Теоретическая оценка кислотной силы молекул дидрогестерона и прогестерона

ХИМИЯ

УДК 547.64:544.183.26

В. А. Бабкин, А. В. Игнатов, Д. С. Андреев, В. С.Белоусова, Х. С. Абзальдинов, Г. Е. Заиков

ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА КИСЛОТНОЙ СИЛЫ МОЛЕКУЛ ДИДРОГЕСТЕРОНА

И ПРОГЕСТЕРОНА

Ключевые слова: квантово-химический расчет, метод MNDO, дидрогестерон, прогестерон, кислотная сила.

Классическим квантово-химическим методом MNDO впервые выполнен расчет молекул изомеров дидрогестерона и прогестерона с оптимизацией геометрии по всем параметрам стандартным методом. Определено оптимизированное геометрическое и электронное строение этих изомеров. Теоретически оценена их кислотная сила (рКа = 30). Показано, что молекулы дидрогестерона и прогестерона относятся к классу очень слабых кислот (pKa>14). Объяснена большая эффективность прогестерона по сравнению с дидрогестероном.

Keywords: quantum chemical calculation, method MNDO, dydrogesterone, progesterone, acid strength.

For the first time the molecules calculation of dydrogesterone and progesterone isomers with geometry optimization of all parameters by standard method has been performed by classic quantum chemical MNDO method. Optimized geometric and electronic structure of these isomers has been obtained. Their acid strength (pKa = 30) has been theoretically evaluated. We have shown that dydrogesterone and progesterone molecules relate to the class of very weak acids (pKa>14). The higher effectiveness of progesterone compared to didrogesterone has been explained.

Введение

Результаты расчетов

Дидрогестерон - препарат для перорального применения с избирательным прогестагенным действием на слизистую оболочку [1]. Прогестерон также является предшественником ряда нейростероидов в головном мозге. В частности, он является предшественником аллопрегненолона, оказывающего аллостерическое модулирующее воздействие на рецепторы ГАМК (у-аминомасляная кислота) [1-3]. На практике прогестерон показал себя гораздо более эффективным препаратом, чем дидрогестерон. При этом они различаются друг от друга по структуре лишь расположением одного атома водорода. Теоретическая оценка кислотной силы прогестерона и дидрогестерона через квантовохимический расчет, например, методом MNDO этих препаратов позволит объяснить более высокую эффективность дидрогестерона, так как кислотная сила на прямую связана с реакционной способностью этих соединении. Ранее квантово-химические расчёты дидрогестерона и прогестерона методом MNDO не выполнялись.

Цель работы и методическая часть

Цель настоящей работы - квантово-химический расчет молекул дидрогестерона и прогестерона методом MNDO с оптимизацией геометрии по всем параметрам стандартным градиентным методом, встроенным в программу Firefly [4], который частично основан на исходном коде GAMESS (US) [5], в приближении изолированной молекулы в газовой фазе и теоретическая оценка их кислотной силы. Для визуального представления модели молекулы использовалась программа MacMolPlt [6].

Оптимизированное геометрическое и электронное строение, общая энергия и электронная энергия молекул дидрогестерона и прогестерона получены методом MNDO и показана на рис. 1-2 и в табл. 1-3.

Рис. 1 - Геометрическое и электронное строение молекулы дидрогестерона

Н2В

Рис. 2 - Геометрическое и электронное строение молекулы прогестерона

Н+

Применяя формулу рКа = 42.11-147.18ртэх [7], универсальный показатель кислотности (см. табл.1-3),

которая использовалась для оценки кислотной силы, находим значение кислотной силы равное рКа = 30.

например, в работах [8-12] ЙтахН+ = +0,08 -максимальный заряд на атоме водорода, рКа -

Таблица 1 - Оптимизированные длины связей, валентные углы и заряды на атомах молекулы дидрогестерона

Длины связей R,A Валентные углы Град Атом Заряды на атомах молекулы

1 2 3 4 5 6

од-од 1.54 ОД-ОД-ОД 116 С(1) -0.05

ОД-ОД 1.57 од-од-од 117 С(2) 0.00

ОД-ОД 1.54 од-од-од 109 С(3) -0.03

ОД-ОД 1.59 од-од-од 109 С(4) -0.01

од-од) 1.47 0(19)-од-од 110 С(5) -0.13

од-од 1.36 ^10)^(4)^(3) 117 С(6) +0.25

од-од 1.49 0(8)-ОД-0(3) 114 С(7) -0.01

од-од 1.53 ОД-ОД-ОД 123 С(8) +0.01

од-од 1.56 ОД)-ОД-ОД 116 С(9) -0.06

ОД-ОД) 1.56 од-^ш^од 124 С(10) -0.07

од-од 1.51 од-од-од 108 С(11) 0.00

о;10)-од 1.35 ^10)^(4)^(5) 120 С(12) -0.02

ОД)-ОД 1.55 ОД-ОД-ОД 125 С(13) -0.06

0(12)-ОД) 1.55 ОД-ОД-ОД 114 С(14) +0.01

0(12)-ОД) 1.58 0(12)-0(8)-ОД 114 С(15) -0.06

ОД)-0(14) 1.56 0(9)-ОД-ОД 112 0(16) 0.00

о;14)-од) 1.54 ОД^ОД^ОД 117 0(17) -0.01

ОД^ОД) 1.59 од)-а;12)-од 115 0(18) +0.22

аад-од) 1.55 ^12)^(8)^(9) 113 0(19) +0.05

C(17)-C(16) 1.54 ОД-ОД-^Ю) 123 С(20) +0.05

C(18)-C(15) 1.54 ОД-ОД-ОД) 109 Н(21) +0.03

C(19)-C(3) 1.56 ОД^ОД^ОД) 108 Н(22) +0.03

ОД^ОД) 1.55 C(14)-C(13)-C(12) 111 Н(23) +0.01

H(21)-C(1) 1.11 C(15)-C(13)-C(12) 102 Н(24) +0.01

H(22)-C(1) 1.11 C(20)-C(13)-C(12) 112 Н(25) +0.08

H(23)-C(2) 1.11 ОД^ОД^ОД) 116 Н(26) +0.06

H(24)-C(2) 1.11 C(17)-C(12)-C(13) 106 Н(27) +0.06

Н(25)-0(5) 1.09 C(7)-C(11)-C(14) 113 Н(28) +0.01

H(26)-C(9) 1.09 C(14)-C(13)-C(15) 113 Н(29) 0.00

H(27)-C(10) 1.09 C(20)-C(13)-C(15) 110 Н(30) +0.01

H(28)-C(11) 1.11 ОД^ОД^ОД) 106 Н(31) +0.02

H(29)-C(19) 1.11 C(18)-C(15)-C(16) 114 Н(32) +0.01

Н(30)-0(12) 1.12 C(15)-C(16)-C(17) 107 Н(33) +0.02

H(31)-C(14) 1.11 C(13)-C(15)-C(18) 119 Н(34) +0.03

H(32)-C(14) 1.11 C(4)-C(3)-C(19) 108 Н(35) +0.01

H(33)-C(15) 1.12 ОД-ОД-ОД) 113 Н(36) +0.01

H(34)-C(16) 1.11 ОД^ОД^ОД) 110 Н(37) +0.02

Н(35)-0(16) 1.11 C(2)-C(1)-H(21) 111 Н(38) +0.02

H(36)-C(17) 1.11 C(2)-C(1)-H(22) 108 Н(39) 0.00

H(37)-C(17) 1.11 C(1)-C(2)-H(23) 108 Н(40) +0.01

H(38)-C(49) 1.11 ОД-ОД-Щ23) 109 Н(41) 0.00

H(39)-C(19) 1.11 C(1)-C(2)-H(24) 107 Н(42) +0.02

Н(40)-0(11) 1.11 C(3)-C(2)-H(24) 110 Н(43) -0.01

H(41)-C(19) 1.11 C(4)-C(5)-H(25) 120 Н(44) -0.01

H(42)-C(8) 1.12 C(8)-C(9)-H(26) 117 Н(45) 0.00

H(43)-C(20) 1.11 C(9)-C(10)-H(27) 120 0(46) -0.29

H(44)-C(20) 1.11 C(7)-C(11)-H(28) 110 0(47) -0.28

Н(45)-0(20) 1.11 C(3)-C(19)-H(29) 112 Н(48) +0.02

O(46)-C(6) 1.23 C(17)-C(12)-H(30) 106 0(49) 0.00

O(47)-C(18) 1.23 C(13)-C(12)-H(30) 107 Н(50) +0.01

H(48)-C(7) 1.12 0(11)^(14)^(31) 107 Н(51) +0.01

Окончание табл. 1

1 2 3 4 5 6

0(49)-0(18) 1.53 0(11^0(14)^(32) 107

Н(50)-0(49) 1.11 C(13)-C(15)-H(33) 106

Н(51)-0(49) 1.11 С(15)-С(16)-Н(34) 113

С(15)-С(16)-Н(35) 110

С(16)-С(17)-Н(36) 111

С(16)-С(17)-Н(37) 110

С( 18)-С(49)-Н(3 8) 112

С(3)-С(19)-Н(39) 113

С(7)-С(11)-Н(40) 111

С(3)-С(19)-Н(41) 112

С(12)-С(8)-Н(42) 105

С(13)-С(20)-Н(43) 112

С(13)-С(20)-Н(44) 111

С(13)-С(20)-Н(45) 112

С(5)-С(6)-0(46) 122

С(1)-С(6)-0(46) 121

С(15)-С(18)-0(47) 123

С(49)-С(18)-0(47) 120

С(8)-С(7)-Н(48) 107

С(15)-С(18)-С(49) 117

С(18)-С(49)-Н(50) 110

С( 18)-С(49)-Н(51) 111

Таблица 2 - Оптимизированные длины связей, валентные углы и заряды на атомах молекулы прогестерона

Длины связей Валентные углы Град Атом Заряды на атомах молекулы

1 2 3 4 5 6

С(2)-С(1) 1.54 С(5)-С(6)-С(1) 116 С(1) -0.05

С(3)-С(2) 1.57 С(7)-С(3)-С(2) 108 С(2) 0.00

С(3)-С(7) 1.59 С(1)-С(2)-С(3) 116 С(3) -0.03

С(4)-С(3) 1.54 С(8)-С(7)-С(3) 115 С(4) -0.05

С(5)-С(4) 1.36 С(11)-С(7)-С(3) 114 С(5) -0.13

С(6)-С(5) 1.49 С(2)-С(3)-С(4) 109 С(6) +0.25

С(6)-С(1) 1.53 С(7)-С(3)-С(4) 110 0(7) -0.01

С(7)-С(8) 1.56 С(19)-С(3)-С(4) 107 0(8) -0.02

С(8)-С(9) 1.55 С(3)-С(4)-С(5) 123 0(9) 0.00

С(8)-С(12) 1.56 С(10)-С(4)-С(5) 119 С(10) +0.03

С(9)-С(10) 1.53 С(4)-С(5)-С(6) 125 0(11) 0.00

С(10)-С(4) 1.52 С(2)-С(1)-С(6) 113 0(12) -0.02

С(11)-С(7) 1.55 С(9)-С(8)-С(7) 112 0(13) -0.06

С(12)-С(17) 1.55 С(12)-С(8)-С(7) 114 0(14) +0.01

С(12)-С(13) 1.58 С(10)-С(9)-С(8) 113 0(15) -0.06

С(13)-С(14) 1.56 С(17)-С(12)-С(8) 118 0(16) 0.00

С(14)-С(11) 1.54 С(13)-С(12)-С(8) 116 0(17) -0.01

С(15)-С(13) 1.59 С(4)-С(10)-С(9) 113 0(18) +0.22

С(16)-С(15) 1.55 С(12)-С(8)-С(9) 112 0(19) +0.05

С(17)-С(16) 1.54 С(3)-С(4)-С(10) 118 0(20) +0.05

С(18)-С(15) 1.54 С(8)-С(7)-С(11) 109 Н(21) +0.03

С(19)-С(3) 1.56 С(16)-С(17)-С(12) 108 Н(22) +0.03

С(20)-С(13) 1.55 С(14)-С(13)-С(12) 110 Н(23) +0.01

Н(21)-С(1) 1.11 С(15)-С(13)-С(12) 102 Н(24) +0.01

Н(22)-С(1) 1.11 С(20)-С(13)-С(12) 112 Н(25) +0.08

Н(23)-С(2) 1.11 С(11)-С(14)-С(13) 116 Н(26) +0.01

Н(24)-С(2) 1.11 С(17)-С(12)-С(13) 106 Н(27) +0.01

Н(25)-С(5) 1.09 С(7)-С(11)-С(14) 114 Н(28) +0.02

Н(26)-С(9) 1.11 С(14)-С(13)-С(15) 113 Н(29) +0.01

Н(27)-С(9) 1.11 С(20)-С(13)-С(15) 110 Н(30) +0.01

Окончание табл. 2

1 2 3 4 5 6

Н(28)-0(10) 1.12 0(13)-0(15)-0(16) 106 Н(31) 0.00

Н(29)-0(10) 1.11 0(18)-0(15)-0(16) 114 Н(32) +0.01

Н(30)-0(11) 1.11 0(15)-0(16)-0(17) 107 Н(33) +0.02

Н(31)-0(19) 1.11 0(13)-0(15)-0(18) 119 Н(34) +0.01

Н(32)-0(12) 1.12 0(2)-0(3)-0(19) 109 Н(35) +0.02

Н(33)-0(14) 1.11 0(7)-0(3)-0(19) 113 Н(36) +0.03

Н(34)-0(14) 1.11 0(14)-0(13)-0(20) 110 Н(37) +0.01

Н(35)-0(15) 1.12 0(2)-0(1)-Н(21) 111 Н(38) +0.01

Н(36)-0(16) 1.11 0(2)-0(1)-Н(22) 108 Н(39) +0.01

Н(37)-0(16) 1.11 0(1)-0(2)-Н(23) 107 Н(40) +0.02

Н(38)-0(17) 1.11 0(1)-0(2)-Н(24) 107 Н(41) 0.00

Н(39)-0(17) 1.11 0(4)-0(5)-Н(25) 120 Н(42) +0.01

Н(40)-0(51) 1.11 0(10)-0(9)-Н(26) 108 Н(43) 0.00

Н(41)-0(19) 1.11 0(10)-0(9)-Н(27) 108 Н(44) +0.01

Н(42)-0(11) 1.11 0(4)-0(10)-Н(28) 109 Н(45) -0.01

Н(43)-0(19) 1.11 0(4)-0(10)-Н(29) 111 Н(46) -0.01

Н(44)-0(8) 1.12 0(7)-0(11)-Н(30) 110 Н(47) 0.00

Н(45)-0(20) 1.11 0(3)-0(19)-Н(31) 112 0(48) -0.29

Н(46)-0(20) 1.11 0(17)-0(12)-Н(32) 106 0(49) -0.28

Н(47)-0(20) 1.11 0(13)-0(12)-Н(32) 107 Н(50) +0.01

0(48)-0(6) 1.23 0(11)-0(14)-Н(33) 107 0(51) 0.00

0(49)-0(18) 1.23 0(11)-0(14)-Н(34) 107 Н(52) +0.01

Н(50)-0(7) 1.12 0(13)-0(15)-Н(35) 106 Н(53) +0.02

0(51)-0(18) 1.53 0(15)-0(16)-Н(36) 113

Н(52)-0(51) 1.11 0(15)-0(16)-Н(37) 110

Н(53)-0(51) 1.11 0(16)-0(17)-Н(38) 110

0(16)-0(17)-Н(39) 110

0(18)-0(51)-Н(40) 112

0(3)-0(19)-Н(41) 113

0(7)-0(11)-Н(42) 111

0(3)-0(19)-Н(43) 111

0(9)-0(8)-Н(44) 106

0(12)-0(8)-Н(44) 105

0(13)-0(20)-Н(45) 112

0(13)-0(20)-Н(46) 111

0(13)-0(20)-Н(47) 112

0(5)-0(6)-0(48) 122

0(1)-0(6)-0(48) 122

0(15)-0(18)-0(49) 123

0(51)-0(18)-0(49) 120

0(8)-0(7)-Н(50) 106

0(15)-0(18)-0(51) 117

0(18)-0(51)-Н(52) 111

0(18)-0(51)-Н(53) 110

селективность и, как следствие, эффективность. Поэтому в данном случае для оценки эффективности изучаемых препаратов

использовался другой параметр - энергетическая зона этих соединений, представляющая собой разность энергий верхней занятой молекулярной орбитали (ЕВЗМО, кДж/моль) и нижней свободной молекулярной орбитали (ЕНСМО, кДж/моль) дидрогестерона и прогестерона (см. табл.4), которая в свою очередь ответственна за их реакционноспособность. Из табл. 4 видно, что дидрогестерон более реакционноспособен, чем прогестерон (энергетическая зона первого на 108 кДж/моль больше второго), а, следовательно, менее селективен и менее эффективен, чем прогестерон.

Таблица 3 - Общая энергия (Ео , кДж/моль), максимальный заряд на атоме водорода (ЧтахИ+), универсальный показатель кислотности (рКа) дидрогестерона и прогестерона

№ Мономер Ео а Н+ Чтах рКа

1 дидрогестерон -359402 +0,08 30

2 прогестерон -362224 +0,08 30

В связи с тем, что прогестерон и дидрогестерон обладают одинаковой кислотной силой, очевидно, что кислотная сила не даёт возможности объяснить эффективность этих препаратов в смысле общеизвестного правила в биохимии - чем больше кислотная сила препарата, тем меньше его

Таблица 4 - Энергия верхней занятой молекулярной орбитали (ЕВЗМО, кДж/моль), энергия нижней свободной молекулярной орбитали (ЕНСМО, кДж/моль) и энергетическая зона (Е2 кДж/моль) дидрогестерона и прогестерона

Молекула ЕВЗМО ЕНСМО Es, Ei, эВ

Дидрогестерон -910 -57 853 8,8371

Прогестерон -943 -22 961 9,9560

Заключение

Таким образом, нами впервые выполнен квантово-химический расчет молекул

дидрогестерона и прогестерона методом МЫБО. Получено оптимизированное геометрическое и электронное строение этих соединений. Теоретически оценена их кислотная сила рКа = 30. Установлено, что дидрогестерон и прогестерон обладают одной и той же кислотной силой и относятся к классу очень слабых Н-кислот (рКа>14). Объяснена большая эффективность прогестерона по сравнению с дидрогестероном.

Литература

1. Шр8://га^к1ре(11а.о^/%тк1/Дидрогестерон

2. Родуэлл В. Биохимия человека. Том 2 / Виктор Родуэлл.

3. Березовская Е. П. Гормонотерапия в акушерстве и гинекологии: иллюзии и реальность. — Харьков : Клиником, 2014. — Гл. 14.

4. Alex A. Granovsky, Firefly version 8, www http://classic.chem.msu.su/gran/firefly/index.html

5. M.W. Shmidt, K.K. Baldrosge, J.A. Elbert, M.S. Gordon, J.H. Enseh, S.Koseki, N.Matsvnaga., K.A. Nguyen, S. J. SU, and anothers. J. Comput. Chem.14, 1347-1363, (1993).

6. Bode, B. M. and Gordon, M. S. J. Mol. Graphics Mod., 16, 1998, 133-138.

7. Babkin V.A., Fedunov R.G., Minsker K.S. and anothers. Oxidation communication, 2002, №1, 25, 21-47.

8. Бабкин В.А., Андреев Д.С., Заиков Г.Е., Яруллин А.Ф. Квантово-химический расчёт некоторых молекул жидких кристаллов методом MNDO и AB INITIO. Вестник Казанского технологического университета. 2012., Т.15, №8, с.103-114.

9. В.А.Бабкин, Д.С.Андреев, Е.С.Титова, С.С.Потапов, Ю.А.Сангалов. Квантово-химический расчет изоолефинов и диенов. Монография. г.Волгоград, Изд-во ВолГУ, 2011г.,71 с.

10. Babkin V.A., Ignatov A.V., Lebedev N.G., Fedunov R.G., Titova E.S., Fomichev V.T., Zaikov G.E. Quantum-chemical calculation of pyrene by method MNDO in frame of molecular nonlinear model of graphene. Вестник технологического университета. 2015, Т.18, №9, с.37-38.

11. Бабкин В.А., Игнатов А.В., Прочухан Ю.А., Прочухан К.Ю., Гулюкин М.Н., Белоусов А.С., Игнатов А.Н., Стоянов О.В., Заиков Г.Е. Квантово-химический расчёт молекул некоторых трибороалюмоксандиолов методом MNDO. Вестник Казанского технологического университета. 2014, Т.17, №7, с.10-14.

12. Бабкин В.А., Андреев Д.С., Фомичев В.Т.. Квантово-химическое исследование механизма протонирование 2-метилгексена-1 методом MNDO. Вестник Волгоградского гос. университета. Сер.10, Инновационная деятельность, Вып.7, 2012., с.49-53.

© В. А. Бабкин - д-р хим. наук, проф., академик РАЕ, академик Международной академии «Контенант», нач. научн. отдела Себряковского филиала Волгоградского государственного архитектурно-строительного университета, e-mail: babkin_v.a@mail.ru, А. В. Игнатов - бакалавр Себряковского филиала Волгоградского государственного архитектурно-строительного университета, Д. С. Андреев - аспирант Волгоградского государственного архитектурно-строительного университета, В. С. Белоусова - канд. мед. наук, доц., Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова, Х. С. Абзальдинов - канд. хим. наук, доц. каф. технологии пластических масс КНИТУ, Г. Е. Заиков — д-р хим. наук, проф. каф. технологии пластических масс КНИТУ.

© V. A. Babkin - Doctor of Chemistry, Full Professor, Academician of Russian Academy of Nature, Academician of International Academy "Contenant", Head of Scientific Department, Sebryakov's Branch of Volgograd State Architecture and Engineering University, e-mail: Babkin_v.a@mail.ru, A. V. Ignatov - Bachelor, Sebryakov's Branch of Volgograd State Architecture and Engineering University, D. S. Andreev - Post-Graduate Student, Sebryakov's Branch of Volgograd State Architecture and Engineering University, V. S. Belousova - Ph.D., Associate Professor, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Kh. S. Abzaldinov -Ph.D., Associate Professor of Plastics Technologies Department, KNRTU, G. E. Zaikov - Doctor of Chemistry, Full Professor of Plastics Technologies Department, KNRTU.