Новые функционализированные 1,3-бензолдиолы и способ их применения для лечения печеночной энцефалопатии
NEW FUNCTIONALIZED 1,3-BENZENEDIOLS AND METHOD FOR APPLICATION THEREOF FOR TREATMENT OF HEPATIC ENCEPHALOPATHY

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
[0001] Настоящая заявка испрашивает приоритет на основании предварительной заявки на патент США №61926869, поданной 13 января 2014 года, содержание которой полностью включено в настоящее описание посредством ссылки.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
[0002] В настоящем изобретении описаны новые функционализированные 1,3-бензолдиолы и способы, подходящие для применения для лечения печеночной энцефалопатии и сопутствующих состояний. В настоящем изобретении также описан новый хемотип, подходящий для применения для лечения заболеваний, связанных с печеночной энцефалопатией. В настоящем изобретении также описан новый хемотип, подходящий для применения в качестве нейропротекторных агентов.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
[0003] Печеночная энцефалопатия (ПЭ) представляет собой психоневрологическое расстройство, которое включает трудности в обучении и ухудшение долговременной памяти. Если ПЭ не остановить, она может прогрессировать до печеночной комы (также называемой coma hepaticum) и в конечном итоге приводить к смертельному исходу (Cordoba, 2011). Патогенез ПЭ включает повреждение прелимбальной коры, полосатого тела и гиппокампа (Aria и др., 2013). Печеночная энцефалопатия обусловлена накоплением в кровотоке токсичных веществ, которые в норме удаляются печенью. Ранее было показано, что нарушение функции печени и заболевания печени связаны с выработкой свободных радикалов и окислительным стрессом (Bailey and Cunningham, 1998). Накопление этих свободных радикалов и окислительный стресс способствуют возникновению когнитивных нарушений, трудностей в обучении, ухудшения памяти, а также способствуют повреждениям и гибели нейрональной ткани.
[0004] Новая концепция состоит в том, что нейропротекция путем предотвращения стресса, опосредованного свободными радикалами, и окислительного стресса предотвратит повреждение нейронов, связанное с печеночной энцефалопатией, и предотвратит когнитивные нарушения, трудности в обучении, ухудшение памяти, а также повреждение и гибель нейрональной ткани, связанные с ПЭ. Соединения, способные действовать в качестве нейропротекторных агентов путем блокирования повреждений, вызванных свободными радикалами и окислительным стрессом, предотвратят повреждение нейронов, связанное с печеночной энцефалопатией, и предотвратят когнитивные нарушения, трудности в обучении, ухудшение памяти, а также повреждение и гибель нейрональной ткани, связанные с ПЭ. Также известно, что стресс, опосредованный свободными радикалами, и окислительный стресс способствуют возникновению дополнительных патологических состояний, включая, но не ограничиваясь ими, эпилепсию, невропатическую боль, травматическое повреждение головы, инсульт, хроническую травматическую энцефалопатию (ХТЭ), гипоксически-ишемическую энцефалопатию после остановки сердца, эпилептическую энцефалопатию и нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, болезнь Хантингтона и боковой амиотрофический склероз (БАС). Соединения, способные действовать в качестве нейропротекторных агентов, будут подходящими для применения для лечения эпилепсии, невропатической боли, травматического повреждения головы, инсульта, хронической травматической энцефалопатии (ХТЭ), гипоксически-ишемической энцефалопатии после остановки сердца, эпилептической энцефалопатии и нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, болезнь Хантингтона и боковой амиотрофический склероз (БАС).
[0005] Существует давно имеющаяся потребность в нейропротекторных агентах, которые будут как модифицировать заболевание, так и проявлять эффективность при лечении пациентов с ПЭ. Настоящее изобретение направлено на удовлетворение потребности в предотвращении стресса, опосредованного свободными радикалами, и окислительного стресса, а также на удовлетворение потребности в предотвращении повреждения нейронов, связанного с ПЭ. Настоящее изобретение также направлено на удовлетворение потребности в предотвращении когнитивных нарушений, трудностей в обучении, ухудшения памяти, а также повреждения и гибели нейрональной ткани, связанных с ПЭ. Настоящее изобретение также направлено на удовлетворение существующей на протяжении долгого времени потребности в новом лечении и средствах предотвращения заболеваний, имеющих в своей этиологии стресс, опосредованный свободными радикалами, и окислительный стресс, включая, например, эпилепсию, невропатическую боль, травматическое повреждение головы, инсульт, хроническую травматическую энцефалопатию (ХТЭ), гипоксически-ишемическую энцефалопатию после остановки сердца, эпилептическую энцефалопатию и нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, болезнь Хантингтона и боковой амиотрофический склероз (БАС).
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0006] Настоящее изобретение относится к новым функционализированным 1,3-бензолдиолам - соединениям формулы (I):
включая гидраты, сольваты, фармацевтически приемлемые соли, пролекарства и комплексы указанных соединений, где:
А выбран из группы, состоящей из  и ;
z равен 0, 1 или 2;
1
если А представляет собой , то R выбран из группы, состоящей из  и
1
если А представляет собой  и z равен 0, то R представляет собой
1
если А представляет собой  и z равен 1, то R представляет собой
1
если А представляет собой  и z равен 2, то R выбран из группы,
состоящей из  и
1
если R представляет собой  то n не равен 0;
1
если R представляет собой  то n не равен 0;
1
если R представляет собой  то n не равен 0;
2
R представляет собой
2
m
W представляет собой (СН);
m равен 1 или 2;
2
q
Y представляет собой (СН);
q равен 1 или 2;
n равен 0, 1, 2 или 3;
b равен 0, 1, 2 или 3;
d равен 0, 1, 2 или 3;
3
5
6
7a
7b
7a
7b
8
2
2
2
R выбран из группы, состоящей из COR, COR, CONRR, SONRR, SOR и необязательно замещенного гетероарила;
4a
4b
1-6
R и R каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода и C алкила;
4c
R выбран из группы, состоящей из водорода и ОН;
5
1-6
R выбран из группы, состоящей из водорода, C алкила, необязательно замещенного гетероарила,
9a
9b
7a
7b
9a
9b
10
-C(RR)NRR и -C(RR)OR;
5
1-6
R также выбран из необязательно замещенного C алкила;
6
1-6
R представляет собой C алкил;
6
1-6
R также выбран из необязательно замещенного C алкила;
7a
7b
1-6
каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из водорода и C алкила;
7a
7b
1-6
каждый из R и R также независимо выбран из необязательно замещенного C алкила;
8
1-6
R выбран из группы, состоящей из водорода, C алкила и необязательно замещенного гетероарила;
8
1-6
R также выбран из необязательно замещенного C алкила;
9a
9b
1-6
3-7
2
3
2
2
2
4
2
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C алкила, С разветвленного алкила, СНОН, СН(ОН)СН, CHPh, CH(4-OH-Ph), (CH)NH, (CH)NHC(NH)NH, CH(3-индола), СН(5-имидазола), CHCOH, CHCHCOH, CHCONH и CHCHCONH.
10
1-6
R выбран из группы, состоящей из водорода и C алкила.
[0007] Соединения согласно настоящему изобретению также включают энантиомеры соединений формулы (I).
[0008] Соединения согласно настоящему изобретению также включают соединения формулы (I), изотопно меченное 1-10 атомами дейтерия.
[0009] Соединения согласно настоящему изобретению включают соединения, имеющие формулу (II):
включая гидраты, сольваты, фармацевтически приемлемые соли и комплексы указанных соединений.
[0010] Соединения согласно настоящему изобретению также включают энантиомеры соединений формулы (II).
[0011] Соединения согласно настоящему изобретению также включают соединения формулы (II), изотопно меченные 1-10 атомами дейтерия.
[0012] Соединения согласно настоящему изобретению включают соединения, имеющие формулу (III):
включая гидраты, сольваты, фармацевтически приемлемые соли и комплексы указанных соединений.
[0013] Соединения согласно настоящему изобретению также включают энантиомеры соединений формулы (III).
[0014] Соединения согласно настоящему изобретению также включают соединения формулы (III), изотопно меченные 1-10 атомами дейтерия.
[0015] Соединения согласно настоящему изобретению включают соединения, имеющие формулу (IV):
включая гидраты, сольваты, фармацевтически приемлемые соли и комплексы указанных соединений.
[0016] Соединения согласно настоящему изобретению также включают энантиомеры соединений формулы (IV).
[0017] Соединения согласно настоящему изобретению также включают соединения формулы (IV), изотопно меченные 1-10 атомами дейтерия.
[0018] Соединения согласно настоящему изобретению включают соединения, имеющие формулу (V):
включая гидраты, сольваты, фармацевтически приемлемые соли и комплексы указанных соединений.
[0019] Соединения согласно настоящему изобретению также включают энантиомеры соединений формулы (V).
[0020] Соединения согласно настоящему изобретению также включают соединения формулы (V), изотопно меченные 1-10 атомами дейтерия.
[0021] Соединения согласно настоящему изобретению включают соединения, имеющие формулу (VI):
включая гидраты, сольваты, фармацевтически приемлемые соли и комплексы указанных соединений.
[0022] Соединения согласно настоящему изобретению также включают соединения формулы (VI), изотопно меченные 1-10 атомами дейтерия.
[0023] Соединения согласно настоящему изобретению также включают энантиомеры соединений формулы (VI).
[0024] Соединения согласно настоящему изобретению включают соединения, имеющие формулу (VII):
включая гидраты, сольваты, фармацевтически приемлемые соли и комплексы указанных соединений.
[0025] Соединения согласно настоящему изобретению также включают энантиомеры соединений формулы (VII).
[0026] Соединения согласно настоящему изобретению также включают соединения формулы (VII), изотопно меченные 1-10 атомами дейтерия.
[0027] Соединения согласно настоящему изобретению включают соединения, имеющие формулу (VIII):
включая гидраты, сольваты, фармацевтически приемлемые соли и комплексы указанных соединений.
[0028] Соединения согласно настоящему изобретению также включают энантиомеры соединений формулы (VIII).
[0029] Соединения согласно настоящему изобретению также включают соединения формулы (VIII), изотопно меченные 1-10 атомами дейтерия.
[0030] Соединения согласно настоящему изобретению включают соединения, имеющие формулу (IX):
включая гидраты, сольваты, фармацевтически приемлемые соли и комплексы указанных соединений.
[0031] Соединения согласно настоящему изобретению также включают энантиомеры соединений формулы (IX).
[0032] Соединения согласно настоящему изобретению также включают соединения формулы (IX), изотопно меченные 1-10 атомами дейтерия.
[0033] Соединения согласно настоящему изобретению включают соединения, имеющие формулу (X):
включая гидраты, сольваты, фармацевтически приемлемые соли и комплексы указанных соединений.
[0034] Соединения согласно настоящему изобретению также включают энантиомеры соединений формулы (X).
[0035] Соединения согласно настоящему изобретению также включают соединения формулы (X), изотопно меченные 1-10 атомами дейтерия.
[0036] Настоящее изобретение также относится к композиции, содержащей: эффективное количество одного или более соединений в соответствии с настоящим изобретением и вспомогательного вещества.
[0037] Настоящее изобретение также относится к способу лечения или предотвращения печеночной энцефалопатии, включающему введение субъекту эффективного количества соединения или композиции в соответствии с настоящим изобретением.
[0038] Настоящее изобретение также относится к способу лечения или предотвращения печеночной энцефалопатии, включающему введение субъекту композиции, содержащей эффективное количество одного или более соединений в соответствии с настоящим изобретением и вспомогательного вещества.
[0039] Настоящее изобретение также относится к способу лечения или предотвращения заболеваний или состояний, связанных с печеночной энцефалопатией. Указанные способы включают введение субъекту эффективного количества соединения или композиции в соответствии с настоящим изобретением.
[0040] Настоящее изобретение также относится к способу лечения или предотвращения заболеваний или состояний, связанных с печеночной энцефалопатией, включающему введение субъекту композиции, содержащей эффективное количество одного или более соединений в соответствии с настоящим изобретением и вспомогательного вещества.
[0041] Настоящее изобретение также относится к способу лечения или предотвращения заболеваний, имеющих в своей этиологии стресс, опосредованный свободными радикалами, и окислительный стресс, включая, например, эпилепсию, невропатическую боль, травматическое повреждение головы, инсульт, хроническую травматическую энцефалопатию (ХТЭ), гипоксически-ишемическую энцефалопатию после остановки сердца, эпилептическую энцефалопатию и нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, болезнь Хантингтона и боковой амиотрофический склероз (БАС), причем указанный способ включает введение субъекту эффективного количества соединения или композиции в соответствии с настоящим изобретением.
[0042] Настоящее изобретение также относится к способу лечения или предотвращения заболеваний, имеющих в своей этиологии стресс, опосредованный свободными радикалами, и окислительный стресс, включая, например, эпилепсию, невропатическую боль, травматическое повреждение головы, инсульт, хроническую травматическую энцефалопатию (ХТЭ), гипоксически-ишемическую энцефалопатию после остановки сердца, эпилептическую энцефалопатию и нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, болезнь Хантингтона и боковой амиотрофический склероз (БАС), причем указанный способ включает введение субъекту композиции, содержащей эффективное количество одного или более соединений в соответствии с настоящим изобретением и вспомогательного вещества.
[0043] Настоящее изобретение также относится к способу лечения или предотвращения заболевания или состояний, связанных с заболеваниями, имеющими в своей этиологии стресс, опосредованный свободными радикалами, и окислительный стресс, включая, например, эпилепсию, невропатическую боль, травматическое повреждение головы, инсульт, хроническую травматическую энцефалопатию (ХТЭ), гипоксически-ишемическую энцефалопатию после остановки сердца, эпилептическую энцефалопатию и нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, болезнь Хантингтона и боковой амиотрофический склероз (БАС). Указанные способы включают введение субъекту эффективного количества соединения или композиции в соответствии с настоящим изобретением.
[0044] Настоящее изобретение также относится к способу лечения или предотвращения заболевания или состояний, связанных с заболеваниями, имеющими в своей этиологии стресс, опосредованный свободными радикалами, и окислительный стресс, включая, например, эпилепсию, невропатическую боль, травматическое повреждение головы, инсульт, хроническую травматическую энцефалопатию (ХТЭ), гипоксически-ишемическую энцефалопатию после остановки сердца, эпилептическую энцефалопатию и нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, болезнь Хантингтона и боковой амиотрофический склероз (БАС), причем указанный способ включает введение субъекту композиции, содержащей эффективное количество одного или более соединений в соответствии с настоящим изобретением и вспомогательного вещества.
[0045] Настоящее изобретение также относится к способу получения функционализированных 1,3-бензолдиолов согласно настоящему изобретению.
[0046] Эти и другие объекты, признаки и преимущества станут очевидными для специалистов в данной области техники при ознакомлении со следующим подробным описанием и прилагаемой формулой изобретения. Все процентные содержания, соотношения и пропорции в настоящем описании являются массовыми, если не указано иное. Все температуры приведены в градусах Цельсия (°С), если не указано иное. Все упомянутые документы в их соответствующей части включены в настоящее описание посредством ссылки; упоминание любого документа не должно толковаться как допущение того, что он является частью уровня техники по отношению к настоящему изобретению.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
Фигура 1: Профили зависимостей средней концентрации в плазме от времени для KLS-13019 (пример 2) после однократного внутривенного и перорального введений мышам CD1 (N=3/временную точку).
Фигура 2: Профили зависимостей средней концентрации в плазме от времени для KLS-13019 (пример 2) после однократного перорального введения мышам CD1 в дозе 10 мг/кг (N=3/временную точку).
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0047] Функционализированные 1,3-бензолдиолы согласно настоящему изобретению способны обеспечить лечение и предотвращение заболеваний, связанных со стрессом, опосредованным свободными радикалами, и окислительным стрессом, включая, например, печеночную энцефалопатию, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, болезнь Хантингтона, травматическое повреждение головы, инсульт, эпилепсию, невропатическую боль, травматическое повреждение головы, инсульт, хроническую травматическую энцефалопатию (ХТЭ), гипоксически-ишемическую энцефалопатию после остановки сердца и эпилептическую энцефалопатию. Было обнаружено, что предотвращение стресса, опосредованного свободными радикалами, и окислительного стресса будет предотвращать повреждение и гибель нейрональной ткани, а также предотвращать когнитивные нарушения, трудности в обучения и нарушения памяти, связанные с повреждением и гибелью нейрональной ткани. Не желая ограничиваться какой-либо теорией, полагают, что нейропротекторные агенты согласно настоящему описанию могут уменьшать интенсивность, ослаблять, иным образом подвергать контролю заболевания, связанные со стрессом, опосредованным свободными радикалами, и окислительным стрессом. Заболевания, связанные со стрессом, опосредованным свободными радикалами, и окислительным стрессом, включают, но не ограничены ими, печеночную энцефалопатию, эпилепсию, невропатическую боль, травматическое повреждение головы, инсульт, хроническую травматическую энцефалопатию (ХТЭ), гипоксически-ишемическую энцефалопатию после остановки сердца, эпилептическую энцефалопатию и нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, болезнь Хантингтона и боковой амиотрофический склероз (БАС).
[0048] В настоящем описании при описании композиций как имеющих, включающих или содержащих конкретные компоненты или при описании способов как имеющих, включающих или содержащих конкретные стадии предполагается, что композиции согласно настоящему описанию также по существу состоят из, или состоят из, перечисленных компонентов и что способы согласно настоящему описанию также по существу состоят из, или состоят из, перечисленных стадий.
[0049] В настоящей заявке в том случае когда указано, что элемент или компонент включен в и/или выбран из списка перечисленных элементов или компонентов, должно быть понятно, что указанный элемент или компонент может быть любым из перечисленных элементов или компонентов и может быть выбран из группы, состоящей из двух или более перечисленных элементов или компонентов.
[0050] Применение форм единственного числа в настоящем описании включает применение форм множественного числа (и наоборот), если не указано иное. Кроме того, когда перед количественным значением употребляют термин «примерно», настоящее описание также включает само конкретное количественное значение, если не указано иное.
[0051] Следует понимать, что порядок стадий или последовательность выполнения определенных действий не принципиальны до тех пор, пока настоящее описание осуществимо. Кроме того, две или более стадий или действий могут быть проведены одновременно.
[0052] В контексте настоящего описания под термином «галоген» понимают хлор, бром, фтор и йод.
1-6
1-6
2
[0053] В контексте настоящего описания, если не указано иное, термины «алкил» и/или «алифатический», отдельно или как часть группы заместителя, относятся к прямым и разветвленным углеродным цепям, содержащим от 1 до 20 атомов углерода или любое количество из этого диапазона, например от 1 до 6 атомов углерода или от 1 до 4 атомов углерода. Указанное количество атомов углерода (например, C) будет независимо относиться к количеству атомов углерода в алкильном фрагменте или к алкильной части более крупного алкилсодержащего заместителя. Неограничивающие примеры алкильных групп включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил и т.п. Алкильные группы могут быть необязательно замещены. Неограничивающие примеры замещенных алкильных групп включают гидроксиметил, хлорметил, трифторметил, аминометил, 1-хлорэтил, 2-гидроксиэтил, 1,2-дифторэтил, 3-карбоксипропил и т.п. В группах заместителя с несколькими алкильными группами, таких как (Cалкил)амино, алкильные группы могут быть одинаковыми или различными.
[0054] В контексте настоящего описания термины «алкенильные» и «алкинильные» группы, отдельно или как часть группы заместителя, относятся к прямым и разветвленным углеродным цепям, содержащим 2 или более атомов углерода, предпочтительно от 2 до 20, причем цепь алкенила содержит по меньшей мере одну двойную связь в цепи, а цепь алкинила содержит по меньшей мере одну тройную связь в цепи. Алкенильные и алкинильные группы могут быть необязательно замещены. Неограничивающие примеры алкенильных групп включают этенил, 3-пропенил, 1-пропенил (также известный как 2-метилвинил), изопропенил (также известный как называемый 2-метилэтен-2-ил), бутен-4-ил и т.п. Неограничивающие примеры замещенных алкенильных групп включают 2-хлорэтенил (также известный как 2-хлорвинил), 4-гидроксибутен-1-ил, 7-гидрокси-7-метилокт-4-ен-2-ил, 7-гидрокси-7-метилокт-3,5-диент-2-ил и т.п. Неограничивающие примеры алкинильных групп включают этинил, проп-2-инил (также известный как пропаргил), пропин-1-ил и 2-метилгекс-4-ин-1-ил. Неограничивающие примеры замещенных алкинильных групп включают 5-гидрокси-5-метилгекс-3-инил, 6-гидрокси-6-метилгепт-3-ин-2-ил, 5-гидрокси-5-этилгепт-3-инил и т.п.
[0055] В контексте настоящего описания «циклоалкил», отдельно или как часть другой группы, относится к неароматическому углеродсодержащему кольцу, включающему циклизованные алкильные, алкенильные и алкинильные группы, например, содержащие от 3 до 14 атомов углерода в кольце, предпочтительно от 3 до 7 или от 3 до 6 атомов углерода в кольце или даже от 3 до 4 атомов углерода в кольце, и необязательно содержащий одну или более (например, 1, 2 или 3) двойных или тройных связей. Циклоалкильные группы могут быть моноциклическими (например, циклогексил) или полициклическими (например, содержащими конденсированные, мостиковые и/или спирокольцевые системы), где атомы углерода расположены внутри или снаружи системы колец. Циклоалкильная группа в любом подходящем положении в кольце может быть ковалентно связана с определенной химической структурой. Циклоалкильные кольца могут быть необязательно замещены. Неограничивающие примеры замещенных циклоалкильных групп включают циклопропил, 2-метилциклопропил, циклопропенил, циклобутил, 2,3-дигидроксициклобутил, циклобутенил, циклопентил, циклопентенил, циклопентадиенил, циклогексил, циклогексенил, циклогептил, циклооктанил, декалинил, 2,5-диметилциклопентил, 3,5-дихлорциклогексил, 4-гидроксициклогексил, 3,3,5-триметилциклогекс-1-ил, октагидропенталенил, октагидро-1H-инденил, 3а,4,5,6,7,7а-гексагидро-3H-инден-4-ил, декагидроазуленил; бицикло[6,2.0]деканил, декагидронафталинил и додекагидро-1H-флуоренил. Термин «циклоалкил» также включает карбоциклические кольца, которые являются бициклическими углеводородными кольцами, неограничивающие примеры которых включают, бицикло-[2.1.1]гексанил, бицикло[2.2.1]гептанил, бицикло[3.1.1]гептанил, 1,3-диметил[2.2.1]гептан-2-ил, бицикло[2.2.2]октанил и бицикло[3.3.3]ундеканил.
3
2
3
[0056] Термин «галогеналкил», как предполагается, включает как разветвленные, так и неразветвленные насыщенные алифатические углеводородные группы, содержащие определенное число атомов углерода, замещенные одним или более атомами галогена. Галогеналкильные группы включают пергалогеналкильные группы, где все атомы водорода алкильной группы заменены атомами галогена (например, -CF, -CFCF). Галогеналкильные группы могут необязательно содержать один или более заместителей в дополнение к галогену. Примеры галогеналкильных групп включают, но не ограничены ими, фторметильные, дихлорэтильные, трифторметильные, трихлорметильные, пентафторэтильные и пентахлорэтильные группы.
3
6
3
6
[0057] Термин «алкокси» относится к -О-алкильным группам, где алкильная группа является такой, как определено выше. Алкоксигруппы могут быть необязательно замещены. Термин «С-С циклический алкокси» относится к кольцу, содержащему от 3 до 6 атомов углерода и по меньшей мере один атом кислорода (например, тетрагидрофуран, тетрагидро-2Н-пиран). С-С циклические алкоксигруппы необязательно могут быть замещены.
[0058] Термин «арил», применяемый отдельно или как часть другой группы, определен в настоящем описании как ненасыщенное ароматическое моноциклическое кольцо, содержащее 6 углеродных атомов или ненасыщенное ароматическое полициклическое кольцо, содержащее от 10 до 14 углеродных атомов. Арильные кольца могут представлять собой, например, фенильные или нафтильные кольца, каждое из которых необязательно содержит в качестве заместителей один или более фрагментов, способных заменить один или более атомов водорода. Неограничивающие примеры арильных групп включают фенил, нафтилен-1-ил, нафтилен-2-ил, 4-фторфенил, 2-гидроксифенил, 3-метилфенил, 2-амино-4-фторфенил, 2-(N,N-диэтиламино)фенил, 2-цианофенил, 2,6-ди-трет-бутилфенил, 3-метоксифенил, 8-гидроксинафтилен-2-ил, 4,5-диметоксинафтилен-1-ил и 6-цианонафтилен-1-ил. Арильные группы также включают, например, фенильные или нафтильные кольца, конденсированные с одним или более насыщенными или частично насыщенными углеродными кольцами (например, бицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триенил, инданил), которые могут быть замещены по одному или более атомам углерода ароматического и/или насыщенного или частично насыщенного колец.
[0059] Термин «арилалкил» или «аралкил» относится к группе - алкил-арил, где алкильные и арильные группы являются такими, как определено в настоящем описании. Аралкильные группы согласно настоящему изобретению необязательно замещены. Примеры арилалкильных групп включают, например, бензил, 1-фенилэтил, 2-фенилэтил, 3-фенилпропил, 2-фенилпропил, флуоренилметил и т.п.
[0060] Термины «гетероциклический» и/или «гетероцикл» и/или «гетероциклил», применяемые отдельно или как часть другой группы, определены в настоящем описании как одно или более колец, содержащие от 3 до 20 атомов, где по меньшей мере один атом в по меньшей мере одном кольце представляет собой гетероатом, выбранный из азота (N), кислорода (О) или серы (S), и при этом кольцо, содержащее гетероатом, не является ароматическим. В гетероциклических группах, которые включают 2 или более конденсированных кольца, кольцо, не содержащее гетероатом, может представлять собой арил (например, индолинил, тетрагидрохинолинил, хроманил). Иллюстративные гетероциклические группы содержат от 3 до 14 атомов в кольце, из которых от 1 до 5 представляют собой гетероатомы, независимо выбранные из азота (N), кислорода (О) или серы (S). Один или более атомов N или S в гетероциклической группе могут быть окислены. Гетероциклические группы могут быть необязательно замещены.
[0061] Неограничивающие примеры гетероциклических звеньев, содержащие одиночное кольцо, включают: диазиринил, азиридинил, уразолил, азетидинил, пиразолидинил, имидазолидинил, оксазолидинил, изоксазолинил, изоксазолил, тиазолидинил, изотиазолил, изотиазолинил, оксатиазолидипоил, оксазолидиноил, гидантоинил, тетрагидрофуранил, пирролидинил, морфолинил, пиперазинил, пиперидинил, дигидропиранил, тетрагидропиранил, пиперидин-2-онил (валеролактам), 2,3,4,5-тетрагидро-1H-азепинил, 2,3-дигидро-1H-индол и 1,2,3,4-тетрагидро-хинолин. Неограничивающие примеры гетероциклических звеньев, содержащих 2 или более колец, включают: гексагидро-1H-пирролизинил, 3а,4,5,6,7,7а-гексагидро-1H-бензо[d]имидазолил, 3а,4,5,6,7,7а-гексагидро-1H-индолил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил, хроманил, изохроманил, индолинил, изоиндолинил и декагидро-1H-циклоокта[b]пирролил.
[0062] Термин «гетероарил», отдельно или как часть другой группы, определен в настоящем описании как одно или более колец, содержащих от 5 до 20 атомов, где по меньшей мере один атом в по меньшей мере одном кольце представляет собой гетероатом, выбранный из азота (N), кислорода (О) или серы (S), и при этом по меньшей мере одно из колец, которые содержат гетероатом, является ароматическим. В гетероарильных группах, которые включают 2 или более конденсированных колец, кольцо, не содержащее гетероатом, может представлять собой карбоцикл (например, 6,7-дигидро-5H-циклопентапиримидин) или арил (например, бензофуранил, бензотиофенил, индолил). Иллюстративные гетероарильные группы содержат от 5 до 14 атомов в кольце и содержат от 1 до 5 гетероатомов в кольце, независимо выбранных из азота (N), кислорода (О) или серы (S). Один или более атомов N или S в гетероарильной группе могут быть окислены. Гетероарильные группы могут быть замещены. Неограничивающие примеры гетероарильных колец, содержащих одиночное кольцо, включают: 1,2,3,4-тетразолил, [1,2,3]триазолил, [1,2,4]триазолил, триазинил, тиазолил, 1H-имидазолил, оксазолил, фуранил, тиофенил, пиримидинил, 2-фенил пиримидинил, пиридинил, 3-метил пиридинил и 4-диметиламинопиридинил. Неограничивающие примеры гетероарильных колец, содержащих 2 или более конденсированных колец, включают: бензофуранил, бензотиофенил, бензоксазолил, бензтиазолил, бензтриазолил, циннолинил, нафтиридинил, фенантридинил, 7H-пуринил, 9H-пуринил, 6-амино-9H-пуринил, 5H-пирроло[3,2-d]пиримидинил, 7H-пирроло[2,3-d]пиримидинил, пиридо[2,3-d]пиримидинил, 2-фенилбензо[d]тиазолил, 1H-индолил, 4,5,6,7-тетрагидро-1-H-индолил, хиноксалинил, 5-метил хиноксалинил, хиназолинил, хинолинил, 8-гидрокси-хинолинил и изохинолинил.
1
5
1
5
[0063] Одним неограничивающим примером гетероарильной группы, описанной выше, является С-С гетероарил, который содержит от 1 до 5 углеродных атомов в кольце и по меньшей мере один дополнительный атом в кольце, который представляет собой гетероатом (предпочтительно от 1 до 4 дополнительных атомов в кольце, которые представляют собой гетероатомы), независимо выбранный из азота (N), кислорода (О) или серы (S). Примеры С-С гетероарила включают, но не ограничены ими, триазинил, тиазол-2-ил, тиазол-4-ил, имидазол-1-ил, 1H-имидазол-2-ил, 1H-имидазол-4-ил, изоксазолин-5-ил, фуран-2-ил, фуран-3-ил, тиофен-2-ил, тиофен-4-ил, пиримидин-2-ил, пиримидин-4-ил, пиримидин-5-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил и пиридин-4-ил.
2
3
[0064] Если не указано иное, когда два заместителя совместно образуют кольцо, содержащее определенное количество атомов в кольце (например, R и R совместно с азотом (N), к которому они присоединены, образуют кольцо, содержащее от 3 до 7 членов в кольце), указанное кольцо может содержать атомы углерода и необязательно один или более (например, от 1 до 3) дополнительных гетероатомов, независимо выбранных из азота (N), кислорода (О) или серы (S). Кольцо может быть насыщено или частично насыщено и может быть необязательно замещено.
[0065] Для целей настоящего изобретения звенья конденсированного кольца, а также спироциклические кольца, бициклические кольца и т.п., которые содержат одиночный гетероатом, будут считаться принадлежащими к циклической группе, соответствующей кольцу, содержащему гетероатом. Например, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин, имеющий формулу:
для целей настоящего изобретения считается гетероциклическим звеном. 6,7-Дигидро-5H-циклопентапиримидин, имеющий формулу:
для целей настоящего изобретения считается гетероарильным звеном. В том случае если конденсированное кольцо содержит гетероатомы и в насыщенном, и в арильном кольце, арильное кольцо будет иметь преимущество и определять тип категории, к которой относится кольцо. Например, 1,2,3,4-тетрагидро-[1,8]нафтиридин, имеющий формулу:
для целей настоящего изобретения считается гетероарильным звеном.
[0066] Каждый раз, когда термин или что-либо одно из его приставки или корней появляются в названии заместителя, полученное название не следует интерпретировать как содержащее эти ограничения, предусмотренные в данном описании. Например, когда термин «алкил», или «арил», или что-либо одно из его приставки или корней появляются в названии заместителя (например, арилалкил, алкиламино), полученное название не следует интерпретировать как содержащее ограничения, приведенные выше для терминов «алкил» и «арил».
1
8
3
[0067] Термин «замещенный» используют во всем описании. Термин «замещенный» определен в настоящем описании как ациклический или циклический фрагмент, в котором один или более атомов водорода заменен заместителем или несколькими (например, от 1 до 10) заместителями, как определено ниже в настоящем описании. Заместители могут заменять один или два атома водорода одного фрагмента одновременно. Кроме того, эти заместители могут заменять два атома водорода при двух соседних атомах углерода с образованием указанного заместителя, нового фрагмента или звена. Например, замещенное звено, которое подразумевает замену одного атома водорода, включает галоген, гидроксил и т.п. Замена двух атомов водорода включает карбонил, оксимино и т.п. Замена двух атомов водорода от соседних атомов углерода включает эпокси и т.п. Термин «замещенный» используют во всем настоящем описании для обозначения того, что во фрагменте один или более атомов водорода заменены заместителем. Когда фрагмент описан как «замещенный», может быть заменено любое количество атомов водорода. Например, дифторметил представляет собой замещенный C алкил; трифторметил представляет собой замещенный О алкил, 4-гидроксифенил представляет собой замещенное ароматическое кольцо; (N,N-диметил-5-амино)октанил представляет собой замещенный С алкил; 3-гуанидинопропил представляет собой замещенный С алкил; и 2-карбоксипиридинил представляет собой замещенный гетероарил.
[0068] Переменные группы, определенные в настоящем описании, например, алкильные, алкенильные, алкинильные, циклоалкильные, алкоксильные, арилоксильные, арильные, гетероциклические и гетероарильные группы, определенные в настоящем описании, применяемые отдельно или как часть другой группы, могут быть необязательно замещены. Необязательно замещенные группы будут отмечены соответствующим образом.
2
2
2
2
2
2
2
1-6
1-6
1-6
2-8
2-8
3-14
2
2
2
2
2
1-6
1-6
2-8
2-8
3-6
1-6
1-6
2-8
2-8
3-6
11
11
11
11
11
11
11
11
11
11
11
11
11
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
11
12
12
[0069] Ниже приведены неограничивающие примеры заместителей, которые могут заменить атомы водорода во фрагменте: галоген (хлор (Cl), бром (Br), фтор (F) и йод (I)), -CN, -NO, оксо (=O), -OR, -SR, -N(R), -NRC(O)R, -SOR, -SOOR, -SON(R), -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)N(R), C алкил, C галогеналкил, C алкокси, C алкенил, C алкинил, С циклоалкил, арил, гетероцикл или гетероарил, где каждая из алкильной, галогеналкильной, алкенильной, алкинильной, алкокси, циклоалкильной, арильной, гетероциклической и гетероарильной групп необязательно замещена 1-10 (например, 1-6 или 1-4) группами, независимо выбранными из галогена, -CN, -NO, оксо и R; где R, в каждом случае, независимо представляет собой водород, -OR, -SR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)N(R), -SOR, -S(O)OR, -N(R), -NRC(O)R, C алкил, C галогеналкил, C алкенил, C алкинил, циклоалкил (например, С циклоалкил), арил, гетероцикл или гетероарил, или два R, совместно с атомом(ми), к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный карбоцикл или гетероцикл, где указанный карбоцикл или гетероцикл содержит от 3 до 7 атомов в кольце; где R, в каждом случае, независимо представляет собой водород, C алкил, C галогеналкил, С алкенил, С алкинил, циклоалкил (например, С циклоалкил), арил, гетероцикл или гетероарил, или два R, совместно с атомом(ми), к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный карбоцикл или гетероцикл, где указанный карбоцикл или гетероцикл предпочтительно содержит от 3 до 7 атомов в кольце.
[0070] В некоторых вариантах реализации заместители выбраны из
13
3
2
3
2
2
3
i) -OR; например -ОН, -ОСН, -ОСНСН, -ОСНСНСН;
13
3
2
3
2
2
3
ii) -C(O)R; например -СОСН, -СОСНСН, -СОСНСНСН;
13
2
3
2
2
3
2
2
2
3
iii) -C(O)OR; например -СОСН, -СОСНСН, -СОСНСНСН;
13
2
2
3
3
2
iv) -C(O)N(R); например -CONH, -CONHCH, -CON(CH);
13
2
2
3
3
2
2
3
v) -N(R); например -NH, -NHCH, -N(CH), -NH(CHCH);
vi) галогенов: -F, -Cl, -Br и -I;
e
g
2
2
3
3
3
vii) -CHX; где X представляет собой галоген, m составляет от 0 до 2, e+g = 3; например -CHF, -CHF, -CF, -CCl или -CBr;
2
2
2
3
2
6
5
13
viii) -SOR; например -SOH; -SOCH; -SOCH;
1
6
ix) C-С линейного, разветвленного или циклического алкила;
x) циано;
xi) нитро;
13
13
xii) N(R)C(O)R;
xiii) оксо (=O);
xiv) гетероцикла; и
xv) гетероарила.
13
13
13
1
6
1
4
3
6
3
4
1
6
3
6
3
6
где каждый R независимо представляет собой водород, необязательно замещенного C-С линейного или разветвленного алкила (например, необязательно замещенного С-С линейного или разветвленного алкила), или необязательно замещенного С-С циклоалкила (например, необязательно замещенного С-С циклоалкила); или два R могут быть взяты вместе для образования кольца, содержащего 3-7 атомов в кольце. В некоторых аспектах каждый R независимо представляет собой водород, C-С линейный или разветвленный алкил, необязательно замещенные галогеном или С-С циклоалкилом или С-С циклоалкилом.
1-6
1
2
3
4
5
6
1
6
1
5
1
4
1
3
1
2
2
6
2
5
2
4
2
3
3
6
3
5
3
4
4
6
4
5
5
6
[0071] В нескольких местах в настоящем описании заместители соединений представлены в виде групп или диапазонов. В частности, предполагается, что настоящее описание включает все без исключения отдельные подкомбинации членов таких групп и диапазонов. Например, термин «C алкил» предназначен для конкретного обозначения в отдельности C, С, С, С, C, С, C-С, С-С, С-С, C-С, С-С, С-С, С-С, С-С, С-С, С-С, С-С, С-С, С-С, С-С и С-С алкила.
[0072] Для целей настоящего изобретения термины «соединение», «аналог» и «композиция» остаются вполне тождественными для обозначения новых функционализированных 1,3-бензолдиолов, описанных в настоящем документе, включая все энантиомерные формы, диастереоизомерные формы, соли и т.п., и термины «соединение», «аналог» и «композиция» используют в настоящем описании взаимозаменяемо.
[0073] Соединения, приведенные в настоящем описании, могут содержать ассиметричный атом (также именуемый как хиральный центр), а некоторые соединения могут содержать один или более ассиметричных атомов или центров, которые могут, таким образом, позволять получить оптические изомеры (энантиомеров) и диастереомеры. Настоящее описание и соединения, раскрытые в настоящем описании, включают такие энантиомеры и диастереомеров, а также рацемические смеси и разделенные, энантиомерно чистые R и S стереоизомеры, а также другие смеси R и S стереоизомеров и их фармацевтически приемлемых солей. Оптические изомеры могут быть получены в чистом виде посредством стандартных методик, известных специалистам в данной области техники, которые включают, но не ограничены ими, образование диастереоизомерной соли, кинетическое разделение и ассиметрический синтез. Настоящее описание также включает цис- и трансизомеры соединений, содержащих алкенильные фрагменты (например, алкены и имины). Также следует понимать, что настоящее описание включает все возможные региоизомеры и их смеси, которые могут быть получены в чистом виде посредством стандартных методик, известных специалистам в данной области техники, которые включают, но не ограничены ими, колоночную хроматографию, тонкослойную хроматографию и высокоэффективную жидкостную хроматографию.
3
2
3
3
2
3
2
3
2
4
2
4
3
4
[0074] Фармацевтически приемлемые соли соединений согласно настоящему описанию, которые могут содержать кислотный остаток, могут быть получены с использованием органических и неорганических оснований. В настоящем изобретении предусмотрены как моно, так и полианионные соли в зависимости от количества протонов кислоты, способных к депротонированию. Подходящие соли, образованные с участием оснований, включают соли металлов, таких как соли щелочных металлов или щелочноземельных, например натриевые, калиевые или магниевые соли; соли аммония и органические соли амина, такие как соли, образованные при помощи морфолина, тиоморфолина, пиперидина, пирролидина, моно-, ди- или три-низшего алкиламина (например, этил-трет-бутил-, диэтил-, диизопропил-, триэтил-, трибутил- или диметилпропиламина), или моно-, ди- или тригидрокси низшего алкиламина (например, моно-, ди- или триэтаноламина). Конкретные неограничивающие примеры неорганических оснований включают NaHCO, NaCO, KHCO, KCO, CsCO, LiOH, NaOH, KOH, NaHPO, NaHPO и NaPO. Также могут быть образованы внутримолекулярные соли. Аналогичным образом, если соединение, описанное в настоящем документе, содержит основный остаток, соли могут быть образованы с использованием органических и неорганических кислот. Например, соли могут быть образованы из следующих кислот: уксусной, пропионовой, молочной, бензолсульфоновой, бензойной, камфорсульфоновой, лимонной, винной, янтарной, дихлоруксусной, этенсульфоновой, муравьиной, фумаровой, глюконовой, глутаминовой, гиппуровой, бромистоводородной, соляной, изэтионовой, молочной, малеиновой, яблочной, малоновой, миндальной, метансульфоновой, слизевой, нафталинсульфоновой, азотной, щавелевой, памоевой, пантотеновой, фосфорной фталевой, пропионовой, янтарной, серной, винной, толуолсульфоновой и камфорсульфоновой, а также других фармацевтически приемлемых кислот.
12
12
2
[0075] Когда любой переменный параметр встречается более одного раза в любой составной части или в любой формуле, его определение в каждом случае не зависит от его определения в каждом другом случае (например, в N(R), каждый R может быть таким же или отличным от других). Комбинации заместителей и/или переменных параметров допустимы, только если такие комбинации приводят к получению стабильных соединений.
[0076] Термины «лечить», «осуществление лечения» и «лечение» в контексте настоящего описания относятся к частичному или полному облегчению, подавлению, уменьшению интенсивности и/или ослаблению состояния, которым предположительно страдает пациент.
[0077] В контексте настоящего описания «терапевтически эффективный» и «эффективная доза» относится к веществу или количеству, которое проявляет желаемую биологическую активность или эффект.
[0078] В контексте настоящего описания термин «нейропротекция» будет означать защиту нейронов головного мозга, центральной нервной системы или периферической нервной системы от гибели и/или повреждения. Предпочтительно нейроны защищаются от гибели или повреждения, вызванных окислительным стрессом или избытком глутамата.
[0079] В контексте настоящего описания термин «нейропротекторный агент» будет означать соединение, которое обеспечивает нейропротекцию.
[0080] Кроме случаев, когда это отмечено, термины «субъект» или «пациент» используются взаимозаменяемо и относятся к млекопитающим, таким как пациенты-люди и приматы, не являющиеся людьми, а также к экспериментальным животным, таким как кролики, крысы и мыши, и другим животным. Соответственно, термин "субъект" или "пациент", используемый в настоящем описании, означает любого пациента или субъекта, являющегося млекопитающим, которому могут быть введены соединения согласно настоящему изобретению. В иллюстративном варианте реализации настоящего изобретения для идентификации пациентов, которых лечили в соответствии со способами согласно настоящему изобретению, используют принятые способы скрининга для определения факторов риска, связанных с заболеванием или состоянием, на которое оказывается нацеленное воздействие или предполагаемым у субъекта заболеванием или состоянием, или для определения состояния существующего заболевания или состояния у субъекта. Эти способы скрининга включают, например, традиционные исследования для определения факторов риска, которые могут быть связаны с заболеванием или состояние, на которое оказывается нацеленное воздействие, или предполагаемым заболеванием или состоянием. Эти и другие рутинные методы позволяют практикующему врачу выбрать пациентов, нуждающихся в терапии с применением способов и соединений согласно настоящему изобретению.
Новые функционализированные 1,3-бензолдиолы согласно настоящему изобретению:
[0081] Соединения согласно настоящему изобретению представляют собой функционализированные 1,3-бензолдиолы и включают все их энантиомерные и диастереомерные формы и их фармацевтически приемлемые соли, при этом указанные соединения имеют формулу:
включая гидраты, сольваты, фармацевтически приемлемые соли, пролекарства и комплексы указанных соединений, где:
А выбран из группы, состоящей из  и
z равен 0, 1 или 2;
1
если А представляет собой  то R выбран из группы, состоящей из  и
1
если А представляет собой  и z равен 0, то R представляет собой ;
1
если А представляет собой  и z равен 1, то R представляет собой ;
1
если А представляет собой  и z равен 2, то R выбран из группы,
состоящей из  и
1
если R представляет собой  то n не равен 0;
1
если R представляет собой  то n не равен 0;
1
если R представляет собой  то n не равен 0;
2
R представляет собой
2
m
W представляет собой (СН);
m равен 1 или 2;
2
q
Y представляет собой (CH);
q равен 1 или 2;
n равен 0, 1, 2 или 3;
b равен 0, 1, 2 или 3;
d равен 0, 1, 2 или 3;
3
5
6
7a
7b
7a
7b
8
2
2
2
R выбран из группы, состоящей из COR, COR, CONRR, SONRR, SOR и необязательно замещенного гетероарила;
4a
4b
1-6
каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из водорода и C алкила;
4c
R выбран из группы, состоящей из водорода и ОН;
5
1-6
R выбран из группы, состоящей из водорода, C алкила, необязательно замещенного гетероарила,
9a
9b
7a
7b
9a
9b
10
-C(RR)NRR и -C(RR)OR;
5
1-6
R также выбран из необязательного замещенного C алкила;
6
1-6
R представляет собой C алкил;
6
1-6
R также выбран из необязательно замещенного C алкила;
7a
7b
1-6
R и R каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода и C алкила;
7a
7b
1-6
R и R также каждый независимо выбран из необязательно замещенного C алкила;
8
1-6
R выбран из группы, состоящей из водорода, C алкила и необязательно замещенного гетероарила;
8
1-6
R также выбран из необязательно замещенного C алкила;
9a
9b
1-6
3-7
2
3
2
2
2
4
2
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C алкила, С разветвленного алкила, СНОН, СН(ОН)СН, CHPh, CH(4-OH-Ph), (CH)NH, (CH)NHC(NH)NH, CH(3-индола), СН(5-имидазола), CHCOH, CHCHCOH, CHCONH и CHCHCONH.
10
1-6
R выбран из группы, состоящей из водорода и C алкила.
[0082] Соединения согласно настоящему изобретению также включают энантиомеры соединений формулы (I).
[0083] Соединения согласно настоящему изобретению также включают соединения формулы (I), изотопно меченные 1-10 атомами дейтерия.
[0084] Соединения согласно настоящему изобретению включают соединения, имеющие формулу (II):
включая гидраты, сольваты, их фармацевтически приемлемые соли и их комплексы указанных соединений.
[0085] Соединения согласно настоящему изобретению также включают энантиомеры соединений формулы (II).
[0086] Соединения согласно настоящему изобретению также включают соединения формулы (II), изотопно меченные 1-10 атомами дейтерия.
[0087] Соединения согласно настоящему изобретению включают соединения, имеющие формулу (III):
включая гидраты, сольваты, их фармацевтически приемлемые соли и их комплексы указанных соединений.
[0088] Соединения согласно настоящему изобретению также включают энантиомеры соединений формулы (III).
[0089] Соединения согласно настоящему изобретению также включают соединения формулы (III), изотопно меченные 1-10 атомами дейтерия.
[0090] Соединения согласно настоящему изобретению включают соединения, имеющие формулу (IV):
включая гидраты, сольваты, их фармацевтически приемлемые соли и их комплексы указанных соединений.
[0091] Соединения согласно настоящему изобретению также включают энантиомеры соединений формулы (IV).
[0092] Соединения согласно настоящему изобретению также включают соединения формулы (IV), изотопно меченные 1-10 атомами дейтерия.
[0093] Соединения согласно настоящему изобретению включают соединения, имеющие формулу (V):
включая гидраты, сольваты, их фармацевтически приемлемые соли и их комплексы указанных соединений.
[0094] Соединения согласно настоящему изобретению также включают энантиомеры соединений формулы (V).
[0095] Соединения согласно настоящему изобретению также включают соединения формулы (V), изотопно меченные 1-10 атомами дейтерия.
[0096] Соединения согласно настоящему изобретению включают соединения, имеющие формулу (VI):
включая гидраты, сольваты, их фармацевтически приемлемые соли и их комплексы указанных соединений.
[0097] Соединения согласно настоящему изобретению также включают энантиомеры соединений формулы (VI).
[0098] Соединения согласно настоящему изобретению также включают соединения формулы (VI), изотопно меченные 1-10 атомами дейтерия.
[0099] Соединения согласно настоящему изобретению включают соединения, имеющие формулу (VII):
включая гидраты, сольваты, их фармацевтически приемлемые соли и их комплексы указанных соединений.
[0100] Соединения согласно настоящему изобретению также включают энантиомеры соединений формулы (VII).
[0101] Соединения согласно настоящему изобретению также включают соединения формулы (VII), изотопно меченные 1-10 атомами дейтерия.
[0102] Соединения согласно настоящему изобретению включают соединения, имеющие формулу (VIII):
включая гидраты, сольваты, их фармацевтически приемлемые соли и их комплексы указанных соединений.
[0103] Соединения согласно настоящему изобретению также включают энантиомеры соединений формулы (VIII).
[0104] Соединения согласно настоящему изобретению также включают соединения формулы (VIII), изотопно меченные 1-10 атомами дейтерия.
[0105] Соединения согласно настоящему изобретению включают соединения, имеющие формулу (IX):
включая гидраты, сольваты, их фармацевтически приемлемые соли и их комплексы указанных соединений.
[0106] Соединения согласно настоящему изобретению также включают энантиомеры соединений формулы (IX).
[0107] Соединения согласно настоящему изобретению также включают соединения формулы (IX), изотопно меченные 1-10 атомами дейтерия.
[0108] Соединения согласно настоящему изобретению включают соединения, имеющие формулу (X):
включая гидраты, сольваты, их фармацевтически приемлемые соли и их комплексы указанных соединений.
[0109] Соединения согласно настоящему изобретению также включают энантиомеры соединений формулы (X).
[0110] Соединения согласно настоящему изобретению также включают соединения формулы (X), изотопно меченные 1-10 атомами дейтерия.
[0111] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения А представляет собой
[0112] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения А представляет собой
[0113] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения А представляет собой
[0114] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения А представляет собой
[0115] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения z равен 0.
[0116] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения z равен 1.
[0117] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения z равен 2.
1
[0118] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R представляет собой
1
[0119] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R представляет собой
1
[0120] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R представляет собой
1
[0121] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R представляет собой
2
[0122] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R представляет собой
[0123] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения n равен 0.
[0124] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения n равен 1.
[0125] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения n равен 2.
[0126] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения n равен 3.
[0127] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения b равен 0.
[0128] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения b равен 1.
[0129] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения b равен 2.
[0130] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения b равен 3.
[0131] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения d равен 0.
[0132] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения d равен 1.
[0133] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения d равен 2.
[0134] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения d равен 3.
2
[0135] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения W представляет собой (СН).
2
2
[0136] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения W представляет собой (СН).
[0137] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения m равен 1.
[0138] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения m равен 2.
2
[0139] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения Y представляет собой (СН).
2
2
[0140] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения Y представляет собой (СН).
[0141] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения q равен 1.
[0142] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения q равен 2.
3
5
[0143] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R представляет собой COR.
3
6
2
[0144] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R представляет собой COR.
3
7a
7b
[0145] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R представляет собой CONRR.
3
7a
7b
2
[0146] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R представляет собой SONRR.
3
8
2
[0147] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R представляет собой SOR.
3
[0148] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R представляет собой необязательно замещенный гетероарил.
4a
[0149] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R представляет собой водород.
4a
1-6
[0150] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R представляет собой C алкил.
4b
[0151] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R представляет собой водород.
4b
1-6
[0152] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R представляет собой C алкил.
4c
[0153] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R представляет собой ОН.
4c
[0154] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R представляет собой водород.
5
[0155] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R представляет собой водород.
5
1-6
[0156] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R представляет собой C алкил.
5
[0157] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R представляет собой необязательно замещенный гетероарил.
5
9a
9b
7a
7b
[0158] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R представляет собой -C(RR)NRR.
5
9a
9b
10
[0159] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R представляет собой -C(RR)OR.
5
1-6
[0160] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R представляет собой необязательно замещенный C алкил.
6
1-6
[0161] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R представляет собой C алкил.
6
1-6
[0162] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R представляет собой необязательно замещенный C алкил.
7a
[0163] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R представляет собой водород.
7a
1-6
[0164] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R представляет собой C алкил.
7a
1-6
[0165] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R представляет собой необязательно замещенный C алкил.
7b
[0166] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R представляет собой водород.
7b
1-6
[0167] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R представляет собой C алкил.
7b
1-6
[0168] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R представляет собой необязательно замещенный C алкил.
8
[0169] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R представляет собой водород.
8
1-6
[0170] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R представляет собой C алкил.
8
[0171] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R представляет собой необязательно замещенный гетероарил.
8
1-6
[0172] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R представляет собой необязательно замещенный C алкил.
9a
[0173] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R представляет собой водород.
9a
1-6
[0174] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R представляет собой C алкил.
9a
3-7
[0175] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R представляет собой С разветвленный алкил.
9a
2
[0176] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R представляет собой СНОН.
9a
3
[0177] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R представляет собой СН(ОН)СН.
9a
2
[0178] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R представляет собой CHPh.
9a
2
[0179] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R представляет собой CH(4-OH-Ph).
9a
2
4
2
[0180] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R представляет собой (CH)NH.
9a
2
3
2
[0181] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R представляет собой (CH)NHC(NH)NH.
9a
2
[0182] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R представляет собой СН(3-индол).
9a
2
[0183] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R представляет собой СН(5-имидазол).
9a
2
2
[0184] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R представляет собой CHCOH.
9a
2
2
2
[0185] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R представляет собой СНСНСОН.
9a
2
2
[0186] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R представляет собой CHCONH.
9a
2
2
2
[0187] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R представляет собой CHCHCONH.
9b
[0188] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R представляет собой водород.
9b
1-6
[0189] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R представляет собой C алкил.
9b
3-7
[0190] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R представляет собой С разветвленный алкил.
9b
2
[0191] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R представляет собой СНОН.
9b
3
[0192] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R представляет собой СН(ОН)СН.
9b
2
[0193] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R представляет собой CHPh.
9b
2
[0194] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R представляет собой CH(4-OH-Ph).
9b
2
4
2
[0195] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R представляет собой (CH)NH.
9b
2
3
2
[0196] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R представляет собой (CH)NHC(NH)NH.
9b
2
[0197] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R представляет собой СН(3-индол).
9b
2
[0198] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R представляет собой СН(5-имидазол).
9b
2
2
[0199] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R представляет собой СНСОН.
9b
2
2
2
[0200] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R представляет собой CHCHCOH.
9b
2
2
[0201] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R представляет собой CHCONH.
9b
2
2
2
[0202] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R представляет собой CHCHCONH.
10
[0203] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R представляет собой водород.
10
1-6
[0204] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R представляет собой C алкил.
[0205] Соединения согласно настоящему изобретению включают соединения, имеющие формулу (III) или форму их фармацевтически приемлемой соли:
3
4c
где неограничивающие примеры R, R, Y, W и n определены в настоящем описании ниже в таблице 1.
[0206] Соединения согласно настоящему изобретению включают соединения, имеющие формулу (II) или форму их фармацевтически приемлемой соли:
1
где неограничивающие примеры R и n определены в настоящем описании ниже в таблице 2.
[0207] Соединения согласно настоящему изобретению включают соединения, имеющие формулу (IX) или форму их фармацевтически приемлемой соли:
3
где неограничивающие примеры R, Y, W и d определены в настоящем описании ниже в таблице 3.
[0208] Соединения согласно настоящему изобретению включают соединения, имеющие формулу (X) или форму их фармацевтически приемлемой соли:
3
где неограничивающие примеры R, Y, W и b определены в настоящем описании ниже в таблице 4.
[0209] Для целей демонстрации того, каким образом соединения согласно настоящему изобретению названы и упоминаются в настоящем описании, соединение, имеющее формулу:
имеет химическое название 5-(2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)этил)-2-((1R,6R)-3-метил-6-(проп-1-ен-2-ил)циклогекс-2-енил)бензол-1,3-диол.
[0210] Для целей демонстрации того, каким образом соединения согласно настоящему изобретению названы и упоминаются в настоящем описании, соединение, имеющее формулу:
имеет химическое название 1-(3-(3,5-дигидрокси-4-((1R,6R)-3-метил-6-(проп-1-ен-2-ил)циклогекс-2-енил)бензил)азетидин-1-ил)этанон.
[0211] Для целей демонстрации того, каким образом соединения согласно настоящему изобретению названы и упоминаются в настоящем описании, соединение, имеющее формулу:
имеет химическое название этил-3-(3,5-дигидрокси-4-((1R,6R)-3-метил-6-(проп-1-ен-2-ил)циклогекс-2-енил)бензил)азетидин-1-карбоксилат.
[0212] Во всех вариантах реализации, предложенных в настоящем описании, не предполагается, что примеры подходящих необязательных заместителей ограничивают объем заявленного изобретения. Соединения согласно настоящему изобретению могут содержать любой из заместителей или комбинаций заместителей, предложенных в настоящем описании.
СПОСОБ
[0213] Настоящее изобретение также относится к способу получения соединений и одного или более вспомогательных веществ согласно настоящему изобретению.
[0214] Соединения согласно настоящему описанию могут быть получены в соответствии с методиками, которые изложены в настоящем описании, из имеющихся в продаже исходных материалов, соединений, известных из литературы, или легко получаемых промежуточных соединений с применением стандартных способов синтеза и методик, известных специалистам в данной области техники. Информацию о стандартных способах синтеза и методиках получения молекул органических соединений и координационных комплексов, а также преобразований и манипуляций с функциональными группами можно легко получить из соответствующей научной литературы или из стандартных учебников, используемых в данной области техники. Будет очевидно, что если указаны типовые или предпочтительные условия проведения процесса (то есть температура реакции, время, мольные соотношения реагентов, растворители, давления и т.д.), также могут быть использованы и другие условия процесса, если не указано иное. Оптимальные условия реакции могут меняться в зависимости от конкретных реагентов или применяемого растворителя, но такие условия могут быть определены специалистами в данной области техники посредством обычных методов оптимизации. Специалисты в области органического и неорганического синтезов придут к выводу, что природу и порядок представленных стадий синтеза можно варьировать с целью оптимизации образования соединений, описанных в настоящем описании.
[0215] Способы, описанные в настоящем документе, можно контролировать в соответствии с любым известным в данной области техники способом. Например, образование продукта можно контролировать методами спектроскопии, такими как спектроскопия ядерного магнитного резонанса (например, 1Н или 13С), инфракрасная спектроскопия, спектрофотометрия (например, в УФ-видимой области спектра), масс-спектрометрия, или посредством хроматографии, такой как высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ), газовая хроматография (ГХ), гель-проникающая хроматография (ГПХ) или тонкослойная хроматография (ТСХ).
[0216] Получение соединений может включать защиту и снятие защиты с различных химических групп. Необходимость в защите и снятии защиты и в выборе соответствующих защитных групп может быть легко определена специалистом в данной области техники. С химией защитных групп можно ознакомиться, например, по источнику Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed. (Wiley & Sons, 1991), полное содержание которого включено в настоящее описание посредством ссылки для всех целей.
[0217] Реакции или процессы, описанные в настоящем описании, можно проводить в подходящих растворителях, которые может легко выбрать специалист в области органического и неорганического синтеза. Подходящие растворители, как правило, по существу инертны к веществам, участвующим в реакции, промежуточным соединениям и/или продуктам реакции при температурах, при которых проводят реакции, то есть при температурах, которые могут варьироваться в пределах от температуры замерзания растворителя до температуры кипения растворителя. Заданную реакцию можно проводить в одном растворителе или в смеси из более чем одного растворителя. В зависимости от конкретной стадии реакции можно выбрать подходящие растворители для конкретной стадии реакции.
[0218] Соединения согласно настоящему описанию можно получить посредством способов, известных в области органической и неорганической химии. Реагенты, которые применяют для получения соединений согласно настоящему описанию, могут быть либо приобретены, либо получены стандартными способами, описанными в литературе. Например, соединения согласно настоящему изобретению можно получить в соответствии со способом, представленным в разделе «Общие схемы синтеза…» ниже.
ОБЩИЕ СХЕМЫ СИНТЕЗА ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ СОЕДИНЕНИЙ
[0219] Реагенты, которые применяют для получения соединений согласно настоящему описанию, могут быть либо приобретены, либо получены стандартными способами, описанными в литературе. В соответствии с настоящим изобретением соединения данного класса можно получить по одной из следующих схем реакций.
[0220] Соединения формулы (I) могут быть получены согласно способам, приведенным на схемах 1-48.
Схема 1
[0221] Подходящим образом замещенное соединение формулы (1), известное соединение или соединение, полученное известными способами, где р равен 0, 1 или 2, подвергают реакции с восстанавливающим агентом, таким как алюмогидрид лития, борогидрид натрия, цианоборогидрид натрия, борогидрид лития и тому подобные, в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан и тому подобные, необязательно при нагревании, необязательно с использованием микроволнового излучения, с получением соединения формулы (2). Далее соединение формулы 2 превращают в соединение формулы (3), где LG представляет собой уходящую группу, такую как йод, бром, метансульфонат, тозилат и тому подобные, одним из следующих способов. Соединение формулы (2) подвергают реакции с йодом в присутствии трифенилфосфина, в присутствии имидазола, в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан и тому подобные, необязательно при нагревании, необязательно с использованием микроволнового излучения, с получением соединения формулы (3), где LG представляет собой атом йода. В качестве альтернативы, соединение формулы (2) подвергают реакции с бромом в присутствии трифенилфосфина, в присутствии имидазола, в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан и тому подобные, необязательно при нагревании, необязательно с использованием микроволнового излучения, с получением соединения формулы (3), где LG представляет собой атом брома. В качестве альтернативы, соединение формулы (2) подвергают реакции с тетрабромидом углерода в присутствии трифенилфосфина, в присутствии имидазола, в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан и тому подобные, необязательно при нагревании, необязательно с использованием микроволнового излучения, с получением соединения формулы (3), где LG представляет собой атом брома. В качестве альтернативы, соединение формулы (2) подвергают реакции с метансульфонилхлоридом в присутствии основания, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин и тому подобные, в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, N,N-диметилформамид и тому подобные, необязательно при нагревании, необязательно с использованием микроволнового излучения, с получением соединения формулы (3), где LG представляет собой метансульфонат. В качестве альтернативы, соединение формулы (2) подвергают реакции с толуолсульфонилхлоридом в присутствии основания, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин и тому подобные, в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, N,N-диметилформамид и тому подобные, необязательно при нагревании, необязательно с использованием микроволнового излучения, с получением соединения формулы (3), в котором LG представляет собой толуолсульфонат.
Схема 2
[0222] Соединение формулы (3) подвергают реакции с соединением формулы (4), известным соединением или соединением, полученным известными способами, в присутствии основания, такого как гидрид натрия, гидрид калия, лития диизопропиламид, калия диизопропиламид, натрия диизопропиламид, лития гексаметилдисилазид, калия гексаметилдисилазид, натрия гексаметилдисилазид и тому подобные, в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, N,N-диметилформамид и тому подобные, необязательно при нагревании, необязательно с использованием микроволнового излучения, с получением соединения формулы (5). Соединение формулы (5) подвергают реакции с бромоводородом в уксусной кислоте, необязательно в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, N,N-диметилформамид и тому подобные, необязательно при нагревании, необязательно с использованием микроволнового излучения, с получением соединения формулы (6). В качестве альтернативы, соединение формулы (5) подвергают реакции с трибромидом бора в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, N,N-диметилформамид и тому подобные, необязательно при нагревании, необязательно с использованием микроволнового излучения, с получением соединения формулы (6).
Схема 3
[0223] Соединение формулы (6) подвергают реакции с соединением формулы (7) необязательно в присутствии кислоты, такой как n-толуолсульфоновая кислота, серная кислота, соляная кислота и тому подобные, необязательно в присутствии эфирата трехфтористого бора, в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, бензол, толуол, N,N-диметилформамид и тому подобные, необязательно при нагревании, необязательно с использованием микроволнового излучения, с получением соединения формулы (8).
Схема 4
[0224] Соединение формулы (3) подвергают реакции с соединением формулы (9), известным соединением или соединением, полученным известными способами, в присутствии основания, такого как гидрид натрия, гидрид калия, лития диизопропиламид, калия диизопропиламид, натрия диизопропиламид, лития гексаметилдисилазид, калия гексаметилдисилазид, натрия гексаметилдисилазид и тому подобные, в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, N,N-диметилформамид и тому подобные, необязательно при нагревании, необязательно с использованием микроволнового излучения, с получением соединения формулы (10). Соединение формулы (10) подвергают реакции с бромоводородом в уксусной кислоте, необязательно в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, N,N-диметилформамид и тому подобные, необязательно при нагревании, необязательно с использованием микроволнового излучения, с получением соединения формулы (11). В качестве альтернативы, соединение формулы (10) подвергают реакции с трибромидом бора в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, N,N-диметилформамид и тому подобные, необязательно при нагревании, необязательно с использованием микроволнового излучения, с получением соединения формулы (11).
Схема 5
[0225] Соединение формулы (11) подвергают реакции с соединением формулы (7) необязательно в присутствии кислоты, такой как n-толуолсульфоновая кислота, серная кислота, соляная кислота и тому подобные, необязательно в присутствии эфирата трехфтористого бора, в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, бензол, толуол, N,N-диметилформамид и тому подобные, необязательно при нагревании, необязательно с использованием микроволнового излучения, с получением соединения формулы (12).
Схема 6
[0226] Соединение формулы (3) подвергают реакции с соединением формулы (13), известным соединением или соединением, полученным известными способами, в присутствии основания, такого как гидрид натрия, гидрид калия, лития диизопропиламид, калия диизопропиламид, натрия диизопропиламид, лития гексаметилдисилазид, калия гексаметилдисилазид, натрия гексаметилдисилазид и тому подобные, в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, N,N-диметилформамид и тому подобные, необязательно при нагревании, необязательно с использованием микроволнового излучения, с получением соединения формулы (14). Соединение формулы (14) подвергают реакции с бромоводородом в уксусной кислоте, необязательно в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, N,N-диметилформамид и тому подобные, необязательно при нагревании, необязательно с использованием микроволнового излучения, с получением соединения формулы (15). В качестве альтернативы, соединение формулы (14) подвергают реакции с трибромидом бора в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, N,N-диметилформамид и тому подобные, необязательно при нагревании, необязательно с использованием микроволнового излучения, с получением соединения формулы (15).
Схема 7
[0227] Соединение формулы (15) подвергают реакции с соединением формулы (7) необязательно в присутствии кислоты, такой как n-толуолсульфоновая кислота, серная кислота, соляная кислота и тому подобные, необязательно в присутствии эфирата трехфтористого бора, в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, бензол, толуол, N,N-диметилформамид и тому подобные, необязательно при нагревании, необязательно с использованием микроволнового излучения, с получением соединения формулы (16).
Схема 8
[0228] Соединение формулы (17), где X представляет собой галоген, известное соединение или соединение, полученное известными способами, где р равен 0, 1 или 2, подвергают реакции с трифенилфосфином в органическом растворителе, таком как толуол, бензол, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, N,N-диметилформамид и тому подобные, необязательно при нагревании, необязательно с использованием микроволнового излучения, с получением соединения формулы (18). Соединение формулы (18), где X представляет собой галоген, подвергают реакции с соединением формулы (19), известным соединением или соединением, полученным известными способами, в присутствии основания, такого как н-бутиллитий, гидрид натрия, гидрид калия, лития диизопропиламид, калия диизопропиламид, натрия диизопропиламид, лития гексаметилдисилазид, калия гексаметилдисилазид, натрия гексаметилдисилазид и тому подобные, в органическом растворителе, таком как толуол, бензол, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, N,N-диметилформамид и тому подобные, необязательно при нагревании, необязательно с использованием микроволнового излучения, с получением соединения формулы (20).
Схема 9
[0229] Соединение формулы (20) подвергают реакции с водород в присутствии палладиевого катализатора, такого как палладий на угле, палладий на сульфате бария, палладия(II) ацетат, тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), дихлорбис-(трифенилфосфин)палладий(II), палладий на угле, бис(ацетонитрил)дихлорпалладий(II) и тому подобные, в органическом растворителе, таком как метанол, этанол, этилацетат, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, N,N-диметилформамид и тому подобные, с получением соединения формулы (21). Далее соединение формулы (21) подвергают реакции с кислотой, такой как соляная кислота, серная кислота, трифторуксусная кислота и тому подобные, в органическом растворителе, таком как метанол, этанол, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, N,N-диметилформамид и тому подобные, с получением соединения формулы (22).
Схема 10
[0230] Соединение формулы (22) подвергают реакции с соединением формулы (23), известным соединением или соединением, полученным известными способами, в присутствии основания, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин и тому подобные, в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, N,N-диметилформамид и тому подобные, необязательно при нагревании, необязательно с использованием микроволнового излучения, с получением соединения формулы (24). Соединение формулы (24) подвергают реакции с трибромидом бора в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, N,N-диметилформамид и тому подобные, необязательно при нагревании, необязательно с использованием микроволнового излучения, с получением соединения формулы (25). В качестве альтернативы, соединение формулы (24) подвергают реакции с бромоводородом в уксусной кислоте, необязательно в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, N,N-диметилформамид и тому подобные, необязательно при нагревании, необязательно с использованием микроволнового излучения, с получением соединения формулы (25). Соединение формулы (25) затем подвергают реакции с соединением формулы (7) необязательно в присутствии кислоты, такой как n-толуолсульфоновая кислота, серная кислота, соляная кислота и тому подобные, необязательно в присутствии эфирата трехфтористого бора, в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, бензол, толуол, N,N-диметилформамид и тому подобные, необязательно при нагревании, необязательно с использованием микроволнового излучения, с получением соединения формулы (26).
Схема 11
[0231] Соединение формулы (22) подвергают реакции с соединением формулы (27), известным соединением или соединением, полученным известными способами, в присутствии основания, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин и тому подобные, в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, N,N-диметилформамид и тому подобные, необязательно при нагревании, необязательно с использованием микроволнового излучения, с получением соединения формулы (28). Соединение формулы (28) подвергают реакции с трибромидом бора в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, N,N-диметилформамид и тому подобные, необязательно при нагревании, необязательно с использованием микроволнового излучения, с получением соединения формулы (29). В качестве альтернативы, соединение формулы (28) подвергают реакции с бромоводородом в уксусной кислоте, необязательно в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, N,N-диметилформамид и тому подобные, необязательно при нагревании, необязательно с использованием микроволнового излучения, с получением соединения формулы (29). Соединение формулы (29) затем подвергают реакции с соединением формулы (7), необязательно в присутствии кислоты, такой как n-толуолсульфоновая кислота, серная кислота, соляная кислота и тому подобные, необязательно в присутствии эфирата трехфтористого бора, в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, бензол, толуол, N,N-диметилформамид и тому подобные, необязательно при нагревании, необязательно с использованием микроволнового излучения, с получением соединения формулы (30).
Схема 12
[0232] Соединение формулы (22) подвергают реакции с соединением формулы (31), известным соединением или соединением, полученным известными способами, в присутствии основания, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин и тому подобные, в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, N,N-диметилформамид и тому подобные, необязательно при нагревании, необязательно с использованием микроволнового излучения, с получением соединения формулы (32). Соединение формулы (32) подвергают реакции с трибромидом бора в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, N,N-диметилформамид и тому подобные, необязательно при нагревании, необязательно с использованием микроволнового излучения, с получением соединения формулы (33). В качестве альтернативы, соединение формулы (32) подвергают реакции с бромоводородом в уксусной кислоте, необязательно в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, N,N-диметилформамид и тому подобные, необязательно при нагревании, необязательно с использованием микроволнового излучения, с получением соединения формулы (33). Соединение формулы (33) затем подвергают реакции с соединением формулы (7) необязательно в присутствии кислоты, такой как n-толуолсульфоновая кислота, серная кислота, соляная кислота и тому подобные, необязательно в присутствии эфирата трехфтористого бора, в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, бензол, толуол, N,N-диметилформамид и тому подобные, необязательно при нагревании, необязательно с использованием микроволнового излучения, с получением соединения формулы (34).
Схема 13
[0233] Соединение формулы (22) подвергают реакции с соединением формулы (35), известным соединением или соединением, полученным известными способами, в присутствии основания, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин и тому подобные, в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, N,N-диметилформамид и тому подобные, необязательно при нагревании, необязательно с использованием микроволнового излучения, с получением соединения формулы (36). Соединение формулы (36) подвергают реакции с трибромидом бора в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, N,N-диметилформамид и тому подобные, необязательно при нагревании, необязательно с использованием микроволнового излучения, с получением соединения формулы (37). В качестве альтернативы, соединение формулы (36) подвергают реакции с бромоводородом в уксусной кислоте, необязательно в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, N,N-диметилформамид и тому подобные, необязательно при нагревании, необязательно с использованием микроволнового излучения, с получением соединения формулы (37). Соединение формулы (37) затем подвергают реакции с соединением формулы (7) необязательно в присутствии кислоты, такой как n-толуолсульфоновая кислота, серная кислота, соляная кислота и тому подобные, необязательно в присутствии эфирата трехфтористого бора, в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, бензол, толуол, N,N-диметилформамид и тому подобные, необязательно при нагревании, необязательно с использованием микроволнового излучения, с получением соединения формулы (38).
Схема 14
[0234] Соединение формулы (22) подвергают реакции с соединением формулы (39), известным соединением или соединением, полученным известными способами, в присутствии основания, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин и тому подобные, в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, N,N-диметилформамид и тому подобные, необязательно при нагревании, необязательно с использованием микроволнового излучения, с получением соединения формулы (40). Соединение формулы (40) подвергают реакции с трибромидом бора в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, N,N-диметилформамид и тому подобные, необязательно при нагревании, необязательно с использованием микроволнового излучения, с получением соединения формулы (41). В качестве альтернативы, соединение формулы (40) подвергают реакции с бромоводородом в уксусной кислоте, необязательно в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, N,N-диметилформамид и тому подобные, необязательно при нагревании, необязательно с использованием микроволнового излучения, с получением соединения формулы (41). Соединение формулы (41) затем подвергают реакции с соединением формулы (7) необязательно в присутствии кислоты, такой как n-толуолсульфоновая кислота, серная кислота, соляная кислота и тому подобные, необязательно в присутствии эфирата трехфтористого бора, в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, бензол, толуол, N,N-диметилформамид и тому подобные, необязательно при нагревании, необязательно с использованием микроволнового излучения, с получением соединения формулы (42).
Схема 15
[0235] Соединение формулы (43), где р равен 0, 1 или 2, подвергают реакции с бензилхлоридом в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, бензол, толуол, N,N-диметилформамид и тому подобные, в присутствии основания, такого как карбонат калия, карбонат натрия, карбонат лития, бикарбонат натрия, бикарбонат калия, бикарбонат лития и тому подобные, необязательно при нагревании, необязательно с использованием микроволнового излучения, с получением соединения формулы (44). Соединение формулы (44) затем подвергают реакции с восстанавливающим агентом, таким как алюмогидрид лития, борогидрид лития, борогидрид натрия, цианоборогидрид натрия и тому подобные, в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, бензол, толуол, N,N-диметилформамид и тому подобные, с получением соединения формулы (45). Соединение формулы (45) затем подвергают реакции с трибромидом фосфора в органическом растворителе, таком как ацетонитрил, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, бензол, толуол, N,N-диметилформамид и тому подобные, необязательно при нагревании, необязательно с использованием микроволнового излучения, с получением соединения формулы (46). Далее соединение формулы (46) подвергают реакции с трифенилфосфином в органическом растворителе, таком как ацетонитрил, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, бензол, толуол, N,N-диметилформамид и тому подобные, необязательно при нагревании, необязательно с использованием микроволнового излучения, с получением соединения формулы (47).
Схема 16
[0236] Соединение формулы (48), известное соединение или соединение, полученное известными способами, подвергают реакции с кислотой, такой как трифторуксусная кислота, соляную кислоту, серная кислота и тому подобные, в органическом растворителе, таком как ацетонитрил, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, метанол, этанол, N,N-диметилформамид и тому подобные, с получением соединения формулы (49). Соединение формулы (49) затем подвергают реакции с соединением формулы (50), в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, бензол, толуол, N,N-диметилформамид и тому подобные, необязательно в присутствии основания, такого как карбонат калия, карбонат натрия, карбонат лития, бикарбонат натрия, бикарбонат калия, бикарбонат лития и тому подобные, необязательно при нагревании, необязательно с использованием микроволнового излучения, с получением соединения формулы (51).
Схема 17
[0237] Соединение формулы (47) подвергают реакции с соединением формулы (51) в присутствии основания, такого как н-бутиллитий, гидрид натрия, гидрид калия, лития диизопропиламид, калия диизопропиламид, натрия диизопропиламид, лития гексаметилдисилазид, калия гексаметилдисилазид, натрия гексаметилдисилазид и тому подобные, в органическом растворителе, таком как толуол, бензол, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, N,N-диметилформамид и тому подобные, необязательно при нагревании, необязательно с использованием микроволнового излучения, с получением соединения формулы (52). Соединение формулы (52) подвергают реакции с водород в присутствии палладиевого катализатора, такого как палладий на угле, палладий на сульфате бария, палладия(II) ацетат, тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), дихлорбис-(трифенилфосфин)палладий(II), палладий на угле, бис(ацетонитрил)дихлорпалладий(II) и тому подобные, в органическом растворителе, таком как метанол, этанол, этилацетат, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, N,N-диметилформамид и тому подобные, с получением соединения формулы (53). Соединение формулы (53) затем подвергают реакции с соединением формулы (7) необязательно в присутствии кислоты, такой как n-толуолсульфоновая кислота, серная кислота, соляная кислота и тому подобные, необязательно в присутствии эфирата трехфтористого бора, в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, бензол, толуол, N,N-диметилформамид и тому подобные, необязательно при нагревании, необязательно с использованием микроволнового излучения, с получением соединения формулы (54).
Схема 18
[0238] Соединение формулы (49) подвергают реакции с соединением формулы (55), в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, бензол, толуол, N,N-диметилформамид и тому подобные, необязательно в присутствии основания, такого как карбонат калия, карбонат натрия, карбонат лития, бикарбонат натрия, бикарбонат калия, бикарбонат лития и тому подобные, необязательно при нагревании, необязательно с использованием микроволнового излучения, с получением соединения формулы (56).
Схема 19
[0239] Соединение формулы (56) подвергают реакции с соединением формулы (47) в присутствии основания, такого как н-бутиллитий, гидрид натрия, гидрид калия, лития диизопропиламид, калия диизопропиламид, натрия диизопропиламид, лития гексаметилдисилазид, калия гексаметилдисилазид, натрия гексаметилдисилазид и тому подобные, в органическом растворителе, таком как толуол, бензол, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, N,N-диметилформамид и тому подобные, необязательно при нагревании, необязательно с использованием микроволнового излучения, с получением соединения формулы (57). Соединение формулы (57) подвергают реакции с водород в присутствии палладиевого катализатора, такого как палладий на угле, палладий на сульфате бария, палладия(II) ацетат, тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), дихлорбис-(трифенилфосфин)палладий(II), палладий на угле, бис(ацетонитрил)дихлорпалладий(II) и тому подобные, в органическом растворителе, таком как метанол, этанол, этилацетат, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, N,N-диметилформамид и тому подобные, с получением соединения формулы (58). Соединение формулы (58) затем подвергают реакции с соединением формулы (7) необязательно в присутствии кислоты, такой как n-толуолсульфоновая кислота, серная кислота, соляная кислота и тому подобные, необязательно в присутствии эфирата трехфтористого бора, в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, бензол, толуол, N,N-диметилформамид и тому подобные, необязательно при нагревании, необязательно с использованием микроволнового излучения, с получением соединения формулы (59).
Схема 20
[0240] Соединение формулы (49) подвергают реакции с соединением формулы (60), в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, бензол, толуол, N,N-диметилформамид и тому подобные, необязательно в присутствии основания, такого как карбонат калия, карбонат натрия, карбонат лития, бикарбонат натрия, бикарбонат калия, бикарбонат лития и тому подобные, необязательно при нагревании, необязательно с использованием микроволнового излучения, с получением соединения формулы (61).
Схема 21
[0241] Соединение формулы (61) подвергают реакции с соединением формулы (47) в присутствии основания, такого как н-бутиллитий, гидрид натрия, гидрид калия, лития диизопропиламид, калия диизопропиламид, натрия диизопропиламид, лития гексаметилдисилазид, калия гексаметилдисилазид, натрия гексаметилдисилазид и тому подобные, в органическом растворителе, таком как толуол, бензол, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, N,N-диметилформамид и тому подобные, необязательно при нагревании, необязательно с использованием микроволнового излучения, с получением соединения формулы (62). Соединение формулы (62) подвергают реакции с водород в присутствии палладиевого катализатора, такого как палладий на угле, палладий на сульфате бария, палладия(II) ацетат, тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), дихлорбис-(трифенилфосфин)палладий(II), палладий на угле, бис(ацетонитрил)дихлорпалладий(II) и тому подобные, в органическом растворителе, таком как метанол, этанол, этилацетат, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, N,N-диметилформамид и тому подобные, с получением соединения формулы (63). Соединение формулы (63) затем подвергают реакции с соединением формулы (7) необязательно в присутствии кислоты, такой как n-толуолсульфоновая кислота, серная кислота, соляная кислота и тому подобные, необязательно в присутствии эфирата трехфтористого бора, в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, бензол, толуол, N,N-диметилформамид и тому подобные, необязательно при нагревании, необязательно с использованием микроволнового излучения, с получением соединения формулы (64).
Схема 22
[0242] Соединение формулы (49) подвергают реакции с соединением формулы (65), в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, бензол, толуол, N,N-диметилформамид и тому подобные, необязательно в присутствии основания, такого как карбонат калия, карбонат натрия, карбонат лития, бикарбонат натрия, бикарбонат калия, бикарбонат лития и тому подобные, необязательно при нагревании, необязательно с использованием микроволнового излучения, с получением соединения формулы (66).
Схема 23
[0243] Соединение формулы (66) подвергают реакции с соединением формулы (47) в присутствии основания, такого как н-бутиллитий, гидрид натрия, гидрид калия, лития диизопропиламид, калия диизопропиламид, натрия диизопропиламид, лития гексаметилдисилазид, калия гексаметилдисилазид, натрия гексаметилдисилазид и тому подобные, в органическом растворителе, таком как толуол, бензол, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, N,N-диметилформамид и тому подобные, необязательно при нагревании, необязательно с использованием микроволнового излучения, с получением соединения формулы (67). Соединение формулы (67) подвергают реакции с водород в присутствии палладиевого катализатора, такого как палладий на угле, палладий на сульфате бария, палладия(II) ацетат, тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), дихлорбис-(трифенилфосфин)палладий(II), палладий на угле, бис(ацетонитрил)дихлорпалладий(II) и тому подобные, в органическом растворителе, таком как метанол, этанол, этилацетат, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, N,N-диметилформамид и тому подобные, с получением соединения формулы (68). Соединение формулы (68) затем подвергают реакции с соединением формулы (7) необязательно в присутствии кислоты, такой как n-толуолсульфоновая кислота, серная кислота, соляная кислота и тому подобные, необязательно в присутствии эфирата трехфтористого бора, в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, бензол, толуол, N,N-диметилформамид и тому подобные, необязательно при нагревании, необязательно с использованием микроволнового излучения, с получением соединения формулы (69).
Схема 24
[0244] Соединение формулы (49) подвергают реакции с соединением формулы (70), в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, бензол, толуол, N,N-диметилформамид и тому подобные, необязательно в присутствии основания, такого как карбонат калия, карбонат натрия, карбонат лития, бикарбонат натрия, бикарбонат калия, бикарбонат лития и тому подобные, необязательно при нагревании, необязательно с использованием микроволнового излучения, с получением соединения формулы (71).
[0245] Соединение формулы (71) подвергают реакции с соединением формулы (47) в присутствии основания, такого как н-бутиллитий, гидрид натрия, гидрид калия, лития диизопропиламид, калия диизопропиламид, натрия диизопропиламид, лития гексаметилдисилазид, калия гексаметилдисилазид, натрия гексаметилдисилазид и тому подобные, в органическом растворителе, таком как толуол, бензол, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, N,N-диметилформамид и тому подобные, необязательно при нагревании, необязательно с использованием микроволнового излучения, с получением соединения формулы (72). Соединение формулы (72) подвергают реакции с водород в присутствии палладиевого катализатора, такого как палладий на угле, палладий на сульфате бария, палладия(II) ацетат, тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), дихлорбис-(трифенилфосфин)палладий(II), палладий на угле, бис(ацетонитрил)дихлорпалладий(II) и тому подобные, в органическом растворителе, таком как метанол, этанол, этилацетат, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, N,N-диметилформамид и тому подобные, с получением соединения формулы (73). Соединение формулы (73) затем подвергают реакции с соединением формулы (7) необязательно в присутствии кислоты, такой как n-толуолсульфоновая кислота, серная кислота, соляная кислота и тому подобные, необязательно в присутствии эфирата трехфтористого бора, в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, бензол, толуол, N,N-диметилформамид и тому подобные, необязательно при нагревании, необязательно с использованием микроволнового излучения, с получением соединения формулы (74).
3
[0246] Соединение формулы (22) подвергают реакции с соединением формулы (75), известным соединением или соединением, полученным известными способами, где R представляет собой необязательно замещенный гетероарил и где LG представляет собой уходящую группу, такую как йод, бром, метансульфонат, тозилат и тому подобные, в присутствии основания, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин и тому подобные, в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, N,N-диметилформамид и тому подобные, необязательно при нагревании, необязательно с использованием микроволнового излучения, с получением соединения формулы (76). Соединение формулы (76) подвергают реакции с трибромидом бора в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, N,N-диметилформамид и тому подобные, необязательно при нагревании, необязательно с использованием микроволнового излучения, с получением соединения формулы (77). В качестве альтернативы, соединение формулы (76) подвергают реакции с бромоводородом в уксусной кислоте, необязательно в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, N,N-диметилформамид и тому подобные, необязательно при нагревании, необязательно с использованием микроволнового излучения, с получением соединения формулы (77). Соединение формулы (77) затем подвергают реакции с соединением формулы (7) необязательно в присутствии кислоты, такой как n-толуолсульфоновая кислота, серная кислота, соляная кислота и тому подобные, необязательно в присутствии эфирата трехфтористого бора, в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, бензол, толуол, N,N-диметилформамид и тому подобные, необязательно при нагревании, необязательно с использованием микроволнового излучения, с получением соединения формулы (78).
[0247] Соединение формулы (79) подвергают реакции с соединением формулы (80), известным соединением или соединением, полученным известными способами, где LG представляет собой уходящую группу, такую как йод, бром, метансульфонат, тозилат и тому подобные, в присутствии основания, такого как гидрид натрия, гидрид калия, лития диизопропиламид, калия диизопропиламид, натрия диизопропиламид, лития гексаметилдисилазид, калия гексаметилдисилазид, натрия гексаметилдисилазид и тому подобные, в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, N,N-диметилформамид и тому подобные, необязательно при нагревании, необязательно с использованием микроволнового излучения, с получением соединения формулы (81). Соединение формулы (81) затем подвергают реакции с кислотой, такой как соляную кислоту, серная кислота, трифторуксусная кислота и тому подобные, в органическом растворителе, таком как метанол, этанол, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, N,N-диметилформамид и тому подобные, с получением соединения формулы (82).
Схема 28
[0248] Соединение формулы (82) подвергают реакции с соединением формулы (83), известным соединением или соединением, полученным известными способами, в присутствии основания, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин и тому подобные, в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, N,N-диметилформамид и тому подобные, необязательно при нагревании, необязательно с использованием микроволнового излучения, с получением соединения формулы (84). Соединение формулы (84) подвергают реакции с трибромидом бора в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, N,N-диметилформамид и тому подобные, необязательно при нагревании, необязательно с использованием микроволнового излучения, с получением соединения формулы (85). В качестве альтернативы, соединение формулы (84) подвергают реакции с бромоводородом в уксусной кислоте, необязательно в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, N,N-диметилформамид и тому подобные, необязательно при нагревании, необязательно с использованием микроволнового излучения, с получением соединения формулы (85). Соединение формулы (85) затем подвергают реакции с соединением формулы (7) необязательно в присутствии кислоты, такой как n-толуолсульфоновая кислота, серная кислота, соляная кислота и тому подобные, необязательно в присутствии эфирата трехфтористого бора, в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, бензол, толуол, N,N-диметилформамид и тому подобные, необязательно при нагревании, необязательно с использованием микроволнового излучения, с получением соединения формулы (86).
Схема 29
[0249] Соединение формулы (82) подвергают реакции с соединением формулы (87), известным соединением или соединением, полученным известными способами, в присутствии основания, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин и тому подобные, в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, N,N-диметилформамид и тому подобные, необязательно при нагревании, необязательно с использованием микроволнового излучения, с получением соединения формулы (88). Соединение формулы (88) подвергают реакции с трибромидом бора в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, N,N-диметилформамид и тому подобные, необязательно при нагревании, необязательно с использованием микроволнового излучения, с получением соединения формулы (89). В качестве альтернативы, соединение формулы (88) подвергают реакции с бромоводородом в уксусной кислоте, необязательно в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, N,N-диметилформамид и тому подобные, необязательно при нагревании, необязательно с использованием микроволнового излучения, с получением соединения формулы (89). Соединение формулы (89) затем подвергают реакции с соединением формулы (7) необязательно в присутствии кислоты, такой как n-толуолсульфоновая кислота, серная кислота, соляная кислота и тому подобные, необязательно в присутствии эфирата трехфтористого бора, в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, бензол, толуол, N,N-диметилформамид и тому подобные, необязательно при нагревании, необязательно с использованием микроволнового излучения, с получением соединения формулы (90).
Схема 30
[0250] Соединение формулы (82) подвергают реакции с соединением формулы (91), известным соединением или соединением, полученным известными способами, в присутствии основания, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин и тому подобные, в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, N,N-диметилформамид и тому подобные, необязательно при нагревании, необязательно с использованием микроволнового излучения, с получением соединения формулы (92). Соединение формулы (92) подвергают реакции с трибромидом бора в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, N,N-диметилформамид и тому подобные, необязательно при нагревании, необязательно с использованием микроволнового излучения, с получением соединения формулы (93). В качестве альтернативы, соединение формулы (92) подвергают реакции с бромоводородом в уксусной кислоте, необязательно в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, N,N-диметилформамид и тому подобные, необязательно при нагревании, необязательно с использованием микроволнового излучения, с получением соединения формулы (93). Соединение формулы (93) затем подвергают реакции с соединением формулы (7) необязательно в присутствии кислоты, такой как n-толуолсульфоновая кислота, серная кислота, соляная кислота и тому подобные, необязательно в присутствии эфирата трехфтористого бора, в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, бензол, толуол, N,N-диметилформамид и тому подобные, необязательно при нагревании, необязательно с использованием микроволнового излучения, с получением соединения формулы (94).
Схема 31
[0251] Соединение формулы (82) подвергают реакции с соединением формулы (95), известным соединением или соединением, полученным известными способами, в присутствии основания, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин и тому подобные, в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, N,N-диметилформамид и тому подобные, необязательно при нагревании, необязательно с использованием микроволнового излучения, с получением соединения формулы (96). Соединение формулы (96) подвергают реакции с трибромидом бора в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, N,N-диметилформамид и тому подобные, необязательно при нагревании, необязательно с использованием микроволнового излучения, с получением соединения формулы (97). В качестве альтернативы, соединение формулы (96) подвергают реакции с бромоводородом в уксусной кислоте, необязательно в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, N,N-диметилформамид и тому подобные, необязательно при нагревании, необязательно с использованием микроволнового излучения, с получением соединения формулы (97). Соединение формулы (97) затем подвергают реакции с соединением формулы (7) необязательно в присутствии кислоты, такой как n-толуолсульфоновая кислота, серная кислота, соляная кислота и тому подобные, необязательно в присутствии эфирата трехфтористого бора, в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, бензол, толуол, N,N-диметилформамид и тому подобные, необязательно при нагревании, необязательно с использованием микроволнового излучения, с получением соединения формулы (98).
Схема 32
[0252] Соединение формулы (82) подвергают реакции с соединением формулы (99), известным соединением или соединением, полученным известными способами, в присутствии основания, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин и тому подобные, в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, N,N-диметилформамид и тому подобные, необязательно при нагревании, необязательно с использованием микроволнового излучения, с получением соединения формулы (100). Соединение формулы (100) подвергают реакции с трибромидом бора в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, N,N-диметилформамид и тому подобные, необязательно при нагревании, необязательно с использованием микроволнового излучения, с получением соединения формулы (101). Соединение формулы (101) затем подвергают реакции с соединением формулы (7) необязательно в присутствии кислоты, такой как n-толуолсульфоновая кислота, серная кислота, соляная кислота и тому подобные, необязательно в присутствии эфирата трехфтористого бора, в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, бензол, толуол, N,N-диметилформамид и тому подобные, необязательно при нагревании, необязательно с использованием микроволнового излучения, с получением соединения формулы (102).
Схема 33
[0253] Соединение формулы (103), известное соединение или соединение, полученное известными способами, где Mt представляет собой остаток соли металла, такой как MgCl, MgBr, ZnCl, Li и тому подобные, подвергают реакции с соединением формулы (19), известным соединением или соединением, полученным известными способами, в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, N,N-диметилформамид и тому подобные, необязательно при нагревании, необязательно с использованием микроволнового излучения, с получением соединения формулы (104). Соединение формулы (104) затем подвергают реакции с кислотой, такой как соляную кислоту, серная кислота, трифторуксусная кислота и тому подобные, в органическом растворителе, таком как метанол, этанол, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, N,N-диметилформамид и тому подобные, с получением соединения формулы (105).
Схема 35
[0254] Соединение формулы (105) подвергают реакции с соединением формулы (23), известным соединением или соединением, полученным известными способами, в присутствии основания, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин и тому подобные, в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, N,N-диметилформамид и тому подобные, необязательно при нагревании, необязательно с использованием микроволнового излучения, с получением соединения формулы (106). Соединение формулы (106) подвергают реакции с трибромидом бора в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, N,N-диметилформамид и тому подобные, необязательно при нагревании, необязательно с использованием микроволнового излучения, с получением соединения формулы (107). В качестве альтернативы, соединение формулы (106) подвергают реакции с бромоводородом в уксусной кислоте, необязательно в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, N,N-диметилформамид и тому подобные, необязательно при нагревании, необязательно с использованием микроволнового излучения, с получением соединения формулы (107). Соединение формулы (107) затем подвергают реакции с соединением формулы (7), необязательно в присутствии кислоты, такой как n-толуолсульфоновая кислота, серная кислота, соляная кислота и тому подобные, необязательно в присутствии эфирата трехфтористого бора, в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, бензол, толуол, N,N-диметилформамид и тому подобные, необязательно при нагревании, необязательно с использованием микроволнового излучения, с получением соединения формулы (108).
Схема 36
[0255] Соединение формулы (105) подвергают реакции с соединением формулы (27), известным соединением или соединением, полученным известными способами, в присутствии основания, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин и тому подобные, в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, N,N-диметилформамид и тому подобные, необязательно при нагревании, необязательно с использованием микроволнового излучения, с получением соединения формулы (109). Соединение формулы (109) подвергают реакции с трибромидом бора в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, N,N-диметилформамид и тому подобные, необязательно при нагревании, необязательно с использованием микроволнового излучения, с получением соединения формулы (110). В качестве альтернативы, соединение формулы (109) подвергают реакции с бромоводородом в уксусной кислоте, необязательно в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, N,N-диметилформамид и тому подобные, необязательно при нагревании, необязательно с использованием микроволнового излучения, с получением соединения формулы (110). Соединение формулы (110) затем подвергают реакции с соединением формулы (7) необязательно в присутствии кислоты, такой как n-толуолсульфоновая кислота, серная кислота, соляная кислота и тому подобные, необязательно в присутствии эфирата трехфтористого бора, в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, бензол, толуол, N,N-диметилформамид и тому подобные, необязательно при нагревании, необязательно с использованием микроволнового излучения, с получением соединения формулы (111).
Схема 37
[0256] Соединение формулы (105) подвергают реакции с соединением формулы (31), известным соединением или соединением, полученным известными способами, в присутствии основания, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин и тому подобные, в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, N,N-диметилформамид и тому подобные, необязательно при нагревании, необязательно с использованием микроволнового излучения, с получением соединения формулы (112). Соединение формулы (112) подвергают реакции с трибромидом бора в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, N,N-диметилформамид и тому подобные, необязательно при нагревании, необязательно с использованием микроволнового излучения, с получением соединения формулы (113). Соединение формулы (113) затем подвергают реакции с соединением формулы (7), необязательно в присутствии кислоты, такой как n-толуолсульфоновая кислота, серная кислота, соляная кислота и тому подобные, необязательно в присутствии эфирата трехфтористого бора, в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, бензол, толуол, N,N-диметилформамид и тому подобные, необязательно при нагревании, необязательно с использованием микроволнового излучения, с получением соединения формулы (114).
Схема 38
[0257] Соединение формулы (105) подвергают реакции с соединением формулы (35), известным соединением или соединением, полученным известными способами, в присутствии основания, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин и тому подобные, в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, N,N-диметилформамид и тому подобные, необязательно при нагревании, необязательно с использованием микроволнового излучения, с получением соединения формулы (115). Соединение формулы (115) подвергают реакции с трибромидом бора в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, N,N-диметилформамид и тому подобные, необязательно при нагревании, необязательно с использованием микроволнового излучения, с получением соединения формулы (116). В качестве альтернативы, соединение формулы (115) подвергают реакции с бромоводородом в уксусной кислоте, необязательно в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, N,N-диметилформамид и тому подобные, необязательно при нагревании, необязательно с использованием микроволнового излучения, с получением соединения формулы (116). Соединение формулы (116) затем подвергают реакции с соединением формулы (7) необязательно в присутствии кислоты, такой как n-толуолсульфоновая кислота, серная кислота, соляная кислота и тому подобные, необязательно в присутствии эфирата трехфтористого бора, в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, бензол, толуол, N,N-диметилформамид и тому подобные, необязательно при нагревании, необязательно с использованием микроволнового излучения, с получением соединения формулы (117).
Схема 39
[0258] Соединение формулы (105) подвергают реакции с соединением формулы (39), известным соединением или соединением, полученным известными способами, в присутствии основания, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин и тому подобные, в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, N,N-диметилформамид и тому подобные, необязательно при нагревании, необязательно с использованием микроволнового излучения, с получением соединения формулы (118). Соединение формулы (118) подвергают реакции с трибромидом бора в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, N,N-диметилформамид и тому подобные, необязательно при нагревании, необязательно с использованием микроволнового излучения, с получением соединения формулы (119). В качестве альтернативы, соединение формулы (118) подвергают реакции с бромоводородом в уксусной кислоте, необязательно в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, N,N-диметилформамид и тому подобные, необязательно при нагревании, необязательно с использованием микроволнового излучения, с получением соединения формулы (119). Соединение формулы (119) затем подвергают реакции с соединением формулы (7) необязательно в присутствии кислоты, такой как n-толуолсульфоновая кислота, серная кислота, соляная кислота и тому подобные, необязательно в присутствии эфирата трехфтористого бора, в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, бензол, толуол, N,N-диметилформамид и тому подобные, необязательно при нагревании, необязательно с использованием микроволнового излучения, с получением соединения формулы (120).
Схема 40
3
[0259] Соединение формулы (105) подвергают реакции с соединением формулы (75), известным соединением или соединением, полученным известными способами, где R представляет собой необязательно замещенный гетероарил и где LG представляет собой уходящую группу, такую как йод, бром, метансульфонат, тозилат и тому подобные, в присутствии основания, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин и тому подобные, в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, N,N-диметилформамид и тому подобные, необязательно при нагревании, необязательно с использованием микроволнового излучения, с получением соединения формулы (121). Соединение формулы (121) подвергают реакции с трибромидом бора в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, N,N-диметилформамид и тому подобные, необязательно при нагревании, необязательно с использованием микроволнового излучения, с получением соединения формулы (122). В качестве альтернативы, соединение формулы (121) подвергают реакции с бромоводородом в уксусной кислоте, необязательно в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, N,N-диметилформамид и тому подобные, необязательно при нагревании, необязательно с использованием микроволнового излучения, с получением соединения формулы (122). Соединение формулы (122) затем подвергают реакции с соединением формулы (7), необязательно в присутствии кислоты, такой как n-толуолсульфоновая кислота, серная кислота, соляная кислота и тому подобные, необязательно в присутствии эфирата трехфтористого бора, в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, бензол, толуол, N,N-диметилформамид и тому подобные, необязательно при нагревании, необязательно с использованием микроволнового излучения, с получением соединения формулы (123).
Схема 41
[0260] Соединение формулы (3), в котором р равен 0, 1 или 2, подвергают реакции с азидной солью, такой как азид натрия, азид лития, азид калия, тетраметиламмония азид и тому подобные, в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, метанол, этанол изопропанол, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, N,N-диметилформамид и тому подобные, необязательно при нагревании, необязательно с использованием микроволнового излучения, с получением соединения формулы (124). Соединение формулы (124) затем подвергают реакции с ацетиленом (125), необязательно в присутствии соли меди(I), такой как бромид меди(I), хлорид меди(I), йодид меди(I) и тому подобные, необязательно в присутствии рутениевого катализатора, такого как бензолрутений(II) хлорид, бис(2,2'-бипиридин)-(5-аминофенантролин)рутений бис(гексафторфосфат), бис(циклопентадиенил)рутений(II), бис(циклопентадиенилрутений-дикарбонильный)димер, карбонилгидридотрис(трифенилфосфин)рутений(II), хлорпентаамминрутений(II) хлорид, цис-дихлорбис(2,2'-бипиридин)рутений(II), дихлортетракис(трифенилфосфин)рутений(II) и тому подобные, в органическом растворителе, таком как метанол, этанол, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, N,N-диметилформамид и тому подобные, с получением соединения формулы (126). Соединение формулы (126) подвергают реакции с бромоводородом в уксусной кислоте, необязательно в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, N,N-диметилформамид и тому подобные, необязательно при нагревании, необязательно с использованием микроволнового излучения, с получением соединения формулы (127). В качестве альтернативы, соединение формулы (126) подвергают реакции с трибромидом бора в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, N,N-диметилформамид и тому подобные, необязательно при нагревании, необязательно с использованием микроволнового излучения, с получением соединения формулы (127). Соединение формулы (127) подвергают реакции с соединением формулы (7) необязательно в присутствии кислоты, такой как n-толуолсульфоновая кислота, серная кислота, соляная кислота и тому подобные, необязательно в присутствии эфирата трехфтористого бора, в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, бензол, толуол, N,N-диметилформамид и тому подобные, необязательно при нагревании, необязательно с использованием микроволнового излучения, с получением соединения формулы (128).
Схема 42
[0261] Соединение формулы (79) подвергают реакции с соединением формулы (129), известным соединением или соединением, полученным известными способами, при этом LG представляет собой уходящую группу, такую как хлор, бром, йод, метансульфонат, трифторметансульфонат, толуолсульфонат и тому подобные, a PG представляет собой защитную группу, такую как трет-бутилоксикарбонил, карбобензилокси и тому подобные, необязательно в присутствии основания, такого как гидрид натрия, гидрид калия, карбонат калия, карбонат натрия, карбонат лития, бикарбонат натрия, бикарбонат калия, бикарбонат лития, лития диизопропиламид, калия диизопропиламид, натрия диизопропиламид, лития гексаметилдисилазид, калия гексаметилдисилазид, натрия гексаметилдисилазид и тому подобные, в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, N,N-диметилформамид и тому подобные, необязательно при нагревании, необязательно с использованием микроволнового излучения, с получением соединения формулы (130). Защитную группу соединения формулы (130) затем удаляют путем реакции соединения формулы (130) с кислотой, такой как хлороводород, трифторуксусная кислота и тому подобные, в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, N,N-диметилформамид и тому подобные, с получением соединения формулы (131). В качестве альтернативы, защитную группу соединения формулы (130) затем удаляют путем реакции соединения формулы (130) с водородом в присутствии катализатора, такого как палладий на активированном угле, оксид платины и тому подобные, в органическом растворителе, таком как этилацетат, метанол, этанол, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и тому подобные, с получением соединения формулы (131). В качестве альтернативы, защитную группу соединения формулы (130) затем удаляют путем реакции соединения формулы (130) с основанием, таким как гидроксид натрия, карбонат калия и тому подобные, в растворителе, таком как вода, метанол, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, диметилформамид и тому подобные с получением соединения формулы (131).
Схема 43
1
[0262] Соединение формулы (131) затем превращают в соединение формулы (132), где LG представляет собой уходящую группу, такую как метансульфонат, трифторметансульфонат, толуолсульфонат и тому подобные, путем реакции соединения формулы (131) с соответствующим сульфонилхлоридом, таким как метансульфонилхлорид, трифторметансульфонилхлорид, толуолсульфонилхлорид и тому подобные, в присутствии основания, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин и тому подобные, в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, N,N-диметилформамид и тому подобные, необязательно при нагревании, необязательно с использованием микроволнового излучения, с получением соединения формулы (132). Соединение формулы (132) затем подвергают реакции с соединением формулы (133), где М представляет собой противоион, такой как натрий, литий, калий, тетраметиламмоний и тому подобные, в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, метанол, этанол изопропанол, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, N,N-диметилформамид и тому подобные, необязательно при нагревании, необязательно с использованием микроволнового излучения, с получением соединения формулы (134).
Соединение формулы (134) затем подвергают реакции с ацетиленом (125) необязательно в присутствии соли меди(I), такой как бромид меди(I), хлорид меди(I), йодид меди(I) и тому подобные, необязательно в присутствии рутениевого катализатора, такого как бензолрутений(II) хлорид, бис(2,2'-бипиридин)-(5-аминофенантролин)рутений бис(гексафторфосфат), бис(циклопентадиенил) рутений(II), бис(циклопентадиенилрутений-дикарбонильный)димер, карбонилдигидридотрис(трифенилфосфин)рутений(II), хлорпентаамминрутений(II) хлорид, цис-дихлорбис(2,2'-бипиридин)рутений(II), дихлортетракис(трифенилфосфин)рутений(II) и тому подобные, в органическом растворителе, таком как метанол, этанол, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, N,N-диметилформамид и тому подобные, с получением соединения формулы (135).
Схема 44
[0263] Соединение формулы (135) подвергают реакции с бромоводородом в уксусной кислоте, необязательно в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, N,N-диметилформамид и тому подобные, необязательно при нагревании, необязательно с использованием микроволнового излучения, с получением соединения формулы (136). В качестве альтернативы, соединение формулы (135) подвергают реакции с трибромидом бора в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, N,N-диметилформамид и тому подобные, необязательно при нагревании, необязательно с использованием микроволнового излучения, с получением соединения формулы (136). Соединение формулы (136) подвергают реакции с соединением формулы (7) необязательно в присутствии кислоты, такой как n-толуолсульфоновая кислота, серная кислота, соляная кислота и тому подобные, необязательно в присутствии эфирата трехфтористого бора, в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, бензол, толуол, N,N-диметилформамид и тому подобные, необязательно при нагревании, необязательно с использованием микроволнового излучения, с получением соединения формулы (137).
Схема 44
[0264] Соединение формулы (132) затем подвергают реакции с соединением формулы (138), известным соединением или соединением, полученным известными способами, необязательно в присутствии основания, такого как натрий гидрид, калий гидрид, карбонат калия, карбонат натрия, карбонат лития, бикарбонат натрия, бикарбонат калия, бикарбонат лития, литий диизопропил амид, калий диизопропил амид, натрий диизопропил амид, литий гексаметилдисилазид, калий гексаметилдисилазид, натрий гексаметилдисилазид и тому подобные, в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, N,N-диметилформамид и тому подобные, необязательно при нагревании, необязательно с использованием микроволнового излучения, с получением соединения формулы (139). Соединение формулы (139) подвергают реакции с бромоводородом в уксусной кислоте, необязательно в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, N,N-диметилформамид и тому подобные, необязательно при нагревании, необязательно с использованием микроволнового излучения, с получением соединения формулы (140). В качестве альтернативы, соединение формулы (139) подвергают реакции с трибромидом бора в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, N,N-диметилформамид и тому подобные, необязательно при нагревании, необязательно с использованием микроволнового излучения, с получением соединения формулы (140). Соединение формулы (140) подвергают реакции с соединением формулы (7) необязательно в присутствии кислоты, такой как n-толуолсульфоновая кислота, серная кислота, соляная кислота и тому подобные, необязательно в присутствии эфирата трехфтористого бора, в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, бензол, толуол, N,N-диметилформамид и тому подобные, необязательно при нагревании, необязательно с использованием микроволнового излучения, с получением соединения формулы (141).
Схема 45
[0265] Соединение формулы (132) затем подвергают реакции с соединением формулы (142), известным соединением или соединением, полученным известными способами, необязательно в присутствии основания, такого как натрий гидрид, калий гидрид, карбонат калия, карбонат натрия, карбонат лития, бикарбонат натрия, бикарбонат калия, бикарбонат лития, лития диизопропиламид, калия диизопропиламид, натрия диизопропиламид, лития гексаметилдисилазид, калия гексаметилдисилазид, натрия гексаметилдисилазид и тому подобные, в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, N,N-диметилформамид и тому подобные, необязательно при нагревании, необязательно с использованием микроволнового излучения, с получением соединения формулы (143). Соединение формулы (143) подвергают реакции с бромоводородом в уксусной кислоте, необязательно в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, N,N-диметилформамид и тому подобные, необязательно при нагревании, необязательно с использованием микроволнового излучения, с получением соединения формулы (144). В качестве альтернативы, соединение формулы (143) подвергают реакции с трибромидом бора в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, N,N-диметилформамид и тому подобные, необязательно при нагревании, необязательно с использованием микроволнового излучения, с получением соединения формулы (144). Соединение формулы (144) подвергают реакции с соединением формулы (7) необязательно в присутствии кислоты, такой как n-толуолсульфоновая кислота, серная кислота, соляная кислота и тому подобные, необязательно в присутствии эфирата трехфтористого бора, в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, бензол, толуол, N,N-диметилформамид и тому подобные, необязательно при нагревании, необязательно с использованием микроволнового излучения, с получением соединения формулы (145).
Схема 46
[0266] Соединение формулы (3), где р равен 0, 1 или 2, подвергают реакции с соединением формулы (146), известным соединением или соединением, полученным известными способами, необязательно в присутствии основания, такого как гидрид натрия, гидрид калия, карбонат калия, карбонат натрия, карбонат лития, бикарбонат натрия, бикарбонат калия, бикарбонат лития, лития диизопропиламид, калия диизопропиламид, натрия диизопропиламид, лития гексаметилдисилазид, калия гексаметилдисилазид, натрия гексаметилдисилазид и тому подобные, в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, N,N-диметилформамид и тому подобные, необязательно при нагревании, необязательно с использованием микроволнового излучения, с получением соединения формулы (147). Соединение формулы (147) подвергают реакции с бромоводородом в уксусной кислоте, необязательно в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, N,N-диметилформамид и тому подобные, необязательно при нагревании, необязательно с использованием микроволнового излучения, с получением соединения формулы (148). В качестве альтернативы, соединение формулы (147) подвергают реакции с трибромидом бора в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, N,N-диметилформамид и тому подобные, необязательно при нагревании, необязательно с использованием микроволнового излучения, с получением соединения формулы (148). Соединение формулы (148) подвергают реакции с соединением формулы (7) необязательно в присутствии кислоты, такой как n-толуолсульфоновая кислота, серная кислота, соляная кислота и тому подобные, необязательно в присутствии эфирата трехфтористого бора, в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, бензол, толуол, N,N-диметилформамид и тому подобные, необязательно при нагревании, необязательно с использованием микроволнового излучения, с получением соединения формулы (149).
Схема 47
[0267] Соединение формулы (150), известное соединение или соединение, полученное известными способами, подвергают реакции с трифенилфосфином в органическом растворителе, таком как ацетонитрил, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, бензол, толуол, N,N-диметилформамид и тому подобные, необязательно при нагревании, необязательно с использованием микроволнового излучения, с получением соединения формулы (151). Соединение формулы (151) подвергают реакции с соединением формулы (152), известным соединением или соединением, полученным известными способами, в присутствии основания, такого как н-бутиллитий, гидрид натрия, гидрид калия, лития диизопропиламид, калия диизопропиламид, натрия диизопропиламид, лития гексаметилдисилазид, калия гексаметилдисилазид, натрия гексаметилдисилазид и тому подобные, в органическом растворителе, таком как толуол, бензол, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, N,N-диметилформамид и тому подобные, необязательно при нагревании, необязательно с использованием микроволнового излучения, с получением соединения формулы (153). Соединение формулы (153) подвергают реакции с бромоводородом в уксусной кислоте, необязательно в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, N,N-диметилформамид и тому подобные, необязательно при нагревании, необязательно с использованием микроволнового излучения, с получением соединения формулы (154). В качестве альтернативы, соединение формулы (153) подвергают реакции с трибромидом бора в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, N,N-диметилформамид и тому подобные, необязательно при нагревании, необязательно с использованием микроволнового излучения, с получением соединения формулы (154). Соединение формулы (154) подвергают реакции с соединением формулы (7) необязательно в присутствии кислоты, такой как n-толуолсульфоновая кислота, серная кислота, соляная кислота и тому подобные, необязательно в присутствии эфирата трехфтористого бора, в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, бензол, толуол, N,N-диметилформамид и тому подобные, необязательно при нагревании, необязательно с использованием микроволнового излучения, с получением соединения формулы (155).
Схема 48
[0268] Соединение формулы (156), известное соединение или соединение, полученное известными способами, подвергают реакции с соединением формулы (157), известным соединением или соединением, полученным известными способами, где LG представляет собой уходящую группу, такую как хлор, бром, йод, метансульфонат, трифторметансульфонат, толуолсульфонат и тому подобные, необязательно в присутствии основания, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин и тому подобные, в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, N,N-диметилформамид и тому подобные, необязательно при нагревании, необязательно с использованием микроволнового излучения, с получением соединения формулы (158). Соединение формулы (158) затем подвергают реакции с восстанавливающим агентом, таким как алюмогидрид лития, борогидрид натрия, цианоборогидрид натрия, борогидрид лития и тому подобные, в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан и тому подобные, необязательно при нагревании, необязательно с использованием микроволнового излучения, с получением соединения формулы (146).
[0269] Приведенные ниже примеры представляют собой иллюстративные способы получения некоторых соединений согласно настоящему изобретению. Квалифицированный практик будет знать, как заменить соответствующие реагенты, исходные материалы и способы очистки, известные специалистам в данной области техники, для того чтобы получить соединения согласно настоящему изобретению.
1
[0270] Н-ЯМР-спектры получали на ЯМР-спектрометре Varian Mercury с рабочей частотой 300 МГц. Масс-спектры снимали на приборе Waters Alliance 2695 HPLC/MS (Waters Symmetry C18, 4,6×75 мм, 3,5 мкм) с детектором на диодной матрице 2996 с длинами волн 210-400 нм. Очистку посредством препаративной ВЭЖХ осуществляли на системе для ВЭЖХ Shimadzu LC-8A, снабженной колонкой для ВЭЖХ Phenomenex Luna 5μ С18(2), 100А, в корпусе AXIA, 250×21,2 мм. Использовали градиентное элюирование с использованием воды и метанола в течение 30 минут (от 66% вода/метанол до 20% вода в метаноле) при скорости потока 15 мл/минуту и УФ детектор, установленный на 220 нм, позволил идентифицировать соединения для их сбора.
ПРИМЕРЫ
[0271] В примерах 1-3 представлены способы получения иллюстративных соединений формулы (I). Квалифицированный практик будет знать, каким образом заменить соответствующие реагенты, исходные материалы и способы очистки, известные специалистам в данной области техники, для того чтобы получить дополнительные соединения согласно настоящему изобретению.
[0272] Пример 1: Синтез 5-(2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)этил)-2-((1R,6R)-3-метил-6-(проп-1-ен-2-ил)циклогекс-2-енил)бензол-1,3-диола:
4
2
4
3
[0273] Стадия 1: Синтез 2-(3,5-диметоксифенил)-этанола: К суспензии LiAlH (0,43 г, 11,33 ммоль, 1,1 экв.) в тетрагидрофуране (25 мл) добавляли раствор (3,5-диметоксифенил)-уксусной кислоты (2 г, 10,19 ммоль, 1,0 экв.) в тетрагидрофуране (20 мл) по каплям, поддерживая внутреннюю температуру ниже 30°С, и продолжали перемешивание указанной смеси в течение дополнительных 30 минут. Анализ методом тонкослойной хроматографии показал, что (3,5-диметоксифенил)-уксусная кислота была израсходована. Медленно добавляли воду (1 мл) для гашения реакции, а после нее 15% водный раствор KOH (1 мл) и воду (3 мл). Полученное твердое вещество отфильтровывали и остаток на фильтре промывали тетрагидрофураном (2×30 мл). Объединенный фильтрат сушили над NaSO, концентрировали с получением неочищенного 2-(3,5-диметоксифенил)-этанола в виде масла желтого цвета, которое использовали без дополнительной очистки. Н-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 6,41-6,31 (m, 3Н), 3,71 (s, 6Н), 3,59 (m, 2Н), 2,66 (t, J=7,2 Гц, 2Н).
3
2
4
3
[0274] Стадия 2: Синтез 1-(2-йодэтил)-3,5-диметоксибензола: К смеси трифенилфосфина (4,56 г, 17,38 ммоль, 1,5 экв.), йода (4,41 г, 17,37 ммоль, 1,5 экв.) и имидазола (1,97 г, 28,93 ммоль, 2,5 экв.) в дихлорметане (80 мл) добавляли раствор 2-(3,5-диметоксифенил)-этанола (2,11 г, 11,57 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (25 мл) и продолжали перемешивание полученной смеси при комнатной температуре в течение 45 минут. Анализ методом тонкослойной хроматографии показал, что 2-(3,5-диметоксифенил)-этанол был полностью израсходован. Добавляли водный раствор NaHSO (100 мл) для гашения реакции. Полученную водную фазу подвергали экстракции диэтиловым эфиром (3×100 мл). Объединенную органическую фазу сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного 1-(2-йодэтил)-3,5-диметоксибензола в виде масла желтого цвета. Неочищенный материал очищали посредством колоночной хроматографии с получением 1-(2-йодэтил)-3,5-диметоксибензола в виде масла желтого цвета. Н-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 6,39-6,36 (m, 3Н), 6,36 (s, 6Н), 3,36 (t, J=8,1 Гц, 2Н), 3,14 (t, J=7,8 Гц, 2Н).
3
[0275] Стадия 3: Синтез 1-[2-(3,5-диметоксифенил)-этил]-1Н-[1,2,3]триазола: К раствору 2H-1,2,3-триазола (0,28 г, 4,05 ммоль, 1,0 экв.) в N,N-диметилацетамиде (72 мл) добавляли NaH (60%, 0,2 г, 5,0 ммоль, 1,2 экв.) и проводили перемешивание при комнатной температуре в течение 30 минут. Добавляли 1-(2-йодэтил)-3,5-диметоксибензол (1,2 г, 4,1 ммоль, 1,0 экв.) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 часов. Анализ методом тонкослойной хроматографии показал завершение реакции. Для гашения реакции добавляли воду (100 мл). Полученную водную фазу подвергали экстракции этилацетатом (3×50 мл). Этилацетатную фазу промывали солевым раствором (3×50 мл), сушили и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии с использованием этилацетата/гексана с получением 1-[2-(3,5-диметоксифенил)-этил]-1Н-[1,2,3]триазола. Н-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 7,64 (s, 1Н), 7,31 (s, 1H), 4,63 (t, J=7,2 Гц, 2H), 3,75 (s, 6H), 3,16 (t, J=7,2 Гц, 3Н).
3
2
4
3
[0276] Стадия 4: Синтез 5-(2-[1,2,3]триазол-1-ил-этил)-бензол-1,3-диола: Раствор 1-[2-(3,5-диметоксифенил)-этил]-1Н-[1,2,3]триазола (0,13 г, 0,56 ммоль, 1,0 экв.) в смеси 40% HBr/уксусная кислота (1:1) (6 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 12 часов в защитной атмосфере азота. Анализ методом тонкослойной хроматографии показал завершение реакции. Реакционную смесь концентрировали досуха. Остаток растворяли в этилацетате (10 мл) и обрабатывали насыщенным раствором NaHCO для доведения рН до 5-6. Отделяли органическую фазу, а водную фазу подвергали экстракции посредством этилацетата (2×5 мл). Объединенную органическую фазу сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного 5-(2-[1,2,3]триазол-1-ил-этил)-бензол-1,3-диола в виде твердого вещества желтого цвета. Неочищенный 5-(2-[1,2,3]триазол-1-ил-этил)-бензол-1,3-диол непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Н-ЯМР (300 МГц, CDOD) δ 7,76 (s, 1H), 7,66 (s, 1Н), 6,09 (m, 3Н), 4,64 (t, J=7,0 Гц, 2Н), 3,05 (t, J=7,0 Гц, 2Н).
3
2
4
3
[0277] Стадия 5: Синтез 5-(2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)этил)-2-((1R,6R)-3-метил-6-(проп-1-ен-2-ил)циклогекс-2-енил)бензол-1,3-диола: К смеси 5-(2-[1,2,3]триазол-1-ил-этил)-бензол-1,3-диола (200 мг, 0,98 ммоль, 1,0 экв.) и n-толуолсульфоновой кислоты (74 мг, 0,43 ммоль, 0,4 экв.) в смешанном растворителе, представляющем собой смесь тетрагидрофуран/дихлорметан (4:1) (10 мл) медленно добавляли 4-(R)-изопропенил-1-(S)-метил-циклогекс-2-енол (223 мг, 1,46 ммоль, 1,5 экв.). Реакционная смесь все еще представляла собой суспензию. Затем добавляли уксусную кислоту (2 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 0,5 часа. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (10 мл). Значение рН доводили до ~7 путем добавления насыщенного раствора NaHCO. Отделяли органическую фазу и водную фазу подвергали экстракции посредством этилацетат (2×10 мл). Объединенную органическую фазу сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением 5-(2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)этил)-2-((1R,6R)-3-метил-6-(проп-1-ен-2-ил)циклогекс-2-енил)бензол-1,3-диола. ЖХМС (ИЭР): m/z 340 (М+1), m/z 362 (M+Na). Н-ЯМР (300 МГц, CDOD) δ 7,63 (s, 1Н), 7,61 (s, 1Н), 6,04 (s, 2Н), 5,26 (s, 1H), 4,61 (t, J=6,9 Гц, 2Н), 4,45 (d, J=3 Гц, 2Н), 4,00-3,92 (m, 1H), 3,00-2,90 (m, 3Н), 2,30-2,00 (m, 2Н), 1,80-1,70 (m, 2Н), 1,68 (s, 3Н), 1,64 (s, 3Н).
[0278] Пример 2: Синтез 1-(3-(3,5-дигидрокси-4-((1R,6R)-3-метил-6-(проп-1-ен-2-ил)циклогекс-2-енил)бензил)азетидин-1-ил)этанона (KLS-13019):
3
[0279] Стадия 1: Синтез (3,5-диметоксибензил)-трифенилфосфония бромида: Раствор 1-бромметил-3,5-диметоксибензола (12 г, 51,92 ммоль, 1,0 экв.) и трифенилфосфина (15 г, 57,18 ммоль, 1,1 экв.) в толуоле (100 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 4 часов. Анализ методом тонкослойной хроматографии показал, что исходный материал был израсходован полностью. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и полученное твердое вещество собирали путем фильтрации. Твердое вещество подвергали обработке ультразвуком в смеси метанол/петролейный эфир (1:20, 220 мл) в течение одного часа, фильтровали и полученный остаток на фильтре промывали петролейным эфиром (3×20 мл) с получением неочищенного продукта, представляющего собой (3,5-диметоксибензил)-трифенилфосфония бромид, в виде твердого вещества белого цвета. Неочищенный (3,5-диметоксибензил)-трифенилфосфония бромид непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Н-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 7,94-7,89 (m, 3Н), 7,79-7,65 (m, 12Н), 6,43 (s, 1Н), 6,12 (t, J=2,4 Гц, 2H), 5,08 (s, 1H), 5,03 (s, 1H), 3,50 (s, 6H).
[0280] Стадия 2: Синтез wpew-бутилового эфира 3-(3,5-диметоксибензилиден)-азетидин-1-карбоновой кислоты
3
[0281] К суспензии (3,5-диметоксибензил)-трифенилфосфония бромида (23,07 г, 46,76 ммоль, 2,0 экв.) в безводном тетрагидрофуране (150 мл) по каплям добавляли н-бутиллитий (2,5М в тетрагидрофуране, 21 мл, 52,5 ммоль, 2,2 экв.) при 0°С. После перемешивания в течение 20 минут по каплям добавляли раствор трет-бутилового эфира 3-оксо-азетидин-1-карбоновой кислоты (4 г, 23,36 ммоль, 1,0 экв.) в сухом тетрагидрофуране (50 мл). После добавления охлаждающую баню удаляли и полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. Анализ методом тонкослойной хроматографии показал, что трет-бутиловый эфир 3-оксоазетидин-1-карбоновой кислоты был израсходован. Добавляли воду (200 мл) для гашения реакции. Реакционную смесь после гашения подвергали экстракции этилацетатом (3×100 мл), сушили и концентрировали досуха. Неочищенный остаток очищали посредством колоночной хроматографии (этилацетат/Гексан = 1/15) с получением неочищенного продукта, представляющего собой трет-бутиловый эфир 3-(3,5-диметоксибензилиден)-азетидин-1-карбоновой кислоты в виде масла бледно-желтого цвета, которое затвердевает при выдерживании. Н-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 6,38-6,36 (m, 1H), 6,27 (s, 2Н), 6,21 (s, 1Н), 4,85-4,83 (m, 2Н), 4,66-4,64 (m, 2Н), 3,80 (s, 6Н), 1,50 (s, 9Н).
[0282] Стадия 3: Синтез 3-(3,5-диметоксибензил)-азетидин-1-карбоновая кислота трет-бутил сложный эфир
3
[0283] После продувки азотом суспензию трет-бутилового эфира 3-(3,5-диметоксибензилиден)-азетидин-1-карбоновой кислоты (4,5 г, 14,73 ммоль, 1,0 экв.) и 10% палладия на угле (4 г) в этилацетате (800 мл) перемешивали в атмосфере водорода (баллон) при комнатной температуре в течение 4 часов. Тонкослойная хроматография показала, что трет-бутиловый эфир 3-(3,5-диметоксибензилиден)-азетидин-1-карбоновой кислоты был израсходован полностью. Катализатор -палладий на угле - отфильтровывали через целит. Фильтрат концентрировали с получением неочищенного трет-бутилового эфира 3-(3,5-диметоксибензил)-азетидин-1-карбоновой кислоты, который непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Н-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 6,32-6,29 (m, 3Н), 4,03-3,97 (m, 2Н), 3,78 (s, 6Н), 3,67-3,62 (m, 2Н), 2,86-2,76 (m, 3Н), 1,47 (s, 9Н).
[0284] Стадия 4: Синтез 3-(3,5-диметоксибензил)-азетидина:
3
2
4
3
[0285] В защитной атмосфере азота смесь соединения, представляющего собой трет-бутиловый эфир 3-(3,5-диметоксибензил)-азетидин-1-карбоновой кислоты (1,5 г, 4,88 ммоль, 1,0 экв.), трифторуксусной кислоты (10 мл) и дихлорметана (30 мл) перемешивали при 0°С в течение 40 минут. Анализ методом тонкослойной хроматографии показал завершение реакции. Реакционную смесь концентрировали и остаток растворяли в дихлорметане (20 мл). рН раствора доводили водным раствором NaHCO до значения рН=8-9. Отделяли органический слой и водный слой подвергали экстракции дихлорметаном (3×20 мл). Объединенную органическую фазу сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, представляющего собой 3-(3,5-диметоксибензил)-азетидин, в виде твердого вещества белого цвета, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Н-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 6,35 (s, 1Н), 6,28 (s, 2H), 4,09 (t, J=10,5 Гц, 2H), 3,83 (t, J=7,2 Гц, 2H), 3,78 (s, 6H), 3,28-3,10 (m, 1H), 2,94 (d, J=8,1 Гц, 2H).
[0286] Стадия 5: Синтез 1-[3-(3,5-диметоксибензил)-азетидин-1-ил]-этанона
2
4
3
[0287] Смесь 3-(3,5-диметоксибензил)-азетидина (1,0 г, 4,83 ммоль, 1 экв.), триэтиламина (0,98 г, 9,68 ммоль, 2 экв.) и ацетилхлорида (0,46 г, 5,8 ммоль, 1,2 экв.) в дихлорметане (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. Добавляли воду для гашения реакции. Отделяли органический слой и водный слой подвергали экстракции этилацетатом (2×20 мл). Органический слой объединяли и промывали солевым раствором, сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали с получением 1-[3-(3,5-диметоксибензил)-азетидин-1-ил]-этанона в виде масла желтого цвета, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Н-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 6,35-6,30 (m, 3Н), 4,30-4,00 (m, 2Н), 3,90-3,70 (m, 8Н), 3,00-2,80 (m, 3Н), 1,86 (s, 3Н).
[0288] Стадия 6: Синтез 1-[3-(3,5-дигидрокси-бензил)-азетидин-1-ил]-этанона
3
4
2
4
3
[0289] К раствору 1-[3-(3,5-диметоксибензил)-азетидин-1-ил]-этанона (0,96 г, 3,86 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (100 мл) медленно добавляли раствор BBr (7,7 г, 30,84 ммоль, 8,0 экв.) в дихлорэтане (30 мл) в атмосфере азота в течение 20 минут при температуре от - 5 до 0°С. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение еще 2,5 часов. Анализ методом тонкослойной хроматографии показал завершение реакции. Добавляли водный раствор NHCl (80 мл) для гашения реакции. Органический слой отделяли, а водный слой подвергали экстракции этилацетатом (4×100 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта в виде твердого вещества желтого цвета. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии с получением 1-[3-(3,5-дигидрокси-бензил)-азетидин-1-ил]-этанона. Н-ЯМР (300 МГц, CDOD) δ 6,14 (m, 3Н), 4,28-4,20 (m, 1Н), 4,00-3,95 (m, 1Н), 3,95-3,85 (m, 1Н), 3,60-3,50 (m, 1H), 2,95-2,80 (m, 1Н), 2,78 (m, 2Н), 1,86 (s, 3Н).
[0290] Стадия 7: Синтез 1-(3-(3,5-дигидрокси-4-((1R,6R)-3-метил-6-(проп-1-ен-2-ил)циклогекс-2-енил)бензил)азетидин-1-ил)этанона (KLS-13019):
3
2
3
2
4
3
[0291] К раствору 1-[3-(3,5-дигидрокси-бензил)-азетидин-1-ил]-эталона (350,0 мг, 1,58 ммоль, 1 экв.) и BF-EtO (673 мг, 4,74 ммоль, 3 экв.) в смеси дихлорметан/тетрагидрофуран (4:1, 50 мл) добавляли раствор 4-(R)-изопропенил-1-(S)-метил-циклогекс-2-енола (241 мг, 1,58 ммоль, 1 экв.) в смеси дихлорметане/тетрагидрофуран (4:1, 3 мл) при комнатной температуре в течение 15 минут. После добавления смесь перемешивали при комнатной температуре в течение еще 50 минут. Анализ методом тонкослойной хроматографии показал превращение 1-[3-(3,5-дигидрокси-бензил)-азетидин-1-ил]-этанон на уровне 20-30%. Реакцию останавливали на указанном этапе. Добавляли водный раствор NaHCO (20 мл) для гашения реакции. Водный слой подвергали экстракции смесью этилацетат/тетрагидрофуран (1:1) (3×20 мл). Объединенную органическую фазу сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали досуха. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии с получением неочищенного продукта, представляющего собой 1-(3-(3,5-дигидрокси-4-((1R,6R)-3-метил-6-(проп-1-ен-2-ил)циклогекс-2-енил)бензил)азетидин-1-ил)этанон, с чистотой 70-80% и выделенного промежуточного соединения, представляющего собой 1-[3-(3,5-дигидрокси-бензил)-азетидин-1-ил]-этанон. Неочищенный 1-(3-(3,5-дигидрокси-4-((1R,6R)-3-метил-6-(проп-1-ен-2-ил)циклогекс-2-енил)бензил)азетидин-1-ил)этанон дополнительно очищали посредством препаративной тонкослойной хроматографии с получением 1-(3-(3,5-дигидрокси-4-((1R,6R)-3-метил-6-(проп-1-ен-2-ил)циклогекс-2-енил)бензил)азетидин-1-ил)этанона. Выделенный 1-[3-(3,5-дигидрокси-бензил)-азетидин-1-ил]-этанон впоследствии превращали в соединение, представляющее собой 1-(3-(3,5-дигидрокси-4-((1R,6R)-3-метил-6-(проп-1-ен-2-ил)циклогекс-2-енил)бензил)азетидин-1-ил)этанон, с использованием той же методики. Указанные две порции объединяли с получением 1-(3-(3,5-дигидрокси-4-((1R,6R)-3-метил-6-(проп-1-ен-2-ил)циклогекс-2-енил)бензил)азетидин-1-ил)этанона. ЖХМС (ИЭР): m/z 356 (М+1), m/z 378 (M+Na). Н-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 6,35-6,15 (ушир. s, 2Н), 6,15-5,95 (ушир. s, 1Н), 5,55 (s, 1Н), 4,65 (s, 1Н), 4,55 (s, 1Н), 4,25-4,15 (m, 1Н), 4,15-4,00 (m, 1Н), 3,95-3,85 (m, 1Н), 3,85-3,65 (m, 2Н), 2,90-2,70 (m, 3Н), 2,45-2,35 (m, 1Н), 2,30-2,00 (m, 3Н), 1,90-1,80 (m, 7Н), 1,67 (s, 3Н).
[0292] Пример 3: Синтез этил 3-(3,5-дигидрокси-4-((1R,6R)-3-метил-6-(проп-1-ен-2-ил)циклогекс-2-енил)бензил)азетидин-1-карбоксилата.
[0293] Стадия 1: Синтез этилового эфира 3-оксоазетидин-1-карбоновой кислоты:
2
3
3
[0294] Раствор трет-бутилового эфира 3-оксоазетидин-1-карбоновой кислоты (4,3 г, 25,1 ммоль, 1 экв.) в 30%) трифторуксусной кислоте в дихлорметане перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Анализ методом тонкослойной хроматографии показал исчезновение трет-бутилового эфира 3-оксоазетидин-1-карбоновой кислоты. Реакционную смесь концентрировали досуха на роторном испарителе с получением неочищенного азетидин-3-она. Неочищенный азетидин-3-он растворяли в тетрагидрофуране (20 мл) и обрабатывали этилхлороформиатом (2) (4,07 г, 37,7 ммоль, 1,5 экв.). К полученной смеси по каплям добавляли водный раствор KCO (10,4 г, 75,3 ммоль, 3 экв.) в воде (20 мл) при 0°С. После добавления реакционной смеси давали возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1,5 часов. Анализ методом тонкослойной хроматографии показал завершение реакции. Реакционную смесь подвергали экстракции этил ацетатом (3×30 мл), промывали солевым раствором (30 мл), сушили и концентрировали с получением этилового эфира 3-оксоазетидин-1-карбоновой кислоты в виде твердого вещества. Н-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 4,77 (s, 4Н), 4,20 (q, J=7,1 Гц, 2Н), 1,30 (t, J=7,1 Гц, 3Н).
2
3
2
4
3
[0295] Стадия 2: Синтез бензилового эфира 3,5-бис-бензилоксибензойной кислоты: К раствору 3,5-дигидроксибензойной кислоты (8,0 г, 51,9 моль, 1,0 экв.) в N,N-диметилформамиде (25 мл) добавляли KCO (28,6 г, 0,2076 моль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Добавляли раствор бензилхлорида (21,6 г, 171,3 ммоль, 3,3 экв.) в N,N-диметилформамиде (25 мл) и полученную в результате суспензию перемешивали при 70°С в течение ночи. Ход реакции контролировали посредством тонкослойной хроматографии. После того, как исходное вещество было израсходовано, добавляли воду (50 мл) для гашения реакции. Реакционную смесь после гашения подвергали экстракции этилацетат (3×50 мл). Объединенную органическую фазу промывали 10% насыщенным раствором (3×50 мл), сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта, представляющего собой бензиловый эфир 3,5-бис-бензилокси-бензойной кислоты в виде твердого вещества коричневого цвета, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Н-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 7,50-7,28 (m, 17Н), 6,84 (s, 1Н), 5,37 (s, 2H), 5,09 (s, 4H).
4
3
[0296] Стадия 3: Синтез (3,5-бис-бензилоксифенил)-метанола: К суспензии LiAlH (14 г, 0,368 моль, 4 экв.) в тетрагидрофуране (100 мл), добавляли раствор бензилового эфира 3,5-бис-бензилоксибензойной кислоты (39 г, 0,092 моль, 1 экв.) в тетрагидрофуране (100 мл) в течение 20 минут и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. Анализ методом тонкослойной хроматографии показал завершение реакции. Далее к реакционной смеси медленно добавляли воду (40 мл), 15% водный раствор KOH (40 мл) и воду (120 мл) в указанном порядке. Полученное твердое вещество отфильтровывали. Органическую фазу, а водный слой подвергали экстракции этилацетатом (100 мл). Объединенный органический слой сушили и концентрировали. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (этилацетат/гексан = 1/8) с получением желаемого продукта, представляющего собой (3,5-бис-бензилоксифенил)-метанол. Н-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 7,50-7,30 (m, 10Н), 6,66-6,50 (m, 3Н), 5,06 (s, 4Н), 4,65 (d, J=6,0 Гц, 2Н).
3
[0297] Стадия 4: Синтез 1,3-бис-бензилокси-5-бромметилбензола: К раствору (3,5-бис-бензилоксифенил)-метанола (18 г, 56 ммоль, 1,0 экв.) в ацетонитриле (100 мл) добавляли раствор трибромида фосфора (22,8 г, 84 ммоль, 1,5 экв.) в ацетонитриле (50 мл) по каплям при температуре от 0 до 5°С. После добавления, реакционную смесь продолжали перемешивание при температуре 0-5°С в течение 2 часов. Тонкослойная хроматография показала завершение реакции. Добавляли воду (50 мл) в течение 30 минут. Полученное твердое вещество отфильтровывали. Твердое вещество повторно растворяли в этилацетате (100 мл) и промывали солевым раствором (100 мл), сушили и концентрировали с получением неочищенного продукта, представляющего собой 1,3-бис-бензилокси-5-бромметилбензол, который использовали без дополнительной очистки. Н-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 7,45-7,33 (m, 10Н), 6,67 (s, 2Н), 6,58 (s, 1H), 5,05 (s, 4Н), 4,44 (s, 2Н).
3
[0298] Стадия 5: Синтез (3,5-бис-бензилоксибензил)-трифенилфосфония бромида: Раствор 1,3-бис-бензилокси-5-бромметилбензола (16 г, 42 ммоль, 1,0 экв.) и трифенилфосфина (12 г, 46,2 ммоль, 1,1 экв.) в толуоле (100 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 3-4 часов. По данным тонкослойной хроматографии исходное вещество - 1,3-бис-бензилокси-5-бромметил-бензол - было полностью израсходовано. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Полученное твердое вещество собирали путем фильтрования. Твердое вещество подвергали воздействию ультразвука в смеси метанол/петролейный эфир (1:20, 220 мл) в течение одного часа, фильтровали и полученный остаток на фильтре промывали петролейным эфиром (3×20 мл) с получением продукта, представляющего собой (3,5-бис-бензилоксибензил)-трифенилфосфония бромид, в виде твердого вещества белого цвета, которое использовали без дополнительной очистки. Н-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 7,89-7,78 (m, 3Н), 7,77-7,68 (m, 12Н), 7,40-7,21 (m, 10Н), 6,62 (s, 1Н), 6,22 (s, 2Н), 5,08 (s, 1H), 5,03 (s, 1Н), 4,82 (s, 4Н).
3
[0299] Стадия 6: Синтез этилового эфира 3-(3,5-бис-бензилоксибензилиден)-азетидин-1-карбоновой кислоты: В защитной атмосфере азота к суспензии (3,5-бис-бензилоксибензил)-трифенилфосфония бромида (8,1 г, 12,59 ммоль, 1,0 экв.) в сухом тетрагидрофуране (150 мл) добавляли н-бутиллитий в гексане (2,5М, 15,1 мл, 37,75 ммоль, 2 экв.) при температуре от -5 до 0°С в течение 20 минут. После перемешивания при 0°С в течение 20 минут по каплям добавляли раствор этилового эфира 3-оксо-азетидин-1-карбоновой кислоты (3,6 г, 25,17 ммоль, 2 экв.) в тетрагидрофуране (100 мл). После добавления охлаждающую баню со льдом и солью удаляли, реакционной смеси позволяли нагреться до комнатной температуры и продолжали перемешивание еще один час. Тонкослойная хроматография показала, что этиловый эфир 3-оксо-азетидин-1-карбоновой кислоты был израсходован. Добавляли воду (150 мл) для гашения реакции. Полученную смесь подвергали экстракции этилацетатом (3×100 мл). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (100 мл), сушили и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (этилацетат/гексан = 1/10) с получением желаемого продукта, представляющего собой этиловый эфир 3-(3,5-бис-бензилокси-бензилиден)-азетидин-1-карбоновой кислоты. Н-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 7,77-7,37 (m, 10Н), 6,54-6,53 (m, 1Н), 6,33 (d, J=1,9 Гц, 2Н), 6,19 (s, 1Н), 5,05 (s, 4Н), 4,78 (s, 2Н), 4,68 (s, 2Н), 4,21-4,13 (q, J=7,1 Гц, 2Н), 1,30 (t, J=7,1 Гц, 3Н).
3
[0300] Стадия 7: Синтез этилового эфира 3-(3,5-дигидрокси-бензил)-азетидин-1-карбоновой кислоты: Суспензию этилового эфира 3-(3,5-бис-бензилокси-бензилиден)-азетидин-1-карбоновой кислоты (4,0 г, 9,3 ммоль, 1 экв.) и 10% палладия на угле (1,0 г, 0,1 экв.) в этилацетате (400 мл) перемешивали в атмосфере водорода, созданной из соответствующего баллона, при комнатной температуре в течение 4 часов. Тонкослойная хроматография показала завершение реакции. Катализатор, представляющий собой палладий на угле, отфильтровывали через целит. Фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта, представляющего собой этиловый эфир 3-(3,5-дигидрокси-бензил)-азетидин-1-карбоновой кислоты, который использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС (ИЭР): m/z 252 (М+1). Н-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 6,24-6,19 (m, 2Н), 5,98 (ушир. s, 1Н), 4,17-4,11 (m, 2Н), 4,06-4,01 (m, 2Н), 3,70-3,67 (m, 1Н), 2,77 (ушир. s, 2Н), 1,30-1,23 (m, 3Н).
3
2
4
3
[0301] Стадия 8: Синтез этил-3-(3,5-дигидрокси-4-((1R,6R)-3-метил-6-(проп-1-ен-2-ил)циклогекс-2-енил)бензил)азетидин-1-карбоксилата: Четыре параллельных партии получали следующим образом. К суспензии этилового эфира 3-(3,5-дигидрокси-бензил)-азетидин-1-карбоновой кислоты (0,45 г, 1,79 ммоль, 1,2 экв.) в хлороформе (45 мл), добавляли n-толуолсульфоновую кислоту (68 мг, 0,39 ммоль, 0,26 экв.) и 4-(R)-изопропенил-1-(S)-метил-циклогекс-2-енол (0,23 г, 1,5 ммоль, 1 экв.) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Анализ методом тонкослойной хроматографии показал превращение исходного вещества, представляющего собой этиловый эфир 3-(3,5-дигидрокси-бензил)-азетидин-1-карбоновой кислоты, ~60-70%). В реакционную смесь добавляли насыщенный раствор NaHCO для доведения рН до 9-10. Отделяли органическую фазу и водную фазу подвергали экстракции дихлорметаном (2×50 мл). Объединенную органическую фазу сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного этил-3-(3,5-дигидрокси-4-((1R,6R)-3-метил-6-(проп-1-ен-2-ил)циклогекс-2-енил)бензил)азетидин-1-карбоксилата. Четыре партии неочищенного этил-3-(3,5-дигидрокси-4-((1R,6R)-3-метил-6-(проп-1-ен-2-ил)циклогекс-2-енил)бензил)азетидин-1-карбоксилата из указанных четырех параллельных партий объединяли и очищали посредством колоночной хроматографии (этилацетат/гексан = 1/3) и затем дополнительно очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением этил-3-(3,5-дигидрокси-4-((1R,6R)-3-метил-6-(проп-1-ен-2-ил)циклогекс-2-енил)бензил)азетидин-1-карбоксилата. ВЭЖХ: 99%. ЖХМС (ИЭР): m/z 408 (M+Na). Н-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 6,18-6,03 (m, 3Н), 5,56 (s, 1H), 5,12 (s, 1H), 4,64 (s, 1Н), 4,53 (s, 1Н), 4,15-4,04 (m, 4Н), 3,90-3,86 (m, 1Н), 3,70-3,65 (m, 2Н), 2,86-2,74 (m, 3Н), 2,43-2,35 (m, 1H), 2,24-2,21 (m, 1Н), 2,13-2,08 (m, 1Н), 1,86-1,76 (m, 5Н), 1,66 (s, 3Н), 1,25 (t, J=7,1 Гц, 3Н).
СОСТАВЫ
[0302] Настоящее изобретение также относится к композициям или составам, которые содержат функционализированные 1,3-бензолдиолы согласно настоящему изобретению. В общем, композиции согласно настоящему изобретению содержат эффективное количество одного или более функционализированных 1,3-бензолдиолов и их солей согласно настоящему изобретению и один или более вспомогательных веществ, которые эффективны для обеспечения лечения или предотвращения печеночной энцефалопатии.
[0303] Для целей настоящего изобретения термин «вспомогательное вещество» и «носитель» используют как взаимозаменяемые по всему описанию настоящего изобретения и указанные термины определены в настоящем описании как «ингредиенты, которые используются в практике приготовления безопасной и эффективной фармацевтической композиции».
[0304] Разработчик составов поймет, что вспомогательные вещества применяют в основном для доставки безопасного, стабильного и функционального лекарственного средства, применяемого не только как часть общей несущей среды для доставки, но также и как средство для достижения эффективного всасывания активного ингредиента у реципиента. Вспомогательное вещество может выполнять такую же прямую и простую роль, как если бы оно было инертным наполнителем или вспомогательное вещество, применяемое в настоящем описании, может быть частью рН-стабилизирующей системы или покрытия, которое обеспечивает надежную доставку ингредиентов в желудок. Разработчик рецептур может также воспользоваться преимуществом того факта, что соединения согласно настоящему изобретению имеют усовершенствованную клеточную активность, фармакокинетические свойства, а также улучшенную биодоступность при пероральном введении препарата.
[0305] В настоящем описании предложены фармацевтические композиции, которые содержат по меньшей мере одно соединение, описанное в настоящем описании, и один или более фармацевтически приемлемых носителей, вспомогательных веществ или разбавителей. Примеры таких носителей хорошо известны специалистам в данной области техники и могут быть получены в соответствии с приемлемыми методиками получения лекарственных средств, такими как, например, описанные в Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th edition, ed. Alfonoso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, PA (1985), полное содержание которого включено в настоящее описание посредством ссылки для всех целей. В контексте настоящего описания «фармацевтически приемлемый» относится к веществу, которое приемлемо для применения в фармации с токсикологической точки зрения и не воздействует отрицательно на активный ингредиент. Соответственно, фармацевтически приемлемые носители представляют собой носители, которые совместимы с другими компонентами в составе и являются биологически приемлемыми. В фармацевтические композиции также могут быть включены дополнительные активные ингредиенты.
[0306] Соединения согласно настоящему описанию можно вводить перорально или парентерально чистым или в сочетании с обычными фармацевтическими носителями. Подходящие твердые носители могут включать одно или более вещества, который могут также выступать в качестве вкусовых добавок, смазочных веществ, солюбилизаторов, суспендирующих средств, наполнителей, смазывающих веществ, добавок для прессования, связывающих веществ или веществ, улучшающих распадаемость таблеток или инкапсулирующего материала. Соединения настоящего изобретения могут быть введены в составы обычным способом, например, способом, аналогичным тому, который используется для приготовления составов известных терапевтических агентов. Составы для перорального введения, содержащие соединение, раскрытое в настоящем описании, могут включать любые традиционно используемые формы, предназначенные для перорального введения, включая таблетки, капсулы, трансбуккальные лекарственные формы, пастилки (troches), таблетки для рассасывания (lozenges) и жидкие лекарственные формы для перорального введения, суспензии или растворы. В порошках носитель может представлять собой тонко измельченное твердое вещество, представляющее собой смесь с тонко измельченным соединением. В таблетках соединение согласно настоящему описанию может быть смешано с носителем, имеющим необходимые компрессионные свойства, в подходящих пропорциях и спрессовано с получением требуемых формы и размера. Порошки и таблетки могут содержать до 99% соединения согласно настоящему изобретению.
[0307] Капсулы могут содержать смеси одного или более соединения (-ий), раскрытых в настоящем описании, с инертным наполнителем (-ями) и/или разбавителем (-ями), таким (-и) как фармацевтически приемлемые крахмалы (например, кукурузный, картофельный крахмал или крахмал из тапиоки), сахара, искусственные подсластители, порошкообразные целлюлозы (например, кристаллическая и микрокристаллическая целлюлозы), различные виды муки, желатины, камеди и т.п.
[0308] Подходящие составы таблеток можно получить путем обычного прессования, методами мокрой грануляции или сухой грануляции и с использованием фармацевтически приемлемых разбавителей, связывающих веществ, смазывающих веществ, разрыхлителей, веществ, модифицирующих поверхность (включая поверхностно-активные вещества), суспендирующих или стабилизирующих агентов, включая, но не ограничиваясь ими, стеарат магния, стеариновую кислоту, лаурилсульфат натрия, тальк, сахара, лактозу, декстрин, крахмал, желатин, целлюлозы, метилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, натрий карбоксиметилцеллюлозу, кальций карбоксиметилцеллюлозу поливинилпирролидон, альгиновую кислоту, камедь акации, ксантановую камедь, цитрат натрия, комплексные силикаты, карбонат кальция, глицин, сахарозу, сорбит, дикальций фосфат, сульфат кальция, лактозу, каолин, маннит, хлорид натрия, низкоплавкие воски и ионообменные смолы. Агенты, модифицирующие поверхность, включают неионные и анионные агенты, модифицирующие поверхность. Характерные примеры агентов, модифицирующих поверхность, включают, но не ограничены ими, полоксамер 188, бензалкония хлорид, стеарат кальция, цетостеариловый спирт, цетомакроголевый эмульгированный воск, сложные эфиры сорбита, коллоидный диоксид кремния, фосфаты, лаурилсульфат натрия, алюмосиликат магния и триэтаноламин. В составах для перорального введения согласно настоящему описанию могут использоваться стандартные составы с отсроченным или замедленным высвобождением для изменения всасывания соединения (-ий). Состав для перорального введения может также состоять из вводимого соединения согласно настоящему описанию в воде или фруктовом соке, при необходимости содержащим соответствующие солюбилизаторы или эмульгаторы.
[0309] Жидкие носители можно использовать при приготовлении растворов, суспензий, эмульсий, сиропов, настоек и для ингаляционной доставки. Соединение согласно настоящему описанию можно растворить или суспендировать в фармацевтически приемлемом жидком носителе, таком как вода, органический растворитель или их смесь, или фармацевтически приемлемые масла, или жиры. Жидкий носитель может содержать другие подходящие фармацевтические добавки, такие как солюбилизаторы, эмульгаторы, буферы, консерванты, подсластители, ароматизаторы, суспендирующие агенты, загустители, красители, регуляторы вязкости, стабилизаторы и осморегуляторы. Примеры жидких носителей для перорального и парентерального введения включают, но не ограничены ими, воду (в частности, содержащую добавки, описанные в настоящем документе, например, производные целлюлозы, такие как раствор натрий карбоксиметилцеллюлозы), спирты (включая одноатомные спирты и многоатомные спирты, например, гликоли) и их производные и масла (например, фракционированное кокосовое масло и арахисовое масло). Для парентерального введения, носитель может представлять собой жирный сложный эфир, такой как этилолеат и изопропилмиристат. Стерильные жидкие носители применяют в стерильных жидких композициях для парентерального введения. Жидкий носитель для композиций под давлением может представлять собой галогенированный углеводород или другие фармацевтически приемлемые пропелленты.
[0310] Жидкие фармацевтические композиции, которые представляют собой стерильные растворы или суспензии, могут применяться, например, внутримышечно, внутрибрюшинно или подкожно. Стерильные растворы могут также вводить внутривенно. Композиции для перорального введения могут быть либо в жидкой, либо в твердой форме.
[0311] Предпочтительная фармацевтическая композиция представляет собой стандартную лекарственную форму, например, в виде таблеток, капсул, порошков, растворов, суспензий, эмульсий, гранул и суппозиториев. В такой форме фармацевтическая композиция может быть разделена на единичную (-ые) дозу (-ы), содержащие соответствующие количества соединения. Указанные единичные лекарственные формы могут представлять собой расфасованные композиции, например, упакованные порошки, флаконы, ампулы, предварительно заполненные шприцы или саше, содержащие жидкости. В качестве альтернативы, единичные лекарственные формы могут представлять собой непосредственно капсулы или таблетки или могут представлять собой соответствующее количество любых таких композиций в упакованной форме. Такая единичная лекарственная форма может содержать примерно от 1 мг/кг соединения до примерно 500 мг/кг соединения и может быть представлена в виде разовой дозы или двух или более доз. Такие дозы могут быть введены любым способом, подходящим для введения соединения (-ий) в кровоток реципиента, в том числе перорально, с помощью имплантатов, парентерально (в том числе путем внутривенных, внутрибрюшинных и подкожных инъекций), ректально, вагинально и трансдермально.
[0312] При введении дозы для лечения или подавления конкретного болезненного состояния или расстройства, следует понимать, что эффективная доза может варьироваться в зависимости от конкретного используемого соединения, способа введения и тяжести состояния, подлежащего лечению, а также различных физических факторов, связанных с индивидуумом, проходящим лечение. Для применения в лечебных целях соединение согласно настоящему описанию может быть предоставлено пациенту, уже страдающему заболеванием, в количестве, эффективном для лечения или по меньшей мере частичного улучшения в отношении симптомов заболевания и его осложнений. Дозу, которую следует применять при лечении конкретного индивидуума, как правило, должен субъективно определять лечащий врач. Участвующие переменные включают конкретное состояние и его статус, а также размер, возраст и модель реакции пациента.
[0313] В некоторых случаях, возможно, что будет желательно вводить соединение непосредственно в дыхательные пути пациента, используя устройства, такие как, но не ограничиваясь ими, дозирующие ингаляторы, управляемые дыханием ингаляторы, многоразовые ингаляторы сухого порошка, помпы, распылительные диспенсеры, приводимые в действие сдавливанием, аэрозольные распылители и аэрозольные ингаляторы. Для введения путем интраназальной или интрабронхиальной ингаляции, одно или более соединения согласно настоящему описанию растворены, частично растворены или суспендированы в одном или более фармацевтически приемлемых растворителях и могут быть введены при помощи, например, помпы или распылительного диспенсера, приводимого в действие сдавливанием. Растворители могут представлять собой, например, изотонический раствор или бактериостатическую воду. Твердая композиция может представлять собой, в качестве примера, порошкообразный препарат, включающий одно или более соединений согласно настоящему описанию, смешанных с лактозой или другими инертными порошками, которые являются приемлемыми для внутрибронхиального применения и могут быть введены при помощи, например, аэрозольного распылителя или устройства, которое разрушает или прокалывает капсулу, заключающую в себе твердую композицию и переносит твердую композицию для ингаляции. Аэрозольная композиция может включать, в качестве примера, одно или более соединения согласно настоящему описанию, пропелленты, поверхностно-активные вещества и сорастворители и может быть введен при помощи, например, дозирующим устройством. Пропелленты могут представлять собой хлорфторуглерод (ХФУ), гидрофторалкан (ГФА) или другие пропелленты, которые являются физиологически и экологически приемлемыми.
[0314] Соединения, описанные в настоящем описании, могут быть введены парентерально или внутрибрюшинно. Растворы или суспензии этих соединений или фармацевтически приемлемых солей, гидратов или их сложных эфиров могут быть получены в воде смешением с подходящими поверхностно-активными веществами, такими как гидроксилпропилцеллюлоза. Дисперсии также могут быть получены в глицерине, жидком полиэтиленгликоле и их смесях в маслах. При обычных условиях хранения и применения эти препараты обычно содержат консервант для подавления роста микроорганизмов.
[0315] Фармацевтические формы, подходящие для введения, могут включать стерильные водные растворы или дисперсии и стерильные порошки для незапланированного приготовления стерильных инъекционных растворов или дисперсий. В некоторых вариантах реализации фармацевтическая форма может быть стерильной и ее вязкость позволяет ей проходить через шприц. Форма предпочтительно является стабильной при хранении и производстве и может быть защищена от загрязняющего действия микроорганизмов, таких как бактерии и грибы. Носитель может представлять собой растворитель или дисперсионную среду содержащую, например, воду, этанол, многоатомный спирт (например, глицерин, пропиленгликоль и жидкий полиэтиленгликоль), их подходящие смеси и растительные масла.
[0316] Соединения согласно настоящему описанию могут быть введены трансдермально, то есть введены через поверхность тела и внутренние выстилки телесных путей, включая эпителиальные и слизистые ткани. Такое введение можно проводить с применением соединений согласно настоящему описанию, включая их фармацевтически приемлемые соли, гидраты или сложные эфиры, в виде лосьонов, крем, пен, пластырей, суспензий, растворов и суппозиторий (ректальных и вагинальных).
[0317] Трансдермальное введение может быть осуществлено посредством использования трансдермального пластыря, содержащего соединение, такое как соединение согласно настоящему описанию, и носитель, который может быть инертен к соединению, может быть нетоксичным для кожи и может допускать доставку соединения для системного всасывания в кровоток через кожу. Носитель может принять любое количество форм, таких как кремы и мази, пасты, гели и окклюзирующие устройства. Кремы и мази могут представлять собой вязкие жидкости или полутвердые эмульсии либо типа масло-в-воде либо типа вода-в-масле. Пасты, содержащие абсорбирующие порошки, диспергированные в нефти или гидрофильной нефти, содержащей соединение настоящего изобретения, также могут быть подходящими. Для выделения соединения в кровоток могут быть использованы разнообразные окклюзирующие устройства, такие как полупроницаемая мембрана, покрывающая резервуар, содержащий соединение с носителем или без него, или матрица, содержащая соединение. В литературе известны и другие окклюзионные устройства.
[0318] Соединения согласно настоящему описанию могут быть введены ректально или вагинально в форме обычного суппозитория. Суппозитории могут быть изготовлены из традиционных материалов, включая масло какао, с или без добавления восков для изменения температуры размягчения суппозитория и глицерин. Также могут быть использованы суппозитории на водорастворимых основаниях, таких как полиэтиленгликоли различных молекулярных весов.
[0319] Липидные составы или нанокапсулы могут быть использованы для введения соединений согласно настоящему описанию в клетки-хозяева либо in vitro, либо in vivo. Липидные составы и нанокапсулы могут быть получены способами, известными в данной области техники.
[0320] Для повышения эффективности соединений согласно настоящему описанию желательно сочетать соединение с другими эффективными в лечении целевой болезни агентами. Например, другие активные соединения (то есть, другие активные ингредиенты или агенты), эффективные для лечения целевой болезни, могут быть введены с соединениями согласно настоящему описанию. Другие агенты могут быть введены в тот же момент, что и соединения, описанные в настоящем документе, или в другой момент времени.
[0321] Соединения согласно настоящему описанию могут быть подходящими для лечения или подавления патологического состояния или расстройства у млекопитающего, например, у субъекта, представляющего собой человека. В настоящем описании, соответственно, предложены способы лечения или подавления патологического состояния или расстройства путем предоставления млекопитающему соединения согласно настоящему описанию (включая его фармацевтически приемлемую соль) или фармацевтической композиции, которая содержит одно или более соединений согласно настоящему описанию в комбинации или ассоциации с фармацевтически приемлемыми носителями. Соединения согласно настоящему описанию можно вводить отдельно или в комбинации с другими терапевтически эффективными соединениями или терапией для лечения или подавления патологического состояния или расстройства.
[0322] Неограничивающие примеры композиций согласно настоящему изобретению содержат примерно от 0,001 мг до примерно 1000 мг одного или более функционализированных 1,3-бензолдиолов согласно настоящему изобретению и одно или более вспомогательных веществ; примерно от 0,01 мг до примерно 100 мг одного или более функционализированных 1,3-бензолдиолов согласно настоящему изобретению и одно или более вспомогательных веществ; и примерно от 0,1 мг до примерно 10 мг одного или более функционализированных 1,3-бензолдиолов согласно настоящему изобретению и одно или более вспомогательных веществ.
МЕТОДИКИ
[0323] Для оценки и выбора соединений, подходящих в качестве нейропротекторных агентов, защищающих от токсичности этанола и аммиака, могут быть использованы следующие методики.
[0324] Культуры клеток: Все соединения тестировали на диссоциированных культурах клеток гиппокампа, полученных из 18-дневных эмбрионов крыс, используемых в качестве первичной тест-системы. На этих препаратах первичные нейроны использовали для тестирования токсичности, а также нейропротекции в высокорелевантной экспериментальной системе для моделирования печеночной энцефалопатии (ПЭ). Вкратце, ткани гиппокампа приобретали в компании Brain Bits (Springfield, IL), а культуры получали, как описано ранее (Brewer, 1995). Нейроны гиппокампа помещали на планшеты с низкой плотностью (10000 клеток на лунку) в 96-луночном формате и поддерживали в бессывороточной среде, состоящей из нейробазальной среды (Neurobasal Medium) с добавкой В27 и GlutaMAX (Gibco). Будут использованы планшеты, предварительно покрытые поли-D-лизином, по причине прикрепления и выживания нейронов гиппокампа и глии на подложке с такой матрицей.
[0325] Тестирование нейропротекции in vitro: Сильная нейропротекция от окислительного стресса, связанного с обработкой этанолом и аммиаком, является основной целью при лечении ПЭ. Главной задачей всех исследований нейропротекции было определить их релевантность по отношению к окислительному стрессу, связанному с ПЭ и другими заболеваниями, связанными с окислительным стрессом в целом. В этих исследованиях использовали фенотипические анализы нейропротекции, поскольку молекулярные мишени, опосредующие действие подобных каннабидиолу веществ, неизвестны. Количества этанола и аммиака, используемые в указанных исследованиях, а также время лечения и продолжительность эксперимента, были подобраны таким образом, что они являлись соответствующими ПЭ (Ong et al, 2003). Кроме того, все временные параметры, использованные в этих исследованиях, как было определено эмпирически, находятся в рамках пределов обратимых токсических явлений после лечения каннабидиолом (Hamelink et al., 2005) и подобных каннабидиолу веществ, даже при использовании количество этанола (30 мМ) и аммиака (300 мкМ ацетата аммония), которые соответствовали заболеванию.
[0326] В отношении токсичности этанола критическим параметром было количество этанола, использованное для обработки нейронов гиппокампа. Эффективная рабочая концентрация этанола, которая, как было определено эмпирически, вызывает токсичность в культурах гиппокампа, составила 30 мМ. Что касается уровней алкоголя в крови, необходимых для того, чтобы вызвать интоксикацию у человека, данное количество этанола приводит к тяжелой интоксикации. В отношении перспективы, установленной Национальным институтом по проблемам злоупотребления алкоголем и алкоголизма (The National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism), «пьянство» было определено как уровни алкоголя в крови, превышающие 0,08 г-процента (20 мМ) или выше. Таким образом, количество, использованное в тест-системе in vitro, является релевантным.
[0327] В отношении токсичности аммиака и ПЭ важный клинический параметр уровней аммиака в крови был взят из исследований Ong и др., 2003. В тяжелых случаях ПЭ (стадии 3 и 4) обнаруживали уровни аммиака в артериях 150-200 мкМ. Во всех текущих исследованиях для моделирования аммиака токсичности использовали ацетат аммония (Warren, 1957). Рабочая концентрация ацетата аммония, используемого в настоящих исследованиях острой токсичности, составила 300 мкМ. При увеличении тестируемой концентрации ацетата аммония до 1 мМ никакой дополнительной токсичности относительно той, которая наблюдалась при концентрации ацетата аммония 300 мкМ, не проявлялось. Помимо тестирования нейропротекции от ацетата аммония и этанола по отдельности защитное действие программных тестируемых соединений против токсичности, вызываемой комбинацией 30 мМ этанола и 300 мкМ ацетата аммония, по оценкам, также демонстрировало релевантность по отношению к ПЭ.
[0328] Красители для прижизненного окрашивания клеток
[0329] Карбоксифлуоресцеин (CFDA) использовали для прижизненного окрашивания клеток во всех исследованиях нейропротекции. Используя флуориметр Cytofluor, проводили анализ с помощью CFDA для оценки жизнеспособности нейронов. CFDA представляет собой краситель, который становится флуоресцентным после попадания в клетки и расщепления эстеразами цитозоля (Petroski and Geller, 1994). Получается нейрональная специфичность по отношению к астроцитам, так как расщепляемый краситель со временем выдавливается глией за пределы клеток, в то время как краситель в нейронах он остается внутри клеток. Предыдущий опыт этого анализа показал хорошую корреляцию с подсчетом нейрональных клеток, окрашенных иммуноцитохимически специфичными к нейронам антителами к енолазам, маркер сравнения для определения идентичности нейронов в сложных культурах. Для дополнительной оценки ответов культуры использовали метод с пропидия йодидом, описанный ранее (Sarafian et al., 2002) для определения количества мертвых клеток. Пропидия йодид становится флуоресцентным при связывании с ДНК мертвых клеток. Культуры обрабатывали в течение периода уязвимости культуры для токсинов, имеющих отношение к ПЭ: между днями 11 и 22 после высевания клеток на планшет. Тестируемые агенты оценивали посредством указанных двух анализов в течение периода тестирования, составившего 5 часов. Для всех анализов использовали 96-луночный формат. Для скрининга проводили исследования зависимости эффекта от логарифма концентрации при концентрациях от 10 нМ до 100 мкМ в 5 повторностях. Перед началом обработки культурам полностью меняли среду. Тестирование нейропротекции от ацетата аммония и этанола проводили для указанных агентов отдельно и при их использовании в комбинации: 30 мМ этанола и 300 мкМ ацетата аммония, чтобы продемонстрировать релевантность по отношению к ПЭ.
[0330] Подробное описание экспериментов для анализа с использованием CFDA (Petroski, R.Е.; Geller, Н.М. Selective labeling of embryonic neurons cultures on astrocyte monolayers with 5(6)-carboxyfluorescein diacetate (CFDA). J. Neurosci. Methods 1994, 52, 23-32): Перед проведением тестирования соединения согласно настоящему описанию растворяли до концентрации 10 мМ в диметилсульфоксиде, а затем разбавляли фосфатно-солевым буферным раствором Дульбекко (DPBS; Sigma D-5780). Соединение согласно настоящему описанию вносили в культуры гиппокампа на пять часов. Соединения тестировали в концентрации от 10 нМ до 100 мкМ. По завершении периода тестирования в культурах определяли жизнеспособность нейронов методом с использованием CFDA. Для анализа жизнеспособности нейронов 1 мг красителя 5,6-карбоксифлуоросцеина диацетата (CFDA) (Sigma) растворяли в 100 мл DPBS (Gibco: D-5780) и выдерживали в темноте, после чего добавляли к культурам гиппокампа. После полной смены среды в день тестирования добавляли в тест-культуры гиппокампа, добавляли 100 мкл раствора красителя CFDA, проводили инкубирование в течение 15 мин при температуре 37 градусов в темноте. По окончании периода инкубирования краситель удаляли из культур и проводили однократную промывку посредством 100 мкл DPBS. После удаления первой промывочной жидкости к культуре добавляли вторую часть DPBS для промывки и затем проводили инкубирование в течение 30 мин, чтобы краситель вытек из глии в культурах. По окончании 30-минутного периода вытекания вытекшую культуральную среду удаляли и к культурам добавляли 100 мкл 0,1% тритона-Х в 100 воды, а после этого проводили считывание при ЕХ490/Em517 на флуориметре Cytofluor. Результаты выражали в относительных единицах флуоресценции (ОЕФ).
[0331] Подробное описание экспериментов для анализа с использованием пропидия йодида (Sarafian, Т.A.; Kouyoumjian, S.; Tashkin, D.; Roth, M.D. Synergistic cytotoxicity of 9-tetrahydrocannabianol and butylated hydroxyanisole, Tox. Letters, 2002. 133, 171-179.): Соединения согласно настоящему описанию растворяли в диметилсульфоксиде до концентрации 10 мМ. Перед проведением тестирования готовили серийные разведения до необходимых концентраций в фосфатно-солевом буферном растворе Дульбекко (DPBS; Sigma:D-5780). Соединения согласно настоящему описанию добавляли к культурам гиппокампа на период тестирования, составлявший 5 часов. Соединения тестировали в концентрациях от 10 нМ до 100 мкМ. По завершении периода тестирования в культурах определяли количество мертвых клеток методом с использованием пропидия йодида. Исходный раствор пропидия йодида (PI) с концентрацией 1 мг/мл (1,5 мМ) получали в компании Sigma. Указанный исходный раствор PI разбавляли в отношении 1:30 в DPBS с получением конечной рабочей концентрации 50 мкМ. После удаления питательной среды к культурам добавляли 50 мкл раствора PI с концентрацией 50 мкМ и проводили инкубирование в темноте при комнатной температуре в течение 15 мин. Далее оценивали интенсивность флуоресценции культур при Ех536/Em590 нм на флуориметре CytoFluor. Результаты выражали в относительных единицах флуоресценции и в виде % от контрольных значений.
[0332] Сильная нейропротекция является определяющим действием, которое характеризует заложенный в этой программе подход к лечению неврологических заболеваний. В частности, предыдущие исследования показали, что аналоги каннабидиола обладают нейропротекторным действием (Nagayama et al., 1999), и это позволяет предположить, что аналоги каннабидиола могли бы иметь применение при лечении нейродегенерации. Помимо исследований нейропротекции в отношении этанола и аммония дополнительные исследования, посвященные оценке эффективности соединений согласно указанной программе по предотвращению эксайтотоксичности и окислительного стресса, относились к применению указанных соединений в отношении неврологических состояний, которые включают эпилепсию, болезнь Альцгеймера и невропатическую боль. Количества глутамата и пероксида водорода, используемые при тестировании, а также время обработки и продолжительность экспериментов, были подобраны таким образом, чтобы соответствовать эпилепсии, потенциальному применению соединений, подобных каннабидиолу. Кроме того, временные параметры, используемые в этих исследованиях, как было определено эмпирически, находятся в рамках пределов обратимых токсических явлений, даже при использовании количеств глутамата и пероксида водорода, которые соответствовали заболеванию. Что касается токсичности глутамата, критическим параметром была продолжительность обработки нейронов гиппокампа. Предложение использовать короткую 5-минутную обработку глутаматом было основано на наблюдении исследователей Randall и Thayer (1992). Их исследование показало, что кратковременная обработка глутаматом вызывала отсроченное, но существенное увеличение уровня внутриклеточного кальция, которое перегружало нейроны и вызывало гибель клеток. Логическое обоснование заключается в том, что это интенсивное увеличение количества глутамата и полученная в результате перегрузка кальцием соответствует судорогам, и поэтому эти данные важно было получить в скрининговом исследовании. Количество глутамата (30 мкМ), используемое в проводимом авторами настоящего изобретения скрининге, было основано на исходных уровнях глутамата, наблюдаемых в проводимых с помощью микродиализа измерениях в гиппокампе эпилептогенных пациентов (Cavus et al., 2008). Что касается пероксида водорода, используемое количество (10 мкМ) было обнаружено в гиппокампе крыс после индуцированного каинатом эпилептического статуса (Jarrett et al, 2008). Для того чтобы вызвать повреждение и гибель нервов такими количествами глутамата и пероксида водорода, перед обработкой соединениями среду для культур заменяли средой со значительным дефицитом антиоксидантных компонентов в определенной добавке В-27 к среде. Это делали, для того чтобы получить значительный и воспроизводимый токсический сигнал в нейронах гиппокампа и потому что потеря антиоксидантного контроля может быть компонентом эпилептогенеза (Waldbaum and Patel, 2010; Wu et al., 2010).
[0333] Подробное описание экспериментов для исследования нейропротекции с использованием пропидия йодида:
[0334] Нейропротекция от окислительного стресса: Перед проведением тестирования соединения согласно настоящему описанию растворяли в фосфатно-солевом буфере Дульбекко до концентрации 10 мМ (DPBS; Sigma: D-5780). Для тестирования нейропротекции от пероксида водорода у 11-дневных культур гиппокампа полностью заменяли среду, содержащую 100 мкл нейробазальной среды (Neurobasal medium), средой с В27, не содержащей антиоксидантов. Через двадцать четыре часа после смены среды начинали исследования нейропротекции от пероксида водорода. Соединения согласно настоящему описанию добавляли к культурам гиппокампа на период тестирования, составлявший 4 часа, в концентрациях, находившихся в диапазоне от 1 пМ до 300 мкМ. Одновременно с обработкой соединениями согласно настоящему описанию на период тестирования, составлявший 4 часа, добавляли 10 мкМ пероксида водорода. После завершения периода тестирования в культурах определяли количество мертвых клеток методом с использованием пропидия йодида. Исходный раствор пропидия йодида (PI) с концентрацией 1 мг/мл (1,5 мМ) получали в компании Sigma. Указанный исходный раствор PI разбавляли 1:30 в DPBS до конечной рабочей концентрации 50 мкМ. После удаления питательной среды к культурам добавляли 50 мкл раствора PI с концентрацией 50 мкМ и проводили инкубирование в темноте при комнатной температуре в течение 15 мин. Далее оценивали интенсивность флуоресценции культур при Ех536/Em590 нм на флуориметре CytoFluor. Результате выражали в относительных единицах флуоресценции и рассчитывали ЕС50 в зависимости от дозы соединения согласно настоящему описанию.
[0335] Нейропротекция от эксайтотоксичности:
[0336] Для исследований нейропротекции от глутамата путем анализа с использованием пропидия йодида производили несколько модификаций метода, описанного для исследований с пероксидом водорода. Для исследования нейропротекции от глутамата 19-дневным культурам гиппокампа производили полную замену среды, содержащей 100 мкл нейробазальной среды (Neurobasal medium) средой с В27, не содержащей антиоксидантов. Через двадцать четыре часа после смены среды начинали исследования нейропротекции от глутамата. 20-дневные культуры обрабатывали в течение 5 мин глутаматом, растворенным в DPBS с концентрацией 30 мкМ. После этой непродолжительной обработки среду, содержащую глутамат, удаляли из культур и добавляли свежую среду с антиоксидантами. Далее к культурам гиппокампа добавляли соединения согласно настоящему описанию на период тестирования, составлявший 4 часа, в концентрациях, находившихся в диапазоне от 1 пМ до 300 мкМ. После завершения периода тестирования в культурах определяли количество мертвых клеток методом с использованием пропидия йодида. Исходный раствор пропидия йодида (PI) с концентрацией 1 мг/мл (1,5 мМ) получали в компании Sigma. Указанный исходный раствор разбавляли 1:30 в DPBS до конечной рабочей концентрации 50 мкМ. После удаления питательной среды к культурам добавляли 50 мкл раствора PI с концентрацией 50 мкМ и проводили инкубирование в темноте при комнатной температуре в течение 15 мин. Далее для культур оценивали интенсивность флуоресценции при Ех536/Em590 нм на флуориметре CytoFluor. Результаты выражали в относительных единицах флуоресценции и рассчитывали ЕС50 в зависимости от дозы соединения согласно настоящему описанию.
[0337] Подробное описание экспериментов для исследования нейропротекции с использованием CFDA:
[0338] Нефропротекция от окислительного стресса:
[0339] Перед проведением тестирования соединения согласно настоящему описанию растворяли в фосфатно-солевом буферном растворе Дульбекко (DPBS; Sigma:D-5780) до концентрации 10 мМ. Для тестирования нейропротекции от пероксида водорода 11-дневным культурам гиппокампа производили полную замену среды, содержащей 100 мкл нейробазальной среды (Neurobasal medium), средой с В27, не содержащей антиоксидантов. Через двадцать четыре часа после смены среды начинали исследования нейропротекции от пероксида водорода. Соединения согласно настоящему описанию добавляли к 12-дневным культурам гиппокампа на период тестирования, составлявший 4 часа, в концентрациях, находившихся в диапазоне от 1 нМ to 300 мкМ. Одновременно с обработкой соединениями согласно настоящему описанию на период тестирования, составлявший 4 часа, добавляли пероксид водорода в концентрации 10 мкМ. По окончании периода тестирования в культурах определяли жизнеспособность нейронов методом с использованием CFDA. Для анализа жизнеспособности нейронов 1 мг красителя 5,6-карбоксифлуоресцеина диацетата (CFDA) (Sigma) растворяли в 100 мл DPBS (Gibco:D-5780) и выдерживали в темноте, после чего добавляли к культурам гиппокампа. После полной смены среды 12-дневных тестовых культур гиппокампа добавляли 100 мкл раствора красителя CFDA и проводили инкубирование в течение 15 минут при 37 градусах в темноте. После завершения периода инкубации краситель удаляли из культур и проводили однократную промывку посредством 100 мкл DPBS. После удаления первой промывочной жидкости к культуре добавляли вторую часть DPBS для промывки и затем проводили инкубирование в течение 30 мин, чтобы краситель вытек из глии в культурах. По окончании 30-минутного периода вытекания вытекшую культуральную среду удаляли и к культурам добавляли 100 мкл 0,1% тритона-Х в 100 воды, а после этого проводили считывание при Ех490/Em517 на флуориметре CytoFluor. Результаты выражали в относительных единицах флуоресценции (ОЕФ) и рассчитывали ЕС50 в зависимости от дозы соединения согласно настоящему описанию.
[0340] Нейропротекция от эксайтотоксичности:
50
[0341] Для исследований нейропротекции от глутамата путем анализа с использованием CFDA производили несколько модификаций метода, описанного для исследований с пероксидом водорода. Для исследования нейропротекции от глутамата 19-дневным культурам гиппокампа производили полную замену среды, содержащей 100 мкл нейробазальной среды (Neurobasal medium) средой с В27, не содержащей антиоксидантов. Через двадцать четыре часа после смены среды начинали исследования нейропротекции от глутамата. 20-дневные культуры обрабатывали в течение 5 мин глутаматом, растворенным в DPBS с концентрацией 30 мкМ. После этой непродолжительной обработки среду, содержащую глутамат, удаляли из культур и добавляли свежую среду с антиоксид антами. Далее к культурам гиппокампа добавляли соединения согласно настоящему описанию на период тестирования, составлявший 4 часа, в концентрациях, находившихся в диапазоне от 1 пМ до 300 мкМ. После завершения периода тестирования в культурах оценивали жизнеспособность нейронов методом с использованием CFDA. Для анализа жизнеспособности нейронов 1 мг красителя 5,6-карбоксифлуоресцеина диацетата (CFDA) (Sigma) растворяли в 100 мл DPBS (Gibco:D-5780) и выдерживали в темноте, после чего его добавляли в культурам гиппокампа. После полной смены среды в 20-дневные тестовые культуры гиппокампа добавляли 100 мкл раствора красителя CFDA и проводили инкубирование в течение 15 мин при 37 градусах в темноте. После завершения периода инкубации краситель удаляли из культур и проводили однократную промывку посредством 100 мкл DPBS. После удаления первой промывочной жидкости к культуре добавляли вторую часть DPBS для промывки и затем проводили инкубирование в течение 30 мин, чтобы краситель вытек из глии в культурах. По окончании 30-минутного периода вытекания вытекшую культуральную среду удаляли и к культурам добавляли 100 мкл 0,1% тритона-Х в 100 воды, а после этого проводили считывание при Ех490/Em517 на флуориметре CytoFluor. Результаты выражали в относительных единицах флуоресценции (ОЕФ) и рассчитывали EC в зависимости от дозы соединения согласно настоящему описанию.
[0342] Предотвращение увеличения количества активных форм кислорода, связанных с пероксидом водорода
[0343] Для исследования увеличения количества активных форм кислорода (АФК), полученных после обработки возбудителем окислительного стресса - пероксидом водорода, использовали 14-дневные культуры клеток коры головного мозга. Перед обработкой среду для культур заменяли нейробазальной средой с В27, не содержащей антиоксидантов, на 18 часов. Для определения количества АФК, образованных пероксидом водорода, нейроны гиппокампа инкубировали с флуоресцентным красителем карбокси-2',7'-дифтордигидрофлуоресцеина диацетатом (CDFFDA), полученным в компании Molecular Probes (№ по каталогу С13293). Указанный краситель растворяли в диметилсульфоксиде до концентрации 10 мМ с получением рабочего исходного раствора. Данный исходный раствор CDFFDA разбавляли в отношении 1:1000 в DPBS и добавляли к культурам в течение одного часа при 37°С. Через один час после введения красителя культуры дважды промывали посредством DPBS. В культуры вносили чувствительный к ОФК краситель и затем их обратно помещали в нейробазальную среду с В27, не содержащую антиоксидантов, и после этого проводили обработку соединениями согласно настоящему описанию. Культуры обрабатывали с получением ответа на дозу соединений согласно настоящему описанию и затем помещали обратно в инкубатор для повторного уравновешивания средой (10 минут). Далее культуры трижды обрабатывали 30 мкМ пероксида водорода и измеряли флуоресценцию при Ex/Em 485/508. Вычитали фоновую флуоресценцию, полученную для ячеек, не содержащих клеток.
[0344] Исследования, связанные с судорогами: Предыдущие исследования показали, что каннабидиол может предотвращать судороги (Consroe and Wolkin, 1977). Оценка родственных каннабидиолу соединений другими способами также свидетельствовала об их противосудорожном действии.
[0345] Тест максимального электрошока: Наиболее показательным исследованием противосудорожной активности является тест максимального электрошока (MES, англ.: maximal electroshock) (Swinyard, Е.А. Laboratory evaluation of antiepileptic drugs: review of laboratory methods, Epilepsia, 1969, 10, 107-119.). Данная модель, которая позволяет с высокой степенью вероятности предсказать эффективность при эпилепсии у человека, используется для демонстрации противосудорожной активности на мышах после внутрибрюшинного введения и на крысах после перорального введения. Для обоих исследований на грызунах крайне важна продолжительность действия, а также сила ответа.
[0346] Результаты для иллюстративных соединений согласно настоящему изобретению представлены в таблице 5.
[0347] Уровни полной эффективной защиты определяются как значения, которые были статистически неотличимы от необработанных контролей.
[0348] Фармакокинетический профиль иллюстративных соединений согласно настоящему описанию
Фармакокинетический профиль соединений согласно настоящему описанию определяли на мышах CD1 путем внутривенного и перорального введения им доз соединений согласно настоящему описанию. Образцы плазмы анализировали в моменты времени 0,083, 0,25, 0,5, 1,0, 2,0, 4,0, 8,0 и 24 часа для определения концентрации в плазме соединений согласно настоящему изобретению. Образцы головного мозга и спинномозговой жидкости отбирали в моменты времени 0,25 часа, 2 часа и 8 часов после введения. Дозы для внутривенного введения получали в виде растворов в 5% диметилацетамиде (DMAC), 5% Солютоле HS 15 (Solutol HS 15) и 90% солевом растворе с концентрацией 0,4 мг/мл. Дозы для перорального введения получали в виде растворов в 5% диметилацетамиде (DMAC), 5% Солютоле HS 15 (Solutol HS 15) и 90% солевом растворе с концентрацией 1 мг/мл. Описание результатов экспериментов для иллюстративных соединений согласно настоящему описанию приведено в таблицах 6-9 и на фигурах 1 и 2.