Математическая модель формирования выходной информации в гравитоинерциальном механорецепторе при падении в сагиттальной плоскости

6. Голубев Ю.Ф. Основы теоретической механики: Учебник. 2-е изд., перераб. и дополн. М.: Изд-во МГУ, 2000.

7. Охоцимский Д.Е., Голубев Ю.Ф., Сихарулидзе Ю.Г. Алгоритмы управления космическим аппаратом при входе в атмосферу. М.: Наука, 1975.

Поступила в редакцию 26.03.2008

УДК 531.396

МАТЕМАТИЧЕСКАЯ МОДЕЛЬ ФОРМИРОВАНИЯ ВЫХОДНОЙ ИНФОРМАЦИИ В ГРАВИТОИНЕРЦИАЛЬНОМ МЕХАНОРЕЦЕПТОРЕ ПРИ ПАДЕНИИ

В САГИТТАЛЬНОЙ ПЛОСКОСТИ

В. А. Садовничий, В. В. Александров, Т. Б. Александрова, Р. Вега, Г. Кастильо Кироз, М. Рэйес Ромеро, Э. Сото, Н. Э. Шуленина

Данная статья является продолжением статьи [1], где было введено понятие гравитоинерциального механорецептора. В соответствии с определением вторичного механорецептора (в физиологии) понятие гравитоинерциального механорецептора уточняется введением понятий первичной и вторичной выходной информации. Представляются математическая модель формирования этих выходных информационных процессов и сравнительный анализ с физиологическим экспериментом, выполненным на поворотном стенде в лаборатории нейрофизиологии Автономного университета штата Пуэбла (Мексика).

1. Рассмотрим экстремальную ситуацию — начальный этап неуправляемого падения человека в сагиттальной плоскости (порядка 100 мс), когда еще возможно стабилизировать вертикальную позу. Как показано в статье [2], наибольшая реакция волосковых клеток на механический стимул, приводящий к падению, наблюдается в клетках, расположенных по оси чувствительности макулы саккулюса, ортогональной местной вертикали в начальный момент (рис. 1).

Саккулюс, так же как и утрикулюс, является многоразмерным акселерометром, позволяющим получать информацию о кажущемся ускорении отолитовой мембраны по многим направлениям чувствительности. Нас интересует только одно из этих направлений, определенное выше. В связи с этим в дальнейшем речь пойдет не о математической модели динамики отолитовой мембраны в плоскости, параллельной плоскости макулы, и реакции на этот механический стимул многих волосковых клеток и афферентных первичных нейронов, а только о динамике по определенной выше оси чувствительности. Так как по рассматриваемой оси чувствительности (рис. 1) расположены волосковые клетки, у которых положительное направление совпадает с направлением падения вперед (они расположены перед стриолой (reversal line)), и волосковые клетки, у которых положительное направление совпадает с направлением падения назад (они расположены за стриолой), то будем учитывать реакции двух волосковых клеток с противоположными положительными направлениями чувствительности. Совокупность волосковой клетки с афферентным первичным нейроном, согласно статье [3], будем называть вестибулярным механорецептором. Вестибулярный механорецептор является базовым элементом всех сенсорных образований вестибулярного аппарата.

Гравитоинерциальным механорецептором для стабилизации вертикальной позы в сагиттальной плоскости будем называть совокупность трех математических моделей, первая из которых описывает динамику отолитовой мембраны по рассматриваемой оси чувствительности, а две другие — реакцию на смещение отолитовой мембраны вестибулярных механорецепторов с противоположными положительными направлениями (рис. 2). На рис. 2 для простоты представлен один вестибулярный механорецептор, второй имеет аналогичную структуру. Математическая модель вестибулярного механорецептора состоит из четырех блоков: первый блок, соответствующий механизму механоэлектрической трансдукции, объединен со вторым блоком динамики общего ионного тока и мембранного потенциала волосковой клетки при наличии общей обратной связи, соответствующей процессу адаптации; третий блок соответствует механизму си-наптической трансмиссии; четвертый блок описывает активность афферентного первичного нейрона.

Ввсрх

Рис. 1. Схема макулы саккулюса с направлениями чувствительности волосковых клеток

Рис. 2. Схема гравитоинерциального механорецептора

2. Математическая модель гравитоинерциального механорецептора, представленная ниже, имеет 10-й порядок:

™ + кохз + кзХз — т_ ууву^) — УУ в\

где

где

т+Хз + кохз + кзХз — т- (дз{ф) — У.3(р)), т+ — Уо(ро + вре), т- — Уо(ро — Ре); Таа« + 5 — к(1тг — /тго),

/т — дтг (х,в)(У1 — Етг), дтг — дтгР(х,в), х — ±х8, р(х,в) —

1

1 + ехр —

х + в — хо в!

где

где

Сш1 -7Г — —-^Тг — ЬоЬа\ — 1ы, аЬ

/ю1а1 — дхаха\ т3 (Л-1 + Ъ2 )(У1 — Ег), 1ы — д£1У1;

тт{У{)^ = пг8Ь(У1) - т;

т/цС^) = яФ^Уг) - /ги

^2(^1) ^ = ЯгМУО -

Ст.2 = —^11(^1) — ^а — ^К — ¡Ь2,

¡Ш — дКа

^ = Поо{У2) ~ Щ

^(Уг) ^ = 1г3оо(У2) - /г3.

Здесь

mst(Vi) = 0,37 +

1-0,37

1 + exp

-

15,06

Tm(Vi) = 6,55 +

77,58 — 6,55

1 + exp

Vi + 52,23 15,68

MVi ) = 0,73 +

1- 0,73

m^V) =

1 + exp

1

Vi + 9,82 21,96

; Thl (Vi) = 0,82Vi + 55,86; Th2 (Vi ) = 1,26Vi + 282,38;

1 + exp

Л'Зоо(У2) = -

-

; MVi) =

1

5,2

0,96408 — 0,7329

1 + exp

V2 + 60,5 9,9

; n^V ) =

1 + exp

-(Vi + 35)\ '

1 + exp

Th3 (Vi) =

V2 + 33,87968) \ 10,24986 ) 1250

+ 0,7329; Tn(Vi) =

68

/25 + Vi\ /30 + Vi

exp -—— + exp

-15

20

exp

15 + V2 -15

+ exp

25 + V2 10

+ 500; C (Vi) = n^(Vi ) + hж (Vi);

gs(t) — ускорение свободного падения; Ws(t) — линейное ускорение головы; /total — общий ионный ток; /Na — натриевый ток; /к — ток калия; /¿i, /¿i — токи утечки; m, n — параметры активации тока; hi, hi, h-3 — параметры инактивации тока; gtotai, gir, дк, gNa, gLi, gLi — максимальные проводимости. Параметры hi и hi соответствуют калиевым каналам с быстрой и медленной постоянными времени инактивации; Tad, Tm, Th1, Th2, Tn, Th3 — постоянные времени; s — переменная адаптации; k — коэффициент адаптации; /тг — ток трансдукции; /тго — ток трансдукции в стационарном состоянии; p(x, s) — вероятность открытия канала; Cmi, Cmi — емкости мембран соответствующих клеток; Etotai, Етг, ENa, Ек — потенциалы инверсии; /syn — синаптический ток.

Уравнение (1) описывает смещение отолитовой мембраны xs вдоль рассматриваемой оси чувствительности саккулюса. Здесь Vo — объем отолитовой мембраны; ро и pe — плотности отолитовой мембраны и эндолимфы. Уравнение (2) описывает процесс адаптации в волосковом пучке при предположении о несущественности динамики этого пучка (x = +xs или x = -xs, где x — смещение верхушки волоскового пучка клетки с положительным направлением вперед или назад).

Естественным выходом первого блока является ток трансдукции /тг. Уравнения (3)—(6) описывают динамику общего ионного тока /totai и мембранного потенциала Vi волосковой клетки. Изменения этого мембранного потенциала являются первичной выходной информацией о механическом стимуле (следует отметить, что здесь рассматриваются волосковые клетки второго типа). Для передачи этой первичной информации в центральную нервную систему (ЦНС) ее представляют в виде изменения частоты релаксационных автоколебаний — импульсов, формирующихся на границе немиелинизированного и миелинизированного участков дендрита биполярной нервной клетки. Уравнения (7)—(9) являются модифицированной математической моделью Ходжкина-Хаксли [4] и описывают релаксационные автоколебания мембранного потенциала Vi активности афферентного первичного нейрона. Периодичность (расстояние между импульсами) и является вторичной (основной) выходной информацией с гравитоинерциального меха-норецептора о механическом стимуле.

Связь между волосковой клеткой и биполярной нервной клет-

Мембранный потенциал

Рис. 3. Зависимость величины си-наптического тока от потенциала мембраны волосковой клетки (данные получены из эксперимента на

волосковых клетках амфибий) кой осуществляется посредством синаптической передачи. В данной статье в качестве модели этого механизма рассматривается кривая (рис. 3) зависимости синаптического тока, влияющего на активность первичного нейрона, от мембранного потенциала волосковой клетки [5]. Этот результат был получен на волосковых клетках амфибий. Поэтому был проведен сравнительный анализ различий между стационарными значениями мембранного потенциала и общего ионного тока волосковой клетки амфибии

1

5

(аксолотль) [6] и аналогичными данными для млекопитающих (крыса) [3]. Результаты сравнения представлены на рис. 4 с учетом доверительных интервалов, полученных при обработке экспериментальных данных. Наличие небольших отличий при сравнении криволинейных четырехугольников стационарных значений дает определенное основание использовать представленную в [5] кривую зависимости синаптического тока от мембранного потенциала волосковой клетки (рис. 3) в математической модели (1)—(9), где все числовые данные (таблица) получены в экспериментах на волосковых клетках и

биполярных нервных клетках крысы при комнатной температуре (22°-25°C) в лаборатории нейрофизиологии Института физиологии Автономного университета штата Пу-эбла (Мексика). Эксперименты были проведены с использованием техники patch-clamp в конфигурации целой клетки.

3. Динамические эксперименты в лаборатории нейрофизиологии проводились на поворотном столе с целью сравнения экспериментальных результатов с результатами компьютерного моделирования формирования выходной информации в гравитоинер-циальном механорецепторе. Для этих экспериментов использовались аксолотли (Ambystoma tigrinum).

Препарат помещался в регистрационную камеру и постоянно перфузировался раствором Рингера. Для регистрации электрической активности афферентных нейронов саккулюса использовался присасывающийся электрод (А-М Systems), предварительно заполненный раствором Рингера, что Численные значения параметров, используемых в модели позволяло проводить регистрацию актив-

ности одновременно с нескольких афферентных нейронов (Сото, Вега, 1987). Преимущество этой техники заключается в возможности механической стимуляции препарата.

Электрическая активность, регистрируемая электродом, подавалась на усилитель АС (P-15 Grass). Выход усилителя соединялся с осциллографом (WPI model 121), конвертировавшим разряды афферентного нерва в импульсы TTL, которые в свою очередь посылались на компьютер, анализировавший число импульсов в единицу времени (Сото, Вега, 1987; Сото и др., 1997).

Для механической стимуляции препарат помещался вместе с микроэлектродами и усилителем на поворотный стенд, движение которого управлялось сервомотором, что позволяло наклонять стенд на нужный угол.

Афферентная активность регистрировалась в условиях покоя, а также при наклонах в ростральном и каудальном направлениях на разные углы. На рис. 5, а, б приводятся результаты со статическим наклоном в 30° в ростральном направлении

_66 -64 -62 -60 -58 -56 -54 Мембранный потенциал ,мВ

Рис. 4. Сравнительный анализ стационарных величин общего ионного тока /-^а и мембранного потенциала волосковых клеток амфибий (аксолотль) и млекопитающих (крыса): белые кружки — данные по крысам, черные — по аксолотлю

Параметры Числовые Размерность Доверительные

значения интервалы

т+ 1,413 мг

т— 0,628 мг

ко 1,635 мг/мс

ks 1,3086 мг/мс

дтт 1,4 нС

T"ad 100 мс

Si 0,2 мкм

к 0,03

/ТгО -14,4 пА

Хо 0,3 мкм

Етг 0

С ml 11,26 пФ 6,34-16,18

ды 2,32 нС 1,84-2,8

fft.ot.al 77,84 нС 56,92-98,76

-Et.ot.al -79 мВ 72-86

qi 1/2

Я2 1/2

С'т 2 1 мкФ/см2

VN* 52 мВ

Vk -84 мВ

VL -63 мВ

ffNa 2,3 мС'/см2 2-8

9K 2,4 мС/см2 1-2,6

дь2 0,03 мС'/см2 0,02-0,16

(вперед). По вертикали указаны изменения частоты (в герцах) импульсации мембранного потенциала первичных нейронов для волосковых клеток с противоположными направлениями чувствительности. Экспериментальные результаты приведены в минутном диапазоне. Математическая модель гравитоинерциального механорецептора (1)-(9) разработана для времен порядка секунды, что является достаточным для описания процесса стабилизации вертикальной позы в экстремальных ситуациях неуправляемого падения. Поэтому в ней отсутствуют некоторые элементы динамики, характерные для времен порядка минут, например медленная адаптация, которую можно видеть на рис. 5, а.

_I_I_I_I__0 _I_1_I_1_

0 12 3 t, мин 0 12 3 /, мин

Рис. 5. Экспериментальные результаты, полученные с использованием наклонного стенда. Изменение частоты импульсации первичных нейронов при рассмотрении волосковых клеток с противоположно направленными векторами чувствительности при наклоне стола на 30°: а — возбуждающий ответ;

б — тормозной ответ

4. Компьютерное моделирование математической модели (1)-(9) представлено на рис. 6, а, б. Рассматривается механический стимул, который использовался при эксперименте на саккулюсе аксолотля. При этом взята та же последовательность из двух волосковых клеток — сначала волосковая клетка с положительным направлением вперед (в сторону поворота), затем другая волосковая клетка с положительным направлением в противоположную сторону. Так как в проведенном эксперименте была невозможна точная идентификация оси чувствительности, а в математической модели динамики отолитовой мембраны для численных параметров известна лишь точечная оценка, то предполагалось, что наклону вперед на 30° соответствует отклонение отолитовой мембраны в 1 мкм, и при этом предположении моделировалась реакция двух вестибулярных механорецепторов.

Сравнивая частоты импульсаций в эксперименте и при компьютерном моделировании, получаем:

1) при отсутствии механического стимула (проекция кажущегося ускорения на горизонтальное направление равна нулю) совпадение частот 20 Гц;

2) при наличии стимула (наклон вперед на 30°) в случае а увеличение частоты до 40 Гц при компьютерном моделировании и увеличение частоты до 45 Гц в среднем на интервале длиной в 30 с от 1,5 до 2 мин при эксперименте (осреднение приходится проводить в связи с действием медленного механизма адаптации);

3) при наличии этого же стимула в случае б снижение частоты до 15 Гц при моделировании и до 7 Гц в среднем в эксперименте.

Следует подчеркнуть, что на рис. 6, а, б представлена также первичная выходная информация с гравитоинерциального механорецептора, что трудно получить в динамических опытах с физиологическими препаратами.

Таким образом, предварительный анализ представленной математической модели и сравнительный анализ этой модели с экспериментальными результатами показали, что разработанная модель позволяет получать первичную выходную информацию и вторичную выходную информацию, формируемые грави-тоинерциальным механорецептором вестибулярного аппарата, в ответ на механический стимул, соответствующий падению в сагиттальной плоскости.

Рис. 6. Первичная и вторичная выходная информация с гравитоинерциального механорецептора вестибулярного аппарата как результат действия механического стимула, представленного на рис. 5: а — компьютерное моделирование возбуждающего ответа; б — компьютерное моделирование тормозного ответа

Статья выполнена в рамках госконтракта № 02.512.11.2161 и при поддержке гранта РФФИ № 07—01— 00216.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Александров В.В., Александрова Т.Б., Мигунов С.С. О математической модели гравитоинерциального механорецептора // Вестн. Моск. ун-та. Матем. Механ. 2006. № 2. 59-64.

2. Садовничий В.А., Александров В.В., Сото Э, Александрова Т.Б., Астахова Т.Г., Вега Р., Куликовская Н.В., Курилов В.И., Мигунов С.С., Шуленина Н.Э. Математическая модель реакции полукружного канала и отоли-това органа вестибулярной системы на поворот в гравитационном поле // Фунд. и прикл. матем. 2005. 11, № 7. 207-220.

3. Alexandrov V. V., Alexandrova T.B., Vega R, Castillo Quiroz G, Reyes Romero M, Soto E. Mathematical model of information process in vestibular mechanoreceptor // Advanced Topics of Mathematical Biology and Ecology. 2008. 50-55 (http://www.wseas.org).

4. Александров В.В., Михалева Е.Ю., Сото Э, Гарсиа-Тамайо Р. О модификации математической модели Ходжки-на-Хаксли для первичных нейронов вестибулярного аппарата // Вестн. Моск. ун-та. Матем. Механ. 2006. № 5. 65-68.

5. Keen E.C., Hudspeth A.J. Transfer characteristic of the hair cell's afferent synapse // Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2006. 103. 5437-5542.

6. Alexandrov V.V., Almanza A., Kulikovskaya N.V., Vega R, Alexandrova T.B., Shulenina N.E., Limon A., Soto E. A mathematical model of the total current dynamics in hair cells // Mathematical Modelling of Complex Information Processing Systems. M.: Moscow University Press, 2001. 26-42.

Поступила в редакцию 26.03.2008