СОЕДИНЕНИЯ-ИНГИБИТОРЫ EGFR
EGFR INHIBITOR COMPOUNDS

ВКЛЮЧЕНИЕ ПУТЕМ ССЫЛКИ НА ЛЮБЫЕ ПРИОРИТЕТНЫЕ ЗАЯВКИ
[0001] Все без исключения заявки, для которых определен иностранный или национальный приоритет, например в перечне данных о заявке или запросе, которые поданы с настоящей заявкой, включены в настоящий документ путем ссылки согласно статье 37 Свода федеральных правил, параграф 1.57, и правилам 4.18 и 20.6.
ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Область техники
[0002] Настоящая заявка относится к областям химии, биохимии и медицины. Более конкретно, в настоящем документе раскрыты соединения, которые являются ингибиторами EGFR, вместе с фармацевтическими композициями и способами их синтеза. В настоящем документе также раскрыты способы облегчения и/или лечения рака с помощью одного или более соединений, описанных в настоящем документе.
Описание
[0003] Сверхэкспрессия гена EGFR была выявлена при различных видах рака, включая рак головы и шеи, мозга, молочной железы, толстой кишки и легкого. В подмножестве опухолей немелкоклеточного рака легкого (NSCLC) помимо сверхэкспрессии были обнаружены активирующие EGFR мутации. У большинства пациентов, хорошо реагирующих на ингибиторы EGFR первого и второго поколения, в итоге развивается резистентность к этим ингибиторам. Наиболее типичным механизмом резистентности является приобретенная привратниковая мутация с заменой треонина на метионин (Т790М) в гене EGFR. Сверхэкспрессия или активация EGFR и приобретенная мутация Т790М в EGFR наблюдаются при человеческом раке и ассоциируются с высокими скоростями пролиферации раковых клеток и резистентностью к лекарственным средствам.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ
[0004] Некоторые варианты осуществления, раскрытые в настоящем документе, относятся к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.
[0005] Некоторые описанные в настоящем документе варианты осуществления относятся к фармацевтической композиции, которая может включать в себя эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.
[0006] Некоторые описанные в настоящем документе варианты осуществления относятся к способу облегчения и/или лечения рака, описанного в настоящем документе, который может включать в себя введение эффективного количества описанного в настоящем документе соединения (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли) или фармацевтической композиции, которая включает в себя описанное в настоящем документе соединение (например, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль), субъекту с раком, описанным в настоящем документе. Другие описанные в настоящем документе варианты осуществления относятся к использованию эффективного количества описанного в настоящем документе соединения (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли) или фармацевтической композиции, которая включает в себя описанное в настоящем документе соединение (например, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль), при производстве лекарственного средства для облегчения и/или лечения рака, описанного в настоящем документе. Другие описанные в настоящем документе варианты осуществления относятся к эффективному количеству описанного в настоящем документе соединения (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли) или фармацевтической композиции, которая включает в себя описанное в настоящем документе соединение (например, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль), для облегчения и/или лечения рака, описанного в настоящем документе.
[0007] Некоторые описанные в настоящем документе варианты осуществления относятся к способу ингибирования репликации злокачественного образования или опухоли, который может включать в себя приведение образования или опухоли в контакт с эффективным количеством описанного в настоящем документе соединения (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли) или фармацевтической композиции, которая включает в себя описанное в настоящем документе соединение (например, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль), причем злокачественное образование или опухоль обусловлены раком, описанным в настоящем документе. Другие описанные в настоящем документе варианты осуществления относятся к использованию эффективного количества описанного в настоящем документе соединения (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли) или фармацевтической композиции, которая включает в себя описанное в настоящем документе соединение (например, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль), при производстве лекарственного средства для ингибирования репликации злокачественного образования или опухоли, причем злокачественное образование или опухоль обусловлены раком, описанным в настоящем документе. Другие описанные в настоящем документе варианты осуществления относятся к эффективному количеству описанного в настоящем документе соединения (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли) или фармацевтической композиции, которая включает в себя описанное в настоящем документе соединение (например, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль), для ингибирования репликации злокачественного образования или опухоли, причем злокачественное образование или опухоль обусловлены раком, описанным в настоящем документе.
[0008] Некоторые описанные в настоящем документе варианты осуществления относятся к способу облегчения или лечения рака, описанного в настоящем документе, который может включать в себя приведение злокачественного образования или опухоли в контакт с эффективным количеством описанного в настоящем документе соединения (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли) или фармацевтической композиции, которая включает в себя описанное в настоящем документе соединение (например, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль), у субъекта с раком, описанным в настоящем документе. Другие описанные в настоящем документе варианты осуществления относятся к использованию эффективного количества описанного в настоящем документе соединения (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли) или фармацевтической композиции, которая включает в себя описанное в настоящем документе соединение (например, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль), при производстве лекарственного средства для облегчения или лечения рака, описанного в настоящем документе, которое может включать в себя приведение его в контакт со злокачественным образованием или опухолью, причем злокачественное образование или опухоль обусловлены раком, описанным в настоящем документе. Другие описанные в настоящем документе варианты осуществления относятся к эффективному количеству описанного в настоящем документе соединения (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли) или фармацевтической композиции, которая включает в себя описанное в настоящем документе соединение (например, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль), для облегчения или лечения рака, описанного в настоящем документе, причем использование может включать в себя приведение его в контакт со злокачественным образованием или опухолью, при этом злокачественное образование или опухоль обусловлены раком, описанным в настоящем документе.
[0009] Некоторые описанные в настоящем документе варианты осуществления относятся к способу ингибирования активности EGFR (например, ингибирования активности EGFR с приобретенной мутацией Т790М EGFR, ингибирования активности EGFR с делецией в экзоне 19 (такой как А740-А750), ингибирования активности EGFR со вставкой в экзоне 20, ингибирования активности EGFR с мутацией L858R, ингибирования активности EGFR дикого типа и/или в случае сверхэкспрессии или активации EGFR), который может включать в себя обеспечение эффективного количества описанного в настоящем документе соединения (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли) или фармацевтической композиции, которая включает в себя описанное в настоящем документе соединение (например, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль), в образец, который содержит раковую клетку из рака, описанного в настоящем документе. Другие описанные в настоящем документе варианты осуществления относятся к использованию эффективного количества описанного в настоящем документе соединения (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли) или фармацевтической композиции, которая включает в себя описанное в настоящем документе соединение (например, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль), при производстве лекарственного средства для ингибирования активности EGFR (например, ингибирования активности EGFR с приобретенной мутацией Т790М EGFR, ингибирования активности EGFR с делецией в экзоне 19 (такой как А740-А750), ингибирования активности EGFR со вставкой в экзоне 20, ингибирования активности EGFR с мутацией L858R, ингибирования активности EGFR дикого типа и/или в случае сверхэкспрессии или активации EGFR). Другие описанные в настоящем документе варианты осуществления относятся к эффективному количеству описанного в настоящем документе соединения (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли) или фармацевтической композиции, которая включает в себя описанное в настоящем документе соединение (например, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль), для ингибирования активности EGFR (например, ингибирования активности EGFR с приобретенной мутацией Т790М EGFR, ингибирования активности EGFR с делецией в экзоне 19 (такой как А740-А750), ингибирования активности EGFR со вставкой в экзоне 20, ингибирования активности EGFR с мутацией L858R, ингибирования активности EGFR дикого типа и/или в случае сверхэкспрессии или активации EGFR).
[0010] Некоторые описанные в настоящем документе варианты осуществления относятся к способу облегчения или лечения рака, описанного в настоящем документе, который может включать в себя ингибирование активности EGFR (например, ингибирование активности EGFR с приобретенной мутацией Т790М EGFR, ингибирование активности EGFR с делецией в экзоне 19 (такой как А740-А750), ингибирование активности EGFR со вставкой в экзоне 20, ингибирование активности EGFR с мутацией L858R, ингибирование активности EGFR дикого типа и/или в случае сверхэкспрессии или активации EGFR) с использованием эффективного количества описанного в настоящем документе соединения (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли) или фармацевтической композиции, которая включает в себя описанное в настоящем документе соединение (например, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль). Другие описанные в настоящем документе варианты осуществления относятся к использованию эффективного количества описанного в настоящем документе соединения (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли) или фармацевтической композиции, которая включает в себя описанное в настоящем документе соединение (например, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль), при производстве лекарственного средства для облегчения или лечения рака, описанного в настоящем документе, путем ингибирования активности EGFR (например, ингибирования активности EGFR с приобретенной мутацией Т790М EGFR, ингибирования активности EGFR с делецией в экзоне 19 (такой как А740-А750), ингибирования активности EGFR со вставкой в экзоне 20, ингибирования активности EGFR с мутацией L858R, ингибирования активности EGFR дикого типа и/или в случае сверхэкспрессии или активации EGFR). Другие описанные в настоящем документе варианты осуществления относятся к эффективному количеству описанного в настоящем документе соединения (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли) или фармацевтической композиции, которая включает в себя описанное в настоящем документе соединение (например, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль), для облегчения или лечения рака, описанного в настоящем документе, путем ингибирования активности EGFR (например, ингибирования активности EGFR с приобретенной мутацией Т790М EGFR, ингибирования активности EGFR с делецией в экзоне 19 (такой как А740-А750), ингибирования активности EGFR со вставкой в экзоне 20, ингибирования активности EGFR с мутацией L858R, ингибирования активности EGFR дикого типа и/или в случае сверхэкспрессии или активации EGFR).
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ
[0011] Ингибирование EGFR может оказывать терапевтические эффекты при лечении рака. Было показано, что EGFR может мутировать и становиться активированным, стимулируя рост опухоли. Рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) имеет внеклеточный домен для связывания с лигандом, трансмембранный участок и внутриклеточные тирозинкиназный и регуляторный домены. При связывании со специфическим лигандом EGFR претерпевает конформационное изменение, и происходит фосфорилирование внутриклеточного домена, что вызывает трансдукцию сигнала в нижележащих путях, регулирующих пролиферацию клеток. Конститутивная активация EGFR приводит к повышенной активности внутриклеточных сигнальных путей, что в итоге приводит к пролиферации клеток, ангиогенезу, инвазии и/или метастазированию.
[0012] Сверхэкспрессия гена EGFR была выявлена при различных видах рака, включая рак головы и шеи, мозга, молочной железы, толстой кишки и легкого. Было определено, что при немелкоклеточном раке легкого частота сверхэкспрессии EGFR составляет 40-80%. В части опухолей немелкоклеточного рака легкого (NSCLC) помимо сверхэкспрессии были выявлены активирующие EGFR мутации, которые наблюдаются в 10-30% всех случаев NSCLC. Мутации происходят в экзонах 18, 19, 20 и 21 тирозинкиназного домена гена EGFR. Большинство мутаций в экзоне 21 представляют собой точечные мутации, тогда как мутации в экзоне 19 практически полностью состоят из делеций внутри рамки считывания. Точечная мутация L858R и делеция в экзоне 19 (такая как delA740-A750) составляют до 86% всех мутаций в EGFR. Кроме того, вставки в экзоне 20 EGFR составляют приблизительно 4-9,2% всех опухолей легкого с мутацией EGFR (Arcila et al., Mol Cancer Ther. (2013) 12(2):220-229; Mitsudomi et al., FEBS J. (2010) 277(2):301-308 и Oxnard et al., J Thorac Oncol. (2013) 8(2): 179-184). Эти мутации приводят к увеличенной киназной активности EGF-рецептора при отсутствии ростовых факторов. Было показано, что вышеупомянутые мутации в EGF-рецепторе являются прогностическим биомаркером эффективности ответа на ингибиторы тирозинкиназы EGFR. Эти результаты стали прорывом в области способов применения ингибиторов EGFR в качестве средств терапии для пациентов с NSCLC, имеющих активирующие EGFR мутации. Ингибиторы EGFR эрлотиниб и гефитиниб (считающиеся ингибиторами EGFR первого поколения) были одобрены в США изначально как терапевтические средства второй линии. Однако последующие клинические испытания ингибиторов EGFR, включающие в себя ингибиторы EGFR первого поколения (гефитиниб) и ингибитор EGFR второго поколения (афатиниб), продемонстрировали существенные улучшения по общей частоте ответа у пациентов с NSCLC, имеющих активирующие EGFR мутации, в схеме первой линии.
[0013] Однако у большинства пациентов, хорошо реагирующих на ингибиторы EGFR первого и второго поколения, в итоге развивается резистентность к этим ингибиторам. Наиболее типичным механизмом резистентности, наблюдаемым у приблизительно 50% пациентов, является приобретенная привратниковая мутация с заменой треонина на метионин (Т790М) в гене EGFR. Эта мутация повышает аффинность рецептора к АТФ и снижает эффективность ингибиторов EGFR первого поколения. Следовательно, пациенты с NSCLC, резистентные к ингибиторам EGFR первого и второго поколения, нуждаются в новых средствах, которые могут преодолеть приобретенную резистентность, связанную с мутацией Т790М.
[0014] Ниже представлены соединения, способные ингибировать киназную активность EGFR. В качестве ингибиторов EGFR описанные в настоящем документе соединения можно использовать для облегчения и/или лечения различных типов рака (включая типы с приобретенной мутацией Т790М EGFR, мутацией L858R, делецией в экзоне 19 (такой как А740-А750), ингибированием активности EGFR со вставкой в экзоне 20, ингибированием активности EGFR дикого типа и/или в случае сверхэкспрессии или активации EGFR), таких как немелкоклеточный рак легкого, рак головы и шеи, мозга, молочной железы и толстой кишки.
Определения
[0015] Если не определено иное, все используемые в настоящем документе технические и научные термины имеют общепринятое значение, понятное среднему специалисту в данной области. Если не указано иное, все патенты, заявки, опубликованные заявки и другие публикации, на которые даны ссылки в настоящем документе, полностью включены в настоящий документ путем ссылки. Если не указано иное, при наличии множества определений для термина, представленного в настоящем документе, превалирующими являются определения, приведенные в данном разделе.
1-4
1-4
3-8
1-6
[0016] Если указано, что группа является «необязательно замещенной», эта группа может быть незамещенной или может быть замещена одним или более из указанных заместителей. Аналогичным образом, если указано, что группа является «незамещенной или замещенной», если она замещена, заместитель (-и) можно выбирать из одного или более указанных заместителей. Если заместители не указаны, это означает, что указанная «необязательно замещенная» или «замещенная» группа может быть замещена одной или более группой (-ами), по отдельности и независимо выбранными из D (дейтерия), галогена, гидрокси, С алкокси, C алкила, С циклоалкила, арила, гетероарила, C галогеналкила, циано, алкенила, алкинила, циклоалкенила, арил(алкила), гетероарил(алкила), гетероциклил(алкила), ацила, тиокарбонила, О-карбамила, N-карбамила, О-тиокарбамила, N-тиокарбамила С-амидо, N-амидо, С-тиоамидо, N-тиоамидо, S-сульфонамидо, N-сульфонамидо, С-карбокси, О-карбокси, сульфенила, сульфинила, сульфонила, галогеналкокси, амино, монозамещенной аминогруппы и дизамещенной аминогруппы.
а
b
1
4
3
3
2
3
2
2
3
2
3
2
2
2
3
2
3
3
3
[0017] Используемые в настоящем документе термины «С-C», в которых «а» и «b» представляют собой целые числа, означают число атомов углерода в группе. Указанная группа может содержать от «а» до «b» атомов углерода включительно. Таким образом, например, группа «С-С алкил» относится ко всем алкильным группам, имеющим от 1 до 4 атомов углерода, т.е. СН-, СНСН-, СНСНСН-, (СН)СН-, СНСНСНСН-, СНСНСН(СН)- и (СН)С-. Если обозначения «а» и «b» отсутствуют, предполагается самый широкий диапазон, описанный в данных определениях.
a
b
a
b
[0018] Если две группы «R» описаны как «взятые вместе», группы R с атомами, к которым они присоединены, могут формировать циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил или гетероцикл. Например, без ограничений, если указано, что R и R из группы NR R «взяты вместе», это означает, что они связаны ковалентно либо опосредованно через промежуточные атомы, либо напрямую друг с другом с образованием кольца, например:
[0019] Используемый в настоящем документе термин «алкил» относится к полностью насыщенной алифатической углеводородной группе. Алкильный фрагмент может быть разветвленным или может иметь линейную цепь. К примерам разветвленных алкильных групп относятся, без ограничений, изопропил, втор-бутил, трет-бутил и т.п. К примерам алкильных групп с линейной цепью относятся, без ограничений, метил, этил, н-пропил, н-бутил, н-пентил, н-гексил, н-гептил и т.п. Алкильная группа может иметь от 1 до 30 атомов углерода (при упоминании в настоящем документе числовой диапазон, такой как «от 1 до 30», относится к каждому целому числу в заданном диапазоне, например, «от 1 до 30 атомов углерода» означает, что алкильная группа может состоять из 1 атома углерода, 2 атомов углерода, 3 атомов углерода и т.п., до 30 атомов углерода включительно, хотя настоящее определение также охватывает упоминание термина «алкил», в котором не задан числовой диапазон). Алкильная группа может также быть алкилом среднего размера, имеющим от 1 до 12 атомов углерода. Алкильная группа может также быть низшим алкилом, имеющим от 1 до 6 атомов углерода. Алкильная группа может быть замещенной или незамещенной.
[0020] Используемый в настоящем документе термин «алкенил» относится к одновалентному радикалу с линейной или разветвленной цепью, содержащему одну или более двойных углеродных связей. Алкенильная группа может содержать от 2 до 30 атомов углерода, от 2 до 12 атомов углерода или от 2 до 6 атомов углерода. К примерам алкенилов относятся, без ограничений, 1-пропенил, 2-пропенил, 2-метил-1-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил и т.п. Алкенильная группа может быть замещенной или незамещенной.
[0021] Используемый в настоящем документе термин «алкинил» относится к одновалентному радикалу с линейной или разветвленной цепью, содержащему одну или более тройных углеродных связей. Алкинильная группа может содержать от 2 до 30 атомов углерода, от 2 до 12 атомов углерода или от 2 до 6 атомов углерода. К примерам алкенилов относятся, без ограничений, 1-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил и т.п. Алкинильная группа может быть замещенной или незамещенной.
[0022] Используемый в настоящем документе термин «циклоалкил» относится к полностью насыщенной (без двойных или тройных связей) моно- или мультициклической углеводородной кольцевой системе. Если кольца состоят из двух и более колец, они могут быть объединены вместе по типу слияния, мостика или спиросоединения. Циклоалкильные группы могут содержать от 3 до 30 атомов в кольце(-ах), от 3 до 20 атомов в кольце(-ах), от 3 до 10 атомов в кольце(-ах), от 3 до 8 атомов в кольце(-ах) или от 3 до 6 атомов в кольце(-ах). Циклоалкильная группа может быть замещенной или незамещенной.
[0023] Используемый в настоящем документе термин «конденсированный» означает способ соединения между двумя кольцами, в котором два соседних атома и по меньшей мере одна связь (насыщенная или ненасыщенная) являются общими для колец. Например, в следующей структуре кольца А и В являются слитыми  К примерам структур со слитыми кольцами относятся, без ограничений, декагидронафталин, 1Н-индол, хинолон, хроман, бицикло[2.1.0]пентан и 6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензо[7]аннулен.
[0024] Используемый в настоящем документе термин «мостиковый» означает способ соединения, в котором три или более атомов являются общими для двух колец. Приведенные ниже структуры  являются примерами «мостиковых» колец, поскольку указанные атомы являются общими по меньшей мере для двух колец. К примерам мостиковых кольцевых структур относятся, без ограничений, бицикло[1.1.1]пентан, 2-оксабицикло[1.1.1]пентан, 5-азабицикло[2.1.1]гексан, 6-азабицикло[3.1.1]гептан, адамантан и норборнан.
[0025] Используемый в настоящем документе термин «спиро» означает способ соединения между двумя кольцами, в котором кольца имеют только один общий атом. Например, в структуре  кольца С и D имеют спиросоединение. К примерам кольцевых структур со спиросоединением относятся, без ограничений, спиро[3.3]гептан, 2,6-диазаспиро[3.3]гептан, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан, спиро[4.5]декан и 2,6-диоксаспиро[3.3]гептан.
[0026] Используемый в настоящем документе термин «циклоалкенил» относится к моно- или мультициклической углеводородной кольцевой системе, которая содержит одну или более двойных связей в по меньшей мере одном кольце; хотя при наличии более одной связи двойные связи не могут формировать полностью делокализованную пи-электронную систему по всем кольцам (в ином случае группа будет «арилом», как определено в настоящем документе). Циклоалкенильные группы могут содержать от 3 до 30 атомов в кольце(-ах), от 3 до 20 атомов в кольце(-ах), от 3 до 10 атомов в кольце(-ах), от 3 до 8 атомов в кольце(-ах) или от 3 до 6 атомов в кольце(-ах). Если кольца состоят из двух и более колец, они могут быть объединены вместе по типу слияния, мостика или спиросоединения. Циклоалкенильная группа может быть замещенной или незамещенной.
[0027] Используемый в настоящем документе термин «циклоалкинил» относится к моно- или мультициклической углеводородной кольцевой системе, которая содержит одну или более тройных связей в по меньшей мере одном кольце. Если присутствует более одной тройной связи, то тройные связи не могут образовывать полностью делокализованную пи-электронную систему, охватывающую все кольца. Циклоалкинильные группы может содержать от 8 до 30 атомов в кольце(-ах), от 8 до 20 атомов в кольце(-ах) или от 8 до 10 атомов в кольце(-ах). Если кольца состоят из двух и более колец, они могут быть объединены вместе по типу слияния, мостика или спиросоединения. Циклоалкинильная группа может быть замещенной или незамещенной.
6
14
6
10
[0028] Используемый в настоящем документе термин «арил» относится к карбоциклической (все углероды) моноциклической или мультициклической ароматической кольцевой системе (включая слитые кольцевые системы, где два карбоциклических кольца имеют общую химическую связь), которая имеет полностью делокализованную пи-электронную систему по всем кольцам. Число атомов углерода в арильной группе может различаться. Например, арильная группа может представлять собой С-С арильную группу, С-С арильную группу или Се арильную группу. Примеры арильных групп включают в себя, без ограничений, бензол, нафталин и азулен. Арильная группа может быть замещенной или незамещенной.
[0029] Используемый в настоящем документе термин «гетероарил» относится к моноциклической, бициклической и трициклической ароматической кольцевой системе (кольцевой системе с полностью делокализованной пи-электронной системой), которая содержит один или более гетероатомов (например, 1, 2, 3, 4 или 5 гетероатомов), то есть к элементу, отличному от углерода, включая, без ограничений, азот, кислород и серу. Число атомов в кольце(-ах) с гетероарильной группой может различаться. Например, гетероарильная группа может содержать от 4 до 14 атомов в кольце(-ах), от 5 до 10 атомов в кольце(-ах) или от 5 до 6 атомов в кольце(-ах). Более того, термин «гетероарил» включает в себя системы со слитыми кольцами. Примеры гетероарильных колец включают в себя, без ограничений, фуран, фуразан, тиофен, бензотиофен, фталазин, пиррол, оксазол, бензоксазол, 1,2,3-оксадиазол, 1,2,4-оксадиазол, тиазол, 1,2,3-тиадиазол, 1,2,4-тиадиазол, бензотиазол, имидазол, бензимидазол, индол, индазол, пиразол, бензопиразол, изоксазол, бензоизоксазол, изотиазол, триазол, бензотриазол, тиадиазол, тетразол, пиридин, пиридазин, пиримидин, пиразин, пурин, птеридин, хинолин, изохинолин, хиназолин, хиноксалин, циннолин и триазин. Гетероарильная группа может быть замещенной или незамещенной.
[0030] Используемые в настоящем документе термины «гетероциклил» или «гетероалициклил» относятся к трех-, четырех-, пяти-, шести-, семи-, восьми-, девяти-, десяти- и вплоть до 18-членным моноциклическим, бициклическим и трициклическим кольцевым системам, в которых атомы углерода вместе с 1-5 гетероатомами составляют указанную кольцевую систему. Гетероцикл может необязательно содержать одну или более ненасыщенных связей, которые, однако, расположены таким образом, что полностью делокализованная пи-электронная система не распространяется на все кольца. Гетероатом(-ы) является(-ются) элементом(-ами), отличным(-ыми) от углерода, включая, без ограничений, кислород, серу и азот. Гетероцикл может дополнительно содержать одну или более карбонильную или тиокарбонильную функциональные группы, так чтобы образование включало в себя оксо-системы и тио-системы, такие как лактамы, лактоны, циклические им иды, циклические тиоимиды и циклические карбаматы. Если кольца состоят из двух или более колец, они могут быть объединены вместе по типу слияния, мостика или спиросоединения. Кроме того, любые азоты в гетероцикле могут быть кватернизированы. Гетероциклильные или гетероалициклические группы могут быть замещенными или незамещенными. Примеры таких «гетероциклильных» или «гетероалициклильных» групп включают в себя, без ограничений, 1,3-диоксин, 1,3-диоксан, 1,4-диоксан, 1,2-диоксолан, 1,3-диоксолан, 1,4-диоксолан, 1,3-оксатиан, 1,4-оксатиин, 1,3-оксатиолан, 1,3-дитиол, 1,3-дитиолан, 1,4-оксатиан, тетрагидро-1,4-тиазин, 2Н-1,2-оксазин, малеимид, сукцинимид, барбитуровую кислоту, тиобарбитуровую кислоту, диоксопиперазин, гидантоин, дигидроурацил, триоксан, гексагидро-1,3,5-триазин, имидазолин, имидазолидин, изоксазолин, изоксазолидин, оксазолин, оксазолидин, оксазолидинон, тиазолин, тиазолидин, морфолин, оксиран, пиперидин N-оксид, пиперидин, пиперазин, пирролидин, пирролидон, пирролидион, 4-пиперидон, пиразолин, пиразолидин, 2-оксопирролидин, тетрагидропиран, 4Н-пиран, тетрагидротиопиран, тиаморфолин, тиаморфолина сульфоксид, тиаморфолина сульфон и их бензоконденсированные аналоги (например, бензимидазолидинон, тетрагидрохинолин и/или 3,4-метилендиоксифенил). К примерам мостиковых гетероциклических соединений относятся, без ограничений, 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан и 1,4-диазабицикло[3.1.1]гептан. К примерам гетероциклических соединений со спиросоединением относятся, без ограничений, 2-азаспиро[3,3]гептан, 2,6-диазаспиро[3,3]гептан и 2-окса-6-азаспиро[3,3]гептан.
[0031] Используемые в настоящем документе термины «аралкил» и «арил(алкил)» относятся к арильной группе, присоединенной как заместитель посредством низшей алкиленовой группы. Низшая алкиленовая и арильная группа аралкила могут быть замещенными или незамещенными. К примерам относятся, без ограничений, бензил, 2-фенилалкил, 3-фенилалкил и нафтилалкил.
[0032] Используемые в настоящем документе термины «гетероаралкил» и «гетероарил(алкил)» относятся к гетероарильной группе, присоединенной как заместитель посредством низшей алкиленовой группы. Низшая алкиленовая и гетероарильная группа гетероалкила могут быть замещенными или незамещенными. К примерам относятся, без ограничений, 2-тиенилалкил, 3-тиенилалкил, фурилалкил, тиенилалкил, пирролилалкил, пиридилалкил, изоксазолилалкил и имидазолилалкил, а также их бензоконденсированные аналоги.
[0033] «Гетероалициклил(алкил)» и «гетероциклил(алкил)» относятся к гетероциклической или гетероалициклической группе, присоединенной как заместитель посредством низшей алкиленовой группы. Низшая алкиленовая группа и гетероциклил (гетероалициклил)алкила могут быть замещенными или незамещенными. Примеры включают в себя, без ограничений, тетрагидро-2Н-пиран-4-ил(метил), пиперидин-4-ил(этил), пиперидин-4-ил(пропил), тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил(метил) и 1,3-тиазинан-4-ил(метил).
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
[0034] «Низшие алкиленовые группы» представляют собой линейные -СН-прикрепляющие группы, образующие связи для присоединения молекулярных фрагментов посредством их терминальных атомов углерода. Примеры включают в себя, без ограничений, метилен (-СН-), этилен (-СНСН-), пропилен (-СНСНСН-) и бутилен (-СНСНСНСН-). Низшая алкиленовая группа может быть замещенной в результате замены одного или более атомов водорода низшей алкиленовой группы и/или замены обоих атомов водорода у одного атома углерода с помощью циклоалкильной группы (например, ).
[0035] Используемый в настоящем документе термин «гидрокси» относится к группе -ОН.
[0036] Используемый в настоящем документе термин «алкокси» относится к формуле -OR, где R представляет собой алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, циклоалкил(алкил), арил(алкил), гетероарил(алкил) или гетероциклил(алкил), как определено в настоящем документе. Не имеющий ограничительного характера перечень алкокси представляет собой метокси, этокси, н-пропокси, 1-метилэтокси (изопропокси), н-бутокси, изо-бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, фенокси и бензокси. Алкокси может быть замещенным или незамещенным.
[0037] Используемый в настоящем документе термин «ацил» относится к водороду, алкилу, алкенилу, алкинилу, арилу, гетероарилу, гетероциклилу, арил(алкилу), гетероарил(алкилу) и гетероциклил(алкилу), соединенным в качестве заместителей посредством карбонильной группы. Примеры включают в себя формил, ацетил, пропаноил, бензоил и акрил. Ацил может быть замещенным или незамещенным.
[0038] «Циано» группа относится к группе -CN.
[0039] Используемый в настоящем документе термин «атом галогена» или «галоген» означает любой из радиостабильных атомов столбца 7 Периодической таблицы элементов, такой как фтор, хлор, бром и йод.
[0040] «Тиокарбонильная» группа относится к группе -C(=S)R, в которой R может быть таким же, как определено по отношению к О-карбокси. Тиокарбонил может быть замещенным или незамещенным.
A
B
A
B
[0041] «О-карбамильная» группа относится к группе «-OC(=O)N(RR)», в которой R и R могут представлять собой независимо водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, циклоалкил(алкил), арил(алкил), гетероарил (алкил) или гетероциклил (алкил). О-карбамил может быть замещенным или незамещенным.
A
A
[0042] «N-карбамильная» группа относится к группе «ROC(=O)N(R)-», в которой R и R могут представлять собой независимо водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, циклоалкил(алкил), арил(алкил), гетероарил(алкил) или гетероциклил(алкил). N-карбамил может быть замещенным или незамещенным.
A
B
A
B
[0043] «О-тиокарбамильная» группа относится к группе «-OC(=S)-N(RR)», в которой R и R могут представлять собой независимо водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, циклоалкил(алкил), арил(алкил), гетероарил(алкил) или гетероциклил(алкил). О-тиокарбамил может быть замещенным или незамещенным.
A
A
[0044] «N-тиокарбамильная» группа относится к группе «ROC(=S)N(R)-», в которой R и R могут представлять собой независимо водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, циклоалкил(алкил), арил(алкил), гетероарил(алкил) или гетероциклил(алкил). N-тиокарбамил может быть замещенным или незамещенным.
A
B
A
B
[0045] «С-амидо» группа относится к группе «-C(=O)N(RR)», в которой R и R могут представлять собой независимо водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, циклоалкил(алкил), арил(алкил), гетероарил(алкил) или гетероциклил(алкил). С-амидо может быть замещенным или незамещенным.
A
A
[0046] «N-амидо» группа относится к группе «RC(=O)N(R)-», в которой R и R могут представлять собой независимо водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, циклоалкил(алкил), арил(алкил), гетероарил(алкил) или гетероциклил(алкил). N-амидо может быть замещенным или незамещенным.
A
B
A
B
[0047] «С-тиоамидо» группа относится к группе «-C(=O)N(RR)», в которой R и R могут представлять собой независимо водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, циклоалкил(алкил), арил(алкил), гетероарил(алкил) или гетероциклил(алкил). С-тиоамидо может быть замещенным или незамещенным.
A
A
[0048] «N-тиоамидо» группа относится к группе «RC(=S)N(R)-», в которой R и R могут представлять собой независимо водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, циклоалкил(алкил), арил(алкил), гетероарил(алкил) или гетероциклил(алкил). N-тиоамидо может быть замещенным или незамещенным.
2
A
B
A
B
[0049] «S-сульфонамидо» группа относится к группе «-SON(RR)», в которой R и R могут представлять собой независимо водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, циклоалкил(алкил), арил(алкил), гетероарил(алкил) или гетероциклил(алкил). S-сульфонамидо может быть замещенным или незамещенным.
2
A
A
[0050] «N-сульфонамидо» группа относится к группе «RSON(R)-», в которой R и R могут представлять собой независимо водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, циклоалкил(алкил), арил(алкил), гетероарил(алкил) или гетероциклил(алкил). N-сульфонамидо может быть замещенным или незамещенным.
[0051] «О-карбокси» группа относится к группе «RC(=O)O-», в которой R может представлять собой водород, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, циклоалкил(алкил), арил(алкил), гетероарил(алкил) или гетероциклил(алкил), как определено в настоящем документе. О-карбокси может быть замещенным или незамещенным.
[0052] Термины «эфир» и «С-карбокси» относятся к группе «-C(=O)OR», в которой R может быть таким же, как определено по отношению к О-карбокси. Эфир и С-карбокси могут быть замещенными или незамещенными.
[0053] «Оксо» группа относится к группе «=O».
[0054] «Сульфенильная» группа относится к группе «-SR», в которой R может представлять собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, циклоалкил(алкил), арил(алкил), гетероарил(алкил) или гетероциклил (алкил). Сульфенил может быть замещенным или незамещенным.
[0055] «Сульфинильная» группа относится к группе «-S(=O)-R», в которой R может быть таким же, как определено по отношению к сульфенилу. Сульфинил может быть замещенным или незамещенным.
2
[0056] «Сульфонильная» группа относится к группе «SOR», в которой R может быть таким же, как определено по отношению к сульфенилу. Сульфонил может быть замещенным или незамещенным.
[0057] Используемый в настоящем документе термин «галогеналкил» относится к алкильной группе, в которой один или более атомов водорода замещены галогеном (например, моногалогеналкил, дигалогеналкил и тригалогеналкил). Такие группы включают в себя, без ограничений, хлорметил, фторметил, дифторметил, трифторметил, 1-хлор-2-фторметил и 2-фторизобутил. Галогеналкил может быть замещенным или незамещенным.
[0058] Используемый в настоящем документе термин «галогеналкокси» относится к алкокси-группе, в которой один или более атомов водорода замещены галогеном (например, моногалогеналкокси, дигалогеналкокси и тригалогеналкокси). Такие группы включают в себя, без ограничений, хлорметокси, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, 1-хлор-2-фторметокси и 2-фторизобутокси. Галогеналкокси может быть замещенным или незамещенным.
2
[0059] Используемый в настоящем документе термин «амино» относится к группе -NH.
[0060] «Монозамещенная аминогруппа» означает группу «-NHR», в которой R может представлять собой алкил, алкенил, алкинил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, циклоалкил(алкил), арил(алкил), гетероарил(алкил) или гетероциклил(алкил), как определено в настоящем документе. Монозамещенная аминогруппа может быть замещенной или незамещенной. К примерам монозамещенных аминогрупп относятся, без ограничений, -NH(метил), -NH(фенил) и т.п.
A
B
A
B
2
[0061] «Дизамещенная аминогруппа» означает группу «-NRR», в которой R и R могут независимо представлять собой алкил, алкенил, алкинил, галогеналкил циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, циклоалкил(алкил), арил(алкил), гетероарил(алкил) или гетероциклил(алкил), как определено в настоящем документе. Дизамещенная аминогруппа может быть замещенной или незамещенной. К примерам дизамещенных аминогрупп относятся, без ограничений, -NH(метил), -N(фенил)(метил), -N(этил) (метил) и т.п.
1
3
[0062] Там, где число заместителей не указано (например, галогеналкил), может присутствовать один или более заместителей. Например, «галогеналкил» может включать в себя один или более одинаковых или разных галогенов. В качестве другого примера, «C-С алкоксифенил» может включать в себя одну или более одинаковых или разных алкоксигрупп, содержащих один, два или три атома.
[0063] Используемый в настоящем документе термин «радикал» означает соединение с одним неспаренным электроном, так что соединения, содержащие радикал, могут быть ковалентно связаны с другими соединениями. Таким образом, в данном контексте «радикал» не обязательно является свободным радикалом. Вместо этого «радикал» означает конкретную часть более крупной молекулы. Термин «радикал» может использоваться взаимозаменяемо с термином «группа».
1
7
2
2
3
+
-
[0064] Термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к соли соединения, которая не вызывает существенного раздражения в организме, в который ее вводят, и не нарушает биологической активности и свойств соединения. В некоторых вариантах осуществления соль представляет собой кислотно-аддитивную соль соединения. Фармацевтические соли можно получить в результате взаимодействия соединения с неорганическими кислотами, такими как галоген-водородные кислоты (например, хлористоводородная кислота или бромистоводородная кислота), серная кислота, азотная кислота и фосфорная кислота (такая как 2,3-дигидроксипропилдигидрофосфат). Фармацевтические соли также можно получить в результате взаимодействия соединения с органической кислотой, такой как алифатические или ароматические карбоновые или сульфоновые кислоты, например муравьиной, уксусной, янтарной, молочной, яблочной, винной, лимонной, аскорбиновой, никотиновой, метансульфоновой, этансульфоновой, п-толуолсульфоновой, трифторуксусной, бензойной, салициловой, 2-оксопентандиоевой или нафталинсульфоновой кислотой. Фармацевтические соли также можно получить в результате взаимодействия соединения с основанием с образованием соли, такой как соль аммония, соль щелочного металла, например натриевая соль, калиевая соль или литиевая соль, соль щелочноземельного металла, например кальциевая или магниевая соль, карбонатная соль, бикарбонатная соль, соль органических оснований, такая как дициклогексиламин, N-метил-D-глюкамин, трис(гидроксиметил)метиламин, С-С алкиламин, циклогексиламин, триэтаноламин, этилендиамин, и солей аминокислот, таких как аргинин и лизин. Применительно к соединениям формулы (I), специалистам в этой области будет понятно, что, когда соль образуется путем протонирования азотной группы (например, NH), то азотная группа может ассоциироваться с положительным зарядом (например, NH может стать NH), и положительный заряд может быть уравновешен отрицательно заряженным противоионом (таким как Cl).
[0065] Следует понимать, что в любом описанном в настоящем документе соединении, имеющем один или более хиральных центров, каждый центр может независимо иметь R-конфигурацию, или S-конфигурацию, или их смесь, если абсолютная стехиометрия не указана явным образом. Следовательно, предложенные в настоящем документе соединения могут быть энантиометрически чистыми, энантиометрически обогащенными, могут представлять собой рацемическую смесь, могут быть диастереоизомерически чистыми, диастереоизомерически обогащенными или могут представлять собой стереоизомерическую смесь. Кроме того, следует понимать, что в любом описанном в настоящем документе соединении, имеющем одну или более двойных связей, создающих геометрические изомеры, которые могут быть обозначены как Е или Z, каждая двойная связь может независимо представлять собой Е или Z или их смесь.
[0066] Следует понимать, что в любом описанном соединении также предполагается включение всех таутомерных форм. Например, следующие структуры являются таутомерами:
[0067] Следует понимать, что в случае, если раскрытые в настоящем документе соединения имеют незаполненные валентности, эти валентности следует заполнять атомами водорода или его изотопами, например водородом-1 (протаем) и водородом-2 (дейтерием).
[0068] Следует понимать, что соединения, описанные в настоящем документе, могут быть изотопно-меченными. Замещение изотопами, такими как дейтерий, может обеспечивать некоторые преимущества при лечении вследствие большей метаболической стабильности, такие как, например, больший период полужизни in vivo или сниженная необходимая доза. Каждый химический элемент, представленный в структуре соединения, может включать в себя любой изотоп указанного элемента. Например, в структуре соединения может быть явно раскрыт атом водорода или его присутствие в структуре соединения может подразумеваться. В любом месте соединения, где может присутствовать атом водорода, атом водорода может представлять собой любой изотоп водорода, включая, без ограничений, водород-1 (протай) и водород-2 (дейтерий). Следовательно, в настоящем документе ссылка на соединение включает в себя все потенциальные изотопные формы, если из контекста явным образом не следует иное.
[0069] Следует понимать, что способы и комбинации, описанные в настоящем документе, включают в себя кристаллические формы (также известные как полиморфы, к которым относятся различные кристаллические способы упаковки одного и того же элементного состава соединения), аморфные фазы, соли, сольваты и гидраты. В некоторых вариантах осуществления соединения, описанные в настоящем документе, существуют в сольватированных формах с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол или т.п. В других вариантах осуществления соединения, описанные в настоящем документе, существуют в несольватированной форме. Сольваты содержат стехиометрические или нестехиометрические количества растворителя и могут быть образованы в ходе процесса кристаллизации с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол или т.п. Гидраты образуются, когда растворителем является вода, а алкоголяты образуются, когда растворителем является спирт. Кроме того, предложенные в настоящем документе соединения могут существовать в несольватированных и сольватированных формах. В целом, сольватированные формы для целей предложенных соединений и способов считаются эквивалентными несольватированным формам.
[0070] Если предложен диапазон значений, следует понимать, что в варианты осуществления включены верхний и нижний пределы, а также любое промежуточное значение между верхним и нижним пределами.
[0071] Использованные в настоящей заявке термины и фразы, а также их вариации, в особенности в прилагаемой формуле изобретения, если явным образом не указано иное, следует считать не ограничивающими, а не имеющими ограничительного характера. В качестве примеров вышеупомянутого термин «включающий в себя» следует читать как «включающий в себя, без ограничений», «включающий в себя, но не ограниченный» или т.п.; используемый в настоящем документе термин «содержащий» является синонимом терминов «включая», «включающий в себя» или «характеризуется» и является включающим, или не имеющим ограничительного характера, и не исключает дополнительные неуказанные элементы или стадии способа; термин «имеющий» следует интерпретировать как «имеющий по меньшей мере»; термин «включает в себя» следует интерпретировать как «включает в себя, без ограничений»; термин «пример» используется для предоставления примеров реализации элемента описания, но не исчерпывающего или ограничивающего их перечня; и использование таких терминов, как «предпочтительно», «предпочтительный», «желаемый» или «желательный», а также аналогичных по смыслу слов не следует понимать как предположение о том, что определенные признаки являются критическими, существенными или даже важными для структуры или функции, но предполагается, что они подчеркивают альтернативные или дополнительные признаки, которые могут использоваться или не использоваться в конкретном варианте осуществления. Кроме того, термин «содержащий» следует интерпретировать как синоним фраз «имеющий по меньшей мере» или «включающий в себя по меньшей мере». В контексте соединения, композиции или устройства термин «содержащий» означает, что соединение, композиция или устройство включает в себя по меньшей мере указанные признаки или компоненты, но может включать в себя дополнительные признаки или компоненты. Аналогичным образом, группу элементов, связанных союзом «и», не следует интерпретировать как требующую обязательного присутствия в группе всех и каждого из элементов, а следует интерпретировать как «и/или», если иное не указано в контексте. Аналогичным образом, группу элементов, связанных союзом «или», не следует интерпретировать как требующую взаимной исключительности элементов в группе, а следует интерпретировать как «и/или», если иное не указано в контексте.
[0072] В отношении использования по существу любых вариантов множественного и/или единственного числа для терминов в настоящем документе специалисты в данной области могут изменять множественное число на единственное и/или единственное число на множественное в соответствии с требованиями контекста и/или сферой применения. В настоящем документе различные комбинации единственного/множественного числа для ясности могут быть указаны явным образом. Употребление единственного числа не исключает множественности. Один процессор или другой блок может выполнять функции нескольких элементов, указанных в формуле изобретения. Простой факт того, что определенные показатели указаны во взаимно отличающихся зависимых пунктах формулы изобретения, не указывает на то, что при необходимости нельзя использовать комбинацию этих показателей. Любые ссылочные обозначения в формуле изобретения не должны считаться ограничивающими объем.
Соединения
[0073] Некоторые варианты осуществления, описанные в настоящем документе, по существу относятся к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, причем формула (I) имеет структуру:
1
2
3
3
5A
5B
5C
6A
6B
7A
7B
1
4
4
5A
5B
5C
6A
6B
7A
7B
1
8
8
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
3-8
1-4
2
n
1-4
1-4
3-8
1-4
1-4
3-8
1-4
3-8
1-4
1-4
3-8
1-4
1-4
3-8
R может быть выбран из водорода, галогена, гидрокси, циано, необязательно замещенного C алкила, необязательно замещенного C галогеналкила, необязательно замещенного C алкокси и необязательно замещенного С галогеналкокси; R может представлять собой необязательно замещенный 6-15-членный гетероарил или необязательно замещенный 6-15-членный гетероциклил, причем гетероарил и гетероциклил могут независимо содержать 1-4 гетероатома, выбранных из N, О и S; R может быть выбран из водорода, галогена, необязательно замещенного C алкила, необязательно замещенного С циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероциклила, при этом в случае замещения R может быть замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, циано, незамещенного C алкила, необязательно замещенного арила, -C(O)R, -SOR, -NHC(O)R и -(CRR)NRR; X может представлять собой О (кислород), S (серу) или NR; R может быть выбран из водорода, необязательно замещенного C алкила, необязательно замещенного C галогеналкила и необязательно замещенного С циклоалкила; R, R и R могут быть независимо выбраны из водорода, необязательно замещенного C алкила, необязательно замещенного С галогеналкила, необязательно замещенного С циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероциклила; R и R могут быть независимо выбраны из водорода, галогена, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного С галогеналкила и необязательно замещенного С циклоалкила; R и R могут быть независимо выбраны из водорода, необязательно замещенного С алкила, необязательно замещенного С галогеналкила и необязательно замещенного С циклоалкила; А может представлять собой N (азот) или CR; R может быть выбран из водорода, галогена, циано, необязательно замещенного C алкила, необязательно замещенного С галогеналкила и необязательно замещенного С циклоалкила; m может составлять 0 или 1; а n может составлять 0, 1, 2 или 3.
2
2
[0074] В некоторых вариантах осуществления R может представлять собой необязательно замещенный 6-15-членный гетероарил. В других вариантах осуществления R может представлять собой необязательно замещенный 6-15-членный гетероциклил. В одном или более кольцах необязательно замещенного 6-15-членного гетероарила и/или необязательно замещенного 6-15-членного гетероциклила могут присутствовать различные гетероатомы. Количество гетероатомов также может различаться. В некоторых вариантах осуществления в одном или более кольцах необязательно замещенного 6-15-членного гетероарила и/или необязательно замещенного 6-15-членного гетероциклила может присутствовать 1 гетероатом. В других вариантах осуществления в одном или более кольцах необязательно замещенного 6-15-членного гетероарила и/или необязательно замещенного 6-15-членного гетероциклила могут присутствовать 2 гетероатома. В других вариантах осуществления в одном или более кольцах необязательно замещенного 6-15-членного гетероарила и/или необязательно замещенного 6-15-членного гетероциклила могут присутствовать 3 гетероатома. В других вариантах осуществления в одном или более кольцах необязательно замещенного 6-15-членного гетероарила и/или необязательно замещенного 6-15-членного гетероциклила могут присутствовать 4 гетероатома. В некоторых вариантах осуществления гетероатом(-ы) может (могут) быть независимо выбран(-ы) из N (азота), О (кислорода) и S (серы).
2
2
2
2
[0075] Количество колец в 6-15-членном гетероариле и/или необязательно замещенном 6-15-членном гетероциклиле может различаться. В некоторых вариантах осуществления 6-15-членный гетероарил и/или необязательно замещенный 6-15-членный гетероциклил может быть моноциклическим. В других вариантах осуществления 6-15-членный гетероарил и/или необязательно замещенный 6-15-членный гетероциклил может быть бициклическим. В некоторых вариантах осуществления R может представлять собой необязательно замещенный 5- или 6-членный моноциклический гетероарил. В других вариантах осуществления R может представлять собой необязательно замещенный 9- или 10-членный бициклический гетероарил. В других вариантах осуществления R может представлять собой необязательно замещенный 5- или 6-членный моноциклический гетероциклил. В других вариантах осуществления R может представлять собой необязательно замещенный 9-или 10-членный бициклический гетероциклил.
2
2
2
2
2
2
2
2A
2B
2C
2A
2B
2C
2A
2B
2C
1-4
1-4
1-4
3-8
3-8
1-4
[0076] В некоторых вариантах осуществления R может представлять собой необязательно замещенный индолил. В других вариантах осуществления R может представлять собой необязательно замещенный индазолил. В других вариантах осуществления R может представлять собой необязательно замещенный 4,5,6,7-тетрагидроиндазолил. В других вариантах осуществления R может представлять собой необязательно замещенный  В некоторых вариантах осуществления R может представлять собой необязательно замещенный  Необязательно замещенный индолил, необязательно замещенный индазолил, необязательно замещенный 4,5,6,7-тетрагидроиндазолил, необязательно замещенный  и необязательно замещенный  могут быть присоединены к  формулы (I) в любом подходящем положении. В некоторых вариантах осуществления R может быть присоединен к  через атом углерода. В некоторых вариантах осуществления R может представлять собой необязательно замещенный  необязательно замещенный  необязательно замещенный  необязательно замещенный  или необязательно замещенный  В некоторых вариантах осуществления R, R и R могут независимо представлять собой галоген, циано, необязательно замещенный С алкил, необязательно замещенный С галогеналкил, необязательно замещенный C алкокси, необязательно замещенный С циклоалкил, незамещенный монозамещенный амин и незамещенный дизамещенный диамин. В некоторых вариантах осуществления R, R и/или R могут быть замещены необязательно замещенным С циклоалкилом, например, необязательно замещенным бицикло[1.1.1]пентилом. Если R, R и/или R являются замещенными, возможные заместители включают в себя, без ограничений, галоген (такой как фтор и/или хлор), циано и необязательно замещенный С алкил (например, замещенный или незамещенный метил, замещенный или незамещенный этил, замещенный или незамещенный н-пропил, замещенный или незамещенный изопропил, замещенный или незамещенный н-бутил, замещенный или незамещенный изобутил или замещенный или незамещенный трет-бутил).
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1-4
1-4
1-4
3-8
3-8
1-4
1-4
1-4
[0077] В случае замещения в R могут присутствовать различные заместители; их количество также может различаться. В некоторых вариантах осуществления, если R является замещенным, R может быть замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, циано, необязательно замещенного С алкила, необязательно замещенного С галогеналкила, необязательно замещенного C алкокси, необязательно замещенного С циклоалкила, незамещенного монозамещенного амина и незамещенного дизамещенного амина. В некоторых вариантах осуществления R может быть замещен необязательно замещенным С циклоалкилом. Например, R может представлять собой необязательно замещенный бицикло[1.1.1]пентил. В некоторых вариантах осуществления R может представлять собой незамещенный бицикло[1.1.1]пентил. В других вариантах осуществления R может представлять собой замещенный бицикло[1.1.1]пентил. Примеры замещенных бицикло[1.1.1]пентильных фрагментов включают в себя фторзамещенный бицикло[1.1.1]пентил, хлор-замещенный бицикло[1.1.1]пентил и циано-замещенный бицикло[1.1.1]пентил. В некоторых вариантах осуществления R может быть замещен необязательно замещенным С алкилом. В качестве примера, R может быть замещен незамещенным C алкилом. К примерам С алкилов относятся метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил и трет-бутил.
3
3
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1-4
1-4
3
1-4
1-4
3
3-8
3-8
[0078] В некоторых вариантах осуществления m может составлять 0, так что R непосредственно связан с фенильным кольцом, показанным в формуле (I). В других вариантах осуществления m может составлять 1, a R может быть соединен с показанным в формуле (I) фенильным кольцом через X. В некоторых вариантах осуществления X может представлять собой О (кислород). В других вариантах осуществления X может представлять собой S (серу). В других вариантах осуществления X может представлять собой -NH. В других вариантах осуществления X может представлять собой -N (необязательно замещенный C алкил). В некоторых вариантах осуществления X может представлять собой -N (незамещенный C алкил). В качестве примера, X может представлять собой -N(СН). В некоторых вариантах осуществления X может представлять собой -N (необязательно замещенный С галогеналкил). В некоторых вариантах осуществления X может представлять собой -N (незамещенный С галогеналкил), такой как N(CF). В других вариантах осуществления X может представлять собой -N (необязательно замещенный С циклоалкил). В некоторых вариантах осуществления X может представлять собой -N (незамещенный С циклоалкил).
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
1-4
1-4
1-4
3-8
3-8
5
[0079] В некоторых вариантах осуществления R может представлять собой замещенный С алкил. В других вариантах осуществления R может представлять собой незамещенный С алкил. Примеры подходящих необязательно замещенных C алкилов описаны в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления R может представлять собой замещенный С циклоалкил. В других вариантах осуществления R может представлять собой незамещенный С циклоалкил. В качестве не имеющего ограничительного характера примера, R может представлять собой необязательно замещенный C циклоалкил, такой как необязательно замещенный бицикло[1.1.1]пентил. В некоторых вариантах осуществления R может представлять собой замещенный арил, такой как замещенный фенил. В других вариантах осуществления R может представлять собой незамещенный арил, например незамещенный фенил. В некоторых вариантах осуществления R может представлять собой замещенный гетероарил. В других вариантах осуществления R может представлять собой незамещенный гетероарил. В некоторых вариантах осуществления R может представлять собой замещенный гетероциклил. В других вариантах осуществления R может представлять собой незамещенный гетероциклил.
3
[0080] Если R представляет собой необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероциклил, гетероарил и/или гетероциклил могут быть моноциклическими или бициклическими. Например, необязательно замещенный гетероарил и/или необязательно замещенный гетероциклил могут представлять собой необязательно замещенный 4-членный моноциклический гетероарил, необязательно замещенный 4-членный моноциклический гетероциклил, необязательно замещенный 5-членный моноциклический гетероарил, необязательно замещенный 5-членный моноциклический гетероциклил, необязательно замещенный 6-членный моноциклический гетероарил, необязательно замещенный 6-членный моноциклический гетероциклил, необязательно замещенный 9-членный бициклический гетероарил, необязательно замещенный 9-членный бициклический гетероциклил, необязательно замещенный 10-членный бициклический гетероарил или необязательно замещенный 10-членный бициклический гетероциклил.
3
3
3
3
3
3
3
[0081] Как описано в настоящем документе, гетероарил и/или гетероциклил могут включать в себя один или более гетероатомов в кольце(-ах) гетероарила и/или гетероциклила. В некоторых вариантах осуществления R может представлять собой необязательно замещенный гетероарил, содержащий 1 гетероатом. В других вариантах осуществления R может представлять собой необязательно замещенный гетероциклил, содержащий 1 гетероатом. В других вариантах осуществления R может представлять собой необязательно замещенный гетероарил, содержащий 2 гетероатома. В других вариантах осуществления R может представлять собой необязательно замещенный гетероциклил, содержащий 2 гетероатома. В некоторых вариантах осуществления R может представлять собой необязательно замещенный гетероарил, содержащий 3 гетероатома. В других вариантах осуществления R может представлять собой необязательно замещенный гетероциклил, содержащий 3 гетероатома. В необязательно замещенном гетероариле и/или необязательно замещенном гетероциклиле R могут присутствовать различные гетероатомы. Примеры подходящих гетероатомов включают в себя N (азот), О (кислород) и S (серу).
3
3
3
[0082] В некоторых вариантах осуществления R может представлять собой необязательно замещенный 4-членный азотсодержащий гетероциклил. В других вариантах осуществления R может представлять собой необязательно замещенный 5-членный азотсодержащий гетероциклил. В других вариантах осуществления R может представлять собой необязательно замещенный 6-членный азотсодержащий гетероциклил. Ниже приведены примеры подходящих азотсодержащих моноциклических гетероциклилов: необязательно замещенный азетидинил, необязательно замещенный пирролидинил и необязательно замещенный пиперазинил.
1
1
1
3
[0083] Необязательно замещенный гетероарил и/или необязательно замещенный гетероциклил могут быть соединены с X или показанным фенильным кольцом формулы (I) в любом подходящем положении. В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенный гетероарил и/или необязательно замещенный гетероциклил могут быть соединены с X или показанным фенильным кольцом формулы (I) через атом углерода. В других вариантах осуществления необязательно замещенный гетероарил и/или необязательно замещенный гетероциклил могут быть соединены с X или показанным фенильным кольцом формулы (I) через атом азота. В некоторых вариантах осуществления R может представлять собой одну из следующих групп, причем любой из показанных фрагментов может быть необязательно замещен:
3
3
3
3
3
[0084] В случае замещения R могут присутствовать различные заместители в различном количестве. В некоторых вариантах осуществления R может быть замещен 1 заместителем. В других вариантах осуществления R может быть замещен 2 заместителями. В других вариантах осуществления R может быть замещен 3 или более заместителями. При наличии у R более 1 заместителя заместитель(-и) может (могут) быть таким(-и) же, как другой(-ие) заместитель(-и), или отличаться от другого заместителя(-ей).
3
3
3
3
1-4
1-4
[0085] В некоторых вариантах осуществления R может быть замещен галогеном, таким как фтор и/или хлор. В некоторых вариантах осуществления R может быть замещен цианогруппой. В некоторых вариантах осуществления R может быть замещен незамещенным C алкилом. Примеры незамещенных C алкилов включают в себя метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил и трет-бутил. В некоторых вариантах осуществления R может быть замещен необязательно замещенным арилом, таким как необязательно замещенный фенил и/или необязательно замещенный нафтил.
3
5A
5A
3
5A
5A
3
5A
5A
3
1-4
1-4
3-8
1-4
1-4
1-4
1-4
3
1-4
1-4
2
3
2
[0086] В некоторых вариантах осуществления R может быть замещен необязательно замещенным ацилом. Необязательно замещенный ацил может иметь формулу -C(O)R, где R может представлять собой водород, необязательно замещенный C алкил, необязательно замещенный С галогеналкил, необязательно замещенный С циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероциклил. В некоторых вариантах осуществления R может быть замещен С(О)- (необязательно замещенный C алкил). Подходящие необязательно замещенные C алкилы описаны в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления R может представлять собой незамещенный С алкил. Если R представляет собой незамещенный С алкил, примером ацильной группы, которая может быть заместителем у R, является -С(O)СН. В других вариантах осуществления R может представлять собой замещенный Салкил. Например, R может представлять собой С алкил, замещенный моноалкил-замещенным амином и/или диалкил-замещенным амином. В некоторых вариантах осуществления R может быть замещен -С(O)CHN(СН).
3
1-4
1-4
1-4
2
2
3
2
[0087] В некоторых вариантах осуществления R может быть замещен необязательно замещенным C алкилом, который может быть замещен моноалкил-замещенным амином и/или диалкил-замещенным амином. Алкильная(-ые) группа(-ы), которая(-ые) может (могут) присутствовать на моноалкил-замещенном амине и/или диалкил-замещенном амине, включает в себя незамещенный C алкил. В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенный C алкил, который замещен моноалкил-замещенным амином и/или диалкил-замещенным амином, может иметь структуру -(CH)N(CH).
3
5B
5B
3
5C
5C
2
1-4
1-4
3-8
1-4
1-4
3-8
[0088] В некоторых вариантах осуществления R может быть замещен -SOR, где R может быть выбран из водорода, необязательно замещенного C алкила, необязательно замещенного C галогеналкила, необязательно замещенного С циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероциклила. В некоторых вариантах осуществления R может быть замещен -NHC(O)R, где R может быть выбран из водорода, необязательно замещенного C алкила, необязательно замещенного C галогеналкила, необязательно замещенного С циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероциклила.
3
6A
6B
7A
7B
6A
6B
7A
7B
6A
6B
6A
6B
6A
6B
6A
6B
7A
7B
7A
7B
7A
7B
7A
7B
3
6A
6B
7A
7B
6A
6B
7A
7B
3
3
n
1-4
1-4
3-8
1-4
1-4
3-8
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
n
n
3
2
2
3
2
2
2
3
2
[0089] В некоторых вариантах осуществления R может быть замещен -(CRR)NRR, где R и R могут быть независимо выбраны из водорода, галогена, необязательно замещенного C алкила, необязательно замещенного C галогеналкила и необязательно замещенного С циклоалкила; R и R могут быть независимо выбраны из водорода, необязательно замещенного C алкила, необязательно замещенного C галогеналкила и необязательно замещенного С циклоалкила; а n может составлять 0, 1, 2 или 3. В некоторых вариантах осуществления n может составлять 0. В других вариантах осуществления n может составлять 1. В других вариантах осуществления n может составлять 2. В других вариантах осуществления n может составлять 3. В некоторых вариантах осуществления каждый R и каждый R могут независимо представлять собой водород, галоген или незамещенный C алкил. В некоторых вариантах осуществления каждый R и каждый R могут независимо представлять собой водород или незамещенный C алкил. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один из R и R может представлять собой водород. В некоторых вариантах осуществления каждый R и каждый R могут представлять собой водород. В некоторых вариантах осуществления R и R могут независимо представлять собой водород или необязательно замещенный С алкил. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один из R и R может представлять собой водород. В некоторых вариантах осуществления каждый R и R могут представлять собой необязательно замещенный С алкил. В некоторых вариантах осуществления каждый R и R могут представлять собой незамещенный C алкил. Если R замещен -(CRR)NRR, -(CRR)NRR может представлять собой -N(CH), -(СН)N(СН) или -(CH)N(CH). В некоторых вариантах осуществления R может представлять собой низший алкилен-(монозамещенный алкиламин). В других вариантах осуществления R может представлять собой низший алкилен-(дизамещенный алкиламин).
3
[0090] Примеры фрагментов R включают в себя, без ограничений, следующие:
необязательно замещенный  (например, ), необязательно замещенный  (например, ) и необязательно замещенный  (например, ).
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
3
2
2
2
3
3
2
2
2
3
[0091] В некоторых вариантах осуществления R может представлять собой водород. В других вариантах осуществления R может представлять собой галоген. В других вариантах осуществления R может представлять собой гидрокси. В других вариантах осуществления R может представлять собой циано. В некоторых вариантах осуществления R может представлять собой замещенный С алкил. В других вариантах осуществления R может представлять собой незамещенный C алкил. В других вариантах осуществления R может представлять собой замещенный С галогеналкил. В других вариантах осуществления R может представлять собой незамещенный C галогеналкил. В некоторых вариантах осуществления R может представлять собой замещенный С алкокси. В других вариантах осуществления R может представлять собой незамещенный С алкокси. В других вариантах осуществления R может представлять собой замещенный С галогеналкокси. В других вариантах осуществления R может представлять собой незамещенный С галогеналкокси. Примеры подходящих фрагментов R включают в себя, без ограничений, следующие: хлор, фтор, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, -CF, -CHF, -CHF, -CHCF, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, трет-бутокси, -OCF, -OCHF, -OCHF и -OCHCF.
1
1
8
8
8
8
8
8
8
8
8
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
3
3-8
3-8
[0092] В некоторых вариантах осуществления А может представлять собой N (азот), так что показанное в формуле (I) кольцо имеет структуру:  В некоторых вариантах осуществления А может представлять собой CR, так что показанное в формуле (I) кольцо имеет структуру:  В некоторых вариантах осуществления R может представлять собой водород. В других вариантах осуществления R может представлять собой галоген. Например, R может представлять собой хлор или фтор. В других вариантах осуществления R может представлять собой циано. В других вариантах R может представлять собой необязательно замещенный С алкил. В некоторых вариантах осуществления R может представлять собой незамещенный С алкил. В некоторых вариантах осуществления R может представлять собой незамещенный С галогеналкил или замещенный С галогеналкил. Примером подходящего С галогеналкила является CF. В некоторых вариантах осуществления R может представлять собой необязательно замещенный С циклоалкил. Примеры необязательно замещенных С циклоалкилов описаны в настоящем документе и включают в себя, без ограничений, необязательно замещенный циклопропил, необязательно замещенный циклобутил, необязательно замещенный циклопентил, необязательно замещенный бицикло[1.1.1]пентил, необязательно замещенный циклогексил, необязательно замещенный циклогептил и необязательно замещенный циклооктил.
[0093] Примеры соединений формулы (I) включают в себя следующие:
или фармацевтически приемлемая соль любого из вышеупомянутых соединений.
2
3
[0094] В некоторых вариантах осуществления R может быть замещен бицикло[1.1.1]пентилом. В некоторых вариантах осуществления R может представлять собой замещенный бицикло[1.1.1]пентил.
Синтез
[0095] Соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли, а также соединения, описанные в настоящем документе, могут быть получены различными способами. Некоторые соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли могут быть получены с использованием известных процедур синтеза. Общие пути синтеза для получения соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей, а также некоторые примеры исходных материалов, используемых для синтеза соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей, показаны и описаны в настоящем документе. Один пример показан на ниже на схеме 1. Пути показаны и описаны в настоящем документе только для целей иллюстрации и они не предназначены и не должны интерпретироваться как ограничивающие каким-либо образом объем формулы изобретения. Специалисты в данной области смогут выявить модификации раскрытых путей синтеза и предложить альтернативные пути на основе приведенных в настоящем документе раскрытий; все такие модификации и альтернативные пути входят в объем формулы изобретения.
Схема 1
Фармацевтические композиции
[0096] Некоторые описанные в настоящем документе варианты осуществления относятся к фармацевтической композиции, которая может включать в себя эффективное количество одного или более описанных в настоящем документе соединений (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли) и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, эксципиент или их комбинацию.
[0097] Термин «фармацевтическая композиция» относится к смеси одного или более раскрытых в настоящем документе соединений с другими химическими компонентами, такими как разбавители или носители. Фармацевтическая композиция облегчает введение соединения в организм. Фармацевтические композиции также можно получать в результате взаимодействия соединений с неорганическими или органическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота и салициловая кислота. Фармацевтические композиции можно по существу приспосабливать к конкретному предназначенному для них способу введения.
[0098] Термин «физиологически приемлемый» означает носитель, разбавитель или эксципиент, который не нарушает биологическую активность или свойства соединения и не наносит существенного ущерба или травмы животному, которому планируется вводить композицию.
[0099] Используемый в настоящем документе термин «носитель» относится к соединению, которое облегчает включение соединения в клетки или ткани. Например, без ограничений, диметилсульфоксид (ДМСО) представляет собой широко используемый носитель, который облегчает поглощение многих органических соединений клетками или тканями субъекта.
[0100] Используемый в настоящем документе термин «разбавитель» относится к ингредиенту в фармацевтической композиции, который не имеет значительной фармакологической активности, но может быть фармакологически необходимым или желательным. Например, разбавитель можно использовать для увеличения объема мощного лекарственного средства, масса которого слишком мала для изготовления и/или введения. Кроме того, это может быть жидкость для растворения лекарственного средства для введения посредством инъекции, проглатывания или ингаляции. Общеупотребительной формой разбавителя в данной области является буферизованный водный раствор, такой как, без ограничений, фосфатно-солевой буферный раствор, который имитирует pH и изотоничность человеческой крови.
[0101] Используемый в настоящем документе термин «эксципиент» относится по существу к инертному веществу, которое добавляют к фармацевтической композиции для обеспечения, без ограничений, объема, консистенции, стабильности, связывающей способности, смазывания, дезинтеграционной способности и т.д. композиции. «Разбавитель» представляет собой тип эксципиента.
[0102] Описанные в настоящем документе фармацевтические композиции можно вводить пациенту-человеку per se или в фармацевтических композициях, где они смешаны с другими активными ингредиентами, как при комбинированной терапии, или носителями, разбавителями, эксципиентами или их комбинациями. Надлежащий состав зависит от выбранного способа введения. Специалисту в данной области известны методики составления и введения описанных в настоящем документе соединений.
[0103] Раскрытые в настоящем документе фармацевтические композиции можно изготавливать таким образом, который сам по себе известен, например посредством общеупотребительных процессов смешивания, растворения, гранулирования, создания драже, растирания, эмульгирования, инкапсуляции, включения или таблетирования. Кроме того, активные ингредиенты содержатся в количестве, эффективном для достижения предусмотренного для них назначения. Многие из соединений, используемых в раскрытых в настоящем документе фармацевтических комбинациях, можно обеспечивать в виде солей с фармацевтически совместимыми противоионами.
[0104] В данной области существует множество методик введения соединения, включая, без ограничений, пероральное, ректальное, ингаляционное, местное, аэрозольное, доставка посредством инъекции и парентерального введения, включая внутримышечные, подкожные, внутривенные, интрамедуллярные инъекции, интратекальные, прямые интравентикулярные, интраперитонеальные, интраназальные и интраокулярные инъекции.
[0105] Соединение можно также вводить местным, а не системным способом, например, посредством инъекции или имплантации соединения непосредственно в область воздействия, часто в виде депо или составов с замедленным высвобождением. Более того, соединение можно вводить в системе нацеленной доставки лекарственного средства, например в липосоме, покрытой тканеспецифичным антителом. Липосомы будут нацелены на орган и будут селективно поглощаться им. Например, желательным может быть интраназальный или легочный способ введения для целенаправленного воздействия на респираторную инфекцию.
[0106] Как описано в настоящем документе, соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли можно вводить различными способами. В некоторых способах, описанных в настоящем документе, введение может осуществляться посредством инъекции, инфузии и/или внутривенного введения в течение периода времени, который составляет 1 минуту, 5 минут, 10 минут, 30 минут, 1 час, 2 часа, 6 часов, 12 часов, 24 часа или более, или в течение любого промежуточного времени. Другие способы, описанные в настоящем документе, могут включать в себя пероральное, внутривенное и/или внутрибрюшинное введение нуждающемуся в этом субъекту, например, субъекту для лечения рака, описанного в настоящем документе, который реагирует на ингибитор EGFR.
[0107] Композиции могут при необходимости присутствовать в упаковочном или дозирующем устройстве, которое может содержать одну или более дозированных форм, содержащих активный ингредиент. Упаковка может, например, содержать металлическую фольгу или полимерную пленку, такую как блистерная упаковка. Упаковочное или дозирующее устройство может сопровождаться инструкцией по введению. Упаковочное устройство или диспенсер также может сопровождаться добавленным к контейнеру уведомлением в форме, предписанной правительственным органом, который регулирует производство, использование или продажу фармацевтических препаратов, причем уведомление содержит разрешение органа на применение данной формы лекарственного средства для введения человеку или для ветеринарного применения. Например, такое уведомление может представлять собой маркировку, утвержденную Управлением США по контролю за качеством продуктов питания и лекарственных средств для лекарственных средств, отпускаемых по рецепту, или утвержденный листок-вкладыш. Композиции, которые могут включать в себя соединение, описанное в настоящем документе, включенное в совместимый фармацевтический носитель, могут также быть получены, помещены в соответствующий контейнер и маркированы как применимые для лечения указанного состояния.
Способы применения
[0108] Некоторые описанные в настоящем документе варианты осуществления относятся к способу облегчения и/или лечения рака, описанного в настоящем документе, который может включать в себя введение эффективного количества описанного в настоящем документе соединения (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли) или фармацевтической композиции, которая включает в себя описанное в настоящем документе соединение (например, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль), субъекту с раком, описанным в настоящем документе. Другие описанные в настоящем документе варианты осуществления относятся к использованию эффективного количества описанного в настоящем документе соединения (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли) или фармацевтической композиции, которая включает в себя описанное в настоящем документе соединение (например, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль), при производстве лекарственного средства для облегчения и/или лечения рака, описанного в настоящем документе. Другие описанные в настоящем документе варианты осуществления относятся к эффективному количеству описанного в настоящем документе соединения (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли) или фармацевтической композиции, которая включает в себя описанное в настоящем документе соединение (например, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль), для облегчения и/или лечения рака, описанного в настоящем документе.
[0109] Некоторые описанные в настоящем документе варианты осуществления относятся к способу ингибирования репликации злокачественного образования или опухоли, который может включать в себя приведение образования или опухоли в контакт с эффективным количеством описанного в настоящем документе соединения (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли) или фармацевтической композиции, которая включает в себя описанное в настоящем документе соединение (например, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль), причем злокачественное образование или опухоль обусловлены раком, описанным в настоящем документе. Другие описанные в настоящем документе варианты осуществления относятся к использованию эффективного количества описанного в настоящем документе соединения (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли) или фармацевтической композиции, которая включает в себя описанное в настоящем документе соединение (например, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль), при производстве лекарственного средства для ингибирования репликации злокачественного образования или опухоли, причем злокачественное образование или опухоль обусловлены раком, описанным в настоящем документе. Другие описанные в настоящем документе варианты осуществления относятся к эффективному количеству описанного в настоящем документе соединения (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли) или фармацевтической композиции, которая включает в себя описанное в настоящем документе соединение (например, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль), для ингибирования репликации злокачественного образования или опухоли, причем злокачественное образование или опухоль обусловлены раком, описанным в настоящем документе.
[0110] Некоторые описанные в настоящем документе варианты осуществления относятся к способу облегчения или лечения рака, описанного в настоящем документе, который может включать в себя приведение злокачественного образования или опухоли в контакт с эффективным количеством описанного в настоящем документе соединения (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли) или фармацевтической композиции, которая включает в себя описанное в настоящем документе соединение (например, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль), у субъекта с раком, описанным в настоящем документе. Другие описанные в настоящем документе варианты осуществления относятся к использованию эффективного количества описанного в настоящем документе соединения (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли) или фармацевтической композиции, которая включает в себя описанное в настоящем документе соединение (например, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль), при производстве лекарственного средства для облегчения или лечения рака, которое может включать в себя приведение в контакт со злокачественным образованием или опухолью, причем злокачественное образование или опухоль обусловлены раком, описанным в настоящем документе. Другие описанные в настоящем документе варианты осуществления относятся к эффективному количеству описанного в настоящем документе соединения (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли) или фармацевтической композиции, которая включает в себя описанное в настоящем документе соединение (например, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль), для облегчения или лечения рака, причем его использование может включать в себя приведение в контакт со злокачественным образованием или опухолью, при этом злокачественное образование или опухоль обусловлены раком, описанным в настоящем документе.
[0111] Некоторые описанные в настоящем документе варианты осуществления относятся к способу ингибирования активности EGFR (например, ингибирования активности EGFR с приобретенной мутацией Т790М EGFR, ингибирования активности EGFR с делецией в экзоне 19 (такой как А740-А750), ингибирования активности EGFR со вставкой в экзоне 20, ингибирования активности EGFR с мутацией L858R, ингибирования активности EGFR дикого типа и/или в случае сверхэкспрессии или активации EGFR), который может включать в себя обеспечение эффективного количества описанного в настоящем документе соединения (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли) или фармацевтической композиции, которая включает в себя описанное в настоящем документе соединение (например, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль), в образец, который содержит раковую клетку из рака, описанного в настоящем документе. Другие описанные в настоящем документе варианты осуществления относятся к использованию эффективного количества описанного в настоящем документе соединения (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли) или фармацевтической композиции, которая включает в себя описанное в настоящем документе соединение (например, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль), при производстве лекарственного средства для ингибирования активности EGFR (например, ингибирования активности EGFR с приобретенной мутацией Т790М EGFR, ингибирования активности EGFR с делецией в экзоне 19 (такой как А740-А750), ингибирования активности EGFR со вставкой в экзоне 20, ингибирования активности EGFR с мутацией L858R, ингибирования активности EGFR дикого типа и/или в случае сверхэкспрессии или активации EGFR). Другие описанные в настоящем документе варианты осуществления относятся к эффективному количеству описанного в настоящем документе соединения (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли) или фармацевтической композиции, которая включает в себя описанное в настоящем документе соединение (например, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль), для ингибирования активности EGFR (например, ингибирования активности EGFR с приобретенной мутацией Т790М EGFR, ингибирования активности EGFR с делецией в экзоне 19 (такой как А740-А750), ингибирования активности EGFR со вставкой в экзоне 20, ингибирования активности EGFR с мутацией L858R, ингибирования активности EGFR дикого типа и/или в случае сверхэкспрессии или активации EGFR). Некоторые описанные в настоящем документе варианты осуществления относятся к способу ингибирования активности EGFR (например, ингибирования активности EGFR с приобретенной мутацией Т790М EGFR, ингибирования активности EGFR с делецией в экзоне 19 (такой как А740-А750), ингибирования активности EGFR со вставкой в экзоне 20, ингибирования активности EGFR с мутацией L858R, ингибирования активности EGFR дикого типа и/или в случае сверхэкспрессии или активации EGFR), который может включать в себя добавление эффективного количества описанного в настоящем документе соединения (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли) или фармацевтической композиции, которая включает в себя описанное в настоящем документе соединение (например, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль), к раковой клетке от рака, описанного в настоящем документе. Другие описанные в настоящем документе варианты осуществления относятся к способу ингибирования активности EGFR (например, ингибирования активности EGFR с приобретенной мутацией Т790М EGFR, ингибирования активности EGFR с делецией в экзоне 19 (такой как А740-А750), ингибирования активности EGFR со вставкой в экзоне 20, ингибирования активности EGFR с мутацией L858R, ингибирования активности EGFR дикого типа и/или в случае сверхэкспрессии или активации EGFR), который может включать в себя приведение раковой клетки от рака, описанного в настоящем документе, в контакт с эффективным количеством описанного в настоящем документе соединения (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли) или фармацевтической композиции, которая включает в себя описанное в настоящем документе соединение (например, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль), и таким образом ингибировать активность EGFR.
[0112] Некоторые описанные в настоящем документе варианты осуществления относятся к способу облегчения или лечения рака, описанного в настоящем документе, который может включать в себя ингибирование активности EGFR (например, ингибирование активности EGFR с приобретенной мутацией Т790М EGFR, ингибирование активности EGFR с делецией в экзоне 19 (такой как А740-А750), ингибирование активности EGFR со вставкой в экзоне 20, ингибирование активности EGFR с мутацией L858R, ингибирование активности EGFR дикого типа и/или в случае сверхэкспрессии или активации EGFR) с использованием эффективного количества описанного в настоящем документе соединения (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли) или фармацевтической композиции, которая включает в себя описанное в настоящем документе соединение (например, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль). Другие описанные в настоящем документе варианты осуществления относятся к использованию эффективного количества описанного в настоящем документе соединения (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли) или фармацевтической композиции, которая включает в себя описанное в настоящем документе соединение (например, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль), при производстве лекарственного средства для облегчения или лечения рака, описанного в настоящем документе, путем ингибирования активности EGFR (например, ингибирования активности EGFR с приобретенной мутацией Т790М EGFR, ингибирования активности EGFR с делецией в экзоне 19 (такой как А740-А750), ингибирования активности EGFR со вставкой в экзоне 20, ингибирования активности EGFR с мутацией L858R, ингибирования активности EGFR дикого типа и/или в случае сверхэкспрессии или активации EGFR). Другие описанные в настоящем документе варианты осуществления относятся к эффективному количеству описанного в настоящем документе соединения (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли) или фармацевтической композиции, которая включает в себя описанное в настоящем документе соединение (например, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль), для облегчения или лечения рака, описанного в настоящем документе, путем ингибирования активности EGFR (например, ингибирования активности EGFR с приобретенной мутацией Т790М EGFR, ингибирования активности EGFR с делецией в экзоне 19 (такой как А740-А750), ингибирования активности EGFR со вставкой в экзоне 20, ингибирования активности EGFR с мутацией L858R, ингибирования активности EGFR дикого типа и/или в случае сверхэкспрессии или активации EGFR). Некоторые описанные в настоящем документе варианты осуществления относятся к способу облегчения или лечения рака, описанного в настоящем документе, который может включать в себя приведение раковой клетки в контакт с эффективным количеством описанного в настоящем документе соединения (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли) или фармацевтической композиции, которая включает в себя описанное в настоящем документе соединение (например, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль), причем соединение ингибирует активность EGFR (например, описанное в настоящем документе соединение может ингибировать активность EGFR с приобретенной мутацией Т790М EGFR, ингибировать активность EGFR с делецией в экзоне 19 (такой как А740-А750), ингибировать активность EGFR со вставкой в экзоне 20, ингибировать активность EGFR с мутацией L858R, ингибировать активность EGFR дикого типа и/или в случае сверхэкспрессии или активации EGFR).
[0113] Некоторые раскрытые в настоящем документе варианты осуществления относятся к способу ингибирования активности EGFR, который может включать в себя обеспечение эффективного количества описанного в настоящем документе соединения (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли) или фармацевтической композиции, которая включает в себя описанное в настоящем документе соединение (например, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль), субъекту или в образец, содержащий раковую клетку, выбранную из клетки рака легкого, клетки рака поджелудочной железы, клетки рака толстой кишки, клетки рака молочной железы, клетки рака предстательной железы, клетки рака головы и шеи, клетки рака яичника, клетки рака мозга и клетки почечной карциномы, и причем EGFR содержит одну или более мутаций, выбранных из делеции в экзоне 19, вставки в экзоне 20, мутации L858R и приобретенной мутации Т790М EGFR. Другие раскрытые в настоящем документе варианты осуществления относятся к использованию эффективного количества описанного в настоящем документе соединения (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли) или фармацевтической композиции, которая включает в себя описанное в настоящем документе соединение (например, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль), при производстве лекарственного средства для ингибирования активности EGFR, причем EGFR может иметь одно или более, выбранное из делеции в экзоне 19, вставки в экзоне 20, мутации L858R и приобретенной мутации Т790М EGFR. Другие раскрытые в настоящем документе варианты осуществления относятся к описанному в настоящем документе соединению (например, соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли) или фармацевтической композиции, которая включает в себя описанное в настоящем документе соединение (например, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль), для ингибирования активности EGFR, причем EGFR может иметь одно или более, выбранное из делеции в экзоне 19, вставки в экзоне 20, мутации L858R и приобретенной мутации Т790М EGFR.
[0114] К примерам подходящих видов рака относятся, без ограничений: раки легкого (например, легочная аденокарцинома и немелкоклеточный рак легкого), раки поджелудочной железы (например, панкреатическая карцинома, например, экзокринная панкреатическая карцинома), раки толстой кишки (например, колоректальные карциномы, такие как, например, аденокарцинома толстой кишки и аденома толстой кишки), раки молочной железы, раки предстательной железы, раки головы и шеи (например, плоскоклеточный рак головы и шеи), раки яичников, раки мозга (например, полиморфная глиома-бластома) и почечные карциномы.
[0115] Как описано в настоящем документе, рак может стать резистентным к одному или более противораковым агентам. В некоторых вариантах осуществления соединение, описанное в настоящем документе (например, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль) или фармацевтическая композиция, включающая в себя соединение, описанное в настоящем документе (например, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль), можно использовать для лечения и/или облегчения рака, ставшего резистентным к одному или более противораковым агентам (таким как один или более ингибиторов EGFR). К примерам противораковых агентов, к которым у субъекта может развиться резистентность, относятся, без ограничений, ингибиторы EGFR первого поколения (такие как гефитиниб и эрлотиниб) и ингибиторы EGFR второго поколения (например, афатиниб). В некоторых вариантах осуществления рак, ставший резистентным к одному или более противораковым агентам, может представлять собой рак, описанный в настоящем документе.
[0116] Несколько известных ингибиторов EGFR могут вызывать у получающего лечение субъекта один или более нежелательных побочных эффектов. Двумя примерами этих побочных эффектов являются гипергликемия и сыпь. Сыпь может характеризоваться слабым шелушением кожи, прыщами, покраснением, ощущением стягивания, зуда и/или жара. В некоторых вариантах осуществления соединение, описанное в настоящем документе, (например, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль) может уменьшать количество и/или тяжесть одного или более побочных эффектов, связанных с известным ингибитором EGFR. В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль может приводить к тому, что тяжесть побочного эффекта (такого как один из описанных в настоящем документе) на 25% меньше тяжести того же побочного эффекта у субъекта, получающего известный ингибитор EGFR (такой как гефитиниб, эрлотиниб и/или афатиниб). В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль приводит к тому, что количество побочных эффектов на 25% меньше количества побочных эффектов у субъекта, получающего известный ингибитор EGFR (например, гефитиниб, эрлотиниб и/или афатиниб). В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль приводит к тому, что тяжесть побочного эффекта (такого как один из описанных в настоящем документе) на значение в диапазоне от приблизительно 10% до приблизительно 30% меньше тяжести того же побочного эффекта у субъекта, получающего известный ингибитор EGFR (такой как гефитиниб, эрлотиниб и/или афатиниб). В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль приводит к тому, что количество побочных эффектов на значение в диапазоне от приблизительно 10% до приблизительно 30% меньше количества побочных эффектов, отмечаемых у субъекта, получающего известный ингибитор EGFR (например, гефитиниб, эрлотиниб и/или афатиниб).
[0117] Одно или более соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, которую можно использовать для лечения, облегчения и/или ингибирования роста рака, причем ингибирование активности EGFR дает преимущество, предложено в любом из вариантов осуществления, описанных в параграфах [0073]-[0094] под заголовком «Соединения».
[0118] Используемый в настоящем документе термин «субъект» относится к животному, которое является объектом лечения, наблюдения или эксперимента. К «животным» относятся холоднокровные и теплокровные позвоночные и беспозвоночные, такие как рыбы, моллюски, рептилии и в частности млекопитающие. К «млекопитающим» относятся, без ограничений, мыши, крысы, кролики, морские свинки, собаки, кошки, овцы, козы, коровы, лошади, приматы, такие как обезьяны, шимпанзе и человекообразные обезьяны и в частности люди. В некоторых вариантах осуществления субъект может представлять собой человека. В некоторых вариантах осуществления субъект может представлять собой ребенка и/или младенца, например ребенка или младенца с лихорадкой. В других вариантах осуществления субъект может представлять собой взрослого человека.
[0119] Используемые в настоящем документе термины «лечить», «лечащий», «лечение», «терапевтический» и «терапия» не обязательно означают полное излечение или устранение заболевания или состояния. Любое облегчение любых нежелательных признаков и симптомов заболевания или состояния в любой степени можно рассматривать как лечение и/или терапию. Более того, лечение может включать в себя действия, которые могут ухудшать общее самочувствие или внешний вид субъекта и могут положительно влиять на один или более симптомов или аспектов заболевания, при этом оказывая на другие аспекты заболевания или не связанные системы эффекты, которые можно счесть нежелательными.
[0120] Термины «терапевтически эффективное количество» и «эффективное количество» используются для указания количества активного соединения или фармацевтического агента, вызывающего указанный биологический или медицинский ответ. Например, терапевтически эффективное количество соединения может представлять собой количество, необходимое для лечения, смягчения или облегчения одного или более симптомов или состояний заболевания или продления выживаемость получающего лечение субъекта. Этот ответ может происходить в ткани, системе, организме животного или человека и включать в себя смягчение признаков или симптомов заболевания, лечение которого осуществляется. Определение эффективного количества хорошо известно специалистам в данной области в свете представленного в настоящем документе раскрытия.
[0121] Например, эффективное количество соединения или облучения представляет собой количество, которое приводит к: (а) уменьшению, облегчению или исчезновению одного или более симптомов, вызванных раком, (b) уменьшению размера опухоли, (с) уничтожению опухоли и/или (d) долгосрочной стабилизации заболевания (прекращение роста опухоли). При лечении рака легкого (например, немелкоклеточного рака легкого) терапевтически эффективное количество представляет собой количество, которое облегчает или устраняет кашель, затруднение дыхания и/или боль. В качестве другого примера, эффективное количество или терапевтически эффективное количество ингибитора EGFR представляет собой количество, которое приводит к снижению активности и/или фосфорилирования EGFR. Снижение активности EGFR известно специалистам в данной области и может определяться путем анализа внутренней киназной активности EGFR и по фосфорилированию нижележащих субстратов.
[0122] Терапевтически эффективное количество соединений, раскрытых в настоящем документе, которое требуется в качестве дозы, будет зависеть от способа введения, вида подвергающегося лечению животного, включая человека, и физических характеристик конкретного рассматриваемого животного. Дозу можно корректировать для достижения желательного эффекта, но эта процедура будет зависеть от таких факторов, как вес тела, режим питания, одновременно принимаемые лекарственные средства и другие факторы, которые будут очевидны специалистам в данной области.
[0123] Специалистам в данной области известны различные показатели для определения эффективности способа лечения рака. К примерам подходящих показателей относятся, без ограничений, уменьшение, облегчение или исчезновение одного или более симптомов, вызванных раком, уменьшение размера опухоли, уничтожение опухоли и/или долгосрочная стабилизация заболевания (прекращение роста опухоли).
[0124] Специалисту в данной области будет очевидно, что используемая in vivo доза, которую следует вводить, и конкретный способ введения будут различаться в зависимости от возраста, веса тела, тяжести поражения и вида подвергаемого лечению млекопитающего, конкретных используемых соединений и конкретного варианта применения, в соответствии с которым эти соединения используются. Определение эффективных уровней дозы, т.е. уровней дозы, необходимых для достижения желательного результата, может выполняться специалистом в данной области с использованием стандартных способов, например клинических испытаний с участием людей или исследований in vitro.
[0125] Доза может находиться в широком диапазоне в зависимости от желательных эффектов и терапевтического показания. Альтернативно дозы могут быть основаны и рассчитаны на основании площади поверхности пациента, как известно специалистам в данной области. Несмотря на то что точная доза будет определяться в зависимости от конкретного лекарственного средства, в большинстве случаев можно сделать некоторые обобщения относительно доз. Режим ежедневной дозы для взрослого пациента-человека может составлять, например, от 0,01 мг до 3000 мг пероральной дозы каждого активного ингредиента, предпочтительно от 1 мг до 700 мг, например, от 5 до 200 мг. Доза может быть однократной или может представлять собой последовательность из двух или более доз, вводимых в виде курса из одного или более дней, в зависимости от условий лечения субъекта. В некоторых вариантах осуществления соединения будут вводить в течение периода непрерывной терапии, например в течение недели или более или в течение месяцев или лет.
50
50
[0126] В случаях, когда дозы соединений для человека установлены для по меньшей мере некоторого состояния, можно использовать такие же дозы или дозы, которые составляют от приблизительно 0,1% до 500%, более предпочтительно от приблизительно 25% до 250% установленной дозы для человека. Если дозы для человека не установлены, что имеет место для недавно открытых фармацевтических композиций, подходящую дозу для человека можно получить на основании значений ED, или ID, или других соответствующих значений, полученных в исследованиях in vitro или in vivo, на основании исследований токсичности и исследований эффективности у животных.
[0127] В случаях введения фармацевтически приемлемой соли дозы можно рассчитывать по свободному основанию. Специалистам в данной области будет понятно, что в некоторых ситуациях может быть необходимо вводить соединения, раскрытые в настоящем документе, в количествах, которые превышают или даже значительно превышают вышеупомянутый предпочтительный диапазон доз, с целью эффективного и агрессивного лечения определенных заболеваний или инфекций.
[0128] Количество и интервал дозы можно корректировать индивидуально для получения уровней активного функционального фрагмента в плазме, которые достаточны для поддержания модулирующих эффектов или минимальной эффективной концентрации (МЭК). МЭК будет различаться для каждого соединения, но ее можно оценить по данным in vitro. Дозы, необходимые для достижения МЭК, будут зависеть от индивидуальных характеристик и способа введения. Однако для определения концентраций в плазме можно использовать анализы ВЭЖХ или биоанализы. Интервалы доз также можно определять с использованием значения МЭК. Композиции следует вводить с использованием режима, при котором уровни в плазме поддерживаются выше МЭК в течение 10-90% времени, предпочтительно 30-90%, а наиболее предпочтительно 50-90%. В случаях местного введения или селективного поглощения эффективная местная концентрация лекарственного средства может не быть связана с концентрацией в плазме.
[0129] Следует отметить, что лечащий врач будет понимать, каким образом и когда следует завершить, прервать или скорректировать введение вследствие токсичности или функциональной недостаточности органов. Лечащий врач также будет понимать, каким образом скорректировать лечение в обратном порядке, до более высоких уровней, если клинический ответ является неадекватным (избегая токсичности). Амплитуда дозы введения для контроля интересующего расстройства будет различаться в зависимости от степени тяжести состояния, лечение которого осуществляется, и способа введения. Тяжесть состояния можно, например, частично оценить посредством стандартных прогностических способов оценки. Дополнительно доза и, возможно, частота введения дозы будут также различаться в зависимости от возраста, веса тела и ответа у отдельного пациента. В ветеринарной медицине можно использовать программу, сравнимую с описанной выше.
[0130] Эффективность и токсичность раскрытых в настоящем документе соединений можно оценить с использованием известных способов. Например, токсикологию конкретного соединения или подмножества соединений, имеющих определенные химические фрагменты, можно установить посредством определения токсичности in vitro по отношению к клеточной линии, такой как клеточная линия млекопитающего, и предпочтительно человеческой клеточной линии. Результаты таких исследований зачастую позволяют спрогнозировать токсичность у животных, например, млекопитающих, или, более конкретно, у человека. Альтернативно токсичность конкретных соединений в животной модели, например на мышах, крысах, кроликах или обезьянах, можно определить с использованием известных способов. Эффективность конкретного соединения можно установить с использованием нескольких общепризнанных способов, например способов in vitro, животных моделей или клинических исследований с участием человека. При выборе модели для определения эффективности специалист в данной области будет руководствоваться последними достижениями в данной области для выбора соответствующей модели, дозы, способа введения и/или режима.
ПРИМЕРЫ
[0131] В следующих примерах более подробно раскрыты дополнительные варианты осуществления, причем примеры не предназначены для ограничения объема формулы изобретения.
Промежуточное соединение 1
1-(Бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)индолин-2-он
+
[0132] Стадия 1. Раствор 2-(2-бромфенил)уксусной кислоты (22,0 г, 102,32 ммоль) в ДХМ (400 мл) при 0°С обрабатывали основанием Хюнига (53,47 мл, 306,97 ммоль) с последующей обработкой N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамином (29,42 г, 153,48 ммоль), HOBt (21,41 г, 153,48 ммоль) и бицикло[1.1.1]пентан-1-амина гидрохлоридом (14,6 г, 122,78 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры (к.т.) и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали in vacuo, адсорбировали на окиси кремния и очищали посредством колоночной хроматографии (SiO2, гексаны/EtOAc) с получением N-(бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-2-(2-бромфенил)ацетамида (23,0 г, 80%) в виде твердого вещества белого цвета. ЖХ/МС (ХИАД) m/z 280,0 [М+Н].
2
2
3
3
1
+
[0133] Стадия 2. В высушенный над пламенем флакон с магнитным мешальником добавляли соединение N-(бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-2-(2-бромфенил)ацетамид (5,0 г, 17,92 ммоль) с последующим добавлением Pd(OAc) (1,2 г, 1,79 ммоль), три-трет-бутилфосфония тетрафторбората (1,03 г, 3,58 ммоль) и CsCO (8,75 г, 26,88 ммоль). Флакон с реакционной смесью продували Ar и добавляли дегазированный толуол (180 мл). Смесь нагревали при 100°С в течение 4 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до к. т.и концентрировали in vacuo с получением неочищенного продукта. Очистка полученного продукта посредством колоночной хроматографии (SiO2, гексаны/EtOAc) позволяла получить 1-(бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)индолин-2-он (2,88 г, 81%) в виде твердого вещества желтого цвета. Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,26-7,19 (м, 2Н), 7,09 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,01 (т, J=7,6, 1Н), 3,46 (с, 2Н), 2,59 (с, 1Н), 2,46 (с, 6Н); ЖХ/МС (ХИАД) m/z 200,1 [М+Н].
Промежуточное соединение 2
1-(Бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)индолин
[0134] Стадия 1. В высушенную над пламенем ампулу высокого давления загружали 1,1-дибром-2,2-бис(хлорметил)циклопропан (15 г, 50,5 ммоль) и дибутиловый эфир (15 мл). Реакционную смесь охлаждали до -45°С и с помощью шприца медленно добавляли PhLi (53,2 мл, 101 ммоль, 1,8 М раствор в дибутиловом эфире). Полученную смесь перемешивали при той же температуре в течение 5 мин. Затем реакционной смеси позволяли прогреться до 0°С и перемешивали в течение 2 ч на ледяной бане, после чего реакционную смесь доводили до к.т.с получением раствора неочищенного [1.1.1]пропеллана.
4
2
4
3
1
[0135] Стадия 2. В отдельном флаконе, используя капельную воронку, при к.т. обрабатывали раствор индолина (11,4 мл, 101 ммоль) в дибутиловом эфире (15 мл) iPrMgCl⋅LiCl (92 мл, 102 ммоль, 1,11 М раствор в ТГФ). После перемешивания в течение 2 ч при к. т.полученный раствор по частям добавляли к вышеупомянутому раствору неочищенного [1.1.1]пропеллана. Сосуд с реакционной смесью закрывали крышкой высокого давления из Teflon™. Сосуд переносили на масляную баню и реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 16 ч. Затем реакционную смесь извлекали из масляной бани, охлаждали на ледяной бане и медленно гасили насыщенным водным раствором NHCl. После этого реакционную смесь разбавляли EtOAc и переносили на делительную воронку. Слои разделяли и объединенные органические слои сушили NaSO, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаточный растворитель удаляли под вакуумом и неочищенный материал очищали посредством колоночной хроматографии (SiO2, гексаны/EtOAc) с получением 1-(бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)индолина (2,20 г, 23%) в виде масла желтого цвета. Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,13-6,89 (м, 2Н), 6,76 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 6,67 (дт, J=7,4, 0,9 Гц, 1Н), 3,36 (т, J=8,4 Гц, 2Н), 2,93 (т, J=8,4 Гц, 2Н), 2,48 (с, 1Н), 2,10 (с, 6Н).
Промежуточное соединение 3
1-(Бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-1Н-индол
Способ А
2
4
3
1
+
[0136] Раствор 1-(бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)индолин-2-она (3,6 г, 18,09 ммоль) охлаждали до 0°С и по каплям обрабатывали диизобутилалюминийгидридом (1 M в толуоле, 20,3 мл, 32,6 ммоль). Реакционную смесь нагревали до к. т.и перемешивали в течение 2 ч. Смесь охлаждали до 0°С и гасили МеОН (10 мл). Смесь фильтровали дихлорметаном через слой целита, сушили над NaSO и концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (SiO2, гексаны/EtOAc) с получением 1-(бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-1Н-индола (1,98 г, 60%) в виде масла светло-желтого цвета. Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,62 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 7,56 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,22-7,18 (м, 1Н), 7,13-7,08 (м, 1Н), 7,07 (д, J=3,2 Гц, 1Н), 6,46 (д, J=3,2 Гц, 1Н), 2,67 (с, 1Н), 2,42 (с, 6Н); ЖХ/МС (ХИАД) m/z 184,1 [М+Н].
Способ В
2
2
2
2
2
[0137] Раствор соединения 1-(бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)индолина (100 мг, 0,54 ммоль) в CHCl (5 мл) обрабатывали MnO и перемешивали при к.т. Через 20 ч реакционную смесь фильтровали через целит, после чего целит промывали CHCl. Объединенные фильтраты концентрировали под вакуумом с получением 1-(бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-1Н-индола (79 мг, 80%) в виде масла коричневого цвета.
Пример 1
N-(5-((4-(1-(Бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламид
+
[0138] Стадия 1. К перемешиваемому раствору 1-(бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-1Н-индола (580 мг, 3,27 ммоль) в ДМЭ (10 мл) при к.т. добавляли 2,4-дихлорпиримидин (430 мг, 3,27 ммоль) и хлорид алюминия (654 мг, 4,90 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°С и перемешивали в течение 16 ч. Затем смесь выливали в ледяную воду (100 мл) и фильтрацией собирали осадок с получением 1-(бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3-(2-хлорпиримидин-4-ил)-1Н-индола (500 мг, 1,69 ммоль, 53%) в виде твердого вещества серовато-белого цвета. ЖХ/МС (ИЭР) m/z 296,1 [М+Н].
+
[0139] Стадия 2. К перемешиваемому раствору 1-(бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3-(2-хлорпиримидин-4-ил)-1Н-индола (525 мг, 1,77 ммоль) в 2-пентаноле (20 мл) при к.т. добавляли 4-фтор-2-метокси-5-нитроанилин (331 мг, 1,77 ммоль) и п-толуолсульфоновую кислоту (33 мг, 0,17 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°С и перемешивали в течение 16 ч. Затем смесь выливали в ледяную воду (100 мл) и фильтрацией собирали осадок с получением 4-(1-(бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-1Н-индол-3-ил)-N-(4-фтор-2-метокси-5-нитрофенил)пиримидин-2-амина (400 мг, 0,89 ммоль, 80%) в виде твердого вещества серовато-белого цвета. ЖХ/МС (ИЭР) m/z 446,1 [М+Н].
+
[0140] Стадия 3. К перемешиваемому раствору 4-(1-(бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-1Н-индол-3-ил)-N-(4-фтор-2-метокси-5-нитрофенил)пиримидин-2-амина (420 мг, 0,943 ммоль) в DMA (15 мл) при к.т. добавляли N1,N1,N2-триметилэтан-1,2-диамин (0,2 мл, 1,42 ммоль) и DIPEA (0,3 мл, 1,22 ммоль). Смесь нагревали до 90°С. Через 5 ч реакционную смесь охлаждали до к.т., разбавляли водой (40 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×30 мл). Объединенные органические слои промывали водой (20 мл) и солевым раствором (20 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением N1-(4-(1-(бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)-N4-(2-(диметиламино)этил)-2-метокси-N4-метил-5-нитробензол-1,4-диамина (350 мг, 0,66 ммоль, 70%) в виде твердого вещества ярко-красного цвета. ЖХ/МС (ИЭР) m/z 528,1 [М+Н].
+
[0141] Стадия 4. К перемешиваемому раствору N1-(4-(1-(бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)-N4-(2-(диметиламино)этил)-2-метокси-N4-метил-5-нитробензол-1,4-диамина (3 80 мг, 0,72 ммоль) в ТГФ:EtOAc (1:1, 10 мл) добавляли 10% Pd/C (150 мг) и реакционную смесь перемешивали при к.т. в атмосфере водорода (1 атм) в течение 2 ч. Смесь фильтровали через целит и концентрировали in vacuo с получением N4-(4-(1-(бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)-N1-(2-(диметиламино)этил)-5-метокси-1H-метилбензол-1,2,4-триамина (350 мг, 0,70 ммоль, 96%) в виде твердого вещества серовато-белого цвета. ЖХ/МС (ИЭР) m/z 498,4 [М+Н].
1
+
6
[0142] Стадия 5. К перемешиваемому раствору N1-(4-(1-(бицикло [1.1.1]пентан-1-ил)-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)-N1-(2-(диметиламино)этил)-5-метокси-N1-метилбензол-1,2,4-триамина (200 мг, 0,40 ммоль) в смеси ТГФ и воды (1:1, 10 мл) при 0°С добавляли DIPEA (0,2 мл, 0,80 ммоль) с последующим добавлением акрилоилхлорида (0,05 мл, 0,60 ммоль). Через 30 мин смесь разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×20 мл). Объединенные органические слои промывали водой (20 мл) и солевым раствором (20 мл), сушили сульфатом натрия и концентрировали in vacuo. Полученный остаток очищали на колонке с обращенной фазой Reveleris С-18, используя 30% водного раствора муравьиной кислоты (0,1%) в ацетонитриле, с получением N-(5-(4-(1-(бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-иламино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламида (70 мг, 0,12 ммоль, 35%) в виде твердого вещества серовато-белого цвета. Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 10,1 (с, 1Н), 8,84 (с, 1Н), 8,32-8,16 (м, 3Н), 7,99 (с, 1Н), 7,66 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,26 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 7,19 (дд, J=7,2, 7,2 Гц, 1H), 7,09 (дд, J=7,2, 7,8 Гц, 1Н), 7,01 (с, 1Н), 6,44-3,35 (м, 1Н), 6,19 (дд, J=1,8, 16,8 Гц, 1Н), 5,70 (дд, J=1,8, 10,2 Гц, 1Н), 3,80 (с, 3Н), 2,88 (т, J=5,4 Гц, 2Н), 2,70 (с, 3Н), 2,69 (с, 1Н), 2,43 (с, 6Н), 2,32 (т, J=5,4 Гц, 2Н), 2,21 (с, 6Н); ЖХ/МС (ИЭР) m/z 552,5 [М+Н].
Промежуточное соединение 4
3-(1Н-Индол-1-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбонитрил
2
4
2
+
[0143] Стадия 1. К раствору 2-(2-бромфенил)уксусной кислоты (1,17 г, 5,44 ммоль) в ДХМ (18,14 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (2,369 мл, 13,60 ммоль) с последующим добавлением N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида (1,267 г, 8,16 ммоль) и HOBt (моногидрат) (1,250 г, 8,16 ммоль). К этой смеси добавляли метил 3-аминобицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксилата гидрохлорид (0,966 г, 5,44 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи при к.т. ЖХ/МС показала образование продукта. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и водой. Органический слой разделяли и промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония. Органический слой сушили над NaSO, концентрировали и очищали посредством колоночной хроматографии (SiO, гексаны/EtOAc) с получением метил 3-(2-(2-бромфенил)ацетамидо)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксилата (1,51 г, 4,46 ммоль, 82%). ЖХ/МС (ИЭР) m/z 338,0 [М+Н].
2
2
+
[0144] Стадия 2. К смеси метил 3-(2-(2-бромфенил)ацетамидо)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксилата (1,58 г, 4,67 ммоль), три-т-бутилфосфония тетрафторбората, 99% (0,271 г, 0,934 ммоль), палладий (II) ацетата (0,105 г, 0,467 ммоль) и карбоната цезия (1,352 г, 7,01 ммоль) добавляли толуол (23,36 мл). Смесь в течение нескольких минут барботировали N и затем нагревали при 100°С в течение 4 ч. После этого смесь фильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали in vacuo, адсорбировали на целите и очищали посредством колоночной хроматографии (SiO, гексаны/EtOAc) с получением метил 3-(2-оксоиндолин-1-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксилата (639 мг, 2,484 ммоль, 53,2%). ЖХ/МС (ИЭР) m/z 258,1 [М+Н].
2
+
[0145] Стадия 3. К раствору метил 3-(2-оксоиндолин-1-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксилата (1,28 г, 4,98 ммоль) в ТГФ (24,88 мл) добавляли раствор диизобутиламлюминийгидрида (1 М раствор в ТГФ, 29,9 мл, 29,9 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь медленно нагревали до к.т. и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили МеОН (6 мл) и затем разбавляли этилацетатом и насыщ. водн. раствором хлорида аммония. Образовалась эмульсия, которую пропускали через слой целита. Фильтрат собирали, концентрировали и очищали посредством колоночной хроматографии (SiO, гексаны/EtOAc) с получением (3-(1Н-индол-1-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)метанола (720 мг, 3,38 ммоль, 67%). ЖХ/МС (ИЭР) m/z 214,1 [М+Н].
2
4
2
3
1
+
[0146] Стадия 4. К раствору (3-(1Н-индол-1-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)метанола (100 мг, 0,469 ммоль) в смеси ацетонитрила (1407 мкл) и воды (156 мкл) добавляли 2,2,6,6-тетраметилпиперидин 1-оксил (7,33 мг, 0,047 ммоль) и ацетат аммония (181 мг, 2,344 ммоль). Затем добавляли йодозобензол 1,1-диацетат (332 мг, 1,032 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч и затем концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт разбавляли этилацетатом и водой. Органический слой разделяли, промывали насыщ. водн. раствором тиосульфата натрия, сушили над NaSO, концентрировали и очищали посредством колоночной хроматографии (SiO, гексаны/EtOAc) с получением 3-(1Н-индол-1-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбонитрила (21 мг, 0,101 ммоль, 21%). Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,65-7,60 (м, 1Н), 7,42-7,40 (м, 1Н), 7,26-7,25 (м, 1Н), 7,16-7,14 (м, 1Н), 6,97 (с, 1Н), 6,50 (с, 1Н), 2,87 (с, 6Н); ЖХ/МС (ИЭР) m/z 209,1 [М+Н].
Пример 2
N-(5-((4-(1-(3-Цианобицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламид
2
4
2
+
[0147] Стадия 1. К раствору 2,4-дихлорпиримидина (172 мг, 1,152 ммоль) в ДМЭ (3201 мкл) добавляли 3-(1Н-индол-1-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбонитрил (200 мг, 0,960 ммоль) и алюминия трихлорид (192 мг, 1,441 ммоль). Смесь нагревали до 80°С и перемешивали в течение 10 ч. Смесь разбавляли этилацетатом и водой и затем пропускали через слой целита. Органический слой из собранного фильтрата отделяли, сушили над NaSO, концентрировали и очищали посредством колоночной хроматографии (SiO, гексаны/EtOAc) с получением 3-(3-(2-хлорпиримидин-4-ил)-1Н-индол-1-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбонитрила (168 мг, 0,524 ммоль, 54%). ЖХ/МС (ИЭР) m/z 321,1 [М+Н].
2
4
+
[0148] Стадия 2. К раствору 3-(3-(2-хлорпиримидин-4-ил)-1Н-индол-1-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбонитрила (168 мг, 0,524 ммоль) в 2-пропаноле (5,23 мл) добавляли 4-фтор-2-метокси-5-нитроанилин (97 мг, 0,524 ммоль) с последующим добавлением гидрата 4-метилбензолсульфоновой кислоты (19,92 мг, 0,105 ммоль). Смесь нагревали при 80°С в течение 10 ч. В реакционную смесь добавляли дополнительное количество 4-фтор-2-метокси-5-нитроанилина (19,4 мг, 0,104 ммоль) и 2-пропанола (2 мл) и нагревали смесь в течение 3 ч при 80°С. Затем реакционную смесь охлаждали до к.т. и концентрировали in vacuo. Полученный остаток разбавляли этилацетатом и водой. Органический слой разделяли, промывали насыщ. водн. раствором бикарбоната натрия и солевым раствором, сушили над NaSO и концентрировали. Полученный остаток растирали с диэтиловым эфиром с получением 3-(3-(2-((4-фтор-2-метокси-5-нитрофенил)амино)пиримидин-4-ил)-1Н-индол-1-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбонитрила (182 мг, 0,387 ммоль, 73%). ЖХ/МС (ИЭР) m/z 471,1 [М+Н].
2
4
2
2
2
+
[0149] Стадия 3. К раствору 3-(3-(2-((4-фтор-2-метокси-5-нитрофенил)амино)пиримидин-4-ил)-1Н-индол-1-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбонитрила (180 мг, 0,383 ммоль) в DMA (3826 мкл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (133 мкл, 0,765 ммоль) с последующим добавлением N1,N1,N2-триметилэтан-1,2-диамина (58,6 мг, 0,574 ммоль). Смесь нагревали при 70°С в течение 2 ч. Затем смесь выливали в холодную воду и экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили над NaSO и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (SiO, CHCl/МеОН) с получением 3-(3-(2-((4-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-2-метокси-5-нитрофенил)амино)пиримидин-4-ил)-1Н-индол-1-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбонитрила (120 мг, 0,217 ммоль, 56%). ЖХ/МС (ИЭР) m/z 553,3 [М+Н].
+
[0150] Стадия 4. К раствору 3-(3-(2-((4-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-2-метокси-5-нитрофенил)амино)пиримидин-4-ил)-1Н-индол-1-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбонитрила (50 мг, 0,090 ммоль) в 6 н. води, растворе HCl (1,81 мл) добавляли железо (50,5 мг, 0,905 ммоль). Смесь нагревали при 60°С в течение 45 мин. Затем реакционную смесь охлаждали до к.т. и фильтровали. Растворители упаривали и остаток растирали с эфиром. Образованный осадок фильтровали и сушили с получением 3-(3-(2-((5-амино-4-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-2-метоксифенил)амино)пиримидин-4-ил)-1Н-индол-1-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбонитрила гидрохлорида (50 мг, 0,089 ммоль, 99%), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ/МС (ИЭР) m/z 523,3 [М+Н].
2
4
2
6
1
+
[0151] Стадия 5. К раствору 3-(3-(2-((5-амино-4-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-2-метоксифенил)амино)пиримидин-4-ил)-1Н-индол-1-ил)бицикло [1.1.1]пентан-1-карбонитрила гидрохлорида (50 мг, 0,089 ммоль) в смеси ТГФ (1,72 мл) и ДМФ (0,52 мл) добавляли DIPEA (156 мкл, 0,894 ммоль) при 0°С. К этой смеси добавляли акрилоилхлорид (8,09 мг, 0,089 ммоль) в ТГФ (0,2 мл). Смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин и затем разбавляли этилацетатом и водой. Органический слой разделяли, сушили над NaSO и концентрировали. Полученный продукт очищали посредством ВЭЖХ (от 10:90 до 80:20, 0,1% НСОН (водн.) : MeCN) с получением N-(5-((4-(1-(3-цианобицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламида (6 мг, 10,40 мкмоль, 11%). Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 10,05 (с, 1Н), 8,81 (с, 1Н), 8,40-8,30 (м, 3Н), 8,19 (с, 1Н), 7,72-7,70 (м, 1Н), 7,33-7,31 (м, 2Н), 7,29-7,27 (м, 1Н), 7,06 (с, 1Н), 6,55-6,47 (м, 1Н), 5,81-5,78 (м, 1Н), 3,87 (с, 3Н), 3,02-3,01 (м, 8Н), 2,75 (с, 3Н), 2,60-2,28 (м, 9Н); ЖХ/МС (ИЭР) m/z 577,3 [М+Н].
Пример 3
N-(5-((4-(1-(Бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-1Н-индол-3-ил)-5-цианопиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламид
2
4
2
+
[0152] Стадия 1. К раствору 2,4-дихлорпиримидин-5-карбонитрила (500 мг, 2,87 ммоль) в диметоксиэтане (14,4 мл) добавляли 1-(бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-1Н-индол (527 мг, 2,87 ммоль, из примера 1, стадия 3) и алюминия трихлорид (575 мг, 4,31 ммоль). Смесь нагревали при 80°С в течение 2 ч, охлаждали до к.т. и разбавляли этилацетатом/водой. Органический слой разделяли, сушили над NaSO, концентрировали и очищали посредством колоночной хроматографии, используя 0-20% этилацетат в гексане, с получением продукта с примесями (элюируется вместе с диалкилированным продуктом). Продукт с примесями снова очищали посредством хроматографии на силикагеле (SiO, гексаны/EtOAc) с получением 4-(1-(бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-1Н-индол-3-ил)-2-хлорпиримидин-5-карбонитрила (195 мг, 0,608 ммоль, 21%). ЖХ/МС (ИЭР) m/z 321,1 [М+Н].
+
[0153] Стадия 2. К раствору 4-(1-(бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-1Н-индол-3-ил)-2-хлорпиримидин-5-карбонитрила (20 мг, 0,062 ммоль) в 2-пропаноле (0,623 мл) добавляли 4-фтор-2-метокси-5-нитроанилин (11,61 мг, 0,062 ммоль) с последующим добавлением гидрата 4-метилбензолсульфоновой кислоты (2,372 мг, 0,012 ммоль). Смесь нагревали при 80°С в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждали до к.т. Полученный осадок фильтровали, промывали холодным 2-пропанолом и сушили с получением 4-(1-(бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-1Н-индол-3-ил)-2-((4-фтор-2-метокси-5-нитрофенил)амино)пиримидин-5-карбонитрила (21 мг, 0,045 ммоль, 71%), который использовали на следующей стадии без очистки. ЖХ/МС (ИЭР) m/z 471,2 [М+Н].
2
4
2
2
2
+
[0154] Стадия 3. К раствору 4-(1-(бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-1Н-индол-3-ил)-2-((4-фтор-2-метокси-5-нитрофенил)амино)пиримидин-5-карбонитрила (100 мг, 0,213 ммоль) в DMA (3 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (0,074 мл, 0,425 ммоль) с последующим добавлением N1,N1,N2-триметилэтан-1,2-диамина (21,72 мг, 0,213 ммоль) в DMA (0,2 мл). Смесь нагревали при 70°С в течение 1 ч. Затем смесь охлаждали до к.т., выливали в холодную воду и экстрагировали этил ацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над NaSO, концентрировали и очищали посредством колоночной хроматографии (SiO, CHCl/МеОН) с получением 4-(1-(бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-1Н-индол-3-ил)-2-((4-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-2-метокси-5-нитрофенил)амино)пиримидин-5-карбонитрила (78 мг, 0,141 ммоль, 66%). ЖХ/МС (ИЭР) m/z 553,1 [М+Н].
+
[0155] Стадия 4. К раствору 4-(1-(бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-1Н-индол-3-ил)-2-((4-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-2-метокси-5-нитрофенил)амино)пиримидин-5-карбонитрила (50 мг, 0,090 ммоль) в водн. растворе HCl (2 мл, 12,0 ммоль) добавляли железо (50 мг, 0,895 ммоль). Смесь нагревали до 70°С. Через 30 мин реакционную смесь охлаждали до к.т. Реакционную смесь концентрировали in vacuo и полученный остаток растирали с эфиром. Осадок собирали и сушили с получением 2-((5-амино-4-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-2-метоксифенил)амино)-4-(1-(бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-1Н-индол-3-ил)пиримидин-5-карбонитрила гидрохлорида (50 мг, 0,089 ммоль, 99%), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ/МС (ИЭР) m/z 523,1 [М+Н].
2
4
2
3
1
+
[0156] Стадия 5. К раствору 2-((5-амино-4-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-2-метоксифенил)амино)-4-(1-(бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-1Н-индол-3-ил)пиримидин-5-карбонитрила (47 мг, 0,090 ммоль) в тетрагидрофуране (4 мл) при 0°С добавляли N,N-диизопропилэтиламин (0,078 мл, 0,450 ммоль) с последующим добавлением акрилоилхлорида (8,14 мг, 0,090 ммоль) в ТГФ (0,2 мл). Смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин, после чего при 0°С добавляли дополнительное количество акрилоилхлорида (1,62 мг, 0,018 ммоль). Через 10 мин реакционную смесь разбавляли этилацетатом и водой. Органический слой промывали водой и солевым раствором, сушили над NaSO, концентрировали и очищали посредством ВЭЖХ (от 10:90 до 80:20, 0,1% НСОН (водн.) : MeCN) с получением N-(5-((4-(1-(бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-1Н-индол-3-ил)-5-цианопиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламида (15 мг, 0,026 ммоль, 28,9%). Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 10,08 (с, 1Н), 9,47 (с, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 8,38-8,35 (м, 2Н), 7,71-7,69 (м, 1Н), 7,23-7,20 (м, 1Н), 7,07-7,05 (м, 1Н), 6,43-6,39 (м, 1Н), 6,20-6,16 (м, 1H), 5,74-5,71 (м, 1Н), 3,73 (с, 3Н), 2,93-2,92 (м, 2Н), 2,76 (с, 3Н), 2,75 (с, 1Н), 2,49 (с, 6Н), 2,48-2,38 (м, 2Н), 2,21 (с, 6Н); ЖХ/МС (ИЭР) m/z 577,3 [М+Н].
Промежуточное соединение 5
3-((Диметиламино)метил)-N-метилбицикло[1.1.1]пентан-1-амин
2
4
+
[0157] Стадия 1. К раствору 3-(метоксикарбонил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоновой кислоты (5 г, 29,4 ммоль) при 0°С добавляли оксалилхлорид (7,57 мл, 88 ммоль) и диметилформамид (0,023 мл, 0,294 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Растворители упаривали. Неочищенный продукт повторно растворяли в дихлорметане (50 мл) и при 0°С добавляли раствор диметиламина (2 M в МеОН, 29,4 мл, 58,8 ммоль) в дихлорметане (50 мл). Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч и затем разделяли между ДХМ/водой. Органический слой разделяли, сушили над NaSO и концентрировали in vacuo с получением метил 3-(диметилкарбамоил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксилата (5,67 г, 28,7 ммоль, 98%) в виде твердого вещества серовато-белого цвета. ЖХ/МС (ХИАД) m/z 198,1 [М+Н].
2
+
[0158] Стадия 2. К раствору метил 3-(диметилкарбамоил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксилата (5,67 г, 28,7 ммоль) в тетрагидрофуране (40,0 мл) и НО (13,3 мл) при 0°С добавляли моногидрат гидроксида лития (1,810 г, 43,1 ммоль). Смесь нагревали до к.т. и перемешивали в течение 2 дней. Органический растворитель удаляли in vacuo и реакционную смесь разбавляли водой. К этой смеси добавляли Dowex Marathon™ С в водородной форме (60 г) и перемешивали реакционную смесь в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали с получением 3-(диметилкарбамоил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоновой кислоты (5,1 г, 27,8 ммоль, 97%) в виде твердого вещества белого цвета. ЖХ/МС (ХИАД) m/z 184,1 [М+Н].
2
13
22
2
3
5
9
2
+
[0159] Стадия 3. К раствору 3-(диметилкарбамоил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоновой кислоты (331 мг, 1,81 ммоль) в /BuOH (9,0 мл) добавляли молекулярные сита  (400 мг) с последующим добавлением триэтиламина (0,504 мл, 3,61 ммоль) и дифенилфосфоразидата (0,466 мл, 2,17 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 30°С в течение 2 ч и затем нагревали в течение ночи при 85°С. Реакционную смесь концентрировали in vacuo и очищали посредством колоночной хроматографии (SiO, ДХМ/МеОН) с получением трет-бутил (3-(диметилкарбамоил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)карбамата (160 мг, 1,81 ммоль, 35%) в виде бесцветного масла. ЖХ/МС (ХИАД) m/z 155,1 [CHNO-CHO+H].
2
2
4
2
14
24
2
3
5
9
2
+
[0160] Стадия 4, Раствор трет-бутил (3-(диметилкарбамоил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)карбамата (350 мг, 1,38 ммоль) в ТГФ (6,9 мл) охлаждали до 0°С и обрабатывали NaH (60% дисперсия в минеральном масле, 83 мг, 2,06 ммоль). Через 10 мин добавляли йодметан (258 мкл, 4,1 ммоль). Через 16 ч добавляли дополнительное количество йодметана (258 мкл, 4,1 ммоль). Через 2 ч реакционную смесь гасили добавлением воды. Смесь разбавляли EtOAc и HO и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои сушили над NasO и концентрировали in vacuo с получением продукта, который очищали посредством колоночной хроматографии (SiO, ДХМ/МеОН) с получением трет-бутил (3-(диметилкарбамоил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)(метил)карбамата (209,4 мг, 57%) в виде бесцветного масла. ЖХ/МС (ХИАД) m/z 169,1 [CHNO-CHO+H].
3
+
[0161] Стадия 5. Раствор трет-бутил (3-(диметилкарбамоил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)(метил)карбамата (209,0 мг, 1,38 ммоль) в ТГФ (3,1 мл) охлаждали до 0°С и обрабатывали ВН⋅ТГФ (1 М в ТГФ, 3,12 мл, 3,12 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 35°С и перемешивали в течение 3 ч, после чего в течение 4 дней при 45°С. Реакционную смесь гасили при 0°С добавлением МеОН. Смесь концентрировали in vacuo, разбавляли МеОН и повторно концентрировали (3×). Неочищенный продукт очищали посредством обращенно-фазовой ВЭЖХ, используя 20-60% ацетонитрила в воде, с получением трет-бутил (3-((диметиламино)метил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)(метил)карбамата (196 мг, 99%) в виде бесцветного масла. ЖХ/МС (ХИАД) m/z 255,2 [М+Н].
+
[0162] Стадия 6. Раствор трет-бутил (3-((диметиламино)метил)бицикло[1,1.1]пентан-1 -ил)(метил)карбамата (198 мг, 0,778 ммоль) в EtOAc (3,89 мл) охлаждали до 0°С и обрабатывали хлороводородом (4 М в диоксане, 1,95 мл, 7,78 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 ч при к.т. Затем реакционную смесь концентрировали с получением 3-((диметиламино)метил)-N-метилбицикло[1.1.1]пентан-1-амина дигидрохлорида (170 мг, 96%) в виде твердого вещества серовато-белого цвета. ЖХ/МС (ХИАД) m/z 155,2 [М+Н].
Пример 4
N-(2-((3-((Диметиламино)метил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)(метил)амино)-4-метокси-5-((4-(1-метил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)акриламид
1
3
[0163] Стадия 1. 3-(2-Хлорпиримидин-4-ил)-1-метил-1H-индол синтезировали по той же процедуре, которая описана на стадии 1 из примера 1 посредством реакции 1-метил-1H-индола вместо 1-(бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-1Н-индола с получением 3-(2-хлорпиримидин-4-ил)-1-метил-1H-индола (15%). Н ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,43 (д, J=5,2 Гц, 1Н,), 8,31-8,30 (м, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 7,46 (д, J=5,2 Гц, 1Н,), 7,40-7,32 (м, 3Н), 3,86 (с, 3Н).
+
[0164] Стадия 2. К раствору 3-(2-хлорпиримидин-4-ил)-1-метил-1H-индола (50 мг, 0,205 ммоль) и 4-фтор-2-метокеи-5-нитроанилина (40 мг, 0,215 ммоль) в изопропиловом спирте (10 мл) добавляли 4-метилбензолсульфоновую кислоту (45 мг, 0,261 ммоль). Полученную смесь нагревали при 105°С в течение 2,5 ч. Смесь охлаждали до к.т. Осадок собирали фильтрацией, промывали 2-пентанолом (50 мл) и сушили под вакуумом с получением N-(4-фтор-2-метокси-5-нитрофенил)-4-(1-метил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-амина в виде твердого вещества желтого цвета (51 мг, 62%). ЖХ/МС (ИЭР) m/z 394,1 [M+H].
2
4
2
+
[0165] Стадия 3. К раствору N-(4-фтор-2-метокси-5-нитрофенил)-4-(1-метил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-амина (200 мг, 0,508 ммоль) и диизопропилэтиламина (0,328 мг, 2,54 ммоль) в диметилсульфоксиде (4 мл) добавляли 3-((диметиламино)метил)-N-метилбицикло[1.1.1]пентан-1-амин (117 мг, 0,762 ммоль). Смесь нагревали при 100°С в течение 24 ч. Смесь охлаждали до к.т. и разбавляли дихлорметаном и водой. Органический слой разделяли, сушили над NaSO и концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очищали посредством ВЭЖХ (от 10:90 до 80:20, 0,1% HCOH (водн.) : MeCN) с получением N1-(3-((диметиламино)метил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-5-метокси-N1-метил-N4-(4-(1-метил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)-2-нитробензол-1,4-диамина (140 мг, 52%). ЖХ/МС (ИЭР) m/z 528,6 [М+Н].
+
[0166] Стадия 4. К раствору N1-(3-((диметиламино)метил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-5-метокси-N1-метил-N4-(4-(1-метил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)-2-нитробензол-1,4-диамина (50 мг, 0,095 ммоль) в уксусной кислоте (1 мл) в атмосфере аргона добавляли порошок железа (27 мг, 0,475 ммоль). Смесь перемешивали при 50°С в течение 1 ч. Затем смесь охлаждали до к.т. и фильтровали с получением N1-(3-((диметиламино)метил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-5-метокси-N1-метил-N4-(4-(1-метил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)бензол-1,2,4-триамина в виде раствора в уксусной кислоте, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ/МС (ИЭР) m/z 498,7 [М+Н].
2
4
2
6
1
+
[0167] Стадия 5. К раствору N1-(3-((диметиламино)метил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-5-метокси-N1-метил-N4-(4-(1-метил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)бензол-1,2,4-триамина в уксусной кислоте (полученному на стадии 4) при 0°С добавляли акрилоилхлорид (8,59 мг, 0,095 ммоль) в ДХМ (0,2 мл). Через 15 мин реакционную смесь разбавляли этилацетатом и водой. Органический слой разделяли, сушили над NaSO, концентрировали и очищали посредством ВЭЖХ (от 10:90 до 80:20, 0,1% HCOH (водн.) : MeCN) с получением N-(2-((3-((диметиламино)метил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)(метил)амино)-4-метокси-5-((4-(1-метил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)акриламида (20 мг, 42%). Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 9,38 (с, 1Н), 9,20 (с, 1Н), 8,97 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 8,32 (д, J=5,6 Гц, 1Н), 8,25 (м, 1Н), 7,54 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,29-7,24 (м, 2Н), 7,17 (т, J=7,2 Гц, 1Н), 6,92 (с, 1Н), 6,80-6,73 (м, 1Н), 6,24 (дд, J=16,8, 1,6 Гц, 1Н), 5,73 (д, J=10,0 Гц, 1Н), 3,92 (с, 3Н), 3,86 (с, 3Н), 3,29 (д, J=4,8 Гц, 2Н), 2,73 (с, 9Н), 1,87 (с, 6Н); ЖХ/МС (ИЭР) m/z 552,6 [М+Н].
Пример 5
N-(5-((4-(1-(Бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-1Н-индазол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламид
2
4
2
+
[0168] Стадия 1. Гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 598 мг, 14,94 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 4-хлор-2-метилтиопиримидина (1,45 мл, 12,45 ммоль), 2-фторбензальдегида (1,57 мл, 14,94 ммоль) и 1,3-диметилимидазолия йодида (4,15 ммоль). Полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч. Смесь охлаждали до к.т. и затем разделяли между этилацетатом и водой. Органический слой разделяли, сушили над NaSO, фильтровали и упаривали под пониженным давлением. Неочищенный остаток очищали посредством колоночной хроматографии (SiO, гексаны/EtOAc) с получением (2-фторфенил)-(2-метилсульфанилпиримидин-4-ил)-метанона в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (2 г, 64%). ЖХ/МС (ИЭР) m/z 249,2 [М+Н].
2
4
2
+
[0169] Стадия 2. Смесь (2-фторфенил)-(2-метилсульфанилпиримидин-4-ил)-метанона (50 мг, 0,2 ммоль), бицикло[1.1.1]пентан-1-илгидразина (23,5 мг, 0,24 ммоль) и карбоната цезия (282,25 мг, 0,8 ммоль) в диметилацетамиде (3 мл) нагревали при 150°С в течение 8 ч. Затем смесь разбавляли дихлорметаном (50 мл) и промывали водой (2×20 мл). Органический слой разделяли, сушили над NaSO и концентрировали. Полученный остаток очищали посредством ВЭЖХ (от 10:90 до 80:20, 0,1% HCOH (водн.) : MeCN) с получением 1-(бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3-(2-(метилтио)пиримидин-4-ил)-1Н-индазола в виде масла красного цвета (30 мг, 0,097 ммоль, 48%). ЖХ/МС (ИЭР) m/z 309,4 [М+Н].
+
[0170] Стадия 3. К раствору 1-(бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3-(2-(метилтио)пиримидин-4-ил)-1Н-индазола (1,2 г, 3,89 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли 2-хлорбензойную кислоту (1,21 г, 7,78 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Полученную суспензию фильтровали и промывали дихлорметаном. Фильтрат концентрировали с получением 1-(бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3-(2-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)-1Н-индазола в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (1,25 г, 3,68 ммоль, 94%), который непосредственно использовали на следующей стадии. ЖХ/МС (ИЭР) m/z 341,4 [М+Н].
2
4
2
+
[0171] Стадия 4. К раствору 1-(бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3-(2-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)-1Н-индазола (340 мг, 1,0 ммоль) и 4-фтор-2-метокси-5-нитрофениламина (223,2 мг, 1,2 ммоль) в безводном ТГФ (5 мл) добавляли гидрид натрия (60 мг, 1,5 ммоль, 60% дисперсия в минеральном масле). Смесь перемешивали при 60°С в течение ночи. Затем смесь разбавляли водой и экстрагировали ДХМ. Органический слой сушили над NaSO и концентрировали. Остаток очищали посредством ВЭЖХ (от 10:90 до 80:20, 0,1% HCOH (водн.) : MeCN) с получением 4-(1-(бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-1Н-индазол-3-ил)-N-(4-фтор-2-метокси-5-нитрофенил)пиримидин-2-амина (98 мг, 0,22 ммоль, 22%). ЖХ/МС (ИЭР) m/z 447,5 [М+Н].
1
1
2
+
2
4
2
[0172] Стадия 5. К раствору 4-(1-(бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-1Н-индазол-3-ил)-N-(4-фтор-2-метокси-5-нитрофенил)пиримидин-2-амина (100 мг, 0,224 ммоль) в диметилацетамиде (3 мл) добавляли N,N,N-триметилэтан-1,2-диамин (45,7 мг, 0,448 ммоль). Смесь перемешивали при 100°С в течение 2 ч и затем охлаждали до к.т. Смесь разбавляли водой и экстрагировали дихлорметаном (2×50 мл). Объединенные органические слои сушили над NaSO и концентрировали. Остаток очищали посредством ВЭЖХ (от 10:90 до 80:20, 0,1% НСОН (водн.) : MeCN) с получением N1-(4-(1-(бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-1Н-индазол-3-ил)пиримидин-2-ил)-N4-(2-(диметиламино)этил)-2-метокси-N4-метил-5-нитробензол-1,4-диамина (60 мг, 0,114 ммоль, 50%). ЖХ/МС (ИЭР) m/z 529,3 [М+Н].
+
[0173] Стадия 6. К раствору N1-(4-(1-(бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-1Н-индазол-3-ил)пиримидин-2-ил)-N4-(2-(диметиламино)этил)-2-метокси-N4-метил-5-нитробензол-1,4-диамина (60 мг, 0,114 ммоль) в уксусной кислоте (2 мл) в атмосфере Ar добавляли порошок железа (31 мг, 0,57 ммоль). Смесь перемешивали при 60°С в течение 1 ч. Затем смесь охлаждали до к.т. и фильтровали. Ее использовали непосредственно как раствор N4-(4-(1-(бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-1Н-индазол-3-ил)пиримидин-2-ил)-N1-(2-(диметиламино)этил)-5-метокси-N1-метилбензол-1,2,4-триамина в уксусной кислоте. ЖХ/МС (ИЭР) m/z 499,7 [М+Н].
2
6
1
+
[0174] Стадия 7. К раствору N4-(4-(1-(бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-1Н-индазол-3-ил)пиримидин-2-ил)-N1-(2-(диметиламино)этил)-5-метокси-N1-метилбензол-1,2,4-триамина в уксусной кислоте, полученному на стадии 6 (пример 5), добавляли акрилоилхлорид (12,32 мг, 0,137 ммоль) в дихлорметане (0,2 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 15 мин. Затем смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток очищали посредством ВЭЖХ (от 10:90 до 80:20, 0,1% HCOH (водн.) : MeCN) с получением N-(5-((4-(1-(бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-1Н-индазол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламида в виде твердого вещества коричневого цвета (20 мг, 0,036 ммоль, 31% за две стадии). Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 9,61 (с, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 8,47-8,44 (м, 2Н), 8,34 (с, 1Н), 7,83 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,46-7,43 (м, 2Н), 7,21-7,18 (м, 1Н), 7,02 (с, 1Н), 6,68-6,60 (м, 1Н), 6,28 (д, J=16,8 Гц, 1Н), 5,78 (д, J=10,0 Гц, 1Н), 3,86 (с, 3Н), 3,33-3,27 (м, 4Н), 2,82-2,81 (м, 6Н), 2,76 (с, 1Н), 2,52 (с, 3Н), 2,51 (с, 6Н); ЖХ/МС (ИЭР) m/z 553,4 [М+Н].
Пример 6
N-(2-((3-(Диметиламино)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)(метил)амино)-4-метокси-5-((4-(1-метил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)акриламид
+
[0175] Стадия 1. К перемешиваемой суспензии 2,4-дихлорпиримидина (2,637 г, 20,13 ммоль) в диметоксиэтане (30 мл) при 10°С добавляли алюминия трихлорид (2,67 г, 20,134 ммоль). Смесь перемешивали при 10°С в течение 15 мин. Добавляли 1-метил-1H-индол (3,0 г, 20,13 ммоль) и полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь охлаждали до к.т., выливали в воду (30 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Объединенные органические слои промывали водой (30 мл) и солевым раствором (30 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением 3-(2-хлорпиримидин-4-ил)-1-метил-1Н-индола (3,0 г, 12,34 ммоль, 61%). ЖХ/МС (ИЭР) m/z 244,3 [М+Н].
+
[0176] Стадия 2. К перемешиваемому раствору 3-(2-хлорпиримидин-4-ил)-1-метил-1H-индола (4 г, 16,46 ммоль) в 2-пентаноне (40 мл) добавляли 4-фтор-2-метокси-5-нитроанилин (3,06 г, 16,46 ммоль) и п-толуолсульфоновую кислоту (0,312 г, 1,65 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°С. Через 16 ч смесь охлаждали до к.т. и разбавляли водой (40 мл). Полученное твердое вещество фильтровали и сушили с получением N-(4-фтор-2-метокси-5-нитрофенил)-4-(1-метил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-амина (4,0 г, 10,18 ммоль, 62%). ЖХ/МС (ИЭР) m/z 394,20 [М+Н].
+
[0177] Стадия 3. К перемешиваемому раствору N-(4-фтор-2-метокси-5-нитрофенил)-4-(1-метил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-амина (1,0 г, 2,54 ммоль) в диметилсульфоксиде (50 мл) добавляли N1,N1,N3-триметилбицикло[1.1.1]пентан-1,3-диамина гидрохлорид (0,537 г, 3,05 ммоль, промежуточное соединение 1, стадия 10) и карбонат калия (0,701 г, 5,08 ммоль). Смесь нагревали при 65°С в течение 16 ч. Затем смесь охлаждали до к.т., выливали в воду (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Объединенные органические слои промывали водой (20 мл) и солевым раствором (20 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением N1-(5-метокси-4-(4-(1-метил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-иламино)-2-нитрофенил)-N1,N3,N3-триметилбицикло[1.1.1]пентан-1,3-диамина (0,420 г, 0,818 ммоль, 32%). ЖХ/МС (ИЭР) m/z 514,1 [М+Н].
+
[0178] Стадия 4. К перемешиваемому раствору N1-(5-метокси-4-(4-(1-метил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-иламино)-2-нитрофенил)-N1,N3,N3-триметилбицикло[1.1.1]пентан-1,3-диамина (0,400 г, 0,779 ммоль) в смеси этилацетат : тетрагидрофуран (10 мл) добавляли 10% влажного Pd/C (100 мг). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в атмосфере водорода (60 psi) в течение 6 ч. Смесь фильтровали через целит и концентрировали органические фракции с получением N1-(3-(диметиламино)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-5-метокси-N1-метил-N4-(4-(1-метил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)бензол-1,2,4-триамина (260 мг, 0,538 ммоль, 69%). ЖХ/МС (ИЭР) m/z 484,1 [М+Н].
1
+
3
[0179] Стадия 5. К перемешиваемой суспензии N1-(3-(диметиламино)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-5-метокси-N1-метил-N4-(4-(1-метил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)бензол-1,2,4-триамина (0,270 г, 0,559 ммоль) в смеси тетрагидрофуран: вода (25 мл) добавляли 3-хлорпропаноила хлорид (7,10 мг, 0,559 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 5°С в течение 15 мин. К этой смеси добавляли гидроксид натрия (89,0 мг, 2,236 ммоль) и перемешивали ее при к.т. в течение 16 ч. Смесь выливали в воду (5 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×30 мл). Объединенные органические слои промывали водой (10 мл) и солевым раствором (10 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением N-(2-((3-(диметиламино)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)(метил)амино)-4-метокси-5-((4-(1-метил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)акриламида (0,110 г, 0,204 ммоль, 37%). Н ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 9,86 (с, 1Н), 9,07 (с, 1Н), 8,78 (с, 1Н), 8,38 (д, J=5,6 Гц, 1Н), 8,14-8,04 (м, 2Н), 7,81 (с, 1Н), 7,40 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 7,28-7,26 (м, 1Н), 7,22 (д, J=5,2 Гц, 1Н), 6,71 (с, 1Н), 6,45-6,37 (м, 2Н), 5,77 (дд, J=7,2, 2,0 Гц, 1Н), 4,0 (с, 3Н), 3,88 (с, 3Н), 2,70 (с, 3Н), 2,27 (с, 6Н), 1,82 (с, 6Н); ЖХ/МС (ИЭР) m/z 538,5 [М+Н].
Промежуточное соединение 6
1-(3-Фторбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-1Н-индол
2
2
2
+
[0180] Стадия 1. К раствору 2-(2-бромфенил)уксусной кислоты (2,0 г, 9,30 ммоль) в CHCl (40 мл) при 0°С добавляли основание Хюнига (4,8 мл, 27,90 ммоль), N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамин (2,67 г, 13,95 ммоль) и HOBt (2,1 г, 13,90 ммоль) с последующим добавлением бицикло[1.1.1]пентан-1-амина гидрохлорида (1,52 г, 11,16 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч. По завершении реакции смесь концентрировали под пониженным давлением с получением остатка, который очищали посредством хроматографии на SiO (100-200 меш, элюент: 15% этилацетат в петролейном эфире) с получением 2-(2-бромфенил)-N-(3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)ацетамида в виде твердого вещества белого цвета (1,2 г, 43%). МС (ИЭР) m/z 298,11 [М+Н].
2
2
3
2
+
[0181] Стадия 2. В высушенный над пламенем флакон с магнитной мешалкой добавляли 2-(2-бромфенил)-N-(3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)ацетамид (0,85 г, 2,86 ммоль) с последующим добавлением Pd(OAc) (0,19 г, 0,28 ммоль), три-трет-бутилфосфония тетрафторбората (0,16 г, 0,57 ммоль) и CsCO (1,39 г, 4,29 ммоль). Флакон с реакционной смесью продували аргоном. Добавляли дегазированный толуол (30 мл) и смесь нагревали при 100°С в течение 4 ч. По завершении реакции (ТСХ) смесь фильтровали через слой целита и промывали EtOAc (30 мл). Фильтрат концентрировали под пониженным давлением с получением остатка, который очищали посредством хроматографии на SiO (100-200 меш, элюент: 5% этилацетата в петролейном эфире) с получением 1-(3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)индолин-2-она в виде твердого вещества серовато-белого цвета (0,37 г, 60%). МС (ИЭР) m/z 218,32 [M+H].
2
4
2
3
1
+
[0182] Стадия 3. К раствору 1-(бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)индолин-2-она (0,5 г, 2,48 ммоль) в ТГФ (10 мл) при -78°С по каплям добавляли DIBAL-H (1 М в толуоле, 6,2 мл, 6,21 ммоль). Смесь перемешивали при -78°С в течение 2 ч. По завершении реакции (ТСХ) смесь охлаждали до 0°С и реакционную смесь гасили МеОН (10 мл). Смесь фильтровали через слой целита, промывали EtOAc (30 мл), сушили над NaSO и концентрировали под пониженным давлением. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на SiO (100-200 меш, элюент: 2% этилацетата в петролейном эфире) с получением 1-(3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-1H-индола в виде жидкости бледно-желтого цвета (0,27 г, 58%). Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,61 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 7,42 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 7,21 (т, J=8,0 Гц, 1Н), 7,13 (т, J=8,0 Гц, 1Н), 6,98 (д, J=3,6 Гц, 1Н), 6,50 (д, J=3,6 Гц, 1Н), 2,73 (с, 6Н); МС (ИЭР) m/z 202,1 [М+Н].
Пример 7
N-(2-((2-Диметиламино)этил)(метил)амино)-5-((4-(1-(3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)-4-метоксифенил)акриламид
3
2
4
2
+
[0183] Стадия 1. К перемешиваемому раствору 1-(3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-1Н-индола (100 мг, 0,49 ммоль) в ДМЭ (1,6 мл) при к.т. добавляли 2,4-дихлорпиримидин (74 мг, 0,49 ммоль) с последующим добавлением AlCl (99 мг, 0,74 ммоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение 16 ч. По завершении реакции (ТСХ) смесь разбавляли дихлорметаном (5 мл), промывали водой с последующим использованием солевого раствора, сушили над NaSO и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали посредством хроматографии на SiO (100-200 меш, элюент: 10% этилацетата в петролейном эфире) с получением 3-(2-хлорпиримидин-4-ил)-1-(3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-1Н-индола в виде твердого вещества желтого цвета (80 мг, 51%). МС (ИЭР) m/z 313,92 [М+Н].
2
2
4
2
+
[0184] Стадия 2. К перемешиваемому раствору 3-(2-хлорпиримидин-4-ил)-1-(3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-1Н-индола(180 мг, 0,57 ммоль) в 2-пентаноле (8 мл) при к.т. добавляли 4-фтор-2-метокси-5-нитроанилин (107 мг, 0,57 ммоль) и PTSA (10 мг, 0,05 ммоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение 16 ч. По завершении реакции смесь разбавляли EtOAc (5 мл), промывали НО (2×5 мл) и солевым раствором (5 мл), сушили над NaSO и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали посредством хроматографии на SiO (100-200 меш, элюент: 20% этилацетата в петролейном эфире) с получением Н-(4-фтор-2-метокси-5-нитрофенил)-4-(1-(3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-амина в виде твердого вещества темно-зеленого цвета (160 мг, 60%). МС (ИЭР) m/z 464,01 [М+Н].
2
2
4
2
+
[0185] Стадия 3. К перемешиваемому раствору N-(4-фтор-2-метокси-5-нитрофенил)-4-(1-(3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-амина (160 мг, 0,34 ммоль) в DMA (6 мл) при к.т. добавляли N1,N1,N2-триметилэтан-1,2-диамин (0,06 мл, 0,51 ммоль) с последующим добавлением DIPEA (0,08 мл, 0,44 ммоль). Смесь перемешивали при 85°С в течение 5 ч. По завершении реакции смесь разбавляли EtOAc (10 мл), промывали ледяной HO (10 мл) и солевым раствором (5 мл), сушили над NaSO и концентрировали. Остаток очищали посредством хроматографии на SiO (100-200 меш, элюент: 5% метанола в дихлорметане) с получением 160 мг (85%) N-(4-фтор-2-метокси-5-нитрофенил)-4-(1-(3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-амина в виде твердого вещества ярко-красного цвета. МС (ИЭР) m/z 546,09 [М+Н].
2
2
+
[0186] Стадия 4. К перемешиваемому раствору N1-(2-(диметиламино)этил)-N4-(4-(1-(3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)-5-метокси-Н1-метил-2-нитробензол-1,4-диамина (160 мг, 0,294 ммоль) в смеси ТГФ:EtOAc (1:1, 10 мл) добавляли Pd/C (10% вес/вес, влажный, 80 мг). Смесь перемешивали при к.т. в атмосфере H (1 атм) в течение 2 ч. По завершении реакции смесь фильтровали через слой целита, промывали EtOAc (50 мл) и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали посредством хроматографии на SiO (100-200 меш, элюент: 15% метанола в дихлорметане) с получением N1-(2-(диметиламино)этил)-N4-(4-(1-(3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)-5-метокси-N1-метилбензол-1,2,4-триамина в виде твердого вещества светло-коричневого цвета (140 мг, 92%). МС (ИЭР) m/z 516,43 [М+Н].
2
4
6
1
+
[0187] Стадия 5. К перемешиваемому раствору N1-(2-(диметиламино)этил)-N4-(4-(1-(3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)-5-метокси-N1-метилбензол-1,2,4-триамина (140 мг, 0,26 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли DIPEA (0,14 мл, 0,89 ммоль) с последующим добавлением акрилоилхлорида (0,02 мл, 0,26 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин. По завершении реакции реакционную смесь гасили водой (30 мл) и экстрагировали EtOAc (3×20 мл). Объединенные органические слои промывали водой (10 мл) и солевым раствором (10 мл), сушили над NaSO и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали посредством обращенно-фазовой ВЭЖХ, используя ацетонитрил (содержит 0,05% муравьиной кислоты) в воде (содержит 0,05% муравьиной кислоты), с получением N-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-5-((4-(1-(3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)-4-метоксифенил)акриламида в виде твердого вещества серовато-белого цвета (13 мг, 8,4%). H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 10,14 (с, 1Н), 8,87 (с, 1Н), 8,39-8,30 (м, 2Н), 8,27 (с, 1Н), 8.04 (с, 1Н), 7,66 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 7,28 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 7,24 (д, J=7,5 Гц. 1Н), 7,13 (т, J=7,5 Гц, 1Н), 7,03 (с, 1Н), 6,41 (дд, J=16,8, 10,2 Гц, 1Н), 6,19 (дд, J=16,8, 2,0 Гц, 1Н), 5,74 (дд, J=10,2, 2,0 Гц, 1Н), 3,82 (с, 3Н), 2,94-2,81 (м, 8Н), 2,73 (с, 3Н), 2,36-2,26 (м, 2Н), 2,21 (с, 6Н); МС (ИЭР) m/z 570,43 [М+Н].
Пример 8
N-(5-((4-(1-(Бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-1H-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)-4-метокси-2-(метил(2-(метиламино)этил)амино)фенил)акриламид
2
2
4
2
2
2
+
[0188] Стадия 1. К перемешиваемому раствору 4-(1-(бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-1H-индол-3-ил)-N-(4-фтор-2-метокси-5-нитрофенил)пиримидин-2-амина (3,0 г, 6,73 ммоль) в DMA (100 мл) при к.т. добавляли N1,N2-диметилэтан-1,2-диамин (1,09 мл, 10,09 ммоль) и DIPEA (1,45 мл, 8,75 ммоль). После перемешивания при 85°С в течение 5 ч смесь разбавляли EtOAc (300 мл), промывали ледяной HO (100 мл) и солевым раствором (50 мл), сушили над NaSO и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали посредством хроматографии на SiO (100-200 меш, элюент: 5% метанола в CHCl) с получением N1-(4-(1-(бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)-2-метокси-N4-метил-N4-(2-(метиламино)этил)-5-нитробензол-1,4-диамина (1,9 г, 55%) в виде твердого вещества ярко-красного цвета. МС (ИЭР) m/z 514,14 [М+Н].
3
2
2
2
4
2
2
2
+
[0189] Стадия 2. К перемешиваемому раствору N1-(4-(1-(бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-1H-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)-2-метокси-N4-метил-N4-(2-(метиламино)этил)-5-нитробензол-1,4-диамина (1,9 г, 3,69 ммоль) в ТГФ (50 мл) добавляли EtN (1,56 мл, 11,08 ммоль), (Вос)O (0,85 мл, 3,69 ммоль) и DMAP (45 мг, 0,36 ммоль). После перемешивания при 70°С в течение 8 ч смесь охлаждали до к.т., разбавляли EtOAc (100 мл), промывали НО (25 мл) и солевым раствором (25 мл), сушили над NaSO и концентрировали. Остаток очищали посредством хроматографии на SiO (100-200 меш, элюент: 5% метанола в CHCl) с получением трет-бутил (2-((4-((4-(1-(бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-1H-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)-5-метокси-2-нитрофенил)(метил)амино)этил)(метил)карбамата (1,4 г, 61%) в виде твердого вещества светло-желтого цвета. МС (ИЭР) m/z 614,10 [М+Н].
2
2
+
[0190] Стадия 3. К перемешиваемому раствору трет-бутил (2-((4-((4-(1-(бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-1H-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)-5-метокси-2-нитрофенил)(метил)амино)этил)(метил)карбамата (1,4 г, 2,28 ммоль) в смеси ТГФ:EtOAc (соотношение 1:1, 40 мл) добавляли Pd/C (10% вес/вес, влажный, 400 мг). После перемешивания при к.т. в атмосфере Н (1 атм) в течение 8 ч смесь фильтровали через слой целита, промывали EtOAc (100 мл) и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали посредством хроматографии на SiO (100-200 меш, элюент: 15% метанола в дихлорметане) с получением трет-бутил (2-((2-амино-4-((4-(1-(бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-1H-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)-5-метоксифенил)(метил)амино)этил)(метил)карбамата (1,0 г, 75%) в виде твердого вещества светло-желтого цвета. МС (ИЭР) m/z 584,08 [М+Н].
2
4
2
2
+
[0191] Стадия 4. К перемешиваемому раствору трет-бутил (2-((2-амино-4-((4-(1-(бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)-5-метоксифенил)(метил)амино)этил)(метил) карбамата (400 мг, 0,68 ммоль) в ТГФ (100 мл) добавляли DIPEA (0,36 мл, 2,05 ммоль) и акрилоилхлорид (0,044 мл, 0,54 ммоль). После перемешивания при 0°С в течение 10 мин реакционную смесь гасили водой (50 мл) и смесь экстрагировали EtOAc (5×20 мл). Объединенные органические слои промывали водой (30 мл) и солевым раствором (50 мл), сушили над NaSO и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали посредством хроматографии (Grace-нормальная фаза, элюент: 10% метанола в CHCl) с получением трет-бутил (2-((2-акриламидо-4-((4-(1-(бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-1H-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)-5-метоксифенил)(метил)амино)этил)(метил)карбамата (360 мг, 82%) в виде твердого вещества серовато-белого цвета. МС (ИЭР) m/z 638,11 [М+Н].
2
2
3
3
2
2
2
4
2
6
1
+
[0192] Стадия 5. К перемешиваемому раствору трет-бутил (2-((2-акриламидо-4-((4-(1-(бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-1H-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)-5-метоксифенил)(метил)амино)этил)(метил)карбамата (260 мг, 0,407 ммоль) в CHCl (5 мл) при 0°С добавляли TFA (0,3 мл, 4,07 ммоль). После перемешивания при 0°С в течение 1 ч реакционную смесь гасили насыщенным водн. раствором NaHCO (5 мл) и смесь экстрагировали СНОН:CHCl (соотношение 10:1, 3×10 мл). Объединенные органические слои промывали водой (10 мл) и солевым раствором (10 мл), сушили над NaSO и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ [подвижная фаза: (А) вода содержит 0,1% муравьиной кислоты, (В) ацетонитрил содержит 0,1% муравьиной кислоты, расход: 19 мл/мин, градиент -(Т/%В): 0/10,0.1/25,11/25,11.1/98,13/98,13.1/10,15/10 растворимость: ACN+HO+ТГФ, используемая колонка: Symmetry С18 (300×19) мм 7u] с получением N-(5-((4-(1-(бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-1H-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)-4-метокси-2-(метил(2-(метиламино)этил)амино)фенил) акриламида (51 мг, 23%) в виде твердого вещества серовато-белого цвета. Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 10,12 (с, 1Н), 8,8 (с, 1Н), 8,4-8,2 (м, 4Н), 8,02 (с, 1Н), 7,68 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,28 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 7,21 (т, J=7,2 Гц, 1Н), 7,11 (т, J=7,2 Гц, 1Н), 6,96 (с, 1Н), 6,7-6,58 (м, 1Н), 6,19 (д, J=16,2 Гц, 1Н), 5.71 (д, J=12,0 Гц, 1Н), 3,83 (с, 3Н), 3,02-2,94 (м, 2Н), 2,8-2,72 (м, 2Н), 2,71 (с, 1Н), 2,67 (с, 3Н), 2,45 (с, 6Н), 2,42 (с, 3Н). МС (ИЭР) m/z 538,17 [М+Н].
[0193] В настоящем документе описаны общие способы и условия получения соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемой соли. Дополнительные соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли, которые можно получить с использованием одного или более из описанных в настоящем документе способов, включают в себя следующие:
ПРИМЕР А
Протокол биохимического ферментного анализа EGFR
[0194] Ингибирующую активность соединения в отношении EGFR (T790M/L858R) определяли с использованием CisBio HTRF (гомогенная флуоресценция с разрешением по времени) KinEASE TK (№62ТКОРЕС). Ферментативная реакция включала рекомбинантный человеческий EGFR с N-концевой GST-меткой (T790M/L858R), который фосфорилирует тирозинкиназный биотинилированный субстрат для HTRF.
2
2
[0195] Последовательность субстрата запатентована CisBio. Тестируемые соединения последовательно разводили в 100% (об./об.) ДМСО с последующей акустической подачей из Echo 555 (Labcyte) в черные аналитические 1536-луночные планшеты для анализа Coming. Анализы киназной активности выполняли в итоговом объеме реакционной смеси 3 мкл на лунку. 1,5 мкл ферментативной реакционной смеси состояли из 1,6 нМ EGFR (Т970М, L858R), 1 мМ DTT и 10 мМ MgCl. 1,5 мкл субстратной смеси состояли из 1 мкМ TK-субстрата, 30 мкМ АТФ, 1 мМ DTT и 10 мМ MgCl. После 50 мин инкубации добавляли 3 мкл останавливающей смеси, которая состояла из 250 нМ Strep-XL665 и TK Ab-Cryptate, разведенных во входящем в набор буфере для детекции. Планшеты инкубировали в течение 1 ч, а затем считывали на Pherastar, используя стандартные для HTRF параметры. Рекомбинантный человеческий EGF-рецептор с N-концевой GST-меткой, аминокислоты с 696 и до конца, содержащий мутации Т790М и L858R, был получен из Millipore.
50
50
50
[0196] Соединения формулы (I) являются активными в этом анализе, как представлено в таблице 1, где А=IC≤10 нМ; В=IC>10 нМ и <100 нМ; а С=IC≥100 нМ.
ПРИМЕР B
p-EGFR: вестерн-блоттинг захвата мишени (клеточный анализ на фосфо-EGFR)
50
[0197] Использовали следующие клеточные линии: А431 (д.т.), Н1975 (L858R/T790M), РС9 (делеция Е746-А750). Клетки выращивали в 12-луночных планшетах до 90% конфлюэнтности, а затем инкубировали в среде с низким содержанием сыворотки (0,1% FBS) в течение 16-18 ч. После этого клетки обрабатывали различными концентрациями тестируемых соединений (5, 1,25, 0,31, 0,078, 0,020 мкМ) или 0,5% ДМСО в среде с низким содержанием сыворотки (0,1% FBS) в течение 1 ч. Затем клетки А431 стимулировали 50 нг/мл EGF в течение 15 мин. После обработки монослои клеток промывали холодным PBS и сразу же лизировали, собирая скребком в 50 мкл холодного буфера для экстракции клеток Cell Extraction Buffer, поставляемого с полным набором ингибиторов протеаз и фосфатаз. Концентрации белка в лизатах определяли анализом ВСА и приблизительно 50 мкг каждого лизата разделяли в градиенте 4-12% SDS-PAGE с переносом на нитроцеллюлозную мембрану и окраской специфическими антителами. Сигналы фосфорилированных белков визуализировали при помощи системы детекции для вестерн-блоттинга и проводили количественную оценку при помощи системы Odyssey Infrared Imaging (Li-Cor Biosciences, г. Линкольн, штат Небраска, США). Для оценки сигнала фосфорилирования блоты подвергали иммуноокрашиванию антителами к фосфорилированным и общим антителам EGFR (Y1068), АКТ, pS6RP и Erk1/2. Сигналы фосфорилирования нормировали к общей экспрессии белка каждого биомаркера. Результаты указаны в % от ДМСО-контроля. Нормированные данные аппроксимировали, используя программу для анализа сигмовидных кривых (Graph Pad Prism версия 5) с переменным угловым коэффициентом Хилла для определения значений ЕС.
[0198] Антитела. Все первичные антитела были получены из Cell Signaling (г. Данверс, штат Массачусетс, США) и использовались в разведении 1:1000. Вторичные антитела использовались в разведении 1:20000. Козье антимышиное антитело IgG IRDye 800CW получено от LiCor Biosciences (г. Линкольн, штат Небраска, США), а козье антикроличье антитело IgG Alexa Fluor 680 получено от Invitrogen (г. Карлсбад, штат Калифорния, США).
ПРИМЕР С
Анализы с вызванной EGFR пролиферацией клеток
2
[0199] Клеточные линии: А431 (д.т.), Н1975 (L858R/T790M), РС9 (делеция Е746-А750). Клетки А431 выращивали в DMEM (Invitrogen, г. Карлсбад, штат Калифорния, США) с добавлением 10% FBS (HyClone, г. Норт-Логан, штат Юта, США) и 1% пенициллин-стрептомицин (P/S, Lonza, г. Уолкерсвилл, штат Мэриленд, США). Клетки Н1975 выращивали в среде RPMI 1640 (Invitrogen) с добавлением 10% FBS и 1% P/S. Culture Collection (г. Манассас, штат Вирджиния, США) и клетки РС-9 были получены из Японии. Все клетки поддерживали и размножали в виде монослойных культур при 37°С в инкубаторе с увлажнением и 5% CO. Все клетки культивировали в соответствии с рекомендациями.
[0200] Чтобы составить профиль эффекта ингибиторов EGFR в различных опухолегенных клеточных линиях, клеточные линии с разными статусами мутации EGFR тестировали в анализе на клеточную пролиферацию. Пролиферацию клеток измеряли при помощи люминесцентного анализа жизнеспособности клеток CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay. Анализ включал в себя добавление единственного реагента (CellTiter-Glo Reagent) непосредственно к клеткам, культивируемым в среде, обогащенной сывороткой. В анализе использовали одностадийное добавление для индукции лизирования клеток и генерации люминесцентного сигнала, пропорционального количеству присутствующего АТФ, которое прямо пропорционально количеству метаболически активных клеток в культуре.
2
[0201] Каждое анализируемое вещество получали в виде маточного раствора в ДМСО (10 мМ). Соединения тестировали в двух повторностях на каждой планшете, используя 11-точечную кривую последовательных разведении (разведение 1:3). Вводимое соединение (50 мкл) добавляли с планшеты для разведения соединения на планшету с клетками. Наибольшая концентрация соединения составляла 1 или 10 мкМ (итоговая) при итоговой концентрации 0,3% ДМСО (№D-5879, Sigma, г. Сент-Луис, штат Миссури, США). Далее планшеты инкубировали при 37°С, 5% CO. После 3-5 дней воздействия соединением получали реагент CellTiter-Glo Reagent (№G7573, Promega, г. Мадисон, штат Висконсин, США) одним из двух способов. Если оттаивали замороженную аликвоту CellTiter-Glo Reagent, аликвоту до использования оттаивали и доводили до равновесия при к.т. в защищенном от света месте. Альтернативно новые бутыли с буфером CellTiter-Glo Buffer и субстратом CellTiter-Glo Substrate оттаивали и доводили до равновесия при к.т. перед использованием. Буфер CellTiter-Glo Buffer (100 мл) переносили в бутыль янтарного стекла, содержащую субстрат CellTiter-Glo Substrate, для восстановления смеси лиофилизированного фермента с субстратом с образованием реагента CellTiter-Glo Reagent. Воссозданный реагент перемешивали, аккуратно переворачивая содержимое до получения гомогенного раствора, и переводили в раствор в течение менее 1 мин. Весь неиспользованный восстановленный реагент CellTiter-Glo Reagent сразу же делили на аликвоты и замораживали при -20°С с защитой от света. Планшеты с клетками доводили до равновесия при к.т. в течение приблизительно 30 мин. В каждую лунку добавляли равный объем реагента CellTiter-Glo Reagent (100 мкл). Планшеты перемешивали в течение 2 мин на орбитальном шейкере для индукции лизирования клеток, а затем оставляли инкубироваться при к.т. в течение 10 мин для стабилизации люминесцентного сигнала. Люминесценцию регистрировали, используя сканер PerkinElmer EnVision Excite Multilabel Reader, который использовали для получения итоговых показаний при определении люминесценции (г. Уолтем, штат Массачусетс, США). Данные анализировали, используя аппроксимацию по четырем параметрам в Microsoft Excel.
50
50
50
[0202] Соединения формулы (I) были активными в этом анализе, как представлено в таблице 2, где А=IC≤50 нМ; В=IC>50 нМ и <300 нМ; а С=IC≥300 нМ.
ПРИМЕР D
Выявление метаболитов в гепатоцитах мыши, крысы, собаки и человека
6
2
[0203] Гепатоциты суспендировали в достаточном количестве инкубационной среды для получения ~1,5×10 клеток/мл. В каждую лунку 96-луночной планшеты без покрытия вносили по 199 мкл живых гепатоцитов или кипяченых гепатоцитов. Планшету помещали в инкубатор на орбитальный шейкер и позволяли гепатоцитам нагреться в течение 10 минут. В соответствующие лунки 96-луночной планшеты без покрытия вносили по 1 мкл 2 мМ тестируемого(-ых) соединения(-ий) для запуска реакции с итоговой концентрацией 10 мкМ. Планшету возвращали обратно в инкубатор и помещали на орбитальный шейкер. Инкубацию проводили при 37°С, в атмосфере 5% CO и при относительной влажности 90-95% со встряхиванием при 500 об/мин в течение 240 мин. После инкубации среду из каждой лунки переносили в пробирку, содержащую 400 мкл холодного метанола, каждую лунку промывали 200 мкл холодного метанола и промывочные среды переносили в соответствующую пробирку. Пробирки центрифугировали в течение 10 минут при 16000 g. Затем смешивали аликвоты по 200 мкл каждого супернатанта с 200 мкл чистой воды и использовали для анализа методом ЖХ-МС/МС. Анализ методом СВЭЖХ-МС/МС проводили с использованием системы для СВЭЖХ Dionex UltiMate 3000 (Thermo Fisher Scientific, США) и Thermo Scientific Q Exactive (Thermo Fisher Scientific, США) с установленным электрораспылительным датчиком HESI. Данные регистрировали с использованием программного обеспечения Xcaliur v3.0 (Thermo Fisher Scientific) и обрабатывали с использованием программного обеспечения Xcaliur v3.0 (Thermo Fisher Scientific) и Metworks v1.3 (Thermo Fisher Scientific); метаболит выявляли с использованием программного обеспечения для прогнозирования фрагментации Mass Frontier v7.0 (Thermo Fisher Scientific).
[0204] Как показывают результаты в таблице 3, соединение примера 1 не приводило к образованию менее селективного метаболита AZ5104 в гепатоцитах человека.
[0205] Было показано, что ингибирование EGFR дикого типа (д.т. EGFR) вызывает побочные эффекты, такие как сыпь и диарея. AZ5104, основной метаболит AZD9291 у человека, регистрировался как in vitro, так и in vivo. Как показывают данные, представленные в таблице 4, AZ5104 является более мощным ингибитором д.т. EGFR, чем AZD9291. Считается, что эта разница в активности между AZD9291 и AZ5104 ответственна за и/или обуславливает клинические побочные эффекты - диарею (42%) и сыпь (41%), - наблюдаемые при лечении AZD9291. Поскольку AZ5104 не регистрируется как метаболит соединения примера 1, соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли имеют меньше побочных эффектов (например, диарею и/или сыпь) и/или побочный(-ые) эффект(-ы) проявляется(-ются) в менее тяжелой форме.
* Данные из публикаций Raymond et al., J. Med. Chem. (2014) 57(20):8249-8267 и Cross et al., Cancer Discovery, (2014) 4(9):1046-1061
[0206] Более того, хотя вышеизложенное описано достаточно детально с использованием иллюстраций и примеров для целей четкости и понимания, специалистам в данной области следует понимать, что возможно внесение многочисленных и разнообразных модификаций без отклонения от сущности настоящего раскрытия. Следовательно, следует четко понимать, что формы, раскрытые в настоящем документе, являются лишь иллюстративными и предполагается, что они не должны ограничивать объем настоящего раскрытия, а вместо этого охватывать все модификации и альтернативы в рамках истинного объема и сущности изобретения.