СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БИОРАЗЛАГАЕМЫХ ПОЛИМЕРОВ С ВЫСОКОЙ МОЛЕКУЛЯРНОЙ МАССОЙ
METHOD FOR PRODUCING BIODEGRADABLE POLYMERS WITH HIGH MOLECULAR WEIGHT

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящее изобретение относится к новому способу получения биоразлагаемых полимеров.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Биоразлагаемые полимеры являются постоянно развивающейся областью исследования благодаря их широкому спектру промышленных применений. Особый интерес вызывают биоразлагаемые сложные полиэфиры и особенно сложные полиэфиры молочной кислоты, гликолевой кислоты и их сополимеры (PLGA).
Биоразложение алифатических сложных полиэфиров происходит посредством объемной эрозии. Полимерные цепи на основе лактида/гликолида расщепляются за счет гидролиза до мономеров – молочной кислоты и гликолевой кислоты, которые выводятся из организма за счет метаболизма и выделяются при выдохе в виде диоксида углерода и воды вследствие цикла Кребса. Следует подчеркнуть, что эти продукты разложения обычно считаются нетоксичными для живых организмов. Фактически молочная кислота образуется естественным образом вследствие метаболической активности в организме человека. Благодаря всем этим свойствам биоразлагаемые сложные полиэфиры нашли важные биомедицинские применения в виде хирургических нитей, имплантов и систем доставки лекарственных средств.
PLGA вызывает большой интерес в области биомедицины ввиду его биосовместимости, биоразлагаемости и благоприятной кинетике высвобождения. PLGA с высокой молекулярной массой особенно пригодны в применениях, касающихся контролируемой доставки лекарственных средств [«Synthesis, characterization, biodegradation, and drug delivery application of biodegradable lactic/glycolic acid oligomers: Part III. Drug Delivery Application», Artificial Cells, Blood Substitutes, and Biotechnology, 2004, 32(4), 575; «Application of poly DL-lactic acids of varying molecular weight in drug delivery systems», Drug Design and Delivery, 1990, 5, 301]. Кроме того, из PLGA с высокой молекулярной массой изготавливают хирургические нити, а также штифты и винты для фиксации костей, где необходима высокая механическая прочность [«Trends in the development of bioresorbable polymers for medical applications», J. Biomater. Appl, 1992, 6, 216; «Mechanical properties of biodegradable polymers and composites proposed for internal fixation of bone», J. Appl. Biomater., 1990, 1, 57].
Поскольку кинетическое высвобождение лекарственных средств/биомолекул сильно зависит от скорости разложения полимеров, то должны рассматриваться полимеры с широким диапазоном молекулярных масс и сополимерные композиции. Время разложения может варьировать от нескольких месяцев до нескольких лет в зависимости от молекулярной массы и соотношения мономеров в сополимере. Само собой разумеется, что способ получения полимера существенно влияет на применение готового продукта.
В данной области техники доступны несколько способов полимеризации для получения биоразлагаемых сложных полиэфиров. Поликонденсация соответствующих кислот обеспечивает относительно низкомолекулярные полимеры. Полимеризация с раскрытием кольца (ROP) соответствующих циклических мономеров (лактида, гликолида) обеспечивает возможность получать высокомолекулярные полимеры. Этот способ также имеет большее значение с технической точки зрения, прежде всего потому, что нет необходимости в удалении воды из полимеризационной массы, являющейся побочным продуктом поликонденсации кислот.
Механизм ROP требует присутствия инициатора, природа которого зависит от типа ROP. С этой целью использовались металлорганические производные металлов, ферменты, катализаторы на металлических подложках и простые органические молекулы (Adv. Drug Delivery Rev. 2008, 60, 1056). Самые распространенные типы включают соли металлов, алкоксиды металлов, карбоксилаты металлов и комплексы металлов. Путем тщательного выбора металла и лигандов реакции могут быть направлены на необходимую структуру полимера.
В зависимости от природы инициатора может потребоваться активация последнего in situ при помощи гидроксилсодержащего соединения (соинициатора). Это тот случай, когда, например, механизм протекает путем образования алкоксида («Synthesis of polylactides in the presence of co-initiators with different numbers of hydroxyl groups», Polymer, 2001, 42, 7541–7549). Соинициатор регулирует молекулярную массу полимера посредством его доли и его структуры (моно-, ди- или полигидроксилсодержащее соединение). Он также влияет на его физические свойства.
Способ ROP можно проводить с растворителем или без него. Однако благодаря подавляющему большинству способов из предшествующего уровня техники производят биоразлагаемые полимеры путем проведения ROP без использования растворителя (полимеризация в объеме). Конечно, отсутствие растворителя подразумевает упрощение способа с технической точки зрения, поскольку в данном случае нет необходимости в удалении растворителя. Тем не менее, вполне возможно, что при отсутствии растворителя возникают различные виды других практических проблем.
Одна из них состоит в плохой теплопередаче сквозь полимерную массу, что делает отвод тепла очень затруднительным. Кроме того, это является причиной больших перепадов температуры, которые приводят к неоднородности готового продукта. Это очень серьезный дефект, особенно для продуктов, которые предназначены для медицинских или хирургических применений.
Другой проблемой является совместимость способа, проводимого в объеме, и реакторов с мешалкой. По мере того как полимеризация протекает, вязкость повышается, поэтому перемешивание не является реальным вариантом. Продукт отверждается, принимая форму реактора, и удаляется в виде плотного блока посредством экструзии. Очевидно, что это является основным недостатком ввиду больших объемов, необходимых для промышленных целей.
В US 6706854 пытаются решить эту проблему путем разделения реакционной массы по контейнерам с меньшим объемом. Согласно способу из указанного патента лактид и гликолид изначально смешивают в реакторе с мешалкой и затем переносят в несколько контейнеров с меньшим объемом (пластиковые бутылки), где они полимеризуются при объемных условиях. Хотя проблема перемешивания, по-видимому, была в некоторой степени решена таким образом, все еще остается фактический барьер к увеличению масштаба реакции полимеризации, определяемого объемами ряда контейнеров, вместо объема одного реактора. Кроме того, предлагаемое решение как эргономически, так и пространственно является невыгодным.
С другой стороны, полимеризация в присутствии растворителя позволяет лучше регулировать реакцию полимеризации, температуру полимеризационной массы, исключая «горячие» точки, разложение, примеси и лучшее перемешивание. Тем не менее, требуется более длительное время реакции, что является еще одной особенностью, которую следует избегать в промышленности.
Miranda и соавт. (Materials research 2015, Sup.2, 18, 200–204) проводили полимеризацию в растворе для получения сополимера поли-L-молочной кислоты и поликапролактона в толуоле при 120°C. Катализатором полимеризации являлся октаноат олова, используемым соинициатором – метанол, а длительность реакции полимеризации составляла 24 часа. Полученные полимеры характеризовались Mn в диапазоне от 2100 до 28900 Да, что является очень низким показателем для использования в системах доставки лекарственных средств и для других применений, обсуждаемых выше.
A. Meduri, T. Fuoco, M. Lamberti, C. Pellecchia, D. Pappalardo в Macromolecules 2014, 47, 534 получали PLGA-полимеры в ксилолах с алюминиевым катализатором, синтезированным как часть проекта. Согласно раскрытому в нем способу недостатком, связанным с октаноатом олова, является недостаточная воспроизводимость результатов полимеризации, и полученные полимеры имеют свойства, которые варьируют от партии к партии. Хотя эти проблемы, по-видимому, были решены, способ, представленный там, дает Mn = 4000–27000 Да. Аналогично, как и выше, этот диапазон показателей молекулярной массы явно низкий.
Из вышесказанного очевидно, что существует потребность в способе полимеризации для получения биоразлагаемых полимеров, который решит технические проблемы, обусловленные полимеризацией в объеме (отсутствие перемешивания и однородности, отверждение в ходе реакции, плохая теплопередача и терморегуляция), и не повлечет за собой недостатков, связанных с использованием растворителя (более длительное время реакции, низкая молекулярная масса).
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение предусматривает способ полимеризации смесей лактида и гликолида, где стадия указанного способа включает полимеризацию при перемешивании в присутствии органического растворителя, металлического катализатора и необязательно соинициатора, при этом полимеризацию проводят в закрытой системе.
Способ по настоящему изобретению преодолевает основные недостатки предшествующего уровня техники, которые возникают из-за механических свойств полимеров, сохраняя в то же время характеристики сравнительно быстрого процесса, подходящего для промышленной применимости.
ОПРЕДЕЛЕНИЯ
Следующие термины будут иметь для целей данной заявки, включая прилагаемую к ней формулу изобретения, соответствующие значения, изложенные ниже. Следует понимать, что если ссылка в данном документе сделана на общий термин, то специалист в данной области может сделать соответствующий выбор в отношении таких реагентов из тех, что приведены в определениях ниже, а также из дополнительных реагентов, перечисленных в следующем описании, или из тех, которые можно найти в литературных источниках данной области техники.
-е
Растворы представляют собой, в ограниченном смысле, однородные жидкие фазы, состоящие из более чем одного вещества в различных соотношениях, где для удобства одно из веществ, которое называется растворителем и может само по себе быть смесью, обрабатывают иначе, нежели другие вещества, которые называются растворенными веществами (C. Reichardt, Solvents and Solvent Effects in Organic Chemistry, 2006, 3 издание, ISBN 3-527-30618-8).
Среднечисленная молекулярная масса (Mn) представляет собой статистически усредненную молекулярную массу всех полимерных цепей в образце и определяется следующим образом:
Mn =∑NiMi/∑Ni.
Средневесовая молекулярная масса (Mw) определяется следующим образом:
2
Mw =∑NiMi/∑NiMi,
где Mi – молекулярная масса цепи, а Ni – число цепей с данной молекулярной массой.
Коэффициент полидисперсности (PDI) используется как мера широты распределения молекулярной массы полимера и определяется следующим образом:
Коэффициент полидисперсности = Mw/Mn.
inh
Характеристическая вязкость (η) используется как альтернативное выражение молекулярной массы полимеров и определяется следующим образом:
inh
r
η = 1nη/c,
r
0
0
где η – относительная вязкость, которая определяется как t/t, где t – время вытекания раствора полимера, и t – время вытекания растворителя, определяемые при измерении с помощью вискозиметра Уббелоде.
Собственная вязкость ([η]) также может использоваться как альтернативное выражение для молекулярной массы полимеров. Собственная вязкость представляет собой гипотетическую вязкость при гипотетической «нулевой концентрации».
inh
2
η = k’’ [η]c + [η],
inh
где k’’ – константа. При «нулевой концентрации» (c = 0) y-пересечение графика η и c равняется собственной вязкости [η].
Термин «мономеры» при использовании в данном документе относится к циклическим соединениям, лактиду и гликолиду, которые подлежат механизму полимеризации с раскрытием кольца.
Металлический катализатор (инициатор) при использовании в данном документе относится к соединениям и комплексам, включающим элементы, представляющие собой металлы, которые эффективны в качестве катализаторов в полимеризации с раскрытием кольца и охватывают без ограничения «катализаторы на основе переходных металлов».
Соинициатор при использовании в данном документе относится к соединениям, которые влияют не только на скорости превращения при полимеризации с раскрытием кольца и молекулярную массу полимера, но также и на свойства соответствующих полимеров, включая скорость разложения и термические свойства. Регуляторы длины цепи рассматриваются как соинициаторы в объеме настоящего изобретения.
2
Биоразлагаемые полимеры при использовании в данном документе относятся к полимерам, которые быстро разлагаются, а их побочные продукты являются экологически безопасными (биосовместимыми), как например, CO, вода, метан и неорганические соединения или биомасса, которые легко поглощаются микроорганизмами.
Кроме того, следует понимать, что в способах получения и формуле изобретения в данном документе единственное число при использовании со ссылкой на реагент, такой как «мономер», «растворитель» и т. д., должно означать «по меньшей мере один» и, таким образом, включает, где это применимо, один реагент, а также смеси реагентов.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ
Неожиданно было обнаружено, что полимеризацию смесей лактида и гликолида можно проводить в присутствии растворителя, при этом целесообразным является применение перемешивания, время реакции ограничено несколькими часами, и полимерный продукт характеризуется высокой молекулярной массой, что делает его подходящим для биомедицинских применений.
Согласно варианту осуществления настоящего изобретения обеспечивается способ полимеризации смесей лактида и гликолида, включающий стадию проведения полимеризации при перемешивании в присутствии органического растворителя, металлического катализатора (инициатора) и необязательно соинициатора, при этом полимеризацию проводят в закрытой системе.
Лактид, в виде молочной кислоты, существует в виде диастереоизомеров. Молочная кислота может представлять собой L-молочную кислоту, D-молочную кислоту или D,L-молочную кислоту (рацемат). Аналогично лактид может представлять собой L-лактид, D-лактид, D,L-лактид (рацемат) или мезолактид.
Полимеры, получаемые согласно способу по настоящему изобретению, представляют собой сополимеры. Специалист в данной области поймет, что способ, раскрытый в данном документе, не ограничивается конкретным типом сополимера, и тип получаемого сополимера может изменяться в зависимости от применяемых условий. Неограничивающие примеры типов сополимеров представлены статистическими сополимерами, чередующимися сополимерами, градиентным сополимером, «коническим» сополимером, блок-сополимерами.
Предпочтительными являются апротонные растворители. Более предпочтительными являются алифатические и ароматические углеводороды, галогенированные алифатические и ароматические углеводороды и алифатические и ароматические простые эфиры. Еще более предпочтительными являются ароматические углеводороды и галогенированные алифатические углеводороды. Наиболее предпочтительны толуол и хлороформ.
Присутствие растворителя позволяет проводить полимеризацию в условиях перемешивания вследствие более низкой вязкости массы. Кроме того, растворимость мономеров возрастает при повышении температуры, и такое явление растворения происходит в пользу реакции полимеризации. Присутствие растворителя обеспечивает лучшую теплопередачу и терморегуляцию, лучшее смешивание и повышенную однородность полимеризационной массы. Он также позволяет избежать образования «горячих» точек, которые ответственны за проблемы с рассеиванием тепла и обесцвечивание полимера. Дополнительным преимуществом является более простое манипулирование условиями полимеризации. Могут быть легко использованы добавки, и есть широкий диапазон конструктивных возможностей. Таким образом, можно добиться различных свойств и гораздо легче модифицировать способ (например, путем добавления наночастиц).
Количество используемого растворителя можно регулировать согласно другим параметрам реакции и желаемым свойствам получаемых полимеров. В предпочтительном варианте осуществления соотношение растворителя и суммарной массы мономеров составляет по меньшей мере 1 мл на грамм. Более предпочтительно – по меньшей мере 2 мл на грамм. Еще более предпочтительно – по меньшей мере 4 мл на грамм. Наиболее предпочтительно – по меньшей мере 8 мл на грамм.
Устройство, которое применяют для реакции полимеризации, работает как закрытая система. Такое устройство не допускает воздухообмена (или обмена другого газа) между его внутренней и наружной частью, когда оно является герметизированным. Реакторы с данной особенностью широко распространены в промышленности, а также в большинстве лабораторий. Распространенным типом таких устройств являются автоклавы. Все эти устройства выдерживают некоторую степень внутреннего давления в зависимости от их характеристик. Следовательно, реакция, проводимая в таких устройствах или оборудовании, может проходить при температуре выше точки кипения растворителя, поскольку повышение давления позволяет растворителю (или по меньшей мере его основной части) оставаться в жидкой фазе.
Температура, при которой проводят реакцию полимеризации, зависит от желаемой скорости полимеризации и, следовательно, от целевой молекулярной массы получаемого полимера. Отметим, что перемешивание допускает более «гибкий» выбор температуры в отношении полимеризации в объеме, поскольку растворитель растворяет, по меньшей мере частично, мономеры и их предварительное плавление не требуется. Это важно для промышленных целей, поскольку чем выше температура, которую достигают, тем более трудным и энергозатратным будет способ.
Удивительно, но время реакции значительно короче, а получаемые полимеры имеют более высокую молекулярную массу по сравнению с полимерами, полученными с помощью способов из предшествующего уровня техники, в которых используют органические растворители.
Реакция полимеризации происходит в присутствии металлического катализатора. В сополимеризации гликолида/лактида протестировали несколько катализаторов и инициаторов. Первые исследования включали тестирование коммерчески доступных хлоридов, алкоксидов, оксидов или сульфидов металлов основных групп и переходных металлов (Sn, Al, Zr, Ti, Pd, Cd и Zn).
2
Предпочтительными металлическими катализаторами являются олово, цинк, алюминий. Более предпочтительными являются галогениды, алкоксиды и соли карбоновых кислот с оловом, цинком и алюминием. Еще более предпочтительными являются алкоксиды олова и алюминия, а также соли карбоновых кислот с оловом и алюминием. Наиболее предпочтительными являются алкоксиды олова, а также соли карбоновых кислот с оловом. Наиболее предпочтительным является олова(II) 2-этилгексаноат [Sn(Oct)].
Соинициаторы, подходящие для настоящего изобретения, представляют собой алифатические моно-, ди- или полиспирты. Альтернативно, способ по настоящему изобретению можно проводить без соинициатора, при этом любое количество влаги может инициировать реакцию полимеризации. Таким образом, присутствие соинициатора является необязательным и зависит от требуемых свойств конечного полимера. Специалист поймет, что тип соинициатора влияет на длину цепи полимера, а также на тип полимера. Такими типами являются, например, линейные, разветвленные и сшитые полимеры. Разветвленные полимеры включают более специфичные типы, такие как звездообразные полимеры, привитой полимер, дендримеры и гиперразветвленные полимеры.
Объем настоящего изобретения, таким образом, не ограничен конкретным типом полимера. Согласно настоящему изобретению линейные, разветвленные или сшитые полимеры могут быть получены в зависимости от условий, применяемых специалистом.
Предпочтительные соинициаторы представляют собой моно-, ди- или полиспирты, содержащие 1–20 атомов углерода. Более предпочтительными являются метанол, бутанол, 1,4-бутандиол, 1-додеканол, глюкоза, ди(триметилопропан), пентаэритрит, глицерин. Спирты с одной группой –OH или двумя группами –OH обычно используют для линейных полимеров, тогда как для полимеров разветвленного типа используют полиспирты.
Соотношение сырьевых мономеров зависит от типа и вариантов применения полимера, который требуется получить, и соответствующим образом регулируется. Объем настоящего изобретения, таким образом, охватывает полимеры различного состава, которые получают благодаря различным соотношениям двух мономеров, т. e. гликолида и лактида.
Состав PLGA является одним из ключевых свойств, которое необходимо правильно регулировать путем способа полимеризации. Его можно определить путем регулирования соотношения сырьевых мономеров. Однако регулирование молекулярной массы PLGA, другой ключевой особенности полимера, требует дополнительных усилий. Чистота мономеров, концентрация катализатора, температура полимеризации, время полимеризации, концентрация катализатора, степень вакуума и количество добавленного регулятора молекулярной массы (гидроксилсодержащего соединения или соинициатора) – все это влияет на молекулярную массу получаемого полимера.
Предпочтительно способ, раскрытый в данном документе, позволяет получить полимеры с высокой молекулярной массой, т. e. составляющей десятки или сотни тысяч Да. Это желательно для получения материалов для широкого диапазона биомедицинских применений, включая системы высвобождения лекарственных средств, нитей, ортопедических применений, тканевой инженерии, имплантов.
Однако в зависимости от различных факторов реакции молекулярную массу полученного полимера при необходимости можно регулировать. Объем настоящего изобретения, таким образом, охватывает полимеры с различными показателями молекулярной массы.
Молекулярная масса (MW) полимеров может быть измерена различными способами. Для определения распределения молекулярных масс полимеров применяют гельпроникающую хроматографию (GPC). Для определения MWD (распределения молекулярных масс) неизвестных образцов на основе PLGA использовали универсальную калибровочную кривую, построенную при помощи полистирольных стандартов (PolymerLabs) с известными показателями молекулярной массы.
Прибор для GPC может быть оборудован детектором показателя преломления (RI), детектором многоуглового рассеяния лазерного света (MALLS), вискозиметрическим детектором или комбинацией вышеуказанных детекторов.
Альтернативно молекулярную массу можно измерять посредством способов MS. Подходящим способом масс-спектрометрии (MS), применяемым в отношении макромолекул, является времяпролетная масс-спектрометрия с лазерной ионизацией и десорбцией из жидкой матрицы (MALDI-TOF MS). Эта методика также обеспечивает измерение абсолютной молекулярной массы.
Альтернативно молекулярная масса может быть косвенно выражена как характеристическая/собственная вязкость. Характеристическая/собственная вязкость может быть измерена при помощи вискозиметра Уббелоде с применением подходящего растворителя.
3
4
4
4
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения Mw полученного полимера составляет по меньшей мере 5 x 10 Да. Более предпочтительно молекулярная масса полученного полимера составляет по меньшей мере 1,0 x 10 Да. Еще более предпочтительно молекулярная масса полученного полимера составляет по меньшей мере 2,0 x 10 Да. Наиболее предпочтительно молекулярная масса полученного полимера, измеренная посредством гельпроникающей хроматографии (GPC), составляет по меньшей мере 5,0 x 10 Да.
Хорошо известно, что полимеризация лактида и гликолида с раскрытием кольца чрезвычайно чувствительна к присутствию любых следовых количеств реакционноспособных примесей, и поэтому сложно регулировать скорость такой полимеризации и рост молекулярной массы. Лактид и гликолид высокой чистоты доступны в химической промышленности. Альтернативно их можно очищать посредством перекристаллизации, что является стандартной методикой очистки, хорошо известной специалисту в данной области.
Скорость полимеризации и молекулярная масса также сильно зависят от присутствия воды, поскольку она может выступать и как соинициатор, и как регулятор степени полимеризации (CTA), понижая молекулярную массу полимеров. Таким образом, содержание воды в таких компонентах реакции должно быть ограничено. Много аналитических методик, известных специалисту в данной области, доступны для этой цели. Для этой цели подходит способ Карла-Фишера.
Полимеры, полученные посредством способа по настоящему изобретению, дополнительно характеризуются низким коэффициентом полидисперсности.
Более того, раскрытый в данном документе способ сопровождается воспроизводимыми результатами. В случае применения одних и тех же условий полученные полимеры демонстрируют воспроизводимые показатели молекулярной массы и коэффициент полидисперсности. С другой стороны, эти свойства, как было доказано, удобно регулируются параметрами способа.
Биоразлагаемые полимеры, полученные согласно способу по настоящему изобретению, могут также использоваться в способе получения хирургических нитей, имплантов и систем доставки лекарственных средств.
Таким образом, настоящее изобретение также относится к способу получения хирургических нитей, имплантов и систем доставки лекарственных средств, включающему получение полимера посредством способа, раскрытого в данном документе.
Настоящее изобретение предпочтительно относится к способу получения хирургических нитей, имплантов и систем доставки лекарственных средств, включающему получение полимера посредством способа, раскрытого в данном документе.
ПРИМЕРЫ
Все растворители, используемые в реакции полимеризации, сушили посредством перегонки перед их использованием. Мономеры закупали из коммерчески доступных источников, и никакой дополнительной очистки не требовалось. Добавление растворов инициатора и соинициатора осуществляли с помощью высушенных в пламени стеклянных шприцев, при условиях непрерывной продувки азотом, для обеспечения строго безводной среды.
Измерение MW проводили посредством гельпроникающей хроматографией (GPC), как описано ниже.
Последовательно соединяли две колонки PLgel 5 мкм Mixed-D 300 x 7,5 мм (приобретенные у Agilent). Применяемая температура колонки составляла 30°C, а расход системы составлял 1 мл/мин. Все образцы и стандартные растворы необходимо было растворять в тетрагидрофуране и перемешивать перед введением. Пригодность системы оценивали по пяти повторных введениях стандартного раствора полистирола MP 70000. Концентрация образца составляла 4000 мкг/мл. Процедура хроматографирования включала введение холостого раствора, одно введение каждого из полистирольных стандартов, пять введений раствора для проверки пригодности системы, два введения исследуемого раствора и два введения раствора для проверки пригодности системы в качестве QC-проверки (% RSD времени удерживания пика полимера для пяти введений стандартного раствора перед исследуемым раствором и для двух введений QC-проверки после исследуемого раствора не должен превышать 1% для времени удерживания). Объем вводимой пробы всех растворов составлял 100 мкл. MW рассчитывали при помощи калибровочной кривой, построенной при помощи полистирольных стандартов (PolymerLabs) с известными молекулярными массами (закупали у Sigma Aldrich). Калибровочная кривая представляла собой линейное выражение первого порядка зависимости времени элюирования от log (Mw), что определяли при помощи подходящего программного обеспечения.
Характеристическую/собственную вязкость полученных полимеров измеряли при помощи вискозиметра Уббелоде (тип 0c). Растворы полимеров готовили в хлороформе.
ПРИМЕР 1
-7
-7
1
1
4
2
В 9 мл флакон, способный выдерживать автоклавную обработку, под непрерывным потоком аргона помещали 0,75 г D,L-лактида (0,0052 моль) и 0,188 г (0,0016 моль) гликолида с последующим добавлением 0,000127 г (6,83 x 10 моль) 1-додеканола (раствор в толуоле) и 0,000277 г (6,83 x 10 моль) Sn(Oct) (раствор в толуоле). Во флакон, способный выдерживать автоклавную обработку, под непрерывным потоком аргона добавляли 4 мл толуола. Флакон, способный выдерживать автоклавную обработку, затем герметически закупоривали в атмосфере аргона и погружали в термостатированную на уровне 160°C масляную баню при перемешивании. Через 15 часов реакцию полимеризации останавливали быстрым охлаждением (т. e. помещая колбу в ледяную баню). Во флакон, способный выдерживать автоклавную обработку, добавляли 10 мл ацетона для разбавления полученного вязкого раствора при перемешивании в течение ночи. Разбавленный раствор переносили в круглодонную колбу и выпаривали досуха. Остатки растворяли в 10 мл ацетона при перемешивании. Отбирали образец с целью записи спектра H-ЯМР для определения степени превращения мономеров. Полимер осаждали добавлением 100 мл воды при перемешивании на ледяной бане. Полимерную массу отделяли посредством вакуумной фильтрации. Осажденный полимер затем сушили под вакуумом при 60°C в течение 24 часов. Общая степень превращения мономеров составляла 97%. Характеристическая вязкость, измеренная в хлороформе при 25°C, составляла 1,36 дл/г. Молярное соотношение лактид/гликолид, определенное посредством H-ЯМР, составляло 73:27. Средневесовая молекулярная масса составляла 1,60 x 10 Да при коэффициенте полидисперсности 1,6, что измеряли посредством гельпроникающей хроматографии с использованием THF в качестве подвижной фазы и полистирольных стандартов.
ПРИМЕР 2
-6
-6
1
1
5
2
В 9 мл флакон, способный выдерживать автоклавную обработку, под непрерывным потоком аргона помещали 1,5 г D,L-лактида (0,0104 моль) и 0,377 г (0,0033 моль) гликолида с последующим добавлением 0,000255 г (1,37 x 10 моль) 1-додеканола (раствор в толуоле) и 0,00055 г (1,37 x 10 моль) Sn(Oct) (раствор в толуоле). Во флакон, способный выдерживать автоклавную обработку, под непрерывным потоком аргона добавляли 4 мл толуола. Флакон, способный выдерживать автоклавную обработку, затем герметически закупоривали в атмосфере аргона и погружали в термостатированную на уровне 160°C масляную баню при перемешивании. Через 10 часов реакцию полимеризации останавливали быстрым охлаждением (т. e. помещая колбу в ледяную баню). Во флакон, способный выдерживать автоклавную обработку, добавляли 10 мл ацетона для разбавления полученного вязкого раствора при перемешивании в течение ночи. Разбавленный раствор переносили в круглодонную колбу и выпаривали досуха. Остатки повторно растворяли в 10 мл ацетона при перемешивании. Отбирали образец с целью записи спектра H-ЯМР для определения степени превращения мономеров. Полимер осаждали добавлением 100 мл воды при перемешивании на ледяной бане. Полимерную массу отделяли посредством вакуумной фильтрации. Осажденный полимер затем сушили под вакуумом при 60°C в течение 24 часов. Общая степень превращения мономеров составляла 98%. Характеристическая вязкость данного сополимера, измеренная в хлороформе при 25°C, составляла 2,26 дл/г. Молярное соотношение лактид/гликолид, определенное посредством H-ЯМР, составляло 72:28. Средневесовая молекулярная масса составляла 2,70 x 10 Да при коэффициенте полидисперсности 1,6, что измеряли посредством гельпроникающей хроматографии с использованием THF в качестве подвижной фазы и полистирольных стандартов.
ПРИМЕР 3
-6
-7
1
1
4
2
В 9 мл флакон, способный выдерживать автоклавную обработку, под непрерывным потоком аргона помещали 0,75 г D,L-лактида (0,0052 моль) и 0,188 г (0,0016 моль) гликолида с последующим добавлением 0,00064 г (3,42 x 10 моль) 1-додеканола (раствор в толуоле) и 0,00028 г (6,83 x 10 моль) Sn(Oct) (раствор в толуоле). Во флакон, способный выдерживать автоклавную обработку, под непрерывным потоком аргона добавляли 4 мл толуола. Флакон, способный выдерживать автоклавную обработку, затем герметически закупоривали в атмосфере аргона и погружали в термостатированную на уровне 160°C масляную баню при перемешивании. Через 10 часов реакцию полимеризации останавливали быстрым охлаждением (т. e. помещая колбу в ледяную баню). Во флакон, способный выдерживать автоклавную обработку, добавляли 10 мл ацетона для разбавления полученного вязкого раствора при перемешивании в течение ночи. Разбавленный раствор переносили в круглодонную колбу и выпаривали досуха. Остатки растворяли в 10 мл ацетона при перемешивании. Отбирали образец с целью записи спектра H-ЯМР для определения степени превращения мономеров. Полимер осаждали добавлением 100 мл воды при перемешивании на ледяной бане. Полимерную массу отделяли посредством вакуумной фильтрации. Осажденный полимер затем сушили под вакуумом при 60°C в течение 24 часов. Общая степень превращения мономеров составляла 97%. Характеристическая вязкость данного сополимера, измеренная в хлороформе при 25°C, составляла 0,79 дл/г. Молярное соотношение лактид/гликолид, определенное посредством H-ЯМР, составляло 73:27. Средневесовая молекулярная масса составляла 8,92 x 10 Да при коэффициенте полидисперсности 1,6, что измеряли посредством гельпроникающей хроматографии с использованием THF в качестве подвижной фазы и полистирольных стандартов.
ПРИМЕР 4
-6
-7
1
1
2
В 9 мл флакон, способный выдерживать автоклавную обработку, под непрерывным потоком аргона помещали 0,75 г D,L-лактида (0,0052 моль) и 0,188 г (0,0016 моль) гликолида с последующим добавлением 0,00063 г (3,41 x 10 моль) 1-додеканола (раствор в толуоле) и 0,00028 г (6,83 x 10 моль) Sn(Oct) (раствор в толуоле). Во флакон, способный выдерживать автоклавную обработку, под непрерывным потоком аргона добавляли 4 мл толуола. Флакон, способный выдерживать автоклавную обработку, затем герметически закупоривали в атмосфере аргона и погружали в термостатированную на уровне 130°C масляную баню при перемешивании. Через 24 часа реакцию полимеризации останавливали быстрым охлаждением (т. e. помещая колбу в ледяную баню). Во флакон, способный выдерживать автоклавную обработку, добавляли 10 мл ацетона для разбавления полученного вязкого раствора при перемешивании в течение ночи. Разбавленный раствор переносили в круглодонную колбу и выпаривали досуха. Остатки повторно растворяли в 10 мл ацетона при перемешивании. Отбирали образец с целью записи спектра H-ЯМР для определения степени превращения мономеров. Полимер осаждали добавлением 100 мл воды при перемешивании и отделяли полимерную массу посредством вакуумной фильтрации. Осажденный полимер затем сушили под вакуумом при 60°C в течение 24 часов. Общая степень превращения мономеров составляла 96%. Характеристическая вязкость данного сополимера, измеренная в хлороформе при 25°C, составляла 0,9 дл/г. Молярное соотношение лактид/гликолид, определенное посредством H-ЯМР, составляло 73:27. Полученный полимер характеризовался коэффициентом полидисперсности 1,9, который измеряли посредством гельпроникающей хроматографии с использованием THF в качестве подвижной фазы и полистирольных стандартов.
ПРИМЕР 5
-6
-7
1
1
4
2
В 9 мл флакон, способный выдерживать автоклавную обработку, под непрерывным потоком аргона помещали 0,90 г D,L-лактида (0,0062 моль) и 0,0805 г (0,694 ммоль) гликолида с последующим добавлением 0,000646 г (3,47 x 10 моль) 1-додеканола (раствор в толуоле) и 0,000281 г (6,94 x 10 моль) Sn(Oct) (раствор в толуоле). Во флакон, способный выдерживать автоклавную обработку, под непрерывным потоком аргона добавляли 4 мл толуола. Флакон, способный выдерживать автоклавную обработку, затем герметически закупоривали в атмосфере аргона и погружали в термостатированную на уровне 130°C масляную баню при перемешивании. Через 24 часа реакцию полимеризации останавливали быстрым охлаждением (т. e. помещая колбу в ледяную баню). Во флакон, способный выдерживать автоклавную обработку, добавляли 10 мл ацетона для разбавления полученного вязкого раствора при перемешивании в течение ночи. Разбавленный раствор переносили в круглодонную колбу и выпаривали досуха. Остатки повторно растворяли в 10 мл ацетона при перемешивании. Отбирали образец с целью записи спектра H-ЯМР для определения степени превращения мономеров. Полимер в виде осажденной массы отделяли посредством вакуумной фильтрации. Осажденный полимер затем сушили под вакуумом при 60°C в течение 24 часов. Общая степень превращения мономеров составляла 98%. Характеристическая вязкость данного сополимера, измеренная в хлороформе при 25°C, составляла 0,63 дл/г. Молярное соотношение лактид/гликолид, определенное посредством H-ЯМР, составляло 87:13. Средневесовая молекулярная масса составляла 5,47 x 10 Да при коэффициенте полидисперсности 2,5, что измеряли посредством гельпроникающей хроматографии с использованием THF в качестве подвижной фазы и полистирольных стандартов.
ПРИМЕР 6
-6
-6
1
1
2
В 9 мл флакон, способный выдерживать автоклавную обработку, под непрерывным потоком аргона помещали 0,75 г D,L-лактида (0,0052 моль) и 0,188 г (0,0016 моль) гликолида с последующим добавлением 0,0018 г (9,97 x 10 моль) глюкозы (раствор в толуоле) и 0,00138 г (3,41 x 10 моль) Sn(Oct) (раствор в толуоле). Во флакон, способный выдерживать автоклавную обработку, под непрерывным потоком аргона добавляли 4 мл толуола. Флакон, способный выдерживать автоклавную обработку, затем герметически закупоривали в атмосфере аргона и погружали в термостатированную на уровне 130°C масляную баню при перемешивании. Через 24 часа реакцию полимеризации останавливали быстрым охлаждением (т. e. помещая колбу в ледяную баню). Во флакон, способный выдерживать автоклавную обработку, добавляли 10 мл ацетона для разбавления полученного вязкого раствора при перемешивании в течение ночи. Разбавленный раствор переносили в круглодонную колбу и выпаривали досуха. Остатки повторно растворяли в 10 мл ацетона при перемешивании. Отбирали образец с целью записи спектра H-ЯМР для определения степени превращения мономеров. Полимер в виде осажденной массы отделяли посредством вакуумной фильтрации. Осажденный полимер затем сушили под вакуумом при 60°C в течение 24 часов. Общая степень превращения мономеров составляла 98%. Характеристическая вязкость данного сополимера, измеренная в хлороформе при 25°C, составляла 0,33 дл/г. Молярное соотношение лактид/гликолид, определенное посредством H-ЯМР, составляло 72:28.