Особенности состояния больных саркоидозом с синдромом Лефгрена при их выявлении и при различных вариантах лечения и наблюдения

Редкие заболевания легких

Особенности состояния больных саркоидозом с синдромом Лефгрена при их выявлении и при различных вариантах лечения и наблюдения

И.Ю. Визель, А.А. Визель

В статье представлены результаты ретроспективного анализа регистра больных саркоидозом Республики Татарстан и клинической базы данных. Оценивали частоту встречаемости синдрома Лефгрена (СЛ) у вновь выявленных больных, а также влияющих на нее факторов. Изучали различия функциональных и лабораторных показателей у больных саркоидозом с СЛ и без него; оценивали динамику влияния различных методов терапии или ее отсутствия на частоту и выраженность СЛ к концу 1-го года наблюдения и далее.

Ключевые слова: саркоидоз, синдром Лефгрена, лечение.

Введение

Саркоидоз в настоящее время рассматривается как эпителиоидно-клеточный грануле-матоз неизвестной природы. Его клинические варианты варьируют от бессимптомных до тяжелых инвалидизирующих форм. По течению саркоидоз может быть острым, хроническим или рецидивирующим. Среди острых форм этого заболевания наиболее распространен синдром Лефгрена (СЛ), который включает в себя лихорадку, двустороннюю внутригрудную лимфаденопа-тию, суставной синдром и узловатую эритему [1]. По данным зарубежных авторов, СЛ в отличие от других форм саркоидоза не требует гистологического подтверждения посредством выявления не-казеифицирующихся гранулем [2].

В работах отечественных авторов СЛ рассматривался как самостоятельный признак хорошего прогноза. При I лучевой стадии саркоидоза в 85% случаев отмечалось выздоровление вне зависимости от проводимой терапии [3]. В отечественном многоцентровом исследовании частота выявления СЛ составляла 18,1%, а спустя 10 лет - 3,6%, применение системных глюкокор-тикостероидов (СГКС) существенно не влияло на

Кафедра фтизиопульмонологии ГБОУ ВПО "Казанский государственный медицинский университет" МЗ РФ. Ирина Юрьевна Визель - канд. мед. наук, ассистент кафедры.

Александр Андреевич Визель - профессор, зав. кафедрой.

этот показатель. В то же время спустя 10 лет у больных, имевших и не имевших СЛ при их выявлении, не отмечалось достоверных различий в отношении стадий саркоидоза, в том числе по частоте исчезновения изменений в легких и вну-тригрудных лимфатических узлах (ВГЛУ) (40,0 и 48,5% соответственно). У больных, принимавших СГКС, рецидивы возникали в 83,3% случаев, тогда как у больных, не получавших СГКС, -только в 50%. Эти факты не позволяют считать СЛ универсальным критерием хорошего прогноза без учета проведенной терапии [4]. Влияние других схем лечения при СЛ и их сопоставление нам в литературе не встретилось.

Целью исследования являлась оценка распространенности СЛ у больных саркоидозом и влияние на этот вариант острого течения саркоидоза различных схем ведения пациентов.

Материал и методы

Был проведен ретроспективный анализ данных регистра, включавшего 2017 больных саркоидозом в Республике Татарстан, выявленных в период с 1 января 1969 г. по 15 июля 2015 г., и клинической базы, включавшей 1156 больных саркоидозом, которые были выявлены за тот же период и находились под наблюдением врача-пульмонолога. Полная характеристика регистра и клинической базы данных была опубликована ранее [5, 6]. Сбор, хранение и обработку данных проводили с помощью программы SPSS-18 try & buy.

Результаты исследования

Анализ регистра

Среди 2017 больных в возрасте от 15 до 87 лет (средний возраст 43,65 ± 0,28 года, медиана 44 года) наиболее часто (47,2%) встречалась I лучевая стадия (952 больных; из них с верифицированным диагнозом - 30,7%), 42,0% пришлось на II стадию (847 больных; с верифицированным диагнозом - 49,8%), 9,4% - на III стадию (190 больных; с верифицированным диагнозом -42,6%), 0,7% - на IV стадию (14 больных; с верифицированным диагнозом - 28,6%) и 0,7% - на 0 стадию (только с внелегочными поражениями) (14 больных; с верифицированным диагнозом -85,7%). Синдром Лефгрена имел место у 14,2% вновь выявленных больных (у 12,5% - среди лиц с верифицированным диагнозом и у 15,4% - среди лиц с неверифицированным диагнозом). Он в 3 раза чаще встречался у женщин, чем у мужчин (среди всех пациентов - 17,8 уэ 5,5%, р < 0,001; среди лиц с верифицированным диагнозом - 15,5 уэ 5,9%, р < 0,001). Среди больных, у которых имелся какой-либо неблагоприятный профессиональный фактор, этот вариант саркоидоза встретился в 16,5% случаев, а в отсутствие таких факторов - в 15,5% (р > 0,1), сопряженности выявлено не было (х2 = 0,16; а.Г. = 1; р > 0,1). Среди лиц, работавших с химическими факторами, СЛ отмечался в 15,7% случаев, среди работавших с детьми - в 15,2%, среди работавших в системе здравоохранения - в 19,2%, при экстремальном климате - в 28,6% (из 7 больных), при контакте с органической пылью - в 18,8%, с неорганической пылью - в 13,5%, у работавших в контакте с радиацией СЛ не было.

Анализ клинической базы данных

Среди 1156 больных саркоидозом поражение ВГЛУ и легких (II стадия) отмечалось у 57,0%, поражение ВГЛУ (I стадия) - у 34,8%, поражение легких (III стадия) - у 6,1%, фиброз легких (IV стадия) - у 1,3%, легкие не были поражены (0 стадия) - у 0,7% и в 1 случае (0,1%) был сар-коидоз плевры.

Синдром Лефгрена встретился у 20,0% вновь выявленных больных (у 16,3% - среди лиц с верифицированным диагнозом и у 24,6% - среди лиц с неверифицированным диагнозом). В период с 1969 по 2015 г. его частота варьировала от 12,9 до 33,3% без тенденции к нарастанию.

Как у мужчин, так и у женщин преобладала II стадия саркоидоза (в том числе среди лиц с верифицированным диагнозом). Синдром Лефгрена в 3,9 раза чаще встречался у женщин, чем у мужчин (среди всех больных - 26,3 уэ 6,7%, р < 0,001; среди лиц с верифицированным диагнозом - 21,6

еб О

Не курили Курили Курили Курили и бросили менее 5 лет 5 лет и более

Имеется Отсутствует

Рис. 1. Частота встречаемости СЛ у больных саркоидозом с различным статусом курения (согласно критерию Крускала-Уоллиса х2 = 30,67; = 1; р < 0,0001).

уэ 5,5%, р < 0,001). Сопряженность СЛ с полом подтверждалась высокими значениями критерия Пирсона (х2 = 62,7; а.^ = 1; р < 0,001).

Синдром Лефгрена среди больных, имеющих любой неблагоприятный производственный фактор, встречался в 21,1% случаев, а в отсутствие таких факторов - в 19,1% (р > 0,1). При отдельном сравнении больных с наличием каждого из факторов достоверных различий также не выявлено.

В 2,5% случаев саркоидоз имелся у членов семьи пациента - его прямых родственников (среди лиц с верифицированным диагнозом - в 2%). В этой подгруппе СЛ наблюдался в 30% случаев, тогда как при отсутствии саркоидоза у родственника - только в 19,8% (р < 0,05).

В группе пациентов с гистологически подтвержденным диагнозом статус курения не влиял на распределение лучевых стадий саркоидоза, тогда как СЛ имел достоверно различную частоту у куривших и не куривших. Среди никогда не куривших больных частота встречаемости СЛ составляла 23,8%, а среди куривших 5 лет и более - 7,9% (р < 0,001). У никогда не куривших больных отмечалась достоверно большая частота СЛ в сравнении с пациентами с любым статусом курения (рис. 1). Среди больных с верифицированным диагнозом частота СЛ у никогда не куривших составляла 19,5%, у бросивших

Таблица 1. Показатели функционального состояния легких, артериального давления и пульса у больных саркоидозом с наличием и отсутствием СЛ

Показатель Синдром Лефгрена P

есть нет

Индекс массы тела, кг/м2 27,90 ± 0,33 26,24 ± 0,17 <0,001*

ФЖЕЛ, % от должной 100,1 ± 1,1 96,6 ± 0,6 <0,01*

ОФВ1, % от должного 100,4 ± 1,17 95,2 ± 0,7 <0,001*

ОФВ1/ФЖЕЛ, % от должного 101,2 ± 0,56 99,0 ± 0,4 <0,01*

ПСВ, % от должной 104,9 ± 1,5 101,4 ± 0,8 <0,05*

МОС25, % от должной 103,8 ± 1,6 97,6 ± 0,9 <0,01*

МОС50, % от должной 88,7 ± 1,8 83,3 ± 0,9 <0,01*

МОС75, % от должной 72,0 ± 1,9 70,3 ± 1,0 >0,1

СОС25-75, % от должной 90,1 ± 1,8 86,3 ± 1,0 0,067

Бр02, % 96,7 ± 0,1 96,7 ± 0,1 >0,1

% от должной 85,0 ± 1,8 87,1 ± 1,2 >0,1

САД, мм рт. ст. 124,3 ± 1,2 122,5 ± 0,6 >0,1

ДАД, мм рт. ст. 80,2 ± 0,7 78,9 ± 0,3 >0,1

ЧСС, в 1 мин 79,8 ± 0,6 80,1 ± 0,3 >0,1

Количество лиц, %

ФЖЕЛ <50% от должной 0,4 1,4 >0,1

50% < ФЖЕЛ < 80% 10,0 14,8 <0,05*

79% < ФЖЕЛ < 121% 79,2 74,7 >0,1

ФЖЕЛ >120% 10,4 9,2 >0,1

^00

<40% от должной 0 1,3 >0,1

40-59% от должной 4,7 8,6 <0,05*

60-79% от должной 36,0 24,0 <0,001*

>80% от должной 59,3 66,1 >0,05

Примечание. Здесь и в табл. 2: * - различия достоверны. Обозначения: ФЖЕЛ - форсированная жизненная емкость легких; ОФВ1 - объем форсированного выдоха за 1-ю секунду; ПСВ - пиковая скорость выдоха; МОС25-75 - максимальная объемная скорость на уровне 25-75% ФЖЕЛ; СОС25 75 - средняя объемная скорость на уровне 25-75% ФЖЕЛ; Вр02 - степень насыщения артериальной крови кислородом, измеренная методом пульсоксиметрии; -диффузионная способность легких по оксиду углерода; САД - систолическое артериальное давление; ДАД - диастолическое артериальное давление; ЧСС - частота сердечных сокращений.

Таблица 2. Результаты лабораторных исследований у больных саркоидозом с наличием и отсутствием СЛ

Показатель Синдром Лефгрена P

есть нет

Лейкоциты, х109/л 6,86 ± 0,17 5,96 ± 0,06 <0,001*

Количество лиц, %

лейкопения 2,1 3,7 >0,1

норма 85,8 92,8 <0,01*

лейкоцитоз 12,1 3,6 <0,001*

СОЭ, мм/ч 22,41 ± 0,83 14,56 ± 0,36 <0,001*

Количество лиц, %

СОЭ <15 мм/ч 35,4 64,8 <0,001*

СОЭ >15 мм/ч 64,6 35,2 <0,001*

Нейтрофилы, %

палочкоядерные 2,53 ± 0,18 2,02 ± 0,08 0,01*

сегментоядерные 62,83 ± 0,55 60,73 ± 0,29 0,001*

все 65,35 ± 0,56 62,75 ± 0,29 <0,001*

Эозинофилы, % 2,49 ± 0,17 2,33 ± 0,07 >0,1

Лимфоциты, % 25,50 ± 0,50 27,80 ± 0,27 <0,001*

Количество лиц, %

лимфоцитопения 13,9 7,6 <0,05*

лимфоцитоз 8,0 11,4 >0,1

Моноциты, % 6,40 ± 0,22 6,97 ± 0,11 <0,05*

Количество лиц, %

моноцитопения 11,4 8,4 >0,1

моноцитоз 8,4 10,0 >0,1

Индекс Кребса 2,94 ± 0,09 2,64 ± 0,06 <0,05*

Гемоглобин, г/л 126,9 ± 1,11 132,8 ± 0,55 <0,001*

Тромбоциты, х109/л 265,6 ± 8,8 256,9 ± 5,5 >0,1

АЛТ, ЕД/л 25,69 ± 1,27 29,1 ± 0,98 <0,05*

Количество лиц, %

группы крови

0(1) 18,8 30,2 <0,01*

А(11) 42,4 36,4 >0,1

В(Ш) 31,9 24,5 >0,1

АВ(^) 6,9 8,8 >0,1

Обозначения: СОЭ - скорость оседания эритроцитов, АЛТ - аланин-аминотрансфераза.

курить - 7,3% (р < 0,001), у куривших менее 5 лет - 13,3% (р > 0,1) и у куривших более 5 лет -13,3% (р > 0,1). При разделении всех впервые обратившихся на куривших когда-либо и курящих, с одной стороны, и никогда не куривших -с другой, между фактором курения и СЛ была установлена сильная сопряженность. Среди куривших частота этой формы острого саркоидоза составляла 9,1%, а среди никогда не куривших -23,8% (р < 0,001) (рис. 2). Эту взаимосвязь подтверждают высокие значения критерия Пирсона X2 и достоверное снижение отношения шансов (ОШ) развития СЛ у курящих/куривших пациентов (X2 = 29,69; = 1; р < 0,001; ОШ 0,32; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,21-0,49).

Однако при дальнейшем анализе было установлено, что среди мужчин фактор курения не приводил к достоверному снижению частоты СЛ (4,8 уэ 2,8%, р > 0,1; все три статистических метода расчета указали на отсутствие достоверности), тогда как у женщин курение сопровождалось снижением частоты СЛ с 27,5 до 17,6% (р < 0,01; X2 = 4,02; = 1; р < 0,05; ОШ 0,56; 95% ДИ 0,33-0,96).

В рамках настоящего исследования также было проанализировано влияние функциональных и лабораторных показателей на частоту развития СЛ. Средние показатели функционального состояния легких, артериального давления и пульса рассчитывались отдельно для больных

100

80

d Е< О Я

60

40

20

Не курили

Курили/курят

:

Имеется Отсутствует

Рис. 2. Частота встречаемости СЛ среди куривших и не куривших больных саркоидозом.

саркоидозом с СЛ и без него (табл. 1). У больных саркоидозом с отрицательной и положительной бронхолитической пробой частота встречаемости СЛ достоверно не различалась (19,0 уэ 14,6% соответственно; р > 0,1).

У пациентов с СЛ и без него выявлены различия по ряду лабораторных показателей (табл. 2). У пациентов с этим вариантом острого течения саркоидоза в 3 раза чаще определялся лейкоцитоз, в 2 раза чаще - повышенная скорость оседания эритроцитов и лимфоцитопения. У них достоверно реже встречалась группа крови 0(!).

Результаты обследования больных в динамике

У 851 пациента (средний возраст 42,31 ± ± 0,40 года, медиана 43 года; 30,4% мужчин, 69,6% женщин) имел место хотя бы один повторный визит с интервалом не менее 3 мес (2,96 ± 0,11 года, медиана 2,05 года). Доля лиц с 0 лучевой стадией увеличилась с 0,4 до 38,3% (p < 0,001), в то же время доля лиц с I стадией уменьшилась с 31,5 до 15,4% (p < 0,001), а со II стадией - c 61,3 до 34,0% (p < 0,001). Доля больных с III стадией существенно не изменилась (5,6 и 7,5% соответственно), а с IV стадией -увеличилась c 1,4 до 4,8% (p < 0,01).

Синдром Лефгрена на первом визите имел место у 20,5% пациентов, а на последнем - у 3,2% (p < 0,001). При разных сроках наблюдения больных с верифицированным саркоидозом частота СЛ достоверно снижалась - в 6-9 раз (рис. 3).

Был проведен анализ исходных данных и показателей при последующем лечении у 324 больных (73,1% мужчин, 26,9% женщин), у которых на последнем визите была констатирована нормализация лучевой картины (переход в 0 стадию), а на первом визите имелись признаки внутригрудно-го саркоидоза. Средний возраст пациентов в этой подгруппе составлял 41,24 ± 0,63 года (медиана 41 год), в 56,8% случаев диагноз был верифицирован. Только у 27,8% больных переход в 0 стадию был достигнут в 1-й год наблюдения или лечения, у 19,6% - к концу 2-го года, у 19,9% - к концу

ä Ен О

Н

35

30

25

20

15

10

33,3

4 5

Срок наблюдения, годы

7-10

>10

:

Исходно  Конечная точка

Рис. 3. Частота встречаемости СЛ у больных с гистологически подтвержденным саркоидозом в исходной и конечной точках при разных сроках наблюдения.

20

15

10

17,3

18,2

16,9

17,0

16,1

16,9

4,4

I

>12

Срок наблюдения, мес Исходно  Конечная точка

Рис. 4. Частота встречаемости СЛ у больных саркоидозом до и после курса лечения пентоксифиллином на разных сроках наблюдения (п = 411).

3-го года, у 8,8% - к концу 4-го года, у 9,1% - к концу 5-го года и у 14,8% - спустя 5 лет и более.

Из 18 пациентов, которые находились под наблюдением более 10 лет, 16,7% на диагностическом этапе получали противотуберкулезные препараты, 83,3% - витамин Е, 72,2% - СГКС (у 50% лиц из числа получавших СГКС было проведено несколько курсов в связи с рецидивами заболевания), 11,1% - курсы эфферентной терапии, 77,8% - пентоксифиллин, 16,7% - мето-трексат. Терапевтическое сотрудничество у всех пациентов было хорошим. Среди тех, у кого на этом сроке наблюдения была достигнута лучевая ремиссия (0 стадия), в 50% случаев саркоидоз был выявлен на I лучевой стадии и имелся СЛ. Среди этих пациентов никто не получал метотрексат, 66,7% получали СГКС без повторных курсов, 83,3% - витамин Е, 66,7% - пентоксифиллин, 16,7% - эфферентную терапию.

Оценка эффекта СГКС. У 128 больных саркоидозом (45 мужчин, 83 женщины), получавших СГКС per os внутрь в дозе от 15 до 40 мг/сут, спустя 3 мес достоверного изменения лучевых стадий не наблюдалось. Частота встречаемости СЛ при этом снизилась с 17,8 до 10,1% (p > 0,05).

Среди 147 больных, получавших предни-золон в течение 9-18 мес при начальной дозе 20-40 мг/сут с последующим снижением, полная нормализация лучевой картины отмечалась только в 10,2% случаев (p < 0,01), доли лиц с I и III стадиями не изменились, достоверно умень-

шилась доля лиц со II стадией (p < 0,05), однако имелась тенденция к увеличению доли больных с IV стадией. Частота встречаемости СЛ уменьшилась с 10,9 до 2,7% (p < 0,01).

Оценка эффекта метотрексата. Метотрексат в дозе от 5 до 15 мг per os еженедельно получали 78 больных. Достоверного перераспределения количества больных по стадиям не отмечалось. Частота встречаемости СЛ снизилась с 10,3 до 2,6% (p = 0,062).

Оценка эффекта пентоксифиллина. Пентоксифиллин в суточной дозе 0,3-0,6 г per os ежедневно получали 496 больных. К завершению курса достоверно увеличилась доля лиц с 0 стадией и снизилась - со II стадией. Частота встречаемости СЛ снизилась с 15,8 до 3,9% (p < 0,001). Среди 275 больных с гистологически верифицированным диагнозом саркоидоза динамика частоты лучевых стадий была идентичной таковой в общей группе больных. Частота встречаемости СЛ снизилась с 11,6 до 2,5% (p < 0,001). По мере увеличения сроков терапии пентоксифиллином отмечена отчетливая тенденция к снижению частоты острых проявлений саркоидоза (рис. 4).

Среди 342 больных, у которых курс пенток-сифиллина привел к стабилизации процесса и не потребовалось перехода на более агрессивные способы лечения, частота встречаемости СЛ снизилась с 17,9 до 3,8% (p < 0,001). Среди 154 больных, которым потребовалось дальнейшее применение СГКС или метотрексата, частота встреча-

20

15

I ю

cd

зд

16,7

18,3

15,8

14,8

12,3 12>5

4,5

I

О О

9 12 24 36

Срок наблюдения, мес

Исходно  Конечная точка

Рис. 5. Частота встречаемости СЛ у больных саркоидозом до и после курса лечения витамином Е на разных сроках наблюдения (п = 158).

емости СЛ снизилась с 11,0 до 5,2% (p > 0,05). У больных с положительным эффектом пенток-сифиллина чаще имела место I стадия и реже -II стадия, по частоте других стадий заболевания и СЛ достоверных различий не выявлено.

Оценка влияния витамина Е (а-токоферола). а-токоферол в суточной дозе до 200 до 400 мг per os регулярно принимали 158 больных. Перераспределение долей лиц с 0, I и II лучевыми стадиями саркоидоза от начала к концу приема витамина Е было достоверным (p < 0,001). Частота встречаемости СЛ снизилась с 16,5 до 1,3% (p < 0,001). Начиная с 9-го месяца лечения СЛ не отмечался (рис. 5). У 81 больного саркоидозом, подтвержденным при помощи биопсии, динамика показателей была идентична таковой в общей группе больных. Частота встречаемости СЛ снизилась с 13,6 до 1,2% (p < 0,001). При расчете критерия Крускала-Уоллиса выявлена достоверная сопряженность снижения частоты СЛ с длительностью приема витамина Е (%2 = 9,38; d.f. = 3; p = 0,025).

Оценка наблюдения без лечения. Не получали никакой терапии (медиана составляла 11,5 мес) 42 больных. В этой группе частота встречаемости СЛ уменьшилась с 11,9 до 2,4%.

Заключение

В проведенном исследовании установлено, что СЛ встречается у каждого 3-4-го больного саркои-

дозом при его выявлении, достоверно чаще у женщин (особенно некурящих) и у больных с семейными случаями саркоидоза. У больных с СЛ при их выявлении имели место достоверно лучшее состояние функции внешнего дыхания и более выраженные отклонения в параметрах гемограммы, чем у остальных пациентов. К концу 1-го года наблюдения и к концу периода наблюдения во всех группах вне зависимости от особенностей ведения больных (преднизолон, метотрексат, пентокси-филлин, витамин Е или наблюдение без лечения) отмечалось снижение частоты встречаемости и выраженности СЛ. Результаты работы подтвердили, что СЛ не является показанием к назначению активной медикаментозной терапии (за исключением симптоматической), но может расцениваться как положительный прогностический признак у больных, ранее не получавших СГКС.

Список литературы

1. Чучалин А.Г. и др. // Вестн. совр. клин. мед. 2014. № 4. С. 62.

2. Snijders G.F., Sprong T. // Ned. Tijdschr. Geneeskd. 2014. V. 158. P. A7970.

3. Терпигорев С.А., Ильченко В.А. // Альманах клин. мед. 2014. № 35. С. 42.

4. Визель И.Ю. и др. // Клин. мед. 2014. № 6. С. 28.

5. Визель И.Ю., Визель А.А. // Вестн. совр. клин. мед. 2015. № 5. С. 18.

6. Визель И.Ю., Визель А.А. // Практическая пульмонология. 2015. № 1. С. 32.