ОФТАЛЬМОЛОГИЧЕСКАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ
OPHTHALMIC PHARMACEUTICAL COMPOSITION

Область техники, к которой относится настоящее изобретение
Настоящее изобретение относится к области офтальмологии, в частности, лекарственным формам офтальмологических лекарственных средств, используемым для лечения состояний глаз, которые непосредственно вводят в глаз.
Предшествующий уровень техники настоящего изобретения
В фармацевтических применениях необходимо, чтобы активные компоненты, такие как, лекарственные препараты, применяли по отношению к конкретному участку или посредством конкретного пути введения в целях достижения желаемого эффекта. Кроме того, выбор режима дозирования имеет решающее значение для обеспечения введения активного средства в соответствующем количестве. Благодаря уникальности глаз с точки зрения анатомической структуры и физиологии, доставка лекарственных средств в глаза для лечения офтальмологических нарушений и заболеваний представляла собой проблему в течение длительного времени.
В настоящее время практически все из офтальмологических лекарственных средств изготавливают в форме глазных капель. В то же время такая форма введения имеет недостатки, которые заключаются в том, что сложно обеспечить то, чтобы терапевтическое(терапевтические) средство(средства), содержащееся(содержащиеся) в ней, оставалось(оставались) на роговице в течение достаточного времени, кроме того, захват и эффективность обусловлены рядом факторов, таких как ток крови в конъюнктиве, лимфатический клиренс и разбавление слезой.
Другой основной проблемой является то, что глазные капли обычно вводятся пациентом. Несмотря на удобство, которое заключается в возможности применения дома, недостатком является то, что введение соответствующей дозы, например, соответствующего числа капель, может быть сложным и такое самостоятельное введение само по себе может представлять проблему для пациентов, в частности, людей пожилого возраста. Таким образом, для глаза существует риск получить большую и непредсказуемую дозу лекарственного препарата или не получить ничего.
Таким образом, по-прежнему существует необходимость в данной области в альтернативных лекарственных формах офтальмологических лекарственных препаратов, которые преодолевают по меньшей мене некоторые из недостатков существующих лекарственных форм.
Краткое раскрытие настоящего изобретения
Настоящее раскрытие основано на неожиданном результате, заключающемся в том, что фармацевтические композиции, содержащие твердый носитель в форме водорастворимых волокон, которые легко растворяются и тем самым высвобождают терапевтически активное средство при контакте с глазом, идеально подходят для доставки конкретных доз указанного терапевтически активного средства в глаз. Это связано с тем, что введение такого твердого носителя является сравнительно простым, и поскольку твердый носитель лишь растворяется и высвобождает терапевтически активное средство сразу после того, как вступает в контакт с глазом, можно обеспечить введение соответствующего количества.
Безопасное высвобождение терапевтически активного средства в глаз и быстрое растворение твердого носителя предпочтительно достигают посредством предусмотрения фармацевтических композиций, содержащих твердый носитель в форме водорастворимых волокон, который содержит гиалуроновую кислоту или ее соль или производное, по существу состоит из или состоит из таковых.
Поэтому эти новые фармацевтические композиции идеально подходят для всех видов применений, особенно таковых, где пациенты вводят лекарственные средства без контроля со стороны медицинского работника.
Таким образом, в соответствии с первым аспектом настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для применения при лечении или профилактике офтальмологических заболеваний или нарушений, где фармацевтическая композиция содержит твердый носитель в форме нетканого или тканого материала, изготовленного из водорастворимых волокон и по меньшей мере одного терапевтически активного средства, по существу состоит из или состоит из таковых, где указанный твердый носитель пропитан указанным по меньшей мере одним терапевтически активным средством и где твердый носитель распадается при контакте с глазом.
В соответствии с различными вариантами осуществления твердый носитель распадается при контакте с глазом в течение периода времени, составляющего ≤10 секунд, предпочтительно ≤5 секунд, более предпочтительно ≤2 секунд, наиболее предпочтительно ≤1 секунды.
В различных вариантах осуществления водорастворимые волокна содержат нановолокна, по существу состоят из или состоят из таковых.
Водорастворимые волокна или нановолокна могут содержать гиалуронан (гиалуроновую кислоту) или его (ее) фармацевтически приемлемую соль, по существу состоять из или состоять из таковых. В соответствии с различными вариантами осуществления водорастворимые волокна, предпочтительно нановолокна, содержат по меньшей мере 40 мас. % гиалуронана или его соли, предпочтительно от 50 до 100 мас. % гиалуронана или его соли.
В соответствии с различными вариантами осуществления водорастворимые волокна, предпочтительно нановолокна, содержат от 40 до 95 мас. % гиалуронана или его соли и необязательно от 5 до 60 мас. % по меньшей мере одного водорастворимого гиалуронанового производного, предпочтительно выбранного из группы, состоящей из пропиниламиногиалуронана, азидилгиалуронана, пальмитоилгиалуронана, формилгиалуронана, капроилгиалуронана, пальмитоилформилгиалуронана, олеилгиалуронана, октаноилформилгиалуронана, линоленоилгиалуронана, гептаноилформилгиалуронана, капроилформилгиалуронана, бутаноилгиалуронана, ангидроформилгиалуронана и их фармацевтически приемлемых солей.
В соответствии с различными вариантами осуществления водорастворимые волокна содержат гиалуронан или его соль, например, в количествах, составляющих по меньшей мере 40 мас. %, предпочтительно 95 мас. %, и остаток, например, от 5 до 60 мас. %, который представляет собой один или несколько других водорастворимых фармацевтически приемлемых полимеров, отличных от гиалуронана и гиалуронановых производных, таких как полиэтиленгликоль (PEG), декстран, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон и т.д.
В соответствии с различными вариантами осуществления применяемые соль гиалуронана или гиалуронановое производное могут представлять собой соль щелочного металла, предпочтительно соль натрия.
В соответствии с различными вариантами осуществления заявляемая в настоящем изобретении фармацевтическая композиция содержит твердый носитель, по существу состоит из или состоит из такового, который содержит по меньшей мере 10 мас. %, предпочтительно по меньшей мере 40 мас. % или даже более предпочтительно по меньшей мере 80 мас. % гиалуроновой кислоты или ее соли или производного. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления твердый носитель может содержать по меньшей мере 90 или 100 мас. % гиалуронана или его соли или производного или состоять из таковых.
В целях облегчения введения и применения твердый носитель может находиться в форме полоски (например, аналогичной тест-полоске, используемой для анализов мочи и крови) и может быть прикреплен к ручке или кончику (например, аналогично тест-полоске, используемой для анализов мочи или крови).
В соответствии с одним вариантом осуществления по меньшей мере одно терапевтически активное средство выбирают из группы, состоящей из простагландина и аналогов простагландина, таких как латанопрост, дорзоламид, биматопрост, тафлупрост, травопрост, и/или ингибиторов карбоангидразы, таких как бринзоламид, и/или имидазолинов, таких как бримонидин, и/или бета-блокаторов, таких как тимол, и/или антибиотиков, таких как офлоксацин, гентамицин, дексаметазон, неомицин, и/или антигистаминных средств, таких как азеластин, левокабастин, кетотифен, и/или альфа-адренергических агонистов, таких как тетризолин, и/или антисептиков, таких как биброкатол, и/или противовоспалительных лекарственных средств, таких как преднизолон, кромоглициевая кислота, диклофенак, кеторолак, и/или карбомера и повидона. Также предусмотрены комбинации из двух или более приведенных средств.
В соответствии с различными вариантами осуществления офтальмологическое заболевание или нарушение выбирают из группы, состоящей из глаукомы, синдрома сухого глаза, макулодистрофии, инфекции, воспаления и аллергии.
В соответствии с дополнительным аспектом настоящее изобретение относится к офтальмологической фармацевтической композиции, содержащей твердый носитель в форме нетканого или тканого материала, изготовленного из водорастворимых волокон и по меньшей мере одного терапевтически активного средства, по существу состоящей из или состоящей из таковых, где твердый носитель пропитан указанным по меньшей мере одним терапевтически активным средством, где водорастворимые волокна предпочтительно содержат нановолокна, по существу состоят из или состоят из таковых, и содержат гиалуронан или его фармацевтически приемлемую соль, по существу состоят из или состоят из таковых, и где твердый носитель распадается при контакте с глазом предпочтительно в течение периода времени, составляющего ≤10 секунд, более предпочтительно ≤5 секунд, даже более предпочтительно ≤2 секунд, наиболее предпочтительно ≤1 секунды.
В соответствии с различными вариантами осуществления указанных композиций нановолокна определены выше.
В соответствии с еще одним дополнительным аспектом настоящее изобретение также предусматривает применение нетканого или тканого материала, изготовленного из водорастворимых волокон, содержащих нановолокна, по существу состоящих из или состоящих из таковых, содержащих гиалуронан или его фармацевтически приемлемую соль, по существу состоящих из или состоящих из таковых в качестве твердого носителя для по меньшей мере одного терапевтически активного средства в офтальмологической фармацевтической композиции, где нетканый или тканый материал полностью распадается при контакте с глазом, предпочтительно в течение периода времени, составляющего ≤10 секунд, более предпочтительно ≤5 секунд, даже более предпочтительно ≤2 секунд, наиболее предпочтительно ≤1 секунды.
Краткое описание чертежей
Настоящее изобретение будет более понятным при отсылке на подробное описание при рассмотрении совместно с прилагаемыми чертежами.
На фигуре 1 схематически представлен вариант осуществления, где твердый носитель прикреплен к ручке. При подробном рассмотрении, твердый носитель (1) прикреплен к ручке (2), которая может быть одноразовой или многоразовой.
На фигуре 2 схематически представлено то, как пациент может наносить твердый носитель на глаз, при этом не дотрагиваясь до него, с помощью ручки (2). При контакте с водянистой слезной жидкостью твердый носитель растворяется и высвобождает терапевтически активное средство.
Подробное раскрытие настоящего изобретения
Настоящее изобретение основано на неожиданном результате, заключающемся в том, что лекарственный препарат для лечения глаз можно легко вводить без риска проливания или передозировки с помощью введения твердой формы, а именно твердого носителя, изготовленного из волокон в форме нетканого или тканого материала. Волокна легко и быстро растворяются при контакте с водной средой, такой как слеза глаза, и высвобождают активное средство, которым их пропитывают во время изготовления. Применение твердого носителя, который обычно находится в форме полоски, является сравнительно легким, и благодаря быстрой кинетике растворения волокон, неожиданным образом удобным. Такое поведение делает твердый носитель идеально подходящим для доставки конкретных доз указанного активного средства в глаз. Благодаря тому, что твердый носитель лишь растворяется непосредственно после того, как вступает в контакт с влажной поверхностью глаза, предотвращается преждевременное высвобождение активного средства и обеспечивается соответствующее дозирование.
Как описано выше, настоящее изобретение в соответствии с первым аспектом направлено на фармацевтическую композицию для применения при лечении офтальмологических заболеваний или нарушений, где фармацевтическая композиция содержит твердый носитель в форме нетканого или тканого материала, изготовленного из водорастворимых волокон, пропитанных по меньшей мере одним терапевтически активным средством, и где твердый носитель распадается при контакте с глазом.
Используемый в данном документе термин «твердый носитель» относится к фармацевтически приемлемому соединению, которое доставляет активный компонент к участку, подлежащему лечению. Носитель, используемый в соответствии с настоящим изобретением, является твердым при стандартных давлении и температуре (20°С, 1013 мбар) и предусмотрен в форме волокон, которые образуют нетканый или тканый материал. Волокна являются водорастворимыми в том смысле, что они легко растворяются при контакте с водным раствором и тем самым облегчают распад твердого носителя. Предпочтительно волокна полностью растворяются при контакте с водным раствором.
Используемый в данном документе термин «нетканый» относится к полотну, которое имеет структуру из отдельных волокон или нитей, которые переплетены, но не каким-либо упорядоченным повторяющимся образом. Нетканые полотна могут быть получены с помощью ряда способов, таких как, например, способы плавления с раздувом, способ скрепления прядением, способы получения скрепленных кардочесаных полотен, а в отношении нановолокон - с помощью электропрядения, электровыдувания и электрораспыления.
Аналогично, термин «тканый» относится к материалу, образованному из отдельных волокон или нитей, которые переплетены упорядоченным повторяющимся образом.
Используемый в данном документе термин «распадается» относится к характеристике, означающей, что внутренняя структура твердого носителя, который находится в форме волокон, которые образуют тканый или нетканый материал, разделяется на части, обычно в результате растворения (волокон, которые составляют твердый носитель) в растворителе до такой степени, что он больше не ощущается или не замечается субъектом, которому его вводят. Распад заключается в том, что водорастворимые волокна разделяются на части и/или отделяются и/или растворяются таким образом, что носитель теряет свою структурную целостность и больше не воспринимается как инородное (твердое) тело субъектом. Предпочтительно 50% или более, более предпочтительно 70% или более, наиболее предпочтительно 90% по массе или более волокон гидратируются, увлажняются или растворяются, когда твердый носитель распадается.
В соответствии с различными вариантами осуществления «распадается» в значении настоящего изобретения означает, что предлагаемый твердый носитель разделяется на более мелкие частицы. Эти частицы имеют размер 10 мкм или менее, 5 мкм или менее, 2 мкм или менее или 1 мкм или менее. Разделение на части может происходить лишь в тех частях твердого носителя, которые приводят в контакт с растворителем, например, водой или влажной поверхностью, например, глазом.
Распад можно, например, измерить с помощью приведения в контакт твердого носителя с растворителем в течение заранее определенного промежутка времени, отделения растворителя и твердого носителя, например, с помощью фильтрации при заранее определенном размере пор, и определения количества растворенного волокнистого материала в фильтрате или определения оставшегося количества твердых частиц, задержанных фильтром (например, гравиметрически).
Альтернативно растворение можно контролировать с помощью измерения мутности смеси растворителя и твердого носителя с течением времени. Мутность можно измерить фотометром. Для измерения поглощения твердого носителя можно использовать различные длины волн. Например, если твердый носитель содержит гиалуроновую кислоту, при фотометрических измерениях можно использовать длину волны, составляющую 406 нм, 450 нм или 540 нм.
В соответствии с различными предпочтительными вариантами осуществления способ, применяемый для определения распада и растворения твердого носителя, представляет собой способ, основанный на способах, применяемых для определения свойств растворения водорастворимых пленок, используемых для упаковки, таких как описанные под названием MSTM 25 от компании Monosol от 31 марта 2003 года. В соответствии с таким адаптированным способом, твердый носитель удерживают стационарно по отношению к подходящему креплению и погружают в стакан с водой при определенной температуре. Измеряют и фиксируют время, необходимое для того, чтобы твердый носитель распался и растворился. Для исследования твердый носитель прикрепляют к креплению, такому как зажимное устройство, и погружают в стакан с 500 мл дистиллированной воды, которую не взбалтывают. Регулировку глубины зажимного устройства необходимо выполнять таким образом, чтобы при погружении конец зажима, прикрепленного к твердому носителю, находится на расстоянии 0,6 см ниже поверхности воды. Одним движением зажатый твердый носитель погружают в воду и запускают таймер. Распад происходит, когда твердый носитель разрушается. Растворение происходит, когда все фрагменты твердого носителя больше невидимы и раствор становится прозрачным. Если не указано иное, свойства растворения, на которые ссылаются в данном документе, определяют в соответствии с этим способом.
Термин «приведенный в контакт с растворителем», используемый в данном документе, означает прямой контакт с растворителем или контакт с растворителем в результате сил адгезии в твердом носителе. В соответствии с различными вариантами осуществления по меньшей мере 70%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 98% или 100% от массы твердого носителя (приведенного в контакт с растворителем) распадается в течение 10 секунд. В соответствии с более предпочтительными вариантами осуществления по меньшей мере 70%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 98% или 100% от массы твердого носителя (приведенного в контакт с растворителем) распадается в течение 5 секунд, предпочтительно в течение 2 секунд, более предпочтительно в течение 1 секунды. Степень распада относится лишь к участкам твердого носителя, которые приводили в контакт с растворителем (прямо или косвенно с помощью адгезии). Например, полоску размером 2 см на 5 см из фармацевтической композиции по настоящему изобретению приводят в контакт с глазом и этот фрагмент, размером 2 см, который приводили в контакт с глазом, распадается в течение 1 секунды после приведения в контакт на фрагменты, которые составляют менее 2 мкм, а фрагмент, размером 3 см, который не приводили в контакт с глазом, остается твердым. В значении настоящего изобретения это считается 100% распадом (если размер оставшихся частиц составляет не более 2 мкм), даже в случае, если фрагмент полоски размером 3 см остается твердым, поскольку скорость распада относится лишь к участкам твердого носителя, которые приводили в контакт с растворителем, например, водой, глазом, буферным раствором и др.
Соответственно, используемые в данном документе термины «распадаться» и «растворяться» используются для обозначения процесса, при котором внутренняя структура твердого носителя сначала разрушается или разделяется на части (распад), например, на более мелкие частицы, и затем дополнительно разрушается до тех пор, пока фрагменты становятся невидимыми (растворение). Все ссылки на растворение/распад относятся к стандартным условиям, т.е. 20°С и 1013 мбар и дистиллированной воде в качестве растворителя, если явным образом не указано иное.
Термин «полностью растворенный», используемый в данном документе, означает, что твердый носитель при контакте с водной средой, распадается, и что водорастворимые волокна растворяются до такой степени, что отдельные молекулы, составляющие волокно, становятся гидратированными, например, в случае водорастворимых волокон, содержащих гиалуронан, или состоящих из такового, волокна распадаются на отдельные гиалуронановые молекулы. В соответствии с различными вариантами осуществления полное растворение предусматривает, что 50% или более, более предпочтительно 70% или более, наиболее предпочтительно 90% или более водорастворимых волокон разделяются на отдельные молекулы.
В соответствии с различными вариантами осуществления при контакте с водой или влажной поверхностью, такой как глаз, твердый носитель распадается в течение периода времени, составляющего ≤10 секунд, предпочтительно ≤5 секунд, более предпочтительно ≤2 секунд, наиболее предпочтительно ≤1 секунды. Это предпочтительно, поскольку благодаря быстрому распаду твердого носителя, активное средство фармацевтической композиции может быть легко введено самостоятельно даже необученными пациентами или более пожилыми пациентами с незначительным дрожанием рук, которые испытывали бы сложности при нанесении лекарственных препаратов для лечения глаз, таких как глазные капли. В соответствии с особо предпочтительными вариантами осуществления твердые носитель распадается немедленно при контакте с водной средой, такой как слезная жидкость глаза (обычно при увлажнении роговицы), т.е. время распада составляет <1 секунды, предпочтительно ≤0,5, 0,1, 0,05, 0,02 или 0,01 секунды.
В соответствии с различными вариантами осуществления при контакте с водой или влажной поверхностью, такой как глаз, твердый носитель полностью растворяется в течение периода времени, составляющего ≤10 секунд, предпочтительно ≤5 секунд, более предпочтительно ≤2 секунд, наиболее предпочтительно ≤1 секунды. В соответствии с особо предпочтительными вариантами осуществления твердый носитель растворяется немедленно при контакте с водной средой, такой как слезная жидкость глаза, т.е. время растворения составляет <1 секунды, предпочтительно ≤0,5, 0,1, 0,05, 0,02 или 0,01 секунды.
Такая быстрая кинетика распада/растворения может происходить благодаря быстрому распаду/растворению водорастворимых волокон, что в свою очередь также приводит к тому, что твердый носитель, изготовленный из них, быстро растворяется. Соответственно, в соответствии с различными вариантами осуществления твердый носитель изготовлен из водорастворимых волокон, которые при контакте с водой распадаются в течение периода времени, составляющего ≤10 секунд, предпочтительно ≤5 секунд, более предпочтительно ≤2 секунд, наиболее предпочтительно ≤1 секунды. В соответствии с наиболее предпочтительными вариантами осуществления время распада составляет ≤1 секунды, предпочтительно ≤0,5, 0,1, 0,05, 0,02 или 0,01 секунды. Водорастворимые волокна предпочтительно растворяются или полностью растворяются в пределах вышеупомянутых периодов времени.
Такие варианты осуществления немедленного распада/растворения твердого носителя являются особо предпочтительными, поскольку нанесение активного средства на глаз является затем почти мгновенным и не вызывает боли, раздражения или дискомфорта для пациента. Другими словами, сразу после того, как человек, получающий фармацевтическую композицию, моргает своим(своими) глазом(глазами), активный компонент уже вводится. Это особо предпочтительно для людей, испытывающих сложности при нажатии на флаконы стандартных глазных капель или для тех, у кого присутствует дрожание рук, например, пациентов, со слабыми руками и/или с нейродегенеративными нарушениями, такими как болезнь Паркинсона.
Кроме того, фармацевтическая композиция, описанная в данном документе, является очень предпочтительной, поскольку она обеспечивает определенную ответную реакцию, заключающуюся в том, был или не был нанесен активный компонент на глаз. После введения твердый носитель растворяется/распадается по меньшей мере частично. Например, если человек с дрожанием рук не попал в глаз, то твердый растворитель по-прежнему остается интактным и, таким образом, пациент может повторить введение.
С помощью фармацевтических композиций, описанных в данном документе, в глаз можно доставлять конкретную и вполне определенную дозу.
В целях достижения желаемой кинетики растворения при контакте с небольшими количествами воды, такой как влажная поверхность роговицы глаза, волокна, составляющие тканый или нетканый материал твердого носителя, являются предпочтительно нановолокнами. Используемый в данном документе термин «нановолокно» относится к волокнам с толщиной, т.е., диаметром, 50-1200 нм. Нановолокна можно расположить всеми известными способами, например, случайно, или упорядочить таким образом, чтобы они были расположены по существу параллельно друг другу или наслаивались таким образом, чтобы волокна были расположены в слоях по существу перпендикулярно по отношению друг к другу (с учетом продольной оси волокон в соответствующем слое). В зависимости от способа, которым упорядочены нановолокна, прочность ткани из нетканых нановолокон может находиться в диапазоне 2000-14000 МПа.
Преимуществами нановолокон являются малый диаметр волокон, очень большая удельная поверхность и высокое содержание небольших пор между волокнами. Это приводит к высокой реакционной способности нановолокон, благодаря их небольшому размеру, приводящему к быстрому высвобождению и коротким диффузионным путям включенных активных компонентов, а также к быстрому распаду твердого нановолокнистого носителя.
В соответствии с различными вариантами осуществления профиль высвобождения активного компонента можно изменить в результате изменения структуры нановолокнистого материала.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления твердый носитель представляет собой водоростворимый нетканый материал, который состоит из нановолокон.
2
2
2
2
В соответствии с другими вариантами осуществления нановолокнистый нетканый материал имеет поверхностную плотность, составляющую 0,5-200 г/м, предпочтительно 1-10 г/м, более предпочтительно 1,5-5 г/м и наиболее предпочтительно 2,5-3,5 г/м.
2
2
2
Несмотря на то, что твердый носитель можно предусмотреть в различных размерах и формах, выбранных на основе конкретного применения, он обычно находится в форме полоски с размером, который делает его подходящим для нанесения на глаз. Такая полоска в соответствии с различными вариантами осуществления имеет в общих чертах прямоугольную форму с длиной, составляющей от 1 до 6 см, предпочтительно от 1,5 до 4 см, шириной, составляющей от 1 до 15 мм, предпочтительно от 3 до 10 мм и толщиной от 1 до 1000 мкм, предпочтительно от 10 до 500 мкм. Твердый носитель сохраняет активный компонент до тех пор, пока он не распадется при контакте с водным раствором, например, слезной жидкостью глаза. В соответствии с различными вариантами осуществления твердый носитель имеет поверхностную плотность, составляющую 1-10 г/м, предпочтительно 1,5-5 г/м и более предпочтительно 2,5-3,5 г/м.
Твердый носитель в форме водорастворимого нетканого материала, изготовленного из водорастворимых волокон, имеет преимущество, заключающееся в том, что твердый носитель может растворяться очень быстро в течение секунд. Этот эффект является особенно выраженным, если твердый водорастворимый нетканый материал состоит их нановолокон. Таким образом, возможный дискомфорт, испытываемый пациентом при нанесении фармацевтической композиции, исчезает очень быстро. При таком сценарии изначальный дискомфорт впоследствии является лишь подтверждением для пациента того, что фармацевтическая композиция была нанесена соответствующим образом.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления водорастворимые волокна, предпочтительно нановолокна, составляющие тканый или нетканый материал твердого носителя, содержат гиалуронан или состоят из такового.
Термины «гиалуронан» и «гиалуроновая кислота» и «НА» используются взаимозаменяемо в данном документе и все относятся к анионному несульфатированную гликозаминогликану, широко распространенному в соединительной, эпителиальной и нервной тканях, который состоит из D-глюкуроновой кислоты и мономеров D-N-ацетилглюкозамина, связанных посредством чередования β-1,4 и β-1,3 гликозидных связей. Как правило, он представляет собой полимер с формулой (I):
Он является уникальным среди гликозаминогликанов в том, что является несульфатированным, образуется в плазматической мембране, а не в аппарате Гольджи, и может быть очень большим, причем его молекулярная масса часто находится в диапазоне миллионов дальтон. Как один из основных компонентов внеклеточого матрикса, гиалуронан значительно способствует клеточной пролиферации и миграции.
Например, молекулы гиалуронана могут представлять собой 25000 дисахаридных повторов в длину, т.е. n в формуле (I) может быть ≤25000. Гиалуронан может находиться в диапазоне размера от 5000 до 20000000 Да in vivo. Средняя молекулярная масса в синовиальной жидкости человека составляет 3-4 миллиона Да, а гиалуронан, очищенный из пуповины, составляет приблизительно от 3000000 до 3200000 Да. В соответствии с различными предпочтительными вариантами осуществления настоящего изобретения твердый носитель содержит по меньшей мере 20 мас. %, 30 мас. %, 40 мас. %, 45 мас. %, 50 мас. %, 55 мас. %, 60 мас. %, 65 мас. %, 70 мас. %, 75 мас. %, 80 мас. %, 85 мас. %, 90 мас. % или 95 мас. % гиалуронана в форме водорастворимых волокон. В соответствии с другими различными вариантами осуществления твердый носитель содержит по меньшей мере 5 мас. %, 10 мас. %, 15 мас. %, 20 мас. %, 25 мас. %, 30 мас. %, 35 мас. %, 40 мас. %, 45 мас. %, 50 мас. %, 55 мас. % или 60 мас. % по меньшей мере одного водорастворимого гиалуронанового производного в форме водорастворимых волокон. В соответствии с различными вариантами осуществления вышеописанные количества гиалуронана и по меньшей мере одного водорастворимого гиалуронанового производного можно комбинировать в одном типе твердого носителя в форме водорастворимых волокон. Соответственно, в соответствии с различными вариантами осуществления волокна или нановолокна содержат от 40 до 95 мас. % гиалуронана и/или от 5 до 60 мас. % по меньшей мере одного водорастворимого гиалуронанового производного. В соответствии с другими различными предпочтительными вариантами осуществления настоящего изобретения волокна или нановолокна содержат по меньшей мере 20 мас. %, 30 мас. %, 40 мас. %, 45 мас. %, 50 мас. %, 55 мас. %, 60 мас. %, 65 мас. %, 70 мас. %, 75 мас. %, 80 мас. %, 85 мас. %, 90 мас. % или 95 мас. % гиалуронана. В соответствии с другими различными вариантами осуществления волокна или нановолокна содержат по меньшей мере 5 мас. %, 10 мас. %, 15 мас. %, 20 мас. %, 25 мас. %, 30 мас. %, 35 мас. %, 40 мас. %, 45 мас. %, 50 мас. %, 55 мас. % или 60 мас. % по меньшей мере одного водорастворимого гиалуронанового производного. В соответствии с различными вариантами осуществления вышеописанные количества гиалуронана и по меньшей мере одного водорастворимого гиалуронанового производного можно комбинировать в одном типе волокна или нановолокна. В соответствии с различными вариантами осуществления волокна или нановолокна состоят из гиалуронана или его соли, т.е. не содержат никакого другого материала или гиалуронанового производного.
В соответствии с различными вариантами осуществления, где твердый носитель (дополнительно) содержит водорастворимые гиалуронановые производные, таковые предпочтительно выбирают из группы, состоящей из пропиниламиногиалуронана, азидилгиалуронана, пальмитоилгиалуронана, формилгиалуронана, капроилгиалуронана, пальмитоилформилгиалуронана, олеилгиалуронана, октаноилформилгиалуронана, линоленоилгиалуронана, гептаноилформилгиалуронана, капроилформилгиалуронана, бутаноилгиалуронана, ангидроформилгиалуронана и их фармацевтически приемлемых солей. Особо предпочтительными водорастворимыми гиалуронановыми производными являются натрия пальмитоилгиалуронат, натрия капроилгиалуронат, натрия пальмитоилформилгиалуронат, натрия олеилгиалуронат, натрия октаноилформилгиалуронат, натрия линоленоилгиалуронат, натрия гептаноилформилгиалуронат, натрия капроилформилгиалуронат, натрия бутаноилгиалуронат, натрия ангидроформилгиалуронат. Это объясняется тем, что эти производные особенно подходят для получения твердых носителей для биологически активных веществ.
В соответствии с различными вариантами осуществления твердый носитель содержит в дополнение к гиалуроновой кислоте или ее соли и/или по меньшей мере одному гиалуронановому производному, по меньшей мере один дополнительный водорастворимый полимер, который отличается от гиалуронана и его производных. Эти дополнительные водорастворимые полимеры могут включать в себя полимеры, которые несут отрицательно или положительно заряженные группы в полимерной цепи. Предпочтительными водорастворимыми полимерами являются полиэтиленгликоль (PEG), декстран, поливиниловый спирт и поливинилпирролидон. В соответствии с различными вариантами осуществления фармацевтическая композиция содержит комбинацию гиалуроновой кислоты и полиэтиленгликоля. В этих комбинациях количество другого водорастворимого полимера, такого как PEG, составляет предпочтительно 5-60 мас. %, более предпочтительно 15-30 мас. % и даже более предпочтительно 20 мас. % от общей массы твердого носителя. В соответствии с такими вариантами осуществления остаток может представлять собой гиалуронан или его соль и/или гиалуронановое производное, как описано выше, при этом гиалуронан или его соль предпочтительно составляют по меньшей мере 40 мас. % от общей массы твердого носителя. В соответствии с различными вариантами осуществления твердый носитель, таким образом, содержит 5-60 мас. %, более предпочтительно 15-30 мас. % и даже более предпочтительно 20 мас. % по отношению к общей массе твердого носителя водорастворимого полимера, отличного от гиалуронана или гиалуронанового производного, предпочтительно PEG, и по меньшей мере от 40 до 95 мас. %, предпочтительно от 70 до 85 мас. %, даже более предпочтительно приблизительно 80 мас. % гиалуронана или его соли или смеси гиалуронана и по меньшей мере одного гиалуронанового производного.
Если гиалуронан или гиалуронановое производное применяют в форме солей, то соль может представлять собой соль щелочного металла или соль щелочно-земельного металла, предпочтительно соль натрия.
Водорастворимые волокна, предпочтительно нановолокна, содержащие гиалуронан и по меньшей мере одно гиалуронановое производное и/или другой водорастворимый полимер, как описано выше, характеризуются преимуществом, заключающемся в том, что их можно приспособить к конкретным нуждам различных применений посредством изменения параметров, таких как скорость распада при контакте с водным раствором, пористость и антиадгезивные свойства. Также таким образом можно контролировать поверхностные свойства, которые могут иметь отношение к ковалентному присоединению соединений или средств или перекрестному сшиванию. В зависимости от типа и количества применяемых гиалуронановых производных и/или других водорастворимых полимеров, растворимость нановолокон и тем самым твердого носителя можно оптимизировать для определенного применения. Кроме того, профиль высвобождения для активного компонента также можно изменить при изменении типа гиалуронана или соотношения гиалуронан/гиалуронановое производное/другой водорастворимый полимер.
В соответствии с вышеописанными вариантами осуществления каждое из гиалуронана, гиалуронанового производного и другого водорастворимого полимера может образовывать отдельные волокна, которые комбинируют в тканом или нетканом материале, который образует твердый носитель, или два или более других полимеров можно комбинировать в одном типе волокон тканого или нетканого материала, который образуют твердый носитель.
Примеры вышеприведенных нетканых или тканых материалов, изготовленных из водорастворимых волокон, в частности, нановолокон, известны из уровня техники, и могут быть воспроизведены и использованы в качестве каркасов в тканевой инженерии или в качестве слоя в раневых повязках. Например, они коммерчески доступны от компании Contipro (Долни-Добруч, Чешская Республика). Указанная компания дополнительно представляет ряд водорастворимых соединений на основе гиалуроновой кислоты, которые имеют различные молекулярные массы и/или содержат химические модификации. Дополнительный пример водорастворимого производного гиалуроновой кислоты, которое можно использовать для получения твердого носителя по настоящему изобретению, раскрыт в US 8143391 В2.
Термин «фармацевтическая композиция», используемый в данном документе, относится к композиции, которая изготовлена таким образом, что является подходящей для введения животным и человеку, например, изготовлена в условиях надлежащей практики организации производства (GMP). Композиция находится в твердой форме и может иметь форму полоски. Обычно композиция изготовлена из твердого материала носителя, который пропитан активным средством, и необязательно другими компонентами.
Соответственно, в соответствии с различными вариантами осуществления композиция может содержать в дополнение к твердому носителю и активному компоненту дополнительные фармацевтически приемлемые наполнители, такие как без ограничения разбавители, поверхностно-активные вещества, стабилизаторы, объемообразующие средства, буферные соединения, вспомогательные вещества, растворители, связующие вещества и хелатирующие средства.
Разбавители могут содержать, например, пропиленгликоль и его производные, глицерин и его производные, производные целлюлозы, сахарозу и ее производные, жирные спирты, жирные кислоты и их сложные эфиры.
Вспомогательные вещества можно выбрать из группы, состоящей из антиоксидантов, консервантов, природных или синтетических компонентов масел, спиртов, загустителей, витаминов и неорганических солей или их комбинаций. Неорганические соли включают без ограничения хлорид натрия, хлорид кальция, хлорид магния и хлорид калия.
Подходящие антиоксиданты включают без ограничения токоферол, токотриенол, токомоноенол и токоферол морского происхождения (MDT). В частности, антиоксидант можно выбрать из группы, состоящей из альфа-, бета-, гамма-, дельта-токоферола, альфа-, бета-, гамма-, дельта-токотриенола, альфа-, бета-, гамма-, дельта-токомоноенола, альфа-, бета-, гамма- и дельта-MDT и их смесей.
Фармацевтическая композиция может дополнительно содержать консервант. Полезными консервантами являются такие, которые не раздражают кожу или глаз и которые совместимы с компонентами фармацевтической композиции. Подходящие консерванты включают без ограничения сорбиновую кислоту и этилендиаминтетрауксусную кислоту (EDTA). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления консерванты могут включать полигексанид. Консервант можно применять в биостатическом количестве, которое предотвращает контаминацию композиции. В соответствии с альтернативным вариантом осуществления фармацевтическая композиция не содержит консерванта. В соответствии с таким вариантом осуществления предпочтительно, чтобы фармацевтическую композицию поставляли в стерильной упаковке, например, в стерильных пакетах или блистерах. Стерилизацию можно выполнить, например, с помощью стерилизации паром, с помощью этиленоксида (ЕТО) или гамма-облучения.
Если фармацевтическая композиция включает в себя поверхностно-активные вещества, то они предпочтительно являются неионогенными. Подходящие примеры включают полисорбат, блок-сополимеры этиленоксида и пропиленоксида (Pluronic), полиэтоксилированное касторовое масло (Cremophor), перекрестно-сшитые сополимеры акриловой кислоты и С10-С30 алкилакрилат (Pemulen). Буферные соединения, которые можно применять, включают без ограничения Трис (Трис(гидроксиметил)аминометан), NaOH, гистидин, трицин, лизин, глицин и серин, приведенные к соответствующему значению рН кислотным компонентом с низкой ионной силой.
Фармацевтическая композиция может также содержать дополнительные вспомогательные вещества, выбранные из гипромеллозы (гидроксипропилметилцеллюлозы), хитозана, любрицина, ксантановой камеди, парабенов, бензалкония хлорида, полигексаметиленбигуанида, аргинина, глицина, гепарина, пентозанполисульфата натрия, лизина и их комбинаций.
Термин «фармацевтически приемлемый», используемый в данном документе, относится к веществу, которое не вызывает как неприемлемой потери фармакологической активности активного средства, так и неприемлемых побочных эффектов. Таким образом, термин предусматривает средства, обычно применяемые в фармацевтических препаратах, и, как известно, безопасные для животных и человека.
Фармацевтическая композиция может при растворении в воде при 20°С иметь значение рН в диапазоне от приблизительно 6 до приблизительно 9, предпочтительно от приблизительно 7 до приблизительно 8,5 или от 6 до 8, или более предпочтительно от 7,3 до 7,5 или приблизительно 7,3.
Используемый в данном документе термин «активное средство» или «активный компонент» относится к веществу, предусмотренному для доставки, например, веществу, которое способно обеспечить желаемое действие или эффект. Такие вещества включают без ограничения фармацевтические препараты. В соответствии с альтернативными вариантами осуществления активные средства могут включать диагностические средства, косметические средства, пищевые добавки и их смеси. Желаемое действие или эффект могут включать без ограничения (i) профилактический эффект на организм, например, предупреждение нежелательного биологического эффекта, например, предупреждение инфекции, (ii) облегчение состояния, вызванного заболеванием, например, облегчение боли или воспаления, вызванных в результате заболевания, и/или (iii) облегчение, ослабление или полное устранение заболевания из организма. Эффект может быть местным или может быть системным. В соответствии с этим, «терапевтически активное средство» относится к соединению, которое оказывает терапевтический эффект, например, как описано выше, на организм, подлежащий лечению. Организмами, подлежащими лечению, обычно являются млекопитающие, предпочтительно человек.
Неограничивающими примерами активных компонентов являются антибиотики, противогрибковые средства, анальгетики, анестетики, противоаллергические средства, противовоспалительные средства и средства для лечения глаукомы, например, аналоги простагландинов, такие как Ксалатан, Люмиган и Траватан Z, бета-блокаторы, такие как тимол, альфа-агонисты, такие как АльфаганР и Йопидин, а также ингибиторы карбоангидразы.
В соответствии с различными вариантами осуществления по меньшей мере одно терапевтически активное средство выбирают из группы, состоящей из простагландина и аналогов простагландина, ингибиторов карбоангидразы, бета-блокаторов, антибиотиков, антигистаминных средств, альфа-антагонистов, антисептиков, противовоспалительных лекарственных средств и лекарственных форм на основе искусственных слез.
В соответствии с различными вариантами осуществления по меньшей мере одно терапевтически активное средство выбирают из простагландина, аналогов простагландина латанопроста, дорзоламида, бринзоламида, биматопроста, тафлупроста и травопроста, ингибитора карбоангидразы бринзоламида, имидазолина бримонидина, бета-блокатора тимола, антибиотиков офлоксацина, гентамицина, дексаметазона и неомицина, антигистаминных средств азеластина, левокабастина и кетотифена, альфа-антагониста тетризолина, антисептика биброкатола, противовоспалительных лекарственных средств преднизолона, кромоглициевой кислоты, диклофенака и кеторолака, карбомера и повидона, а также их комбинаций.
В соответствии с различными вариантами осуществления активное средство присутствует в фармацевтической композиции в эффективном количестве. Используемый в данном документе термин «эффективное количество» означает количество активного средства, которое является достаточным для обеспечения желаемого местного или системного эффекта и функционального состояния при обоснованном соотношении «риск-польза».
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления фармацевтическая композиция представляет собой лекарственную форму в одноразовой дозе, т.е. содержит активное средство в количестве, которое является достаточным для получения терапевтического эффекта при введении. Это относится исключительно к свойству, когда каждая фармацевтическая композиция предназначена для одноразового применения, т.е. ее нельзя применять дважды или больше. Однако можно применять две или более композиции в одноразовой дозе приблизительно в одно и то же время (например, одну для каждого глаза или две или более на глаз в целях повышения дозировки активного средства) или в различные временные точки в течение дня, недели, месяца и т.д.
В соответствии с различными вариантами осуществления твердый носитель прикреплен к ручке или кончику. Такая ручка или кончик могут быть одноразовыми или многоразовыми. Обычно ручка или кончик не являются водорастворимыми и, таким образом, могут иметь композицию из другого материала по сравнению с твердым носителем. Предпочтительно они изготовлены из коммерчески доступного пластика или бумаги. Альтернативно, ручка может быть изготовлена из того же материала, что и твердый носитель, но защищена от растворения во время применения специальным покрытием. В случае, когда твердый носитель образует особо прямоугольную полоску, ручка или кончик могут быть прикреплены на более короткую сторону твердого носителя. Такой тип крепления показан на фигуре 1, где ручка (2) прикреплена к твердому носителю. Кончик или ручка могут также образовывать полоску и могут быть такими же по ширине, как и твердый носитель. В соответствии с различными вариантами осуществления ширина кончика или ручки составляет 0,5-2,5 см, более предпочтительно 1,0-1,5 см. Длина кончика или ручки может предпочтительно находиться в диапазоне 1-3 см, более предпочтительно 1,5-2 см.
Это предпочтительно, поскольку в таком случае твердый носитель может быть очень маленьким, поскольку он наносится с помощью ручки или кончика, и, таким образом, не требуется, чтобы пациенты брали его непосредственно в руки. Это особенно полезно для пациентов с дрожанием рук, таких как люди пожилого возраста. Кроме того, если твердый носитель является настолько маленьким, насколько это возможно, то любой потенциальный дискомфорт, который может быть испытан при нанесении, а также время распада носителя сведены к минимуму.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления активное средство наносят на нановолокна во время их получения и/или по меньшей мере одно активное средство наносят на нетканый/тканый материал во время его получения и/или активное средство наносят на твердый носитель после его получения. Нанесение активного средства, например, терапевтически активного средства, может происходить в результате пропитывания волокон, нетканого/тканого материала или твердого носителя активным средством, например, в форме порошка или раствора, предпочтительно неводного раствора в целях предотвращения преждевременного растворения волокон. Такой порошок или раствор можно распылять или наносить на твердый носитель, твердый носитель можно опускать или погружать в указанный порошок или раствор, или можно применять любую другую подходящую методику для пропитывания твердого носителя активным средством. Необходимо понимать, что термин «пропитывание», используемый в данном контексте, предусматривает варианты осуществления, где активное средство наносят на твердый носитель, а также варианты осуществления, где активное средство проникает через структуру твердого носителя, и, например, всасывается в поры.
Несмотря на то, что настоящее изобретение предусматривает вышеописанные фармацевтические композиции для офтальмологического применения в данном качестве, в соответствии с различными вариантами осуществления настоящее изобретение также направлено на фармацевтическую композицию, описанную выше, для применения или профилактики офтальмологического состояния, такого как офтальмологическое заболевание или нарушение. Используемый в данном документе термин «офтальмологическое состояние» относится к состояниям, заболеваниям или нарушениям глаза, охватывающим диапазон от дискомфорта, испытываемого пациентом без какого-либо заболевания, до серьезных и неизлечимых заболеваний глаза, в том числе всех тканей, жидкостей и мышц, образующих глаз.
Используемые в данном документе термины «нарушение» и «заболевание» относятся к состояниям, которые вызывают боль, нарушение функции, расстройство, социальные проблемы для пораженного человека или аналогичные проблемы для тех, кто контактирует с человеком, в том числе поражения, нетрудоспособность, нарушения, синдромы, инфекции и изолированные симптомы.
В соответствии с различными вариантами осуществления офтальмологическое заболевание или нарушение выбирают из группы, состоящей из глаукомы, ретинобластомы, конъюнктивита, синдрома сухого глаза, макулодистрофии, инфекции, воспаления и аллергии.
Глаукома представляет собой термин, описывающий группу глазных нарушений, которые приводят к разрушению зрительного нерва, часто ассоциированному с повышенным давлением жидкости в глазу (внутриглазное давление). Нарушения в общих чертах можно разделить на две основные категории, «открытоугольная» и «закрытоугольная» глаукома. Открытоугольная хроническая глаукома является безболезненной, характеризуется предрасположенностью к медленному развитию со временем и часто характеризуется отсутствием симптомов до тех пор, пока заболевание не прогрессировало значительно. Его лечат либо с помощью лекарственного препарата для лечения глаукомы в целях снижения давления, либо с помощью различных хирургических операций при глаукоме, направленных на снижение давление. В то же время закрытоугольная глаукома характеризуется внезапной болью в глазах, покраснением, тошнотой и рвотой и другими симптомами, появляющимися в результате внезапного скачка внутриглазного давления, и лечится как неотложное состояние. Глаукома может необратимо повредить зрение в пораженном(пораженных) глазу(глазах), сначала в результате ухудшения периферического зрения (снижение поля зрения), а затем потенциально привести к слепоте при отсутствии лечения. Все из множества различных подтипов глаукомы можно рассматривать в качестве типа оптической нейропатии. Поражение нерва включает потерю ганглионарных клеток сетчатки характерным образом. Повышенное внутриглазное давление (более 21 мм рт.ст. или 2,8 кПа) является наиболее важным и единственным подлежащим модификации фактором риска глаукомы. Некоторые люди могут иметь высокое глазное давление годами и у них никогда не развивается поражение, состояние, известное, как «глазная гипертензия». Наоборот, термин «глаукома с низким давлением» или «глаукома с нормальным давлением» используется для тех, у кого присутствует поражение зрительного нерва и ассоциированная потеря поля зрения, однако при этом наблюдается нормальное или низкое внутриглазное давление.
Синдром сухого глаза представляет собой заболевание глаза, вызванное сухостью глаз, которая, в свою очередь, вызвана либо пониженным образованием слез, либо повышенным испарением слезной пленки. Он является наиболее распространенным заболеванием глаз, поражающим 5-6% населения.
Макулодистрофия (диагноз) (MDD), часто возрастная макулодистрофия (AMD), представляет собой медицинское состояние, которое обычно поражает взрослых людей более старшего возраста и приводит к потере зрения в центре поля зрения (желтом пятне) в результате разрушения сетчатки. В результате макулодистрофии может стать сложно или невозможно читать или узнавать лица, несмотря на то, что периферическое зрение сохраняется в достаточной степени для обеспечения других видов повседневной деятельности. При сухой (неэкссудативной) форме остатки разрушенных клеток, называемые друзы, накапливаются между сетчаткой и сосудистой оболочкой, вызывая атрофию и рубцевание сетчатки. При влажной (экссудативной) форме, которая является более тяжелой, кровеносные сосуды вырастают из сосудистой оболочки позади сетчатки, которая пропускает экссудат и жидкость, и также вызывают кровоизлияние. Ее можно лечить с помощью лазерной коагуляции, а чаще с помощью лекарственного препарата, в результате чего приостанавливается и иногда обращается рост кровеносных сосудов.
Кроме того, настоящее изобретение также относится к применению нетканого или тканого материала, изготовленного из водорастворимых волокон, содержащих нановолокна, или состоящих из таковых, изготовленных из гиалуронана или его фармацевтически приемлемой соли, как описано в данном документе, в качестве твердого носителя для по меньшей мере одного терапевтически активного средства в офтальмологической фармацевтической композиции, где нетканый или тканый материал распадается, растворяется или полностью растворяется при контакте с глазом, предпочтительно в течение периодов времени, раскрытых выше в связи с фармацевтическими композициями.
Все характеристики и варианты осуществления, которые описаны в контексте фармацевтической композиции, в частности, все характеристики и варианты осуществления, которые раскрыты для твердого носителя, при этом также явным образом раскрыты для офтальмологической фармацевтической композиции и применения нетканого или тканого материала, изготовленного из водорастворимых волокон.
ПРИМЕРЫ
Пример 1
Покрытие нановолокон активным фармацевтическим компонентом (API)
2
В данном примере было показано, что нановолокна можно легко покрыть водорастворимым API и после растворения покрытых слоев в воде API возвращался в раствор. В настоящем примере использовали очень тонкие слои размером 10×20 мм (композиция: 80% гиалуроновой кислоты (82 кДа) - НА; 20% полиэтиленгликоль (400 кДа) - PEG; поверхностная плотность: 8-10 г/м). Активным фармацевтическим компонентом был гентамицина сульфат Е.Ф.
Экспериментальная процедура включала в себя следующее.
1. Определение массы 5 слоев нановолокон.
2. Каждый слой пропитывали API посредством переворачивания его в твердом порошке.
3. Определение массы каждого пропитанного слоя нановолокон.
2
4. Каждый из 5 пропитанных слоев помещали в небольшой стеклянный флакон и растворяли в приблизительно 1 мл не содержащей CO воды R (Е.Ф.).
5. Определение идентичности API в каждом из 5 растворов с помощью метода тонкослойной хроматографии А, статья Е.Ф. «Гентамицина сульфат».
Слои нановолокон могли легко пропитываться API гентамицина сульфатом. После покрытия масса слоев увеличилась более чем вдвое. 4-й слой включал больше API, чем другие, поскольку вместо переворачивания слоя в API API рассыпали на слой.
Покрытые слои растворялись легко, быстро и полностью. Растворы были слегка мутными и не очень вязкими.
Пример 2
Оценка рассеивания нановолокон на человеческих глазах
2
В данном примере было показано, что нановолокна можно легко рассеивать на человеческих глазах. В настоящем примере использовали очень тонкие слои размером 10×20 мм (композиция: 80% гиалуроновой кислоты (82 кДа) - НА; 20% полиэтиленгликоль (400 кДа) - PEG; поверхностная плотность: 3 г/м).
Условия эксперимента были следующими. Ручное нанесение с помощью одной полоски, которую удерживали между большим и указательным пальцем или с помощью пинцета. Испытуемые субъекты надевали перчатки во время нанесения содержащих нановолокна полосок в целях гарантии стерильности и избежания контакта с потом рук, что могло привести к преждевременному растворению исследуемого изделия. Полоски наносили с помощью аккуратного протирания глазной поверхности или конъюнктивного мешка с одной стороны на другую. Нановолокна из полосок немедленно растворялись при вступлении в контакт со слезной пленкой. Глаз держали открытым руками из-за необходимости очень яркого освещения, необходимого для контроля с помощью фотокамерной системы. Соотношение растворение/распад контролировали с помощью фотокамерной системы, имеющей линию времени.
Слои нановолокон легко растворялись. Время, необходимое для растворения 1,5 см плоски нановолокна гиалуроновой кислоты, составляло приблизительно 0,4 секунды. С помощью настройки скоростной фотокамеры подтвердили, что время растворения зависело от контакта с глазом. При отсутствии контакта исследуемый препарат не растворялся, при наличии контакта с поверхностью глаза, он растворялся. Это обеспечивало пациенту 100% контроль вне зависимости от того, прикасался(прикасалась) ли он(она) к поверхности глаза или нет, и было ли активное средство доставлено в глаз или нет.
Пример 3
Оценка удобства полосок из нановолокон по сравнению с глазными каплями (ED)
2
Данный пример осуществляли для сравнения простоты использования и удобства нанесения полосок из нановолокон в соответствии с настоящим изобретением по сравнению с глазными каплями. В данном тесте применяли микроволокна натрия гиалуроната (3 г/м), разработанные для целевой доставки поверхностно наносимого активного соединения в глаз. Полоски сравнивали с глазными каплями VISMED (TRB Chemedica: не содержащие консервантов увлажняющие глазные капли, содержащие 0,18%) натрия гиалуроната, полученного в результате ферментации для лечения ощущений сухости в глазу; лекарственная форма: разовые дозы).
Исследуемая популяция представляла собой группу взрослых испытуемых субъектов мужского и женского пола, которые участвовали на добровольной основе и предоставили подписанное информированное согласие.
Каждый субъект должен был наносить полоски из нановолокон по настоящему изобретению и глазные капли (VISMED) единожды (одно исследуемое изделие на глаз). Нанесение исследуемых изделий на соответствующие глаза субъекты выполняли единожды без использования зеркала.
2
Для эксперимента полотно из нановолокон (3 г/м НА) координатор испытаний разрезал на тонкие полоски (~3 мм шириной и 4 см длиной) с помощью стерильных ножниц. Испытуемые субъекты надевали перчатки во время нанесения полосок в целях гарантии стерильности и избежания контакта с потом рук, что могло привести к преждевременному растворению исследуемого изделия. Полоски наносили с помощью аккуратного протирания глазной поверхности или конъюнктивного мешка с одной стороны на другую. Нановолокна из полоски немедленно растворялись при вступлении в контакт со слезной пленкой.
VISMED в одноразовой дозе использовали в соответствии с инструкциями поставщика.
Непосредственно после нанесения субъекта просили заполнить опросник для пациента, содержащий пункты о простоте использования и удобстве нанесения двух исследуемых изделий. Результаты этих опросников обобщены на фигуре 4.
Простоту использования в целом обеих форм нанесения оценивали после нанесения обоих исследуемых изделий. Субъекта просили оценить различные аспекты, учитывающие основную предполагаемую цель применения полосок по настоящему изобретению, а именно целевую и надежную доставку определенной дозы лекарственного соединения, фиктивно содержащегося в ней. Подробные результаты приведены на фигуре 4. Простое в использовании применение полосок из нановолокон по сравнению с глазными каплями большинство субъектов (71,4%) оценивали как «лучше». 21,4% субъектов не чувствовали разницы и 7,1% высказались в поддержку использования глазных капель.
Все субъекты подтвердили свое гипотетическое желание применять нановолокна регулярно (100%).
Большинство субъектов заявили, что предпочли бы форму нанесения в виде полосок из нановолокон (57,1%), в то время как 28,6% не высказали предпочтения в отношении какого-либо исследуемого изделия. 14,3% высказались в поддержку глазных капель.