Химиотерапия, иммунотерапия, таргетная терапия в лечении онкологических заболеваний

Химиотерапия, иммунотерапия, таргетная терапия в лечении онкологических заболеваний

Онкология

Даниил Строяковский

Онколог. Заведующий отделением химиотерапии Московской городской онкологической больницы №62. К.м.н.

А. Махсон:

Добрый день, дорогие слушатели. Мы начинаем очередную передачу "Онкология с профессором Махсоном", это я. И наш гость сегодня Даниил Строяковский, заведующий отделением химиотерапии 62-ой больницы, один из самых опытных химиотерапевтов. Мы решили сегодня поговорить об одном из наиболее важных, одном из трех методов лечения в онкологии – химиотерапии, поскольку о нем ходит много всяких слухов. Тем более, что сейчас появились новые термины, такие как таргетная терапия, иммунотерапия. Мы решили с Даниилом Львовичем обсудить эту тему.

Д. Строяковский:

Добрый день.

А. Махсон:

В связи с появлением таргетной терапии, иммунотерапии, в общем, лекарственного лечения, благодаря которому в последнее время и достигнуты основные успехи в улучшении лечения онкологических больных, увеличении выживаемости, химиотерапия не потеряла свою роль? И что это такое, для чего она нужна?

Д. Строяковский:

Если говорить о лекарственной терапии в онкологии, то на сегодняшний день это наиболее быстроразвивающаяся отрасль онкологической медицины. И классическая химиотерапия, которая появилась более 60-ти лет тому назад, не утратила своей роли в лечении большинства онкологических заболеваний. Сегодня практически все заболевания, так или иначе, лечатся с помощью классических химиопрепаратов, добавляется и таргетная терапия, и иммунотерапия, есть комбинации из химио- и иммунотерапии или таргетной терапии. Есть различные варианты, и здесь очень важно выстроить тот вариант лечения, который подходит для той или иной нозологической формы или для конкретного пациента. Поэтому на сегодняшний день, конечно, нельзя сказать, что химиотерапия утрачивает свою роль. Есть отдельные заболевания, где химиотерапия ушла в прошлое, где она уже не применяется, где применяются уже другие лекарственные методы, но в целом она остается и в ближайшее время, скорее всего, никуда из арсенала онкологов не денется.

Нельзя сказать, что химиотерапия утрачивает свою роль. Есть отдельные заболевания, где химиотерапия ушла в прошлое, где она уже не применяется, где применяются уже другие лекарственные методы, но в целом она остается и в ближайшее время никуда из арсенала онкологов не денется.

А. Махсон:

Есть термины неоадъювантная, адъювантная, лечебная. Для чего нужен каждый вид химиотерапии, и что он добавляет к хирургическому лечению или в сочетании с лучевой терапией? Давайте начнем с неоадъювантной.

Д. Строяковский:

Адъювантная и неоадъювантная химиотерапия – это, можно сказать, зеркало, два сапога пара, которые применяются вместе с каким-то локальным воздействием у больных, у которых есть локальная форма рака. Целью адъювантной или неоадъювантной химиотерапии является уменьшить объем болезни либо ликвидировать те микрометастазы, которые где-то могут находиться.

Если мы говорим о неоадъювантной терапии, то здесь речь идет в большинстве своем о предоперационной химиотерапии, то есть назначается перед операцией, опухоль уменьшается. Цель – это уменьшение опухоли. Элиминируются, или мы надеемся, что элиминируются те микрометастазы, которые мы сегодня не видим и не можем определить их локализацию. После чего выполняется хирургическое лечение. И дальше, в зависимости от результатов химиотерапии – был достигнут ответ или не был достигнут ответ, назначается либо не назначается дальнейшая лекарственная терапия, может быть добавлена лучевая терапия. То есть лечение опухоли становится комплексное, комбинированное. И на сегодня неоадъювантная химиотерапия позволяет при очень многих трудных локализациях добиться перевода их в операбельную стадию, кроме того, убить микрометастатическую болезнь.

А. Махсон:

Это важно еще потому, что после удаления опухоли и гистологического исследования мы можем, если нужно, скорректировать дальнейшее лекарственное лечение. И второй фактор, если нам удалось добиться полного ответа, то это является надеждой на то, что мы больного вылечим в значительно большем проценте случаев.

Д. Строяковский:

Конечно, определение гистологической формы, что стало с опухолью после лекарственного лечения, это крайне важно. Но достижение полного патоморфоза коррелируется выживаемостью при некоторых агрессивных видах рака, в наиболее химиочувствительных видах рака. Здесь очень хорошим примером является рак молочной железы, его агрессивные подтипы, такие как HER2-позитивный рак молочной железы, трижды негативный рак молочной железы, где проведение неоадъювантной химиотерапии и последующий полный морфологический ответ, если он был достигнут, коррелирует с шансами пациентки на полное выздоровление. И наоборот, если он не был достигнут, то тогда шансы на полное выздоровление уменьшаются, потому что полный патоморфоз является суррогатом ответов тех микрометастазов, которые где-то могут находиться. В данном случае мы определяем прогноз, в какую группу попала пациентка, если речь идет о раке молочной железы, об агрессивных формах.

Если же мы говорим о вялотекущих формах, относительно медленно текущих формах рака молочной железы, то здесь патоморфоз не является целью. Если мы говорим о проведение предоперационной химиотерапии при раке желудка, которая тоже сегодня очень активно используется при раке пищевода или при колоректальном раке, то это не в такой степени коррелирует полный патоморфоз выживаемостью. Но, тем не менее, все равно ответ на терапию коррелирует с выживаемостью пациентов, которым это проводится.

Можем ли мы скорректировать лечение, если предоперационная неоадъювантная химиотерапия была неуспешна? В целом, да, но, к сожалению, эта группа больных достаточно гидрогенная. Клинические исследования в этой области очень сложны, и поэтому на сегодняшний день даже при такой хорошей модели, как рак молочной железы, у нас нет уверенных схем, которые могут подтянуть, улучшить выживаемость тех женщин, которые не достигли полного патоморфоза. Есть только первые наметки на то, что такие варианты могут быть. Но мы можем переключить, допустим, на гормонотерапию или еще что-то.

А. Махсон:

А при плохом ответе опухоли?

Д. Строяковский:

Я о нем и говорю, что при плохом ответе сложно назначить что-то дополнительное, что может улучшить этот прогноз. Работы такие ведутся, но пока ярких данных нет.

А. Махсон:

Давайте перейдем к адъювантной терапии. Что же такое адъювантная терапия?

Д. Строяковский:

Адъювантная терапия – это тот вид лечения, который используется при тех опухолях, где доказано, что химиотерапия при минимальной остаточной болезни (если мы знаем, что болезнь где-то осталась, но ее никак не видим) может привести к элиминации тех микрометастазов, которые где-то могут находиться.

А. Махсон:

Можно ее охарактеризовать, как лечение рисков?

Д. Строяковский:

Именно так и есть. Назначая адъювантное лечение, мы лечим не самого пациента, мы лечим его риск, то есть пациент страдает из-за своего высокого риска. И здесь всегда важно понять, насколько этот риск высок, насколько оправдано назначение той или иной схемы химиотерапии, или гормонотерапии, или иммунотерапии. Насколько мы снижаем его риск, насколько эта дельта между тем, если мы будем делать химиотерапию, будем делать вот эту схему или не будем делать вот эту схему, значима. Если более сильная химиотерапия снижает риск прогрессирования на 2-3 % по сравнению со слабой химиотерапией, то это значит, что мы помогаем 2-3 пациентам из 100, назначая более сильное лечение. А страдают-то все 100, поэтому здесь очень важен этот баланс между токсичностью лечения и той пользой, которую может принести адъювантная терапия.

Назначая адъювантное лечение, мы лечим не самого пациента, мы лечим его риск.

А. Махсон:

Когда целесообразно назначать адъювантную терапию, и насколько максимально можно достигнуть при адъювантном лечении снижения риска? Я понимаю, что мы сейчас говорим про разные нозологии, разные опухоли, но тем не менее. Насколько мы можем уменьшить риск прогрессирования?

Д. Строяковский:

Самая хорошо изученная и распространенная модель, самая часто используемая – это, конечно, рак молочной железы, где и химиотерапия, и гормонотерапия существенно снижают тип прогрессирования. Если женщина младше 50-ти лет, это 15-20-25 %, в зависимости от подтипа рака молочной железы. Гормонотерапия – это тоже 10-15 %, до 20 % снижения риска, в зависимости от длительности и варианта гормонотерапии.

Но, тем не менее, для каждой болезни, для каждой подгруппы, в зависимости от возраста пациентки и от биологического типа опухоли, эта дельта варьируется. Здесь важно понять индивидуально, насколько это значимо в каждой конкретной ситуации. Нет абсолютно общего шаблонного действия. Сегодня мы максимально индивидуализируем адъювантную химио- и гормонотерапию тем, чтобы баланс между виртуальной пользой и вредом, который совсем не виртуальный, который настоящий, был соблюден.

Например, для колоректального рака очевидно, что при третьей стадии адъювантная химиотерапия снижает риск прогрессирования на 15-25 %, в зависимости от количества метастатически пораженных лимфатических узлов и схемы лечения, то есть добавления оксалиплатина к фторпиримидинам или нет. Но при второй стадии колоректального рака, где нет метастазов в лимфатические узлы, дельта, с точки зрения снижения риска прогрессирования, составляет всего несколько процентов. Да, она статистически достоверна, там 2-3-5 %, в зависимости от размера первичной опухоли, ее прорастания, но при этом дельта составляет всего 2-5 %. Поэтому при второй стадии на сегодняшний день нет четких уверенных данных, что это всем подряд нужно делать. Наверное, пациентам младше 50-ти лет, у которых более агрессивные формы опухоли с неблагоприятным фенотипом опухоли, с агрессивным подтипом, с низкой дифференцировкой опухоли, это оправдано делать. С другой стороны, больным с высокодифференцированной опухолью, без прорастания в брюшину это совершенно не оправдано делать, и это приводит к избыточной токсичности без снижения реального риска прогрессирования или риска смерти.

Самая хорошо изученная и распространенная модель, самая часто используемая – это, конечно, рак молочной железы, где и химиотерапия, и гормонотерапия существенно снижают тип прогрессирования.

А. Махсон:

Я думаю, эту часть нашей беседы можно подытожить так, что, во-первых, любая химиотерапия, если она проводится грамотно, то она основана на опыте лечения сотен тысяч больных, и то, что предлагает грамотный врач, он сам не придумал. Это опыт международных протоколов и лечения десятка тысяч пациентов. А второе, что задача врача перед назначением химиотерапии довести до больного для чего это делается, и какую выгоду мы от этого можем получить. А уже дело пациента согласиться или не согласиться.

Мы можем перейти к следующей части, в которой я бы хотел поговорить о таргетной терапии. Что это такое, чем она отличается от химиотерапии, и ее место в лечение онкологических пациентов?

Д. Строяковский:

Термин «таргетная» относительно новый, он получил широкое распространение всего 15-20 лет назад, когда появились первые лекарства, которые действуют на белки, которые являются драйверами онкогенеза.

А. Махсон:

Драйвер – это то, без чего опухоль не может жить и развиваться?

Д. Строяковский:

Да, ведущая генетическая поломка, которая приводит к существованию какого-то белка, который является ключевым в онкогенезе. И появилась возможность выключить этот белок из работы, и тем самым опухолевые клетки начинают спонтанно умирать. Первым таким фантастическим таргетным препаратом, который себя проявил, был препарат Иматиниб, Гливек, который был назначен пациентам с хроническим миелолейкозом. Это самый конец 90-х годов, когда просто попали в точку, и пациенты, которые жили 3-4 года, стали жить на сегодняшний день более 10 лет. Это кардинально изменило весь ход течения болезни.

И дальше стали появляться все новые болезни, при которых появились таргетные препараты, которые оказались очень эффективны. Это не значит, что это абсолютно новый метод, например, та же гормонотерапия при лечении рака молочной железы и рака предстательной железы является таргетной терапией. То есть она направлена на некую мишень, а именно связь с половыми гормонами, которые разрывают эту патологическую связь, когда половые гормоны стимулируют опухоль, и тем самым опухоль начинает сама произвольно затухать. Люди назначали гормонотерапию еще сто с лишним лет назад, когда впервые стали удалять яичники при раке молочной железы. Просто не знали этого термина.

А. Махсон:

По-видимому, это не чистая гормонотерапия, а эстрогены, это то, что блокирует рецепторы гормонов, поэтому она похожа.

Д. Строяковский:

Да, но это по механизму действия, по сути дела, это выведенная тончайшая таргетная терапия.

А. Махсон:

Раньше назначали мужские или женские половые гормоны, это немножко другое.

Д. Строяковский:

Например, тому же Тамоксифену уже 40 лет, даже больше.

А. Махсон:

Но, тем не менее, он же не гормональный препарат, он блокирует рецепторы.

Д. Строяковский:

Понятно, но механизм действия препарата таргетный. Просто раньше этот термин не использовался, его не понимали, а сейчас, когда о биохимии опухоли стало известно гораздо больше, стали понимать, что многие вещи называли по-другому, сейчас называется именно так. Потом появились моноклональные антитела, которые стали взаимодействовать с конкретным мембранным рецептором на опухоли и тем самым останавливать патологический запуск или каскад каких-то белков, которые стимулируют опухоль к размножению, к метастазированию, к инвазии. Оказалось, что многие моноклональные антитела очень хорошо сочетаются с химиотерапией и значительно повышают эффективность химиотерапии. Например, таргетная терапия HER2-позитивного рака молочной железы – это тоже фантастический пример, когда соединили моноклональные антитела с химиотерапией, и эффективность химиотерапии удвоилась. И на сегодняшний день, если мы говорим про выживаемость этих пациентов, то она более чем утроилась, а пациентки с местнораспространенным раком и ранним раком, которые раньше были обречены на метастазирование, сегодня в 80 % излечиваются. Это в корне изменило сам ход течения болезни. То есть таргетная терапия оказалась не сама по себе, она зачастую вкупе с химиотерапией.

Пациентки с местнораспространенным раком и ранним раком молочной железы, которые раньше были обречены на метастазирование, сегодня в 80 % излечиваются.

А. Махсон:

Но если говорить о раке молочной железы, она вообще изменила подходы, потому что когда я начинал свою деятельность, рак молочной железы был абсолютным показанием для прерывания беременности, если это случалось. А сейчас, применяя современную таргетную терапию, особенно при этих злокачественных опухолях, можно и сохранять беременность, о чем многие не знают.

Д. Строяковский:

На фоне беременности назначение таргетных препаратов пока невозможно, это крайне высокий риск, тем более что таких больших исследований в этой области не было, потому что само сочетание беременность и рак не является частым. Другое дело, что сама болезнь, допустим, если речь идет о HER2-позитивном раке молочной железы во время беременности, перестает рассматриваться, как фатальная. И у нас есть возможность проводить химиотерапию, выиграть время, доносить ребенка, ребенок будет рожден, а потом продолжить уже более эффективную химиотерапию, которая потенциально может излечить данную пациентку, если у нее был ранний рак или местнораспространенный рак. Сохраняем и маму, сохраняем и ребенка, и даем жизнь, даем возможность выжить обоим. В этом смысле шансы большие.

А. Махсон:

Я так понимаю, что у Вас есть не один ребенок, рожденный у матери, у которой был вылечен рак молочной железы, который возник во время беременности?

Д. Строяковский:

Конечно, таких больных в год человек 6-7, у нас в отделении они есть, уже отработаны методики, подходы в зависимости от сроков беременности, от стадии заболевания, от подтипа рака молочной железы. И не только у нас, сегодня это во всех крупных центрах, где много подобных больных. Это пришло из гематологии, где впервые начали сохранять беременность на фоне рака. Потому что там высокий процент женщин, которые излечиваются, и при лимфоме Ходжкина, и при злокачественных лимфомах, и даже при острых лейкозах, где проводят химиотерапию на фоне беременности, и мама имеет шанс выйти в ремиссию, потом родить и выжить. Выживет и мама, выживет и ребенок, хотя исходно бывают действительно тяжелые ситуации. В общем, в нормальных местах это норма.

А. Махсон:

Вот это Вы очень хорошо сказали – в нормальных местах. Дело в том, что бывают пациенты, которые приходили в свое время в 62-ю больницу и были страшно удивлены, что можно проводить химиотерапию во время беременности. Это говорит только о том, что нужно лечиться там, где занимаются этим профессионально.

Еще один вопрос. Химиотерапия, в основном, рассчитана на то, чтобы убить опухолевую клетку. Таргетная терапия рассчитана на то, чтобы повлиять на один из механизмов ее жизнедеятельности. Так вот, таргетная терапия убивает опухоль или все-таки она тормозит ее развитие? Или это до конца еще не известно?

Д. Строяковский:

Очень тонкая грань между тем, что убивает опухоль, и тем, что заставляет опухоль уходить в механизм запрограммированной гибели. По большому счету, нет принципиальной разницы, как мы заставим опухоль погибать, будет это некрозом, если мы назначаем алкилирующий агент и химиопрепараты, которые наиболее агрессивно действуют на опухоль, но при этом агрессивно действуют на нормальные клетки. Или же мы назначаем высоко циклоспецифичные препараты, которые тоже запускают клетки в апоптоз, что очень похоже на действие таргетных препаратов. Вот эта грань между действием химиотерапии, таргетной терапии очень тонкая, она не настолько ощутима. Нет такого огромного водораздела между двумя этими методами. Особенно если мы говорим о сочетании моноклонального антитела и химиотерапии, то есть и антитело подталкивает опухоль к гибели либо ее тормозит, и химиопрепарат добивает то, что уже антитело запустило.

Если же мы говорим о малых молекулах, так сказать, таргетных препаратах, допустим, когда используется при раке легкого, есть особые формы опухоли с мутациями EGFR, мутациями ALK и ROS1, где мы, встраивая этот белок, нарушаем работу ключевого фермента, и опухоль начинает сама умирать, но клетки также гибнут. Просто они гибнут не мгновенно, не сиюминутно, а в течение какого-то времени.

Допустим, если мы назначаем таргетную терапию при меланоме, то эффект сопоставимый с действиями химиотерапии при лимфомах. То есть у больных таят опухоли на глазах, это два, три, четыре, пять дней, и огромные шишки, огромные метастазы рассасываются полностью. Впечатление, что они действуют самым сильным химиопрепаратом, а на самом деле, это таргетный препарат, который просто ключевой белок выключил напрочь, и все клетки начали умирать.

Если мы назначаем таргетную терапию при меланоме, то эффект сопоставимый с действиями химиотерапии при лимфомах. То есть у больных таят опухоли на глазах, это два, три, четыре, пять дней, и огромные шишки, огромные метастазы рассасываются полностью.

А. Махсон:

Можно подвести эту часть беседы таким образом, что таргетная терапия ни в коем случае не исключает химиотерапию, и во многих случаях идет их сочетание. Хотя есть варианты, когда таргетный препарат может применяться и без химиотерапии.

Д. Строяковский:

Конечно, если мы возьмем меланому, то многие годы была просто жуткая стагнация в ее лечении. Было несколько химиопрепаратов, эффективность одного из которых колебалась от 5 до 15 % в зависимости от выбора, подгруппы пациентов, и вообще это была полная тоска. С 2011 года появилась целая группа препаратов, таргетная терапия плюс иммунотерапия. И, например, химиотерапия сегодня при лечении меланомы стала практически не актуальной, потому что ее эффективность сопоставимо ниже, чем эффективность таргетной терапии или иммунотерапии. Она может применяться только в случае по бедности и в случае, если все уже было сделано, но нужно попробовать как-то полечить больного и немножко притормозить опухоль, то тогда можно попробовать сделать химиотерапию. Но во многих странах уже от химиотерапии практически отказались, считая, что смысла нет.

А. Махсон:

Если мы возьмем рак толстой кишки или рак легкого, там ситуация, конечно, будет другая.

Д. Строяковский:

Там ситуация другая. Болезни дробятся на огромное количество подболезней внутри большой нозологической единицы. Сегодня рак легкого поделился на множество разных болезней и продолжает дальше делиться. И это позволяет понемножечку выделять тех пациентов, которым поможет тот или иной вариант лекарственного воздействия. Допустим, химиотерапия – это одни больные. Таргетная терапия – это больные с наличием этих драйверных мутаций, мутаций EGFR, ALK, ROS1, BRAF. Если мы берем иммунотерапию, то для этого есть опухоли, которые мы можем выделить в иммунный фенотип опухоли, и у этих больных может применяться иммунотерапия для лечения рака легкого. То есть может быть сочетание химиотерапии и иммунотерапии для лечения рака легкого, сегодня идут огромные исследования именно в этой области, потому что, скорее всего, они потенцируют действия друг друга, химиотерапия и иммунотерапия.

А. Махсон:

Сейчас мы перейдем к иммунотерапии, но до этого мне хотелось бы подчеркнуть, что большинство таргетных препаратов имеют свои решения. Даниил Львович сказал очень важную вещь – это только в народе рак, на самом деле, опухолей больше 100, совершенно разных, а сейчас они уже делятся. Рак молочной железы – это минимум 5 разных опухолей, и очень важно правильно поставить диагноз до начала лечения, причем это должно быть сделано в квалифицированной лаборатории. Давайте немножко поговорим о маркерах, об иммуногистохимии.

Д. Строяковский:

Она совершенно разная, просто меняет весь ход. В онкологии ключевым местом, где формируется диагноз, является отдел патологии. После чего клиницисты формируют весь план лечения, который должен включать в себя очень профессиональную гистологическую, иммуногистохимическую лабораторию и молекулярно-генетическую лабораторию. Это две абсолютно ключевые вещи, которые важны для принятия решения о лечении каждого конкретного больного. Потому что та ткань, которая есть, является основой принятия решения, которое будет дальше. Какой выбрать лекарственный вариант, объем хирургического лечения зачастую зависит от того, какая гистологическая, нозологическая форма опухоли, можно ли отступить столько-то или столько-то от опухоли, насколько агрессивное должно быть хирургическое лечение, лучевое лечение или лекарственное лечение. И без иммуногистохимии принять решение по большинству больных попросту невозможно.

Если у пациентов есть подозрения на то, что там опухоль, которая может еще нести какие-то молекулярно-генетические маркеры, то обязательно должны быть сделаны еще молекулярно-генетические тесты, такие как полимеразная цепная реакция для выявления таргетных мишеней или флуоресцентная гибридизация, или сегодня есть секвенаторы следующего поколения, которые тоже секвенируют опухоль на части и позволяют выделить те гены, которые могут быть ключевыми в опухоли, и назначить то лечение, которое может быть. Но основное, конечно, это гистология, иммуногистохимия и молекулярная генетика. И важно взять достаточно ткани, и патологи должны понимать, что они сегодня работают в основном с биопсиями, то есть с малым количеством материала, чтобы на малом количестве материала был поставлен правильный, точный диагноз, и дальше уже будет принято адекватное решение.

Без иммуногистохимии принять решение по большинству больных попросту невозможно.

А. Махсон:

Если это немножко упростить, то берем рак легкого, скажем, есть препарат Кризотиниб, он очень эффективен, но он действует тогда, когда есть мутация гена ALK, но когда ее нет, то его назначение бесполезно, а самое главное, оно будет еще и вредное, потому что мы не будем проводить нормального лечения. И вот такие маркеры есть у большинства опухолей. Поэтому больные иногда удивляются, когда мы просим принести блоки и сделать, потому что ошибка здесь очень дорогая и в прямом, и в переносном смысле. С одной стороны, может применяться очень дорогой препарат, и при этом не будет никакого эффекта. Поэтому тут удивляться не надо.

Даниил Львович затронул очень важную тему, что диагноз ставится до начала лечения, и поэтому пока мы сейчас говорим о химиотерапии, мы не касаемся сочетаний, и план лечения вырабатывается на консилиуме, где есть химиотерапевт, хирург, радиолог, зачастую привлекается и патологоанатом, который ставит этот диагноз.

Сейчас я хотел бы поговорить об иммунотерапии, потому что зачастую больные приходят и говорят: вот мне предлагают иммунотерапию, и, на самом деле, это не имеет никакого отношения к онкологической иммунотерапии. В последние годы появился целый класс новых препаратов, которые называются иммунотерапией, и что они делают? Почему они иммунотерапия?

Д. Строяковский:

Иммунотерапия началась очень давно, но она только у ограниченного числа нозологических форм приобрела реальную пользу. Допустим, при некоторых формах лейкозов и лимфом использовали аллогенную пересадку костного мозга, стволовых клеток крови. По сути дела, это та же иммунотерапия, донорские лимфоциты видели хозяйскую опухоль как врага, ее атаковали, добивали, но при большинстве солидных опухолей это сделать не удалось. И поэтому иммунотерапия, какая бы она не была, очень долго была в текущем состоянии, немножко применялся интерферон альфа, немножко интерлейкин 2 при раке почки, меланоме, но эффекты были очень слабые, кратковременные, и эта неспецифическая иммунотерапия не имела реальной пользы. И буквально за последние 5-6 лет произошел просто бум иммунотерапии, потому что нашли чек-поинт ингибиторы, то есть контрольные точки, которые отвечают за взаимодействие между т-лимфоцитом и опухолью. То есть опухоль при некоторых болезнях говорит своим лимфоцитам, которые плавают, "не трогай – я своя", лимфоциты видят ее, видят, что что-то не так. И для того, чтобы это сказать, у них существует специальное взаимодействие между собой с помощью специальных рецепторов. И рецептор на опухоли соединяется с рецептором на т-лимфоците, и т-лимфоцит отплывает и не атакует опухолевую клетку.

Сегодня появились уже более современные иммунотерапевтические препараты, которые могут разорвать эту патологическую связь. Опухоль хоть и пытается сказать иммунной системе "не трогай – я своя", но иммунная система уже начинает ее видеть, и эти миллиарды солдат начинают атаковать опухоль. Это новый класс препаратов, это чек-поинт ингибиторы, это Анти PD-1, Анти PD-1 Легант, моноклональные антитела. Мы действуем либо на лимфоцит, либо на опухолевую клетку, блокируем эту связь, и иммунная система начинает видеть.

А. Махсон:

Сказать более доступно, они не стимулируют иммунитет, они просто позволяют своим лимфоцитам увидеть чужеродные опухолевые клетки.

Д. Строяковский:

Да.

А. Махсон:

Если раньше лимфоцит подходил к опухолевой клетке, соединялся с определенным рецептором и ее не видел, то теперь иммунотерапия делает опухоль видимой.

Д. Строяковский:

Да. Это работает. Но, к сожалению, не всегда работает. Я думаю, и не только я, большинство врачей сегодня понимают, что где-то 10-15 % опухолей являются чувствительными для иммунотерапии, где есть этот механизм иммунного баланса между опухолью и иммунной системой. Большинство опухолей, к сожалению, так и остаются невидимы иммунной системе, их иммунная система, в принципе, не замечает. Есть идеи, как зажечь иммунную систему еще больше, чтобы запустить ее в работу, сегодня очень много идет клинических исследований в этой области, но, безусловно, основным прорывом явилась именно эта иммунотерапия моноклональными антителами против рецептора PD-1 либо PD-1 Леганта. Это и меланома, и немелкоклеточный рак легкого, и рак мочевого пузыря, и опухоли головы и шеи, и метастатический рак почки, и лимфома Ходжкина. То есть сегодня огромное количество пациентов при правильном применении иммунотерапии могут либо продлить жизнь, либо даже полностью выздороветь, даже при наличии отдаленных метастазов.

У нас полтора года назад пришла пациентка, у которой был метастаз меланомы в гортань, большой метастаз, который просто душил эту молодую женщину, там сорок с небольшим лет, и ей была назначена иммунотерапия. Буквально через два месяца этот крупный метастаз полностью рассосался, то есть иммунная система увидела этот метастаз, сама его добила, и на сегодняшний день эта пациентка находится в полной ремиссии и без лечения. Абсолютное чудо, которого мы раньше никогда в жизни не встречали.

Сегодня огромное количество пациентов при правильном применении иммунотерапии могут либо продлить жизнь, либо полностью выздороветь, даже при наличии отдаленных метастазов.

А. Махсон:

Я помню пациентку, тогда еще препараты не были зарегистрированы, мы направляли в Израиль, были метастазы меланомы в печень, в легкие, и уже больше трех лет полная ремиссия. Это уже доказано, утверждено, и это самое эффективное местоприложение иммунных препаратов.

Д. Строяковский:

Где-то порядка 30-40 % пациентов с меланомой блестяще реагируют на иммунотерапию, но, к сожалению, не все.

А. Махсон:

Но если раньше эти больные были обречены практически в 100 % случаев, то сейчас до 40 %. Судя по всему, это связано с тем, что опухоль так устроена, что у нее никогда не бывает одного механизма. Вот нашли сейчас этот анти PD-1 рецептор, по-видимому, есть еще какие-то рецепторы, которые пока не обнаружены.

Д. Строяковский:

Опухоль всегда ищет механизмы избежания гибели, начинает что-то придумывать, появляются клоны, которые становятся нечувствительны для иммунотерапии. Хотя иммунитет избежать сложнее, от него скрыться сложнее, чем, допустим, от химиопрепаратов, где очень быстро возникает резистентность в течение нескольких месяцев или нескольких лет. И уже гены множественной лекарственной устойчивости избавляют опухоль от любых химиопрепаратов, в общем-то, это является лимитом эффективности химиотерапии, то же самое, как и с таргетной терапией. Когда появляются клоны, которые позволяют обойти эту таргетную терапию, внутри клетки включаются другие каскадные пути, которые обходят заблокированный белок. И таргетная терапия перестает работать. С иммунотерапией опухоли труднее, но, тем не менее, она все равно пытается это сделать. То есть они не такие уж глупые, но может быть сочетание наших методов, допустим, комбинация химиотерапии плюс иммунотерапии при раке легкого поможет вылечить большой процент больных.

Опухоль всегда ищет механизмы избежания гибели, начинает что-то придумывать, появляются клоны, которые становятся нечувствительны для иммунотерапии.

А. Махсон:

Кроме меланомы, какие еще опухоли наиболее эффективно поддаются иммунотерапии? И что сейчас происходит в отношении сочетания иммунотерапии с таргетной терапией, иммунотерапии с химиотерапией?

Д. Строяковский:

Это немелкоклеточный рак легкого. И при немелкоклеточном раке легкого сегодня большой прорыв, где-то порядка 15-20 % пациентов, особенно это курильщики, которым в данном случае повезло, у них часто опухоль имеет высокую мутационную нагрузку за счет очень вредных внешних факторов, таких как курение. И эта высокая мутационная нагрузка приводит к большому количеству антигенов, и иммунная система видит их, и важно заставить иммунную систему увидеть опухоль. Она ее начинает видеть, и опухоль может очень здорово отреагировать. И здесь либо иммунотерапия используется, либо в качестве монотерапии, либо есть много работ в качестве комбинации с химиотерапией, либо используется двойная иммунотерапия, потому что есть основные два чек-поинт ингибитора, это ингибитор CTR 4, ингибитор CTR 4, который тоже помогает анти PD1 моноклональным антителам, то есть двойная иммунотерапия, она тоже более эффективна, чем моноиммунотерапия.

Метастатический рак почки, меньше месяца назад были доложены результаты одного из исследований, где сравнивалась эффективность иммунотерапии против таргетной терапии рака почки. Игра оказалась практически в одни ворота, то есть иммунотерапия победила таргетную терапию. Рак мочевого пузыря, тоже очень сложная проблема, иммунотерапия либо в качестве одной из линий терапии может использоваться, и появляются пациенты, которые имеют потенциал на выздоровление, либо даже комбинация химиотерапии и иммунотерапии, сегодня идут исследования в этой области.

Опухоли головы и шеи, плоскоклеточные раки головы и шеи, которые являются очень тягостными, очень тяжелыми у больных, сегодня какому-то проценту больных удается значительно продлить жизнь, а может быть и вылечить при назначении иммунотерапии, хотя здесь мы только находимся в начале пути. Лимфома Ходжкина, больные, которые получили много линий терапии, включая трансплантацию костного мозга, включая высокодозную химиотерапию, иммунотерапевтические препараты могут снова вывести таких пациентов в ремиссии. Самое главное, что эти пациенты могут находиться в этой ремиссии долго и стойко. То есть иммунитет контролирует эту болезнь. Это основные такие направления.

Есть еще такие опухоли, в которых высокий процент мутационной нагрузки, он есть среди всех. Это, допустим, даже колоректальный рак, и рак желудка, и рак эндометрия, и другие редкие опухоли, но там может использоваться иммунотерапия, и она может оказаться высокоэффективной. К сожалению, большая часть рака молочной железы, рака толстой кишки, рака желудка, то есть те мейджоры, которые сегодня есть, с точки зрения агрессии против человека, сегодня иммунотерапия не так хороша для этих опухолей, но может быть пока. Мы надеемся, что может быть что-то появится.

А. Махсон:

Пока не так хороша, поскольку она начинает развиваться. Сегодня мы коснулись, так сказать, поверхностно, потому что у каждой опухоли должен быть свой подход. Но мы коснулись очень важного момента, потому что именно в последние годы увеличение выживаемости, увеличение возможности вылечить связано с таким бурным развитием таргетной терапии, иммунотерапии, и бесконечные молекулярно-биологические исследования позволяют находить все новые и новые механизмы и делать новые препараты.

Я думаю, что мы еще вернемся и в будущем уже будем разбирать какие-то конкретные проблемы, потому что говорить обо всем очень сложно. Это было интересно, но эта встреча как общеобразовательная. В будущем, я думаю, мы вернемся и будем детализировать. Большое спасибо, кто нас слушал.

Д. Строяковский:

Спасибо.

А. Махсон:

Мы еще продолжим в дальнейших наших беседах.

Д. Строяковский:

Спасибо.