ПРОИЗВОДНЫЕ КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ С ОКСАЗОЛО[4,5-С]ПИРИДИНОВЫМ ЦИКЛОМ
DERIVATIVES OF CARBOXYLIC ACIDS WITH OXAZOLE[4,5-c]PYRIDINE CYCLE

Изобретение относится к производным карбоновых кислот с оксазоло[4,5-с]пиридиновым циклом и их физиологически приемлемым солям.
В уровне техники уже описаны (смотри WO 2009/154775) соединения со схожей структурой, которые пригодны для лечения рассеянного склероза. Принцип действия данных соединений состоит в том, что с помощью активации рецепторов EDG-1 вызывают десенсибилизацию сигнальных путей EDG-1 (так называемый суперагонизм), которая в таком случае эквивалентна функциональному антагонизму сигнальных путей EDG-1. Системно это означает, что, прежде всего, подавляется сигнальный путь EDG-1 на лимфоциты, вследствие чего эти клетки не могут больше хемотаксически следовать S1P градиентам между кровью и лимфой. Это является причиной того, что пораженные лимфоциты не могут больше покидать вторичную лимфатическую ткань (усиленный хоминг) и число свободно циркулирующих лимфоцитов в плазме сильно снижается. Такая нехватка лимфоцитов в плазме (лимфопения) вызывает иммуносупрессию, которая настоятельно необходима для механизма действия описанных в WO 2009/154775 модуляторов рецепторов EDG-1.
В основе данного изобретения лежит задача предоставить соединения, которые проявляют терапевтически используемое действие. В частности задача состоит в том, чтобы найти новые соединения, которые специфически пригодны для заживления ран и в частности для лечения нарушения заживления ран у пациентов с диабетом. Далее, желательно предоставить соединения, которые пригодны для лечения синдрома диабетической стопы (DFS).
Далее, желательно достигнуть воспроизводимой активации сигнальных путей рецепторов EDG-1, что делает возможным фармакологическую устойчивую активацию сигнальных путей EDG-1.
Поэтому данное изобретение относится к соединениям формулы I
1
2
3
где X, Y, R, R и R являются такими, как определено ниже.
Механизм действия соединений формулы I основывается не на десенсибилизации сигнальных путей EDG-1, и, таким образом, является диаметрально противоположным механизму действия, описанному в WO 2009/154775. Далее, изобретение относится к способу получения соединений формулы I, их применению, в частности в качестве действующего вещества в фармацевтике, и к фармацевтическим композициям, которые содержат данные соединения.
Пациенты с диабетом имеют по сравнению со здоровыми людьми замедленное заживление ран и повышенную скорость инфицирования, прежде всего при долго продолжающейся гипергликемии, например вызванной плохим регулированием уровня сахара в крови. К причинам этого относится нарушение местного кровообращения, прежде всего в области мелких сосудов, которое приводит к ухудшению снабжения тканей кислородом и питательными веществами. Кроме того происходит уменьшение скорости миграции клеток и частей клеток кератиноцитов, фибробластов и дермальных клеток эндотелия. Дополнительно ограничивается активность различных защитных клеток (гранулоцитов) при уменьшении фагоцитоза (поглощение и разрушение бактерий). Также ограничивается функция антител (иммуноглобулинов) по отношению к бактериям при высоких значениях уровня сахара в крови. Соответственно необходимо особенно заботиться о ранах и инфекциях у пациентов с диабетом.
Рецепторы Edg-1 принадлежат к семейству рецепторов Edg (Edg = ген дифференциации эндотелия), состоящему в настоящее время из восьми установленных GPCR (G-протеин связанные рецепторы) класса А. Данное семейство можно разделить на подсемейства: сфингозан-1-фосфатом (S1P) активированные рецепторы (пять членов) и лизофосфатидной кислотой (LPA) активированные рецепторы (три члена). Эндогенный лиганд S1P представляет собой плюрипотентный лизофосфолипид, который активацией GPCR из семейства рецепторов Edg, а именно Edg-1 (= S1P1), Edg-3 (= S1P3), Edg-5 (= S1P2), Edg-6 (= S1P4) и Edg-8 (S1P5), действует на различные типы клеток. Хотя S1P также описан как внутриклеточное сигнальное вещество, активация рецепторов Edg способствует многочисленным клеточным ответам от S1P. S1P образуется с помощью семейства ферментов сфингозинкиназ (SPHK) и расщепляется различными фосфатазами или лиазами.
Известными показаниями для применения агонистов рецепторов Edg-1 являются, например, заболевания сердца и заболевания, связанные с нарушением кровообращения, атеросклероз, сердечная недостаточность, кардиопротекция, облитерирующий эндартериит периферических артерий, заболевания почек и заболевания дыхательных путей.
Объектом данного изобретения являются соединения формулы I в любых стереоизомерных формах или смеси стереоизомерных форм в любых соотношениях или их физиологически приемлемые соли или физиологический приемлемые сольваты таких соединений или таких солей,
где
1
6
2
6
2
6
3
7
1
6
3
7
1
6
3
7
X выбирают из следующих радикалов: (С-С)-алкандиил, (С-С)-алкендиил, (С-С)-алкиндиил, (С-С)-циклоалкандиил, (С-С)-алкандиилокси- и (С-С)-циклоалкандиилоксигруппы, которые необязательно имеют один или несколько одинаковых или различных заместителей, которые выбирают из фтора и гидроксильного радикала, при этом атом кислорода (С-С)-алкандиилокси- и (С-С)-циклоалкандиилоксигрупп соединен с группой Y;
4
5
У выбирают из фенилена и двухвалентных радикалов ароматических, 5-членных или 6-членных моноциклических гетероциклов, которые содержат 1, 2 или 3 одинаковых или различных кольцевых гетероатомов, которые выбирают из N, О и S, при этом кольцевой атом азота может быть соединен с атомом водорода или заместителем R, и при этом фенилен и двухвалентный радикал ароматического гетероцикла необязательно у одного или нескольких кольцевых атомов углерод может иметь одинаковые или различные заместители R;
1
1
4
R выбирают из водорода и (C-C)-алкила;
2
3
1
4
1
4
1
4
m
1
4
3
7
w
2w
R и R независимо друг от друга выбирают из Н, галогена, гидроксила, (C-C)-алкила, (С-С)-алкилокси-, (C-C)-алкил-S(O)-, амино-, нитро-, цианогрупп, гидроксикарбонила, (C-C)-алкилоксикарбонила, аминокарбонила и аминосульфонила, (С-С)-циклоалкил-CH- и оксигрупп, при этом w выбирают из 0, 1 и 2;
4
1
4
3
7
w
2w
R выбирают из (С-С)-алкила, (С-С)-циклоалкил-CH- и оксигрупп, при этом w выбирают из 0, 1 и 2;
5
1
4
3
5
2
2z
1
4
1
4
m
1
4
R выбирают из галогена, гидроксила, (C-C)-алкила, (С-С)-циклоалкил-CH-, (C-C)-алкилокси-, (C-C)-алкил-S(О)-, амино-, нитро-, цианогрупп, гидроксикарбонила, (C-C)-алкилоксикарбонила, аминокарбонила и аминосульфонила, при этом z выбирают из 0, 1 и 2;
m выбирают из 0, 1 и 2.
5
Структурные элементы, такие как группы, заместители, кольцевые члены с гетероатомами, числа или другие признаки, например, алкильные группы, группы, такие как R, числа, такие как m, которые неоднократно встречаются в соединениях формулы I, могут независимо друг от друга обладать любыми из указанных значений и в каждом случае могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга. Например, алкильные группы в диалкиламиногруппе могут быть одинаковыми или различными.
Алкильные, алкенильные и алкинильные группы могут быть линейными, то есть с прямой цепью, или разветвленными. Это также справедливо, если группы являются частями других групп, например алкилоксильных групп (= алкоксильные группы, алкил-О-группы), алкилоксикарбонильных групп или алкилзамещенных аминогрупп, или если данные группы замещены. В зависимости от определения число атомов углерода в алкильной группе может составлять 1, 2, 3, 4, 5 или 6, или 1, 2, 3 или 4, или 1, 2 или 3. Примерами алкильных групп являются метил, этил, пропил, включая н-пропил и изопропил, бутил, включая н-бутил, втор.-бутил, изобутил и трет.-бутил, пентил, включая н-пентил, 1-метилбутил, изопентил, неопентил и трет.-пентил и гексил, включая н-гексил, 3,3-диметилбутил и изогексил. Двойные связи и тройные связи в алкенильных группах и алкинильных группах могут находиться в любых положениях. В одном варианте осуществления данного изобретения алкенильные группы содержат одну двойную связь, а алкинильные группы одну тройную связь. В одном варианте осуществления данного изобретения алкенильная группа или алкинильная группа содержит по меньшей мере три атома углерода и через один атом углерода, который не является частью двойной или тройной связи, соединена с радикалом молекулы. Примерами алкенильных и алкинильных групп являются этенил, προπ-1-енил, προπ-2-енил (= аллил), бут-2-енил, 2-метилпроп-2-енил, 3-метилбут-2-енил, гекс-3-енил, гекс-4-енил, προπ-2-инил (= пропаргил), бут-2-инил, бут-3-инил, гекс-4-инил или гекс-5-инил. Замещенные алкильные группы, алкенильные группы и алкинильные группы могут находиться в любых положениях, при условии, что соединение достаточно стабильно и пригодно для желаемых целей, таких как применение в качестве лекарственного вещества. Условие, что конкретные группы и соединение формулы I достаточно стабильны и пригодны для желаемых целей применения в качестве лекарственного средства, относится, в общем, к определениям всех групп в соединениях формулы I.
u
2u
v
2v
w
2w
z
2z
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
2
3
2
2
3
3
2
2
2
3
2
2
2
2
2
2
2
3
3
2
2
3
2
3
2
2
2
2
2
z
2z
z
2z
В общем, применимыми вышеуказанные разъяснения считаются для алкилных, алкенильных и алкинильных групп, соответственно, для двухвалентных алкильных групп, таких как группы алкандиила CH, CH, CH и CH и для двухвалентных алкенильных групп и алкинильных групп, таких как группы алкендиила и алкиндиила, которые также могут быть линейными и разветвленными. Двойные связи и тройные связи в крупах алкендиила и алкиндиила могут находиться в любых положениях. В одном варианте осуществления данного изобретения группы алкендиила содержат одну двойную связь, а группы алкиндиила одну тройную связь. Примерами двухвалентных алкильных групп являются -СН- (= метилен), -СН-CH-, -CH-CH-CH-, -СН-СН-СН-СН-, -СН(СН)-, -C(CH)-, СН(СН)-СН-, -СН-СН(СН)-, -С(СН)-CH-, -СН-С(СН)-, примерами двухвалентных алкенильных групп являются -CH=CH-, -СН-СН=СН-, -CH=CH-CH-, -CH-CH=CH-CH-, -СН-СН-СН=СН-, -С(СН)=С(СН)-, и примерами двухвалентных алкинильных групп являются -С≡С-, -СН-C≡C-, -C≡C-CH-, -С(СН)-С≡С-, -С≡С-С(СН)-, -СН-С≡С-СН-, -СН-СН-С≡C-. Если число в двухвалентной группе, например, число z в группе CH представляет собой 0 (= нулю), то обе группы, которые стоят в ряду у группы CH, соединены через простую связь непосредственно друг с другом.
1
4
1
4
3
5
z
2z
Число кольцевых атомов углерода в циклоалкильных группах может составлять 3, 4, 5, 6 или 7. В одном варианте осуществления данного изобретения число кольцевых атомов углерода в циклоалкильной группе независимо от числа атомов углерода в других циклоальныхкильных группах составляет 3, 4, 5 или 6, в другом варианте осуществления составляет 3, 4 или 5, в другом варианте осуществления составляет 3 или 4, в другом варианте осуществления составляет 3, в другом варианте осуществления составляет 5, 6 или 7, в другом варианте осуществления составляет 5 или 6, в другом варианте осуществления составляет 6 или 7, в другом варианте осуществления составляет 6. Это относится, соответственно, к двухвалентным циклоалкильным группам, то есть к циклоалкандиильным группам, которые через один или два любых кольцевых атома углерода могут быть соединены с соседними группами. Примерами циклоалкильных групп являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил. Примерами двухвалентных циклоалкильных групп являются циклопропан-1,1-диил, циклопропан-1,2-диил, циклобутан-1,3-диил, циклопентан-1,1-диил, циклопентан-1,2-диил, циклопентан-1,3-диил, циклогексан-1,1-диил, циклогексан-1,2-диил, циклогексан-1,3-диил, циклогексан-1,4-диил, циклогептан-1,4-диил. Независимо друг от друга и независимо от других заместителей циклоалкильные группы и циклоалкандиильные группы необязательно могут иметь один или несколько одинаковых или различных (С-С)-алкильных заместителей, которые могут находиться в любых положениях, то есть циклоалкильные группы могут быть не замещены или замещены алкильными заместителями, например, 1, 2, 3 или 4, или 1 или 2 (C-C)-алкильными заместителями, например метильными группами. Примерами замещенных алкильными заместителями циклоалкильных групп и циклоалкандиильных групп являются 4-метилциклогексил, 4-трет.-бутилциклогексил или 2,3-диметилциклопентил, 2,2-диметилциклопропан-1,1-диил, 2,2-диметилциклопропан-1,2-диил, 2,2-диметилциклопентан-1,3-диил, 6,6-диметилциклогептан-1,4-диил. Примерами циклоалкилалкильных групп, которые, например, могут представлять собой группы, такие как (С-С)-циклоалкил-CH-, являются циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил, циклогексилметил, циклогептилметил, 1-циклопропилэтил, 2-циклопропилэтил, 1-циклобутилэтил, 2-циклобутилэтил, 2-циклопентилэтил, 2-циклогексилэтил, 2-циклогептилэтил.
2
2
2
2
2
2
2
3
3
2
1
4
Независимо друг от друга и независимо от других заместителей алкильные группы, двухвалентные алкильные группы, алкенильные группы, двухвалентные алкенильные группы, алкинильные группы, двухвалентные алкинильные группы, циклоалкильные группы и двухвалентные циклоалкильные группы необязательно могут быть замещены одним или несколькими заместителями атомами фтора, которые могут находиться в любых положениях, то есть данные группы могут быть не замещены фтором или иметь, например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 или 13, или 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9, или 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7, или 1, 2, 3, 4 или 5, или 1, 2 или 3, или 1 или 2 заместителей атомов фтора. Примерами таких замещенных фтором групп являются трифторметил, 2-фторэтил, 2,2,2-трифторэтил, пентафторэтил, 3,3,3-трифторпропил, 2,2,3,3,3-пентафторпропил, 4,4,4-трифторбутил, гептафторизопропил, -CHF-, -CF-, -CF-CH-, -CH-CF-, -CF-CF-, -CF(CH)-, -C(CF)-, 1-фторциклопропил, 2,2-дифторциклопропил, 3,3-дифторциклобутил, 1-фторциклогексил, 4,4-дифторциклогексил, 3,3,4,4,5,5-гексафторциклогексил, 2,2-дифторциклопропан-1,2-диил. Примерами алкилоксильных групп, в которых алкильные группы замещены фтором, являются трифторметокси, 2,2,2-трифторэтокси, пентафторэтокси и 3,3,3-трифторпропокси группы. В одном варианте осуществления данного изобретения общее число заместителей атомов фтора и (С-С)-алкильных заместителей, которые независимо от других заместителей необязательно находятся у циклоалкильных групп и циклоалкандиильных групп в соединениях формулы I, составляет 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или 11, в другом варианте осуществления составляет 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9, в другом варианте осуществления составляет 1, 2, 3, 4 или 5, в другом варианте осуществления составляет 1, 2, 3 или 4.
1
4
1
4
1
4
2
-
2
Группы, такие как фенил, нафтил (= нафталинил) и радикалы ароматических гетероциклов, которые необязательно замещены одним или несколькими заместителям, могут быть не замещены или замещены, например, 1, 2, 3, 4 или 5, или 1, 2, 3 или 4, или 1, 2 или 3, или 1 или 2, или 1 одинаковыми или разными заместителями, которые могут находиться в любых положениях. В одном варианте осуществления данного изобретения общее число нитро-заместителей в соединении формулы I не больше двух. Ароматические гетероцикличные азотные соединения, которые в основной кольцевой системе имеют атом водорода у кольцевого атома азота в 5-членном кольце, таком как, например пиррольное, имидазольное, индольное или бензоимидазольное кольцо, могут быть замещены у атома углерода и/или у такого кольцевого атома азота. В одном варианте осуществления данного изобретения заместители у таких кольцевых атомов азота выбирают из (C-C)-алкильных групп, то есть такие кольцевые атомы азота в ароматических гетероциклах несут атом водорода или (С-С)-алкильные заместители. Если относительно кольцевого атома азота в ароматическом гетероцикле и другом гетероцикле указано, что он может нести атом водорода или заместитель, то такой кольцевой атом азота либо несет атом водорода, либо несет заместитель, либо не несет заместителя. Кольцевой атом азота, который несет атом водорода или заместитель, может находиться в содержащем азот ароматическом 5-членном кольце, таком как, например, пиррол, имидазол, индол или бензоимидазол, и в неароматических кольцах, включая насыщенные кольца. Кольцевые атомы азота, которые не несут атомов водорода или заместителей, если только они не находятся в положительно заряженной форме, включая другие кольцевые атомы азота наряду с кольцевыми атомами азота, которые несут атом водорода или заместитель, находятся в ароматическом кольце, таком как, например, тиазол, имидазол, пиридин или бензоимидазол, и в неароматическом кольце, в котором они являются узловыми атомами или частью двойной связи, и в качестве кольцевых атомов азота, через которые соединено кольцо. Пригодные кольцевые атомы азота в ароматических гетероциклах в соединениях формулы I, такие как кольцевой атом азота в пиридиновом цикле, особенно кольцевые атомы азота в ароматических гетероциклах, которые представляют собой R, могут также нести окси-заместители -О, и могут находиться в виде N-оксида, и такие кольцевые атомы азота также могут находиться в четвертичной соли, например в N-(C-C)-алкильной соли, такой как N-метиловая соль, при этом в одном варианте осуществления данного изобретения противоанион в такой четвертичной соли является физиологически приемлемым анионом, который происходит из кислоты, которая образует физиологически приемлемую соль. В монозамещенных фенильных группах заместители могут находиться в положении 2, положении 3 или положении 4. В двухзамещенных фенильных группах заместители могут находиться в положениях 2, 3, положениях 2, 4, положениях 2, 5, положениях 2, 6, положениях 3, 4 или положениях 3, 5. В трехзамещенных фенильных группах заместители могут находиться в положениях 2, 3, 4, положениях 2, 3, 5, положениях 2, 3, 6, положениях 2, 4, 5, положениях 2, 4, 6 или положениях 3, 4, 5. Нафтил может представлять собой 1-нафтил (= нафталин-1-ил) или 2-нафтил (= нафталин-2-ил). В монозамещенных 1-нафтильных группах заместители могут находиться в положениях 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8. В монозамещенных 2-нафтильных группах заместители могут находиться в положениях 1, 3, 4, 5, 6, 7 или 8. В двухзамещенных нафтильных группах заместители также могут находиться в любых положениях, как в кольце, через которое соединена нафтильная группа, и/или в другом кольце. Данные указания относительно одновалентных радикалов, соответственно, относятся к двухвалентным радикалам, таким как, например, фениленовым группам, которые представляют собой R, которые также могут быть замещенными и незамещенными, например 1, 2, 3 или 4, или 1, 2 или 3, или 1 или 2, или 1 одинаковыми или разными заместителями, которые могут находиться в любых положениях.
3
В ароматических гетероциклах, которые могут быть обозначены как гетероарильные и гетероариленовые группы, а также во всех других гетероциклических кольцах и неароматических гетероциклических группах, кольцевые гетероатомы по существу выбирают из N, О и S, при этом N включает кольцевые атомы азота, которые несут атомы водорода или заместители, а также кольцевые атомы азота, которые не несут атомов водорода и заместителей. Кольцевые гетероатомы могут находиться в любых положениях, при условии, что гетероциклическая система известна в технике и стабильна, и пригодна в качестве подгруппы соединения формулы I для желаемых целей, таких как применение в качестве лекарственного средства. В одном варианте осуществления данного изобретение два кольцевых атома кислорода могут находиться не в соседних положениях кольца гетероцикла, в другом варианте осуществления два кольцевых гетероатома, которые выбирают из кислорода и серы, находятся не в соседних положениях кольца любого гетероцикла. Насыщенные кольца не имеют двойных связей в кольце. Ненасыщенные кольцевые системы могут быть ароматическими или частично ненасыщенными, включая частично ароматические, при этом в последнем случае одно кольцо в бициклической кольцевой системе является ароматическим и кольцевая система через один атом соединена в неароматическое кольцо. В зависимости от соответствующих групп ненасыщенное кольцо может иметь в кольце одну, две, три, четыре или пять двойных связей. Ароматические группы включают циклическую систему из шести или десяти делокализованных пи-электронов в кольце. В зависимости от соответствующих групп насыщенные и неароматические ненасыщенные гетероциклические кольца, включая гетеро и неароматические группы, которые представляют собой R, могут быть 3-членными, 4-членными, 5-членными, 6-членными, 7-членными, 8-членными, 9-членными или 10-членными. В одном варианте осуществления данного изобретения ароматические гетероциклические кольца представляют собой 5-членные или 6-членные моноциклические кольца или 8-членные, 9-членные или 10-членные бициклические кольца, в другом варианте осуществления 5-членные или 6-членные моноциклические кольца или 9-членные или 10-членные бициклические кольца, в другом варианте осуществления 5-членные или 6-членные моноциклические кольца, при этом 8-членные, 9-членные или 10-членные бициклические кольца составлены из двух аннелированных 5-членных колец, 5-членных колец и 6-членных колец, которые аннелированны друг с другом, или двух аннелированных 6-членных колец. В бициклических ароматических гетероциклических группах могут одно или оба кольца иметь кольцевые гетероатомы, и одно или оба кольца могут быть ароматическими. В основном, бициклические кольцевые системы с ароматическим кольцом и неароматическим кольцом рассматривают как ароматические, если они через атом углерода соединены в ароматическое кольцо, и как неароматические, если они через атом углерода соединены в неароматическое кольцо. Если не указано по другому, гетероциклические группы включая ароматические гетероциклические группы могут быть соединены через любой пригодный кольцевой атом углерода, а в случае азотного гетероцикла через любой пригодный кольцевой атом азота. В одном варианте осуществления данного изобретения ароматическая гетероциклическая группа в соединении формулы I независимо от любой другой ароматической гетероциклической группы, соединена через кольцевой атом углерода, в другом варианте осуществления через кольцевой атом азота. В зависимости от определения соответствующей гетероциклической группы в одном варианте осуществления данного изобретения число кольцевых гетероатомов, которые находятся в одной гетероциклической группе независимо от числа кольцевых гетероатомов в другой гетероциклической группе, составляет 1, 2, 3 или 4, в другом варианте осуществления 1, 2 или 3, в другом варианте осуществления 1 или 2, в другом варианте осуществления 1, при этом кольцевые гетероатомы могут быть одинаковыми или различными. Гетероциклические группы, которые необязательно могут быть замещены, независимо от других гетероциклических групп могут быть незамещены или иметь один или несколько одинаковых или разных заместителей, например, 1, 2, 3, 4 или 5, или 1, 2, 3 или 4, или 1, 2 или 3, или 1 или 2, или 1 заместителей, которые указаны при определении соответствующих групп. Заместители у гетероциклических групп могут находиться в любых положениях. Таким образом, заместители в группе пиридин-2-ил, например, могут находиться в положении 3 и/или положении 4 и/или положении 5 и/или положении 6, в группе пиридин-3-ил в положении 2 и/или положении 4 и/или положении 5 и/или положении 6, а в группе пиридин-4-ил в положении 2 и/или положении 3 и/или положении 5 и/или положении 6.
Примерами основ гетероциклов, от которых могут происходить гетероциклические группы, включая ароматические гетероциклические группы, насыщенные гетероциклические группы и неароматические ненасыщенные гетероциклические группы, являются азет, оксет, пиррол, фуран, тиофен, имидазол, пиразол, [1,3]диоксол, оксазол (= [1,3]оксазол), изоказол (= [1,2]оксазол), тиазол (= [1,3]тиазол), изотиазол (= [1,2]тиазол), [1,2,3]триазол, [1,2,4]триазол, [1,2,4]оксадиазол, [1,3,4]оксадиазол, [1,2,4]тиадиазол, [1,3,4]тиадиазол, тетразол, пиридин, пиран, тиопиран, пиридазин, пиримидин, пиразин, [1,3]оксазин, [1,4]оксазин, [1,3]тиазин, [1,4]тиазин, [1,2,3]триазин, [1,3]дитиин, [1,4]дитиин, [1,2,4]триазин, [1,3,5]триазин, [1,2,4,5]тетразин, азепин, [1,3]диазепин, [1, 4]диазепин, [1,3]оксазепин, [1,4]оксазепин, [1,3]тиазепин, [1,4]тиазепин, азоцин, азицин, циклопента[b]пиррол, 2-азабицикло[3.1.0]гексан, 3-азабицикло[3.1.0]гексан, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан, индол, изоиндол, бензотиофен, бензофуран, [1,3]бензодиоксол (= 1,2-метилендиоксибензол), [1,3]бензоксазол, [1,3]бензотиазол, бензоимидазол, тиено[3,2-с]пиридин, хромен, изохромен, [1,4]бензодиоксин, [1,4]бензоксазин, [1,4]бензотиазин, хинолин, изохинолин, циннолин, хиназолин, хиноксалин, фталазин, тиенотиофен, [1,8]нафтиридин и другие нафтиридины, птеридин и соответствующие насыщенные и частично ненасыщенные гетероциклы, в которых одна или несколько, например, одна, две, три, четыре или все двойные связи в кольцевой системе, включая двойные связи в ароматическом кольце заменены одинарными связями, такие как, например, азетидин, оксетан, пирролидин, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, имидазолидин, оксазолидин, тиазолидин, дигидропиридин, пиперидин, тетрагидропиран, пиперазин, морфолин, тиоморфолин, азепан, хроман, изохроман, [1,4]бензодиоксан (= 1,2-этилендиоксибензол), 2,3-дигидробензофуран, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин.
Примерами радикалов ароматических гетероциклов, которые могут встречаться в соединениях формулы I, являются тиофенил (= тиенил), включая тиофен-2-ил и тиофен-3-ил, пиридинил (= пиридил), включая пиридин-2-ил (= 2-пиридил), пиридин-3-ил (= 3-пиридил) и пиридин-4-ил (= 4-пиридил), имидазолил, включая, например, 1Н-имидазол-1-ил, 1Н-имидазол-2-ил, 1Н-имидазол-4-ил и 1Н-имидазол-5-ил, [1,2,4]триазолил, включая 1Н-[1,2,4]триазол-1-ил и 4Н-[1,2,4]триазол-3-ил, тетразолил, включая 1Н-тетразол-ил и 1Н-тетразол-5-ил, хинолинил (= хинолил), включая хинолин-ил, хинолин-3-ил, хинолин-4-ил, хинолин-5-ил, хинолин-6-ил, хинолин-7-ил и хинолин-8-ил, которые необязательно, как указано в определении соответствующих групп, могут быть замещены. Примерами радикалов насыщенных и частично ненасыщенных гетероциклов, которые могут встречаться в соединениях формулы I, являются ацетидинил, пирролидинил, включая пирролидин-1-ил, пирролидин-2-ил и пирролидин-3-ил, 2,5-дигидро-1Н-пирролил, пиперидинил, включая пиперидин-1-ил, пиперидин-2-ил, пиперидин-ил и пиперидин-4-ил, 1,2,3,4-тетрагидропиридинил, 1,2,5,6-тетрагидропиридинил, 1,2-дигидропиридинил, азепанил, азоканил, азеканил, октагидроциклопента[b]пирролил, 2,3-дигидробензофуранил, включая 2,3-дигидробензофуран-7-ил, 2,3-дигидро-1Н-индолил, октагидро-1Н-индолил, 2,3-дигидро-1Н-изоиндолил, октагидро-1Н-изоиндолил, 1,2-дигидрохинолинил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил, декагидрохинолинил, 1,2-дигидроизохинолинил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил, декагидроизохинолинил, декагидроизохинолинил, 4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-е]пиридинил, пиразолидинил, имидазолидинил, гексагидропиримидинил, 1,2-дигидропиримидинил, пиперпзинил, [1,3]диазепанил, [1,4]диазепанил, оксазолидинил, [1,3]оксазинанил, [1,3]оксазепанил, морфолинил, включая морфолин-2-ил, морфолин-3-ил и морфолин-4-ил, [1,4]оксазепанил, тиазолидинил, [1,3]тиазинанил, тиоморфолинил, включая тиоморфолин-2-ил, тиоморфолин-3-ил и тиоморфолин-4-ил, 3,4-дигидро-2Н-[1,4]тиазинил, [1,3]тиазепанил, [1,4]тиазепанил, [1,4]тиазепанил, оксетанил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, изоксазолидинил, изотиазолидинил, оксазолидинил, [1,2,4]-оксадиазолидинил, [1,2,4]-тиадиазолидинил, [1,2,4]триазолидинил, [1,3,4]оксадиазолидинил, [1,3,4]тиадиазолидинил, [1,3,4]триазолидинил, 2,3-дигидрофуранил, 2,5-дигидрофуранил, 2,3-дигидротиенил, 2,5-дигидротиенил, 2,3-дигидропирролил, 2,3-дигидроизоксазолил, 4,5-дигидроизоксазолил, 2,5-дигидроизоксазолил, 2,3-дигидроизотиазолил, 4,5-дигидроизотиазолил, 2,5-дигидроизотиазолил, 2,3-дигидропиразолил, 4,5-дигидропиразолил, 2,5-дигидропиразолил, 2,3-дигидрооксазолил, 4,5-дигидрооксазолил, 2,5-дигидрооксазолил, 2,3-дигидротиазолил, 4,5-дигидротиазолил, 2,5-дигидротиазолил, 2,3-дигидроимидазолил, 4,5-дигидроимидазолил, 2,5-дигидроимидазолил, тетрагидропиридазинил, тетрагидропиридинил, тетрагидропиразинил, тетрагидро[1,3,5]триазинил, [1,3]дитианил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, [1,3]диоксоланил, 3,4,5,6-тетрагидропиридинил, 4Н-[1,3]тиазинил, 1,1-диоксо-2,3,4,5-тетрагидротиенил, 2-азабицикло[3.1.0]гексил, включая 2-азабицикло[3.1.0]гекс-2-ил, 3-азабицикло[3.1.0]гексил, включая 3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептил, включая 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гепт-5-ил, которые соединены через пригодный кольцевой атом углерода или кольцевой атом азота и необязательно, как указано в определении соответствующих групп, замещены.
Галоген представляет собой фтор, хлор, бром или иод. В одном варианте осуществления данного изобретения каждый галоген в соединении формулы I независимо от других галогенов выбирают из фтора, хлора и брома, в другом вариант осуществления из фтора и хлора.
2
2
Если оксогруппа соединена с атомом углерода, то она замещает два атома водорода у атома углерода в основной системе. Таким образом, СН-группа в цепи или в кольце тогда, когда она замещена оксогруппой, то есть двойной связью соединена с атомом кислорода, становится С(О)-группой (= С(=O)-группой). Очевидно, что оксогруппа не может выступать заместителем у атома углерода в ароматическом кольце, таком как, например, в фенильной группе. Если кольцевой атом серы в гетероциклической группе может нести одну или две оксогруппы, то в случае, если данный атом серы не несет оксогруппы, речь идет о неокисленном атоме серы S, или в случае, если данный атом серы несет одну оксогруппу, речь идет о S(О)-группе (сульфоксидной группе, S-оксидной группе), или в случае, если данный атом серы несет две оксогруппы, речь идет о S(O)-группе (= сульфоновой группе, S,S-диоксидной группе).
Данное изобретение включает все стереоизомерные формы соединений формулы I и их соли и сольваты. Относительно каждого хирального центра соединения формулы I независимо от других хиральных центров могут находиться в S-конфигурации или преимущественно в S-конфигурации, или в R-конфигурации или преимущественно в R-конфигурации, или в виде смеси S-изомеров и R-изомеров в любых соотношениях. Данное изобретение включает все возможные энантиомеры и диастереомеры и смеси двух или более стереоизомеров, например, смеси энантиомеров и/или диастереомеров, в любых соотношениях. Таким образом, соединение по изобретению, которое существует в виде энантиомеров может находиться в форме энантиомеров как левовращающих, так и правовращающих антиподов, и в форме смеси обоих энантиомеров в любых соотношениях, включая рацематы. В случае E/Z-изомерии или, соответственно цис/транс-изомерии, например, у двойных связей или колец, таких как циклоалкильные кольца, данное изобретение включает как E-форму, так и Z-форму или, соответственно, цис-форму и транс-форму, а также смеси данных форм в любых соотношениях. В одном варианте осуществления данного изобретения в случае соединения, которое встречается в двух или более стереоизомерных формах, речь идет о чистом или почти чистом индивидуальном стереоизомере. Получение индивидуального стереоизомера может происходить, например, разделением смеси изомеров традиционными способами, например, способом хроматографии или кристаллизации, применением стереохимически унифицированных исходных веществ при синтезе, или способом стереоселективного синтеза. Необязательно перед разделением стереоизомеров можно проводить преобразование в производные вещества. Разделение смеси стереоизомеров может происходить на стадии соединения формулы I или на стадии исходных веществ или промежуточных продуктов в течение синтеза. Данное изобретение также включает все таутомерные формы соединений формулы I и их соли и сольваты.
Если соединение формулы I содержит одну или несколько кислых и/или основных групп, то есть солеобразующих групп, то данное изобретение также включает соответствующие физиологически или токсикологически приемлемые соли соединения формулы I, то есть нетоксичные соли, в частности фармацевтически приемлемые соли.
1
4
Данное изобретение включает все сольваты соединений формулы I, например гидраты или аддукты со спиртами, такими как (С-С)-алканолами, активные метаболиты соединений формулы I, а также предшественники лекарственных средств и производные соединений формулы I, которые вне организма не оказывают непосредственно фармалогического действия, однако в организме преобразуются в фармалогически действующие соединения, например, сложные эфиры или амиды карбоновых кислот.
1
1
1
1
6
2
6
3
7
1
6
1
6
2
6
1
6
1
6
3
7
1
6
1
6
1
6
1
6
2
6
2
6
3
7
1
6
2
6
3
7
1
6
2
6
1
6
2
6
3
7
1
6
1
6
1
4
1
3
1
2
2
6
1
6
2
4
2
4
2
3
2
3
3
7
3
6
3
4
3
2
2
3
2
2
2
2
2
3
3
2
1
6
2
2
3
3
2
6
2
2
2
6
3
7
2
2
2
3
3
2
2
2
2
2
2
2
2
1
6
2
2
2
3
3
2
2
2
2
3
2
3
2
2
6
1
6
1
6
2
6
Алкандиильные, алкендиильные и алкиндиильные группы, которые встречаются в группах X, могут быть линейными или разветвленными, как уже в общем указано для подобных групп, и такие группы, а также циклоалкандиильные группы, которые представляют собой X, могут через любые положения соединяться с соседними группами, то есть группами RO-C(O) и группами Y, или в случае алкандиилоксигруппы с атомом кислорода алкандиилоксигруппы. Соседние группы могут быть соединены с одинаковыми атомами углерода или различными атомами углерода в группе X. В одном варианте осуществления цепь атомов углерода в алкандиильных, алкендиильных и алкиндиильных группах, которые встречаются в группах X, которые группы RO-C(O) непосредственно соединяют с группами Y или в случае алкандиилоксигрупп с атомом кислорода алкандиилоксигруппы, состоит из 1, 2, 3 или 4 атомов углерода, в другом варианте осуществления из 1, 2 или 3 атомов углерода, в другом варианте осуществления из 1 или 2 атомов углерода, в другом варианте осуществления из 1 атома углерода. В случае если X представляет собой циклоалкандиильную группу, в одном варианте осуществления группы RO-C(O) и Y соединены с двумя кольцевыми атомами углерода, которые находятся в положениях 1, 2, положениях 1, 3 или положениях 1, 4 по отношению друг к другу, в другом варианте осуществления в положениях 1, 2 или положениях 1, 3 по отношению друг к другу, в другом варианте осуществления в положениях 1, 2 по отношению друг к другу, в другом варианте осуществления в положениях 1,4 друг к другу. В одном варианте осуществления X выбирают из (C-С)-алкандиила, (С-С)-алкендиила, (С-С)-циклоалкандиила и (C-С)-алкандиилоксигруппы, в другом варианте осуществления из (C-C)-алкандиила, (С-С)-алкендиила и (C-С)-алкандиилоксигруппы, в другом варианте осуществления из (C-C)-алкандиила, (С-С)-циклоалкандиила и (C-С)-алкандиилоксигруппы, в одном варианте осуществления из (C-C)-алкандиила и (C-С)-алкандиилоксигруппы, в другом варианте осуществления из (C-С)-алкандиила, (С-С)-алкендиила, (С-С)-алкиндиила и (С-С)-циклоалкандиила, в другом варианте осуществления из (C-С)-алкандиила, (С-С)-алкендиила и (С-С)-циклоалкандиила, в другом варианте осуществления из (C-С)-алкандиила и (С-С)-алкендиила, в другом варианте осуществления X представляет собой (C-C)-алкандиил, в другом варианте осуществления X представляет собой (С-С)-алкендиил, в другом варианте осуществления X представляет собой (С-С)-циклоалкандиил, и в другом варианте осуществления X представляет собой (C-С)-алкандиилоксигруппу, которые необязательно могут быть замещены, как указано. В одном варианте осуществления (C-С)-алкандиильная группа, которая встречается в X, представляет собой (С-С)-алкандиильную группу, в другом варианте осуществления (С-С)-алкандиильную группу, в другом варианте осуществления (С-С)-алкандиильную группу. В одном варианте осуществления (С-С)-алкендиильные и (С-С)-алкиндиильные группы, которые представляют собой X, являются (С-С)-алкендиильными и (С-С)-алкиндиильными группами, в другом варианте осуществления (С-С)-алкендиильными и (С-С)-алкиндиильными группами. В одном варианте осуществления (С-С)-циклоалкандиильная группа, которая представляет собой X, является (С-С)-циклоалкандиильной группой, в другом варианте осуществления (С-С)-циклоалкандиильной группой, в другом варианте осуществления циклопропандиильной группой, в другом варианте осуществления циклогександиильной группой. Примерами групп X, из которых соответствующая группа X может быть выбрана в представленных выше вариантах осуществления, или из которых группа X может быть выбрана в других вариантах осуществления данного изобретения, являются метилен, -СН(СН)-(этан-1,1-диил), -СН-СН-(этан-1,2-диил-1,2-этилен), -С(СН)-(1-метилэтан-1,1 диил), -СН-СН-СН-(пропан-1,3-диил-1,3-пропилен), -СН-СН(СН)- и -СН(СН)-СН-(пропан-1,2-диил-1,2-пропилен), которые являются примерами (С-С)-алкандиильных групп, -СН=СН-(этен-1,2-диил), -СН=СН-СН- и -СН-СН=СН-(проп-1-ен-1,3-диил и проп-2-ен-1,3-диил) и -СН=С(СН)- и -С(СН)=СН-(проп-1-ен-1,2-диил), которые являются примерами (С-С)-алкендиильных групп, -С≡C- (этиндиил) и -СН-С≡C- и -С≡С-СН- (проп-1-ин-1,3-диил и проп-2-ин-1,3-диил), которые являются примерами (С-С)-алкиндиильных групп, циклопропан-1,1-диил, циклопропан-1,2-диил и циклогексан-1,4-диил, которые являются примерами (С-С)-циклоалкандиильных групп, -СН-O- (метиленокси), -СН-СН-O- (этан-1,2-диилокси), -СН(СН)-O- (этан-1,1-диилокси), -С(СН)-O- (1-метилэтан-1,1-диилокси), -СН-СН-СН-O- (пропан-1,3-диилокси) и -СН-СН-СН-СН-O- (бутан-1,4-диилокси), которые являются примерами (C-С)-алкандиилоксигрупп, при этом все данные группы необязательно могут быть замещены как указано выше. Таким образом, в одном варианте осуществления X выбирают из -CH-O-, -CH-CH-O-, СН(СН)-O- и -C(CH)-O-, в другом варианте осуществления из -СН-O-, -СН-СН-O- и -CH(CH)-O-, в другом варианте осуществления из -СН-O- и -CH(CH)-O-, и в другом варианте осуществления X представляет собой -CH-O-, при этом все данные группы необязательно могут быть замещены как указано выше, и при этом атом кислорода соединен с группой Y. В одном варианте осуществления число заместителей, которые необязательно находятся в X, составляет 1, 2, 3 или 4, в другом варианте осуществления 1, 2 или 3, в другом варианте осуществления 1 или 2, в другом варианте осуществления 1, и в другом вариант осуществления группа X не замещена заместителями, выбранными из фтора и гидроксила. В одном варианте осуществления число гидроксильных заместителей в X не больше 2, в другом варианте осуществления не больше 1. В одном варианте осуществления находится у отдельного атома углерода в X не больше чем один гидроксильный заместитель. В одном варианте осуществления у атомов углерода, которые являются частью двойной связи в (С-С)-алкендиильной группе, нет гидроксильных заместителей. В одном варианте осуществления у атома углерода в (C-C)-алкандиилоксигруппе, который соединен с атомом кислорода, нет гидроксильных заместителей, в другом варианте осуществления у атома углерода в (C-С)-алкандиилоксигруппе, который соединен с атомом кислорода, нет заместителей, то есть в данном упомянутом последним варианте осуществления все атомы углерода, которые не соединены с атомом кислорода, необязательно могут быть замещены одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями, которые выбирают из фтора и гидроксила. Двойная связь в (С-С)-алкендиильной группе может иметь E-конфигурацию или Z-конфигурацию. В одном варианте осуществления она имеет Е-конфигурацию, в другом варианте осуществления она имеет Z-конфигурацию.
1
1
1
1
1
1
4
1
4
В одном варианте осуществления данного изобретения группу R выбирают из водорода и (С-С)-алкила, в другом варианте осуществления R выбирают из водорода, метила, этила, n-пропила, n-бутила и изопропила, в другом варианте осуществления из водорода, метила и этила, в другом варианте осуществления R представляет собой водород, в другом варианте осуществления Rпредставляет собой (С-С)-алкил, в другом варианте осуществления R представляет собой метил.
4
5
5
4
5
4
5
В одном варианте осуществления данного изобретения число кольцевых гетероатомов в ароматическом гетероцикле, который представляет собой Y, составляет 1 или 2, в другом варианте осуществления 1. В одном варианте осуществления данного изобретения Y выбирают из фенилена и двухвалентного радикала ароматического, 6-членного моноциклического гетероцикла, который включает 1, 2 или 3 кольцевых атома азота, в другом варианте осуществления 1 или 2 кольцевых атома азота, в другом варианте осуществления 1 кольцевой атом азота, при этом один из кольцевых атомов азота может иметь заместитель R, который является оксигруппой, то есть при этом один из кольцевых атомов азота может быть окислен до N-оксида, и при этом фенилен и двухвалентный радикал ароматического гетероцикла необязательно могут быть замещены у одного или нескольких кольцевых атомов углерода одинаковыми или разными заместителями R. В другом варианте осуществления Y представляет собой фенилен, причем фенилен необязательно у одного или нескольких кольцевых атомов замещен одинаковыми или разными заместителями R, а в другом варианте осуществления Y представляет собой пиридиндиил, при этом кольцевой атом азота может иметь заместитель R, который представляет собой оксигруппу, то есть при этом кольцевой атом азота может быть окислен в N-оксид, и при этом пиридиндиил необязательно у одного или нескольких кольцевых атомов углерода может быть замещен одинаковыми или разными заместителями R. В другом варианте осуществления Y представляет собой двухвалентный радикал ароматического 5-членного гетероцикла, который включает 1, 2 или 3 одинаковых или разных кольцевых гетероатомов, которые выбирают из N, О и S, при этом один из кольцевых атомов азота может нести атом водорода или заместитель R, и при этом двухвалентный радикал ароматического гетероцикла необязательно у одного или нескольких кольцевых атомов углерода может быть замещен одинаковыми или разными заместителями R. В одном варианте осуществления двухвалентный радикал ароматической гетероциклической группы, которая представляет собой Y, выбирают из фурандиила, тиофендиила, оксазолдиила, тиазолдиила, пиридиндиила, пиридазиндиила, пиримидиндиила и пиразиндиила, в другом варианте осуществления из фурандиила, тиофендиила, тиазолдиила, пиридиндиила, пиридазиндиила, пиримидиндиила и пиразиндиила, в другом варианте осуществления из фурандиила, тиофендиила, пиридиндиила, пиридазиндиила, пиримидиндиила и пиразиндиила, в другом варианте осуществления из фурандиила, тиофендиила, пиридиндиила и пиримидиндиила, в другом варианте осуществления из фурандиила, тиофендиила и пиридиндиила, которые необязательно могут быть замещены, как указано в отношении Y.
5
5
Кольцевой атом углерода, через который фениленовая группа и двухвалентный радикал ароматического гетероцикла, который, соответственно, представляет собой Y, соединены с оксазолопиримидиновым кольцом и группой X, может находиться в любых положениях. Представляющая собой Y фениленовая группа может быть 1,2-фениленом, то есть оксазолопиримидиновое кольцо и группа X могут быть соединены в положениях 1,2 или орто-положениях по отношению друг к другу, также данная группа может быть 1, 3-фениленом, то есть оксазолопиримидиновое кольцо и группа X могут быть соединены в положениях 1,3 или мета-положениях по отношению друг к другу, и данная группа может быть 1,4-фениленом, то есть оксазолопиримидиновое кольцо и группа X могут быть соединены в положениях 1,4 или пара-положениях по отношению друг к другу. В одном варианте осуществления представляющую собой Y фениленовую группу выбирают из 1,3-фенилена и 1,4-фенилена, в другом варианте осуществления она является 1,3-фениленом, и в другом варианте осуществления она является 1,4-фениленом, причем все данные группы необязательно могут быть замещены, как указано в отношении Y. В одном варианте осуществления Y, один или несколько, выбирают из групп: фенилен, фуран-2,5-диил, тиофен-2,4-диил, тиофен-2,5-диил, пиридин-2, 4-диил, пиридин-2,5-диил, пиридин-3,5-диил, пиридин-2,6-диил и пиримидин-2,5-диил, в другом варианте осуществления из групп: фуран-2,5-диил, тиофен-2,4-диил, тиофен-2,5-диил, пиридин-2,4-диил, пиридин-2,5-диил, пиридин-3,5-диил, пиридин-2,6-диил и пиримидин-2,5-диил, в другом варианте осуществления из групп: пиридин-2,4-диил, пиридин-2,5-диил, пиридин-3,5-диил и пиридин-2,6-диил, в другом варианте осуществления из групп: фенилен, пиридин-2,4-диил, пиридин-2,5-диил, пиридин-3,5-диил и пиридин-2,6-диил, которые необязательно могут быть замещены, как указано в отношении Y. В одном варианте осуществления число заместителей R, которые необязательно могут находиться у кольцевых атомов углерода в Y, составляет 1, 2, 3, 4 или 5, в другом варианте осуществления 1, 2, 3 или 4, в другом варианте осуществления 1, 2 или 3, в другом варианте осуществления 1 или 2, в другом варианте осуществления 1. Кольцевые атомы углерода в Y, которые не имеют заместителей R, несут атом водорода.
5
5
1
4
3
5
z
2Z
1
4
1
4
m
1
4
3
5
z
2z
1
4
1
4
3
5
z
2z
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
В одном варианте осуществления данного изобретения заместители R, которые необязательно находятся у группы Y, выбирают из галогенов, гидроксила, (С-С)-алкила, (С-С)-циклоалкила, CH-, (С-С)-алкилокси-, (С-С)-алкил-S(О)-, амино-, нитро- и цианогрупп, в другом варианте осуществления из галогенов, гидроксила, (С-С)-алкила, (С-С)-циклоалкил-CH-, (С-С)-алкилокси-, амино- и цианогрупп, в другом варианте осуществления из галогенов, гидроксила, (С-С)-алкила, (С-С)-циклоалкил-CH- и (С-С)-алкилоксигрупп, в другом варианте осуществления из фтора, хлора, гидроксила, (С-С)-алкила и (C-С)-алкилоксигрупп, в другом варианте осуществления из фтора, хлора и (С-С)-алкила, и в другом варианте осуществления заместители R являются (С-С)-алкильными заместителями, при этом z выбирают из 0, 1 и 2.
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
1
4
3
5
z
2z
1
4
1
4
m
1
4
1
4
1
4
1
4
m
1
4
3
5
z
2z
1
4
3
4
m
1
4
3
5
z
2z
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
В одном варианте осуществления имеется 1, 2 или 3 заместителей R, в другом варианте осуществления 1 или 2 заместителей R и в другом варианте осуществления 1 заместитель R, которые необязательно находятся у группы Υ, и которые определены в общем определении R и, которые, таким образом, выбирают из галогенов, гидроксила, (С-С)-алкила, (С-С)-циклоалкил-CH-, (С-С)-алкилокси-, (С-С)-алкил-S(О)-, амино-, нитро-, цианогрупп, гидроксикарбонила, (С-С)-алкилоксикарбонила, аминокарбонила и аминосульфонила, и каждый следующий заместитель R, который необязательно находится у группы Y, например 1, 2 или 3 других заместителей R, или 1 или 2 других заместителей R, или 1 другой заместитель R выбирают из галогена, гидроксила, (C-C)-алкила, (C-C)-алкилокси-, (C-C)-алкил-S(О)-, амино-, нитро- и цианогрупп, при этом все алкильные группы независимо друг от друга необязательно замещены одним или несколькими заместителями - фтором, что в общем относится к алкильным группам. В одном варианте осуществления заместители R, которые необязательно находятся у группы Y, и которые в приведенном выше варианте осуществления определены в общем определении R, например, 1 или 2 таких заместителя R или 1 такой заместитель R выбирают из галогена, гидроксила, (C-C)-алкила, (С-С)-циклоалкил-CH-, (С-С)-алкилокси-, (С-С)-алкил-S(О)-, амино- и цианогрупп. В одном варианте осуществления заместители R, которые необязательно находятся у группы Y, и которые в приведенном выше варианте осуществления определены в общем определении R, например, 1 или 2 таких заместителя R или 1 такой заместитель R, находятся не у того кольцевого атома углерода в группе Y, который соседний с атомом, через который группа Y соединяется с представленным в формуле I оксазолопиримидиновым кольцом. В одном варианте осуществления следующие заместители R, которые необязательно находятся у группы Y, например, 1, 2 или 3 следующих заместителя R, или 1 или 2 следующих заместителя R, или 1 следующий заместитель R, выбирают из галогена, гидроксила, (C-C)-алкила, (С-С)-циклоалкил-CH-, (C-C)-алкилокси-, амино-, цианогрупп, в другом варианте осуществления из галогена, гидроксила, (C-C)-алкила, (С-С)-алкилоксигрупп, в другом варианте осуществления из галогена, (С-С)-алкила и (C-C)-алкилоксигрупп, в другом варианте осуществления из галогена и (С-С)-алкила, при этом во всех данных вариантах осуществления все алкильные группы независимо друг от друга необязательно замещены одним или несколькими заместителями фтором.
В одном варианте осуществления данного изобретения число z выбирают из 0 и 1, в другом варианте осуществления число z представляет собой 0, в другом варианте осуществления - 1.
Объектом данного изобретения являются все соединения формулы I, в которых один или несколько структурных элементов, таких как группы, заместители и числа, определены как в одном из приведенных вариантов осуществления или определений элементов, или обладают одним или несколькими специфическими значениями, которые указаны в качестве примеров элементов, при этом все комбинации одного или нескольких указанных вариантов осуществлений и/или определений и/или специфических значений элементов, являются объектами данного изобретения. Также в отношении всех подобных соединений формулы I, все их стереоизомерные формы и смеси стереоизомерных форм в любых соотношениях и их физиологически приемлемые соли, и их физиологически приемлемые сольваты являются объектами данного изобретения.
К следующему варианту осуществления относится соединение формулы I, в котором один или несколько радикалов имеют следующие значения:
1
6
1
6
X: (C-С)-алкандиилоксигруппа, причем атом кислорода (С-С)-алкандиилоксигруппы соединен с группой Υ;
5
Υ: фенилен, причем фенилен необязательно у одного или нескольких кольцевых атомов углерода замещен одинаковыми или разными заместителями R;
1
1
4
R: водород или (С-С)-алкил;
2
3
1
4
1
4
1
4
m
1
4
3
7
w
2w
R и R независимо друг от друга выбирают из Н, галогена, гидроксила, (С-С)-алкила, (С-С)-алкилокси-, (С-С)-алкил-S(O)-, амино-, нитро-, цианогрупп, гидроксикарбонила, (С-С)-алкилоксикарбонила, аминокарбонила и аминосульфонила, (С-С)-ци?лоал?ил-CH- и оксигрупп, при этом w выбирают из 0, 1 и 2 выбирают;
5
1
4
3
5
z
2z
1
4
1
4
m
1
4
R выбирают из галогена, гидроксила, (С-С)-алкила, (С-С)-циклоалкил-CH-, (C-C)-алкилокси-, (С-С)-алкил-S(О)-, амино-, нитро-, цианогрупп, гидроксикарбонила, (С-С)-алкилоксикарбонила, аминокарбонила и аминосульфонила, при этом z выбирают из 0, 1 и 2;
m выбирают из 0, 1 и 2.
Следующий вариант осуществления относится к соединениям формулы I, в которых один или несколько радикалов имеют следующие значения:
1
6
1
6
X: (C-С)-алкандиилоксигруппа, при этом атом кислорода (C-С)-алкандиилоксигруппы соединен с группой Y;
5
Y: фенилен, при этом фенилен необязательно у одного или нескольких кольцевых атомов углерода замещен одинаковыми или разными заместителями R;
1
1
4
R: водород или (С-С)-алкил;
2
3
1
4
1
4
1
4
m
1
4
3
7
w
2w
R и R независимо друг от друга выбирают из Н, галогена, гидроксила, (С-С)-алкила, (С-С)-алкилокси-, (С-С)-алкил-S(O)-, амино-, нитро-, цианогрупп, гидроксикарбонила, (С-С)-алкилоксикарбонила, аминокарбонила и аминосульфонила, (С-С)-циклоалкил-CH- и оксигрупп, при этом w выбирают из 0, 1 и 2;
5
1
4
R: (С-С)-алкил;
m выбирают из 0, 1 и 2.
Следующий вариант осуществления относится к соединениям формулы I, в которых один или несколько радикалов имеют следующие значения:
2
X: -(CH)-O-, при этом -О- соединен с группой Y;
5
Y: фенилен, при этом фенилен необязательно у одного или нескольких кольцевых атомов углерода замещен одинаковыми или разными заместителями R;
1
R: водород;
2
3
R и R: независимо друг от друга выбирают из Н, галогена;
5
1
4
R: (С-С)-алкил.
Также ко всем раскрываемым в данной работе конкретным соединениям, таким как примеры соединений, которые представляют собой варианты осуществления данного изобретения, в которых различные группы и числа обладают конкретными значениями в конкретных соединениях, которые соответствуют общему определению соединений формулы I, относится то, что они в любых стереоизомерных формах и/или в виде смеси стереоизомерных форм в любых соотношениях, и в форме их физиологически приемлемых солей, и в форме физиологически приемлемых сольватов таких соединений или таких солей, являются объектами данного изобретения. Независимо от того, раскрывается ли конкретное соединение в данной работе как свободное соединение и/или как конкретная соль, как форма свободного соединения, так и формы всех его физиологически приемлемых солей, а при раскрытии конкретной соли форма данной конкретной соли и формы физиологически приемлемых сольватов данного соединения или данной соли, являются объектами данного изобретения. Объектом данного изобретение также является соединение формулы I, которое выбирают из одного или нескольких раскрываемых в данной работе конкретных соединений формулы I, включая приведенные ниже примеры соединений, и их физиологически приемлемые соли и физиологически приемлемые сольваты данных соединений или данных солей, при этом соединение формулы I является объектом данного изобретения в любой его стереоизомерной форме или в виде смеси стереоизомерных форм в любых соотношениях, если они являются пригодными. В качестве примера можно упомянуть соединение формулы I или его физиологически приемлемый сольват, например, {4-[6-(2-фтор-фенокси)оксазоло[4,5-с]пиридин-2-ил]-2,6-диметил-фенокси}уксусная кислота.
Следующим объектом данного изобретения является способ получения соединений формулы I и их солей и сольватов, согласно которому можно получить данные соединения и который описан далее.
В способе соединение формулы II реагирует с соединением формулы III с образованием соединения формулы I,
1
2
3
1
2
1
4
при этом группы X, Y, R, R и R в соединениях формулы II и III являются такими как определено для соединения формулы I и дополнительно имеются функциональные группы в защищенной форме или в форме групп предшественников, которые позднее преобразуются в окончательные группы. Группа L в соединениях формулы II является отделяющейся группой, которая замещается в необязательно каталитической, реакции нуклеофильного ароматического замещения, такой как атом галогена, например, фтора, хлора или брома, или сульфоновой группой, например, группой формулы -S(O)-Alk, где Alk представляет собой (С-С)-алкильную группу, например, метил или этил.
Реакция соединений формул II и III является необязательно каталитической реакцией нуклеофильного ароматического замещения у атома углерода в положении 6 оксазоло[4,5-с]пиридинового цикла, то есть в группе пиридина, и может происходить при стандартных условиях для подобных реакций, которые хорошо известны специалистам. Реакция может происходить также в присутствии системы катализаторов, например, толилсульфината натрия или солей или комплексов меди или палладия. В основном данная реакция проходит в инертном растворителе, например в углеводороде или хлорированном углеводороде, таком как бензол, толуол, ксилол, хлорбензол, дихлорметан, хлороформ или дихлорэтан, простом эфире, таком как тетрагидрофуран (THF), диоксан, дибутиловый простой эфир, диизопропиловый простой эфир или 1,2-диметоксиэтан (DME), кетоне, таком как ацетон или бутан-2-он, сложном эфире, таком как этиловый эфир уксусной кислоты или бутиловый эфир уксусной кислоты, нитриле, таком как ацетонитрил, амине, таком как N,N-диметилформамид (DMF), Ν,Ν-диметилацетамид (DMA) или N-метилпирролидин-2-он (NMP), или в смеси растворителей при температуре от примерно 20°С до примерно 250°С, например, при температуре от примерно 40°С до примерно 200°С, в зависимости от особенностей в каждом случае. Вообще, предпочтительно, для повышения реакционноспособности добавлять основание, например, третичный амин, такой как триэтиламин, этилдиизопропиламин или N-метилморфолин, или неорганическое основание, такое как гидриды, гидроксиды, карбонаты или гидрокарбонаты щелочноземельных металлов, такие как гидрид натрия, гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат кальция или гидрокарбонат натрия, или алкоксиды или амиды, такие как метоксид натрия, этоксид натрия, метоксид калия, трет.-бутоксид калия, амид натрия или диизопропиламид лития. Соединение формулы III также можно перед реакцией с соединением формулы II отдельно обработать основанием и преобразовать в соль. Если реакция происходит в присутствии системы катализаторов, то можно применять катализаторы, которые содержат ионы металлов или металлы со степенью окисления 0, при этом предпочтительно применяют благородные металлы или соли благородных металлов, среди которых в свою очередь предпочтительны палладий и медь. Часто катализ происходит в присутствии определенных комплексов металлов с лигандами, которые делают возможным образование каталитически активных веществ или их стабилизируют. Комплексы металлов-лигандов можно добавлять в реакцию или они могут образовываться на месте. Например, такие системы катализаторов могут содержать медь или соли меди(I), особенно галогениды меди(I) или карбоксилаты меди(I), в частности иодид меди(I) или тиофенкарбоксилат меди(I), или также предварительно подготовленные комплексы меди(I), например, тетракис(ацетонитрил)медь(I)гексафторфосфат, один или в присутствии лигандов, например, лигандов диаминов или 1,10-фенантролина. Далее, такие системы катализаторов могут быть образованы или состоять, например, из комплексов палладия или солей палладия в присутствии лигандов, например, из комплексов палладия(0), в частности трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0), или ацетата палладия, трифторацетата палладия или галогенидов палладия, в частности хлорида палладия, в присутствии лигандов, в частности лигандов дифосфинов, таких как, например, 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил или 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен, или из предварительно подготовленных комплексов, таких как бис(три-трет-бутилфосфин)палладий(0). Далее, также можно применять простые катализаторы, например, можно нуклеофильное ароматическое замещение 2-пиридингалогенидов, в частности хлоридов катализировать замещенными бензолсульфинатами щелочных и щелочноземельных металлов, в частности толуолсульфинатом натрия.
1
1
Исходные соединения формул II и III можно получить способами, описанными в литературе, или они во многих случаях являются коммерчески доступными. Соединения формулы II, например, можно получить преобразованием производных 3-амино-пиридина формулы IV с активированными производными карбоновых кислот формулы V, с образованием соединения формулы VI, реакцией образования цикла последнего соединения с образованием системы оксазоло[4,5-с]пиридинового цикла формулы VII, и введением групп RO-С(O)-Х- в соединение формулы VII преобразованием с соединением формулы VIII с образованием соединения формулы IX, которое в зависимости от значения R' и L уже может быть соединением формулы II, и необязательным модифицированием группы R' в соединении формулы IX с образованием соединения формулы II.
1
a
a
1
2
a
2
a
2
1
Группы X, Y и R в соединениях формул II, V, VI, VII, VIII и IX являются такими, как определено для соединений формулы I, и дополнительно функциональные группы могут находиться в защищенной форме или в форме предшественников групп, которые позднее преобразуются в окончательные группы. Группа X в соединениях формулы VIII является такой как определена группа X в соединениях формулы I или включает часть группы X в желаемом соединении формулы II, так что после взаимодействия соединений формул VII и VIII группа X и все имеющиеся в соединении формулы IX части групп FG и FG вместе образуют желаемые группы X. Так, например, в случае, если группа X представляет собой алкандиилоксигруппу, то группа X в соединении формулы VIII является желаемой алкандиилоксигруппой, а группа FG может быть соединенным с атомом кислорода атомом водорода, или группа X может являться алкандиильной частью, а группа FG может быть отделяемой группой, а группа FG в соединении формулы VII может быть гидроксильной группой, у которой атом кислорода вместе с алкандиильной частью после алкилирования соединения формулы VII с соединением формулы VIII образуют желаемую алкандиилоксигруппу.
1
2
a
1
2
a
1
1
2
1
1
1
Группы FG и FG в соединениях формул V, VI, VII и VIII являются функциональными группами, которые пригодны для образования желаемых групп X из групп X, и для всех имеющихся в соединениях формулы IX частей групп FG и FG пригоден применяемый тип соединения. Например, если группа X в процессе реакции нуклеофильного замещения соединяется, как упомянуто выше, с группой Y или с атомом в группе FG, таким как атом кислорода в гидроксильной группе, которая является группой FG, то в случае FG речь идет об отделяемой группе, такой как атом галогена, такого как хлор, бром или йод, или о сульфонилоксигруппе, такой как метансульфонилокси-, трифторметансульфонилокси- или толуолсульфонилоксигруппы. В общем, группа FG находится у атома углерода в фениленовой группе или гетероциклической группе, которая является группой Y, которая в соединениях формул IX, II и I несет группу X. Группа FG в соединениях формул V, VI и VII также может быть в защищенной форме или в форме группы предшественника, которая позднее преобразуется в группу, которая в соединении формулы VII реагирует с соединением формулы VIII. Таким образом, например, гидроксильная группа, в соединении формулы VII представляет собой FG, в соединениях формул V и VI находится в защищенной форме, например, в форме гидроксильной группы, превращенной в группу простого эфира, например, бензилового простого эфира или алкильного простого эфира, такого как метиловый простой эфир. Такие простые эфиры могут распадаться с помощью известных специалистам способов. Рефераты способов отщепления защитных групп можно найти в литературе, например в P. J. Kocienski, Protecting Groups (Thieme Verlag, 1994), или T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (John Wiley & Sons, 1999).
1
Группа L в соединении II является такой, как определено выше.
2
2
1
Группа L в соединениях формулы V является нуклеофильно замещаемой отделяемой группой и может в частности быть атомом галогена, таким как хлор или бром, а соединение формулы V может быть галогенидом карбоновой кислоты. L также может быть группой формулы FG-Y-C(О)-О, а соединение формулы V может быть, например, ангидридом карбоновой кислоты.
Группа R' в соединениях формул IV, VI, VII и IX может быть гидроксильной группой или атомом галогена, таким как хлор или бром.
Соединения, которые встречаются при синтезе соединений формулы I, такие как соединения формулы IV, могут также находиться в других таутомерных формах, например, в кетоформе, если группы R' в соединениях формулы IV являются гидроксильными группами. Соединения, которые встречаются при синтезе соединений формулы I, включая исходные соединения, промежуточные продукты и продукты, могут также применяться или, соответственно, получаться в форме солей.
Преобразование соединений формул IV и V может происходить при стандартных условиях для ацилирования аминов с активированными производными карбоновой кислоты, такими как галогениды кислот или ангидриды кислот. В общем, преобразование происходит в инертном растворителе, например, углеводороде или хлорированном углеводороде, таком как бензол, толуол, ксилол, хлорбензол, дихлорметан, хлороформ или дихлорэтан, простом эфире таком как THF, диоксан, дибутиловый простой эфир, диизопропиловый простой эфир или DME, в кетоне, таком как ацетон или бутан-2-он, в сложном эфире, таком как этиловый эфир уксусной кислоты или бутиловый эфир уксусной кислоты, или в воде, или в смеси растворителей, при температуре от примерно -10°С до примерно 40°С, например, при температуре от примерно 0°С до примерно 30°С. В основном преобразование происходит при добавлении основания, например, третичного амина, такого как триэтиламин, этилдиизопропиламин или N-метилморфолин, или неорганического основания, такого как гидроксид, карбонат или гидрокарбонат щелочного металла, таких как гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия, карбонат калия или гидрокарбонат натрия. Преобразование соединений формул VI и VII в основном происходит в инертном растворителе, например, в спирте, таком как метанол, этанол или изопропанол, или простом эфире, таком как THF, диоксан или DME, или в смеси растворителей при температуре от примерно 20°С до примерно 80°С, например, при температуре от примерно 40°С до примерно 80°С, в присутствии основания, например, алкоксида, такого как метоксид натрия, этоксид натрия, метоксид калия или трет.-бутоксид калия.
Если группа R' в соединении формул VI представляет собой гидроксил, то образование цикла соединения формулы VI с образованием соединения формулы VII предпочтительно происходит в присутствии галогенирующего средства, такого как галогенид фосфора, такого как пентахлорид фосфора или оксидхлорид фосфора или их смеси, в инертном растворителе, например, в углеводороде или хлорированном углеводороде, таком как бензол, толуол, ксилол, хлорбензол, дихлорметан, хлороформ или дихлорэтан, при температуре от примерно 20°С до примерно 100°С, например, при температуре от примерно 50°С до примерно 80°С. Если группа R' в соединении формулы VI представляет собой галоген, такой как хлор, то образование цикла соединения формулы VI с образованием соединения формулы VII происходит термически, например, путем нагревания соединения формулы VI в инертном растворителе, таком как углеводород или хлорированный углеводород, например толуол, ксилол или хлорбензол, или в амиде, например, DMF, DMA или NMP, или в нитриле, например, ацетонитриле, до температуры от примерно 100°С до примерно 200°С, например, до температуры от примерно 120°С до примерно 180°С, необязательно под давлением, и необязательно в присутствии основания, такого как третичный амин, например, триэтиламин, этилдиизопропиламин или N-метилморфолин, или неорганического основания, например гидроксида, карбоната, или гидрокарбоната щелочного металла, такого как гидроксид натрия, гидроксид калия или карбонат натрия, карбонат калия или гидрокарбонат натрия. Термическое образование цикла можно проводить предпочтительно в микроволновом реакторе. Данное образование цикла также проходит в присутствии катализаторов. Если реакция происходит в присутствии системы катализаторов, при этом применяют катализаторы, которые содержат ионы металлов или металлы со степенью окисления 0, при этом предпочтительно применяют благородные металлы или соли благородных металлов, среди которых предпочтительны палладий и медь. Катализ часто требует присутствия определенных комплексообразующих с металлами лигандов, которые делают возможным образование каталитически активных веществ или их стабилизируют. Комплексы металлов и лигандов можно добавлять в реакцию или они могут образовываться на месте. Например, могут системы катализаторов содержать медь или соли меди(I), особенно галогениды меди(I) или карбоксилаты меди(I), в частности иодид меди(I) или тиофенкарбоксилат меди(I), или также предварительно подготовленные комплексы меди(I), например, тетракис(ацетонитрил)медь(I)гексафторфосфат, индивидуально или в присутствии лигандов, например, лигандов диаминов или 1,10-фенантролина. Далее, такие системы катализаторов могут быть образованы или состоять, например, из комплексов палладия или солей палладия в присутствии лигандов, например, из комплексов палладия(0), в частности из трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) или ацетата палладия, трифторацетата палладия, или из галогенидов палладия, в частности хлорида палладия, в присутствии лигандов, в частности дифосфиновых лигандов, например, 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1-1'-бинафтила или 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантена, или из предварительно подготовленных комплексов, таких как бис(три-трет-бутилфосфин)палладий(0). Далее, также можно применять простые катализаторы, например, нуклеофильное ароматическое замещение галогенидов 2-пиридина, в частности хлорида, может катализироваться замещенными бензолсульфинатами щелочных и щелочноземельных металлов, в частности толилсульфинатом натрия.
1
2
2
1
1
2
2
Присоединение соединений формул VIII к соединениям формул VII может происходить в ходе реакций различных типов, как было указано выше, например, в ходе реакции алкилирования. Таким образом, алкилируется группа Y, например, тогда, когда она включает гидроксильную группу, которая представляет собой FG, при применении соединения формулы VIII, в котором FG представляет собой пригодную для реакции нуклеофильного замещения отделяемую группу, такую как атом галогена, такой как хлор, бром или иод, или сульфонилоксигруппу, такую как метансульфонилоксигруппа или толуолсульфонилоксигруппа. Реакция нуклеофильного замещения у атома углерода соединения формулы VIII, которое включает группу FG, может происходить при стандартных условиях для подобных реакций, которые хорошо известны специалистам. В основном, преобразование в зависимости от особенностей каждого случая, происходит в инертном растворителе, например, в углеводороде или хлорированном углеводороде, таком как бензол, толуол, ксилол, хлорбензол, дихлорметан, хлороформ или дихлорэтан, в простом эфире, таком как THF, диоксан, дибутиловый простой эфир, диизопропиловый простой эфир или DME, в спирте, таком как метанол, этанол или изопропанол, кетоне, таком как ацетон или бутан-2-он, в сложном эфире, таком как этиловый эфир уксусной кислоты или бутиловый эфир уксусной кислоты, в нитриле, таком как ацетонитрил, в амиде, таком как N,N-диметилформамид или N-метилпирролидин-2-он, или в смеси растворителей при температуре от примерно 20°С до примерно 100°С, например, при температуре от примерно 40°С до примерно 80°С. В основном, предпочтительно для повышения нуклеофильности соединения формулы XIII и/или для связывания кислоты, которая высвобождается при преобразовании, добавляют основание, например, третичный амин, такой как триэтиламин, этилдиизопропиламин или N-метилморфолин, или неорганическое основание, такое как гидриды, гидрооксиды, карбонаты или гидрокарбонаты щелочных металлов, такие как гидрид натрия, гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия или гидрокарбонат натрия, или алкоксиды или амиды, такие как метоксид натрия, этоксид натрия, метоксид калия, трет.-бутоксид калия, амид натрия или диизопропиламид лития. Соединение формулы VII, в котором FG представляет собой гидроксил, можно также перед преобразованием с соединением формулы VIII отдельно обрабатывать основанием и преобразовывать в соль. Соединение формулы VII, в котором FG представляет собой гидроксил, может не только взаимодействием с соединением формулы VIII, в котором FG представляет собой отделяемую группу, как указано выше, преобразовываться в соединение формулы IX, а также преобразованием с соответствующими спиртами, то есть с соединениями формулы VIII, в которых FG представляет собой гидроксил, при условиях реакции Митцунобу в присутствии азодикарбоксилата, такого как диэтилазодикарбоксилат или диизопропилазодикарбоксилат, и фосфина, такого как трифенилфосфин или трибутилфосфин в инертном апротонном растворителе, например, в простом эфире, таком как THF или диоксан (см. О. Mitsunobu, Synthesis (1981), 1-28). Присоединение соединений формулы VIII к соединениям формулы VII может происходить также в ходе реакции, катализируемой переходными металлами, при условиях катализируемых палладием реакций перекрестного сочетания, таких как реакции сочетания Хека, Стилле или Сузуки (смотри A. de Meijere und F. Diederich (Hrsg.), Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions (Wiley-VCH, 2004)).
1
1
1
4
2
Соединение формулы IX может уже быть соединением формулы II и при применяться при преобразовании с соединением формулы III, если оно получено из соединения формулы VI, в котором R' представляет собой галоген, такой как хлор, и атом галогена в продукте после образования цикла в течение синтеза не замещался, например, гидроксильной группой во время переработки, или если оно получено из соединения формулы VI, в котором R' представляет собой гидроксил, и если одновременно при образовании цикла вторая гидроксильная группа в соединении формулы VI или VII галогенируется, то есть, например, заменяется атомом хлора, как происходит при образовании цикла с помощью галогенов фосфора или оксигалогенидов фосфора. Если в соединении формулы IX R' представляет собой гидроксильную группу, соединение формулы IX при стандартных условиях может переходить в соединение формулы II, в котором L представляет собой атом галогена, такой как, например, хлор, например, посредством обработки галогенирующим средством, таким как галогенид фосфора или оксигалогенйд фосфора. В зависимости от особенностей конкретных случаев, таких как реакционноспособность конкретных соединений формулы III, которые взаимодействуют с соединениями формулы II, может быть предпочтительно модифицировать группу R' в соединении формулы IX, даже если при этом речь идет об отделяемой группе. Таким образом, например, можно соединение формулы IX, в котором R' представляет собой галоген, такой как, например, хлор, обработкой алкансульфиновой кислотой формулы Alk-S(О)-ОН, в которой Alk представляет собой (С-С)-алкил, перевести в соединение формулы II, в котором L представляет собой группу -S(O)-Alk. Такое преобразование в основном происходит в присутствии основания, такого как гидрид, гидроксид, карбонат или гидрокарбонат щелочного металла, такого как гидрид натрия, гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия или гидрокарбонат натрия, в инертном растворителе, в таком как углеводород, таком как бензол, толуол, ксилол или хлорбензол, в простом эфире, таком как THF, диоксан, дибутиловый простой эфир, диизопропиловый простой эфир или DMF, в амиде, таком как DMF или NMP, или в смеси растворителей при температуре от примерно 20°С до примерно 250°С, например, при температуре от примерно 80°С до примерно 200°С. Алкансульфиновую кислоту также перед преобразованием с соединение формулы IX можно отдельно обрабатывать основанием и преобразовывать в соль.
Можно также изменять последовательность стадий при получении соединений формулы I и, например, преобразовывать соединение формулы VIIa с соединением формулы III с образованием соединения формулы X, а полученный продукт X преобразовывать с соединением формулы VIII с образованием соединения формулы I,
1
2
3
a
1
2
при этом группы X, Y, R, R и R в соединениях формул III, VIIa, VIII и X являются такими как определено для соединения формулы I, и дополнительно функциональные группы могут находиться в защищенной форме или форме групп предшественников, которые позднее преобразуются в окончательные группы, при этом группа R' представляет собой галоген, такой как, например, хлор или бром, и при этом группы X, FG и FG в соединениях формул VIIa, VIII и X являются такими, как определено выше.
Описанные выше варианты осуществления преобразования соединений формул II и III и преобразования соединений формул VII и VIII относятся, к соответствующим стадиям реакций при синтезе соединений формулы I.
2
a
Далее, соединение формулы I можно получить из пригодных, полученных описанными выше способами соединений с помощью функционализирования или модифицирования содержащихся функциональных групп стандартными способами, например, этерификацией, амидированием, гидролизом, реакцией образования простых эфиров, алкилированием, ацилированием, сульфонилированием, восстановлением, оксислением, преобразованием в соли и т.д. Таким образом, можно, например, гидроксильную группу, которая получается из простой эфирной группы путем отщепления простого эфира, например, с помощью трибромида бора, или из защищенной гидроксильной группы путем удаления защиты, преобразовать в группу сложного эфира карбоновой кислоты или в сложный эфир сульфоновой кислоты реакцией этерификации или реакцией образования простого эфира. Образование простого эфира из гидроксильной группы может происходить предпочтительно алкилированием соответствующего галогенсодержащего соединения, например, бромида или иодида, в присутствии основания, например, карбоната щелочного металла, такого как карбонат калия или карбонат цезия, в инертном растворителе, например, в амиде, таком как DMF или NMP или в кетоне, таком как ацетон или бутан-2-он, или взаимодействием с соответствующим спиртом при рассмотренных выше условиях реакции Мицунобу. Гидроксильную группу можно с помощью обработки галогенирующим средством преобразовать в галогенид. Атом галогена в реакциях замещения, в случае которых речь также идет о реакциях, катализируемых переходными металлами, может замещаться различными группами. Нитрогруппа может восстанавливаться в аминогруппу, например, при каталитическом гидрировании. Аминогруппу можно модифицировать при стандартных условиях для алкилирования, например, путем преобразования с галогенсодержащими соединениями или посредством восстановительного аминирования карбонильных соединений, или при стандартных условиях для ацилирования или сульфонилирования, например, преобразованием с реакционноспособными производными карбоновых кислот, такими как хлориды кислот или ангидриды, или с хлоридами сульфоновых кислот, или с активированными карбоновыми кислотами, которые получают из карбоновых кислот, например, обработкой соединяющим средством, таким как Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (CDI), карбодиимид, например, 1,3-дициклогексилкарбодиимид (DCC) или 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидгидрохлорид (EDC), О-(7-азабензотриазол-1-ил)-Ν,Ν,Ν',N'-тетраметилурониумгексафторфосфат (HATU), O-(циано(этоксикарбонил)метиленамино)-Ν,N,N',N'-тетраметилурониумтетрафторборат (TOTU) или [(бензотриазол-1-илокси)диметиламинометилен]диметиламмонийтетрафторборат (TBTU). Группа сложного эфира карбоновой кислоты при кислых или основных условиях может гидролизироваться в группу карбоновой кислоты. Группа карбоновой кислоты, как упомянуто выше, может активироваться или преобразовываться в реакционноспособное производное, и со спиртом или амином, или аммиаком преобразовываться- в сложный эфир или амид. Первичный амид может дегидратироваться в нитрил. Атом серы, например, в алкил-S-группе или в гетероциклическом кольце, может окисляться пероксидом, таким как пероксид водорода, или перкислотой в группу сульфоксида S(О) или в сульфоновую группу S(О). Группа карбоновой кислоты, группа сложного эфира карбоновой кислоты и кетоновая группа может восстанавливаться в спирт, например, с помощью комплексных гидридов, таких как гидрид лития-алюминия, гидрид лития-бора или гидрид натрия-бора. Соединение формулы I или промежуточный продукт, такой как соединение формулы II или IX, которое содержит двойную связь или тройную связь в группе X, которое легко можно получить реакцией сочетания, катализируемой переходными металлами, из соединения формулы VIII с двойной или тройной связью в группе X и соединения формулы VII, описанного выше, можно гидрированием в присутствии катализатора гидрирования, такого как палладиевый перевести в соединение, в котором X представляет собой насыщенную группу.
Все, применяемые в описанном выше синтезе соединений формулы I реакции хорошо известны специалистам и могут проводиться при стандартных условиях согласно или аналогично способам, описанным в литературе, например, в Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry), Thieme-Verlag, Stuttgart, или Organic Reactions, John Wiley & Sons, New York. По желанию можно полученные соединения формулы I, а также возможные промежуточные соединения очищать традиционными способами очистки, например с помощью перекристаллизации или хроматографии. Как уже было упомянуто, все применяемые при описанном выше синтезе исходные соединения и промежуточные продукты, которые содержат кислотные или основные группы, можно также применять в виде солей, и все промежуточные продукты и пригодные целевые соединения также могут получаться в виде солей. Как уже также было упомянуто, может быть необходимо или выгодно в зависимости от обстоятельств конкретного случая для предотвращения нежелательного хода реакции или побочных реакций во время синтеза соединений, блокировать функциональные группы временным введением защитных групп, которые на более поздних стадиях синтеза снова отделяются, или применять функциональные группы в форме групп предшественников, которые позднее преобразуются в желаемые функциональные группы. В качестве примеров защитных групп можно упомянуть защитные аминогруппы, в случае которых речь идет о ацильных группах или алкилоксикарбонильных группах, например, о трет.-бутилоксикарбонильной группе (=Вос), которая отщепляется при обработке трифторуксусной кислотой (=TFA), о бензилоксикарбонильной группе, которая отщепляется при каталитическом гидрировании, или о фторен-9-илметоксикарбонильной группе, которая отщепляется при обработке пиперидином, и защитные группы карбоновых кислот, которые защищают в виде сложноэфирных групп, таких как группа сложного трет-бутилового эфира, которая отщепляется при обработке трифторуксусной кислотой, или группа сложного бензилового эфира, которая отщепляется при каталитическом гидрировании. В качестве примеров групп предшественников можно упомянуть нитрогруппу, которая в ходе восстановления, например, в ходе каталитического гидрирования, преобразуются в аминогруппу. Такие стратегии проведения синтеза, и защитные группы, и группы предшественники, которые пригодны в определенных случаях, известны специалистам.
a
1
2
3
1
2
1
2
Следующим объектом данного изобретения являются новые исходные соединения и промежуточные продукты, которые встречаются при синтезе соединений формулы I, включая соединения формул II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX и X, в которых X, X, Y, R, R, R, R', FG, FG, L и L являются такими, как определено выше, в любых стереоизомерных формах или в смеси стереоизомерных форм в любых соотношениях, и их соли, и сольваты данных соединений или их солей, и их применение в качестве промежуточных продуктов. Данное изобретение также включает все таутомерные формы промежуточных продуктов и исходных соединений. Все указанные в отношении соединений формулы I разъяснения и варианты осуществлений также относятся к соответствующим промежуточным продуктам и исходным соединениям. Объектом данного изобретения являются в частности, раскрываемые в данной работе новые конкретные исходные соединения и промежуточные продукты. Независимо от того, раскрывается ли соединение как свободное соединение и/или как специфическая соль, как форма свободного соединения, так и форма его соли, и в случае раскрытия конкретной соли дополнительно форма данной конкретной соли и формы сольватов данного соединения или данной соли являются объектами данного изобретения.
Соединения формулы I, необязательно в комбинации с другими фармакологически действующими соединениями, могут применяться у животных, предпочтительно млекопитающих, включая людей, в качестве лекарств самостоятельно, в смеси друг с другом или в форме фармацевтической композиции. Применение может происходить орально, например, в форме таблеток, покрытых оболочкой таблеток, драже, гранул, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, включая водные, спиртовые и масляные растворы, сиропов, капель, эмульсий или суспензий, ректально, например, в форме суппозиторий, или парентерально, например, в форме растворов для подкожного, внутримышечного или внутривенного введения или вливания, в частности в форме водных растворов. Далее, соединения формулы I можно применять в способах локального введения лекарственных веществ, например в покрытиях стентов для предотвращения или уменьшения рестенозов стентов, или их можно применять локально с помощью катетеров. Пригодные формы применения зависят кроме прочего от конкретного заболевания и его тяжести.
Применение соединений формулы I также может быть внешним. Пригодными фармацевтическими композициями для внешнего применения на коже являются мази, крема, лосьоны, пасты, гели, гидрогели, спреи, аэрозоли или масла. В качестве носителей можно применять вазелин, ланолин, полиэтиленгликоль, спирты и комбинации из двух или нескольких указанных веществ. Действующее вещество в основном находится в композиции в концентрации от 0,0001 до 15 масс.%, например от 0,0005 до 2%.
В одном варианте осуществления композицией для внешнего применения является гель. В другом варианте осуществления композиция существует в виде гидрогеля. Под гидрогелем понимают содержащий воду, но нерастворимый полимер, молекулы которого химически, например, с помощью ковалентных или ионных связей, или физически, например, перекрещиванием полимерных цепей, соединены в трехмерную сеть. Благодаря встроенным гидрофильным полимерным компонентам гидрогель набухает в воде со значительным увеличением объема, однако без потери связей в веществе. Например, гидрогель состоит из гидрофильного растворителя (например, воды), стабилизатора влажности (например, глицерина) и желирующего вещества (например, натрий-кроскармеллозы).
В следующих примерах показаны пригодные композиции гелей:
Пример композиции 1
Соединение из примера 1
0,0004%
Глицерин 85%
10%
Метилпарабен
0,2%
Пропилпарабен
0,03%
Натрий-кроскармеллоза
4%
HCl/NaOH
qs (до установления рН 7,5)
Вода
до 100%
Пример композиции 2
Соединение из примера 1
0,04%
Глицерин 85%
10%
Метилпарабен
0,2%
Пропилпарабен
0,03%
Натрий-кроскармеллоза
4%
HCl/NaOH
qs (до установления рН 7,5)
Вода
до 100%
Пример композиции 3
Соединение из примера 1
0,0004%
PEG400
10%
Метилпарабен
0,2%
Пропилпарабен
0,03%
Натрий-кроскармеллоза
4%
HCl/NaOH
qs (до установления рН 7,5)
Вода
до 100%
Пример композиции 4
Соединение из примера 1
0,04%
PEG400
10%
Метилпарабен
0,2%
Пропилпарабен
0,03%
Натрий-кроскармелоза
4%
HCl/NaOH
qs (до установления рН 7,5)
Вода
до 100%
Гидрогель является композицией для дермального применения. Гидрогель можно наносить на открытую область раны. Гидрогель содержит лекарственное вещество в растворенной форме, вследствие чего обеспечивается быстрое проникновение через кожу и ткани. Благодаря асептическому процессу получения обеспечивается то, что при нанесении лекарственного средства никакие дополнительные микробиологические загрязнения не попадают в рану. В одном варианте осуществления дополнительно в гидрогель вводят консерванты (метил- и пропилпарабены) для того, чтобы сохранять низкое содержание микроорганизмов.
В одном варианте осуществления гидрогель содержит соединения формулы I в концентрации 0,04-0,0004% (масса/масса).
Асептический гидрогель хранится в пригодных стерильных емкостях. В одном варианте осуществления гидрогель хранится в стерильной емкости из полипропилена.
Количество соединения формулы I и/или его физиологически приемлемой соли и/или сольвата в фармацевтической композиции обычно составляет в области от примерно 0,2 до примерно 800 мг, например, от примерно 0,5 до примерно 500 мг, например, от примерно 1 до примерно 200 мг, на стандартную дозу, однако в зависимости от вида фармацевтической композиции может быть больше. Фармацевтические композиции как правило содержат примерно от 0,5 до 90 масс.% соединения формулы I и/или его физиологически приемлемой соли и/или сольвата. Фармацевтические композиции можно получать известными способами. Для этого смешивают одно или несколько соединений формулы I и/или их физиологически приемлемых солей и/или сольватов с одним или несколькими твердыми или жидкими фармацевтическими несущими веществами или лекарственными основами и/или добавками или вспомогательными веществами, и затем, если желательно получить комбинацию медикаментов, с другим фармакологически действующим соединением с терапевтическим или профилактическим действием в пригодной для применения и дозирования форме, которую можно применять медицине или ветеринарии. В качестве несущих веществ и добавок можно применять пригодные органические и неорганические вещества, которые не реагируют нежелательным образом с соединением формулы I или его физиологически приемлемыми солями или сольватами. Примерами типов добавок, которые могут содержаться в фармацевтической композиции и медикаменте являются смазывающие средства, консерванты, загустители, стабилизаторы, дезинтегрирующие средства, смачивающие средства, средства для извлечения эффектов, эмульгаторы, соли, например для влияния на осмотическое давление, буферные вещества, красящие вещества, вещества для придания вкуса и ароматические вещества. Примерами несущих веществ и добавок являются вода, физиологический раствор хлорида натрия, растительные масла, воски, спирты, такие как этанол, изопропанол, 1,2-пропандиол, бензиловый спирт или глицерин, полиолы, маннит, полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль, глицеринтриацетат, поливинилпирролидон, желатин, целлюлоза, углеводы, такие как лактоза, глюкоза, сахароза или крахмалы, такие как кукурузный крахмал, стеариновая кислота и соли стеариновой кислоты, такие как стеарат магния, тальк, ланолин, вазелин или смеси указанных веществ, например, смеси воды с одним или несколькими органическими растворителями, такие как смеси воды со спиртами. Также можно соединения формулы I и их физиологически приемлемые соли и сольваты лиофилизировать и полученные лиофилизаты применять, например, для получения композиций для вливаний.
Дозировка принимаемого соединения формулы I и/или физиологический приемлемой соли и/или сольвата зависит от конкретного случая и обычно подбирается врачом для достижения оптимального действия согласно общепринятым правилам и способам к индивидуальным условиям. Таким образом, дозировка зависит, например, от вида и тяжести нарушения, от пола, возраста, веса и индивидуальной восприимчивости конкретного человека или животного, от эффективности и продолжительности воздействия применяемого соединения, от того, применяется ли оно для лечения острого или хронического заболевания или для профилактики, или от того, принимаются наряду с соединением формулы I другие действующие вещества. В основном, уместна суточная доза, например, от 0,01 мг/кг до примерно 100 мг/кг, или от примерно 0,1 мг/кг до примерно 10 мг/кг, или от примерно 0,3 мг/кг до примерно 5 мг/кг (в каждом случае мг на кг массы тела) для применения у взрослого весом 7 5 кг для достижения желаемого результата. При этом суточную дозу можно принимать как единичную дозу, или, в частности при приеме большого количества, ее можно разделить на несколько, например, две, три или четыре, отдельных дозы. Прием также может происходить непрерывно, например, при непрерывном вливании или впрыскивании. В конкретных случаях в зависимости от индивидуальных условий может быть необходимо отклоняться от заданных дозировок вверх или вниз.
Следующие примеры разъясняют данное изобретение.
Если соединения из примеров с основными группами очищали с помощью препаративной жидкостной хроматографии высокого давления (HPLC) на материалах колонн с обращенными фазами (RP-материалл колонны), и в случае элюирующего средства, как обычно, речь шла о градиентной смеси воды и ацетонитрила с трифторуксусной кислотой (TFA), то соединения в зависимости от конкретных условий обработки, таких как условия испарения или условия лиофилизации, частично получались в форме соли присоединения кислоты с трифторуксусной кислотой. В названиях примеров соединений и их структурных формул эта содержащаяся трифторуксусная кислота не указывалась.
+
+
+
Полученные соединения в основном характеризовали с помощью спектроскопических данных и хроматографических данных, в частности с помощью масс-спектра (MS) и HPLC-времени удержания (Rt; в мин), которые получали посредством комбинированной аналитической HPLC/MS-характеристики (LC/MS), и/или с помощью NMR-спектров (NMR = ядерно-магнитный резонанс). В NMR-характеристике указаны химический сдвиг δ (в миллионных долях), число атомов водорода и мультиплетность сигналов (s = синглет, d = дублет, dd = двойной дублет, t = триплет, dt = двойной триплет, q = квартет, m = мультиплет; br = широкий). В MS-характеристике в основном указано массовое число (m/z) пиков молекулярных ионов М, например, М, или близких ионов, таких как М+1, например, [М+1], то есть протонированных молекулярных ионов [М+Н], которые образовались в зависимости от применяемых способов ионизации. В случае способа ионизации в основном речь идет о ионизации электрораспылением (ESI).
Применялись следующие LC/MS-условия.
Способ LC1
Колонна: Phenomenex, 4 мкМ, 10×2 мм, 1,7 мкм; расход: 1,1 мл/мин; элюирующее средство А: вода + 0,05% трифторуксусной кислоты; элюирующее средство В: ацетонитрил; градиент: от 93% А + 7% В до 5% А + 95% В в 1,2 мин, затем 5% А + 95% В за 0,2 мин; MS-способ ионизации: ESI+
Способ LC2
Колонна: UPLC ВЕН С18, 50×2,1 мм, 1,7 мкм; расход: 0,9 мл/мин; элюирующее средство А: вода + 0,1% муравьиной кислоты; элюирующее средство В: ацетонитрил + 0,08% муравьиной кислоты; градиент: от 95% А + 5% В до 5% А + 95% В в 1,1 мин, затем 5% А + 95% В за 0,6 мин; MS-способ ионизации: ESI+
Способ LC3
Колонна: UPLC ВЕН С18, 50×2,1 мм, 1,7 мкм; расход: 0,9 мл/мин; элюирующее средство А: вода + 0,05% муравьиной кислоты; элюирующее средство В: ацетонитрил + 0,035% муравьиной кислоты; градиент: от 95% А + 5% В до 5% А + 95% В в 1,1 мин, затем 5% А + 95% В за 0,6 мин; MS-способ ионизации: ESI+
Пример 1
{4-[6-(2-фторфенокси)оксазоло[4,5-с]пиридин-2-ил]-2,6-диметилфенокси}уксусная кислота
(а) N-(4,6-дихлорпиридин-3-ил)-4-метокси-3,5-диметилбензамид
К раствору 0,82 г 4,6-дихлорпиридин-3-иламина в 8 мл сухого дихлорметана при охлаждении льдом сначала добавляли по каплям 1,20 г 4-метокси-3,5-диметилбензоилхлорида, растворенного в 1 мл сухого дихлорметана. Затем добавляли раствор 0,4 мл абсолютированного пиридина в 1 мл сухого дихлорметана и проводили реакцию 2 ч при 0°С при перемешивании, при этом продукт по частям медленно выпадал в осадок. К данной смеси затем добавляли примерно 10 мл 10% водного раствора гидросульфата натрия и пять минут перемешивали. Затем декантировали водную фазу, а содержащую твердое вещество органическую фазу сгущали в вакууме и сушили в замороженном состоянии. Получили 1,63 г (100%) продукта, который без последующей очистки применяли на следующей стадии.
+
LC/MS (способ LC1): Rt = 0,92 мин; m/z = 325,05 [М+Н]
(b) 6-хлор-2-(4-метокси-3,5-диметилфенил)оксазоло[4,5-с]пиридин
В сосуде микроволнового реактора 0,98 г N-(4,6-дихлорпиридин-3-ил)-4-метокси-3,5-диметилбензамида растворяли в 15 мл сухого тетрагидрофурана и смешивали с 2 9 мг иодида меди(I), 54 мг 1,10-фенантролина и 1,47 г карбоната цезия. Затем реакционную смесь в микроволновом реакторе нагревали 3 ч до 180°С. Для доделки смесь добавляли к 12 мл 0,5 М водного раствора соляной кислоты. Выпавшее в осадок твердое вещество отсасывали, а маточный раствор дважды экстрагировали с этилацетатом. Собранную органическую фазу соединяли с отделенным твердым веществом и в вакууме удаляли растворитель. Получили 0,79 г (91%) продукта, который без дальнейшей очистки преобразовывали дальше.
+
LC/MS (способ LC1): Rt = 1,04 мин; m/z = 289, 05 [М+Н]
(с) 6-(2-фторфенокси)-2-(4-метокси-3,5-диметилфенил)оксазоло[4,5-с]пиридин
В сосуде микроволнового реактора 0,65 г 6-хлор-2-(4-метокси-3,5-диметилфенил)оксазоло[4,5-с]пиридина растворяли в 12 мл абсолютированного N,N-диметилформамида и смешивали с 0,25 г 2-фторфенола, 0,88 г карбоната цезия, 21 мг иодида меди(I) и 40 мг 1,10-фенантролина. Реакционную смесь в микроволновом реакторе 1 час нагревали до 200°С. Для доработки смесь добавляли в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и трижды экстрагировали с этилацетатом. Объединенную органическую фазу промывали насыщенным водным раствором гидросульфата натрия, сушили сульфатом, натрия, фильтровали и сгущали. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной HPLC и получали 8 6 мг (10%) продукта.
+
LC/MS (способ LC2): Rt = 1,46 мин; m/z = 365, 13 [М+Н]
(d) 4-[6-(2-фторфенокси)оксазоло[4,5-с]пиридин-2-ил]-2,6-диметилфенол
Раствор 60 мг 6-(2-фторфенокси)-2-(4-метокси-3,5-диметилфенил)оксазоло[4,5-с]пиридин в 2 мл дихлорметана охлаждали до 0°С и через 10 мин смешивали с 0,4 мл 1 М раствора трибромида бора в дихлорметане. Смесь 1 ч при 0°С перемешивали и затем смешивали еще с 0,2 мл 1 М раствора трибромида бора в дихлорметане. Реакционную смесь перемешивали 16 ч при комнатной температуре. Для доработки реакционную смесь медленно смешивали с насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили в вакууме. Получили 41 мг (71%) заданного соединения.
+
LC/MS (способ LC2): Rt = 1,35 мин; m/z = 351,13 [М+Н]
(е) трет.-бутиловый эфир {4-[6-(2-фторфенокси)оксазоло[4,5-с]пиридин-2-ил]-2,6-диметилфенокси}уксусной кислоты
Раствор 70 мг 4-[6-(2-фторфенокси)оксазоло[4,5-с]пиридин-2-ил]-2,6-диметилфенола в 1 мл диметилформамида смешивали с 110 мг карбоната калия, и затем добавляли 51 мг трет.-бутилового эфира бромуксусной кислоты. Смесь 16 ч перемешивали при комнатной температуре. Затем реакционную смесь добавляли в воду и дважды экстрагировали с этилацетатом. Собранные органические фазы сушили и сгущали. Получили 93 мг (100%) заданного соединения, которое без последующей очистки преобразовывали дальше.
+
LC/MS (способ LC2): Rt = 1,48 мин; m/z = 465,20 [М+Н]
(f) {4-[6-(2-фторфенокси)оксазоло[4,5-с]пиридин-2-ил]-2,6-диметилфенокси}уксусная кислота
Раствор 90 мг трет.-бутилового эфира {4-[6-(2-фторфенокси)оксазоло[4,5-с]пиридин-2-ил]-2,6-диметилфенокси} уксусной кислоты в 2 мл дихлорметана смешивали с 0,8 мл трифторуксусной кислоты и 2 ч перемешивали при комнатной температуре. Затем реакционную смесь сгущали в вакууме и сушили в замороженном состоянии. Получили 101 мг (100%) заданного соединения.
+
LC/MS (способ LC3): Rt = 1,17 мин; m/z = 409,18 [Μ+Η]
Определение фармакологического действия
А) GTP-γ-S-анализ с рецепторами Edg-1 человека
Для определения активации рецепторов Edg-1 соединениями по изобретению применяли анализ GTP-γ-S (GTP-γ-S = гуанозин-5'-[тио]трифосфат) связывания сопряженного с G-белком рецептора на основе принципа сцинтилляционного анализа сближения, при этом применяли препарат клеточных мембран CHO-Flp-In-клеточной линии, конститутивно сверхэкспрессирующей рецепторы Edg-1 человека,
(а) Получение клеточной линии
Экспрессирующая система Flp-In™ (Invitrogen, каталожный номер К6010-01) позволяет получать стабильные линии клеток млекопитающих, в которые представляющий интерес ген встроен путем гомологической рекомбинации на конкретном участке генома, который обозначается как FRT-участок (FRT = Flp мишень рекомбинации), с помощью кодированной экспрессионной плазмидой pOG4 4 рекомбиназы Flp. Встраивание экспрессирующих конструкций pcDNA5/FRT в геном линии клеток хозяев Flp-In приводит к транскрипции представляющего интерес гена. Стабильно трансфицированные клетки являются устойчивыми к гигромицину.
2

За один день до трансфекции 200000 клеток Flp-In-CHO в среде Хэма F-12 (Invitrogen, каталожный номер 317 65) с 10% эмбриональной телячьей сывороткой (FCS; Perbio Science, каталожный номер SH30068.03) высевали в планшет с 6-ячейками и инкубировали в течение ночи при 37°С/5% CO. С применением трансфицирующего реагента FuGENE-6 (Roche, каталожный номер 11988387001) клетки с экспрессионной плазмидой pOG44 с рекомбиназой Flp и модифицированной плазмидой, которая дополнительно содержала ген edg-1 (инвентарный номер NM_001400), и которая обозначается как pcDNA5-FRT-TO_nFLAG_DEST-EDG-1, котрансфицировали с соотношением 9:1. Для получения модифицированной плазмиды pcDNA5-FRT-TO_nFLAG_DEST адаптировали плазмиду Invitrogen pcDNA5/FRT/TO (Invitrogen, каталожный номер V6520-20) встраиванием кассеты Gateway с геном ccdB и участками рекомбинации attR, фланкирующими ген устойчивости к хлорамфениколу (Gateway Conversion System, Invitrogen, каталожный номер 11828-029), в систему клонирования Gateway (Invitrogen). Кроме того, добавляли эпитопную метку FLAG для обеспечения экспрессии рекомбинантных белков с N-концевой FLAG-меткой перед 5'-att-рекомбинацией.

Для трансфекции ячейки смешивали 1,08 мкг pOG44 и 0,12 мкг pcDNA5-FRT-TO_nFLAG_DEST-EDG-1 с 100 мкл не содержащей сыворотки среды Хэма F-12 и с 6 мкл трансфицирующего реагента FuGENE-6. После инкубации в течение 20 мин, комплекс реагент для трансфекции/ДНК капельно распределяли на клетки. Клетки инкубировали при 37°С в течение 24 ч. Затем клетки из трех ячеек помещали в колбу Т75 (Greiner Cellstar, каталожный номер 658175) со средой Хэма F-12 с 10% FCS, но без антибиотиков, и инкубировали еще 24 часа. Через 48 часов после трансфекции среду заменяли селективной средой (среда Хэма F-12 с 10% FCS и 300 г/мл гигромицина В (Invitrogen, каталожный номер 10687-010)). Среду заменяли каждые 2-3 суток до тех пор, пока не выращивали устойчивую популяцию клеток. Клетки неоднократно разделяли и высевали в новый флакон, так чтобы клетки достигали более чем 25% смыкания монослоя. После селекции в течение 2 недель клетки переносили в колбы Т17 5 (Greiner CellStar, каталожный номер 660175) и культивировали периодическим культивированием. Клетки собирали путем кратковременной обработки (2-5 мин) с помощью аккутазы (РАА, каталожный номер L11-007), собирали из культуральных флаконов в селективную среду (см. выше) ресуспендировали, и центрифугировали в течение 5 мин при 200×g. Клетки ресуспендировали в смеси 90% FCS и 10% диметилсульфоксида и хранили замороженными в жидком азоте.
(b) Мембранный препарат
Из описанной выше клеточной линии CHO-Flp-In, конститутивно сверхэкспрессирующей рецептор Edg-1, получали мембранный препарат стандартными способами. В кратком изложении, криосохраненные клетки помещали в культуру и в колбе для клеточных культур Т175 (Becton Dickinson, каталожный номер 355001) выдерживали до слияния. Клеточную культуру промывали не содержащим кальция фосфатно-солевым буфером (PBS, Gibco, каталожный номер No. 14190), и клетки отбирали резиновым шабером в 4°С холодный и не содержащий кальция PBS с ингибирующим протеазы коктейлем (Complete Protease Inhibitor; Roche, каталожный номер 1697498; 1 таблетка на 50 мл), и затем при 4°С 15 мин при 1100×g центрифугировали (Heraeus Minifuge Τ). Для лизиса клеток осадок помещали в холодный гипотонический буфер при 4°С, состоящий из 5 мМ HEPES (Sigma-Aldrich, каталожный номер Н-0981), 1 мМ EDTA (динатриевая соль, Merck, каталожный номер 8418) с коктейлем ингибиторов протеаз (как описано выше), клетки ресуспендировали в течение 15 минут, хранили на льду. После лизиса клетки центрифугировали (Heraeus Minifuge Τ) при 4°С в течение 10 минут при 400×g. Осадок гомогенизировали в гомогенизаторе Dounce, разбавляли жидкой фракцией из описанного выше центрифугирования и затем при 4°С 10 мин при 500×g центрифугировали (Heraeus Minifuge Τ) для того, чтобы отделить ядра и еще целые клетки от преимущественно находящихся в жидкой фракции мембран. Жидкую фпакцию затем разбавляли гипотоническим буфером и при 4°С при примерно 18600×g 2 ч центрифугировали (Beckmann, Avanti J251). Затем осадок мембран ресуспендировали в буфере для хранения из 20 mM HEPES; 150 мМ NaCl (Merck, каталожный номер 6400), 1 мМ EDTA (как указано выше) с коктейлем ингибиторов протеаз (как указано выше). Мембранный препарат разделяли на аликвоты и хранили при -80°С. Концентрацию белка в мембранном препарате определяли в образце с использованием коммерческого анализа белков (анализ белков Bio-Rad DC, каталожный номер 500-0113, 500-0114, 500-0115).
(с) анализ GTP-γ-S
35
Полученный в (b) мембранный препарат Edg-1 использовали в коммерчески доступном наборе для сцинтилляционного анализа сближения (набор SPA) связывания сопряженного с G-белком рецептора от Amersham Biosciences/GE Healthcare (код RPNQ0210), при этом индуцированное лигандами связывание S-радиомаркированного GTP-γ-S с содержащей рецепторы мембраной, которые связаны с сцинтилляционными частицами, индуцирует излучение света и делает возможной количественную оценку в лабораторных условиях действия соединения, являющегося агонистом Edg-1. Анализ проводили на планшете с 96 лунками, по существу согласно инструкциям изготовителя. Перед началом исследования сцинтилляционные частицы суспендировали в восстанавливающем буфере из трис-HCl (рН 7,4) с 0,1% (вес/объем) азида натрия, и затем на льду разбавляли буфером для анализа (из 20 мМ HEPES, 100 мМ NaCl, 1 мМ EDTA (как указано выше), 1 мМ дитиотреитола (DTT), рН устанавливали 7,4) до конечной концентрации частиц 30 мг/мл.
35
35
В ячейки добавляли 10 мкл указанного буфера для анализа, 10 мкл 100 мкМ раствора дифосфата гуанозина (GDP-раствор) и 10 мкл раствора исследуемого соединения в смеси буфер для анализа/диметилсульфоксид, при этом в результате получалась конечная концентрация исследуемого соединения 10 мкМ. Вместо раствора исследуемого соединения для высокого контроля добавляли 10 мкл раствора сфингозин-1-фосфата (S1 Р; Sigma, каталожный номер S-9666), вследствие чего получалась конечная концентрация S1P 10 мкМ, и для низкого контроля добавляли 10 мкл буфера для анализа в соответствующие ячейки. Все ячейки содержали эквивалентное количество диметилсульфоксида. Затем в каждую ячейку добавляли 10 мкл раствора [S]GTP-γ-S (4 нМ) и полученный на стадии (b) мембранный препарат Edg-1 (15 мкг белка мембран в 100 мкл буфера для анализа). После инкубации планшетов при комнатной температуре в течение 5 мин добавляли 50 мкл указанной суспензии сцинтилляционных гранул (30 мг/мл). После последующей инкубации в течение 4 5 мин при комнатной температуре планшеты центрифугировали 10 мин при 500×g. Количественную оценку связывания [S]GTP-γ-S и вместе с этим активации рецепторов производили с помощью бета-счетчика (MicroBeta, Wallac) в течение 1 минуты. В величины вносили поправку на фоновое значение путем вычитания соответствующего низкого контроля. Все измерения проводили трижды. Активацию рецепторов исследуемым соединениям выражали в % от соответствующего высокого контроля (10 мкМ S1P; принимали за 100% активацию). У примера соединение 1 при 10 мкМ наблюдалась активация 86%.
Из полученных данных следует, что соединения пригодны для заживления ран и, особенно, для лечения нарушения заживления ран у пациентов с диабетом.