Влияние состава слезозаменителей на эффективность и переносимость терапии при синдроме "сухого глаза"

ЭО1: 10.21689/2311-7729-2016-16-3-151-154

Влияние состава слезозаменителей на эффективность и переносимость терапии при синдроме «сухого глаза»

Е.А. Егоров, Т.Б. Романова

ФГБОУ ВО «РНИМУ им. НИ. Пирогова» МЗ РФ, Москва

РЕЗЮМЕ

В статье освещены особенности различных составляющих офтальмологических препаратов, зависимость эффективности и переносимости терапии синдрома «сухого глаза» (ССГ) от свойств и характеристик глазных капель. Основу медикаментозной терапии на протяжении последних лет составляют препараты «искусственной слезы» или слезозаменители. Их действие направлено на восполнение дефицита влаги в конъюнк-тивальной полости и повышение стабильности прероговичной слезной пленки. Особое внимание уделено соли гиалуроновой кислоты, механизму ее действия и влиянию ее различных концентраций на выраженность терапевтического эффекта. Освещены вопросы воздействия консервантов на глазную поверхность и возможности применения альтернативных средств. Более подробно представлены данные исследований бензалкония хлорида как самого распространенного из используемых консервантов офтальмологических препаратов. Приведены данные доклинических и клинических исследований, подтверждающих преимущества исключения консервантов из состава глазных капель и наличие риска возникновения осложнений при длительном назначении препаратов с консервантами. Обсуждаются свойства линейки препаратов с аппликационной системой «КОМОД». Благодаря их хорошей переносимости и безопасности, отсутствию консерванта снижается риск повреждения клеток эпителия глазной поверхности и тканей глаза, предотвращается развитие заболеваний глазной поверхности и повышается приверженность пациентов назначенной терапии.

Ключевые слова: бензалкония хлорид, гиалуронат натрия, синдром «сухого глаза», консервант.

Для цитирования: Егоров Е.А., Романова Т.Б. Влияние состава слезозаменителей на эффективность и переносимость терапии при синдроме «сухого глаза» //РМЖ. Клиническая офтальмология. 2016. № 3. С. 151-154.

ABSTRACT

Influence of the components of tear substitutes on efficacy and tolerance of the treatment in patients with dry eye syndrome Egorov E.A., Romanova T.B.

Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow

Various components of ophthalmologic drugs, dependence of the afficay and tolerance of the treatment from their characteristics are discussed. During the last years tear substitutes have been considered as a basic medicamental treatment for the dry eye syndrome. Their effect is directed to compensation of watery component of the tear and increase of the tear film stability. Main focus is made on hyaluronic acid, mechanism of its action and its effect in different concentrations. The questions of preservative effect on ocular surface and alternative possibilities are highlighted. The data research concerning benzalko-nium chloride as the most frequentluy included ophthalmic preservative are more detailed. Data of preclinical and clinical research are presented to prove the advantages of the exclusion of preservatives from eye drops and the level of risk of the complications if the drug containing preservative is instilled for a long period.

Characteristics of the «COMOD» - based drugs are discussed. Because of their good tolerance, safety, and absence of the preservative the epithelium and eye tissues are prevented from damage, the risk of the eye diseases is decreased and the level of the compliance is higher. Key words: benzalkonium chloride, sodium hyaluronate, dry eye syndrome, preservative.

For citation: Egorov EA., Romanova T.B. Influence of the components of tear substitutes on efficacy and tolerance of the treatment in patients with dry eye syndrome //RMJ. Clinical ophthalmology. 2016. № 3. P. 151-154.

Синдром «сухого глаза» (ССГ) является многофакторным заболеванием, которое проявляется ощущением дискомфорта, нарушением остроты зрения и нестабильностью слезной пленки (СП), что может привести к повреждению глазной поверхности. Это заболевание также ассоциируется с повышением осмолярности СП и воспалительными процесса-

ми в роговице и конъюнктиве. По данным российских исследователей, ССГ страдают до 12% офтальмологических больных в возрасте до 40 лет и более 67% пациентов старше 50 лет [1-3].

В настоящее время проблема ССГ все чаще выявляется среди лиц молодого возраста. Распространенность ССГ в последние годы во многом связана с широким внедрением

кераторефракционных операций (ЬЛ81К, ФРК и др.). Интенсивное использование компьютеров, кондиционеров и другого офисного оборудования, средств контактной коррекции зрения, косметических процедур, применение медикаментозных препаратов в составе длительной терапии вносят свой вклад в распространенность ССГ.

Для нормального функционирования эпителия роговицы и конъюнктивы необходимы определенный состав и стабильность прероговичной СП. Одним из основных факторов, оказывающих негативное влияние на свойства СП, является ношение контактных линз (КЛ). КЛ могут повреждать эпителий конъюнктивы, в результате чего могут возникать явления сквамозной метаплазии с нарушением функции бокаловидных клеток конъюнктивы, которые вырабатывают секрет для формирования полноценного му-цинового слоя СП. При ношении КЛ также наблюдается ухудшение слезопродукции [4, 5].

Лечение ССГ включает слезозаместительную, метаболическую, противовоспалительную терапию, коррекцию осмолярности СП и хирургические лечебные мероприятия.

Основу медикаментозной терапии на протяжении последних лет составляют препараты «искусственной слезы» или слезозаменители. Их действие направлено на восполнение дефицита влаги в конъюнктивальной полости и повышении стабильности прероговичной СП. Дополнительным эффектом является то, что они снижают осмоляр-ность СП и препятствуют дегидратации эпителия глазной поверхности. Наиболее распространенным действующим веществом современных слезозаменителей является гиа-луроновая кислота (ГК). По химической структуре ГК — несульфатный гликозаминогликан, является естественным компонентом тканей глаза, входит в состав стекловидного тела, является составляющей частью слезы. ГК присутствует в роговице человека, является одним из важных компонентов внеклеточного матрикса и влияет на физиологические процессы ее гидратации. ГК способна усиливать процессы регенерации, что улучшает состояние эпителия роговицы и конъюнктивы [7].

Кроме стимуляции миграции клеток эпителия роговицы и репаративных процессов в строме роговицы и буль-барной конъюнктивы ГК оказывает увлажняющее действие [7, 8].

Оптимальная концентрация ГК в составе слезозамени-теля - 0,1-0,3% [8]. При концентрации >0,1% молекулы ГК перестают контактировать между собой, а при более высоких концентрациях молекулы ГК, образующие «клубки», начинают проникать друг в друга и формируют трехмерную молекулярную сеть или «губку», связывающую воду. При превышении концентрации 0,3% возможно ухудшение переносимости препаратов из-за значительного увеличения их вязкости [6-8].

Для предупреждения контаминации офтальмологического раствора в глазные капли включают консерванты и усиливающие их действие агенты. Ряд исследований подтверждает определяющую роль консервантов в развитии местных токсико-аллергических глазных проявлений [9-14, 23]. При использовании консервантов противо-микробному действию сопутствует отрицательное воздействие на целостность липидного и муцинового слоя СП. При использовании КЛ это негативное воздействие

может усиливаться, т. к. раствор, содержащий консерванты, проникает в пространство между роговицей и линзой и остается там намного дольше, чем при закапывании пациенту без КЛ. В дополнение к этому мягкие КЛ, в частности, обладают способностью абсорбировать консерванты, и таким образом увеличивается время их контакта с поверхностью глаза. В лабораторных исследованиях на клетках роговицы человека было продемонстрировано, что воздействие бензалкония хлорида (БАХ) на глазную поверхность в течение 1 ч оказалось достаточным, чтобы вызвать нарушения в прекорнеальном муци-новом слое [9].

В настоящий момент в ряду многочисленных консервантов в составе глазных капель одним из самых распространенных и в то же время токсичным в отношении тканей глаза является БАХ. Его обычная концентрация составляет 0,0004-0,05%. Как раздражающий компонент или кофактор аллергической реакции БАХ может усиливать симптомы воспалительных заболеваний поверхности глаза, дисфункции мейбомиевых желез и увеличивать нестабильность СП. Таким образом, цитотоксические свойства БАХ могут усугубить течение ССГ. Токсический эффект БАХ в отношении эпителия глаза обусловлен способностью этого консерванта нарушать барьерные функции эпителиальных клеток. В результате ускоряются процессы десквамации эпителиоцитов глазной поверхности, сокращаются число митозов и миграция клеток [17].

Бокаловидные клетки, вырабатывающие муцин, очень чувствительны к токсическим воздействиям. В исследованиях было показано снижение их плотности при кратковременном воздействии раствора БАХ и тимолола малеа-та с БАХ [15, 16]. При длительном назначении антиглау-комных препаратов, содержащих БАХ, также существенно снижается количество бокаловидных клеток, наблюдаются воспалительная и аллергическая реакции со стороны конъюнктивы [14]. В результате трофических изменений тканей поверхности глаза усугубляется течение ССГ и запускается порочный патологический круг.

Кроме некроза эпителиальных клеток в патогенезе токсического действия консерванта на эпителий глазной поверхности в настоящее время признают роль их апоптоза (программированная гибель клеток). Одним из возможных механизмов развития апоптоза, индуцированного БАХ, является воздействие ионов аммония на цитоплазматиче-ские мембраны с изменением перемещения ионов кальция, что приводит к дефициту энергии в митохондриях и снижению рН клеток [18, 19]. В результате происходят изменения биоэнергетических процессов и нарушения целостности плазматической мембраны.

Немаловажными параметрами, влияющими на выбор слезозаменителя, являются наличие и тип входящей в его состав буферной системы. Буферные системы в составе глазных препаратов используются для того, чтобы по возможности поддержать рН увлажняющих глазных средств на уровне, наиболее близко соответствующем физиологическим параметрам слезной жидкости. Системы, включающие натрия дигидрофосфат и соответственно натрия фосфат моногидрат, широко используются при производстве глазных капель. Они позволяют стабилизировать рН на необходимом уровне, однако при частом закапывании

не исключен риск образования плохо растворимых соединений кальция фосфата, которые могут привести к формированию отложений в области роговицы.

Современной альтернативой фосфатных буферных систем является применение цитратного буфера в растворах ГК. Цитрат, в отличие от фосфата, не образует труднорастворимых соединений с кальцием, т. к. буферная система, содержащая ионы цитрата, также действует как хелати-рующий агент, способный сохранить содержащийся в слезной жидкости кальций в растворенном виде, образуя стабильные комплексы. Кроме того, различные исследования показали, что глазные капли, содержащие цитрат, обладают ранозаживляющими свойствами, которые основаны на ингибировании инфильтрации воспаленной ткани роговицы лейкоцитами [20-22].

В линейке средств для лечения ССГ ВИД-КОМОД, ХИ-ЛОПАРИН-КОМОД, ХИЛОЗАР-КОМОД, ХИЛО-КОМОД, ХИЛОМАКС-КОМОД (производство «Урсафарм Арцнай-миттель ГмбХ») занимают особое место. Эти офтальмологические средства характеризуются оптимальным составом и уникальной аппликационной системой, позволяющей избежать использования консерванта. Для того чтобы предотвратить неблагоприятные последствия воздействия консервантов на поверхность глаза, в настоящее время разработаны современные аппликационные системы, обеспечивающие стерильность раствора без необходимо-

сти включения в состав консервантов (в частности, система КОМОД)[25]. Выравнивание давления между внешней стенкой контейнера и гибким внутренним мешочком, который постепенно сжимается по мере использования продукта, происходит благодаря отверстию в стенке контейнера, т. е. после извлечения дозы увлажняющего раствора (мы сжали флакон, выдавили препарат) капля просто отсекается (флакон снова расправился), исключая рефлюкс содержимого. Благодаря особой системе клапанов мешочек с препаратом остается абсолютно герметичным, предотвращается контакт раствора с окружающей средой. Таким образом, можно избежать контаминации раствора, что избавляет от необходимости включения в его состав консервантов.

ХИЛО-КОМОД, ХИЛОМАКС-КОМОД отличаются по концентрации основного действующего вещества - натрия гиалуроната. В ХИЛОМАКС-КОМОД его содержание увеличено с 1 до 2 мг. На основании различий в концентрации гиалуроната натрия препараты могут быть рекомендованы как при легких, так и при более выраженных признаках ССГ.

Исследования 2005 и 2010 гг. с участием пациентов с ССГ различной этиологии и степени выраженности подтвердили эффективность назначения ХИЛО-КОМОДа в отношении уменьшения как субъективных, так и объективных признаков ССГ [25, 26].

IRSAPHARM

Arzneimittel GmbH

Ваш эксперт в решении проблем «сухого глаза»

Уже более 10 лет инновационные продукты для увлажнения глаз

Постоянное использование

HYLOe

ЗАБОТА О ГЛАЗАХ

Бережный уход и восстановление

ХИЛО-КОМОД

ХИЛОМАКС-КОМОД

ХИЛОЗАР-КОМОД

ХИЛОПАРИН-КОМОД

0,1% гиалуроновая кислота 0,2% гиалуроновая кислота 0,1% гиалуроновая кислота + декспантенол 0,1% гиалуроновая кислота + гепарин

При легких и умеренных формах синдрома «сухого глаза»; до и после хирургического лечения Лидер продаж в Германии* и России** Препарат года с 2007 по 2013 в Германии До 3-й степени сухости ^^ Длительное интенсивное увлажнение Высокая концентрация и высокая вязкость При тяжелых формах синдрома «сухого глаза» 1-4 степень сухости ^^^ Увлажнение глаз и заживление повреждений Дневной уход Вместо мази в течение дня При легких и умеренных формах синдрома «сухого глаза», способствует заживлению повреждений глазной поверхности До 3-й степени сухости ^ ^ Увлажнение и восстановление Уход при раздражении роговицы и конъюнктивы При легких и умеренных формах синдрома «сухого глаза», включая хроническое воспаление роговицы До 3-й степени сухости ^ ^

S УРСАФАРМ Арцнаймиттель ГмбХ * инсайт хелс

S 107996, Москва, ул. Гиляровского, д. 57, стр. 4. Тел./факс:

.. . . /т \ / ......Результаты исследования Федеральной ассоциации фармацевтов

£ E-mail: ursapnarm@ursapnarm.ru www.ursapharm.ru германии

В XИЛOЗAP-KOMOД дополнительно к натрия гиалу-ронату в состав включен декспантенол (20,0 мг), что обусловливает более выраженное репаративное действие. В том числе декспантенол (провитамин витамина B) эффективно поддерживает увлажняющие свойства натрия гиа-луроната, т. к. также обладает способностью связывать воду. Использование глазных капель XИЛO-KOMOД и X^ ЛOЗAP-KOMOДу пациентов после эксимерлазерной рефракционной хирургии роговицы с отклонениями показателей состояния СП эффективно для профилактики и лечения вторичного ССГ. При снижении количественной слезо-продукции и/или сокращении времени разрыва СП рекомендованы инстилляции XИЛO-KOMOДа, при сочетании с поражением эпителия - XИЛOЗAP-KOMOД [27].

XИЛOПAPИН-KOMOД содержит гепарин натрия в количестве 1300 ME в сочетании с гиалуронатом натрия. Гепарин натрия также является природной субстанцией, схожей по химической структуре с натрия гиалуронатом. ^о-ме того, химическая структура гепарина натрия имеет сходство с физиологическим муцином СП. Эти свойства гепарина натрия позволяют дополнительно поддержать увлажняющий эффект натрия гиалуроната, создавая тем самым необходимые условия для регенерации эпителия глазной поверхности. Натрия гиалуронат и гепарин натрия восстанавливают нормальное состояние роговицы и конъюнктивы и оказывают увлажняющее действие.

BИД-KOMOД представляет собой стерильный 2% водный раствор повидона, обладающий необходимой вязкостью и адгезивными свойствами по отношению к передней поверхности глаза.

Таким образом, в последние годы на отечественном рынке представлен значительный арсенал препаратов для слезозаместительной терапии, различающихся по типу и концентрации действующего вещества, составу вспомогательных веществ при отсутствии консерванта. Задачей практикующего офтальмолога становится подбор наиболее адекватной терапии с учетом особенностей каждого конкретного пациента с ССГ.

Литература

1. Бржеский В.В. Синдром «сухого глаза» у людей молодого возраста: нерешенная проблема современности // Современная оптометрия. 2007. № 2 (2). С. 38-43 [Brzheskij V.V. Dry eye syndrome in young people: unsolved problem of the modern time // Sovremennaja optometrija. 2007. Vol. 2 (2). P. 38-43 (in Russian)].

2. Бржеский В.В., Сомов E.E. Pоговично-конъюнктивальный ксероз. СПб., 2003. 119 с. [Brzheskij V.V., Somov E.E. Corneal and conjunctival xerosis. SPb., 2003. 119 p. (in Russian)].

3. Бржеский В.В., Сомов E.E. Синдром «сухого глаза». СПб.: Aполлон, 1998. 9б с. [Brzheskij V.V., Somov E.E. Dry eye syndrome. SPb.: Apollon, 1998. 9б s. (in Russian)].

4. Sengor T. et al. Contact lens related dry eye and ocular surface changes in long term soft contact lens wearers // 9-th Congress the international society of dacryology and dry eye. 1б-18 May 2008, Istanbul. P. 53-54.

5. Бржеский В.В., Eгорова Г.Б., Eгоров E.A. Синдром «сухого глаза» и заболевания глазной поверхности: клиника, диагностика, лечение. M.: ГЭOTAP-Mедиа, 201б. 4б4 с.

[Brzheskij V.V., Egorova G.B., Egorov E.A. Dry eye syndrome and diseases of the ye surface: clinical course, diagnostics, treatment. M.: GJeOTAR-Media, 2016. 464 s. (in Russian)].

6. Aragona P. et al. Long term treatment with sodium hyaluronate-containing artificial tears reduces ocular surface damage in patients with dry eye // Br. J. Ophthalmol. 2002 Feb. Vol. 86(2). Р. 181-184.

7. Tsubota K., Kawashima M., Inaba T. et al. The antiaging approach for the treatment of dry eye // Cornea. 2012. Vol. 31 (1). P. 3-8.

8. Hamano T., Horimoto K., Lee M., Komemushi S. Sodium hyaluronate eye drops enhance tear film stability // Jap. J. Ophthalmol. 1996. Vol. 40 (1). P. 62-65.

9. Chung H., Lee S.K., Cristol M. et al. Impact of short term exposure of commercial eyedrops preserved with benzalkonium chloride on precorneal mucin // Mol. Vis. 2006. Vol. 12. Р. 415-421.

10. Rossi S.R., Dartt D.A., Gilbard J.P. Eledoisin and lacrimal secretion in the rabbit // Curr. Eye Res. 1990. Vol. 9. P. 273-276.

11. Baudouin C., Garcher C., Haouat N. et al. Expression of inflammatory membrane markers by conjunctival cells in chronically treated patients with glaucoma // Ophthalmology. 1994. Vol. 101. Р. 454-460.

12. Baudouin C. Detrimental effect of preservatives in eyedrops: implications for the treatment of glaucoma // Acta Ophthalmol. 2008. Vol. 86 (7). Р. 716-726.

13. Baudouin C. Dry eye disease and glaucoma. In: Ocular surface disorders. Ed. By: J.M. Benitez-del-Castillo, M.A. Lemp. London etc., 2013. Р. 89-94.

14. Pisella P.J., Debbasch C., Hamard P. et al. Conjunctival proin ammatory and pro-apoptotic effects of latanoprost and preserved and unpreserved timolol: an ex vivo and in vitro study // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2004. Vol. 45. Р. 1360-1368.

15. Herreras J.M., Pastor J.C., Calonge M., Asensio V.M. Ocular surface alteration after long-term treatment with an antiglaucomatous drug // Ophthalmology. 1992. Vol. 99. Р. 1082-1088.

16. Pauly A., Brignole-Baudouin F., Labbe A. et al. New tools for the evaluation of toxic ocular surface changes in the rat // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2007b. Vol. 48. Р. 5473-5483.

17. Лебедев О.И., Калижникова Е.А., Яворский А.Е. Механизмы и результаты действия бензалкония хлорида на ткани глаза // РМЖ. Клиническая офтальмология. 2013. № 2. С. 63 [Lebedev O.I., Kalizhnikova E.A., Javorskij A.E. Mechanisms and results of the benzalkonium chloride effect on eye tissues // Klinicheskaja oftal'mologija. 2013. Vol. 2. P. 63 (in Russian)].

18. Cohen G.M. Caspases: the executioners of apoptosis // Biochem J. 1997. Vol. 326. P. 1-16.

19. Li J. Apoptosis in an interleukin-2-dependent cytotoxic T lymphocyte cell line is associated with intracellular acidification // J. Biol. Chem. 1995. Vol. 270. P. 3203-3211.

20. Haddox J.L., Pfister R.R., Yuille Barr D. The efficacy of topical citrate after alkali injury is dependent on the period of time it is administered // Invest Ophthalmol Vis Sci. 1989. Vol. 30. Р. 1062-1068.

21. Parker A.V., Williams R.N., Paterson C.A. The effect of sodium citrate on the stimulation of polymorphonuclear leukocytes // Invest. Ophthalmol.Vis. Sci. 1985. Vol. 26. Р. 1257-1261.

22. Paterson C.A., Williams R.N., Parker A.V. Characteristics of polymorphonuclear leukocyte infiltration into the alkali burned eye and the influence of sodium citrate // Exp. Eye. Res. 1984. Vol. 39. Р. 701-708.

23. Pauly A., Meloni M., Brignole-Baudouin F. et al. Multiple endpoint analysis of the 3D-reconstituted corneal epithelium after treatment with benzalkonium chloride: early detection of toxic damage // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2009. Vol. 50. Р. 1644-1652.

24. Teping C., Wiedemann B. Das Comod' System. Ein konservierungsmittelfreies Mehrdo-senbehaltnis fur Augentropfen // Klin. Monatsbl. Augenheilkd. 1994. Vol. 205. P. 210-217.

25. Качалина Г.Ф. ХИЛО-КОМОД — средство профилактики и лечения транзиторно-го синдрома «сухого глаза» после фоторефракционных операций // Новое в офтальмологии. 2005. № 3. С. 39-40 [Kachalina G.F. HYLO-COMOD — the drug for prophylaxis and treatment of the transient dry eye syndrome after photorefractive surgery // Novoe v oftal'mologii. 2005. Vol. 3. P. 39-40 (in Russian)].

26. Мосунова Е.П., Абрамова Т.В. Опыт применения раствора ХИЛО-КОМОД фирмы «Урсафарм» при синдроме «сухого глаза» в Кировской областной клинической больнице // Новое в офтальмологии. 2010. № 2. http://www.eyepress.ru/ article.aspx? 8688 [Mosunova E.P., Abramova T.V. The experience of HYLO-COMOD Ursafarm in dry eye syndrome in Kirov regional clinical hospital // Novoe v oftal'mologii. 2010. Vol. 2. http://www.eyepress.ru/article.aspx78688 (in Russian)].

27. Качалина Г.Ф., Дорри А.М., Майчук Н.В. Применение растворов ХИЛО-КОМОД и ХИЛОЗАР-КОМОД («Урсафарм», Германия) в эксимерлазерной рефракционной хирургии // Современные технологии катарактальной и рефракционной хирургии. 2008. http://www.eyepress.ru/article.aspx76195 [Kachalina G.F., Dorri A.M., Majchuk N.V. Use of HYLO-COMOD and HYLOZAR-COMOD (Ursafarm, Germany) in eximer-laser surgery // Sovremennye tehnologii kataraktal'noj i refrakcionnoj hirurgii. 2008. http://www.eyepress.ru/article.aspx76195 (in Russian)].