ПРОТИВОВИРУСНЫЙ ПРЕПАРАТ

1. Способ изготовления противовирусного соединения (А) общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли
формула (I)
где
- R1 выбирается из алкильной группы с числом атомов углерода от 1 до 12, которая в некоторых случаях замещается атомом галогена или гидроксильной группой, циклоалкильной группы с числом атомов углерода от 3 до 12, которая в некоторых случаях замещается атомом галогена или гидроксильной группой, арильной группой, алкиларильной группой, либо циклогетероалкильной группы с числом атомов углерода от 3 до 12, предпочтительно, арильной группы с числом атомов углерода от 1 до 8, в некоторых случаях замещенной атомом галогена или гидроксильной группой, циклоалкильной группы с числом атомов углерода от 3 до 6, которая в некоторых случаях замещается атомом галогена, гидроксильной группой, фенилом, бензилом, морфолином, или имидазолом, более предпочтительно, алкильной группы с числом атомов углерода от 1 до 4, циклогексила, фенила или бензила, и
который включает следующие этапы:
этап 1. Диазотирование соединения (B) общей формулы (II):
формула (II)
где R2 выбирается из водорода, либо R2 равно R1, в определении, данном выше, в результате чего образуется соединение диазония общей формулы (III) или его фармацевтически приемлемая соль:
формула (III)
где R2 имеет то же значение, что и в определении, данном выше;
этап 2. Реакция конденсации соединения диазония общей формулы (III) или его фармацевтически приемлемой соли, полученных на этапе 1, с не менее чем одним α-нитроэфиром общей формулы (IV), приведенной ниже,
формула (IV)
где
- R3 выбирается независимым образом из группы, состоящей из следующих элементов:
-(CO)-OR5, где R5 - водород или алкильная группа с числом атомов углерода от 1 до 24, которая в некоторых случаях замещена гидроксильной группой, аминогруппой, атомом галогена, арильной группой или аралкильной группой;
-(CO)-R6, где R6 - алкильная группа с числом атомов углерода от 1 до 12, которая в некоторых случаях замещена гидроксильной группой, аминогруппой, атомом галогена, арильной группой или аралкильной группой;
-O-(CO)-Y, где Y - алкильная группа с числом атомов углерода от 1 до 12, которая в некоторых случаях замещена гидроксильной группой, аминогруппой, атомом галогена, арильной группой или аралкильной группой;
- R4 - алкильная группа с числом атомов углерода от 1 до 24, которая в некоторых случаях замещается гидроксильной группой, аминогруппой, атомом галогена, арильной группой или аралкильной группой; алкенильной группой.
2. Способ по п. 1, где R1 выбирается из метила, этила, пропила или изопропила.
3. Способ по п. 1 или 2, где R1 - метильная группа.
4. Способ по п. 1, где α-нитроэфир общей формулы (IV) выбирается из группы, включающей диметил нитромалонат, диэтил нитромалонат, дипропил нитромалонат, диизопропил нитромалонат, дибутил нитромалонат, диизобутил нитромалонат, ди-втор-бутил нитромалонат, ди-трет-бутил нитромалонат, 2-нитро-метилацетоацетат, 2-нитро-этилацетоацетат, 2-нитро-пропилацетоацетат, 2-нитро-изопропилацетоацетат, 2-нитро-бутилацетоацетат, 2-нитро-изобутилацетоацетат, 2-нитро-втор-бутилацетоацетат, 2-нитро-трет-бутилацетоацетат.
5. Способ по п. 1 или 2, где α-нитроэфир общей формулы (IV) выбирается из группы, включающей диметил нитромалонат, диэтил нитромалонат, 2-нитро-метилацетоацетат, 2-нитро-этилацетоацетат.
6. Способ по п. 1, где R2 - это водород, а R3 -(CO)-OR5 где R5 алкильная группа с числом атомов углерода от 1 до 24, которая в некоторых случаях замещается гидроксильной группой, аминогруппой, атомом галогена, арильной группой или аралкильной группой.
7. Способ по п. 6, гдe R5 - это алкильная группа с числом атомов углерода от 1 до 12, которая в некоторых случаях замещается гидроксильной группой, аминогруппой, атомом галогена, арильной группой или аралкильной группой.
8. Способ по п. 6 или 7, в котором R5 - это алкильная группа с числом атомов углерода от 1 до 8, которая в некоторых случаях замещается гидроксильной группой, аминогруппой, атомом галогена, арильной группой или аралкильной группой, предпочтительно, R5 это алкильная группа с числом атомов углерода от 1 до 6.
9. Способ по п. 1, где R2 равен R1, и R3 - это -(CO)-R6, где R6 - это алкильная группа с числом атомов углерода от 1 до 12, которая в некоторых случаях замещается гидроксильной группой, аминогруппой, атомом галогена, арильной группой или аралкильной группой.
10. Способ по п. 9, где R6 - это алкильная группа с числом атомов углерода от 1 до 8, которая в некоторых случаях замещается гидроксильной группой, аминогруппой, атомом галогена, арильной группой или аралкильной группой.
11. Способ по п. 9 или 10, где R6 - это алкильная группа с числом атомов от 1 до 6, предпочтительно, алкильная группа с числом атомов углерода от 1 до 4.
12. Способ по любому из пп. 1-11, где молярное соотношение соединения диазония общей формулы (III) и α-нитроэфира общей формулы (IV) составляет от 0,5:2 до 2:0,5.
13. Способ по любому из пп. 1-12, где молярное соотношение соединения диазония общей формулы (III) и α-нитроэфира общей формулы (IV) составляет от 0,7:1,5 до 1,5:0,7.
14. Способ по любому из пп. 1-13, где молярное соотношение соединения диазония общей формулы (III) и α-нитроэфира общей формулы (IV) составляет от 0,8:1,2 до 1,2:0,8.
15. Способ по любому из пп. 1-14, где молярное соотношение соединения диазония общей формулы (III) и α-нитроэфира общей формулы (IV) составляет от 0,9:1 до 1:0,9.
16. Способ по любому из пп. 1-15, где реакцию конденсации на Этапе 2 проводят в присутствие как минимум одного фармацевтически приемлемого нетоксичного неорганического или органического основания.
17. Способ по любому из пп. 1-16, где α-нитроэфир общей формулы (IV) используется в сочетании с растворителем, выбранным из спирта, например, метанола, этанола, н-пропилового спирта, изопропилового спирта, трет-бутилового спирта, н-бутилового спирта, изобутилового спирта и т.п.; эфира, например, диметилового эфира, диэтилового эфира, дипропилового эфира, диизопропиловым эфира, ди-трет-бутилового эфира, диизобутилоого эфира, дибутилового эфира, ди-втор-бутилового эфира, диоксана, тетрагидрофурана, диметоксиметана, диметоксиэтана, диметоксипропана и т.п.; кетона, например, диметилкетона, диэтилкетона, дипропилкетона, метилэтилкетона и т.п.; серосодержащего растворителя, например, диметилсульфоксида, диметилсульфона, дифенилсульфона, диэтилсульфоксида, диэтилсульфона, диизопропилсульфона, тетрагидротиофена-1, 1-диоксида (который часто называют тетраметилсульфоном или сульфоланом), тетрагидротиофен-1-моноксила и т.п.; азотсодержащего полярного апротонного растворителя, например, диметилацетомида, диметилформамида и N-метил пирролидинона (т.е. NMP) и т.п.; и их смесей.
18. Способ по п. 17, где 7-меркапто-3-нитро-1,2,4-триазоло[5,1-c]-1,2,4-триазин-4(1H)-он или его фармацевтически приемлемая соль, получаемые на Этапе 2, далее подвергаются реакции алкилирования с алкилирующим агентом по формуле (V): R1-X или формуле (VI) R1-Z, где R1 имеет значение, определение которого дано выше, X - атом галогена или кислород, содержащий функциональную группу, например, OTos и OTMS, а Z -сульфатная группа (т.е., O-S(=O)2-O) или карбонатная группа (т.е., O-C(=O)-O), предпочтительно, сульфатная группа.
19. Способ изготовления соединения (B) общей формулы (IIR1),
формула (IIR1)
включающий реакцию конденсации аминогуанидина с тио-соединением общей формулы (VII):
формула (VII)
где R1 выбирается из алкильной группы с числом атомов углерода от 1 до 12, которая в некоторых случаях замещается атомом галогена или гидроксильной группой, циклоалкильной группы с числом атомов углерода от 3 до 12, которая в некоторых случаях замещается атомом галогена или гидроксильной группой, арильной группой, алкиларильной группой, либо циклогетероалкильной группы с числом атомов углерода от 3 до 12, предпочтительно, арильной группы с числом атомов углерода от 1 до 8, в некоторых случаях замещенной атомом галогена или гидроксильной группой, циклоалкильной группы с числом атомов углерода от 3 до 6, которая в некоторых случаях замещается атомом галогена, гидроксильной группой, фенилом, бензилом, морфолином, или имидазолом, более предпочтительно, алкильной группы с числом атомов углерода от 1 до 4, циклогексила, фенила или бензила.
20. Противовирусное соединение для применения в лечении вирусных инфекций, вызванных РНК-содержащими вирусами с одноцепочечной РНК отрицательной полярности (оцРНК) и отличных от инфекций вирусов гриппа А и гриппа В, где указанное противовирусное соединение выражается общей формулой (I) [в дальнейшем - противовирусное соединение (A),], либо его фармацевтически приемлемую соль получают способом по любому из пп. 1-18.
21. Противовирусное соединение для применения по п. 20, где оцРНК-содержащие вирусы, отличные от вирусов гриппа А и гриппа В, выбираются среди оцРНК-содержащих вирусов, принадлежащих к порядку Mononegavirales, среди оцРНК-содержащих вирусов, принадлежащих к неопределенному семейству, выбранному из группы семейств ареновирусов, буниавирусов и ортомиксовирусов, либо среди неопределенных оцРНК-содержащих вирусов, таких как дельтавирусыб.
22. Противовирусное соединение для применения по п. 20, где оцРНК-содержащие вирусы принадлежат к порядку mononegavirales.
23. Противовирусное соединение для применения по п. 22, где оцРНК-содержащие вирусы принадлежат к порядку mononegavirales и выбираются из группы, состоящей из семейств борнавирусов, рабдовирусов, филовирусов и паромиксовирусов.
24. Противовирусное соединение для применения по п. 20, где оцРНК-содержащий вирус - это борнавирус, Lyssavirus, вирус везикулярного стоматита, эболавирус, вирус Марбург, вирус Нипах, вирус бешенства, вирус рода Respirovirus, Rubulavirus, Metapneumovirus или Pneumovirus.
25. Противовирусное соединение для применения по п. 20, где оцРНК-содержащие вирусы принадлежат к неопределенному семейству, выбранному из группы семейств ареновирусов, буниавирусов и ортомиксовирусов.
26. Противовирусное соединение для применения по п. 20, где оцРНК-содержащий вирус - это вирус рода Mammarenavirus, Hantavirus, Nairovirus, Orthobunyavirus, Phlebovirus, вирус гриппа С, вирус гриппа D, вирус рода Quaranjavirus или Thogotovirus.
27. Противовирусное соединение для применения в лечении вирусных инфекций, вызванных РНК-содержащими вирусами с одноцепочечной РНК отрицательной полярности (оцРНК) и отличных от инфекций вирусов гриппа А и гриппа В, где указанное противовирусное соединение выражается общей формулой (I) [в дальнейшем - соединение (A),], либо его фармацевтически приемлемая соль
формула (I)
где
- R1 выбирается из алкильной группы с числом атомов углерода от 1 до 12, которая в некоторых случаях замещается атомом галогена или гидроксильной группой, циклоалкильной группы с числом атомов углерода от 3 до 12, которая в некоторых случаях замещается атомом галогена или гидроксильной группой, арильной группой, алкиларильной группой, либо циклогетероалкильной группы с числом атомов углерода от 3 до 12, предпочтительно, арильной группы с числом атомов углерода от 1 до 8, в некоторых случаях замещенной атомом галогена или гидроксильной группой, циклоалкильной группы с числом атомов углерода от 3 до 6, которая в некоторых случаях замещается атомом галогена, гидроксильной группой, фенилом, бензилом, морфолином, или имидазолом, более предпочтительно, алкильной группы с числом атомов углерода от 1 до 4, циклогексила, фенила или бензила.
28. Противовирусное соединение для применения по п. 27, где R1 выбирается из метила, этила, пропила или изопропила.
29. Противовирусное соединение для применения по п. 28, где R1 - метильная группа.
30. Противовирусное соединение для применения по любому из пп. 27-29, где оцРНК-содержащие вирусы, отличные от вирусов гриппа А и гриппа В, выбираются среди оцРНК-содержащих вирусов, принадлежащих к порядку Mononegavirales, среди оцРНК-содержащих вирусов, принадлежащих к неопределенному семейству, выбранному из группы семейств ареновирусов, буниавирусов и ортомиксовирусов, либо среди неопределенных оцРНК-содержащих вирусов, таких как дельтавирусы.
31. Противовирусное соединение для применения по любому из пп. 27-29, где оцРНК-содержащие вирусы принадлежат к порядку Mononegavirales.
32. Противовирусное соединение для применения в лечении вирусных инфекций, вызванных оцРНК-содержащими вирусами и отличных от инфекций вирусов гриппа А и В, по любому из пп. 27-29, где оцРНК-содержащие вирусы принадлежат к порядку Mononegavirales и выбираются из группы, состоящей из семейств борнавирусов, рабдовирусов, филовирусов и паромиксовирусов.
33. Противовирусное соединение для применения по любому из пп. 27-29, где оцРНК-содержащий вирус - это борнавирус, Lyssavirus, вирус везикулярного стоматита, эболавирус, вирус Марбург, вирус Нипах, вирус бешенства, вирус рода Respirovirus, Rubulavirus, Metapneumovirus или Pneumovirus.
34. Противовирусное соединение для применения по любому из пп. 27-29, где оцРНК-содержащие вирусы принадлежат к неопределенному семейству, выбранному из группы семейств ареновирусов, буниавирусов и ортомиксовирусов.
35. Противовирусное соединение для применения по любому из пп. 27-29, где оцРНК-содержащий вирус - это вирус рода Mammarenavirus, Hantavirus, Nairovirus, Orthobunyavirus, Phlebovirus, вирус гриппа С, вирус гриппа D, вирус рода Quaranjavirus или Thogotovirus.
36. Фармацевтическая композиция (P) для лечения или профилактики инфекций, вызванных оцРНК-содержащими вирусами и отличных от инфекций вируса гриппа А и гриппа В, включающая в качестве действующего вещества противовирусное соединение (A) общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль по п. 20 или любому из пп. 27-29.
37. Фармацевтическая композиция (P) по п. 36, которая дополнительно включает один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, таких как наполнители, расширители, связывающие и увлажняющие компоненты, разрыхлители, поверхностно-активные и смазывающие вещества, и (или) один или несколько разбавителей, и (или) одно или несколько вспомогательных веществ, и (или) один или несколько дополнительных ингредиентов, таких как буферы, изотонирующие средства, хелатообразующие вещества, красители, консерванты, отдушки, ароматизаторы, подсластители, другие препараты.
38. Фармацевтическая композиция (P) по любому из пп. 36 или 37, которая находится в твердой лекарственной форме, например, в виде таблеток, пилюль, порошков, гранул, капсул, или в жидкой лекарственной форме, например, в виде растворов, суспензий, эмульсий, сиропов, эликсиров, предназначенных для орального, парентерального, назального, вагинального применения, суппозиториев, таблеток для рассасывания или мази.
39. Применение противовирусного соединения (A) общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, по п. 20 или по любому из пп. 27-29, для изготовления фармацевтической композиции (P) для лечения или профилактики инфекций, вызванных оцРНК-содержащими вирусами и отличных от инфекций вируса гриппа А и гриппа В.