СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-ХЛОР-3-ЦИАНОАДАМАНТАНА
METHOD OF PRODUCING 1-CHLORO-3-CYANOADAMANTANE

Изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения 1-хлор-3-цианоадамантана.
1-Хлор-3-цианоадамантан находит широкое применение в синтезе ряда 1,3-дизамещенных биологически активных производных адамантана, а также используется в качестве интермедиата в синтезе лекарственных средств (Багрий Е.И. Адамантаны, получение, свойства, применение. - М.: Наука. - 1989. - 264 с. [1] Fort R.C. Adamantane. The Chemistry of diamond molecules. Marcel Dekker: New York. - 1976. - 386 p. [2]).
2
3
Как известно, наличие в узловом положении адамантана электроотрицательной группы приводит к существенному снижению способности данной молекулы к реакциям замещения. Данное правило хорошо видно на примере взаимодействия классических хлорирующих агентов SOCl или PCl с адамантил-1-карбоновой кислотой (1), которая не хлорируется по ядру и превращается в хлорангидрид адамантил-1-карбоновой кислоты (2) (S.Tadashi, S.Kario and O.Masatomi. Chem. Pharm. Bull., 1984, vol.4, 1433 [3]).
3
Попытка провести хлорирование хлорангидрида адамантил-1-карбоновой кислоты с помощью AlCl приводит к замещению COCl-группы и образованию 1-хлорадамантана (4) (И.Н.Ягрушкина, М.Н.Земцова, И.К.Моисеев. // ЖОрХ - 1995. - Т.31. - №4. - С.626 [4])
Приведенные выше примеры хорошо иллюстрируют сложность получения бифункциональных производных адамантана, содержащих в качестве заместителя галоген и другую электроотрицательную группу. Обычно такие производные адамантана получают многостадийным синтезом. В частности, методы получения 1(2)-хлор-2(3)-цианоадамантанов предусматривают, по меньшей мере, две стадии синтеза (Степанов Ф.Н., Сребродольский Ю.И. Вестник Киевского политехнического института. Сер. хим. технол., 1966, №2, с.6 [5]).
2
Продуктом первой стадии является 2-циано-2-оксиадамантан (6), полученный из адамантанона (5), который при взаимодействии с SOCl (2 стадия) превращается в 2-хлор-2-цианоадамантан (7). Метод имеет ряд недостатков.
1. Исходный адамантанон-2 является труднодоступным и дорогостоящим соединением.
2. Цианид калия является сильнейшим ядом.
3. Использование сильных минеральных кислот требует нейтрализации кислых стоков, что связано с дополнительными затратами.
4. Реакция проходит при низкой температуре (0°С), что трудноосуществимо в больших реакторах.
3,7
1,3
3,7
1,3
1-Хлор-3-цианоадамантан (3) может быть получен одностадийным синтезом из тетрацикло[3.3.1.1..0]декана (8) путем раскрытия трехуглеродного цикла в молекуле (8) хлорцианом. Хлорциан, обладая сильными электрофильными свойствами, легко реагирует с (8) с образованием 1-хлор-3-цианоадамантана (3) в присутствии кислот Льюиса (Петров К.А., Репин В.Н., Сорокин В.Д. Тетрацикло[3,3,1,1,0]декан в реакциях с некоторыми ацил- и цианосодержащими реагентами. // ЖОрХ. - 1992. - Т.28. - С.129-132 [6]).
2
2
2
Реакцию проводят в атмосфере аргона в безводном хлористом метилене. К раствору хлорциана в CHCl при перемешивании и охлаждении до -5°С добавляли ZnCl и через 30 минут при -10°С соединение (8) в хлористом метилене. Затем реакционную смесь нагревали до 20°С и перемешивали еще 2 часа. Выход (3) составляет 82% [6].
3,7
1,3
На основании сходства по двум признакам: использование катализатора, образование в реакции 1-хлор-3-цианоадамантана, за прототип взят метод синтеза 1-хлор-3-цианоадамантана из тетрацикло[3.3.1.1..0]декана и хлорциана под действием кислот Льюиса {6].
Прототип имеет следующие недостатки.
3,7
1,3
1. Исходное соединение тетрацикло[3.3.1.1..0]декан труднодоступно, его получают внутримолекулярным дебромированием 1,3-дибромадамантана бутиллитием. Кроме того, соединение (8) легко окисляется кислородом воздуха и полимеризуется, что создает большие трудности при работе с ним (Pincock R.E., Scmidt J., Scott W., Torypka E., Canad. J. Chem. 1972, vol.50, p.3958 [7]).
2. Высокая токсичность хлорциана, который энергично гидролизуется с образованием синильной кислоты.
2
3. Агрессивность и высокая коррозионная активность хлорциана (особенно при наличии воды) и ZnCl, что требует применения реакторов из стекла или нержавеющей стали.
4. Реакция успешно проходит в отсутствие влаги, что очень сложно обеспечить в реальных условиях, а процесс проводится в атмосфере аргона, который является дорогостоящим.
2
5. Хлорциан и ZnCl прибавляют к (8) медленно при температуре -5 - -10°С, что трудноосуществимо при проведении реакции в больших реакторах и требует больших трудо- и энергозатрат.
2
6. Использование большого количества ZnCl требует его выделения и утилизации, а также нейтрализации сточных вод.
Авторами предлагается способ получения 1-хлор-3-цианоадамантана, не имеющий указанных недостатков.
2
4
Сущность способа заключается в одновременном хлорировании и замещении COOH-группы (или COCl) (перенитрилировании) адамантил-1-карбоновой кислоты или ее хлорангидрида с помощью четыреххлористого углерода и ацетонитрила под действием ванадиевого катализатора VO(acac) при температуре 125-150°С в течение 1-3 часов. Выход 1-хлор-3-цианоадамантана составляет 51-95%. Хлорирующим агентом является CCl, который под действием катализатора реагирует с адамантил-1-карбоновой кислотой или ее хлорангидридом с введением хлора в узловые положения адамантанового кольца, не затрагивая функциональных групп. Одновременно происходит замещение функциональной группы (COOH, COCl) с помощью ацетонитрила с образованием 1-хлор-3-цианоадамантана (3). Реакция проходит за 1-3 часа (выход до 95%).
2
3
4
[VO(acac)]:[Ad-R]:[CHCN]:[CCl]=1:(100-1000):(100-1000):(100-2000).
При увеличении продолжительности опыта и температуры наблюдается образование полихлорированнных адамантанов. Четыреххлористый углерод используется в избытке, т.е. служит реагентом и растворителем.
Предлагаемый метод имеет следующие преимущества перед прототипом.
1. Высокая производительность ванадиевого катализатора и его низкий расход
2. Доступность и дешевизна исходных реагентов: четыреххлористого углерода и ацетонитрила.
4
3. Упрощение процедуры выделения целевого продукта, который можно выделить перегонкой или хроматографированием (после отгона CCl).
4. Уменьшение количества отходов.
5. Непрореагировавший четыреххлористый углерод может быть возвращен в реакцию без дополнительной очистки.
6. Удешевление себестоимости и упрощение технологии в целом за счет уменьшения энерго- и трудозатрат, экологическая безопасность процесса.
Способ поясняется примерами
2
4
Пример 1. В микроавтоклав из нержавеющей стали (V=20 мл) или в стеклянную ампулу (V=17 мл) (результаты параллельных опытов практически не отличаются) помещали 0.01 ммоля VO(acac), 40 ммолей ацетонитрила, 10 ммолей 1-AdCOOH(1-AdCOCl), 20 ммолей четыреххлористого углерода (CCl), автоклав герметично закрывали (ампулу запаивали) и реакционную смесь нагревали при 125°С в течение 3 часов с перемешиванием.
2
3
4
3
пл
отн
11
14
-1
1
13
13
+
После окончания реакции автоклав (ампулу) охлаждали до комнатной температуры, вскрывали, реакционную массу фильтровали через слой AlO. Непрореагировавший CCl и CHCN отгоняли, остаток перегоняли в вакууме с воздушным холодильником или кристаллизовали из метанола. Был выделен белый кристаллический продукт 1-хлор-3-цианоадамантан (3) с Т 208.5-209°С (литературные данные [6]: 208-209°С). ИК-спектр (ν, см): 2248 (C≡N), 763 (C-Cl). Спектр ЯМР H (δ, м.д.): 1.18-2.14 м (14Н). Спектр ЯМР С (δ, м.д.): 40.57 (Спектр ЯМР С (δ, м.д.): 65.92 (С-1), 47.15 (С-2), 29.09 (С-3), 45.52 (С-8, С-9), 27.94 (С-5, С-7), 30.21 (С-6), 39.25 (С-4, С-10), 123.95 (C≡N). Масс-спектр, m/z (J (%)): 195[M] (12), 168 (7,1), 161 (12), 160 (100), 159 (7), 128 (6,5), 118 (10), 105 (6,3), 104 (14), 93 (13.4), 92 (10), 91 (13), 79 (10), 77 (13), 65 (11), 55 (6), 53 (8,1), 51 (7,3), 41 (21,4), 39 (25). Найдено (%): С 67.65; Н 7.15; Cl 17.84; N 7.16. CHClN. Вычислено (%): С 67.69; Н 7.18; Cl 17.95; N 7.18.
Пример 2. Загрузку проводили, как в примере 1. Ампулу (автоклав) нагревали при 150°С в течение 1 часа. После соответствующей обработки выделено соединение (3) с выходом 95%.
Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в таблице.
Влияние условий реакции на выход 1-хлор-3-цианоадамантана (3)
№
Исходное соединение
[VO(acac)<sub>2</sub>]:[Ad-R]:[CH<sub>3</sub>CN]:[CCl<sub>4</sub>]
T, °C
t, ч
Выход (3), %
1
Ad-COOH
1:100:100:100
125
1
51
2
-« »-
-« »-
-«»-
2
63
3
-« »-
-« »-
-«»-
3
68
4
-« »-
1:100:200:100
-«»-
-«»-
72
5
-« »-
-« »-
-«»-
-«»-
84
6
-« »-
1:100:200:500
-«»-
-«»-
90
7
-« »-
1:200:400:500
-«»-
-«»-
89
8
-« »-
1:500:1000:1000
-«»-
-«»-
94
9
-« »-
-« »-
140
1
74
10
-« »-
-« »-
-«»-
1.5
91
11
-« »-
-« »-
150
-«»-
95
12
Ad-COCl
-« »-
125
-«»-
62
13
-« »-
-« »-
140
-«»-
78
14
-« »-
-« »-
150
1
93
15
-« »-
1:1000:2000:2000
-«»-
-«»-
90
Ad-R=Ad-COOH, Ad-COCl