Способ получения таблеток далфампридина пролонгированного действия
METHOD OF PRODUCING DALFAMPRIDIN TABLETS WITH PROLONGED ACTION

Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности и медицины.
Рассеянный склероз (PC) относится к группе демиелинизирующих заболеваний и является наиболее распространенным в этой категории болезней. В настоящее время существует общее мнение, что возникновение и развитие PC обусловлено взаимодействием средовых факторов - вирусной инфекцией (например, ретровирусы, вирус кори, краснухи, гриппа), географическим фактором и генетически определяемой восприимчивостью.
В основе PC лежит универсальный патологический процесс. Он складывается из комплекса иммунопатологических и патохимических реакций, развивающихся в иммуно-компетентных клетках, клетках нервной системы.
Поддержание работоспособности пациентов с димиелинизирующими нейроиммунологическими заболеваниями - одна из важнейших проблем здравоохранения и медицинской науки. Весь комплекс лечебных средств при PC можно подразделить на две основные группы - патогенетические и симптоматические.
В последние годы достигнут существенный прогресс в патогенетической терапии PC, которая направлена на предупреждение деструкции ткани мозга активированными клетками иммунной системы и токсическими веществами. Большинство средств этой группы составляют:
- иммунотропные препараты, которые влияют на иммунорегуляцию, состояние гематоэнцефалического барьера. К ним относятся:
- иммуносупрессоры - глюкокортикостероиды(метипред), циклоспорин (сандиммун);
- иммуномодуляторы - препараты интерферонов (ребиф, бетаферон), синтетического происхождения (копаксон), ферментные препараты (вобэнзим, флогэнзим и др.), иммуноглобулины (октагам).
Эффективность у больных рассеянным склерозом всех типов течения продемонстрировал таблетированный 4-аминопиридин (4-АР или далфампридин) замедленного (пролонгированного) высвобождения. Препарат может использоваться как средство монотерапии, так и в сочетании с существующими препаратами, предназначенными для лечения рассеянного склероза, в т.ч. иммуномодуляторами.
Из уровня техники известны различные способы получения препаратов на основе далфампридина.
Патент US 5370879 (А), опубл. 06.12.1994 раскрывает способ получения пролонгированной формы далфампридина в виде пеллет, в котором 4-аминопиридин, тальк и лактозу смешивают и измельчают таким образом, чтобы получить однородный порошок. Порошок наносят на ядра из крахмально-сахарной смеси (0.4-5.0 мм) с помощью гранулятора и наносят покрытие раствором 3.5% поливинилпирролидона в изопропаноле для формирования ядер. Затем на ядра наносят мембраны распылением раствора, состоящего из: EUDRAGIT s в ацетоне. Пеллеты могут быть спрессованы в таблетки.
RU 2536269 С1, опубл. 20.12.2014 раскрывает фармацевтическую композицию для лечения нарушений иннерваций в форме таблетки, содержащую Фампридин в качестве активного начала и вспомогательные вещества: вещество, замедляющее высвобождение, выбранное из группы, включающей гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу (гипромеллозу), метилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, ксантановую камедь или их смеси, связывающее вещество, выбранное из группы, включающей лактозу, крахмал, поливинилпирролидон, этилцеллюлозу, полиметакрилат, воски или их смеси, скользящий компонент, выбранный из группы, включающей тальк, стеарат магния, стеарат кальция, стеариновую кислоту или их смеси при следующем содержании компонентов, масс. %:
фампридин
70-96
вещество, замедляющее высвобождение
3,4-23,5
связывающее вещество
0,1-4,5
скользящий компонент
0,5-2,0
Способ получения заключается в том, что просеянные сухие порошки Лудипресс LCE, фампридина, крахмала 1500 и Метоцель (тип K100LV CR) перемешивают в течение 5-15 мин при скорости вращения главной мешалки 130-150 об/мин, добавляют стеарат магния просеянный и продолжают перемешивание в течение 2-5 мин при скорости вращения главной мешалки 130-150 об/мин, полученную таблеточную массу таблетируют на ротационном прессе РТМ-41 М, используя двояковыпуклые пуансоны диаметром 8 мм (глубокая сфера) и проводят этап покрытия оболочкой.
В качестве ближайшего аналога может быть указана международная заявка WO 2004082684 (А1), 30.09.2004, раскрывающая пролонгированную таблетированную форму 4-аминопиридина, полученную путем смешения половины Methocel K100LV, Avicel РН101, Аэросила 200, микронизированного 4-АП и остальной части Methocel K100LV в течение 15 мин при 175 об/мин, с последующим добавлением стеарата магния, смешиванием в течение 5 мин при 100 об/мин, прессованием и возможно нанесением оболочки, такой как кишечнорастворимая оболочка.
Полученные таблетки прочные, однако таблетки не обеспечивают достаточно низкого значения вариабельности у пациентов. Профиль высвобождения, хотя и обеспечивает пролонгированный эффект, не является равномерным.
Задачей изобретения является разработка нового способа получения твердой формы с улучшенными фармакологическими и технологическими характеристиками.
Задача решается способом получения таблетированной формы далфампридина пролонгированного действия, характеризующимся тем, что готовят интрагрануляторную смесь путем просеивания далфампридина совместно с гидроксипропил метилцеллюлозой с вязкостью 80-120 мПа⋅с, смешения с микрокристаллической целлюлозой с размером частиц 50-90 мкм и аэросилом, компактирования, смешения с магния стеаратом и гранулирования смеси вальцеванием, к полученным гранулам добавляют экстрагрануляторную смесь, состоящую из микрокристаллической целлюлозы с размером частиц 50-90 мкм и аэросила, перемешивают до однородного состояния, добавляют магния стеарат, прессуют таблетки и покрывают их оболочкой путем напыления 8% водным раствором Опадрая белого до достижения увеличения веса таблетки на 1.0-3.0%.
Далфампридин может быть использован в микронизированной форме, предпочтительно менее 100 мкм, более предпочтительно 1-20 мкм.
Предпочтительно компактируют интрагрануляторные компоненты 20-25 мин при 15-20 об/мин.
Перемешивание полученных вальцеванием гранул и экстрагрануляторной смеси предпочтительно проводят 3-5 мин при 15-20 об/мин.
Предпочтительно, чтобы размер частиц гидроксипропил метилцеллюлозы и аэросила составлял около 40-60 меш.
Технический результат: стабильность при хранении, высокая прочность, уменьшение колебаний межиндивидуальной вариабельности у пациентов.
Изобретение может быть проиллюстрировано следующими примерами осуществления изобретения.
Пример 1. Рецептура таблетки, мг
Интрагранулярные компоненты
Далфампридин [или микронизированный 4-АФИ]
5-20
Авицел РН 101
110-120
Метоцел K100LV
220-250
Аэросил 200
1-2
Магния стеарат
0.5-1.5
Экстрагранулярные компоненты
Авицел РН 101
16-20
Аэросил 200
1-2
Магния стеарат
0.5-1,5
Вес таблетки-ядра
360-410
Компоненты покрытия
Опадрай белый
3.6-12.3
Полученные таблетки оказывают продленное действие не менее 12 ч.
Пример 2. Процесс производства
1. Навески АФИ и вспомогательных веществ.
2. Просеивание интрагранулярных вспомогательных веществ:
- Через сито ASTM # 40 просеивают вместе АФИ и Метоцел К 100 LV
- Через сито ASTM # 40 просеивают Авицел РН 101, через сетку # 40 просеивают Аэросил 200 Фарма.
- Через сито ASTM # 60 вибросортировочной машины просеивают магния стеарат.
9. Предварительное компактирвание:
- Совместно просеянные вспомогательные вещества (за исключением Магния стеарата) поместили в двухконусный смеситель емкостью 5 л.
- Длительность перемешивания составила 20 мин при 15 об/мин.
10. Добавление просеянного Магния стеарата в двухконусный смеситель емкостью 5 л:
- Перемешивание выполнялось 3 мин при 15 об/мин.
11. Гранулирование вальцеванием:
Предварительно компактированную смесь перенесли в роликовый пресс, который был запущен в работу в соответствии с нижеприведенными параметрами в таблице 1.
Плотность после уплотнения 0,58-0,6.
Для получения гранул хорошего качества наиболее предпочтительно гидравлическое давление 50 Бар.
12. Просеивание экстрагранулярных вспомогательных компонентов:
- Авицел РН 101 и Аэросил 200 Фарма просеяли через сито ASTM#40.
- Через сито ASTM#60 вибросортировочной машины просеяли магния стеарат.
13. Смешивание:
- Просеянные вспомогательные субстанции (кроме магния стеарата) вместе с предварительно уплотненными гранулами поместили в двухконусный смеситель емкостью 5 л.
- Длительность перемешивания составила 5 мин при 15 об/мин.
8. Смазывание:
Просеянный магния стеарат поместили в двухконусный 5-литровый смеситель и провели перемешивание в течение 3 мин при 15 об/мин.
14. Прессование:
Нижние и верхние пуансоны 8×13 мм устанавливают на таблет-прессе для определения предела соответствующей прочности при сжатии.
Скорость туреля таблет-пресса была настроена на 15-30 об/мин, а питателя для подачи в напорном режиме - на 20-30 об/мин, прессование смеси было продолжено.
15. Нанесение оболочки:
- В мешалке пропеллерного типа был приготовлен 8% (в процентах по массе) пленкообразующий раствор Опадрая белого Y - 1 - 7000 в очищенной воде.
- Таблетки-ядра были загружены в котел и прогревались перед началом процесса.
- По получении желаемых технологических параметров был начат процесс напыления с применением раствора Опадрая белого Y - 1 - 7000, пока не было достигнуто увеличение веса 2%±1% (1.0-3.0%).
Предпочтительные технологические параметры:
Температура воздуха на впуске 60°C±10°C
Температура отводимого воздуха 35-55°C
2
2
Давление воздуха на форсунке 1.3 кг/см±0.5 кг/см
2
2
Давление вытяжного воздуха, отбрасываемого вентилятором 2.0 кг/см±0.5 кг/см
Скорость вращения котла 2-8 об/мин
- По завершении напыления проводилась проверка физического состояния таблеток.
Пример 3. Исследование профиля растворимости таблеток, полученных предложенным оптимизированным технологическим процессом.
Исследование растворимости проводилось в растворе с уровнем рН 6.8, результаты сравниваются с стандартом.
Лопастная мешалка
50 об/мин
Объем среды растворения
900 мл
Скорость вращения
50
Интервал отбора образцов
0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 10 и 12 ч
Стандарт - Оригинальный продукт
Фампира (Fampyra)
Серия № SF 14000880 согласно предложенному способу
На фиг.1 показан профиль растворимости таблеток, полученных предложенным способом. Из графика видно, что кинетика у отдельных пациентов (были использованы разные номера партий таблеток, полученных предложенным способом) отличается незначительно, что может свидетельствовать о низком уровне межиндивидуальной вариабельности. Более высокая стабильность подтверждается данными ВЭЖХ. Содержание примесей при длительном хранении составило:
Далфампридина N-оксид
Не более 0.10%
2-Амино-пиридин
Не более 0.30%
3-Амино-пиридин
Не более 0.10%
Далфампридин димер
Не более 0.10%
Изоникотиновая кислота
Не более 0.30%
Изоникотинамид
Не более 0.10%
Таким образом, предложенный способ имеет неоспоримые преимущества перед известными и может быть широко использован для внедрения в практику.