, S.S. MIRNAYA, V.S. PRONIN, N.V. MARKINA, E.N. SHEBESHEVA, M.B. ANTSIFEROV, I.I. DEDOV

1ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава РФ; 2ГОУ ВПО Первый МГМУ им И.М. Сеченова; Эндокринологический диспансер Департамента здравоохранения Москвы

В последние годы представления о клинической картине первичного гиперпаратиреоза (ПГПТ) претерпели существенные изменения, получены новые данные о его распространенности, структуре заболевания. На основе базы данных ФГБУ ЭНЦ МЗ и СР РФ, включавшей 1053 пациента, проведена эпидемиологическая оценка различных форм ПГПТ в России. Заболеваемость ПГПТ в Москве по обращаемости на 2012 г. достигает 0,05 на 1000 взрослого населения, что значительно меньше, чем по данным зарубежных источников. Манифестная форма является наиболее распространенной формой заболевания в России. За последние годы доля мягкой формы увеличивается, хотя, по данным на 2012 г., частота мягкой формы составляет не более 28%, что значимо меньше таковой, по данным зарубежных исследований, согласно которым, мягкая форма является ведущей в структуре заболевания. Бессимптомная форма зарегистрирована в 7,5% случаев. ПГПТ в рамках синдрома множественных эндокринных неоплазий 1-го типа (МЭН-1) составляет 6,4%. Наиболее часто ПГПТ в рамках МЭН-1 сочетается с аденомами гипофиза (81%), прежде всего пролактиномами и со-матотропиномами и образованиями поджелудочной железы (45%).

Ключевые слова: первичный гиперпаратиреоз, гиперкальциемия, мягкая форма первичного гиперпаратиреоза, синдром МЭН-1, эпидемиология.

The view of the clinical picture of primary hyperparathyroidism (PHPT) has essentially changed during the recent years under the influence of new data about its prevalence and the structure of the disease. The analysis of the database created at the Endocrinological Research Centre and including 1053 patients was used to obtain an epidemiological characteristics of various forms of PHPT recorded in Russia. PHPT morbidity in Moscow was estimated, based on the incidence of outpatient visits, to reach 0.05 per 1,000 adult population. This figure is significantly lower than that reported in foreign publications. The manifest form appears to be the most widespread form of PHTP in this country. The relative prevalence of the mild form has increased in the last years (till 2012) but does not exceed 28% or significantly lower than abroad where it is reported to prevail in the structure of PHPT morbidity. The asymptotic form accounts for 7.5% of all PHPT cases in the framework of type 1 multiple endocrine neoplasia syndrome (MEN-1) where it most frequently occurs in combination with pituitary adenomas (81%), in the first place prolactinomas, somatotropinomas, and pancreatic tumours (45%).

Key words: primary hyperparathyroidism, hypercalcemia, mild form of primary hyperparathyroidism, MEN syndrome, epidemiology.

Своевременная диагностика и лечение первичного гиперпаратиреоза (ПГПТ) занимают одно из ведущих мест в ряду важнейших направлений здравоохранения. Это обусловлено повышением информированности врачей о широкой распространенности ПГПТ и его роли в формировании патологии населения, а также увеличением доступности диагностических средств.

В настоящее время, по разным данным, распространенность ПГПТ составляет около 1%, а среди лиц старше 55 лет — около 2%. Ежегодная заболеваемость: 0,4—18,8 случаев на 10 000 человек. Пик заболеваемости приходится на возраст 60—70 лет. У жен-

щин ПГПТ выявляется в 3—4 раза чаще, чем у мужчин [1—3]. К сожалению, в России до последнего времени этой проблеме не уделялось должного внимания. Только благодаря началу активной работы по выявлению новых случаев, изучению синдромальной структуры и созданию регистра пациентов с ПГПТ на базе ФГБУ ЭНЦ с 2006 г. стал проясняться масштаб проблемы в российской популяции [4—6].

До конца прошлого века ПГПТ считался заболеванием, имеющим яркую клиническую картину, проявляющуюся тяжелой костной патологией и рецидивирующим нефролитиазом, в связи с чем все пациенты подвергались хирургическому лечению

© Коллектив авторов, 2012 16

*e-mail: MokryshevaN@yandex.ru

[7]. Однако после того, как в ряде стран в алгоритм рутинного обследования населения было введено определение кальция крови, представление о клинической картине претерпело существенные изменения. Оказалось, что истинная частота ПГПТ в популяции значительно превосходит предполагавшуюся ранее; ее увеличение происходит за счет мало-симптомных и бессимптомных форм заболевания, имеющих стертую симптоматику и не сопровождающихся высокой гиперкальциемией. В результате медицинская и экономическая целесообразность сплошного хирургического лечения была поставлена под сомнение. В 1990 г. был принят, а в 2002 и 2008 г. пересмотрен Консенсус о показаниях к хирургическому лечению, рассматривающий возможность наблюдения и консервативного ведения пациентов с мягкой формой заболевания [8]. Основываясь на критериях Консенсуса, можно прогнозировать объем высокотехнологичной помощи, но для этого необходимо иметь четкое представление о масштабах распространенности ПГПТ в нашей стране, что требует проведения скрининга кальцие-мии, основного маркера заболевания.

Цель настоящей работы — анализ динамики эпидемиологических характеристик ПГПТ в России, по данным его регистра, в ФГБУ ЭНЦ МЗ РФ.

Материал и методы

В анализ включены 1053 пациента с верифицированным ПГПТ, внесенных в регистр с 2006 по начало 2012 г.

Критериями диагностики ПГПТ служили повышенный уровень паратиреоидного гормона (ПТГ) в сочетании с повышенным или верхненормальным уровнем кальция при условии исключения вторичного и третичного гиперпаратиреза. Манифестную форму диагностировали по критериям Консенсуса Национального института здоровья США (2008): уровень Са в крови на 0,25 ммоль/л выше нормы; скорость клубочковой фильтрации (СКФ) ниже 60 мл/мин/1,73 м2; наличие висцеральных проявлений; снижение минеральной плотности кости (МПК) более чем на 2,5 SD по Т-критерию в любом отделе скелета [8—11].

Оценивали распространенность заболевания (отношение числа первичных обращений пациентов с ПГПТ к средней численности населения Москвы на 1000 человек взрослого населения), заболеваемость (отношение числа лиц с впервые установленным диагнозом ПГПТ к средней численности населения Москвы на 1000 человек взрослого населения). Использовали данные о численности населения Москвы по результатам Всероссийской переписи населения 2010 г.

Статистический анализ проводился при помощи пакета Statistica 6,0 (StatSoft, 2001). Критический

уровень значимости при проверке статистических гипотез принимался равным 0,05.

Результаты и обсуждение

В 2006 г. на основании ретроспективно оцененных 153 историй болезни пациентов, оперированных по поводу ПГПТ, в отделении хирургии в ФГУ ЭНЦ (с 1990 до начала 2005 г.) была создана база данных, постоянно пополнявшаяся за счет вновь обращавшихся в ЭНЦ пациентов. С целью улучшения выяв-ляемости заболевания была начата программа по повышению информированности эндокринологов Москвы и Московской области в вопросах диагностики, клинических проявлений и лечения ПГПТ. К 2009 г. в базу данных был внесен 561 пациент с различными формами лабораторно подтвержденного ПГПТ. В результате проведенной работы выявление новых пациентов с ПГПТ каждый год стало увеличиваться в среднем на 160% в год.

В 2009 г. на базе отделения нейроэндокриноло-гии и остеопатий ФГБУ ЭНЦ был создан Центр ги-перпаратиреоза, разработаны алгоритмы диагностики и лечения этого заболевания, а также программы повышения информированности врачей различных специальностей о патологии околощитовидных желез (ОЩЖ) в Москве, Московской области и в других регионах России. К концу 2010 г. в результате расширения контактов с другими учреждениями, работы с главными эндокринологами различных регионов, в электронную базу данных были включены уже 738 пациентов с ПГПТ, наблюдавшихся в ЭНЦ, городском эндокринологическом диспансере в Москве, Первом МГМУ им. И.М. Сеченова, а также в Краснодарском крае (я=50) Тюменской области (я=28), Ульяновской, Томской и Ростовской областях (я=17), республике Карелия (я=5) и других регионах России (всего 262 пациента из 53 регионов).

На начало 2012 г. зарегистрированы 1053 пациента (рис. 1).

К сожалению, региональное распределение выявления ПГПТ по-прежнему характеризуется резкой централизацией, что является результатом недостаточного внимания региональных органов здравоохранения и врачей на местах к проблеме и их малой активностью к пополнению базы данных, а также сохраняющейся ограниченной доступностью лабораторных методов диагностики заболевания. До 2003 г. доля пациентов из Москвы составляла 49% и была сопоставима с долей лиц, направляемых из регионов — 51%. На данный момент большинство внесенных в регистр пациентов проживают в Москве (53%) и Московской области (12%), а доля пациентов из регионов не превышает 35%.

Низкая выявляемость ПГПТ в регионах является в основном результатом отсутствия своевремен-

450400350-к 300-

I 250" ¡ 200Т 150 — 100 — 500

405

143

371

1990— 2000— 2003— 2006— 2009— 1999 гг. 2002 гг. 2005 гт. 2008 гг. 2011гг.

0,050,040,030,020,01 -0

0,05

0,03

0,02

2007 г. 2009 г.

И

* О 2 я ф Р Н I Ю л О 5

5 я

302520151050

26,40% 27,60%

22,40%

10,60%

4,60%

1990— 2000— 2003— 2006— 2009— 1999 гг. 2002 гг. 2005 гг. 2008 гг. 2011гг.

Рис. 1. Динамика количества впервые выявленных пациентов с ПГПТ в России за 21 год.

Рис. 2. Распространенность ПГПТ в Москве (на 1000 человек взрослого населения).

ной диагностики (особенно наиболее распространенной формы заболевания, имеющей неспецифическую симптоматику). Срок заболевания от появления первых симптомов до постановки диагноза в различных регионах России в среднем составляет

2 года c разбросом от 0 до 39 лет, а в Москве и Московской области — 1 год с разбросом от 0 до 40 лет. Это свидетельствует о необходимости широкомасштабных образовательных программ и скрининга уровня кальция при рутинном анализе крови.

Распространенность ПГПТ в Москве к 2012 г. составила 0,05 на 1000 взрослого населения (на 2009 г. — 0,03, на 2007 г. — 0,02 случаев на 1000 взрослого населения), что по-прежнему в десятки и сотни раз ниже, чем в других странах (от 0,5 до 34 случаев на 1000 жителей) [3, 12—14] (рис. 2).

На начало 2012 г. заболеваемость ПГПТ в Москве составляет 6,4 случаев на 1 млн взрослого населения, что демонстрирует сохранение ее уровня, достигнутого на пике выявления новых случаев в 2007 г. (6,8 на 1 млн взрослого населения Москвы).

Как известно, основной группой риска развития ПГПТ являются женщины, особенно в постменопаузе. Соотношение мужчин и женщин среди выяв-

Рис. 3. Динамика выявления мягкой формы ПГПТ по результатам базы данных ЭНЦ за 21 год (1990—2011 гг.).

ленных в России пациентов в среднем составляет 1:9 (101 мужчина и 953 женщины). Эти данные характеризуют недостаточное внимание к здоровью мужчин нашей страны, так как, согласно результатам зарубежных исследований, основанных на скрининге кальциемии, соотношение не должно превышать 1:4. Пик заболеваемости лиц обоего пола приходится на возраст 50—60 лет; средний возраст пациентов составил 56,5±14 года (13—84 года). В последние 3 года отмечено снижение медианы длительности заболевания (от появления первых симптомов до момента постановки диагноза), которая составила 1 год (от 0 до 25 лет) в сравнении с 2 годами (от 0 до 40 лет ), за весь период наблюдения.

По клиническим проявлениям мы выделяем манифестную (костную, висцеральную, смешанную) и мягкую (бессимптомную и мягкую костную) формы ПГПТ, что отражено в классификации, предложенной еще в 2011 г. [8, 14]. Эта классификация позволяет оценить объемы необходимой хирургической помощи и консервативного лечения, а также определить масштабы группы пациентов, нуждающихся только в динамическом наблюдении.

В зарубежных работах [1, 2, 8, 9] по оценке эпидемиологии ПГПТ описывается резкое увеличение доли случаев выявления мягкого течения заболевания с 10—20 до 80% в результате введения скрининга кальциемии к началу XXI века. В нашей стране выявление мягких форм значимо меньше, однако, по полученным данным, продолжает сохраняться положительная тенденция к улучшению их диагностики. Частота случаев выявления мягкой формы ПГПТ за период с 2009 до начала 2012 г. достигла 28% (рис. 3). При этом в регионах сохраняется недостаточная диагностика мягкой формы ПГПТ (рис. 4).

У 78 (7,5%) из 1045 больных заболевание не сопровождается костными и висцеральными нарушениями (бессимптомная форма) и характеризуется только повышением уровня ПТГ, кальция и наличием новообразования в ОЩЖ [16]. Ряд исследований свидетельствует о возможности длительного (пожизненного) доброкачественного течения мяг-

Рис. 4. Частота выявления мягкой формы ПГПТ в зависимости от региона.

е "

а> ш

ю £ о ^

1™ а

87654321 -О

5,90%

4,80%

2,20%

2000— 2003— 2006— 2009— 2002 гг. 2005 гг. 2008 гг. 2011гг.

Рис. 5. Динамика выявления синдрома МЭН 1-го типа среди пациентов с ПГПТ, по данным регистра.

кой и бессимптомной формы ПГПТ у большей части пациентов, но вероятность прогрессирования заболевания в течение 10—15 лет, по результатам некоторых авторов [6, 11, 15], составляет от 23 до 62%. Это обусловливает необходимость более тщательного исследования всех предикторов прогрес-сирования заболевания и приводит к постепенному пересмотру и ужесточению показаний к консервативному ведению пациентов [8—10, 17, 18].

Таким образом, основную часть (72%) по-прежнему составляют случаи, характеризующиеся тяжелым остеопорозом и/или висцеральными нарушениями различной степени. Такие пациенты нуждаются в хирургическом лечении.

Важным вопросом диагностики и определения тактики лечения ПГПТ является выявление спорадического ПГПТ и ПГПТ в рамках синдрома множественных эндокринных неоплазий (МЭН). В настоящем исследовании оценивалась частота и эпидемиологические особенности ПГПТ в рамках синдрома МЭН 1-го типа (МЭН-1), ассоциированного с мутацией гена супрессии опухолевого роста (Мепт), располагающегося на 11-й хромосоме. В популяции синдром МЭН — редкая патология, по данным зарубежных исследований [19, 20], только 2—5% случаев ПГПТ являются частью синдрома МЭН-1. По нашим данным, частота диагностики среди пациентов с ПГПТ синдрома МЭН-1 несколько превышает эти величины и составляет 68 (6,4%) из 1053 пациентов, что можно объяснить направленным поиском таких пациентов в отделении нейроэндокринологии ЭНЦ, на базе которого проводилось исследование. В результате более подробного обследования пациентов с ПГПТ определена группа риска с МЭН-1, предикторами которого являются молодой возраст, повышение ПТГ не более чем в 2,5 раза, множественное поражение ОЩЖ. Это позволило сузить когорту лиц, нуждающихся в подобном исследовании [21] и привело к увеличению выявляемости новых случаев МЭН-1 (рис. 5).

В 50% случаев сочетания ПГПТ с другими эндокринными опухолями, являющимися компонентами синдрома МЭН-1, подтверждено наличие мута-

ции в гене Мепт. По данным зарубежных исследований [12, 13, 15, 19, 20], в рамках данного синдрома ПГПТ в большинстве случаев сочетается с объемными образованиями гипофиза (15—60%), поджелудочной железы (до 60%) и надпочечников (1%). По нашим данным, наиболее часто (в 81% случаев) наблюдается сочетание ПГПТ с опухолями гипофиза (в 34% — с пролактиномами, в 30% — с сомато-тропиномами и в 17% случаев — с гормонально не активными аденомами гипофиза). В 45% случаев наблюдались объемные образования поджелудочной железы, с инсулином (38%) и гастрином (33%). Из них 16% пациентов имели признаки карциноид-ного синдрома.

Заключение

Анализ данных регистра позволяет говорить о тенденции к улучшению диагностики ПГПТ в нашей стране. Однако отсутствие такого улучшения в регионах не дает оснований для экстраполяции полученных данных на всю страну. Планирование объемов требующейся высокотехнологичной медицинской помощи данной группе пациентов возможно только после определения истинной эпидемиологической ситуации в России. Единственным продуктивным путем для этого является скрининг каль-циемии в группах риска ПГПТ. В связи с многообразием форм заболевания и широким спектром его клинических проявлений необходимо проведение постоянных образовательных программ, включение данных об алгоритмах ведения, синдромальной структуре первичного гиперпаратиреоза в программу образования врачей разных специальностей (терапевтов, эндокринологов, ревматологов, урологов, травматологов, гастроэнтерологов, онкологов, кардиологов). Также целесообразно повышение информированности пациентов с привлечением СМИ. Для реализации всех этих проектов необходима со-

вместная работа федеральных и региональных органов здравоохранения с вовлечением максимального количества медицинских учреждений и создание полноценного общероссийского регистра пациентов с ПГПТ.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Н.Г. Мо-крышева, Л.Я. Рожинская, М.Б. Анциферов, В.С. Пронин, И.И. Дедов

Сбор и обработка материала — Н.Г. Мокрышева, Е.В. Перетокина, Л.Г. Ростомян, С.С. Мирная, Н.В. Маркина

Статистическая обработка данных — Е.В. Пере-токина

Написание текста — Н.Г. Мокрышева, Е.В. Пе-ретокина

Редактирование — Н.Г. Мокрышева Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

ЛИТЕРАТУРА

1. Bilezikian J.P., Brandi M.L., Rubin M, Silverberg S.J. Primary hyperparathyroidism: new concepts in clinical, densitometric and biochemical features. J Intern Med 2005; 257: 6—17.

2. Bilezikian J.P., Potts J.T., Fuleihan G.E.-H. et al. Summary statement from a workshop on asymptomatic primary hyperthyroidism: a perspective for the 21st century. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 5353—5361.

3. Yu P., Donnan T, Murphy M.J., Leese G.P. Epidemiology of primary hyperparathyroidism in Tayside (Scotland, UK). Clin Endocrinol 2009; 71: 485—493.

4. Дедов И.И., Мокрышева Н.Г., Васильева Т.О., Рожинская Л.Я. Эпидемиология первичного гиперпаратиреоза. Пробл эндо-кринол 2010; 5: 56: 3—7.

5. Мокрышева Н.Г., Дедов И.И., Рожинская Л.Я., Васильева Т.О. Этиология, патогенез, клиническая картина, диагностика и лечение первичного гиперпаратиреоза. Остеопороз и остеопатии 1010; 1: 13—21.

6. Дедов И.И., Мокрышева Н.Г., Мирная С.С., Ростомян Л.Г., Пигарова Е.А., Рожинская Л.Я. Эпидемиология первичного гиперпаратиреоза в России (первые результаты по базе данных ФГУ ЭНЦ). Пробл эндокринол 2011; 3: 56: 3—7.

7. КузнецовН.С., Рожинская Л.Я., Лысенко М.А., Сморщок В.Н., Мокрышева Н.Г., Гуляева С.С. Тяжелое течение гиперпаратиреоза у пожилых. Клинические наблюдения. Пробл эндокринол 2009; 1: 33—36.

8. AACE/AAES position statement on the diagnosis and management of primary hyperparathyroidism. Endocrinol Pract 2005; 11: 49—54.

9. NIH Consensus Development Panel. Diagnosis and management of asymptomatic primary hyperparathyroidism: Consensus Development Conference Statement. Ann Intern Med 1991; 114: 593—597.

10. Khan A.A., Bilezikian J.P. et al. The Diagnosis and Management of Asymptomatic Primary Hyperparathyroidism. J Clin Endocrin Metab 2009; 94: 2: 333—334.

11. Bilezikian J.P., Silverberg S.J. Normocalcemic primary hyperparathyroidism. Arq Bras Endocrinol Metabol 2010; 54: 2: 106—109.

12. Adami S., Marcocci C., Gatti D. Epidemiology of primary hyperparathyroidism in Europe. J Bone Miner Res 2002; 17: Suppl 2: 18—23.

13. Wermers R.A., Atkinson E.J., Achenbach S.J., Oberg A.L., Grant C.S., Melton L.J.3rd. Incidence of primary hyperparathyroidism in Rochester, Minnesota, 1993—2001: an update on the changing epidemiology ofthe disease. J Bone Miner Res 2006; 21: 1: 171—177.

14. Мокрышева Н.Г. Первичный гиперпаратиреоз (эпидемиология, клиника, современные принципы диагностики и лечения): Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. М 2011.

15. Рожинская Л.Я., Мокрышева Н.Г., Ильин А.В., Колесникова Г.С., Сазонова Н.И., Чернова Т.О., Мирная С.С. Применение алендроната и предикторы его эффективности у пациенток с первичным гиперпаратиреозом (ПГПТ) в постменопаузе. Остеопороз и остеопатии 2010; 1: 6—13.

16. Котова И.В., Титова Н.В. Бессимптомный и нормокальцие-мический первичный гиперпаратиреоз (обзор литературы и собственные наблюдения). Пробл эндокрин патол (Украина) 2003; 1: 8—12.

17. Udelsman R., Pasieka J.L., Sturgeon C., Young J.E., Clark O.H. Surgery for asymptomatic primary hyperparathyroidism: proceedings of the Third International Workshop. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94: 366—372.

18. Мокрышева Н.Г., Вороненко И.В., Рожинская Л.Я., Сыркин А.Л. Нарушения углеводного и жирового обмена при первичном гиперпаратиреозе. Ожирение и метаболизм 2008; 4: 18—25.

19. Eller-Vainicher C., Chiodini I., Battista C., Viti R., Mascia M.L., Massironi S., Peracchi M., D'Agruma L., Minisola S., Corbetta S., Cole D.E., Spada A., Scillitani A. Sporadic and MEN 1-related primary hyperparathyroidism: differences in clinical expression and severity. J Bone Miner Res 2009; 24: 8: 1404—1410.

20. Piecha G., Chudek J., Wiecek A. Multiple Endocrine Neoplasia type 1. Eur J Intern Med 2008; 19: 2: 99—103.

21. Ростомян Л.Г. Синдром множественных эндокринных не-оплазий 1-го типа: распространенность среди пациентов с первичным гиперпаратиреозом, клинические и молекуляр-но-генетические характеристики: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М 2011.