Синтез и исследование свойств производных 2-хинолона

УДК 547.83.7

СИНТЕЗ И ИССЛЕДОВАНИЕ СВОЙСТВ ПРОИЗВОДНЫХ 2-ХИ НОЛ ОНА

Е.А. Вершинина, Д. Г. Ким

Осуществлен двухстадийный синтез ди- и тризамещенных 2-хинолонов. На примере 4-метил-2-хинолона исследованы реакции нитрования и гало-генирования. Изучено взаимодействие полученных 2-хинолонов с бромистым аллилом.

Ключевые слова: 2-хинолоны, бромистый аллил, Ы-аллил-2-хинолоны, 2-аллтоксихинолшы, нитрохинолоны, бром-, хлор- и иодхинопоны.

Введение

Производные хинолонов могут выступать в качестве предшественников для синтеза различных соединений, обладающих фармакологической активностью, поэтому они вызывают широкий интерес для исследования [1] и являются объектом изучения многих групп ученых [2]. В литературе имеются данные о нитровании и галогенировании 2-хинолона [3-6], но в то же время мало исследованы реакции электрофильного замещения его производных [5, 7]. Нами получены различные замещенные 2-хинолона и рассмотрены особенности реакции 4-метил-2-хинолона с нитрующей смесью и галогенами. Изучено взаимодействие полученных соединений с бромистым аллилом.

Экспериментальная часть

Контроль за индивидуальностью синтезированных соединений осуществляли методом ТСХ на пластинках Silufol UV-254, элюент: этилацетат - гексан (1:1). Проявляли хроматограммы УФ-светом и парами иода. Спектры ЯМР1 Н полученных соединений записаны на спектрометре Bruker DRX-400 (400 МГц) в ДМСО-с16, внутренний стандарт ТМС. Масс-спектры (ЭУ, 70 эВ) сняты на приборе ГЖХ/МС фирмы HEWLETT PACKARD, газовый хроматограф НР-5890, серия II, масс-селективный детектор НР-5972.

Получение ацетоацетанилидов la-f (общая методика). Свежеперегнанный ацетоуксусный эфир (или этилацетоуксусный эфир) в количестве 0,15 моль растворяют в 25 мл о-ксилола, добавляют раствор 1 ммоль Na в 2 мл этанола и нагревают в перегонной колбе. После начала перегонки постепенно по каплям прибавляют 0,1 моль анилина (или о-, м-, и-толуидина). Прибавление вещества ведется со скоростью, равной скорости отгона. Затем реакционную смесь нагревают еще 30 мин. После сильного охлаждения выпавший осадок соединения 1 отфильтровывают и сушат.

Таблица 1

Характеристики соединений 1a-f

Соединение Название Структурная формула Т. пл., °С Выход, %

1 2 3 4 5

1а Ацетоацетанилид (N-фенил-З- оксобутанамид) N НСОС Н,СОСН3 86 40

lb Ацетоацет-л- толуидид (К-(4-метилфенил)-3 -оксобутанамид ) ^^.nhcoch2coch3 Нзс^^ 87 57

1с Ацето-2-этилацетанилид (2-Этил-М-фен ил-3 -оксобутанамид) ^^.NHCOCH(Et)COCH3 93 59

Окончание табл. 1

1 2 3 4 5

їй Ацетоацет-о- толуидид (1Ч-(2-метилфенил)-3 -оксобутанамид) ^^/МНСОСН2СОСН3 ^Чнз 110 63

1е Ацето-2-этилацет-и-толуидид (2-Этил-14-(4-метилфенил)-3 -оксобутанамид) ¿у—. 83 61

Н Ацето-2-этилацет- ж-толуидид (2-Этил-]ЧГ-(3- метилфенил)-3- оксобутанамид) НХ. /КНСОСЩЕОСОСН, Т7 65 50

Получение 2-хинолонов 2я-ї (общая методика). 10 г ацетоацетанилида 1 постепенно растворяют в 9 мл концентрированной серной кислоты (р=1,84 г/мл). Смесь нагревают до 90-95 °С в течение 20 мин. После охлаждения до 60 °С реакционную массу выливают в двадцатикратное количество воды той же температуры. При охлаждении выпадает осадок соединения 2, который отфильтровывают, промывают водой и сушат.

Таблица 2

Характеристики соединений 2а-і

Соединение Название Структурная формула Т. пл., °С Выход, %

2а 4-Метил-2-хинолон сн3 со, н 223 73

2Ь 4,6-Диметил-2- хинолон сн3 *с6. н 247 72

2с 4-Метил-3-этил-2- хинолон СН3 ссс н 223 54

26 4,8-Диметил-2- хинолон сн3 ! н сн3 221 58

2е 4,6-Диметил-З- этил-2-хинолон снз н3с н ° 235 67

2Ї 4,7-Диметил-З- этил-2-хинолон сн3 ,,-ОІС 3 н 165 69

Нитрование соединения 2а. К раствору 0,636 г (4 ммоль) соединения 2а в 5 мл концентрированной серной кислоты (р=1,84 г/мл) маленькими порциями при перемешивании прибавляют смесь 2 мл концентрированной азотной кислоты (р=1,35 г/мл) и 2 мл концентрированной серной кислоты. Реакционную смесь выливают в воду, выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат. Полученную смесь обрабатывают ацетоном. Нерастворившееся в ацетоне соединение 4а отфильтровывают, сушат. С фильтрата растворитель отгоняют и получают соединение За.

4а - выход 59 %, т. пл. >300 °С; За - выход 15 %, т. пл. >300 °С.

Бромирование соединения 2а в соотношении 1:1 и 1:3. К раствору 0,159 г (1 ммоль) соединения 2а в 5 мл ледяной уксусной кислоты при перемешивании прибавляют соответственно эквимольное количество (0,05 мл) и трехкратный избыток (0,15 мл) брома. Выпавший осадок отфильтровывают, сушат. Затем к осадку прибавляют ацетон, перемешивают несколько минут и снова отфильтровывают. 4Ь - выход 67 %, т. пл. 197 °С.

Хлорирование соединения 2а. Через раствор соединения 2а в 5 мл ледяной уксусной кислоты пропускают ток газообразного хлора до прекращения выпадения осадка. Разбавляют реакционную смесь водой. Выпавший осадок соединений 5с и 6с отфильтровывают, промывают водой и сушат.

Иодирование соединения 2а. К раствору 0,159 г (1 ммоль) соединения 2а в 10 мл ледяной уксусной кислоты прибавляют 0,8 мл концентрированной серной кислоты (р=1,84 г/мл) и 0,254 г (1 ммоль) иода. Смесь растворяют при нагревании, и затем к охлажденному до комнатной температуры раствору добавляют по каплям 0,2 мл концентрированной азотной кислоты (р=1,35 г/мл) и оставляют на ночь. Реакционную смесь выливают в воду, обрабатывают выпавший осадок соединений 3-4(1 раствором тиосульфата, отфильтровывают, промывают водой и сушат.

Алкилирование соединений 2а-Г (общая методика). К 1 ммоль 2-хинолона 2 прибавляют

1.5 ммоль КаОН, растворенного в 0,5 мл воды, и 10 мл 2-пропанола и нагревают до полного растворения вещества. Затем добавляют 1,5 ммоль бромистого аллила в 2 мл 2-пропанола и кипятят в течение 3 ч. Выпавший осадок ИаВг отфильтровывают, 2-пропанол отгоняют и выделяют смесь К- и О-аллильных производных 2-хинолонов. Смесь обрабатывают гексаном (3x5 мл). Не растворившийся в гексане осадок растворяют в 15 мл эфира, отфильтровывают и после отгонки растворителя выделяют М-аллил-2-хинолоны 7. С гексанового экстракта растворитель отгоняют и получают 2-аллилоксихинолины 8 в виде бесцветной маслянистой жидкости.

7а - выход 50 %, т. пл. 67 °С; 7Ь - выход 68 %, т. пл. 52 °С; 7с - выход 73 %, т. пл. 48 °С; 7е - выход 83 %, т. пл. 68 °С; 8(1 - выход 57 %; 81"- выход 65 %.

Алкилирование соединений За; 4а, Ь; 5Ь, с (общая методика). Смесь 1 ммоль соединения За (или 4а, Ь; 5Ь, с) и 1,5 ммоль ИаОН в 0,5 мл воды растворяют в 10 мл ДМСО, затем добавляют

1.5 ммоль бромистого аллила и нагревают на водяной бане в течение 30 мин. Реакционную смесь выливают в воду, выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат.

9Ь - выход 63 %, т. пл. 142 °С.

Обсуждение результатов

В настоящей работе нами для получения замещенных 2-хинолонов 2а-4' был осуществлен синтез по Кнорру [8], включающий 2 этапа: 1) конденсацию анилина и о-, м- и и-толуидинов с ацетоуксусным и этилацетоуксусным эфиром; 2) циклизацию полученных ацетоацетанилидов под действием концентрированной Н2804:

2а Я1, Я2, Я3, Я4 = Н; 2Ь К1, К2, Я4 = Н, Я3 = СН3; 2с Я1, II2, Я3 = Н, Я4 = С2Н5; 2(1 Я2, Я3, К4 = Н, Я1 = СН3; 2е Л1, Я2 = Н, Я3 - СН3, Я4 = С2Н5;

И Я1, Я3 = Н, Я2 = СН3, Я4 = С2Н5.

В [9] при получении ацетоацетаншшдов в качестве катализатора используются органические амины. Нами найдено, что более эффективным катализатором являются алкоголяты металлов.

В случае циклизации соединения И образование С-С связи может осуществляться в о- и «-положениях к аминогруппе. Нами обнаружено, что реакция приводит к образованию единственного продукта И, строение которого однозначно доказано данными ЯМР 1Н спектра: протон Н-8 дает синглет при 7,08 м.д., а протоны Н-5 и Н-6 - дублеты при 7,62 м.д. и 6,98 м.д. соответственно. Селективное протекание реакции можно объяснить стерическим эффектом метальных групп анилида 11':

И

и

На примере 4-метил-2-хинолона (2а) нами изучено взаимодействие с различными электро-фильными реагентами. В литературе описано, что нитрование 2-хинолона концентрированной азотной кислотой протекает с образованием 6-нитро-2-хинолона [3, 10], а в присутствии серной кислоты преимущественно по положению 8 и только после этого по положению 6 [3, 4]. Авторы работы [5] сообщают о получении единственного продукта взаимодействия 4-метил-2-хинолона с азотной кислотой - 6-нитро-4-метил-2-хинолона, при этом отсутствуют данные ЯМР 'Н спектров. Описан синтез 1-метил-3,6,8-тринитро-2-хинолона нитрованием 1-метил-2-хинолона концентрированной азотной кислотой [11].

Нами найдено, что обработка соединения 2а нитрующей смесью приводит к образованию смеси 3-нитро-4-метил-2-хинолона (За) и 6-нитро-4-метил-2-хинолона (4а) с преобладанием соединения 4а. Дальнейшее нитрование смеси За и 4а ведет к получению 3,6-динитро-4-метил-2-хинолона (5а):

2а

НШ,

Н2804

За

4а

5а

В спектре ЯМР Н соединения 4а протоны хинолинового цикла из-за электроноакцепторных свойств нитро-группы смещены в более слабое поле по сравнению с сигналами 4-метил-2-хинолона (2а), при этом протон Н-5 дает синглет при 8,50 м.д. Идентичный характер и последовательность сигналов протонов бензольного кольца соединений 4а и 2Ь подтверждает то, что замещение протекает в положение 6.

В работе [6] найдено, что взаимодействие незамещенного 2-хинолона с молекулярным бромом протекает в положение 6, а в работе [7] показано, что бромирование 4-метил-2-хинолона Ы-бромсукцииимидом идет в положение 3, если оно свободно. Если положение 3 занято, то замещение идет в боковую цепь.

Нами выявлено, что бромирование 4-метил-2-хинолона в растворе ледяной уксусной кислоты в зависимости от соотношения исходных реагентов протекает с разной степенью замещения. По данным хромато-масс-спектрометрии при соотношении 1:1 образуется 6-бром-4-метил-2-хинолон (4Ь) и 3-бром-4-метил-2-хинолон (ЗЬ), а при соотношении 1:3 - 3,6-дибром-4-метил-2-хинолон (5Ь) и наблюдается небольшое содержание 3,6,8-трибром-4-метил-2-хинолона (6Ь).

Хлорирование 4-метил-2-хинолона в растворе ледяной уксусной кислоты избытком хлора протекает также как и с бромом, при этом образуются 3,6-дихлор-4-метил-2-хинолон (5с) и

3,6,8-трихлор-4-метил-2-хинолон (6с).

Нами установлено, что иодирование соединения 2а элементным иодом в растворе ледяной уксусной кислоты приводит к смеси 3- и 6-иод-4-метил-2-хинолонов (3-4(1). Дальнейшее иодиро-

вание с образованием 3,6-дииод-4-метил-2-хинолона не протекает, что обусловлено более слабой электрофильностью иода по сравнению с бромом и хлором:

СН,

3 b,d

4 b,d

3-6 b = Br; с:

5 b,c

CI; d = I

Масс-спектры изомерных соединений За и 4а практически не отличаются, различно только время удерживания 7,96 мин и 9,39 мин соответственно. Имеются пики молекулярных ионов, а также пик с m/z = 158, что соответствует элиминированию NCb-rpynnbi.

Теоретически алкилирование в щелочной среде должно протекать с образованием смеси N- и О-производных. Тем не менее, в работе [12] авторы ошибочно полагают, что образуется только N-аллильное производное. Нами изучено взаимодействие соединений 2a-f с бромистым аллилом в 2-пропаноле в присутствии щелочи и установлено, что во всех случаях образуются смесь N- и О-аллильных производных. При аллилировании 4-метил-2-хинолона (2а) образуется смесь продуктов N- и О-алкилирования в соотношении 3:1, которая может быть разделена колоночной хроматографией с оксидом алюминия и элюентом бензолом. 1-Аллил-4-метил-2-хинолон (7а) может быть частично отделен перекристаллизацией смеси из гексана:

2 a-f

8 a-f

Выявлено, что направление реакции алкилирования зависит от стерического влияния заместителей в положениях 3 и 8. Наличие этильной группы в случае соединений 2с, 2е, 2{ препятствует протеканию реакции по атому кислорода. Об этом говорит соотношение образующихся продуктов И- и О-алкилирования. Наличие заместителя в положении 8 соединения 2d затрудняет алкилирование по атому азота.

Таблица 3

Соотношение продуктов реакции алкилирования соединений 2а-1 по данным ХМС

Исходное соединение Соотношение продуктов N- и О-алкилирования

2а 3:1

2Ь 4:1

2с 9:1

2d 1:7

2е 21:1

2f 1:13

Масс-спектры 1чГ-аллил-2-хинолонов (7а-1) и 2-аллилоксихинолинов (8а-і) очень близки, но различается время удерживания, при этом для всех соединений характерно наличие пиков [М]+, [М-15]+, [М-29]+, [М-40]\

В спектрах ЯМР 'Н соединений 8а, d характерно незначительное смещение сигналов в более слабое поле по сравнению с соединениями 7а, d, при этом синглет Н-3 смещен на 0,30 м.д., что обусловлено соседством с оксиаллильной группой.

Нами изучено взаимодействие нитро-, бром- и хлорпроизводных соединения 2а с бромистым аллилом в суперосновной среде. Установлено, что алкилирование соединений За; 4а, Ь и 5Ъ, с, также как 2а-1‘, приводит к образованию смеси И- и О-производных. При этом преобладающим продуктом реакции во всех случаях является продукт алкилирования по атому азота. Наличие заместителя в 3 положении соединения За повышает выход И-производного по сравнению с 4а:

ИаОН

^'аВг

За; 4а, Ь; 5Ь, с

За, 9а, 10а Я' = Ж>2, Я" = Н; 4а, 9Ь, 10Ь Я1 = Н, Я" = Ж)2; 4Ь, 9с, Юс Я1 = Н, Я/ = Вг;

5Ь, 9а, юа Я1 = Я2 = Вг; 5с, 9е, 10е Я1 = Я2 = С1.

В масс-спектрах соединений 9-10 имеются пики [М]+, [М-15]+, [М-29]+, [М..........На1]+.

Следует отметить, что присутствие М02-группы в соединении 11а не сдвигает сигналы ал-лильной группы в спектре ЯМР 1Н по сравнению с 7а, а приводит к смещению сигналов протонов хинолинового кольца в более слабую область.

Таблица 4

Спектральные данные синтезированных соединений

>2_-

»1 _ '

>2_-

Соединение Спектр ЯМР 'Н, д, м.д.

2а 2,42

2е 1,03

2Г 1,03

4а 2,42

7а 2,45

7Ь 2,39

7с 1,05

7

7е 1,05

8а 2,61

и 2,60

9Ь 2,60

Заключение

По методу Кнорра осуществлен синтез 4,6-диметил-2-хинолона, 4-метил-3-этил-2-хинолона,

4,8-диметил-2-хинолона, 4,6-диметил-3-этил-2-хинолона и 4,7-диметил-3-этил-2-хинолона. Установлено, что бромирование и хлорирование 4-метил-2-хинолона избытком галогена протекает с образованием смеси 4,6-дигалоген- и 4,6,8-тригалоген-4-метил-2-хинолонов. Взаимодействие 4-метил-2-хинолона с бромом и иодом в соотношении 1:1 приводит к смеси 3- и 6-галоген-4-метил-2-хинолонов. Найдено, что взаимодействие 4-метил-2-хинолона с нитрующей смесью протекает в положения 6 и 3, а дальнейшее нитрование смеси нитропроизводных ведет к 3,6-динитро-4-метил-2-хинолону. Найдено, что реакция производных 2-хинолонов с бромистым аллилом протекает по двум реакционным центрам: по атому азота и по атому кислорода, при этом соотношение образующихся продуктов зависит от стерического влияния окружающих заместителей.

Литература

1. El-Ashry, E.S.H. Fused Heterocyclo-Quinolines Containing One Nitrogen Atom at Ring Junction: Part 1. Four and Five Membered Heterocyclo-Quinolines / E.S.H. El-Ashry, E.S.I. Ibrahim // Advances in heterocyclic chemistry. - 2003. - Vol. 84. - P. 71-190.

2. Бромирование незамещенных в положении 3 Ы-аллил-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолинов и пиридинов / И.В. Украинец, Н.Л. Березнякова, А.В. Туров, С.В. Слободзян // Химия гетероциклических соединений. - 2007. - Т. 43, № 9. - С. 1365-1373.

3. Джоуль, Дж. Основы химии гетероциклических соединений / Дж. Джоуль, Г. Смит. - М.: Мир, 1975.-398 с.

4. Русинов, В.Л. Нитроазины / В.Л. Русинов, О.Н. Чупахин. - Новосибирск: Наука, 1994. -350 с.

5. Hamada, Y. Quinoline derivatives / Y. Hamada, H. Sugihara // The pharmauceutical Society of Japan. - 1962. - Vol. 82, № 7. - P. 937-942.

6. Некаталитическое галогенирование карбостирила в растворе уксусной кислоты // РЖ Химия. - 1966. - ЗБ736. Реф. Статьи: Paolo L., Gianborenro М. // Ricerca Scientifica. - 1964. - Parte 2. -Ser. A, №2.-P. 309-314.

7. Bromination Studies of alkyl-substituted 2-pyridones and 2-quinolones / D.J. Cook, R.E. Bowen, P. Sorten, E. Daniels // J. Org. Chem. - 1961. - Vol. 26, № 12. - P. 4949-4955.

8. Li, Jie-Jack. Name reactions in heterocyclic chemistry / Jie-Jack Li, EJ. Corey. - New Jersey: Wiley Interscience, 2005. - 558 p.

9. Михайлов, Т.Н. 4-Метил-2-хинолон (2-оксилепидин) / Т.Н. Михайлов // Журнал общей химии. - 1936. - Т. 6, № 4. - С. 511.

10. Эльдерфилд, Р. Гетероциклические соединения / Р. Эльдерфилд. - М.: Из-во ИЛ, 1955. -Т. IX.-538 с.

11. Novel functionalization of 1-metyl-2-quinolone; dimerization and denitration of trinitroquinole / N. Nishiwaki, M. Sakashita, M. Azuma et al. // Tetrahedron. - 2002. - Vol. 58. - P. 473-478.

12. Гюльбудагян, JI.B. Некоторые превращения N-аллильных производных 2-оксо(тиоксо)-4-метилхинолинов / Л.В. Гюльбудагян, И.Л. Алексанян, А.А. Аветисян // Армянский химический журнал. - 1989. - Т. 42, №10,- С. 636-641.

Поступила в редакцию 26 августа 2010 г.

THE SYNTHESIS AND STUDY OF THE PROPERTIES OF 2-QUINOLONE DERIVATIVES

The two-step synthesis of di- and tri-substituted 2-quinolones has been carried out. The reactions of nitration and halogénations of 4-methyl-2-quinolone were investigated. The interaction of obtained 2-quinolones with allyl bromide was studied.

Keywords: 2-quinolones, allyl bromide, N-allyl-2-quinolones, 2-allyloxiquinoiones, nitroqui-nolones, bromo-, chloro- and iodoquinolones.

Vershinina Evgenia Anatolievna - Postgraduate Student of Organic Chemistry Subdepartment, Chemistry Department, South Ural State University. 76, Lenin avenue, Chelyabinsk, 454080.

Вершинина Евгения Анатольевна - соискатель кафедры органической химии, химический факультет, ГОУ ВПО «Южно-Уральский государственный университет». 454080, г. Челябинск, пр. им. В.И. Ленина, 76.

E-mail: enka84@mail.ru

Kim Dmitriy Gymnanovich - Dr. Sc. (Chemistry), Professor, Head of Organic Chemistry Subdepartment, Chemistry Department, South Ural State University. 76, Lenin avenue, Chelyabinsk, 454080.

Ким Дмитрий Гымнанович - доктор химических наук, профессор, заведующий кафедрой органической химии, химический факультет, ГОУ ВПО «Южно-Уральский государственный университет». 454080, г. Челябинск, пр. им. В.И. Ленина, 76.

E-mail: kim_dg48@mail.ru