КОМПОЗИЦИИ, ВКЛЮЧАЮЩИЕ ОСНОВНУЮ АМИНОКИСЛОТУ И РАСТВОРИМУЮ КАРБОНАТНУЮ СОЛЬ
COMPOSITIONS CONTAINING BASIC AMINO ACID AND SOLUBLE CARBONATE SALT

Настоящая заявка заявляет приоритет патентной заявки Соединенных Штатов серийный №61/027424, поданной 8 февраля 2008, содержание которой включено в настоящее описание в виде ссылки.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Аргинин и другие основные аминокислоты предложены для использования в уходе за полостью рта и считают, что они обладают значительными преимуществами в борьбе с образованием кариозных полостей и чувствительностью зубов. Коммерчески доступная зубная паста на основе аргинина, такая как ProClude или DenClude, например, содержит бикарбонат аргинина; однако, такие соли являются дорогими.
-5
Бикарбонат аргинина получают барботированием газа диоксида углерода через насыщенный водный раствор аргинина. Однако эффективность существующего процесса должна быть улучшена. Во-первых, существующий процесс медленный, требует от 24 до 48 часов для завершения реакции. Во-вторых, диоксид углерода имеет очень ограниченную растворимость в воде, и раствор достигает максимальной концентрации приблизительно 1,2×10 М при комнатной температуре и нормальном частичном давлении диоксида углерода. В-третьих, растворимость аргинина в воде составляет только приблизительно 15% масс/масс при комнатной температуре. Получение концентрированного раствора бикарбоната аргинина (например, по меньшей мере 40%) требует добавления к раствору аргинина, таким образом увеличивая время продукции, и требует постоянного мониторинга реакции.
Следовательно, желательно разрабатывать композиции и рецептуры, которые обладают полезными преимуществами аргинина при снижении стоимости ингредиентов.
КРАТКАЯ СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Изобретение охватывает композиции для ухода за полостью рта и способы использования таковых, которые являются эффективными в ингибировании или уменьшении накопления зубного налета, снижении уровня бактерий, продуцирующих кислоту (кариесогенных), реминерализации зубов и ингибировании или уменьшении гингивита. Изобретение также охватывает композиции и способы для очистки полости рта и обеспечивает способы поддержки состояния здоровья полости рта и/или общего состояния здоровья, включая состояние сердечно-сосудистой системы, например, уменьшая возможность системной инфекции через ткани полости рта.
Следовательно, изобретение включает соединение 1.0, композицию для ухода за полостью рта, например средство для чистки зубов, содержащую основную аминокислоту, например аргинин, в свободной форме или в форме соли, например гидрохлорид аргинина, вместе с растворимой карбонатной солью, например карбонатом натрия, бикарбонатом натрия или их смесью, где бикарбонат основной аминокислоты образуется на месте.
3
3
-
2-
«Растворимой бикарбонатной солью» обозначают любую растворимую соль, образованную угольной кислотой или растворенным диоксидом кремния. В водном растворе карбонатный ион, бикарбонатный ион, диоксид углерода и угольная кислота образуют динамическое равновесие. Следовательно, термин «карбонат», как используется в настоящем описании, охватывает формы бикарбоната (HCO ) и карбоната (CO ) и их смеси. Следовательно, растворимые карбонатные соли включают, например, карбонат калия, бикарбонат калия, карбонат натрия и бикарбонат натрия.
«На месте» обозначает, что бикарбонатная соль основной аминокислоты образуется в композиции.
Следовательно, композиция 1.0 содержит, например, любую из следующих композиций:
1.0.1. Композиция 1.0, где основной аминокислотой является аргинин, лизин, цитруллин, орнитин, креатин, гистидин, диаминобутановая кислота, диаминопропионовая кислота их соли и/или комбинации.
1.0.2. Композиция 1.0 или 1.0.1, где основная аминокислота имеет L-конфигурацию.
1.0.3. Любая из предшествующих композиций, где основной аминокислотой является аргинин.
1.0.4. Любая из предшествующих композиций, где основной аминокислотой является L-аргинин.
1.0.5. Любая из предшествующих композиций, где основную аминокислоту исходно обеспечивают частично или полностью в форме соли.
1.0.6. Композиция 1.0.5, где основную аминокислоту исходно обеспечивают для рецептирования в форме гидрохлорида аргинина.
1.0.7. Любая из предшествующих композиций, где растворимая карбонатная соль представляет собой бикарбонат натрия.
1.0.8. Любая из предшествующих композиций, где основная аминокислота присутствует в количестве, соответствующем от приблизительно 0,1 до приблизительно 20%, например, от приблизительно 1 мас.% до приблизительно 10 мас.% общей массы композиции, массу основной аминокислоты рассчитывают в форме свободного основания.
1.0.9. Композиция 1.0.8, где основная аминокислота присутствует в количестве от приблизительно 1,5 до приблизительно 3,75, приблизительно 5 или приблизительно 7,5 мас.% общей массы композиции.
1.0.10. Любая из предшествующих композиций, содержающая источник фторида, например, где фторид ковалентно связан с другим атомом, например, выбираемый из фторфосфатов, например, монофторфосфат натрия, фторсиликатов, например, фторсиликат натрия, фторсиликат аммония и фторсульфатов, например, гексафторсульфат и их комбинации.
1.0.11. Композиция 1.0.10, где солью фторида является монофторфосфат натрия.
1.0.12. Любая из предшествующих композиций, где соль фторида присутствует в количестве от приблизительно 0,01 мас.% до приблизительно 2 мас.% общей массы композиции.
1.0.13. Любая из предшествующих композиций, где соль фторида обеспечивает ионы фторида в количестве от приблизительно 0,1 до приблизительно 0,2 мас.% общей массы композиции.
1.0.14. Любая из предшествующих композиций, где растворимая соль фторида обеспечивает ионы фторида в количестве от приблизительно 50 до приблизительно 25000 ч/млн.
1.0.15. Любая из предшествующих композиций, которая является средством для чистки зубов, имеющим от приблизительно 750 до приблизительно 2000 ч/млн доступного иона фторида.
1.0.16. Любая из предшествующих композиций, где композиция включает от приблизительно 1000 до приблизительно 1500 ч/млн ионов фторида.
1.0.17. Любая из предшествующих композиций, где композиция включает приблизительно 1450 ч/млн ионов фторида.
1.0.18. Любая из предшествующих композиций, где рН составляет от приблизительно 6 до приблизительно 9.
1.0.19. Любая из предшествующих композиций, где рН составляет от приблизительно 8 до приблизительно 9.
1.0.20. Любая из предшествующих композиций, дополнительно включающая абразив или частицы.
1.0.21. Непосредственно предшествующая композиция, где абразив или частицы выбирают из бикарбоната натрия, фосфата кальция (например, дигидрат фосфата дикальция), сульфата кальция, карбоната кальция, гидроксиапатита, осажденного карбоната кальция, диоксида кремния (например, гидратированного гидроксида кремния), оксида железа, оксида алюминия, перлита, пластиковых частиц, например, полиэтилена и их комбинаций.
1.0.22. Непосредственно предшествующая композиция, где абразив или частицы выбирают из карбоната кальция, диоксида кремния (например, гидратированного диоксида кремния) и их комбинаций.
1.0.23. Любая из предшествующих композиций, включающая абразив в количестве от приблизительно 15 мас.% до приблизительно 70 мас.% общей массы композиции.
1.0.24. Любая из предшествующих композиций, включающая абразивную фракцию мелких частиц по меньшей мере приблизительно 5%, имеющих d50 приблизительно менее чем приблизительно 5 микрометров.
1.0.25. Любая из предшествующих композиций, имеющая RDA менее чем приблизительно 150, например, от приблизительно 40 до приблизительно 140.
1.0.26. Любая из предшествующих композиций, включающая анионное поверхностно-активное вещество.
1.0.27. Любая из предшествующих композиций, где анионное поверхностно-активное вещество выбирают из лаурилсульфата натрия, лаурилсульфата натриевого эфира и их смесей.
1.0.28. Любая из предшествующих композиций, где анионное поверхностно-активное вещество присутствует в количестве от приблизительно 0,3 до приблизительно 4,5 мас.%.
1.0.29. Любая из предшествующих композиций, включающая поверхностно-активные вещества, выбираемые из анионных, катионных, цвиттерионных и неионных поверхностно-активных веществ и их смесей.
1.0.30. Любая из предшествующих композиций, включающая по меньшей мере один увлажнитель.
1.0.31. Любая из предшествующих композиций, включающая по меньшей мере один увлажнитель, например, полиол, например, выбираемый из глицерина, сахарных спиртов (например, сорбит, ксилит) и их комбинаций.
1.0.32. Любая из предшествующих композиций, включающая ксилит.
1.0.33. Любая из предшествующих композиций, включающая по меньшей мере один полимер.
1.0.34. Любая из предшествующих композиций, включающая по меньшей мере один полимер, выбираемый из полиэтиленгликолей, сополимеров поливинилметилового эфира и малеиновой кислоты, полисахаридов (например, производных целлюлозы, например, карбоксиметилцеллюлозы или полисахаридных камедей, например, ксантановой камеди или каррагенановой камеди) и их комбинаций.
1.0.35. Любая из предшествующих композиций, включающая полоски или фрагменты камеди.
1.0.36. Любая из предшествующих композиций, включающая вкусовое вещество, ароматизатор и/или краситель.
1.0.37. Любая из предшествующих композиций, включающая воду.
1.0.38. Любая из предшествующих композиций, включающая антибактериальное средство, выбираемое из галогенированного дифенилового эфира (например, триклозан), экстрактов трав и эфирных масел (например, экстракт розмарина, экстракт чая, экстракт магнолии, тимол, ментол, эвкалиптол, геранол, карвакрол, цитрал, гонокитол, катехол, метилсалицилат, галлат эпигаллокатехина, эпигаллокатехин, галловая кислота, экстракт miswak, экстракт облепихи крушинной), бисгуанидных антисептиков (например, хлоргексидин, алексидин или октенидин), соединений четвертичного аммония (например, хлорид цетилпиридина (СРС), хлорид бензалкония, хлорид тетрадецилпиридина (ТРС), хлорид N-тетрадецил-4-этилпиридина (TDEPC)), фенольных антисептиков, гексетидина, октенидина, сангвинарина, йод повидона, делмопинола, салифлюра, ионов металлов (например, соли цинка, например, цитрат цинка, соли олова, соли меди, соли железа), сангвинарина, прополиса и окисляющих средств (например, перекись водорода, буферный пероксиборат или пероксикарбонат натрия), фталовой кислоты и ее солей, моноперталовой кислоты и ее солей и сложных эфиров, аскорбилстеарата, олеоилсаркозина, алкилсульфата, диоктилсульфосукцината, салициланилида, домифенбромида, делмопинола, октапинола и других производных пиперидина, препаратов ницина, солей хлорита и смеси любого из вышеуказанного.
2
1.0.39. Любая из предшествующих композиций, включающая противовоспалительное соединение, например, ингибитор по меньшей мере одного из провоспалительных факторов, выбираемых из матриксных металлопротеиназ (ММР), циклооксигеназ (СОХ), PGE, интерлейкина I (IL-I), IL-Iβ-преобразующего фермента (ICE), трансформирующего фактора роста β1 (TGF-β1), индуцибельной синтазы оксида азота (iNOS), гиалуронидазы, катепсинов, ядерного фактора каппа В (NF-κB) и киназы, ассоциированной с рецептором IL-1 (IRAK), например, выбираемое из аспирина, кеторолака, флурбипрофена, ибупрофена, напроксена, индометацина, аспирина, кетопрофена, пироксикама, меклофенамовой кислоты, нордигидроквайретовой кислоты и их смеси.
1.0.40. Любая из предшествующих композиций, включающая антиоксидант, например, выбираемый из ко-фермента Q10, PQQ, витамина С, витамина А, анетолэтидиотиона и их смесей.
1.0.41. Любая из предшествующих композиций, включающая триклозан.
2+
1.0.42. Любая из предшествующих композиций, включающая триклозан и источник ионов Zn, например, цитрат цинка.
1.0.43. Любая из предшествующих композиций, включающая триклозан и ксилит.
1.0.44. Любая из предшествующих композиций, включающая триклозан, ксилит и осажденный карбонат кальция.
1.0.45. Любая из предшествующих композиций, включающая сорбит и хитозан.
1.0.46. Любая из предшествующих композиций, включающая средство против отложения зубного камня.
1.0.47. Любая из предшествующих композиций, дополнительно включающая средство против отложения зубного камня, которое представляет собой полифосфат, например, пирофосфат, триполифосфат или гексаметафосфат, например, в форме натриевой соли.
1.0.48. Любая из предшествующих композиций, включающая антибактериальное средство в количестве от приблизительно 0,01 до приблизительно 5 мас.% общей массы композиции.
1.0.49. Любая из предшествующих композиций, включающая триклозан в количестве от приблизительно 0,01 до приблизительно 1 мас.% общей массы композиции.
1.0.50. Любая из предшествующих композиций, включающая триклозан в количестве приблизительно 0,3% общей массы композиции.
1.0.51. Любая из предшествующих композиций, включающая отбеливающее средство.
1.0.52. Любая из предшествующих композиций, включающая отбеливающее средство, выбираемое из отбеливающего действующего вещества, выбираемого из группы, состоящей из перекисей, хлоритов металлов, перборатов, перкарбонатов, пероксикислот, гипохлоритов и их комбинаций.
1.0.53. Любая из предшествующих композиций, дополнительно включающая перекись водорода или источник перекиси водорода, например, перекись мочевины или соли или комплексы перекиси (например, такие как соли пероксифосфат, пероксикарбонат, перборат, пероксисиликат или персульфат; например, пероксифосфат кальция, перборат натрия, пероксикарбонат натрия, пероксифосфат натрия и персульфат калия) или полимерные комплексы перекиси водорода, такие как полимерные комплексы перекиси водорода-поливинилпирролидона.
1.0.54. Любая из предшествующих композиций, дополнительно включающая средство, которое влияет на или предотвращает прикрепление бактерий, например солброл или хитозан.
1.0.55. Любая из предшествующих композиций, дополнительно включающая источник кальция и фосфатов, выбираемый из (i) комплекса кальциевого стекла, например, фосфосиликаты натрия и (ii) комплексов кальция-белка, например, фосфопептид казеина-аморфный фосфат кальция.
1.0.56. Любая из предшествующих композиций, дополнительно включающая растворимую соль кальция, например, выбираемую из сульфата кальция, хлорида кальция, нитрата кальция, ацетата кальция, лактата кальция и их комбинаций.
1.0.57. Любая из предшествующих композиций, дополнительно включающая физиологически приемлемую калиевую соль, например, нитрат калия или хлорид калия в количестве, эффективном для снижения чувствительности дентина.
1.0.58. Любая из предшествующих композиций, включающая от приблизительно 0,1% до приблизительно 7,5% физиологически приемлемой соли калия, например, нитрат кальция или хлорид калия.
1.0.59. Любая из предшествующих композиций, которая представляет собой зубную пасту, включающую триклозан; анионное поверхностно-активное вещество и/или совместимую растворимую соль фторида, например монофторфосфат натрия.
1.0.60. Любая из предшествующих композиций, эффективная при нанесении в полость рта, например, при чистке для (i) снижения или ингибирования образования кариеса зубов, (ii) снижения, восстановления или ингибирования прекариозных поражений эмали, например, что определяют количественной свет-индуцированной флуоресценцией (QLF) или электрической оценкой кариеса (ЕСМ), (iii) снижения или ингибирования деминерализации и обеспечения реминерализации зубов, (iv) снижения гиперчувствительности зубов, (v) снижения или ингибирования гингивита, (vi) обеспечения заживления ран или порезов в полости рта, (vii) снижения уровня бактерий, продуцирующих кислоту, (viii) увеличения относительного уровня аргинолитических бактерий, (ix) ингибирования образования микробной биопленки в полости рта, (x) повышения и/или поддержания рН зубного налета на уровне по меньшей мере рН 5,5 после сахарной нагрузки, (xi) снижения накопления зубного налета, (xii) лечения, облегчения или уменьшения сухости рта, (xiii) чистки зубов и полости рта, (xiv) снижения эрозии, (xv) отбеливания зубов, (xvi) иммунизации зубов против кариесогенных бактерий; и/или (xvii) поддержания системного состояния здоровья, включая состояние сердечно-сосудистой системы, например, уменьшая возможность системной инфекции через ткани полости рта.
1.0.61. Композиция, полученная или получаемая смешиванием ингредиентов, как указано в любой из предшествующих композиций.
1.0.62. Любая из предшествующих композиций в форме, выбираемой из ополаскивателя для полости рта, зубной пасты, зубного геля, зубного порошка, неабразивного геля, мусса, пены, спрея для полости рта, пастилки, пероральной таблетки, зубных инструментов и продуктов для ухода за домашними животными.
1.0.63. Любая из предшествующих композиций, где композиция является зубной пастой.
1.0.64. Любая из предшествующих композиций, где композицией является зубная паста, необязательно дополнительно включающая одно или более из одного или более из воды, абразивов, поверхностно-активных веществ, пенящихся средств, витаминов, полимеров, ферментов, увлажнителей, загустителей, антимикробных средств, консервантов, ароматизаторов, красителей и/или их комбинаций.
1.0.65. Любая из предшествующих композиций 1.0-1.0.61, где композиция представляет собой ополаскиватель для полости рта.
1.0.66. Любая из предшествующих композиций, дополнительно включающая освежитель дыхания, духи или ароматизатор.
1.0.67. Любая из предшествующих композиций, полученная способом по методу 2.0-2.5.
Настоящее изобретение также охватывает способ 2.0, способ получения композиции для ухода за полостью рта, включающий смешивание основной аминокислоты в свободной форме или в форме соли и карбонатной соли. Необязательно композиция может быть доведена до рН от приблизительно 8,5 до приблизительно 9,5. Кроме того, дополнительные материалы могут быть смешаны с композицией для получения композиции для ухода за полостью рта, например, в соответствии с любой из композиций 1.0-1.0.61 выше.
Следовательно, способ 2.0 включает, например, следующие варианты осуществления изобретения:
2.1 Способ 2.0, где карбонатную соль выбирают из карбоната натрия и бикарбоната натрия.
2.2. Способ 2.0 или 2.1, где основную аминокислоту выбирают из аргинина, лизина, цитруллина, орнитина, креатина, гистидина, диаминобутановой кислоты, диаминопропионовой кислоты, в свободной форме или форме соли и/или их комбинации.
2.3 Способ 2.2, где основной аминокислотой является аргинин.
2.4 Способ 2.3, где аргинин находится в форме, выбираемой из свободного основания, гидроксида, гидрохлорида и их смесей.
2.5 Любой из предшествующих способов, где премикс доводят до приблизительно рН 9.
Следовательно, изобретение дополнительно охватывает способы (способ 3) для (i) снижения или ингибирования образования кариеса зубов, (ii) снижения, восстановления или ингибирования пре-кариозных поражений эмали, например, что определяли количественной свет-индуцированной флуоресценцией (QLF) или электрической оценкой кариеса (ЕСМ), (iii) снижения или ингибирования деминерализации и обеспечения реминерализации зубов, (iv) снижения гиперчувствительности зубов, (v) снижения или ингибирования гингивита, (vi) обеспечения заживления ран или порезов в полости рта, (vii) снижения уровня бактерий, продуцирующих кислоту, (viii) увеличения относительного уровня аргинолитических бактерий, (ix) ингибирования образования микробной биопленки в полости рта, (x) повышения и/или поддержания рН зубного налета на уровне по меньшей мере рН 5,5 после сахарной нагрузки, (xi) снижения накопления зубного налета, (xii) лечения, облегчения или уменьшения сухости рта, (xiii) чистки зубов и полости рта, (xiv) снижения эрозии, (xv) отбеливания зубов, (xvi) иммунизации зубов против кариесогенных бактерий; и/или (xvii) поддержания системного состояния здоровья, включая состояние сердечно-сосудистой системы, например, уменьшая возможность системной инфекции через ткани полости рта, включающий нанесение композиции по изобретению в полость рта, например, нанесением композиции по изобретению в полость рта пациента, нуждающегося в этом.
Изобретение дополнительно включает применение основной аминокислоты, например, аргинина, в получении композиции по изобретению, например, в соответствии с любыми способами метода 2 или для применения в любом из показаний, указанных в методе 3.
Следовательно, опытным специалистом в области техники ухода за полостью рта может быть отмечено, что может быть достигнут неожиданный технический эффект и преимущества образования бикарбонатной соли основной аминокислоты, такой как аргинин, на месте в композиции по уходу за полостью рта, путем реакции предшественника бикарбоната и предшественника основной аминокислоты в самой композиции, между прочим, можно будет обойтись без такой относительно дорогой коммерчески доступной бикарбонатной соли основной аминокислоты без снижения усиленной обработки дентина зубов, обеспечиваемой аргинином.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Без связи с теорией считают, что композиции для ухода за полостью рта, включающие бикарбонат аргинина, например, анионы аргинина и бикарбоната могут быть образованы добавлением свободного основания аргинина и карбонатных солей, например, бикарбоната натрия и карбоната натрия. Применение таких материалов является полезным вследствие использования бикарбоната аргинина, так как свободное основание аргинина и карбонатные соли являются существенно более дешевыми как исходные вещества, чем бикарбонат натрия.
Основные аминокислоты, которые могут быть использованы в композициях и способах по изобретению, включают не только естественные основные аминокислоты, такие как аргинин, лизин и гистидин, а также любые основные аминокислоты, имеющие в молекуле карбоксильную группу и аминогруппу. Соответственно, основные аминокислоты включают, но не ограничиваются, аргинин, лизин, цитруллин, орнитин, креатин, гистидин, диаминобутановую кислоту, диаминопропионовую кислоту, их соли или их комбинации. В определенном варианте осуществления изобретения основные аминокислоты выбирают из аргинина, цитруллина и орнитина. В определенных вариантах осуществления изобретения основной аминокислотой является аргинин, например l-аргинин, или его соль.
В различных вариантах осуществления изобретения основная аминокислота присутствует в количестве от приблизительно 0,1 мас.% до приблизительно 20 мас.% общей массы композиции, от приблизительно 1 мас.% до приблизительно 10 мас.% общей массы композиции, например, от приблизительно 1,5 мас.% до приблизительно 3,75 мас.%, приблизительно 5 мас.% или приблизительно 7,5 мас.% общей массы композиции.
Композиции для ухода за полостью рта могут дополнительно включать один или более источников ионов фторида, например соли фторида, которые могут быть растворимыми. Для усиления совместимости предпочтительными являются соли фторида, где фторид ковалентно связан с другим атомом и/или отделен от кальция. Широкое множество материалов, дающих ионы фторида, может быть использовано в качестве источников растворимого фторида в настоящей композиции. Примеры подходящих материалов, дающих ионы фторида, обнаруживают в патенте США № 5353421, выданном Briner et al., патенте США № 4885155, выданном Parran Jr. Et al. и патенте США № 3678154, выданном Widder et al., включенных в настоящее описание в виде ссылки.
Характерные источники ионов фторида включают, но не ограничиваются, фторид олова, фторид натрия, фторид калия, монофторфосфат натрия, фторсиликат натрия, фторсиликат аммония, фторид амина, фторид аммония и их комбинации. В определенных вариантах осуществления изобретения источник ионов фторида включает фторид олова, фторид натрия, монофторфосфат натрия, а также их смеси.
В определенных вариантах осуществления изобретения композиции для ухода за полостью рта по изобретению также могут содержать источник ионов фторида или ингредиент, обеспечивающий фтор в количествах, достаточных для поставки от приблизительно 25 ч/млн до 25000 ч/млн ионов фторида, обычно по меньшей мере приблизительно 500 ч/млн, например, от приблизительно 500 до приблизительно 2000 ч/млн, например, от приблизительно 1000 до приблизительно 1600 ч/млн, например, приблизительно 1450 ч/млн. Соответствующий уровень фторида будет зависеть от определенного применения. Ополаскиватель для полости рта, например, будет обычно содержать от приблизительно 100 до приблизительно 250 ч/млн фторида. Зубная паста для использования обычным потребителем обычно будет содержать от приблизительно 1000 до приблизительно 1500 ч/млн, педиатрическая зубная паста несколько меньше. Средство для чистки зубов или покрытие для профессионального применения может содержать столько, как 5000 или даже 25000 ч/млн фторида.
Источники ионов фторида могут быть добавлены к композициям по изобретению на уровне от приблизительно 0,01 мас.% до приблизительно 10 мас.% в одном варианте осуществления изобретения или от приблизительно 0,03 мас.% до приблизительно 5 мас.% или в другом варианте осуществления изобретения от приблизительно 0,1 мас.% до приблизительно 1 мас.% по массе композиции в другом варианте осуществления изобретения. Массы солей фторида для обеспечения соответствующего уровня ионов фторида, очевидно, будут варьироваться на основании массы противоиона в соли.
4
2
10
4
6
2
4
2
Композиции по изобретению могут включать абразив на основе фосфата кальция, например, фосфат трикальция (Ca(PO)), гидроксиапатит (Ca(PO)(OH)) или дигидрат фосфата кальция (CaHPO · 2HO, также иногда называемый в настоящем описании как DiCal) или пирофосфат кальция.
Композиции могут включать один или более дополнительных абразивов, например абразивы на основе диоксида кремния, такие как осажденные диоксиды кремния, имеющие средний размер частиц до приблизительно 20 микрон, такие как Zeodent 115, продаваемый J.M. Huber. Другие применимые абразивы также включают метафосфат натрия, метафосфат калия, алюмосиликат, кальцинированные квасцы, бентонит или другие кремниевые материалы или их комбинации.
Абразивные полирующие материалы на основе диоксида кремния, применимые в настоящем описании, а также другие абразивы обычно имеют средний размер частиц от приблизительно 0,1 до приблизительно 30 микрон, от приблизительно 5 до приблизительно 15 микрон. Абразивы на основе кремния могут быть из осажденного диоксида кремния или силикагелей, таких как ксерогели диоксида кремния, описанные в патенте США № 3538230, выданном Pader et al., и патенте США № 3862307, выданном Digiulio, оба включенные в настоящее описание в виде ссылки. Определенные ксерогели диоксида кремния имеются на рынке под торговым наименованием Syloid от W.R. Grace & Co., Davison Chemical Division. Материалы осажденного диоксида кремния включают таковые, продаваемые J.M. Huber Corp. под торговым наименованием Zeodent, включая диоксид кремния, несущий обозначение Zeodent 115 и 119. Такие абразивы на основе диоксида кремния описаны в патенте США № 4340583 выданном Wason, включенном в настоящее описание в виде ссылки.
В определенных вариантах осуществления изобретения абразивные материалы, применимые в осуществлении композиций для ухода за полостью рта в соответствии с изобретением, включают силикагели и осажденные аморфные диоксиды кремния, имеющие значение маслопоглощения приблизительно менее чем 100 сс/100 г диоксида кремния и в диапазоне от приблизительно 45 сс/100 г до приблизительно 70 сс/100 г диоксида кремния. Значения маслопоглощения измеряли с использованием ASTA Rub-Out Method D281. В определенных вариантах осуществления изобретения диоксиды кремния представляют собой коллоидные частицы, имеющие средний размер частиц от приблизительно 3 микрон до приблизительно 12 микрон и от приблизительно 5 микрон до приблизительно 10 микрон.
В определенных вариантах осуществления изобретения абразивные материалы включают большую фракцию очень мелких частиц, например, имеющих d50 менее чем приблизительно 5 микрон, например, мелкие частицы диоксида кремния (SPS), имеющие d50 от приблизительно 3 до приблизительно 4 микрон, например, Sorbosil AC43 (Ineos). Такие мелкие частицы являются особенно применимыми в композициях, нацеленных на снижение гиперчувствительности. Компонент мелких частиц может присутствовать в комбинации со вторым абразивом с более крупными частицами. В определенных вариантах осуществления изобретения, например, композиция включает от приблизительно 3 до приблизительно 8% SPS и от приблизительно 25 до приблизительно 45% обычного абразива.
Абразивы на основе диоксида кремния с низким маслопоглощением, особенно применимые в осуществлении изобретения, продаются под торговым обозначением Sylodent XWA Davison Chemical Division W.R. Grace & Co., Baltimore, Md. 21203. Sylodent 650 XWA, гидрогель диоксида кремния, состоящий из частиц коллоидного диоксида кремния, имеющий содержание воды приблизительно 29 мас.%, в среднем от приблизительно 7 до приблизительно 10 микрон в диаметре и маслопоглощение менее чем приблизительно 70 сс/100 г диоксида кремния, является примером абразивов на основе диоксида кремния с низким маслопоглощением, применимым в осуществлении настоящего изобретения. Абразив присутствует в композиции для ухода за полостью рта по настоящему изобретению в концентрации от приблизительно 10 до приблизительно 60 мас.%, в другом варианте осуществления изобретения от приблизительно 20 до приблизительно 45 мас.% и в другом варианте осуществления изобретения от приблизительно 30 до приблизительно 50 мас.%.
Композиции для ухода за полостью рта по изобретению также могут включать средство для увеличения количества пены, которая образуется при чистке полости рта.
Иллюстративные примеры средств, которые увеличивают количество пены, включают, но не ограничиваются, полиоксиэтилен и определенные примеры, включая, но не ограничиваясь, альгинатные полимеры.
Полиоксиэтилен может увеличивать количество пены и толщину пены, образуемой компонентом носителем для ухода за полостью рта по настоящему изобретению. Полиоксиэтилен также обычно известен как полиэтиленгликоль («PEG») или полиэтиленоксид. Полиоксиэтилены, подходящие для настоящего изобретения, имеют молекулярную массу от приблизительно 200000 до приблизительно 7000000. В одном варианте осуществления изобретения молекулярная масса составляет от приблизительно 600000 до приблизительно 2000000 и в другом варианте осуществления изобретения от приблизительно 80000 до приблизительно 1000000. Polyox является торговым наименованием высокомолекулярного полиоксиэтилена, производимого Union Carbide.
Полиоксиэтилен может присутствовать в количестве от приблизительно 1% до приблизительно 90%, в одном варианте осуществления изобретения от приблизительно 5% до приблизительно 50% и в другом варианте осуществления изобретения от приблизительно 10% до приблизительно 20% по массе компонента носителя для ухода за полостью рта композиций для ухода за полостью рта по настоящему изобретению. Дозировка пенообразующего средства в композиции для ухода за полостью рта (т.е. разовая доза) составляет от приблизительно 0,01 до приблизительно 0,9 мас.%, от приблизительно 0,05 до приблизительно 0,5 мас.% и в другом варианте осуществления изобретения от приблизительно 0,1 до приблизительно 0,2 мас.%.
Другое средство, необязательно включаемое в композицию для ухода за полостью рта по изобретению, представляет собой поверхностно-активное вещество или смесь совместимых поверхностно-активных веществ. Подходящие поверхностно-активные вещества представляют собой такие, которые являются достаточно стабильными на всем протяжении широкого диапазона рН, например, анионные, катионные, неионные или цвиттерионные поверхностно-активные вещества.
Подходящие поверхностно-активные вещества описаны более полно, например, в патенте США № 3959458, выданном Agricola et al., патенте США №3937807, выданном Haefele; и патенте США № 4051234, выданном Gieske et al., которые включены в настоящее описание в виде ссылки.
В определенных вариантах осуществления изобретения анионные поверхностно-активные вещества, применимые в настоящем описании, включают водорастворимые соли алкилсульфатов, имеющие от приблизительно 10 до приблизительно 18 атомов углерода в алкильном радикале, и водорастворимые соли сульфонированных моноглицеридов жирных кислот, имеющие от приблизительно 10 до приблизительно 18 атомов углерода. Лаурилсульфат натрия, лауроилсаркозинат натрия и сульфонаты кокосового моноглицерида натрия являются примерами анионных поверхностно-активных веществ такого типа. Смеси анионных поверхностно-активных веществ также могут быть использованы.
В другом варианте осуществления изобретения катионные поверхностно-активные вещества, применимые в настоящем изобретении, могут быть широко определены как производные алифатических соединений четвертичного аммония, имеющие одну длинную алкильную цепь, содержащую от приблизительно 8 до приблизительно 18 атомов углерода, такие как хлорид лаурилтриметиламмония, хлорид цетилпиридина, бромид цетилтриметиламмония, хлорид диизобутилфеноксиэтилдиметилбензиламмония, нитрит кокосового алкилтриметиламмония, фторид цетилпиридина и их смеси.
Иллюстративные катионные поверхностно-активные вещества представляют собой фториды четвертичного аммония, описанные в патенте США № 3535421, выданном Briner et al., включенном в настоящее описание в виде ссылки. Определенные катионные поверхностно-активные вещества также могут действовать в композициях как гермициды.
Иллюстративные неионные поверхностно-активные вещества, которые могут быть использованы в композициях по изобретению, могут быть широко определены как соединения, полученные конденсацией алкиленоксидных групп (гидрофильных по природе) с органическим гидрофобным соединением, которое может быть алифатическим или алкилароматическим по природе. Примеры подходящих неионных поверхностно-активных веществ включают, но не ограничиваются, Pluronics, полиэтиленоксидные конденсаты алкилфенолов, продукты, полученные при конденсации этиленоксида с продуктом реакции пропиленоксида и этилендиамина, этиленоксидные конденсаты алифатических спиртов, длинноцепочечные оксиды третичных аминов, длинноцепочечные оксиды третичных фосфинов, длинноцепочечные диалкилсульфоксиды и смеси таких материалов.
В определенных вариантах осуществления изобретения цвиттерионные синтетические поверхностно-активные вещества, применимые в настоящем изобретении, могут быть широко описаны как производные алифатических соединений четвертичного аммония, фосфония и сульфония, в которых алифатические радикалы могут быть с линейной цепью или разветвленными, и где один из алифатических заместителей содержит от приблизительно 8 до приблизительно 18 атомов углерода и один содержит анионную водорастворимую группу, например, карбокси, сульфонат, сульфат, фосфат или фосфонат. Иллюстративные примеры поверхностно-активных веществ, приспособленных для включения в композицию, включают, но не ограничиваются, алкилсульфат натрия, лауроилсаркозинат натрия, кокоамидопропилбетаин и полисорбат 20 и их комбинации.
В определенном варианте осуществления изобретения композиция по изобретению включает анионное поверхностно-активное вещество, например лаурилсульфат натрия.
Поверхностно-активное вещество или смесь совместимых поверхностно-активных веществ могут присутствовать в композиции по настоящему изобретению в количестве от приблизительно 0,1% до приблизительно 5,0%, в другом варианте осуществления от приблизительно 0,3% до приблизительно 3,0% и в другом варианте осуществления изобретения от приблизительно 0,5% до приблизительно 2,0% по массе общей композиции.
Композиции для ухода за полостью рта по изобретению также могут включать ароматизирующее средство. Ароматизирующие средства, которые используют в осуществлении настоящего изобретения, включают, но не ограничиваются, эфирные масла, а также различные ароматизирующие альдегиды, сложные эфиры, спирты и сходные материалы. Примеры эфирных масел включают масла мяты кудрявой, мяты перечной, винтергрина, сассафраса, гвоздики, шалфея, эвкалипта, майорана, корицы, лимона, лайма, грейпфрута и апельсина. Также применимыми являются такие химические вещества как ментол, карвон и анетол. В определенных вариантах осуществления изобретения используют масла мяты перечной и мяты кудрявой.
Ароматизирующее средство включают в композицию для ухода за полостью рта в концентрации от приблизительно 0,1 до приблизительно 5 мас.% и от приблизительно 0,5 до приблизительно 1,5 мас.%. Дозировка ароматизирующего средства в дозировке композиции для индивидуального ухода за полостью рта (т.е. разовой дозе) составляет от приблизительно 0,001 до приблизительно 0,05% по массе и в другом варианте осуществления изобретения от приблизительно 0,005 до приблизительно 0,015 мас.%.
Композиции для ухода за полостью рта по изобретению также могут необязательно включать одно или более комплексообразующих средств, способных образовывать комплекс с кальцием, обнаруживаемым в клеточной стенке бактерий. Связывание такого кальция ослабляет бактериальную стенку и облегчает лизис бактерий.
Другая группа средств, подходящих для использования в качестве комплексообразующих средств в настоящем изобретении, представляет собой растворимые пирофосфаты. Пирофосфатными солями, применимыми в настоящих композициях, могут быть любые пирофосфатные соли щелочных металлов. В определенных вариантах осуществления изобретения соли включают пирофосфат тетращелочных металлов, дикислый пирофосфат дищелочных металлов, монокислый пирофосфат трищелочных металлов и их смеси, где щелочными металлами являются натрий или калий. Соли являются применимыми и в гидратированных и в негидратированных формах. Эффективное количество пирофосфатной соли, применимой в настоящей композиции, обычно является достаточным для обеспечения по меньшей мере приблизительно 1 мас.% пирофосфатных ионов, от приблизительно 1,5 мас.% до приблизительно 6 мас.%, от приблизительно 3,5 мас.% до приблизительно 6 мас.% таких ионов.
Композиции для ухода за полостью рта по изобретению также необязательно включают один или больше полимеров, таких как полиэтиленгликоли, сополимеры поливинилметилового эфира и малеиновой кислоты, полисахариды (например, производные целлюлозы, например, карбоксиметилцеллюлоза или полисахаридные камеди, например, ксантановая камедь или каррагенановая камедь). Кислые полимеры, например полиакрилатные гели, могут быть представлены в форме их свободных кислот или частично или полностью нейтрализованных водорастворимых солей щелочных металлов (например, калия или натрия) или аммония. Определенные варианты осуществления изобретения включают от приблизительно 1:4 до приблизительно 4:1 сополимеров малеинового ангидрида или кислоты с другим полимеризуемым этилен-ненасыщенным мономером, например, метилвиниловым эфиром (метоксиэтилен), имеющим молекулярную массу (ММ) приблизительно от 30000 до приблизительно 1000000. Такие сополимеры доступны, например, как Gantrez AN 139 (ММ 500000), AN 119 (ММ 250000) и S-97 фармацевтической степени (ММ 70000), GAF Chemicals Corporation.
Другие используемые полимеры включают такие, как сополимеры 1:1 малеинового ангидрида с этилакрилатом, гидроксиэтилметакрилатом, N-винил-2-пирролидоном или этиленом, последний доступен, например, как Monsanto EMA No. 1103, ММ 10000 и ЕМА степени 61 и 1:1 сополимеры акриловой кислоты с метил- или гидроксиэтилметакрилатом, метил- или этилакрилатом, изобутилвиниловым эфиром или N-винил-2-пирролидоном.
Обычно подходящими являются полимеризованные олефин- или этиленненасыщенные карбоновые кислоты, содержащие активированные олефиновые двойные связи углерод-углерод и по меньшей мере одну карбоксильную группу, например, кислота, содержащая олефиновую двойную связь, которая легко участвует в полимеризации из-за ее присутствии в мономерной молекуле или в альфа-бета положении в отношении карбоксильной группы или как часть терминальной метиленовой группировки. Иллюстративными такими кислотами являются акриловая, метакриловая, этакриловая, альфа-хлоракриловая, кротоновая, бета-акрилоксипропионовая, сорбиновая, альфа-хлорсорбиновая, коричная, бета-стирилакриловая, муконовая, итаконовая, цитраконовая, мезаконовая, глютаконовая, аконитовая, альфа-фенилакриловая, 2-бензилакриловая, 2-циклогексилакриловая, ангеликовая, умбелловая, фумаровая, малеиновая кислоты и ангидриды. Другие различные олефиновые мономеры, сополимеризуемые с такими карбоновыми мономерами включают винилацетат, винилхлорид, диметилмалеат и подобные. Сополимеры содержат достаточно групп карбоновых солей для растворимости в воде.
Следующий класс полимерных средств включает композицию, содержащую гомополимеры замещенных акриламидов и/или гомополимеры ненасыщенных сульфоновых кислот и их соли, в частности, где полимеры основаны на ненасыщенных сульфоновых кислотах, выбираемых из акриламидоалкановых сульфоновых кислот, таких как 2-акриламид-2-метилпропан сульфоновая кислота, имеющая молекулярную массу от приблизительно 1000 до приблизительно 2000000, описанная в патенте США № 4842847, июн. 27, 1989, выданный Zahid, включенный в настоящее описание в виде ссылки.
Другой применимый класс полимерных средств включает полиаминокислоты, особенно таковые, содержащие части анионных поверхностно-активных аминокислот, таких как аспарагиновая кислота, глютаминовая кислота и фосфосерин, как описано в патенте США № 4866161, выданном Sikes et al., включенном в настоящее описание в виде ссылки.
В получении композиций для ухода за полостью рта иногда необходимо добавлять некоторое количество сгущающего вещества для обеспечения желаемой консистенции, или для стабилизации, или усиления представления композиции. В определенных вариантах осуществления изобретения загустители представляют собой карбоксивиниловые полимеры, каррагенан, гидроксиэтилцеллюлозу и водорастворимые соли эфиров целлюлозы, такие как карбоксиметилцеллюлоза натрия и карбоксиметилгидроксиэтилцеллюлоза натрия. Натуральные камеди, такие как карайя, гуммиарабик, и трагакантовая камедь, также могут быть включены. Коллоидный алюмосиликат магния или мелко измельченный диоксид кремния могут быть использованы в качестве компонента сгущения композиции для дополнительного улучшения текстуры композиции. В определенных вариантах осуществления изобретения используют сгущающие средства в количестве от приблизительно 0,5 до приблизительно 5,0 мас.% общей композиции.
Композиции для ухода за полостью рта по изобретению также могут необязательно включать один или более ферментов. Применимые ферменты включают любой из доступных протеаз, глюканогидролаз, эндогликозидаз, амилаз, мутаназ, липаз и муциназ или их совместимые смеси. В определенных вариантах осуществления изобретения ферментом является протеаза, декстраназа, эндогликозидаза и мутаназа. В другом варианте осуществления изобретения ферментом является папаин, эндогликозидаза или смесь декстраназы и мутаназы. Дополнительные ферменты, подходящие для применения в настоящем изобретении, описаны в патенте США № 5000939, выданном Dring et al., патенте США № 4992420; патенте США № 4355022; патенте США № 4154815; патенте США № 4058595; патенте США № 3991177 и патенте США № 3696191, все включенные в настоящее описание в виде ссылки. Фермент смеси нескольких совместимых ферментов в настоящем изобретении составляет от приблизительно 0,002% до приблизительно 2% в одном варианте осуществления изобретения или от приблизительно 0,05% до приблизительно 1,5% в другом варианте осуществления изобретения или в еще одном варианте осуществления изобретения от приблизительно 0,1% до приблизительно 0,5%.
Вода также может присутствовать в композициях для ухода за полостью рта по изобретению. Вода, используемая в получении коммерческих композиций для ухода за полостью рта, должна быть деионизированной и свободной от органических примесей. Вода обычно создает баланс композиций и составляет от приблизительно 10% до приблизительно 90%, от приблизительно 20% до приблизительно 60% или от приблизительно 10% до приблизительно 30 мас.% композиций для ухода за полостью рта. Такое количество воды включает свободную воду, которую добавляют, плюс то количество, которое вводят с другими материалами, например, с сорбитом или любыми компонентами по изобретению.
В рамках определенных вариантов осуществления композиций для ухода за полостью рта также желательно включать увлажнитель для предотвращения застывания композиции при воздействии воздуха. Определенные увлажнители также могут придавать желаемую сладость или аромат композициям средств для чистки зубов. Увлажнитель, на основе чистого увлажнителя, обычно составляет от приблизительно 15% до приблизительно 70% в одном варианте осуществления изобретения или от приблизительно 30% до приблизительно 65% в другом варианте осуществления изобретения по массе композиции средства для чистки зубов.
Подходящие увлажнители включают съедобные многоатомные спирты, такие как глицерин, сорбит, ксилит, пропиленгликоль, а также другие полиолы и смеси таких увлажнителей. Смеси глицерина и сорбита могут быть использованы в определенных вариантах осуществления изобретения в качестве увлажняющего компонента композиции зубной пасты в настоящем описании.
В добавление к вышеописанным компонентам варианты осуществления настоящего изобретения могут содержать множество необязательных ингредиентов средств для чистки зубов, некоторые из которых описаны ниже. Необязательные ингредиенты включают, например, но не ограничиваются, адгезивы, вспенивающие средства, ароматизаторы, подсластители, дополнительные средства от зубного налета, абразивы и красители. Такие и другие необязательные компоненты дополнительно описаны в патенте США № 5004597, выданном Majeti; патенте США № 3959458, выданном Agricola et al. и патенте США № 3937807, выданном Haefele, все включены в настоящее описание в виде ссылки.
Композиции по настоящему изобретению могут быть получены с использованием способов, которые являются обычными в области продуктов для ухода за полостью рта.
Настоящее изобретение в аспекте его способа включает нанесение в полость рта безопасного и эффективного количества композиций, описанных в настоящем описании.
Композиции и способы по изобретению являются применимыми к способу защиты зубов путем облегчения восстановления и реминерализации, в частности уменьшения или ингибирования образования кариеса зубов, уменьшения или ингибирования деминерализации и обеспечения реминерализации зубов, снижения гиперчувствительности зубов и уменьшения, восстановления или ингибирования прекариозных поражений эмали, например, определяемых количественной свет-индуцированной флуоресценцией (QLF) или электрической оценкой кариеса (ЕСМ). Количественная свет-индуцированная флуоресценция представляет собой систему видимого света, которая позволяет раннее определение прекариозных поражений эмали. Нормальные зубы флуоресцируют в видимом свете; с деминерализованными зубами такого не просходит или только в меньшей степени. Площадь деминерализации может быть оценена количественно и ее прогрессирование отслежено. Измерение электрической проводимости использует факт, что трубочки, наполненные жидкостью, подвергнутые деминерализации и эрозии эмали проводят электричество. Увеличение проводимости зубов пациента, следовательно, может указывать на деминерализацию. Следовательно композиции по изобретению являются применимыми в способе уменьшения прекариозных поражений эмали (что измеряли QLF или ЕСМ) относительно композиций, не имеющих эффективных количеств фтора и/или аргинина.
Композиции по изобретению являются дополнительно применимыми в способах снижения количества вредных бактерий в полости рта, например, в способах уменьшения или ингибирования гингивита, снижения уровня бактерий, продуцирующих кислоту, увеличения относительного уровня аргинолитических бактерий, ингибирования образования микробной биопленки в полости рта, повышения и/или поддержания уровня рН приблизительно по меньшей мере рН 5,5, снижения накопления зубного налета и/или чистки зубов и полости рта.
Наконец, путем увеличения рН в полости рта и противодействуя патогенным бактериям, композиции по изобретению являются применимыми для обеспечения заживления ран или порезов в полости рта.
Композиции и способы по изобретению могут быть включены в композиции для ухода за ротовой полостью и зубами, такие как зубные пасты, прозрачные пасты, гели ополаскиватели для полости рта, спреи и жевательные резинки.
Уровень активных ингредиентов будет варьироваться на основании природы системы доставки и определенного действующего вещества. Например, основная аминокислота может присутствовать на уровне от, например, приблизительно 0,1 до приблизительно 20 мас.% (выраженные в виде массы свободного основания), например, от приблизительно 0,1 до приблизительно 3 мас.% для ополаскивателя для полости рта, от приблизительно 1 до приблизительно 10 мас.% для зубной пасты для потребителя или от приблизительно 7 до приблизительно 20 мас.% для профессионального продукта или продукта для предписываемого лечения. Фториды могут присутствовать на уровне например, от приблизительно 25 до приблизительно 25000 ч/млн, например, от приблизительно 25 до приблизительно 250 ч/млн для ополаскивателя для полости рта, от приблизительно 750 до приблизительно 2000 ч/млн для потребительской зубной пасты, или от приблизительно 2000 до приблизительно 25000 ч/млн для профессионального продукта или продукта для предписываемого лечения. Уровень антибактериального средства будет варьироваться подобным образом, с уровнями, используемыми в зубной пасте, например, от приблизительно в 5 до приблизительно в 15 раз больше, чем используемый в ополаскивателе для полости рта. Например, ополаскиватель для полости рта с триклозаном может содержать, например, приблизительно 0,03 мас.% триклозана, тогда как зубная паста с триклозаном может содержать приблизительно 0,3 мас.% триклозана.
Улучшение состояния здоровья полости рта также обеспечивает преимущества в общем состоянии здоровья, так как ткани полости рта могут быть воротами для системных инфекций. Хорошее состояние здоровья полости рта ассоциировано с общим состоянием здоровья, включая состояние сердечно-сосудистой системы. Композиции и способы по изобретению обеспечивают определенные преимущества, так как основные аминокислоты, особенно аргинин, являются источниками азота, который поддерживает пути синтеза NO и таким образом усиливает микроциркуляцию в тканях полости рта. Обеспечение менее кислого окружения полости рта также является полезным в уменьшении желудочного дистресса и создает окружение, менее приемлемое для Heliobacter, который ассоциирован с язвами желудка. Аргинин, в частности, требуется для высокой экспрессии специфических рецепторов иммунных клеток, например, рецепторов Т клеток, так что аргинин может усиливать эффективный иммунный ответ. Композиции и способы по изобретению, следовательно, являются применимыми для усиления системного состояния здоровья, включая состояние сердечно-сосудистой системы.
Как используется на всем протяжении описания диапазоны как границы для описания всех и каждого значений, которые находятся в рамках диапазона. Любое значение в диапазоне может быть выбрано как конец диапазона. Кроме того, все ссылки, указанные в настоящем описании, таким образом включены в настоящее описание в виде ссылок полностью. В случае конфликта в определении в настоящем описании и таковых указанных ссылок, настоящее описание доминирует. Понимают, что когда композиции описаны, они могут быть описаны в отношении их ингредиентов, как обычно в области техники, несмотря на то, что эти ингредиенты могут реагировать друг с другом в конкретной композиции при ее получении, хранении и использовании, и такие продукты предназначены для охватывания описанными композициями.
Следующие примеры дополнительно описывают и демонстрируют иллюстративные варианты осуществления изобретения в рамках настоящего изобретения. Примеры даны исключительно для иллюстрации и не должны рассматриваться как ограничения настоящего описания, так как множество вариантов возможны без отклонения от его тенденции и рамок. Различные модификации изобретения в добавление к показанным и описанным в нем очевидны специалисту в области техники и предназначены для охватывания приложенной формулой изобретения.
Пример 1
2
Получали премикс, состоящий из 4,26 г тяжелой воды (DO), 0,40 г L-аргинина и 0,24 г бикарбоната натрия, имеющий исходный рН 9,74. Премикс доводили до рН 8,99 с помощью 34% раствора HCl. Протонный ЯМР использовали для записи спектра и показали комплекс бикарбоната аргинина.
Пример 2
2
Получали премикс, состоящий из 4,26 г DO, 0,40 г L-аргинина и 0,31 г бикарбоната натрия, имеющий исходный рН 11,74. Премикс доводили до рН 9,01 с помощью 34% раствора HCl. Протонный ЯМР использовали для записи спектра и показали комплекс бикарбоната аргинина.